(57)【要約】  抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する薬剤、並びにそれに基づく組成物。本発明は製剤学分野に関し、具体的にリチウム塩に基づく化学化合物、すなわち抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する物質に関し、医学、獣医学、及び製薬業界で用いることができる。本発明は抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する薬剤としてアスコルビン酸リチウムを使用する可能性を発見している。リチウム塩を含む抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有するクレームされた組成物は、ピリドキシン塩酸塩、チアミン硝酸塩、及びリチウム塩としてアスコルビン酸リチウムを含有する。抗ストレス、抗不安及び抗うつ作用を有する薬剤としてのアスコルビン酸リチウム、及びそれに基づく組成物の使用は、上記投与のための薬剤の分類を拡大することができる。同時に、クレームされた薬剤は低毒性及び高い効能を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する薬剤としてのアスコルビン酸リチウムの使用。
【請求項２】
リチウム塩を含む抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する組成物であって、ピリドキシン塩酸塩、チアミン硝酸塩を含有することにより異なり、リチウム塩がアスコルビン酸リチウムにより提供される、組成物。
【請求項３】
アスコルビン酸リチウム、ピリドキシン塩酸塩、チアミン硝酸塩を以下の質量比％：
アスコルビン酸リチウム：１０〜９０％、
ピリドキシン塩酸塩：６〜５０％、
チアミン硝酸塩：４〜４０％、
で含有することを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アスコルビン酸リチウムを８〜２４時間の間、遅延放出させることができる形態を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ソルビトール又はマルトデキストリン又はタルク又はカフォスが賦形剤として用いられる、請求項３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製剤学分野に関し、具体的にリチウム塩に基づく化学化合物、すなわち抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を有する物質に関し、医学、獣医学、又は製薬業界で用いることができる。
【０００２】
クレームされた薬剤はそれに基づく複合製剤の製造に、またバルサム、液剤及び錠剤など、様々な医薬品形態の構成要素としても使用される。
【背景技術】
【０００３】
アスコルビン酸リチウムは、抗酸化及び免疫刺激活性を示す組成物の構成要素として （ロシア特許出願公開第２４４３５８Ｃ１号、２０１２年３月１０日）、好中球効率増強剤として（ロシア特許出願公開１５第２２２６３９１Ｃ２号、２００４年１月１０日）、血液保護剤として（ロシア特許出願公開第２３５１３２６号、２００９年４月１０日）使用されることが知られている。
【０００４】
アスコルビン酸リチウムに関する上記参考文献はいずれも、その可能性のある抗うつ、抗不安及び抗ストレス性を開示も示唆もしていない。入手できる先行技術の解析は、アスコルビン酸リチウムの抗うつ、抗不安又は抗ストレス活性に関するデータがこれまでに他者により公開されていないことを示した。
【０００５】
向知性活性を有するリチウム塩系組成物が現在用いられている。
【０００６】
ｎ−（４−アセトキシベンゾイル）グリシンリチウム（ロシア特許出願公開第２５０５２９４号、２０１４年１月２７日）が現在用いられており、これは４−ヒドロキシ安息香酸を有するグリシン誘導体（アミノ酢酸）の新規の水溶性リチウム塩を指す。
【０００７】
該薬剤は、精神安定及び向知性剤に備わる主な効果を兼ね備える非常に効果的な水溶性グリシン誘導体及び４−ヒドロキシ安息香酸を得ることを可能にする。
【０００８】
データソース（ロシア特許出願公開第２３２２２４０Ｃ１号、２００８年４月２０日）によれば、向知性活性を有し、活性物質のジメホスホンを含む医薬組成物がある。この水性液剤形態の医薬品はクエン酸及び炭酸リチウムを以下の成分比（質量％）：ジメホスホン１５．０〜３０．０；炭酸リチウム０．５〜５．０；クエン酸３．０〜４．０；脱イオン水１００まで、でさらに含有する。
【０００９】
該組成物の欠点は高毒性を有するリチウム塩（炭酸リチウム）の使用による、相当な毒性である。
【００１０】
家畜のストレス状態を治し、リチウムオキシベート、亜セレン酸ナトリウム、アスコルビン酸及び注射用水を成分比（質量％）：リチウムオキシベート−４．０〜７．０；亜セレン酸ナトリウム−０．２〜０．５；アスコルビン酸−３．０〜１２．０；注射用水−残部で含む（ロシア特許出願公開第２４２８９９２Ｃ１号、２０１１年９月２０日により知られる）製剤も存在する。この製剤は著しい向知性活性及び免疫刺激作用を有し、投与に都合がよい。
【００１１】
該組成物の欠点はリチウムオキシベートの使用であり、全身倦怠感、目まい、眠気、筋力低下、上肢の振戦、洞頻脈、消化不良、下痢、振戦、チック、非中毒性びまん性甲状腺腫発症、アレルギー反応など様々な副作用を有する。
【００１２】
コメン酸のリチウム塩、並びに抗酸化及びストレス、神経保護剤としてのその使用は、特許（ロシア特許出願公開第２４７７７２２Ｃ１号、２０１３年３月２０日）により知られている。
【００１３】
該特許（ロシア特許出願公開第２４７７７２２Ｃ１号、２０１３年３月２０日）よれば、８０±２℃の温度に加熱したコメン酸溶液を、黄色に着色したｐＨ値がそれぞれ４．６又は１０．０である炭酸塩又は水酸化リチウム溶液の化学量論量と混合し、真空下で水を留去することにより、溶液からコメン酸のリチウム塩を単離してコメン酸のリチウム塩が得られることになる。コメン酸のリチウム塩は、脳の酸化的損傷により引き起こされる神経変性疾患の予防、治療剤である。この目的のため、コメン酸リチウムのリチウム塩を、体重１ｋｇあたり２ｍｇの量で１日１回３日間摂取する。
【００１４】
この発明の不利な点は、脳の酸化的損傷により引き起こされる神経変性疾患の予防、治療のみを目的としていることである。
【００１５】
脳血管疾患予防、治療用リチウム含有薬剤がある（ロシア特許出願公開第２３６７４２７Ｃ１号、２００９年９月２０日）。
【００１６】
上記脳血管疾患治療、予防用薬剤はリチウム塩を含み、リチウムカチオンは以下のアジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ガンマリノレン酸塩、グリシン酸塩、グルコン酸塩、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩の群の有機酸アニオンと結合する。脳血管疾患予防、治療用リチウム含有薬剤は、低投与量の上記薬剤で治療効率を確実なものとする。
【００１７】
しかしながら、本剤は脳卒中の予防、治療のみを目的としている。
【００１８】
クレームされた組成物に最も近いものは、躁病相患者に医薬として用いられる炭酸リチウムを含有する薬剤であり、双極性感情障害、統合失調製感情障害、様々な発端の躁状態、慢性アルコール中毒による感情障害、薬物依存症、性的異常、メニエール症候群、偏頭痛の悪化予防に用いられる［Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ，Ｌｅｋａｒｓｔｖｅｎｎｉｙｅ  Ｓｒｅｄｓｔｖａ：Ｐｏｓｏｂｉｙｅ  ｄｌｙａ  ｖｒａｃｈｅｉ．−Ｔ．１．Ｍｏｓｃｏｗ：Ｎｏｖａｙａ  Ｖｏｌｎａ．−２００２．−ｐ．１０９−１１０］。本薬剤の主な欠点は高投与量が必要となる低バイオアベイラビリティ、並びに高毒性（ＬＤ５０＝５３１ｍｇ／ｋｇ）であり、振戦、眠気、筋無力症、心律動障害、重症筋無力症、口渇の増加、多尿症及び腎機能障害の多数の副作用を招く。これは高い過剰摂取のリスクと同時に、治療域を大幅に制限する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ロシア特許出願公開第２４４３５８Ｃ１号
【特許文献２】ロシア特許出願公開第２２２６３９１Ｃ２号
【特許文献３】ロシア特許出願公開第２３５１３２６号
【特許文献４】ロシア特許出願公開第２５０５２９４号
【特許文献５】ロシア特許出願公開第２３２２２４０Ｃ１号
【特許文献６】ロシア特許出願公開第２４２８９９２Ｃ１号
【特許文献７】ロシア特許出願公開第２４７７７２２Ｃ１号
【特許文献８】ロシア特許出願公開第２３６７４２７Ｃ１号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ，Ｌｅｋａｒｓｔｖｅｎｎｉｙｅ  Ｓｒｅｄｓｔｖａ：Ｐｏｓｏｂｉｙｅ  ｄｌｙａ  ｖｒａｃｈｅｉ．−Ｔ．１．Ｍｏｓｃｏｗ：Ｎｏｖａｙａ  Ｖｏｌｎａ．−２００２．−ｐ．１０９−１１０
【非特許文献２】「Ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｐｈ．Ｄ．Ｏ．Ａ．Ｍａｋａｒｏｖａ
【非特許文献３】Ｂａｄｍａｎ  Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｖｒｅｄｎｉｙｅ  ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｙｅ  ｖｅｓｈｃｈｅｓｔｖａ：Ｎｅｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｉｙｅ  ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｙａ  ｅｌｅｍｅｎｔｏｖ  ｏｆ  Ｉ−ＩＶ  ｇｒｕｐｐ，ａ  ｈａｎｄ  ｂｏｏｋ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｖ．Ａ．Ｆｉｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ；Ｋｈｉｍｉｙａ，１９９８．ｐ．２５−２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
クレームされた一群の発明は抗ストレス、抗不安及び抗うつ作用を有する薬剤候補の在庫を拡大することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明で達成した技術的結果は、クレームされた薬剤及び組成物が抗ストレス、抗不安及び抗うつ性を有するという事実である。
【００２３】
さらに、クレームされた薬剤及び本薬剤に基づく対応する組成物は、公知の薬剤と比較して、低投与量で効能が高く、低毒性である。
【００２４】
抗ストレス、抗不安及び抗うつ効果を有する薬剤としてのアスコルビン酸リチウムは、この問題を解決する。
【００２５】
さらに、この目的はリチウム塩を有する上記組成物におけるリチウム塩として、アスコルビン酸リチウムを用いることにより達成される。また、本組成物はピリドキシン塩酸塩及びチアミン硝酸塩を含有することが好ましい。
【００２６】
アスコルビン酸リチウム、ピリドキシン塩酸塩、チアミン硝酸塩の以下の質量比（％）
アスコルビン酸リチウム：１０〜９０％；
ピリドキシン塩酸塩：６〜５０％；
チアミン硝酸塩：４〜４０％；
は、本組成物において用いられることが好ましい。
【００２７】
クレームされた薬剤及びそれに基づく組成物は、ストレス抵抗性を増し、不安、情動障害を低減し、また抗うつ薬として作用するように用いることができる薬剤候補の範囲を拡大することができる。さらに、アスコルビン酸リチウムは抗ストレス、抗不安及び抗うつ効果を有し、またチアミン硝酸塩及びピリドキシン塩酸塩は中枢及び末梢神経系に対する有益な効果を有する。チアミンは認識活動及び脳機能を最適化する。ピリドキシン塩酸塩は代謝において重要な役割を担い、神経伝達物質の合成に関与する。まとめると、組成物の抗ストレス、抗不安及び抗うつ効果を高めることにより相乗効果が引き起こされ、アスコルビン酸リチウムに基づくクレームされた組成物は少ない投与量で高い効能を生じる。
【００２８】
下記のように、アスコルビン酸リチウム系組成物の好ましい様々な実施型の１つにおいて、組成物のクレームされた物質範囲は、クレームされた範囲内の様々な成分比で抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を生じる。しかし、アスコルビン酸リチウム、ピリドキシン塩酸塩及びチアミン硝酸塩の薬学的に許容される成分組成物により、クレームされた薬剤及び組成物は抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性に十分に効果的となるため、クレームされた組成物のこれらの成分範囲は厳密に必須ではない。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
クレームされた薬剤及びそれに基づく組成物の抗ストレス、抗不安及び抗うつ効果は以下の通りに測定した。
【００３０】
抗ストレス、抗不安及び抗うつ効果を有する薬剤としてのアスコルビン酸リチウムの潜在的な適用を確認するため、新規薬剤候補の前臨床試験に通常用いられている一般品種の白色ウィスターラットに対して標準ストレス試験を行った。
【００３１】
１．懸垂試験。各群５匹の動物を用いた。各動物を２４時間つり下げた。その後、全血のサンプルを動物の舌下血管から採取した。次に、この動物をジエチルエーテルを含むデシケータに入れ、６０分後、動物の断頭を行った。開腹し、胃内面の潰瘍数を数えた。得られた全血を試験管２本に分けた。全血を用いて、Ｄｕｎｃｋｅｒ法により好酸球数を測定した。血清を用いて、血液の生化学的組成物を測定した。アドレナリン及びノルエピネフリンを生化学的指標として測定した。これらの特性値は特異的マーカであり、様々な病因のストレス因子の影響を明らかにする。
【００３２】
２．輸送ストレスシミュレーション試験。各群５匹の動物を用いた。動物を実験室シャッターに固定したケージに入れた。本試験の継続時間は２４０分間とした。本試験の終わりに、動物を段落１に記載した技術により試験した。全血のサンプルを採取して、Ｄｕｎｃｋｅｒ法により好酸球数を測定した。血清を試験して、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、クレアチニンである酵素の量を測定した。
【００３３】
ウィスター系の２ヶ月齢ラットにこれらの試験を実施した。対の同等体の原則により群を選択した。この目的のため、動物各３０匹の６群を形成した。
第１群−対照（ラットには水を投与する）；
第２群−実験、アスコルビン酸リチウム投与量１２０ｍｇ／動物の体重ｋｇ；
第３群−実験、アスコルビン酸リチウム投与量６０ｍｇ／動物の体重ｋｇ；
第４群−実験、アスコルビン酸リチウム投与量３０ｍｇ／動物の体重ｋｇ；
第５群−未処置ラット（試験に関与せず、動物飼育場で飼育するのと同じ条件下で自然に発育した）；
第６群−実験、アスコルビン酸リチウム投与量６０ｍｇ／動物の体重ｋｇ、錠剤で投与（錠剤は総質量０．２〜０．２５ｇであり、カカオ脂を賦形剤として用いた）。
【００３４】
試験過程で、ストレス試験を受ける動物各１０匹で形成した群から、試験につき動物５匹を選択した。選択は薬剤投与の７日目、１４日目、２１日目に行った（実験は選択直後同日に行った）。動物の体重を週１回試験直前に計測した。得られたデータを数理統計の統計的方法により分析した。
【００３５】
薬剤を液剤で胃管を通して第２、３及び４群の動物に投与した。「Ｂｕｆｕｓ  Ｎｏｖｏｓｉｂｋｈｉｍｐｈａｒｍ」製の注射用水を溶剤として用いた。導入した容量は１．５ｍｌであった。朝の餌から２時間後液剤を同時に導入した。第１群には同様にして注射用水を与えた。投与容量は１．５ｍｌであった。
【００３６】
抗ストレス、抗不安及び抗うつ剤としてのアスコルビン酸リチウムの効能及び安全性は以下の実施例により裏付けられた。
【実施例１】
【００３７】
抗ストレス及び抗不安活性の試験方法−懸垂試験
試験中、製剤の長期投与を行う動物の反応変化を観察した。３つの実験シーケンスを７日周期で実施した。薬剤を試験初日から中断無く毎日投与した。こうして、動物の体内に薬剤が蓄積した。各群から５匹の動物を実験の各シーケンスに用いた（動物を２４時間つり下げた）。この後、血液サンプルを舌下血管から採取した。さらに、動物をジエチルエーテルで安楽死させた。断頭及び腹腔切開を行って、胃内面の潰瘍数を算出した。向精神薬の試験対象として、ラットは成功したモデルである。ラットは様々なストレス因子に直ちに反応する。生理的、行動的、生化学的及び他のパラメータに始まる様々な因子により、薬剤の効能を評価するのは都合がよい。懸垂試験において、身体持久力に加えて、動物の全体的な精神情動状態を測定することができる。
【００３８】
懸垂試験は、長期の悪影響に直ちに適応する身体能力を測定し、身体持久力を評価し、行動状態を試験し、適応能力を評価することができる（精神刺激活性を示すことにより）。試験中、アスコルビン酸リチウムが身体持久力を高めることを見出した。対照動物と比較して、実験動物は同様に好ましくない条件下、より素早く、より効率的に適応しようとした。アスコルビン酸リチウムに関する動物は、前肢を（き甲域の）付着点に伸ばそうとし、前脚で身体の位置を固定しようとした。一部の動物は並進運動により自由になろうとした。このように、動物はストレス因子の影響を低減するアスコルビン酸リチウムの抗ストレス及び抗不安効果を示した。反対に、第１段階の対照動物は身体中をくねらせ、肢をやみくもに振り、完全に疲労すると、動かずにぶら下がった。対照動物の排便行為数はアスコルビン酸リチウム組成物で処理した動物の３〜４倍多かった。
【００３９】
胃の潰瘍、全血の好酸球、血清のエピネフリン及びノルエピネフリンの測定など、生理的、形態的及び生化学的特性値は、生体のストレス状態の始まり、及び身体に対する全体的な影響の主な及び最も有益な指標として評価された。全血サンプルの一部を用いて、Ｄｕｎｃｋｅｒ試験により好酸球を計測した。血液サンプルのその他の部分を用いて血清を採取し、アドレナリン及びノルエピネフリンを測定した。データを表１、２、３に示す。
【００４０】
アスコルビン酸リチウムの抗ストレス効能試験から得られた集合データに基づき、アスコルビン酸リチウムの水性液剤の経口投与は、ストレスに対する身体の素早い適応を実際に引き起こすと結論づけることができる。７日後に実施した第１試験は未処置群（第５群）よりもわずかに高い結果を示したが、第２試験（実験開始から１４日後）データは未処置群に近く、この結果はほぼすべての投与量で得られた。また、注目すべきは、全試験において測定された特性値はいずれも対照群（第１群）よりも２．５〜３．５倍高く、潰瘍総数の場合は１０倍以上高かったことである。恐怖のホルモンであるアドレナリン及びノルエピネフリン量が３．５〜４倍減少したことは、アスコルビン酸リチウムの抗不安作用が発現したことを示す。得られたデータにより、アスコルビン酸リチウムの高い抗ストレス及び抗不安活性についての明白な結論を引き出すことができる。
【実施例２】
【００４１】
抗ストレス、抗不安及び抗うつ活性を試験する輸送ストレスシミュレーション試験
輸送ストレスをシミュレーションするためのモデルとして回転式万能撹拌機Ｕｎｉｍａｘ１０を用いた。回転速度を１２０ｒｐｍ、２４０分で選択した。５匹の動物が入るケージをその場に固定した。ラットはケージ中で自由な状態であった。薬剤の長期投与に伴う動物の反応変化を観察した。サンプリング及び断頭プロセスは実施例１に記載する。
【００４２】
生理的、形態的及び生化学的血液パラメータを例えば動物の個体及び集団行動、遺尿行為数、排便行為数、糞便塊数など、動物に対するストレス影響のマーカとして測定し；Ｄｕｎｃｋｅｒによる全血中の好酸球、並びに血清中のＡＬＴ、ＡＳＴ酵素、及びクレアチニン量を測定した。
【００４３】
輸送ストレスは、動物及びヒトの身体への技術的要因による影響の顕著な例である。短期間の暴露では、動物にはその影響を補う適応性を発現する時間は無かった。従って、輸送ストレスはＳｅｌｙｅによる適応症候群発症に関する典型例の観察指標として最も適している。本実験では、ラットに対する輸送の影響は研究室シャッターを用いてシミュレーションした。連続的な４時間の円振動は動物に悪影響を及ぼした。対照群のラットは絶えず動き、隅に集まろうとして互いに衝突し、動揺の程度が最も大きかった。同時に、排便行為数がより高かった。これらの動物は攻撃的に行動し、より強いものがより弱い動物を隅の外に押し出そうとした。データを表４に示す。
【００４４】
実験群の動物の行動は異なっていた。明白な社会的交流、及び暴露変化により素早く反応する動物の能力を示した。これらの動物は最も振動が少ない場所を見つけようとし、同時に、一群となって集まり、後肢で立ち、台と連動して動こうとした。この行動は、これらの動物には恐れ及び不安が無かったことを示す。このような状態に適応しようとして、動物はその場でほとんど動かず、集団になって負の影響を低減した。遺尿及び排便行為数は著しく少なかった。このような動物の行動、及び好酸球など全血の形態的パラメータは、アスコルビン酸リチウムの明白な抗不安効果を示す。好酸球減少は様々な病因のストレス因子の一特性値であり、「Ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＶＡＣ１４．００．１６，２００３のＰｈ．Ｄ．Ｏ．Ａ．Ｍａｋａｒｏｖａの論文及び要約の主題のデータにより証明されている。ストレス暴露後に行われた血液検査は、対照群の好酸球数が未処置動物に比べて２倍以上減少したことを示した。実験群では、この減少は顕著でなく、アスコルビン酸リチウム投与量に依存していた。試験結果を表４；５；６に示す。
【００４５】
アスコルビン酸リチウムの抗うつ効果は、実験及び対照動物の状態及び行動を基に、明らかに観察された。輸送ストレスの長期暴露後、対照群のラットは周囲で起こっていることに完全に無関心、無気力であった。実験停止後、これらの動物は無関心に休み、防衛目的のいかなる動作も示さなかった。排便行為は無秩序になり、排泄物は顕著でなかった。動物は横になるのと同じ場所で排便排尿し、より都合のよい場所を探すことはしなかった。アスコルビン酸リチウムで処置されたラットは、身体が不安定な状況であるにも関わらず、実験後に運動活動を示した。ケージ中で給水口にしゃがもうとし、攻撃性を示すことは無いが、優位は維持した。動物はケージから追い出されそうになる間、抵抗し、隠れようとした。従って、実験群では空腹及び自衛本能が抑制されなかった。
【００４６】
実施した試験に基づき、アスコルビン酸リチウムが抗ストレス薬であることを確認することができる。本試験で得られた結果は、実施例１で先に得られたアスコルビン酸リチウムの高い抗ストレス及び抗不安活性に関する結論を支持し、アスコルビン酸リチウムの抗うつ効果を確立するデータが追加される。
【実施例３】
【００４７】
少量のアスコルビン酸塩の効能
実験動物の身体中にアスコルビン酸リチウムが蓄積する間、ストレスに対する身体応答は、少なくとも試験した投与量範囲においては、投与量にそれほど依存しなかった。投与量３０ｍｇ／体重ｋｇは、投与量６０ｍｇ／ｋｇの効能をわずかに上回った。投与量１２０ｍｇ／ｋｇの効果は弱かった。さらに、第２及び第３試験（調査開始１４日目及び２１日目）では、投与量３０ｍｇ／ｋｇ及び１２０ｍｇ／ｋｇで得られた結果が、平均３％〜１０％の有意差を示した（表１、２、３）。従って、アスコルビン酸リチウムは少量でより効果的であると結論付けることができる。
【実施例４】
【００４８】
アスコルビン酸リチウムの持続形態の効能
試験群の１つには、６０ｍｇ／ｋｇの投与量で（賦形剤としてカカオ脂を含む）錠剤状の製剤を投与した。この変形体はストレスが少ない投与形態、及び長期持続型のリチウム効果を示唆した。得られた結果（表１〜５）は、リチウム蓄積速度が経口投与した同じ投与量の水性液剤と比べて遅かったことを示唆している。この投与形態の７日目の活性はより低かった。しかし、投与１４日及び２１日目には、カカオ脂を含む塊状（錠剤）のアスコルビン酸リチウムを摂取する動物の状態は、未処置動物に匹敵し、一部の例では、アスコルビン酸リチウム液剤の経口投与で得られた結果を上回った。従って、持続形態の効果は長期暴露で有効であると考えられ、特徴としてアスコルビン酸リチウムの蓄積、及び代謝に対する長期にわたる有益な効果が挙げられる。第６群動物の体重増加及び血液クレアチニンの増加は筋肉量増加を示す。ジストロフィーを引き起こし得る身体のるい痩は無かった。様々な病因のストレスに対する身体の適切な応答、身体のエネルギー貯蔵の蓄積は、皮下脂肪（脂肪組織）が急激に増加すること無く、筋組織を増加させた。従って、動物はストレスにも関わらず、成長発達した。
【００４９】
長期持続放出剤形は、投与頻度を著しく低下させることができるため、患者コンプライアンスを向上させる。アスコルビン酸リチウムを持続剤形から円滑に持続放出すると、血液のリチウム濃度の急激な上昇を回避することができ、むしろ長期間均一な血液リチウム濃度が得られ、標的器官において効果的なリチウム濃度が得られる。
【実施例５】
【００５０】
アスコルビン酸リチウムの急性毒性の測定
液剤形態アスコルビン酸リチウム製剤の急性毒性パラメータを試験した。体重１８０．０〜２００．０ｇの４ヶ月齢雄性ウィスターラットに対して実験を行った。動物を選択し、対の類似体の原則に従って群に分け、同一の摂餌、管理条件下に置いた。
【００５１】
試験開始前、動物を１２日間隔離し、組成物投与前に２４時間遮断した。実験の各系列において、各群動物６匹の８群を形成した。
【００５２】
実験の第１系列において、経口投与をした場合のアスコルビン酸リチウムの急性毒性を測定した。ＬＤ５０（平均致死量、つまり５０％のラットが死に至る投与量）をＫｅｒｂｅｒ法により計算した。物質を１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００ｍｇ／体重ｋｇの投与量で１回体内投与した。導入した物質の容量は、特殊な金属プローブを用い、ラット１匹あたり胃内に２．０ｍｌ（経口投与で許容される最大容量）とした。動物に投与するアスコルビン酸リチウムの容量は注射用水で調節した。毒性評価の基準は致死的な転帰及び臨床像の特徴であった。実験動物に関して実験中に得られたデータを表７、８に示す。
【００５３】
ＬＤ５０を測定する２種類の方法の結果は、基準とした方法に応じて、その差が０．１％を越えないため、そのいずれの実行可能性も明らかである。
【００５４】
得られたデータにより、アスコルビン酸リチウムの急性毒性のパラメータを測定することができる。こうして、ウィスター系の白色ラットについて、ＬＤ５０は６３３４ｍｇ／ｋｇ、ＬＤ１００は８０００ｍｇ／ｋｇであった。従って、アスコルビン酸リチウムは、薬剤分類表によれば、クラス５の「実用上毒性がない」ＬＤ５０≧５０００ｍｇ／ｋｇの薬剤に属する。
【００５５】
アスコルビン酸リチウムが抗ストレス及び抗不安効果を示した３０ｍｇ／ｋｇから１２０ｍｇ／ｋｇの投与量を比較し、アスコルビン酸リチウムの高いＬＤ５０値（６３３４ｍｇ／ｋｇ）を考慮して、我々はアスコルビン酸リチウムが広い治療域及び低毒性を有することを結論付けている。比較すると、炭酸リチウムのＬＤ５０は５３１ｍｇ／ｋｇ（Ｂａｄｍａｎ  Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｖｒｅｄｎｉｙｅ  ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｙｅ  ｖｅｓｈｃｈｅｓｔｖａ：Ｎｅｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｉｙｅ  ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｙａ  ｅｌｅｍｅｎｔｏｖ  ｏｆ  Ｉ−ＩＶ  ｇｒｕｐｐ，ａ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｖ．Ａ．Ｆｉｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ；Ｋｈｉｍｉｙａ，１９９８．ｐ．２５−２６）である。
【００５６】
以下の表１〜８は上記実施例で得られたデータを含む。
【００５７】
【表１】
2018535957.tif 000002
【００５８】
【表２】
2018535957.tif 000003
【００５９】
【表３】
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【００６０】
【表４】
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【００６１】
【表５】
2018535957.tif 000006
【００６２】
【表６】
2018535957.tif 000007
【００６３】
【表７】
2018535957.tif 000008
【００６４】
ＬＤ５０＝ＬＤ１００−Σ（ｚｄ）／ｎ、式中ＬＤ１００はある群の全試験対象において、ある効果を引き起こした投与量である；Ｄは２つの隣接する投与量間の差である；Ｚは２つの隣接する投与量のそれぞれに暴露したとき、陽性効果を示した試験対象数の２つの値の算術平均である；ｎは群の試験対象数である。
【００６５】
【表８】
2018535957.tif 000009
【００６６】
アスコルビン酸リチウムに基づく組成物の例を以下に示す。
【００６７】
以下の例は本発明の適用可能性を限定するものではなく、その実施の選択肢を説明するためにのみ記載する。
【実施例６】
【００６８】
我々は水性液剤に異なる割合比でアスコルビン酸リチウム及びビタミンであるピリドキシン塩酸塩（Ｂ６）及びチアミン硝酸塩（Ｂ１）を含有する組成物を用いた。
【００６９】
異なる比でアスコルビン酸リチウム及びビタミンＢ１、Ｂ６を含む組成物の抗ストレス、抗不安及び抗うつ効果を測定した。
【００７０】
４つの動物群を形成した。組成物を水性液剤で経口投与した。濃度比は以下の通りとした。
第（１）群には１０％アスコルビン酸リチウム、５５％ビタミンＢ６、３５％ビタミンＢ１を投与した。
第（２）群−５０％アスコルビン酸リチウム、３０％ビタミンＢ６、２０％ビタミンＢ１。
第（３）群−６５％アスコルビン酸リチウム、２０％ビタミンＢ６、１５％ビタミンＢ１。
第（４）群−９０％アスコルビン酸リチウム、６％ビタミンＢ６、４％ビタミンＢ１。
第（５）群−対照群には注射用水のみを投与した。
【００７１】
神経精神的興奮は、活動領域における動物の行動の特性及び強度を示す。自然探索行動と合わせて、様々なストレス因子（例えば、動物にとって新奇な環境）に依存し、自然及び実験環境因子に暴露した場合、神経系の機能的状態の診断に用いられる。不安及びストレス増加の指標は、うつの程度と相関する糞便塊数及び身づくろい行為回数、探索行動の程度、移動性、並びに好奇心又は全般的無気力の程度である。実施した試験は、試験したパラメータが他の行動試験の結果とよく相関することを示した。
【００７２】
体重１３０〜１７０ｇの雄性白色ウィスターラットをモデル対象物として用いた。動物を１９〜２１℃の温度でラット１０匹ずつのケージの同一の空間で飼育した。動物にそれぞれ３０〜４０ｇのミックス餌を毎日与えた。水は制限無く摂取させた。動物４０匹を本試験に用いた。動物を４群各１０匹に分割した。組成物を５日間投与した。動物の行動を「オープンフィールド」試験により調べた。動物を５日間の投与後オープンフィールド（試験場所）に置いた。動物を壁の近くに位置する同じ四角形に置いた。各動物モデルの暴露時間は５分であった。
【００７３】
【表９】
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【００７４】
得られた結果は、
実験及び対照群で得られた結果を比較すると、組成物が上記活性を示すことと；
組成物における活性薬剤比の有効範囲は相当広いが、組成物の最大効能は６５％アスコルビン酸リチウム、２０％ビタミンＢ６及び１５％ビタミンＢ１の比で得られることとと；
組成物の効能はアスコルビン酸リチウム割合の増加及びビタミン割合の減少、並びにビタミン割合の増加及びアスコルビン酸リチウム割合の減少に伴い低下したため、組成物に用いられるこれらの物質の相乗効果を示唆することと、を示す。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
従って、抗ストレス、抗不安及び抗うつ効果を有する薬剤として、アスコルビン酸リチウム形態のリチウム含有物質、及びそれに基づく組成物の使用は、上記投与のための薬剤の分類を拡大することができる。同時に、クレームされた薬剤は低毒性及び高い効能を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月21日(2018.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ストレス、不安又はうつ病を患う患者を治療する薬剤を調製するための組成物の使用であって、前記組成物がアスコルビン酸リチウムを含む、使用。
【請求項２】
前記組成物がビタミンＢ６及びビタミンＢ１をさらに含む、請求項２に記載の使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、前記組成物の前記成分が以下の質量パーセント比：
１０〜９０％アスコルビン酸リチウム；
６〜５０％ビタミンＢ６；
４〜４０％ビタミンＢ１、
で前記組成物に含まれる、使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であって、前記組成物がカカオ脂、ソルビトール、マルトデキストリン、タルク及びカフォスからなる群から選択される少なくとも１つの補助的な賦形剤をさらに含む、使用。
【請求項５】
請求項３に記載の使用であって、前記組成物が補助的な賦形剤としてカカオ脂をさらに含む、使用。
【請求項６】
ストレス、不安又はうつ病を患う患者におけるストレス、不安又はうつ病の症状及び程度を緩和する薬剤、又は栄養補助食品、又はサプリメントを調製するための組成物の使用であって、前記組成物がアスコルビン酸リチウムを含む、使用。
【請求項７】
請求項６に記載の使用であって、前記組成物がビタミンＢ６及びビタミンＢ１をさらに含み、前記組成物の前記成分が以下の質量パーセント比：
１０〜９０％アスコルビン酸リチウム；
６〜５０％ビタミンＢ６；
４〜４０％ビタミンＢ１、
で前記組成物に含まれる、使用。
【国際調査報告】
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