(57)【要約】  一部又は全部が熱可塑性ポリマーで製造され、タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層、ｐＨ保護皮膜又は層、及び任意選択的に滑性皮膜又は層で内部が被覆された、薬剤パッケージ、例えばシリンジ、カートリッジ、又はバイアル、に入った眼科用薬剤の液体製剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
●内腔の少なくとも一部を囲む内部表面と、外部表面と、壁の前記内部表面及び前記外部表面の少なくとも一方上の皮膜セットとを有する熱可塑性の壁を有する容器、例えば、シリンジバレル、カートリッジ、又はバイアル、であって、前記皮膜セットは、以下：
○ＳｉＯxＣyＨz（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を含み、壁に面する対向面を有し、また、前記壁と反対の方向に面する反対面を有する、前記内部表面又は前記外部表面上のタイコート皮膜又は層と；
○ＳｉＯx（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）のバリア皮膜又は層であって、前記タイコート皮膜又は層の前記反対面に面する対向面と、前記タイコート皮膜又は層と反対の方向に面する反対面とを有する、前記バリア皮膜又は層と；
○任意選択的に、ＳｉＯxＣyＨz（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）のｐＨ保護皮膜又は層であって、存在する場合、前記バリア層の前記反対面に面する対向面と前記バリア層と反対の方向に面する反対面を有する、前記ｐＨ保護皮膜又は層とを含み；
●前記内腔内に、硝子体内注射に適した眼科用薬剤の液体製剤；及び
●前記液体製剤に面した前面を有する前記内腔内に配置されたクロージャ、例えば、プランジャ又はストッパ
を含む、プレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２】
前記ｐＨ保護皮膜又は層と前記内腔との間に配置された滑性皮膜又は層を更に含む、請求項１に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３】
前記滑性皮膜又は層がＳｉＯxＣyＨzの原子割合を有し、ｘが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚが、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である、請求項１又は２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４】
前記滑性皮膜又は層が、有機ケイ素化合物前駆体からＰＥＣＶＤによって調製される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項５】
前記滑性皮膜又は層が、前記有機ケイ素前駆体としてオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）から、ＰＥＣＶＤによって調製される、請求項４に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６】
前記内腔内に配置された前記クロージャの前記前面が、フルオロポリマー皮膜又は層で被覆され、前記前面が前記液体製剤に面している、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項７】
０．２ｍｌ〜１０ｍＬ、あるいは０．２〜１．５ｍＬ、あるいは０．５ｍｌ〜１．０ｍｌ、あるいは０．５ｍｌ、１．０ｍｌ、３ｍＬ又は５ｍＬの公称最大充填容量を有する、請求項１に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項８】
前記プランジャの前記前面が、フルオロポリマー表面、任意選択的に成形フルオロポリマー表面、又はフルオロポリマー皮膜若しくは層、例えば、積層フルオロポリマーフィルム、例えばポリテトラフルオロエチレン若しくはテトラフルオロエチレンとエチレンのコポリマー、又はフルオロポリマー皮膜、を有する、請求項１又は２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項９】
硝子体内注射に適した前記眼科用薬剤が、ＶＥＧＦ阻害薬を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１０】
前記ＶＥＧＦ阻害薬が、抗ＶＥＧＦ抗体又はそのような抗体の抗原結合断片を含む、請求項４に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１１】
硝子体内注射に適した眼科用薬剤の前記液体製剤の濃度が、１ｍｌの前記液体製剤あたり１〜１００ｍｇの薬物活性剤（ｍｇ／ｍｌ）、あるいは２〜７５ｍｇ／ｍｌ、あるいは３〜５０ｍｇ／ｍｌ、あるいは５〜３０ｍｇ／ｍｌ、あるいは６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１２】
硝子体内注射に適した眼科用薬剤の前記液体製剤が、６ｍｇ／ｍＬ、あるいは１０ｍｇ／ｍＬの前記眼科用薬剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１３】
硝子体内注射に適した前記眼科用薬剤が、
●約５〜約７の範囲の前記液体製剤のｐＨを提供するのに有効な量の緩衝液；
●０．００５〜０．０２％ｍｇ／ｍＬの完全製剤、あるいは０．００７〜０．０１８％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．００８〜０．０１５％ｍｇ／ｍＬの完全製剤、あるいは０．００９〜０．０１２％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．００９〜０．０１１％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．０１％ｍｇ／ｍＬの完全製剤の非イオン性界面活性剤；及び
●注射用水
を更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１４】
硝子体内注射に適した前記眼科用薬剤が、注射用水中、６ｍｇ／ｍＬ、あるいは１０ｍｇ／ｍＬの前記活性薬剤；１００ｍｇ／ｍＬのα，α−トレハロース二水和物、１．９８ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジン；及び０．１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１５】
５℃の温度、あるいは２５℃の温度で測定して、少なくとも６ヶ月、あるいは少なくとも１２ヶ月、あるいは少なくとも１８ヶ月、あるいは２４ヶ月の保管寿命を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１６】
前記プレフィルド薬剤パッケージの製品接触面上にシリコーンオイルを有しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１７】
前記プレフィルド薬剤パッケージの製品接触面上に焼付シリコーンを有しない、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１８】
バレルとプランジャとを含むシリンジであって、前記シリンジは前記プランジャを前記内腔内で前進させるために１０Ｎ以下のプランジャ摺動力を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項１９】
バレルとプランジャとを含むシリンジであって、前記シリンジは前記内腔内での前記プランジャの移動を開始させるために１５Ｎ以下、任意選択的に１０Ｎ以下のブレークアウト力を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２０】
硝子体内注射に適した前記眼科用薬剤が、前記プレフィルドシリンジの充填時、あるいは前記プレフィルドシリンジを４〜８℃で３ヶ月間保管した後、あるいは前記プレフィルドシリンジを２５℃、相対湿度６０％で３ヶ月間保管した後、あるいは前記プレフィルドシリンジを４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月保管した後に、２０１５年１１月１日に効力を有するＵＳＰ７８９若しくは２０１５年１１月１日に効力を有するＰｈ．Ｅｕｒ５．７．１のいずれか、又はその両方の、眼科用溶液中の粒子状物質の粒子数基準に合致する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２１】
前記熱可塑性の壁が、ポリオレフィン、例えば、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、若しくはポリプロピレン；ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート；ポリカーボネート；又はこれらのうちいずれか２つ以上の任意の組合せ若しくはコポリマー、任意選択的に、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）樹脂を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２２】
●前記タイコート皮膜又は層が、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、５〜２００ｎｍ（ナノメートル）、あるいは５〜１００ｎｍ、あるいは５〜５０ｎｍ、あるいは約３８ｎｍの厚さのＳｉＯxＣyＨzを含み；
●ＳｉＯxの前記バリア皮膜又は層が、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、２〜１０００ｎｍ、あるいは４ｎｍ〜５００ｎｍ、あるいは１０〜２００ｎｍ、あるいは２０〜２００ｎｍ、あるいは３０〜１００ｎｍ、あるいは約５５ｎｍの厚さであり；及び
●ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、約１０〜１０００ｎｍ、あるいは２０ｎｍ〜８００ｎｍ、あるいは５０ｎｍ〜６００ｎｍ、あるいは１００ｎｍ〜５００ｎｍ、あるいは２００ｎｍ〜４００ｎｍ、あるいは２５０ｎｍ〜３５０ｎｍ、あるいは約２７０ｎｍ、あるいは約５７０ｎｍの厚さである、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２３】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層に関して、存在する場合、ｘが、ＸＰＳにより測定した場合、約１〜約２であり、ｙが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約１．５であり、ｚが、ＲＢＳ又はＨＦＳにより測定した場合、約２〜約５である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２４】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層に関して、存在する場合、ｘが、ＸＰＳにより測定した場合、約１．１であり、ｙが、ＸＰＳにより測定した場合、約１であり、ｚが、ＲＢＳ又はＨＦＳにより測定した場合、約２〜約５である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２５】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）により決定した場合、１．２５〜１．６５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．３５〜１．５５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４４〜１．４８ｇ／ｃｍ3の密度を有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２６】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、約５〜約９、あるいは約６〜約８、あるいは約６．４〜約７．８のＲＭＳ表面粗さ値（ＡＦＭで測定）を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２７】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、約４〜約６、あるいは約４．６〜約５．８の、ＡＦＭで測定した前記ｐＨ保護皮膜又は層のＲa表面粗さ値を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２８】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、約７０〜約１６０、あるいは約８４〜約１４２、あるいは約９０〜約１３０の、ＡＦＭで測定した前記ｐＨ保護皮膜又は層のＲmax表面粗さ値を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項２９】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、ＡＳＴＭ  Ｄ７３３４−０８「前進接触角測定による皮膜、基板及び顔料の表面濡れ性に関する標準的技法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ，  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ｂｙ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｎｇｌｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）」に準拠して、前記ｐＨ保護面上の水滴のゴニオメーター角度測定により測定した場合、９０°〜１１０°、あるいは８０°〜１２０°、あるいは７０°〜１３０°の（蒸留水との）接触角を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３０】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、通常、約１０００〜１０４０ｃｍ-1に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、通常、約１０６０〜約１１００ｃｍ-1に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との間において、０．７５を超え１．７まで、あるいは０．９〜１．５、あるいは１．１〜１．３の比率を有するＦＴＩＲ吸光度スペクトルを有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３１】
ＳｉＯxＣyＨzの前記ｐＨ保護被覆又は層が、存在する場合、注射用水で希釈され、濃縮硝酸でｐＨ８に調整され、０．２ｗｔ．％ポリソルベート８０界面活性剤を含有する（ＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤のない状態、４０℃で測定した）、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液によるケイ素溶解速度１７０ｐｐｂ／日未満を含有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３２】
フルオロポリマーで被覆されたプランジャ前面を有する０．５ｍＬ又は１ｍＬ容積のＣＯＰシリンジを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３３】
前記容器が、前面分注開口部及び背面開口部を有するシリンジバレルであり、クロージャが、シリンジバレル中で前面分注開口部へ軸方向に摺動可能なプランジャであって、前記プランジャが、
●前記前面分注開口部に面する前端及び前記背面開口部に面する後端を有するスリーブ、
○前記スリーブ内の第１のキャビティ、
○前記第１のキャビティから軸方向に離間して前記第１のキャビティと連通するスリーブ内の第２のキャビティ、及び
●前記第１のキャビティ内に最初に配置され、前記第１のキャビティから前記第２のキャビティまで軸方向に変位するように構成されたインサートであって、前記インサートは任意選択的に部分的に略球形の形状であり、前記インサートは前記インサートに隣接する前記スリーブの少なくとも一部を、前記バレルに対し半径方向外側に押圧する第１の付勢力を提供するように構成され、及び、前記インサートが前記第２のキャビティにあるときに、任意選択的に前記スリーブを前記バレルから離間させる、前記第１の付勢力よりも小さい、第２のそのような付勢力を提供するように構成された、インサート
を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３４】
前記容器が、前面分注開口部及び背面開口部を有するシリンジバレルであり、前記クロージャが、前記前面分注開口部へ軸方向に摺動可能な、前記シリンジバレル中で軸方向に延びるプランジャであって、前記プランジャが、
●ストレージ直径を有するストレージ封止部、及び前記ストレージ封止部から軸方向に離間し、前記ストレージ直径より小さい分注直径を有する分注封止部を有する、軸方向に延びる中心コア、並びに
●前記中心コアを包囲し、シールリング又はスリーブが前記中心コアと前記バレルとの間のストレージ封止力で圧縮される、前記コアに対する第１の位置を前記ストレージ封止部に有し、前記シールリングが前記ストレージ封止力よりも小さい分注封止力で前記バレルに対し圧縮される又は前記シールリングが前記バレルから離間している、前記コアに対する第２の位置を前記分注封止部に有する、シールリング又はスリーブ
を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３５】
●容器として、前面分注開口部と背面開口部とを有するシリンジバレル、
●クロージャとして、前記前面分注開口部に向かって軸方向に摺動可能な、前記シリンジバレル内の軸方向に伸張可能なプランジャであって、側壁及び前記前面分注開口部に面する前面を有し、前記側壁は、前記プランジャをストレージモードから分注モードに変換する軸方向伸張を受けるように適合された伸縮ゾーンを備え、伸張により、前記側壁の少なくとも一部の外側プロファイルが減少し、したがって前記プランジャを収縮状態へと縮める、任意選択的に熱可塑性エラストマで作製された、エラストマスリーブを含むプランジャ
を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３６】
前記容器がシリンジバレルであり、前記クロージャが、前記シリンジバレル内に配置され、前記シリンジバレルとの接触領域を有するプランジャであり、前記プレフィルド薬剤パッケージが、シリンジバレルとプランジャとの間の接触領域において、シリンジバレル及びプランジャの一方に配置された、架橋シリコーン潤滑剤、任意選択的にプラズマ架橋シリコーン潤滑剤の、皮膜又は層を更に含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３７】
タンパーエビデント針シールドを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３８】
前記シリンジバレル上にルアーロックを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項３９】
前記ルアーロックを通る分注開口部を含み、前記分注開口部の直径が０．０５ｍｍ〜１．８ｍｍ未満、あるいは０．１ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ〜０．８ｍｍ、あるいは０．５ｍｍ〜０．７ｍｍ、あるいは約０．６ｍｍである、請求項３８に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４０】
前記壁の前記内部表面上に前記ｐＨ保護皮膜又は層を含む前記皮膜セットを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４１】
前記壁の前記外部表面上に前記皮膜セットを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４２】
前記皮膜セットが前記ｐＨ保護皮膜又は層を含まない、請求項４１に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４３】
前記皮膜セットの上に耐擦傷性皮膜を含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４４】
前記熱可塑性の壁の前記内部表面上に前記皮膜セットを、前記熱可塑性の壁の前記外部表面上に耐擦傷性皮膜を含む、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４５】
前記耐擦傷性皮膜が、
●ＸＰＳで測定した以下のＳｉ、Ｏ、及びＣの原子比を有するＰＥＣＶＤ塗布皮膜：
○Ｓｉ＝１、
○Ｏ＝０．７〜１、及び
○Ｃ＝１．１〜１．５；
●固体皮膜又は層を形成するために湿式化学で塗布されたフィルム；
●又はその両方
を含む、請求項４３又は４４に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４６】
前記皮膜セットが、前記熱可塑性の壁の前記外部表面上の接着性皮膜又は層、前記接着性皮膜又は層上のバリア皮膜又は層、及び前記バリア皮膜又は層上の湿式化学によって塗布されたトップコートを含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４７】
インサート成形された固定針及び針シールドを含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４８】
滅菌ガス、任意選択的にエチレンオキシドＥＯガスによる、任意選択的に、１６．６インチＨｇ（＝４２．２ｃｍＨｇ、５６キロパスカル、５６０ｍｂａｒ）の圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間での、あるいは、気化過酸化水素（ＶＨＰ）による、最終滅菌に適した、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項４９】
眼疾患を有する患者に硝子体内注射によって眼科用薬剤の液体製剤を投与する際に使用するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤であって、前記眼疾患が、任意選択的に、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害からなる群から選択される、プレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項５０】
前記液体製剤の容量３０〜１００μｌが前記患者に投与される、請求項４９に記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項５１】
最終的に滅菌された、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項５２】
エチレンオキシドで最終的に滅菌された、請求項１〜５１のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項５３】
前記プレフィルド薬剤パッケージが無菌であり、前記熱可塑性の壁が残留エチレンオキシドを含有し、任意選択的に、封止された外側パッケージがエチレンオキシド滅菌剤に対して透過性であり、任意選択的に、前記内腔がエチレンオキシドを本質的に含まない、好ましくは含まない、前記封止された外側パッケージに含有された、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の１つ以上のプレフィルド薬剤パッケージを含むキット。
【請求項５４】
前記封止された外側パッケージに任意選択的に含有される針を更に含み、任意選択的に、ルアー針、あるいは固定針を含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
前記薬剤パッケージの少なくとも一部に取り付けられ、前記薬剤パッケージの少なくとも一部を包囲する針シールドを更に含む、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
前記針シールドが前記針を覆って設置される場合、任意選択的に、前記薬剤パッケージが封止された前記外側パッケージに封入される場合、１６．６インチ（４２．２ｃｍ）Ｈｇの圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間でのエチレンオキシドＥＯガスによる前記薬剤パッケージ全体のエチレンオキシド最終滅菌を可能にするよう、前記針シールドが十分にエチレンオキシド透過性である、請求項５５に記載のキット。
【請求項５７】
前記封止された外側パッケージ内に任意選択的に含有される、プランジャロッドを更に含む、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５８】
前記封止された外側パッケージ内に任意選択的に含有される、使用説明書を更に含む、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに収容される眼科用薬剤の液体製剤の硝子体内注射の投与を含む、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法。
【請求項６０】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上の処置のための、請求項１〜５９のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ、任意選択的にシリンジ、入りの眼科用薬剤の製造における眼科用薬剤の液体製剤の使用。
【請求項６１】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法における使用のための、請求項１〜６０のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６２】
前記滑性皮膜又は層が、フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、架橋フッ素化ポリマー、例えばパーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）、ポリシロキサン皮膜、例えば、架橋シリコーンオイル；パリレン、例えばポリ（パラキシリレン）；ポリ（２−クロロパラキシリレン）；ポリ（２，５−ジクロロパラキシリレン）；ポリ（テトラフルオロパラキシリレン）又はこれらの任意の２つ以上の組合せを含む、請求項２〜６２＊のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６３】
前記滑性皮膜又は層がフッ素化ポリマーを含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６４】
前記滑性皮膜又は層がパーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）を含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６５】
前記滑性皮膜又は層がポリシロキサン皮膜を含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６６】
前記滑性皮膜又は層が架橋シリコーンオイルを含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６７】
前記滑性皮膜又は層がパリレンを含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６８】
前記滑性皮膜又は層がポリ（パラキシリレン）を含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項６９】
前記滑性皮膜又は層がポリ（２−クロロパラキシリレン）を含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項７０】
前記滑性皮膜又は層がポリ（２，５−ジクロロパラキシリレン）を含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項７１】
前記滑性皮膜又は層がポリ（テトラフルオロパラキシリレン）を含む、請求項６２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤。
【請求項７２】
小さい直径の分注毛細管部を含むシリンジバレルを成形する方法であって、
●シリンジバレル型のキャビティを含むバレル成形型を提供する工程；
●前記キャビティ内で弛みピンを支持する工程；
●熱可塑性の成形可能な材料を前記キャビティ内に射出し、それによって、前記弛みピンの周りにバレルを成形し、前記バレル内の前記ピンを捕捉する工程；及び
●前記捕捉したピンを前記バレルから取り出して、前記分注毛細管部を開く工程
を含む、方法。
【請求項７３】
前記弛みピンが、０．０５ｍｍ〜１．８ｍｍ、あるいは０．３ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ〜０．８ｍｍの直径を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記分注毛細管部が、０．０５ｍｍ〜１．８ｍｍ、あるいは０．３ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ〜０．８ｍｍの直径を有する、請求項７２又は７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記バレルがルアーロックを含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年１１月１８日出願の米国仮特許出願第６２／２５７，２０８号明細書の優先権を主張する。開示の連続性を提供するために、米国仮特許出願第６２／２５７，２０８号明細書及び以下の特許出願それぞれの明細書全体及び全図面が参照により本明細書に援用される：２０１３年３月１１日出願の米国仮特許出願第６１／７７６，７３３号明細書；２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／８００，７４６号明細書；米国特許第７，９８５，１８８号明細書；２０１４年３月１１日出願のＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／２３８１３号パンフレット；及びＰＣＴ国際公開第２０１４０８５３４８（Ａ２）号パンフレット、第２０１４１６４９２８（Ａ１）号パンフレット、第２０１４／００５７２８Ａ１号パンフレット、及び第２０１５／０７１，３４８号パンフレット。開示の連続性を提供するために、これらの特許出願のそれぞれの明細書全体及び全図面が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、一般に、硝子体内注射（眼の硝子体への薬剤の注射）のための、プレフィルド薬剤パッケージ、例えばプレフィルドシリンジにおけるＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤に関する。そのような薬剤パッケージは、薬物の液体製剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害薬、例えばラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの保管及び硝子体内投与に適している。
【背景技術】
【０００３】
加齢性黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫などの眼疾患は、眼の血管の成長が制御されないことによって引き起こされる。したがって、これら及び類似の疾患を処置するための１つの選択肢は、眼の血管新生を阻害することである。ＶＥＧＦは、血管新生の刺激における重要な因子であるため、血管新生を減少させるための魅力的な標的である。これら及び他の眼疾患の多くの処置は、液体医薬製剤の硝子体内注射を必要とする。
【０００４】
「硝子体内注射」という用語は、物質が眼に直接注射される医薬組成物の投与を指す。より具体的には、物質は、ヒト及び他の脊椎動物の眼球のレンズと網膜との間の空間を満たす透明なゲルである硝子体液（硝子体（ｖｉｔｒｅｏｕｓ  ｂｏｄｙ）又は単に硝子体（ｖｉｔｒｅｏｕｓ）とも呼ばれる）に注入される。
【０００５】
国際公開第２０１４／００５７２８Ａ１号パンフレットは、ＶＥＧＦ阻害薬を含有するプレフィルドシリンジを開示する。シリンジは低いシリコーンオイル含量を有する。本文書の開示全体は、ガラスシリンジの使用に焦点を当てており、したがって、少量のシリコーンオイルがシリンジ内に存在しなければならないことを教示する。
【０００６】
現在、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ注射）は、米国及び欧州で承認された、例えば、糖尿病性黄斑浮腫の処置のための、硝子体内注射のための薬剤である。これは、ガラス製のバイアルにパッケージされた状態で入手可能である。最近では、プレフィルドラニビズマブシリンジが欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認された。シリンジバレルは、シリコン水中油エマルジョンでスプレーコートされ、続いて熱固定された（いわゆる「焼付シリコーン」）ホウケイ酸ガラスからなる（Ｃｌｕｎａｓらによる第５回Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙでのポスター発表、２０１４年３月２０〜２３日；ＡＲＶＯ年次総会２０１４でのＭｉｃｈａｕｄらのポスター発表）。
【０００７】
プレフィルドシリンジは、利便性、手頃な価格、精度、無菌性、及び安全性の向上など、バイアル及び別個に提供されるシリンジと比較して多くの利点を有する。プレフィルドシリンジの使用は、より高い用量精度、バイアルから薬剤を引き出す間に起こりうる針刺し事故の可能性の低減、薬剤をシリンジ内へ再構成及び／又は引き出す必要があることで生じる投与エラーを減少させる予め測定された用量、及び薬剤の浪費を最小限に抑えることでコスト削減に役立つ、より少ないシリンジの過充填をもたらす。
【０００８】
従来のガラス薬剤パッケージ（プレフィルドシリンジを含む）は、製造、充填作業、発送及び使用中に破損又は劣化しやすく、これはガラス微粒子が薬物に入る可能性があることを意味する。
【０００９】
更に、ガラスプレフィルドシリンジは、シリコーン化として一般に知られるプロセスによりシリコーンで処理されて、ガラスバレル内のクロージャの正確な移動を可能にし、それによって効果的かつ正確な薬物送達を可能にする。従来のガラス薬剤パッケージのシリコーン化は、クロージャをパッケージ内に挿入すること、又は薬物を分注するためにシリンジを通してプランジャを前進させることを容易にするために使用されてきた。しかしながら、シリコーン化は、シリコーン粒子の薬物への導入をもたらし得る。この問題は、従来のシリコーンオイルの皮膜を用いるか焼付シリコーン皮膜を用いるかにかかわらず観察されてきた。また、認可されたラニビズマブ・プレフィルド・シリンジのようなガラスシリンジは、プラスチックシリンジに比べて比較的大きな重量を有する。
【００１０】
硝子体内に薬物を投与する場合、飛蚊症として見えるか、そうでなければ患者の視力を妨げる、眼の硝子体内への粒子の導入を最小限に抑えることが非常に重要である。硝子体内注射のための製剤中の粒子の量及びサイズを制限する基準（例えば、ＵＳＰ７８９又はＰｈ．Ｅｕｒ  ５．７．１）は、厳格である。それにもかかわらず、ＶＥＧＦ阻害薬の硝子体内投与後に硝子体腔にシリコーン液滴が生じることが示され、シリコーンは注射に使用される針及びシリンジに由来すると仮定された（Ｂａｋｒｉ  ａｎｄ  Ｅｋｄａｗｉ（２００８）Ｒｅｔｉｎａ  ２８：  ９９６−１００１）。
【００１１】
更に、ガラスシリンジにステッチイン針を取り付けるために必要な接着剤は、不純物やタンパク質酸化の増加につながり得る（２０１１  ＰＤＡ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｅ−Ｆｉｌｌｅｄ  Ｓｙｒｉｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ＤｅｖｉｃｅｓでのＡｄｌｅｒの発表、バーゼル、２０１１年１１月７日〜１１日；ＰＤＡ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｕｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＷｏｒｋｓｈｏｐでのＭａｒｋｏｖｉｃの発表、ベセスダ、２０１１年６月２２日〜２３日）。
【００１２】
更に、ガラスプレフィラブルシリンジの製造中、通常はタングステンピンが使用される。プレフィルドガラスシリンジ中に見られる可溶性タングステンは、タンパク質凝集及びタンパク質酸化につながることが示されてきた（Ｌｉｕら（２０１０）ＰＤＡ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．６４（１）：１１−１９；Ｓｅｉｄｌら（２０１２）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２９：１４５４−１４６７）。
【００１３】
幾つかの非ガラスプレフィルドシリンジが記載されてきた。国際公開第２０１１／１１７８７８Ａ１号パンフレットは、ポリカーボネートシリンジを開示している。国際公開第２００９／０９９６４１Ａ２号パンフレットは、環状オレフィンポリマーシリンジを開示している。
【００１４】
硝子体内注射のためのプレフィルドシリンジは、通常、目の微生物感染の危険性を低減するために、エチレンオキシドなどの酸化性ガスを使用して最終的に滅菌される。プラスチックは滅菌のために使用されるガスの透過性があるため、プラスチック製のシリンジバレルは、典型的には最終滅菌に適さない。プレフィルドシリンジに入るガスは、シリンジに収容される薬物と化学的に反応して、薬物の安定性を著しく低下させる可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一態様は、内腔を有する容器、内腔内の硝子体内注射に適した眼科用薬剤の液体製剤、及び内腔内に配置されたクロージャ、例えば、プランジャ又はストッパ、を含む、プレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００１６】
容器は、例えば、シリンジバレル、カートリッジ、又はバイアルであり得る。容器は、内腔の少なくとも一部を囲む内部表面と、外部表面と、壁の内部表面及び外部表面の少なくとも一方上の皮膜セットとを有する熱可塑性の壁を有する。皮膜セットは、タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層、任意選択的にｐＨ保護皮膜又は層、及び任意選択的に滑性皮膜又は層を含み得る。
【００１７】
タイコート皮膜又は層は、内部表面又は外部表面上に形成することができる。これはＳｉＯxＣyＨz組成物（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を有する。タイコート皮膜又は層は、壁に面する対向面と、壁と反対の方向に面する反対面とを有する。
【００１８】
バリア皮膜又は層は、ＳｉＯｘ組成物（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）を有する。バリア皮膜又は層は、タイコート皮膜又は層の反対面に面する対向面と、タイコート皮膜又は層と反対の方向に面する反対面とを有する。
【００１９】
ｐＨ保護皮膜又は層は、存在する場合、ＳｉＯxＣyＨz組成物（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を有する。ｐＨ保護皮膜又は層は、存在する場合、バリア皮膜又は層の反対面に面する対向面と、バリア皮膜又は層と反対の方向に面する反対面とを有する。
【００２０】
クロージャ、例えば、プランジャ又はストッパ、が内腔内に配置される。これは、液体製剤に面する前面を有する。
【００２１】
本発明の別の態様は、封止された外側パッケージに収容された、上記で特定される１つ以上のプレフィルド薬剤パッケージを含むキットである。プレフィルド薬剤パッケージは無菌であり、熱可塑性の壁は残留エチレンオキシドを含む。任意選択的に、封止された外側パッケージは、エチレンオキシド滅菌剤に対して透過性である。任意選択的に、内腔は、エチレンオキシドを実質的に含まず、好ましくは含まない。
【００２２】
本発明の更に別の態様は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法であって、上記プレフィルド薬剤パッケージに収容される眼科用薬剤の液体製剤の硝子体内注射の投与を含む。
【００２３】
本発明の更に別の態様は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上の処置のための上記プレフィルド薬剤パッケージの製造における眼科用薬剤の液体製剤の使用である。
【００２４】
本発明の更に別の態様は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法における使用のための上記のようなプレフィルドシリンジである。
【００２５】
本発明の幾つかの実施形態は、以下の項目のいずれか一項に関し、アラビア数字を用いて表される数は、ここにローマ数字で表される対応する数と任意選択的に置換することができ、同じ意味を有する。
【００２６】
項目Ｉは、以下を含むプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である：
●内腔の少なくとも一部を囲む内部表面と、外部表面と、壁の内部表面及び外部表面の少なくとも一方上の皮膜セットとを有する熱可塑性の壁を有する容器、例えば、シリンジバレル、カートリッジ、又はバイアル、であって、皮膜セットは、以下を含む：
○ＳｉＯxＣyＨz（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を含み、壁に面する対向面を有し、また、壁と反対の方向に面する反対面を有する、内部表面又は外部表面上のタイコート皮膜又は層と；
○ＳｉＯx（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）のバリア皮膜又は層であって、タイコート皮膜又は層の反対面に面する対向面と、タイコート皮膜又は層と反対の方向に面する反対面とを有する、バリア皮膜又は層と；
○任意選択的に、ＳｉＯxＣyＨz（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）のｐＨ保護皮膜又は層であって、存在する場合、バリア層の反対面に面する対向面とバリア層と反対の方向に面する反対面を有する、ｐＨ保護皮膜又は層とを含み；
●内腔内に、硝子体内注射に適した眼科用薬剤の液体製剤；及び
●液体製剤に面した前面を有する内腔内に配置されたクロージャ、例えば、プランジャ又はストッパ。
【００２７】
項目ＩＩは、０．２ｍｌ〜１０ｍｌ、あるいは０．２〜１．５ｍｌ、あるいは０．５ｍｌ〜１．０ｍｌ、あるいは０．５ｍｌ、１．０ｍｌ、３ｍＬ又は５ｍＬの公称最大充填容量を有する、項目Ｉに記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００２８】
項目ＩＩＩは、プランジャの前面が、フルオロポリマー表面、任意選択的に成形フルオロポリマー表面、又はフルオロポリマー皮膜若しくは層、例えば、積層フルオロポリマーフィルム又はフルオロポリマー皮膜、を有する、項目Ｉ又はＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００２９】
項目ＩＶは、硝子体内注射に適した眼科用薬剤が、ＶＥＧＦ阻害薬を含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３０】
項目Ｖは、ＶＥＧＦ阻害薬が、抗ＶＥＧＦ抗体又はそのような抗体の抗原結合断片を含む、項目ＩＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３１】
項目ＶＩは、ＶＥＧＦ阻害薬が、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブ、又はこれらの２種以上の組合せ、任意選択的にラニビズマブ、を含む、項目ＩＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３２】
項目ＶＩＩは、硝子体内注射に適した眼科用薬剤の液体製剤の濃度が、１ｍｌの液体製剤あたり１〜１００ｍｇの薬物活性剤（ｍｇ／ｍｌ）、あるいは２〜７５ｍｇ／ｍｌ、あるいは３〜５０ｍｇ／ｍｌ、あるいは５〜３０ｍｇ／ｍｌ、あるいは６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌである、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３３】
項目ＶＩＩＩは、硝子体内注射に適した眼科用薬剤の液体製剤が、６ｍｇ／ｍＬ、あるいは１０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３４】
項目ＩＸは、硝子体内注射に適した眼科用薬剤が、更に以下を含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である：
●約５〜約７の範囲の液体製剤のｐＨを提供するのに有効な量の緩衝液；
●０．００５〜０．０２％ｍｇ／ｍＬの完全製剤、あるいは０．００７〜０．０１８％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．００８〜０．０１５％ｍｇの完全製剤、あるいは０．００９〜０．０１２％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．００９〜０．０１１％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．０１％ｍｇ／ｍＬの完全製剤の非イオン性界面活性剤；及び
●注射用水。
【００３５】
項目Ｘは、硝子体内注射に適した眼科用薬剤が、１．０ｍＬにメスアップした注射用水中、６ｍｇ／ｍＬ、あるいは１０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブ；１００ｍｇ／ｍＬのα，α−トレハロース二水和物、１．９８ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジン；及び０．１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０を含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３６】
項目ＸＩは、５℃の温度、あるいは２５℃の温度で測定して、少なくとも６ヶ月、あるいは少なくとも１２ヶ月、あるいは少なくとも１８ヶ月、あるいは２４ヶ月の保管寿命を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３７】
項目ＸＩＩは、プレフィルド薬剤パッケージの製品接触面上にシリコーンオイルを有しない、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３８】
項目ＸＩＩＩは、プレフィルド薬剤パッケージの製品接触面上に焼付シリコーンを有しない、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００３９】
項目ＸＩＶは、バレルとプランジャとを含むシリンジであって、シリンジはプランジャを内腔内で前進させるために１０Ｎ以下のプランジャ摺動力を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４０】
項目ＸＶは、バレルとプランジャとを含むシリンジであって、シリンジは内腔内でのプランジャの移動を開始させるために１０Ｎ以下のブレークアウト力を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４１】
項目ＸＶＩは、硝子体内注射に適した眼科用薬剤が、プレフィルドシリンジの充填時、あるいはプレフィルドシリンジを４〜８℃で３ヶ月間保管した後、あるいはプレフィルドシリンジを２５℃、相対湿度６０％で３ヶ月間保管した後、あるいはプレフィルドシリンジを４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月保管した後に、２０１５年１１月１日に効力を有するＵＳＰ７８９若しくは２０１５年１１月１日に効力を有するＰｈ．Ｅｕｒ５．７．１のいずれか、又はその両方の、眼科用溶液中の粒子状物質の粒子数基準に合致する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４２】
項目ＸＶＩＩは、熱可塑性の壁が、ポリオレフィン、例えば、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、若しくはポリプロピレン；ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート；ポリカーボネート；又はこれらのうちいずれか２つ以上の任意の組合せ若しくはコポリマー、任意選択的に、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）樹脂を含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４３】
項目ＸＶＩＩＩは、
●タイコート皮膜又は層が、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、５〜２００ｎｍ（ナノメートル）、あるいは５〜１００ｎｍ、あるいは５〜５０ｎｍ、あるいは約３８ｎｍの厚さのＳｉＯxＣyＨzを含み；
●ＳｉＯxのバリア皮膜又は層が、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、２〜１０００ｎｍ、あるいは４ｎｍ〜５００ｎｍ、あるいは１０〜２００ｎｍ、あるいは２０〜２００ｎｍ、あるいは３０〜１００ｎｍ、あるいは約５５ｎｍの厚さであり；及び
●ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、約１０〜１０００ｎｍ、あるいは２０ｎｍ〜８００ｎｍ、あるいは５０ｎｍ〜６００ｎｍ、あるいは１００ｎｍ〜５００ｎｍ、あるいは２００ｎｍ〜４００ｎｍ、あるいは２５０ｎｍ〜３５０ｎｍ、あるいは約２７０ｎｍ、あるいは約５７０ｎｍの厚さである、
先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４４】
項目ＸＩＸは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層に関して、存在する場合、ｘが、ＸＰＳにより測定した場合、約１〜約２であり、ｙが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約１．５であり、ｚが、ＲＢＳ又はＨＦＳにより測定した場合、約２〜約５である、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４５】
項目ＸＸは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層に関して、存在する場合、ｘが、ＸＰＳにより測定した場合、約１．１であり、ｙが、ＸＰＳにより測定した場合、約１であり、ｚが、ＲＢＳ又はＨＦＳにより測定した場合、約２〜約５である、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４６】
項目ＸＸＩは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）により決定した場合、１．２５〜１．６５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．３５〜１．５５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４４〜１．４８ｇ／ｃｍ3の密度を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４７】
項目ＸＸＩＩは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、約５〜約９、あるいは約６〜約８、あるいは約６．４〜約７．８のＲＭＳ表面粗さ値（ＡＦＭで測定）を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４８】
項目ＸＸＩＩＩは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、約４〜約６、あるいは約４．６〜約５．８の、ＡＦＭで測定したｐＨ保護皮膜又は層のＲa表面粗さ値を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００４９】
項目ＸＸＩＶは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、約７０〜約１６０、あるいは約８４〜約１４２、あるいは約９０〜約１３０の、ＡＦＭで測定したｐＨ保護皮膜又は層のＲmax表面粗さ値を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００５０】
項目ＸＸＶは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、ＡＳＴＭ  Ｄ７３３４−０８「前進接触角測定による皮膜、基板及び顔料の表面濡れ性に関する標準的技法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ，  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ｂｙ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｎｇｌｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）」に準拠して、ｐＨ保護面上の水滴のゴニオメーター角度測定により測定した場合、９０°〜１１０°、あるいは８０°〜１２０°、あるいは７０°〜１３０°の（蒸留水との）接触角を有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００５１】
項目ＸＸＶＩは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層が、存在する場合、通常、約１０００〜１０４０ｃｍ-1に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、通常、約１０６０〜約１１００ｃｍ-1に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との間において、０．７５を超え１．７まで、あるいは０．９〜１．５、あるいは１．１〜１．３の比率を有するＦＴＩＲ吸光度スペクトルを有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００５２】
項目ＸＸＶＩＩは、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護被覆又は層が、存在する場合、注射用水で希釈され、濃縮硝酸でｐＨ８に調整され、０．２ｗｔ．％ポリソルベート８０界面活性剤を含有する（ＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤のない状態、４０℃で測定した）、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液によるケイ素溶解速度１７０ｐｐｂ／日未満を含有する、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ内の眼科用薬剤である。
【００５３】
項目ＸＸＶＩＩＩは、フルオロポリマーで被覆されたプランジャ前面を有する０．５ｍＬ又は１ｍＬ容積のＣＯＰシリンジを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００５４】
項目ＸＸＩＸは、容器が、前面分注開口部及び背面開口部を有するシリンジバレルであり、クロージャが、シリンジバレル中で前面分注開口部へ軸方向に摺動可能なプランジャである、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤であり、プランジャは、以下を含む：
●前面分注開口部に面する前端及び背面開口部に面する後端を有するスリーブ、
○スリーブ内の第１のキャビティ、
○第１のキャビティから軸方向に離間して第１のキャビティと連通するスリーブ内の第２のキャビティ、及び
●第１のキャビティ内に最初に配置され、第１のキャビティから第２のキャビティまで軸方向に変位するように構成されたインサートであって、インサートは任意選択的に部分的に略球形の形状であり、インサートはインサートに隣接するスリーブの少なくとも一部を、バレルに対し半径方向外側に押圧する第１の付勢力を提供するように構成され、及び、インサートが第２のキャビティにあるときに、任意選択的にスリーブをバレルから離間させる、第１の付勢力よりも小さい、第２のそのような付勢力を提供するように構成された、インサート。
【００５５】
項目ＸＸＸは、容器が、前面分注開口部及び背面開口部を有するシリンジバレルであり、クロージャが、前面分注開口部へ軸方向に摺動可能な、シリンジバレル中で軸方向に延びるプランジャである、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤であり、プランジャは、以下を含む：
●ストレージ直径を有するストレージ封止部、及びストレージ封止部から軸方向に離間し、ストレージ直径より小さい分注直径を有する分注封止部を有する、軸方向に延びる中心コア、並びに
●中心コアを包囲し、シールリングが中心コアとバレルとの間のストレージ封止力で圧縮される第１の位置をストレージ封止部に有し、シールリングがストレージ封止力よりも小さい分注封止力でバレルに対し圧縮される又はシールリングがバレルから離間している第２の位置を分注封止部に有する、シールリング。
【００５６】
項目ＸＸＸＩは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤であって、以下を含む：
●容器として、前面分注開口部と背面開口部とを有するシリンジバレル、
●クロージャとして、前面分注開口部に向かって軸方向に摺動可能な、シリンジバレル内の軸方向に伸張可能なプランジャであって：側壁及び前面分注開口部に面する前面を有し、側壁は、プランジャをストレージモードから分注モードに変換する軸方向伸張を受けるように適合された伸縮ゾーンを備え、伸張により、側壁の少なくとも一部の外側プロファイルが減少し、したがってプランジャを収縮状態へと縮める、任意選択的に熱可塑性エラストマで作製された、エラストマスリーブを含むプランジャ。
【００５７】
項目ＸＸＸＩＩは、容器がシリンジバレルであり、クロージャが、シリンジバレル内に配置され、シリンジバレルとの接触領域を有するプランジャであり、プレフィルド薬剤パッケージが、シリンジバレルとプランジャとの間の接触領域において、シリンジバレル及びプランジャの一方に配置された、架橋シリコーン潤滑剤、任意選択的にプラズマ架橋シリコーン潤滑剤の、皮膜又は層を更に含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００５８】
項目ＸＸＸＩＩＩは、タンパーエビデント針シールドを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００５９】
項目ＸＸＸＩＶは、シリンジバレル上にルアーロックを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６０】
項目ＸＸＸＶは、ルアーロックを通る分注開口部を含み、分注開口部の直径が０．０５ｍｍ〜１．８ｍｍ未満、あるいは０．１ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ〜０．８ｍｍ、あるいは０．５ｍｍ〜０．７ｍｍ、あるいは約０．６ｍｍである、項目ＸＸＸＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６１】
項目ＸＸＸＶＩは、壁の内部表面上にｐＨ保護皮膜又は層を含む皮膜セットを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６２】
項目ＸＸＸＶＩＩは、壁の外部表面上に皮膜セットを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６３】
項目ＸＸＸＶＩＩＩは、皮膜セットがｐＨ保護皮膜又は層を含まない、項目ＸＸＸＶＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６４】
項目ＸＸＸＩＸは、皮膜セットの上に耐擦傷性皮膜を含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６５】
項目ＸＬは、熱可塑性の壁の内部表面上に皮膜セットを、熱可塑性の壁の外部表面上に耐擦傷性皮膜を含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６６】
項目ＸＬＩは、項目ＸＸＸＶＩ又はＸＸＸＶＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤であって、耐擦傷性皮膜は、以下を含む：
●ＸＰＳで測定した以下のＳｉ、Ｏ、及びＣの原子比を有するＰＥＣＶＤ塗布皮膜：
○Ｓｉ＝１、
○Ｏ＝０．７〜１、及び
○Ｃ＝１．１〜１．５；
●固体皮膜又は層を形成するために湿式化学で塗布されたフィルム；
●又はその両方。
【００６７】
項目ＸＬＩＩは、皮膜セットが、熱可塑性の壁の外部表面上の接着性皮膜又は層、接着性皮膜又は層上のバリア皮膜又は層、及びバリア皮膜又は層上の湿式化学によって塗布されたトップコートを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６８】
項目ＸＬＩＩＩは、インサート成形された固定針及び針シールドを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００６９】
項目ＸＬＩＶは、滅菌ガス、任意選択的にエチレンオキシドＥＯガスによる、任意選択的に、１６．６インチＨｇ（＝４２．２ｃｍＨｇ、５６キロパスカル、５６０ｍｂａｒ）の圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間での、あるいは、気化過酸化水素（ＶＨＰ）による、最終滅菌に適した、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００７０】
項目ＸＬＶは、眼疾患を有する患者に硝子体内注射によって眼科用薬剤の液体製剤を投与する際に使用するための、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤であって、眼疾患は、任意選択的に、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害からなる群から選択される。
【００７１】
項目ＸＬＶＩは、液体製剤の容量３０〜１００μｌが患者に投与される、項目ＸＬＩＶに記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００７２】
項目ＸＬＶＩＩは、最終的に滅菌された、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００７３】
項目ＸＬＶＩＩＩは、エチレンオキシドで最終的に滅菌された、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００７４】
項目ＸＬＩＸは、プレフィルド薬剤パッケージが無菌であり、熱可塑性の壁が残留エチレンオキシドを含有し、任意選択的に、封止された外側パッケージがエチレンオキシド滅菌剤に対して透過性であり、任意選択的に、内腔がエチレンオキシドを本質的に含まない、好ましくは含まない、封止された外側パッケージに含有された、先の項目のいずれか一項に記載の１つ以上のプレフィルド薬剤パッケージを含むキットである。
【００７５】
項目Ｌは、封止された外側パッケージに任意選択的に含有される針を更に含み、任意選択的に、ルアー針、あるいは固定針を含む、項目ＸＬＩＸに記載のキットである。
【００７６】
項目ＬＩは、薬剤パッケージの少なくとも一部に取り付けられ、薬剤パッケージの少なくとも一部を包囲する針シールドを更に含む、項目Ｌに記載のキットである。
【００７７】
項目ＬＩＩは、針シールドが針を覆って設置される場合、任意選択的に、薬剤パッケージが封止された外側パッケージに封入される場合、１６．６インチ（４２．２ｃｍ）Ｈｇの圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間でのエチレンオキシドＥＯガスによる薬剤パッケージ全体のエチレンオキシド最終滅菌を可能にするよう、針シールドが十分にエチレンオキシド透過性である、項目ＬＩに記載のキットである。
【００７８】
項目ＬＩＩＩは、封止された外側パッケージ内に任意選択的に含有される、プランジャロッドを更に含む、先の項目ＸＬＩＸ〜ＬＩＩのいずれか一項に記載のキットである。
【００７９】
項目ＬＩＶは、封止された外側パッケージ内に任意選択的に含有される、使用説明書を更に含む、先の項目ＸＬＩＸ〜ＬＩＩＩのいずれか一項に記載のキットである。
【００８０】
項目ＬＶは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに収容される眼科用薬剤の液体製剤の硝子体内注射の投与を含む、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法である。
【００８１】
項目ＬＶＩは、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上の処置のための、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ、任意選択的にシリンジ、入りの眼科用薬剤の製造における眼科用薬剤の液体製剤の使用である。
【００８２】
項目ＬＶＩＩは、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法における使用のための、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジである。
【００８３】
項目ＬＶＩＩＩは、ＩＳＯ７８８６−１：１９９３試験を用いてプランジャブレークアウト力が決定される、請求項１９〜７１のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。
【００８４】
項目ＬＩＸは、ＩＳＯ７８８６−１：１９９３試験を用いてプランジャブレークアウト力が決定される、本明細書の先の項目ＸＶ〜ＬＶＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入りＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。
【００８５】
項目ＬＸは、本明細書で定義される滑性試験のプロトコルを用いてプランジャの摺動力が決定される、請求項１８〜７１のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージである。
【００８６】
項目ＬＸＩは、本明細書で定義される滑性試験のプロトコルを用いてプランジャ摺動力が決定される、本明細書の先の項目ＸＩＶ〜ＬＶＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入りＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。
【００８７】
本発明の多くの追加の及び代替の態様及び実施形態も考えられ、以下の明細書及び特許請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】詳細を示すためにクロージャを取り除いた、薬剤パッケージの概略断面図である。
【図２】図１に示された部分の拡大詳細図であり、内部皮膜セットを示す。
【図３】本開示の一実施形態によるキャップが嵌められた組立品としても知られる、医療用バレル、皮下注射針、及びキャップの、キャップが嵌められた組立品の正面図である。
【図４】図１のキャップが嵌められた組立品の縦断面図であり、三層ＰＥＣＶＤセットを拡大詳細図、図４Ａに示す。
【図５】図３のキャップが嵌められた組立品の拡大部分図である。
【図６】は、化学蒸着被覆台に配置された、図３及び図４のキャップが嵌められた組立品の概略縦断面図である。
【図７】回転可能な四極磁石アレイを示す、図６の断面線Ａ−Ａに沿った断面図である。
【図８】図６〜図８に示す化学蒸着被覆台のさらなる詳細を示す概略図である。
【図９】製剤４０で満たされ、プランジャ先端部、ピストン、ストッパ、又はシールが取り付けられた、図１〜図５のキャップが嵌められた組立品の図４と同様の図であり、プレフィルドシリンジとして具現化されるプレフィルド薬剤パッケージ２１０を定義する。示されるオプションでは、プランジャ先端部、ピストン、ストッパ、又はシール及びプランジャロッドが取り付けられている。
【図１０】クロージャ（セプタム及びクリンプ）が取り付けられ、同じバリア皮膜又は層、不動態化層又はｐＨ保護皮膜、及び他の共通の特徴を有するバイアルとして具現化された薬剤パッケージ２１０の縦断面図である。
【図１１】皮膜の化学的性質を特徴付ける実施例Ａ及びＣで適用されたタイコート皮膜又は層を表すフーリエ変換赤外スペクトルである。
【図１２】皮膜の化学的性質を特徴付ける実施例Ａ及びＣで適用されたバリア皮膜又は層を表すフーリエ変換赤外スペクトルである。
【図１３】皮膜の化学的性質を特徴付ける実施例Ａ及びＣで適用されたｐＨ保護皮膜又は層を表すフーリエ変換赤外スペクトルである。
【図１４】実施例Ａで適用された皮膜の断面のＴＥＭ画像であり、タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層、及びｐＨ保護皮膜又は層の相対的な厚さ及び明確な遷移を示す。
【図１５】図１に示された部分の代替的な拡大詳細図であり、接着皮膜又は層、バリア皮膜又は層、保護皮膜又は層、及び耐擦傷皮膜又は層を含む外部皮膜セット（皮膜積層体１）を示す。
【図１６】図１に示された部分の代替的な拡大詳細図であり、接着皮膜又は層、バリア皮膜又は層、保護皮膜又は層、及び耐擦傷皮膜又は層を含む外部皮膜セット（皮膜積層体２）を示す。
【図１７】図１に示された部分の代替的な拡大詳細図であり、耐擦傷皮膜又は層を含む外部皮膜セット、並びに接着皮膜又は層、バリア皮膜又は層、及び保護皮膜又は層を含む内部皮膜セットを示す。
【図１８】キットの概略図である。
【図１９】代替的なプランジャ組立品の斜視図を示す。
【図２０】図示の実施形態によるプランジャ組立品の軸方向断面図を示す。
【図２１】内部構造を明らかにするためにコネクタ本体を透明にした、図２０に示すプランジャの分離部分断面図を示す。
【図２２】シリンジのバレル内に位置する図２１のプランジャの部分断面図を示す。
【図２３】図示の実施形態によるプランジャ組立品の軸方向断面図を示す。
【図２４】シリンジのバレル内に位置する図２３に示すプランジャの部分断面図である。
【図２５】１つの例示的なシリンジの軸方向断面図である。
【図２６】図２５に示されるシリンジの一部を形成するコンバーチブルプランジャの一部分の拡大軸方向断面図であり、シリンジの係合位置にプランジャが示されており、そのストレージ封止部は、シリンジの内壁と液密かつ気密な界面を形成し、その液体封止部は、シリンジの内壁と液密な界面を形成する。
【図２７】図２６と同様の拡大断面図であるが、コンバーチブルプランジャがその係合位置から、そのストレージ封止部がもはや内部と液密かつ気密な界面を形成しなくなるが液体封止部はなおシリンジの内壁と液密な界面を形成する、リリース位置に移動するときのコンバーチブルプランジャを示す。
【図２８】本発明にしたがって構成された１つの例示的なプランジャの軸方向断面図である。
【図２９】プランジャロッドが取り付けられ、シリンジバレル内に配置された、図１のプランジャの拡大軸方向断面図である。
【図３０】本発明にしたがって構成されたプランジャの別の例示的な実施形態の軸方向断面図である。
【図３１】プランジャロッドが取り付けられ、シリンジバレル内に配置された、図３のプランジャの拡大軸方向断面図である。
【図３２】本開示にしたがって構成され、プランジャロッドが取り付けられた、プランジャの更に別の例示的な実施形態の拡大軸方向断面図である。
【図３３】遠位端で液体封止部に固定され、近位端で中心コアに固定されたコネクタを含む、代替的なコンバーチブルプランジャの実施形態の軸方向断面図である。
【図３４Ａ−Ｂ】図３３のコンバーチブルリングが組み立てられる様子を示す概略図である。
【図３５Ａ−Ｃ】図３３のコンバーチブルプランジャ構成部分がシリンジバレル内にロードされ、シリンジバレル内で組み立てられる様子を示す概略図である。
【図３６】実施例Ｄにつき、試験前の保管時間に対するブレーク力及び滑動力の３つのプロットを示す。
【図３７】実施例Ｅにつき、試験前の保管時間に対するブレーク力及び滑動力の３つのプロットを示す。
【図３８Ａ−Ｂ】図３８Ａは、図３８Ｂの拡大詳細図であり、任意選択的に本発明の任意の実施形態で使用することができる、低いデッドボリュームを有する内径０．４ｍｍのルアー毛細管を備えたルアーロックシリンジを示す。
【図３９Ａ−Ｂ】図３９Ａは、図３９Ｂの拡大詳細図であり、任意選択的に本発明の任意の実施形態で使用することができる、標準的なデッドボリュームを有する内径１．８ｍｍのルアー毛細管を備えたルアーロックシリンジを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
図面では以下の参照符号を使用する。
【００９０】
【表１】
2018535974.tif 000003
【００９１】
【表２】
2018535974.tif 000004
【００９２】
【表３】
2018535974.tif 000005
【００９３】
【表４】
2018535974.tif 000006
【００９４】
本発明の文脈においては、以下の定義及び略語を使用する。
【００９５】
「プレフィルドシリンジ」は、製造者によって充填された状態で供給される従来のシリンジ又はカートリッジであり、すなわち、投与されるべき薬物の測定された用量は、購入時にすでにシリンジ内に存在し、投与の準備ができた状態である。特に、薬物を含有する医薬組成物は、空のシリンジを使用することによって組成物を含有するバイアルから引き出す必要がない。本発明の意味におけるプレフィルドシリンジという用語は、再パッケージプロセスにおいてその内容物がバイアルから引き出されたものであるシリンジを意味するものではない。「プレフィルド薬剤パッケージ」は、プレフィルドシリンジ又はカートリッジを含むが、より広義には、たとえ投与のために薬物をシリンジ又は他の中間デバイスに移さなければならない場合であっても、充填された状態で製造業者によって供給される、薬剤の１回又は複数回用量を含有するバイアル又は他のタイプの保管容器をも含むよう定義される。
【００９６】
用語「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」は、本発明の文脈においては、同用語に続く数字と「等しいかそれを超える（ｅｑｕａｌ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」ことを意味する。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は他の要素又はステップを排除するものではなく、また、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は別段の定めがなければ複数形を排除するものではない。パラメータ範囲が示される場合、範囲の限界として提供するパラメータ値及び前記範囲内にあるパラメータの全ての値を開示することを意図する。
【００９７】
例えば、皮膜又は層に対する「第１の」及び「第２の」又は類似の言及は、存在する最小数の、皮膜又は層などの物を意味するものであり、必ずしも皮膜又は層の順序又は総数を示すものとは限らず、又は記載された数を超える追加の皮膜又は層を要求するものではない。例えば、「第１の」皮膜又は層は、本明細書の文脈においては、限定されることなく、唯一の皮膜若しくは層であっても、又は複数の皮膜若しくは層のいずれか１つであってもよい。換言すれば、「第１の」皮膜又は層という記載は、第２の又は他の皮膜又は層も有する実施形態を可能にするが、必要とするわけではない。
【００９８】
本発明の目的においては、「有機ケイ素化合物前駆体」は、酸素原子及び有機炭素原子（有機炭素原子は少なくとも１個の水素原子と結合した炭素原子である）に結合した四価ケイ素原子である、以下の結合の少なくとも１つを有する化合物である。
【化１】
2018535974.tif 000007
揮発性の有機ケイ素化合物前駆体は、ＰＥＣＶＤ装置に蒸気として供給されうる前駆体と定義され、任意の有機ケイ素化合物前駆体である。任意選択的に、有機ケイ素化合物前駆体は、直鎖シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、アルキルトリメトキシシラン、及びこれら前駆体のいずれか２つ以上の複合体からなる群から選択される。
【００９９】
明細書及び特許請求の範囲において、ＰＥＣＶＤ前駆体、気体反応物又はプロセスガス及びキャリアガスの供給量は「標準体積（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｖｏｌｕｍｅｓ）」で表される場合がある。チャージガス又は他の一定量のガスの標準体積は、（実際の送達温度及び圧力を考慮しない）標準温度及び圧力において占める一定量のガスの体積である。標準体積は異なる体積の単位を使用して測定することができるが、それでもなお本開示及び特許請求の範囲の範囲内とされうる。例えば、同じ一定量のガスを、標準立方センチメートルの数値、標準立方メートルの数値、又は標準立方フィートの数値として表すことができる。標準体積もまた異なる標準温度及び圧力を使用して定義することができるが、それでもなお本開示及び特許請求の範囲の範囲内とされうる。例えば、標準温度が０℃、標準圧力が７６０トル（従来のまま）である可能性も、標準温度が２０℃、標準圧力が１トルである可能性もある。しかし、特定の場合においてどのような標準を使用したとしても、２つ以上の異なるガスの相対体積を特定のパラメータを明示せずに比較する場合、特に明示しない限りは、各ガスに対して同じ体積、標準温度及び標準圧力の単位が使用される。
【０１００】
本明細書においては、ＰＥＣＶＤ前駆体、気体反応物又はプロセスガス及びキャリアガスの対応する供給速度は単位時間あたりの標準体積で表される。例えば、流量は標準立方センチメートル／分として表され、ｓｃｃｍと略される。他のパラメータと同様、秒又は時間などの他の時間単位を使用できるが、２つ以上のガスの流量を比較する場合、特に明記されない限りは一貫したパラメータが使用される。
【０１０１】
「容器」は、本発明の文脈においては、薬剤パッケージ又は他の容器とすることができる。薬剤パッケージの幾つかの例としては、バイアル、カートリッジ、又はシリンジが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
実験組成物ＳｉwＯxＣyＨz又は均等な組成物ＳｉＯxＣyＨz若しくはＳｉＯxＣyにおいて、この明細書全体を通じて使用されるｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は、分子中の原子の数又は種類を限定するものではなく（例えば、皮膜又は層の）比率又は実験式と理解すべきである。例えば、分子組成Ｓｉ4Ｏ4Ｃ8Ｈ24を有するオクタメチルシクロテトラシロキサンは、分子式のｗ、ｘ、ｙ及びｚそれぞれを最大公約数である４で割ることにより得た以下の実験式、Ｓｉ1Ｏ1Ｃ2Ｈ6、によって記載されうる。ｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は、また、整数に限定されない。例えば、（非環式）オクタメチルトリシロキサンの分子組成Ｓｉ3Ｏ2Ｃ8Ｈ24はＳｉ1Ｏ0.67Ｃ2.67Ｈ8に可約である。
【０１０３】
また、ＳｉＯxＣyＨzはＳｉＯxＣyの均等として記載されるが、ＳｉＯxＣyの存在を示すために任意の割合の水素の存在を示す必要はない。特に明記しない限り、ｗの値は１に正規化され、その場合、下付き文字ｗは好都合には省略される。したがって、皮膜又は層は、一態様においては、式ＳｉwＯxＣyＨzを有し得、例えば、式中、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｚは約２〜約９である。したがって、ｗ、ｘ及びｙの規定が同じである同皮膜又は層は、別の態様において、式ＳｉＯxＣyを有し得、例えば、式中、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｗ及びｚは省略される。
【０１０４】
ケイ素、酸素、及び炭素の原子比率は、ＸＰＳにより求めることができる。Ｈ原子の原子比率は、水素を検出しないＸＰＳにより測定することができない。任意選択的に、Ｈ原子の割合は、例えば、ラザフォード後方散乱法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）、好ましくは前者により、別々に求めることができる。
【０１０５】
「シリンジ」という用語は、カートリッジ、「ペン」型注射器、及び他の１つ又は複数の構成要素と共に組み立てられて機能的なシリンジを提供するようになっている他の種類のバレル又はリザーバを含むように広く定義される。「シリンジ」はまた、内容物を分注するための機構を提供する、オートインジェクタなどの関連物品を含むように広く定義される。
【０１０６】
皮膜若しくは層又は処理は、それが表面のぬれ張力を、対応する非被覆面又は非処理面と比較して低下させる場合、「疎水性」と定義される。従って、疎水性は非処理基板と処理の両方の機能である。
【０１０７】
本発明による「滑性層」は、被覆されていない表面よりも低い摩擦抵抗を有する皮膜である。換言すれば、これは、被覆されていない基準面と比較して、被覆された面の摩擦抵抗を低減する。本発明の滑性層は、被覆されていない表面より低い摩擦抵抗及び被覆されていない表面より低い摩擦抵抗を提供するプロセス条件によって主に定義される。
【０１０８】
「摩擦抵抗」は、静止摩擦抵抗及び／又は運動摩擦抵抗とすることができる。
【０１０９】
本発明の任意選択的な実施形態の１つは、滑性層で被覆されたシリンジ部、例えば、シリンジバレル又はプランジャである。この企図される実施形態では、本発明の文脈における関連する静止摩擦抵抗は、本明細書で定義されるブレークアウト力であり、本発明の文脈における関連する運動摩擦抵抗は、本明細書で定義されるプランジャ摺動力である。例えば、本明細書で定義及び決定されるプランジャ摺動力は、皮膜が任意のシリンジ又はシリンジ部品、例えば、シリンジバレルの内壁、に適用されるときはいつでも、本発明の文脈における滑性層又は皮膜の存在又は不在及び滑性特性を決定するのに適している。ブレークアウト力は、プレフィルドシリンジ、すなわち被覆後に充填され、プランジャが再び動かされるまで（「ブレークアウト」される必要がある）、しばらくの間、例えば、数ヶ月又は数年でも、保管することができるシリンジ、における被覆効果の評価に特に関連する。
【０１１０】
「プランジャ摺動力」（「滑動力」、「維持力」、Ｆmと同義語であり、これらも本明細書で使用される）は、本発明の文脈においては、シリンジバレル内で、例えば吸引又は分注の間に、プランジャの移動を維持するのに必要な力である。これは、当技術分野で知られているＩＳＯ  ７８８６−１：１９９３試験を用いて有利に決定することができる。当該技術においてしばしば使用される「プランジャ摺動力」の同義語は、「プランジャ力」又は「押し込み力」である。
【０１１１】
「プランジャブレークアウト力」（「ブレークアウト力」、「解放（ｂｒｅａｋ  ｌｏｏｓｅ）力」、「開始（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）力」、Ｆ．ｓｕｂ．ｉと同義語であり、これらも本明細書で使用される）は、本発明の文脈においては、プランジャをシリンジ内、例えばプレフィルドシリンジ内、で移動させるために必要な初動力である。
【０１１２】
「プランジャ摺動力」及び「プランジャブレークアウト力」並びにそれらの測定方法は、本明細書の以下の部分でより詳細に記載される。これらの２つの力は、Ｎ、ｌｂｓ又はｋｇで表すことができ、３つ全ての単位が本明細書で使用される。３つの単位は、以下の通り相関する：１Ｎ＝０．１０２ｋｇ＝０．２２４８ｌｂｓ（ポンド）。
【０１１３】
摺動力及びブレークアウト力は、医療用サンプルチューブ又はバイアルなどの容器内に、ストッパ又は他のクロージャを進め、容器を閉鎖するクロージャを容器内に配置するために必要な力を説明するために、本明細書においてしばしば使用される。その使用は、シリンジ及びそのプランジャの文脈における使用に類似しており、容器及びそのクロージャに対するこれらの力の測定は、少なくともほとんどの場合においてクロージャを配置位置へ前進させるときに液体が容器から排出されないことを除いて、シリンジに対するこれらの力の測定に類似することが企図される。
【０１１４】
「摺動可能」とは、プランジャ、クロージャ、又は他の取り外し可能な部品がシリンジバレル又は他の容器内で摺動することを可能にすることを意味する。
【０１１５】
「クロージャ」という用語は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、内腔を閉鎖する、薬剤パッケージ若しくは容器の任意の部分若しくはサブ組立品、又は容器内腔を閉鎖するために使用することができ、除去し、移動し、破壊し、再形成し、穿孔することができ、他には、これを操作してパッケージ若しくは容器を開き、その内容物を分注し、若しくは内容物へのアクセスを提供することができる、薬剤パッケージ若しくは容器の任意の部分若しくはサブ組立品を意味する。クロージャは、クリンプ、セプタム、ストッパ、プランジャ、プランジャ先端部、キャップ、ピストン、シール、若しくは針シールドなどの分離可能な部品；又は、内容物を放出するために破壊されるか分断されるアンプル又はフィルムパケットの壁部分、若しくはノズルを通じて内容物を放出するために穿孔される前のチューブのノズルを閉塞するウェブなどの一体化された部分若しくは結合された部分、又は開くことのできる閉じられたバルブとすることができる。用語「クロージャ」は、プランジャ先端、プランジャピストン、プランジャピストンとプランジャ先端との組立品；プランジャロッドと更に組み立てられる、これらのいずれか；又はプランジャロッドが存在しない、これらのいずれかに等しく適用される。
【０１１６】
プレフィルドシリンジの文脈においては、クロージャは、典型的には、しばしばプランジャストッパ又は単にプランジャとも称される、ストッパである。したがって、プレフィルドシリンジの文脈においては、「ストッパ」、「プランジャストッパ」及び「プランジャ」という用語は本明細書中で交換可能に使用される。プランジャストッパは、プランジャロッドによってシリンジバレル内で移動することができ、プランジャストッパとプランジャロッドは機械的に接続されていてもよい。非格納式ストッパの場合、プランジャロッドはプランジャストッパに機械的に接続されていない。したがって、非格納式ストッパは、プランジャロッドをシリンジバレルに出口に向かって押し込むことによって、シリンジバレル内に押し込むことができるが、プランジャロッドをシリンジバレルの後方に向かって引っ張ることによって格納することができない。
【０１１７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は他の要素又は工程を排除するものではない。
【０１１８】
ここで、いくつかの実施形態を示す添付の図面を参照して本発明をより詳細に説明する。しかしながら、本発明は多くの異なる形態で具現化することができ、ここで説明する実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これら実施形態は本発明の例であり、特許請求の範囲の文言により示される全範囲を有する。全体にわたり同様の数は同様の要素又は対応する要素を意味する。以下の開示は、特定の実施形態に特に限定されない限りは全実施形態に関連する。
【０１１９】
硝子体内注射用ＶＥＧＦ阻害眼用薬
「眼内新生血管疾患」は、眼の血管新生を特徴とする疾患である。眼内血管新生疾患の例としては、例えば、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病及び他の虚血関連網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、網膜中心静脈閉塞（ＣＲＶＯ）、網膜分岐静脈閉塞（ＢＲＶＯ）、角膜血管新生、及び網膜血管新生が挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「加齢性黄斑変性症」は、通常、高齢者に影響を及ぼし、網膜の損傷のため、視野の中心の視力を失う（黄斑）病状を意味する。これらの病状の一部又は全ては、ＶＥＧＦ阻害薬の硝子体内注射によって処置することができる。
【０１２０】
用語「ＶＥＧＦ阻害薬」は、ＶＥＧＦと特異的に相互作用し、その生物学的活性の１つ以上、例えばその分裂促進性、血管新生性及び／又は血管透過性活性を阻害する分子を意味する。それは、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合フラグメント、並びに非抗体ＶＥＧＦ阻害薬の両方を含むことが意図される。
【０１２１】
非抗体ＶＥＧＦ阻害薬としては、アフリベルセプト、ペガプタニブ、及び抗体模倣物が挙げられる。Ｅｙｌｅａ（登録商標）の名称で現在市販されているアフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）は、ヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメインの一部がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合した、組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である（Ｈｏｌａｓｈら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９（１７）：１１３９３−１１３９８；国際公開第００／７５３１９Ａ１号パンフレット）。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）の名称で現在市販されているペガプタニブは、ペグ化抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）アプタマーである（Ｂｅｌｌら（１９９９）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  Ａｎｉｍ．３５（９）：５３３−４２）。ＶＥＧＦ阻害薬である抗体模倣物は、ＶＥＧＦに結合し、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２などの、ＶＥＧＦの受容体への結合を阻害するアンキリンリピートドメインを含む結合タンパク質を含む（国際公開第２０１０／０６０７４８号パンフレット及び国際公開第２０１１／１３５０６７号パンフレットも参照）。
【０１２２】
用語「抗ＶＥＧＦ抗体」は、ＶＥＧＦに特異的に結合し、その生物学的活性の１つ以上、例えばその分裂促進性、血管新生性及び／又は血管透過性活性を阻害する、Ｆａｂ又はｓｃＦＶフラグメントなどの抗体又は抗体フラグメントを意味する。抗ＶＥＧＦ抗体は、例えば、ＶＥＧＦの細胞受容体への結合を妨げること、ＶＥＧＦが細胞受容体に結合した後の血管内皮細胞の活性化を妨げること、又はＶＥＧＦによって活性化される細胞を死滅させることによって作用する。抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、抗体Ａ４．６．１、ベバシズマブ、ラニビズマブ、Ｇ６、Ｂ２０、２Ｃ３、並びに、例えば、国際公開第９８／４５３３１号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／０１９０３１７号明細書、米国特許第６，５８２，９５９号明細書、米国特許第６，７０３，０２０号明細書、国際公開第９８／４５３３２号パンフレット、国際公開第９６／３００４６号パンフレット、国際公開第９４／１０２０２号パンフレット、国際公開第２００５／０４４８５３号パンフレット、欧州特許第０６６６８６８Ｂ１号明細書、国際公開第２００９／１５５７２４号パンフレット、及びＰｏｐｋｏｖら（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ２８８：１４９−６４に記載の他のＶＥＧＦ抗体が挙げられる。好ましくは、本発明の医薬組成物中に存在する抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ラニビズマブ又はベバシズマブである。最も好ましくは、これはラニビズマブ又はその抗原結合フラグメントである。
【０１２３】
「ラニビズマブ」は、国際公開第９８／４５３３１号パンフレットの配列番号１１５及び１１６及びＣｈｅｎら（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８１に記載のＹ０３１７の軽鎖及び重鎖可変ドメイン配列を有するＶＥＧＦ−Ａに対するヒト化モノクローナルＦａｂフラグメントである。ラニビズマブのＣＡＳ番号は３４７３９６−８２−１である。ラニビズマブは、内皮細胞の増殖及び血管新生を阻害し、血管新生（湿潤）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の処置、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害の処置、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害の処置、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害の処置につき承認されてきた。ラニビズマブは、ベバシズマブに関連し、ベバシズマブと同じ親マウス抗体に由来するが、親分子よりもはるかに小さく、親和性が発達してＶＥＧＦ−Ａとのより強い結合を提供する。ラニビズマブは、例えば国際公開第９８／４５３３１Ａ２号パンフレットに記載されているように、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）において組換え生産される。本発明の市販のラニビズマブ製剤は、α，α−トレハロース二水和物、ヒスチジン塩酸塩一水和物、ヒスチジン、ポリソルベート２０及び注射用水を含有し、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で供給される。特に、これはラニビズマブ６ｍｇ又は１０ｍｇ、α，α−トレハロース二水和物１００ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン０．３２ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物１．６６ｍｇ、０．１ｍｇのポリソルベート２０及び１ｍＬにメスアップした注射用水を含有する。現在市販されているラニビズマブ製剤のｐＨは、ｐＨ５．５に調整することができる。
【０１２４】
「ベバシズマブ」は、ＶＥＧＦの全てのアイソフォームを認識し、ラニビズマブの親抗体である、全長ヒト化マウスモノクローナル抗体である。ベバシズマブのＣＡＳ番号は２１６９７４−７５−３である。ベバシズマブは、血管新生を阻害し、現在では様々な種類の癌の処置のために承認されている。しかしながら、加齢性黄斑変性症などの眼科疾患では、適応外でも使用されている。本発明の市販のベバシズマブ製剤は、α，α−トレハロース二水和物、リン酸ナトリウム、ポリソルベート２０及び注射用水を含有し、濃度２５ｍｇ／ｍｌの濃縮物として供給される。特に、これは、２５ｍｇ／ｍｌのベバシズマブ、２４０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、２３．２ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基性、一水和物）、４．８ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基性、無水）、１．６ｍｇのポリソルベート２０、及び注射用水を含有する（ＵＳＰ）。本発明のプレフィルドシリンジ内の抗体濃度は、典型的には１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２〜７５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは３〜５０ｍｇ／ｍｌ、更により好ましくは５〜３０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌである。ラニビズマブが本発明のプレフィルドシリンジ内に含まれる場合、ラニビズマブ濃度は１０ｍｇ／ｍｌである。
【０１２５】
アフリベルセプトは、Ｅｙｌｅａ（登録商標）の名称で市販されており、ヒトＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃ部分に融合されたヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメイン由来のＶＥＧＦ結合部分からなる組換え融合タンパク質である。これは、湿性黄斑変性症の処置薬として承認されている。アフリベルセプトのＣＡＳ番号は８６２１１１−３２−８である。これは、滲出性加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に起因する視覚障害、及び糖尿病性黄斑浮腫患者における糖尿病性網膜症の処置のための販売認可を受けている。本発明のアフリベルセプト製剤は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート２０、スクロース及び注射用水を含有し、４０ｍｇ／ｍｌの濃度で供給される。特に、これは、４０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、４０ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のポリソルベート２０、５％のスクロース；及び注射用水を含有する。別のアフリベルセプト製剤は、ヒスチジン緩衝液、塩化ナトリウム、ポリソルベート２０、スクロース及び注射用水を含有してもよく、４０ｍｇ／ｍｌの濃度で供給される。特に、これは、４０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭヒスチジン緩衝液、４０ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のポリソルベート２０、５％のスクロース；及び注射用水を含有する。商業的及び代替的なアフリベルセプト製剤のｐＨは６．２に調整することができる。
【０１２６】
本発明のプレフィルドシリンジ内の抗体濃度は、典型的には１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２〜７５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは３〜５０ｍｇ／ｍｌ、更により好ましくは５〜３０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌである。ラニビズマブが本発明のプレフィルドシリンジ内に含まれる場合、ラニビズマブ濃度は１０ｍｇ／ｍｌである。
【０１２７】
アフリベルセプトは、Ｅｙｌｅａ（登録商標）の名称で市販されており、ヒトＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃ部分に融合されたヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメイン由来のＶＥＧＦ結合部分からなる組換え融合タンパク質である。これは、湿性黄斑変性症の処置薬として承認されている。
【０１２８】
ラニビズマブは、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）の名称で市販されており、ＶＥＧＦに対するヒト化マウスモノクローナル抗体のＦａｂ断片であり、加齢性黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫などの眼疾患の処置薬として承認されている。
【０１２９】
更に、眼疾患の処置のためにＶＥＧＦに対しても指向されている、全長抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の適応外使用は、一般的である。
【０１３０】
ラニビズマブ及びベバシズマブは、血管新生加齢性黄斑変性症の処置において類似の有効性プロファイルを有するようであるが、稀な有害事象はベバシズマブでより頻繁に生じるようである（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｍａ（２０１３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．：２４（３）：２０５−１２）。
【０１３１】
本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体に含まれる薬物は、２〜８℃の温度で、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも９ヶ月間、より好ましくは少なくとも１年間、特に好ましくは少なくとも１８ヶ月間、最も好ましくは約２年間、安定である。本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体、より好ましくはラニビズマブに含まれる薬物は、室温、すなわち２０℃〜２５℃の温度で、少なくとも３日間又は１週間、好ましくは少なくとも２週間又は３週間、より好ましくは約４週間及び最も好ましくは少なくとも３ヶ月間、安定である。本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、より好ましくはラニビズマブ又はアフリベルセプトに含まれる薬物は、約４０℃の温度で、少なくとも４時間又は６時間、好ましくは少なくとも１０時間又は１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間又は２４時間、最も好ましくは１週間又は２週間、安定である。
【０１３２】
シリンジ内での薬物の安定性は、酸化及び脱アミド化された種などの薬物の修飾を検出することができる、イオン交換クロマトグラフィー、又は薬物の凝集体を検出することができる、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定することができる。そのような分析の説明は、実施例のセクションで提供される。
【０１３３】
凝集物及び化学的に修飾された種を含む全ての不純物の合計が、非修飾、非凝集の薬物の量と比較して、２％未満、好ましくは１．５％未満、より好ましくは１．２％未満、最も好ましくは１％未満である場合、薬物、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体は、安定であるとみなされる。
【０１３４】
プレフィルドシリンジの構成要素は、当業者に知られており、基本的にシリンジバレル及びプランジャを含む。
【０１３５】
シリンジバレルは、プランジャがバレル内に押し込まれてバレルに沿って移動するときに、バレルの一端に位置する出口を通ってバレルから排出され得る所定量の液体組成物を含む。シリンジバレルは、典型的には、実質的に円筒状の形状を有する。出口は、出口端からの突起を備え、この突起を介して、シリンジバレルの残りの部分よりも小さな直径を有するチャネルが延びている。出口は、針、又は、バレルを封止することができ、針をシリンジに取り付けられるよう除去することができる、封止デバイスなどの他の付属品、との接続（固定針が使用されていない場合）のために、例えばルアーロック式接続によって適合されてもよい。この封止は、Ｖｅｔｔｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨのＯＶＳＴＭシステムなどの公知の封止デバイスの使用によって達成することができる。固定針もまた使用可能であり、シリンジバレルの射出成形時に恒久的に組み込まれる成形針、又はシリンジバレルの成形された供給通路に固定される接着針のいずれかである。
【０１３６】
任意選択的に、プレフィルドシリンジにおいて、シリンジ出口は、固定針と固く接続され、使用前に組み立てる必要はない。この場合、注射前にシリンジを組み立てている間に、針で負傷する危険性が低減される。固定針は、シリンジ内に成形することができるので、接着剤を用いることなく、本発明のプレフィルドプラスチックシリンジに取り付けることができる。対照的に、針をガラスシリンジに取り付けるためには接着剤が必要であり、不純物やタンパク質酸化の増加につながり得る（２０１１  ＰＤＡ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｅ−Ｆｉｌｌｅｄ  Ｓｙｒｉｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ＤｅｖｉｃｅｓでのＡｄｌｅｒの発表、バーゼル、２０１１年１１月７日〜１１日；ＰＤＡ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｕｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＷｏｒｋｓｈｏｐでのＭａｒｋｏｖｉｃの発表、ベセスダ、２０１１年６月２２日〜２３日）。
【０１３７】
硝子体内投与の場合、針のサイズは、典型的には２９、２９  １／２又は３０ゲージであるが、３１、３２、３３、及び３４ゲージの針も使用することができる。プレフィルドシリンジは、注射後に針が刺さる危険性を更に避けるために、パッシブ型の針安全ガードを備えていてもよい。
【０１３８】
シリンジ製造プロセスにおいてタングステンを使用する必要がないため、シリンジバレルは、好ましくはタングステンを含まない、すなわち、いかなる微量のタングステンも含まない。したがって、タングステン誘導タンパク質凝集の危険性はない。
【０１３９】
一実施形態では、シリンジバレルは、シリンジバレルに印刷されたラインのようなマークを含み、そのラインは、液体組成物を注入する人が、クロージャの所定の部分（前面の先端など）又はプランジャを、マークによって調節することを可能にする。これにより、余分な液体組成物及び潜在的な気泡がシリンジバレルから除去され、正確な所定の投与量を患者に安全に投与することが可能になる。
【０１４０】
プランジャはシリンジバレルの内側に押し込まれ、シリンジは液体製剤を出口から排出することができる。
【０１４１】
プレフィルドシリンジにおいて、ストッパは液体製剤と接触している。ストッパは、典型的には、圧力がプランジャに加えられたときにシリンジから液体製剤を放出するのを容易にする封止を形成するために、シリンジバレルの内面と係合する、天然又は合成ゴムなどのエラストマ材料で作製される。
【０１４２】
好ましい実施形態では、プランジャストッパは、非格納式ストッパ、すなわち、プランジャロッドに機械的に接続されていないストッパである。用語「非格納式ストッパ」は、ストッパがシリンジ出口の方向にのみ移動することができ、反対方向、すなわち、シリンジの後方には移動することができないことを意味することが意図される。したがって、シリンジ内の液体組成物の汚染の危険性は最小限に抑えられる。典型的には、非格納式ストッパは、プランジャロッドによってシリンジ出口の方向に押されて液体製剤を放出するが、プランジャロッドがシリンジの後端に向かって後退する場合、その位置にとどまる。
【０１４３】
シリンジは、０．３ｍｌ〜１．５ｍｌ、好ましくは０．５ｍｌ〜１．０ｍｌ、最も好ましくは０．５ｍｌ又は１．０ｍｌの公称最大充填容量、すなわちシリンジが最大取り込み得る容量を有する。約０．０５ｍｌの注入量の場合、公称充填容量が０．５ｍｌのシリンジが好ましい。
【０１４４】
シリンジに充填される液体組成物の容量は、約０．０５ｍｌ〜約１ｍｌ、好ましくは約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、より好ましくは０．１４ｍｌ〜０．３ｍｌ、最も好ましくは０．１５ｍｌ〜０．２ｍｌである。
【０１４５】
シリンジが、通常、シリンジ及び針内の全てのデッドスペース及び注射用シリンジの準備による損失を考慮に入れて、患者に実際に投与される容量よりも大きな容量で充填されることは、当業者に知られている。したがって、実際に患者に投与される容量は、０．０１ｍｌ〜１ｍｌ、好ましくは０．０２〜０．５ｍｌ、より好ましくは０．０２５〜０．５ｍｌ、最も好ましくは０．０３ｍｌ〜０．０５ｍｌである。
【０１４６】
ラニビズマブは、典型的には、ラニビズマブ濃度が６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌで０．０５ｍｌの容量、又はラニビズマブ濃度が１０ｍｇ／ｍｌで０．０３ｍｌ又は０．０５ｍｌの容量で、送達量は０．３又は０．５ｍｇとなる。アフリベルセプトについて、投与量はアフリベルセプト濃度４０ｍｇ／ｍｌで典型的に０．０５ｍｌであり、送達量は２ｍｇとなる。上記で議論したように、ベバシズマブは、眼疾患の処置のために適応外使用されている。この場合、ベバシズマブの投与量は、ベバシズマブ濃度２５ｍｇ／ｍｌで０．０５ｍｌであり、送達量は１．２５ｍｇとなる。
【０１４７】
したがって、一実施形態では、シリンジは、０．１５ｍｌ〜０．２ｍｌの容量の液体組成物で充填され、０．０３ｍｌ〜０．０５ｍｌの液体組成物の容量が患者に投与される。
【０１４８】
本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくはラニビズマブに含まれる薬物は、２〜８℃の温度で、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも９ヶ月間、より好ましくは少なくとも１年間、特に好ましくは少なくとも１８ヶ月間、最も好ましくは約２年間保管したとき、その生物学的活性を保持している。本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体、より好ましくはラニビズマブに含まれる薬物は、室温、すなわち２０℃〜２５℃の温度で、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは約２４時間、保管したとき、その生物学的活性を保持している。
【０１４９】
ＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくはラニビズマブの生物学的活性は、上記の条件下で保管された阻害薬をヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）及びＶＥＧＦと共にインキュベートし、阻害薬の存在下でのＶＥＧＦ誘発性増殖を測定することによって、すなわち、Ｐｒｏｍｅｇａから入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存度アッセイによって、阻害薬とインキュベートされていない細胞と比較して、決定される。ＶＥＧＦ阻害薬はＶＥＧＦ誘発シグナル伝達を阻害するので、生物学的に活性なＶＥＧＦ阻害薬がサンプル中に存在する場合、ＶＥＧＦ誘性増殖は減少する。
【０１５０】
ＶＥＧＦ誘導性増殖が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも５５％又は６０％、より好ましくは少なくとも６５％、７０％、７５％又は８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、８７％又は９０％、最も好ましくは少なくとも９２％、９４％、９６％、９８％又は９９％阻害される場合、ＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくは、ラニビズマブは、プレフィルドシリンジ中での保管後にその生物学的活性を保持する。
【０１５１】
プレフィルドシリンジは、ＶＥＧＦ阻害薬に加えて、１つ以上の薬理学的に活性な薬剤を含み得る。薬理学的に活性な薬剤は、対象に投与された場合に薬理学的効果を発揮することができる。好ましくは、さらなる薬理学的に活性な薬剤は、ＰＤＧＦ阻害薬又はＡｎｇ２阻害薬である。より好ましくは、ＰＤＧＦ阻害薬は、リヌクマブ（ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）などの抗ＰＤＧＦ抗体、又はＦｏｖｉｓｔａ（登録商標）として市販されているＥ１００３０などのアプタマーである。最も好ましくは、ＰＤＧＦアンタゴニストは、Ｇｒｅｅｎら（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：１４４１３；米国特許第６，２０７，８１６号明細書；米国特許第５，７３１，１４４号明細書；米国特許第５，７３１，４２４号明細書；及び米国特許第６，１２４，４４９号明細書に記載されているＥ１００３０である。また、より好ましくは、Ａｎｇ２抗体は抗Ａｎｇ２抗体であり、最も好ましくはネズバクマブである。
【０１５２】
本発明のプレフィルドシリンジ内の液体組成物は、低い粒子含有量を有する。特に、シリンジを４０℃で５分間回転させた後、１分あたり１℃での＋５℃〜−２０℃の３回の凍結−解凍サイクルから２週間若しくは４週間後、又は５℃、２５℃かつ相対湿度６０％、若しくは４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間保管した後、１０μｍ以上のサイズを有する粒子を５０個未満含んでいた。代替的に又は追加的に、液体組成物は、シリンジを４０℃で５分間回転させた後、又は１分あたり１℃での＋５℃〜−２０℃の３回の凍結−解凍サイクルから２週間若しくは４週間後、又は５℃、２５℃／相対湿度６０％、若しくは４０℃／相対湿度７５％で３ヶ月間保管した後、２５μｍ以上のサイズを有する粒子を５個未満含んでいた。したがって、プレフィルドシリンジは、これらの粒径に関し、眼科用溶液の米国薬局方＜７８９＞の要件を満たす。
【０１５３】
本発明のプレフィルドシリンジは、優れた滑り挙動（ブレークアウト力及びプランジャ摺動力）を更に有する。特に、ブレークアウト力、すなわちプランジャの移動を開始するのに必要な力は、１５Ｎ未満、１０Ｎ未満又は９Ｎ未満、好ましくは８Ｎ未満又は７Ｎ未満、より好ましくは６Ｎ未満、最も好ましくは５Ｎ未満である。シリンジが８週間などの長期間保管された場合、ブレークアウト力は有意に、すなわち１０％以上、変化しない。対照的に、シリコーンを含有するシリンジでは、ブレークアウト力は、保管時に少なくとも２倍増加する。
【０１５４】
更に、プランジャ摺動力、すなわち液体組成物を排出するためにプランジャのシリンジバレルに沿った動きを維持するのに必要な力は、１５Ｎ未満、１０Ｎ未満、好ましくは９Ｎ未満、より好ましくは８Ｎ未満、最も好ましくは７Ｎ未満である。特に好ましい実施形態では、ブレークアウト力とプランジャ摺動力との間に有意差は存在しない。
【０１５５】
本発明はまた、本発明のプレフィルドシリンジの１つ以上を含むキットを提供する。好ましくは、キットは、ブリスターパックを含む。「ブリスターパック」は、熱成形プラスチック及び板紙の裏張り又はアルミニウム箔若しくはプラスチックの蓋シールから通常作製される、キャビティ又はポケットを有する。プレフィルドシリンジが固定針を含まない場合、キットは更に針を含んでもよい。キットは、使用説明書を更に含み得る。好ましくは、キットは、ブリスターパックなどのパッケージ内の酸素レベルを低下させるために典型的に使用される酸素吸収剤を含まない。酸素吸収剤は、通常、炭酸銅又はアスコルビン酸塩などの物質を含み、この物質は、パッケージ内の酸素と高親和性で反応し、それによってパッケージの酸素含有量を減少させる。
【０１５６】
図１及び図２を参照すると、ここでは分解された薬剤パッケージ２１０の形態の容器２１４が示されている。このような薬剤パッケージ２１０又はその部品の幾つかの非限定的な例は、シリンジバレル、バイアル、カートリッジ、ボトル、クロージャ、針、プランジャ、又はキャップである。
【０１５７】
図１及び図２の薬剤パッケージ２１０は、壁１５によって少なくとも部分的に画定される内腔１８を有する。壁１５の少なくとも一部は、任意選択的に環状オレフィンポリマーである、熱可塑性材料を任意選択的に含む。より一般的には、容器１４の壁１５に適した材料としては、ポリオレフィン（例えば、環状オレフィン重合体、環状オレフィン共重合体、又はポリプロピレン）、ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、又はこれらのいずれかの任意の組合せ若しくは共重合体が挙げられる。この段落中の材料のいずれか２種以上の組合せを使用することもできる。
【０１５８】
壁１５は、内腔に面する内部表面１６と、外面２１６と、内腔１８に面する壁１５の少なくとも一部上の容器皮膜セット２８５とを有する。内部表面１６は、タイコート皮膜又は層８３８、バリア皮膜又は層３０、ｐＨ保護皮膜又は層３４、及び任意選択的に滑性皮膜又は層２８７を含む。容器皮膜セット２８５のこの実施形態において、タイコート皮膜又は層８３８、バリア皮膜又は層３０、及びｐＨ保護皮膜又は層３４の組合せは、「三層皮膜」として知られることもあり、ＳｉＯxのバリア皮膜又は層３０は任意選択的に、それぞれ本明細書に定義されるＳｉＯxＣyの有機層であるｐＨ保護皮膜又は層３４とタイコート皮膜又は層８３８との間に挟設されることにより、さもなければそれを除去するほど十分高いｐＨを有する内容物から保護される。
【０１５９】
図１及び図２は、少なくとも１つの開口部を有する容器１４を示すが、シリンジバレルなどの２つ以上の開口部を有する容器１４も含むものと理解されたい。
【０１６０】
タイコート皮膜又は層
図１及び図２を参照すると、接着皮膜又は層と称されることもある、タイコート皮膜又は層８３８が設けられている。タイコート皮膜又は層８３８は、任意選択的に、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）又は他の化学蒸着プロセスによって、薬剤パッケージ２１０、例えば熱可塑性薬剤パッケージ、の容器上に堆積させることができる。
【０１６１】
タイコート皮膜又は層８３８は任意選択的に、内部表面１６などの基板、特に熱可塑性基板へのバリア皮膜又は層３０の接着を改善する機能を果たすが、タイコート皮膜又は層８３８はガラス基板又は別の皮膜若しくは層への接着を改善するのに使用することもできる。
【０１６２】
任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、基板又は壁１５へのバリア皮膜又は層３０への接着を改善する。例えば、タイコート皮膜又は層８３８を基板に塗布することができ、基板へのバリア皮膜又は層３０の接着を改善するタイコート皮膜又は層８３８にバリア皮膜又は層３０を塗布することができる。任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８はまた、バリア皮膜又は層３０にかかる応力を除去し、バリア皮膜又は層３０が熱膨張若しくは熱収縮又は機械的衝撃による損傷を受け難くすると考えられる。
【０１６３】
任意選択的に、バリア皮膜又は層３０の下に塗布されるタイコート皮膜又は層８３８は、バリア皮膜又は層３０の上に塗布されるｐＨ保護皮膜又は層３４の機能を改善することができる。
【０１６４】
任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８はまた、バリア皮膜又は層３０と熱可塑性基板、ここでは壁１５との間の欠陥を分断すると考えられる。これは、タイコート皮膜又は層８３８が塗布されるときに形成され得るピンホール又は他の欠陥があっても、バリア皮膜又は層３０が塗布されると連続しなくなり、このように１つの皮膜中のピンホール又は他の欠陥は他の皮膜中の欠陥と一列に並ばないため、起こると考えられる。任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８はバリア皮膜又は層３０としての効果が幾らかあり、このように、バリア皮膜又は層３０を通って延びる漏れ経路となる欠陥があってもタイコート皮膜又は層８３８で塞ぐことができる。
【０１６５】
任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、ＳｉＯxＣyを含み、好ましくはＳｉＯxＣyで構成されても、それを含んでも、又はそれから本質的になってもよく、式中、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３である。タイコート皮膜又は層８３８中のＳｉ、Ｏ、及びＣの原子比率は任意選択的に：
Ｓｉ  １００：Ｏ  ５０〜１５０：Ｃ  ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）；
Ｓｉ  １００：Ｏ  ７０〜１３０：Ｃ  ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１２０：Ｃ  ９０〜１５０（即ち、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９０〜１２０：Ｃ  ９０〜１４０（即ち、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）、又は
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９２〜１０７：Ｃ  １１６〜１３３（即ち、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）、
であってもよい。
【０１６６】
原子比率は、ＸＰＳにより求めることができる。ＸＰＳにより測定されないＨ原子を考慮して、タイコート皮膜又は層８３８は、従って一態様においては、式ＳｉwＯxＣyＨz（又はその均等のＳｉＯxＣy）を有してもよく、例えば、式中、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｚは約２〜約９である。通常、タイコート皮膜又は層８３８は、１００％の炭素＋酸素＋ケイ素に対して正規化された場合に３６％〜４１％の炭素を含有する。
【０１６７】
任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、本明細書の他の箇所に記載されているｐＨ保護皮膜又は層３４と組成が類似していても又は同一であってもよいが、これは必要条件ではない。
【０１６８】
任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、平均して厚さ５〜２００ｎｍ（ナノメートル）、任意選択的に５〜１００ｎｍ、任意選択的に５〜２０ｎｍである。これらの厚さは重要ではない。タイコート皮膜又は層８３８は、その機能が基板の表面特性を変化させることであるため、一般的に比較的薄いが、必ずしもそうとは限らない。
【０１６９】
タイコート皮膜又は層８３８は、内腔１８に面する内部表面と、壁１５の内部表面１６に面する外面とを有する。任意選択的に、タイコート皮膜又は層２８６は、少なくともバリア皮膜又は層と同一の広がりを有する。任意選択的に、タイコート皮膜又は層は、例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）、又はヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）を含む前駆体供給物のＰＥＣＶＤにより塗布される。
【０１７０】
タイコート皮膜又は層８３８の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により測定することができ、その組成はＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定することができる。
【０１７１】
バリア皮膜又は層
図１及び図２を参照すると、バリア皮膜又は層３０を任意選択的に、薬剤パッケージ２１０、例えば、熱可塑性薬剤パッケージの容器上にプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）又は他の化学蒸着プロセスにより堆積させて、酸素、二酸化炭素、又は他のガスが容器に入ることを防止することができ、バリア皮膜２８８は任意選択的に、非被覆薬剤パッケージ２１０と比較して内腔２１０内への大気ガスの侵入を低減する、及び／又はパッケージ壁内への若しくはパッケージ壁を通した製剤４０の浸出を防止する、及び過酸化水素及びエチレンオキシドなどの滅菌流体が熱可塑性の壁に浸透し、そして容器の内腔へ入ることを防止するのに有効である。
【０１７２】
充填された薬剤パッケージ又は他の容器２１０内で、バリア皮膜又は層３０が壁１５の内面又は内部表面１６と、保管される製剤４０を収容するようになっている内腔１８との間に配置されるように、バリア皮膜又は層３０は任意選択的に、熱可塑性の壁１５に直接又は間接的に塗布することができる（例えば、タイコート皮膜又は層８３８をそれらの間に介在させることができる）。ＳｉＯxのバリア皮膜又は層３０は、熱可塑性の壁１５により支持される。本明細書の他の箇所に又は米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されているバリア皮膜又は層３０を任意の実施形態で使用することができる。
【０１７３】
バリア皮膜又は層３０は任意選択的に、「ＳｉＯx」皮膜と特徴付けられ、ケイ素、酸素、及び任意選択的に他の元素を含有し、式中、酸素原子対ケイ素原子の比率であるｘは、約１．５〜約２．９、又は１．５〜約２．６、又は約２である。１つの好適なバリア組成物は、例えば、ｘが２．３のものである。
【０１７４】
任意選択的に、バリア皮膜又は層３０は厚さ２〜１０００ｎｍであり、任意選択的に厚さ４ｎｍ〜５００ｎｍであり、任意選択的に厚さ１０〜２００ｎｍであり、任意選択的に厚さ２０〜２００ｎｍであり、任意選択的に厚さ２０〜３０ｎｍであり、ＳｉＯx（式中、ｘは１．５〜２．９である）を含む。ＳｉＯxのバリア皮膜又は層３０は、内腔１８に面する内部表面２２０と、タイコート皮膜又は層８３８の内部表面に面する外面２２２とを有する。例えば、任意の実施形態のバリア皮膜又は層３０は、少なくとも２ｎｍ、又は少なくとも４ｎｍ、又は少なくとも７ｎｍ、又は少なくとも１０ｎｍ、又は少なくとも２０ｎｍ、又は少なくとも３０ｎｍ、又は少なくとも４０ｎｍ、又は少なくとも５０ｎｍ、又は少なくとも１００ｎｍ、又は少なくとも１５０ｎｍ、又は少なくとも２００ｎｍ、又は少なくとも３００ｎｍ、又は少なくとも４００ｎｍ、又は少なくとも５００ｎｍ、又は少なくとも６００ｎｍ、又は少なくとも７００ｎｍ、又は少なくとも８００ｎｍ、又は少なくとも９００ｎｍの厚さで塗布されうる。バリア皮膜又は層３０は、１０００ｎｍ以下、又は最大で９００ｎｍ、又は最大で８００ｎｍ、又は最大で７００ｎｍ、又は最大で６００ｎｍ、又は最大で５００ｎｍ、又は最大で４００ｎｍ、又は最大で３００ｎｍ、又は最大で２００ｎｍ、又は最大で１００ｎｍ、又は最大で９０ｎｍ、又は最大で８０ｎｍ、又は最大で７０ｎｍ、又は最大で６０ｎｍ、又は最大で５０ｎｍ、又は最大で４０ｎｍ、又は最大で３０ｎｍ、又は最大で２０ｎｍ、又は最大で１０ｎｍ、又は最大で５ｎｍの厚さとされうる。
【０１７５】
厚さ４ｎｍ〜５００ｎｍ、任意選択的に厚さ７ｎｍ〜４００ｎｍ、任意選択的に厚さ１０ｎｍ〜３００ｎｍ、任意選択的に厚さ２０ｎｍ〜２００ｎｍ、任意選択的に厚さ２０〜３０ｎｍ、任意選択的に厚さ３０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲が考えられる。前述の最小厚さのいずれか１つと、前述の最大厚さのいずれかの等しい又はより大きいものとで構成される特定の厚さ範囲が特に考えられる。
【０１７６】
ＳｉＯx又は他のバリア皮膜又は層３０の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により測定することができ、その組成はＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定することができる。
【０１７７】
ｐＨ保護皮膜又は層
本明細書で定義されるＳｉＯxなどの特定のバリア皮膜又は層３０は、本明細書の他の箇所に記載されている被覆容器、特にバリア皮膜又は層３０が製剤４０又は他の内容物に直接接触する被覆容器の特定の比較的高いｐＨの内容物により攻撃されると、６ヶ月未満でバリア改善率が測定可能な程度低下するという特徴を有することが判明した。本発明者らは、ＳｉＯxのバリア皮膜又は層３０が一部の流体、例えば、５より高いｐＨを有する水性組成物により浸食又は溶解されることを見い出した。化学気相成長法により塗布される皮膜は非常に薄く−厚さ数十〜数百ナノメートルになり得るため、浸食速度が比較的遅くても薬剤パッケージ２１４の所望の保管寿命よりも短い時間でバリア皮膜又は層３０の有効性が失われる又は低下するおそれがある。これは、水性製剤４０の多くが血液及びヒト又は動物の他の体液のｐＨと類似のおよそ７のｐＨ、又はより広く４〜８、あるいは５〜９の範囲のｐＨを有するため、水性流体医薬組成物では特に問題となる。製剤４０のｐＨが高いほどＳｉＯx皮膜の侵食又は溶解が速くなる。任意選択的に、バリア皮膜若しくは層３０、又は他のｐＨ感受性材料をｐＨ保護皮膜又は層３４で保護することにより、この問題に対処することができる。
【０１７８】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、下地バリア皮膜又は層３０を、界面活性剤が存在するものを含む４〜８のｐＨを有する薬剤パッケージ２１０の内容物から保護する。その製造時から使用時まで内腔２１２の内容物と接触しているプレフィルド薬剤パッケージ２１０では、ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、プレフィルド薬剤パッケージ２１０の所期の保管寿命にわたり有効な酸素バリアを維持するのに十分、バリア皮膜又は層３０の攻撃を防止又は抑制する。流体が直接接触した場合のｐＨ保護皮膜又は層３４の浸食速度、溶解速度又は浸出速度（関連する概念の異なる名称）は、５〜９のｐＨを有する流体が直接接触した場合のバリア皮膜又は層３０の浸食速度より小さい。ｐＨ保護皮膜又は層３４は、プレフィルド薬剤パッケージ２１０の保管寿命中、バリア皮膜又は層３０がバリアとして機能するのに少なくとも十分な時間、５〜９のｐＨを有する製剤４０をバリア皮膜又は層３０から隔離するのに有効である。
【０１７９】
本発明者らは、ｐＨ保護皮膜又は層がかなりの有機成分を有する、ポリシロキサン前駆体から形成されるＳｉＯxＣyの特定のｐＨ保護皮膜又は層は、流体に曝露されても急速に浸食せず、実際、流体が４〜８又は５〜９の範囲内のｐＨを有するとき、浸食又は溶解が比較的遅いことを更に見い出した。例えば、ｐＨ８では、ｐＨ保護皮膜又は層３４の溶解速度は非常に遅い。したがって、ＳｉＯxＣyのこれらのｐＨ保護皮膜又は層３４を、ＳｉＯxのバリア皮膜又は層３０を被覆するのに使用することができ、それを薬剤パッケージ２１０内の製剤４０から保護することによりバリア皮膜又は層３０の利点を保持する。ｐＨ保護皮膜又は層３４はＳｉＯxバリア皮膜又は層３０の少なくとも一部に塗布され、さもなければ内容物がＳｉＯxのバリア皮膜又は層と接触することになる、薬剤パッケージ２１０内に保管される内容物からバリア皮膜又は層３０を保護する。
【０１８０】
本開示に記載されるように、浸食を回避するための有効なｐＨ保護皮膜又は層３４をシロキサンから作製することができる。ＳｉＯxＣy皮膜は、環状シロキサン前駆体、例えばオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、又は線状シロキサン前駆体、例えばヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）又はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）から堆積させることができる。
【０１８１】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、少なくとも６ヶ月間、製剤４０により攻撃されても、バリア皮膜又は層３０を少なくとも実質的に非溶解状態に保つのに効果的である。
【０１８２】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、非被覆面及び／又は前駆体としてＨＭＤＳＯを用いたバリア被覆面と比較して、ｐＨ保護皮膜又は層と接触する化合物又は製剤４０（例えば、タンパク質などのポリペプチド、天然又は合成ＤＮＡなど）の成分の沈殿を防止又は低減することができる。
【０１８３】
図１及び図２を参照すると、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、それぞれ前記に定義される、ＳｉwＯxＣyＨz（若しくはその均等のＳｉＯxＣy）（式中、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３である）で構成されてもよい、それを含んでもよい、又はそれから本質的になってもよい。ｐＨ保護皮膜又は層３４中のＳｉ、Ｏ及びＣの原子比率は任意選択的に：
Ｓｉ  １００：Ｏ  ５０〜１５０：Ｃ  ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）；
Ｓｉ  １００：Ｏ  ７０〜１３０：Ｃ  ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１２０：Ｃ  ９０〜１５０（即ち、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９０〜１２０：Ｃ  ９０〜１４０（即ち、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）、又は
Ｓｉ  １００：Ｏ  ９２〜１０７：Ｃ  １１６〜１３３（即ち、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）、又は
Ｓｉ  １００：Ｏ  ８０〜１３０：Ｃ  ９０〜１５０、
であってもよい。
【０１８４】
あるいは、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、５０％未満の炭素及び２５％超のケイ素のＸ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化した原子濃度を有しうる。あるいは、原子濃度は、２５〜４５％炭素、２５〜６５％ケイ素、及び１０〜３５％酸素である。あるいは、原子濃度は、３０〜４０％炭素、３２〜５２％ケイ素、及び２０〜２７％酸素である。あるいは、原子濃度は、３３〜３７％炭素、３７〜４７％ケイ素、及び２２〜２６％酸素である。
【０１８５】
任意選択的に、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化したｐＨ保護被膜又は層３４における炭素の原子濃度は、有機ケイ素化合物前駆体の原子式における炭素の原子濃度を超えることができる。例えば、炭素の原子濃度が、１〜８０原子百分率、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５０原子百分率、あるいは３５〜４５原子百分率、あるいは３７〜４１原子百分率だけ増加する実施形態が企図される。
【０１８６】
任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４における炭素対酸素の原子比率は有機ケイ素化合物前駆体と比べて増加させることができる、及び／又は、酸素対ケイ素の原子比率は有機ケイ素化合物前駆体と比べて減少させることができる。
【０１８７】
任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化したケイ素の原子濃度を有することができ、これは、供給ガスの原子式におけるケイ素の原子濃度よりも小さい。例えば、ケイ素の原子濃度が１〜８０原子百分率、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５５原子百分率、あるいは４０〜５０原子百分率、あるいは４２〜４６原子百分率だけ減少する実施形態が企図される。
【０１８８】
別のオプションとして、有機ケイ素化合物前駆体の合計式と比べて、原子比率Ｃ：Ｏを増加することができる、及び／又は原子比率Ｓｉ：Ｏを減少することができる合計式を特徴としうるｐＨ保護皮膜又は層３４がいずれの実施形態においても企図される。
【０１８９】
Ｓｉ：Ｏ：Ｃの原子比率は、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）により求めることができる。Ｈ原子を考慮して、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、従って一態様においては、式ＳｉwＯxＣyＨz、又はその均等のＳｉＯxＣyを有してもよく、例えば、式中、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｚは約２〜約９である。
【０１９０】
塗布時のｐＨ保護皮膜又は層３４の厚さは任意選択的に、１０〜１０００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜９００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜８００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜７００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜６００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜５００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜４００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜３００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜２００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜１００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜５０ｎｍ；あるいは２０ｎｍ〜１０００ｎｍ；あるいは５０ｎｍ〜１０００ｎｍ；あるいは５０ｎｍ〜８００ｎｍ；任意選択的に５０〜５００ｎｍ；任意選択的に１００〜２００ｎｍ；あるいは１００ｎｍ〜７００ｎｍ；あるいは１００ｎｍ〜２００ｎｍ；あるいは３００〜６００ｎｍである。厚さは容器全体にわたり均一である必要はなく、通常、容器の部分により好ましい値と異なる。
【０１９１】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）によって決定されるように、１．２５〜１．６５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．３５〜１．５５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４４〜１．４８ｇ／ｃｍ3の密度を有しうる。
【０１９２】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は、任意選択的に、約５〜約９、任意選択的に約６〜約８、任意選択的に約６．４〜約７．８の（ＡＦＭによって測定された）ＲＭＳ表面粗さ値を有しうる。ＡＦＭによって測定されたｐＨ保護皮膜又は層３４のＲa表面粗さ値は、約４〜約６、任意選択的に、約４．６〜約５．８とされうる。ＡＦＭによって測定されたｐＨ保護皮膜又は層３４のＲmax表面粗さ値は、約７０〜約１６０、任意選択的に、約８４〜約１４２、任意選択的に、約９０〜約１３０とされうる。
【０１９３】
ｐＨ保護の内部表面は任意選択的に、ＡＳＴＭ  Ｄ７３３４−０８「前進接触角測定による皮膜、基板及び顔料の表面濡れ性に関する標準的技法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ，  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ｂｙ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｎｇｌｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）」に準拠して、ｐＨ保護面上の水滴のゴニオメーター角度測定により測定した場合、９０°〜１１０°、任意選択的に８０°〜１２０°、任意選択的に７０°〜１３０°の（蒸留水との）接触角を有し得る。
【０１９４】
任意選択的に、任意の実施形態のｐＨ保護皮膜又は層３４のＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、通常、約１０００〜１０４０ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、通常、約１０６０〜約１１００ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との間において０．７５を超える比率を有する。あるいは、任意の実施形態においては、この比率は、少なくとも０．８、又は少なくとも０．９、又は少なくとも１．０、又は少なくとも１．１、又は少なくとも１．２とされうる。あるいは、任意の実施形態においては、この比率は、最大で１．７、又は最大で１．６、又は最大で１．５、又は最大で１．４、又は最大で１．３とされうる。図１〜５の本発明の別の実施形態として、ここで記載した任意の最小比率はここで記載した任意の最大比率と組み合わせることができる。
【０１９５】
任意選択的に、任意の実施形態においては、薬剤のない状態のｐＨ保護皮膜又は層３４は非油性の外観を有する。この外観により、場合によっては、効果的なｐＨ保護皮膜又は層３４を、場合によっては油性（すなわち、光沢のある）外観を有することが認められている滑性層と区別されることが認められている。
【０１９６】
任意選択的に、任意の実施形態におけるｐＨ保護被覆又は層３４について、注射用水で希釈され、濃縮硝酸でｐＨ８に調整され、０．２ｗｔ．％ポリソルベート８０界面活性剤を含有し（溶解試薬の変化を回避するために薬剤のない状態で測定した）、４０℃である５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液によるケイ素溶解速度は１７０ｐｐｂ／日未満である。（ポリソルベート８０は、一般的な製剤の原料であり、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０としてＵｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  ＬＬＣ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  Ｄｅｌａｗａｒｅから入手可能である。）
【０１９７】
任意選択的に、任意の実施形態におけるｐＨ保護被覆又は層３４について、る容器からｐＨ８の試験組成物への溶解時のケイ素溶解速度は、１６０ｐｐｂ／日未満、又は１４０ｐｐｂ／日未満、又は１２０ｐｐｂ／日未満、又は１００ｐｐｂ／日未満、又は９０ｐｐｂ／日未満、又は８０ｐｐｂ／日未満である。任意選択的に、任意の実施形態においては、ケイ素溶解速度は、１０ｐｐｂ／日超、又は２０ｐｐｂ／日超、又は３０ｐｐｂ／日超、又は４０ｐｐｂ／日超、又は５０ｐｐｂ／日超、又は６０ｐｐｂ／日超である。任意の実施形態におけるｐＨ保護被覆又は層２８６について、ここで記載した任意の最低速度はここで記載した任意の最大速度と組み合わせることができる。
【０１９８】
任意選択的に、任意の実施形態における容器からｐＨ８の試験組成物への溶解時のｐＨ保護皮膜又は層３４及びバリア皮膜の総ケイ素含有量は、６６ｐｐｍ未満、又は６０ｐｐｍ未満、又は５０ｐｐｍ未満、又は４０ｐｐｍ未満、又は３０ｐｐｍ未満、又は２０ｐｐｍ未満である。
【０１９９】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は、内腔１８に面する内部表面２２４と、バリア皮膜又は層３０の内部表面に面する外面２２６とを有する。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、少なくともバリア皮膜又は層３０と同一の広がりを有する。あるいは、製剤４０が、バリア皮膜又は層３０の特定の部分と接触しない、又は稀にしか接触しない場合、ｐＨ保護皮膜又は層３４はバリア皮膜より範囲が狭くてもよい。あるいは、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、バリア皮膜を設けていない領域を被覆することができる場合、バリア皮膜より広範囲にわたってもよい。
【０２００】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、非環状シロキサン、単環式シロキサン、多環式シロキサン、ポリシルセスキオキサン、シラトラン、シルクアシラトラン、シルプロアトラン、又はこれらの前駆体のいずれか２種以上の組合せを含む前駆体供給物のプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）により塗布することができる。このような用途に考えられる幾つかの特定の非限定的な前駆体としては、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、ＨＭＤＳＯ、又はＴＭＤＳＯが挙げられる。
【０２０１】
任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４のＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、約１０００〜１０４０ｃｍ-1におけるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、約１０６０〜約１１００ｃｍ-1におけるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との比率が０．７５より大きい。
【０２０２】
内腔１８に収容された、容器中の５〜９のｐＨ、任意選択的に８のｐＨを有する流体組成物の存在下で、薬剤パッケージ２１０の計算保管寿命は、４℃の保管温度で６カ月超である。任意選択的に、８のｐＨを有する流体組成物が直接接触した場合のｐＨ保護皮膜又は層３４の浸食速度は、同じ条件下で同じ流体組成物が直接接触した場合のバリア皮膜又は層３０の浸食速度の２０％未満、任意選択的に１５％未満、任意選択的に１０％未満、任意選択的に７％未満、任意選択的に５％〜２０％、任意選択的に５％〜１５％、任意選択的に５％〜１０％、任意選択的に５％〜７％である。任意選択的に、流体組成物は、４４時間毎の流体組成物との接触でｐＨ保護皮膜又は層３４の厚さ１ｎｍ以下の割合でｐＨ保護皮膜又は層３４を除去する。
【０２０３】
任意選択的に、注射用水で希釈され、濃縮硝酸でｐＨ８に調整され、０．２ｗｔ．％ポリソルベート８０界面活性剤を含有する５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液による容器からのｐＨ保護皮膜又は層３４及びバリア皮膜又は層３０のケイ素溶解速度は、１７０ｐｐｂ（１０億分率）／日未満である。
【０２０４】
任意選択的に、容器から４０℃の０．１Ｎ水酸化カリウム水溶液に溶解する場合の、ｐＨ保護皮膜又は層３４及びバリア皮膜又は層３０の総ケイ素含有量は、６６ｐｐｍ未満である。
【０２０５】
任意選択的に、薬剤パッケージ２１０の計算保管寿命（総Ｓｉ／Ｓｉ溶解速度）は２年超である。
【０２０６】
任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は：
【数１】
2018535974.tif 000008
として測定される、減衰全反射（ＡＴＲ）ＦＴＩＲで測定したＯパラメータが０．４未満である。
【０２０７】
Ｏパラメータは、最も広くは０．４〜０．９のＯパラメータ値を請求する米国特許第８，０６７，０７０号明細書において定義される。１２５３ｃｍ−１において０．０４２４の吸光度及び１０００〜１１００ｃｍ−１において０．０８の最大吸光度を得るための波数及び吸光度スケールの補間の結果として計算されたＯパラメータの０．５３を示すために注釈されること以外は、例えば米国特許第８，０６７，０７０号明細書の図５に示すプロットにおいて、Ｏパラメータは、上記式の分子及び分母を見い出すための、ＦＴＩＲ振幅対波数プロットの物理的分析から測定されうる。Ｏパラメータは、また、デジタル波数対吸光度データから測定されうる。
【０２０８】
米国特許第８，０６７，０７０号明細書では、請求されるＯパラメータ範囲が優れた不活性化皮膜を提供すると主張する。驚くべきことに、本発明者は、米国特許第８，０６７，０７０号明細書において請求された範囲外のＯパラメータが、米国特許第８，０６７，０７０号明細書において得られるものよりも更に良好な結果を提供することができることを発見した。あるいは、図１〜５の実施形態においては、Ｏパラメータは、０．１〜０．３９、又は０．１５〜０．３７、又は０．１７〜０．３５の値を有する。
【０２０９】
任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は減衰全反射（ＡＴＲ）によって測定される０．７未満のＮパラメータを示し、以下のように測定される。
【数２】
2018535974.tif 000009
【０２１０】
Ｎパラメータもまた米国特許第８，０６７，０７０号明細書に記載されており、２つの特定波数（これら波数のどちらも範囲ではない）における強度が使用されること以外はＯパラメータと同様に測定される。米国特許第８，０６７，０７０号明細書は、０．７〜１．６のＮパラメータを有する不活性化層を請求する。同じく、本発明者は、上述のように、０．７を下回るＮパラメータを有するｐＨ保護皮膜又は層３４を用いてより良好な皮膜を作製した。あるいは、Ｎパラメータは、少なくとも０．３、又は０．４〜０．６、又は少なくとも０．５３の値を有する。
【０２１１】
ＳｉwＯxＣy又はその均等のＳｉＯxＣyの保護皮膜又は層は、それがｐＨ保護皮膜又は層３４としても機能するかどうかに関わらず、疎水性層としての有用性も有し得る。適した疎水性皮膜又は層及びそれらの用途、特性、及び使用については米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されている。本発明の任意の実施形態では、どちらの種類の皮膜又は層の特性も有する二重機能の保護／疎水性皮膜又は層を設けることができる。
【０２１２】
滑性皮膜又は層
図面を参照すると、薬剤パッケージ２１０の内部表面１６のなどのプラスチック基板上、例えばその壁１５上に、滑性皮膜又は層２８７を作製する方法が示されている。容器１４を、ＰＥＣＶＤを用いた上記被覆方法で被覆する場合、被覆方法は幾つかの工程を含む。開端、閉端、及び内部表面を有する容器１４が提供される。少なくとも１つのガス状反応物が容器１４内に導入される。プラズマは、容器１４の内部表面上に反応物の反応生成物、すなわち皮膜を形成するのに有効な条件下で容器１４内に形成される。
【０２１３】
この方法を実施するのに適した装置及び一般的な条件は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載され、これは参照により完全に本明細書に援用される。
【０２１４】
本方法は、有機ケイ素化合物前駆体、任意選択的に酸化ガス（例えばＯ２）、及び不活性ガスを含むガスを、基板表面の近傍に供給することを含む。不活性ガスは、任意選択的に、希ガス、例えばアルゴン、ヘリウム、クリプトン、キセノン、ネオン、又はこれらの不活性ガスの２つ以上の組合せである。プラズマは、プラスチック基板に隣接してプラズマ形成エネルギーを提供することによって、ガス中に生成される。その結果、滑性皮膜又は層２８７が、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）によって基板表面１６等上に形成される。任意選択的に、プラズマ形成エネルギーは、第１の段階において第１のエネルギーレベルで第１のパルスとして印加され、その後、第２の段階において第１のエネルギーレベルより低い第２のエネルギーレベルで更に処理される。任意選択的に、第２の段階は第２のパルスとして適用される。
【０２１５】
例えば、滑性皮膜が調製される場合：任意選択的に１〜６の標準体積、任意選択的に２〜４の標準体積、任意選択的に６以下の標準体積、任意選択的に２．５以下の標準体積、任意選択的に１．５以下の標準体積、任意選択的に１．２５以下の標準体積の前駆体；１〜１００の標準体積、任意選択的に５〜１００の標準体積、任意選択的に１０〜７０の標準体積のキャリアガス；０．１〜２の標準体積、任意選択的に０．２〜１．５の標準体積、任意選択的に０．２〜１の標準体積、任意選択的に０．５〜１．５の標準体積、任意選択的に０．８〜１．２の標準体積の酸化剤の標準体積比を有する、ガス反応物又はプロセスガスを用いることができる。
プラズマ形成エネルギーの第１の段階
【０２１６】
任意の実施形態において、プラズマは、マイクロ波エネルギー又はＲＦエネルギーで任意選択的に生成され得る。プラズマは、任意選択的に、好ましくは１０ｋＨｚ〜３００ＭＨｚ未満の周波数、より好ましくは１〜５０ＭＨｚ、更により好ましくは１０〜１５ＭＨｚ、最も好ましくは１３．５６ＭＨｚの無線周波数で電力供給される電極を用いて、生成することができる。
【０２１７】
任意の実施形態において、第１のパルスエネルギーは、例えば、２１〜１００ワット、あるいは２５〜７５ワット、あるいは４０〜６０ワットである。
【０２１８】
任意の実施形態において、第１のパルスにつき、プラズマ容積に対する電極電力の比は、任意選択的に５Ｗ／ｍｌ以上、好ましくは６Ｗ／ｍｌ〜１５０Ｗ／ｍｌ、より好ましくは７Ｗ／ｍｌ〜１００Ｗ／ｍｌ、最も好ましくは７Ｗ／ｍｌ〜２０Ｗ／ｍｌである。
【０２１９】
任意の実施形態において、第１のパルスは、任意選択的に、０．１〜５秒、あるいは０．５〜３秒、あるいは０．７５〜１．５秒の間、印加することができる。第１の位相エネルギーレベルは、任意選択的に、少なくとも２つのパルスで印加することができる。第２のパルスは、第１のパルスよりも低いエネルギーレベルにある。さらなる選択肢として、第１の位相エネルギーレベルは、任意選択的に、少なくとも３つのパルスで印加することができる。第３のパルスは、第２のパルスよりも低いエネルギーレベルであってもよい。
【０２２０】
プラズマ形成エネルギーの第２の段階
任意の実施形態において、第２の段階のエネルギーレベルは、任意選択的に０．１〜２５ワット、あるいは１〜１０ワット、あるいは２〜５ワットとすることができる。
【０２２１】
第１の段階と第２の段階の関係
任意の実施形態において、プラズマ形成エネルギーは、任意選択的に、第１の段階において第１のエネルギーレベルで第１のパルスとして印加され、その後、第２の段階において第２のエネルギーレベルで更に処理される。
【０２２２】
滑性プロファイル
滑性皮膜は、解放力（Ｆｉ）と滑動力（Ｆｍ）との間の差を減少させる一貫したプランジャ力を任意選択的に提供する。これら２つの力は、滑性皮膜の有効性のための重要な性能指標である。ＦｉとＦｍに関し、低いが低すぎない値を持つことが望ましい。低すぎるＦｉでは、これは低すぎるレベルの抵抗（極端にはゼロである）を意味するが、早期の／意図しない流れが発生する可能性があり、これは、プレフィルドシリンジの内容物の、意図しない早期の、又は制御されない排出につながる。
【０２２３】
更に有利なＦｉ及びＦｍ値は、実施例の表に見い出すことができる。上記の範囲よりも低いＦｉ値及びＦｍ値を達成することができる。そのような低い値を有する皮膜も、本発明に包含されると考えられる。
【０２２４】
解放力及び滑動力は、特に自動インジェクタなどの自動化デバイスでは、デバイスの保管寿命全体にわたって重要である。解放力及び／又は滑動力の変化は、自動インジェクタの失火につながる。
【０２２５】
本発明による滑性皮膜で被覆された容器（例えば、シリンジバレル及び／又はプランジャ）は、非被覆の容器よりも低いＦｉ及び／又はＦｍ（例えば、Ｆｉ及び／又はＦｍの測定によって決定される）を意味する、より高い滑性を有する。それらはまた、外部表面において、本明細書に記載のＳｉＯx皮膜で被覆された容器よりも高い滑性を有する。
【０２２６】
本発明の別の態様は、単環式シロキサン、単環式シラザン、多環式シロキサン、多環式シラザン、又はこれらの２つ以上の任意の組合せを含む供給ガスから、ＰＥＣＶＤによって堆積された滑性層又は皮膜である。皮膜は、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化した炭素の原子濃度を有することができ、これは、供給ガスの原子式における炭素の原子濃度よりも大きい。
【０２２７】
任意選択的に、炭素の原子濃度が、滑性皮膜が作製されたときの有機ケイ素化合物前駆体における炭素の原子濃度に対して、１〜８０原子百分率（欧州特許第２２５１４５５号明細書の実施例１５のＸＰＳ条件を計算し、これに基づいた場合）、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５０原子百分率、あるいは３５〜４５原子百分率、あるいは３７〜４１原子百分率だけ増加する。
【０２２８】
本発明のさらなる態様は、単環式シロキサン、単環式シラザン、多環式シロキサン、多環式シラザン、又はこれらの２つ以上の任意の組合せを含む供給ガスから、ＰＥＣＶＤによって堆積された滑性層又は皮膜である。皮膜は、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化したケイ素の原子濃度を有することができ、これは、供給ガスの原子式におけるケイ素の原子濃度よりも小さい。欧州特許第２２５１４５５号明細書の実施例１５を参照。
【０２２９】
任意選択的に、ケイ素の原子濃度が、１〜８０原子百分率（欧州特許第２２５１４５５号明細書の実施例１５のＸＰＳ条件を計算し、これに基づいた場合）、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５５原子百分率、あるいは４０〜５０原子百分率、あるいは４２〜４６原子百分率だけ減少する。
【０２３０】
滑性皮膜は、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）により決定した場合、１．２５〜１．６５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．３５〜１．５５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４４〜１．４８ｇ／ｃｍ3の密度を有しうる。
【０２３１】
他のタイプの滑性皮膜又は層２８７もまた、例示された実施形態で説明したプラズマ印加ＳｉＯxＣyＨz皮膜又は層の代替物として企図される。１つの例はフッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）皮膜であり、もう１つは架橋フッ素化ポリマー、例えばパーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）、又はポリシロキサン皮膜、例えば、架橋シリコーンオイルである。
【０２３２】
フッ素化ポリマー皮膜は、例えばフッ素化前駆体を使用して、流体受容内部表面の上又はその近傍で前駆体を化学的に修飾することによって、適用することができる。
【０２３３】
任意選択的に、前駆体は、二量体テトラフルオロパラキシリレン；ジフルオロカルベン；モノマーテトラフルオロエチレン；式Ｆ2Ｃ＝ＣＦ（ＣＦ2）xＦ（式中、ｘは１〜１００、任意選択的に２〜５０、任意選択的に２〜２０、任意選択的に２〜１０である）を有するオリゴマーテトラフルオロエチレン；クロロジフルオロ酢酸ナトリウム；クロロジフルオロメタン；ブロモジフルオロメタン；ヘキサフルオロプロピレンオキシド；１Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ−パーフルオロデシルアクリレート（ＦＤＡ）；アルカン部分が１〜６個の炭素原子を有するブロモフルオロアルカン；アルカン部分が１〜６個の炭素原子を有するヨードフルオロアルカン；又はこれらのうちの任意の２つ以上の組合せを含む。
【０２３４】
フッ素化ポリマーは、任意選択的に少なくとも０．０１マイクロメートル〜最大１００マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．０５マイクロメートル〜最大９０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大８０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大７０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大６０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大５０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大４０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大３０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大２０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１５マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１２マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大８マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大６マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大４マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大２マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．９マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．８マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．７マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．６マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．５マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大５マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大４マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大３マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大２マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大１マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に約１０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に約２マイクロメートルの厚さである。
【０２３５】
フッ素化ポリマーは、任意選択的に、蒸着、例えば化学蒸着によって適用することができる。任意選択的に、フッ素化ポリマーは、二量体テトラフルオロパラキシリレンの化学蒸着によって適用することができる。好適なフッ素化ポリマーの例は、ポリテトラフルオロパラキシリレンである。任意選択的に、フッ素化ポリマーは、実質的にポリテトラフルオロパラキシリレンからなる。
【０２３６】
任意選択的に、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、ポリテトラフルオロエチレンを含む。任意選択的に、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、実質的にポリテトラフルオロエチレンからなる。
【０２３７】
例えば、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、流体受容内部表面上又はその近傍で前駆体を化学的に修飾することによって適用し、流体受容内部表面上にフッ素化ポリマー皮膜又は層を生成することができる。任意選択的に、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、化学蒸着によって適用される。一例として、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、加熱ワイヤ化学蒸着（ＨＷＣＶＤ）によって適用することができる。別の例では、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）によって適用することができる。任意の実施形態において、適切な皮膜を施すための混合プロセス又は他のプロセスも企図される。
【０２３８】
フッ素化ポリマー皮膜を適用するのに適したＨＷＣＶＤプロセスの別の例は、Ｈｉｌｔｏｎ  Ｇ．Ｐｒｙｃｅ  Ｌｅｗｉｓ、Ｎｅｅｔａ  Ｐ．Ｂａｎｓａｌ、Ａｌｅｋｓａｎｄｒ  Ｊ．Ｗｈｉｔｅ、Ｅｒｉｋ  Ｓ．Ｈａｎｄｙ、ＨＷＣＶＤ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃａｌｅ−ｕｐ、ＴＨＩＮ  ＳＯＬＩＤ  ＦＩＬＭＳ  ５１７（２００９）３５５１〜３５５４；及び２０１２年１月５日公開の米国特許出願公開第２０１２／０００３４９７Ａ１号明細書に記載されており、フッ素化ポリマー皮膜及びそれらの用途の説明のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
【０２３９】
任意選択的に、任意の実施形態において、前駆体は、パリレンＮ又はポリ（パラキシリレン）；パリレンＣ又はポリ（２−クロロパラキシリレン）；パリレンＤ又はポリ（２，５−ジクロロパラキシリレン）；パリレンＨＴ（登録商標）又はポリ（テトラフルオロパラキシリレン）、又はこれらの二量体、又はこれらの２つ以上の組合せを含む。パリレンは、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．によって説明され、例えば、Ｌｏｎｎｙ  Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ、Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ  Ｓｙｒｉｎｇｅｓ：Ｔｈｅ  Ｐａｒｙｌｅｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ｗｗｗ．ｏｎｇｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ｃｏｍ、ｐｐ．４４−４５（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｆｕｒｎｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２）で議論されるように、基板に適用することができる。この段落で言及された文書は、ここに参照として援用される。
【０２４０】
架橋ペルフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）又はポリシロキサン皮膜２８７は、例えば、液体パーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）又はポリシロキサンを表面に塗布し、その後それをエネルギー源に曝露することにより処理することによって適用することができる。任意の追加の工程は、潤滑剤の適用前に、表面をエネルギー源、具体的には大気圧でイオン化ガスプラズマに曝すことを含む。これらの方法の結果として、潤滑剤は、表面からの移動に抵抗し、それによりブレークアウト力及び摺動摩擦力を減少させ、このように潤滑されたプレフィルドシリンジの内容物への潤滑剤の導入を減少させる。
【０２４１】
潤滑剤は、当該技術分野において知られている多数の方法のいずれかによって対象の表面に適用することができる。例として、適切な適用方法には、スプレー、噴霧、スピンキャスティング、塗布、浸漬、ワイピング、タンブリング、及び超音波が含まれる。潤滑剤を適用する方法は限定されない。潤滑剤は、フルオロケミカル化合物又はポリシロキサン系化合物であってもよい。
【０２４２】
エネルギー源は、イオン化ガスプラズマとすることができる。ガスは、例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴン、及びクリプトンを含む希ガスであってもよい。あるいは、ガスは、例えば空気、酸素、二酸化炭素、一酸化炭素及び水蒸気を含む酸化性ガスであってもよい。更に別の代替では、ガスは、例えば、窒素及び水素を含む非酸化性ガスであってもよい。これらのガスの任意の混合物も使用することができる。
【０２４３】
イオン化ガスプラズマが生成される正確なパラメータは重要でない。これらのパラメータは、例えば、その中でプラズマが生成されるガス、電極の幾何学的形状、電源の周波数、処理される表面の寸法を含む要因に基づいて選択される。処理時間は、約０．００１秒〜約１０分の範囲であり、加えて約０．００１秒〜約５分の範囲であり、更に約０．０１秒〜約１分の範囲である。周波数は、約６０ヘルツ〜約２．６ギガヘルツの範囲であり、加えて約１キロヘルツ〜約１００キロヘルツの範囲であり、更に約３キロヘルツ〜約１０キロヘルツの範囲である。電力設定は、例えば、約１０キロワット以下であってもよい。
【０２４４】
潤滑剤で被覆された表面はまた、又は代わりに、潤滑剤を処理するのに必要なエネルギーを提供する電離放射線に曝露され得る。電離放射線源は、ガンマ線又は電子線放射線であり得る。典型的には、市販のガンマ線照射処理システムは、コバルト６０をガンマ線源として使用するが、セシウム１３７又は他のガンマ線源も使用することができる。市販の電子ビーム放射システムは、電子銃組立品を使用して電源から電子を生成し、電子を加速し、電子をビームに集束させる。この電子ビームは、次に、処理される材料に向けられる。潤滑剤で被覆された表面は、約０．１メガラド〜約２０メガラドの範囲、加えて約０．５メガラド〜約１５メガラドの範囲、更に約１メガラド〜約１０メガラドの範囲の電離放射線量に曝露されてもよい。
【０２４５】
上記プロセス及び得られる滑性皮膜又は層２８７に関する上記の及びさらなる詳細は、米国特許出願公開第２００４／０２３１９２６Ａ１号明細書（Ｓａｋｈｒａｎｉら）に開示され、これは、参照により本明細書に援用される。
【０２４６】
滑性皮膜若しくは層又は疎水性皮膜若しくは層は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載のように適用することができる。
【０２４７】
段階的複合層（Ｇｒａｄｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｌａｙｅｒ）
バリア皮膜又は層３０及び隣接するｐＨ保護皮膜又は層３４に関してここで考えられる別の方法は、任意の２つ以上の隣接ＰＥＣＶＤ層の段階的複合体、例えば、図１に示すように、バリア皮膜又は層３０及びｐＨ保護皮膜又は層３４及び／又は滑性皮膜又は層２８７の段階的複合体である。段階的複合物は、それらの間に中間組成物の遷移又は界面を有する別個のｐＨ保護皮膜又は層３４及び／又はバリア皮膜又は層３０、又は、それらの間に中間組成物の中間にある明確な（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ）ｐＨ保護皮膜又は層３４を有する別個の保護及び／又は疎水性層及びＳｉＯx、又は、バリア皮膜又は層３０及び／又は疎水性皮膜又は層から、ｐＨ保護皮膜又は層３４又は滑性皮膜又は層２８７に、皮膜セット２８５への法線方向に連続的に又は段階的に変化させる１つの皮膜又は層とされうる。
【０２４８】
段階的複合物の段階はどの方向にも進むことができる。例えば、バリア皮膜又は層３０は、内部表面１６、又はタイコート皮膜若しくは層８３８などの基板に直接塗布することができ、内部表面１６から離れたｐＨ保護皮膜又は層３４まで累進することができる。任意選択的に、更に、疎水性皮膜又は層、又は滑性皮膜又は層２８７などの別の種類の皮膜又は層まで累進することができる。累進的タイコート皮膜又は層８３８は、ある組成物の層が別の組成物の層に比べて基板に接着するのにより好適である場合に特に企図される。この場合、より良好に接着する組成物は、例えば、基板に直接塗布することができる。段階的タイコート皮膜又は層のより遠い部分は、隣接する段階的タイコート皮膜又は層の部分に比べて基板とあまり融和しないものとなりうることが考えられる。これは、いずれの箇所においてもタイコート皮膜又は層は特性が徐々に変化しうるため、タイコート皮膜又は層のほぼ同じ深さの隣接する部分はほぼ同一の組成物を有し、実質的に異なる深さの物理的により広く分離した部分はより多種多様な特性を有しうることが理由である。また、より劣るバリアを形成する、より離れたタイコート皮膜又は層部分が、バリアによって妨げられるか遮断されることを意図した物質で汚染されることを防止するため、基板への又は基板からの物質の移動に対するより良好なバリアを形成するタイコート皮膜又は層部分を基板に直接設けることができると考えられる。
【０２４９】
塗布された皮膜又は層は、段階的とされる代わりに、任意選択的に、１つの層と次の層との間における組成物の大きな勾配なしで明確な遷移を有することができる。そのような皮膜又は層は、例えば、層を形成するためのガスを非プラズマ状態における定常状態流として提供し、その後、皮膜又は層を基板上に形成するために短時間のプラズマ放電によりシステムを励起することによって作製することができる。次の皮膜又は層が塗布される場合、前の皮膜又は層用のガスは除去され、次の皮膜又は層用のガスがプラズマを励起する前に定常状態で適用され、再度、基板又はその最も離れた前の皮膜又は層の表面に、存在する場合、界面におけるわずかな徐々の遷移を有して別の層を形成する。
【０２５０】
一実施形態は、基板上に疎水性ｐＨ保護皮膜又は層３４を形成するのに有効な条件下で実施することができる。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４の疎水性は、気体反応物中のＯ２対有機ケイ素化合物前駆体の比を設定することにより、及び／又はプラズマを発生させるために使用される電力を設定することにより調整することができる。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、非被覆面より低いぬれ張力、任意選択的に２０〜７２ダイン／ｃｍ、任意選択的に３０〜６０ダイン／ｃｍ、任意選択的に３０〜４０ダイン／ｃｍ、任意選択的に３４ダイン／ｃｍのぬれ張力を有し得る。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は非被覆面より疎水性が高くてもよい。
【０２５１】
ＰＥＣＶＤ皮膜又は層を形成するためのＰＥＣＶＤ装置
特にタイコート皮膜若しくは層８３８、バリア皮膜若しくは層３０、又はｐＨ保護皮膜若しくは層３４を含む、本明細書に記載のＰＥＣＶＤ皮膜又は層のいずれかを塗布するのに適したＰＥＣＶＤ装置、システム、及び前駆体物質は、ＰＣＴ出願国際公開第２０１４０８５３４８Ａ２号パンフレット、又は米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されており、この特許は参照により援用される。
【０２５２】
これらの条件の概要を、このような容器の製造に適合された容器処理システムを示す図６〜図８に記載する。本発明の目的に適したＰＥＣＶＤ装置又は被覆台６０は、容器支持体５０と、プローブ１０８によって画定された内側電極と、任意選択的に略円筒状の外側電極１６０と、電源１６２とを含む。内側電極１０８は、ＰＥＣＶＤ処理中に容器１４の内腔内に少なくとも部分的に配置され、外側電極１６０は、ＰＥＣＶＤ処理中に容器１４の内腔の外側に配置される。容器支持体５０上に配置された予めキャップが嵌められた組立品１２は、任意選択的に真空チャンバとすることができるプラズマ反応チャンバを画定する容器１４を有する。任意選択的に、真空源９８、反応ガス源１４４、ガス供給（プローブ１０８）、又はこれらの２つ以上の組合せを供給することができる。
【０２５３】
本発明の任意の実施形態では、ＰＥＣＶＤ装置は、容器１４上、特に内腔を画定する略円筒状の内面（例えば、４〜１５ｍｍの範囲の直径を有するが、これらの限界は重要ではない）を有するその壁上に、１つ以上の皮膜のＰＥＣＶＤセットを適用することが企図される。
【０２５４】
ＰＥＣＶＤ装置は、大気圧ＰＥＣＶＤのために使用することができ、この場合、予めキャップが嵌められた組立品１２によって画定されるプラズマ反応チャンバは真空チャンバとして機能する必要はない。
【０２５５】
図６〜図８を参照すると、容器支持体５０は、ガスを、開口部８２上に配置された予めキャップが嵌められた組立品１２内にガスを運ぶためのガス入口ポート１０４を含む。ガス入口ポート１０４は、例えば、少なくとも１つのＯリング１０６、又は直列の２つのＯリング、又は直列の３つのＯリングによって提供される摺動封止を有することができ、これは、プローブ１０８がガス入口ポート１０４を通して挿入される場合、円筒状のプローブ１０８に対して配置され得る。プローブ１０８は、その遠位端１１０でガス送達口まで延びるガス入口導管とすることができる。図示された実施形態の遠位端１１０は、１つ以上のＰＥＣＶＤ反応物及び他の前駆体供給物又はプロセスガスを提供するために、予めキャップが嵌められた組立品１２内に適切な深さで挿入され得る。プローブ１０８によって画定された内側電極は、内腔内に延在し、略円筒状の内面と同軸かつ（任意選択的に）半径方向に１０．２〜６．９ｍｍ離間した端部又は遠位部１１０を含む外面を有する。内側電極１０８は、ガス状ＰＥＣＶＤ前駆体を内腔に導入するための少なくとも１つの出口、例えば、任意選択的に１つ以上の穿孔又は送達口１１０を有する、供給材料を供給するための内部通路又はガス送達口１１０を有する。電磁エネルギーは、略円筒状の内面上に所望の平均厚さを有するプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）ガスバリア皮膜を形成するのに有効な条件下で、外側電極１６０に印加することができる。
【０２５６】
図８は、例えば、図示された全ての実施形態で使用可能な被覆台６０の付加的な任意選択的な詳細を示す。被覆台６０はまた、その真空ライン５７６内に、圧力センサ１５２につながるメイン真空バルブ５７４を有することもできる。手動バイパスバルブ５７８をバイパスライン５８０に設けることができる。ベントバルブ５８２は、ベント４０４における流れを制御する。
【０２５７】
ＰＥＣＶＤガス又は前駆体源１４４からの流れは、主反応物供給ライン５８６を通る流れを調節する主反応物ガスバルブ５８４によって制御することができる。ガス源１４４の１つの成分は、前駆体を含む有機ケイ素液体リザーバ５８８であってもよい。リザーバ５８８の内容物は、任意選択的に所望の流量を提供するための適切な長さで提供され得る、有機ケイ素毛細管ライン５９０を通して引き出すことができる。有機ケイ素蒸気の流れは、有機ケイ素遮断バルブ５９２によって制御することができる。液体リザーバ５８８のヘッドスペース６１４には、大気圧（及びその中の変動）に依存しない反復可能な有機ケイ素液体供給を確立するため、圧力ライン６１８によって、ヘッドスペース６１４に接続された加圧空気などの圧力源６１６から、例えば、０〜１５ｐｓｉ（０〜７８ｃｍＨｇ）の範囲の圧力を加えることができる。リザーバ５８８は封止することができ、（ヘッドスペース６１４からの加圧ガスではない）純粋な有機ケイ素液体のみが毛細管５９０を通って流れることを確実にするため、毛細管接続部６２０はリザーバ５８８の底部にあってもよい。有機ケイ素液体を蒸発させて有機ケイ素蒸気を発生させることが必要又は望ましい場合、有機ケイ素液体は、任意選択的に周囲温度より高い温度で加熱することができる。この加熱を達成するために、装置は、有利には、前駆体リザーバの出口からシリンジへのガス入口に可能な限り近くへの加熱送達ラインを含むことができる。予熱は、例えばＯＭＣＴＳを供給する場合に、有用であり得る。
【０２５８】
酸化剤ガスは、マスフローコントローラ５９８によって制御され、酸化剤遮断バルブ６００を備えた酸化剤ガス供給ライン５９６を介して、酸化剤ガスタンク５９４から供給され得る。
【０２５９】
任意選択的に、任意の実施形態において、他の前駆体、酸化剤及び／又は６０２などの希釈ガスリザーバを設けて、必要に応じて特定の堆積プロセスのために追加の材料を供給することができる。６０２などの各リザーバは、適切な供給ライン６０４及び遮断バルブ６０６を有し得る。
【０２６０】
特に図６を参照すると、処理台６０は、処理中に予めキャップが嵌められた組立品１２内にプラズマを生成するための電界を提供するために高周波電源１６２によって供給される外側電極１６０を含み得る。この実施形態では、プローブ１０８は電気的に導電性であり、接地することができ、したがって、予めキャップが嵌められた組立品１２内に対向電極を提供することができる。あるいは、任意の実施形態において、外側電極１６０を接地することができ、プローブ１０８を電源１６２に直接接続することができる。
【０２６１】
図６〜図８の実施形態では、外側電極１６０は、図６及び図７に示すように略円筒状であってもよく、略Ｕ字形の細長いチャネルであってもよい。図示された各実施形態は、予めキャップが嵌められた組立品１２の周りに近接して配置された１６４及び１６６などの１つ以上の側壁と、任意選択的に上端１６８とを有することができる。
【０２６２】
任意選択的に、任意の実施形態において、外側電極（１６０）は、有孔材料、例えば金属ワイヤメッシュ材料で作ることができる。あるいは、外側電極（１６０）は、金属円筒などの連続的な材料（例えば、穿孔されたもの、織られたもの、編まれたもの、又はフェルト化されたものでないことを意味する）で作ることができる。
【０２６３】
任意選択的に、任意の実施形態において、内側電極（１０８）は内腔（１８）内に軸方向に延びる。
【０２６４】
選択的に、任意の実施形態において、ワークピース（１２）の表面（１６）のプラズマ改質は、化学蒸着、任意選択的にプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）を含む。
【０２６５】
前述したように、内側電極（１０８）は、任意選択的に、ガス状材料を内腔（１８）に供給するための材料供給チューブ（１０４）として二重の役割を果たすことができる。任意選択的に、任意の実施形態において、材料供給チューブ（１０４）は、内腔（１８）内に配置された壁を有する。
【０２６６】
任意選択的に、任意の実施形態において、壁は、ガス材料を内腔（１８）に通すための穿孔を有する。
【０２６７】
任意選択的に、このシステムによりさらなる工程を行うことができる。例えば、被覆容器を、製剤４０を流体供給装置から被覆容器の内腔に入れる流体充填装置に搬送することができる。
【０２６８】
別の例では、充填された容器を、クロージャ、例えば、プランジャ又はクロージャをクロージャ供給装置から取り、それらを被覆容器の内腔に配置するクロージャ取り付け装置に搬送することができる。
【０２６９】
ＳｉＯxバリア皮膜又は層３０を形成するための反応条件は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されており、この特許は参照により援用される。
【０２７０】
タイコート又は層（接着皮膜又は層とも呼ぶ）は、例えば、前駆体としてテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）又はヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）を流量０．５〜１０ｓｃｃｍ、好ましくは１〜５ｓｃｃｍ；酸素流量０．２５〜５ｓｃｃｍ、好ましくは０．５〜２．５ｓｃｃｍ；及びアルゴン流量１〜１２０ｓｃｃｍ、好ましくは１ｍＬシリンジではこの範囲の上部、５ｍｌバイアルではこの範囲の下部で用いて、作製することができる。ＰＥＣＶＤ中の容器内の全圧は、０．０１〜１０トル、好ましくは０．１〜１．５トルとすることができる。印加される電力レベルは、５〜１００ワット、好ましくは１ｍＬシリンジではこの範囲の上部、５ｍｌバイアルではこの範囲の下部とすることができる。堆積時間（即ち、ＲＦ電源の「投入」時間）は０．１〜１０秒、好ましくは１〜３秒である。電源サイクルを任意選択的に、電源投入時に、２秒などの短時間で０ワットから全出力に直線的に上昇させる又は漸次増加させることができ、それによりプラズマの均一性を改善することができる。しかし、一定時間での出力の直線的上昇は任意選択的である。
【０２７１】
本明細書に記載のｐＨ保護皮膜又は層３４皮膜又は層は、多くの異なる方法で塗布することができる。一例では、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載の低圧ＰＥＣＶＤ法を使用することができる。別の例では、低圧ＰＥＣＶＤを使用する代わりに、大気圧ＰＥＣＶＤを用いてｐＨ保護皮膜又は層３４を堆積させることができる。別の例では、皮膜を単に蒸発させ、保護されるＳｉＯx層上に堆積させることができる。別の例では、皮膜を、保護されるＳｉＯx層上にスパッタリングすることができる。更に別の例では、ｐＨ保護皮膜又は層３４を、ＳｉＯx層のリンス又は洗浄に使用される液体媒体から塗布することができる。
【０２７２】
薬剤パッケージ
図１、図２及び図１５〜図１７により最も広く示される薬剤パッケージ２１０は、任意の実施形態において企図される。
【０２７３】
図１〜図５、図１０、及び図１９〜図３２は、内腔１８を囲む壁１５、内腔１８内の製剤４０、及び容器皮膜セット２８５を含む、幾つかの例示的な薬剤パッケージ又は他の容器２１０を示す。製剤４０は内腔１８に収容されている。任意選択的に、実施形態のいずれかに関して、製剤４０は、５〜６、任意選択的に６〜７、任意選択的に７〜８、任意選択的に８〜９、任意選択的に６．５〜７．５、任意選択的に７．５〜８．５、任意選択的に８．５〜９のｐＨを有する水性流体である。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、製剤４０をバリア皮膜２８８から隔離するのに有効である。任意選択的に、５〜９のｐＨを有する水性製剤４０が直接接触した場合のｐＨ保護皮膜又は層３４の浸食速度は、５〜９のｐＨを有する水性製剤４０が直接接触した場合のバリア皮膜２８８の浸食速度より低い。任意選択的に、図１〜図５の実施形態のいずれかに関して、薬剤パッケージ２１０の保管寿命は、薬剤パッケージ２１０が組み立てられた後、少なくとも１年、あるいは少なくとも２年であってもよい。
【０２７４】
任意選択的に、実施形態のいずれかに関して、保管寿命は、３℃で、あるいは４℃以上で、あるいは２０℃以上で、あるいは２３℃で、あるいは４０℃で測定される。
【０２７５】
図９を参照すると、シリンジとして具現化される薬剤パッケージ２１０は任意選択的に、バレル１４に挿入されるプランジャとして具現化されるクロージャ３６と、プランジャロッド３８とを含む。プランジャ３６は任意選択的に、少なくともバレル内部表面１６と接触する表面に滑性皮膜又は層２８７を備える。プランジャ上の滑性皮膜又は層２８７は、保管中の「付着摩擦（ｓｔｉｃｋｔｉｏｎ）」を防止し、プランジャを前進させるときのプランジャ先端部とバレルとの摩擦を低下させ続けるのに適切な位置にあり、ＣＶＤにより塗布されると、従来のシリコンオイル（ｓｉｌｉｃｏｎ  ｏｉｌ）皮膜又は層と比較して、プランジャ先端部がバレルに及ぼす力による変位を受け難いと考えられ、独立した液滴の場合よりも均一に均一な皮膜として塗布される。
【０２７６】
プレフィルド薬剤パッケージ２１０中の眼科用薬剤製剤が提供される。プレフィルド薬剤パッケージ２１０は、内腔１８を有する容器１４と、内腔１８内の硝子体内注入に適した眼科用薬剤の液体製剤４０と、内腔１８内に配置されたクロージャ３６、例えば、クロージャ又はプランジャ、とを含む。
【０２７７】
容器１４は、例えば、シリンジバレル、カートリッジ、又はバイアルであり得る。容器１４は、内腔１８の少なくとも一部を囲む内部表面１６と、外部表面２１６と、壁１５の内部表面１６及び外部表面２１６の少なくとも一方上の皮膜セット２８５とを有する熱可塑性の壁１５を有する。皮膜セット２８５は、タイコート皮膜又は層８３８、バリア皮膜又は層３０、及び任意選択的にｐＨ保護皮膜又は層３４を含み得る。
【０２７８】
タイコート皮膜又は層８３８は、内部表面１６又は外部表面２１６上に形成することができる。これはＳｉＯxＣyＨz組成物（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を有する。タイコート皮膜又は層８３８は、壁１５に面する対向面８４０と、壁１５と反対の方向に面する反対面８４２とを有する。
【０２７９】
バリア皮膜又は層３０は、ＳｉＯx組成物（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）を有する。バリア皮膜又は層３０は、タイコート皮膜又は層８３８の反対面８４２に面する対向面２２２と、タイコート皮膜又は層８３８と反対の方向に面する反対面２１６とを有する。
【０２８０】
ｐＨ保護皮膜又は層３４は、ＳｉＯxＣyＨz組成物（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を有する。ｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、バリア皮膜又は層３０の反対面２１６に面する対向面２２６と、バリア皮膜又は層３０と反対の方向に面する反対面２２４とを有する。
【０２８１】
クロージャ３６、例えばプランジャ又はストッパが内腔１８内に配置される。これは、液体製剤４０に面する前面３５を有する。
【０２８２】
任意選択的に、任意の実施形態において、０．２ｍｌ〜１０ｍｌ、あるいは０．２〜１．５ｍｌ、あるいは０．５ｍｌ〜１．０ｍｌ、あるいは０．５ｍｌ、１．０ｍｌ、３ｍｌ又は５ｍｌの公称最大充填用量を有するプレフィルド薬剤パッケージ２１０が提供される。
【０２８３】
任意選択的に、任意の実施形態において、クロージャ３６の前面３５は、フルオロポリマー表面、任意選択的に成形フルオロポリマー表面、又はフルオロポリマー皮膜若しくは層、例えば、積層フルオロポリマーフィルム又はフルオロポリマー皮膜、を有する。
【０２８４】
任意選択的に、任意の実施形態において、硝子体内注射に適した眼科用薬剤は、ＶＥＧＦ阻害薬を含む。
【０２８５】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＶＥＧＦ阻害薬は、抗ＶＥＧＦ抗体又はそのような抗体の抗原結合フラグメントを含む。
【０２８６】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＶＥＧＦ阻害薬は、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブ、又はこれらの２種以上の組合せ、任意選択的にラニビズマブ、を含む。
【０２８７】
任意選択的に、任意の実施形態において、硝子体内注射に適した眼科用薬剤の液体製剤４０の濃度は、１ｍｌの液体製剤４０あたり１〜１００ｍｇの薬物活性剤（ｍｇ／ｍｌ）、あるいは２〜７５ｍｇ／ｍｌ、あるいは３〜５０ｍｇ／ｍｌ、あるいは５〜３０ｍｇ／ｍｌ、あるいは６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌである。
【０２８８】
任意選択的に、任意の実施形態において、硝子体内注射に適した眼科用薬剤の液体製剤４０は、６ｍｇ／ｍＬ、あるいは１０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブを含む。
【０２８９】
任意選択的に、任意の実施形態において、硝子体内注射に適した眼科用薬剤は：約５〜約７の範囲の液体製剤４０のｐＨを提供するのに有効な量の緩衝液；０．００５〜０．０２％ｍｇ／ｍＬの完全製剤、あるいは０．００７〜０．０１８％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．００８〜０．０１５％ｍｇの完全製剤、あるいは０．００９〜０．０１２％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．００９〜０．０１１％ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤、あるいは０．０１％ｍｇ／ｍＬの完全製剤の非イオン性界面活性剤；及び注射用水を更に含む。
【０２９０】
任意選択的に、任意の実施形態において、硝子体内注射に適した眼科用薬剤は、注射用水中、６ｍｇ／ｍＬ、あるいは１０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブ；１００ｍｇ／ｍＬのα，α−トレハロース二水和物、１．９８ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジン；及び０．１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０を含む。
【０２９１】
任意選択的に、任意の実施形態において、５℃の温度、あるいは２５℃の温度で測定して、少なくとも６ヶ月、あるいは少なくとも１２ヶ月、あるいは少なくとも１８ヶ月、あるいは２４ヶ月の保管寿命を有する。
【０２９２】
任意選択的に、任意の実施形態において、プレフィルド薬剤パッケージ２１０の製品接触表面上にシリコーンオイルを有しない。
【０２９３】
任意選択的に、任意の実施形態において、プレフィルド薬剤パッケージ２１０の製品接触表面上に焼付シリコーンを有しない。
【０２９４】
任意選択的に、任意の実施形態において、容器１４としてのバレルと、クロージャ３６としてのプランジャとを含む、薬剤パッケージ２１０としてのシリンジであって、シリンジはプランジャを内腔１８内で前進させるために１０Ｎ以下のプランジャ摺動力を有する。
【０２９５】
任意選択的に、任意の実施形態において、容器１４としてのバレルと、クロージャ３６としてのプランジャとを含む、薬剤パッケージ２１０としてのシリンジであって、シリンジは内腔１８内でのプランジャの移動を開始させるために１０Ｎ以下のブレークアウト力を有する。
【０２９６】
任意選択的に、任意の実施形態において、硝子体内注射に適した眼科用薬剤は、プレフィルドシリンジの充填時、あるいはプレフィルドシリンジを４〜８℃で３ヶ月間保管した後、あるいはプレフィルドシリンジを２５℃、相対湿度６０％で３ヶ月間保存した後、あるいはプレフィルドシリンジを４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月保存した後に、２０１５年１１月１日に効力を有するＵＳＰ７８９若しくは２０１５年１１月１日に効力を有するＰｈ．Ｅｕｒ５．７．１のいずれか、又はその両方の、眼科用溶液中の粒子状物質の粒子数基準に合致する。
【０２９７】
任意選択的に、任意の実施形態において、熱可塑性の壁１５は、ポリオレフィン、例えば、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、若しくはポリプロピレン；ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート；ポリカーボネート；又はこれらのうちいずれか２つ以上の任意の組合せ若しくはコポリマー、任意選択的に、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）樹脂を含む。
【０２９８】
任意選択的に、任意の実施形態において、タイコート皮膜又は層８３８は、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、５〜２００ｎｍ（ナノメートル）、あるいは５〜１００ｎｍ、あるいは５〜５０ｎｍ、あるいは約３８ｎｍの厚さのＳｉＯxＣyＨzを含む。
【０２９９】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxのバリア皮膜又は層３０は、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、２〜１０００ｎｍ、あるいは４ｎｍ〜５００ｎｍ、あるいは１０〜２００ｎｍ、あるいは２０〜２００ｎｍ、あるいは３０〜１００ｎｍ、あるいは約５５ｎｍの厚さである。
【０３００】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、約１０〜１０００ｎｍ、あるいは２０〜８００ｎｍ、あるいは５０〜６００ｎｍ、あるいは１００〜５００ｎｍ、透過型電子顕微鏡法で測定した場合、２００ｎｍ〜４００ｎｍ、あるいは２５０ｎｍ〜３５０ｎｍ、あるいは約２７０ｎｍ、あるいは約５７０ｎｍの厚さを有する。
【０３０１】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４に関して、存在する場合、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１〜約２であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約１．５であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳにより測定した場合、約２〜約５である。
【０３０２】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４に関して、存在する場合、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．１であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約１であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳにより測定した場合、約２〜約５である。
【０３０３】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）により決定した場合、１．２５〜１．６５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．３５〜１．５５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ3、あるいは１．４４〜１．４８ｇ／ｃｍ3の密度を有する。
【０３０４】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、約５〜約９、あるいは約６〜約８、あるいは約６．４〜約７．８の（ＡＦＭによって測定された）ＲＭＳ表面粗さ値を有する。
【０３０５】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、約４〜約６、あるいは約４．６〜約５．８の、ＡＦＭによって測定された、ｐＨ保護皮膜又は層３４のＲａ表面粗さ値を有する。
【０３０６】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、約７０〜約１６０、あるいは約８４〜約１４２、あるいは約９０〜約１３０の、ＡＦＭによって測定された、ｐＨ保護皮膜又は層３４のＲｍａｘ表面粗さ値を有する。
【０３０７】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、ＡＳＴＭ  Ｄ７３３４−０８「前進接触角測定による皮膜、基板及び顔料の表面濡れ性に関する標準的技法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ，  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ｂｙ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｎｇｌｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）」に準拠して、ｐＨ保護面上の水滴のゴニオメーター角度測定により測定した場合、９０°〜１１０°、あるいは８０°〜１２０°、あるいは７０°〜１３０°の（蒸留水との）接触角を有する。
【０３０８】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護皮膜又は層３４は、存在する場合、通常、約１０００〜１０４０ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、通常、約１０６０〜約１１００ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との間において０．７５を超え１．７まで、あるいは０．９〜１．５、あるいは１．１〜１．３の比率を有するＦＴＩＲ吸光度スペクトルを有する。
【０３０９】
任意選択的に、任意の実施形態において、ＳｉＯxＣyＨzのｐＨ保護被覆又は層３４は、存在する場合、注射用水で希釈され、濃縮硝酸でｐＨ８に調整され、０．２ｗｔ．％ポリソルベート８０界面活性剤を含有する（ＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤４０のない状態、４０℃で測定した）、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液によるケイ素溶解速度１７０ｐｐｂ／日未満を有する。
【０３１０】
任意選択的に、任意の実施形態において、先の請求項のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ２１０は、フルオロポリマーで被覆されたクロージャ前面３５を備えた０．５ｍＬ又は１ｍＬ体積容量のＣＯＰシリンジを含む。
【０３１１】
任意選択的に、任意の実施形態において、容器１４は、前面分注開口部２６及び背面開口部３２を有するシリンジバレルであり、クロージャ３６は、前面分注開口部２６に向かって容器１４内で軸方向に摺動可能なプランジャである。
【０３１２】
任意選択的に、任意の実施形態において、プランジャは、スリーブ１２０、第１のキャビティ１２２、及び第２のキャビティ１２４を含む。スリーブ１２０は、前面分注開口部２６に面する前端と、背面開口部３２に面する後端とを有し、第１のキャビティ１２２はスリーブ１２０内にあり、第２のキャビティ１２４は第１のキャビティ１２２から軸方向に離間し、連通してスリーブ１２０内にあり、インサート１２６は、第１のキャビティ１２２内に最初に配置され、第１のキャビティ１２２から第２のキャビティ１２４まで軸方向に変位するように構成され、インサート１２６は任意選択的に部分的に略球形の形状であり、インサート１２６はインサート１２６に隣接するスリーブ１２０の少なくとも一部を、バレルに対し半径方向外側に押圧する第１の付勢力を提供するように構成され、及び、インサート１２６が第２のキャビティ１２４にあるときに、任意選択的にスリーブ１２０をバレルから離間させる、第１の付勢力よりも小さい、第２のそのような付勢力を提供するように構成される。
【０３１３】
図１９〜図２２は、本発明の実施形態による二位置プランジャ組立品３１０として具現化されたクロージャ３６を示す。任意選択的に、任意の実施形態において、クロージャは、前面分注開口部に向かって軸方向に摺動可能な、容器１４内の軸方向に伸張可能なプランジャ３６であって、クロージャ３６は：側壁１５及び前面分注開口部２６に面する前面３５を有し、側壁１５は、クロージャ３６をストレージモードから分注モードに変換する軸方向伸張を受けるように適合された伸縮ゾーン１５４を備え、伸張により、側壁１５の少なくとも一部の外側プロファイルが減少し、したがってクロージャ３６を分注モードにおいて収縮状態へと縮める、任意選択的に熱可塑性エラストマで作製された、エラストマスリーブ１２０を含む。
【０３１４】
プランジャ組立品３１０は、様々な異なる形状及びサイズを有することができる。例えば、図示の実施形態によれば、プランジャ組立品３１０は、約７９ミリメートルの長さであってもよい。プランジャ組立品３１０は、コンバーチブルプランジャ３１２及びプランジャロッド３１４を含む。プランジャロッド３１４は、内部シャフト３１６及び外部シャフト３１８を含んでもよい。内部シャフト３１６は、遠位端３２０と、近位端３２２と、係止タブ３２４とを含む。特定の実施形態によれば、内部シャフト３１６の遠位端３２０は、プランジャ組立品３１０の使用中に、例えば、ユーザの親指などによって、ユーザに押される、アクチュエータ３２６を形成するように構成することができる。外部シャフト３１８は、第１の端部３２８、第２の端部３３０、第１の凹部３３２、第２の凹部３３４、及び内側部３３６を含んでもよい。特定の実施形態によれば、第１の端部３２８は、コンバーチブルプランジャ３１２とのねじ係合のために構成することができる。例えば、示されるように、第１の端部３２８は、コンバーチブルプランジャ３１２の雌ねじ３４０とかみ合うように構成された雄ねじ３３８を含んでもよい。
【０３１５】
内部シャフト３１６の少なくとも一部は、外部シャフト３１８の内側部３３６に沿って摺動可能に変位するように構成される。更に、係止タブ３２４は、内部シャフト３１６の少なくとも一部から突出していてもよい。図示の実施形態では、係止タブ３２４は、外部シャフト３１８の内側部３３６に沿った内部シャフト３１６の変位の方向及びタイミングを制御するのを補助し得るテーパ面３２５を有する。例えば、少なくとも図２０は、外部シャフト３１８に対して第１の位置にある内部シャフト３１６を示し、係止タブ３２４は、外部シャフト３１８の第１の凹部３３２の少なくとも一部内に突出している。係止タブ３３２のテーパ面３２５の向きによって、アクチュエータ３２６に十分な力が加えられたとき、係止タブ３２５が第１の凹部３３２から第２の凹部３３４に移動されるときに、係止タブ３２４が少なくとも一時的に内側部分３２６に挿入され得るように、係止タブ３３２を少なくとも一時的に圧縮又はサイズ変形することができる。しかしながら、十分な力が存在しない場合、係止タブ３３２は第１の凹部３３２内に留まり、それによって内部シャフト３１６を第１の位置に維持することができる。
【０３１６】
係止タブ３２４が第１の凹部３３２から第２の凹部３３４まで移動する距離、したがって第１の位置から第２の位置に移動するときに内部シャフト３１６が外部シャフト３１８に対して移動する距離は、異なるプランジャ組立品毎に異なり得る。例えば、特定の実施形態によれば、内部シャフト３１６は、約３〜５ミリメートル変位し得る。更に、図２０及び図２３に示すように、特定の実施形態によれば、内部シャフト３１６の近位端３２２は、内部シャフト３１６が第１の位置にあるときに、外部シャフト３１８の内側部３３６に収容されてもされなくてもよい。
【０３１７】
更に、係止タブ３２４のテーパ面３２５の向き及びサイズは、係止タブ３２４に、外部シャフト３１８の第２の端部３３０の一般的な方向にある内側部３３６内に係止タブ３２４が引き込まれるのを防止するために十分な幅を提供し得る。したがって、係止タブ３２４が第２の凹部３３４にあり、したがって内部シャフト３１６が第２の位置にあるとき、係止タブ３２４のテーパ面３２５の向き及びサイズは、係止タブ３２４に、係止タブ３２４が第１の凹部３３２に引き戻されるのを防止するために十分な幅を提供し得る。
【０３１８】
少なくとも図２０〜図２２に示すように、コンバーチブルプランジャ３１２は、バレル３５６（例えばシリンジ）の内部領域３５４に収容されるように構成される。内部領域３５４は、バレル３５６の側壁３５８によって一般的に画定され、側壁３５８は、内面３６０を有する。更に、内部領域３５４は、コンバーチブルプランジャ３１２とバレル３５６の近位端３６１との間の領域３５９を含有する製品を含み得る。
【０３１９】
特定の実施形態によれば、図２１に最も良く示されるように、コンバーチブルプランジャ３１２は、インサート１２６、スリーブ１２０、及びコネクタ本体３４５を含む。コネクタ本体３４５は、例えば、オーバー成形、プラスチック溶接、接着剤、及び／又は他の接続の中でも、ねじ、ボルト、ピン、クランプなどの他の機械的ファスナーの使用などを介して、スリーブ１２０に動作可能に接続されてもよい。前述したように、コネクタ本体３４５は、例えば、コネクタ本体３４５の雌ねじ３４０と外部シャフト３１８の雄ねじ３３８とのねじ係合などによって、外部シャフト３１８に接続されるように構成されてもよい。更に、特定の実施形態によれば、コネクタ本体３４５は、例えば、他の材料の中でも、ポリエチレン又はポリプロピレンなどの比較的固い及び／又は剛性の材料から成形されてもよい。
【０３２０】
スリーブ１２０は、第１のキャビティ１２２及び第２のキャビティ１２４を提供するように構成されてもよい。更に、第１及び第２のキャビティ３４８、３５０は、互いに連通しており、インサート１２６の可動挿入を受けるように構成されている。用語「第１のキャビティ」及び「第２のキャビティ」は、物理的に異なる区画（例えば、図２１に示すような中断、遷移領域、それらの間の膜又は幾何学的変化を有する）、あるいは代替的に、インサートを、区画内の第１の位置（例えば、「第１のキャビティ」）に、次いで同じ区画内の第２の位置（例えば、「第２のキャビティ」）に保持するのを容易にするために適合された単一の区画であって、第１のキャビティと第２のキャビティとの間に中断、遷移領域、膜又は幾何学的変化を有しない区画、を意味する。
【０３２１】
スリーブ１２０の外側部３４６は、ノーズコーン３９２（一般的にシリンジ内容物に面している）と、側壁３９０（一般的にバレル３５６の側壁３５８に面している）とを含む。用語「ノーズコーン」３９２は、コンバーチブルプランジャ３１２のシリンジ内容物に面する表面を意味し、任意の適切な幾何学的形状（例えば、丸みを帯びた、円錐状、平坦、等）であり得る。スリーブ１２０の側壁３９０は、好ましくは第１のキャビティ１２２の少なくとも一部に略隣接し及び／又は並んだ、少なくとも１つのリブ３５２を含むストレージ封止部３５１を含む。例えば、少なくとも図２１に示すように、ストレージ封止部３５１の単一のリブ３５２は、第１のキャビティ１２２に略隣接し、及び／又は並んでいる。しかしながら、第１のキャビティ１２２と並ぶ及び／又は隣接するストレージ封止部３５１のリブ３５２の数は変化してもよい。更に、特定の実施形態によれば、ストレージ封止部３５１のリブ３５２は、第２のキャビティ１２４に隣接して及び／又は並んで位置していなくてもよい。スリーブ１２０は、他の材料の中でも、良好なガスバリア性を有する熱硬化性ゴム（例えば、ブチルゴム）又は熱可塑性エラストマから構成されてもよい。ストレージ封止部３５１の目的は、コンバーチブルプランジャ３１２が「ストレージモード」にあるときにＣＣＩ及び任意選択的に１つ以上のガス（例えば酸素）に対するバリアを提供することであり、例えば、プレフィルドシリンジの内容物がストレージ内にある場合、使用前にそれを封止することである。ガスバリアは、製品の所望の保管寿命の間にシリンジ内に収容された製品を劣化させる可能性のあるガスの侵入を効果的に防止すべきである。ガスバリアはまた、好ましくはシリンジの製品収容領域３５９内にとどまるガスの排出を効果的に防止すべきである。プランジャがストレージモードにあるとき、ストレージ封止部３５１が任意選択的にバリアを提供する特定のガスは、シリンジ内に収容された製品に依存して変化し得る。任意選択的に（任意の実施形態において）、ガスバリアは酸素バリアである。コンバーチブルプランジャ３１２が、ストレージモードから分注モードに変換されると、ストレージ封止部３５１によって最初に提供された封止は、減少するか、完全に（すなわち、ストレージ封止部３５１がもはやバレル３５６の側壁３５８に物理的に接触しないように）除去される。
【０３２２】
インサート１２６はまた、インサートがスリーブ１２０に対してより低い、類似の、又はより高い剛性を有することを可能にする製品を含む、様々な異なる製品から構成されてもよい。好ましくは、任意の実施形態において、インサートは、スリーブよりも高い剛性を有する。更に、インサート１２６は、様々な形状を有し、第１及び第２のキャビティ３４８、３５０の少なくとも１つを占めるように一般的に構成されてもよい。図２０〜図２２に示す実施形態によれば、インサート１２６は、ほぼ球形の形状を有する。代替的なインサートの実施形態及び形状を以下に開示する。
【０３２３】
スリーブ１２０、及び特にストレージ封止部３５１のリブ３５２、並びにインサート１２６は、図２２に示すように、リブ３５２をバレル３５６の側壁３５８に押し付ける力を提供するように構成される。このようにストレージ封止部のリブ３５２を側壁３５８に圧縮することにより、コンバーチブルプランジャ３１２と側壁３５８との間に「ストレージモード」での圧縮封止などの封止が提供され、これによりバレル３５６に含有される注射製品の無菌性及び／又は完全性が保護される。典型的な圧縮は、例えば、コンバーチブルプランジャ３１２が圧縮されてバレル３５６内に封止を形成する場合、リブ３５２及び／又はスリーブ１２０の全体幅又は直径の１０％未満であり、任意選択的に９％未満であり、任意選択的に８％未満であり、任意選択的に７％未満であり、任意選択的に６％未満であり、任意選択的に５％未満であり、任意選択的に４％未満であり、任意選択的に３％未満であり、任意選択的に２％未満であり、任意選択的に３％〜７％であり、任意選択的に３％〜６％であり、任意選択的に４％〜６％であり、任意選択的に４．５％〜５．５％であり、任意選択的に４．５％〜５．５％であり、任意選択的に約４．８％である。圧縮は、プランジャ及びシリンジバレルの幾何学的公差だけでなく、プランジャの材料特性（例えば、ゴムのデュロメータ）にも依存する。任意選択的に、ストレージ封止部３５１の付加的なリブ３５２が含まれてもよく、これは、封止の完全性を増加させ、及び／又はプランジャ３１２とバレル３５６の側壁３５８との間の別個の封止を形成し得る。
【０３２４】
特定の実施形態によれば、スリーブ１２０及びインサート１２６は、プランジャ３１２がバレル３５６内にあり、インサート１２６が第１のキャビティ１２２内にあるとき、インサート１２６が第１のキャビティ１２２のサイズに縮小することを防止する、又は縮小を最小限に抑えるようにサイズ形成される。このような第１のキャビティ１２２のサイズの縮小を最小限に抑える、又は防止することにより、第１のキャビティ１２２に略隣接した及び／又は並んだストレージ封止部３５１のリブ３５２のサイズが、リブ３５２とバレル３５６の側壁３５８との係合により縮小する程度を最小限に抑え得る。そのような実施形態によれば、リブ３５２は、第１のキャビティ１２２内のインサート３４４の支持によって、リブ３５２が、スリーブ１２０と側壁３５８との間で圧縮されて、プランジャ３１２のストレージモードのための圧縮封止を形成するのに十分な大きさであるようにサイズ形成される。更に、特定の実施形態によれば、インサート１２６は、プランジャ３１２がバレル３５６内のストレージモード中に封止を形成するために使用されているときに、リブ３５２及び／又はスリーブ１２０がスリーブ１２０の全幅の２０％未満に圧縮されるように、リブ３５２及び／又はスリーブ１２０の圧縮を制限するように構成されてもよい。任意選択的に、リブ３５２及び／又はスリーブ１２０は、プランジャ３１２が圧縮されてバレル３５６内に封止を形成する場合、リブ３５２及び／又はスリーブ１２０の全体幅又は直径の１０％未満、任意選択的に９％未満、任意選択的に８％未満、任意選択的に７％未満、任意選択的に６％未満、任意選択的に５％未満、任意選択的に４％未満、任意選択的に３％未満、任意選択的に２％未満、任意選択的に３％〜７％、任意選択的に３％〜６％、任意選択的に４％〜６％、任意選択的に４．５％〜５．５％、任意選択的に４．５％〜５．５％、任意選択的に約４．８％、圧縮される。
【０３２５】
あるいは、他の実施形態によれば、インサート１２６は、リブ３５２を側壁３５８に押し付け又は力を加えて、プランジャ３１２のストレージモード中に圧縮封止を形成するのに十分な支持を提供するように、第１のキャビティ１２２及びストレージ封止部３５１のリブ３５２を拡張してサイズ形成されてもよい。
【０３２６】
プランジャ３１２は、プランジャ３１２が外部シャフト３１８に接続される前又は後にバレル３５６内に配置されてもよい。バレル３５６の製品収容領域３５９内などのシリンジバレル内の注射製品がバレル３５６から分注されるとき、前述したように、ユーザはアクチュエータ２６を押し下げて、内部シャフト３１６を第１の位置から第２の位置に変位させてもよい。図１９〜図２２に示す実施形態では、内部シャフト３１６が第２の位置に変位すると、内部シャフト３１６の近位端３２２は、外部シャフト３１８の第１の端部２８を出てプランジャ３１２に入ることができる。係止タブ３２４が第２の凹部３３４へ移動すると、内部シャフト３１６は、インサート１２６を第１のキャビティ１２２から第２のキャビティ１２４に押し込むことができる。
【０３２７】
インサート１２６が第２のキャビティ１２４内にある状態で、インサート１２６がストレージ封止部３５１のリブ３５２に提供／作用していた支持及び／又は力は、低減及び／又は除去される。したがって、そのような状況下では、リブ３５２によってバレル３５６の側壁３５８に対して以前に加えられた力も、少なくとも低減されるか、又は好ましくは除去される（すなわち、プランジャ３１２が「分注モード」にあるとき、封止部３５１のリブ３５２とバレル３５６の側壁３５８とは接触していない）。更に、特定の実施形態によれば、リブ３５２は、スリーブ１２０の第２のキャビティ１２４に略隣接していなくてもよく、及び／又は並んでいなくてもよく、その結果、第２のキャビティ１２４内のインサート１２６の存在は、側壁３５８に対し、異なるリブ３５２を支持しない、又は押し付けない。したがって、側壁３５８に対してリブ３５２が及ぼしてきた力が、インサート１２６の第２のキャビティ１２４への移動によって除去又は低減されることで、プランジャ３１２をバレル３５６に沿って変位させるのに要した力は、インサート１２６を第１のキャビティ１２２内に残すのに要したであろう力よりも小さい。したがって、プランジャ３１２によって側壁３５８に及ぼされた力は調整され、プランジャ３１２が注射製品の分注のために変位する場合、より具体的に低減される。更に、力の減少の程度は、注入製品の粘度及び／又は針ゲージによって発生する背圧に対抗して注射製品がシリンジから前方に完全に押し出され得るような程度である。第２のキャビティ１２４内のインサート１２６及び第２の位置における内部シャフト３１６によって、プランジャ組立品３１０は、製品収容領域のサイズを縮小するように、変位し、それによりバレル３５６から注射製品を分注することができる。
【０３２８】
更に、特定の実施形態によれば、プランジャ３１２は、第１のキャビティ１２２がインサート１２６によって占有されていないときに、リブ３５２がバレル３５６の側壁３５８との接触をそれでもなお維持するように、任意選択的に構成されてもよい。更に、そのような条件下では、リブ３５２は、注射製品の投与／分注中にプランジャ組立品３１０が変位するときに、注射製品をバレル３５６から取り外すのを補助する、ワイパー面を提供するように構成されてもよい。
【０３２９】
任意選択的に、スリーブ１２０の外側部３４６は、好ましくは、スリーブ１２０の側壁３９０上に、任意選択的にノーズコーン３９２に隣接して、又は遠位に、又はそうでなければ近くに、液体封止部３５３を含んでもよい。液体封止部３５３は、液体封止部３５３の少なくとも１つのリブ３５５を含む。液体封止部３５３の目的は、プランジャ３１２が上記のようなストレージモードにあるときと、プランジャが「分注モード」に移行したとき、すなわち、シリンジの内容物を分注するためのプランジャの前進を容易にするため、ストレージ封止部３５１がバレル壁３５８に対する圧縮力を減少させるか又は止めるときと、の両方において液密封止を提供することである。任意選択的に、液体封止部３５３は、ＣＣＩを提供することもできる。好ましくは、ストレージ封止部３５１と液体封止部３５３とを分離する谷部３５７がある。
【０３３０】
選択的に、任意の実施形態において、容器１４は、前面分注開口部２６及び背面開口部３２を有するシリンジバレルであり、クロージャ３６は、前面分注開口部２６に向かって軸方向に摺動可能な軸方向に延びるプランジャであり、クロージャ３６が：ストレージ直径１３６を有するストレージ封止部１３２と、ストレージ封止部１３２から軸方向に離間し、ストレージ直径１３６より小さい分注直径１３８を有する分注封止部１３４とを有する、軸方向に延びる中心コア１３０；及び中心コア１３０を包囲し、シールリング１４０が中心コア１３０と壁１５との間のストレージ封止力で圧縮される第１の位置をストレージ封止部１３２に有し、シールリング１４０がストレージ封止力よりも小さい分注封止力で壁１５に対して圧縮されるか、又はシールリング１４０が壁１５から離間している第２の位置を分注封止部１３４に有する、シールリング１４０を含む。
【０３３１】
図２５〜図２７には、本発明の一態様にしたがって構成されたプランジャ組立品４２０を含むシリンジ４１０の例示的な一実施形態が示される。シリンジ４１０は、一般的に従来の構造のものであり、中心長手軸Ａを有する中空バレル４１２を含む。バレルは内面４１４を有し、内部に注射液４１６を保持するように構成される。針４１８は、バレルの遠位端に配置され、バレルと流体連通している。プランジャ組立品４２０は、その遠位部が、バレルの近位部に配置され、そこでシリンジは使用の準備ができた状態である。そのために、プランジャ組立品が作動され、例えば遠位方向に押し込まれると、針４１８を通ってバレル内の注射液が押し出される。
【０３３２】
プランジャ組立品４２０は、基本的に、プランジャロッド４２２及びコンバーチブルプランジャ４２４を備える。コンバーチブルプランジャ４２４は、保管中に、効果的に封止し、バレルの内容物の保管寿命を維持するために、プレフィルドシリンジ又はカートリッジバレルの側壁の内面に対して十分な圧縮力を提供するように構成された構成部品のサブ組立品を構成する。本発明のコンバーチブルプランジャなどのコンバーチブルプランジャが、保管中に、効果的に封止し、バレルの内容物の保管寿命を維持するのに適した容器封止完全性（ＣＣＩ）を提供する場合、コンバーチブルプランジャ（又は少なくともその外部表面の一部）は、代替的には、拡張状態又はストレージモードにあることを特徴とし得る。拡張状態又はストレージモードは、例えば、プランジャのシリンジバレル接触面の少なくとも一部の拡張された外径又はプロファイル、及び／又はプランジャが、それが配置されるシリンジバレルの内壁に及ぼす垂直力の産物であり得る。コンバーチブルプランジャ（又は少なくともその外部表面の一部）は、代替的に、収縮状態又は分注モードを特徴とするものに縮小可能であり、バレルの側壁に対する圧縮力が低減され、ユーザがより容易にバレル内のプランジャを前進させ、それによりシリンジ又はカートリッジの内容物を分注することが可能となる。収縮状態又は分注モードは、例えば、プランジャのシリンジバレル接触面の少なくとも一部の縮小された外径（拡張状態の外径に対して）及び／又はプランジャによって加えられるシリンジバレルの内壁に対する垂直力の産物であり得る。したがって、一態様では、本発明は、バレル４１２の中心軸Ａと同軸の長手方向軸を有する中心コア１３０と、ストレージ封止部１３２と、分注封止部１３４とを備えるコンバーチブルプランジャである。ストレージ封止部及び液体封止部はそれぞれ、それぞれ略円筒状の外部表面を有する。本明細書で使用される場合、「略円筒状の」外部表面は、液体封止部の他の円筒状形状に対する、（例えば、リブ、谷などによる）幾何学的形状の小さな中断又は変化を含んでもよい。詳細に後述するように、ストレージ封止部の略円筒状の外部表面は、ストレージ封止部が拡張状態にあるときにシリンジバレルの内壁と係合するための１つ以上の環状リブ又は外向きに突出する表面を含む。拡張された状態は、液体封止に対して長手方向軸Ａに沿ったストレージ封止部の相対的な動きによって、収縮した状態に縮小可能であり、その逆もまた同様である。本明細書で使用される場合、「拡張状態」及び「収縮状態」は、比較寸法測定値（例えば、拡張状態は、収縮状態よりも広い）及び／又はプランジャの内方圧縮に対する比較耐性（「拡張状態」は内方圧力に対しより耐性が高く、「収縮状態」は内方圧力に対しより耐性が低い）及び／又はプランジャの外部表面の少なくとも一部によって加えられる外向きの径方向比較圧力（「拡張状態」におけるプランジャの外部表面は、より大きい外向きの径方向圧力を加え、「収縮状態」におけるプランジャの外部表面は、より小さい外向きの径方向圧力を加える）を意味し得る。
【０３３３】
コンバーチブルプランジャ４２４は、プランジャロッド４２２の遠位端に取り付けられている。プランジャロッドは、シリンジのバレルの中心軸Ａと同軸に延びる中心長手軸を有する細長い部材である。プランジャロッドの遠位端は、ロッドの遠位端から外側に延び、軸Ａの中心に位置するねじ付き突起４２６（図４２Ａ）の形態である。ねじ付き突起４２６は、プランジャロッド４２２の遠位端にコンバーチブルプランジャを取り付けるために、コンバーチブルプランジャ４２４の近位端の嵌合するねじ孔又は穴４２８に螺合されるように構成される。プランジャロッド４２２の近位端は、シリンジから液体４１８を排出するためにユーザによって押されるように構成された、拡大フランジ付ヘッド４３０（図４１）の形態である。
【０３３４】
コンバーチブルプランジャ４２０は、２つのモードで動作するように構成される。１つのモードは、プランジャのストレージ封止部１３２がプランジャの中心コアの第１の部分とシリンジのバレルの内壁との間で圧縮され、それらの間に気密で液密な界面を形成する、「係合」位置にある図４１及び図４２Ａに示すような封止モードである。もう１つのモードは、プランジャ組立品がバレル内で摺動して、ストレージ封止部がもはやバレルの内壁と係合しなくなるときに、ストレージ封止部が中心コア上の異なる部分、例えば「解放」位置に移動する滑動モードである。しかしながら、滑動モードでは、プランジャの液体封止部は、バレルの内壁と摺動係合して、その間に液密界面を形成する。更に、液体封止部の固有の滑性のため、バレル内のプランジャの摺動を容易にするためにシリンジ内で液体又は他の流動性潤滑剤を使用する必要はない。この特徴は、プランジャの摺動を容易にする流動性潤滑剤の使用は、潤滑剤がシリンジ又はプランジャからその液体に解離した場合に注射液を汚染するという効果があり得るため、従来技術に対して有意な利点を構成する。
【０３３５】
ここで図２６〜図２７を参照すると、分注封止部１３４は、プランジャの中心コア１３０の遠位端に取り付けられ、ストレージ封止部１３２は、液体封止部の近位に配置されることが分かる。ストレージ封止部１３２は、中心コアの一部に取り付けられた少なくとも１つのリングの形態であり、プランジャ組立品が図４１及び図４２Ａに示すような係合位置にあるときに、ストレージ封止部１３２の少なくとも１つのリングは、シリンジのバレル４１２の内壁４１４との、上述した液密かつ気密な界面を形成するように構成される。したがって、プランジャ組立品がその位置にあるとき、ストレージ封止部はシリンジにＣＣＩを提供する。図４１に示す例示的な実施形態では、ストレージ封止部は、円形断面のシールリング１４０を担持する。様々な断面形状の他の単一のリングは、ストレージ封止部を形成するために提供され得る。実際に、様々な断面形状の複数のリングは、ストレージ封止部を形成するために提供され得る。例えば、任意選択的に、Ｏリングは複数のリブ又はローブを有し、例えば、４２個のリブ付き又は４３個のリブ付きＯ−リングが企図される。ストレージ封止部のこれらの代替的な実施形態の幾つかについては後で説明する。
【０３３６】
コンバーチブルプランジャ４２４の中心コア１３０は、その遠位端に円筒形状の取付け突起４４０を有する細長い部材である。突起４４０は、任意の適切な形状とすることができる。示される例示的な実施形態では、これは半球状である。突起４４０は、中心コア１３０の遠位端に分注封止部１３４を取り付けるための手段として機能する。フランジ４４２は、突起４４２のすぐ近位に、中心コアから半径方向外側に突出している。環状の凹部４４４が、フランジ４４２のすぐ近位の中心コアに設けられている。凹部４４４は、プランジャ組立品４２４がストレージモード、すなわち図２５に示される状態にあるときに、少なくとも１つのリング１４０を「保持」位置に受けて保持するように構成される。そのために、凹部４４４は、好ましくは、リング１４０の断面形状と嵌合する形状である。
【０３３７】
リング１４０は、弾性材料、又は熱硬化性ゴム（例えばブチルゴム）、熱可塑性エラストマ（ＴＰＥ）、液状シリコーンゴム及びフルオロ液状シリコーンゴムを含むがこれらに限定されない１以上の弾性材料で形成される。凹部４４４の位置における中心コア１３０の直径は、リング１４０の通常の内径よりも大きい。したがって、リング１４０が凹部４４４内に配置されるとき、リング１４０は、その通常の外径（すなわち、その「収縮」状態）から「拡張」状態まで伸張される。その拡張状態では、リングの外周の最も外側の部分は、バレルの内面４１４と緊密に係合し、それにより、それらの間に前述の気密かつ液密な界面を形成する。当業者に理解されるように、リング１４０がバレルの内面と係合すると、結果として「付着摩擦（ｓｔｉｃｋｔｉｏｎ）」が生じ得る。このように、本発明のコンバーチブルプランジャは、リング４２８が中心コア１３０に対して動くことを可能にし、プランジャ組立品が前述の滑動モードで動作する解放位置に移動することを可能にするように構成される。そのモードにあるとき、リング１４０は収縮状態であり、リングの外径はバレルの壁４１２の内部表面４１４の内径より小さくなり、リングはその内部表面に係合せず、したがって、バレル内へのプランジャ組立品の摺動運動を妨害しない。
【０３３８】
Ｏリング１４０が（環状の凹部４４４内に保持される）係合位置から（環状の凹部４４４から移動する）解放位置まで移動することを可能にするために、中心コア１３０は環状の凹部４４４にすぐ隣接して位置する円錐状テーパセクション４４６を有する。円錐状テーパセクション４４６の近位端は、環状の凹部４４４の内径よりも小さい外径を有する円筒状セクション４４８で終わっている。かくして、プランジャ組立品４２０が押圧されて、バレル４１２内の図２６の矢印によって示される遠位方向に移動すると、Ｏリングとバレルの内壁との間の摩擦係合は、中心コア１３０が遠位方向に移動する間に、バレル内のその長手方向位置でＯリングを保持する傾向にある。したがって、Ｏリング１４０と中心コアとの間の軸方向の相対運動が生じる。この相対的な軸方向の移動により、Ｏリング１４０がその保持位置から凹部４４４を出て、Ｏリングが中心コアに対して図２６の矢印４５０の方向に近位方向に摺動し、その結果、Ｏ−リング半径方向に最も外側の表面は、もはやバレルの内面４１４と係合しなくなる。このように、プランジャ組立品４２０は、最小限の力でバレルから滑らかに摺動することができる。プランジャ組立品の継続的な押し込みは、最終的に、Ｏリングを中心コア１３０の遠位端を形成する突出フランジ４５２の下面と係合させる。
【０３３９】
上述のように、プランジャ組立品が滑動モードにあるとき、分注封止部１３４は、バレルの内面４１４と摺動係合して、それらの間に良好な液密界面を生じる。そのために、分注封止部１３４は、基本的に、内壁４１４の滑性よりも高い滑性を有する外部表面部を有するエラストマ本体又はヘッド４５４を含む。第１の表面部分は、ヘッド４５４の外部表面全体の周りに延びるフィルム４５６の形態であってもよい。フィルムは、約４１００マイクロメートル（μｍ）未満、任意選択的に４２５〜５０μｍ未満の、任意選択的な厚さを有してもよい。他の皮膜の中でも、例えば、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレンパーフルオロエチレンプロピレン（ＥＦＥＰ）、エチレンクロロトリフルオロエチレン（ＥＣＴＦＥ）、ポリクロロトリフルオロエテン（ＰＣＴＦＥ）、パーフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）を含む、不活性フルオロポリマーなどの様々な異なる材料をフィルムに使用することができる。任意選択的に、ＣＰＴフルオロポリマーを使用することができる。ＣＰＴはＤａｉｋｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ．から市販されている改質パーフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）であり、一般にＰＣＴＦＥ側鎖を重合中にＰＦＡ主鎖に加え、それによって標準ＰＦＡのガス及び／又は液体バリア特性を高める。任意選択的に、ヘッド４５４の外部表面は、樹脂と混合してフィルム、型又はキャップに押出成形できる、Ｄａｉｋｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から市販されているＤＥＭＮＵＭなどのパーフルオロポリエーテルオイルで形成された剛性キャップ（図示せず）の形態であってもよい。更に、特定の実施形態によれば、フィルム皮膜に使用される材料は、膨張フルオロポリマーでなくてもよい。更に、特定の実施形態によれば、液体封止部を構成するプランジャの基礎部分へのフィルム又はキャップの接着性を改善し、及び／又は液体封止部とバレルの側壁との間の摩擦を低減させる添加剤などの添加剤を、フィルム又はキャップのための材料に加えてもよい。更に、特定の実施形態によれば、例えばコロナ処理などの接着促進皮膜又はプロセスを使用することができる。幾つかの用途では、異なる材料を共押出ししてフィルムを形成することが望ましい場合がある。例えば、同時押出フィルムの組合せは、他の組合せの中でも、Ａｃｌａｒを有する環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、Ａｃｌａｒを有するポリエチレン（ＰＥ）、及びＰＥを有するＦＥＰを含み得る。
【０３４０】
任意選択的に、フィルム材料が型内に挿入された後、プランジャ材料が型内に注入される。したがって、最終製品において、プランジャの液体封止部は、プランジャコアと、プランジャコアの先端に配置されたポリマーヘッドと、ヘッドを覆うフィルムとを含み得る。代替的に、その上にフィルムが配置されていない、高硬度の、滑らかなＴＰＥ材料を、液体封止部として使用することができる。
【０３４１】
フィルム４５６を使用して液体封止部の滑性外面を提供する場合、フィルムは様々な方法でヘッド４５４に固定することができる。例えば、図２７に示すように、フィルムのシート４５６をヘッド４５４の周りに巻き付けることができ、その結果、そのエッジと隣接するフィルムのシートの部分４５８は、図２６〜図２７に示すように、ヘッド４５４の凹部４６０内に配置される。凹部４６０は、突起４４０の形状と嵌合する形状である。したがって、突起４４０が凹部に挿入されて、ヘッド４５４が中心コア１３０の先端に取り付けられると、フィルム４５６のエッジ部４５８がその中に捕捉される。ヘッド４５４を中心コア１３０に固定するには、圧入、圧縮リブ、又はヘッドを中心コアに固定するための他の適当な手段を用いて、フィルムのエッジ部をその間に捕捉することによって達成することができる。
【０３４２】
図２３及び図２４は、プランジャ組立品３１０の代替的な実施形態を示しており、特に、代替的なクロージャ３６は、側壁１５及び前面分注開口部２６に面した前面３５を有する、任意選択的に熱可塑性エラストマで作られた、エラストマスリーブ１２０として構成され、側壁１５は、クロージャ３６をストレージモードから分注モードに変換するために軸方向伸張を受けるように適合された伸縮ゾーン１５４を含み、伸張により、側壁１５の少なくとも一部の外側プロファイルが減少し、したがってクロージャ３６は分注モードにおいて収縮状態へと縮小する。
【０３４３】
クロージャ３６は、インサート３６２と、コネクタ本体３６３と、スリーブ３６４とを含む。図２３に示すように、特定の実施形態によれば、スリーブ３６４は、内部シャフト３１６の近位端２２の配置を受けるように構成されたキャビティ３６６を含む。インサート３６２はまた、後述するように、インサート３６２の変位及び／又はクロージャ３６の変形を補助する比較的剛性のシャフト３６８を含み得る。
【０３４４】
特定の実施形態によれば、コネクタ本体３６３は、例えばポリエチレン又はポリプロピレンのような比較的固い及び／又は剛性の材料から成形されてもよい。更に、コネクタ本体３６３は、第１の部分３６５、第２の部分３６７、及び第３の部分３６９を有することができる。コネクタ本体３６３の第１の部分３６５は、外部シャフト３１８と接続可能に係合するように構成されている。例えば、第１の部分３６５は、外部シャフト３１８の雄ねじ３３８とかみ合う雌ねじ３４０を含むことができる。
【０３４５】
特定の実施形態によれば、コネクタ本体３６３の第２の部分３６７は、クロージャ３６がバレル３５６内に挿入されるときの、スリーブ３６４の幅などのサイズの縮小を、最小限に抑え、及び／又は防止する、クロージャ３６における内部構造を提供し得る。このような実施形態によれば、スリーブ３６４は、クロージャ３６がバレル３５６内に位置するときに、第２の部分３６７の支持によって、バレル３５６の側壁３５８とコネクタ本体３６３の第２の部分３６７との間にスリーブ３６４が圧縮されるようにサイズ形成される。このようなスリーブ３６４の圧縮は、バレル３５６内に保管された注射製品の無菌性及び／又は完全性を維持するために使用され得るクロージャ３６とバレル３５６との間に、例えば圧縮封止などの封止形成を生じ得る。コネクタ本体３６３の第２の部分３６７に加えて、特定の実施形態によれば、インサート３６２は、クロージャ３６がバレル３５６に挿入されたときに、スリーブ３６４及び／又はコネクタ本体３６３を支持するように構成することもできる。
【０３４６】
更に、特定の実施形態によれば、ストレージ封止部３５１の１つ以上のリブ３５２がスリーブ３６４から延びていてもよく、バレル３５６の側壁３５８に対して圧縮されて、プランジャが「ストレージモード」にある間にＣＣＩを提供し、例えば、使用前の保管中にプレフィルドシリンジの内容物を封止する。プランジャ３１２’は、液体封止部３５３の少なくとも１つのリブ３５５を含む液体封止部３５３を更に含むことができる。液体封止部３５３の目的は、プランジャ３１２が上記のようなストレージモードにあるときと、プランジャが「分注モード」に移行したとき、すなわち、シリンジの内容物を分注するためのプランジャの前進を容易にするため、ストレージ封止部３５１がバレル壁３５８に対する圧縮力又は半径方向の圧力を減少させるか又は止めるときと、の両方において液密封止を提供することである。好ましくは、ストレージ封止部３５１と液体封止部３５３とを分離する谷部３５７がある。
【０３４７】
あるいは、任意の実施形態によれば、各リブ３５２、３５５は、バレル３５６の側壁３５８に対して圧縮されたときに別個の封止を形成することができる。例えば、図２３〜図２４に示す実施形態では、スリーブ３６４は、バレル３５６の側壁３５８とスリーブ３６４との間に封止を形成するために使用され得る２つのリブ３５２、３５５を含む。更に、特定の実施形態によれば、第２の部分３６７及び／又はインサート１２６は、リブ３５２及び／又はスリーブ３６４が、クロージャ３６が圧縮されてバレル３５６内にシールを形成するときのリブ３５２及び／又はスリーブ３６４の幅又は直径全体の２０％を超えて圧縮されないように、リブ３５２及び／又はスリーブ３６４の圧縮を制限するように構成されてもよい。任意選択的に、リブ３５２及び／又はスリーブ３６４は、クロージャ３６が圧縮されてバレル３５６内に封止を形成する場合、リブ３５２及び／又はスリーブ３６４の全体幅又は直径の１０％未満、任意選択的に９％未満、任意選択的に８％未満、任意選択的に７％未満、任意選択的に６％未満、任意選択的に５％未満、任意選択的に４％未満、任意選択的に３％未満、任意選択的に２％未満、任意選択的に３％〜７％、任意選択的に３％〜６％、任意選択的に４％〜６％、任意選択的に４．５％〜５．５％、任意選択的に４．５％〜５．５％、任意選択的に約４．８％、圧縮される。
【０３４８】
コネクタ本体３６３の第３の部分３６９は、インサート３６２が長さを伸ばすための力を及ぼす表面を提供することができ、それにより、注射製品がバレル３５６から分注されるときの幅を減少させる。
【０３４９】
より具体的には、注射製品がバレル３５６から分注されるとき、内部シャフト３１６は、図２３に示すような第１の位置から第２の位置まで、前述したように変位し得る。内部シャフト３１６が第２の位置に向かって変位すると、内部シャフト３１６の近位端２２は、例えばインサート３６２のシャフト３６８などのインサート３６２に、押し込み力を加える。内部シャフト３１６がインサート３６２に力を加えると、インサート３６２は、概してバレル３５６の近位端３６１の方向に、スリーブ３６４内で変位し、したがって、インサート３６２の外面３７０の少なくとも一部がコネクタ本体３６３の第３の部分３６９に押し付けられる。インサート３６２が変位して第３の部分３６９を押すと、コネクタ本体３６３の第２の部分３６７が伸張し、これにより、第２の部分３６７の元のアコーディオン形状が概してよりまっすぐ又はより平坦な形状に変化する。更に、スリーブ３６４は、スリーブ３６４内でのインサート３６２のこの変位によっても伸張し、スリーブ３６４の幅、ひいてはコンバーチブルクロージャ３６の幅が減少する。スリーブ３６４／コンバーチブルクロージャ３６の幅の減少は、コンバーチブルクロージャ３６とバレル３５６の側壁３５８との間に封止を形成するために使用される圧縮力の減少をもたらす。換言すれば、スリーブ３６４の僅かな軸方向の伸張（インサート３６２を非作動位置から作動位置へと変位させることによって任意選択的に達成される）は、今度はスリーブ３６４及びコンバーチブルプランジャ３１２’の幅を減少させ、したがって、コンバーチブルプランジャ３１２’とバレル３５６の側壁３５８との間に封止を形成するのに使用された圧縮力の減少を生じる。
【０３５０】
したがって、スリーブ３６４／コンバーチブルクロージャ３６の幅が縮小されると、バレル３５６のコンバーチブルクロージャ３６を変位させるために必要な力も低減され得る。更に、前述したように、内部シャフト３１６が係止タブ２４によって第２の位置に係止され得るので、スリーブ３６４は、注射製品がバレル３５６から分注される間に細長い形状を維持することができる。
【０３５１】
別の伸張プランジャの実施形態を図２８〜図３２に示す。
【０３５２】
ここで図２８及び図２９を参照すると、本発明にしたがって構成された例示的なプランジャ５０２が示されている。プランジャ５０２は、好ましくは熱可塑性エラストマ（ＴＰＥ）で作られたスリーブ５１０を含む。このようなＴＰＥ材料としては、ＫＲＡＩＢＵＲＧ  ＴＰＥ  ＧｍｇＨ＆Ｃｏ．（例えば、ＴＨＥＲＭＯＬＡＳＴ（登録商標）、ＨＩＰＥＸ（登録商標）又はＣＯＰＥＣ（登録商標））、ＳＡＮＴＯＰＲＥＮＥ、又はＰＯＬＹＯＮＥ  ＧＬＳ（例えば、ＯＮＦＬＥＸ、ＶＥＲＳＡＦＬＥＸ、ＤＹＮＡＦＬＥＸ、ＤＹＮＡＬＬＯＹ、ＶＥＲＳＡＬＬＯＹ、ＶＥＲＳＯＬＬＡＮ又はＫＲＡＴＯＮ（登録商標））からのＴＰＥ材料を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。熱可塑性加硫物（ＴＰＶ）のＴＰＥサブファミリーは、幾つかの用途に特に好ましい場合がある。
【０３５３】
スリーブ５１０は、雌ねじ５１２を含むことができる。プランジャロッド５２４の外部シャフト５２８の第１の端部２８は、スリーブ５１０の雌ねじ５１２と嵌合するように構成された雄ねじ５３２を含むことができる。スリーブの側壁１４２は、プランジャ５０２がストレージ位置にあるときに医療用バレルに収容された薬物製品に、ＣＣＩを提供する、２つのストレージ封止リブ５０４（追加又はより少ないシール用リブも考えられるが）を含むストレージ封止部Ａを任意選択的に備える。プランジャは、１つのリブ５０６を任意選択的に含む液体封止部Ｂを更に含む（付加的な封止リブもまた企図される）。液体封止部Ｂは、プランジャ５０２がストレージモードにあるとき、及びプランジャが「分注モード」に移行したときに、液密封止を提供するように構成される。シリンジの内容物を分注するためにプランジャがより簡単に前進するのを容易にするため、ストレージ封止部Ａがバレル壁５８に対して圧縮力を与えるのを減少させるか又は止めるときに、分注モードが開始される。任意選択的に、液体封止部Ｂ自体もＣＣＩを提供する。しかしながら、ストレージ封止部Ａは、プランジャ５０２がストレージモードにあるとき、付加的な「無菌ゾーン」を提供すると考えられる。
【０３５４】
プランジャ５０２は、液体封止部Ｂに隣接してノーズコーンを覆うキャップ５１８を更に備える。任意選択的に、キャップ５１８は、液体封止部Ｂの一部又は全部を覆う。キャップ５１８は、好ましくは、射出成形可能ポリプロピレン（ＰＰ）、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）ポリオキシメチレンアセタール（ＰＯＭ）又はポリエチレンテレフタレートグリコール変性（ＰＥＴＧ）である。任意選択的に、キャップ５１８は、他の物の中でも、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、又はＰＴＦＥなどのフルオロポリマーから製造することができる。任意選択的に、キャップ５１８は、スリーブ５１０上に組み立てられる射出成形可能な部品である。任意選択的に、キャップ５１８及びスリーブ５１０は、ツーショット成形プロセスによって作られる。
【０３５５】
キャップ５１８は、スリーブ５１０内に延びる細長いステム５２０を含み得る。任意選択的に、スリーブ５１０は、ステム５２０を受けて保持する（例えば、締まり嵌め、接着剤、ツーショット成形、及び／又は他の手段によって）ステムカバー５２２を含み、それにより、キャップ５１８をスリーブ５１０に確実に保持する。
【０３５６】
スリーブ５１０は、好ましくは、内部中空部５１４と、任意選択的に内部中空部５１４に近接する内部中実部５１６とを含む。内部中空部５１４は、以下に更に説明するように、プランジャ５０２が作動されたときにスリーブ５１０が軸方向に伸縮するのを容易にするように構成された伸縮ゾーンＣを画定する。内部の中実部５１６は、プランジャ５０２が作動されたときにスリーブ５１０の軸方向に伸びるのを阻止するか又は防止するように構成された非伸縮ゾーンＤを画定する。
【０３５７】
プランジャ５０２を作動させるために、ユーザは、プランジャロッド５２４の内部シャフト５２６に下向きの圧力を加えることができる。このような圧力は、ステムカバー５２２、ステム５２０及びキャップ５１８に伝達される。キャップ５１８がスリーブ５１０に固定されているか、又はスリーブ５１０と一体であるため、内部シャフト５２６の初動は、最初にプランジャ５０２をバレルの下方に変位させるものではない。むしろ、そのような初動は、キャップ５１８を引っ張ってスリーブ５１０の伸縮ゾーンＣを軸方向に僅かに伸張させると同時に、非伸縮ゾーンＤを伸張させない。そうすることで、プランジャ５０２の幅は、（非伸縮ゾーンＤではなく）伸縮ゾーンＣ内で僅かに減少して、プランジャ５０２を拡張状態から収縮状態、又はストレージモードから分注モードに縮小させる。分注モードに入ると、プランジャ５０２は、好ましくは、上述のように、所望の実質的に一定のプランジャ力、例えば１５Ｎ未満、を提供するように構成される。
【０３５８】
ここで図３０〜図３１を参照すると、本発明にしたがって構成されたプランジャ５３８の別の例示的な実施形態が示されている。多くの点で、プランジャ５３８は、上述のプランジャ５０２と構造及び動作が類似している。簡潔にするため、両方のプランジャ５０２、５３８に共通の特徴はここでは繰り返さない。しかしながら、相違点は強調して表示される。
【０３５９】
プランジャ５３８は、上記プランジャ５３８の液体封止部Ｂの領域において、スリーブ５４２のノーズコーン全体及びスリーブ５４２の側壁５４０の一部を覆う、キャップ５５２を含む。キャップ５５２は、その周囲に環状ギャップ５５０を含む。液体封止部材５４４、任意選択的にＯリングが、環状ギャップ５５０内に配置され、そこから僅かに半径方向に延びる。液体封止部材５４４は、示されるように、２つの環状の小型リブ５４６、５４８を含む。これらの小型リブ５４６、５４８は十分な封止を提供すると同時に、最小限の表面積を提供して、プランジャ５３８が分注モードでバレル内を前進するときに低いプランジャ力を可能にすることが企図される。
【０３６０】
液体封止部材５４４は、プランジャの非伸縮ゾーンＤ’の周りに配置されているので、分注モードの間、液体封止部材５４４は、変換されないか、そうでなければ、直径又は半径方向の圧力が低減されない。換言すれば、プランジャ５３８がストレージモードであるか分注モードであるかにかかわらず、液体封止部材が同じ直径及び半径外方向の圧力を維持することが企図される。
【０３６１】
好ましくは、液体封止部材５４４は、良好な酸素バリアを提供する材料、好ましくは熱硬化性エラストマから作られる。
【０３６２】
ここで図３２を参照すると、ロッドが取り付けられたプランジャ５２４を有する、本発明にしたがって構成されたプランジャ５５６の別の例示的な実施形態が示されている。多くの点で、プランジャ５５６は、上述のプランジャ５０２と構造及び動作が類似している。簡潔にするため、両方のプランジャ５０２、５５６に共通の特徴はここでは繰り返さない。しかしながら、相違点は強調して表示される。
【０３６３】
プランジャ５５６は、本明細書で開示される他のキャップの実施形態よりもはるかに厚いキャップ５６０を含む。キャップ５６０は、プランジャ５５６の液体封止部Ｂ’として機能する。キャップ５６０は、好ましくは、円弧状のノーズコーン５６２及び実質的に円筒状の側壁５６４を含む。側壁５６４は、ノーズコーン５６２に近づくにつれて半径方向に僅かにフランジを形成し、環状キャップリブ５５８を画定する。キャップリブ５５８は、好ましくは、バレルの内径との非常に僅かな締まり嵌めを提供する。例えば、バレルの内径が、キャップリブ５５８の直径よりも１５〜２０マイクロメートル（μｍ）小さいことが、幾つかの用途にとって望ましい場合がある。キャップ５６０は剛性ポリマー（他のキャップの実施形態については本明細に記載された材料はいずれも適切であり得る）から作られるので、（ステムとは対照的に）キャップのヘッドはゼロ変形、すなわち、非伸縮ゾーンＤ”と呼ばれる。したがって、プランジャ５５６が作動され、ストレージモードから分注モードに変換されるとき、キャップ５６０は、分注モードの間、直径の減少又は半径方向の圧力を経験しない。環状キャップリブ５５８は、ＣＣＩ（無菌性）、酸素バリア及び液密封止を提供することが企図されている。この封止レベルは、分注モード中のキャップリブ５５８のみによって提供される。しかしながら、ストレージモードの間、プランジャ５５６のスリーブ上のストレージ封止リブは、図２８〜図２９のプランジャ組立品１０に関して上述したような方法で、プランジャ５５６をストレージモードから解放するまで崩壊しない、さらなる無菌ゾーンを提供する。
【０３６４】
任意選択的に、伸張時にコンバーチブルであるプランジャの代わりに、本発明の幾つかの実施形態は、伸張しないプランジャを含んでもよい。例えば、１つの変形は、ＴＰＥスリーブに固定されていないポリマープランジャキャップ５６０の使用であってもよい。換言すれば、プランジャキャップ５６０自体は、使用を通じて実質的な変形を受けることなく（すなわち、ストレージモードから分注モードに変換されない）、プランジャとして機能し得る。
【０３６５】
コンバーチブルプランジャ７２４の別の実施形態を図３３〜図３５Ｃに示す。プランジャ７２４は、プランジャ７２４の構成及び組立品と重要な相違があるが、ある程度、図１９〜図２２のプランジャ組立品３２４と構造的及び機能的に類似している。図１９〜図２２の対応物と同様に、コンバーチブルプランジャ７２４は、実質的に上述したように、封止モード（ストレージ封止部が係止位置にある）及び滑動モード（ストレージ封止部が解放位置に移動する）で動作するように構成されている。また、コンバーチブルプランジャ７２４は、独立したストレージ封止部のプランジャタイプである。簡潔にするため、２つの実施形態間の類似の特徴（例えば、ストレージリングの材料及び構成、プランジャがプランジャロッドに固定される方法、プランジャの基本機能など）は、ここで深く議論しない。しかしながら、相違点が留意され得る。コンバーチブルプランジャは、剛性中心コア７３２の形態のリングキャリアを備え、リングキャリアは、シリンジ（例えば、図４のシリンジバレル１２）に組み立てられたとき、シリンジバレルの中心軸と同軸である。
【０３６６】
ストレージ封止部７３４は、ストレージリング７３８の形で、任意選択的に、示されるように、２つ、３つ、又はそれ以上のローブ７４０を含み、中心コア７３２の一部に取り付けられる。中心コア７３２は、その近位端から、環状分注プラットフォーム７４８に隣接するフランジ７５２（例えば、ねじ係合又はスナップ嵌合を介して、プランジャロッドに固定され得る）を含む、細長い剛性部材である。分注プラットフォーム７４８の遠位には、環状ストレージプラットフォーム７４４につながる環状段階的遷移領域７４６がある。中心コア７３２の外径は、ストレージプラットフォーム７４４の遠位で狭まり、環状挿入プラットフォーム７７０の２つの弾性プロング７７２を形成し、その機能については後述する。
【０３６７】
図１９〜図２２の実施形態とは異なり、中心コア７３２は、（ストレージ封止部３３６の近位端とは反対に）コネクタ本体７８０の近位端に取り付けられる。コネクタ本体７８０は、好ましくは剛性の（例えば、ポリマー性の）略円筒状の部材であり、その近位端は、中心コア７３２の弾力性のあるプロング７７２を受けてこれに接続する。液体封止部７３６は、図１９〜図２２の中心コア３３２に液体封止部３３６が取り付けられるのと本質的に同じ方法で、コネクタ本体７８０の遠位端に取り付けられる。液体封止部３３６に関する上記の説明は、同じく対等である図３３〜図３５Ｃのプランジャ７２４の説明には十分であろう。液体封止部７３６は、フィルム７５６が巻かれたヘッド７５４を任意選択的に含むことが、一時的にのみ留意される。特に、フィルム７５６は、ヘッド７５４の周囲に完全に巻き付けられ、ヘッド７５４の下側に沿って続き、フィルム７５６は、ヘッド７５４とコネクタ本体７８０との間に挟まれている。ヘッド７５４は、例えば、超音波溶接、接着剤、圧入、スナップ嵌合又はねじ係合によって、コネクタ本体７８０の中央嵌合凹部７６０に組み立てられ固定されるステム７６３を備える。
【０３６８】
任意選択的に、任意の実施形態において、フィルム７５６は、Ｆｌｕｒｏ−Ｔｅｃ（登録商標）フィルムラミネートであってもよい。他の選択肢として、フィルム７５６は、Ｔｅｒｕｍｏ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによってＩ−Ｃｏａｔｉｎｇ（登録商標）の商標で販売されている皮膜であってもよい。任意選択的に、任意の実施形態において、フィルム７５は、「固体微粒子を含まず、ビニル基を有するシリコーンとケイ素原子に結合した水素基を有するシリコーンとが付加反応して生成するシリコーン系樹脂を含む組成物で形成することができる。」「例示的な実施形態において、皮膜層を形成する組成物は、白金族金属系触媒を含有する。」米国特許出願公開第２０１３／００３０３８０Ａ１号明細書、ｐ．２。
【０３６９】
コネクタ本体７８０は、軸方向チャネル７８４の中心軸に垂直な方向に、コネクタ本体７８０の中心部全体を通じて任意選択的に貫通する、より広い開口部７７６につながる軸方向チャネル７８４を備える。この構成は、コネクタ本体７８０の射出成形を単純化する。開口部７７６は、軸方向チャネル７８４が開口部７７６と交わるところに隣接するリッジ部７８２を含む。プロング７７２は、その遠位端において、半径方向外側に突出したアバットメント７７４を含む。アバットメント７７４は、リッジ部７８２の下に保持され、中心コア７３２をコネクタ本体７８０に固定する。
【０３７０】
中心コア７３２をコネクタ本体７８０に組み立てるには、２つの構成要素を並べ、軸方向にセンタリングする必要がある。次に、中心コア７３２のプロング７７２がコネクタ本体７８０の軸方向チャネル７８４に挿入される。軸方向チャネル７８４は、例えば、軸方向チャネル７８４の近位端に環状の面取り７８６を有する、プロング７７２の挿入を容易にするように構成される。プロング７７２が面取り７８６に接触すると、プロング７７２は弾力性を有するように曲げられ又は半径方向内側に圧縮され、プロング７７２が軸方向チャネル７８４の遠位側に移動すると、プロング７７２及びアバットメント７７４は軸方向チャネル７８４内に完全に収まる。アバットメント７７４が広い開口部７７６に完全に到達すると、プロング７７２は圧縮状態から解放され、アバットメント７７４はリッジ部７８２の下に保持され、中心コア７３２がコネクタ本体７８０から分離するのを防止する。要するに、プロング７７２は、中心コア７３２をスナップ嵌合構成でコネクタ本体７８０に固定する。これは、今説明したように、シリンジバレル内へのプランジャ７２４の組立てにおいて利点を提供する。
【０３７１】
図３４Ａ及び図３４Ｂは、中心コア７３２を介したストレージリング７３８がコネクタ本体７８０及び液体封止部７３６のサブ組立品上に組み立てられて完成したコンバーチブルプランジャ７２４を形成する様子を示す概略図である。図３４Ａは、それらを完全に組み立ててプランジャ７２４を形成する直前の構成要素を示す。図示されるように、中心コア７３２の遠位端は、コネクタ本体７８０の軸方向チャネル７８４内に僅かに突出しており、したがって、そこにはまだ固定されていない。特に、この位置では、ストレージリング７３８は、中心コア７３２又はリングキャリアの環状挿入プラットフォーム７７０上に配置される。環状挿入プラットフォーム７７０は、環状ストレージプラットフォーム７４４よりも狭い外径を有する。したがって、図３４Ｂに示すように、ストレージリング７３８の外径は、ストレージプラットフォーム７４４上に配置されたときのリング７３８の外径よりも小さい。ストレージリング７３８の比較的小さい外径は、挿入プラットフォーム７７０の周りに配置されたときに、リング７３８がバレル壁に接触しないか、又はバレル壁と最小限のみ接触するようにして、リング７３８がシリンジバレルに挿入されるのを容易にするように構成される。挿入プラットフォーム７７０上にあるとき、シールリング７３８は、「ロード位置」にあり、ここで、リング７３８は、シリンジバレルの近位端内に容易に摺動する。プロング７７２がコネクタ本体７８０の軸方向チャネル７８４内に下方に押し込まれて最終的に中心コア７３２を固定すると（図３４Ｂに示すように）、ストレージリング７３８は挿入プラットフォーム７７０のロード位置から係合位置に移行し、このリングは、ストレージプラットフォーム７４４の周りに配置される。
【０３７２】
特に、上述のプロセスでは、リング７３８は、リング７３８を係合モードに設定するために、デバイスに別個に付勢されていないか、又は押し込まれていない。むしろ、リング７３８は、中心コア７３２をコネクタ本体７８０に取り付ける前に、リングを中心コア７３２上のロード位置に置くことによって、バレル側壁の抵抗がほとんど又は全くない状態でシリンジバレルに挿入される。図３４Ａ及び図３４Ｂの両方に見られるように、リング７３８は、リングがロード位置にあり、係合位置にあるとき、コネクタ本体の近位端に対して面一である。換言すれば、リング７３８はロード中、固定位置に留まり、中心コア７３２はリングに対して移動する。リング７３８とコネクタ本体７２８との間には、リング７３８がバレル側壁に対して圧縮する前と後の両方において空間がないので、ストレージリング７３８と液体封止部７３６との間に「圧力ゾーン」は存在しない。
【０３７３】
したがって、この設計は、ストレージリングを歪ませることなく、又は不要な圧力ゾーンを作ることなく、ストレージリングをロードすることで、上記の問題を解決する。
【０３７４】
図３５Ａ〜図３５Ｃの概略図は、コンバーチブルプランジャ７２４の構成要素がプレフィルドシリンジにロードされ、組み立てられる方法をより完全に示している。
【０３７５】
図３５Ａに示すように、液体封止部７３６及びコネクタ本体７８０のサブ組立品は、プランジャをロードする従来の方法によってプランジャにロードされてもよい。これらには、ベントチューブ、真空ローディング及び真空アシストが含まれ、これらは全て以下に記載されている。次に、ストレージリング７３８及び中心コア７３２サブ組立品は、中心コア７３２のプロング７７２上のロード位置７３８にリング７３８を配置することによって生成される。図３５Ｃに示すように、ストレージリング７３８及び中心コア７３２サブ組立品は、例えば、組み立てられたプッシュロッド又はプランジャロッドによって、コネクタ本体７８０とのスナップ嵌合が確立されるまで挿入され、係合モードでロードされた、完全に組み立てられたコンバーチブルプランジャを形成する。バレル内のプレフィルド液体は、中心コア７３２をコネクタ本体７８０に組み立てるときに加えられる下向きの力に抗するのに必要な抵抗を提供することが企図される。プランジャ７２４は、他の実施形態で説明したのと同様に、プランジャ７２４を係合位置（図３５Ｃに示す）から解除位置（図３３に示す）に変換するために使用することができる。
【０３７６】
任意選択的に、キャップを備える任意のプランジャの実施形態では、キャップは、シリンジの内容物と周囲環境との間にガスバリアを提供するためにバリア皮膜又は層で被覆される。任意選択的に、少なくとも１つの有機シロキサン皮膜又は層をバリア皮膜又は層の上に適用して、バリア層が５〜９の範囲内のｐＨを有するシリンジ内容物によって分解されるのを防ぐことができる。任意選択的に、三層皮膜セットをキャップに適用することができる。これらの皮膜、層及び皮膜セットは、好ましくは、本明細書の他の箇所に記載されているように、化学蒸着、より好ましくはプラズマ化学気相成長法によって適用される。
【０３７７】
任意選択的に、任意の実施形態において、容器１４として、前面分注開口部２６及び背面開口部３２を有するシリンジバレルを設けることができる。
【０３７８】
任意選択的に、任意の実施形態において、容器１４はシリンジバレルであり、クロージャ３６は、容器１４内に配置され、容器１４と接触する領域を有するプランジャであり、プレフィルド薬剤パッケージ２１０は、容器１４とクロージャ３６との間の接触領域で容器１４及びクロージャ３６の一方に配置された、架橋シリコーン滑性皮膜又は層２８７、任意選択的にプラズマ架橋シリコーン滑性皮膜又は層２８７を更に含む。
【０３７９】
任意選択的に、任意の実施形態において、プレフィルド薬剤パッケージ２１０は、タンパーエビデント針シールド２８を含む。
【０３８０】
任意選択的に、任意の実施形態において、プレフィルド薬剤パッケージ２１０は、容器１４上のルアーロック７８８を含む。
【０３８１】
任意選択的に、任意の実施形態において、図３８Ａを参照すると、分注部２０はルアーロック７８８を介して提供されてもよく、分注部は、０．０５ｍｍ〜１．８ｍｍ未満、あるいは０．１ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．３ｍｍ〜１．８ｍｍ、あるいは０．３ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ〜０．８ｍｍ、あるいは０．５ｍｍ〜０．７ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、又は０．６ｍｍの直径を有する。この小さい分注開口部２０は、高価な薬剤にとって重要なルアーロックシリンジからの投与後に残留薬物を含有するシリンジ中の廃棄量を減少させることが企図されている。
【０３８２】
図５、図３８Ａ、及び図３８Ｂを参照すると、上記に開示したように、非常に小さな直径の分注部２０を形成するための方法が示されている。米国特許第９３４５８４６号明細書は、本明細書の図５に示されるように、最初に別個の針を型内に挿入し、針の周囲に熱可塑性材料を形成することにより、皮下シリンジバレルを固定針で作ることができることを示している。本発明者らは、任意選択的に皮下注射針、すなわち中空ピン、又は中実ピンのいずれかであり得るピン７９０を、型のキャビティに挿入することによって、ルアーロックシリンジバレルの分注部２０を同様に作製できることを見い出した。ピン７９０は、任意選択的に単純な円筒状のピンであってもよく、任意選択的にアンカー部なしで提供されてもよく、任意選択的に鋭利な端部を有しなくてもよく、任意選択的に離型剤で処理されてもよい。ピンは、０．０５ｍｍ〜１．８ｍｍ未満、あるいは０．１ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．３ｍｍ〜１．８ｍｍ、あるいは０．３ｍｍ〜１．５ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ〜０．８ｍｍ、あるいは０．５ｍｍ〜０．７ｍｍ、あるいは０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、又は０．６ｍｍの直径を有し得る。熱可塑性材料は、ピン７９０の周りに射出成形されて、分注部２０を形成することができる。
【０３８３】
シリンジバレルが形成された後、最小直径の分注部２０を残して、ピン７９０はバレルの前端２２から引き出される。デッドボリュームの縮小されたルアーロックシリンジでは、所望の分注部又は毛細管の内径を達成するために、特定の針ゲージを任意選択的に使用することができる。０．５ｍｌのルアーロックシリンジの場合、任意選択的に２７ゲージの針をピン７９０として使用して、０．４ｍｍの毛細管分注部２０を作製することができる。ピン７９０は、任意選択的に、型内にロボット式に配置することができ、シリンジは、ピンの周りに成形することができる。シリンジは、任意選択的に、ピン７９０が取り付けられた状態で型からロボット式に取り外すことができる。型の外側の別個の台では、ピン７９０をシリンジから機械的に取り外して、分注部２０を開くことができる。任意選択的に、ピン７９０は、針を恒久的にシリンジに固定するために従来用いられていた、針先又は基部上の粗面化パターンを有しない。
【０３８４】
図３９Ａ及び図３９Ｂは、別の選択肢として、例えば、約１．８ｍｍの内径を有する、より従来的にサイズ形成され成形された分注部２０を有するルアーロックシリンジバレルを示す。
【０３８５】
この手法を使用して、ルアー分注部２０の直径は、異なるサイズの針ゲージを選択することによって、より大きく又はより小さくすることができる。従来のルアー毛細管では、内径（ＩＤ）は、型の一体部である従来のコアピンで作ることができる。小さいゲージサイズを有する針（次いで除去される）のこの実施形態による使用は、ＩＳＯ標準ルアー毛細管サイズよりも小さい毛細管ＩＤを有するルアーロックシリンジを製造するために有利である。
【０３８６】
選択的に、任意の実施形態において、皮膜セット２８５は、壁１５の内部表面１６上に提供され得、皮膜セット２８５は、ｐＨ保護皮膜又は層３４を含む。
【０３８７】
任意選択的に、任意の実施形態において、皮膜セット２８５は、壁１５の外部表面２１６上に提供され得る。
【０３８８】
任意選択的に、任意の実施形態において、ｐＨ保護皮膜又は層３４を含まない皮膜セット２８５を提供することができる。
【０３８９】
任意選択的に、任意の実施形態において、皮膜セット２８５の上に耐擦傷性皮膜３３を含むことができる。
【０３９０】
任意選択的に、任意の実施形態において、熱可塑性の壁１５の内部表面１６上の皮膜セット２８５と、熱可塑性の壁１５の外部表面２１６上の耐擦傷性皮膜３３とを提供することができる。
【０３９１】
任意選択的に、任意の実施形態において、耐擦傷性皮膜３３は、ＸＰＳで測定したＳｉ、Ｏ、及びＣの以下の原子比を有するＰＥＣＶＤ塗布皮膜を含む：
○Ｓｉ＝１、
○Ｏ＝０．７〜１、及び
○Ｃ＝１．１〜１．５。
【０３９２】
任意選択的に、任意の実施形態において、耐擦傷性皮膜３３は、湿式化学によって塗布されて固体皮膜又は層を形成するフィルムを含む。このようなフィルムは、非限定的な例として、任意選択的に１〜５μｍの厚さであってもよい。湿式化学によって塗布され、ＰＥＣＶＤの耐擦傷性皮膜によって覆われた複合耐擦傷性皮膜もまた意図される。
【０３９３】
湿式化学に適用されるｐＨ保護皮膜の適切な例は、ポリアミドアミンエピクロロヒドリン樹脂を用いてバリア皮膜又は層をコーティングすることである。例えば、バリア皮膜部分は、流体ポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂融液、溶液又は分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）中における浸漬皮膜によってディップコーティングされ、高圧蒸気殺菌又は他の６０〜１００℃の温度での加熱によって硬化されうる。ｐＨ５〜８の水性環境においてはポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂の皮膜が優先的に使用されうることが企図される。これは、そのような樹脂がそのｐＨ範囲内において紙の高い湿潤強度を提供することが公知であることが理由である。湿潤強度は長期間にわたり完全な水の浸漬にさらされた紙が機械強度を維持する能力であり、ＳｉＯxバリア層上のポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂の皮膜は水性媒体中の溶解に対して同様の抵抗を有することが考えられる。また、ポリアミドアミンエピクロルヒドリン樹脂は滑性の向上を紙に付与することから、それはまた、例えば、ＣＯＣ又はＣＯＰから作製した、熱可塑性プラスチック表面上の皮膜の形態において滑性を提供することが企図される。
【０３９４】
ＳｉＯx層を保護するための更に別の方法は、ｐＨ保護皮膜又は層として、ポリフルオロアルキルエーテルの塗液を塗布した後、ｐＨ保護皮膜又は層を大気圧プラズマにより硬化する方法である。例えば、ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）は滑性を提供するのに好都合に使用されるため、本明細書に記載のＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）の商標で実施されるプロセスを使用して、滑性層でもあるｐＨ保護皮膜又は層を設けることができると考えられる。ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ  ＴｒｉｂｏＬｉｎｋ（商標）Ｓｉ架橋シリコーン皮膜は、ｐＨ保護皮膜又は層として使用することもできる。
【０３９５】
任意選択的に、任意の実施形態において、皮膜セット２８５は、熱可塑性の壁１５の外部表面２１６上のタイコート皮膜又は層８３８、タイコート皮膜又は層８３８上のバリア皮膜又は層３０、及び耐擦傷性皮膜３３として、バリア皮膜又は層３０上に湿式化学によって塗布されたトップコートを含む。
【０３９６】
任意選択的に、任意の実施形態において、インサート成形された固定針１５６及び針シールド２８を使用することができる。
【０３９７】
任意選択的に、任意の実施形態において、エチレンオキシドＥＯガスによる、任意選択的に、１６．６インチＨｇ（＝４２．２ｃｍＨｇ、５６キロパスカル、５６０ｍｂａｒ）の圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間での、あるいは、気化過酸化水素（ＶＨＰ）による、最終滅菌に適した、プレフィルド薬剤パッケージ２１０が使用され得る。
【０３９８】
任意選択的に、任意の実施形態において、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害からなる群から任意選択的に、選択される眼疾患有する患者に硝子体内注射によって眼科用薬剤の液体製剤４０を投与する際に使用するための、先の請求項のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ２１０に入った眼科用薬剤が提供され得る。
【０３９９】
任意選択的に、任意の実施形態において、プレフィルド薬剤パッケージ２１０中の眼科用薬剤を上記の使用のために提供することができ、液体製剤４０の３０〜１００μｌの容量が患者に投与される。
【０４００】
任意選択的に、任意の実施形態において、最終的に滅菌されたプレフィルド薬剤パッケージ２１０を提供することができる。
【０４０１】
任意選択的に、任意の実施形態において、エチレンオキシドで最終的に滅菌されたプレフィルド薬剤パッケージ２１０を提供することができる。
【０４０２】
選択的に、任意の実施形態において、封止された外側パッケージ１７０内に収容された、上記で特定される１つ以上のプレフィルド薬剤パッケージ２１０を含むキット１５８を提供することができる。プレフィルド薬剤パッケージ２１０は無菌であり、熱可塑性の壁１５は残留エチレンオキシドを含む。任意選択的に、封止された外側パッケージ１７０は、エチレンオキシド滅菌剤に対して透過性である。任意選択的に、内腔１８は、エチレンオキシドを本質的に含まず、好ましくは含まない。
【０４０３】
任意選択的に、任意の実施形態において、請求項４９のキット１５８は、針１５６を更に含み、これは、任意選択的にルアーニードル１５６、あるいは固定針１５６を含む、封止された外側パッケージ１７０に任意選択的に収容される。
【０４０４】
選択的に、任意の実施形態において、請求項５０のキット１５８は、薬剤パッケージ２１０の少なくとも一部分に取り付けられ、封入する針シールド２８を更に含む。
【０４０５】
任意選択的に、任意の実施形態において、針シールド２８が針１５６を覆って設置される場合、任意選択的に、薬剤パッケージ２１０が封止された外側パッケージ１７０に封入される場合、１６．６インチ（４２．２ｃｍ）Ｈｇの圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間でのエチレンオキシドＥＯガスによる薬剤パッケージ２１０全体のエチレンオキシド最終滅菌を可能にするよう、針シールド２８が十分にエチレンオキシド透過性である、キット１５８が提供される。
【０４０６】
任意選択的に、任意の実施形態において、封止された外側パッケージ１７０に任意選択的に含まれるプランジャロッド３８を更に含むキット１５８を提供することができる。
【０４０７】
任意選択的に、任意の実施形態において、封止された外側パッケージ１７０に任意選択的に含まれる使用説明書を更に含むキット１５８を提供することができる。
【０４０８】
本発明の更に別の態様は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法であって、上記プレフィルド薬剤パッケージ２１０に収容される眼科用薬剤の液体製剤４０の硝子体内注射の投与を含む。
【０４０９】
本発明の更に別の態様は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上の処置のための上記プレフィルド薬剤パッケージ２１０の製造における眼科用薬剤の液体製剤４０の使用である。
【０４１０】
本発明の更に別の態様は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害のいずれか１つ以上を処置する方法における使用のための上記のようなプレフィルドシリンジである。
【０４１１】
プロトコル及び試験方法
原子組成
タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層３０、及びｐＨ保護皮膜又は層３４の原子組成は、ケイ素、酸素、及び炭素の測定にはＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）、並びに水素の測定にはラザフォード後方散乱（ＲＢＳ）又は水素前方散乱（ＨＦＳ）分光法のいずれかを用いてキャラクタリゼーションを行う。ＸＰＳは水素を検出しないため、水素含有量を求めるには別の分析方法を使用する。特記しない限り、以下の方法を使用する。
【０４１２】
ＸＰＳプロトコル
ＸＰＳデータは、比感度係数及び均質な層を前提とするモデルを用いて定量化される。分析体積は、分析面積（スポットサイズ又は開口サイズ）と情報深さとの積である。光電子はＸ線侵入深さ（通常、何ミクロン（マイクロメートル）もの深さ）内で発生するが、上部の３つの光電子脱出深さ内の光電子だけが検出される。脱出深さは約１５〜３５Åであり、これにより分析深さは約５０〜１００Åとなる。通常、信号の９５％はこの深さから発生する。
【０４１３】
以下の分析パラメータを使用する。
・機器：ＰＨＩ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ２０００
・Ｘ線源：Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｅｄ  Ａｌｋａ  １４８６．６ｅＶ
・取り込み角  ±２３°
・取り出し角  ４５°
・分析面積  ６００μｍ
・電荷補正  Ｃ１ｓ  ２８４．８ｅＶ
・イオン銃条件  Ａｒ＋、１ｋｅＶ、２×２ｍｍラスター
・スパッタ速度  １５．６Å／分（ＳｉＯ２当量）
【０４１４】
値は、検出される元素を用いて１００パーセントに正規化されている。検出限界は、約０．０５〜１．０原子パーセントである。
【０４１５】
ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）
ＲＢＳスペクトルは、後方散乱角１６０°及び適切なグレージング角（ｇｒａｚｉｎｇ  ａｎｇｌｅ）で（試料を入射イオンビームに垂直な向きに配置して）取得する。入射ビームに対してランダムな配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を呈するように、試料を小さい角度で回転又は傾斜させる。これは、フィルムと基板の両方でのチャネリングを回避する。２つの検出角度を使用することにより、薄い表面層を分析する必要がある場合、組成の測定精度を著しく改善することができる。
【０４１６】
薄い（＜１００ｎｍ）非晶質又は多結晶性フィルムが単結晶基板上に存在するとき、「イオンチャネリング」を使用して基板からの後方散信号を低減することができる。この結果、基板信号と重なる元素、通常、酸素及び炭素などの軽元素を含有する層の組成の精度が改善される。
【０４１７】
分析パラメータ：ＲＢＳ
・Ｈｅ＋＋イオンビームエネルギー  ２．２７５ＭｅＶ
・法線（Ｎｏｒｍａｌ）検出角度  １６０°
・グレージング検出角度  約１００°
・分析モード  ＣＣ  ＲＲ
【０４１８】
理論層モデルを適用し、理論スペクトルと実験スペクトルとの十分な一致が認められるまで元素濃度と厚さを反復的に調節することにより、スペクトルをフィットさせる。
【０４１９】
水素前方散乱法分光法（ＨＦＳ）
ＨＦＳ実験では、検出器を入射Ｈｅ＋＋イオンビームの前方軌道から３０°で配置し、入射ビームが法線から７５°で表面に当たるように試料を回転させる。この配置では、プロービングＨｅ＋＋イオンビームとの衝突後に試料から前方に散乱された軽原子、即ち、水素を捕集することが可能である。同様に試料から前方に散乱されるＨｅ＋＋イオンを除去するために、検出器上に薄い吸収箔を配置する。
【０４２０】
水素濃度は、異なる物質の阻止能により正規化した後、標準試料から得られる水素カウント数を比較することにより求められる。水素注入ケイ素試料及び幾何学的試料、白雲母を標準物質として使用する。水素注入ケイ素試料中の水素濃度は、その表示注入量１．６×１０17±０．２×１０17ａｔｏｍｓ／ｃｍ2であると測定された。白雲母（ＭＵＳＣ）試料は約６．５±０．５原子パーセントの水素を有することが知られている。
【０４２１】
試料の分析領域中の水素損失を調べる。これは、異なる取得時間のスペクトルを取得することにより行われる（最初、Ｈｅ＋＋ビームに短時間曝露した後、比較的長時間曝露する）。５μＣ及び４０μＣでの電荷蓄積を使用する。４０μＣスペクトル中の比例信号が比較的低い場合、これは水素損失を示している。そのような場合、スペクトル中のノイズが高くなってしまうが、比較的短い曝露を分析に選択する。残留水分又は炭化水素の吸着による表面水素を明らかにするために、ケイ素対照試料を実際の試料と共に分析し、対照試料からの水素信号を実際の試料から得られる各スペクトルから引く。ＨＦＳ取得中、後方散スペクトルは１６０°の角度の検出器（試料は前方散乱の向きに配置する）を用いて取得する。ＲＢＳスペクトルを使用して、試料に送出される総電荷を正規化する。
【０４２２】
分析パラメータ：ＨＦＳ
・Ｈｅ＋＋イオンビームエネルギー  ２．２７５ＭｅＶ
・法線検出角度  １６０°
・グレージング検出角度  約３０°
・試料法線に対するイオンビーム  ７５°
【０４２３】
総ケイ素測定のためのプロトコル
このプロトコルは、容器壁全体に存在するケイ素皮膜の総量を決定するために使用される。溶液又は成分とガラスとの間の接触を回避するよう留意し、ある供給量の０．１Ｎ水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液を用意する。使用される水は精製水で、１８ＭΩ品質である。特に定めのない限りは測定にＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｍａ  Ｍｏｄｅｌ  ７３００ＤＶ  ＩＣＰ−ＯＥＳ機器が使用される。
【０４２４】
試験される各デバイス（バイアル、シリンジ、チューブ等）並びにそのキャップ及びクリンプ（バイアルの場合）又は他のクロージャを空〜０．００１ｇにおいて計量し、その後、ＫＯＨ溶液で完全に充填し（ヘッドスペースなしで）、キャップを嵌め、クリンプし、０．００１ｇ以下において再計量した。温浸ステップにおいては、１２１℃のオートクレーブオーブン（液体サイクル）中に各バイアルが１時間配置される。温浸ステップはケイ素皮膜を容器壁からＫＯＨ溶液中に定量的に除去するために実施される。この温浸ステップ後、バイアルはオートクレーブオーブンから取り出され、室温まで冷却される。バイアルの内容はＩＣＰチューブに移動される。各溶液の総Ｓｉ濃度がＩＣＰ／ＯＥＳによってＩＣＰ／ＯＥＳの実施手順に従い実行される。
【０４２５】
総Ｓｉ濃度はＫＯＨ溶液中のＳｉの１０億分率として報告される。この濃度は、温浸ステップが使用されそれが除去される前に容器壁上にあったケイ素皮膜の総量を示す。
【０４２６】
総Ｓｉ濃度は、また、ＳｉＯxバリア皮膜又は層３０が塗布され、ＳｉＯxＣy第２層（例えば、滑性層又はｐＨ保護皮膜若しくは層３４）がその後塗布され、ＳｉＯxＣy層だけの総ケイ素濃度を知りたい場合のように、容器上の全ケイ素層よりも少数の層について決定することができる。この決定は、２セットの容器を用意し、その１つのセットにはＳｉＯx層のみを塗布し、そのもう一方のセットには同じＳｉＯx層、続いてＳｉＯxＣy層又は関心のある他の層を塗布することによって実施される。各セットの容器の総Ｓｉ濃度は上に記載したのと同じ手法で決定される。２つのＳｉ濃度間の差がＳｉＯxＣy第２層の総Ｓｉ濃度である。
【０４２７】
容器中の溶解したケイ素を測定するためのプロトコル
実施例のいくつかにおいては、例えば、試験溶液の溶解速度を評価するために、試験溶液によって容器の壁から溶解したケイ素の量が１０億分率（ｐｐｂ）で決定される。この溶解したケイ素の決定は、試験条件下でＳｉＯx及び／又はＳｉＯxＣy皮膜又は層が提供された容器内に試験溶液を保管し、その後、溶液のサンプルを容器から除去し、サンプルのＳｉ濃度を試験することによって実施される。試験は、総ケイ素測定のためのプロトコルと同じ手法で実施されるが、そのプロトコルの温浸ステップの代わりにこのプロトコルに記載されるような容器内における試験溶液の保管が使用される。総Ｓｉ濃度は試験溶液中のＳｉの１０億分率として報告される。
【０４２８】
平均溶解速度を決定するためのプロトコル
実施例から分かるように、ケイ素溶解速度は、容器からその内容物中に浸出される総ケイ素を求めることにより測定され、ｐＨ保護皮膜若しくは層３４、滑性層２８１、バリア皮膜若しくは層３０、又は存在する他の物質に由来するケイ素を区別するものではない。
【０４２９】
実施例において報告される平均溶解速度は以下のように決定される。既知の総ケイ素測定値を有する一連の試験容器に、総ケイ素測定のためのプロトコルにおいてバイアルにＫＯＨ溶液を充填する手法と類似の手法で所望の試験溶液を充填する。（試験溶液は、本実施例で用いられるような生理的に不活性の試験溶液とすることも、薬剤パッケージ２１０を形成するために容器内に保管されることを意図した生理的に活性な製剤４０とすることもできる）。試験溶液は各々の容器内にいくつかの異なる時間量の間保管され、その後、各保管時間おける試験溶液中のＳｉ濃度を１０億分率で分析する。各々の保管時間及びＳｉ濃度は、その後、プロットされる。プロットを分析し、最急勾配を有する実質的に線形の点の列を求める。
【０４３０】
日数に対する溶解量（ｐｐｂ  Ｓｉ）のプロットでは、Ｓｉ層が試験溶液によって完全に温浸されているとは思われないものの、時間とともに勾配が減少する。
【０４３１】
以下、表１０のＰＣ１９４試験データにおいては、最小二乗線形回帰プログラムを使用し、各実験プロットのうち最初の５つの標本値群に合致する線形プロットを求めることにより溶解対時間のデータの線形プロットを作成する。その後、各線形プロットの勾配が決定され、試験に適用可能な平均溶解速度を示すものとして、単位時間あたりの試験溶液中に溶解したＳｉの１０億分率で報告される。
【０４３２】
皮膜厚さの測定
ｐＨ保護皮膜又は層３４、バリア皮膜又は層３０、滑性皮膜又は層、及び／又はこれら層のいずれか２つ以上の複合体などのＰＥＣＶＤ皮膜又は層の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により測定することができる。
【０４３３】
ＴＥＭは、例えば、以下のように実施することができる。２方向で断面を加工する集束イオンビーム（ＦＩＢ）用に試料を準備することができる。Ｋ５７５Ｘ  Ｅｍｉｔｅｃｈタイコート皮膜又は層システムを使用して、試料にまず炭素の薄層（厚さ５０〜１００ｎｍ）を被覆した後、白金のスパッタ皮膜又は層（厚さ５０〜１００ｎｍ）を被覆することができる、又は、試料に保護スパッタＰｔ層を直接被覆することができる。被覆された試料をＦＥＩ  ＦＩＢ２００  ＦＩＢシステム内に配置することができる。３０ｋＶガリウムイオンビームを対象領域上にラスター走査しながら、有機金属ガスを注入することにより追加の白金皮膜又は層をＦＩＢ堆積することができる。各試料の対象領域は、シリンジバレルの長さの半分まで下がった位置になるように選択することができる。長さ約１５μｍ（「マイクロメートル」）、幅２μｍ及び深さ１５μｍの薄い断面を、ｉｎ−ｓｉｔｕ  ＦＩＢリフトアウト法を用いてダイ表面から抽出することができる。断面は、ＦＩＢ堆積白金を用いて２００メッシュ銅製ＴＥＭグリッドに取り付けることができる。幅約８μｍの寸法の、各断面内の１つ又は２つのウィンドウはＦＥＩ  ＦＩＢを、ガリウムイオンビームを用いて電子透過性になるまで薄肉化することができる。
【０４３４】
準備した試料の断面画像解析は透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）又は走査透過電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）のいずれか又は両方を利用して実施することができる。全画像化データはデジタル方式で記録することができる。ＳＴＥＭ画像化では、薄肉化した箔を有するグリッドをＳＴＥＭ専用のＨｉｔａｃｈｉ  ＨＤ２３００に移すことができる。走査透過電子画像は原子番号コントラストモード（ＺＣ）及び透過電子モード（ＴＥ）で、適切な倍率で取得することができる。以下の機器設定を使用することができる。
機器  走査透過電子顕微鏡
製造業者／型式  Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＤ２３００
加速電圧  ２００ｋＶ
対物絞り  ２
コンデンサレンズ１設定  １．６７２
コンデンサレンズ２設定  １．７４７
おおよその対物レンズ設定  ５．８６
ＺＣモード投影レンズ  １．１４９
ＴＥモード投影レンズ  ０．７
画像取得
画素分解能  １２８０×９６０
取得時間  ２０秒（×４）
【０４３５】
ＴＥＭ分析では、試料グリッドをＨｉｔａｃｈｉ  ＨＦ２０００透過電子顕微鏡に移すことができる。透過電子画像は適切な倍率で取得することができる。画像取得時に使用される関連機器設定は下記に記載するものとすることができる。
機器  透過電子顕微鏡
製造業者／型式  Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＦ２０００
加速電圧  ２００ｋＶ
コンデンサレンズ１  ０．７８
コンデンサレンズ２  ０
対物レンズ  ６．３４
コンデンサレンズ絞り  １
撮影（ｉｍａｇｉｎｇ）用対物レンズ絞り  ３
ＳＡＤ用選択領域絞り  Ｎ／Ａ
【０４３６】
ＳＥＭの手順
ＳＥＭサンプルの調製：各シリンジサンプルをその長さに沿って半分に切断する（内側又は内部表面を露出させるため）。サンプルを小さくするためにシリンジ（ルアー端部）の上部を切り取ってもよい。
【０４３７】
サンプルを導電性黒鉛接着剤によってサンプルホルダ上に取り付け、その後、Ｄｅｎｔｏｎ  Ｄｅｓｋ  ＩＶ  ＳＥＭサンプル調製システム内に配置し、薄い（約５０Å）金皮膜をシリンジの内側又は内部表面上にスパッタする。金皮膜は測定中における表面の帯電を除去するのに使用される。
【０４３８】
サンプルをスパッタシステムから取り出し、Ｊｅｏｌ  ＪＳＭ  ６３９０  ＳＥＭ（走査型電子願徴鏡）のサンプルステージ上に取り付ける。サンプルをサンプル隔室内において少なくとも１ｘ１０-6トルまで排気する。サンプルが必要な真空レベルに達したら、スリットバルブを開き、サンプルを分析台に移動させる。
【０４３９】
サンプルをまずは粗い分解能で画像化し、その後、より高い倍率の画像を蓄積する。ＳＥＭ画像は、例えば端から端まで（水平及び垂直）が５μｍであってもよい。
【０４４０】
ＡＦＭ（原子間力顕微鏡法）手順
ＡＦＭ画像は、ＮａｎｏＳｃｏｐｅ  ＩＩＩ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ３０００マシン（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して収集する。機器はＮＩＳＴにトレース可能な標準に照らして校正する。エッチングされたシリコン製の走査型プローブ顕微鏡（ＳＰＭ）チップを使用する。自動平坦化（ａｕｔｏ−ｆｌａｔｔｅｎｉｎｇ）、平面フィッティング又は畳み込みを含む画像処理手順を用いる。１つの１０μｍｘ１０μｍ面積を画像化する。粗さ分析を実施し、以下において表す。（１）二乗平均粗さ（Ｒｏｏｔ−Ｍｅａｎ−Ｓｑｕａｒｅ  Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ）、ＲＭＳ、２  平均粗さ、Ｒａ、及び（３）最大高さ（山対谷）、Ｒmax。これらは全てナノメートル（ｎｍ）で測定する。粗さ分析のため、各サンプルを１０μｍｘ１０μｍ面積上において画像化し、続いて、１０μｍｘ１０μｍ画像においてフィーチャを切断する３つの断面を分析者が選択する。フィーチャの垂直深さは断面ツール（ｃｒｏｓｓ  ｓｅｃｔｉｏｎ  ｔｏｏｌ）を使用して測定する。各断面について、二乗平均粗さ（ＲＭＳ）をナノメートルで報告する。
【０４４１】
デジタル機器のＮａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩ  ＡＦＭ／ＳＴＭは、表面の３次元表示をデジタル形式で取得及び保存する。これら表面は種々の手法で分析されうる。
【０４４２】
Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩソフトウェアは任意のＡＦＭ又はＳＴＭ画像の粗さ分析を実行することができる。この分析の産物（ｐｒｏｄｕｃｔ）は選択した画像を上面図で再生する単一ページである。画像は「画像統計」ボックスを含み得、阻止域（それを通過するＸを有するボックス）によって除外される任意の面積を差し引いた画像全体の計算した特性を列挙する。画像の選択した部分について類似の更なる統計を計算することができ、これらはページの右下部分の「ボックス統計（Ｂｏｘ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）」内に列挙され得る。以下に続くのはこれら統計の記載及び説明である。
【０４４３】
画像統計：
Ｚ範囲（Ｒр）：画像の最高点と最低点との間の差。この値は画像の平面内の傾きに関して補正されない。したがって、平面フィッティング又はデータの平坦化により値は変化する。
【０４４４】
平均：画像化された面積内の全Ｚ値の平均。この値は画像の平面内の傾きに関して補正されない。したがって、平面フィッティング又はデータの平坦化によりこの値は変化する。
【０４４５】
ＲＭＳ（Ｒq）：これは画像におけるＺ値（又はＲＭＳ粗さ）の標準偏差である。それは以下の式により計算される。
Ｒq＝｛Σ（Ｚ1−Ｚavg）２／Ｎ｝
式中、Ｚavgは画像内の平均Ｚ値であり、Ｚ1はＺの現在値であり、Ｎは画像内における点の数である。この値は画像の平面内の傾きに関して補正されない。したがって、平面フィッティング又はデータの平坦化によりこの値は変化する。
【０４４６】
平均粗さ（Ｒa）：これは中心平面に対する表面の平均値であり、以下の式を使用して計算される。
Ｒa＝［１／（ＬxＬy）］∫oＬy∫oＬx｛ｆ（ｘ，ｙ）｝ｄｘｄｙ
式中、ｆ（ｘ，ｙ）は中心平面に対する表面であり、Ｌx及びＬyは表面の寸法である。
【０４４７】
最大高さ（Ｒmax）：これは平均平面に対する表面の最高点と最低点との間の高さの差である。
【０４４８】
表面積：（光学的計算）：これは画像化された面積の３次元表面の面積である。それは画像全体において３つの隣接する標本値群によって形成された三角形の面積の合計をとることにより計算される。
【０４４９】
表面積差：（任意の計算）これは表面積が画像化された面積を超過する量である。それは割合として表され、以下の式により計算される。
表面積差＝１００［（表面積／Ｓ1-1］
式中、Ｓ1は走査された面積から阻止域によって除外された任意の面積を差し引いた長さ（及び幅）である。
【０４５０】
中心平面：平均平面に平行する平坦平面である。中心平面の上及び下の画像面によって囲まれた体積は等しい。
【０４５１】
平均平面：画像データはこの平坦平面に関して最小分散を有する。それはＺデータに適合する一次最小二乗による結果である。
【０４５２】
厚さマッピングのための分光反射プロトコル
Ｆｉｌｍｅｔｒｉｃｓ  Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０５−０４３６  Ｆ４０分光反射率計を使用した。シリンジは、後端が上を向くホルダ内に配置され、後端のインデックスマークは、円周を８つの等しい４５度セグメントに分割する。計器カメラは皮膜又は層に焦点を合わせ、シリンジバレル、バイアル、サンプル収集チューブ、又は他の容器のマッピングされた領域の後端から、円周上で０度及び６ｍｍで厚さ測定値を取得する。次いでシリンジを４５度シフトさせ、軸方向に６ｍｍのままにし、別の測定値を得る。このプロセスは６ｍｍでシリンジの周囲に４５度の間隔で繰り返される。シリンジは、次に、マッピングされた領域の後端から軸方向に１１ｍｍまで前進し、その周りで８回の測定が行われる。シリンジは、マップを完成させるため、軸方向に５ｍｍ刻み、円周方向に４５゜ずつ順次進めた。データは、Ｆｉｌｍｅｔｒｉｃｓソフトウェアを使用してマッピングされる。マップされたデータを統計的に分析して、被覆された容器の平均厚さ及び標準偏差値を決定することができる。
【０４５３】
滑性試験のプロトコル
以下の材料が、この試験において使用された：［０１４６］ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ（登録商標）先端部を有する市販の（ＢＤ  Ｈｙｐａｋ（登録商標）ＰＲＴＣ）ガラスプレフィルドシリンジ（約１ｍＬ）［０１４７］ＣＯＣシリンジバレルを形成するためのプロトコルに従って製造されたＣＯＣシリンジバレル；［０１４８］ベクトン・ディッキンソン社、製品番号３０６５０７（生理食塩水プレフィルドシリンジとして取得）から得た、エラストマ製先端部を有する市販のプラスチックシリンジプランジャ；［０１４９］生理食塩水（ベクトン・ディッキンソン社、製品番号３０６５０７のプレフィルドシリンジから取得）；［０１５０］アドバンスト・フォース・ゲージを有するＤｉｌｌｏｎテストスタンド（ＡＦＧ−５０Ｎ型）［０１５１］シリンジホルダ及び排水冶具（Ｄｉｌｌｏｎテストスタンドに適合するように製造）
【０４５４】
この試験では、次の手順が使用される。
【０４５５】
治具はＤｉｌｌｏｎ  Ｔｅｓｔ  Ｓｔａｎｄに取り付けられている。プラットフォームプローブの動きは６インチ／分（２．５ｍｍ／秒）に調整され、上下の停止位置が設定された。停止位置は、空のシリンジ及びバレルを用いて確認した。市販の生理食塩水で充填したシリンジを標識し、プランジャを取り出し、生理食塩水をシリンジバレルの開端から排出して再使用した。余分のプランジャは、ＣＯＣ及びガラスバレルで使用されるのと同じ方法で得られた。
【０４５６】
シリンジプランジャをＣＯＣシリンジバレルに挿入して、各プランジャの第２の水平成形点がシリンジバレルリップ（先端部から約１０ｍｍ）で均一になるようにした。別のシリンジ及び針組立品を使用して、試験シリンジを、毛細管末端を介して、毛細管末端を一番上にした状態で、２〜３ミリリットルの生理食塩水で満たした。シリンジの側面をタップして、プランジャ／流体界面において、及び壁に沿って、大きな気泡を除去し、プランジャをその垂直方向に維持したまま、全ての気泡を注意深くシリンジから押し出した。
【０４５７】
サンプルは、ＯＭＣＴＳ滑性層を有するＣＯＣシリンジバレルの内部を皮膜するためのプロトコルにしたがってＣＯＣシリンジバレルを皮膜することによって作成された。本発明の技術の別の実施形態では、ＳｉＯxなどの別の薄膜皮膜上に滑性層又は皮膜を適用し、例えば、ＣＯＣシリンジバレルの内部をＳｉＯxで皮膜するためのプロトコルにしたがって適用される。
【０４５８】
Ｄｉｌｌｏｎ  Ｔｅｓｔ  Ｓｔａｎｄ及び排水治具の代わりに、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｐｌｕｎｇｅｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ  ＳＦＴ−０１  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｆｏｒｃｅ  Ｔｅｓｔｅｒ、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ、Ｐａ．）も、Ｆｉ及びＦｍを測定するための製造業者の指示にしたがって使用することができる。Ｇｅｎｅｓｉｓテスターで使用されるパラメータは次の通りである：開始：１０ｍｍ；速度：１００ｍｍ／分；範囲：２０；単位：ニュートン。
【０４５９】
実施例Ａ〜Ｃ−ガラス対被覆されたＣＯＰ薬剤パッケージ
表１に示されているクロージャを備えたプレフィルドシリンジの形態の３種類の薬剤パッケージを作製し、１６７μＬのラニビズマブ製剤を充填した。
【０４６０】
【表５】
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【０４６１】
試験に使用されたＡ型及びＣ型の薬剤パッケージ（固定針を備えたＣＯＰシリンジ）は、以下のように作製された。図３〜図５に示される、１ｍＬの公称最大充填容積を有する、硝子体内注射に適したシリンジバレルは、ＣＯＰ樹脂から射出成形した。固定された皮下注射針は、接着剤を使用せずに固定された、成形インサートであった。針シールド２８はシリンジバレルに取り付けられ、製造プロセス全体を通して適所に保持された。シールドは、針をシールドの材料に埋め込むことによって針を保護し、かつ針を密封するように機能した。滅菌ガス、特にエチレンオキシドは、滅菌中に針シールドに穿孔して、針の外部及びシールド内に捕捉された空気を効果的に滅菌することができる。
【０４６２】
図６〜図８及び上記の付随するテキストによって示されるＰＥＣＶＤコーターを使用して、タイプＡ及びタイプＣシリンジバレルの内側に接着性、バリア、及びｐＨ保護皮膜又は層を塗布した。表２〜表４の被覆条件はタイプＡのバレルに用いられ、表２〜表６の皮膜条件はタイプＢのバレルに用いられた。
【０４６３】
【表６】
2018535974.tif 000011
【０４６４】
【表７】
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【０４６５】
【表８】
2018535974.tif 000013
【０４６６】
【表９】
2018535974.tif 000014
【０４６７】
【表１０】
2018535974.tif 000015
【０４６８】
代表的なシリンジのそれぞれの接着性、バリア、及びｐＨ保護皮膜又は層は、以下の特性を有していた。代表的なシリンジの接着性皮膜又は層及びｐＨ保護皮膜又は層はそれぞれ、ＸＰＳ及びラザフォード後方散乱によって測定された経験的組成がＳｉＯ1.3Ｃ0.8Ｈ3.6であった。代表的なシリンジのバリア皮膜又は層は、ＸＰＳで測定した経験的組成ＳｉＯ2.0を有していた。図１１〜図１３は、それぞれの接着性皮膜又は層（図１１）、バリア皮膜又は層（図１２）、及びｐＨ保護皮膜又は層（図１３）の代表的なＦＴＩＲプロットを示す。
【０４６９】
代表的な被覆タイプＡシリンジバレルの長さの半分の一点においてＴＥＭ測定を行い、図１４に示す画像を生成した。この測定により、その時点で、接着皮膜又は層が３８ｎｍの厚さであり、バリア皮膜又は層が５５ｎｍの厚さであり、ｐＨ保護皮膜又は層が２７３ｎｍの厚さであることが示された。皮膜の厚さは、典型的であるように、測定点に依存して変化した。シリンジバレルの全皮膜セットを、Ｆｉｌｍｅｔｒｉｃｓ  Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０５−０４３６Ｆ４０分光反射分析を用いて測定したところ、厚さ５７２±８９ｎｍであり、これは１ｍＬシリンジバレルで非常に一致している。
【０４７０】
タイプＣシリンジバレルについては、最初の３つの層が形成され、タイプＡシリンジバレルについて記載された特性を有し、その後、さらなるＰＥＣＶＤ滑性皮膜又は層が、表６の特定の皮膜条件を用いて同じ装置に適用された。得られるＰＥＣＶＤ滑性皮膜は、滑性が必要とされないシリンジバレルの前面（分注端としても知られている）の近くでの１０ｎｍ未満から、滑性がプランジャの摺動力を低減するためだけに必要とされるバレルの軸方向長さの約半分の位置での約１２ｎｍまで、ブレークアウト力とプランジャ摺動力の両方を低減するために滑性が必要とされるシリンジの背部付近での約８０ｎｍまでの、厚さプロファイルを有する。
【０４７１】
タイプＢシリンジバレルは市販のホウケイ酸ガラスシリンジバレルであり、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認されたプレフィルドラニビズマブシリンジと同様又は同一の１ｍＬの公称最大充填容量を有する。シリンジバレルは、シリコン水中油エマルジョンでスプレーコートされ、続いて熱固定された（いわゆる「焼付シリコーン」）ホウケイ酸ガラスからなっていた（Ｃｌｕｎａｓらによる第５回Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙでのポスター発表、２０１４年３月２０〜２３日；ＡＲＶＯ年次総会２０１４でのＭｉｃｈａｕｄらのポスター発表）。
【０４７２】
３種類のシリンジバレルを以下のように充填した。１０ｍｇ／ｍｌの抗体及びヒスチジン緩衝液、トレハロース二水和物、ポリソルベート２０を含有する、ｐＨ５．５の抗ＶＥＧＦ抗体ラニビズマブの溶液１６５μｌを、表１に挙げたようにシリンジに充填し、次いで、異なる温度で異なる期間インキュベートした。
【０４７３】
試料は、親水性及び疎水性種の存在につきＲＰ−ＨＰＬＣによって、抗体の酸性及び塩基性変異体の存在につき陽イオン交換クロマトグラフィーによって、及び凝集物の存在につきサイズ排除クロマトグラフィーによって試験することができ、それぞれ２週間から３ヶ月まで、様々な保管時間において測定される。
【０４７４】
本発明のシリンジタイプＡ及びＣは、これらの試験においてシリンジタイプＢと同等以上の性能を示すことが予測される。
【０４７５】
更に、本発明のシリンジタイプＡ及びＣは、作製時及び保管後に、プランジャの内腔内への移動を開始するための１０Ｎ以下のブレークアウト力と、内腔内のプランジャを前進させるための１０Ｎ以下のプランジャの摺動力を有することが予期される。
【０４７６】
更に、本発明のシリンジタイプＡ及びＣは、製造後及び保管後に、プレフィルドシリンジの充填時、あるいはプレフィルドシリンジを４〜８℃で３ヶ月間保管した後、あるいはプレフィルドシリンジを２５℃、相対湿度６０％で３ヶ月間保存した後、あるいはプレフィルドシリンジを４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月保存した後に、２０１５年１１月１日に効力を有するＵＳＰ７８９若しくは２０１５年１１月１日に効力を有するＰｈ．Ｅｕｒ５．７．１のいずれか、又はその両方の、眼科用溶液中の粒子状物質の粒子数基準に合致することが予期される。
【０４７７】
実施例Ｄ〜Ｅ−滑性試験
本明細書においてなされる変更を除いては、滑性試験のプロトコルに従い、熱可塑性環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）樹脂から、本明細書中の実施例Ｃ（すなわち、タイプＣ）で実質的に上記されるような、内部三層コーティング及び滑性コーティングを備え、試験溶液又は対照で充填し、クロージャを嵌めた、３ロットの１ｍＬ固定針シリンジを製造し（先端面にＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）バリアフィルムを有するＮｏｖａｐｕｒｅ（登録商標）プランジャ（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  ＵＳの商標））、直ちに（Ｔ＝０日間）又は３日間、７日間、若しくは４週間、４℃、２５℃、若しくは４０℃で保管した後、試験を行った。シリンジは、解放力（「ブレーク力」）及び摺動力（「滑動力」）の性能について試験された。
【０４７８】
実施例Ｄでは、注射用水中、１００ｍｇ／ｍＬのα，α−トレハロース二水和物、１．９８ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジン、及び０．１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０からなる１．０ｍＬの試験溶液（溶液Ａ）を使用した。これは、以前に定義されたラニビズマブ６ｍｇ／ｍｌ及び１０ｍｇ／ｍｌ製剤の不活性部分である。実施例Ｅでは、Ｍｉｌｌｉ−ｑ（登録商標）粒子フリー水（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧＡＡ、ダルムシュタット、ドイツ）からなる１．０ｍＬの対照（溶液Ｂ）を使用した。シリンジを保管前に電子ビーム滅菌に供した。
【０４７９】
試験プロトコルは、３００ｍｍ／分のプランジャ前進速度を用いて行った。
【０４８０】
結果を図３６及び図３７に示す。図３６に示す試験溶液では、Ｔ＝０及び３、７、又は２８日の保管後、「滑動力」は、全ての試験期間でほぼ一定であり、４℃、２５℃、４０℃での保管後、約５Ｎ（ニュートン）〜１０Ｎ以下の範囲であった。「ブレーク力」もまた、全ての試験期間でかなり一定であり、全てのデータポイントで５Ｎ〜１５Ｎ未満の範囲であった。このデータは、ラニビズマブ６ｍｇ／ｍｌ及び１０ｍｇ／ｍｌ製剤の大部分を構成する不活性成分が、シリンジを作動させるのに必要なブレークアウト力又は滑動力を増加させず、この薬剤パッケージが、ラニビズマブ６ｍｇ／ｍｌ及び１０ｍｇ／ｍｌ製剤の、商業的に望ましいプランジャ力での封入及び送達に適している可能性を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８Ａ−Ｂ】
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【図３９Ａ−Ｂ】
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【国際調査報告】
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