(57)【要約】ウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分、およびベルベリンもしくはL-カルニチンもしくはメトホルミンもしくは不飽和脂肪酸、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分の少なくとも1つを有する、コンジュゲート化合物、ならびに、例えば、肝疾患もしくは障害、様々な糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、糖尿病前症、筋萎縮、炎症、およびがんの処置および/または予防における、これらのコンジュゲートの薬学的組成物、調製法および使用法が開示される。化合物は、慢性ウイルス関連肝疾患およびアルコール関連肝疾患において肝機能を改善する際にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体；あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体；あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Zはウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【請求項２】
リンカーがアミド結合またはエステル結合を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Zがウルソデオキシコール酸または表1から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Xがベルベリンまたは表3から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
XがL-カルニチンまたは表4から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
Xがメトホルミンまたは表5から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
Xが表6から選択される不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがレインまたはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがR-(+)-α-リポ酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがウルソール酸もしくはコロソール酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがヒドロキシクエン酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが表2からの薬理活性有機酸から選択される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがレインまたはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがR-(+)-α-リポ酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがウルソール酸もしくはコロソール酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがヒドロキシクエン酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが表2からの薬理活性有機酸から選択される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがベルベリンから誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがL-カルニチンから誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがメトホルミン、コプチシン、パルマチンおよびジャトロリジンの1つから誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
Zがウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXが不飽和脂肪酸から誘導される部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
不飽和脂肪酸が表6から選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
リンカーがアミド結合を含む、請求項3〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
リンカーが表6から選択されるアミノ酸から誘導される部分を含む、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
リンカーがエステル結合を含む、請求項3〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
ヒトを含む哺乳動物の肝疾患もしくは障害、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病前症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、筋萎縮、炎症、およびがんまたはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の以下の式を有する化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体；あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体；あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Zはウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【請求項３１】
疾患または障害が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、胆汁うっ滞性肝疾患、または肝臓の移植片対宿主病から選択される、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
疾患または障害が糖尿病、糖尿病合併症、および糖尿病前症から選択される、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
疾患または障害が脂質異常症である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
疾患または障害が肥満である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
疾患または障害がメタボリック症候群である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
疾患または障害が筋萎縮である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
疾患または障害が炎症である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
疾患または障害ががんである、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
リンカーがアミド結合またはエステル結合を含む、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
Zがウルソデオキシコール酸または表1から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
Xがベルベリンまたは表3から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
XがL-カルニチンまたは表4から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
Xがメトホルミンまたは表5から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがレインまたはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがR-(+)-α-リポ酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがウルソール酸もしくはコロソール酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがヒドロキシクエン酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが表2からの薬理活性有機酸から選択される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがレインまたはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがR-(+)-α-リポ酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがウルソール酸もしくはコロソール酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZがヒドロキシクエン酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが表2からの薬理活性有機酸から選択される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがベルベリンから誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがL-カルニチンから誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがメトホルミン、コプチシン、パルマチンおよびジャトロリジンの1つから誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
Zがウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXが不飽和脂肪酸から誘導される部分である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
不飽和脂肪酸が表5から選択される、請求項61記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
リンカーがアミド結合を含む、請求項40〜62のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
リンカーが表6から選択されるアミノ酸から誘導される部分を含む、請求項63記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
リンカーがエステル結合を含む、請求項40〜62のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
ビタミンE、オメガ-3脂肪酸、S-アデノシルメチオニン、N-アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、レスベラトロール、およびビタミンDの1つまたは複数をさらに含む、請求項30〜65のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
疾患または障害を処置、軽減、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、ヒトを含む哺乳動物の肝疾患もしくは障害、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病前症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、筋萎縮、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の以下の式を有する化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体；あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Zはウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【請求項６８】
疾患または障害が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、胆汁うっ滞性肝疾患、または肝臓の移植片対宿主病から選択される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
疾患または障害が糖尿病、糖尿病合併症、および糖尿病前症から選択される、請求項67記載の方法。
【請求項７０】
疾患または障害が脂質異常症である、請求項67記載の方法。
【請求項７１】
疾患または障害が肥満である、請求項67記載の方法。
【請求項７２】
疾患または障害がメタボリック症候群である、請求項67記載の方法。
【請求項７３】
疾患または障害が筋萎縮である、請求項67記載の方法。
【請求項７４】
疾患または障害が炎症である、請求項67記載の方法。
【請求項７５】
疾患または障害ががんである、請求項67記載の方法。
【請求項７６】
リンカーがアミド結合またはエステル結合を含む、請求項67記載の方法。
【請求項７７】
Zがウルソデオキシコール酸または表1から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項７８】
Xがベルベリンまたは表3から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項７９】
XがL-カルニチンまたは表4から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項８０】
Xがメトホルミンまたは表5から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項８１】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項67記載の方法。
【請求項８２】
Xがベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項67記載の方法。
【請求項８３】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項67記載の方法。
【請求項８４】
XがL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項67記載の方法。
【請求項８５】
Xがメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項67記載の方法。
【請求項８６】
Xがメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZが脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である、請求項67記載の方法。
【請求項８７】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがベルベリンから誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項８８】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがL-カルニチンから誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項８９】
Zがウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXがメトホルミン、コプチシン、パルマチンおよびジャトロリジンの1つから誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項９０】
Zがウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXが不飽和脂肪酸から誘導される部分である、請求項67記載の方法。
【請求項９１】
不飽和脂肪酸が表6から選択される、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
リンカーがアミド結合を含む、請求項77〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
リンカーが表7から選択されるアミノ酸から誘導される部分を含む、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
リンカーがエステル結合を含む、請求項77〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
薬学的組成物がビタミンE、オメガ-3脂肪酸、S-アデノシルメチオニン、N-アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、レスベラトロール、およびビタミンDの1つまたは複数をさらに含む、請求項67〜94のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張および関連出願
本出願は、2015年4月6日提出の米国特許仮出願第62/143,734号からの優先権の恩典を主張し、その全内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、概して、新規治療化合物、薬学的組成物、ならびにその調製法および治療的使用法に関する。特に、本発明は、ウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分、およびベルベリンもしくはL-カルニチンもしくはメトホルミン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分の少なくとも1つを有する、新規コンジュゲート化合物に関する。本発明は、例えば、肝疾患もしくは障害、様々な糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、糖尿病前症、筋萎縮、炎症、およびがんの処置および/または予防における、これらのコンジュゲートの薬学的組成物、調製法および使用法にも関する。本発明の化合物は、慢性ウイルス関連肝疾患およびアルコール関連肝疾患において肝機能を改善する際にも有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
真性糖尿病は代謝障害である。これは大流行しており、今日では世界中で3億人を超える人々が糖尿病を抱えて生きていると推定される。有効な予防法がなければこの数は2030年までに5億人にまで増えるであろう。糖尿病には1型糖尿病、2型糖尿病、および妊娠糖尿病の3つの主な型がある。この中で、2型糖尿病は糖尿病の最も一般的な形であり、症例の90〜95％を占める。2型糖尿病は、インスリン分泌障害、肝糖産生増大、および末梢組織のインスリンへの反応低下、すなわち、インスリン抵抗性によって特徴付けられる。2型糖尿病の管理のために多くの治療処置が利用可能であるが、様々な副作用を伴うことが多い。最適な治療法は、安全であるべきであり、かつ相補的作用機序を有する併用薬物の早期開始を含むべきである。
【０００４】
糖尿病の理解および管理に対する多大な努力にもかかわらず、糖尿病患者は、高血糖、高コレステロール、および高血圧により、心血管、眼、腎臓、および神経の苦痛を含むいくつかの重篤な合併症を発症する高いリスクに直面し続けている。心血管疾患は、糖尿病患者における最も一般的な死因である。腎臓の小血管の損傷が原因で起こる糖尿病性腎症は、全体で腎機能低下または腎機能不全をきたし得る。血糖レベルおよび血圧が高すぎると、体中の神経への損傷により糖尿病性神経障害が引き起こされる。ほとんどの糖尿病患者は、視力低下または失明を引き起こす糖尿病性網膜症を発生する。一貫して高レベルの血糖は、高血圧および高コレステロールと共に、糖尿病性網膜症の主因である。抗糖尿病薬の大きな進歩にもかかわらず、糖尿病合併症の処置および管理のために有効に使用し得る治療薬の、重要かつ未だ満たされていないニーズがある。
【０００５】
代謝症候群は、一緒に起こる危険因子群（例えば、腹部（中心性）肥満、血圧上昇、空腹時血漿グルコース上昇、高血清トリグリセリド、および低い高密度コレステロール（HDL）レベル）の名称である。代謝症候群は、心血管疾患、特に心不全、および糖尿病を発生するリスクを高めることが明らかにされている。研究により、米国における代謝症候群の有病率は成人集団で約34％であると推定されている。治療薬が利用可能であるが、第一選択の処置は生活様式の変更である。高用量スタチンは、心血管リスクを低減するために推奨されているが、特に代謝症候群を有する患者では、糖尿病へのより高い進行に結びつけられている。
【０００６】
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、過剰な脂肪が肝臓に蓄積したときに起こる、脂肪性肝疾患の1つの形である。NAFLDは、一般には、インスリン抵抗性、高血圧および肥満などの代謝症候群に関連すると認識されている。先進国の成人集団の約3分の1がNAFLDに罹っている。非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、進行性線維症（瘢痕化）、硬変、ならびに最終的には肝機能不全および死亡につながり得る慢性炎症を伴う、NAFLDの最も進行した形である。NASHはアルコール性肝疾患に似ているが、アルコールをほとんど、またはまったく飲まない人で起こる。NASHの主な特徴は、炎症および損傷を伴う肝臓内の脂肪である。「無症状」の肝疾患であることが多いNASHの患者のほとんどは、具合がよく、肝臓の問題を有していると気づいていない。それにもかかわらず、NASHは重症であり得、肝臓が永久的に損傷され、瘢痕化し、もはや適切にはたらかなくなれば、硬変につながり得る。
【０００７】
現在のところ、NAFLD患者の約4分の1で起こるNASHの処置のために承認された薬物はない。NASHに対するケアの現行の標準は、減量と、身体活動の増大を含む。米国人の2〜5％がNASHに罹っており、おそらくは肥満の米国人の数が増大しているために、より多くなりつつある。過去10年間で、肥満の割合は成人では2倍、小児では3倍になっている。
【０００８】
筋萎縮症は、筋肉の量の減少であり、これは筋肉の部分的または完全な萎縮を含み得る。筋萎縮症は、タンパク質合成と分解との間のバランスの変化によって起こる。患者は特定の作業を実施することができなくなったり、事故（例えば、転倒）の危険があるため、筋萎縮症は患者の生活の質を低下させる。筋萎縮症は、加齢に関連し、がん、AIDS、および糖尿病を含む様々な疾患の重篤な結果であり得る。非糖尿病の高齢者と比較して、2型糖尿病の高齢者は、骨格筋力が低く、骨格筋量の過度の損失を伴うことが多い。現在のところ、骨格筋萎縮症の処置に対して承認された薬物はない。
【０００９】
がんは、体の他の部分に侵襲または拡散する可能性を有する異常な細胞増殖に関与する疾患群である。2012年には、世界で約1400万件の新しいがん症例が発生した。最も一般的ながんの型には、男性では肺がん、前立腺がん、直腸結腸がんおよび胃がん、女性では乳がん、直腸結腸がん、肺がんおよび子宮頸がんが含まれる。がんに対して、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、標的治療および緩和ケアを含む、多くの処置選択肢が存在するが、がんは依然として健康に対する脅威の第一位であり、ヒトの全死亡のうち約15％の原因となっている。
【００１０】
肝疾患または肝臓障害、糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症、肥満、代謝症候群、糖尿病前症、NAFLD、NASH、筋萎縮症、炎症およびがんなどの疾患または障害の管理に利用可能な治療および方法は最適以下である。そのような疾患または障害のための新規かつ改善された治療および方法が持続的かつ緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、部分的には、新規のコンジュゲート化合物に基づく。各コンジュゲート化合物は、ウルソデオキシコール酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、レイン、R-(+)-α-リポ酸、ウルソール酸、コロソール酸、ヒドロキシクエン酸、ケイ皮酸、コール酸、オレアノール酸、サリチル酸、ベツリン酸、クロロゲン酸、カフェー酸、バッス酸、アセチルL-カルニチン、S-アリルシステインスルホキシド、S-メチルシステインスルホキシド、パントテン酸、アスコルビン酸、レチノイン酸、ニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分、およびベルベリン、L-カルニチン、もしくはメトホルミン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分の少なくとも1つを有する。本発明はまた、部分的には、様々な疾患および障害、例えば肝疾患または肝臓障害、種々の糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症、肥満、代謝症候群、糖尿病前症、筋萎縮症、炎症、およびがんの治療および／または予防における本開示のコンジュゲート化合物の薬学的組成物、調製法、および治療的使用にも基づく。肝疾患または肝臓障害には、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患または肝臓の移植片対宿主病が含まれる。本願のコンジュゲート化合物およびその薬学的組成物は、慢性ウイルス関連肝疾患およびアルコール関連肝疾患における肝機能の改善にも有用である。
【００１２】
1つの局面において、本発明は、概して、下記式を有する化合物に関する：
X-Y-Z  (I)
式中
(a)Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
(b)Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
(c)Yは共有結合またはリンカーであり
ここで少なくとも
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Zはウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体、あるいはエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、レイン、R-(+)-α-リポ酸、ウルソール酸、コロソール酸、ヒドロキシクエン酸、ケイ皮酸、コール酸、オレアノール酸、サリチル酸、ベツリン酸、クロロゲン酸、カフェー酸、バッス酸、アセチルL-カルニチン、S-アリルシステインスルホキシド、S-メチルシステインスルホキシド、パントテン酸、アスコルビン酸、レチノイン酸、ニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００１３】
もう1つの局面において、本発明は、概して、ヒトを含む哺乳動物の肝疾患もしくは障害、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病前症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、筋萎縮、炎症、およびがんまたはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の以下の式を有する化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物に関する：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Zはウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体、あるいはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００１４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、概して、疾患または障害を処置、軽減、または予防する方法に関する。方法は、それを必要としている対象に、ヒトを含む哺乳動物の肝疾患もしくは障害、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病前症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、筋萎縮、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の以下の式を有する化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Zはウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体、あるいはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006に記載されている。
【００１６】
本発明の一定の化合物は、特定の幾何または立体異性型で存在してもよい。本発明は、シス-およびトランス-異性体、R-およびS-鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を、本発明の範囲内に入るとして企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。すべてのそのような異性体、ならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００１７】
任意の様々な異性体比を含む異性体混合物を、本発明に従って用いてもよい。例えば、2つだけの異性体を組み合わせる場合、50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1、または100：0の異性体比を含む混合物が本発明によって企図される。当業者であれば、より複雑な異性体混合物に対して、同様の比が企図されることを容易に理解するであろう。
【００１８】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望まれる場合、それを不斉合成により、または、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を得る、キラル補助物質を用いての誘導体化により調製してもよい。または、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、続いてそのように形成したジアステレオマーを当技術分野において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィ法によって分割し、その後に純粋な鏡像異性体を回収する。
【００１９】
本開示の利点を考慮して、当業者であれば、本明細書に記載の合成法は様々な保護基を使用し得ることを理解するであろう。本明細書において用いられる「保護基」なる用語は、反応を多官能性化合物の別の反応性部位で選択的に実施し得るように、特定の官能部分、例えば、O、S、またはNを一時的にブロックすることを意味する。好ましい態様において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、計画した反応に対して安定な保護基質を生じ；保護基は、好ましくは他の官能基を攻撃しない、容易に利用可能な、非毒性試薬により、良好な収率で選択的に除去可能であるべきであり；保護基は、容易に分離可能な誘導体または類縁体を形成し（より好ましくは、新しいステレオジェン中心の生成なしに）；かつ保護基は、さらなる反応部位を避けるために、最低限のさらなる官能基を有する。酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基を用いてもよい。様々な保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999に見出すことができる。
【００２０】
本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換されていてもよいことが理解されるであろう。本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択してもよい。
【００２１】
本明細書において用いられる、活性物質の「有効量」なる用語は、所望の生物反応を誘発するのに十分な量を意味する。当業者には理解されるとおり、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置中の疾患、投与の様式、および患者などの因子に応じて変動することがある。
【００２２】
本明細書において用いられる「疾患または障害を処置、軽減、または予防すること」なる用語は、そのような状態が起こる前または起こった後にそれを改善することを意味する。同等の未処置の対照と比べて、そのような軽減または予防の程度は、任意の標準の技術により測定して、少なくとも5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％、または100％である。
【００２３】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」なる用語は、対象となる薬剤を体の1つの器官または部分から、体の別の器官または部分へと運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、患者に有害でないとの意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には下記が含まれる：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどの、セルロースおよびその誘導体または類縁体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびプロピレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および薬学的製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質。湿潤剤、乳化剤と、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの滑沢剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、着香および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【００２４】
本明細書において用いられる「対象」なる用語は、特定の処置の受容者となる、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類などを含むが、それらに限定されるわけではない、任意の動物（例えば、哺乳動物）を意味する。典型的には、「対象」および「患者」なる用語は、ヒト対象に関して本明細書において交換可能に用いられる。
【００２５】
本明細書において用いられる「十分な量」とは、糖尿病などの代謝障害を、臨床的に適切な様式で処置、予防、または軽減するのに必要とされる、単独または別の治療法と組み合わせての、化合物の量を意味する。糖尿病が原因の、または糖尿病に寄与する状態の治療的処置のために、本発明を実施するのに用いる活性化合物の十分な量は、投与の様式、哺乳動物または患者の年齢、体重、および全身の健康に応じて変動する。最終的に、処方者が適切な量および投与法を決定することになる。加えて、有効量は、規制当局（米国食品医薬品局などの）により決定され、承認されている、各作用物質単独よりも、糖尿病などの代謝障害を有する患者の処置において安全かつ有効な、本発明の組み合わせにおける化合物の量であってもよい。
【００２６】
本明細書において用いられる「低用量」とは、任意のヒト疾患または状態の処置のために所与の投与経路用に製剤された特定の化合物の、最も低い標準推奨用量よりも少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、80％、90％、または95％）少ないことを意味する。例えば、グルコースレベルを低下させ、吸入による投与用に製剤された作用物質の低用量は、経口投与用に製剤された同じ作用物質の低用量とは異なる。
【００２７】
本明細書において用いられる「高用量」とは、任意のヒト疾患または状態の処置用の特定の化合物の、最も高い標準推奨用量よりも少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、100％、200％、または300％）多いことを意味する。
【００２８】
同位体標識化合物も、本開示の範囲内である。本明細書において用いられる「同位体標識化合物」とは、1つまたは複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、それぞれ本明細書に記載の、その薬学的塩およびプロドラッグを含む、本開示の化合物を意味する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
【００２９】
本開示の化合物を同位体標識することにより、化合物は薬物および/または基質組織分布検定において有用であり得る。トリチウム（3H）および炭素-14（14C）標識した化合物は、それらの調製の容易さおよび検出可能性により、特に好ましい。さらに、重水素（2H）などのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大、例えば、インビボでの半減期延長または必要とされる用量低減の結果、一定の治療的利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好まれ得る。その薬学的塩、エステル、およびプロドラッグを含む、本開示の同位体標識化合物は、当技術分野において公知の任意の手段によって調製することができる。
【００３０】
さらに、通常多く存在する水素（1H）の重水素などのより重い同位体による置換は、例えば、吸収、分布、代謝および/または排出（ADME）特性の改善の結果、一定の治療的利点を提供することができ、有効性、安全性、および/または耐容性が改善された薬物を創製する。利点は、通常多く存在する12Cの13Cによる置き換えからも得られることがある。WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361、およびWO 2007/016431を参照されたい。
【００３１】
本開示の化合物の立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、RおよびS鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物は、本開示の範囲内である。
【００３２】
本発明の化合物は、それらの調製の後、好ましくは単離および精製して、95％以上の重量を含む（「実質的に純粋な」）組成物を得、次いでこれを本明細書に記載のとおりに使用または製剤する。一定の態様において、本発明の化合物は99％よりも高純度である。
【００３３】
本発明の化合物の溶媒和物および多形も本明細書において企図される。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
【００３４】
可能性のある製剤には、経口、舌下、口腔内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、または静脈内）、直腸、経皮を含む局所、鼻内および吸入投与に適したものが含まれる。特定の患者に対して最も適切な投与手段は、処置中の疾患もしくは状態の性質および重症度、または使用中の治療法の性質、ならびに活性化合物の性質に依存することになる。
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明は、新規コンジュゲート化合物を提供し、そのそれぞれはウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分、およびベルベリンもしくはL-カルニチンもしくはメトホルミンもしくは不飽和脂肪酸、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分の少なくとも1つを有する。本発明は、例えば、肝疾患もしくは障害、様々な糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、糖尿病前症、筋萎縮、炎症、およびがんの処置および/または予防における、これらのコンジュゲートの薬学的組成物、調製法および使用法にも関する。本発明のコンジュゲート化合物および薬学的組成物は、慢性ウイルス関連肝疾患およびアルコール関連肝疾患において肝機能を改善する際にも有用である。
【００３６】
本発明の中心的特徴は、新規コンジュゲート化合物およびその薬学的組成物の2つの部分、すなわち、相補的作用機序を有し、それにより処置の有効性を改善する、疾患または障害を標的とする第一の薬学的活性部分および第二の薬学的活性部分それぞれにより生じる、独特の相乗効果である。
【００３７】
1つの局面において、本発明は、概して、以下の式を有する化合物に関する：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Zはウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００３８】
化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分である。
2018517666.tif 000002
【００３９】
ウルソデオキシコール酸（UDCAまたはウルソジオール、化学名は3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸または(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-ジヒドロキシ-10,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)ペンタン酸）は二次胆汁酸、すなわち胆嚢に貯蔵される、体によって自然に産生される物質である。ウルソジオールは、手術の代わりに、患者の胆石を溶解するために用いられる。ウルソジオールは、体重が激減している過体重の患者の胆石形成を予防するためにも用いられる。ウルソジオールは、石が形成され得ないように、コレステロールの産生を低減し、胆汁中のコレステロールを溶解することによってはたらく。ウルソジオールは、PBC、PSCおよび胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための第一選択療法でもある。NASHに対するウルソジオールの試験は限られたものしかないが、結果は矛盾しており、決定的でない。したがって、NASHに対するウルソジオールの効果は不明のままである。
【００４０】
本化合物の一定の態様において、Zは、ウルソデオキシコール酸の誘導体または類縁体から誘導される部分である。例示的なウルソデオキシコール酸誘導体または類縁体を表1に列記する。
【００４１】
（表１）ウルソデオキシコール酸誘導体または類縁体
2018517666.tif 000003
2018517666.tif 000004
2018517666.tif 000005
2018517666.tif 000006
【００４２】
本化合物の一定の態様において、Zは、エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸から誘導される部分である。
2018517666.tif 000007
【００４３】
エイコサペンタエン酸（EPAまたは(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-イコサペンタエン酸）、およびドコサヘキサエン酸（DHA、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸）は、2つの最もよく研究されているオメガ-3多価不飽和脂肪酸である。EPAは2つのFDA承認高トリグリセリド血症治療薬における活性分子である。EPAおよびDHAは遊離脂肪酸およびトリグリセリド合成を低減し、それらの廃棄を増大させ得ることが明らかにされている。EPAおよびDHAの効果は、慢性炎症の軽減、インスリン抵抗性の改善、心臓および血管の健康維持ならびに冠動脈心疾患のリスク低減においても示されている。
【００４４】
化合物の一定の態様において、Zはレインから誘導される部分である。
2018517666.tif 000008
【００４５】
レイン（4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソアントラセン-2-カルボン酸）は、広範な薬理効果を示す伝統的漢方薬、ルバラ（rhubara）（ダイオウ（Rheum officinale））の最も重要な活性成分の1つである。レインは、過酸化脂質の生成の原因である、ミトコンドリアにおける電子伝達およびADP駆動H+取り込みの両方を阻害することにより、酸化的リン酸化に影響をおよぼすと報告された。様々な試験で、糖尿病性腎症の動物モデルにおける保護効果も示されている。レインの薬物動態はヒトでは集中的に研究されておらず、1日2回の50mgの経口投与は、慢性うっ血性心不全の高齢患者に5日間投与した場合に安全であることが明らかにされた。
【００４６】
化合物の一定の態様において、ZはR-(+)-α-リポ酸から誘導される部分である。
2018517666.tif 000009
【００４７】
R-(+)-α-リポ酸（(R)-6,8-ジチオオクタン酸、(R)-6,8-チオクト酸、(R)-(+)-1,2-ジチオラン-3-ペンタン酸）は、ピルビン酸エステルおよびα-ケトグルタル酸エステルの酸化的脱カルボキシル化の触媒剤として特定された。ヒトにおいて、R-(+)-α-リポ酸は体内に、エネルギー生成に関与するいくつかの多酵素複合体の一部として存在し、ミトコンドリア呼吸酵素の必須の構成要素である。R-(+)-α-リポ酸は、その強力な抗酸化剤効果で最もよく知られており、糖尿病性神経障害、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症および酸化ストレスに関連する他の異常の処置のために用いられてきた。
【００４８】
本化合物の一定の態様において、Zは、ウルソール酸またはコロソール酸から誘導される部分である。
2018517666.tif 000010
【００４９】
ウルソール酸（(1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS)-10-ヒドロキシ-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-テトラデカヒドロ-1H-ピセン-4a-カルボン酸）およびコロソール酸（(1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10R,11R,12aR,14bS)-10,11-ジヒドロキシ-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-テトラデカヒドロ-1H-ピセン-4a-カルボン酸）は、植物界に広く分布している化合物の五環式トリテルペン酸クラスの一員である。これらは、グルコース低減、抗肥満、抗炎症、筋萎縮の軽減、抗がん、肝臓保護、抗酸化的ストレスを含む、インビボおよびインビトロ両方における好ましい薬理作用を示すことが明らかにされている。
【００５０】
本化合物の一定の態様において、Zは、ヒドロキシクエン酸から誘導される部分である。
2018517666.tif 000011
【００５１】
ヒドロキシクエン酸（1,2-ジヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸）は、ガルシニアカンボジア（Garcinia cambogia）およびローゼル（Hibiscus subdariffa）を含む様々な熱帯植物で見出されるクエン酸の誘導体である。ヒドロキシクエン酸は、減量のための栄養補助食品として広く用いられてきた、ガルシニアカンボジア抽出物の活性構成要素である。耐糖性を改善し、エタノールおよびデキサメタゾンに関連する毒性に対する肝臓保護を提供し、かつ血圧をコントロールする際のヒドロキシクエン酸の効果について報告されている。加えて、化合物は脳、腸、腎臓および血清中の炎症のマーカーを低減することが明らかにされている。
【００５２】
本化合物の一定の態様において、Zは、ケイ皮酸、コール酸、オレアノール酸、サリチル酸、ベツリン酸、クロロゲン酸、カフェー酸、バッス酸、アセチルL-カルニチン、S-アリルシステインスルホキシド、S-メチルシステインスルホキシド、パントテン酸、アスコルビン酸、レチノイン酸、ニコチン酸、またはビオチンなどの薬理活性有機酸から誘導される部分である（表2）。
【００５３】
（表２）例示的な薬理活性有機酸
2018517666.tif 000012
2018517666.tif 000013
2018517666.tif 000014
2018517666.tif 000015
【００５４】
本化合物の一定の態様において、Xは、ベルベリンから誘導される部分である。
2018517666.tif 000016
【００５５】
黄連（Rhizoma Coptidis）から単離されたイソキノリンアルカロイドである、ベルベリン（5,6-ジヒドロ-9,10-ジメトキシベンゾ[g]-1,3-ベンゾジオキソロ[5,6-a]キノリジニウム）は、様々な胃腸疾患を処置するための、中国における医薬用途の長い歴史を有してきた。ベルベリンは、メギ属（Berberis）、ヒドラスチス（Hydrastis canadensis）、ヒイラギナンテンモドキ（Xanthorhiza simplicissima）、キハダ（Phellodendron amurense）、トウオウレン（Coptis chinensis）、イボツヅラフジ（Tinospora cordifolia）、アザミゲシ（Argemone mexicana）、およびハナビシソウ（Eschscholzia californica）などの様々な植物中で見出される。過去20年間に、インビトロおよびインビボ試験により、糖尿病、脂質異常症、がん、神経保護および心血管疾患に対して単独または組み合わせで用いたときに、ベルベリンの有効性が示されている。現在、ベルベリンは塩化物、硫酸塩またはタンニン酸塩の形で市販されているが、以前のほとんどすべての試験で用いられてきた形は塩酸ベルベリンである。いくつかの研究は、NAFLDの治療におけるベルベリンの利益を示しているようであるが、現在入手可能な形のベルベリンはバイオアベイラビリティが低く、吸収率が悪く、しかも高用量では胃腸副作用があるため、その臨床適用は非常に難しい。
【００５６】
本化合物の一定の態様において、Xは、ベルベリンの誘導体または類縁体から誘導される部分である。例示的なベルベリン誘導体または類縁体を表3に列記する。
【００５７】
（表３）ベルベリン誘導体または類縁体
2018517666.tif 000017
2018517666.tif 000018
2018517666.tif 000019
2018517666.tif 000020
2018517666.tif 000021
2018517666.tif 000022
2018517666.tif 000023
2018517666.tif 000024
【００５８】
化合物の一定の態様において、Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００５９】
化合物の一定の態様において、Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００６０】
化合物の一定の態様において、Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００６１】
化合物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたは表4から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
2018517666.tif 000025
【００６２】
L-カルニチンは、天然アミノ酸である。これは肝臓および腎臓中でリジンおよびメチオニンから生合成される。L-カルニチンは脂肪の代謝において重要な役割を果たし、脂肪酸のミトコンドリアへの輸送体として機能する。例示的なL-カルニチン誘導体または類縁体を表4に列記する。
【００６３】
（表４）L-カルニチン誘導体または類縁体
2018517666.tif 000026
2018517666.tif 000027
2018517666.tif 000028
【００６４】
化合物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００６５】
化合物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００６６】
化合物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００６７】
化合物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたは表5から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００６８】
メトホルミン（N,N-ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド）は、現在2型糖尿病（T2D）の第一選択経口療法として推奨される、強力な抗糖尿病剤である。この薬物の主要効果は、主にミトコンドリア呼吸鎖複合体1の穏やかかつ一時的な阻害を通じて、肝グルコース産生を急速に低減することである。加えて、結果として起こる肝エネルギー状態の低下は、細胞代謝センサーであるAMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）を活性化し、肝糖新生プログラムに対するメトホルミン作用の一般に理解されているメカニズムを提供する。グルコース代謝に対するその効果の他に、メトホルミンは、多嚢胞性卵巣症候群において卵巣機能を回復させ、脂肪肝を軽減し、かつT2Dに関連する微小血管および大血管合併症を低減すると報告された。がんまたは妊娠糖尿病の補助療法として、および糖尿病前症集団における予防のためにも、その使用が最近示唆された。NAFLDおよびNASHに対するメトホルミンの試験は、ここ数年間で倍増したが、NAFLDおよびNASHに対するその有効性はまだ承認されていない。
2018517666.tif 000029
【００６９】
（表５）メトホルミン誘導体または類縁体
2018517666.tif 000030
2018517666.tif 000031
【００７０】
化合物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００７１】
化合物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００７２】
化合物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体である。
【００７３】
化合物の一定の好ましい態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはベルベリンから誘導される部分である。
BBR-Y-UDCA 
【００７４】
化合物の一定の好ましい態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはL-カルニチンから誘導される部分である。
(L-カルニチン)-Y-UDCA 
【００７５】
化合物の一定の好ましい態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはメトホルミン、コプチシン、パルマチンおよびジャトロリジンの1つから誘導される部分である。
メトホルミン-Y-UDCA
コプチシン-Y-UDCA
パルマチン-Y-UDCA
ジャトロリジン-Y-UDCA
【００７６】
グルコース代謝に対するその効果の他に、メトホルミンは、多嚢胞性卵巣症候群において卵巣機能を回復させ、脂肪肝を軽減し、かつT2Dに関連する微小血管および大血管合併症を低減すると報告された。がんまたは妊娠糖尿病の補助療法としての、および糖尿病前症集団における予防のためのその使用も、最近示唆された。NAFLDおよびNASHに対するメトホルミンの試験はここ数年間に倍増しているが、NAFLDおよびNASHに対するその有効性はまだ承認されていない。
【００７７】
コプチシン［6,7-ジヒドロ-ビス(1,3)ベンゾジオキソロ(5,6-a:4',5'-g)キノリジニウム］、パルマチン［2,3,9,10-テトラメトキシ-5,6-ジヒドロイソキノリノ[2,1-b]イソキノリン-7-イウム］、およびジャトロリジン［2,9,10-トリメトキシ-5,6-ジヒドロイソキノリノ[2,1-b]イソキノリン-7-イウム-3-オール］は、以前の試験でベルベリンと類似の薬理特性を示した天然アルカロイドである。
2018517666.tif 000032
【００７８】
化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXは不飽和脂肪酸から誘導される部分である。化合物の一定の態様において、不飽和脂肪酸は表6から選択される。
【００７９】
（表６）不飽和脂肪酸
2018517666.tif 000033
【００８０】
化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXはエイコサペンタエン酸（EPA）から誘導される部分である。
EPA-Y-UDCA
【００８１】
化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXはドコサヘキサエン酸（DHA）から誘導される部分である。
DHA-Y-UDCA
【００８２】
化合物の一定の態様において、リンカーはアミド結合またはエステル結合を含む。一定の好ましい態様において、リンカーはアミド結合を含む。一定の態様において、リンカーは、例えば、表7から選択される、天然または合成アミノ酸から誘導される部分を含む。一定の好ましい態様において、リンカーはエステル結合を含む。
【００８３】
（表７）一般的アミノ酸
2018517666.tif 000034
【００８４】
もう1つの局面において、本発明は、概して、ヒトを含む哺乳動物の肝疾患もしくは障害、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病前症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、筋萎縮、炎症、およびがんまたはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の以下の式を有する化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物に関する：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいは不飽和脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Zはウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００８５】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害はNAFLD、NASH、胆汁うっ滞性肝疾患または肝臓の移植片対宿主病から選択される。
【００８６】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害は糖尿病、糖尿病合併症および糖尿病前症から選択される。
【００８７】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害は脂質異常症である。
【００８８】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害は肥満である。
【００８９】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害はメタボリック症候群である。
【００９０】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害は筋萎縮である。
【００９１】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害は炎症である。
【００９２】
薬学的組成物の一定の態様において、疾患または障害はがんである。
【００９３】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸または表1から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００９４】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはエイコサペンタエン酸もしくはドコサヘキサエン酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００９５】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはレインまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００９６】
薬学的組成物の一定の態様において、ZはR-(+)-α-リポ酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００９７】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはウルソール酸もしくはコロソール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００９８】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはヒドロキシクエン酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【００９９】
薬学的組成物の一定の態様において、Zは表2からの薬学的活性有機酸から選択される部分である。
【０１００】
薬学的組成物の一定の態様において、Xはベルベリンまたは表3から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１０１】
化合物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたは表4から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１０２】
化合物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたは表5から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１０３】
薬学的組成物の一定の態様において、Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１０４】
薬学的組成物の一定の態様において、Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１０５】
薬学的組成物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１０６】
薬学的組成物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１０７】
薬学的組成物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１０８】
薬学的組成物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１０９】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはベルベリンから誘導される部分である。化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはL-カルニチンから誘導される部分である。化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはメトホルミン、コプチシン、パルマチンおよびジャトロリジンの1つから誘導される部分である。化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸または誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXは不飽和脂肪酸から誘導される部分である。化合物の一定の態様において、不飽和脂肪酸は表6から選択される。
【０１１０】
薬学的組成物の一定の態様において、リンカーはアミド結合またはエステル結合を含む。一定の好ましい態様において、リンカーはアミド結合を含む。一定の態様において、リンカーは表7から選択されるアミノ酸から誘導される部分を含む。一定の好ましい態様において、リンカーはエステル結合を含む。
【０１１１】
薬学的組成物は、ビタミンE、オメガ-3脂肪酸、S-アデノシルメチオニン、N-アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、レスベラトロール、およびビタミンDの1つまたは複数をさらに含んでもよい。
【０１１２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、概して、疾患または障害を処置、軽減、または予防する方法に関する。方法は、それを必要としている対象に、ヒトを含む哺乳動物の肝疾患もしくは障害、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病前症、脂質異常症、肥満、メタボリック症候群、筋萎縮、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の以下の式を有する化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む：
X-Y-Z  （I）
式中
（a）Xは薬理活性有機塩基または酸から誘導される部分であり；
（b）Zは薬理活性有機酸から誘導される部分であり；かつ
（c）Yは共有結合またはリンカーであり、
ここで少なくとも
Zはウルソデオキシコール酸、もしくはエイコサペンタエン酸、もしくはドコサヘキサエン酸、もしくはレイン、もしくはR-(+)-α-リポ酸、もしくはウルソール酸、もしくはコロソール酸、もしくはヒドロキシクエン酸、もしくはケイ皮酸、もしくはコール酸、もしくはオレアノール酸、もしくはサリチル酸、もしくはベツリン酸、もしくはクロロゲン酸、もしくはカフェー酸、もしくはバッス酸、もしくはアセチルL-カルニチン、もしくはS-アリルシステインスルホキシド、もしくはS-メチルシステインスルホキシド、もしくはパントテン酸、もしくはアスコルビン酸、もしくはレチノイン酸、もしくはニコチン酸、もしくはビオチン、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、
Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体、あるいはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１１３】
方法の一定の態様において、疾患または障害はNAFLD、NASH、胆汁うっ滞性肝疾患または肝臓の移植片対宿主病から選択される。
【０１１４】
方法の一定の態様において、疾患または障害は糖尿病、糖尿病合併症および糖尿病前症から選択される。
【０１１５】
方法の一定の態様において、疾患または障害は脂質異常症である。
【０１１６】
方法の一定の態様において、疾患または障害は肥満である。
【０１１７】
方法の一定の態様において、疾患または障害はメタボリック症候群である。
【０１１８】
方法の一定の態様において、疾患または障害は筋萎縮である。
【０１１９】
方法の一定の態様において、疾患または障害は炎症である。
【０１２０】
方法の一定の態様において、疾患または障害はがんである。
【０１２１】
方法の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸または表1から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１２２】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはエイコサペンタエン酸もしくはドコサヘキサエン酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１２３】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはレインまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１２４】
薬学的組成物の一定の態様において、ZはR-(+)-α-リポ酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１２５】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはウルソール酸もしくはコロソール酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１２６】
薬学的組成物の一定の態様において、Zはヒドロキシクエン酸またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１２７】
薬学的組成物の一定の態様において、Zは表2からの薬理活性有機酸から選択される部分である。
【０１２８】
方法の一定の態様において、Xはベルベリンまたは表3から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。化合物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたは表4から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。化合物の一定の態様において、Xはメトホルミンまたは表5から選択されるその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分である。
【０１２９】
方法の一定の態様において、Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１３０】
方法の一定の態様において、Xはベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１３１】
薬学的組成物の一定の態様において、XはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１３２】
方法の一定の態様において、XはL-カルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１３３】
方法の一定の態様において、Xはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは胆汁酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１３４】
方法の一定の態様において、Xはメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつZは脂肪酸またはその誘導体もしくは類縁体である。
【０１３５】
方法の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはベルベリンから誘導される部分である。化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはL-カルニチンから誘導される部分である。化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸から誘導される部分であり、かつXはメトホルミン、コプチシン、パルマチンおよびジャトロリジンの1つから誘導される部分である。
【０１３６】
化合物の一定の態様において、Zはウルソデオキシコール酸、またはその誘導体もしくは類縁体から誘導される部分であり、かつXは不飽和脂肪酸から誘導される部分である。化合物の一定の態様において、不飽和脂肪酸は表6から選択される。
【０１３７】
方法の一定の態様において、リンカーはアミド結合またはエステル結合を含む。一定の好ましい態様において、リンカーはアミド結合を含む。一定の態様において、リンカーは表6から選択されるアミノ酸から誘導される部分を含む。一定の好ましい態様において、リンカーはエステル結合を含む。
【０１３８】
方法の一定の態様において、薬学的組成物はビタミンE、オメガ-3脂肪酸、S-アデノシルメチオニン、N-アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、レスベラトロール、およびビタミンDの1つまたは複数をさらに含む。
【０１３９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、単数形「一つの(a)」、「一つの(an)」、および「その(the)」は複数形の言及を含む。
【０１４０】
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料も、本開示の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料をここで記載する。本明細書において示す方法は、開示する特定の順序に加えて、論理的に可能な任意の順序で実施してもよい。
【０１４１】
参照による組み込み
特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書の参照および引用が、本開示においてなされている。すべてのそのような文書は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。参照により本明細書に組み入れられると言われているが、既存の定義、言明、または本明細書において明白に示される他の開示材料と矛盾する、任意の材料、またはその一部は、その組み入れられた材料と本開示材料との間に矛盾が生じない程度に組み入れられるにすぎない。矛盾がある場合、その矛盾は好ましい開示として本開示を支持して解決されることになる。
【０１４２】
等価物
本明細書に開示する代表例は、本発明の例示を助けることが意図されるものであり、本発明の範囲を限定することが意図されるものでもそのように解釈されるべきでもない。事実、本明細書において示し、記載するものに加えて、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる態様は、当業者であれば、実施例ならびに本明細書において引用する科学および特許文献への言及を含む、本文書の全内容から明らかになるであろう。例は、その様々な態様およびその等価物において本発明の実施に適合させ得る、重要な追加の情報、例示および指標を含む。
【国際調査報告】
2018517666.tif 000035
2018517666.tif 000036
2018517666.tif 000037
2018517666.tif 000038
2018517666.tif 000039