(57)【要約】  核タンパク質精巣（ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｅｓｔｉｓ）（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ブロモドメイン阻害薬の有効量を投与することを含み、有効量が、ＮＭＣのブロモドメイン阻害薬に対する応答性を監視するＣＤ１１ｂの発現レベルによって決定され得る、方法が本明細書に開示される。ＮＭＣに罹患している対象において、ブロモドメイン阻害薬治療計画を判定する方法も、本明細書に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
核タンパク質精巣（ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｓ）（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者の治療方法であって、
複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画の現在のサイクルにおいて、ブロモドメイン阻害薬の有効量を、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ベースラインレベルと比べて約５０％未満のＣＤ１１ｂ発現の低下を示し、前記ＣＤ１１ｂ発現が、前記現在のサイクルまたは以前のサイクル中に測定される、方法。
【請求項２】
前記ＣＤ１１ｂ発現が、前記以前のサイクルの前記服薬中止区分の間に測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＤ１１ｂ発現が、前記現在のサイクルの前記服薬中区分の間に測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
核タンパク質精巣（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者における治療応答の監視方法であって、
ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画を使用して、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、
ｂ）前記患者から採取した試料中のＣＤ１１ｂ発現レベルを定量化することと、を含み、ベースラインと比べて約５０％以上のＣＤ１１ｂ発現の低下が、前記治療計画に対する積極的な応答を示す、方法。
【請求項５】
前記ＣＤ１１ｂ発現レベルが、少なくとも１つのサイクルの前記服薬中区分の間に定量化される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
核タンパク質精巣（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者における治療計画の判定方法であって、
ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画の第１のサイクルにおいて、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、
ｂ）前記第１のサイクル中に前記患者から採取した試料中のＣＤ１１ｂ発現レベルを定量化することと、
ｃ）前記治療計画の前記第１のサイクルまたは後続のサイクルを変更するかどうかを判定することであって、ベースラインレベルと比べて約５０％未満のＣＤ１１ｂ発現の低下が、前記第１のサイクルまたは前記後続のサイクルが変更されるべきであることを示し、これによって、ＮＭＣに罹患している患者における前記治療計画を判定することとを含む、方法。
【請求項７】
前記第１のサイクルまたは前記後続のサイクルが、前記服薬中区分の長さを長くすること、前記服薬中止区分の長さを短くすること、前記ブルもドメイン阻害薬の前記所定の量を増加させること、またはこれらの組み合わせによって変更される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＤ１１ｂ発現レベルが、前記第１または後続のサイクルの服薬中止区分の間に定量化される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＣＤ１１ｂ発現レベルが、前記第１のサイクルの服薬中区分の間に定量化される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ブロモドメイン阻害薬が、構造式ＩＶ：
【化１】
2018520124.tif 000050
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘが、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、
ＲＢが、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各ＲＡが、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、あるいは任意の２つのＲＡが、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒが、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ１０が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成し、
Ｒ１１が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、任意に、また独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１２が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールが、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、及び
ｍが、０、１、２、または３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ブロモドメイン阻害薬が、以下の構造式：
【化２】
2018520124.tif 000051
のうちのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ブロドドメイン阻害薬が、構造式：
【化３】
2018520124.tif 000052
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ブロモドメイン阻害薬が、構造式（ＩＸ）：
【化４】
2018520124.tif 000053
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、部分Ａは、任意に、１〜４個のＲ２基で置換されており、
Ｒ２０が、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が、各出現に独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、各出現に独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、及び
各ｍ、ｎ、及びｐが、独立して、０、１、２、３、または４である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ブロモドメイン阻害薬が、以下の構造式：
【化５】
2018520124.tif 000054
のうちのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ブロドドメイン阻害薬が、以下の式：
【化６】
2018520124.tif 000055
【化７】
2018520124.tif 000056
のうちのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９または１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年６月２６日に出願された米国仮出願第６２／１８５，２０３号の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＮＵＴ正中線癌（またはＮＭＣ）は、染色体１５上のＮＵＴ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｓ）（核タンパク質精巣）遺伝子の一部がＢＲＤ（ブロモドメインタンパク質）遺伝子または他の未だ同定されていない遺伝子に融合されている染色体再構成によって特徴付けられる稀な型の癌である（Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（２）：３０４−３０７（２００３）；Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２（２０）：４１３５−４１３９（２００４）；Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７（１５）：２２３７−４２（２００８））。ＮＵＴ融合遺伝子は、細胞を未分化状態で維持し、それらの急激かつ制御されない増殖を促進する癌タンパク質をコードする。
【０００３】
ほとんどの場合について、ＮＵＴとＢＲＤ３またはＢＲＤ４との間で転座が発生し、その結果、ブロモドメインからなる、事実上はＮＵＴのコード配列全体からなる融合タンパク質をもたらす（Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．７：２４７−２６５，（２０１２））。機構的には、ＢＲＤ−ＮＵＴは、核内フォーカス中のヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００の隔離を通しての全体的なヒストンアセチル化レベルを減少させることによって、癌細胞の分化をある程度ブロックすると思われる（Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７：２２３７−４２（２００８）；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７１：２６８６−９６，（２０１１））。さらには、ＢＲＤ４−ＮＵＴ融合タンパク質は、ＭＹＣ癌遺伝子のプロモータに結合し、発現を活性化し、これがＮＭＣ細胞の未分化増殖状態に寄与する（Ｇｒａｙｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３３：１７３６−４２（２０１４））。頭部、頸部、縦隔における正中線構造、及び他の正中線構造の頻繁な関与は、ＮＭＣが原始神経堤由来細胞から生じることを示唆している。ＮＭＣは、臨床的に非常に攻撃的であり、従来の化学療法に応答しにくく、ほぼ一様に死に至る。積極的な手術、放射線療法、及び全身化学療法によっても、寿命の中央値は、６．７か月にすぎない（Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｐａｔｈｏｌ．（２０１３））。ＮＭＣは、全ての年齢の子供及び成人で発症し得る。
【０００４】
したがって、ＮＭＣの治療において有効性が増大した療法に対する重要で満たされていない要求がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、核タンパク質精巣（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）治療を、それを必要とする対象において行う方法に関し、本方法は、ブロモドメインのブロモドメイン及びエキストラ末端（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ）（ＢＥＴ）ファミリーの阻害薬の有効量を投与することを含む。特に、本明細書に提供する方法は、一部には、細胞（例えば、単球）上のＣＤ１１ｂ発現レベルが、ＢＥＴ阻害薬に対する疾患応答性（または疾患活動性）の指標として同定されたことに基づいている。
【０００６】
一態様では、本発明は、核タンパク質精巣（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者の治療方法を提供し、本方法は、複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中（ｏｎ−ｄｒｕｇ）及び服薬中止（ｏｆｆ−ｄｒｕｇ）区分を含む治療計画の現在のサイクルにおいて、ブロモドメイン阻害薬の有効量を患者に投与することを含み、この患者は、ベースラインレベルと比べて約５０％未満のＣＤ１１ｂ発現の低下を示し、このＣＤ１１ｂ発現は、現在のサイクルまたは以前のサイクル中に測定される。
【０００７】
別の態様では、本発明は、核タンパク質精巣（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者における治療応答の監視方法を提供し、本方法は、ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画を使用して、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、ｂ）患者から採取した試料中のＣＤ１１ｂ発現レベルを定量化することであって、ベースラインと比べて約５０％以上のＣＤ１１ｂ発現の低下が、治療計画に対する積極的な応答を示す、定量化することとを含む。
【０００８】
他の態様では、本発明はまた、核タンパク質精巣（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者における治療計画の判定方法を提供し、本方法は、ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画の第１のサイクルにおいて、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、ｂ）第１のサイクル中に患者から採取した試料中のＣＤ１１ｂ発現レベルを定量化することと、ｃ）治療計画の第１のサイクルまたは後続のサイクルを変更するかどうかを判定することであって、ベースラインレベルと比べて約５０％未満のＣＤ１１ｂ発現の低下は、第１のサイクルまたは後続のサイクルが変更されるべきであることを示し、これによって、ＮＭＣに罹患している患者における治療計画を判定することとを含む。
【０００９】
ＮＭＣを含む固形腫瘍起源の多くの細胞系は、ブロモドメイン阻害薬（例えば、ＴＥＮ−０１０）に感受性である。とりわけ、本発明は、ＮＭＣ患者に特異的である、ＣＤ１１ｂレベルとブロモドメイン阻害薬療法に対する応答性との間の関係を明らかにしている。したがって、細胞（例えば、単球）上のＣＤ１１ｂ発現レベルは、ＮＭＣ患者のＢＥＴ阻害薬（例えば、ＴＥＮ−０１０）に対する応答性を監視するために、またＮＭＣ治療の有効性を増強させるように既存のＢＴＥ阻害薬療法の変更を可能にするために使用することができる。ＮＭＣ治療のために現在行われているブロモドメイン治療計画を監視かつ変更するための能力は、疾患の高度に攻撃的な性質を考えれば、特に望ましい。
【００１０】
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含む本特許または特許出願公開のコピーは、要求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁により提供されるであろう。
【００１１】
上記の内容は、類似の参照符号が異なる図全体を通して同様な部分を指す添付の図面で例示される、本発明の実施形態の以下のより具体的な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＴＥＮ−０１０による治療を受けている患者におけるＣＤ１１ｂレベルを示す。記号表示「００４−００１（ＮＭＣ）」は、ＮＭＣに罹患している患者を示す。「ＭＥＳＦ」は、可溶性蛍光分子数（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｒｏｍｅ）を指す。指示された時間点で取られた測定値は、「Ｃ＃Ｄ＃」と表記され、ここではＣ＃はサイクル数を指し、Ｄ＃は指示されたサイクルにおける日数を指す。例えば、Ｃ２Ｄ１は、サイクル２、１日目を指す。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｆは、ＴＥＮ−０１０治療を受けている図１の各患者における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルとＣＤ１ｂレベルとの比較を示し、ここでは、ＬＤＨレベルは左側のｙ軸上で表され、ＣＤ１１ｂレベルは、右側のｙ軸上で表されている。「ＭＥＳＦ」は、可溶性蛍光分子数を指す。指示された時間点で取られた測定値は、「Ｃ＃Ｄ＃」と表記され、ここではＣ＃はサイクル数を指し、Ｄ＃は指示されたサイクルにおける日数を指す。例えば、Ｃ４Ｄ２２は、サイクル４、２２日目を指す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｆは、ＴＥＮ−０１０治療を受けている図１の各患者における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルとＣＤ１ｂレベルとの比較を示し、ここでは、ＬＤＨレベルは左側のｙ軸上で表され、ＣＤ１１ｂレベルは、右側のｙ軸上で表されている。「ＭＥＳＦ」は、可溶性蛍光分子数を指す。指示された時間点で取られた測定値は、「Ｃ＃Ｄ＃」と表記され、ここではＣ＃はサイクル数を指し、Ｄ＃は指示されたサイクルにおける日数を指す。例えば、Ｃ４Ｄ２２は、サイクル４、２２日目を指す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｆは、ＴＥＮ−０１０治療を受けている図１の各患者における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルとＣＤ１ｂレベルとの比較を示し、ここでは、ＬＤＨレベルは左側のｙ軸上で表され、ＣＤ１１ｂレベルは、右側のｙ軸上で表されている。「ＭＥＳＦ」は、可溶性蛍光分子数を指す。指示された時間点で取られた測定値は、「Ｃ＃Ｄ＃」と表記され、ここではＣ＃はサイクル数を指し、Ｄ＃は指示されたサイクルにおける日数を指す。例えば、Ｃ４Ｄ２２は、サイクル４、２２日目を指す。
【図２Ｄ】図２Ａ〜２Ｆは、ＴＥＮ−０１０治療を受けている図１の各患者における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルとＣＤ１ｂレベルとの比較を示し、ここでは、ＬＤＨレベルは左側のｙ軸上で表され、ＣＤ１１ｂレベルは、右側のｙ軸上で表されている。「ＭＥＳＦ」は、可溶性蛍光分子数を指す。指示された時間点で取られた測定値は、「Ｃ＃Ｄ＃」と表記され、ここではＣ＃はサイクル数を指し、Ｄ＃は指示されたサイクルにおける日数を指す。例えば、Ｃ４Ｄ２２は、サイクル４、２２日目を指す。
【図２Ｅ】図２Ａ〜２Ｆは、ＴＥＮ−０１０治療を受けている図１の各患者における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルとＣＤ１ｂレベルとの比較を示し、ここでは、ＬＤＨレベルは左側のｙ軸上で表され、ＣＤ１１ｂレベルは、右側のｙ軸上で表されている。「ＭＥＳＦ」は、可溶性蛍光分子数を指す。指示された時間点で取られた測定値は、「Ｃ＃Ｄ＃」と表記され、ここではＣ＃はサイクル数を指し、Ｄ＃は指示されたサイクルにおける日数を指す。例えば、Ｃ４Ｄ２２は、サイクル４、２２日目を指す。
【図２Ｆ】図２Ａ〜２Ｆは、ＴＥＮ−０１０治療を受けている図１の各患者における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルとＣＤ１ｂレベルとの比較を示し、ここでは、ＬＤＨレベルは左側のｙ軸上で表され、ＣＤ１１ｂレベルは、右側のｙ軸上で表されている。「ＭＥＳＦ」は、可溶性蛍光分子数を指す。指示された時間点で取られた測定値は、「Ｃ＃Ｄ＃」と表記され、ここではＣ＃はサイクル数を指し、Ｄ＃は指示されたサイクルにおける日数を指す。例えば、Ｃ４Ｄ２２は、サイクル４、２２日目を指す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の例示の実施形態の説明は、以下の通りである。
【００１４】
ブロモドメインは、ヒストンのＮ末端尾部上のものなどのモノアセチル化リジン残基を識別するおよそ１１０個のアミノ酸タンパク質ドメインである。リジン残基のアセチル化は、細胞内シグナル伝達及び疾患生態と幅広い関連性がある翻訳後修飾である。アセチル化部位を『書き込む』（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＨＡＴ）及び『消去する』（ヒストンデアセチラーゼ、ＨＤＡＣ）酵素は、現在の医薬品開発における広範囲の研究であるが、アセチルリジンによって仲介される『読み取りプロセス』を調節するタンパク質阻害薬が記載されたものは極めて少ない。ε−Ｎ−アセチルリジン（Ｋａｃ）マークの主要読者は、進化的に保存されたタンパク質相互作用モジュールの多様なファミリーであるブロモドメイン（ＢＲＤ）である。ＢＲＤを含有するタンパク質は、多種多様な疾患の発症にかかわってきた。ＢＲＤ仲介タンパク質間相互作用を標的化することは、リジン残基の異常なアセチル化によって引き起こされる多種多様な疾患のための医薬品開発の有望な手段として浮上してきた。
【００１５】
ＢＥＴ阻害薬の部類の化合物は、タンパク質のブロモドメイン及びエキストラ末端（ＢＥＴ）ファミリーを標的化かつ阻害する。このＢＥＴファミリーは、現在のところ、４つのタンパク質、すなわち、遍在的に発現されたＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４、ならびに精巣に特異的なＢＲＤＴからなる（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４５：５２９−３４（１９９７）；Ｐａｉｌｌｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ８９：２１５−２３（２００７））。ＢＥＴタンパク質は、細胞周期進行、増殖、エネルギー恒常性、精子形成、及び炎症反応の調節に関与している転写補因子である（Ｂｅｌｋｉｎａ  ａｎｄ  Ｄｅｎｉｓ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：４６５−７７，（２０１２）；Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−８４，（２０１２）；Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−２３，（２０１０）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２５：７１−８３，（２０１０）；Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，ＪＢＣ  ２８２：１３１４１−４５，（２００７）。各ファミリーメンバーは、２つのアミノ末端タンデムブロモドメインと、タンパク質間相互作用でも関与する保存されたエキストラ末端（ＥＴ）ドメインとを含有する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３１：２６４１−５２，（２０１１）。ＢＥＴタンパク質は、プロモータ及びエンハンサーにおけるアセチル化クロマチンに結合することによって遺伝子発現を調節する（例えば、Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ  ８，ｅ１００３０４７，（２０１２）を参照されたい）。ＢＥＴタンパク質は、転写伸長因子ｂ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｂ）（Ｐ−ＴＥＦｂ）を動員することによって、遺伝子発現を刺激する（例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ  ２８７：４３１３７−５５，（２０１２）を参照されたい）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモータからの放出を促進し、その結果、生産的転写伸長及び能動的遺伝子発現をもたらす。ＢＥＴ阻害薬として知られるＪＱ１（本明細書ではＳ−ＪＱ１Ｓと称される）は、ＢＥＴファミリーのブロモドメインに特異的に結合する（Ｂｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０：３３４−３４０，（２００８））。
【００１６】
特異的ＢＥＴファミリーメンバーのＢＲＤ４は、細胞周期進行の調節に直接的に関与してきた。ＢＲＤ４は、有糸分裂中に染色体に結合したままであり、Ｐ−ＴＥＦｂを遺伝子に動員し、初期Ｇ１転写プログラムの活性化を促進するブックマーキング因子である（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＢＣ  ２０：４８９９−４９０９，（２００９）；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＢＣ  ２８：９６７−７６，（２００８））。ＢＲＤ４タンパク質レベルの低減は、細胞が有糸分裂を終了すると、重要なＧ１増殖関連遺伝子の発現の失敗をもたらし、Ｇ１期停止及びアポトーシスという結果をもたらす（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＢＣ  ２０：４８９９−４９０９，（２００９）；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＢＣ  ２８：９６７−７６，（２００８）；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ  ２８３：９０４０−４８，（２００８））。同様な結果が、有糸分裂染色体からのＢＲＤ４に取って代わり、初期Ｇ１遺伝子の活性化を著しく遅延させるＪＱ１（すなわち、本明細書に記載されるＪＱ１Ｓ）治療（ＢＥＴ阻害薬として知られる）で得られている。（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１３：１２９５−１３０４，（２０１１））。
【００１７】
ＢＲＤ３及びＢＲＤ４もまた、ＮＭＣに関与し、ＮＭＣは、主に、ＮＵＴ遺伝子とＢＲＤ３及びＢＲＤ４との間の転座の結果として生じる。ＮＭＣは、様々な程度の扁平分化を伴う低分化型線癌として、正中線で、最も一般的には、頭部、頸部、または縦隔で発生する。この腫瘍は、染色体１５ｑ１４上の「核タンパク質精巣」（ＮＵＴ）遺伝子の再構成によって定義される。ほとんどの場合、ＮＵＴは、ＢＲＤ４−ＮＵＴ融合遺伝子を作り出す事象である、染色体１９ｑ１３．１上のＢＲＤ４遺伝子による均衡転座に関与する。一部がＢＲＤ３遺伝子を伴う変異体再構成は、残りの場合に発生する。ＮＭＣは、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション、核型分析、またはＲＴ−ＰＣＲによるＮＵＴ再構成の検出によって診断され得る。その希少性及び独特の組織学的特徴の欠如のために、ＮＭＣのほとんどの事例が、現在のところ、認識されないまま済まされている。
【００１８】
ＮＭＣは、本明細書では、ＮＵＴ遺伝子の再構成を伴う任意の悪性上皮性腫瘍として定義される。症例のおよそ2/3において、ＮＵＴ（染色体１５ｑ１４）は、染色体１９ｐ１３．１上でＢＲＤ４に融合され、ＢＲＤ４−ＮＵＴ融合遺伝子を形成する。症例の残りの1/3では、パートナー遺伝子はＢＲＤ３または他の特徴付けされていない遺伝子である。これらは、ＮＵＴ−変異体融合遺伝子と称される。ＮＭＣの組織学的特徴は特有なものではなく、診断は、ＮＵＴ再構成の検出に基づいている。ＮＵＴ再構成は、ＮＭＣを明確に示し、この理由から、一旦ＮＵＴの再構成が立証されれば、診断が疑わしいことは決してない。このような再構成の検出方法は、当該技術分野において既知であり、また利用可能である。ＢＲＤ３及びＢＲＤ４がＮＭＣに関与しているとはいえ、ＢＥＴブロモドメイン阻害薬もまた、ＮＭＣの標的療法として有望である（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１０６７−７３，（２０１０））。
【００１９】
ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）におけるＢＥＴ阻害薬治療の方法
【００２０】
本発明は、一部には、ＢＥＴ阻害薬に対するＮＭＣの応答性（または疾患活動性）の指標としての細胞（例えば、単球）上のＣＤ１１ｂ発現レベルの同定に基づく。ＣＤ１１ｂ（インテグリンαＭとしても知られる）は、ＣＤ１８（インテグリンβ２としても知られる）と対をなして、ＣＲ３補体ヘテロ二量体受容体（マクロファージ−１抗原、Ｍａｃ−１、インテグリンαＭβ２、またはマイクロファージインテグリンとしても知られる）を形成するインテグリンファミリーメンバーである。ＣＤ１１ｂは、単球、好中球、ナチュラルキラー細胞、顆粒球、及びマクロファージが含まれる白血球の表面上で、ならびに一部の脾臓細胞及び骨髄細胞上で発現される。機能的には、ＣＤ１１ｂは、白血球接着及び移動を調節して、炎症反応を仲介する。
【００２１】
本明細書に例示されるように、ＣＤ１１ｂレベルは、癌進行の既知の臨床マーカーである乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルによって確認される、ＮＭＣに罹患している患者におけるブロモドメイン阻害薬に対する応答性を監視するために使用することができる。簡単に言うと、本発明は、ＮＭＣ患者において、ＣＤ１１ｂ発現レベルが、ＴＥＮ−０１０療法の過程全体を通して、ＬＨＤレベルを用いて密接に追跡されたことを立証している（図２Ｃ）。対照的に、ＣＤ１１ｂ発現レベルは、非ＮＭＣ患者においてはＬＤＨレベルからは独立している（図２Ａ、２Ｂ、及び２Ｄ〜２Ｆ、特に２Ｂ）。したがって、いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、単球上のＣＤ１１ｂレベルを監視することは、ブロモドメイン阻害薬療法を受けている患者におけるＮＭＣ疾患活動性を追跡することを可能にする。本明細書に記載されるように、ＣＤ１１ｂレベルは、ＮＭＣ患者が、治療の後続のサイクル（複数可）において多かれ少なかれブロモドメイン阻害薬を必要とすることになるかどうか、またはＮＭＣ患者が、ブロモドメイン阻害薬治療の後続のサイクルの早くても遅くても開始を必要とすることになるかどうか、もしくはこれらの任意の組み合わせを判定するために測定することができる。
【００２２】
したがって、一態様では、本発明は、核タンパク質精巣（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者の治療法を提供し、本方法は、複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画の現在のサイクルにおいて、ブロモドメイン阻害薬の有効量を患者に投与することを含み、この患者は、ベースラインレベルと比べて約５０％未満のＣＤ１１ｂ発現の低下を示し、このＣＤ１１ｂ発現は、現在のサイクルまたは以前のサイクル中に測定される。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「治療すること」は、ＮＭＣに関連する臨床的兆候の進行を遅延することまたは予防することが含まれるが、これらに限定されない抗腫瘍活性の任意の証拠を含む。例えば、病気の進行を遅らすことができる。抗腫瘍活性の追加の証拠には、例えばコンピュータ断層法（ＣＴ）スキャン、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、胸部Ｘ線、及びＣＴ／ポジトロンエミッショントモグラフィ（ＣＴ／ＰＥＴ）スキャンを含む当該技術分野において既知の標準撮像法によって検出され、また当該技術分野において既知のガイドライン及び方法に従って評価される、腫瘍増殖の低減、または更なる増殖の予防もしくは腫瘍代謝活性の低減が含まれる。例えば、治療に対する応答は、固形癌効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）（改訂ＲＥＣＩＳＴガイドラインバージョン１．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４５（２）：２２８−４７，２００９を参照）を通して評価され得る。したがって、いくつかの実施形態では、「治療すること」は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って、全ての標的病変部の消失として定義される完全奏効（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＣＲ）、またはベースライン直径和を基準として取るとき、標的病巣部の直径和における少なくとも３０％の減少として定義される部分奏効（Ｐａｒｔｉａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＰＲ）を指す。治療に対する主要応答を評価するための他の手段には、腫瘍マーカーの評価及びパフォーマンスステータス（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ）（例えば、クレアチニンクリアランスの評価；Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ａｎｄ  Ｇａｕｌｔ，Ｎｅｐｈｒｏｎ．１６：３１−４１，１９７６を参照）が含まれる。リンパ腫患者についての応答評価は、Ｌｕｇａｎｏ分類に基づく。
【００２４】
「ブロモドメイン阻害薬」及び「ＢＥＴ阻害薬」という用語は、互換的に使用される。両用語は、タンパク質のブロモドメイン及びエキストラ末端（ＢＥＴ）ファミリーを標的化かつ阻害する化合物の部類を指す。ブロモドメイン阻害薬の例は、本明細書に詳細に記載されている。一実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はＴＥＮ−０１０である。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指すが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）も意味することができる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療計画の効果が、ＣＤ１１ｂのベースラインレベルと比べて少なくとも５０％低減している、任意のサイクル中のＣＤ１１ｂ発現レベル（すなわち、ベースラインレベルと比べてＣＤ１１ｂの５０％以上の低減）を達成かつ維持するような、複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画内の特定の治療サイクルにわたる有効投与量を指す。ある特定の実施形態では、治療計画の効果は、ベースラインレベルと比べて、ＣＤ１１ｂにおける６０％、７０％、８０％、または９０％以上の低減を達成かつ維持する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、治療計画内の「サイクル」という用語は、「服薬中」及び「服薬中止」区分からなる特定の期間（例えば、日数）を指し、「服薬中」とは、薬物が投与されている間の期間を指し、これに対し「服薬中止」とは、いかなる薬物も投与されていない間の期間を指す。一実施形態では、サイクルは、１つの服薬中区分と１つの服薬中止区分とからなる。別の実施形態では、サイクルは、服薬中止区分を有さない１つの連続する服薬中区分からなることができ（例えば、持続投与）、このサイクルは、特定の日数（例えば、２８日）を有するものと更に定義される。このシナリオでは、１つのサイクルから次のサイクルへの線引きは、特定の日（例えば、２８日）によって決定され、後続のサイクルは、本発明の方法により決定されるように、以前のサイクルと比べて、同一の、より高い、またはより低い用量のブロモドメイン阻害薬を有するように設計され得る。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「現在の」サイクルとは、現在継続中のサイクルを指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「以前の」サイクルとは、現在のサイクルの１つ前のサイクルを行ったサイクル、ならびに現在のサイクルの２つ以上前のサイクルを行ったサイクルが含まれる。
【００３０】
サイクルは、熟練した医療専門家によって適切と思われる日数からなり、疾患の性質、投与される薬物の用量、患者の健康状態、意図される結果等に大きく依存するであろう。例として、ＮＭＣを治療するためのブロモドメイン阻害薬治療計画のサイクルは、約１５〜約３５日とすることができる。一実施形態では、サイクルは、２１日の服薬中期間及び７日の服薬中止期間を有して、約２８日とすることができる。当業者であれば理解されるように、「服薬中」及び「服薬中止」の日数の任意の組み合わせを有する（服薬中止０日を含める）サイクルは、熟練した医療専門家によって適切と思われるように設計することができる。
【００３１】
現在のサイクル中に、ブロモドメイン阻害薬の有効量を決定及び／または投与するために、サイクルの区分のいかなる部分（服薬中または中止）においても患者の試料が採取され、ＣＤ１１ｂ発現レベルが測定されて、ベースラインレベルに対して比較することができる。例えば、ＣＤ１１ｂ発現レベルは、以前のサイクルの服薬中止区分の間に測定することができる。例として、以前のサイクルの服薬中止区分の任意の部分中のＣＤ１１ｂ発現レベルが、ベースライン（すなわち、ＣＤ１１ｂレベルが、所望のものより高く、治療が有効ではないとき）と比べて約５０％未満まで低下するならば、このときは、現在のサイクルにおいて、より高用量のブロモドメイン阻害薬を投与することができる。あるいは、またはこれに加えて、現在のサイクルをより早期に開始するために、以前のサイクルの服薬中止区分における日数を短縮する（サイクルの服薬中止区分において予め決められた日数と比べて）ことができる。これとは対照的に、ＣＤ１１ｂ発現レベルが好ましい（すなわち、治療が有効である）ならば、このときは、ブロモドメイン阻害薬の用量は、維持されるか、または低減され得る。
【００３２】
別の例として、現在のサイクルの服薬中区分の間にＣＤ１１ｂ発現レベルが、ベースラインと比べて約５０％未満まで低下するならば、このときは、進行中の現在のサイクルにおいてより高用量のブロモドメイン阻害薬を投与することができる。この第２の例では、ブロモドメイン阻害薬の用量を増加させることに加えて、またはこの代わりに、現在のサイクルの服薬中区分における日数を増加させることも可能である。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ベースライン」レベルとは、治療の第１の用量を受容する前に（投与前に）ＮＭＣ患者で測定されたＣＤ１１ｂ発現のレベルを指す。
【００３４】
ある特定の実施形態では、患者から得られる試料は、血液試料である。
【００３５】
他の態様では、本発明はまた、ＮＭＣに罹患している患者における治療計画の判定方法を提供し、本方法は、ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画の第１のサイクルにおいて、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、ｂ）第１のサイクル中に患者から採取した試料中のＣＤ１１ｂ発現レベルを定量化することと、ｃ）治療計画の第１のサイクルまたは後続のサイクルを変更するかどうかを判定することであって、ベースラインレベルと比べて約５０％未満のＣＤ１１ｂ発現の低下は、第１のサイクルまたは後続のサイクルが変更されるべきであることを示し、これによって、ＮＭＣに罹患している患者における治療計画を判定することと、を含む。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「所定の量」とは、例えば、以前に決定されたが、例えば疾患状態の変化の為に現在では有効でない可能性がある基準に基づいて、患者について決定されたブロモドメイン阻害薬の量を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「第１のサイクル」とは、治療の現在進行中のサイクルを指し、ブロモドメイン阻害薬治療計画の実際の第１番目のサイクルを必ずしも指すわけではない。
【００３８】
ある特定の実施形態では、第１のサイクルまたは後続のサイクルは、服薬中区分の長さを延長することによって、服薬中止区分の長さを短縮することによって、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を増加させることによって、またはこれらの組み合わせによって変更される。以下の表は、ＣＤ１１ｂ発現低下が、ベースラインレベルと比べて約５０％未満であるとき（すなわち、ＣＤ１１ｂレベルが、所望のものよりも高く、疾患応答性が適切なレベルでないとき）、治療計画に対する可能なシナリオ及び変更のいくつかの例を要約している。ＣＤ１１ｂ発現レベルが好ましいならば（すなわち、疾患応答性が適切なレベルにあるならば）、そのときは、例えば、ブロモドメイン阻害薬の用量を減少させるか、または次のサイクルの開始を遅延させるか、もしくはこれらの両方を行うことが望ましい可能性がある。
【００３９】
【表１】
2018520124.tif 000002
【００４０】
細胞（例えば、単球）上のＣＤ１１ｂ発現レベルは、当該技術分野において既知で利用可能な様々な方法を使用して定量化することができる。一例では、単級上のＣＤ１１ｂ発現レベルは、フローサイトメトリーによって定量化することができる。
【００４１】
別の態様では、本発明は、ＮＭＣに罹患している患者における治療応答の監視方法を提供し、本方法は、ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画を使用して、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、ｂ）患者から採取した試料中のＣＤ１１ｂ発現レベルを定量化することであって、ベースラインと比べて約５０％以上のＣＤ１１ｂ発現の低下が、治療計画に対する積極的な応答を示す、定量化することとを含む。
【００４２】
ＢＥＴ阻害薬
【００４３】
定義
【００４４】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、任意に置換された飽和脂肪族の分岐鎖もしくは直鎖の一価炭化水素ラジアルを意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直線状もしくは分岐状の配置の１〜６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル（またはｉ−プロピル）、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシルアルキル」、「ハロアルキル」、「アラルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミン」、「ジアルキルアミン」、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アルコキシカルボニル」等は、１〜１２個の炭素原子を含有する、飽和直鎖及び分岐鎖の両方を含む。
【００４５】
「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する、任意に置換された飽和脂肪族の分岐鎖もしくは直鎖の二価炭化水素ラジアルを意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、直線状配置の１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ラジカル、例えば−［（ＣＨ２）ｎ］−（式中ｎは１〜６の整数）を意味し、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンを含む。あるいは、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和ラジカル、例えば、−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−、−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）−、−［（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３））］−等を意味する。特定の分岐Ｃ３−アルキレンは、
【化１】
2018520124.tif 000003
であり、特定のＣ４−アルキレンは、
【化２】
2018520124.tif 000004
である。
【００４６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有し、指定された数の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは、一価不飽和または多価不飽和であってもよく、ＥまたはＺ型立体配置で存在してもよい。例えば、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、直線状もしくは分岐状配置の２〜６個の炭素を有するラジカルを意味する。
【００４７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、指定された数の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、直線状もしくは分岐状配置の２〜６個の炭素を有するラジカルを意味する。
【００４８】
以下に示した構造式中の各アルキルまたはアルキレンは、１つ以上の置換基で任意にかつ独立して置換され得る。
【００４９】
「アリール」または「芳香族」とは、芳香族単環式もしくは多環式（例えば、二環式または三環式）炭素含有環系を意味する。一実施形態では、「アリール」は、６員〜１２員の単環または二環系である。アリール系には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
「シクロアルキル」とは、飽和脂肪族環式炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は、３〜１２員の飽和脂肪族環式炭化水素環を含む。したがって、「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル」とは、３員〜７員の飽和脂肪族環式炭化水素環の炭化水素ラジカルを意味する。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
シクロアルキル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式とすることができる。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルとは、単環式環中に配置された３〜８個の炭素原子を有するラジカルを意味する。単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
単環式環系は、単一の環構造を有する。これらは、飽和もしくは不飽和脂肪族環式炭化水素環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル）もしくは指定された数の炭素原子を有する芳香族炭化塩素環（例えば、アリール）を含む。単環式環系は、任意に、単環式環中に１〜５個のヘテロ原子を含有することができ、各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される（例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、またはヘテロアリール）。ヘテロ原子がＮであるとき、これは、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意に、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等で置換され得る）で置換され得る。ヘテロ原子がＳであるとき、これは、任意に、モノ−またはジ−酸素化され得る（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ならびにイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、及びモルホリン−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
二環式環系は、少なくとも１つの環原子を共通して有する２つの環を有する。二環式環系は、縮合、架橋及びスピロ環系を含む。２つの環は、両方ともに脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）、両方ともに芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）、またはこれらの組み合わせとすることができる。二環式環系は、任意に、環構造中に１〜５個のヘテロ原子を含有することができ、各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される。ヘテロ原子がＮのとき、これは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意に、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等で置換され得る）で置換され得る。ヘテロ原子がＳであるとき、これは、任意に、モノ−またはジ−酸素化され得る（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。
【００５４】
縮合二環式環系は、２つの隣接する環原子を共通して有する２つの環を有する。２つの環は、両方ともに脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）、両方ともに芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）、またはこれらの組み合わせとすることができる。例えば、第１の環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとすることができ、第２の環は、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルとすることができる。例えば、第２の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルとすることができる。あるいは、第２の環は、アリール環（例えば、フェニル）とすることができる。縮合二環式環系の例には、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンならびに５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、及び２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサピンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
スピロ二環式環系は、１つのみの環原子を共通に有する２つの環を有する。２つの環は、両方ともに脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）、両方ともに芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）、またはこれらの組み合わせとすることができる。例えば、第１の環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとすることができ、第２の環は、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルとすることができる。スピロ二環式環系の例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、及び３，９−アザスピロ［５．５］ウンデカンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
架橋二環式環系は、３つ以上の隣接する環原子を共通で有する２つの環を有する。２つの環は、両方ともに脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）、両方ともに芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）、またはこれらの組み合わせとすることができる。例えば、第１の環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとすることができ、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルとすることができる。架橋二環式環系の例には、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．２．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンならびにアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
多環式環系は、２つを超える環（例えば、三環式環系を結果としてもたらす３つの環）を有し、隣接する環は、少なくとも１つの環原子を共通で有する。多環式環系は、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む。縮合多環式環系は、２つの隣接する環原子を共通で有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環式環系は、１つのみの環原子を共通で有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環式環系は、３つ以上の隣接する環原子を共通で有する少なくとも２つの環を有する。多環式環系の例には、トリシクロ［３．３．１．０３．７］ノナン（ノルアダマンタン）、トリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン（アダマンタン）、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「シクロアルケン」とは、環内に１つ以上の二重結合を有する脂肪族環式炭化水素環を意味する。「シクロアルケン」は、３員〜１２員の不飽和脂肪族環式炭化水素環を含む。したがって、「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケン」は、３員〜７員の不飽和脂肪族環式炭化水素環の炭化水素ラジカルを意味する。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケンには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
シクロアルケン部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式とすることができる。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケンとは、単環式環中に配置された３〜８個の炭素原子を有するラジカルを意味する。単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケンには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「シクロアルキン」とは、環内に１つ以上の三重結合を有する脂肪族環式炭化水素環を意味する。「シクロアルキン」は、３員〜１２員の不飽和脂肪族環式炭化水素環を含む。したがって、「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキン」は、３員〜７員の不飽和脂肪族環式炭化水素環の炭化水素ラジカルを意味する。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキンには、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、及びシクロヘプチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
シクロアルケン部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式とすることができる。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキンとは、単環式環中に配置された３〜８個の炭素原子を有するラジカルを意味する。単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキンには、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、及びシクロヘプチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
「ヘテロ」とは、環系内の少なくとも１つの炭素原子の、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子による置き換えを指す。「ヘテロ」はまた、非環式系内の少なくとも１つの炭素原子成員の置き換えも指す。ヘテロ環系またはヘテロ非環式系は、ヘテロ原子によって置き換えられた１、２、３、４、または５個の炭素原子成員を有してもよい。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する環式４員〜１２員の飽和脂肪族環を意味する。１つのヘテロ原子がＳであるとき、これは、任意に、モノ−またはジ−酸素化され得る（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。１つのヘテロ原子がＮであるとき、これは、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意に、１つ以上のハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等で置換され得る）で置換され得る。
【００６４】
ヘテロシクロアルキル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式とすることができる。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルとは、単環式環中に配置されたＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する３員〜８員の飽和脂肪族環を意味する。単環式ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」とは、５員〜１２員の一価のヘテロ芳香族単環式または二環式環ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールには、フラン、オキサゾール、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、プラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、及びチアゾールが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール環には、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、１，８−ナフチリジン、及びプテチジンなどのビシクロ［４．４．０］ならびにビシクロ［４．３．０］縮合環系が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
特定の実施形態では、各シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、シクロヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。例示の置換基には、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００６８】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒを指し、式中、Ｒは「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、または「アルキニル」である。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、エテノキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等が含まれる。
【００６９】
ハロアルキル及びハロシクロアルキルには、各ハロゲンが、フッ素、塩素、及び臭素から独立して選択される、モノ、ポリ、及びペルハロ置換アルキルまたはシクロアルキルが含まれる。
【００７０】
「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書では互換的に使用され、それぞれは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００７１】
「フルオロ」とは、−Ｆを指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルとは、１つ以上の−Ｆ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを意味する。フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例には、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
「自然発生アミノ酸側鎖部分」とは、天然アミノ酸中に存在する任意のアミノ酸側鎖部分を指す。
【００７４】
「薬学的に許容される塩」もまた、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する、本明細書で開示された化合物、または本明細書に描写された任意の他の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）、及び薬学的に許容される無機もしくは有機酸から調製された塩を指す。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含有する本発明の化合物の酸性塩は、化合物を適切な有機もしくは無機酸と反応させて、薬学的に許容される非イオン性塩形態を結果としてもたらすことによって、得ることができる。非イオン性塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシラート、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、及びトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）塩が含まれる。
【００７５】
「薬学的に許容される塩」という用語はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）または本明細書に描写される任意の他の化合物、及び薬学的に許容される無機もしくは有機塩基から調製される塩も指す。
【００７６】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する本発明の方法で使用される化合物の塩は、適切な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを提供する塩基で作製されてもよく、これらには、アルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリー（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、及びリジンならびにアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容される有機塩基から作成される塩が含まれる。
【００７７】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の種々の異性体及びそれらの混合物も含む。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体型で存在してもよい。立体異性体は、それらの空間配列においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、その鏡像が重ね合わせることができない、立体異性体の対であり、最も一般的には、これらが、キラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含有することによる。「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない分子の対のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像の関係にない立体異性体であり、最も一般的には、これらが２つ以上の被対称的に置換された炭素原子を含有することによる。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。キラル中心がＲまたはＳと規定されないとき、純粋な鏡像異性体または両配置の混合物が存在する。
【００７８】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つの鏡像異性体の等モル量の化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない（すなわち、これらは平面偏光を回転させない）。
【００７９】
本発明の化合物は、異性体特異的合成によるか、または異性体混合物から分解されるかのいずれかによって個々の異性体として調製されてもよい。従来の分解技術には、光学的に活性な酸を使用して、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（その後、遊離塩基の分別結晶及び再生を行う）、任意の活性なアミンを使用して、異性体対の各異性体の酸を形成する塩を形成すること（その後、遊離酸の分別結晶及び再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して、異性体対の異性体のそれぞれのエステルまたはアミドを形成すること（その後、キラル補助基のクロマトグラフィー分離及び除去を行う）、または種々の周知のクロマトグラフィー法を使用して、出発物質または最終産物のいずれかの異性体混合物を分解することが含まれる。
【００８０】
開示された化合物の立体異性体が、構造によって命名または描写されるとき、命名または描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９重量％純粋である。単一の鏡像異性体が構造によって命名または描写されるとき、描写または命名された鏡像異性体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度重量パーセントは、存在している鏡像異性体の合計重量とその光学異性体の重量とによって割られた、存在している鏡像異性体の重量の比である。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、互変異性化によって容易に相互変換される有機分子の異性体を指し、ここでは、水素原子または陽子が反応中に移動し、時には、単結合及び隣接する二重結合の切り替えを伴う。
【００８２】
本明細書に記載される方法を実行するために有用な化合物が、例えば、以下に複写された構造式を参照して、以下の段落に記載されている。以下に複写された構造式またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩における変数についての、ならびに本明細書に記載される実施形態のそれぞれについての値及び代替値が、以下の段落で提供されている。本発明は、本明細書に定義される置換基変数（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）の全ての組み合わせを包含することが理解される。
【００８３】
例示のＢＥＴ阻害薬−構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）
【００８４】
例示の実施形態では、本発明の方法で使用するためのブロドドメイン阻害薬、ならびにそれを調製する方法は、例えば、米国特許第８，９８１，０８３号に、及びＷＯ２０１５／１３１１１３として公開された、２０１５年２月２７日に出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１８１１８号に記載されている。この刊行物の教示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
本発明の方法で使用するのに適切な例示の化合物は、構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）によって表されたもの、またはその薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩における変数についての、ならびに本明細書に記載される実施形態のそれぞれについての値及び代替値が、以下の段落で提供されている。本発明は、本明細書に定義される置換基変数（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）の全ての組み合わせを包含することが理解される。
【００８６】
Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
【００８７】
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００８８】
あるいは、Ｒ３は、Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。さらに、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。具体的には、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
【００８９】
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００９０】
あるいは、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、それぞれは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００９１】
さらに、ＲＢは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＦ２−ＣＦ３、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシトリフルオロメチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、または−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３である。別の選択肢では、ＲＢは、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【００９２】
具体的には、ＲＢは、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシメチル、または−ＣＨ２−ＮＨ２である。あるいは、ＲＢはＨである。
【００９３】
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。あるいは、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
【００９４】
あるいは、環Ａは、５員または６員のアリールもしくはヘテロアリールである。環Ａは、チオフラニル、フェニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらに、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。具体的には、環Ａはチエニルである。
【００９５】
各ＲＡは、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【００９６】
あるいは、各ＲＡは、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。各ＲＡは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。具体的には、各ＲＡは、独立して、Ｈまたはメチルである。
【００９７】
あるいは、任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。さらに、任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールを形成する。
【００９８】
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００９９】
あるいは、Ｒは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１００】
Ｒは、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１０１】
さらに、Ｒは、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＦ２−ＣＦ３、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシトリフルオロメチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。あるいは、Ｒは、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１０２】
Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたフェニルである。あるいは、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。さらに、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１つの置換基で任意に置換されたフェニルである。具体的には、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである。
【０１０３】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１０４】
あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜３であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。
【０１０５】
さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜３であり、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜２であり、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１であり、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。
【０１０６】
別の選択肢では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは−ＮＲ９Ｒ１０である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜３であり、Ｌは−ＮＲ９Ｒ１０である。さらにＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜２であり、Ｌは−ＮＲ９Ｒ１０である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１であり、Ｌは−ＮＲ９Ｒ１０である。
【０１０７】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜３であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。さらにＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜２であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
【０１０８】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜３であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。さらにＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１〜２であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは１であり、Ｌは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１０９】
あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、ＬはＨである。Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピルである。具体的には、Ｒ１はメチルである。
【０１１０】
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。さらに、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。具体的には、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
【０１１１】
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１１２】
あるいは、Ｒ４は、Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１１３】
Ｒ４は、Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＣＦ２−ＣＦ３−、ヒドロキシメチル、及びヒドロキシエチルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１１４】
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１１５】
あるいは、Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１１６】
さらに、Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１１７】
Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１１８】
あるいは、Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１１９】
さらに、Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１２０】
Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１２１】
あるいは、Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１２２】
さらに、Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１２３】
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１２４】
あるいは、Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１２５】
さらに、Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１２６】
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１２７】
あるいは、Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。さらに、Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２８】
さらに、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−アゼチジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピラジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−オキサゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−チエニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−チアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−トリアゾリル、及び−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イソキサゾリルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン−、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、及び−イミダゾリルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１２９】
別の選択肢では、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、及び−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−モルホリン、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、及び−イミダゾリルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。さらに、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、及び−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−モルホリン、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、及び−イミダゾリルは、任意に、−Ｂ（ＯＨ）２、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１３０】
あるいは、Ｒ９は−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２である。
【０１３１】
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１３２】
あるいは、Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、及び−ヘテロシクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１３３】
さらに、Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、及び−ヘテロシクロアルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。あるいは、さらにＲ１０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、及び−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−モルホリン、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、及び−イミダゾリルは、任意に、−Ｂ（ＯＨ）２、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１３４】
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成する。あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜６員環を形成する。さらに、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜６員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１３５】
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。あるいは、Ｒ１１は、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。さらに、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはトリフルオロメチルである。具体的には、Ｒ１１は、Ｈまたはメチルである。
【０１３６】
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１３７】
あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。さらに、Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１３８】
別の選択肢では、Ｒ１２は、Ｈ、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、フェニル、イミダゾリル、フラニル、またはインドリルであり、各フェニル、イミダゾリル、フラニル、またはインドリルは、−Ｆ、−ＯＨ、メチル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、または−Ｂ（ＯＨ）２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１３９】
Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１４０】
あるいは、Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１４１】
さらに、Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１４２】
Ｒ１４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１４３】
あるいは、Ｒ１４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１４４】
さらに、Ｒ１４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１４５】
Ｒ１５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１４６】
あるいは、Ｒ１５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１４７】
さらに、Ｒ１５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ１５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１４８】
Ｒ１６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１４９】
あるいは、Ｒ１６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１５０】
さらに、Ｒ１６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の選択肢では、Ｒ１６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１５１】
ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、及びＣＮからなる群から選択される。
【０１５２】
あるいは、ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。別の選択肢では、ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、メトキシ、及びエトキシからなる群から選択される。
【０１５３】
ｍは、０、１、２、または３である。あるいは、ｍは、１または２である。
【０１５４】
ｏは、１または２である。
【０１５５】
ｐは、１または２である。
【０１５６】
ｑは、１または２である。
【０１５７】
ｒは、１または２である。
【０１５８】
第１の実施形態において、化合物は、構造式Ｉ：
【化３】
2018520124.tif 000005
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
【０１６０】
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１６１】
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１６２】
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【０１６３】
各ＲＡは、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０１６４】
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１６５】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１６６】
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１６７】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１６８】
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン、−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１６９】
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１７０】
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成する。
【０１７１】
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、また独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されている。
【０１７２】
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１７３】
ｍは、０、１、２、または３である。
【０１７４】
第１の実施形態の第１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＸはＮである。
【０１７５】
第１の実施形態の第２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１７６】
第１の実施形態の第３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールである。
【０１７７】
第１の実施形態の第４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
【０１７８】
第１の実施形態の第５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【０１７９】
第１の実施形態の第５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは、Ｈ、−ＣＯＯ−Ｒ９、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。
【０１８０】
第１の実施形態の第６の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各Ｒ９は、独立して−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１８１】
第１の実施形態の第７の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０１８２】
第１の実施形態の第８の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各Ｒ２は、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。
【０１８３】
第１の実施形態の第９の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＡは、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールを形成することができる。
【０１８４】
第１の実施形態の第１０の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、少なくとも１つのＲＡはメチルである。
【０１８５】
第１の実施形態の第１１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、各ＲＡはメチルである。
【０１８６】
第２の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ：
【化４】
2018520124.tif 000006
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８７】
式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
【０１８８】
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１８９】
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１９０】
各ＲＡは、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０１９１】
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１９２】
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０１９３】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１９４】
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−は、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１９５】
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１９６】
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成する。
【０１９７】
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、また独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されている。
【０１９８】
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０１９９】
ｍは、０、１、２、または３である。
【０２００】
第２の実施形態の第１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＸはＮである。
【０２０１】
第２の実施形態の第２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２０２】
第２の実施形態の第３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
【０２０３】
第２の実施形態の第４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【０２０４】
第２の実施形態の第５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジルである。
【０２０５】
第２の実施形態の第６の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルである。
【０２０６】
第２の実施形態の第７の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、各−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されており、Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２０７】
第２の実施形態の第８の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２０８】
第２の実施形態の第９の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０２０９】
第２の実施形態の第１０の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールを形成することができる。
【０２１０】
第２の実施形態の第１１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、ＲＡの少なくとも１つの出現は、メチルである。
【０２１１】
第２の実施形態の第１２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、各ＲＡはメチルである。
【０２１２】
第３の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化５】
2018520124.tif 000007
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２１３】
式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
【０２１４】
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２１５】
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２１６】
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【０２１７】
各ＲＡは、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０２１８】
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２１９】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２２０】
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２２１】
ｍは、０、１、２、または３である。
【０２２２】
第３の実施形態の第１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＸはＮである。
【０２２３】
第３の実施形態の第２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２２４】
第３の実施形態の第３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
【０２２５】
第３の実施形態の第４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールである。
【０２２６】
第３の実施形態の第５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
【０２２７】
第３の実施形態の第６の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
【０２２８】
第３の実施形態の第７の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から独立して選択された置換基で置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【０２２９】
第３の実施形態の第８の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジルである。
【０２３０】
第３の実施形態の第９の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルである。
【０２３１】
第３の実施形態の第１０の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールを形成することができる。
【０２３２】
第３の実施形態の第１１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、ＲＡの少なくとも１つの出現は、メチルである。
【０２３３】
第３の実施形態の第１２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、各ＲＡはメチルである。
【０２３４】
第３の実施形態の第１３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒ９は、独立して−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２３５】
第３の実施形態の第１４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０２３６】
第４の実施形態では、化合物は構造式ＩＶ：
【化６】
2018520124.tif 000008
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２３７】
式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
【０２３８】
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２３９】
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４０】
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２４１】
各ＲＡは、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０２４２】
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４３】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４４】
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４５】
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４６】
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成する。
【０２４７】
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、また独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されている。
【０２４８】
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４９】
ｍは、０、１、２、または３である。
【０２５０】
第４の実施形態の第１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＸはＮである。
【０２５１】
第４の実施形態の第２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２５２】
第４の実施形態の第３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
【０２５３】
第４の実施形態の第４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールである。
【０２５４】
第４の実施形態の第５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
【０２５５】
第４の実施形態の第６の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
【０２５６】
第４の実施形態の第７の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【０２５７】
第４の実施形態の第８の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジルである。
【０２５８】
第４の実施形態の第９の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはピリジニルである。
【０２５９】
第４の実施形態の第１０の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールを形成することができる。
【０２６０】
第４の実施形態の第１１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、ＲＡの少なくとも１つの出現は、メチルである。
【０２６１】
第４の実施形態の第１２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、各ＲＡはメチルである。
【０２６２】
第４の実施形態の第１３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒ９は、独立して−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２６３】
第４の実施形態の第１４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒ１０は、Ｈと、−Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとからなる群から選択される。
【０２６４】
第４の実施形態の第１５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｒ９はＮ＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１２は、任意に−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＳＯ２Ｎａ、または−Ｂ（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で置換された−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールである。
【０２６５】
第５の実施形態では、化合物は、構造式Ｖ：
【化７】
2018520124.tif 000009
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６６】
式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
【０２６７】
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２６８】
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２６９】
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【０２７０】
各ＲＡは、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０２７１】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、その中で、ｎは０〜３であり、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０２７２】
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０２７３】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２７４】
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−は、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２７５】
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２７６】
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成する。
【０２７７】
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、また独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されている。
【０２７８】
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２７９】
ｍは、０、１、２、または３である。
【０２８０】
第５の実施形態の第１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＸはＮである。
【０２８１】
第５の実施形態の第２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２８２】
第５の実施形態の第３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
【０２８３】
第５の実施形態の第４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールである。
【０２８４】
第５の実施形態の第５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
【０２８５】
第５の実施形態の第６の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
【０２８６】
第５の実施形態の第７の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールを形成することができる。
【０２８７】
第５の実施形態の第８の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、ＲＡの少なくとも１つの出現は、メチルである。
【０２８８】
第５の実施形態の第９の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、各ＲＡはメチルである。
【０２８９】
第５の実施形態の第１０の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９は、任意に、また独立して、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換された−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２９０】
第５の実施形態の第１１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【０２９１】
第５の実施形態の第１２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０２９２】
第５の実施形態の第１３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０２９３】
第６の実施形態では、化合物は、構造式ＶＩ：
【化８】
2018520124.tif 000010
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２９４】
式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
【０２９５】
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０２９６】
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２９７】
各ＲＡは、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されてあり、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０２９８】
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０２９９】
ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、及びＣＮからなる群から選択される。
【０３００】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、は、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０３０１】
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−は、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０３０２】
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０３０３】
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成する。
【０３０４】
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、また独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される、１〜３個の置換基で置換されている。
【０３０５】
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールは、任意に、また独立して、１〜４個の置換基で置換されている。
【０３０６】
ｍは、０、１、２、または３である。
【０３０７】
ｏは、１または２である。
【０３０８】
第６の実施形態の第１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＸはＮである。
【０３０９】
第６の実施形態の第２の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、任意に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０３１０】
第６の実施形態の第３の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
【０３１１】
第６の実施形態の第４の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルあり、あるいは任意の２つのＲＡは、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールを形成することができる。
【０３１２】
第６の実施形態の第５の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、ＲＡの少なくとも１つの出現は、メチルである。
【０３１３】
第６の実施形態の第６の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ｍは２であり、各ＲＡはメチルである。
【０３１４】
第６の実施形態の第７の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９は、各−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールが任意に、また独立して、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換された−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３１５】
第６の実施形態の第８の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている。
【０３１６】
第６の実施形態の第９の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０３１７】
第６の実施形態の第１０の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【０３１８】
第７の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化９】
2018520124.tif 000011
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１９】
第７の実施形態の第１の態様またはその特定もしくは具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化１０】
2018520124.tif 000012
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２０】
第８の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化１１】
2018520124.tif 000013
のうちのいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２１】
第９の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化１２】
2018520124.tif 000014
のうちのいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２２】
第１０の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化１３】
2018520124.tif 000015
【化１４】
2018520124.tif 000016
のうちのいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２３】
第１１の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化１５】
2018520124.tif 000017
のうちのいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２４】
第１２の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化１６】
2018520124.tif 000018
のうちのいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２５】
第１３の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化１７】
2018520124.tif 000019
【化１８】
2018520124.tif 000020
【化１９】
2018520124.tif 000021
【化２０】
2018520124.tif 000022
【化２１】
2018520124.tif 000023
【化２２】
2018520124.tif 000024
のうちのいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２６】
第１４の実施形態では、化合物は、以下の構造式：
【化２３】
2018520124.tif 000025
【化２４】
2018520124.tif 000026
【化２５】
2018520124.tif 000027
【化２６】
2018520124.tif 000028
【化２７】
2018520124.tif 000029
のうちのいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２７】
第１５の実施形態では、化合物は、構造：
【化２８】
2018520124.tif 000030
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２８】
第１６の実施形態では、化合物は、構造：
【化２９】
2018520124.tif 000031
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３２９】
第１７の実施形態では、化合物は、構造：
【化３０】
2018520124.tif 000032
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３０】
第１８の実施形態では、化合物は、構造式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）：
【化３１】
2018520124.tif 000033
【化３２】
2018520124.tif 000034
（式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２ならびにＲＢは、式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＣＲ３であり、Ｒ３は、式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、ｎは０または１であり、式（ＶＩＩＩ）の点線の円は、芳香族または非芳香族環を示す）、によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３１】
第１９の実施形態では、化合物は、構造：
【化３３】
2018520124.tif 000035
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、本発明の方法で使用するための化合物は、
【化３４】
2018520124.tif 000036
【化３５】
2018520124.tif 000037
からなる群から選択される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３３３】
例示のＢＥＴ阻害薬−構造式（ＩＸ）〜（ＸＩ）
【０３３４】
別の例示の実施形態では、本発明の方法で使用するためのブロドドメイン阻害薬、ならびにそれを調製する方法は、２０１４年１０月２７日に出願された米国仮出願第６２／０６８，９８３号に記載されている。この出願の教示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３５】
本発明の方法で使用するのに適切な例示の化合物は、構造式（ＩＸ）、（Ｘ）、及び（ＸＩ）によって表されたもの、またはその薬学的に許容される塩を含む。式（ＩＸ〜ＸＩ）またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩における変数についての、ならびに本明細書に記載される実施形態のそれぞれについての値及び代替値が、以下の段落で提供されている。本発明は、本明細書に定義される置換基変数（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０等）の全ての組み合わせを包含することが理解される。
【０３３６】
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、部分Ａは、任意に、１〜個のＲ２基で置換されている。
【０３３７】
あるいは、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、部分Ａは、任意に、１〜４個のＲ２基で置換されている。別の選択肢では、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。さらに、Ａは、エチルまたはシクロヘキシルである。
【０３３８】
Ｒ１は、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０３３９】
あるいは、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。さらに、Ｒ１は、−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ１は、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。別の選択肢では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはーＩからなる群から選択される。
【０３４０】
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨである。
【０３４１】
あるいは、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨである。さらに、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨである。
【０３４２】
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４３】
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４４】
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４５】
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４６】
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４７】
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４８】
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４９】
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３５０】
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３５１】
Ｒ１２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３５２】
Ｒ２０は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。あるいは、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに、Ｒ２０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソ−プロピルである。
【０３５３】
Ｒ３０は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。あるいは、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに、Ｒ３０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソ−プロピルである。
【０３５４】
Ｒ４０は、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。Ｒ４０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに、Ｒ４０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソ−プロピルである。
【０３５５】
ｍは、０、１、２、３、または４である。あるいは、ｍは、０、１、または２である。さらに、ｍは、１または２である。あるいは、ｍは１である。
【０３５６】
ｎは、０、１、２、３、または４である。あるいは、ｎは、０、１、または２である。さらに、ｎは、０または１である。あるいは、ｎは１である。
【０３５７】
ｐは、０、１、２、３、または４である。あるいは、ｐは、０、１、または２である。さらに、ｐは、０または１である。
【０３５８】
ｑは、０、１、２、３、または４である。あるいは、ｑは、０、１、または２である。さらに、ｑは、０または１である。
【０３５９】
本発明の例示の実施形態の説明が、後に続く。
【０３６０】
本発明の第１の実施形態は、構造式（ＩＸ）：
【化３６】
2018520124.tif 000038
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
【０３６１】
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、部分Ａは、任意に、１〜４個のＲ２基で置換されている。
【０３６２】
Ｒ２０は、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。
【０３６３】
Ｒ１は、各出現に独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０３６４】
Ｒ２は、各出現に独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨである。
【０３６５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０３６６】
各ｍ、ｎ、及びｐは、独立して、０、１、２、３、または４である。
【０３６７】
第１の実施形態の第１の態様では、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。
【０３６８】
第１の実施形態の第２の態様では、Ａは、エチルまたはシクロヘキシルである。
【０３６９】
第１の実施形態の第３の態様では、Ｒ２は、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。第３の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１または第２の態様で記載された通りである。
【０３７０】
第１の実施形態の第４の態様では、Ｒ２は、−ＯＨまたはメチルである。第３の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１または第２の態様で記載された通りである。
【０３７１】
第１の実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。第５の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１、第２、第３、もしくは第４の態様で記載された通りであるか、または第３もしくは第４の態様の特定の例のいずれかである。
【０３７２】
第１の実施形態の第６の態様では、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。第６の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１、第２、第３、第４、もしくは第５の態様で記載された通りであるか、または第３、第４もしくは第５の態様の特定の例のいずれかである。
【０３７３】
第１の実施形態の第７の態様では、ｐは０である。第７の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１、第２、第３、第４、第５、もしくは第６の態様で記載された通りであるか、または第３、第４、第５、もしくは第６の態様の特定の例のいずれかである。
【０３７４】
第１の実施形態の第８の態様では、ｍは１である。第８の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１、第２、第３、第４、第５、第６、もしくは第７の態様で記載された通りであるか、または第３、第４、第５、第６、もしくは第７の態様の特定の例のいずれかである。
【０３７５】
第１の実施形態の第９の態様では、ｎは１である。第９の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、もしくは第８の態様で記載された通りであるか、または第３、第４、第５、第６、第７、もしくは第８の態様の特定の例のいずれかである。
【０３７６】
第２の実施形態では、本発明は、構造式（Ｘ）：
【化３７】
2018520124.tif 000039
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
【０３７７】
Ｒ１は、各出現に独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０３７８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０３７９】
Ｒ２０は、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。
【０３８０】
Ｒ３０は、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。
【０３８１】
各ｍ、ｎ、及びｐは、独立して０、１、２、３、または４である。
【０３８２】
第２の実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
【０３８３】
第２の実施形態の第２の態様では、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。第２の態様の特定の例では、残りの変数は、第２の実施形態の第１の態様で記載された通りである。
【０３８４】
第２の実施形態の第３の態様では、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。第３の態様の特定の例では、残りの変数は、第２の実施形態の第１もしくは第２の態様で記載された通りであるか、または第２の態様の特定の例のいずれかである。
【０３８５】
第２の実施形態の第４の態様では、ｐは１である。第４の態様の特定の例では、残りの変数は、第２の実施形態の第１、第２、もしくは第３の態様で記載された通りであるか、または第２もしくは第３の態様の特定の例のいずれかである。
【０３８６】
第２の実施形態の第５の態様では、ｍは１である。第５の態様の特定の例では、残りの変数は、第１の実施形態の第１、第２、第３、もしくは第４の態様で記載された通りであるか、または第２、第３、もしくは第４の態様の特定の例のいずれかである。
【０３８７】
第２の実施形態の第６の態様では、ｎは１である。第６の態様の特定の例では、残りの変数は、第２の実施形態の第１、第２、第３、第４、もしくは第５の態様で記載された通りであるか、または第２、第３、第４、もしくは第５の態様の特定の例のいずれかである。
【０３８８】
第３の実施形態では、本発明は、構造式（ＸＩ）：
【化３８】
2018520124.tif 000040
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
【０３８９】
Ｒ１は、各出現に独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０３９０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０３９１】
Ｒ２０は、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。
【０３９２】
Ｒ４０は、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルである。
【０３９３】
各ｑ、ｍ、ｎ、及びｐは、独立して０、１、２、３、または４である。
【０３９４】
第３の実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
【０３９５】
第２の実施形態の第２の態様では、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。第２の態様の特定の例では、残りの変数は、第３の実施形態の第１の態様で記載された通りである。
【０３９６】
第３の実施形態の第３の態様では、Ｒ４０は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。第３の態様の特定の例では、残りの変数は、第３の実施形態の第１もしくは第２の態様で記載された通りであるか、または第２の態様の特定の例のいずれかである。
【０３９７】
第３の実施形態の第４の態様では、ｐは０である。第４の態様の特定の例では、残りの変数は、第３の実施形態の第１、第２、もしくは第３の態様で記載された通りであるか、または第２もしくは第３の態様の特定の例のいずれかである。
【０３９８】
第３の実施形態の第５の態様では、ｍは１である。第５の態様の特定の例では、残りの変数は、第３の実施形態の第１、第２、第３、もしくは第４の態様で記載された通りであるか、または第２、第３、もしくは第４の態様の特定の例のいずれかである。
【０３９９】
第３の実施形態の第６の態様では、ｎは１である。第６の態様の特定の例では、残りの変数は、第３の実施形態の第１、第２、第３、第４、もしくは第５の態様で記載された通りであるか、または第２、第３、第４、もしくは第５の態様の特定の例のいずれかである。
【０４００】
別の態様では、本発明は、以下の式：
【化３９】
2018520124.tif 000041
のうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４０１】
別の態様では、本発明は、以下の式：
【化４０】
2018520124.tif 000042
のうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４０２】
別の態様では、本発明は、以下の式：
【化４１】
2018520124.tif 000043
【化４２】
2018520124.tif 000044
のうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４０３】
別の態様では、本発明は、以下の式：
【化４３】
2018520124.tif 000045
のうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４０４】
別の態様では、本発明は、以下の式：
【化４４】
2018520124.tif 000046
のうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４０５】
別の態様では、本発明は、以下の式：
【化４５】
2018520124.tif 000047
のうちのいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４０６】
本明細書に開示される方法で使用するのに適したＢＥＴ阻害薬のさらなる例には、ＷＯ２０１１／０５４８４３（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１１／０５４５５３（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＷＯ２０１１／０５４８４１（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＷＯ２０１１／０５４８４４（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＷＯ２０１１／０５４８４５（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＷＯ２０１１／０５４８４６（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＷＯ２０１１／０５４８４８（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＷＯ２０１１／１６１０３１（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＵＳ２０１５／０１４８３３７（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ２０１４／０３７１２０６（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ２０１４／０２９６２４３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ２０１４／０１３５３１６（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ２０１４／０００５１６９（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＵＳ２０１２／０１５７４２８（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及び米国特許第８，７９６，２６１号（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）で開示された化合物ならびに組成物が含まれる。これらの各関連する教示は本明細書の参照により組み込まれる。
【０４０７】
投与のモード
【０４０８】
本発明の方法または組成物において使用するためのブロモドメイン阻害薬（例えば、ＴＥＮ−０１０）は、非経口、経口、経皮、舌下、口腔内、直腸、鼻腔内、気管支内、または肺内投与に処方することができる。
【０４０９】
非経口投与については、本発明の方法または組成物において使用するための化合物は、注射もしくは輸液用に、例えば、静脈内、筋内または皮下注射もしくは輸液に、あるいはボーラス投与及び／または注入（例えば、連続注入）での投与用に処方することができる。任意に懸濁剤、安定剤及び／または分散剤などの他の調合剤を含有する油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンを使用することができる。
【０４１０】
経口投与については、ブロモドメイン阻害薬は、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロース）、充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態とすることができる。必要に応じて、錠剤は、適切な方法を用いてコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態とすることができる。液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、及び防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来手段によって調製することができる。
【０４１１】
口腔内投与については、本発明の方法または組成物において使用するための化合物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態とすることができる。
【０４１２】
直腸投与については、本発明の方法または組成物において使用するための化合物は、坐剤の形態とすることができる。
【０４１３】
舌下投与については、錠剤を従来の方法で処方することができる。
【０４１４】
鼻腔内、気管支内または肺内投与については、従来の処方物を使用することができる。
【０４１５】
さらに、本発明の方法または組成物において使用するための化合物は、徐放性製剤で処方することができる。例えば、化合物は、徐放性及び／または制御放出性を活性剤化合物に提供する適切なポリマーまたは疎水性材料で処方することができる。したがって、本発明の方法において使用するための化合物は、例えば注射により微粒子の形態で、または移植によりウエハもしくはディスクの形態で投与することができる。制御放出薬物性剤を処方する種々の方法が、当該技術分野において既知である。
【０４１６】
本明細書に記載される方法を実行するために有用な、本明細書に開示されるブロモドメイン阻害薬、またはその薬学的に許容される塩の投与は、連続的に、毎時間、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週に２回、週に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、または２ヶ月ごと、またはそれ以上の期間に１回、もしくはいくつかの他の間欠投与計画とすることができる。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、本明細書に記載されるサイクルで投与される。
【０４１７】
本発明のブロモドメイン阻害薬、またはその薬学的に許容される塩の投与の例は、末梢投与を含む。末梢投与の例には、投与の経口、皮下、腹腔内、筋内、静脈内、直腸、経皮、または鼻腔内形態が含まれる。
【０４１８】
本明細書で使用される場合、末梢投与は、頭蓋内投与を除外する、ブロモドメイン阻害薬、または本明細書に開示されるブロモドメイン阻害薬を含む組成物の投与の全ての形態を含む。末梢投与の例には、投与の経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内または皮下注射、持続放出、徐放性インプラント、デポー等）、鼻腔、膣内、直腸、舌下、または明皮パッチ貼付を含む局所経路等が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１９】
薬学的組成物
【０４２０】
本明細書に開示されるブロモドメイン阻害薬は、投与に適した薬学的組成物に組み込むことができる。このような組成物は、通常、ブロモドメイン阻害薬（例えば、ＴＥＮ−０１０）と、薬学的に許容される担体とを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という専門用語は、薬学的投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌ならびに抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤を含むことを意図する。薬学的活性物質に使用するためのこのような媒体及び作用物質は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または作用物質が活性化合物と適合性がない場合を除き、その組成物における使用は企図される。
【０４２１】
本発明の薬学的組成物は、その意図された投与の経路と適合性があるように処方される。本明細書に記載するように、投与の経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与が含まれる。非経口、経皮、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンゼンアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性を調節するための作用物質を含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または延期で調節することができる。非経口製剤は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多回投与用バイアル内に封入され得る。
【０４２２】
注射可能な用途に適切な薬学的組成物には、滅菌水溶液（水溶性の）もしくは分散液、及び滅菌注射用溶液もしくは分散液の即席調製物のための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与については、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合で、組成物は滅菌でなければならず、注射用以下脳性（ｅａｓｙ  ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在するという程度まで流体であるべきである。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び信金などの微生物の汚染作用に対して保護されねばならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって得ることができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含むことによってもたらすことができる。
【０４２３】
滅菌注射用溶液は、活性化合物（例えば、ＴＥＮ−０１０）を、必要とされる量で、適切な溶媒中に、上記に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に組み込んで、その後、滅菌濾過することによって調製され得る。一般的に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒体及び上記に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、先に滅菌濾過されたその溶液からの、活性成分の粉末に加えて、任意の追加の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０４２４】
経口組成物は、概して、不活性希釈剤または食用担体を含む。これらは、ゼラチンカプセル中に封入されるか、錠剤に圧縮されることができる。経口での治療薬投与の目的のために、ブロモドメイン阻害薬は、賦形剤と共に組み込まれて、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、マウスウォッシュとして使用するために流体担体を使用して調製することも可能であり、ここで、流体担体中の化合物は、経口適用され、スウィッシュされ、また吐き出されるかもしくは嚥下される。薬学的に適合性の結合剤、及び／またはアジュバント物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたは乳糖）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料）。
【０４２５】
吸入による投与のついては、化合物は、適切な推進剤（例えば、二酸化炭素などの気体）を含む加圧容器または分散器、あるいは噴霧器からエアロゾルの形態で送達される。
【０４２６】
全身投与はまた、経粘膜的手段または経皮的手段によるとすることができる。経粘膜投与または経皮投与については、浸透される障壁に対して適切な浸透剤は、処方物で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において既知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。
【０４２７】
経皮投与については、活性化合物は、当該技術分野において一般的に既知の、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに処方される。
【０４２８】
化合物はまた、坐剤の形態で（例えば、ココアバター及び他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースと共に）または直腸送達のための保持浣腸で、調製することができる。
【０４２９】
一実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、身体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体（例えば、徐放性処方物（移植物及びマイクロカプセル化送達システムを含む））を用いて調製される。生分解性、生体適合性ポリマー（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸）を使用することができる。このような処方物の調製のための方法は、当業者に明らかである。これらの材料はまた、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．は商業的に入手可能であり得る。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染した細胞に標的化されたリポソームを含む）もまた薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に既知の方法に従って、調製することができる。
【０４３０】
投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与経口または非経口組成物を投与単位剤形で処方することは、本質的に有利である。本明細書で使用される投与単位剤形は、治療される対象のための単位投与として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と関連付けて、所望の治療効果を生じさせるように算出された活性化合物の所定の量を含有する。本発明の投与単位剤形のための仕様は、活性化合物の独自の特徴ならびに達成される特定の治療効果、及び個体の治療のためにこのような活性化合物を配合することでの当該技術分野における固有の制限によって決定付けられ、またこれらに直接的に依存する。
【０４３１】
ブロモドメイン阻害薬についての投与毎の好適な用量は、約２５０ｎｇ／ｋｇ、約５００ｎｇ／ｋｇ、約７５０ｎｇ／ｋｇ、約１ｕｇ／ｋｇ、約１０ｕｇ／ｋｇ、約２０ｕｇ／ｋｇ、約３０ｕｇ／ｋｇ、約３０ｕｇ／ｋｇ、約４０ｕｇ／ｋｇ、約５０ｕｇ／ｋｇ、約６０ｕｇ／ｋｇ、約７０ｕｇ／ｋｇ、約８０ｕｇ／ｋｇ、約９０ｕｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇもしくはこれらを超える用量を含む。各々の適切な用量は、熟練した施術者によって適切と見なされる期間にわたって投与することができる。一例では、ＴＥＮ−０１０の各々の適切な用量は、約０．４５ｍｇ／ｋｇで、または約０．６５ｍｇ／ｋｇで、単回注射において投与することができる。他の実施形態では、各々の適切な用量は、熟練した専門家により適切と見なされる期間にわたって投与する（例えば、注入する）ことができる。
【０４３２】
併用療法
【０４３３】
本明細書に開示されるブロモドメイン阻害薬（例えば、ＴＥＮ−０１０）は、抗癌剤（時には、本明細書において、「第２の薬剤」と称される）、例えば、化学療法剤またはＨＤＡＣ阻害薬の第２の量と組み合わせて、ＮＭＣを治療するために使用することができる。このような併用投与は、ブロモドメイン阻害薬と第２の薬剤とを含む単一の投与剤形によるものとすることができ、このような投与剤形としては、錠剤、カプセル剤噴霧剤、吸入粉末、注射用液剤等が含まれる。併用投与は、単一投与剤形に加えて、さらなる第２の薬剤（例えば、化学療法剤またはＨＤＡＣ阻害薬）を含むことができる。あるいは、併用投与は、ブロモドメイン阻害薬を含有する１つの投与剤形、及び抗癌剤の第２の量を含有する他の投与剤形を伴って、２つの異なる投与剤形の投与によるものとすることができる。この場合には、投与剤形は同一であってもまたは異なってもよい。併用療法を限定することを望むものではないが、以下は、使用され得るある特定の併用療法を例示する。抗癌剤の必要とされる第２の量を超える追加の抗癌剤が、本明細書で記載される方法で使用され得ることが理解される。
【０４３４】
抗癌剤（時には、本明細書で第２の薬剤と称される）の第２の量は、ブロモドメイン阻害薬の投与前に、その投与と同時に、または投与後に投与され得る。したがって、ブロモドメイン阻害薬及び第２の薬剤は、単一処方物中で一緒に投与することができるか、または別個の処方物中で、例えば、同時に、もしくは逐次的のいずれかで、またはこれらの両方で投与することができる。例えば、ブロモドメイン阻害薬及び第２の薬剤が別個の組成物中で逐次的に投与される場合、ブロモドメイン阻害薬は、この抗癌剤の前後に投与することができる。ブロモドメイン阻害薬と抗癌剤の第２の量との間の持続時間は、抗癌剤の性質に応じるであろう。ある特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、化学療法剤の直前に先行するかもしくはその直後に続くことができるか、または熟練した施術者が適切と見なしたいくらかの持続時間の後とすることができる。
【０４３５】
加えて、ブロモドメイン阻害薬及び抗癌剤の第２の量は、同様な投与スケジュールで投与されてもよく、または投与されなくともよい。例えば、ブロモドメイン阻害薬及び抗癌剤は、異なる半減期を有してもよく、及び／またはブロモドメイン阻害薬が、抗癌剤よりも非常に頻繁に投与されるように、異なる時間スケールで作用してもよく、あるいはその逆もあり得る。例えば、ブロモドメイン阻害薬及び抗癌剤は、一日に一緒に投与され（例えば、単回投与または逐次的に）、その後ブロモドメイン阻害薬のみの投与がその後の日数のセットで行うことができる。治療薬の投与の間の日数は、各薬物の安全性及び薬力学に従って適切に決定することができる。ブロモドメイン阻害薬または抗癌剤のいずれかは、急性または慢性的に投与することができる。
【０４３６】
ブロモドメイン阻害薬の投与毎の適切な用量は、本明細書に記載されている。第２の活性薬剤（例えば、化学療法剤またはＨＤＡＣ阻害薬）の有効量は、患者の年齢、性別、ならびに体重、患者の現在の医学的状態、及び治療されるＮＭＣの性質に依存するであろう。当業者であれば、これら及び他の因子に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。併用療法における抗癌剤の第２の量についての投与毎の適切な用量は、ラベルに記載されている推奨投与量に基づいて、熟練した医療専門家によって適宜決定することができる。
【実施例】
【０４３７】
化合物ＴＥＮ−０１０：以下の実施例で使用され、本明細書で開示される化合物ＴＥＮ−０１０は、以下の構造式：
【化４６】
2018520124.tif 000048
を有する。
【０４３８】
ＮＭＣ患者におけるＣＤ１１ｂ発現レベルは、疾患活動性の指標である。
【０４３９】
本試験は、ＢＥＴブロモドメイン阻害薬のＴＥＮ−０１０が、固形腫瘍の腫瘍学適用において有益である可能性があり得る可動かを評価するために設計した。本明細書で立証されるように、単球の表面で発現されたＣＤ１１ｂレベルは、ＴＥＮ−０１０のＮＭＣ療法における応答性のマーカーとして働く。
【０４４０】
本明細書で開示される臨床試験は、医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）（ＧＣＰ）、ヘルシンキ宣言（ｔｈｅ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）に述べられている倫理的原則、及び他の適用可能な規制要求事項を遵守して行った。
【０４４１】
材料及び方法
【０４４２】
試験対象集団
【０４４３】
治療を必要とする進行性疾患を伴う組織学的に確認された進行性固形腫瘍を有する１８歳以上の患者が、本試験に登録された。特に、進行性疾患のＮＭＣを伴う組織学的に確認された固形悪性腫瘍、または高度に侵攻性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者が、本試験に登録された。悪性血液疾患を有する患者は本試験に登録していなかった。
【０４４４】
ＴＥＮ−０１０の投与
【０４４５】
ＴＥＮ−０１０を、皮下（ＳＣ）投与用の滅菌保存等張溶液として処方した。２８日間の治療サイクルにおいて、０．４５ｍｇ／ｋｇの用量を、中断なく各サイクルの１日目〜２１日目（「服薬中区分」）に投与し、その後、７日間の無投与期間（「服薬中止区分」）が続いた。注射は、上腕部ならびに大腿部の両側、及び中央及び下腹部ならびに臀部を含む数個の部位の間で循環させた。
【０４４６】
試料採集及びＣＤ１１ｂ発現レベルのアッセイ
【０４４７】
全血検体を、規定された時間点で（例えば、図１を参照）、ヘパリンナトリウム採血管に採集した。簡単に言うと、ドナー当たり２本の１２×７５ｍｍの試験管に検体ＩＤ及び適切なカクテル名（以下の表２を参照）をラベル貼付した。１００μｌのヘパリンナトリウムで抗凝固処理した全血を、試験管に分注した。抗体カクテルの適切に滴定した容量を、ラベル貼付した試験管を対応して分注した。ＣＤ１４  ＰｅｒＣＰの適切に滴定した量を、全ての管に添加し、ＣＤ１４陽性単球を特定した。管をボルテックスし、暗所で室温にて３０分間インキュベートした。４ｍｌの塩化アンモニウムベースの全血溶解試薬を各管に添加することによって、赤血球を溶解させた。管にキャップをして、逆転させて十分に混合し、その後、暗所で、室温にて５分間インキュベートした。インキュベーション後に、管を４００  ＲＣＦで５分間、遠心分離し、上清をデカントし、管をラック傾斜させて、細胞ペレットを分散させた。細胞を１％のＢＳＡを含むＰＢＳの２ｍｌで洗浄し、遠心分離した。ビオチン結合ＣＤ４５  ＲＯ抗体を検出するために、ＳＡ−ＢＶ６０５（ブリリアントバイオレット（ＢＶ）６０５に結合されたストレプトアビジン（ＳＡ））の適切に滴定した量を各管に添加し、管をボルテックスした。室温にて暗所における２０分間のインキュベーション後に、細胞を１％のＢＳＡを含むＰＢＳの２ｍｌで洗浄し、遠心分離した。上清をデカントし、細胞をラック傾斜させて、細胞ペレットを分散させた。各管に５００μｌの１％パラホルムアルデヒドを添加し、調製する日まで２〜８Ｃで保存した。管を、管当たりおよそ２５０，０００の総イベントを取得する適切な機器の設定を備えたＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター上に設置した。
【０４４８】
【表２】
2018520124.tif 000049
【０４４９】
フローサイトメトリーアッセイについての全ての標識抗体試薬は、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎから購入し、Ｅ−セレクチン（ＣＤ６２Ｅ）ＰＥ及びＣＤ４５ＲＯビオチンは、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄから購入した。
【０４５０】
試験で使用された他の試薬には、１％のＢＳＡを含むＰＢＳ、塩化アンモニウムベースの全血溶解試薬、１％のパラホルムアルデヒド溶液、Ｑｕａｎｔｕｍ  ＭＥＳＦフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フィコエリスリン（ＰＥ）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）キャリブレーションビーズが含まれる。
【０４５１】
ＬＤＨレベルを測定するためのアッセイ
ＬＤＨレベルを、化学分析装置、例えばＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒを使用する、標準プロトコルを用いて測定した。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年３月に公開されたＬａｃｔａｔｅ  ＯＳＲ６１９３手順（ｗｅｂｃａｃｈｅ．ｇｏｏｇｌｅｕｓｅｒｃｏｎｔｅｎｔ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈ？ｑ＝ｃａｃｈｅ：ｉｙＹｉ７ｖＣｅｔＨ４Ｊ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｅｃｋｍａｎｃｏｕｌｔｅｒ．ｃｏｍ／ｗｓｒｐｏｒｔａｌ／ｔｅｃｈｄｏｃｓ％３Ｆｄｏｃｎａｍｅ％３Ｄ／ｃｉｓ／ＢＡＯＳＲ６ｘ９３／％２５２５％２５２５／ＥＮ＿ＬＡＣＴＡＴＥ＿ＢＡＯＳＲ６ｘ９３＿ＵＳ．ｄｏｃ＋＆ｃｄ＝２＆ｈｌ＝ｅｎ＆ｃｔ＝ｃｌｎｋ＆ｇｌ＝ｕｓ）を参照されたい。
【０４５２】
データ分析
【０４５３】
フローサイトメトリーについての全ての分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）エクセル２００３または等価物への直接データ変換リンクを用いて、ＷｉｎＬｉｓｔ  ７．０（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｈｏｕｓｅ，Ｔｏｐｓｈａｍ，Ｍａｉｎｅ）で行った。図１について、ベースライン値（サイクル１における投与前、１日目、すなわちＣ１Ｄ１）を、各患者に対して任意のＭＥＳＦ値（例えば、１００）に設定し、試験から得られる全ての後続の値を、このベースライン値に正規化した。図２については、非正規化ＭＥＳＦ値が示されている。Ｃ１Ｄ１の投与前、２、４、及び８時間の時間点で得られたＭＥＳＦ値を平均化し、Ｃ１Ｄ１についての単一の値として表示している。Ｃ１Ｄ１５の投与前、２及び４時間の時間点で得られたＭＥＳＦ値を平均化し、Ｃ１Ｄ１５についての単一の値として表示している。利用可能なＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ１５データを有さなかった患者は示していない。
【０４５４】
結果
【０４５５】
本明細書に記載されるように、ＣＤ１４＋単球上のＣＤ１１ｂレベルを、本試験において全ての６人の患者で測定した。図１は、規定された時間点で各患者において採集された代表的なデータセットを示している。全ての患者におけるＣＤ１１ｂレベルは、サイクル１の１５日目（Ｃ１Ｄ１５）までに、ベースライン値（１サイクルにおける投与前、１日目−Ｃ１Ｄ１）の少なくとも５０％まで減少した。１サイクルの完了時に（例えば、２１日間の服薬中区分、その後の７日間の服薬中止区分）、及び第２のサイクルの開始時（Ｃ２Ｄ１）に、ＣＤ１１ｂレベルは、ＮＭＣに罹患している患者００４−００１を除いては、全ての患者で安定を保持した（図１）。この患者におけるＣＤ１１ｂレベルは、服薬中止区分後に劇的に増加し、これは、ＴＥＮ−０１０が、この患者では、Ｃ２Ｄ１までは有効ではなかったことを示唆している。患者００４−００１は、その後まもなく死亡した。
【０４５６】
ＣＤ１１ｂ発現レベルの測定と併せて、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルも、同様な時間点に沿って測定した。ＬＤＨは、癌進行についての既知の臨床マーカーであり、癌診断及び疾患進行の一部として日常的に測定されている。注目すべきは、図２Ｃに示したように、ＮＭＣ患者におけるＣＤ１１ｂレベルが、ＬＤＨレベルで追跡され、ＣＤ１１ｂレベルをＮＭＣ患者における応答性についてのマーカーとして確証していることである。対照的に、ＣＤ１１ｂレベルは、非ＮＭＣ患者においては、ＬＤＨレベルから独立していた。実際に、非ＮＭＣ患者００２−０２１（図２Ｂ）については、ＣＤ１１ｂレベルの顕著な上昇にも関わらず、ＬＤＨレベルは一定のままであった。
【０４５７】
まとめると、これらの結果は、一部には、ＣＤ１１ｂレベルが、ブロモドメイン阻害薬療法へのＮＭＣの応答性を監視するために使用することができることを示唆している。さらに、いかなる理論によっても束縛されることを望むものではないが、単球上のＣＤ１１ｂレベルを監視することは、ＮＭＣ疾患活動性を追跡することを可能にする。したがって、ＣＤ１１ｂレベルは、ＮＭＣ患者が治療の後続のサイクル（複数可）において多かれ少なかれブロモドメイン阻害薬を必要とすることになるかどうか、またはＮＭＣ患者がブロモドメイン阻害薬治療の後続のサイクルのより早期のまたは遅延した開始を必要とすることになるかどうか、もしくはこれらの任意の組み合わせを判定するために測定することができる。
【０４５８】
本明細書に引用された全ての特許、公開出願及び参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【０４５９】
本発明は、その例示の実施形態を参照して具体的に示されかつ記載されてきたが、当業者であれば、形態及び詳細における様々な変更が、添付の請求項により包含された本発明の範囲から逸脱することなく、その中でなされてもよいことを理解されるであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【国際調査報告】
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