(57)【要約】  本発明は、重炭酸イオンならびにカルシウムおよび／またはマグネシウムイオンを含有する透析液または置換液であって、透析液または置換液がリン酸の有機エステルをさらに含有する、透析液または置換液に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸イオンならびにカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有する透析液または置換液であって、リン酸の有機エステルをさらに含有することを特徴とする、透析液または置換液。
【請求項２】
オルトリン酸の有機エステルが、グリセロールオルトリン酸および／またはグリセロールオルトリン酸の塩、特にそのナトリウム塩であることを特徴とする、請求項１に記載の透析液または置換液。
【請求項３】
透析液または置換液が、リン酸の有機エステルを、前記リン酸エステルに関して、０．８〜１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の透析液または置換液。
【請求項４】
透析液または置換液が、リン酸の有機エステルに加えて、オルトリン酸エステルおよび／またはオルトリン酸エステルの塩、特にそのナトリウム塩をさらに含有し、ただし、好ましくは、リン酸の有機エステルまたはその塩とオルトリン酸エステルまたはその塩との濃度比が、０．３／０．７〜０．９／０．１の間の範囲であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の透析液または置換液。
【請求項５】
透析液または置換液が、＞０、好ましくは＞０〜０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは０．１〜０．２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度でオルトリン酸エステルを含有することを特徴とする、請求項４に記載の透析液または置換液。
【請求項６】
透析液または置換液が、０．８〜１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌの合計濃度で、エステル化および非エステル化ホスホル基を含有することを特徴とする、請求項４または５に記載の透析液または置換液。
【請求項７】
透析液または置換液が、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンに加えて、さらなる電解質、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオンおよび／または塩素イオンを含有することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の透析液または置換液。
【請求項８】
透析液または置換液が、少なくとも１つの浸透圧剤、好ましくは、糖または糖誘導体、さらに好ましくはグルコースまたはグルコース誘導体を含有することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の透析液または置換液。
【請求項９】
互いに混合した後に請求項１から８までのいずれか１項に記載の透析液または置換液を形成するように構成されている、いくつかの個別溶液、好ましくはちょうど２つの個別溶液の組合せ。
【請求項１０】
個別溶液の１つのみが、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいことを特徴とする、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
第１の個別溶液が、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有し、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有しない第２の個別溶液が、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいことを特徴とする、請求項８から１０までのいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１２】
第１の個別溶液が、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオン、塩素イオン、浸透圧剤を含有し、カリウムイオンを含有してもよく、第２の個別溶液が、ナトリウムイオン、塩素イオン、重炭酸イオン、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいことを特徴とする、請求項９から１１までのいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１３】
第１の個別溶液が、重炭酸イオンおよび／またはリン酸の有機エステルおよび／またはオルトリン酸および／またはナトリウムイオンを含有しないことを特徴とする、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
第２の個別溶液が、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンおよび／またはカリウムイオンおよび／または浸透圧剤を含有しないことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
第１の個別溶液が、２．４〜３．０の範囲のｐＨを有し、リン酸の有機エステルを含有する第２の個別溶液が、７．０〜７．８の範囲のｐＨを有することを特徴とする、請求項９から１４までのいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１６】
少なくとも２つのチャンバーを含むマルチチャンバーバッグであって、チャンバーの１つが、請求項９から１５までのいずれか１項に記載の組合せの第１の個別溶液を有し、別のチャンバーが、請求項９から１５までのいずれか１項に記載の組合せの第２の個別溶液を有する、マルチチャンバーバッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンならびにリン酸の有機エステルを含有する、重炭酸塩で緩衝される透析液または置換液に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンを含有する、重炭酸塩で緩衝される透析液は、典型的には、生理的に有効な濃度で、電解質、緩衝剤およびグルコースを含有する。カルシウムまたはマグネシウムに加えて、緩衝剤として重炭酸塩も含有する透析液は、特定の条件、特に、比較的高ｐＨおよび高温において、低溶解性の望ましくない炭酸塩が形成される場合があるという課題がある。
生理的なリン酸塩含量を有する透析液は、患者のリン酸塩のバランスを制御し、低リン酸血症を予防するために、急性透析において使用される。医学的に妥当なリン酸塩濃度は、臨床適用の経験に基づき、０．６０〜１．４５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．８〜１．２５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。
【０００３】
カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンを含有する、重炭酸塩で緩衝される透析液が、重炭酸イオンに加えて、リン酸イオンを含有する場合、溶解が困難なリン酸塩化合物が形成され得る潜在的な危険性がある。それらの低溶解性に起因して、アルカリ土類リン酸塩の沈殿は、アルカリ土類炭酸塩の沈殿よりも、医学的な面から、さらにより厳密に分類されなければならず、したがって、いかなる代償を払っても回避されるべきである。
脱気することによるＣＯ2の減少によって上昇するｐＨは、特に、アルカリ土類炭酸塩の沈殿およびアルカリ土類リン酸塩の沈殿の原因となる。熱力学的な見地の下では、透析液が安定なままである、すなわち、指定された沈殿を生じない最大ｐＨがある。透析機でのポンピングおよび加熱によって、または保管によってなどの使用条件下で透析液のｐＨが上昇するならば、準安定状態を達成することができる。この状態が崩壊すると、低溶解性の炭酸塩および／またはリン酸塩が沈殿し、これは、処置における多くの合併症を生じ得る。この点に関して、低溶解性のリン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウムは、塩基性条件下での低溶解性により、最も重要な化合物となる。しかしながら、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムも、塩基性条件での難溶解性により、重要な化合物となる。
【０００４】
２チャンバーバッグ中に入れられた個別溶液の形態で、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンを含有する、重炭酸塩で緩衝される透析液を調製することは、従来技術から公知である。これにより、さらにリン酸塩をさらに含有する溶液を実現することもできる。使用準備済の透析液は、２つのチャンバーの内容物を混合することによって得られる。一方にカルシウム、他方に炭酸塩またはリン酸塩として別々に保管し、したがって保管中の安定性が向上した透析液は、２チャンバーバッグ中での個別溶液の供給によって達成することができる。さらに、ＣＯ2の消失、および、そうすることによる、重炭酸塩を含有しリン酸塩を含有していてもよい個別溶液におけるｐＨの上昇に対抗するために、バリアフィルムからバッグフィルムを製造することは、従来技術からさらに公知である。それでもなお、この特別な包装にもかかわらず、重炭酸塩を含有しリン酸塩を含有していてもよい透析液のｐＨは、保管期間にわたって上昇し、これは、２つの個別溶液の混合において、混合溶液、すなわち完成した透析液のｐＨが、その使用前に同様に上昇するという結果となる。混合中または透析機での使用において沈殿を回避するために、重炭酸塩を含有しリン酸塩を含有していてもよい透析液のｐＨ、および個別溶液から製造される混合物のｐＨが、比較的狭い枠内にあることを保証しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明に存する目的は、公知の溶液に対して沈殿が発生する可能性が減少するような、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンを含有し、好ましくは生理的なリン酸塩含量を有すべき、重炭酸塩で緩衝される透析液または置換液を、さらに開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、請求項１の特性を有する透析液または置換液によって達成される。したがって、本発明による透析液または置換液は、重炭酸イオンならびにカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有し、さらに、リン酸の有機エステルを含有する溶液を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】従来技術の重炭酸塩で緩衝される溶液のｐＨの安全および臨界範囲の略図。
【図２】安定性が改善された重炭酸塩で緩衝される溶液のｐＨの安全および臨界範囲の略図。
【図３】透析液における沈殿の分析的検出の略図。
【図４】脱気実験の経時的な進行における透析液のｐＨの表示。
【図５】脱気実験の経時的な進行における２つの透析液の濁度の表示。
【図６】脱気実験の経時的な進行におけるリン酸エステル含有透析液のｐＨの表示。
【図７】脱気実験の経時的な進行におけるリン酸エステル不含透析液のｐＨの表示。
【図８】リン酸エステル含有透析液の単離された沈殿生成物のＥＤＸスペクトル。
【図９】グリセロール−２−オルトリン酸およびグリセロール−３−オルトリン酸の構造式。
【図１０】異なる濃度のグリセロール−２−オルトリン酸を有する透析液のｐＨmax値およびｔG値の表示。
【図１１】脱気実験の経時的な進行における２つの透析液のｐＨ値の表示。
【図１２】脱気実験の経時的な進行における３つの透析液のｐＨ値の表示。
【図１３】異なる濃度のグリセロール−２−オルトリン酸および／またはオルトリン酸エステルを有する透析液のｐＨmax値およびｔG値の表示。
【図１４】異なる濃度の、両物質が一定の総濃度であるグリセロール−２−オルトリン酸およびオルトリン酸エステルを有する透析液、ならびに、それぞれグリセロール−２−オルトリン酸なしのＭｕｌｔｉＢｉｃ透析液およびオルトリン酸エステル含有透析液のｐＨmax値およびｔG値の表示。
【図１５】グリセロール−２−オルトリン酸および異なる濃度のオルトリン酸エステルを有する透析液のｐＨmax値およびｔG値の表示。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
このようなエステルは、身体に素早く吸収され、一方で、低溶解性の任意のリン酸塩を形成せず、他方で、さらに溶液をより安定化する、リン酸塩源となり得ることを見出した。透析液もしくは置換液、または透析液もしくは置換液が得られる個別溶液のさらなる安定化は、おそらく、透析液または置換液のカテゴリーにおける炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウムの結晶成長が、リン酸の有機エステルの存在によって、遅くなるか、またはより完全に阻害されるという事実に起因する。炭酸塩の沈殿が起こるｐＨの上限は、塩基性条件、すなわちより高いｐＨ値へさらにずれる。次いで、任意の沈殿反応は、透析処置中、または個別溶液に分割されていてもよい透析液または置換液の保管中、通常は達しない非常に高いｐＨ値でのみ起こる。したがって、製品の有効期間の終了まで、好ましくは２４カ月以上の期間にわたって、安全に適用される透析液または置換液を保証することができる。これは、さらに、透析機での透析液または置換液の使用におけるかなりの安全性の増加をもたらす。
【０００９】
本件における「透析液」および「置換液」という用語は、使用する前にさらに希釈しなければならない濃縮物、および透析の一部としてそれ自体を使用することができる使用準備済の溶液の両方を含む。血液透析、血液ろ過透析および血液ろ過のための透析液および置換液、ならびに腹膜透析用の溶液の両方を包含する。
本発明の枠内の「透析液」という呼称の用語は、置換液も含み、逆もまた同様である。したがって、両方の用語は、透析液のためおよび置換液のため両方の、それぞれの代用語を表す。
リン酸の有機エステルは、例えばオルトリン酸の有機エステル、好ましくは、オルトリン酸の有機モノエステルであり得る。
実施形態において、オルトリン酸の有機エステルは、グリセロールオルトリン酸および／またはこの物質の塩、特にナトリウム塩である。この物質は、例えば、非経口栄養のための活性物質として、既に確立されており、欧州薬局方（０１／２００９：１９９５）でも承認されている。この比較的小さな分子は、オルトリン酸塩を放出しながら、素早く代謝され得る。グリセロールオルトリン酸は、グリセロール−２−オルトリン酸、グリセロール−３−オルトリン酸またはこれらの混合物であり得る。
【００１０】
リン酸の有機エステルは、使用準備済の溶液に、リン酸エステルに関して、例えば、３ｍｍｏｌ／Ｌまで、好ましくは１．５ｍｍｏｌ／Ｌまで、さらに好ましくは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌまで、さらに好ましくは１．２ｍｍｏｌ／Ｌまでの濃度で含有され得る。さらに、リン酸の有機エステルは、溶液に、リン酸エステルに関して、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ以上、好ましくは０．８ｍｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは１ｍｍｏｌ／Ｌ以上の最低濃度で含有され得る。リン酸の有機エステルが、グリセロールオルトリン酸などのモノエステルである場合、「リン酸エステルに関する」濃度は、エステル全体の濃度に相当する。
実施形態において、透析液または置換液は、リン酸の有機エステルを、リン酸エステルに関して、０．８〜１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で含有する。０．８〜１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸エステルの濃度は、例えば、透析患者のリン酸塩のバランスを制御し、低リン酸血症を予防するために使用することができる濃度に相当する。溶液が、リン酸の有機エステルの添加によって安定化されるだけでなく、したがって、望ましい生理的な効果も達成される。
【００１１】
実施形態において、透析液または置換液は、リン酸の有機エステルに加えて、オルトリン酸エステルおよび／またはこの物質の塩、特にナトリウム塩をさらに含有する。リン酸の有機エステルおよびオルトリン酸エステルの両方の添加において、炭酸カルシウムの沈殿に関して、溶液のさらに良好な安定化をもたらす相乗効果が生じることを見出した。
ここで、本発明の枠内において「グリセロールオルトリン酸」という用語は、この物質そのものおよびその塩の両方を指定し得ることを指摘する。「オルトリン酸エステル」という用語が、このようなこの物質およびその塩を指定することができることも指摘する。したがって、「グリセロールオルトリン酸」および「オルトリン酸エステル」という用語は、代用語である。
【００１２】
実施形態において、オルトリン酸エステルは、リン酸の有機エステルに加えて、＞０〜０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１〜０．２ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で含有される。相乗効果は、これらの濃度範囲で非常に明白に観察することができ、さらに、リン酸塩の総含量は、生理的な範囲である。
透析液または置換液は、０．８〜１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌの合計濃度で、エステル化および非エステル化ホスホル（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）基を含有すると考えられる。エステル化ホスホル基は、エステル基を含有するホスホルとして理解され、非エステル化ホスホル基は、オルトリン酸塩として理解される。
実施形態において、透析液または置換液は、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンに加えて、さらなる電解質、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオンおよび／または塩素イオンを含有する。
実施形態において、透析液または置換液は、少なくとも１つの浸透圧剤、好ましくは、糖または糖誘導体、さらに好ましくはグルコースまたはグルコース誘導体をさらに含有する。
指定された溶媒和物は、互いに独立して、例えば、以下の濃度で、透析液または置換液中に存在し得る。
【００１３】
【表１】
2018517755.tif 000002
実施形態において、透析液または置換液のｐＨは、７．０〜７．６の範囲である。
さらに、本発明は、互いに混合した後、本発明による透析液または置換液を形成するように構成される、いくつかの個別溶液、好ましくはちょうど２つの個別溶液の組合せに関する。
【００１４】
この関連の実施形態において、個別溶液の１つのみがリン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいものが提供される。
例えば、第１の個別溶液が、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有し、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有しない第２の個別溶液が、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいものが提供され得る。
さらに、例えば、第１の個別溶液が、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオン、塩素イオン、浸透圧剤を含有し、カリウムイオンを含有してもよく、第２の個別溶液が、ナトリウムイオン、塩素イオン、重炭酸イオン、リン酸の有機エステルを含有し、オルトリン酸を含有してもよいものが提供され得る。
【００１５】
実施形態において、第１の個別溶液は、重炭酸イオンおよび／またはリン酸の有機エステルおよび／またはオルトリン酸および／またはナトリウムイオンを含有しない。
実施形態において、第２の個別溶液は、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンおよび／またはカリウムイオンおよび／または浸透圧剤を含有しない。
指定された溶媒和物は、互いに独立して、例えば、以下の濃度で、それぞれの個別溶液中に存在し得る。
【００１６】
【表２】
2018517755.tif 000003
塩素イオンは、例えば、個別溶液の両方に存在し得る。浸透圧剤を含有する個別溶液中の塩素イオン濃度は、この関連において、６０ｍｍｏｌ／Ｌ〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度範囲であり得、例えば、正確には８２ｍｍｏｌ／Ｌであり得、緩衝剤および／またはリン酸の有機エステルを含有する個別溶液中の塩素イオン濃度は、１００ｍｍｏｌ／Ｌ〜１２０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度範囲であり得、例えば、正確には１１０ｍｍｏｌ／Ｌであり得る。
【００１７】
実施形態において、第１の個別溶液は、２．４〜３．０の範囲のｐＨを有し、リン酸の有機エステルを含有する第２の個別溶液は、７．０〜７．８の範囲のｐＨを有する。
実施形態において、２つの個別溶液ＡおよびＢを有し、溶液Ａは、第１の個別溶液の１つ、複数または全ての前述の特徴を有し、および／または溶液Ｂは、第２の個別溶液の１つ、複数または全ての前述の特徴を有する、組合せが提供される。
最後に、本発明は、少なくとも２つのチャンバーを含むマルチチャンバーバッグであって、チャンバーの１つが、本発明による組合せの第１の個別溶液を有し、別のチャンバーが、本発明による組合せの第２の個別溶液を有する、マルチチャンバーバッグにも関する。マルチチャンバーバッグは、互いに異なるチャンバーに分割されている少なくとも１つの分割手段を有し得る。分割手段は、例えば、溶接線であり得る。分割手段または溶接線は、好ましくは、分割されたチャンバーの間で接続が生じるように、１つのチャンバーに対する圧力によって解放されるように構成される。
本発明のさらなる詳細および利点は、以下に、図にも関連して説明される実施形態および比較例からもたらされる。図には、以下を示す。
【００１８】
（安定性の向上の模式的説明）
本発明の明白な利点は、同等の生理的な効果を有する本カテゴリーの公知の透析液と比較して、沈殿に関連して、透析液の安定性の向上である。
この効果は、図１および２によるｐＨの安全および臨界範囲の略図において示される。図１は、従来技術の重炭酸塩で緩衝される溶液についての相当する範囲を図示する。図２は、安定性が改善された重炭酸塩で緩衝される溶液についての相当する範囲を図示する。
図１における特徴的な線は、保管期間にわたるｐＨの曲線を示す。炭酸塩またはリン酸塩としてのカルシウムイオンもしくはマグネシウムイオンの沈殿が、従来技術の重炭酸塩で緩衝される溶液で起こらない、ｐＨ約７．５のすぐ下に安全な領域がある。そのような沈殿が、従来技術の重炭酸塩で緩衝される溶液で準安定状態が崩壊するとすぐに起こる、ｐＨ約７．５を上回る臨界範囲がある。
【００１９】
安全な範囲は、従来技術に対して（図１）、安定性が改善された重炭酸塩で緩衝される溶液において、より高いｐＨ値まで広がる（図２）。したがって、従来技術の溶液は、特定の保管期間（この例において約１２カ月）後に安全な範囲（図１）から逸脱する一方、安定化された溶液は、安全な範囲に実質的により長く留まる（この例において、２４カ月超）。
（安定性の決定）
「迅速制御沈殿法」または「臨界ｐＨ法」を、例えば、F. Hui et al: Journal European of Water Quality (Journal Europeen d'Hydrologie) T.33 Fasc. 1 (2002)に記載されているように、透析液の安定性を決定するために使用することができる。
【００２０】
本発明の枠内で記載される結果は、改変された迅速制御沈殿法によって得られた。実験装置は、溶液からＣＯ2の均一な脱気を確実にするために頭部に向かって開口している６個の３つ口フラスコ（Ｃａｒｏｕｓｅｌ−６、Ｒａｄｌｅｙｓ製）を含む。さらに、この装置は、例えば、ｐＨおよび伝導率のインライン測定、ならびにフラスコの同時加熱が可能である。
使用される方法の基本原理は、透析液が準安定状態に達し、最終的に沈殿するまで、ＣＯ2の制御された脱気をすることによって、混合溶液または透析液のｐＨをゆっくりと上昇させることを含む。
【００２１】
ｐＨ測定、粒子のカウントまたは濁度測定は、例えば、沈殿を検出するための方法として使用することができる。これに関して、沈殿の開始の正確な時間を厳密に検出するため、ならびに試料の調製および分析装置への移送によって検出が変わらないようにするために、インライン測定を行うことが推奨される。これらの方法を使用して得ることができる測定曲線を、図３において比較する。
ｐＨ測定の場合において、炭酸塩の沈殿の開始は、ｐＨ値の著しいキンクによって認識することができる（図３、左側に図示）。時間の経過を考慮して、ｐＨは、ＣＯ2の脱気によって上昇し、沈殿反応が開始する最大（ｐＨmax）に達する。多くの場合において、このｐＨmax値は、透析液の安定性についての臨界として使用することができる。沈殿の開始は、粒子の数の増加による粒子測定において認識することができ（図３、中央に図示）、透過度の低下による濁度測定において認識することができる（図３、右側に図示）。沈殿の開始時間をｔGと呼ぶ（成長開始の時間）。
【００２２】
より高いｐＨmax値は、溶液のより高い安定性でもある。より高い安定性は、同じ脱気条件下でのより長いｔG時間も意味する。溶液の安定性に関する重要な値は、炭酸カルシウムの沈殿による脱気実験の実施例についての図４に明確に示される。
図４において、ｔG時間までのｐＨの上昇は、透析液からのＣＯ2の脱気によって説明することができる。図４からさらに分かるように、局所的にｐＨが最大になる。このポイントの後、透析液の過飽和が生じ、炭酸カルシウムの沈殿が起こる。沈殿の状態で、炭酸イオンは透析液から除去される。プロトンは、重炭酸塩との平衡反応によりますます形成され、ｐＨの低下が生じる。
透析液または個別溶液の安定性は、リン酸の有機エステルの添加によって、準安定範囲の崩壊を遅らせるか、または完全に防いで、著しく向上し得る。
【００２３】
（比較例）
生理的な濃度のオルトリン酸塩が、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有する重炭酸塩で緩衝される透析液に添加される。
１．０ｍｍｏｌ／Ｌのオルトリン酸塩を、残りの溶液の成分を維持しながら、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ社の従来の「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」０Ｋ溶液に添加すると、未改変溶液およびオルトリン酸塩（「Ｐ」）改変溶液の比較から、「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液が約２時間でｔG時間に達することを認識することができる。１．０ｍｍｌ／Ｌのオルトリン酸塩の添加は、溶液の安定化およびわずか６．５時間超増加するｔG時間をもたらす。
図５は、検出として濁度測定を使用する、Ｔ＝４０℃での迅速制御沈殿法を使用して得られる対応する測定曲線を示す。
図６に示すＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液での対応する測定のｐＨ測定曲線は、興味深いことに、任意の著しいキンクを示さず、したがって、沈殿の検出には適さない。したがって、この場合におけるｐＨmax値は、粒子測定または濁度測定によって決定されるｔG値によるものでなければならない。
【００２４】
図７に示すリン酸塩不含の未改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液のｐＨ測定曲線は、対照的に、沈殿開始時に著しい低下という通例のイメージを示す。ここでのｐＨmax値は、７．８５である。ｔG値は、濁度測定からの値とよく一致する。
Ｐ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液のこの挙動は、低溶解性の別の相を形成するという事実を表す。この仮定は、リン酸カルシウム化合物が、生理的なリン酸塩濃度のＯＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液の主生成物として生じることを明確に示す図８に示す、ＥＤＸスペクトルによって確認される。
【００２５】
沈殿は、例えば、以下の式によって形成されるリン酸水素カルシウムであり得る。
Ｃａ2+＋ＨＰＯ42-→ＣａＨＰＯ4↓
この反応ではプロトンが放出されないので、ｐＨシグナルの低下がないことがいずれも認識することができ、これは、著しいｐＨキンクの欠如を説明する。
対照的に、炭酸カルシウムの沈殿はプロトンを放出し、この場合において、沈殿は、ｐＨ測定手段によって検出することができる。
Ｃａ2+＋ＨＣＯ3-→ＣａＣＯ3↓＋Ｈ+
未改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液、Ｐ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液、従来のＦｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅのリン酸塩含有「ｍｕｌｔｉＰｌｕｓ」溶液、および従来のＧａｍｂｒｏのリン酸塩含有「Ｐｈｏｘｉｌｉｕｍ」溶液の組成およびｐＨ値を以下の表３に示す（示した値は、製造者のデータである）。
【００２６】
【表３】
2018517755.tif 000004
「Ｐｈｏｘｉｌｉｕｍ」溶液は、最も高い１．２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸塩濃度を含有するが、グルコースを含有せず、カルシウムおよび重炭酸塩を最も低い濃度で含有する。さらに、マグネシウム濃度は、「Ｐｈｏｘｉｌｉｕｍ」溶液および「ｍｕｌｔｉＰｌｕｓ」溶液において増加されている。
異なる溶液のｐＨmaxおよび沈殿生成物を以下に示す表４にまとめる。値は、全て、「迅速脱気」法を使用して、４０℃で決定した。
【００２７】
【表４】
2018517755.tif 000005
安定性の測定は、オルトリン酸塩の存在が、沈殿反応に関して、溶液の安定性を増加させるが、沈殿生成物としてリン酸カルシウムが常に生じるという明白な欠点を有することを示す。粒子が、沈殿して、全ての予防的な測定にもかかわらず、リン酸塩を含有するこれらの溶液による処置に注入される場合、これは、おそらくリン酸塩添加物なしの純粋な重炭酸塩を含有する溶液よりも深刻な結果を示すだろう。
例えば、「Ｐｈｏｘｉｌｌｕｍ」溶液の特定の組成は、さらに、より低いカルシウムおよび重炭酸塩濃度がＣＲＲＴ処置において負の兆候を現し得、それにより、低カルシウム血症およびアシドーシスが患者に起こり得るという欠点を有する(Journal of Critical Care, 28, 5, 2013, 884.e7-884.e14)。
【００２８】
（実施形態１）
本発明は、身体に素早く吸収され、溶液を安定化し、低溶解性のリン酸塩を形成しない、リン酸塩源を提案する。
このことを、グリセロール−２−オルトリン酸およびグリセロール−３−オルトリン酸（以下単に「グリセロールオルトリン酸」という）の混合物の透析液への添加を参照して、以下に説明する。この物質は、リン酸の有機エステルの代表的なものである。図９は、グリセロール−２−オルトリン酸およびグリセロール−３−オルトリン酸の構造式を示す。
異なる濃度のグリセロールオルトリン酸と混合した複数の「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液の安定性を図１０に示す。ここから分かるように、溶液のｐＨmax値およびｔG値の両方が、グリセロールオルトリン酸の濃度の増加につれて増加する。これに関連して、ｐＨmaxが、従来の「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液に対して、０．５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で既にかなり増加していることに注目すべきである。溶液は、０．８〜１．２５ｍｍｏｌ／Ｌの生理的に関連する範囲における安定性もかなり獲得している。
【００２９】
さらに、図１１に示すｐＨ曲線は、高ｐＨ値（上側の曲線）での沈殿の場合において、ｐＨの著しい低下を伴う典型的な曲線の進行が、沈殿の開始時に認識することができるため（下側の曲線の従来の「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液と類似する）、炭酸カルシウムのみが低溶解性の化合物として生じることを示す。
この仮定は、ＵＶ−ｖｉｓ分光法（酵素試験キット）によるリン酸塩含量の測定によって確認することもできる。
比較例に従って、以下の表５に示すＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液の値を、１ｍｍｏｌ／Ｌグリセロールオルトリン酸（「ＧＰ」）と本発明に従って混合した「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液の値と比較すると、Ｐ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液において、沈殿後のリン酸塩濃度は、開始値の−６７％のみである一方、ＧＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液において、リン酸塩含量は変化せず保たれることが分かる。
【００３０】
【表５】
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ＧＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液と、比較例のオルトリン酸塩含有溶液とのｐＨmax値の比較は、さらに、溶液のｐＨmax値が、グリセロールオルトリン酸によって最も高くなることを示す（表６）。
【００３１】
【表６】
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【００３２】
図１２は、生理的な濃度範囲のグリセロールオルトリン酸による安定化効果と、オルトリン酸塩のものとの比較を示す。ここから分かるように、１．０ｍｍｏｌ／Ｌのグリセロールオルトリン酸の「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液への添加は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌのオルトリン酸塩の添加とほぼ同じ安定化効果を有する。さらに、低溶解性のリン酸塩は、グリセロールオルトリン酸の添加において、沈殿生成物として形成されない。
したがって、必要な生理的な濃度のリン酸塩を、グリセロールオルトリン酸の添加によって、透析液に提供することができ、同時に、安定性は、リン酸塩不含溶液またはオルトリン酸塩含有溶液と比較して、著しく増加し得る。したがって、透析液、好ましくは、生理的なリン酸塩濃度を有するＨＦ／ＨＤ溶液が、改善された有効期間を有し、例えば、２４カ月の期間にわたって安全に使用することができるこの処方によって得られる。
（実施形態２）
オルトリン酸エステルが、実施形態１のＧＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液にさらに添加される。
【００３３】
複数の以下の溶液の安定性を図１３に示す：比較例による未改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ溶液；比較例によるＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液；実施形態１によるＧＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液および０．１ｍｍｏｌ／Ｌのオルトリン酸エステルとさらに混合したＧＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液。図からさらに分かるように、不均衡な安定性の向上は、Ｐ改変およびＧＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液に関して、グリセロールオルトリン酸およびオルトリン酸エステルの両方と混合した溶液についてもたらされる。
値は、検出として、ｐＨ測定、または適用できれば、濁度測定および／または粒子測定を用いる、Ｔ＝４０℃での「迅速制御沈殿」法を参照して上記に記載のようにして得た。
一方、図１４は、左に、グリセロールオルトリン酸なしのそれぞれの場合における、未改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液の安定性およびオルトリン酸エステル含有透析液の安定性を示す、２つの測定点の形式で示す。溶液温度は４０℃であった。
さらなる測定は、グリセロールオルトリン酸とオルトリン酸エステルとの混合物を含有する透析液に関する。オルトリン酸エステルの濃度は、参照記号「ｏ」の次に示し、グリセロールオルトリン酸の濃度は、参照記号「Ｇ」の次に示す（それぞれの場合において、ｍｍｏｌ／Ｌ）。図１４から分かるように、透析液中の両物質の総濃度は、常に１．０ｍｍｏｌ／Ｌである。
【００３４】
図１４から分かるように、特に、グリセロールオルトリン酸／オルトリン酸エステルの混合比または濃度比が０．７／０．３〜０．９／０．１の間で、特に安定な溶液が得られる。
図１５は、異なる濃度のオルトリン酸エステルと混合した複数のＧＰ改変「ｍｕｌｔｉＢｉｃ」溶液の安定性を示す。ここから分かるように、最大の安定性には、０．１５ｍｍｏｌ／Ｌのオルトリン酸エステルの添加によって、相当する最大のｐＨmax値に達する。
（実施例からの結論）
リン酸の有機エステルの添加、例えば、生理的な濃度範囲でのグリセロールオルトリン酸の添加は、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを含有する重炭酸塩で緩衝される透析液の顕著な安定化をもたらす。これにより、沈殿反応は、ｐＨ値がｐＨ＞８まで回避することができ、これは、透析液の安全性および耐久性をかなり改善する。リン酸の有機エステルが、使用中の安定化剤として、および医学的に関連する濃度におけるリン酸塩のバランスを制御するための医学的に関連する濃度でリン酸塩源としての両方で作用することができることが本発明の重要な態様である。市販の透析液に対する利点は、炭酸カルシウムの沈殿反応に関する溶液のかなり高い安定性である（ｐＨmax値およびそれぞれのｔG時間の増加）。既に上市されているオルトリン酸塩含有溶液とは異なり、リン酸カルシウムの沈殿が回避される。
【００３５】
相乗効果は、リン酸の有機エステル、およびリン酸の有機エステルの記載の効果をさらに改善するオルトリン酸エステルのさらなる添加によって達成することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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