(57)【要約】本発明は、縮合した三環式骨格構造を含む化合物及びそれらを調製するプロセスを提供する。本発明は、疼痛及びそれと関連した任意の種類の障害または症状の治療で有用な化合物及び組成物をさらに提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化１】
2018505176.tif 000079
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｐ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ１１Ｒ１２）Ｒ１３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は互いに独立して、ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９の各々は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項２】
下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化２】
2018505176.tif 000080
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｐ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ１１Ｒ１２）Ｒ１３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は互いに独立して、ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９の各々は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
ただし、Ｒ２がＯである場合は、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項３】
下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化３】
2018505176.tif 000081
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｐ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ１１Ｒ１２）Ｒ１３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は互いに独立して、ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｓ、ＣＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９の各々は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項４】
環Ａは、飽和５、６、７、または８員環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、不飽和５、６、７、または８員環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜７員環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｃ（ｍ）−は、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｃ（ｍ）−は、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルキレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、Ｏである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｃ（ｌ）−は、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｃ（ｌ）−は、Ｃ１−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖アルキレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、ハロゲン、及びＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、ハロゲン、及びＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
下記の化学式（ＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
2018505176.tif 000082
【請求項１９】
下記の化学式（ＩＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５】
2018505176.tif 000083
【請求項２０】
下記の化学式（ＩＶ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2018505176.tif 000084
【請求項２１】
下記の化学式（Ｖ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2018505176.tif 000085
【請求項２２】
下記の化学式（ＶＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【化８】
2018505176.tif 000086
【請求項２３】
下記の化学式（ＶＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【化９】
2018505176.tif 000087
【請求項２４】
下記の化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【化１０】
2018505176.tif 000088
【請求項２５】
下記の化学式（ＩＸ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【化１１】
2018505176.tif 000089
【請求項２６】
下記の化学式（Ｘ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【化１２】
2018505176.tif 000090
【請求項２７】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップを有する、方法。
【化１３】
2018505176.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ２０アルケンから選択される）
【請求項２８】
ＬＤＡ、ピロリジン、及びヒドラジンのうちの少なくとも１つの存在下で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップ１及びステップ２を有する、方法。
【化１４】
2018505176.tif 000092
【化１５】
2018505176.tif 000093
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖Ｃ２−ＣＸアルケンから選択される）
【請求項３０】
前記ステップ１は、ＭｅＣＮの存在下で行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ステップ２は、ＭｅＣＮの存在下で行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステップ２は、単一のポットで行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ステップ２は、少なくとも１つのヒューニッヒ塩基の存在下で行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物４及び５は、同時または連続的に添加される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物４が添加され、その後、前記化合物５が少なくとも１つのヒューニッヒ塩基の存在下で添加される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
下記のステップ３をさらに有する、請求項２７に記載の方法。
【化１６】
2018505176.tif 000094
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りである）
【請求項３７】
前記オレフィン化は、ウィッティヒ反応条件下で行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記オレフィン化は、ジュリア反応条件下で行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
下記の化学式（ＸＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化１７】
2018505176.tif 000095
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
環Ｂは任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ２８は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｐは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｐ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｍ１Ｘ、Ｍ２ＬＸ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、ＯＲ３１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３、ＯＲ３４、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｍ１は、Ｚｎ、Ｍｇから選択され、Ｍ２は、Ｐｄ、Ｃｕから選択され、Ｌはリガンドであり、Ｘはハロゲンであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＲ３５Ｒ３６から選択され、Ｒ３５及びＲ３６は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、ＣＮ、アミド、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【請求項４０】
環Ａ及び環Ｂの各々は互いに独立して、飽和または不飽和５、６、７、または８員環である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
環Ａ及び環Ｂのうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子を含む、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ３７から選択され、Ｒ３７は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
環Ｂは、前記ヘテロ原子を含む、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４４】
前記ヘテロ原子は、Ｏである、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
下記の化学式（ＸＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項３９に記載の化合物。
【化１８】
2018505176.tif 000096
【請求項４６】
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｐｄ（０）ＬＸ、ＺｎＸ、ＭｇＸ、Ｃｕ（Ｌ）Ｘから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
前記ヘテロ原子は、ＮＲ３７である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、下記の環化ステップを含む使用。
【化１９】
2018505176.tif 000097
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、ｌは、上で定義された通りであり、
環Ａ、環Ｂ、及び環Ｃは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で各々が分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項５０】
前記環化ステップは、下記のステップ４及びステップ５及びその任意の立体異性体を含む、請求項４９に記載の使用。
【化２０】
2018505176.tif 000098
【化２１】
2018505176.tif 000099
式中、Ｒ３、Ｒ２９、ｎ、ｍ、ｐ、及びｌは、上記に定義した通りである。
【請求項５１】
前記環Ｃ環化は、次の触媒：Ｐｄ（０）Ｌ、Ｐｄ２（ＯＭｅ−ｄｂａ）３、ＳｍＸ２、またはＢｕ３ＳｎＨのうちの少なくとも１つを使用して行われる、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物が、下記の化学式で表される化合物及びその任意の立体異性体を含む、請求項４９または５０に記載の使用。
【化２２】
2018505176.tif 000100
式中、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りである。
【請求項５３】
ｎ＝ｍ＝ｌ＝１である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
下記の化学式（ＸＩＶ）で表される組成物。
【化２３】
2018505176.tif 000101
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３及びＲ３´の各々は互いに独立して、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項５５】
ｍ＝１であり、−Ｃ（ｍ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ１−アルキレンである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
ｎ＝１であり、−Ｃ（ｎ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ１−アルキレンである、請求項５４または５５に記載の組成物。
【請求項５７】
ｎ＝２であり、−Ｃ（ｎ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ２−アルキレンである、請求項５４または５５に記載の組成物。
【請求項５８】
ｎ＝３であり、−Ｃ（ｎ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ３−アルキレンである、請求項５４または５５に記載の組成物。
【請求項５９】
ｌ＝１であり、−Ｃ（ｌ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ１−アルキレンである、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
ｌ＝２であり、−Ｃ（ｌ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ２−アルケニレンである、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
Ｒ３及びＲ３´の各々は互いに独立して、ＯＲ２１、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される、請求項５４〜６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
下記の化合物３−６から選択される、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【化２４】
2018505176.tif 000102
【請求項６３】
疼痛及び任意の関連した障害またはその症状の治療で使用するための、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
ＴＲＰＶ１受容体の活性化で使用するための、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
治療を必要とする対象における疼痛、ならびに疼痛関連障害及び症状を治療する方法であって、前記方法は、患者に請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角度をもって縮合した三環式骨格構造を含む化合物及びそれらを調製するプロセスを提供する。本発明は、疼痛及びそれと関連した任意の種類の障害または症状の治療で有用な化合物及び組成物をさらに提供する。
【背景技術】
【０００２】
多くの重要な天然起源の生化学化合物及び薬物は、スピロフラノン環構造（図１）を含む。炭水化物、テルペノイド、ビタミン、アルカロイド、グリコシド、及び抗生物質の中でこれらの構造の多くの例がある。そのような多様な種類の化合物における三環式構造の存在は、そのような構造が生理活性に及ぼす重大な影響を強く示し、これは、これらの特質を有する有用な治療剤を特定するための骨の折れる努力に反映される。
【０００３】
数多くの研究が、アリアカン（Ａｌｌｉａｃａｎｅ）（エールリッヒ癌の腹水形態においてＤＮＡ合成の抗菌活性及び阻害を示す）、アルテアンヌイン（抗マラリア剤）、アラマンシン（Ａｌｌａｍａｎｃｉｎ）（抗白血病活性）、テウクロリン（抗酸化、消毒、抗炎症、解熱、鎮痛、及び摂食抑制活性を含む幅広い生物学的活性を有する）、ならびに他の多くのもの等（図１）の密集した三環式系を共有する幅広い最新薬及び潜在的な医薬品の候補をもたらした。これらの系の広いスペクトルに存在するそのような広い天然の多様性及び生物学的活性は、それらを合成化学者にとって極めて魅力的な標的にする。以下に列挙するのは、異なる生物学的起源を有するにもかかわらず、全て複数の三環式の角度をもって縮合したフラノン骨組みを含む天然産物のファミリーのいくつかの異なる例である。
【０００４】
合成の観点から、過去数十年にわたり、上述の天然産物の全ての化学構造に対する持続的な関心が存在する。それらの分子構造の分析は、環の各々において異なる酸化状態の角度をもって縮合した三環式の５員環／６員環／７員環／８員環、または大環を有する非常に密集した炭素骨格を示し、これは共に真の合成の難題を提示する。
【０００５】
これらの分子は、（植物、真菌、微生物、及び海洋生物において）自然に少量産生されるため、合成経路による量産に大きな関心が存在する。残念ながら、多数のこれらの標的分子及びそれらの構造的類似体へのアクセスは、解明されていないか、またはそれらのマルチステップ合成によって妨げられているかのいずれかである。さらに、多くの化合物は、これらの天然源からのみ収集することができ、これは、面倒であり、時間がかかり、かつ高額であり得、天然資源の無駄遣いになり得るプロセスである。例えば、次の天然化合物は、報告されている全合成がないか、または非常に面倒かつ商業的に限定された全合成を有する。テウクロリン（３種のファミリーメンバー）、クロラホロリド、マルチスタリド（Ｍｕｌｔｉｓｔａｌｉｄｅ）、クロアマチリド（Ｃｈｌｏａｍｕｔｉｌｉｄｅ）、サルカノリド（Ｓａｒｃａｎｏｌｉｄｅ）（１１種のメンバー）、アルテアンヌイン（７種のファミリーメンバー）はいくらかのメンバーの合成が報告されている（８〜１３個のステップ）、ジャボロサラクトン、カリロンギシンＢ（Ｃａｌｌｉｌｏｎｇｉｓｉｎ  Ｂ）、アラマンシン（９種のファミリーメンバー）（いくつかの産物の全合成が報告されている）、アリアカン（９種のファミリーメンバー）（この天然産物のファミリーに対する数多くの手法が存在するが、これまで３つの合成のみが完了している）。
【０００６】
明確かつ創造的ではあるが、既存の目的志向型戦略は、厳しい条件、保護基の操作、及び各合成ステップ後の精製（低い全収率を伴う）を必要とする。例えば、つい最近の試み（２００３）において、Ｋ．Ｄ．Ｍｏｅｌｌｅｒ及びその同僚は、１４ステップでのアリアコールＡの全合成を達成し、これは、このセスキテルペノイド天然産物のファミリーへの最初の合成的アクセスをもたらした。
【０００７】
全合成または収集から得ることができる構造的類似体の数はわずかであることにも留意されたい。したがって、科学者に多様な天然及び人工の構造誘導体（潜在的治療剤及び薬物候補）へのアクセスを提供するための効率的、簡潔、かつ汎用的プロトコルの差し迫った必要性が存在する。
【０００８】
したがって、該産業において、四級炭素が中心にある三環式スピラノイドラクトン（スピラノイドラクトン）、ならびにその天然誘導体及び／または非天然誘導体等の天然に存在する複雑な構造の構築に向けた一般的または共通のアプローチを提供するための長い間待たれている必要性が存在する。
【０００９】
したがって、本発明は、三環式骨格を迅速かつ効率的に生成するための、単純な生成ステップを使用した共通の合成戦略を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様において、本発明は、下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【００１１】
【化１】
2018505176.tif 000002
【００１２】
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環（炭素原子の間でシグマ結合のみを有する）または不飽和環（２個の隣接する炭素原子の間で少なくとも１つの二重または三重結合を有する）であり（したがって、環Ａを複素環にする）、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され（したがって、環Ａを複素環にする）、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｐ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ１１Ｒ１２）Ｒ１３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は互いに独立して、ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９の各々は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）、ＮＨ２アミン（例えば、あらゆる第１級−ＮＨＲ´、第２級−ＮＲ´Ｒ´´、または第３級アミン−Ｎ＋Ｒ´Ｒ´´Ｒ´´であり、Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルである）から選択される。
【００１３】
本発明は、下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体をさらに提供する。
【００１４】
【化２】
2018505176.tif 000003
【００１５】
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｐ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ１１Ｒ１２）Ｒ１３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は互いに独立して、ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９の各々は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
ただし、Ｒ２がＯである場合は、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニル基またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換される。
【００１６】
本発明は、下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体をさらに提供する。
【００１７】
【化３】
2018505176.tif 000004
【００１８】
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｐ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ１１Ｒ１２）Ｒ１３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は互いに独立して、ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
Ｒ２  は、Ｓ、ＣＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９の各々は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する５、６、７、または８個の原子からなる）。他の実施形態では、環Ａは、不飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、環構造内に少なくとも１つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の２つの原子の間の二重及び／または三重結合であり得る）。さらなる実施形態では、環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜７員環である（したがって、該環は、環中の任意の位置でＯ、Ｎ、またはＳから選択される炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む）。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００２０】
本明細書に使用される「−Ｃ（ｎ）−」という用語は、飽和される（すなわち、鎖中に原子を結合する単結合のみを有する）か、または不飽和され得（すなわち、環中に原子を結合する少なくとも１つの不飽和結合、二重または三重結合を有する）、ｎ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。「−Ｃ（ｎ）−」鎖は、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され得、したがって、鎖中のいかなる２個の炭素原子も、それらの間（例えば、「−Ｃ−Ｎ−Ｃ−」）で少なくとも１つのヘテロ原子を用いて中断され得る。Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選択される該ヘテロ原子は、原子価が許す場合、ヘテロ原子が、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００２１】
本明細書に使用される「−Ｃ（ｍ）−」という用語は、飽和される（すなわち、鎖中に原子を結合する単結合のみを有する）か、または不飽和され得（すなわち、環中に原子を結合する少なくとも１つの不飽和結合、二重または三重結合を有する）、ｍ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。「−Ｃ（ｍ）−」鎖は、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され得、したがって、鎖中のいかなる２個の炭素原子も、それらの間（例えば、「−Ｃ−Ｎ−Ｃ−」）で少なくとも１つのヘテロ原子を用いて中断され得る。Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選択される該ヘテロ原子は、原子価が許す場合、ヘテロ原子が、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、−Ｃ（ｍ）−は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、−Ｃ（ｍ）−は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキレンである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２である。
【００２５】
本明細書に使用される「−Ｃ（ｌ）−」という用語は、飽和される（すなわち、鎖中に原子を結合する単結合のみを有する）か、または不飽和され得（すなわち、環中に原子を結合する少なくとも１つの不飽和結合、二重または三重結合を有する）、ｌ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。「−Ｃ（ｌ）−」鎖は、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され得、したがって、鎖中のいかなる２個の炭素原子も、それらの間（例えば、「−Ｃ−Ｎ−Ｃ−」）で少なくとも１つのヘテロ原子を用いて中断され得る。Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選択される該ヘテロ原子は、原子価が許す場合、ヘテロ原子が、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、−Ｃ（ｌ）−は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される。他の実施形態では、−Ｃ（ｌ）−は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキレンである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、ハロゲン、及びＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニルである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、ハロゲン、及びＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００２９】
【化４】
2018505176.tif 000005
【００３０】
式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＩＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００３２】
【化５】
2018505176.tif 000006
【００３３】
式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００３４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＩＶ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００３５】
【化６】
2018505176.tif 000007
【００３６】
式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ２０、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００３７】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｖ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００３８】
【化７】
2018505176.tif 000008
【００３９】
式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００４０】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＶＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００４１】
【化８】
2018505176.tif 000009
【００４２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００４３】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＶＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００４４】
【化９】
2018505176.tif 000010
【００４５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００４６】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００４７】
【化１０】
2018505176.tif 000011
【００４８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００４９】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＩＸ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００５０】
【化１１】
2018505176.tif 000012
【００５１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００５２】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｘ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００５３】
【化１２】
2018505176.tif 000013
【００５４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００５５】
本発明は、下記のステップを含む、化学式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス（方法）をさらに提供する。
【００５６】
【化１３】
2018505176.tif 000014
【００５７】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、化学式（Ｉ）で定義された通りであり、
Ｘは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ２０アルケンから選択される。
【００５８】
本明細書において上記の定義されたプロセスは、当該技術分野で、シクロケトン試薬をアルキル化することで知られているあらゆるプロセスを使用する、シクロケトン環上のＣ（ｍ）−Ｒ１及び−Ｃ（ｌ）Ｒ３の置換を含む。いくつかの実施形態では、該プロセスは、ＬＤＡ、ピロリジン、及びヒドラジンのうちの少なくとも１つの存在下で行われる。
【００５９】
一実施形態では、本プロセスは、下記のステップを含む。
【００６０】
【化１４】
2018505176.tif 000015
【００６１】
一実施形態では、本プロセスは、下記のステップ１及びステップ２を含む。
【００６２】
【化１５】
2018505176.tif 000016
【００６３】
【化１６】
2018505176.tif 000017
【００６４】
別の態様において、本発明は、下記のステップ１及びステップ２を含む、化学式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス（方法）をさらに提供する。
【００６５】
【化１７】
2018505176.tif 000018
【００６６】
【化１８】
2018505176.tif 000019
【００６７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ２０アルケンから選択される。いくつかの実施形態では、ステップ１は、ＭｅＣＮの存在下で行われる。いくつかの他の実施形態では、ステップ２は、ＭｅＣＮの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２は、単一のポットで行われる。いくつかの実施形態では、ステップ１及びステップ２は、単一のポットで行われる。さらなる実施形態では、ステップ２は、少なくとも１つのヒューニッヒ塩基の存在下で行われる。さらなる実施形態では、化合物４及び５は、同時または連続的に添加される。他の実施形態では、化合物４が添加され、その後、化合物５が少なくとも１つのヒューニッヒ塩基の存在下で添加される。
【００６８】
他の実施形態では、本発明のプロセスは、下記のステップ３をさらに含む。
【００６９】
【化１９】
2018505176.tif 000020
【００７０】
オレフィン化プロセスは、化合物６のケトン部分を対応するオレフィンまで減少するあらゆるプロセスも含む。いくつかの実施形態では、該オレフィン化は、ウィッティヒ反応条件下で（例えば、トリフェニルホスホニウムイリド等のウィッティング試薬を使用して）行われる。他の実施形態では、該オレフィン化は、Ｊｕｌｉａ反応条件（オレフィン化試薬フェニルスルホンとして使用されるＪｕｌｉａオレフィン化またはＪｕｌｉａ−Ｌｙｔｈｇｏｅオレフィン化として知られ、参照により本明細書に組み込まれるＪｕｌｉａ、Ｍ．；Ｐａｒｉｓ、Ｊ．−Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７３、１４、４８３３−４８３６を参照されたい）下で行われる。
【００７１】
別の態様において、本発明は、下記の化学式（ＸＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【００７２】
【化２０】
2018505176.tif 000021
【００７３】
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
環Ｂは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ２８は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択されるが、
ｐ  は、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｐ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｍ１Ｘ、Ｍ２ＬＸ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、ＯＲ３１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３、ＯＲ３４、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｍ１は、Ｚｎ、Ｍｇから選択され、Ｍ２は、Ｐｄ、Ｃｕから選択され、Ｌはリガンドであり、Ｘはハロゲンであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＲ３５Ｒ３６から選択され、Ｒ３５及びＲ３６は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、ＣＮ、アミド、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する５、６、７、または８個の原子からなる）。他の実施形態では、環Ａは、不飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、環構造内に少なくとも１つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の２つの原子の間の二重及び／または三重結合であり得る）。さらなる実施形態では、環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜７員環である（したがって、該環は、環中の任意の位置でＯ、Ｎ、またはＳから選択される炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む）。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する５、６、７、または８個の原子からなる）。他の実施形態では、環Ｂは、不飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、環構造内に少なくとも１つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の２つの原子の間の二重及び／または三重結合であり得る）。さらなる実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜７員環である（したがって、該環は、環中の任意の位置でＯ、Ｎ、またはＳから選択される炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む）。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂは互いに独立して、飽和または不飽和５、６、７、または８員環である。いくつかのさらなる実施形態では、環Ａ及び環Ｂは、ヘテロ原子を含む。いくつかの他の実施形態では、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ３７から選択され、Ｒ３７は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、該ヘテロ原子を含む。他の実施形態では、該ヘテロ原子はＯである。他の実施形態では、該ヘテロ原子は、ＮＲ３７である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（ＸＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【００７８】
【化２１】
2018505176.tif 000022
【００７９】
Ｒ３、Ｒ２９、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、ｌ、Ｃ（ｐ）、ｐは、上記に定義した通りである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、ハロゲン、Ｐｄ（０）ＬＸ、ＺｎＸ、ＭｇＸ、Ｃｕ（Ｌ）Ｘから選択される。
【００８１】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、アルケニル基またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２アミンから選択される（アミンという用語の各々は互いに独立してＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される任意の第１級、第２級、第３級、または第４級アミンを含む）。
【００８２】
別の態様において、本発明は、その全ての実施形態において、本明細書において上記の定義されたように、化学式（Ｉ）の化合物の使用であって、下記の角度環化ステップを含む使用を提供する。
【００８３】
【化２２】
2018505176.tif 000023
【００８４】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、ｌは、上で定義された通りであり、
環Ａ、環Ｂ、及び環Ｃは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ各々が、任意選択で分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する５、６、７、または８個の原子からなる）。他の実施形態では、環Ａは、不飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、環構造内に少なくとも１つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の２つの原子の間の二重及び／または三重結合であり得る）。さらなる実施形態では、環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜７員環である（したがって、該環は、環中の任意の位置でＯ、Ｎ、またはＳから選択される炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む）。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する５、６、７、または８個の原子からなる）。他の実施形態では、環Ｂは、不飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、環構造内に少なくとも１つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の２つの原子の間の二重及び／または三重結合であり得る）。さらなる実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜７員環である（したがって、該環は、環中の任意の位置でＯ、Ｎ、またはＳから選択される炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む）。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する５、６、７、または８個の原子からなる）。他の実施形態では、環Ｃは、不飽和５、６、７、または８員環である（したがって、該環は、環構造内に少なくとも１つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の２つの原子の間の二重及び／または三重結合であり得る）。さらなる実施形態では、環Ｃは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜７員環である（したがって、該環は、環中の任意の位置でＯ、Ｎ、またはＳから選択される炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む）。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、１つ以上のＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルと置換される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、該環化ステップは、下記のステップ４及びステップ５、及びその任意の立体異性体を含む。
【００８９】
【化２３】
2018505176.tif 000024
【００９０】
【化２４】
2018505176.tif 000025
【００９１】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２９、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、ｌ、Ｃ（ｐ）、及びｐは、上記に定義した通りである。
【００９２】
いくつかのさらなる実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、下記の化学式で表される化合物及びその任意の立体異性体を含む。
【００９３】
【化２５】
2018505176.tif 000026
【００９４】
式中、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【００９５】
本発明は、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、ｎ＝ｍ＝ｌ＝１である、その任意の立体異性体を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の化学式（ＩＸＸ）の化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【００９７】
【化２６】
2018505176.tif 000027
【００９８】
式中、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、ｎ＝ｍ＝ｌ＝１である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の化学式（ＸＸ）の化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【０１００】
【化２７】
2018505176.tif 000028
【０１０１】
式中、Ｒ３、Ｃ（ｎ）、ｎ、Ｃ（ｍ）、ｍ、Ｃ（ｌ）、及びｌは、上記に定義した通りである。
【０１０２】
本発明は、下記の化学式（ＸＩＶ）で表される組成物をさらに提供する。
【０１０３】
【化２８】
2018505176.tif 000029
【０１０４】
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３及びＲ３´の各々は互いに独立して、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ｍ＝１であり、−Ｃ（ｍ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ１−アルキレンである。他の実施形態では、ｎ＝１であり、−Ｃ（ｎ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ１−アルキレンである。さらなる実施形態では、ｎ＝２であり、−Ｃ（ｎ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ２−アルキレンである。さらに他の実施形態では、ｎ＝３であり、−Ｃ（ｎ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ３−アルキレンである。他の実施形態では、ｌ＝１であり、−Ｃ（ｌ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ１−アルキレンである。さらなる実施形態では、ｌ＝２であり、−Ｃ（ｌ）−は、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子によって中断されたＣ２−アルケニレンである。
【０１０６】
他の実施形態では、Ｒ３及びＲ３´の各々は互いに独立して、ＯＲ２１、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【０１０７】
他の実施形態では、本発明の組成物は、下記の化合物３−６から選択される化合物を含む。
【０１０８】
【化２９】
2018505176.tif 000030
【０１０９】
本発明は、疼痛及び任意の関連した障害またはその症状の治療で使用するための、上で本明細書において開示される組成物をさらに提供する。
【０１１０】
別の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ１受容体の活性化（またはそれへの結合）で使用するための、上で本明細書において開示される組成物を提供する。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする対象における疼痛、ならびに疼痛関連障害及び症状を治療する方法であって、該方法は、患者に上で本明細書において開示される組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１２】
本明細書に使用される「疼痛」という用語は、任意の理由によって生じる、任意の程度または期間の任意の種類の疼痛（本発明の組成物を用いて治療される対象の人体の内部または外部）に関連すると理解されるべきである。例えば、該疼痛は、身体システムによって生じ得、その機能障害が、疼痛（例えば、神経性、消化器系）を生じ得る。該疼痛は、発生の任意の期間またはパターンを有する慢性疼痛または単一エピソード疼痛であり得る。該疼痛は、体の単一または複数の領域のいずれかにおいて局所化され得る。該疼痛は、いかなる強さ及び発症からの時間のものでもあり得る。本発明の組成物または化合物によって治療される疼痛は、以下の分類、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛（典型的に、免疫細胞の組織損傷及び浸潤に関連している）、病理学的疼痛（典型的に、神経系への損傷によって、または線維筋痛症、過敏性腸症候群、緊張型頭痛等のその異常機能によって生じる病状に関連している）のうちの少なくとも１つから選択され得る。
【０１１３】
疼痛治療に対して取られる手法のうちの１つは、イオンチャネルをブロックすることによる侵害受容器（知覚神経の末梢端）の過敏性の減少である。すでに臨床用途の選択肢のうちの１つは、疼痛感受性神経細胞の除感作に基づき、かつＴＲＰＶ１の活性化及び内部移行に依存する。そのようなアゴニストの特徴的例は、ＴＲＰＶ１の発見よりもずっと以前から疼痛の治療のために一般に使用されてきたトウガラシ属のチリコショウの辛味活性化合物であるカプサイシンである。研究は、カプサイシンが、ＴＲＰＶ１除感作を含み、すなわち、最初の過剰なカルシウムの流入後、受容体が、後の刺激に対して無反応になることを示す。外用カプサイシンが、臨床用途で使用されているが、この治療は、現在、患者に適用される低いカプサイシン濃度のため、高「治療必要数」（ＮＮＴ）を経験している。加えて、完全な除感作のために、治療は、何度か繰り返される必要がある。カプサイシンの適用が、灼熱痛知覚を生じさせるため、局所麻酔が治療前に必要である。この共治療にも関わらず、カプサイシンを含む疼痛は、１日または２日以内のみで徐々に消え、さらなる不快感を患者に生じさせる。その上、この治療は、数ヶ月毎に繰り返される必要がある。したがって、より短い活性化相を伴う持続する除感作治療の開発は、鎮痛の期間を増し、かつ患者の服薬率を改善し得る。サボテンのような植物であるユーフォルビア属レシニフェラから抽出された別の自然に見出されるＴＲＰＶ１アゴニストレシニフェラトキシンが、効率的脱分極性ブロックを産生したことが以前に実証された。
【０１１４】
残念ながら、ＲＴＸの入手は、その低い自然濃度レベル及びＲＴＸの合成のため、限定されるか、またはその構造誘導体が、複雑なマルチステップ手法を必要とする。１９９７年のＷｅｎｄｅｒによる（＋）−レシニフェラトキシンの第１及び唯一入手可能な全合成（合計４４個の合成ステップ）から、わずかな進歩が、臨床用途のためにそれを合成することにおいて達成された。既存の経路は、オルト−エステル及びＣ２０−ホモバニリル鎖を導入するために、ダフナン環システムの調製及びスキャフォールドのさらなる後の機能化に依存する。そのような形質転換は、しかしながら、厳しい条件、各合成ステップ後の精製、及び保護基の大量使用を必要とする。２０１５年の時点で、これは、分子のダフナンファミリーの任意のメンバーの唯一の完全な全合成を表す。その上、水溶液の顕著な不安定性は、ＲＴＸの臨床用途を不可能にする。その外因性リガンドに加えて、ＴＲＰＶ１はまた、内因性脂質、主にアラキドン酸の代謝物によって活性化される。内在性カンナビノイドＮ−アラキドニルドパミン（ＮＡＤＡ）が、それらの中で最も強力である。この薬剤は、しかしながら、広範な影響を媒介するカンナビノイド受容体タイプ１（ＣＢ１）へのその影響のため、疼痛選択的麻酔のために使用することができない。
【０１１５】
したがって、本発明の一態様において、本発明者らは、三環式スピラノイドラクトンである本出願書の化合物が、ＴＲＰＶ１受容体へ結合することによって鎮痛効果を提供し得ることを見出した。
【０１１６】
本明細書に使用される「治療」は、任意の理由によって生じる疼痛の知覚（治療される対象の人体の内部または外部）に関連している所望されない症状を減少、防止、または回復させるのに効果的な、本発明の化合物を含む本発明の治療量の組成物を投与することを指す。
【０１１７】
本明細書において開示される目的のための「効果的量」は、当該技術分野において知られ得るそのような考慮によって決定される。量は、とりわけ、治療される疾患のタイプ及び重症度、ならびに治療計画に応じて上記の所望の治療効果を達成するのに効果的でなければならない。効果的量は、典型的に、適切に設計された臨床試験（用量範囲研究）において決定され、当業者は、効果的量を決定するために、その量な試験をどのように適切に行うか知っているであろう。一般的に知られるように、効果的量は、リガンドの受容体への結合性、体内でのその分布プロファイル、体内の半減期等の様々な薬理学的パラメータを含む様々な要素、所望されない副作用、もしあれば、年齢及び性別等の要素に依存する。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物は、他の治療的に有用な物質、診断的に有用な物質、薬学的に許容される担体等のあらゆる他の好適な物質を追加で含み得る。
【０１１９】
「組成物（複数可）」または「薬学的化合物（複数可）」を参照する場合、本発明は、経口、直腸、経鼻、外用（経皮、口腔、及び舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）投与、またはインプラントを介する投与に好適な任意の化合物を含むことを求める。組成物は、薬学の当該技術分野で周知のいかなる方法によっても調製され得る。
【０１２０】
そのような方法は、本発明に使用される関連化合物または任意の助剤とのそれらの組み合わせをもたらすステップを含む。補助成分（複数可）とも命名される助剤（複数可）は、担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、酸化防止剤、及び湿潤剤等の当該技術分野のそれらの従来のものを含む。経口投与に好適な薬学的組成物は、丸剤、錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤等の別々の投薬単位として、または散剤または顆粒剤として、または溶液または懸濁液として存在し得る。活性成分はまた、巨丸剤または糊状剤として存在し得る。組成物は、直腸投与のための坐剤または浣腸にさらに処理され得る。本発明は、上述される使用のための組成物の使用のための説明を含む包装材料との組み合わせで、上述される薬学的化合物をさらに含む。非経口投与について、好適な組成物は、水溶性及び非水溶性滅菌注射を含む。組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封されたバイアル及びアンプル中に存在し得、使用前に滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され得る。経皮投与について、例えば、ゲル、パッチ、またはスプレーは企図され得る。例えば、経鼻吸入による経肺投与に好適な組成物または配合物は、定量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る細塵または蒸気を含む。
【０１２１】
化合物の投与の正確な用量及びレジメンは、達成される治療的または栄養的効果に必然的応じ得、特定の式、投与の経路、ならびに組成物が投与される個々の対象の年齢及び状態と共に変化し得る。
【０１２２】
本明細書及び添付の特許請求において使用される通り、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」が、内容が別途明確に指示しない限り複数の参照対象を含むことを留意されなければならない。
【０１２３】
本明細書及び続く特許請求にわたって、内容が別途必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の異形は、述べられる整数またはステップ、もしくは整数またはステップの群の包含を意味するが、いかなる整数またはステップ、もしくは整数及びステップの群の除外も意味しないことが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
本明細書に開示される主題をより理解するため、及び実際にどのようにそれは実行され得るのかを例証するために、実施形態は、非限定的例のみによって、以下の付随的な図を参照して、これから説明される。
【０１２５】
【図１】オキサスピロフラノン環系を共有する多様な生物学的起源からの天然産物を例証する。
【図２】３ステップ戦略及びファミリーの間の構造的類似性を例証する。
【図３】Ｘ２／Ｐｄ−Ｌ触媒カスケード環化を介する三環式メチレン−スピロフラノンの３ステップ合成を例証する。
【図４】カスケード環化のための主要前駆体の合成を例証する。
【図５】段階的手法：ラクトン化及び環化（ヘック型Ｃ−Ｃ結合形成）のための最適化を例証する。
【図６】縮合したヨードラクトンの基質制御位置選択的環化を例証する。
【図７】一般的逆合成全体像：ヒドロキシ−スピロフラノンの４ステップ合成を例証する。
【図８】カスケード環化のための主要前駆体の合成を例証する。
【図９】段階的手法：ラクトン化及びＳｍＩ２媒介環化のための最適化を例証する。
【図１０】スピラノイドラクトンの迅速かつ実用的な合成を例証する。
【図１１】スピラノイドラクトンの迅速かつ実用的な合成（提唱される選択性）を例証する。
【図１２】ヒドロキシ−スピラノイドラクトンの合成を例証する。
【図１３】主要前駆体３のエナンチオ特異的合成を例証する。
【図１４】集団的主要前駆体の合成、ならびにアリアコールＡ、Ｂ、及びアリアコリドであるアリアカンの構築を例証する。
【図１５】新しい戦略のいくつかの用途を例証する。
【図１６Ａ】本発明の化合物によるＴＲＰＶ１受容体の特定の活性化についての根拠を示す。潜在的な緩徐作用ＴＲＰＶ１チャネルアゴニスト（ＳＡＶＡ）である代表的な三環式スピラノイドラクトンの化学的構造。
【図１６Ｂ】時間の機能としての、ラットＴＲＰＶ１（ｒＴＲＰＶ１）を表すＨＥＫ２９３Ｔ細胞の平均された（ｎ＝３０細胞）比率算出のカルシウム応答異なるＳＡＶＡの適用（指示されるように、３００μＭ、黄色の棒）は、カプサイシン（ＣＡＰ、５μＭ、赤色の棒）を後に伴った。各ＳＡＶＡが、活性化の異なるパターンを惹起するが、全てはカプサイシンよりも小さい類似の飽和応答に達することに留意されたい。
【図１６Ｃ】Ｂと同じであるが、ＶＢＳ領域が変異されるｒＴＲＰＶ１（Ｙ５１１Ｇ）を表すＨＥＫ２９３Ｔ細胞から記録された。細胞が、ＶＢＳ独立様式でＴＲＰＶ１を活性化する２−アミノエトキシジフェニルボレート（２−ＡＰＢ、３００μＭ、黒色の棒）に応答したことに留意されたい。
【図１６Ｄ】ｒＴＲＰＶ１を表すＨＥＫ２９３Ｔ細胞からの全体の細胞配置において記録された、重ねられたカプサイシン（１μＭ、灰色の線）及びＳＡＶＡ（Ｂにおける化合物６、３００μＭ、黒色の線）を含む電流（保持Ｖ＝−４０ｍＶ）記録は、レベル（ｐＨ５．５への最初の応答によって決定される）を表す類似のＴＲＰＶ１を用いて細胞上で行われた。活性化速度及び振幅における著しい差異に留意されたい。
【図１６Ｅ】小径（Ｃ繊維）ラットＴＧニューロン（Ｐ２古いｐｕｐ）からの全体の細胞配置における電流クランプ記録（Ｉ＝０）上：ＳＡＶＡ（３００μＭ、Ｂにおける化合物６、黄色の棒）は、発火を伴わない遷延性の約２０ｍＶの脱分極をもたらす。下：カプサイシン（０．２μＭ、赤色）は、明白な脱分極及び活動電位の群発を産生し、続いて、脱分極ブロックが、アゴニストが適用される限り維持された。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
上述の天然産物の構造における顕著な重複がある。アリアカン、アルテアンヌイン、アラマンシン、テウクロリン、及び多数の他のもの等の三環式スピラノイドラクトンのほとんどが、制御される分子内カスケード形質転換を介する単純な前駆体に由来することが、本出願書の本発明者によって見出された。
【０１２７】
初めに、２つのステップで単純な環式ケトンから得られ、かつ三環式スピラノイドラクトンの構築のための操作上許容可能な主要前駆体（図２）として役立ち得る１，３−置換シクロアルキルメチレンスキャフォールド。逆合成分析は、この枠組みを認識し、所望の三環式径が、単純かつ直接のカスケード環化を通して順調に構築されることが仮定された。スピラノイドラクトンの構造が、密接に関連しているが、共有されかつ共通の合成配列を使用する構造を全て合成するために日付をつけるための試みが報告されなかったことを指摘することが留意されるべきである。
【０１２８】
上述の産物の間の顕著な中心構造類似性に基づいて、本発明者は、複雑な機能化天然及び今まで観察されなかった骨組みの迅速かつ実用的な合成戦略を開発するための新しい概念について詳述した。本発明者は、単純な主要な前駆体の制御及び位置選択的環化（図２）を介して、系統的かつ構造的に異なる三環式角度をもって縮合した系の一般的かつ共通の多様性志向の合成を開発した。この新しい合成戦略は、短く、位置選択的であり、四級炭素が中心にあるオキサ−スピロ系構造の広いスペクトルへアクセスするための可能性を提供する。
【０１２９】
標的天然産物よりも少ない複雑性のものである、容易にアクセス可能な主要分子は、単純な合成配列によって詳述された。これは、類似のファルマコフォアを含有する変化する複雑性のスピラノイドラクトンの種々雑多の集合体をもたらした（図２で明確に観察され得るように）。
【０１３０】
角度をもって縮合した三環式スキャフォールドについての天然に存在する組み合わせのうちのいくつかのみが、５−５−５、６−５−５、６−５−６、及び６−６−６で存在することで知られている（他の組み合わせは、非常にまれである）。
【０１３１】
【化３０】
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【０１３２】
本発明の方法論は、角度をもって縮合した構造の新しい異形（すなわち、７、８、９、またはマクロ員環を含有するスキャフォールド）上の産生を可能にし、今まで入手できず、かつ観察されなかった新しい範囲の化合物へのアクセスを提供する。これらの化合物は、共通の天然産物に密接に類似し、価値のある薬物／治療的薬剤になるための莫大な潜在性を担持する。
【０１３３】
本発明は、構造的に関連する、角度をもって縮合した三環式スピラノイドラクトン、ならびに例えば、アルテアンヌイン、アリアカン、アラマンシン、及び他のもの等の様々なファミリーの天然産物の合成のための単純な主要前駆体を提供する。
【０１３４】
さらに、本発明は、段階的合成の主要な限定のうちのいくつか、特に長い反応時間、クロマトグラフィー、及び保護基の操作への要求を克服するために、所望のスキャフォールドの迅速な合成のための一般的かつ汎用的プロトコルを提供する。本発明者は、天然産物のファミリーの代表的な分子及び今まで観察されなかったスキャフォールドを合成するための方法論を設計した。
【０１３５】
メチレン−スピラノイドラクトンの直接合成
図３は、メチレン−スピラノイドラクトンの３ステップ合成を示す。主要前駆体（３）の迅速な合成及び所望の骨組みを得るためのカスケードＩ２／Ｐｄ（０）Ｌ媒介環化におけるそのさらなる適用。そのような反応は、複雑な三環式角度をもって縮合したメチレン−フラノンのための強力な連絡切断を提供する。
【０１３６】
１）主要前駆体の合成：概して、主要前駆体（３）（図３）は、図３に実証される任意の環式ケトンから２つの合成ステップの配列を通してアクセス可能であり得る。
【０１３７】
まず、２本のアームを備える中間体（２）は、メチル／エチル／またはｔ−Ｂｕ−ブロモアセテート（「第１のアーム」）、及び臭化アリル（「第２のアーム」）を有する環式ケトン（１）の二重エナミンα−アルキル化を通して調製される。単離される化合物２は、次いで、ウィッティヒメチル化を経験して（エステル基はそのような条件下で安定している）、所望の主要前駆体３をもたらすであろう。シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノノン、及びシクロオクタノンのエナミンを、開始材料として選択した。エナミン中間体を介する環式ケトンのこの直列ワンポット二重α−アルキル化は、用いられる塩基に依存する。
【０１３８】
反応条件：ａ）臭化アリル（０．８当量）、エナミン（１．０当量）、ＭｅＣＮ、室温、２時間、ｂ）ｔ−Ｂｕ−２−ブロモアセテート（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．０当量）、ＭｅＣＮ、５０℃、ｃ）ＫＯｔ−Ｂｕ（２．０当量）、ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２．０当量）、ＴＨＦ。
【０１３９】
様々な塩基を調査し、例えば、ＤＩＥＡ（ヒューニッヒ塩基）が、中間体（６）を形成するこの反応に非常に効果的であることを見出し、エナミンの第１のアルキル化を、ワンポットにおいてＤＩＥＡ及びｔ−Ｂｕ−ブロモアセテートの添加を後に伴った（詳細な反応条件について図４を参照）。単離された中間体６のさらなるウィッティヒメチル化は、高収率で前駆体７ａ及び７ｂを生成した。ジアステレオマー生成物比は、ケトン環の大きさに依存する。ジアステレオマー比は、粗製反応混合物（各対について）のＧＣ及びＮＭＲによって、かつ最後に単離によって計算した。両方のジアステレオマーが、カラムクロマトグラフィー上で明確に分離されることに留意されたい。
【０１４０】
２）段階的環化：本発明の戦略は、Ｉ２及びＰｄ−リガンド触媒の存在下で、主要前駆体３（図３）が、ラクトン環（エステルから直接、加水分解は必要でない）を生成し、分子内環化をさらに経験して、１つのステップにおいて対応する三環式ラクトン４を形成する（Ｐｄ媒介形質転換は、Ｃ−Ｃ結合形成について最も研究されるプロセスの中のものである）という概念に基づく。両方の形質転換は、単純性及び基質の点において印象的である。図５は、メチレン−フラノン１０の迅速な合成に対する段階的手法を実証する。
【０１４１】
一実施例では、７ｂ（Ｂｒ２、Ｉ２、またはＩＣｌの存在下で）の５−エキソハロ−ラクトン化が、純粋なラクトン８を生成するシス−様式で選択的に起こり、アルキルパラジウム中間体９を介するＰｄ（０）／Ｌ−触媒炭素−炭素結合形成を後に伴う。これは、活性化されていないハロゲン化アルキルの分子内ヘック反応に類似していた。単一のジアステレオマー１０を、次いで、７５％の単離された収率で得た。結晶学的根拠：固体ヨードラクトン８を単離し（集合体として結晶化した）、構造を、ＮＭＲ及びＸ線によって確認した。所望のアルキルヘック反応［Ｐｄ２（ＯＭｅ−ｄｂａ）３／ＳＩＭｅｓ／Ｃｓ２ＣＯ３／アセトニトリル、移行を青色で強調した］について見出された最良のＰｄ／リガンド／塩基／溶媒系と比較して、他の組み合わせは、より効果的ではなかった。
【０１４２】
類似の合成配列を使用して、ヨードラクトンのジアステレオマー混合物を調製した。この場合、反応を、分離されていないジアステレオマー主要前駆体７ａ及び７ｂ（ｎ＝１）の存在下で、最適化された条件下で実行した。両方のラクトンを、カラムクロマトグラフィーによって明確に分離し、開始の前駆体と同じジアステレオマー比を維持する（ジアステレオマー比６：１、図４）。一重要な所見は、ジアステレオマー比が調整され得ることである。メチル−エステルの使用は、より高いジアステレオマー比（９：１）を提供し、別の便利なプロトコルが開発されることを可能にした。
【０１４３】
３）選択性及び機構的見識：二重環化について記載される直列プロセス及び天然に存在する分子構造の創造の有用性を実証するために、５員環形態を有する別の前駆体を、最適化された条件を使用して標的した。主要前駆体１１ａを調製し（１１ｂから分離し）、Ｐｄ（０）−ＳＩＭ触媒と組み合わせて、図６において詳述される単一の三環式ジアステレオマー１２を生成した（クロスカップリング経路）。対照的に、ジアステレオマー前駆体１１ｂは、いかなる条件下でも予想される５−エキソ環化を経験しなかった。
【０１４４】
理論に束縛されるものではないが、そのような異常及びまれな基質制御位置選択的動きは、シス−縮合したヨードラクトンとトランス−縮合したヨードラクトンとの間の幾何的差異（Ｐｄ／Ｌ錯体とアルケン基との間の距離）のためであり得る。
【０１４５】
ヨードラクトン１１ａ及び１１ｂは、活性において著しく異なり、本発明者らは、Ｂｕ３ＳｎＨまたはＳｍＩ２の存在下で、両方のジアステレオマーをラジカルカップリング条件に供し、非常に位置選択的経路を通って進行した反応が、５−エキソ（１３）または６−エンド（１４）生成物（図６）を排他的に生成することを示す。活性における差異は、２つのスキャフォールドの間の幾何的異形に起因する。
【０１４６】
観察された形質転換（三環式ペンタン系に排他的に関連している）は、非常に選択的であり、基質の構造によって制御される。これは、活性化されていないアルケンを有するアルキルヨウ化物の分子内ＳｍＩ２媒介カップリングの第１のケースである。
【０１４７】
４）カスケード環化（限定及び提唱される解決策）：記載される形質転換から理解され得るように、両方の環化は、ヨードラクトン化によって開始され、Ｃ−Ｃカップリング反応を後に伴う。
【０１４８】
スピラノイドラクトンの所望の迅速な合成は、以下の操作を実行することによって達成される。主要前駆体の反応が、ＩＣｌまたはＩ２の添加を通して開始され（不活性雰囲気下の速度で撹拌される）、続いて、「クエンチャー」、触媒、及び塩基の混合物を添加する（Ｐｄ／Ｌ／塩基混合物は、別々のバイアル中で調製され、前駆体フラスコに直接注射され得る）。そのような経路は、各合成ステップ後に中間体の単離及び精製を必要とする段階的経路に関連している障害を克服するために、このカスケード環化手法の能力を探索する機会を提供する。
【０１４９】
５）新しいプラットフォームのスキャフォールド修正、頑強性、及び他の適用性：共通の反応条件を、四級スピロ中心を通して中心環の他の「アーム」を固定するために特定し、したがって、得られた主要前駆体を、対応する三環式スピラノイドラクトンに形質転換した。他の置換基を、シクロヘキシルメチレンスキャフォールドに導入し、広範な前駆体が、変化する置換パターン（様々な「アーム」）と共に見出され、同じ共通のプロトコル、１）二重アルキル化、２）オレフィン化、及び３）カスケード環化を共有する三環式標的に変換され得る。様々な基質の組み合わせを有するＩ２／Ｍ−Ｌ媒介カスケード反応に影響するこの方法論を使用する環化条件は、開発された。このプロセスは、最良の触媒及び反応条件を選択する方法として、異なるブロックの組み合わせ（「アーム」）の付着性に影響するための最適な手段を決定する。
【０１５０】
Ｉ２／ＳｍＩ２カスケード環化を介するヒドロキシ−スピロフラノンの合成
この実施例におけるケトンアーム修正された主要前駆体１７（図７）は、別の三環式スキャフォールド１９：ヒドロキシ−スピロフラノン（ケトン基は、図上に示されるように、プロピンブロック１５及び１６を介して主なコアに導入される）への革新的かつ効率的アクセスを提供する。
【０１５１】
合成スキャフォールドは、前述の前駆体３との高い類似性を示し、任意の環式ケトンからの３つの合成ステップの配列を通して生成され得る。配列は、前述される実施例のように直列環化を介する前駆体の環閉鎖に関与した。
【０１５２】
反応条件：ａ）３−ブロモプロピン（０．５当量）、エナミン（１．０当量）、ＭｅＣＮ、室温、２時間、ｂ）ｔ−Ｂｕ−２−ブロモアセテート（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．０当量）、ＭｅＣＮ、５０℃、ｃ）ＫＯｔ−Ｂｕ（２．０当量）、ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（２．０当量）、ＴＨＦ、ｄ）ＨｇＯ（０．２当量）、Ｈ２ＳＯ４（４％）、ＭｅＯＨ、室温、１時間。
【０１５３】
Ｉ２の添加は、ヨードラクトンの形成を促進し、次いで、所望のヒドロキシ−スピロフラノンのために、ＳｍＩ２及びＨＭＰＡの存在下で環化−ヒドロキシ化条件に供した。すでに行われた反応の代表的なセットは、図７〜９上に示される。
【０１５４】
スピラノイドラクトンの集団的合成
設計された構築ブロック及び管理下の一般的な反応条件を使用することは、自然に見出される角度をもって縮合したスピラノイドラクトンの三環式スキャフォールドのほとんど、及び今まで見られなかった構造の調製を可能にする。直鎖状主要前駆体を使用して、単純な合成配列（図１０）を通して、３〜４つのステップのみで三環式スキャフォールドＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪ（ならびにそれらの構造的類似体）をもたらし得る。全体の合成経路が、保護基の必要なしで達成され得、ほとんどの反応が、中度の条件下で行われることに留意されたい。
【０１５５】
１）スピラノイドラクトンＥ及びＦ：シクロアルキルメチレンスキャフォールドへの追加のアルケン置換基の導入は、メチル化及びオキシ水銀化反応の順序を逆転させることによって行い、したがって、新しい前駆体２６を生成する。Ｂｕ３ＳｎＨまたはＳｍＩ２条件下で、修飾された主要な前駆体２６は、２つの新しい種類の三環式ラクトンＥ及びＦ（図１０）を創造する位置選択的環閉鎖を経験する。両方の形質転換は、位置選択的制御下で実行される。
【０１５６】
【化３１】
2018505176.tif 000032
図が、単一のジアステレオパターンを示す一方、両方のジアステレオマーｉ及びｉｉを形成し、容易に分離されることが予想される。
【０１５７】
【化３２】
2018505176.tif 000033
２）スピラノイドラクトンＧ及びＧ´：化合物Ｇ及びＧ´の構築は、図中の別の要素である。６−エンド異性体の選択的位置選択的生成は、図１１に示されるＰｄ（０）Ｌ条件下で実行される。提唱される配列において、５−エキソ終了は行われない。
【０１５８】
３）ヒドロキシ−スピラノイドラクトンＩ：三環式系Ｄの合成の記載される手法に基づいて、我々は、種類Ｉ（図１０）のヒドロキシ−スピラノイドラクトンがまた、主要前駆体２８のカスケード環化を介する類似の短い合成配列を通して生成され得ることを想定する（図１２）。そのような前駆体は、容易にアクセス可能なジエステル−中間体２７のメチル化及び加水分解を通して得られ得、続いてメチル−エステルの選択的ＤＩＢＡＬＨ媒介減少を得る（図１０及び１２）。
【０１５９】
４）スピラノイドラクトンＨ：類似の合成複雑性の構成要素から三環式スキャフォールドＡ〜Ｇ、及びＩのアセンブリのためのモジュラー３〜４ステップ配列を確立して、我々は、類似体Ｈの合成のための方法論の多用途性を実証する。容易にアクセス可能な中間体２０（図８）は、メチル化を経験し、Ｂｕ３ＳｎＨ条件にさらに供し、したがって、２つの骨組み、Ｈ及びＡを生成する（図１０）。提唱される選択性を制御する要素は調査される。
【０１６０】
したがって、本発明は、スピラノイドラクトンスキャフォールドの非常に効率的な調製のためのモデルを提供する。単一の前駆体は、選択的に変換されて、制御された分子内環化によって記載される生成物の全てを形成し得る。
【０１６１】
方法論の三環式スピラノイドラクトンのエナンチオ特異的合成への適用
記載されるスキャフォールドの合成のためのエナンチオ特異的経路は、適切な「アーム」鎖を有する環式ケトンのＣｏｒｅｙ−Ｅｎｄｅｒｓ  ＲＡＭＰ／ＳＡＭＰヒドラゾンアルキル化を通して、容易に設計され得る。
【０１６２】
単離される化合物は、ウィッティヒオレフィン化を経験して、所望の高光学純度の主要前駆体を生成する。この戦略は、あらゆる環式ケトンに適用され得、したがって、様々な天然かつ今まで見られなかったスキャフォールドを構築するための合理化され、かつ非常に多目的な解決策を表す。以下は、提唱される概念の実施例である。
【０１６３】
方法論の天然産物の全合成への適用
本発明の記載されるプラットフォームの広い適用性及び潜在性は、利用が、同じ逆合成アルゴリズム、非常に類似した構築ブロックの収集、及び共通の反応条件を使用して、一連の三環式角度をもって縮合した天然産物の全合成を完了することを可能にする。この手法の適用は、対応するキャッピング要素の調製のみを必要とする。例えば、本発明の方法論は、アリアカン（図１）の全合成を達成するのに適している。アリアコールＡ、Ｂ、及びアリアコリドの構造が、密接に関連しているが、共有する合成配列を使用する全３つの天然産物の合成は、日付をつけるために報告されていないことを指摘することに留意されたい。
【０１６４】
逆合成分析において、共通の主要前駆体は、工夫される必要がある。この前駆体は、アリアカンの特徴的な構造要素３６の構築のために必要とされるカスケード環化の開始材料に類似している。
【０１６５】
【化３３】
2018505176.tif 000034
【０１６６】
図１４は、特徴的な構造要素（前駆体３３から）の構築のための提唱される反応経路、及び所望の天然産物の全ての連続的な合成におけるそのさらなる適用を詳述する。
【０１６７】
本出願書の方法論は、前駆体、ラクトン、または生成物ステージを通る容易に分離可能なジアステレオマーの混合物への迅速なアクセス（３〜４つのステップ）を可能にする。産生された化合物は、潜在的な治療活性を有する。上で実証されるように、本発明の方法論は、非常に多目的であり、角度をもって縮合した三環式系の数多くの組み合わせの構築を可能にする。
【０１６８】
以下の図は、単一のコア基質（前駆体３は、多数のありうる第１級スキャフォールドのうちの一実施例として実証される）から起こり、本明細書に列挙される単純な、主要形質転換を使用して全て生成される、修飾された生成物の存在量をもたらす本発明の方法論の莫大な可能性を可視化する。
【０１６９】
【化３４】
2018505176.tif 000035
【０１７０】
前駆体３は、多数のありうる第１級スキャフォールドのうちの１つの実施例として実証される。
【０１７１】
実験データ
別途述べられない限り、全ての試薬は、市販の供給元から購入し、さらなる精製をすることなく使用した。反応において使用された溶媒は、使用前に適切な乾燥剤から蒸留した。反応を、シリカゲル６０  Ｆ２５４アルミニウム皿（Ｍｅｒｃｋ）上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、及び／またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）によって監視した。ＴＬＣ上の化合物の可視化は、２５４ｎｍでのＵＶ光及び／またはバニリン染色を用いた照射によって達成した。ＧＣＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−５ＭＳキャピラリーカラム（３０ｍ、０．２５ｍｍ、０．２５μｍフィルム）を使用して、「Ａｇｉｌｅｎｔ  ５９７５」四重極質量選択的検出器を備える「Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８２０Ａ」ガスクロマトグラフを用いて行った。カラムクロマトグラフィーを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入されたシリカゲル６０（粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用して行った。プロトン及び炭素ＮＭＲスペクトルを、重水素化溶媒中で、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００  ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ５００  ＭＨｚ分光器上に記録した。プロトン化学シフトは、内部標準（ＣＤＣｌ３、δ７．２６ｐｐｍ）として用いられる溶媒共役を有するテトラメチルシランと比較してｐｐｍ（δ）で記録する。１３Ｃ化学シフトは、内部標準（ＣＤＣｌ３、δ７７．０ｐｐｍ）としての溶媒共役を有するテトラメチルシランからｐｐｍで記録する。データは、以下の通り報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、統合及びカップリング定数（Ｈｚ）。高分解能質量スペクトルを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬ（ＦＴＭＳ）上で決定した。赤外（ＩＲ）スペクトルを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＮＩＣＯＬＥＴ  ｉＳ１０分光器上で記録した。略称：ｐＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ｄｒ（ジアステレオマー比）、ＳＩＭｅｓ−ＨＢＦ４（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホラミド）、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）。
【０１７２】
１．前駆体の合成
一般的な手順Ａ：環式ケトンのエナミンのワンポットα，α´−ジアルキル化
【０１７３】
【化３５】
2018505176.tif 000036
【０１７４】
１−（シクロペンと−１−エン−１−イル）ピロリジン、１−（シクロヘプト−１−エン−１−イル）ピロリジン、１−（シクロオクト−１−エン−１−イル）ピロリジンは、全ての水がＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置によって蒸留するまで、触媒量のｐＴＳＡの存在下で、乾燥トルエン（１Ｍ）中で対応する環式ケトン（１．０当量）及びピロリジン（３．０当量）を還流することによって新たに調製した。真空蒸発によるトルエンの除去及びピロリジンの追跡後、粗製化合物を直接使用した。
【０１７５】
ａ．不飽和ハロゲン化アルキルを、乾燥ＭｅＣＮ中の対応するケトンのエナミンの１Ｍ水溶液に液滴添加した。反応混合物を、１時間室温で撹拌した。
ｂ．ＤＩＥＡを一部分として添加し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートを緩徐に添加した。混合物を１２時間還流し、次いで、水を用いて反応を停止させ、さらに１時間還流した。
【０１７６】
室温まで冷却後、水溶液を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセテート）によって精製して、α，α´−ジアルキル化環式ケトンをもたらした。
【０１７７】
【化３６】
2018505176.tif 000037
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロペンチル）アセテート：一般的な手順Ａを、新たに調製した１−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピロリジン（２．０当量、６０．０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１．０当量、３０．０ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２．０当量、６０．０ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２．０当量、６０．０ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロペンチル）アセテート（３．２ｇ、４５％の収率、淡黄色の油）をもたらした。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８３−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．１３−４．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７０−１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２１９．６、１７１．２、１３５．７、１１６．５、８０．７、４８．４、４６．１、３５．４、３４．２、２８．１、２７．２、２７．１．ＩＲ（未希釈）：２９７６、１７２５、１６４０、１４５５、１４１５、１３９３、１３６６、１２５５、１１４７、９１５、８４９ｃｍ−１．Ｃ１４Ｈ２２Ｏ３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１．１４６１、実測値：２６１．１４６７．
【０１８０】
【化３７】
2018505176.tif 000038
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロヘキシル）アセテート：一般的な手順Ａを、１−（１−シクロヘキセン−１−イル）ピロリジン（１．０当量、２２．０ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）、臭化アリル（１．０当量、２２．０ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．０当量、２２．０ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．８５当量、１８．７ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロペンチル）アセテート（２．７ｇ、５５％の収率、無色の油）をもたらした。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８５−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２３−１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．１７（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２１１．４、１７１．９、１３６．５、１１６．２、８０．３、５０．２、４７．４、３５．６、３５．１、３４．４、３３．５、２８．０、２５．２．ＩＲ（未希釈）：２９７７、２９３１、２８５９、１７０９、１６４０、１４４７、１４１６、１３９２、１３６６、１２７６、１１５２、９１０、６４７ｃｍ−１．Ｃ１５Ｈ２４Ｏ３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１６１８、実測値：２７５．１６２４．
【０１８３】
【化３８】
2018505176.tif 000039
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテート：一般的な手順Ａを、新たに調製した１−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピロリジン（２．０当量、６０．０ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中１．０当量、３０．０ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ、８０％の水溶液）、ＤＩＥＡ（２．０当量、６０．０ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２．０当量、６０．０ｍｍｏｌ、８．８ｍＬ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテート（３．０ｇ、４２％の収率、黄色の油）をもたらした。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７０−２．１０（ｍ、８Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ２１８．０、１７１．０、８１．５、８０．８、６９．６、４７．２、４６．０、３５．３、２８．０、２６．８、２６．５、１８．７、微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ６９．３、４４．７、３５．４、２５．６、１９．２．ＩＲ（未希釈）：３２８５、２９７６、２８７６、１７２３、１４５４、１４２５、１３９３、１３６６、１２５５、１１５０、８９７、８４８ｃｍ−１．Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．１３０５、実測値：２５９．１３１０．
【０１８６】
【化３９】
2018505176.tif 000040
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロヘキシル）アセテート：一般的な手順Ａを適合した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．８当量、１４．９ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）を、４０℃でＭｅＣＮ中の１−（１−シクロヘキセン−１−イル）ピロリジン（１．０当量、１８．６ｍｍｏｌ、３ｍＬ）の１Ｍ水溶液に添加した。２．５時間後、ＤＩＥＡ（１．０当量、１８．６ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ）を一部分として添加し、続いて、臭化プロパルギル（１．０当量、１８．６ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ）を緩徐に添加した。混合物を１２時間４０℃で撹拌し、次いで、水を用いて反応を停止させ、１時間還流した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロヘキシル）アセテート（１．４ｇ、３０％、淡黄色のワックス）をもたらした。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９２−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ、１１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２１０．０、１７１．８、８２．５、８０．４、６９．４、４９．３、４７．２、３５．４、３４．５、３４．０、２８．０、２５．０、１９．０．ＩＲ（未希釈）：３３２０、２９７９、２９２６、２３５９、１７２２、１７０４、１３６５、１２７７、１２３１、１１５１、１１０９、１０６８、８４４、６６１ｃｍ−１．Ｃ１５Ｈ２２Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．１４６１、実測値：２７３．１４６８．
【０１８９】
【化４０】
2018505176.tif 000041
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アリル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート：一般的な手順Ａを、新たに調製した１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン（１．０当量、２０．０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１．０当量、２０．０ｍｍｏｌ、１．８ｍｌ）、ＤＩＥＡ（１．０当量、２０．０ｍｍｏｌ、３．５ｍｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．０当量、２０．０ｍｍｏｌ、２．４ｍｌ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アリル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（１．９６ｇ、３９％の収率、淡黄色の油）をもたらした。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８４−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０１（ｍ、１Ｈ）２．７９−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２０７．１、１７０．９、１３５．１、１１６．８、８０．８、７３．３、７３．０、５０．０、４７．６、３０．９、２９．０、２８．０
【０１９２】
【化４１】
2018505176.tif 000042
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンチル）アセテート：一般的な手順Ａを、新たに調製した１−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピロリジン（２．０当量、８５．０ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート（１．０当量、４２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０当量、８５．０ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブチルブロモアセテート（２．０当量、８５．０ｍｍｏｌ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体の混合物（６．９ｇ、６０％の収率、無色の油）として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロペンチル）アセテートをもたらした。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８４−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０１（ｍ、１Ｈ）２．７９−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２０７．１、１７０．９、１３５．１、１１６．８、８０．８、７３．３、７３．０、５０．０、４７．６、３０．９、２９．０、２８．０ＦＴＩＲ（薄いフィルム）：ｃｍ−１．  Ｃ１４Ｈ２２Ｏ４Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：；実測値：．
【０１９５】
【化４２】
2018505176.tif 000043
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロヘキシル）アセテート：一般的な手順Ａを、１−（シクロヘクス−１−エン−１−イル）ピロリジン（１．０当量、３１．０ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモアセテート（１．０当量、２．９ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．０当量、５．４ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．０当量、４．６ｍＬ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体（４．５ｇ、５１％の収率、無色の油）の混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロヘキシル）アセテートをもたらした。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、１１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ２１０．１、１７２．７、１７１．５、８０．２、５１．４、４７．０、４６．８、３５．４、３４．３４、３４．３、３４．０、２７．８、２４．９；微量ジアステレオ異性体、特性信号：１７２．８、４６．９、４１．６、３６．１、３４．０、３３．７、２５．０．
【０１９８】
【化４３】
2018505176.tif 000044
【０１９９】
【化４４】
2018505176.tif 000045
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロヘプトイル）アセテート：ＭｅＣＮ中の新たに調製した１−（シクロヘプト−１−エン−１−イル）ピロリジン（１．０当量、４２．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液に、臭化アリル（１．０当量、４２．４ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ）を液滴添加した。水溶液を１２時間室温で撹拌し、Ｈ２Ｏを用いて反応を停止させ、２時間還流した。室温まで冷却後、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、純粋な２−アリルシクロヘプタノン（３．６７ｇ、５７％の収率、無色の油）を提供した。
【０２０１】
２−アリルシクロヘプタノン（１．０当量、１４．０ｍｍｏｌ、２．３ｇ）を、−７８℃でその場で調製されたＬＤＡ（１．１当量）に添加し、混合物を９０分間−７８℃で撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２．０当量、２８．０ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）を緩徐に添加した。反応混合物が、１２時間かけて室温に到達し、次いで水を用いて反応を停止させることを可能にした。水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％のジエチルエーテル）による粗製化合物の精製は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロヘプトイル）アセテート（１．７９ｇ、４９％の収率、無色の油）をもたらした。
【０２０２】
ＩＲ（未希釈）：２９７７、２９２６、２８５５、１７２５、１７０１、１６３９、１４５４、１３６５、１２８４、１１５２、９９３、９４１、９１２、８５７、７５８．Ｃ１６Ｈ２６Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．１７７４、実測値：２８９．１７７９．
【０２０３】
一般的な手順Ｂ：α，α´−ジアルキル化環式ケトンのオレフィン化（ウィッティヒ反応）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．０当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０当量）を、５０℃で乾燥ＴＨＦ（０．４Ｍ）中で２時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中のα，α´−ジアルキル化環式ケトン（１．０当量）の３Ｍ水溶液を、０℃で液滴添加し、混合物を、２時間室温で撹拌した。水を添加し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセテート）によって精製して、ジアルキル化シクロアルキルメチレンをもたらした。
【０２０４】
一般的な手順Ｃ：オキシ水銀化
メタノール中のジアルキル化シクロアルキルメチレン（１．０当量）の０．１Ｍ水溶液を、４％のＨ２ＳＯ４中のＨｇＯ（０．２当量）の懸濁液に添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、次いで、水に注ぎ、エチルアセテートを用いて２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセテート）によって精製した。
【０２０５】
【化４５】
2018505176.tif 000046
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロペンチル）アセテート：一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロペンチル）アセテート（４．５ｍｍｏｌ、１．１ｇ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．０ｍｍｏｌ、３．２ｇ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．０ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（６４０ｍｇ、６０％の収率、無色の油）の分離不可能な混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロペンチル）アセテートをもたらした。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．９０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．０９−４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．２１−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．３６（ｍ、１０Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７２．４、１５８．４、１３７．４、１１５．６、１０５．０、８０．１、４３．２、４０．９、４０．９、３９．２、３０．１、２９．２、２８．１；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ１５８．２、１０４．６、４３．５、４１．０、４０．７、３９．１、３１．３、３０．５．ＩＲ（未希釈）：２９７７、１７２８、１６４０、１４５５、１３９２、１３６７、１３２１、１２５５、１１４４、９９３、９４７、９１１、８８３、８４５ｃｍ−１．Ｃ１５Ｈ２４Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．１６６８、実測値：２５９．１６７１．
【０２０８】
【化４６】
2018505176.tif 000047
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロヘキシル）アセテート：一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ）−３−アリル−２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１０．８ｍｍｏｌ、２．７ｇ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１．６ｍｍｏｌ、７．７ｇ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．６ｍｍｏｌ、２．６ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（２．０ｇ、７５％、無色の油）の分離不可能な混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロヘキシル）アセテートをもたらした。
【０２１０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７２．５、１３７．７、１１５．７、１０１．８、８０．１、４３．６、４０．９、３９．２、３７．１、３５．２、３４．８、２８．１、２５．９．ＩＲ（未希釈）：２９７６、２９２４、２８５３、１７３０、１６４０、１４４５、１３６７、１３４０、１２９３、１２５６、１１４０、９９３、９４９、９０９、８８６、８５０、７６０ｃｍ−１．Ｃ１６Ｈ２６Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．１８５２、実測値：２７３．１８２９．
【０２１１】
【化４７】
2018505176.tif 000048
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロヘプトイル）アセテート：一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−オキソシクロヘプトイル）アセテート（６．５ｍｍｏｌ、１．７４ｇ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７．２ｍｍｏｌ、６．１４ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．２ｍｍｏｌ、２．０８ｇ）を使用して適用した。反応は、完了するために１８時間を必要とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（０．６９ｇ、４０％の収率、無色の油）の分離不可能な混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロヘプトイル）アセテートをもたらした。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８６−５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９７−１．４４（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３１−１．０３（３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７２．２、１５５．２、１３８．０、１１５．２、１０６．５、７９．９、４５．７、４２．４、４１．２、３９．２、３５．２、３５．１、２８．１、２８．０、２５．７；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ１５６．２、１１０．４、４４．２、４１．９、４０．５、３９．９、３５．８．ＩＲ（未希釈）：３０７５、２９７７、２８５２、１７２８、１６３９、１４５２、１３９２、１３６６、１２８８、１２５５、１１３０、９９３、９４９、９０８、８８８、８４７、７６０、６７０ｃｍ−１．Ｃ１７Ｈ２８Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．１９８１、実測値：２８７．１９８９．
【０２１４】
【化４８】
2018505176.tif 000049
【０２１５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテート一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテート（１１．８ｍｍｏｌ、２．８ｇ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５．４ｍｍｏｌ、９．１ｇ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．４ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（２．０ｇ、７２％の収率、黄色の油）の分離不可能な混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテートをもたらした。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９７−４．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１０Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７２．２、１５７．１、１０５．８、８３．４、８０．２、６８．６、４２．７、４０．８、４０．７、３０．０、２９．５、２８．１、２３．８；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ１５６．９、１０５．５、６８．８、４２．７、４１．０、４０．６、３１．１、３０．６、２３．６．ＩＲ（未希釈）：３２９２、２９７６、１７２４、１４５６、１３９３、１３６７、１２５５、１１５０、９４８、８９０、８４３ｃｍ−１．Ｃ１５Ｈ２２Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．１５１２、実測値：２５７．１５１５．
【０２１７】
【化４９】
2018505176.tif 000050
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロヘキシル）アセテート：一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロヘキシル）アセテート（５．５ｍｍｏｌ、１．４ｇ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．０ｍｍｏｌ、３．９ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（１．１ｇ、７８％の収率、黄色の油）の分離不可能な混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロヘキシル）アセテートをもたらした。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．６８−４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．５９（ｓ、１Ｈ）２．５６−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）１．１５−０．９６（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７２．３、１５３．５、１０２．２、８３．４、８０．２、６９．３、４２．９、４０．９、３９．３、３４．９、３４．５、２８．０、２５．９、２２．３．ＩＲ（未希釈）：３３０８、２９７６、２９２６、２８５５、２１１８、１７２７、１６４３、１４４７、１３５１、１３４１、１２９３、１２５０、１１３５、１１２５、１０８８、９５１、８８７、８５０、７６０ｃｍ−１．Ｃ１６Ｈ２４Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．１６６８、実測値：２７１．１６７７．
【０２２０】
【化５０】
2018505176.tif 000051
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アリル−４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート：一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アリル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（７．７ｍｍｏｌ、１．９６ｇｒ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１５．４ｍｍｏｌ、５．５ｇ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．４ｍｍｏｌ、１．７３ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％のエチルアセテート）による残渣の精製は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アリル−４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（１．０ｇ、５１％の収率、淡黄色の油）をもたらした。
【０２２２】
【化５１】
2018505176.tif 000052
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチレンシクロヘキシル）アセテート一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１５．８ｍｍｏｌ、４．５ｇ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１．７ｍｍｏｌ、１１．３ｇ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．７ｍｍｏｌ、３．６ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（２．５ｇ、６３％の収率、無色の油）の混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチレンシクロヘキシル）アセテートをもたらした。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４１及び４．４０（２ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．１６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、０．９４−０．８０（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７２．８、１７１．６、１５３．５、１０１．４、７９．６、５１．０、４０．６、４０．４、３８．９、３７．５、３４．７、３４．６、２７．７、２５．５；微量ジアステレオ異性体、特性信号：１７２．６、１７１．４、１５１．９、７９．５９、３８．６、３８．１、３７．９、３７．３、３２．８２、３２．８０．ＩＲ（未希釈）：３２９２、２９７６、１７２４、１４５６、１３９３、１３６７、１２５５、１１５０、９４８、８９０、８４３ｃｍ−１．Ｃ１５Ｈ２２Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．１５１２０、実測値：２５７．１５１５２．
【０２２５】
【化５２】
2018505176.tif 000053
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソプロプイル）シクロペンチル）アセテート一般的な手順Ｃを、４％のＨ２ＳＯ４（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテート（１．７ｍｍｏｌ、０．４ｇ）及びＨｇＯ（０．３ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体（２６７ｍｇ、６２％の収率、淡黄色の油）の分離不可能な混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソプロプイル）シクロペンチル）アセテートをもたらした。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８９−４．７４（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｔｄ、Ｊ＝１７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２５−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．１６（ｍ、１３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ２０８．２、１７２．１、１５８．０、１０４．９、８０．３、４９．１、４０．９、４０．４、３９．２、３０．３、３０．２、３０．０、２８．１；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ１０４．８、４９．１、４０．８、４０．６、３９．５、３１．５、３１．３．ＩＲ（未希釈）：２９７６、１７１８、１６５０、１３９２、１３２４、１２５５、１１４９、１０７８、９５０、８８５、８４５ｃｍ−１．Ｃ１５Ｈ２４Ｏ３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１６１８、実測値：２７５．１６２０．
【０２２８】
【化５３】
2018505176.tif 000054
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソプロプイル）シクロヘキシル）アセテート：一般的な手順Ｃを、４％のＨ２ＳＯ４（１１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロヘキシル）アセテート（２．８ｍｍｏｌ、０．７ｇ）及びＨｇＯ（０．６ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を使用して適用した。反応は、完了するために３．５時間を必要とする。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体（０．４７ｇ、５５％の収率、無色の油）の分離不可能な混合物として、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソプロプイル）シクロヘキシル）アセテートをもたらした。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝５４．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２０８．３、１７２．３、１５４．１、１０１．８、８０．２、４７．２、４０．９、３９．８、３９．４、３５．２、３５．０、３０．２、２８．０、２５．９．ＩＲ（未希釈）：２９７６、２９２５、１７２０、１６４１、１３９１、１３６６、１２９２、１２５５、１１５０、１１２２、１０２５、９４６、８８７、８４６、７６０．Ｃ１６Ｈ２６Ｏ３Ｈ（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．１９５４７、実測値：２６７．１９５５０．
【０２３１】
【化５４】
2018505176.tif 000055
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（２−オキソプロプイル）シクロペンチル）アセテート一般的な手順Ｃを、４％のＨ２ＳＯ４（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテート（８．９ｍｍｏｌ、２．１ｇ）及びＨｇＯ（１．８ｍｍｏｌ、０．３９ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（２−オキソプロプイル）シクロペンチル）アセテート（１．６ｇ、７０％の収率、無色の油）をもたらした。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８９（ｔｄ、Ｊ＝１８．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．３０−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ２１９．６、２０６．４、１７１．１、８０．８、４５．３、４４．６、４３．５、３５．５、３０．０、２８．１、２７．５、２７．４；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ２０６．５、１７１．４、４４．１、４４．０、４３．０、３６．１、２６．５、２６．３．ＩＲ（未希釈）：２９７５、１７１６、１４５４、１３９３、１３６６、１３２６、１２５４、１１５１、８４８ｃｍ−１．Ｃ１４Ｈ２３Ｏ４Ｎａ（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．１５９１、実測値：２５５．１５９４．
【０２３４】
【化５５】
2018505176.tif 000056
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メチルアリル）−２−メチレンシクロペンチル）アセテート一般的な手順Ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−３−（２−オキソプロプイル）シクロペンチル）アセテート（５．１ｍｍｏｌ、１．３ｇ）、及びより大きい量のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０当量、２０．４ｍｍｏｌ、７．３ｇ）、ならびにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．４ｍｍｏｌ、２．３ｇ）を使用して適合した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（７８５ｍｇ、６１％の収率、黄色の油）の分離不可能な混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メチルアリル）−２−メチレンシクロペンチル）アセテートをもたらした。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８９−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１４．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ、１１Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７２．４、１５９．１、１４４．６、１１１．３、１０４．７、８０．２、４３．７、４１．４、４１．０、４１．０、３０．０、２９．３、２８．１、２２．２；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ１１１．２、１０４．５、４３．８、４１．８、４０．９、４０．８、３１．２、３０．８．ＩＲ（未希釈）：２９７７、２９３２、１７２８、１６４９、１４５４、１３９２、１３６７、１２５６、１１４９、９５１、８８４、８４６ｃｍ−１．Ｃ１５Ｈ２６Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．１８２５、実測値：２７３．１８２６．
【０２３７】
【化５６】
2018505176.tif 000057
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）アセテート：乾燥ジエチルエーテル中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチレンシクロヘキシル）アセテート（１．０当量、４．６ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ水溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（１．４当量、６．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を−７８℃で液滴添加した。添加後、撹拌を１時間同じ温度で継続した。反応を、水（７．０当量、３２．２ｍｍｏｌ）の緩徐な添加によって停止させた。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（０．５８ｇ、５８％の収率、無色の油）の混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）アセテートをもたらした。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７３（ｔ、１Ｈ）、４．６１及び４．５２（２ｓ、２Ｈ）、２．７２−２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２４−１．０１（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ２０２．４、１７２．１、１５３．４、１０２．７、８０．３、４６．９、４０．９、３９．３、３８．７、３５．３、３４．８、２８．０、２５．９；微量ジアステレオ異性体、特性信号：１０７．１、４６．４、３９．０、３６．１、３３．４、３３．０７．
【０２４０】
【化５７】
2018505176.tif 000058
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソエチル）シクロペンチル）アセテート：乾燥ジエチルエーテル中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチレンシクロペンチル）アセテート（１．０当量、７．０ｍｍｏｌ、１．９ｇ）の０．１Ｍ水溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（１．４当量、９．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を−７８℃で液滴添加した。添加後、撹拌を１時間同じ温度で継続した。反応を、水（７．０当量、４９．０ｍｍｏｌ）の緩徐な添加によって停止させた。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを通して濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（０．８０ｇ、４８％の収率、無色の油）の混合物として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソエチル）シクロペンチル）アセテートをもたらした。
【０２４２】
２．環化手順
一般的な手順Ｄ：ヨードラクトン化
ＭｅＣＮ中の主要前駆体（１．０当量）の０．１Ｍ水溶液に、Ｉ２（１．０〜１．１当量）を添加した。１〜２時間室温で撹拌後、反応混合物を、水溶性飽和チオ硫酸ナトリウムを用いて反応を停止させた。水溶性の層を、ジクロロメタン（３Ｘ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル、またはエチルアセテート）による残渣の精製は、ヨードラクトンの２つの純粋なジアステレオ異性体の単離を可能にする。
【０２４３】
反応をＧＣＭＳによって監視した。所望のヨードラクトンの分解は、反応が完了後すぐに停止されるときに観察される。
【０２４４】
一般的な手順Ｅ：Ｐｄ−触媒環化
ヨードラクトン（１．０当量、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＭｅＯ−ｄｂａ）３（０．０７５当量、０．０４ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、ＳＩＭｅｓ−ＨＢＦ４（０．２５当量、０．１２ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１当量、０．５５ｍｍｏｌ、１７９ｍｇ）を、炉乾燥された密封フラスコに秤量した。フラスコを、次いで、空にし、窒素で再度満たした。乾燥ＭｅＣＮ（０．１Ｍ、５ｍＬ）の添加後、反応混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで、１００℃の予熱した油浴に置き、１６時間撹拌した。この時間の終了時に、フラスコが、室温まで冷却するのを可能にし、内容物は、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、混合物は、シリカのプラグを通して濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル）によって精製して、所望の三環式生成物を提供した。
【０２４５】
一般的な手順Ｆ：カルボニルを用いるＳｍＩ２媒介環化
ＴＨＦ（０．１Ｍ、５．０当量、２．５ｍｍｏｌ、２５．５ｍｌ）中のＳｍＩ２の事前に混合された水溶液及びＨＭＰＡ（１０．０当量、５．０ｍｍｏｌ、２０．９ｍｌ）に、乾燥ＴＨＦ（０．１Ｍ、５．１ｍｌ）中のヨードラクトン（１．０当量、０．５ｍｍｏｌ）を室温で液滴添加した。水溶液を４０℃に加熱し、２時間不活性雰囲気下で撹拌し、水溶性飽和Ｋ２ＣＯ３を用いて反応を停止させた。混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、相を分離し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン）による残渣の精製は、所望の三環式生成物をもたらす。
【０２４６】
一般的な手順Ｇ：オレフィンを用いるＳｍＩ２媒介環化
乾燥ＴＨＦ（０．０４Ｍ、１２ｍＬ）中のヨードラクトン（１．０当量、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（１９．０当量、９．５ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）、及び室温でのＭｅＯＨ（１０．０当量、５．０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）の水溶液に、ＴＨＦ（０．１Ｍ、４．０当量、２．０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中のＳｍＩ２の水溶液を液滴添加した。反応混合物を、不活性雰囲気下で２時間撹拌し、水溶性飽和ＮＨ４Ｃｌを用いて反応を停止させた。混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、相を分離し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。合わせた有機相を、ＣｕＳＯ４、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、及びブラインの飽和水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン）による残渣の精製は、所望の三環式生成物をもたらす。
【０２４７】
一般的な手順Ｈ：Ｂｕ３ＳｎＨ媒介ラジカル環化
トルエン（０．０１Ｍ、５０ｍＬ）中のヨードラクトン（１．０当量、０．５ｍｍｏｌ）の還流する水溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．１当量、０．５５ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）の水溶液及びトルエン（５ｍＬ）中のＡＩＢＮ（０．１当量、０．０５ｍｍｏｌ、８ｍｇ）を液滴添加した。水溶液を、１時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、ＤＢＵのわずかな過剰量を添加し、続いて、ヨウ素の色が持続するまで、ヨウ素の０．１Ｍエーテル性水溶液を液滴添加した。水溶液を、ジエチルエーテルを用いて溶出するシリカの短いプラグを通して迅速に濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル、またはエチルアセテート）によって精製して、所望の三環式生成物を提供した。
【０２４８】
【化５８】
2018505176.tif 000059
【０２４９】
６−アリル−６ａ−（ヨードメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン一般的な手順Ｄを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロペンチル）アセテート（２．１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）及びＩ２（２．１ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、２つの純粋なジアステレオ異性体（８３％の全収率、ジアステレオマー比６７：３３）をもたらした。
【０２５０】
主要なジアステレオ異性体（黄色の油）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１８．７、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．３６（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．５、１３６．５、１１６．６、９４．５、４８．２、４４．１、３７．７、３３．２、３２．２、３１．２、１２．７．ＩＲ（未希釈）：２９５３、１７６７、１６４０、１４５１、１４１２、１２４２、１２０１、１１５５、１０９３、１０３５、９９５、９５７、９１２ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１６ＩＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０１８９、実測値：３０７．０１８７．
【０２５１】
微量ジアステレオ異性体（淡黄色の油）：
【０２５２】
【化５９】
2018505176.tif 000060
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．４、１３５．９、１１６．９、９４．９、４９．２、４４．１、３８．１、３３．１、３２．３、２９．７、１２．５．ＩＲ（未希釈）：２９２７、１７６６、１６４０、１４５２、１４１５、１２３５、１１９９、１１５５、１０１１、９９３、９１５ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１６ＩＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０１８９、実測値：３０７．０１９２．
【０２５４】
【化６０】
2018505176.tif 000061
【０２５５】
４−アリル−３ａ−（ヨードメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン：一般的な手順Ｄを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロヘキシル）アセテート（１当量、１．６ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）及びＩ２（１当量、１．６ｍｍｏｌ、０．４１ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、２つの純粋なジアステレオ異性体（０．２８ｇ、５５％の全収率、ジアステレオマー比８６：１４）をもたらした。
【０２５６】
主要なジアステレオ異性体（白色の固体）：Ｍ．ｐ．３１〜３３℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．９３−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．０９（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７５．９、１３６．６、１１６．８、８６．９、３８．８、３７．４、３６．７、３４．１、２９．０、２５．５、２１．６、９．８．ＩＲ（未希釈）：２９３６、２８５７、１７７２、１７０３、１６３９、１４４３、１３６１、１２１５、１１８７、１１４７、１０８９、９９９、９４９、９１７、８８４、７６２、６９４ｃｍ−１．Ｃ１２Ｈ１７ＩＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０３４６、実測値：３２１．０３５０．
【０２５７】
【化６１】
2018505176.tif 000062
【０２５８】
微量ジアステレオ異性体（白色の固体）：
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７５．０、１３６．１、１１７．４、８５．５、４２．２、４０．６、３４．１、３２．６、２７．２、２４．０、２０．１、９．７Ｃ１２Ｈ１７ＩＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０３４６、実測値：３２１．０３５０Ｘ線結晶データ入手可能（図示せず）．
【０２５９】
【化６２】
2018505176.tif 000063
【０２６０】
７−アリル−７ａ−（ヨードメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラン−２−オン：一般的な手順Ｄを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アリル−４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（１．０当量、３．８ｍｍｏｌ、８５０ｍｇ）及びＩ２（１．０当量、３．８ｍｍｏｌ、８５０ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、２つの純粋なジアステレオ異性体をもたらした。
【０２６１】
主要なジアステレオ異性体（白色の固体）：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８４−５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．０６（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７４．８、１３５．１、１１７．５、８４．４、６７．７、６６．９、３７．２、３６．６、３２．６、３０．１、８．９．
【０２６２】
【化６３】
2018505176.tif 000064
【０２６３】
６ａ−（ヨードメチル）−６−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン一般的な手順Ｄを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（プロプ−２−ｙｎ−１−イル）シクロペンチル）アセテート（２．６ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）及びＩ２（２．６ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、２つの純粋なジアステレオ異性体（６８％の全収率、ジアステレオマー比８０：２０）をもたらした。
【０２６４】
主要なジアステレオ異性体（白色の固体）：Ｍ．ｐ．９３〜９５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１８．７、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．０３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４４（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．２、９３．７、８２．４、６９．７、４７．３、４４．４、３７．６、３１．９、３１．４、１８．１、１２．４．ＩＲ（未希釈）：３２７８、２９６９、２９２８、２１１３、１７５７、１４４９、１４２１、１４０８、１２４９、１２１５、１２０１、１１６４、１０９２、１００５、９６６ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１４ＩＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．００３３、実測値：３０５．００３５．
【０２６５】
【化６４】
2018505176.tif 000065
【０２６６】
６ａ−（ヨードメチル）−６−（２−メチルアリル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン０℃でのテトラヒドロフラン−水（２２ｍＬの３：ｌ混合物）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メチルアリル）−２−メチレンシクロペンチル）アセテート（１．０当量、２．８ｍｍｏｌ、７１０ｍｇ）の水溶液を、重炭酸ナトリウム（７．０当量、２０．０ｍｍｏｌ、１．７ｇ）を用いて処理し、得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌した。水（１５ｍＬ）中のカリウムヨウ化物（１．２当量、３．４ｍｍｏｌ、５７０ｍｇ）及びヨウ素（３．０当量、８．５ｍｍｏｌ、２．２ｇ）の混合物を、０℃で反応に添加し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を、１０％の水溶性チオ硫酸ナトリウム上に注ぎ、得られた水溶液を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のジエチルエーテル）による粗生成物の精製は、２つの純粋なジアステレオ異性体（６９％の全収率、ジアステレオマー比６７：３３）をもたらした。
【０２６７】
主要なジアステレオ異性体（淡黄色の油）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８１−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３４−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．３４（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．４、１４３．４、１１２．２、９４．６、４６．４、４４．０、３７．７、３７．０、３２．２、３１．２、２２．３、１２．３．ＩＲ（未希釈）：２９５３、１７６７、１６４６、１４５０、１４１２、１２４２、１２０１、１１５６、９９７、８８８ｃｍ−１．Ｃ１２Ｈ１７ＩＯ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．０１６５、実測値：３４３．０１６７．
【０２６８】
【化６５】
2018505176.tif 000066
【０２６９】
微量ジアステレオ異性体（黄色の固体）：
Ｍ．ｐ．３８〜４０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．２、１４２．８、１１２．７、９５．２、４７．１、４４．０、３８．１、３７．０、３２．３、２９．４、２１．８、１２．０．ＩＲ（未希釈）：２９３６、２８７７、１７６７、１７２６、１６５０、１４５４、１４１９、１２３０、１１９７、１１５７、１１１２、９９２、８８９ｃｍ−１．Ｃ１２Ｈ１８ＩＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０３４６、実測値：３２１．０３５０．
【０２７０】
【化６６】
2018505176.tif 000067
【０２７１】
６ａ−（ヨードメチル）−６−（２−オキソプロプイル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
一般的な手順Ｄを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソプロプイル）シクロペンチル）アセテート（０．６ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）及びＩ２（０．６ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、２つの純粋なジアステレオ異性体（４４％の全収率、ジアステレオマー比７５：２５）をもたらした。
【０２７２】
主要なジアステレオ異性体（淡黄色の固体）：Ｍ．ｐ．７５〜７８℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．５６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１８．７、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２０７．２、１７６．４、９４．４、４３．９、４２．９、４２．８、３７．８、３２．４、３１．６、３０．４、１２．６．ＩＲ（未希釈）：２９６９、２９１６、２８５０、１７６３、１７１４、１４１２、１３６９、１３１３、１２４８、１２２０、１１６８、１０４１、１０１２、９９５、９４４ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１６ＩＯ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０１３９、実測値：３２３．０１４４．
【０２７３】
【化６７】
2018505176.tif 000068
【０２７４】
微量ジアステレオ異性体（白色の固体）：Ｍ．ｐ．１１５〜１２０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．５２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．９９（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２０６．０、１７６．０、９４．２、４５．０、４３．７、４２．８、３７．９、３２．３、３０．４、３０．１、１１．９．ＩＲ（未希釈）：２９６２、２９２２、２８５１、１７６２、１７１２、１４１５、１３８１、１３５２、１２３９、１１５７、１０１４、９８０、９４６、９０８ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１６ＩＯ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０１３９、実測値：３２３．０１４３．Ｘ線結晶データ入手可能（図示せず）。
【０２７５】
【化６８】
2018505176.tif 000069
【０２７６】
７ａ−（ヨードメチル）−７−（２−オキソプロプイル）ヘキサヒドロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン：一般的な手順Ｄを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチレン−３−（２−オキソプロプイル）シクロヘキシル）アセテート（１．０当量、０．５２ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）及びＩ２（１．１当量、０．５７ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）を使用して適合した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％のエチルアセテート）による粗生成物の精製は、７ａ−（ヨードメチル）−７−（２−オキソプロプイル）ヘキサヒドロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、２６％の収率、白色の固体）をもたらした。Ｍ．ｐ．１２３〜１２６℃．
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．０４（ｍ、２ＨＩＲ（未希釈）：２９４６、２９１７、２８４７、１７７３、１７４２、１６９８、１４１２、１３５７、１２８８、１１９０、１１５６、１０９１、１００８、９４３、９１６、８９３、８４０、７６２、６９５ｃｍ−１．Ｃ１２Ｈ１７ＩＯ３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋））のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．０１１５、実測値：３２１．０１１８．
【０２７８】
粗製化合物上に直接ヨードラクトン化（一般的な手順Ｄ）を行うことは、２つのステップにわたって３０％の単離された収率で、所望の生成物７ａ−（ヨードメチル）−７−（２−オキソプロプイル）ヘキサヒドロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを提供する。
【０２７９】
【化６９】
2018505176.tif 000070
【０２８０】
７−メチレンオクタヒドロ−２Ｈ−ペンタレノ［６ａ，１−ｂ］フラン−２−オン一般的な手順Ｅを、ヨードラクトン（微量異性体）（１５３ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、純粋な７−メチレンオクタヒドロ−２Ｈ−ペンタレノ［６ａ，１−ｂ］フラン−２−オン（２７ｍｇ、３０％の収率、淡黄色の油）をもたらした。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８８−４．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．２８（ｍ、８Ｈ）、２．１１−１．８８（ｍ、４Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．６、１４７．８、１０８．３、１０２．３、４８．８、４５．１、４４．８、３８．０、３５．１、３２．５、３１．９．ＩＲ（未希釈）：２９４９、２８６３、１７７０、１６６３、１４４７、１４１９、１２５３、１２２０、１１６５、１０２４、９８０、９６８、８９９ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．１０６７、実測値：１７９．１０６９．
【０２８２】
【化７０】
2018505176.tif 000071
【０２８３】
８−メチレンオクタヒドロインデノ［４−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン一般的な手順Ｅを、ヨードラクトン４−アリル−３ａ−（ヨードメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（主要な異性体）（１６０ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、８−メチレンオクタヒドロインデノ［４−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン（３７ｍｇ、４０％の収率、黄色の油）をもたらした。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．０４−４．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．０４（ｍ、７Ｈ）、２．０１−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５８−０．９７（ｍ、３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．８、１４５．８、１０８．６、９３．７、４５．５、４３．９、３８．５、３７．９、３５．７、２８．８、２４．０、２３．２ＩＲ（未希釈）：２９３０、２８５８、１７６８、１４４６、１４２４、１３５１、１２７１、１２２９、１１９８、１１７５、１１５３、１１２３、９９０、９６１、９４２、９１２、８８３Ｃ１１Ｈ１７Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１２２３実測値：１９３．１２２５．
【０２８５】
【化７１】
2018505176.tif 000072
【０２８６】
７−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ペンタレノ［６ａ，１−ｂ］フラン−２−オン一般的な手順Ｇを、ヨードラクトン（微量異性体）（１５３ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（７１ｍｇ、７９％の収率、無色の油）の６７：３３の混合物として、７−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ペンタレノ［６ａ，１−ｂ］フラン−２−オンをもたらした。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ジアステレオ異性体の混合物：δ２．７８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３８−１．８６（ｍ、１２Ｈ）、１．６６−１．１９（ｍ、８Ｈ）、０．８６−０．７４（ｍ、１Ｈ）；主要なジアステレオ異性体：δ０．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）；微量ジアステレオ異性体：δ１．０１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７６．９、１０５．６、５１．７、４７．４、４４．６、４１．８、３６．５、３４．８、３２．０、３０．０、１９．０；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ１７６．７、４８．９、４５．９、４５．６、３９．６、３４．６、３２．９、３２．７、３２．６、１９．０．ＩＲ（未希釈）：２９４９、２８６８、１７６７、１４５７、１２８８、１２２２、１１５９、１１３３、１０９０、１０１８、９９２、９５８ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１７Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．１２２３、実測値：１８１．１２２４．
【０２８８】
【化７２】
2018505176.tif 000073
【０２８９】
８−メチルオクタヒドロインデノ［３ａ，４−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン一般的な手順Ｇを、ヨードラクトン（主要な異性体）（１６０ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％のジクロロメタン）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（６６ｍｇ、６８％の収率、無色の油）の８３：１７の混合物として、８−メチルオクタヒドロインデノ［３ａ，４−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オンをもたらした。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ジアステレオ異性体の混合物：δ２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．０４（ｍ、６Ｈ）、２．０１−１．４５（ｍ、１４Ｈ）、１．３９６−１．１８（ｍ、６Ｈ）、１．１３−１．００（ｍ、８Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７７．０、９４．９、４６．５、４４．２、３８．７、３８．５、３７．６、２９．４、２８．９、２４．１、２３．４、２２．６；微量ジアステレオ異性体、特性信号：δ４５．２、４３．７、３８．５、３８．０、３６．１、２８．９、２８．２、２４．２、２３．５、２２．８．ＩＲ（未希釈）：２９２８、２８６０、１７６５、１４４５、１４２７、１３５３、１２７９、１２２１、１１７９、１１６８、１１４９、１１３８、１０５４、９４０、９２８、９０３ｃｍ−１．Ｃ１２Ｈ１８Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１３８０、実測値：１９５．１３７９．
【０２９１】
【化７３】
2018505176.tif 000074
【０２９２】
オクタヒドロインデノ［７ａ，１−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン一般的な手順Ｈを、ヨードラクトン（主要な異性体）（１５３ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のエチルアセテート）による残渣の精製は、オクタヒドロインデノ［７ａ，１−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン（６７ｍｇ、７５％の収率、無色の油）をもたらした。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．２０（ｍ、１１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２、１１０．０、４８．３、４１．３、３７．１、３４．０、３１．４、２８．５、２５．９、２５．２、２１．７．ＩＲ（未希釈）：２９３４、２８６３、１７６０、１４４９、１２６４、１２０４、１１６３、１１４５、１１３０、１０９２、９７６、９５６、９３０ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１７Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．１２２３、実測値：１８１．１２２４．
【０２９４】
【化７４】
2018505176.tif 000075
【０２９５】
３ａ，４，５，５ａ，６，９−ヘキサヒドロインデノ［７ａ，１−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン一般的な手順Ｈを、ヨードラクトン（主要な異性体）（１５０ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、３ａ，４，５，５ａ，６，９−ヘキサヒドロインデノ［７ａ，１−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン（５２ｍｇ、５８％の収率、無色の油）をもたらした。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．０８８６、実測値：２０１．０８８７．
【０２９６】
【化７５】
2018505176.tif 000076
【０２９７】
７−メチルオクタヒドロインデノ［７ａ，１−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン一般的な手順Ｈを、ヨードラクトン（主要な異性体）（１６０ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、ジアステレオ異性体（６０ｍｇ、６２％の収率、白色の固体）の９２：８の混合物として、７−メチルオクタヒドロインデノ［７ａ，１−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オンをもたらした。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８６−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．１１（ｍ、２０Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：主要なジアステレオ異性体：δ１７７．２、９５．５、４８．５、４０．９、３７．１、３４．３、３３．６、３２．１、３１．９、３０．４、２８．３、２１．９．ＩＲ（未希釈）：２９４７、２９１９、２８６６、１７５３、１２１４、１１６２、１１３３、１０９１、９９８、９３１、６９２ｃｍ−１．Ｃ１２Ｈ１９Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１３８０、実測値：１９５．１３８２．Ｘ線結晶データ入手可能（図示せず）．
【０２９９】
【化７６】
2018505176.tif 000077
【０３００】
７，７−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ペンタレノ［６ａ，１−ｂ］フラン−２−オン一般的な手順Ｈを、ヨードラクトン（微量異性体）（０．４ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％のジエチルエーテル）による残渣の精製は、７，７−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ペンタレノ［６ａ，１−ｂ］フラン−２−オン（５０ｍｇ、５０％の収率、白色の固体）をもたらした。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７９−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２、１０５．９、５２．８、５０．５、４７．６、４５．８、３４．４、３１．０、２９．７、２９．０、２７．０．Ｃ１２Ｈ１９Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１３８０、実測値：１９５．１３８５．
【０３０２】
【化７７】
2018505176.tif 000078
【０３０３】
８−ヒドロキシ−８−メチルオクタヒドロインデノ［４−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン
Ｍ．ｐ．８５〜８８℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．００（ｍ、１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７６．９、１３７．９、９５．１、５３．２、４５．６、４４．２、３８．５、３８．３、３１．１、２８．８、２３．９．ＦＴＩＲ（薄いフィルム）：３４４７、２９２４、２８６１、１２７１、１４５３、１３６９、１２８８、１２０６、１１５６、１１２４、１０５４、９０７、８３３、６８７、６５９ｃｍ−１．Ｃ１１Ｈ１６Ｏ３Ｎａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）のために計算されたＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０９９１７、実測値：２１９．０９９２３．Ｘ線結晶データ入手可能（図示せず）。
【０３０４】
３．ワンポット手順
ヨードラクトン化−Ｂｕ３ＳｎＨ媒介ラジカル環化：乾燥ＭｅＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アリル−２−メチレンシクロペンチル）アセテート（１．０当量、０．１３ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ水溶液に、Ｉ２（１．０当量）を添加した。１時間室温で撹拌後、乾燥トルエン（１３ｍＬ）を添加した。還流での得られた水溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．１当量、０．１４ｍｍｏｌ）の水溶液及びトルエン（１ｍＬ）中のＡＩＢＮ（０．１当量、０．０１ｍｍｏｌ）を液滴添加した。水溶液を、１時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、ＤＢＵのわずかな過剰量を添加し、続いて、ヨウ素の色が持続するまで、ヨウ素の０．１Ｍエーテル性水溶液を液滴添加した。水溶液を、ジエチルエーテルを用いて溶出するシリカの短いプラグを通して迅速に濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物のＧＣＭＳ分析は、２つのステップの手順と比較可能な傾向を有する所望の生成物への完全な変換を示す。
【０３０５】
本発明の新しい化合物を用いる疼痛治療
疼痛受容体の天然アゴニストのファミリー−一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）は、カプサイシン及びレシニフェラトキシン等のエキソバニロイド、ならびにＮ−アラキドニルドパミン等のエキソバニロイドを含む。侵害的熱及びいくつかの刺激物のためのＴＲＰＶ１受容体（知覚神経の末梢端に位置する）。
【０３０６】
本出願書の本発明者らは、三環式スピラノイドラクトンである本出願書の化合物が、天然ＴＲＰＶ１アゴニストの鎮痛効果を模倣し得ることを見出した。
【０３０７】
カプサイシン及び三環式角度をもって縮合したスピラノイドラクトンの人工スキャフォールドの分子構造における重複が、ＴＲＰＶ１活性化を実際にもたらすかを調査するために、本発明の合成された化合物のライブラリを、スクリーニングした。ＴＲＰＶ１活性化の迅速な指示のためにカルシウムイメージングを使用して、４つの化合物を見出して、ＴＲＰＶ１活性化を惹起した（図１６Ａ参照）。
【０３０８】
これらの分子は、異なる活性化動態を有し、重要なことに、それらのいずれも、高濃度でさえもカプサイシンの頑強性応答を誘発しない（３００μＭ、図１６Ｂ参照）。我々のＴＲＰＶ１陽性化合物の惹起された応答が、バニロイド結合部位（ＶＢＳ）を通ることを検証するために、我々は、ＴＲＰＶ１（Ｙ５１１Ｇ）構築物上のそれらの活性化プロファイルを分析した。
【０３０９】
本発明者らは、そのような点変異が、バニロイドに対するＴＲＰＶ１感応性を消失することを実証した。新しいスキャフォールドの適用は、変異体ＴＲＰＶ１チャネルに影響せず、ＳＡＲによって予想されるように、そのようなＴＲＰＶ１活性化が、ＶＢＳ（バニロイド結合部位）によって決定されることを示唆した（図１６Ｃ参照）。次に、新しいスキャフォールド惹起ＴＲＰＶ１電流を、ｒＴＲＰＶ１遺伝子を用いて安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞上で、パッチクランプ技術の電位クランプ全体の細胞配置を使用して分析した。
【０３１０】
我々の化合物の最も強力なもの（カルシウムイメージング分析から表される、６）でさえ、カプサイシンよりも劇的に小さい電流を惹起したことが見出された（図１６Ｄ参照）。その上、活性化動態は、３００μＭのＳＡＶＡを使用したときでさえ、１μＭのカプサイシンよりも緩徐であった（図１６Ｄ参照）。
【０３１１】
したがって、これらの結果は、三環式角度をもって縮合したスピラノイドラクトンのスキャフォールドを有する化合物が、ＶＢＳを通してＴＲＰＶ１アゴニストとして役立つことができることを示す。これらの化合物は、より低くより小さい影響を含んだ。したがって、これらの化合物が、緩徐作用ＴＲＰＶ１チャネルアゴニストとして役立つことが見出された。
【０３１２】
Ｐ２ラットの三叉神経節（ＴＧ）から分離された知覚神経において、本発明者らは、全体の細胞配置中の電流クランプモードを使用して異なる分子適用後の膜電位を記録した。図１６Ｅ（下の追跡）に示されるように、カプサイシンは、活動電位の群発を伴う十分記載された頑強な脱分極を産生し、続いて脱分極ブロックを産生した。対照的に、本発明の化合物は、活動電位発火を伴わない緩徐な（カプサイシンと比較して）、約２０ｍＶの脱分極を惹起した（図１６Ｅ、上の追跡）。これらの予備結果は、本発明の化合物が、緩徐作用ＴＲＰＶ１チャネルアゴニストに必要とされる全ての特徴を呈することを示す。
【図１】
2018505176.tif 000103
【図２】
2018505176.tif 000104
【図３】
2018505176.tif 000105
【図４】
2018505176.tif 000106
【図５】
2018505176.tif 000107
【図６】
2018505176.tif 000108
【図７】
2018505176.tif 000109
【図８】
2018505176.tif 000110
【図９】
2018505176.tif 000111
【図１０】
2018505176.tif 000112
【図１１】
2018505176.tif 000113
【図１２】
2018505176.tif 000114
【図１３】
2018505176.tif 000115
【図１４】
2018505176.tif 000116
【図１５】
2018505176.tif 000117
【図１６Ａ】
2018505176.tif 000118
【図１６Ｂ】
2018505176.tif 000119
【図１６Ｃ】
2018505176.tif 000120
【図１６Ｄ】
2018505176.tif 000121
【図１６Ｅ】
2018505176.tif 000122
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月21日(2017.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化１】
2018505176.tif 000123
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｐ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ１１Ｒ１２）Ｒ１３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は互いに独立して、ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５、−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｓ、ＣＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ１８及びＲ１９の各々は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２がＯである場合は、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、
下記の化学式（ＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化４】
2018505176.tif 000124
下記の化学式（ＩＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化５】
2018505176.tif 000125
下記の化学式（ＩＶ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化６】
2018505176.tif 000126
下記の化学式（Ｖ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化７】
2018505176.tif 000127
下記の化学式（ＶＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化８】
2018505176.tif 000128
下記の化学式（ＶＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化９】
2018505176.tif 000129
下記の化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化１０】
2018505176.tif 000130
下記の化学式（ＩＸ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、または
【化１１】
2018505176.tif 000131
下記の化学式（Ｘ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化１２】
2018505176.tif 000132
から選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップと、
【化１３】
2018505176.tif 000133
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ２０アルケンから選択される）
下記のステップ３とを有する、方法。
【化１６】
2018505176.tif 000134
（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りである）
【請求項５】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップ１及びステップ２を有する、方法。
【化１４】
2018505176.tif 000135
【化１５】
2018505176.tif 000136
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖Ｃ２−ＣＸアルケンから選択される）
【請求項６】
下記の化学式（ＸＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化１７】
2018505176.tif 000137
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
環Ｂは任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ２８は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＮ、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｐは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｐ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｍ１Ｘ、Ｍ２ＬＸ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、ＯＲ３１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３、ＯＲ３４、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシから選択され、
Ｍ１は、Ｚｎ、Ｍｇから選択され、Ｍ２は、Ｐｄ、Ｃｕから選択され、Ｌはリガンドであり、Ｘはハロゲンであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＲ３５Ｒ３６から選択され、Ｒ３５及びＲ３６は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、ＣＮ、アミド、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【請求項７】
下記の化学式（ＸＩＩ）で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項６に記載の化合物。
【化１８】
2018505176.tif 000138
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、下記の環化ステップを含む使用。
【化１９】
2018505176.tif 000139
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、ｌは、上記に定義した通りであり、
環Ａ、環Ｂ、及び環Ｃは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で各々が分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項９】
前記環化ステップは、下記のステップ４及びステップ５及びその任意の立体異性体を含む、請求項８に記載の使用。
【化２０】
2018505176.tif 000140
【化２１】
2018505176.tif 000141
式中、Ｒ３、Ｒ２９、ｎ、ｍ、ｐ、及びｌは、上記に定義した通りである。
【請求項１０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物が、下記の化学式で表される化合物及びその任意の立体異性体を含む、請求項８または９に記載の使用。
【化２２】
2018505176.tif 000142
式中、ｎ、ｍ、及びｌは、上記に定義した通りである。
【請求項１１】
下記の化学式（ＸＩＶ）で表される組成物。
【化２３】
2018505176.tif 000143
式中、
環Ａは、任意選択で、任意選択で少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＮＨ２、アミンから選択され、
ｎは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｎ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｍは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｍ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
ｌは、１〜１０から選択される整数であり、
−Ｃ（ｌ）−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも１つのヘテロ原子によって中断され、
Ｒ３及びＲ３´の各々は互いに独立して、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＲ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＣＦ３ＳＯ３、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ３´の各々は互いに独立して、ＯＲ２１、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖または分岐鎖Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＯＲ２４、ハロゲン、ＣＦ３ＳＯ３から選択される少なくとも１つの基で置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の各々は互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ＮＨ２、アミンから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
下記の化合物３−６から選択される、請求項１１または１２に記載の組成物。
【化２４】
2018505176.tif 000144
【請求項１４】
疼痛及び任意の関連した障害またはその症状の治療で使用するための、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
ＴＲＰＶ１受容体の活性化で使用するための、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2018505176.tif 000145
2018505176.tif 000146
2018505176.tif 000147