(57)【要約】  デュピュイトラン拘縮などの多様な疾患および病状を治療するための医薬組成物および方法が記載される。組成物は、ペントキシフィリンおよび医薬的に許容される担体を含む。組成物を作製する方法およびその使用方法も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要としている哺乳類対象における疾患、障害または病態を治療する方法であって、治療的有効量の化学式Ｉの化合物を含む医薬製剤またはその医薬的に許容される塩を、前記対象へ局所投与することを含み、
2018505156.tif 000005
Ｉ
化学式Ｉにおいて、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、これらはそれぞれ、さらに任意選択的に置換され、
前記疾患、障害または病態は、デュピュイトラン拘縮、凍結肩、脂肪腫、セルライト、子宮筋腫、緑内障、肥厚性瘢痕、瘢痕腱、ケロイド、椎間板ヘルニアおよび硝子体茎切除術からなる群から選択される、
方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈおよび任意選択的に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立的に選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立的に選択される、請求項１の方法。
【請求項４】
前記化学式Ｉの化合物は非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項５】
前記非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペントキシフィリン、カフェイン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イスブフィリン、テオフィリン、テオブロミンおよび３−イソブチル−１−メチルキサンチンからなる群から選択される、請求項４の方法。
【請求項６】
前記非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤はペントキシフィリンである、請求項４の方法。
【請求項７】
治療を必要としている哺乳類対象における疾患、障害または病態を治療する方法であって、治療的有効量の化学式Ｉの化合物を主成分とする医薬製剤またはその医薬的に許容される塩を前記対象へ局所投与することを含み、
2018505156.tif 000006
Ｉ
化学式Ｉにおいて、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、これらはそれぞれ、さらに任意選択的に置換され、
前記疾患、障害または病態は、デュピュイトラン拘縮、凍結肩、脂肪腫、セルライト、子宮筋腫、緑内障、肥厚性瘢痕、瘢痕腱、ケロイド、椎間板ヘルニアおよび硝子体茎切除術からなる群から選択される、
方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈおよび任意選択的に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立的に選択される、請求項７の方法。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立的に選択される、請求項７の方法。
【請求項１０】
前記化学式Ｉの化合物は非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項７の方法。
【請求項１１】
前記非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペントキシフィリン、カフェイン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イスブフィリン、テオフィリン、テオブロミンおよび３−イソブチル−１−メチルキサンチンからなる群から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤はペントキシフィリンである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記疾患、障害または病態はデュピュイトラン拘縮である、請求項１の方法。
【請求項１４】
前記医薬製剤は、前記哺乳類対象の手または足に注射される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記疾患、障害または病態はデュピュイトラン拘縮である、請求項７の方法。
【請求項１６】
前記医薬製剤は、前記哺乳類対象の手または足に注射される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記治療的有効量は、４ｍｇ〜２０ｍｇである、請求項１の方法。
【請求項１８】
前記医薬製剤は、アルプロスタジル、パパベリン、フェントラミンニトロ系血管拡張薬、アルファ受容体遮断薬、麦角アルカロイド、降圧剤、血管拡張剤、半合成プロスタグランジン、合成プロスタグランジン、血管作用腸ペプチドおよびコラゲナーゼからなる群から選択された少なくとも１つの第２の活性薬剤をさらに含む、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６２／１００，３６８号（出願日：２０１５年１月６日、タイトル：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｘａｎｔｈｉｎｅ  ｏｒ  Ｘａｎｔｈｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」）に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下における優先権を主張する。ここで、同文献の内容全体を参照により援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、主に薬理学の分野に関し、より詳細には、多様な疾患および病状（例えば、デュピュイトラン拘縮）の治療、軽減または回避を行うように設計された組成物および方法と、そのような組成物を調製および使用する方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、キサンチンまたはキサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリン）を含む医薬製剤と、多様な疾患および病状（例えば、デュピュイトラン拘縮）を局所投与により治療する方法とに関する。
【０００４】
線維性疾患は、多様な組織において見受けられ得る。例えば、デュピュイトラン拘縮（デュピュイトラン疾患またはデュピュイトラン病ともいう）は、掌の線維腫症が原因と考えられている。臨床的には、デュピュイトラン拘縮は最終的に屈曲拘縮に繋がることが多く、不随意的に手が「かぎつめ」状になる。すなわち、指が掌中央に向かって内側に屈曲する傾向となり、容易にかつ痛みを伴わずにまっすぐにすることができなくなるような痛みを伴う状況になる。疾患の進行と共に、手において有痛性の小結節および拘縮索が発生することが多い。
【０００５】
デュピュイトラン疾患および以下に述べる関連する障害の治療のために、多様な方法および治療法が提案されている。詳細には、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）の経口投与が提案および試行されているものの、そのような方法の場合、最小限〜中程度の改善しか達成できていない。そのため、そのような疾患の治療の向上の必要性が残っている。
【０００６】
本特許明細書は、既存の製剤の欠陥および欠如から逃れつつ患者の結果を向上させ得る、多様な疾患および病状（例えば、デュピュイトラン疾患）の治療および軽減に適した医薬組成物と、そのような組成物の作製および投与の方法とを開示する。
【０００７】
要旨
本発明の一実施形態によれば、治療を必要としている哺乳類対象において、疾患、障害または病態（例えば、デュピュイトラン拘縮、凍結肩、脂肪腫、セルライト、子宮筋腫、緑内障、肥厚性瘢痕、瘢痕腱、ケロイド、椎間板ヘルニアまたは硝子体茎切除術）を治療する方法が提供される。本方法は、治療的有効量の化学式Ｉの化合物、または、その医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬製剤を対象に局所的に投与することを含む。
2018505156.tif 000002
Ｉ
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立的にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちいずれかである。これらはそれぞれ、さらに任意選択的に置換される。
【０００８】
本発明の別の実施形態によれば、化学式Ｉの化合物は、ペントキシフィリン：３、７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−３、７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２、６−ジオンまたは１−（５−オキソヘキシル）−３、７−ジメチルキサンチンである。
【０００９】
詳細な説明
Ａ．用語および定義
他に明記無き限り、本明細書中に記載される分析化学、合成有機および無機化学の検査法および手法、それに関連して用いられる命名法は、当該分野において公知である。標準的な元素記号は、そのような記号で表された正式名称と同義に用いられる。よって、例えば、「水素」および「Ｈ」という用語は同じ意味を持つものとして理解されるべきである。標準的な手法が化学合成、化学分析、組成物の製剤およびそれらの試験のために用いられ得る。上記の手法および手順は、当該分野において周知の従来の方法に従って一般的に行われ得る。
【００１０】
上記の一般的記載および以下の詳細な説明はひとえに例示的かつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。本明細書において用いられるように、単数形が用いられる場合、他に明記無き限り、複数形も含まれる。本明細書において用いられる見出しは、ひとえに編集目的のためのものであり、本発明の内容を限定するものではない。
【００１１】
本明細書において用いられるように、「または」という記載は、他に明記無き限り、「および／または」を意味する。さらに、「含み」および「含まれる」などの他の形態を含む「含む」という用語の使用も限定されない。
【００１２】
本明細書において用いられるように、「約」という用語は、「約」が付いた数値からプラスマイナス１〜１０％の数値が含まれることを意味する。例えば、「約」１００度とは、文脈に応じて９５〜１０５度またはわずか９９〜１０１度を意味し得る。本明細書中に記載される場合、「１〜２０」などの数値範囲は常に、所与の範囲内の各整数を指す（すなわち、１のみ、２のみ、３のみなどを、２０のみまでを含む）。
【００１３】
「医薬組成物」という用語は、疾患または病状の医療診断、治癒、治療、または予防における使用に意図される化学的もしくは生物学的化合物または物質、あるいは２つ以上のこのような化合物または物質の混合物または組み合わせとして定義される。
【００１４】
「デュピュイトラン拘縮」および「デュピュイトラン疾患」という用語は、本明細書において同義に用いられ、手の掌筋膜中の増殖性結合組織障害と関連するかまたはこの増殖性結合組織障害を原因とする１つまたはいくつかの状態として定義され、典型的には手掌線維腫症に起因する手の屈曲拘縮として現れる。疾患の進行と共に、指は掌に向かって内方に屈曲する傾向となり、完全にかつ／または痛みを伴わずに伸ばすことができなくなる。
【００１５】
「凍結肩」という用語は、肩の関節窩上腕関節を包囲する結合組織である肩包部の炎症に関連するかまたはこれに起因する１つまたはいくつかの状態として定義される。
【００１６】
「脂肪腫」という用語は、身体の多様な部分の脂肪組織によって形成された良性腫瘍として定義される。
【００１７】
「セルライト」という用語は、典型的には患者の臀部または腹部の線維性結合組織内の皮下脂肪の突出部として形成されるものとして定義される。
【００１８】
「子宮筋腫」という用語は、女性患者の子宮内に発生する良性腫瘍として定義される。
【００１９】
「緑内障」という用語は、眼圧増加に起因する視神経の損傷に関連するかまたはこれに起因する１つまたはいくつかの状態として定義される。
【００２０】
「肥厚性瘢痕」という用語は、典型的には熱傷または外傷後に発生する皮膚状態として定義され、周囲の皮膚の上方にその結果隆起する傷痕によって特徴付けられる。
【００２１】
「ケロイド」という用語は、患者の皮膚にコラーゲンが過度に堆積することに起因して形成される線維性結節を含む良性傷痕として定義される。
【００２２】
「椎間板ヘルニア」という用語は、椎間板の線維輪が裂けることに起因して椎骨間のクッションが通常の位置から押し出されている医学的状態を指す。
【００２３】
「硝子体茎切除術」という用語は、患者の眼からの硝子体液の一部または全部を除去する外科手術として定義される。
【００２４】
本明細書において、「溶媒和物」および「水和物」という用語は、「溶媒和物」のための溶媒（例えば「水和物」のための水）と物理的または化学的に関連付けられた化合物または物質を指す。
【００２５】
「担体」という用語は、医薬組成物の送達および有効性の効率を向上させるビヒクルとして機能する物質を指す。
【００２６】
「賦形剤」という用語は、医薬組成物の薬理学的に活性の成分と組み合わせて製剤される薬理学的に不活性の物質を指し、薬剤吸収または溶解性の促進または他の薬物動態考察のために用いられる充填剤、増量剤、希釈剤および製品を含む。
【００２７】
本明細書において用いられる「単独療法」という用語は、治療的または薬理学的に活性の薬剤が１つだけ用いられる治療方法を指し、「併用療法」とは、そのような薬剤を少なくとも２つ用いることを示す。
【００２８】
「治療的有効量」という用語は、研究者、医師または他の臨床医によって研究されている組織、体系、動物またはヒトの生物学的または医学的な反応を引き出す化合物または医薬組成物の量として定義される。
【００２９】
「医薬的に許容される」という用語は、希釈剤であれ賦形剤であれ、製剤の他の成分と適合しかつ受け手にとって無害である担体として定義される。
【００３０】
「組成物の投与」または「組成物を投与する」という用語は、本発明の化合物または医薬組成物を治療を必要としている対象に提供する行為を含むものとして定義される。
【００３１】
本明細書において用いられる「局所投与」および「局所的に投与する」という用語は、線維性疾患の局所症状（例えば、デュピュイトラン拘縮索）に近い部位に投与することによる線維性疾患の治療を指す。これは、医薬組成物の投与量が、対象の身体全体にわたって比較的類似する全身投与（例えば、経口投与または静脈注射）と区別される。局所投与の非限定的例を挙げると、触診可能の拘縮索中への注射、局所投与および経皮投与がある。
【００３２】
Ｂ．本発明の実施形態
本発明の実施形態によれば、治療を必要としている哺乳類対象中におけるいくつかの疾患、障害または病態（例えば、デュピュイトラン拘縮、凍結肩、脂肪腫、セルライト、子宮筋腫、緑内障、肥厚性瘢痕、瘢痕腱、ケロイド、椎間板ヘルニアまたは硝子体茎切除術）を治療する方法が提供される。これらの方法は、治療的有効量の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬または阻害剤（例えば、化学式Ｉの化合物）またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む医薬製剤を対象に投与することを含む。
2018505156.tif 000003
Ｉ
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立的にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかであり、これはそれぞれさらに任意選択的に置換され得る。本組成物は、化学式Ｉの単一の化合物または化学式Ｉによってそれぞれ記述されるいくつかのこのような化合物の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立的にヒドロキシルまたはアシル基（カルボニルまたはアルデヒド）と任意選択的に置換されるＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルのいずれかである。
【００３３】
モル濃度として表される医薬製剤中の化学式Ｉの化合物の量は、製剤全体１μＬあたり化学式Ｉの化合物が約０．０３ｍＭ〜約３ｍＭであり得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の化学式Ｉの化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである（例えば、約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇまたは約４〜約２０ｍｇ）。
【００３４】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥｉ）である（例えば、ペントキシフィリン、すなわち、１−（５−オキソヘキシル）−３、７−ジメチルキサンチン、すなわち、化学式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ１は５−オキソヘキシル、すなわち、構造−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を有する官能基である化合物）。所望であれば、ペントキシフィリンの活性代謝物（すなわち、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３、７−ジメチルキサンチン）であるリソフィリンを用いてもよい。リソフィリンの構造は、その官能基Ｒ１がペントキシフィリン中のＲ１基中に存在するアシル部分−Ｃ（Ｏ）の代わりに第一級アルコール部分−Ｃ（ＯＨ）を含む点を除いて、基本的にはペントキシフィリンの構造と同じである。使用可能な化学式Ｉに包含される化合物の他の非限定的例を挙げると、カフェイン、アミノフィリン（テオフィリンｗｉｔｈエチレンジアミン）、エンプロフィリン（３−プロピルキサンチン）、イスブフィリン（１、３−ジメチル−７−イソブチルキサンチン）、テオフィリン、テオブロミン、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、オキシトリフィリン（コリンテオフィリナート）、ダイフィリン（ジプロフィリンまたは７−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−１、３−ジメチル−３、７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２、６−ジオン）；１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（アルビフィリン）；７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン（トルバフィリン）；および７−プロピル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンがある。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、治療を必要としている対象中の線維性疾患を治療する方法である。本方法は、治療的有効量の非特異的ＰＤＥｉまたはその医薬的に許容される塩を含むか、これを主成分とするかまたはこれからなる医薬製剤を対象へ局所投与することを含む。ここで、非特異的ＰＤＥｉは、ペントキシフィリン、カフェイン、アミノフィリン、エンプロフィリン、イスブフィリン、テオフィリン、テオブロミンまたは３−イソブチル−１−メチルキサンチンである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、医薬的に許容される賦形剤または担体をさらに含み、非限定的に、抗酸化剤、アジュバントまたは相乗剤および保存剤を含む。
【００３７】
使用可能な抗酸化剤の非限定的例を挙げると、α−酢酸トコフェロール、アセトン重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、塩酸システイン、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ジチオトレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアイヤレチン酸、プロピルガレート、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素およびトコフェロールがある。
【００３８】
アジュバントまたは相乗剤の非限定的例を挙げると、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、その共役塩基、および塩、ヒドロキシキノリン硫酸塩、リン酸および酒石酸がある。
【００３９】
製剤がアジュバントとしてＥＤＴＡナトリウム塩を含む実施形態において、ＥＤＴＡナトリウム塩は、製剤の０〜０．１５重量％であり得る（例えば、製剤の０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、または０．１５重量％）。アジュバントとしてＥＤＴＡマグネシウム塩が用いられる場合、ＥＤＴＡマグネシウム塩は、製剤の０〜０．１５重量％であり得る（例えば、製剤の０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４または０．１５重量％）。
【００４０】
保存剤の非限定的例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸および塩、ベンジルアルコール、ホウ酸および塩、塩化セチルピリジニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロルヘキシジングルコン酸塩またはクロルヘキシジン酢酸塩、クレゾール、エタノール、イミダゾリジニル尿素、メタクレゾール、メチルパラベン、ニトロメルゾール、ｏ−フェニルフェノール、パラベン、フェノール、酢酸／硝酸フェニル水銀、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸および塩、β−フェニルエチルアルコール、およびチメロサールがある。特定の実施形態において、保存剤はベンジルアルコールである。
【００４１】
製剤が保存剤としてエタノールを含む実施形態において、エタノールは１９０プルーフであり得る。エタノールは、製剤の０〜１５容積％であり得る（例えば、製剤の０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５容積％）。製剤が保存剤としてベンジルアルコールを含む実施形態において、ベンジルアルコールは、製剤の０〜１．５重量％であり得る（例えば、製剤の０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５容積％）。
【００４２】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、局所投与前にフィルタリングされる。特定の実施形態において、医薬製剤は、０．２２ミクロンフィルタを通じてフィルタリングされた後、局所投与される。他の実施形態において、医薬製剤のｐＨは、４〜８である。特定の実施形態において、医薬製剤のｐＨは、５．５〜６である。このｐＨは、酸または塩基（例えば、ＨＣｌまたはＮａＯＨ）の付加によって調節され得る。
【００４３】
医薬製剤は、多様な局所投与（例えば２４時間内に１〜４回の注射）により、当該医薬製剤を必要としている対象へ投与され得る。特定の実施形態において、所望の効果が達成されるまで、医薬製剤が毎日投与される。
【００４４】
特定の実施形態において、医薬製剤は、局所的に投与される。他の実施形態において、医薬製剤は、経皮的に投与される。さらに他の実施形態において、医薬製剤は、線維性疾患の領域内に直接注射することにより、局所的に投与される。特定の実施形態において、デュピュイトラン拘縮の治療の場合、例えば、医薬製剤は、デュピュイトラン拘縮索（単数または複数）中へ直接注射される。
【００４５】
特定の実施形態において、医薬製剤は、１つ以上のさらなる活性薬剤（単数または複数）をさらに含む。特定の実施形態において、第２の活性薬剤は、血管拡張剤である（例えば、アルプロスタジル（プロスタグランジンＥ１）、パパベリン、フェントラミン、α−受容体遮断薬、麦角アルカロイド、降圧剤、血管拡張剤、ニトロ系血管拡張薬、天然プロスタグランジン、半合成プロスタグランジン、合成プロスタグランジンおよび／または血管作用腸ペプチド）。他の実施形態において、医薬製剤は、コラゲナーゼをさらに含む（例えば、コラゲナーゼヒストリチクム菌）。
【００４６】
本明細書において記載される方法は、単独療法として用いてもよいし、あるいは併用療法の一部として用いてもよい。特定の実施形態において、化学式Ｉの化合物（例えば、ペントキシフィリン）を含む製剤が単独療法として用いられる。特定の実施形態において、非特異的ＰＤＥｉ（例えば、ペントキシフィリン）を主成分とする製剤は、線維性疾患（例えば、デュピュイトラン拘縮）を治療するための単独療法として用いられる。
【００４７】
他の実施形態において、例えば非特異的ＰＤＥｉ（例えば、ペントキシフィリン）を主成分とする製剤がコラゲナーゼ治療（例えば、コラゲナーゼヒストリチクム菌またはザイヤフレックス（登録商標）（コラゲナーゼヒストリチクム菌）（Ａｕｘｉｌｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｈｅｓｔｅｒｂｒｏｏｋ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）））と組み合わされて線維性疾患（例えば、デュピュイトラン疾患）の治療に用いられる場合、化学式Ｉの化合物（例えば、ペントキシフィリン）を含む製剤は、併用療法の一部として用いられる。
【００４８】
本明細書中に記載される医薬製剤は、他の薬理学的に活性の化合物を任意選択的に含み得る（例えば、少なくとも１つの抗菌剤（単数または複数）、または少なくとも１つの抗ウイルス剤（単数または複数）およびその組み合わせ）。このような場合、当業者であれば、特定の抗菌および／または抗ウイルス剤（単数または複数）を決定し得る。
【００４９】
本出願の組成物中の抗菌剤（単数または複数）の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５０．０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０．０ｍｇ／ｍＬ）（例えば、約１．０ｍｇ／ｍＬ）であり得る。使用可能な抗菌剤の非限定的例を挙げると、フルオロキノロン類がある（例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、プルリフロキサシンおよびそれらの組み合わせ）。
【００５０】
使用可能なフルオロキノロン類以外の抗菌剤の非限定的例を挙げると、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、デカプラニン、ラモプラニン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、セフロキシム、マイトマイシン、ネオマイシン、ネオスポリン、抗アメーバ薬（例えば、メトロニダゾール、チニダゾール、セクニダゾール、オルニダゾール、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはクロルヘキシジン）、ポリミキシン、クリンダマイシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ナタマイシン、ブレファマイド、スルファセタミド、炭酸水素ナトリウム、ポビドンヨードおよびそれらの組み合わせがある。
【００５１】
本出願の組成物中の抗ウイルス剤（単数または複数）の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約７５．０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０．０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２０．０ｍｇ／ｍＬ）であり得る。使用可能な抗ウイルス剤の非限定的例を挙げると、イドクスウリジン、ビダラビンおよびそれらの組み合わせがある。
【００５２】
上記したように、本出願の本発明である医薬組成物は、１つまたはいくつかの医薬的に許容される賦形剤（単数または複数）をさらに任意選択的に含み得る。いくつかの実施形態において、使用可能な賦形剤は、以下の一般的構造を有する非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体であり得る。
ＨＯ─（ＣＨ２─ＣＨ２─Ｏ）ｘ─（Ｃ３Ｈ６─Ｏ）ｙ─（ＣＨ２─ＣＨ２─Ｏ）ｘ─Ｈ、
式中、ｘは、少なくとも８の値を有する整数であり、ｙは、少なくとも３８の値を有する整数である。
【００５３】
賦形剤として非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が用いられる場合、組成物全体中のその含有量は、約０．０１質量％〜約２０．０質量％（例えば、約１．０質量％〜約１５質量％（例えば、約１０．０質量％））であり得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物中の可溶化剤および安定化剤として使用可能な特定の非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体の１つの非限定的例は、ポロキサマー４０７（登録商標）という商標名下において公知の製品である（ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール））（発売元：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）である。ポロキサマー４０７は、そのポリオキシプロピレン部分の分子量が約４，０００ダルトンであり、そのポリオキシエチレン含有量が約７０％であり、その全体分子量が約９，８４０ダルトン〜約１４，６００ダルトンであり、以下の化学構造を有する。
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式中、ｘ＝ｚであり、それぞれ約７８〜約１１６であり、ｙは約６９である。
【００５５】
さらなる実施形態によれば、医薬製剤の賦形剤部分は、非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（単数または複数）の代わりのまたは非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（単数または複数）と組み合わされた他の製品を含み得る。このようなさらなる賦形剤の１つの非限定的例は、多様な架橋または非架橋バージョンにおけるポリ（アクリル酸）である（例えば、重量平均分子量が約９４０でありかつ発売元がＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ、Ｏｈｉｏ）であるカルボマー９４０（登録商標））。医薬製剤の賦形剤部分において用いられ得る別の種類の製品は、水溶性メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーであり得る（例えば、発売元がＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）である製品のメトセル（登録商標）ファミリー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製品メトセル（登録商標）Ｅ４Ｍ））。
【００５６】
さらなる実施形態によれば、上記医薬組成物を作製する方法が提供される。医薬製剤の成分が単一のコンテナにおいて組み合わされ得るワンバッチ製剤方法を用いることができる。これらの成分は、コンテナに同時に付加してもよいし、あるいは連続的に付加してもよい。あるいは、所望であれば、医薬製剤の各成分を別個のコンテナ中において組み合わせた後に各コンテナの内容物を組み合わる、２バッチ方法または多バッチ方法（単数または複数）を用いてもよい。
【００５７】
１つの例示的な非限定的手順において、一定量のペントキシフィリンなどの腫瘍壊死因子阻害剤を混合コンテナ中に配置した後、一定量の滅菌水およびポリマーゲル（例えば、ポロキサマー４０７（登録商標）ベースのゲル）を付加する。透明安定溶液が得られるまでこの混合物を攪拌し、製剤を閉鎖系に維持し、これにより、汚染および無菌状態の損失を回避する。
【００５８】
次に、その結果得られた製品を単一投与量のバイアル中に移動させ、キャップし、密封し、オートクレーブし、冷却できるまで振盪させる。最後に、当業者に公知の一般的に用いられる方法に従って、完成した無菌状態およびエンドトキシン除去が製品に行われ得る。上記したように、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、局所投与に用いられ得る（例えば、注射液として、製剤され、患者へ送達される組成物）。所望であれば、これらの組成物は、一定量の保存剤（単数または複数）（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含み得る。
【００５９】
デュピュイトラン拘縮を治療する方法を一般的に示す１つの例示的な非限定的実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物を投与するプロセスは、以下の通りである。本医薬組成物は、中手指節関節または近位指節間関節の拘縮がある触診可能の拘縮索中へ注射され得る。組成物中の活性医薬剤の投与量は、典型的には１回の注射あたり約０．４〜約０．７ｍｇである。注射後、指伸展の手順が行われ得る。その後、注射／指伸展のサイクルが、およそ２４〜７２時間後に繰り返され得る。注射および指伸展の手順は、およそ４週間隔で、拘縮索あたりに対して３回まで施され得る。ある程度熟練した実務者であれば、注射に用いられる装置を選択し得る。例えば、２７ゲージ１/2インチの針が用いられ得る。
【００６０】
任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルおよび投与頻度は異なり得、多様な要素（例えば、特定の用いられる化合物の活性、代謝安定性、当該化合物の作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事制限、治療されている特定の症状の重症度）に依存することが当業者によって理解されるべきである。
【００６１】
さらなる実施形態において、医薬キットが提供される。本キットは、医薬組成物の保存において認可された密封コンテナを含み、コンテナは、上記した医薬組成物のうちの１つと、製剤を局所投与するためのデバイス（例えば、シリンジおよび針）とを含む。組成物の使用の指示書および組成物についての情報が、コンテナに貼り付けられるかまたは他の方法でコンテナとともに同封される。
【００６２】
以下の例は、本発明の利点および特徴をさらに解明するためのものであるが、本発明の範囲を制限するものではない。これらの例は、ひとえに例示的なものである。ＵＳＰ医薬グレード製品は、以下に述べる製剤の調製に用いられた。
例１．医薬組成物Ｎｏ．１の調製
【００６３】
医薬組成物は、以下のようにして調製され得る。以下の製品は、指定された量および濃度において用いられ得る。
(a)  約２０．０ｇのポロキサマー４０７（登録商標）の水溶液、ポロキサマー４０７（登録商標）の濃度は約２０．０質量％；
(b)  約０．１１ｇのカルボマー９４０（登録商標）（粉末）；
(c) 注射用の約１００．０ｍＬの滅菌水。
【００６４】
ポロキサマー４０７（登録商標）およびカルボマー９４０（登録商標）は、完全に溶解するまで水と完全に混合させることができ、ｐＨは、水酸化ナトリウムを用いて約５．５に調節され得る。その後、本製品を一晩冷蔵し、バイアル中に配置し、オートクレーブした後、保存剤の塩化ベンザルコニウムを（約１：１０，０００質量比で）付加して、さらなるステップにおいて用いられるストックポロキサマー／カルボマーゲルを形成する。次に、以下の製品が指定された量および濃度で用いられ得る。
(d) 濃度約１．０％のペントキシフィリンを約１．０ｇ；
(e) 上記のようにして得られた約９０ｍＬのポロキサマー／カルボマーゲル；および
(f) 注射用の約９．０ｍＬの滅菌水。
【００６５】
ペントキシフィリンは、ゲルおよび水と組み合わせることができ、最終製品をドロッパーボトル（１０ｍＬサイズ）中へ移動させ、キャップをし、密封することができる。本製品の冷蔵保存した場合の推定される保管寿命は約９０日間である。
例２．医薬組成物Ｎｏ．２の調製
【００６６】
医薬組成物は、以下のようにして調製され得る。以下の製品は、指定された量および濃度において用いられ得る。
(a) 約０．４ｇのメトセル（登録商標）Ｅ４Ｍ（粉末）；
(b)  約０．２ｇのカルボマー９４０（登録商標）（粉末）；および
(c) 注射用の約１００．０ｍＬの滅菌水。
【００６７】
メトセル（登録商標）Ｅ４Ｍおよびカルボマー９４０（登録商標）の粉末をビーカー中において組み合わせた後、水を付加して一晩水和させて溶液を形成することができ、ｐＨを水酸化ナトリウムを用いて約５．０に調節することができる。ゲルをオートクレーブおよび冷却した後、保存剤の塩化ベンザルコニウムを（約１：１０，０００質量比で）付加して、さらなるステップにおいて用いられるストックメトセル（登録商標）Ｅ４Ｍ／カルボマー溶液を形成する。次に、以下の製品が、指定された量および濃度で用いられる。
(d) 濃度約１．０％のペントキシフィリンを約１．０ｇ；
(e)  上記のようにして得られた約９０ｍＬのメトセル（登録商標）Ｅ４Ｍ／カルボマー溶液；および
(f) 注射用の約９．０ｍＬの滅菌水。
【００６８】
ペントキシフィリンは、ゲルおよび水と組み合わせることができ、最終製品をドロッパーボトル（１０ｍＬサイズ）中へ移動させ、キャップをし、密封することができる。本製品の冷蔵保存した場合の推定される保管寿命は約９０日間である。
【００６９】
本発明について上記実施例を参照しつつ述べてきたが、変更例および改変例が本発明の意図および範囲内に含まれることが理解されるべきである。よって、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって限定される。
【国際調査報告】
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