(57)【要約】  ペプチド化合物は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸又はジアミノ酪酸又はこれらのアミノ酸の誘導体であるアミノ酸を少なくとも含み、その上のカルボン酸は側鎖の窒素にペプチド結合を介してグラフトされ、カルボン酸は（ポリ）環又は（ポリ）複素環を含む。好ましくは、グラフトされたカルボン酸は、アミノ酸又は誘導体であり、特にプロリン、ヒドロキシプロリン又はピログルタミン酸から選択される。ペプチド化合物は、皮膚の細胞外マトリックス、特にコラーゲン１及び４並びにエラスチンを構成する主要分子の合成を刺激することができる。これは、皮膚の機械的特性：皺、堅さ／トーン／弾力性／柔軟性を改善するために、再構成効果をもたらすために、皮膚の密度及び容積を増加させ、及び／又はストレッチマークと戦うために、全身的な老化防止処置などの局所的な美容処置、又は抗皺、保湿を含む特定の活性のために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品及び皮膚科学分野で使用することができる２〜１０個のアミノ酸を含むペプチド化合物であって、リジン、リジン類似体又はこれらのアミノ酸のヒドロキシル化誘導体から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含み、その上のカルボン酸は、側鎖の窒素に結合したペプチド結合によってグラフトされ、前記カルボン酸は少なくとも環又は複素環を含む上記ペプチド化合物。
【請求項２】
前記リジン類似体が、オルニチン（Ｏｒｎ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）又はジアミノ酪酸（Ｄａｂ）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の一般式Ｉ：
Ｘ−（ＡＡ）n−（ＡＡ）*−（ＡＡ）m−Ｚ        （Ｉ）
（式中、
・（ＡＡ）*は、リジン（Ｋ*）、オルニチン（Ｏｒｎ*）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ*）又はジアミノ酪酸（Ｄａｂ*）又はこれらのアミノ酸のヒドロキシル化誘導体であり、その上のカルボン酸は、側鎖の窒素にペプチド結合によってグラフトされ、前記カルボン酸は、芳香族である又は芳香族でない、５つ、６つ又は７つの原子を有する少なくとも炭素環又は複素環を含み、前記環又は複素環は、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−官能基、並びに荷電窒素官能基を含むことができ；
・ｎは、０、１、２、３又は４であり；
・ｍは、０、１、２、３又は３であり；
・ＡＡは、（ＡＡ）*、又はアラニン（Ａ、Ａｌａ）、システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉ、Ｈｅ）、リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）、アスパラギン（Ｒ、Ａｒｇ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）、バリン（Ｖ、Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）及びチロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）、それらの誘導体又は類似体から選択されるアミノ酸であり；ＡＡは、ｎ＋ｍ＞１である場合に、互いに独立して選択され；
・Ｎ末端で、Ｘは、Ｈ、−ＣＯ−Ｒ1及び−ＳＯ2−Ｒ1から選択され；
・Ｃ末端で、Ｚは、ＯＨ、ＯＲ1、ＮＨ2、ＮＨＲ1及びＮＲ1Ｒ2から選択され；及び
・Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、線状、分枝状、環状、多環式、不飽和、ヒドロキシル化、カルボニル化、リン酸化及び／又は硫酸化されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ及びアリールオキシ基から選択され、前記基は、その骨格中にヘテロ原子、特にＯ、Ｓ及び／又はＮを含むことができる）
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡＡが、（ＡＡ）*、又はグリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、ヒドロキシリジン（Ｈｙｌ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）及びチロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）、それらの誘導体及び類似体から選択されるアミノ酸である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡＡが、（ＡＡ）*、又はグリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）及びスレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）から選択されるアミノ酸である、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
（ＡＡ）*のグラフトされたカルボン酸が、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、ピログルタミン酸（Ｐｙｒ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）及びトリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）又はこれらのアミノ酸の誘導体から選択されるアミノ酸である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記誘導体が、テトラヒドロイソキノリン−３カルボン酸（Ｔｉｃ）又はテトラヒドロノルハルマン−３カルボン酸（Ｔｐｉ）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
（ＡＡ）*のグラフトされたカルボン酸が、ピペコリン酸（Ｈｐｒ）、ニペコチン酸（Ｎｉｐ）、ニコチン酸（Ｎｉｃ）、ピコリン酸（Ｐｉｃ）、４−イミダゾールカルボン酸（Ｉｍ４ＣＯＯＨ）、スタキドリン（Ｓｔａ）、ベトニシン（Ｂｔｎ）及びホマリン（Ｈｏｍ）から選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（ＡＡ）*がＫ*であり、以下の一般式ＩＶ：
Ｘ−（ＡＡ）n−Ｋ*−（ＡＡ）m−Ｚ        （ＩＶ）
を有する、請求項３〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｋ*が、
−Ｋ*＝Ｋ（Ｐ）：リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）にグラフトされたプロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）；
−Ｋ*＝Ｋ（Ｈｙｐ）：リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）にグラフトされたヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；及び
−Ｋ*＝Ｋ（Ｐｙｒ）：リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）にグラフトされたピログルタミン酸（Ｐｙｒ）
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及び／又はＲ2が１〜２４個の炭素原子を有するアルキル鎖である、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及び／又はＲ2が３〜２４個の炭素原子のアルキル鎖である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがアシルＣＯ−Ｒ1ラジカルであり、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ及びＮＨ2から選択される、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、オクタノイル（Ｃ８）、デカノイル（Ｃ１０）、ラウロイル（Ｃ１２）、ミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、ステアロイル（Ｃ１８）、ビオチノイル、エライドイル、オレオイル及びリポイルから選択されるアシルＣＯ−Ｒ1基である、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、ミリストイル（Ｃ１４）又はパルミトイル（Ｃ１６）から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎ＋ｍが１〜５で含まれる、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０である、請求項３〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ−Ｋ（Ｐ）−ＨＧ−Ｚ、Ｘ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＨＧ−Ｚ、Ｘ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＨＧ−Ｚ、Ｘ−Ｋ（Ｐ）−ＧＨ−Ｚ、Ｘ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＧＨ−Ｚ及びＸ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＧＨ−Ｚから選択される、請求項１７又は１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｐａｌ−Ｋ（Ｐ）−ＨＧ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＨＧ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＨＧ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｐ）−ＧＨ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＧＨ−ＯＨ及びＰａｌ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＧＨ−ＯＨから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
生理学的に許容される媒体中に請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つのペプチド化合物を有効成分として含む化粧品又は皮膚医薬組成物。
【請求項２２】
化粧品として又は皮膚医薬的処置のための組成物を調製するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つのペプチド化合物の使用。
【請求項２３】
皮膚及び／又はその附属部の全身状態を改善するための美容的な非処置的処置のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つのペプチド化合物又は請求項２１に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
老化、並びに／又は皮膚及び／若しくはその附属部の不完全と戦うための処置用の、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
局所処置のための、請求項２３又は２４に記載の使用。
【請求項２６】
広範囲の老化防止処置；及び／又は
抗皺及び細線処置（平滑化された肌リリーフ；詰まった皺）；及び／又は
皮膚の機械的特性：堅さ／トーン／弾性／柔軟性を改善する処置：及び／又は
皮膚密度を高める処置（再構成効果）；及び／又は
皮膚の容積を増加させる処置（盛り上がり効果）；及び／又は
ストレッチマークの出現と戦うための処置；及び／又は
保湿処置；及び／又は
アンチスポット処置；及び／又は
皮膚の均一性及び／又は輝きを改善するための処置；及び／又は
皮膚の色素沈着に作用する処置
のための、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
少なくともリシン（Ｋ、Ｌｙｓ）、リジン類似体、又はこれらのアミノ酸の誘導体を含むペプチド化合物の皮膚のＥＣＭの巨大分子の合成について活性を増加させる方法であって、ここで、カルボン酸は、少なくとも１つのリシン（Ｋ、Ｌｙｓ）、リジン類似体、又は前記アミノ酸の誘導体の側鎖の窒素にペプチド結合を介してグラフトされ、前記カルボン酸は、芳香族である又は芳香族でない、５つ、６つ又は７つの原子を有する少なくとも炭素環又は複素環を含み、前記（ポリ）環又は（ポリ）複素環は、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−官能基、並びに荷電窒素官能基を含むことができる上記方法。
【請求項２８】
前記リジン類似体が、オルニチン（Ｏｒｎ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）又はジアミノ酪酸（Ｄａｂ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記グラフトされたカルボン酸が、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、ピログルタミン酸（Ｐｙｒ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）及びトリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）又はこれらのアミノ酸の誘導体から選択されるアミノ酸である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記誘導体が、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）又はテトラヒドロノルハルマン−３カルボン酸（Ｔｐｉ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（ＡＡ）*のグラフトされたカルボン酸が、ピペコリン酸（Ｈｐｒ）、ニペコチン酸（Ｎｉｐ）、ニコチン酸（Ｎｉｃ）、ピコリン酸（Ｐｉｃ）、４−イミダゾールカルボン酸（Ｉｍ４ＣＯＯＨ）、スタキドリン（Ｓｔａ）、ベトニシン（Ｂｔｎ）及びホマリン（Ｈｏｍ）から選択される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド化合物、それらを含む組成物、及び前記ペプチドの化粧的使用又は皮膚薬学的使用に関する。より詳細には、哺乳動物、ヒト又は動物の皮膚及び附属部を治療するための化合物及び組成物に関する。
【０００２】
本発明によるペプチド化合物は、少なくとも１つのアミノ酸、より一般的には、ペプチド結合によって連結された２〜１０のアミノ酸、誘導体及び類似体を含むものと定義される。本発明は、化粧品（局所又は経口）、衛生及びパーソナルケア及び皮膚薬学産業に関する。
【背景技術】
【０００３】
小さなペプチド又はペプチド化合物は、皮膚の細胞外マトリックスにおける酵素分解によって形成され、「マトリキネン」と呼ばれるこれらのペプチド又は化合物は、それらが重要なシグナル機能を有するため、細胞活性を調節することができることが示されている。このようにして、抽出又は合成によって得られた多くのペプチド又はペプチド混合物は、これらのプロセスを模倣する化粧品中の有効成分として提案されている。例としては、ＭＡＴＲＩＸＹＬ（商標）で市販されている周知のリポペプチドＰａｌ−ＫＴＴＫＳ（配列番号１）及びＭＡＴＲＩＸＹＬ３０００（商標）で市販されているＰａｌ−ＧＨＫ／Ｐａｌ−ＧＱＰＲ（配列番号２）の混合物が挙げられ、これはコラーゲンの断片に対応し、インビトロ試験のおかげで、コラーゲン合成の刺激を実際に測定することができ、インビボ試験のおかげで、皮膚の堅さ、弾力性、密度、厚さ、微小リリーフ（皺及び細い線）などを測定することができた。
【０００４】
このようにして、ペプチドは、化粧品産業において特に重要かつ有望な活性成分になった。そこでは、新規化合物が常に求められており、皮膚及びその附属部を美化すること、すなわち不完全を修正することによってその一般状態を改善することができる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明者らは、皮膚細胞外基質（ＥＣＭ）の主な分子構成要素に活性を有する新規なペプチド化合物の研究に特に関心があり、その主なものは、老化（年代順又は時期尚早）に伴って量及び質が低下するものであり、より具体的には、新規なペプチド化合物は、主に、皮膚の主要なタンパク質であるコラーゲンの合成に活性を示す。真皮の密度及び厚さの損失は、その産生を担う細胞である線維芽細胞による老化による巨大分子の合成の減少と密接に関連している。コラーゲンＩは、真皮において最も豊富なタンパク質である。しっかりした肌を得るためには不可欠である。エラスチンは合成され、真皮の細胞外空間に分泌される。それは、最大９０％の弾性繊維の主要成分である。
【０００６】
フィブロネクチンは、細胞外マトリックスにも存在する糖タンパク質であり、細胞外マトリックスへの細胞接着に重要な役割を果たす。これは、細胞及びコラーゲン又は別のフィブロネクチン分子などの細胞外マトリックスの他の分子に同時に結合することができる。この目的のために、フィブロネクチン分子は、多くの細胞の表面上に接着性の弾性繊維を形成するために一緒に集合する。これは、皮膚の機械的性質（弾力性、柔軟性及び堅さ）を決定する。
【０００７】
コラーゲンＩＶ及びラミニンの増加もまた求められている。これは、皮膚／表皮接合部（ＤＥＪ）を回復／強化するのに役立つ。コラーゲンＩＶは、二次元ネットワークを形成し、真皮／表皮接合の主成分を構成する。ラミニンは、基底層にも含まれており、基底板に細胞表面を固定することに関与している。
【０００８】
これらの２つの必須成分は、基底板のケラチノサイトがより良好な固定を有し、皮膚の柔軟性を維持するのに寄与することを確実にする。
【０００９】
老化によるタンパク質合成の減少は、ＤＥＪレベルで感じられる：タイプＩＶのコラーゲンは、より断片化され、同時に生成されにくくなし、ラミニンも減少し、ＤＥＪの障害及びメラノサイト、ケラチノサイト及びケラチノサイトＤＥＪ、及びシステムの柔軟性が低下する。したがって、これらの２つのタンパク質の合成を刺激する興味は明らかに現れる。
【００１０】
ペプチド化合物によるこれらの分子の刺激された合成は、その機械的性質のレベルで、皮膚の美化及び一般的な状態に結果をもたらす：皮膚は、より高密度で、より厚く、詰め替えられ、より硬くなり、トーンが上がり、より柔軟になり、弾力性があるようになり、ペプチド化合物は、ボルミング、プランピング効果、このように皺防止を有し、また皮膚の色、その均一性及び明るさの知覚に関する。
【００１１】
ＥＣＭ及び老化防止の用途に関する特性を有する多数のペプチド又はそれらの混合物は、すでに提供されていて、出願人による、ＭＡＴＲＩＸＹＬ（商標）で販売されているＰａｌ−ＫＴＴＫＳ（配列番号１）、ＭＡＴＲＩＸＹＬ  ３０００（商標）で販売されているＰａｌ−ＧＨＫとＰａｌ−ＧＱＰＲ（配列番号２）の混合物、又はより最近では、ＭＡＴＲＩＸＹＬ  Ｓｙｎｔｈｅ’６（商標）で市販されているＰａｌ−ＫＭ０２Ｋ（二酸化窒素化メチオニンに対応するＭ０２）が含まれる。化粧的作用を有する他の公知のペプチド、特にＥＣＭの化合物の合成については、以下の明細書に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ピリジノリン及びピロールの合成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、皮膚及びその附属部の一般的な状態、特に真皮ＥＣＭタンパク質の合成に活性なペプチド化合物を改善することができる他のペプチド化合物を提案することを目的とする。また、数ｐｐｍの割合で単独又は組み合わせて使用され、局所組成物、特に化粧品組成物として使用され得るのに、十分に有効なペプチド化合物を提供することを目的とする。好ましくは、本発明はまた、最良であり完全な可能な美容上の利点を提供するために、最も可能性のある標的（特に、異なるタイプのコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン及びヒアルロン酸）に活性なペプチド化合物を提供することを目的とする。
【００１４】
本発明は、リジン、リジン類似体及びこれらのアミノ酸のヒドロキシル化誘導体から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む化粧品及び皮膚科学において使用され得るペプチド化合物であって、アミノ酸の上に少なくとも１つの環又は複素環を含むカルボン酸は、側鎖の窒素上にペプチド結合によりグラフトされる。
【００１５】
下記の表１に示すように、オルニチン、ジアミノ酪酸及びジアミノプロピオン酸は、リジン中に４個の代わりにそれぞれ３、２及び１個の炭素原子の側鎖を含み、アミン基ＮＦｆｃで終結する本発明によるリジン類似体であり、これは、より長い又はより短いスペーサーとして作用する原子の数である。本発明によれば、少なくとも１つの環又は複素環を含むカルボン酸がグラフトされるのは、この側方アミン官能基上である。
【００１６】
【表１】
2018500330.tif 000002
【００１７】
ヒドロキシル化された誘導体はリジンを含む。
【００１８】
【化１】
2018500330.tif 000003
【００１９】
本発明によれば、「少なくとも１つの環又は複素環」は、２又は３つの結合した環を有する単環又は多環を意味し、各環は、５、６又は７原子の芳香族又は非芳香族の炭素環であり、Ｎ、Ｏ又はＳの異種原子を含有してもよく、該環又は複素環は、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−又は−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−官能基を含んでもよく、並びに荷電窒素官能基を含んでもよい。
【００２０】
本発明によれば、荷電窒素官能基は、−Ｎ+（ｒ1）＝又は−Ｎ+（ｒ1，ｒ2）−に対応し、ｒ１及びｒ２は、互いに独立して、アルキル基であり、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ及びＢｕである。
【００２１】
好ましくは、本発明によれば、環又は複素環は、５又は６原子を含む。
【００２２】
本発明は、リジンが、主にコラーゲンのフィブリルの架橋に非常に関与し、この架橋が皮膚の種々の構成成分の良好な凝集に必須であるという事実に基づいている。
【００２３】
図１を参照すると、リシルヒドロキシラーゼの作用下でのコラーゲンペプチド鎖のリジンは、ヒドロキシリジン（Ｈｙｌ）に変換される。次いで、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）は、リジン（又はヒドロキシリジン）のアミン官能基（−ＮＨ2）を別のリジン（又はヒドロキシリジン）と自然に反応して２つペプチド鎖（Ｈｙｌ＋Ｈｙｌケトアミン；Ｌｙｓ＋Ｈｙｌ−＞アルジミン）の間に未熟な架橋を与えるアルデヒド（−ＣＨＯ）に変換する。アルジミン官能基（−Ｎ＝ＣＨ−）又はケトアミン（−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ2−ＮＨ−）は、さらに３番目のリシン（又はＨｙｌ）と反応して、もはや反応しなくなり、３つのコラーゲン鎖をそれらの間に維持する５又は６個の連結を含む窒素環を有する３価の成熟架橋を形成することができるため、２つの未成熟架橋と呼ばれる。また、リジンのアルデヒド形態（＝アルリジン）（及び／又はヒドロキシリジン＝ヒドロキシリジン）自体が２価の架橋を生じる別の可能性もある（アルドール化反応）。
【００２４】
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）による細胞外マトリックスのコラーゲンの分解の間に、リジンの側鎖に環を有する１つ以上のリジンを有するマトリックス中の他のものの中で小さなペプチド又はペプチド化合物が形成される。
【００２５】
本発明者らは、コラーゲン及び／又は細胞外マトリクスの再生のために、（ポリ）（ヘテロ）環がグラフトされたリジンを有するこのようなペプチドが、マトリキンなどのシグナルとしても働くことを発見した。
【００２６】
下記に示されるインビトロ試験の詳細な説明は、そのようなペプチド化合物が実際にＥＣＭの分子マーカーの合成に活性を提示することを示す。化合物は数ｐｐｍから活性であり、皮膚及びその附属部の外観及び一般的な状態を改善するために、特に皮膚及びその附属部の老化及び／又は不完全の兆候の治療及び／又は予防のために、個々に又は組み合わせて使用することができる。本発明者らは、本発明によるペプチド化合物が、特にコラーゲンＩ及びＩＶ、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン及びヒアルロン酸の合成に対する刺激活性を提示したことを示した。
【００２７】
比較試験はまた、グラフトされていないペプチドと比較して、これらの合成に対する本発明のペプチド化合物の優位性を示す。
【００２８】
これらのペプチド化合物は、それらの物理化学的特性、特にそれらの安定性の改善を示したことも実証された。
【００２９】
より具体的には、本発明のペプチド化合物は、以下の一般式Ｉ：
Ｘ−（ＡＡ）n−（ＡＡ）*−（ＡＡ）m−Ｚ        （Ｉ）
に応答し、（式中、
・（ＡＡ）*は、リジン（Ｋ*）、オルニチン（Ｏｒｎ*）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ*）又はジアミノ酪酸（Ｄａｂ*）又はこれらのアミノ酸のヒドロキシル化誘導体であり、その上のカルボン酸は、側鎖の窒素にペプチド結合によってグラフトされ、前記カルボン酸は、芳香族である又は芳香族でない、５つ、６つ又は７つの原子を有する少なくとも炭素環又は複素環を含み、前記環又は複素環は、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−官能基、並びに荷電窒素官能基を含むことができ；
・ｎは、０、１、２、３又は４であり；
・ｍは、０、１、２、３又は３であり；
・ＡＡは、（ＡＡ）*、又はアラニン（Ａ、Ａｌａ）、システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉ、Ｈｅ）、リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）、アスパラギン（Ｒ、Ａｒｇ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）、バリン（Ｖ、Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）及びチロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）、それらの誘導体又は類似体から選択されるアミノ酸であり；ＡＡは、ｎ＋ｍ＞１である場合に、互いに独立して選択され；
・Ｎ末端で、Ｘは、Ｈ、−ＣＯ−Ｒ1及び−ＳＯ2−Ｒ1から選択され；
・Ｃ末端で、Ｚは、ＯＨ、ＯＲ1、ＮＨ2、ＮＨＲ1及びＮＲ1Ｒ2から選択され；及び
・Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、線状、分枝状、環状、多環式、不飽和、ヒドロキシル化、カルボニル化、リン酸化及び／又は硫酸化されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ及びアリールオキシ基から選択され、前記基は、その骨格中にヘテロ原子、特にＯ、Ｓ及び／又はＮを含むことができる。
【００３０】
式（Ｉ）において、アミノ酸ＡＡは、好ましくは（ＡＡ）*であるか、又は以下から選択されるアミノ酸である：
−コラーゲンの最も一般的なアミノ酸であるグリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）又はリジン（Ｋ、Ｌｙｓ）；
−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）及びヒドロキシリジン（Ｈｙｌ）のようなそれらのヒドロキシル化誘導体；
−セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）及びチロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）などのアルコール機能を有するアミノ酸；そして
−  環を含む他の天然アミノ酸、すなわちヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）及びフェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）。
【００３１】
より好ましくは、式（Ｉ）において、アミノ酸ＡＡは（ＡＡ）*、又はグリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）若しくはリジン（Ｋ、Ｌｙｓ）又はそれらのヒドロキシル化誘導体である；より好ましくは、アミノ酸ＡＡは、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）及びリジン（Ｋ、Ｌｙｓ）から選択される。
【００３２】
本発明によれば、（ＡＡ）*のグラフトされたカルボン酸は、上記の本発明の定義に応答する（ポリ）環又は（ポリ）複素環を含むコードされたアミノ酸、すなわち、以下から選択され得る。
【００３３】
【表２−１】
2018500330.tif 000004
【表２−２】
2018500330.tif 000005
【００３４】
本発明によれば、（ＡＡ）＊のグラフトされたカルボン酸はまた、これらのアミノ酸の誘導体又は類似対であってもよく、例えば、以下の通りである。
【００３５】
【表３】
2018500330.tif 000006
【００３６】
アミノ酸及びその誘導体ではない、本発明によるカルボン酸の好ましい例として、以下のアミノ酸がまた言及されてもよい。
【００３７】
【表４−１】
2018500330.tif 000007
【表４−２】
2018500330.tif 000008
【００３８】
したがって、本発明は、好ましくは、以下の式（ＩＩ）：
【００３９】
【化２】
2018500330.tif 000009
【００４０】
を有する化合物を包含し、
式中、
（ＡＡ）；Ｘ；Ｚ；ｎ、ｍ及びｐは、上記の通りであり；そして
φは、環又はポリ環であり、各環は５又は６個の炭素原子を有し、芳香族又は非芳香族であり、１つ以上の荷電Ｎヘテロ原子を含むか含まないかを問わない。
【００４１】
又は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００４２】
【化３】
2018500330.tif 000010
【００４３】
を有し、
式中
（ＡＡ）；Ｘ；Ｚ；ｎ、ｍ及びｐは、例えば、上記の通りであり；そして
φは、環又はポリ環であり、各環は５又は６個の炭素原子を有し、芳香族又は非芳香族であり、１つ以上の荷電Ｎヘテロ原子を含むか含まないかを問わない。
【００４４】
前述のように、荷電した窒素形態は、−Ｎ+（ｒ１）＝又は−Ｎ+（ｒ１、ｒ２）−に対応する；ｒ１及びｒ２は、互いに独立して、アルキル基、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ及びＢｕである。
【００４５】
好ましくは、式ＩＩＩにおいて、φサイクルの窒素は、そのφサイクルに結合しているカルボニル官能性に関して、β又はγである。
【００４６】
好ましくは、本発明によれば、（ＡＡ）*は、グラフトされたリジン（Ｋ*）であり、このような化合物は、一般式ＩＶ：Ｘ−（ＡＡ）n−Ｋ*−（ＡＡ）m−Ｚ  （ＩＶ）を有する。
【００４７】
より好ましくは、ペプチド化合物Ｋ*は、以下から選択される：
ｏＫ*＝Ｋ（Ｐ）：リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）にグラフトされたプロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）；
ｏＫ*＝Ｋ（Ｈｙｐ）：リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）にグラフトされたヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；及び
ｏＫ*＝Ｋ（Ｐｙｒ）：リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）にグラフトされたピログルタミン酸（Ｐｙｒ）。
【００４８】
本発明によれば、１〜５のｎ＋ｍ（ジペプチドからヘキサペプチド）、より好ましくはｎ＋ｍ＝１又は２（ジペプチド又はトリペプチド）に対応する「小さい」ペプチドペプチドが好ましい。好ましくは、ｎ＝０である。
【００４９】
本発明の他の好ましい特徴によれば、上記の式（Ｉ）において、
−Ｒ1及び／又はＲ2は、１〜２４個の炭素原子を含むアルキル鎖、好ましくは３〜２４個の炭素原子を含む親油性アルキル鎖であり；及び／又は
−Ｘは、ＣＯ−Ｒ1アシル基であり、Ｚは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ及びＮＨ2から選択され、好ましくはＺは、ＯＨであり；Ｘは、好ましくは、オクタノイル（Ｃ８）、デカノイル（Ｃ１０）、ラウロイル（Ｃ１２）、ミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、ステアロイル（Ｃ１８）、ビオチノイル、エライドイル、オレオイル及びリポイルから選択される；より好ましくは、ラウロイル（Ｃ１２）、ミリストイル（Ｃ１４）及びパルミトイル（Ｃ１６）から選択される；及び／又は
−Ｚは、ＯＨであり、Ｘは、ミリストイル（Ｃ１４）又はパルミトイル（Ｃ１６）から選択される。
【００５０】
本発明による好ましい化合物は、以下のトリペプチッド化合物である：
ｏＸ−Ｋ（Ｐ）−ＨＧ−Ｚ、Ｘ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＨＧ−Ｚ、Ｘ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＨＧ−Ｚ、
ｏＸ−Ｋ（Ｐ）−ＧＨ−Ｚ、Ｘ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＧＨ−Ｚ及びＸ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＧＨ−Ｚ。
【００５１】
さらに、より詳細には、以下のペプチド化合物である：
ｏＰａｌ−Ｋ（Ｐ）−ＨＧ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＨＧ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＨＧ−ＯＨ、
ｏＰａｌ−Ｋ（Ｐ）−ＧＨ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＧＨ−ＯＨ、Ｐａｌ−Ｋ（Ｈｙｐ）−ＧＨ−ＯＨ。
【００５２】
本発明はまた、少なくとも１つのリジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）若しくはジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はこれらのアミノ酸の誘導体を含むペプチド化合物の皮膚のＥＣＭ巨大分子の合成活性を増加させる方法を提供する。ここで、芳香族であるかどうかにかかわらず、少なくとも１つの炭素環又は５、６又は７つの原子を含む複素環を含むカルボン酸が、少なくとも１つのリジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）若しくはジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はこれらのアミノ酸の誘導体の側差の窒素にペプチド結合によりグラフトされる。前記環又は複素環は、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−官能基及び荷電窒素官能基を含んでもよい。
【００５３】
この方法は、好ましくは１〜９個のアミノ酸を有するペプチド化合物に適用される。
【００５４】
この方法は、例えば、以下のペプチド配列（Ｘ及びＺは上に列挙したものである）におけるようなリジンを含む化粧品中の既知のペプチドに適用することができる。
Ｘ−ＫＴ−Ｚ、
Ｘ−ＧＨＫ−Ｚ、
Ｘ−ＫＰＫ−Ｚ、
Ｘ−ＫＦＫ−Ｚ、
Ｘ−ＫＡｖａＫ−Ｚ（Ａｖａ＝５−アミノ吉草酸）、
Ｘ−ＫＭＯ2Ｋ−Ｚ（Ｍａｔｒｉｘｙｌ  Ｓｙｎｔｈｅ’６（商標））（ＭＯ2＝二酸素化メチオニン）、
Ｘ−ＫＴＦＫ−Ｚ（配列番号３）
Ｘ−ＫＧＨＫ−Ｚ（Ｋｏｌｌａｒｅｎ  ６（商標）又はＦｏｌｉｘｙｌ（商標）又はＣｈｒｏｎｏｌｉｎｅ（商標）（配列番号４）
Ｘ−ＫＴＴＫＳ−Ｚ（Ｍａｔｒｉｘｙｌ（商標））（配列番号１）、又は
Ｘ−ＧＫＴＴＫＳ−Ｚ（配列番号５）
【００５５】
これらのペプチドでは、１つ、いくつかの、又は各々のリジン（Ｋ、Ｌｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）又はジアミノ酪酸（Ｄａｂ）はグラフトされ得て、好ましくはすべてがグラフトされ得る。
【００５６】
より好ましくは、本発明によれば、グラフトされるべき、選択されるカルボン酸は、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）又はピログルタミン酸（Ｐｙｒ）である。
【００５７】
本発明のペプチドは、光学的に純粋であってもよく、又はＬ若しくはＤ異性体又はそれらの混合物で構成されていてもよい。天然に見出されるものであるＬ異性体が好ましい場合がある。
【００５８】
ペプチドは、塩、特に塩酸又は酢酸の塩、又は化粧品に一般的に使用される塩の形態であってもよい。
【００５９】
本発明はまた、誘導体（化学官能基の修飾及び／又は付加があるが、炭素骨格に変化がない）、及び類似体（化学官能基の修飾及び／又は付加があるが、炭素骨格に付加的な変化を伴う）、金属イオン（例えば、銅、亜鉛、マンガン、マグネシウムなど）などの他の種との錯体を包含する。
【００６０】
本発明はまた、有効成分として、本発明の少なくとも１つのペプチド化合物を生理学的に許容される媒体中に上記のように含む化粧品又は皮膚科学的組成物（局所又は経口）を提供する。
【００６１】
本発明はまた、皮膚及び／又はその附属部の一般的な状態を改善するために、皮膚科学的処置のための組成物を調製するための本発明の少なくとも１つのペプチド化合物の使用、並びに、化粧処置用、特に局所用の本発明の少なくとも１つのペプチド化合物又は該化合物を含む本発明の組成物の使用を提供し、該処置は、細胞外皮膚マトリックスの分子の少なくとも１つの合成を刺激することが意図される。
【００６２】
本発明によれば、提案された化粧処置は、皮膚及び／又はその附属部の老化及び／又は不完全に対抗するのに役立つ。例えば、以下のものが挙げられる。
−広範囲の老化防止処置；及び／又は
−抗皺及び細かい線の処置（平滑な肌のリリーフ、詰まった皺）；及び／又は
−皮膚の機械的特性を改善する処置：堅さ／トーン／弾力／柔軟性；及び／又は
−皮膚密度を高める処置（再構成効果）；及び／又は
−皮膚のボリュームを増加させる処置（盛り上がり効果）；及び／又は
−ストレッチマークの出現に対応するための処置；及び／又は
−保湿処置；及び／又は
−アンチスポット処置；及び／又は
−皮膚の均一性及び／又は輝きを改善するための処置；及び／又は
−皮膚の色素沈着に作用する処置。
【００６３】
賦形剤及びペプチド化合物の投与量に応じて、本発明の組成物は、例えば濃縮された有効成分、又はクライアント若しくは患者のために直接濃縮されていない最終組成物を構成する。
【００６４】
「生理学的に許容される媒体」とは、本発明によれば、限定されるものではないが、水性又は水−アルコール溶液、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョン、水性ゲル、無水物ゲル、血清、小胞の分散液、又は粉末を意味する。
【００６５】
「生理学的に許容される」とは、組成物が、哺乳動物、特にヒトの粘膜、附属部（爪、毛髪）、頭皮及び皮膚と接触させて、局所又は経皮使用に適していることを意味し、該組成物は、摂取可能であってもよく、又は皮膚に注射可能であってもよく、この場合、毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応などのリスクがない。この「生理学的に許容される媒体」は、一般に、組成物の賦形剤と呼ばれるものを形成する。
【００６６】
本発明のペプチド化合物は、想定される用途に従って、場合により可溶化剤を用いて親油性又は親水性マトリックスに可溶化することができる。
【００６７】
ペプチド化合物は、本発明のために記載された所望の効果を補強し、達成するために相乗的に又は追加的に作用することができる他の有効成分と有効濃度で組み合わせることができ、例えば、以下の薬剤が挙げられる：老化防止、細かい線の防止と皺防止、ライトニング、プロ色素、ハイドレーティング、保湿、保湿剤、スリミング、角質除去、抗ざ瘡、抗赤み、抗炎症剤、抗酸化剤／ラジカルスカベンジャー、肌の明るさに作用するもの、抗糖化剤、ボリュームアップ、再構成、抗カルボニル化、皮膚緩和、抗毛髪再成長、角質層に作用するもの、真皮−表皮接合部、ＨＳＰタンパク質産生、堅さ、弾力性及び肌の色調、毛髪成長（睫毛及び眉毛）、眼の輪郭（目のまわりのくま及び目の下の袋）、血液循環を促進するもの、他のペプチド、ビタミンなど。これらの有効成分は、古典的な植物抽出物又は植物細胞培養物又は発酵の産物などの植物材料から得ることができる。
【００６８】
本発明による組成物は、顔、身体、首回り、頭皮、髪、まつ毛、体毛に適用することができ、当業者に公知であるいずれかの形態又は担体であってもよく、特に溶液、分散液、エマルジョン、ペースト又は粉末の形態であってもよく、個々に又はプレミックスとして、又は個々にベヒクルにおいて、又はベクター中のプレミックスとしてであってもよく、例えば、マクロ、ミクロ又はナノカプセル、マクロ、ミクロ又はナノスフェア、リポソーム、オレオソーム又はカイロミクロン、マクロ、マイクロ又はナノ粒子、又はマクロ、ミクロ又はナノスポンジ、マイクロ又はナノエマルジョン、又は有機ポリマー粉末、タルク、ベントナイト、胞子又はエキセン、及び他の無機又は有機担体に吸着されるものが挙げられる。
【００６９】
化粧品では、特に、顔、体、髪及び体毛のためのスキンケア範囲、及び眉毛及びまつ毛のためのメイクアップ範囲で用途を提供することができる。
【００７０】
一般に、本発明によるペプチド化合物は、任意の形態で、マクロ−、ミクロ−及びナノ粒子、又はマクロ−、ミクロ−及びナノカプセルに結合した形態、又は取り込まれた形態若しくはそれらに吸収又は吸着された形態であってもよく、皮膚、ハンカチ又は布と接触するように意図された昼間又は夜間の衣服又は下着に使用することができる織物、天然又は合成繊維、羊毛及び任意の材料の処理のためであり、この皮膚／織物の接触介して化粧効果を発揮し、連続的な局所送達を可能にする。
【００７１】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｃｏｕｎｃｉｌ（以前には、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．）によって刊行されたＣＴＦＡ（「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（１５版、２０１４年）は、本発明による組成物中の追加の成分としての使用に適している、スキンケア産業において一般的に使用される化粧品及び医薬品成分の非限定的な広範な種類について記載する。
【００７２】
特に有用な追加のスキンケア活性物質は、Ｓｅｄｅｒｍａの商業文献及びウェブサイトｗｗｗ．ｓｅｄｅｒｍａ．ｃｏｍに見出すことができる。
【００７３】
以下の市販の活性剤もまた言及し得る：例えば、ベタイン、グリセロール、Ａｃｔｉｍｏｉｓｔ  Ｂｉｏ  ２（商標）（活性有機物）、ＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ（商標）（Ｍｉｂｅｌｌｅ  ＡＧ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ）、Ａｑｕａｐｈｙｌｉｎｅ（商標）（Ｓｉｌａｂ）、ＡｑｕａｒｅｇｕｌＫ（商標）（Ｓｏｌａｂｉａ）、Ｃａｒｃｉｌｉｎｅ（商標）（Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈ）、Ｃｏｄｉａｖｅｌａｎｅ（商標）（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｍａｒｉｎｅ）、Ｄｅｒｍａｆｌｕｘ（商標）（Ａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、Ｈｙｄｒａ’Ｆｌｏｗ（商標）（Ｓｏｃｈｉｂｏ）、Ｈｙｄｒｏｍｏｉｓｔ  Ｌ（商標）（Ｓｙｍｒｉｓｅ）、ＲｅｎｏｖＨｙａｌ（商標）（Ｓｏｌｉａｎｃｅ）、Ｓｅａｍｏｓｓ（商標）（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｍａｒｉｎｅ）、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（商標）（Ｌｉｐｏｔｅｃのアセチルヘキサペプチド−３の商品名）、スピラントール又は商品名Ｇａｔｕｌｉｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（商標）として知られるＡｃｍｅｌｌａ  ｏｌｅｒａｃｅａの抽出物、Ｂｏｓｗｅｌｌｉｎ（商標）、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ  ＰＶＢ（商標）（Ｓｅｐｐｉｃ）の商品名で知られているＢｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａの抽出物、Ｓｙｎ−ＡＫＥ（商標）（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ）、Ａｍｅｌｉｏｘ（商標）、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ（商標）（Ｓｉｌａｂ）、ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）Ａｒｇａｎ（Ｍｉｂｅｌｌｅ）、Ｐａｐｉｌａｃｔｙｌ  Ｄ（商標）（Ｓｉｌａｂ）、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）（Ｌｉｐｏｔｅｃ）、Ｓｕｂｌｉｓｋｉｎ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｖｅｎｕｃｅａｎｅ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｍｏｉｓｔ  ２４（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｖｅｇｅｓｏｍｅ  Ｍｏｉｓｔ  ２４（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｊｕｖｉｎｉｔｙ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）（商標）、Ｒｅｖｉｄｒａｔ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｒｅｓｉｓｔｅｍ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｃｈｒｏｎｏｄｙｎ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｋｏｍｂｕｃｈｋａ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｃｈｒｏｍｏｃａｒｅ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｇｌｙｃｏｋｉｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｓ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｂｉｏｂｕｓｔｙｌ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｉｄｅａｌｉｆｔ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ２（商標）、Ｃｅｒａｍｉｄｅ  Ａ２（商標）ｅｔ  Ｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｈ０３（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｌｅｇａｎｃｅ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｉｎｔｅｎｓｌｉｍ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｐｒｏｄｉｚｉａ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｂｅａｕｔｉｆｅｙｅ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、ＮＧ−シアーバター不けん化物（天然品（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｚｉｎｇｅｒｓｌｉｍ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｍｅｉｒｉｔａｇｅ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｓｅｎｅｓｔｅｍ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｓｅｂｕｌｅｓｓ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｍａｊｅｓｔｅｍ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ａｐｉｓｃａｌｐ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｒｕｂｉｓｔｅｍ（商標）（Ｓｅｄｅｒｍａ）又はそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
本発明のペプチドと組み合わせることができる他の植物抽出物の中でも、より具体的なものとして以下のものの抽出物がある：Ｉｖｙ、特にＥｎｇｌｉｓｈ  Ｉｖｙ（Ｈｅｄｅｒａ  Ｈｅｌｉｘ）、Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ  Ｆａｌｃａｔｕｍ、アルニカ（Ａｒｎｉｃａ  Ｍｏｎｔａｎａ  Ｌ）、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｎ）、マリーゴールド（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、セージ（Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ）、人参（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ）、銀杏、セントジョンズワート（Ｈｙｐｅｒｙｃｕｍ  Ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ナギイカダ、（Ｒｕｓｃｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｕｓ  Ｌ）、ヨーロッパの牧草地（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ  ｕｌｍａｒｉａ  Ｌ）、大粒のお茶（Ｏｒｔｈｏｓｉｐｈｏｎ  Ｓｔａｍｉｎｅｕｓ  Ｂｅｎｔｈ）、藻類（Ｆｕｃｕｓ  Ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）、バーチ（Ｂｅｔｕｌａ  ａｌｂａ）、緑茶、コラナッツ（Ｃｏｌａ  Ｎｉｐｉｄａ）、馬−栗、竹、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ、杢、フカス、ヤナギ、マウス耳、エスケイン、カンゲ、キクイムシ、以下の植物：Ａｒｍｅｎｉａｃｅａ属、Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｉｓ  Ｐｌａｔｉｃｏｄｏｎ、Ｓｉｎｎｏｍｅｎｕｍ、Ｐｈａｒｂｉｔｉｄｉｓ、Ｆｌｅｍｉｎｇｉａ、Ｃｏｌｅｕｓ、例えば、Ｃ．Ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ、Ｃ．ｂｌｕｍｅｉ、Ｃ．ｅｓｑｕｉｒｏｌｉｉ、Ｃ．ｓｃｕｔｅｌｌａｒｏｉｄｅｓ、Ｃ．ｘａｎｔｈａｎｔｕｓ及びＣ．Ｂａｒｂａｔｕｓ、例えば、Ｃｏｌｅｕｓ  ｂａｒｂａｔｕｓの根の抽出物、Ｂａｌｌｏｔｅの抽出物、Ｇｕｉｏａ、Ｄａｖａｌｌｉａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ、Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎｉａ、Ｔｒｅｍａ、ａｎｔｉｒｏｂｉａ、セクロピア、アルガニア、サンヤク、例えば、Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｏｐｐｏｓｉｔａ又はＭｅｘｉｃａｎ、以下の抽出物：Ａｍｍｉ  ｖｉｓｎａｇａ、Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ、特にＳｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｅｒｉｃａｃｅａｅ科の植物抽出物、特にビベリー抽出物（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｌｉｕｍ）又はＡｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  ｕｖａ  ｕｒｓｉ、アロエ、ステロール（例えば、フィトステロール）を含む植物、Ｍａｎｊｉｓｔｈａ（Ｒｕｂｉａ属の植物からの抽出物、特にＲｕｂｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）、及びグーガル（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ属の植物、特にＣｏｍｍｉｐｈｏｒａ  Ｍｕｋｕｌから抽出）、コラ抽出物、カモミール、レッドクローバー抽出物、Ｐｉｐｅｒ  ｍｅｔｈｙｓｔｉｃｕｍ抽出物（ＳＥＤＥＲＭＡのＫａｖａ  Ｋａｖａ（商標））、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｉ抽出物（ＳＥＤＥＲＭＡのＢａｃｏｃａｌｍｉｎｅ（商標））及び海鞭抽出物、以下の抽出物：Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ、メラレウカ（ティーツリー）、Ｌａｒｒｅａ  ｄｉｖａｒｉｃａｔａ、Ｒａｂｄｏｓｉａ  ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ｅｕｇｌｅｎａ  ｇｒａｃｉｌｉｓ、Ｆｉｂｒａｕｒｅａ  ｒｅｃｉｓａ  Ｈｉｒｕｄｉｎｅａ、Ｃｈａｐａｒｒａｌ  Ｓｏｒｇｈｕｍ、ヒマワリ抽出物、Ｅｎａｎｔｉａ  ｃｈｌｏｒａｎｔｈａ、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｅ、Ｓｐｅｒｍａｃｏｃｅａ  ｇｅｎｕｓ、Ｂｕｃｈｕ  ｂａｒｏｓｍａ、Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｅｒｍｉｓ  Ｌ．、Ａｄｉａｎｔｉｕｍ  Ｃａｐｉｌｌｕｓ−Ｖｅｎｅｒｉｓ  Ｌ．、Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ  ｍａｊｕｓ、Ｌｕｆｆａ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｍａｎｄａｒｉｎ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ  Ｂｌａｎｃｏ  ｖａｒ．ｕｎｓｈｉｕ）、Ｃａｍｅｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｉｍｐｅｒａｔａ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ、Ｇｌａｕｃｉｕｍ  Ｆｌａｖｕｍ、Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ  Ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ、Ｐｏｌｙｇｏｎａｔｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ、ｌｏｖｅｙｌｙ  ｈｅｍｓｌｅｙａ、Ｓａｍｂｕｃｕｓ  Ｎｉｇｒａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｌｕｎａｔｕｓ、Ｃｅｎｔａｕｒｉｕｍ、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  Ｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｔｕｒｎｅｒａ  Ｄｉｆｆｕｓａ、Ａｎｅｍａｒｒｈｅｎａ  ａｓｐｈｏｄｅｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  ｐｉｌｏｓａ、Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ、Ｃｏｆｆｅａ  Ａｒａｂｉｃａ、Ｉｌｅｘ  Ｐａｒａｇｕａｒｉｅｎｓｉｓ、又はＧｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ、Ａｌｂｉｚｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ｏｘｙｄｅｎｄｒｏｎ  ａｒｂｏｒｅｔｕｍ、Ｚｉｎｇｉｍｂｅｒ  Ｚｅｒｕｍｂｅｔ  Ｓｍｉｔｈ、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ、Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ  ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ、Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｌａｎｃｅｏｌａｔａ、Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  ａｌｐｉｎｕｍ、Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  ｊａｌａｐａ又はＡｐｉｕｍ  ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓが挙げられる。
【００７５】
本発明の組成物は、限定されないが、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−及びヘキサペプチド及びそれらの誘導体を含む他のペプチド又はペプチド化合物を含み得る。特定の実施形態によれば、組成物中の追加のペプチドの濃度は、重量比で１×１０-7％〜２０％、好ましくは１×１０-6〜１０％、好ましくは１×１０-5％〜５％である。本発明によれば、用語「ペプチド」は、１０アミノ酸以下、それらの誘導体、異性体及び金属イオン（例えば、銅、亜鉛、マンガン、マグネシウムなど）などの他の種との錯体を含むペプチドを指す。「ペプチド」という用語は、天然ペプチド及び合成ペプチドの両方を指す。また、ペプチドを含み、天然に見出され、及び／又は市販されている組成物を指す。
【００７６】
本明細書での使用に適したジペプチドには、カルノシン（β−ＡＨ）、ＹＲ、ＶＷ、ＮＦ、ＤＦ、ＫＴ、ＲＴ、ＫＣ、ＣＫ、ＫＰ、ＫＫ又はＴＴが含まれるが、これらに限定されない。本明細書での使用に適したトリペプチドには、ＲＫＲ、ＨＧＧ、ＧＨＫ、ＧＫＨ、ＧＧＨ、ＧＨＧ、ＫＦＫ、ＫＰＫ、ＫＭＯＫ、ＫＭ０２Ｋ又はＫＡｖａＫが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いるための適切なテトラペプチドには、ＲＳＲＫ（配列番号６）、ＧＱＰＲ（配列番号７）又はＫＴＦＫ（配列番号３）が含まれるが、これらに限定されない。適切なペンタペプチドには、ＫＴＴＫＳ（配列番号８）が含まれるが、これに限定されない。適切なヘキサペプチドとしては、ＧＫＴＴＫＳ（配列番号５）及びＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用するための他の適切なペプチドとしては、ペプチドの親油性誘導体、好ましくはパルミトイル誘導体、及び上記金属錯体（例えば、トリペプチドＨＧＧの銅錯体）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいジペプチドには、例えば、Ｎ−パルミトイル−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−アセチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ヘキサデシルエステル（Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）、ＳｅｄｅｒｍａのＩｄｅａｌｉｆｔ（商標））が含まれる。好ましいトリペプチド誘導体としては、例えば、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、及びＰａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（ＳｅｄｅｒｍａのＰａｌ−ＧＫＨ及びＰａｌ−ＧＨＫ）、ＨＧＧの銅誘導体（ＳｉｇｍａのＬａｍｉｎ（商標））、Ｌｉｐｏｓｐｏｎｄｉｎ（Ｎ−エライドイル−ＫＴＦＫ（配列番号１０））及び保存置換のその類似対、Ｎ−アセチル−ＲＫＲ−ＮＨ２（ペプチドＣＫ＋）、Ｎ−Ｂｉｏｔ−ＧＨＫ（Ｓｅｄｅｒｍａ）、Ｐａｌ−ＫＭ０２Ｋ（ＳｅｄｅｒｍａのＭａｔｒｉｘｙｌ  Ｓｙｎｔｈｅ６（商標））及びその誘導体が挙げられる。本発明による使用のための適切なテトラペプチド誘導体としては、Ｎ−Ｐａｌ−ＧＱＰＲ（配列番号２）（Ｓｅｄｅｒｍａ）が挙げられるが、これらに限定されず、本明細書で使用するのに適したペンタペプチド誘導体としては、Ｐａｌ−ＫＴＴＫＳ（配列番号１）（ＳｅｄｅｒｍａのＭａｔｒｉｘｙｌ（商標）として入手可能）、Ｐａｌ−ＹＧＧＦＬ（配列番号１１）又はＰａｌ−ＹＧＧＦＰ（配列番号１２）又はそれらの混合物が挙げられる。本明細書で使用するのに適したヘキサペプチド誘導体は、限定されないが、Ｐａｌ−ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）、ＨＬＤＩＩＷ（配列番号１３）、ＨＫＤＩＩＴｐｉ（配列番号１４）（Ｔｐｉは、トリプトリン−３−カルボン酸残基、又はＨＬＤＩＩＦ（配列番号１５）である）、又はＰａｌ−及びそれらの誘導体が挙げられる。Ｐａｌ−ＧＨＫ及びＰａｌ−ＧＱＰＲ（配列番号２）（Ｍａｔｒｉｘｙｌ（商標）３０００、Ｓｅｄｅｒｍａ）の混合物も挙げることができる。
【００７８】
トリペプチド又は誘導体を含有する市販の好ましい組成物には、ＳｅｄｅｒｍａのＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ−ＣＬ（商標）、Ｍａｘｉｌｉｐ（商標）、Ｂｉｏｂｕｓｔｙｌ（商標）、Ｐｒｏｃａｐｉｌ（商標）及びＭａｔｒｉｘｙｌ（商標）ｓｙｎｔｈｅ６’（商標）が含まれる。テトラペプチドの好ましい市販供給源の組成物には、Ｓｅｄｅｒｍａによって提案される、５０〜５００ｐｐｍのＰａｌ−ＧＱＰＲ（配列番号２）及び賦形剤を含むＲｉｇｉｎ（商標）、Ｅｙｅｌｉｓｓ（商標）、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（商標）Ｒｅｌｏａｄｅｄ及びＭａｔｒｉｘｙｌ  ３０００（商標）が含まれる。
【００７９】
追加の活性成分と同様に、以下の市販のペプチドを挙げることができる：
−Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍによって販売されているＶｉａｌｏｘ（商標）（ＩＮＣＩ名＝ペンタペプチド−３（アラニン、アルギニン、イソロイシン、グリシン及びプロリンを含む合成ペプチド））、Ｓｙｎ−ａｋｅ（商標）（β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−ＮＨ−Ｂｚｌ）又はＳｙｎ−Ｃｏｌｌ（商標）（Ｐａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ）；
−Ｌｉｐｏｔｅｃによって販売されているＡｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（商標）（Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ2（ＩＮＣＩｍ名＝アセチルヘキサペプチド−３）（配列番号１６）、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（商標）（Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）（配列番号１７）、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（商標）（Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ）、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（商標）（ＩＮＣＩ名＝Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ  Ｆｅｒｍｅｎｔ抽出物、加水分解されたコムギタンパク質、加水分解された大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン（シトルリンとトリペプチド−１０（アスパラギン酸、イソロイシン及びリジンで構成される合成ペプチド）の反応生成物）、トリペプチド−１）、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（商標）（Ａｃ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ）（配列番号１８）、Ｓｅｒｉｌｅｓｉｎｅ（商標）（Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ）（配列番号１９）、又はＤｅｃｏｒｉｎｙｌ（商標）（ＩＮＣＩ名：トリペプチド−１０シトルリン＝シトルリンとトリペプチド−１０（アスパラギン酸、イソロイシン及びリジンで構成される合成ペプチド）の反応生成物））；
−Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅによって販売されているＣｏｌｌａｘｙｌ（商標）（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ（配列番号２０））又はＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）（Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）；
−Ｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓによって販売されているＣｙｔｏｋｉｎｏｌ（商標）ＬＳ（カゼイン加水分解物）；
−ｌ’ｌｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅによって販売されているＫｏｌｌａｒｅｎ（商標）（Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ）、ＩＰ２０００（商標）（Ｐａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ）又はＭｅｌｉｐｒｅｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ名＝モノフルオロヘプタペプチド−１：酢酸と、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、ヒスチジン、ノルロイシン、ｐ−フルオロフェニルアラニン及びトリプトファンを含む合成ペプチドとの反応生成物）；
−Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓによって販売されているＮｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）（Ｐａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ2）；又は
−ｌｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓによって販売されているＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ（商標）（ＩＮＣＩ名＝パルミトイルヘキサペプチド−１９：パルミチン酸とヘキサペプチド−１９（アスパラギン、アスパラギン酸、リジン及びメチオニンからなる合成ペプチド）の反応生成物）、Ｔｉｍｐ−Ｐｅｐｔｉｄｅ（商標）（ＩＮＣＩ名＝アセチルヘキサペプチド−２０：ヘキサペプチド−２０（アラニン、グリシン、リジン、バリン及びプロリンからなる合成ペプチド）のアセチル化によって得られた反応生成物））、又はＥＣＭ  Ｍｏｄｕｌｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ名＝パルミトイルトリペプチド−２８：パルミチン酸とトリペプチド−２８（アルギニン、リジン及びフェニルアラニンからなる合成ペプチド）の反応生成物））。
【００８０】
より具体的には、本発明によるペプチド化合物（単数又は複数）は、局所化粧品又は皮膚薬学的組成物において広く使用されている有効成分であるビタミンＢ３の化合物、ナイアシンアミド又はトコフェロールなどの化合物、レチノイド化合物、例えば、レチノール、ヘキサミジン、α−リポ酸、レスベラトロール又はＤＨＥＡ、ヒアルロン酸、ペプチド、特に、Ｎ−アセチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｏ−ヘキサデシルエステル、Ｐａｌ−ＶＧＶＡＰＧ（配列番号９）、Ｐａｌ−ＫＴＴＫＳ（配列番号１）、Ｐａｌ−ＧＨＫ、Ｐａｌ−ＫＭ０２Ｋ及びＰａｌ−ＧＱＰＲ（配列番号２）から選択される化合物のうちの少なくとも１つと組み合わせることができる。
【００８１】
本発明はまた、皮膚及びその付属部の外観及び一般的な状態を改善するための局所化粧処置、薬用化粧品（経口）、又は処置方法を包含し、それを必要とする対象の皮膚への有効量の本発明のペプチド化合物（上記で定義される）若しくはペプチド化合物の混合物、又は該ペプチド化合物若しくはペプチド化合物の混合物を含む本発明の組成物の局所適用を含む。
【００８２】
「局所処置」又は「局所使用」とは、本発明によれば、皮膚、粘膜及び／又は付属部が適用される場所で作用することが意図される用途を意味する。
【００８３】
本発明のペプチド又は組成物は、標的領域に局所的に適用することができる。
【００８４】
組成物中の活性なペプチド化合物又はペプチド化合物の混合物の「有効な」量、すなわちその投薬量は、様々な因子、例えば、ヒトの年齢、皮膚及び付属部の状態、障害又は病理学の重症度、投与様式などに依存する。有効量は、所望の効果を達成するのに十分な非毒性量を意味する。
【００８５】
本発明による化粧品組成物において、有効量で存在するペプチド化合物（単数又は複数）は、概して、組成物の目的及び多かれ少なかれ顕著な所望の効果に依存して、局所化粧用途について、組成物の全重量に対して０．０００００１％〜１５％の範囲の量、好ましくは０．００００１％〜５％、より好ましくは０．０００１％〜０．０１％（１から１００ｐｐｍ）の範囲の量で存在する。ペプチド化合物は、本発明の組成物中に、様々な相対的な割合で、等量で、又はその様々な割合の反対で存在してもよい。
【００８６】
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比は、組成物全体の重量によるものであり、他に指定がない限り、すべての測定は２５℃で行われる。
【００８７】
例えば、顔の美容的処置について、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅは、２．７２ｍｇ／ｃｍ2／日／ヒトのクリームを適用するための標準量、及び０．５ｍｇ／ｃｍ2／日／ヒトのボディーローションの標準量を設定している。
【００８８】
他の特定の特徴によれば、本発明による美容的処理法は、ルミノ療法、温熱療法又はアロマテラピー処置などの皮膚を標的とする１つ以上の他の処置方法と組み合わせることができる。
【００８９】
本発明によれば、いくつかのコンパートメントを有するデバイス又はキットは、例えば、非制限的に、本発明の１つのペプチド化合物又はその混合物を含む組成物を含む第１のコンパートメントを含み得る上述の方法に適用することが提案され得て、第２のコンパートメントでは、組成物は、別の有効成分及び／又は賦形剤を含有し、この場合の第１及び第２のコンパートメントに含まれる組成物は、特に、上記の処置方法の１つにおいて、同時の、別々の又は段階的な使用のための組み合わせ組成物であると考えられる。
【００９０】
本発明による美容的処理法は、より詳細には、皮膚細胞外マトリックスの分子の分解を遅らせるために、又はその合成を刺激するために、及び／又はコラーゲンＩＶ及び／又はラミニンなどの刺激を介してＤＥＪに作用させるために適合され、より具体的には、下記に適合される：
−広範囲の老化防止処置；及び／又は
−抗皺及び細かい線の処置（平滑な肌のリリーフ、詰まった皺）；及び／又は
−皮膚の機械的特性を改善する処置：堅さ／トーン／弾力／柔軟性；及び／又は
−皮膚密度を高める処置（再構成効果）；及び／又は
−皮膚のボリュームを増加させる処置（盛り上がり効果）；及び／又は
−ストレッチマークの出現に対応するための処置；及び／又は
−保湿処置；及び／又は
−アンチスポット処置；及び／又は
−皮膚の均一性及び／又は輝きを改善するための処置；及び／又は
−皮膚の色素沈着に作用する処置。
【００９１】
当然に、例えば、保湿、痩身、解毒、抗糖化、抗ラジカル、調色、疲れた皮膚の防止、眼下の袋及び／又は目の周りのくま、鎮静、毛髪の成長、肌色の輝き、色素沈着、頭皮処置などに対する本発明のペプチド化合物を予防又は治療のいずれかの他の使用に可能である。
【００９２】
式Ｉによって定義される少なくとも１つのペプチド化合物を含む本発明の組成物は、真皮細胞外マトリックスを構成する分子が欠損した皮膚の治療的処置に適している。
【００９３】
詳細な説明
以下の実施例は、本発明の特定の態様を開示し、説明する。開示を限定するものとみなされるべきではない。なぜなら、その理解と実施に有用な情報しか提供しないからである。
【００９４】
Ａ）修飾リジンを含む本発明によるペプチド化合物の合成のための一般的なプロトコール
ペプチド化合物は、Ｆｍｏｃカップリング化学（アミン保護基（フルオレニルメトキシカルボニル））を用いて固相で合成され、次のアミノ酸をペプチドのＮ末端の方向に保護する。第１のＦｍｏｃ−アミノ酸（２５０μＭ）を含む支持体をＤＭＳＯに懸濁させ、３０分間、ピロリジン溶液（２０％ｄａｎｓ  ＤＭＳＯ）で脱保護し、次いでＤＭＳＯで数回リンスする。Ｎ−メチルモルホリン（２Ｍ／ＤＭＳＯ）の存在下で２時間、ＨＡＴＵ（０．５Ｍ／ＤＭＳＯ）（カルボン酸を活性エステルに変換するために使用される薬剤）を用いて、以下のＦｍｏｃ−アミノ酸（２００ｍＭ／ＤＭＳＯ）のカップリングを実現する。カップリングが完了したら、樹脂をＤＭＳＯを用いて数回リンスする。
【００９５】
この操作サイクルは、ペプチド化合物の配列の各アミノ酸を結合させ、またＮ末端基（例えば、パルミトイル（Ｐａｌ））をカップリングさせるために実現される。このようにして、線状のペプチド化合物が支持体上で完全に保護された状態で得られる。
【００９６】
リジンの修飾を行うために、メチルトリチル基で保護された側鎖アミン（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ）を有するリジン誘導体を配列に組み込むように注意する。このＭｔｔ基は、ＴＦＡ−ＴＩＳ−ＤＣＭ溶液（５−１０−８５）で放出され、遊離されたアミンは以前のピロリジン溶液で中和される。ＤＭＳＯでリンスした後、所望のカルボン酸を上記と同じ手順でカップリングさせ、ＤＣＭでの仕上げリンスを行う。
【００９７】
ＴＦＡ−ＴＩＳ−Ｈ2Ｏ（９５−２．５−２．５）の溶液を用いて最終脱保護及び支持体からの切断を３０分間行う。固体支持体を濾過し、溶液を減圧下で蒸発させてＴＦＡを除去する。次いで、脱保護されたペプチド化合物をエーテルで沈殿させた。懸濁液を遠心分離し、エーテルでリンスする。エーテルを交換することにより遠心分離プロセスを３回繰り返し、粗製ペプチド化合物を乾燥させる。次いで、これを０．１ＮのＨＣｌに入れ、凍結し、凍結乾燥する。
【００９８】
Ｂ）実施例Ａ）に従って調製したペプチド化合物を含む本発明の組成物の調製
開始製品：
−上記の合成方法に従って合成された純粋なペプチド性化合物；
−賦形剤：油性マトリックスを形成するために、例えば水を含まない化粧品組成物のさらなる製剤のための水を含まない組成物を形成するために選択される脂肪エステルの混合物。
操作様式：ペプチド化合物を賦形剤と混合し、可溶化及び完全な透明度になるまで穏やかに撹拌し、加熱する。
【００９９】
Ｃ）インビトロ評価
本発明のペプチド化合物は、以下に示す多くの顕著な効果を示す。上記Ａ）に従って調製し、賦形剤に溶解した化合物をインビトロで試験し、以下に示す活性を示した。
１）ＥＬＩＳＡアッセイ
プロトコール
培養中の正常ヒト線維芽細胞（ＮＨＦ）を被験物質又はそれらの賦形剤（陰性対照）と７２時間接触させる。接触後、培養上清を回収し、真皮巨大分子の合成をＥＬＩＳＡによって推定する。細胞生存度の評価は、ヘキストアッセイによって行われ、得られたデータを重み付けするために使用される。
【０１００】
結果
【０１０１】
【表５】
2018500330.tif 000011
【０１０２】
【表６】
2018500330.tif 000012
【０１０３】
【表７】
2018500330.tif 000013
【０１０４】
【表８】
2018500330.tif 000014
【０１０５】
【表９】
2018500330.tif 000015
【０１０６】
【表１０】
2018500330.tif 000016
【０１０７】
比較ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｐａｌ−Ｋ（Ｐ）−ＨＧ−ＯＨ及び／又はＰａｌ−Ｋ（Ｐｙｒ）−ＨＧ−ＯＨを、同じＥＬＩＳＡアッセイでＰａｌ−ＫＨＧ−ＯＨと比較する。
【０１０８】
【表１１】
2018500330.tif 000017
【０１０９】
【表１２】
2018500330.tif 000018
【０１１０】
【表１３】
2018500330.tif 000019
【０１１１】
【表１４】
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【０１１２】
【表１５】
2018500330.tif 000021
【０１１３】
【表１６】
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【０１１４】
Ｄ）本草薬
異なる処方を以下に記載する。本発明による有効成分の活性に任意で補助的に及び／又はそれに加えてもたらされる追加の化粧用有効成分は、それらの疎水性又は親水性に応じて正しい相に添加することができる。これらの成分は、それらの機能、適用部位（身体、顔、首、胸、手、髪、まつげ、眉毛、髪など）、所望の最終効果及び標的の消費者、例えば、例えば、抗酸化剤、保湿、栄養、保護、平滑化、リモデリング、ボリュームフィーリング（リポフィリング）、皮膚の輝きへの作用、スポット防止、目の周りのくま防止、抗糖化、スリミング、リラクシング、筋弛緩、赤味防止、抗ストレッチ跡などによる任意のカテゴリーのものであり得る。それらは、上記の説明において言及されている。
【０１１５】
１）クリーム形態、例えば顔のための老化防止クリーム
【０１１６】
【表１７】
2018500330.tif 000023
【０１１７】
プロトコール：Ａ相を秤量し、水浴中で７５℃で加熱する。Ｂ相を秤量し、２０分間膨潤させる。溶解するまでＣ相を溶融し、Ｂ相に加える。水浴を用いて７５℃で（Ｂ＋Ｃ）相を加熱する。Ｓｔａｒｏ撹拌下でＡ相を（Ｂ＋Ｃ）相に注ぐ。即時に、Ｄ相を（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）相に加える。約４５℃でＥ相を添加し、Ｆ相で中和する。よく混合する。３５℃でＧ相を加える。ホモジナイズする。ｐＨ：６．２０。
【０１１８】
この製剤に加えることができる成分の例：
・ＣＡＬＭＯＳＥＮＳＩＮＥ（商標）：Ｔｙｒ−Ａｒｇリポジペプチドを含むＳｅｄｅｒｍａ（ＷＯ１９９８／０７７４４）により販売されている高感度の皮膚用の鎮静作用。不快感を軽減する。
・ＳＥＢＵＬＥＳＳ（商標）：Ｓｅｄｅｒｍａから販売されているＳｙｒｉｎｇａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ抽出物を含む浄化セボレギュレーター成分。肌をマット化し、リフレッシュし、傷みをなくす。
・ＰＲＯＤＩＺＩＡ（商標）：ＳＥＤＥＲＭＡ（ＷＯ２０１３／０４６１３７）が販売する有効成分で、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ抽出物を含み、皮膚の疲労と闘う：もの回りの熊、アイバッグの下、鈍い肌色及び描かれた特徴を、修復し、糖化及びグリコシド化の損傷によって引き起こされるものに対する。
・ＰＡＣＩＦＥＥＬ（商標）：Ｓｅｄｅｒｍａが販売する有効成分の活性成分であり、皮膚の不快感を緩和し、感受性の高い皮膚の赤みを消し、表皮を強化して水和させる、ペルーの驚異とも呼ばれるミラビリスジャラパ植物の天然抽出物を含む。
【０１１９】
２）ゲル形態、例えば体のためのしっかりとしたゲル
【０１２０】
【表１８】
2018500330.tif 000024
【０１２１】
プロトコール：Ｕｌｔｒｅｚ  １０を水に分散させ、１５分間膨潤させる。溶解するまでＢ相を加熱し、Ａ相に加える。Ｃ相を秤量して混合する。Ｄ相を撹拌し、Ｃ相に加える。よく混ぜる。（Ｃ＋Ｄ）相を（Ａ＋Ｂ）相に加える。次にＥ相を添加する。１時間膨潤させる。よく混ぜる。Ｆ相で中和する。最後に、Ｇ相を加える。ｐＨ６．１０。
【０１２２】
この製剤に加えることができる成分の例：
・ＡＱＵＡＬＡＮＣＥ（商標）：Ｓｅｄｅｒｍａ（ＷＯ２００９／１０４１１８）が販売するオスモプロテクター保湿有効成分。ホアリン及びエリスリトールを含む。
・ＬＥＧＡＮＣＥ（商標）：水溶性賦形剤中でＣＯ2超臨界状態で得られ、ゼルンボン成分で滴定されたＺｉｎｇｉｂｅｒ  ｚｅｒｕｍｂｅｔ  Ｓｍｉｔｈ抽出物に対応する、Ｓｅｄｅｒｍａ（ＷＯ２０１３／１０５０４７）によって市販されているアンチエイジング活性物質。脚用の世界的なアンチエイジング成分である。水分保持を減らし、微小循環を改善し、脂肪組織を精製することによって、その外観及び快適性を改善する。
・ＢＯＤＹＦＩＴ（商標）：Ｓｅｄｅｒｍａ（ＷＯ２００４／０２４６９５）によって販売されているグロウシン（ｇｌａｕｃｉｎｅ）を含むスリミング／パッキング有効成分。ＢＯＤＹＦＩＴ（商標）は、セルライトの出現を減らし、組織内の排水と水の分布を改善するのに役立つ。
・ＪＵＶＩＮＩＴＹ（商標）：ＳＥＤＥＲＭＡが販売している活性成分であり、顔やネックラインの老化の徴候を減らし、皺を滑らかにし、真皮を緻密化し、再構築する。
【０１２３】
１）コンパクトパウダー形態
【０１２４】
【表１９】
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【０１２５】
プロトコール：Ａ相を秤量し、混合する。Ｂ相を秤量し、Ｂ相に注ぐ。ブレンダーにＡ＋Ｂを注ぎ、混合する。ＣをＡ＋Ｂに数回追加し、毎回混合する。Ｄ相を加える。すべてのステップで均質性をチェックする。
【０１２６】
この配合物に加えることができる成分の例：
・ＶＥＧＥＳＯＭＥ  ＭＯＩＳＴ  ２４（商標）：ＳＥＤＥＲＭＡが販売する、保湿パウダーメーキャップ用処方成分。保湿性を有するＩｍｐｅｒａｔａ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ抽出物を装填した２５ミクロンの中空粒子（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ  ｅｘｉｎｓ）からなる粉末である。
【０１２７】
３）代替のクリーム形態（顔又は全身）
【０１２８】
【表２０】
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【０１２９】
プロトコール：Ａ相を秤量し、水浴を用いて７５℃で加熱する。Ｂ相を秤量し、２０分間膨潤させる。溶解するまでＣ相を溶融し、Ｂ相に加える。水浴を用いて７５℃で（Ｂ＋Ｃ）相を加熱する。Ｓｔａｒｏ撹拌下でＡ相を（Ｂ＋Ｃ）相に注ぐ。即時に、Ｄ相を（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）相に加える。約４５℃でＥ相を添加し、Ｆ相で中和する。よく混合する。３５℃で、Ｇ相を添加する。よくホモジナイズする。ｐＨ：６．２０。
【０１３０】
この製剤に加えることができる成分の例：
・ＳＵＢＬＩＳＫＩＮ（商標）：ＳＥＤＥＲＭＡ（ＷＯ２０１０／０６７３２７）によって市販している活性成分であり、皮膚に潤いを与え、皮膚を滑らかにし、外部侵襲に抵抗することを可能にする。
・ＶＥＮＵＣＥＡＮＥ（商標）：光老化（斑点、しわ、乾燥など）の目に見える兆候を防止し、ＵＶによる損傷から細胞構造を保護し、皮膚強度を強くするＴｈｅｒｍｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅｓバイオテクノロジー抽出物を含むＳｅｄｅｒｍａ（ＷＯ２００２／０６６６６８）活性剤。
・ＫＯＭＢＵＣＨＫＡ（商標）：ＳＥＤＥＲＭＡ（ＷＯ２００４／０１２６５０）によって市販されている肌色に作用する有効成分。
・ＩＮＴＥＮＳＬＩＭ（商標）：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ植物細胞培養物、ｚｅｒｕｍｂｏｎｅにおいて滴定されたＺｉｎｇｉｂｅｒ  ｚｅｒｕｍｂｅｔ  Ｓｍｉｔｈによって得られた抽出物、及び超臨界ＣＯ2抽出によって得られた植物性カフェインの相乗的組み合わせに対応するＳｅｄｅｒｍａ（ＷＯ２０１３／１０５０４８）によって市販されている減量有効成分。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2018500330.tif 000029
2018500330.tif 000030