(57)【要約】  本発明により、室温で少なくとも２４時間安定な、レボドパアミド化合物またはその塩を含む種々の水性医薬組成物、ならびに神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患および障害（例えばパーキンソン病）の治療におけるその使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２５℃のｐＨが約３〜７である水性医薬組成物であって、一般式Ｉ：
【化１】
2018535230.tif 000019
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”であるか、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成するか、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは環炭素を通じて結合したヘテロアリールであり；かつ
Ｒ”は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である）
のレボドパアミド（ＬＤＡ）化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物と、
ｎ個の酸性基（ｎは１以上の整数）を有する酸とを含み、
前記ＬＤＡ化合物と前記酸とのモル比が約１：１／ｎ〜約１：≧１．１であり、かつ組成物自体が室温で少なくとも２４時間安定していることを特徴とする、水性医薬組成物。
【請求項２】
前記ＬＤＡ化合物を重量で約１％〜約３０％、または約５％〜約２０％含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＬＤＡ化合物が、２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、ギ酸、シュウ酸、コハク酸、ならびにグルタミン酸およびアスパラギン酸等の酸性アミノ酸のような有機酸；塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および炭酸のような無機酸；またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
脱炭酸酵素阻害剤と、塩基性アミノ酸またはアミノ糖の少なくとも１つとをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記脱炭酸酵素阻害剤が、カルビドパ、ベンセラジド、もしくはその塩であるか；前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジンもしくはリジンであるか；または前記アミノ糖が、メグルミン、Ｄ−グルコサミン、シアル酸、Ｎ‐アセチルグルコサミン、ガラクトサミン、もしくはこれらの組み合わせである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記脱炭酸酵素阻害剤がカルビドパであり、前記塩基性アミノ酸がアルギニンであり、かつ前記アミノ糖がメグルミンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記脱炭酸酵素阻害剤と前記ＬＤＡ化合物との重量比が約１：１〜約１：１００、約１：２〜約１：６０、約１：４〜約１：４０、もしくは約１：１０〜約１：４０であるか、または前記脱炭酸酵素阻害剤と前記塩基性アミノ酸もしくは前記アミノ糖とのモル比が、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３．５、もしくは約１：１〜約１：２．５である、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
緩衝剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、酢酸ナトリウム緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、グリシン緩衝剤、塩酸緩衝剤、フタル酸水素カリウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、クエン酸ナトリウム酒石酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム緩衝剤、リン酸水素二ナトリウム緩衝剤、またはこれらの混合物である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記酸化防止剤が、それぞれ独立して、アスコルビン酸もしくはその塩、Ｌ‐システインおよびＮ−アセチルシステインのようなシステイン、亜硫酸水素塩もしくはその塩、またはグルタチオンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤またはモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＣＯＭＴ阻害剤が、エンタカポン、トルカポンまたはオピカポンであり、前記ＭＡＯ阻害剤が、モクロベミド、ラサジリン、セレジリンまたはサフィナミドである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
トウィーン８０のような界面活性剤をさらに含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２５℃のｐＨが約３〜約９．５、または約４〜約８、または約５〜約７、または約５．５〜約６．５である水性医薬組成物であって、一般式Ｉ：
【化２】
2018535230.tif 000020
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”であるか、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成するか、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは環炭素を通じて結合したヘテロアリールであり；かつ
Ｒ”は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である）
のレボドパアミド（ＬＤＡ）化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩と、
脱炭酸酵素阻害剤もしくはその塩と、任意選択で塩基性アミノ酸またはアミノ糖の少なくとも１つとを含み、
前記脱炭酸酵素阻害剤と前記ＬＤＡ化合物の塩との重量比が約１：１〜約１：１００、約１：２〜約１：６０、約１：４〜約１：４０、または約１：１０〜約１：４０であり、前記脱炭酸酵素阻害剤またはその塩と前記塩基性アミノ酸または前記アミノ糖とのモル比が、約１：１〜約１：４、または約１：１〜約１：３．５、または約１：１〜約１：２．５であり、かつ組成物自体が室温で少なくとも２４時間安定していることを特徴とする、水性医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＬＤＡ化合物の塩を重量で約１％〜約３０％、または約５％〜約２０％含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＬＤＡ化合物が、２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＬＤＡ化合物の塩が前記ＬＤＡ化合物の塩酸塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記脱炭酸酵素阻害剤がカルビドパ、ベンセラジド、もしくはその塩であるか；前記塩基性アミノ酸がアルギニン、ヒスチジンもしくはリジンであるか；または前記アミノ糖が、メグルミン、Ｄ−グルコサミン、シアル酸、Ｎ‐アセチルグルコサミン、ガラクトサミン、もしくはこれらの組み合わせである、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記脱炭酸酵素阻害剤がカルビドパであり、前記塩基性アミノ酸がアルギニンであり、かつ前記アミノ糖がメグルミンである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
緩衝剤をさらに含む、請求項１７〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、酢酸ナトリウム緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、グリシン緩衝剤、塩酸緩衝剤、フタル酸水素カリウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、クエン酸ナトリウム酒石酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム緩衝剤、リン酸水素二ナトリウム緩衝剤、またはこれらの混合物である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含む、請求項１６〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記酸化防止剤が、それぞれ独立して、アスコルビン酸もしくはその塩、Ｌ‐システインおよびＮ−アセチルシステインのようなシステイン、亜硫酸水素塩もしくはその塩、またはグルタチオンである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤またはモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤をさらに含む、請求項１６〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ＣＯＭＴ阻害剤が、エンタカポン、トルカポンまたはオピカポンであり、前記ＭＡＯ阻害剤が、モクロベミド、ラサジリン、セレジリンまたはサフィナミドである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
トウィーン８０のような界面活性剤をさらに含む、請求項１７〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
２５℃のｐＨが約３〜約６、または約４〜約５．５である水性医薬組成物であって、一般式Ｉ：
【化３】
2018535230.tif 000021
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”であるか、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成するか、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは環炭素を通じて結合したヘテロアリールであり；かつ
Ｒ”は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である）
のレボドパアミド（ＬＤＡ）化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩と、
緩衝剤とを含み、
組成物自体が室温で少なくとも２４時間安定していることを特徴とする、水性医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＬＤＡ化合物の塩を重量で約１％〜約３０％、または約５％〜約２０％含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＬＤＡ化合物が、２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＬＤＡ化合物の塩が前記ＬＤＡ化合物の塩酸塩である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、酢酸ナトリウム緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、グリシン緩衝剤、塩酸緩衝剤、フタル酸水素カリウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、クエン酸ナトリウム酒石酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム緩衝剤、リン酸水素二ナトリウム緩衝剤、またはこれらの混合物である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含む、請求項２９〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記酸化防止剤が、それぞれ独立して、アスコルビン酸もしくはその塩、Ｌ‐システインおよびＮ−アセチルシステインのようなシステイン、亜硫酸水素塩もしくはその塩、またはグルタチオンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤またはモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤をさらに含む、請求項２９〜３５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ＣＯＭＴ阻害剤が、エンタカポン、トルカポンまたはオピカポンであり、前記ＭＡＯ阻害剤が、モクロベミド、ラサジリン、セレジリンまたはサフィナミドである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
トウィーン８０のような界面活性剤をさらに含む、請求項３１〜３９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
皮下、経皮、皮内、経粘膜、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸膜腔内、気管内、鼻腔内、舌下、口腔内、腸内、十二指腸内、直腸内または眼内への投与用に製剤化されている、請求項１〜３８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、請求項５〜３８のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を、その必要のある患者に投与することを含む方法。
【請求項４１】
神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、請求項１〜４または２９〜３８のいずれかに記載の医薬組成物である第１の医薬組成物と、脱炭酸酵素阻害剤もしくはその塩および任意選択の塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つ、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、またはモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤を含む第２の医薬組成物とを、その必要のある患者に併用投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記脱炭酸酵素阻害剤がカルビドパであり；前記塩基性アミノ酸がアルギニンであり；前記アミノ糖がメグルミンであり；前記ＣＯＭＴ阻害剤が、エンタカポン、トルカポンまたはオピカポンであり；前記ＭＡＯ阻害剤が、モクロベミド、ラサジリン、セレジリンまたはサフィナミドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第１の医薬組成物が、非経口、静脈内、皮下、十二指腸内、直腸内、髄腔内、舌下、皮内、鼻腔内もしくは筋肉内投与され；前記第２の医薬組成物が、非経口、静脈内、皮下、経皮、直腸内、髄腔内、舌下、皮内、鼻腔内、筋肉内もしくは経口投与される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第１の医薬組成物と前記第２の医薬組成物が異なる投与経路で投与される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記第２の医薬組成物が経口投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患または障害が、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、二次性パーキンソン症候群、ハンチントン病、パーキンソン様症候群、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャイ−ドレーガー症候群、異緊張症、アルツハイマー病、レーヴィ体疾患（ＬＢＤ）、無動症、動作緩慢および運動機能低下から選択される神経性または運動性の疾患または障害；一酸化炭素中毒またはマンガン中毒を含む脳損傷に起因する病態；またはアルコール中毒、麻薬中毒および勃起障害を含む神経性の疾患または障害に関連する病態である、請求項４０〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患または障害がパーキンソン病である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ｉ）請求項１〜４または２９〜３８のいずれかに記載の医薬組成物である第１の医薬組成物と、
（ｉｉ）脱炭酸酵素阻害剤もしくはその塩および任意選択の塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つ、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、またはモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤を含む第２の医薬組成物と、
（ｉｉｉ）神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を治療するための前記医薬組成物を併用投与するための、任意選択の使用説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１１月２４日に出願した米国特許仮出願６２／２５９，３２４号の利益を主張するものであり、該出願は参照によりその内容全体が本明細書にて開示されるものと同様に援用される。
【０００２】
本発明は、レボドパアミド（ＬＤＡ）化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患および障害（例えばパーキンソン病）を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病は、神経伝達物質であるドパミンの脳内濃度の低下を特徴とする変性疾患である。レボドパ（Ｌ−ドパまたはＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）は、ドパミンの直前の代謝性前駆物質であり、ドパミンとは異なり血液脳関門を通過できるため、脳内のドパミン濃度の回復によく用いられる。過去４０年間、レボドパはパーキンソン病の治療において最も有効な治療法であり続けている。
【０００４】
しかしながら、Ｌ−ドパを用いた従来のパーキンソン病の治療は不適切であることが判明しており、その多くの理由が医学文献に記載されている。例えば、患者によっては、レボドパに反応し難くなり、以前は有効であった用量では何の治療効果も得られなくなり、当初は臨床的に有益な効果の得られたレボドパの全身投与において用量増加を余儀なくされ、結果として副作用が生じるという厄介なことになる場合がある。このような理由から、レボドパによる治療の恩恵は、初期の治療反応にかかわらず、約３〜４年間治療を続けると減少し始めることが多い。
【０００５】
レボドパの末梢投与はさらに厄介であるが、これは、投与されたレボドパのうち変性することなく実際に脳内へと入るのはわずか約１〜３％であり、残りは脳外で、主として脱炭酸によってドパミンへと代謝されるという事実による。ドパミンは血液脳関門を通過しない。レボドパのドパミンへの代謝的変換は、芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素によって触媒されるが、これは、特に腸粘膜、肝臓、脳および脳毛細血管中に高濃度で存在するありふれた酵素である。レボドパが大脳外で代謝を受ける可能性があることから、レボドパを高用量で投与することで大脳外のドパミンの濃度を高くする必要がある。ＬＤと、カルビドパやベンセラジドのような末梢ＤＯＰＡ脱炭酸酵素（芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素）阻害剤とを併用投与することで、ＬＤの必要用量が低減され、また十分ではないにしても副作用の一部は低減されることがわかっている。
【０００６】
また、治療が続き、投与が頻繁になると、レボドパに対する臨床反応に変動が生じるようになる。患者によっては、そのような変動がレボドパの摂取のタイミングに関係していることもあり、ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ反応あるいはｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅ無動と呼ばれている。他の例では、臨床状態の変動が投与のタイミングとは無関係な場合もある（ｏｎ−ｏｆｆ現象）。ｏｎ−ｏｆｆ現象では、著しい無動および動作緩慢のｏｆｆ期間と、しばしば煩わしいジスキネジアを伴うが運動性が改善された状態にあるｏｎ期間とが、数時間のうちに繰り返される。
【０００７】
上に挙げた問題の多くが、Ｌ−ＤＯＰＡの好ましからざる薬物速度論的特性、より具体的には、低い水溶解度、バイオアベイラビリティ、および生体内での速い分解に起因することは、当技術分野において一般に認められている。したがって、パーキンソン病のような障害を治療する効果的な治療剤が緊急に必要とされている。
【０００８】
ＵＳ８，０４８，９２６には、Ｌ−ＤＯＰＡアミド誘導体（Ｌ−ＤＯＰＡプロドラッグと称される）、それらを含む医薬組成物、およびドパミン作用／シグナル伝達の障害に関連する疾患（例えばパーキンソン病）の治療におけるそれらの使用が開示されている。開示の化合物は、血液脳関門通過性の高いことが特徴であると言われている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、本明細書中で「医薬組成物Ａ」と称されることもある、２５℃のｐＨが約３〜７である水性医薬組成物を提供する。該組成物は、一般式Ｉ：
【化１】
2018535230.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”であるか、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成するか、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは環炭素を通じて結合したヘテロアリールであり；かつ
Ｒ”は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である）
のレボドパアミド（ＬＤＡ）化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物と、
ｎ個の酸性基（ｎは１以上の整数）を有する有機酸または無機酸とを含み、
前記ＬＤＡ化合物と前記酸とのモル比が約１：１／ｎ〜約１：≧１．１であり、かつ前記組成物が室温で少なくとも２４時間安定していることを特徴とする。
【００１０】
上で定義された医薬組成物Ａは、さらにカルビドパのような脱炭酸酵素阻害剤と、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）またはアミノ糖（例えばメグルミン）の少なくとも１つとを含んでもよく、任意選択で、緩衝剤、酸化防止剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤またはモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤のようなさらなる活性薬剤、および界面活性剤のうち少なくとも１つを含んでもよい。
【００１１】
別の一態様において、本発明は、本明細書中で「医薬組成物Ｂ」と称されることもある、２５℃のｐＨが約３〜約９．５、約４〜約８、約５〜約７、または約５．５〜約６．５である水性医薬組成物を提供する。該組成物は、上で定義された一般式ＩのＬＤＡ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩と、脱炭酸酵素阻害剤（例えばカルビドパ）またはその塩と、任意選択で、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）またはアミノ糖（例えばメグルミン）の少なくとも１つとを含んでもよく、前記脱炭酸酵素阻害剤と前記ＬＤＡ化合物の塩との重量比は約１：１〜約１：１００、約１：２〜約１：６０、約１：４〜約１：４０、または約１：１０〜約１：４０であり、前記脱炭酸酵素阻害剤またはその塩と前記塩基性アミノ酸または前記アミノ糖とのモル比は、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３．５、または約１：１〜約１：２．５であり、かつ前記組成物は、室温で少なくとも２４時間安定している。
【００１２】
上で定義された医薬組成物Ｂは、緩衝剤、酸化防止剤、ＣＯＭＴ阻害剤またはＭＡＯ阻害剤のようなさらなる活性薬剤、および界面活性剤のうち少なくとも１つをさらに含んでもよい。
【００１３】
また別の一態様において、本発明は、本明細書中で「医薬組成物Ｃ」と称されることもある、２５℃のｐＨが約３〜約６、または約４〜約５．５である水性医薬組成物を提供する。該組成物は、上で定義された一般式ＩのＬＤＡ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩と、緩衝剤とを含み、室温で少なくとも２４時間安定している。
【００１４】
上で定義された医薬組成物Ｃは、酸化防止剤、ＣＯＭＴ阻害剤またはＭＡＯ阻害剤のようなさらなる活性薬剤、および界面活性剤のうち少なくとも１つをさらに含んでもよい。
【００１５】
特定の実施形態において、本発明の水性医薬組成物のそれぞれに自体またはその塩として含まれている前記ＬＤＡ化合物は、２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物である。
【００１６】
本明細書に開示される医薬組成物は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害の治療に有用である。そのような疾患および障害としては、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、二次性パーキンソン症候群、ハンチントン病、パーキンソン様症候群、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャイ−ドレーガー症候群、異緊張症、アルツハイマー病、レーヴィ体疾患（ＬＢＤ）、無動症、動作緩慢および運動機能低下から選択される神経性または運動性の疾患または障害；一酸化炭素中毒またはマンガン中毒を含む脳損傷に起因する病態；ならびにアルコール中毒、麻薬中毒および勃起障害を含む神経性の疾患または障害に関連する病態が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物を用いて治療される疾患はパーキンソン病である。
【００１７】
さらなる一態様において、本発明は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を治療する方法に関し、該方法は、上で定義された医薬組成物Ａ（ただし、該組成物は、脱炭酸酵素阻害剤と、塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つとを含む）；または上で定義された医薬組成物Ｂの治療有効量を、その必要のある患者（例えば個体）に投与することを含む。
【００１８】
さらにまた別の一態様において、本発明は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を治療する方法に関し、該方法は、（ｉ）上で定義された医薬組成物Ａ（ただし、該組成物は、脱炭酸酵素阻害剤およびその塩をいずれも含まない）または上で定義された医薬組成物Ｃから選択される第１の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）脱炭酸酵素阻害剤および任意選択の塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つ；および／またはＣＯＭＴ阻害剤；および／またはＭＡＯ阻害剤を含む第２の医薬組成物を、その必要のある患者（例えば個体）に併用投与することを含む。
【００１９】
さらにまた別の一態様において、本発明はキットを提供し、該キットは、（ｉ）上で定義された医薬組成物Ａ（ただし、該組成物は、脱炭酸酵素阻害剤およびその塩をいずれも含まない）または上で定義された医薬組成物Ｃから選択される第１の医薬組成物；（ｉｉ）脱炭酸酵素阻害剤もしくはその塩および任意選択の塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つ；および／またはＣＯＭＴ阻害剤；および／またはＭＡＯ阻害剤を含む第２の医薬組成物、ならびに（ｉｉｉ）神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を治療するための前記医薬組成物を併用投与するための、任意選択の使用説明書を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＣＤ−１マウスにＬＤＡ−ＨＣｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した後の、ＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度を示す。
【００２１】
【図２】ＣＤ−１マウスにＬＤＡ−ＨＣｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した後の、ＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度を示す。
【００２２】
【図３】ＣＤ−１マウスに１７０ｍｇ／ｍｌのＬＤＡ−ＨＣｌを０．５μｌ／時の速度で３日間持続皮下投与した後の、ＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度を示す。
【００２３】
【図４】ラットに２５ｍｇ／ｋｇのＬＤＡ−ＨＣｌを単独で、あるいは１０ｍｇ／ｋｇのＣＤとともに経口投与した後の、ＬＤの血漿中濃度を示す。
【００２４】
【図５】ラットに２５ｍｇ／ｋｇのＬＤＡ−ＨＣｌを単独で、あるいは１０ｍｇ／ｋｇのＣＤとともに経口投与した後の、ＬＤＡの血漿中濃度を示す。
【００２５】
【図６】ラットに２５ｍｇ／ｋｇのＬＤを１０ｍｇ／ｋｇのＣＤとともに経口投与した後の、ＬＤの血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一般式Ｉのレボドパアミドは、生理的ｐＨにおいて中性の化合物である。言い換えれば、両性イオン形態を有するＬ−ＤＯＰＡとは対照的に、アミド中のカルボン酸基が中和されているため、化合物の親水性が低下し、膜透過性が向上している。アミドは、アミドペプチダーゼによって生体内で加水分解されるが、その酵素加水分解の速度は、加水分解される結合の性質によって決まる。アミドは、エステルや塩と比べて格段に安定した分子であることが知られている。したがって、アミドペプチダーゼによるアミドの加水分解の速度は、対応するエステルや塩の加水分解と比べて、顕著に低減されている。上記を考慮して、Ａｔｌａｓ，Ｄｏｐａｍｉｄｅ：ｎｏｖｅｌ，ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ，ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）（Ｌ−ＤＯＰＡ）ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｍｏｄｅｒａｔｅｓ  Ｌ−ＤＯＰＡ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ａ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｔ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ．ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１６，２２，６１−４６７では、末梢部におけるＬ−ＤＯＰＡアミド誘導体の加水分解速度が大幅に低減されることによる、脳内での蓄積増進が示唆されている。
【００２７】
同じ特徴が、脳由来の内因性アミドペプチダーゼにも当てはまり、Ｌ−ＤＯＰＡアミド誘導体がひとたび血液脳関門を通過すれば、そのＬ−ＤＯＰＡへの変換速度は比較的遅いことが示唆されている。さらに、この特徴によって薬剤の徐放効果を模倣するようにＬ−ＤＯＰＡが徐々に形成されうること、また、アミドの加水分解が緩慢であり、血液脳関門通過性が高められていることによって、Ｌ−ＤＯＰＡアミド誘導体のより低用量での投与が可能となり、副作用が低減されて治療期間を延長できるという臨床的に意味のある効果を生む可能性があることが示唆されている。
【００２８】
驚いたことに、本発明によって、ＬＤＡには「徐放」効果がなく、むしろ急速に代謝されてレボドパとなるため、レボドパの薬物動態を改善するにはＬＤＡと脱炭酸酵素阻害剤および／またはＣＯＭＴ阻害剤とが併用投与／合剤化される必要があることが見出された。
【００２９】
本発明では、概して、例えば神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患および障害、より具体的にはパーキンソン病のような神経性または運動性の障害を有する患者の治療における使用のための、レボドパアミド化合物もしくはその誘導体または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００３０】
より具体的には、一態様において、本発明は、本明細書中で「医薬組成物Ａ」と称されることもある、２５℃のｐＨが約３〜約７、例えば約３〜約４、約４〜約５、約５〜約６、または約６〜約７である水性医薬組成物を提供する。該組成物は、一般式Ｉ：
【化２】
2018535230.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”であるか、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成するか、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、フェニルまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは環炭素を通じて結合したヘテロアリールであり；かつ
Ｒ”は、少なくとも１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である）
のレボドパアミド（ＬＤＡ）化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物と、
カルボン酸基、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、スルホン酸基、スルフィン酸基のような酸性基をｎ個（ｎは１以上の整数）有する有機酸または無機酸とを含み、
前記ＬＤＡ化合物と前記酸とのモル比が約１：１／ｎ〜１：≧約１．１であり、かつ前記組成物が室温または−２０〜−８０℃で少なくとも２４時間、例えば少なくとも２４、４８、７２もしくは９６時間、少なくとも１、２もしくは３週間、少なくとも１、２もしくは３ヶ月、または少なくとも１年間安定していることを特徴とする。
【００３１】
本明細書において「アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれる。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、より好ましくはメチルおよびエチルである。アルキル基は、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書において「アルケニル」および「アルキニル」という語は、２〜６個の炭素原子と、それぞれ１以上の二重結合または三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、プロペニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル等、およびプロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、３−ヘキシニル等が含まれる。Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびアルキニルラジカルが好ましく、より好ましくはＣ２アルケニルおよびアルキニルである。
【００３３】
本明細書において「シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式のヒドロカルビル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。好ましくは（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルキルであり、より好ましくは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルである。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書において「アリール」という語は、６〜１４個の炭素原子を有する、単環または複数の（縮合しているか、共有結合により結合している）環からなる芳香族カルボサイクリック基を意味し、フェニル、ナフチル、フェナントリルおよびビフェニル等が挙げられるが、これらに限定はされない。アリール基は、置換されなくてもよく、置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書において「ヘテロアリール」という語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上の原子と、完全に共役したπ電子系とを有する単環または縮合環（すなわち、隣接したひと組の原子を共有する複数の環）を指す。ヘテロアリール基としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３６】
「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を指す。
【００３７】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物（医薬組成物Ａ、ＢまたはＣ）に自体またはその塩として含まれている前記ＬＤＡ化合物は、一般式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨであるか；またはＲ１とＲ２のうち１つおよび／またはＲ３とＲ４のうち１つがそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’であり、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルのような（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の残りはそれぞれＨである。そのような実施形態のうち特定の形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨであるか；またはＲ３とＲ４のうち１つが−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−メチルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−エチルのような−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の残りはそれぞれＨである。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物（医薬組成物Ａ、ＢまたはＣ）に自体またはその塩として含まれている前記ＬＤＡ化合物は、一般式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物であり、式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルであるか、またはＨである。そのような実施形態のうち特定の形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである。
【００３９】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物（医薬組成物Ａ、ＢまたはＣ）に自体またはその塩として含まれている前記ＬＤＡ化合物は、一般式Ｉの化合物であり、式中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨであるか；またはＲ１とＲ２のうち１つおよび／またはＲ３とＲ４のうち１つがそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の残りはそれぞれＨであり、かつ（ｉｉ）Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルであるか、またはＨである。そのような実施形態のうち特定の形態において、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであるか；またはＲ３とＲ４のうち１つが−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の残りはそれぞれＨである。
【００４０】
特定の具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物に自体またはその塩として含まれている前記ＬＤＡ化合物は、式ＩＩの２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド（表１）、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである式ＩのＬＤＡ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物である。別の特定の具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物に自体またはその塩として含まれている前記ＬＤＡ化合物は、式ＩＩＩの２−アセトアミド−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド（表１）、すなわちＲ３がアセチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである式ＩのＬＤＡ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物である。
【表１】
2018535230.tif 000004
【００４１】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、前記ＬＤＡ化合物またはその塩を、重量で約１％以上、例えば約１％または５％〜約２０％、２５％、３０％、またはそれ以上含む。
【００４２】
本発明の医薬組成物Ａに含まれる前記酸は、有機酸であっても無機酸であってもよく、これらの任意の組み合わせであってもよい。適切な有機酸の例としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、ギ酸、シュウ酸、コハク酸、またはグルタミン酸およびアスパラギン酸のような酸性アミノ酸が挙げられるが、これらに限定はされない。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および炭酸が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書に例示される特定の実施形態において、本発明の医薬組成物に含まれる前記酸は、塩酸、コハク酸、グルタミン酸、クエン酸、酒石酸または酢酸である。
【００４３】
本発明によれば、本発明の医薬組成物Ａにおける、前記ＬＤＡ化合物と前記酸とのモル比は、約１：１／ｎ〜約１：≧１．１であり、ｎは１以上の整数であり、該酸における酸性基の数を表す。したがって、前記ＬＤＡ化合物と前記酸とのモル比は、ｎが１の場合（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、酢酸、乳酸、グルコン酸、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸および炭酸の場合）には、約１：１〜約１：≧１．１の範囲（例えば約１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２または１：≧２）；ｎが２の場合（例えば、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、グルタミン酸、アスパラギン酸および硫酸の場合）には、約１：０．５〜約１：≧１．１の範囲（例えば約１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２または１：≧２）；ｎが３の場合（例えば、クエン酸の場合）には、約１：０．３３〜約１：≧１．１の範囲（例えば約１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２または１：≧２）にある。例えば、本発明で提供される組成物におけるＬＤＡと酸とのモル比は、約１：０．０１〜約１：１．２、または約１：０．５〜約１：１．１、または約１：０．０１〜約１：１．１である。
【００４４】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ａはさらに、末梢部における、酵素による望ましくない脱炭酸（レボドパがドパミンとなる）の阻害を目的とする脱炭酸酵素阻害剤と、塩基性アミノ酸またはアミノ糖のいずれか１つまたは少なくとも１つとを含む。脱炭酸酵素阻害剤は、カルビドパ、ベンセラジド、またはその塩（例えば、カルビドパのアルギニン塩、ヒスチジン塩またはリジン塩）から選択されてもよく；塩基性アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンから選択されてもよく；またアミノ糖は、メグルミン、Ｄ−グルコサミン、シアル酸、Ｎ‐アセチルグルコサミン、ガラクトサミン、またはこれらの組み合わせから選択されてもよい。そのような医薬組成物のうち特定の組成物は、カルビドパと、アルギニンまたはメグルミンのいずれかとを含む。そのような医薬組成物のうちさらに特定の組成物において、ＬＤＡ化合物は式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはそのエナンチオマー、ジステレオマーもしくはラセミ化合物であり、例えば、そのような組成物は、前記ＬＤＡ化合物を、重量で約１％または５％〜約２０％、２５％または３０％含む。そのような実施形態のうち特定の形態において、前記脱炭酸酵素阻害剤と前記ＬＤＡ化合物の塩との重量比は約１：１〜約１：１００、約１：２〜約１：６０、約１：４〜約１：４０、または約１：１０〜約１：４０であり、前記脱炭酸酵素阻害剤と前記塩基性アミノ酸または前記アミノ糖とのモル比は、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３．５、または約１：１〜約１：２．５である。
【００４５】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ａはさらに、緩衝剤を含む。本発明において使用されてもよい緩衝剤の例としては、クエン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、酢酸ナトリウム緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、グリシン緩衝剤、塩酸緩衝剤、フタル酸水素カリウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、クエン酸ナトリウム酒石酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム緩衝剤、リン酸水素二ナトリウム緩衝剤、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４６】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ａはさらに、１以上の酸化防止剤を含む。本発明において使用されてもよい酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸またはその塩（例えばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムまたはアスコビル酸カリウム）、システイン（例えばＬ‐システインおよびＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ））、亜硫酸水素塩またはその塩（例えば重亜硫酸塩またはそのメタ重亜硫酸ナトリウム）およびグルタチオンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４７】
いくつかの実施形態において、考慮される酸化防止剤は、カプトプリルのようなチロシナーゼ阻害剤、および／またはＮＡＣのようなｏ−キノンスカベンジャー、アスコルビン酸もしくはその塩、および／またはＬ‐システイン、および／またはＮａ２−ＥＤＴＡおよびＮａ２−ＥＤＴＡ−ＣａのようなＣｕ＋２キレート剤である。いくつかの実施形態において、カルビドパは、酸化生成物の形成を阻害する薬剤として作用してもよい。一実施形態において、開示の組成物は、メチマゾール、クエルセチン、アルブチン、アロエシン、Ｎ−アセチルグルコサミン、レチノイン酸、α−フェルラ酸トコフェロール、リン酸アスコルビルＭｇ（ＭＡＰ）、基質類似体（例えば安息香酸ナトリウム、Ｌ−フェニルアラニン）、ＤＭＳＡ（スクシマー）、ＤＰＡ（Ｄ−ペニシラミン）、トリエンチン−ＨＣｌ、ジメルカプロール、クリオキノール、チオ硫酸ナトリウム、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）、クルクミン、ネオクプロイン、タンニンおよび／またはクプリゾンから選択される薬剤を含んでいてもよい。本開示の組成物の一部を形成してもよい、考慮される別の酸化防止剤としては、亜硫酸塩（例えば亜硫酸水素ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウム）、リポ酸、ＣＢ４（Ｎ−アセチルＣｙｓＧｌｙＰｒｏＣｙｓアミド）、ＣＢ３（Ｎ−アセチルＣｙｓＰｒｏＣｙｓアミド）、ＡＤ４（Ｎ−アセチルシステインアミド）、ＡＤ６（Ｎ−アセチルＧｌｕＣｙｓＧｌｙアミド）、ＡＤ７（Ｎ−アセチルＣｙｓＧｌｙアミド）、ビタミンＥ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェノール、ポリフェノール、トコフェロールおよび／またはユビキノが挙げられ、カフェー酸を含むが、これに限定はされない。
【００４８】
いくつかの実施形態において、開示の組成物は、酸化防止剤を重量で約０．０１％〜約１％含み、例えば、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．５５％、約０．６％、約０．６５％、約０．７％、約０．７５％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％または約１．０％含む。
【００４９】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ａはさらに、ＣＯＭＴ阻害剤またはＭＡＯ（ＭＡＯ−ＡもしくはＭＡＯ−Ｂ）阻害剤を含む。具体的なＣＯＭＴ阻害剤としては、エンタカポン、トルカポンおよびオピカポンが挙げられるが、これらに限定はされない。また、具体的なＭＡＯ阻害剤は、例えばモクロベミド、ラサジリン、セレジリンまたはサフィナミドから選択することができる。
【００５０】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ａはさらに、界面活性剤を含む。適切な界面活性剤としては、トウィーン８０、トゥイーン６０、トゥイーン４０、トゥイーン２０、トゥイーン６５、トゥイーン８５、スパン２０、スパン４０、スパン６０、スパン８０、スパン８５、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォールＥＬ）、ポリオキシエチレン６６０ヒドロキシステアリン酸（マクロゴール６６０）またはポロキサマー１８８（プルロニック（登録商標）Ｆ−６８）が挙げられるが、これらに限定はされない。薬学的に許容される１以上のさらなる添加剤を、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロピレングリコール等から選択して、組成物に添加してもよい。
【００５１】
別の一態様において、本発明は、本明細書中で「医薬組成物Ｂ」と称されることもある、２５℃のｐＨが約３〜約９．５、約４〜約８、約５〜約７、または約５．５〜約６．５である水性医薬組成物を提供する。該組成物は、上で定義された一般式ＩのＬＤＡ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩と、脱炭酸酵素阻害剤またはその塩と、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）またはアミノ糖（例えばメグルミン）の少なくとも１つとを含み、前記脱炭酸酵素阻害剤と前記ＬＤＡ化合物の塩との重量比は約１：１〜約１：１００、約１：２〜約１：６０、約１：４〜約１：４０、または約１：１０〜約１：４０であり、前記脱炭酸酵素阻害剤またはその塩と前記塩基性アミノ酸または前記アミノ糖とのモル比は、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：３．５、または約１：１〜約１：２．５であり、かつ前記組成物は、室温で少なくとも２４時間安定している。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物Ｂに含まれている前記ＬＤＡ塩は、式ＩＩの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩、例えば前記ＬＤＡ化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩酸塩である。
【００５３】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｂに含まれている前記脱炭酸酵素阻害剤は、カルビドパ、ベンセラジド、またはその塩から選択され；前記組成物に含まれていてもよい前記塩基性アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンであり；また前記組成物に含まれていてもよい前記アミノ糖は、メグルミン、Ｄ−グルコサミン、シアル酸、Ｎ‐アセチルグルコサミン、ガラクトサミン、またはこれらの組み合わせである。そのような実施形態のうち特定の形態において、前記脱炭酸酵素阻害剤はカルビドパであり、前記塩基性アミノ酸はアルギニンであり、前記アミノ糖はメグルミンである。そのような組成物のうちの特定の組成物は、前記ＬＤＡ塩を重量で約１％または５％〜約２０％、２５％、３０％、またはそれ以上含み、そのような組成物のうちのさらに特定の組成物において、前記ＬＤＡ塩は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物の塩、例えば該ＬＤＡ化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩酸塩である。
【００５４】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｂはさらに、緩衝剤を含む。適切な緩衝剤の例は上で提示されており、例えばクエン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、酢酸ナトリウム緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、グリシン緩衝剤、塩酸緩衝剤、フタル酸水素カリウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、クエン酸ナトリウム酒石酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム緩衝剤、リン酸水素二ナトリウム緩衝剤、またはこれらの混合物が含まれる。
【００５５】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｂはさらに、１以上の酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤の例は上で提示されており、例えばアスコルビン酸またはその塩、システイン（例えばＬ‐システインおよびＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ））、亜硫酸水素塩またはその塩、およびグルタチオンが含まれる。
【００５６】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｂはさらに、ＣＯＭＴ阻害剤またはＭＡＯ阻害剤を含む。ＣＯＭＴ阻害剤およびＭＡＯ阻害剤の例は上で提示されており、例えば、エンタカポン、トルカポンおよびオピカポン；ならびにモクロベミド、ラサジリン、セレジリンおよびサフィナミドがそれぞれ含まれる。
【００５７】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｂはさらに、界面活性剤を含む。適切な界面活性剤の例は上で提示されており、例えばトウィーン８０、トゥイーン６０、トゥイーン４０、トゥイーン２０、トゥイーン６５、トゥイーン８５、スパン２０、スパン４０、スパン６０、スパン８０、スパン８５、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォールＥＬ）、ポリオキシエチレン６６０ヒドロキシステアリン酸（マクロゴール６６０）またはポロキサマー１８８（プルロニック（登録商標）Ｆ−６８）が含まれる。
【００５８】
また別の一態様において、本発明は、本明細書中で「医薬組成物Ｃ」と称されることもある、２５℃のｐＨが約３〜約６、または約４〜約５．５である水性医薬組成物を提供する。該組成物は、上で定義された一般式ＩのＬＤＡ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩と、緩衝剤とを含み、室温で少なくとも２４時間安定している。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物Ｃに含まれている前記ＬＤＡ塩は、式ＩＩの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩、例えば前記ＬＤＡ化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくはラセミ化合物の塩酸塩である。
【００６０】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｃはさらに、１以上の酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤の例は上で提示されており、例えばアスコルビン酸またはその塩、システイン（例えばＬ‐システインおよびＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ））、亜硫酸水素塩またはその塩、およびグルタチオンが含まれる。
【００６１】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｃはさらに、ＣＯＭＴ阻害剤またはＭＡＯ阻害剤を含む。ＣＯＭＴ阻害剤およびＭＡＯ阻害剤の例は上で提示されており、例えば、エンタカポン、トルカポンおよびオピカポン；ならびにモクロベミド、ラサジリン、セレジリンおよびサフィナミドがそれぞれ含まれる。
【００６２】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ｃはさらに、界面活性剤を含む。適切な界面活性剤の例は上で提示されており、例えばトウィーン８０、トゥイーン６０、トゥイーン４０、トゥイーン２０、トゥイーン６５、トゥイーン８５、スパン２０、スパン４０、スパン６０、スパン８０、スパン８５、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォールＥＬ）、ポリオキシエチレン６６０ヒドロキシステアリン酸（マクロゴール６６０）またはポロキサマー１８８（プルロニック（登録商標）Ｆ−６８）が含まれる。
【００６３】
本発明によれば、上述の態様および実施形態のうちのいずれか１つで定義された医薬組成物は、さらに１以上のアダマンタン（例えばアマンタジン）、ニコチン性受容体アゴニスト（例えばニコチン、ガランタミン）、ドパミン受容体アゴニスト（例えばアポモルヒネ、ロチゴチン）を含んでもよい。そのような組成物はさらに、エンハンサーおよび／またはゲル化剤および／または増粘剤を含んでもよい。想定されるエンハンサーとしては、ＮＭＰもしくはＰＶＰのようなピロリドン、多価アルコール、テルペン（花、果実および他の天然物から抽出されてもよい精油中に見出される非芳香族化合物）、グリセリン、ラウログリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび／またはプロピレングリコールモノカプリレートが挙げられる。考慮されるエンハンサーとしては、また、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース系重合体および／またはカルボマーおよびその誘導体、例えば多糖（アガロース）ポリアクリル酸重合体、ポロキサマー、ポリビニルアルコールＰＶＰならびにこれらの混合物が挙げられる。テルペンの例としては、ｄ−リモネン、ジペンテン（ｄ／ｌ−リモネン）、α−ピネン、γ−テルピネン、β−ミルセン、ｐ−シメン、α−ピネン、α−フェランドレン、シトロネロール、ゲラニアール（シトラール）、ネロール、βカロテン、メントール、ゲラニオール、ファルネソール、フィトール、これらの同族体、誘導体、エナンチオマー、異性体（構造異性体、立体異性体、位置異性体および幾何異性体を含む）、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００６４】
特定の実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の医薬組成物Ａ、ＢおよびＣはさらに、エタノールアミン（例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、フェニルエタノールアミン、アセチルエタノールアミンまたはベンゾイルエタノールアミン）のような少なくとも１つの有機化合物を含んでいてもよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物は水性であり、液剤、ゲル剤、クリーム剤、固形剤、フィルム剤、乳剤、懸濁剤、液剤、凍結乾燥剤またはエアゾール剤として製剤化されてもよいが、好ましくは液剤として製剤化される。そのような組成物は、任意の適切な投与経路用に、例えば、皮下、経皮、皮内、経粘膜、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、気管内、髄腔内、十二指腸内、胸膜腔内、鼻腔内、舌下、口腔内、腸内、十二指腸内、直腸内、眼内、または経口での投与用に製剤化されてもよい。該組成物はまた、吸入用または粘膜組織による直接吸収用に製剤化されてもよい。
【００６６】
本発明によれば、前記医薬組成物は、所定の期間、例えば所定の日数、週数、月数または年数にわたって投与されてもよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含んでもよい。本明細書において「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される添加剤」という語は、同じ意味で使用され、薬学的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、防腐剤、コーティング、等張化剤、吸収遅延剤等を指す。薬学的活性物質用のこのような媒体および成分の使用は、当技術分野ではよく知られている。医薬組成物に含まれる担体または添加剤に関して、「許容される」という語は、哺乳動物またはヒトに適切に投与された際に、副作用、アレルギー反応、あるいはその他の有害反応を生じることのない、あらゆる担体、成分または分子的実体を指す。ヒトへの投与の場合、組成物は、例えばアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）や欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって求められるような滅菌性、発熱性ならびに一般的安全性および純度の基準に適合しなければならない。本発明の組成物が、具体的に上で定義されたものに加えて、補助的、付加的、または増強された治療機能を提供するための活性薬剤をさらに含んでもよいことは理解されるべきである。
【００６８】
本明細書において「生理学的に許容されるｐＨ」という語は、重大な副作用を生じることなく組成物の患者への投与を容易にするｐＨ、例えば約３〜約９．５（例えば約３．５±０．５〜約９．０±０．５）のｐＨを意味する。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、実質的に持続的に、例えば皮下にまたは経皮的に投与される。本明細書において「実質的に持続的に」という語は、前記組成物の単回用量が前記患者または個体に対して、ボーラス静注等のボーラス投与ではなく、所定の期間、例えば少なくとも１０分間、２０分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、１２〜１６時間、１６〜１８時間、１８〜２０時間または２０〜２４時間にわたって投与されることを意味する。これらの医薬組成物の実質的に持続的な投与は、該組成物を患者に時間をかけて持続的に投与するような、例えば経皮パッチまたはポンプ装置を使用することによって達成できる。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明による水性医薬組成物は、特に脱炭酸酵素阻害剤またはその塩を含む場合、０．０１ｍｌ／時間／部位〜０．４ｍｌ／時間／部位、例えば０．０８ｍｌ／時間／部位〜０．２４ｍｌ／時間／部位の速度で投与されてもよい。このような速度は、昼夜を通して一定であってもよく、患者の必要に応じて変化させてもよい。例えば、患者の安静または睡眠のスケジュールおよび覚醒またはより高い活動レベルのスケジュールを反映するものであってよい。したがって、このような医薬組成物は、例えば、午前中（例えば、目覚める前の２〜４時間）は０．３２ｍｌ／時間／部位、昼間もしくは活動時（例えば１０〜１２時間）は０．２４ｍｌ／時間／部位、かつ／または安静時もしくは夜間は０．０８ｍｌ／時間／部位の速度で投与されてもよい。別の実施形態において、このような組成物は、例えば十二指腸内に、昼間または活動時（例えば、目覚める前の２〜３時間およびその後１０〜１２時間）は１．０ｍｌ／時間、また安静時または夜間は０〜０．５ｍｌ／時間の速度で投与される。さらなる実施形態において、このような組成物は、昼間または活動時（例えば、目覚める前後の２〜３時間およびその後１０〜１４時間）は１．２５ｍｌ／時間、また安静時または夜間は０〜０．０５ｍｌ／時間（例えば０．０５±０．００５ｍｌ／時間）の速度で投与されてもよい。さらなる実施形態において、このような組成物は、０．１〜１０００μｌ／時間／部位の速度で；あるいは２〜１０ｍｌ／２４時間／部位、好ましくは４〜６ｍｌ／２４時間／部位の容量で；あるいはレボドパ８０〜８００ｍｇ／日およびカルビドパ２０〜２００ｍｇ／日の用量で；あるいはレボドパ２４０〜３６０ｍｇおよびカルビドパ６０〜９０ｍｇ／日／部位の速度で投与されてもよい。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明による医薬組成物は、皮下注入用のポンプを使用して、１０〜１０００μｌ／時間（例えば１０〜２５０μｌ／時間）、３００±１００μｌ／時間、もしくは２００±４０μｌ／時間の平均速度で持続して２４時間；４４０±２００μｌ／時間もしくは２００±５０μｌ／時間で持続して１６時間（覚醒時）および０〜８０μｌ／時間もしくは０〜２００μｌ／時間で８時間（夜間）；または経皮パッチを使用して、実質的に持続的に投与されてもよい。実質的に持続的な、患者への組成物の投与は、２以上のポンプ、パッチまたは注入部位の使用により、２倍または３倍にすることができる。特定の実施形態において、例えば液体組成物を使用した実質的に持続的な投与は、０．２〜２μｌ／時間または１±０．５μｌ／時間の平均速度で持続して２４時間；１±０．５μｌ／時間で持続して１６時間（覚醒時）および０〜０．５μｌ／時間で持続して８時間（夜間）、ポンプ、経皮パッチまたは、例えば、皮下、静脈内、髄腔内および／もしくは十二指腸内投与に適した送達装置の組み合わせによって行われてもよい。
【００７２】
本発明による経口組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の方法によって調製されてもよく、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化されてもよい。薬学的に上品かつ快い製剤を提供するために、このような組成物はさらに、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から選択される１以上の成分をさらに含んでもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した、薬学的に許容される無毒な添加剤との混合物として含む。これらの添加剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えばコーンスターチ、アルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム）；および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）であってもよい。錠剤は、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって作用をより長く持続させるための既知の技術を使用してコーティングされていてもよいが、されていなくてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が使用されてもよい。錠剤は、さらに、制御放出のための、治療用浸透圧錠剤を形成するための、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載の技術を使用してコーティングされていてもよい。また、経口組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。
【００７３】
経口投与用カプセル剤の形態にある開示の組成物は、適切なゼラチンカプセルに、乾燥した一般式ＩのＬＤＡ化合物、例えば式ＩＩまたはＩＩＩの化合物と、メチルセルロースまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウムのような充填剤とを充填し、任意選択でこのカプセルに腸溶性コーティングを施すことによって調製されてもよい。糖衣錠のコアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ＰＶＰ、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含んでいてもよい濃縮糖溶液が使用されてもよい。識別のためあるいは活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または着色料が添加されてもよい。
【００７４】
経口投与用医薬組成物には、ゼラチンで作られた押し込み式のカプセルだけでなく、ゼラチンと、グリセリンまたはソルビトールのような可塑剤とで作られた柔軟な密閉カプセルが含まれる。押し込み式カプセル剤は、有効成分を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および任意選択の安定化剤との混合物として含んでいてもよい。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは流動ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤が添加されてもよい。経口投与用の製剤はいずれも、選択される投与経路に適した用量とすべきである。
【００７５】
口腔内投与用の場合、前記組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってもよい。
【００７６】
吸入による投与の場合、前記組成物は、適切な推進剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素）を使用して、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量した量を供給するためのバルブを備えることにより決定されてもよい。例えば、吸入具または吸入器で使用される、例えばゼラチンでできたカプセル剤およびカートリッジは、前記化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との混合粉体を含むよう製剤化されてもよい。
【００７７】
本発明の組成物は、非経口投与（例えばボーラス静注または持続注入）用に製剤化されてもよい。注入用の製剤は、単位用量形態（例えばアンプル）で提供されてもよく、複数回用量の容器で提供されてもよく、防腐剤が添加されてもよい。本発明の組成物は、油性または水性媒体を用いた懸濁液、溶液または乳剤であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化のための薬剤を含んでいてもよい。
【００７８】
非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態にある有効成分の水溶液を含む。また、有効成分の懸濁液は、適切な注入用油性懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒としては、ごま油のような脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリドもしくはリポソームのような合成脂肪酸エステルが挙げられる。注入用水性懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等を含んでいてもよい。前記懸濁液はさらに、適切な安定化剤または化合物の溶解度を高めて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含んでいてもよい。あるいは、有効成分は、使用の前に適切な媒体（例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水）を用いて構成することのできる粉末形態であってもよい。
【００７９】
直腸内投与用の医薬組成物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を使用して、坐剤または停滞浣腸剤として調製されてもよい。
【００８０】
本発明による医薬組成物は、デポ製剤のような局所投与用製剤とされてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、皮下もしくは筋肉内へのインプラントによってまたは筋肉注射によって投与されてもよい。したがって、該組成物は、例えば、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて（例えば、許容される油を用いた乳剤として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性塩のような難溶性誘導体として、製剤化されてもよい。
【００８１】
局所投与のための製剤は、ローション剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、点滴剤、液剤、スプレー剤、乳剤および散剤であってもよいが、これらに限定はされない。例えば、局所投与用のゲルの形態にある開示の組成物は、一般式ＩのＬＤＡ化合物、例えば式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の水溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム、エンハンサー（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０）およびヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ  ＨＦＣグレードまたはＭＦグレード）のようなゲル化剤を添加することにより調製されてもよい。局所投与用のゲルの形態にある開示の組成物は、上記したＬＤＡ化合物の水溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび／またはエンハンサーおよび／またはゲル化剤（例えばカーボポール９３４Ｐ  ｐＨ５〜６、約１〜５％のオイドラギットＲＬ−１００含有または非含有）を添加することにより調製されてもよい。ゲルの形態にある開示の組成物は、前記ＬＤＡ化合物、トルカポン、水中のアルギニン、およびヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ  ＨＦＸ）でゲル化されたエンハンサーを含むプロピレングリコールを合わせることにより調製されてもよい。
【００８２】
本明細書において、開示される組成物を含む、活性薬剤の経皮投与または皮下投与に適した皮膚パッチもまた考慮される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ＬＤＡ化合物を徐放するよう設計されており、したがって、該化合物と徐放性担体（典型的にはポリマー担体）を含む粒子を含む。徐放性の生分解性担体は、当技術分野においてよく知られている。これらは、活性化合物を内部に保持しておき、適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性等）下で分解／溶解する粒子を形成する材料である。したがって、そのような粒子は、体液中で分解／溶解して活性化合物を放出する。このような粒子は、例えばナノ粒子であってもよく、その直径は、例えば約１ｎｍ〜５００ｎｍまたは約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲にあってもよく、また約１００ｎｍであってもよい。
【００８４】
さらにまた、本明細書において、一般式ＩのＬＤＡ化合物、例えば式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはそれらの塩を含む、凍結乾燥された安定した散剤もまた考慮される。そのような凍結乾燥された散剤は、水と、任意選択で酸化防止剤、界面活性剤等を加えることにより、液剤へと再構成することができる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害の治療に有用である。そのような疾患および障害としては、神経性または運動性の疾患、例えば下肢静止不能症候群、パーキンソン病、二次性パーキンソン症候群、ハンチントン病、パーキンソン様症候群、ＰＳＰ、ＭＳＡ、ＡＬＳ、シャイ−ドレーガー症候群、異緊張症、アルツハイマー病、ＬＢＤ、無動症、動作緩慢および運動機能低下；一酸化炭素中毒またはマンガン中毒を含む脳損傷に起因する病態；ならびにアルコール中毒、麻薬中毒および勃起障害を含む神経性の疾患または障害に関連する病態が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物を用いて治療される疾患はパーキンソン病である。
【００８６】
さらなる一態様において、本発明は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害、例えば上記のような神経性または運動性の疾患を治療する方法に関し、該方法は、上記の実施形態のいずれかで定義された医薬組成物Ａ（ただし、該組成物は、脱炭酸酵素阻害剤と、塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つとを含む）；または上で定義された医薬組成物Ｂの治療有効量を、その必要のある患者（例えば個体）に投与することを含む。
【００８７】
さらなる一態様において、本発明は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害、例えば上記のような神経性または運動性の疾患を治療する方法に関し、該方法は、（ｉ）上記の実施形態のいずれかで定義された医薬組成物Ａ（ただし、該組成物は、脱炭酸酵素阻害剤およびその塩をいずれも含まない）と、上記の実施形態のいずれかで定義された医薬組成物Ｃとから選択される第１の医薬組成物；と（ｉｉ）脱炭酸酵素阻害剤および任意選択の塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つ；および／またはＣＯＭＴ阻害剤；および／またはＭＡＯ阻害剤を含む第２の医薬組成物とを、その必要のある患者（例えば個体）に併用投与することを含む。
【００８８】
特定の実施形態において、この方法によって投与される第２の医薬組成物は、脱炭酸酵素阻害剤としてカルビドパまたはその塩を含み、任意選択でさらに、塩基性アミノ酸としてのアルギニンまたはアミノ糖としてのメグルミンの少なくとも１つ；ＣＯＭＴ阻害剤としてのエンタカポン、トルカポンもしくはオピカポン；またはＭＡＯ阻害薬としてのモクロベミド、ラサジリン、セレジリンもしくはサフィナミドを含んでもよい。
【００８９】
そのような態様のうち特定の態様において、本発明は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を、上記の２種類の医薬組成物を併用投与することによって治療する方法に関し、該方法において、医薬組成物のうち第１の組成物は、非経口、静脈内、皮下、十二指腸内、直腸内、髄腔内、舌下、皮内、鼻腔内もしくは筋肉内投与され；医薬組成物のうち第２の組成物は、非経口、静脈内、皮下、経皮、直腸内、髄腔内、舌下、皮内、鼻腔内、筋肉内もしくは経口投与される。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明は、神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を、上記の２種類の医薬組成物を併用投与することによって治療する方法に関し、該方法において、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物は同一の投与経路で、または異なる投与経路で投与される。そのような実施形態のうち特定の実施形態において、第２の医薬組成物は経口投与される。
【００９１】
さらなる一態様において、本発明は、本発明の方法のいずれかを実行するためのキットを提供し、該キットは、（ｉ）上記の実施形態のいずれかで定義された医薬組成物Ａ（ただし、該組成物は、脱炭酸酵素阻害剤およびその塩をいずれも含まない）と、上記の実施形態のいずれかで定義された医薬組成物Ｃとから選択される第１の医薬組成物；（ｉｉ）脱炭酸酵素阻害剤もしくはその塩および任意選択の塩基性アミノ酸もしくはアミノ糖の少なくとも１つ；および／またはＣＯＭＴ阻害剤；および／またはＭＡＯ阻害剤を含む第２の医薬組成物、ならびに（ｉｉｉ）神経変性および／または脳内ドパミン濃度の低下を特徴とする疾患または障害を治療するための前記医薬組成物を併用投与するための、任意選択の使用説明書を含む。
【００９２】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００９３】
実施例１：ＬＤＡ−ＨＣｌの安定性に対する、緩衝剤およびｐＨレベルの影響
５０ｍｇ／ｍｌのＬＤＡ−ＨＣｌを、異なるｐＨレベルのクエン酸塩緩衝剤またはリン酸塩緩衝剤（表２）に溶解させて、液剤を調製した。得られた製剤を３７℃で４日間インキュベートし、４日目の終わりに、その安定性をＨＰＬＣ分析によって評価し、３７℃で４日間経過した後の回収率をＴ＝０と比較して計算した。
【００９４】
表２の結果から、ＬＤＡ−ＨＣｌが、クエン酸塩緩衝剤中では３７℃で少なくとも４日間安定であるが、ｐＨ≧５．７のリン酸塩緩衝剤中では不安定であることがわかる。
【表２】
2018535230.tif 000005
【００９５】
５０ｍｇ／ｍｌのＬＤＡ−ＨＣｌを、水または様々なｐＨレベルにある種々の緩衝剤（４０ｍＭ）に溶解させて、液剤を調製した。ＬＤＡの物理的安定性は、２４時間後および７日後に視覚的に判定し（表３）、ＬＤＡの化学的安定性は、室温（ＲＴ）で２４時間経過した後にＨＰＬＣ分析によって測定し、ｔ０と比較した回収率（％）として表した（表４）。
【００９６】
表３から、５％のＬＤＡ−ＨＣｌと水または緩衝剤とを含む製剤の色が溶液のｐＨに依存すること、また、試験したいずれの条件においても、製剤は室温で２４時間安定であるが、少なくとも７日間安定している製剤は、ｐＨ＜５．５の製剤に限られることは明らかである。表４から、５％のＬＤＡ−ＨＣｌと水または緩衝剤とを含む製剤は、ｐＨ３〜７の範囲において、室温で少なくとも２４時間、化学的に安定であることがわかる。
【表３】
2018535230.tif 000006
【表４】
2018535230.tif 000007
【００９７】
実施例２：ＬＤＡ−ＨＣｌの長期安定性
２００ｍｇ／ｍｌのＬＤＡ−ＨＣｌを、酸化防止剤としての０．０５％のＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）とともに４０ｍＭのクエン酸緩衝剤に溶解させて、クエン酸緩衝剤中にＬＤＡ−ＨＣｌを含む液剤を調製した。得られた製剤を３７℃で２週間インキュベートした。３７℃で１４日間経過した後の安定性をＨＰＬＣ分析によって評価し、ｔ０と比較した回収率を計算した（表５）。
【００９８】
表５から、高濃度のＬＤＡ−ＨＣｌとＮＡＣをクエン酸緩衝剤中に含む製剤は、少なくとも１４日間安定であることがわかる。
【表５】
2018535230.tif 000008
【００９９】
実施例３：ＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤中のＬＤＡおよびＣＤの安定性に対する、調製方法およびｐＨの影響
ＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤を以下の方法によって調製し、安定性試験を行った。
【０１００】
方法１：カルビドパ（ＣＤ、散剤）［テバファーマスーティカル、イスラエル］をＬＤＡ−ＨＣｌ溶液に加えた。これを６５℃に加熱し、ＣＤを完全に溶解させた。室温では沈殿が生じた。
【０１０１】
方法２：重量を変えたＬ−アルギニン［メルク］の入った適切な容器内にＣＤ［テバファーマスーティカル、イスラエル］を量り取り、ＣＤの終濃度が０．８％（湿潤形態、乾燥形態０．７５％）であり、アルギニンに対するモル比が互いに異なるＣＤの液剤を調製した（表６）。国際公開第２０１０／１３４０７４号パンフレットに記載されている方法により、ＣＤ製剤を調製した。ＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤の所望の最終濃度となるよう、ＬＤＡ−ＨＣｌ（散剤）をＣＤ溶液に加えた。
【０１０２】
方法３：国際公開第２０１０／１３４０７４号パンフレットに記載されている方法により調製したＣＤ溶液４０ｍｇ／ｍｌをＬＤＡ−ＨＣｌ溶液と混合し、ＬＤＡ／ＣＤ製剤の所望の最終濃度を得た。ＬＤＡ−ＨＣｌ製剤は、２００ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌまたは１２０ｍｇ／ｍｌのＬＤＡ−ＨＣｌを４０ｍＭのクエン酸緩衝剤に溶解させることにより調製した。
【０１０３】
結果から、方法２および方法３はＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤の調製に適しているが、方法１では不安定な製剤が生じたことがわかる。
【表６】
2018535230.tif 000009
【０１０４】
７種類のＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤の化学的安定性を、ｔ０および室温で５日間が経過した後のＨＰＬＣ分析によって評価した。室温で５日間経過した後の、ｔ０と比較した回収率を計算した（表７）。
【０１０５】
表７から、ＣＤおよびＬＤＡの化学的安定性がｐＨに依存することは明らかである。
【表７】
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【０１０６】
実施例４：ＬＤＡおよびＣＤの物理的安定性および化学的安定性に対する、ＣＤ濃度およびＣＤ：Ａｒｇ比の影響
実施例３に記載の、種々のＣＤおよびＬＤＡ−ＨＣｌの液剤を、方法２によって調製した（表８〜１０）。
【０１０７】
表８から、ＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤は、ＣＤ／Ａｒｇのモル比が１：１．３〜１：２．７の範囲において物理的に安定していることがわかる。さらに、比が約５：１〜約３０：１のＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤は、室温で少なくとも５日間、物理的に安定していることがわかる。
【０１０８】
表９および１０から、ＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤は、ＣＤ／Ａｒｇのモル比が１：１．２５〜１：３．１５の範囲において安定していることがわかる。さらに、ｐＨ５．４〜６．２の範囲、かつＬＤＡ−ＨＣｌ：ＣＤ比が約１０：１〜約４０：１の範囲において、ＬＤＡ−ＨＣｌ／ＣＤ製剤は、室温で少なくとも２４時間、化学的にも物理的にも安定していることがわかる。
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０１０９】
実施例５：マウスにＬＤＡ−ＨＣｌを静脈内投与および経口投与した後の、ＬＤＡとＬＤの薬物動態
この実験の目的は、ＣＤ−１マウスにＬＤＡ−ＨＣｌを静脈内（ＩＶ）投与および経口（ＰＯ）投与した後の、ＬＤＡとＬＤの血漿中濃度を測定することであった。投与計画を、表１１に示す。
【表１１】
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【０１１０】
経口投与の準備をしたＣＤ−１マウスに、投与前の一晩絶食させた。経口投与を受けたマウスには、投与後２時間経過してから食物を与えた。経口投与に使用した方法は、食道へのゾンデの導入（ｏｅｓｏｐｈａｇｏｔｕｂａｇｅ）であり、またＩＶマウスには、麻酔（イソフルラン／Ｏ２）下で頚静脈への注入を行った。ＬＤＡ−ＨＣｌ溶液は、クエン酸塩緩衝剤に溶解させたものを用い、またＬＤ／ＣＤ溶液は、国際公開第２０１０／１３４０７４号パンフレットに従って調製した。
【０１１１】
経口およびＩＶ投与後の所定の時点で血液試料を採取し、ＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって分析した。
【０１１２】
図１に、ＣＤ−１マウスにＬＤＡ−ＨＣｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した後の、ＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度を示す。結果から、ＬＤＡは、投与後最初の測定時点（ｔ＝１２分）でピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達し、その後１時間は定量限界未満であったことがわかる。ＬＤの血漿中濃度もまた、投与後１２分でＣｍａｘに達し、その後３時間は定量限界未満であった。
【０１１３】
図２に、ＣＤ−１マウスにＬＤＡ−ＨＣｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した後の、ＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度を示す。結果から、ＩＶ投与および経口投与の後、ＬＤＡが急速にＬＤへと代謝されること、ならびにＬＤＡの半減期はＬＤよりも短いことが示唆される。
【０１１４】
ＬＤＡのバイオアベイラビリティは、経口投与の場合には低い。
【０１１５】
実施例６：マウスにＬＤＡ−ＨＣｌを持続皮下投与した後の、ＬＤＡとＬＤの薬物動態
この実験の目的は、ＣＤ−１マウスにＬＤＡ−ＨＣｌを持続皮下（ＳＣ）投与した後の、ＬＤＡとＬＤの血漿中薬物動態を測定することであった。ＬＤＡ−ＨＣｌ製剤（１７０ｍｇ／ｍｌ）を上記のように調製し、アルゼット浸透圧ポンプ＃２００２を用いて、０．５μｌ／時間の速度で持続的に投与した。アルゼットポンプの埋め込みの３日後に血液試料を採取し、ＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって分析した。
【０１１６】
図３に、ＬＤＡ−ＨＣｌを３日間持続的にＳＣ投与した後の、定常状態にあるＬＤＡおよびＬＤの血漿中濃度を示す。
【０１１７】
実施例７：ラットにおけるＬＤＡおよびＬＤの薬物動態に対するＣＤの影響
この実験の目的は、ウィスターラットにＣＤ含有および非含有のＬＤまたはＬＤＡ−ＨＣｌを経口投与した後の、ＬＤＡとＬＤの血漿中薬物動態を測定することであった。
【０１１８】
ウィスターラットは、投与前に一晩絶食させ、投与後２時間経過してから食物を与えた。経口投与に使用した方法は、食道へのゾンデの導入（ｏｅｓｏｐｈａｇｏｔｕｂａｇｅ）であった。溶液は、上記のように調製した。投与計画を、表１２に示す。
【表１２】
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【０１１９】
図４に、１０ｍｇ／ｋｇのＣＤの経口投与との併用で、あるいはＣＤを用いず単独でＬＤＡ−ＨＣｌ（２５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した後の、ＬＤの血漿中濃度を示す。図５に、１０ｍｇ／ｋｇのＣＤの経口投与との併用で、あるいはＣＤを用いず単独でＬＤＡ−ＨＣｌ（２５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した後の、ＬＤＡ−ＨＣＬの血漿中濃度を示す。また、図６に、ＬＤ／ＣＤを経口投与した後の、ＬＤの血漿中濃度を示す。結果から、ＣＤにより、ＬＤＡ−ＨＣｌを投与した後のＬＤの血漿中濃度は高まるが（図４）、ＬＤＡの血漿中濃度は影響されないことがわかる（図５）。結果から、ＬＤＡが急速にＬＤへと代謝されること、およびＬＤの薬物動態の向上にはＣＤが不可欠であることが示唆される。したがって、ＬＤＡ製剤を用いた治療では、ＣＤとの併用投与が必要である。
【０１２０】
さらに、ＬＤの薬物動態を向上させるためには、ＬＤＡと脱炭酸酵素阻害剤および／またはＣＯＭＴ阻害剤との併用投与／合剤化が必要であることが示唆される。
【０１２１】
実施例８：ＣＤの存在下／非存在下におけるＬＤＡ製剤の安定性に対する酸の影響
ＬＤＡ溶液の安定性に対する、無機酸を代表するＨＣｌの影響を評価した。０．３％のトウィーン８０を含むＨＣｌ溶液をＬＤＡに加え、ＬＤＡの終濃度が２００ｍｇ／ｍｌであり、かつＬＤＡ：ＨＣのモル比が約１：１である溶液を得た。この溶液の物理的安定性およびＬＤＡの化学的安定性を評価した（表１３）。表から、ＬＤＡ（２００ｍｇ／ｍｌ）は、モル比で１：１のＨＣｌを含む溶液中、少なくとも９日間安定であることがわかる。
【表１３】
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【０１２２】
ＬＤＡ溶液の安定性に対する、有機酸の影響を評価した。約２４０ｍｇのＬＤＡに、ｐＨを監視しながら、有機酸溶液の少量のアリコート（１００〜３００μｌ）を完全な溶解に達するまで加えていくことにより、製剤の調製を行った。酸の追加の終点は、外観および／またはｐＨおよび／または全容量によって判定した。ＬＤＡの濃度は、ＨＰＬＣによって測定した。
【表１４】
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【０１２３】
表１４から、ＬＤＡは高濃度で溶解させることができ、得られた溶液は、ＲＴにおいて少なくとも３日間、物理的にも（データ示さず）化学的にも安定していることがわかる。ＬＤＡを溶解させるのに必要なモル比は、カルボン酸基の数と関連しており、酢酸（モノカルボン酸）１：１．２、コハク酸（ジカルボン酸）１：０．５、酒石酸（ジカルボン酸）１：０．６、クエン酸（トリカルボン酸）１：０．３５となっている。
【０１２４】
０．３％のトウィーン８０を含む、３種類の濃度のＨＣｌ溶液をＬＤＡに加え、ＬＤＡの終濃度が２００ｍｇ／ｍｌであり、かつＬＤＡ：ＨＣのモル比が１：０．８９、１：０．９２および１：０．９５である溶液を得た。ＣＤ−Ａｒｇ製剤（ＣＤ：Ａｒｇのモル比１：１．２５）は、０．３％のトウィーン８０を用いて調製し、３種類のＬＤＡ−ＨＣｌ溶液それぞれに、４倍容量となるまで攪拌下で徐々に添加した。この溶液の物理的安定性を評価した（表１５）。表から、ＬＤＡ−ＨＣｌ溶液にＣＤを加えると、ＬＤＡ−ＨＣｌ溶液のｐＨが＞３．８、好ましくは＞４．６であれば、得られた溶液は安定であることがわかる。
【０１２５】
０．３％のトウィーン８０の含有、非含有にかかわらず、２．５％（データ示さず）を超える濃度のＬＤＡは、酸が存在しない状態では水に不溶である。
【表１５】
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【０１２６】
等価物
本明細書で使用されている成分量、反応条件等を表す数値は、いずれも「約」が付されているものと理解される。したがって、別段の記載がない限り、本明細書に記載の数値パラメータは、本開示により得られる所望の特性に応じて上下に１０％の変動が想定される近似値である。
【０１２７】
参照による援用
本明細書に引用されている特許、公開特許出願、ウェブサイトおよびその他の参考資料の内容はすべて、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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