(57)【要約】  対象の上眼瞼および／または下眼瞼に局所投与するために使用されるポリアフロンを含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の上眼瞼および／または下眼瞼に局所投与するために使用されるポリアフロンを含む組成物。
【請求項２】
前記ポリアフロンの対象の上眼瞼および／または下眼瞼への局所投与により前記ポリアフロンを前記対象の上眼瞼および／または下眼瞼に投与するための、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの親水性相と、
少なくとも１つの疎水性相と、
イオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも１種の界面活性剤と、
任意に、抗酸化剤、浸透圧剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、可溶化剤、キレート剤から選択される少なくとも１種の添加剤と
を含む、請求項１または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の有効成分をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
ポリアフロンの対象の上眼瞼および／または下眼瞼への局所投与により有効成分を前記対象の眼に眼瞼投与するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記使用は眼への使用である、請求項１〜５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記ポリアフロンは、液体、流体、ゲル、粉末、軟膏、クリーム、パッチ、フィルム製剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記ポリアフロンは、０．１〜１００μｍの範囲の平均サイズの小球を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種の非イオン性界面活性剤は、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール水添ヒマシ油、ポリオキシエチレングリコールヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー、好ましくはポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、チロキサポール、ポリソルベート、スクロースアルキルエステル、スクロースアルキルエーテル、グリセリンの短鎖脂肪酸モノおよびジエステル、グリセリンの中鎖脂肪酸モノおよびジエステル、グリセリンの長鎖飽和脂肪酸モノおよびジエステル、グリセリンの長鎖不飽和脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの短鎖脂肪酸モノエルテル、プロピレングリコールの中鎖脂肪酸モノエルテル、プロピレングリコールの長鎖飽和脂肪酸モノエルテル、プロピレングリコールの長鎖不飽和脂肪酸モノエルテル、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシルエチレンエーテル、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール、アルキルポリグリコシドの中から選択される群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記油性相は、グリセリンの短鎖脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、グリセリンの中鎖脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、グリセリンの長鎖飽和脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、グリセリンの長鎖不飽和脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、植物油、扁桃油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリチシャ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、タラ肝油、トウモロコシ油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、からし油、オーツ麦油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、落花生油、菜種油、サフラワー油、胡麻油、サメ肝油、スクアラン、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、小麦胚芽油、水添ヒマシ油、水添ヤシ油、水添綿実油、水添パーム油、水添大豆油、部分水添大豆油、水添植物油、脂肪酸エステル、プロピレングリコールの短鎖脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの中鎖脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの長鎖飽和脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの長鎖不飽和脂肪酸モノおよびジエステル、脂肪アルコール、分岐鎖状脂肪アルコール、シリコーン油、鉱油、ワセリン、ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ、トコフェロール、酢酸トコフェロール、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、リン脂質から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記有効成分は、
クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、クロルフェニラミン、セチリジン、オロパタジン、エピナスチン、ケトチフェン、アゼラスチン、エメダスチン、テルフェナジンおよびロラタジンなどの抗アレルギー薬、
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸塩、パルミチン酸デキサメタゾン、フルオロキノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、酢酸プレドニソロン、フルオロメトロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ロテプレドノール、フルメタゾン、ベクロメタゾン、ジフルプレドナート、トリアムシノロンアセトニドおよびそれらの誘導体などの抗炎症薬、
サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、オキシカム、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害薬、例えば、ロフェコキシブ、ニメスリド、ネパフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬、
マレイン酸チモロールを含むチモロールおよびその塩、レボブノロール塩酸塩およびベタキソロール塩酸塩、ベタキソロール、アテノロール、ベフンドール、メチプラノロール、フォルスコリン、カルテオロールなどのβアドレナリン遮断薬、
サイトカイン、インターロイキンおよびラタノプロストならびにビマトプロストまたはトラボプロストなどのプロスタグランジン（抗プロスタグランジンおよびプロスタグランジン前駆体も含む）、
シクロスポリンＡなどのシクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、
ルテイン、ビタミン類、特にビタミンＡ、コエンザイムＱ１０、多価不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体などの抗酸化薬、
ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬、
イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルおよびインターフェロンなどの抗ウイルス薬、
アミノグリコシド系、カルバセフェム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、グリコペプチド系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、リファンピシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アミノシド系、エリスロマイシン、セフタジジム、バンコマイシン、イミペネム、マクロライド系、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、フルオロキノロン系などの抗生物質、
スルホンアミド系、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌薬、
および／またはそれらの誘導体、および／またはそれらのプロドラッグおよび／またはそれらの前駆体および／またはそれらの許容される塩
（単独または組み合わせ）から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記有効成分は、ラタノプロスト、チモロール、ドルゾラミド、オロパタジン、エピナスチン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、シクロスポリンＡおよびシロリムス、デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾンから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記有効成分は１２時間〜５日間、好ましくは１〜３日間の範囲の期間にわたって制御および／または持続放出される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物を対象の上眼瞼および／または下眼瞼に塗布するための装置であって、前記組成物は前記装置に付着、含浸または被覆されている装置。
【請求項１５】
請求項１４に記載の装置および／または請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物を含むキット。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を対象の上眼瞼および／または下眼瞼に局所投与する工程を含む、前記対象の眼疾患または眼病を治療するためにポリアフロンまたはその成分を前記対象の眼に経皮送達する方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を対象の上眼瞼および／または下眼瞼に局所投与する工程を含む、前記対象の眼疾患または眼病を治療するために成分を前記対象の眼に持続および／または制御放出させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガレヌス製剤（galenic formulation）の一般領域における投与が容易なポリアフロン（ｐｏｌｙａｐｈｒｏｎ）に関する。特に、本発明は局所投与、好ましくは眼瞼投与のための少なくとも１種のポリアフロンを含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリアフロンの紹介
ポリアフロンは分散体である。本発明の意味において「分散体」とは、液体小球または固体粒子が連続相に分散された系を意味する。本発明では、「ポリアフロン」という用語は、連続相に分散された非混和性の「アフロン（ａｐｈｒｏｎ）」と呼ばれる液体小球を指す。アフロンが連続相において非混和性のままである限り、分散相は親水性相であっても疎水性相であってもよい。連続相は流体、液体またはゲルであってもよい。
【０００３】
より詳細には、ポリアフロンの分散相は連続相に分散された複合体アフロンからなっていてもよく、前記アフロンは、
−  連続相と混和しない材料からなるコアと、
−  連続相と同じ材料からなる中間層と、
−  界面活性剤を含む外層と
を有する。
【０００４】
例えば、水中油型ポリアフロンでは、アフロンは疎水性小球である内部コアと、水溶液からなる中間層と、界面活性剤を含む外層とを含んでいてもよい。水中油型ポリアフロンでは、疎水性相はポリアフロンの総重量に対して最大９８％の重量を表してもよく、ポリアフロンは大量の分散相を考慮すると非常に少量（典型的にはポリアフロンの総重量に対して０．０５〜５％または０．１〜３％の範囲の重量）の界面活性剤を含む。
【０００５】
別の例として、油中水型ポリアフロンでは、アフロンは、水性小球である内部コアと、疎水性溶液からなる中間層と、界面活性剤を含む外層とを含んでいてもよい。油中水型ポリアフロンでは、親水性相はポリアフロンの総重量に対して最大９８％の重量を表してもよい。
【０００６】
注目すべきことに、単一の界面を特徴とする乳濁液とは対照的に、ポリアフロンはその優れた安定性に寄与し得る多層構造を有することができる。
【０００７】
背景
ポリアフロンについて最初に記載されたのは約４０年前であった。米国特許第４，４８６，３３３号は、ポリアフロン、特に疎水性相として灯油、石油エーテル、四塩化炭素、四塩化炭素−シクロヘキサン混合物を用い、かつ親水性相として水またはメタノールを用いた水中油型ポリアフロンの調製方法を開示している。
【０００８】
ポリアフロン組成物は経口薬物送達システムとして知られている。例えば、国際公開第２００５／０１１６２８号は、ポリアフロン組成物としての即時剤形（immediate dosage form）における親油性水難溶性薬物の送達を開示している。
【０００９】
ポリアフロン組成物は、有効成分を運ぶための局所薬物送達システムとして使用することができる。例えば、米国特許第４，９９９，１９８号は、落花生油および鉱油に溶解したスコポラミンの別の媒体への送達を開示しており、国際公開第２００８／１１０８２６号は皮膚への塗布による局所塗布を介してビタミンＥと組み合わせたコルチコステロイドを運ぶことについて開示しており、欧州特許第１９７００４９号は、乾癬または皮膚炎などの多くの皮膚病の治療におけるビタミンＤを含む組成物の皮膚への使用のための局所組成物を開示している。
【００１０】
最近では、ポリアフロン分散体は眼投与のために使用されている。例えば、国際公開第２０１２／１２３５１５号は、抗生物質（シクロスポリン、バンコマイシン）、抗炎症化合物（フルルビプロフェン、フルチカゾン）、プロスタグランジン（ラタノプロスト）などの異なる有効成分を送達する方法を開示している。国際公開第２０１２／１２３５１５号は、ヒト／動物の角膜に局所投与される点眼薬を開示している。
【００１１】
技術的問題
本出願人は、点眼薬を患者の眼表面に直接局所投与した際に様々な問題が生じていることに気づいた。第１に、患者の中には点眼薬を自分自身で投与することができないものもいる。局所投与の問題が生じる。また、点眼薬をさす際に、患者は少なくとも１滴の点眼薬が標的（角膜および／または結膜）に到達したか否かに疑問に感じ、この問題は高齢および小児集団において増加する。その結果、正確な投薬に関する問題が生じる。また、点眼薬が眼表面に適切に送達された場合であっても、患者は、若干の不快感を感じたり視界のぼやけを経験したりすることがある。点眼薬を眼表面に滴下すると通常は反射性まばたきが生じ、点眼薬の大部分が数秒以内に流れ出てしまう。点眼薬の９５％超が投与後２分以内に眼表面から流れ去ることが認められている。
【００１２】
さらに重要なことに、組成物を眼表面に直接投与すると、製剤中に刺激成分が存在するために刺激、特に角膜および／または結膜の刺激が生じる場合がある。治療の主な標的が眼である場合に、そのような結果は現実的な問題となり得る。
【００１３】
眼の治療における別の重要な問題は投与頻度である。点眼薬を１日に何回もさすのは一部の患者には実際に負担となる場合があり、患者の治療遵守が劇的に低下する恐れがある。
【００１４】
眼の治療用組成物に対するこれらの異なる問題から、本出願人は、組成物の角膜への直接投与を回避し、かつ不快感、視界のぼやけおよび刺激も回避しながら眼を標的にすることができる投与が容易なポリアフロンを思い付き、かつ実施化した。
【００１５】
眼の治療における別の問題は、前記治療薬を眼の標的部分に徐々に送達させるための治療薬の眼に対する持続放出の達成である。短い持続期間で多量の活性剤を眼に投与すると毒性濃度が生じ、その結果、眼の標的部分に有害となる恐れがある。
【００１６】
従って、局所毒性を引き起こし得る過剰な治療薬を放出することなく治療効果を達成するのに十分な量の治療薬を持続期間にわたって放出することに関心が高まっている。送達持続期間を引き延ばす別の利点は、投与頻度を減らすことができ、その結果、治療遵守が高まることである。
【００１７】
驚くべきことに、本出願人は、ポリアフロンが眼瞼塗布を介して原薬を対象の眼に持続および／または制御放出させるための効率的な媒体となり得ることに気づいた。この発見により本出願人は、原薬を対象の眼に持続可能および／または制御された方法で長期間放出することができるポリアフロンを思い付き、かつ実施化した。
【発明の概要】
【００１８】
従って、第１の態様では、本発明は、対象の少なくとも１つの眼瞼に局所投与するためのポリアフロンそのものであるかポリアフロンを含む組成物に関する。一実施形態では、本ポリアフロンは有効成分を含む。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、対象の少なくとも１つの眼瞼へのポリアフロンの局所投与により成分を対象の眼に眼瞼投与するために使用される、前記成分を包含する少なくとも１種のポリアフロンを含有する組成物に関する。一実施形態では、前記成分は有効成分である。
【００２０】
第２の態様では、本発明は、対象の眼疾患または眼病を治療するためにポリアフロンまたはその成分を前記対象の眼に経皮送達する方法に関する。本発明の方法は、本ポリアフロンの少なくとも１種の成分を眼表面または前眼部に送達するのに有用である。
【００２１】
第３の態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種のポリアフロンを製造するためのプロセスに関する。
【００２２】
第４の態様では、本発明は、対象の眼瞼に使用される本組成物を投与するための装置であって、本組成物が上記装置に付着、含浸または被覆されている装置に関する。
【００２３】
第５の態様では、本発明は、本発明を使用するための上記装置および本組成物を含むキットに関する。
【００２４】
第６の態様では、本発明は、対象の眼疾患または眼病を治療するために成分を前記対象の眼に持続および／または制御放出させる方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ポリアフロン
従って、本発明は、少なくとも１つの親水性相、少なくとも１つの疎水性相および少なくとも１種の界面活性剤を含むポリアフロンに関する。より好ましくは、本発明のポリアフロンは、
−  少なくとも１つの親水性相と、
−  少なくとも１つの疎水性相と、
−  イオン性界面活性剤および／または非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも１種の界面活性剤と、
−  任意に、抗酸化剤、浸透圧剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、可溶化剤、キレート剤から選択される少なくとも１種の添加剤と、
−  任意に、少なくとも１種の有効成分と
を含む。
【００２６】
親水性相
一実施形態によれば、本発明のポリアフロンは親水性相が水性組成物または水であるポリアフロンである。
【００２７】
この水性組成物は、水混和性界面活性剤またはポリマーおよび水を含んでいてもよい。
【００２８】
疎水性相
一実施形態によれば、本発明のポリアフロンは、疎水性相が、グリセリンの短鎖（Ｃ４〜Ｃ６）脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、グリセリンの中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、グリセリンの長鎖（Ｃ１４以上）飽和脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、グリセリンの長鎖（Ｃ１４以上）不飽和脂肪酸モノ、ジおよびトリエステル、植物油、扁桃油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリチシャ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、タラ肝油、トウモロコシ油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、からし油、オーツ麦油（oat oil）、オリーブ油、パーム核油、パーム油、落花生油、菜種油、サフラワー油、胡麻油、サメ肝油、スクアラン、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、小麦胚芽油、水添ヒマシ油、水添ヤシ油、水添綿実油、水添パーム油、水添大豆油、部分水添大豆油、水添植物油、脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル…）、プロピレングリコールの短鎖（Ｃ４〜Ｃ６）脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの長鎖（Ｃ１４以上）飽和脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの長鎖（Ｃ１４以上）不飽和脂肪酸モノおよびジエステル、脂肪アルコール（例えば、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール…）、分岐鎖状脂肪アルコール（例えば、オクチルドデカノール…）、シリコーン油、鉱油、ワセリン、ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ、トコフェロール、酢酸トコフェロール、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、リン脂質から選択される群のうちの少なくとも１つを含むポリアフロンである。
【００２９】
好ましくは、本発明のポリアフロンの疎水性相は、薬学的に許容される油または薬学的に許容される油の混合物であるかそれらを含む。
【００３０】
一実施形態では、本発明のポリアフロンの疎水性相はリン脂質を含まない。
【００３１】
一実施形態では、本発明のポリアフロンの疎水性相はＭＣＴを含む。一実施形態では、本発明のポリアフロンの疎水性相はＭＣＴからなる。
【００３２】
一実施形態では、本発明のポリアフロンの疎水性相は鉱油を含む。一実施形態では、本発明のポリアフロンの疎水性相は鉱油からなる。
【００３３】
一実施形態では、本発明のポリアフロンの疎水性相はトリアセチンを含む。
【００３４】
界面活性剤
非イオン性界面活性剤
一実施形態では、本発明のポリアフロンは少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含む。有利には、この少なくとも１種の非イオン性界面活性剤は、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール水添ヒマシ油、ポリオキシエチレングリコールヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、スクロースアルキルエステル、スクロースアルキルエーテル、グリセリンの短鎖（Ｃ４〜Ｃ６）脂肪酸モノおよびジエステル、グリセリンの中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸モノおよびジエステル、グリセリンの長鎖（Ｃ１４以上）飽和脂肪酸モノおよびジエステル、グリセリンの長鎖（Ｃ１４以上）不飽和脂肪酸モノおよびジエステル、プロピレングリコールの短鎖（Ｃ４〜Ｃ６）脂肪酸モノエルテル、プロピレングリコールの中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）脂肪酸モノエルテル、プロピレングリコールの長鎖（Ｃ１４以上）飽和脂肪酸モノエルテル、プロピレングリコールの長鎖（Ｃ１４以上）不飽和脂肪酸モノエルテル、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシルエチレンエーテル、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール、アルキルポリグリコシドの群から選択される。
【００３５】
イオン性界面活性剤
一実施形態では、本ポリアフロンは少なくとも１種のイオン性界面活性剤を含む。このイオン性界面活性剤は、カチオン性界面活性剤であってもアニオン性界面活性剤であってもよい。
【００３６】
有利には、少なくとも１種のイオン性界面活性剤は、Ｃ１０〜Ｃ２４第一級アルキルアミン、第三級脂肪族アミン、第四級アンモニウム化合物、カチオン性脂質（例えば、ホスファチジルコリン）、アミノアルコール、ビグアニド塩、カチオン性ポリマーおよびそれらの２種以上の混合物の群から選択されるカチオン性界面活性剤である。好ましい実施形態では、少なくとも１種のカチオン性界面活性剤は、好ましくはハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘナルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム（cetethyldimonium halide）、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテンアミン（chlorallyl methenamine halide）、ハロゲン化ミリスタルコニウム、ハロゲン化ステアラルコニウムまたはそれらの２種以上の混合物からなる群から選択される第四級アンモニウム化合物であり、ハロゲン化物は好ましくは塩化物または臭化物である。
【００３７】
一実施形態では、少なくとも１種のイオン性界面活性剤は、リン脂質、レシチン、パーフルオロオクタン酸塩、パーフルオロオクタンスルホン酸塩、硫酸アルキル塩、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸塩、石鹸、脂肪酸塩またはそれらの混合物の群から選択されるアニオン性界面活性剤である。
【００３８】
界面活性剤の量
本発明のポリアフロンは少なくとも１種の界面活性剤を含む。有利には、本発明のポリアフロン中の界面活性剤の量は、本ポリアフロンの総重量に対して０．００５〜５％、好ましくは０．０５〜５％の範囲の重量である。一般に、従来の乳濁液では、界面活性剤：油の比は、１／１０〜２／１の範囲である。本発明のポリアフロンでは、ポリアフロン中の界面活性剤：油の比は１／５０〜１／４０の範囲であり、従って界面活性剤の量は、従来の乳濁液よりも本発明のポリアフロンにおいて非常に少ない。この違いにより、本発明のポリアフロンでは界面活性剤関連の副作用が限られているという点で乳濁液よりも優れた明らかな利点が得られる。
【００３９】
添加剤
一実施形態では、本ポリアフロンは、抗酸化剤、浸透圧剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤または緩衝剤、防腐剤、可溶化剤、キレート剤の群から選択される添加剤を含む。添加剤の量は薬局方および生物学的基準に準拠して当業者が計算してもよい。
【００４０】
抗酸化剤
一実施形態では、本ポリアフロンは、ビタミンＥ、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム（sodium metasulfite）、無水チオ硫酸ナトリウム、クエン酸一水和物、パルミチン酸アスコルビルおよびアスコルビン酸、ブチルヒドロキシルトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルの群から選択される抗酸化剤を含む。これらの抗酸化剤を単独または組み合わせて使用することができる。抗酸化剤の量は薬局方基準および生物学的基準に準拠して当業者が計算してもよい。
【００４１】
浸透剤
一実施形態では、本ポリアフロンは、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの群から選択される少なくとも１種の浸透剤を含む。また、浸透剤の量は薬局方基準および生物学的基準に準拠して決定する。
【００４２】
粘度調整剤−本発明のポリアフロンの粘度
一実施形態では、本ポリアフロンは、カルボマー、ポリカルボフィル、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース…）、ポビドン、コポビドン、天然ガム（例えば、ジェランガム、グアーガム、キサンタンガム、寒天、キシログルカン…）、ポロキサマーなどの群から選択される少なくとも１種の粘度調整剤を含む。これらの粘度調整剤は、薬局方（欧州および米国薬局方）および生物学的基準の要件を満たす量で単独または組み合わせて使用することができる。
【００４３】
一実施形態では、本発明のポリアフロンは、非常に低い剪断速度（０．１ｓ−１未満）において１Ｐａ．ｓよりも高い粘度を示す。一実施形態では、本発明のポリアフロンは、ゼロの剪断速度において１Ｐａ．ｓよりも高い粘度を示す。
【００４４】
本ポリアフロンの粘度は当業者によって知られているレオメーター機器（例えば、回転型レオメーター、Ｋｉｎｅｘｕｓ社、英国モールヴァン）を用いて、大気圧（１ａｔｍ）下、２５〜３５℃で測定する。
【００４５】
一実施形態では、本ポリアフロンは、対象の少なくとも１つの眼瞼に塗布するのをより容易かつより好都合にさせるずり減粘挙動およびチキソトロピー材特性を示す。
【００４６】
ｐＨ調整剤または緩衝剤
一実施形態では、本ポリアフロンは、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどから選択される少なくとも１種のｐＨ調整剤または緩衝剤を含む。ｐＨ調整剤の量は、３．５〜７．５に含まれる最終ｐＨ値の関数である。また、薬局方基準および生物学的基準に準拠したｐＨ調整剤の量を使用する。
【００４７】
防腐剤
一実施形態では、本ポリアフロンは、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、水銀塩、チオメルサール、クロルヘキシジン、ホウ酸および／またはその塩などから選択される少なくとも１種の防腐剤を単独または組み合わせで含む。また、薬局方基準および生物学的基準に準拠した防腐剤の量を使用する。
【００４８】
可溶化剤
一実施形態では、本ポリアフロンは、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、グリコフロール、ジメチルイソソルビドから選択される少なくとも１種の可溶化剤を含む。また、薬局方基準および生物学的基準に準拠した可溶化剤の量を使用する。
【００４９】
キレート剤
一実施形態では、本ポリアフロンは、エデト酸およびその塩、エチレングリコール四酢酸およびその塩、クエン酸、メタリン酸、ピロリン酸、ポリリン酸、リンゴ酸、酒石酸、フィチン酸およびそれらの塩から選択される少なくとも１種のキレート剤、より好ましくは、エデト酸、クエン酸、メタリン酸、ポリリン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種、特に好ましくはエデト酸の塩を含む。また、薬局方基準および生物学的基準に準拠したキレート剤の量を使用する。
【００５０】
水中油型ポリアフロンおよび製造プロセス
一実施形態では、本ポリアフロンは、連続相が水または親水性相を含むかそれらからなり、かつ分散相が疎水性内部コアを有するアフロンを含むかそれからなる水中油型ポリアフロンである。本実施形態では、連続相の量は、本ポリアフロンの総重量に対して２％〜５０％、好ましくは２％〜２０％の範囲の重量（水性組成物）であってもよく、アフロンの量は、ポリアフロンの総重量に対して５０％〜９８％ｗ／ｗ、好ましくは７０％〜９８％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは８０％〜９８％ｗ／ｗの範囲の重量であってもよい。一実施形態では、水中油型ポリアフロンは、０．１〜１００μｍの範囲の平均径を有するアフロンを含む。
【００５１】
一実施形態では、水溶液を撹拌し、次いで疎水性相を滴下するプロセスに従って、本発明の水中油型ポリアフロンを製造する。好ましくは、この水溶液を室温で磁気撹拌子またはプロペラを用いて２００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍで撹拌し、アフロンの自己触媒形成が生じるのを可能にする比速度で疎水性相を添加する。
【００５２】
油中水型ポリアフロンおよび製造プロセス
一実施形態では、本ポリアフロンは、連続相が疎水性相であり、かつ分散相が親水性内部コアを有するアフロンを含むかそれからなる油中水型ポリアフロンである。本実施形態では、連続相の量は、本ポリアフロンの総重量に対して２％〜５０％、好ましくは２％〜２０％の範囲の重量（疎水性相）であってもよく、アフロンの量は、ポリアフロンの総重量に対して５０％〜９８％ｗ／ｗ、好ましくは７０％〜９８％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは８０％〜９８％ｗ／ｗの範囲の重量であってもよい。一実施形態では、油中水型ポリアフロンは、０．１〜１００μｍの範囲の平均径を有するアフロンを含む。
【００５３】
一実施形態では、油性相を撹拌し、次いで水溶液を滴下するプロセスに従って本発明の油中水型ポリアフロンを製造する。好ましくは、水溶液を室温で磁気撹拌子またはプロペラを用いて２００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍで撹拌し、アフロンの自己触媒形成が生じるのを可能にする比速度で油性相を添加する。
【００５４】
有効成分を含まないポリアフロン
一実施形態では、本ポリアフロンはどんな有効成分も含有していない、すなわち薬物を全く含有していない。
【００５５】
本実施形態では、本ポリアフロンを薬学的に許容される媒体とみなしてもよい。
【００５６】
本実施形態では、本ポリアフロンは、例えばどちらも乾性角結膜炎（ＫＣＳ）として臨床的に知られているドライアイ症候群または慢性ドライアイ疾患（ＣＤＥＤ）などの、ドライアイ状態の治療に特に有用である。
【００５７】
有効成分を含むポリアフロン
一実施形態では、本ポリアフロンは有効成分を含む。一実施形態では、有効成分は治療用の分子である。
【００５８】
一実施形態では、前記有効成分は以下（単独または組み合わせ）から選択される。
−  クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、クロルフェニラミン、セチリジン、オロパタジン、エピナスチン、ケトチフェン、アゼラスチン、エメダスチン、レボカバスチン、テルフェナジンおよびロラタジンなどの抗アレルギー薬、
−  コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸塩、パルミチン酸デキサメタゾン、フルオロキノロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、酢酸プレドニソロン、フルオロメトロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ロテプレドノール、フルメタゾン、ベクロメタゾン、ジフルプレドナート、トリアムシノロンアセトニドおよびそれらの誘導体などの抗炎症薬、
−  サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、オキシカム、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害薬、例えば、ロフェコキシブ、ニメスリド、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）などの非ステロイド性抗炎症薬、
−  マレイン酸チモロールを含むチモロールおよびその塩、レボブノロール塩酸塩およびベタキソロール塩酸塩、ベタキソロール、アテノロール、ベフンドール（ｂｅｆｕｎｄｏｌ）、メチプラノロール、フォルスコリン、カルテオロールなどのβアドレナリン遮断薬、
−  サイトカイン、インターロイキンおよびラタノプロストならびにビマトプロスト、タフルプロストまたはトラボプロストなどのプロスタグランジン（抗プロスタグランジンおよびプロスタグランジン前駆体も含む）、
−  シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、
−  ルテイン、ビタミン類、特にビタミンＡ、コエンザイムＱ１０、多価不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体などの抗酸化薬、
−  ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬、
−  イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルおよびインターフェロンなどの抗ウイルス薬、
−  アミノグリコシド系、カルバセフェム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、グリコペプチド系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、リファンピシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アミノシド系、エリスロマイシン、セフタジジム、バンコマイシン、イミペネム、マクロライド系、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、フルオロキノロン系などの抗生物質、
−  スルホンアミド系、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌薬、
−  および／またはそれらの誘導体および／またはそれらのプロドラッグおよび／またはそれらの前駆体および／またはそれらの許容される塩。
【００５９】
一実施形態では、前記有効成分は、ラタノプロスト、タフルプロスト、チモロール、ドルゾラミド、オロパタジン、エピナスチン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、シクロスポリンＡおよびシロリムス、デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾンから選択される。
【００６０】
一実施形態では、前記有効成分はオロパタジンである。一実施形態では、前記有効成分はエピナスチンである。一実施形態では、前記有効成分はクラリスロマイシンである。一実施形態では、前記有効成分はシクロスポリンＡである。一実施形態では、前記有効成分はパルミチン酸デキサメタゾンである。
【００６１】
一実施形態では、本ポリアフロンは有効成分を安定化させ、かつ／または保存する。
【００６２】
滅菌
一実施形態では、本ポリアフロンは滅菌されていてもよい。
【００６３】
滅菌方法の非限定的な例は、高圧蒸気滅菌法などの加熱、篩い分けまたは濾過、照射およびガス滅菌である。
【００６４】
形態
一実施形態では、本発明のポリアフロンは、液体、流体、ゲル、粉末、軟膏、クリーム、パッチ、フィルム製剤、または眼瞼投与に適したあらゆる送達製剤であってもよい。
【００６５】
好ましくは、本ポリアフロンは眼瞼皮膚への局所投与に適した粘度を有し、かつゲル、クリーム、軟膏またはパッチの形態あるいは眼瞼投与による眼への使用に適した任意の形態で対象に点眼または投与される。
【００６６】
包装
一実施形態では、本ポリアフロンは単位用量で包装されており、別の実施形態では、本ポリアフロンは好適な多用量容器に包装されている。
【００６７】
方法
眼瞼への塗布−キット
一態様では、本発明は、ポリアフロンを対象の少なくとも１つの眼瞼、上眼瞼および／または下眼瞼に局所塗布するための方法に関する。
【００６８】
一実施形態では、本ポリアフロンを対象の眼の周りの皮膚に局所的に塗り広げる。一実施形態では、本ポリアフロンを対象の眼瞼に塗り広げる。一実施形態では、本ポリアフロンを対象の上眼瞼に塗り広げる。一実施形態では、本ポリアフロンを対象の下眼瞼に塗り広げる。
【００６９】
別の実施形態では、本ポリアフロンを、例えばブラシまたは塗布具などの伸展装置を用いて塗布する。
【００７０】
本発明は、本発明のポリアフロンを含む容器および上記伸展装置を備えたキットにも関する。
【００７１】
経皮送達
別の態様では、本発明は、対象の眼疾患または眼病を治療するためにポリアフロンまたはその成分を前記対象の眼に経皮送達する方法に関する。
【００７２】
一実施形態では、本発明の方法は、本ポリアフロンまたはその成分を眼表面または前眼部に送達するのに有用である。
【００７３】
一実施形態では、本発明の方法は眼の治療に有用である。
【００７４】
一実施形態では、本ポリアフロンは、添加剤として浸透促進剤、すなわち本ポリアフロンまたはその成分の眼表面または前眼部への経皮浸透を促進する化合物を含む。
【００７５】
成分の持続および／または制御放出
別の態様では、本発明は、対象の眼疾患または眼病を治療するために成分を前記対象の眼に持続および／または制御放出させる方法に関する。
【００７６】
一実施形態では、持続および／または制御放出は、対象の少なくとも１つの眼瞼、上眼瞼および／または下眼瞼への当該成分を含む本発明のポリアフロンの塗布によって得られる。
【００７７】
一実施形態では、本発明の方法は、治療薬の持続および／または制御放出投与を達成するのに効率的である。
【００７８】
一実施形態では、当該成分は、１時間〜２週間、好ましくは６時間〜１週間、好ましくは１２時間〜５日間の範囲の期間で持続および／または制御放出される。具体的な実施形態では、当該成分は１〜３日間の範囲の期間で持続および／または制御放出される。
【００７９】
一実施形態では、前記持続および／または制御放出速度（release kinetic）は、本ポリアフロンの製剤によって決まってもよい。具体的な実施形態では、当該放出速度は本ポリアフロンの親水性相の性質によって決まる。具体的な実施形態では、当該放出速度は本ポリアフロンの疎水性相の性質によって決まる。具体的な実施形態では、当該放出速度は、本ポリアフロンに含まれる界面活性剤または界面活性剤の混合物の性質によって決まる。具体的な実施形態では、当該放出速度は、本ポリアフロンに含まれる界面活性剤または界面活性剤の混合物の濃度によって決まる。
【００８０】
一実施形態では、前記持続および／または制御放出速度は、本ポリアフロンの粘度によって決まってもよい。具体的な実施形態では、本ポリアフロンの粘度が上昇すると、当該放出速度は低下する。
【００８１】
一実施形態では、前記持続および／または制御放出速度は、本ポリアフロンの平均小球サイズによって決まってもよい。具体的な実施形態では、本ポリアフロンの平均小球サイズが減少すると当該放出速度は低下する。
【００８２】
一実施形態では、前記持続および／または制御放出速度は、対象の眼に塗布されるポリアフロンの体積によって決まってもよい。
【００８３】
一実施形態では、持続および／または制御放出速度を対象の正確な必要性に合わせることができる。具体的な実施形態では、本ポリアフロンに含める界面活性剤または界面活性剤の混合物を選択することにより、当該放出速度を対象の正確な必要性に合わせることができる。具体的な実施形態では、本ポリアフロンに含める界面活性剤または界面活性剤の混合物の適当な濃度を選択することにより、当該放出速度を対象の正確な必要性に合わせることができる。具体的な実施形態では、本ポリアフロンの粘度および／または平均小球サイズを変更することにより、当該放出速度を対象の正確な必要性に合わせることができる。
【００８４】
一実施形態では、本発明の方法は当該成分を眼表面または前眼部に持続および／または制御放出させるのに有用である。
【００８５】
一実施形態では、本発明の方法は眼の治療に有用である。
【００８６】
眼疾患または眼病
本発明の意味において、眼疾患または眼病は、例えばドライアイ症候群または慢性ドライアイ疾患などのドライアイ状態、例えば、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）および春季角結膜炎（ＶＫＣ）、緑内障、眼の炎症状態、例えば、角膜炎、角膜上皮びらん、ブドウ膜炎（前部ブドウ膜炎を含む）、眼内炎、アレルギーおよびドライアイ症候群眼感染症、眼感染症、眼アレルギー、角膜もしくは結膜病変、癌性増殖、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、角膜の感覚消失、瞳孔の散瞳（ｍｙｄｒｉａｓｅ）である。
【００８７】
一実施形態では、眼病は、眼瞼炎、緑内障、例えばマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）などのマイボーム腺疾患、および例えばドライアイ症候群または慢性ドライアイ疾患などのドライアイ状態、糖尿病性角膜症または神経栄養性角膜症であってもよい。
【００８８】
一実施形態では、眼病はニキビダニ感染に関連してもよい。一実施形態では、眼病は緑内障である。一実施形態では、眼病は前部ブドウ膜炎である。
【００８９】
別の態様では、本発明のポリアフロンは眼疾患または眼病の治療で使用するためのものである。
【００９０】
別の態様では、本発明のポリアフロンは、眼疾患または眼病の治療のための医薬または薬物の製造で使用するためのものである。
【００９１】
別の態様では、本発明は、治療的に活性な量の治療薬を当該治療薬を含むポリアフロンの局所塗布によりそれを必要とする患者に投与する、眼疾患または眼病の治療方法に関する。一実施形態では、本方法は、ポリアフロンを含む組成物を対象の上眼瞼および／または下眼瞼に局所投与する工程を含む。一実施形態では、局所塗布は眼瞼塗布である。
【００９２】
一実施形態では、本ポリアフロンを４週間にわたって１日１回投与する。
【００９３】
一実施形態では、ポリアフロンを介する眼瞼投与により、患者の治療による毒性および／または副作用を減少させる。
【００９４】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００９５】
「アフロン」とは、それ自体は連続相と混和しない相からなるコアを包含する連続相と同じ材料からなる中間層を包含する界面活性剤を含む外層からなる複合体小球を指す。
【００９６】
「連続相」とは分散相を包含する相を指す。
【００９７】
「分散相」とは連続相に分散されている小球を指す。
【００９８】
「眼瞼」は、眉から始まり睫毛の根元によって特定される下限までの上眼瞼と、眼窩部の下から始まり睫毛の根元によって特定される限界までの下眼瞼とを含む。
【００９９】
「ＭＣＴ」は中鎖トリグリセリドを意味する。
【０１００】
「治療用の分子」は、病態、疾患を治療する特定の目的を有するあらゆる分子を意味する。
【０１０１】
「ＮＤ」は「未決定」を意味する。
【０１０２】
「眼瞼投与」とは、対象の少なくとも１つの眼瞼の外面への局所塗布を指す。
【０１０３】
「ポリアフロン」とは、連続相に分散されたアフロンと呼ばれる液体小球を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】クラリスロマイシンが充填されたポリアフロン＃２８、油性溶液＃２９および軟膏＃３０の生体外での有効性試験の結果を示すグラフである（実施例６）。
【図２】デキサメタゾンが充填されたポリアフロン＃３１〜＃３３の生体外での浸透試験の結果を示すグラフである（実施例７）。
【図３】オロパタジンＨＣｌが充填されたポリアフロン＃２１〜＃２３の生体外での皮膚浸透試験の結果を示すグラフである（実施例８）。
【図４】クラリスロマイシンが充填されたポリアフロン＃３４および溶液＃３９の生体内での有効性試験の結果を示すヒストグラムである（実施例１０）。
【図５】クラリスロマイシンが充填されたポリアフロン＃３４および軟膏＃４０の生体内での有効性試験の結果を示すヒストグラムである（実施例１１）。
【図６】クラリスロマイシンが充填されたポリアフロン＃３４および乳濁液＃４１の生体内での有効性試験の結果を示すヒストグラムである（実施例１２）。
【実施例】
【０１０５】
本発明を以下の実施例によってさらに例示する。
【０１０６】
実施例１：本発明に係る原薬を含まない水中油型ポリアフロン
【表１】
2018503670.tif 000002
【０１０７】
実施例２：本発明に係るシクロスポリンＡを含む水中油型ポリアフロン
【表２】
2018503670.tif 000003
【０１０８】
実施例３：本発明に係るパルミチン酸デキサメタゾンを含む水中油型ポリアフロン
【表３】
2018503670.tif 000004
【０１０９】
実施例４：本発明に係る親水性マーカーとしてのフルオレセインナトリウムまたは原薬としてのオロパタジンＨＣｌを含む油中水型ポリアフロン
【表４】
2018503670.tif 000005
【０１１０】
実施例５：本発明に係る原薬としてのエピナスチンを含む油中水型ポリアフロン
【表５】
2018503670.tif 000006
【０１１１】
最新式のレーザー回折機器（Helos Sympatec社、ドイツ）を用いて各ポリアフロンの小球粒度分布を測定した。この粒度分布は体積基準（Ｄｖ）で決定する。最新式のレオメーター（Ｋｉｎｅｘｕｓ社、英国モールヴァン）を用いて各ポリアフロンの粘度を測定した。
【０１１２】
表６に示されている組成物の物理的特性値によれば、小球粒度分布と当該系の粘度との間に相関が認められる。すなわち、当該組成物の粘性が高くなると小球粒度分布は小さくなる。これらの特徴は、本ポリアフロンの定性的もしくは定量的組成のいずれかによって決まってもよい。
【表６】
2018503670.tif 000007
【０１１３】
実施例６：クラリスロマイシンを含む水中油型ポリアフロンの浸透の生体外評価
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社（フランスのモルスアイム）から購入したＳｔｒａｔ−Ｍメンブレンを備えたフランツセル装置を用いて、クラリスロマイシンの経皮浸透を評価した。Ｓｔｒａｔ−Ｍメンブレンは、皮膚浸透をシミュレートする生体外試験のために使用される合成の膜である。
【０１１４】
ポリアフロン（組成物＃２８）からのクラリスロマイシンの放散を油性溶液（組成物＃２９）および軟膏（組成物＃３０）からの放散と比較した。７２時間にわたるレセプター区画（receiver compartment）内のクラリスロマイシン濃度を超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で測定した。
【０１１５】
以下の製剤を評価した。
【表７】
2018503670.tif 000008
【０１１６】
図１に開示されているように、軟膏＃３０の塗布により経皮浸透は生じないが、クラリスロマイシンはポリアフロン＃２８から放散した。従って、この実験は、治療薬の皮膚浸透の点でポリアフロンが軟膏よりも優れていることを明らかに実証している。
【０１１７】
クラリスロマイシンは膜を介して油性溶液＃２９から放散するが、そのような組成物は、その粘度（２５〜３３ｍＰａ．ｓ）が油性溶液を眼瞼に留まらせることができる程十分には高くないため、眼瞼への局所塗布には適していない。油性溶液は眼瞼に沿って、かつ／または眼の中に流れてしまう。対照的に、ポリアフロン＃２８の粘度（１Ｐａ．ｓ超）は眼瞼に留まるのに十分な程に高いため、眼瞼投与に適している。
【０１１８】
また、これも図１に示すように、ポリアフロン＃２８は、驚くべき程効率的に７２時間を超えてクラリスロマイシンを放出することができるが、油性溶液＃２９はクラリスロマイシンを即時放出する。これは、ポリアフロンの使用により皮膚を通した治療薬の持続および制御放出を得ることができることを実証している。
【０１１９】
実施例７：デキサメタゾンを含む水中油型ポリアフロンの浸透の生体外評価
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社（フランスのモルスアイム）から購入したＳｔｒａｔ−Ｍメンブレンを備えたフランツセル装置を用いて、デキサメタゾンの経皮浸透を評価した。Ｓｔｒａｔ−Ｍメンブレンは、皮膚浸透をシミュレートする生体外試験のために使用される合成の膜である。
【０１２０】
最新式のレーザー回折機器（Helos Sympatec社、ドイツ）を用いて、各ポリアフロンの小球粒度分布を測定した。この粒度分布は体積基準（Ｄｖ）で決定する。最新式のレオメーター（Ｋｉｎｅｘｕｓ社、英国モールヴァン）を用いて、各ポリアフロンの粘度を測定した。
【０１２１】
異なる組成を有するポリアフロン（組成物＃３１〜３３）からのデキサメタゾンの放散を比較した。４８時間にわたるレセプター区画内のデキサメタゾン濃度を超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で測定した。
【０１２２】
以下の製剤を評価した。
【表８】
2018503670.tif 000009
【０１２３】
表９に示されている組成物の物理的特性値によれば、小球粒度分布と当該系の粘度との間に相関が認められる。すなわち、当該組成物の粘性が高くなると小球粒度分布は小さくなる。これらの特徴は、本ポリアフロンの定性的もしくは定量的組成のいずれかによって決まってもよい。
【表９】
2018503670.tif 000010
【０１２４】
図２に開示されている結果は、ポリアフロンが皮膚を通してデキサメタゾンを４８時間を超えて持続放出できることを明らかに実証している。また、それらはポリアフロンの組成がデキサメタゾンの放出プロファイルに影響を与えることを実証している。
【０１２５】
驚くべきことに、放出速度は界面活性剤の性質によって決まる。この放出は、界面活性剤がポロキサマーである組成物＃３２および３３を用いた場合よりも界面活性剤がステアリン酸ＰＥＧ−４０とオレイン酸ソルビタンの混合物であるポリアフロン＃３１を用いた場合に速い。
【０１２６】
驚くべきことに、放出速度は組成物の粘度および小球粒度分布とも相関している。組成物＃３２および３３を比較すると、界面活性剤の相対濃度が上昇すると小球粒度分布が減少すると共に粘度が上昇する。そのため、より大きな粒径を有するより粘性の低いポリアフロン＃３３を用いた場合よりも、より小さい粒径を有するより粘性の高いポリアフロン＃３２を用いた場合により遅い速度となる。
【０１２７】
従って、ポリアフロンからの放出速度は、ポリアフロンの定性的および／または定量的製剤を変更すること、例えば界面活性剤の性質および／または濃度に影響を与えることにより制御することができる。
【０１２８】
実施例８：オロパタジンＨＣｌを含む油中水型ポリアフロンの浸透の生体外評価
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社（フランスのモルスアイム）から購入したＳｔｒａｔ−Ｍメンブレンを備えたフランツセル装置を用いて、オロパタジンＨＣｌの経皮浸透を評価した。Ｓｔｒａｔ−Ｍメンブレンは、皮膚浸透をシミュレートする生体外試験のために使用される合成の膜である。
【０１２９】
実施例４の表４に開示されている異なる組成を有するポリアフロン（組成物＃２１〜２３）からのオロパタジンＨＣｌの放散を比較した。４８時間にわたるレセプター区画内のオロパタジンＨＣｌ濃度を超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）で測定した。
【０１３０】
図３に示すように、オロパタジンＨＣｌをポリアフロンを介して放散させると持続および制御放出も得られる。
【０１３１】
驚くべきことに、浸透促進剤として作用する親水性共溶媒（例えば、グリセリン、ＰＥＧ４００）の添加により、生体外でのＳｔｒａｔ−Ｍメンブレンを通した浸透が促進される。
【０１３２】
実施例９：ポリアフロン＃３４〜３８の製造方法
生体内評価のためにクラリスロマイシンを含むポリアフロン＃３４〜３８（以下の実施例１０〜１３）を使用した。
【０１３３】
以下のプロセスに従って、以下の表１０のポリアフロン＃３４を製造した：２００ｒｐｍで撹拌されたポリソルベート８０ＳＲ（１ｇ）を含有する水相（８．９９５ｇ）に、ＣＫＣ（０．００５ｇ）、モノカプリル酸プロピレングリコール（５０ｇ）およびクラリスロマイシン（１ｇ）を含有する油性相ＭＣＴ（３９ｇ）を滴下した。プロセスの開始時の油性相の添加速度はゆっくりであった（７秒ごとに約１滴）が、このポリアフロンを調製する総時間が約２０分になるように油相の２０％を添加するとすぐに加速された。
【０１３４】
同じ製造プロセスに従って、以下の表１０のポリアフロン＃３５〜３８を調製した。
【表１０】
2018503670.tif 000011
【０１３５】
以下の表１１のクラリスロマイシンを含む乳濁液および軟膏＃３９〜４２を比較のために調製した。
【表１１】
2018503670.tif 000012
【０１３６】
実施例１０：生体内実験−角膜への点眼溶液＃３９と比較したポリアフロン＃３４の眼瞼塗布
マイボーム腺の閉塞はマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）であり、これはドライアイの原因となることが多く、かつ眼瞼炎の一因にもなり得る。
【０１３７】
ポリアフロン＃３４（１％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）をマイボーム腺の閉塞を示す対象の眼瞼に４週間にわたって１日１回局所塗布した。比較のために、溶液＃３９（１％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）を対象の角膜に４週間にわたって１日３回点眼した。各製剤を６つの眼（ｎ＝６）で評価した。その結果が図４に示されている。
【０１３８】
ポリアフロン＃３４（１％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）により、４週間の治療後に角膜に点眼される溶液＃３９（１％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）と同じ割合で閉塞された腺の数が減少した。
【０１３９】
さらに、眼瞼に局所塗布されたポリアフロン＃３４の毒性は角膜に直接点眼される溶液＃３９の毒性よりも低いことが臨床的に観察された。角膜に滴下された溶液により角膜上皮の刺激および壊死が引き起こされたが、ポリアフロン＃３４の眼瞼塗布では角膜の毒性の兆候は報告されなかった。
【０１４０】
実施例１１：生体内実験−軟膏＃４０の眼瞼塗布と比較したポリアフロン＃３４の眼瞼塗布
ポリアフロン＃３４（１％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）をマイボーム腺の閉塞を示す対象の眼瞼に４週間にわたって１日１回局所塗布した。比較として、軟膏＃４０（３％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）を対象の眼瞼に４週間にわたって１日１回局所塗布した。各製剤を６つの眼（ｎ＝６）で評価した。その結果が図５に示されている。
【０１４１】
ポリアフロン＃３４により、４週間の治療後に軟膏＃４０と同じ割合で閉塞された腺の数が減少した。但し、閉塞された細胞数の減少は、軟膏＃４０がポリアフロン＃３４よりも３倍以上濃縮されているという事実とバランスを図らなければならない。従って、ポリアフロン＃３４を使用する場合、軟膏＃４０と同じ効力を生じさせるためにはポリアフロンにおけるクラリスロマイシンの量の減少が必要となる。
【０１４２】
前記軟膏はクラリスロマイシンにおいて前記ポリアフロンよりも３倍以上濃縮されているにも関わらず、ポリアフロン＃３４の毒性プロファイルは軟膏＃４０の毒性プロファイルと同様である。ポリアフロン＃３４を用いた場合、角膜の毒性は観察されなかった。
【０１４３】
従って、ポリアフロン＃３４の眼瞼塗布は、少ない量でのクラリスロマイシンの使用を可能にし、より良好な安全性プロファイルを示す。
【０１４４】
実施例１２：生体内実験−乳濁液＃４１の角膜塗布と比較したポリアフロン＃３４の眼瞼塗布
ポリアフロン＃３４（１％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）をマイボーム腺の閉塞を示す対象の眼瞼に４週間にわたって１日１回局所塗布した。比較として、乳濁液＃４１（１％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）を対象の眼瞼に４週間にわたって１日３回局所塗布した。各製剤を６つの眼（ｎ＝６）で評価した。その結果が図６に示されている。
【０１４５】
ポリアフロン＃３４により、１週間の治療後に乳濁液＃４１よりも非常に大きな程度まで閉塞された腺の数が減少した。
【０１４６】
また、ポリアフロン＃３４は角膜に滴下される乳濁液＃４１と比較して安全性プロファイルの改善を示す。実際には、ポリアフロン＃３４の眼瞼への塗布後に角膜の毒性の兆候は報告されなかったが、乳濁液＃４１の滴下後に深刻な毒性（すなわち角膜上皮の壊死）が報告された。
【０１４７】
実施例１３：ポリアフロン＃３７および水中油型乳濁液＃４２におけるクラリスロマイシンの定量分析による安定性測定
ポリアフロン＃３７（０．５％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）および水中油型乳濁液＃４２（０．５％ｗ／ｗのクラリスロマイシン）を４０℃および６０℃で１週間加熱した。実験の終了時にクラリスロマイシンの量を測定し、最初の量と比較した。結果をクラリスロマイシンの最初の量の割合で示し、表１２に示す。
【表１２】
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【０１４８】
４０℃では、ポリアフロン＃３７において有効成分の９９％が１週間の実験後に回収されるが、水中油型乳濁液＃４２において９０％しか回収されない。６０℃では、水中油型乳濁液＃４２において有効成分の７２％しか回収されないが、ポリアフロン＃３７はなお９６％の有効成分を含有している。
【０１４９】
従って、水中油型乳濁液＃４２と比較してポリアフロン＃３７によりクラリスロマイシンの安定性の向上が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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