(57)【要約】本発明は、トロロックス異性体（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスを分離する方法であって、（ａ）（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン、および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される分割剤と接触させるステップであって、分割剤が、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方と固体塩を形成し、他方と固体塩を実質的に形成しない、ステップと、（ｂ）分割剤と固体塩を形成しなかったトロロックス異性体から固体塩を分離するステップとを含む方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロロックス異性体（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスを分離する方法であって、
（ａ）（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン、および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される分割剤と接触させるステップであって、前記分割剤が（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方と固体塩を形成し、他方と固体塩を実質的に形成しない、ステップと、
（ｂ）前記分割剤と前記固体塩を形成しなかった前記トロロックス異性体から前記固体塩を分離するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）が、前記（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物および前記分割剤を溶媒に溶解するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）が、（ｉ）溶解が生じるまで、前記（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物および前記分割剤を前記溶媒中で加熱するステップと、（ｉｉ）（ｉ）からの前記混合物を冷却するステップとを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）（ｉ）における前記加熱が、還流温度への加熱を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、少なくとも約２時間にわたり生じる、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、少なくとも約８時間にわたり生じる、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、約０℃〜約３０℃への冷却を含む、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、約２０℃〜約２６℃への冷却を含む、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が極性溶媒である、請求項２から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が１％水を有する酢酸エチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
約３〜約７容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる、請求項２から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
約４〜約６容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
約０．５０〜約２．０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
約０．６０〜約１．３０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
約０．８０〜約１．３０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
約０．９５〜約１．２０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
約１．０５当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
約１．１５当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ａ）が、（ｉ）存在するいずれの溶媒も蒸発させるステップと、（ｉｉ）ジエチルエーテルを前記混合物に加えるステップとを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ａ）における前記混合物に、所望の固体塩がシード添加される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｂ）が前記固体塩を濾過するステップを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｂ）が、前記溶媒中で前記固体塩をスラリー化するステップを含むステップ（ｂ）（１）をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｂ）および／またはステップ（ｂ）（１）が、前記固体塩をすすぎ、乾燥させるステップをさらに含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｃ）：
ａ．前記固体塩中に含有されている前記トロロックス異性体を、前記分割剤から分離するステップ
をさらに含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｃ）が、前記固体塩に酸を加えるステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記分割剤が（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記分割剤が（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記分割剤と前記固体塩を形成する前記トロロックス異性体が（Ｒ）−トロロックスである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約１．１０〜約１．２０当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび約４〜約６容量の酢酸エチルと接触させるステップと、（２）前記混合物を溶解が達成されるまで約３５℃〜約５５℃の間に加熱するステップと、（３）前記混合物を少なくとも約５０分間にわたり約２０℃〜約３０℃に冷却するステップと、（４）前記混合物を約２０〜約４０分間にわたり約５℃〜約１５℃に冷却するステップと、（５）ステップ（４）における温度を約５０〜７０分間保持するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを約５〜約７容量の酢酸エチルで室温で洗浄するステップと、（９）前記固体を乾燥させるステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９８％である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９％である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．５％である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．９％である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスが、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩に変換される、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスが、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、またはその塩に変換される、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３７に記載の方法に従い生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩を含む組成物。
【請求項４０】
請求項３８に記載の方法に従い生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩を含む組成物。
【請求項４１】
請求項３９に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４０に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
酸化ストレス障害を処置するまたは抑制する方法であって、請求項４１または４２に記載の医薬組成物の治療有効量を、酸化ストレス障害を処置するまたは抑制することを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
化合物（Ｒ）−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩。
【請求項４５】
化合物（Ｒ）−トロロックス（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩。
【請求項４６】
前記分割剤が（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記分割剤が（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記分割剤と前記固体塩を形成する前記トロロックス異性体が（Ｓ）−トロロックスである、請求項１から２８、４６または４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９８％である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９％である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．５％である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．９％である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスが、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩に変換される、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスが、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、またはその塩に変換される、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の方法に従い生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩を含む組成物。
【請求項５６】
請求項５４に記載の方法に従い生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩を含む組成物。
【請求項５７】
請求項５５に記載の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５８】
請求項５６に記載の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５９】
酸化ストレス障害を処置するまたは抑制する方法であって、請求項５７または５８に記載の医薬組成物の治療有効量を、酸化ストレス障害を処置するまたは抑制することを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
化合物（Ｓ）−トロロックス（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン塩。
【請求項６１】
化合物（Ｓ）−トロロックス（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１２月１６日に出願された、POLYMORPHIC  AND  AMORPHOUS  FORMS  OF  (R)-2-HYDROXY-2-METHYL-4-(2,4,5-TRIMETHYL-3,6-DIOXOCYCLOHEXA-1,4-DIENYL)BUTANAMIDEという表題の米国仮特許出願第62/092,743号、および２０１５年３月１３日に出願された、POLYMORPHIC  AND  AMORPHOUS  FORMS  OF  (R)-2-HYDROXY-2-METHYL-4-(2,4,5-TRIMETHYL-3,6-DIOXOCYCLOHEXA-1,4-DIENYL)BUTANAMIDEという表題の米国仮特許出願第62/133,276号に対する優先権およびこれらの出願の利益を主張し、これらの両出願の内容は全ての目的のためにその全体が本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２３７４は、ミトコンドリア障害およびある特定の広汎性発達障害を処置および／または抑制するのに有用である、ラセミ２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドをラセミトロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）から合成することについて記載している。
【０００３】
キラル分割剤はエナンチオマーを分離するのに有用となり得る。例えば、キラル分割剤は、一方のエナンチオマーと固体塩を形成することができるが、他方のエナンチオマーと固体塩を形成することができない（溶液中にまたは油として残存する）。よって、これら２つのエナンチオマーは、固体を濾過することによって分離することができる。しかし、すべての分割剤が特定の化合物のエナンチオマーを分離するのに有用なわけではない。さらに、分割剤は、例えば、より良い分割、より高い収率、より簡単なスケールアップ、および／または改善された使いやすさを提供するそれらの能力が異なる。
【０００４】
ラセミトロロックスは、これまでα−メチルベンジルアミン（ＭＢＡ）およびＲ−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン分割剤を用いてその（Ｒ）および（Ｓ）−異性体に分割されてきた。例えば、米国特許第３，９４７，４７３号、第４，００３，９１９号、および第４，０２６，９０７号、ならびに米国特許出願公開第２０１１／０２５１４０７号を参照されたい。
必要とされるのは、２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの特定の立体異性体、例えば、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドなどを合成するための改善された方法、試薬、および試薬の混合物ならびに組合せである。特に、必要とされるのは、特定のトロロックスエナンチオマーを高い純度で得るための改善された方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第３，９４７，４７３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，００３，９１９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，０２６，９０７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／０２５１４０７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な要旨
本発明の一態様は、トロロックス異性体（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスを分離する方法であって、（ａ）（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物を、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（−）−ロイシノール、Ｄ−リシン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン、および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される分割剤と接触させるステップであって、分割剤と、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方のみとの間で固体塩が形成され、他方とは固体塩が実質的に形成されない、ステップと、（ｂ）分割剤と固体塩を形成しなかったトロロックス異性体から固体塩を分離するステップとを含む方法である。一部の実施形態では、分割剤は（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである。一部の実施形態では、分割剤は（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。一部の実施形態では、分割剤は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンである。一部の実施形態では、分割剤は（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。一部の実施形態では、分割剤はＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。一部の実施形態では、分割剤はＬ−アルギニンである。一部の実施形態では、分割剤はＬ−リシンである。一部の実施形態では、分割剤は（Ｒ）−（−）−ロイシノールである。一部の実施形態では、分割剤はＤ−リシンである。一部の実施形態では、本方法は、トロロックス異性体（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスを分離する方法であって、（ａ）（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン、および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される分割剤と接触させるステップであって、分割剤が、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方と固体塩を形成し、他方と固体塩を実質的に形成しない、ステップと、（ｂ）分割剤と固体塩を形成しなかったトロロックス異性体から固体塩を分離するステップとを含む方法である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物および分割剤を溶媒に溶解するステップを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、（ｉ）溶解が生じるまで、（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物および分割剤を溶媒中で加熱するステップと、（ｉｉ）（ｉ）からの混合物を冷却するステップとを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉ）における加熱は、還流温度への加熱を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は、少なくとも約１時間にわたり生じる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は、少なくとも約２時間にわたり生じる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は、少なくとも約８時間にわたり生じる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は、約０℃〜約３０℃への冷却を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は、約２０℃〜約３０℃への冷却を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は、約２０℃〜約２６℃への冷却を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒は極性溶媒である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒は酢酸イソプロピルである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒は１％水を有する酢酸エチルである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約３〜約７容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約４〜約６容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、約３容量の溶媒、約４容量の溶媒、約５容量の溶媒、約６容量の溶媒、または約７容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約０．５０〜約２．０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約０．６０〜約１．３０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約０．８０〜約１．３０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約０．９５〜約１．２０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約１．０５当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約１．１５当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、約０．５〜約２当量、約０．６〜約１．５当量、約０．９〜約１．５当量、約１．００〜約１．１０当量、約０．６５〜約１．２５当量、約０．５０〜約０．６０当量、約０．６０〜約０．７０当量、約０．８０〜約０．９０当量、約０．８０〜約１．３０当量、約０．８５〜約１．２５当量、約０．９５〜約１．０５当量、約０．９５〜約１．２０当量、約０．９５〜約１．２０当量、約１．１０〜約１．２０当量、約１．２０〜約１．３０当量、約０．５０〜約０．６０当量、約０．５０当量、約０．５５当量、約０．６０当量、約０．６５当量、約０．７０当量、約０．７５当量、約０．８０当量、約０．８５当量、約０．９０当量、約０．９５当量、約１．００当量、約１．０５当量、約１．１０当量、約１．１５当量、約１．２０当量、約１．２５当量、または約１．３０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、（ｉ）存在するいずれの溶媒も蒸発させるステップと、（ｉｉ）ジエチルエーテルを混合物に加えるステップとを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ジエチルエーテルは除去される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）における混合物に、所望の固体塩がシード添加される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、固体塩を濾過するステップを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、溶媒中で固体塩をスラリー化するステップを含むステップ（ｂ）（１）をさらに含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）および／またはステップ（ｂ）（１）は、固体塩をすすぎ、乾燥させるステップをさらに含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法は、ステップ（ｃ）：（ｃ）固体塩中に含有されているトロロックス異性体を分割剤から分離するステップをさらに含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、酸を固体塩に加えるステップを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、塩基を固体塩に加えるステップを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（１Ｒ，２Ｒ）−（１）−プソイドエフェドリンである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤と固体塩を形成するトロロックス異性体は（Ｒ）−トロロックスである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤と固体塩を形成するトロロックス異性体は（Ｓ）−トロロックスである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物はラセミ混合物である。
【０００７】
前の段落における前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤と固体塩を形成するトロロックス異性体は（Ｒ）−トロロックスである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。一部の実施形態では、本方法は、（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約０．８〜約１．３０当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび酢酸エチルに接触させるステップと、（２）混合物を、溶解が達成されるまで加熱するステップと、（３）混合物を、少なくとも約５０分間にわたり約２０℃〜約３０℃に冷却するステップと、（４）混合物を約５℃〜約１５℃に冷却するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを酢酸エチルで洗浄するステップと、（９）固体を乾燥させるステップとを含む。一部の実施形態では、本方法は、（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約１．１０〜約１．２０当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび約４〜約６容量の酢酸エチルと接触させるステップと、（２）混合物を、溶解が達成されるまで約３５℃〜約５５℃の間に加熱するステップと、（３）混合物を、少なくとも約５０分間にわたり約２０℃〜約３０℃に冷却するステップと、（４）混合物を、約２０〜約４０分間にわたり約５℃〜約１５℃に冷却するステップと、（５）ステップ（４）における温度を約５０〜７０分間保持するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを約５〜約７容量の酢酸エチルで室温で洗浄するステップと、（９）固体を乾燥させるステップとを含む。一部の実施形態では、本方法は、（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約１．１５当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび約５容量の酢酸エチルと接触させるステップと、（２）混合物を、溶解が達成されるまで約４０℃〜約５０℃の間に加熱するステップと、（３）混合物を、少なくとも約５０分間にわたり室温に冷却するステップと、（４）混合物を、約３０分間にわたり約１０℃に冷却するステップと、（５）ステップ（４）における温度を約５０〜７０分間保持するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを約６容量の酢酸エチルで室温で洗浄するステップと、（９）固体を乾燥させるステップとを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の純度は、いずれの溶媒、担体または賦形剤を除いて、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約５０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９７％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約７０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約７５％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約８０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％であり、純度は少なくとも約９９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスまたはその塩は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩に変換される。
【０００８】
上記段落の前の段落における前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤と固体塩を形成するトロロックス異性体は（Ｓ）−トロロックスである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、分割剤は（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の純度は、いずれの溶媒、担体または賦形剤を除いて、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約５０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９７％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は、少なくとも約７０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は、少なくとも約７５％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約８０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％であり、純度は少なくとも約９９％である。
【０００９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている方法に従い生成された（Ｒ）−トロロックスまたはその塩である。様々な実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の純度は、いずれの溶媒、担体または賦形剤を除いて、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は、少なくとも約５０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９７％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約７０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約７５％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約８０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％であり、純度は少なくとも約９９％である。
【００１０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている方法に従い生成された（Ｓ）−トロロックスまたはその塩である。様々な実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の純度は、いずれの溶媒、担体または賦形剤を除いて、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約５０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９７％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約７０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約７５％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％であり、純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の収率は少なくとも約８０％であり、エナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％であり、純度は少なくとも約９９％である。
【００１１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている任意の方法から得られる（Ｒ）−トロロックスまたはその塩を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩に変換することである。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている任意の方法から得られる（Ｓ）−トロロックスまたはその塩を、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩に変換することである。
【００１２】
本発明の別の態様は化合物（Ｒ）−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩である。一部の実施形態では、化合物は１：１塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は化合物（Ｒ）−トロロックス（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩である。一部の実施形態では、化合物は１：１塩である。
本発明の別の態様は化合物（Ｓ）−トロロックス（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン塩である。
【００１４】
一部の実施形態では、化合物は１：１塩である。
【００１５】
本発明の別の態様は化合物（Ｓ）−トロロックス（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩である。一部の実施形態では、化合物は１：１塩である。
【００１６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている方法に従い生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩である。一部の実施形態は、本明細書に記載されている方法に従い生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩である。
【００１７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている方法により生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されている方法により生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている方法に従い生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩である。一部の実施形態は、本明細書に記載されている方法に従い生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩である。
【００１８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている方法により生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されている方法により生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、酸化ストレス障害を処置するまたは抑制する方法であって、本明細書に記載されているような医薬組成物を、酸化ストレス障害を処置するまたは抑制することを必要とする被験体に投与するステップを含む方法である。一部の実施形態では、本方法は、酸化ストレス障害を処置する方法である。一部の実施形態では、本方法は、酸化ストレス障害を抑制する方法である。
【００２０】
本明細書に記載されているすべての組成物、および本明細書に記載されている組成物を使用または作製するすべての方法に対して、本組成物および方法は、列挙された成分もしくはステップを含むことができるか、または列挙された成分もしくはステップから「本質的になる」ことができる。組成物が列挙された成分から「本質的になる」と記載されている場合、組成物は、列挙された成分を含有し、処置している状態に実質的に影響を及ぼさない他の成分を含有してもよいが、明示的に列挙されているような成分以外の、処置している状態に実質的に影響を及ぼす任意の他の成分は含有しない。あるいは、組成物が、処置している状態に実質的に影響を及ぼす、列挙されたもの以外の余分な成分を実際含有する場合、組成物は、処置している状態に実質的に影響を及ぼすのに十分な濃度または量の余分な成分を含有しない。方法が列挙されたステップから「本質的になる」と記載されている場合、この方法は、列挙されたステップを含有し、合成方法に実質的に影響を及ぼさない他のステップを含有してもよいが、この方法は、明示的に列挙されたようなステップ以外の、合成方法に実質的に影響を及ぼす任意の他のステップを含有しない。非限定的具体例として、組成物が成分から「本質的になる」と記載されている場合、この組成物は、任意の量の薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤および処置している状態に実質的に影響を及ぼさない他のこのような成分をさらに含有してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩（試料１９５７−５７−６）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
本発明のキラル分割剤は、改善された性能でトロロックスエナンチオマーを分割する。
【００２３】
出願人らは、２重のα−メチルベンジルアミン（ＭＢＡ）分割で、トロロックスエナンチオマーを分割したが、この場合、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンは（Ｓ）−トロロックスと塩を形成し、これを（Ｒ）−トロロックスの含有量を富化するために除去し、これに続いて、母液を酸性化して、過剰の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを除去し、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いた第２の分割に供し、こうして（Ｒ）−トロロックスとの塩を形成する。しかし、このプロセスは、複数のステップを含んだ（例えば、１つのステップでは（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて分割し、次いで別のステップで、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いて分割する）。さらに、ＭＢＡの２重分割は、取り扱いがさらに困難な反応生成物の粘稠度（例えば、（Ｒ）−トロロックス−（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩に対するヨーグルト状の粘稠度）、液体除去の難しさ、反応物撹拌の難しさ、濾過の不良、およびスケールアップの難しさをもたらした。
【００２４】
対照的に、本方法は単一ステップ分割（例えば、単一のキラル分割剤）であり、さらに、様々な実施形態では、本方法は、スケールアップがより簡単であり、撹拌がより簡単であり、容易に濾過できる固体を提供し、所望の生成物のより良い分割および／または純度を提供する。本方法は、一部の実施形態では、以前の方法とは対照的に再結晶化ステップを必要としないこともある。
【００２５】
対照的に、様々な実施形態では、本方法は、スケールアップがより簡単であり、撹拌がより簡単であり、容易に濾過できる固体を提供し、単一ステップの分割（例えば、単一のキラル分割剤）であり、ならびに／または所望の生成物のより良い分割および／もしくは純度を提供する。本方法は、一部の実施形態では、以前の方法とは対照的に再結晶化ステップを必要としないこともある。本方法は、様々な実施形態では、高い純度の生成物および／または高分割の生成物をより大きなスケールでさらに提供することができる。
【００２６】
本明細書で使用している略語は、特に明記しない限り、化学的および生物学的分野の範囲内でこれらの従来の意味を有する。
【００２７】
本明細書の値またはパラメーターについての「約」の言及は、値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを含む（および記載している）。例えば、「約Ｘ」について言及している記載は「Ｘ」の記載を含む。
【００２８】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、本明細書で使用した場合、文脈が他の点を明確に指示していない限り、１つまたは複数を意味する。
【００２９】
「被験体」、「個体」、または「患者」とは、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００３０】
本明細書で考察された化合物および方法を用いて、疾患を「処置すること」とは、本明細書で考察された化合物の１つまたは複数を、追加の治療剤と共にまたは追加の治療剤なしで、投与することによって、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状を減少させるまたは排除する、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅滞させる、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を減少させることと定義される。本明細書で考察された化合物および方法を用いた疾患の「抑制」とは、本明細書で考察された化合物の１つまたは複数を、追加の治療剤と共にまたは追加の治療剤なしで投与することによって、疾患の臨床発現を抑制する、または疾患の有害症状の発現を抑制することと定義される。処置と抑制との区別は、疾患の有害症状が被験体において明らかになった後に処置が生じるのに対して、抑制は、疾患の有害症状が被験体において明らかになる前に生じる。抑制は部分的であってもよいし、実質的に全体、または全体であってもよい。ミトコンドリア障害の多くが遺伝性であることから、遺伝的スクリーニングを使用して、疾患のリスクがある患者を特定することができる。次いで、本発明の化合物および方法は、任意の有害症状の出現を抑制するために、疾患の臨床症候を発症するリスクがある無症候性の患者に投与することができる。
【００３１】
本明細書で考察された化合物の「治療的使用」は、上で定義されたような疾患を処置するまたは抑制するために、本明細書で考察された化合物の１つまたは複数を使用することと定義される。化合物の「治療有効量」とは、被験体に投与した場合、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状を減少させるまたは排除する、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅滞させる、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を減少させる、あるいは疾患の臨床発現を抑制する、あるいは疾患の有害症状の発現を抑制するのに十分な化合物の量である。治療有効量は、１回または複数回の投与で与えることができる。
【００３２】
本発明の方法は、（Ｒ）−および（Ｓ）−トロロックスエナンチオマーを分離するために分割剤を利用し、この分割剤は、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方と固体塩を形成し、特定の反応条件下で他方と固体塩を実質的に形成しない。一部の実施形態では、分割剤がトロロックスエナンチオマーと固体塩を形成する場合、そのトロロックスエナンチオマーの少なくとも約５０％は、特定の反応条件下でこの分割剤と固体塩を形成する。様々な実施形態では、分割剤がトロロックスエナンチオマーと固体塩を形成する場合、そのトロロックスエナンチオマーの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、特定の反応条件下で分割剤と固体塩を形成する。「固体塩を実質的に形成しない」とは、（非固体塩形成性）トロロックスエナンチオマーの約１０％未満が特定の反応条件下で分割剤と固体塩を形成することを示す。様々な実施形態では、「固体塩を実質的に形成しない」とは、（非固体塩形成性）トロロックスエナンチオマーの約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満が特定の反応条件下で分割剤と固体塩を形成することを示す。非限定的例として、一部の実施形態では、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンは、（Ｒ）−トロロックスと固体塩を形成し、例えば、一部の実施形態では、存在する（Ｒ）−トロロックスの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％が（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンと固体塩を形成し、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンは、特定の反応条件下で、存在する（Ｓ）−トロロックスと固体塩を実質的に形成せず、例えば一部の実施形態では、存在する（Ｓ）−トロロックスの約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満が特定の反応条件下で（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンと固体塩を形成する。
「収率」は、出発物質の量に対して得られるトロロックスエナンチオマーの％を示す。例えば、（Ｒ）／（Ｓ）−トロロックスの５０／５０ラセミ混合物１００ｇが分割され、５０ｇの（Ｓ）−トロロックスが回収された場合、収率は１００％である。３０ｇの（Ｓ）−トロロックスが回収された場合、収率は６０％である。トロロックス塩の回収に関して、収率は、塩対イオンではなく、トロロックスのみが存在するものとして計算される。例えば、（Ｒ）／（Ｓ）−トロロックスの５０／５０ラセミ混合物１００ｇが分割され、４０ｇの（Ｓ）−トロロックス塩が回収され、その塩内に含有されている（Ｓ）−トロロックスの理論的重量が３０ｇである場合、収率は６０％である。
【００３３】
本明細書に記載されている化合物は中性（非塩）化合物として生じ、使用することができる一方で、本記載は本明細書に記載されている化合物のすべての塩、ならびに化合物のこのような塩を使用する方法を包含することを意図する。一実施形態では、化合物の塩は薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、ヒトおよび／または動物に薬物または医薬品として投与することができ、投与の際に、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物学的活性の少なくともいくつかを保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、化合物を酸で処理することにより、当業者に公知の方法で調製することができる。無機酸の例として、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例として、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アミノ酸との塩基性化合物の塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタメート塩などもまた調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによって、当業者に公知の方法で調製することができる。酸化合物の無機塩の例として、これらに限定されないが、アルカリ金属およびアルカリ土類塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられる。酸化合物の有機塩の例として、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミンの塩が挙げられる。酸性化合物のアミノ酸との塩、例えば、リシン塩などもまた調製することができる。特に薬学的調製物に対して有用な追加の塩は、Berge  S.M.ら、「Pharmaceutical  salts」、1.  Pharm.  Sci.、１９７７年１月；６６巻（１号）：１〜１９頁に記載されている。
【００３４】
本発明は、トロロックス異性体（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスを分離する方法であって、（ａ）（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物を、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（−）−ロイシノール、Ｄ−リシン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン、および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される分割剤と接触させるステップであって、分割剤と、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方のみとの間で固体塩が形成され、他方とは固体塩が実質的に形成されない、ステップと、（ｂ）分割剤と固体塩を形成しなかったトロロックス異性体から固体塩を分離するステップとを含む方法を含む。一部の実施形態では、分割剤は、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、分割剤は、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンおよび（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、分割剤は（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである。一部の実施形態では、分割剤は（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。一部の実施形態では、分割剤は（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンである。一部の実施形態では、分割剤は（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである。一部の実施形態では、分割剤はＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。一部の実施形態では、分割剤はＬ−アルギニンである。一部の実施形態では、分割剤はＬ−リシンである。一部の実施形態では、分割剤は（Ｒ）−（−）−ロイシノールである。一部の実施形態では、分割剤はＤ−リシンである。一部の実施形態では、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物はラセミ混合物である。
【００３５】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物および分割剤を溶媒に溶解するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、（ｉ）溶解が生じるまで、（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物および分割剤を溶媒中で加熱するステップと、（ｉｉ）（ｉ）からの混合物を冷却するステップとを含む。一部の実施形態では、溶解は、混合物中に存在するすべての（Ｒ）−トロロックス、（Ｓ）−トロロックス、および分割剤の完全な溶解を示す。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉ）における加熱は還流温度への加熱を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は少なくとも約１時間にわたり生じる。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は少なくとも約２時間にわたり生じる。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は少なくとも約８時間にわたり生じる。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は約０℃〜約３０℃への冷却を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は約２０℃〜約３０℃への冷却を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（ｉｉ）における冷却は約２０℃〜約２６℃への冷却を含む。
【００３６】
一部の実施形態では、溶媒は極性溶媒である。一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は酢酸イソプロピルである。一部の実施形態では、溶媒は１％水を有する酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。一部の実施形態では、約３〜約７容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。一部の実施形態では、約４〜約６容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。一部の実施形態では、約３容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。一部の実施形態では、約４容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。一部の実施形態では、約５容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。一部の実施形態では、約６容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。一部の実施形態では、約７容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）において約０．５０〜約２．０当量の分割剤が使用される。一部の実施形態では、ステップ（ａ）において約０．６０〜約１．３０当量の分割剤が使用される。一部の実施形態では、ステップ（ａ）において約０．８０〜約１．３０当量の分割剤が使用される。一部の実施形態では、ステップ（ａ）において約０．９５〜約１．２０当量の分割剤が使用される。一部の実施形態では、ステップ（ａ）において約１．０５当量の分割剤が使用される。一部の実施形態では、ステップ（ａ）において約１．１５当量の分割剤が使用される。様々な実施形態では、ステップ（ａ）において、約０．５〜約２当量、約０．６〜約１．５当量、約０．９〜約１．５当量、約１．００〜約１．１０当量、約０．６５〜約１．２５当量、約０．５０〜約０．６０当量、約０．６０〜約０．７０当量、約０．８０〜約０．９０当量、約０．８０〜約１．３０当量、約０．８５〜約１．２５当量、約０．９５〜約１．０５当量、約０．９５〜約１．２０当量、約０．９５〜約１．２０当量、約１．１０〜約１．２０当量、約１．２０〜約１．３０当量、約０．５０〜約０．６０当量、約０．５０当量、約０．５５当量、約０．６０当量、約０．６５当量、約０．７０当量、約０．７５当量、約０．８０当量、約０．８５当量、約０．９０当量、約０．９５当量、約１．００当量、約１．０５当量、約１．１０当量、約１．１５当量、約１．２０当量、約１．２５当量、または約１．３０当量の分割剤が使用される。
【００３７】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）は、（ｉ）存在するいずれの溶媒も蒸発させるステップと、（ｉｉ）ジエチルエーテルを混合物に加えるステップとを含む。一部の実施形態では、ジエチルエーテルは除去される。
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における混合物に、所望の固体塩がシード添加される。例えば、所望の固体塩が（Ｒ）−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩である場合、混合物に、（Ｒ）−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩がシード添加されてもよい。
【００３８】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、固体塩を濾過するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、溶媒中で固体塩をスラリー化するステップを含むステップ（ｂ）（１）をさらに含む。例えば、ステップ（ｂ）からの濾過された固体塩を新鮮な溶媒に加え、スラリー化する。ステップ（ｂ）（１）は、一部の実施形態では、エナンチオマーの純度を改善するために使用することができる。一部の実施形態では、スラリー溶媒は、ステップ（ａ）で使用した同じ溶媒である。一部の実施形態では、スラリー溶媒は、ステップ（ａ）で使用した溶媒とは異なる溶媒である。一部の実施形態では、スラリー時間は約５分間〜約５時間である。一部の実施形態では、スラリー時間は約５分間〜約３時間である。一部の実施形態では、スラリー時間は約５分間〜約２時間である。一部の実施形態では、スラリー時間は約５分間〜約１時間である。一部の実施形態では、スラリー時間は約５分間〜約３０分間である。一部の実施形態では、スラリー時間は約１０分間〜約２０分間である。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）および／またはステップ（ｂ）（１）は、固体塩をすすぎ、乾燥させるステップをさらに含む。一部の実施形態では、すすぎに使用した溶媒はステップ（ａ）で使用した同じ溶媒である。一部の実施形態では、すすぎに使用したスラリーは、ステップ（ａ）で使用した溶媒とは異なる溶媒である。
【００３９】
一部の実施形態では、本方法は、ステップ（ｃ）：（ｃ）固体塩中に含有されているトロロックス異性体を分割剤から分離するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、酸を固体塩に加えるステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、塩基を固体塩に加えるステップを含む。
一部の実施形態では、分割剤と固体塩を形成するトロロックス異性体は（Ｒ）−トロロックスである。一部の実施形態では、分割剤と固体塩を形成するトロロックス異性体は（Ｓ）−トロロックスである。
【００４０】
一部の実施形態では、本方法は、（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約０．８〜約１．３０当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび酢酸エチルと接触させるステップと、（２）混合物を、溶解が達成されるまで加熱するステップと、（３）混合物を、少なくとも約５０分間にわたり約２０℃〜約３０℃に冷却するステップと、（４）混合物を約５℃〜約１５℃に冷却するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを酢酸エチルで洗浄するステップと、（９）固体を乾燥させるステップとを含む。
【００４１】
一部の実施形態では、本方法は、（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約１．１０〜約１．２０当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび約４〜約６容量の酢酸エチルと接触させるステップと、（２）混合物を、溶解が達成されるまで約３５℃〜約５５℃の間に加熱するステップと、（３）混合物を、少なくとも約５０分間にわたり約２０℃〜約３０℃に冷却するステップと、（４）混合物を、約２０〜約４０分間にわたり約５℃〜約１５℃に冷却するステップと、（５）ステップ（４）における温度を約５０〜７０分間にわたり保持するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを約５〜約７容量の酢酸エチルで室温で洗浄するステップと、（９）固体を乾燥させるステップとを含む。
【００４２】
一部の実施形態では、本方法は、（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約１．１５当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび約５容量の酢酸エチルと接触させるステップと、（２）混合物を、溶解が達成されるまで約４０℃〜約５０℃の間に加熱するステップと、（３）混合物を少なくとも約５０分間にわたり室温に冷却するステップと、（４）混合物を約３０分間にわたり約１０℃に冷却するステップと、（５）ステップ（４）における温度を約５０〜７０分間保持するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを約６容量の酢酸エチルで室温で洗浄するステップと、（９）固体を乾燥させるステップとを含む。
【００４３】
一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％である。一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％である。一部の実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．９％である。様々な実施形態では、本方法から得た（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。
【００４４】
一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９８％である。一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９％である。一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．５％である。一部の実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は少なくとも約９９．９％である。様々な実施形態では、本方法から得た（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。
（Ｒ）−トロロックス、またはその塩は、本明細書に記載されている方法に従い生成することができる。様々な実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。（Ｓ）−トロロックスまたはその塩は、本明細書に記載されている方法に従い生成することができる。様々な実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。
【００４５】
様々な実施形態では、（Ｒ）−トロロックスまたはその塩の純度は、いずれの溶媒、担体または賦形剤を除いて、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。
【００４６】
様々な実施形態では、（Ｓ）−トロロックスまたはその塩の純度は、いずれの溶媒、担体または賦形剤を除いて、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４５％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、または少なくとも約９９．９％である。
【００４７】
本方法から得られる（Ｒ）−トロロックスは、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩に変換することができる。本方法から得られる（Ｓ）−トロロックスは、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩に変換することができる。一部の実施形態では、塩は薬学的に許容される塩である。いくつかの例において、本方法は本明細書に記載されているステップを含む。いくつかの例において、本方法はＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２３７４のものを含む。
【００４８】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドは、還元（ヒドロキノン）形態（すなわち、それぞれ（Ｒ）−４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタンアミドおよび（Ｓ）−４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタンアミド）にさらに変換することができる。還元（ヒドロキシ）形態は、当技術分野で公知の方法を使用して、酸化（キノン）形態に容易に変換することができる。例えば、空気、シリカ、Ｍｉｌｌｅｒら、ＰＣＴ  Ｉｎｔｌ  Ａｐｐｌ  ２００６１３０７７５、２００６年１２月７日を参照されたい。酸化（キノン）形態は、当技術分野で公知の方法を使用して還元ヒドロキシ形態に容易に変換することができる。例えば、Ｚｎ、ＡｃＯＨ、Fuchsら、EJOC  6、（２００９年）８３３〜４０頁を参照されたい。ヒドロキノン形態は、塩として、一部の実施形態では、薬学的に許容される塩としてさらに作製することができる。
医薬組成物
【００４９】
本明細書に記載されている化合物は、添加剤、例えば、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、および薬学的に許容されるビヒクルなどを用いた製剤化により、医薬組成物（「医薬組成物」は、本明細書で「医薬製剤」と交換可能なように使用される）として製剤化することができる。「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、および「薬学的に許容されるビヒクル」は本明細書で交換可能なように使用される。適切な薬学的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルとして、加工剤ならびにドラッグデリバリー改質剤および強化剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２つまたはそれ超の組合せが挙げられる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、本明細書に参照により援用されている「Remington's  Pharmaceutical  Sciences」、Mack  Pub.  Co.、New  Jersey（１９９１年）、ならびに「Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy」、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Philadelphia、２０版（２００３年）および２１版（２００５年）に記載されている。
【００５０】
医薬組成物は、単位用量製剤を含むことができ、この単位用量は、治療的効果または抑制効果を奏するのに十分な用量である。単位用量は、単回用量として治療的効果または抑制効果を奏するのに十分であってよい。代わりに、単位用量は、障害の処置または抑制の過程において定期的に投与される用量であってもよい。
【００５１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤、または乳剤を含めて、意図する投与方法に対して適切な任意の形態であってよい。液体担体は、液剤、懸濁剤、および乳剤の調製において通常使用される。本発明の実施における使用に対して想定される液体担体として、例えば、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、薬学的に許容される油脂など、ならびにこれらの２つまたはそれ超の混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な薬学的に許容される添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘性調節剤、安定剤などを含有し得る。適切な有機溶媒として、例えば、一価アルコール、例えば、エタノール、および多価アルコール、例えば、グリコールなどが挙げられる。適切な油として、例えば、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが挙げられる。非経口投与に対して、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどであることもできる。本発明の組成物はまた、マイクロ粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入物など、ならびにこれらの任意の２つまたはそれ超の組合せの形態であってもよい。
【００５２】
徐放型または制御放出型デリバリーシステム、例えば、Lee、「Diffusion-Controlled  Matrix  Systems」、１５５〜１９８頁、ならびにRonおよびLanger、「Erodible  Systems」、１９９〜２２４頁、「Treatise  on  Controlled  Drug  Delivery」、A.  Kydonieus編、Marcel  Dekker,  Inc.、New  York、１９９２年において記載されているような、例えば、拡散制御されたマトリックスシステムまたは浸食可能なシステムなどを使用することができる。マトリックスは、例えば、プロテアーゼによる、例えば、加水分解または酵素的切断により、ｉｎ  ｓｉｔｕおよびｉｎ  ｖｉｖｏで自然に分解することができる生分解性物質であってよい。デリバリーシステムは、例えば、ヒドロゲルの形態の、例えば、天然または合成のポリマーまたはコポリマーであってよい。切断可能な結合を有する例示的ポリマーとして、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物（polyanhydride）、多糖、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物は、所望する場合、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位製剤で、経腸的、経口的、非経口的、舌下、吸入により（例えば、ミストまたはスプレー剤として）、直腸、または局所的に投与され得る。例えば、適切な投与モードとして、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、消化管など、および特定のまたは罹患している器官または組織に直接投与することが挙げられる。中枢神経系への送達のため、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用することができる。局所投与はまた、経皮的投与、例えば、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの使用も含み得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を含む。化合物は、所望の投与経路に対して適当な薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルと混合する。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に対して適切な製剤は好ましい製剤である。本明細書での使用に対して記載されている化合物は、固体形態、液体形態、エアゾール剤形態、または錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、注腸剤、腸内洗浄、乳剤、分散剤、食物プレミックス、および他の適切な形態で投与することができる。追加の投与方法は当技術分野で公知である。
【００５４】
注射用調製物、例えば、無菌の注射用の、水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、プロピレングリコール中溶液としての、注射可能な滅菌液剤または懸濁剤であってもよい。中でも、利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒として慣例的に利用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無菌性の不揮発性油を利用することができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸などは、注射剤の調製において使用を見出している。
【００５５】
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げることができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどと混和することができる。このような剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなども含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤はさらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【００５６】
経口投与のための液体剤形として、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水などを含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を挙げることができる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味剤、香味剤、および芳香剤を含んでもよい。
【００５７】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態でも投与することができる。当技術分野で公知の通り、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散している単層状または多層状の水和した液晶により形成される。リポソームを形成可能な任意の無毒性、生理学的に許容されるおよび代謝性の脂質を使用することができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然と合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当技術分野で公知である。例えば、Prescott編、Methods  in  Cell  Biology、ＸＩＶ巻、Academic  Press、New  York、N.W.、３３頁以降（１９７６年）を参照されたい。
【００５８】
本発明はまた、酸化ストレス障害を処置するまたは抑制するのに有用な物質を含有する製造物品およびキットを提供する。一部の実施形態では、本発明のキットは、上に記載されている容器を含む。
【００５９】
他の態様では、キットは、例えば、酸化ストレス障害を有する個体を処置する、または個体において酸化ストレス障害を抑制する方法を含めた、本明細書に記載されている方法のいずれかに対して使用することができる。
本発明の化合物、組成物および方法で処置するまたは抑制するのに適している疾患
【００６０】
様々な障害／疾患、例えば、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害（impaired  energy  processing  disorder）、神経変性疾患および老化疾患などは、酸化ストレスが細胞内の正常な電子流に影響を及ぼすことにより引き起こされるまたは悪化すると考えられており、本発明の化合物および方法を使用して処置するまたは抑制することができる。
【００６１】
酸化ストレス障害の非限定的例として、例えば、ミトコンドリア障害（遺伝性ミトコンドリア病を含む）、例えば、アルパーズ病、バース症候群、ベータ酸化欠損、カルニチン−アシル−カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、クレアチン欠損症症候群、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、複合体ＩＶ欠損症、複合体Ｖ欠損症、ＣＯＸ欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ＣＰＴ  Ｉ欠損症、ＣＰＴ  ＩＩ欠損症、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、グルタル酸尿症ＩＩ型、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）、ＬＣＨＡＤ、リー病またはリー症候群、リー様症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ、また、レーバー病、レーバー視神経萎縮（ＬＯＡ）、またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、致死性乳児性心筋症（ＬＩＣ）、ルフト病、マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリアミオパシー、筋神経胃腸障害および脳症（Myoneurogastrointestinal  Disorder  and  Encephalopathy、ＭＮＧＩＥ）、ニューロパシー、運動失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＰＯＬＧ変異、呼吸鎖障害、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）、ＳＣＨＡＤ、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；ミオパシー、例えば、心筋症および脳筋症など；神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、またルーゲーリック疾患としても公知）など；運動ニューロン疾患；神経疾患、例えば、てんかんなど；老化に伴う疾患、特に、処置に対してＣｏＱ１０が提案されている疾患、例えば、黄斑変性、糖尿病（例えば２型糖尿病）、メタボリックシンドローム、およびがん（例えば脳がん）など；遺伝性疾患、例えば、ハンチントン病（神経疾患でもある）など；気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害など；広汎性発達障害、例えば、自閉症性障害、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、および特定不能のＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）など；脳血管発作、例えば、脳卒中など；視力機能障害、例えば、眼の神経変性疾患により引き起こされるものなど、例えば、視神経症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、優性遺伝性若年性視神経萎縮症、有毒性物質により引き起こされた視神経症、緑内障、加齢黄斑変性（「乾燥型」または非浸出性黄斑変性と「湿潤型」または浸出性黄斑変性の両方）、シュタルガルト黄斑ジストロフィー、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、未熟児網膜症、または虚血再灌流関連の網膜損傷など；剥脱、毒作用または酸素毒性による疾患を含む、エネルギー機能障害、および酸素の輸送における���性的または定量的な破壊により引き起こされる障害、例えば、異常ヘモグロビン症、例えばサラセミアまたは鎌状赤血球性貧血など；ミトコンドリア機能障害が関係する他の疾患、例えば、興奮毒性（excitoxic）、ニューロン損傷、例えば、発作、脳卒中および虚血に伴うものなど；ならびに尿細管性アシドーシスを含めた他の障害；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；聴力または平衡機能障害をもたらす神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；母方からの遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎障害；造影剤誘発性網膜症損傷；無ベータリポタンパク質血症；網膜色素変性症；ウォルフラム病；トゥレット症候群；コバラミンＣ欠陥；メチルマロン酸尿症；グリア芽細胞腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィー；白質ジストロフィー；進行性核上性麻痺；脊髄性筋萎縮症；聴覚損失（例えば、ノイズ誘発性聴覚損失）；外傷性脳傷害；若年性ハンチントン病；多発性硬化症；ＮＧＬＹ１；多系統萎縮症；副腎脳白質ジストロフィー；ならびに副腎脊髄神経障害が挙げられる。ある特定の疾患または障害が、１種より多くのカテゴリーに入り得ること、例えば、ハンチントン病は、遺伝性疾患ならびに神経疾患であることを理解されたい。さらに、ある特定の酸化ストレス疾患および障害はまた、ミトコンドリア障害であるとも考えることができる。
【００６２】
本発明の化合物および方法を用いた処置に適しているいくつかの障害に関して、障害の主要な原因は、呼吸鎖における欠陥、またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）内でのエネルギーの正常な利用を妨げる別の欠陥によるものである。このカテゴリーに入る障害の非限定的例として、遺伝性ミトコンドリア病、例えば、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ、また、レーバー病、レーバー視神経萎縮（ＬＯＡ）、またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）が挙げられる。本発明の化合物および方法を用いた処置に適しているいくつかの障害に関して、障害の主要な原因は、呼吸鎖欠陥、またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）内でのエネルギーの正常な利用を妨げる他の欠陥によるものではない。このカテゴリーに入る障害の非限定的例として、脳卒中、がん、および糖尿病が挙げられる。しかし、これら後者の障害は特にエネルギー機能障害により悪化するので、状態を回復させるための本発明の化合物での処置に特に適している。このような障害の関連のある例として、虚血性脳卒中および出血性脳卒中が挙げられ、この障害の主要な原因は、脳への血液供給の障害によるものである。血栓症もしくは塞栓症により引き起こされる虚血性症状、または血管の断裂により引き起こされる出血性症状は、呼吸鎖における欠陥により、またはエネルギーの正常な利用を妨げる別の代謝性欠陥により主に引き起こされたものではないが、酸化ストレスは、低酸素後の酸素再灌流傷害による虚血性カスケード（このカスケードは心臓発作ならびに脳卒中において生じる）においてある役割を果たしている。したがって、本発明の化合物および方法を用いた処置は、疾患、障害または状態の作用を緩和する。
【００６３】
「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」という用語は、酸化ストレスにより引き起こされる疾患と、酸化ストレスにより悪化する疾患との両方を包含する。「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」という用語は、疾患の主要な原因が呼吸鎖における欠陥、またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）内でのエネルギーの正常な利用を妨げる別の欠陥によるものである疾患および障害と、さらに、疾患の主要な原因が呼吸鎖における欠陥、またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）内でのエネルギーの正常な利用を妨げる別の欠陥によるものではない疾患および障害との両方を包含する。前者の疾患のセットは、「原発性酸化ストレス障害」と呼ぶことができ、その一方で、後者は、「続発性酸化ストレス障害」と呼ぶことができる。「酸化ストレスにより引き起こされる疾患」と「酸化ストレスにより悪化する疾患」との区別は絶対的ではないことに注目されたい。疾患は、酸化ストレスにより引き起こされる疾患と、酸化ストレスにより悪化する疾患との両方であってよい。「原発性酸化ストレス障害」と、「続発性酸化ストレス障害」との間の境界はもっと明確であるが、ただし、疾患または障害の主要な原因は１つのみ存在し、主要な原因は公知であるものとする。
【００６４】
酸化ストレスにより引き起こされる疾患と酸化ストレスにより悪化する疾患との間のいくらか流動的な境界を踏まえれば、ミトコンドリア病または障害ならびにエネルギー処理低下疾患および障害は、酸化ストレスにより引き起こされる疾患のカテゴリーに分類される傾向にあり、その一方で神経変性障害および老化疾患は酸化ストレスにより悪化する疾患のカテゴリーに分類される傾向にある。ミトコンドリア病または障害ならびにエネルギー処理低下疾患および障害は一般的に原発性酸化ストレス障害であるのに対し、神経変性障害および老化疾患は原発性または続発性の酸化ストレス障害であり得る。
本発明の化合物は、照射曝露に対する処置または予防的処置にさらに使用することができる。本発明の化合物で処置することができる障害のさらなる記載は、米国仮特許出願番号６２／０９２，７４３；ならびにＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／０８２３７４；ＰＣＴ／ＵＳ０９／０３５９９６；およびＰＣＴ／ＵＳ０９／０６０４８９に見出される。
合成反応パラメーター
【００６５】
本発明の化合物および組成物の合成に利用される溶媒として、例えば、水、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジエチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン（「２−ＭｅＴＨＦ」）、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、エタノール（「ＥｔＯＨ」）、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）、酢酸イソプロピル（「ＩＰＡｃ」）、メタノール（ＭｅＯＨ）など、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００６６】
「ｑ．ｓ．（適量）」という用語は、述べられている機能を達成するのに、例えば、溶液を所望の容量にする（すなわち、１００％）のに十分な量を加えることを意味する。
【００６７】
本明細書の化合物および組成物を合成するのに有用な技術は、本明細書に記載されている教示を考慮して、当業者にとって容易に明らかであり、利用しやすいものである。以下の考察は、本明細書の化合物および組成物の構築における使用に利用可能な多様な方法のうちのある特定のものを例示するために提供されている。しかし、この考察は、本明細書の化合物および組成物を調製するのに有用な反応または反応の順序の範囲を定義することを意図するものではない。
【００６８】
本発明の化合物および組成物を生成するための他の方法は、本明細書の教示を考慮して当業者に明らかである。
【実施例】
【００６９】
（実施例１）
（Ｒ）−トロロックスの溶解度の評価
（Ｒ）−トロロックス（９７．８９％ｅｅ、化学純度＞９９．９９％ＡＵＣ）（１００ｍｇ）を１２の異なるバイアル内に計量した。１２の異なる溶媒を異なるバイアルに加え（１回に１つの容量）、混合物を４０℃で維持した。１００ｍｇの（Ｒ）−トロロックスを溶解するのに必要とされる各溶媒の容量を記録し、溶解度を続いて計算した。溶解度データは表１に提示されている。
【表１】
2018500317.tif 000003
【００７０】
（Ｒ）−トロロックスは、純水を除いてすべての溶媒に極めて溶解性があることが判明した。酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、および５％水／イソプロピルアルコール（ｖ／ｖ）を最初の塩スクリーニング実験に選択した。
（実施例２）
（Ｒ）−トロロックスを使用した最初の塩スクリーニング実験
【００７１】
（Ｒ）−トロロックス（４．００ｇ）をバイアル内に計量し、約２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。この溶液の総量は、２２．３ｍＬであると測定された。したがって、０．５５８ｍＬのこの溶液が１００ｍｇの（Ｒ）−トロロックスに相当した。１．０５当量（１００ｍｇの（Ｒ）−トロロックス＝１当量）の各塩基を３９の異なるバイアル（１種の塩基につき３つのバイアル）内に計量した。０．５５８ｍＬの（Ｒ）−トロロックス溶液を各バイアルに加え、溶媒を真空オーブン内、室温でゆっくりと蒸発させた。０．５００ｍＬの各溶媒（ａ：ＩＰＡｃ、ｂ：２−ＭｅＴＨＦ、およびｃ：５％水／ＩＰＡ）を適当なバイアルに加え、磁気撹拌機を使用して、溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を、少なくとも１．５時間、室温に冷却した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。蒸発後固体が得られた場合、これらをＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。蒸発後固体が得られなかった場合、０．５００ｍＬのジエチルエーテルをバイアル内のゲルに加え、撹拌した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。
【表２】
2018500317.tif 000004
【００７２】
以下の表３〜４において、（ａ）は酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を指し、（ｂ）は２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）を指し、（ｃ）は５％水／イソプロピルアルコール（ｖ／ｖ）を指す。表３および４における塩基の番号は、表２で１〜１３に番号付けされた塩基に対応する。
【表３−１】
2018500317.tif 000005
【表３−２】
2018500317.tif 000006
【表４−１】
2018500317.tif 000007
【表４−２】
2018500317.tif 000008
【００７３】
最初のＸＲＰＤスクリーニング後、６種の結晶性の塩を単離し、１Ｈ−ＮＭＲおよび光学的顕微鏡法でさらに分析した。（Ｒ）−トロロックスと塩を生成した塩基は、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、（Ｒ）−（−）−エピネフリン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよびＤ−リシンであった。
（実施例３）
（Ｒ）−トロロックスを使用した追加の塩スクリーニング実験
【００７４】
（Ｒ）−トロロックス（１．７０ｇ）をバイアル内に計量し、約８．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。この溶液の総量は８．８ｍＬであると測定された。したがって、０．５１８ｍＬのこの溶液は１００ｍｇの（Ｒ）−トロロックスに相当した。１．０５当量（１００ｍｇの（Ｒ）−トロロックス＝１当量）の各塩基を１２の異なるバイアル（１種の塩基につき３つのバイアル）に計量した。０．５１８ｍＬの（Ｒ）−トロロックス溶液を各バイアル（プラス対照として３つの空のバイアル）に加え、溶媒を真空オーブン内、室温でゆっくりと蒸発させた。０．５００ｍＬの各溶媒（ａ：ＩＰＡｃ、ｂ：２−ＭｅＴＨＦ、およびｃ：５％水／ＩＰＡ）を適当なバイアルに加え、磁気撹拌機を使用して、溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を少なくとも１．５時間室温に冷却した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。蒸発後固体が得られた場合、これらをＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。蒸発後固体が得られなかった場合、０．５００ｍＬのジエチルエーテルをバイアル内のゲルに加え、撹拌した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。
【００７５】
【表５】
2018500317.tif 000009
【００７６】
以下の表６および７において、（ａ）は酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を指し、（ｂ）は２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）を指し、（ｃ）は５％水／イソプロピルアルコール（ｖ／ｖ）を指す。表６および７における塩基の番号は、表５で１４〜１７に番号付けされた塩基に対応する。
【００７７】
【表６】
2018500317.tif 000010
【００７８】
【表７】
2018500317.tif 000011
結晶性の塩は単離しなかった。
（実施例４）
（Ｓ）−トロロックスと、（Ｒ）−トロロックスと塩を生成した塩基とを使用した塩スクリーニング実験
【００７９】
１．０５当量（１００ｍｇの（Ｓ）−トロロックス＝１当量）の各塩基を６つの異なるバイアル内に計量した。（Ｓ）−トロロックス（１００ｍｇ）を各バイアルに加えた。０．５００ｍＬの適当な溶媒（ＩＰＡｃまたは５％水／ＩＰＡ）を適当なバイアルに加え、磁気撹拌機を使用して、溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を室温に少なくとも１．５時間冷却した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。蒸発後固体が得られた場合、これらをＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。蒸発後固体が得られなかった場合、０．５００ｍＬのジエチルエーテルをバイアル内のゲルに加え、撹拌した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。
【表８】
2018500317.tif 000012
【表９】
2018500317.tif 000013
【表１０】
2018500317.tif 000014
【００８０】
（Ｒ）−トロロックスと固体塩を形成したが、（Ｓ）−トロロックスとは非常にわずかな固体を形成したか、またはいかなる固体も形成しなかった有望な塩基は（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよびＤ−リシンであった。
（実施例５）
（Ｒ）−トロロックスと、以前に（Ｒ）−トロロックスと塩を生成したが、（Ｓ）−トロロックスとは塩を生成しなかった４種の塩基とを使用した実験の繰返し
【００８１】
１．０５当量（１００ｍｇの（Ｒ）−トロロックス＝１当量）の各塩基を４つの異なるバイアル内に計量した。（Ｒ）−トロロックス（１００ｍｇ）を各バイアルに加えた。０．５００ｍＬの適当な溶媒（ＩＰＡｃまたは５％水／ＩＰＡ）を適当なバイアルに加え、磁気撹拌機を使用して、溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を少なくとも１．５時間室温に冷却した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。蒸発後固体が得られた場合、これらをＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。蒸発後固体が得られなかった場合、０．５００ｍＬのジエチルエーテルをバイアル内のゲルに加え、撹拌した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。
【表１１】
2018500317.tif 000015
【表１２】
2018500317.tif 000016
【００８２】
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンは１回目と同じ多形を生成した。（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよびＤ−リシンは１回目と異なる多形を生成した。
（実施例６）
（Ｓ）−トロロックスと、（Ｒ）−トロロックスと塩を生成しなかった塩基とを使用した塩スクリーニング実験
【００８３】
（Ｓ）−トロロックス（１．７０ｇ）をバイアル内に計量し、約８．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。この溶液の総量は９．６ｍＬであると測定された。したがって、０．５６５ｍＬのこの溶液は１００ｍｇの（Ｓ）−トロロックスに相当した。１．０５当量（１００ｍｇの（Ｓ）−トロロックス＝１当量）の各塩基を１５の異なるバイアル（１種の塩基につき３つのバイアル）内に計量した。０．５６５ｍＬの（Ｓ）−トロロックス溶液を各バイアルに加え、溶媒を真空オーブン内、室温でゆっくりと蒸発させた。０．５００ｍＬの各溶媒（ａ：ＩＰＡｃ、ｂ：２−ＭｅＴＨＦ、およびｃ：５％水／ＩＰＡ）を適当なバイアルに加え、磁気撹拌機を使用して溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を少なくとも１．５時間室温に冷却した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。蒸発後固体が得られた場合、これらをＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。蒸発後固体が得られなかった場合、０．５００ｍＬのジエチルエーテルをバイアル内のゲルに加え、撹拌した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよび光学的顕微鏡法で分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。
【表１３】
2018500317.tif 000017
【００８４】
以下の表において、（ａ）は酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を指し、（ｂ）は２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）を指し、（ｃ）は５％水／イソプロピルアルコール（ｖ／ｖ）を指す。
【表１４】
2018500317.tif 000018
【表１５−１】
2018500317.tif 000019
【表１５−２】
2018500317.tif 000020
【００８５】
最初のＸＲＰＤスクリーニング後、３つの結晶性塩を単離し、１Ｈ−ＮＭＲおよび光学的顕微鏡法でさらに分析した。（Ｓ）−トロロックスと固体塩を形成したが、（Ｒ）−トロロックスとは固体を形成しなかった有望な塩基はＬ−リシン、Ｌ−アルギニン、および（Ｒ）−（−）−ロイシノールであった。
【００８６】
（Ｒ）または（Ｓ）トロロックス異性体を使用した発明者らの塩スクリーニング実験に基づき、以下のランキング表を作成した。優先度は、１つの異性体のみと塩を形成した塩基、および最低コストから最高コストに対するものであった。化学量論に基づく変化はなかった。
【表１６】
2018500317.tif 000021
（実施例７）
（Ｒ／Ｓ）−トロロックスと、以前に（Ｒ）−トロロックスまたは（Ｓ）−トロロックスのみと塩を生成した７種の塩基とを使用したキラル分割実験
【００８７】
（Ｒ／Ｓ）−トロロックス（５．８ｇ）をバイアル内に計量し、約４５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。この溶液の総量は、４９ｍＬであると測定された。したがって、０．８４５ｍＬのこの溶液は１００ｍｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックスに相当した。１．０５当量または０．５５当量（１００ｍｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックス＝１当量）の各塩基を異なるバイアル内に計量した（（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンに対して、ストック溶液をメタノール中に作製し、適量のストック溶液を異なるバイアルに加えた）。次いで、０．８４５ｍＬの（Ｒ／Ｓ）−トロロックス溶液を各バイアルに加え、溶媒を真空オーブン内、室温でゆっくりと蒸発させた。
【００８８】
０．５００ｍＬの各溶媒（ａ：ＩＰＡｃ、ｂ：２−ＭｅＴＨＦ、ｃ：５％水／ＩＰＡ、およびｄ：ＥｔＯＡｃ）を適当なバイアルに加え、磁気撹拌機を使用して溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を少なくとも１．５時間室温に冷却した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよびキラルＨＰＬＣで分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。蒸発後固体が得られた場合、これらをＸＲＰＤおよびキラルＨＰＬＣで分析した。蒸発後固体が得られなかった場合、０．５００ｍＬのジエチルエーテルをバイアル内のゲルに加え、撹拌した。固体が沈殿した場合、これらを濾過し、ＸＲＰＤおよびキラルＨＰＬＣで分析した。固体が沈殿しなかった場合、溶媒を室温で一晩ゆっくりと（バイアルのキャップを外して）蒸発させた。
【表１７】
2018500317.tif 000022
【００８９】
以下の表において、（ａ）は酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を指し、（ｂ）は２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）を指し、（ｃ）は５％水／イソプロピルアルコール（ｖ／ｖ）を指し、（ｄ）は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を指す。また、２番目の番号（１番目の番号は塩基）は、当量に相当する：（１）は０．５５当量を指し、（２）は１．０５当量を指す。
【表１８−１】
2018500317.tif 000023
【表１８−２】
2018500317.tif 000024
【表１８−３】
2018500317.tif 000025
【表１８−４】
2018500317.tif 000026
【表１８−５】
2018500317.tif 000027
【表１９−１】
2018500317.tif 000028
【表１９−２】
2018500317.tif 000029
【００９０】
固体をすべての７種の塩基から単離した。ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣデータは、塩基のうちの２つ（（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン）がラセミトロロックスを成功裏に分割し、対応する（Ｒ）−トロロックス塩を＞９９．９％ｅｅまで生成することができたことを示唆した。
（実施例８）
対応する所望しない多形の存在下で、（Ｒ／Ｓ）−トロロックスと、（Ｒ／Ｓ）−トロロックスを成功裏に分割した２種の塩基とを使用した応力試験の実験
【００９１】
１．０５当量または０．５５当量（１００ｍｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックス＝１当量）の塩基＃４または塩基＃９を８つの異なるバイアル内に計量した。（Ｒ／Ｓ）−トロロックス（１００ｍｇ）を各バイアルに加えた。所望しない多形のシード（実験１０、４ｃ２または９ａ１からそれぞれ得た）を、塩基＃４または塩基＃９をそれぞれ含有するバイアルに加えた。
【００９２】
０．５００ｍＬの適当な溶媒（ＩＰＡｃまたはＥｔＯＡｃ）を適当なバイアルに加え、磁気撹拌機を使用した溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を少なくとも１．５時間室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、ＸＲＰＤおよびキラルＨＰＬＣで分析した。
【表２０】
2018500317.tif 000030
【００９３】
以下の表において、（ａ）は酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を指し、（ｄ）は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を指す。また、２番目の番号（１番目の番号は塩基）は当量に対応する：（１）は０．５５当量を指し、（２）は１．０５当量を指す。
【表２１】
2018500317.tif 000031
【００９４】
ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣデータは、１．０５当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを使用した場合、所望しない多形（ラセミ塩）の存在下でも所望の多形（エナンチオ富化塩）を形成することができたことを示唆した。
【００９５】
８つの応力試験の実験（以前に構成）のうち２つからの試料を、約５〜６週間のスラリー化後、ＸＲＰＤで試験した。これらの２つの実験（９ａ２および９ｄ２）は、２種の異なる溶媒（ＩＰＡｃおよびＥｔＯＡｃ）中にＲ−トロロックスおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンの塩を形成することによって（Ｒ／Ｓ）−トロロックスを成功裏に分割した。両方の実験は、所望しないラセミ塩の存在下で行い、１．０５当量の塩基を加えていた。実験９ａ２では溶媒としてＩＰＡｃを使用し、実験９ｄ２ではＥｔＯＡｃを使用した。約５〜６週間のスラリー化後、スラリーを濾過し、ウェットケーキをそれぞれの溶媒で洗浄し、続いて、Ｒ−トロロックスの塩であることをＸＲＰＤで確認した。５〜６週間のスラリー化後の試料のＸＲＰＤは、表２１の元の試料のＸＲＰＤと同様であった。
（実施例９）
室温での、１２の異なる溶媒系の中のＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の重量溶解度分析
【００９６】
２ｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックスおよび１．０５当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンをガラスバイアル内に計量することによって、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩を調製した。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、溶液を４０℃で約１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌した。次の朝、スラリーを濾過し、室温で約２時間乾燥させるために、ウェットケーキを真空オーブン内に配置した。乾燥させた固体は、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩であることをＸＲＰＤで確認した。この物質を溶解度分析に使用した。
【００９７】
１２の異なる溶媒系の中のＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の重量溶解度分析を室温で行った。それぞれ約４５ｍｇの塩を１２のバイアルに計量し、１ｍｌのそれぞれの溶媒を室温で加えた。固体が完全に溶解した場合、約１００ｍｇの塩をバイアルに加えた。これらの固体がまた完全に溶解した場合、溶解度は＞１４５ｍｇ／ｍｌであると記録した。
【００９８】
溶解しなかった試料は一晩スラリー化した。一晩のスラリー化後、試料を遠心分離し、０．５ｍｌの上清を予め計量したガラスバイアルに加え、真空オーブン内で、週末にかけて室温で蒸発させた。蒸発後に得た固体の重量に基づき、溶解度を計算した。また、遠心分離後に得たウェットケーキをＸＲＰＤで分析することによって、転換が行われなかったことを確認した。表２２に示されているように、この塩はアセトン、エタノール（ＥｔＯＨ）およびＴＨＦに極めて溶解性があり、２−ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃおよび２−ＭｅＴＨＦ／ＩＰＡｃ混合物に適度に溶解性がある。遠心分離後に得た固体のＸＲＰＤパターンは、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の基準パターンと一致した。
【表２２】
2018500317.tif 000032
（実施例１０）
３種の異なる溶媒系中のＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の結晶化実験
【００９９】
Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の結晶化に対する溶媒系の作用を検討するために、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃおよび２−ＭｅＴＨＦ（それぞれ１９５７−５４−１、２および３）中で３つの実験を構成した。それぞれ約２００ｍｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックスおよび１．０５当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンをガラスバイアルに計量し、これに続いてそれぞれ１ｍｌの溶媒を加えた。溶液を４０℃で約１時間撹拌し、これに続いて室温で約１時間撹拌した。
【０１００】
ＥｔＯＡｃおよびＩＰＡｃを用いた実験で得たスラリーを濾過し、ウェットケーキをそれぞれの溶媒で洗浄し、真空オーブン内、室温で約１時間乾燥させた。次いで、固体をＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩とＸＲＰＤで確認し、キラルＨＰＬＣで分析した。キラルＨＰＬＣの結果は、ＥｔＯＡｃ試料に対してＲ−エナンチオマーの％ｅｅが９９．５％であり、ＩＰＡｃ試料に対して９９．１％であることを示した。
【０１０１】
２−ＭｅＴＨＦを用いた実験では固体は得られなかった（おそらく塩の溶解度が比較的高いため）。試料を１０℃に冷却し、一晩撹拌したが、固体は得られなかった。すべての３つの実験の結果が表２３に示されている。実験１９５７−５４−１および２で得た固体のＸＲＰＤパターンは、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の基準パターンと一致した。
【表２３】
2018500317.tif 000033
（実施例１１）
６０℃および５℃での、ＥｔＯＡｃおよびＩＰＡｃ中でのＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の重量溶解度分析
【０１０２】
６０℃および５℃で、ＥｔＯＡｃおよびＩＰＡｃ中のＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の溶解度を重量測定した。約２０〜６５ｍｇの塩を、両方の温度で一晩、それぞれの溶媒中でスラリー化した。一晩のスラリー化後、試料を遠心分離し、上清を予め計量したガラスバイアルに加え、真空オーブン内、室温で一晩蒸発させた。蒸発後に得た固体の重量に基づき、溶解度を計算した。また、遠心分離後に得たウェットケーキをＸＲＰＤで分析（６０℃試料のみに対して）することによって、転換が行われなかったことを確認した。表２４は、６０℃および５℃でのＥｔＯＡｃおよびＩＰＡｃ中の溶解度データを含有している。
【表２４】
2018500317.tif 000034
（実施例１２）
添加した（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンの当量の、（Ｒ／Ｓ）−トロロックスの分割に対する作用を検討するための実験
【０１０３】
添加した当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンの、（Ｒ／Ｓ）−トロロックスの分割に対する作用を検討するために、０．５、０．６５、０．８５、１および１．２５当量の対イオンを用いた５つの実験を構成した（それぞれ実験１９５７−５７−３、４、５、６および７）。ＥｔＯＡｃを溶媒として使用した。それぞれ約２００ｍｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックスおよびそれぞれの当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンをガラスバイアルに計量し、これに続いて１ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。溶液を４０℃で約２時間撹拌し、これに続いて室温で約２時間撹拌した。
【０１０４】
０．８５、１および１．２５当量の対イオンを用いた実験（それぞれ１９５７−５７−５、６および７）で得たスラリーを濾過し、ウェットケーキを真空オーブン内、室温で約２時間乾燥させた。次いで、固体をＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩とＸＲＰＤで確認した。これらの実験では、４０℃で撹拌しながら固体を得た。
【０１０５】
０．５および０．６５当量の対イオンを用いた実験（１９５７−５７−３および４）では、４０℃での約２時間の撹拌および室温での約４時間の撹拌後、固体は得られなかった。両方の試料を５℃で一晩撹拌した。
【０１０６】
５℃で一晩撹拌した後、試料１９５７−５７−３（０．５当量）は依然として透明な溶液であったが、試料１９５７−５７−４（０．６５当量）において固体が得られた。実験１９５７−５７−４で得たスラリーを濾過し、ウェットケーキを真空オーブン内、室温で約２時間乾燥させた。次いで、固体をＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩とＸＲＰＤで確認した。
【０１０７】
５℃で一晩撹拌した後もいかなる固体も生成しなかった試料１９５７−５７−３（０．５当量）は、室温に戻し、ラセミ塩（１９５７−４４−９ａ１）をシード添加し、一晩撹拌した。試料を一晩沈殿させ、スラリーのほんの一部を濾過し、ウェットケーキを真空オーブン内、室温で約２時間乾燥させた。ＸＲＰＤ分析は、得た固体がラセミ塩であることを明らかにした。
【０１０８】
追加の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを、実験１９５７−５７−３で得たスラリーに加えることによって、添加した対イオンの当量を０．５から１へと増加させ、週末にかけて試料を室温で撹拌した。次に、スラリーの一部分を濾過し、得た固体をＸＲＰＤで分析した。分析は、０．５から１への対イオン当量の増加により、固体がラセミ塩からＲ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩へ転換したことを明らかにした。
【０１０９】
実験１９５７−５７−３〜７の結果が表２５に示されている。
【表２５】
2018500317.tif 000035
（実施例１３）
Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩についてのＤＳＣ分析
【０１１０】
試料１９５７−５７−６をＤＳＣで分析することによって、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩に対する基準サーモグラムを得た（図１）。
（実施例１４）
約５ｇスケールでの（Ｒ／Ｓ）−トロロックスの分割
【０１１１】
４および６容量（それぞれ１９５７−６１−３および４）のＥｔＯＡｃを溶媒として用いて、２つの実験を行った。各実験では、約４．７５ｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックスおよび２．６７ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン（０．８５当量）を反応器に４０℃で充填し、それぞれの容量のＥｔＯＡｃを加えた。反応器を４０℃で１時間保持し、次いで１時間にわたり２５℃に冷却し、これに続いて３０分間にわたり１０℃に冷却した。最終的に、反応器を１０℃で１時間保持した。
【０１１２】
得たスラリーを濾過し、ウェットケーキをＥｔＯＡｃ（１０℃で）で洗浄し、週末にかけて真空オーブン内、室温で乾燥させた。次に、得た固体を計量して、収率を計算し、ＸＲＰＤおよびキラルＨＰＬＣで分析した。両方の実験の結果が表２６に示されている。実験１９５７−６１−３および４で得た固体のＸＲＰＤパターンは、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の基準パターンと一致した。
【表２６】
2018500317.tif 000036
【０１１３】
０．７および１当量（それぞれ１９５７−６３−１および２）の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび５容量のＥｔＯＡｃを溶媒として用いて、２つの実験を行った。各実験では、５００ｒｐｍでオーバーヘッド撹拌しながら、約４．７５ｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックス、それぞれの当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび５容量のＥｔＯＡｃを室温で反応器に充填した。３０分間にわたり反応器を４０℃に加熱し、４０℃で１時間保持し、１時間にわたり２５℃に冷却し、これに続いて３０分間にわたり１０℃に冷却した。最終的に、反応器を１０℃で１時間保持した。
【０１１４】
実験１９５７−６３−１（０．７当量）は、４０℃で１時間後、結晶が形成されなかった後、（Ｒ）−トロロックス−（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩を（１％）シード添加することによって、結晶化を誘発した。両方の実験で得たスラリーを濾過し、ウェットケーキを１．５容量のＥｔＯＡｃ（１０℃で）で洗浄し、真空オーブン内、室温で一晩乾燥させた。次に、得た固体を計量して、収率を計算し、ＸＲＰＤおよびキラルＨＰＬＣで分析した。両方の実験の結果が表２７に示されている。実験１９５７−６３−１および２で得た固体のＸＲＰＤパターンは、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の基準パターンと一致した。
【０１１５】
５容量のＥｔＯＡｃおよび１％水を有するＥｔＯＡｃならびに１．１５当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを用いて２つの実験を行った（それぞれ１９５７−６５−１および２）。各実験では、５００ｒｐｍでオーバーヘッド撹拌しながら、約４．７５ｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックス、１．１５当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび５容量のそれぞれの溶媒を室温で反応器に充填した。反応器を３０分間にわたり４０℃に加熱し、４０℃で１時間保持し、１時間にわたり２５℃に冷却し、これに続いて３０分間にわたり１０℃に冷却した。最終的に、反応器を１０℃で１時間保持した。
【０１１６】
得たスラリーを濾過し、ウェットケーキの試料をキラルＨＰＬＣ分析用に保存した。ウェットケーキを６容量のＥｔＯＡｃで（室温で）洗浄し、真空オーブン内、室温で一晩乾燥させた。次に、得た固体を計量して、収率を計算し、ＸＲＰＤおよびキラルＨＰＬＣで分析した。両方の実験の結果が表２８に示されている。実験１９５７−６５−１および２で得た固体のＸＲＰＤパターンは、Ｒ−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩の基準パターンと一致した。
【表２７】
2018500317.tif 000037
【表２８】
2018500317.tif 000038
（実施例１５）
エナンチオマーの純度を改善するためのスラリー実験
【０１１７】
試料１９５７−６１−３、４および１９５７−６３−１、２（約５ｇスケールでのプソイドエフェドリン塩形成実験から得た）をＥｔＯＡｃ中室温でスラリー化して、これらのエナンチオマーの純度を改善しようと試みた。約１ｇのそれぞれの試料を２容量のＥｔＯＡｃ中でスラリー化した。
【０１１８】
１５分後および３時間後スラリーをサンプリングし、キラルＨＰＬＣで分析した。分析の結果は表２９に示されている。
【０１１９】
【表２９】
2018500317.tif 000039
（実施例１６）
（Ｒ）−トロロックスを分割するためのプロセス
【０１２０】
４．７５０ｇの（Ｒ／Ｓ）−トロロックスを室温で反応器に加えた。１．１５当量（（Ｒ／Ｓ）−トロロックスに対して）の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン（３．６０６ｇ）を加えた。５容量のＥｔＯＡｃ（２３．７５ｍｌ）を加えた。反応器の内容物を４０℃に加熱し、温度を４０℃で１時間保持し、次いで反応器を１時間にわたり２５℃に冷却し、次いで反応器を３０分間にわたり１０℃に冷却し、次いで反応器を１０℃で１時間保持した。得たスラリーを濾過し、ウェットケーキを６容量のＥｔＯＡｃ（２８．５ｍｌ）で室温で洗浄し、固体を真空オーブン内、２５〜３０℃で一晩乾燥させた。２．５６９ｇ（６５．２％収率）の（Ｒ）−トロロックス−（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩（９９．９％ｅｅ）を得た。
（実施例１７）
（Ｒ）−トロロックスからの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの合成
（実施例１７Ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン遊離塩基の抽出
【０１２１】
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩酸塩（３００ｇ、スペクトル）の２−ＭｅＴＨＦ（１．５Ｌ、５容量）中懸濁液に、２０％ＮａＯＨ水溶液（７５０ｍＬ、２．５容量）を加え、混合物を３０分間撹拌し（いくつかの固体は溶解されないまま残存した）、分液漏斗に移した。下側の水層を、界面相に残存した固体と共に流し、２−ＭｅＴＨＦ（７５０ｍＬ、２．５容量）で逆抽出し、溶解されていない固体を完全に溶解することによって、２つの透明な層を形成した。合わせた有機層をロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発乾固し、得た固体を真空オーブン内、５０℃で一晩乾燥させることによって、白色の固体として、２４０．３ｇの遊離塩基を生成した（９７．７％回収）。
（実施例１７Ｂ）
２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタンからの（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリンの沈殿
【０１２２】
（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｓｋｕ＃２１２４６４、８．２ｇ）を５０℃で２−ＭｅＴＨＦ（４１ｍｌ、５容量）に溶解した。生成した溶液をヘプタン（８２ｍｌ、１０容量）で希釈し、生成した懸濁液を室温で一晩撹拌した。結晶化した（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリンを濾別し、真空下４０℃で一晩乾燥させ、６．４ｇ（７８％）の白色の結晶性物質を生成した。濾液を一般廃棄物に廃棄した。
【０１２３】
比較的低い（７８％）結晶化収率は、より高いヘプタン対２−ＭｅＴＨＦ比を用いた追加の結晶化実験を促した。上記実験で得た結晶性（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリンを５０℃で２−ＭｅＴＨＦ（３２ｍｌ、５容量）に溶解した。生成した溶液をヘプタン（３２ｍｌ、５容量）で希釈し、生成した懸濁液は、２−ＭｅＴＨＦとヘプタンとのＮＭＲによるモル比が６％より下になるまで、ロータリーエバポレーターで、ヘプタン（３×５０ｍｌ）を用いて除去した。生成した懸濁液を濾別し、生成物を真空下、４０℃で一晩乾燥させて、６．３ｇ（９８％）の白色の結晶性物質を生成した。
（実施例１７Ｃ）
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを使用したトロロックスのキラル分割
【化１】
2018500317.tif 000040
ラセミトロロックス（３１６．６ｇ、１．２７ｍｏｌ）および実施例１７Ａ（２４０．０ｇ、１．４６ｍｏｌ）に記載されている（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン遊離塩基を、オーバーヘッド撹拌棒、温度プローブおよび窒素パージを備えた４Ｌジャケット付き反応器に充填した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１５８５ｍＬ、５容量）を充填し、スラリーを５０℃に加熱して、透明な溶液を生成した。（（Ｒ）−トロロックス−プソイドエフェドリン塩（（Ｒ）−トロロックス−ＰＥ塩）の早期の（ｒａｃ−トロロックスの完全な溶解の前）沈殿が４０℃において時々観察された。早期の沈殿が起きた場合、反応混合物を加熱することによって（通常、還流温度まで）完全な溶解を達成した）。反応混合物を一晩室温に冷却し、この時点で大規模な沈殿が観察された。混合物を３０分間にわたり１０℃に冷却し、この温度で１時間保持した。形成された固体を濾取し、ウェットケーキをＥｔＯＡｃ（１．９Ｌ、６容量）で洗浄し、フィルターケーキを真空オーブン内、２５〜３０℃で一定の重量まで乾燥させることによって、１８８．１ｇ（７１．３％、（Ｒ）−トロロックスに基づく）の白色の固体を生成した。キラルＨＰＬＣデータは、ほぼ１００％のエナンチオマー純度を示した。
（実施例１７Ｄ）
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを用いた、その塩からの（Ｒ）−トロロックスの回収
【化２】
2018500317.tif 000041
【０１２４】
生成した（Ｒ）−トロロックスＰＥ塩（１８７．３ｇ、０．４５ｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに充填し、これに続いて２−ＭｅＴＨＦ（５７０ｍｌ、３容量）を充填して、スラリーを形成した。温度を２５℃未満に維持しながら、塩酸（２．５Ｍ、３２５ｍｌ、０．８１ｍｏｌ、１．７５当量）を少しずつ加えた。（Ｒ）−トロロックス−ＰＥ塩を溶解し、（Ｒ）−トロロックスを有機相に抽出した。小さな黒いラグ層が界面に観察され、水性の層と共にこれを保持した。水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×２００ｍｌ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を１５％ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、これに続いて水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固することによって、白色の固体を生成し、これを真空オーブン下、３０℃で、過剰化学量論的量である１２８．３ｇの一定重量に乾燥させた。
（実施例１７Ｅ）
（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドの調製
【化３】
2018500317.tif 000042
【０１２５】
ＣＤＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８８ｇ、１．１６ｍｏｌ）をオーバーヘッド撹拌棒、窒素入口および温度プローブを備えた３口の２Ｌ  ＲＢＦに充填した。２−ＭｅＴＨＦ（２９０ｍＬ）を加えることによって、撹拌可能なスラリーを得て、これに続いて、３０℃未満で２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍｌ）中（Ｒ）−トロロックス（１２６．０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＣＯ２発生に伴うわずかな発熱反応が観察された。（Ｒ）−トロロックスのほぼ三分の一の添加後ガス抜きを開始した。出発物質の完全な溶解がほぼ１５分以内に観察された。
【０１２６】
温度を３０℃未満に維持しながら、このフラスコの内容物を、５℃に予冷した２８〜３０％アンモニア水（３８０ｍｌ）にゆっくりと加えた。生成した二相性の懸濁液を室温で撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。反応は３６時間の時点で完了したことが判明し、４８時間後さらに処理した。
【０１２７】
温度を≦２８℃に維持しながら、反応混合物を硫酸（１：４ｖ／ｖ）（８５０ｍｌ）でｐＨ１〜２に酸性化し、反応は極めて発熱性であった。水層（ｐＨ＝１）を除去し、有機層をＮａＣｌ（１５％水性ｗ／ｖ、２５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、２５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（１５％水性ｗ／ｖ、２５０ｍＬ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層の大部分をその後のステップに使用した。
（実施例１７Ｆ）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの調製
【化４】
2018500317.tif 000043
【０１２８】
約０．３９モルの中間体アミドおよび水（１２６ｍｌ）を含有する（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド（７０８ｍｌ）溶液を、オーバーヘッド撹拌棒および熱電対を備えた２Ｌ  ３Ｎ  ＲＢＦに充填した。
【０１２９】
ＦｅＣｌ３×６Ｈ２Ｏ（４８０ｇ、１．７８ｍｏｌ）の水（３３６ｍｌ）中ストック溶液を４つの等しい部分（それぞれ２０４ｇ）に分割し、塩化鉄（ＩＩＩ）溶液の四分の一を反応フラスコに加えた。弱い（約３℃）発熱が観察され、有機層の色は、ほぼ黒色に変化し、次いで暗褐色に明るくなった。二相性反応混合物を室温で４０分間激しく撹拌した。明るい色の水相の除去後、塩化鉄（ＩＩＩ）溶液の別の部分を加え、４０分間撹拌した。この作業をもう１回繰り返し、有機相を室温で一晩保存した。ＦｅＣｌ３×６Ｈ２Ｏを用いた４番目の処理を次の朝実施した。（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドから（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドへのほぼ完全な（９９．４４％）変換が観察された。最初の鉄の抽出を１Ｍクエン酸三ナトリウム溶液（２×３５０ｍｌ）で実施した。（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドのＡＵＣ％が０．８４％に増加した。有機相のｐＨは極めて酸性のままであった（ｐＨ＝１）。１ｍｌアリコートの有機相を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で処理して、赤色のＦｅ（ＯＨ）３の大規模な沈殿をもたらした。この観察に基づき、クエン酸三ナトリウム洗浄（１７５ｍｌ）をもう１回実施した（０．７４％（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド）。１Ｍ  ＮａＨＣＯ３を用いた１ｍｌアリコートの繰返し試験では、水層内に沈殿は生じず、水層の色は赤色ではなく黄色であり、完全なまたはほぼ完全な鉄の除去を示した。
【０１３０】
有機層を４０℃に加熱して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの早期沈殿を阻止し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（１７５ｍｌ）で洗浄した。相分割は即時ではなかったが、１５分以内に完了し、２つの透明な黄色の層を形成した。有機層（０．３０％（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド）をさらに水（３５０ｍｌ）で洗浄して、０．２２％（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドを得た。有機層の蒸発により、９６ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを得た。
【０１３１】
合わせたビカーボネート／水層を２×２５０ｍｌの２−ＭｅＴＨＦで逆抽出した。これらの抽出物を蒸発させて、４．０および０．９ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを別々に得た。
【０１３２】
合わせた固体（１００．９ｇ−粗製の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、（Ｒ）−トロロックス−プソイドエフェドリン塩に基づく収率８４％）を７０℃でイソプロパノール（６００ｍｌ）に溶解し、生成した黄色の溶液を、オーバーヘッド撹拌棒、加熱マントルおよび熱電対を備えた２Ｌ  ３Ｎ  ＲＢＦに充填した。
【０１３３】
ヘプタン（６００ｍｌ）を加え、沈殿は観察されなかった。反応混合物を５５℃に再加熱し、ゆっくりと室温に冷却した。所望の多形（０．２ｇ）のシードを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。大規模な沈殿が一晩観察された。反応混合物を７℃に冷却し、追加の８時間撹拌した。生成物を濾過し、イソプロパノール−ヘプタン１：１ｖ／ｖ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、週末にかけて４０℃で乾燥させた。収率：６９．４ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（５８％、（Ｒ）−トロロックス−プソイドエフェドリン塩に基づく）。
【０１３４】
引用を特定することにより本明細書で参照されたすべての公報、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、これによって、これらの全体が本明細書に参照により援用される。
【０１３５】
明瞭に理解するために、前述の発明は、例証および実施例としていくらか詳細に記載されているが、ある特定の軽微な変更および改変が実施されることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】
2018500317.tif 000044
【国際調査報告】
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