(57)【要約】   本発明は、一般式（１）を有するＣＰＡＰ−チューブリンインヒビターまたはその生理学的に許容し得る塩；およびがん治療としてのこれらの使用に関する。
2018536670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置における使用のための、一般式（１）
【化１】
2018536670.tif 000018
で表される化合物または生理学的に許容し得る塩；
式中 
Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ，−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２，−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）2、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表すか；
または 
Ｒ１およびＲ２は、共同で、５または６員環を形成し、その環原子は、夫々互いに独立して、Ｃ、ＳまたはＯであり、ここで環は、芳香族または非芳香族であって、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から互いに独立して選択される置換基によって単置換または多置換されており；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ，−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
ここで、どの場合においても、ＲＺは、夫々独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−環状脂肪族、−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−環状脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−環状脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−環状脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−環状脂肪族−ヘテロアリールを表し；
ここで、どの場合においても、「脂肪族」は、夫々独立して、分岐または非分枝の、飽和のまたは一価不飽和または多価不飽和の、非置換であるかまたは単置換または多置換されている、脂肪族炭化水素残基を意味し；
ここで、どの場合においても、「環状脂肪族」は、夫々独立して、飽和のまたは一価不飽和または多価不飽和の、非置換のまたは単置換または多置換の、脂環式の、単環式または多環式の炭化水素残基を意味し；
ここで、「脂肪族」および「環状脂肪族」に関しどの場合においても、「単置換または多置換」は、夫々独立して、１以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２によって単置換または多置換されていることを意味し；
ここで、どの場合においても、「アリール」は、夫々独立して、炭素環系であって、少なくとも１つの芳香族環をもつが、この環中にヘテロ原子はない前記環系を意味し、ここで、必要であれば、アリール残基は、飽和の、（部分的に）不飽和の、または芳香族のさらなる環系と縮合させられ得、および各アリール残基は、非置換であるかまたは単置換または多置換された形態で存在し得、ここでアリール置換基は、同じかまたは異なり得、およびアリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得；
ここで、どの場合においても、「ヘテロアリール」は、夫々独立して、５、６または７員の環状芳香族残基を意味し、これは、１、２、３、４または５つのヘテロ原子を含有し、ここでヘテロ原子は、同じかまたは異なり、窒素、酸素または硫黄であり、およびヘテロ環は、非置換であり得るかまたは単置換または多置換され得；ここで、ヘテロ環上の置換の場合において、置換基は、同じかまたは異なり得、およびヘテロアリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得；およびここでヘテロ環はまた、２環系または多環系の一部ともなり得；
ここで、「アリール」および「ヘテロアリール」に関し、どの場合においても、「単置換または多置換」は、夫々独立して、環系の１以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３および−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から選択される置換基によって単置換または多置換されることを意味し；ここで、必要であれば、Ｎ環原子は、夫々酸化され得る；
前記使用のための化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＮを表す、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、−ＯＲＺまたは−ＳＲＺを表す、請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＨＲＺまたは−ＮＲＡＲＢを表し、ここで−ＲＡおよび−ＲＢは、それらが付着されている窒素原子と一緒に環を形成し、および−（ＣＨ２）２〜６を意味する、請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表す、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜１２−環状脂肪族を表す、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＣＨＯを表し；
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜１２−環状脂肪族を表す、
請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＮを表し；およびＲ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表す、
請求項６または７に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、共同で、５または６員環を形成し、その環原子が、夫々独立して、Ｃ、ＳまたはＯであり、ここで環が、芳香族または非芳香族であって、非置換であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８−脂肪族−ＮＨ−芳香族、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族または−Ｎ（−Ｃ１〜８−脂肪族）２を含む群から互いに独立して選択される置換基によって単置換または多置換されている、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、共同で、５員環を形成し、その環原子が、夫々互いに独立して、ＣまたはＳであり、ここで環が、芳香族であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８−脂肪族−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ２を含む群から互いに独立して選択される置換基によって単置換または多置換されている、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
一般式（３Ａ） 
【化２】
2018536670.tif 000019
式中 
Ｒ９は、−ＮＨ２を表し、
およびＲ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−フェニルを表す、
を有する、請求項９または１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜１２−環状脂肪族を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−Ｈを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、−Ｈを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、−Ｈを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、−Ｈを表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、−Ｈを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、−Ｈを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、−Ｈを表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
一般式（２） 
【化３】
2018536670.tif 000020
式中 
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニルまたは−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表す、
を有するか； 
または一般式（３） 
【化４】
2018536670.tif 000021
式中 
Ｘは、−Ｓ−を表し；
Ｙは、−Ｃ−Ｒ１０を表し；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８−アルキル−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ２を表す、
を有する、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
一般式（２） 
【化５】
2018536670.tif 000022
式中 
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニルまたは−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表す、
を有するか； 
または一般式（４） 
【化６】
2018536670.tif 000023
式中 
Ｘは、−Ｓ−を表し；
Ｙは、−Ｃ−Ｒ１０を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ２を表す、
を有する、請求項２０に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
一般式（２） 
【化７】
2018536670.tif 000024
式中 
Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニルまたは−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表す、
を有するか； 
または一般式（４） 
【化８】
2018536670.tif 000025
式中 
Ｘは、−Ｓ−を表し；
Ｙは、−Ｃ−Ｒ１０を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−フェニルを表す、
を有する、請求項２０または２１に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
一般式（２） 
【化９】
2018536670.tif 000026
式中 
Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈを表し、ここで−Ｃ１〜８−アルキルが、非置換である、
を有する、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
一般式（２） 
【化１０】
2018536670.tif 000027
式中 
Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈを表し、ここで−Ｃ１〜８−アルキルが、非置換である、
を有する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
以下からなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【化１１】
2018536670.tif 000028
【化１２】
2018536670.tif 000029
【請求項２６】
以下である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【化１３】
2018536670.tif 000030
【請求項２７】
化合物が、 
−  １日１回、１日２回、１日３回またはそれより多い頻度で、これを必要とする対象へ；および／または
−  経口で、直腸に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、胸骨内に、皮下に、関節内注射によって、点滴によって、膣内に、脳槽内に、腹腔内に、局所的に、口腔にまたは体外で、
投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
以下 
−  請求項１〜２６のいずれかにおいて定義されるとおりの一般式（１）に従う化合物および
−  第２薬理活性化合物
の組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
第２薬理活性化合物が、チロシン−キナーゼインヒビターである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
第２薬理活性化合物が、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブおよびカボザンチニブからなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
がんの処置における使用のための、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
以下 
−  請求項１〜２６のいずれかに定義されるとおりの一般式（１）に従う化合物を含む第１医薬組成物および
−  第２薬理活性化合物を含む第２医薬組成物
を含み； 
第１医薬組成物および第２の医薬組成物が、互いに分離している、キット。
【請求項３３】
第２薬理活性化合物が、チロシン−キナーゼインヒビターである、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
第２薬理活性化合物が、イマニチブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブおよびカボザンチニブからなる群から選択される、請求項３２または３３に記載のキット。
【請求項３５】
第１医薬組成物および第２医薬組成物が、がんの処置における使用のためのものである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３６】
第１医薬組成物および第２医薬組成物が、同じ経路を通る投与のためのものである、請求項３５に記載の使用のためのキット。
【請求項３７】
第１医薬組成物および第２医薬組成物が、異なる経路を通る投与のためのものである、請求項３５に記載の使用のためのキット。
【請求項３８】
がんが、チロシン−キナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ変異がんからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物、または請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の使用のためのキット、。
【請求項３９】
がんが、薬剤耐性がんである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物、または請求項３５〜３７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４０】
がんが、肺がん、脳がん、眼がん、口腔がん、咽頭がん、舌がん、気管がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、尿路のがん、膀胱がん、精巣がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳がん、および前立腺がんからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物、または請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の使用のためのキット。
【請求項４１】
がんが、肺がんである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物、または請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の使用のためのキット。
【請求項４２】
がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物、または請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の使用のためのキット。
【請求項４３】
以下の群 
【化１４】
2018536670.tif 000031
【化１５】
2018536670.tif 000032
【化１６】
2018536670.tif 000033
から選択される化合物、またはその生理学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＰＡＰ−チューブリンインヒビターおよびがんの治療法としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
中心体増幅は、がん細胞侵襲を誘発し得るヒトがんの特質である。中心体は、哺乳動物細胞における主要な微小管形成中心であり、その数的異常は、増大した細胞侵襲に寄与する。一対の中心体をもつ正常線維芽細胞とは対照的に、通常、がん細胞は、定数以上の中心体を呈示する。特に、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子中に体細胞活性化変異および耐性変異を持つ非小細胞肺がん細胞は、中心体数の極端な増加を呈する。がん細胞は、それらの定数以上の中心体を、間期および有糸分裂の両方でクラスター化させることで、擬似双極性紡錘体を生み出すが、これは、分裂死(mitotic catastrophe)によって引き起こされる中心体増幅の悪影響を回避するためである。 
【０００３】
がん細胞がそれらの定数以上の中心体をクラスター化する機序は、ほとんど知られていないが、余剰の中心体は、細胞周期の間期での中心体のクラスター化の間中もその後も、微小管核形成活性(microtuble nucleating activity)がないかまたはより低いまま依然として不活性であることが知られている。さらに、中心体の微小管核形成活性(microtuble-nucleating activity)は、それらが、間期の間中には核形成がより少なく、および有糸分裂中の間中にはより多くなるように、時空間的に調節されることが知られている。さらにまた、がんと闘うために、中心体が除去され得ることが知られている。しかしながら、がん細胞は、中心体が除去されたらすぐに増殖し得、がん細胞が、細胞侵襲を益するために余剰の中心体を使用する可能性を高める。中心体とのからみで、例えば、BlachonおよびGopalakrishnanら、Genetics 2008；Gopalakrishnanら、JBC 2010；Gopalakrishnanら、Nature Commun 2011；Gopalakrishnanら、Nature Cell Biology 2012；Gopalakrishnanら、Current Opinion in Cell Biol 2013；Zhengら、PNAS 2014；およびPannuら、Cell Death and Dis 2014が参照され得る。 
【０００４】
がんと戦うための種々のアプローチが知られており、およびこれは、微小管機能を妨げることによって細胞分裂をブロックする抗微小管剤をとりわけ包含する。抗微小管剤の２つの主群は、ビンカアルカロイドおよびタキサンである。ビンカアルカロイドは、微小管の形成を妨げるが、タキサンは微小管の分解を妨げる。そうすることによって、それらは、がん細胞が有糸分裂を完了するのを妨げる。これに続いて、細胞周期停止が起こり、これによってプログラムされた細胞死（アポトーシス）が誘発される。さらに、トポイソメラーゼインヒビターは、がん治療において採用される。これらのインヒビターは、複製または転写の間中ＤＮＡを巻き戻すトポイソメラーゼ酵素の活性に影響を及ぼす。がん治療のための化合物の別の群は、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブおよびカボザンチニブという名の化合物などのチロシン−キナーゼインヒビターである。
【０００５】
最も一般的な薬剤は主に、血液細胞および口、胃、および腸の内側を覆う細胞など、身体の素早く分裂する細胞に影響を及ぼす。残念なことに、化学療法に使用される一般的な薬物は、健康な細胞とがん細胞とを適切に区別しない。がん細胞のアポトーシスを有効にもたらす化合物を見出すことに続く、がん研究の別の関心事は、制がん薬に耐性があるかおよび／またはそれに耐性を持つようになる細胞である
【０００６】
US 2009/0118135は、Ｂｃｌ−２−タンパク質の活性を阻害するか、またはＢｃｌ−２の、抗アポトーシス形態からアポトーシス促進形態への変換に影響を及ぼす化合物を決定するためのアッセイを開示している。さらに、US2009/0118135は、乳がん細胞へ特異的に結合する環状ジスルフィドループペプチドへＧＸを通して連結され得る、Ｂｅｌのアポトーシス促進モジュレーターに関する。
【０００７】
Lack, N.A.ら、「Targeting the Binding Function 3 Site of the Human Androgen Receptor through Virtual Screening」、J. Medicinal Chemistry、2011年、54巻、8563〜8573頁は、受容体の転写活性に関与するアンドロゲン受容体上の部位を標的とするインヒビターに関する。
【０００８】
Deady, L.W.ら、「Synthesis and Cytotoxic Activity of Carboxamide Derivatives of Benzo[b][l,6]naphtyridines」、J. Med. Chem.、2003年、46巻、1049〜1054頁は、マウスＰ３８８白血病、ルイス肺癌およびヒトジャーカット白血病細胞株に対する成長阻害特性について試験された４−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルボキサミドを開示している。
【０００９】
Rivalle, Cら、「Nouvelle synthese des pyrido[4,3-b] quinoleines substituees sur leur sommet 1」、J. ヘテロcyclic Chem.、1980年、17巻、245〜248頁は、種々の基で置換され、およびＤＮＡ中へインターカレートする能力があり、および白血病に対して抗腫瘍特性を有する、ピリド［４，３−ｂ］キノリンに関する。
【００１０】
Jingping, Cら、「Electron-Deficient DNA-Intercalating 剤 as Antitumor Drugs: Aza Analogues of the Experimental Clinical Agent N-[2-(Dimethylamino)ethyl] acridine-4-carboxamide」、J. Med. Chem.、1994年、37巻、593〜597頁は、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリジン−４−カルボキサミド（ＤＡＣＡ）の類似体が、合成されたこと、およびこれらの化合物が、ＤＮＡ結合親和性を示したが、一般にＤＡＣＡより効力の低い細胞毒素であったことを開示している。著しいin vivo抗白血病活性を示す唯一のアザアクリジンは、ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジン−６−カルボキサミドであった。
【００１１】
Deady, L.W.ら、「Novel Derivatives of the Benzo[b][1,6]naphtyridine System」、J. ヘテロcyclic Chem.、2006年、43巻、405〜416頁は、新しい一連の潜在的抗腫瘍カルボキサミドの前駆体に関する。
【００１２】
Pradeep, B.ら、「Comparison of a homologous series of benzonaphthyridine anti-cancer agents in mice: divergence between tumor and plasma pharmacokinetics」、Cancer Chemother. Pharmacol.、2012年、70巻、151〜160頁は、マウスにおける単回投与の後の、ｃｏｌｏｎ−３８腺癌に対する治癒活性を示した、ＤＮＡ結合ベンゾナフチリジンを開示している。
【００１３】
Deady, L.W.ら、「Synthesis and cytotoxic activity of carboxamide derivatives of benzo[b][1,6]naphtiyridin-5H)ones」、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2005年、13巻、1341〜1355頁は、マウスＰ３８８白血病およびルイス肺癌に対する強力な細胞毒性が、非常に多様な範囲の２−置換基を持つ化合物について保持されていたことを開示している。
【００１４】
WO 03/097642は、細胞毒性をもつ多環カルボキサミド化合物、それらの調製のための方法、それらを含有する医薬組成物、および治療における、とりわけがんなどの細胞増殖性障害の処置および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【００１５】
Tugusheva, N.Z.ら、「Synthesis and Biological Activity of Mono- and Tricyclic Derivatives of 2-Amino-3-Cyanopyridine」、Pharmaceutical Chemistry Journal、1986年1月1日、483〜488頁は、ブラジキニンのアンタゴニストとしての２−アミノ−３−シアノピリジンの誘導体の合成およびそれらの分析を開示している。
【００１６】
Bernardino, A.M.R.ら、「SAR of a series of anti-HSV-1 acridone derivatives, and a rational acridone-based design of a new anti-HSV-1 3H-benzol[b]pyrazolo[3,4-h]-l,6-naphthyridine series」、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2008年、16巻、313〜321頁は、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）の非ヌクレオシドインヒビターの新しいクラスとして記載されている一連の１−ヒドロアクリドン誘導体の構造的特色および電子特性を査定している。
【００１７】
US 6,864,238は、微小管不安定化活性を保有する中心体Ｐ４．１関連タンパク質（ＣＰＡＰ）の約１００アミノ酸残基領域を含むポリペプチド、かかるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドを含む組成物、およびその使用の方法に関する。本発明は、がん細胞を包含するが、これらに限定されない、真核細胞における微小管を不安定化するのに有用である。
【００１８】
がんに対して、がん選択的薬剤を提供し得、および身体の健康な細胞の機能に、特に中心体の機能に実質的に影響を及ぼさない化合物が求められている。
【００１９】
さらに、制がん薬に対して耐性のあるがんの処置に採用され得る化合物が求められている。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の目的は、細胞侵襲を低減させる能力がある化合物を提供することであった。本発明の別の目的は、細胞侵襲、すなわちがんに関連する疾患および障害の処置に有用な化合物を提供することであった。
【００２１】
これらの目的は、本クレームの主題によって達成されている。
【００２２】
余剰の中心体を除去する代わりに、驚くべきことに、それらの挙動を改変することにより、余剰の中心体の早期活性化および微小管の核形成が達成されることが見出された。かかる改変は、本発明に従うＣＰＡＰ−チューブリンインヒビターによって、つまり中心体活性の負の調節因子であるチューブリンが中心体タンパク質ＣＰＡＰと相互作用することを妨げることによって達成される。本発明に従うＣＰＡＰ−チューブリンインヒビターまたはＣＰＡＰ−チューブリン相互作用の遺伝的破壊のいずれかによる余剰の中心体の早期活性化は、がん細胞に分裂死および細胞死を特異的に引き起こさせる。本発明に従うＣＰＡＰ−チューブリンインヒビターによって媒介される中心体の活性化は、チロシン−キナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ変異がんを包含する広範囲のがんに対する広範な抗侵襲活性を有する。さらに、本発明に従うＣＰＡＰ−チューブリンインヒビターによる中心体の活性化は、ＥＧＦＲ阻害に対し、これらの細胞に有効に相乗作用を与える。
【００２３】
その結果、余剰の中心体の活性化に対するがん細胞の全般的な脆弱性が同定されており、これはまた、薬剤耐性がんを包含する様々ながんのタイプを標的とするために、包括的な概念としての他の撹乱と組み合わせられることもできる。本発明に従うアプローチは、定数以上の中心体を持つがん細胞を特異的に標的とするが、正常細胞には危害を加えないので、がん選択的化学療法を提供する。
【００２４】
第１の側面において、本発明は、がんの、好ましくはチロシン−キナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲがん、またはＫＲＡＳ変異がん、または薬剤耐性がんの処置における使用のための、一般式（１）
【化１】
2018536670.tif 000003
に従う化合物またはその生理学的に許容し得る塩に関し；
式中 
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、
−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；または
Ｒ１およびＲ２は、共同で５または６員環を形成し、その環原子は、夫々互いに独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり、ここで環は、芳香族または非芳香族であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、
−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から互いに独立して選択される置換基によって単置換または多置換されており、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を表し；
ここで、どの場合においても、Ｒｚは、夫々独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−環状脂肪族、−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−環状脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−環状脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−環状脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−環状脂肪族−ヘテロアリールを意味し；
ここで、どの場合においても、「脂肪族」は、夫々独立して、分枝または非分枝の、飽和または一価不飽和または多価不飽和の、非置換または単置換または多置換の脂肪族炭化水素残基を意味し；
ここで、どの場合においても、「環状脂肪族」は、夫々独立して、飽和または一価不飽和または多価不飽和の、非置換または単置換または多置換の、脂環式の、単環または多環の炭化水素残基を意味し；
ここで「脂肪族」および「環状脂肪族」に関するどの場合においても、「単置換または多置換の」は、夫々独立して、１以上の水素原子が、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、−ＯＨ、−ＯＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒｚ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（Ｒｚ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）０Ｒｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）２、−Ｓｉ（Ｒｚ）３または−ＰＯ（ＯＲｚ）２によって単置換または多置換されていることを意味し；
ここで、どの場合においても、「アリール」は、夫々独立して、炭素環系であって、少なくとも１つの芳香族環をもつが、この環中にヘテロ原子はない前記環系を意味し、ここで、必要であれば、アリール残基は、飽和の、（部分的に）不飽和の、または芳香族のさらなる環系と縮合させられ得、および各アリール残基は、非置換であるか、または単置換または多置換された形態で存在し得、ここでアリール置換基は、同じかまたは異なり得、およびアリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得；
ここで、どの場合においても「ヘテロアリール」は、夫々独立して、５、６または７員の環状芳香族残基を意味し、これは、１、２、３、４、または５つのヘテロ原子を含有し、ここでヘテロ原子は、同じかまたは異なり、窒素、酸素または硫黄であり；およびヘテロ環は、非置換であり得るかまたは単置換または多置換され得；ここで、ヘテロ環上の置換の場合において、置換基は、同じかまたは異なり得、およびヘテロアリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得；およびここでヘテロ環はまた、２環系または多環系の一部ともなり得；
ここで、「アリール」および「ヘテロアリール」に関し、どの場合においても、「単置換または多置換」は、夫々独立して、環系の１以上の水素原子が、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒｚ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（Ｒｚ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）２、−Ｓｉ（Ｒｚ）３および−ＰＯ（ＯＲｚ）２を含む群から選択される置換基によって単置換または多置換されることを意味し；ここで、必要であれば、Ｎ環原子は、夫々酸化され得る。
【００２５】
好ましくは、一般式（１）に従う化合物は、肺がん、脳がん、眼がん、口腔がん、咽頭がん、舌がん、気管がん(trachea cancer)、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、尿管のがん、膀胱がん、精巣がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳がん、および前立腺がんからなる群から選択されるがんの処置における使用のためのものである。
【００２６】
より好ましくは、一般式（１）に従う化合物は、肺がんの処置において、最も好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置において、使用される。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１は、−ＣＮを表す。
【００２８】
一般式（１）に従う化合物の好ましい態様において、Ｒ２は、−ＯＲＺまたは−ＳＲＺを表す。
【００２９】
一般式（１）に従う化合物の別の好ましい態様において、Ｒ２は、−ＮＨＲＺまたは−ＮＲＡＲＢを表し、ここでＲＡおよびＲＢは、それらが付着されている窒素原子と一緒に、環を形成し、および−（ＣＨ２）２〜６を意味する。好ましくは、ＲＡおよびＲＢは、それらが付着されている窒素原子と一緒に、環を形成し、および−（ＣＨ２）２〜６を意味し、ここで環は、芳香族または非芳香族であって、非置換であるか、または単置換または多置換されている。
【００３０】
さらに別の好ましい態様において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ，−Ｂｒ、または−Ｉを表す。
【００３１】
一般式（１）に従う化合物の好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜１２−環状脂肪族を表すか；または
Ｒ１およびＲ２は、共同で５または６員環を形成し、その環原子は、夫々互いに独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり、ここで環は、芳香族または非芳香族であって、非置換であるか、または―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８−脂肪族−ＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、または−Ｎ（−Ｃ１〜８−脂肪族）２を含む群から互いに独立して選択される置換基によって単置換または多置換されている。
【００３２】
一般式（１）に従う化合物の別の好ましい態様において、
Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＣＨＯを表し；
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜１２−環状脂肪族を表すか；
または 
Ｒ１およびＲ２は、共同で５または６員環を形成し、その環原子は、夫々互いに独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり、ここで環は、芳香族または非芳香族であって、非置換であるか、または、―Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８−脂肪族−ＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、または−Ｎ（−Ｃ１〜８−脂肪族）２を含む群から互いに独立して選択される置換基によって単置換または多置換されている。
【００３３】
一般式（１）に従う、さらに好ましい態様において、
Ｒ１は、−ＣＮを表し；
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニル、または−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表すか；
または 
Ｒ１およびＲ２は、共同で５員環を形成し、その環原子は、夫々互いに独立して、Ｃ、ＮまたはＳであり、ここで環は、芳香族であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８−脂肪族−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ２を含む群から互いに独立して選択される置換基によって単置換または多置換されている。
【００３４】
一般式（１）に従う、さらに好ましい態様において、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、またはＣ３〜１２−環状脂肪族を表す。
【００３５】
一般式（１）に従う、より好ましい態様において、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、−Ｈを表す。
【００３６】
一般式（１）に従う化合物のとりわけ好ましい態様は、一般式（２）
【化２】
2018536670.tif 000004
式中 
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニル、または−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表す；
を有するか、または一般式（３）
【化３】
2018536670.tif 000005
式中 
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）−または−Ｓ−を表し；
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ−Ｒ１０を表し；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ２を表す、
を有する。 
【００３７】
一般式（１）に従う化合物の、よりとりわけ好ましい態様は、一般式（２）
【化４】
2018536670.tif 000006
式中 
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニル、または−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表す；
を有するか、または一般式（４）
【化５】
2018536670.tif 000007
式中 
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ−を表し；
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ−Ｒ１０を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−フェニル、または−ＮＨ２を表す、
を有する。 
【００３８】
一般式（１）に従う化合物のよりとりわけ好ましい態様は、一般式（２）
【化６】
2018536670.tif 000008
式中 
Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−フェニル、または−Ｃ３〜１２−シクロアルキルを表す；
を有するか、または一般式（４）
【化７】
2018536670.tif 000009
式中 
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ−を表し；
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ−Ｒ１０を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−フェニルを表す、
を有する。 
【００３９】
一般式（１）に従う化合物の、極めてとりわけ好ましい態様は、一般式（２）
【化８】
2018536670.tif 000010
式中 
Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈを表し、ここで−Ｃ１〜８−アルキルは、非置換である、
を有する。 
【００４０】
一般式（１）に従う化合物のさらに極めてとりわけ好ましい態様は、一般式（２）
【化９】
2018536670.tif 000011
式中 
Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、または−ＮＨ−Ｃ１〜８−アルキル−ＣＯ２Ｈを表し、ここで−Ｃ１〜８−アルキルは、非置換である、
を有する。 
【００４１】
一般式（１）に従う化合物の、さらなる他の好ましい態様は、一般式（３Ａ）
【化１０】
2018536670.tif 000012
式中 
Ｒ９は、−ＮＨ２を表し；
およびＲ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−フェニルを表す、
を有する。 
【００４２】
以下の群： 
【化１１】
2018536670.tif 000013
【化１２】
2018536670.tif 000014
からの一般式（１）に従う化合物、またはその生理学的に許容し得る塩は、最もとりわけ好ましい。
【００４３】
本明細書の目的として、一般式（１）に従う化合物の定義においては、
どの場合においても、ＲＺは、夫々独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−環状脂肪族、−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−環状脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−環状脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−環状脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−環状脂肪族−ヘテロアリールを意味し；
どの場合においても、「脂肪族」は、夫々独立して、分枝または非分枝の、飽和のまたは１価不飽和または多価不飽和の、非置換であるか、または単置換または多置換されている、脂肪族炭化水素残基を意味し；
どの場合においても「環状脂肪族」は、夫々独立して、飽和のまたは１価不飽和または多価不飽和の、非置換であるか、または単置換または多置換されている、脂環式の、単環式または多環式の炭化水素残基を意味し；
「脂肪族」および「環状脂肪族」に関し、どの場合においても、「単置換または多置換」は、夫々独立して、１以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２によって、単置換または多置換されることを意味し；
どの場合においても、「アリール」は、夫々独立して、炭素環系であって、少なくとも１つの芳香族環をもつが、この環中にヘテロ原子はない前記炭素環系を意味し、ここで、必要であれば、アリール残基は、飽和の、（部分的に）不飽和のまたは芳香族のさらなる環系と縮合され得、および各アリールは、非置換であるかまたは単置換または多置換された形態で存在し得、ここでアリール置換基は、同じかまたは異なり、およびアリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得；
どの場合においても、「ヘテロアリール」は、夫々独立して、１、２、３、４、または５つのヘテロ原子を包含する、５、６または７員の環状芳香族残基を意味し、ここでヘテロ原子は、同じかまたは異なり、窒素、酸素または硫黄であり、およびヘテロ環は、非置換であるか、または単置換または多置換され得；ここでヘテロ環上の置換の場合において、置換基は、同じかまたは異なり得、およびヘテロアリール上のいずれか所望するおよび可能である位置にあり得；およびここでヘテロ環はまた、２環系または多環系の一部ともなり得；
「アリール」および「ヘテロアリール」に関し、どの場合においても、「単置換または多置換」は、夫々独立して、環系の１以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳｉＲＺ３および−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から選択される置換基によって、単置換または多置換されることを意味し；ここで、必要であれば、存在するＮ環原子は、夫々酸化され得る。
【００４４】
種々の残基、例としてＲ１、Ｒ２およびＲ３の組み合わせにおいて、、および同様に、それらの置換基、例として−ＯＲＺ、−ＳＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺなどでの残基の組み合わせにおいて、置換基、例としてＲＺは、単一物質内で(within a substance)、２以上の残基、例としてＲ１、Ｒ２およびＲ３について異なる意味を取ると見なし得る。
【００４５】
記載の目的として、炭化水素残基は、脂肪族炭化水素残基と芳香族炭化水素残基とへ分けられる。
【００４６】
脂肪族炭化水素残基は、それ自体が非環状脂肪族炭化水素残基（＝「脂肪族」）と環状炭化水素残基、すなわち脂環式炭化水素残基（＝「環状脂肪族」）とへ分けられる。環状脂肪族化合物は、単環式または多環式であり得る。脂環式炭化水素残基（「環状脂肪族」）は、純粋な脂肪族炭素環と脂肪族ヘテロ環との両方を含む、すなわち−特に明記しない限り−「環状脂肪族」は、純粋な脂肪族炭素環（例としてシクロへキシル）、純粋な脂肪族ヘテロ環（例としてピぺリジルまたはピペラジル）および同様に非芳香族、多環式、考えられ得る混合された系（例としてデカリニル、デカヒドロキノリニル）を含む。
【００４７】
芳香族炭化水素は、それ自体が炭素環式芳香族炭化水素（＝「アリール」）とヘテロ環式芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）とに分けられる。
【００４８】
多環式の、少なくとも部分的に芳香族系の分類は、好ましくは、多環系の少なくとも１つの芳香族環が、その環中に少なくとも１つのヘテロ原子（通常Ｎ、ＯまたはＳ）を有するかに依存する少なくとも１つのかかるヘテロ原子が、この環中に存在する場合、これは、好ましくは、「ヘテロアリール」である（ヘテロ原子ありまたはなしのさらなる炭素環式の芳香族または非芳香族の環が、多環系の付加的に存在する環として存在する可能性のある場合であっても）；かかるヘテロ原子が、多環系の可能な数種の芳香環のいずれかに存在しない場合、そのときこれは、好ましくは「アリール」である（環ヘテロ原子が、多環系の付加的に存在する可能性のある非芳香族環中に存在する場合であっても）。
【００４９】
したがって、分類における以下の優先順位は、環状置換基内に適用される：ヘテロアリール＞アリール＞環状脂肪族。
【００５０】
記載の目的として、一価および多価の、すなわち二価の、炭化水素残基は、概念上は区別されない、すなわち、文脈に応じて、「Ｃ１〜８−脂肪族」は、例として−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ１〜８−アルケニルおよび−Ｃ１〜８−アルキニル、ならびに例として、−Ｃ１〜８−アルキレン、−Ｃ１〜８−アルケニレンおよび−Ｃ１〜８−アルキニレンをカバーする。
【００５１】
脂肪族は、好ましくは、夫々、分枝または非分枝の、飽和のまたは１価不飽和または多価不飽和の、非置換であるかまたは単置換または多置換されている、脂肪族炭化水素残基を意味する。脂肪族が、単置換または多置換されている場合、置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から互いに独立して選択される。
【００５２】
よって、「脂肪族」は、分枝または直鎖であり得る、非環式の飽和または不飽和の炭化水素残基、すなわちアルカニル、アルケニルおよびアルキニルをカバーする。この場合、アルケニルは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する。好ましい非置換の１価脂肪族は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；これらだけでなく−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２もまた含む。好ましい非置換の２価脂肪族は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；これらだけでなく−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−もまた含む。好ましい置換の１価脂肪族は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を含む。好ましい置換の２価脂肪族は、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−を含む。−メチル−、−エチル−、−ｎ−プロピル−、および−ｎ−ブチル−がとりわけ好ましい。
【００５３】
環状脂肪族は、で好ましくは、夫々、飽和のまたは１価不飽和または多価不飽和の、非置換であるかまたは単置換または多置換されている、脂肪族（すなわち非芳香族）の、単環式または多環式の炭化水素残基を意味する。環炭素原子の数は、好ましくは、特定の範囲にある（すなわち、「Ｃ３〜１２−環状脂肪族」は、好ましくは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の環炭素原子を有する）。記載の目的として、「Ｃ３〜１２−環状脂肪族」は、好ましくは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の環炭素原子をもち、飽和または不飽和であるが、非芳香族である環状炭化水素であり、ここで、場合により、１または２個の炭素原子は、互いに独立して、ヘテロ原子Ｓ、ＮまたはＯによって置き換わられている。シクロアルキルが、単置換または多置換されている場合、置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３または−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から互いに独立して選択される。
【００５４】
好ましくは、Ｃ３〜１２−環状脂肪族は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、シクロウンデセニル、シクロドデセニル、これらだけでなくテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルフォリニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニルおよびピロリジニルを含む群から選択される。
【００５５】
「脂肪族」または「環状脂肪族」との関連において、「単置換または多置換の」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜８−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜８−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによる、１以上の水素原子の、単置換または多置換、例として単置換、２置換、３置換または４置換を意味するものと好ましくは理解される。とりわけ好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５６】
多置換残基は、例として異なる原子または同じ原子のいずれかにて２度または３回、例として、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３のケースのように、同じ炭素原子にて３回、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２のケースのように異なる部位に３回、多置換されているそれら残基であると理解される。多置換は、同じ置換基でまたは異なる置換基で起こり得る。置換基はまた、それ自体も置換されてもよい。よって、−Ｏ−脂肪族はまた、数ある中でも−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨをもカバーする。脂肪族または環状脂肪族は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている場合が好ましい。脂肪族および環状脂肪族は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５で置換されている場合が、最も好ましい。
【００５７】
アリールは、好ましくは、夫々独立して、炭素環系であって、少なくとも１つの芳香環をもつが、この環中にヘテロ原子はない前記環系を表し、ここで、アリール残基は、場合により、飽和の、（部分的に）不飽和の、または芳香族のさらなる環系と縮合させられ得、および各アリール残基は、非置換であるか、または単置換または多置換された形態で存在し得、ここでアリール置換基は、同じかまたは異なり、およびアリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得る。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、フェナンスレニル、フルオロアンスラニル、フルオレニル、インダニル、およびテトラリニルである。フェニルおよびナフチルが、とりわけ好ましい。アリールが、単置換または多置換である場合、アリール置換基は、同じかまたは異なり得、アリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得、および−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３および−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から互いに独立して選択される；ここで必要であれば、存在するＮ環原子は夫々、酸化され得る。好ましい置換アリールは、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ―フェニル、３−メトキシ―フェニル、４−メトキシ―フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニルおよび３，４−ジメチル−フェニルである。
【００５８】
ヘテロアリールは、好ましくは、１、２、３、４または５つのヘテロ原子を含有する、５、６または７員の環状芳香族残基を表し、ここでヘテロ原子は、同じかまたは異なり、窒素、酸素または硫黄であり、およびヘテロ環は、非置換であり得るか、または単置換または多置換され得；ここで、ヘテロ環上の置換の場合において、置換基は、同じかまたは異なり得、およびヘテロアリールのいずれか所望されるおよび可能である位置にあり得；およびここで、ヘテロ環はまた、２環系または多環系の一部にもなり得る。「ヘテロアリール」は、好ましくは、ピロリル、インドイル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはオキサジアゾリルを含む群から選択され、ここで結合は、ヘテロアリール残基の、いずれか所望されるおよび可能である環員を介して起こり得る。ヘテロアリールが、単置換または多置換されている場合、ヘテロアリール置換基は、同じかまたは異なり得、およびヘテロアリールの、いずれか所望されるおよび可能である位置にあり得、および−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓｉ（ＲＺ）３および−ＰＯ（ＯＲＺ）２を含む群から互いに独立して選択され；ここで、必要であれば、Ｎ環原子は夫々、酸化され得る。
【００５９】
「アリール」または「ヘテロアリール」に関して、「単置換または多置換」は、単置換または多置換、例えば環系の水素原子が1以上、例えば２−、３−、４−、または５−置換されることを意味する、と理解される。 
【００６０】
とりわけ好ましいのは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｎ＋（ＲＺ）３、−Ｎ＋（ＲＺ）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲＺ、−ＯＨ、−ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−ＣＯ２ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＲＺ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏまたは−ＲＺから互いに独立して選択される（ヘテロ）アリール置換基である。好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜８−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜８−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜８−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜８−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。とりわけ好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６１】
明示的に別段の定めがなされていない限り、単一の結合パートナーより多く有する残基は、いずれの方向にも付着され得る。例えば、結合パートナーＢ１およびＢ２へ付着されている残基「−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−」は、Ｂ１−Ｓ−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ２またはＢ１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｓ−Ｂ２のいずれかの方向において存在し得る。
【００６２】
本発明に従う化合物は、単一の立体異性体またはそれらの混合物、遊離の化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の形態で存在し得る。
【００６３】
本発明に従う化合物は、置換パターンに応じて、キラルまたはアキラルであり得る。
【００６４】
本発明に従う化合物が、キラルである場合、そのときそれらは、好ましくは、ラセミ体、または立体異性体またはジアステレオマーの混合物としてか、またはエナンチオマーの濃縮された形態で存在する。好ましい態様において、Ｓ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、および特に少なくとも９９％ｅｅに達する。別の好ましい態様において、Ｒ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、および特に少なくとも９９％ｅｅに達する。
【００６５】
エナンチオマーを分離するのに好適な方法は、当業者に知られている。キラル固定相上の分取ＨＰＬＣおよびジアステレオマー中間体への変換は、例として与えられ得る。ジアステレオマー中間体への変換は、例えば、キラルな、エナンチオマー的に純粋な酸を用いる塩形成として起こり得る。そのように形成されたジアステレオマーの分離後、その塩は次いで、遊離の塩基または別の塩へ再度変換され得る。
【００６６】
明示的に特定されていない限り、本発明に従う化合物への各参照は、純粋な形態のすべての異性体、およびいずれか所望する比率における互い（例として、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー）との混和物をカバーする。
【００６７】
明示的に特定されていない限り、本発明に従う化合物への各参照は、遊離の化合物（すなわち、塩の形態では存在していない形態）および、すべての生理学的に許容し得る塩をカバーする。
【００６８】
記載の目的として、本発明に従う化合物の生理学的に許容し得る塩は、無機酸または有機酸をもつ夫々の化合物のアニオンまたは酸との塩として存在し、これらは、生理学的に許容し得る−特にヒトおよび／または哺乳動物において適用される。アニオンまたは酸、夫々の化合物と共にある無機または有機酸であり、生理学的に許容し得るとは−特にヒトおよび／または哺乳動物に適応されるものである。
【００６９】
特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、酪酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ―プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸の塩である。塩酸塩、コハク酸塩およびへミクエン酸塩が、とりわけ好ましい。
【００７０】
カチオンまたは塩基をもつ生理学的に許容し得る塩は、夫々の化合物−少なくとも１つの、好ましくは無機の、カチオンをもつアニオンとしての−の塩であり、これらは、生理学的に許容し得る−特にヒトおよび／または哺乳動物において適用される。とりわけ好ましいのは、アルカリおよびアルカリ土類金属の塩、同様にアンモニウム塩であるが、特に（１価の）または（２価の）ナトリウム塩、（１価の）または（２価の）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００７１】
本発明に従う化合物は、置換基によって、例としてＲ１、Ｒ２、およびＲ３（第１世代の置換基）によって定義されるが、これらは、それら自体が、場合により置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じて、前記置換基のこれらの置換基は、それ自体が再度置換され得る（第３世代の置換基）。例えば、Ｒ１＝−ＲＺ、ここで−ＲＺ＝−Ｃ１〜８−脂肪族（第１世代の置換基）である場合、そのとき−Ｃ１〜８−脂肪族は、それ自体が、例として、−ＯＲＺ（ここでＲＺ＝−アリール）で置換され得る（第２世代の置換基）。これは、官能基−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｏ−アリールを与える。次いで−アリールは順に、例として−Ｃｌで再度置換され得る（第３世代の置換基）。次いでこれは、官能基−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｏ−アリール−Ｃｌ全体を与える。
【００７２】
本発明の別の側面は、医薬として上に記載されるとおりの本発明に従う化合物に関する。
【００７３】
本発明の別の側面は、上に記載されるとおりの本発明に従う化合物を含む、医薬組成物または医薬剤形に関する。
【００７４】
好ましくは、医薬組成物は、上に記載されるとおりの本発明に従う化合物、および薬学的に許容し得る担体を含む。本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る担体」は、無毒性の、不活性固体の、半固体のまたは液体の充填剤、希釈剤、封入材料、またはあらゆるタイプの製剤助剤を意味する。
【００７５】
薬学的に許容し得る担体としての役割を果たしてもよい材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックス；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天(agar)；緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの、他の非毒性適合潤滑剤、ならびに放出剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、製剤分野の当業者の判断に従って、組成物中に存在していてもよい。
【００７６】
医薬組成物は、対象（例として、ヒトおよびその他の哺乳動物）へ、経口で、直腸に、非経口で、膣内に、脳槽内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴薬による、として）、口腔内に、体外で、例として、透析によって、または経口または経鼻スプレーとして、投与されてもよい。本明細書に使用されるとき、用語「非経口で」は、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、胸骨内の、皮下の、関節内の注射および点滴を包含する、投与の仕方を指す。
【００７７】
非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容し得る、滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳剤、および滅菌した注射可能な溶液または分散液中への再構成のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール等、およびそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、またはそれらの好適な混合物を包含する。組成物の好適な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液のケースにおいて要求とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持されてもよい。
【００７８】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有していてもよい。微生物の作用を妨げることは、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、フェノール、クロロブタノール、ソルビン酸等によって確実にされてもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を包含することもまた、望ましいことであってもよい。注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、もたらされてもよい。
【００７９】
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅らせることが、しばしば望まれる。これは、難水溶性の結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成されてもよい。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存することがあり、これは同様に、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口的に投与される薬物形態は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって投与されてもよい。
【００８０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール、エトキシル化イソステアリルアルコール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天(agar-agar)、トラガカント、およびこれらの混合物を含有していてもよい。 
【００８１】
所望の場合であって、およびより有効に分布させるために、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアなどの徐放系または標的送達系の中へ組み込まれていてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の組み込みによって、滅菌されてもよいが、後者は、使用直前に滅菌水またはいくつかの他の注射可能な滅菌媒体に溶解されてもよい。
【００８２】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は制御されてもよい。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を封入することによっても、調製される。
【００８３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の組み込みによって、滅菌されてもよく、後者は、使用直前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体に溶解または分散されてもよい。
【００８４】
注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液は、公知の技術を使用して、好適な分散剤または湿潤剤、懸濁化剤等を使用し、知られている技術に従って、製剤化されてもよい。注射可能な滅菌調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非経口的に許容し得る非毒性の希釈剤または溶媒中の、注射可能な滅菌溶液、懸濁液、または乳剤であってもよい。採用されてもよい、許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれか低刺激性の(bland)固定油が、採用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。 
【００８５】
経口投与のための固体剤形は、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、１以上の化合物が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延(solution retarding)剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、およびピルのケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。
【００８６】
類似するタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを使用する、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用されてもよい。
【００８７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、シェルなどの腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェル付きで調製されていてもよい。これらは任意に、乳白剤を含有していてもよく、これらはまた、それらが、腸管のある部分において、活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、遅延させるやり方で放出するような組成物であってもよい。活性剤の放出を遅延させるのに有用な材料の例は、ポリマー物質およびワックスを含有していてもよい。
【００８８】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性担体と混合することによって調製されてもよい坐剤、または周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸腔または膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤ワックスである。
【００８９】
経口投与のための液体剤形は、これらに限定されないが、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含していてもよい。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤などの当該技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有していてもよい。
【００９０】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも包含していてもよい。
【００９１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天(agar-agar)、トラガカント、およびこれらの混合物を含有していてもよい。 
【００９２】
所望の場合であって、およびより有効に分布させるため、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアなどのを徐放系または標的送達系の中へ組み込まれていてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の組み込みによって、滅菌されてもよいが、後者は、使用直前に滅菌水またはいくつかの他の注射可能な滅菌媒体に溶解されてもよい。
【００９３】
化合物の局所投与または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを包含する。所望の化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および、必要に応じていずれか必要とされる防腐剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本開示の範囲内にあると企図される。
【００９４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有してもよい。
【００９５】
粉末およびスプレーは、化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有していてもよい。スプレーは加えて、クロロフルオロ炭化水素などの慣用の噴射剤を含有していてもよい。
【００９６】
化合物はまた、リポソームの形態でも投与されてもよい。当該技術分野において知られているように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散されている単層状または多層状の含水液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、いずれか非毒性の、生理学的に許容し得るおよび代謝可能である脂質が、使用されてもよい。リポソーム形態の本組成物は、化合物に加えて、安定剤、防腐剤等を含有していてもよい。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野において知られている。
【００９７】
上に記載のとおりの本発明に従う化合物の局所投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤を包含する。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体およびいずれか必要とされる防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および溶液もまた、可能である。水性液体組成物もまた、有用である。
【００９８】
本発明に従う化合物は、好ましくは、１日１回、１日２回、１日３回またはそれより多い頻度に、これを必要とする対象へ投与される。
【００９９】
本発明に従う化合物は、好ましくは、経口で、直腸に、静脈内に、腹腔内に、胸骨内に、皮下に、関節内注射によって、点滴によって、膣内に、脳槽内に、腹腔内に、局所的に、口腔にまたは体外で、投与される。
【０１００】
いくつかの症例において、がん細胞の所望の寛解を達成するためのがん医薬の組み合わせで患者を処置することが有利である。がん医薬のかかる組み合わせ、すなわち併用治療に対する必要性は特に、がん細胞が、例としてチロシン−キナーゼインヒビターなどの従来のがん医薬に耐性であるかまたは耐性になるときに生じる。従来のがん医薬に対するかかる耐性は、例えば、患者がチロシン−キナーゼインヒビターでしばらく処置された後に、チロシン−キナーゼインヒビターに対して耐性を呈することがある肺がん細胞において観察されている。
【０１０１】
本発明の別の側面は、
−  一般式（１）に従う化合物、および
−  第２薬理活性化合物
の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
好ましくは、第２薬理活性化合物は、チロシン−キナーゼインヒビターであり、より好ましくは、第２薬理活性化合物は、イマチニブ、ゲフィニチブ、エルロチニブ、スニチニブおよびカボザンチニブからなる群から選択される。
【０１０３】
好ましくは、一般式（１）に従う化合物と、第２薬理活性化合物との組み合わせは、がんの処置において、より好ましくは薬剤耐性がんの処置において、さらにより好ましくはチロシン−キナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ変異がんからなる群から選択されるがんの処置において、使用される。
【０１０４】
特に好ましいのは、肺がん、脳がん、眼がん、口腔がん、咽頭がん、舌がん、気管がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、尿路のがん、膀胱がん、精巣がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳がん、および前立腺がんからなる群から選択されるがんの処置における、一般式（１）に従う化合物と第２薬理活性化合物との組み合わせの使用である。
【０１０５】
最も好ましいのは、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置における、一般式（１）に従う化合物と第２薬理活性化合物との組み合わせの使用である。
【０１０６】
上に記載のとおり、本発明に従う化合物を含む医薬組成物のすべての側面はまた、一般式（１）に従う化合物と、第２薬理活性化合物との組み合わせを含む医薬組成物にも適用する。
【０１０７】
本発明の別の側面は、
−  一般式（１）に従う化合物を含む、第１医薬組成物、および
−  第２薬理活性化合物を含む、第２医薬組成物；
ここで、第１医薬組成物および第２医薬組成物は、互いに分離されている、
を含むキットに関する
【０１０８】
好ましくは、該キットの第１医薬組成物および第２医薬組成物は、同じ経路を通る投与のためのものである。本発明の別の態様において、第１医薬組成物は、第２医薬組成物とは異なる経路を通る投与のためのものである。
【０１０９】
該キットの第１および第２の医薬組成物のための好ましい投与経路は、患者への経口、直腸非経口、膣内、槽内、腹腔内、局所または口腔投与である。
【０１１０】
好ましくは、該キットの第１医薬組成物および第２医薬組成物は、互いの後に、患者へ投与され、ここで
−  第１医薬組成物が最初に投与され、その後に第２医薬組成物の投与が続くか、または
−  第２医薬組成物が最初に投与され、その後に第１医薬組成物の投与が続く。
【０１１１】
第１医薬組成物と第２医薬組成物との投与（逆もまた同様）の間の期間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、または少なくとも５時間であることが好ましい。
【０１１２】
より好ましくは、第１医薬組成物と第２医薬組成物との投与（逆もまた同様）の間の期間は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、または少なくとも８日である。
【０１１３】
より好ましくは、第１医薬組成物と第２医薬組成物との投与（逆もまた同様）の間の期間は、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、または少なくとも８週である。
【０１１４】
好ましくは、該キットの第２薬理活性化合物は、チロシン−キナーゼインヒビターであり、より好ましくは、該キットの第２薬理活性化合物は、イマニチブ、ゲフィニチブ、エルロチニブ、スニチニブおよびカボザンチニブからなる群から選択される。
【０１１５】
好ましくは、キットは、がんの処置において、より好ましくは薬剤耐性がんの処置において、さらにより好ましくはチロシン−キナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ変異がんからなる群から選択されるがんの処置において、使用される。
【０１１６】
特に好ましいのは、肺がん、脳がん、眼がん、口腔がん、咽頭がん、舌がん、気管がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、尿路のがん、膀胱がん、精巣がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳がん、および前立腺がんからなる群から選択されるがんの処置におけるキットの使用である。
【０１１７】
最も好ましいのは、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置におけるキットの使用である。
【０１１８】
上に記載のとおりの本発明に従う化合物を含む医薬組成物のすべての側面はまた、該キットの第１医薬組成物およびの第２医薬組成物にも適用する。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、がん、好ましくはチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ変異がん、薬剤耐性がん、乳がんおよび肺がんからなる群から選択されるがんの処置における使用のための医薬の製造のための、本発明に従う化合物の使用に関する。
【０１２０】
さらなる別の態様において、本発明は、がん、好ましくはチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ変異がん、薬剤耐性がん、乳がんおよび肺がんからなる群から選択されるがんを処置する方法に関し、これは、本発明に従う少なくとも１つの化合物の有効量を、これを必要とする対象へ投与することを含む。
【０１２１】
本発明のさらなる別の側面は、以下の化合物それ自体
【化１３】
2018536670.tif 000015
【化１４】
2018536670.tif 000016
【化１５】
2018536670.tif 000017
またはその生理学的に許容し得る塩に関する。
【０１２２】
好ましい態様において、本発明は、薬剤としての使用のための、化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）および（Ｍ）またはその生理学的に許容し得る塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１〜４、１９および２０は、従来のチューブリン結合剤であるビンブラスチン（図１）、パクリタキセル（図２）、ドセタキセル（図３）、コルヒチン（図４）、バクタリンＩＩＩ（図１９）およびタキソール（図２０）の正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図２】図１〜４、１９および２０は、従来のチューブリン結合剤であるビンブラスチン（図１）、パクリタキセル（図２）、ドセタキセル（図３）、コルヒチン（図４）、バクタリンＩＩＩ（図１９）およびタキソール（図２０）の正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図３】図１〜４、１９および２０は、従来のチューブリン結合剤であるビンブラスチン（図１）、パクリタキセル（図２）、ドセタキセル（図３）、コルヒチン（図４）、バクタリンＩＩＩ（図１９）およびタキソール（図２０）の正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図４】図１〜４、１９および２０は、従来のチューブリン結合剤であるビンブラスチン（図１）、パクリタキセル（図２）、ドセタキセル（図３）、コルヒチン（図４）、バクタリンＩＩＩ（図１９）およびタキソール（図２０）の正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【０１２４】
【図５】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図６】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図７】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図８】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図９】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図１０】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図１１】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図１２】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図１３】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図１４】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図１５】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図１６】図５〜１６は、本発明の化合物（Ｂ）〜（Ｌ）についての正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【０１２５】
【図１７】図１７は、化合物（Ｂ）についての合成スキームを示す。
【０１２６】
【図１８】図１８は、間期中心体におけるタンパク質を示す。
【図１９】図１〜４、１９および２０は、従来のチューブリン結合剤であるビンブラスチン（図１）、パクリタキセル（図２）、ドセタキセル（図３）、コルヒチン（図４）、バクタリンＩＩＩ（図１９）およびタキソール（図２０）の正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【図２０】図１〜４、１９および２０は、従来のチューブリン結合剤であるビンブラスチン（図１）、パクリタキセル（図２）、ドセタキセル（図３）、コルヒチン（図４）、バクタリンＩＩＩ（図１９）およびタキソール（図２０）の正規化されたアルファ・スクリーン・シグナルを示す。
【０１２７】
【図２１】図２１は、化合物（Ｂ）で処置されたH1975T790Mオルガノイドにおける、活性化されたカスパーゼ−陽性細胞の成長を示す。
【０１２８】
【図２２】図２２および２３は、１０日後（ＰＣ３の場合）および３１日後（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の場合）の対照に関して化合物（Ｂ）の抗腫瘍活性を示す。
【図２３】図２２および２３は、１０日後（ＰＣ３の場合）および３１日後（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の場合）の対照に関して化合物（Ｂ）の抗腫瘍活性を示す。
【０１２９】
【図２４】図２４および２５は、従来の制がん薬と化合物（Ｂ）との併用治療を、ただ１つの従来の制がん薬による治療と比較した、用量応答曲線を示す。
【図２５】図２４および２５は、従来の制がん薬と化合物（Ｂ）との併用治療を、ただ１つの従来の制がん薬による治療と比較した、用量応答曲線を示す。
【０１３０】
【図２６】図２６は、ただ１つの従来の制がん薬での治療と比較した併用治療で処置されたＴＫＩ耐性（ＮＳＣＬＣ）肺がん細胞株のＩＣ５０値を示す。
【０１３１】
以下の例は、本発明をさらに説明するが、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１３２】
例１：
Drosophilaにおける研究は、遊離チューブリン二量体が、中心体の微小管核形成活性を、その、保存された中心体タンパク質Ｓａｓ−４／ＣＰＡＰとの直接的相互作用を通して、負に調節することを示す。具体的には、チューブリンと相互作用し得ない変異型Ｓａｓ−４を担持するDrosophilaは、間期の中心体を早期に活性化して、強固な微小管を核形成したが、これは、チューブリンが、中心体活性を調節することにおける分子スイッチとして機能し得ることを示唆する。続くＣＰＡＰ−チューブリン結晶構造体は、ＣＰＡＰが、高親和性ＣＰＡＰ−チューブリン複合体を、そのチューブリン結合ドメインの保存されたフェニルアラニン（Ｆ３７５）を介して形成することを同定した。
【０１３３】
例２：
例１を基にして、チューブリンと相互作用し得ない構成的なまたはドキシサイクリン誘導性のＣＰＡＰＦ３７５Ａのレンチウイルス媒介形質導入（以後ＣＰＡＰΔＴ）を、非形質転換ヒト乳房上皮ＭＣＦ１０Ａ細胞中へ導入したことで、原理証明実験を確立した。これらのＭＣＦ１０Ａ細胞は、Ｐｏｌｏ−Ｌｉｋｅ−キナーゼ（ＰＬＫ４）の、ドキシサイクリン誘導性過剰発現を介して、中心体増幅を調節するように操作する。ＣＰＡＰΔＴの導入は、間期におけるＰｌｋ４誘導性の余剰の中心体を、早期に活性化させて微小管を核形成し、それらがクラスター化するのを妨げた。
【０１３４】
その結果、早期に核形成する余剰な中心体は、細胞が有糸分裂へ進展するにつれて、多極紡錘体を引き起こした。際立ったことに、ＣＰＡＰΔＴ細胞は、有糸分裂において対照細胞より〜１０倍もはるかに長く存在し、最終的にアポトーシス性の泡(apoptopic blebs)の形成によって特徴付けられるとおりのアポトーシスを遂げた。 
【０１３５】
これらの結果は、余剰の中心体の早期活性化が、多極有糸分裂および分裂死を引き起こし得たことを実証する。重要なことに、余剰の中心体を持たない細胞におけるＣＰＡＰΔＴの発現は、これらの効果のいずれをも提示しなかった。
【０１３６】
例３：
ＣＰＡＰΔＴを、乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）およびＥＧＦＲチロシン−キナーゼインヒビター（ＴＫＩ）耐性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異ＮＳＣＬＣ細胞（Ｈ１９７５Ｔ７９０Ｍ）に導入した。これらの細胞は専ら、間期における早期の中心体活性化、中心体のクラスター分離、その後に続く多極有糸分裂を経た。
【０１３７】
さらに、ＣＰＡＰ−チューブリン相互作用を妨げることが、がん細胞侵襲を損な得たかを試験するために、がん細胞のための三次元（３Ｄ）器官型培養モデルを適応したが、これは、ヒト上皮がんの組織構造(tissue architecture)の多くの側面を再現する。Ｈ１９７５オルガノイド中にＣＰＡＰΔＴを誘導することは、周囲のマトリックスに侵襲するアクチン陽性の侵襲突起(invasive protrusion)の形成を妨げた。 
【０１３８】
最後に、in vivoでのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の成長に対するＣＰＡＰΔＴの効果を調べるために、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を担持するＣＰＡＰΔＴをヌードマウス中へ皮下導入し、腫瘍成長速度をモニターした。
【０１３９】
対照細胞とは対照的に、ＣＰＡＰΔＴ細胞は、低減した細胞増殖を伴う乳がん異種移植片のin vivoでの成長が有意に減少したことをもたらした。 
【０１４０】
全体として、これらの結果は、ＣＰＡＰ−チューブリン相互作用が、がん標的であり、およびＣＰＡＰ−チューブリン相互作用を妨げることにより、余剰の中心体の早期活性化が引き起こされて、がん細胞に、分裂死および細胞死を遂げるよう特異的に誘導することを示唆する。
【０１４１】
例４：
例１〜３を基にして、およびアルファ・スクリーン技術を適用することによって、中心体のクラスター分離活性を評価するための細胞ベースのさらなるアッセイを用いて、中でも化合物（Ａ）を同定した：０．４５３μＭのＩＣ５０値でＣＰＡＰ−チューブリン相互作用を妨げ、および０．５〜１μＭにて中心体をクラスター分離するスクリーニング基準を満たした、化合物。
【０１４２】
化合物（Ａ）の生化学的なおよび細胞への効力を改善するために、構造活性相関にアシストされた医薬品化学(structural activity relationship assisted-medicinal chemistry)を実施し、および化合物（Ａ）を、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３基を−Ｏ−ＣＨ３基で置き換えることによって修飾した。その結果得られた化合物（Ｂ）は、０．６８９μΜのＩＣ５０値にてＣＰＡＰ−チューブリン相互作用を阻害し、およびがん細胞における中心体の強力なクラスター分離活性とともに増大した安定性および溶解性を呈した。
【０１４３】
例５：
がん細胞における化合物（Ａ）の効果を評価するために、多種多様な乳がん−（ＢＴ５４９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、肺がん−（ＴＫＩ−感受性ＰＣ９、ＴＫＩ−耐性Ｈ１９７５Ｔ７９０Ｍ、またはＣ−ｍｅｔが増幅されたＨＣＣ８２７）、および肝細胞癌−（ＰＯＰ１０）細胞を、化合物（Ａ）で２４ｈ処置した。
【０１４４】
際立ったことに、ＢＴ５４９細胞における５００ｎＭもの低い濃度での化合物（Ａ）は、間期において余剰の中間体のクラスター分離を引き起こしつつ、各々が大量の微小管星状体を核形成した。このことは、化合物（Ａ）が、間期の中心体の早期に活性化することを示す。結果として、がん細胞は、それら余剰の中心体をクラスター化しそこない、その代わりに、間期と有糸分裂との両方において、多極紡錘体を呈した。チューブリン−ＧＦＰを発現するＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を用いる生細胞実験はさらに、ＣＰＡＰΔＴが形質移入された細胞と類似して、化合物（Ａ）の処置はまた、最終的なアポトーシスを伴う長期の有糸分裂をも引き起こしたことを明らかにした。結果的に、化合物（Ａ）は、０．８６μＭと２．９μＭとの間のＩＣ５０値でがん細胞の増殖を有効にに妨げた。エチニル−デオキシウリジン（ＥｄＵ）を使用する２４ｈパルス標識実験はさらに、この知見が、化合物（Ａ）で処置されＥｄＵを組み込む細胞数が低減したこと明らかにし、このことがＳ期に入った細胞がより少ないことを示すことを裏付けた。まとめると、これらのデータは、化合物（Ａ）が媒介する余剰の中心体の早期活性化が、多極有糸分裂、分裂死を引き起こして、がん細胞の増殖を有効的に損なうことを示す。
【０１４５】
例６：
チューブリン結合剤が、優れた抗がん活性を保有することを示しているが、それらの使用は、正常細胞におけるそれらの非選択的な活性のせいで限定される。化合物（Ａ）がチューブリン結合剤であることから、Ｐｌｋ−４誘導性ＭＣＦ１０Ａにおけるタキソールと比較したその耐性および細胞毒性を評価した。１００ｎＭ濃度でのタキソールそれ自体は、それらがが余剰の中心体を持つか否かにかかわらず、ＭＣＦ１０Ａ細胞増殖を非選択的に妨げた。加えた、タキソール処置は、中心体のクラスター化に影響を及ぼさないが、その代わりに、微小管を安定化させることによって紡錘体を崩壊させた。
【０１４６】
対照的に、化合物（Ａ）の処置は、その中心体のクラスター分離活性を介して、余剰な中心体を持つＭＣＦ１０Ａ細胞の増殖を特異的に阻害した。
【０１４７】
重要なことに、２つの中心体をもつＭＣＦ１０Ａ細胞は、それらの双極性有糸分裂紡錘体においていずれの不具合も提示せずに、最大１０μＭまで化合物（Ａ）に対する耐性を持ち得たが、このことは、化合物（Ａ）が、正常細胞における微小管動態に影響を及ぼさないことを示す。
【０１４８】
例７：
知られているＥＧＦＲ  ＴＫＩインヒビターであるエルロチニブを使用する細胞増殖実験は、Ｈ８２７細胞とＡ５４９細胞との両方が、夫々６．９μＭおよび５μＭのＩＣ５０値という相対的により高い濃度にてエルロチニブに応答したことを明らかにした。これらの結果は、Ｈ８２７細胞およびＡ５４９細胞が、先に記載のとおりエルロチニブに対してある程度耐性があることを示す。中心体の分析は、エルロチニブ処置が、Ｈ８２７における中心体のクラスター化に影響を及ぼさないことを明らかにした。
【０１４９】
しかしながら、ＥＧＦＲインヒビターであるエルロチニブは、７５０ｎＭの化合物（Ａ）（その元のＩＣ５０の半分）と組み合わせたとき、Ｈ８２７の増殖を妨げる上でより強力であった。エルロチニブのＩＣ５０値を６．９μＭから３０ｎＭまでに減少させる化合物（Ａ）との組み合わせ処置は、化合物（Ａ）が、Ｈ８２７細胞にエルロチニブへの相乗作用を与え得たことを示唆する。類似して、Ａ５４９細胞への１．５μＭの化合物（Ａ）の添加は、エルロチニブのＩＣ５０値を５．０７μＭから０．５μＭまで低減した。
【０１５０】
最後に、単剤（エルロチニブ）のみならず、組み合わせ（エルロチニブをプラスした化合物（Ａ））は、Ｈ１９７５およびＡ５４９の三次元（３Ｄ）器官型培養物から侵襲突起が形成するのを有効的に妨げた。
【０１５１】
例８：
化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を評価するために、化合物（Ａ）を、皮下ヒト前立腺腫瘍細胞（ＰＣ３）異種移植片を担持するヌードマウスへ送達した。化合物（Ａ）を、１日１回強制経口投与し（１０ｍｇ／ｋｇ）、腫瘍成長の速度をモニターした。ビヒクルで処置された対照と比較して、化合物（Ａ）で処置されたマウスにおいて腫瘍成長速度の低減が認められた。重要なことに、化合物（Ａ）の抗腫瘍活性は、第１０日での対照に対して低減した腫瘍体積によって決定されるとおり観察され得た。
【０１５２】
例９：
化合物（Ｂ）は、図１７に提供されたスキームに従って合成した。遊離体３−クロロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−４−カルボニトリルは、Russ. Chem.Bull., Int. Ed. ２００２年，５１巻，２１２１〜２１２８頁、Chem. Heterocycl. Compd. １９８６年，２２巻，９０９〜９１４頁、 Russ.Chem.Bull., Int.Ed. ２００４年，８７３〜８８１頁に記載のとおりに合成した。 
【０１５３】
化合物（Ｂ）（３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−４−カルボニトリル）は、クロロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−４−カルボニトリルから、以下の手順に従って調製した：無水(absolute)メタノール（３０ｍＬ）と乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合物中の３−クロロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−４−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下で撹拌し、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシドの溶液（４．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１ｈにわたり滴加した。その結果得られた褐色溶液を、さらに３０ｍｉｎ還流下に保ち、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水(anhydrous)硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（勾配：０〜４５％水中アセトニトリルｖ／ｖ）に供することで、標題の化合物（２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５４％）が黄色固体として提供された。
【０１５４】
ＮＭＲスペクトルは、３０３ＫにてBruker Avance III HD 400（400MHz）分光計上に記録した。化学シフトは、残留ｄ５−ＤＭＳＯ（δＨ＝２．５０ｐｐｍ）およびｄ６−ＤＭＳＯ（δＣ＝３９．５２ｐｐｍ）と比べた百万分率（ｐｐｍ）で報告する。分割パターンは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｄｄｄ（二重線の二重線の二重線）、ｍ（多重線）またはｂｓ（広いシグナル）で示す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１５５】
TLC (ペンタン: 酢酸エチル, 2: 1 v/v): Rf ＝O.33; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.71 (s, 1H, H-1), 9.48 (s, 1H, H-10), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-9), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-6), 8.04 (ddd, J = 8.6, 6.6, 1.5 Hz, 1H, H-7), 7.70 (td, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H, H-8), 4.23 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO) δ 166.6 (C-3), 160.4 (C-l), 152.6 (C-9a), 150.0 (C-lOa), 141.5 (C-10), 135.2 (C-7), 130.5 (C-9), 128.8 (C-6), 126.8 (C-8), 126.3 (C-4a), 118.3 (C-5a), 115.2 (CN), 86.5 (C-4), 56.1 (OCH3). 
【０１５６】
IR (ATR) vmax (cm-1) 3044, 3019, 2958, 2894, 2847, 2224, 1605, 1557, 1512, 1466, 1411, 1331, 1285, 1181, 1140, 1107, 1041, 969, 800, 741, 613. 
【０１５７】
ESI-HRMS (m/z): [M+H]+ C14H10N3Oについての計算値, 236.08184; 実測値, 236.08194; LCMS (m/z): [M+H]+ 236, 保持時間 3.23 min. 
【０１５８】
例１０：
多種多様な乳がん−（ＢＴ５４９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、ＮＳＣＬＣ−（ＰＣ９、ＴＫＩ−耐性Ｈ１９７５Ｔ７９０Ｍ、ＨＣＣ８２７−ＧＲ）および肝細胞癌−（ＰＯＰ１０）−細胞に対する化合物（Ｂ）の効果は、化合物（Ｂ）での７２ｈｒｓの処置によって試験した。
【０１５９】
化合物（Ｂ）は、０．８６〜２．９μＭの間のＩＣ５０値で、がん細胞増殖を妨げた。中心体の分析は、化合物（Ｂ）が、間期の間中、余剰の中心体のクラスター化を妨げつつ、各々が増強された微小管星状体を核形成したが、このことは、化合物（Ｂ）が、間期において余剰の中心体を早期に活性化し、結果として間期および有糸分裂における多極紡錘体の形成をもたすことを示唆する。
【０１６０】
化合物（Ｂ）で処置されたＭＣＦ１０Ａ（＋Ｄｏｘ、余剰の中心体）およびＨＣＣ８２７−ＧＲ細胞のライブイメージングは、ＣＰＡＴΔＴ発現と類似して、化合物（Ｂ）での処置が、余剰の中心体に、間期それ自体において増強された微小管星状体を核形成させたことを明らかにした。化合物（Ｂ）で誘導された微小管星状体が細胞中に存続したが、このことが、余剰の中心体がクラスター化するのを妨げ、明白なアポトーシスを伴う多極紡錘体および長期の有糸分裂を引き起こした。
【０１６１】
これらの結果は一緒に、化合物（Ｂ）での処置が、余剰の中心体を含有する細胞の増殖を損ない得ることを示唆する。
【０１６２】
例１１：
化合物（Ｂ）が、余剰の中心体を活性化して増強された微小管を核形成する機序が同定された。中心粒外周物質（ＰＣＭ）の中心体への動員が、微小管核形成のために要求される。微小管を早期に核形成する、化合物（Ｂ）で処置された間期の中心体は、これらの中心体が、増強されたレベルのＰＣＭを動員することを示唆する。
【０１６３】
これを試験するために、我々は、化合物（Ｂ）で処置されたＭＣＦ１０Ａ細胞の間期の中心体への、Ｃｅｐｌ５２、ＰＣＮＴおよびＣＤＫ５ＲＡＰ２の動員の量を推定した。注目すべきことに、ヒトおよびDrosophilaの両方のＣＰＡＰは、これらのタンパク質と相互作用して、Ｓ−ＣＡＰ複合体を形成する。高解像度イメージングおよびヒートマップ強度分析は、間期の中心体が、ビヒクルで処置された細胞と比較して、増強された量のこれらのタンパク質を動員することを明らかにした（図１８）。結果として、化合物（Ｂ）で処置された間期の中心体は、増強された微小管核形成を呈示するが、このことは、化合物（Ｂ）が、中心体を活性化し得たことを示唆する。
【０１６４】
この知見は、化合物（Ｂ）で処置された細胞が、強固な微小管核形成を伴う中心体を提示するというライブイメージング実験と一致する。
【０１６５】
その上、生化学的に分画された中心体のウェスタンブロット分析は、それで処置された細胞が、ＣＰＡＰと相互作用する上昇したレベルのタンパク質をもつ中心体を含有することを明らかにした。
【０１６６】
最後に、化合物（Ｂ）が、細胞中のＣＰＡＰ−チューブリン相互作用を妨げ得、同時に、その相互作用するタンパク質へ結合するＣＰＡＰの能力を増強し得たかを試験した。化合物（Ｂ）で処置されたＭＣＦ１０Ａ細胞の細胞質抽出物からのＣＰＡＰ複合体を免疫精製した。化合物（Ｂ）が、ＣＰＡＰ−チューブリン相互作用を特異的にかき乱し、それによってＣＰＡＰが、増強された量のその相互作用するタンパク質に結合することを可能にすることが同定された。
【０１６７】
これらの結果は一緒に、ＣＰＡＰ−チューブリン相互作用の化学的阻害が、ＣＰＡＰと相互作用するタンパク質の中心体への動員を増強し得たことを示唆する。
【０１６８】
例１２
大部分のチューブリン結合剤は、紡錘形微小管に作用し、よって有糸分裂を非特異的に妨げる。化合物（Ｂ）の効果が、ＣＰＡＰ−チューブリン相互作用に特異的であり、微小管動態に対する一般の効果のせいではないか評価するために、化合物（Ｂ）を、タキソール、バクタリンＩＩＩ、ドセタキセルおよびビンブラスチンなどの知られているチューブリン結合剤と比較した（図１、３、１９、２０）。
【０１６９】
化合物（Ｂ）を除いては、試験されたチューブリン結合剤のいずれも、ＣＰＡＰ−チューブリン相互作用をかき乱し得ず、間期の中心体へのＰＣＭ動員を増強し得ず、余剰の中心体がクラスター化するのを妨げ得なかった。注目すべきことに、チューブリン結合剤で処置された細胞において破壊された有糸分裂紡錘体が観察され、これは、微小管に対するそれら一般の毒性のせいであり得た。加えて、化合物（Ｂ）の微小管毒性効果があり得ることを除外するために、ライブイメージング実験を実施した。化合物（Ｂ）は、最大５μＭまで、微小管動態、細胞周期の進行、または２つの中心体を含有する細胞の有糸分裂紡錘体の集合のに影響を及ぼさないことが見出された。その上、２つの中心体を含有する細胞の紡錘体を３０ｎＭにて崩壊したタキソールとは対照的に、化合物（Ｂ）は、最大８μＭまで、双極性有糸分裂紡錘体の形成を妨げなかった。
【０１７０】
これらの結果は、化合物（Ｂ）の抗増殖効果が、微小管動態を変更させるせいではないことを示唆する。
【０１７１】
例１３：
中心体増幅は、３Ｄ培養物８における細胞侵襲を誘発する。化合物（Ｂ）を媒介する効果が、がん細胞の侵襲的挙動を損ない得たかを試験するために、ＥＧＦＲ−ＴＫＩに対する耐性を呈する、Ｈ１９７５Ｔ７９０Ｍ、ＨＣＣ８２７−ＧＲおよびＡ５４９（ＫＲＡＳＧ１２Ｓ）の３Ｄ器官型培養物を使用した。
【０１７２】
５μＭのエルロチニブ処置とは対照的に、知られているＴＫＩである化合物（Ｂ）は、５μＭにて、３Ｄスフェアから出現するアクチビン陽性の侵襲突起を妨げるのに充分であった。その代わりに、化合物（Ｂ）での処置は、細胞の円形化を引き起こすが、これは、細胞死が付随する長期の有糸分裂の停止が特徴であって、Ｈ１９７５Ｔ７９０Ｍオルガノイド中の活性化されたカスパーゼ陽性細胞によって明らかにされるとおりである。結果として、化合物（Ｂ）で処置されたオルガノイドは、その元のサイズから、さらに成長しなかった（図２１）。
【０１７３】
これらのデータは一緒に、化合物（Ｂ）が、in vitroでＮＳＣＬＣ細胞の侵襲的挙動を損ない得たことを示す。 
【０１７４】
例１４：
化合物（Ｂ）が、in vivoで抗腫瘍活性を有するかを評価するために、皮下ヒト前立腺（ＰＣ３）および乳房（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）腫瘍異種移植片を担持するヌードマウスを使用した。
【０１７５】
どの場合においても、腫瘍体積＞１００ｍｍ３を担持する２つの群のマウスを使用した。化合物（Ｂ）（１０または２０ｍｇ、Ｋｇ−１／日）を強制経口によって送達した。処置の終了時に、我々は、化合物（Ｂ）で処置された群の総腫瘍体積を測定し、ビヒクルで処置された対照と比較した。化合物（Ｂ）で処置されたマウスにおける腫瘍成長速度において有意な低減が認められた。
【０１７６】
重要なことに、処置された動物の体重は変化しなかった。この知見は、化合物（Ｂ）が、副作用が少ないかまたはない、抗腫瘍活性を有することを示唆する。
【０１７７】
化合物（Ｂ）の抗腫瘍活性は、１０日後（ＰＣ３の場合）および３１日後（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の場合）の対照に対して、低減した腫瘍体積をもたらした（図２２および２３）。
【０１７８】
例１５：
ＴＫＩ（チロシン−キナーゼインヒビター）耐性肺がん細胞株（Ａ５４９、ＨＣＣ８２７−ＧＲおよびＨ１９７５）を、エルロチニブおよび化合物（Ｂ）で処置した。
【０１７９】
用量応答曲線は、ＨＣＣ８２７−ＧＲ細胞において化合物（Ｂ）の存在下または非存在下での単剤ＴＫＩの効果を示す（図２４）。Ａ５４９Ｇ１２Ｓ細胞については、化合物（Ｂ）の存在下およびその非存在下での単剤ＴＫＩである（図２５）。１μＭの化合物（Ｂ）を、７２〜９６時間使用した。エラーバーは、平均±ＳＥＭ。
【０１８０】
ＴＫＩ耐性（ＮＳＣＬＣ）肺がん細胞株のＩＣ５０値の概要が図２６に与えられる。エラーバーは、平均±ＳＥＭ。値は、３つの独立した実験に由来する。独立ｔ検定(Unpaired t-test) ＊Ｐ＜０．０１、＊＊Ｐ＜０．００１。
【０１８１】
例１６：
化合物（Ｍ）を、図２７に提供されたスキームに従って合成した。
【０１８２】
化合物（Ｍ）を以下の手順に従って合成した：アルゴン雰囲気下、４ｍＬのｄ６−ＤＭＳＯ中の３００ｍｇの３−クロロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−４−カルボニトリル（１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液へ、２３１ｍｇのグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．３８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、７９．５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ．）のＮａ２ＣＯ３、および７２．６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＫＦを加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波（１２５℃、３００Ｗ、９ｂａｒ）中で１時間加熱した。次いで、黒色溶液へ２ｍＬの水を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１０６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、２５％）の暗橙色固体が得られた。２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の溶液へ０℃にて、２ｍＬ（０．０３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のＴＦＡを加えた。次いで、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、５７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、９８％）の収量の所望の生成物が橙色固体として得られた。
【０１８３】
図１〜１６、１９および２０中のエラーバーは、三重決定からのデータを示す。TruHit Kitは、アルファ・スクリーン・アッセイ技術に対して起こり得る効果を捉えるものである。図１〜４、１９および２０の実験データは、本発明に従う化合物が、ＣＰＡＰ−チューブリン相互作用の用量依存的な低減を呈したが、従来のチューブリン結合剤は、シグナルのいずれの低減をも示さなかったことを示す。これは、ＣＰＡＰ−チューブリンの相互作用が、本発明に従う化合物に特異的であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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