(57)【要約】本発明の化合物は、式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ、Ｒ１〜Ｒ５、ｋ、ｍ、ｎ、およびｑは本明細書で定義するとおりである）を有する以下の化合物により代表される。それらの化合物は、がん、免疫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、または炎症性疾患、感染性疾患の治療に、あるいは移植臓器または組織の免疫抑制を提供するために用いられる。2018536635.tif 000223
2018536635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
2018536635.tif 000177
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である、
前記化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉａ）
2018536635.tif 000178
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000179
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000180
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
アルキルが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
アルケニルが、Ｃ２−６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000181
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000182
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、
2018536635.tif 000183
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、
2018536635.tif 000184
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000185
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000186
2018536635.tif 000187
2018536635.tif 000188
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
対象のがん、免疫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、または炎症性疾患を治療する、あるいは対象の移植臓器または組織の免疫抑制を提供するための方法であって、
それを必要とする該対象に、式（Ｉ）の化合物またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグを投与する工程を含み、
2018536635.tif 000189
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である、
前記方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
2018536635.tif 000190
を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000191
を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000192
を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000193
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000194
からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、
2018536635.tif 000195
からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈ、
2018536635.tif 000196
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000197
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000198
2018536635.tif 000199
2018536635.tif 000200
からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症、およびシェーグレン症候群からなる群より選択される自己免疫疾患が治療される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
免疫抑制が、移植臓器または組織のために提供され、前記免疫抑制は、移植拒絶反応および移植片対宿主病を予防するために用いられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
クローン病および潰瘍性大腸炎である炎症性疾患が治療される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
多発性骨髄腫、リンパ腫、および他の血液がんからなる群より選択されるがんが治療される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与する工程が、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、点鼻、腔内もしくは膀胱内注入、眼内、動脈内、病巣内、または粘膜塗布により実施される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
細胞または組織においてキモトリプシンβ５ｉを阻害する方法であって、
式（Ｉ）の化合物を提供する工程と、
2018536635.tif 000201
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である、
該化合物を、キモトリプシンβ５ｉの阻害に有効な条件下で細胞または組織に接触させる工程と
を含む、前記方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
2018536635.tif 000202
を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000203
を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000204
を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000205
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000206
からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、
2018536635.tif 000207
からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３が、Ｈ、
2018536635.tif 000208
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000209
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000210
2018536635.tif 000211
2018536635.tif 000212
からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
対象の感染性疾患を治療する方法であって、
それを必要とする該対象に、式（Ｉ）の化合物またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグを投与する工程を含み、
2018536635.tif 000213
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である、
前記方法。
【請求項４０】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
2018536635.tif 000214
を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000215
を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000216
を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000217
からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、
2018536635.tif 000218
からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３が、Ｈ、
2018536635.tif 000219
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000220
2018536635.tif 000221
2018536635.tif 000222
からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与する工程が、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、点鼻、腔内または膀胱内注入、眼内、動脈内、病巣内、および粘膜塗布により実施される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記感染性疾患が、細菌性、ウイルス性、寄生虫性、および真菌性の感染病原体を原因とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記感染性疾患が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、Ｂ溶血性連鎖球菌、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、ボレリア・バーグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）、リケッチア病原体、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、および放線菌類（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）からなる群より選択される細菌を原因とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
前記感染性疾患が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｃｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｕｔｕｓ）、藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）（クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ））、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クロモミコーシス（Ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｏｓｉｓ）、およびマズラミコーシス（Ｍａｄｕｒｏｍｙｃｏｓｉｓ）からなる群より選択される真菌感染病原体を原因とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
前記感染性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ増殖性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス、肝炎ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパピローマウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、ポリオウイルス、トガウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス、風疹ウイルス、およびレオウイルスからなる群より選択されるウイルス感染病原体を原因とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
前記感染性疾患が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）、オンコベルバ・ボルブルス（Ｏｎｃｈｏｖｅｒｖａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、住血吸虫属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｕｍ）、ジアルジア属種（Ｇｉａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、トリコモナス属種（Ｔｒｉｃｈｉｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、トキソプラズマ属種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）、蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｓｉｓ）、吸虫、広節裂頭条虫（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｌａｔｕｍ）、条虫属種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびアメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｉｓ）からなる群より選択される寄生虫感染病原体を原因とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
前記感染性疾患がマラリアである、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年１０月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／２４２，１３９号の優先権を主張し、その全文を参照により本明細書に援用するものである。
【０００２】
利用分野
本発明は、プロテアソーム阻害剤およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プロテアソームは、生物の３界にみられる、高度に保存された自己コンパートメント化プロテアーゼである。プロテアソームは、巨大なＡＴＰ依存性、多サブユニットの樽状のＮ末端求核ヒドロラーゼであり、真核細胞の細胞質および核内に存在して、大半の細胞タンパク質の分解を担っている（Ｂａｕｍｅｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：  Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｆ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ，”  Ｃｅｌｌ  ９２（３）：３６７−３８０  （１９９８）；  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＡＬ．，  “Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．  ３５（Ｐｔ  １）：１２−１７  （２００７））。制御された分解を通じて、プロテアソームは、タンパク質恒常性、細胞周期、シグナル伝達、タンパク質輸送、免疫応答等の重要な細胞機能を調節する。分解生成物のオリゴペプチドは、ＭＨＣクラスＩ抗原提示の抗原ペプチドの貯蔵所となる。
【０００４】
プロテアソーム阻害により、多くの細胞経路が遮断され、特にＮＦ−ｋＢ活性化経路、折りたたまれていないタンパク質応答の誘発、および小胞体ストレスが遮断されるが、一方でアポトーシスは強力に誘発される。このため、高特異的プロテアソーム阻害剤が血液がんの治療に承認されている。プロテアソーム阻害剤は、ＭＨＣクラスＩ分子に対するペプチドの全体的供給量を著しく制限することもできるので、抗原提示をブロックできる（Ｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＨＣ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ−Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，”  Ａｄｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８０：１−７０  （２００２））。結果として、プロテアソーム阻害剤は多経路を介して免疫応答を低下させる。
【０００５】
ヒトのマラリアの中で最も致死率の高い熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、年間５０万人近い死者を出し、特に子どもが多い（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  Ｐａｒｖｕｍ  Ｏｏｃｙｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｓｓｅｓ，”  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １３：６４７  （２０１２））。最も重要な現行の治療法は、各種アルテミシニン（ＡＲＴ）の併用である。ＡＲＴ耐性寄生虫の出現（Ａｒｉｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｍａｌａｒｉａ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ５０５（７４８１）：５０−５５  （２０１４）；  Ｓｔｒａｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｋ１３−Ｐｒｏｐｅｌｌｅｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｓｏｌａｔｅｓ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４７（６２２０）：４２８−４３１  （２０１５）；  Ｄｏｇｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｔｏ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”  ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．  １３（４）：ｅ１００２１３２  （２０１５）；  Ｍｂｅｎｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｍａｌａｒｉａ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ５２０（７５４９）：６８３−６８７  （２０１５））は、新規標的をもつ新しい抗マラリア薬の必要性を強調している（Ｗｅｌｌｓ  ＴＮ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍａｌａｒｉａ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ：  ａ  Ｇｌａｓｓ  Ｈａｌｆ  Ｆｕｌｌ？”  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  １４（６）：４２４−４４２  （２０１５））。ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）のアップレギュレーションは、アルテミシニン耐性寄生虫の生存にとって重要であり、ＵＰＳの寄生虫の生存における重要性およびその薬物標的としての前進の重要性を強調するものである（Ｄｏｇｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｔｏ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”  ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．  １３（４）：ｅ１００２１３２  （２０１５）；  Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｌａｒｉａ  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４７（６２２０）：４３１−４３５��２０１５））。
【０００６】
プロテアソーム阻害剤は、マラリア寄生虫をインビトロで殺傷することがわかっており、寄生虫の複数の段階に対し有効である。ペプチドエポキシケトン阻害剤、ペプチドビニルスルホン阻害剤、および環式ペプチド阻害剤は、強力な抗マラリア活性を有する（Ｄｏｇｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｔｏ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”  ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．  １３（４）：ｅ１００２１３２  （２０１５）；  Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ  Ｃ．  “Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｍａｌａｒｉａ，”  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  Ｔｏｄａｙ  ３（９）：３６７  （１９９７）；  Ｇａｎｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｂｌｏｃｋ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｓｐｐ，”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４２（１０）：２７３１−２７３８  （１９４８）；  Ａｍｉｎａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｏｆ  Ｍａｌａｒｉａ  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ：  Ａ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔａｇｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ？”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．  ２：１−１０  （２０１２）；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｕｓｉｎｇ  ａｎ  Ｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒａｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ，”  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １９（１２）：１５３５−１５４５  （２０１２）；  Ｔｓｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｒｏａｄ−Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｏ  Ｓｕｌｆｏｎｙｌ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅｓ，  ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５７（８）：３５７６−８３５４  （２０１３）；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅ  Ｐｒｏｂｅｓ，”  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ９（８）：１８６９−１８７６  （２０１４）；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ５３０（７５８９）：２３３−２３６  （２０１６））。ボルテゾミブ（ＢＴＺ）およびＭＬＮ−２７３は、原虫の血液中および肝臓内の段階に有効であった（Ｌｉｎｄｅｎｔｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＭＬＮ−２７���  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｅｘｏｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ  ａｎｄ  Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ，”  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  １３１（Ｐｔ  １）：３７−４４  （２００５）；  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇ  ＺＬ３Ｂ，”  ＢＭＣ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７：１３  （２００７））；ＭＧ−１３２は血液中の段階および生殖母細胞に対し有効であった（Ｌｉｎｄｅｎｔｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＭＬＮ−２７３  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｅｘｏｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ  ａｎｄ  Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｐａｒａｓｉｔｅｓ，”  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  １３１（Ｐｔ  １）：３７−４４  （２００５）；  Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍａｒｉｎｅ  Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ：  ａ  Ｎｅｗ  Ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｌａｒｉａ  Ｐａｒａｓｉｔｅ，”  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ３（６）：ｅ２３３５  （２００８））；エポキソミシンは血液中および肝臓内の段階、および生殖母細胞に対し有効であった（Ａｍｉｎａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｉｏｓｔｒｅｐｔｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｅｘｈｉｂｉｔ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ａｎｄ  Ｇａｍｅｔｏｃｙｔｏｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  Ｄｕａｌｌｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｐａｒａｓｉｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｎｄ  Ａｐｉｃｏｐｌａｓｔ，”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５５（４）：１３３８−１３４８  （２０１１）；  Ｃｚｅｓｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ  Ｈａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｇａｍｅｔｏｃｙｔｏｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５３（１０）：４０８０−４０８５  （２００９）；  Ｋｒｅｉｄｅｎｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔｒａｉｎｓ  ａｎｄ  Ｆｉｅｌｄ  Ｉｓｏｌａｔｅｓ  Ｆｒｏｍ  Ｇａｂｏｎ，”  Ｍａｌａｒ．  Ｊ．  ７：１８７  （２００８）；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｕｓｉｎｇ  ａｎ  Ｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｗｉｔｈ  Ｐａｒａｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ，”  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １９（１２）：１５３５−１５４５  （２０１２））。これらの阻害剤は一般に種選択的ではない。宿主細胞に対し細胞毒性があるので、マラリア治療には不適である。ヒ���宿主プロテアソームよりも寄生虫プロテアソームのほうを標的とする、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ．プロテアソーム（Ｐｆ２０Ｓ）の選択的阻害剤の開発は急を要する。
【０００７】
大多数の細胞質タンパク質の分解は、高度に制御されたＡＴＰ依存性細胞活性であり、ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）により実行される（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  Ａ．  Ｌ．  “Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：  Ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．，  ３５：１２−１７  （２００７））。ＵＰＳは、細胞周期の制御、シグナル伝達、タンパク質恒常性、および免疫監視といった多様な細胞活性で重要な役割を果たしている。２６Ｓプロテアソームは、加水分解性２０Ｓコアと、１９Ｓや１１Ｓなどのレギュレーターとで構成される。ほとんどの細胞で構成的に発現する２０Ｓコア（ｃ−２０Ｓ）は、１４のαサブユニットとβサブユニットがα１−７β１−７β１−７α１−７の順に並んだリング４つの積層体で、カスパーゼ様β１、トリプシン様β２、およびキモトリプシン様β５活性サブユニットの各２つのコピーが内側のβリング内に位置している（Ｂａｕｍｅｉｓｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：  Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｆ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ，”  Ｃｅｌｌ  ９２：３６７−３８０  （１９９８））。２０Ｓのキモトリプシン様β５活性サブユニットは、多発性骨髄腫および特定のリンパ腫の治療の標的として臨床的に認められている。ボルテゾミブ（ＢＴＺ）とカルフィルゾミブ（ＣＦＺ）は、共有結合的プロテアソーム阻害剤の可逆的ペプチドボロナート、および非可逆的ペプチドエポキシケトンの２クラスをそれぞれ代表するＦＤＡ承認薬である（Ｂｏｒｉｓｓｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “２０Ｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １０７：６８７−７１７  （２００７）；  Ｐａｒｌａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｅｍａｔｏｌ−Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｊ．  ９４：１４８−１４９  （２００９））。プロテアソーム阻害剤の他のいくつかのクラス、たとえばβ−ラクトンやペプチドフッ化スルホニルが同定され最適化されているが（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏ−  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  ５１（３５）：８７０８−８７２０  （２０１２））、これらのクラスの反応弾頭は、薬物候補を開発するために克服すべき大きな難関となっている。
【０００８】
研究者は、プロテアソームの様々なアイソフォームに対する非共有結合的プロテアソーム阻害剤の開発に焦点を当てており、たとえば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）プロテアソーム阻害剤（Ｂｒｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｎｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ，”  Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ  ３：１３７−１４５  （２００８）；  Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｂｏｒｏｎａｔｅ，”  Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ５９：１４１７−１４２８  （２００６）；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  Ｇａｔｅ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ２０Ｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，”  Ｅｍｂｏ  Ｊ．  ２９：２０３７−２０４７  （２０１０）；  Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎ，Ｃ−Ｃａｐｐｅｄ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｏｖｅｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｓ３  ａｎｄ  Ｓ１  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｏｃｋｅｔｓ，”  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  １３５：９９６８−９９７１  （２０１３）；  Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｐｒｃＢＡ  Ｇｅｎｅｓ  Ｅｎｃｏｄｅ  ａ  Ｇａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｗｉｔｈ  Ｂｒｏａｄ  Ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，”Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ５９：１４０５−１４１６  （２００６）；  Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｆｅｌｌｕｔａｍｉｄｅ  Ｂ  ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，”Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ５０１：２１４−２２０  （２０１０）；  Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ４６１（７２６４）：６２１−６２６  （２００９）；  Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ｆｏｒ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ，”  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８３：３４４２３−３１  （２００８））およびヒト免疫プロテアソーム（ｉ−２０Ｓ）阻害剤（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｘａｔｈｉａｚｏｌｏｎｅｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，”  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ５：４０５−４１０  （２０１４））などがある。i−２０Ｓは、免疫応答の際に増加するサイトカインに曝露された免疫系細胞および他の細胞で発現し、ｃ−２０Ｓの活性サブユニットβ１ｃ、β２ｃ、およびβ５ｃが、それぞれβ１ｉ、β２ｉ、およびβ５ｉで置換される（Ｔａｎａｋａ  Ｋ  “Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ  ｉｎ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，”  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  ５６：５７１−５７５  （１９９４）；  Ｈｅｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “ＩＦＮ−γ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｓ  ａｎ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １０２：９２４１−９２４６  （２００５）；  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  ｄｒａｆｔ  ｍａｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｅｏｍｅ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ５０９：５７５−５８１  （２０１４））。ｉ−２０Ｓは、抗原提示のオリゴペプチドの提供、Ｔ細胞の分化と増殖など、免疫系において様々な機能を果たす（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｎｄ  ＮＦ−ｋＢ  ｉｎ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｗａｌｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｏｌｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９５：１５６７１−１５６７６  （１９９８）；  Ｋａｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｂｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８９：４１８２−４１９３  （２０１２））。抗体分泌形質細胞はプロテアソーム阻害に対し感受性が高く、ｃ−２０Ｓとｉ−２０Ｓの両方を阻害するＢＴＺが、腎移植レシピエントで抗体介在性の移植片拒絶反応を予防するのに用いられている（Ａｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｌ  ４９５−４９８  （２００９）；  Ｒａｇｈａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｉｎ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，”  Ｊ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  ２０１０：  ６９８５９４  （２０１０）；  Ａｌ−Ｈｏｍｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉκｂ  ａｎｄ  Ｎｆκｂ，”  Ｔｒａｎｓｐｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２９：１−６  （２０１３）；  Ｐａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｇｒａｆｔ−Ｖｅｒｓｕｓ−Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ，”  Ｂｌｏｏｄ  １２４：１６７７−１６８８  （２０１４））。ＢＴＺは、難治性の全身性エリテマトーデス患者でも有効であると報告されている（Ａｌｅ���ａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ  Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  Ｄｅｐｌｅｔｅｓ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，”  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ７４：１４７４−１４７８  （２０１５））。しかし、ＢＴＺのメカニズムに基づく高い毒性により、非悪性状態の治療では使用量を大幅に減じる必要がある。
【０００９】
本発明は、これらの、および当業界のその他の欠点を克服することに関する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
2018536635.tif 000003
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグに関する。
【００１１】
本発明の第２の態様は、対象のがん、免疫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、または炎症性疾患を治療する、あるいは対象の移植臓器または組織の免疫抑制を提供する方法に関する。この方法には、式（Ｉ）
2018536635.tif 000004
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグの投与を必要とする対象に投与することが含まれる。
【００１２】
本発明の第３の態様は、細胞または組織においてキモトリプシンβ５ｉを阻害する方法に関する。この方法には、式（Ｉ）
2018536635.tif 000005
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物を提供すること、および細胞または組織に、キモトリプシンβ５ｉの阻害に有効な条件下で、該化合物を接触させることが含まれる。
【００１３】
本発明の第４の態様は、対象の感染性疾患を治療する方法に関する。この方法には、式（Ｉ）
2018536635.tif 000006
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグの投与を必要とする対象に投与することが含まれる。
【００１４】
本願は、アスパラギン−エチレンジアミン（ＡｓｎＤＥＡ）が、プロテアソーム阻害剤の汎用的な足場として働くことができることを説明する。代表的な化合物の動態試験では、阻害の非競合的な様式が示された。構造−活性関係の試験から、ヒトの構成型プロテアソームよりも免疫プロテアソームのほうに高い選択性を有する、強力で非共有結合的かつ可逆的な細胞浸透性阻害剤の開発が導かれた。選択的ＡｓｎＤＥＡ免疫プロテアソーム阻害剤は、肝癌細胞株よりも多発性骨髄腫およびリンパ腫の腫瘍細胞株に対し選択的に細胞傷害性があり、多発性骨髄腫または他の血液がんに対するそのような化合物の将来性を示している。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１Ａ〜図１Ｅは、ヒトプロテアソームに対するＰＫＳ２１００４の阻害様式を示すグラフである。プレインキュベーションしたｃ−２０ＳとＰＫＳ２１１０４からｃ−２０Ｓを洗い出してβ５ｃ活性を復元（図１Ａ）。各曲線の隣に記載の濃度のＰＫＳ２１００４の存在下でのｈｕ  ｉ−２０Ｓ（図１Ｂ）およびｃ−２０Ｓ（図１Ｄ）の安定状態速度の基質滴定。（図１Ｂ）のデータを（図１Ｃ）で、（図１Ｄ）を（図１Ｅ）で、二重逆数プロットとした。ＰＫＳ２１００４のＫｉ値およびα値を非競合的阻害剤の方程式に当てはめ、それぞれ、ｉ−２０Ｓは０．０７７μＭ、０．２８、０．５５μＭ、０．９８と決定した。
【図２】図２Ａ〜２Ｂは、ＰＫＳ２１２２１による細胞内のプロテアソーム阻害、および形質転換細胞株に対するその細胞傷害性を示すグラフである。図２Ａでは、Ｋａｒｐａｓ  １１０６Ｐ細胞またはＨｅｐＧ２を記載の濃度のＰＫＳ２１２２１で２時間処理してから、Ｋａｒｐａｓ細胞のβ５ｉは（Ａｃ−ＡＮＷ）２Ｒ１１０、β５はｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ルシフェリン、そしてＨｅｐＧ２細胞のβ５ｃはｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ルシフェリンの各基質と一緒にインキュベーションした。ＩＣ５０は、０．１５４μＭ、および０．１４９μＭと決定された。図２Ｂは、多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．ＳおよびＲＰＭＩ８２２６、ＫａｒｐａｓおよびＨｅｐＧ２に対するＰＫＳ２１２２１の細胞傷害性を示すグラフである。ＰＫＳ２１２２１による細胞内プロテアソーム阻害のＩＣ５０値、およびＰＫＳ２１２２１による細胞傷害性のＥＣ５０値を前掲の表３に挙げる。データは、３つの独立した実験の平均値である。
【図３】化合物ＰＫＳ２１００４、ＰＫＳ２１２８７、およびＰＫＳ２１２２４の、生殖母細胞期の熱帯熱マラリア原虫に対する抗マラリア原虫活性を示すグラフである。ジヒドロアルテミシニンおよびメチレンブルーを陽性対照として用いた。
【図４】図４Ａ〜図４Ｃは、ＰＫＳ２１００４が熱帯熱マラリア原虫細胞においてポリユビキチン化タンパク質の蓄積をもたらすこと（図４Ａ）、ＰＫＳ２１００４およびＰＫＳ２１２８７がプロテアソーム活性プローブＭＶ１５１によるＰｆ２０Ｓのβ５活性サブユニットの標識化をブロックすること（図４Ｂ）、およびＰＫＳ２１００４が６時間（四角および線）、１４時間（丸および線）のインキュベーション後に肝ＨｅｐＧ２細胞におけるネズミマラリア原虫（Ｐ．  ｂｅｒｇｈｅｉ）の増殖を阻害し、ＰＫＳ２１００４はまた、２時間の前処理後にＰＫＳ２１００４が除去された後もネズミマラリア原虫による肝細胞侵襲を防止すること（三角および線）（図４Ｃ）を示す図である。
【図５】図５は、ＰＫＳ２１２２１が非競合的に免疫プロテアソームベータ５ｉ活性を阻害することを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、式（Ｉ）
2018536635.tif 000007
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグに関する。
【００１７】
上記で使用した、および本明細書全体で使用する以下の各用語は、特に断らないかぎり、以下の意味をもつことを理解すべきである。本明細書で特に別途定義しないかぎり、本明細書で使用する全ての科学技術用語は、この技術が属する業界の当業者が通常理解するのと同じ意味をもつ。本明細書の用語に複数の定義がある場合は、特に断らないかぎり、このセクションの定義が優先する。
【００１８】
「アルキル」という用語は、直鎖状でも分枝状でもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子をもつ脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは、１つ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖についていることを意味する。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、および３−ペンチルが挙げられる。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状でも分枝状でもよい、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルケニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖についていることを意味する。例示的なアルケニル基としては、エチレニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、およびｉ−ブテニルが挙げられる。「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素を有し、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含む炭化水素鎖を指す場合もある。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約８個の炭素原子、好ましくは約５〜約７炭素原子の非芳香族単環系または多環系を意味する。例示的な単環シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００２１】
「アリール」という用語は、６〜約１４個の炭素原子、好ましくは６〜約１０個の炭素原子の芳香族単環系または多環系を意味する。代表的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書では、「ビフェニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌ）」または「ビフェニル（ｂｉ−ｐｈｅｎｙｌ）」は、別のフェニル基で置換されているフェニル基を指す。
【００２３】
「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」という用語は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子の芳香族単環系または多環系を意味し、環系の原子の１つ以上が、炭素ではない元素（複数可）、たとえば、窒素、酸素、または硫黄である。多環系の場合、該環系が「ヘテロアリール」と定義されるには、複数の環のうち１つだけが芳香族であればよい。好ましいヘテロアリールは、約５〜６個の環原子を含む。アザ、オキサ、チア、またはチオなどのヘテロアリールの前にある接頭辞は、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを表す。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択により、酸化されて、対応するＮ−酸化物になっている。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、２−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プタラジニル、キノキサリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、４Ｈ−クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、６ａＨ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，３−ジメチル−２−オキソインドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル等が挙げられる。
【００２４】
本明細書では、「ビヘテロアリール（ｂｉｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」または「ビヘテロアリール（ｂｉ−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、別のヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【００２５】
本明細書では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定した３〜１８員環（ラジカル）を指す。本願の目的では、ヘテロ環は、単環系でも多環系でもよく、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含んでいてもよく、ヘテロ環の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択により四級化されていてもよく、環は部分的または完全に飽和であってもよい。そのようなヘテロ環の例としては、限定ではないが、アゼピニル、アゾカニル、ピラニル  ジオキサニル、ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリジニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。さらなるヘテロ環およびヘテロアリールが、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌ．  １−８，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９８４）で説明されており、その全文を参照により本明細書に援用する。
【００２６】
本明細書では、「ビヘテロシクリル（ｂｉｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「ビヘテロシクリル（ｂｉ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、別のヘテロシクリルまたはヘテロ環基で置換されているヘテロシクリル基を指す。
【００２７】
「非芳香族ヘテロ環」という用語は、３〜１０個の原子、好ましくは４〜約７個の炭素原子を含む非芳香族単環系を意味し、環系の原子の１つ以上が、炭素ではない元素（複数可）、たとえば、窒素、酸素、または硫黄である。代表的な非芳香族ヘテロ環基としては、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、アゼパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソオキサゾリジニル、モルホリノ、３−オキソモルホリノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジニル、テトロヒドロ−２Ｈ−オキサジニル等が挙げられる。
【００２８】
本明細書では、「単環（式）」という用語は、１つの環を有する分子構造を指す。
【００２９】
本明細書では、「二環（式）」という用語は、２つの環を有する分子構造を指す。
【００３０】
本明細書では、「多環（式）（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）」または「多環（式）（ｍｕｌｔｉ−ｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、限定ではないが、縮合環、架橋環、またはスピロ環などの、２つ以上の環を有する分子構造を指す。
【００３１】
「保護」、「脱保護」、および「保護された」官能基に関する術語が本願全体で登場する。そのような術語は当業者にはよく理解されており、一連の試薬で順次処置することを含む方法の文脈で用いられる。そのような文脈では、保護基とは、方法のステップの間、ある官能基をマスキングするのに用いられる基を指し、そうしなければ該官能基は反応してしまうが、その反応は望ましくない。この保護基は該ステップでは反応を防止するが、その後除去して元の官能基を露出することができる。この除去または「脱保護」は、その官能基が干渉するであろう反応（複数可）の完了後になされる。したがって、一連の試薬を特化すれば、（本明細書で説明する方法のように、）当業者は「保護基」として好適なそれらの基を容易に考えつくことができる。その目的に好適な基は化学分野の標準的な教科書、たとえばＧｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）に記載されており、その全文を参照により本明細書に援用する。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３３】
原子が「置換されている」または原子の「置換」という用語は、指定の原子上の１つ以上の水素が、記載群からの選択基で置換されていることを意味するが、ただし指定の原子の通常の原子価を超えることはない。
【００３４】
「非置換」原子は、その原子価で示される水素原子を全て担持する。置換基がケト（すなわち、＝０）であれば、原子上の２つの水素が置換されている。置換基および／または可変部の組合せは、そのような組合せにより安定化合物が得られる場合だけ許容される。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度にする単離および有効な治療剤としての製剤化に耐える十分に頑強な化合物を意味する。
【００３５】
「任意選択により置換されている」という用語は、ある基がその各置換可能な原子に置換基を有し得る（１個の原子上の２つ以上の置換基も含む）ことを意味するが、ただし指定の原子の通常の原子価を超えることはなく、各置換基が何であるかは他の置換基とは無関係である。各残基のＨ原子３つまでが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルと呼ばれることもある）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルと呼ばれることもある）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置換される。「非置換」原子は、その原子価で示される水素原子を全て担持する。置換基がケト（すなわち、＝０）であれば、原子上の２つの水素が置換されている。置換基および／または可変部の組合せは、そのような組合せにより安定化合物が得られる場合だけ許容される。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度にする単離および有効な治療剤としての製剤化に耐える十分に頑強な化合物を意味する。
【００３６】
「治療（する）方法」という用語は、本明細書で説明する障害関連の症状および／または影響からの寛解または緩和を意味する。本明細書では、患者の「治療」への言及は、予防も含むものとする。
【００３７】
「本発明の化合物」という用語、および等価の表現は、前述の一般式（Ｉ）の化合物を包含するものとし、該表現としては、文脈が許す場合は、プロドラッグ、薬学上許容される塩、および溶媒和物、たとえば水和物が挙げられる。同様に、中間体への言及は、それら自体が主張されようがされまいが、文脈が許す場合は、それらの塩、および溶媒和物も包含するものとする。明確さを期して、本明細書では特定の事例を文脈が許すかぎり示すこともあるが、これらの事例は例示でしかなく、文脈が許すかぎり他の事例を排除するものではない。
【００３８】
「薬学上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒な無機および有機酸付加塩および塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の際にインサイチューで調製することができる。具体的には、酸付加塩は、遊離塩基としての精製化合物を好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、そうして形成した塩を単離することによって、調製することができる。例示的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、およびキナテスラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（たとえばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−９  （１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５，  ｐ．  １４１８も参照されたい。それらの全文を参照により本明細書に援用する）。塩基付加塩も、酸としての精製化合物を好適な有機塩基または無機塩基と別々に反応させ、そうして形成した塩を単離することによって、調製することができる。塩基付加塩には、薬学上許容される金属塩およびアミン塩が含まれる。好適な金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。好適な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、たとえば、水素化ナトリウム塩、水酸化ナトリウム塩、水酸化カリウム塩、水酸化カルシウム塩、水酸化アルミニウム塩、水酸化リチウム塩、水酸化マグネシウム塩、および水酸化亜鉛塩が挙げられる。好適なアミン塩基付加塩は、安定塩を形成する十分な塩基性のあるアミンから調製され、好ましくは毒性が低く医療用途として許容されるため医薬化学で多用されるアミン、たとえばアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメ��ルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、たとえば、リジンおよびアルギニン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。
【００３９】
「薬学上許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書では、本発明において有用な化合物のプロドラッグを意味し、そのようなプロドラッグは、適切な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応等なくヒトおよび下等動物の組織と接触させる用途に好適であり、妥当な利益／リスク比に相当し、使用目的に有効であり、可能な場合は本発明の化合物の双性イオン形態も含む。「プロドラッグ」という用語は、たとえば血中の加水分解により、インビボで直ちに変換されて上式の親化合物を生じる化合物を意味する。代謝切断によりインビボで直ちに変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応する基のクラスを形成する。それらには、限定ではないが、アルカノイル（たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル等）、非置換および置換アロイル（たとえばベンゾイルおよび置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（たとえばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（たとえばトリメチルシリルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸により形成されるモノエステル（たとえばスクシニル）等の基が含まれる。本発明において有用な化合物の代謝により切断される基は、インビボで容易に切断されるので、そのような基をもつ化合物はプロドラッグとして作用する。代謝により切断される基をもつ化合物は、代謝により切断される基が存在するおかげで親化合物に備わる高い可溶性および／または吸収率の結果として、改良されたバイオアベイラビリティを示し得る、という利点を有する。プロドラッグについての詳しい論述は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ４２，  ｐ．３０９−３９６  （１９８５）；  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｄ．，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｐ．１１３−１９１  （１９９１）；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  ８，  ｐ．１−３８  （１９９２）；  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ７７：２８５  （１９８８）；  Ｎａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３２：６９２  （１９８４）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８７）で提供されており、それら全文を参照により本明細書に援用する。プロドラッグの例としては、限定ではないが、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン��能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体が挙げられる。
【００４０】
「溶媒和物」という用語は、固体状態の式Ｉの化合物を指し、ここで好適な溶媒の分子は結晶格子に組み込まれている。治療剤投与用の好適な溶媒は、投与される用量で生理的に耐容される。治療剤投与用の好適な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒であれば溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却または逆溶剤により溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は一般には周囲条件下で乾燥されるかまたは共沸される。
【００４１】
「治療有効量」という用語は、プロテアソームまたは免疫プロテアソームの阻害に有効であり、したがって所望の治療効果を生じる、本発明の化合物の量を意味する。そのような量は一般に、そのような量を決定し説明するための本明細書の説明を提供すれば優に当業者の権限内である、いくつかの要因により変わってくる。そうした要因としては、限定ではないが、具体的な対象、ならびにその年齢、体重、身長、総合的な健康状態、および病歴；使用される具体的な化合物、ならびにそれが製剤化される担体、および選択される投与ルート；ならびに、治療されている状態の性質および状態が挙げられる。
【００４２】
「医薬組成物」という用語は、式（Ｉ）の化合物と、薬学上許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクル、たとえば保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、および予製剤などを投与モードおよび剤形の性質に応じて含む少なくとも１種の成分とを含む組成物を意味する。懸濁剤の例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシレンソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にすることができる。等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。注射用薬剤の長時間にわたる吸収は、吸収を遅らせる、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの剤を用いて実現できる。好適な担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール、それらの好適な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。賦形剤の例としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸二カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸、および特定のケイ酸錯体が挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４３】
「薬学上許容される」という用語は、それが、適切な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応等なくヒトおよび下等動物の細胞と接触させる用途に好適であり、妥当な利益／リスク比に相当することを意味する。
【００４４】
「薬学上許容される剤形」という用語は、本発明の化合物の剤形を意味し、たとえば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、液体調製物が挙げられ、懸濁液、スプレー、吸入剤錠剤、トローチ、乳剤、溶液、粒剤、カプセル剤、および坐剤、ならびにリポソーム調製物などの注射液が含まれる。各種技法や調剤については、大抵、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎに記載されていよう。
【００４５】
本明細書で説明する化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることができる。各キラル中心は、絶対的立体化学的に、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる。本技術は、そのような可能な異性体ならびにその混合物をすべて、ラセミ体も光学的に純粋な形態も含めて、含むものとする。光学活性（Ｒ）−と（Ｓ）−、（−）−と（＋）−、または（Ｄ）−と（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することもできるし、または一般的な技法により分離することもできる。本明細書で説明する化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断らない限り、その化合物はＥとＺ両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、すべての互変異性体も含むものとする。
【００４６】
本技術はまた、本明細書で開示する化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の「四級化」も想定している。塩基性窒素は、当業者には既知のあらゆる剤を用いて、たとえば、低級アルキルハロゲン化物、たとえばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、たとえばラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにアラルキルのハロゲン化物、たとえばベンジルおよびフェネチルの臭化物を用いて、四級化できる。水または油に可溶性のまたは分散可能な生成物を、そのような四級化により得ることができる。
【００４７】
一部の置換基の特徴付けにおいて、特定の置換基を組み合せて環を形成できる、と述べられている。特に断らない限り、そのような環は、様々な不飽和度(完全飽和から完全不飽和まで)を示すことができ、ヘテロ原子を含むことができ、低級アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいものとする。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法により生成することができる。たとえば、式（Ｉ）の化合物は、以下に概説するスキーム１により調製することができる。
2018536635.tif 000008
【００４９】
アミン（１）をカルボン酸（２）とカップリングさせて、化合物（３）を形成する。カップリング反応は、様々な溶媒中で、たとえば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または他のそのような溶媒中で、あるいはそのような溶媒の混合物中で実施することができる。カップリング反応中、反応セットのアミノ酸またはペプチド断片の不参加カルボン酸またはアミンは、所望により後で選択的に除去できる好適な保護基により保護することができる。これらの基の詳細ならびにそれらの選択および化学については、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｖｏｌ．  ３”，  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｅｉｎｅｎｈｏｆｅｒ，  Ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１に記載されており、その全文を参照により本明細書に援用する。したがって、アミノ基の有用な保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−（トリクロロシリル）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フタロイル、アセチル（Ａｃ）、ホルミル、トリフルオロアセチル等である。
【００５０】
アミン（１）を、以下に概説する一般スキーム（スキーム２）により調製することができる。
2018536635.tif 000009
【００５１】
アミン（５）は、化合物（４）の脱保護により調製することができる。アミン（５）をカルボン酸（６）とカップリングさせて、化合物（７）を形成する。カップリング反応は、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で、または他のそのような溶媒中で実施する。カップリング処理中は、反応セットのアミノ酸またはペプチド断片の不参加カルボン酸またはアミンは、所望により後で選択的に除去できる好適な保護基により保護することができる。これらの基の詳細ならびにそれらの選択および化学については、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｖｏｌ．  ３”，  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｅｉｎｅｎｈｏｆｅｒ，  Ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１に記載されており、その全文を参照により本明細書に援用する。したがって、アミノ基の有用な保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−（トリクロロシリル）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、フタロイル、アセチル（Ａｃ）、ホルミル、トリフルオロアセチル等である。脱保護反応後、化合物（８）をアミン（９）とカップリングさせて、化合物（１０）を形成する。アミン（１）は、化合物（１０）の脱保護により調製できる。
【００５２】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）
2018536635.tif 000010
を有する。
【００５３】
別の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000011
を有する。
【００５４】
さらに別の実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000012
を有する。
【００５５】
別の実施形態は、アルキルがＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
さらに別の実施形態は、アルケニルがＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
別の実施形態は、Ｒ１が、
2018536635.tif 000013
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
さらに別の実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、
2018536635.tif 000014
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
別の実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、
2018536635.tif 000015
からなる群より選択され、ＲがＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物は、
2018536635.tif 000016
2018536635.tif 000017
2018536635.tif 000018
からなる群より選択される構造を有する。
【００６１】
本発明の第２の態様は、対象のがん、免疫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、または炎症性疾患を治療する、あるいは対象の移植臓器または組織の免疫抑制を提供する方法に関する。この方法には、式（Ｉ）
2018536635.tif 000019
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグの投与を必要とする対象に投与することが含まれる。
【００６２】
上述した式（Ｉ）の変形はすべて、本発明のこの実施形態に適用できる。
【００６３】
一実施形態では、自己免疫疾患が治療される。自己免疫疾患は、関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症、およびシェーグレン症候群からなる群より選択される。
【００６４】
別の実施形態では、免疫抑制が、移植臓器または組織に提供される。免疫抑制は、移植拒絶反応および移植片対宿主病を予防するのに用いられる。
【００６５】
別の実施形態では、炎症性疾患が治療される。炎症性疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
【００６６】
さらに別の実施形態では、がんが治療される。がんは、多発性骨髄腫、リンパ腫、および他の血液がんからなる群より選択される。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、未加工の化学物質としての投与が可能な場合もあるが、医薬組成物の一部として提供することが往々にして好ましい。したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、およびその薬学上許容される担体を含む医薬組成物である。担体は、製剤の他の成分と融和し、そのレシピエントに対し有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００６８】
本発明の本方法を実施するにあたり、対象を治療するのに好適な薬剤を、当業界標準の任意の方法で投与することができる。適切な送達形態の薬剤を、経口、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、または鼻内投与できる。本発明の組成物は、単独で、または好適な製薬用担体と一緒に投与することができ、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、または乳剤など、固体でも液体の形態でもよい。
【００６９】
本発明の薬剤は、たとえば不活性希釈剤と一緒に、もしくは吸収される可食担体と一緒に経口投与することができ、またはハードシェルもしくはソフトシェルのカプセル剤に封入してもよく、または圧縮して錠剤としてもよく、または食事の食品に直接混ぜてもよい。本発明の薬剤はまた、徐放性カプセル剤またはナノチューブといったデバイス内に組み込んで徐放式に投与してもよい。そのようなデバイスは、時間および用量に関し融通が利く。経口で治療剤を投与する場合、本発明の薬剤を賦形剤と混ぜて錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ等として用いることができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも薬剤を０．１％含んでいなければならないが、より低い濃度でも有効であったり、そのほうが最適であったりすることもある。このような組成物中の薬剤の割合は、当然ながら異なり得るし、都合によりその単位の約２重量％〜約６０重量％であってもよい。そのような治療に有用な組成物中の本発明の薬剤の量は、好適な用量が得られるような量である。
【００７０】
本発明の薬剤の経口剤形もまた、具体的に意図される。薬剤を化学修飾して、その誘導体の経口送達が有効であるようにしてもよい。一般に、意図される化学修飾は、少なくとも１つの部分を構成分子自体に結合させることであり、該部分は、（ａ）タンパク質分解の阻害、および（ｂ）胃や腸から血中への吸収を許容する。構成成分（複数可）の全体的な安定性の増加、および体内循環時間の増加も望ましい。そのような部分の例としては、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリプロリンが挙げられる（Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，  “Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｄｄｕｃｔｓ，”  Ｉｎ：  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｈｏｃｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  ｅｄｓ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  ｐｐ．  ３６７−３８３  （１９８１）、それらの全文を参照により本明細書に援用する）。使用可能な他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカンである。上述の製薬用途に好ましいのは、ポリエチレングリコール部分である。
【００７１】
錠剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギニン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、およびスクロース、ラクトース、スクルロース、またはサッカリンなどの甘味料も含む場合がある。単位剤形がカプセルの場合、上述の種類の物質に加えて、油脂などの液体担体を含む場合もある。
【００７２】
様々な他の物質が、コーティングとして、または単位用量の物理的形態を変えるために存在し得る。たとえば、錠剤は、セラック、糖、またはその両方でコーティングされる場合がある。シロップが、活性成分に加えて甘味料のスクロース、保存剤のメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびサクランボやオレンジの香りなどの香料を含む場合がある。
【００７３】
本発明の薬剤は、非経口投与される場合もある。薬剤の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混ぜた水中で調製することができる。分散剤を、オイル中グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で調製することができる。例示的なオイルは、石油、動物、植物、または人工を起源とするもののオイル、たとえばピーナツ油、大豆油、または鉱物油である。一般に、水、食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにグリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、特に注射液の、好ましい液体担体である。通常の保管および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含む。
【００７４】
注射用に好適な医薬品形態には、滅菌水溶液または分散液、および即座に滅菌注射液または分散液が調製できる滅菌粉末が含まれる。どの場合も、形態は滅菌済みでなくてはならず、容易にシリンジ操作できるような流体でなくてはならない。形態は、製造および保管条件下で安定していなければならず、細菌や菌類などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であってもよい。
【００７５】
本発明の薬剤を全身投与することが望ましい場合、注射、たとえばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に調剤することができる。注射用の製剤は、単位剤形として、たとえば保存剤を加えてアンプルまたは多重投与容器に入れることができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液、または乳剤とすることもでき、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤用の剤を含むことができる。
【００７６】
本発明の薬剤の腹腔内またはくも膜下腔内投与は、たとえばカリフォルニア州ノースリッジのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社が説明するような輸液ポンプデバイスを用いても実現できる。そのようなデバイスは、所望の化合物を連続的に注入することを可能にし、複数回の注射および複数回の操作をしなくてよい。
【００７７】
上述した製剤に加えて、薬剤をデポー調製物として製剤化することもできる。そのように長時間作用する製剤は、好適な高分子または疎水性材料（たとえば許容されるオイル中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化してもよいし、または溶解しにくい誘導体として、たとえば溶解しにくい塩として製剤化することができる。
【００７８】
本発明の薬剤はエアロゾルとして、気道に直接投与することもできる。エアロゾルとして使用するには、溶液または懸濁液中の本発明の薬剤を一般的なアジュバントと一緒に、たとえばプロパン、ブタン、またはイソブタンのような炭化水素噴霧剤などの好適な噴霧剤と一緒に、与圧エアロゾル容器に詰めることができる。本発明の薬剤は、噴霧器またはアトマイザー内などの非与圧形態で投与される場合もある。
【００７９】
がんまたは病原体感染の治療に有効な本発明の組成物の用量は、がんの種類および段階、または病原体感染の種類、投与手段、標的部位、患者の生理的状態、投与される他の薬物または治療薬、および他の医学的合併症に対する患者の健康状態を含む多くの異なる要因によって変わる。治療用量は、安全性と有効性を最適化するように滴定する必要がある。
【００８０】
本発明の組成物中の活性成分の割合は様々であり得るが、好適な用量が得られるような比率とする必要がある。もちろん、いくつかの単位剤形をだいたい同時に投与することもできる。用いられる用量は、医師が決定することになり、所望の治療効果、投与経路および治療期間、ならびに患者の状態による。成人では、用量は一般に、１日当たり吸入で約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり経口投与で約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして１日当たり静脈内投与で約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。個々の事例で、用量は治療を受ける対象に固有の要因、たとえば年齢、体重、総合的な健康状態、および医薬生成物の有効性に影響し得る他の特徴により決定される。
【００８１】
本発明における生成物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。高用量または低用量にすぐに応答して、より低いメンテナンス用量が適切になる患者もいれば、個々の患者の生理学的要件によっては１〜４用量／日のペースで長期間の治療を要する患者もいよう。一般に、活性生成物は１日１〜４回経口投与することができる。言うまでもないが、他の患者では、１日１回か２回以下の用量の処方も必要になる。
【００８２】
本発明の第３の態様は、細胞または組織においてキモトリプシンβ５ｉを阻害する方法に関する。この方法には、式（Ｉ）
2018536635.tif 000020
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物を提供すること、および細胞または組織に、キモトリプシンβ５ｉの阻害に有効な条件下で、該化合物を接触させることが含まれる。
【００８３】
上述した式（Ｉ）の変形はすべて、本発明のこの実施形態に適用できる。
【００８４】
一実施形態では、キモトリプシンβ５ｉは、β５ｃよりも選択的に阻害される。
【００８５】
別の実施形態では、キモトリプシンβ５ｃは、β５ｉよりも選択的に阻害される。
【００８６】
本発明の第４の態様は、対象の感染性疾患を治療する方法に関する。この方法には、式（Ｉ）
2018536635.tif 000021
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である）
の化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグの投与を必要とする対象に投与することが含まれる。
【００８７】
上述した式（Ｉ）の変形はすべて、本発明のこの実施形態に適用できる。
【００８８】
同様に、上述の式（Ｉ）の化合物の製剤および投与モードを、本発明のこの態様を実施するのに用いることができる。
【００８９】
一実施形態では、感染性疾患は、細菌、ウイルス、寄生虫、および真菌感染病原体を原因とする。
【００９０】
一実施形態では、感染性疾患は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、Ｂ溶血性連鎖球菌、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、ボレリア・バーグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）、リケッチア病原体、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、および放線菌類（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）からなる群より選択される細菌を原因とする。
【００９１】
別の実施形態では、感染性疾患は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｃｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｕｔｕｓ）、藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）（クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ））、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クロモミコーシス（Ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｏｓｉｓ）、およびマズラミコーシス（Ｍａｄｕｒｏｍｙｃｏｓｉｓ）からなる群より選択される真菌感染病原体を原因とする。
【００９２】
別の実施形態では、感染性疾患は、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ増殖性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス、肝炎ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパピローマウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、ポリオウイルス、トガウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス、風疹ウイルス、およびレオウイルスからなる群より選択されるウイルス感染病原体を原因とする。
【００９３】
さらに別の実施形態では、感染性疾患は、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）、オンコベルバ・ボルブルス（Ｏｎｃｈｏｖｅｒｖａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、住血吸虫属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｕｍ）、ジアルジア属種（Ｇｉａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、トリコモナス属種（Ｔｒｉｃｈｉｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、トキソプラズマ属種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）、蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｓｉｓ）、吸虫、広節裂頭条虫（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｌａｔｕｍ）、条虫属種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびアメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｉｓ）からなる群より選択される寄生虫感染病原体を原因とする。
【００９４】
一実施形態では、感染性疾患はマラリアである。
【実施例】
【００９５】
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するために提供するものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００９６】
実施例１−化学物質および分光測定
特に断らない限り、市販されている材料はすべて、Ｂａｃｈｅｍ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｐ３  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ社、またはその他の業者から購入し、納入されたものを使用した。すべての非水性反応を、オーブン乾燥したガラス容器内でアルゴン雰囲気下で実施した。反応のルーチンのモニタリングは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を用いて実施した。ＨＰＬＣ精製はすべて、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ  ＨＰＬＣ装置またはＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｅ（質量による精製装置）によりＰｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（１９Ｘ１５０ｍｍ）カラムを用いて実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００分光計で得た。化学シフトδを百万分率で表し、溶媒共鳴を内部標準とする（クロロホルム−ｄ、１Ｈ：７．２６；１３Ｃ：７７．１６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６、１Ｈ：２．５０ｐｐｍ；１３Ｃ：３９．５２ｐｐｍ）。ヘキサフルオロベンゼンを１９Ｆ  ＮＭＲの内部標準として用いた。ＮＭＲデータは、化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード）、カップリング定数、および積分として報告される。
【００９７】
実施例２−ＨＡＴＵ介在性アミド結合形成の一般手順
０℃で、カルボン酸（１当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１．２当量）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ；ＤＭＦ中０．６Ｍ）を含むＤＭＦ溶液に、ヒューニッヒ塩基（３〜５当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で５分撹拌し、アミン（１当量）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで０℃で撹拌した（ＬＣＭＳでモニタリング）。反応が完了すると、反応混合物に水を加え、３０分撹拌した。生成物を濾過または酢酸エチル抽出のいずれかで単離した。
【００９８】
実施例３−Ｂｏｃ脱保護の一般手順
基質のジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。常に撹拌しながら、０℃で、トリフルオロ酢酸（ジクロロメタンに対し２０％ｖ／ｖ）を溶液に滴下して加えた。混合物を（１時間にわたり）放置し徐々に室温に温め、反応が完了するまで撹拌した（ＬＣＭＳでモニタリング）。過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を真空下で乾燥した。
【００９９】
実施例４−Ｏ−脱ベンジル化の一般手順
パラジウム炭素（１０％）を基質のメタノール溶液に注意深く加えた。フラスコからの残留空気を除去し、水素でフラッシュした。混合物を室温で３〜４時間、水素バルーンを用いて水素雰囲気下で撹拌した。反応完了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発させ、真空下で乾燥し生成物を得た。
【０１００】
実施例５−アミンのＮ−スルホンアミド合成の一般手順
０℃で、基質（アミン、一般にはＴＦＡ塩）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（２．０〜３．０当量）を加えた。混合物を室温（２５℃）に温め、塩化スルホニル（１．５当量）を一度に加えた。反応完了後（２〜３時間）、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル抽出により単離した。
【０１０１】
実施例６−ＰＫＳ３０７０の合成
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標題化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アスパラギン（７７８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４２８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（９５５ｍｇ、８５％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１０２】
実施例７−ＰＫＳ３０７２の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ３０７０（９５３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して生成物を得た（９８０ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１０３】
実施例８−ＰＫＳ３０８０の合成
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標題化合物を、１−ナフトエ酸（２０．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（４７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（３０．２ｍｇ、５８％）。
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【０１０４】
実施例９−ＰＫＳ２１００３の合成
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標題化合物を、４−フェニル安息香酸（１０４．０ｍｇ、５２４．７μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（２５０．０ｍｇ、５２４．７μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングにより合成した。反応完了後（１時間）、水を加えた。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗って自然乾燥して、２８４．０ｍｇの白色固体を得た。白色固体に酢酸エチルを加えて粉砕し、遠心分離により単離した（４７００ｒｐｍ、１０分）。単離した白色固体（２３５ｍｇ、８２％）は純粋生成物であった（ＬＣＭＳとＮＭＲによる）。
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【０１０５】
実施例１０−ＰＫＳ２１００４の合成
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標題化合物を、３−フェニル安息香酸（３９６．８ｍｇ、２．００ｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（８６７．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングにより合成した。反応完了後（２時間）、反応混合物に水を加えた。オフホワイトの沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、エタノールから再結晶化させて純粋生成物を白色固体として得た（９０５ｍｇ、９２％）。
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【０１０６】
実施例１１−ＰＫＳ２１０２５の合成
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標題化合物を、２−ナフトエ酸（５．２ｍｇ、３０μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（１１．９ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後（１時間）、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１１．５ｍｇ、８９％）。
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【０１０７】
実施例１２−ＰＫＳ２１０２６の合成
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標題化合物を、３−（４−フルオロフェニル）安息香酸（６．４９ｍｇ、３０μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（１１．９ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後（１時間）、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１１．０ｍｇ、７８％）。
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【０１０８】
実施例１３−ＰＫＳ２１０２８の合成
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標題化合物を、３−（４−シアノフェニル）安息香酸（６．７ｍｇ、３０μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（１１．９ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１１．０ｍｇ、７８％）。
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【０１０９】
実施例１４−ＰＫＳ２１１８６の合成
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標題化合物を、４−フェニルピコリン酸（１０．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（２３．８ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（２１．５ｍｇ、７９％）。
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【０１１０】
実施例１５−ＰＫＳ２１１８７の合成
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標題化合物を、２−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）安息香酸（１１．７ｍｇ，５０μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（２３．８ｍｇ，５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（２４．８ｍｇ，８６％）。
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【０１１１】
実施例１６−ＰＫＳ２１１９５の合成
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標題化合物を、２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（１４．３ｍｇ、６１μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（２９．０ｍｇ、６１μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（２８．５ｍｇ、８１％）。
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【０１１２】
実施例１７−ＰＫＳ２１１９６の合成
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標題化合物を、２−フルオロ−５−フェニル−安息香酸（１３．２ｍｇ、６１μｍｏｌ）とＰＫＳ３０７２（２９．０ｍｇ、６１μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（３０．０ｍｇ、８８％）。
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【０１１３】
実施例１８−ＰＫＳ３０８６の合成
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標題化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アスパラギン（３２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバマート（１７．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリング一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（４４．９ｍｇ、９４％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１１４】
実施例１９−ＰＫＳ２１００６の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ３０８６（４０．０ｍｇ、８４μｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。単離した粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、９７％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１１５】
実施例２０−ＰＫＳ２１０１８の合成
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標題化合物を、３−フェニル−安息香酸（４．８ｍｇ、２４μｍｏｌ）とＰＫＳ２１００６（９．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（６．２ｍｇ、５６％）。
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【０１１６】
実施例２１−ＰＫＳ３０８７の合成
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標題化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アスパラギン（３２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバマート（１７．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（４４．３ｍｇ、９３％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１１７】
実施例２２−ＰＫＳ２１００７の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ３０８７（４４．３ｍｇ、９３μｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後（３時間）、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（４１．０ｍｇ、９０％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１１８】
実施例２３−ＰＫＳ２１０１９の合成
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標題化合物を、３−フェニル−安息香酸（４．８ｍｇ、２４μｍｏｌ）とＰＫＳ２１００７（９．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１１．１ｍｇ、７２％）。
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【０１１９】
実施例２４−ＰＫＳ２１０１７の合成
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標題化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−グルタミン（１００．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＮ−ｂｏｃ−エチレンジアミン（５３．９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（１０５．０ｍｇ、７３％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１２０】
実施例２５−ＰＫＳ２１０２１の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１０１７（９８．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後（３時間）、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（１００．０ｍｇ、９９％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１２１】
実施例２６−ＰＫＳ２１０３０の合成
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標題化合物を、３−フェニル−安息香酸（７．１ｍｇ、３６μｍｏｌ）とＰＫＳ２１０２１（１１．３ｍｇ、３０．０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１０．０ｍｇ、６０％）。
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【０１２２】
実施例２７−ＰＫＳ２１１７６の合成
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標題化合物を、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１３９．８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギンベンジルエステル（ＴＦＡ塩；４３１．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（３９５ｍｇ、９３％）。生成物は純粋であり（ＮＭＲによる）、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１２３】
実施例２８−ＰＫＳ２１１７８の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１１７６（１９５．０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＯ−脱ベンジル化の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥して、生成物を無色粘性物質（ガム）として得た（１４６ｍｇ、９８％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１２４】
実施例２９−ＰＫＳ２１１８４の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１１７８（１４５．０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバマート（７８．１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。混合物を、２回、酢酸エチルにより抽出した。まとめた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和食塩水で洗って、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、生成物をオフホワイトの固体として得た（２１０．０ｍｇ、９８％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１２５】
実施例３０−ＰＫＳ２１１８５の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１１８４（２１０．０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。単離した粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（１９７．０ｍｇ、９１％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１２６】
実施例３１−ＰＫＳ２１２０８の合成
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標題化合物を、２−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）安息香酸（１１．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８５（２２．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（２１．０ｍｇ、７６％）。
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【０１２７】
実施例３２−ＰＫＳ２１２２４の合成
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標題化合物を、４−フェニルピリジン−２−カルボン酸（１０．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８５（２２．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１８．２ｍｇ、７０％）。
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【０１２８】
実施例３３−ＰＫＳ２１２２５の合成
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標題化合物を、２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（１１．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８５（２２．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（２４．４ｍｇ、８８％）。
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【０１２９】
実施例３４−ＰＫＳ２１２５０の合成
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標題化合物を、ピコリン酸（６．２ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８５（２２．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（２０．４ｍｇ、９２％）。
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【０１３０】
実施例３５−ＰＫＳ２１２５１の合成
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標題化合物を、２−フルオロ安息香酸（７．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８５（２２．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１９．８ｍｇ、８６％）。
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【０１３１】
実施例３６−ＰＫＳ２１２１２の合成
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Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ２−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギンベンジルエステル（１．６０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、水：テトラヒドロフラン（１：１、２０ｍＬ）混合物に溶解し、５ｍＬのＨＣｌ（１２Ｎ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈し、固体の炭酸水素ナトリウム（およそ１２ｇ）を少量ずつ（pinch-wise）加えて塩基性化し、４−トルエンスルホニルクロリド（１．６１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）と５０ｍＬ  酢酸エチルを加えた。二相混合物を室温で２時間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗った。まとめた酢酸エチル層を蒸発させ、コンビフラッシュで精製して、生成物を白色固体として得た（１．３７ｇ、７５％）。
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【０１３２】
実施例３７−ＰＫＳ２１２４１の合成
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標題化合物を、テトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）中ＰＫＳ２１２１２（１．３７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＯ−脱ベンジル化の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥して、生成物を白色固体として得た（１．０６ｇ、９８％）。
2018536635.tif 000085
【０１３３】
実施例３８−ＰＫＳ２１１７７の合成
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標題化合物を、Ｔｓ−Ａｓｐ（ＣＯＮＨｔＢｕ）−ＯＨ（３４２．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１７６．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加え、混合物を３０分室温で撹拌した。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（４４１．０ｍｇ、９１％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
2018536635.tif 000087
【０１３４】
実施例３９−ＰＫＳ２１１８３の合成
2018536635.tif 000088
標題化合物を、ＰＫＳ２１１７７（４３１．０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後（３時間）、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（４４０．０ｍｇ、９９％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１３５】
実施例４０−ＰＫＳ２１２２１の合成
2018536635.tif 000090
標題化合物を、２−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）安息香酸（１１．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８３（２４．９ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（２５．０ｍｇ、８３％）。
2018536635.tif 000091
【０１３６】
実施例４１−ＰＫＳ２１２２８の合成
2018536635.tif 000092
標題化合物を、２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（１１．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８３（２４．９ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（２４．５ｍｇ、８２％）。
2018536635.tif 000093
【０１３７】
実施例４２−ＰＫＳ２１２２９の合成
2018536635.tif 000094
標題化合物を、４−フェニルピリジン−２−カルボン酸（１０．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８３（２４．９ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１６．０ｍｇ、５７％）。
2018536635.tif 000095
【０１３８】
実施例４３−ＰＫＳ２１２８２の合成
2018536635.tif 000096
標題化合物を、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（６．２ｍｇ、３３μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８３（１５．０ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１０．６ｍｇ、６４％）。
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【０１３９】
実施例４４−ＰＫＳ２１２９１の合成
2018536635.tif 000098
標題化合物を、２−フルオロ−安息香酸（４．６ｍｇ、３３μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８３（１５．０ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１３．９ｍｇ、９１％）。
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【０１４０】
実施例４５−ＰＫＳ２１２９５の合成
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標題化合物を、３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）安息香酸（６．８０ｍｇ、３３μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８３（１５．０ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１４．１ｍｇ、８２％）。
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【０１４１】
実施例４６−ＰＫＳ２１３１５の合成
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標題化合物を、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４．８３ｍｇ、３０．００μｍｏｌ）とＰＫＳ２１１８３（１５．０ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（９．９ｍｇ、６３％）。
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【０１４２】
実施例４７−ＰＫＳ２１２４２の合成
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標題化合物を、３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（２２３．７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギンベンジルエステル（ＴＦＡ塩；５２１．９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（５１５．０ｍｇ、９０％）。生成物は純粋であり（ＮＭＲによる）、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１４３】
実施例４８−ＰＫＳ２１２４３の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１２４２（５１５．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）Ｏ−脱ベンジル化の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥して、生成物を白色固体として得た（４０５．０ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１４４】
実施例４９−ＰＫＳ２１２４６の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１２４３（３１０．０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１４６．８ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加えた。白色沈殿物が生じ、これを濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（３９３．０ｍｇ、８９％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１４５】
実施例５０−ＰＫＳ２１２４９の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１２４６（３９０．０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。単離した粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕した。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を乾燥して生成物を得た（４００ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
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【０１４６】
実施例５１−ＰＫＳ２１２５４の合成
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標題化合物を、ピコリン酸（６．２ｍｇ、５１μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２４９（２５．０ｍｇ、５１μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た（１９．５ｍｇ、７９％）。
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【０１４７】
実施例５２−ＰＫＳ２１２５５の合成
2018536635.tif 000114
標題化合物を、２−フルオロ安息香酸（７．１ｍｇ、５１μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２４９（２５．０ｍｇ、５１μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（２０．８ｍｇ、８２％）。
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【０１４８】
実施例５３−ＰＫＳ２１２５８の合成
2018536635.tif 000116
標題化合物を、キノリン−８−カルボン酸（８．８ｍｇ、５１μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２４９（２５．０ｍｇ、５１μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１８．８ｍｇ、６９％）。
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【０１４９】
実施例５４−ＰＫＳ２１２５９の合成
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標題化合物を、４−フルオロナフタレン−１−カルボン酸（９．６ｍｇ、５１μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２４９（２５．０ｍｇ、５１μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（２２．４ｍｇ、８０％）。
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【０１５０】
実施例５５−ＰＫＳ２１２６３の合成
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標題化合物を、Ｂｏｃ−Ａｓｐ−ＯＢｎ（６４．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（２５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後（２時間）、水を加え、室温で３０分撹拌した。生じた白色沈殿物を濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、８７％）。
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【０１５１】
実施例５６−ＰＫＳ２１２６４の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１２６３（７０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥し、ヘキサンを加えて粉砕した。ヘキサンをデカントし、無色粘性物質（ガム）を真空下で乾燥して、生成物を得た（７２ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
2018536635.tif 000123
【０１５２】
実施例５７−ＰＫＳ２１２６７の合成
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標題化合物を、３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（２６．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）とＰＫＳ２１２６４（７１．１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。生じた白色沈殿物を濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（７０ｍｇ、９１％）。
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【０１５３】
実施例５８−ＰＫＳ２１２６９の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１２６７（６５．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＯ−脱ベンジル化の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥して、生成物を白色固体として得た（５２．８ｍｇ、定量的）。
2018536635.tif 000127
【０１５４】
実施例５９−ＰＫＳ２１２７３の合成
2018536635.tif 000128
標題化合物を、ＰＫＳ２１２６９（５２．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（２３．８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。生じた白色沈殿物を濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（７０ｍｇ、９７％）。
2018536635.tif 000129
【０１５５】
実施例６０−ＰＫＳ２１２７５の合成
2018536635.tif 000130
標題化合物を、ＰＫＳ２１２７３（６５．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後（１．５時間）、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を得た（６２．３ｍｇ、９３％）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
2018536635.tif 000131
【０１５６】
実施例６１−ＰＫＳ２１２７８の合成
2018536635.tif 000132
標題化合物を、３−フェニル安息香酸（５．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２７５（１３．７ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１２．３ｍｇ、８０％）。
2018536635.tif 000133
【０１５７】
実施例６２−ＰＫＳ２１２７９の合成
2018536635.tif 000134
標題化合物を、２−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）安息香酸（６．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２７５（１３．７ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１３．２ｍｇ、８１％）。
2018536635.tif 000135
【０１５８】
実施例６３−ＰＫＳ２１２７０の合成
2018536635.tif 000136
標題化合物を、２−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）安息香酸（１１７．１０ｍｇ、５００μｍｏｌ）とＮ−ｂｏｃ−エチレンジアミン（８８．１２ｍｇ、５５０μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、水を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。生じた白色沈殿物を濾過し、水で洗って自然乾燥して、生成物を白色固体として得た（１６０．０ｍｇ、８５％）。
2018536635.tif 000137
【０１５９】
実施例６４−ＰＫＳ２１２７４の合成
2018536635.tif 000138
標題化合物を、ＰＫＳ２１２７０（１５０．０ｍｇ、３９９μｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を得た（１５５ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
2018536635.tif 000139
【０１６０】
実施例６５−ＰＫＳ２１２７７の合成
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標題化合物を、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−オキソ−ブタン酸（２８．８ｍｇ、１００μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２７４（３９．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、白色固体として生成物を得た（４３．０ｍｇ．７９％）。
2018536635.tif 000141
【０１６１】
実施例６６−ＰＫＳ２１２８４の合成
2018536635.tif 000142
標題化合物を、ＰＫＳ２１２７７（２１．０ｍｇ、３８μｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を無色粘性物質（ガム）として得た（１９．０ｍｇ、８８％）。
2018536635.tif 000143
【０１６２】
実施例６７−ＰＫＳ２１２９３の合成
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０℃で、ＰＫＳ２１２８４（１０．７ｍｇ、１９μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．７７ｍｇ、５７．００μｍｏｌ、７．９０μＬ）を加えた。溶液を（１５分かけて）室温に温め、塩化シクロプロパンスルホニル（５．３ｍｇ、３８μｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（９．２ｍｇ、８８％）。
2018536635.tif 000145
【０１６３】
実施例６８−ＰＫＳ２１２９４の合成
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０℃で、ヒューニッヒ塩基（８．７ｍｇ、６７μｍｏｌ、１１．７μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、ＰＫＳ２１２８４（１２．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）溶液に加えた。溶液を５分撹拌し、無水酢酸（２．７ｍｇ、２６．８μｍｏｌ、２．５μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（７．１ｍｇ、６５％）。
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【０１６４】
実施例６９−ＰＫＳ２１２７６の合成
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標題化合物を、Ｂｏｃ−グリシン（１９．３ｍｇ、１１０μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２７４（３９．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を無色固体として得た（３８．０ｍｇ、８８％）。
2018536635.tif 000149
【０１６５】
実施例７０−ＰＫＳ２１２８５の合成
2018536635.tif 000150
標題化合物を、ＰＫＳ２１２７６（３２．０ｍｇ、７４μｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥して、生成物を得た（３３ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
2018536635.tif 000151
【０１６６】
実施例７１−ＰＫＳ２１２８９の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１２８５（１６．００ｍｇ、３５．７７μｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１３．６ｍｇ、７２μｍｏｌ）を用いてのスルホンアミド調製の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１４．８ｍｇ、８５％）。
2018536635.tif 000153
【０１６７】
実施例７２−ＰＫＳ２１２８０の合成
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０℃で、トリエチルアミン（７５．８ｍｇ、７４９μｍｏｌ、１０４μＬ）を、ＰＫＳ２１２７４（３９．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０分撹拌し、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＳｕ（３１．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置し徐々に室温に温めた。反応完了後（２時間）、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（３６．３ｍｇ、８１％）。
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【０１６８】
実施例７３−ＰＫＳ２１２８６の合成
2018536635.tif 000156
標題化合物を、ＰＫＳ２１２８０（３０．０ｍｇ、６７μｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥して、生成物を得た（３１．０ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
2018536635.tif 000157
【０１６９】
実施例７４−ＰＫＳ２１２９０の合成
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標題化合物を、ＰＫＳ２１２８６（１６．０ｍｇ、３５μｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（９．９ｍｇ、５２μｍｏｌ）を用いてのスルホンアミド調製の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（１２．４ｍｇ、７１％）。
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【０１７０】
実施例７５−ＰＫＳ２１２８１の合成
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標題化合物を、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ（２３．２ｍｇ、１００μｍｏｌ）とＰＫＳ２１２７４（３９．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＨＡＴＵ介在性カップリングの一般手順にしたがい合成した。反応完了後、混合物を分取ＬＣＭＳで精製して、生成物を白色固体として得た（４３．６ｍｇ、８９％）。
2018536635.tif 000161
【０１７１】
実施例７６−ＰＫＳ２１２８３の合成
2018536635.tif 000162
標題化合物を、ＰＫＳ２１２８１（３０．０ｍｇ、６１μｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを蒸発させた。粗生成物を真空下で乾燥し、ジエチルエーテルを加えて粉砕して、白色固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、白色固体を真空下で乾燥して、生成物を得た（３０．８ｍｇ、定量的）。生成物は、さらに精製せずに、次のステップで用いた。
2018536635.tif 000163
【０１７２】
実施例７７−ＰＫＳ２１２８８の合成
2018536635.tif 000164
標題化合物を、ＰＫＳ２１２８３（１５．１ｍｇ、３０μｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１１．４ｍｇ、６０μｍｏｌ）を用いてのスルホンアミド調製の一般手順にしたがい合成した。反応完了後、ジクロロメタンを蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、白色固体として生成物を得た（１３．６ｍｇ、８３％）。
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【０１７３】
実施例７８−ヒト構成型プロテアソームおよび免疫プロテアソームに対するＩＣ５０値の決定
９６ウェルプレートアッセイにより、プロテアソームのキモトリプシンβ５活性に対するＩＣ５０を決定した。ヒト構成型プロテアソームと免疫プロテアソームの両方をＢｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社から購入した。ＤＭＳＯ中１μＬの１００ｘ化合物を指定濃度でウェル底にスポットした。ＤＭＳＯを対照として用いた。阻害剤の最終濃度は１００μＭ〜０．０９８μＭであった。各ウェルにおける基質の時間経過に伴う加水分解を、励起波長３６０ｎｍ、放射波長４６０ｎｍで、９０分モニタリングした。ＩＣ５０は、ＰＲＩＳＭを用いて、化合物濃度に対する加水分解の速度を当てはめて評価した。ヒトプロテアソームに対するＩＣ５０は、ｃ−２０Ｓについては０．２５ｎＭ、ｉ−２０Ｓについては０．４ｎＭの濃度であった。β５ｃには最終濃度２５μＭでＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣを用い、ｂ５ｉには最終濃度１５μＭでＡｃ−ＡＮＷ−ＡＭＣを用いた。ＳＤＳ（０．０２％）をアクチベーターとして用い、０．０１％ＢＳＡを反応バッファー中に用いた。
【０１７４】
実施例７９−熱帯熱マラリア原虫に対するＥＣ５０値の決定
熱帯熱マラリア原虫の連続インビトロ培養物を、ヘペスおよびヒポキサンチンを含み０．５％ＡｌｂｕｍａｘＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．２５％炭酸水素ナトリウム、および０．１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンで完全化したＲＰＭＩ  １６４０培地中、ヘマトクリット５％まで希釈したヒト赤血球（ＲＢＣ）中で維持した。寄生虫を、５％酸素、５％二酸化炭素、９０％窒素のガス混合物中、３７℃でインキュベーションした。
【０１７５】
新規化合物に対する寄生虫感受性を、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社Ｓ１０４６）薬物アッセイプロトコルで決定した。様々な臨床染色の熱帯熱マラリア原虫を、系列希釈の濃度の化合物と一緒に、透明の滅菌９６ウェルプレートで７２時間培養した。続いて、１５０μｌの培養物を黒い９６ウェルプレートに移し、冷凍庫に入れて赤血球を溶解させた。プレートを解凍し、Ｓｙｂｒ  Ｇｒｅｅｎ溶解バッファーに懸濁した。実験室奥の非常に古いプレートリーダーで集めた生データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。薬物濃度を対数変換し、正規化し、次いで非線形回帰によりカーブフィットさせて、ＥＣ５０値を得た。結果を表１および表２に示す。
【０１７６】
（表１）赤血球中熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の増殖に対する選択された化合物のＥＣ５０
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１：Ｐ．ｆ．：３Ｄ７、ＩＣ５０は報告されているようにして決定した（Ｈｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｒｅｃｔ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ，”  Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ８８：７０２−７１２  （２０１３）、その全文を参照により本明細書に援用する）。
【０１７７】
（表２）熱帯熱マラリア原虫株に対するＰＫＳ２１００４およびＰＫＳ２１００３のＥＣ５０
2018536635.tif 000167
ART: アルテミシニン; ATOV: アトバコン; MDR: 多剤耐性; PYR: ピリメタミン; R: 耐性; S: 感受性; SUL:スルファドキシン
【０１７８】
実施例８０−細胞生存性アッセイ
多発性骨髄腫細胞株ＭＭ．１Ｓ（２００，０００細胞／ｍＬ）およびＲＰＭＩ８２２６（２００，０００細胞／ｍＬ）、Ｂリンパ腫細胞株Ｋａｒｐａｓ１１０６Ｐ（８００，０００細胞／ｍＬ）、ならびに肝癌細胞株ＨｅｐＧ２（１２，０００細胞／ｍＬ）を用いて、化合物の細胞傷害性を決定した。細胞は、３７℃で、加湿空気／５％ＣＯ２雰囲気中、１０％ウシ胎児血清を加えた培地で培養し、ただしＫａｒｐａｓ−１１０６Ｐ細胞培地だけは２０％ウシ胎児血清を加え、また１００単位／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンをＲＰＭＩ  １６４０培地に加えた。１２，０００細胞／ウェル。９６ウェルプレートに蒔いた細胞を、記載の濃度の化合物で、５％ＣＯ２の組織培養インキュベーター内で７２時間３７℃で処理した。生細胞の数をＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ／ｇｌｏ（商標）アッセイキットで計測した。ＥＣ５０をＰＲＩＳＭ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）で計算した。結果を表３に示す。
【０１７９】
（表３）ＰＫＳ２１２２１の細胞内プロテアソーム活性阻害および細胞傷害性
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β5i 活性を(Ac-ANW)2-R110を用いてアッセイ; β5 およびβ5c 活性をsuc-LLVY-ルシフェリンを用いてアッセイ。データは平均± SEM。
【０１８０】
実施例８１−抗マラリアアッセイのプロトコル
熱帯熱マラリア原虫寄生虫をヒト赤血球中で培養した。薬物アッセイを９６ウェルプレートで、全体積２００μｌで実施した。アッセイは、開始寄生虫血症（感染赤血球の割合）０．５％で設定した。被験化合物は２７７８ｎＭ〜０．４ｎＭの濃度で蒔いた。テストプレートを標準的な低酸素条件下、３７℃で７２時間増殖させた。このとき、プレートを増殖決定用に準備し、最初にプレートを凍結してから解凍して赤血球を溶解し、１５０μｌの溶解解凍培養物を黒い９６ウェルプレートに移し、ＳＹＢＲグリーンＤＮＡ色素を含む溶解バッファーに混合した。各ウェルの蛍光を、プレートリーダーで、励起波長４９０ｎｍ、放射波長５３０ｎｍで記録し、ＤＭＳＯ対照に対し正規化した。ＥＣ５０をＰｒｉｓｍソフトウェアにより決定した。
【０１８１】
ＮＦ５４  ｐｅｇ４−ｔｄＴｏｍａｔｏ寄生虫の無性生殖を、５０ｍＭ  ＧｌｃＮＡｃおよび２０Ｕ／ｍＬヘパリンで３日間処理して、排した。次に、このＮＦ５４  ｐｅｇ４−ｔｄＴｏｍａｔｏ寄生虫を、標準的な培養法により維持した。Ｆｉｖｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｇａｍｅｔｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，”  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．  １５４（１）：１１９−１２３  （２００７）（その全文を参照により本明細書に援用する）にしたがい生殖母細胞を同時に誘導した。無性生殖を、５０ｍＭ  ＧｌｃＮＡｃで３日間処理して、排した。生殖母細胞殺傷アッセイを、５日目と１０日目に、三連９６ウェルフォーマット、１％ヘマトクリットおよび２％生殖母細胞血症（ｇａｍｅｔｏｃｙｔｅｍｉａ）で設定した。化合物は三連で設定し、３倍系列希釈した。さらに、６溶媒対照（ＤＭＳＯ）をプレート全体に等しく分配した。ステージＩＩＩ〜ＩＶ（５〜７日目）およびステージＩＶ〜Ｖ（１０〜１２日目）の７２時間インキュベーション後、（５日目と１０日目の午後にインキュベーションを開始し、プレートを８日目と１３日目の午後に取り出してアッセイする）、培養物を１６ｎＭ  Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２および５０ｎＭ  ＤｉｌＣ１（５）で３０分３７℃で染色した。Ｃｙｔｅｋ  ＤｘＰ１２フローサイトメーターでＤＮＡ＋、高ヘモゾイン細胞をゲーティングして生殖母細胞血症を決定し、２０００〜３０００生殖母細胞のミトコンドリア膜電位依存性ＤｉｌＣ１（５）蓄積に基づき生殖母細胞生存率を推定した（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｏｔｅｎｔ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｇａｍｅｔｏｃｙｔｏｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｉａｍｉｎｏｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅｓ，  Ｌｅａｄ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｙｐｅｓ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ａｎ  Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｃｒｅｅｎ，”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０１５，  ５９：１３８９  （２０１５）、その全文を参照により本明細書に援用する）。平均ＤｉｌＣ１（５）シグナルを溶媒対照および全体最小値に対し正規化し、ＥＣ５０の計算に用いた（図３および表４）。
【０１８２】
（表４）Ｐｆ生殖母細胞に対する化合物のＥＣ５０
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【０１８３】
図４Ａは、記載の濃度の阻害剤で処理して４時間後の熱帯熱マラリア原虫分裂体中ポリ−ｕｂタンパク質の蓄積を示す（ＢＴＺ：ボルテゾミブ）。図４Ｂは、ＡｓｎＥＤＡがＰｆ２０Ｓのβ５活性サブユニットを特異的に阻害することを示す。Ｐｆライセートを、記載の濃度の阻害剤と一緒に１時間インキュベーションしてから、ＭＶ１５１（２μＭ）と一緒にさらに１時間インキュベーションした。ＳＤＳ−ｐａｇｅをＴｙｐｈｏｏｎ蛍光スキャナーでスキャンした。上段：ＰＫＳ２１００４はＰｆ２０Ｓ  β５の標識化を阻害したが、ＰＫＳ２１００３は阻害しなかった。ＢＴＺを陽性対照として用いた。中段および下段：ＰＫＳ２１００４とＰＫＳ２１２８７は、Ｐｆ２０Ｓ  β５の標識化を用量依存的に阻害した。図４Ｃは、スポロゾイト期のネズミマラリア原虫のＰＫＳ２１００４による用量依存的殺傷を示す（Ｐ／Ｔ：スポロゾイトをＰＫＳ２１００４で３０分、氷上で前処理し、ＨｅｐＧ２細胞に１０Ｘ培地体積で加え、４時間後に培地を交換した（三角）。ＰＫＳ２１００４とスポロゾイトをＨｅｐＧ２と一緒にインキュベーションし、６時間後（四角）、および１４時間後（丸）に培地を交換した。ＥＣ５０はそれぞれ、１５７ｎＭ、４１ｎＭ、および２１ｎＭであった。
【０１８４】
実施例８２−結果と考察
免疫細胞に対しメカニズムに基づく毒性が低く、他の細胞に対しては毒性がほぼないか皆無であるプロテアソーム阻害により免疫応答を制御するには、ｃ−２０Ｓではなくｉ−２０Ｓを選択的に阻害することが有用となる。この見解と一致して、また、ｃ−２０Ｓサブユニットをコードする遺伝子の攪乱とは違って、β１ｉ、β２ｉ、およびβ５ｉをコードする遺伝子の攪乱の結果、健康で繁殖能力も免疫力もあるマウスができる（Ｋｉｎｃａｉｄ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｍｉｃｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  Ｌａｃｋｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  Ｓｈｏｗ  Ｍａｊｏｒ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，”  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３：１２９−１３５  （２０１２）、その全文を参照により本明細書に援用する）。実際、化合物ＯＮＸ−０９１４によるβ５cよりもβ５ｉの選択的阻害が、いくつかの自己免疫疾患マウスモデルで有効とされている（Ｋａｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｂｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８９：４１８２−４１９３  （２０１２）；  Ｂａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，”  ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ６：２２６−２３８  （２０１４）；  Ｂａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，”  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８５：６３４−６４１  （２０１０）；  Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  １５：７８１−７８７  （２００９）；  Ｉｃｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｕｐｕｓ  ｖｉａ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ，”  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，  ６４：４９３−５０３  （２０１２）、それらの全文を参照により本明細書に援用する）。しかし、ＯＮＸ−０９１４は、ペプチドエポキシケトンの阻害剤クラスに属し、その不可逆的メカニズムには、活性部位Ｔｈｒ１Ｎのヒドロキシル基とアミノ基を動員して、エポキシケトン弾頭を有するモルホリン付加体を形成することが含まれる（Ｇｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕ���ｅ  ｏｆ  Ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ：  ２０Ｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  α‘，β‘−Ｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２２：１２３７−１２３８  （２０００）、その全文を参照により本明細書に援用する）。不可逆的阻害剤を長期間使用すると、ｃ−２０Ｓおよび未知の標的の阻害が徐々に累積して、毒性リスクがでてくる。したがって、より高度にｉ−２０Ｓ選択的であり、かつ可逆的でもある阻害剤の開発が望まれる。さらなる利点が非競合的作用モードから生じ得、基質が累進的に蓄積しても、阻害の程度は低下しない。本願は、非競合的かつ選択的にキモトリプシンβ５ｃよりもβ５ｉのほうを阻害する、新規クラスの非共有結合的化合物を先見性により発見したことを報告するものである。
【０１８５】
ヒトｃ−２０Ｓよりも結核菌プロテアソームのほうを選択的に阻害する新規クラスのＮ，Ｃ−キャッピングされたジペプチドが最近報告された（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ４６１（７２６４）：６２１−６２６  （２００９）、その全文を参照により本明細書に援用する）。その後、このクラスの阻害剤は、ｃ−２０Ｓよりもｉ−２０Ｓのほうを選択的に阻害することも見出され（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｘａｔｈｉａｚｏｌｏｎｅｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ，”  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ５：４０５−４１０  （２０１４）、その全文を参照により本明細書に援用する）、このことは、マイコバクテリアとヒトのｃ−２０Ｓプロテアソームはどちらも、肥大したＳ１ポケットおよび好ましいオリゴペプチド基質をもつことを反映している（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ｆｏｒ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ，”  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８３：３４４２３−３４４３１  （２００８）；  Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｘｑｕｉｓｉｔｅ  Ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ２０Ｓ  β５−Ｓｕｂｕｎｉｔ，”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ４３０：４６１−４７６  （２０１０）、それらの全文を参照により本明細書に援用する）。新規クラスのＮ，Ｃ−キャッピングされたジペプチド模倣体が、β−アミノ酸を、ｃ−２０Ｓよりもｉ−２０Ｓに対し顕著な選択性のあるＮ，Ｃ−キャッピングされたジペプチドに組み込むことにより、開発された（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  β５ｉ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｃｈｅｍ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １１（１９）：２１２７−２１３１  （２０１６）、その全文を参照により本明細書に援用する）。このように、マイコバクテリア２０Ｓ阻害剤に見られるいくつかの特徴が、ｉ−２０Ｓ選択的阻害剤の合理的設計に利用されている。選択されたＮ，Ｃ−キャッピングされたジペプチドのアミド結合が、生物学的等価体と体系的に置換された。Ｃ−キャップのアミド結合を逆にし、アミノ酸を芳香族カルボキシル酸で置換すると、新規の化学種Ａｓｎ−エチレンジアミン（ＡｓｎＥＤＡ）ができた。このクラスの最初の化合物ＰＫＳ３０８０は、ヒトβ５ｉとβ５ｃに対し、それぞれ０．３７μＭと１．２２μＭという適度なＩＣ５０となった。１−ナフトイルを２−ナフトイルで置換すると（ＰＫＳ２１０２５が生成）、β５ｉに対する効力が３倍増大し、選択性は２６倍に増大した。
【０１８６】
次に、Ｎ−キャップ、Ｃ−キャップ、エチレン、およびＡｓｎ側鎖の置換を変えた。Ｎ−キャップを［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（ＰＫＳ２１００３）および［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ＰＫＳ２１００４）で置換すると、活性に大きな影響があった。ＰＫＳ２１００３は、β５ｉに対してもβ５ｃに対しても検出可能な活性はなかった（いずれもＩＣ５０＞１００μＭ）が、ＰＫＳ２１００４はβ５ｉとβ５ｃ両方の強力な阻害剤で、それぞれＩＣ５０は０．０５８μＭと０．３２６μＭであった。β５サブユニットの阻害は特異的で、ｉ−２０Ｓでもｃ−２０Ｓでもβ１またはβ２活性の阻害は観察されなかった（表５）。
【０１８７】
（表５）ヒト免疫プロテアソームβ５ｉおよび構成型プロテアソームβ５ｃサブユニットに対する化合物のＩＣ５０
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【０１８８】
洗い出し実験により、このクラスのプロテアソーム阻害剤の非共有結合的化学特性から予測される可逆性を確認した。プレインキュベーションしたｃ−２０ＳとＰＫＳ２１００４の混合物を透析すると、β５ｃ活性が完全に復元された（図１Ａ）。動態分析によると、ＰＫＳ２１００４は、β５ｉおよびβ５ｃの各基質に対し非競合的な阻害剤であることが示された。ＰＫＳ２１００４の濃度が上昇すると、β５ｃ阻害の場合、Ｖｍａｘは低下したがＫＭは一定しており、β５ｉ阻害の場合、ＶｍａｘとＫＭの両方が低下して（図１Ｂ〜Ｅ）、β５ｉとβ５ｃのＰＫＳ２１００４による阻害は、αｃ−２０Ｓ≒０．５７とαｉ−２０Ｓ≒０．２８の混合タイプの非競合性であることを示し、ＰＫＳ２１００４は、基質なしよりも、基質が結合しているほうが、β５ｃとβ５ｉそれぞれに強く結合することを示している。ＰＫＳ２１００４濃度の上昇に伴いＶｍａｘ／ＫＭが低下することはまた、ＰＫＳ２１００４がどちらの２０Ｓの非競合的阻害剤でもないことを示唆している（Ｃｏｐｅｌａｎｄ  Ｒ．Ａ．，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎ．Ｊ．，  ｐｐ．  １−５３８  （２０１３）、その全文を参照により本明細書に援用する）。
【０１８９】
これらのＡｓｎＥＤＡの上述の特徴に後押しされ、ＰＫＳ２１００４をベースとしてエチレンジアミンのカルボン酸、ＡｓｎのＮ−キャップ、およびＡｓｎの側鎖の変化に基づく、さらなるＳＡＲ試験（表５）を行った。表５に挙げる化合物はすべて、実施例６〜実施例７７で説明したようにして合成した。最終化合物はすべてＮＭＲおよびＨＲＭＳで確認した。全化合物のβ５ｉおよびβ５ｃ（表５）、β１ｉ、β２ｉ、β１ｃおよびβ２ｃに対するＩＣ５０を、報告されている方法により決定した（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎ，Ｃ−Ｃａｐｐｅｄ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｏｖｅｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｓ３  ａｎｄ  Ｓ１  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｏｃｋｅｔｓ，”  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  １３５：９９６８−９９７１  （２０１３）、その全文を参照により本明細書に援用する）。全化合物がβ５サブユニットに特異的であり、β１ｉ、β１ｃ、β２ｉまたはβ２ｃの阻害は観察されず、３３μＭ未満の阻害はなかった。エチレンジアミンをメチル−エチレンジアミン（ＰＫＳ２１０１８）および１，３−プロピルジアミン（ＰＫＳ２１０１９）と比較すると、エチレンジアミンが最も高いβ５ｉに対する効力およびβ５ｃよりもβ５ｉの選択性を与えたことがわかった。次に、ＰＫＳ２１００４の［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを、４’−フルオロ（ＰＫＳ２１０２６）、４’−シアノ（ＰＫＳ２１０２８）、４−フルオロ（ＰＫＳ２１１９６）、４，３’−ジフルオロ（ＰＫＳ２１１９５）、および４，２’−ジフルオロ（ＰＫＳ２１１８７）の各置換基で修飾した。４’−置換により効力が低下したが、４−および４，３’−置換では低下しなかった。最高の４，２’−ジフルオロ−（ＰＫＳ２１１８７）は、β５ｉに対する効力をＩＣ５０  ０．０１５μＭに改良し、選択性もβ５ｃ阻害の約２０倍に改良した。
【０１９０】
次に、ＰＫＳ２１１８７合成の中間体であるＰＫＳ２１２７７のＡｓｐ−ｔＢｕ置換を調査した。ＰＫＳ２１２７７は、β５ｉに対し適度に強力であり、β５ｃの３６倍の選択性がある。Ａｓｐ−ｔＢｕをＧｌｙ（ＰＫＳ２１２７６）、Ａｌａ（ＰＫＳ２１２８０）、またはＡｓｎ（ＰＫＳ２１２８１）で置換すると、β５ｉとβ５ｃ両方に対する阻害活性がなくなり、Ａｓｐ−ｔＢｕがβ５への最適な結合に重要であることが示唆された。次に、ＰＫＳ２１１８７のＡｓｎのＮ−キャップのフェニルプロピオナートをトシルで置換して、ＰＫＳ２１２２１を得た。ＩＣ５０は、β５ｉに対しては２．４ｎＭ、β５ｃに対しては７０ｎＭと決定され、３０倍の選択性が示された。再び、ＰＫＳ２１２２１のＡｓｐ−ｔＢｕをＧｌｙ（ＰＫＳ２１２８９）、Ａｌａ（ＰＫＳ２１２９０）、またはＡｓｎ（ＰＫＳ２１２８８）で置換すると、β５ｉとβ５ｃ両方に対する阻害活性がなくなった。
【０１９１】
非競合的な阻害様式がこのクラスの化合物に共通であることを裏付けるため、ＰＫＳ２１２２１をβ５ｉに対し試験し、非競合的メカニズムを確認し、αを０．２６と決定した（図５）が、これはＰＫＳ２１００４と一致している。
【０１９２】
このクラスの阻害剤が細胞浸透性かどうかを決定するため、Ｂ細胞リンパ腫株Ｋａｒｐａｓ  １１０６Ｐ（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  β５ｉ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｃｈｅｍ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １１（１９）：２１２７−２１３１  （２０１６）、その全文を参照により本明細書に援用する）（ｃ−２０Ｓよりもｉ−２０Ｓが高比率で発現）をＰＫＳ２１２２１で処理してから、（Ａｃ−ＡＮＷ）２−Ｒ１１０（β５ｉの特異的基質）か、またはｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ルシフェリン（β５の基質）と一緒にインキュベーションした。ＩＣ５０値は両基質で同じであり、細胞浸透能が示された。同様に、ＰＫＳ２１２２１は、ＨｅｐＧ２ヘパトーマ細胞で、β５ｃ活性をＩＣ５０  ２．０μＭで阻害した。（Ａｃ−ＡＮＷ）２−Ｒ１１０を基質として用いたＨｅｐＧ２細胞ではβ５ｉ活性が検出されなかった（図２Ａ）。免疫および通常細胞株における様々なＰＫＳ２１２２１の細胞内プロテアソーム阻害と相関して、ＰＫＳ２１２２１の多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．Ｓおよび８２２６に対する細胞傷害性（図２Ｂおよび表３）。
【０１９３】
以上のことをまとめると、非共有結合的かつ非競合的にプロテアソームのキモトリプシンβ５サブユニットを阻害する新規化学種のプロテアソーム阻害剤を同定した。β５ｃよりもβ５ｉの選択的阻害剤としてのＡｓｎＥＤＡアナログを開発した。これは、強力な非共有結合的・非競合的・選択的β５ｉ阻害剤の初の報告例である。時間が経って基質が蓄積されると細胞内活性が減少することが多い競合的阻害剤とは異なり、非競合的阻害剤は阻害活性を保持し、このβ５ｉ阻害の場合は実は基質の蓄積により阻害剤の結合が強化されるので、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療の治療窓が広がる可能性がある。プロテアソーム阻害剤用ＡｓｎＥＤＡ化学種の汎用性は、ヒト宿主プロテアソームよりも熱帯熱マラリア原虫プロテアソームの選択的阻害剤の開発を説明する姉妹論文でさらに実証される。
【０１９４】
本発明を例示するため詳しく説明してきたが、そのような詳説の目的は例示であり、当業者であれば以下の特許請求の範囲で定める本発明の精神および範囲から逸脱することなく変形を加えられることが理解される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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