(57)【要約】  本発明は、レジパスビルおよびソホスブビルを含む新規な医薬組成物ならびにこれらの調製のための方法に関する。
2018505201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018505201.tif 000013
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）
【化２】
2018505201.tif 000014
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態である、医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、固体分散体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が、固体分散体である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が、均一固体分散体である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤が、医薬として許容されるポリマー、好ましくは水溶性ポリマーである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の医薬として許容されるポリマーが、ヒプロメロース、コポビドンおよびポビドンからなる群から選択され、好ましくは医薬として許容されるポリマーが、コポビドンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤の形態の、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物を含む錠剤組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の錠剤組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤が、少なくとも１種の希釈剤もしくは少なくとも１種の崩壊剤もしくは少なくとも１種の流動促進剤もしくは少なくとも１種の滑沢剤またはこれらの２種以上の組合せをさらに含む、請求項５から７のいずれかに記載の医薬組成物または請求項１０に記載の錠剤組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化３】
2018505201.tif 000015
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）
【化４】
2018505201.tif 000016
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態である、医薬組成物の調製のための方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される溶媒和物もしくは塩を準備する工程、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩を準備する工程、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される溶媒和物もしくは塩および式（ＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩を混合する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で準備された混合物を少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤と場合によりブレンドする工程、ならびに
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られたブレンドをベースとした錠剤を場合により調製する工程
を含む方法。
【請求項１３】
工程（ｉｉｉ）が、
（ｉｉｉ．１）工程（ｉ）および工程（ｉｉ）で準備された式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に、適当量の医薬として許容されるマトリックスを添加する工程、
（ｉｉｉ．２）適当量の少なくとも１種の適当な溶媒を添加する工程、
（ｉｉｉ．３）少なくとも１種の溶媒を除去する工程、
（ｉｉｉ．４）工程（ｉｉｉ．３）から得られた固体を場合によりミリング加工しおよび乾燥させる工程
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
医薬として許容されるマトリックスが、医薬として許容されるポリマー、好ましくは水溶性ポリマーであり、より好ましくは、少なくとも１種の医薬として許容されるポリマーが、ヒプロメロース、コポビドンおよびポビドンからなる群から選択され、さらにより好ましくは、医薬として許容されるポリマーが、コポビドンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の適当な溶媒が、エタノールである、請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レジパスビル（Ｌｅｄｉｐａｓｖｉｒ）およびソホスブビル（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）を含む医薬組成物ならびにこのような医薬組成物の調製方法に関する。さらに、本発明は、Ｃ型肝炎の処置のための、レジパスビルおよびソホスブビルを含む医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［５−［９，９−ジフルオロ−７−［２−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］フルオレン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−アザスピロ［２，４］ヘプタン−５−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートというＩＵＰＡＣ名を有する式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2018505201.tif 000003
によるレジパスビルおよび
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエートというＩＵＰＡＣ名を有する式（ＩＩ）
【０００４】
【化２】
2018505201.tif 000004
によるソホスブビルは、そのＲＮＡを複製するＣ型肝炎ウイルスにより使用されるＲＮＡポリメラーゼを阻害する薬物である。
【０００５】
ＷＯ２０１４／１２０９８１には、実質的に非晶質形態のレジパスビルおよび実質的に結晶形態のソホスブビルを含む医薬組成物が記載されている。しかしながら、これらの２種の活性化合物を異なる形態（すなわち、非晶質および結晶性）で用いることは、それらの溶解プロファイル、したがって、それらの生物学的利用能に影響を与え得る。特に、ＷＯ２０１４／１２０９８１には、「さらに、一般通念によれば、結晶は非晶質物質の結晶化を誘導する種として役立ち、非晶質物質の不安定性をもたらし得るので、非晶質物質を結晶性物質と共製剤化することは得策でない」と記載されている。ＷＯ２０１４／１２０９８１の医薬組成物は、独立して調製されたレジパスビルの固体分散体を結晶性ソホスブビルと混合することを含む。したがって、レジパスビルの固体分散体がまず調製されなければならず、次いで、これは、単層または二層錠剤を調製するために、結晶性ソホスブビルと混合される。したがって、これは、レジパスビルの固体分散体の独立した調製を必要とし、このことは、このプロセスに少なくとも１つの追加の工程を加えることになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１２０９８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、両方の活性成分の相乗効果を増加させる良好な生物学的利用能を示し、効率的な仕方で工業的に製造され得る、すなわち、製造は費用対効果が高く、大量の有機溶媒または有害試薬の使用を伴わない、式（Ｉ）の化合物（すなわち、レジパスビル）および式（ＩＩ）の化合物（すなわち、ソホスブビル）を含む新規な医薬組成物の提供に対する必要性がある。したがって、本発明の根底にある問題は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む新規な医薬組成物の提供ならびに前記新規な組成物の提供のための新規で効率的な方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
意外なことに、本発明で記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含むこのような組成物は、これらの要件を満たすこと、ならびに効率的で有効な仕方で前記組成物を調製することが可能であることが見出された。
【０００９】
特に、意外なことに、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含み、これらの２種の化合物が非晶質形態である、本発明の組成物は、ＷＯ２０１４／１２０９８１に記載されたとおりに、「・・・非晶質物質は、不安定であり、非線形溶解性および曝露プロファイルを有すると予想される」にもかかわらず、上に述べられた要件を満たし、効率的で、有効な仕方で調製され得ることが見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．  式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、
【００１２】
【化３】
2018505201.tif 000005
を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、結晶性または非晶質形態であり得、式（Ｉ）の化合物が非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物が結晶性である場合、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態ＶＩＩであり、すなわち、それは、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、２．０から７．８°の範囲の２θ角に反射をまったく含まないＸ線粉末回折パターン、および／または０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、（８．１±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（１９．４±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンを有する、医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の文脈において、用語「非晶質の」は、材料が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に依存して、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような材料は、独特のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示す一方で、より形式的に液体として記載される。加熱すると、固体から液体への特性の変化が起こり、これは、状態の変化、典型的には二次（ガラス転移）によって特徴付けられる。
【００１４】
本発明の文脈において、用語「結晶性の」は、材料が、分子レベルで規則的秩序化内部構造を有し、明確なピークを有する独特のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料は、十分に加熱されると、液体の特性をやはり示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（融点）によって特徴付けられる。
【００１５】
１．１  式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物−非晶質形態および結晶形態
本発明の医薬組成物は、一態様において、それが、式（Ｉ）の化合物、すなわち、レジパスビルを結晶形態または本質的に結晶性の形態で含むことにおいて特徴付けられる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物、すなわち、レジパスビルは、以前に、例えば、ＷＯ２０１０／１３２６０１に記載されている。レジパスビルの結晶形態は、ＷＯ２０１３／１８４６９８に記載されている。レジパスビルの結晶形態Ｉは、１．５４１７８Åの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて測定される場合、（３．４±０．２）°、（６．８±０．２）°、（１１．０±０．２）°、（１２．５±０．２）°および（１９．８±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。レジパスビルの結晶形態ＩＩは、１．５４１７８Åの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて測定される場合、（１１．４±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．７±０．２）°、（２０．０±０．２）°および（２０．５±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。レジパスビルの結晶形態ＩＩＩは、１．５４１７８Åの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて測定される場合、（８．３±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１４．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°および（２１．６±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００１７】
したがって、好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの２つの混合物である、医薬組成物に関する。
【００１８】
好ましくは、本発明はまた、レジパスビルの２つ以上の結晶形態を含む混合物、例えば、結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩを含む混合物、結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩＩを含む混合物、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩを含む混合物、ならびに結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩを含む混合物に関する。ＷＯ２０１３／１８４６９８に記載された結晶形態のいずれかのうちの少なくとも２つを含む混合物も、本発明の範囲内である。
【００１９】
したがって、好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩまたは結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、別の態様において、それが、式（ＩＩ）の化合物、すなわち、ソホスブビルを、結晶形態または本質的に結晶性の形態で含むことにおいて特徴付けられる。
【００２１】
ソホスブビルは、以前に、例えば、ＷＯ２００８／１２１６３４に記載されている。特に、非晶質ソホスブビルは、ＷＯ２０１０／１３５５６９に記載されており、ソホスブビルの結晶形態は、ＷＯ２０１０／１３５５６９およびＷＯ２０１１／１２３６４５に記載されている。具体的には、ソホスブビルの結晶形態Ｉは、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、（５．０±０．２）°、（７．３±０．２）°、（９．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（１８．１±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ソホスブビルの結晶形態ＶＩは、（６．１±０．２）°、（８．２±０．２）°、（１２．７±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２０．８±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ソホスブビルの結晶形態ＶＩＩは、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、２．０から７．８°の範囲で２θ角に反射をまったく含まないＸ線粉末回折パターンおよび／または０．１５４１９ｃｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、（８．１±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（１９．４±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに、ソホスブビルの形態ＶＩＩは、以下の実施形態およびそれぞれの前方参照により示されるとおりの実施形態の組合せによって特徴付けられ得る：
１．  ０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、２．０から７．８°の範囲で２θ角に反射をまったく含まないＸ線粉末回折パターンを有する、式（ＩＩ）
【００２２】
【化４】
2018505201.tif 000006
のソホスブビルの結晶形態（形態７／ＶＩＩ）。
【００２３】
２．  ０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ線１，２を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、（８．１±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１２．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（１９．４±０．２）°の２θ値に反射を含むＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態１に記載の結晶形態。
【００２４】
３．  ＺｎＳｅ  ＡＴＲセルを使用して１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合、（３２５２±２）ｃｍ−１、（２９２８±２）ｃｍ−１、（１７１８±２）ｃｍ−１、（１６６８±２）ｃｍ−１、（１４５６±２）ｃｍ−１の波数にピークを含むフーリエ変換赤外スペクトルを示す、実施形態１または２に記載の結晶形態。
【００２５】
４．  単斜晶系空間群対象Ｐ２１、および１２０ＫでのＸ線単結晶構造解析により決定される以下の単位セルパラメータ：
ａ＝（５．１６±０．０４）オングストローム；
ｂ＝（１６．８６±０．１２）オングストローム；
ｃ＝（１４．４４±０．１０）オングストローム；
アルファ＝９０．０°；
ベータ＝（１００．２±０．８）°；
ガンマ＝９０．０°
を有する、実施形態１から３のいずれかに記載の結晶形態。
【００２６】
５．  ０．９５から１．０５バールの範囲の圧力で１０Ｋ／分の加熱速度で示差走査熱量測定によって測定される場合、１２２から１２６℃の範囲の融点を有する、実施形態１から４のいずれかに記載の結晶形態。
【００２７】
６．  熱重量分析により決定される、結晶形態の重量に基づいて０．５重量％以下の有機溶媒を含む、実施形態１から５のいずれかに記載の結晶形態。
７．  （２５．０±０．１）℃の温度で重量水分吸着／脱着分析により決定される、結晶形態の重量に基づいて０．４重量％以下の水、および０から９５％の相対湿度を含む、実施形態１から６のいずれかに記載の結晶形態。
【００２８】
このソホスブビルの結晶形態７／ＶＩＩは、ＸＲＰＤパターン中で２から７．８°の範囲の２θ角にピークをまったく示さない、ソホスブビルの唯一の結晶形態である。従来技術による他のすべての公知の結晶形態は、以下の表に要約されるとおりに、この範囲で少なくとも１つの有意なピークを示す：
【００２９】
【表１】
2018505201.tif 000007
【００３０】
このことから、前記範囲におけるＸＲＰＤピークの非存在は、独自のものであり、したがって、このソホスブビルの結晶形態の特徴的特性である。さらに、このソホスブビルの結晶形態ＶＩＩは、例えば、結晶形態Ｉが、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて室温で測定される場合、この範囲にこのような特徴的ピークをまったく示さないので、（１２．４±０．２）°２θでの特徴的ＸＲＰＤピークによってＷＯ２０１０／１３５５６９Ａ１の結晶形態１からさらに区別され得る。
【００３１】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである、医薬組成物に関する。
【００３２】
１．１．１  式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が、結晶性である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性である、本発明の医薬組成物に関する。
【００３３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【００３４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【００３５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【００３６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、結晶性であり、純結晶形態、または結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性である、本発明の医薬組成物に関する。
【００３８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、純結晶形態、または２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【００３９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、純結晶形態、または結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【００４０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、純結晶形態、または結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【００４２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶性形態ＶＩＩである。
【００４３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【００４４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、純結晶形態、または結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【００４５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【００４６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【００４７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【００４８】
１．１．２  式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である、本発明の医薬組成物に関する。
【００４９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩまたは結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩの混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩＩの混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩの混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩの混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００５９】
１．１．３  式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、非晶質である、本発明の医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である、本発明の医薬組成物に関する。
【００６１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【００６２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである、本発明の医薬組成物に関する。
【００６３】
１．２  式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物−固体分散体および融解物。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物が、固体分散体または融解物である、上に記載された組成物のいずれかに関する。
【００６４】
本発明の文脈において、用語「固体分散体」は、固体状態、すなわち、液体でも気体でもない状態での組成物であって、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスに分散されている、組成物に関する。本発明による固体分散体は、噴霧乾燥、融解（溶融）、押出しおよび溶媒蒸発を含む、様々な方法によって調製され得る。
【００６５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、固体分散体である、本発明の医薬組成物に関する。それはまた、式（ＩＩ）の化合物が、固体分散体である、本発明の医薬組成物に関する。
【００６６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質固体分散体である。
【００６７】
本発明の文脈において、本明細書で使用される場合の用語「非晶質固体分散体」は、式（Ｉ）の非晶質化合物または式（ＩＩ）の非晶質化合物が、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスに分散されている、安定固体分散体を指す。
【００６８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性固体分散体である。
【００６９】
本発明の文脈において、本明細書で使用される場合の用語「結晶性固体分散体」は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物が、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスに分散されている、安定固体分散体であって、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、上で定義されたとおりの結晶状態で存在する、安定固体分散体を指す。
【００７０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、上に記載された結晶形態のいずれか、またはこれらの混合物で存在する。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。
【００７１】
１．２．１  式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が、固体分散体である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が、固体分散体である、本発明の医薬組成物に関する。
【００７２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質固体分散体である。
【００７３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性固体分散体である。
【００７４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体である。
【００７５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である。
【００７６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質固体分散体である。
【００７７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質固体分散体である。
【００７８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性固体分散体である。
【００７９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性固体分散体である。
【００８０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体である。
【００８１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体である。
【００８２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である。
【００８３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態Ｉを含む結晶性固体分散体である。
【００８４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が、均一固体分散体である、本発明の医薬組成物に関する。本発明の文脈において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の均一固体分散体は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスに分散されている、上で定義されたとおりの固体分散体として理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物は、非晶質または結晶性であり得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物である。式（ＩＩ）の化合物は、非晶質または結晶性であり得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【００８５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【００８６】
１．２．２  式（ＩＩ）の化合物が、融解物である。
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物が融解物である、本発明の医薬組成物に関する。本発明の文脈において、用語「融解物」は、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を式（ＩＩ）の化合物を完全に融解させるために十分な温度下に置き、前記混合物をその融点未満に、好ましくはそれが完全に固化するまで冷却した後に得られる生成物を指す。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物の非晶質形態は、０．９５から１．０５バールの範囲の圧力で１０Ｋ／分の加熱速度で示差走査熱量測定により測定される場合に、５２−５６℃の融点を有する。式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉは、０．９５から１．０５バールの範囲の圧力で１０Ｋ／分の加熱速度で示差走査熱量測定により測定される場合に、８２−８８℃の融点を有し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩおよび結晶形態ＶＩＩは、０．９５から１．０５バールの範囲の圧力で１０Ｋ／分の加熱速度で示差走査熱量測定により測定される場合に、１２０−１２６℃の融点を有する。
【００８８】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物が、融解物である、本発明の医薬組成物に関する。
【００８９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、融解物である。
【００９０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、融解物である。
【００９１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、融解物である。
【００９２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、融解物である。
【００９３】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物が、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む融解物である、本発明の医薬組成物に関する。
【００９４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む融解物である。
【００９５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む融解物である。
【００９６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む融解物である。
【００９７】
１．３  式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物−固体分散体および融解物と組み合わせての非晶質形態および結晶形態。
本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物）の一方は、固体分散体または融解物であり、他方は、固体分散体でも、融解物でもない、本発明の医薬組成物に関する。特に、他方は、賦形剤などのような他の成分のいずれとも混合されない。
【００９８】
用語「非晶質の」、「結晶性の」、「固体分散体」、「非晶質固体分散体」、「結晶性固体分散体」および「融解物」は、上で定義されたとおりである。さらに、式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。
【００９９】
１．３．１  式（Ｉ）の化合物が、非晶質である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、固体分散体である。
【０１００】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質固体分散体である。
【０１０１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性固体分散体である。
【０１０２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体である。
【０１０３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である。
【０１０４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、融解物である。
【０１０５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスを含む融解物である。
【０１０６】
１．３．２  式（Ｉ）の化合物が、結晶性である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、固体分散体である。
【０１０７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、固体分散体である。
【０１０８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質固体分散体である。
【０１０９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質固体分散体である。
【０１１０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性固体分散体である。
【０１１１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体である。
【０１１２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性固体分散体である。
【０１１３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩ、またはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物を含む結晶性固体分散体である。
【０１１４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である。
【０１１５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である。
【０１１６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である。
【０１１７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である。
【０１１８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉを含む結晶性固体分散体である。
【０１１９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉを含む結晶性固体分散体である。
【０１２０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉを含む結晶性固体分散体である。
【０１２１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉを含む結晶性固体分散体である。
【０１２２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、融解物である。
【０１２３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、融解物である。
【０１２４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む融解物である。
【０１２５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む融解物である。
【０１２６】
１．３．３  式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０１２７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０１２８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０１２９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０１３０】
１．３．４  式（ＩＩ）の化合物が、結晶性である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０１３１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの２つ以上の混合物である。
【０１３２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０１３３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの２つ以上の混合物である。
【０１３４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０１３５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物である。
【０１３６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０１３７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物である。
【０１３８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０１３９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉを含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０１４０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩを含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０１４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩＩを含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０１４２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物を含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０１４３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉを含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０１４４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩを含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０１４５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩＩを含む結晶性固体分散体であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０１４６】
１．４  式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩの調製
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである、または式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを含む結晶性固体分散体である、本発明の医薬組成物であって、前記式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩは、例えば、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を、結晶形態、擬似結晶形態、非晶質形態でまたはこれらの形態の２つ以上の混合物として準備する工程；
（ｉｉ）例えば、
（ｉｉ．１）式（ＩＩ）の化合物を、結晶形態、擬似結晶形態、非晶質形態でまたはこれらの形態の２つ以上の混合物として準備する工程；
（ｉｉ．２）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線を用いて１５から２５℃の範囲の温度で測定される場合に、（６．１±０．２）°、（８．２±０．２）°、（１０．４±０．２）°、（１２．７±０．２）°、（２０．８±０．２）°の２θ値での反射を有するＸ線粉末回折パターンを有する、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩの種結晶を準備する工程；
（ｉｉ．３）工程（ｉｉ．１）で準備された式（ＩＩ）の化合物のＣ２−Ｃ１０アルコールまたはこれらの２種以上の混合物中溶液を調製する工程；
（ｉｉ．４）工程（ｉｉ．３）で準備された溶液を結晶化条件に置く工程であって、溶液に工程（ｉｉ．２）で準備された種結晶を播種する工程を含み、結晶化中に、溶液は攪拌されない、工程；
（ｉｉ．５）その母液から式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩの少なくとも一部を分離する工程
を含む方法によって、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを含む種結晶を調製する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉ）で準備された式（ＩＩ）の化合物の、Ｃ２−Ｃ５アルコールまたはこれらの２種以上の混合物、および１種以上の抗溶媒中溶液を調製する工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で準備された溶液を結晶化条件下に置く工程であって、溶液に工程（ｉｉ）で調製された種結晶を播種する工程を含み、結晶化中、溶液は攪拌されず、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩをその母液中に得る工程；
（ｖ）好ましくは、その母液から式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを分離し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩを乾燥させる工程
を含む方法によって、得られ得るまたは得られる、医薬組成物に関する。
【０１４７】
１．５  式（ＩＩ）の化合物の固体分散体の調製
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも１種の溶媒中溶液から出発して、式（ＩＩ）の化合物を、少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックス化合物からなるマトリックス中に埋め込む工程を含む方法であって、式（ＩＩ）の化合物対少なくとも１種のマトリックス化合物の重量比が、少なくとも５．５：４．５、好ましくは５．５：４．５から９：１の範囲、より好ましくは６：４から８．５：１．５の範囲、より好ましくは７：３から８．５：１．５の範囲である、方法によって得られ得るまたは得られる固体分散体である、医薬組成物に関する。
【０１４８】
１．６  固体分散体および融解物
上に記載された本発明の混合物、固体分散体および融解物は、以下のとおりにさらに記載され得る：
本発明は、固体分散体が、医薬として許容されるポリマーを含むまたはそれからなる少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む、本発明の医薬組成物に関する。
【０１４９】
本発明は、融解物が、医薬として許容されるポリマーを含むまたはそれからなる少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスをさらに含む、本発明の医薬組成物に関する。
【０１５０】
好ましくは、ポリマーは、水溶性ポリマーである。
【０１５１】
好ましくは、ポリマーは、非イオン性ポリマーである。
【０１５２】
好ましくは、ポリマーは、ヒプロメロース、コポビドンおよびポビドンからなる群から選択される。
【０１５３】
好ましくは、ポリマーは、コポビドンである。
【０１５４】
好ましくは、ポリマーは、イオン性ポリマーである。
【０１５５】
好ましくは、イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される。
【０１５６】
好ましくは、ポリマーは、１．２．２において上で定義されたとおりの式（ＩＩ）の化合物の融点よりも低い融点を有する。
【０１５７】
好ましくは、ポリマーは、１．２．２において上で定義されたとおりの式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉの融点よりも低い融点を有する。
【０１５８】
好ましくは、ポリマーは、１．２．２において上で定義されたとおりの式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩの融点よりも低い融点を有する。
【０１５９】
１．７  医薬組成物−量
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物対式（ＩＩ）の化合物の重量比が、１：５から１：３．５の範囲、好ましくは１：４．５から１：４．３の範囲、より好ましくは重量比が、１：４．４である、本発明の医薬組成物に関する。
【０１６０】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、錠剤の総重量に基づいて、５から１５重量％、好ましくは７から１２重量％、より好ましくは９重量％の量で含む医薬組成物に関する。
【０１６１】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を、錠剤の総重量に基づいて、３０から５０重量％、好ましくは３５から４５重量％、より好ましくは４０重量％の量で含む医薬組成物に関する。
【０１６２】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物を９０ｍｇの量で含む医薬組成物に関する。
【０１６３】
好ましくは、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を４００ｍｇの量で含む医薬組成物に関する。
【０１６４】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物を９０ｍｇの量および式（ＩＩ）の化合物を４００ｍｇの量で含む医薬組成物に関する。
【０１６５】
１．８  医薬組成物−さらなる成分
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物以外に少なくとも１種のＨＣＶ剤をさらに含む、本発明の医薬組成物に関する。
【０１６６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物以外の少なくとも１種のＨＣＶ剤は、場合によりリバビリンまたはＰＥＧ−インターフェロンのような適当な薬剤と組み合わせて、テラプレビル、デクラタスビル、シメプレビル、ボセプレビル、ＡＢＴ−４５０、ダサブビル、オムビタスビル、ヴェルパタスビル（Ｖｅｌｐａｔａｓｖｉｒ）またはこれらの２種以上の任意の混合物である。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤をさらに含んでよい。
【０１６８】
本発明の文脈で使用される場合の用語「医薬として許容される賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、その他の点でも望ましくなくない、およびヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を包含する、化合物を指す。
【０１６９】
少なくとも１種の賦形剤に関して、所望の特性を有する医薬組成物が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。考えられる賦形剤としては、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、コーティング剤などが挙げられる。したがって、本発明は、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤が、少なくとも１種の希釈剤、もしくは少なくとも１種の崩壊剤、もしくは少なくとも１種の流動促進剤、もしくは少なくとも１種の滑沢剤、または少なくとも１種の希釈剤および少なくとも１種の崩壊剤の組合せ、もしくは少なくとも１種の希釈剤および少なくとも１種の流動促進剤の組合せ、もしくは少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤の組合せ、または少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の流動促進剤の組合せ、もしくは少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤の組合せ、もしくは少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動促進剤および少なくとも１種の滑沢剤の組合せ、もしくは少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤の組合せを含み、ここで、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤は、好ましくは少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動促進剤および少なくとも１種の滑沢剤の組合せを含む、医薬組成物に関する。
【０１７０】
少なくとも１種の希釈剤に関して、所望の特性を有する医薬組成物が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０１７１】
好ましくは、本発明は、少なくとも１種の希釈剤が、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、粉砂糖、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油タイプＩ、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖球、タルク、第三リン酸カルシウムの少なくとも１種、好ましくは、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮性糖、第二リン酸カルシウム脱水和物（ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウムの少なくとも１種、より好ましくは、マンニトール、微結晶性セルロースの少なくとも１種を含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１７２】
より好ましくは、本発明は、少なくとも１種の希釈剤が、マンニトールおよび微結晶セルロースの組合せを含む、好ましくは、それである、医薬組成物に関する。
【０１７３】
少なくとも１種の崩壊剤に関して、所望の特性を有する医薬組成物が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０１７４】
好ましくは、本発明は、少なくとも崩壊剤が、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、シトラスパルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、含水ケイ酸アルミニウム、イオン交換樹脂（例えば、ポリアクリンカリウム）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、変性セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレー、天然スポンジ、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、酒石酸またはクエン酸のような酸味料と混合しての炭酸水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、シリケートの少なくとも１種、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムの少なくとも１種を含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１７５】
より好ましくは、本発明は、少なくとも１種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１７６】
少なくとも１種の流動促進剤に関して、所望の特性を有する医薬組成物が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０１７７】
好ましくは、本発明は、少なくとも１種の流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体の少なくとも１種を含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１７８】
より好ましくは、本発明は、少なくとも１種の流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素を含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１７９】
少なくとも１種の滑沢剤に関して、所望の特性を有する医薬組成物が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０１８０】
好ましくは、本発明は、少なくとも１種の滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛の少なくとも１種、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクの少なくとも１種を含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１８１】
より好ましくは、本発明は、少なくとも１種の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１８２】
本発明で記載される医薬組成物は、錠剤の形態であることもできる。好ましくは、それらは、経口投与のための錠剤の形態であり得る。したがって、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のコーティング剤をさらに含んでよい。
【０１８３】
少なくとも１種のコーティング剤に関して、所望の特性を有する医薬組成物が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０１８４】
好ましくは、本発明は、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤が、少なくとも１種のコーティング剤をさらに含む、医薬組成物に関する。コーティング剤は、水性フィルムコート組成物から形成され得、ここで、水性フィルムコート組成物は、フィルム形成性ポリマー、ビヒクルとしての水および／またはアルコール、ならびに場合により、フィルムコーティング技術分野で公知であるような１種以上のアジュバントを含んでよい。
【０１８５】
より好ましくは、本発明は、少なくとも１種のコーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼイン、メタクリル酸を含むアクリルポリマーまたはメタクリル酸もしくはメチルメタクリレートコポリマーを含むメタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアルコールの少なくとも１種を含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１８６】
より好ましくは、本発明は、少なくとも１種のコーティング剤が、ポリビニルアルコールを含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１８７】
コーティング剤は、矯味剤をさらに含んでよい。この場合、コーティング剤は、水性フィルムコート組成物から形成されてよく、ここで、水性フィルムコート組成物は、フィルム形成性ポリマー、ビヒクルとしての水および／またはアルコール、ならびに場合により、フィルムコーティング技術分野で公知であるような１種以上のアジュバントを含んでよい。
【０１８８】
したがって、好ましくは、本発明は、少なくとも１種のコーティング剤が、少なくとも１種の矯味剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１８９】
より好ましくは、本発明は、少なくとも１種のコーティング剤が、ポリビニルアルコールおよび少なくとも１種の矯味剤の組合せを含む、好ましくはそれである、医薬組成物に関する。
【０１９０】
２．式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を調製するための方法
本発明は、上に記載されたとおりの医薬組成物、好ましくは固体医薬組成物、好ましくは錠剤の形態の固体医薬組成物を調製するための方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される溶媒和物もしくは塩を準備する工程、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩を準備する工程、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される溶媒和物もしくは塩および式（ＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩を混合する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で準備された混合物を、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤と場合によりブレンドする工程、ならびに
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られたブレンドをベースとした錠剤を場合により調製する工程
を含み、
ここで、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得、ならびに式（Ｉ）の化合物が非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物が結晶性である場合、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態ＶＩＩである、方法に関する。
【０１９１】
用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。さらに、式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。
【０１９２】
２．１  式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物が、非晶質および／または結晶性である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、非晶質である、方法に関する。
【０１９３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、結晶性である、方法に関する。
【０１９４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物である。
【０１９５】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である、方法に関する。
【０１９６】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性である、方法に関する。
【０１９７】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物である。
【０１９８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である、方法に関する。
【０１９９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物が、非晶質である、方法に関する。
【０２００】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０２０１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０２０２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物から選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０２０３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０２０４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０２０５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０２０６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性である、方法に関する。
【０２０７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物である。
【０２０８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０２０９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの形態の２つ以上の混合物であり、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物である。
【０２１０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０２１１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０２１２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【０２１３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【０２１４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０２１５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０２１６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０２１７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＶＩＩである。
【０２１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性であり、結晶形態Ｉである、方法に関する。
【０２１９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩから選択される２つ以上の結晶形態の混合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０２２０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉであり、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０２２１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩであり、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０２２２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態ＩＩＩであり、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉである。
【０２２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、非晶質であり、式（ＩＩ）の化合物が、結晶性であり、結晶形態Ｉである、方法に関する。
【０２２４】
２．２  式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物が、固体分散体および／または融解物である。
本発明の目的のために、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、固体分散体としても、具体的には非晶質固体分散体または結晶性固体分散体としても準備され得る。用語「固体分散体」、「非晶質固体分散体」および「結晶性固体分散体」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。
【０２２５】
したがって、本発明は、工程（ｉ）が、式（Ｉ）の化合物の固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の固体分散体を準備する工程を含む方法に関する。
【０２２６】
好ましくは、本発明は、工程（ｉ）が、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の非晶質固体分散体を準備する工程を含む方法に関する。
【０２２７】
好ましくは、本発明は、工程（ｉ）が、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体および式（ＩＩ）の化合物の非晶質固体分散体を準備する工程を含む方法に関する。
【０２２８】
好ましくは、工程（ｉ）は、式（Ｉ）の化合物の結晶性固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の結晶性固体分散体を準備する工程を含む。
【０２２９】
好ましくは、工程（ｉ）は、式（Ｉ）の化合物の結晶性固体分散体および式（ＩＩ）の化合物の結晶性固体分散体を準備する工程を含む。
【０２３０】
２．２．１  式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物が、非晶質固体分散体である。
式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の非晶質固体分散体の準備に関して、本発明は、工程（ｉ）が
（１．１）式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、および医薬として許容されるマトリックスを準備する工程、
（１．２）式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、および医薬として許容されるマトリックスを、少なくとも１種の適当な溶媒に溶解させる工程、
（１．３）少なくとも１種の適当な溶媒を除去する工程、
（１．４）工程（１．３）から得られた固体を場合によりミリング加工しおよび乾燥させる工程
を含み、
ここで、工程（１．１）において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態または結晶形態であり、工程（１．２）において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、および医薬として許容されるマトリックスは完全に溶解されている、方法に関する。
【０２３１】
本発明の文脈において、用語「完全に溶解されている（ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ）」は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、および医薬として許容されるマトリックスのそれぞれの少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは９９％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９９％、好ましくは少なくとも９９．９９９％が、少なくとも１種の適当な溶媒に完全に溶解されていると理解されるべきである。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の性質に関して、これらの化合物は、非晶質または結晶性のいずれかであり得る。用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、非晶質でまたは結晶形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物で準備され得る。式（ＩＩ）の化合物は、結晶性でまたは非晶質形態もしくはこれの混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物対少なくとも１種の溶媒の重量比に関して、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の非晶質固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２３４】
好ましくは、工程（１．２）において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物対少なくとも１種の適当な溶媒の重量比は、１：８から１：１５、好ましくは１：８から１：１２のものである。
【０２３５】
少なくとも１種の適当な溶媒に関して、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の非晶質固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２３６】
好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、極性溶媒である。
【０２３７】
好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。
【０２３８】
好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、アセトン、Ｃ１アルコール、Ｃ２アルコール、Ｃ３アルコールまたはこれらの２種以上の混合物からなるリストから選択される。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、Ｃ２アルコールおよびアセトンから選択される。好ましくは、本発明は、工程（１．２）において、溶媒が、Ｃ２アルコールである、方法に関する。好ましくは、本発明は、工程（１．２）において、溶媒が、アセトンである、方法に関する。
【０２３９】
工程（１．３）における温度に関して、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の非晶質固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２４０】
好ましくは、工程（１．３）において、温度は、２０から１５０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から１２０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から１００セルシウス度の範囲、好ましくは２０から８０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から６０セルシウス度の範囲、好ましくは２５から５５セルシウス度の範囲、好ましくは２５から５０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から４０セルシウス度の範囲である。
【０２４１】
工程（１．３）において少なくとも１種の適当な溶媒を除去するための方法に関して、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の非晶質固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２４２】
好ましくは、工程（１．３）において、溶媒を除去する工程は、噴霧乾燥、凍結乾燥またはロータリエバポレーションを含む。
【０２４３】
２．２．２  式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物が、結晶性固体分散体である。
式（Ｉ）の化合物の結晶性固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の結晶性固体分散体の準備に関して、本発明は、工程（ｉ）が、
（２．１）適当量の医薬として許容されるマトリックスを準備する工程、
（２．２）工程（２．１）の医薬として許容されるマトリックスを少なくとも１種の適当な溶媒に溶解させる工程、
（２．３）適当量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を添加する工程、
（２．４）少なくとも１種の適当な溶媒を除去する工程、
（２．５）工程（２．４）で得られた固体を場合によりミリング加工しおよび乾燥させる工程
を含み、
ここで、工程（２．２）において、少なくとも１種の適当な溶媒の量は、工程（２．３）後に、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の実質的にすべてが溶解されていないように選択される、方法に関する。
【０２４４】
本発明の文脈において、用語「溶解されていない」は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物のそれぞれの少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９９％、好ましくは少なくとも９９．９％が、工程（２．３）の最後で少なくとも１種の適当な溶媒に溶解されていないと理解されるべきである。
【０２４５】
好ましくは、工程（２．３）において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０２４６】
好ましくは、工程（２．３）において、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩもしくは結晶形態ＩＩＩまたはこれらの２つ以上の任意の混合物である。
【０２４７】
好ましくは、工程（２．３）において、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、２つ以上の結晶形態の混合物を含む。
【０２４８】
好ましくは、工程（２．３）において、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩまたは結晶形態ＩＩＩからの２つ以上の結晶形態の混合物を含む。
【０２４９】
好ましくは、工程（２．３）において、式（Ｉ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩまたは結晶形態ＩＩＩである。
【０２５０】
好ましくは、工程（２．３）において、式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。
【０２５１】
少なくとも１種の適当な溶媒に関して、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の結晶性固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２５２】
好ましくは、工程（２．２）において、溶媒は、極性溶媒である。
【０２５３】
好ましくは、工程（２．２）において、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。
【０２５４】
好ましくは、本発明は、工程（１．２）において、溶媒が、水、アセトン、Ｃ１アルコール、Ｃ２アルコール、Ｃ３アルコールまたはこれらの２種以上の混合物から選択される、方法に関する。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、水、Ｃ２アルコールおよびアセトンまたはこれらの２種以上の任意の混合物から選択される。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、Ｃ２アルコールである。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、アセトンである。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、水である。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、水およびエタノールの混合物である。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、水およびアセトンの混合物である。
【０２５５】
工程（２．４）における温度に関して、式（Ｉ）の化合物の結晶性固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の結晶性固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２５６】
好ましくは、工程（２．４）において、温度は、２０から１５０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から１２０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から１００セルシウス度の範囲、好ましくは２０から８０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から６０セルシウス度の範囲、好ましくは２５から５５セルシウス度の範囲、好ましくは２５から５０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から４０セルシウス度の範囲である。
【０２５７】
工程（２．４）において少なくとも１種の適当な溶媒を除去するための方法に関して、式（Ｉ）の化合物の結晶性固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の結晶性固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２５８】
好ましくは、工程（２．４）において、溶媒を除去する工程は、噴霧乾燥、凍結乾燥またはロータリエバポレーションを含む。
【０２５９】
２．２．３  式（ＩＩ）の化合物が、融解物である。
本発明はまた、工程（ｉｉ）が、式（ＩＩ）の化合物の融解物を準備する工程を含む方法に関する。用語「融解物」は、上で定義されたとおりである。本発明の文脈において、本明細書で使用される場合の用語「融解条件」は、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む任意の混合物を、前記式（ＩＩ）の化合物を完全に融解するのに十分な温度下に置くことを含む条件を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合の用語「融解条件」は、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む任意の混合物を、前記式（ＩＩ）の化合物のみを完全に融解するのに十分な温度下に置くことを含む条件を指す。したがって、本発明の文脈において、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも８０％、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９９％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９９％、好ましくは少なくとも９９．９９９％が、対応する方法の工程の最後に融解されていると理解されるべきである。
【０２６０】
好ましくは、工程（ｉｉ）は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質融解物を準備する工程を含む。
【０２６１】
好ましくは、工程（ｉｉ）は、
（３．１）適当量の式（ＩＩ）の化合物、または適当量の式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む混合物を準備する工程、
（３．２）工程（３．１）で準備された化合物を融解条件下に置く工程、
（３．３）工程（３．２）で得られた混合物を、それが完全に固化するまで冷却する工程、
（３．４）工程（３．３）で得られた混合物を場合によりミリング加工する工程、
（３．５）工程（３．３）または工程（３．４）で得られた混合物を場合により篩分けする工程
を含む。
【０２６２】
好ましくは、工程（３．１）において、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質である。
【０２６３】
好ましくは、工程（３．１）において、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性である。
【０２６４】
好ましくは、工程（３．１）において、式（ＩＩ）の化合物は、結晶性であり、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩまたは結晶形態ＶＩＩである。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態でまたは結晶形態Ｉとして準備される。
【０２６５】
好ましくは、工程（３．１）において、適当量の式（ＩＩ）の化合物を準備する工程は、適当量の式（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の医薬として許容されるマトリックスを含む混合物を準備する工程であって、ここで、マトリックスは、２．２．５において以下に定義されるとおりである。
【０２６６】
本発明はまた、工程（ｉｉｉ）が
（４．１）工程（ｉｉｉ）で準備された混合物を融解条件下に置く工程、
（４．２）工程（４．２）で得られた混合物を、それが完全に固化するまで冷却する工程、
（４．３）工程（４．３）で得られた混合物を場合によりミリング加工する工程、
（４．４）工程（４．３）または工程（４．４）で得られた混合物を場合により篩分けする工程
をさらに含む。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の性質に関して、これらの化合物は、非晶質または結晶性のいずれかであり得る。用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、非晶質形態、または結晶形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。式（ＩＩ）の化合物は、結晶性でまたは非晶質形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態でまたは結晶形態Ｉとして準備される。
【０２６８】
本発明はまた、工程（ｉ）が、
（５．１）適当量の式（Ｉ）の化合物を含む混合物を準備する工程
を含み、
工程（ｉｉｉ）が、
（５．２）工程（ｉ）および工程（ｉｉ）から得られた混合物を、融解条件下に置く工程、
（５．３）工程（５．２）で得られた混合物を、それが完全に固化するまで冷却する工程、
（５．４）工程（５．３）で得られた混合物を場合によりミリング加工する工程、
（５．５）工程（５．３）または工程（５．４）で得られた混合物を場合により篩分けする工程
をさらに含む、方法に関する。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の性質に関して、これらの化合物は、非晶質または結晶性のいずれかであり得る。用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、非晶質形態、または結晶形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態でまたは結晶形態Ｉとして準備される。
【０２７０】
本発明はまた、工程（ｉｉ）が、
（６．１）適当量の式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を準備する工程
を含み、工程（ｉｉｉ）が、
（６．２）工程（ｉ）および工程（ｉｉ）から得られた混合物を、融解条件下に置く工程、
（６．３）工程（６．２）で得られた混合物を、それが完全に固化するまで冷却する工程、
（６．４）工程（６．３）で得られた混合物を場合によりミリング加工する工程、
（６．５）工程（６．３）または工程（６．４）で得られた混合物を場合により篩分けする工程
を含む。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の性質に関して、これらの化合物は、非晶質または結晶性のいずれかであり得る。用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、非晶質形態、または結晶形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態でまたは結晶形態Ｉとして準備される。
【０２７２】
本発明はまた、工程（ｉ）が、
（７．１）適当量の式（Ｉ）の化合物を含む混合物を準備する工程
を含み、工程（ｉｉ）が、
（７．２）適当量の式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を準備する工程
を含み、工程（ｉｉｉ）が、
（７．３）工程（ｉ）および工程（ｉｉ）から得られた混合物を、融解条件下に置く工程、
（７．４）工程（７．２）で得られた混合物を、それが完全に固化するまで冷却する工程、
（７．５）工程（７．４）で得られた混合物を場合によりミリング加工する工程、
（７．６）工程（７．４）または工程（７．５）で得られた混合物を場合により篩分けする工程
を含む。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の性質に関して、これらの化合物は、非晶質または結晶性のいずれかであり得る。用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、非晶質形態、または結晶形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態、または非晶質形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態でまたは結晶形態Ｉとして準備される。
【０２７４】
好ましくは、工程（５．１）または工程（７．１）において、適当量の式（Ｉ）の化合物を含む混合物は、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む固体分散体である。
【０２７５】
好ましくは、工程（５．１）または工程（７．１）において、適当量の式（Ｉ）の化合物を含む混合物は、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む結晶性固体分散体である。
【０２７６】
好ましくは、工程（５．１）または工程（７．１）において、適当量の式（Ｉ）の化合物を含む混合物は、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む非晶質固体分散体である。
【０２７７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む固体分散体は、上に記載された方法のいずれかによって調製される。
【０２７８】
好ましくは、工程（６．１）または工程（７．２）において、適当量の式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む固体分散体である。
【０２７９】
好ましくは、工程（６．１）または工程（７．２）において、適当量の式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む結晶性固体分散体である。
【０２８０】
好ましくは、工程（６．１）または工程（７．２）において、適当量の式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む非晶質固体分散体である。
【０２８１】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む固体分散体は、上に記載された方法のいずれかによって調製される。
【０２８２】
本発明はまた、工程（ｉ）および工程（ｉｉ）が一緒に、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を準備する工程を含み、ならびに工程（ｉｉｉ）が、
（８．１）式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を、融解条件下に置く工程、
（８．２）工程（８．１）で得られた混合物を、それが完全に固化するまで冷却する工程、
（８．３）工程（８．２）で得られた混合物を場合によりミリング加工する工程、
（８．４）工程（８．２）または工程（８．３）で得られた混合物を場合により篩分けする工程
を含む、方法に関する。
【０２８３】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の性質に関して、これらの化合物は、非晶質または結晶性のいずれかであり得る。用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、非晶質形態、または結晶形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態、または非晶質形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。
【０２８４】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態でまたは結晶形態Ｉとして準備される。
【０２８５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物および式の化合物を含む混合物は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスを含む固体分散体である。
【０２８６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、上に記載された方法のいずれかによって調製された固体分散体である。
【０２８７】
２．２．４  式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が、均一固体分散体である。
本発明はまた、工程（ｉｉｉ）が、
（９．１）適当量の医薬として許容されるマトリックスを、工程（ｉ）および工程（ｉｉ）で準備された式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に添加する工程、
（９．２）適当量の少なくとも１種の適当な溶媒を添加する工程、
（９．３）少なくとも１種の溶媒を除去する工程、
（９．４）工程（９．３）で得られた固体を場合によりミリング加工しおよび乾燥させる工程
を含む。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の性質に関して、これらの化合物は、非晶質または結晶性のいずれかであり得る。用語「非晶質の」および「結晶性の」は、上で定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、レジパスビルの形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）および式（ＩＩ）の化合物の具体的な結晶形態（すなわち、ソホスブビルの形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＶＩＩ）は、上で定義されたとおりである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、非晶質形態、または結晶形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。式（ＩＩ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態もしくはその混合物で準備され得る。結晶性である場合、それは、結晶形態Ｉ、結晶形態ＶＩもしくは結晶形態ＶＩＩまたはこれらの混合物として準備され得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、非晶質形態でまたは結晶形態Ｉとして準備される。
【０２８９】
好ましくは、工程（９．２）の後に、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物ならびに医薬として許容されるマトリックスは、完全に溶解されている。
【０２９０】
好ましくは、工程（９．２）の後に、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスは、完全に溶解されている。
【０２９１】
好ましくは、工程（９．２）の後に、式（ＩＩ）の化合物および医薬として許容されるマトリックスは、完全に溶解されている。
【０２９２】
好ましくは、工程（９．２）の後に、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の実質的にすべては、溶解されていないままである。
【０２９３】
少なくとも１種の適当な溶媒に関して、式（Ｉ）の化合物の均一固体分散体および式（ＩＩ）の化合物の均一固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２９４】
好ましくは、工程（９．２）において、溶媒は、極性溶媒である。
【０２９５】
好ましくは、工程（９．２）において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。
【０２９６】
好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、アセトン、Ｃ１アルコール、Ｃ２アルコール、Ｃ３アルコールまたはこれらの２種以上の混合物からなるリストから選択される。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、Ｃ２アルコールおよびアセトンから選択される。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、Ｃ２アルコールである。好ましくは、工程（１．２）において、溶媒は、アセトンである。
【０２９７】
工程（９．３）における温度に関して、式（Ｉ）の化合物の結晶性固体分散体または式（ＩＩ）の化合物の結晶性固体分散体が得られることを条件として、具体的な制限はまったく存在しない。
【０２９８】
好ましくは、工程（９．３）において、温度は、温度は、２０から１５０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から１２０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から１００セルシウス度の範囲、好ましくは２０から８０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から６０セルシウス度の範囲、好ましくは２５から５５セルシウス度の範囲、好ましくは２５から５０セルシウス度の範囲、好ましくは２０から４０セルシウス度の範囲である。
【０２９９】
２．２．５  混合物、固体分散体および融解物
好ましくは、本発明で記載される混合物、固体分散体および融解物のいずれかの医薬として許容されるマトリックスは、医薬として許容されるポリマーを含む、またはそれからなる。
【０３００】
好ましくは、医薬として許容されるポリマーは、水溶性ポリマーである。
【０３０１】
好ましくは、医薬として許容されるポリマーは、非イオン性ポリマーである。
【０３０２】
好ましくは、医薬として許容されるポリマーは、ヒプロメロース、コポビドンおよびポビドンからなる群から選択される。
【０３０３】
好ましくは、医薬として許容されるポリマーは、コポビドンである。
【０３０４】
好ましくは、医薬として許容されるポリマーは、イオン性ポリマーである。
【０３０５】
好ましくは、イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される。
【０３０６】
好ましくは、ポリマーは、１．２．２において上で定義されたとおりの式（ＩI）の化合物の融点よりも低い融点を有する。
【０３０７】
好ましくは、ポリマーは、１．２．２において上で定義されたとおりの式（ＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉの融点よりも低い融点を有する。
【０３０８】
好ましくは、ポリマーは、１．２．２において上で定義されたとおりの式（ＩＩ）の化合物の結晶形態ＶＩＩの融点よりも低い融点を有する。
【０３０９】
さらに、本発明は、上に記載された方法のいずれかによって得られ得るまたは得られる、上に記載された医薬組成物のいずれかに関する。
【０３１０】
なおさらに、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置における使用のための、上に記載された医薬組成物に関する。
【０３１１】
なおさらに、本発明は、上に記載された組成物のいずれかの調製のための、上に記載された方法のいずれかに関する。
【図面の簡単な説明】
【０３１２】
【図１】参照実施例１．１に従って決定して、本発明の比較実施例１による非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体の代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。ｘ軸は、左から右に、チェックマークによって、１０、２０、３０°２θでの２θ角／°を示す。ｙ軸は、下部から上部に、チェックマークによって、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００での強度／カウントを示す。
【図２】参照実施例１．１に従って決定して、本発明の比較実施例２による結晶形態ＩＩでの式（Ｉ）の化合物を含む固体分散体の代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。ｘ軸は、左から右に、チェックマークによって、１０、２０、３０°２θでの２θ角／°を示す。ｙ軸は、下部から上部に、チェックマークによって、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００での強度／カウントを示す。
【図３】参照実施例１．１に従って決定して、本発明の比較実施例５による非晶質形態の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む固体分散体の代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。ｘ軸は、左から右に、チェックマークによって、１０、２０、３０°２θでの２θ角／°を示す。ｙ軸は、下部から上部に、チェックマークによって、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００での強度／カウントを示す。
【図４】比較実施例３ａ、比較実施例３ｂ、比較実施例４ｂ、比較実施例７および比較実施例８による組成物についての式Ｉの化合物レジパスビルの溶解プロファイルを示す。ｘ軸は、分単位での時間を示し、ｙ軸は、溶解された式Ｉの化合物の％を示す。
【図５】比較実施例３ａ、比較実施例３ｂ、比較実施例４ｂおよび比較実施例７による組成物についての式ＩＩの化合物ソホスブビルの溶解プロファイルを示す。ｘ軸は、分単位での時間を示し、ｙ軸は、溶解された式Ｉの化合物の％を示す。
【実施例】
【０３１３】
実験
本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。
【０３１４】
参照実施例１  物理的パラメータの決定
１．１  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
ＸＲＰＤパターンは、透過幾何学におけるシータ／シータ結合ゴニオメータ、ウェルプレートホルダ付きのプログラム可能なＸＹＺステージ、集束鏡を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２線源（波長０．１５４１９ｎｍ）、入射ビーム側の、０．５°発散スリット、０．０２°ソーラスリットコリメータ、および０．５°抗散乱スリット、回折ビーム側の、２ｍｍ抗散乱スリット、０．０２°ソーラスリットコリメータ、Ｎｉフィルターおよび固体状態ＰＩＸｃｅｌ検出器を備えた、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅ−ｌｏ、オランダ国）を用いて得た。ディフラクトグラムは、２°から４０°２θの角度範囲でステップ当たり４０秒の０．０１３°２θのステップサイズを適用して、４０ｋＶの管電圧、４０ｍＡの管電流にて室温で記録した。２θ値の典型的な精度は、±０．２°２θの範囲である。したがって、例えば、８．１°２θに現れる回折ピークは、標準条件下でのほとんどのＸ線回折計で７．９°と８．３°２θの間に現れ得る。
【０３１５】
比較実施例１  −  式（Ｉ）の化合物（レジパスビル）の非晶質固体分散体の調製
ＷＯ２０１３／１８４７０２に従って調製した１．１ｇのレジパスビルアセトン溶媒和物（結晶形態ＩＩ）および１．０ｇのコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｖ６４、ＢＡＳＦ）を、１０ｇのエタノールに溶解させ、得られた溶液をロータリエバポレータ中４０℃および９００−２０ミリバールで蒸発乾固させた。得られた固体を摩砕し、６０℃で１５時間乾燥させた。固体のＸＲＰＤ分析により、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物の存在が確認された。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【０３１６】
比較実施例２  −  式（Ｉ）の化合物（レジパスビル）の結晶性固体分散体の調製
ＷＯ２０１３／１８４７０２に従って調製した１．１ｇのレジパスビルアセトン溶媒和物（結晶形態ＩＩ）を、１．０ｇのコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｖ６４、ＢＡＳＦ）の３．０ｇ水中溶液に懸濁させ、溶媒をロータリエバポレータ中４０℃および９００−２０ミリバールで蒸発乾固させた。得られた固体を摩砕し、６０℃で１６時間乾燥させた。固体のＸＲＰＤ分析により、結晶形態ＩＩでの式（Ｉ）の化合物の存在が確認された。ＸＲＰＤパターンを図２に示す。
【０３１７】
比較実施例３  −  式（Ｉ）の化合物（レジパスビル）の非晶質または結晶性固体分散体、および結晶形態ＶＩＩでの式（ＩＩ）の化合物（ソホスブビル）を含む錠剤の形態の組成物の調製
多形ＶＩＩのソホスブビルを、例えば、１．４において上に記載された方法によって調製した。２．０ｇの多形ＶＩＩの式（ＩＩ）の化合物を、実施例１または実施例２に従って調製した９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の固体分散体、０．８２５ｇのラクトース、０．４ｇのＭＣＣ１０１、１２５ｍｇのクロスカルメロース、５０ｍｇの二酸化ケイ素および３７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。化合物をブレンドするために、オーバーヘッドｒｅａｘ混合（ｏｖｅｒｈｅａｄ  ｒｅａｘ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を使用した。得られた混合物を１０−２５ｋＮの圧力下で圧縮して、１０−２５ｍｍの直径を有する平板錠剤を得た。これらの錠剤を０．５−１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩の上で粉砕した。得られた粒状物（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）を、５００ｍｇのＭＣＣ１０１、１２５ｍｇのクロスカルメロースおよび３７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。粒状物を賦形剤と混合するために、オーバーヘッドｒｅａｘ混合を使用した。得られた混合物を１０−２５ｋＮの圧力下で圧縮して、１８×８ｍｍの寸法の１０００ｍｇの長楕円錠剤を得た。特に、この錠剤は、粒内および粒外部分に分けられて、表１に示す以下の組成を有した。
【０３１８】
【表２】
2018505201.tif 000008
【０３１９】
比較実施例４  −  式（Ｉ）の化合物（レジパスビル）の非晶質または結晶性固体分散体、および非晶質形態の式（ＩＩ）の化合物（ソホスブビル）を含む錠剤の形態の組成物の調製
多形Ｉのソホスブビルを、ＷＯ２０１１／１２３６４５Ａ、実施例１０に従って調製した。２．０ｇの式（ＩＩ）の化合物の多形Ｉを、実施例１または実施例２に従って調製した９００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の固体分散体とブレンドし、混合物を融解させた。固化した融解生成物を、０．５−１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩の上で粉砕した。得られた粒状物を、８２５ｍｇのラクトース、９００ｍｇのＭＣＣ１０１、２５０ｍｇのクロスカルメロース、５０ｍｇの二酸化ケイ素および７０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。粒状物を賦形剤と混合するために、オーバーヘッドｒｅａｘ混合を使用した。得られた混合物を１０−２５ｋＮの圧力下で圧縮して、１８×８ｍｍの寸法の１０００ｍｇの長楕円錠剤を得た。特に、錠剤は、表２に示す以下の組成を有した：
【０３２０】
【表３】
2018505201.tif 000009
【０３２１】
比較実施例５  −  式（Ｉ）の化合物（レジパスビル）および式（ＩＩ）の化合物（ソホスブビル）を含む非晶質固体分散体の調製
ソホスブビルの形態Ｉを、ＷＯ２０１１／１２３６４５Ａ１、実施例１０に従って調製した。ＷＯ２０１３／１８４７０２に従って調製した、１．１ｇのレジパスビルアセトン溶媒和物（結晶形態ＩＩ）、４．４ｇのソホスブビル（形態１）および１．０ｇのコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｖ６４、ＢＡＳＦ）を１６ｇのエタノールに溶解させ、得られた溶液をロータリエバポレータ中４０℃および９００−２０ミリバールで蒸発乾固させた。得られた固体を摩砕し、６０℃で１８時間乾燥させた。固体のＸＲＰＤ分析により、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の存在が確認された。ＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【０３２２】
比較実施例６  −  式（Ｉ）の化合物（レジパスビル）および式（ＩＩ）の化合物（ソホスブビル）を含む非晶質固体分散体を含む錠剤の形態の組成物の調製
実施例５に従って調製したレジパスビルおよびソホスブビルの２９００ｇの非晶質固体分散体を、８２５ｍｇのラクトース、４００ｍｇのＭＣＣ１０１、１２５ｍｇのクロスカルメロース、５０ｍｇの二酸化ケイ素および３７．５ｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。化合物をブレンドするために、オーバーヘッドｒｅａｘ混合を使用した。得られた混合物を、５−１５ｋＮの圧力下で圧縮して、１０−２５ｍｍの直径を有する平板錠剤を得た。これらの錠剤を０．５−１．５ｍのメッシュサイズを有する篩の上で粉砕した。得られた粒状物を、５００ｍｇのＭＣＣ１０１、１２５ｍｇのクロスカルメロースおよび３７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。粒状物を賦形剤と混合するために、オーバーヘッドｒｅａｘ混合を使用した。得られた混合物を１０−２５ｋＮの圧力下で圧縮して、１８×８ｍｍの寸法の１０００ｍｇの長楕円錠剤を得た。特に、錠剤は、粒内および粒外部分に分けられて、表３に示す以下の組成を有した：
【０３２３】
【表４】
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【０３２４】
比較実施例７  −  式（Ｉ）の化合物（レジパスビル）および式（ＩＩ）の化合物（ソホスブビル）を含む非晶質固体分散体を含む錠剤の形態の組成物の調製
実施例５に従って調製した２９００ｍｇのレジパスビルおよびソホスブビルの非晶質固体分散体を、８２５ｍｇのラクトース、９００のＭＣＣ１０１、２５０ｍｇのクロスカルメロース、５０ｍｇの二酸化ケイ素および７０ｍｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。粒状物を賦形剤と混合するために、オーバーヘッドｒｅａｘ混合を使用した。得られた混合物を１０−２５ｋＮの圧力下で圧縮して、１８×８ｍｍの寸法の１０００ｍｇの長楕円錠剤を得た。特に、錠剤は、表４に示す以下の組成を有した：
【０３２５】
【表５】
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【０３２６】
比較実施例８  −  溶解試験のための式（Ｉ）の結晶性化合物（レジパスビル）を含む組成物
【０３２７】
【表６】
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【０３２８】
ＷＯ２０１３／１８４７０２に従って調製した２００ｍｇの結晶性レジパスビルアセトン溶媒和物［結晶形態ＩＩ］および１００ｍｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０を、均一な混合物となるまで、乳鉢中で乳棒を用いてブレンドした。
【０３２９】
比較実施例９  −  溶解実験
上の比較実施例３ａ、比較実施例３ｂ、比較実施例４ｂおよび比較実施例７に従う組成物中のソホスブビルおよびレジパスビルについての溶解プロファイルを、３７℃で７５ｒｐｍで、媒体として９００ｍｌの、１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．０中１．５％ポルソルベート８０中において、ＵＳＰタイプ２溶解装置を使用して（すなわち、ＷＯ２０１４／１２０９８１に記載された同じ条件を使用して）決定した。さらに、レジパスビルのみを含む組成物（比較実施例８参照）についての溶解プロファイルを、やはり上に記載したのと同じ条件下で決定した。
【０３３０】
以下の図４および図５からわかるように、試験された実験条件下で、レジパスビル単独の溶解度は、非常に低く、７０分後に２０％未満の溶解をもたらした。対照的に、本発明の組成物を使用すると、ソホスブビルとレジパスビルの両方の溶解、特にレジパスビルの溶解は、試験された実験条件下で非常に速く、溶解速度の増加をもたらした。
【０３３１】
特に、ソホスブビルが非晶質形態であり、レジパスビルが非晶質形態である、比較実施例７に従う錠剤組成物は、７０分後に両方の化合物について完全な溶解をもたらす。これは、結晶性ソホスブビルおよび非晶質レジパスビルを含む組成物についての溶解データを報告するＷＯ２０１４／１２０９８１に報告されたデータと同等である。ＷＯ２０１４／１２０９８１（［１７３］）によれば、その中に記載された錠剤処方物は、３０分後に両方の化合物について８５％超の溶解を示す。本発明の比較実施例７による錠剤組成物は、３０分後にソホスブビルについて９９％超の溶解を示す。レジパスビルについて、７４％の溶解が３０分後に達成され、８７％の溶解が４０分後に到達され、これは、ＷＯ２０１４／１２０９８１の組成物と同等である。しかしながら、ＷＯ２０１４／１２０９８１号の組成物とは違って、本発明の比較実施例７による錠剤組成物は、ソホスブビルとレジパスビルの両方の活性化合物を非晶質形態で含む。有利な溶解速度に加えて、この組成物は、調製がはるかにより容易であり、その理由は、両方の活性化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物レジパスビルおよび式（ＩＩ）の化合物ソホスブビル）ならびに適当な賦形剤（例えば、コポビドンのような）を単一溶媒に溶解させ、次いで、乾燥させて式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の両方を含む組成物を得ることができ、これは単一の方法の工程で容易に調製され得る。有利なことには、１種の溶媒系のみが必要とされ、これは、さらなる溶媒または溶媒混合物の使用をなくし、この混合物は、比較実施例５に記載されたような様々な方法（例えば、溶媒蒸発、噴霧乾燥、凍結乾燥、融解押出しおよび当技術分野で公知の他の同様の方法）を用いて乾燥され得る。
【０３３２】
上に記載された利点（すなわち、溶解度の増加および調製の容易さのような）を有する別の調製は、融解−押出し法の使用である。有利には、非晶質形態または結晶形態のいずれかでの式（Ｉ）の化合物レジパスビルは、適当な溶媒（例えば、エタノールのような）に溶解させ、結晶形態または非晶質形態のいずれかでの式（ＩＩ）の化合物（ソホスブビル）および適当な賦形剤（例えば、コポビドンのような）と混合され得る。この混合物を融解押出しにかけると、両方の活性化合物が非晶質形態および固体分散体の形態である組成物が得られる。有利なことには、１種の溶媒系のみが必要とされ、これは、さらなる溶媒または溶媒混合物の使用をなくす。
【０３３３】
さらにより有利なことには、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物レジパスビルは、結晶形態または非晶質形態のいずれかの式（ＩＩ）の化合物ソホスブビル、および適当な賦形剤（例えば、コポビドンのような）と混合され得、得られた混合物は、融解押出しプロセスにかけられ、そのようにして、両方の活性化合物が非晶質形態および固体分散体の形態である組成物をもたらし得る。この場合、溶媒はまったく必要とされず、単純で、無駄のない、効率的なプロセスをもたらす。
【０３３４】
そのようにして有利に得られた上に記載された組成物は、次いで、比較実施例７の錠剤組成物のような錠剤に容易に製剤化され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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