(57)【要約】  本明細書には、ブロモドメイン阻害剤４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンに加えて、このブロモドメイン阻害剤を含む医薬組成物が記載され、このブロモドメイン阻害剤は、その結晶形態、非晶形、溶媒和物、および水和物を含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、微粒子化または噴霧乾燥分散によって処理された、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つのポリマーをさらに含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンおよび少なくとも１つのポリマーを含む、固体のポリマーマトリックスを含む。４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物は、癌または腫瘍性疾患の処置に有用である。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物。
【請求項２】
７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６、および２４．５の２θでＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）２シータ（θ）反射ピークを示すことを特徴とする、４−［２−（シクロプロピル−メトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物。
【請求項３】
非晶質の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの固体形態を含む医薬組成物。
【請求項４】
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物であって、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは噴霧乾燥により処理される、医薬組成物。
【請求項５】
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物であって、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは、超臨界ＣＯ２溶液（ＲＥＳＳ）プロセスの急速な拡大により微粒子化される、医薬組成物。
【請求項６】
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと少なくとも１つの固体のマトリックスポリマーを含む、医薬組成物。
【請求項７】
固体のマトリックスポリマーはポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
固体のマトリックスポリマーはセルロース誘導体である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物は噴霧乾燥によって処理される、請求項１−１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が約１：１〜約１：９である、請求項１−１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、または１：９から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの非晶質形態と、（ｂ）ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されたポリマーとを含む、固体のポリマーマトリックスを含んでいる医薬組成物であって、噴霧乾燥分際である、医薬組成物。
【請求項１７】
ポリマーは、約１：３の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン：ポリマーの比率で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリマーは、約１：１の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン：ポリマーの比率で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ポリマーは、約１：３の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン：ポリマーの比率で存在するポリビニルピロリドンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ポリマーは、約１：１の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン：ポリマーの比率で存在するポリビニルピロリドンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌または他の腫瘍性疾患の処置のための薬物の調製のための、請求項１−２０のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
請求項１−２０のいずれか１つで特徴とされる通りの医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌または他の腫瘍性疾患を処置する方法。
【請求項２３】
医薬組成物は、（ａ）４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの非晶質形態と、（ｂ）ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されたポリマーとを含む、固体のポリマーマトリックスを含み、固体のポリマーマトリックスは噴霧乾燥分散剤である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６２／１５１，２０５号の優先権を主張するものであり、利益、当該文献はすべての目的のために参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
本実施形態は、例えば４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンなどの癌の処置に役立つ化合物と医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
癌と腫瘍性疾患の効果的な処置に対するニーズが当該技術分野である。
【発明の概要】
【０００４】
本実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン（「化合物」）の化合物であるブロモドメイン阻害剤であって、その結晶形態、非晶形、溶媒和物、および水和物を含む化合物と、この化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
少なくとも１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、４−［２−（シクロプロピル−メトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オンの結晶形態Ａは、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６、および２４．５の２θでＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）２シータ反射ピークを示す。
【０００６】
少なくとも１つの実施形態は、非晶質の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
少なくとも１つの実施形態では、医薬組成物は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと少なくとも１つの固体のマトリックスポリマーを含む。関連する実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメト（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈ）−オキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が約１：１〜約１：９である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：１である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：２である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：３である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：４である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：５である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：６である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：７である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：８である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソ−キノリン−１−オン対固体のマトリックスポリマーの比率が１：９である医薬組成物を提供する。
【０００８】
少なくとも１つの実施形態は、ポリビニル−ピロリドンの誘導体を含む固体のマトリックスを提供する。少なくとも１つの実施形態は、セルロース誘導体を含む固体のマトリックスを提供する。セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートの少なくとも１つであってもよい。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートである医薬組成物を提供する。
【０００９】
少なくとも１つの実施形態では、医薬組成物は、非晶質の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のポリマーマトリックスを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、噴霧乾燥させた４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの分散剤を含み、随意に固体のポリマーマトリックスをさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微粒子化した４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチル−スルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと、随意に固体のポリマーマトリックスをさらに含む。
【００１１】
少なくとも１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは噴霧乾燥を含むプロセスによって調製されている。
【００１２】
少なくとも１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは、超臨界ＣＯ２溶液（ＲＥＳＳ）微粒子化の急速な拡大を含むプロセスによって調製されている。
【００１３】
少なくとも１つの実施形態は、４−［２（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリックスポリマーを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチル−イソキノリン−１−オンは噴霧乾燥によって処理され、固体のマトリックスポリマーはポリビニルピロリドン誘導体である。
【００１４】
少なくとも１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリックスポリマーを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは噴霧乾燥によって処理され、固体のマトリックスポリマーはセルロース誘導体である。
【００１５】
少なくとも１つの実施形態は、癌の処置のための薬物を提供し、薬物は、４−［２−（シクロ−プロピル−メトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を含み、医薬組成物は、随意に固体のマトリックスポリマーとともに、４−［２−（シクロプロピルメト（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈ）−オキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの噴霧乾燥分散剤を含む。少なくとも１つの実施形態は、癌の処置のための薬物を提供し、薬物は４−［２−（シクロプロピルメト（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈ）−オキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を含み、医薬組成物は、随意に固体のマトリックスポリマーとともに噴霧乾燥剤を含むプロセスによって調製される。癌は、睾丸（ＮＵＴ）中線癌腫（ＮＭＣ）、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫における核タンパクであってもよい。癌はバーキットリンパ腫であってもよい。癌は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、基底細胞癌、膵臓、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であってもよい。
【００１６】
少なくとも１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピル−メトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法を提供し、医薬組成物は噴霧乾燥分散を含むプロセスによって調製される。特定の実施形態では、癌は、ＮＭＣ、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫である。別の実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。他の実施形態では、癌は、ＧＢＭ、基底細胞癌、膵臓の多発性骨髄腫、またはＡＭＬである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】化合物１の結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】非晶質の化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン（化合物１）の結晶形態Ａに関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験からのデータを提示する。
【図４】化合物１の結晶形態Ａに関する重量蒸気収着（ＧＶＳ）／（ＤＶＳ）等温式プロット実験からのデータを示す。◆サイクル１  収着；■サイクル１  脱離；▲サイクル２  収着；□サイクル２  脱離；■サイクル３  収着
【図５】化合物１の結晶形態Ａに関する完全なラットの薬物動態学的（ＰＫ）研究からの０−２０時間（ｈｒ  ｎｇ／ｍＬ）ＡＵＧの棒グラフである。投薬は１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇにおいてＰＯであった。
【図６】化合物１とポリマーを含む４つの様々な製剤中で化合物１が噴霧乾燥分散剤（ＳＤＤ）として処理された６時間のマウスＰＫ研究からのデータを示す。
【図７】ＳＤＤでの非晶質の化合物１のＸＲＰＤパターンを例証する。
【図８ａ】ＡＵＣ０−２４時間（ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）を示す、化合物１を含むＳＤＤを使用するラットＰＫ研究を例証しており、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）により投薬した。
【図８ｂ】ＡＵＣ０−２４時間（ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）を示す、化合物１を含むＳＤＤを使用するイヌのＰＫ研究を例証しており、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０  ｍｇ／ｋｇでＰＯに投薬した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、および試薬に制限されず、そのようなものとして変動することがあることに留意されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本発明の範囲を制限することを意図しておらず、それは請求項によってのみ定義される。
【００１９】
すべての特許または他の公開公報は、例えば、本発明に関連して使用されてもよいこうした公開物に記載される方法を記載および開示する目的のために参照により本明細書に組み込まれるが、本明細書で提示される用語の定義と一致しない用語の定義を与えるものではないとする。こうした公開公報は本出願の出願日の前に開示するためだけに与えられる。この点に関して、発明者が先の発明によって、または他のいかなる理由によってもそのような開示に先行する資格がないという承認として解釈されるべきものはなにもない。こうした書類の日付に関する記述または内容に関する表現はすべて、出願人が入手可能な情報に基づき、こうした書類の日付または内容の正確さに関して承認を構成するものではない。
【００２０】
本明細書や請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを明記していない限りは、複数の参照物を含む。本明細書全体にわたって、特段の定めのない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、および（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的ではなく包括的に用いられ、結果として、記載される整数または整数のグループは１つ以上の他の記載されていない整数または整数のグループを含むことがある。用語「または（ｏｒ）」は、例えば「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」によって修正されない限り、包括的である。したがって、文脈で別段の定めのない限り、単語「または（ｏｒ）」とは、特定のリストの任意の１つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも含む。操作上の例の場合以外に、あるいは、別段の定めのない限り、本明細書で使用される成分の量または反応条件を表現するすべての数は、「約（ａｂｏｕｔ）」との用語によりすべての例で修正されるものとして理解されたい。
【００２１】
見出しは便宜上のためにのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するように解釈されるものではない。別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術的かつ科学的な用語はすべて当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本発明の範囲を制限することを意図しておらず、それは請求項によってのみ定義される。本開示をより容易に理解することができるように、特定の用語が最初に定義される。さらなる定義は詳細な記載の全体にわたって説明される。
【００２２】
本明細書に記載されたブロモドメイン阻害剤化合物（つまり化合物１）は、ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤である。インビトロでの予備研究で、複数の細胞株（Ｒａｊｉ、ヒトバーキットリンパ腫細胞；ＨＬ−６０、ヒト白血病性貧血細胞；およびＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞）において、他の癌関連の抑制的な活性に加えて、ＢＲＤ４の阻害が観察された。米国特許出願第１４／５１７，７０５号を参照のこと。
【００２３】
「化合物１」または「４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン」「その化合物」、または他の適切な名称は以下の構造を有する化合物を指す：
【００２４】
【化１】
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【００２５】
本実施形態の文脈において、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンまたは化合物１などは、文脈で特異性（例えば、「形態Ａ」）が必要とされない限り、この化合物を含む医薬組成物と同様に、その結晶形態、非晶形、溶媒和物、水和物、および薬学的に許容可能な塩を含んでいる。別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮した原子が存在する状態、または、そのような化合物を構成する１つ以上の原子における原子の同位元素の不自然な割合である場合にのみ異なる化合物を含むように意図されている。
【００２６】
これに応じて、本明細書では、化合物１は、限定されないが、非晶質相、結晶形態、粉砕化した形態、微粒子化した形態、ナノ微粒子形態を含む様々な固体形態で調製され得る。いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質かつ無水物である。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶である。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶かつ無水物である。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶であり、粉砕される。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶であり、微粒子化した形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は無晶形であり、微粒子化した形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶であり、ナノ粒子形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質であり、追加の有機材料で分散される。いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質であり、ポリマーマトリクス賦形剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質であり、噴霧乾燥分散によって処理される。
【００２７】
これに応じて、本明細書に記載されるように、化合物１は溶媒和物の形態であってもよい。溶媒和物は溶媒和物の化学量論的なまたは非化学量論的な量を含んでおり、薬物物質の合成また分離、あるいは製剤の処方または分離のプロセスの間に、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容可能な溶媒和物を用いて形成されてもよい。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒和物を用いて形成される。溶媒和物のカテゴリーは、例えば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，  Ｑ３Ｃ（Ｒ５）  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１１）で定義されている。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物は無水物である。溶媒和物が水である場合、水和物は特定の溶媒和物であり、溶媒和物がアルコールである場合、アルコラートが形成される。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物は水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１は溶媒和物和されていない形態で存在する。
【００２８】
（非晶質の化合物１）
いくつかの実施形態では、化合物１は非晶質である。いくつかの実施形態では、非晶質の化合物１は、結晶度の不足を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。図２は、非晶質の化合物１のＸＲＰＤパターンを例証する。１つの実施形態は、非晶質の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
（形態Ａの化合物１）
いくつかの実施形態では、化合物１は結晶である。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶形態Ａである。図１は、結晶性化合物１形態ＡのＸＲＰＤパターンを実証する。これに応じて、いくつかの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
１つの実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６、および２４．５の２θから選択された少なくとも１つのＸＲＰＤ反射ピークを示す、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６および２４．５の２θから選択された少なくとも２つのＸＲＰＤ反射ピークを示す、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６および２４．５の２θから選択された少なくとも３つのＸＲＰＤ反射ピークを示す、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６および２４．５  ２θから選択された少なくとも４つのＸＲＰＤ反射ピークを示す、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノ−リン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６および２４．５  ２θでＸＲＰＤ反射ピークを示す、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態は、図１のＸＲＰＤパターンを示す、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態Ａを含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
（結晶形態の調製）
いくつかの実施形態において、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの結晶形態は、実施例で概説されるように調製される。本明細書で提示される溶媒和物、温度、および他の反応条件は変わることがあることに留意する。
【００３２】
（適切な溶媒和物）
ヒトのような哺乳動物に投与可能な治療薬は以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終生産物中の残留溶媒和物の量などの活性な治療薬の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒和物は、ＧＭＰ設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しない。溶媒和物のカテゴリーは、例えば日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，  Ｑ３Ｃ（Ｒ５）  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１１）で定義されている。
【００３３】
溶媒和物は３つのクラスへ分類される。クラス１の溶媒和物は毒性であり、避けるべきものとされている。クラス２の溶媒和物は治療薬の製造中の使用に制限された溶媒和物である。クラス３の溶媒和物は潜在的に低毒性あり、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒和物である。クラス３の溶媒和物のデータは、それが急性または短期の研究において毒性が低く、遺伝毒性試験でも陰性であることを示す。
【００３４】
その測定可能な量を製剤中で避けるべきクラス１の溶媒和物の例としては、ベンゼン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、および１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。
【００３５】
クラス２の溶媒和物の例は：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタンＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、および、キシレンである。
【００３６】
低毒性のクラス３の溶媒和物の例としては、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３７】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒和物はＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、溶媒和物は実際の製造技術によっては完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒和物の適切な選択により、収率が増強されることもあれば、結晶形、純度、および溶解性のような特性が決定されることもある。したがって、溶媒和物は合成プロセスでは重大な意味を持つパラメーターである。ＡＰＩから製剤の完成までに持ち越された残留溶媒和物の量も考慮されることがある。
【００３８】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は有機溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は残存量または痕跡量の有機溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物は残存量のクラス３の溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒和物はクラス３の溶媒和物である。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒和物は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒和物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される。
【００３９】
（特定の化学用語）
医薬組成物、製剤、または成分に関する「許容可能な」または「薬学的に許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対する持続的な有害作用を有していないことを意味しており、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、比較的無毒であると考えられている。
【００４０】
本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害、または疾病の症状の「改善」とは、永続的か一時的か、持続的か暫定的かにかかわらず、化合物または組成物の投与に帰するまたは関連付けられ得る、重症度の任意の低下、発症の遅れ、進行の鈍化、または持続時間の短縮を指す。
【００４１】
「バイオアベイラビリティ」とは、研究されている動物またはヒトの全身循環へ送達される投与量中のＡＰＩ（例えば化合物１）の割合を指す。静脈内に投与時の薬物の完全な曝露（ＡＵＣ（０−∞））は一般に１００％生物が利用可能である（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」とは、静脈内注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される際にＡＰＩ（例えば化合物１）が全身循環へ吸収される程度を指す。
【００４２】
「血漿濃度」とは、被験体の血液の血漿成分中の化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は、代謝および／または他の治療薬との潜在的な相互作用に関連する可変性によって被験体によって著しく変わることがあることを理解されたい。本明細書で開示された１つの実施形態に合わせて、化合物１の血漿濃度は被験体ごとに変わることがある。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、または最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達する時間、または血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））の下の総面積などの値は、被検体毎に変わることがある。この可変性により、化合物１の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は被験体ごとに変わることがある。
【００４３】
「有効な量」または「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、または、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な組成物（本明細書に開示した化合物を含む）の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効な量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定されることがある。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示した化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、望ましい薬理学的効果または治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、化合物１の代謝の変動、被験体の年齢、体重、全身状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、および処方医師の判断次第で、被験体ごとに変動することがあることに留意されたい。一例において、治療上有効な量は、限定されないが段階的線量増加臨床試験を含む型通りの実験作業によって決定されることがある。
【００４４】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、又は疾病の処置を行なっている間、治療剤の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、用語「増強に有効な量」は、疾患、障害、又は疾病の処置において治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、処置する医師の判断に依存する。
【００４５】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的の活性の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡張を含む。
【００４６】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレータ」は、分子の活性を変化する化合物を指す。例えば、モジュレータは、モジュレータがない状態での活性の規模と比較して、分子の特定の活性の規模の増加又は減少を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレータは、分子の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１以上の活性を完全に妨げる。特定の実施形態において、モジュレータは、分子の少なくとも１つの活性の規模を増加させる活性化因子である。特定の実施形態において、モジュレータの存在の結果、モジュレータがない状態では生じない活性がもたらされる。
【００４７】
「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、事象又は状況が生じる場合の例、及び生じない場合の例を含むことを意図する。
【００４８】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される、置換した複素環誘導体化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩の形態を包含するように意図される。化合物１の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００４９】
本明細書に使用されるように、用語「予防的に有効な量」は、処置される疾患、疾病、又は障害の症状の１以上をある程度まで和らげる、患者に適用される組成物の量を指す。そのような予防用途において、そのような量は、患者の健康状態や体重などに依存し得る。限定されないが用量増加臨床試験を含む定期的な実験によって、そのような予防的に有効な量を判定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。
【００５０】
本明細書に使用されるように、用語「被験体」は、処置、観察、又は実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないが、ヒト又は非ヒト霊長類を含む哺乳動物であり得る。患者及び被験体という用語は、互換的に使用され得る。
【００５１】
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、選択的モジュレータによって調節することができる生物活性を指す。特定の典型的な標的活性は、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症関連のプロセス、及び疾患又は疾病に関連した１以上の症状の寛解を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は寛解すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を寛解又は予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、予防的及び／又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
＜医薬組成物／製剤＞
医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なものと理解される、周知の技術、担体、及び賦形剤の何れかは、適切なものとして、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。薬学的に許容可能な賦形剤と製剤は、当該技術分野で既知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＳＣＩＥＮＣＥ ＆ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ， １９ｔｈ Ｅｄ． （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５）； ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ （Ｌｉｂｅｒｍａｎ ＆ Ｌａｃｈｍａｎ， ｅｄｓ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９８０）； ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＆ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ， ７ｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， １９９９）を参照。
【００５４】
医薬組成物又は医薬製剤は、本明細書で使用されるように、化合物１と、他の賦形剤、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、又は徐放或いは制御放出のための手段との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物などの被験体への化合物１の投与を促進し得る。本明細書に提供される処置方法又は使用の実施において、治療上有効な量の化合物１は通常、処置される疾患、障害、又は疾病を持つ験体に医薬組成物として投与される。被験体はヒトなどの哺乳動物でもよい。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変動し得る。化合物１は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療剤と組み合わせて、使用され得る。化合物１は、単独の治療的処置として、又は、疾患状態の処置において１以上の治療剤又は処置法と組み合わせて使用されてもよい。
【００５５】
幾つかの実施形態において、結晶性化合物１を含む医薬組成物は、固体の経口投与のために製剤される。他の実施形態において、結晶性化合物１を含む医薬組成物は、経口以外の投与のために製剤される。本明細書に記載される医薬組成物は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体の剤形、粉末剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、即放製剤、速溶製剤、徐放製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、又は、即時混合且つ制御放出形態を含む製剤を含むが、これらに限定されない。従って、本明細書に記載される医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、被験体に投与される。
【００５６】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、微粒子化、噴霧乾燥分散、ナノ粒子形成、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【００５７】
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する、被験体（例えば哺乳動物）への投与のために製剤され得る。
【００５８】
従って、１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは噴霧乾燥により処理され、固体のマトリクスポリマーはポリビニルピロリドン誘導体である。
【００５９】
１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは噴霧乾燥により処理され、固体のマトリクスポリマーはセルロース誘導体である。
【００６０】
別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：１〜約１：９である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：１である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：２である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：３である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：４である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：５である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：６である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：７である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：８である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンと固体のマトリクスポリマーとの比率が約１：９である医薬組成物を提供する。
【００６１】
別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートである医薬組成物を提供する。別の実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンが非晶質である医薬組成物を提供し、医薬組成物はＳＤＤにより調製される。
【００６２】
＜投与形態＞
化合物１を含む本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、固体の経口投与形態、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、混合即時放出並びに制御放出製剤を含む、任意の適切な投与形態へと製剤され得る。
【００６３】
経口用の投与形態は、少なくとも１つの適切な固体の賦形剤と少なくとも化合物１とを混合することにより、結果として生じる混合物を粉砕して顆粒を形成することにより、及び、適切な助剤を随意に添加した後に顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得ることにより、獲得され得る。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの薬学的に許容可能な充填材；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他の賦形剤を含む。所望される場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩といった、崩壊剤が加えられてもよい。
【００６４】
経口用の医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフト密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤も含む。押し出し型カプセルは、有効成分、即ち、例えばラクトースなどの賦形剤と混合した化合物１；デンプンなどの結合剤；又は、タルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及び随意に安定剤を含有し得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。更に、安定剤を加えてもよい。経口投与のための全ての製剤は、こうした投与に適した量でなければならない。
【００６５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固体の投与形態は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬傷分解錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装した粉末剤、分配可能な粉末剤、又は発泡粉末を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル剤又はハードカプセル剤、例えば、動物由来のゼラチン又は植物由来のＨＰＭＣから作られるカプセル、或いは、「スプリンクルカプセル」）、固体の分散剤、固溶体、生体分解可能な投与形態、徐放投与形態、制御放出投与形態、パルス放出投与形態、多重微粒子投与形態、ペレット剤、又は果粒剤の形態でもよく、或いは、エアロゾルの形態でもよい。他の実施形態において、投与形態は粉末剤である。また他の実施形態において、投与形態は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される投与形態は、単一のカプセルとして、又は複数のカプセルの投与形態として、投与されてもよい。幾つかの実施形態において、投与形態は、２、３、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、固体の剤形（例えば錠剤、発泡錠、カプセル）は、バルク混紡組成を形成するために、化合物１の粒子を少なくとも１つの医薬賦形剤と混合することにより、調製される。均質なものとしてこれらバルク混紡組成に言及する際、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に効果的な単位投与形態へと容易に細分され得るように、化合物１の粒子が組成物の全体にわたって平等に分散することを意味する。個々の単位投与形態はまた、経口摂取或いは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これら投与形態は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
【００６７】
従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ＴＨＥＯＲＹ ＆ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＩＮＤＵＳ． ＰＨＡＲＭ． （Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ， １９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。
【００６８】
薬物吸収は、多くの物理化学的要因により促進される（ｄｒｉｖｅｎ）複合プロセスである。例えば、粒径は、ゆっくりと溶解する薬物の吸収において主要な役割を果たし得る。固体の微粒子の溶解速度は大抵、表面積に比例し、表面積は粒径に直接関連する。経口用の投与形態は、ミリング、或いは、ＡＰＩ、賦形剤、又はそれらの混合物の粒径を縮小するための他の物理的手段により、得ることができる。微粒子化は、固形物質の粒径の直径を縮小するプロセスである。少なくとも１つの実施形態において、化合物１は微粒子化される。幾つかの実施形態において、微粒子化された化合物１は、ミリング又は粉砕などの物理的手段により得られる。他の実施形態において、微粒子化された化合物１は、超臨界ＣＯ２溶液の急速な拡大（ＲＥＳＳ）のプロセスを介して微粒子化される。幾つかの実施形態において、微粒子化された化合物１は、約２００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約６００ｎｍ〜約１，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ〜約１，４００ｎｍ、又は約１４００ｎｍ〜約１，８００ｎｍの粒径分布を有している。幾つかの実施形態において、微粒子化された化合物１は結晶形態Ａである。幾つかの実施形態において、微粒子化された化合物１は、非晶質である。
【００６９】
少なくとも１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンは噴霧乾燥により処理される。
【００７０】
１つの実施形態は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を提供し、ここで、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンはＲＥＳＳプロセスにより微粒子化される。
【００７１】
経口用の投与形態も、噴霧乾燥又は溶融押し出し技術の使用により得られる。典型的に、噴霧乾燥技術の使用から結果として生じる物質は、固体のマトリクス内の非晶質のＡＰＩの分散液である。結果として生じる固形分散液は、薬物表面積の増加、薬物結晶化度の減少を示し、保管中のＡＰＩの安定性の増大をもたらし得る。固体のマトリクスは典型的に、水溶性又は水混和性の有機高分子又は無機高分子である。
【００７２】
適切なマトリックスポリマーは、糖、例えばラクトース、グルコース、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、デキストロース、デキストリン、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、多糖類酸、微晶性デキストロース、アミロース；セルロース調製物、例えばデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、α化デンプン、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）；ゼラチンなどのタンパク質；天然又は合成ガム、例えばアカシア、ガッチガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）の粘液、トラガカントガム；有機高分子、例えばメチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、架橋カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばヒプロメロース又はＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート（ＨＳ ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＡｑｕａＳｏｌｖｅ（登録商標）、ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ、ＨＭＰＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ；合成高分子、例えばポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリ酢酸ビニルフタラート（ＰＶＡＰ）、クロスポビドン（架橋ポリビニルＮ−ピロリドン）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、ポリエチレングリコール；又は粘土、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム（例えばＶｅｅｇｕｍ（登録商標））又はベントナイト（吸収性のアルミニウムフィロ珪酸塩の粘土）に由来するものを含む。
【００７３】
当該技術分野で周知のように、供給（ｆｅｅｄ）溶液製造、供給溶液噴霧化、及び噴霧乾燥機の入口温度及び出口温度などの処理工程が、最適化される。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭ． ＳＣＩ．， ２０ＴＨ ＥＤ． （２０００）を参照。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬固形投与形態は、噴霧乾燥により処理された化合物１を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される投与形態は、化合物１を含む固体のマトリックスであり、化合物１は噴霧乾燥した分散液を介して固体のマトリックスへと組み込まれる。
【００７４】
本明細書に記載される医薬固形投与形態は、化合物１、及び、適合可能な担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの、少なくとも１つの薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。また別の態様において、標準のコーティング手順（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ２０００に記載されるものなど）を使用し、フィルムコーティングは、化合物１の製剤の周囲に提供される。１つの実施形態において、化合物１の粒子の幾つか又は全てが、コーティングされる。また別の実施形態において、化合物１の粒子の幾つか又は全てが、マイクロカプセル化される。また別の実施形態において、化合物１の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【００７５】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【００７６】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【００７７】
可能な限り効率的に、固体の投与形態マトリックスからＡＰＩを放出するために、特に投与形態が結合剤と共に圧縮される時に、製剤には大抵、崩壊剤が使用される。崩壊剤は、水分が投与形態に吸収されると、膨張又は毛管作用によって投与形態マトリックスの破裂を支援する。本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど）、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ガム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカント）、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、崩壊剤は、天然のデンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、又はガムから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００７８】
結合剤は、固体の経口投与形態の製剤に粘着性を与える。例えば、粉末剤を満たしたカプセル製剤において、結合剤は、ソフト又はハードシェルカプセルに充填され得る栓の形成を手助けし；錠剤製剤について、それらは、圧縮後に無傷のまま残る錠剤を確保し、圧縮又は充填の工程前に均一な配合を確実とすることを支援する。本明細書に記載される固体の投与形態中の結合剤としての使用に適した材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然又は合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、ガッチガム、イサポールハスクの粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【００７９】
通常、２０％〜７０％の結合剤レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用され得る。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、又は、中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の適用に依存して、変動する。当該技術分野における処方者は、製剤に関する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤においては７０％までの結合剤レベルが一般的である。
【００８０】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な潤滑剤又は流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウムなどを含み得る。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びワックスから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００８１】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストラート、及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、及びタルクから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、希釈剤は微結晶性セルロースである。
【００８２】
用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、及び微結晶性セルロース、及び微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロースである）、及びタルクなどの医薬組成物及び投与形態の製剤において典型的に使用される化合物を表わす。
【００８３】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどを含む。
【００８４】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００８５】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、約３３５０〜約４０００、又は約７０００〜約５４００の分子量を持つことができる）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、糖、セルロース化合物（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含む。
【００８６】
本明細書に記載される固体の投与形態における使用に適切な抗酸化剤は、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、又はトコトリエノールを含む。
【００８７】
本明細書に記載される固体の投与形態において使用される添加剤の間に、相当な重なりが存在することを、理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、及び、限定されないが、本明細書に記載される固体の投与形態に含まれ得る添加剤のタイプとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【００８８】
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
【００８９】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合の圧縮により調製される、固体の投与形態である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を包囲するフィルム（即ちフィルムコーティング）を含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの化合物の遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを支援する（例えば、経口投与を容易にするためのＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、又は糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、約１％から約３％までの錠剤重量の範囲にある。注記されるように、幾つかの実施形態において、圧縮錠剤は１以上の付加的な賦形剤を含む。
【００９０】
カプセルは、例えば、カプセルの内部の化合物１の製剤のバルク配合を置くことにより、調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルはその全てが呑み込まれ得るか、又は、カプセルが開かれ、内容物を食事前に食物にまき散らしてもよい。幾つかの実施形態において、治療の投与量は、複数の（例えば２、３、又は４の）カプセルに分けられる。幾つかの実施形態において、製剤の全投与量は、カプセル形態で送達される。
【００９１】
様々な実施形態において、化合物１と１以上の賦形剤の粒子は、乾燥混合され、錠剤などの塊へと圧縮され、この塊は、経口投与後の予め定めた時間フレームで実質的に分解することで、胃腸液に製剤を放出する医薬組成物をもたらすのに十分な硬度を持ち、前記時間フレームは、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満などである。
【００９２】
別の態様において、投与形態はマイクロカプセル化された製剤を含んでもよい。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の適合可能な材料が、マイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、及び、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体材料を含む。マイクロカプセル化に有用な材料は、化合物１に適合する材料を含み、該材料は、他の非適合性の賦形剤又は製剤の成分から化合物１を十分に分離する。
【００９３】
化合物１のマイクロカプセル化に適合する材料は、化合物１のインビボの放出を遅らせるものを含み得る。本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な、典型的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３など）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）など）、エチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物（Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）など）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）など）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄなど）、酢酸フタル酸セルロース、セプフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、及びこれら材料の混合物を含む。
【００９４】
また他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌ（商標）のヒドロキシプロピルセルロースである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）のセルロースエーテルである。
【００９５】
マイクロカプセル化した化合物１は、当業者に既知の方法によって製剤され得る。そのような既知の方法は、例えば、噴霧乾燥法、回転盤による溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心排出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固形ガスのインターフェースでの重合、圧力排出、又はスプレー溶媒抽出槽を含む。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー間の不適合、液体培地中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、及び液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。更に、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなど他の方法も使用してもよい。
【００９６】
１つの実施形態において、化合物１の粒子は、上記の形態の１つへと処方される前に、マイクロカプセル化される。また別の実施形態において、粒子の一部又は大半は、標準のコーティング手順（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ２０００に記載されるものなど）を使用することによって、更に処方される前に、コーティングされる。
【００９７】
他の実施形態において、化合物１の固体の投与製剤は、１以上の層で可塑化される（コーティングされる）。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩、及びヒマシ油を含む。
【００９８】
他の実施形態において、化合物１を伴う製剤を含む粉末剤は、１以上の医薬賦形剤及び着香料を含むように製剤され得る。そのような粉末剤は、例えば、バルク混合組成物を形成するために製剤と随意の医薬賦形剤とを混合することにより、製剤され得る。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投与パッケージ又は複数回投与パッケージのユニットへと均一に細分化される。
【００９９】
幾つかの実施形態において、被験体への経口投与のために、化合物１の粒子、及び少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含む医薬製剤が、提供される。医薬製剤は、懸濁液用の粉末剤又は顆粒剤でもよく、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０１００】
与えられた添加剤は大抵、当該技術分野における異なる従事者によって異なって分類され、又は様々な異なる機能の何れかのために共通して使用されるので、本明細書に記載される水分散液又は懸濁液において使用される、上記に列挙した添加剤の間に重なりが存在することが、理解される。故に、上記に列挙した添加剤は、単に例示的なものとして、及び限定されないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０１０１】
＜ブロモドメイン阻害＞
クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが周囲に巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質により影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾する複数の種類の酵素が知られている。
【０１０２】
エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェネティック制御において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡのメチル化及びクロマチン／ヒストンの修飾を含む。
【０１０３】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核内へとパッケージ化するために、非常に大きな圧縮が必要とされ、ここで染色体は、クロマチンと呼ばれる、核酸とタンパク質との複合体中に存在する。
【０１０４】
ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分である。２つのクラス：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）およびリンカーヒストン（Ｈ１とＨ５）へと組織化された合計で６つのクラスのヒストン（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５）が存在する。クロマチンの基本単位はヌクレオソームであり、これは、コアヒストン：Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４にコピーを各々２つ含むコアヒストン八量体のまわりに巻き付けられた約１４７のＤＮＡの塩基対を含む。これらのヌクレオソーム単位は、その後、さらに組織化され、ヌクレオソームの凝集およびフォールディングによって凝縮されて（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）、高凝縮のクロマチン構造が形成される。様々な異なる状態の凝縮が可能であり、クロマチン構造の気密性は、細胞周期中に変動し、細胞分裂のプロセスの間に最も密になる。
【０１０５】
したがって、クロマチン構造は、遺伝子転写の制御に重大な役割を果たし、これは、高凝縮クロマチンにおいては効率的に生じない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４への、および最も一般にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸びる「ヒストン尾部」内への一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの翻訳後修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、およびビオチン化を含む。ヒストン尾部に加えて、ヒストンＨ２ＡおよびＨ３のコアも修飾され得る。クロマチンにおけるヒストンの機能を考慮すると、ヒストン修飾は、遺伝子発現、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復、および染色体凝縮などの、多様な生物学的プロセスに不可欠である。
【０１０６】
＜ヒストンアセチル化およびブロモドメイン＞
修飾が、静電状態を変更することによってＤＮＡとヒストンオクタマーとの相互作用を緩めると知られているため、ヒストンアセチル化は、一般に、遺伝子転写の活性化に関係している。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質は、エピジェネティックなコードに従って機能するためにヒストン内のアセチル化したリジン残基に結合すると知られている。ブロモドメインは、独占的ではないが、一般的に、ヒストンとの関連でアセチル化されたリジン残基に結合するタンパク質内の小さな（〜１１０のアミノ酸）別個のドメインである。およそ５０のタンパク質は、ブロモドメインを含有すると知られており、それらは細胞内に様々な機能を有する。
【０１０７】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、ごく接近して位置付けられている２つのアセチル化したリジン残基に結合することができる直列型の（ｔａｎｄｅｍ）ブロモドメインを含有している４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ−ｔ）を含み、これは相互作用の特異性を増大させている。ヒストン上のアセチル化したリジンを認識するブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質および非ＢＥＴタンパク質など）は、増殖性疾患に密接に関係している。例えば、ホモ接合型ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、内部細胞塊を維持する能力を損なっており、胚着床の直後に死亡し、ヘテロ接合型ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、増殖速度の低下に関連した出生前および出生後の成長欠陥を示す。ＢＲＤ４は、成長関連の遺伝子を含む、Ｍ／Ｇｌの間に発現された遺伝子を制御し、細胞周期全体にわたってクロマチンに結合されたままである。Ｄｅｙ， ｅｔ ａｌ．， ２０ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ ４８９９ （２００９）。ＢＲＤ４はまた、転写伸長を促進するために、メディエーター（Ｍｅｄｉａｔｏｒ）およびＰ−ＴＥＦｂ（サイクリン依存性のキナーゼ９［ＣＤＫ９］、サイクリンＫ、サイクリンＴ、あるいはサイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのヘテロ二量体）と物理的に結合する。Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２４ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １６５３ （２００５）； Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ ５３５ （２００５）。ＣＤＫ９は、ｃ−Ｍｙｃ依存性の転写に関連づけられ、したがって、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）において確証された標的である。Ｐｈｅｌｐｓ ｅｔ ａｌ．， １１３ Ｂｌｏｏｄ ２６３７ （２００９）； Ｒａｈｌ ｅｔ ａｌ．， １４１ Ｃｅｌｌ ４３２ （２０１０）。
【０１０８】
さらに、ＢＲＤ４は、ヒト扁平上皮癌の侵攻型である、致死性中線癌腫を有する患者において精巣（ＮＵＴタンパク質）中の核タンパクに転座される。Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， １５９ Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １９８７ （２００１）。ＲＮＡｉを用いるインビトロでの分析は、致死性中線癌腫を定義する再発性染色体転座（ｔ（１５；１９）（ｑ１３；ｐ１３．１））においてＢＲＤ４に対する因果的役割を支持する。Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， ６３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３０４ （２００３）。また、ＢＲＤ４ブロモドメインの阻害は、インビトロおよびインビボでのＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞株の成長停止／分化に帰着すると分かった。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＥＴ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ， ４６８ Ｎａｔｕｒｅ １０６７ （２０１０）。
【０１０９】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）はまた、炎症性疾患に密接に関係している。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）は、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性のクロマチン複合体の構築を制御する。Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ｅｔ ａｌ．， １３８ Ｃｅｌｌ １２９ （２００９）； ＬｅＲｏｙ ｅｔ ａｌ．， ３０ Ｍｏｌｅｃ． Ｃｅｌｌ ５１ （２００８）； Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９ Ｍｏｌｅｃ． Ｃｅｌｌ ５２３ （２００５）； Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９ Ｍｏｌｅｃ． Ｃｅｌｌ ５３５ （２００５）。重要な炎症性の遺伝子（二次応答遺伝子）は、ＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害後にダウンレギュレートされ、非応答性の遺伝子（一次応答遺伝子）は、転写の準備が整えられる。ＢＥＴブロモドメイン阻害は、インビボでのＬＰＳ誘発性のエンドトキシックショックおよび細菌誘発性の敗血症から保護する。Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｍｉｍｉｃ， ４６８ Ｎａｔｕｒｅ １１１９ （２０１０）。
【０１１０】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質など）はまた、ウイルス感染に役割を果たすことが分かった。例えば、ＢＲＤ４は、基底上皮のヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染の第一相および持続相に密接に関係し、ここでＢＲＤ４結合は、染色体外のエピソームとしてのウイルスゲノムを維持する。ＨＰＶの幾つかの株では、ＨＰＶ転写活性化因子タンパク質、Ｅ２（初期タンパク質２）へのＢＲＤ４結合は、ウイルスゲノムを感染細胞の染色体へと繋ぎ止める。ＢＲＤ４−Ｅ２結合は、Ｅ２のトランス活性化および２つのＨＰＶ腫瘍性タンパク質（初期タンパク質６［Ｅ６］および初期タンパク質７［Ｅ７］）の転写の抑制にとって重要である。ＢＲＤ４またはＢＲＤ４−Ｅ２の相互作用の破壊は、Ｅ２依存性の遺伝子活性化をブロックする。ＢＲＤ４はまた、他のクラスのウイルスゲノムを（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス）に繋ぎ止めるように機能する。Ｋｕｒｇ， ｉｎ ＤＮＡ ＲＥＰＬＩＣＡＴＩＯＮ − ＣＵＲＲＥＮＴ ＡＤＶＡＮＣＥＳ ６１３ （Ｓｅｌｉｇｍａｎｎ， ｅｄ．， ＩｎＴｅｃｈ， Ｒｉｊｅｋａ， Ｃｒｏａｔｉａ， ２０１１）。
【０１１１】
ブロモドメイン含有タンパク質はまた、ヒストン以外のタンパク質上のアセチル化したリジン残基に結合することがわかった。例えば、ＣＲＥＢ結合タンパク質の転写共役因子（ＣＢＰ）のブロモドメインは、アセチル化したＬｙｓ３８２を用いるｐ５３の認識を可能にする。ブロモドメインとアセチル−ｐ５３との間の相互作用は、ＤＮＡ損傷を伴い（ｆｏｌｌｏｗｓ）、ＣＤＫ阻害剤ｐ２１のｐ５３誘発性の転写活性化および細胞周期の停止を促進する。
【０１１２】
別の新規のブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＡＺ２Ｂであり、その生物学的機能は、ＡＣＦ１、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ＢＡＺ２Ｂオルソログと同様に働くと考えられる。ＡＣＦ複合体は、クロマチン構築中に規則的なヌクレオソーム間隔（ｓｐａｃｉｎｇ）を確立する際に、および標的の遺伝子座で異なるリモデリング結果に影響を与える際に役割を果たす。
【０１１３】
一実施形態は、細胞において遺伝子転写を制御する方法を提供し、該方法は、ブロモドメイン含有タンパク質を化合物１の化合物と接触させる工程を含む。別の実施形態は、タンパク質のアセチルリジン領域のブロモドメイン媒介性の認識を阻害する方法を提供し、該方法は、ブロモドメインを化合物１の化合物と接触させる工程を含む。
【０１１４】
＜薬物および処置の方法＞
本明細書に記載される組成物は、エピジェネティックな制御に関係する１つ以上のタンパク質の活性の阻害に一般に有用である。したがって、少なくとも１つの実施形態は、細胞、または細胞内のクロマチンを化合物１と接触させることによって、ブロモドメインとしても知られる、アセチルリジン認識モチーフを含有している１つ以上のタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴなどの、ＢＥＴタンパク質、およびＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、またはＢＲＰＦ１などの、非ＢＥＴタンパク質）、またはその変異体によって媒介されたエピジェネティックな制御を調節する方法を提供する。少なくとも１つの実施形態は、化合物１を含む医薬組成物を被験体に投与することによって、ブロモドメインとしても知られる、アセチルリジン認識モチーフを含有している１つ以上のタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴなどの、ＢＥＴタンパク質、およびＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、またはＢＲＰＦ１などの、非ＢＥＴタンパク質）、またはその変異体によって媒介されたエピジェネティックな制御を調節する方法を提供する。幾つかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＥＴタンパク質である。幾つかの実施形態では、ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ４である。
【０１１５】
幾つかの実施形態は、細胞、または細胞内のクロマチンを化合物１と接触させることによって、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、またはＢＲＰＦ１など）、またはその変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態は、化合物１を含む医薬組成物を被験体に投与することによって、被験体において、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、またはＢＲＰＦ１など）、またはその変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＥＴタンパク質である。幾つかの実施形態では、ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ４である。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、生体サンプルにおいて、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ）、非ＢＥＴタンパク質（ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＧＣＮ５Ｌ、ＢＡＺ２Ｂ、ＦＡＬＺ、ＴＡＦ１、またはＢＲＰＦ１など）、またはその変異体などの、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法が提供され、該方法は、前記生体サンプルを化合物１と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態では、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＥＴタンパク質である。幾つかの実施形態では、ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ４である。
【０１１７】
本発明の方法に従って処置可能な疾患および疾病は、癌、腫瘍性疾患、および他の増殖性障害を含む。したがって、一態様は、癌、腫瘍性疾患、および他の増殖性障害を有する被験体を処置する方法であり、該方法は、化合物１を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ヒト患者は、本明細書に記載されるような化合物１を含む医薬組成物で処置され、ここで化合物１は、被験体において（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴなどの）ブロモドメイン含有タンパク質の活性を測定可能な程度に阻害するのに有効な量で存在する。
【０１１８】
本発明はさらに、癌、腫瘍性疾患、または他の増殖性障害を患う、ヒトなどの被験体を処置する方法を提供する。該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、本明細書に記載されるような治療上有効な量の化合物１を含む医薬組成物を投与する工程を含み、これは、ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）を阻害すること、および一般に、遺伝子発現を調節することによって機能し、したがって、様々な細胞効果を誘発する、特に、遺伝子発現を誘発または抑制する、細胞増殖を阻止する、細胞分化を誘発する、またはアポトーシスを誘発する。
【０１１９】
本発明はさらに、本明細書に記載されるような有効な量の化合物１を含む医薬組成物１を、そのような処置を必要としている哺乳動物、特にヒトに投与することによって、癌、腫瘍性疾患、または別の増殖性障害を処置または改善するための方法に関する。本発明の幾つかの態様では、本発明の方法によって処置される疾患は、癌である。
【０１２０】
一実施形態は、必要としている患者において癌を処置する方法を提供し、該方法は、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含み、ここで医薬組成物は、噴霧乾燥分散を含むプロセスによって調製される。
【０１２１】
少なくとも１つの実施形態は、癌、腫瘍性疾患、または他の増殖性障害を処置するために薬物を提供し、ここで薬物は、本明細書に記載されるような化合物１を含む。薬物は、化合物１を含む医薬組成物およびポリマーマトリックスを含んでもよい。薬物は、化合物１が非晶質化合物１または形態Ａ化合物１である医薬組成物を含んでもよい。薬物は、化合物１が微粒子化される医薬組成物を含んでもよい。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、化合物１を含む薬物によって処置された癌は、ＮＵＴ中線癌種、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫である。幾つかの実施形態では、癌はバーキットリンパ腫である。幾つかの実施形態では、癌は、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、基底細胞癌、膵癌、多発性骨髄腫、または急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。
【実施例】
【０１２３】
本明細書に開示された方法を実施するための以下の成分、製剤、プロセスおよび手順は、上に記載されたそれらに対応している。他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
【０１２４】
実施例１：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンの合成
他に明記のない限り、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ， ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）などの、商用サプライヤーから受けた試薬および溶媒を使用した。
【０１２５】
当業者に既知の方法は、様々な参考文献およびデータベースを介して特定される。適切な参考文献および論文は、本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する記事への参照を提供する。例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ）； Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ（２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄ． Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９８３）； Ｈｏｕｓｅ， ＭＯＤＥＲＮ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ（２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ．， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ， １９７２）； Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＨＥＭ．（２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９９２）； Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶ． ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭ．： ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ， ＭＥＣＨ． ＆ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ（４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．， ＮＹ， １９９２）を参照。追加の適切な参考文献および論文は、本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、またはそのような調製について記載する記事への参照を提供する。例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ ＆ Ｐｅｎｚｌｉｎ， ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ： ＣＯＮＣＥＰＴＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ， ＳＴＡＲＴＩＮＧ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ： ＳＥＣＯＮＤ， ＲＥＶＩＳＥＤ ＆ ＥＮＬＡＲＧＥＤ ＥＤ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５， １９９４）； Ｈｏｆｆｍａｎ， ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭ．， ＡＮ ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ ＴＥＸＴ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５， １９９６）； Ｌａｒｏｃｋ， ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＯＲＧＡＮＩＣ ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ： ＧＵＩＤＥ ＴＯ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ（２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４， １９９９）； Ｏｔｅｒａ（Ｅｄ．）， ＭＯＤＥＲＮ ＣＡＲＢＯＮＹＬ ＣＨＥＭ．（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１， ２０００）； Ｐａｔａｉ， ＰＡＴＡＩ'Ｓ １９９２ ＧＵＩＤＥ ＴＯ ＴＨＥ ＣＨＥＭ． ＯＦ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰＳ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉ． ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９， １９９２）； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭ．（７ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０， ２０００）； Ｓｔｏｗｅｌｌ， ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭ．（２ｎｄ Ｅｄ． Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２， １９９３）； ＩＮＤＵＳ． ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭ．： ＳＴＡＲＴＩＮＧ ＭＡＴＳ． ＆ ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ： ＡＮ ＵＬＬＭＡＮＮ'Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， １９９９），（８巻）； ＯＲＧＡＮＩＣ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ��， １９４２−２０００），（５５巻以上）； ＣＨＥＭ． ＯＦ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰＳ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ），（７３巻）を参照。
【０１２６】
特異的および類似的な反応物も、大抵の公共および大学の図書館で入手可能であり、オンラインデータベースを介しても入手できる、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質の指数によって特定され得る（さらなる詳細については、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣに問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログにおいて市販されていない化学物質は、慣習的な化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、ここで、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習的な合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｓｔａｈｌ ＆ Ｗｅｒｍｕｔｈ， ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ （Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２）を参照。
【０１２７】
置換された複素環式誘導体の合成のための一般法は、限定されないが、以下の引用文献に提供されている：ＷＯ ２００９／１５８３９６；ＷＯ ２００５／６３７６８；ＷＯ ２００６／１１２６６６；Ｂｒｉｅｔ ｅｔ． ａｌ．， ５８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７６１ （２００２）；ＷＯ ２００８／７７５５０；ＷＯ ２００８／７７５５１；ＷＯ ２００８／７７５５６；ＷＯ ２００７／１２４２１；ＷＯ ２００７／１２４２２；ＵＳ ２００７／９９９１１；ＷＯ ２００８／７７５５０；Ｈａｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．， ４２ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３８６０ （１９９９）；ＷＯ ２００４／２９０５１；およびＵＳ ２００９／００５４４３４。置換された複素環式誘導体の合成のさらなる例は、以下の引用文献ｎｉ提供されている：ＷＯ ２０１２／１７１３３７；ＷＯ ２０１１／０４４１５７；ＷＯ ２００９／０９７５６７；ＷＯ ２００５／０３０７９１；ＥＰ ２０３２１６；Ｂｅｃｋｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， ２１ Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ７０７６ （２０１１）；
【０１２８】
【数１】
2018513863.tif 000004
Ｃｏｓｋｕｎ ｅｔ ａｌ．， ３５ Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｃ'ｎｓ ２４３５ （２００５）； Ａｌｖａｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， １５ Ｓｃｉ． Ｓｙｎｔｈ． ８３９ （２００５）； Ｋｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， ５３ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３５９ （２０００）； Ｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ．， ７ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ'ｙ ７８９ （１９９９）； Ｋｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， ４８ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２４７３ （１９９８）； Ｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ．， ５２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４３３ （１９９６）； Ｃｏｕｔｕｒｒｅ ｅｔ ａｌ．， ３７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３６９７ （１９９６）； Ｎａｔｓｕｇａｒｉ ｅｔ ａｌ．， ３８ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３１０６ （１９９５）； Ｍｏｅｈｒｌｅ ｅｔ ａｌ．， ３２１ Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍ． ７５９ （１９８８）； Ｇｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， ３ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ'ｙ ４８１ （１９９９）； Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ３ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ'ｙ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｃ'ｎｓ １９１ （１９８７）； Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．， ４０ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １７６０ （１９７５）； Ｂｅｒｔｉ， ９０ Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ ５５９ （１９６０）； Ｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，４９ Ａｎｎａｌｉ ｄｉ Ｃｈｉｍｉｃａ ２１１０， １２５３ （Ｒｏｍｅ， Ｉｔａｌｙ， １９５９）；ＷＯ ２０１２／０００５９５；Ｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ．， ５２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４３３ （１９９６）；ＷＯ ２０１０／０６９５０４；ＷＯ ２０１０／０６９５０４；ＷＯ ２００６／０３００３２；ＷＯ ２００５／０９５３８４；ＵＳ ２００５／０２２２１５９；ＷＯ ２０１３／０６４９８４；Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．， ２０１３ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６９３ （２０１３）； Ｖａｃｈｈａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ６９ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３５９ （２０１３）； Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．， ４５ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２１０ （２０１０）； Ｍｕｋａｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， １５ Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ８６８ （２００７）；ＪＰ ２００５／０８９３５２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ９ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ５７４ （２００４）；ＷＯ ２０００／０２３４８７；ＵＳ ２００６／０２８７３４１；ＣＮ １０３１８３６７５；Ｈａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， ３２ Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ３０３ （１９９１）；ＤＥ ２３５６００５；ＤＥ ２１３３８９８；ＤＥ ２１３３９９８；ＤＥ ２０１１９７０；米国特許第３，８１６，４２２号；Ｓｔａｅｈｌｅ ｅｔ ａｌ．， ８ Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍ． １２７５ （１９７３）。本明細書に開示される置換された複素式環誘導体化合物の合成のためのさらなる方法は、当業者が容易に利用可能なものである。
【０１２９】
化合物１の合成に関して、無水溶媒および炉乾燥したガラス器具を、湿気または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化されなかった。他に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚで報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに対して、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
【０１３０】
工程１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン
【０１３１】
【化２】
2018513863.tif 000005
【０１３２】
窒素下でのジオキサン（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３５分間９０℃まで加熱した。その後、混合物を、室温（ＲＴ）まで冷却し、酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄した。有機相を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、順相カラムクロマトグラフイー（１０−９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．２， ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
工程２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０１３４】
【化３】
2018513863.tif 000006
【０１３５】
約３分間、Ｎ２を、ジオキサン（１．１５ｍＬ）中の、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水性の１Ｍ Ｋ３ＰＯ４（０．３ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物に通して泡立たせ、これを、その後、１時間１００℃で電子レンジにかけ、その後、酢酸エチルを使用して無水のＮａ２ＳＯ４のプラグに通して濾過し、移動させて洗い流した。４分間にわたってヘキサン中の５％−５０％のＥＡで溶出する及び５０％の均一濃度のＥＡを継続する、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ０．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
代替的に、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンを、以下の通りに調製することができる。
【０１３７】
工程１：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン
【０１３８】
【化４】
2018513863.tif 000007
【０１３９】
無水のジオキサン（２００ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１−オン（８．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１．６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）によって精製し、固形物として表題化合物（６．０ｇ、６２％）を得た。
【０１４０】
工程２：４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オン
【０１４１】
【化５】
2018513863.tif 000008
【０１４２】
ジオキサン／水（１００ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の工程１からの表題化合物（５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルスルホニルベンゼン（６．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：４）によって精製した。適切な分画を組み合わせ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物を、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ（１：１、５０ｍＬ）から再結晶化し、白色固形物として表題化合物（４．０ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．５１ （ｄｄ， Ｊ１＝８．０ Ｈｚ， Ｊ２＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ１＝８．４ Ｈｚ， Ｊ２＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２−０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４−０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１１−０．０９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。米国特許第１４／５１７，７０５号も参照。
【０１４３】
実施例２．インビトロでの酵素阻害アッセイ
複素環式誘導体ＢＲＤ４阻害剤化合物１に対するＩＣ５０の判定を、以下の通りに実行した。Ｈｉｓタグ付きのＢＲＤ４を、クローン化し、発現し、均質に精製した。Ｆｉｌｉｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．， ４６８ Ｎａｔｕｒｅ １０６７−７３ （２０１０）。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ビオチン化されたＨ４−テトラアセチルペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６（Ａｃ）、ビオチン標識された）と標的との相互作用をモニタリングすることによって、ＢＲＤ４の結合および阻害を評価した。３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅにおいて、ＢＲＤ４（ＢＤ１）（２ｎＭ 最終）を、ＤＭＳＯ（最終の０．４％のＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の化合物１の希釈系列のいずれかの存在下で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．２５ｍＭのＴＣＥＰ、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、および０．００５％（ｗ／ｖ）のＢｒｉｊ−３５におけるペプチド（１５ｎＭ 最終）と混合した。室温での２０分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａストレプトアビジンのドナービーズおよびＮｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｅの受容体ビーズを、５μｇ／ｍＬの終濃度に加えた。２時間の平衡化後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器上で読み取り、ＩＣ５０を、４パラメーターの非線形曲線適合を使用して計算した。ＢＲＤ４活性を阻害する化合物１の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。比較のために、関連化合物、２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１−オンは、このアッセイにおいて２．７８２μＭのＩＣ５０を有していた。化合物１は、表１に示されるように、このアッセイにおいて≦０．５μＭのＩＣ５０値を示した。
【０１４４】
実施例３．インビトロでの細胞ベースのアッセイ
樹立された癌細胞株の増殖を達成する本明細書に開示された複素環式誘導体ＢＲＤ４阻害剤の能力を評価するために、比色細胞増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイ）を実行した。
【０１４５】
アッセイ原理：Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイは、試験化合物の存在下または不存在下で新しく生成されたＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートベースの比色アッセイである。ＮＡＤＨレベルを、癌細胞増殖の定量化に使用する。
【０１４６】
アッセイ方法：様々な原動力となる変異を有する樹立された癌細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から得て、ＡＴＣＣプロトコルに従って慣例的に継代した。慣例的なアッセイのために、これらの細胞を、７日間の培養後に〜９０％のコンフルエンスを可能にする密度で播種した。ヒトのバーキットリンパ腫細胞（ｃＭＹＣ）、Ｒａｊｉを、９６ウェル当たり１５，０００個の細胞で播種した。ヒト前白血病（ｐｒｏｌｅｕｋｅｍｉａ）細胞（ＮＲＡＳ、ｐ１６、ｐ５３、ｃ−Ｍｙｃ増幅した）、ＨＬ−６０を、９６ウェル当たり５，０００個の細胞で播種した。ヒト非小細胞肺癌細胞（ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＳＴＬＫ１１、ｐ１６）、ＮＣＩ−Ｈ４６０を、９６ウェル当たり３，０００個の細胞で播種した。蒔いた細胞を２４時間でインキュベートし、その後、細胞は、１００μＭから２．０ｎＭまでの終濃度範囲を有する化合物１の１１点希釈を受けた。細胞を、３７℃および５％のＣＯ２で、１６８時間薬物の存在下においてインキュベートした。このインキュベーションの終わりに、８０μＬの培地を除去し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）．ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙの溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。ＯＤ４９０が＞０．６となることが達成されるまで、細胞をインキュベートした。ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔのソフトウェアパッケージを使用してＩＣ５０値を計算し、ＩＣ５０値は、バックグラウンド除去したＯＤ４９０値およびＤＭＳＯ対照への正規化を含む。Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｇｒａｐｈｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して、細胞増殖ＩＣ５０値を、アップロードし、アーカイブに保管した。表１は、化合物１を用いて実行された、インビトロでの酵素阻害アッセイ実験およびインビトロでの細胞ベースのアッセイ実験の結果を提供する。
【０１４７】
【表１】
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【０１４８】
実施例４：結晶形態Ａ化合物１の調製
化合物１のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（６０：４０のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）からの純粋な分画を収集し、ポリッシュフィルターに通して濾過し、〜８００ｍＬ  −１０００ｍＬに濃縮した。結果として生じるスラリーを濾過し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５０：５０、２×２００ｍＬ）の混合物で洗浄した。淡黄色固形物を、室温で真空下において乾燥して、１２８．６ｇの精製された化合物１を得た。
【０１４９】
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、冷却器（ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）、加熱マントル、および窒素入口を装備した３リットルの三つ口丸底フラスコに、濾過したＴＨＦ（８４０ｍＬ）中の化合物１（１４０．６ｇ）を充填した。スラリーを、４０℃−４５℃に加熱し、１時間保持した。その後、スラリーを濾過し、固形物をＴＨＦ（１００ｍＬおよび５０ｍＬ）で２回洗浄した。固形物を、３０℃−３５℃で真空下において乾燥して、１２８．４ｇの結晶性化合物１を得た。
【０１５０】
実施例５ａ：化合物１のＸＲＰＤ試験
Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ角度計、Ｖ４と受光スリットの分岐、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、ＸＲＰＤパターンもＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅの回折計上に収集した。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データを、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して示した。
【０１５１】
サンプルを、受け取った粉末を使用して、平板試料として周囲条件下にさらした。サンプルを、研磨された、ゼロバックグラウンド（５１０）のシリコンウェーハへと切断されたキャビティにそっと詰めた。サンプルを、分析の間に面内回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである：角度範囲：２ ２θから４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；収集時間：０．５ｓ／ｓｔｅｐ。図１は、形態のＡ化合物１のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。著しいＸＲＰＤ反射ピークは、限定されないが、７．８、９．０、１５．７、１８．０、２１．１、２２．０、２３．６、および２４．５ ２θのピークを含む。
【０１５２】
実施例５ｂ：非晶質化合物１のＸＲＰＤ試験
結晶性化合物１（５１６ｍｇ）を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解した。溶媒を真空下（４０℃、３０ｍｂａｒ）で除去した。残留固形物を、３０分間真空下（２５℃、０ｍｂａｒ）でさらに乾燥し、ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤディフラクトグラムは回折ピークを示さない。図２は、非晶質化合物１のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１５３】
実施例６：形態Ａ化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験
３４位置のオートサンプラーを装備したＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３Ｅ上で、ＤＳＣデータを収集した。上記の機器を、認定されたインジウムを使用してエネルギーおよび温度に関して較正した。典型的に、ピンで穴をあけられたアルミニウムパン中の各サンプル（例えば、４．８７７ｍｇ）の０．５ｍｇ−５ｍｇを、２５℃から３５０℃までの１０℃／分で加熱した。５０ｍＬ／分での窒素パージを、サンプルにわたって維持した。機器制御およびデータ分析のソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ ｖ１２．１． Ｗｇ＾５−１， Ｉｎｔｅｇｒａｌ −５９９．８５ ｍＪ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ −１２２．９９ Ｊｇ＾−１であった。２２４．３３℃で開始され（Ｏｎｓｅｔ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ）；サンプルの溶解に起因する急激な吸熱（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）が２２４．９５℃で生じ、これは図３で例証される。
【０１５４】
実施例７：形態Ａ化合物１の重量蒸気収着（ＧＶＳ）試験
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌのソフトウェアｖ１．０．１．２ （またはｖ １．０．１．３）によって制御された、ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃの吸湿分析器（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｒ）を使用して、収着等温線を得た。サンプル温度を、機器制御によって２５℃で維持した。２００ｍＬ／分の合計流量で、乾湿の窒素の流れを混合することによって、湿度を制御した。相対湿度を、サンプルの近くに位置付けられた、較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０％ＲＨ−１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。重量変化、％ＲＨに応じた、サンプルの（質量緩和（ｍａｓｓ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ））を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常にモニタリングした。
【０１５５】
典型的に５ｍｇ−２０ｍｇのサンプルを、周囲条件下で風袋引きした（ｔａｒｅｄ）メッシュステンレス鋼バスケットに入れた。サンプルを、４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で充填したり取り除いたりした（ｌｏａｄｅｄ ａｎｄ ｕｎｌｏａｄｅｄ）。標準等温線を、０％ＲＨ−９０％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨの間隔で２５℃で使用した。ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ ｖ６．２ （または６．１ ｏｒ ６．０）を用いるＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、データ分析を行った。図４は、収着等温線データのグラフを例証する。
【０１５６】
実施例８：形態Ａ化合物１の水溶解度試験
速度論的フラスコ振盪法を使用して、５０ｍＭのリン酸塩緩衝液中のｐＨ＝７．４での化合物１形態Ａの溶解度を、２．６μｇ／ｍＬ−３．７μｇ／ｍＬであると判定した。
【０１５７】
実施例９：化合物１の結晶形態Ａの経口投与後のラットにおける用量比例性を判定する薬物動態試験
化合物１の結晶形態Ａは、１％のＴｗｅｅｎ、４０％のＰＥＧ４００、および０．５％のＨＰＭＣ５９％中の懸濁液として、雌のスプラーグドーリーラットに、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇでの経口で投与されたときに、非線形の曝露レベル（ＡＵＣ ０−２４時間）を提供する。この試験の概要は図５に示される。
【０１５８】
実施例１０：化合物１の噴霧乾燥分散剤の調製
１：１または１：３いずれかの化合物１：ポリマーの比率で、ジクロロメタン中の化合物１の溶液を、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ１２ ＰＦ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）のいずれかと混合することによって、噴霧乾燥分散剤（ＳＤＤ）を調製して、結果として４つの特有の組み合わせをもたらし、その後、各調製液を、実験室規模のＢｕｃｈｉ噴霧乾燥器（Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０パラメーター：入口Ｔ°：８０℃；出口Ｔ°：５７℃；吸引器 １００％；ノズル空気 ３０ｍｍ；ポンプ速度 ２５％；セットアップ：開ループ）を使用して噴霧乾燥した。
【０１５９】
実施例１１：化合物１の様々なＳＤＤ調製物の経口投与の６時間後のマウスにおけるプラズマ曝露レベルを判定するＰＫ試験
上に記載されるように調製された４つのＳＤＤのプラズマ曝露レベルを判定するために、調製物の各々を、０．５％のＭＣ中の懸濁液として雌のＣＤ−１マウスに経口で投与した。図６は、この実験の結果を例証する。以下に要約する：
１：１の化合物１：ポリマーの比率を有するＰＶＰポリマーを含む組成物において、化合物１は、７，１９３ ｈｒ ｎｇ／ｍＬの平均のＡＵＣ ０−６時間を有していた。
１：３の化合物１：ポリマーの比率を有するＰＶＰポリマーを含む組成物において、化合物１は、８，８７２ ｈｒ ｎｇ／ｍＬの平均のＡＵＣ ０−６時間を有していた。８，８７２時間ｎｇ／ｍＬの平均のＡＵＣ  ０−６時間を有していた。
１：１の化合物１：ポリマーの比率を有するＨＰＭＣポリマーを含む組成物において、化合物１は、１０，４８４ ｈｒ ｎｇ／ｍＬの平均のＡＵＣ ０−６時間を有していた。
１：３の化合物１：ポリマーの比率を有するＨＰＭＣポリマーを含む組成物において、化合物１は、２４，４３０ ｈｒ ｎｇ／ｍＬの平均のＡＵＣ ０−６時間を有していた。
【０１６０】
実施例１２：１：３の化合物１：ポリマーの比率でのＨＰＭＣを有する化合物１のＳＤＤの調製。
噴霧乾燥分散剤を、１：３の化合物１：ポリマーの比率でジクロロメタン中の化合物１の溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ ＬＶ）（ＨＰＭＣ）と混合することによって調製し、混合物を一晩撹拌し、その後、実験室規模のＢｕｃｈｉ噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥した。
【０１６１】
実施例１３：ＨＰＭＣを有するＳＤＤとしての化合物１のＸＲＰＤ試験
実施例１２において調製されるような、２５％の化合物１：ＨＰＭＣ（即ち、比率１：３）での噴霧乾燥分散剤のＸＲＰＤディフラクトグラムは、図７に示される。
【０１６２】
実施例１４：化合物１のＳＤＤの経口投与後のラットまたはイヌにおける用量比例性を判定するＰＫ試験
実施例１２に記載されるような、２５％の化合物１：ＨＰＭＣ ＳＤＤとして調製された化合物１は、雌のスプラーグドーリーラットに経口剤形（０．５％のメチルセルロース（ＭＣ）懸濁液）として投与されたときの、１０ｍｇ／ｋから３００ｍｇ／ｋの用量範囲にわたるおよその用量比例性を示した。結果は図８ａに示される。およその用量比例性は、実施例１２に記載されるような２５％の化合物１：ＨＰＭＣ ＳＤＤとして調製されたときの化合物１が、雄のビーグル犬に経口剤形（０．５％のＭＣ懸濁液）として投与されたときの、１ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって証拠づけられる。結果は図８ｂに示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【国際調査報告】
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