(57)【要約】本発明は、新規の３−アミノプロパンアミド選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、薬学的組成物、ならびに前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、アンドロゲン性脱毛症、または他の高アンドロゲン性皮膚疾患、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び子宮類線維症の治療におけるそれらの使用、更に対象における病原性または抵抗性変異を含むアンドロゲン受容体−全長（ＡＲ−ＦＬ）、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、及びＡＲの病原性ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）多形のレベルの低減方法を提供する。【選択図】図９
2018513179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物であって、
【化４５】
2018513179.tif 000056
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも２つが、水素でないか、あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであるか、あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであり、
前記形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物。
【請求項２】
式ＩＩＩの構造によって表され、
【化４６】
2018513179.tif 000057
式中、
Ｚが、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りであり、
前記形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項３】
式ＩＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物であって、
【化４７】
2018513179.tif 000058
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物。
【請求項４】
式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物であって、
【化４８】
2018513179.tif 000059
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮである、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物。
【請求項５】
Ｑ１が、ＣＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項６】
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する、請求項１または２に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項７】
Ｑ１が、ＦまたはＮＯ２である、請求項４に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項８】
以下の化合物のうちのいずれか１つの構造によって表される、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化４９】
2018513179.tif 000060
【請求項９】
以下の化合物の構造によって表される、請求項３に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化５０】
2018513179.tif 000061
【請求項１０】
以下の化合物の構造によって表される、請求項４に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化５１】
2018513179.tif 000062
【請求項１１】
前記化合物が、代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）を通じて前記ＡＲに結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、前記ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に更に結合する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を呈する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、ＡＲ−スプライス変異型阻害活性を呈する（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を更に有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ＡＲ−ＳＶが、ＡＲ−Ｖ７もしくはＡＲｖ５６７ｅｓ、またはＷ７４１Ｌ変異もしくはＴ８７７Ａ変異等のＡＲ−ＦＬ病原性変異体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
進行前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２４】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記前立腺癌が、増殖のためにＡＲ−ＳＶに依存する、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記前立腺癌が、増殖のためにＡＲ−ＦＬに更に依存する、またはＡＲ−ＦＬにも依存する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＲ−ＳＶが、ＡＲ−Ｖ７、ＡＲｖ５６７ｅｓであるか、またはＡＲ−ＦＬが、Ｗ７４１Ｌ変異もしくはＴ８７７Ａ変異、またはそれらの任意の組み合わせを含有する、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与が、前記対象における、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する、請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
対象におけるＡＲ−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記方法が、前記対象における、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルを更に低減する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記低減が、前記ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記低減が、前記ＡＲ−ＦＬの分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって更に達成される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＡＲ−ＳＶが、ＡＲ−Ｖ７、ＡＲｖ５６７ｅｓであるか、またはＡＲ−ＦＬが、Ｗ７４１Ｌ変異もしくはＴ８７７Ａ変異、またはそれらの任意の組み合わせを含有する、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記組成物が、局所使用のために製剤化される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫体、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプー、またはそれらの任意の組み合わせの形態である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記座瘡が、尋常性座瘡である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
対象における皮脂産生の減少方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記対象が、皮膚疾患に罹患している、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記皮膚疾患が、脂漏症、脂漏性皮膚炎、座瘡、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象が、皮脂腺機能亢進に罹患している、及び／または思春期の年齢の間である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記脱毛症が、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、ストレスによって誘導される脱毛症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が、頭皮及び／または毛髪に局所的に適用される、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５１】
女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
前記ホルモン病態が、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群（ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒ  ｕｔｅｒｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び／または膣乾燥である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５４】
対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５７】
動物における排卵の増加、調節、または改善方法であって、前記動物に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５８】
対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項５９】
前記癌が、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲癌、中枢神経系癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
対象におけるポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）ＡＲ多形体のレベルの低減方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項６１】
前記低減が、前記ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）ＡＲ多形体（ｐｏｌｙＱ−ＡＲ）の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ｐｏｌｙＱ−ＡＲが、短いｐｏｌｙＱ多形体または長いｐｏｌｙＱ多形体である、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ｐｏｌｙＱ−ＡＲが、短いｐｏｌｙＱ多形体であり、前記方法が、皮膚疾患を更に治療する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記皮膚疾患が、脂漏症、脂漏性皮膚炎、座瘡、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ｐｏｌｙＱ−ＡＲが、長いｐｏｌｙＱ多形体であり、前記方法が、ケネディ病を更に治療する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６７】
対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の３−アミノプロパンアミド選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、薬学的組成物、ならびに前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、アンドロゲン性脱毛症、または他の高アンドロゲン性皮膚疾患、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び子宮類線維症の治療におけるそれらの使用、更に対象における病原性または抵抗性変異を含むアンドロゲン受容体−全長（ＡＲ−ＦＬ）、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、及びＡＲの病原性ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）多形のレベルの低減方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌（ＰＣａ）は、米国において男性の間で最も頻繁に診断される非皮膚癌のうちの１つであり、二番目に一般的な癌死亡の原因であり、米国において毎年２００，０００件を超える新規症例及び３０，０００件を超える死亡例を伴う。ＰＣａの治療薬市場は、世界的に１５〜２０％の年率で成長している。
【０００３】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、進行ＰＣａの標準治療である。進行前立腺癌を有する患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または両側精巣摘除術のいずれかによってＡＤＴを受ける。ＡＤＴへの初期応答にもかかわらず、疾患進行は不可避であり、癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。放射線または手術による一次治療を受ける前立腺癌患者の３０％までが、一次治療の１０年以内に転移性疾患を発症することになる。１年におよそ５０，０００人の患者が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と呼ばれる転移性疾患を発症することになる。
【０００４】
ＣＲＰＣを有する患者は、１２〜１８ヶ月の生存期間中央値を有する。去勢抵抗性であるが、ＣＲＰＣは、継続的成長のために、依然としてアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達軸に依存する。ＣＲＰＣ再出現の主な理由は、１）イントラクラインアンドロゲン合成、２）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、３）ＡＲアンタゴニストに抵抗する能力を有するＡＲ−ＬＢＤ変異（すなわち、ＡＲアンタゴニストによる阻害に敏感でない変異体、場合によってＡＲアンタゴニストは、これらのＬＢＤ変異を担持するＡＲのアゴニストとして作用する）、及び４）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増殖等の代替機序によるＡＲの再活性化である。
【０００５】
ＣＲＰＣの治療における進歩に対する重大な障壁は、ＬＢＤを通じて作用するエンザルタミド、ビカルタミド、及びアビラテロン等のＡＲシグナル伝達阻害剤が、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）依存性構成的活性型ＡＲ−ＳＶによって駆動される成長を阻害できないことである。ＣＲＰＣ患者においてエンザルタミド及びアビラテロンを用いる最近のインパクトのある臨床治験は、ＡＲ−Ｖ７（有力なＡＲ−ＳＶ）を発現する患者の０％が、治療のいずれかに応答したことを明示し、ＡＲ−ＳＶを標的とする次世代ＡＲアンタゴニストの要件を示す。加えて、相当数のＣＲＰＣ患者は、アビラテロンまたはエンザルタミドに不応性になり、次世代ＡＲアンタゴニストの必要性を強調する。
【０００６】
現在の証拠は、ＣＲＰＣの成長が、ＡＲ−Ｖ７等のＬＢＤを欠くＡＲ−ＳＶのものを含む、構成的活性型ＡＲに依存し、そのために従来のアンタゴニストによって阻害できないことを明示する。ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を通じたＡＲの阻害及び分解は、ＣＲＰＣを管理するための代替戦略を提供する。
【０００７】
ＡＲを分解する分子は、成長因子もしくはシグナル伝達経路を通じたいかなる不慮のＡＲ活性化または乱雑なリガンド依存性ＡＲ活性化も回避する。加えて、ＡＲ−ＳＶの構成的活性化を阻害する分子は、ＣＲＰＣ患者に広範囲の利益を提供するために極めて重要である。
【０００８】
現在、ほんのわずかの化学種が、ＳＡＲＤ  ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、及びＡＳＣ−Ｊ９を含むＡＲを分解することが知られている。しかしながら、これらの分子は、それらの結合係数よりはるかに高い濃度でＡＲを間接的に分解し、ＡＲ−ＳＶを分解できないことが、近年において治療抵抗性ＣＲＰＣの再起の主な理由となっている。
【０００９】
本発明は、強力に（高い効能と有効性）及び選択的にＡＲに（既知のアンタゴニストより良好に）結合し、ＡＲをアンタゴナイズし、ＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）及びＡＲ−ＳＶを分解する、固有の薬理学を有する新規のＡＲアンタゴニストを説明する。選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、二重分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有し、したがって使用可能ないかなるＣＲＰＣ療法とも異なる。これらの新規選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、増殖のためにＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶに依存するＰＣａ細胞及び腫瘍の成長を阻害する。
【００１０】
ＳＡＲＤは、いかなる他のアンタゴニストでも治療不可能なＣＲＰＣを治療するための新規の療法として進化する可能性を有する。ＡＲ−ＳＶを分解するこの固有の特性は、前立腺癌に対して極めて重要な健康結果を有する。これまでに１つの分子（ＥＰＩ−００１）のみが、たとえ低い親和性で、受容体を分解することができなくても、ＡＲ−ＮＴＤに結合し、ＡＲ機能及びＰＣａ細胞成長を阻害することが報告されている。本明細書で報告されるＳＡＲＤはまた、ＡＲ−ＮＴＤに結合し、ＮＴＤ駆動型ＡＲ活性を阻害する。
【００１１】
ＡＲとＰＣａとの間の正の相関、及びフェイルセーフＡＲアンタゴニストの欠乏は、新規もしくは代替機序及び／または結合部位を通じてＡＲ機能を阻害し、変更された細胞環境内でアンタゴニスト活性を引き出すことができる分子の必要性を強調する。
【００１２】
ビカルタミド及びフルタミド等の伝統的な抗アンドロゲンは、前立腺癌における使用のために承認された。後続の研究は、アンドロゲン性脱毛症（男性型禿髪症）、尋常性座瘡、及び多毛症等のアンドロゲン依存性皮膚科的病態における抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、スピロノラクトン、シプロテロンアセテート、フィナステリド、及びクロルマジノンアセテート）の有用性を明示した。思春期前去勢は、皮脂産生及びアンドロゲン性脱毛症を回避するが、これはテストステロンの使用によって逆転される可能性があり、そのアンドロゲン依存性を示唆する。
【００１３】
ＡＲ遺伝子は、エクソン１内のグルタミンリピート（ｐｏｌｙＱ）の多形を有し、これが短縮される場合、ＡＲトランス活性化を増大させ得る（すなわち、アンドロゲン過多症）。短縮されたｐｏｌｙＱの多形は、脱毛症、多毛症、及び座瘡を有する人々においてより一般的であることが見出された。古典的な抗アンドロゲンは、皮膚投与を通じて無効であり、それらの長期全身性使用は、女性化乳房症及びインポテンス等の不都合な性的作用のリスクを高めるため、これらの目的には望ましくない。更に、上述のＣＰＲＣと同様に、ＡＲは、内在性アンドロゲンであるテストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）以外の様々な細胞因子によって活性化され得るため（例えば、成長因子、キナーゼ、共活性化因子の過剰発現及び／または他のホルモン（例えば、エストロゲンもしくはグルココルチコイド）による乱雑な活性化）、リガンド依存性ＡＲ活性の阻害単独では十分でない場合がある。結果として、古典的な抗アンドロゲンを用いてＡＲへのＴ及びＤＨＴの結合を遮断することは、所望の有効性を有するために十分でない場合がある。
【００１４】
いかなる全身性抗アンドロゲン症をも引き起こすことなく、皮膚または他の組織（複数可）の罹患した領域に局所的にＡＲを破壊するための、ＳＡＲＤの局所適用である。この使用のために、皮膚を貫通しないか、または急速に代謝されるＳＡＲＤが好ましい。
【００１５】
皮膚創傷の治癒が、アンドロゲンによって抑制されることが明示されたという観察が、このアプローチを支持している。マウスの去勢が、皮膚創傷の治癒を加速する一方で、創傷における炎症を軽減する。アンドロゲンレベルと皮膚の治癒及び炎症との間の負の相関は、部分的に、高レベルの内在性アンドロゲンが、高アンドロゲン性皮膚病態を悪化させる、別の機序を説明する。更に、糖尿病性潰瘍もしくは更には外傷等の創傷、または座瘡もしくは乾癬等の炎症性成分を有する皮膚障害の、局所ＳＡＲＤでの治療のための根拠を提供する。
【００１６】
アンドロゲン性脱毛症は、中年までに白人男性の約５０％、及び８０歳までに９０％において起こる。ミノキシジル（局所血管拡張剤）及びフィナステリド（全身性５α還元酵素ＩＩ型阻害剤）は、脱毛症に対してＦＤＡ承認されているが、治療効果をもたらすために４〜１２ヶ月の治療を要し、大部分において脱毛を止めるに過ぎず、３０〜６０％において軽度〜中度の毛髪再生を伴う。現在使用可能な治療は、個体間で広く異なり、望まれない性的副作用をもたらす、遅く限定された効能を有するため、アンドロゲン性脱毛症及び他の高アンドロゲン性皮膚疾患を治療するための新規のアプローチを見出すことが重要である。
【００１７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、致命的な神経変性疾患である。ＡＬＳを有する患者は、伸長したＡＲポリグルタミンリピートを特徴とする。リルゾールは、ＡＬＳ治療のための使用可能な薬物であるが、短期の効果を提供するだけである。ＡＬＳ患者の生存を延長する薬物に対する緊急の必要性がある。ＡＬＳのトランスジェニック動物は、去勢＋ナンドロロン（アゴニスト）補給と比較して、去勢及びＡＲレベルの低減時により長く生存することが示された。去勢は、ＡＲレベルを低減し、これが延長した生存の理由であり得る。
【００１８】
アンドロゲンは、子宮増殖を促進する。より高いテストステロンレベルは、子宮類線維症のリスクを増大させる。ＳＡＲＤでの子宮類線維症の治療は、子宮類線維症の回避または治療を助けることになる。
【００１９】
本明細書では、ＬＢＤ及び代替結合／分解ドメイン（ＢＤＤ、ＮＴＤ内に位置する）に結合し、ＡＲをアンタゴナイズし、ＡＲを分解し、それによりリガンド依存性及びリガンド非依存性ＡＲ活性を遮断する、３−アミノ−プロパンアミドＳＡＲＤについて説明する。この新規機序は、全身的に（例えば、前立腺癌の場合）または局所的に（例えば、皮膚科的疾患）投与される場合、改善された有効性をもたらす。Ｘ連鎖球脊髄性萎縮症（ＳＢＭＡ−ケネディ病としても知られる）は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子における欠陥から生じる筋萎縮症である。四肢近位及び球筋力低下は、場合によっては車椅子への依存を含む身体的制約をもたらす。変異は、アンドロゲン受容体（ｐｏｌｙＱ  ＡＲ）のＮ末端ドメインに付加された長引くポリグルタミン鎖をもたらす。内在性アンドロゲン（テストステロン及びＤＨＴ）によるこの伸長したｐｏｌｙＱ  ＡＲの結合及び活性化は、変異体アンドロゲン受容体の展開及び核移行をもたらす。これらのステップが発病に必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）及び良く理解されていない神経筋変性をもたらす。現在、疾患修飾治療は存在しないが、症状誘導治療のみが存在する。細胞機構を利用してその分解を促進することによって、すなわち、ＳＡＲＤの使用を通じて、ケネディ病のｐｏｌｙＱ  ＡＲを毒性の近位メディエーターとして標的とする試みは、治療的介入に期待できる。本明細書において報告されるもの等の選択的アンドロゲン受容体分解剤は、様々なアンドロゲン受容体（全長、スプライス変異型、抗アンドロゲン抵抗性変異体、ｐｏｌｙＱ  ＡＲ多形体を同様に分解する可能性がある）に結合し、分解するため、それらがＳＢＭＡの治療のための有望な手掛かりであることを示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を提供し、
【化１】
2018513179.tif 000003
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも２つが、水素でないか、あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであるか、あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであり、該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【００２１】
別の実施形態において、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、式ＩＩＩの構造によって表され、
【化２】
2018513179.tif 000004
式中、
Ｚが、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３】
2018513179.tif 000005
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化４】
2018513179.tif 000006
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮである。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩのＱ１は、ＣＮである。別の実施形態において、式ＩＩＩ及びＩＶのＱ２及びＱ３は、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。別の実施形態において、式ＶＩＩのＱ１は、ＦまたはＮＯ２である。
【００２５】
別の実施形態において、本発明のＳＡＲＤ化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つの構造によって表される。
【化５】
2018513179.tif 000007
【化６】
2018513179.tif 000008
【００２６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）を通じてＡＲに結合する。別の実施形態において、本発明の化合物のうちのいくつかは、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に更に結合する。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を呈する。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−ＳＶ阻害活性を呈する（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−ＦＬ阻害活性を更に呈する（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）。別の実施形態において、化合物は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する。別の実施形態において、化合物は、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を有する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、本発明によるＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を対象とする。別の実施形態において、薬学的組成物は、局所使用のために製剤化される。別の実施形態において、薬学的組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプーの形態、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明による化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。一実施形態において、本発明は、進行前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または進行前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００３０】
別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＦＬに更に依存する。別の実施形態において、ＡＲ−ＳＶは、ＡＲ−Ｖ７またはＡｒｖ５６７ｅｓである。別の実施形態において、前立腺癌は、Ｗ７４１Ｌ変異もしくはＴ８７７Ａ変異、または他の抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異、あるいはそれらの任意の組み合わせを含有する、ＡＲに依存する。別の実施形態において、前立腺癌は、腫瘍内のＡＲ遺伝子の増幅に依存する。別の実施形態において、ＡＲの異種発現が存在する場合があり、それにより前立腺癌は、１人の患者において複数のＡＲ変種及び／または増幅に依存し得る。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、アンドロゲン受容体アンタゴニストは、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【００３１】
一実施形態において、対象におけるＡＲ−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、本方法は、該対象においてＡＲ−全長のレベルを更に低減する。別の実施形態において、低減は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、またはＷ７４１Ｌ及びＴ８７７Ａ等の抗アンドロゲン抵抗性変異体を含むＡＲ−ＦＬ変種の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される。別の実施形態において、低減は、ＡＲ−ＦＬの分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって更に達成される。別の実施形態において、低減は、腫瘍内の増幅ＡＲ遺伝子からのＡＲの分解または阻害によって更に達成される。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、該対象に、本発明の化合物を投与することを含む、方法を対象とする。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、以下の方法：（ａ）対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｂ）対象における皮脂産生の減少；（ｃ）対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｄ）対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｅ）女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｆ）対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｇ）対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｈ）対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｉ）対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｊ）動物における排卵の増加、調節、または改善；（ｋ）対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；あるいはそれらの任意の組み合わせを対象とし、本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与することを含む。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、対象におけるポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）ＡＲ多形体のレベルの低減方法であって、本発明による化合物を投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、低減は、該ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）ＡＲ多形体（ｐｏｌｙＱ−ＡＲ）の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される。別の実施形態において、ｐｏｌｙＱ−ＡＲは、短いｐｏｌｙＱ多形体または長いｐｏｌｙＱ多形体である。別の実施形態において、ｐｏｌｙＱ−ＡＲは、短いｐｏｌｙＱ多形体であり、本方法は、皮膚疾患を更に治療する。別の実施形態において、ｐｏｌｙＱ−ＡＲは、長いｐｏｌｙＱ多形体であり、該方法は、ケネディ病を更に治療する。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００３７】
本発明としてみなされる主題は、具体的に指摘され、特に明細書の結論部分において明白に主張される。しかしながら、本発明は、組織及び操作方法の両方に関して、その目的、特徴、及び利点と併せて、以下の詳細な説明を参照することにより、添付の図面と共に読まれる場合に最も良く理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】新規ＡＲアンタゴニストの、ＡＲタンパク質レベルに対する効果（すなわち、ＳＡＲＤ効果）を描く。（Ａ）Ｒ１８８１及びＳＡＲＤ化合物（１７）で処理された血清不足のＬＮＣａＰ細胞。（Ｂ）ＬＮＣａＰ細胞における０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下での用量応答の１７。（Ｃ）ＬＮＣａＰ細胞を、全血清中に播種し、化合物１７で処理した（用量応答）。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｄ）ＨｅＬａ細胞にトランスフェクトされた野生型ＡＲに対する１７の効果。（Ｅ）ＶＣａＰにおけるＡＲ発現に対する１４の効果。（Ｆ）ＬＮＣａＰ細胞におけるＳＡＲＤ（１４）に対するＡＲの時間経過応答。１７−ＡＡＧ−１７アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、Ｈｓｐ９０阻害剤。ＭＤＶ−３１００、エンザルタミドとしても知られるＡＲアンタゴニスト（抗アンドロゲン）。ＡＲ−アンドロゲン受容体、Ｒ１８８１−ＡＲアゴニスト。
【図２Ａ】ＬＮＣａＰ細胞におけるＳＡＲＤ化合物１７によるＡＲ分解を描く。（Ａ）ＬＮＣａＰ細胞を、無血清培地に播種し、Ｒ１８８１の存在下または不在下で、示された濃度の化合物１７及びＡＲＮ−５０９で処理した。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｂ）ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて６日間、上に示される通り処理し、３日目に培地を変えた。６日間の最後に、細胞を固定し、スルホローダミンブルー染料で染色して細胞成長を測定した。エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９は、ＡＲを分解することが報告されている他のＡＲアンタゴニストである。
【図２Ｂ】同上。
【図３−１】ＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶタンパク質レベルに対するＳＡＲＤの効果を描く。（Ａ）及び（Ｂ）ＳＡＲＤ１７は、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ全長及びスプライス変異型を分解する。２２ＲＶ−１細胞を、無血清培地に播種し、Ｒ１８８１の存在下または不在下で、示された濃度の化合物１７、ＡＲＮ−５０９、またはＡＳＣ−Ｊ９で処理した。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。ブロットを、Ｉｍａｇｅ−Ｊを使用して定量化した（パネルＢ）。（Ｃ）同じ実験を、化合物１４で繰り返した。ＡＲ−ＦＬ−アンドロゲン受容体−全長、ＡＲ−Ｖ７−アンドロゲン受容体スプライス変異型７（リガンド結合ドメインを欠く）、ＡＲＮ−５０９及びＡＳＣ−Ｊ９は、ＡＲを分解することが報告されている他のＡＲアンタゴニストである。
【図３−２】ＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶタンパク質レベルに対するＳＡＲＤの効果を描く。（Ａ）及び（Ｂ）ＳＡＲＤ１７は、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ全長及びスプライス変異型を分解する。２２ＲＶ−１細胞を、無血清培地に播種し、Ｒ１８８１の存在下または不在下で、示された濃度の化合物１７、ＡＲＮ−５０９、またはＡＳＣ−Ｊ９で処理した。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。ブロットを、Ｉｍａｇｅ−Ｊを使用して定量化した（パネルＢ）。（Ｃ）同じ実験を、化合物１４で繰り返した。ＡＲ−ＦＬ−アンドロゲン受容体−全長、ＡＲ−Ｖ７−アンドロゲン受容体スプライス変異型７（リガンド結合ドメインを欠く）、ＡＲＮ−５０９及びＡＳＣ−Ｊ９は、ＡＲを分解することが報告されている他のＡＲアンタゴニストである。
【図４ＡＢＣＤ】異なる条件下（Ａ〜Ｄ）、他の受容体の分解のない（Ｅ〜Ｆ）、ＳＡＲＤによるＡＲの分解を描く。（Ａ）及び（Ｂ）ＬＮＣａＰ細胞を血清不足にし、Ｒ１８８１の存在下または不在下で、化合物１７で処理した（パネルＡでは１０μＭ、パネルＢでは用量応答）。ビカルタミドを、負の対照として使用した。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｃ）ＬＮＣａＰ細胞を、全血清中に播種し、化合物１７で処理した（用量応答）。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｄ）ＨｅＬａ細胞を、ＡＲを含有するアデノウイルスに感染させ、Ｒ１８８１の存在下または不在下、化合物１７で処理した。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｅ）及び（Ｆ）ＳＡＲＤは、他の核受容体を分解しない。Ｔ４７Ｄ（左パネル）及びＭＣＦ−７（右パネル）細胞を、全血清中に播種し、化合物１７で処理した（用量応答）。細胞を採取し、タンパク質抽出し、ＰＲ（プロゲステロン受容体）またはＥＲ−α（エストロゲン受容体−α）及びアクチンについてウェスタンブロットした。
【図４ＥＦ】同上。
【図５】ハーシュバーガーアッセイにおけるＡＲ−標的組織（ＳＶまたはＳ．Ｖ．−精嚢及び前立腺）に対するＳＡＲＤ１７及び１４の効果を描く。グラフの下部の数字は、薬物濃度についての曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【図６】ＳＡＲＤが、１０μＭまで他の受容体のトランス活性化を阻害しないことを描く。ＨＥＫ−２９３細胞を、示された受容体、ならびにＧＲＥ−ＬＵＣ及びＣＭＶ−レニラＬｕｃ．でトランスフェクトした。トランスフェクション後２４時間にわたって、細胞を１７で処理し、トランスフェクションの４８時間後に、ルシフェラーゼアッセイを行った。ＧＲ−グルココルチコイド受容体、Ｄｅｘ−デキサメタゾン、ＭＲ−ミネラロコルチコイド受容体、Ａｌｄ−アルドステロン、ＰＲ−プロゲステロン受容体、及びＰｒｏｇ−プロゲステロン。
【図７】ＳＡＲＤ処理が、アンドロン応答性遺伝子（ＰＳＡ、ＦＫＢＰ、及びＴＭＰＲＳＳ２）のプロモーターへのＡＲ動員を阻害し、Ｒ１８８１治療された動物における核内のＡＲレベルを低下させたことを描く。（Ａ）ＬＮＣａＰ細胞を、３日間血清不足にし、上に示される通り、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下または不在下で、１０μＭのＳＡＲＤ（１７）またはビカルタミドで処理した。タンパク質をＤＮＡに架橋させ、クロマチン免疫沈降研究を、ＡＲ及びＲＮＡ−Ｐｏｌ  ＩＩ抗体を用いて行った。（Ｂ）ＳＡＲＤは、ＡＲを分解する。ＬＮＣａＰ細胞を、３日間血清不足にし、上に示される通り、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下または不在下で、１０μＭのＳＡＲＤ（１７）で処理した。細胞を固定し、ＡＲについて免疫蛍光を行った。核をＤＡＰＩで染色した。
【図８】ＳＡＲＤが、ＡＲの非競合結合によってＬＮＣａＰ細胞成長を阻害することを描く。ＬＮＣａＰ細胞を、無血清培地に播種し、用量範囲のＲ１８８１の存在下で、漸増濃度のエンザルタミドまたは化合物１７で処理した。処理から７日後に、細胞を固定し、成長をＷＳＴ−１アッセイによって測定した。
【図９】４９が、Ｒ１８８１の存在下、ＬＮＣａＰ細胞においてＡＲを分解することを描く。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。４９（及び本明細書で開示される他のＳＡＲＤ）は、ｎＭ範囲で、すなわち、それらのアンタゴニストＩＣ５０値に相当する濃度で、ＡＲの選択的分解（すなわち、ＳＡＲＤ活性）を明示した。ＬＮＣａＰ細胞は、ＡＲ変異体Ｔ８７７Ａを発現することが知られており、本発明のＳＡＲＤの、抗アンドロゲン抵抗性を付与する変異体アンドロゲン受容体を分解する能力を明示する。
【図１０】４９が、ＲＶ２２−１細胞においてＡＲを分解することを描く。２２ＲＶ−１細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中、１００〜１５０万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。翌日に培地を変え、ビヒクルまたは用量応答の化合物４９で処理した。一晩の処理（１２〜１６時間）後に、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取ることによって採取した。細胞をペレット化し、タンパク質抽出し、ＢＣＡアッセイを使用して定量化し、等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分画した。タンパク質を、ナイロン膜に移し、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＮ２０）及びアクチン抗体でウェスタンブロットした。４９（及び本明細書で開示される他のＳＡＲＤ）は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−ＳＶ）を分解することができ、本発明のＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌を克服でき得ることを示唆する。
【図１１】ＡＲ−ＡＦ２を含有するＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に加えて、ＡＲ（ＡＲ−ＡＦ１）のＮ末端活性化官能基１に結合することを描く。図１１Ａ：２個のトリプトファン残基及び最大１２個のチロシン残基が存在する。これは、固有の安定状態蛍光発光スペクトルを使用して、このドメインの折り畳み特性の研究を可能にした。２８７ｎｍでの励起は、チロシン残基及びトリプトファン残基の両方を励起する。トリプトファンの発光最大（λｍａｘ）は、溶媒への暴露に感受性である。天然オスモライトＴＭＡＯ（ＡＦ１＋ＴＭＡＯ）の存在下で、ポリペプチド折り畳みとしてトリプトファンへの増加したエネルギー移行があるため、曝露された溶媒が少ないトリプトファン残基と一致する特徴的な「青色移行」及びチロシンの肩の喪失が存在する（約３０７ｎｍ、ＡＦ１（単独）と比較して実線の黒色トレースを参照されたい。左パネルにおいて３００ｎｍで上から２番目のトレース、及び右パネルにおいて３００ｎｍで一番上のトレースである）。対照的に尿素の存在下では（展開を引き起こす）、トリプトファン残基が更に溶媒曝露されるため「赤色シフト」が存在し、チロシン発光について定義されたピークが出現する。化合物（エノボサルム（Ｅ）及び１７が、ＡＦ−１と相互作用し、及び／またはこのドメインの折り畳みを変えるかどうかを試験するために、各化合物の安定状態蛍光を、ＡＲ−ＡＦ１単独で、またはＴＭＡＯ（３Ｍ）もしくは尿素（４Ｍもしくは６Ｍ）の存在下で測定した。エノボサルムを、負の対照として使用し（相互作用しないはずである）、一方ＴＭＡＯは、正の対照として機能する（折り畳みを促進するはずである）。１μＭのＡＲ−ＡＦ１及び５μＭの個々の化合物を使用し、発光スペクトルを測定する前に少なくとも３０分間プレインキュベートした。発光スペクトルを全て、必要に応じて緩衝液単独またはＴＭＡＯ／尿素／化合物を含む緩衝液について補正した。トリプトファンのλｍａｘに対するエノボサルム（左パネル）の劇的な効果は存在しなかったが、１７（右パネル）は、波長を低減し（すなわち、「青色シフト」）、１７がＡＦ−１に結合し、エノボサルムがＡＦ−１に結合しないことを示す。また肩は、ＡＦ１＋ＴＭＡＯ＋１７トレース上に存在しない。図１１Ｂ：左パネル：ＡＲ  ＡＦ−１でインキュベートされた場合、１７による蛍光強度における用量依存性シフト（消光）が観察された。ＡＦ−１におけるチロシン残基に対応する、３０７ｎｍで観察された蛍光肩は、１７によってシフトされる。全体蛍光はまた、１７によって顕著に変更される。これは、１７が、ＡＲ  ＡＦ−１と相互作用することを示す（他の実験において明示されたＬＢＤ結合に加えて）。右パネル：左パネルに示されるデータは、対照と１７で処理した試料との間の蛍光プロットの差（化合物の不在下での蛍光−化合物の存在下での蛍光）としてプロットされ、用量依存的増加が、１７の存在下で観察され、これも１７がＡＲ  ＡＦ−１と相互作用することを支持する。ＡＦ１−ＡＲのＮＴＤにおけるドメインである活性化官能基−１、ＴＭＡＯ−トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｅ−ＮＴＤに結合しない選択的アンドロゲン受容体モジュレーターであるエノボサルム、���７−本発明の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）。
【図１２】５０ｎＭの濃度で化合物１７に結合するＡＦ１のバイオレイヤー干渉法（ｂｉｏｌａｙｅｒ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ（ＢＬＩ））生データ測定を描く。最初の６０秒は、ベースラインであり（０で開始しない）、３００秒の会合及び解離相（ｙ軸上で約１６５０〜１９５０）が続く。ＡＦ１を装填したバイオセンサーは、上２つのトレースである。ＡＦ−１を装填したシートへの１７の添加は、参照センサーとしてＥＲＤ１４及びビオシチンを装填した対照（下２つのトレース）と比較してより強いシフトを引き起こし、１７が、５０ｎＭという低い濃度でＡＦ−１との直接相互作用を有することを示唆している。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
例証の簡潔性及び明白性のために、図に示される要素が、必ずしも原寸通り描かれているわけではないことを理解されたい。例えば、要素のうちのいくつかの寸法は、明白性のために、他の要素に対して誇張され得る。更に、適切と見なされる場合、参照番号は、図面の間で繰り返され、対応する要素または類似要素を示し得る。
【００４０】
以下の詳細な説明において、多くの特定の詳細が、本発明の完全な理解を提供するために記載される。しかしながら、本発明が、これらの特定の詳細なしに実施され得ることは、当業者によって理解されるだろう。他の例において、周知の方法、手順、及び成分は、本発明を不明瞭にしないように詳細に説明されていない。
【００４１】
アンドロゲンは、ＡＲ（転写因子のステロイド受容体スーパーファミリーのメンバー）に結合することによって細胞内で作用する。前立腺癌（ＰＣａ）の成長及び維持は、アンドロゲンを循環させることによって主に制御されるため、ＰＣａの治療は、ＡＲを標的とする治療法に大きく依存する。受容体活性化を妨害するための、エンザルタミド、ビカルタミド、またはヒドロキシフルタミド等のＡＲアンタゴニストでの治療は、ＰＣａの成長を低減するために、過去において良好に使用されてきた。現在使用可能な全てのＡＲアンタゴニストは、ＡＲに競合的に結合し、ＮＣｏＲ及びＳＭＲＴ等のコリプレッサーを動員して、標的遺伝子の転写を抑制する。しかしながら、変更された細胞内シグナル伝達、ＡＲ変異、及び増加したコアクチベーターの発現は、アンタゴニストの機能障害、または更にはアンタゴニストの、アゴニストへの変容につながる。研究は、ＡＲ内のＷ７４１及びＴ８７７の変異が、ビカルタミド及びヒドロキシフルタミドをそれぞれアゴニストに変換することを明示した。同様に、増加した細胞内サイトカインは、ＡＲ応答性プロモーターに対するコリプレッサーの代わりにコアクチベーターを動員し、後にビカルタミドをアゴニストに変換する。
【００４２】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に対する初期応答に依らず、ＰＣａの疾患進行は不可避であり、癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）再出現の主な理由は、以下のような代替機序によるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の再活性化である。
（ａ）イントラクラインアンドロゲン合成、
（ｂ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の発現、
（ｃ）アンタゴニストに抵抗する能力を持つＡＲ−ＬＢＤ変異、
（ｄ）例えば、ＡＲ遺伝子増幅またはＡＲ変異に起因する、低いアンドロゲンレベルへのＡＲの超増感、
（ｅ）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増幅、及び
（ｆ）コアクチベーターの過剰発現。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、増殖のために、病原性及び抵抗性変異及び／もしくは野生型、ならびに／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）を含むＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）に依存する、前立腺癌（ＰＣａ）細胞及び腫瘍の成長を阻害する。
【００４４】
本発明に従い、「選択的アンドロゲン受容体分解剤」（ＳＡＲＤ）化合物は、増殖のために、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）及び／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）に依存する、ＰＣａ細胞及び腫瘍の成長を阻害することができるアンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合しない。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲの代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）及び代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）の両方に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の両方に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）依存性構成的活性型ＡＲ−ＳＶによって駆動される成長を阻害することができる。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を通じてＡＲを阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、強力な（すなわち、効能が高く非常に有効な）選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、他の既知のＡＲアンタゴニスト（例えば、エンザルタミド、ビカルタミド、及びアビラテロン）より強力にＡＲをアンタゴナイズする。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、従来のアンタゴニストによって阻害することができないＡＲ−ＳＶを標的とする、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を呈する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）阻害活性を呈する（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）阻害活性を更に呈する（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を更に有する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＳＶを標的とする、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＦＬを更に標的とする。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＳＶの構成的活性化を阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＦＬの構成的活性化を更に阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）及びＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）を分解する、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を通じてＡＲを分解する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、任意の使用可能なＣＲＰＣ療法とは異なる、二重分解及��ＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、イントラクラインアンドロゲン合成、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の発現、及びアンタゴニストに抵抗する能力を持つＡＲ−ＬＢＤ変異等の代替機序によって、ＡＲの再活性化を阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、病原性の方法で変更された細胞環境に存在する、再活性化アンドロゲン受容体を阻害する。
【００４５】
ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の非限定例は、ＡＲ−Ｖ７及びＡＲｖ５６７ｅｓ（ＡＲ−Ｖ１２として知られる）である。抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ変異の非限定例は、Ｗ７４１Ｌ変異及びＴ８７７Ａ変異である。ＡＲ−Ｖ７は、ＬＢＤを欠くＡＲのスプライス変異型である。それは構成的に活性であり、侵襲性ＰＣａ及び内分泌療法への抵抗に関与することが明示されてきた。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）を通じてＡＲに結合する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に更に結合する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）阻害活性を呈する（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）阻害活性を更に呈する（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を呈する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を更に有する。別の実施形態において、本発明は、二重ＡＲ−ＳＶ及びＡＲ−ＦＬ分解、ならびにＡＲ−ＳＶ及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を有する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、いかなる他のアンタゴニストでも治療することができないＣＲＰＣの治療に使用するための、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ−ＳＶを分解することによって、ＣＲＰＣの治療に使用するための、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【００５２】
一実施形態において、本発明による新規のＳＡＲＤ化合物は、通常はＡＲアンタゴニストをアゴニストに変換するＡＲ変異体において、それらのアンタゴニスト活性を維持する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ変異体Ｗ７４１及びＴ８７７に対するそれらのアンタゴニスト活性を維持する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＬＢＤ標的化剤が有効でない変更された細胞環境内で、アンタゴニスト活性を引き出す。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＮＴＤ依存性ＡＲ活性が構成的活性型である、変更された細胞環境内で、アンタゴニスト活性を引き出す。
【００５３】
選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物
一実施形態において、本発明は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化７】
2018513179.tif 000009
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも２つが、水素でないか、あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであるか、あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化８】
2018513179.tif 000010
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ３が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも２つが、水素でないか、あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３が、上に定義される通りであるか、
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化９】
2018513179.tif 000011
式中、
Ｚが、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、ＣＮ、またはＮＯ２であり、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
Ｑ３が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
式中、Ｑ２及びＱ３のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであるか、
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りである。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化１０】
2018513179.tif 000012
式中、
Ｚが、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化１１】
2018513179.tif 000013
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、式Ｖの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化１２】
2018513179.tif 000014
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮである。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化１３】
2018513179.tif 000015
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化１４】
2018513179.tif 000016
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮである。
【００６１】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のＱ１は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｆである。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｉである。別の実施形態において、Ｑ１は、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｈである。別の実施形態において、Ｑ１は、フェニルである。別の実施形態において、Ｑ１は、アリールである。別の実施形態において、Ｑ１は、アリールアルキルである。別の実施形態において、アリールアルキルは、ベンジルである。別の実施形態において、Ｑ１は、４−フルオロフェニルである。
【００６２】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＱ１は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｑ１は、フェニルである。別の実施形態において、Ｑ１は、アリールである。別の実施形態において、Ｑ１は、アリールアルキルである。別の実施形態において、アリールアルキルは、ベンジルである。別の実施形態において、Ｑ１は、４−フルオロフェニルである。
【００６３】
一実施形態において、式ＶＩまたはＶＩＩの化合物のＱ１は、Ｆである。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｑ１は、Ｉである。別の実施形態において、Ｑ１は、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｑ１は、ＣＮである。
【００６４】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＶ及びＶＩの化合物のＱ２は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｑ２は、Ｈである。別の実施形態において、Ｑ２は、フェニルである。別の実施形態において、Ｑ２は、アリールである。別の実施形態において、Ｑ２は、アリールアルキルである。別の実施形態において、アリールアルキルは、ベンジルである。別の実施形態において、Ｑ２は、４−フルオロフェニルである。
【００６５】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＱ３は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｑ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｑ３は、フェニルである。別の実施形態において、Ｑ３は、アリールである。別の実施形態において、Ｑ３は、アリールアルキルである。別の実施形態において、アリールアルキルは、ベンジルである。別の実施形態において、Ｑ３は、４−フルオロフェニルである。
【００６６】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＶ及びＶＩのＱ１及びＱ２は、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。別の実施形態において、Ｃ５〜Ｃ８炭素環式環は、ベンゼンである。別の実施形態において、Ｃ５〜Ｃ８炭素環式環は、置換ベンゼンであり、この置換はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、チオ、またはチオアルキルから選択される１つ以上の群である。別の実施形態において、Ｑ１及びＱ２は、−（ＣＨ）４−である。別の実施形態において、Ｃ５〜Ｃ８炭素環式環は、ピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラジン、ピペラジン、またはピリミジンである。
【００６７】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩのＱ２及びＱ３は、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。別の実施形態において、Ｃ５〜Ｃ８炭素環式環は、ベンゼンである。別の実施形態において、Ｃ５〜Ｃ８炭素環式環は、置換ベンゼンであり、この置換はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、チオ、またはチオアルキルから選択される１つ以上の群である。別の実施形態において、Ｑ２及びＱ３は、−（ＣＨ）４−である。別の実施形態において、Ｃ５〜Ｃ８炭素環式環は、ピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラジン、ピペラジン、またはピリミジンである。
【００６８】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＱ１は、ＣＮであり、Ｑ２は、フェニルであり、Ｑ３は、水素である。別の実施形態において、Ｑ１は、ＣＮであり、Ｑ２は、水素であり、Ｑ３は、フェニルである。別の実施形態において、Ｑ１は、ＣＮであり、Ｑ２及びＱ３は接合して、ベンゼン環を形成する（すなわち、−（ＣＨ）４−である）。
【００６９】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＲ２は、アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、エチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、プロピルである。別の実施形態において、Ｒ２は、イソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ペンチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、シクロブチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ベンジルである。別の実施形態において、Ｒ２は、メチル−シクロヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ−フェニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＳＯ２−フェニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ＳＯ２−フェニル−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、ＳＯ２−フェニル−Ｆである。
【００７０】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のＺは、ＣＮである。別の実施形態において、Ｚは、ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｚは、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｚは、ＣＯＲである。別の実施形態において、Ｚは、ＮＨＣＯＲである。別の実施形態において、Ｚは、ＣＯＮＨＲである。
【００７１】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のＹは、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｙは、Ｆである。別の実施形態において、Ｙは、Ｉである。別の実施形態において、Ｙは、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｙは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｙは、ＣＮである。別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｒ）３である。別の実施形態において、Ｙは、Ｓｎ（Ｒ）３である。
【００７２】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のＺは、ＣＮであり、Ｙは、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｚは、ＮＯ２であり、Ｙは、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｚは、ＮＯ２であり、Ｙは、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｚは、ＣＮであり、Ｙは、ハロゲンである。
【００７３】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩ及びＩＶ〜ＶＩＩの化合物のＲ１は、ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００７４】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩ及びＩＶ〜ＶＩＩの化合物のＴは、ＯＨである。別の実施形態において、Ｔは、ＯＣＨ３である。
【００７５】
一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩ及びＩＶ〜ＶＩＩの化合物のＲは、アルキルである。別の実施形態において、Ｒは、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒは、ジハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒは、トリハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒは、ＣＨ２Ｆである。別の実施形態において、Ｒは、ＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒは、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒは、ＣＦ２ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒは、アリールである。別の実施形態において、Ｒは、フェニルである。別の実施形態において、Ｒは、Ｆである。別の実施形態において、Ｒは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒは、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒは、Ｉである。別の実施形態において、Ｒは、アルケニルである。別の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシル（ＯＨ）である。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、以下の構造のうちのいずれか１つから選択される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【化１５】
2018513179.tif 000017
【化１６】
2018513179.tif 000018
【００７７】
「炭素環式環」という用語は、専一に炭素原子で構成された飽和、不飽和、または芳香族環のいずれかを指す。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキル」基という用語は、一実施形態において、環の一部として、炭素原子に加えて硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを含む環構造を指す。別の実施形態において、複素環は、３〜１２員環である。別の実施形態において、複素環は、６員環である。別の実施形態において、複素環は、５〜７員環である。別の実施形態において、複素環は、４〜８員環である。別の実施形態において、複素環基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及び／もしくはチオアルキルによって置換されていてもよい。別の実施形態において、複素環式環は、別の飽和または不飽和シクロアルキルまたは複素環式３〜８員環に縮合され得る。別の実施形態において、複素環式環は、飽和環である。別の実施形態において、複素環式環は、不飽和環である。別の実施形態において、複素環は、ピペリジンである。別の実施形態において、複素環は、ピリジンである。別の実施形態において、炭素環は、ピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラジン、ピペラジン、またはピリミジンである。
【００７９】
「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環を指す。シクロアルキル基は、環がそれらの存在によって芳香族にされない限り、環に１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し得る。シクロアルキル基の例には、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル等）、飽和環式及び二環式テルペン、ならびに（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル基（シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、不飽和環式及び二環式テルペンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または１つもしくは２つの置換基によって置換され得る。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式環または二環式環である。
【００８０】
「Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環」の非限定例は、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、ベンゼン、及びシクロヘキセン環等の炭素環式環、ならびにピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピロール、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミドン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール等の複素環式環である。
【００８１】
「アルキル」という用語は、一実施形態において、直鎖、分岐鎖、及び環式アルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。別の実施形態において、環式アルキル基は、３〜８個の炭素を有する。別の実施形態において、環式アルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。別の実施形態において、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のハロアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及び／もしくはチオアルキルによって置換されていてもよい。
【００８２】
「アリールアルキル」基は、アルキル及びアリールが、上に定義される通りである、アリールに結合されたアルキルを指す。アリールアルキル基の例は、ベンジル基である。
【００８３】
「アルケニル」基は、別の実施形態において、１つ以上の二重結合を有する直鎖、分岐鎖、及び環式基を含む、不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、１つの二重結合、２つの二重結合、３つの二重結合等を有し得る。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素を有する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル等である。アルケニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及び／もしくはチオアルキルによって置換されていてもよい。
【００８４】
「アリール」基は、少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する芳香族基を指し、非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、またはチオもしくはチオアルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。アリール環の非限定例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル等である。一実施形態において、アリール基は、４〜８員環である。別の実施形態において、アリール基は、４〜１２員環である（複数可）。別の実施形態において、アリール基は、６員環である。別の実施形態において、アリール基は、５員環である。別の実施形態において、アリール基は、２〜４縮合環系である。
【００８５】
「アルデヒド」基は、一実施形態において、アルキル、またはホルミル基によって置換されたアルケニルを指し、このアルキルまたはアルケニルは、本明細書で上に定義される通りである。別の実施形態において、アルデヒド基は、アリール、またはホルミル基によって置換されたフェニル基を指し、このアリールは、本明細書で上に定義される通りである。アルデヒドの例は、ホルミル、アセタール、プロパナル、ブタナル、ペンタナル、ベンズアルデヒドである。別の実施形態において、アルデヒド基は、ホルミル基である。
【００８６】
「ハロアルキル」基は、別の実施形態において、上に定義されるアルキル基を指し、１つ以上のハロゲン原子によって、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換されている。
【００８７】
「ヒドロキシル」基は、別の実施形態において、ＯＨ基を指す。本発明の化合物におけるＲ１、Ｒ２、またはＲ３が、ＯＲである場合、Ｒが、ＯＨでないことは当業者によって理解される。
【００８８】
一実施形態において、「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンを指す。
【００８９】
別の実施形態において、「フェノール」という表現は、ベンゼンのアルコール（ＯＨ）誘導体を指す。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物、及び／もしくはその誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形体、結晶体、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。
【００９１】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、酸または塩基との反応によって産生され得る、化合物の「薬学的に許容される塩」を利用する。
【００９２】
本発明の方法の化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機酸から、または有機酸から調製されてもよい。一実施形態において、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホネート）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、及びチオシアン酸塩である。
【００９３】
一実施形態において、アミンの有機塩の例は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシル、及びスルホンクラスから選択されてよく、この例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、オキサル酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオダイド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩である。
【００９４】
一実施形態において、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム；リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含めたアルカリ金属；カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含めたアルカリ土類金属；亜鉛、バリウム、コリン、第四級アンモニウムから選択されてもよい。
【００９５】
別の実施形態において、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニン、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、及び尿素を含めた有機アミンから選択され得る。
【００９６】
一実施形態において、塩は、従来の手段によって、例えば生成物の遊離塩基または遊離酸形態を、適切な酸または塩基の１つ以上の相当物と、塩が不溶性である溶媒もしくは培地中、または真空で除去される水等の溶媒中で反応させることによって、または凍結乾燥させることによって、または既存の塩のイオンを別のイオンもしくは好適なイオン交換樹脂と交換することによって形成され得る。
【００９７】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のアミンの塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のフェノールの塩を利用する。
【００９８】
一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの遊離塩基、遊離酸、非電荷性、もしくは非複合化化合物、及び／またはその異性体、薬学的生成物、水和物、多形体、またはそれらの組み合わせを利用する。
【００９９】
一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の異性体を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の薬学的生成物を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の水和物を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の多形体を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の代謝物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載される、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、または別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の異性体、代謝物、薬学的生成物、水和物、多形体の組み合わせを含む組成物を利用する。
【０１００】
一実施形態において、「異性体」という用語には、光学的異性体及び類似体、構造的異性体及び類似体、立体構造的異性体及び類似体等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
一実施形態において、「異性体」という用語は、ＳＡＲＤ化合物の光学的異性体を包含することを意味する。本発明のＳＡＲＤが、少なくとも１つのキラル中心を含有することは、当業者によって理解されるであろう。したがって、本発明の方法において使用されるＳＡＲＤは、光学的活性形態またはラセミ形態で存在し、単離され得る。いくつかの化合物は、多形も呈し得る。本発明は、その形態が、本明細書に記載されるアンドロゲン関連病態の治療において有用な特性を有する、いかなるラセミ形態、光学的活性形態、多形形態、もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物をも包含することが理解されるべきである。一実施形態において、ＳＡＲＤは、純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、等量の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。光学的活性形態の調製方法は、当該技術分野において周知である（例えば、再結晶化技法によるラセミ形態の解像による、光学的活性型出発物質からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、化合物の水和物を更に含む。本発明は、本明細書に記載される化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドの使用も含む。
【０１０３】
一実施形態において、「水和物」という用語は、当該技術分野において既知の通り、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、またはその他を指す。
【０１０４】
本発明は、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の代謝物の使用を提供する。一実施形態において、「代謝物」は、代謝または代謝性プロセスによって別の物質から産生される任意の物質を意味する。
【０１０５】
本明細書に記載される化合物は、特に米国特許出願番号第１１／５０５，３６３号、米国特許出願番号第１１／５０５，４９９号、及び米国特許出願番号第１１／３９４，１８１号、及び米国特許出願番号第１０／４６２，８３７号（参照によりそれら全体が本明細書に完全に組み込まれる）に記載されるものを含む、当該技術分野において既知の任意の手段によって調製することができる。
【０１０６】
別の実施例において、化合物１３〜２１、１７ａ、４９、または５０は、実施例１Ａ及び実施例１Ｂに従って調製される。
【０１０７】
選択的アンドロゲン受容体分解剤の生物活性
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式Ｉの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化１７】
2018513179.tif 000019
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５が各々独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも２つが、水素でないか、あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであるか、あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１、Ｑ４、及びＱ５が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【０１０８】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式ＩＩの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化１８】
2018513179.tif 000020
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ３が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも２つが、水素でないか、あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３が、上に定義される通りであるか、
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【０１１０】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式ＩＩＩの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的生成物、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化１９】
2018513179.tif 000021
式中、
Ｚが、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、ＣＮ、またはＮＯ２であり、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
Ｑ３が、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
式中、Ｑ２及びＱ３のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであるか、
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りである。
【０１１２】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式ＩＩＩの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化２０】
2018513179.tif 000022
式中、
Ｚが、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ベンジル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換フェニルであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ３が、上に定義される通りであるか、
あるいは
Ｑ２及びＱ３が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成し、かつＱ１が、上に定義される通りであり、
該形成された炭素環式または複素環式環が、ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または１Ｈ−ピロールでない。
【０１１４】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式ＩＶの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化２１】
2018513179.tif 000023
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。
【０１１６】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式Ｖの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化２２】
2018513179.tif 000024
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮである。
【０１１８】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式ＶＩの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化２３】
2018513179.tif 000025
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
Ｑ２が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであるか、
あるいは
Ｑ１及びＱ２が、併せて接合されて置換または非置換Ｃ５〜Ｃ８炭素環式または複素環式環を形成する。
【０１２０】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の式ＶＩＩの化合物によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化２４】
2018513179.tif 000026
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、またはＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｑ１が、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮである。
【０１２２】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の構造のうちのいずれか１つから選択される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【化２５】
2018513179.tif 000027
【化２６】
2018513179.tif 000028
【０１２４】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１２５】
一実施形態において、本発明の方法は、前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、対象における進行前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、または生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、高いまたは増加する前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、または化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つによって表される。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、進行前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または進行前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、または化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つによって表される。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、転移性前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または転移性前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、または化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つによって表される。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、または化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つによって表される。
【０１３０】
一実施形態において、本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物及び／またはそれを含む組成物は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、または去勢抵抗性前立腺癌を有する男性対象の生存期間の増加に使用することができる。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法を更に受ける。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「増加する」及び「延長する」という用語は、全て同じ意味及び質を有するものとして同義的に使用することができ、これらの用語は、一実施形態において、時間の延長を指す。別の実施形態において、本明細書で使用される場合、「増加する」、「増加すること」、「増加した」という用語は、同義的に使用することができ、漸進的に（サイズ、量、数、または強度において）大きくなる実体を指し、例えば、この実体は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）または前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）である。
【０１３２】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、非転移性前立腺癌に罹患している対象において無転移生存期間（ＭＦＳ）を増加させるために使用され得る。一実施形態において、非転移性前立腺癌は、非転移性進行前立腺癌である。別の実施形態において、非転移性前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１３３】
一実施形態において、本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物、及び／またはそれを含む組成物を使用して、二重作用、例えば、前立腺癌の治療及び転移の予防を提供することができる。一実施形態において、治療される前立腺癌は、進行前立腺癌である。一実施形態において、治療される前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。一実施形態において、治療される前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、治療される前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１３４】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）への進行のリスクが高い進行前立腺癌を有する男性は、一実施形態において、２０ｎｇ／ｄＬ超の血清総テストステロン濃度でのＡＤＴ中の男性であるか、または別の実施形態において、ＡＤＴの開始時に、（１）確認されたグリーソン型４もしくは５前立腺癌、（２）転移性前立腺癌、（３）３ヶ月未満のＰＳＡ倍加時間、（４）ＰＳＡ≧２０ｎｇ／ｍＬ、または（５）原因局所療法（根治的前立腺摘出術または放射線療法）後３年未満のＰＳＡ再発のうちのいずれかを有していた、進行前立腺癌を有する男性である。
【０１３５】
高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌（高リスクｎｍＣＲＰＣ）を有する男性には、およそ１８ヶ月以下の予想無進行生存期間を有する、急速ＰＳＡ倍加時間を有する者が含まれ得る（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｋ，Ｍｏｕｌ  ＪＷ，Ｇｌｅａｖｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．２０１３．Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ  ｏｒａｌ  ｚｉｂｏｔｅｎｔａｎ（ＺＤ４０５４）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃ  Ｐｒｏｓｔ  Ｄｉｓ．Ｆｅｂ；１６：１８７−１９２）。この比較的速い疾患の進行は、このような個人に対する新規療法の重要性を強調する。一実施形態において、ＰＳＡレベルは、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、８ｎｇ／ｍＬ超である。一実施形態において、ＰＳＡ倍加時間は、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、８ヶ月未満である。別の実施形態において、ＰＳＡ倍加時間は、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、１０ヶ月未満である。一実施形態において、総血清テストステロンレベルは、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、２０ｎｇ／ｍＬ超である。一実施形態において、血清遊離テストステロンレベルは、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、精巣摘出された男性において観察されるレベルより高い。
【０１３６】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、前立腺癌に罹患している対象の無進行生存期間または全生存期間を増加させるために、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストと併せて使用されてもよい。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌である。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、外科的に去勢されている。別の実施形態において、対象は、化学的に去勢されている。
【０１３７】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、前立腺癌に罹患している対象の無進行生存期間または全生存期間を増加させるために、抗プログラム死受容体１（抗ＰＤ−１）薬（例えば、ＡＭＰ−２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−５５４等）と併せて使用されてもよい。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌である。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、外科的に去勢されている。別の実施形態において、対象は、化学的に去勢されている。
【０１３８】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、前立腺癌に罹患している対象の無進行生存期間または全生存を増加させるために、抗ＰＤ−Ｌ１薬（例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ，ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ等）と併せて使用されてもよい。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌である。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、外科的に去勢されている。別の実施形態において、対象は、化学的に去勢されている。
【０１３９】
ある特定の実施形態、前立腺癌、進行前立腺癌、ＣＲＰＣ、ｍＣＲＰＣ、及び／またはｎｍＣＲＰＣの治療は、前立腺癌関連の症状、機能、及び／または生存において臨床的に有意義な改善をもたらし得る。臨床的に有意義な改善には、癌が転移性である場合はＸ線検査的無進行生存期間（ｒＰＦＳ）の増加、及び癌が非転移性である場合は無転移生存期間（ＭＦＳ）の増加が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する男性の生存期間を増加させるために使用され得る。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法を更に受ける。
【０１４１】
一実施形態において、正常とみなされる前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベルは、年齢に依存する。一実施形態において、正常とみなされる前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベルは、男性対象の前立腺のサイズに依存する。一実施形態において、２．５〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲のＰＳＡレベルが、「高境界値」とみなされる。別の実施形態において、１０ｎｇ／ｍＬより上のＰＳＡレベルは、「高い」とみなされる。
【０１４２】
一実施形態において、変化の速度または「ＰＳＡ速度」は、高速である。一実施形態において、０．７５／年より大きい変化の速度または「ＰＳＡ速度」は、高速であるとみなされる。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌、進行前立腺癌、転移性前立腺癌、または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象における血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルの低下方法であって、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、または化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つによって表される。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、本発明のＳＡＲＤ化合物を投与することを含む、高いまたは増加するＰＳＡレベルを有する対象の治療を対象とする。一実施形態において、本発明は、進行中のＡＤＴもしくはＡＤＴの履歴、外科的去勢に依らず、または抗アンドロゲン及び／もしくはＬＨＲＨアゴニストでの治療に依らず、高いまたは増加するＰＳＡレベルを有する対象の治療を対象とする。別の実施形態において、この治療は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、または化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つを利用する。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の生存期間の増加方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物１３である。別の実施形態において、化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、化合物は、化合物１６である。別の実施形態において、化合物は、化合物１７である。別の実施形態において、化合物は、化合物１７ａである。別の実施形態において、化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、化合物は、化合物１９である。別の実施形態において、化合物は、化合物２０である。別の実施形態において、化合物は、化合物２１である。別の実施形態において、化合物は、化合物４９である。別の実施形態において、化合物は、化合物５０である。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象における血清ＰＳＡを低減する二次ホルモン療法の方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、上述の方法に関して、前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、本方法は、転移性癌に罹患している対象におけるＸ線検査的無進行生存期間（ｒＰＦＳ）を更に増加させる。別の実施形態において、本方法は、非転移性癌に罹患している対象における無転移生存期間（ＭＦＳ）を更に増加させる。一実施形態において、本方法を使用して、二重作用、例えば、前立腺癌の治療及び転移の予防を提供することができる。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを更に受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド酢酸塩である。別の実施形態において、対象は、精巣摘出術を受けていた。別の実施形態において、対象は、高いまたは増加する前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、対象は、前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴ中の前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴ中の前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、進行前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴ中の進行前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴ中の進行前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、ＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴ中のＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴ中のＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで維持されたｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴで維持されたｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで維持されたｎｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴで維持されたｎｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、本方法は、進行前立腺癌を更に治療する、抑制する、その発生を低減する、その重症度を低減する、または阻害する。別の実施形態において、本方法は、進行前立腺癌の緩和治療を更に提供する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、対象におけるＡＲ、ＡＲ−全長、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、及び／またはＡＲ−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明によるＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、及び／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の分解によって達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、及び／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の阻害によって達成される。別の実施形態において、低減は、二重ＡＲ−ＳＶ／ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＳＶ／ＡＲ−ＦＬ阻害機能によって達成される。
【０１４８】
一実施形態において、対象におけるＡＲ−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明によるＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、本方法は、対象における、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルを更に低減する。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の分解によって達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ−ＦＬの分解によって更に達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の阻害によって達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ−ＦＬの阻害によって更に達成される。別の実施形態において、低減は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能によって達成される。別の実施形態において、低減は、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能によって達成される。
【０１４９】
一実施形態において、「去勢抵抗性前立腺癌に罹患している対象」は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）で以前に治療されており、ＡＤＴに応答して、現在は血清ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬまたは＞２ｎｇ／ｍＬを有し、ＡＤＴ中に達成された底値より２５％の増加を示す対象を指す。別の実施形態において、この用語は、アンドロゲン遮断療法で維持されているにもかかわらず、血清ＰＳＡ進行を有すると診断される対象を指す。別の実施形態において、対象は、去勢レベルの血清総テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）を有する。別の実施形態において、対象は、去勢レベルの血清総テストステロン（＜２０ｎｇ／ｄＬ）を有する。別の実施形態において、対象は、少なくとも２週間離れた２回の連続した評価で上昇血清ＰＳＡを有する。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで有効に治療されていた。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴの開始後に血清ＰＳＡ応答の履歴を有する。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで治療されており、初期血清ＰＳＡ応答を有していたが、現在は血清ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬ及びＡＤＴ中に観察された底値より２５％の増加を有する。一実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１５０】
「血清ＰＳＡ応答」という用語は、一実施形態において、ＡＤＴの開始前に血清ＰＳＡ値の少なくとも９０％の低減、任意の時点における＜１０ｎｇ／ｍＬもしくは検出不可能なレベルの血清ＰＳＡ（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも５０％の減少、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも９０％の減少、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも３０％の減少、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも１０％の減少を指す。
【０１５１】
「血清ＰＳＡ進行」という用語は、一実施形態において、血清ＰＳＡの２５％以上の増加及び底値からの２ｎｇ／ｍＬ以上の絶対増加、または別の実施形態において、血清ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬ、または＞２ｎｇ／ｍＬ、及びアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の開始後の底値より２５％の増加を指す。
【０１５２】
別の実施形態において、「底値」という用語は、患者がＡＤＴを受けている間の裁定ＰＳＡレベルを指す。
【０１５３】
テストステロンは、「遊離」（つまり、生物学的に利用可能かつ未結合）または「総」（結合され、利用不可能なタンパク質のパーセンテージを含む）血清レベルとして測定され得る。一実施形態において、総血清テストステロンは、遊離テストステロン及び結合テストステロンを含む。
【０１５４】
本発明の方法は、ＡＤＴの形態と、本発明の化合物との組み合わせを投与することを含む。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアゴニストが含まれる。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストには、ロイプロリド酢酸塩（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）（全てが参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ５，４８０，６５６、ＵＳ５，５７５，９８７、ＵＳ５，６３１，０２０、ＵＳ５，６４３，６０７、ＵＳ５，７１６，６４０、ＵＳ５，８１４，３４２、ＵＳ６，０３６，９７６）、またはゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（全てが参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，１１８，５５２、ＵＳ７，２２０，２４７、ＵＳ７，５００，９６４）が含まれる。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。別の実施形態において、ＬＨＲＨアンタゴニストには、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）が含まれる。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、可逆的抗アンドロゲンが含まれる。別の実施形態において、抗アンドロゲンには、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド、デュタステリド、エンザルタミド、ニルタミド、クロルマジノン、アビラテロン、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、両側精巣摘出術が含まれる。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の生存期間の増加方法であって、治療上有効な量の、ＡＤＴの１つ以上の形態と、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせとの組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象における血清ＰＳＡレベルの低下方法であって、治療上有効な量の、ＡＤＴの１つ以上の形態と、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせとの組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。
【０１５７】
一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量の抗アンドロゲン及び本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量のＬＨＲＨアゴニスト及び本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量の抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアゴニスト、及び本発明の化合物を投与することを含む。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１５８】
一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量のリアーゼ阻害剤（例えば、アビラテロン）及び本発明の化合物を投与することを含む。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、対象におけるアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、該対象は、前立腺癌を有する。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、本発明のＳＡＲＤ化合物を投与することを含む、前立腺癌の治療または前立腺癌の進行の遅延方法を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明のＳＡＲＤ化合物を投与することを含む、前立腺癌の再発の予防及び／または治療方法を提供する。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、または転移性去勢抵抗性前立腺癌もしくは非転移性去勢抵抗性前立腺癌、または高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する対象の生存期間の増加方法であって、本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物の投与を、ＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン（ビカルタミド、フルタミド、もしくはエンザルタミド等）、抗エストロゲン、抗癌薬、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、または他の核ホルモン受容体を通じて作用する薬剤と併せて投与する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１６２】
「進行前立腺癌」という用語は、前立腺に起源を有し、前立腺を越えて、精嚢、骨盤リンパ節、もしくは骨を含めた周囲組織等、または身体の他の部分へと広く転移した転移性癌を指す。前立腺癌の病理は、悪性度の増加する順に１〜５のグリーソン等級で採点される。別の実施形態において、進行性疾患及び／または前立腺癌による死亡の著しいリスクを有する患者は、その定義に含まれるべきであり、ＩＩＢという低い病期の前立腺被膜の外側に癌を有するいかなる患者も、明らかに「進行した」疾患を有する。別の実施形態において、「進行前立腺癌」は、局所的進行前立腺癌を指し得る。
【０１６３】
進行前立腺癌を有する男性は、多くの場合、前立腺腫瘍の成長を助け得る男性性ホルモンである、アンドロゲンの産生を遮断する治療を受ける。しかしながら、抗アンドロゲン療法に最初に応答する前立腺癌は、最終的にアンドロゲンなしに成長する能力を発達させる。そのような癌は、多くの場合、ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、または去勢抵抗性と称される。
【０１６４】
一実施形態において、進行前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１６５】
「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）という用語は、患者が依然としてＡＤＴもしくは他の療法中である間に、悪化もしくは進行してテストステロンを低減する進行前立腺癌、あるいはホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科的去勢抵抗性とみなされる前立腺癌を指す。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、イントラクラインアンドロゲン合成によるＡＲ活性化の結果である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の発現の結果である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、アンタゴニストに抵抗する能力を有するＡＲ−ＬＢＤ変異の発現の結果である。別の実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、進行中のＡＤＴ及び／または外科的去勢にもかかわらず発達した進行前立腺癌である。一実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌は、以前の外科的去勢、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ロイプロリド）もしくはアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテタミド）、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））もしくはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）、ＸＬ１８４としても知られる）、または他の前立腺癌療法（例えば、ワクチン（シプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸ等）、ハーバル（ＰＣ−ＳＰＥＳ）及びリアーゼ阻害剤（アビラテロン）での継続治療にもかかわらず進行もしくは悪化し続けるか、または患者の健康に悪影響を及ぼす前立腺癌として定義され、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の増加もしくはより高い血清レベル、転移、骨転移、疼痛、リンパ節関与、腫瘍成長のサイズもしくは血清マーカーの増加、予後判定の診断マーカーの悪化、または患者の状態によって証明される。
【０１６６】
一実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌は、ホルモンナイーブ前立腺癌として定義される。
【０１６７】
多くの早期前立腺癌は、成長のためにアンドロゲンを必要とするが、進行前立腺癌は、いくつかの実施形態において、アンドロゲン非依存性またはホルモンナイーブである。一実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌を有する男性において、腫瘍細胞は、アンドロゲン（男性性特徴の発達及び維持を促進するホルモン）の不在下で成長する能力を有し得る。
【０１６８】
一実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」（ＡＤＴ）または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、外科医が精巣を除去する精巣摘出術（外科的去勢）を対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、ルテイン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体を投与することを対象とし、これらの薬物は、精巣によって生成されるテストステロンの量を低下させる。米国において使用可能なＬＨＲＨ類似体の例には、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標））、及びヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ（登録商標））が含まれる。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、抗アンドロゲンを投与することを対象とする。抗アンドロゲンは、任意のアンドロゲンを使用する身体の能力を遮断する。精巣摘出術後またはＬＨＲＨ類似体での治療中でも、少量のアンドロゲンが依然として副腎により生成される。抗アンドロゲン薬の例には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、及びニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））が含まれる。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））またはデガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））等の（進行前立腺癌を治療するために、２００８年ＦＤＡにより使用が承認された）ルテイン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストを投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、フィナステリド（Ｐｒｏｓｃａｒ（登録商標））及びデュタステリド（Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標））等の５α−レダクターゼ阻害剤を投与することを対象とする。５α−レダクターゼ阻害剤は、テストステロンを、より活性が高いアンドロゲン、５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する身体の能力を遮断する。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標））等のテストステロン生合成の阻害剤を投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、ジエチルスチルベストロールまたは１７β−エストラジオール等のエストロゲンを投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））等の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤を投与することを対象とする。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、抗アンドロゲン抵抗性前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、生存期間の増加、または阻害方法を提供する。別の実施形態において、抗アンドロゲンは、ビカルタミド、ヒドロキシフルタミド、フルタミド、またはエンザルタミドである。
【０１７０】
一実施形態において、本発明は、アビラテロン抵抗性前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、生存期間の増加、または阻害方法を提供する。
【０１７１】
筋委縮（ＭＡ）は、筋肉の消耗または減損、及び筋質量の減少を特徴とする。例えば、ポリオ後ＭＡは、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）の一部として起こる筋消耗である。萎縮には、脆弱、筋疲労、及び疼痛が含まれる。
【０１７２】
別の種類のＭＡは、Ｘ連鎖球脊髄性萎縮症（ＳＢＭＡ−ケネディ病としても知られる）である。この疾患は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子内の血管から生じ、男性だけに影響を及ぼし、その発症は、後期青春期から成人期においてである。四肢近位及び球筋力低下は、場合によっては車椅子への依存を含む身体的制約をもたらす。変異は、アンドロゲン受容体（ｐｏｌｙＱ  ＡＲ）のＮ末端ドメインにおいて伸長ポリグルタミン鎖をもたらす。内在性アンドロゲン（テストステロン及びＤＨＴ）によるｐｏｌｙＱ  ＡＲの結合及び活性化は、変異体アンドロゲン受容体の展開及び核移行をもたらす。これらのステップが発病に必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）及び良く理解されていない神経筋変性をもたらす。現在、疾患修飾治療は存在しないが、症状誘導治療のみが存在する。細胞機構を利用してその分解を促進することによって、ｐｏｌｙＱ  ＡＲを毒性の近位メディエーターとして標的とする試みは、治療的介入に期待できる。本明細書で報告されるもの等の選択的アンドロゲン受容体分解剤は、様々なアンドロゲン受容体（全長、スプライス変異型、抗アンドロゲン抵抗性変異体等）に結合し、分解するため、それらがＳＢＭＡの治療のための有望な手掛かりであることを示す。この見解は、末梢ｐｏｌｙＱ  ＡＲアンチセンス療法が、ＳＢＭＡのマウスモデルにおいて疾患を救済するという観察によって支持される（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７，７７４−７８４，Ｍａｙ  ８，２０１４）。
【０１７３】
一実施形態において、本発明は、ケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体関連病態」または「アンドロゲン感受性疾患または障害」は、アンドロゲン受容体によって調節されるか、またはその発病が、アンドロゲン受容体の活性に依存する、病態、疾患、または障害である。アンドロゲン受容体は、身体の大部分の組織において発現されるが、特に前立腺及び皮膚において過剰発現される。ＡＤＴは、長年にわたって前立腺癌治療の主軸であり、ＳＡＲＤもまた、様々な前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺肥大、及び他の前立腺の病気の治療に有用であり得る。
【０１７５】
一実施形態において、本発明は、良性前立腺肥大の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１７６】
一実施形態において、本発明は、前立腺肥大の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１７７】
一実施形態において、本発明は、高増殖性前立腺障害及び疾患の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１７８】
皮膚に対するＡＲの効果は、十代及び早期成年に一般的な性二形性及び思春期関連の皮膚科学的問題において明らかである。思春期の高アンドロゲン症は、硬毛成長、皮脂産生を刺激し、十代男性の座瘡、尋常性座瘡、過剰皮脂、化膿性汗腺炎、多毛症、男性型多毛症、高有毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性型脱毛症、及び他の皮膚科学的病気の素因となる。抗アンドロゲンは、理論的に、論じられる高アンドロゲン性皮膚科学的疾患を予防するはずであるが、それらは、局所的に適用された場合、毒性、性的副作用、及び有効性の不足によって制限される。本発明のＳＡＲＤは、リガンド依存性及びリガンド非依存性ＡＲ活性化を強力に阻害し、血清中の短い生物学的半減期を有し、局所的に製剤化された本発明のＳＡＲＤが、全身的副作用のリスクなしに、座瘡、脂漏性皮膚炎、及び／または多毛症によって影響される領域に適用され得ることを示唆する。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、尋常性座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８１】
一実施形態において、本発明は、脂漏症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、脂漏性皮膚炎の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８３】
一実施形態において、本発明は、汗腺膿瘍の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８４】
一実施形態において、本発明は、多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、男性型多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８６】
一実施形態において、本発明は、高有毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８７】
一実施形態において、本発明は、脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／または組成物は、脱毛、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、またはストレスによって誘導される脱毛症における適用または治療に使用することができる。一実施形態において、「脱毛」または「脱毛症」は、非常に一般的な種類の男性型禿髪症と同様の禿髪症を指す。禿髪症は、典型的に頭皮上のパッチ脱毛から始まり、完全禿髪症及び更には体毛の喪失へと進行する場合がある。脱毛は、男性及び女性の両方に影響する。
【０１８９】
一実施形態において、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９０】
本発明のＳＡＲＤはまた、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群（ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒ  ｕｔｅｒｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び／または膣乾燥等の女性におけるホルモン病態の治療にも有用であり得る。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、性早熟症または思春期早発症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、月経困難症または無月経症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９３】
一実施形態において、本発明は、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、または異常子宮出血の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９４】
一実施形態において、本発明は、任意の高アンドロゲン性疾患（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９５】
一実施形態において、本発明は、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、または多嚢胞性卵巣症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、または膣乾燥の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９７】
本発明のＳＡＲＤはまた、性的倒錯、性行動亢進、性嗜好異常、アンドロゲン精神病、男性化、アンドロゲン不感性症候群（ＡＩＳ）、例えば完全ＡＩＳ（ＣＡＩＳ）及び部分的ＡＩＳ（ＰＡＩＳ）の治療、ならびに動物における排卵の改善における有用性も見出す。
【０１９８】
一実施形態において、本発明は、性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０１９９】
一実施形態において、本発明は、アンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２００】
一実施形態において、本発明は、男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２０１】
一実施形態において、本発明は、アンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。一実施形態において、アンドロゲン不感性症候群は、完全アンドロゲン不感性症候群である。別の実施形態において、アンドロゲン不感性症候群は、部分的アンドロゲン不感性症候群である。
【０２０２】
一実施形態において、本発明は、動物における排卵の増加、調節、または改善方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２０３】
本発明のＳＡＲＤはまた、前立腺癌、乳癌、精巣癌、卵巣がん、及び泌尿生殖器癌等のホルモン依存性癌の治療にも有用であり得る。更に、局所または全身ＳＡＲＤ投与は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）及び異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）等のホルモン依存性癌の前駆体の治療にも有用である。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、乳癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、精巣癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２０６】
一実施形態において、本発明は、子宮癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２０７】
一実施形態において、本発明は、卵巣癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、泌尿生殖器癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２０９】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌の前駆体の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。一実施形態において、前立腺癌の前駆体は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）である。別の実施形態において、前立腺癌の前駆体は、異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）である。
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ関連固形腫瘍の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法を対象とする。別の実施形態において、腫瘍は、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。別の実施形態において、腫瘍は、膀胱癌である。血清テストステロンは、ＨＣＣの発達と正の関係があり得る。疫学的、実験的観察、及び明白に男性が女性より実質的に高い膀胱癌のリスクを有するという事実に基づいて、アンドロゲン及び／またはＡＲは、膀胱癌の開始においても役割を果たす。
【０２１１】
本発明のＳＡＲＤはまた、乳癌、脳癌、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲腺腫、骨肉腫、ＣＮＳ、黒色腫、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、及び転移性骨疾患等のＡＲを含む、他の癌の治療にも有用であり得る。
【０２１２】
一実施形態において、本発明は、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２１３】
一実施形態において、本発明は、転移性骨疾患の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２１４】
一実施形態において、本発明は、脳癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２１５】
一実施形態において、本発明は、皮膚癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２１６】
一実施形態において、本発明は、卵巣癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２１７】
一実施形態において、本発明は、膀胱癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２１８】
一実施形態において、本発明は、リンパ腫の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２１９】
一実施形態において、本発明は、肝臓癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２０】
一実施形態において、本発明は、腎臓癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２１】
一実施形態において、本発明は、骨肉腫の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２２】
一実施形態において、本発明は、膵臓癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２３】
一実施形態において、本発明は、子宮内膜癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２４】
一実施形態において、本発明は、肺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。一実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０２２５】
一実施形態において、本発明は、中枢神経系癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、結腸癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２７】
一実施形態において、本発明は、黒色腫の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２８】
一実施形態において、本発明は、対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２２９】
一実施形態において、本発明は、対象における子宮類線維症癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、創傷を負っている対象の治療、またはその発生の低減、またはその重症度の軽減、または対象における創傷の治癒の強化もしくは促進方法であって、該対象に、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２３１】
一実施形態において、本発明は、火傷を負っている対象の治療、またはその発生の低減、またはその重症度の軽減、または対象における創傷の治癒の強化もしくは促進方法であって、該対象に、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２３２】
創傷及び／または潰瘍は、通常は皮膚から突出して、または粘膜表面上に、または臓器内の梗塞の結果として見出される。創傷は、軟性組織の欠陥もしくは病変、または基礎疾患の結果であり得る。一実施形態において、「創傷」という用語は、組織構造の正常な完全性の崩壊を伴う身体傷害を示す。この用語はまた、「傷」、「病変」、「壊死」、及び「潰瘍」という用語を包含することも意図する。一実施形態において、「傷」という用語は、皮膚または粘膜の任意の病変を指し、「潰瘍」という用語は、臓器または組織の表面の局所欠陥または陥没を指し、壊死性組織の崩壊によって産生される。病変は、一般に任意の組織欠陥に関する。壊死は、感染、傷害、炎症、または梗塞から生じる死細胞に関する。これらの全ては、「創傷」という用語によって包含され、任意の治癒が開始される前、または更には外科的切開のような特定の創傷が形成される前の段階（予防的治療）を含む、治癒過程における任意の特定の段階にある任意の創傷を示す。
【０２３３】
本発明に従って予防及び／または治療され得る創傷の例は、例えば、非感染創、挫創、切開創、裂傷、非穿通創（すなわち、皮膚分裂はないが、基底構造への傷害がある創傷）、開放創、穿通創、貫通創、穿刺創、感染創、皮下創等である。傷の例は、床擦れ、口内炎、単純疱疹、褥瘡等である。潰瘍の例は、例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧虚血性潰瘍、うっ血性潰瘍、下腿潰瘍（静脈性潰瘍）、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、症状性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯潰瘍、例えば、淋病によって引き起こされる性病性潰瘍（尿道炎、子宮頚内膜炎、及び直腸炎を含む）である。本発明に従って良好に使用され得る創傷または傷に関連する病態は、火傷、炭疽症、破傷風、ガス壊疽、猩紅熱、丹毒、鬚毛瘡、毛包炎、伝染性膿痂疹、または水疱性膿痂疹等である。多くの場合、「創傷」と「潰瘍」及び「創傷」と「傷」という用語の使用の間にある程度の重なりがあり、更にこれらの用語は、多くの場合ランダムに使用される。したがって、上述の通り、本文脈において「創傷」という用語は、「潰瘍」、「病変」、「傷」、及び「梗塞」という用語を包含し、これらの用語は、別途指示されない限り区別なく使用される。
【０２３４】
本発明に従って治療されるべき創傷の種類には、ｉ）外科的、外傷的、感染性、虚血性、熱性、化学的、及び水疱性創傷等の一般創傷；ｉｉ）例えば、抜歯後創傷、特に嚢胞及び膿瘍、潰瘍、及び細菌性、ウイルス性、または自己免疫性起源、機構的、化学的、熱的、感染性、及び苔癬様創傷の病変の治療と関連する歯内治療学的創傷、等の口腔に特異的な創傷（ヘルペス潰瘍、アフタ性口内炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、及び口腔灼熱症候群が、特定の例である）、ならびにｉｉｉ）例えば、新生物、火傷（例えば、化学的、熱的）、病変（細菌性、ウイルス性、自己免疫性）、咬傷、及び外科的切開等の皮膚上の創傷も含まれる。創傷を分類する別の方法は、ｉ）外科的切開、小擦傷、及び小咬傷に起因するわずかな組織損失、または著しい組織損失としてである。後者の群には、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、裂傷、重症咬傷、熱火傷、及びドナー部位創傷（軟組織及び硬組織中）、ならびに梗塞が含まれる。
【０２３５】
本発明の他の態様において、予防及び／または治療されるべき創傷は、非感染性創傷、梗塞、挫創、切開創傷、裂傷、穿通創、開放創、穿通創、貫通創、穿刺創、感染創、及び皮下創からなる群から選択される。
【０２３６】
本発明に関連して重要である他の創傷は、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、重症咬傷、熱火傷、及びドナー部位創傷等の創傷である。
【０２３７】
虚血性潰瘍及び褥瘡は、通常は、非常にゆっくり治癒する創傷であり、特にそのような場合、当然のことながら、改善したより急速な治癒が、患者にとって非常に重要である。更に、そのような創傷を負っている患者の治療にかかる費用は、治癒が改善され、より急速に起こる場合に顕著に低減する。
【０２３８】
ドナー部位創傷は、例えば、身体の一部分から身体の別の部分への硬組織の除去に関連して、例えば、移植に関連して起こる創傷である。そのような手術から生じる創傷は、非常に痛いため、改善された治癒が最も大切である。
【０２３９】
「皮膚」という用語は、皮膚の表皮層、及び皮膚表面が多少傷害されている場合は皮膚の真皮層も包含して非常に広義に使用される。角質層とは別に、皮膚の表皮層は、皮膚の外部（上皮）層であり、より深い結合組織層は、真皮と呼ばれる。
【０２４０】
皮膚は、身体の最も露出した部分であるため、例えば、裂傷、切傷、擦傷、火傷、及び凍傷等の様々な種類の傷害、または様々な疾患から生じる傷害を特に受けやすい。更に、多くの皮膚が、しばしば事故において破壊される。しかしながら、皮膚の重要な障壁及び生理的機能に起因して、皮膚の完全性は、個体の健康にとって重要であり、いかなる破傷または裂傷も、その継続した存在を保護するために身体によって満たされなければならない脅威を表す。
【０２４１】
皮膚上の傷害とは別に、あらゆる種類の組織（すなわち、軟組織及び硬組織）に傷害が存在する場合もある。粘膜及び／または皮膚を含む軟組織上の傷害は、特に本発明と関連する。
【０２４２】
皮膚上または粘膜上の創傷の治癒は、一連の段階を経て、皮膚または粘膜の修復または再生のいずれかをもたらす。近年、再生及び修復は、起こり得る２種類の治癒として区別されてきた。再生は、喪失した組織の構造及び機能が完全に新生される生物学的過程として定義され得る。一方で修復は、崩壊した組織の継続性が、喪失した組織の構造及び機能を複製しない新たな組織によって回復される生物学的過程である。
【０２４３】
創傷の大半は、修復を通じて治癒し、形成された新たな組織が、元の組織（瘢痕組織）とは構造的かつ化学的に異なることを意味する。組織修復の早期において、ほぼ常に関与する１つの過程は、組織傷害の領域における一過性結合組織の形成である。この過程は、線維芽細胞による新たな細胞外コラーゲンマトリクスの形成によって開始する。次いで、この新たな細胞外コラーゲンマトリクスは、最終治癒過程中の結合組織の支持体である。最終治癒は、大部分の組織において、結合組織を含有する瘢痕形成である。例えば、皮膚及び骨等の再生特性を有する組織において、最終治癒には、元の組織の再生が含まれる。この再生された組織はまた、いくつかの瘢痕特徴、例えば、治癒した骨折の厚化を頻繁に有する。
【０２４４】
通常の状況下で、身体は、皮膚障壁または粘膜の完全性を回復するために、傷ついた皮膚または粘膜を治癒するための機構を提供する。わずかな裂傷または創傷の修復過程であっても、数時間及び数日から数週間に及ぶ期間を要し得る。しかしながら、潰瘍形成において、治癒は非常に遅い可能性があり、創傷が長期間、すなわち数ヶ月または更には数年にわたって持続し得る。
【０２４５】
火傷は、低減したテストステロンレベルと関連し、性腺機能不全症は、遅延した創傷治癒と関連する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明に従うＳＡＲＤの投与による、創傷または火傷を負っている対象の治療を提供する。一実施形態において、ＳＡＲＤは、火傷もしくは創傷の解消を促進するか、または別の実施形態において、火傷もしくは創傷の治癒過程に関与するか、または火傷もしくは創傷の二次的合併症を治療する。
【０２４６】
一実施形態において、火傷または創傷の治療は、創傷治癒の促進因子である、追加の成長因子様上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子−α（ＴＧＦ−α）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、酸性線維芽細胞成長因子（α−ＦＧＦ）及び塩基性線維芽細胞成長因子（β−ＦＧＦ）を含む線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、及びインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２）、またはそれらの組み合わせの使用を更に組み込む。
【０２４７】
創傷治癒は、創傷引張強度、ヒドロキシプロリンまたはコラーゲン含有量、プロコラーゲン発現、及び再上皮化を含む、当該技術分野において既知の多くの手順によって測定され得る。例として、本明細書に記載されるＳＡＲＤは、１日当たり約０．１〜１ｍｇの投与量で経口的または局所的に投与される。治療的有効性は、創傷治癒の強化における有効性として測定される。強化された創傷治癒は、治癒時間の減少、コラーゲン密度の増加、ヒドロキシプロリンの増加、合併症の低減、引張強度の増加、及び瘢痕組織の細胞性の増加等の既知の技法によって測定され得る。
【０２４８】
一実施形態において、「治療する」または「治療」という用語には、予防的ならびに障害緩解的治療が含まれる。「低減する」、「抑制する」、及び「阻害する」という用語は、別の実施形態において、疾患、障害、もしくは病態の発生、重症度、もしくは発病の軽減するもしくは減少させるか、または別の実施形態において遅延させるか、または別の実施形態において低減するという、それらの一般に離間される意味を有する。いくつかの実施形態において、治療という用語は、疾患、障害、または病態と関連した症状の進行の遅延、その再発の延長、その発生の低減、または改善を指す。一実施形態において、「治療する」、「低減する」、「抑制する」、または「阻害する」という用語は、示された疾患、障害、または病態に関連して、罹患率、死亡率、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態において、「進行」という用語は、重症度の範囲の増加、進展、成長、または悪化を指す。「再発」という用語は、別の実施形態において、寛解後の疾患の回帰を意味する。一実施形態において、本発明の治療方法は、疾患の重症度、または別の実施形態において疾患と関連した症状を低減するか、または別の実施形態において、疾患中に発現されたバイオマーカーのレベルを低減する。
【０２４９】
一実施形態において、「治療する」という用語、及びそれに含まれる態様は、示される疾患、障害、もしくは病態を有する対象、またはいくつかの実施形態において、示される疾患、障害、もしくは病態の素因がある対象への投与を指す。「に素因がある」という用語は、特に、示される疾患の発生、重症度等の傾向または統計的増加と関連する遺伝子プロファイルまたは家族の関係を指すとみなされるものとする。いくつかの実施形態において、「に素因がある」という用語は、特に、示される疾患の増加したリスクと関連する生活スタイルを指すとみなされるものとする。いくつかの実施形態において、「に素因がある」という用語は、特に、示される疾患と関連するバイオマーカーの存在を指すとみなされるものとし、例えば、癌において、「に素因がある」という用語は、示される癌のる前癌性前駆体の存在を含み得る。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、「発病を低減する」という用語は、特定の疾患、障害、または病態と関連する組織損傷または臓器損傷を低減することを包含することと理解されるものとする。別の実施形態において、「発病を低減する」という用語は、問題の疾患、障害、または病態と共に、関連するものの発生または重症度を包含することと理解されるものとする。別の実施形態において、「発病を低減する」という用語は、示される症状またはそれに関連する症状と共に、関連する疾患、障害、または病態の数を低減することを包含することと理解されるものとする。
【０２５１】
薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、記載される化合物を含む組成物を投与することを含む、使用方法を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」は、薬学的に許容される担体または希釈剤と併せて、「治療上有効な量」の活性成分、すなわち、本発明の化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」は、所与の病態及び投与計画に治療効果を提供する量を指す。
【０２５２】
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、対象を本発明の化合物と接触させることを指す。本明細書で使用される場合、投与は、インビトロ、すなわち試験管内で、またはインビボ、すなわち生きた生物、例えばヒトの細胞もしくは組織内で達成され得る。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を男性対象に投与することを包含する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を女性対象に投与することを包含する。
【０２５３】
本発明は、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の薬学的生成物を提供する。「薬学的生成物」という用語は、他の実施形態において、例えば本明細書に記載される薬学的使用に好適な組成物（薬学的組成物）を指す。
【０２５４】
本発明の化合物は、単独でまたは製剤の活性成分として投与され得る。故に、本発明はまた、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含有する、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の薬学的組成物を含む。
【０２５５】
本発明に従う化合物の投与に好適な様々な製剤を調製するための手順を説明する、多くの標準対照が使用可能である。可能性のある製剤及び調製の例は、例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｔｏｒｓ）現行版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．による出版、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３−１５９３（現行版）に含まれている。
【０２５６】
投与形態及び剤形は、所与の治療適用に望ましく有効である化合物または組成物の治療量に密接に関連する。
【０２５７】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、当業者に既知の任意の方法によって、例えば、経口的、非経口的、血管内、側癌的、経粘膜的、経皮的、筋肉内、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下、舌下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、膣内、吸入によって、直腸的、腫瘍内、または組成物が組織に送達され得る任意の手段（例えば、針もしくはカテーテル）によって対象に投与され得る。代替的に、皮膚、眼、または粘膜表面への適用のために局所投与が望ましい場合がある。別の投与方法は、吸引またはエアロゾル製剤によるものである。更に、別の実施形態において、薬学的組成物は、体表面に局所的に投与されてもよく、したがって局所投与に好適な形態で製剤化される。好適な局所製剤には、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、ドロップ等が含まれる。局所投与の場合、本発明の化合物またはそれらの生理学的に耐容される誘導体、例えば塩、エステル、Ｎ−オキシド等が、薬学的担体を含むかまたは含まない生理学的に許容される希釈剤中の溶液、懸濁液、またはエマルジョンが調製され、適用される。
【０２５８】
好適な剤形には、経口、直腸、舌下、粘膜、鼻腔、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ、及び子宮内投与、ならびに活性成分の全身送達のための他の剤形が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、経口投与に好適な製剤が好ましい。いくつかの適用において、局所投与に好適な製剤が好ましい。
【０２５９】
局所投与典型的な実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、局所的に投与される。局所投与は、多毛症、脱毛症、座瘡、及び過剰皮脂に特に適切である。用量は異なるが、一般的なガイドラインとして、化合物は、皮膚科学的に許容される担体中に、約０．０１〜５０ｗ／ｗ％、より典型的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で存在する。典型的に、皮膚科学的調製物は、罹患した領域に１日１〜４回適用される。「皮膚科学的に許容される」は、皮膚または毛髪に適用され得る担体を指し、薬物が作用部位に拡散するのを可能にする。より具体的には、アンドロゲン受容体の阻害またはアンドロゲン受容体の分解が望まれる部位を指す。
【０２６０】
更なる実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を局所的に使用して脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を緩和する。アンドロゲンは、毛髪成長及び脱毛の両方に甚大な影響を及ぼす。髭及び陰毛等の大部分の身体部位において、アンドロゲンは、毛髪サイクルの成長相（成長期）を延長し、毛包サイズを増加させることによって毛髪成長を刺激する。頭皮上の毛髪成長は、アンドロゲンを必要としないが、逆説的に、アンドロゲンは、遺伝子的に素因がある個人における頭皮上の禿髪（アンドロゲン性脱毛症）に必須であり、成長期の期間及び毛包サイズの漸進性減少が存在する。アンドロゲン性脱毛症は、女性においても一般的であり、通常は男性に見られるパターン化を示すのではなく拡散した脱毛として提示する。
【０２６１】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、最も典型的にアンドロゲン性脱毛症を緩和するために使用されるが、本発明は、この特定病態に限定されない。式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を使用して、任意の種類の脱毛症を改善することができる。非アンドロゲン性脱毛症の例には、円形脱毛症、放射線療法または化学療法に起因する脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症等が含まれる。本出願で使用される場合、「脱毛症」は、頭皮上の部分的または完全脱毛を指す。
【０２６２】
故に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、禿髪を予防または軽減するために、頭皮及び毛髪に局所的に適用され得る。更に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、頭皮上の毛髪の成長または再成長を誘導または促進するために、局所的に適用され得る。
【０２６３】
本発明の更なる実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、そのような毛髪成長が望まれない領域において毛髪の成長を予防するために、局所的に適用される。そのような使用の１つは、多毛症を軽減することになる。多毛症は、通常は毛髪を有しない領域（すなわち、女性の顔）における過剰な毛髪成長である。そのような不適切な毛髪成長は、女性において最も一般的であり、閉経時に頻繁に見られる。式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の局所投与は、この不適切または望まれない毛髪成長の低減または排除につながるこの病態を軽減する。
【０２６４】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を局所的に使用して、皮脂産生を減少させることもできる。皮脂は、トリグリセリド、蝋エステル、脂肪酸、ステロールエステル、及びスクアレンで構成される。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞内で産生され、これらの細胞が老化するにつれて蓄積する。成熟時に、腺房細胞は溶解し、皮脂を管腔に放出し、それにより皮膚の表面上に堆積され得る。
【０２６５】
一部の個体において、過剰量の皮脂が皮膚の上に分泌される。これは、多くの有害結果を有し得る。皮脂は、座瘡の原因物質であるＰｒｏｐｉｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅの主要な食餌源であるため、座瘡を悪化させ得る。それが皮膚に脂ぎった外観をもたらし得、通常は審美的に魅力がないとみなされる。
【０２６６】
皮脂の形成は、成長因子及びアンドロゲンを含む様々なホルモンによって調節される。アンドロゲンが皮脂腺に対して影響を及ぼす細胞及び分子機構は、完全に解明されていない。しかしながら、臨床実験は、アンドロゲンが皮脂産生に対して及ぼす影響を証明する。皮脂産生は、アンドロゲンレベルが最高となる思春期の間に著しく増加する。故に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、皮脂の分泌を阻害し、故に皮膚の表面上の皮脂量を低減する。式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を使用して、座瘡または脂漏性皮膚炎等の様々な皮膚疾患を治療することができる。
【０２６７】
過剰皮脂産生と関連する疾患の治療に加えて、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を使用して、審美的効果を達成することもできる。一部の消費者は、過剰活性皮脂腺に罹患していると考えている。彼らは、皮膚が油性であるため魅力的でないと感じている。このような個人は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を用いて皮膚上の皮脂量を減少させることができる。皮脂の分泌を減少させることは、そのような病態に罹患している個人において、油性皮膚を緩和する。
【０２６８】
本発明の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、典型的に局所的に投与される。本明細書で使用される場合、局所は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の、皮膚及び／または毛髪への直接適用を指す。本発明による局所組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、及び皮膚科学において日常的に使用される任意の他の製剤の形態であり得る。
【０２６９】
故に、更なる実施形態は、上記の式Ｉ〜ＶＩＩに対応する化合物のうちの少なくとも１つを含む、審美的または薬学的組成物、特に皮膚科学的組成物に関する。そのような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容される担体との混和物中に０．００１％〜１０％  ｗ／ｗ％の化合物、より典型的には０．１〜５ｗ／ｗ％の化合物を含有する。そのような組成物は、典型的に１日１〜４回適用される。そのような製剤の調製方法に関する考察について、読者の関心は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｄｉｔｉｏｎ  １７，Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに向けられる。
【０２７０】
本発明に従う組成物はまた、洗浄石鹸またはバーを構成する固形調製物からなり得る。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
【０２７１】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、水性、アルコール、もしくは水性アルコール溶液の形態で、またはクリーム、ゲル、エマルジョン、もしくはムースの形態で、または代替的に圧力下で推進剤も含むエアロゾル組成物の形態で毛髪に使用することもできる。本発明による組成物は、ヘアケア組成物、特にシャンプー、ヘアセットローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム、またはゲル、染料組成物、脱毛を防ぐためのローションまたはゲル等でもあり得る。本発明による皮膚科学的組成物中の様々な構成体の量は、考慮される分野において従来使用されるものである。
【０２７２】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を含有する医薬品及び化粧品は、典型的に小売流通のためにパッケージ化される（すなわち、製品）。そのような物品は、製品の使用方法を患者に説明する様式でラベル化され、パッケージ化される。そのような説明には、治療される病態、治療期間、投与スケジュール等が含まれる。
【０２７３】
フィナステリドまたはフルタミド等の抗アンドロゲンは、皮膚においてある程度、アンドロゲン活性を減少させるか、またはアンドロゲン作用を遮断するが、望まれない全身効果を被ることが示されてきた。代替アプローチは、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を罹患した領域に局所的に適用することである。一実施形態において、そのようなＳＡＲＤ化合物は、強力であるが局所的なＡＲ活性の阻害を呈するであろう。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、強力であるが局所的なＡＲ活性の分解を呈するであろう。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、対象の全身循環に浸透しないであろう。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、血液中への進入時に急速に代謝され、全身曝露を限定するであろう。
【０２７４】
そのような薬学的剤形を調製するために、活性成分を、従来の薬学的化合技法に従って薬学的担体と混合することができる。担体は、投与に望まれる調製形態に応じて多種多様な形態を取り得る。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、当業者に周知である。担体または希釈剤は、固形製剤のための固形担体もしくは希釈剤、液体製剤のための液体担体もしくは希釈剤、またはそれらの混合物であり得る。
【０２７６】
固形担体／希釈剤には、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース材料（例えば、微結晶セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７７】
経口投与及び非経口：経口剤形の組成物の調製において、通常の薬学的媒質のうちのいずれかを用いることができる。故に、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液等の液体経口調製物の場合、好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等が含まれる。例えば、粉末、カプセル、及び錠剤等の固形経口調製物の場合、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤等が含まれる。投与の容易さに起因して、錠剤及びカプセルは、最も有益な経口投与単位形態を表す。望まれる場合、錠剤は、標準技法によって糖コーティングまたは腸溶性コーティングされてもよい。
【０２７８】
非経口製剤の場合、担体は通常、滅菌水を含むが、他の成分、例えば可溶性を助ける、または保存のための成分が含まれてもよい。注射剤は、適切な安定剤が用いられ得る場合に調整されてもよい。
【０２７９】
いくつかの適用において、例えば、リポソームもしくは他の封止剤媒質中の活性剤のカプセル化によって、または例えば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、及び多糖類等の好適な生分子上の二価結合、キレート化、もしくは会合配位による活性剤の固定によって、「ベクトル化」形態の活性剤を用いることが有益であり得る。
【０２８０】
経口投与に好適な製剤を使用する本発明の治療方法は、カプセル、カシェット、錠剤、または舐剤等の別個の単位として提示されてもよく、各々が、既定量の活性成分を、例えば粉末または顆粒として含有する。任意に、シロップ、エリキシル、エマルジョン、またはドラフト等の水性アルコールまたは非水性液体中の懸濁液が用いられてもよい。
【０２８１】
錠剤は、圧縮もしくは成形、または湿式造粒によって、任意に１つ以上の副成分と共に作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、例えば、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または抜染剤と任意に混合される、粉末または顆粒等の自由流動形態である活性化合物と共に圧縮することによって調製することができる。粉末状活性化合物と、好適な担体との混合物で構成される成形錠剤は、好適な機械において成形することによって作製することができる。
【０２８２】
シロップは、活性化合物を、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液に添加することによって作製することができ、これに任意の副成分（複数可）が添加されてもよい。そのような副成分（複数可）には、香味剤、好適な保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、及びポリヒドロキシアルコール等の任意の他の成分の可溶性を高める薬剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールが含まれ得る。
【０２８３】
非経口投与に好適な製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張性である活性化合物の滅菌水性調製物（例えば、生理食塩液）を含み得る。そのような製剤には、化合物が血液成分または１つ以上の臓器を標的とするように設計された、懸濁剤及び増粘剤、ならびにリポソームまたは他の微粒子系が含まれ得る。これらの製剤は、単位用量または多用量形態で提示され得る。
【０２８４】
非経口投与は、全身送達の任意の好適な形態を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内（例えば、腹腔内）等であり得、注入ポンプ（外部もしくは埋込型）または望まれる投与形態に適切な任意の他の好適な手段によって行うことができる。
【０２８５】
経鼻及び他の粘膜スプレー製剤（例えば、吸入形態）は、活性化合物の精製水溶液を、保存剤及び等張剤と共に含み得る。そのような製剤は、好ましくは、鼻膜または他の粘膜と一致するｐＨ及び等張錠剤に調整される。代替的に、それらは、ガス担体中に懸濁された細分化固形粉末の形態であり得る。そのような製剤は、任意の好適な手段または方法によって、例えば、噴霧器、霧化器、計量吸入器等によって送達され得る。
【０２８６】
直腸投与のための製剤は、ココアバター、硬化脂肪、または硬化脂肪カルボン酸等の好適な担体と共に、坐薬として提示され得る。
【０２８７】
経皮製剤は、活性剤を、セルロース媒質、例えばメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース等のチキソトロピックまたはゼラチン質担体に組み込むことによって調製することができ、結果として得られる製剤は、着用者の肌と皮膚接触して固定されるように適応された経皮デバイスに封入される。
【０２８８】
前述の成分に加えて、本発明の製剤は、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、潤沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等から選択される１つ以上の副成分（複数可）を更に含んでもよい。
【０２８９】
本発明の製剤は、即時放出、持続放出、遅発性放出、または当業者に既知の任意の他の放出プロファイルを有し得る。
【０２９０】
本発明は、いくつかの実施形態において、「本発明の化合物」と称される、本明細書に記載される化合物の任意の実施形態を包含することを理解されたい。
【０２９１】
哺乳動物、特にヒトへの投与の場合、医師が、個人に最も好適となり、特定個人の年齢、体重、及び応答によって異なり得る、実際の投与量及び治療期間を決定することが予想される。
【０２９２】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、様々な投与量での投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１〜３０００ｍｇの投与量で投与される。追加の実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１〜１０ｍｇ、１日当たり３〜２６ｍｇ、１日当たり３〜６０ｍｇ、１日当たり３〜１６ｍｇ、１日当たり３〜３０ｍｇ、１日当たり１０〜２６ｍｇ、１日当たり１５〜６０ｍｇ、１日当たり５０〜１００ｍｇ、１日当たり５０〜２００ｍｇ、１日当たり１００〜２５０ｍｇ、１日当たり１２５〜３００ｍｇ、１日当たり２０〜５０ｍｇ、１日当たり５〜５０ｍｇ、１日当たり２００〜５００ｍｇ、１日当たり１２５〜５００ｍｇ、１日当たり５００〜１０００ｍｇ、１日当たり２００〜１０００ｍｇ、１日当たり１０００〜２０００ｍｇ、１日当たり１０００〜３０００ｍｇ、１日当たり１２５〜３０００ｍｇ、１日当たり２０００〜３０００ｍｇ、１日当たり３００〜１５００ｍｇ、または１日当たり１００〜１０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり４０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり６７．５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり７５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり８０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり３００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり６００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１０００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１５００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２０００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２５００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり３０００ｍｇの投与量で投与される。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２９３】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、様々な投与量での投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、３ｍｇの投与量で投与される。追加の実施形態において、本発明の化合物は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、または３０００ｍｇの投与量で投与される。別の実施形態において、化合物は、化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つである。
【０２９４】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、様々な投与量での投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。追加の実施形態において、本発明の化合物は、０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。
【０２９５】
一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を含む薬学的生成物の使用を提供する。追加の実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖ、式ＶＩ、もしくは式ＶＩＩの化合物、または化合物１３〜２１、４９、５０、及び１７ａのうちのいずれか１つを含む薬学的組成物の使用を提供する。
【０２９６】
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、固形剤である。別の実施形態において、薬学的組成物は、錠剤である。別の実施形態において、薬学的組成物は、カプセルである。別の実施形態において、薬学的組成物は、溶液である。別の実施形態において、薬学的組成物は、経皮パッチである。
【０２９７】
一実施形態において、本発明の化合物、またはそれを含む組成物の使用は、当業者によって理解される通り、対象において望まれる応答を阻害、抑制、強化、または刺激することにおいて有用性を有する。別の実施形態において、組成物は、その活性が本発明の化合物が投与されている特定の適用に有用である、追加の活性成分を更に含み得る。
【０２９８】
哺乳動物、特にヒトへの投与の場合、医師が、個人に最も好適となり、特定個人の年齢、体重、遺伝学、及び／または応答によって異なり得る、実際の投与量及び治療期間を決定することが予想される。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物のうちのいずれかは、本発明の化合物を、本明細書に記載される任意の形態または実施形態で含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のうちのいずれかは、本明細書に記載される任意の形態または実施形態の本発明の化合物からなる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のうち、本明細書に記載される任意の形態または実施形態の本発明の化合物から本質的になる。いくつかの実施形態において、「含む」という用語は、製薬業界において既知の通り、本発明の化合物等の示された活性剤の包含、ならびに他の活性剤、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、柔軟剤、安定剤等の包含を指す。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」という用語は、唯一の活性成分が、示される活性成分である組成物を指すが、製剤を安定させる、保存する等のためのものであるが、示される活性成分の治療効果に直接関与しない他の化合物が含まれてもよい。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」という用語は、活性成分の放出を促進する成分を指し得る。いくつかの実施形態において、「からなる」という用語は、活性成分及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する、組成物を指す。
【０３００】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの任意の使用が、本明細書に記載される任意の疾患、障害、または病態の治療において使用されてもよく、本発明の実施形態を表すことを理解されたい。一実施形態において、化合物は、遊離塩基、遊離酸、非電荷、または非複合化合物である。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に例証するために提示される。しかしながら、それらは、広範囲の本発明を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３０１】
実施例１
（Ｓ）−３−（置換フェニルアミノ）−Ｎ−（４−ニトロ−または４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（化合物１２〜１９）の合成
【化２７】
2018513179.tif 000029
スキーム１．（Ｓ）−３−（置換フェニルアミノ）−Ｎ−（４−ニトロ−または４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１２〜１９）の合成
【０３０２】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（２）
Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、氷浴で冷却した。結果として得られるアルカリ溶液を、アセトン（７１ｍＬ）で希釈した。メタクリロイルクロリド（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）を、４０分かけて氷浴中のＤ−プロリンの水溶液に同時に添加した。混合物の温度を、メタクリロイルクロリドの添加中に１０〜１１℃で保持した。撹拌後（３時間、室温（ＲＴ））、混合物を真空下、３５〜４５℃の温度で蒸発させてアセトンを除去した。結果として得られる溶液を、エチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酸性混合物を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を無色の油として得た。エチルエーテル及びヘキサンからの油の再結晶化は、１６．２（６８％）の所望の化合物を無色の結晶として得た。ｍｐ１０２．１〜１０３．４℃（ｌｉｔ．ｍｐ１０２．５〜１０３．５℃）、本化合物のＮＭＲスペクトルは、表題の化合物の２つの回転異性体の存在を明示した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）第１の回転異性体の場合、δ５．２８（ｓ）及び５．１５（ｓ）、第２の回転異性体の場合、５．１５（ｓ）及び５．０３（ｓ）（両方の回転異性体の場合、合計２Ｈ、ビニルＣＨ２）、第１の回転異性体の場合、４．４８〜４．４４、第２の回転異性体の場合、４．２４〜４．２０（ｍ）（両方の回転異性体の場合、合計１Ｈ、キラル中心においてＣＨ）、３．５７〜３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２７〜２．１２（１Ｈ，ＣＨ）、１．９７〜１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δメジャー回転異性体の場合、１７３．３，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，２４．７，１９．５：マイナー回転異性体の場合、１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５．２，６０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ），１５８４，１５０８，１４５９，１３６９，１３４８，１１７８  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ５９．００，Ｈ  ７．１５，Ｎ  ７．６５．実測値：Ｃ  ５９．１３，Ｈ  ７．１９，Ｎ  ７．６１。
【０３０４】
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（３）
１００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液を、７０ｍＬのＤＭＦ中の（メチル−アクロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン下、室温で滴下添加し、結果として得られる混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水に懸濁し、一晩室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて１８．６ｇ（８１％）（約３４％まで乾燥させた場合、より小さい重量）の表題の化合物を黄色固体として得た。ｍｐ  １５８．１〜１６０．３℃；
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ，キラル中心においてＣＨ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），３．５３−３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０４−１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ），１．５６（ｓ，２Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．３，１６３．１，８３．９，５７．２，４５．４，３７．８，２９．０，２２．９，２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１７４５（Ｃ＝Ｏ），１６８７（Ｃ＝Ｏ），１４４８，１３７７，１３６０，１３０８，１２２７，１１５９，１０６２  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３，クロロホルム）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ４１．２４，Ｈ  ４．６１，Ｎ  ５．３４．実測値：Ｃ  ４１．４６，Ｈ  ４．６４，Ｎ  ５．３２。
【０３０６】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４）
３００ｍＬの２４％  ＨＢｒ中のブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間加熱した。結果として得られる溶液を、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を、濃縮ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で蒸発乾燥させた。トルエンからの再結晶化から、１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物を無色の結晶として得た。ｍｐ  １１０．３〜１１３．８℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ），３３００−２５００（ＣＯＯＨ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１４４９，１４２１，１３８０，１２９２，１１９３，１０８５  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ２６．２５，Ｈ  ３．８６．実測値：Ｃ  ２６．２８，Ｈ  ３．７５。
【０３０７】
（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）
塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下添加した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーから精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを薄黄色の固体として得た。Ｍｐ  １３４．０〜１３６．５℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ  １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）３４９．０［Ｍ−Ｈ］−；Ｍ．ｐ．：１２４−１２６°Ｃ。
４−シアノ２，３−置換アニリン（２６〜２８）の調製
【化２８】
2018513179.tif 000030
【０３０８】
スキーム２．４−シアノ２，３−置換アニリン（２６〜２８）の調製
一般手順：１０ｍＬの１，４−ジオキサン中のアリールアニリン２４（４．４６ｍｍｏｌ）、ホウ酸２５（４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ  ｃａｔ（０．２２４ｍｍｏｌ、スキーム２に示される構造）、及びＫ２ＰＯ４（８．９２ｍｍｏｌ）を加熱して、アルゴン下で一晩還流させた。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ中に注いで水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して標的生成物（２６〜２８）を得た。
５−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（２６）
【化２９】
2018513179.tif 000031
【０３０９】
収率８０％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）１９２．８［Ｍ−Ｈ］−；２１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ７．５４−７．４２（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
６−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（２７）
【化３０】
2018513179.tif 000032
【０３１０】
収率７９％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）１９２．８［Ｍ−Ｈ］−；２１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
５−アミノ−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（２８）
【化３１】
2018513179.tif 000033
【０３１１】
収率９８％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）２００．８［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【０３１２】
いくつかの２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１２〜１９）の調製
一般手順ＩＩ：
工程１．ＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（１０）の調製。６０ｍＬのアセトン中のヒドロキシルブロミド８（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７９０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。ＴＬＣによって監視して、出発ブロミド８の、所望のエポキシド１０への完全な変換後に、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色がかった残渣を得て、これを２０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに注いだ。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過してＫ２ＣＯ３残渣を除去し、減圧下で凝縮してエポキシド１０の黄色がかった固体を得て、これを５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解してＴＨＦ中のエポキシド１０の溶液を調製した。結果として得られる溶液を、分析せずに次の反応物質として直接使用した。
【０３１３】
工程２．鉱物油（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中で、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコに添加した。置換アニリン１１（２．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で溶液に添加し、結果として得られる溶液を、氷水浴で３０分間撹拌した。フラスコに、エポキシド９または１０（ＴＨＦ中２．８４ｍｍｏｌ）の調製溶液を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で滴下漏斗を通して添加し、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で凝縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して標的生成物１２〜１９を得た。
ＳＡＲＤ１２〜１９の調製
【化３２】
2018513179.tif 000034
スキーム３．ＳＡＲＤ１２〜１９の調製
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１２）
【化３３】
2018513179.tif 000035
【０３１４】
収率５８％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）３８７．２［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  １０．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する元素分析の計算値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１３）
【化３４】
2018513179.tif 000036
【０３１５】
収率３９％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）４３７．２［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する元素分析の計算値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（６−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１４）
【化３５】
2018513179.tif 000037
【０３１６】
収率４２％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する元素分析の計算値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１５）
【化３６】
2018513179.tif 000038
【０３１７】
収率３２％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．９［Ｍ−Ｈ］−；４８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  １０．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１７−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する元素分析の計算値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【化３７】
2018513179.tif 000039
【０３１８】
スキーム４．ＳＡＲＤ１７〜１９及び１７ａの調製
一般手順ＩＩＩ：化合物１２または１４（０．１５ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬのアルキルハロゲン化物（ヨウ化メチル、ｎ−プロピルブロミド、または臭化ベンジル）の混合物を、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、Ｈｕｎｉｇ塩基）と共に、蓋付き容器に装填した。反応容器を、マイクロウェーブ内の反応器ブロックに入れた。（３００Ｗ）１５０℃で３０分のプログラム可能なマイクロウェーブ照射サイクル及び２５分のオフ（ファン冷却）を実行した（照射時間、３０分）。混合物を丸底フラスコに移して減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、これを水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して所望の生成物（１７、１７ａ、１８、及び１９）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（６−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１７）
【化３８】
2018513179.tif 000040
【０３１９】
収率４２％；黄色がかった固体；ＭＳ（ＥＳＩ）５０１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．０９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する元素分析の計算値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
（Ｓ）−３−（ベンジル（４−シアノフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１８）
【化３９】
2018513179.tif 000041
【０３２０】
収率３２％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．９［Ｍ−Ｈ］−；５０１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  １０．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する元素分析の計算値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（６−シアノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１９）
【化４０】
2018513179.tif 000042
【０３２１】
収率３８％；茶色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）４９５．２［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  １０．１７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対する元素分析の計算値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例１Ａ
化合物１４及び１７の合成
ＳＡＲＤ１４及び１７の合成スキーム
【化４１】
2018513179.tif 000043
スキーム５．ＳＡＲＤ１４及び１７の調製試薬及び条件：（ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ、（ｂ）ＣＨ３Ｉ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１２０℃、ＭＷ。
ヒドロキシブロミド８を、重要な中間体として使用し、これをＴＨＦ溶媒中のＮａＨによって活性化した後にアニリン２６と反応させて１４を生成した。１４のＮ−アルキル化を、マイクロウェーブアシスト反応であり、塩基条件下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）を使用して行って１７を生成した。
実施例１Ｂ
化合物４９及び５０の合成
一般手順：化合物４９及び５０の調製
【化４２】
2018513179.tif 000044
【０３２２】
５０ｍＬのトルエン中のフェニルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで不活性化した。次いで、４−ニトロアニリン（３３１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）または４−フルオロアニリン（２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過液をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。複合有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、結果として得られる溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／６、ｖ／ｖ）としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンまたは４−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリンを得た。
【化４３】
2018513179.tif 000045
【０３２３】
鉱物油（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中で、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコに添加し、ＮＨ（Ｐｈ）（Ａｒ）［Ａｒ＝４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル］（２．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷水浴中で溶液に添加し、結果として得られる溶液を、氷水浴中で３０分間撹拌した。フラスコに、エポキシド１０（ＴＨＦ中２．８４ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通してアルゴン雰囲気下、氷水浴で添加し、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で凝縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して標的生成物４９または５０を得た。
【０３２４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（４９）収率；６７％  ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６．１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
実施例２
新規のＡＲアンタゴニスト
この研究の目標は、
（ａ）生物学的利用可能なＳＡＲＤを経口的に合成及び最適化し、構造−活性関係（ＳＡＲ）を推測すること。
（ｂ）成長のためにＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶに依存する、ＰＣａ細胞におけるＡＲリガンド結合、トランス活性化、ならびにＡＲ分解及び増殖アッセイにおいて、インビトロでＳＡＲＤを特徴付けること。
（ｃ）薬物動態（ＰＫ）特性を決定し、適切な製剤を開発し、ＬＮＣａＰ及び２２ＲＶ−１アンドロゲン依存性及びＣＲＰＣ  ＰＣａ異種移植片のそれぞれにおいてインビボでＳＡＲＤを特徴付けること。
【０３２６】
予備結果は、ライブラリから選択された２つの主要分子、化合物１７及び１４で生成する。
【０３２７】
いくつかの分子を、次世代ＡＲアンタゴニストを開発する意図で合成し、特徴付けた。興味深いことに、これらのＡＲアンタゴニストのうちのいくつかは、それらの結合及びアンタゴニスト活性に相当する濃度で分解活性を呈した。これらの結果は、これらの分子の分解活性を探求するためのきっかけを提供した。
【化４４】
2018513179.tif 000046
【表１】
2018513179.tif 000047
【表２】
2018513179.tif 000048
【０３２８】
マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）での代謝研究
目的：ＭＬＭを使用する肝ミクロソーム酵素による代謝に対するＳＡＲＤの相対安定性を決定する。
方法：第Ｉ相及び第Ｉ＋ＩＩ相代謝経路に関する試験化合物の代謝安定性（インビトロＣＬｉｎｔ）の決定。
【０３２９】
第Ｉ相経路の代謝安定性：アッセイを、０．５ｍＬの最終量で二重に行った（ｎ＝２）。試験化合物（１μＭ）を、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質を含有する１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後に、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨの添加によって反応を開始した（３７℃でプレインキュベート）。インキュベーションを三重に様々な時点で（０、５、１０、１５、３０、及び６０分）で行い、１００μＬ分量を除去し、内部標準を含有する１００μＬのアセトニトリルで停止させた。試料を還流混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために提出した。対照として、ＮＡＤＰＨの不在下で行われた試料インキュベーションも含めた。％ＰＣＲ（％親化合物残留）から、化合物消失率を決定し（傾斜）、インビトロＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質）を計算した。
【０３３０】
第Ｉ相及び第ＩＩ相経路における代謝安定性このアッセイにおいて、試験化合物を、肝ミクロソームでインキュベートし、薬物の消失を、ディスカバリーグレードＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。第ＩＩ相代謝経路を刺激するために（グルクロン酸抱合）、ＵＤＰＧＡ及びアラメチシン（ミクロソーム活性を増加させる孔形成ペプチド）をアッセイに含めた。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：調査中の化合物の分析を、ＭＤＳ／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ（商標）質量分析計を用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣからなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して行った。Ｃ１８ガードカートリッジシステム（４．６ｍｍ  ＩＤカラム用ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）ＵＬＴＲＡカートリッジＵＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）によって保護されたＣ１８分析カラム（Ａｌｌｔｉｍａ（商標）、２．１×１００ｍｍ、３μｍ）を使用して、分離を達成した。移動相は、チャネルＡ（９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）及びチャネルＣ（９５％水＋５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなり、０．４ｍＬ／分の流速で送達された。アセトニトリル及び水の体積比を、検体の各々について最適化した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）走査を、各化合物について最適化されたカーテンガス、衝突ガス、噴霧器ガス、及び補助ガスを用い、ソース温度５５０℃で行った。分子イオンを、−４２００Ｖ（ネガティブモード）イオンスプレー電圧（ＩＳ）を使用して形成した。デクラスタリング電位（ＤＰ）、エントランス電位（ＥＰ）、衝突エネルギー（ＣＥ）、生成物イオン質量、及び細胞出口電位（ＣＸＰ）を、各化合物について最適化した。
【０３３２】
表１に示される通り、第１世代ＳＡＲＤを、アミノリンカーで生成した。それらの結合及びＡＲアンタゴニスト活性を、ビカルタミド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、ＡＲＮ−５０９、及びＡＳＣ−Ｊ９等の標準分子と比較した。
【０３３３】
表１及び表２に示される通り、本発明のＳＡＲＤは、参照基準より高い親和性でＡＲに結合した。興味深いことに、一覧における２つの分子、化合物１４及び１７は、ＡＲ−ＬＢＤ結合アッセイにおいて、ＬＢＤから放射標識ミボレロンを移動させることによってＡＲに頑強に結合した。それらは、参照基準よりはるかに高い親和性で結合した。強力な結合と一致して、２つの分子は、Ｒ１８８１で刺激された野生型ＡＲ転写活性を、ＭＤＶ−３１００及びビカルタミド（ビカルタミド及びＭＤＶ−３１００についてそれぞれ４２０ｎＭ及び４８９ｎＭと比較して、１４及び１７についてそれぞれ７７ｎＭ及び９５ｎＭ）より少なくとも５倍優れた能力により効果的にアンタゴナイズした（表１及び表２）。
【０３３４】
ビカルタミドは、Ｗ７４１Ｌ変異を含有するＡＲの既知のアゴニストであるが、ＭＤＶ−３１００は、アンタゴニスト活性を保持するが、その能力はいくらか低減される（９３９ｎＭ）。１４は、Ｗ７４１Ｌにおいて低減した有効性を明示したが（＞１μＭ）、１７は、アゴニスト活性化したＷ７４１Ｌ  ＡＲ（１０１．７ｎＭ）をアンタゴナイズする能力を保持した。Ｗ７４１Ｌ変異は、ビカルタミドに対するＳＡＲＤの構造的類似性に起因して選択された（アリールプロパンアミド）。１７のアンタゴニスト活性は、ＡＲに選択的であり、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）、またはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と相互作用しなかった（データ図示せず）。
【表３】
2018513179.tif 000049
【表４−１】
2018513179.tif 000050
【表４−２】
2018513179.tif 000051
【０３３５】
一般に、化合物１２〜２１は、野生型アンドロゲン受容体（ｗｔ−ＡＲ）のアンタゴニストとして作用し、１２、１３、及び１５についていくらかの残余アゴニズムを有する。明らかに、１７は、６ｎＭのＩＣ５０値を有して最も強力なアンタゴニストであった（表３）。変異体ＡＲのＷ７４１Ｌ及びＴ８７７Ａは、ビカルタミド及びヒドロキシフルタミドのそれぞれに抵抗性を付与する。化合物１２〜２１の大部分は、インビトロ転写活性化アッセイにおいて、混合アゴニスト／アンタゴニスト活性を示した。しかしながら、１７は、野生型及び両方の変異において強力で純粋なアンタゴニズムを保持し（表３及び表４）、そのＳＡＲＤ活性から独立して、ビカルタミド及び／またはヒドロキシフルタミドに対する抵抗性を克服する可能性を明示する（下記）。１４はまた、野生型及び変異体ＡＲにおいてアンタゴニスト活性を明示したが、試験した全ての変異体において強力なアンタゴニストではなかった。
【０３３６】
実施例３
ＡＲ分解活性
化合物１７及び１４を、ＡＲタンパク質発現に対するそれらの効果について試験した。１７は、ＬＮＣａＰ細胞において、ウェスタンブロットによって測定して、２４時間の治療に続いてＡＲタンパク質のレベルを劇的に低減したが（血清不足させ、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１で処理した）（図１Ａ）、ビカルタミドまたはエンザルタミド（ＭＤＶ−３１００）は、等しい濃度で効果を有しなかった（図１Ｅ（ＶＣａＰ）及び１Ｆ（ＬＮＣａＰ））。同一条件下で、ＬＮＣａＰ細胞においてＡＲタンパク質レベルを低減可能であった１７の最低濃度は、１００ｎＭであった（図１Ｂ）。同様のＡＲタンパク質下方調節は、ＬＮＣａＰにおいて（図１Ｃ）、高レベルのｗｔ−ＡＲを発現するアデノウイルスに感染したＨｅＬａ細胞において（図１Ｄ、ＡＲ遺伝子が活性化されたＣＰＲＣにおける活性を示唆する）、ならびにｗｔ−ＡＲを発現するＶＣａＰ細胞１４において（図１Ｅ）、ホルモン充満条件下で観察された。１４はまた、ＬＮＣａＰ細胞においてＡＲレベルを同様に低減し、わずか２時間の処理を要し、１７−ＡＡＧの時間経過と密接に一致する（図１Ｆ）。ビカルタミドもＭＤＶ−３１００（エンザルタミド）も、２４時間の処理後でさえＡＲタンパク質に対していかなる効果も有しなかった。同様に、１７は、ＬＮＣａＰ細胞において、報告されたＳＡＲＤ  ＡＳＣ−Ｊ９（図示せず）及びＡＲＮ−５０９（図２Ａ）、ならびにＡＲアンタゴニストエンザルタミド（図示せず）（図２Ａ）より強力かつ完全なＡＲ分解を明示した。ＬＮＣａＰ細胞における１７及び１４処理は、ＡＲ  ｍＲＮＡレベルのわずかな低減をもたらしたが、１μＭにおいてではなく、１０μＭのみにおいてであった。ＨＳＰ−９０阻害剤１７−ＡＡＧとは異なり、１７処理は、ＰＲ（図４Ｅ）、ＧＲ（図示せず）、及びＥＲα（図４Ｆ）タンパク質レベル（図４）に影響を及ぼさなかった。
【０３３７】
図９は、４９が、Ｒ１８８１の存在下、ＬＮＣａＰ細胞においてＡＲを分解することを描く。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。４９及び本明細書の他のＳＡＲＤは、ｎＭ範囲で、すなわち、それらのアンタゴニストＩＣ５０値に相当する濃度で、ＡＲの選択的分解（すなわち、ＳＡＲＤ活性）を明示した。ＬＮＣａＰ細胞は、ＡＲ変異体Ｔ８７７Ａを発現することが知られており、抗アンドロゲン抵抗性を付与する変異体アンドロゲン受容体を分解する能力を明示する。
【０３３８】
図１０は、４９が、ＲＶ２２−１細胞においてＡＲを分解することを描く。２２ＲＶ−１細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中、１００〜１５０万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。翌日に培地を変え、ビヒクルまたは用量応答の化合物４９で処理した。一晩の処理（１２〜１６時間）後に、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取ることによって採取した。細胞をペレット化し、タンパク質抽出し、ＢＣＡアッセイを使用して定量化し、等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分画した。タンパク質を、ナイロン膜に移し、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＮ２０）及びアクチン抗体でウェスタンブロットした。４９は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−ＳＶ）を分解することができ、ＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌を克服でき得ることを示唆する。
【０３３９】
ＬＮＣａＰ細胞は、ＡＲ変異体Ｔ８７７Ａを発現することが知られており、抗アンドロゲン抵抗性を付与する変異体アンドロゲン受容体（すなわち、進行前立腺癌及びＣＲＰＣ）を分解する、本発明のＳＡＲＤの能力を明示する。１４、１７、及び４９は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−Ｖ７）を分解することができ、ＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ）を克服でき得ることを示唆する。
【０３４０】
これらのＳＡＲＤ活性の明示は、本発明の化合物が、様々なＡＲ変異型を分解することができ、したがってアンドロゲン依存性であるか、またはアンドロゲン非依存性であるかに依らず、ＡＲ−軸活性を阻害する能力を提供するはずであることを示唆する。ＡＲの分解は、変異体ＡＲの乱雑な活性化、シグナル伝達及びキナーゼ活性化等の細胞内過程による活性化の可能性を取り除き、ＳＡＲＤはまた、高アンドロゲン性皮膚科学的障害（短縮ｐｏｌｙＱ）またはケネディ病（伸長ｐｏｌｙＱ）におけるｐｏｌｙＱ多形体を分解するはずであることを示唆し、罹患した組織（それぞれ皮膚及び神経筋系）においてＡＲを破壊することによって、いずれかの種類の疾患を治療する根拠を提供する。
【０３４１】
実施例４
ＰＣａ遺伝子発現及び細胞成長に対する効果
これらの新規アンタゴニストがＡＲ調節された遺伝子発現を阻害する能力を、ＬＮＣａＰ、Ｔ８７７Ａ変異を内包することが知られているＰＣａ細胞株において測定した（表５）。
【表５】
2018513179.tif 000052
【０３４２】
結合及び転写活性化アッセイと一致して、１７は、ＰＳＡ、ＮＫｘ３．１、ＦＫＢＰ５１、及びＴＭＰＲＳＳ２遺伝子のアゴニスト刺激型発現を著しく阻害した（それぞれ１９８．５、１７６．０、５１．８、及び１２８．１ｎＭのＩＣ５０値）。
【表６】
2018513179.tif 000053
【０３４３】
ＬＮＣａＰ細胞において、１４を用いて同様の活性が明示された（図示せず）。遺伝子発現の阻害と一致して、１７は、ホルモン不足及びホルモン充満状態の両方において、ＡＲ陽性アンドロゲン依存性ＰＣａ細胞（ＬＮＣａＰ及びＶＣａＰ）の成長を阻害した（表６）。ＨＳＰ−９０阻害剤１７−ＡＡＧとは異なり、１７は、ＡＲ陰性ＰＣ細胞株、ＰＣ−３において効果を有しなかった（表６）。１７が、ＬＮＣａＰ細胞の成長を阻害し、エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９に相当する有効性及び能力を有することを描く棒グラフについて、図２Ｂも参照されたい。
【０３４４】
実施例５
ＳＡＲＤは、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＳＶを分解する。
ＡＲレベルに対するＳＡＲＤ処理の効果もまた、アンドロゲン不応性２２ＲＶ−１  ＰＣａ細胞において測定した。これらの細胞は、ＡＲ−ＦＬ及びＡＲの低分子量スプライス変異型種（ＡＲ−ＳＶ）の両方を発現し、成長のためにＡＲ−ＳＶに依存する。１７（図３Ａ及び３Ｂ）ならびに１４（図３Ｃ）は、ＡＲ−ＦＬのみに対する１７−ＡＡＧの限定効果とは対照的に（図示せず）、ＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶ種を完全に下方調節した（図３）。ＭＤＶ−３１００処理は、いずれかのＡＲ種のレベルに影響を及ぼさず（図３Ｃ）、ＡＳＣ−Ｊ９及びＡＲＮ−５０９は、ＡＲ−Ｖ７レベルを低減しなかった。０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下または不在下でＳＡＲＤで処理された２２ＲＶ−１細胞において行われた成長アッセイは、ＭＤＶ−３１００、ビカルタミド、エンザルタミド、またはＡＲＮ−５０９ではなく、ＳＡＲＤが、２２ＲＶ−１細胞の成長を顕著に抑制したことを明示した（表７）。ＡＲ−ＳＶ変異型（例えば、ＡＲ−Ｖ７、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３  Ｊａｎ  １５；７３（２）：４８３−４８９）は、ＬＢＤを欠くため、ＡＲ−ＳＶに対するＳＡＲＤ活性は、代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）を通じて動作しなければならない。
【表７】
2018513179.tif 000054
【０３４５】
図４は、異なる条件下（Ａ〜Ｄ）、他の受容体の分解のない（Ｅ〜Ｆ）、ＳＡＲＤによるＡＲの分解を描く。（Ａ．）及び（Ｂ．）ＬＮＣａＰ細胞を血清不足にし、Ｒ１８８１の存在下または不在下で、化合物１７で処理した（パネルＡでは１０μＭ、パネルＢでは用量応答）。ビカルタミドを、負の対照として使用した。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｃ．）ＬＮＣａＰ細胞を、全血清中に播種し、化合物１７で処理した（用量応答）。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｄ．）ＨｅＬａ細胞を、ＡＲを含有するアデノウイルスに感染させ、Ｒ１８８１の存在下または不在下で化合物１７で処理した。細胞を採取し、タンパク質を抽出し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットした。（Ｅ．）及び（Ｆ．）ＳＡＲＤは、他の核受容体を分解しない。Ｔ４７Ｄ（左パネル）及びＭＣＦ−７（右パネル）細胞を、全血清中に播種し、化合物１７で処理した（用量応答）。細胞を採取し、タンパク質抽出し、ＰＲ（プロゲステロン受容体）またはＥＲ−α（エストロゲン受容体−α）及びアクチンについてウェスタンブロットした。
【０３４６】
実施例６
ＳＡＲＤの肝代謝及び薬物動態（ＰＫ）特性
半減期及びクリアランス等の代謝安定性パラメータを評価するために、ヒト、ラット、及びイヌ肝ミクロソームを、１７及び１４で６０分間インキュベートした。両方の分子は、５〜１０分の非常に短い半減期及び高いクリアランスを有していた（表８）。
【表８】
2018513179.tif 000055
【０３４７】
代謝データを追跡するためのラットにおけるＰＫ研究もまた、ＳＡＲＤが、非常に低い生物学的利用能及び曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを明示し（表８）、それらのＰＫ特性が、例えば、経口投与に必要な全身曝露及び前立腺癌に対する有効性を得るために、構造的修飾及び最適な製剤化によって改善される必要があることを示す。しかしながら、選択的アンドロゲン受容体分解の高い能力及び有効性は、低い半減期及び高い代謝クリアランスと相まって、本発明の化合物の局所投与が、罹患領域に直接局所的に適用される場合に、強い抗アンドロゲン効果（高い効能及び高い有効性）をもたらし得ることを示唆する。例えば、座瘡、脂漏性皮膚炎、多毛症等の局在化皮膚病変への局所投与は、これらの組織においてＡＲを分解することができ、それにより不都合な抗同化作用性または性的副作用をもたらし得る、著しい全身曝露のリスクなしに、高アンドロゲン性に対抗する。
【０３４８】
実施例７
無傷の雄ラットにおけるアンドロゲン依存性組織に対する効果
インビボアンタゴニスト活性を測定するために、１７及び１４を、無傷の雄ラットに静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス注射を介して投与した（図５）。高クリアランスに起因して、これらの分子の経口投与による研究は、前立腺、精嚢、または肛門挙筋等の任意のアンドロゲン依存性組織に著しく影響を及ぼさなかった。したがって、ｉ．ｖ．投与で研究を行い、インビボ活性の証拠を誘導した。３日の治療に続いて、２匹の１７で治療した動物のうちの１匹において、また４匹の１４で治療した動物のうちの３匹において、ビヒクルで治療した対照と比較して、体重に対して正規化した前立腺重量の低減が観察された。精嚢重量のより大きな低減は、１４で治療した４匹の動物のうちの４匹において観察され、１７動物では変化がなかった。試験した両方の化合物は、２３ｍｐｋの１４及び２３ｍｐｋの１７の投与に続く曝露が大幅に異なり、それぞれ３２及び１３μＭ＊ｈｒの曝露をもたらした。これらの研究は、より良い生物学的利用能または配合を有する分子の要件を示し、これが全身性抗アンドロゲン効果を達成することにおいて、経口生物学的利用能及び有効性を強化する。
【０３４９】
実施例８
ＳＡＲＤは、他の受容体のトランス活性化を阻害しない。
ＨＥＫ−２９３細胞を、示された受容体、ならびにＧＲＥ−ＬＵＣ及びＣＭＶ−レニラＬｕｃ．でトランスフェクトした。トランスフェクション後２４時間にわたって細胞を処理し、トランスフェクションの４８時間後に、ルシフェラーゼアッセイを行った。ＳＡＲＤは、１０μＭまで他の受容体のトランス活性化を阻害しなかった（図６）。
【０３５０】
実施例９
ＳＡＲＤは、アンドロゲン応答性遺伝子のプロモーター及びエンハンサー要素に対するＡＲの動員を阻害する。
ＬＮＣａＰ細胞を、３日間血清不足にし、上に示される通り、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下または不在下で、１０μＭのＳＡＲＤ（化合物１７）またはビカルタミドで処理した。タンパク質をＤＮＡに架橋させ、クロマチン免疫沈降研究を、ＡＲ及びＲＮＡ−Ｐｏｌ  ＩＩ抗体を用いて行った。１７は、ＰＳＡ、ＦＫＢＰ、及びＴＭＰＲＳＳ２等のアンドロゲン応答性遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー要素に対する動員を阻害した（図７Ａ）。ＳＡＲＤは、ＡＲを分解する。ＬＮＣａＰ細胞を、３日間血清不足にし、上に示される通り、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１の存在下または不在下で、１０μＭのＳＡＲＤ（１７）で処理した。細胞を固定し、ＡＲについて免疫蛍光を行った。核をＤＡＰＩで染色した。ＳＡＲＤは、核へのＡＲ移動を排除しなかったが、アゴニストＲ１８８１による処理時に核内のＡＲのレベルを減少させた（図７Ｂ）。
【０３５１】
実施例１０
ＳＡＲＤは、ＡＲへの非競合結合によってＬＮＣａＰ細胞成長を阻害した。
ＬＮＣａＰ細胞を、無血清培地に播種し、用量範囲のＲ１８８１の存在下で、漸増濃度のエンザルタミドまたは化合物１７で処理した。処理から７日後に、細胞を固定し、成長をＷＳＴ−１アッセイによって測定した。ＳＡＲＤは、ＡＲへの明らかな非競合結合によってＬＮＣａＰ細胞成長を阻害した（図８）。予想通り、細胞成長阻害のエンザルタミドＩＣ５０値は、Ｒ１８８１の量の増加に伴って増加した。しかしながら、１７についての細胞成長阻害のＩＣ５０値は、Ｒ１８８１の量に伴って増加せず、恐らくはＲ１８８１及び１７が、ＡＲ上の同じ結合部位について競合していなかったことを示す。
【０３５２】
実施例１１
ＳＡＲＤは、ＡＲ−ＡＦ１に結合する
ＡＲのＡＦ１において、２個のトリプトファン残基及び最大１２個のチロシン残基が存在する。これは、固有の安定状態蛍光発光スペクトルを使用して、このドメインの折り畳み特性の研究を可能にした。２８７ｎｍでの励起は、チロシン残基及びトリプトファン残基の両方を励起する。トリプトファンの発光最大（λｍａｘ）は、溶媒への暴露に感受性である。天然オスモライトＴＭＡＯの存在下で、ポリペプチド折り畳みとしてトリプトファンへの増加したエネルギー移行があるため、溶媒曝露が少ないトリプトファン残基と一致する特徴的な「青色移行」及びチロシンの肩の喪失（約３０７ｎｍ）が存在する。化合物（エノボサルム（負の対照）及び１７が、ＡＦ−１と相互作用し、及び／またはこのドメインの折り畳みを変えるかどうかを試験するために、各化合物の安定状態蛍光を、ＡＲ−ＡＦ１単独で、またはＴＭＡＯ（３Ｍ）もしくは尿素（４Ｍもしくは６Ｍ）の存在下で測定した。１μＭのＡＲ−ＡＦ１及び５μＭの個々の化合物を使用し、発光スペクトルを測定する前に少なくとも３０分間プレインキュベートした。発光スペクトルを全て、必要に応じて緩衝液単独またはＴＭＡＯ／尿素／化合物を含む緩衝液について補正した。
【０３５３】
図１１は、ＳＡＲＤがＡＲ−ＡＦ１に結合することを描く。図１１Ａ：発光スペクトルを全て、必要に応じて緩衝液単独またはＴＭＡＯ／尿素／化合物を含む緩衝液について補正した。トリプトファンのλｍａｘに対するエノボサルム（左パネル）の劇的な効果は存在しなかったが、１７（右パネル）は、波長を低減し（すなわち、「青色シフト」）、１７がＡＦ−１に結合し、エノボサルムがＡＦ−１に結合しないことを示す。図１１Ｂ：左パネル：ＡＲ  ＡＦ−１でインキュベートされた場合の１７による蛍光強度における用量依存性シフト、すなわち蛍光消光。ＡＦ−１におけるチロシン残基に対応する、３０７ｎｍで観察された蛍光肩は、１７によってシフトされる。全体蛍光はまた、１７によって顕著に変更される。
【０３５４】
右パネル：左パネルに示されるデータは、対照と化合物１７で処理した試料との間の蛍光の差（化合物の不在下での蛍光−化合物の存在下での蛍光）としてプロットされた。用量依存的増加は、１７の存在下で観察され、１７とＡＦ１との間の相互作用を示す。
【０３５５】
実施例１２
ＡＦ１結合−外部検証（ＶＩＢ）
標的分子：
１０μＭでＤＭＳＯに溶解した化合物１７を送達した。
【０３５６】
実験設定
精製したＨ６−ＡＦ１を、１：１の推定タンパク質−ビオチル化比で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）−ＰＥＧ４−ビオチンによりビオチニル化した。バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して、Ｏｃｔｅｔ  ９６ＲＥＤ系（ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標））を使用し、ビオチニル化タンパク質への小分子の結合についてスクリーニングした。小分子の結合からのシグナルを検出するために、ビオチニル化Ｈ６−ＡＦ１を、完全飽和レベルでスーパーストレプトアビジン（ＳＳＡ）バイオセンサー上に固定した。ＡＦ１を装填したバイオセンサーを平行して使用し、１７の結合についてスクリーニングした。
【０３５７】
結果
ＡＦ１への化合物１７の結合からの生データ測定を図１２に示す。データは、ＡＦ１を装填したバイオセンサーが、５０ｎＭ濃度で、参照センサーのうちのどれよりも強いシグナルを付与したことを示す。化合物との可溶度の問題に起因して、より高い濃度での測定は不可能であった。
３２
【０３５８】
本発明のある特定の特徴が、本明細書において例証及び説明されてきたが、多くの修飾、置換、変更、及び同等物が、ここで当業者に想起されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、全てのそのような修飾及び変更を、本発明の真の趣旨に含まれるものとして網羅することが意図されることを理解すべきである。
【図１】
2018513179.tif 000063
【図２Ａ】
2018513179.tif 000064
【図２Ｂ】
2018513179.tif 000065
【図３−１】
2018513179.tif 000066
【図３−２】
2018513179.tif 000067
【図４ＡＢＣＤ】
2018513179.tif 000068
【図４ＥＦ】
2018513179.tif 000069
【図５】
2018513179.tif 000070
【図６】
2018513179.tif 000071
【図７】
2018513179.tif 000072
【図８】
2018513179.tif 000073
【図９】
2018513179.tif 000074
【図１０】
2018513179.tif 000075
【図１１】
2018513179.tif 000076
【図１２】
2018513179.tif 000077
【国際調査報告】
2018513179.tif 000078
2018513179.tif 000079