(57)【要約】  本発明は、植込み型管腔内プロテーゼと、虚血性脳卒中を回避するように血餅移動を防止するためにこうしたデバイスを使用する方法とに関する。植込み型管腔内プロテーゼは、大動脈弁輪から大動脈への展開に好適であり、送達形態での半径方向圧縮状態から半径方向拡張状態に拡張することができる自己拡張型編組枠組と、不透過性材料を含む半径方向折畳み可能弁本体とを備える。自己拡張型編組枠組は、所与の直径を有する編組ワイヤから形成され、心臓に向かって延在するように構成された基端部と心臓から離れる方に向かって延在するように構成されかつ軸に沿って延在する先端部とを有する。編組枠組は、自己拡張型編組枠組の先端部における主管状体と、自己拡張型編組枠組の基端部における首部と、主管状体の基端部と首部の先端部との間に延在する遷移部分とを備える。主管状体３および首部は、それぞれ、円形断面および一定の直径を有する円筒状の形状の内腔を備え、主管状体の直径は首部の直径より大きい。主管状体、首部および遷移部は、生体適合性材料から作製された複数の層を含み、いかなる不透過性カバー層もなく、かつ厚さを有する壁を形成する、一体化構造からなる。弁本体は首部の内腔内に配置される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
大動脈弁輪から大動脈への展開に好適な植込み型管腔内プロテーゼ（１）であって、
１）送達形態における半径方向圧縮状態から半径方向拡張状態まで拡張することができる自己拡張型編組枠組（２０）であって、所与の直径（φ２５）を有する編組ワイヤから形成され、心臓に向かって延在するように構成された基端部（６）と、前記心臓から離れる方に向かって延在するように構成された先端部（７）とを有し、軸に沿って延在し、
ａ）前記自己拡張型編組枠組（２０）の前記先端部（７）における、円形断面および一定の直径を有する円筒状形態の内腔を備える主管状体（３）と、
ｂ）前記自己拡張型編組枠組（２０）の前記基端部（６）における、円形断面と、前記主管状体（３）の直径より小さい一定の直径とを有する、円筒状形態の内腔を備える首部（５）と、
ｃ）前記主管状体（３）の前記基端部（６）と前記首部（５）の前記先端部との間に延在する遷移部分（４）と、
を備え、
前記主管状体（３）、前記首部（５）および前記遷移部分（４）が、いかなる不透過性カバー層もなくかつ厚さ（Ｔ２０）を有する壁を形成する一体化構造からなる、自己拡張型編組枠組（２０）と、
２）前記首部（５）の前記内腔内に配置された、不透過性材料を含む半径方向折畳み可能弁本体（１０）と、
を備える植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、
完全拡張状態で、前記主管状体（３）および前記遷移部分（４）の全長が少なくとも５０ｍｍであり、前記自己拡張型編組枠組（２０）が、生体適合性材料から作製されたワイヤ（２５）の複数の層（２２、２３、２４）を備え、各層がメッシュを形成し、前記メッシュが、所与の層（２２、２３、２４）の複数のワイヤ（２５）によって格子を形成し、前記格子が、前記自己拡張型編組枠組（２０）の壁に対して垂直に見ると、多角形開口ユニット（２６）を画定し、ワイヤ（２５）の直径（φ２５）に対する前記自己拡張型編組枠組（２０）の壁の厚さ（Ｔ２０）の比（Ｔ２０／φ２５）が、２．０より大きいことを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項２】
請求項１に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記メッシュが、かみ合って、所与の層の複数のワイヤによって格子を形成し、前記ワイヤが、前記枠組の隣接する層のメッシュが実質的にずれているように、前記隣接する層のうちの少なくとも１つの前記メッシュに一体化されていることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、完全拡張状態で、前記主管状体（３）および前記遷移部分（４）の全長が、少なくとも１００ｍｍ、好ましくは１５０ｍｍ、より好ましくは２００ｍｍであることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記比（Ｔ２０／φ２５）が、少なくとも３．５、より好ましくは５．５、さらにより好ましくは６．５、さらにより好ましくは７．５であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記自己拡張型編組枠組（２０）が、少なくとも１５０本、より好ましくは少なくとも１８０本、さらにより好ましくは少なくとも２５０本、さらにより好ましくは少なくとも３００本のワイヤからなることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、ワイヤ（２５）の直径が、少なくとも３０μｍかつ最大で１８０μｍ、好ましくは少なくとも５０μｍかつ最大で１５０μｍ、より好ましくは少なくとも７５μｍかつ最大で１００μｍであることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、完全拡張状態で、前記自己拡張型編組枠組（２０）の表面被覆率（ＳＣＲ）が、少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４５％、より好ましくは少なくとも５５％、さらにより好ましくは少なくとも６５％、かつ９０％未満であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記多角形開口ユニット（２６）の内接円（２７）の平均直径（φ２７）が、完全拡張状態で、少なくとも５０μｍかつ最大で２００μｍ、好ましくは少なくとも１００μｍかつ最大で１５０μｍであることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）が、０．５〜０．９のＨ／Ｗ比を有する湾曲管腔内で展開されるとき、前記多角形開口ユニット（２６）の内接円（２７）の前記平均直径（φ２７）が、少なくとも５０μｍかつ最大で２５０μｍであり、長さ関連圧縮率（ＬＣＲ）が１５％〜４０％であり、前記自己拡張型編組枠組（２０）の前記表面被覆率（ＳＣＲ）が、外側湾曲部の側において３５％を超えることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記遷移部分（４）が、球状の形状を形成するように、直径が前記主管状体（３）の直径より大きい断面を有することを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記自己拡張型編組枠組（２０）が、前記編組枠組の前記基端部（６）と前記首部（５）との間に封止部分（８）をさらに備え、封止部分（８）の直径が、前記編組枠組の前記基端部（６）に向かって増大することを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１２】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記自己拡張型編組枠組（２０）が、前記自己拡張型編組枠組（２０）の前記先端部（７）と前記主管状体（３）との間に拡大部分（２）をさらに備え、拡大部分の直径が、前記自己拡張型編組枠組（２０）の前記先端部（７）に向かって増大することを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１３】
請求項１乃至１２の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記生体適合性材料が、チタン、ニチノールおよびＮｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ等のニッケル−チタン合金、任意のタイプのステンレス鋼、またはＰｈｙｎｏｘ（登録商標）等のコバルト−クロム−ニッケル合金からなる群から選択された金属基材であることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１４】
請求項１３に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記ワイヤの表面が、ｇｅｍ−ビスホスホネートによって覆われ、少なくとも１つのホスホネート部分が前記ワイヤ（２５）の外面に共有結合で直接結合され、前記ｇｅｍ−ビスホスホネートが、単層としてかつ最外層として前記ワイヤ（２５）の前記外面の少なくとも５０％を覆うことを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１５】
請求項１４に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、前記ワイヤの前記表面が、線状鎖として３個から１６個の炭素原子を含む炭化水素鎖を含有するホスホネートでコーティングされ、前記ホスホネートのリン原子が、前記炭化水素鎖のα位に結合し、前記炭化水素鎖が、その末端位が、カルボン酸基、ホスホン酸基またはヒドロキシル基によってさらに官能基化され、前記ホスホネートが、前記ワイヤ（２５）の前記外面に共有結合で直接結合され、単層としてかつ最外層として前記ワイヤ（２５）の前記外面の少なくとも５０％を覆うことを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、心臓および脳に血液を運ぶ冠動脈および大動脈上部分枝の口を前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）で覆うことにより、人工弁植込み中および植込み後における患者に対する塞栓性脳卒中を防止するように使用されることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【請求項１７】
請求項１乃至９の何れか一項に記載の植込み型管腔内プロテーゼ（１）において、心臓および脳に血液を運ぶ冠動脈および大動脈上部分枝の口を前記植込み型管腔内プロテーゼ（１）で覆うことにより、器官の灌流を改善するように使用されることを特徴とする植込み型管腔内プロテーゼ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植込み型管腔内プロテーゼと、虚血性脳卒中を回避するように血餅移動を防止するためにこうしたデバイスを使用する方法とに関する。より詳細には、本発明は、塞栓物質および血餅が、冠動脈（心臓）、大動脈上部分枝（脳）と同様に内臓枝（腎臓、肝臓等）に入るのを防止するように、弓を含む上行大動脈内に配置されるように設計された、心臓弁機能をさらに有するデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は、上流の血管で発生する病理学的変化によって引き起こされる、脳機能の突然の障害を意味する。脳に血液を供給する動脈が急に閉塞されることにより、虚血性脳卒中が引き起こされる。虚血は、腎臓、肝臓および心臓等、いずれの器官でも発生する可能性がある。
【０００３】
虚血性脳卒中の約２０％が、心原性脳塞栓症（心塞栓症）によって引き起こされ、４４％が、アテローム性動脈硬化症プラークによって引き起こされる。それらは、主に、動脈もしくは心室の壁、または左心臓弁に形成される血栓物質の塞栓によって引き起こされる。これらの血栓は、剥がれて動脈循環に沿って押し流される。一般に、心不整脈または構造異常が存在するとき、心原性脳塞栓症の恐れがある。心原性脳塞栓症による脳卒中の最も一般的な症例は、非リウマチ性心房細動（ＡＦ）、人工弁、リウマチ性心疾患（ＲＨＤ）、虚血性心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、術後状態および突出する大動脈弓アテロームである。
【０００４】
心臓弁膜症は、発展途上国および先進国において罹患率および死亡率の主な原因である。発展途上国では、リウマチ性および感染性の原因がより一般的であるが、先進国の高齢者では変形型弁膜症が主な原因である。症候性疾患が進行した患者の場合、外科的な開心弁置換術または弁修復術は、依然として、優れた短期および長期転帰を伴う標準的な治療である。
【０００５】
しかしながら、典型的に高齢の患者のかなりの割合が、観血的手術に対する最適な適応者とみなされない。たとえば、欧州および米国での調査において、症候性大動脈弁狭窄症の患者の約３０％が、高齢であり共存症の割合が高いため、手術適応者とみなされない。これらの患者は、医療管理によって転帰不良であるため、経カテーテル大動脈弁植込み術（ＴＡＶＩ）等、弁修復／植込みに対するより侵襲性の低い経カテーテル手法が、これらの高リスクな患者のサブグループに対して見込みがあるように見える。
【０００６】
しかしながら、脳卒中は、ＴＡＶＩの後に厄介な有害イベントが残る。それは、外科的大動脈弁置換術（ＳＡＶＲ）を受けた患者の間よりＴＡＶＩを受ける患者の間でより頻繁であり、生存者の減少に関連する。脳血管事故は、大部分、処置中または処置直後に発生し、プロテーゼを繰返し植え込もうと試みることでより頻繁になる。ＴＡＶＩにより、実質的な量の脳微小塞栓が引き起こされ、重要なことには、多数の微小塞栓は、処置後の脳損傷の重症度と相関する可能性がある。大部分の塞栓イベントおよび脳卒中は、ＴＡＶＩのさまざまな段階の間に狭窄弁からはがれたアテローム性動脈硬化物質および他の残がいの塞栓によって引き起こされる。
【０００７】
抗凝固薬は、脳卒中をもたらす可能性がある危険な血餅を血液が形成するのを防止するために一般に使用される薬剤クラスである。抗凝固薬は、ＴＡＶＩを受けるかまたは心房細動（ＡＦ）のある患者等、すでに脳卒中のリスクが高い患者に使用されることが多い。
【０００８】
ワルファリンは、ビタミンＫ拮抗薬（ＶＫＡ）と呼ばれる薬剤クラスに属し、それは、血液凝固に関与するビタミンＫの正常な作用を妨げることを意味する。ワルファリンは、臨床使用される主要な抗凝固薬であり、ＡＦ関連脳卒中を６４％低減させるが、この低減は、出血性合併症という固有のリスクを伴い、その中でも特に重篤なのは脳出血である。したがって、ＡＦ患者の最大４０％が、抗凝固療法に対して相対的禁忌または絶対的禁忌を有する。ＶＫＡは、治療域が狭く、国際標準比（ＩＮＲ）の頻繁な実験室モニタリングと、患者を目標ＩＮＲで維持するための後続する用量調整とを必要とする。
【０００９】
ワルファリンの薬剤動態学的プロファイルが複雑であり、薬剤、薬草、アルコールおよび食物との相互作用により、治療量未満（不適切な脳卒中予防に至る）または最大投与量を超える（出血性イベントに至る）薬剤レベルがもたらされる可能性があることからもまた、定期的なモニタリングが必要となる。ワルファリンによる出血性合併症の４４％は、最大投与量を超えるＩＮＲに関連し、血栓塞栓症イベントの４８％が通常治療量未満のレベルで発生することが明らかとなった（Ｏａｋｅ  Ｎ，Ｆｅｒｇｕｓｓｏｎ  ＤＡ，Ｆｏｒｓｔｅｒ  ＡＪ，ｖａｎ  Ｗａｌｒａｖｅｎ  Ｃ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：  ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．  ＣＭＡＪ．  ２００７；１７６（１１）：１５８９−９４）。ＶＫＡによる脳卒中予防に対するエビデンスベースの推奨に関わらず、それらは、適格ＡＦ患者において十分に処方されないままである。ＡＦ患者のおよそ５５％が、適切な脳卒中予防を受けておらず、その結果、脳卒中の発病率が増加した。さらに、ワルファリンで実際に治療を受ける患者では、治療時間の半分までが治療域外である。これは、脳卒中のリスクを低減させるワルファリンの最大の可能性が、決して十分に実現されずかつ達成されていないことを意味する。しかしながら、ワルファリンは、出血性イベントの場合に解毒剤を有するため、依然として使用しなければならない。
【００１０】
新規経口凝固薬（ＮＯＡ）が承認されており、または開発中であり、いくつかは、臨床研究の進行段階にある。ＮＯＡは、特に、１つの凝固因子の直接かつ不可逆的阻害によって作用する。ＮＯＡには２つのクラス、すなわち、酵素トロンビンを阻害する「直接トロンビン（ＩＩａ）阻害剤」と、凝固の伝播の中核をなす「直接第Ｘａ因子阻害剤」とがある。ＮＯＡには、ＶＫＡに対して、一定の投与を可能にする予測可能な抗凝固効果、作用の迅速な発現および消失、ならびに薬剤および食物のわずかな相互作用を含む、潜在的な利点がある。さらに、それらは、ＶＫＡと比較してはるかに広い治療指数を有し、日常的な実験室モニタリングが不要である。しかしながら、何らかの出血が発生した場合、ＮＯＡには特効のある解毒剤がない。
【００１１】
塞栓物質が脳に向かう動脈を進むのを防止するために、いくつかの永久的なフィルタデバイスが報告されているが、これらは完全に成功はしていない。たとえば、米国特許第６６７３０８９号明細書および同第６７４０１１２号明細書は、総頚動脈（ＣＣＡ）から外頸動脈（ＥＣＡ）への二分岐ゾーンに位置決めされるように設計された「自己拡張型単層ワイヤ編組メッシュ」を開示している。理論的には、この編組メッシュは、塞栓を（血液を顔に送り込む）ＥＣＡに逸脱させて血液が内頸動脈（ＩＣＡ）を通って脳に運ばれないようにすると考えられる。外頸動脈（ＥＣＡ）内への塞栓の経路変更の有効性は、Ｃａｒｄｉｏｖａｓ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｌ（２０１２）３５：４０６−４１２，“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｅｍｂｏｌｉｃ  ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ”において、Ｓｉｅｖｅｒｔらによって、３人の患者で６ヶ月から１４ヶ月の追跡の間に臨床的に評価され、ＩＣＡ口の前でフィルタ閉塞のリスクが高いことが観察されている。
【００１２】
米国特許出願公開第２００３／０１００９４０号明細書は、上流源に由来する塞栓をろ過し、それらが脳に血液を運ぶ大動脈弓の側枝に入らないようにするステント状プロテクタデバイスを開示している。前記ろ過デバイスは、５０μｍ〜１００μｍの直径を有する１００本〜１６０本のフィラメントから作製された編組構造の形態の単層メッシュ状チューブからなり、メッシュ開口幅は４００μｍ〜１０００μｍである。米国特許第５０６１２７５号明細書は、編組自己拡張型単層ステントには、体内管腔内で展開されたときに妥当なフープ力を得るためにワイヤの数およびワイヤの直径に限界があることを開示している。すなわち、プロテーゼの直径が大きいほど、この限界が重大になる。たとえば、プロテーゼの直径が３０ｍｍである場合、ワイヤの直径は２２０μｍ〜３００μｍでなければならず、ワイヤの数は３６本〜６４本でなければならず、そうでなければ、プロテーゼの壁は、対応する血管の壁に対して十分なフープ力をかけることができない。大動脈領域に適合するために十分に大きいデバイス直径（たとえば、２５ｍｍから４５ｍｍ）および同時に微細なメッシュ開口を有する編組単層ステントを得るために、このステントは、（ｉ）小さい直径を有する多数のワイヤ、または（ｉｉ）編組ワイヤの間で１５０度を超える角度を形成する長尺のワイヤの何れかから構成されるべきである。しかしながら、こうしたパラメータ（ｉ）および（ｉｉ）により、米国特許第５０６１２７５号明細書において考察されているように、大動脈弓に植え込むために必要な適切なフープ力を提供するステントを編み組むことができない。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の第１目的は、欠陥のある心臓弁の置換のための容易な方法を開発することである。
【００１４】
別の目的は、上行大動脈内でまたは大動脈弁において、体内血管を通して、特に冠動脈を介してかつ大動脈上部分枝を介して心臓の方向において、左心室内に形成された血餅および塞栓物質の拡散を制限しかつ／または防止する、植込み型管腔内プロテーゼを提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、心臓弁に対する堅固な支持を確実にしかつ植込み後の弁を安定化する心臓弁機能を有する植込み型管腔内プロテーゼを提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、脳に酸素を送り込む血管等、すべての架橋血管に血液を供給する分枝の前の大動脈弓等の湾曲血管内で展開されるのに好適であり、大動脈弓分枝内に流れ込んだ可能性のある塞栓物質を下行大動脈内に有効に偏向させ、それにより、頭蓋外塞栓が脳内の頭蓋内小動脈を閉塞しないようにするのにさらに好適である、植込み型管腔内プロテーゼを提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、大動脈弓内の塞栓物質の通路を選択的に閉塞して塞栓物質を大動脈弓分枝から逸脱させることにより、塞栓性疾患に罹患していることが既知である患者を治療する方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、湾曲管腔内で展開されたときに、拡張状態のものと実質的に同じ最大メッシュ開口サイズを提供することができ、したがって、十分な塞栓経路変更の有効性を得るように、湾曲部の外側で適切な表面被覆率およびメッシュ開口サイズを維持しながら、大動脈弓内に位置決めされるのに好適である、植込み型ろ過医療デバイスを提供することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、植込み型医療デバイスと、デバイスを通して層状にすることにより、脳、腎臓、肝臓および心臓等の器官の灌流を改善し、前記器官に至る分枝の入口が植込み型医療デバイスで覆われる、方法とを提供することである。
【００２０】
本発明の主題は、独立請求項において定義される。好ましい実施形態は、従属請求項において定義される。
【００２１】
本発明の主題は、大動脈弁輪から大動脈への展開に好適な植込み型管腔内プロテーゼである。本プロテーゼは、送達形態における半径方向圧縮状態から半径方向拡張状態まで拡張することができる自己拡張型編組枠組を備える。自己拡張型編組枠組は、所与の直径（φ２５）を有する編組ワイヤから形成され、心臓に向かって延在するように構成された基端部と、心臓から離れる方に向かって延在するように構成された先端部とを有する。自己拡張型編組枠組は、軸に沿って延在する。自己拡張型編組枠組は、自己拡張型編組枠組の先端部における主管状体と、自己拡張型編組枠組の基端部における首部と、主管状体の前記基端部と首部の先端部との間に延在する遷移部分とを備える。主管状体および首部は、それぞれ、円形断面および一定の直径を有する円筒状形態の内腔を備える。首部の直径は主管状体の直径より小さい。主管状体、首部および遷移部分は、いかなる不透過性カバー層もない一体化構造からなり、厚さ（Ｔ２０）を有する壁を形成する。プロテーゼは、首部の内腔内に配置された、不透過性材料を含む半径方向折畳み可能弁本体をさらに備える。完全拡張状態で、主管状体および遷移部分の全長は、少なくとも５０ｍｍ、好ましくは少なくとも１００ｍｍ、より好ましくは１５０ｍｍ、さらにより好ましくは２００ｍｍである。生体適合性材料は、好ましくは、チタン、ニチノールおよびＮｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ等のニッケル−チタン合金、任意のタイプのステンレス鋼、またはＰｈｙｎｏｘ（登録商標）等のコバルト−クロム−ニッケル合金からなる群から選択された金属基材である。
【００２２】
自己拡張型編組枠組は、生体適合性材料から作製されたワイヤの複数の層を備え、各層はメッシュを形成し、メッシュは、所与の層の複数のワイヤによって格子を形成する。自己拡張型編組枠組の壁に対して垂直に見ると、格子は、多角形開口ユニットを画定する。多角形開口ユニットの内接円の平均直径は、好ましくは、完全拡張状態で、少なくとも５０μｍかつ最大で２００μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍかつ最大で１５０μｍである。
【００２３】
ワイヤの直径（φ２５）に対する自己拡張型編組枠組の壁の厚さ（Ｔ２０）の比（Ｔ２０／φ２５）は、２．０より大きく、好ましくは少なくとも３．５、より好ましくは少なくとも５．５、さらにより好ましくは少なくとも６．５、さらにより好ましくは少なくとも７．５である。メッシュは、好ましくは、かみ合って（ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｅｄ）、所与の層の複数のワイヤによって格子を形成し、ワイヤは、枠組の隣接する層のメッシュが実質的にずれているように、隣接する層のうちの少なくとも１つのメッシュに一体化されている。
【００２４】
有利には、自己拡張型編組枠組は、少なくとも１５０本、より好ましくは少なくとも１８０本、さらにより好ましくは少なくとも２５０本、さらにより好ましくは少なくとも３００本のワイヤからなる。ワイヤの直径は、好ましくは少なくとも３０μｍかつ最大で１８０μｍ、より好ましくは少なくとも５０μｍかつ最大で１５０μｍ、さらにより好ましくは少なくとも７５μｍかつ最大で１００μｍである。
【００２５】
完全拡張状態で、前記自己拡張型編組枠組の表面被覆率（ＳＣＲ）は、好ましくは少なくとも３５％、より好ましくは少なくとも４５％、さらにより好ましくは少なくとも５５％、さらにより好ましくは少なくとも６５％、かつ９０％未満である。
【００２６】
植込み型管腔内プロテーゼが、０．５〜０．９のＨ／Ｗ比を有する湾曲管腔内で展開されるとき、多角形開口ユニットの内接円（ＩＣ）の平均直径（φ２７）は、好ましくは少なくとも５０μｍかつ最大で２５０μｍであり、長さ関連圧縮率（ＬＣＲ）は１５％〜４０％であり、編組枠組の表面被覆率（ＳＣＲ）は、外側湾曲部の側において３５％を超える。
【００２７】
好ましい実施形態によれば、遷移部分は、球状の形状を形成するように、直径が主管状体の直径より大きい断面を有する。
【００２８】
別の好ましい実施形態によれば、自己拡張型編組枠組は、編組枠組の基端部と首部との間に封止部分をさらに備え、封止部分の直径は、編組枠組の基端部に向かって増大する。自己拡張型編組枠組は、好ましくは、自己拡張型編組枠組の先端部と主管状体との間に拡大部分をさらに備え、拡大部分の直径は、自己拡張型編組枠組の先端部に向かって増大する。
【００２９】
別の好ましい実施形態によれば、前記ワイヤの表面は、ホスホネート、好ましくはｇｅｍ−ビスホスホネートによって覆われる。前記ｇｅｍ−ビスホスホネートの少なくとも１つのホスホネート部分は、ワイヤの外面に共有結合で直接結合される。ビスホスホネートは、単層としてかつ最外層としてワイヤの外面の少なくとも５０％を覆い、単層としてかつ最外層としてワイヤの外面の少なくとも５０％を覆う。有利には、前記ｇｅｍ−ビスホスホネートは、エチドロン酸、アレンドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、またはそれらの誘導体からなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態として、前記ワイヤの表面は、線状鎖として３個から１６個の炭素原子を含む炭化水素鎖を含有するホスホネートでコーティングされる。ホスホネートのリン原子は、炭化水素鎖のα位に結合する。前記炭化水素鎖は、その末端位が、カルボン酸基、ホスホン酸基またはヒドロキシル基によってさらに官能基化される。ホスホネートは、ワイヤの外面に共有結合で直接結合され、単層としてかつ最外層としてワイヤの外面の少なくとも５０％を覆う。
【００３１】
本発明の別の主題は、心臓および脳に血液を運ぶ冠動脈および大動脈上部分枝の口を前記植込み型管腔内プロテーゼで覆うことにより、人工弁植込み中および植込み後における患者に対する塞栓性脳卒中を防止するように使用される、上述した植込み型管腔内プロテーゼに関する。
【００３２】
本発明のさらに別の主題は、心臓および脳に血液を運ぶ冠動脈および大動脈上部分枝の口を覆いながら、大動脈内に前記植込み型管腔内プロテーゼを配置することにより、器官の灌流を改善するように使用される、上述した植込み型管腔内プロテーゼに関する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本発明の他の詳細および利点について、添付図面を参照して、以下に展開する。
【００３４】
【図１】図１は、心臓の心室内にかつ上行大動脈、弓および下行大動脈内に配置された、本発明によるデバイスの側面図である。
【図２ａ】図２ａは、完全拡張状態にある図１のデバイスの側面図である。
【図２ｂ】図２ｂは、心臓弁が閉鎖している、図２ａのデバイスの断面図である。
【図２ｃ】図２ｃは、心臓弁が開放している、図２ａのデバイスの断面図である。
【図３】図３は、完全拡張状態にある本発明のデバイスの別の実施形態の側面図である。
【図４ａ】図４ａは、弁本体を形成する組織の斜視図である。
【図４ｂ】図４ｂは、弁本体を形成する組織の斜視図である。
【図５】図５は、完全拡張状態にある本発明のデバイスの他の実施形態の側面図である。
【図６】図６は、完全拡張状態にある本発明のデバイスの他の実施形態の側面図である。
【図７】図７は、本発明のデバイスの別の実施形態の細部の切取図である。
【図８】図８は、心臓の心室内にかつ上行大動脈内に配置された本発明のデバイスの別の実施形態の切取図である。
【図９】図９は、完全拡張状態にある本発明のデバイスの別の実施形態の側面図である。
【図１０】図１０は、心臓の心室内にかつ上行大動脈内に配置された図９の実施形態のインサイチュの切取図である。
【図１１】図１１は、湾曲管腔内で展開された管状体の側面図である。
【図１２】図１２は、直線状の完全拡張状態にある本発明のデバイスの斜視図である。
【図１２ａ】図１２ａは、図１２の細部の拡大図である。
【図１３】図１３は、湾曲管腔内で展開状態にある本発明のデバイスの斜視図である。
【図１３ｂ】図１３ｂは、図１３の細部の拡大図である。
【図１４】図１４は、大動脈弓の幅および高さをいかに測定するかを示す大動脈の概略断面図である。
【図１５】図１５は、本発明による１つの（または別の）管腔内プロテーゼの一部の概略拡大図である。
【図１６】図１６は、拡張状態にある管腔内プロテーゼの側面図である。
【図１６ａ】図１６ａは、図１６に示す管腔内プロテーゼの一部の概略拡大図である。
【図１７ａ】図１７ａは、第１層を有する管腔内プロテーゼの一部の概略立面図であり、それぞれ、冠動脈の入口または大動脈分枝の入口の前で管腔内プロテーゼの壁を通り抜けようとしている塞栓物質をいかに遮断するかを示す。
【図１７ｂ】図１７ｂは、第１層および第２層を有する管腔内プロテーゼの一部の概略立面図であり、それぞれ、冠動脈の入口または大動脈分枝の入口の前で管腔内プロテーゼの壁を通り抜けようとしている塞栓物質をいかに遮断するかを示す。
【図１７ｃ】図１７ｃは、第１層、第２層および第３層を有する管腔内プロテーゼの一部の概略立面図であり、それぞれ、冠動脈の入口または大動脈分枝の入口の前で管腔内プロテーゼの壁を通り抜けようとしている塞栓物質をいかに遮断するかを示す。
【図１８ａ】図１８ａは、図１７ａに示す管腔内プロテーゼの一部の概略斜視図である。
【図１８ｂ】図１８ｂは、図１７ｂに示す管腔内プロテーゼの一部の概略斜視図である。
【図１８ｃ】図１８ｃは、図１７ｃに示す管腔内プロテーゼの一部の概略斜視図である。
【図１９ａ】図１９ａは、完全拡張状態にある従来の単層編組フィルタデバイスと、フィルタデバイスの一部の拡大図とを示す。
【図１９ｂ】図１９ｂは、湾曲管腔内で展開された従来の単層編組フィルタデバイスと、湾曲部の外側におけるフィルタデバイスの一部の拡大図とを示す。
【図２０】図２０は、大動脈分枝の口における大動脈弓の部分概略拡大断面図であり、本発明による展開された管腔内プロテーゼを示す。
【図２１ａ】図２１ａは、図２０に示す概略拡大図であり、大動脈口の前に一時的に位置する塞栓物質が心周期中にいかに洗い流されるかを示す。
【図２１ｂ】図２１ｂは、図２０に示す概略拡大図であり、大動脈口の前に一時的に位置する塞栓物質が心周期中にいかに洗い流されるかを示す。
【図２２】図２２は、（ｘ）本発明による管腔内プロテーゼが展開される湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）湾曲部の外側における管腔内プロテーゼのメッシュ開口の内接円の平均直径との関係を表すグラフである。
【図２３】図２３は、（ｘ）本発明による管腔内プロテーゼが展開される湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）湾曲部の外側におけるメッシュ開口の内接円の平均直径と、（ｚ）長さ関連圧縮比との関係を表すグラフである。
【図２４】図２４は、（ｘ）本発明による管腔内プロテーゼが展開される湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）湾曲部の外側における管腔内プロテーゼのメッシュ開口の内接円の平均直径との関係を表すグラフである。
【図２５】図２５は、（ｘ）本発明による管腔内プロテーゼが展開される湾曲管腔のＨ／Ｗ比と、（ｙ）湾曲部の外側におけるメッシュ開口の内接円の平均直径と、（ｚ）長さ関連圧縮比との関係を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書で用いる「植込み型」という用語は、医療デバイスを体内血管内の位置において位置決めすることができることを指す。植込み型医療デバイスは、医学的介入中に体内血管内に一時的に（たとえば、数秒間、数分間、数時間）配置されるように、または体内血管内に永久的に残るように構成することができる。
【００３６】
「管腔内」または「経管腔」プロテーゼという用語は、プロテーゼを体内血管の管腔内でかつそれを通して、離れた位置から体内血管内の標的部位まで前進させる処置により、湾曲体内血管または直線状体内血管に配置されるように適合されたデバイスを指す。血管処置では、医療デバイスは、典型的には、蛍光透視誘導の下で、ワイヤガイド上でカテーテルを用いて「血管内に」導入することができる。カテーテルおよびワイヤガイドは、血管系において従来のアクセス部位を通して導入することができる。
【００３７】
「カテーテル」という用語は、標的部位にアクセスするために血管内に挿入されるチューブを指す。本明細書では、「カテーテル」は、カテーテル自体、またはカテーテルとその付属品（針、ガイドワイヤ、イントロデューサシース、および当業者に既知である他の一般に好適な医療デバイスを意味する）の何れかを示す。
【００３８】
「防止する」という用語は、塞栓物質が、分枝血管等の指定された血管に入るのを阻止または阻害することを含む。
【００３９】
混乱を避けるために、以下の説明では、「開口」、「細孔」および「窓」という用語は、それらの通常の意味を有するとともに、医療デバイスの一方の面または表面からその他方の面または表面までの開放したチャネルまたは通路もまた指す。同様に、「入口」、「接合部」および「口（ｍｏｕｔｈ、ｏｒｉｆｉｃｅ）」という用語は、少なくとも１つの分枝血管が主要血管をそらす血管系の領域を指す。
【００４０】
「内皮化」という用語は、デバイスの上での内皮細胞の内部成長をもたらす細胞プロセスを指す。
【００４１】
「永久的な」という用語は、血管内に配置することができ、かつ、長期間（たとえば、数カ月間、数年間）、場合によっては患者の寿命の残りにわたり、血管内に留まる、医療デバイスを意味する。
【００４２】
「塞栓」、「塞栓物質」および「濾過物（ｆｉｌｔｒａｔｅ）」という用語は、血流によって沈積部位まで運ばれた血餅または他の生物学的物質を指す。閉塞する物質は、血餅（すなわち、血栓）であることが最も多いが、脂肪球（アテローム硬化症による）、組織片または細菌の凝集塊である場合もある。
【００４３】
管腔内プロテーゼ１は、送達システム内に配置されたとき、比較的小さくかつ比較的均一な寸法を有する圧縮形状をとり（すなわち「圧縮状態にある」）、図１、図８および図１０に示すように、体内管腔等の送達位置内では直径が半径方向に拡張した展開形状を自発的にとる（すなわち、「展開状態にある」）ように構成されている。本明細書で用いる「拡張形状」または「拡張状態」という用語は、たとえば図２ａ〜図２ｃ、図３、図５、図６および図９に示すようにいかなる外部圧縮力もなく（すなわち、非拘束状態で）拡張することができるとき、自己スプリングバック物体（たとえば、編組枠組２０）の自己拡張特性からもたらされる形状または状態を指す。これらの定義のほかに、「公称直径」という用語は、標的血管内に配置されたときのステントフィルタの直径を示す。一般に、体内管腔内部に永久的に配置されるように設計された自己拡張型デバイスの公称直径（φｎｏｒ）は、外部圧縮力なしに展開されるときの前記デバイスの外径（φｅｘｐ）より１０％から２５％小さい。大動脈３９の直径（φ３９）は一般に２０ｍｍ〜４０ｍｍであるため、したがって、自己拡張型編組枠組２０の主管状体３は、拡張状態で２２ｍｍ〜５０ｍｍの直径（φ３＿ｅｘｐ）を有するように設計されかつ／または製造される。そして、プロテーゼの直径の変動はその長さに影響を与える。したがって、図１２および図１３に示すように、展開状態にある本発明の主管状体３の長さ（Ｌ３＿ｄｅｐ）は、拡張状態にあるその長さ（Ｌ３＿ｅｘｐ）より長い。主管状体３の長さ関連圧縮比（ＬＣＲ）は、以下の関係によって定義することができる。
ＬＣＲ＝（Ｌ３＿ｄｅｐ−Ｌ３＿ｅｘｐ）／Ｌ３＿ｅｘｐ
【００４４】
図１は、動脈３９内で、特に大動脈弁輪４３から上行大動脈および弓まで展開された、冠動脈４４および大動脈上部分枝３７を覆う、本発明による植込み型管腔内プロテーゼ１を表す。
【００４５】
本発明による植込み型管腔内プロテーゼ１は、図２ａ〜図２ｃに示すように、送達形態における半径方向圧縮状態から半径方向拡張状態まで拡張することができる自己拡張型編組枠組２０と、不透過性材料から作製された半径方向折畳み可能弁本体１０とを備える。
【００４６】
編組枠組２０は、心臓に向かって延在するように構成された基端部６と、心臓から離れる方に向かって延在するように構成された先端部７とを有する。編組枠組２０は、編組枠組の先端部における、円形断面と一定の直径とを有する円筒形状での内腔を備える主管状体３と、編組枠組２０の基端部における、円形断面と前記主管状体３の一定の直径より小さい一定の直径とを有する円筒形状の内腔を備えた首部５と、主管状体３の基端部と首部５の先端部との間に延在する遷移部分４とを備える。前記主管状体３、前記首部５および前記遷移部分４は、多層組紐から作製されかついかなる不透過性カバー層もない、一体化された連続構造からなる。半径方向折畳み可能な弁本体１０は、首部５の内腔内に配置される。完全拡張状態では、主管状体３および遷移部分４の全長は少なくとも５０ｍｍであり、それにより、編組枠組２０の壁は、図８に示すように、左心室内で生成されたあり得る塞栓物質が、大動脈洞４５に分枝する冠動脈に入らないように、大動脈洞４５を覆う。大動脈洞４５は、大動脈弁４６のすぐ上に見出される上行大動脈の解剖学的拡張である。
【００４７】
主管状体３および遷移部分４の全長は、好ましくは、自己拡張型編組枠組２０による大動脈洞４５の封止を確実にするために、完全拡張状態で少なくとも１００ｍｍである。全長は、より好ましくは少なくとも１５０ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも２００ｍｍ（図１に示すように、依然として完全拡張状態にある）であり、それにより、編組枠組は、左心室内だけでなく大動脈弁および上行大動脈の周囲で大動脈洞内に形成された塞栓物質を逸脱させるために、大動脈上部分枝をさらに覆うことができる。
【００４８】
好ましい実施形態として、自己拡張型編組枠組２０は、図３に示すように、編組枠組２０の先端部７と主管状体３との間に拡大部分２をさらに備える。拡大部分２の直径は、編組枠組２０の先端部７に向かって増大する。拡大部分２によって、植込み後のデバイスの移動およびエンドリークのリスクも低減する。
【００４９】
図４ａおよび図４ｂは、本発明の半径方向折畳み可能な弁本体１０をより詳細に示す。この弁本体は、スカート１２と、不透過性材料から作製される弁尖１１とを備える。前記スカート１２および弁尖１１は、好ましくは、ブタ心膜組織等、１枚の動物心膜組織から、または別の好適な合成もしくはポリマー材料から切り出される。心膜組織は、組織弁材料を形成し取り扱う技術分野において本質的に既知である組織処理技法に従って、処理することができる。弁尖１１は、自由縁１３および弁尖本体１４を有する。自由縁１３は、完成した弁本体１０の接合縁１３を形成する。弁尖本体１４は、スカート１２に連結される。スカート１２は、好ましくは、弁尖１１と同じ材料から構成され、凹状部分１５、補強領域１７および基端部分１８を備える。各凹状部分１５は、縫合または接着によってそれぞれの弁尖１１の弁尖本体１４に連結される。弁本体１０は、編組枠組２０の軸に対して平行な軸を有する切頭円錐形状であり、好ましくは、たとえば、軸に沿って凹状部分１５の間でスカート１２の壁に取り付けられる、オーバラップした弁本体材料、金属ワイヤおよびプラスチックバー等、補強手段を備える。これにより、心周期中に弁本体１０が裏返しになることおよび／または編組枠組内に配置された弁本体の移動が防止される。スカート１２の基板部分１８は、好ましくは、縫合および接着等の取付手段により、編組枠組２０の基端部６の内壁に取り付けられる。
【００５０】
図５および図６に示す別の実施形態によれば、自己拡張型編組枠組２０は、編組枠組２０の基端部６と首部５との間に封止部分８をさらに備える。封止部分８の直径は、編組枠組の基端部６に向かって増大する。封止部分８により、植込み後に弁部位からデバイスが移動するリスクも低減する。
【００５１】
大動脈弁輪４３の封止を確実にし、かつ血流の逆流を防止するために、不透過性の生体適合性スリーブ９を用いて、スカート１２の基端部１８および６と編組枠組２０とをともに合わせて締め付け、図７に示すように縫合および接着等の取付手段により取り付けることができる。これにより、体内で展開されたときに、基端部６のワイヤ縁が大動脈弁輪４３の組織を傷つけるリスクも低減する。好ましくは、不透過性の生体適合性シート９は、編組枠組のその送達状態と展開状態との間の長さおよび直径の変化に適応するように弾性がある。
【００５２】
図９は、本発明の別の実施形態を示し、ここでは、遷移部分４は、球状の形状を形成するように、直径が主管状体３の直径より大きい断面を有する。この球状構成により、植込み型管腔内デバイス１は、大動脈洞４５に十分に適合する。その結果、大動脈洞４５内に位置する冠動脈４４の口は、編組枠組２０の多層壁によって十分に覆われ、それにより、図１０に示すように、本来の心臓弁４６にまたは大動脈洞４５に形成された塞栓物質が、冠動脈４４に入りそれを閉塞させることが防止される。
【００５３】
図１１に示すように、管状体２が湾曲管腔３０内で展開されると、その長さ（Ｌ３＿ｄｅｐ）は、図１３に示すように湾曲部の中点３１に沿って測定される。
【００５４】
大動脈弓３９の湾曲部は、Ｊ．Ｔｈｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２００６；１３２：１１０５−１１１１においてＯｕらによって記載されているように、一般に、湾曲部の幅（Ｗ３９）および高さ（Ｈ３９）を測定することによって画定される。図１４に示すように、幅（Ｗ３９）は、右肺動脈（ＲＰＡ）を通り抜ける軸方向平面に近接する上行大動脈および下行大動脈３９の中点３１間の最大水平距離として測定され、大動脈弓の高さ（Ｈ３９）は、（Ｗ３９）と大動脈弓３９の最高中点３１との間で測定される最大垂直距離である。比Ｈ３９／Ｗ３９は一般に０．５から０．９の範囲内である。たとえば、値が０．９である場合（最悪のシナリオ）、大動脈弓は、図１１に示すように極めて尖った形状である。これにより、フープ力が不十分である、上述した「従来の」フィルタのキンクがもたらされる可能性がある。さらに、（健常大動脈で通常観察される）約０．６のＨ／Ｗ比を有する湾曲部内で展開されるものと比較して大きい、直線状形態の間のメッシュ開口の差が認められる。本発明の利点の１つは、図１２ａと図１３ａとの比較から明らかであるように、層の組合せにより、この極めて尖った湾曲部によってメッシュ窓が損なわれないということである。
【００５５】
図１５に示すように、編組枠組２０は、生体適合性材料から作製されたワイヤ２５の複数の層２２、２３、２４を備える。ワイヤは、好ましくは、少なくとも３０μｍ、好ましくは少なくとも５０μｍおよび最大で１８０μｍ、より好ましくは少なくとも７５μｍおよび最大で１５０μｍ、さらにより好ましくは最大で１００μｍの直径（φ２５）を有する。編組枠組２０の各層はメッシュを形成する。壁に対して垂直に見た場合、編組枠組２０のメッシュは、複数のレベルのワイヤ２５で格子を形成する。好ましくは、メッシュは、互いにかみ合ってかみ合い多層構造を形成する。「かみ合い多層」という用語は、編組時にプライが別個になっていない複数の層２２、２３、２４を含む枠組を指し、たとえば、第１層２２のプライ２２ａの所与の数のワイヤが、第２層２３および／または他の層２４のプライ２３ａとかみ合う。前記かみ合い多層は、たとえば、欧州特許第１２４８３７２号明細書に記載されている編組機によって形成することができる。管腔内プロテーゼ１の編組枠組２０は、少なくとも１５０本のワイヤ２５、より好ましくは１８０本、さらにより好ましくは少なくとも２５０本、さらにより好ましくは少なくとも３００本および好ましくは最大で６００本のワイヤから作製される。
【００５６】
格子は、辺（すなわちワイヤセグメント）によって画定される多角形の形状を有する開口ユニット２６を画定する。多角形の形状は、好ましくは四角形、より好ましくは平行四辺形である。「平行四辺形」とは、平行な辺の２つの対を有する単純な四辺形を意味し、平行四辺形の対辺は長さが等しく、平行四辺形の対角は大きさが同じであり、かつ対角線は互いを二等分する。平行四辺形は、正方形、長方形および菱形を含む。本明細書で用いる「内接円」２７とは、図１２ａ、図１３ａおよび図１５に示すように、多角形開口ユニット２６内部でかつ最大数のその辺（すなわち、ワイヤセグメント２５）に接して描くことができる最大の円を指す。
【００５７】
内接円２７のサイズは、塞栓物質３５、特に、大動脈上部分枝内に流入した可能性がある微小塞栓を、下行大動脈に偏向させる有効性を直接反映する。「微小塞栓」とは、顕微鏡的サイズの塞栓、たとえば、小さい血餅または細菌の小さい凝集塊を指す。微小塞栓は、気体または固体の塞栓物質である。気体の微小塞栓は、人工心臓弁によって生成される、機械的に誘導されたキャビテーションから発生する可能性がある。それらは、４μｍのおよその直径を有し、通常は脳に有害作用をもたらさらない。対照的に、固体の微小塞栓は、気体の微小塞栓よりはるかに大きく、１００μｍのおよその直径を有する。毛細血管のサイズ（直径７μｍ〜１０μｍ）と比較して固体の微小塞栓のサイズの方が大きいことにより、微小循環の遮断がもたらされる可能性がある。Ｃｈａｒａｌａｍｂｏｕｓらにより発表されたＪ．Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ，２００９；１６；１６１−１６７，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｍｂｏｌｉｘａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：Ａｎ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ２  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅｓ”では、気体の塞栓または直径が２００μｍ未満の小さな塞栓は、臨床的に認められない脳虚血を引き起こすにすぎない。
【００５８】
したがって、２００μｍを超える塞栓物質を経路変更するために、多角形開口２６の内接円２７（ＩＣ）の平均直径（φ２７）は、大動脈弓の幾何学的形状に適合する湾曲した展開形態で好ましくは最大２００μｍ、好ましくは最大１５０μｍである。同時に、開口は、血液成分がプロテーゼ１の壁を通り抜けて適切な灌流を維持するのに十分大きくあるべきであるため、平均ＩＣは、少なくとも５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍであるべきである。多角形開口２６の内接円２７（ＩＣ）の平均直径（φ２７）とは、内接円２７の直径をすべて足し合わせてその総和を開口２６の総数で割ることにより見いだされる値を意味する。
【００５９】
本発明の利点の１つは、図１７ａ〜図１７ｃ、図１８ａ〜図１８ｃおよび図２１ｂに示すように、２．０未満のＴ２０／φ２５比を有する従来のフィルタと比較してより高い値の比Ｔ２０／φ２５を有する編組枠組２０によって、塞栓物質３５がその壁を通り抜けるのを効果的に防止することができるということである。編組枠組２０の壁厚さ（Ｔ２０）のワイヤ直径（φ２５）に対する比（Ｔ２０／φ２５）が２．０を超えることから、編組枠組が単層よりも多いメッシュ層を有することが特徴付けられる。比Ｔ２０／φ２５が大きいほど、編組枠組２０はより多くの層を含むことになる。図１６に示すように、各ワイヤが壁内で実質的に平行に位置合せされた複数の層を形成することにより、図１７ａ〜図１７ｃおよび図１８ａ〜図１８ｃに概略的に説明するように、管腔内プロテーゼ１の壁を通り抜けようとする塞栓物質を逸脱させるかまたは遮断する機会が得られ、したがって、本構造は塞栓経路変更の有効性を向上させることができる。
【００６０】
さらに、３．５より高い比Ｔ２０／φ２５を有するかみ合い多層構成は、重要な技術的特性をもたらす。すなわち、０．５〜０．９のＨ／Ｗ比を有する湾曲管腔内で展開される場合、開口ユニットの内接円の平均直径（φ２７）が少なくとも５０μｍおよび最大で２５０μｍであることにより、図１１および図１４において画定するように湾曲部２９の外側であっても、その望ましい開口サイズが維持される。大動脈上部分枝の口が弓の外側に位置するため、ろ過の有効性を向上させるために大動脈弓の幾何学的形状で展開されたとき、外側に最適な開口サイズを設定することが最も重要である。本発明のかみ合い多層構成のワイヤは、隣接する平行なワイヤの間で規則的な間隔を維持するようにシフトし、その結果、平均内接直径（φ２７）は、（図１２ａおよび図１３ａに示すように）湾曲状態においても直線状形態においても略同じままである。対照的に、２．０未満のＴ２０／φ２５を有する従来の単層メッシュ状チューブが湾曲管腔内で展開される場合、湾曲部の外側におけるメッシュ開口は、図１９ａ〜図１９ｄに示すように、直線状形態におけるメッシュ開口よりはるかに広くなる。したがって、本発明の編組枠組２０のＴ２０／φ２５の比は、２．０を超える、好ましくは少なくとも３．５、より好ましくは少なくとも５．５、さらにより好ましくは少なくとも６．５、さらにより好ましくは７．５であるべきである。
【００６１】
上述したように、大動脈は動脈コンプライアンスを呈する。このため、大動脈用の管腔内プロテーゼは、動脈コンプライアンスに対処するのに十分なフープ力を有するべきであり、そうでなければ、デバイス移動およびキンク等の複雑な状況をもたらす可能性がある。デバイス移動は、植込み後のデバイスの望ましくない変位であり、キンクは、湾曲血管内でのステントの配置中に発生する、当業者に周知の現象である。十分なフープ力を得るために、長さ関連圧縮比（ＬＣＲ）は、１５％から４０％、好ましくは３０％から４０％の範囲内であるべきである。図２３および図２５に、本発明によるＨ／Ｗ比および内接円の平均直径（φ２７）に対するＬＣＲの関係を示す。
【００６２】
編組枠組２０の表面被覆率（ＳＣＲ）は、以下の関係によって定義され、
ＳＣＲ＝Ｓｗ／Ｓｔ
式中、「Ｓｗ」は、編組枠組２０を構成するワイヤ２５により覆われる実際の表面積であり、「Ｓｔ」は、編組枠組２０の壁の総表面積である。完全拡張状態では、編組枠組２０のＳＣＲは、好ましくは少なくとも４５％、より好ましくは５０％を超える、さらにより好ましくは少なくとも５５％、さらにより好ましくは少なくとも６５％、かつ最大で９０％である。管腔内プロテーゼ１の公称直径および０．５〜０．９のＨ３０／Ｗ３０比を有するＣ字型湾曲管腔３０内で展開される場合、少なくとも３．５（好ましくは５．５、より好ましくは少なくとも６．５、さらにより好ましくは少なくとも７．５）のＴ１／φ２５の比を有する編組枠組２０は、その外側湾曲部２９に沿ってその直線状形態のものと略同じである表面被覆率（ＳＣＲ）、すなわち少なくとも３５％を提供することができる。それは、本発明の別の利点であり、その結果、塞栓経路変更の有効性が向上する。
【００６３】
本技術分野で既知の濾過デバイスは、目詰まり状態になり、洗浄するかまたはさらには交換する必要があることが多い。永久的に血管内に位置決めされるように設計された管腔内プロテーゼは、医師による定期的な洗浄または血管からのデバイスの除去を回避するために、自己洗浄するかまたは内因性の力もしくは作用により洗浄する固有の能力を有するべきである。
【００６４】
開口２６のサイズすなわち内接円の直径（φ２７）に対して十分な壁厚さ（Ｔ２０）を有する管腔内プロテーゼ１の自己拡張型編組枠組２０は、従来のフィルタデバイスと比較して高い自己洗浄特性を与える。図２０、図２１ａおよび図２１ｂに示すように、大動脈上部分枝３７の口３６の周囲に流れる幾分かの塞栓物質３５は、大動脈上部分枝３７の前で自己拡張型編組枠組２０の内面４２に対して、心周期の心室収縮期および弛緩期の間に血液がその壁を通って流入する結果として、一時的に押し付けられる。編組枠組２６の壁厚さＴ２０が十分であるため、これらの塞栓物質３５は、壁を通過する代わりに内面４２の上に閉じ込められた状態で維持され、次いで、洗い流し排出力の結果として、心房収縮期の間に洗い流されて大動脈血流３８に戻る。「洗い流し排出力」という用語は、本プロテーゼの固有の特性を指す。具体的には、それは、塞栓物質３５に対して、それが接触する流動大動脈血液３８によって加えられる力である。
【００６５】
本発明者によって行われた研究および実験から、意外でありかつ予想外の結論がもたらされた。従来のフィルタのように比Ｔ２０／φ２５が２．０未満である場合、塞栓物質３５は、メッシュ開口を通して洗い流されて動脈分枝に入り込むか、または分枝の口で血流を遮断するまで蓄積される。比Ｔ２０／φ２５が大きいほど、自己拡張型編組枠組２０が呈する洗い流し排出力が大きくなる。したがって、２．０を超える、好ましくは少なくとも３．５、より好ましくは少なくとも５．５、さらにより好ましくは少なくとも６．５の比Ｔ２０／φ２５を有する本管腔内プロテーゼ１により、それによって覆われた分枝の口の閉塞リスクが低減し、その結果、使用時の安全性が向上する。
【００６６】
本発明で使用する生体適合性材料は、好ましくは、ステンレス鋼（たとえば、３１６、３１６Ｌまたは３０４）、形状記憶型または超弾性型を含むニッケル−チタン合金（たとえば、ニチノール、Ｎｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ）、コバルト−クロム合金（たとえば、ｅｌｇｉｌｏｙ）、コバルト−クロム−ニッケル合金（たとえば、ｐｈｙｎｏｘ）、コバルトとニッケルとクロムとモリブデンとの合金（たとえば、ＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ）、コバルト−クロム−バナジウム合金、コバルト−クロム−タングステン合金、マグネシウム合金、チタン合金（たとえば、ＴｉＣ、ＴｉＮ）、タンタル合金（たとえば、ＴａＣ、ＴａＮ）、Ｌ６０５からなる群から選択される金属基材である。前記金属基材は、好ましくは、チタン、ニチノールおよびＮｉｔｉｎｏｌ−ＤＦＴ（登録商標）−Ｐｌａｔｉｎｕｍ等のニッケル−チタン合金、任意のタイプのステンレス鋼、またはＰｈｙｎｏｘ（登録商標）等のコバルト−クロム−ニッケル合金からなる群から選択される。
【００６７】
さらなる意外な効果として、比Ｔ２０／φ２５の増加に従って分枝内の灌流が改善される。「灌流」とは、生理学では、血液を身体の生体組織の毛細血管床に送達する身体のプロセスである。「低灌流」および「過灌流」という用語は、組織の代謝必要量を満たすための組織による流れの必要量に対する灌流レベルの尺度である。本発明の植込み型医療デバイスは、それが覆う大動脈上部分枝内の灌流を増大させるため、大動脈上部分枝が血液を運ぶ器官の機能が改善される。
【００６８】
米国特許出願公開第２００６／００１５１３８号明細書に示すように、血液ろ過手段に対して好ましいコーティングは、血液とデバイスの表面との間の摩擦の程度を低減させ、分枝への血液流入を促進するように、（たとえば、ポリテトラエチルフルオリン（ＰＴＦＥ）、ポリビニルフルオリデン（ＰＶＤＦ）およびポリアリレンのように）高疎水性であるべきであることが知られている。
【００６９】
意外なことに、本発明者は、自身の発明の編組枠組２０を、編組枠組２０に形成されかつ編組ワイヤ２５の表面に共有結合を介して永久的に取り付けられたリン系酸のコーティングと組み合わせることにより、大動脈上部分枝の口の部分で編組枠組２０の適切な透過性を維持しながら、塞栓経路変更の有効性を向上させた、興味深い表面機械的特性が得られたことを発見した。使用されるリン系酸は、式Ｈ２Ｒ１ＰＯ３（式中、Ｒ１は炭素原子がそのα位でリンに直接結合した有機リガンドである）を有する有機ホスホン酸から選択することができる。少なくとも１つのホスホネート部分は、コーティングにおいて金属基材の外面に共有結合で直接結合される。１つの好ましい実施形態では、前記有機リガンドは、３個〜１６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含む。有機リガンドは、コーティングと大動脈内を流れる塞栓物質３５との間の相互作用を増大させるように、その末端炭素（すなわち、α位の反対側の末端）がさらに官能基化される。前記官能基は、ヒドロキシル基、カルボン酸基、アミノ基、チオール基、ホスホン酸基、またはそれらの化学的誘導体でありうる。好ましくは、置換基は、カルボン酸基、ホスホン酸基、またはヒドロキシル基である。前記コーティングは、分枝の口を覆う部分を除き動脈壁を覆う植込み型医療デバイスの内壁上で内皮形成を促進し、かつ大動脈上部分枝の前の部分で編組枠組の適切な透過性を維持しながら、改善された塞栓経路変更の有効性を提供する。好ましくは、有機リガンドに含まれる炭素原子の数は、線状鎖として少なくとも６かつ最大で１６、より好ましくは少なくとも８かつ最大で１２である。前記ホスホン酸は、６−ホスホノヘキサン酸、１１−ホスホノウンデカン酸、１６−ホスホノヘキサデカン酸、１，８−オクタンジホスホン酸、１，１０−デシルジホスホン酸、および（１２−ホスホノドデシル）ホスホン酸からなる群から選択することができる。有機リガンドの炭素原子の１つ−（ＣＨ２）−は、第３級アミノ基−Ｎ（Ｒ２Ｙ）−により置換することができる。第３級アミノ基の置換基はアルキル基−Ｒ２Ｙを有し、その末端炭素はカルボン酸、ホスホン酸、またはそれらの誘導体により官能基化される。第３級アミノ基を含む前記ホスホン酸は、好ましくは、Ｎ−（ホスホノメチル）イミノ二酢酸およびＮ，Ｎ−ビス（ホスホノメチル）グリシン）からなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、ホスホン酸は、５−ヒドロキシ−５，５’−ビス（ホスホノ）ペンタン酸）等の補完するホスホン酸および／またはヒドロキシル基によって、有機リガンドのα位でさらに官能基化することができる。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、コーティングは、Ｐ−Ｃ−Ｐ構造を画定する同じ炭素原子上に位置する２つのＣ−Ｐ結合により特徴付けられるジェミナルビスホスホネートから形成される。ビスホスホネートの少なくとも１つのホスホネート部分は、コーティングにおいて金属基材の外表面に共有結合で直接結合される。ビスホスホネートは、単層としてかつ最外層として金属基材の外面の少なくとも５０％を覆う。好ましくは、Ｒ３は、末端位が−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで置換された−Ｃ１〜１６アルキルを表し、Ｒ４は−ＯＨを表す。好ましくは、前記ｇｅｍ−ビスホスホネートは、エチドロン酸、アレンドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、またはそれらの誘導体である。
【００７１】
展開方法
１つの好ましい方法によれば、本発明の管腔内プロテーゼ１は管腔内プロテーゼ送達装置１００を用いることによって展開される。この装置１００は、装置の先端部を植込み部位に近づけることができるように術者が基端部位から血管系に押し通すように設計され、装置１００の先端部からプロテーゼ１を排出することができる。送達装置１００は、プロテーゼ１自体と、プロテーゼ１００が導入されたプロテーゼ受入領域と、中心内部シャフトと、引込みシースとを備える。好ましくは、装置１００は、シース内で圧縮される自己拡張型保持手段をさらに備え、その先端部はプロテーゼの基端部分を取り囲み、その基端部は、部分的にシースによって覆われていないプロテーゼを引込みシース内に再度入れる機能を装置１００に与えるように、継手によって内部シャフトに永久的に連結される。大動脈内の所望の位置でプロテーゼ１を展開するために、引込みシースの先端部が大動脈弁輪まで運ばれ、引込みシースは、送達装置１００の基端部に向かってプロテーゼ１の上から徐々に引き戻される。シースが保持手段の基端部に隣接すると、プロテーゼ１を展開形状まで部分的に自己拡張することができる。シースを基端側に連続的に引っ込めることにより、保持手段は、シースから解放されて、生体の体温の影響を受ける間かつ／またはそれらの固有の弾性により、展開する。植込みの後のプロテーゼの移動を予防するために、「公称」拡張状態での直径が植込み部位における体内管腔の直径より１０％〜４０％大きいオーバーサイズのプロテーゼ１が一般に選択される。こうしたプロテーゼ１は体内管腔の内壁に十分な半径方向力をかけ、したがって、植え込まれた位置に堅く固定される。展開時、プロテーゼ１の展開された部分により大動脈の壁の上に与えられる半径方向力が、展開状態にある展開された保持手段の把持力より大きくなるため、シースとともに内部シャフトを基端側に引っ込めるときに望ましくない長手方向変位なしに、保持手段は展開位置でプロテーゼを放出することができる。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２−１２ａ】
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【図１３−１３ａ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６−１６ａ】
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【図１７ａ】
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【図１７ｂ】
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【図１７ｃ】
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【図１８ａ】
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【図１８ｂ】
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【図１８ｃ】
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【図１９ａ−ｂ】
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【図２０】
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【図２１ａ】
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【図２１ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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