(57)【要約】４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤を本明細書に記載し、該医薬製剤は、局所使用、および癌を有する対象の治療におけるこのような製剤の使用の方法に適する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩；１つまたは複数の希釈剤；および１つまたは複数のゲル化剤を含む、局所製剤。
【請求項２】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１の局所製剤。
【請求項３】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．４％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１または２の局所製剤。
【請求項４】
前記１つまたは複数の希釈剤が、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、またはその組み合わせを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項５】
前記１つまたは複数の希釈剤が、約４０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項６】
前記１つまたは複数のゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項７】
前記１つまたは複数のゲル化剤が、約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項８】
前記１つまたは複数のゲル化剤が、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項９】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のゲル化剤を含む医薬製剤であって、対象における局所使用に適する、医薬製剤。
【請求項１０】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項９の医薬製剤。
【請求項１１】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．４％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項９または１０の医薬製剤。
【請求項１２】
前記１つまたは複数のゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記１つまたは複数のゲル化剤が、約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記１つまたは複数のゲル化剤が、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
１つまたは複数の希釈剤をさらに含む、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記１つまたは複数の希釈剤が、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、またはその組み合わせを含む、請求項１５の医薬製剤。
【請求項１７】
前記１つまたは複数の希釈剤が、約４０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１５または１６の医薬製剤。
【請求項１８】
対象における癌を治療する方法であって、治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のゲル化剤を含む組成物を、対象に、局所的に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記癌が基底細胞癌である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、１日１回、前記対象に投与される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、２日連続で１日１回、前記対象に投与される、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、癌を治療するための手術後に、前記対象に投与される、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互援用
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１５年１１月３０日に出願された米国仮出願第６２／２６１，２０７号に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、癌の治療のための局所製剤を含む実施形態に関する。
【発明の概要】
【０００３】
一態様では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩；１つまたは複数の希釈剤；および１つまたは複数のゲル化剤を含む、局所製剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．４％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤が、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤が、約４０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤が、約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤が、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。
【０００４】
別の態様では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のゲル化剤を含む医薬製剤であって、対象における局所使用に適する、医薬製剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、約０．４％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤が、約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤が、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤が１つまたは複数の希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤が、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤が、約４０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する。
【０００５】
別の態様では、対象における癌を治療する方法であって、治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のゲル化剤を含む組成物を、対象に、局所的に投与することを含む、方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、癌が基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態（ｍｏｒｐｈｅａｆｏｒｍ）、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカス（Ｐｉｎｋｕｓ）の線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、組成物が、１日１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物が、２日連続で１日１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物が、癌を治療するための手術後に、対象に投与される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのエタノール系製剤における、水濃度の増加による加溶媒分解の程度を示す。
【図２】図２は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＬＤＥ２２５の製剤の２つの異なる製剤を用いて化合物の流動（フラックス）の比較を示す。
【図３】図３は、ＬＤＥ２２５の製剤と比較して、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの２つの異なる製剤についての表皮および真皮における、化合物の蓄積を示す。
【図４】図４は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製剤の３つの異なる製剤のうち１つまたはＬＤＥ２２５の製剤の投与後の、ミニブタからの皮膚サンプルの分析からＧｌｉ１遺伝子発現の阻害のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路は、細胞分化および増殖を指示することによって、胚パターン形成および成体組織の維持に重要な役割を果たす。ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、インディアンヘッジホッグ（Ｉｈｈ）、およびデザートヘッジホッグ（Ｄｈｈ）を含むヘッジホッグ（Ｈｈ）タンパク質ファミリーは、自己触媒的切断およびアミノ末端ペプチドへのコレステロールのカップリングを含む翻訳後修飾を受けて、シグナル活性を有するフラグメントを形成する分泌糖タンパク質である。Ｈｈは１２回膜貫通タンパク質Ｐｔｃｈ（Ｐｔｃｈ１およびＰｔｃｈ２）に結合し、それによってＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）のＰｔｃｈ媒介性抑制を緩和する。Ｓｍｏ活性化は、一連の細胞内事象を誘発し、Ｇｌｉ転写因子（Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２およびＧｌｉ３）の安定化および細胞増殖、細胞生存、血管形成および浸潤に関与するＧｌｉ依存性遺伝子の発現をもたらす。
【０００８】
Ｈｈシグナル伝達は、Ｓｈｈシグナル伝達の異常な活性化が種々の腫瘍、例えば膵臓癌、髄芽細胞腫、基底細胞癌、小細胞肺癌および前立腺癌の形成をもたらすという発見に基づいて、最近かなりの関心を集めている。ＷＯ２００５０３３２８８は、ヘッジホッグアンタゴニストであると主張されている特定の１，４−二置換フタラジン化合物を開示している。同様に、ＷＯ２００８１１０６１１は、ヘッジホッグ経路に関連する病状の診断および治療に関連する特定の１，４−二置換フタラジン化合物を開示する。ＷＯ２００９００２４６９は、不適切なヘッジホッグシグナリングによって引き起こされる全ての腫瘍の治療選択肢であると主張されている特定の１，４−二置換フタラジン化合物を開示している。
【０００９】
一態様では、本明細書で提供されるのは、ヘッジホッグ経路阻害剤（４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）を含む、対象に局所投与するための医薬製剤、並びにそれらの調製方法および使用である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、治療中に対象に瘢痕、痛み、または不快感を残さない。
【００１０】
用語「４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド」は、化学構造：
【化１】
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を有する化合物を意味し、ｔａｌａｄｅｇｉｂとも呼ばれ、ケミカルアブストラクツ登録番号１２５８８６１−２０−９を有する。
【００１１】
本明細書中で使用される用語「癌」または「腫瘍」は、互換的に使用され得る。これらの用語は、制御されない増殖、不死性、転移能、急速な増殖および増殖速度、および特定の特徴的な形態学的特徴など、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を意味する。癌細胞はしばしば腫瘍の形態であるが、そのような細胞は動物内に単独で存在してもよく、または白血病細胞などの非腫瘍形成性癌細胞であってもよい。これらの用語には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移病変が含まれる。本明細書中で使用される場合、用語「癌」は、前癌性および悪性の癌を含む。特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変である。
本明細書で使用される場合、用語「化学療法剤」は、状態、特に癌を治療するために使用される化学物質、例えば細胞傷害性または細胞増殖抑制剤を意味する。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１２】
本明細書中で使用される用語「組み合わせ」および「組み合わせて」は、第１の化合物を、少なくとも１つの追加の薬学的または医薬的薬品（例えば、抗癌剤）とともに連続的または同時に投与することを意味する。これには、同時、または数分または数時間以内に、または同じ日に、または交互の日に、または第１の化合物を毎日、または週に複数回、または毎週投与することが含まれ、例えば、化学療法剤のような別の化合物を、同日または交互の日または週に、またはそれと同時にまたはそれとともに、または第１の化合物が投与される時間の少なくとも一部の間に定期的に投与することができる。
【００１３】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される用語「対象」または「患者」は、交換可能に使用され、哺乳類、例えばネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類を意味する。典型的には、対象は、ヒトであり、好ましくは、疾患および／または障害に罹患しているか、またはその疑いがあるヒトである。
【００１５】
本明細書で使用される用語「治療に有効な量」は、治療される障害の１つまたは複数の症状をある程度緩和する投与される、１つの化合物および複数の化合物の量を意味する。癌の治療に関連して、治療上有効な量は、（１）癌腫瘍のサイズを縮小すること、（２）癌腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度減速させること、好ましくは停止させること）、（３）癌腫瘍の増殖をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）こと、および／または（４）癌に関連する１つまたは複数の症状をある程度緩和する（または、好ましくは排除する）ことの効果を有する量を意味する。
【００１６】
用語「局所投与」は、対象の皮膚への適用など、対象の身体への医薬製剤の局所的および／または外部適用を意味する。
【００１７】
用語「局所製剤」は、対象への局所投与のために設計された、または対象への局所投与を含む医薬製剤を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される用語「治療」または「治療する」は、対象における病理学的状態の任意の治療を意味し、（ｉ）症状に罹りやすいかもしれないが、まだ症状と診断されていない対象において病的状態が発生するのを防止し、したがって、治療は、状態の予防的処置として構成する；（ｉｉ）病理学的状態を阻害すること、すなわち発症を阻止すること；（ｉｉｉ）病理学的状態を緩和すること、すなわち、病理学的状態を退行させること；または（ｉｖ）病的状態によって媒介される状態を緩和すること、を含む。
【００１９】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製は、米国特許第８，２７３，７４２号および米国特許第９，０００，０２３号に記載されており、その両方は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
特記しない限り、本明細書中の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドに対する本明細書での全ての参照は、塩、溶媒和物、水和物およびその複合体、ならびにそれらの塩の溶媒和物、水和物および複合体が含まれ、その多形体、立体異性体および同位体標識されたものが含まれる。
【００２１】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、例えば、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの酸付加塩のような、薬学的に許容される塩の形態で存在することとしてもよい。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」という句は、別段の指示がない限り、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドで存在する塩基性基の塩を含む。
【００２２】
例えば、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩は対象（例えば、哺乳動物）への投与のために薬学的に許容されなければならないが、実際には、本明細書の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを薬学的に許容されない塩として反応混合物から最初に分離し、そして後者を遊離塩基に変換し、続いて薬学的に許容される酸付加塩を形成することが場合によっては望ましい。４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの酸付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することによって調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩はまた、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を添加することによって沈殿させることができる。
【００２３】
非毒性酸付加塩を形成するそれらの塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホネートおよびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩。
【００２４】
塩の例は、限定されないが、アセテート、アクリレート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート（例えば、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、およびメトキシベンゾエート）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジソ酸塩、エストレート、エシレート、エチルスクシネート、ギ酸エステル、フマル酸エステル、グルセレート、グルコン酸塩、グルタメート、グリコラート、グリコリルアルサニレート、ヘプタン酸、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロネート、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、リン酸一水素塩、ムセート、ナプシレート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホネート、プロピオネート、プロピオレート、ピロリン酸、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、スベレート、スクシネート、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクルート、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が挙げられる。
【００２５】
好適な塩の実例は、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸由来の有機塩、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミン、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩が挙げられる。
【００２６】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができるアミノ基などの塩基性部分を含む。
【００２７】
塩基の半塩、例えば半硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）塩もまた形成され得る。
【００２８】
適切な塩の総説については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」を参照のこと。
【００２９】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの塩は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの薬学的に許容される塩は、必要に応じて、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの溶液および所望の酸を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過によって集められてもよく、または溶媒の蒸発によって回収されてもよい。塩中のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変化し得る。
【００３０】
塩基性官能基を有する遊離塩基形態の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、化学量論的過剰量の適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換され得ることは、当業者に理解されるであろう。４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの酸付加塩は、化学量論的に過剰量の適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを、典型的には水性溶媒の存在下で、約０℃〜１００℃の温度で処理することにより、対応する遊離塩基に再変換することができる。遊離塩基形態は、有機溶媒による抽出などの従来の手段によって単離することができる。さらに、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの酸付加塩は、塩の異なる溶解度、酸の揮発性または酸性度を利用することによって、または適切に充填されたイオン交換樹脂で処理することによって交換することができる。例えば、交換は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの塩と、出発塩の酸成分よりもわずかに化学量論的に過剰なｐＫの低い酸との反応によって影響され得る。この変換は、典型的には、約０℃〜操作のための媒体として使用される溶媒の沸点の温度で行われる。
【００３１】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの薬学的に許容される塩は、以下の方法の１つまたは複数によって調製され得る：（ｉ）４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを所望の酸と反応させることにより；（ｉｉ）４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの適切な前駆体から酸または塩基の不安定性保護基を除去することによって、または所望の酸または塩基を用いて、適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することにより；または（ｉｉｉ）４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの１つの塩を、適切な酸または塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別のものに変換することによる。
【００３２】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は沈殿して濾過により集められてもよく、または溶媒の蒸発によって回収されてもよい。得られる塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほぼ非イオン化されたものまで変化し得る。
【００３３】
本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水がしっかりと結合すると、複合体は湿度に依存しない明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水がチャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合する場合、水／溶媒含量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合には、非化学量論が標準となる。用語「溶媒和物」は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む、分子複合体を記載するために本明細書で使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。本明細書に開示された実施形態による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体で置換されていてもよい水和物および溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００３４】
また、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論または非化学量論量で存在する包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も本明細書に開示された範囲内に含まれる。また、化学量論量または非化学量論量であり得る２つ以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化されていてもよい。このような複合体の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７５，６４（８）：１２６９−１２８８に記載されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３５】
以下、本明細書に開示される化合物への全ての言及は、塩、溶媒和物およびその複合体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【００３６】
本明細書に開示される化合物は、以降に定義されるすべての多形およびその結晶晶癖、プロドラッグおよびその異性体（光学異性体、互変異性異性体を含む）、並びに本明細書に開示される同位体標識された化合物を含む。
【００３７】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、化合物は、エノール形態およびイミン形態ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。全てのこのような互変異性体は、本明細書に開示される化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体を記載することができるが、本明細書に開示される化合物は、これらの化合物のすべての互変異性体を包含することを意味する。
【００３８】
薬学的用途が意図される、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、結晶性または非晶質生成物またはそれらの混合物として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥を使用することができる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは組成物または製剤中に約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは組成物または製剤中に約０．４％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、組成物または製剤中に、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、もしくは５．０％ｗ／ｗまたはそれ以上、その増分を含めて存在する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、１つまたは複数のゲル化剤を含む組成物または製剤で、対象に局所投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態は、対象における癌の治療のための医薬品の製造における、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００４２】
いくつかの実施形態は、医薬品としての使用のための、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４３】
いくつかの実施形態は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩（例えば、医薬製剤）を含む医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数のゲル化剤を含む。いくつかの実施形態は、医薬製剤は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の希釈剤を含む。別の実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容される塩、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および、任意に、少なくとも１つの追加の薬学的または医薬的薬品を含む医薬製剤が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬学的または医薬的薬品は、５−フルオロウラシル、ビスモデギブ、ソニデギブおよびイミキモドから選択される抗癌剤である。いくつかの実施形態では、追加の薬学的または医薬的薬品は、５−フルオロウラシルである。いくつかの実施形態では、追加の薬学的または医薬的薬品は、ビスモデギブである。いくつかの実施形態では、追加の薬学的または医薬的薬品は、ソニデギブである。いくつかの実施形態では、追加の薬学的または医薬的薬品は、イミキモドである。
【００４４】
いくつかの実施形態は、本質的に、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩（例えば、医薬製剤）からなる医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、本質的に、−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数のゲル化剤とからなる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、本質的に、−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の希釈剤からなる。別の実施形態では、本質的に、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容される塩、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意に、少なくとも１つの追加の薬学的または医薬的薬品からなる医薬製剤が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬学的または医薬的薬品は、５−フルオロウラシル、ビスモデギブ、ソニデギブおよびイミキモドから選択される抗癌剤である。いくつかの実施形態では、１つの追加の薬学的または医薬的薬品は、５−フルオロウラシルである。いくつかの実施形態では、１つの追加の薬学的または医薬的薬品は、ビスモデギブである。いくつかの実施形態では、１つの追加の薬学的または医薬的薬品は、ソニデギブである。いくつかの実施形態では、１つの追加の薬学的または医薬的薬品は、イミキモドである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、従来の薬学的担体または賦形剤を含む。適切な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物または製剤は、必要に応じて、ゲル化剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有してもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドは、薬剤の浸透を可能にするおよび／または高めるために、適切な賦形剤または担体を用いて局部、局所、または経皮的送達によって対象に送達される。適切な担体または賦形剤は、製剤の物理的および化学的安定性を高めるか、またはその審美的な特性を高めることができる。
【００４７】
担体は、対象の皮膚に薬物を送達することができる任意のゲル、軟膏、ローション、エマルジョン、クリーム、フォーム、ムース、液体、スプレー、またはエアロゾルであってもよい。本明細書に記載される局部薬物送達媒体において、配合物、共溶媒、界面活性剤、乳化剤、酸化防止剤、防腐剤、安定化剤、または希釈剤を製剤に含めることができる。活性剤が水性環境に不溶性である場合、適切な乳化剤が必要である。活性剤が角質層の障壁を横切ることを可能にするために浸透増強剤を添加することができる。いくつかの実施形態では、担体は、無臭で無味であり、水アルコールゲルなどの急速に溶解するゲルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび１つまたは複数の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、担体を溶解、分散または他の方法で組み込むために、製剤中に希釈剤が含まれる。希釈剤の例には、限定されないが、水、緩衝水溶液、有機性親水性希釈剤、例えば一価アルコール、および低分子量グリコールおよびポリオール（例えば、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール）が含まれる。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の希釈剤は、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の希釈剤は、約２０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の希釈剤は、約４０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤のそれぞれは、少なくとも約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤のそれぞれは、少なくとも約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の希釈剤のそれぞれは、少なくとも約２０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤のそれぞれは、少なくとも約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の希釈剤の各々は、少なくとも約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の希釈剤が、その増分を含めて約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％ｗ／ｗの量で存在する。
【００４９】
適切な賦形剤は、活性剤および製剤のタイプに基づいて選択される。標準的な賦形剤としては、限定されないが、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、糖類、およびデンプンが挙げられる。
【００５０】
「皮膚軟化剤」は、皮膚を軟化または鎮静化させる外用剤であり、当該技術分野で一般に知られており、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第４版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００３などの大要に列挙されている。これらには、限定するものではないが、アーモンド油、ヒマシ油、セラトニア抽出物、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、綿実油、シクロメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、グリセリンモノステアレート、グリセリルモノオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラノリン、レシチン、軽油、中鎖トリグリセリド、鉱油およびラノリンアルコール、ワセリン、ペトロラタムおよびラノリンアルコール、大豆油、デンプン、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、キシリトールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、１つまたは複数の皮膚軟化剤をさらに含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、１つまたは複数の緩衝液をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の緩衝液は、約４〜約７．５のｐＨで組成物または製剤を維持する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の緩衝液は、約４〜約７のｐＨで組成物または製剤を維持する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の複数の緩衝液は、組成物または製剤を約５〜約７のｐＨで維持する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、１つまたは複数の複数の浸透増強剤をさらに含む。浸透増強剤は、皮膚、特に角質層にわたって薬物の経皮送達を促進するためにしばしば使用される。いくつかの浸透増強剤は、皮膚刺激、皮膚毒性および真皮アレルギーを引き起こす。しかしながら、より一般的に使用されるものには、限定されないが、ジメチルスルホキシド、尿素、（カルボニルジアミド）、イミド尿素、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１−ドデカ−アザシクロペンタン−２−オン、チオグリコール酸カルシウム、２−ピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、オレイン酸およびそのエステル誘導体、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニルおよびグリセリルモノオレエート、ソルビタンモノラウレートおよびソルビタンモノオレエートなどのソルビタンエステル、他の脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジイソプロピルアジペート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレエートおよび非イオン性界面活性剤、例えば、ＢＲＩＪ（登録商標）７６（ステアリルポリ（１０）オキシエチレンエーテル）、ＢＲＩＪ（登録商標）７８（ステアリルポリ（２０）オキシエチレンエーテル）、ＢＲＩＪ（登録商標）９６（オレイルポリ（１０）オキシエチレンエーテル）およびＢＲＩＪ（登録商標）７２１（ステアリルポリ（２１）オキシエチレンエーテル）（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．Ｃｏｒｐ．）が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の浸透促進剤は、ジメチルスルホキシドを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、製剤はゲルである。「ゲル」は、液体ビヒクル中に溶解または懸濁した増粘剤またはポリマー材料の作用によって半固体にされる、液体ビヒクル中の小分子または大分子の分散体を含有する半固体系である。液体は、親油性成分、水性成分またはその両方を含むことができる。いくつかのエマルジョンはゲルであってもよく、そうでなければゲル成分を含んでいてもよい。しかしながら、一部のゲルは、混和しない成分の均質な混合物を含まないため、エマルジョンではない。４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドゲルの製剤の例は、実施例に示される。いくつかの実施例では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを含む組成物または製剤は、さらに、１つまたは複数のゲル化剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤は、天然、半合成または合成である。適切な増粘剤またはゲル化剤には、限定されることなく、アカシア、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートコポリマー、寒天、アルギン、アルギン酸、アクリル酸アンモニウム共重合体、アルギン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、アミロペクチン、アタパルジャイト、ベントナイト、Ｃ９〜Ｃ１５アルコール、酢酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、カラギーナンカルシウム、塩化カルシウム、カプリルアルコール、限定するものではないがカルボマー９１０、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、カルボマー９４１などのカルボマーという名称の架橋アクリル酸ポリマーなどのビニルポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の変性セルロース類；カルボポールホモポリマーおよびコポリマー、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、カラギーナン、セルロース、セルロースガム、セテアリルアルコール、セチルアルコール、コーンスターチ、ダマール、デキストリン、ジベンジリジンソルビトール、エチレン二水素化獣脂アミド、エチレンジオレアミド、エチレンジステアラミド、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシプロピルトリモニウムクロライド、ヘクトライト、ヒアルロン酸、水和シリカ、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルステアレート−ＭＩＰＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソセチルアルコール、イソステアリルアルコール、カラヤガム、ケルプ、ラウリルアルコール、ローカストビーンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、メトキシＰＥＧ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、メチルセルロース、微結晶セルロース、モンモリロナイト、ミリスチルアルコール、オート麦粉、オレイルアルコール、パーム核アルコール、ペクチンを含み、ＰＥＧ−２Ｍは、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−１０として、およびＰＥＧ−２０００としても知られており、ＰＥＧ−５Ｍは、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−３５およびＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−８０としても知られており、ともにＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから、ＰＥＧ−５，０００およびポリエチレングリコール３００，０００として入手可能であり、ＰＥＧ−７Ｍは、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−７５０としても知られており、ＰＥＧ−９Ｍは、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−３３３３としても知られており、ＰＥＧ−１４Ｍは、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−３０００としても知られており、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポリアクリル酸カリウムアルミニウム、カラギーナンカリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、ジャガイモデンプン、プロピレングリコールアルギネート、ナトリウムアクリレート／ビニルアルコールコポリマー、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カラギーナンナトリウム、セルロース硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリメタクリル酸ナトリウム、シリコアルミン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ステアアルコニウムベントナイト、ステアアルコニウムヘクトライト、ステアリルアルコール、獣脂アルコール、ＴＥＡ−塩酸塩、トラガントガム、トリデシルアルコール、トロメタミンマグネシウムアルミニウムシリケート、小麦粉、小麦澱粉、キサンタンガム、およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。
【００５４】
１つまたは複数のゲル化剤の濃度は、ゲルの粘度を変化させるように調節することができる。例えば、いくつかの実施形態では、製剤は、１つまたは複数のゲル化剤の１％ｗ／ｗ未満、または約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％ｗ／ｗ（その中の増分を含む）を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤は、約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤は、約０．５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のゲル化剤は、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、少なくとも１００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、少なくとも５００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は約１００ｃＰ〜約２０，０００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は約１００ｃＰ〜約１５，０００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は約１００ｃＰ〜約１０，０００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は約１００ｃＰ〜約５，０００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は約５００ｃＰ〜約５，０００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、または５０００ｃＰまたはそれ以上の粘度（その中の増分を含む）を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、偽塑性流体（すなわち、温度、剪断速度および力に応じて粘度を変えることができる流体）である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、１つまたは複数の防腐剤をさらに含む。防腐剤は、真菌および微生物の増殖を防ぐために使用される。適切な抗真菌剤および抗菌剤としては、限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールが挙げられる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、室温で６ヶ月間にわたって１％未満まで分解する。より好ましくは、分解速度は、室温で６ヶ月間にわたって、その間のすべての画分で、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２未満または０．１％未満である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は約４分以下の乾燥時間を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は約３分以下の乾燥時間を有する。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、約２分半の乾燥時間を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの用量を表皮の外部および局在領域に送達する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に、低用量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを含む量で投与される。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの投与量範囲は約０．１〜約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの投与量範囲は、約０．５〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの投与量範囲は、約１〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの単回投与量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ（その中の増分を含む）である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日２回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日３回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日５回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日６回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日７回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日８回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日９回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１日１０回投与される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に、２日連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に３日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に４日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に５日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に６日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に７日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に８日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に９日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に１０日間連続して１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日連続して、またはそれ以上、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日連続して、またはそれ以上、１日に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、それを必要とする対象に、少なくとも１日に１回、１２週間まで、またはそれ以上投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、組成物または製剤は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００６４】
当業者は、本明細書に提供される開示に基づいて、用量および投薬レジメンが、治療技術において周知の方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大許容用量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益を提供するために各薬剤を投与するための時間的要件と同様に、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効量を決定することもできる。したがって、特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されているが、これらの実施例は、本開示の方法を実施する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを決して制限しない。
【００６５】
投与量値は、緩和すべき状態の型および重症度によって変化し得、そして単回投与または複数回投与を含み得ることに留意すべきである。任意の特定の対象について、個々の必要性および組成物または製剤の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整しなければならないこと、および本明細書に記載の投与量範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定する意図ではないことが理解される。例えば、毒性作用および／または実験室値などの臨床効果を含み得る薬物動態パラメータまたは薬力学パラメータに基づいて用量を調整してもよい。本明細書中に開示された実施形態は、当業者によって決定されるような患者内用量漸増を包含することを意図している。化学療法剤の投与のための適切な用量およびレジメンの決定は、関連技術分野において周知であり、かつ本明細書に開示された教示を一度提供された当業者によって包含されると理解される。
【００６６】
別の態様では、本明細書中に記載される組成物を対象に局所投与することを含む、癌を治療が必要な対象における癌の治療方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態では、癌は皮膚癌である。さらなる実施形態では、皮膚癌は、基底細胞癌、黒色腫または扁平上皮細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌は、基底細胞癌腫である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は結節性である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は表在型である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は限局性強皮症の形態である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は色素沈着型基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）である。いくつかの実施形態において、組成物は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００６７】
別の態様では、それを必要とする対象における癌の治療方法が本明細書で提供され、方法は、治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のゲル化剤を含む組成物を、対象に、局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は皮膚癌である。さらなる実施形態では、皮膚癌は、基底細胞癌、黒色腫または扁平上皮細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、基底細胞癌腫である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は結節性である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は表在型である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は限局性強皮症の形態である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は色素沈着型基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００６８】
別の態様では、それを必要とする対象における癌の治療方法が本明細書で提供され、方法は、治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の希釈剤を含む組成物を対象に局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は皮膚癌である。さらなる実施形態では、皮膚癌は、基底細胞癌、黒色腫または扁平上皮細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌は、基底細胞癌腫である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は結節性である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は表在型である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は限局性強皮症の形態である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は色素沈着型基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００６９】
別の態様では、それを必要とする対象における癌の治療方法が本明細書で提供され、方法は、本質的に治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のゲル化剤からなる組成物を対象に局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は皮膚癌である。さらなる実施形態では、皮膚癌は、基底細胞癌、黒色腫または扁平上皮細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌は、基底細胞癌腫である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は結節性である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は表在型である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は限局性強皮症の形態である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は色素沈着型基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００７０】
別の態様では、それを必要とする対象における癌の治療方法が本明細書で提供され、方法は、本質的に治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の希釈剤からなる組成物を対象に局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は皮膚癌である。さらなる実施形態では、皮膚癌は、基底細胞癌、黒色腫または扁平上皮細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌は、基底細胞癌腫である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は結節性である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は表在型である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は限局性強皮症の形態である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は色素沈着型基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００７１】
別の態様では、それを必要とする対象における基底細胞癌の治療方法が本明細書で提供され、方法は、治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数のゲル化剤を含む組成物を、対象に、局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は結節性である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は表在型である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は限局性強皮症の形態である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は色素沈着型基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００７２】
別の態様では、それを必要とする対象における基底細胞癌の治療方法が本明細書で提供され、方法は、治療に有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数のゲル化剤、および１つまたは複数の希釈剤を含む組成物を対象に局所的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は、結節性、表在型、限局性強皮症の形態、色素沈着型基底細胞癌、およびピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は結節性である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は表在型である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は限局性強皮症の形態である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌は色素沈着型基底細胞癌である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はピンカスの線維上皮腫（ＦＥＰ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、癌を治療するために手術後に対象に投与される。
【００７３】
別の態様では、対象における癌の治療方法が本明細書で提供され、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩と、局所投与以外により対象に投与される、少なくとも１つの追加の薬学的もしくは医薬的薬品を含む局所製剤との組み合わせを、上述の対象に投与することを含む。例えば、上述の少なくとも１つの追加の薬学的または医薬的薬品は、上述の対象に経口または静脈内投与されてもよい。
【００７４】
別の態様では、上述の少なくとも１つの追加の薬学的または医薬的薬品が抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新生血管を発症するのを止める薬剤）から選択されるような方法が本明細書に提供される。抗血管新生剤の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣベータ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤が挙げられる。好ましい抗血管新生剤は、スニチニブ（スーテント（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ  １３７３６）、ＳＵ  １４８１３（ファイザー）およびＡＧ  １３９５８（ファイザー）を含む。
【００７５】
さらなる抗血管新生剤には、バタラニブ（ＣＧＰ  ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ペガプタニブオクタソジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、ＰＦ−０３３７２１０（ファイザー）、ＳＵ  １４８４３（ファイザー）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（登録商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（ＡＶＥ  ０００５）、ＣＥＰ  ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ  ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ  ５７−９３５２）およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【００７６】
他の抗血管新生剤には、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（登録商標））およびＵＣＮ０１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）が含まれる。
【００７７】
本明細書に記載されるように使用され得る抗血管新生剤の他の例には、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（登録商標））、デラコキシブ（ＳＣ  ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（登録商標））、ＩＰ  ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））が含まれる。
【００７８】
他の抗血管新生剤としては、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（登録商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が含まれる。
【００７９】
他の抗血管新生剤には、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））およびＰＣＫ３１５４（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が含まれる。
【００８０】
他の抗血管新生剤には、アシトレチン（Ｎｅｉｔｉｇａｓｏｎ（登録商標））、プレチデプシン（アプリジン（登録商標））、シレンチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（テンポスタチン（登録商標））、パンゼム（登録商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（ファイザー）、ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ（ＢＭＳ  ２７５２９１）、ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、ウクシン（登録商標）（ＮＳＣ  ６３１５７０）、ビタキシン（登録商標）（ＭＥＤＩ  ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が含まれる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の医薬または治療剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞内で伝達される細胞増殖、分化および生存の基本プロセスを支配する調節分子による手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤には、小分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害剤には、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が含まれる。より具体的には、シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、ＴｒｋＣ阻害剤、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ  ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、いわゆる多標的キナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００８２】
好ましいシグナル伝達阻害剤には、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびＰＤ３２５９０１（ファイザー）が含まれる。
【００８３】
本明細書に記載される方法に従って使用され得るシグナル伝達阻害剤のさらなる例は、ＢＭＳ  ２１４６６２（ブリストル−マイヤーズスクイブ）、ロナファミブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ  ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（登録商標））、パネトムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＣｅｒｖｅｎｅ（登録商標）（ＴＰ３８）が含まれる。
【００８４】
シグナル伝達阻害剤の他の例には、ＰＦ−２３４１０６６（ファイザー）、ＰＦ−２９９８０４（ファイザー）、カネルチニブ（ＣＩ  １０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテフォシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ  ５９９６２６（ブリストル−マイヤーズスクイブ）、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（Ｅ７５癌ワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ１）、ムブチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（ファイザー）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ＰＦ−２９９８０４（ファイザー）、ペリチニブ（ＥＫＢ  ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））が含まれる。
【００８５】
シグナル伝達阻害剤の他の例には、ＡＲＲＹ  １４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が含まれる。
【００８６】
さらに、他のシグナル伝達阻害剤には、ＸＬ  ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（ジョージタウン大学）、およびＧＩ−４０００（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）が含まれる。
【００８７】
他のシグナル伝達阻害剤には、ＡＢＴ  ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｅ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（ブリストル−マイヤーズスクイブ）、ＰＤ０３３２９９１（ファイザー）、ＡＧ０２４３２２（ファイザー）、ＬＯＸＯ−１０１（ロクソ・オンコロジー）、クリゾチニブおよびセチニブが含まれる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の医薬または治療剤は、典型的な抗新生物剤である。典型的な抗悪性腫瘍剤には、限定されないが、ホルモン調節剤、例えば、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオミクス、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、微小チューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが含まれる。
【００８９】
本明細書に開示される方法に従って使用され得る典型的な抗悪性腫瘍剤の例には、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロートアセテート（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ；例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスフェニフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テシミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲンレセプターダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ；フルベストラントなど）、エキセメスタン（アロマシン）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも呼ばれる）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオセテロン、デュタステリド、エプテリテリド、フィナステリド、セレノア・レペンズ、ＰＨＬ  ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書に開示される方法に従って使用され得る典型的な抗新生物剤の他の例としては、限定されないが、スベロラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ，  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレートおよびＰＸＤ−１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ベルケイド）（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（第一）、ギメラカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、ラルトテカン、オラセシン（ルビテカン、スーパージェン）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アネマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラールビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、ジンカード（デキサゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルテレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、白金配位アルキル化化合物、例えば、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エププラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、サノフィ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の医薬または治療剤には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（例えば、メトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（トリメトレキセートグルクロン酸））、プリンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、およびラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、およびテガフール、ギムスタットおよびオルトスタットのＴＳ−１配合物を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、リン酸ステアレート、徐放性およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）、およびその他の代謝拮抗剤、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキセート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＧＰＩ  １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）並びにそれらの組み合わせが含まれる。
【００９２】
本明細書に開示される方法に従って使用される典型的な抗新生物細胞傷害剤の他の例は、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（ジノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ナベルビン）、ドセタキセル（タキソテレ）、オルタタクセル、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセル複合体を含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（エロキサチン）、サトラプラチン、カンプトサール、カペシタビン（ゼローダ）、オキサリプラチン（エロキサチン）、タキソテールアリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペガススパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、エファプロキシラール（エファプロキシン（登録商標）−放射線療法）ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、テスミリフェン（ＤＰＰＥ−細胞毒性の有効性を高める））、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（登録商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（登録商標））、Ｃｏｔａｒａ（登録商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（登録商標））、並びにそれらの組み合わせを含むが、これに限定されない。
【００９３】
本明細書中に開示される方法に従って使用され得る典型的な抗悪性腫瘍剤のさらなる例には、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦアルファを発現する１つまたは複数の化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ゲナセンス（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カデュエット、リピトール、トルセトラピブ、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これに限定されない。
【００９４】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とする対象における乳癌の治療方法であって、本明細書に開示されたある量の１つまたは複数の局所製剤を、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールからなる群から選択される、１つまたは複数（好ましくは１〜３種）の抗癌剤と組み合わせて、上述の対象に投与することを含む方法に関する。
【００９５】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される局所製剤を、１つまたは複数（好ましくは１〜３種）の抗癌剤と組み合わせて投与することによって、そのような治療を必要とする対象における結腸直腸癌を治療する方法を提供する。特定の抗癌剤の例としては、ＦＯＬＦＯＸ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（ゼローダ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組み合わせのような補助化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。特定の抗癌剤のさらなる例には、転移性疾患のための化学療法において典型的に使用されるもの、例えば、ＦＯＬＦＯＸまたはベバシズマブ（アバスチン）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸ、５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）の組み合わせであるＦＯＬＦＩＲＩなどが含まれる。さらなる例には、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、アプライジン）、アロプラチン、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、バチルス・カルメット・ゲラン（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（ベルケイド）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブ・メルタンシン、カペシタビン（ゼローダ）、セツキシマブ（アービタックス）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、Ｃｏｔａｒａ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（タルセバ）、フラボピリドール、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（イレッサ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（グリベック）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＩＳＩＳ  ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ｍａｐｓｕｍｕｍａｂ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（Ａｂｒｅｇｒｉｎ）、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（ゲナセンス、Ｇ３１３９）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＯＮＹＸ  ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、ベクチビックス）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（エベロリムス）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロール、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ（スーテント）、テムシロリムス（ＣＣＩ  ７７９）、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラベクテイン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、バタリナブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ゾリンザ）、ＷＸ−ＵＫ１、およびＺＹＣ３００が含まれ、ここで、併用抗癌剤の量とともに、活性薬剤の量は、結腸直腸癌の治療に有効である。
【００９６】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とする対象における腎細胞癌の治療方法を提供し、本明細書に開示された局所製剤を、カペシタビン（ゼローダ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、サリドマイド、セツキシマブ（アービタックス）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スーテント、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、タルセバ、イレッサ、ラパチニブおよびグリベックからなる群から選択される、１つまたは複数（好ましくは１〜３種）の抗癌剤と組み合わせて、対象に投与することを含み、ここで、併用抗癌剤の量とともに、活性薬剤の量は、腎細胞癌の治療に有効である。
【００９７】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とする対象における黒色腫の治療方法を提供し、本明細書に開示された局所製剤を、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド（テモダール）、ドセタキセル（タキソテレ）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても知られる）、シスプラチン、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、アキシニブ、ベバシズマブ（アバスチン）、サリドマイド、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スーテント、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、イレッサ、ラパチニブ、およびグリベックからなる群から選択される、１つまたは複数（好ましくは１〜３種）の抗癌剤と組み合わせて、対象に投与することを含み、ここで、本明細書に開示された化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、併用抗癌剤の量とともに、黒色腫の治療に有効である。
【００９８】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とする対象における肺癌の治療方法を提供し、上述の対象に、本明細書中に開示される局所製剤を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、タルセバ、イレッサ、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、およびパラプラチン（カルボプラチン）からなる群から選択される、１つまたは複数（好ましくは１〜３種）の抗癌剤と組み合わせて、対象に投与することを含み、ここで、併用抗癌剤の量とともに、活性薬剤の量は、併用抗癌剤の量とともに、肺癌の治療に有効である。
【００９９】
いくつかの実施形態は、そのような治療を必要とする対象における基底細胞癌の治療方法を提供し、本明細書中に開示される局所製剤を、５−フルオロウラシル、ビスモデギブ、ソニデギブ、およびイミキモドから選択される、１つまたは複数の追加の薬学的または医薬的薬品と組み合わせて、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前述の１の追加の薬学的または医薬的薬品は５−フルオロウラシルである。いくつかの実施形態では、前述の１の追加の薬学的または医薬的薬品はビスモデギブである。いくつかの実施形態では、前述の１の追加の薬学的または医薬的薬品はソニデギブである。いくつかの実施形態では、前述の１の追加の薬学的または医薬的薬品はイミキモドである。
【０１００】
本明細書中の実施例は、本技術の利点を例示し、かつ当業者が４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を使用するのをさらにアシストするために提供される。本明細書の実施例はまた、本技術の好ましい態様をより完全に説明するために提示される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって規定される本技術の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。実施例は、本技術の変形形態、態様または上述した態様のいずれかを含む、または取り込むことができる。上述の変形形態、態様または上述した態様はまた、本技術のいずれかまたは全ての変形形態、態様または本技術の態様をそれぞれ含むかまたは組み込むことができる。
【実施例】
【０１０１】
実施例１．４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド溶解度試験
一般的な局所賦形剤（表１）および共溶媒混合物、水性混合物、および親油性混合物（表２）において、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの溶解度を評価した。表２からの結果は、溶解度がエタノール／水混合物中で最も高いことを示唆している。
【０１０２】
【表１】
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【０１０３】
【表２】
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【０１０４】
実施例２．４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのアルコール系製剤の化学的安定性
種々のエタノール系製剤を試験した（表３）。しかしながら、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの加溶媒分解の程度は、１週間または３週間７０℃で保存した後の製剤１〜４中の水の割合とともに増加した（図１）。製剤＃５は、７０℃で１週間保存した後、製剤＃１と同等の結果を示した。
【０１０５】
【表３】
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【０１０６】
純粋な賦形剤によるストレス試験も実施した。付加物は、立体障害のないヒドロキシル基を含む賦形剤（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））で観察された。しかしながら、イソプロピルアルコールとの付加物は観察されなかった。
【０１０７】
実施例４．４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドによるヒト死体皮膚透過性試験
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの２つの製剤（製剤Ａ１：ＩＰＡ／水／イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）／ＨＰＣ（７３．２：２０：３：２）中のＡＰＩ（１．８％ｗ／ｗ）；製剤Ａ２：ＩＰＡ／水／イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）／プロピレンカーボネート（ＰＣ）／ＨＰＣ（７１．２：１５：３：７：２）中のＡＰＩ（１．８％ｗ／ｗ））およびＬＤＥ２２５のクリーム製剤（製剤Ｂ；ＷＯ２０１１００９８５２に記載）を、ヒトの皮膚の透過性および組織濃度について比較した。透過性アッセイには、静置・垂直型フランツ拡散セルを使用した。死後のヒトドナー（白人男性、５２歳、死因：末期肝疾患、エタノールによる肝硬変）のダーマトーム皮膚をこの研究に使用した。
【０１０８】
透過性実験の開始直前に、対照化合物（アテノロールおよびテストステロン、それぞれ１００μＭ）を含む投与溶液をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。治療グループを表４に示す。研究の時間まで皮膚を−８０℃で凍結したままにした。皮膚を室温で解凍し、適切なサイズ（約２×２ｃｍ）に切断した。各ピースの厚さを測定し、厚さに基づいてグループ分けして平均厚さがグループ間で似ていることを確認した。組織をフランツセル拡散チャンバに載せ、ドナーとレシーバチャンバの間に挟み込んだ。フランツセル拡散チャンバの露出表面積は１．７７ｃｍ２であった。レシーバ区画には、すべての試験グループについてはｐＨ７．４の１％オレス２０（Ｏｌｅｔｈ２０）を含む８ｍＬのＰＢＳを満たし、対照グループについてはｐＨ７．４のＰＢＳで満たした。また、リザーバには、リザーバ内容物の均質性を確実にするために、４００ＲＰＭで撹拌するマグネチックスターラーバーを含んだ。各フランツセル拡散チャンバを、組織表面を約３２℃に維持するように設定された温度の乾燥ブロック加熱／撹拌モジュールに置いた。
【０１０９】
３７℃の水浴中でクリームを加温した後、逆ピペッティング技術を用いて各処方試験化合物（容量３５．４μＬ）をドナーチャンバに分注した。対照溶液（２ｍＬ）を対照グループのドナーチャンバに添加した。蒸発を最小限に抑えるために、すべてのチャンバを覆った。２時間、４時間、８時間、２４時間および３０時間でサンプル（１ｍＬ）をレシーバ区画から採取した。各サンプリングの後、等容量の新鮮な緩衝液を添加して沈んでいる状態を維持した。対照グループのドナー区画を、アッセイの開始時および終了時にサンプリングした。また、各製剤を分析して、試験化合物の濃度を確認した。透過性アッセイの終わりに、製剤化された試験化合物で処理した皮膚をチャンバから取り出し、余分な試験材料を拭き取り、生理食塩水ですすいだ。試験製剤で処理した各皮膚片を２回テープ剥離して、生理食塩水洗浄で洗い流されなかった残留試験化合物を除去した。次に、各試験片を個々に６１±１℃の蒸留水に１〜２分間浸漬し、ブロット乾燥し、細いペアの鉗子を用いて真皮と表皮に分離した。各皮膚層を秤量し、分析まで−８０℃で保存した。
【０１１０】
【表４】
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【０１１１】
各処方化合物のフラックス値を表５および図２に示す。製剤Ｂ（ＬＤＥ２２５）は、製剤Ａ１よりも有意に低い流束を示した（Ｐ＜０．０１）。ＬＤＥ２２５のフラックスは、製剤Ａ２のフラックスよりも低い傾向があった。製剤Ａ１は、製剤Ａ２のフラックスと同様のフラックスを有したが、後者は、レプリケート間のより高い変動性と関連していた。
【０１１２】
【表５】
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【０１１３】
Ｐａｐｐおよび対照化合物の回収率は、皮膚組織の完全性が維持されていることを示した。各レプリケートのアテノロールのＰａｐｐは０．２×１０−６ｃｍ／秒未満であり、アテノロールＰａｐｐに対するテストステロンの比率は２より大きかった。
【０１１４】
表皮層および真皮層における２つの試験化合物の蓄積を表６および図３に示す。試験化合物の濃度は、各層の組織重量（ｇ）で正規化された量（μｇ）として表される。
【０１１５】
【表６】
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【０１１６】
表皮におけるＬＤＥ２２５の蓄積は、製剤Ａ１（Ｐ＜０．０５）または製剤Ａ２（Ｐ＜０．０１）のいずれかから、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＬＤＥ２２５の蓄積よりも有意に少なかった。製剤Ａ１およびＡ２の間では、製剤Ａ２よりも製剤Ａ１から表皮にかなり多くの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが蓄積した（Ｐ＜０．０５）。
【０１１７】
真皮では、製剤Ａ１（Ｐ＜０．００１）または製剤Ａ２（Ｐ＜０．０１）のいずれかから、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドより有意に少ないＬＤＥ２２５が蓄積された。製剤Ａ１とＡ２との間では、製剤Ａ２よりも製剤Ａ１から真皮に有意に多くの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが蓄積した（Ｐ＜０．０１）。
【０１１８】
実施例５．異なる局所賦形剤で製剤化された４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの７日間反復局所投与後のゲッチンゲン系（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ）ミニブタにおけるＰＫ／ＰＤ応答およびＬＤＥ２２５との比較
この研究は、化合物の皮内または局所送達後の皮膚バイオマーカー（Ｇｌｉ−１）効果を比較するために行った。表７に示す１３の製剤をこの研究で評価した。
【０１１９】
【表７】
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【０１２０】
この研究には、８匹の雌および８匹の雄の非ナイーブゲッチンゲン系（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ）ミニブタ（少なくとも４ヶ月齢）を使用した。動物は投与前に絶食されなかった。表７の製剤１〜１１および１３を局所投与した。製剤１２を皮内投与した。製剤２および３を２日目〜８日目に１日１回（ＱＤ）投与した。調合物１２を１日目に単回投与した。製剤１、４〜１１、および１３は、１日目および８日目に１回、および２日目〜７日目に１日２回（ＢＩＤ）（約８時間おきに）投与された。
【０１２１】
局所投与：用量投与前の日に、毛をすべての動物の背中から切り取った。全ての動物を、試験生検の終了前の日に再び剃毛した。曝露部位には、隅に消えないマーカーが付いていた。投与用製剤は、ガラス製撹拌棒を用いて穏やかに作用させて、所定の領域（約４ｃｍ×４ｃｍ）にわたって分布させた。治療領域は閉塞せず、最初の投与の約２４時間後およびその後２４時間ごとに、投与部位を洗浄した。製剤１、４〜１１および１３を動物１匹につきＢＩＤで、０．４ｍＬで適切な動物に投与した。
【０１２２】
局所投与（閉塞）：製剤２の用量投与後、部位を２分間乾燥させ、防水包帯を適用して投薬領域全体を覆った。包帯を次の皮膚洗浄および投与の前に除去した。製剤２を、０．４ｍＬ／動物１匹あたりＱＤ（１日１回）で、適切な動物に投与した。
【０１２３】
局所投与（マイクロニードル）：製剤３を投与する前に、ダーマローラーマイクロニードルローラーシステム、モデルＯＲ５０を用いて適用部位を準備した。部位をＩＰＡで洗浄した後、ツールをしっかりと押して、アプリケーション部位を縦横に３回転がし、部位全体を確実に準備した。新しいツールを毎日使用し、ツールをクロルヘキシジンスクラブで洗浄し、各動物の間で滅菌生理食塩水ですすいだ。製剤３を、適切な動物に０．４ｍＬ／動物１匹あたりＱＤで投与した。
【０１２４】
皮内（ＩＤ）投与：用量投与を補助するために、１日目の全ての動物について３〜５ｍｇ／ｋｇのテラゾールを用いて投与前に麻酔を誘導した。ＩＤ曝露部位には、注射部位に、生検サンプリングの補助のための消えないマーカーを印した。１日目に１回、０．１５ｍＬ、０．２ｍＬ、０．１ｍＬまたは０．０７ｍＬで適切な動物に製剤１２を投与した。
【０１２５】
全ての動物からのパンチ生検採取を、試験前および８日目、最後の投与の約８時間後に実施した。最後の投与の約８時間後、７日目に全ての動物から血液試料を採取した。
【０１２６】
製剤４、７、および９をさらに調査した。
【０１２７】
ＬＤＥ２２５のための３つの製剤および対照クリーム製剤（表８）は、第２のミニブタ研究を受けた。組織試料の分析（図４のデータ選択）は、製剤Ｃ３（ＤＭＳＯ含有）がＧｌｉ１遺伝子発現の阻害率が最も高く、ＬＤＥ２２５クリーム製剤の阻害率よりも優れていることを示した。
【０１２８】
【表８】
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【０１２９】
実施例６．ＩＰＡ／ＤＭＳＯ製剤のさらなる調査
ＤＭＳＯの２０％を超える濃度で、ＤＭＳＯの濃度の増加に伴い、水が存在しない場合のＩＰＡ／ＤＭＳＯ溶液中の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド溶解度が増加することが研究によって示された。しかしながら、ＩＰＡ／水／ＤＭＳＯ溶液は、水の割合が増加するにつれて（５％、１０％、２０％、または３０％の水）、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの溶解度が低くなることが示された。
【０１３０】
ＩＰＡ／ＤＭＳＯ製剤は、４０℃、５０℃および７０℃で６ヶ月間安定であり、少なくとも３年間の予測寿命を有していた。ＩＰＡ／ＤＭＳＯ製剤の凍結融解は、５℃または−７０℃で６ヶ月後でも沈殿を示さなかった。
【０１３１】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの３種のＩＰＡ／ＤＭＳＯ製剤と、化合物を含まない２種のプラセボ製剤（表９）を用いてミニブタ研究を行った。これらの処方物のいずれについても有害な知見は観察されなかった。
【０１３２】
【表９】
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【０１３３】
実施例７．０．４５％ｗ／ｗの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを含む局所ゲル製剤
以下の成分をステンレススチール混合容器中で化合した：ジメチルスルホキシド、ＵＳＰ；イソプロピルアルコール、９９％、ＵＳＰ；および４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。成分をオーバーヘッドミキサーを用いて混合した。蒸発を避け、ゲルを光から保護するために、容器を可能な限り覆った。撹拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））を混合物にゆっくり添加した。ヒドロキシプロピルセルロースが小さな凝集物に均一に分散するまでゲルを撹拌した。次いで、ゲルをさらに混合して、均一な分散が目視で確認されるまで、これらの小さな凝集物を破壊した。ゲルを少なくとも１５分間放置してゲルを濃くし、気泡を消散させた。ゲル全体に気泡を分散させることは許容された。気泡が存在しない場合、ゲルはクリアで透明であった。このゲル製剤の最終組成は０．４５％ｗ／ｗの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４７．５５％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、９９％、ＵＳＰ；５０．０％ｗ／ｗのジメチルスルホキシド、ＵＳＰ；および２．０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））であった。
【０１３４】
実施例８．０．９％ｗ／ｗの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを含む局所ゲル製剤
以下の成分をステンレススチール混合容器中で化合した：ジメチルスルホキシド、ＵＳＰ；イソプロピルアルコール、９９％、ＵＳＰ；および４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。オーバーヘッドミキサーを用いて成分を混合し、ゆっくりと５０℃以下に加熱した。一旦成分が混合されると、加熱を中止した。蒸発を避け、ゲルを光から保護するために、容器を可能な限り覆った。撹拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））を混合物にゆっくりと加えた。ヒドロキシプロピルセルロースが小さな凝集物に均一に分散するまでゲルを撹拌した。次いで、ゲルをさらに混合して、均一な分散が目視で確認されるまで、これらの小さな凝集物を破壊した。ゲルを少なくとも１５分間放置してゲルを濃くし、気泡を消散させた。ゲル全体に気泡を分散させることは許容された。気泡が存在しない場合、ゲルはクリアで透明であった。このゲル製剤の最終組成は、０．９％ｗ／ｗの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４７．１０％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、９９％、ＵＳＰ；５０．０％ｗ／ｗのジメチルスルホキシド、ＵＳＰ；および２．０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））であった。
【０１３５】
実施例９．１．８％ｗ／ｗの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを含む局所ゲル製剤
以下の成分をステンレススチール混合容器中で化合した：ジメチルスルホキシド、ＵＳＰ；イソプロピルアルコール、９９％、ＵＳＰ；および４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。オーバーヘッドミキサーを用いて成分を混合し、ゆっくりと５０℃以下に加熱した。一旦成分が混合されると、加熱を中止した。蒸発を避け、ゲルを光から保護するために、容器を可能な限り覆った。撹拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））を混合物にゆっくりと加えた。ヒドロキシプロピルセルロースが小さな凝集物に均一に分散するまでゲルを撹拌した。次いで、ゲルをさらに混合して、均一な分散が目視で確認されるまで、これらの小さな凝集物を破壊した。ゲルを少なくとも１５分間放置してゲルを濃くし、気泡を消散させた。ゲル全体に気泡を分散させることは許容された。気泡が存在しない場合、ゲルはクリアで透明であった。このゲル製剤の最終組成は１．８％ｗ／ｗの４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；４６．２０％ｗ／ｗのイソプロピルアルコール、９９％、ＵＳＰ；５０．０％ｗ／ｗのジメチルスルホキシド、ＵＳＰ；および２．０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））であった。
【０１３６】
実施例１０．基底細胞癌治療のためのヒト臨床試験
本明細書に開示される局所製剤は、基底細胞癌を有する患者に投与される。８日間にわたるＧｌｉ発現のダウンレギュレーションを主要な結果として評価する。副次的結果の測定には、４５日間の期間にわたる治療有害事象の発生率、タイミングおよび重症度が含まれる。
【０１３７】
患者包含基準
・参加者は１８歳以上でなければならない。
・男性
・妊娠可能性のない女性（子宮摘出術歴、閉経後）。
・最初の評価（訪問＃１）の時点で、少なくとも６ｍｍのサイズを測定する生検でＢＣＣが確認されているか。
・参加者は、このプロトコルの要件を自発的に遵守しなければならない。
・参加者は、調査者を理解し、連絡する能力を備えていなければならない。
・参加者はインフォームドコンセントを提供しなければならない。
【０１３８】
患者排除基準
・重度のうっ血性心不全（ＣＨＦ）またはＣＨＦの病歴、慢性腎不全、肝不全、神経障害を有する対象。
・研究者が感じる現在の皮膚疾患を有する対象は、重度のアトピー性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、赤芽球症などを含むがこれらに限定されないものの研究参加については安全ではない。
・ヘッジホッグ経路に影響を及ぼすことが知られている全身投薬の対象。
・シサプリド、経口ミダゾラム、ニソルジピン、フェロジピン、ピモジド、キニジン、ドフェチリド、トリアゾラム、メタドン、レバセチルメサドール（レボメタジル）、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン（エルゴノビン）、エルゴタミン、メチルエルゴメトリン（メチルエルゴノビン）、シサプリド、ピモジド、メタドン、レボアセチルメタドール（レボメタジル）、キニジンの対象。
・アゾールに対する過敏性の病歴を有する対象。
・ゴーリン症候群の対象。
・慢性免疫抑制の対象、または免疫機能が損なわれた病歴のある対象（例えば、ＢＣＣ／扁平上皮細胞皮膚癌以外の病歴または現在の悪性腫瘍）。
・英語を話さない、またはヒアリングに困難性を有する、または、インフォームドコンセントを提供したり、調査者と連絡を取り合うことが損なわれている対象。
・ケロイドや過剰な瘢痕の病歴を持つ対象。
・リドカイン、エピネフリン、イトラコナゾールまたはペトロラタムに対する既知のアレルギーを伴う対象。
・育児期の女性／妊娠の可能性のあるおよび／または妊娠可能な女性。
【０１３９】
当業者であれば理解されるように、記載された説明を提供することなどの任意の全ての目的のために、本明細書に開示された全ての範囲はまた、すべての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。列挙されたいずれの範囲も、十分に記述されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者であれば理解するであろうように、「〜まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのすべての言語は列挙された数字を含み、上述したように、その後、部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各個々の一部を含む。したがって、例えば、１〜３個のものを有するグループは、１個、２個または３個のものを有するグループを指す。同様に、１〜５個のものを有するグループとは、１、２、３、４または５個のものなどを有するグループを指す。
【０１４０】
見出し、例えば、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）などは、単に、明細書および請求項を容易に読むために提示されている。明細書または特許請求の範囲における見出しの使用は、ステップまたは要素がアルファベット順または数字順またはそれらが提示される順番で実行されることを必要としない。
【０１４１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、（特に、後に続く特許請求の範囲の文脈において）要素を説明する文脈における単数形の「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の参照対象は、本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方である。
【０１４２】
本明細書で使用する「約」は当業者に理解され、使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」はその特定の用語のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【０１４３】
医薬組成物は、有効な量の４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を含むこととしてもよい。上記の実施形態のいずれかにおいて、有効な量は、対象に関連して決定されてもよい。
【０１４４】
特定の実施形態が図示され記載されているが、当業者は、上記の明細書を読んだ後に、本明細書に記載の通りである、本技術の化合物または塩、医用組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体またはそのラセミ混合物に対する、変更、均等物の置換、他のタイプの改変を果たすことができる。上記の各態様および実施形態は、他の態様および実施形態のいずれかまたはすべてに関して開示されるようなそのような変形形態または態様を含むかまたは組み込んでもよい。
【０１４５】
本技術はまた、本技術の個々の態様の単一の図として意図される本明細書に記載の特定の態様に関連して限定されるものではない。当業者には明らかであるように、本技術の多くの改変および変形形態がその精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書に列挙したものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法は、上記の記載から当業者には明らかであろう。そのような改変および変形形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。この現在の技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的系に限定されず、もちろん変化し得ることは理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義、およびそれらの任意の等価均等物によってのみ示される本技術の幅、範囲および精神と共に模範的なものとみなされることが意図される。
【０１４６】
本明細書において例示的に説明された実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない１つの要素または複数の要素、１つの限定または複数の限定がない場合に適切に実施することができる。したがって、例えば、「備える」、「含む」、「含有する」などの用語は、広範かつ制限なしに読まれるものとする。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、限定ではなく、説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用には、示され説明された特徴またはその一部の均等物を除外する意図はないが、クレームされた技術の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。さらに、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」というフレーズは、具体的に列挙された要素および請求される技術の基本的および新規の特徴に実質的に影響を与えない追加の要素を含むと理解される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」というフレーズは、特定されていない要素を除外する。
【０１４７】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示が、マーカッシュグループのメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループについても記載されることを認識するであろう。包括的な開示内に入るより狭い種および亜属のグループの各々も、本発明の一部を形成する。これには、切除された物質が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、その属から任意の構成要素を除去するという条件または否定的制限を伴う本発明の包括的な説明が含まれる。
【０１４８】
他の実施形態は、そのような請求項が権利を与えられる均等物の全範囲とともに、以下の請求項に記載される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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