(57)【要約】  本発明は、２型糖尿病患者における尿中アルブミン排泄の進行の低減における使用のためのリキシセナチドに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病患者における尿中アルブミン排泄の進行の低減における使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
２型糖尿病患者における尿中アルブミン排泄の低減における使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験している、請求項１または２に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
患者は、３０ｍｇ／ｇ以上３００ｍｇ／ｇ未満の尿中アルブミン／クレアチニン比を有するミクロアルブミン尿症に罹っている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
患者は、３００ｍｇ／ｇ以上の尿中アルブミン／クレアチニン比を有するマクロアルブミン尿症に罹っている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
患者は、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する軽度の腎機能障害に罹っている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
患者は、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する中等度の腎機能障害に罹っている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
患者は、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する重度の腎機能障害に罹っている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者における心血管系罹患率または／および心血管系死亡率の低減における使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
３０日または／および６カ月死亡率が低減される、請求項９に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
心血管系罹患率または／および心血管系死亡率の低減は、心血管系事象のリスクの低減を包含する、請求項９または１０に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
心血管系罹患率または／および心血管系死亡率の低減は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象から１年以内の心血管系事象のリスクの低減を包含する、請求項１１に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
心血管系事象は、死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および冠動脈血行再建術による入院を包含する、請求項１１または１２に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
患者は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前の１カ月以内、２カ月以内、３カ月以内、４カ月以内、５カ月以内または６カ月以内に少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前の１カ月以内、２カ月以内、３カ月以内、４カ月以内、５カ月以内または６カ月以内に診断されている、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、自然発生的な急性冠動脈症候群事象である、請求項３〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞を包含する、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞を包含する、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、不安定狭心症を包含する、請求項３〜１８のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
患者は、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および冠動脈血行再建術による入院のリスクを有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および血行再建術による入院のリスクが処置される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
血行再建術は、経皮的冠動脈インターベンションまたは冠状動脈バイパス移植術である、請求項２０または２１に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
ｈｓ−ＣＲＰ、ＢＮＰまたは／およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置によって低減される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
２型糖尿病患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群の前に、心血管系疾患の病歴を有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
心血管系疾患の病歴は、冠動脈性心疾患、脳血管系疾患、末梢動脈疾患、および心不整脈の少なくとも１つを包含する、請求項２４に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
２型糖尿病患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群の前に、心血管系疾患と診断されている、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
心血管系疾患は、冠動脈性心疾患、脳血管系疾患、末梢動脈疾患、および心不整脈の少なくとも１つを包含する、請求項２６に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
患者は、
（ａ）メトホルミンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｂ）インスリンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｃ）グリニドもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
または／ならびに
（ｄ）スルホニル尿素もしくは／およびその医薬的に許容される塩
と組み合わせて、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩を受ける、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
インスリンは、混合型の、速効型の、またはレギュラーのインスリンである、請求項２８に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
処置が必要な患者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２または少なくとも３１ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前に、患者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前に、患者は、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、または少なくとも約９％のＨｂＡ１ｃ値を有する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、２型糖尿病患者において尿中アルブミン排泄の進行を低減させるためのｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）または／およびその医薬的に許容される塩である。
【０００２】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者における心血管系罹患率または／および心血管系死亡率の低減に使用するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩である。
【０００３】
さらに別の態様は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者における心血管系罹患率または／および心血管系死亡率を低減させるための方法であって、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法である。
【背景技術】
【０００４】
血中のグルコースレベルの増加は、数年にわたり初期症状がないが、重大な健康上のリスクを示す。米国での大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）により、慢性的な血中グルコースレベル増加は、糖尿病の合併症を発症させる主要な原因であることが明らかに示されてきた。糖尿病の合併症の例は、微小および大血管の損傷であり、これは、網膜症、腎症または神経障害において出現する可能性があり、失明、腎不全および四肢の損失を引き起こし、心血管系疾患のリスク増加を伴う。
【０００５】
過去２０年で、２型糖尿病の罹患率は、世界で流行的に増加し続けており、２型糖尿病を有する対象の数は、現在の推測１億５０００万人から、２０１０年には２億２０００万人、２０２５年には３億人に上昇することになる。米国の大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）により、慢性的に増加する血中グルコースレベルが、糖尿病の合併症を発症させる主要な原因であることが明確に示され、このような合併症は期待寿命の減少を引き起こす。これは主として心血管系死亡に起因し、この集団において冠動脈性心疾患のリスクは２倍から４倍に増加する。
【０００６】
大規模な対照治験に加えてより小規模な研究および数多くの疫学的研究の結果から、徹底的な血糖制御が、微小血管合併症のリスクを減少させることが実証されている。これらの発見に基づき、米国糖尿病学会（ＡＤＡ）および国際糖尿病連合は、それぞれＨｂＡ１ｃの目標値を＜７％および＜６．５％としたしっかりとした血糖制御を推奨している。徹底的な血糖管理は、１型糖尿病でも心血管系疾患（ＣＶＤ）合併症に有益な作用を有することが示されているが、それでもなおこの実証が２型糖尿病を有する患者にも適用できるかどうかの論争がある。近年の２型糖尿病で実行された個々の研究では、徹底的な糖尿病療法のＣＶＤに対する有益な作用を実証することはできていない。しかしながら、近年行われたメタ分析は、冠動脈事象の低減を示したが、心血管系死亡または全死因死亡率への作用はそれほど明確ではなかった。
【０００７】
新しいタイプの抗糖尿病薬、例えばＧＬＰ−１受容体アゴニストは、低血糖症のリスクが低い生理学的な血中グルコース−インスリン応答を達成することができ、有用な新しい治療アプローチを提供することができる。これらの薬物は、グルコース依存性のインスリン放出刺激およびグルカゴン分泌の阻害によって血中グルコースを低減させて、食事による血中グルコース変動および肝臓でのグルコース産生を減少させる。これらはまた、胃内容排泄も遅延させて食欲を低減させ、これらは体重の減少に関連する。
【０００８】
好都合な安全性および忍容性プロファイルを有するリキシセナチドの血糖症および体重低下に対する作用は、用量決定ＤＲＩ６０１２研究で証明された。この研究は、５４２人のメトホルミンで処置した２型糖尿病を有する患者で実行された、プラセボ対照、無作為化、並行群間の１２の処置グループ［８つのＡＶＥ００１０積極的処置グループ（朝食および夕食前に５、１０、２０、もしくは３０μｇのＢＩＤ、または朝食前に５、１０、２０、もしくは３０μｇのＱＤと夕食前に体積を合わせたプラセボ）または体積を合わせたプラセボグループ］の１３週間の処置による用量設定研究であった。ベースラインから１３週目におけるエンドポイントへの調整されたＨｂＡ１ｃ平均変化は、リキシセナチド２０μｇのＱＤで、７．５８％の平均ベースラインから−０．６９％であった（ｐ＜０．０００１）。
【０００９】
本発明の実施例は、最近急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）事象を経験した２型糖尿病患者におけるリキシセナチドを評価することを目的とした二次予防の研究である。急性冠動脈症候群という用語は、本明細書で使用される場合、不安定狭心症、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、およびＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）を包含し、これは、炎症を起こした合併症のアテローム斑への血栓形成において共通の病因を有する多様な患者をカバーすることになる。上昇した心臓バイオマーカー、または緊急の血管撮影法における閉塞した冠状動脈のいずれにとっての必要条件は、この病理と一致しており、病歴および／またはＥＣＧ所見単独に基づく偽陽性の発生を低減させると予想される。ＡＣＳを有する患者は、心血管系事象再発の高いリスクを有し、実際に３０日および６カ月死亡率は高く、特に、ＮＳＴＥＭＩ（それぞれ３０日および６カ月で１０．４％および１８．７％）およびＳＴＥＭＩ（それぞれ３０日および６カ月で１２．９％および１９．２％）を有する患者では、不安定狭心症（それぞれ３０日および６カ月で４．５％および８．６％）と比較して高い（非特許文献２）。加えて、糖尿病を有する患者は、ＡＣＳ事象後の死亡および虚血性合併症のリスクが非糖尿病患者より実質的に大きいことも公知である（非特許文献３）。
【００１０】
主要効能エンドポイントは、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、および不安定狭心症による入院の発生に対する、プラセボと比較したリキシセナチドの作用を評価するためのものである。公開されたデータに基づけば、提唱された集団における推測された心血管系事象率は、ＡＣＳ事象から最初の１年以内でおよそ１０％になると予想される（非特許文献４）（非特許文献５）（非特許文献６）（非特許文献７）。
【００１１】
この研究の二次的な目的は、２型糖尿病において腎症の発症のマーカーである尿中アルブミン排泄へのリキシセナチドの作用（尿中アルブミン／クレアチニン比から計算された）を評価することである。２型糖尿病を有する患者の場合、心血管系死亡の発生率の増加は、ミクロアルブミン尿症を有する患者で観察されることが周知である。この観察は、平均６．４年にわたり追跡した２，１３８人の２型糖尿病およびミクロアルブミン尿症を有する患者を含めた１１の長期的研究のメタ分析で確認された。全体的なオッズ比は、心血管系罹患率または死亡率については２．０（１．４〜２．７の９５％ＣＩ）であり、全死亡率については２．４（１．８〜３．１の９５％ＣＩ）であった（非特許文献８）。近年の研究では、尿中アルブミン排泄の増加は、正常な範囲内であっても、より大きい心血管系疾患リスクにも関連することが示唆されている（非特許文献９）、（非特許文献１０）。血圧低下および血中グルコース低下は、アルブミン尿症の低減に加えて腎症の発症の低減を示した（非特許文献１１）、（非特許文献１２）、（非特許文献１３）、（非特許文献１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ（１９９３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９、９７７〜９８６
【非特許文献２】Ｄａｓ  Ｒ、Ｋｉｌｃｕｌｌｅｎ  Ｎ、Ｍｏｒｅｌｌ  Ｃ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＭＢ、Ｂａｒｔｈ  ＪＨ、Ｈａｌｌ  ＡＳ．Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｈｅａｒｔ  ２００６；９２（１）：２１〜６頁
【非特許文献３】Ｂｅｃｋｍａｎ  ＪＡ，Ｃｒｅａｇｅｒ  ＭＡ，Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＪＡＭＡ  ２００２；２８７：２５７０〜８１頁
【非特許文献４】Ｃａｎｎｏｎ  ＣＰ、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ、ＭｃＣａｂｅ  ＣＨ、Ｒａｄｅｒ  Ｄ  Ｊ、Ｒｏｕｌｅａｕ  ＪＬ、Ｂｅｌｄｅｒ  Ｒ、Ｊｏｙａｌ  ＳＶ、Ｈｉｌｌ  ＫＡ、Ｐｆｅｆｆｅｒ  ＭＡ、およびＳｋｅｎｅ  ＡＭ、ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｏｒ  Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ＊．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｌｉｐｉｄ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｓｔａｔｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４；３５０（１５）：１４９５〜５０４頁
【非特許文献５】Ｄｅ  Ｌｅｍｏｓ  ＪＡ、Ｂｌａｚｉｎｇ  ＭＡ、Ｗｉｖｉｏｔｔ  ＳＤ、Ｌｅｗｉｓ  ＥＦ、Ｆｏｘ  ＫＡ、Ｗｈｉｔｅ  ＨＤ、Ｒｏｕｌｅａｕ  ＪＬ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＴＲ、Ｇａｒｄｎｅｒ  ＬＨ、Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  Ｒ、Ｒａｍｓｅｙ  ＫＥ、Ｐａｌｍｉｓａｎｏ  Ｊ、Ｂｉｌｈｅｉｍｅｒ  ＤＷ、Ｐｆｅｆｆｅｒ  ＭＡ、Ｃａｌｉｆｆ  ＲＭ、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ、Ａ  ｔｏ  Ｚ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅａｒｌｙ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｖｓ．ａ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ｐｈａｓｅ  Ｚ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ  ｔｏ  Ｚ  ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ  ２００４；２９２：１３０７〜１６頁
【非特許文献６】Ｗｉｖｉｏｔｔ  ＳＤ．、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ、Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ  Ｄ  Ｊ、Ｍｅｉｓｅｌ  Ｓ、Ｄａｌｂｙ  ＡＪ、Ｖｅｒｈｅｕｇｔ  ＦＷＡ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＳＧ、Ｃｏｒｂａｌａｎ  Ｒ、Ｐｕｒｄｙ  ＤＡ、Ｍｕｒｐｈｙ  ＳＡ、ＭｃＣａｂｅ  ＣＨ、Ａｎｔｍａｎ  ＥＭ；ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＴＲＩＴＯＮ−ＴＩＭＩ  ３８  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｇｒｅａｔｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｅｎｅｆｉｔ  ｏｆ  Ｍｏｒｅ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒａｌ  Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒａｓｕｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｉａｌ  ｔｏ  Ａｓｓｅｓｓ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｂｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒａｓｕｇｒｅｌ−Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ３８．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００８；１１８：１６２６〜３６頁
【非特許文献７】Ｙｕｓｕｆ  Ｓ、Ｚｈａｏ  Ｆ、Ｍｅｈｔａ  ＳＲ、Ｃｈｒｏｌａｖｉｃｉｕｓ  Ｓ、Ｔｏｇｎｏｎｉ  Ｇ、Ｆｏｘ  ＫＫ．Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＳＴ−ｓｅｇｍｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４５（７）：４９４〜５０２頁．Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１年１２月６日；３４５（２３）：１７１６．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１年１１月１５日；３４５（２０）：１５０６
【非特許文献８】Ｄｉｎｎｅｅｎ  ＳＦ、Ｇｅｒｓｔｅｉｎ  ＨＣ．Ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １９９７；１５７：１４１３〜８頁
【非特許文献９】Ｇｅｒｓｔｅｉｎ  ＨＣ、Ｍａｎｎ  ＪＦ、Ｙｉ  Ｑ、Ｚｉｎｍａｎ  Ｂ、Ｄｉｎｎｅｅｎ  ＳＦ、Ｈｏｏｇｗｅｒｆ  Ｂ、Ｈａｌｌｅ  ＪＰ、Ｙｏｕｎｇ  Ｊ、Ｒａｓｈｋｏｗ  Ａ、Ｊｏｙｃｅ  Ｃ、Ｎａｗａｚ  Ｓ、Ｙｕｓｕｆ  Ｓ、ｔｈｅ  ＨＯＰＥ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ，ｄｅａｔｈ，ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．ＪＡＭＡ  ２００１；２８６：４２１〜６頁
【非特許文献１０】Ｆｏｒｍａｎ  ＪＰ、Ｆｉｓｈｅｒ  ＮＤ、Ｓｃｈｏｐｉｃｋ  ＥＬ、Ｃｕｒｈａｎ  ＧＣ．Ｈｉｇｈｅｒ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｒａｎｇｅ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２００８；１９：１９８３〜８頁
【非特許文献１１】Ｔｈｅ  ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｏｎ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＵＫＰＤＳ  ３４）．Ｌａｎｃｅｔ  １９９８；３５２：８５４〜６５頁
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａｓ  ｏｒ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＵＫＰＤＳ  ３３）．Ｌａｎｃｅｔ  １９９８；３５２：８３７〜５３頁
【非特許文献１３】Ｔｈｅ  ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｔｉｇｈｔ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＵＫＰＤＳ  ３８）．ＢＭＪ  １９９８；３１７：７０３〜１３頁
【非特許文献１４】Ｚｏｕｎｇａｓ  Ｓ、Ｄｅ  Ｇａｌａｎ  ＢＥ、Ｎｉｎｏｍｉｙａ  Ｔ、Ｇｒｏｂｂｅｅ  Ｄ、Ｈａｍｅｔ  Ｐ、Ｈｅｌｌｅｒ  Ｓ、ＭａｃＭａｈｏｎ  Ｓ、Ｍａｒｒｅ  Ｍ、Ｎｅａｌ  Ｂ、Ｐａｔｅｌ  Ａ、Ｗｏｏｄｗａｒｄ  Ｍ、Ｃｈａｌｍｅｒｓ  Ｊ、ｏｎ  ｂｅｈａｌｆ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＤＶＡＮＣＥ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ＊．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒｏｕｔｉｎｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｎ  Ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎｅｗ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＡＤＶＡＮＣＥ  ｔｒｉａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００９；３２：２０６８〜７４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
驚くべきことに、リキシセナチドは、尿中アルブミン排泄（アルブミン尿症）の進行を低減させることが見出された。
【００１４】
メトホルミンは、食事の変更に応答しないインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の処置に使用されるビグアニド血糖降下薬である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善してグルコースの腸管吸収を減少させることによって血糖制御を改善する。メトホルミンは通常、経口投与される。しかしながら、肥満患者におけるメトホルミンによる２型糖尿病の制御は、不十分である可能性がある。したがって、これらの患者において、２型糖尿病を制御するための追加の尺度が必要になる場合がある。
【００１５】
メトホルミンは、１，１−ジメチルビグアニド（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）という国際一般名を有する。
【００１６】
化合物ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（リキシセナチド）は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストであり、これは、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者を処置するために開発中である。リキシセナチドは、エキセンジン−４の誘導体である。リキシセナチドは、ＷＯ０１／０４１５６では配列番号９３として開示されている：
配列番号１：リキシセナチド（４４アミノ酸）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ２
配列番号２：エキセンジン−４（３９アミノ酸）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ２。
【００１７】
エキセンジンは、血中グルコース濃度を低下させることができるペプチドのグループである。リキシセナチドは、ネイティブのエキセンジン−４配列のＣ末端トランケーションを特徴とする。リキシセナチドは、エキセンジン−４に存在しない６つのＣ末端リシン残基を含む。
【００１８】
リキシセナチドはまた、ｄｅｓ−３８−プロリン−エキセンジン−４（アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ  ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ））−（１−３９）−ペプチジルペンタ−Ｌ−リシル−Ｌ−リシンアミド（ＣＡＳ番号３２０３６７−１３−３）とも称される。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一態様は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者における心血管系罹患率または／および心血管系死亡率の低減における、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。
【００２０】
具体的には、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者における３０日または／および６カ月死亡率を低減させるために使用される。
【００２１】
具体的には、心血管系罹患率または／および心血管系死亡率の低減は、心血管系事象のリスクの低減、より具体的には少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象から１年以内における心血管系事象のリスクの低減を包含する。
【００２２】
本発明において、心血管系事象は、死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および冠動脈血行再建術による入院を包含し得る。
【００２３】
本発明において、心血管系事象は、死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、または／および非致死性心不全を包含し得る。
【００２４】
本発明において、心血管系事象は、主要有害心血管系事象（ＭＡＣＥ）であり得る。ＭＡＣＥは、心血管系死亡（ＣＶ死亡）、非致死性心筋梗塞（非致死性ＭＩ）、および非致死性脳卒中の１つであり得る。
【００２５】
本発明によれば、心血管系事象のリスクは、例えば１年の期間にわたる予測される心血管系事象率として表すことができる。
【００２６】
具体的には、本発明に従って処置しようとする２型糖尿病患者は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前の１カ月以内、２カ月以内、３カ月以内、４カ月以内、５カ月以内もしくは６カ月以内または開始時に、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した。本発明に従って処置しようとする２型糖尿病患者は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前の６カ月以内または開始時に少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験したことが好ましい。
【００２７】
具体的には、本発明に係る少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前の１カ月以内、２カ月以内、３カ月以内、４カ月以内、５カ月以内もしくは６カ月以内または開始時に診断されている。
【００２８】
本発明によれば、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、自然発生的な急性冠動脈症候群事象であり得る。
【００２９】
本発明によれば、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞を包含し得る。
【００３０】
本発明によれば、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞を包含し得る。
【００３１】
本発明によれば、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、不安定狭心症を包含し得る。
【００３２】
本発明によれば、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞および不安定狭心症からなる群より選択されるものを包含し得る。
【００３３】
本発明によれば、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、バイオマーカーによって証明された、またはバイオマーカー陽性の急性冠動脈症候群事象（ＡＣＳ事象）であり得る。少なくとも１つのＡＣＳ事象は、少なくとも１つの心臓バイオマーカー、例えばトロポニンまたは／およびＣＫ−ＭＢの陽性診断に関連するＡＣＳ事象であり得る。具体的には、正常な参照範囲を超える、少なくとも１つの心臓バイオマーカー、具体的にはトロポニンまたは／およびＣＫ−ＭＢの上昇が存在していなければならない。
【００３４】
本発明によれば、ＡＣＳ事象は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によるクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのＡＣＳ事象であり得る。この分類は、当業者に公知である。ニューヨーク心臓協会によるクラスＩ〜ＩＶのＡＣＳ事象の開示は、例えば、「Ｔｈｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｇｒｅａｔ  Ｖｅｓｓｅｌｓ．第９版．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ＆Ｃｏ；１９９４：２５３〜２５６頁」、および
ｈｔｔｐ：／／ｍｙ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ／ＳｔａｔｅｍｅｎｔｓＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ＢｙＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＤａｔｅ／ＰｒｅｖｉｏｕｓＹｅａｒｓ／Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ−ｏｆ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ−Ｃａｐａｃｉｔｙ−ａｎｄ−Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ−Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ＿ＵＣＭ＿４２３８１１＿Ａｒｔｉｃｌｅ．ｊｓｐ＃．ＶｉｐＥｍｂｆｈＡ３Ｅに見出すことができる。
【００３５】
ニューヨーク心臓協会によるクラスＩ〜ＩＶのＡＣＳ事象は、以下のように定義することができる。
【００３６】
【表１】
2018513846.tif 000002
【００３７】
本発明によれば、ＡＣＳ事象はまた、カナダ心臓血管学会（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）によるクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの狭心症であり得る。この分類は、当業者に公知である。カナダ心臓血管学会による狭心症のクラスＩ〜ＩＶの開示は、Ｃａｍｐｅａｕ  Ｌｕｃｉｅｎ、Ｇｒａｄｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎｇｉｎａ  Ｐｅｃｔｏｒｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９７６；５４：５２２〜３頁、およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｓｃｔｓ．ｏｒｇ／ｐａｇｅｓ／ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｇｉｎａｃｃｓ．ａｓｐｘに見出すことができる。
【００３８】
カナダ心臓血管学会による狭心症のクラスＩ〜ＩＶは、グレードＩ〜ＩＶの狭心症と称する場合もある。
【００３９】
カナダ心臓血管学会による狭心症のクラスＩ〜ＩＶは、以下のように定義することができる：
クラスＩ：歩行および階段上昇などの通常の身体活動では狭心症を生じない。仕事またはレクリエーション中の激しいまたは急速なまたは長期にわたる作業により狭心症を生じる。
クラスＩＩ：通常の活動のわずかな制約。迅速な歩行または階段上昇、上り坂の歩行、食後もしくは寒冷時、強風下もしくは精神的ストレス下、または起床後わずか数時間以内の歩行または階段上昇。２ブロックを超える平地歩行、ならびに普通のペースおよび普通の状態での１階分を超える通常の階段上昇。
クラスＩＩＩ：通常の身体活動の著しい制約。１または２ブロックの平地歩行、ならびに普通の状態および普通のペースでの１階分の階段上昇。
クラスＩＶ：いかなる身体活動も不快感なしで行うことができない；安静時でも狭心症が生じる可能性がある。ＣＣＳのクラスＩＶには４つのサブグループがある。グループＡ〜Ｄ：
Ａ：入院させ、積極的な薬物療法により比較的無症状にして、外来患者扱いで管理が可能である。
Ｂ：入院させ、積極的な薬物療法を行ったにもかかわらず狭心症を継続的に有し、安全に退院することができないが、ＩＶのニトログリセリンを必要としない。
Ｃ：入院させ、ＩＶのニトログリセリンを包含する最大の薬物療法を行ったが、症状を制御することができない。
Ｄ：ショック状態の患者。
【００４０】
「少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象」は、本明細書で使用される場合、患者が経験する最初の急性冠動脈症候群事象であり得る急性冠動脈症候群事象を包含する。
【００４１】
本発明によれば、本発明に従って処置しようとする患者は、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および冠動脈血行再建術による入院のリスクを有する。
【００４２】
本発明によれば、本発明に従って処置しようとする患者は、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、または／および非致死性心不全のリスクを有する。
【００４３】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者において、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および血行再建術による入院のリスクを処置するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。２型糖尿病患者は、本明細書で説明されるような患者であり得る。少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるような少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象であり得る。
【００４４】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者における、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、または／および非致死性心不全のリスクを処置するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。２型糖尿病患者は、本明細書で説明されるような患者であり得る。少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるような少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象であり得る。
【００４５】
具体的には、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および血行再建術による入院のリスクの本発明に係る処置は、心血管系罹患率または／および心血管系死亡率を低減させる。
【００４６】
具体的には、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、または／および非致死性心不全のリスクの本発明に係る処置は、心血管系罹患率または／および心血管系死亡率を低減させる。
【００４７】
本発明によれば、血行再建術は、経皮的冠動脈インターベンションまたは冠状動脈バイパス移植術であり得る。
【００４８】
本発明に係るリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置は、ｈｓ−ＣＲＰ、ＢＮＰまたは／およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を低減させることができる。
【００４９】
本発明のさらに別の態様は、ｈｓ−ＣＲＰ、ＢＮＰまたは／およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を低減させるためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。
【００５０】
本発明によれば、２型糖尿病患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象の前に、心血管系疾患の病歴を有し得る。具体的には、心血管系疾患の病歴は、冠動脈性心疾患、脳血管系疾患、末梢動脈疾患、および心不整脈の少なくとも１つを包含する。
【００５１】
本発明によれば、２型糖尿病患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象の前に、心血管系疾患と診断された患者であり得る。心血管系疾患は、冠動脈性心疾患、脳血管系疾患、末梢動脈疾患、および心不整脈の少なくとも１つを包含し得る。
【００５２】
本発明によれば、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者における尿中アルブミン排泄の進行を低減させることができる。両方の処置グループにおいて、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）が増加した（リキシセナチドおよびプラセボグループの場合、それぞれベースラインから２４％および３４％の変化）。驚くべきことに、リキシセナチドグループにおける増加は、プラセボグループと比較してより小さいこと（リキシセナチドとプラセボとのＵＡＣＲのベースラインからのパーセント変化における差は、９５％ＣＩ：−０．１７、−０．０３で−０．１０％であった）が観察された。それゆえに、リキシセナチドは、２型糖尿病患者、具体的には本明細書で説明されるような２型糖尿病患者において、アルブミン尿症の悪化を減少させることが可能である。２型糖尿病患者は、本明細書で説明されるように、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）が３０ｍｇ／ｇ以上３００ｍｇ／ｇ未満のミクロアルブミン尿症を患っていてもよいし、または２型糖尿病患者は、本明細書で説明されるように、尿中アルブミン／クレアチニンが３００ｍｇ／ｇ以上のマクロアルブミン尿症を患っていてもよい。また患者は、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する軽度の腎機能障害、または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する中等度の腎機能障害、または１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する重度の腎機能障害を患っていてもよい。
【００５３】
本発明のさらに別の態様は、本明細書で説明されるように、２型糖尿病患者において尿中アルブミン排泄を低減させるためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。
【００５４】
リキシセナチドはまた、本明細書で説明されるように、２型糖尿病患者における尿中アルブミン排泄の進行の低減にも使用することができる。
【００５５】
尿中アルブミン排泄はまた、アルブミン尿症とも称される。
【００５６】
アルブミン尿症に罹った２型糖尿病患者は、本明細書で説明されるような患者であり得る。具体的には、尿中アルブミン排泄に罹った患者は、本明細書で説明されるように、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験している可能性がある。
【００５７】
具体的には、患者は、３０ｍｇ／ｇ以上３００ｍｇ／ｇ未満の尿中アルブミン／クレアチニン比を有するミクロアルブミン尿症に罹っているか、または患者は、３００ｍｇ／ｇ以上の尿中アルブミン／クレアチニン比を有するマクロアルブミン尿症に罹っている。
【００５８】
具体的には、患者は、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する軽度の腎機能障害に罹っているか、または患者は、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する中等度の腎機能障害に罹っているか、または患者は、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過率を有する重度の腎機能障害に罹っている。
【００５９】
本発明に従って処置しようとする２型糖尿病に罹った患者は、肥満であり得る。患者は、肥満指数が少なくとも３０ｋｇ／ｍ２である場合、肥満とみなすことができる。本発明において、肥満患者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２または少なくとも３１ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有し得る。患者は、少なくとも３１ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有することが好ましい。
【００６０】
本発明に従って処置しようとする２型糖尿病に罹った患者は、好ましくは、例えばインスリンまたは／および関連化合物による、または／ならびに１つまたはそれ以上の経口抗糖尿病性化合物、例えばメトホルミン、スルホニル尿素もしくは／およびグリニドによる抗糖尿病処置を受けない。
【００６１】
本発明によれば、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、
（ｉ）メトホルミンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｉｉ）インスリンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｉｉｉ）グリニドもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
または／ならびに
（ｉｖ）スルホニル尿素もしくは／およびその医薬的に許容される塩
と組み合わせて投与することができる。
【００６２】
リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与されるインスリンは、混合型の、速効型の、またはレギュラーのインスリンであり得る。
【００６３】
本発明に従って処置しようとする患者は、２型糖尿病に罹った対象であり得、ここで２型糖尿病は、具体的には本発明に係る処置を開始する前に、
（ａ）メトホルミンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｂ）インスリンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｃ）グリニドもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
または／ならびに
（ｄ）スルホニル尿素もしくは／およびその医薬的に許容される塩
での処置によって適切に制御されていない。
【００６４】
具体的には、２型糖尿病は、具体的には本発明に係る処置を開始する前に、
（ａ）メトホルミンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｂ）インスリンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｃ）グリニドもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
または
（ｄ）スルホニル尿素もしくは／およびその医薬的に許容される塩
を用いた単剤療法で適切に制御されていない。
【００６５】
本発明において、上記で示したように、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または／および（ｄ）での処置によって、または化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）を用いた単剤療法で「適切に制御されていない」は、具体的には、この処置が糖尿病の症状を取り去るには不十分であることを意味する。より具体的には、上記で示したように、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または／および（ｄ）での処置によって、または化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）を用いた単剤療法で「適切に制御されていない」は、患者が、例えば、ＨｂＡ１ｃ値または／および空腹時血漿グルコース濃度に関して正常血糖値に到達しないことを意味する。
【００６６】
上記で示したように、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または／および（ｄ）での処置によって、または化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）を用いた単剤療法で「適切に制御されていない」という用語は、具体的には、本発明に係る処置の前の期間に関する。本発明に係る処置の前に、上記で示したような化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または／および（ｄ）を用いた療法が、２型糖尿病を適切に制御するかまたは制御しないかを診断することができる。例えば、このような診断は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩を用いた本発明の処置前の１カ月以内、２カ月以内または３カ月以内に実行することができる。
【００６７】
具体的には、２型糖尿病患者は、本発明に係る処置を開始する前に、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩を受けていない。
【００６８】
本発明において、正常血糖値は、具体的には６０〜１４０ｍｇ／ｄｌ（３．３〜７．８ｍｍｏｌ／Ｌに相当する）の血中グルコース濃度である。
【００６９】
２型糖尿病診断のための基準は、以下を包含する：
−  空腹時血漿グルコース濃度（ＦＰＧ）が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）以上であること、または
−  水に溶解した当量の無水グルコース７５ｇを含有するグルコース負荷を使用して、世界保健機関（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．パート１：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ．ＷＨＯ／ＮＣＤ／ＮＣＳ／９９．２．Ｇｅｎｅｖａ；１９９９）によって説明されるようにして実行した場合、負荷後血漿グルコース濃度が、１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）超であること、または
−  ６．５％以上のＨｂＡ１ｃ値、または
−  糖尿病の症状および２００ｍｇ／ｄｌ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上の随時の血漿グルコース。
【００７０】
これらの基準は、小児思春期糖尿病のグローバルＩＤＦ／ＩＳＰＡＤガイドライン（Ｇｌｏｂａｌ  ＩＤＦ／ＩＳＰＡＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｃｅ）（国際糖尿病連合、ＩＳＢＮ２−９３０２２９−７２−１）で説明されている。
【００７１】
２型糖尿病の診断は、単一の血漿グルコース濃度に基づくべきではない。診断は、空腹時および／もしくは食後の血中グルコースレベルならびに／または経口グルコース負荷試験による観察の継続を必要とする場合がある。
【００７２】
Ｃｒａｉｇ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１４：１５（増刊２０）：４〜１７頁）によれば、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）は、以下のように分類することができる：
−  ＦＰＧ＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ（１００ｍｇ／ｄＬ）＝正常な空腹時グルコース濃度。−  ５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌ（１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ）のＦＰＧ＝異常な空腹時グルコース濃度。
−  ＦＰＧ≧７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）＝糖尿病の暫定診断（診断は、上述したように確認しなければならない）。
【００７３】
グルコース耐性不良（ＩＧＴ）および空腹時グルコース濃度異常（ＩＦＧ）は、正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病との間の炭水化物代謝異常の自然史における中間段階である。
【００７４】
本発明において、正常血糖濃度は、本明細書で説明されるような異常グルコース濃度を包含し得る。
【００７５】
本発明において、空腹時血漿グルコースの正常血糖時の値は、具体的には＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌまたは＜７．０ｍｍｏｌ／Ｌの血中グルコース濃度である。
【００７６】
本発明に係る処置によって、例えば少なくとも３カ月にわたり少なくとも１．０ｇ／日のメトホルミンもしくは少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミンの用量、または／および少なくとも３カ月にわたり最大２．０ｇ／日のメトホルミンの用量を用いたメトホルミン単剤療法で適切に制御されていない患者において、２型糖尿病の十分な制御を達成することができる。
【００７７】
本発明において、処置しようとする２型糖尿病患者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。具体的には、処置しようとする患者は、より具体的にはリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前に、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約７．６％、少なくとも約７．７％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、または少なくとも約９％のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。これらのＨｂＡ１ｃ値は、正常血糖値を超える。
【００７８】
本発明において、処置しようとする２型糖尿病患者が、
（ａ）メトホルミンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｂ）インスリンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｃ）グリニドもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
または／ならびに
（ｄ）スルホニル尿素もしくは／およびその医薬的に許容される塩
で処置される場合、
または
患者が化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から選択される化合物を用いた単剤療法で処置される場合、患者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値、または少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約７．６％、少なくとも約７．７％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、もしくは少なくとも約９％のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。具体的には、患者は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での本発明に係る処置を開始する前に、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または／および（ｄ）での処置によって、または化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）を用いた単剤療法でこの値を有していてもよく、これは、２型糖尿病が適切に制御されていないことを示す。
【００７９】
具体的には、メトホルミン単剤療法を受けている患者（具体的には本発明に係る療法を開始する前に）は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。具体的には、メトホルミン単剤療法を受けている患者は、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約７．６％、少なくとも約７．７％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、または少なくとも約９％のＨｂＡ１ｃ値を有していてもよく、これは、２型糖尿病がメトホルミン単剤療法によって適切に制御されていないことを示す。
【００８０】
本発明において、処置しようとする２型糖尿病患者は、具体的にはリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前に、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する可能性がある。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を超える。
【００８１】
本発明において、処置しようとする２型糖尿病患者が、
（ａ）メトホルミンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｂ）インスリンもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
（ｃ）グリニドもしくは／およびその医薬的に許容される塩、
または／ならびに
（ｄ）スルホニル尿素もしくは／およびその医薬的に許容される塩
で処置される場合、
または
患者が化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から選択される化合物を用いた単剤療法で処置される場合、患者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有し得る。具体的には、患者は、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での本発明に係る処置を開始する前に、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または／および（ｄ）での処置によって、または化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）を用いた単剤療法でこの空腹時血漿グルコース濃度を有していてもよく、これは、２型糖尿病が適切に制御されていないことを示す。
【００８２】
具体的には、メトホルミン単剤療法を受けている患者（具体的には本発明に係る療法を開始する前に）は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有していてもよく、これは、２型糖尿病がメトホルミン単剤療法によって適切に制御されていないことを示す。
【００８３】
本発明において、処置しようとする２型糖尿病患者は、少なくとも６０歳であり得る。
【００８４】
本発明において、メトホルミンは、その医薬的に許容される塩を包含する。メトホルミンの好適な医薬的に許容される塩は、当業者に公知である。
【００８５】
本発明において、メトホルミンは、販売認可の条件に基づいて、一般的に公知のメトホルミンの投与プロトコールに従って投与することができる。例えば、メトホルミンは、１日１回、１日２回または１日３回投与することができる。具体的には、本明細書で開示されたように療法を開始させる前に適用されるメトホルミンの投薬は、本明細書で開示されたようなリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩と組み合わせて継続される。
【００８６】
本発明において、メトホルミンは、経口投与することができる。経口投与によって２型糖尿病を処置するのに好適なメトホルミンの製剤は、当業者に公知である。メトホルミンは、治療作用を誘発するのに十分な量でそれを必要とする患者に投与することができる。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与することができる。メトホルミンは、最大２．０ｇ／日の用量で投与することができる。メトホルミンの１日用量は、２または３つの別々の用量に分割することができる。経口投与の場合、メトホルミンは、固体剤形、例えば錠剤または丸剤に製剤化することができる。メトホルミンは、好適な医薬的に許容される担体、アジュバント、または／および補助剤と共に製剤化することができる。
【００８７】
本発明において、リキシセナチドまたは／および医薬的に許容される塩は、メトホルミン投与へのアドオン療法で投与することができる。
【００８８】
本発明において、用語「アドオン」、「アドオン処置」および「アドオン療法」は、本明細書で説明されるような経口抗糖尿病剤、具体的にはメトホルミンおよびリキシセナチドを用いた本発明に係る処置に関する。経口抗糖尿病薬、具体的にはメトホルミンおよびリキシセナチドはそれぞれ、１日１回の投薬で投与することができる。経口抗糖尿病薬、具体的にはメトホルミンおよびリキシセナチドは、異なる投与経路で投与することができる。メトホルミンは、経口投与することができ、リキシセナチドは、非経口投与することができる。
【００８９】
具体的には、「アドオン」、「アドオン処置」および「アドオン療法」は、本明細書で開示されたように、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩での処置を開始する前に投与される、経口抗糖尿病薬、具体的にはメトホルミンの投薬が、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩と組み合わせて継続されることを意味する。
【００９０】
本発明において、リキシセナチドは、その医薬的に許容される塩を包含する。リキシセナチドの好適な医薬的に許容される塩は、当業者に公知である。本発明で採用されるリキシセナチドの好ましい医薬的に許容される塩は、リキシセナチドの酢酸塩である。
【００９１】
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、治療作用を誘発するのに十分な量でそれを必要とする患者に投与することができる。
【００９２】
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、好適な医薬的に許容される担体、アジュバント、または／および補助剤と共に製剤化することができる。
【００９３】
リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、非経口的に、例えば注射によって（例えば筋肉内または皮下注射によって）投与することができる。好適な注射デバイス、例えばいわゆる活性成分を含むカートリッジと注射針とを含む「ペン」が公知である。リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、好適な量で、例えば１用量当たり５μｇから１０μｇまたは１用量当たり５から２０μｇの範囲の量で投与することができる。
【００９４】
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、５から１０μｇまたは５から２０μｇの範囲の１日用量で投与することができる。リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、１日当たり１回の注射によって投与することができる。リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、朝食前の約３０分または１時間に投与することができる。
【００９５】
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩は、液体組成物の形態で提供することができ、液体組成物は、好ましくは水性製剤である。好ましくは、液体組成物は、非経口投与、具体的には注射に好適である。このようなリキシセナチドの液体組成物は、当業者に公知である。本発明の液体組成物は、酸性または生理学的なｐＨを有し得る。酸性ｐＨは、好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、またはｐＨ３．５〜５の範囲である。生理学的なｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、またはｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは、医薬的に許容される希酸（典型的にはＨＣｌ）または医薬的に許容される希塩基（典型的にはＮａＯＨ）によって調整することができる。
【００９６】
リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩を含む液体組成物は、好適な保存剤を含んでもよい。好適な保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコールおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択することができる。好ましい保存剤は、ｍ−クレゾールである。
【００９７】
リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩を含む液体組成物は、等張化剤を含んでもよい。好適な等張化剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウムまたはマグネシウムを含有する化合物、例えばＣａＣｌ２から選択することができる。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトールおよびグルコースの濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲であり得る。ＮａＣｌの濃度は、最大１５０ｍＭであり得る。好ましい等張化剤は、グリセロールである。
【００９８】
リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩を含む液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬ、好ましくは１μｇ／ｍｌから５μｇ／ｍｌのメチオニンを含んでもよい。好ましくは、液体組成物は、Ｌ−メチオニンを含む。
【００９９】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者において心血管系罹患率または／および心血管系死亡率を低減させる方法であって、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。心血管系罹患率、心血管系死亡率および急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるように定義される。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および血行再建術による入院のリスクの処置方法であって、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者における、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、または／および非致死性心不全のリスクの処置方法であって、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者においてｈｓ−ＣＲＰ、ＢＮＰまたは／およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を低減させるための方法であって、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において尿中アルブミン排泄を低減させるための方法であって、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。具体的には、患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験している。少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるような少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象である。具体的には、患者は、本明細書で説明されるように、アルブミン尿症または／および腎機能障害を患っていてもよい。
【０１０４】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において尿中アルブミン排泄の進行を低減させるための方法であって、リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。具体的には、患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験している。少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるような少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象である。具体的には、患者は、本明細書で説明されるように、アルブミン尿症または／および腎機能障害を患っていてもよい。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験した２型糖尿病患者において心血管系罹患率または／および心血管系死亡率を低減させるための医薬品を製造するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。心血管系罹患率、心血管系死亡率および急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるように定義される。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。具体的には、患者は、本明細書で説明されるように、アルブミン尿症または／および腎機能障害を患っていてもよい。
【０１０６】
本発明の別の態様は、２型糖尿病患者において、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、不安定狭心症による入院、非致死性心不全、心不全または／および血行再建術による入院のリスクを処置するための医薬品を製造するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。
【０１０７】
本発明の別の態様は、２型糖尿病患者における、心血管系死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症、または／および非致死性心不全のリスクを処置するための医薬品を製造するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。
【０１０８】
本発明の別の態様は、２型糖尿病患者においてｈｓ−ＣＲＰ、ＢＮＰまたは／およびＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を低減させるための医薬品を製造するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において尿中アルブミン排泄を低減させるための医薬品を製造するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。具体的には、患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験している。少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるような少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象である。具体的には、患者は、本明細書で説明されるように、アルブミン尿症または／および腎機能障害を患っていてもよい。
【０１１０】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において尿中アルブミン排泄の進行を低減させるための医薬品を製造するためのリキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩の使用である。患者は、本明細書で説明されるような２型糖尿病患者である。具体的には、患者は、少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象を経験している。少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象は、本明細書で説明されるような少なくとも１つの急性冠動脈症候群事象である。具体的には、患者は、本明細書で説明されるように、アルブミン尿症または／および腎機能障害を患っていてもよい。
【０１１１】
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40 Shaw JW, Johnson JA, Coons SJ. US valuation of the EQ-5D health states: development and testing of the D1 valuation model. Med Care 2005; 43(3):203-220.
41 Juniper EF, Guyatt GH, Willan A, Griffith LE. Determining a minimal important
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42 K. Meadows, N. Steen, E. McColl, M. Eccles, C. Shiels, J. Hewison, et al., The diabetes health profile (DHP): a new instrument for assessing the psychosocial
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【０１１２】
以下の実施例および図面で本発明をさらに例示する。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】主要ＣＶエンドポイント（ＣＶ死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、または不安定狭心症による入院の複合が発生するまでの時間）のカプラン−マイヤー累積曲線−ＩＴＴ集団を示す図である。ＣＡＣ陽性と判定された事象のみが包含される。
【図２】フォレストプロット：主要エンドポイントのそれぞれ個々の心血管系事象の分析−ＩＴＴ集団を示す図である。ＣＶ：心血管系、ＭＩ：心筋梗塞、ＨＲ：ハザード比、ＣＩ：信頼区間。ＣＡＣ陽性と判定された事象のみが包含される。
【図３】フォレストプロット：副次的エンドポイントのそれぞれ個々の心血管系事象の分析−ＩＴＴ集団を示す図である。ＭＡＣＥプラス：ＣＶ死亡、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院の複合。ＣＶ：心血管系、ＭＩ：心筋梗塞、ＨＲ：ハザード比、ＣＩ：信頼区間。ＣＡＣ陽性と判定された事象のみが包含される。
【図４】計画的な通院による平均ＨｂＡ１ｃ（％）のプロット−ＩＴＴ集団を示す図である。ＳＣ：スクリーニング、ＢＬ：ベースライン。各グループにおいて測定値と共に少なくとも３０人の患者の通院のみを表示する。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
〔実施例〕
急性冠動脈症候群事象後の２型糖尿病患者におけるリキシセナチド投与中の心血管系アウトカムを評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較、多施設共同試験
１  略語
ＡＣＳ：ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（急性冠動脈症候群）
ＡＥ：ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ（有害事象）
ＡＮＣＯＶＡ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ（共変量解析）
ＢＭＩ：ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ（肥満指数）
ＣＡＣ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（心血管系事象判定委員会）
ＣＩ：ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（信頼区間）
ＣＶ：ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ（心血管系）
ＥＯＳ：Ｅｎｄ  ｏｆ  Ｓｔｕｄｙ（試験終了時）
ＧＦＲ：ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ（糸球体ろ過率）
ＭＡＣＥ：ｍａｊｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ（主要有害心血管系事象）
ＭＩ：ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（心筋梗塞）
ＰＳＡＣ：Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｓａｆｅｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（膵臓に関する安全性評価委員会）
ＱＤ：ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  （１日１回）
Ｔ２ＤＭ：ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  （２型糖尿病）
ＴＥＡＥ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ（治療関連有害事象）
ＵＡＣＲ：ｕｒｉｎａｒｙ  ａｌｂｕｍｉｎ／ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｒａｔｉｏ（尿中アルブミン／クレアチニン比）
【０１１５】
２  概要
【０１１６】
【表２】
2018513846.tif 000003
【０１１７】
【表３】
2018513846.tif 000004
【０１１８】
【表４】
2018513846.tif 000005
【０１１９】
【表５】
2018513846.tif 000006
【０１２０】
【表６】
2018513846.tif 000007
【０１２１】
【表７】
2018513846.tif 000008
【０１２２】
【表８】
2018513846.tif 000009
【０１２３】
３  結果
３．１  試験対象患者
３．１．１  患者アカウンタビリティ
世界４９カ国における８８８カ所の試験実施施設で計７７１９例の患者がスクリーニングされ、そのうち６０６８例の患者が治験薬による二重盲検投与群に１：１の割合で無作為化された（プラセボ群：３０３４例、リキシセナチド群：３０３４例）。さらに１例の患者が無作為化されたが、Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ  Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ  Ａｃｔ（ＨＩＰＡＡ：米国の医療保険の携行性と責任に関する法律）の用紙に署名しなかったため、ＩＴＴ集団の６０６８例の患者には含められなかった。
【０１２４】
無作為化患者のうち５例（プラセボ群の２例およびリキシセナチド群の３例）は治験薬を投与されなかったが、ＩＴＴ集団の解析には組み入れられた。
【０１２５】
３．１．２  試験の内訳（Ｓｔｕｄｙ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）
投与群別の患者の内訳を表１に示す。「試験を完了した」患者の数には、治験実施計画書の定義に従ってＥＯＳ来院を実施した、または試験実施期間中に死亡した患者が含まれた。治験依頼者により終了された施設からの患者、追跡不能となった患者、および試験参加を早期に撤回し、その後の治験責任医師との接触を拒否した患者を含め、７１例の患者（プラセボ群で４２例［１．４％］、およびリキシセナチド群で２９例［１．０％］）についてＥＯＳの時点で生存状況が得られなかった。
【０１２６】
試験治療を早期中止した患者は、リキシセナチドを投与された患者の方が、プラセボを投与された患者と比較して数値的に多かった。投与中止の理由として最も多かったのは、両群において「有害事象」および「患者による試験参加の撤回」であった。
【０１２７】
試験中止比率は投与群間で同等であった。試験中止の主な理由は、「患者による試験参加の撤回」であった。
【０１２８】
【表９】
2018513846.tif 000010
【０１２９】
【表１０】
2018513846.tif 000011
【０１３０】
３．１．３  人口統計学的特徴およびベースラインの特徴
人口統計学的特徴は、両投与群間でよく均衡していた（表２）。
【０１３１】
年齢の中央値は６０歳で、試験対象集団の約４分の１が６５歳以上であった。男性および白人の患者が多く試験に登録された。患者の大部分は肥満または体重過多で、肥満指数（ＢＭＩ）の中央値は２９．４ｋｇ／ｍ２であった。
【０１３２】
【表１１】
2018513846.tif 000012
【０１３３】
【表１２】
2018513846.tif 000013
【０１３４】
スクリーニングまたはベースラインにおける糖尿病の特徴は、概して投与群間でよく釣合っていた（表３）。両群において患者のおよそ４０％がＴ２ＤＭに長期にわたり（１０年以上）罹患しており、試験登録時のＨｂＡ１ｃおよび空腹時血糖（ＦＰＧ）により表される血糖は比較的コントロールされており、投与群間で均衡していた。患者の７５％超に腎機能障害があり、患者の２０％超において糸球体ろ過率（ＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満と推定された。スクリーニングでは、両投与群において患者の２５％以下にミクロアルブミン尿症または顕性蛋白尿がみられた。
【０１３５】
【表１３】
2018513846.tif 000014
【０１３６】
【表１４】
2018513846.tif 000015
【０１３７】
両投与群において患者の大部分（７０％超）が、ｑｕａｌｉｆｙｉｎｇ（規定条件を満たす）ＡＣＳを無作為化前９０日以内に発現した（表４）。両投与群において最もよくみられたｑｕａｌｉｆｙｉｎｇ  ＡＣＳの種類はＳＴ部分上昇型心筋梗塞で、その次が非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞であった；患者の２０％未満が不安定狭心症を発症した。各投与群において同じパーセンテージ（６１％）の患者が、試験への登録前にＡＣＳの治療のために経皮的冠動脈血行再建術を受けた。ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類およびＣａｎａｄｉａｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎによる心機能の状態および狭心症の重症度は、両群で同じであった。
【０１３８】
【表１５】
2018513846.tif 000016
【０１３９】
【表１６】
2018513846.tif 000017
【０１４０】
３．１．４  用量および曝露期間
治験薬の開始用量として最初の２週間は１０μｇ  ＱＤを投与し、その後は２０μｇ  ＱＤまで増量し、試験実施期間中はその用量が維持された。不忍容がみられた場合は、治験責任医師が用量を１５μｇまたは１０μｇ  ＱＤまで減量することが許された。両群において患者の大部分が、試験の最大用量である２０μｇ  ＱＤを投与された（表５）。目標用量である２０μｇ  ＱＤを試験終了時まで維持した患者の数は、プラセボ群（９６．５％）の方がリキシセナチド群（８５．５％）よりも多かった。
【０１４１】
【表１７】
2018513846.tif 000018
【０１４２】
治験薬への累積曝露期間は、プラセボ群の方がリキシセナチド群よりも数値的に長かった。治験薬への曝露期間の中央値はリキシセナチドで２２．４カ月、プラセボで２３．３カ月であった（表６）。リキシセナチド群における患者の８０％超が１年、６６％が１．５年、および４５％が２年を超える期間にわたり投与された。
【０１４３】
【表１８】
2018513846.tif 000019
【０１４４】
【表１９】
2018513846.tif 000020
【０１４５】
３．２  有効性
３．２．１  主要有効性エンドポイント
主要ＣＶエンドポイント事象を発現した患者のパーセンテージ（リキシセナチド群およびプラセボ群でそれぞれ１３．４％および１３．２％）、ならびに１００患者・年当たりの発現頻度（リキシセナチド群およびプラセボ群でそれぞれ６．３９および６．３１）はいずれも、投与群間で同等であった（表７）。
【０１４６】
リキシセナチドをプラセボと比較したときのハザード比は１．０１７で、関連する両側９５％ＣＩは０．８８６〜１．１６８であった。Ｃｏｘモデルから推定された両側９５％ＣＩ上限は予め規定された非劣性マージン１．３より低かったが、１．０よりは高かった；よって、主要ＣＶエンドポイントに関してリキシセナチドのプラセボに対する非劣性は証明されたが、優越性は示されなかった。
【０１４７】
主要複合エンドポイントに含まれた主要エンドポイントのそれぞれの種類の投与群別のパーセンテージは、複合エンドポイントの結果と一致していた（表７）。
【０１４８】
【表２０】
2018513846.tif 000021
【０１４９】
【表２１】
2018513846.tif 000022
【０１５０】
リキシセナチド群およびプラセボ群に関する無作為化から最初の主要ＣＶエンドポイント事象が発現するまでの時間のカプラン・マイヤー累積曲線は、試験実施期間の大部分にわたり重複していた（図１）。
【０１５１】
ＭＡＣＥエンドポイントの解析
「不安定狭心症による入院」を除外した複合ＭＡＣＥエンドポイントの結果は、主要エンドポイントの結果と一致しており、投与群間で同様な発現率を示した（表８）。リキシセナチドをプラセボと比較したときの中立的なハザード比が観察され、関連する両側９５％ＣＩ上限は１．３未満であった。
【０１５２】
【表２２】
2018513846.tif 000023
【０１５３】
個々の主要エンドポイント
複合主要エンドポイントの個々の要素が最初に発現するまでの時間の解析結果を、フォレストプロットとして示す（図２）。全体的に、これらの結果は複合主要エンドポイントと一致する。「脳卒中」事象は数値的にリキシセナチド群に多くみられた；しかし、事象件数の差（リキシセナチド群６７件に対し、プラセボ群６０件）は小さく、９５％ＣＩは広く、１をまたいでいた。さらに、致死性脳卒中の報告頻度はリキシセナチド群の方がプラセボ群よりも低かった（表１３）。
【０１５４】
３．２．２  その他の重要な有効性エンドポイント
３．２．２．１  副次的ＣＶエンドポイント
主要ＣＶエンドポイントの解析結果と一致して、「心不全による入院」または「心不全による入院」と「冠動脈血行再建術」の両方を追加した複合エンドポイントの事象率は、投与群間で同等であった。それぞれの複合エンドポイントに関するハザード比、９５％ＣＩ、および記述的ｐ値を表９に示す。
【０１５５】
【表２３】
2018513846.tif 000024
【０１５６】
個々の副次的エンドポイント
ＭＡＣＥ＋「心不全による入院」、およびＭＡＣＥ＋「心不全による入院」または「冠動脈血行再建術」を含めた複合副次的エンドポイントの個々の要素が最初に発現するまでの時間の解析結果を、図３に示す。
【０１５７】
プラセボとの比較によるリキシセナチドのハザード比と関連する両側９５％ＣＩは、リキシセナチドによる治療がプラセボと比較して、心不全による入院、または心不全による入院および冠動脈血行再建術の両方の発現率を増加または減少させなかったことを示唆する。
【０１５８】
３．２．２．２  尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）
ＵＡＣＲを０、２４、７６、１０８週目および試験終了時（ＥＯＳ）に測定し、ベースラインから１０８週目までの％変化率を要約した（表１０）。ベースラインにおける幾何平均値は、両投与群において同じであった。ＵＡＣＲの幾何平均は、両投与群においてベースラインから１０８週目までで増加したが、リキシセナチド群ではプラセボ群と比較してその増加幅が小さかった（ＵＡＣＲのベースラインからの％変化率においてリキシセナチド群をプラセボ群と比較したときの差は−０．１０％で、９５％ＣＩは−０．１７〜−０．０３であった）。
【０１５９】
【表２４】
2018513846.tif 000025
【０１６０】
３．２．２．３  ＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化
ベースラインにおける平均ＨｂＡ１ｃは、両投与群の患者で同等であった（リキシセナチド群で７．７２％に対し、プラセボ群で７．６４％）。ＨｂＡ１ｃの平均値は、両投与群において試験実施期間中に減少した。全試験実施期間を通して、各観察時にリキシセナチド群でプラセボ群よりも大きな減少幅がみられた（図４）。
【０１６１】
３．３  安全性
３．３．１  ＴＥＡＥ
備考：統計に関するセクションで述べたように、「心筋梗塞（ＭＩ）または不安定狭心症による入院」、「脳卒中」、「心不全による入院」、または「冠動脈血行再建術」専用のＣＶ  ＡＥ用紙に報告された事象は、それらの判定結果、重篤度、または治験薬との関係に関わらず、すべてエンドポイントとして報告されたため、この表には含まれない。
【０１６２】
ＴＥＡＥを少なくとも１件発現した患者の割合は、リキシセナチド群でプラセボ群と比較して数値的により高かったが、重篤なＴＥＡＥを発現した患者の割合は、数値的にプラセボ群の方がリキシセナチド群よりも高かった（表１１）。死亡に至ったＴＥＡＥを発現した患者のパーセンテージは、両群間で同等であった。
【０１６３】
有害事象のため治験薬の投与を中止した患者は、リキシセナチド群の方がプラセボ群よりも多かった。リキシセナチドの第３相試験で以前に観察されていたように、この群間差は主に、ＧＬＰ−１受容体作動薬の既知の副作用である悪心および嘔吐によるＴＥＡＥのより高い頻度に起因していた。
【０１６４】
【表２５】
2018513846.tif 000026
【０１６５】
３．３．２  死亡
ＣＡＣがすべての死亡をレビューし、死亡の主要原因は治験責任医師による診断に関わらずＣＡＣが判定した。ＣＡＣの判定による心血管系および非心血管系死亡、または原因不明の死亡（判定のためには情報が不十分なため）の発現率を、ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ期およびｏｎ−ｓｔｕｄｙ期について要約した。
【０１６６】
ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ期およびｏｎ−ｓｔｕｄｙ期におけるすべての死亡の発現率は、リキシセナチド群とプラセボ群との間で同等であり（表１２）、ＣＡＣの判定による死亡の主要原因別のｏｎ−ｓｔｕｄｙ期における死亡も同等であった（表１３）。
【０１６７】
【表２６】
2018513846.tif 000027
【０１６８】
【表２７】
2018513846.tif 000028
【０１６９】
【表２８】
2018513846.tif 000029
【０１７０】
３．３．３  重篤な有害事象（ＳＡＥ）
表１４は、ＫＲＭスペースの制限による重篤なＴＥＡＥの修正表である。これには、重篤なＴＥＡＥ（ｎ／％）が主要な器官別大分類（ＳＯＣ）別に含まれている。ＨＬＧＴおよびＨＬＴ別の重篤なＴＥＡＥは、発現率が０．４％を超え、かつリキシセナチド群でプラセボ群よりも高かった場合にのみ表示されている。
【０１７１】
重篤なＴＥＡＥの発現率は、投与群間でよく均衡していた。重篤なＴＥＡＥは、リキシセナチド群およびプラセボ群でそれぞれ、患者の２０．６％と２２．１％において報告された（表１４）。
【０１７２】
重篤なＴＥＡＥのカテゴリーの頻度は、一般に投与群間で同じであるか、またはプラセボ群と比較してリキシセナチド群での方が数値的に低かった。但し、胆嚢炎（急性または慢性）および胆石症を含め、胆嚢障害として分類された重篤なＴＥＡＥは例外とする（リキシセナチド群とプラセボ群で、それぞれ３２例［１．１％］に対し１９例［０．６％］）。
【０１７３】
【表２９】
2018513846.tif 000030
【０１７４】
【表３０】
2018513846.tif 000031
【０１７５】
【表３１】
2018513846.tif 000032
【０１７６】
３．３．４  その他の重大な有害事象
３．３．４．１  膵炎
膵炎が両投与群において低頻度で起こり（表１５）、膵炎の疑いで判定に送られた患者のパーセンテージは、リキシセナチド群とプラセボ群との間で同じであった。ＰＳＡＣにより確認されたあらゆる種類の膵炎をＴＥＡＥとして発現した患者は、リキシセナチド群の方がプラセボ群よりも少なかった。
【０１７７】
【表３２】
2018513846.tif 000033
【０１７８】
【表３３】
2018513846.tif 000034
【０１７９】
３．３．４．２  膵がん
膵がんは、ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ期およびｐｏｓｔ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ期を合わせた期間において低頻度で起こった（表１６）。ＰＳＡＣにより確認された、観察された膵悪性腫瘍の発現率は、リキシセナチド群においてプラセボ群よりも低かった（それぞれ、３例［０．１％未満］に対し９例［０．３％］）。
【０１８０】
ＰＳＡＣにより試験治療と関連する可能性があるとみなされた膵がんは、リキシセナチド群の患者ではみられず、プラセボ群では２例に発現した（表１７）。
【０１８１】
【表３４】
2018513846.tif 000035
【０１８２】
【表３５】
2018513846.tif 000036
【０１８３】
【表３６】
2018513846.tif 000037
【０１８４】
３．３．４．３  その他の悪性事象および詳細不明の腫瘍
標準化ＭｅｄＤＲＡクエリ（ＳＭＱ）を用いて、「悪性または詳細不明の腫瘍」を解析に使用した。ここに示す有害事象には、がんおよび詳細不明の新生物（例えば、結節および新生物）が含まれる。予め規定された５つの悪性腫瘍のカテゴリーを表に要約する。
【０１８５】
あらゆる種類の悪性腫瘍について、認められた発現率はリキシセナチド投与群（３．５％）の方がプラセボ群（２．９％）と比較して数値的により高かった（表１８）。個々のカテゴリーについては、報告された甲状腺がん、肺がん、および乳がんの事象は均衡していた。リキシセナチド群において報告された大腸がんおよび前立腺がんの事象は、プラセボ群と比較して数値的に多かった。
【０１８６】
本試験において、甲状腺Ｃ細胞の腫瘍または過形成の事象は報告されなかった。
【０１８７】
【表３７】
2018513846.tif 000038
【０１８８】
３．３．４．４  重症低血糖
１００患者・年当たりの事象率または事象を発現した患者のパーセンテージとして評価した重症の症候性低血糖の発現率は、両投与群において低かった（表１９）。リキシセナチドを投与された患者においては、重症の症候性低血糖を発症した患者の数がプラセボを投与された患者よりも少なかった；１００患者・年当たりの事象率は、リキシセナチド群およびプラセボ群においてそれぞれ０．３および０．６であった。
【０１８９】
【表３８】
2018513846.tif 000039
【図１】
2018513846.tif 000040
【図２】
2018513846.tif 000041
【図３】
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【図４】
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【配列表】
2018513846000001.app
【国際調査報告】
2018513846.tif 000044
2018513846.tif 000045
2018513846.tif 000046
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