(57)【要約】  本発明は、［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物Ａ）を合成するための新規の方法、およびこのような方法において使用される中間体に関する。
2018535248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2018535248.tif 000034
の化合物。
【請求項２】
式
【化２】
2018535248.tif 000035
の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式
【化３】
2018535248.tif 000036
の化合物を、式
【化４】
2018535248.tif 000037
の化合物と、触媒、還元剤および１種または複数の溶媒の存在下で反応させるステップ
を含む、方法。
【請求項４】
前記触媒が、パラジウム炭、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ヨウ化銅および有機触媒からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
（ｂ）Ｃ４、Ｃ５および前記触媒の混合物に、強酸を添加するステップをさらに含む、請求項３から５に記載の方法。
【請求項７】
（ｃ）Ｃ４、Ｃ６および前記触媒の混合物に、強塩基を添加するステップをさらに含む、請求項３から６に記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤がトリフェニルホスフィンである、請求項３から７に記載の方法。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物を調製するための方法であって、
式
【化５】
2018535248.tif 000038
の化合物を、式
【化６】
2018535248.tif 000039
の化合物と、触媒および溶媒の存在下で反応させるステップ
を含む、方法。
【請求項１０】
前記触媒が有機酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機酸がピバル酸である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項９から１１に記載の方法。
【請求項１３】
式
【化７】
2018535248.tif 000040
の化合物を調製するための方法であって、
（ｄ）式：
【化８】
2018535248.tif 000041
（式中、Ｒ１は、ＢｒまたはＮＨ２からなる群から選択される）の化合物を、式：
【化９】
2018535248.tif 000042
（式中、Ｒ１は、アルデヒドまたはアミンからなる群から選択される）の化合物と、酸の存在下で反応させて、式
【化１０】
2018535248.tif 000043
の化合物を形成するステップと、
（ｅ）式Ｃ４の化合物を、式
【化１１】
2018535248.tif 000044
の化合物と、触媒、還元剤および１種または複数の溶媒の存在下で反応させて、式
【化１２】
2018535248.tif 000045
の化合物を形成するステップと、
（ｆ）式Ｃ６の化合物を、式
【化１３】
2018535248.tif 000046
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、これは同じであっても異なっていてもよく、ＸはＹ−Ｚであり、ここでＹは、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯであり、Ｚは、Ｈ、ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物と反応させて、式
【化１４】
2018535248.tif 000047
の化合物を形成するか、
または、式Ｃ６の化合物を、式
【化１５】
2018535248.tif 000048
の化合物と、触媒および溶媒の存在下で反応させて、式
【化１６】
2018535248.tif 000049
の化合物を形成するステップと、
（ｄ）式Ｃ８の化合物を、強塩基の存在下で、Ｃ８の鹸化によって化合物Ａに変換するステップと
を含む方法。
【請求項１４】
ステップ（ａ）における前記酸が、１−ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸およびシュウ酸からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｂ）における前記触媒が、パラジウム炭、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ヨウ化銅および有機触媒からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｂ）における前記溶媒が、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３から１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｂ）が、Ｃ４、Ｃ５および前記触媒の混合物に、強酸を添加するステップをさらに含む、請求項１３から１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｂ）が、Ｃ４、Ｃ６および前記触媒の混合物に、強塩基を添加するステップをさらに含む、請求項１３から１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｃ）における前記還元剤が、トリフェニルホスフィンである、請求項１３から１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｃ）における前記触媒が、有機酸である、請求項１３から１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記有機酸がピバル酸である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を合成するための新規の方法、およびこのような方法において使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性な化合物である１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸（「化合物Ａ」）は、いくつかの障害、例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎の処置に有用な、Ｔｈ２リンパ球上で発現されるＧタンパク質共役型ケモカイン受容体類似分子（「ＣＲＴｈ２」）のアンタゴニストである。化合物Ａは、以下の化学構造：
【０００３】
【化１】
2018535248.tif 000003
を有する。
【０００４】
化合物Ａ、化合物Ａを合成する方法および化合物Ａを使用して様々な障害を処置する方法は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年５月１０日発行の米国特許第７，６６６，８７８号明細書において参照される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物Ａを生成する方法が公知であるが、本発明では、ステップがより少なく、収率がより高く、化合物Ａへの選択性がより高い、化合物Ａを生成する方法が初めて開示される。本発明では、主として、以下でより詳細に記載されるシグマトロピー転位を使用することにより、これらの特徴を達成する。上記の利点は、後述する例において例示される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式：
【０００７】
【化２】
2018535248.tif 000004
を有する化合物に関する。この化合物は、化合物Ａの合成における中間体である。
【０００８】
本発明は、式：
【０００９】
【化３】
2018535248.tif 000005
を有する化合物にも関する。この化合物は、式Ｃ８の化合物と化合物Ａの両方の合成における中間体として有用である。
【００１０】
本発明は、式：
【００１１】
【化４】
2018535248.tif 000006
を有する化合物にも関する。この化合物は、化合物Ｃ６と化合物Ａの両方の合成において有用である。
【００１２】
本発明は、Ｃ４を調製するための方法にも関する。この方法は、式：
【００１３】
【化５】
2018535248.tif 000007
（式中、Ｒ１は、ＢｒまたはＮＨ２からなる群から選択される）の化合物を、式：
【００１４】
【化６】
2018535248.tif 000008
（式中、Ｒ１は、アルデヒドまたはアミンからなる群から選択される）の化合物と、酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸またはシュウ酸の存在下で反応させるステップを含む。化合物Ｃ１のＲ１がＮＨ２であり、Ｃ２のＲ１がアルデヒドであるとき、以下の式：
【００１５】
【化７】
2018535248.tif 000009
の化合物が形成される。次いで、化合物Ｃ３は、溶媒、好ましくはトルエンとメタノールの混合物、および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）の存在下で、化合物Ｃ４に変換される。化合物Ｃ１のＲ１がＢｒであり、Ｃ２のＲ１がＮＨ２であるとき、化合物Ｃ３は形成されないので、このような変換は必要ではない。
【００１６】
本発明は、化合物Ｃ６を生成するための方法にも関する。この方法は、式Ｃ４の化合物を、以下の式：
【００１７】
【化８】
2018535248.tif 000010
の化合物と、触媒、１種または複数の溶媒、配位子および塩基の存在下で反応させるステップを含む。好ましい触媒としては、パラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウム、および銅触媒、例えばヨウ化銅、またはパラジウム触媒、例えば、パラジウム炭もしくは酢酸パラジウムもしくは塩化パラジウムが挙げられる。好ましい配位子は、トリフェニルホスフィンである。好ましい溶媒としては、エタノール、トルエンおよび酢酸イソプロピルが挙げられる。好ましい塩基としては、トリエチルアミンのような第３級アミンまたは炭酸カリウムのような無機塩基が挙げられる。
【００１８】
本発明は、化合物Ｃ８を生成するための方法にも関する。この方法は、化合物Ｃ６を、以下の式：
【００１９】
【化９】
2018535248.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、これは同じであっても異なっていてもよく、ＸはＹ−Ｚであり、ここで、Ｙは、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯであり、Ｚは、Ｈ、ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物と、触媒量の酸および溶媒の存在下で反応させるステップを含む。有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸またはピバル酸、ならびにＬｅｗｉｓ酸モンモリロナイト、または固定化酸、または酸性アルミナが変換のために適した触媒である。溶媒は任意の溶媒であってよいが、有機溶媒、例えばメチルイソブチルケトンが好ましい。
【００２０】
得られる化合物Ｃ８は、酸および塩基の存在下で、鹸化により化合物Ａに変換される。好ましくは、酸は強酸、例えば塩酸である。好ましい塩基は強塩基、例えば水酸化ナトリウムである。鹸化後、化合物Ａは単離され、精製される。
【００２１】
上に略述した一連のステップは、化合物Ａの生成のための全スキームに組み込まれ得る。このような組み込まれた方法は、全体として、本明細書に記載の好適な反応条件下での以下のステップで構成される：
（ａ）化合物Ｃ１とＣ２を反応させて、Ｃ４を形成するステップ、
（ｂ）化合物Ｃ４を、化合物Ｃ５と反応させて、Ｃ６を形成するステップ、
（ｃ）化合物Ｃ６を、化合物Ｃ７と反応させて、Ｃ８を形成するステップ、ならびに
（ｄ）化合物Ｃ８を化合物Ａに変換するステップ。
【００２２】
Ｃ６を調製するための方法であって、
（ａ）式
【００２３】
【化１０】
2018535248.tif 000012
の化合物を、式
【００２４】
【化１１】
2018535248.tif 000013
の化合物と、触媒、還元剤および１種または複数の溶媒の存在下で反応させるステップ
を含む方法も、開示される。一実施形態では、触媒はパラジウム炭である。別の実施形態では、触媒は塩化パラジウムである。なお別の実施形態では、触媒は酢酸パラジウムである。さらなる実施形態では、触媒はヨウ化銅である。他の実施形態では、有機酸が利用される。
【００２５】
上記の方法において有用な、適切な溶媒としては、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物が挙げられる。これらの溶媒のうちの任意の１種またはこれらの混合物が、上記の触媒のうちの任意のものと組み合わせて使用され得る。例えば、パラジウム炭を、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物と組み合わせて使用することができる。同様に、塩化パラジウムを、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物と組み合わせて使用することができる。酢酸パラジウムも、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物と組み合わせて使用することができる。他の触媒と同様に、銅酸化物および有機酸を、溶媒であるエタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物と組み合わせて使用することができる。
【００２６】
本発明は、Ｃ４、Ｃ５および上記の触媒のうちの任意のものの混合物に、強酸を添加するステップ（例えば、強塩基は、パラジウム炭、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ヨウ化銅および有機酸のそれぞれと共に利用することができる）も開示する。強酸、例えばピバル酸は、任意の溶媒の存在下でも使用し得る。上記の溶媒は、上記の任意の触媒と組み合わせた、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物の任意の組合せであり得る。
【００２７】
あるいは、Ｃ４、Ｃ６、触媒、強酸（存在する場合）および溶媒のうちの任意のもの（存在する場合）の混合物に、強塩基が添加され得る。
【００２８】
なお別の実施形態では、溶媒、塩基、触媒および酸の任意の組合せの混合物に、還元剤、例えば、ＮａＢＨ４またはトリフェニルホスフィンが添加され得る。
【００２９】
本発明は、Ｃ８を調製するための方法であって、式
【００３０】
【化１２】
2018535248.tif 000014
の化合物を、式
【００３１】
【化１３】
2018535248.tif 000015
の化合物と、触媒および溶媒の存在下で反応させるステップを含む方法も含む。
【００３２】
一部の実施形態では、触媒は有機酸である。好ましい実施形態では、触媒はピバル酸である。好ましい実施形態では、溶媒はメチルイソブチルケトンである。特に好ましい実施形態では、溶媒のメチルイソブチルケトンおよび強酸のピバル酸が一緒に利用される。
【００３３】
本発明は、式
【００３４】
【化１４】
2018535248.tif 000016
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式：
【００３５】
【化１５】
2018535248.tif 000017
（式中、Ｒ１は、ＢｒまたはＮＨ２からなる群から選択される）の化合物を、式：
【００３６】
【化１６】
2018535248.tif 000018
（式中、Ｒ１は、アルデヒドまたはアミンからなる群から選択される）の化合物と、酸の存在下で反応させて、式
【００３７】
【化１７】
2018535248.tif 000019
の化合物を形成するステップと、
（ｂ）式Ｃ４の化合物を、式
【００３８】
【化１８】
2018535248.tif 000020
の化合物と、触媒、還元剤および１種または複数の溶媒の存在下で反応させて、式
【００３９】
【化１９】
2018535248.tif 000021
の化合物を形成するステップと、
（ｃ）式Ｃ６の化合物を、式
【００４０】
【化２０】
2018535248.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、これは同じであっても異なっていてもよく、ＸはＹ−Ｚであり、ここでＹは、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＯであり、Ｚは、Ｈ、ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物と反応させて、式
【００４１】
【化２１】
2018535248.tif 000023
の化合物を形成するか、
または、式Ｃ６の化合物を、式
【００４２】
【化２２】
2018535248.tif 000024
の化合物と、触媒および溶媒の存在下で反応させて、式
【００４３】
【化２３】
2018535248.tif 000025
の化合物を形成するステップと、
（ｄ）式Ｃ８の化合物を、強塩基の存在下で、Ｃ８の鹸化によって化合物Ａに変換するステップと
を含む方法にも関する。
【００４４】
一実施形態では、上記ステップ（ａ）における酸は、１−ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸およびシュウ酸のうちの任意のものであり得る。
【００４５】
なお別の実施形態では、ステップ（ｂ）における触媒は、パラジウム炭、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ヨウ化銅、有機触媒のうちの任意のものであり得る。ステップ（ａ）に関して上で述べた酸のうちの任意のものを、この段落に記載の触媒のうちの任意のものと共に利用することができることが、当業者によって理解されるべきである。
【００４６】
なお別の実施形態では、ステップ（ｂ）における溶媒は、エタノール、トルエン、トルオール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物のうちの任意のものである。このステップに記載の溶媒のうちの任意のものを、先行する段落に列挙した触媒または酸のうちの任意のものとの任意の組合せで使用することができることが理解される。
【００４７】
ステップ（ｂ）が、Ｃ４、Ｃ５および触媒の混合物に、強酸を添加するステップをさらに含む、実施形態も開示される。なお別の実施形態では、ステップ（ｂ）は、Ｃ４、Ｃ５および触媒の混合物に、強塩基を添加するステップをさらに含む。強酸または強塩基を、先行する段落に記載の溶媒、触媒または他の酸のうちの任意のものと共に使用することができることが、当業者によって理解される。
【００４８】
なお別の実施形態では、ステップ（ｃ）における還元剤は、トリフェニルホスフィンである。還元剤を、任意の既に列挙した触媒、酸または強酸と共に利用することができることが、当業者によって理解される。
【００４９】
さらなる実施形態では、ステップ（ｃ）における触媒は、有機酸、例えばピバル酸である。還元剤を、任意の既に列挙した触媒、酸または還元剤と共に利用することができることが、当業者によって理解される。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
後述する議論において、化合物Ｃ１〜Ｃ８および化合物Ａへの参照は、それらが上で定義された通りに定義される。本発明の化合物および方法は、以下に示す反応スキームにおいて表される。
【００５１】
【化２４】
2018535248.tif 000026
反応スキーム（続き）
【００５２】
【化２５】
2018535248.tif 000027
【００５３】
本発明のこのスキームは、遊離プロパルギルアルコールＣ６を転位反応に供することによって、化合物Ａの収率および選択性を有利に増加させる。このスキームにより、より穏やかな条件下での、Ｃ６からＣ８へのシグマトロピー転位の実行が可能になり、系は閉環になる。
【００５４】
方法スキームは、アミノピリジンＣ１のアルデヒドＣ２との縮合から開始し、水の除去により、イミン中間体Ｃ３が生じる。反応は、１種または複数の溶媒の存在下で進行する。溶媒は、当技術分野で公知の任意の好適な溶媒であってよい。好ましくは、溶媒は有機溶媒、例えばトルエンである。反応は、酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で起こる。他の触媒、例えば、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＳｉＯ２、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ＡｌＯｘＨ＋（式中、ｘは０〜４の整数である）、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸およびフマル酸を使用してもよい。好適な反応温度条件は１００℃〜１４０℃であり、１１０℃〜１３５℃の範囲が好ましい。反応中に水が形成された場合は、捕捉し、除去する。
【００５５】
次いで、Ｃ３を化合物Ｃ４に還元する。変換は、溶媒および還元剤の存在下で達成される。任意の溶媒を使用することができるが、好ましい溶媒は有機溶媒であり、特に好ましい溶媒は、メタノール、トルエン、トルオール、イソプロピルケトンおよびこれらの混合物である。好適な還元剤としては、ホスフィン、トリフェニルホスフィン、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４または当技術分野で公知の他の薬剤（例えば、シラン）が挙げられる。好適な反応温度条件は４０℃〜６０℃であり、５０℃〜５６℃の範囲が好ましい。典型的な収率は９０％を超え、Ｃ４の純度は約９９％である。
【００５６】
あるいは、中間体Ｃ４は、アニソールのような高沸点溶媒中、触媒（例えば、パラジウムアセチルアセトネート）、塩基（例えば、炭酸カリウム）および配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ）の存在下での、上記のスキームに示す、２，３−ジブロモ−ピリジンＣ１とベンジルアミンＣ２との遷移金属触媒交差カップリング（アミノ化）によって調製され、高純度（９８％超）のＣ４が４６％得られる。好適な反応温度条件は１１０℃〜１８０℃であり、１５０℃〜１６０℃の範囲が好ましい。
【００５７】
プロピニル誘導体Ｃ６を生成するためのＣ４とプロパルギルアルコールＣ５との薗頭カップリングは、触媒、配位子、塩基および溶媒を使用して、広範囲の条件下で達成される。好ましい触媒としては、パラジウム炭（Ｐｄ／Ｃ触媒）またはパラジウム塩、例えば酢酸パラジウムもしくは塩化パラジウムのような任意のパラジウム供給源、および第２の触媒としての任意の銅供給源、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）または塩化銅（ＣｕＣｌ）が挙げられる。好ましい塩基としては、第３級アミン、例えば、トリエチルアミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムが挙げられる。好ましい配位子としては、トリフェニルホスフィンが挙げられる。好適な溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、クメンおよびこれらの組合せが挙げられる。反応の後処理は、強酸および強塩基の存在下で実施される。好ましい例としては、塩酸、水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。好適な反応温度条件は７０〜１１０℃であり、７５〜８５℃の範囲が好ましい。典型的な収率は７５％以上の範囲であり、純度は典型的には９８％を超える。
【００５８】
最も重要なステップでは、触媒量の弱酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、酢酸無水物、モンモリロナイト、固定化酸または酸性アルミナの存在下、Ｃ６をＣ７で処理して、１種または複数の溶媒の存在下での転位反応により、メチルエステルＣ８を生成する。好適な溶媒としては有機溶媒が挙げられ、好ましい溶媒はメチルイソブチルケトンである。好ましい触媒としては、酢酸およびピバル酸が挙げられる。好適な反応温度条件は１２０℃〜１８０℃であり、１４０℃〜１５０℃の範囲が好ましい。典型的な収率は７５％以上の範囲であり、純度は典型的には９９％を超える。あるいは、好適な加圧可能装置、例えばフロー反応器などの存在下で、最大３００℃の高温を使用することができる。加えて、Ｃ７の代わりにオルト酢酸トリエチルを使用する場合、次いで、化合物Ａのエチルエステル類似体が形成される（図示せず）。
【００５９】
次いで、Ｃ８を、強酸および強塩基の存在下で、鹸化により化合物Ａに変換する。好ましい酸は塩酸であり、好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。好適な反応温度条件は４０℃〜８０℃であり、５０℃〜５５℃の範囲が好ましい。典型的な収率は７５％以上の範囲であり、純度は典型的には９９％を超える。所望の多形形態または結晶形態を得るために、化合物Ａを、本技術分野で周知の技術に従って再結晶させる。
【実施例】
【００６０】
以下の実施例は、本発明の方法を例示するものであり、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。
【００６１】
［実施例１ａ］
Ｃ４（３−ブロモ−Ｎ−｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピリジン−２−アミン）の調製
【００６２】
【化２６】
2018535248.tif 000028
Ｃ１（２−アミノ−３−ブロモピリジン）３６．５ｇ（２１０ｍｍｏｌ）およびＣ２（４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド）５０．５ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、ディーン・スターク装置中、１４５℃の温度で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）を含む酸触媒下、トルエン５００ｍｌ中で還流した。形成された水を捕捉し、最短１５時間後に、反応が完了した。熱溶液を内部温度（「ＩＴ」）５０℃まで冷却し、メタノール４０ｍｌを添加した。水素化ホウ素ナトリウムを、２時間以内に４回に分けて（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）添加した。さらに、懸濁液を時間加熱した。この時間中、水素ガスが形成された。次に、水１００ｍｌを１０分以内に添加し、水１００ｍｌおよび酢酸１４ｇの混合物を添加することによってｐＨを制御して、ｐＨを約６に調節した。反応混合物をさらなる時間撹拌した。次いで、相を分離し、トルエン相を水２００ｍｌで洗浄した。次いで、トルエン相をろ過し、トルエン４５０ｇを減圧下で留去した。得られた溶液に、溶液を８５℃に加熱しながらイソプロパノール１５０ｍｌを添加した。溶液を、２時間以内にＩＴ＝０〜５℃まで冷却し、ＩＴ  ５０℃で種晶を添加した。得られた懸濁液をろ過した。残渣を冷イソプロピルケトン／ヘプタン（体積比１：１）６０ｍｌで２回洗浄すると、Ｃ４（３−ブロモ−Ｎ−｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２−アミン）が形成された。湿ったＣ４を、オーブン中５０℃の温度で、１２時間乾燥した。７７．１ｇ（９４．２％）の白色物質が単離された。算出した収率は９４．２％であった。純度は９９％を超えていた。
【００６３】
［実施例１ｂ］
Ｃ４の調製
【００６４】
【化２７】
2018535248.tif 000029
１００ｍＬの丸底フラスコ（ｔ＝ｇ）中で、２，３−ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２１ｍｍｏｌ）、（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１．３ｇ、５．１３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０２４ｍｍｏｌ）をアニソール（２０ｍＬ）に懸濁させて、褐色懸濁液を得た。ＢＩＮＡＰ（０．５ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート（０．２ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、１５５℃に加熱した。ｔ＝３時間でのＬＣＭＳ（ｍ＋１＝４０８／４１０）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をろ過し、沈殿物をＤＣＭで洗浄した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）カラムに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％−７０％）で溶出した。Ｃ４の単離収量は０．７９ｇ（４６％）であった。
【００６５】
［実施例２］
Ｃ６（３−［２−（｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−イン−１−オール）の調製
【００６６】
【化２８】
2018535248.tif 000030
１５Ｌの二重ジャケット容器中で、Ｃ４（３−ブロモ−Ｎ−｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２−アミン）１．８Ｋｇ、炭酸カリウム０．９１ｋｇおよびトリフェニルホスフィン０．１７ｋｇをトルオール６．５ｋｇに懸濁させた。代替的実施形態では、トルオールの代わりにトルエンを用いることができる。プロパルギルアルコール（Ｃ５）０．３１ｋｇおよびエタノール０．３ｋｇを添加した。窒素による効率的な不活性化（３分の１に減圧して、１００ｍｂａｒ未満とした後、窒素で１ｂａｒに再加圧する）後、酢酸パラジウム（４．９ｇ）およびヨウ化銅（４１．９ｇ）を、エタノール（０．７ｋｇ）中のスラリーとして添加した。窒素によるさらなる不活性化（上記と同じ条件）後、温度を７５℃に上昇させた。混合物は、変換が９８％を超える（ＨＰＬＣによるプロセス内管理によって確認した）まで、絶えず撹拌した。エージングは、触媒活性および投入量の関数である。この例では、１ｍｏｌ％酢酸パラジウムで、約１０〜１４時間が必要であった。その後、固体をろ過によって除去し、重量比９：１のトルエンおよびエタノールの混合物（総重量２．５ｋｇ）で容器およびヌッチェをすすいだ。透明なろ液を第２の容器に入れ、水（１２．６ｋｇ）およびエタノール（０．８ｋｇ）で希釈し、濃塩酸（０．６ｋｇ）で酸性にした。５０℃で３０分間撹拌した後、相を分割した。下側の水性相（Ｃ６塩酸塩を含有する）をタンクに移し、一方、残りの有機相をエタノール性塩酸（水１．８ｋｇ、エタノール０．３ｋｇおよび３７％ＨＣｌ  ９０ｇ）の混合物で２回抽出した。有機相を除去し、容器をエタノールで洗浄した後、水性相を、ポリッシングフィルターを通して再度入れ、さらなるエタノール（６．４ｋｇ）で希釈した。温度を５０〜６０℃の間に保ちながら、苛性ソーダ（０．９ｋｇ）を添加することによって、ｐＨをアルカリ性にした。次いで、Ｃ６（エタノール／水３：７中のスラリーとして３０ｇ）の種晶の添加を行った後、溶液を２時間エージングさせ、４時間以内に０℃に冷却した。得られた生成物をろ過によって単離した。湿ケーキをエタノール／水３：７（３ｋｇ）および水（６ｋｇ）で洗浄し、真空下（６０℃、１０ｍｂａｒ未満）で乾燥して、Ｃ６をオフホワイト色固体として得た。およその収量は１．７ｋｇであった。見積もった収率は約９０％であり、純度は９９％を超えていた。
【００６７】
［実施例３ａ］
化合物Ａの調製
【００６８】
【化２９】
2018535248.tif 000031
Ｃ８の生成：化合物Ｃ６（３−［２−（｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−イン−１−オール）（１０００ｇ、２６００ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、１０００ｍｌ）、Ｃ７（トリメトキシ−オルト酢酸）６２５ｇ（５２００ｍｍｏｌ）およびピバル酸（２１３ｇ、メチルイソブチルケトン中５０％）の混合物に溶解した。混合物を、１〜４ｂａｒのＮ２過圧下で、２時間以内に１４０℃に加熱した。反応中、メタノールが形成され、これを圧力調整バルブによって容器から除去した。４時間後、メチルイソブチルケトン、Ｃ７（３１３ｇ、２６０５ｍｍｏｌ）およびピバル酸（１０６ｇ、メチルイソブチルケトン中５０％）の２回目分を添加し、混合物を、１．１〜１．３ｂａｒのＮ２過圧下で、１４５℃で６時間加熱した。得られた生成物は、Ｃ８（メチル２−（１−｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート）の溶液であった。変換率は９９％と測定され、収率は８４％であった。
【００６９】
化合物Ａへの変換：得られた溶液を１００℃／２００ｍｂａｒの真空下および水（６０００ｍｌ）で濃縮した。水酸化ナトリウム溶液（１７３４ｇ、３０％、１３ｍｏｌ）を混合物に添加し、５０℃で４時間加熱した。溶液を１００℃／１００ｍｂａｒで再度蒸留した。相を５０℃で分離し、水相をメチルイソブチルケトン（２０００ｍｌ）で抽出した。再度、相を分離し、水相を５０℃でろ過した。ろ液にメチルイソブチルケトン（５０００ｍｌ）を添加し、水溶液を塩酸（９６３ｇ、３７％、９．８ｍｏｌ）で２回に分けてｐＨ４〜４．５に中和した。相を８０℃に加熱し、有機相を分離した。水（１０００ｍｌ）を添加して、有機相を洗浄し、相の分離後、有機相を７０℃まで冷却した。化合物Ａの種晶をヘプタン（１０００ｍｌ）と共に添加した。得られた懸濁液を、３０分間撹拌した後、３時間以内にさらに０℃まで冷却した。懸濁液を０℃で３時間撹拌し、次いで、ヌッチェを通してろ過した。ろ過ケーキを、まず予冷したＨＰＴＦ／メチルイソブチルケトン（１０００ｇ、５：１）で、次いで、アセトン／水（１０００ｇ、１：２）で、最後に水（１０００ｇ）で洗浄した。湿った化合物Ａを、オーブン中６０℃で８時間、真空下で乾燥して、化合物Ａ  ８０４ｇを単離した。変換は９９％と算出され、収率は７９％であった。
【００７０】
［実施例３ｂ］
化合物Ａの調製
【００７１】
【化３０】
2018535248.tif 000032
Ｃ８の生成：化合物Ｃ６（３−［２−（｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−イン−１−オール）（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、１２５ｇ）、１，１，１−トリメトキシエタン２５．３ｇ（１５６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。混合物を、１〜４ｂａｒのＮ２過圧下で、４０分以内に１４０℃に加熱した。反応中、エタノールが形成され、これを圧力調整バルブによって容器から除去した。３．５時間後、酢酸（０．６２５ｇ）の２回目分を添加し、混合物を、１〜４ｂａｒのＮ２過圧下で、１４０℃で３．５時間加熱した。得られた生成物は、エチル２−（１−｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートの溶液であり、変換率は９８％と測定され、収率は９０％であった。溶液をろ過し、ＭＩＢＫ  ４０ｇを添加した。溶液をＩＴ＝８０℃に加熱し、３時間以内にＩＴ＝２０℃まで冷却した。ＩＴ  ６５℃で種晶を添加した。ＩＴ  ２０℃で、中間体Ｃ８を単離し、ＭＩＢＫ  ４０ｇで洗浄し、オーブン中ＩＴ＝６０℃／２０ｍｂａｒで乾燥した。
【００７２】
化合物Ａへの変換：中間体Ｃ８および水（６０００ｍｌ）を、１００℃／２００ｍｂａｒの真空下で濃縮した。水酸化ナトリウム溶液（１７３４ｇ、３０％、１３ｍｏｌ）を混合物に添加し、５０℃で４時間加熱した。溶液を１００℃／１００ｍｂａｒで再度蒸留した。相を５０℃で分離し、水相をメチルイソブチルケトン（２０００ｍｌ）で抽出した。再度、相を分離し、水相を５０℃でろ過した。ろ液にメチルイソブチルケトン（５０００ｍｌ）を添加し、水溶液を塩酸（９６３ｇ、３７％、９．８ｍｏｌ）で２回に分けてｐＨ４〜４．５に中和した。相を８０℃に加熱し、有機相を分離した。水（１０００ｍｌ）を添加して、有機相を洗浄し、相の分離後、有機相を７０℃まで冷却した。化合物Ａの種晶をヘプタン（１０００ｍｌ）と共に添加した。得られた懸濁液を、３０分間撹拌した後、３時間以内にさらに０℃まで冷却した。懸濁液を０℃で３時間撹拌し、次いで、ヌッチェを通してろ過した。ろ過ケーキを、まず予冷したＨＰＴＦ／メチルイソブチルケトン（１０００ｇ、５：１）で、次いで、アセトン／水（１０００ｇ、１：２）で、最後に水（１０００ｇ）で洗浄した。湿った化合物Ａを、オーブン中６０℃で８時間、真空下で乾燥して、化合物Ａ  ８０４ｇを単離した。変換は９９％と算出され、収率は７９％であった。
【００７３】
［実施例３ｃ］
化合物Ａの代替的調製
【００７４】
【化３１】
2018535248.tif 000033
（３−［２−（｛［４−メタンスルホニル−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−イン−１−オール）５ｇ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、５０ｍｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを、２００ｍｌの反応器に入れて一緒にし、１００℃で１５時間、撹拌した。混合物を、塩酸（１５ｍｌ）の添加によって酸性化し、１００℃で１５時間撹拌し続けた。次いで、水（２５ｍｌ）を添加し、温度を５０℃に低下させた。苛性ソーダ（約１５ｍｌ）を添加して、ｐＨを約１２とした。次いで、相分割および水（１０ｍｌ）での第２の抽出後、合わせた水性相をメチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）で希釈し、８０℃で、塩酸によりｐＨ４に酸性化した。混合物を７０℃に冷却し、種晶を添加し、２時間以内に０℃に冷却した。０℃で２時間エージングさせた後、結晶性固体をろ過によって収集し、メチルイソブチルケトン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下６０℃で、恒量になるまで乾燥した。収量２．９３ｇ。
【国際調査報告】
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