(57)【要約】  本発明は、パーキンソン病及び／又は統合失調症を含むＣＯＭＴによって媒介される種々の障害の治療において有用である、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法、及び式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む。    【化１】2018503695.tif 000096
2018503695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経若しくは精神医学的障害を治療する若しくは予防する、又は神経若しくは精神医学的障害に関連する症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2018503695.tif 000094
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
障害が、パーキンソン病であり、式Ｉの化合物が、Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせて投与されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
障害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害のうつ病相、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、物質依存、加齢に伴う認知症状及び衝動制御障害から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
障害が、統合失調症である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、水素、ハロゲン又はメチルのいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｚが、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２及びＲ３が、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｚが、ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アラルキル、Ｃ結合ピペリジニル、Ｃ結合１Ｈ−ベンズイミダゾリル、Ｃ結合テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及びピリジニルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換１Ｈ−インダゾリル、置換若しくは非置換アラルキル又はアシルから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化合物が、
５−トシルキノリン−８−オール；
５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−フェニルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｍ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ナフチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−メトキシフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ベンゼンスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（５−キノリル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール；
５−シクロヘキシルスルホニルキノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルメチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−エチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
５−イソインドリン−２−イルスルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（２−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−ピロリジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（２−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ピペリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−モルホリン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
５−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［（４−ベンジル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メタノン；
１−［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−フェニル−４−ピペリジル］エタノン；
８−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
メチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
２−［４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（２−フェニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−ピペラジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（２−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ，７−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−ブロモ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−（ｐ−トリルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；及び
５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−８−オール
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2018503695.tif 000095
I
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ１アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシベンジル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ＣＨ（ＣＯＭｅ）２、ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２、４−ＢｎＯＰｈ、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１若しくは２個の基で置換されているフェニルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］。
【請求項１０】
５−トシルキノリン−８−オール；
５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−フェニルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｍ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ナフチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−メトキシフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ベンゼンスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（５−キノリル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール；
５−シクロヘキシルスルホニルキノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルメチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−エチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
５−イソインドリン−２−イルスルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（２−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−ピロリジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（２−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ピペリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−モルホリン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
５−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［（４−ベンジル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メタノン；
１−［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−フェニル−４−ピペリジル］エタノン；
８−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
メチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
２−［４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（２−フェニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−ピペラジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（２−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ，７−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−ブロモ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−（ｐ−トリルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；及び
５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−８−オール
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体中に、請求項９に記載のカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体中に、請求項１０に記載のカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経精神及び神経変性障害（disorder）を治療するための、化合物、医薬組成物及びそれらの使用に関する。特に、本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤及び中枢神経系疾患用治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知障害は、多くの神経及び精神医学的障害において観察され、それらは、神経変性（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）、神経発達（例えば、統合失調症、自閉症スペクトラム障害）又は他の病因の結果である。
【０００３】
パーキンソン病は、特徴的な（characterisitc）運動障害、症状発症の非対称性（assymetry）及びレボドパに対する応答に基づいて診断される進行性の神経変性障害（シヌクレイノパチー（synucleopathy））である（Litvan et al., 2003）。レビー小体、神経原線維のもつれ及びプラーク（plaques）は、黒質、大脳辺縁系及び新皮質領域において観察される。これらの変性は、カテコールアミン作動性（ドーパミン及びノルエピネフリン）及びコリン作動性神経伝達に影響を及ぼすと考えられている。特に、認知欠損の重要な部分（実行機能及び作業記憶）は、非認知症の患者における前頭前野のドーパミン作動性シグナル伝達の減少に関係するとされてきた（Nandakumar et al., 2013）。
【０００４】
統合失調症は、一連の複雑な神経発達、又は脳における情報処理異常につながる他の変化の結果である（Marenco, S. and D. R. Weinberger (2000). "The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: Following a trail of evidence from cradle to grave." Development and Psychopathology12(3): 501-527）。単一の遺伝子変化、異常なタンパク質の機能又は可視の脳病変は、統合失調症につながらないことが実証されており、多くの異なる遺伝子及び環境変化が疾患リスクの増大に関わっている（Fatemi, S. H. and T. D. Folsom (2009). "The Neurodevelopmental Hypothesis of Schizophrenia, Revisited." Schizophrenia Bulletin 35(3): 528-548）。種々のモノアミン、ＮＭＤＡ及びＧＡＢＡ等の多くの神経化学的シグナル伝達系は、統合失調症の病因において役割を果たしている可能性が高い（Pickard, B. (2011). "Progress in defining the biological causes of schizophrenia." Expert Reviews in Molecular Medicine 13）が、多くの経路は、観察される症状の多くにつながる最終的な共通経路として、異常なドーパミンシグナル伝達に集中するように思われる（Howes, O. D. and S. Kapur (2009). "The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III - The Final Common Pathway." Schizophrenia Bulletin 35(3): 549-562）。
【０００５】
現在は治療法がない認知機能障害に関して、統合失調症患者は、特定の認知ドメイン、とりわけ実行機能、作業記憶及びエピソード記憶における有意な欠損を示す。これら２つの障害において機能不全を起こしている認知ドメインは、多くの神経伝達物質及び脳領域を伴う複雑な機能であるが、背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ，dorsolateral prefrontal cortex）におけるドーパミンシグナル伝達は、これらのプロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている（Goldman-Rakic, P. S., S. A. Castner et al. (2004). "Targeting the dopamine D-1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction." Psychopharmacology 174(1): 3-16）。皮質のドーパミン神経伝達の修正に向けた１つのアプローチは、異なる脳領域からのドーパミンのクリアランスの差動モード（differential modes）を活用することである。中脳において、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ，dopamine transporter）の広範囲にわたる発現があり、これは、シナプスからのドーパミンクリアランスを主に司ると考えられている（Ciliax, B. J., C. Heilman et al. (1995). "The Dopamine Transporter - Immunochemical Characterization and Localization in Brain." Journal of Neuroscience 15(3): 1714-1723）。対照的に、皮質領域は、低レベルのＤＡＴ発現しか呈さず、ドーパミンは、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ，norepinephrine transporter）からの寄与による、ドーパミンの酵素異化によって主に排出される（Yavich, L., M. M. Forsberg et al. (2007). "Site-specific role of catechol-O-methyltransferase in dopamine overflow within prefrontal cortex and dorsal striatum." Journal of Neuroscience 27(38): 10196-10202、Lin Y. et al. (2012), “Detecting S-adenosyl-l-methionine-induced conformational change of a histone methyltransferase using a homogeneous time-resolved fluorescence-based binding assay” Analytical Biochemistry,423(1): 171-177.Kaenmaki, M., A. Tammimaki et al. (2010). "Quantitative role of COMT in dopamine clearance in the prefrontal cortex of freely moving mice." J Neurochem 114(6): 1745-1755）。前頭前皮質（「ＰＦＣ」，prefrontal cortex）におけるドーパミン異化を司る主要な酵素は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ，monoamine oxidase）及びカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」，catechol-O-methyltransferase）である。
【０００６】
パーキンソン病及び統合失調症の他に、ＣＯＭＴの阻害は、ＡＤＨＤ、強迫性障害、アルコール依存症、うつ病、双極性障害を含むいくつかの神経精神状態（Lachman, H. M., D. F. Papolos et al. (1996). "Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: Description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders." Pharmacogenetics 6(3): 243-250）、並びに、加齢に伴う認知症状、強迫性賭博を含む衝動制御障害、性行動、及び他の強迫破壊的な行動において有用となり得る。ＣＯＭＴは、脳内でのドーパミン代謝において役割を担うため、認知の改善のためのとりわけ重要な標的である（Apud, J. A. and D. R. Weinberger (2007). "Treatment of cognitive deficits associated with schizophrenia - Potential role of catechol-O-methyltransferase inhibitors." Cns Drugs 21(7): 535-557）。
【０００７】
加えて、ＣＯＭＴ阻害剤は、脳内のドーパミンのレベルを上昇させるためにパーキンソン病患者に与えられるドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡを代謝する際におけるＣＯＭＴの役割により、パーキンソン病治療において有用性を示してきた（Bonifacio, M. J., P. N. Palma et al. (2007). "Catechol-O-methyltransferase and its inhibitors in Parkinson's disease." Cns Drug Reviews 13(3): 352-379）。ドーパミンは血液脳関門を横断することができないため、Ｌ−ＤＯＰＡが代わりに投与され、脳に輸送され、その後、プロセスされてドーパミンとなる。脳に達する外因的に投与されたＬ−ＤＯＰＡのパーセントは約１％であり、この低い脳利用可能性は、高用量を必要とし、これが周辺の副作用につながる（Nutt, J. G. and J. H. Fellman (1984). "Pharmacokinetics of Levodopa." Clinical Neuropharmacology 7(1): 35-49）。ドーパミン代謝を司る主要な酵素は、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ，aromatic amino acid decarboxylase）及びＣＯＭＴである。したがって、両方の酵素の強力且つ選択的阻害剤を開発するために、広範な努力が為されてきた。カルビドパ（Carbidopa）は、現在日常的にＬ−ＤＯＰＡとともに与えられているＡＡＡＤ阻害剤であり、効果的なＬ−ＤＯＰＡ用量を６０〜８０％だけ低減させている（Nutt, J. G., W. R. Woodward et al. (1985). "The Effect of Carbidopa on the Pharmacokinetics of Intravenously Administered Levodopa - the Mechanism of Action in the Treatment of Parkinsonism." Annals of Neurology 18(5): 537-543）。ＣＯＭＴ阻害剤の追加は、Ｌ−ＤＯＰＡ曝露の変動性をさらに減少させ、脳透過性ＣＯＭＴ阻害剤は、脳内ドーパミンレベルも増大させ得る。
【０００８】
ＣＯＭＴの阻害剤は、パーキンソン病の治療のために開発されてきた（Learmonth, D. A., L. E. Kiss et al. (2010). "The Chemistry of Catechol O-Methyltransferase Inhibitors." Basic Aspects of Catechol-O-Methyltransterase and the Clinical Applications of Its Inhibitors 95: 119-162）。特に、ニトロカテコール骨格は、臨床的に使用される薬物トルカポン（tolcapone）及びエンタカポン（entacapone）を提供するために利用されてきた（Bonifacio, M. J., P. N. Palma et al. (2007). "Catechol-O-methyltransferase and its inhibitors in Parkinson's disease." Cns Drug Reviews 13(3): 352-379）。これらは周辺のＣＯＭＴ活性をブロックする際に有効であるが、エンタカポンの脳透過性は極わずかであり、トルカポンは脳内において低いが測定可能なレベルを有する（Russ, H., et al. (1999). "Detection of tolcapone in the cerebrospinal fluid of parkinsonian subjects." Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 360(6): 719-720）。脳透過性が改善された化合物は、パーキンソン病に対するより高い有効性を有し、統合失調症における認知機能障害等の他の精神及び神経状態への有用性を有するはずである。トルカポンを用いて達成された早期の臨床的成功にもかかわらず、薬物は、３人の死亡を含む深刻な肝損傷に関連するとされてきており、厳格な肝機能のモニタリングを必要とする（Olanow, C. W. and P. B. Watkins (2007). "Tolcapone." Clinical Neuropharmacology 30(5): 287-294）。故に、トルカポンに対するリスク・ベネフィットプロファイルは、その広範囲の展開を妨害し、新たなＣＯＭＴの阻害剤、とりわけ脳内において活性なものが必要である。Borchardtは、一連の非ニトロカテコールキノリンＣＯＭＴ阻害剤を開示したが、これらの化合物の効力は弱かった（Borchardt, R. T., D. R. Thakker et al. (1976). "Catechol O-Methyltransferase .8. Structure-Activity-Relationships for Inhibition by 8-Hydroxyquinolines." Journal of Medicinal Chemistry 19(4): 558-560）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Litvan et al., 2003
【非特許文献２】Nandakumar et al., 2013
【非特許文献３】Marenco, S. and D. R. Weinberger (2000). "The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: Following a trail of evidence from cradle to grave." Development and Psychopathology12(3): 501-527
【非特許文献４】Fatemi, S. H. and T. D. Folsom (2009). "The Neurodevelopmental Hypothesis of Schizophrenia, Revisited." Schizophrenia Bulletin 35(3): 528-548
【非特許文献５】Pickard, B. (2011). "Progress in defining the biological causes of schizophrenia." Expert Reviews in Molecular Medicine 13
【非特許文献６】Howes, O. D. and S. Kapur (2009). "The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III - The Final Common Pathway." Schizophrenia Bulletin 35(3): 549-562
【非特許文献７】Goldman-Rakic, P. S., S. A. Castner et al. (2004). "Targeting the dopamine D-1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction." Psychopharmacology 174(1): 3-16
【非特許文献８】Ciliax, B. J., C. Heilman et al. (1995). "The Dopamine Transporter - Immunochemical Characterization and Localization in Brain." Journal of Neuroscience 15(3): 1714-1723
【非特許文献９】Yavich, L., M. M. Forsberg et al. (2007). "Site-specific role of catechol-O-methyltransferase in dopamine overflow within prefrontal cortex and dorsal striatum." Journal of Neuroscience 27(38): 10196-10202
【非特許文献１０】Lin Y. et al. (2012), “Detecting S-adenosyl-l-methionine-induced conformational change of a histone methyltransferase using a homogeneous time-resolved fluorescence-based binding assay” Analytical Biochemistry,423(1): 171-177.Kaenmaki, M., A. Tammimaki et al. (2010). "Quantitative role of COMT in dopamine clearance in the prefrontal cortex of freely moving mice." J Neurochem 114(6): 1745-1755
【非特許文献１１】Lachman, H. M., D. F. Papolos et al. (1996). "Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: Description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders." Pharmacogenetics 6(3): 243-250
【非特許文献１２】Apud, J. A. and D. R. Weinberger (2007). "Treatment of cognitive deficits associated with schizophrenia - Potential role of catechol-O-methyltransferase inhibitors." Cns Drugs 21(7): 535-557
【非特許文献１３】Bonifacio, M. J., P. N. Palma et al. (2007). "Catechol-O-methyltransferase and its inhibitors in Parkinson's disease." Cns Drug Reviews 13(3): 352-379
【非特許文献１４】Nutt, J. G. and J. H. Fellman (1984). "Pharmacokinetics of Levodopa." Clinical Neuropharmacology 7(1): 35-49
【非特許文献１５】Nutt, J. G., W. R. Woodward et al. (1985). "The Effect of Carbidopa on the Pharmacokinetics of Intravenously Administered Levodopa - the Mechanism of Action in the Treatment of Parkinsonism." Annals of Neurology 18(5): 537-543
【非特許文献１６】Learmonth, D. A., L. E. Kiss et al. (2010). "The Chemistry of Catechol O-Methyltransferase Inhibitors." Basic Aspects of Catechol-O-Methyltransterase and the Clinical Applications of Its Inhibitors 95: 119-162
【非特許文献１７】Russ, H., et al. (1999). "Detection of tolcapone in the cerebrospinal fluid of parkinsonian subjects." Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 360(6): 719-720
【非特許文献１８】Olanow, C. W. and P. B. Watkins (2007). "Tolcapone." Clinical Neuropharmacology 30(5): 287-294
【非特許文献１９】Borchardt, R. T., D. R. Thakker et al. (1976). "Catechol O-Methyltransferase .8. Structure-Activity-Relationships for Inhibition by 8-Hydroxyquinolines." Journal of Medicinal Chemistry 19(4): 558-560
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、ＣＯＭＴの強力な阻害剤及びそれを使用して中枢神経系障害を治療する方法が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＣＯＭＴを阻害することが治療効果を提供する神経又は精神医学的障害を治療する又は予防する、化合物、医薬組成物及び方法を提供する。
【００１２】
本発明は、神経若しくは精神医学的障害を治療する若しくは予防する、又は神経若しくは精神医学的障害及び特にＣＯＭＴを阻害することが治療効果を提供するような障害に関連する症状を治療する方法も提供する。特定の実施形態において、本発明は、式Ｉによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【００１３】
【化１】
2018503695.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。
【００１５】
上記のさらなる実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、又はフルオロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという追加の但し書きを含む。
【００１６】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【００１７】
式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【００１８】
【化２】
2018503695.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ１アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシベンジル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ＣＨ（ＣＯＭｅ）２、ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２、４−ＢｎＯＰｈ、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］も、本明細書において提供される。
【００２０】
上記の追加の実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、及びフルオロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという但し書きを含む。
【００２１】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【００２２】
本発明のＣＯＭＴ阻害化合物を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ｉ．定義
以下の用語は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、下記の意味を有する。
【００２４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明らかな指示がない限り、複数の参照物を含む。
【００２５】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ１等）が、任意の構成要素において２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他すべての出現で独立している。
【００２６】
「アルキル」は、ある特定の実施形態において長さ約１〜２０個の炭素原子、他の実施形態において長さ約１〜１２個の炭素原子の範囲の、飽和炭化水素鎖を指す。そのような炭化水素鎖は、分岐状又は直鎖状であってよい。「アルキル」基は、ハロゲン、アミド、アリール又はアルコキシから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてよい。本発明による特定のアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、オクチル等を含む。
【００２７】
用語「Ｃ１−Ｃ６」（例えば）又は「Ｃ１−６」は、この例では、６、５、４、３、２又は１個の炭素原子を含有するアルキルを含む。
【００２８】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を指し、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルによって例示されるように、直鎖状又は分岐状であってよい。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を含有する本明細書において記述されている通りのアルキル基を指す。本発明による１つの特定の例は、トリフルオロメチルである。
【００３０】
「シクロアルキル」は、好ましくは３〜約１０又は１２、より好ましくは３〜約８個の炭素原子を有する、架橋、縮合、又はスピロ環式化合物を含む飽和又は不飽和環式炭化水素ラジカルを指す。本発明による「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つ（t least one）の炭素−炭素二重結合を有する分岐状又は非分岐状炭化水素を指し、好ましくは、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル等の、少なくとも１つの二重結合を含有する約２〜約１５個の炭素原子である。Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。
【００３２】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する分岐状又は非分岐状炭化水素を指し、好ましくは、エチニル、ｎ−プロピニル等の、少なくとも１つの三重結合を含有する約２〜約１５個の炭素原子である。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である各環中に最大７員の任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味することが意図されている。「アリール」基は、非置換であってもよいし、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミド、ヒドロキシ、アリール又はヘテロ環から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。そのようなアリール要素の非限定的な例は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、ジクロロフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル等を含む。
【００３４】
「アラルキル」は、上記で定義した通りのアリール置換基を有するアルキル基を指す。本発明によるアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−クロロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、（４−メチルフェニル）エチル等である。
【００３５】
「アミノ」は、基−ＮＨ２’を指す。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ」は、Ｒ、Ｒ’の一方が水素又は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」であり、他方がＣ１−Ｃ４アルキルである、基−ＮＲＲ’を指す。
【００３７】
「アシル」は、Ｒが、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」である、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本発明によるアシル基の非限定的な例は、アセチル、２，３−ジクロロベンゾイル等である。
【００３８】
「アルコキシ」は、Ｒが、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」を含む、基−ＯＲを指す。Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である、基−ＯＲを指し、アリールオキシは、Ｒが、アリール基である、基−ＯＲを指す。アリールアルコキシは、Ｒが、アラルキル基である、基−ＯＲを指す。
【００３９】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール」又は「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアリール」、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルアリール」、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００４０】
ヘテロ環、ヘテロシクリル又はヘテロ環式という用語は、本明細書において使用される場合、飽和又は不飽和のいずれかであり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式ヘテロ環式環であって、上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式基を含む、ヘテロ環式環を表す。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてよく、これにより、安定構造の作成をもたらす。ある特定の実施形態において、ヘテロ原子は、Ｏ及びＮから選択される。
【００４１】
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、ヘテロアリール部分を含む。そのようなヘテロ環式要素の非限定的な例は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（oxopiperdinyI）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルを含むがこれらに限定されない。
【００４２】
ある特定の実施形態において、ヘテロ環式基は、ヘテロアリール基である。本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子を有し、環式アレイ内で共有される６、１０又は１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、ピペリジニルにおけるように飽和、部分飽和、又はピリジニルにおけるように不飽和であってよいＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜約３個の間のヘテロ原子を有し、窒素及び硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい基であって、上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式基を含む基を指す。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてよく、これにより、安定構造の作成をもたらす。そのようなヘテロアリール基の例は、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及びそれらのＮ−オキシドを含むがこれらに限定されない。
【００４３】
ある特定の他の実施形態において、ヘテロ環式基は、アリール又はヘテロアリール基と縮合している。そのような縮合ヘテロ環の例は、限定されないが、テトラヒドロキノリニル及びジヒドロベンゾフラニルを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルを含む。
【００４４】
用語「ヘテロ原子」は、独立した基準で選択される、Ｏ、Ｓ又はＮを意味する。
【００４５】
「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００４６】
「置換されている」部分は、１又は２以上の水素が、別の化学置換基で独立に置き換えられたものである。好適な置換基は、限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環状−ＣＨ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基を含む。
【００４７】
（明示的に別段の定めがない限り）それら自体はさらに置換されていない他の可能な置換基は、（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ及びグアニジノ、並びに（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキシアミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくはヘテロ環又は別のアリール環と縮合しているアリール、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環、或いはシクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールと縮合又はスピロ縮合しているこれらの環のいずれかであり、（ｂ）における前述のそれぞれは、上記の（ａ）に列挙されているもう１つの部分でさらに置換され得る。この段落に記載されているＣ８の各事例は、さらなる実施形態において、Ｃ６であってよい。
【００４８】
本明細書において記述されている化合物は、１又は２以上の二重結合を含有してよく、故に、シス／トランス異性体及び他の配座異性体を生じさせ得る。本発明は、特に定めがない限り、すべてのそのような可能な異性体及びそのような異性体の混合物を含む。
【００４９】
本発明の化合物は、１又は２以上の不斉中心を含有してよく、故に、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして出現してよい。
【００５０】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩、及び、遊離化合物への前駆体として又は他の合成操作において使用される場合には、薬学的に許容されない塩も含むことになっていることが理解されるであろう。
【００５１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与されてよい。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二及び第一）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（第二及び第一）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、並びに、天然及び合成された置換アミン等の環状アミン及び置換アミンの塩を含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamme）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂を含む。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から好都合に調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００５３】
「薬学的に許容される賦形剤」又は「薬学的に許容される担体」は、本発明の組成物に含まれてよく、組成物が投与される対象又は患者に有意な有害毒物学的効果を引き起こさない、賦形剤を指す。「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」及び「治療有効量」は、所望レベルの活性剤を提供する及び／又は血流中若しくは標的組織中でコンジュゲートするために必要な、医薬調製物中に存在する活性剤の量を意味するために、本明細書において交換可能に使用される。正確な量は、多数の要因、例えば、特定の活性剤、医薬調製物の成分及び物理的特徴、意図されている患者集団、患者の考慮等によって決まることになり、本明細書において提供され、関連文献において利用可能な情報に基づき、当業者によって容易に決定することができる。
【００５４】
用語「患者」は、本明細書において記述されている通りの活性剤の投与によって予防又は治療することができる状態に罹患している又はその傾向がある生命有機体を指し、ヒト及び動物の両方を含む。一実施形態において、患者は、ヒト患者である。
【００５５】
用語「哺乳動物（mammal）」、「哺乳類の」又は「哺乳動物（mammals）」は、ヒト、並びに、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ等の動物を含む。
【００５６】
理論に縛られることなく、「有効量」又は「治療有効量」の本発明による化合物の投与は、ＣＯＭＴ酵素複合体の効果を阻害するために十分なＣＯＭＴ阻害剤として機能する濃度の化合物を提供する。
【００５７】
疾患状態を「治療すること」又はその「治療」は、１）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発生を停止させること、２）疾患状態を軽減すること、すなわち、１又は２以上の症状が低減するが、完全に解消されてもされなくてもよいような、疾患状態に関連する１又は２以上の症状の数又は強度を低減させること、並びに／或いは３）疾患状態を和らげること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的退行（regression）を引き起こすことを含む。
【００５８】
疾患状態を「予防する」又は「予防すること」は、疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露され得る又はかかりやすいが、疾患状態の症状を未だ経験も提示もしていない対象において、疾患状態の臨床症状を発生させないことを含む。
【００５９】
本明細書において引用されているすべての特許、特許出願及び刊行物は、上記又は下記にかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６０】
II．方法
本発明の一態様は、神経若しくは精神医学的障害を治療する若しくは予防する、又は神経若しくは精神医学的障害及び特にＣＯＭＴを阻害することが治療効果を提供するような障害に関連する症状を治療する方法である。理論に縛られることなく、本発明によって提供される治療効果は、ＣＯＭＴによりカテコールアミンの代謝を阻害することによって達成される。したがって、本発明のある態様において、本発明は、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン又はＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ，L-dihydroxyphenylalanine）等のカテコールアミンの分解を阻害することが有益な治療効果を提供する疾患を、治療する及び／又は予防する方法を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【００６２】
【化３】
2018503695.tif 000005
【００６３】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］を投与するステップを含む。
【００６４】
上記の追加の実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、及びフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという但し書きを含む。
【００６５】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。
【００６７】
他の特定の実施形態において、Ｚは、ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換Ｃ結合ヘテロシクリル、置換若しくは非置換Ｃ結合ヘテロアリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００６８】
また他の特定の実施形態において、Ｚは、ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アラルキル、Ｃ結合ピペリジニル、Ｃ結合１Ｈ−ベンズイミダゾリル、Ｃ結合テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及びピリジニルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換１Ｈ−インダゾリル、置換若しくは非置換アラルキル又はアシルから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。ある特定の実施形態は、Ｘがフッ素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、シクロペンチルではないという但し書きを含む。
【００６９】
さらなる特定の実施形態において、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択されてよく、水素を除くそのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なる。
【００７０】
またさらなる特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択されてよく、水素を除くそのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。
【００７１】
他の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００７２】
また他の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、水素を除くそのいずれも、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。
【００７３】
さらなる特定の実施形態において、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい。
【００７４】
またさらなる特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３によって形成される窒素含有環系は、４〜７員単環式環系又は８〜１０員二環式若しくはスピロ環式窒素含有環系である。別の選択される実施形態において、単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含有する。
【００７５】
他の特定の実施形態において、Ｚは、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり、ＮＲ２Ｒ３は、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換アゼチジニル、置換若しくは非置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル、置換若しくは非置換ジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換ジヒドロイソインドリル、置換若しくは非置換モルホリニル、置換若しくは非置換ジヒドロナフチリジニル又は置換若しくは非置換アザビシクロ［３．２．２］ノニルである。
【００７６】
また他の特定の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼチジニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、４−モルホリニル、５，８−ジヒドロナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルである。
【００７７】
式Ｉ中の基Ｘは、選択される実施形態において、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。別の実施形態において、Ｘは、トリフルオロメチルである。
【００７８】
第２の態様において、本発明は、式Ｉによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【００７９】
【化４】
2018503695.tif 000006
【００８０】
［式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成しない］を投与するステップを含む。
【００８１】
上記の追加の実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、及びフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという但し書きを含む。
【００８２】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【００８３】
第３の態様において、本発明は、式Ｉによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【００８４】
【化５】
2018503695.tif 000007
【００８５】
［式中、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基（gropus）でさらに置換されていてよく、
但し、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］を投与するステップを含む。
【００８６】
上記の追加の実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、及びフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという但し書きを含む。
【００８７】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【００８８】
具体的な実施形態において、Ｒ１は、エチル、２−プロパニル、２−メチルプロピル、オクチル、３−シクロプロピルプロピル、４−メチルベンジル、２−（４−メチルフェニル）エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−（キノリン−５−イル）フェニル、ビフェニル−３−イル、３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル、３−（１Ｈ−インダゾール−４イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、２−ナフチル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−メチルピリジン−４−イル、１−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル、４−ピペリジニル、１−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル、（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，３−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００８９】
式Ｉ中の基Ｘは、スルホニルキノリノール誘導体の選択される実施形態において、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。さらなる実施形態において、Ｘは、トリフルオロメチルである。
【００９０】
第４の態様において、本発明は、式IIによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式IIに従うＣＯＭＴ阻害スルホニルキノリノール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【００９１】
【化６】
2018503695.tif 000008
【００９２】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する］を投与するステップを含む。
【００９３】
特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する。
【００９４】
さらに特定の実施形態において、Ａｒは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【００９５】
【化７】
2018503695.tif 000009
【００９６】
から選択されるヘテロアリールである。
【００９７】
他の特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいアリールであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する。
【００９８】
また他の特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する。
【００９９】
さらに特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい、フェニルである。
【０１００】
さらなる特定の実施形態において、Ａｒは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１０１】
【化８】
2018503695.tif 000010
【０１０２】
から選択される。
【０１０３】
式II中の基Ｘは、スルホニルキノリノール誘導体の選択される実施形態において、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。さらなる実施形態において、Ｘは、トリフルオロメチルである。
【０１０４】
第５の態様において、本発明は、式IIIによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式IIIに従うＣＯＭＴ阻害スルホニルキノリノール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１０５】
【化９】
2018503695.tif 000011
【０１０６】
［式中、
Ｘは、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する］を投与するステップを含む。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１０８】
【化１０】
2018503695.tif 000012
【０１０９】
から選択される。
【０１１０】
式III中の基Ｘは、スルホニルキノリノール誘導体の選択される実施形態において、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。さらなる実施形態において、Ｘは、トリフルオロメチルである。
【０１１１】
第６の態様において、本発明は、式IVによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式IVに従うＣＯＭＴ阻害スルホニルキノリノール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１１２】
【化１１】
2018503695.tif 000013
【０１１３】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、トリフルオロメチル及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアシルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する］を投与するステップを含む。
【０１１４】
さらに特定の実施形態において、Ｘは、水素であり、Ｒ３は、アラルキル、アシル又はアリールから選択される。
【０１１５】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１１６】
【化１２】
2018503695.tif 000014
【０１１７】
から選択される。
【０１１８】
本発明の具体的なスルホニルキノリノール誘導体は、
５−トシルキノリン−８−オール；
５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−フェニルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｍ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ナフチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−メトキシフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ベンゼンスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（５−キノリル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール；
５−シクロヘキシルスルホニルキノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルメチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−エチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；及び
５−シクロペンチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール
からなる群から選択されるものである。
【０１１９】
第７の態様において、本発明は、式Ｉによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害ヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１２０】
【化１３】
2018503695.tif 000015
【０１２１】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり、ＮＲ２Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼチジニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、４−モルホリニル、５，８−ジヒドロナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルであり、
但し、ＸがＨである場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌである場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］を投与するステップを含む。
【０１２２】
また別の特定の実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、ＮＲ２Ｒ３は、１−ピロリジニル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル、２−（２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル、２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル、２−ベンジルピロリジン−１−イル、２−フェニルピロリジン−１−イル、２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル、１−ピペリジニル、２−フェニルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、４−ベンゾイルピペリジン−１−イル、１−ピペラジニル、２−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（ビフェニル−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル、４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル又は３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル、３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イルから選択される。
【０１２３】
本発明の方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、Ｘは、水素、ハロゲン及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。
【０１２４】
第８の態様において、本発明は、式Ｖによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｖに従うＣＯＭＴ阻害ヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１２５】
【化１４】
2018503695.tif 000016
【０１２６】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する］を投与するステップを含む。
【０１２７】
特定の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３は、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１２８】
【化１５】
2018503695.tif 000017
【０１２９】
から選択される。
【０１３０】
第９の態様において、本発明は、式VIによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式VIに従うＣＯＭＴ阻害ヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１３１】
【化１６】
2018503695.tif 000018
【０１３２】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’の２つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、ＸがＨである場合、Ｒ６もＲ６’もメチル基ではない］を投与するステップを含む。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’置換を持つピペリジンは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１３４】
【化１７】
2018503695.tif 000019
【０１３５】
から選択される。
【０１３６】
第１０の態様において、本発明は、式VIIによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式VIIに従うＣＯＭＴ阻害ヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１３７】
【化１８】
2018503695.tif 000020
【０１３８】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の２つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成する］を投与するステップを含む。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ水素である。
【０１４０】
他の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’置換を持つピペリジンは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１４１】
【化１９】
2018503695.tif 000021
【０１４２】
から選択される。
【０１４３】
第１１の態様において、本発明は、式VIIIによる化合物を投与することにより、対象においてＣＯＭＴ酵素を阻害する方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式VIIIに従うＣＯＭＴ阻害ヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１４４】
【化２０】
2018503695.tif 000022
【０１４５】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の２つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、ＸがＣｌである場合、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’のすべてが水素であることはなく、又は
Ｘが水素である場合、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６及びＲ６’のいずれもメチルではない］を投与するステップを含む。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’の１つを除くすべては、水素である。
【０１４７】
他の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６又はＲ６’は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシル（alkyoxyl）及びハロアルキルから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。
【０１４８】
また他の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６又はＲ６’は、ヘテロアリール、好ましくはピリジンである。
【０１４９】
さらなる実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６又はＲ６’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はシクロアルキルである。
【０１５０】
さらに特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’置換を持つピロリジンは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１５１】
【化２１】
2018503695.tif 000023
【０１５２】
から選択される。
【０１５３】
本明細書において記述されている方法において使用するための具体的なヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体は、
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−イソインドリン−２−イルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−ピロリジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（２−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［（４−ベンジル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メタノン；
１−［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−フェニル−４−ピペリジル］エタノン；
８−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
メチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
２−［４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（２−フェニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−ピペラジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（２−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（ピペリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−モルホリン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ，７−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−クロロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；及び
７−フルオロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド
からなる群から選択される。
【０１５４】
本発明の方法において使用するための化合物は、本明細書において１〜１２５と指定された化合物を含む本明細書において同定されている化合物のいずれか１つ又はいずれかの組合せから選択され得る。
【０１５５】
方法において使用するために、上述した本発明の化合物は、典型的には、化合物が本明細書において記述されている通りの薬学的に許容される担体と組み合わせて存在する医薬組成物として提供される。そのような医薬組成物も、本開示によって提供される。
【０１５６】
方法において使用するために、上述した本発明の化合物は、別の追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１５７】
本発明の方法は、神経又は精神医学的障害を治療する又は予防するために使用され得る。特に、本発明の例示的な実施形態は、統合失調症、大うつ病、双極性障害のうつ病相、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、物質依存、又は禁煙若しくは抗精神病薬の使用に関連する食欲増大を治療する又は予防する方法を含む。他の有意な適応症は、加齢に伴う認知症状、強迫性賭博を含む衝動制御障害、性行動、及び他の強迫破壊的な行動を含む。
【０１５８】
精神適応症（indiciations）に加えて、本発明の方法は、神経障害を治療するためにも使用され得る。一実施形態において、本発明の方法は、有効量の、本明細書において上述した化合物を、パーキンソン病の治療のためのＬ−ＤＯＰＡと併せて投与するステップを含む。化合物を、Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせて同時に又は別個に、Ｌ−ＤＯＰＡのＣＯＭＴ媒介性代謝を妨害する又は阻害するためにカルビドパ等の芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣ，aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor）を伴って又は伴わずに、投与することができる。
【０１５９】
III．化合物
好ましくはカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素の阻害剤であり、ＣＯＭＴが関与する神経又は精神医学的障害又は疾患の治療又は予防において有用である上述した新規スルホニルキノリノール誘導体及び新規ヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体も、本明細書において開示される。本発明の化合物は、酵素ＣＯＭＴを阻害するそれらの活性によって特徴付けられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書において記述されている通りのメチル供与体Ｓ−アデノシルメチオニンからＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ，S-adenosyl homocysteine）への変換について発育阻止濃度（inhibitory concentration；ＩＣ５０）を決定するアッセイにおいて、酵素ＣＯＭＴを４．５より優れている又は等しいｐＩＣ５０で阻害するために有効である。ますます好ましい実施形態において、そのようにして決定された通りのｐＩＣ５０は、６．０より優れている又は等しい。より好ましい実施形態において、そのようにして決定された通りのｐＩＣ５０は、７．０より優れている又は等しい。
【０１６０】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の活性を阻害する、本発明の範囲内の化合物の能力は、ＣＯＭＴ阻害を測定するための当業者に公知の方法によって決定され得る。ＣＯＭＴ活性を測定するための１つの方法は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ，homogenous time-resolved fluorescent）アッセイを使用する（Lina et al, 2012; kit from CisBio, Codolet, France）。このアッセイは、メチル供与体Ｓ−アデノシルメチオニンからの−Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）の産生を測定する。このアッセイを使用すると、本発明の好ましい化合物は、４．５より優れている又は等しいｐＩＣ５０を有する。ますます好ましい実施形態において、そのようにして決定された通りのｐＩＣ５０は、６．０より優れている又は等しい。より好ましい実施形態において、そのようにして決定された通りのｐＩＣ５０は、７．０より優れている又は等しい。
【０１６１】
式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１６２】
【化２２】
2018503695.tif 000024
【０１６３】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ１アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシベンジル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ＣＨ（ＣＯＭｅ）２、ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２、４−ＢｎＯＰｈ、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］が、本明細書において提供される。
【０１６４】
上記の追加の実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、及びフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという但し書きを含む。
【０１６５】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。
【０１６７】
他の特定の実施形態において、Ｚは、ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アラルキル、置換若しくは非置換Ｃ結合ヘテロシクリル、置換若しくは非置換Ｃ結合ヘテロアリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択される。
【０１６８】
また他の特定の実施形態において、Ｚは、ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アラルキル、Ｃ結合ピペリジニル、Ｃ結合１Ｈ−ベンズイミダゾリル、Ｃ結合テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及びピリジニルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換１Ｈ−インダゾリル、置換若しくは非置換アラルキル又はアシルから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。ある特定の実施形態は、Ｘがフッ素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、シクロペンチルではないという但し書きを含む。
【０１６９】
さらなる特定の実施形態において、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択されてよく、水素を除くそのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なる。
【０１７０】
またさらなる特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択されてよく、水素を除くそのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。
【０１７１】
他の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０１７２】
また他の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、水素を除くそのいずれも、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい。
【０１７３】
さらなる特定の実施形態において、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい。
【０１７４】
またさらなる特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３によって形成される窒素含有環系は、４〜７員単環式環系又は８〜１０員二環式若しくはスピロ環式窒素含有環系である。別の選択される実施形態において、単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含有する。
【０１７５】
他の特定の実施形態において、Ｚは、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり、ＮＲ２Ｒ３は、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換アゼチジニル、置換若しくは非置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル、置換若しくは非置換ジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換ジヒドロイソインドリル、置換若しくは非置換モルホリニル、置換若しくは非置換ジヒドロナフチリジニル又は置換若しくは非置換アザビシクロ［３．２．２］ノニルである。
【０１７６】
また他の特定の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼチジニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、４−モルホリニル、５，８−ジヒドロナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルである。
【０１７７】
式Ｉ中の基Ｘは、選択される実施形態において、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。別の実施形態において、Ｘは、トリフルオロメチルである。
【０１７８】
式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１７９】
【化２３】
2018503695.tif 000025
【０１８０】
［式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ１アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシベンジル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ＣＨ（ＣＯＭｅ）２、ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２、４−ＢｎＯＰｈ、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成しない］も、本明細書において提供される。
【０１８１】
上記の追加の実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、及びフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという但し書きを含む。
【０１８２】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【０１８３】
式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１８４】
【化２４】
2018503695.tif 000026
【０１８５】
［式中、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個（好ましくは０〜１個）の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］も、本明細書において提供される。
【０１８６】
上記の追加の実施形態は、ＸがＦであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、ピリジル、シクロペンチル、及びフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルではないという但し書きを含む。
【０１８７】
上記の第２の追加の実施形態は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１又は２個の基で置換されているフェニルではないという但し書きをさらに含む。
【０１８８】
具体的な実施形態において、Ｒ１は、エチル、２−プロパニル、２−メチルプロピル、オクチル、３−シクロプロピルプロピル、４−メチルベンジル、２−（４−メチルフェニル）エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−（キノリン−５−イル）フェニル、ビフェニル−３−イル、３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル、３−（１Ｈ−インダゾール−４イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、２−ナフチル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−メチルピリジン−４−イル、１−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル、４−ピペリジニル、１−（２，３−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル、（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，３−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル、１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０１８９】
式Ｉ中の基Ｘは、スルホニルキノリノール誘導体の選択される実施形態において、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。別の実施形態において、Ｘは、トリフルオロメチルである。
【０１９０】
式IIに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１９１】
【化２５】
2018503695.tif 000027
【０１９２】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
但し、Ｘが水素である場合、Ｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシベンジル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルではない］も、本明細書において提供される。
【０１９３】
特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する。
【０１９４】
さらに特定の実施形態において、Ａｒは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０１９５】
【化２６】
2018503695.tif 000028
【０１９６】
から選択されるヘテロアリールである。
【０１９７】
他の特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいアリールであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する。
【０１９８】
また他の特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する。
【０１９９】
さらに特定の実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいフェニルである。
【０２００】
さらなる特定の実施形態において、Ａｒは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０２０１】
【化２７】
2018503695.tif 000029
【０２０２】
から選択される。
【０２０３】
式IIIに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０２０４】
【化２８】
2018503695.tif 000030
【０２０５】
［式中、
Ｘは、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
但し、Ｘが水素である場合、Ｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシベンジル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル又は４−ＢｎＯＰｈではない］も、本明細書において提供される。
【０２０６】
式III中の基Ｘは、スルホニルキノリノール誘導体の選択される実施形態において、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル及びニトリル（Ｃ≡Ｎ）から選択され、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＸは、水素、ハロゲン又はメチルであり、この基のさらなる実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素である。一実施形態において、Ｘは、フッ素である。別の実施形態において、Ｘは、水素である。さらなる実施形態において、Ｘは、トリフルオロメチルである。
【０２０７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０２０８】
【化２９】
2018503695.tif 000031
【０２０９】
から選択される。
【０２１０】
式IVに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０２１１】
【化３０】
2018503695.tif 000032
【０２１２】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアシルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成する］も、本明細書において提供される。
【０２１３】
さらに特定の実施形態において、Ｘは、水素であり、Ｒ３は、アラルキル、アシル又はアリールから選択される。
【０２１４】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０２１５】
【化３１】
2018503695.tif 000033
【０２１６】
から選択される。
【０２１７】
本発明の具体的なスルホニルキノリノール誘導体は、
５−トシルキノリン−８−オール；
５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−フェニルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｍ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ナフチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−メトキシフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ベンゼンスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（５−キノリル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール；
５−シクロヘキシルスルホニルキノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルメチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−エチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；及び
５−シクロペンチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール
からなる群から選択されるものである。
【０２１８】
式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０２１９】
【化３２】
2018503695.tif 000034
【０２２０】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり、ＮＲ２Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼチジニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、４−モルホリニル、５，８−ジヒドロナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルであり、
但し、ＸがＨである場合、ＮＲ２Ｒ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌである場合、ＮＲ２Ｒ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］も、本明細書において提供される。
【０２２１】
また別の特定の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３は、１−ピロリジニル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル、２−（２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル、２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル、２−ベンジルピロリジン−１−イル、２−フェニルピロリジン−１−イル、２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル、２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル、１−ピペリジニル、２−フェニルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、４−ベンゾイルピペリジン−１−イル、１−ピペラジニル、２−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（ビフェニル−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル、４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル、４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル又は３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イルから選択される。
【０２２２】
式Ｖに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０２２３】
【化３３】
2018503695.tif 000035
【０２２４】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、又はＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ４）２は、炭素環を形成し、
但し、Ｒ２若しくはＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なり、
又は、ＸがＨである場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌである場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］も、本明細書において提供される。
【０２２５】
特定の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３は、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０２２６】
【化３４】
2018503695.tif 000036
【０２２７】
から選択される。
【０２２８】
式VIに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０２２９】
【化３５】
2018503695.tif 000037
【０２３０】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’の２つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、ＸがＨである場合、Ｒ６もＲ６’もメチル基ではない］も、本明細書において提供される。
【０２３１】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’置換を持つピペリジンは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０２３２】
【化３６】
2018503695.tif 000038
【０２３３】
から選択される。
【０２３４】
式VIIに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０２３５】
【化３７】
2018503695.tif 000039
【０２３６】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の２つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成する］も、本明細書において提供される。
【０２３７】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ水素である。
【０２３８】
他の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’置換を持つピペリジンは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０２３９】
【化３８】
2018503695.tif 000040
【０２４０】
から選択される。
【０２４１】
式VIIIに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０２４２】
【化３９】
2018503695.tif 000041
【０２４３】
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６又はＲ６’の２つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、ＸがＣｌである場合、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’のすべてが水素であることはない］も、本明細書において提供される。
【０２４４】
特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’の１つを除くすべては、水素である。
【０２４５】
他の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６又はＲ６’は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシル及びハロアルキルから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。
【０２４６】
また他の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６又はＲ６’は、ヘテロアリール、好ましくはピリジンである。
【０２４７】
さらなる実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６又はＲ６’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はシクロアルキルである。
【０２４８】
さらに特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’置換を持つピロリドンは、下記の部分（矢印は結合点を示す）：
【０２４９】
【化４０】
2018503695.tif 000042
【０２５０】
から選択される。
【０２５１】
本明細書において記述されている方法において使用するための具体的なヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体は、
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−イソインドリン−２−イルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−ピロリジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（２−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［（４−ベンジル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メタノン；
１−［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−フェニル−４−ピペリジル］エタノン；
８−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
メチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
２−［４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（２−フェニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−ピペラジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（２−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−８−オール；５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（ピペリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−モルホリン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ，７−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−クロロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；及び
７−フルオロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド
からなる群から選択される。
【０２５２】
一部の実施形態において、本発明は、本明細書において記述されている化合物のプロドラッグを提供する。用語「プロドラッグ」は、生物学的に活性な形態にインビボで変換される作用物質（agent）を指す。プロドラッグは、一部の状況において、親化合物よりも投与が容易であり得るため、多くの場合、有用である。例えば、プロドラッグが経口投与によって生物学的に利用可能であり得るのに対して、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも改善された医薬組成物への溶解度も有し得る。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝加水分解を含む種々の機構によって、親薬物に変換され得る。プロドラッグの典型的な例は、活性化合物の官能基部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化（decacylated）、リン酸化又は脱リン酸化されて、活性化合物を産生することができる化合物を含む。
【０２５３】
プロドラッグは、化学文献において提示されている任意の様々な合成方法若しくは適切な適合によって、又は参照により本明細書に組み込まれるGreen's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 4thEdition (2007) Peter G. M. Wuts and Theodora W. Green、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, 6th Edition (2007) Michael B. Smith及びDomino Reactions in Organic Synthesis, Wiley (2006) Lutz F. Tietzeにおいて提供するようなもの等の合成若しくは有機化学の教科書におけるように、調製され得る。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、同じく参照により本明細書に組み込まれる、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)及びBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見ることができる。
【０２５４】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)において記述されている通り、「プロ部分」として当業者に公知である特定の部分を持つ本明細書において開示される化合物中に存在する適切な官能基を置き換えることによって、例えば産生することができる。
【０２５５】
本発明に従うプロドラッグの一部の非限定的な例は、（ｉ）例示的化合物が、好適に代謝的に不安定な基に官能基化されるカルボン酸官能基（エステル、カルバメート等）を含有する場合、（ii）例示的化合物が、好適に代謝的に不安定な基に官能基化されるアルコール官能基（エーテル、エステル、カルバメート、アセタール、ケタール等）を含有する場合、及び（iii）例示的化合物が、好適に代謝的に不安定な基、例えば、加水分解性基に官能基化される第一級若しくは第二級アミノ官能基、又はアミド（アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネート等）を含有する場合を含む。先述の例及び他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。
【０２５６】
IV．適応症
上記で論じた通り、本発明のＣＯＭＴ阻害化合物は、ＣＯＭＴを阻害することが治療上の（theraputic）有益性を提供する神経精神及び神経疾患を治療するために、使用することができる。
【０２５７】
上記で論じた通りの有意な精神適応症は、ＡＤＨＤ、強迫性障害、アルコール依存症及び他の中毒、うつ病、双極性（biopolar）障害、加齢に伴う認知症状、強迫性賭博を含む衝動制御障害、性行動、並びに他の強迫破壊的な行動、特に、統合失調症を含むがこれらに限定されない。好ましい神経疾患の中でも、パーキンソン病は、好ましくは、カルビドパ等の芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣ）を伴って又は伴わずに、Ｌ−ＤＯＰＡと共投与される場合、Ｌ−ＤＯＰＡのＣＯＭＴ媒介性代謝を妨害することにより、治療している。
【０２５８】
一実施形態において、ＣＯＭＴ酵素の阻害が有益である状態を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。そのような状態は、国際公開第２０１１／１０９２５４号パンフレットにおいて提供されているものを含むがこれらに限定されず、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５９】
具体的な実施形態において、統合失調症又は精神病を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)は、妄想型、解体型、緊張型又は未分化型統合失調症及び物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供する。本明細書において使用される場合、用語「統合失調症又は精神病」は、DSM-IV-TRにおいて記述されている通りのこれらの精神障害の診断及び分類を含み、該用語は、他の出典において記述されている同様の障害を含むことが意図されている。本明細書に包含される障害及び状態は、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、未分化型又は残留型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、例えば妄想性型又は躁うつ型のもの、妄想性障害、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的健康状態及び物質誘発性又は薬物誘発性による精神病性障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬（anaesthetics）、並びに他の精神刺激薬によって誘発された精神病）、精神病精神病性障害（psychosispsychotic disorder）、感情障害に関連する精神病、短期反応性精神病、統合失調感情障害、分裂病質又は統合失調症性人格障害等の「統合失調症スペクトラム」障害、妄想型の人格障害、分裂病質型の人格障害、統合失調症の陽性及び陰性症状の両方を含む、精神病に関連する疾病（大うつ病、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病及び心的外傷後ストレス症候群等）、並びに他の精神病を含む、統合失調症又は精神病等の状態又は障害を含むがこれらに限定されない。
【０２６０】
別の具体的な実施形態において、認知障害を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。DSM-IV-TRは、認知症、せん妄、健忘障害及び加齢に関連する認知低下を含む認知障害を含む診断ツールも提供する。本明細書において使用される場合、用語「認知障害」は、DSM-IV-TRにおいて記述されている通りのこれらの障害の診断及び分類を含み、該用語は、他の出典において記述されている同様の障害を含むことが意図されている。本明細書に包含される障害及び状態は、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、心的外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管の問題又は脳卒中、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的健康状態又は物質乱用に関連する）、軽度認知（cognative）機能障害、多発脳梗塞性認知症、レビー小体型認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、及び前頭側頭型認知症、せん妄、健忘障害又は加齢に関連する認知低下等の、注意及び／又は認知における欠損を症状として含む障害を含むがこれらに限定されない。
【０２６１】
別の具体的な実施形態において、不安障害を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。DSM-IV-TRは、全般性不安障害、強迫性障害及びパニック発作のような不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書において使用される場合、用語「不安障害」は、DSM-IV-TRにおいて記述されている通りのこれらの精神障害の診断及び分類を含み、該用語は、他の出典において記述されている同様の障害を含むことが意図されている。本明細書に包含される障害及び状態は、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定の恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般的健康状態による不安等の不安障害を含むがこれらに限定されない。
【０２６２】
別の具体的な実施形態において、物質関連障害及び嗜癖行動を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。DSM-IV-TRは、物質乱用、及び乱用物質の耐容、該物質への依存又は該物質からの離脱によって誘発される、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害又は不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書において使用される場合、用語「物質関連障害及び嗜癖行動」は、DSM-IV-TRにおいて記述されている通りのこれらの精神障害の診断及び分類を含み、該用語は、他の出典において記述されている同様の障害を含むことが意図されている。本明細書に包含される障害及び状態は、物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害又は不安障害、薬物中毒、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬を含む物質の耐容及び該物質への依存又は該物質からの離脱等の、物質関連障害及び嗜癖行動を含むがこれらに限定されない。
【０２６３】
別の具体的な実施形態において、過度の食事摂取に関連する肥満又は摂食障害及びそれに関連する合併症を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。現在、肥満は、the tenth edition of the International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD- 10) (1992 World Health Organization)に、一般的健康状態として含まれる。DSM-IV-TRは、健康状態に影響を及ぼす心理的要因の存在下での肥満を含む診断ツールも提供する。本明細書において使用される場合、用語「過度の食事摂取に関連する肥満又は摂食障害」は、ICD-10及びDSM-IV-TRにおいて記述されているこれらの健康状態及び障害の診断及び分類を含み、該用語は、他の出典において記述されている同様の障害を含むことが意図されている。本明細書に包含される障害及び状態は、肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害を含むがこれらに限定されない。
【０２６４】
別の具体的な実施形態において、気分及び抑うつ障害を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。本明細書において使用される場合、用語「気分及び抑うつ障害」は、DSM-IV-TRにおいて記述されているこれらの健康状態及び障害の診断及び分類を含み、該用語は、他の出典において記述されている同様の障害を含むことが意図されている。本明細書に包含される障害及び状態は、抑うつ障害、軽度、中等度又は重度型の大うつ病エピソード、躁病又は混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊張型の特徴を伴ううつ病エピソード、産後の発症を伴う気分エピソード、脳卒中後のうつ病；大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、妄想性障害又は統合失調症等の精神病性障害に併発する大うつ病性障害、双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性II型障害、気分循環性障害、単極性うつ病、季節性うつ病及び産後うつ病を含むうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ，premenstrual syndrome）及び月経前不快気分障害（ＰＤＤ，premenstrual dysphoric disorder）、一般的健康状態による気分障害、並びに物質誘発性気分障害を含む、双極性障害、気分障害を含むがこれらに限定されない。
【０２６５】
別の具体的な実施形態において、疼痛を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。特定の疼痛実施形態は、骨及び関節疼痛（変形性関節症）、反復運動疼痛、歯疼痛、がん疼痛、筋筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般的手術、婦人科）、慢性疼痛並びに神経因性疼痛である。
【０２６６】
他の具体的な実施形態において、本発明の方法において使用するための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物（compunds）を使用して、読書障害、算数障害又は書字表出障害等の学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢に関連する認知低下、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ，Attention-Deficit Hyperactivity Disorder）及び行為障害等の注意障害；自閉症、うつ病、良性健忘、小児学習障害及び閉鎖性頭部損傷等のＮＭＤＡ受容体関連障害；外傷性脳損傷に関連する神経変性、脳卒中、脳梗塞、てんかん発作、神経毒中毒又は低血糖症誘発性神経変性等の神経変性障害又は状態；多系統萎縮症；無動症及び無動剛性症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合及び大脳基底核石灰化症を含む）、薬剤誘発性パーキンソニズム（神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬剤誘発性姿勢振戦等）、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に関連するジスキネジア、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋肉けいれん及び振戦を含む筋痙直又は衰弱に関連する障害等の運動障害；振戦（安静時振戦、姿勢振戦、意図振戦及び本態性振戦等）、むずむず脚症候群、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性（drug-indufced）舞踏病及び片側バリスム等）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌス及び焦点性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チック及び症候性チックを含む）、ジストニア（全身性、特発性（iodiopathic）、薬物誘発性、症候性、発作性、及び焦点性（眼瞼けいれん、口下顎、痙性、痙性斜頸、軸性ジストニア、片麻痺及びジストニア書痙等）を含む）を含むジスキネジア；尿失禁；神経損傷（眼損傷、目の網膜症又は黄斑変性、耳鳴り、聴覚機能障害及び喪失、並びに脳浮腫を含む）；嘔吐；並びに、不眠症及びナルコレプシーを含む睡眠障害を含むがこれらに限定されない、他の種類の認知、学習及び精神関連障害を治療することができる。
【０２６７】
上記の障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性うつ病、季節性うつ病及び産後うつ病を含むうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害を含む注意障害、自閉症、トゥレット障害を含むチック障害、恐怖症及び心的外傷後ストレス障害を含む不安障害、認知症に関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋肉けいれん、耳鳴り並びに聴覚機能障害及び喪失の治療が特に重要である。
【０２６８】
特に望ましい実施形態において、本発明の化合物を含むＣＯＭＴ阻害化合物は、アルツハイマー病を治療するために有用である。したがって、アルツハイマー病を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法のための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。
【０２６９】
他の特に望ましい実施形態において、本発明の化合物を含むＣＯＭＴ阻害化合物は、パーキンソン病を治療するために有用である。したがって、パーキンソン病を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法のための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。
【０２７０】
さらに他の特に望ましい実施形態において、本発明の化合物を含むＣＯＭＴ阻害化合物は、軽度認知機能障害を治療するために有用である。したがって、軽度認知機能障害を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法のための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。
【０２７１】
また他の特に望ましい実施形態において、本発明の化合物を含むＣＯＭＴ阻害化合物は、外傷性脳損傷に関連する神経変性の患者における、認知、学習及び精神関連障害を治療するために有効である。したがって、外傷性脳損傷に関連する神経変性の患者における、認知、学習及び精神関連障害を治療するための方法は、本発明の方法のための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。
【０２７２】
さらなる特に望ましい実施形態において、本発明の化合物を含むＣＯＭＴ阻害化合物は、統合失調症を治療するために有用である。したがって、統合失調症を治療するための方法は、それを必要とする患者に、本発明の方法のための、上述したＣＯＭＴ阻害化合物を投与するステップを含む。
【０２７３】
本発明の化合物を含む対象のＣＯＭＴ阻害化合物は、本明細書に記載されている疾患、障害及び状態の、予防、治療、制御、改善、又はそのリスクの低減のための方法において有用である。
【０２７４】
Ｖ．組合せ療法
本発明の化合物を含む対象のＣＯＭＴ阻害化合物は、他の作用物質と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防又は治療のための方法においてさらに有用である。多くの事例において、薬物を一緒にした組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全且つ有効であり、本発明の化合物及び他の活性成分は、多くの場合、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得る。組み合わせた薬物は、同時期に又は連続的に（すなわち、一方が他方の前又は後に、任意の適切な時間間隔で）投与され得る。同時期に投与される場合、薬物は、別個に投与されてよく、又は単一剤形が両方の活性剤を含有していてよい。
【０２７５】
したがって、対象化合物は、対象の適応症において有益であることが公知である他の作用物質、又は、本発明の化合物の、有効性、安全性、利便性を増大させるか、不要な副作用若しくは毒性を低減させるかのいずれかである、受容体若しくは酵素に影響を及ぼす他の薬物と、組み合わせて使用され得る。本明細書に収載されている薬物のいずれかも、薬学的に許容される塩の形態であってよいことが分かるであろう。
【０２７６】
特に好ましい実施形態において、対象化合物は、レボドパと組み合わせて、カルビドパ又はベンセラジド等の選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を伴って又は伴わずに用いられる。他の実施形態において、本発明のＣＯＭＴ阻害剤は、ビペリデン及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩等の抗コリン薬、エンタカポン等の他のＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、並びに、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソール等のドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０２７７】
別の実施形態において、対象化合物は、神経遮断若しくは抗精神病剤、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて用いられてよい。神経遮断剤のクラスは、フェノチアジン；チオキサンテン；ヘテロ環式ジベンザゼピン；ブチロフェノン；ジフェニルブチルピペリジン；アセプロマジン、アミスルプリド、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ベンペリドール、ビフェプルノックス、ブロナンセリン、ブレクスピプラゾール、ブロムペリドール、ブプロピオン、ブスピロン（busprione）、カプリド、カリプラジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロペンチキソール、クロペリドン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、デクスクラモール、ジバルプロエクス、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソールチオチキセン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イロペリドン、レボメプロマジン、ロキサピン、ルラシドン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、モペロン、モサプラミン、ネファゾドン、ネモナプリド、オランザピン、パリペリドン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルラピン、ペロスピロン、ペルフェナジン、フェネルジン、ピマバンセリン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、ロレタミド、セルチンドール、スルピリド、スルトプリド、チオプロペラジン、チオリダジン、チオチキセン、チミペロン、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トレピパム、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリミプラミン、ベラリプリド、ジクロナピン、ジプラシドン、ゾテピン又はズクロペンチキソール等のインドロンを含む。
【０２７８】
一実施形態において、対象化合物は、抗アルツハイマー病剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体と組み合わせて用いられてよい。
【０２７９】
別の実施形態において、対象化合物は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレテート（clorethate）、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルペンチキソール、フルラゼパム（fiurazepam）、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ニソバメート（nisobamate）、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム又はゾルピデムと組み合わせて用いられてよい。
【０２８０】
別の実施形態において、対象化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ，selective serotonin reuptake inhibitors）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ，monoamine oxidase inhibitors）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡｓ，reversible inhibitors of monoamine oxidase）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ，serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ，corticotropin releasing factor）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、とりわけ５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む、抗うつ又は抗不安剤と組み合わせて用いられてよい。具体的な作用物質は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート（chlorazepate）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサピロン、並びに薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２８１】
VI．製剤及び投与
本発明は、本明細書において提供されている通りのＣＯＭＴ阻害化合物を、化合物による治療又は予防に応答する状態に罹患している又はその状態の傾向がある患者に投与するための方法を提供する。方法は、好ましくは医薬調製物の一部として提供される、治療有効量の化合物を、例えば経口的に又は非経口的に、投与するステップを含む。
【０２８２】
本発明は、本明細書において提供されている通りのＣＯＭＴ阻害化合物を、医薬賦形剤と組み合わせて含む、医薬調製物も提供する。
【０２８３】
投与モードは、注射、例えば、非経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下及び髄腔内、並びに肺内、経直腸、経皮、経粘膜及び経口送達による投与を含む。
【０２８４】
ヒト等の霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ（sheep）、ヤギ、ウマ（horses）、イヌ（dogs）、ネコ（cats）、モルモット、若しくは他のウシ、ヒツジ（ovine）、ウマ（equine）、イヌ（canine）、ネコ（feline）、又はマウス等のげっ歯類を含むがこれらに限定されない哺乳動物の種を治療することができる。しかしながら、方法を、鳥類の種（例えば、ニワトリ）等の他の種において実践することもできる。
【０２８５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射、又は移植片）によって、投与の吸入噴霧、経鼻、膣内、経直腸、舌下、又は局所経路によって投与されてよく、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体を含有する好適な投薬量単位製剤に製剤化されてよい。
【０２８６】
非経口投与に好適な製剤型は、注射の準備が整った液剤、使用前に溶媒と組み合わせるための乾燥粉末、注射の準備が整った懸濁剤、使用前に媒体と組み合わせるための乾燥不溶性組成物、乳剤及び投与前に希釈するための液体濃縮物を含む。
【０２８７】
用いられる医薬担体は、固体であっても液体であってもよい。液体担体は、液剤、乳剤、懸濁剤及び加圧組成物の調製において使用することができる。化合物は、薬学的に許容される液体賦形剤に溶解又は懸濁される。非経口投与に好適な液体担体の例は、水（添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液を含有してよい）、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ，phosphate buffered saline solution）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む）及びそれらの誘導体、並びに油（例えば、ヤシ油及びラッカセイ油）を含むがこれらに限定されない。液体担体は、下記を含むがこれらに限定されない他の好適な医薬品添加物を含有することができる：可溶化剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、保存剤、安定剤及び浸透圧調節剤。
【０２８８】
例示的な賦形剤は、限定されないが、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、及びそれらの組合せを含む。糖等の炭水化物、アルジトール等の誘導体化された糖、アルドン酸、エステル化された糖、及び／又は糖ポリマーが、賦形剤として存在してよい。具体的な炭水化物賦形剤は、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース等の単糖；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等の二糖；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖；及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールを含む。
【０２８９】
賦形剤は、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、及びそれらの組合せを含むがこれらに限定されない、無機塩又は緩衝剤を含むこともできる。
【０２９０】
界面活性剤が賦形剤として存在してよい。例示的な界面活性剤は、Tween 20及びTween 80等のポリソルベート並びにF68及びF88等のプルロニック（いずれも、BASF社、Mount Olive、N.J.から入手可能である）；ソルビタンエステル；レシチン及び他のホスファチジルコリン等のリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン（しかし好ましくはリポソーム形態ではない）、並びに脂肪酸及び脂肪エステル等の脂質を含むがこれらに限定されない。
【０２９１】
酸又は塩基は、調製物中の賦形剤として存在してよい。使用することができる酸の非限定的な例は、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、フマル酸、及びそれらの組合せからなる群から選択される酸を含む。好適な塩基の例は、限定されないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、及びそれらの組合せからなる群から選択される塩基を含む。
【０２９２】
非経口投与のために、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。滅菌担体は、非経口投与のための滅菌液体形態組成物において有用である。滅菌液体医薬組成物、液剤又は懸濁剤は、例えば、腹腔内注射、皮下注射によって、静脈内に、又は局所的に利用することができる。組成物を、血管内に又は血管ステントを介して投与することもできる。
【０２９３】
加圧組成物のために、液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される推進剤であってよい。そのような加圧組成物は、吸入を介する送達のためにカプセル化された脂質であってもよい。鼻腔内又は気管支内吸入又は注入による投与のために、組成物を、水性又は部分水性液剤に製剤化してよく、次いでこれを、エアロゾルの形態で利用することができる。
【０２９４】
組成物は、活性化合物を含有する薬学的に許容される媒体との製剤化により、液剤、クリーム剤又はローション剤として、局所的に投与され得る。組成物は、経皮デバイスにおいて使用するために好適な形態であってよい。
【０２９５】
本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、散剤若しくは顆粒剤等の製剤で、又は水若しくは非水性媒体中の懸濁液若しくは溶液として、経口的に投与されてよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤も添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用に水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化及び懸濁化剤と組み合わせられる。所望ならば、ある特定の甘味、香味又は着色剤を添加してもよい。
【０２９６】
組成物中における化合物の量は、いくつかの要因に応じて変動することになるが、組成物が単位用量の容器（例えば、バイアル）内に貯蔵される場合、最適に治療有効用量となるであろう。加えて、医薬調製物をシリンジ内に収納することができる。治療有効用量は、いずれの量が臨床的に所望のエンドポイントを生成するかを決定するために、漸増量のＣＯＭＴ阻害化合物の反復投与によって実験的に決定することができる。
【０２９７】
組成物中における任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性及び組成物の特定の必要性に応じて変動することになる。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適量は、日常的な実験を通して、すなわち、様々な量の賦形剤（低〜高の範囲）を含有する組成物を調製し、安定性及び他のパラメーターを調査し、次いで、有意な有害作用なしに最適性能に到達する範囲をさらに探索することによって決定される。しかしながら、概して、賦形剤は、約１％〜約９９重量％、好ましくは約５％〜９８重量％、より好ましくは約１５〜９５重量％の賦形剤の量で、最も好ましくは３０重量％未満の濃度で、組成物中に存在することになる。
【０２９８】
先述の医薬賦形剤は、他の賦形剤とともに、“Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 21st ed., Williams & Williams, (2005)、the “Physician's Desk Reference”, 67th ed., PDR Network, Montvale, N.J. (2013)及びKibbe, A. H., “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 7th Edition, Pharmaceutical Press, Washington, D.C., 2012において記述されている。
【０２９９】
投与される本発明による化合物の用量は、単位投薬量及び投薬スケジュールのいずれも、対象の年齢、体重及び全身状態、並びに、所望の治療効果、投与経路及び治療の期間に応じて変動することになる。本発明の化合物は、患者に、治療有効量で投与される。用量を調整して最大の有益性を得るための方法は、当業者に公知である。概して、体重１ｋｇ当たり１日０．００１〜１０ｍｇの投薬量レベルが患者に投与される。投薬量範囲は、概して、患者１人当たり１日につき約０．５ｍｇ〜１．０ｇとなり、これは、単回又は複数回用量で投与されてよい。一実施形態において、投薬量範囲は、患者１人当たり１日につき約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；別の実施形態において、患者１人当たり１日につき約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ；及び、また別の実施形態において、患者１人当たり１日につき約５ｍｇ〜５０ｍｇとなる。化合物は、１日につき１回又は２回等、１日につき１〜４回のレジメンで投与されてよい。
【０３００】
本発明のこれら及び他の態様は、本明細書をより詳細に検査することにより総じて実現されるであろう。
【０３０１】
［実施例］
本発明の化合物は、下記の実施例において提供される手順により、調製及び評価することができる。下記の実施例は、本発明の範囲についてさらに記述するが、限定するものではない。
【０３０２】
ＣＯＭＴ阻害アッセイ手順
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の活性を阻害する化合物の能力は、均一時間分解蛍光（homogenous time-resolved fluorescent；ＨＴＲＦ）アッセイによって決定した（Lina et al, 2012; kit from CisBio, Codolet, France）。このアッセイでは、メチル供与体Ｓ−アデノシルメチオニンからのＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）の産生を測定する。293Fectin（Life Technologies社、Gent、Belgium）を使用して組換えヒト膜結合ＣＯＭＴ（ＭＢ−ＣＯＭＴ，membrane bound COMT；Ｍ５１Ａバリアント）をＨＥＫ２９３Ｆ細胞において発現させ、膜を調製した。膜を緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７；１０ｍＭグリセロール；２ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１０ｍＭ  ＮａＣｌ）に再懸濁し、アリコートし、−８０℃で貯蔵した。Ｖａｌ１５８バリアントでＮ末端ヘキサＨｉｓタグの組換えヒト可溶性ＣＯＭＴ（Ｓ−ＣＯＭＴ，soluble COMT）を、Ｎｉ−ＮＴＡクロマトグラフィーを使用して精製し、Ｈｉｓタグを除去し、上記の通り緩衝液中に貯蔵した。
【０３０３】
ヒトＭＢ−ＣＯＭＴアッセイのために、膜（６２ｎｇ／ウェル）を、ＳＡＭ（２０μＭ最終、CisBio社）及びドーパミン（１．５μＭ最終；Sigma社H8502、Diegem、Belgium）とともに、様々な濃度（典型的には、１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲の１０の濃度）の化合物の存在下又は非存在下で、３８４ウェルマイクロタイタープレート内、３７℃で４０分間にわたってインキュベートした（１ウェル当たり１０μｌの最終体積）。アシル化緩衝液の添加によって反応を終了させ、産生されたＳＡＨの量をメーカーの説明書に従って決定した。高濃度のトルカポン（１０μＭ；ＵＣＢにおいて合成した）によって阻害されたもののような特異的阻害及びすべての実験を、トルカポンに対する制御曲線を使用して検証した。
【０３０４】
ヒトＳ−ＣＯＭＴアッセイは、１ウェル当たり０．１５ｎｇの酵素を、ＳＡＭ（２０μＭ最終）及びドーパミン（１００μＭ最終）とともに３７℃で１５分間にわたってインキュベートし、ＳＡＨ産生を決定したことを除き、上記の通りに実施した。
【０３０５】
ＨＴＲＦ読み取りは、Perkin Elmer社製Envisionを使用して実施し、結果は、標準曲線を使用して、産生されたＳＡＨの濃度として表現した。４パラメータロジスティック方程式への非線形回帰を使用して結果を分析し、ｐＩＣ５０（酵素活性／ＳＡＨ産生を５０％だけ阻害する薬物の−ｌｏｇ１０濃度）を決定した。
【０３０６】
本明細書のデータが示す通り、式Ｉの多種多様な化合物は、低濃度でＣＯＭＴ阻害剤として有効であることが分かった。式Ｉの例示的化合物（化合物の名称及び構造については以下を参照）についてのｐＩＣ５０値を、以下の表１において提供する。このアッセイにおいて、４．５より優れている又は等しいｐＩＣ５０を持ついかなる化合物も、上述した通り、ＣＯＭＴ阻害剤とみなされる。以下の表１において、単一のプラス（＋）は、約４．５〜６のｐＩＣ５０に関連し、２つのプラス記号（＋＋）は、約６超〜７のｐＩＣ５０に関連し、３つのプラス記号（＋＋＋）は、約７超のｐＩＣ５０に関連する。
【０３０７】
【表１】
2018503695.tif 000043
【０３０８】
合成手順
例示的化合物は、以下の実施例において説明されているいくつかの一般的な合成経路を介して調製した。本発明の開示化合物のいずれも、これらの合成経路又は具体例の１又は２以上によって、或いは当業者にアクセス可能なその修正を介して、調製することができる。
【実施例１】
【０３０９】
５−トシルキノリン−８−オール  −  方法Ａ
【０３１０】
【化４１】
2018503695.tif 000044
【０３１１】
ステップ１：５−ヨード−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノリン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−ヨードキノリン−８−オール（４．１７ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で３０分間にわたって撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（２．５１ｍＬ、１８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、８０℃で４時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、溶液を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、Biotageによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜８０％）で溶離して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．３７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２２．８％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９５〜７．０１（ｍ，２Ｈ）  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０６〜８．１１（ｍ，１Ｈ）  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１２】
ステップ２：８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−トシルキノリン
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−ヨード−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノロン（０．２０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（９．７４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート（０．０１４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．１０９ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、９０℃で２４時間にわたって加熱した。水（２ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過によって単離した。粗反応混合物を、Biotageによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜８０％）で溶離して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．０４７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、２１．９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．７９〜３．８６（ｍ，３Ｈ）  ５．４５（ｓ，２Ｈ）  ６．８８〜６．９９（ｍ，２Ｈ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２４〜７．３１（ｍ，４Ｈ）  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ９．００（ｓ，２Ｈ）。
【０３１３】
ステップ３：５−トシルキノリン−８−オール
８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−トシルキノリン（０．０４７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．８６３ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン中での再結晶によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３０．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、９２％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８０〜７．８６（ｍ，２Ｈ）  ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０３１４】
５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール  −  方法Ｂ
【０３１５】
【化４２】
2018503695.tif 000045
【０３１６】
ステップ１：ナトリウム８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−スルホネート
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸水和物（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃に加熱した。溶液が均質になった後、それを室温に冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び塩化ベンジル（１０．４１ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、７５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、溶液をジエチルエーテル（２×）で抽出し、次いで、冷蔵庫に４時間にわたって入れた。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（９．４ｇ、６７．８％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１４．０［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ４．６３〜４．７６（ｍ，１４Ｈ）  ５．０７（ｓ，２Ｈ）  ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１〜７．２５（ｍ，３Ｈ）  ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１７】
ステップ２：８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−スルホニルクロリド
塩化チオニル（５５．４ｍＬ、７６０ｍｍｏｌ）中のナトリウム８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−スルホネート（８．５４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１０滴）を添加した。溶液を、８５℃で５時間にわたって加熱した。溶液が均質になった。溶液を真空下で濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を添加した。溶液を蒸発乾固させた。残留物を真空下で乾燥させて、表題化合物をわずかに着色した固体（９．８ｇ、９９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．５５（ｓ，２Ｈ）  ７．３３〜７．５３（ｍ，３Ｈ）  ７．５７〜７．７６（ｍ，３Ｈ）  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ９．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１８】
ステップ３：８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−スルホニルフルオリド
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−スルホニルクロリド（２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（１．０４４ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、６０℃で２日間にわたって撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。溶液を、水（３０ｍＬ）（１×）、ブライン（１×）で抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をBiotageによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜８０％）で溶離して、表題化合物を白色固体（１．２２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６３．９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．５８（ｓ，２Ｈ）  ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３３〜７．４６（ｍ，３Ｈ）  ７．４９〜７．５９（ｍ，２Ｈ）  ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８３〜８．９２（ｍ，１Ｈ）  ９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１９】
ステップ４：８−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−キノリン
−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（０．２０９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、０．３８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を溶液中に滴下添加した。溶液を、−７８℃で１０分間にわたって撹拌した。それを、−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−スルホニルフルオリド（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。溶液を、−７８℃で１時間にわたって、次いで、室温で６０分間にわたって撹拌した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加した。溶液を濃縮した。残留物をBiotageによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜８０％）で溶離して、表題化合物を白色固体（６８ｍｇ、５４．８％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．５３（ｓ，２Ｈ）  ７．１１〜７．１９（ｍ，３Ｈ）  ７．３２〜７．４５（ｍ，３Ｈ）  ７．４９〜７．５９（ｍ，３Ｈ）  ７．９０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）  ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２０】
ステップ５：５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール臭化水素酸塩
酢酸（０．１ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−キノリン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化水素酸（４８％、０．８ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、１００℃で終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却した。溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物をそのＨＢｒ塩、白色固体（１７．７ｍｇ、６０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．２７〜７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０８〜８．３４（ｍ，３Ｈ）  ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２１】
下記の化合物は、方法Ｂによって合成した：
【０３２２】
【化４３】
2018503695.tif 000046
【０３２３】
【表２】
2018503695.tif 000047
2018503695.tif 000048
2018503695.tif 000049
［実施例２３］
【０３２４】
５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール  −  方法Ｃ
【０３２５】
【化４４】
2018503695.tif 000050
【０３２６】
ステップ１：８−ベンジルオキシ−５−（３−ブロモフェニル）スルホニル−キノリン
方法Ｂ、ステップ４に準拠し、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンを１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．６３ｍｍｏｌ）で代用して、表題化合物を白色固体（０．３９ｇ、２１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．５４（ｓ，２Ｈ）  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３２〜７．４８（ｍ，４Ｈ）  ７．４９〜７．６２（ｍ，３Ｈ）  ７．６３〜７．７３（ｍ，１Ｈ）  ７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０４（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９０〜８．９９（ｍ，１Ｈ）  ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２７】
ステップ２：８−ベンジルオキシ−５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニル−キノリン
ジオキサン（１ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−（３−ブロモフェニル）スルホニル−キノリン（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び４−ピリジルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。水（０．５ｍＬ）を後に添加した。内容物を、１００℃で２時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過し、精製のためにGilson社製ＨＰＬＣに移して、表題化合物を黒色固体（６２ｍｇ、６７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．５１（ｓ，２Ｈ）  ７．３７〜７．４６（ｍ，３Ｈ）  ７．４９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．６３〜７．７８（ｍ，２Ｈ）  ７．８５〜７．９７（ｍ，３Ｈ）  ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２４（ｓ，１Ｈ）  ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）  ９．０６〜９．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
ステップ３：５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール二臭化水素酸塩
方法Ｂ、ステップ５に準拠し、８−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−キノリンを８−ベンジルオキシ−５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニル−キノリン（０．１３ｍｍｏｌ）で代用して、表題化合物をオフホワイトの固体（２６ｍｇ、３７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７３〜７．８７（ｍ，２Ｈ）  ８．１３〜８．２０（ｍ，１Ｈ）  ８．２３〜８．２９（ｍ，１Ｈ）  ８．４３〜８．５０（ｍ，２Ｈ）  ８．５１〜８．５８（ｍ，２Ｈ）  ８．９４〜８．９９（ｍ，１Ｈ）  ９．００〜９．０９（ｍ，３Ｈ）。
【０３２９】
下記の化合物は、方法Ｃを使用して合成した：
【０３３０】
【化４５】
2018503695.tif 000051
【０３３１】
【表３】
2018503695.tif 000052
［実施例２７］
【０３３２】
５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール  −  方法Ｄ
【０３３３】
【化４６】
2018503695.tif 000053
【０３３４】
ステップ１：８−ベンジルオキシ−５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルファニル］キノロン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８−ベンジルオキシキノリン−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、撹拌しながら、トリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、６０℃で５０分間にわたって加熱した。溶液を室温に冷却した。ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた。残留物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチル−ピリジン（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、１１０℃で終夜加熱した。溶液を、精製のためにGilson社製ＨＰＬＣに移して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を無色油（４１．５ｍｇ、３８％収率）として提供した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６５（ｓ，３Ｈ）  ５．５１（ｓ，２Ｈ）  ６．６０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８〜７．４８（ｍ，３Ｈ）  ７．５３〜７．６０（ｍ，２Ｈ）  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５３〜８．５８（ｍ，２Ｈ）  ９．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３５】
ステップ２：８−ベンジルオキシ−５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］−１−オキシド−キノリン−１−イウム
メタノール（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルファニル］キノロン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソンモノ過硫酸塩（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を、精製のためにGilson社製ＨＰＬＣに移して、表題化合物を白色固体（２６ｍｇ、３２％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）  ５．４５（ｓ，２Ｈ）  ７．３６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）  ７．５４〜７．６２（ｍ，３Ｈ）  ７．６７〜７．７６（ｍ，１Ｈ）  ８．１１〜８．１８（ｍ，１Ｈ）  ８．２４〜８．３２（ｍ，２Ｈ）  ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６１〜８．６９（ｍ，１Ｈ）  ８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３６】
ステップ３：８−ベンジルオキシ−５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノロン
メタノール（１ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］−１−オキシド−キノリン−１−イウム（１７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（５．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１０ｍｇ）を添加した。溶液を、５０℃で終夜加熱した。溶液を濾過し、精製のためにGilson社製ＨＰＬＣに移して、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ、８９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）  ５．５１（ｓ，２Ｈ）  ７．２８（ｓ，１Ｈ）  ７．３１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）  ７．３８〜７．４８（ｍ，３Ｈ）  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６４（ｓ，１Ｈ）  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．２６Ｈｚ，３Ｈ）  ９．１２〜９．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３７】
ステップ４：５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール
方法Ｂ、ステップ５に準拠し、８−ベンジルオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−キノリンを８−ベンジルオキシ−５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノロン（０．０３８ｍｍｏｌ）で代用して、表題化合物をオフホワイトの固体（５ｍｇ、３１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５９〜８．６６（ｍ，２Ｈ）  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例２８］
【０３３８】
５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール  −  方法Ｅ
【０３３９】
【化４７】
2018503695.tif 000054
【０３４０】
ステップ１：Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−フルオロ−２−ニトロ−アニリン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン（３．８３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロベンジルアミン（２．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）で溶離するISCOによって精製して、表題化合物を紫色固体（２．８７ｇ、４３％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．５６〜４．６５（ｍ，２Ｈ）  ６．４４〜６．５５（ｍ，２Ｈ）  ７．２２〜７．３７（ｍ，３Ｈ）  ７．４０〜７．５２（ｍ，１Ｈ）  ７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４１】
ステップ２：３−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルファニル］−Ｎ１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゼン−１，２−ジアミン
方法Ｄ、ステップ１に準拠し、４−ブロモ−３−メチル−ピリジンをＮ−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−フルオロ−２−ニトロ−アニリン（５．１ｍｍｏｌ）で代用して、３−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルファニル］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−ニトロ−アニリン（赤色固体、１３８ｍｇ、６％収率）及び表題化合物（白色固体、１００ｍｇ、５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ５．４０〜５．４９（ｍ，２Ｈ）  ６．５９〜６．６６（ｍ，１Ｈ）  ６．７１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８０〜６．８６（ｍ，１Ｈ）  ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１２〜７．１９（ｍ，１Ｈ）  ７．２１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）  ７．３３〜７．６４（ｍ，９Ｈ）  ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４２】
ステップ３：８−ベンジルオキシ−５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］スルファニル−キノリン
３−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルファニル］−Ｎ１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゼン−１，２−ジアミンをギ酸に溶解し、１００℃で終夜加熱した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）をわずかに着色した固体（８７ｍｇ、８７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．４５（ｓ，２Ｈ）  ５．５７（ｓ，２Ｈ）  ６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）  ７．２６〜７．４３（ｍ，６Ｈ）  ７．４６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５〜８．０２（ｍ，１Ｈ）  ８．８０（ｓ，１Ｈ）  ９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．２３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４３】
ステップ４：８−ベンジルオキシ−５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］スルホニル−キノリン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］スルファニル−キノリン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で１時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を白色固体（４５．８ｍｇ、５４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．４２（ｓ，２Ｈ）  ５．５８（ｓ，２Ｈ）  ５．７７（ｓ，１Ｈ）  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）  ７．３０〜７．５３（ｍ，６Ｈ）  ７．５４〜７．６６（ｍ，４Ｈ）  ７．８３〜７．８９（ｍ，１Ｈ）  ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．４３（ｓ，１Ｈ）  ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４４】
ステップ５：５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール二臭化水素酸塩
ギ酸（０．２ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−４−イル］スルホニル−キノリン（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢｒ（４８％、０．８ｍＬ）を添加した。溶液を、１００℃で１時間にわたって加熱した。溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ、９４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．５９（ｓ，２Ｈ）  ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）  ７．３１〜７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１０〜８．１８（ｍ，１Ｈ）  ８．５３（ｓ，１Ｈ）  ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０７〜９．１３（ｍ，１Ｈ）。
［実施例２９］
【０３４５】
５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール  −  方法Ｆ
【０３４６】
【化４８】
2018503695.tif 000055
【０３４７】
ステップ１：８−ベンジルオキシ−５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルファニル］キノリン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８−ベンジルオキシキノリン−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、撹拌しながら、トリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、６０℃で３０分間にわたって加熱した。溶液を室温に冷却した。ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で３０分間にわたって撹拌した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を添加した。溶媒を除去した。残留物を乾燥させ、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１８ｍｇ、６０％、０．４５ｍｍｏｌ）、続いて、４−メチルフェネチルブロミド（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、８０℃まで３時間にわたって加熱した。溶液を、精製のためにGilson社製ＨＰＬＣに移し、表題化合物を紫色固体（３６ｍｇ、３１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）  ３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）  ５．４５（ｓ，２Ｈ）  ６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ）  ７．０５〜７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．２２〜７．２５（ｍ，１Ｈ）  ７．３２〜７．４５（ｍ，３Ｈ）  ７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ）  ７．７９〜７．８６（ｍ，２Ｈ）  ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ９．３３（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４８】
ステップ２：８−ベンジルオキシ−５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルファニル］キノリン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で６０分間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（２５．６ｍｇ、６５％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０６〜２．３５（ｍ，３Ｈ）  ３．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ５．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．８２〜７．０８（ｍ，４Ｈ）  ７．３３〜７．６２（ｍ，６Ｈ）  ７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．１１〜９．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
ステップ３：５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール臭化水素酸塩
酢酸（０．１ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノロン（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化水素酸（４８％、１ｍＬ）を添加した。溶液を、１００℃で４時間にわたって撹拌した。溶液を室温に冷却した。溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物をＨＢｒ塩、白色固体（１９ｍｇ、８１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３〜２．２２（ｓ，３Ｈ）  ２．７７〜２．８８（ｍ，２Ｈ）  ３．６２〜３．７２（ｍ，２Ｈ）  ６．８９〜７．０１（ｍ，４Ｈ）  ７．２０〜７．２９（ｍ，１Ｈ）  ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１１〜８．２０（ｍ，１Ｈ）  ８．９７〜９．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３５０】
下記の化合物は、方法Ｆを使用して合成した：
【０３５１】
【化４９】
2018503695.tif 000056
【０３５２】
【表４】
2018503695.tif 000057
［実施例３４］
【０３５３】
５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール  −  方法Ｇ
【０３５４】
【化５０】
2018503695.tif 000058
【０３５５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
方法Ｆ、ステップ１及び２に準拠し、４−メチルフェネチルブロミドをｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５８ｍｍｏｌ）で代用して、表題化合物を無色油（１．３９ｇ、２５％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）  １．６０（ｓ，２Ｈ）  １．６７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）  ２．０３〜２．１１（ｍ，２Ｈ）  ３．１２（ｔｔ，Ｊ＝１１．９１，３．６３Ｈｚ，２Ｈ）  ５．５４（ｓ，２Ｈ）  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３３〜７．４６（ｍ，３Ｈ）  ７．５０〜７．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０７〜９．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
ステップ２：５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で１時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を、白色沈殿物が産生されるまで添加し、次いで、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブライン（１×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８．２ｍｇ、２４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｑｄ，Ｊ＝１２．０８，４．１７Ｈｚ，２Ｈ）  １．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）  ２．２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ）  ２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．２９〜３．４２（ｍ，３Ｈ）  ５．４２（ｓ，２Ｈ）  ７．３７〜７．４９（ｍ，３Ｈ）  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９８〜９．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
ステップ３：５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール
酢酸（０．０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化水素酸（４８％、０．６ｍＬ）を添加した。溶液を、１００℃で５０分間にわたって加熱して、黒色溶液を得て、これを室温に冷却し、精製のためにGilson社製ＨＰＬＣに移して、表題化合物をＴＦＡ塩（８．２ｍｇ、２４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）  １．９２〜２．０８（ｍ，２Ｈ）  ２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）  ３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）  ３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８５〜７．９５（ｍ，１Ｈ）  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）  ９．３２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例３５］
【０３５８】
５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール
【０３５９】
【化５１】
2018503695.tif 000059
【０３６０】
ステップ１：８−ベンジルオキシ−５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン
ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、数滴の酢酸を添加した。得られた溶液を短時間加熱して出発材料を溶解し、室温に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Sodium triacetoxylborohydride）（６０．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（ＴＦＡ塩）（５４．６ｍｇ、７７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７６〜１．９３（ｍ，２Ｈ）  １．９９〜２．１３（ｍ，２Ｈ）  ２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）  ３．６５（ｔ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，２Ｈ）  ４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ５．４３（ｓ，２Ｈ）  ７．２３〜７．３６（ｍ，３Ｈ）  ７．３６〜７．６３（ｍ，８Ｈ）  ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９３〜９．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
ステップ２：５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール
酢酸（０．０５ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化水素酸（４８％、０．６ｍＬ）を添加した。溶液を、１００℃で６０分間にわたって加熱した。溶液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として、その臭化水素酸塩（４８ｍｇ、７９％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１〜１．９６（ｍ，２Ｈ）  ２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．８１〜２．９６（ｍ，２Ｈ）  ３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ）  ３．５７〜３．７０（ｍ，１Ｈ）  ４．２７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２４〜７．３７（ｍ，３Ｈ）  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０３〜９．１５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例３６］
【０３６２】
５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール
【０３６３】
【化５２】
2018503695.tif 000060
【０３６４】
ステップ１：［４−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−ピペリジル］−（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、８−ベンジルオキシ−５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ安息香酸（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＢＴＵ（６１．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を、精製のためにGilson社製ＨＰＬＣに移して、表題化合物を白色固体、ＴＦＡ塩（３３ｍｇ、４３％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）  １．７９（ｔ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  １．９３（ｔ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０３（ｍ，２Ｈ）  ３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ３．６１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）  ４．５６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．４３（ｓ，２Ｈ）  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５〜７．６３（ｍ，７Ｈ）  ７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，４．２３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７６〜７．８９（ｍ，１Ｈ）  ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９８〜９．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
ステップ２：５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール
方法Ｇ、ステップ３に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを［４−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−ピペリジル］−（２，３−ジクロロフェニル）メタノン（０．０５９ｍｍｏｌ）で代用して、表題化合物をＴＦＡ塩（１５ｍｇ、１８％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ）  ２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）  ３．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．３６〜３．７２（ｍ，３Ｈ）  ４．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）  ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７３〜７．９４（ｍ，２Ｈ）  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９５〜９．１４（ｍ，２Ｈ）。
［実施例３７］
【０３６６】
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール
【０３６７】
【化５３】
2018503695.tif 000061
【０３６８】
ステップ１：８−ベンジルオキシ−５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノロン
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の、８−ベンジルオキシ−５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−フルオロヨードベンゼン（fluoroidobenzene）（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｌ−プロリンナトリウム（３．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、９０℃で４０時間にわたって加熱した。溶液を室温に冷却し、濾過し、Gilson社製ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩（１８ｍｇ、２７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．００〜２．２１（ｍ，３Ｈ）  ２．６４〜２．７３（ｍ，２Ｈ）  ３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）  ３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）  ５．５７（ｓ，２Ｈ）  ７．０９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）  ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３４〜７．４７（ｍ，４Ｈ）  ７．５４〜７．６６（ｍ，４Ｈ）  ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６９】
ステップ２：５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール
方法Ｇ、ステップ３に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ベンジルオキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを８−ベンジルオキシ−５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］（０．０５９ｍｍｏｌ）で代用して、表題化合物をＴＦＡ塩（５．３ｍｇ、２２％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．３３〜２．４７（ｍ，８Ｈ）  ３．４７〜３．９０（ｍ，１Ｈ）  ７．３０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）  ７．５２〜７．６３（ｍ，１Ｈ）  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，４．１７Ｈｚ，２Ｈ）  ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．１８〜９．２８（ｍ，１Ｈ）  ９．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７０】
下記の化合物は、同じ方法によって作製した：
【０３７１】
【化５４】
2018503695.tif 000062
【０３７２】
【表５】
2018503695.tif 000063
［実施例４０］
【０３７３】
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール  −  方法Ｉ
【０３７４】
【化５５】
2018503695.tif 000064
【０３７５】
ステップ１：８−ヒドロキシキノリン−５−スルホニルクロリド
８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸水和物（３．１１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４９．５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）に懸濁した。懸濁液を、７０℃で１４時間にわたって撹拌した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、続いて、トルエンを添加し、さらに溶媒を真空で除去（２×）して、８−ヒドロキシキノリン−５−スルホニルクロリド（３．０８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．３０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７６】
ステップ２：５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０９ｍｇ、１０３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１７２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、８−ヒドロキシキノリン−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１時間かけて小分けにして添加した。反応混合物を終夜撹拌させ、次いで、材料の残りを１時間かけて添加した。スルホニルクロリドの最終添加後１時間撹拌した後、反応混合物を１０ｇのシリカゲルカートリッジに直接適用し、自動順相クロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール（３３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、２４％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，３Ｈ）  ７．０５〜７．０９（ｍ，１Ｈ）  ４．３０（ｓ，２Ｈ）  ３．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）  ２．７８（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４１］
【０３７７】
５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール  −  方法Ｊ
【０３７８】
【化５６】
2018503695.tif 000065
【０３７９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の８−ヒドロキシキノリン−５−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６３ｍｇ、７５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を、室温で１５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−フェニルピペラジン（５０ｍｇ、４７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１ｍｇ、４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、激しくかき混ぜ、次いで、相分離器チューブに通して溶離した。収集したＤＣＭ画分を、１０ｇのシリカゲルカートリッジに直接適用し、自動順相クロマトグラフィー（２〜２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、２４％収率）を薄緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）  ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，７．２０Ｈｚ，２Ｈ）  ６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．０１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．７５〜６．８１（ｍ，１Ｈ）  ３．４８〜３．５４（ｍ，１Ｈ）  ３．０７〜３．１６（ｍ，７Ｈ）。
［実施例４２］
【０３８０】
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド  −  方法Ｋ
【０３８１】
【化５７】
2018503695.tif 000066
【０３８２】
ステップ１：８−フルオロキノリン−５−スルホニルクロリド
８−フルオロキノリン（２．２４ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、クロロスルホン酸（１０ｍＬ、１５０．４５ｍｍｏｌ）に滴下添加した。得られた混合物を、１００℃で１６時間にわたって、１２５℃で６時間にわたって、次いで、１００℃で２６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了。反応混合物を氷水に撹拌しながら慎重に滴下添加した。濾過によって固体を収集し、風乾させて、８−フルオロキノリン−５−スルホニルクロリド（２．６１ｇ、７０％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８３】
ステップ２：８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド
８−フルオロキノリン−５−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ、３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で５分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより中間体フルオロキノリンスルホンアミドへの完全変換。カリウムｔ−ブトキシド（６８．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を、２ｍＬの水及び２ｍＬのＤＣＭで処理し、激しくかき混ぜ、次いで、相分離器チューブに通して溶離した。収集したＤＣＭ画分を、自動順相クロマトグラフィー（１２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０ｇのシリカゲルカートリッジ）によって直接精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３３％収率）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）  ６．７９〜６．８６（ｍ，２Ｈ）  ６．７１〜６．７４（ｍ，１Ｈ）  ４．２９（ｓ，２Ｈ）  ３．６４（ｓ，３Ｈ）  ２．６６（ｓ，３Ｈ）  １．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０３８４】
ステップ３：８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に添加し、周囲温度で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物への完全変換。Ｅｔ２Ｏを添加し、濾過によって固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾させて、８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド塩酸塩（１９．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．００〜９．１１（ｍ，２Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１９〜７．２９（ｍ，２Ｈ）  ６．７８〜６．８７（ｍ，２Ｈ）  ６．７２（ｓ，１Ｈ）  ４．２４（ｓ，２Ｈ）  ３．６５（ｓ，３Ｈ）  ２．６１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例４３］
【０３８５】
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール  −  方法Ｌ
【０３８６】
【化５８】
2018503695.tif 000067
【０３８７】
ステップ１：２−［［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル−８−キノリル］オキシ］エチル−トリメチル−シラン
８−フルオロキノリン−５−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７０．９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いて、１−ベンジルピペラジン（３６ｍｇ、３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１５分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エタノール（０．１５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（４０．７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、得られた混合物を、周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残留物を自動順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４ｇのシリカゲルカートリッジ）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、２−［［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル−８−キノリル］オキシ］エチル−トリメチル−シラン（７５．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、７７％収率）を無色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０〜７．３１（ｍ，５Ｈ）  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ４．４０〜４．４７（ｍ，２Ｈ）  ３．４５（ｓ，２Ｈ）  ３．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ２．４３〜２．４９（ｍ，４Ｈ）  １．４１〜１．４７（ｍ，２Ｈ）  ０．１３〜０．１７（ｍ，９Ｈ）。
【０３８８】
ステップ２：５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の２−［［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル−８−キノリル］オキシ］エチル−トリメチル−シラン（５３．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（５０．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を、６０℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、得られた混合物を、水（３×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール（２３．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、５６％収率）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１．１４Ｈｚ，２Ｈ）  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７３〜７．７８（ｍ，１Ｈ）  ７．１７〜７．２９（ｍ，６Ｈ）  ３．４１（ｓ，２Ｈ）  ２．９９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ２．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０３８９】
下記の化合物は、先の方法の１つを使用して合成した：
【０３９０】
【化５９】
2018503695.tif 000068
【０３９１】
【表６】
2018503695.tif 000069
2018503695.tif 000070
2018503695.tif 000071
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2018503695.tif 000081
2018503695.tif 000082
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［実施例１０７］
【０３９２】
７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール  −  方法Ｎ
【０３９３】
【化６０】
2018503695.tif 000084
【０３９４】
ステップ１：５−ヨード−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノロン
化合物は、国際公開第１９８９０１４６５号パンフレット及びSynthesis 2006, 8, 1325-1332において以前に記述されている通りに調製した。
【０３９５】
ステップ２：８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−トシルキノリン
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の、５−ヨード−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノリン（７４０ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート（５１．９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃まで終夜加熱した。ＤＭＳＯ混合物を、窒素流下、５０℃で加熱しながら、およそ１５ｍｌの体積に濃縮した。すべての材料を、Thomson（９０ｇ）カラム上のシリカパッドに注いだ。材料を、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した。２つのピークを表題化合物（２００．９ｍｇ、２５％収率）としてひとまとめに収集し、出発材料（５−ヨード−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノロン、４６５ｍｇ）を回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  ５．３３（ｓ，２Ｈ）  ７．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９６】
ステップ３：５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール
ジクロロメタン中の８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−トシルキノリン（５００ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリフルオロ酢酸（０．０９２ｍｌ、１．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、周囲温度で１時間にわたって維持した後、濃縮して油性残留物とした。水を添加し、粘りのある固体が形成された。水溶液を６Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、粘着性固体が得られ、これを、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した（４２０ｍｇ、８５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９７】
ステップ４：７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール
クロロホルム中の５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（３７．５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で激しく撹拌した。１時間後、得られた溶液を濾過し、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１×２ｍｌ）で洗浄し、層を分離した。溶媒を窒素流によって除去し、生成物を酢酸エチルに懸濁し、ジエチルエーテルで希釈して、黄色固体を生じた。固体を濾過によって収集し、乾燥させた。固体を、真空オーブンに数時間にわたって入れて、微量の溶媒を除去した（３３．６ｍｇ、４７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）  ８．６４（ｓ，１Ｈ）  ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９８】
下記のアナログは、上述した通りの方法Ｎを使用して合成した。
【０３９９】
【化６１】
2018503695.tif 000085
【０４００】
【表７】
2018503695.tif 000086
［実施例１１０］
【０４０１】
７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール
【０４０２】
【化６２】
2018503695.tif 000087
【０４０３】
ステップ１：７−フルオロキノリン−８−オール
密封可能な反応圧力容器内の２−アミノ−６−フルオロ−フェノール（２０００ｍｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）及びニトロベンゼン（nitrobenene）（１０ｍｌ）の溶液に、硫酸（２ｍＬ、３７．５２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。グリセロール（４．８ｍＬ、６５．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、溶液は暗褐色になった。容器を窒素でフラッシュし、密封し、１４０℃まで６時間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、（３０ｍＬ）氷／水混合物で希釈し、（２×２００ｍＬ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。６Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり添加することによって、水性相をｐＨ約６〜７に中和した。得られた黒色沈殿物を濾過によって収集し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を黒色沈殿物と合わせ、真空で濃縮し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を固体（１．５６ｇ、５９％収率）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）  ７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ）  ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  １０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４０４】
ステップ２：７−フルオロ−５−ヨード−キノリン−８−オール
クロロホルム中の７−フルオロキノリン−８−オール（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（４１３．６９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で激しく撹拌した。１５分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、（２×２０ｍＬ）１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。淡黄色固体を、追加で精製することなく、その後の反応に持ち込んだ（４２９．６ｍｇ、９７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２５〜８．３５（ｍ，１Ｈ）  ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  １０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４０５】
ステップ３：７−フルオロ−５−ヨード−８−ベンジルオキシキノリン（benzyloxyqunioline）
（５ｍＬ）ＤＭＦ中の７−フルオロ−５−ヨード−キノリン−８−オール（４２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％懸濁液（７０．５８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、臭化ベンジル（０．２１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応を周囲温度で維持した。反応を、水の添加によってクエンチした。酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性層を（２×２０ｍＬ）酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、油性残留物を得て、これを、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した（４４６．９ｍｇ、８０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０１．９［Ｍ＋２Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．４７（ｓ，２Ｈ）  ７．２８〜７．４１（ｍ，３Ｈ）  ７．４４〜７．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０６】
ステップ４：８−ベンジルオキシ−７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルファニル）キノロン
４−メルカプトトルエン（１６３．１２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１．０２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び７−フルオロ−５−ヨード−８−ベンジルオキシキノリン（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに投入した。バイアルを窒素下に置き、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．０２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。バイアルを、１００℃で３０分間にわたって高吸収のマイクロ波照射にかけた。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで洗浄しながらセライトのケーキに通して濾過した。０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製を遂行して、表題化合物（８５．９ｍｇ、５２％収率）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）  ５．４９（ｓ，２Ｈ）  ７．１３〜７．２３（ｍ，４Ｈ）  ７．３０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）  ７．４５〜７．５４（ｍ，２Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０７】
ステップ５：８−ベンジルオキシ−７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノロン
（２ｍＬ）乾燥アセトニトリル中の８−ベンジルオキシ−７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルファニル）キノリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９３．６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。５分後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（４．６８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４０℃に加温した。追加の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１当量）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１当量）を１時間後に添加し、反応混合物を再度、反応条件に終夜供した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して残留物とした。材料を酢酸エチルに懸濁し、シリカゲルのケーキに通して濾過した。濾液を濃縮し、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６０．２ｍｇ、５５％収率）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｓ，３Ｈ）  ５．６１（ｓ，２Ｈ）  ７．３０〜７．４４（ｍ，５Ｈ）  ７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９０〜８．９７（ｍ，１Ｈ）  ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０８】
ステップ６：７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール
酢酸（０．５０ｍＬ）に溶解した８−ベンジルオキシ−７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化水素酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１００℃まで３時間にわたって加熱した。材料を周囲温度に冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。水溶液を（３×２ｍＬ）ジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、相分離器チューブに通して濾過し、濃縮して残留物とした。０〜１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製を遂行した。不純な材料を最小量のジクロロメタンに溶解し、５〜９５％アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸で溶離する逆相ＨＰＬＣ−Gilson社製によって精製した。橙色固体（３８．３ｍｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ３．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例１１１］
【０４０９】
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール
【０４１０】
【化６３】
2018503695.tif 000088
【０４１１】
ステップ１：８−フルオロ−７−メチル−キノリン
８−フルオロ−７−メチル−キノリンは、実施例１１０、ステップ１と同様の方式で調製した。生成物を、２−フルオロ−３−メチル−アニリン（１５．９８ｍｍｏｌ）から調製して、２．２９ｇ（８９％収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）  ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１２】
ステップ２：８−フルオロ−７−メチル−キノリン−５−スルホニルクロリド
８−フルオロ−７−メチル−キノリン−５−スルホニルクロリドは、方法Ｋ、ステップ１におけるものと同様の方式で調製した。生成物を、８−フルオロ−７−メチル−キノリン（３．１ｍｍｏｌ）から調製して、５０９．２ｍｇ（６３％収率）の表題化合物を提供した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５１〜２．５２（ｍ，３Ｈ）  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ９．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．７２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
ステップ３：８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン
８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリンは、方法Ｋ、ステップ２におけるものと同様の方式で調製した。生成物を、８−フルオロ−７−メチル−キノリン−５−スルホニルクロリド（０．２０ｍｍｏｌ）から調製して、４５．２ｍｇ（６３％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）  １．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．５１，３．４４Ｈｚ，４Ｈ）  ３．１７〜３．２７（ｍ，４Ｈ）  ３．３４（ｓ，３Ｈ）  ７．６１〜７．７０（ｍ，１Ｈ）  ８．０６（ｓ，１Ｈ）  ８．９６〜９．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
ステップ４：７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オールは、方法Ｋ、ステップ３におけるものと同様の方式で調製した。生成物を、８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン（０．１２９ｍｍｏｌ）から調製して、３５ｍｇ（９２％収率）の表題化合物を提供した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５〜１．７３（ｍ，４Ｈ）  ２．４３（ｓ，３Ｈ）  ３．１１〜３．２０（ｍ，４Ｈ）  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０６（ｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例１１２］
【０４１５】
７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール  −  方法Ｏ
【０４１６】
【化６４】
2018503695.tif 000089
【０４１７】
ステップ１：８−フルオロキノリン−５−スルホニルクロリド
８−フルオロキノリン（２．５ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、クロロスルホン酸（７．０４ｍＬ、１０５．９５ｍｍｏｌ）に滴下添加した。得られた混合物を、１１０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、氷水に滴下添加した。固体を濾過によって収集し、風乾させて、生成物をベージュ色の固体（９０３ｍｇ、２１．７％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．０８Ｈｚ，３Ｈ）  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．１７Ｈｚ，３Ｈ）  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，５．３１Ｈｚ，３Ｈ）  ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，３Ｈ）  ９．２７（ｄｔ，Ｊ＝８．７２，１．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１８】
ステップ２：８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン
８−フルオロキノリン−５−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３１．８５ｕＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、続いて、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン（１９７．６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１５分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳによって中間体スルホンアミドへの完全変換が示された。カリウムｔ−ブトキシドの溶液（３０５３．５ｕＬ、３．０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、得られた混合物を、周囲温度で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を、約２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３及び約２ｍＬの酢酸エチルで処理し、激しくかき混ぜ、層を分離した。有機画分から溶媒を真空で除去して、褐色残留物を得た。材料を、追加で精製及び又は特徴付けすることなく、持ち越した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ステップ３：５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール
２ｍＬのＴＨＦに溶解した粗製の（８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン（４６５．３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）で終夜処理した。懸濁液をエーテルで希釈し、固体を濾過によって収集した。材料を、追加で精製及び／又は特徴付けすることなく、その後の反応において使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ステップ４：７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール
クロロホルム（２ｍＬ）に懸濁した５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が溶液になったら、Ｎ−クロロスクシンイミド（４９．８９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。ＬＣ／ＭＳは、１時間で、出発材料のみを示す。反応物を４０℃に加熱し、追加当量のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。バイアルを周囲温度に冷却し、濾過した。固体を水と１０％チオ硫酸ナトリウム溶液との間で１時間にわたって懸濁した。懸濁液を濾過し、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．９８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０５（ｓ，１Ｈ）  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）  ３．３１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）  ３．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ２．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
［実施例１１３］
【０４２１】
７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール  −  方法Ｐ
【０４２２】
【化６５】
2018503695.tif 000090
【０４２３】
ステップ１：７−フルオロキノリン−８−オール
密封可能な反応容器内の２−アミノ−６−フルオロ−フェノール（２０００ｍｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）及びニトロベンゼン（１０ｍＬ）の溶液に、硫酸（２ｍＬ、３７．５２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。グリセロール（４．８ｍＬ、６５．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。容器を窒素でフラッシュし、密封し、１４０℃まで６時間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ニトロベンゼンをデカントで除き、油性褐色／黒色残留物を３０ｍｌの氷／水混合物で希釈し、（２×２００ｍｌ）メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。６Ｎ  ＮａＯＨをゆっくり添加することによって、水性相をｐＨ＝６〜７に中和した。得られた黒色沈殿物を収集し（セライトのパッド上に注ぎながら）、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、濃縮して残留物とし、濾過によって収集した黒色固体と合わせた。材料を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー−Biotage社製によって精製して、淡緑色／白色固体（１．３９ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、５４％収率）を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５０〜７．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．４１〜７．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０４２４】
ステップ２：７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール
５ｍｌのジクロロエタン中の７−フルオロキノリン−８−オール（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロスルホン酸（２０滴）を周囲温度で添加した。得られた溶液を、終夜還流状態まで加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ピロリジン（１ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、濃縮して残留物とした。１０〜１００％アセトニトリル／調整剤として０．０５％トリフルオロ酢酸を加えた水で溶離する逆相ＨＰＬＣよって精製を遂行した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩としての黄褐色固体（１２３．４ｍｇ、３３％）とした。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｄｔ，Ｊ＝６．５１，３．４４Ｈｚ，４Ｈ）  ３．１７〜３．２３（ｍ，４Ｈ）  ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２５】
下記の化合物は、先の方法の１つによって合成した。
【０４２６】
【表８】
2018503695.tif 000091
2018503695.tif 000092
2018503695.tif 000093
【０４２７】
（参考文献）
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【手続補正書】
【提出日】平成29年10月31日(2017.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経若しくは精神医学的障害を治療する若しくは予防する、又は神経若しくは精神医学的障害に関連する症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2018503695.tif 000097
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、α−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
障害が、パーキンソン病であり、式Ｉの化合物が、Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせて投与されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
障害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害のうつ病相、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、物質依存、加齢に伴う認知症状及び衝動制御障害から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
障害が、統合失調症である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、水素、ハロゲン又はメチルのいずれかである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｚが、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２及びＲ３が、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよい、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｚが、ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アラルキル、Ｃ結合ピペリジニル、Ｃ結合１Ｈ−ベンズイミダゾリル、Ｃ結合テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及びピリジニルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換１Ｈ−インダゾリル、置換若しくは非置換アラルキル又はアシルから選択される１又は２以上の基で置換されていてよい、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
化合物が、
５−トシルキノリン−８−オール；
５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−フェニルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｍ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ナフチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−メトキシフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ベンゼンスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（５−キノリル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール；
５−シクロヘキシルスルホニルキノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルメチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−エチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
５−イソインドリン−２−イルスルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（２−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−ピロリジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（２−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ピペリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−モルホリン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
５−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［（４−ベンジル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メタノン；
１−［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−フェニル−４−ピペリジル］エタノン；
８−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
メチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
２−［４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（２−フェニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−ピペラジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（２−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ，７−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−ブロモ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−（ｐ−トリルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；及び
５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−８−オール
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式Ｉに従うＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2018503695.tif 000098
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ又はＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１又は２以上の基で置換されていてよく、各Ｒは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又は（Ｒ）２は、炭素環を形成し、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びＲ１について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はＲ２及びＲ３は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含有する３〜１０員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Ｘが水素であり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ１アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ８アルキル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシベンジル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ＣＨ（ＣＯＭｅ）２、ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２、４−ＢｎＯＰｈ、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、ＸがＨであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、両方ともエチルであることはなく、Ｒ２及びＲ３は、非置換ピロリジン、ピペリジン、モルホリン環、若しくはα−メチル基で置換されている１−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される１若しくは２個の基で置換されているフェニルではなく、
又は、ＸがＣｌであり、ＺがＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換の１−ピロリジニル環を一緒に形成しない］。
【請求項１０】
５−（４−フルオロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，５−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−フェニルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｍ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（３，５−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２，４−ジメチルフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ナフチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３−クロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（３−ピリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（４−ピリジル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（５−キノリル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−メチル−４−ピリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−４−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｐ−トリル）エチルスルホニル］キノリン−８−オール；
５−シクロヘキシルスルホニルキノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（ｐ−トリルメチルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−エチルスルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−ピペリジルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［［１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキノリン−５−スルホンアミド；
５−イソインドリン−２−イルスルホニルキノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−スルホンアミド；
５−（２−フェニルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（２−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
Ｎ−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−キノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）キノリン−５−スルホンアミド；
５−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
５−［（４−ベンジル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−ピペリジル］−フェニル−メタノン；
１−［１−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−４−フェニル−４−ピペリジル］エタノン；
８−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；
メチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
２−［４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イルスルホニル）キノリン−８−オール；
５−［４−（２−フェニルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（１，２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニルキノリン−８−オール；
５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］キノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−ピペラジン−１−イルスルホニルキノリン−８−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）スルホニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（２−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルキノリン−８−オール；
７−ヨード−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−ブロモ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−（ｐ−トリルスルホニル）キノリン−８−オール；
７−メチル−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
８−ヒドロキシ−Ｎ，７−ジメチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］スルホニル−７−メチル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−クロロ−５−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
７−ブロモ−５−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］スルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルスルホニル−キノリン−８−オール；
７−フルオロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−５−スルホンアミド；
５−（ｐ−トリルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−シクロペンチルスルホニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−８−オール；
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジル］スルホニル］キノリン−８−オール；及び
５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル］キノリン−８−オール
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体中に、請求項９又は１０に記載のカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｘが、ハロゲン又はＣＦ３であり、
Ｚが、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２及びＲ３が、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、オキソ、ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい３〜１０員単環式窒素含有環系を一緒に形成する、
請求項９に記載のＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいピロリジン環系を一緒に形成する、
請求項１２に記載のＣＯＭＴ阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2018503695.tif 000099