(57)【要約】本発明は複数のペレットを含む経口投与可能な医薬製剤を提供し、ペレットはコア、持続放出コーティング、および腸溶性コーティングを含み、コアは有効成分および希釈剤を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与可能な医薬製剤であって、複数のペレットを含み、前記ペレットはコア、持続放出コーティング、および腸溶性コーティングを含み、前記コアはアカンプロサートカルシウムおよび希釈剤を含む、上記医薬製剤。
【請求項２】
前記希釈剤が微細結晶セルロース（ＭＣＣ）またはセルロースゲルを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記希釈剤がＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記持続放出コーティングが熱可塑性セルロースエーテルを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記持続放出コーティングがエチルセルロース２０スタンダードを含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記腸溶性コーティングがメタクリル酸およびエチルアクリラートをベースとしたアニオン性コポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記腸溶性コーティングがＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ５５を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記複数のペレットが、スプリンクルと表示される医薬品に関する最大ビーズサイズ（最新ＵＳ−ＦＤＡガイダンス文書による）について測定されたとき、サイズが約０．５〜約３．１ｍｍの範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記複数のペレットが、ＡＳＴＭメッシュを用いて測定されたき、サイズが約０．６〜約１．５ｍｍの範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
有効成分が前記ペレット中に均一に分散されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記製剤が持続放出製剤であり、アカンプロサートカルシウムの約９０％未満がｐＨ６．８で３０分以内に放出される放出プロファイルによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
アカンプロサートカルシウムの約５０％未満がｐＨ１．２で１２０分以内に放出される放出プロファイルによって特徴付けられる、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記製剤が改良された放出製剤であり、アカンプロサートカルシウムの約１０％超がｐＨ１．２で１２０分以内に放出されることによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記アカンプロサートカルシウムが前記コアの約５〜約６０ｗ／ｗ％含まれる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記アカンプロサートカルシウムが前記コアの約４５〜約６５ｗ／ｗ％含まれる、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記アカンプロサートカルシウムが前記コアの約５０〜約６０ｗ／ｗ％含まれる、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記複数のペレットが小袋またはカプセルに含まれる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記小袋がアカンプロサートカルシウムの単位用量を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記単位用量が約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇである、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
患者における医学的状態を治療する方法であって、この方法を必要とする患者に請求項１〜１９のいずれか一項による医薬製剤を効果的な量投与することを含む、上記方法。
【請求項２１】
前記医学的状態が加齢関連認知症、軽度認知症（ＭＣＩ）、痴呆症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前兆ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、総合失調症、双極性障害、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌療法関連認知症、薬剤誘発性または毒素誘発性認知症、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、または物質依存症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記医学的状態がアルコール依存、耳鳴り、睡眠時無呼吸、パーキンソン病、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、皮質拡延性抑制、偏頭痛、統合失調症、不安、遅発性ジスキネジー、痙攣、多発性硬化症、様々な型の痛み、または過食症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記医学的状態が自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害−他に特定されない、特発性自閉症、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、またはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＶ（精神障害の診断および統計学的マニュアルＩＶ）でさらに参照される小児期崩壊性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記医学的状態が脆弱Ｘ症候群である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記医学的状態がグルタミン酸−ＧＡＢＡ不均衡として特徴付けられる神経伝達または認知障害、中断化または調節不全化したＥＲＫシグナル化経路によって特徴付けられる障害、あるいは脳発達、学習、記憶、または認知に異常を生じるＲＡＳ病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、前記医薬製剤を摂取前にｐＨ＜５．５を有する食物上または食物中に混ぜて散在させる、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記食物がアップルソース、プディング、ヨーグルト、または他のｐＨが適切な食物マトリックスである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アカンプロサートカルシウムの１回単位用量が１日に１〜４回投与される、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アカンプロサートペレットのスプリンクル製剤および医薬品としてのこれらの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−（アセチルアミノ）プロピルスルホン酸は、Ｎ−アセチルホモタウリンまたはアカンプロサートとも呼ばれ、
【化１】
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ホモタウリンの誘導体であり、中枢神経系（ＣＮＳ）における複数の受容体に影響すると考えられるγ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）の天然由来構造的アナログである。抗グルタミン酸剤として、アカンプロサートはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗剤として神経薬理学的効果を及ぼすと考えられている。作用のメカニズムはＣａ２＋の流入を遅らせてｃ−ｆｏｓの発現を低下させるＣａ２＋チャンネルの遮断を含み、メッセンジャーＲＮＡ転写における変化および選択された脳領域におけるＮＭＤＡ受容体のサブユニット組成への付随的修飾をもたらすものと考えられている（Ｚｏｒｎｏｚａら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，９（４），３５９−３７４、およびＲａｍｍｅｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４０，７４９−７６０）。アカンプロサートが特に代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の作用剤として、一般的に興奮性グルタミン酸作動性神経伝達と相互作用し得るという証拠もある（Ｄｅ  Ｗｉｔｔｅ  ら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ２００５，１９（６），５１７−３７）。アカンプロサート作用のグルタミン酸作動性メカニズムはアルコール依存に対するアカンプロサートの効果を説明することができ、神経防護におけるような、他の治療的な活性を示唆する。
【０００３】
多くの発行された特許および公開された特許出願が、医薬品としてのアカンプロサートの利用に関連している。例えば、米国特許番号６，３９１，９２２号および６，６８９，８１６号は、不安障害、気分障害、精神障害、身体表現性障害、および運動障害に起因する精神神経症状を含む精神神経障害に関する新規治療を開示している。治療にはＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤およびＧＡＢＡ−Ａ受容体作用剤として同時に作用するいずれかの薬剤を利用する。好ましくは、これらの２つの活性は単一薬剤、例えば、アカンプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリン酸カルシウム）の特性である。あるいは、これらの活性を有する別々の薬剤を１つの化合物または混合物として組み合わせて一緒に投与することができる。本発明はまた、非競合的ＮＭＤＡ受容体遮断剤、または初期治療の効果を増加させるイオンチャンネル遮断剤として作用する第三薬剤のために提供される。特に好ましいイオンチャンネル遮断剤はマグネシウムである。
【０００４】
米国特許番号７，７４５，４９３号は、遅発性ジスキネジア、チック障害、トゥレット症候群、および眼瞼痙攣、ならびに他の局所性ジストニアを含む運動障害に関する新規治療を開示している。治療にはＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤およびＧＡＢＡ−Ａ受容体作用剤として同時に作用する薬剤を利用する。好ましくは、これらの２つの活性は単一薬剤、例えば、アカンプロサートの特性である。あるいは、これらの活性を有する別々の薬剤を組み合わせて一緒に投与することができる。本発明はまた、非競合的ＮＭＤＡ受容体遮断剤または初期治療の効果を増加させるイオンチャンネル遮断剤として作用する第三薬剤を提供する。特に好ましいイオンチャンネル遮断剤はマグネシウムである。あるいは、マグネシウムは運動障害の予防および治療のために単独で投与することができる。
【０００５】
米国特許番号８，８６５，７６９号は、グルタミン酸興奮毒性およびアミロイドβ毒性と関連する神経学的障害の治療のための組み合わせおよび方法を開示している。より具体的には、本発明はバクロフェンおよびアカンプロサートの組み合わせに基づいた、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連障害、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、神経因性疼痛、アルコール性神経障害、アルコール依存症またはアルコール離脱、あるいは脊髄損傷の新規併用療法に関するものである。
【０００６】
公開された米国特許出願番号２０１１／０２９４８７９号は、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘと関連した震え／失調症候群、ダウン症候群を治療する方法、および／またはこれらを有する被験体にアカンプロサートのプロドラッグを投与することを含む方法を開示している。
【０００７】
ＷＯ２０１００９３８５９Ａ１は、併存性または特発性自閉症および脆弱Ｘ症候群と診断されてアカンプロサートによって治療された被験体に関するものである。患者は、例えば臨床全般印象改善度（ＣＧＩ−Ｉ）および臨床全般印象重症度（ＣＧＩ−Ｓ）スケールを含む機能性に関する標準的な臨床的判定を用いて評価されるとき、主要な転帰に著しい改善を全般的に示した。
【０００８】
多くの発行された特許および公開された特許出願が、アカンプロサートの剤形および製剤に関連している。例えば、米国特許番号６，４２６，０８７号は生理学的メディウム中で親水性またはイオン化可能である有効成分の胃腸管における経膜または傍細胞経路による吸収を改善できる経口投与可能なガルヌス剤形を開示しており、少なくとも１種類のこのような有効成分、ＨＬＢ＞８を有する吸収促進剤であり、ポリソルベート、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンと脂肪酸のエステル、脂肪酸、脂肪アルコール、胆汁酸およびこの医薬品として許容可能なカチオンを有する塩、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールと脂肪酸のエステル、ポリオールと脂肪酸のエステル、２〜６個のヒドロキシル官能基を含むポリオール、ならびにポリグリコール化グリセリドから選択される１種類以上の脂質物質からなる吸収促進剤を、１種類以上の医薬品として許容可能な添加剤と組み合わせて含むものであり、カプトプリルを含む医薬剤形は除外される。制御放出錠剤は、（１）アカンプロサートカルシウムを５０％、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を１０％、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを１０％、微細結晶セルロースを１９％、ポリドンを１０％、およびステアリン酸マグネシウムを１％含むコア、ならびに（２）ＨＰＭＣを６４％、ＰＥＧ−４０００を１５％、およびタルクを２１％含むフィルムコーティング組成を含んだ。
【０００９】
米国特許番号６，５１２，００９号は、アルコールおよび薬剤依存の治療のための医薬組成物を開示しており、（ｉ）オピオイド拮抗剤、および（ｉｉ）ＮＭＤＡ受容体複合体調節剤の組み合わせの治療上効果的な量を含む。医薬キットも提供され、これら２種の物質を含む。オピオイド拮抗剤は、例えばナルトレキソンであることができ、ＮＭＤＡ受容体複合体調節剤はアカンプロサートのようなスペルミジン部位調節剤であることができる。
【００１０】
米国特許番号７，９９４，２１８号は、アカンプロサートのパント酸エステルネオペンチルスルホニルエステルプロドラッグ、このプロドラッグを含む医薬組成物、および疾患を治療するためにこのプロドラッグおよびこの組成物を使用する方法を開示している。特に、増強された経口による生物学的利用能を示すアカンプロサートプロドラッグおよび神経変性疾患、精神障害、気分障害、不安障害、身体表現性障害、運動障害、薬物乱用障害、過食障害、皮質拡延性抑制関連障害、耳鳴り、睡眠障害、多発性硬化症、および疼痛を治療するためにアカンプロサートプロドラッグを用いる方法が開示されている。
【００１１】
米国特許番号８，２６８，３５２号は、高い溶解性有効成分を含む新規改良放出投与剤形を開示しており、放出制御薬剤の量を効果的に低下する二重遅延技術を利用する。投与剤形は迅速放出剤形または改良放出剤形として別の有効成分を任意に含むことができる。本発明はまた、この製剤を調製する方法に関するものである。
【００１２】
米国特許番号９，０００，０４６号は、アルコール依存、耳鳴り、睡眠時無呼吸、パーキンソン病、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、皮質拡延性抑制、偏頭痛、統合失調症、不安、遅発性ジスキネジー、痙攣、多発性硬化症、様々な型の痛み、または過食症を含む障害の緊急および長期治療の両方のために、１日１回または２回の投与を可能にすることができるアカンプロサートの持続放出のための胃滞留投与剤形を開示している。この投与剤形を用いた治療方法およびこの投与剤形の製造方法も記載されている。
【００１３】
公開された米国特許出願番号２０１１／０１８２９５３号は、アセチル−ホモタウリン酸カルシウムのＢ型と名付けられた新規多形型、ならびにこのＢ型および既知結晶型の調製方法を開示している。
【００１４】
公開された米国特許出願番号２０１３／０３１０４５６号は、全般的にはアカンプロサート製剤に関する実施形態、この製剤の使用方法、この製剤を少なくとも１種類の他の医薬品と併用して使用する方法、およびこの製剤と神経遮断剤（抗精神病剤）および／または抗うつ剤のような少なくとも１種類の他の医薬品を含む混合製品および組成物を開示している。
【００１５】
アカンプロサートは細胞膜を横断する効果的な受動的透過性に必要な物理化学的特性を欠如する極性分子である。結果として、ヒトにおけるアカンプロサートの経口による生物学的利用能は約１１％のみであり、消化管からのこの薬剤の乏しい吸収がその限定された耐容性に関与している可能性がある。一つの結論は、比較的大きい錠剤が治療効果を達成するために必要とされているということである。
【００１６】
アカンプロサートカルシウムは、Ｆｏｒｅｓｔ  ＰｈａｒｍａによってＣａｍｐｒａｌ（登録商標）として販売されており、ＦＤＡによって２００４年に最初に承認された。Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）は、治療開始時に節制しているアルコール依存を有する患者における禁酒を維持するために指示される。Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）は経口投与用の腸溶性コーティング錠剤として提供される。各Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）錠剤はアカンプロサート３００ｍｇに相当するアカンプロサートカルシウム３３３ｍｇを含有する。Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）錠剤における非有効成分には、クロスポビドン、微細結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、プロピレングリコール、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄまたは同等品を含む。亜硫酸塩が薬剤物質の合成に使用され、微量の残存亜硫酸塩がこの医薬品に存在する可能性がある。Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）３３３ｍｇ錠剤は腸溶性コーティングされた、白色、円形、両凸錠剤であり、片側にデボス加工された「３３３」によって識別される。Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）の推奨用量は毎日３回投与される３３３ｍｇ錠剤２錠（各投与量は合計６６６ｍｇ）である。低用量が患者によっては効果的であり得る。投与は食事と関係なく実施され得るが、食事との投与が臨床試験の際に実施されており、毎日規則的に３回の食事をするこれらの患者に提唱されている。腸溶性コーティングとして、コーティングのいかなる崩壊も、上部消化管を通って吸収のために下部消化管に移動する前に錠剤を迅速溶解させる。錠剤の腸溶性コーティングが破壊されるとき（すなわち、咀嚼または切断）、有害反応が助長されて消化管の不調（下痢、吐き気、およ嘔吐）が増加する。
【００１７】
Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）の現製剤は、固体形状の３３３ｍｇ円形錠剤であり、大きさは１０ｍｍである。また欧州ではＡＯＴＡＬとして知られており、薬剤は４００ｍｇおよび８００ｍｇ錠剤で利用可能である。錠剤の大きさは小児および成人の両患者での課題を示している。ＦＤＡは一般的な錠剤およびカプセルの大きさ、形状、および他の物理的特性に関するガイドライン草案を発行しており、多くの個人にとっての錠剤およびカプセルを飲み込む難しさを概説し、様々な有害事象および治療処方に従わない患者を生じる可能性がある（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ３７７９３８．ｐｄｆ）。このガイドラインは錠剤またはカプセルを飲み込むのに何らかの困難が伴う米国における１６００万人を超える人々について評価している。錠剤の大きさおよび形状は咽頭および食道を通る製品の通過に影響する可能性があり、製品を飲み込む患者の能力に直接的に影響し得る。これによって食道における製品の崩壊、ならびに潰瘍形成、狭窄、または穿孔、ならびに痛み、嘔吐、窒息、および誤嚥のような他の有害事象の可能性をもたらし得る。ＦＤＡによって示された研究は、直径が８ｍｍより大きい錠剤は患者の不満と困難さの増加、ならびに食道通過時間の延長と関連することを示唆している。
【００１８】
機能的グルタミン酸作動性拮抗剤としてのその活性と一致して、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）および併存性自閉症性障害を有する対象者におけるＣａｍｐｒａｌ（登録商標）（アカンプロサートカルシウム）の臨床試験は、試験者の臨床全般印象（ＣＧＩ−Ｉ）によって評価されたとき、有意な症状の改善を実証し、コミュニケーションおよび社会的相互行為の技量における改善が特に顕著だった（Ｅｒｉｃｋｓｏｎら，Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ  Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１０）。胃腸の不良（吐き気、嘔吐）がアカンプロサートを受けた被験体で共通して観察された副作用であり、胃腸の有害事象が本試験で治療された脆弱Ｘ被験体の多くで観察された。
【００１９】
Ｂａｉｌｅｙによって実施され公表された試験（Ｂａｉｌｅｙ  Ｄ．Ｂ．ら，Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｕｎｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（脆弱Ｘ症候群を有する小児および成人における標的とした症状に対する薬剤利用）：ＵＳ  Ｓｕｒｖｅｙ．Ｊ  Ｄｅｖ  Ｂｅｈａｖ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１２  ３３：６２−６９）は、さらに脆弱Ｘ症候群を有する小児患者（ｎ＝１，３６１のＦＸＳ患者）の４０〜９０％が固体ピル全体を飲み込むことに著しい困難を伴うことを実証した。ピルの飲み込みは多くの小児患者にとって依然として実行が難しいままであるが、年齢および訓練によって改善する。しかし、この課題は脆弱Ｘ症候群成人の少なくとも２０％、高齢患者、または飲み込み困難な人々で依然として継続している。このデータはＤｒ．Ｅｒｉｃｋｓｏｎによる臨床経験と一致しており、Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）によるオープンラベルパイロット試験に患者を採用するために障壁となっている。
【００２０】
薬剤の錠剤またはカプセル製剤を飲み込むことができない、または飲み込めない可能性がある患者を治療するために、胃腸問題を誘発しないアカンプロサートの新規経口製剤が、長年満たされず依然として必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】アカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクル（Ｎｏ．２５／３０）の溶解プロファイルを示す図である。
【図２】５％エチルセルロース＋４０％腸溶性コーティングによるスプリングの開口ペトリ皿試験の溶解プロファイルを示す図である。
【図３】１０％エチルセルロース＋４０％腸溶性コーティングによるスプリングの開口ペトリ皿試験の溶解プロファイルを示す図である。
【図４】１０％エチルセルロース＋３０％腸溶性コーティングによるスプリングの開口ペトリ皿試験の溶解プロファイルを示す図である。
【図５】アカンプロサートカルシウムスプリンクル（５％エチルセルロース＋４０％Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング）の溶解プロファイルを示す図である。
【図６】アカンプロサートカルシウムスプリンクル（５％エチルセルロース＋５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング）の溶解プロファイルを示す図である。
【図７】１日目ＰＫを最初の１２時間で示す図である。
【図８】６６６ｍｇ１日２回投与試験について１日目ＰＫを示す図である。
【図９】１３３２ｍｇ（６６６ｍｇ１日２回）の１日目ＰＫを、Ｃａｍｐｒａｌ対ＳＦ１５０００６７９対ＳＦ１５０００７７５（左図）とＣａｍｐｒａｌ対ＳＦ１４０００９９９（右図）の比較として示す図である。
【図１０】１３３２ｍｇ（６６６ｍｇ１日２回）の１日目対４日目のＰＫを、Ｃａｍｐｒａｌ対ＳＦ１５０００６７９対ＳＦ１５０００７７５として示す図である。
【発明の概要】
【００２２】
第１態様では、本発明は複数のスプリンクルを含む経口投与可能な医薬組成物を提供し、ここでスプリンクルはコア、持続放出コーティング、および腸溶性コーティングを含み、コアは有効成分および希釈剤を含む。
【００２３】
第１実施形態では、有効成分はアセチルアミノプロパンスルホン酸、アセチルアミノプロパンスルホン酸塩、タルトリミド、およびタウロムスチンからなる群から選択されるホモタウリンアナログである。
【００２４】
好ましい実施形態では、有効成分は３−アセトアミドプロパン−１−スルホン酸またはこの医薬品として許容可能な塩である。
【００２５】
好ましい実施形態では、有効成分はアカンプロサートカルシウムである。
【００２６】
第２実施形態では、希釈剤は微細結晶セルロース（ＭＣＣ）またはセルロースゲルを含む。
【００２７】
好ましい実施形態では、希釈剤は基本的に微細結晶セルロース（ＭＣＣ）からなる。
【００２８】
好ましい実施形態では、希釈剤はＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を含む。
【００２９】
好ましい実施形態では、希薄剤は基本的にＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１からなる。
【００３０】
第３実施形態では、持続放出コーティングは熱可塑性セルロースエーテルを含む。
【００３１】
好ましい実施形態では、持続放出コーティングはエチルセルロースを含む。
【００３２】
好ましい実施形態では、持続放出コーティングはエチルセルロース２０スタンダードを含む。
【００３３】
好ましい実施形態では、持続放出コーティングはさらにクエン酸トリエチルを含む。
【００３４】
好ましい実施形態では、エチルセルロース２０スタンダード：クエン酸トリエチルの比は約５〜３０ｗ／ｗ％である。
【００３５】
好ましい実施形態では、エチルセルロース２０スタンダード：クエン酸トリエチルの比は約２５ｗ／ｗ％である。
【００３６】
第４実施形態では、腸溶性コーティングはメタクリル酸およびエチルアクリラートをベースとしたアニオン性コポリマーを含む。
【００３７】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングはＥｕｄｒａｇｉｔを含む。
【００３８】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓを含む。
【００３９】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを含む。
【００４０】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ５５を含む。
【００４１】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングはさらにクエン酸トリエチルを含む。
【００４２】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングはさらにタルクを含む。
【００４３】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングはさらにクエン酸トリエチルおよびタルクを含む。
【００４４】
好ましい実施形態では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ５５：クエン酸トリエチル：タルクの比は約１００：約２５：約５０ｗ／ｗ％である。
【００４５】
好ましい実施形態では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ５５：クエン酸トリエチル：タルクの比は約１００：約２５：約５０ｗ／ｗ％である。
【００４６】
第５実施形態では、スプリンクルとして表示された医薬品の最大ビーズサイズについて測定したとき（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／  ｇｕｉｄａｎｃｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／  ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ２４０２４３．ｐｄｆの最新ＵＳ−ＦＤＡガイドラインに従う）、複数のペレットはサイズが約０．５ｍｍ〜約３．１ｍｍの範囲である。
【００４７】
第６実施形態では、複数のペレットはＡＳＴＭメッシュを用いて測定したとき、サイズが約０．６ｍｍ〜約１．５ｍｍの範囲である。
【００４８】
第７実施形態では、有効成分はペレット中に均一に分散される。
【００４９】
第８実施形態では、コアの表面はきめがほとんど滑らかである。
【００５０】
第９実施形態では、コアの表面はほとんど無孔である。
【００５１】
第１０実施形態では、製剤はアカンプロサートカルシウムの持続放出製剤であり、アカンプロサートカルシウムの約９０％未満がｐＨ６．８で３０分以内に放出される放出プロファイルによって特徴付けられる。
【００５２】
好ましい実施形態では、アカンプロサートカルシウムの約５０％未満がｐＨ１．２で１２０分以内に放出される。
【００５３】
第１１実施形態では、製剤はアカンプロサートカルシウムの改良放出製剤であり、アカンプロサートカルシウムの約１０％超がｐＨ１．２で３０分以内に放出される放出プロファイルによって特徴付けられる。
【００５４】
好ましい実施形態では、アカンプロサートカルシウムの約１０％超がｐＨ１．２で１２０分以内に放出される。
【００５５】
第１２実施形態では、有効成分はコアの約５〜約７５ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００５６】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約５〜約６５ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００５７】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約５〜約６０ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００５８】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約４５〜約６５ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００５９】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約５０〜約６０ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００６０】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約１０〜約４０ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００６１】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約２０〜約３５ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００６２】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約５０ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００６３】
好ましい実施形態では、有効成分はコアの約６０ｗ／ｗ％（有効成分：希釈剤）含まれる。
【００６４】
第１３実施形態では、複数のペレットがカプセルに含まれる。
【００６５】
好ましい実施形態では、カプセルは単位用量の有効成分を含む。
【００６６】
第１４実施形態では、複数のペレットは小袋に含まれる。
【００６７】
好ましい実施形態では、小袋は単位用量の有効成分を含む。
【００６８】
好ましい実施形態では、有効成分はアカンプロサートカルシウムであり、単位用量は約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇである。
【００６９】
好ましい実施形態では、単位用量は約３３３ｍｇである。
【００７０】
第１５実施形態では、持続放出コーティングは約１〜約３０ｗ／ｗ％（持続放出コーティング：コア）である。
【００７１】
好ましい実施形態では、持続放出コーティングは約１〜約１０ｗ／ｗ％（持続放出コーティング：コア）である。
【００７２】
好ましい実施形態では、持続放出コーティングは約３〜約７ｗ／ｗ％（持続放出コーティング：コア）である。
【００７３】
好ましい実施形態では、持続放出コーティングは約５ｗ／ｗ％（持続放出コーティング：コア）である。
【００７４】
第１６実施形態では、腸溶性コーティングは約２５〜約６０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア）である。
【００７５】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約３５〜約５５ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア）である。
【００７６】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約４０〜約５０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア）である。
【００７７】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約５０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア）である。
【００７８】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約４０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア）である。
【００７９】
第１７実施形態では、腸溶性コーティングは約２５〜約６０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア＋持続放出コーティング）である。
【００８０】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約３５〜約５５ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア＋持続放出コーティング）である。
【００８１】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約４０〜約５０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア＋持続放出コーティング）である。
【００８２】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約５０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア＋持続放出コーティング）である。
【００８３】
好ましい実施形態では、腸溶性コーティングは約４０ｗ／ｗ％（腸溶性コーティング：コア＋持続放出コーティング）である。
【００８４】
第１８実施形態では、本医薬組成物はさらに、界面活性剤、着色剤、流動剤、滑剤、増量剤、香料、香味料、香味増強剤、または発泡剤からなる群から選択される１種類以上の添加剤を含む。
【００８５】
第１９実施形態では、本医薬組成物はさらにｍＧｌｕＲ拮抗剤を含む。
【００８６】
第２０実施形態では、本医薬組成物はさらに抗精神病剤を含む。
【００８７】
第２１実施形態では、本医薬組成物はさらに、抗精神病（神経遮断）剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、抗うつ剤、または抗不安剤を含む。
【００８８】
第２２実施形態では、本医薬組成物はさらに、ＧＡＢＡＡ作用剤バマルゾール、Ｄ−サイクロセリン、ＧＡＢＡ、ガバミド、ＧＡＢＯＢ、ガボキサドール、イボテン酸、イソニペコチン酸、ムシモール、フェニバット、ピカミロン、プロガビド、ＳＬ７５１０２、チオムシモール、またはアルコール、アルプラゾラム、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、および非ベンゾジアゼピンのようなＧＡＢＡＡの活性を増加させるポジティブアロステリック調節剤を含む。
【００８９】
第２３実施形態では、本医薬組成物はさらに、ＧＡＢＡＢ受容体作用剤、ムスカリン受容体拮抗剤、興奮剤、ニコチン受容体作用剤、エンドカンナビノイド受容体拮抗剤、ＡＭＰＡ作用剤、抗うつ剤、α２−アドレナリン作用剤、または抗痙攣剤を含む。
【００９０】
第２態様では、本発明は患者における医学的状態を治療する方法を提供し、この方法を必要とする患者に本発明の経口投与可能な医薬製剤を効果的な量投与することを含む。
【００９１】
第１実施形態では、医学的状態は、加齢関連認知症、軽度認知症（ＭＣＩ）、痴呆症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前兆ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、総合失調症、双極性障害、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌療法関連認知症、薬剤誘発性または毒素誘発性認知症、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、または物質依存症である。
【００９２】
第２実施形態では、医学的状態は、アルコール依存、耳鳴り、睡眠時無呼吸、パーキンソン病、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、皮質拡延性抑制、偏頭痛、統合失調症、不安、遅発性ジスキネジー、痙攣、多発性硬化症、様々な型の痛み、または過食症である。
【００９３】
第３実施形態では、医学的状態は、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害−他に特定されない、特発性自閉症、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、またはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＶ（精神障害の診断および統計学的マニュアルＩＶ）でさらに参照される小児期崩壊性障害である。
【００９４】
好ましい実施形態では、医学的状態は脆弱Ｘ症候群である。
【００９５】
第４実施形態では、医学的状態は、グルタミン酸−ＧＡＢＡ不均衡として特徴付けられる神経伝達または認知障害、中断化または調節不全化したＥＲＫシグナル化経路によって特徴付けられる障害、あるいは脳発達、学習、記憶、または認知に異常を生じるＲＡＳ病である。
【００９６】
第５実施形態では、投与段階は医薬製剤を約ｐＨ＜５．５を有する食物に摂取前に散在させることを含む。
【００９７】
好ましい実施形態では、食物はアップルソースまたはヨーグルトである。
【００９８】
第６実施形態では、有効成分の１回単位用量は１日に１〜４回投与される。
【００９９】
好ましい実施では、１回単位用量は１日に２〜３回投与される。
【０１００】
前述および本出願の他の箇所で説明される態様／実施形態のすべての可能な組み合わせは、本発明のさらなる態様／実施形態として考えられるということが熟慮されており、認識されるものである。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
詳細の説明
本明細書では次にように使用される。
【０１０２】
「生物学的利用能」は、被験体への薬剤の投与後に被験体の全身循環に到達し、薬剤について、例えば血漿または血液濃度−対−時間プロファイルを評価することによって判断することができる薬剤の速度および量を意味する。
【０１０３】
「腸溶性コーティング」は、胃の低ｐＨから薬剤を保護するために経口医薬に適応されて、溶解および胃の刺激を避けるポリマーバリアを意味する。
【０１０４】
「医薬品として許容可能な」は、動物、より特定的にはヒトにおける使用のために、連邦または州政府の規制当局によって承認済みまたは承認見込みである、あるいは米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方にリスト化されていることを意味する。
【０１０５】
「医薬品として許容可能な塩」は、化合物の塩を意味し、親化合物の所望の薬理学的活性を有する。有効成分がアカンプロサートである場合、好ましい塩はカルシウム塩である。
【０１０６】
「医薬組成物」は、少なくとも１種類の有効成分、および少なくとも１種類の有効成分が被験体に一緒に投与される少なくとも一種類の医薬品として許容可能な賦形剤を意味する。
【０１０７】
「塩」はアニオンとカチオンの集合からなる化学化合物を意味する。本開示の化合物の塩は、塩の化学量論的および非化学量論的形態を含む。特定の実施形態では、医薬に使用する可能性のため、有効成分の塩は医薬品として許容可能な塩である。
【０１０８】
「スプリンクル製剤」は、腸溶性コーティングされたビーズまたはペレットを意味し、球状であることができ、サイズが０．８２〜３．０４ｍｍ（＋または−１０％の変動）であることがＦＤＡによって現在定められており、食物とともに噛んでも噛まなくても経口投与することができる。スプリンクルは円柱状、円形端を有する円柱状、ダンベル状、楕円状、または球状の形状のようないくつかの形状で製造することができる。「スプリンクルと表示される医薬品におけるビーズの工業サイズに関するガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｓｉｚｅ  ｏｆ  Ｂｅａｄｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌａｂｅｌｅｄ  ｆｏｒ  Ｓｐｒｉｎｋｌｅ）」，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｍａｙ  ２０１２  ＣＭＣ  Ｒｅｖ．１を参照する。
【０１０９】
「小袋」は、例えば２層をすべての４端で互いに結合することによって作製される小さいフレキシブルなパッケージである。医薬品の従来技術では、本用語はしばしば液体、粉末、クリーム、ペースト、または顆粒として提供され得る製剤の１回用量を含む単回使用の密封されたフレキシブルなアルミニウムポーチを意味する。
【０１１０】
「被験者」は、哺乳動物、例えばヒトを意味する。
【０１１１】
「持続放出」は、同一投与経路による同一化合物の迅速放出製剤の投与によって達成されるのと比べて、延長された時間にわたって被験体の全身循環において、化合物またはその代謝物の治療的または予防的濃度を達成するのに効果的な速度で医薬組成物の投与剤形から化合物を放出することを意味する。いくつかの実施形態では、化合物の放出は少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、およびいくつかの実施形態では、少なくとも約２４時間にわたって生じる。
【０１１２】
いずれかの疾患の「治療する」または「治療」は、疾患あるいは疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つを止めるまたは緩和する、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つに罹るリスクを低下する、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つの進行を低下する、あるいは疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つが進行するリスクを低下することを意味する。また、「治療する」または「治療」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方で疾患を阻害すること、および被験体に認識可能または認識不能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータを阻害することを意味する。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、被験体が疾患の症状を経験または出現していなくとも、疾患または障害に晒され得るまたはその素因があり得る被験体における疾患またはこの少なくとも１つの症状の発症を遅らせることを意味する。
【０１１３】
「治療上効果的な量」は、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つを治療するために被験体に化合物が投与されるとき、疾患またはこの症状の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上効果的な量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患または障害の症状の重篤度、年齢、体重、および／または治療すべき被験体の健康、ならびに処方する医師の判断によって変わり得る。示す例における適切な量は、従来技術の当業者によって確認され得、定型的な実験によって判断することが可能である。
【０１１４】
「治療上効果的な用量」は、被験者における疾患または障害に効果的な治療をもたらす用量を意味する。治療上効果的な用量は、化合物間、被験体間で変わり得、被験者の状態または送達経路のような要因に依存し得る。治療上効果的な用量は、従来技術の当業者によって知られている定型的な薬理学的方法によって判断され得る。
【０１１５】
化合物、組成物、および方法の特定の実施形態について詳細が本明細書で参照できる。開示される実施形態は請求を限定することが意図されていない。これとは逆に、請求はすべての代案、修正、および同等物を網羅することが意図されている。
【０１１６】
製剤の全般的説明
本発明のペレットコアは１種類以上の有効成分を含む。本製品は、例えばアカンプロサートおよび少なくとも１種類の第二医薬を含む、またはこれらから基本的に構成される単回投与剤形単位を含み得る。一つの実施形態では、有効成分はアセチルアミノプロパンスルホン酸、アセチルアミノプロパンスルホン酸塩、タルトリミド、およびタウロムスチンからなる群から選択される少なくとも１種類のホモタウリンアナログを含む。好ましい有効成分はアカンプロサートである。
【０１１７】
アカンプロサートおよびその誘導体は、単独薬剤として、またはｍＧｌｕＲ拮抗剤との併用療法で使用して、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、および精神遅滞の他の形態を治療することができる。適切なｍＧｌｕＲ拮抗剤は、例えは、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）、（Ｅ）−６−メチル−２−スチリルピリジン（ＳＩＢ１８９３）、６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール、およびα−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）を含むＩ群ｍＧｌｕＲ拮抗剤である。
【０１１８】
ペレットコアで単独薬剤または併用して使用できる他のＩ群ｍＧｌｕＲ拮抗剤は米国特許番号６，８９０，９３１号および６，９１６，８２１号に記載されている。さらに他の適切なｍＧｌｕＲ拮抗剤は、ＷＯ０１１６６１１３、ＷＯ０１１３２６３２、ＷＯ０１／１４３９０、ＷＯ０１１０８７０５、ＷＯ０１／０５９６３、ＷＯ０１／０２３６７、ＷＯ０１／０２３４２、ＷＯ０１１０２３４０、ＷＯ００／２０００１、ＷＯ５００１７３２８３、ＷＯ００／６９８１６、ＷＯ００／６３１６６、ＷＯ００／２６１９９、ＷＯ００／２６１９８、ＥＰ−Ａ−０８０７６２１、ＷＯ９９／５４２８０、ＷＯ９９／４４６３９、ＷＯ９９／２６９２７、ＷＯ９９１０８６７８、ＷＯ９９１０２４９７、ＷＯ９８／４５２７０、ＷＯ９８／３４９０７、ＷＯ９７／４８３９９、ＷＯ９７／４８４００、ＷＯ９７／４８４０９、ＷＯ９８／５３８１２、ＷＯ９６１１５１００、ＷＯ９５／２５１１０、ＷＯ９８／０６７２４、ＷＯ９６／１５０９９、ＷＯ９７／０５１０９、ＷＯ９７／０５１３７、および米国特特許第６，２１８，３８５号、５，６７２，５９２号、５，７９５，８７７号、５，８６３，５３６号、５，８８０，１１２、および５，９０２，８１７に記載されているｍＧｌｕＲ５拮抗剤である。
【０１１９】
アカンプロサートと併用療法またはペレットコアで単独で使用することができる他の化合物は抗精神病剤であり、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群および精神遅滞の他の形態、または自閉症を治療することができる。併用療法で使用する非定型の抗精神病化合物を含む抗精神病剤は、例えば、アバペリドン、マレイン酸アセトフェナジン、臭化水素酸アレンテモール、アルペルチン、アミスルピリド、アリピプラゾール、アザペロン、マレイン酸バテラピン、ベンペリドール、塩酸ペンジンドピリン、ブロホキシン、ブロムペリドール、塩酸ブタクラモール、ブタペラジン、マレイン酸カルフェナジン、塩酸カルボトロリン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シンペレン、シントリアミド、リン酸クロマクラン、クロペンチキソール、クロピモジド、メシル酸クロピパザン、塩酸クロロペロン、クロチアピン、マレイン酸クロチキサミド、クロザピン、塩酸シクロフェナジン、ドロペリドール、塩酸エタゾレート、フェニミド、フルシンドール、フルメザピン、フルフェナジン、デカノエート、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルスピペロン、フルスピリレン、フルトロリン、塩酸ゲボトロリン、ハロペミド、ハロペリドール、イロペリドン、塩酸イミドリン、レンペロン、ロキサピン、リチウム、コハク酸マザペルチン、メソリダジン、メチアピン、ミレンペロン、ミリペルチン、塩酸ミリンドン、塩酸ナラノール、塩酸ネフルモジン、ネモナピリド、オカペリドン、オランザピン、オキシペロミド、ペンフルリドール、マレイン酸ペンチアピン、ペロスピロン、ペルフェナジン、ピモジド、塩酸ピノキセピン、ピパンペロン、ピペラセタジン、パルミチン酸ピポチアジン、塩酸ピキンドン、エジシル酸プロクロペラジン、マレイン酸プロクロペラジン、塩酸プロマジン、クエチアピン、レモキシプリド、塩酸レモキシプリド、リスペリドン、塩酸リムカゾール、リルゾール、塩酸スペリドール、セルチンドール、セトペロン、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、ソラジン、塩酸チオペリドン、塩酸チオスピロン、塩酸トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、塩酸ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、ならびにこれらのアナログ、誘導体、および組み合わせを含むことができる。
【０１２０】
他の化合物がアカンプロサートとの併用療法またはペレットコアで単独で使用でき、抗精神病（神経遮断）剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、抗うつ剤、または抗不安剤などが含まれる。抗精神病剤は、例えば、第一または第二世代抗精神病剤であることができる。第一または第二世代抗精神病剤は、例えば、チオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、メトクロプラミド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンなどの１種類以上であることができる。ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩは、例えば、シタロプラム、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシンなどの１種類以上であることができる。
【０１２１】
他の実施形態では、アカンプロサートカルシウムの化合物は、単独、またはＧＡＢＡＡ作用剤バマルゾール、Ｄ−サイクロセリン、ＧＡＢＡ、ガバミド、ＧＡＢＯＢ、ガボキサドール、イボテン酸、イソニペコチン酸、ムスシモール、フェニバット、ピカミロン、プロガビド、ＳＬ７５１０２、チオムスシモール、ならびにアルコール、アルプラゾラム、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、および非ベンゾジアゼピンのようなＧＡＢＡＡの活性を増加させるポジティブアロステリック調節剤からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物との併用療法で使用することができる。
【０１２２】
他の実施形態では、アカンプロサートカルシウムの化合物は、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群および精神遅滞の他の形態、または自閉症を治療するために、単独、またはＧＡＢＡＢ受容体作用剤、ムスカリン受容体拮抗剤、興奮剤、ニコチン受容体作用剤、エンドカンナビノイド受容体拮抗剤、ＡＭＰＡ作用剤、抗うつ剤、α２−アドレナリン作用剤、または抗痙攣剤からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物との併用療法で使用することができる。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡＢ受容体作用剤はバクロフェン、Ｒ−バクロフェン、またはこれらのプロドラックであり、例えば、米国特許番号７，１０９，２３９号および７，３００，９５６号で開示されている。他の実施形態では、ムスカリン受容体拮抗剤はアトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、ジサイクロミン、イプラトロプリピウム、プロシクリジン、スコポラミン、チオトロピウム、テレンゼピン、またはトリヘキシフェニジルである。別の実施形態では、興奮剤はアマンタジン、ブプロピオン、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニル、カフェイン、メチルフェニデート、ニコチン、プサイドエフェドリン、およびアンフェタミン、ならびにこれらの代謝物、異性体、またはプロドラッグである。
【０１２３】
活性化合物は好ましくはコアに均一に分散され、周囲の腸溶性コーティングが溶解された後に遅れて放出される。本発明のペレットコアは、アカシア、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、スクロース、デンプン、またはこれらのいずれかの混合物のようないずれかの適切な希釈剤を含み得る。メチルセルロースは、好ましい希釈剤である。
【０１２４】
本発明のペレットは、エチルセルロース、カルナウバワックス、シェラック、またはこれらのいずれかの混合物のような放出改良剤を含むコーティングを含む。エチルセルロースが好ましい。
【０１２５】
本発明のペレットの腸溶性コーティングは、本製剤が胃を出た後にのみ溶解されるべきものである。このようなコーティングは従来技術（例えば、ＥＰ０４５３００１Ａ１）で開示されている。本発明による好ましい腸溶性コーティングはメタクリル酸コポリマーまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースフタレートを含む。商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬまたはＳで入手可能であり、官能基として遊離カルボキシル基を有するポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）が好ましい。これらのポリマーは胃酸で不溶性であるが、官能性カルボキシル基の数に依存してｐＨ５．５〜７超の消化液で溶解する。ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００：メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ／ＮＦタイプＡ）およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ：メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ／ＮＦタイプＢ）が特に好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００が最も好ましい。前記コーティング剤の混合物、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓも使用することができる。
【０１２６】
本発明のペレット製剤は、界面活性剤、色素、流動剤、滑剤、増量剤、香料、香味料、甘味料（人工および天然の両方）のような香味増強剤、および発泡剤のような他の標準的な医薬品用添加剤などの１種類以上の標準的な添加剤を任意に含むことができる。
【０１２７】
例えば、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物オイル、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油などの界面活性剤が使用され得、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ」製品として市販されているベヘン酸グリセリルのようなワックス状脂肪酸エステルを使用することができる。他の有用な市販の界面活性剤には、「Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ」および「Ｍｙｖａｔｅｘ  ＴＬ」が含まれる。混合が実施可能である。
【０１２８】
デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸、リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、Ｃａｂｏｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、および二酸化ケイ素エアロゲルのような滑剤が使用され得る。
【０１２９】
増量剤が例えば小袋のかさを増加するために使用され得る。一般的に使用される増量剤のいくつかは、第二および第三の両硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、微細結晶セルロース、変性デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールである。
【０１３０】
香味料は天然および合成の香味性液体から選択され得る。このような物質のリストには、揮発性オイル、合成香味オイル、香味性芳香族化合物、オイル、液体、オレオレシン、および植物、葉、花、果実、茎、およびこれらの組み合わせから得る抽出物が含まれる。これらの非限定的な代表的リストには、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム、およびグレープフルーツのようなカンキツ油、リンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット、または他のフルーツ香味料を含むフルーツエッセンスが含まれる。他の有用な香味料には、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）のようなアルデヒドおよびエステル、シトラールすなわちα−シトラール（レモン、ライム）、ネラールすなわちβ−シトラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒドＣ−８（カンキツ類フルーツ）、アルデヒドＣ−９（カンキツ類フルーツ）、アルデヒドＣ−１２（カンキツ類フルーツ）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、２，６−ジメチルオクタナール（緑色果実）、２−ドデデナール（カンキツ類、マンダリン）、これらの混合物などが含まれる。
【０１３１】
甘味料は、非限定的なリストとして挙げられるグルコース（トウモロコシシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびそれらの混合物（担体として使用されない場合）、サッカリンおよびそのナトリウム塩のようなその様々な塩、アスパルテームなどのジペプチド甘味料、ジヒドロ−カルコン化合物、グリシルリジン、ステビア（ステビオサイド）、クロロ誘導体またはスクラロースのようなスクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトールのような糖アルコールなどから選択され得る。水素化デンプン加水分解物、ならびに例えば３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特にカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、およびこれらのナトリウム塩とカルシウム塩のような合成甘味料が考えられる。
【０１３２】
いくつかの実施形態は、ビタミン、医薬、および／またはミネラルなどの有効成分の不快な味覚をマスキングする補助となる発泡剤を含む。効果的な感覚受容性感が、望ましくない香味の徴候をマスキングするのを助ける、口内の発泡作用、ならびに崩壊の歯ごたえ、速度、および感覚によって達成される。
【０１３３】
着色剤を使用することができる。このような着色剤には、食品、薬、および化粧品色（ＦＤ＆Ｃ）、薬および化粧品色（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬および化粧品色（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。これらの色は色素、レーキ、ならびにある種の天然および派生着色剤である。有用なレーキには水酸化アルミニウムまたは他の適切な担体に吸収された色素が含まれる。
【０１３４】
本発明の開示によって提供される医薬組成物は、経口投与で有効成分の持続放出をもたらすように適応された投与剤形によって実行され得る。持続放出経口投与剤形は長期間にわたって薬剤を放出するために使用することが可能であり、薬剤または薬剤剤形が下部胃腸管に送達されることが望まれるときに有用である。持続放出経口投与剤形は、血漿、血液、脳脊髄液のような生物学的流体、あるいは組織または器官における治療剤濃度を長期間維持するいずれかの経口投与剤形を含む。持続放出経口投与剤形には、リサーバデバイスおよびマトリックスデバイスのような拡散制御方式、溶解制御方式、等張方式、および浸食制御方式が含まれる。持続放出投与剤形およびこれを調製する方法は従来技術で良く知られている。
【０１３５】
使用される制御放出経口投与剤形の特定のタイプに関わらず、有効成分は経口投与された投与剤形から十分な時間にわたって放出されて、被験体の血漿および／または血液に延長して治療濃度の有効成分をもたらすことができる。経口投与後、有効成分を含む投与剤形は、被験体への本投与剤形の経口投与後、例えば少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、および特定の実施形態では、少なくとも約２０時間などの連続した期間、被験体の血漿および／または血液に、当該薬剤の治療上効果的な濃度をもたらすことができる。薬剤の治療上効果的な量が維持される連続した期間は、同一または異なり得る。薬剤の治療上効果的な血漿濃度が維持される連続した期間は、経口投与後または時間間隔後、直ちに始まり得る。
【０１３６】
有効成分または有効成分を含む医薬組成物の適切な投与量は、いくつかの十分確立されたプロトコルのいずれか１つに従って判断され得る。例えば、マウス、ラット、イヌ、および／またはサルを用いた試験のような動物試験が、医薬化合物の適切な用量を判断するために使用され得る。動物試験から得られる結果を外挿によって推定して、ヒトなどの他の種で使用するための用量を判断し得る。
【０１３７】
製剤の使用
いくつかの実施形態では、本開示はグルタミン酸−ＧＡＢＡ不均衡として特徴付けられるいずれかの神経伝達または認知障害、中断化または調節不全化したＥＲＫシグナル化経路によって特徴付けられるいずれかの障害、あるいは脳発達、学習、記憶、および認知に異常を生じるＲＡＳ病の治療方法で使用するための医薬品の製造におけるアカンプロサート経口ペレット製剤に関する。これらには、限定されないが、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害−他に特定されない、特発性自閉症、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＶ（精神障害の診断および統計学的マニュアルＩＶ）でさらに参照される小児期崩壊性障害、アルコール依存、耳鳴り、睡眠時無呼吸、パーキンソン病、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジー、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、皮質拡延性抑制、偏頭痛、統合失調症、不安、遅発性ジスキネジー、痙攣、多発性硬化症、様々な型の痛み、または過食症が含まれ、加齢関連認知症、軽度認知症（ＭＣＩ）、痴呆症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前兆ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌療法関連認知症、薬剤誘発性または毒素誘発性認知症、強迫行動、および物質依存症を有する、またはこれらのリスクのある被験体が含まれる。
【０１３８】
脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、神経学的障害および／または精神遅滞を有する被験体を治療して、障害と関連する神経学的欠陥または症状（例えば、良性小児てんかん、側頭葉てんかん、視覚的空間的欠陥、不安、攻撃、活動亢進、激越、反復行動、異常または限られた社会的相互作用、言語および学習の困難、および／またはこれらの組み合わせ）の１つ以上を低下、停止、緩和、または防止する方法も本明細書で提供される。特定の実施形態では、精神遅滞、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、および脆弱Ｘ症候群を有する小児は、本発明の製剤によって治療することができる。当該小児は、乳児（生後約０〜約１年）、幼児（乳児と思春期の間の期間）、および思春期（約８〜約１８歳）の間に治療することができる。
【０１３９】
特定の実施形態では、本明細書で開示される方法を使用して、精神遅滞、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、および／またはダウン症候群を有する成人（約１８歳超）を治療することができる。特定の実施形態では、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、精神遅滞、および／またはダウン症候群を有する被験体（小児および成人の両方）における不安およびてんかんを、本発明の製剤を当該被験体に投与することによって治療することができる。
【０１４０】
用量および投与
被験体における疾患の治療に効果的である有効成分の量は、部分的には症状の性質に依存し、従来技術で知られている標準的な臨床技術によって判断することができる。さらに、インビトロまたはインビボの測定が、最適な投与量範囲を特定するのに役立てるために使用し得る。投与される有効成分の治療上効果的な量はまた、他の要因のなかで、治療される被検体、被験体の体重、疾患の重篤度、投与方法、および処方する医師の判断に依存し得る。
【０１４１】
当該薬剤の単位用量は、一般的には約１００ｍｇ〜約２５００ｍｇである。好ましくは、単位用量は約２００〜約５００ｍｇ（例えば、約３３３ｍｇ）である。単位用量剤形は、一般的には１日に１〜４回、好ましくは１日に２〜３回投与される。
【０１４２】
本発明のペレット製剤は、一般的には経口投与が意図されている。例えば、ペレットは小袋に包装することができ、使用時に開封して、医薬品を摂取する食物に散在させる。好ましい食物は、アップルソースおよびヨーグルトのような約５．５未満のｐＨを有する。ペレットはまた、カプセルに封入することができ、カプセルとして、あるいは、カプセルを開けて内容物を摂取する食物に散在させることができる。
【０１４３】
例
本発明の目的は、スプリンクル投与剤形用のアカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングペレットを開発して、アルミニウムポーチ／小袋にパッキングしたこれらのプロトタイプスプリンクルの安定性を確立することである。アカンプロサートスプリンクル投与剤形の目標とする医薬品特性を表１にまとめる。
【表１】
2018515506.tif 000004
【０１４４】
本ＡＰＩ（医薬品有効成分）は胃腸刺激を生じることが知られており、現在販売されている２種の製剤Ｃａｍｐｒａｌ（ＣａｍｐｒａｌはＦｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって米国で製造および販売されているが、ＭＥＲＣＫ  ＫＧａＡはこれを米国外で販売している）およびＡｃａｍｐｒａｌ（Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は腸溶性コーティング錠剤である。製剤開発アプローチはペレットスプリンクルおよび腸溶性ポリマーによるコーティングを製造することによって、経口投与されたときに胃へのＡＰＩの放出を回避または最小限にすることだった。目的にはペレットの適切な添加剤およびコーティングを有するアカンプロサートカルシウムペレットの製造を含み、２種類の異なるサイズ／直径の保存安定性評価とともに薬剤放出を最適化した。２種類の異なるサイズ／直径を有するスプリンクルを薬剤放出プロファイルに基づいた好ましいサイズ／直径にさらに選別して設計した。
【０１４５】
本製剤開発に使用した異なるロットの薬剤物質特性を表２に要約する。表３に示す添加剤をスプリンクル製剤開発試験のために使用した。
【表２】
2018515506.tif 000005
【表３】
2018515506.tif 000006
【０１４６】
アカンプロサートカルシウムスプリンクルの製剤および分析開発のために使用した装置の詳細を表４に示す。
【表４】
2018515506.tif 000007
【０１４７】
測定および溶解方法などのスプリンクルの評価に使用した分析方法を表５〜７に要約する。
【表５】
2018515506.tif 000008
【表６】
2018515506.tif 000009
【表７】
2018515506.tif 000010
【０１４８】
２種類の異なる販売されている腸溶性コーティング錠剤を溶解について評価し、製品の詳細および溶解結果を表８および９に示す。
【表８】
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【表９】
2018515506.tif 000012
【０１４９】
販売されている製品の溶解結果は、ｐＨ１．２の緩衝液では薬剤放出が無視できる、または放出されないが、ｐＨ６．８の緩衝液では完全な放出を生じたことを示した。２種類の販売されている錠剤の放出プロファイルにおける差が、最初の３０分で認められた。
【０１５０】
１．アカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクル：（第一世代試験）
本発明のさらなる目的は、販売されている製品に匹敵するような、ｐＨ１．２で＜１０％放出（可能な限りゼロに近い薬剤放出）およびｐＨ６．８で完全な放出を達成するスプリンクル製剤を開発することである。２種の異なるサイズ（Ｎｏ．１６／２０およびＮｏ．２５／３０）を有するスプリンクルを製造して、薬剤放出プロファイル（溶解）に基づいて１つの製法に絞り込んだ。
【０１５１】
アカンプロサートカルシウムスプリンクルの製造（Ｎｏ．１６／２０  ＡＳＴＭ）
スプリンクルの製造のための製剤組成を表１０に示す。スプリンクルはＡＰＩ＋Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１の浸潤塊を１．２ｍｍのメッシュサイズに通す押し出しによって製造した。押し出した材料を造粒装置に２．１のプレートＲＰＭで１０分間加えて球体形状スプリンクルを得た。
【表１０】
2018515506.tif 000013
【０１５２】
測定および溶解をスプリンクル製剤について実施した。スプリンクルの各２００ｍｇは、アカンプロサートカルシウムＡＰＩの１００ｍｇに相当した。スプリンクルの含量：９８．０％ｗ／ｗ
【表１１】
2018515506.tif 000014
【０１５３】
表１１に示すように、最初の３０分で認められた完全な薬剤放出は、販売されている製品に匹敵する３時間までの薬剤放出を達成するために、放出制御（持続放出）が必要とされたことを示した。従って、スプリンクルの２０％までのエチルセルロースコーティングは、腸溶性コーティングによってｐＨ６．８で薬剤放出を持続すると考えられた。エチルセルロース持続放出コーティングの製剤組成を表１２に示し、エチルセルロースコーティングの製造手順を表１３に示す。
【表１２】
2018515506.tif 000015
【表１３】
2018515506.tif 000016
【０１５４】
エチルセルロースコーティングスプリンクルはさらに腸溶性保護のためにＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００  ５５ポリマーによってコーティングする。腸溶性コーティングの製剤組成を表１４に示し、腸溶性コーティングの製造手順を表１５に示す。
【表１４】
2018515506.tif 000017
【表１５】
2018515506.tif 000018
【０１５５】
ｐＨ１．２に続いてｐＨ６．８緩衝液におけるアカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクル（２５％ｗ／ｗ）の溶解結果を表１６に示す。３００ｍｇのスプリンクルはアカンプロサートカルシウムＡＰＩの１００ｍｇに相当する。含量：１０５．２％ｗ／ｗ
【表１６】
2018515506.tif 000019
【０１５６】
腸溶性コーティングスプリンクルのｐＨ１．２における２０％の薬剤放出は、２５％コーティングが薬剤放出を＜１０％に制御するのに十分でなかったことを示した。従って、５０％のような高いＥｕｄｒａｇｉｔコーティングが考えられた。
【０１５７】
ｐＨ１．２に続いてｐＨ６．８緩衝液におけるアカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクル（５０％ｗ／ｗ）の溶解結果を表１７に示す。３６０ｍｇのスプリンクルはアカンプロサートカルシウムＡＰＩの１００ｍｇに相当する。含量：１０８．５％ｗ／ｗ
【表１７】
2018515506.tif 000020
【０１５８】
ｐＨ１．２緩衝液における目標薬剤放出は、５０％ｗ／ｗ腸溶性コーティングによるスプリンクルで達成された。従って、５０％腸溶性コーティングが好ましいと考えられた。
【０１５９】
アカンプロサートカルシウムスプリンクルＮｏ．２５／３０ＡＳＴＭメッシュサイズの製造
小さいサイズのスプリンクルも、大きいサイズのスプリンクルと同様にＡＰＩおよびＡｖｅｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を１：１混合で用いて製造した。小さいスプリンクル用のメッシュサイズは、大きいサイズのスプリンクル用の１．２ｍｍに対して０．８ｍｍだった。
【０１６０】
２０％エチルセルロース持続放出コーティング用の製剤組成を表１８、製造手順を表１９に示す。
【表１８】
2018515506.tif 000021
【表１９】
2018515506.tif 000022
【０１６１】
エチルセルロースコーティングしたスプリンクル（２０％ｗ／ｗ）における溶解結果を表２０に示す。３００ｍｇのスプリンクルは１００ｍｇのアカンプロサートカルシウムＡＰＩに相当する。含量：１０３．５％
【表２０】
2018515506.tif 000023
【０１６２】
薬剤放出は５時間後に９０％であることが認められ、２４時間の最終後の完全な放出は、１００％の薬剤がスプリンクルに存在することを示した。
【０１６３】
次に、スプリンクルを腸溶性コーティングのために使用した。腸溶性コーティングの製剤組成を表２１、製造手順を表２２に示す。
【表２１】
2018515506.tif 000024
【表２２】
2018515506.tif 000025
【０１６４】
ｐＨ１．２に続いてｐＨ６．８緩衝液におけるアカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクル（５０％ｗ／ｗ）の溶解結果を表２３に示す。３６０ｍｇのスプリンクルはアカンプロサートカルシウムＡＰＩの１００ｍｇに相当する。含量：１０３．５％ｗ／ｗ
【表２３】
2018515506.tif 000026
【０１６５】
ｐＨ１．２緩衝液における＜１０％の目標薬剤放出が５０％ｗ／ｗ腸溶性コーティングによるスプリンクルで達成された。従って、５０％腸溶性コーティングは小さいサイズのスプリンクルに対して十分好ましいと考えられた。Ｎｏ．１６／２０とＮｏ．２５／３０ＡＳＴＭのスプリンクルの溶解および含量に顕著な差はなかった。
【０１６６】
スプリンクルは、アップルソースまたはヨーグルトのような食用マトリックス中で投与されることが意図される。アップルソースのほとんどの銘柄は３〜３．６の範囲のｐＨを有する。ｐＨ３．０〜４．５における薬剤放出を測定するため、溶解試験をスプリンクルで実施し、結果を表２４および２５に示す。
【表２４】
2018515506.tif 000027
【表２５】
2018515506.tif 000028
【０１６７】
ｐＨ３．０および４．５におけるプリンクルの薬剤放出は、１２０分後に２％未満であることが認められた。
【０１６８】
Ｎｏ．２５／３０スプリンクルの安定性試験
プロトタイプを安定性について設定し、試験の詳細は下記の通りである。
バッチ番号：ＳＦ１４０００９９９
パッキング：スプリンクルをアルミ小袋に秤量してシーリングした。
充填重量：バッチ番号ＳＦ１４０００９９９のスプリンクルが１０８０ｍｇ
（スプリンクルをアカンプロサートカルシウムＡＰＩの３００ｍｇ相当秤量した）
条件：２５℃／６０％相対湿度および４０℃／７５％相対湿度
試験時期：開始時、１、３、および６ヶ月
評価：測定、関連物質、および溶解
【０１６９】
最初のプロトタイプの安定性試験結果を表２６および２７に、溶解プロファイルを図１にまとめて示す。
【表２６】
2018515506.tif 000029
【表２７】
2018515506.tif 000030
【０１７０】
２５℃／６０％相対湿度および４０℃／７５％相対湿度での最初の３および６ヶ月安定性サンプルの溶解プロファイルは時間経過で速く放出する。また関連物質はペレットが試験した条件で６ヶ月まで安定であることを示す。また、関連物質結果は、ペレットが試験した条件で６ヶ月まで安定であることを示す。
【０１７１】
イヌＰＫ試験用のアカンプロサートカルシウムスプリンクルの製造
アカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクルをＮｏ．２５／３０ＡＳＴＭスプリンクルを用いて製造した。コーティングは２０％エチルセルロース（持続放出）次いで５０％腸溶性コーティング（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ５５）によって実施し、目標とした溶解プロファイルを達成した。同一コーティング処理は製剤組成を含むエチルセルロースおよび腸溶性コーティングに関する前セクションで示されるものに従った。ＰＫバッチのバッチ番号はＳＦ１４００１４０４である。
【０１７２】
Ｎｏ．２５／３０スプリンクル（イヌＰＦバッチ）の安定性試験
プロトタイプを安定性について設定し、試験の詳細は下記の通りである。
バッチ番号：ＳＦ１４００１４０４
パッキング：スプリンクルをアルミ小袋に秤量してシーリングした。
充填重量：バッチ番号ＳＦ１４００１４０４のスプリンクルが１１９９ｍｇ
（スプリンクルをアカンプロサートカルシウムＡＰＩの３３３ｍｇ相当秤量した）
条件：２５℃／６０％相対湿度および４０℃／７５％相対湿度
試験時期：開始時、１、３、および６ヶ月
評価：測定、関連物質、および溶解
【０１７３】
ＰＫバッチプロトタイプの最初の結果を表２８にまとめて示す。
【表２８】
2018515506.tif 000031
【０１７４】
２種の異なるサイズ（Ｎｏ．１６／２０およびＮｏ．２５／３０）で製造されたアカンプロサートカルシウムスプリンクルは、販売されている製品と比較したとき、必要とされる目標製品特性に適合することが認められた。２０％で含有するエチルセルロースが、期間にわたる放出およびスプリンクルの経口投与での胃液中の放出を避ける腸溶性コーティングを維持するために必要とされる。
【０１７５】
２．アカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクル：（第二世代試験）
スプリンクル投与剤形のためにアカンプロサートカルシウム腸溶性ペレットを、薬剤添加量、エチルセルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔコーティング割合に関して開発して最適化し、アルミニウムポーチ／小袋にパッケージングしたこれらのプロトタイプスプリンクルの安定性を確立することが、なお本発明のさらなる目的である。
【０１７６】
後述する製剤開発で使用された異なるロットに関する薬剤物質の特性を表２９にまとめて示す。
【表２９】
2018515506.tif 000032
【０１７７】
表３０に示す添加剤をスプリンクル製剤開発試験で使用した。
【表３０】
2018515506.tif 000033
【０１７８】
アカンプロサートカルシウムスプリンクルの製剤および分析開発のために使用した装置の詳細を表３１に示す。
【表３１】
2018515506.tif 000034
【０１７９】
第一世代試験のスプリンクル投与剤形を、持続放出のために２０％エチルセルロースコーティングおよび腸溶性保護のために５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティングを有する５０％薬剤添加アカンプロサートカルシウムペレットによる製剤組成物を用いて、イヌＰＫ試験において評価した。ペレットがイヌの糞便で認められ、イヌＰＫ試験でＡＵＣはＣａｍｐｒａｌ錠剤と比べて低く、Ｔｍａｘは１２〜１６時間だった。従って、スプリンクルのさらなる開発および最適化は、薬剤放出を促進して腸溶性コーティングを最適化／低下させるように、ペレット中の薬剤添加量を増加させてエチルセルロースの割合を低下させることに焦点が当てられた。
【０１８０】
測定、関連物質、および溶解方法などのスプリンクルの評価で使用した分析方法を表３２〜３４にまとめて示す。
【表３２】
2018515506.tif 000035
【表３３】
2018515506.tif 000036
【表３４】
2018515506.tif 000037
【０１８１】
スプリンクルは、添加剤の量および各用量で投与するスプリンクルの量を低下させるため、薬剤添加量を５０〜６０％ｗ／ｗ（ＡＰＩ：ＭＣＣ＝６０：４０％）増加して製造した。スプリンクルの製造のための製剤組成を表３５に示す。
【表３５】
2018515506.tif 000038
【０１８２】
スプリンクルの製造方法は押し出し段階、それに続く造粒段階を含み、概略を次に示す。
押し出し
ステップ１：アカンプロサートおよびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を６０：４０比で、ボウル中で混合した。
ステップ２：水を徐々に加えて湿潤塊を調製した。
ステップ３：湿潤塊を０．８ｍｍ単一円錐スクリーンによって１００ｒｐｍ押し出し速度で押し出し装置に通した。
ステップ４：押し出し物を造粒用にさらに使用した。
造粒化
ステップ１：２．１１ｍｍチェックプレートを造粒化で使用した。
ステップ２：押し出し物を造粒装置のボウルに加えた。
ステップ３：造粒装置を５００〜８００ｒｐｍの速度で作動させた。
ステップ４：５〜１０ｍＬの水を造粒化の際に液滴として加えた。
ステップ５：ペレットをさらに加温空気オーブンで乾燥させた。
【０１８３】
ペレットのエチルセルロースコーティングの製剤組成を表３８、製造手順を表３９に示す。
【表３６】
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【表３７】
2018515506.tif 000040
【０１８４】
エチルセルロースコーティングスプリンクルはさらに腸溶性保護のためにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００  ５５ポリマーによってコーティングする。腸溶性コーティング用の製剤組成を表３８、製造手順を表３９に示す。
【表３８】
2018515506.tif 000041
【表３９】
2018515506.tif 000042
【０１８５】
アカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクルの測定および溶解を表４０に示す。
【表４０】
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2018515506.tif 000044
2018515506.tif 000045
【０１８６】
バッチ番号ＳＦ１５０００６１６
腸溶性コーティングスプリンクルのｐＨ１．２緩衝液における３０％の薬剤放出は、３０％コーティングが薬剤放出を＜１０％までに制御するには十分でなかったことを示す。従って、４０〜５０％のようなＥｕｄｒａｇｉｔコーティングの高い割合が考えられた。
【０１８７】
バッチ番号ＳＦ１５０００６７９
４０％腸溶性コーティングスプリンクルを伴う５％エチルセルロースの薬剤放出は、ｐＨ１．２で８％であることが認められ、５０％腸溶性コーティングを伴う５％エチルセルロースの薬剤放出はｐＨ１．２で４％であることが認められた。しかし、緩衝液段階における薬剤放出が迅速であることが認められた。
【０１８８】
バッチ番号ＳＦ１５０００７１３
３０％、４０％、および５０％腸溶性コーティングを伴う１０％エチルセルロースの薬剤放出は、酸段階で２時間後にそれぞれ１５％、９％、および６％であることが認められた。１０％エチルセルロースコーティングペレットでは緩衝液段階において完全な薬剤放出は認められなかった。
【０１８９】
これらの結果に基づき、バッチ番号ＳＦ１５０００６７９（５０％腸溶性コーティングを伴う５％ＳＲコーティング）およびバッチ番号ＳＦ１５０００７７５（５％ＳＲコーティングおよび４０腸溶性コーティング）をＰＫバッチとして選択した。
【０１９０】
薬剤放出に対する温度の影響評価
ＳＦ１４０００９９９に関する安定性試験の際、特に４０℃／７５％相対湿度で、薬剤の迅速な放出が緩衝液段階で時間とともに認められた。このことは、エチルセルロースコーティング層の表面への可塑剤の移動、それによる高温での迅速な薬剤放出に起因すると考えられ、仮定された。同様なことを迅速に評価するため、スプリンクルを開口したペトリ皿で４０℃／７５％相対湿度に２週間暴露した。
【０１９１】
ペレットをペトリ皿に直接加え、アルミホイルでカバーして、ピンホールで開口状態を作り出し、４０℃／７５％相対湿度で保存した。エチルセルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔの異なるコーティング割合による開始時および開口ペトリ皿試験の溶解結果を表４１にまとめ、プロファイルを図２〜４に示す。
【表４１】
2018515506.tif 000046
【０１９２】
酸段階におけるアカンプロサートカルシウムペレットの薬剤放出は、開始時溶解と比べて同様であることが認められ、Ｅｕｄｔａｇｉｔコーティングが完全なままであり、迅速放出に対して影響を及ぼさないことを示した。５％エチルセルロースでは、緩衝液段階における放出速度は開始時および開口暴露の２週時点の両方で同様だった。緩衝液段階における薬剤放出は１０％エチルセルロースコーティングで速いことが認められ、エチルセルロースの割合が高いと、高温で速い薬剤放出を示すことを示唆している。
【０１９３】
アカンプロサートカルシウムペレットの安定性試験
ＰＫ試験用に製造したプロトタイプを安定性試験で使用し、詳細は次の通りである。
バッチ番号：ＳＦ１５０００６７９、ＳＦ１５０００７７５
パッキング：スプリンクルをアルミ小袋に秤量してシーリングした。
充填重量：バッチ番号ＳＦ１５０００６７９のスプリンクルを８７４ｍｇ
バッチ番号ＳＦ１５０００７７５のスプリンクルを８１６ｍｇ
（スプリンクルをアカンプロサートカルシウムＡＰＩの３３３ｍｇ相当秤量した）
条件：２５℃／６０％相対湿度および４０℃／７５％相対湿度
試験時期：開始時、１、３、６ヶ月、および１２ヶ月
評価：測定、関連物質、および溶解
【０１９４】
ＰＫ試験用に製造したスプリンクルプロトタイプの安定性試験の結果を表４２および４３、溶解プロファイルを図５および６にまとめて示す。
【表４２】
2018515506.tif 000047
【表４３】
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【０１９５】
５％エチルセルロースおよび４０〜５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティングによって製造されたアカンプロサートカルシウムスプリンクルは、目標製品特性に適合することが認められ、６ヶ月間安定であることも認められた。
【０１９６】
２．イヌによる試験
ａ．Ｃａｍｐｒａｌ試験
薬物動態試験‘５３７をビーグル犬においてＣｏｖａｎｃｅ’ｓ  Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ｆａｃｉｌｉｔｙで実施した。この容認された動物モデルは本薬剤有効成分がどのように吸収、分布、および消失されるかを理解するために使用される。ビーグル犬はＣａｍｐｒａｌの動物モデルとして使用され、公開されている研究が比較のために利用可能であることに留意されるべきである（Ｋａｔｈｌｅｅｎ  Ｈａｂｅｒｎｙ−ＦＤＡ  Ｒｅｖｉｅｗ，  Ａｄａｍ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎ−ＦＤＡ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｒｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８ａ，ｂ）。試験‘５３７によって、いくつかの用量範囲のなかで現存の３３３ｍｇ腸溶性コーティングに関するベースラインプロファイルを立証することができ、同時に有効成分が水性溶液に溶解されたときに添加剤のない単なる「裸にされた」製剤と比較することができた。
【０１９７】
試験は、体内の有効な薬剤の最初のピーク濃度（Ｃｍａｘ）が、非腸溶性コーティング溶液として送達したが十分増加し、第二に全身で利用可能な「裸にされた」薬剤の量（生物学的利用能）はＣａｍｐｒａｌ錠剤よりもかなり高く、最後に、「裸にされた」薬剤はすべてのイヌについてすべての投与量をわたって胃腸不耐容性をかなり増加したという３つの結果を確認した。完了した製剤試験は、単なる「裸にされた」水性溶液の添加が、本薬剤の投与に関して実際的でない経路だったことを実証した。
【０１９８】
ｂ．アカンプロサートカルシウム腸溶性スプリンクル：（第一世代試験）
２種の小児に適した製剤技術について次の目標製品プロファイルを、経口関連問題（咀嚼、吐き気、および飲み込み不能）ならびにこのＢＣＳＩＩＩ化合物の投与に適応させる際の色、感触、および味覚に対する感受性に起因して、ピルの摂取に困難さを経験している脆弱Ｘ症候群患者集団の特定の要求に、どちらが適合できるか展開させた。２種の投与剤形が、表４４に示すように、アカンプロサートカルシウムの微小サイズ粒子および小粒子のスプリンクル剤形に関する目標製品プロファイルで考えられた。
【表４４】
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【０１９９】
製剤開発活動には、予備処方プロファイリング、薬剤添加物適合性試験、薬剤製法開発、製剤開発および開発した製剤の非公式安定性が含まれた。多くの微小サイズ粒子プロトタイプがいくつかの異なる方法を用いることによって得られたが、目標製品プロファイルに適合するプロトタイプがなかった。開発チームは溶解を遅延するためにＡＰＩ微小粒子を安定的にコーティングすることができなかった。
【０２００】
これに代わる製造方法として、開発チームは持続放出ポリマーおよび腸溶性コーティングポリマーによって均一にコーティングされたスプリンクル／ペレットを考えた。微小サイズ粒子製剤の成果から得られた経験によって、開発チームは酸（ｐＨ＝１．２）および緩衝液（ｐＨ＝６．８）段階でＴＰＰに適合する溶解特性を有するいくつかのスプリンクルプロトタイプを設計した。プロトタイプはアップルソース、プディング、またはヨーグルトのような食用マトリックス中で投与されることが意図されているため、溶解試験もこのようなマトリックスと一致するｐＨ範囲で実施した。これらの開発活動から、プロトタイプＳＦ１４０００９９９が目標製品プロファイルに適合すると考えられた。
【０２０１】
ＳＦ１４０００９９９の開発をイヌ試験‘７５２に進め、チームはＳＦ１４０００９９９のＰＫおよび耐容性プロファイルをＣａｍｐｒａｌ錠剤と比較して分析した。この７日試験では、１日に２，６６４ｍｇの総量暴露について１，３３２ｍｇを１日２回で毎日イヌに投与した。すべてのイヌはＣｏｖａｎｃｅ  ｓｔｏｃｋ  ｃｏｌｏｎｙから入手した雄の未処置ビーグル犬だった。投与時、イヌは９．４〜１２．０ｋｇの体重で、若年成犬／成犬だった。イヌは個別に付番したケージカードまたは埋め込みマイクロチップ識別デバイス（ＩＭＩＤ）によって識別された。イヌは全体的な健康および体重に基づいて試験のために選択された。試験は給餌条件下で実施し、イヌは認定されたイヌ用食餌Ｎｏ．５００７が与えられ、食餌は自由に与えられた。水は毎日新鮮なものを自由に与えられた。イヌは２０〜２６℃、相対湿度５０±２０％、および１２時間の明／１２時間の暗サイクルを維持するように設定された部屋においてステンレス製ケージで飼育された。必要に応じて、１２時間暗サイクルは試験手順に対応するために一時的に中断した。スプリンクルをＣｏｖａｎｃｅで迅速溶解性カプセルに充填して、投与期間を通して１日２回分に分けた。Ｃａｍｐｒａｌ錠剤は投与期間を通して１日に２回投与した。残りの錠剤または充填したカプセルは周囲温度で保存した。各用量は１日あたり８カプセル／錠剤の総投与量（２６６４ｍｇ／匹）について、１日に２回、約１２時間離して、イヌ１匹あたり４カプセル／錠剤（１３３２ｍｇ／匹）の固定用量として経口投与し、続いて約１０ｍＬの水を与えた。
【０２０２】
１日に２回（午前および午後）、イヌは死亡ならびに痛みおよび苦痛の徴候について観察された。健康全般および外観のケージ脇からの観察を１日に１回実施した。試験期間を通して気づいたいかなる通常と異なる観察結果も生データに記録した。体重をイヌ選択時および経口投与の１日目に測定した。１日目および７日目に、血液（約２ｍＬ）を投与前ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、および４８（７日目のみ）時間に、頸静脈からＫ２ＥＤＴＡ抗凝固剤含有チューブに採取した。１２時間血液サンプルは１２時間投与前に収集し、２４時間血液サンプルは１日２回目の投与前に採取した。
【０２０３】
試験の結果は高い生物学的利用能、すべてのイヌにおける胃腸不良（非形状化または液体糞便）、および本群におけるすべてのイヌの糞便におけるスプリンクルの存在を実証した。図７は最初の１２時間における本試験の１日目ＰＫを示す。
【０２０４】
第二イヌ試験‘３２６を実施し、ＳＦ１４０００９９９の非常に高い薬剤暴露が胃腸不良を生じてさらにスプリンクルを放出するのに不十分な時間をもたらすかどうか判断した。試験‘３２６はＳＦ１４０００９９９とＣａｍｐｒａｌを毎日の総暴露１，３３２ｍｇを６６６ｍｇの１日２回投与で比較した。プロトコルは、試験を４日に短縮して、投与量を１日あたり１，３３２ｍｇに低下させた。個別用量は、１日あたり４カプセル／錠剤の全用量（１３３２ｍｇ／匹）について、１日に２回、約１２時間離して、１匹あたり２カプセル／錠剤（６６６ｍｇ／匹）の固定用量として投与した。カプセル／錠剤用量を経口投与し、続いて約１０ｍＬの水を与えた。
【０２０５】
１日に２回（午前および午後）、イヌは死亡ならびに痛みおよび苦痛の徴候について観察された。健康全般および外観のケージ脇からの観察を１日に１回実施した。試験期間を通して気づいたいかなる通常と異なる観察結果も生データに記録した。各ケージ脇での観察後、糞便をケージから取り出して廃棄した。選択した糞便サンプルを情報目的のみのために保持して写真撮影した。体重をイヌ選択時および経口投与の１日目に測定した。１日目に、血液（約２ｍＬ）を投与前ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２（次の投与前）、１３、１６、２０、および２４時間に、各イヌの頸静脈からＫ２ＥＤＴＡ抗凝固剤含有チューブに採取した。
【０２０６】
図８は６６６ｍｇ１日２回試験での１日目ＰＫを示す。データは、暴露（Ｃｍａｘ／ＡＵＣ）が、スプリンクルプロトタイプＳＦ１４０００９９９でＣａｍｐｒａｌより低かったことを示した。スプリンクルはＣａｍｐｒａｌ（Ｔｍａｘ４．７時間）に対して遅い開始（Ｔｍａｘ１３．５時間）を示した。試験８３２１７５２および８３２６３２６から、ＳＦ１４０００９９９プロトタイプは適しておらず、さらに改善して、所望の目標とする製品ＰＫおよび耐容性特性に適合させることが必要とされた。
【０２０７】
ｃ．アカンプロサートカルシウム腸溶性コーティングスプリンクル（第二世代試験）
プロトタイプＳＦ１４０００９９９から学び、２種の新規製剤プロトタイプであるＳＦ１５０００６７９およびＳＦ１５０００７７５を開発した。両新規プロトタイプは、ＣａｍｐｒａｌおよびＳＦ１４０００９９９と比べて好ましい放出プロファイルを示した。両スプリンクル製剤の可塑剤および腸溶性コーティングを低下させることによって、ＳＦ１５０００６７９およびＳＦ１５０００７７５はスプリンクルあたりに高い薬剤添加量をもたらしながら、同一または小さい粒子サイズを維持した。
【０２０８】
イヌ試験‘３２６の同じ基本プロトコルを複製し、２種の新規プロトタイプを腸溶性コーティングＣａｍｐｒａｌ錠剤と比較したＰＫおよび耐容性試験を繰り返した。再度、これは１〜３日目に６６６ｍｇを１日２回（１，３３２ｍｇ／日の全量）による４日試験で、４日目は朝６６６ｍｇの１回投与だった。ＰＫ−１３３２ｍｇ（１日２回６６６ｍｇ）１日目の結果を図９に示し、一方、ＰＫ−１３３２ｍｇ（１日２回６６６ｍｇ）１日目対４日目の結果を図１０に示す。結果を表４５に示す。
【表４５】
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【０２０９】
本試験の結果は、両新規スプリンクルプロトタイプはＳＦ１４０００９９９と比べて暴露の増加を示したことを実証した。ＳＦ１５０００６７９のＴｍａｘはＳＦ１５０００７７５およびＣａｍｐｒａｌ製剤と比べてわずかに遅れた。生物学的利用能はＣａｍｐｒａｌ錠剤と比べてＳＦ１５０００６７９で７７％増加した。要約すると、プロトタイプＳＦ１５０００６７９およびＳＦ１５０００７７５に関するイヌＰＫおよび耐容性試験は、ＳＦ１４０００９９９およびＣａｍｐｒａｌと比較して優れた放出特性および高い生物学的利用能を有することを実証した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2018515506.tif 000054
【図５】
2018515506.tif 000055
【図６】
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【図７】
2018515506.tif 000057
【図８】
2018515506.tif 000058
【図９】
2018515506.tif 000059
【図１０】
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【国際調査報告】
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