(57)【要約】  ウイルス疾患、ウイルス誘発疾患、および炎症性疾患の予防および／または処置のための方法および組成物が提供される。方法は、被験体に、抗ウイルス薬とともにウイルス誘発剤と、および随意に追加の薬剤と、を投与する工程を含み得る。ウイルス誘発剤は、経口投与されるＨＤＡＣ阻害剤である場合がある。ＨＤＡＣ阻害剤は、チダミドまたは４ＳＣ−２０２である場合がある。【選択図】  図１Ｃ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体中のヘルペスウイルス感染に関連する疾患を処置または予防する方法であって、該方法は、被験体のウイルス感染細胞においてウイルス遺伝子産物の発現を誘発するための誘発剤と、および、発現されたウイルス遺伝子産物に向けられる抗ウイルス活性を有する抗ウイルス薬と、を被験体に投与する工程を含み、前記誘発剤はチダミドおよび４ＳＣ−２０２から選択されるＨＤＡＣ阻害剤であることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記疾患はエプスタイン・バーウイルス感染に関連する癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、鼻咽頭癌、毛髪状白斑、ＡＩＤＳリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫または中枢神経系リンパ腫であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
疾患は、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群および多発性硬化症から選択されるエプスタイン・バーウイルス感染に関連する自己免疫性または炎症性の疾患であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患は単純ヘルペスウイルス感染に関連する癌であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患はヒトヘルペスウイルス８型感染に関連する癌であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患はサイトメガロウイルス感染に関連する癌であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記癌は粘液性類表皮癌であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患は、肝炎、大腸炎、網膜炎、肺臓炎、食道炎、横断性脊髄炎、脳炎および多発神経根症から選択される、サイトメガロウイルス感染に関連する炎症性の疾患であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患はリンパ腫であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
誘発剤は、被験体のウイルス感染細胞中のウイルス遺伝子産物の発現を誘発し、ウイルス遺伝子産物は、ウイルス酵素、癌遺伝子またはプロト癌遺伝子、転写調節因子、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、逆転写酵素、細胞表面受容体、構造タンパク質、主要組織適合抗原、成長因子、または、その組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ウイルス遺伝子産物はチミジンキナーゼ（ＴＫ）またはタンパク質キナーゼ（ＰＫ）から選択されるウイルス酵素であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ウイルス遺伝子産物はチミジンキナーゼであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
誘発剤は、約１．０から約１０００ｍｇ／日の用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
誘発剤は１日に２回（ＢＩＤ）投与されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ウイルス薬は、インターフェロン、アミノ酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤および転写酵素阻害剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗ウイルス薬は、アシクロビル（ＡＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル（ＰＣＶ）、ホスカルネット、リバビリン、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジブドジン（ＡＺＴ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、シタラビン、ジデオキシアデノシン、エドクスジン、フロクスウリジン、イドクスウリジン、イノシンプラノベクス、２’−デオキシ−５−（メチルアミノ）ウリジン、トリフルリジンおよびビダラビンからなる群から選択されるヌクレオシドアナログであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
誘発剤は、５００ナノモル以下の濃度で阻害活性を有するＨＤＡＣ阻害剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
誘発剤は、５００ナノモル以下の濃度でチミジンキナーゼ発現を誘発することができるＨＤＡＣ阻害剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体中の誘発剤の血漿レベルは５μＭ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記誘発剤は経口で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記誘発剤はチダミドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記誘発剤は４ＳＣ−２０２であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ウイルス薬はバルガンシクロビルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記誘発剤および前記抗ウイルス薬は治療の少なくとも１つのサイクルのために投与され、前記サイクルは：
ｉ．第１の期間にわたり、被験体へ誘発剤および抗ウイルス薬を投与すること；および、
ｉｉ．第２の期間の間に、被験体へ誘発剤を投与せずに、抗ウイルス薬の投与を継続すること；を含み、
前記第２の期間は、サイクルの残りの期間を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
第１の期間の間に、抗ウイルス薬および誘発剤は同じ組成物中で投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の期間はサイクルの長さの半分以下であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の期間は約５日以下であり、前記サイクルは約２１日以下であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
誘発剤は１４日間投与され、続いて７日間は薬剤は投与されないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ウイルス性関連疾患は敗血症またはウイルス血症ではないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年６月１９日に出願された米国仮出願第６２／１８２，０７１号の利益を主張するものであり、その内容は全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヘルペスウイルスは以下の多くの潜在的なメカニズムによって自己免疫性または炎症性の疾患を引き起こす場合がある；１）自己抗体を生成するためのＢ細胞の活性化、２）宿主組織を攻撃するＴ細胞の活性化、３）ヘルペスウイルス抗原が宿主抗原と交差反応して、これらの抗原に反応性であるＴ細胞または抗体が、宿主組織に損傷を引き起こす宿主抗原と交差反応した時に、自己免疫状態が生じる分子擬態、４）ヘルペスウイルス感染細胞は、免疫系の他の要素を作動させ、かつ、自己免疫状態も悪化させうる炎症を増加させるサイトカインを生成すること。ヘルペスウイルスに関係する証拠がある自己免疫性または炎症性の疾患には、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよびシェーグレン症候群、肝炎、大腸炎、網膜炎、肺臓炎、食道炎、横断性脊髄炎、脳炎または多発神経根症が含まれる。サイトメガロウイルスと単純ヘルペスウイルスも冠動脈疾患に関連している。
【０００３】
多くの癌および新組織形成は、粘液性類表皮癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌およびリンパ腫様肉芽腫症、および、子宮頸癌を含むが、これらに限定されない様々なヘルペスウイルスに関連している。
【発明の概要】
【０００４】
一実施形態では、本発明は、被験体においてヘルペスウイルス感染に関連した疾患を処置または予防する方法を提供し、該方法は、被験体のウイルス感染細胞においてウイルス遺伝子産物の発現を誘発するための誘発剤と、および、発現されたウイルス遺伝子産物に向けられる抗ウイルス活性を有する抗ウイルス薬と、を被験体に投与する工程を含み、前記誘発剤は、ＨＤＡＣ阻害剤であり、ＨＤＡＣ阻害剤は、チダミドまたは４ＳＣ−２０２である。
【０００５】
特定の実施形態では、疾患はエプスタイン・バーウイルス感染に関連する癌である。あるさらなる実施形態では、癌は、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、鼻咽頭癌、毛髪状白斑、ＡＩＤＳリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫または中枢神経系リンパ腫である。ある他の実施形態では、疾患は、エプスタイン・バーウイルス感染に関連した自己免疫性または炎症性の疾患であり、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群または多発性硬化症である。
【０００６】
特定の実施形態では、疾患は単純ヘルペスウイルス感染に関連する癌である。特定の実施形態では、疾患はヒトヘルペスウイルス８型感染に関連する癌である。
【０００７】
特定の実施形態では、疾患はサイトメガロウイルス感染に関連する癌である。あるさらなる実施形態では、癌は粘液性類表皮癌である。ある他の実施形態では、疾患はサイトメガロウイルス感染に関連する炎症性の疾患であり、肝炎、大腸炎、網膜炎、肺臓炎、食道炎、横断性脊髄炎、脳炎または多発神経根症である。
【０００８】
特定の実施形態では、疾患はリンパ腫である。
【０００９】
特定の実施形態では、誘発剤は、被験体のウイルス感染細胞のウイルス遺伝子産物の発現を誘発し、ウイルス遺伝子産物は、ウイルス酵素、癌遺伝子またはプロト癌遺伝子、転写調節因子、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、逆転写酵素、細胞表面受容体、構造タンパク質、主要組織適合抗原、成長因子、または、その組み合わせである。あるさらなる実施形態では、遺伝子産物はチミジンキナーゼまたはタンパク質キナーゼである。ある他の実施形態では、誘発剤はウイルスＴＫ発現を誘発する。
【００１０】
特定の実施形態では、誘発剤は、約１．０から約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、誘発剤は毎日で、１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
【００１１】
特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、インターフェロン、アミノ酸アナログ、ヌクレオシドアナログ、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、または転写酵素阻害剤である。あるさらなる実施形態では、ヌクレオシドアナログは、アシクロビル（ＡＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、バルガンシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ＰＣＶ）、ホスカルネット、リバビリン、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジブドジン（ＡＺＴ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、シタラビン、ジデオキシアデノシン、エドクスジン、フロクスウリジン、イドクスウリジン、イノシンプラノベクス、２’−デオキシ−５−（メチルアミノ）ウリジン、トリフルリジンまたはビダラビンからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗ウイルス薬はガンシクロビルである。
【００１２】
特定の実施形態では、誘発剤は、５００ナノモル以下の濃度で阻害活性を有するＨＤＡＣ阻害剤である。特定の実施形態では、誘発剤は、５００ナノモル以下の濃度でチミジンキナーゼ発現を誘発することができるＨＤＡＣ阻害剤である。ある他の実施形態では、前記被験体中の誘発剤の血漿レベルは５μＭ未満である。特定の実施形態では、誘発剤は経口で投与される。ある他の実施形態では、誘発剤はチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）である。ある他の実施形態では、誘発剤は４ＳＣ−２０２である。
【００１３】
特定の実施形態では、誘発剤および抗ウイルス薬は、治療の少なくとも１つのサイクルに投与され、前記サイクルは：（ｉ）第１の期間にわたり、被験体へ誘発剤および抗ウイルス薬を投与すること；および、（ｉｉ）、第２の期間の間に、被験体へ誘発剤を投与せずに、抗ウイルス薬の投与を継続すること；を含み、前記第２の期間は、サイクルの残りの期間を表わす。
【００１４】
あるさらなる実施形態では、第１の期間の抗ウイルス薬および誘発剤は同じ組成物中で投与される。特定の実施形態では、第１の期間はサイクルの長さの半分以下である。特定の実施形態では、第１の期間は約５日以下であり、前記サイクルは約２１日以下である。特定の実施形態では、誘発剤は１４日間投与され、続いて７日間は薬剤は投与されない。
【００１５】
特定の実施形態では、ウイルス関連疾患は、敗血症またはウイルス血症ではない。
【００１６】
＜参照による組み込み＞
個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されているのと同程度に、本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に明記されている。本発明の特徴および利点についてのよりよい理解が、本発明の原理が利用される例証的な実施形態を明記する以下の詳細な説明と、その添付の図面と、を参照することにより得られるだろう。
【図１Ａ】図１Ａは、ＴＫについてのＥＢＶ＋細胞株Ｐ３ＨＲ１の中のウイルスキナーゼ転写産物の発現を誘発する際のチダミドの効能についての試験の結果を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＢＧＬＦ４についてのＥＢＶ＋細胞株Ｐ３ＨＲ１の中のウイルスキナーゼ転写産物の発現を誘発する際のチダミドの効能についての試験の結果を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、チダミドがガンシクロビルと組み合わされた時のＥＢＶ＋細胞株Ｐ３ＨＲ１の死滅においてチダミドが有する相乗効果を例証する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ウイルス性疾患、ウイルス誘発疾患、および、関連する癌および炎症性疾患を処置しおよび／または予防する方法のニーズがある。多くの患者は、ウイルスが存在するが、アシクロビル、ガンシクロビル、およびバルガンシクロビルなどの一般的な抗ウイルス薬の標的であるウイルス性チミジンキナーゼまたはタンパク質キナーゼなどのウイルスタンパク質を発現しない潜伏感染を有する。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤−ＨＤＡＣｉ）などのウイルス誘発薬は、被験体のウイルス感染細胞においてウイルスチミジンキナーゼまたはタンパク質キナーゼの発現を再誘発するために使用することができる。被験体は潜伏性ウイルス感染を排除するために抗ウイルス薬で治療することができる。
ヘルペスウイルスおよび／または他の潜伏性ウイルス感染が、自己免疫性および炎症性の疾患、癌、およびアレルギー疾患を含む様々な疾患と関連し得るので、潜伏性ウイルスをＨＤＡＣｉ療法で排除することは、そのような疾患の予防または治療に有用である。
【００１９】
本明細書では、被験体におけるウイルス性疾病および疾患、癌または炎症性疾病および疾患を、処置および／または予防するための方法および組成物が提供される。疾患は潜伏性ウイルス感染に関連している場合がある。該方法は、被験体へのウイルス誘発剤および抗ウイルス薬を投与する工程を含みうる。該方法は、ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、および、１つ以上の追加の薬剤を被験体へ投与する工程を含みうる。該方法は、同一のまたは別個の製剤のいずれかにおいて、経口ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の同時投与を含んでもよい。
【００２０】
提供される方法と組成物は、本明細書中に記載されたウイルスのいずれかによる感染を処置し、および／または、予防するために使用することができる。該方法および組成物は、本明細書中に記載された癌のいずれかを処置し、および／または、予防するために使用することができる。該方法および組成物は、本明細書中に記載された炎症性疾患のいずれかを処置し、および／または、予防するために使用することができる。本明細書中に記載されたウイルス誘発剤および／または抗ウイルス薬のいずれかは、提供される発明の方法および組成物において使用することができる。ウイルス誘発剤はＨＤＡＣ阻害剤である場合がある。ＨＤＡＣ阻害剤は、クラスＩ  ＨＤＡＣ、例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および、ＨＤＡＣ３のいずれかである場合がある。ＨＤＡＣ阻害剤はクラスＩＩｂ  ＨＤＡＣ、例えばＨＤＡＣ１０、である場合がある。ＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミドである場合がある。ベンズアミドは４ＳＣ−２０２である場合がある。ベンズアミドはチダミド（ＣＳ０５５またはＨＢＩ−８０００としても知られている）である場合がある。
【００２１】
本明細書中に記載された１つ以上の追加の薬剤を被験体に投与することができる。追加の薬剤は、被験体が有するか、または有している疑いのある疾患の種類に基づいて投与を選択することができる。
【００２２】
本発明の別の態様は、薬剤、例えばウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、１つ以上の追加の薬剤、またはその組み合わせ、を含む医薬組成物のための製剤、投与の経路、および有効な量、に関する。ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、または１つ以上の追加的な薬剤は、個別の医薬組成物において被験体に投与することができ、または、単一の医薬組成物において合剤する（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）ことができる。
【００２３】
また、ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、または１つ以上の追加の薬剤を投与するための服用スケジュールに関する方法も提供される。１つ以上の医薬組成物は、ある期間にわたって「パルス投与」（ｐｕｌｓｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって被験体に投与することができる。
【００２４】
＜定義＞
障害に関して「ウイルス性」、「ウイルスに関連する」、「ウイルス誘発」という用語は、本明細書全体を通じて互換的に使用される。
【００２５】
用語「組成物を得る」などにおける「得る」という用語は、購入する、合成する、またはその他の方法で組成物（または組成物の薬剤）を取得することを含むよう意図される。
【００２６】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらに広い意味を帰着させるように意図され、かつ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」と「含める（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味しうる。
【００２７】
用語「被験体」、「患者」、または「個体」は本明細書で互換的に用いられ、例えば、本明細書に記載される障害に苦しむ哺乳動物と非哺乳動物を指す。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳網の任意の一員を含み：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法及び組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００２８】
本明細書で使用されるような、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語、および他の文法的な等価物は、症状を緩和すること、抑制すること、または低減すること、ある疾病または疾患の症状の重症度を低下させるまたは抑制すること、発生率を下げること、予防処置を取ること、再発を減らすことまたは抑制すること、発症を遅らせること、再発を遅らせること、和らげることまたは改善すること、症状の根底にある代謝性の原因を改善すること、疾病または疾患を抑えること、例えば、疾病または疾患の進行を阻むこと、疾病または疾患を和らげること、疾病または疾患の退行を引き起こすこと、疾病または疾患によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは、疾患または疾病の症状を止めること、を含む。用語は更に、治療効果を達成することも含む。治療の有用性とは、処置される根本的な疾病の根絶あるいは改善、および／または、患者において改善が見られるような、根本的な疾病に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または改善を意味する。
【００２９】
用語は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、および他の文法的な等価物は、本明細書で使用されるように、さらなる症状を予防すること、症状の根本的な代謝性原因を予防すること、疾患または症状を抑えること、例えば、疾患または症状の進行を阻むことを含み、および、予防を含むことを意図している。用語は更に、予防効果を達成することも含む。予防効果のため、組成物は、特定の疾病が進行するリスクのある患者、疾病の１以上の生理学的な症状を報告する患者、または、疾病の再発のリスクのある患者に、随意に投与される。
【００３０】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の効果、例えば、処置される疾病または疾患の１つ以上の症状をある程度まで和らげることを達成する、少なくとも１つの薬剤が十分に投与される量を指す。特定の例において、結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用に「有効な量」は、疾患を臨床的に著しく減少するのに必要とされる、本明細書にて説明されるような薬剤を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合において適切な「有効な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【００３１】
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒａｔｉｏｎ）」という用語などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。ある場合に本明細書に記載される薬剤と方法とともに使用される投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（現行版）；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （現行版），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．で議論されるものを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤及び組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるおよび組成物は、非経口投与される。
【００３２】
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される薬剤の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒（つまり、材料の毒性が材料の有用性を著しく上回る）である材料を指す。いくつかの場合では、薬学的に許容可能な物質は、望ましくない著しい生物学的作用を引き起こさずに、または、組成物の中に含まれる任意の構成成分と有害な方法で著しく相互作用せずに、個体に投与される。
【００３３】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書で使用されるように、それは、本発明の医薬組成物の有効成分（例えば本発明の化合物）と適合し（かつ、好ましくはそれを安定させることができ）、かつ、処置される被験体にとって有害でない担体とビヒクルを指す。例えば、本発明の化合物を備えた、特定のより多くの可溶性複合体を形成する可溶化剤は、化合物の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。適切な担体およびビヒクルは、当業者に公知である。「賦形剤」という用語は、ここに使用されるように、そのような担体、アジュバント、希釈剤、溶媒または他の不活発な添加物をすべて包含するだろう。適切な薬学的に許容可能な賦形剤には、限定されないが、水、食塩水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトーゼ、アミロース、マグネシウムステアリン酸塩、滑石、ケイ酸、粘着性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリン、石油エーテル脂肪酸エステル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン、などが含まれる。本発明の医薬組成物はまた、所望の場合には殺菌され、助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩類、緩衝液、着色料、調味料および／または、芳香物質などと混合されることができ、これらは本発明の活性化合物と有害な反応を起こさない。
【００３４】
本発明は、以下の詳細な説明および例証的な実施例を参照することによってより完全に理解されることができ、これは、本発明の非限定的な実施形態を例証することを意図している。
【００３５】
＜ヘルペスウイルス＞
ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６Ａ、６Ｂ、７および８、を含むＤＮＡウイルスの大規模なファミリーであり、ヒトにおいて様々な疾病を引き起こすことがある。ヘルペスウイルスには２段階の複製があり、細胞溶解性複製および潜伏複製である。一次感染の直後は、宿主による免疫監視により、ヘルペスウイルスが感染の潜伏状態に入るように強制され、そこでは少数の選択された遺伝子しか発現されない。ウイルス酵素のチミジンキナーゼ（ＴＫ）またはタンパク質キナーゼ（ＰＫ）が、それらの有毒代謝物質へプロドラッグが転換するのに必要とされる、ガンシクロビル、アシクロビルなどの従来の抗ヘルペスウイルス薬は、潜伏性感染細胞において発現しないので、これらの潜伏性感染細胞に作用しない。いくつかの実施形態では、細胞溶解性複製が誘発され、かつ、抗ウイルス薬が同時に投与される、併用療法が本明細書に提供される。
【００３６】
例えば、インビトロで患者由来の細胞を使用する従来の研究、および、ＥＢＶ関連リンパ腫を有する一連の患者における第一／二相臨床試験からも得られる研究は、この併用治療アプローチの大きな可能性を明らかに示した。様々なヒトのリンパの悪性腫瘍とエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）との強い疫学的な関連、および、多数のＥＢＶの潜伏性遺伝子産物の腫瘍形成の活性を実証するインビトロ研究は、ＥＢＶとこれらの疾患の間の因果関係を示唆している。しかしながら、ＥＢＶはこれらのリンパ腫において感染の潜伏状態を維持すると、ヌクレオシドアナログのガンシクロビル（ＧＣＶ）またはアシクロビルなどの典型的な抗ヘルペスウイルス剤は、これらのプロドラッグが、その活性のために、細胞溶解相ＥＢＶタンパク質、チミジンキナーゼ（ＴＫ）またはタンパク質キナーゼ（ＥＢＶ−ＰＫ）の発現を必要とするので、効果がない。したがって、抗ウイルス薬への同時露出と結び付けられる、潜伏ＥＢＶを内部に持つリンパ腫細胞中のＥＢＶ細胞溶解相の遺伝子発現の選択的な誘発は、細胞毒性をＥＢＶ感染腫瘍細胞に結果としての標的化のために、有望な標的治療として進められた。
【００３７】
短鎖脂肪酸および化学療法剤を含む様々な薬剤が、培養細胞中のＥＢＶ細胞溶解相感染を誘発させるために使用されたが、しかし、これらのインビトロ研究は、一般に、臨床適用につながらなかった。例えば、アルギニン酪酸塩およびＧＣＶは、近年の第一／二相臨床試験でのＥＢＶ陽性のリンパ悪性腫瘍を処置するために使用された。再発性または難治性ＥＢＶ陽性リンパ腫瘍を有する１５人の患者に関するこの研究で、４人の患者が完全な腫瘍の寛解を達成し、かつ、６人の患者が部分的な腫瘍の寛解を達成した。しかしながら、酪酸塩の迅速な新陳代謝には、高用量の持続点滴静注が必要になる。酪酸塩は汎ＨＤＡＣ阻害活性を有し、かつ、この活性がＥＢＶ−ＴＫタンパク質の誘発の原因であることが確立された。ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ感染腫瘍においてＥＢＶ−ＴＫおよびＥＢＶ−ＰＫの両方を誘発しうる。ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞におけるＣＭＶプロモーター活性を増加させうる。ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞培養および腫瘍において潜伏性単純ヘルペスウイルス遺伝子の転写を増加させうる。近年、いくつかの強力なＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）が抗癌剤として臨床上で試験された。いくつかの場合には、ＨＤＡＣ阻害剤は、ウイルス中の細胞溶解相の遺伝子発現を誘発し、かつ、抗ウイルス薬物と組み合わされて細胞を死滅させる。ある場合には、いくつかの新しい非常に強力な化合物を含むＨＤＡＣ阻害剤が、ＥＢＶの細胞溶解相の遺伝子発現を誘発し、かつ、抗ウイルス薬と組み合わされてＥＢＶ感染細胞を死滅させる。いくつかの場合には、ＨＤＡＣ阻害剤は、ヘルペスウイルス中の細胞溶解相の遺伝子発現を誘発し、抗ウイルス薬と組み合わされてウイルス感染細胞を死滅させる。
【００３８】
＜方法および組成物＞
１つの態様では、ヘルペスウイルスに関連する疾患を処置しかつ／または予防する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、疾患は潜伏ウイルス感染に関連する。特定の実施形態では、ヘルペスウイルスに関連する疾患は癌であり、自己免疫性または炎症性の疾患である。特定の実施形態では、癌、自己免疫性または炎症性の疾患はエプスタイン・バーウイルスによる感染に関連する。特定の実施形態では、癌、自己免疫性または炎症性の疾患は単純ヘルペスウイルスによる感染に関連する。特定の実施形態では、癌、自己免疫性または炎症性の疾患はサイトメガロウイルスによる感染に関連する。特定の実施形態では、方法は、ウイルス誘発剤（例えばＨＤＡＣ阻害剤）および抗ウイルス薬を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法はＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬を投与する工程を含む。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は合剤される。いくつかの実施形態では、方法は追加のウイルス誘発剤を投与する工程をさらに含む。他の実施形態では、方法は追加の抗ウイルス薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、ウイルス誘発剤および／または抗ウイルス薬の追加の個別用量を投与する工程を含む。
【００３９】
さらに、ウイルス性疾患、ウイルス誘発疾患または炎症性疾患を処置し、および／または予防する方法が本明細書で提供され、該方法はＨＤＡＣ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミドである。いくつかの実施形態では、ベンズアミドはチダミドである。いくつかの実施形態では、ベンズアミドは４ＳＣ−２０２である。特定の実施形態では、方法は抗ウイルス薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は合剤される。
【００４０】
また、ヘルペスウイルスに関連する癌を処置し、および／または予防する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法はＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミドである。いくつかの実施形態では、ベンズアミドはチダミドである。いくつかの実施形態では、ベンズアミドは４ＳＣ−２０２である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬はアシクロビルおよび／またはガンシクロビルおよび／またはバルガンシクロビルである。
【００４１】
別の態様では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬を含む組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミドである。いくつかの実施形態では、ベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤は４ＳＣ−２０２またはチダミドである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬はアシクロビル、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルである。特定の実施形態では、組成物は、追加の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗ウイルス薬、ＨＤＡＣ阻害剤または化学療法薬である。特定の実施形態では、組成物は、カプセル、ゲル、錠剤、溶液または懸濁液として製剤される。いくつかの実施形態では、組成物は経口投与のために製剤される。他の実施形態では、組成物は非経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内、腹腔内、経口、皮下、くも膜下腔内、または腫瘍内の投与のために製剤される。特定の実施形態では、組成物はウイルス感染部位での投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の修正された放出のために製剤される。特定の実施形態では、抗ウイルス薬が溶解される前に、ＨＤＡＣ阻害剤が溶解される。他の実施形態では、抗ウイルス薬が溶解される後に、ＨＤＡＣ阻害剤が溶解される。いくつかの実施形態では、組成物は１日に１回の投与のために製剤される。他の実施形態では、組成物、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日おきに１回、週に１回、２週に１回、または、月ごとに製剤される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、組成物は周期的またはパルス的な方法で投与される。特定の実施形態では、これにより「休薬日」または「構造的な処置中断」が可能になり、これによって、ネガティブな副作用の管理ができる。特定の実施形態では、誘発剤および抗ウイルス薬は、少なくとも１つの治療サイクルで投与され、前記サイクルは：（ｉ）第１の期間にわたり被験体へ誘発剤および抗ウイルス薬を投与すること；および、（ｉｉ）第２の期間の間に被験体への抗ウイルス薬の投与を継続すること；を含み、前記第２の期間は、サイクルの残りの期間を表わす。あるさらなる実施形態では、第１の期間の抗ウイルス薬および誘発剤は、同じ組成物の中で投与される。特定の実施形態では、第１の期間はサイクルの長さの半分以下である。特定の実施形態では、第１の期間は約５日以下であり、前記サイクルは約２１日以下である。
【００４３】
＜ウイルス誘発剤＞
提供される本発明の方法は、ウイルス感染細胞における遺伝子産物の発現を誘発するために、誘発剤を含む、本明細書に提供される１つ以上の医薬組成物の使用を含む。発現された遺伝子産物は、ウイルス感染細胞の中で広く発現される、ウイルス酵素または細胞酵素または細胞活性でありうる。標的化され得る発現産物には、例えば、ゲノムの修復または複製、完全なウイルス粒子の集合、ウイルス膜または壁の生成、ＲＮＡ転写またはタンパク質翻訳、またはこれらの活性の組合せのための、ＤＮＡ複製に関与する酵素、が含まれる。これらのプロセスに対する干渉は、次に酵素、好ましくは該プロセスにおいて重大な酵素を誘発させ、これに作用することにより、行なうことができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ウイルス誘発剤はＨＤＡＣ阻害剤である。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、チダミド、４ＳＣ−２０２、ＡＣＹ−８２２、ＡＣＹ−９５７、ＡＣＹ−１０７１、ＡＣＹ−１１１２またはＡＣＹ−１２１５である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベンズアミド、例えばチダミドおよび／または４ＳＣ−２０２である。
【００４５】
特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の分子量は２７５ｇ／ｍｏｌを超える。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の分子量は、２００ｇ／ｍｏｌを超える、２２５ｇ／ｍｏｌを超える、２５０ｇ／ｍｏｌを超える、２７５ｇ／ｍｏｌを超える、３００ｇ／ｍｏｌを超える、３２５ｇ／ｍｏｌを超える、３５０ｇ／ｍｏｌを超える、３７５ｇ／ｍｏｌを超える、４００ｇ／ｍｏｌを超える、４２５ｇ／ｍｏｌを超える、４５０ｇ／ｍｏｌを超える、４７５ｇ／ｍｏｌを超える、５００ｇ／ｍｏｌを超える、５２５ｇ／ｍｏｌを超える、５５０ｇ／ｍｏｌを超える、５７５ｇ／ｍｏｌを超える、６００ｇ／ｍｏｌを超える、６２５ｇ／ｍｏｌを超える、６５０ｇ／ｍｏｌを超える、６７５ｇ／ｍｏｌを超える、７００ｇ／ｍｏｌを超える、７２５ｇ／ｍｏｌを超える、７５０ｇ／ｍｏｌを超える、７７５ｇ／ｍｏｌを超える、８００ｇ／ｍｏｌを超える、８５０ｇ／ｍｏｌを超える、９００ｇ／ｍｏｌを超える、９５０ｇ／ｍｏｌを超える、または、１０００ｇ／ｍｏｌを超える。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の分子量は、２００ｇ／ｍｏｌ未満、２２５ｇ／ｍｏｌ未満、２５０ｇ／ｍｏｌ未満、２７５ｇ／ｍｏｌ未満、３００ｇ／ｍｏｌ未満、３２５ｇ／ｍｏｌ未満、３５０ｇ／ｍｏｌ未満、３７５ｇ／ｍｏｌ未満、４００ｇ／ｍｏｌ未満、４２５ｇ／ｍｏｌ未満、４５０ｇ／ｍｏｌ未満、４７５ｇ／ｍｏｌ未満、５００ｇ／ｍｏｌ未満、５２５ｇ／ｍｏｌ未満、５５０ｇ／ｍｏｌ未満、５７５ｇ／ｍｏｌ未満、６００ｇ／ｍｏｌ未満、６２５ｇ／ｍｏｌ未満、６５０ｇ／ｍｏｌ未満、６７５ｇ／ｍｏｌ未満、７００ｇ／ｍｏｌ未満、７２５ｇ／ｍｏｌ未満、７５０ｇ／ｍｏｌ未満、７７５ｇ／ｍｏｌ未満、８００ｇ／ｍｏｌ未満、８５０ｇ／ｍｏｌ未満、９００ｇ／ｍｏｌ未満、９５０ｇ／ｍｏｌ未満、または、１０００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の分子量は５００ｇ／ｍｏｌ未満であり、かつ、２５０ｇ／ｍｏｌを超える。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の分子量は４００ｇ／ｍｏｌ未満であり、かつ、３００ｇ／ｍｏｌを超える。
【００４６】
特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ｍ−カルボキシケイ皮酸、ビスヒドロキサム酸、スベリンヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｉｃ  ｂｉｓｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、トリコスタチンＡ（７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソヘプタ−２，４−ジエンアミド）、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）／ボリノスタット、オキサムフラチン、ＡＢＨＡ、ＳＢ−５５６２９、ＳＢ９３９、ピロキサミド、プロペンアミド、アロイルピロリルヒドロキサミド、ベリノスタット／ＰＸＤ１０１、パノビノスタット、ＬＡＱ８２４（（（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［２−ヒドロキシエチル−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］プロプ−２−エンアミド）、ＬＢＨ５８９、ＣＩ−９９４、エンチノスタット／ＭＳ−２７５、ＳＮＤＸ−２７５、または、モセチノスタット／ＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）ではない。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ウイルス誘発剤、例えばＨＤＡＣ阻害剤、は血液脳関門に浸透する。特定の実施形態では、血液脳関門に浸透するウイルス誘発剤は、ベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤である。具体的な実施形態では、血液脳関門に浸透するウイルス誘発剤は、チダミドまたは４ＳＣ−２０２を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はチダミドである。特定の実施形態では、チダミドは４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、および、約４００ｍｇ／日、の用量で投与される。特定の実施形態では、チダミドは、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍ／ｇ日未満、２００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１ｍｇ／日を超える、２ｍｇ／日を超える、５ｍｇ／日を超える、１０ｍｇ／日を超える、１５ｍｇ／日を超える、２０ｍｇ／日を超える、２５ｍｇ／日を超える、３０ｍｇ／日を超える、３５ｍｇ／日を超える、４０ｍｇ／日を超える、４５ｍｇ／日を超える、５０ｍｇ／日を超える、６０ｍｇ／日を超える、７０ｍｇ／日を超える、８０ｍｇ／日を超える、９０ｍｇ／日を超える、１００ｍｇ／日を超える、１５０ｍ／ｇ日を超える、２００ｍｇ／日を超える、２５０ｍｇ／日を超える、３００ｍｇ／日を超える、３５０ｍｇ／日を超える、または、４００ｍｇ／日を超える用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、チダミドは、約５ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に２回、５ｍｇから８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に３回、５ｍｇから８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、約１０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に２回、１０ｍｇから６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に３回、１０ｍｇから６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、２０ｍｇ／日から５０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に２回、２０ｍｇから５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に３回、２０ｍｇから５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、３０ｍｇ／日から４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に２回、３０ｍｇから４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは、１週間に３回、３０ｍｇから４０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、チダミドは、一日に１回（ｑ．ｄ．）、一日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または一日に３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、または、週に５回、投与される。いくつかの実施形態では、チダミドは月に１回、月に２回、月に３回、または、月に４回、投与される。特定の実施形態では、チダミドは、遅延放出、徐放、または、持続放出の形態である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび抗ウイルス薬の単位用量は、４００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび抗ウイルス薬の単位用量は、２００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび抗ウイルス薬の単位用量は、１００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。他の実施形態では、単位用量は８０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび１５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は約２０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび約４５０ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は約４０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤のチダミドおよび約９００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は制御放出として製剤される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は４ＳＣ−２０２である。特定の実施形態では、４ＳＣ−２０２は２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、または、約５００ｍｇ／日、の用量で投与される。特定の実施形態では、４ＳＣ−２０２は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍ／ｇ日未満、２００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、または、５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、１ｍｇ／日を超える、２ｍｇ／日を超える、５ｍｇ／日を超える、１０ｍｇ／日を超える、１５ｍｇ／日を超える、２０ｍｇ／日を超える、２５ｍｇ／日を超える、３０ｍｇ／日を超える、３５ｍｇ／日を超える、４０ｍｇ／日を超える、４５ｍｇ／日を超える、５０ｍｇ／日を超える、６０ｍｇ／日を超える、７０ｍｇ／日を超える、８０ｍｇ／日を超える、９０ｍｇ／日を超える、１００ｍｇ／日を超える、１５０ｍ／ｇ日を超える、２００ｍｇ／日を超える、２５０ｍｇ／日を超える、３００ｍｇ／日を超える、３５０ｍｇ／日を超える、４００ｍｇ／日を超える、４５０ｍｇ／日を超える、または、５００ｍｇ／日を超える用量で投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約１０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約２０ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約２５ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、４ＳＣ−２０２は、一日に１回（ｑ．ｄ．）、一日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または一日に３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約１００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、または、週に５回、投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は月に１回、月に２回、月に３回、または、月に４回、投与される。特定の実施形態では、４ＳＣ−２０２は、遅延放出、徐放、または、持続放出の形態である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および抗ウイルス薬の単位用量は、４００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および抗ウイルス薬の単位用量は、２００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。他の実施形態では、単位用量は８０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および１５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は約２０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および約４５０ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は約４０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤４ＳＣ−２０２および約９００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は制御放出、遅延放出または徐放として製剤される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＡＣＹ−９５７である。特定の実施形態では、ＡＣＹ−９５７は２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、または、約５００ｍｇ／日、の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍ／ｇ日未満、２００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、または、５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、１ｍｇ／日を超える、２ｍｇ／日を超える、５ｍｇ／日を超える、１０ｍｇ／日を超える、１５ｍｇ／日を超える、２０ｍｇ／日を超える、２５ｍｇ／日を超える、３０ｍｇ／日を超える、３５ｍｇ／日を超える、４０ｍｇ／日を超える、４５ｍｇ／日を超える、５０ｍｇ／日を超える、６０ｍｇ／日を超える、７０ｍｇ／日を超える、８０ｍｇ／日を超える、９０ｍｇ／日を超える、１００ｍｇ／日を超える、１５０ｍ／ｇ日を超える、２００ｍｇ／日を超える、２５０ｍｇ／日を超える、３００ｍｇ／日を超える、３５０ｍｇ／日を超える、４００ｍｇ／日を超える、４５０ｍｇ／日を超える、または、５００ｍｇ／日を超える用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約１０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約２０ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約２５ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、一日に１回（ｑ．ｄ．）、一日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または一日に３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、または、週に５回、投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は月に１回、月に２回、月に３回、または、月に４回、投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、遅延放出、徐放、または、持続放出の形態である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および抗ウイルス薬の単位用量は、４００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および抗ウイルス薬の単位用量は、２００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。他の実施形態では、単位用量は８０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および１５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は約２０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および約４５０ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は約４０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および約９００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は制御放出、遅延放出または徐放として製剤される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＡＣＹ−１２１５である。特定の実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、または、約５００ｍｇ／日、の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍ／ｇ日未満、２００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、または、５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、１ｍｇ／日を超える、２ｍｇ／日を超える、５ｍｇ／日を超える、１０ｍｇ／日を超える、１５ｍｇ／日を超える、２０ｍｇ／日を超える、２５ｍｇ／日を超える、３０ｍｇ／日を超える、３５ｍｇ／日を超える、４０ｍｇ／日を超える、４５ｍｇ／日を超える、５０ｍｇ／日を超える、６０ｍｇ／日を超える、７０ｍｇ／日を超える、８０ｍｇ／日を超える、９０ｍｇ／日を超える、１００ｍｇ／日を超える、１５０ｍ／ｇ日を超える、２００ｍｇ／日を超える、２５０ｍｇ／日を超える、３００ｍｇ／日を超える、３５０ｍｇ／日を超える、４００ｍｇ／日を超える、４５０ｍｇ／日を超える、または、５００ｍｇ／日を超える用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約２０ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約２５ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約５０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１００ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、一日に１回（ｑ．ｄ．）、一日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または一日に３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、１日に２回、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、または、週に５回、投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は月に１回、月に２回、月に３回、または、月に４回、投与される。特定の実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、遅延放出、徐放、または、持続放出の形態である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および抗ウイルス薬の単位用量は、４００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および抗ウイルス薬の単位用量は、２００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。他の実施形態では、単位用量は８０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および１５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は約２０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および約４５０ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は約４０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および約９００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は制御放出、遅延放出または徐放として製剤される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ウイルス遺伝子の転写を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ陽性のリンパ腫細胞中のＥＢＶ遺伝子の転写を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＭＶ陽性細胞のＣＭＶ遺伝子の転写を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣは、単純ヘルペスウイルス感染細胞のヘルペスウイルス遺伝子の転写を引き起こす。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、約１００μＭ、約９０μＭ、約８０μＭ、約７５μＭ、約７０μＭ、約６０μＭ、約５０μＭ、約４０μＭ、約３０μＭ、約２５μＭ、約２０μＭ、約１０μＭ、約５μＭ、約２μＭ、約１μＭ、約９００ｎＭ、約８００ｎＭ、約７００ｎＭ、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２００ｎＭ、約１００ｎＭ、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２０ｎＭ、または約１０ｎＭの濃度でウイルス遺伝子の転写を誘発する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７５μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２５μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満の濃度でウイルス遺伝子の転写を誘発する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１００μＭを超える、９０μＭを超える、８０μＭを超える、７５μＭを超える、７０μＭを超える、６０μＭを超える、５０μＭを超える、４０μＭを超える、３０μＭを超える、２５μＭを超える、２０μＭを超える、１０μＭを超える、５μＭを超える、２μＭを超える、１μＭを超える、９００ｎＭを超える、８００ｎＭを超える、７００ｎＭを超える、６００ｎＭを超える、５００ｎＭを超える、４００ｎＭを超える、３００ｎＭを超える、２００ｎＭを超える、１００ｎＭを超える、７５ｎＭを超える、５０ｎＭを超える、２０ｎＭを超える、または１０ｎＭを超える濃度でウイルス遺伝子の転写を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、５０ｎＭを超え、かつ１００ｎＭ未満でウイルス遺伝子の転写を誘発する。実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２００ｎＭを超え、かつ５００ｎＭ未満でウイルス遺伝子の転写を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１００ｎＭを超え、かつ２００ｎＭ未満でウイルス遺伝子の転写を誘発する。
【００５７】
＜ウイルス関連遺伝子を含む誘発遺伝子＞
誘発剤（発現を誘発する薬剤）は、ウイルスゲノムに直接的に、または、ウイルスの発現に必要な細胞因子を通じて間接的に、作用してもよい。例えば、ウイルスの遺伝子発現は、ＺＴＡ、ＲＴＡ、ｔａｔ、およびｔａｘなどのウイルスの転写調節因子、ＡＰ−１、ＡＰ−２、Ｓｐ１、ＮＦ―κＢ、および他の転写活性化因子および／またはリプレッサー（抑制因子）などのセルの転写調節因子、コアクティベーターおよびコリプレッサー、ヒストンアセチル化物および脱アセチル化物、ＤＮＡメチル化酵素および脱メチル化酵素、癌遺伝子または、プロト癌遺伝子、または、タンパク質キナーゼＣ、の発現の調節によって調節することができる。これらのタンパク質は、特定のウイルスおよび／または他の細胞の遺伝要素の発現を制御し、それにより、制御するように作用する。本発明の方法によれば、それらの発現に対する制御は感染に対する制御に結びつく場合がある。ウイルス性および細胞性起源両方の、発現が誘発剤で調節されうる他の遺伝子産物は、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、逆転写酵素、細胞表面受容体、主要組織適合抗原、成長因子、および、これらの産物の組み合わせ、を含んでいる。
【００５８】
酪酸の存在下で発現または転写の制御が変更される、さらなる遺伝子は、癌遺伝子ｍｙｃ、ｒａｓ、ｍｙｂ、ａｂｌおよびｓｒｃを含む。これらの遺伝子産物の活性は、他の癌遺伝子の活性と同様に、Ｓｌａｍｏｎ，  Ｊ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．  １９８４  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２４：２５６−６２に記載されている。増殖抑制作用はまた、血管新生因子の活性、産生または放出の遮断、転写の制御、を通じて腫瘍血管形成を抑制する能力、または、血管新生因子または成長因子、または、ホルモン制御のもとで遺伝子の転写を調整する能力、を含む。そのいずれかは、特に前立腺の新組織形成および乳癌の両方に対して、有効な治療になるだろう。転写および／または細胞分化に影響を及ぼすさらなる活性には、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加、ヒストンアセチル化の阻害、およびゲノムメチル化の阻害が含まれる。これらの活性の各々は、遺伝子発現に直接関係しており、発現の増加により、感染細胞を特異的な抗ウイルス薬に感作させることができる。
【００５９】
他の実施形態では、誘発剤は、ＥＢＶ感染腫瘍においてＥＢＶ−ＰＫ活性（ＢＧＬＦ４としても知られる）を誘発するＨＤＡＣ阻害剤を含む。ＥＢＶ−ＰＫ／ＢＧＬＦ４の発現は、細胞を抗ウイルス薬に感作させる。ある場合には、ＨＤＡＣ阻害剤はＥＢＶ−ＰＫを誘発する。いくつかの場合では、ＨＤＡＣ阻害剤はＥＢＶ−ＴＫおよび／またはＥＢＶ−ＰＫを誘発する。いくつかの場合では、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＳＶ−ＴＫおよび／またはＨＳＶ−ＰＫを誘発する。いくつかの場合では、ＨＤＡＣ阻害剤はＣＭＶ−ＴＫおよび／またはＣＭＶ−ＰＫを誘発する。
【００６０】
本発明に係るインビトロの予備研究は、これらの薬剤を用いたＥＢＶ不死化Ｂ細胞および患者由来腫瘍細胞におけるＥＢＶ−ＴＫ活性の誘発が可能であることと、これらの以前に抵抗性だった細胞はガンシクロビル治療の影響を受けやすくされることと、を実証する。ＥＢＶ−ＴＫ／ＥＢＶ−ＰＫの発現を誘発するために誘発剤を用いて、かつ、ＥＢＶ−ＴＫ／ＥＢＶ−ＰＫを発現する腫瘍細胞を除去するためにＧＣＶを用いて、ＥＢＶなどのウイルス関連腫瘍を有する患者を処置することは、有効で無毒な治療である。この治療レジメンは、腫瘍の原因である関連するウイルスゲノムに依存しない。理論に縛られることを望むものではないが、潜伏形態のＥＢＶゲノムが存在するだけで、腫瘍をこの組み合わせプロトコルに対して影響を受けやすくすると考えられている。
【００６１】
いくつかの実施形態では、誘発剤は、処置の２４時間後に４倍を超えるウイルス遺伝子発現を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、処置の２４時間後に４倍を超えるＴＫまたはＥＢＶ−ＰＫ発現を誘発する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、約４８時間後、約３６時間後、約２４時間後、約１８時間後、約１２時間後、約８時間後、約６時間後、約４時間後、約３時間後、約２時間後、約１時間後、あるいは約３０分後に、ウイルス遺伝子発現を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間未満、３６時間未満、２４時間未満、１８時間未満、１２時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満または３０分未満でウイルスの遺伝子発現を誘発する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間を超え、３６時間を超え、２４時間を超え、１８時間を超え、１２時間を超え、８時間を超え、６時間を超え、４時間を超え、３時間を超え、２時間を超え、１時間を超え、または３０分を超えてから、ウイルスの遺伝子発現を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、３０分を超え、かつ２４時間未満の後に、ウイルス遺伝子発現を誘発する。
【００６２】
特定の実施形態では、誘発剤は５００ｎＭ未満の濃度で遺伝子発現を誘発することができる。いくつかの実施形態では、誘発剤はＨＤＡＣ阻害剤である。特定の実施形態では、誘発剤はＥＢＶ−ＴＫまたはＥＢＶ−ＰＫの発現を誘発することができる。特定の実施形態では、誘発剤はＨＳＶ−ＴＫまたはＨＳＶ−ＰＫの発現を誘発することができる。特定の実施形態では、誘発剤はＣＭＶ−ＴＫまたはＣＭＶ−ＰＫの発現を誘発することができる。特定の実施形態では、誘発剤は、約１００μＭ、約９０μＭ、約８０μＭ、約７５μＭ、約７０μＭ、約６０μＭ、約５０μＭ、約４０μＭ、約３０μＭ、約２５μＭ、約２０μＭ、約１０μＭ、約５μＭ、約２μＭ、約１μＭ、約９００ｎＭ、約８００ｎＭ、約７００ｎＭ、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２００ｎＭ、約１００ｎＭ、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２０ｎＭ、または約１０ｎＭの濃度で、遺伝子発現を誘発することができる。いくつかの実施形態では、誘発剤は、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７５μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２５μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満の濃度で、遺伝子発現を誘発することができる。特定の実施形態では、誘発剤は、１００μＭを超える、９０μＭを超える、８０μＭを超える、７５μＭを超える、７０μＭを超える、６０μＭを超える、５０μＭを超える、４０μＭを超える、３０μＭを超える、２５μＭを超える、２０μＭを超える、１０μＭを超える、５μＭを超える、２μＭを超える、１μＭを超える、９００ｎＭを超える、８００ｎＭを超える、７００ｎＭを超える、６００ｎＭを超える、５００ｎＭを超える、４００ｎＭを超える、３００ｎＭを超える、２００ｎＭを超える、１００ｎＭを超える、７５ｎＭを超える、５０ｎＭを超える、２０ｎＭを超える、または１０ｎＭを超える濃度で、遺伝子発現を誘発することができる。いくつかの実施形態では、誘発剤は、５０ｎＭを超え、かつ１００ｎＭ未満の濃度で、遺伝子発現を誘発することができる。特定の実施形態では、誘発剤は、２００ｎＭを超え、かつ５００ｎＭ未満の濃度で、遺伝子発現を誘発することができる。いくつかの実施形態では、誘発剤は、１００ｎＭを超え、かつ２００ｎＭ未満で、遺伝子発現を誘発することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１時間を超えかつ６時間未満後に、ウイルス遺伝子発現を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１２倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、または、約５０倍の、ウイルス遺伝子発現を誘発する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２倍未満、３倍未満、４倍未満、５倍未満、６倍未満、７倍未満、８倍未満、９倍未満、１０倍未満、１２倍未満、１５倍未満、２０倍未満、２５倍未満、３０倍未満、３５倍未満、４０倍未満、４５倍未満、または、５０倍未満の、ウイルス遺伝子発現を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２倍を超える、３倍を超える、４倍を超える、５倍を超える、６倍を超える、７倍を超える、８倍を超える、９倍を超える、１０倍を超える、１２倍を超える、１５倍を超える、２０倍を超える、２５倍を超える、３０倍を超える、３５倍を超える、４０倍を超える、４５倍を超える、または、５０倍を超える、ウイルス遺伝子発現を誘発する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２倍を超えかつ５０倍未満の、ウイルス遺伝子発現を誘発する。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、５倍を超えかつ４０倍未満の、ウイルス遺伝子発現を誘発する。
【００６４】
＜抗ウイルス薬＞
提供される本発明の組成物および方法において使用することができる抗ウイルス薬は、例えば、ウイルス感染細胞を深刻に損ない、衰弱させ、または、さもなければ破壊する、基質および基質アナログ、阻害剤、および他の薬剤を含みうる。基質アナログはアミノ酸アナログおよびヌクレオシドアナログを含む。基質は毒素または他の殺ウイルス性物質と結合することができる。阻害剤は、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、および、逆転写酵素阻害薬などの転写酵素阻害剤、を含む。
【００６５】
提供される本発明の組成物および方法において使用することができる抗ウイルス薬には、例えば、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、オセルタミビル（タミフル（商標））、ザナミビル（リレンザ（商標））、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アルビドール（ａｒｂｉｄｏｌ）、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤（例えばエンフビルチド）、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロンタイプＩＩＩ、インターフェロンタイプＩＩ、インターフェロンタイプ、インターフェロンＩ、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、ヌクレオシドアナログ、ペグインターフェロンアルファ２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害薬、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピリミジン、抗ウイルス性、サキナビル、スタブジン、相乗効果エンハンサー（抗レトロウイルス）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（バルトレックス（商標））、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビンおよびジドブジン、が含まれ得る。
【００６６】
特定の実施形態では、抗ウイルス薬はアシクロビル、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルである。
【００６７】
幾つかの実施形態において、抗ウイルス薬は、ヌクレオシドアナログである。ヌクレオシドアナログの例には、アシクロビル（ＡＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、リバビリン、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、シタラビン、ジデオキシアデノシン、エドクスジン、フロクスウリジン、イドクスウリジン、イノシンプラノベクス、２’−デオキシ−５−（メチルアミノ）ウリジン、トリフルリジンおよびビダラビン、が含まれる。ヒト治療において特に有望ないくつかのプロテアーゼ阻害剤の例には、サキニビル、リトナビルおよびインジナビルが含まれる。他の抗ウイルス薬は、精製または組み換え生産が可能な、インターフェロン（例えば、α、β、γ−インターフェロン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）またはインターロイキンなどのサイトカイン、細胞受容体および成長因子アンタゴニスト、を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、３０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１７５０ｍｇ／日、約１８００ｍｇ／日、約１９００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日、約２２５０ｍｇ／日、約２５００ｍｇ／日、約２７５０ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約３２５０ｍｇ／日、約３５００ｍｇ／日、約３７５０ｍｇ／日、約４０００ｍｇ／日、約４２５０ｍｇ／日、約４５００ｍｇ／日、約４７５０ｍｇ／日、または約５０００ｍｇ／日、の用量で投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、１０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、６００ｍｇ／日未満、７００ｍｇ／日未満、８００ｍｇ／日未満、９００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１２００ｍｇ／日未満、１２５０ｍｇ／日未満、１４００ｍｇ／日未満、１５００ｍｇ／日未満、１６００ｍｇ／日未満、１７５０ｍｇ／日未満、１８００ｍｇ／日未満、１９００ｍｇ／日未満、２０００ｍｇ／日未満、２２５０ｍｇ／日未満、２５００ｍｇ／日未満、２７５０ｍｇ／日未満、３０００ｍｇ／日未満、３２５０ｍｇ／日未満、３５００ｍｇ／日未満、３７５０ｍｇ／日未満、４０００ｍｇ／日未満、４２５０ｍｇ／日未満、４５００ｍｇ／日未満、４７５０ｍｇ／日未満、または５０００ｍｇ／日未満、の用量で投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、１０ｍｇ／日を超える、２０ｍｇ／日を超える、５０ｍｇ／日を超える、１００ｍｇ／日を超える、１５０ｍｇ／日を超える、２００ｍｇ／日を超える、２５０ｍｇ／日を超える、３００ｍｇ／日を超える、３５０ｍｇ／日を超える、４００ｍｇ／日を超える、４５０ｍｇ／日を超える、５００ｍｇ／日を超える、６００ｍｇ／日を超える、７００ｍｇ／日を超える、８００ｍｇ／日を超える、９００ｍｇ／日を超える、１０００ｍｇ／日を超える、１２００ｍｇ／日を超える、１２５０ｍｇ／日を超える、１４００ｍｇ／日を超える、１５００ｍｇ／日を超える、１６００ｍｇ／日を超える、１７５０ｍｇ／日を超える、１８００ｍｇ／日を超える、１９００ｍｇ／日を超える、２０００ｍｇ／日を超える、２２５０ｍｇ／日を超える、２５００ｍｇ／日を超える、２７５０ｍｇ／日を超える、３０００ｍｇ／日を超える、３２５０ｍｇ／日を超える、３５００ｍｇ／日を超える、３７５０ｍｇ／日を超える、４０００ｍｇ／日を超える、４２５０ｍｇ／日を超える、４５００ｍｇ／日を超える、４７５０ｍｇ／日を超える、または５０００ｍｇ／日を超える用量で投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、１０ｍｇ／日を超えかつ５０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、２００ｍｇ／日を超えかつ１０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、一日に１回（ｑ．ｄ．）、一日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または一日に３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、毎日、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、または、週に５回、投与される。
【００６９】
特定の実施形態では、抗ウイルス薬はガンシクロビルである。いくつかの実施形態では、ガンシクロビルは、３０００ｍｇ／日の一日の総用量で投与される。特定の実施形態では、ガンシクロビルは、一日に３回、１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ガンシクロビルは、約１００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日、約２５００ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約３５００ｍｇ／日、または約４０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、ガンシクロビルは、１００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、７５０ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１５００ｍｇ／日未満、２０００ｍｇ／日未満、２５００ｍｇ／日未満、３０００ｍｇ／日未満、３５００ｍｇ／日未満、または４０００ｍｇ／日未満、の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ガンシクロビルは、１００ｍｇ／日を超える、２５０ｍｇ／日を超える、５００ｍｇ／日を超える、７５０ｍｇ／日を超える、１０００ｍｇ／日を超える、１５００ｍｇ／日を超える、２０００ｍｇ／日を超える、２５００ｍｇ／日を超える、３０００ｍｇ／日を超える、３５００ｍｇ／日を超える、または４０００ｍｇ／日を超える用量で投与される。特定の実施形態では、ガンシクロビルは、５００ｍｇ／日を超えかつ４０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ガンシクロビルは、１０００ｍｇ／日を超えかつ３０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ガンシクロビルは１日に１回、１日に２回、または、１日に３回、投与される。特定の実施形態では、ガンシクロビルは週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または毎日、投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬はバルガンシクロビルである。特定の実施形態では、バルガンシクロビルは、９００ｍｇ／日の一日の総用量で投与される。実施形態では、バルガンシクロビルは、一日に１回、９００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、バルガンシクロビルは、１８００ｍｇ／日の一日の総用量で投与される。いくつかの実施形態では、バルガンシクロビルは、一日に３回、９００ｍｇの用量で投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、バルガンシクロビルは、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日、約１８００ｍｇ／日、約１９００ｍｇ／日、または、約２０００ｍｇ／日、の用量で投与される。特定の実施形態では、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、６００ｍｇ／日未満、７００ｍｇ／日未満、８００ｍｇ／日未満、９００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１１００ｍｇ／日未満、１２００ｍｇ／日未満、１３００ｍｇ／日未満、１４００ｍｇ／日未満、１５００ｍｇ／日未満、１６００ｍｇ／日未満、１７００ｍｇ／日未満、１８００ｍｇ／日未満、１９００ｍｇ／日未満、または、２０００ｍｇ／日未満、の用量で投与される。いくつかの実施形態では、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日を超える、２００ｍｇ／日を超える、３００ｍｇ／日を超える、４００ｍｇ／日を超える、５００ｍｇ／日を超える、６００ｍｇ／日を超える、７００ｍｇ／日を超える、８００ｍｇ／日を超える、９００ｍｇ／日を超える、１０００ｍｇ／日を超える、１１００ｍｇ／日を超える、１２００ｍｇ／日を超える、１３００ｍｇ／日を超える、１４００ｍｇ／日を超える、１５００ｍｇ／日を超える、１６００ｍｇ／日を超える、１７００ｍｇ／日を超える、１８００ｍｇ／日を超える、１９００ｍｇ／日を超える、または、２０００ｍｇ／日を超える用量で投与される。特定の実施形態では、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日を超えかつ２０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、バルガンシクロビルは、５００ｍｇ／日を超えかつ１５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、バルガンシクロビルは１日に１回、１日に２回、１日に３回、または、１日に３回、投与される。特定の実施形態では、バルガンシクロビルは週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または毎日、投与される。
【００７２】
特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、熱ショックタンパク質阻害剤、免疫抑制剤、抗生物質、グルココルチコイド、非ステロイド抗炎症剤、Ｃｏｘ−２−特異阻害剤、または、ＴＮＦ−α結合タンパク質、ではない。関連する実施形態では、抗ウイルス薬は、Ｈｓｐ９０阻害剤、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（シロリムス）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸塩、ＦＴＹ７２０、レボフロキサシン、アモキシシリン、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン、デクサメタゾーン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、スルホンアニリド、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、ベータアゴニスト、テオフィリン、または、抗コリン作用薬、ではない。
【００７３】
＜追加の薬剤＞
提供される本発明の方法は、ウイルス誘発剤、および抗ウイルス薬、および１つ以上の追加の活性薬剤を被験体に投与する工程を含むことができる。追加の薬剤は、被験体が持つ又は持つ疑いのあるウイルス性、ウイルス誘発性、または炎症性の疾患のタイプに基づいて選択され得る。追加の薬剤は、例えば、別の抗ウイルス薬、別のウイルス誘発剤、ワクチン、または抗癌剤を含むことができる。例えば、多発性硬化症の被験体は、ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、およびワクチン、例えば、ミエリン塩基性タンパク質を含むワクチンを投与され得る。別の例では、糖尿病の被験体は、ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、およびワクチン、例えば、抗原を含むワクチンを投与され得る。幾つかの実施形態では、追加の薬剤は抗癌剤である。特定の実施形態では、抗癌剤は化学療法の抗癌剤である。化学療法の抗癌剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード；スルホン酸アルキル；エチレンイミン；ニトロソ尿素；エポキシド；他のアルキル化剤；葉酸アナログ；プリンアナログ；ピリミジンアナログ；ビンカアルカロイド；ポドフィロトキシン誘導体；コルヒチン誘導体；タキサン；他の植物アルカロイドおよび天然物；アクチノマイシン；アントラサイクリン（ａｎｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）；他の抗悪性腫瘍性抗生物質；白金化合物；メチルヒドラジン；感作物質；タンパク質キナーゼ阻害剤；他の抗悪性腫瘍薬；エストロゲン；プロゲストゲン；ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；酵素阻害剤；他のホルモン拮抗薬；免疫賦活薬；免疫抑制剤；カルシニューリン阻害剤；および放射性医薬品を含む。幾つかの実施形態では、抗癌剤は、毒素、例えば、ジフテリア毒素である。幾つかの実施形態では、抗癌剤は抗体である。幾つかの実施形態では、抗体は、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、またはヒト化であるか、あるいは放射性同位体、毒素、または細胞毒性の化学物質に結合される。幾つかの実施形態では、抗癌抗体は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５２に向けられる。幾つかの実施形態では、抗癌抗体は、リツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ＧＡ−１０１、エプラツズマブ、９０Ｙ−エプラツズマブ、テトラキセタン、イノツズマブ  オゾガマイシン、ＢＬ２２、ＨＡ２２、ダセツズマブ、ルカツムマブ、ＳＧＮ−３０、ブレンツキシマブベドチン、ブリナツモマブ、イブルチニブ（ｉｂｒｉｔｕｎｉｂ）、レナリドミド、ペルツズマブ、トラスツズマブ、マパツズマブ、ジェムツツマブオゾガミシン、トシツモマブ、イブリツモマブチウクセタン、ベバシズマブ、ボロシキシマブ、エタラシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、シブロツズマブ、ＩＧＮ１０１、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ、ファーレツズマブ、ＣＣ４９（ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ））、ｃＧ２５０、Ｊ５９１、ＩＭ−２Ｃ６、ＣＤＰ７９１、ｈｕ３Ｓ１９３およびＩｇＮ３１１、ＫＢ００４、ＩＩＩＡ４、およびマパツズマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）である。
【００７４】
特定の実施形態では、追加の薬剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ＮＳＡＩＤは、例えば、アスピリン（Ａｎａｃｉｎ（商標）、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ（商標）、Ｂａｙｅｒ（商標）、バファリン（商標）、Ｅｃｏｔｒｉｎ（商標）、エキセドリン（商標）、コリンおよびサリチル酸マグネシウム（ＣＭＴ（商標）、Ｔｒｉｃｏｓａｌ（商標）、Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ（商標））、サリチル酸コリン（Ａｒｔｈｒｏｐａｎ（商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ジクロフェナクカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ（商標））、ジクロフェナクナトリウム（ボルタレン（商標）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ（商標））、ミソプロストールを有するジクロフェナクナトリウム（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標）、Ｌｏｄｉｎｅ ＸＬ（商標）、フェノプロフェンカルシウム（Ｎａｌｆｏｎ（商標））、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ（商標））、イブプロフェン（アドビル（商標）、モトリン（商標）、Ｍｏｔｒｉｎ ＩＢ（商標））、Ｎｕｐｒｉｎ（商標）、インドメタシン（インドシン（商標）、Ｉｎｄｏｃｉｎ ＳＲ（商標））、ケトプロフェン（Ａｃｔｒｏｎ（商標）、オルヂス（商標）、Ｏｒｕｄｉｓ ＫＴ（商標））、Ｏｒｕｖａｉｌ（商標））、サリチル酸マグネシウム（Ａｒｔｈｒｉｔａｂ（商標））、Ｂａｙｅｒ Ｓｅｌｅｃｔ（商標）、Ｄｏａｎ'ｓ Ｐｉｌｌｓ（商標）、Ｍａｇａｎ（商標）、Ｍｏｂｉｄｉｎ（商標）、Ｍｏｂｏｇｅｓｉｃ（商標）、メクロフェナム酸ナトリウム（メクロメン（商標））、メフェナム酸（Ｐｏｎｓｔｅｌ（商標））、メロキシカム（モービック（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ナプロキセン（ナプロシン（商標）、Ｎａｐｒｅｌａｎ（商標））、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（商標）、アナプロックス（商標）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））、ピロキシカム（フェルデン（商標））、ロフェコキシブ（バイオックス（商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）、Ａｎａｆｌｅｘ ７５０（商標）、Ｄｉｓａｌｃｉｄ（商標）、Ｍａｒｔｈｒｉｔｉｃ（商標）、Ｍｏｎｏ−−Ｇｅｓｉｃ（商標）、Ｓａｌｆｌｅｘ（商標）、Ｓａｌｓｉｔａｂ（商標））、サリチル酸ナトリウム（様々な同種医薬品）、スリンダク（クリノリル（商標））、トルメチンナトリウム（トレクチン（商標））、バルデコキシブ（ベクストラ（商標））を含む。
【００７５】
幾つかの実施形態では、追加の薬剤は脂質低下薬である。特定の実施形態では、脂質低下薬はスタチンである。スタチンの例としては、限定されないが、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン持続放出／ロバスタチン）、Ａｌｔｏｐｒｅｖ（登録商標）（ロバスタチン持続放出）、Ｃａｄｕｅｔ（登録商標）（アムロジピンおよびアトルバスタチン）、Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標）（ロスバスタチン）、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標）（フルバスタチン）、Ｌｅｓｃｏｌ ＸＬ（フルバスタチン持続放出）、リピトール（登録商標）（アトルバスタチン）、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）（ロバスタチン）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）（プラバスタチン）、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン持続放出／シンバスタチン）、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）（エゼチミブ／シンバスタチン）、およびＺｏｃｏｒ（登録商標）（シンバスタチン）が挙げられる。脂質低下薬は、アテローム性動脈硬化症を有しているか又は有している疑いのある被験体に投与され得る。例えば、サイトメガロウイルス誘発性のアテローム性動脈硬化症の被験体は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、またはプラバスタチンを含むことができる追加の薬剤に投与され得る。
【００７６】
特定の実施形態では、追加の薬剤は免疫抑制薬である。免疫抑制薬は、例えば、イムノフィリンに作用するグルココルチコイド、抗体、細胞分裂阻害剤、および薬物を含む。グルココルチコイドは、例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはメチルプレドニゾロンを含むことができる。細胞分裂阻害剤は、例えば、核酸合成に干渉する薬剤、例えば、葉酸、ピリミジンアナログ、およびプリンアナログを含むことができる。免疫抑制薬として使用され得る葉酸アナログは、メトトレキサートであり、これはジヒドロ葉還元酵素と結合し、テトラヒドロ葉酸塩の合成を防ぐことができる。別の細胞分裂阻害剤は、アザチオプリンであり、これは、非酵素的に切断されて、プリンアナログとして作用することができる、メルカプトプリンを形成することができる。細胞分裂阻害剤は、例えば、シクロホスファミドおよびニトロソ尿素を含む、例えば、アルキル化剤を含むことができる。細胞分裂阻害剤は白金化合物であり得る。他の細胞分裂阻害剤は、例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、およびミトラマイシンを含む抗悪性腫瘍性抗生物質を含む。免疫抑制剤であり得る抗体の例としては、例えば、ウサギまたはウマからの、例えば、異種のポリクローナル抗体が挙げられる。他の抗体は、特異抗原に向けられたモノクローナル抗体、例えば、Ｔ細胞受容体に向けられた抗体（例えば、ＣＤ３を標的とする、ＯＫＴ３、ムロモナブ）、およびＩＬ−２受容体に向けられた抗体（例えば標的ＣＤ２５）を含む。イムノフィリンに作用することができる薬物は、例えば、シクロスポリン、タクロリムス（プログラフ）、シロリムス（ラパマイシン、ラパミューン）を含む。免疫抑制薬として作用することができる他の薬物は、例えば、ミコフェノール酸塩（ミコフェノール酸）、インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、フィンゴリモド、ミリオシン、およびシクロスポリンを含む。
【００７７】
追加の薬剤は、例えば、ＦＫ５０６、モノクローナル抗体、抗Ｔ細胞モノクローナル抗体、抗Ｂ細胞モノクローナル抗体、またはＴＮＦ阻害剤であり得る。モノクローナル抗体は、抗Ｂ細胞抗体であり得る。抗Ｂ細胞抗体は抗ＣＤ２０であり得る。ＴＮＦ阻害剤は、インフリキシマブ（レミケード（商標））、エタネルセプト（エンブレル（商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（商標））、または抗ＩＬ−６抗体であり得る。
【００７８】
自己免疫性疾患の被験体は、ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、および追加の薬剤を投与され得、ここで追加の薬剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、ＦＫ５０６、タクロリムス、モノクローナル抗体、抗Ｔ細胞モノクローナル抗体、抗Ｂ細胞モノクローナル抗体、ＩＬ−２受容体抗体、またはＴＮＦ阻害剤を含む。
【００７９】
追加の薬剤は、グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（商標））、ナタリズマブ（タイサブリ（商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（商標））、クラドリビン、またはＣａｍｐａｔｈ抗体であり得る。例えば、多発性硬化症の被験体は、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、クラドリビン、またはＣａｍｐａｔｈ抗体を含むことができる追加の薬剤を投与され得る。
【００８０】
＜ウイルスおよびウイルス誘発性の疾患のタイプ＞
本明細書に提供される方法および組成物は、ウイルス感染を処置する及び／又は予防するために使用され得る。感染を引き起こすウイルスは、ヘルペスウイルス属のメンバー、ヒト免疫不全ウイルス、パルボウイルス、またはコクサッキーウイルスであり得る。ヘルペスウイルス属のメンバーは、単純ヘルペスウイルス、陰部ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス８型、またはサイトメガロウイルスであり得る。被験体は、サイトメガロウイルスまたは単純ヘルペスウイルス感染に関連付けられる冠状動脈疾患を有し得る。被験体は、エプスタイン・バーウイルス感染に関連付けられる自己免疫性疾患を有し得る。被験体は、エプスタイン・バーウイルス感染に関連付けられるリンパ腫または他の癌を有し得る。被験体は、ヒトヘルペスウイルス８型感染に関連付けられるリンパ腫または他の癌を有し得る。被験体は、単純ヘルペスウイルス感染に関連付けられる自己免疫性疾患を有し得る。被験体は、単純ヘルペスウイルスに関連付けられる癌を有し得る。被験体は、サイトメガロウイルス感染に関連付けられる自己免疫性疾患を有し得る。被験体は、サイトメガロウイルス感染に関連付けられるリンパ腫または他の癌を有し得る。
【００８１】
幾つかの実施形態では、ウイルス性、ウイルス誘発性の疾患は、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１および２などの、レトロウイルスによって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルス性、ウイルス誘発性の疾患は、ヘルペスウイルスなどのＤＮＡウイルスによって引き起こされる。幾つかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス１型、単純ヘルペス２型、カポジ肉腫ウイルス（ヒトヘルペスウイルス８型）、ＢＫウイルス、または肝炎ウイルスである。特定の実施形態では、ウイルス誘発性またはウイルス関連の疾患は、癌である。幾つかの実施形態では、ウイルス誘発性またはウイルス関連の癌は、リンパ腫、慢性リンパ球白血病、ＡＩＤＳリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、鼻咽頭癌、胃癌、またはカポジ肉腫である。他の実施形態では、ウイルス誘発性またはウイルス関連の疾患は、自己免疫性疾患である。特定の実施形態では、自己免疫性疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または多発性硬化症である。
【００８２】
本明細書に記載される方法および組成物は、例えば、エーベルソン白血病ウイルス、エーベルソンマウス白血病ウイルス、エーベルソンウイルス、急性喉頭気管支炎ウイルス、アデレードリバー（Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｒｉｖｅｒ）ウイルス、アデノ随伴ウイルスウイルス群、アデノウイルス、アフリカ馬疫ウイルス、アフリカ豚コレラウイルス、ＡＩＤＳウイルス、アリューシャンミンク病パルボウイルス（Ａｌｅｕｔｉａｎ ｍｉｎｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、アルファレトロウイルス、アルファウイルス、ＡＬＶ関連ウイルス、アマパリウイルス、アフタウイルス、アクアレオウイルス、アルボウイルス、アルボウイルスＣ、アルボウイルス群Ａ、アルボウイルス群Ｂ、アレナウイルス属群、アルゼンチン出血熱ウイルス（Ａｒｇｅｎｔｉｎｅ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、アルゼンチン出血熱ウイルス（Ａｒｇｅｎｔｉｎｅ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、アルテリウイルス、アストロウイルス、アテリンヘルペスウイルス群（Ａｔｅｌｉｎｅ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｇｒｏｕｐ）、オーエスキー病ウイルス、アウラウイルス、オースダク病ウイルス（Ａｕｓｄｕｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｖｉｒｕｓ）、オーストラリアコウモリリッサウイルス（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ｂａｔ ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ）、アビアデノウイルス、ニワトリ赤芽球症ウイルス、ニワトリ伝染性気管支炎ウイルス、トリ白血病ウイルス、ニワトリ白血病ウイルス、鳥類のリンパ腫症ウイルス、トリ骨髄芽球症ウイルス、トリパラミクソウイルス、トリ肺脳炎ウイルス（ａｖｉａｎ ｐｎｅｕｍｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、トリ細網内皮症ウイルス、トリ肉腫ウイルス、トリ型Ｃレトロウイルス群（ａｖｉａｎ ｔｙｐｅ Ｃ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ ｇｒｏｕｐ）、トリヘパドナウイルス、アビポックスウイルス、Ｂウイルス、Ｂ１９ウイルス、ババンキウイルス（Ｂａｂａｎｋｉ ｖｉｒｕｓ）、ヒヒヘルペスウイルス（ｂａｂｏｏｎ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ）、バキュロウイルス、バーマフォレストウイルス、ベバルウイルス、ベリマーウイルス（Ｂｅｒｒｉｍａｈ ｖｉｒｕｓ）、ベータレトロウイルス、ビルナウイルス、ビットナーウイルス、ＢＫウイルス、ブラッククリークカナルウイルス、ブルータングウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ボーマ病ウイルス（Ｂｏｍａ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｖｉｒｕｓ）、羊のボーダー病ウイルス（ｂｏｒｄｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｈｅｅｐ ｖｉｒｕｓ）、ボルナウイルス、ウシアルファヘルペスウイルス１、ウシアルファヘルペスウイルス２、ウシコロナウイルス、ウシ流行熱ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ乳頭炎ウイルス、ウシパピローマウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、ウシパルボウイルス、ウシシンシチアウイルス、ウシ型Ｃオンコウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、バギークリークウイルス（Ｂｕｇｇｙ Ｃｒｅｅｋ ｖｉｒｕｓ）、弾丸型ウイルス群（ｂｕｌｌｅｔ ｓｈａｐｅｄ ｖｉｒｕｓ ｇｒｏｕｐ）、ブニヤムウェラウイルス超群、ブンヤウイルス、バーキットリンパ腫ウイルス、ブワンバ熱、ＣＡウイルス、カリチウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ラクダ痘ウイルス、カナリア痘ウイルス、イヌヘルペスウイルス（ｃａｎｉｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ）、イヌコロナウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌヘルペスウイルス（ｃａｎｉｎｅ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ）、イヌ微小ウイルス（ｃａｎｉｎｅ ｍｉｎｕｔｅ ｖｉｒｕｓ）、イヌパルボウイルス、Ｃａｎｏ Ｄｅｌｇａｄｉｔｏウイルス（Ｃａｎｏ Ｄｅｌｇａｄｉｔｏ ｖｉｒｕｓ）、ヤギ関節炎ウイルス、ヤギ脳炎ウイルス、ヤギヘルペスウイルス、カプリポックスウイルス、カルジオウイルス、テンジクネズミ科ヘルペスウイルス１、オナガザル科ヘルペスウイルス１（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｉｄ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ １）、オナガザルヘルペスウイルス１、オナガザルヘルペスウイルス２、チャンディプラウイルス、チャングイノラウイルス、アメリカナマズウイルス、チャールビルウイルス（Ｃｈａｒｌｅｖｉｌｌｅ ｖｉｒｕｓ）、水痘ウイルス、チクングニヤウイルス、チンパンジーヘルペスウイルス、チャブレオウイルス（ｃｈｕｂ ｒｅｏｖｉｒｕｓ）、シロザケウイルス（ｃｈｕｍ ｓａｌｍｏｎ ｖｉｒｕｓ）、球菌ウイルス、ギンザケレオウイルス（Ｃｏｈｏ ｓａｌｍｏｎ ｒｅｏｖｉｒｕｓ）、媾疹ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、コルティウイルス、コロンビアＳＫウイルス、かぜウイルス、伝染性膿瘡ウイルス、伝染性膿胞性皮膚炎ウイルス、コロナウイルス、コリパルタウイルス、コリーザウイルス（ｃｏｒｙｚａ ｖｉｒｕｓ）、牛痘ウイルス、コクサッキーウイルス、ＣＰＶ（細胞質多角体病ウイルス）、コオロギ麻痺ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、クルップ随伴ウイルス、種子伝染性潜伏ウイルス、サイポウイルス、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス群、細胞質多角体病ウイルス、シカパピローマウイルス、デルタレトロウイルス、デング熱ウイルス、デンソウイルス、ディペンドウイルス、ドーリウイルス、ジプロルナウイルス、ショウジョウバエＣウイルス、アヒルＢ型肝炎ウイルス、アヒル肝炎ウイルス１、アヒル肝炎ウイルス２、ドゥオウイルス（ｄｕｏｖｉｒｕｓ）、ドゥベンヘイジウイルス（Ｄｕｖｅｎｈａｇｅ ｖｉｒｕｓ）、チヂレバネウイルス（Ｄｅｆｏｒｍｅｄ ｗｉｎｇ ｖｉｒｕｓ）ＤＷＶ、東部ウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ＥＢウイルス、エボラウイルス、エボラ様ウイルス、エコーウイルス（ｅｃｈｏ ｖｉｒｕｓ）、エコーウイルス（ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）、エコーウイルス１０、エコーウイルス２８、エコーウイルス９、エクトロメリアウイルス、ＥＥＥウイルス、ＥＩＡウイルス、ＥＩＡウイルス、脳炎ウイルス、脳心筋炎群ウイルス、脳心筋炎ウイルス、エンテロウイルス、酵素上昇ウイルス（ｅｎｚｙｍｅ ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ｖｉｒｕｓ）、酵素上昇ウイルス（ＬＤＨ）、流行性出血熱ウイルス、流行性出血性疾患ウイルス（ｅｐｉｚｏｏｔｉｃ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｖｉｒｕ）、エプスタイン・バーウイルス、ウマ科アルファヘルペスウイルス１、ウマ科アルファヘルペスウイルス４、ウマ科ヘルペスウイルス２、ウマ流産ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ウマの脳症ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ウマモービリウイルス、ウマ鼻腔肺炎ウ��ルス、ウマリノウイルス、Ｅｕｂｅｎａｎｇｕウイルス（Ｅｕｂｅｎａｎｇｕ ｖｉｒｕｓ）、ヨーロッパヘラジカパピローマウイルス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｅｌｋ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ）、ヨーロッパブタ熱ウイルスウイルス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｓｗｉｎｅ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、エバーグレーズウイルス、Ｅｙａｃｈウイルス（Ｅｙａｃｈ ｖｉｒｕｓ）、ネコ科ヘルペスウイルス１、ネコカリチウイルス、ネコ線維肉腫ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ネコ白血病／肉腫ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコパルボウイルス、ネコ肉腫ウイルス、ネコのシンシチアウイルス、フィロウイルス、フランダースウイルス、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、フォートモーガンウイルス（Ｆｏｒｔ Ｍｏｒｇａｎ ｖｉｒｕｓ）、フォーコーナーズハンタウイルス、トリアデノウイルス１、鶏痘ウイルス、フレンドウイルス、ガンマレトロウイルス、ＧＢ肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、風疹ウイルス、ゲタウイルス、テナガザル白血病ウイルス、腺熱ウイルス、ヤギ痘ウイルス、ゴールデンシャイナーウイルス（ｇｏｌｄｅｎ ｓｈｉｎｎｅｒ ｖｉｒｕｓ）、ゴノメタウイルス（Ｇｏｎｏｍｅｔａ ｖｉｒｕｓ）、ガチョウパルボウイルス、顆粒病ウイルス、グロスウイルス、地リスＢ型肝炎ウイルス、Ａ群アルボウイルス、グアナリトウイルス、モルモット−サイトメガロウイルス、モルモットＣ型ウイルス、ハンタンウイルス、ハンタウイルス、ホンビノスガイレオウイルス（ｈａｒｄ ｃｌａｍ ｒｅｏｖｉｒｕｓ）、野兎線維腫ウイルス、ＨＣＭＶ（ヒト−サイトメガロウイルス）、赤血球吸着ウイルス２、センダイウイルス、出血熱ウイルス、ヘンドラウイルス、ヘニパウイルス、ヘパドナウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス群、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、非Ａ−非Ｂ型肝炎ウイルス、肝炎ウイルス、肝炎ウイルス（ヒト以外）、肝炎脳脊髄炎レオウイルス３（ｈｅｐａｔｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｒｅｏｖｉｒｕｓ ３）、ヘパトウイルス、サギＢ型肝炎ウイルス、ヘルペスＢウイルス、単純ヘルペスウイルス、単純疱疹ウイルス１、単純疱疹ウイルス２、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス７ヘルペスウイルス‐アテレス、ヘルペスウイルス・ホミニス、ヘルペスウイルス感染、ヘルペスウイルスサイミリ、ヘルペスウイルス・スイス、ヘルペスウイルス水痘（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｖａｒｉｃｅｌｌａｅ）、ハイランドスＪウイルス（Ｈｉｇｈｌａｎｄｓ Ｊ ｖｉｒｕｓ）、ヒラメラブドウイルス、豚コレラウイルス、ヒトアデノウイルス２、ヒトアルファヘルペスウイルス１、ヒトアルファヘルペスウイルス２、ヒトアルファヘルペスウイルス３、ヒトＢリンパ球指向性ウイルス、ヒトベータヘルペスウイルス５、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトフォーミーウイルス、ヒトガンマヘルペスウイルス４、ヒトガンマヘルペスウイルス６、ヒトＡ型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス１群、ヒトヘルペスウイルス２群、ヒトヘルペスウイルス３群、ヒトヘルペスウイルス４群、���トヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス８、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１、ヒト免疫不全ウイルス２、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ細胞白血球ウイルス、ヒトＴ細胞白血球ウイルスＩ、ヒトＴ細胞白血球ウイルスＩＩ、ヒトＴ細胞白血球ウイルスＩＩＩ、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩ、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩＩ、ヒトＴ細胞リンパ球指向性ウイルス１型、ヒトＴ細胞リンパ球指向性ウイルス２型  ヒトＴリンパ球指向性ウイルスＩ、ヒトＴリンパ球指向性ウイルスＩＩ、ヒトＴリンパ球指向性ウイルスＩＩＩ、イクノウイルス（Ｉｃｈｎｏｖｉｒｕｓ）、乳児胃腸炎ウイルス、ウシ伝染性鼻気管炎ウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、伝染性膵臓壊死症ウイルス、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤ、インフルエンザウイルスｐｒ８、昆虫虹彩ウイルス（ｉｎｓｅｃｔ ｉｒｉｄｅｓｃｅｎｔ ｖｉｒｕｓ）、昆虫ウイルス、イリドウイルス、日本Ｂウイルス、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フニンウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ケメロボウイルス、キルハムラットウイルス、クラマスウイルス（Ｋｌａｍａｔｈ ｖｉｒｕｓ）、コロンゴウイルス（Ｋｏｌｏｎｇｏ ｖｉｒｕｓ）、韓国型出血熱ウイルス、クンバウイルス（ｋｕｍｂａ ｖｉｒｕｓ）、キァサヌール森林病ウイルス（Ｋｙｓａｎｕｒ ｆｏｒｅｓｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｖｉｒｕｓ）、キジラガチウイルス（Ｋｙｚｙｌａｇａｃｈ ｖｉｒｕｓ）、ラクロスウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウイルス、乳酸脱水素酵素ウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ラングールウイルス（Ｌａｎｇｕｒ ｖｉｒｕｓ）、ラピーヌパルボウイルス、ラッサ熱ウイルス、ラッサウイルス、潜伏性ラットウイルス、ＬＣＭウイルス、 リーキーウイルス（Ｌｅａｋｙ ｖｉｒｕｓ）、レンチウイルス、レポリポックスウイルス属、白血病ウイルス、白血病ウイルス、ランピースキン病ウイルス、リンパ節症関連ウイルス、リンホクリプトウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、リンパ増殖性ウイルス群、マクポウイルス、 狂犬病恐怖症ウイルス（ｍａｄ ｉｔｃｈ ｖｉｒｕｓ）、哺乳動物Ｂ型オンコウイルス群、哺乳動物Ｂ型レトロウイルス、哺乳動物Ｃ型レトロウイルス群、哺乳動物Ｄ型レトロウイルス、乳癌ウイルス、マプエラウイルス（Ｍａｐｕｅ
ｒａ ｖｉｒｕｓ）、マールブルグウイルス、マールブルク様ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルス、マストアデノウイルス、マヤロウイルス、ＭＥウイルス、麻疹ウイルス、メナングルウイルス、メンゴウイルス（Ｍｅｎｇｏ ｖｉｒｕｓ）、メンゴウイルス（Ｍｅｎｇｏｖｉｒｕｓ）、ミデルブルグウイルス（Ｍｉｄｄｅｌｂｕｒｇ ｖｉｒｕｓ）、搾乳者小節ウイルス（ｍｉｌｋｅｒｓ ｎｏｄｕｌｅ ｖｉｒｕｓ）、ミンク腸炎ウイルス、マウスの微小ウイルス、ＭＬＶ関連ウイルス、ＭＭウイルス、モコラウイルス（Ｍｏｋｏｌａ ｖｉｒｕｓ）、モルシポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サルＢウイルス、サル痘ウイルス、モノネガウイルス目、モルビリウイルス、マウントエルゴンコウモリウイルス、マウス−サイトメガロウイルス、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウスＫウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肺炎ウイルス、マウスポリオウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス痘ウイルス、モザンビークウイルス（Ｍｏｚａｍｂｉｑｕｅ ｖｉｒｕｓ）、ムカンボウイルス、粘膜病ウイルス、ムンプスウイルス、ネズミベータヘルペスウイルス１、ネズミサイトメガロウイルス２、マウス（ｍｕｒｉｎｅ）サイトメガロウイルス群、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス小結節誘発ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、ムロメガロウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、ミキソーマウイルス、ミクソウイルス、多形性ミクソウイルス（Ｍｙｘｏｖｉｒｕｓ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、流行性耳下腺炎ウイルス（Ｍｙｘｏｖｉｒｕｓ ｐａｒｏｔｉｔｉｄｉｓ）、ナイロビヒツジ病ウイルス、ナイロウイルス、ナニルナウイルス（Ｎａｎｉｒｎａｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ ｖｉｒｕｓ）、ンデュモウイルス（Ｎｄｕｍｏ ｖｉｒｕｓ）、ニースリングウイルス（Ｎｅｅｔｈｌｉｎｇ ｖｉｒｕｓ）、ネルソンベイウイルス（Ｎｅｌｓｏｎ Ｂａｙ ｖｉｒｕｓ）、神経向性ウイルス、新世界アレナウイルス、新生児肺炎ウイルス、ニューキャッスル病ウイルス、ニパウイルス、非細胞病原性ウイルス（ｎｏｎｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｖｉｒｕｓ）、ノーウォークウイルス、核多角体病ウイルス（ＮＰＶ）、ニップルネックウイルス（ｎｉｐｐｌｅ ｎｅｃｋ ｖｉｒｕｓ）、オニョンニョンウイルス、オケルボウイルス（Ｏｃｋｅｌｂｏ ｖｉｒｕｓ）、腫瘍ウイルス、発癌性ウイルス様粒子（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｖｉｒｕｓｌｉｋｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）、オンコルナウイルス、オルビウイルス、オルフウイルス、オロポーシェウイルス、オルトヘパドナウイルス、オルトミクソウイルス、オルソポックスウイルス、オルトレオウイルス、オルンゴ（Ｏｒｕｎｇｏ）、ヒツジパピローマウイルス、ヒツジカタル熱ウイルス、ヨザルヘルペスウイルス、パリアムウイルス、パピローマウイルス、ワタオウサギパピローマウイルス（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ｓｙｌｖｉｌａｇｉ）、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、パラインフルエンザウイルス４型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスＢ１９、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−鳩痘ウイルス、ピリウイルス、ピクスナウイルス、マウスの肺炎ウイルス、ニューモウイルス、ポリオウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多角体病ウイルス、ポリオーマウイルス（ｐｏｌｙｏｍａ ｖｉｒｕｓ）、ポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ）、ポリオーマウイルスボビス（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ ｂｏｖｉｓ）、オナガザルヘルポリオーマウイルス、ポリオーマウイルスホミニス２、ポリオーマウイルスマカカエ１（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ ｍａｃｃａｃａｅ １）、ポリオーマウイルスムリス１（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ ｍｕｒｉｓ １）、ポリオーマウイルスムリス２、ポリオーマウイルスパピオニス１（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ ｐａｐｉｏｎｉｓ １）、ポリオーマウイルスパピオニス２、ワタオウサギポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ ｓｙｌｖｉｌａｇｉ）、オランウータンヘルペスウイルス１（Ｐｏｎｇｉｎｅ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ １）、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタＣ型ウイルス、ポックスウイルス（ｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス（ｐｏｘｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス痘瘡、プロスペクトヒルウイルス（Ｐｒｏｓｐｅｃｔ Ｈｉｌｌ ｖｉｒｕｓ）、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウム痘ウイルス（ｐｓｉｔｔａｃｉｎｅｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、ウズラ痘ウイルス（ｑｕａｉｌｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎空胞形成ウイルス（ｒａｂｂｉｔ ｋｉｄｎｅｙ ｖａｃｕｌｏｌａｔｉｎｇ ｖｉｒｕｓ）、ウサギパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマポックスウイルス、ラニケートウイルス（Ｒａｎｉｋｈｅｔ ｖｉｒｕｓ）、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ローシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組替えウイルス、レオウイルス、レオウイルス１、レオウイルス２、レオウイルス３、爬虫類Ｃ型ウイルス、呼吸器感染症ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、呼吸系ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルスカルピア（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｕｓ ｃａｒｐｉａ）、ラジノウイルス、ライノウイルス、ライジディオウイルス（Ｒｈｉｚｉｄｉｏｖｉｒｕｓ）、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、ＲＮＡ腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス（ｒｏｕｇｅｏｌｅ ｖｉｒｕｓ）、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス（ｒｕｂｅｏｌａ ｖｉｒｕｓ）、ルビウイルス、ロシア秋脳炎ウイルス、ＳＡ１１シミアンウイルス、ＳＡ２ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリヘルペスウイルス１、唾液腺ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス群、サンジンバウイルス（Ｓａｎｄｊｉｍｂａ ｖｉｒｕｓ）、ＳＡＲＳウイルス、ＳＤＡＶ（ラット唾液腺涙腺炎ウイルス）、アザラシ痘ウイルス（ｓｅａｌｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、セムリキ森林熱ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジ痘ウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープパピローマウイルス、サルフォーミーウイルス、サルＡ型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルＴ細胞リンパ増殖性ウイルス（ｓｉｍｉａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｈｉｃ ｖｉｒｕｓ）、シミアンウイルス、シミアンウイルス４０、シンプレックスウイルス、シンノンブルウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメ痘ウイルス、スプーマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、ＳＳＶ１ウイルス群、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球指向性ウイルス）Ｉ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球指向性ウイルス）ＩＩ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球指向性ウイルス）ＩＩＩ型、口内炎丘疹ウイルス（ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｐａｐｕｌｏｓａ ｖｉｒｕｓ）、顎下ウイルス（ｓｕｂｍａｘｉｌｌａｒｙ ｖｉｒｕｓ）、ブタアルファヘルペスウイルス１、ブタヘルペスウイルス２、スイポックスウイルス、沼地熱ウイルス、豚痘ウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、ＴＡＣウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナ痘ウイルス、アレチネズミ痘ウイルス、テンチレオウイルス（Ｔｅｎｃｈ ｒｅｏｖｉｒｕｓ）、タイラー脳脊髄炎ウイルス、タイラーウイルス、トゴトウイルス、トッタパラヤンウイルス（Ｔｈｏｔｔａｐａｌａｙａｍ ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ティオマンウイルス（Ｔｉｏｍａｎ ｖｉｒｕｓ）、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイウイルス（Ｔｕｐａｉａ ｖｉｒｕｓ）、七面鳥鼻気管炎ウイルス、七面鳥痘ウイルス、Ｃ型レトロウイルス、Ｄ型オンコウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、潰瘍性大腸炎ラブドウイルス、ウナウイルス、ウークニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞形成ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、バリセロウイルス、バリコラウイルス（Ｖａｒｉｃｏｌａ ｖｉｒｕｓ）、最大死亡率が２５パーセントである一種の天然痘ウイルス（ｖａｒｉｏｌａ ｍａｊｏｒ ｖｉｒｕｓ）、痘瘡ウイルス、ウアシン・ギシュ病ウイルス（Ｖａｓｉｎ Ｇｉｓｈｕ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｖｉｒｕｓ）、ＶＥＥウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、ビリュイスクウイルス（Ｖｉｌｙｕｉｓｋ ｖｉｒｕｓ）、バイパーレトロウイルス（ｖｉｐｅｒ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ウイルス性出血性敗血症ウイルス（ｖｉｒａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）、ビスナ・マエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミ痘ウイルス、ＶＳＶ（水疱性口内炎ウイルス）、ウォーラルウイルス（Ｗａｌｌａｌ ｖｉｒｕｓ）、ヴァレゴウイルス（Ｗａｒｒｅｇｏ ｖｉｒｕｓ）、疣ウイルス、ＷＥＥウイルス、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐ウイルス（Ｗｉｎｔｅｒ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ Ｖｉｒｕｓ）、ヤマネズミＢ型肝炎ウイルス、ウーリーモンキー肉腫ウイルス、ヨコバイによって感染する腫瘍ウイルス（ｗｏｕｎｄ ｔｕｍｏｒ ｖｉｒｕｓ）、ＷＲＳＶウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱ウイルス、およびヤグボグダノバクウイルス（Ｙｕｇ Ｂｏｇｄａｎｏｖａｃ ｖｉｒｕｓ）を含む、あらゆるウイルスによって引き起こされた感染症を処置する及び／又は予防するために使用され得る。
【００８３】
＜炎症性疾患＞
本明細書に提供される方法および組成物を使用して処置及び／又は予防され得る炎症性疾患は、例えば、自己免疫性疾患を含む。自己免疫性疾患は、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、自己免疫性肝炎、自己免疫性甲状腺炎、血球貪食症候群（血球貪食性リンパ組織球症）、１型真性糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性筋炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、エヴァンス症候群、自己免疫溶血性貧血、再生不良性貧血、自己免疫性好中球減少症、強皮症、ライター症候群、強直性脊椎炎、天疱瘡、類天疱瘡または自己免疫性肝炎、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、慢性閉塞性肺疾患、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変症、および血管炎症候群を含む。
【００８４】
提供される本発明の方法および組成物を使用して処置及び／又は予防され得る他の炎症性疾患は、例えば、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性湿疹）、皮膚疾患、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、網膜炎、膵臓炎、心筋症、心膜炎、大腸炎、糸球体腎炎、肺炎症、食道炎、胃炎、十二指腸炎、回腸炎、髄膜炎、脳炎、脳脊髄炎、横断脊髄炎、膀胱炎、尿道炎、粘膜炎、リンパ節炎、皮膚炎、肝炎、骨髄炎、または帯状疱疹を含む。
【００８５】
＜製剤、投与経路、および有効量＞
本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせを含む医薬組成物に関する、製剤、投与経路および有効量に関する。そのような医薬組成物は、上に記載されるようなウイルス誘発性の炎症性疾患を処置するために使用され得る。医薬組成物は、ウイルス誘発剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘発剤および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス薬を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス薬および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘発剤および抗ウイルス薬を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。
【００８６】
薬剤またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、単独で、あるいは１つ以上の他の薬剤または１つ以上の他の形態と組み合わせて提供され得る。例えば、製剤は、各薬剤の相対効力および意図した効能によって、特定の割合で１つ以上の薬剤を含むことができる。例えば、２つの異なる標的を標的とするための組成物において、および効力が類似している場合に、約１：１の比率の薬剤が使用され得る。２つの形態は、同じ投与ユニット（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）において、例えば、１つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、腸溶性の錠剤またはカプセル、エアロゾルスプレー、または飲料において溶解される袋入りの粉末において一緒に製剤され得るか、あるいは各形態が、別のユニット、例えば、２つのクリーム、２つの坐剤、２つの錠剤、２つのカプセル、錠剤および錠剤を溶解するための液体、２つのエアロゾルスプレー、または袋入りの粉末および粉末を溶解するための液体などにおいて製剤され得る。
【００８７】
「薬学的に許容可能な塩」は、１つ以上の薬剤の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にまたは他の方法で望ましくないわけではない塩であり得る。例えば、薬学的に許容可能な塩は、ウイルス誘発剤または抗ウイルス薬の有益な効果に干渉しない。
【００８８】
塩は、無機イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのイオンなどの塩を含むことができる。塩は、無機または有機の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を有する塩を含むことができる。１つ以上の薬剤は、カルボキシ基または他の酸性基を含有する場合、無機または有機の塩基を有する薬学的に許容可能な付加塩に変換され得る。適切な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル−アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。
【００８９】
薬学的に許容可能なエステルまたはアミドは、１つ以上の薬剤の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にまたは他の方法で望ましくないわけではないエステルまたはアミドであり得る。例えば、エステルまたはアミドは、ウイルス誘発剤、抗ウイルス薬、または追加の薬剤の有益な効果に干渉しない。エステルは、例えば、エチル、メチル、イソブチル、エチレングリコールなどを含む。アミドは、例えば、非置換のアミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどを含むことができる。
【００９０】
ウイルス誘発剤、例えばＨＤＡＣ阻害剤は、抗ウイルス薬と組み合わせて投与され得る。ウイルス誘発剤と抗ウイルス薬の組み合わせを含む医薬組成物は、特定のモル比を含むように製剤され得る。例えば、約９９：１から約１：９９のウイルス誘発剤対抗ウイルス薬のモル比が使用され得る。ウイルス誘発剤：抗ウイルス薬のモル比の範囲は、約８０：２０から約２０：８０まで；約７５：２５から約２５：７５まで、約７０：３０から約３０：７０まで、約６６：３３から約３３：６６まで、約６０：４０から約４０：６０まで；約５０：５０；および約９０：１０から約１０：９０まで、から選択され得る。ウイルス誘発剤および抗ウイルス薬は、同じ投与ユニットにおいて、例えば、１つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、腸溶性のカプセルまたは錠剤、または飲料において溶解される袋入りの粉末において合剤され得るか、あるいは各々の薬剤、形態、及び／又は化合物は、別のユニット、例えば、２つのクリーム剤、坐剤、錠剤、２つのカプセル、腸溶性のカプセルまたは錠剤、錠剤および錠剤を溶解するための液体、エアロゾルスプレー、袋入りの粉末および粉末を溶解するための液体などにおいて製剤され得る。
【００９１】
薬剤は、例えば、上に記載されるような、１つ以上の他の化合物、形態、及び／又は薬剤と組み合わせて投与され得る。１つ以上の他の活性薬剤とウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬の組み合わせを含む医薬組成物は、特定のモル比を含むように製剤され得る。例えば、約９９：１から約１：９９のウイルス誘発剤対他の活性薬剤のモル比が使用され得、約９９：１から約１：９９の抗ウイルス薬対他の活性薬剤のモル比が使用され得、約９９：１から約１：９９のウイルス誘発剤対抗ウイルスのモル比が使用され得る。ウイルス誘発剤：他の活性薬剤のモル比の範囲は、約８０：２０から約２０：８０まで；約７５：２５から約２５：７５まで、約７０：３０から約３０：７０まで、約６６：３３から約３３：６６まで、約６０：４０から約４０：６０まで；約５０：５０；および約９０：１０から約１０：９０まで、から選択され得る。抗ウイルス薬：他の活性薬剤のモル比の範囲は、約８０：２０から約２０：８０まで；約７５：２５から約２５：７５まで、約７０：３０から約３０：７０まで、約６６：３３から約３３：６６まで、約６０：４０から約４０：６０まで；約５０：５０；および約９０：１０から約１０：９０まで、から選択され得る。ウイルス誘発剤：他の活性薬剤のモル比は、約１：９または約１：１であり得る。抗ウイルス薬：他の活性薬剤のモル比は、約１：９または約１：１であり得る。２つ以上の薬剤、形態及び／又は化合物は、同じ投与ユニットにおいて、例えば、１つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、腸溶性のカプセルまたは錠剤、または飲料において溶解される袋入りの粉末において一緒に製剤され得るか、あるいは各々の薬剤、形態、及び／又は化合物は、別のユニット、例えば、２つのクリーム、坐剤、錠剤、２つのカプセル、腸溶性のカプセルまたは錠剤、錠剤および錠剤を溶解するための液体、エアロゾルスプレー、または袋入りの粉末および粉末を溶解するための液体などにおいて製剤され得る。
【００９２】
ウイルス誘発剤、例えばＨＤＡＣ阻害剤は、抗ウイルス薬と組み合わせて投与され得る。ウイルス誘発剤と抗ウイルス薬の組み合わせを含む医薬組成物は、１投与量当たりの特定のｍｇを含むように製剤され得る。例えば、ウイルス誘発剤は、１投与量当たり０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００ｍｇ／ｋｇで投与され得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、１投与量当たり０．０１−０．１、０．０５−０．５、１−２、１−５、５−１０、１０−２０、１０−２５、１０−５０、１００−５００、または５００−１０００ｍｇ／ｋｇで投与され得る。ウイルス誘発剤の経口製剤の単回投与量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００ｍｇを含有することができる。一実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１投与量当たり０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００ｍｇ／ｋｇで投与される。関連する実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は経口で投与される。具体的な実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の合計の毎日の経口量は、高々１、２、５、１０、２０、２５、４０、５０、１００、２５０、または５００ｍｇである。別の関連する実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり１、２、３、４、または５回経口で投与される。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の単回の日用量が提供されるが、一方で経口バルガンシクロビル（ｏｒａｌ ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）が、１日当たり２回、９００ｍｇ／用量で提供される。
【００９３】
ＨＤＡＣ阻害剤の経口製剤は、抗ウイルス薬と合剤され得る。抗ウイルス薬は、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、アシクロビルであり得る。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、徐放または持続放出の形態であり得る。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、徐放または持続放出の形態であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤およびバルガンシクロビルが単回の日用量のために合剤されるときの具体的な実施形態において、バルガンシクロビルは、徐放または持続放出の形態であり得る。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤およびバルガンシクロビルまたは他の抗ウイルス薬は、ＨＤＡＣ阻害剤が１投与量当たり高々１００ｍｇで存在する及び抗ウイルス薬が１投与量当たり高々１０００ｍｇで存在するように、合剤される。幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤およびバルガンシクロビルまたは他の抗ウイルス薬は、ＨＤＡＣ阻害剤が１投与量当たり高々８０ｍｇで存在する及び抗ウイルス薬が１投与量当たり高々５００ｍｇで存在するように、合剤される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤およびバルガンシクロビルまたは他の抗ウイルス薬は、ＨＤＡＣ阻害剤が１投与量当たり８０ｍｇ以下で存在する及び抗ウイルス薬が１投与量当たり１５００ｍｇ以下で存在するように合剤される。
【００９４】
幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬を含む合剤は、５００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、または１ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤を含む。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬を含む合剤は、１５００ｍｇ未満、１４００ｍｇ未満、１３００ｍｇ、未満１２００ｍｇ未満、１１００ｍｇ未満、１０００ｍｇ未満、９００ｍｇ未満、８００ｍｇ未満、７００ｍｇ未満、６００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、または１ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。
【００９５】
特定の実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の単位用量は、約１ｍｇから約５００ｍｇの間のＨＤＡＣ阻害剤および１ｍｇから１５００ｍｇの間の抗ウイルス薬を含む。幾つかの実施形態では、単位用量は、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２００ｍ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約２ｍｇ、または約１ｍｇのＨＤＡＣ阻害剤を含む。特定の実施形態では、単位用量は、５００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、または１ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤を含む。幾つかの実施形態では、単位用量は、５００ｍｇを超える、４００ｍｇを超える、３００ｍｇを超える、２００ｍｇを超える、１００ｍｇを超える、９０ｍｇを超える、８０ｍｇを超える、７０ｍｇを超える、６０ｍｇを超える、５０ｍｇを超える、４０ｍｇを超える、３０ｍｇを超える、２０ｍｇを超える、１０ｍｇを超える、５ｍｇを超える、２ｍｇを超える、または１ｍｇを超えるＨＤＡＣ阻害剤を含む。特定の実施形態では、単位用量は、２ｍｇを超える且つ５００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤を含む。幾つかの実施形態では、単位用量は、１０ｍｇを超える且つ５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤を含む。
【００９６】
幾つかの実施形態では、単位用量は、約２０００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約２ｍｇ、または約１ｍｇの抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は、２０００ｍｇ未満、１９００ｍｇ未満、１８００ｍｇ未満、１７００ｍｇ未満、１６００ｍｇ未満、１５００ｍｇ未満、１４００ｍｇ未満、１３００ｍｇ未満、１２００ｍｇ未満、１１００ｍｇ未満、１０００ｍｇ未満、９００ｍｇ未満、８００ｍｇ未満、７５０ｍｇ未満、７００ｍｇ未満、６５０ｍｇ未満、６００ｍｇ未満、５５０ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、４５０ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、または１ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。幾つかの実施形態では、単位用量は、２０００ｍｇを超える、１９００ｍｇを超える、１８００ｍｇを超える、１７００ｍｇを超える、１６００ｍｇを超える、１５００ｍｇを超える、１４００ｍｇを超える、１３００ｍｇを超える、１２００ｍｇを超える、１１００ｍｇを超える、１０００ｍｇを超える、９００ｍｇを超える、８００ｍｇを超える、７５０ｍｇを超える、７００ｍｇを超える、６５０ｍｇを超える、６００ｍｇを超える、５５０ｍｇを超える、５００ｍｇを超える、４５０ｍｇを超える、４００ｍｇを超える、３５０ｍｇを超える、３００ｍｇを超える、２５０ｍｇを超える、２００ｍｇを超える、１５０ｍｇを超える、１４０ｍｇを超える、１３０ｍｇを超える、１２０ｍｇを超える、１１０ｍｇを超える、１００ｍｇを超える、９０ｍｇを超える、８０ｍｇを超える、７０ｍｇを超える、６０ｍｇを超える、５０ｍｇを超える、４０ｍｇを超える、３０ｍｇを超える、２０ｍｇを超える、１０ｍｇを超える、５ｍｇを超える、２ｍｇを超える、または１ｍｇを超える抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、単位用量は、５０ｍｇを超える且つ１５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。幾つかの実施形態では、単位用量は、１００ｍｇを超える且つ５００ｍｇ未満の抗ウイルス薬を含む。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、徐放として製剤される。
【００９７】
幾つかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、１日１回投与される。特定の実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、１日２回投与される。他の実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、１日３回投与される。幾つかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、１日１回、１日２回、または１日３回投与され、さらなる用量のＨＤＡＣ阻害剤が、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。特定の実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、１日１回、１日２回、または１日３回投与され、さらなる用量の抗ウイルス薬が、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。
【００９８】
特定の実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の１単位用量は、１日当たりで投与される。幾つかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の２単位用量は、１日当たりで投与される。特定の実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の３単位用量は、１日当たりで投与される。幾つかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の４単位用量は、１日当たりで投与される。特定の実施形態では、１、２、３、または４の単位用量は、週１回、週２週、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００９９】
幾つかの実施形態では、合剤されたＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の１以上の単位用量は、抗体、化学療法剤、および放射線療法などの他の処置と組み合わせて投与される。
【０１００】
１つ以上の薬剤及び／又は薬剤の組み合わせが、さらに他の薬剤とともに投与され得る。薬剤及び／又は薬剤の組み合わせと同時投与され得る薬剤の選択は、少なくとも部分的に、処置されている疾患に依存し得る。本発明の製剤における特定使用の薬剤は、例えば、炎症性疾患を処置するために使用される薬物を含む、例えば、ウイルス誘発性の炎症性疾患に対する治療効果を有している薬剤を含む。例えば、本発明の製剤は、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、アセトミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、ケトプロフェン、またはアスピリンなどの、１つ以上の従来の抗炎症薬をさらに含有することができる。幾つかの代替実施形態では、ウイルス誘発性の炎症性疾患の処置のために、本発明の製剤は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、およびオセルタミビルなどの、１つ以上の従来のインフルエンザ抗ウイルス薬をさらに含有することができる。ＨＩＶなどのレトロウイルス感染に対する処置において、本発明の製剤は、プロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル｛カレトラ（商標）｝、インジナビル｛クリキシバン（商標）｝、リトナビル｛ノービア（商標）｝、ネルフィナビル｛ビラセプト（商標）｝、サキナビルのハードゲルカプセル｛インビラーゼ（商標）｝、アタザナビル｛レイアタッツ（商標）｝、アンプレナビル｛Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標）｝、ホスアンプレナビル｛Ｔｅｌｚｉｒ（商標）｝、チプラナビル｛アプティバス（商標）｝）、非ヌクレオシドおよびヌクレオシド／ヌクレオチドの阻害剤を含む、逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ｛ジドブジン、レトロビル（商標）｝、ｄｄＩ｛ジダノシン、ヴァイデックス（商標）｝、３ＴＣ｛ラミブジン、エピビル（商標）｝、ｄ４Ｔ｛スタブジン、ゼリット（商標）｝、アバカビル｛ザイアジェン（商標）｝、ＦＴＣ｛エムトリシタビン、エムトリバ（商標）｝、テノホビル｛ビリアード（商標）｝、エファビレンツ｛サスティバ（商標）｝およびネビラピン｛ビラミューン（商標）｝）、融合阻害剤Ｔ２０｛エンフビルチド、フゼオン（商標）｝、インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ−０５１８およびＧＳ−９１３７）、および成熟阻害剤（ＰＡ−４５７｛Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ（商標）｝）などの、１つ以上の従来の抗ウイルス薬をさらに含有し得る。別の例として、製剤は、ビタミンＣ、Ｅまたは他の抗酸化剤などの、１つ以上の栄養補助剤をさらに含有することができる。
【０１０１】
１つ以上の薬剤（またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいはアミド）は、それ自体で、または１つ以上の活性薬剤が１つ以上の薬学的に許容可能な担体と混和または混合している医薬組成物の形態で投与され得る。医薬組成物は、本明細書に使用されたように、被験体への投与のために調製される組成物であり得る。医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して従来の方法で製剤され得、例えば、投与され得る調製物への活性薬剤の処理を促進する、賦形剤、希釈剤、及び／又は助剤を含む。適切な製剤は、選ばれる投与経路に少なくとも部分的に依存し得る。１つ以上の薬剤、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、あるいはアミドは、経口、頬側、局所、直腸、経皮、経粘膜、皮下、静脈内、および筋肉内の適用の他に、吸入を含む、投与の多くの経路または様式を使用して、患者に送達され得る。
【０１０２】
経口投与のために、１つ以上の活性薬剤を当該技術分野に周知の薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって、１つ以上の薬剤が容易に製剤され得る。そのような担体によって、１つ以上の薬剤は、患者によって処置される経口摂取のために、咀嚼錠、丸剤、糖衣錠、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディー、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル剤、ウェーハなどを含む、錠剤として製剤されることが可能になる。そのような製剤は、固体の賦形剤または注入剤（ｆｉｌｌｅｒｓ）、滅菌水性溶媒および様々な無毒な有機溶媒を含む、薬学的に許容可能な担体を含むことができる。一般に、本発明の薬剤は、望ましい投与量の単位を提供するのに十分な量で、経口剤形の合計の組成物の約０．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約２０重量％、または約３０重量％から約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％または約９０重量％の範囲の濃度レベルで含まれ得る。
【０１０３】
経口での使用のための水性懸濁液は、懸濁化剤（例えばメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、レシチン、リソレシチン及び／又は長鎖脂肪アルコール）の他に、着色剤、防腐剤、香味剤などの、薬学的に許容可能な賦形剤とともに１つ以上の薬剤を含有することができる。
【０１０４】
例えば、大きな親油性部分の存在により、１つ以上の薬剤を溶液にするために、油または非水溶媒が必要とされ得る。代替的に、エマルジョン、懸濁液、または他の調製物（例えばリポソーム調製物）が使用され得る。リポソーム調製物に関して、疾患の処置のためにリポソームを調製する既知の方法が使用され得る。例えば、Ｂａｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２３： ２３８−２５２ （１９６５） ａｎｄ Ｓｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７５： ４１９４−４１９８ （１９７８）を参照し、これは引用によって本明細書に組み込まれる。特定の作用部位にこれらの組成物を配向するために、リガンドもリポソームに結合され得る。１つ以上の薬剤はまた、特定の患者集団において溶解化、投与、及び／又はコンプライアンスを促進するために、食糧、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームへと統合され得る。
【０１０５】
経口での使用のための医薬製剤は、随意に結果として生じる混合物を粉砕し、および望まれれば、錠剤またはドラゼーコアを得るために、適切な助剤を加えた後に、果粒剤の混合物を処理して、固体の賦形剤として得られ得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む、糖などの注入剤；香味要素（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。崩壊剤、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩が加えられ得る。１つ以上の薬剤はまた、持効性製剤として製剤され得る。
【０１０６】
ドラゼーコアに適切なコーティングが提供され得る。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のために又は１つ以上の活性薬剤の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０１０７】
経口で使用され得る医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの注入剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性薬剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のための製剤はすべて、投与に適した用量であり得る。
【０１０８】
注入のために、１つ以上の薬剤が、限定されないが、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの、生理学的に適合性のある緩衝液を含む、水溶液中で製剤され得る。そのような組成物はまた、１つ以上の賦形剤、例えば、防腐剤、可溶化剤、注入剤、滑沢剤、安定剤、アルブミンなどを含むことができる。製剤の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ Ｐ．に開示されるように、当該技術分野で知られている。
【０１０９】
１つ以上の薬剤はまた、デポー製剤として製剤され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植または経皮送達（例えば皮下または筋肉内）、筋肉内注射または経皮パッチの使用によって投与され得る。したがって、例えば、１つ以上の薬剤は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤され得る。
【０１１０】
１つ以上の薬剤を含む医薬組成物は、局所に投与されるか、あるいは感染の特定の部位に又はその近くに注入されるときに、局所および局部的な効果を発揮することができる。
例えば、粘性液体、ゲル、ゼリー、クリーム、ローション、軟膏、坐剤、泡、またはエアロゾルスプレーの直接的な局所適用は、局所投与のために使用され得、例えば、局所及び／又は局部的な効果を引き起こす。そのような製剤に対する薬学的に適切なビヒクルは、例えば、低級脂肪族アルコール、ポリグリコール（例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール）、脂肪酸のエステル、油、脂肪、シリコーンなどを含む。そのような調製物はまた、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）及び／又は抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸およびトコフェロール）を含み得る。Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ： Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ， Ｂａｒｒｙ （Ｅｄ．）， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃｌ， １９８３も参照。幾つかの実施形態では、ウイルス誘発剤または抗ウイルス薬を含む局所製剤は、表皮または粘膜のウイルス誘発性の炎症性疾患を処置するために使用される。
【０１１１】
医薬組成物は、美容的または皮膚科学的に許容可能な担体を含有することができる。そのような担体は、皮膚、爪、粘膜、組織及び／又は毛と適合性があり得、これらの要件を満たす従来使用されてきた美容的または皮膚科学的な担体を含むことができる。そのような担体は、当業者によって容易に選択され得る。皮膚軟膏を製剤する際に、薬剤または薬剤の組み合わせが、油性の炭化水素塩基、無水の吸収塩基、油中水型の吸収塩基、水中油型の水除去可能な塩基及び／又は水溶性塩基において製剤され得る。
【０１１２】
本発明による組成物は、水性、水−アルコール、または油性の溶液、ローションまたは血清分散液、水性、無水または油性のゲル、水相（Ｏ／Ｗまたは水中油）またはその逆（Ｗ／Ｏまたは油中水）中の脂肪相の分散によって得られたエマルジョン、マイクロエマルジョンまたは代替的にマイクロカプセル、あるいはイオン及び／又は非イオン型の微粒子または脂質ベシクル分散液（ｌｉｐｉｄ ｖｅｓｉｃｌｅ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）を含む、局所適用に適した形態であり得る。これらの組成物は、従来の方法に従って調製され得る。本発明による組成物の様々な成分の量は、当該技術分野で従来使用される量であり得る。これらの組成物は、顔に対する、手に対する、身体に対する及び／又は粘膜に対する、または皮膚の洗浄のための、保護、処置またはケア用のクリーム、ミルク、ローション、ゲルまたは泡を構成する。組成物はまた、石鹸またはクレンジングバーを構成する固形製剤から成ることができる。
【０１１３】
医薬組成物はまた、化粧品および皮膚科学の分野に一般的なアジュバント、例えば、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親油性の活性薬剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香、注入剤、日焼け止め、臭気吸収剤および染料を含有することができる。これらの様々なアジュバントの量は、考慮される分野において従来使用される量であり得、例えば、組成物の総重量の約０．０１％から約２０％である。それらの性質に依存して、これらのアジュバントは、脂肪相、水相及び／又は脂質ベシクルへと導入され得る。
【０１１４】
眼のウイルス感染は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、点眼液、懸濁液、軟膏またはインサート（ｉｎｓｅｒｔｓ）で有効に処置され得る。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、耳のウイルス感染は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、点耳液、懸濁液、軟膏またはインサートで有効に処置され得る。
【０１１６】
１つ以上の薬剤が、懸濁液形態ではなくむしろ可溶形態で送達され得、これによって、作用部位へのより急速且つ定量的な吸収が可能になる。一般的に、ゼリー、クリーム、ローション、坐剤および軟膏などの製剤は、本発明の薬剤へのより拡張された暴露を有する領域を提供することができる一方で、溶液中の製剤、例えば、噴霧剤（ｓｐｒａｙｓ）は、より即時の短期の暴露を提供する。
【０１１７】
局所適用に関して、医薬組成物は１つ以上の浸透促進剤を含むことができる。例えば、その製剤は、透過性障壁（例えば皮膚）にわたる本発明の薬剤または薬剤の組み合わせの浸透を増加させる又はその送達を助ける、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。これらの浸透を促進させる化合物の多くは、局所製剤の技術分野で知られており、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなテルペン）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシド）、ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）ピロリドン）、ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｌ−α−アミノ酸、陰イオン、陽イオン、両性、または非イオンの界面活性剤（例えば、イソプロピルミリステートおよびラウリル硫酸ナトリウム）、脂肪酸、脂肪アルコール（例えばオレイン酸）、アミン、アミド、クロフィブリン酸アミド、ヘキサメチレンラウラミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｌａｕｒａｍｉｄｅ）、タンパク質分解酵素、α−ビサボロール、ｄ−リモネン、尿素およびＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドなどを含む。追加の例としては、保水剤（例えば尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、グリセロールモノラウレート、アルカン、アルカノール、ＯＲＧＥＬＡＳＥ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及び／又は他のポリマーが挙げられる。医薬組成物は、１つ以上のそのような浸透促進剤を含むことができる。
【０１１８】
局所適用のための医薬組成物は、１つ以上の抗菌防腐剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、有機水銀剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、芳香族アルコール、クロロブタノールなどを含むことができる。
【０１１９】
胃腸のウイルス感染は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、経口または直腸に送達される溶液、懸濁液、軟膏、浣腸剤及び／又は坐剤で有効に処置され得る。
【０１２０】
呼吸器のウイルス感染は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、エアロゾル溶液、懸濁液または乾燥粉で有効に処置され得る。吸入による投与は、インフルエンザなどの肺のウイルス感染を処置するのに特に有用である。エアロゾルは、呼吸器系または鼻通路を通って投与される。例えば、当業者は、本発明の組成物が、適切な担体、例えば、薬学的に許容可能な噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）中に懸濁または溶解され得、点鼻薬または吸入薬を使用して肺へと直接投与され得ることを認識する。例えば、ウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬を含むエアロゾル製剤は、例えば、点鼻薬または吸入薬としての投与のために、噴射剤または溶媒と噴射剤の混合物中に溶解、懸濁、または乳化され得る。エアロゾル製剤は、当該技術分野で従来使用されるように、美容的または皮膚科学的にあるいは薬学的に許容可能な噴射剤などの圧力下で許容可能な噴射剤を含有し得る。
【０１２１】
鼻への投与に対するエアロゾル製剤は、一般に、滴剤または噴霧剤で鼻通路に投与されるように設計された水溶液である。点鼻液は、一般に等張であり、約５．５から約６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝されるという点で鼻汁に類似し得るが、この範囲外のｐＨ値もさらに使用され得る。抗菌薬または防腐剤も製剤に含まれ得る。
【０１２２】
吸入剤および吸入薬に対するエアロゾル製剤は、薬剤または薬剤の組み合わせが、経鼻または経口の呼吸経路によって投与されるときに、被験体の呼吸樹へと運ばれ得るように、設計され得る。吸入液は、例えば、噴霧器によって投与され得る。細かく粉末にされた又は液体の薬物を含む、吸入剤または吹入剤は、例えば、排出（ｄｉｓｂｕｒｓｅｍｅｎｔ）を助けるために、噴射剤中の薬剤または薬剤の組み合わせの溶液または懸濁液の薬用エアロゾルとして呼吸器系に送達され得る。噴射剤は、ハロカーボン、例えば、フッ素化した塩化炭化水素、ハイドロクロロフルオロカーボン、およびハイドロクロロカーボンの他に、炭化水素および炭化水素エーテルなどの、フルオロカーボンを含む、液化ガスであり得る。
【０１２３】
ハロカーボン噴射剤は、水素がすべてフッ素と交換されるフルオロカーボン噴射剤、水素がすべて塩素および少なくとも１つのフッ素と交換されるクロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、および水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤を含むことができる。ハロカーボン噴射剤は、１９９４年１２月２７日に発行された、Ｊｏｈｎｓｏｎ，米国特許第５，３７６，３５９号；１９９３年３月２日に発行された、Ｂｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，１９０，０２９号；および１９９８年７月７日に発行された、Ｐｕｒｅｗａｌ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７７６，４３４号に記載されている。本発明において有用な炭化水素噴射剤は、例えば、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタン、ペンタン、イソペンタンおよびネオペンタンを含む。炭化水素の混合物も噴射剤として使用され得る。エーテル噴射剤は、例えば、エーテルに加えてジメチルエーテルも含む。本発明のエアロゾル製剤はまた、１つを超える噴射剤を含むことができる。例えば、エアロゾル製剤は、２つ以上のフルオロカーボンなどの、同じクラスからの１つを超える噴射剤；またはフッ化炭化水素および炭化水素などの、異なるクラスからの１つを超える、２つを超える、または３つを超える噴射剤を含むことができる。本発明の医薬組成物はまた、圧縮ガス、例えば、二酸化炭素、亜酸化窒素または窒素などの不活性ガスで分注され得る。
【０１２４】
エアロゾル製剤はまた、他の成分、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールの他に、界面活性剤または油および洗剤などの他の成分も含むことができる。これらの成分は、製剤を安定させる及び／又はバルブ用部品を潤滑する役割を果たすことができる。
【０１２５】
エアロゾル製剤は、圧力下でパッケージ化され得、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末および半固形製剤を使用してエアロゾルとして製剤され得る。例えば、溶液のエアロゾル製剤は、（実質的に）純粋な噴射剤中の又は噴射剤と溶媒の混合物としてのウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬などの、薬剤の溶液を含むことができる。溶媒は、薬剤を溶解する及び／又は噴射剤の蒸発を遅らせるために使用され得る。本発明に有用な溶媒は、例えば、水、エタノールおよびグリコールを含む。適切な溶媒の任意の組み合わせが、随意に防腐剤、抗酸化剤、及び／又は他のエアロゾル成分と組み合わせて使用され得る。
【０１２６】
エアロゾル製剤はまた、分散液または懸濁液であり得る。懸濁液のエアロゾル製剤は、本発明の薬剤、例えば、ウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬、または薬剤の組み合わせの懸濁液、および分散剤を含み得る。本発明において有用な分散剤は、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンおよびトウモロコシ油を含む。懸濁液のエアロゾル製剤はまた、滑沢剤、防腐剤、抗酸化剤、及び／又は他のエアロゾル成分を含むことができる。
【０１２７】
エアロゾル製剤は、エマルジョンとして製剤され得る。エマルジョンのエアロゾル製剤は、例えば、エタノール、界面活性剤、水および噴射剤などのアルコールの他に、薬剤、例えば、ウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬、または薬剤の組み合わせも含むことができる。使用される界面活性剤は、非イオン性、陰イオン性、または陽イオン性であり得る。エマルジョンのエアロゾル製剤の一例は、例えば、エタノール、界面活性剤、水および噴射剤を含む。エマルジョンのエアロゾル製剤の別の例は、例えば、植物油、モノステアリン酸グリセリンおよびプロパンを含む。
【０１２８】
本発明における使用に適した医薬組成物は、有効成分が有効な量で、即ち、少なくとも１つのウイルス誘発性の炎症性疾患を有する宿主において治療的及び／又は予防的な利点を達成するのに有効な量で存在する組成物を含むことができる。特定用途のために有効な実際量は、処置されている疾患、被験体の疾患、製剤、および投与経路の他に、当業者に既知の他の因子に左右される。ウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬の有効な量の判定は、本開示の観点から、当業者の能力内に十分にあり、通例の最適な技術を使用して判定され得る。
【０１２９】
ヒトにおける使用のための有効な量は、動物モデルから判定され得る。例えば、ヒトに対する投与量は、動物において有効であると分かった、血中、肝臓、局所及び／又は胃腸の濃度を達成するために製剤され得る。当業者は、特に本明細書に記載される動物モデルの実験データの観点から、ヒトにおける使用のための有効な量を判定することができる。動物データおよび他のタイプの類似データに基づいて、当業者は、ヒトに適切な組成物の有効な量を判定することができる。
【０１３０】
本発明の薬剤または薬剤の組み合わせに言及するときの有効な量は、医術または製薬技術における様々な規制機関または諮問機関（例えば、ＦＤＡ、ＡＭＡ）のいずれかによって、あるいは製造業者またはサプライヤーによって推奨または承認された、投与量範囲、投与の様式、製剤などを一般に意味し得る。
【０１３１】
さらに、ウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬に対する適切な投与量は、インビトロでの実験結果に基づいて判定され得る。
【０１３２】
当業者は、患者における特定の薬剤の投与の効果をモニタリングすることができるだろう。例えば、ＨＩＶまたはＥＢＶのウイルス量のレベルは、ＣＤ４細胞数、及び／又はＰＣＲによって検出されるようなウイルスレベルの測定などの、当該技術分野において標準の技術によって判定され得る。他の技術も当業者に明白となるだろう。
【０１３３】
本開示はキットを提供し、キットは１つ以上の容器を含むことができ、キットは、適切なパッケージングにおいて本開示に言及されるＨＤＡＣ阻害剤、抗ウイルス薬または追加の薬剤の任意の組み合わせを含むことができる。キットは、使用のための説明書を含んでもよい。ＨＤＡＣ阻害剤または抗ウイルス薬は、本明細書に開示されるあらゆる濃度で存在し得るか、本明細書に開示されるあらゆる経路による投与のためにパッケージ化され得るか、あるいは本明細書に開示されるあらゆる製剤中に存在する。幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣおよび抗ウイルス薬は、キットにおいて、適切なパッケージまたは容器に一緒にパッケージ化される。キットは、好適な投与または薬注、およびそれらの管理のためのものであり得る。幾つかのさらなる実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、単回投与における医薬組成物として一緒に製剤される。幾つかの代替的な実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、別の医薬組成物として製剤される。幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の医薬組成物は、週１回、週２回、週３回、週４回またそれ以上、月１回、月２回、月３回、月４回またはそれ以上の投与の間パッケージ化され、および抗ウイルス薬の医薬組成物は、毎日、毎日２回、毎日３回、毎日４回またはそれ以上の投与の間パッケージ化される。幾つかの実施形態では、抗ウイルス薬は、ＨＤＡＣ阻害剤なしで投与されるか又は摂取される。幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬の処置経過は、以下の通りであり得る：ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、処置の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目またはそれ以上の日のいずれかに同じ医薬組成物中で摂取されるか又は投与され、および抗ウイルス薬は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３日目または以上のいずれかに単独で摂取されるか又は投与される。幾つかのさらなる実施形態では、処置経過が以下の通りであり得る：ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬は、同じ時間に、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間、またはそれ以上の時間、一時的に分けられて、処置の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目またはそれ以上の日のいずれかに異なる医薬組成物中で別々に摂取されるか又は投与され、および抗ウイルス薬は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３日目または以上のいずれかに単独で摂取されるか又は投与される。幾つかの実施形態では、キットにおいてパッケージ化されたＨＤＡＣ阻害剤は、他の実施形態においてチダミドであり、それは４ＳＣ−２０２である。幾つかの実施形態では、抗ウイルス薬は、他の実施形態においてガンシクロビルであり、それはバルガンシクロビルである。幾つかの実施形態では、処置経過は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれ以上繰り返される。
【０１３４】
本発明のキットは、適切なパッケージング中にある。適切なパッケージングは、限定されないが、バイアル、瓶、ジャー、フレキシブル包装（例えば、密閉するマイラー、ブリスターパック、プラスチック袋）などを含む。吸入器などの特有の装置、経鼻投与用装置（例えばアトマイザー）またはミニポンプなどの注入装置と組み合わせて使用するためのパッケージも熟考される。キットは、滅菌したアクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な、ストッパーを有する静脈注射用の溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。容器も、滅菌したアクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な、ストッパーを有する静脈注射用の溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害剤は、４ＳＣ−２０２またはチダミドであり得る。容器はさらに、第２の薬学的に活性な薬剤を含んでもよい。この第２の薬学的に活性な薬剤は、抗ウイルス薬であり得る。抗ウイルス薬は、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルであり得る。
【０１３５】
＜服用スケジュール＞
１つ以上の薬剤（例えば、ウイルス誘発剤及び／又は抗ウイルス薬）の投与は、間欠的であり得、例えば、投与は、２日ごと、３日ごと、５日ごと、週１回、月に１回または２回などであり得る。量、形態、及び／又は異なる形態の量は、投与の異なる時間に変更され得る。
【０１３６】
１つ以上の医薬組成物のパルス投与は、ウイルス誘発性の炎症性疾患の処置または予防に使用され得る。パルス用量が同じ組成物の連続投与から予期されるよりも少なくなり得るため、パルス投与は、継続的な処置より有効であり得る。各パルス用量は減少され得、患者への処置の経過にわたって投与される薬物の合計量は最小限にされ得る。
【０１３７】
パルス療法では、薬剤のインビボでのレベルは、有効な継続的な処置に必要とされるレベルより下に低下し得る。パルス投与は、効能の増大が伴って、１投与当たり又は全体の処置レジメン当たりで患者に投与される組成物の量を減少させることができる。パルス投与は、時間、労力および費用を節約することができ、より少ない有効量によって、被験体が経験し得る合併症の数および重要度を減少させることができる。そのため、パルス化（ｐｕｌｓｉｎｇ）は、同じ組成物の連続投与より有効であり得る。
【０１３８】
個々のパルスは、約２、４、６、８、１０、１２、１４または１６時間などの数時間、または２、３、４、５、６、または７日などの数日、あるいは約１時間から約２４時間または約３時間から約９時間の期間にわたって、継続的に被験体に送達され得る。代替的に、周期的な用量は、短期間、例えば、１時間または２時間未満にわたって、組成物の単一のボーラス注入または少数の注入で投与され得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、１４日の期間にわたって投与され、その後７日間の未処置期間が続き得る。例えば、４ＳＣ−２０２は、１４日の期間にわたって投与され、その後７日間の未処置期間が続き得る。例えば、チダミドは、１４日の期間にわたって投与され、その後７日間の未処置期間が続き得る。
【０１３９】
パルスの間隔または送達なしの間隔は、２４時間または４８時間を超え得、３、４、５、６、７、８、９または１０日間、２、３または４週間、あるいはさらに長いなど、さらにより長い期間になり得る。パルスの間隔は、当業者によって判定され得る。パルスの間隔は、組成物または組成物の有効成分が、次のパルスの送達前に患者においてもはや検出可能でないときに、別の用量の組成物を投与することによって計算され得る。間隔はまた、組成物のインビボでの半減期から計算され得る。間隔は、インビボでの半減期より長い、または組成物の半減期より２、３、４、５およびさらに１０倍長い間隔として計算され得る。間隔は、化学組成物の半減期の２５、５０、１００、１５０、２００、２５０  ３００、およびさらに５００倍であり得る。
【０１４０】
単一の治療レジメンにおけるパルスの数は、わずかに２であり得るが、約５〜１０、１０〜２０、１５〜３０またはそれ以上にもなり得る。被験体（例えば患者）は、本発明の方法に従って生涯（ｆｏｒ ｌｉｆｅ）１つ以上の薬剤（例えば薬物）を受け得る。組成物は、ほとんどの手段によって投与され得、注射（例えば、静脈内、皮下、動脈内）、注入または滴下として、およびより好ましくは経口摂取によって患者に送達され得る。患者への注入または送達の他の形態による組成物をパルス化する様々な方法および装置は、米国特許第４，７４７，８２５号；第４，７２３，９５８号；第４，９４８，５９２号；第４，９６５，２５１号および第５，４０３，５９０号に開示されている。
【０１４１】
特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス薬を含む合剤された単位用量は、毎日投与される。さらなる実施形態では、投与は連続的である。幾つかの実施形態では、合剤された単位用量の投与は、パルス投与によるものである。特定の実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月の間、合剤された単位用量のパルスを投与することを含む。幾つかの実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月の間の合剤された単位用量を投与しない間隔を含む。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、合剤された単位用量の投与は、パルス投与によるものである。特定の実施形態では、パルス投与は、約８週間、合剤された単位用量を投与すること、およびその後に約４週間、合剤された単位用量を投与しないことを含む。幾つかの実施形態では、パルス投与は、約６週間、合剤された単位用量を投与すること、およびその後に約２週間、合剤された単位用量を投与しないことを含む。特定の実施形態では、パルス投与は、約４週間、合剤された単位用量を投与すること、およびその後に約２週間、合剤された単位用量を投与しないことを含む。幾つかの実施形態では、パルス投与は、約２週間、合剤された単位用量を投与すること、およびその後に約２週間、合剤された単位用量を投与しないことを含む。幾つかの実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月の間、合剤された単位用量を投与するパルスを含む。特定の実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月の間の合剤された単位用量を投与しない間隔を含む。幾つかの実施形態では、投与は連続的である。特定の実施形態では、投与は、被験体の生涯にわたって行われる。他の実施形態では、投与は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、または約１２か月の間行われる。幾つかの実施形態では、抗ウイルス薬は、合剤された単位用量を投与しない間隔の間に投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス薬は、合剤された単位用量に加えて投与される。幾つかの実施形態では、抗ウイルス薬は、合剤された単位用量と同時に投与される。他の実施形態では、抗ウイルス薬は、合剤された単位用量とは別に投与される。
【０１４３】
抗ウイルス薬を含む医薬組成物が被験体に投与される前に、ウイルス誘発剤を含む医薬組成物が被験体に投与され得る。ウイルス誘発剤を含む医薬組成物は、抗ウイルス薬を含む医薬組成物とともに被験体に同時投与され得る。ウイルス誘発剤を含む医薬組成物は、抗ウイルス薬を含む医薬組成物および１つ以上の追加の薬剤を含む医薬組成物と同時投与され得る。医薬組成物は、パルス投与によって提供され得る。例えば、ウイルス誘発剤を含む医薬組成物が被験体に投与され得、続いて、時間の間隔が経過した後に、抗ウイルス薬を含む医薬組成物が被験体に投与され得、この投与の順序は、同じ又は類似した時間間隔で、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回あるいはそれ以上繰り返され得る。
【実施例】
【０１４４】
実施例１：チダミドの効能の分析
チダミドがＥＢＶ関連の転写産物を誘発し得るかどうかを測定するために、ＥＢＶ陽性のリンパ腫細胞株におけるタンパク質キナーゼＴＫ（図１Ａ）およびＢＧＬＦ４（図１Ｂ）に対するｍＲＮＡの誘発を、２４時間の異なる濃度の短鎖脂肪酸、ナトリウム酪酸塩（ＮａＢ）またはベンズアミド、チダミド（ｃｈｉｄ）への暴露後に測定した。定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって、転写産物を定量化した。
【０１４５】
ＨＤＡＣｉとＧＣＶの組み合わせの腫瘍細胞毒性活性を判定するために、ＥＢＶ＋リンパ腫細胞を、３日間、様々な濃度のナトリウム酪酸塩またはチダミド（ＧＣＶ）に暴露し、その後、さらに３日間ＧＣＶに単独で暴露した（図１Ｃ）。その後、併用療法の手段でのナトリウム酪酸塩またはチダミドいずれかの効能を、生細胞の数を数えることによって判定した。一般的な実験のプロトコルが以下に記載される。
【０１４６】
＜細胞＞
ＥＢＶ陽性のＢリンパ腫細胞株Ｐ３ＨＲ１を、試験に使用した。Ｐ３ＨＲ１細胞株を、バーキットリンパ腫の患者から得た。ＥＢＶは、この細胞株における複製の潜伏状態を維持する。これらの細胞を、１ｍｌ当たり１００Ｕのペニシリンおよび１ｍｌ当たり１００μｇのストレプトマイシンを含有している１０％のウシ胎児血清でＲＰＭＩ １６４０において維持した。
【０１４７】
＜研究薬剤＞
ＨＤＡＣ阻害剤のチダミドを、この試験に使用した。陽性対照として、ＥＢＶ−ＴＫの確立された誘発因子である短鎖脂肪酸酪酸塩を使用した。ガンシクロビル（ＧＣＶ）を抗ウイルス薬として使用した。
【０１４８】
＜Ｐ３ＨＲ１細胞上のチダミドの滴定：＞
培養中のＰ３ＨＲ１細胞の生存度または増殖に著しい影響を与えないチダミドの濃度を確立した。
【０１４９】
＜薬物感受性アッセイ＞
チダミドへのＥＢＶ陽性のリンパ腫細胞の感受性を試験するために、Ｐ３ＨＲ１細胞を、１つの抗ウイルス薬の存在下においてチダミドで処置した。アッセイの終わりに、未処置の細胞と比較した細胞増殖の阻害を測定することによって、チダミドの効能を評価した。
【０１５０】
健康な活発に増殖するＰ３ＨＲ１細胞を採取し、新鮮な増殖培地中に再懸濁した。細胞をウェルにおいて播種した。チダミドの適切な希釈液（ｄｉｌｕｔｉｏｎｓ）を特定のウェルに加え、それらの幾つかは、抗ウイルス薬（５０μＭの濃度のＧＣＶなど）を受けた。７２時間で、８００μｌの培養液を各ウェルから除去した。その後、ウェルに、ＨＤＡＣ阻害剤なしで１．０ｍｌの新鮮な増殖培地を再供給した（ｒｅｆｅｄ）。新鮮なＧＣＶ溶液を、同じ初期濃度でＧＣＶを元々受けているウェルに加えた。６日目に、細胞形態を顕微鏡で観察し、個々のウェルにおける生細胞の数を、自動細胞計数器（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、トリパンブルー色素排除法（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ ｄｙｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって判定した。
【０１５１】
＜チミジンキナーゼおよびタンパク質キナーゼの転写産物の発現アッセイ＞
ＨＤＡＣ阻害剤が、ＥＢＶに感染したリンパ腫細胞中のチミジンキナーゼ（ＴＫ）またはＰＫ（ＢＧＬＦ４）の発現を誘発したかどうかを判定するために、ＴＫ ｍＲＮＡのアッセイを使用した。
【０１５２】
Ｐ３ＨＲ１細胞を、３ｍｌの新鮮な増殖培地中の３×１０６細胞を含有している６０ｍｍのプレートにおいて播種した。適切な濃度のＨＤＡＣ阻害剤をプレートに加え、細胞を、６時間、２４時間、４８時間、または必要に応じて、ＨＤＡＣ阻害剤の存在下でインキュベートした。細胞を、遠心分離によって採取し、冷たいＰＢＳ中で１回洗浄した。その後、総細胞ＲＮＡを抽出した。様々な完全なＲＮＡ調製物中のＴＫ ｍＲＮＡの相対レベルを測定するために、リアルタイムＰＣＲ解析を使用する逆転写および定量的ＰＣＲを使用した。Ｇｈｏｓｈ， Ｓ．Ｋ．， Ｆｏｒｍａｎ， Ｌ．Ｗ．， Ａｋｉｎｓｈｅｙｅ， Ｉ．， Ｐｅｒｒｉｎｅ， Ｓ．Ｐ．， Ｆａｌｌｅｒ， Ｄ．Ｖ．： Ｓｈｏｒｔ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｌａｔｅｎｔｌｙ ＥＢＶ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ． Ｄｉｓｅａｓｅｓ （２００７）， ３８：５７−６５を参照。サンプル中のＴＫ発現の相対レベルを、β−アクチンの発現レベルの正規化に従って計算した。
【０１５３】
＜結果＞
ＨＤＡＣ阻害剤のチダミドは、ＥＢＶ＋リンパ腫細胞の死滅の際に抗ウイルス薬のガンシクロビルとの相乗活性を有していた。チダミドは、５００ｎＭの濃度で開始してウイルス性ＴＫおよびＢＧＬＦ４の発現を誘発し、すべての試験された濃度で１．０ｍＭのナトリウム酪酸塩より明らかに優れていた（図２Ａおよび図２Ｂ）。死滅に関して、１μＭのチダミドは、ガンシクロビルと組み合わせられたときに、ガンシクロビルと組み合わせられたときの１．０ｍＭのナトリウム酪酸塩と同じくらい優れていた。
【０１５４】
実施例２：ＥＢＶ、ＣＭＶおよびＨＨＶ−６のウイルスレベルに対する誘発剤の効能の分析
アルギニン酪酸塩および毎日のガンシクロビルで移植後のＥＢＶ陽性のリンパ腫のために処置されている女性患者は、ＥＢＶ、ＣＭＶおよびＨＨＶ−６のレベルの有意な低下を示した。処置前（１週目）および３週間の処置後（３週目）に、レベルを判定した。結果は以下の表１に示される。
【０１５５】
【表１】
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【０１５６】
実施例３．ＥＢＶ関連のリンパ悪性腫瘍を有する患者におけるチダミド＋バルガンシクロビルの第１相試験
ＥＢＶ＋であるリンパ系新生物が組織学的に確認された、ＥＢＶ関連のリンパ悪性腫瘍を有する患者を、チダミドおよびバルガンシクロビルで処置する。バルガンシクロビルの投与をサイクルの全体にわたって継続する。チダミドを週１回投与する。最大耐量が確立されるまで、用量漸増を実行する。
【０１５７】
患者を抗腫瘍応答のために評価する。完全寛解（ＣＲ）は、（例えば、皮膚病変または扁桃質量（ｔｏｎｓｉｌｌａｒ ｍａｓｓｅｓ）のための）画像検査または身体検査における検出可能な悪性疾患の消失として定義される。部分寛解（ＰＲ）は、処置の開始前の分析のために選ばれた、腫瘍サイズ（最大垂直直径の生成物の合計）または測定可能な病変の５０％の縮小として定義される。皮膚（皮膚Ｔ細胞リンパ腫）などの、１寸法のみで測定され得る病変に関して、最大寸法の５０％を超える縮小が、ＰＲとして適格である。
【０１５８】
実施例４．ＥＢＶ（＋）のリンパ悪性腫瘍におけるチダミドまたは４ＳＣ−２０２およびバルガンシクロビルの第２相試験
ＥＢＶ＋であるリンパ系新生物が組織学的に確認された、ＥＢＶ関連のリンパ悪性腫瘍を有する患者のために、臨床試験を実施し、チダミドまたは４ＳＣ−２０２の週１回の投与およびバルガンシクロビルの２１日間の連続投与を利用する。患者を、ＦＤＧ−ＰＥＴによる応答のためにモニタリングし、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、安定している疾患（ＳＤ）、または進行性の疾患（ＰＤ）として分類する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されているが、そのような実施形態が例示目的のみで提供されることは当業者にとって明白となる。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【国際調査報告】
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