(57)【要約】本開示は、主として、感染症の治療及び予防で使用される、カチオン性殺生物剤の安定な処方物を提供する。本開示はまた、カチオン性殺生物剤及びペトロラタムの安定なエマルジョンを形成するためのプロセスに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペトロラタムとカチオン性殺生物剤とを含むペトロラタム系組成物であって、前記カチオン性殺生物剤が、ナノ液滴として前記ペトロラタム全体にわたって分散されている、前記組成物。
【請求項２】
前記ナノ液滴の寸法が、約１０ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記カチオン性殺生物剤が、前記ペトロラタム系組成物に対して１重量％未満の量で、前記組成物に提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、９０重量％超のペトロラタムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、乳化剤を含有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記カチオン性殺生物剤が、前記組成物の全体にわたって均質に分散されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、水をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウムとポリヘキサニドビグアニドとの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、治癒を促進する化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
治癒を促進する前記組成物が、コラーゲン、及びＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子とも称される繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、アクチビン、インターロイキン−１（ＩＬ１α、ＩＬ１β）、ＴＮＦα、ＧＭ−ＣＳＦ等の増殖因子からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ペトロラタム、塩化ベンザルコニウム、及びポリヘキサニドビグアニドを含むペトロラタム系組成物であって、前記塩化ベンザルコニウム及びポリヘキサニドビグアニドが、前記ペトロラタム中に分散されたナノ液滴の形態である、前記組成物。
【請求項１３】
前記塩化ベンザルコニウム及びポリヘキサニドビグアニドが、前記ペトロラタム系組成物に対して１重量％未満の量で、前記組成物に提供される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、９０重量％超のペトロラタムである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、乳化剤を含有しない、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記塩化ベンザルコニウム及びポリヘキサニドビグアニドが、前記組成物の全体にわたって均質に分散されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、約０．１重量％〜約０．３重量％の塩化ベンザルコニウムと、約０．１重量％〜約０．２重量％のポリヘキサニドビグアニドとを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
ペトロラタムとカチオン性殺生物剤とを含むペトロラタム系組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ）前記カチオン性殺生物剤を溶媒中に溶解して、カチオン性殺生物剤溶液を得ることと、ｂ）前記ペトロラタムを、前記ペトロラタムを溶融させて溶融したペトロラタムを得るのに十分な温度まで加熱し、前記カチオン性殺生物剤溶液を、前記溶融したペトロラタムの温度よりも高い温度に加熱して、加熱されたカチオン性殺生物剤溶液を得ることと、
ｃ）前記溶融したペトロラタムと前記加熱されたカチオン性殺生物剤溶液とを混合して、溶融混合物を得ることと、
ｄ）前記溶融混合物を冷却して、前記ペトロラタム系組成物を得ることと、を含む、前記プロセス。
【請求項１９】
乳化剤が使用されない、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記加熱されたカチオン性殺生物剤が、前記溶融したペトロラタムの温度よりも約１℃〜約１０℃高い温度を有する、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記加熱されたカチオン性殺生物剤が、前記溶融したペトロラタムの温度よりも約１℃〜約５℃高い温度を有する、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、及びポリヘキサニドビグアニドからなる群から選択される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウムとポリヘキサニドグアニドとの混合物である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２４】
対象における感染症を治療または予防するためのプロセスであって、請求項１に記載の前記組成物を対象の皮膚に適用することを含む、前記プロセス。
【請求項２５】
ペトロラタム、塩化ベンザルコニウム、ポリヘキサニドビグアニド、及び水から本質的になる、ペトロラタム系組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月１９日に出願された米国仮出願第６２／１８２，０３４号、２０１６年４月７日に出願された米国仮出願第６２／３１９，４４９号、２０１６年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／３２６，１５０号、及び２０１６年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／３３８，９９５号への優先権を主張するものであり、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、概して、感染症の治療及び予防のためのカチオン性殺生物剤のペトロラタム系組成物に関する。本開示はまた、カチオン性殺生物剤及びペトロラタムの安定なエマルジョンを形成するためのプロセスに関する。
【発明の概要】
【０００３】
米国疾病対策センター（Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、毎年２００万件の院内感染により、米国の保健医療経済は３００億ドル以上の予防可能費用を負担していると推定している。抗生物質による細菌感染の治療は、抗生物質耐性の問題、及び新しい抗生物質の補給線の遅れの問題により複雑化される。この問題は、局所感染の治療に対して特に重大である。現在入手可能な局所抗生物質は、耐性生物を残すことが知られており、多くの殺生物剤はその細胞毒性のために局所使用には許容されない。
【０００４】
カチオン殺生物剤は、感染症の治療のための表面消毒及び局所適用に使用されてきた抗菌化合物の群である。カチオン性殺生物剤は、化合物の多様な群である。典型的には、カチオン性殺生物剤の抗菌作用は、カチオン性殺生物剤と微生物細胞エンベロープとの相互作用から生じる。カチオン性殺生物剤は、細胞エンベロープ中の二価カチオンを置換し、最終的に微生物に致命的である膜破壊をもたらす。
【０００５】
しかしながら、ヒトへの局所投与のためのカチオン性殺生物剤の配合は、カチオン性殺生物剤の化学構造により複雑なものとなる。カチオン性殺生物剤は帯電し、それらを高極性化合物にする。ペトロラタムは、皮膚に塗布した場合に有利な保護特性を有することが知られているが、その疎水性は、以前は、それらの極性及び親水性構造のためにカチオン性殺生物剤を配合するためには、それを不十分な候補物質にしていた。以前は、ペトロラタム全体にわたってカチオン性殺生物剤を分散させるために乳化剤が必要であると考えられていた。カチオン性殺生物剤が、ペトロラタム内に閉じ込められ、したがって感染性微生物に到達して、相互作用することができないため、ペトロラタムはカチオン性殺生物剤などの化合物を送達することができないと考えられていた。
【０００６】
本出願者は、カチオン性殺生物剤がペトロラタム中に配合され得ることを発見した。本明細書に記載されるペトロラタム系組成物は、ペトロラタム中に分散されたカチオン性殺生物剤のナノ液滴を含有する。ナノ液滴は、カチオン性殺生物剤を塗布部位に連続的に放出し、微生物に対して広域スペクトル活性を提供することが示されている。さらに、本明細書に記載のペトロラタム系組成物は、穏やかである。これらは皮膚を刺激せず、哺乳動物細胞に対して細胞毒性ではない。本出願者は、種々の成分のための安定した送達系に導くプロセスをさらに発見した。
【０００７】
本出願ファイルは、カラーで制作された少なくとも1つの写真を含む。カラー写真を備えた本特許出願の複製は、要請、及び必要手数料の支払いに応じて、特許庁により提供されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】乳化剤なしにペトロラタム中に、極性水溶性物質（すなわち、カチオン性殺生物剤）をナノ液滴として永久的にカプセル化するための本明細書に開示される混合方法を使用する場合の処方物構造の画像を描写する。
【図２】ウサギの皮膚刺激試験における、試験及び対照部位の配置の模式図を描写する。
【図３】懸濁時間−死滅処置における処方物１の存在下でのＭＲＳＡの減少を示すグラフを描写する。
【図４】懸濁時間−死滅処置における処方物１の存在下でのＴ．ｒｕｂｒｕｍの減少を示すグラフを描写する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、カチオン性殺生物剤のペトロラタム系組成物、カチオン性殺生物剤のペトロラタム系組成物を製造するためのプロセス、ならびに感染症の治療及び予防におけるカチオン性殺生物剤のペトロラタム系組成物の用途及び使用を提供する。カチオン性殺生物剤は極性活性成分である。驚くべきことに、カチオン性殺生物剤は、ペトロラタムが極性成分に対する懸濁マトリックスとして働くナノ液滴としてペトロラタム全体にわたって分散され得る。重要なことに、本開示のペトロラタム系組成物は、一般に、乳化剤を含有しない。本発明者らが発見したように、乳化剤はペトロラタム中にカチオン性殺生物剤を分散させるために必要とされないだけではなく、組成物の構造が、非理想的な条件下でさえも長期間の常温保存可能である。加えて、本組成物は、カチオン性殺生物剤の例外的な化学的安定性を示し、長期間にわたって活性成分を送達することができる。新規処方物は、微生物に対して広範囲のスペクトル活性をもたらし、例外的に穏やかであり、長期持続性の抗菌活性をもたらし、処方物を創傷治療用途に特に適したものとする。
【００１０】
Ｉ．組成物
本開示は、ペトロラタム系である組成物を提供する。ペトロラタム系組成物は、主にペトロラタムで構成される。ペトロラタム系組成物の特性は、少量のペトロラタムのみを含有する組成物とは異なる。いくつかの実施形態では、ペトロラタム系組成物は、約８０％超のペトロラタムである。他の実施形態では、ペトロラタム系組成物は、約８１％超のペトロラタム、約８２％超のペトロラタム、約８３％超のペトロラタム、約８４％超のペトロラタム、約８５％超のペトロラタム、約８６％超のペトロラタム、約８７％超のペトロラタム、約８８％超のペトロラタム、約８９％超のペトロラタム、約９０％超のペトロラタム、約９１％超のペトロラタム、約９２％超のペトロラタム、約９３％超のペトロラタム、約９４％超のペトロラタム、約９５％超のペトロラタム、約９６％超のペトロラタム、約９７％超のペトロラタム、約９８％超のペトロラタム、または約９９％超のペトロラタムである。ペトロラタムは、医学グレードのペトロラタムであることが好ましい。
【００１１】
本組成物はまた、ペトロラタム全体にわたって分散された１つ以上のカチオン性殺生物剤を含有する。カチオン性殺生物剤は、微生物を死滅させるのに有効な組成物成分である。カチオン性殺生物剤には、第４級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、及び高分子ビグアニドが含まれる。本発明で使用される特定のカチオン性殺生物剤には、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル−イミノイミドカルボニル−イミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）、及びこれらの塩または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。 一実施形態では、本組成物は、ポリヘキサニドビグアニド（ＰＭＨＢ）と塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ）との混合物を含有する。組成物中のカチオン性殺生物剤の総量は、一般に、全組成物の約１重量％未満を構成する。好ましい実施形態では、カチオン性殺生物剤は、全組成物に対して約０．１重量％〜約０．５重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約０．３重量％を構成する。
【００１２】
組成物の残りの重量、典型的にはペトロラタム系組成物の約０．１重量％〜約６重量％は液体である。好ましい実施形態では、組成物は約５％の水を含有する。
【００１３】
本カチオン性殺生物剤は、ペトロラタムとは反応しない。その代わりに、カチオン性殺生物剤は、ナノ液滴としてペトロラタム中に分散され、ペトロラタムはカチオン性殺生物剤用の懸濁マトリックスとして働く。 本明細書で使用する「ナノ液滴」は、ペトロラタム基剤中のカチオン性殺生物剤分子の凝集体である。ナノ液滴は、典型的には、カチオン性殺生物剤に加えて少量の水を含有する。本発明によるナノ液滴を、図１に示す。ナノ液滴のサイズは変化してもよいが、一般にナノ液滴の最長寸法は、約１０ｎｍ〜約１０，０００ｎｍである。様々な実施形態では、ナノ液滴は、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０００ｎｍ〜約２０００ｎｍ、約２０００ｎｍ〜約３０００ｎｍ、約３０００ｎｍ〜約４０００ｎｍ、約４０００ｎｍ〜約５０００ｎｍ、約５０００ｎｍ〜約６０００ｎｍ、約６０００ｎｍ〜約７０００ｎｍ、約７０００ｎｍ〜約８０００ｎｍ、約８０００ｎｍ〜約９０００ｎｍ、約９０００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの範囲である。ナノ液滴は、ペトロラタム全体に均質に分散される。
【００１４】
驚くべきことに、本発明の実施形態は、乳化剤を必要としない。本明細書で使用される場合、乳化剤は、親水性表面成分と疎水性表面成分との間の張力を低減し、それにより親水性成分と疎水性成分との混合を容易にするために使用される添加配合成分である。本発明の前には、当業者は、非極性ペトロラタム懸濁マトリックス中で極性であるカチオン殺生物剤を分散させるために乳化剤が必要となることを予測していた。乳化剤が使用される場合、乳化剤は１０未満の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。
【００１５】
本明細書に記載される組成物は安定である。一態様では、安定性とは、組成物の全体としての一体性、特にペトロラタム中のナノ液滴の安定性を指す。周囲条件下では、ペトロラタム及びカチオン性殺生物剤は、２年を超過しても分離することはなく、これは組成物が少なくとも２年間は常温保存可能であることを意味する。減圧などの加速条件下でさえ、ペトロラタム及びカチオン性殺生物剤は分離せず、むしろカチオン性殺生物剤はペトロラタム中にナノ液滴として懸濁状態のままである。組成物中のナノ液滴の安定性に加えて、本明細書に記載される組成物はまた、カチオン性殺生物剤に対して例外的な化学的安定性も示す。化学的安定性は、主として以下に記載される低温製造プロセスに起因する。組成物の製造における過度の熱条件を欠くことは、カチオン性殺生物剤についての化学的安定性（分解に対する抵抗性）を改善する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるペトロラタム系組成物は、ペトロラタム、カチオン性殺生物剤、及び水から本質的になる。１つの好ましい実施形態では、ペトロラタム系組成物は、ペトロラタム、塩化ベンザルコニウム、ポリヘキサニドビグアニド、及び水から本質的になる。代替的な実施形態では、本明細書に記載されるペトロラタム系組成物は、ペトロラタム、カチオン性殺生物剤、及び水からなるか、またはペトロラタム、塩化ベンザルコニウム、ポリヘキサイドビグアニド、及び水からなる。
【００１７】
他の実施形態では、本明細書に記載されるペトロラタム系組成物は、治癒を促進する化合物をさらに含んでもよい。より具体的には、本明細書に記載されるペトロラタム系組成物は、術中用途及び慢性創傷治療用途における使用のための治癒を促進する化合物をさらに含んでもよい。治癒を促進する化合物の非限定的な例には、ポリカプロラクトン−リン酸三カルシウム（ＰＣＬ−ＴＣＰ）、コラーゲン、キトサン、セルロース、トロンビン、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、コンドロイチン硫酸スクシンイミジルスクシネート（ＣＳ−ＮＨＳ）、及びＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子とも称される繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、アクチビン、インターロイキン−１（ＩＬ１α、ＩＬ１β）、ＴＮＦα、ＧＭ−ＣＳＦなどの増殖因子、または血小板強化血漿（ＰＲＰ）及び骨髄（ＢＭ）などの自己由来の術中生物製剤が挙げられる。
【００１８】
他の実施形態では、本明細書に記載されるペトロラタム系組成物は、皮膚科学的に許容される担体をさらに含んでもよい。本明細書で使用される場合「皮膚科学的に許容される担体」とは、過度の毒性、非適合性、不安定性、アレルギー応答等を伴わずにヒトの角質組織と接触して使用するのに好適な構成成分または構成成分（複数）である。使用される場合、担体は、活性成分の失活をもたらさないという意味、及び担体が塗布される皮膚領域にいかなる悪影響ももたらさないという意味で不活性である。一般的な皮膚科学的添加剤もまた、いくつかの実施形態に想定される。特定の実施形態では、皮膚科学添加剤は、美白剤及び／または止血剤である。
【００１９】
さらに、本組成物は、例えば、拭き取り布、ガーゼ、パッチ、ラップ、包帯、粘着ストリップ、スポンジ、綿棒、手袋、靴下、リストバンド、布、繊維、縫合糸、薬物適用パッド、下着、ちり紙、鎮痛ゲルパック、またはベッドライナー等の使い捨て可能な物品に所定の治療有効量で組み込まれてもよい。例えば、組成物は、使い捨て用品の表面に塗布されてもよく、または使い捨て用品に含浸されてもよい。
【００２０】
ＩＩ．製造のためのプロセス
本開示はまた、セクション（Ｉ）に記載される組成物の製造方法を提供する。本プロセスは、（ａ）カチオン性殺生物剤を溶媒に溶解してカチオン性殺生物剤溶液を得ることと、（ｂ）ペトロラタムを、溶融したペトロラタムを与えるのに十分な温度に加熱し、カチオン性殺生物剤溶液をペトロラタムの温度よりも高い温度に加熱して、加熱されたカチオン性殺生物剤溶液を得ること、（ｃ）溶融したペトロラタムと加熱されたカチオン性殺生物剤溶液とを混合して溶融混合物を得ること、及び（ｄ）溶融混合物を冷却してペトロラタム系組成物を得ることを含む。当業者には理解されるように、ステップ（ａ）〜（ｄ）は順次行われる。
【００２１】
セクション（Ｉ）に記載された群から選択されるカチオン性殺生物剤は、最初に溶媒中に溶解されて、カチオン性殺生物剤溶液を与える。  カチオン性殺生物剤溶液に許容される溶媒には、水または他の溶媒が挙げられる。一般に、極性溶媒が使用される。カチオン性殺生物剤は、典型的には、約０．０５％〜約５％の範囲の濃度で溶媒に溶解される。典型的には、使用される溶媒の量は、容量で約１：１０〜約１：３０の量のペトロラタムであり、より好ましくは約１：２０の量のペトロラタムである。カチオン性殺生物剤の量は、当業者によって算出され、最終組成物の所望の重量パーセントを提供することができる。
【００２２】
カチオン性殺生物剤溶液とペトロラタムの両方が加熱される。これらの２つの成分の加熱は、溶融したペトロラタム及び加熱されたカチオン性殺生物剤溶液が混合ステップ中に適切な温度にある限り、同時にまたは逐次的に行うことができる。ペトロラタムは約３７℃で融解する固体である。したがって、ペトロラタムは３７℃以上の任意の温度に加熱されてもよい。例えば、ペトロラタムは約３７℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、約５５℃〜約６５℃、約６０℃〜約７０℃、約６５℃〜約７５℃、約７０℃〜約８０℃、約７５℃〜約８５℃、約８０℃〜約９０℃、約８５℃〜約９５℃、または約９０℃〜約１００℃、またはそれ以上の範囲の温度に加熱されてもよい。より高い温度もまた想定され得る。好ましくは、ペトロラタムは、約３７℃〜約５５℃の範囲の温度、より好ましくは約４０℃〜約５０℃の範囲の温度に加熱される。熱は、当該技術分野において既知の任意の方法によってペトロラタムに供給されてもよいが、水浴または低温ホットプレートが好ましい。
【００２３】
カチオン性殺生物剤溶液は、溶融したペトロラタムの温度より高い温度に加熱される。カチオン性殺生物剤などの活性成分の過度の分解、または活性成分もしくは極性溶媒の過剰な蒸発を引き起こさない限り、溶融したペトロラタムの温度を超える任意の温度が、本開示の方法において使用されてもよい。例えば、カチオン性殺生物剤溶液は、溶融したペトロラタムの温度よりも約１℃〜約１０℃、約５℃〜約１５℃、約１０℃〜約２０℃、約１５℃〜約２５℃、約２０℃〜約３０℃、約２５℃〜約３５℃、約３０℃〜約４０℃、約３５℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、または約６５℃もしくは約７５℃高い温度まで加熱されてもよい。より高い温度もまた想定され得る。好ましくは、カチオン性殺生物剤溶液は、溶融したペトロラタムの温度よりも約1℃〜約１０℃高い温度に加熱される。別の実施形態では、カチオン性殺生物剤溶液は、溶融したペトロラタムの温度よりも約１℃〜約５℃高い温度に加熱される。さらに他の実施形態では、カチオン性殺生物剤溶液は、溶融したペトロラタムの温度よりも約１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃高い温度に加熱される。再度、加熱は、当該技術分野において既知の任意の手段によって提供され得るが、水浴または低温ホットプレートによって提供されることが好ましい。
【００２４】
上記のようにペトロラタム及びカチオン性殺生物剤溶液の両方が加熱されると、溶融したペトロラタム及び加熱されたカチオン性殺生物剤溶液が混合され、ペトロラタム及び加熱されたカチオン性殺生物剤溶液を含む溶融混合物を得る。混合は、均質化、音響混合、及び高ＲＰＭ混合を含む様々な方法によって達成することができる。バッチサイズ、ミキサーのサイズ、及び混合のタイプに応じて、混合は数分間またはそれ以上行われてもよい。上記に開示されたパラメータに従って混合すると、溶融したペトロラタム及び加熱されたカチオン殺生物剤溶液が、溶融混合物中で融合する。
【００２５】
溶融したペトロラタム及び加熱されたカチオン性殺生物剤溶液が融合した後、これらを冷却させて、セクション（Ｉ）でより完全に記載された組成物（「最終組成物」）に凝固させる。冷却は、溶融混合物に提供される熱量を減少させることにより達成されてもよく、または加熱されない条件下で受動的に達成されてもよい。いくつかの実施形態では、冷却は、溶融混合物の温度が徐々に周囲温度に低下するように制御される。本製剤は、溶融混合物を注ぐことにより包装を充填することができるように、好ましくはその凝固点よりも数度高い温度で包装される。組成物は、パッケージ中の最終組成物に凝固することが好ましい。パッケージは、この凝固後に封止される。
【００２６】
本プロセスは、２つ以上のカチオン性殺生物剤を用いて行われてもよい。これらのカチオン性殺生物剤は、別々に溶媒中に溶解されてもよく、または同じ溶媒中に溶解されてもよい。追加のカチオン性殺生物剤の添加は、上記のプロセス工程を変更することはない。
【００２７】
ＩＩＩ．使用方法
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される組成物を用いて感染症を予防または治療する方法を包含する。
【００２８】
組成物は、必要とする対象に局所的に塗布され得る。必要とする対象は、感染症に罹患した対象であり得る。必要とする対象は、感染症へのリスクがある対象であってもよい。対象は好ましくはヒトであるが、本組成物はまた、動物、例えば飼育動物、家畜、または他の種類の動物においても有用であり得る。典型的には、組成物は対象の皮膚に塗布される。皮膚への塗布には、任意の治癒段階での創傷部位への塗布が含まれる。例えば、本組成物は、一般的に、摩耗部位、膿瘍、動脈性潰瘍、火傷部位、壊死術部位、糖尿病性潰瘍、乾燥または凝固した血液、上皮組織、壊疽、病変、浸軟、壊死、発疹、外科的切開部、及び創傷に塗布され得る。組成物はまた、膿疱性滲出液、臭い、紅斑、温感、圧痛、浮腫、痛み、または感染に起因し得る発熱もしくは白血球数の上昇などの、感染症の徴候を示す皮膚に塗布されてもよい。あるいは、本明細書に記載される組成物は、術中に使用されてもよく、または手術後に皮膚閉鎖内部に残ってもよい。組成物はまた、清潔に閉鎖された部位での感染を予防するための局所的な包帯剤として術後に使用されてもよい。本明細書に記載される組成物はまた、負圧創傷閉鎖法、高圧酸素療法、及び生物学的皮膚代替物のための包帯剤として有用であり得る。負圧の用途では、本組成物は、負圧装置に一般的に使用されるスポンジ及び包帯剤を湿らせるために使用されてもよい。本組成物はまた、個人用潤滑剤、または診断用途のための潤滑剤として使用されてもよい。本リストは、例示的かつ非限定的であることを意図している。
【００２９】
本組成物は、感染症の原因となる種々の微生物を死滅させるために使用され得る。例示的な微生物には、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｃａｎｄｉｄａ、及びＴｒｙｃｈｏｐｈｙｔｏｎが挙げられる。 例示的な微生物には、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍが挙げられる。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される組成物を用いて皮膚の病態を治療または予防する方法を包含する。本明細書に記載される組成物は、必要とする対象に局所的に塗布され得る。具体的には、本明細書に記載される組成物は、必要とする対象の皮膚に局所的に塗布され得る。必要とする対象は、皮膚病態を有する対象であり得る。必要とする対象は、皮膚病態へのリスクがある対象であってもよい。皮膚状態の非限定的な例には、にきび、瘢痕化、シミ、皮膚炎（接触性皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、うっ血性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、口唇ヘルペス、皮膚変色、湿疹、酒さ、乾癬、疣贅、水疱、擦り傷、日焼け、発疹、蕁麻疹皺、たるみ、光損傷皮膚、敏感肌、乾燥肌、肌荒れ、粉吹き皮膚、赤い肌、炎症を起こした皮膚、及び皮膚のかゆみが挙げられる。本リストは、例示的かつ非限定的であることを意図している。
【００３１】
明細書に記載される方法で塗布される組成物の量は、治療される状態及びその状態の重篤度に応じて変化し得るものであり実際に変化する。一般に、使用される量は、組成物の薄い層で皮膚患部を覆うのに十分なものである。本組成物は、皮膚に直接塗布される。いくつかの実施形態では、本組成物は、治療領域上にこれが薄い層を形成するように広げられる。他の実施形態では、本組成物は、患者の皮膚の温感がペトロラタムを溶融する際に生じる溶融作用によって広げられる。本組成物は、塗布後包帯で覆われてもよい。本組成物はまた、治療領域に適用される包帯または他の材料に含浸されてもよい。
【００３２】
本組成物は、皮膚に塗布される場合、非刺激性かつ非細胞毒性である。これらの特性は、本組成物が、最近切除された創傷などの敏感な領域で使用することを可能にする。これらの特性はまた、例えば２週間、４週間、６週間、８週間、またはそれ以上などの長期間にわたり、治療領域への刺激無しで感染症を治療または予防するための使用を可能にする。しかしながら、本組成物は、必要であれば、より短期間使用してもよいことが認識されよう。
【００３３】
本組成物はまた、カチオン性殺生物剤の塗布領域への持続放出も可能である。本明細書で使用される「持続放出」は、組成物がカチオン性殺生物剤を塗布部位に１２時間を超える時間帯にわたって放出することを意味する。持続放出がもたらされる時間は、塗布される組成物の量及び創傷部の熱に応じて変化するが、一般には、カチオン性殺生物剤の放出は、最初の塗布を過ぎて持続され、カチオン性殺生物剤は、最長１週間まで放出されることが示されている。この持続放出は、組成物の塗布頻度を減らし、患者の治療の遵守を改善する。
【００３４】
本発明の組成物はまた、皮膚に塗布した際に動態的放出を提供する。動態的放出とは、治療領域が熱を持つ場合に、カチオン性殺生物剤がより迅速に治療領域に放出されることを意味する。より重篤な感染症は、軽度の感染症よりも熱を持つため、動態的放出は、最悪の感染症に対してより多くのカチオン性殺生物剤を迅速に提供し、その結果、治療を容易にする。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示されている技法は、本発明の実施において十分に機能することを本発明者が見出した技法を表しているので、本開示を実施するための好ましい態様を構築するとみなすことができることを当業者は理解すべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に鑑み、本開示の趣旨及び範囲から逸脱しなければ、開示されている具体的な実施形態に多くの変更を加えることができ、その変更によっても、同様または類似の結果が得られることが分かるはずである。
【００３６】
実施例１．例示的な配合プロセス
ＳＯＰプロトコルに従って洗浄及び滅菌したタンクに、２５４０．３ポンドの白色ペトロラタムを添加することにより、「処方物１」（図１）を調製した。タンク内で、ペトロラタムを１１０℃〜１１３°Ｆに加熱してペトロラタムを溶融させた。洗浄され消毒された別個の容器内に、水１３３．７０ポンドと、所望の量のＢＺＫ及びＰＨＭＢを添加し、１２２°Ｆに加熱した。両方の相が所定の温度になったら、溶液相を混合しながら、ペトロラタムにゆっくりと添加した。温度を９６〜１０４°Ｆまでゆっくりと低下させた。処方物を品質管理について試験し、ポリプロピレンドラムに移した。得られた組成物は光沢があり、白色からわずかに黄色の外観であった。２５℃での比重は、これが０．８３０〜０．９１０の場合に、仕様に適合する。１０ｒｐｍでの２５℃  ＴＦにおける粘度は、これが約２２５，０００〜３００，０００ｃｐｓである場合に、仕様に適合する。最終処方物は、重量％で以下の成分：９５％のペトロラタム、０．１３％のＢＺＫ、０．２％のＰＨＭＢ、及び４．６７％の水を含有した。
【００３７】
実施例２．皮膚感作評価
皮膚感作を評価するため、本明細書で「処方物１」と称される実施例１の処方物について試験を行った。処方物１を含むパッチを、１８〜６３歳の年齢範囲及び５種のスキンタイプを表す５３名のヒト試験参加者の皮膚に直接貼付した。表１に参加者の人口統計データを示す。パッチは、最初の適用後４８時間、定位置で保持された。参加者には、予定された４８時間後の来院前にパッチを剥がさないように指示した。その後、被験者には、パッチを２４時間たったら取り外すように指示した。この手順を、一連の９回連続の２４時間曝露が週３回、３週間連続して行われるまで繰り返した。熟練した従事者が試験部位を評価した。１０〜１４日間の休息期間の後に、再検査／検証用量を以前に未曝露の試験部位に１回塗布した。塗布後４８時間及び９６時間に、試験部位を熟練の従事者が評価した。部位は、表２に示す国際接触皮膚炎研究グループ採点尺度（Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｆｏｗｌｅｒ，Ｅｄ．，Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄ．）．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）に基づいて採点した。
【表１】
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【表２】
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【００３８】
試験の過程でいかなる種類の有害反応も報告されなかった。したがって、処方物１は、一次刺激または感作（接触アレルギー）の識別可能な徴候または症状を示さない。
【００３９】
実施例３．抗菌効率試験
ＵＳＰ５１に従って、抗菌効力試験を行った。５種の微生物を試験した。各生物は、細菌１グラム当たり１×１０６のコロニー形成単位（ＣＦＵ）、または酵母及びカビについては、１グラム当たり１×１０５ＣＦＵの接種レベルで接種した。接種した試料を、２０〜２５℃で２８日間保存した。各微生物の個体群数を、２、７、１４、２１、及び２８日目におけるプレート計数によって決定した。改変レシチンブイヨン培地（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｅｔｈｅｅｎ  Ｂｒｏｔｈ）を希釈剤として使用して１：１０の初期希釈率でプレート計数を行い、トリプティックソイ及びサブローデキストロース寒天（Ｔｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  ａｎｄ  Ｓａｂｏｕｒａｕｄ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  ａｇａｒ）上にプレーティングした。
【００４０】
処方物１の単回塗布は、試験した全ての微生物に対して２日目〜２８日目で１００％の排除をもたらした（表３）。１００％の排除と考えれば、酵母／カビ種において４ｌｏｇ減少があり、細菌種において５ｌｏｇ減少があった（表４）。表５は、使用された方法が、処方物１の不在下において微生物の８０〜１００％が回収されることを示す陽性対照である。したがって、試験試料中に存在する微生物は、試験条件下で排除された。これらの結果は、処方物１の広範な活性スペクトルを示している。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【００４１】
実施例４：細胞毒性評価
本試験は、処方物１の寒天拡散性要素への哺乳動物細胞（培養で増殖させた）の生物学的反応性を評価するために行った。
【００４２】
細胞毒性について評価される試料には、処方物１を含む試験製剤、陽性対照としてのアンバーラテックスチューブ、及び陰性対照としてのＨＤＰＥシート素材が含まれる。試料を、１００ｍｍ２以上の接触面を有し、試験皿の約１０％の被覆率をもたらすように寸法設定した。処方物１を含む試験製剤の寸法は、１．１×１．１〜１．２ｃｍであり、陽性対照の寸法は１．０×２．５５〜２．７ｃｍであり、陰性対照の寸法は１．１５×１．０〜１．２ｃｍであった。試料の操作は無菌的に行った。
【００４３】
試料に曝露する前に、Ｌ９２９マウス線維芽細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む最小必須培地（ＭＥＭ）で継代培養し、曝露時に約８０±１０％の集密度を達成した。細胞を、正常形態、及び汚染が無いことについて検査した。細胞が使用するための承認基準を満たした時点で、個々の皿に３通りの番号を付けて、対照、及び処方物１を含む試験製剤を表した。
【００４４】
試験当日に、継代培養培地を各試験皿から慎重に取り出し、１：１重層培地の２ｍＬのアリコート（２倍の最少必須培地（２％ウシ胎仔血清を含む）及びＮｏｂｌｅ寒天培地の等量部で）で交換した。重層培地を固化させた後、処方物１を含む単一の試験製剤または対照試料を、各皿の中央に置いた（寒天表面と接触して）。３通りの培養物を、それぞれ、処方物１を含む試験製剤ならびに陽性対照及び陰性対照（１皿あたり試料）について調製した。処方物１を含む試験製剤または陽性／陰性対照が患者接触のために指定された１つの面のみを有する場合、試料のその「側」を寒天に向けた。次いで、重層培地のみを含む３つの皿（単層陰性対照）と共に、試験皿を３７℃／５％ＣＯ２の培養器内に配置して、曝露間隔を開始した。
【００４５】
皿を２４時間インキュベートした後、今度は、細胞応答の指標を顕微鏡検査した。細胞の予備的な顕微鏡検査を、染色前ならびに対照及び処方物１を含む試験製剤を寒天層から除去した後に行った。次に、応答のグレード付けを容易にするために、細胞を新鮮な作業用ニュートラルレッド溶液で染色した。この時点で、処方物１を含む試験製剤及び対照試料を皿から除去した。次いで、染色された細胞を、緩衝ホルマリンの添加により固定させた。固定後に、寒天全体を各皿から除去した。染色後に、今度は細胞応答を微視的かつ巨視的に（白い表面に対する皿の検査により）評価し、結果を記録した。
【００４６】
対照試料が有効と見なされるためには、陰性対照はグレード０以下であり得、陽性対照はグレード３以上であり得る。処方物１を含む試験製剤については、０、１（軽微）または２（軽度）のグレードは、処方物１を含む試験製剤が、アッセイ承認基準を「満たす」ことを示し、また、３（中等度）または４（重度）のグレードは、処方物１を含む試験製剤が、アッセイ承認基準を満たさないことを示す。表６は、グレード付けガイドラインを示す。
【表６】
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【００４７】
表７は、本試験の結果を示す。このアッセイ対照は、検証アッセイについての承認基準を満たした。全ての陰性対照応答はグレード０以下であり、陽性対照応答はグレード３以上であった。処方物１を含む試験製剤に対して観察された応答は、現在のＵＳＰガイドラインに従って解釈された。処方物１を含む試験製剤からのグレード１の応答は、「非細胞毒性」であるとみなされる（すなわち、グレード２の反応性以下のＩＳＯ試験承認要件を満たす）。したがって、処方物１は哺乳動物細胞に損傷を与えない。
【表７】
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【００４８】
実施例５：ウサギの皮膚刺激
皮膚刺激を生じさせるための処方物１の刺激性の可能性を評価するために試験を行った。
【００４９】
試験を適用する前２４時間から４時間以内に、雌の白変種ニュージーランド白ウサギの背部の毛を刈り除き、約１５ｃｍ×１５ｃｍの大きさの、脊骨の両側の２つの試験領域及び２つの対照領域を露出させた。２つの試験部位は、背部領域の左頭部及び右尾部に位置する。２つの対照部位は、背部領域の左尾部及び右頭部に位置する。図２は、試験及び対照部位の配置を描写する。露出した皮膚をアルコールで拭き、乾燥する。許容される皮膚品質のウサギを選択し、試験に使用した。
【００５０】
処方物１の０．５ｍＬ（液体）または０．５ｇ（粉末）で飽和した２５×２５ｍｍのガーゼパッチを、毛が刈られた試験部位に適用する。０．９％のＮａＣｌの０．５ｍＬで飽和した２５×２５ｍｍのガーゼパッチを、対照として使用し、毛が刈られた対照部位に適用する。パッチを、低アレルギー性、防水性、外科用テープを用いて試験部位及び対照部位に固定する。動物の胴を、パッチの位置を維持するためにしっかりとくるむ。パッチは、最低４時間適用されたままにする。
【００５１】
パッチを除去した後に、今度はパッチ除去後１、２４、４８及び７２時間で、試験部位及び対照部位の紅斑及び浮腫を採点した。２４、４８、及び７２時間の観察結果のみを採点し、計算に使用した。採点基準を表８に示す。応答が無いことが予想される場合には、試験物当たり３匹の動物を用いて試験を行った。刺激が予想される場合は、最初に１匹の動物を試験した。第１の動物が紅斑または浮腫のいずれかに対して２以下に採点された場合は、２匹の追加のウサギを用いて試験を結論付けた。
【表８】
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【００５２】
各動物及び各抽出物について、適用可能な場合は、各時点における紅斑及び浮腫に対して処方物１を含む試験物についての点数を加えた。この合計値を、観察の総数で割った。同じことを対照部位に対しても行った。対照結果を試験結果から差し引いて、各動物の刺激指数を得た。各動物のこれらの点数を加算し、動物の総数で割って、一次刺激指数得た。一次刺激指数を表９に示す。いずれの反応についても、最大刺激応答、応答開始時間、及び最大応答時間を記録した。
【表９】
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【００５３】
これらの結果は、処方物１を含む試験物及び対照サンプルの両方の皮膚反応が重大ではないことを示した。そのデータを以下の表１０に示す。したがって、処方物１は非刺激性である。
【表１０】
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【００５４】
試験を積極的に検証するために、ワセリン中の１０％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（既知の皮膚刺激剤である）を、２．５ｃｍ×２．５ｃｍのガーゼパッチに塗布した。陰性対照として、０．５ｍＬの０．９％ＮａＣｌを、２．５ｃｍ×２．５ｃｍのガーゼパッチに塗布した。中等度から重度の範囲における一次刺激指数は、陽性の結果とみなされる。利用した試験システム及び方法は上記と同じであった。表１１は、本試験を検証した結果を示す。
【表１１】
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【００５５】
実施例６．ＭＲＳＡ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓについての懸濁時間−死滅処置
処方物１を含む抗菌性液体懸濁液中のＭＲＳＡの集団における変化を評価するために試験を行った。メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）は、ペニシリン誘導体の抗生物質のメチシリンに耐性であるグラム陽性の球菌状の好気性菌である。ＭＲＳＡは、厄介な感染症を引き起こす可能性があり、それらの急激な繁殖及び抗生物質に対する耐性は、それらの治療をより難しくする。ＭＲＳＡ細菌は、乾燥に耐性があり、したがって、表面及び布地に長期間にわたって生存することができ、そのため、この細菌を表面上の抗菌効力試験のための絶好の代表物にする。
【００５６】
本試験を行うために、ＭＲＳＡを、液体培養培地（Ｌｅｔｈｅｅｎブロス）中で調製した。ＭＲＳＡの懸濁液を、緩衝生理食塩溶液中で１０６まで希釈することによって正規化した。処方物１及び対照物質（ＰＢＳ）を、無菌容器に等容量で分配した。独立して、処方物１及び対照物質に、それぞれＭＲＳＡを接種し、次いで混合してインキュベートした。対照物質を即座に採取し、試験の開始時（すなわち、タイムゼロ）に存在する濃度を表示した。接触時間の終わりに、液体試験製剤の総量を採取し、化学的に中和した。中和された試験溶液の希釈物を、適切な増殖培地を用いてアッセイして、それぞれの接触時間において生存しているＭＲＳＡを決定した。ＭＲＳＡの減少を、初期微生物濃度を最終的微生物濃度に比較することによって算出した。表１２及び図３は、本試験の結果を提示する。
【表１２】
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【００５７】
同じ試験をＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍで行った。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍは、皮膚糸状菌属に属する真菌である。皮膚糸状菌は、通常、動物及びヒトおいて皮膚疾患を引き起こす。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍは、ヒト寄生性であり、これが動物より優先してヒトに感染することを意味する。この寄生体は、爪及び足の水虫の真菌感染症の最も一般的な原因であり、この特定の種は、ヒトの足の爪から単離された。実験室では、目に見えるコロニーを、およそ４〜５日後に観察することができ、ふわふわした白色の外観である。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍは、殺真菌剤試験、特にロッカー室及び学校などの皮膚感染症が発生し得る環境において使用することを意図した製剤のための試験微生物として普及している試験微生物である。
【００５８】
試験を実行するために、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍを寒天（ポテトデキストロース寒天）上で調製した。このＴ．ｒｕｂｒｕｍを再懸濁させて、約１０６の希釈で、処方物１及び対照物質（ＰＢＳ）を含有する容器に接種した。対照物質を即座に採取し、試験の開始時（すなわち、タイムゼロ）に存在する濃度を表示した。接触時間（２または１０分）の終わりに、液体試験製剤の総量を採取し、化学的に中和した。中和された試験溶液の希釈物を、適切な増殖培地を用いてアッセイして、それぞれの接触時間において生存しているＴ．ｒｕｂｒｕｍを決定した。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍの減少を、初期微生物濃度を最終的微生物濃度に比較することによって算出した。表１３及び図４は、本試験の結果を提示する。
【表１３】
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【００５９】
同じ試験をＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓで行った。現在のところ、グラム陽性生物は、院内菌血症事象の５０〜６０％を占めている。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、血液から単離された（単離株の３０％）グラム陽性生物であり、これが抗生物質耐性バイオフィルムをプラスチック表面上に形成することができるために、血管内カテーテルに関連する感染症の大部分を占める。
【００６０】
カテーテル関連の感染及び院内感染の予防における処方物１の予防的効果をさらに探索するために、上述した懸濁時間死滅アッセイを、このしばしば論議される生物で開始した。ほぼ７ｌｏｇの死滅が２４時間にわたって観察され、これは、血管内カテーテル被覆材についての典型的な交換間隔を表す（表１４）。
【表１４】
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【００６１】
実施例７．患者ノンコンプライアンスにより合併した回復が遅い創傷における処方物１の使用：症例報告
５６歳の黒人男性が、足背及び足底表面ならびに第２及び第３のつま先の静脈性潰瘍主訴を提示した。彼は、慢性リンパ水腫、ＤＭ、ＨＴＮ、高脂血症、右側の残存片側不全麻痺を伴うＣＶＡ、車椅子の束縛、タバコ依存症、発作性障害、うつ病、及び喘息の大きな影響を与える既往歴を有した。彼は、過去にブタジエンガーゼ包帯及びクリング包帯によるヨーダソーブ（ｉｏｄａｓｏｒｂ）、伸縮包帯、及びコーバン包帯で処置されたが、ほとんど改善しなかった。創傷治療は、週２回施した。
【００６２】
患者は、治療の最初の７週にわたる創傷の最小限の改善が明らかであったために、クリンダマイシン３００  ＴＩＤ×７日を受けた。最小限の改善は、抗生物質治療後に確認された。
【００６３】
処方物１を初回に利用した。薄い層を肢部患部及び潰瘍形成部に塗布した。肢部を、圧迫包の状態でガーゼ及びコーバンで覆い、この方法に従って覆いを週に1度交換した。それから２１日後に、創傷の外観に著しい改善が観察され、右足の背面の創傷は、完全に解消した。４週間で、背面全体が解消され、創傷は右の第２及び第３のつま先の足底表面に限定された。２ヶ月で、右足の足底表面上の創傷は、非常に限定され、いかなる浸軟もなかった。３ヶ月で、全ての組織が完全に上皮形成した状態で、本質的に乾燥した痂疲になった。
【００６４】
要約すれば、患者の広範囲の創傷を処置するための全ての試みは失敗したが、処方物１の処置への導入は、彼の治療における重要な転換点を示した。広範なノンコンプライアンス及び包帯交換間隔が長期化することに直面しても、処方物１は、創傷に接したまま残り、環境を管理し続けた。
【００６５】
実施例８．創傷治癒遅延の経歴を有する患者における処方物１の使用：症例報告
７６歳の白人女性が、１．０×５．０×０．１ｍｍの裂傷を彼女の右すねに受けてから２４時間後に来院した。彼女は、木材が転げ落ちたときに、彼女が木材の山の近くに立っており、裂傷を負ったと述べている。Ｘ線写真は、骨折について陰性であって、超音波は、残留する異物の証拠を見つけなかった。創傷は骨には達していなかった。彼女は破傷風体質として現在に至っていた。現地のＥＲで、創傷を無菌生理食塩水で洗浄し、辺縁部を再復元し、保持用縫合糸及び単純閉鎖縫合糸で閉じた。
【００６６】
患者の既往歴は、インシュリン依存性２型真性糖尿病、ＣＫＤ−４、ＡＳＣＶＤ、及びＣＡＢＧ−４血管が重要であった。とりわけ、彼女は、治癒までの３ヶ月にわたって取られた右下肢部のグラフサイトから不良及び遅延性の創傷治癒の既往歴を述べている。彼女はまた、末梢神経障害ＨＴＮ、高脂血症、肥満症、及びＰＶＤ／ＰＡＤにも罹患している。
【００６７】
患者は診療所で診察され、彼女の遅延治癒の既往歴に起因する懸念を示した。処方物１を、標準的な乾燥、滅菌包帯を用いて塗布した。患者には、包帯交換のために毎週来院するように指示した。
【００６８】
単純縫合糸は、２週間後に除去した。創傷は、裂開または感染の徴候を示さなかった。辺縁部は、十分に復元され、周辺の組織はほぼ体温及び体色に近かった。処方物１は、排他的に使用され続けた。
【００６９】
保持用縫合糸を１週間後に除去した。創傷は、上皮形成の進行を示し、サイズが著しく減少した。創傷をバンドエイドで覆い、完全に治癒するまで処方物１を自宅で使用した。
【００７０】
４週で、患者は治癒した。以前には伏在静脈グラフ採取部位から治癒するために１２週間を要した患者において、創傷治癒または閉鎖に関連する問題はなかった。グラフト以来、血管再生も行われず、いかなる他の健康要因も変化しなかった。これは、処方物１の使用がこの創傷の閉鎖において重要な役割を果たすことを示唆している。
【００７１】
この裂傷のための患者の創傷治療において変更された唯一の因子は、局所的処方物１の導入であった。この医薬品の使用によって、患者は遅延治癒の徴候を示さなかった。彼女の創傷は、複数の全身性疾患を有さないで予想された通りに、肉芽を生じ、かつ上皮形成した。処方物１は、創傷環境の湿潤性を浸軟なしに保ちながら、非遅延治癒を促進したように思えた。さらに、処方物１は、創傷と接触したまま留まり、包帯交換を必要とすることなく１週間有効であり、資源が限られかつ輸送の困難さを伴う患者にとって有益である。
【００７２】
実施例９．Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｂ肛門周囲膿瘍の処方物１による術後治療：症例報告
５１歳の女性は、肛門周囲膿瘍の管理のために入院した。この患者は、６か月前の以前の肛門周囲膿瘍及びヨウ素アレルギーの既往歴を有した。以前の膿瘍は、ベッドサイドＩ＆Ｄ及び経口抗生物質を介して処置された。感染症の再発により、痔ろうの存在に対する懸念が生じ、患者は、評価及び介入のためにＳＩＲＳ判定基準の下で入院した。
【００７３】
非経口的な抗生物質を開始し、彼女は根治的治療のために手術室に運ばれ、ＭＡＣ麻酔下に置かれた。Ｉ＆Ｄが行われ、肛囲空間の探査が、括約筋貫通痔ろうを感染源として明らかにした。痔ろうの輪郭を描くために、排液線を最初に配置した。膿瘍が排出され、洗浄した後に、痔ろうを引き続いて修復した。術後、３．３ｃｍの深さの軟組織欠損が残った。
【００７４】
患者のヨウ素アレルギーを考慮すれば、標準的なベタジン処理パッキングストリップでは処置することはできない。その代わりに、創傷を処方物１で処理された平織パッキングストリップで詰めて、ガーゼを施し、Ｔｅｇａｄｅｒｍで封止した。患者は、毎日の包帯交換を行うという指示で、抗生物質を経口投与する状態で退院した。
【００７５】
処方物１処理パッキングストリップによる毎日のパッキング交換が行われた。１０日目で、軟組織欠損は完全に肉芽形成し、パッキングは中断した。創傷は、その後、周縁部を封止するためのガーゼ及びＴｅｇａｄｅｒｍが施された状態で、創傷周辺領域に塗布された処方物１の薄い層で覆われた。１７日目で、創傷の閉鎖が達成された。
【００７６】
肉芽形成の速度は、ベタジンパッキングストリップによる治癒の速度と比較するとき、処方物１の使用で著しく改善された。ベタジンストリップによる典型的速度は、４〜６週の範囲で実行される。肉芽形成の速度における差は、２つの医薬品の細胞傷害特性における差に起因する。ベタジンは、殺菌性ではあるが、治癒を遅延させる線維芽細胞に対して細胞毒性である。処方物１は、殺菌特性を非細胞毒性と組み合わせて、治癒のためのより理想的な環境を可能にする。
【００７７】
この症例は、術後創傷の治療において非細胞毒性、抗菌性パッキングを使用することの重要性を強調している。最終的には、治癒のより短い期間が、術後の日和見感染の可能性を低下させて、経口抗生物質と併せての局所的抗菌剤の補助治療としての使用が、治癒が生じるためのより理想的な環境を提供する。
【００７８】
実施例１０．処方物１の重度の表皮剥離の治療における使用：症例報告
共存症を有さない２２歳の健康な男性が、ロッカールームの外傷に続発する第２度の表皮剥離で救急外来に入院した。患者の破傷風状態に対処し、創傷部を洗浄して、トリプル抗生物質軟膏、滅菌ガーゼ、及び銀含侵メッシュで覆った。退院時に、患者と彼の両親に、この手当の過程ＢＩＤ（１日につき２回）続けるように指示した。
【００７９】
退院後５日目には、創傷状態の目に見える縮小は見られなかった。患者は、部位における壊死形成に対する苦痛及び５／１０の痛みレベルを訴えた。滅菌ガーゼ及び紙テープを用いた処方物１の試験をこの時点で開始した。
【００８０】
創傷を滅菌生理食塩水で洗い流し、吸い取り乾燥させて、処方物１の薄い層を、創傷床及び周辺組織に局所的に塗布した。創傷包帯は、滅菌ガーゼ、カーリックス、及び紙テープからなった。患者に、記載された方法で、包帯交換をＢＩＤで続けるように指示した。
【００８１】
処方物１による処置の３日目までに、創傷は目に見えて改善された。痂疲は、自己溶解的に創傷清拭され、創傷輪郭部は、十分に明確な境界部を有する顆粒状基部及び島状皮膚の形成を示した。患者は、痛みの２／１０への軽減を報告した。
【００８２】
処方物１を利用する包帯交換後１０日目に、創傷基部の中心部におけるやわらかい中央痂疲を伴い、皮膚の上皮層が周辺部に再生された。痛みは取り除かれた。患者は、１０日目に、通常の活動を再開することができた。
【００８３】
積極的な壊死組織除去を必要としない、急速な治癒、痛みの軽減、及び壊死組織の除去が、処方物１を使用して達成された。この包帯交換プロトコルは、創傷床の上皮形成のために適切な環境を提供すると同時に、高度な含侵包帯よりも大幅により経済的効果がある。
【００８４】
実施例１１．処方物１の下腿潰瘍形成の治療における使用：症例報告
長期喫煙歴及びＤＶＴの病歴がある７０歳の白人男性がＰＥに進行した。入院中の経過は、凝固阻止剤及びＩＶＦ置換術を伴った。退院後に、彼は両側下腿静脈性潰瘍を発症し、低アルブミンレベルと診断された。タンパク質補給を開始し、それと共に、蜂蜜シート、脚絆包帯、コーバン及び伸縮包帯による積極的な包帯交換を週２回行い、その後毎週行った。その後、急性期に対する足治療を月に２回行った。アルブミンレベルは正常化され、ゆっくりと改善する状態で包帯交換が続けられ、この時点で許容される治癒がもたらされ、患者は圧迫ストッキングに移行した。
【００８５】
圧迫ストッキングを装着せず、彼の四肢を持ち上げない状態で、かつ喫煙を続けた状態で１ヶ月後に、患者は右下腿潰瘍を発症した。回復が遅いという彼の病歴を考慮して、処方物１の試験を開始した。彼のアルブミンは正常な状態であり続けた。
【００８６】
処方物１の薄い層を潰瘍及びその周囲に塗布した。次いで、蜂蜜シートを適用し、続いて脚絆包帯、コーバン、及び伸縮包帯（圧迫用に）を適用した。この包帯は、毎週交換した。各包帯交換時に、彼の脚を生理食塩水で洗浄した。
【００８７】
処方物１を利用する毎週の包帯交換から４週間後に、潰瘍は、彼の回復が遅い病歴とは対比して、著しく小さくなった。彼は、圧迫ストッキングに非常に速く移行した。
【００８８】
この紳士においては、治癒時間の大幅な短縮が、処方物１を使用しない場合に対して、処方物１を封入することによって観察された。彼の最初の潰瘍は、蜂蜜のみのプロトコルでは回復が非常に遅かったが（６〜７ヶ月）、第２の静脈性潰瘍に同じ包帯技術を用いて処方物１を添加することは、治癒時間の劇的な短縮をもたらした。
【００８９】
実施例１２．処方物１の小児複数菌感染症の治療における使用：症例報告
重要な既往歴がない９歳の少年が、左横顎への感染病巣で来院した。彼の父親は、この少年が空手を行って、マットに落ちた時に、彼が機械的表皮剥離性熱傷を負ったと報告した。両親は、バシトラシンで７日間、創傷を局所的に処置したが、紅斑の悪化、浮腫、及び軽度の排膿を伴う領域の局所の熱感を指摘した。患者は、触れると痛みがあると訴えた。検査室で行われた培養は、単純ヘルペスウイルス１型及びメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）を明らかにした。
【００９０】
患者は、処方物１で局所的に処置された。患者の両親に、領域を穏やかに水で洗浄し、たたくようにして水気を取るように指示した。微生物の接触感染性が高いために、手袋の使用を示唆した。処方物１の薄い層を、１日２回、朝と就寝時に塗布し、バンドエイドで覆った。患者に、感染が収まるまで、全てのスポーツを控えるように厳格に指示した。
【００９１】
患者の両親は、２日目で排膿が停止したことを報告した。紅斑及び浮腫は解消しつつあった。３日目で、全ての浮腫及び紅斑は完全に解消した。患者は、もはや触れても痛みはなかった。７日目で、感染症は完全に解消され、残存する痂疲は、新たな上皮から緩み始めた。
【００９２】
処方物１の使用は、複数菌感染症を有する小児患者出の使用に安全かつ有効である。石油系は若い皮膚には優しく、合併感染症を治療する。使いやすさは、医薬品を飲み込むことが、多くの場合介護者にとって問題である小児集団において特に重要なものである。これらの伝染性の強い細菌種における感染の積極的治療は、この製剤の魅力的な特性である。
【００９３】
実施例１３．処方物１のおむつ皮膚炎の治療における使用：症例報告
刺激性おむつ皮膚炎は、乳幼児によく見られる皮膚刺激の拡散形態である。皮膚の刺激物への長期の露出は、これらの攻撃を深刻なものにする。このような刺激物には、おむつ交換頻度の低下、下痢、及び接触アレルギーが挙げられる。局所的皮膚ｐＨの変化は、表皮の破壊を引き起こし、その結果、痛みを伴う紅斑性発疹を臀部の最も高くなった部位にもたらす。
【００９４】
生後４か月の患者が、刺激性おむつ皮膚炎の急性発症後に、その両親により小児科医に連れて来られた。患者は、不快な感情を示し、泣いて患部を押されることを拒んだ。診察時に、光沢のある紅斑性隆起斑が、臀部の凸領域に観察された。皮膚のひだが割れていた。両親は、発疹が３日間現れ、悪化していると報告した。おむつ交換の頻度の増加は、症状を改善することはできなかった。患者は、最近、発症の前に下痢を経験したが、今は収まっている。
【００９５】
患者の状態を判断し、刺激部位を滅菌水で穏やかに洗い流した。この領域を吸い取り乾燥し、患部及び周辺組織への処方物１の局所塗布で処置した。乾燥したおむつを適用し、両親に、頻繁なおむつ交換と共に、各交換時に穏やかな洗浄及び処方物１の塗布を行うように指示を与えた。
【００９６】
塗布時には、患者は目立って気持ちよく感じたようであり、泣くことをやめ、患者はおもちゃに興味を示し、このことは、痛みが治まったことを示唆した。初期治療後１２時間で、紅斑は８５％減少し、両親は、子供が食べること、遊ぶことを再開し、もはや騒ぎ立てないことを報告した。１８時間後には、病態の完全的な解消を達成した。
【００９７】
皮膚の最表面層である角質層は、ケラチノサイトから構成され、年少の小児患者においては、より薄くかつ特に敏感である。第３の層である顆粒層は、疎水性バリアを疎水性に劣る皮膚層に提供層を生成し、これにより刺激物に保護バリアをもたらす層を生成する脂質であり、したがって、刺激は、主として、最初の２つの上皮層に封じ込められる。処方物１は、ペトロラタム基剤を有するため、当然ながら疎水性であり、これにより、身体の自然の防御機構を模倣し、患部に対する治癒を加速させる。抗菌特性は、免疫系を支援し、重度のおむつかぶれに関連する一般感染に対して保護する。
【００９８】
刺激性おむつ皮膚炎に対しては多くの治療があるが、この最も一般的な治療には、亜鉛系クリーム、二酸化チタンゼリー、抗真菌剤、制酸薬、及びコーンスターチが含まれる。研究は、これらのクリーム、ゼリー、及び制酸薬が、石油系層の適用無しでは最小限に有効であるにすぎないことを示している。抗真菌剤は、刺激が真菌性のものである場合に有効であり、解消を得るために７日間の過程を要することが多い。最後に、コーンスターチは、不快感を最小限に抑える摩擦を防止すると考えられているが、迅速な症状の緩和はもたらさない。処方物１は、現在のところ、皮膚のｐＨのバランスを取り、複数菌感染症を治療することができるペトロラタム基剤を有する唯一の処方物である。
【００９９】
急速な治癒及び痛みの解消は、処方物１を使用して達成された。脂質の二層を提供することによって、処方物１は、薬用防水バリアによって、ｐＨに誘発された破壊から皮膚を保護するために身体の自然の防御の助けとなり、したがって、皮膚の治療及び保護の両方を同時に行う。
【０１００】
実施例１４．処方物１による非治癒性表皮剥離の治療：症例報告
放射線皮膚炎の治療のためのエビデンスに基づくプロトコルは十分ではなく、研究は、これらの症例の病院管理が一貫性を欠いていることを示唆している。２０１０年の文献レビューは、いずれか１つの治療選択肢を推奨するのに十分な証拠がないことを結論付けた。加えて、以前の研究は、放射線療法を受けている患者における紅斑反応の８０〜９０％の発生率及び湿性落屑の１０〜１５％の発生率を報告しており、この病態が、放射線療法の主要な副作用であることを示している。ここでは、処方物１による治療が行われた放射線皮膚炎の症例を報告する。
【０１０１】
５４歳の女性は、放射線療法により成功した軟組織肉腫の既往例を有したが、結果的に、彼女の右下肢の外側面へのＥ３放射線誘起皮膚反応評価尺度（ＲＩＳＲＡＳ）型放射線皮膚炎に冒された。
【０１０２】
５２歳の時に、彼女は右遠位下肢痛の増加を経験し、癌専門医を紹介され、そこで軟組織肉腫を有することが見出された。アジュバント放射線療法を含む肉腫の治療成功後に、彼女は、放射線皮膚炎と一致する、遠位右外側下肢への１５．４ｃｍ×８．８ｃｍの痛みを伴う孤立性紅斑プラークを病院に提示した。
【０１０３】
放射線療法を受けた患者の放射線皮膚炎の発生率は、１つの研究では４６％ほどの高さであると報告されている。この治療の副作用は、考えられる潰瘍形成、痛み、及び感染のリスクを伴う局所的皮膚損傷の発生の増加をもたらす。
【０１０４】
この患者は、ヒアルロニダーゼ系クリーム、スクラルファート系クリーム、及びメピテルで以前に処置したが、未だ痛みを経験しており、創傷の物理的な美観が不満であると報告した。処方物１の薄い層を患部及びその周辺に塗布した。領域を滅菌テルファ（ｔｅｌｆａ）で覆い、カーリックス包帯、及び紙テープで巻き、接着剤を皮膚と直接接触して配置することを避けるよう注意を払った。この包帯剤は、１日２回交換した。各包帯交換時に、創傷を滅菌生理食塩水で洗浄した。
【０１０５】
紅斑の顕著な減少を、１回の塗布後に、また１週間の終わりに確認することができ、わずかに軽度の斑状スポッティングが残る状態で、プラークはほぼ完全に解消された。患者は、彼女の痛みが完全に解消され、彼女の転帰に満足していることを報告した。結論として、処方物１は、放射線皮膚炎を毒性または副作用なく迅速に治療する上で有効であることが見出された。この治療はまた、経済的にも有効であった。将来的に、放射線熱傷の治療における処方物１のさらなる観察のために、無作為化比較試験が確立されよう。
【０１０６】
実施例１５．ワグナーグレード２潰瘍形成の処方物１による治療：症例報告
心血管疾患及び十分にコントロールされた真性糖尿病を有する７２歳の男性が、６ヶ月間現れている潰瘍を診療所に提示した。潰瘍は３．２ｃｍ×１．９ｃｍ×０．２ｃｍと計測され、ワグナーグレード２としてステージ分類された。彼は、結婚して成人した３人の子供がおり、喫煙せず、社交的に飲酒し、種々の内分泌障害の家族歴を有した。彼は、以前の潰瘍形成を否定し、彼の潰瘍が「虫刺され」によるものと考えていた。彼の創傷の過去の治療は、創傷床へのベタジン、シルバデン、及びヒドロゲルが含まれていた。診察時に、彼に乾燥滅菌包帯剤でシルバデンを隔日で塗布していたが、創傷測定は不良な治癒を示した。彼の投薬はメトホルミン、プロピドグレル、メトプロロール、低用量アスピリン、ならびにＡＣＥ阻害剤、ペニシリン、及びサルファ薬に対してアレルギーを有するシムバスタチンであった。
【０１０７】
この患者は、彼の糖尿病性潰瘍の判定を受け、彼のふくらはぎの外側面上に潰瘍を有することが判明した。創傷基部は、創傷床から６ｍｍ延伸した４０：６０の比の繊維線組織と紅斑境界部であった。周辺の肉は、対側部位と比べるとき、触れると暖かかった。これは骨まで達しておらず、トラッキングを有さず、滲出物は中等度であった。創傷培養物はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓを増殖させ、痛みは６／１０と報告された。
【０１０８】
処置は、機械的壊死組織切除を用いて開始した。創傷基部に出血をもたらし、処方物１の薄い層を潰瘍及び周辺組織に塗布した。創傷を、ＦｉｌｔｒｅＸ包帯で覆い、この包帯を５日間、創傷と接触したままにした。患者に、ＦｉｌｔｒｅＸが定位置にある状態で（これが水分保護をもたらすために）、入浴を許可した。５日目に、家庭看護師は、顕著な肉芽形成及び３．２ｃｍ×１．９ｃｍ×０．２ｃｍから２．１ｃｍ×０．９ｃｍ×０．０５ｃｍへの創傷サイズの減少を報告した。
【０１０９】
処置に入って１０日目に、創傷床の顕著な上皮形成が明らかとなった。創傷は、１．３ｃｍ×０．４ｃｍのサイズで計測された。周辺組織が肉芽形成したために、深さはもはや測定不能であった。患者は、さらなる痛みを訴えず、紅斑は解消し、皮膚温度は適切な温度に戻り、これは、原因となる感染の解消を示唆していた。処方物１及びＦｉｌｔｒｅＸによる包帯剤は、さらに１０日間続けられ、この時点で、創傷は、創傷の完全上皮化及び線維組織の形成を伴って完全に解消されたことが判明した。
【０１１０】
処方物１は、慢性糖尿病性潰瘍形成のための補助療法である。ペトロラタム基剤は、創傷を浸軟させることなく創傷を適切に治癒させるのに必要な水分を提供する。 さらに、非細胞毒性の抗菌特性は、線維芽細胞活性が妨げられずに起こることを可能にし、これにより、創傷治癒に対する身体の自然な応答のための理想的な環境を作り出すという点で、迅速な治癒の助けとなる。
【０１１１】
快適性、手ごろな価格、及び使い勝手の良さに関して、処方物１は理想的な治療であることが判明した。包帯、及び引き続いて処方物１は、最長７日間、創傷と接触したまま留まる。この包帯剤の一次的及び二次的の両方の持続性は特有であり、包帯交換のために患者の生活を毎日中断する必要性を最小限にする。さらに、この包帯は疎水性であり、これは患者が包帯剤または創傷の離開の懸念無く入浴できることを確実にする。これは、治療をより許容できるものにするシャワーを浴びる能力のために、特有の利点である。患者コンプライアンスの点からすると、この包帯剤の組み合わせの快適性及び多用途性は、患者が適切な治癒環境を維持し、これにより、好結果の転帰をもたらす可能性を増大させる。最終的に、処方物１及びＦｉｌｔｒｅＸの組み合わせは、糖尿病性潰瘍を治癒させるためのこの困難さの完全な解決のための理想的環境をもたらした。
【０１１２】
実施例１６．処方物１による非治癒性併発皮膚裂傷治療：症例報告
皮膚裂傷は、ヒトの皮膚の２つの主な層、表皮及び真皮の分離に起因する。 皮膚裂傷は、高齢者を１４％〜２４％の有病率で冒す重要な問題を提示する。アルツハイマー、低アルブミン症、ＰＶＤ、高血圧症、及び甲状腺機能低下症の既往例を有する８８歳の白人女性は、合併皮膚裂傷を管理する試みで４か月間不成功に終わる治療を受けていた。 銀及び局所抗生物質を含む多くの包帯法が、最小限の進捗状態で試された。処方物１の薄い層を創傷領域及びその周辺に塗布した。次いで非接着性ガーゼシートを適用し、その後エースラップを適用した（圧迫のために）。この包帯は、毎週交換した。各包帯交換時に、彼女の脚を生理食塩水で洗浄した。２週間以内の完全な上皮形成を伴って、数週間以内に、創傷は安定化した。著しい治癒が確認でき、１１週まで継続した。さらに、非接着性レジメンが常に使用されていたが、包帯交換は患者にとって痛みを伴うものであって、このことは、創傷部位からの包帯材の除去に対する視聴覚的反応によって示された。処方物１を使用している間は、包帯交換中に不快感／痛みはなかった。処方物１は、保護の追加の非接着性層を付加し、治癒を促進しながら不快感を低減し、最終的に、再上皮形成をもたらす。包帯交換プロトコル中の処方物１の使用は、治癒を促進し、さらなる物理的損傷から部位を保護し、包帯交換中に痛みを軽減した。このような歩行不能な患者については、四肢欠損及び感染症のリスクが非常に高く、このような併発した困難な創傷の治癒は、大きな成功を表している。
【０１１３】
実施例１７．処方物Ｉによる植物性光皮膚炎の治療：症例報告
重要な病歴がない３８歳の女性が、２日間経過した局所的な浮腫及び紅斑を伴う紅斑小水疱性プラークを提示した。彼女は掻痒感を否定したが、関連する灼熱感を認めた。病変の発症前に、彼女は家の近くにハイキングに行き、その間に見つけた木からオレンジをもぎ取った。診察時には、この患者は、患者が家で排出を確認した散在する小胞／水疱を伴う４．１ｃｍ×３．４ｃｍを計測した中央プラークを有している。２つの二次的な斑があり、一方は０．９ｃｍと計測し、他方は４ｍｍと計測した。病巣は、左前すねに位置している。これらは浮腫性及び紅斑性であるが、対側性側と比べて感知できる温度変化はない。
【０１１４】
患者の訴え及び最近の柑橘類植物への暴露に基づいて、彼女は、直射日光の下でのフロクマリンとの接触に起因する一般的な皮膚科学的病態である植物性光皮膚炎と診断された。この曝露の結果は、光毒性返照反応を局限された範囲に引き起こす。この臨床状態に共通して規定される特徴は、掻痒はないが、その代わりに患者が灼熱感を訴えることであり、これが、この病態を接触性皮膚炎と区別する。フロクマリンを含有することが知られている４種の植物があり、これらは、セリ科（Ａｐｉａｃｅａｅ）、ミカン科（Ｒｕｔａｃｅａｅ）、クワ科（Ｍｏｒａｃｅａｅ）、及びマメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）である。セリ科のメンバーには、パースニップ、セロリ、及びパセリが含まれる。ミカン科には、柑橘類の果実が含まれ、本症例では、恐らくこれが主な原因である。イチジクはクワ科に属し、最後に、オランダビユ（Ｐｓｏｒａｌｅａ  ｃｏｒｙｌｉｆｏｌｉａ）は、マメ科に属する。
【０１１５】
この病態の過程は、急性期で開始し、これは３日目でピークに達し、３〜５日間続き得る。この病態の多くの関連する様相は、患者の立場からすると、結果として生じる色素沈着過剰症であり、これは数年間持続することが多い。この病態は、最も一般的には、手、腕、及び下腿などの要素に暴露される領域を冒し、そのため、患者は結果として生じた肉体的変形に対して苦痛を感じる傾向にある。
【０１１６】
処方物１の薄い層を、プラーク及びその周辺組織に塗布した。領域を滅菌テルファ（ｔｅｌｆａ）で覆い、カーリックス包帯、及び紙テープで巻き、接着剤を皮膚と直接接触して配置することを避けるよう注意を払った。この包帯剤は毎日交換した。各包帯交換時に、創傷を滅菌生理食塩水で洗浄した。
【０１１７】
塗布から３日後に、急性期は解消し、炎症後色素沈着過剰症が始まった。患者は毎日の包帯交換を続け、処置の２０日目には、軽度の斑状スポッティングのみが残っている状態で、色素沈着過剰症は、ほぼ完全に解消された。
【０１１８】
処方物Ｉは、植物性光皮膚炎の急性期及び炎症後色素沈着過剰症（後者は数年間続く場合が多いことが知られている）の両方の治療において有効であることが判明した。将来的には、色素沈着過剰症を治療するために、処方物１による無作為化比較試験が行われるべきことが推奨される。
【０１１９】
実施例１８．安定性
チューブに包装した処方物Ｉを、加速安定性試験にかけた。  処方物Ｉを、４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度（ＲＨ）の貯蔵室内の側方に、３ヶ月の期間に至る異なる間隔で配置した。製剤を、物性及び分析特性について評価した。４０℃±２℃／７５％±５％（ＲＨ）で保存するとき、塩化ベンザルコニウムは、表１５に示すように安定であった。
【表１５】
2018517786.tif 000016
【０１２０】
さらに、本製剤は、試験された全時点において、外観、におい、比重、粘度、及び包装適合性について仕様を満たした。
【０１２１】
処方物Ｉはまた、４０℃±２℃／７５％±５％における微生物数についても試験を行い、以下に示されるとおりである。結果を表１６に示す。
【表１６】
2018517786.tif 000017
【０１２２】
さらに、本製剤は、９ヶ月間を超えて、標準状態下にあるとき、試験された全時点において、外観、におい、比重、粘度、及び包装適合性について仕様を満たした。
【０１２３】
実施例１９．活動的な損傷におけるバイオバーデンに及ぼす処方物１の効果
８人の患者の新たな創傷を、処方物１を患部及び周辺組織に塗布することによって処置した。創傷部を、圧迫包帯で覆い、この包帯を１週間、創傷と接触したままにした。処置前に創傷を拭き取り、次いで、包帯が１週間後に除去された処置の終了時に再度拭き取った。拭き取り試料のバイオバーデン分析を、微生物数及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ数について行った。
【表１７】
2018517786.tif 000018
【０１２４】
処置後１週間で、総微生物数及びｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ数において顕著な減少を明らかに示した。これは、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ数について特に明らかであった。場合によっては、創傷部は、実験の７日間の持続期間内に治癒したために、拭き取らなかった。
【０１２５】
実施例２０．処方物実施例１
本開示によるペトロラタム系組成物を、２重量％のＰＨＭＢ及び０．１３重量％のＢＺＫを含有する１０００ｃｃの水を混合することにより調製した。この水溶液を４０℃まで加熱し、次いで、１９，０００ｃｃのペトロラタムにおよそ４５℃で添加して、ＢＺＫ及びＰＨＭＢを含有するペトロラタム系組成物２０，０００ｃｃを得た。
【０１２６】
実施例２１．処方物実施例２
本開示によるペトロラタム系組成物を、２重量％のＰＨＭＢを含有する１０００ｃｃの水を混合することにより調製した。次いで、この溶液を、２０，０００ｃｃのペトロラタムに添加して、ＰＨＭＢを含有するペトロラタム系組成物２１，０００ｃｃを得た。
【図１】
2018517786.tif 000019
【図２】
2018517786.tif 000020
【図３】
2018517786.tif 000021
【図４】
2018517786.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月20日(2018.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペトロラタムと極性抗菌成分とを含むペトロラタム系組成物であって、それにより、前記組成物が、添加乳化剤を含まない、前記組成物。
【請求項２】
前記極性抗菌成分が、カチオン性殺生物剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウムとポリヘキサニドビグアニドとの混合物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
極性溶媒をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記極性溶媒が水である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記極性溶媒及び極性抗菌成分が、ナノ液滴の形態で前記ペトロラタム中に分散されている、請求項５または請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ペトロラタム系組成物が、１重量％未満の前記極性抗菌成分を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、９０重量％超のペトロラタムを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記組成物を含む創傷包帯剤または縫合糸。
【請求項１１】
ペトロラタム、極性溶媒、及び極性抗菌成分から本質的になる、ペトロラタム系組成物。
【請求項１２】
前記極性抗菌成分がカチオン性殺生物剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記カチオン性殺生物剤が、塩化ベンザルコニウムとポリヘキサニドビグアニドとの混合物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記極性溶媒が水である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記塩化ベンザルコニウム、ポリヘキサニドビグアニド、及び極性溶媒が、ナノ液滴の形態で前記ペトロラタム中に分散されている、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
治療有効量の、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の前記組成物を含む創傷包帯剤または縫合糸。
【請求項１８】
ペトロラタムと極性抗菌成分とを含むペトロラタム系組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ）前記極性抗菌成分を溶媒中に溶解して、抗菌成分の溶液を得ることと、
ｂ）前記ペトロラタムを、前記ペトロラタムを溶融させて溶融したペトロラタムを得るのに十分な温度まで加熱し、前記抗菌成分の溶液を、前記溶融したペトロラタムの温度よりも高い温度に加熱して、加熱された抗菌成分の溶液を得ることと、
ｃ）前記溶融したペトロラタムと前記加熱された抗菌成分の溶液とを混合して、溶融混合物を得ることと、
ｄ）前記溶融混合物を冷却して、前記ペトロラタム系組成物を得ることと、を含む、前記プロセス。
【請求項１９】
乳化剤が使用されない、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記加熱された抗菌成分の溶液が、前記溶融したペトロラタムの温度よりも約１℃〜約５℃高い温度を有する、請求項１８または請求項１９に記載のプロセス。
【国際調査報告】
2018517786.tif 000023