(57)【要約】  本発明は、オキシメタゾリンとイプラトロピウムの組み合わせの使用を通じて、後鼻分泌物により発生させられる咳の治療及び緩和のために有効である。本発明の組み合わせにおいて述べられる活性薬剤は、本発明のものとは異なる用途により別々に使用及び市販されていた。鼻分泌物及び充血（閉塞）を除去するためのオキシメタゾリンと臭化イプラトロピウムは、実験的に鼻分泌物を減少させるためにも使用されているが、慢性閉塞性肺疾患を有する喘息患者における気管支拡張の目的のために市販されている。両方の活性薬剤は、今まで一緒に又は別々に、経鼻投与による鎮咳剤として使用されていなかった。後鼻分泌物により発生させられる咳は、任意の年齢のヒトにおいて最も頻繁に起きる咳の原因であり、本発明は前記症状の治療及び緩和に有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻投与薬剤の調製のための臭化イプラトロピウム又は薬学的に許容される塩と、塩酸オキシメタゾリン又は薬学的に許容される塩を含む、後鼻分泌物により引き起こされる咳の治療薬（treatment）。
【請求項２】
前記治療薬が、それぞれ成人、小児及び幼児（pediatric）用の１０５．０、５２．５及び２１．０ｍｇ／１００ｍＬの希釈度の臭化イプラトロピウムと、５０．０、２５．０及び１０．０ｍｇ／１００ｍＬの希釈度の塩酸オキシメタゾリンを含む水溶液の形態により処方される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
５０．０ｍｇ／１００ｍＬの濃度にて存在する安定剤としてのＥＤＴＡ二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）をさらに含む、請求項１に記載の治療薬。
【請求項４】
１０．０ｍｇ／１００ｍＬの濃度にて存在する防腐剤としての塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項１に記載の治療薬。
【請求項５】
治療薬のｐＨを４．７５に調整するために十分な量の０．１Ｎの塩酸と０．１Ｎの水酸化ナトリウムのｐＨ安定剤をさらに含む、請求項１に記載の治療薬。
【請求項６】
５０００．０ｍｇ／１００ｍＬの濃度のグリセリンの形態による保湿剤をさらに含む、請求項１に記載の治療薬。
【請求項７】
安定剤として作用する６８．０４ｍｇ／１００ｍＬの濃度のリン酸一カリウムをさらに含む、請求項１に記載の治療薬。
【請求項８】
経鼻投与されるように適応している、請求項１に記載の治療薬。
【請求項９】
液滴、微小液滴、エアロゾル、加圧エアロゾル、計量投与加圧エアロゾル、スプレー、マイクロスプレー、噴霧、鼻ブリーズ（nasal breeze）から構成される群から選択される形態にて、又はラスピマット（Raspimat、商標）方法、ステリマー（Sterimar、商標）ノズル及び咳の治療のために経鼻投与される流体拡散の任意の別の方法により投与される、請求項１に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、第３７１条の下に２０１６年３月１７日の国際出願日を有する国際出願番号ＰＣＴ／ＭＸ２０１６／００００２８についての米国国内段階に入るためのものであり、第１２０条、第３６３条及び第３６５条（ｃ）を含むがこれらに限られない合衆国法典第３５編の全ての適用可能な条項の下に前記出願から優先権が主張され、前記出願は今度は３５ＵＳＣ１１９の下に２０１５年１２月２日に出願されたメキシコ特許出願番号ＭＸ／ａ／２０１５／０１６５４９に対する優先権を主張する。
【０００２】
（要旨）
本発明は、オキシメタゾリンとイプラトロピウムの組み合わせ、又は咳の緩和のために経鼻投与にて別々に投与される各成分の使用に関する。咳は、後鼻分泌物排出により引き起こされる。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
イプラトロピウムは、Ｎ‐イソプロピルノルアトロピンの誘導体であり、上気道における抗コリン作用を有する。 基本特許は、ＵＳ  ３５０５３３７である。通年性鼻炎に関連する鼻漏の対症療法のために、鼻腔用スプレー（アトロベント（Atrovent、登録商標））が市場において利用可能である。
【０００４】
オキシメタゾリンは、好適には鼻粘膜の閉塞を解除するために局所的に鼻腔内に使用されるイミダゾール交感神経血管収縮剤である。オキシメサゾリンの基本特許はＤＥ １１１７５８８（メルク（Merck、登録商標）イリアディン（Iliadin）、計量投与エアロゾル、点鼻薬（drop）、幼児（pediatric）用エアロゾル）であり、市場において利用可能である。市場において利用可能な類似の分子である、キシロメタゾリンとイプラトロピウムを含むエアロゾル（オトリビン・コム（Otrivin Com、登録商標））が存在する。普通感冒及び／又は鼻炎並びに鼻詰まり、くしゃみ及び分泌過多のような関連症状の治療のためのイプラトロピウム又はその塩の誘導体と、オキシメタゾリン又はその塩の誘導体の組み合わせが説明されており（ＷＯ  ２０１４１５８１１９  Ａ１）、これは実際には市場になく以下の成分を有する。
【表１】
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【０００５】
ウイルス感染、アレルギー性又は通年性鼻炎により引き起こされる鼻詰まり、くしゃみ及び分泌過多を基礎とする普通感冒に関連する症状のための臭化イプロトロピウムとキシロメタゾリンの組み合わせを含む、国際公報ＷＯ  ０３／０２４４３３  Ａ２による以前の特許番号２４７２１６が存在する。
【０００６】
しかし、特に後鼻咽頭に向かって排出される鼻水の増加により引き起こされる咳、又は後鼻漏症候群とも呼ばれるものの緩和のために鼻腔内に使用される、臭化イプロトロピウム塩又は誘導体との組み合わせによるオキシメタゾリン塩または誘導体を含む製剤は説明されておらず、かつ現在市場において利用可能でない。
【０００７】
塩酸オキシメタゾリンは、鼻粘膜内の細動脈網を収縮させ、長期的な充血緩和及び抗分泌作用を生じる交感神経薬であるため、鼻孔に浸透して鼻漏を減少させるために普通感冒（類義語：カタル、鼻感冒、鼻咽頭炎、感冒又はインフルエンザ）に使用されてきた。
【０００８】
使用されるオキシメタゾリンの希釈率は、６ヶ月から２歳迄の乳児については０．０１、２〜１２歳の小児については０．２５％、１２歳以上の小児及び成人については０．５０％であった。
【０００９】
臭化イプラトロピウムは、神経末端により放出されるアセチルコリンの作用に拮抗する抗コリン作用薬である。普通感冒及び他の上気道感染に関連する鼻の分泌過多は、鼻孔粘膜レベルにおけるアセチルコリンの放出を伴う神経反射を含む。これらの反射は、（共に抗アセチルコリン作用を伴う抗コリン作動性である）アトロピン及び臭化イプラトロピウムにより拮抗される。このことは、自然に得られる普通感冒を有する個体において鼻腔液が測定された研究により証明されている。１−３
【００１０】
現在、オキシメタゾリンとイプラトロピウムの使用へのアプローチは以下の通りである。
‐オキシメタゾリン塩酸塩については、これらの組織（特に鼻甲介起立性（erectil）組織）により占められる付随する体積の減少を伴う、鼻粘膜表面血管の充血を減少させることに起因するその鼻の通過効果（充血緩和効果）のため、鼻孔（nasal light）を増大させ、これはそれらが普通感冒、鼻咽頭炎又はアレルギー性鼻炎の間の閉塞であるときに空気の通過のためのより大きな空間を可能にする。この同一の血管収縮効果に起因して、（膨張した血管が鼻孔に液体を解放するため（普通感冒の水様分泌物の排出））鼻腔液の生成も減少させられる。４−６
‐従って、これは鼻詰まり及び過剰な粘液を緩和するために使用され、咳を緩和するためには使用されない。
‐臭化イプラトロピウムについては、伝統的に喘息及び慢性閉塞性肺疾患の気管支拡張剤として使用されており、その主な使用はマイクロ霧化器７〜９又は経口定量噴霧吸入エアロゾルによる。より最近においては、鼻分泌物を減少させるために実験的に使用されている。１１，１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、経鼻投与の臭化イプラトロピウムと塩酸オキシメタゾリンの組み合わせを（又は各成分を別々に）使用する、後鼻漏症候群に起因する咳の対症療法のために設計されている。
【００１２】
「咳の対症療法」の用語は、すなわち咳の主要な病因（例えば、ウイルス若しくは細菌感染、又はアレルギーの原因となる免疫学的障害）に必ずしも作用することのない抗感染症薬（antitussigen agent）として、咳を減少させ又は消去するように働く医学的及び薬理学的介入を指すが、その結果については、これは非常に頻繁には直接的に咳を引き起こす後鼻漏症候群である。
【００１３】
これが指す咳は、主にウイルス性鼻咽腔炎（いわゆる「インフルエンザ」、「感冒」又は「普通感冒」）の間に生じるものと共に、鼻咽頭炎又は細菌性鼻副鼻腔炎のような細菌感染により生じるものであり、これらは咳の経過を長引かせ得る。
【００１４】
またこれが指す咳は、主に夜及び朝に悪化する傾向があるものである。このことは、背臥位において、分泌物がヒトの後鼻咽頭部に向かってより容易に流れるからである。あるいは、夜間に蓄積された分泌物が朝に動かされる。
【００１５】
「後鼻漏症候群」（ＳＧＮＰ）の用語は、鼻の後部に向けられる鼻及び副鼻腔粘膜からのその自然な排出（鼻道（meatus）、洞口鼻道複合体及び鼻自体）による分泌物の流れを指し、その後これは後鼻咽頭、口咽頭および下咽頭壁を通って排出する。これは鼻副鼻腔疾患又はＣＳＲＳＤに起因する咳症候群とも呼ばれる。なぜなら、それらは咳を発生させる分泌データを必ずしも示すわけではないからである。
【００１６】
この症候群の病因は種々であり、しかし最も頻繁にはウイルス性又は細菌性感染症（鼻咽頭炎、インフルエンザ、感染性鼻炎、鼻副鼻腔炎等）に起因するが、アレルギー反応にも起因し、あるいは上気道の粘膜上の環境の異なる刺激物又は物理的変化に対する暴露の結果としてもあり得る。
【００１７】
イプラトロピウム又はその塩の誘導体の用語は、イプラトロピウム及び薬学的に許容されるその塩の一つ以上の誘導体に関連付けることを試みる。イプラトロピウムの薬学的に許容される塩は、臭化イプラトロピウム、塩化イプラトロピウム、ヨウ化イプラトロピウム、フッ化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムと共に、臭化チオトロピウム及び臭化アクリジニウムのような他のアトロピン誘導体、又はＭ３受容体のより選択的なコリン作動性アンタゴニストであるダリフェナシン（Darifenacin、ＵＫ‐８８．５２５）及びレバトロペート（Revatropate、ＵＫ‐１１２．１１６）から選択される。
【００１８】
オキシメタゾリン及びその塩の用語は、塩酸オキシメタゾリン、臭化水素酸オキシメタゾリン、水酸化オキシメタゾリン、フッ化水素酸オキシメタゾリン、硫酸オキシメタゾリン、硝酸オキシメタゾリン、酢酸オキシメタゾリン、酒石酸オキシメタゾリン、フマル酸オキシメタゾリンから選択される薬学上許容される塩と共に、キシロメタゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン等の化学的関連物質と相互に関連付けることを試みる。
【００１９】
「薬学的に許容される塩」の用語は、エーテル、酢酸塩、フマル酸塩、塩酸塩のようなその鼻粘膜への投与から本質的に非毒性の物質の意味を示す。
【００２０】
「経鼻投与にて」の用語は、一分未満の期間通過させてその後深く吸い込み、反対側の鼻孔を覆ってその後強制吸入を繰り返すために逆に他方の鼻孔を覆うことにより、点鼻薬が重力により深い鼻孔に行くことを可能にするために、首の過伸展を伴って両鼻孔に注入されるその成分、点鼻薬又はスプレーのそれぞれの組み合わせの投与を意味する（図１）。当該概念は、溶液が鼻の最も後方の部分に入ることである。しかし当該組み合わせは、頭部を立ててスプレーを上方及び後方に向ける噴霧によって投与され得る。
【００２１】
本発明は、イプラトロピウムとオキシメタゾリンの組み合わせの使用であり、ここで成分含有量は以下の通りである。
【表２】
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【００２２】
オキシメタゾリン以外の別の異なるイミダゾリン誘導体を有する類似の溶液は、エクルズ（Eccles）博士２により、咳を治療するためではないが感冒の鼻詰まりを減少させるために鼻腔内に使用された。この組み合わせは、一定の希釈０．６ｍｇｓ／ｍＬにおける臭化イプラトロピウムと組み合わされる、異なる１，０．５，１．０ｍｇ／ｍＬのキシロメタゾリン（オキシメタゾリンに類似する別のイミダゾリンの誘導体）及びグリセロール、エデト酸ナトリウム、並びにｐＨ４．５を得るための塩酸から構成される。滴下瓶１０ｍＬ中に、１４０μＬの各用量を有する。
【００２３】
以前から存在する咳用の薬剤に関連する従来技術について、文献は、ランダム二重盲検プラセボ対照試験のメタ分析及び検討において、現在の薬剤（抗ヒスタミン薬、充血除去薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬等）及び他の代替の治療薬が咳を緩和するためにプラセボより優れていなかったことに持続的に合致する。１３，２７これは、任意の原因からの咳を緩和するために使用されるシロップ、去痰薬等のような全ての（自己処方薬剤とも呼ばれる）店頭販売薬剤を含む。
【００２４】
そのため従来技術について、ヒトの咳の最も一般的な原因である、神経末端の刺激を伴う口腔咽頭後壁、下咽頭及び鼻咽頭を通る鼻の流れの後方への分泌物排出に専ら向けられている特定の局所経鼻鎮咳薬は知られていない。５１，１１２
【００２５】
本発明の好適な実施形態は、点鼻薬、エアロゾル、加圧式定量エアロゾル、スプレー若しくはマイクロスプレー、噴霧、鼻ブリーズ、鼻スプレーの形態であり、又はラスピマット（商標）、ステリマー（商標）ノズル、ジェヌエア（Genuair、登録商標）器具、若しくは流体を鼻腔内に拡散させる任意の他の装置による。
【００２６】
咳の発生源としての鼻分泌物及び鼻後の流れの生理学：
鼻水の流れは中隔及び鼻翼のそれら自体の粘膜の腺及び杯細胞の数個の態様から構成され、ここで鼻甲介の起立性（erectil）組織が、鼻孔内に出される液体による充血及び血管浸透の両方を説明する。同一の過程は実際には副鼻洞の粘膜からであり、他の半月裂孔（鼻孔への他の小さな開口部）を含む中鼻道（meatus medium）と呼ばれる中鼻甲介より下に一つが位置する鼻道と呼ばれる鼻開口部に流出することにより、その分泌物が鼻に到達する。下部裂孔においては、前頭洞、前篩骨細胞及び上顎洞に通じて半月裂孔において排出し、ここで排出は前篩骨細胞の残りから終わる。上甲介と中鼻甲介との間の上鼻道は、蝶形洞及び後篩骨細胞から分泌物が流れる場所である。この鼻道は最も後方にあるため、そこからの排出はより容易に鼻咽頭に流れ得て咳を引き起こす。下鼻道は、涙管に直接流入する（図２）。
【００２７】
全てのこの分泌物と液体の排出は、必ずしも鼻水として鼻の前方に行くわけではないが、多くの機会において、これはおそらく流出する鼻道に従って、かつ嗄声と咳の両方を引き起こす個人の実際の姿勢に関連して（背臥位の姿勢は後方への排出を促進する）、鼻の後方部分に行く。
【００２８】
他方、小児においては、排出孔（鼻道）と鼻孔のサイズの間の比率は成人における前記比率（鼻道と洞）より大きく、そのため、小児は比例的により多くの分泌物を生成してこれを主に鼻の後部を通じて除去し、このことは今度は成人におけるより多くの咳を引き起こし得るため、鼻副鼻腔炎及び感冒のいくつかの徴候及び症状はこれらの年齢集団において異なる。
【００２９】
基本的な副交感神経の鼻生理、ムスカリン性物質（muscarinic）及び臭化イプラトロピウム：
抗コリン作用薬は、とりわけ、アレルギー性鼻炎及び副鼻腔炎における腺分泌を調節するために有用性を有する。コリン作動性反射は、下気道及び上気道の両方において粘膜下腺からのエキソサイトーシスの活性化において最も強力である。
【００３０】
節後ニューロンについてのアセチルコリン作用は、平滑筋及び粘膜下気道腺に位置する特定のムスカリン受容体サブタイプを調節する。四受容体型は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４と定義されている。
【００３１】
アセチルコリンを産生する迷走神経前茎神経線維は、脳幹並びに副交感神経節神経支配喉頭及び気管気管支樹の第十背側核に由来する。鼻腔、篩骨洞及び後部副交感神経の神経支配は、唾液核に由来する第七対（顔面）の節前から来て、蝶形骨口蓋神経節運動繊維内のシナプスへの翼状管（Vidian Channel）を通過する。節後性コリン作動性繊維は、鼻、咽頭及び気管気管支の粘膜内の腺を神経支配する。３３
【００３２】
副交感神経の脳幹核は、鼻、喉頭及び気管気管支樹において独立した遠心性反応を誘導することが可能である。
【００３３】
粘膜下腺は、密に神経支配されている。アトロピンは本質的にすべての分泌腺を遮断し、神経原性に誘導される血流を部分的にのみ遮断する。３４−３５。
【００３４】
オートラジオグラフィーによる取り込み研究は、ムスカリン受容体が粘膜下腺、副交感神経節および神経枝に位置することを示す。３６，３７鼻粘膜において、Ｍ１及びＭ３受容体は腺に見出され、細胞内膜動脈、動静脈吻合、容量血管及び静脈性洞様血管においてより低いレベルに見出される。３７，３８Ｍ３受容体は、２：１の比率にて優勢である。
【００３５】
現在利用可能なアゴニスト及びアンタゴニストは、受容体サブタイプ間を区別するための十分な選択性を有さない。Ｍ３受容体は、ヒトの気道における腺分泌および気管支収縮を調節する。３８，３９
【００３６】
Ｍ３受容体部位及びｍ３ｍＲｎａ遺伝子は大小の気道を通じて分布しており、それらはエキソサイトーシスを生じる粘膜下腺において大きな集中度にて見出される。Ｍ３受容体は、鼻上皮及び内皮において低密度にて発現され、ここでは杯細胞分泌、イオン及び水輸送並びに血管拡張に寄与すると考えられる。４０，４１
【００３７】
アトロピン及び臭化イプラトロピウムは、Ｍ３受容体により媒介されるコリン作動性腺分泌及び気管支収縮を阻害するアンタゴニストである。ダリフェナシン（ＵＫ‐８８．５２５）及びレバトロペート（ＵＫ‐１１２．１２６）のようなＭ３の選択的アンタゴニストは、Ｍ２自己受容体のインターフェロン阻害機構なしに腺エキソサイトーシスの間の受容体の遮断において利点を提供し得る。４２
【００３８】
生体内コリン作動性反射は、鼻表面の血流を増加させるように抵抗血管に作用するが、血管透過性の部位である細静脈、又は粘膜の厚さを制御する（鼻詰まりを引き起こす鼻の洞様血管を満たすための）容量血管について限られた効果を有する。３４，４３Ｍ３受容体は、鼻血管拡張剤反射において限られた方法により関与し得る。 ３８たとえアルブミン及びＩｇＧのような少量の血漿タンパク質がメタコリン（副交感神経作用薬）に応答して放出される場合においても、これは分泌物の生成にはあまり寄与しない。これらの巨大分子は、以下のようになるはずである。
１．細胞ギャップの間の拡散により間質から腺および腺管（acinar duct）に入り、粘液中の大きな巨大分子と共に排出される。
２．内皮細胞内のＭ３受容体の活性化の後に、後毛細管細静脈から堆積されるか、あるいは
３．血管拡張効果が以前に透過性の血管に伝達された血圧を増加させるときに、有窓毛細血管により出て行く。
【００３９】
冷気、カプサイシン、ヒスタミン、ブラジキニンによる鼻侵害受容感覚神経支配の刺激は、アレルギー反応又は副交感神経反射を引き起こす。１０，３３，３８ これらの反射は、漿液性及び粘液性腺のエキソサイトーシスによる分泌調節において最も重要な機構であり、その発見は片側性鼻刺激モデルにおいて明確に証明されている。例えばヒスタミン片側性抗原投与により、Ｈ１受容体血管は刺激され、次に血液の洞様血管への流入により血管拡張を刺激し、鼻の空気流の閉塞をもたらし、アルブミンおよびＩｇＧに富む体液分泌により通過性を増加させ、これはくしゃみを含む保護反射を誘発する他の打診痛知覚（tingling sensation）を刺激する。それらはまた、粘膜細胞からの粘液膜タンパク質、漿液性細胞からのリゾチーム、ラクトフェリン、分泌型ＩｇＡ及び他の非特異的抗菌因子の腺分泌を刺激する両側性コリン作動性反射をも誘発した。非コリン作動性鼻閉塞媒介性反射成分は、定量化されていない。
【００４０】
アトロピン及び臭化イプラトロピウムのようなムスカリンアンタゴニストは、腺分泌を効果的に抑制して粘膜を「乾燥させる」が、くしゃみ又は血管による鼻詰まりには影響を与えない。１０選択的アンタゴニスト受容体は、腺性副交感神経分泌が患者の不快感の重要な原因である、鼻炎において臨床的有用性を有し得る。しかし、腺分泌の量における有意な減少は、粘膜表面上の漿液性細胞に由来する抗菌及び潤滑タンパク質の量を減少させ、乾燥、炎症及び神経刺激を生じさせ得る。
【００４１】
基本的な交感神経生理学、α受容体のアゴニスト作用及びオキシメタゾリンのような交感神経様作用薬に関して、鼻粘膜の細静脈及び静脈は主に交感神経によって神経支配される。しかし、腺に供給する動脈は副交感神経及びアドレナリン作動性神経により神経支配される。（副交感神経の）コリン作動性刺激は細動脈を拡張し、これにより後続のタンパク質及び他の物質の分泌を伴って腺、粘液及び漿液細胞への血流を増加させる。
【００４２】
α‐２受容体は静脈端において優先的に作用し、α‐１受容体は動脈を収縮させることが証明されている。４４α‐１及びα‐２受容体について高い親和性を有するアゴニストである局所充血除去剤オキシメタゾリンが、α‐１アンタゴニスト受容体（プラゾシン）による阻害効果と、α‐２受容体アンタゴニスト（ヨヒンビン）による最小の阻害効果を有する用量依存的収縮を生じることに注目することは興味深い。
【００４３】
α‐２アゴニストが、静脈洞様血管及び充血調節において優勢であることが示唆されている。４５血流が微小血管系を通って減少し、かつ腺を通って減少するときに、血漿浸出と腺分泌の両方も減少する。４６
【００４４】
αアドレナリン受容体は、Ｇタンパク質ファミリーの七つの膜貫通型リンク関連受容体（transmembrane links associated receptor）に属する細胞膜受容体である。 α‐アドレナリン受容体のための六つの遺伝子が同定されて配列決定されている。４７
【００４５】
α‐１アドレナリン受容体はＧｑ／１１を介してＣ‐ホスホリパーゼに結合され、受容体活性化は結果としてイノシトール三リン酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロールの産生をもたらし、従ってプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のようなプロテインキナーゼの活性化によるＣａ２＋の増加をもたらす。４８ α‐２アドレナリン受容体は、サイクリックＡＭＰを減少させるために、Ｇｉ／０を介してアデニルシクラーゼに負に結合する（negatively coupled）。α‐２アドレナリン受容体Ｑ２Ａの活性化は、神経伝達物質の放出阻害を引き起こす。急性鼻炎に関連する鼻閉塞は、おそらく、海綿体（corpus cavernosum）の拡張及び粘膜充血の結果としての血管透過性の増加に起因するものである。
【００４６】
鼻中隔の粘膜および中鼻甲介の側方組織は、激しく血管新生化される。鼻粘膜の表面においては、血液は毎分４０ｍＬ／１００ｇ組織の速度にて流れる。４９
【００４７】
粘膜組織は、標準的な局所用オキシメタゾリンのような交感神経様作用血管収縮剤又は充血除去剤に曝されるときに収縮する。鼻粘膜の血管平滑筋は、収縮性を有する唯一の組織であると考えられている。６９以前の研究は、α‐アドレナリン受容体がイヌ４６、ブタ５１およびヒト４４，５２において鼻粘膜に分布し、α‐２アドレナリン受容体がブタおよびヒトの鼻粘膜における血管収縮を媒介することを示している。α１アドレナリン受容体［３Ｈ］プラゾシン（prazosin）及びα２アドレナリン受容体アンタゴニスト［３Ｈ］ラウオルシン（rawoiscina）に対するアンタゴニストを使用するリンク放射性リガンド研究は、タンパク質アドレナリン受容体α２及びα１の両方の発現をヒトにおいて実証している。５３ しかし、これらの放射性リガンドはアドレナリン受容体サブタイプを区別することができない。
【００４８】
オキシメタゾリン及びキシロメタゾリン血管収縮について、関与する受容体サブタイプは未知である。これは、ノルアドレナリンとアドレナリンカテコールアミンがイミダゾリンα‐アドレナリン受容体非選択的アゴニストに分類される理由である。４４。オキシメタゾリンのみが、ヒトα１Ａ‐アドレナリン受容体を発現する異種細胞において応答Ｃａ２＋を誘導することが示されている。５４
【００４９】
良く議論されるように、研究はイミダゾールによりα‐アドレナリン刺激は減少しないが、鼻腺分泌を増加させることを示す。５５
【００５０】
最後に、二つのカテコールアミンであるノルエピネフリン及びエピネフリンは、イミダゾールオキシメタゾリン及びキシロメタゾリンと比較して、概してより低い親和性を示す。５６ オキシメタゾリンは血圧における有意な増加を生じ得て、幸いにも０．３％の大きな用量によってのみこれを生じ、０．０１〜０．１％の標準用量においてはこれを生じない。５６
【００５１】
交感神経系と副交感神経系の間の相互作用はこれまで完全には知られておらず、機能的には副交感神経系と交感神経系の間に複雑な直接相互作用が存在することが知られており、これは非常に重要である。この相互作用は、他方において現象がパズルと考えられてきたことを説明し得る。
【００５２】
一方交感神経に関しては、神経末端により放出されるノルアドレナリンの一部は血液又は間質液中に抜け（escape）、残りは標的組織上のα‐アドレナリン作動性シナプス後エフェクター部位に受容される間に不活性化される。実際に、組織がα‐アドレナリン遮断薬に曝されると、一種のノルアドレナリンのオーバーフローが結果として生じ、これはより長期に有効であり続けて他の組織に影響を及ぼし得る。
【００５３】
放出されるノルアドレナリンは、その生理学的アゴニスト効果が、アドレナリン作動性受容体により媒介される阻害性フィードバック機能特性タイプ（inhibitory feedback functional character type）において、アドレナリン作動性神経末端からのノルアドレナリン放出に対する阻害を働かせることを示唆する。
【００５４】
従ってこれは、前記受容体に影響を及ぼす種々の薬物により、ノルアドレナリン神経伝達物質の放出について異なる応答が得られることを説明する。
α‐アドレナリン遮断薬・・・・・ノルアドレナリンの流れを増加させる
α‐アドレナリンアゴニスト・・・ノルエピネフリンの流れを減少させる
【００５５】
以上は、少なくともそのエフェクターのうちのいくつかについて、交感神経系の直接的阻害作用の役割を示す。５７交感神経がネガティブフィードバックによりそれ自体を阻害し得るため、（鼻甲介粘膜のような）二重神経支配される器官は、より複雑な関係を示す。容量血管系と鼻粘膜下腺に豊富である、その神経伝達物質であるノルアドレナリンを通じた副交感神経末端と交感神経末端の間の関係には注目すべきである。
【００５６】
数年前に実行された研究は、副交感神経伝達における交感神経様作用カテコールアミンの効果を検討した。５８ 発見されたものは、モルモット回腸神経組織からのアセチルコリン（副交感神経）放出を減少させる交感神経様作用薬であるノルアドレナリン及びアドレナリンの顕著な能力であった。ノルアドレナリンは、平均５６．８％（２０〜７０％）のアセチルコリン放出を減少させた一方、ノルアドレナリンの濃度を増加させた。
【００５７】
副交感神経系についてのオキシメタゾリンの効果に関して、シュタルケ（Starke）は副交感神経伝達に関連する別の交感神経物質であるオキシメタゾリンの効果を研究し、オキシメタゾリンがウサギ迷走神経電気刺激の心臓反応を有意に抑制することを発見した。副交感神経伝達は、節前及び節後神経末端のアセチルコリンの放出の減少により阻害された。当該研究において、オキシメタゾリンはアセチルコリンへの曝露中に以前に減少していた心拍の範囲を増加させた。オキシメタゾリン注入が停止されるときに、前記効果は迅速かつ完全に逆転された。５９
【００５８】
上記を参照すると、このことが他の組織、特に鼻粘膜におけるように交感神経と副交感神経の両方の二重神経支配を有する組織において起こる場合に、オキシメタゾリンが局所投与されるときに二つの異なる経路（via）について作用し得ることは明白である。
１．血管平滑筋についてのアドレナリン作用に起因して血管の容量の閉塞（congestion）を減少させ、これは今度は例えば普通感冒のために既に増加させられたこれらの血管の透過性を減少させ得る。
２．鼻呼吸器粘膜血管及びそれらの近くの腺についての副交感神経作用を減少させる。
【００５９】
イミダゾリン誘導体に関連していくつかの結果は論争の対象となっており、ある例は、遅れて行った場合においてさえ、感染過程開始の５〜１０日までキシロメタゾリンが鼻漏を減少させた（透過性において減少したとされる）研究を示す（ｐ＜０．０５）。６鼻漏における減少が見受けられなかった別の研究の所見とは異なり、反対に、投与一日目に測定されるときにはキシロメタゾリンの使用により増加する。２，４９代替的な説明は、ウイルス感染の経過において遅れて放出されるときのブラジキニン８０のような炎症性物質の作用により以前に増加したときに、これらの薬剤が透過性の減少においてより有効であり得ることである。
【００６０】
このタイプの感染に関連して、肥満細胞もまたヒスタミンを局所的に（おそらくブラジキニンの放出よりも早い段階に）放出し、このこともおそらく交感神経／副交感神経系の相互作用を介して鼻漏の調節において重要な役割を有し、あるいは粘液腺杯細胞及び血管について直接的に作用する。
【００６１】
最後に、オキシメタゾリンとイプラトロピウムの組み合わせの有効性に関連する知識は、α‐アドレナリン受容体に対するオキシメタゾリンの親和性がノルアドレナリンによるこれらの受容体についての親和性を有意に超えることである。５６ この増加した親和性は、組織中のノルアドレナリンのより大きなオーバーフローを引き起こし得て、この増加したオーバーフローは、（これがより大きい場合には）上記のように、鼻のように二重に神経支配されるいくつかの器官において、交感神経及び副交感神経線維の両方の阻害に異なって影響を及ぼし得る。６１この受容体についてのより大きな親和性は、腺性のもの（より小さい副交感神経作用）と血管透過性における変化により生成されるもの（より小さい交感神経作用）の両方の減少される粘液分泌を結果として生じ得る。
【００６２】
使用される薬剤を伴う、咳ではない分泌の鼻分泌量が測定されたいくつかの研究が存在する。 次に、それらのうちのいくつかの代表的なコレクションは以下の通りである。
【００６３】
グラフ（Graff）８９及びエクルズ２は、キシロメタゾリン単体を使用し、かつ臭化イプラトロピウム単体及びオキシメタゾリンと臭化イプラトロピウムの組み合わせを使用して、処置の一日後に、処置群内のプラセボとイプラトロピウムについての鼻症状スコアの間に明確な隔たりが存在したことを述べた。その差は、プラセボと比較して統計学的に有意であった（ｐ＜０．０００１）。
【００６４】
２００８年にエクルズは６、キシロメタゾリンのみを使用して、プラセボと比較して鼻分泌物が減少し、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）ことを述べた。
【００６５】
キム（Kim）１１、ヘイデン（Hayden）６２、ダイヤモンド（Diamond）６３、ドックホーン（Dockhorn）６４は、鼻腔内にイプラトロピウム単体を使用する四つの異なる研究において、より低い鼻内排出を発見した。
【００６６】
（特許出願を計画するべき咳の治療のための、オキシメタゾリン及び臭化イプラトロピウムの組み合わせの有効性の評価）
十二時間毎に五日間経鼻投与される、臭化イプラトロピウムとオキシメタゾリンの組み合わせを使用する、普通感冒に関連する急性咳嗽を有する六人の患者によるオープンパイロット試験である。患者は３〜５４歳であった。小児の表現（presentation）は３〜１２歳の患者に使用され、成人の表現はそれ以降に使用された。全ての患者は参加させられる前の２４〜７２時間に、夜及び朝に提示する明確な優越性（predominance）を有する咳嗽を開始した。
【００６７】
シュー（Hsu）博士８６及び以前のアーチャー（Archer）８８（図３及び図４）によれば、具体的には咳は日中及び夜間に咳表現の画像を使用して０〜５（０＝咳なし、５＝行動不能になる咳）の方法により評価された。得られた結果は、日中及び夜間の間の両方における咳の有意な減少を示し、後者について最も大きな効果を有した。
【００６８】
日中には、組み合わせの点鼻薬の経鼻投与の前には３．０（学校又は他の活動に支障をきたさない頻繁な咳）の平均スコアを有する最初の咳の強度から、一日目にスコア１．６（一つ又は二つの短い期間内の咳）、二日目には１．３、そして最終的には五日目に０．８（実質的に全ての患者において咳なし）の咳の強度に低下した。
【００６９】
夜には、効果ははるかにより顕著であり、３．８の強度平均の咳（殆どの患者において夜の殆どであった頻繁な咳）を有する治療前に始まって、最初の夜における組み合わせの管理中に０．８の平均強度に下がった。すなわち、夜間の咳が実質的に消え、評価された全ての患者においてこのパイロット試験において示された最も強い効果にあった（図５及び図６）。
【００７０】
現在、同一の咳測定システム（図５及び図６）を使用して二重盲検デザインによってプラセボにより管理される、６〜１２歳の７０人の患者のサンプルによる、「普通感冒に関連する咳の治療のための鼻内局所適用におけるオキシメタゾリンとイプラトロピウムの組み合わせの効果の評価」と呼ばれる研究プロトコールが進行中である。６５，６６
【００７１】
要約すると、根拠は以下のものである。いくつかの研究において、両方の薬剤の別々の局所的な使用及び組み合わせによる局所的な使用によって、より低い前方への鼻汁放出が示されるのであれば、前記分泌物が後方に向けられて鼻後方領域と続いて咽頭後に向かうときには、この減少は前記分泌物により引き起こされる咳の減少に導くことが仮定され得る。
【００７２】
（参考文献）
１．kerlund A, Klint T, Olen L, Rundcrantz H.「Nasal decongestant effect of oxymetazoline in the common cold: an objective dose-response study in 106 patients」J Laringol Otol 1989: 03 (8): 743-746頁
２．Eccles R, Pedersen A, Regberg D, Tulen to H, Borum P. Stjarne P.「Efficacy and safety of topical combinations of ipratropium and xylometazoline for ihe treatment of symptoms of runny nose and nasal congestion associaied with acute upper respiratory tract infection」Am J Rhinol 2007: 21 (1): 40-45頁
３．A Pitkaranta, M T Wecker, DC Korts, FG Hayden「Combined intranasal ipratropium bromide and oxymetazoiine in experimental rhinovirus infection」American Journal of Rhinology 1998; 12 (2): 125-9. DOI: 10.2500 / 105065898781390316
４．Pritchard S, Glover M, Guthrie G, Brum J, Ramsey D, Kappler G, Thomas P, S Stuart, Hull D, Gowland P. 「Effectiveness of 0.05% oxymetazoiine (Vicks Sinex Micromist (R)) nasal spray in the Treatment of objective nasal demonstrated congestion demonstrates to12 h post-administration by magnetic resonance imaging」Pulm Pharmacol Ther. 2013. Pit: SI 084-5539 (13) 00187-3 doi: 10.1016 / j.pupt.2013,08.002
５．O'Donell SR「Sympathomimetic vasoconstrictor as nasal descongestants」1995 Austr Med J 62: 264-287頁
６．Eccles R, Eriksson M, Garreffa S, SC Chen SC「The nasal descongestant effect of xiiometazoline in the common cold」Am J Rhinol 15 2008. 22, 491-496頁
７．Stokes GM, Milner AD, Hodges IGC, Henry RL「Nebulised ipratropium bromide in wheezy infants and young children」Eur J Respir Dis 983; 64 (Suppl 28): 494-498頁
８．Stokes GM, Milner AD, Hodges IGC, Henry RL, Elphick MC「Nebulised therapy in acute severe bronchioiitis in infancy」Arch Dis Child 1983, 58: 279-283頁
９．Moayyedi Pら「Comparison of nebulised salbutamol alone and with ipratropium bromide in the pulmonary treatment of chronic obstructive disease」 Thorax 1995; 50: 834837
１０．Mygind N, Borum P.「Anticholinergic treatment of watery rhinorrhea」Am J Rhinol 1990; 4:1
１１．Kim KT, Kerwin E, Landwehr L, Bernstein JA, Bruner D, Harris D, Drda K. On behalf of the Pediatric Atrovent Nasal Spray Study Group「Use of 0.06% nasal bromide ipratropium 25 spray in chiidren aged 2 to 5 years due to Rhinorrhea With a common Cold or allergies」Ann Allergy Asthma lmmunol.2005; 94: 73-79頁
１２．Pratter MR.「Chronic upper airway syndrome secondary to rhinosinus cough diseases (previously referred to as postnasal drip syndrome) ACCP Evidence based clinical practice guidelines」Chest 2006; 129: 633-71S
１３．Schroeder K, Fahey T.「Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings」Cochrane Database Syst Rev. 30 18 October 2004; (4): CD001831
１４．Simaserk M, Biandino DA. Treatment of the common Cold. Am Fam Physician 2007; 75; 515-20
１５．Paul IM, Yoder KE, Crowell KR, Shaffer ML, McMillan HS, Carlson LCら「Effect of dextromethorphan, diphenhyramine and placebo on nocturnal cough and sleep for coughing quality children and their parents.」Pediatrias 2004: 1 14: E85-90
１６．Brodie M, Graham C, McKean M.「Childhood cough」BMJ 2012; 344: 40-45頁
１７．Shields MD, Bush A, Everard ML, McKenzie S, R Primhak, on behalf of the British Thoracic Society Cough Guideline Group「Recommendations for the assessment and management of cough in children」Thorax 2008; 83 (Suppl III)iii1-iii15
１８．Sung S, Cranswick N.「A Cochrane review in 2008 found the treatments were not more effective than placebo for acute cough in children.  The review included two trials with antitussives, with two antihistamines, decongestants and one trial with antitussive / bronchodilator combinations.」Prescr Aust 2009; 32: 122-4
１９．Dealleaume L, Tweed B, Neher JO「Do OTC cough remedies relief in acute URIs?」 J Fam Pract 2009 Oct; S8 (10): 559a-c
２０．Bell EA, Tunkel DE「Over-the-counter cough medications in children: Are they helpful?」Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 May; 142 (5): 647-50 doi: 10.1016 / j.otolaringol head neck Surg. 2010 May:142(5):647-50. Doi. 1016 / j.otohns.2010.01.019
２１．Shefrin AE, Goldman RD「Use of over-the-counter cough medications and cold in children」Can Fam Physician. 2009 Nov; 55 (11): 1081- 3
２２．Kelley LK, Alien PJ「Managing acute cough in children: evidence-based guidelines」Pediatr Nurs. Nov- Dec 2007: 33 (6): 515-24
２３．Carr BC「Efficacy, abuse, and toxicity of over-the counter cough cough and cold medicines in the pediatric population」Curr Opin Pediatr 50, 2006 Apr; 18 (2): 184-8
２４．Chang AB, Peake J, McEirea MS「Anti-histarnines prolonged for non-specific cough in children」Cochrane Database Syst Rev. 2008 apr 16; (2): CD005604, doi: 10.1002 /14S51858, CD005604.pub3
２５．Arroll B.「No antibiotic treatments for upper-respiratory tract infections (common Cold)」Respir Med. 2005 Dec; 99 (12): 1477-1484頁
２６．Wang, Bettiol S, Thompson MJ, Roberts NW, Perera R, Heneghan CJ, Harnden A.「Symptomatic treatment of the cough in whooping cough.」Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 22; 9: CD003257. doi:
２７．Chang CC, Cheng AC. Chang AB「Over-the-counter (OTC) medications to reduce cough as adjunct to antibiotics for acute pneumonia in children and adults」 オンライン公開：２０１４年３月１０日、最新版としての評価：２０１４年１月２２日Doi: 10.1002 / 14851858.CD006088, pub4
２８．Courley FJ, Irwin RS, Pratter MR, Stivers DH, Doern GV, Vernaglia PA, Larkin AB, Baker SP「Cough in the common cold」Am Rev Resp Dis 1988; 138: 305-311頁
２９．日本呼吸器学会（The Japanese Respiratory Society）「The committee for the Society Respiratory Japanese guidelines for management of cough. Cough in specific populations (pediatric Patients, elderly patients and Patients With underlying disease)」Respirology (2006) 1 (Suppl. 4 S175-S186).
３０．Graf P, Eccles R, Chen S「Efficacy and safety of intranasal xilometazoline and ipratropium in Patients with common cold」Expert Opin Pharmacother. (2009) 10 (5): 889-908頁
３１．Chung KF, Lalloo UG「Diagnosis and management of chronic persistent dry cough」Postgrad Med J 1998; 72: 594-598頁
３２．Uddman R, Sundler F「Innervation of the upper airways」Clin Chest Med 1986; 7: 201
３３．Baraniuk JN「Neural Control of human nasal secretion」Pulm Pharmacol 1991; 4: 20
３４．Lundberg JM, Angaard A, Fahrenkrug J「Complementary role of vasoactive intestinal peptide (VIP) and acetylcoline for submandibular gland blood flow and secretion」Acta Physiol Scand 1981: 113: 329-23
３５．Stijarne P, JS Lacroix, Angaard A, Lundberg JM「Compartment analysis of vascular effects of neuropeptides and Capsaicin in the pig nasal mucosa」Acta Physiol Scand 1991: 141: 335
３６．Barnes PJ, Nadel JA, Roberts JM, Basbaum CB「Muscarinic receptor subtypes in human lung and trachea: Autoradiographic localization using [3H] quinuclidinyl benzilate」Eur J Pharmacol 1983: 86: 103
３７．Okayama, Baraniuk JN, Merida M, Kaliner MA「Autoradiographic localization of muscarinic receptor subtypes in human nasal mucosa」J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 1144
３８．Baraniuk JN, Kaliner MA, Barnes PJ「Muscarinic M3 receptors mRNA in situ Hybridization in human nasal mucosa」Am J Rhinol 1992; 6:145
３９．Eglen RM, Reddy H, Watson Ni, Challis RAI「Muscarinic receptor subtypes in smoothmuscle acetylcholine」TiPS 1994; 15:114
４０．McCormack DG, Mak JC, Minette P, Barnes PJ「Muscarinic receptor subtypes mediating vasodilation in the pulmonary artery」Eur J Pharmacol 1993; 158: 293
４１．Tokuyama K, Kuo HP, Rohode JAL, Barnes PJ, Rogers DF「Neural Control of goblet cell secretion in guinea pig airways」Am J Physiol (Lung Cell  Mol Physiol) 1990; 259: L108
４２．Alabaster VA「Discovery and development of selective M 3 antagonists for clinical use」Life Sci 1997: 60: 1053-1060
４３．Raphael GR, Baraniuk JN, Kauner MA「How and why the nose runs」J Immunol 1991 Allergy Cun; 87: 457
４４．Corboz MR, Varty LM, Rizzo CAら「Pharmacological characterization of α2-adrenoceptor-mediated responses in pig nasal mucosa」Auton, Autacoid Pharmacol 2003; 23: 208-219頁
４５．TL Berridge, Roach AG「Characterization α-adrenoceptors of the vasculature in the mucosa of the nasal canine」Br Pharmacol 1986; 88: 345-354頁
４６．O'Donell SR「Sympathomimetic vasoconstrictors as nasal descongestants」Med J Aust.1995 62: 264-267頁
４７．Bylund DB, Bond RA, Clarke DEら「Adrenoceptors. The IUPHAR Compendium of receptor characterization and classification」lUPHAR Media. London UK, 1998:58-74頁
４８．Docherty JR「Subtypes of functional alpha1- and alpha2- adrenoceptors」EUR J Pharm Ichimuramacol adrenoceptors. 1998: 361: 1-15
４９．Drucs HM, RF Bonner, Patow C, Choo Q, Kaliner MA「Response of nasal blood flow to neurohormones as 50 laser-Doppler Measured by velocimetry」J Appl Phisiol. 984; 57: 1276-1283頁
５０．lchimura K, Jackson RT「Evidence of alpha2-adrenoceptors in the nasal blood vessels of the dog」Arch Otolaryngol. 5 1984 110: 647-651頁
５１．Corboz MR, Riveli MA, Varty L. Muiter JB Cartwhrigt MD, Rizzo ChA, Eckel SP, Anthes JC, Hey JA「Pharmacological characterization of postjunctional α-adrenoceptors in human nasal mucosa」Am J Rhinol. 2005,19: 495-502頁
５２．Anderson KE, Bende M.「Adrenoceptors in the Control of human nasal mucous membrane blood flow」Annal Otol Rhino laryngol 1984; 88: 345-354頁
５３．Van Megen YJB, Klaassen ABM, Rodriguez de Miranda JF, Van Gunneken CAM, Wentges BTR「Alterations of adrenoceptors in the nasal mucosa of allergic Patients in Comparison with non-alleric individuals」J Clin Allergy Immunol 1991: 87: 530-540頁
５４．Horie K, Obiika, Foglar R, G. Tsuimoto「Selectivity of the α-adrenoceptors imidazoline agonist (oxymetazoline and cirazoline) for human cloned a1-adrenoceptors subtypes」Br J Pharmacol. 1995: 118: 1611-1618頁
５５．Maim L「Vascular and secretory effect of adrenoceptor agonists and peptides in the nose」Eur Respir Dis 19883; 64 (sup 128): 139-142頁
５６．B-Haenich, Walstab J, Herberhold S, Bootz F, Tschaikin, R. Ramserger Bonisch「Alpha-adrenoceptor agonistic activity of oximetazoline and xilometazolne」2009 Societe Societe Francaise de Pharmacologie et de Therapeutique de Fundamentl & Clinical Pharmacology. 24: 729-739頁
５７．Jansson G, artinson J. Studies on the ganglionic site of action of sympathetic outflow to the Stomach. 1986 Acta Physiol Scand 69, 184-192頁
５８．Paton WD, Vizi ES「The inhibitory action of noradrenaline and adrenaline on acetylcholine output by guinea-pig ileum longitudinal muscle strip」Br J Pharmacol 969; 35: 10-28頁
５９．Starke K「Alpha sympathomimetic inhibition of adrenergic and cholinergic transmission in the rabbit heart」1972 274 Arch Pharmacol 25: 18-45頁
６０．Proud D, Reynolds CJ, Lacapra S, Kagey-Sobolka A, Lichtenstein LM, Naclerio RM「Nasal provocation with bradykinin induces symptoms rhinitis and sore throat」Am Rev Resp Dis 1988; 137: 613-616頁
６１．Mujic M, Van Rossurn JM「Comparative pharmacodiynamics of sympathomimetic imidazolines; studies on intestinal smooth muscle of the rabbit and the cardiovascular system of the cat」Arch int Pharmacodyn 1985. 155: 432-449頁
６２．HaydenFG, Diamond L, Wood PBら「Effectiveness and safety of intranasal ipratropium bromide in common colds. A randomized, double blind, placebo controlled trial」Ann Intern Med 1996; 125: 89-97頁
６３．Diamond L, Dockhorn RJ, Kisicki JCら「A dose-response study of the safety and efficacy of ipratropium bromide nasal spray in the treatrnent of the common Cold」J Allergy clin Imrnunol 1995; 95: 1139-46
６４．Dockhorn RJ, Grossman J, Posner Mら「A double blind, placebo controlled study of a safety and efficacy of ipratropium bromide nasal spray versus placebo in patients with common cold」J Allergy clin Immunol. 1992;90:1076-1082頁
６５．Archer LN, Simpson H.「Night counts cough and diary-card scores in asthrna」Arch Dis Chiid 1985; 60: 473-474頁
６６．Hsu JY, Stone RA, Logan-Sinclair RB, CM Bussi, Chung KF「Coughing in Patients with Frequency persistent cough: assessment using 24 hour ambulatory recorder」Eur Respir J. 1994,7,1246-1253頁
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】「経鼻投与にて」の用語を説明する図である。
【図２】咳の発生源としての鼻分泌物及び鼻後の流れの生理学を説明する図である。
【図３】日中の咳表現の画像を使用して０〜５の方法により咳を評価する図である。
【図４】夜間の咳表現の画像を使用して０〜５の方法により咳を評価する図である。
【図５】日中の咳が実質的に消え、評価された全ての患者においてこのパイロット試験において示された最も強い効果にあったことを示す図である。
【図６】夜間の咳が実質的に消え、評価された全ての患者においてこのパイロット試験において示された最も強い効果にあったことを示す図である。
【図１】
2018536008.tif 000005
【図２】
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【図３】
2018536008.tif 000007
【図４】
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【図５】
2018536008.tif 000009
【図６】
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【国際調査報告】
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2018536008.tif 000012
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