(57)【要約】  本発明は、アンジオポイエチン２（ＡＮＧ−２）に特異的に結合する抗体、及びＶＥＧＦに特異的に結合する抗体の、プログラムデスリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合する抗体との併用療法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオポイエチン２（ＡＮＧ−２）に結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する、抗体。
【請求項３】
請求項２に記載の使用のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体であって、二重特異性抗体である、抗体。
【請求項４】
請求項１に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体及びプログラムデスリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に結合する抗体との併用療法で投与される、抗体。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、以下の可変ドメインアミノ酸配列：（ａ）配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ、又は（ｂ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含む、抗体。
【請求項６】
請求項２から５のいずれか一項に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬを含む、抗体。
【請求項７】
請求項２又は３に記載の使用のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体であって、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む、抗体。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬを含む、抗体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、
ａ）固形腫瘍の治療、
ｂ）固形腫瘍の進行の遅延、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体。
【請求項１０】
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体がＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する、抗体。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性抗体である、抗体。
【請求項１３】
請求項１０に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される抗体。
【請求項１４】
ＡＮＧ−２（及び任意選択的にＶＥＧＦ）に結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、同時に共投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
ＡＮＧ−２（及び任意選択的にＶＥＧＦ）に結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、順次的に共投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
ＡＮＧ−２に結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む薬学的組成物であって、各抗体が薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、薬学的組成物。
【請求項１７】
ＡＮＧ−２に結合する抗体が、ＡＮＧ−２に結合し、且つＶＥＧＦに結合する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＡＮＧ−２に結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、別々に製剤化される、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオポイエチン２（ＡＮＧ−２）に特異的に結合する抗体のプログラムデスリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合する抗体との併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオポイエチン２
血管新生及び血管リモデリングにおいて主要な役割を果たすアンジオポイエチンは、成長する腫瘍の血管新生促進に必要なものの一部である。重要なことに、それらは、抗ＶＥＧＦ治療中に二次抵抗をもたらす主な要因のうちの一つである（Saharinen, P., et al., Trends Mol Med 17 (2011) 347-362）。アンジオポイエチン−１（ＡＮＧ−１）及びアンジオポイエチン−２（ＡＮＧ−２）は、どちらもＴｉｅ２−受容体リガンドである。ＡＮＧ−１は血管を安定化し、成熟させる傾向があるが（Yancopoulos, G. D., et al., Nature 407 (2000) 242-248）、ＡＮＧ−２は、血管を不安定化することにより、腫瘍の血管新生及び成長を促進させる。ＡＮＧ−２治療は、その機能においてＡＮＧ−１と対立する（Cascone, T. et al,  J Clin Oncol 30 (2012) 441-444）。これによると、ＡＮＧ−１ではなくＡＮＧ−２をブロックすることは腫瘍血管を正常化し（Falcon, B. L., H. Hashizume, et al., Am J Pathol 175 (2009) 2159-2170）、抗ＶＥＧＦ治療への獲得耐性を克服するのに役立つ（Chae, S. S., W. S. Kamoun, et al., Clin Cancer Res 16 (2010) 3618-3627; Thomas, M., et al. PLoS One 8 (2013) e54923）ことが観察されている。国際公開第２０１０／０６９５３２号は、ＡＮＧ−２抗体に関する。
【０００３】
がんの治療のためのＡＮＧ−２抗体の治療的使用は、例えば国際公開第２０１０／０６９５３２号にも開示されている。
【０００４】
ＶＥＧＦ
ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ−Ａ）は、例えばLeung, D.W., et al., Science 246 (1989) 1306-9; Keck, P.J., et al., Science 246 (1989) 1309-12 and Connolly, D.T., et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 20017-24に記載されている。ＶＥＧＦは、腫瘍及び眼内障害に関連する正常及び異常血管新生並びに新血管形成の制限に関する（Ferrara, N., et al., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25; Berkman, R.A., et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159; Brown, L.F., et al., Human Pathol. 26 (1995) 86-91; Brown, L.F., et al., Cancer Res. 53 (1993) 4727-4735; Mattern, J., et al., Brit. J. Cancer. 73 (1996) 931-934;及びDvorak, H.F., et al., Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039）。ＶＥＧＦは、複数の源から単離されているホモ二量体糖タンパク質である。ＶＥＧＦは、非常に特異的な内皮細胞に関する分裂促進的活性を示す。ＶＥＧＦは、胎児性脈管形成中の新しい血管の形成において、及び成人期の血管新生において重要な制御的機能を有する（Carmeliet, P., et al., Nature, 380 (1996) 435-439; Ferrara, N., et al., Nature, 380 (1996) 439-442; Ferrara, N., et al., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25でレビューされている）。抗体を中和する抗ＶＥＧＦは、マウスにおける様々なヒト腫瘍細胞株を抑制する（Kim, K.J., et al., Nature 362 (1993) 841-844; Warren, S.R., et al., J. Clin. Invest. 95 (1995) 1789-1797; Borgstrom, P., et al., Cancer Res. 56 (1996) 4032-4039;及びMelnyk, O., et al., Cancer Res. 56 (1996) 921-924）。
【０００５】
国際公開第９４／１０２０２号、国際公開第９８／４５３３２号、国際公開第２００５／００９００号及び国際公開第００／３５９５６号は、ＶＥＧＦに対する抗体について言及している。ヒト化モノクローナル抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売されている）は、腫瘍治療において使用される抗ＶＥＧＦ抗体である（国際公開第９８／４５３３１）。
【０００６】
国際公開第２０１０／０４０５０８号及び国際公開第２０１１／１１７３２９号は、二重特異性抗ＶＥＧＦ／抗ＡＮＧ−２抗体及びそれらの治療的、例えばがんの治療のための使用に関する。
【０００７】
国際公開第２００９／０８０２５３号及び国際公開第２０１１／１１７３３０号は、二重特異性二価抗体フォーマットに関する。
【０００８】
ＰＤ−Ｌ１
Ｔ細胞に対する二つの異なるシグナルの共刺激又は提供は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による静止Ｔリンパ球のリンパ球活性化の広く受け入れられたモデルである（Lafferty et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 53: 27-42 (1975)）。
【０００９】
このモデルは更に、非自己からの自己の区別と免疫寛容とを提供する（Bretscher et al., Science 169: 1042-1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185-190 (1999); Jenkins et al., J. Exp. Med. 165: 302-319 (1987)）。一次シグナル、即ち抗原特異的シグナルは、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）に関して提示される外来抗原ペプチドの認識に続いてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）により変換される。二次シグナル、即ち共刺激シグナルは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に発現される共刺激分子によりＴ細胞に送達され、クローン増殖、サイトカイン分泌及びエフェクター機能を促進するようにＴ細胞を誘導する（Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14:233 (1996)）。共刺激の非存在下では、Ｔ細胞は、抗原刺激に不応となることがあり、有効な免疫応答を有さず、更には外来抗原に対する枯渇又は耐性を招きうる。
【００１０】
ＴＣＲシグナルの強度は実際にＴ細胞の活性化及び分化に対して定量的な影響を有するため、単純な２シグナルモデルは過度の単純化となりうる（Viola et al., Science 273: 104-106 (1996); Sloan-Lancaster, Nature 363: 156-159 (1993)）。更に、Ｔ細胞の活性化は、ＴＣＲシグナル強度が高い場合、共刺激シグナルの非存在下においても起こりうる。更に重要なことには、Ｔ細胞はポジティブ及びネガティブ両方の二次的な共刺激シグナルを受け取る。このようなポジティブ及びネガティブなシグナルの調節は、宿主の防御免疫応答を最大化しながら、免疫寛容を維持し、自己免疫を防ぐために極めて重要である。
【００１１】
ネガティブな二次シグナルは、Ｔ細胞トレランスの誘導に必要と考えられ、ポジティブなシグナルはＴ細胞活性化を促進する。単純な２シグナルモデルは依然としてナイーブリンパ球の妥当な説明となるが、宿主の免疫応答は動的な過程であり、やはり共刺激シグナルが抗原曝露Ｔ細胞に提供されうる。
【００１２】
共刺激シグナルの操作が、細胞に基づく免疫応答を増加又は終了させる手段を提供することが示されているため、共刺激の機序は治療的関心事である。最近、Ｔ細胞の機能障害又はアネルギーが、抑制受容体、即ちプログラムデス１ポリペプチド（ＰＤ−１）発現の誘導及び維持と同時に起こることが発見された。結果として、治療標的のＰＤ−１と、ＰＤ−１との相互作用によりシグナル伝達する他の分子、例えばプログラムデスリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）及びプログラムデスリガンド２（ＰＤ−Ｌ２）は、非常に興味深い領域である。ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の阻害は、がん並びに急性及び慢性（例えば持続性）感染を含む感染の治療のためのＴ細胞免疫（例えば腫瘍免疫）を向上させる手段として提示された。しかしながら、この経路において標的に向けられた最適な治療は未だ商業化されておらず、未だ満たされていない極めて大きな医学的需要が存在している。
【００１３】
ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、例えば国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されている。国際公開第２０１０／０７７６３４号はまた、ＰＤ−Ｌ１抗体が、がんの治療に有効であることも提案している。更に、前記文献は、腫瘍免疫を治療するためにＰＤ−Ｌ１抗体と伝統的療法、例えばとりわけ血管新生阻害との併用治療における前記ＰＤ−Ｌ１抗体の治療的使用を示唆している。
【００１４】
ＡＮＧ−２を結合する抗体、特にＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体に基づく改善されたがん治療の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の発明者は、ＡＮＧ２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、がんの治療、腫瘍の進行の遅延、又はがん、例えば固形腫瘍に苦しむ患者の生存期間に関する、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効性を拡大することを発見した。がん進行の遅延及びより長い全生存は、患者のための主な利点を示す。驚くことに、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と組み合わせて、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を用いた腫瘍の治療は、治療された固体の生存期間に相乗効果を示した。
【００１６】
本発明は、アンジオポイエチン２（ＡＮＧ−２）に結合する抗体であって、プログラムデスリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００１７】
一実施態様において、本発明による使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される。
【００１８】
一実施態様において、本発明による使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する。一実施態様において、そのような抗体は二重特異性抗体である。
【００１９】
別の態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００２０】
一実施態様において、本発明による使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される。一実施態様において、本発明による使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される。一実施態様において、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合するそのような抗体は二重特異性抗体である。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、ＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００２２】
一実施態様において、本発明による使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体は、ＶＥＧＦ及びＡＮＧ−２に結合する。一実施態様において、そのような抗体は二重特異性抗体である。
【００２３】
特定の実施態様において、本発明による使用のための抗体は、
ａ）固形腫瘍の治療、
ｂ）固形腫瘍の進行の遅延、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間の延長
における使用のためのものである。
【００２４】
本発明の更なる態様は、治療の方法、医薬の製造のための抗体の使用、抗体を含む薬学的組成物、抗体を含む薬学的組成物の製造のための方法、及び本発明による併用療法への適用に適した製品に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明による併用療法で試験個体を治療した際の腫瘍増殖阻害（実験結果は実施例２に記載される）を示す。実験２６日目までの腫瘍増殖阻害（中央値＋／−四分位範囲）を示す。
【図２】本発明による併用療法の抗腫瘍効果を示す（実験結果は実施例２に記載される）。治療された群の全生存を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
１．定義
用語「ある（ａ、ａｎ）」及び「該（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他を示さない限りは、一般的に複数の指示対象を含む。
【００２７】
本明細書における用語「抗体」は最も広い意味で用いられ、種々の抗体構造を包含し、限定されるものではない、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及び、所望の抗原結合活性を示す限り、抗体断片を含む。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一のアミノ酸組成物の抗体分子の調製物を指す。
【００２９】
「組換え抗体」は、組換え技術によって操作された宿主細胞により産生された抗体である。それは、任意選択的に単離されるか又は精製される。
【００３０】
「ヒト抗体」は、ヒト又はヒト細胞により産生されるか、又はヒト抗体のレパートリーや他のヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト起源に由来する抗体のそれに対応するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。
【００３１】
本明細書において使用される「組換えヒト抗体」という用語は、ＮＳＯ細胞若しくはＣＨＯ細胞等の宿主細胞から、又はヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体、或いは宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体など、組換え手段により調製、発現、作製又は単離されたすべてのヒト抗体を含むことが意図される。このような組換えヒト抗体は、再配列された形態の、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する。本発明による組換えヒト抗体はｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞超変異に供されている。したがって、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列及びＶＬ配列に由来し、且つそれらに関連しているが、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然に存在しないであろう配列である。
【００３２】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲのアミノ酸残基及びヒトＦＲのアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施態様において、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＨＶＲ（例えばＣＤＲ）のすべて又は実質的にすべてが、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲのすべて又は実質的にすべてが、ヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、場合によって、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体の「ヒト化型」、例えば、非ヒト抗体は、ヒト化を遂げた抗体を指す。
【００３３】
「特異性」は、抗原結合部分、例えば抗体による、抗原の特定のエピトープの選択的認識を指す。例えば、自然抗体は単一特異性である。本明細書で使用される場合、用語「単一特異性抗体」は、一又は複数の結合部位を有する抗体を示し、結合部位のそれぞれは、同一抗原の同一エピトープに結合する。「多重特異性抗体」は、二以上（例えば、２、３、４又はそれ以上の異なるエピトープ）の異なるエピトープを結合する。エピトープは、同一又は異なる抗原上にあってもよい。多重特異性抗体の例は、二の異なるエピトープを結合する「二重特異性抗体」である。抗体が一より多くの特異性を有する場合、認識されるエピトープは、単一抗原又は一より多くの抗原に関連してもよい。
【００３４】
エピトープは、抗体又は抗原結合部分により結合される抗原の領域である。用語「エピトープ」は、抗体又は抗原結合部分に特異的に結合することが可能なあらゆるポリペプチド決定基を含む。特定の実施態様において、エピトープ決定基は、分子の化学的に活性な表面の群、例えばアミノ酸、グリカン側鎖、ホスホリル、又はスルホニルを含み、特定の実施態様において、特定の三次元構造特徴、及び／又は特定の荷電特徴を有してもよい。立体構造エピトープと非立体構造エピトープは、変性溶媒の存在下で後者でなく前者への結合が失われるという点で区別される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「結合」及び「特異的結合」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、好ましくは精製された野生型の抗原を用いたプラズモン共鳴アッセイ（BIAcore(登録商標), GE-Healthcare Uppsala, Sweden）における、抗原のエピトープに対する抗体又は抗原結合部分の結合を指す。
【００３６】
抗原に対する抗体の結合の親和性は、ｋａ（抗体／抗原複合体からの抗体の解離の速度定数）、ｋＤ（解離定数）、及びＫＤ（ｋＤ／ｋａ）という観点から規定される。一実施態様において、結合又は特異的に結合するものとは、１０−８モル／ｌ以下、一実施態様では１０−８Ｍから１０−１３モル／ｌの結合親和性（ＫＤ）を意味する。したがって、本発明による多重特異性抗体は、それに対して、１０−８モル／ｌ以下の結合親和性（ＫＤ）、例えば１０−８から１０−１３モル／ｌの結合親和性（ＫＤ）、一実施態様では１０−９から１０−１３モル／ｌの結合親和性（ＫＤ）に特異的である各抗原に特異的に結合する。
【００３７】
本明細書において使用される「可変ドメイン」又は「可変領域」は、抗原への抗体の結合に直接関与する軽鎖及び重鎖の各対を意味する。軽鎖の可変ドメインは「ＶＬ」と略され、重鎖の可変ドメインは「ＶＨ」と略される。可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインは、同じ一般構造を有し、各ドメインは、三つの「超可変領域」（又は相補性決定領域、ＣＤＲ）によって接続された、配列が広く保存されている四つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。フレームワーク領域は、ベータ−シートコンフォメーションを採り、ＣＤＲは、ベータ−シート構造を接続するループを形成し得る。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域によりその三次元構造に保持され、もう一方の鎖に由来するＣＤＲと共に抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３領域は、本発明による抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし、それ故、本発明のさらなる目的を提供する。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「抗体の抗原結合部分」という用語は、抗原結合に関与する、抗体のアミノ酸残基を指す。抗体の抗原結合部分は、「相補性決定領域」すなわち「ＣＤＲ」のアミノ酸残基を含む。「フレームワーク」即ち「ＦＲ」領域は、本明細書で定義している超可変可変領域残基以外の可変ドメイン領域である。したがって、抗体の軽鎖及び重鎖の可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。特に、重鎖のＣＤＲ３は、抗原結合に最も寄与する領域であり、抗体の特性を定義する。ＣＤＲ及びＦＲ領域は、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)の標準的な定義及び／又は「超可変可変ループ」からの残基に従って決定される。
【００３９】
本出願で使用される「定常ドメイン」又は「定常領域は、可変領域以外の抗体のドメインの和を示す。定常領域は、抗原の結合に直接関与しないが、様々なエフェクター機能を呈する。
【００４０】
その重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体は異なる「クラス」：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭに分けられ、これらの幾つかは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩＧＡ１及びＩｇＡ２等のサブクラスに更に分かれる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。全五つの抗体クラスにおいて見られうる軽鎖定常領域（ＣＬ）は、κ（カッパ）及びλ（ラムダ）と呼ばれる。
【００４１】
本明細書で開示される抗体で使用される定常ドメイン」は、好ましくは、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４及び／又は定常軽鎖カッパ若しくはラムダ領域のヒト抗体の定常重鎖領域からのヒト由来である。そのような定常ドメイン及び領域は、当該技術分野でよく知られており、例えばKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))により記載される。
【００４２】
抗体の「Ｆｃ部分」は、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、様々なエフェクター機能を発揮する。「抗体のＦｃ部分」は、当業者に周知であり、抗体のパパイン切断に基づいて定められる用語である。抗体又は免疫グロブリンは、その重鎖定常領域のアミノ酸配列に応じて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのクラスに分類され、これらのうちいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分類されることがある。重鎖定常領域に応じて、免疫グロブリンの異なるクラスは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。抗体のＦｃ部分は、補体活性化、Ｃ１ｑ結合及びＦｃ受容体結合に基づいて、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性）並びにＣＤＣ（補体依存性細胞傷害性）に直接関与する。補体活性化（ＣＤＣ）は、ほとんどのＩｇＧ抗体サブクラスのＦｃ部分への補体因子Ｃ１ｑの結合により開始される。補体系に対する抗体の影響は特定の条件に依存するが、Ｃ１ｑへの結合は、Ｆｃ部分に規定された結合部位により引き起こされる。そのような結合部位は当該技術分野で既知であり、例えばBoackle, R.J., et al., Nature 282 (1979) 742-743, Lukas, T.J., et al., J. Immunol. 127 (1981) 2555-2560, Brunhouse, R., and Cebra, J.J., Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917, Burton, D.R., et al., Nature 288 (1980) 338-344, Thommesen, J.E., et al., Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004, Idusogie, E.E., et al., J. Immunol.164 (2000) 4178-4184, Hezareh, M., et al., J. Virology 75 (2001) 12161-12168, Morgan, A., et al., Immunology 86 (1995) 319-324, EP0307434により記載されている。そのような結合部位は、例えばＬ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９（Ｋａｂａｔ，Ｅ．ＡのＥＵインデックスに従い番号付け、下記参照）である。通常、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３の抗体は、補体活性化並びにＣ１ｑ及びＣ３結合を示すが、一方ＩｇＧ４は補体系を活性化せず、Ｃ１ｑ及びＣ３に結合しない。
【００４３】
ヒトアンジオポイエチン−２（ＡＮＧ−２）（あるいは、ＡＮＧＰＴ２又はＡＮＧ２と略される）（配列番号１）は、Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60及びCheung, A.H., et al, Genomics 48 (1998) 389-91に記載される。アンジオポイエチン−１及び−２（ＡＮＧ−１及びＡＮＧ−２）は、血管内皮で選択的に示されるチロシンキナーゼのファミリ−であるＴｉｅのためのリガンドとして発見された（Yancopoulos, G.D., et al., Nature 407 (2000) 242-48）。これらは、現在、アンジオポイエチンファミリーの四の明確なメンバーである。アンジオポイエチン−３及び−４（ＡＮＧ−３及びＡＮＧ−４）は、マウス及びヒトにおける同じ遺伝子座の広く分岐した同等物を表してもよい（Kim, I., et al., FEBS Let, 443 (1999) 353-56; Kim, I., et al., J Biol Chem 274 (1999) 26523-28）。ＡＮＧ−１及びＡＮＧ−２は、本来は、それぞれアゴニスト及びアンタゴニストとして、組織培養実験で同定された（ＡＮＧ−１については、Davies, S., et al., Cell, 87 (1996) 1161-1169、及びＡＮＧ−２については、Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60を参照のこと。既知のアンジオポイエチンの全ては主にＴｉｅ２に結合し、ＡＮＧ−１とＡＮＧ−２の両方は、３ｎＭ（Ｋｄ）の親和性を有するＴｉｅ２に結合する（Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60）。ＡＮＧ−１は、ＥＣ生存を支持すること及び内皮の完全性を促進することが示され（Davis, S., et al., Cell, 87 (1996) 1161-1169; Kwak, H.J., et al., FEBS Lett 448 (1999) 249-53; Suri, C., et al., Science 282 (1998) 468-71; Thurston, G., et al., Science 286 (1999) 2511-14; Thurston, G., et al., Nat. Med. 6 (2000) 460-63）、その一方、ＡＮＧ−２は、生存因子ＶＥＧＦ又は塩基性線維芽細胞増殖因子の非存在下で、それに反する効果を有し、血管の不安定化及び後退を促進した（Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60）。しかしながら、ＡＮＧ−２の機能についての多くの研究は、より複雑な状況を示してきた。ＡＮＧ−２は、血管発育及び血管後退の両方において役割を果たす血管リモデリングの複合制御因子である可能性がある。ＡＮＧ−２に関するこのような役割を支持して、発現分析は、血管新生発育の成人環境においてＡＮＧ−２がＶＥＧＦと一緒に迅速に誘導される一方で、ＡＮＧ−２が血管後退の環境においてＶＥＧＦの非存在下で誘導されることを明らかにする（Holash, J., et al., Science 284 (1999) 1994-98; Holash, J., et al., Oncogene 18 (1999) 5356-62）。文脈による役割と一貫して、ＡＮＧ−２は、ＡＮＧ−１により活性化されるが、その活性化に文脈による効果を有する同じ内皮特異的受容体、Ｔｉｅ−２に特異的に結合する（Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60）。
【００４４】
本明細書に記載されるような併用治療に有用なヒトＡＮＧ−２に結合する抗体は、国際公開第２０１０／０６９５３２号（例えば抗体＜ＡＮＧ−２＞Ａｎｇ２ｉ＿ＬＣ０６、＜ＡＮＧ−２＞Ａｎｇ２ｉ＿ＬＣ０７、若しくは＜ＡＮＧ−２＞Ａｎｇ２ｉ＿ＬＣ１０）；国際公開第２０１１／０１４４６９号（例えば抗体Ｈ１  Ｈ６８５Ｐ）；米国特許公開第２０１１／１５０８９５号（例えば抗体ＳＡＩＴ−Ａｎｇ−２−５、ＳＡＩＴ−Ａｎｇ−２−６、若しくはそれらのヒト化型）；国際公開第２００９／０９７３２５号（例えば、配列番号３のＶＬ及び配列番号７のＶＨにより特徴づけられる抗体ＭＥＤＩ（その両方の配列番号は国際公開第２００９／０９７３２５号で番号づけられている））、国際公開第２００９／１０５２６９号；国際公開第２００６／０６８９５３号又は国際公開第０３／０３０８３３号で詳細に開示されている。ヒトＡＮＧ−２に結合する特に有用な抗体は、国際公開第２０１０／０６９５３２号に開示されるような抗体＜ＡＮＧ−２＞Ａｎｇ２ｉ＿ＬＣ０６である。
【００４５】
本明細書に記載されるような併用治療に有用なヒトＡＮＧ−２及びヒトＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体は、国際公開第２０１０／０４０５０８号、国際公開第２０１１／１１７３２９号又は国際公開第２０１２／１３１０７８で詳細に記載されている。本発明に関する先行技術で特に開示されている二重特異性抗体は別として、上で言及されている抗ＡＮＧ−２抗体の結合部位（例えばＶＨ及びＶＬドメイン）は、本発明の実施態様に使用されるように、ヒトＡＮＧ−２及びヒトＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体内に含まれてもよい。加えて、国際公開第２０１０／０４０５０８号、国際公開第２０１１／１１７３２９号又は国際公開第２０１２／１３１０７８で開示されているような結合部位が使用されてもよい。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アンジオポイエチン２」又は「ＡＮＧ−２」は、ヒトタンパク質アンジオポイエチン２（配列番号１）を指す。本明細書で使用する場合、「ＡＮＧ−２に結合する」抗体、「ＡＮＧ−２に特異的に結合する」抗体、「ＡＮＧ−２に結合するもの」又は「抗ＡＮＧ−２抗体」は、ＫＤ値１．０ｘ１０−８モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０−９モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０−９モル／ｌから１．０ｘ１０−１３モル／ｌの結合親和性を有するヒトＡＮＧ−２抗原に特異的に結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ−ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ＶＥＧＦ」又は「ヒトＶＥＧＦ」は、ヒトタンパク質ＶＥＧＦ（配列番号２）を指す。本明細書で使用する場合、「ＶＥＧＦに結合する」抗体、「ＶＥＧＦに特異的に結合する」抗体、「ＶＥＧＦに結合するもの」又は「抗ＶＥＧＦ抗体」は、ＫＤ値１．０ｘ１０−８モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０-９モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０-９モル／ｌから１．０ｘ１０−１３モル／ｌの結合親和性を有するヒトＶＥＧＦ抗原に特異的に結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ−ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ−Ｌ１」又は「ヒトＰＤ−Ｌ１」は、ヒトタンパク質プログラムデス１ポリペプチド（配列番号３）を指す。本明細書で使用される場合、「ＰＤ−Ｌ１に結合する」抗体、「ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する」抗体、「ＰＤ−Ｌ１に結合するもの」又は「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」は、ＫＤ値１．０ｘ１０−８モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０-９モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０-９モル／ｌから１．０ｘ１０−１３モル／ｌの結合親和性を有するヒトＰＤ−Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ−ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。
【００４９】
用語「と組み合わせて投与」、「共投与」、「併用療法」、「と共に投与」又は「併用治療」は、例えば別個の製剤／用法としての、又は単一の製剤／用法としての、本明細書に記載される抗ＡＮＧ２、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び特定の実施態様において本明細書に記載される抗ＶＥＧＦ抗体を指す。一実施態様において、抗ＡＮＧ２抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、別個の製剤として、及び異なる用法計画で投与される。共投与は、同時又は順を問わず順次的であることができ、好ましくは、両方（又は全ての）活性薬剤（即ち、ＡＮＧ−２及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体、並びに特定の実施態様においてＶＥＧＦに結合する抗体）が、それらの生物活性を同時に発揮する期間がある。前記抗ＡＮＧ２抗体及び前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体（並びに特定の実施態様において抗ＶＥＧＦ抗体）は、同時又は順次的のいずれかで（例えば連続的注入での静脈内で）共投与される。治療剤（即ち、抗体）が順次的に共投与されるとき、用量は、別々の投与に分けて同日に投与されるか、又は薬剤の一方が１日目に投与され、更なる薬剤が７日目以内（好ましくは２から４日目に）共投与される。このように、一実施態様では、用語「順次的に」は、第１の成分の用量から７日以内を、好ましくは第１の成分の用量から４日以内を意味し；用語「同時に」は同じ時点でを意味する。抗ＡＮＧ２抗体及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／又は特定の実施態様において抗ＶＥＧＦ抗体の維持量に関する用語「共投与」は、治療周期（例えば毎週）が全ての抗体にとって適切である場合は、維持量が同時に共投与されうることを意味する。或いは、更なる薬剤は、例えば毎第１日目〜第３日目に投与され、前記抗体は毎週投与される。或いは、維持量は、１日以内又は７日以内に、順次的に共投与される。
【００５０】
共投与の量及び共投与のタイミングは、治療される患者のタイプ（人種、性別、年齢、体重など）及び状態、並びに治療される疾患又は状態の重症度に依存する。前記抗ＡＮＧ２抗体及び更なる薬剤は、単回で、又は一連の治療にわたって、例えば同日又は後日、患者に対して適切に共投与される。
【００５１】
それぞれの化合物の量又は併用量が、研究者、獣医、医師若しくは他の臨床家が求める組織、系、動物若しくはヒトの生物学的又は医学的奏功を引き出す量である、「治療的有効量」（又は単に「有効量」）で抗体が患者に投与されることは自明である。
【００５２】
疾患の型及び重症度により、約０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の前記抗ＡＮＧ２抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／又は（特定の実施態様において）抗ＶＥＧＦ抗体が、患者への前記薬物の共投与の初期候補用量である。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「患者」、「対象」又は「個体」は、好ましくは、がんの治療が必要なヒト、又は前がん状態若しくは病変のあるヒトを指す。しかしながら、用語「患者」、「対象」又は「個体」は非ヒト動物、例えば哺乳動物、例えば、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び、治療が必要なとりわけ非ヒト霊長類のことも意味し得る。
【００５４】
本明細書で開示される併用療法は、化学療法剤と共投与されてもよい。そのような化学療法剤は、限定されないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタードを含むアルキル化剤を含む抗新生物剤；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）等のニトロソ尿素）；テモダール（Ｔｅｍｏｄａｌ）（ＴＭ）（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ））、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホラミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルテレタミン）等のエチレンイミン／メチルメラミン；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）などのトリアジン；葉酸アナログ、例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート、ピリミジンアナログ、例えば５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン、プリンアナログ、例えば６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａ．ｒｈｏ．ｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｍｎｅ）、アザチオプリン、Ｔ−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリトロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）を含む代謝拮抗薬；抗有糸分裂薬、例えばパクリタキセル、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、及びビノレルビンを含むビンカアルカロイド、タキソテール、エストラムスチン、及びリン酸エストラムスチンを含む天然物；ピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド；抗生物質、例えばアクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、及びアクチノマイシン；酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ；生体応答修飾物質、例えばインターフェロン−アルファ、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦ；白金配位錯体、例えばオキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチン、アントラセンジオン、例えばミトキサントロン、置換尿素、例えばヒドロキシウレア、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、例えばミトタン（ｏ、ｐ−ＤＤＤ）及びアミノグルテチミドを含む様々な薬剤；副腎皮質ステロイドアンタゴニスト、例えばプレドニゾンとその等価物、デキサメタゾン及びアミノグルテチミドを含むホルモン及びアンタゴニスト；ジェムザール（ＴＭ）（ゲムシタビン）、プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート及び酢酸メゲストロール；エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール等価物；抗エストロゲン、例えばタモキシフェン；テストステロンプロピオナート及びフルオキシメステロン／等価物を含むアンドロゲン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ及びロイプロリド；並びに非ステロイド性抗アンドロゲン、例えばフルタミドを含む。一実施態様では、化学療法剤は、タキサン（例えばパクリタキセル（タキソール））、ドセタキセル（タキソテール）、修飾されたパクリタキセル（例えばアブラキサン及びオパキシオ））、ドキソルビシン、スニチニブ（スーテント）、ソラフェニブ（ネクサバール）、及び他の多種キナーゼ阻害剤、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチン、エトポシド、ゲムシタビン、並びにビンブラスチンからなる群より選択される。一実施態様では、化学療法剤は、タキサン（例えばタキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、修飾されたパクリタキセル（例えばアブラキサン及びオパキシオ）からなる群より選択される。一実施態様では、追加的化学療法剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン又はオキサリプラチンから選択される。一実施態様では、化学療法剤は、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である。一実施態様では、化学療法剤は、５−フルオロウラシル及びオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である。
【００５５】
追加的化学療法剤との併用療法の特定の例は、例えば、乳がんの治療のためのタキサン（例えばドセタキセル又はパクリタキセル）、修飾されたパクリタキセル（例えばアブラキサン又はオパキシオ）、ドキソルビシン、カペシタビン及び／又はベバシズマブ（アバスチン）；卵巣がんのためのカルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、修飾されたドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ又はドキシル）、又はトポテカン（ハイカムチン）を用いる療法；腎臓がんの治療のための多種キナーゼ阻害剤ＭＫＩ（スーテント、ネクサバール又は７０６）及び／又はドキソルビシンを用いる療法；扁平上皮癌の治療のためのオキサリプラチン、シスプラチン及び／又は放射線を用いる療法；肺がんの治療のためのタキソール及び／又はカルボプラチンを用いる療法を含む。
【００５６】
したがって、一実施態様では、追加的化学療法剤は、乳がんの治療のためのタキサン（ドセタキセル又はパクリタキセル）、修飾されたパクリタキセル（アブラキサン又はオパキシオ）、ドキソルビシン、カペシタビン及び／又はベバシズマブからなる群より選択される。
【００５７】
本明細書で開示される併用療法は、後成的機構を標的とする治療剤と共投与されてもよい。そのような薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、脱メチル化剤（例えばビダーザ）を含むがこれらに限定されず、転写抑制解除（ＡＴＲＡ）も、抗原結合タンパク質と組み合わせることができる。
【００５８】
本明細書で開示される併用療法は、放射線療法と共投与されてもよい。
【００５９】
本明細書で開示される併用療法に使用される抗体は、好ましくは組換え法により生成される。そのような方法は当該技術分野において広く知られており、原核細胞及び真核細胞におけるタンパク質の発現、それに続く抗体ポリペプチドの単離、及び通常は薬学的に許容される純度への精製を含む。タンパク質発現について、軽鎖及び重鎖又はその断片をコードする核酸は、標準的な方法により発現ベクターに挿入される。発現は、適切な原核宿主細胞又は真核宿主細胞、例えばＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞、ＳＰ２／０細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＯＳ細胞、酵母、又は大腸菌細胞において実施され、抗体は、その細胞から（上清から又は細胞溶解後に）回収される。抗体の組み換え生成は、当該技術分野で周知であり、例えば総説Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202; Geisse, S., et al., Protein Expr. Purif. 8 (1996) 271-282; Kaufman, R.J., Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161;及びWerner, R.G., Drug Res. 48 (1998) 870-880に記載がある。
【００６０】
抗体は、細胞全体に、細胞溶解物に、又は部分的に精製された形態若しくは実質的に純粋な形態で存在しうる。精製は、他の細胞成分又は他の夾雑物、例えば他の細胞核酸又はタンパク質を、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野で周知のその他の技術を含む標準的な技術により除去するために実施される（Ausubel, F., et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)を参照のこと）。
【００６１】
本発明による併用療法で使用されてもよい本明細書に示される特定の抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインは、発現ベクターコンストラクトが形成されるように、プロモーター配列、翻訳開始配列、定常領域配列、３’非翻訳領域配列、ポリアデニル化配列及び転写終結配列と組み合わせたものである。重鎖発現コンストラクト及び軽鎖発現コンストラクトを単一のベクターに組み込み、宿主細胞にコトランスフェクション、連続トランスフェクション又は別々のトランスフェクションを行い、次いでその宿主細胞を融合させて、両方の鎖を発現する単一の宿主細胞を形成することができる。原核生物に適切な制御配列は、例えばプロモーター、任意選択的にオペレーター配列、及びリボソーム結合部位を含む。真核細胞は、プロモーター、エンハンサー及びポリアデニル化シグナルを利用することが知られている。
【００６２】
用語「薬学的組成物」は、その中に有効に含有される活性成分の生物学的活性を許容するような形態であって、組成物が投与される対象にとって許容できない毒性を有する他の成分を含まない調製物を指す。本発明の薬学的組成物は、当該技術分野において知られている多様な方法により投与されうる。当業者により認識されているように、投与経路及び／又は投与様式は、所望の結果に応じて変化するものである。
【００６３】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用されうる本発明の併用療法で使用される抗体及び／又は本発明の薬学的組成物は、当業者に知られている一般的な方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【００６４】
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者に対して毒性でなく（有効量）、特定の患者、組成物、及び投与様式に関して所望の治療的応答を達成するために効果的な有効成分（即ち、抗体）の量を得るために、多様であってよい。選択された用量レベルは、使用される本発明の特定の組成物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、使用される特定の組成物と併用で用いられる他の薬物、化合物及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康状態、及び既往歴、並びに医学の技術分野において周知である同様の要因を含む多様な薬物動態因子に依存するであろう。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合する、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収／再吸収遅延剤等を含む。好ましくは、担体は、注射又は注入に適している。薬学的に許容される担体は、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液若しくは分散液の調製用の滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で知られている。水の他に、担体は、例えば等張緩衝生理食塩水とすることができる。
【００６６】
本発明による薬学的組成物は、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有してもよい。上記の滅菌法、並びに様々な抗菌及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の包含の両方により、微生物の存在の防止が保証される。それは、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を組成物に含むことが望ましい。加えて、注射用薬学形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤の包含によってもたらされうる。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」など、その文法的変形）は、治療されている個体の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、予防のため、又は臨床病理の過程において実施されうる。治療の望ましい効果には、限定されないが、疾患の発症又は再発を予防すること、症状の緩和、疾患の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、転移を予防すること、疾患の進行の速度を遅らせること、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。本発明の併用療法に好ましい特定の効果が、以下に記載される。
【００６８】
用語「治療方法（a method of treating）」、「治療方法（a method of treatment）」又はこれと同義の用語は、例えばがんに適用される場合、患者におけるがん細胞の数を減少若しくは消滅させるように、又はがんの症状を緩和するように設計された手順又は一連の行為を指す。がん又は他の増殖性疾患の「治療方法」は、がん細胞若しくは他の疾患が実際に取り除かれること、細胞の数若しくは疾患が実際に低減されること、又はがん若しくは他の疾患の症状が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。がんを治療する方法はしばしば、成功の可能性が低くても実施されるが、患者の病歴及び推定余命を考慮すると、それでも全体的に有利な作用過程を誘導するとみなされている。
【００６９】
２．本発明の実施態様の詳細な説明
本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体のＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との共投与を包含する併用療法に関する。併用療法は、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激、特に細胞傷害性Ｔ−リンパ球の刺激、又はマクロファージ活性の刺激において適用可能である。本発明の一実施態様において、細胞性免疫応答の刺激は、がんの治療中に生じる。一実施態様において、ｄ）下に示されるような細胞性免疫応答の刺激は、細胞傷害性Ｔ−リンパ球の活性の刺激、又はマクロファージの活性の刺激を包含する。
【００７０】
前記併用療法の適用は、がんに罹患している治療個体におけるＡＮＧ−２に基づくがん療法を改善する可能性があることを示した。本発明の発明者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、がんを治療する、腫瘍の進行の遅延させる、又はがん、例えば固形腫瘍に苦しむ患者の生存期間の延長する抗ＡＮＧ−２抗体の有効性を拡大することを発見した。がん進行の遅延及びより長い全生存は、患者のための主な利点を示す。
【００７１】
本発明の併用療法は、ＶＥＧＦに結合する抗体の投与を更に包含してもよい。前述の有益な効果、特にがんの進行の遅延及びがんに罹患する固体のより長い全生存は、上に示される併用療法に抗ＡＮＧ−２及び抗ＶＥＧＦ抗体を使用することにより、大いに改善されうる。
【００７２】
したがって、別の態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体、及びＶＥＧＦに結合する抗体のＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との共投与を包含する併用療法に関する。併用療法は、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激、特に細胞傷害性Ｔ−リンパ球の刺激、又はマクロファージ活性の刺激において適用可能である。本発明の一実施態様において、細胞性免疫応答の刺激は、がんの治療中に生じる。一実施態様において、ｄ）下に示されるような細胞性免疫応答の刺激は、細胞傷害性Ｔ−リンパ球の活性の刺激、又はマクロファージの活性の刺激を包含する。一実施態様において、前記併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体（一実施態様において二重特異性抗体）のＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との共投与を包含する。
【００７３】
前記併用療法の適用は、がんに罹患している治療個体における抗ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ抗体の投与に基づくがん療法を改善する可能性があることを示した。本発明の発明者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、がんを治療する、腫瘍の進行の遅延させる、又はがん、例えば固形腫瘍に苦しむ患者の生存期間の延長する抗ＡＮＧ２／ＶＥＧＦ抗体の有効性を拡大することを発見した。がん進行の遅延及びより長い全生存は、患者のための主な利点を示す。
【００７４】
使用のための抗体
本発明の一態様は、本発明による併用療法における使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、又はＰＤ−Ｌ１に結合する抗体に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、本発明による併用療法における使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体又はＰＤ−Ｌ１に結合する抗体に関する。本発明の特定の実施態様において、本発明による併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体（一実施態様において二重特異性抗体）のＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との共投与を包含する。
【００７６】
使用のための抗ＡＮＧ−２抗体
一実施態様において、本発明は、アンジオポイエチン（ＡＮＧ−２）に結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００７７】
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体に関する。
【００７８】
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、がんの治療における使用のための、抗体に関する。一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、がんに罹患している患者の生存期間の延長における使用のための、抗体に関する。
【００７９】
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００８０】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【００８１】
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体に関する。
【００８２】
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体と併用して投与され、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と併用して投与される、がんの治療における使用のための、抗体に関する。一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体と併用して投与され、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と併用して投与される、がんに罹患する患者の生存期間の延長における使用のための、抗体に関する。
【００８３】
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００８４】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供される。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【００８５】
一実施態様において、本発明は、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体に関する。
【００８６】
一実施態様において、本発明は、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、がんの治療における使用のための、抗体に関する。一実施態様において、本発明は、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、がんに罹患している患者の生存期間の延長における使用のための、抗体に関する。
【００８７】
使用のための抗ＰＤ−Ｌ１抗体
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００８８】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体に関する。
【００８９】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される、がんの治療における使用のための、抗体に関する。一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される、がんに罹患している患者の生存期間の延長における使用のための、抗体に関する。
【００９０】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００９１】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【００９２】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体に関する。
【００９３】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、がんの治療における使用のための、抗体に関する。一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、がんに罹患している患者の生存期間の延長における使用のための、抗体に関する。
【００９４】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【００９５】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供される。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【００９６】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体に関する。
【００９７】
一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、がんの治療における使用のための、抗体に関する。一実施態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、がんに罹患している患者の生存期間の延長における使用のための、抗体に関する。
【００９８】
使用のための抗ＶＥＧＦ抗体
本発明の一態様は、ＶＥＧＦに結合する抗体の共投与、並びにＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の共投与を更に包含する。
【００９９】
一実施態様において、本発明は、ＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体に関する。
【０１００】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【０１０１】
一実施態様において、本発明は、ＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長
における使用のための、抗体に関する。
【０１０２】
一実施態様において、本発明は、ＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、がんの治療における使用のための、抗体に関する。一実施態様において、本発明は、ＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、がんに罹患している患者の生存期間の延長における使用のための、抗体に関する。
【０１０３】
治療の方法
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための方法であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法
に関する。
【０１０４】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための方法であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法
に関する。
【０１０５】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１０６】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための方法であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量、ＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法
に関する。
【０１０７】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【０１０８】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための方法であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量、ＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法
に関する。
【０１０９】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量、ＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量、ＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１１０】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための方法であって、
ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法
に関する。
【０１１１】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供される。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０１１２】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための方法であって、
一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法
に関する。
【０１１３】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための方法であって、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための方法であって、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１１４】
医薬の製造のための抗体の使用
本発明の一態様は、本発明による併用療法における使用のための医薬の製造における使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、又はＰＤ−Ｌ１に結合する抗体に関する。
【０１１５】
本発明の別の態様は、本発明による併用療法における使用のための医薬の製造における使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、又はＰＤ−Ｌ１に結合する抗体に関する。本発明の特定の実施態様において、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体（一実施態様において二重特異性抗体）は、本発明による併用療法における使用のための医薬の製造における使用に適用される。
【０１１６】
抗ＡＮＧ−２抗体の使用
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１１７】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１１８】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１１９】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１２０】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１２２】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、抗体が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患した患者の生存期間を延長するためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、抗体が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１２３】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１２４】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供される。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０１２５】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のための、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１２６】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のための、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１２７】
一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のための、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１２８】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１２９】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１３０】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体がＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体がＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１３１】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１３２】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【０１３３】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１３４】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患した患者の生存期間を延長するためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１３５】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１３６】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供される。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０１３７】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１３８】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体が、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１３９】
一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体が、一実施態様において二重特異性抗体の、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１４０】
抗ＶＥＧＦ抗体の使用
本発明の一実施態様は、ＶＥＧＦに結合する抗体の共投与、並びにＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の共投与を更に包含する。
【０１４１】
したがって、一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１４２】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【０１４３】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１４４】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患した患者の生存期間を延長するためのＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１４５】
抗ＡＮＧ−２抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１４６】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１４７】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のための、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１４８】
抗ＡＮＧ−２抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体の使用
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１４９】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する  
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用
に関する。
【０１５０】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のための、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、抗体がＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである、使用に関する。
【０１５１】
抗ＡＮＧ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１５２】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、別個の抗体として提供されてもよく、又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供されてもよい。
【０１５３】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１５４】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１５５】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１５６】
本発明の本実施態様によれば、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する単一の抗体の形態で提供される。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０１５７】
一実施態様において、本発明は、
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１５８】
一実施態様において、本発明は、がんを治療するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。一実施態様において、本発明は、がんに罹患している患者の生存期間を延長するための医薬の製造のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用に関する。
【０１５９】
製造品
本発明の一態様は、容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体、若しくはＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び本発明による併用療法におけるそれぞれの抗体の投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１６０】
本発明の別の態様は、容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体若しくはＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び本発明による併用療法におけるそれぞれの抗体の投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。本発明の特定の実施態様において、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体（一実施態様において二重特異性抗体）は、本発明による製造品に含まれる。
【０１６１】
抗ＡＮＧ−２抗体を含む製造品
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６２】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６３】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんの治療における、ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６４】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６５】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６６】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんの治療における、ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんに罹患した患者の生存期間を延長するための、ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６７】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む製造品
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６８】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１６９】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんの治療における、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１７０】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１７１】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１７２】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんの治療における、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんに罹患した患者の生存期間を延長するための、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１７３】
抗ＶＥＧＦ抗体を含む製造品
本発明の一実施態様は、ＶＥＧＦに結合する抗体の共投与、並びにＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の共投与を更に包含する。
【０１７４】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１７５】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１７６】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんの治療における、ＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）がんに罹患した患者の生存期間を延長するための、ＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１７７】
抗ＡＮＧ−２抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む製造品
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１７８】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１７９】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）がんの治療における、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１８０】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１８１】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１８２】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）がんの治療における、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）がんに罹患した患者の生存期間を延長するための、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１８３】
抗ＡＮＧ−２抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体を含む製造品
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１８４】
前記製造品の一実施態様において、製造品は、容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物を含む。前記製造品の一実施態様において、前記容器は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む。前記製造品の一実施態様において、前記容器は、二重と好意性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む。
【０１８５】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物（一実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む）、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１８６】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物（一実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む）、並びに（ｃ）がんの治療における、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１８７】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物（一実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む）、並びに（ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある、製造品に関する。
【０１８８】
抗ＡＮＧ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む製造品
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物並びに（ｃ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物並びに（ｄ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
それぞれＡＮＧ−２、ＶＥＧＦ、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法での患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１８９】
前記製造品の一実施態様において、製造品は、容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物を含む。前記製造品の一実施態様において、前記容器は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む。前記製造品の一実施態様において、前記容器は、二重と好意性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む。
【０１９０】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物（一実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む）、並びに（ｃ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｄ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、又は
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための
それぞれＡＮＧ−２、ＶＥＧＦ、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法での患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１９１】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物（一実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む）、並びに（ｃ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｄ）がんの治療における、それぞれＡＮＧ−２、ＶＥＧＦ、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法での患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１９２】
一実施態様において、本発明は、（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物（一実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む；別の実施態様において、製造品は、一の容器、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態の、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む）、並びに（ｃ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｄ）がんに罹患した患者の生存期間を延長するための、それぞれＡＮＧ−２、ＶＥＧＦ、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法での患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品に関する。
【０１９３】
薬学的組成物
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む薬学的組成物であって、各抗体が薬学的に許容される担体と共に製剤化される、薬学的組成物に関する。
【０１９４】
前記薬学的組成物の一実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、別々に製剤化される。前記薬学的組成物の別の実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、一緒に製剤化される。
【０１９５】
一実施態様において、本発明は、ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む薬学的組成物であって、各抗体が薬学的に許容される担体と共に製剤化される、薬学的組成物に関する。
【０１９６】
ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む前記薬学的組成物の一実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する一の抗体の形態に含まれる。前記薬学的組成物の一実施態様において、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は、二重特異性である。
【０１９７】
ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む前記薬学的組成物の一実施態様において、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体、並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、別々に製剤化される。ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む前記薬学的組成物の別の実施態様において、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体、並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、一緒に製剤化される。
【０１９８】
ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む前記薬学的組成物の別の実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、別々に製剤化される。
【０１９９】
ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む前記薬学的組成物の別の実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、一緒に製剤化される。
【０２００】
ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む前記薬学的組成物の別の実施態様において、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体、並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、別々に製剤化される。
【０２０１】
薬学的組成物の製造のための方法
一実施態様において、本発明は、薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に製剤化すること、及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法に関する。
【０２０２】
一実施態様において、本発明は、薬学的組成物の製造のための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体をＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化することを含む方法に関する。
【０２０３】
一実施態様において、本発明は、薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に製剤化すること、（ｂ）ＶＥＧＦに結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化すること及び（ｃ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法に関する。
【０２０４】
一実施態様において、本発明は、薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２に結合する抗体をＶＥＧＦに結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化すること、及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法に関する。
【０２０５】
一実施態様において、本発明は、薬学的組成物の製造のための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体をＶＥＧＦに結合する抗体と共に、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化することを含む方法に関する。
【０２０６】
一実施態様において、本発明は、薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に製剤化すること、及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法に関する。
【０２０７】
一実施態様において、本発明は、薬学的組成物の製造のための方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体をＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化することを含む方法に関する。
【０２０８】
特異的抗体
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、ヒトＡＮＧ−２に結合する。
【０２０９】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、以下の可変ドメインアミノ酸配列を含む：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）。
【０２１０】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、以下の可変ドメインアミノ酸配列を含む：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）。
【０２１１】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０２１２】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
からなる群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む。
【０２１３】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、以下の可変ドメインアミノ酸配列を含む：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞２４３．５５．Ｓ７０のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）。
【０２１４】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦ抗体に結合する抗体は、ヒトＶＥＧＦに結合する。
【０２１５】
本発明の一実施態様において、本発明の特定の実施態様による併用療法に使用されるＶＥＧＦ抗体に結合する抗体は、以下の可変ドメインアミノ酸配列を含む：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）。
【０２１６】
本発明の一実施態様において、本発明の特定の実施態様による併用療法に使用されるＶＥＧＦ抗体に結合する抗体は、以下の可変ドメインアミノ酸配列を含む：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）。
【０２１７】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する抗体を使用する。
【０２１８】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する抗体を使用する。
【０２１９】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する抗体を使用する。
【０２２０】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する抗体を使用する。
【０２２１】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を使用する。
【０２２２】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞２４３．５５．Ｓ７０のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を使用する。
【０２２３】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を使用する。
【０２２４】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する抗体；並びに配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞２４３．５５．Ｓ７０のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を使用する。
【０２２５】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を使用し、抗体は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する少なくとも一の結合部位；及び配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する少なくとも一の結合部位を含む。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０２２６】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を使用し、抗体は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する少なくとも一の結合部位；及び配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する少なくとも一の結合部位を含む。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０２２７】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体を使用し、抗体は、配列番号１１を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＡＮＧ−２重鎖に相当する）、配列番号１２を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＡＮＧ−２軽鎖に相当する）、配列番号１５を含む重鎖（本明細書で開示されるＥ６Ｑ／ベバシズマブのＶＥＧＦ重鎖に相当する）、及び配列番号１６を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＶＥＧＦ軽鎖に相当する）を含む。
【０２２８】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体を使用し、抗体は、配列番号１１を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＡＮＧ−２重鎖に相当する）、配列番号１２を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＡＮＧ−２軽鎖に相当する）、配列番号１３を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＶＥＧＦ重鎖に相当する）、及び配列番号１４を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＶＥＧＦ軽鎖に相当する）を含む。
【０２２９】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を使用し、抗体は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する少なくとも一の結合部位；及び配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する少なくとも一の結合部位；及び
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号３２のＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
からなる群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。
【０２３０】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を使用し、抗体は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する少なくとも一の結合部位；並びに配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する少なくとも一の結合部位；並びに配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０２３１】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を使用し、抗体は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する少なくとも一の結合部位；並びに配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する少なくとも一の結合部位；並びに
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
からなる群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。
【０２３２】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を使用し、抗体は、配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＡＮＧ−２に結合する少なくとも一の結合部位；並びに配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）ＶＥＧＦに結合する少なくとも一の結合部位；並びに配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。一実施態様において、前記ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体は二重特異性抗体である。
【０２３３】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体を使用し、抗体は、配列番号１１を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＡＮＧ−２重鎖に相当する）、配列番号１２を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＡＮＧ−２軽鎖に相当する）、配列番号１５を含む重鎖（本明細書で開示されるＥ６Ｑ／ベバシズマブのＶＥＧＦ重鎖に相当する）、及び配列番号１６を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＶＥＧＦ軽鎖に相当する）；及び
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
からなる群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。
【０２３４】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体を使用し、抗体は、配列番号１１を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＡＮＧ−２重鎖に相当する）、配列番号１２を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＡＮＧ−２軽鎖に相当する）、配列番号１５を含む重鎖（本明細書で開示されるＥ６Ｑ／ベバシズマブのＶＥＧＦ重鎖に相当する）、及び配列番号１６を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブのＶＥＧＦ軽鎖に相当する）；及び配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。
【０２３５】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体を使用し、抗体は、配列番号１１を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＡＮＧ−２重鎖に相当する）、配列番号１２を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＡＮＧ−２軽鎖に相当する）、配列番号１３を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＶＥＧＦ重鎖に相当する）、及び配列番号１４を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＶＥＧＦ軽鎖に相当する）；及び
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
からなる群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。
【０２３６】
本発明の一実施態様において、本発明の併用療法は、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体を使用し、抗体は、配列番号１１を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＡＮＧ−２重鎖に相当する）、配列番号１２を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＡＮＧ−２軽鎖に相当する）、配列番号１３を含む重鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＶＥＧＦ重鎖に相当する）、及び配列番号１４を含む軽鎖（本明細書で開示される＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＶＥＧＦ軽鎖に相当する）；及び配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む。
【０２３７】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。
【０２３８】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ位で突然変異を有するヒトＩｇＧ１アイソタイプである。本発明の好ましい別の実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、Ｓ２２８Ｐ位で突然変異を有するヒトＩｇＧ４アイソタイプである。
【０２３９】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体
【０２４０】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有するヒトＡＮＧ−２に特異的に結合する。
【０２４１】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２に結合する抗体は、１５ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＴＩＥ２受容体とのヒトＡＮＧ−２の相互作用を阻害する。
【０２４２】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。
【０２４３】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ位で突然変異を有するヒトＩｇＧ１アイソタイプである。本発明の好ましい別の実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、Ｓ２２８Ｐ位で突然変異を有するヒトＩｇＧ４アイソタイプである。
【０２４４】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＰＤ−Ｌ１抗体に結合する抗体は、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有するヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する。
【０２４５】
本発明の一実施態様において、本発明の一実施態様による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。
【０２４６】
本発明の一実施態様において、本発明の一実施態様による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ位で突然変異を有するヒトＩｇＧ１アイソタイプである。本発明の好ましい別の実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプである。本発明の好ましい一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、Ｓ２２８Ｐ位で突然変異を有するヒトＩｇＧ４アイソタイプである。
【０２４７】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＶＥＧＦに結合する抗体は、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有するヒトＶＥＧＦに特異的に結合する。
【０２４８】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。
【０２４９】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、どちらもＩｇＧアイソタイプである。
【０２５０】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるヒトＡＮＧ−２及びヒトＰＤ−Ｌ１に結合する抗体は、どちらも、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有する、それらのそれぞれの標的、即ち、ヒトＡＮＧ−２及びヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０２５１】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２、ＰＤ−Ｌ１及びＶＥＧＦに結合する抗体は、それぞれヒト抗体又はヒト化抗体である。
【０２５２】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるＡＮＧ−２、ＰＤ−Ｌ１及びＶＥＧＦに結合する抗体は、ＩｇＧアイソタイプである。
【０２５３】
本発明の一実施態様において、本発明による併用療法に使用されるヒトＡＮＧ−２、ヒトＰＤ−Ｌ１及びヒトＶＥＧＦに結合する抗体は、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有する、それらのそれぞれの標的、即ち、ヒトＡＮＧ−２、ヒトＰＤ−Ｌ１及びヒトＶＥＧＦに結合する。
【０２５４】
治療指標
併用療法が、がんを治療する、がんの進行を遅延させる、又はがんに罹患する患者の生存期間を延長するために使用される本発明の一実施態様において、がんは、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞上皮細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫及びリンパ性白血病から成る群より選択される。
【０２５５】
併用療法が、がんを治療する、がんの進行を遅延させる、又はがんに罹患する患者の生存期間を延長するために使用される本発明の一実施態様において、がんは固形腫瘍である。
【０２５６】
本発明の一実施態様において、併用療法は、
ａ）固形腫瘍の治療、
ｂ）固形腫瘍の進行の遅延、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間の延長
のために使用される。
【０２５７】
更なる併用療法の投与
本発明による併用療法の一実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法は、化学療法剤と共に共投与される。
【０２５８】
本発明による併用療法の一実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法は、化学療法剤と共に共投与される。
【０２５９】
一実施態様において、そのような化学療法剤は、ナイトロジェンマスタードを含む抗新生物剤；（一実施態様ではメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン又はクロラムブシル）；ニトロソ尿素（一実施態様ではカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）又はセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ））；ＴｅｍｏｄａｌＴＭ（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ））、エチレンイミン／メチルメラミン（一実施態様ではトリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホラミド（チオテパ）又はヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルテレタミン））；アルキルスルホネート（一実施態様ではブスルファン）；トリアジン（一実施態様ではダカルバジン（ＤＴＩＣ））；葉酸アナログ（一実施態様ではメトトレキサート又はトリメトレキサート）、ピリミジンアナログ（一実施態様では５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、プリンアナログ（一実施態様では６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｒｈｏｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｍｎｅ）、アザチオプリン、Ｔ−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリトロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン又は２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ））を含む代謝拮抗薬；抗有糸分裂薬（一実施態様ではパクリタキセル、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、及びビノレルビンを含むビンカアルカロイド、タキソテール、エストラムスチン又はリン酸エストラムスチン）を含む天然物；ピポドフィロトキシン（一実施態様ではエトポシド又はテニポシド）；抗生物質（一実施態様ではアクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシン）；酵素（一実施態様ではＬ−アスパラギナーゼ）；生体応答修飾物質（一実施態様ではインターフェロン−アルファ、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ又はＧＭ−ＣＳＦ）；白金配位錯体（一実施態様ではオキサリプラチン、シスプラチン又はカルボプラチン）、アントラセンジオン（一実施態様ではミトキサントロン）、置換尿素（一実施態様ではヒドロキシウレア）、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）及びプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤（一実施態様ではミトタン（ｏ、ｐ−ＤＤＤ）及びアミノグルテチミドを含む様々な薬剤；副腎皮質ステロイドアンタゴニスト（一実施態様ではプレドニゾンとその等価物）、デキサメタゾン及びアミノグルテチミドを含むホルモン及びアンタゴニスト；ＧｅｍｚａｒＴＭ（ゲムシタビン）、プロゲスチン（一実施態様ではカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート又は酢酸メゲストロール）；エストロゲン（一実施態様ではジエチルスチルベストロール又はエチニルエストラジオール等価物；抗エストロゲン（一実施態様ではタモキシフェン）；テストステロンプロピオナート及びフルオキシメステロン／等価物を含むアンドロゲン；抗アンドロゲン（一実施態様ではフルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ及びロイプロリド）；並びに非ステロイド性抗アンドロゲン（一実施態様ではフルタミド）からなる群より選択される。本発明による併用療法の特定の実施態様に適しており且つ好ましい他の化学療法は、本明細書の定義の項においても概説されている。
【０２６０】
本発明による併用療法の一実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法は、追加の化学療法剤が投与されない治療処置で投与される。
【０２６１】
本発明による併用療法の一実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法は、追加の化学療法剤が投与されない治療処置で投与される。
【０２６２】
本発明による併用療法の一実施態様において、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法は、放射線療法と共に共投与される。
【０２６３】
３．本発明の特定の実施態様
本発明の特定の実施態様を以下に記載する。
【０２６４】
１．アンジオポイエチン２（ＡＮＧ−２）に結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【０２６５】
２．ＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【０２６６】
３．ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【０２６７】
４．実施態様３に記載の、使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性である抗体。
【０２６８】
５．実施態様１から４のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が抗体又はヒト化抗体である抗体。
【０２６９】
６．実施態様１から５のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体がＩｇＧアイソタイプである抗体。
【０２７０】
７．実施態様１から６のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有するヒトＡＮＧ−２に特異的に結合する抗体。
【０２７１】
８．実施態様１から７のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体であって、１５ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＴＩＥ２受容体とのヒトＡＮＧ−２の相互作用を阻害する抗体。
【０２７２】
９．ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【０２７３】
１０．ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【０２７４】
１１．ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【０２７５】
１２．実施態様１１に記載の、使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性である抗体。
【０２７６】
１３．実施態様９から１２のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ヒト抗体又はヒト化抗体である抗体。
【０２７７】
１４．実施態様９から１３のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、ＩｇＧアイソタイプである抗体。
【０２７８】
１５．実施態様９から１４のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有するヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体。
【０２７９】
１６．実施態様９から１５のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体であって、併用療法で投与されるＡＮＧ−２に結合する抗体が、１５ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＴＩＥ２受容体とのヒトＡＮＧ−２の相互作用を阻害する抗体。
【０２８０】
１７．ＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法で投与される、
ａ）がんの治療、
ｂ）がんの進行の遅延、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間の延長、又は
ｄ）細胞性免疫応答の刺激
における使用のための、抗体。
【０２８１】
１８．実施態様１７に記載の、使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ヒト抗体又はヒト化抗体である抗体。
【０２８２】
１９．実施態様１７又は１８に記載の、使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＩｇＧアイソタイプである抗体。
【０２８３】
２０．実施態様１７から１９のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、表面プラズモン共鳴により決定される場合、１．０ｘ１０−８モル／ｌ未満のＫＤ値を有するヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体。
【０２８４】
２１．実施態様１７から２０のいずれか一の実施態様に記載の、使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、併用療法で投与されるＡＮＧ−２に結合する抗体が、１５ｎＭ以下のＩＣ５０を有するＴＩＥ２受容体とのヒトＡＮＧ−２の相互作用を阻害する抗体。
【０２８５】
２２．実施態様１から８のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、又は実施態様９から１６のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体、又は実施態様１７から２１のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、がんが、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞上皮細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫及びリンパ性白血病から成る群より選択される、抗体。
【０２８６】
２３．実施態様１から８のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、又は実施態様９から１６のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体、又は実施態様１７から２１のいずれか一の実施態様に記載のＶＥＧＦに結合する抗体であって、
ａ）固形腫瘍の治療、
ｂ）固形腫瘍の進行の遅延、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間の延長
における使用のためである、抗体。
【０２８７】
２４．実施態様１から８、２２及び２３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様９から１６、２２及び２３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１、２２及び２３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む抗体。
【０２８８】
２５．実施態様１から８、２２及び２３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様９から１６、２２及び２３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１、２２及び２３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む抗体。
【０２８９】
２６．実施態様１から８及び２２から２５のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様９から１６及び２２から２５のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２５のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む抗体。
【０２９０】
２７．実施態様１から８及び２２から２６のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様９から１６及び２２から２６のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２６のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞２４３．５５．Ｓ７０のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む抗体。
【０２９１】
２８．実施態様２から８及び２２から２７のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１０から１６及び２２から２７のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２７のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む抗体。
【０２９２】
２９．実施態様３から８及び２２から２８のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１１から１６及び２２から２８のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２８のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む抗体。
【０２９３】
３０．実施態様３から８及び２２から２９のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１１から１６及び２２から２９のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２９のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む抗体。
【０２９４】
３１．実施態様３から８及び２２から３０のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１１から１６及び２２から３０のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から３０のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列を含む：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）。
【０２９５】
３２．実施態様２から８及び２２から２７のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１０から１６及び２２から２７のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２７のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む抗体。
【０２９６】
３３．実施態様３から８及び２２から２７及び３２のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１１から１６及び２２から２７及び３２のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２７及び３２のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む抗体。
【０２９７】
３４．実施態様３から８及び２２から２７及び３２から３３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１１から１６及び２２から２７及び３２から３３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２７及び３２から３３のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む抗体。
【０２９８】
３５．実施態様３から８及び２２から２７及び３２から３４のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＡＮＧ−２に結合する抗体；又は実施態様１１から１６及び２２から２７及び３２から３４のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；又は実施態様１７から２１及び２２から２７及び３２から３４のいずれか一の実施態様に記載の使用のためのＶＥＧＦに結合する抗体であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）；
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列を含む：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）。
【０２９９】
３６．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【０３００】
３７．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体の有効量、ＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【０３０１】
３８．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の有効量；並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【０３０２】
３９．ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性である、実施態様３８に記載の方法。
【０３０３】
４０．がんが、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞上皮細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫及びリンパ性白血病から成る群より選択される、実施態様３６から３９のいずれか一の実施態様に記載の方法。
【０３０４】
４１．実施態様３６から３９のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、
ａ）固形腫瘍を治療する、
ｂ）固形腫瘍の進行を遅延させる、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間を延長する
ためである方法。
【０３０５】
４２．実施態様３６から４１のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞「ＬＣ０６」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３０６】
４３．実施態様３６から４１のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞「Ｅ６Ｑ」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３０７】
４４．実施態様３６から４３のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む方法。
【０３０８】
４５．実施態様３６から４４のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３０９】
４６．実施態様３６から４５のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３１０】
４７．実施態様３６から４６のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む方法。
【０３１１】
４８．実施態様３６から４７のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む方法。
【０３１２】
４９．実施態様３６から４８のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３１３】
５０．実施態様３６から４５のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３１４】
５１．実施態様３６から４５及び５０のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む方法。
【０３１５】
５２．実施態様３６から４５及び５０から５１のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む方法。
【０３１６】
５３．実施態様３６から４５及び５０から５２のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３１７】
５４．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、抗体が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３１８】
５５．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体の使用であって、抗体が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３１９】
５６．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、抗体が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３２０】
５７．ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性である、実施態様５６に記載の使用。
【０３２１】
５８．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３２２】
５９．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
のための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３２３】
６０．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３２４】
６１．ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性である、実施態様６０に記載の使用。
【０３２５】
６２．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３２６】
６３．がんが、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞上皮細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫及びリンパ性白血病から成る群より選択される、実施態様５４から６２のいずれか一の実施態様に記載の使用。
【０３２７】
６４．実施態様５４から６２のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、
ａ）固形腫瘍の治療、
ｂ）固形腫瘍の進行の遅延、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間の延長
のためである使用。
【０３２８】
６５．実施態様５４から６４のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３２９】
６６．実施態様５４から６４のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３３０】
６７．実施態様６４から６６のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む使用。
【０３３１】
６８．実施態様５４から６７のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞２４３．５５．Ｓ７０のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３３２】
６９．実施態様５４から６８のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３３３】
７０．実施態様５４から６９のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む使用。
【０３３４】
７１．実施態様５４から７０のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む使用。
【０３３５】
７２．実施態様５４から７１のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３３６】
７３．実施態様５４から６８のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３３７】
７４．実施態様５４から６８及び７３のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む使用。
【０３３８】
７５．実施態様５４から６８及び７４から７５のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む使用。
【０３３９】
７６．実施態様５４から６８及び７４から７５のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３４０】
７７．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用。
【０３４１】
７８．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の使用であって、
抗体が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法での投与のためである使用。
【０３４２】
７９．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用。
【０３４３】
８０．
ａ）がんを治療する、
ｂ）がんの進行を遅延させる、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長する、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激する
ための医薬の製造のためのＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体、並びにＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の使用。
【０３４４】
８１．がんが、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞上皮細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫及びリンパ性白血病から成る群より選択される、実施態様７７から８０のいずれか一の実施態様に記載の使用。
【０３４５】
８２．実施態様７７から８０のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、
ａ）固形腫瘍の治療、
ｂ）固形腫瘍の進行の遅延、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間の延長
のためである使用。
【０３４６】
８３．実施態様７７から８２のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３４７】
８４．実施態様７７から８２のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３４８】
８５．実施態様７７から８４のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む使用。
【０３４９】
８６．実施態様７７から８５のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞２４３．５５．Ｓ７０のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３５０】
８７．実施態様７７から８６のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３５１】
８８．実施態様７７から８７のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む使用。
【０３５２】
８９．実施態様７７から８８のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む使用。
【０３５３】
９０．実施態様７７から８９のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３５４】
９１．実施態様７７から８６のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３５５】
９２．実施態様７７から８６及び９１のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む使用。
【０３５６】
９３．実施態様７７から８６及び９１から９２のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む使用。
【０３５７】
９４．実施態様７７から８６及び９１から９３のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む使用。
【０３５８】
９５．ＡＮＧ−２（及び任意選択的にＶＥＧＦ）に結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、同時に共投与される、実施態様１から９４のいずれか一の実施態様に記載の組合せ、抗体、方法又は使用。
【０３５９】
９６．ＡＮＧ−２（及び任意選択的にＶＥＧＦ）に結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、逐次的に投与される、実施態様１から９５のいずれか一の実施態様に記載の組合せ、抗体、方法又は使用。
【０３６０】
９７．ＡＮＧ−２に結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む薬学的組成物であって、各抗体が薬学的に許容される担体と共に製剤化される、薬学的組成物。
【０３６１】
９８．ＡＮＧ−２に結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、別々に製剤化される、実施態様９７に記載の薬学的組成物。
【０３６２】
９９．ＡＮＧ−２に結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、共に製剤化される、実施態様９７に記載の薬学的組成物。
【０３６３】
１００．ＡＮＧ−２に結合する抗体、ＶＥＧＦに結合する抗体、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む薬学的組成物であって、各抗体が薬学的に許容される担体と共に製剤化される、薬学的組成物。
【０３６４】
１０１．ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体が、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する一抗体の形態に含まれる、実施態様１００に記載の薬学的組成物。
【０３６５】
１０２．ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が二重特異性である、実施態様１０１に記載の薬学的組成物。
【０３６６】
１０３．ＡＮＧ−２に結合する抗体と、ＶＥＧＦに結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、別々に製剤化される、実施態様１００に記載の薬学的組成物。
【０３６７】
１０４．ＡＮＧ−２に結合する抗体と、ＶＥＧＦに結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、共に製剤化される、実施態様１０１に記載の薬学的組成物。
【０３６８】
１０５．ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、別々に製剤化される、実施態様１０１又は１０２に記載の薬学的組成物。
【０３６９】
１０６．ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体と、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体とが、共に製剤化される、実施態様９７に記載の薬学的組成物。
【０３７０】
１０７．実施態様９７から１０６のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む薬学的組成物。
【０３７１】
１０８．実施態様９７から１０６のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む薬学的組成物。
【０３７２】
１０９．実施態様９７から１０８のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む薬学的組成物。
【０３７３】
１１０．実施態様９７から１０９のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞２４３．５５．Ｓ７０のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む薬学的組成物。
【０３７４】
１１１．実施態様９７から１１０のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む薬学的組成物。
【０３７５】
１１２．実施態様９５から１１１のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む薬学的組成物。
【０３７６】
１１３．実施態様９７から１１２のいずれか一の実施態様に記載の使用であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む薬学的組成物。
【０３７７】
１１４．実施態様９７から１１３のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む薬学的組成物。
【０３７８】
１１５．実施態様９７から１１０のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む薬学的組成物。
【０３７９】
１１６．実施態様９７から１１０及び１１５のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む薬学的組成物。
【０３８０】
１１７．実施態様９７から１１０及び１１５から１１６のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む薬学的組成物。
【０３８１】
１１８．実施態様９７から１１０及び１１５から１１６のいずれか一の実施態様に記載の薬学的組成物であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む薬学的組成物。
【０３８２】
１１９．薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に製剤化すること、及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法。
【０３８３】
１２０．薬学的組成物の製造のための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体をＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化することを含む方法。
【０３８４】
１２１．薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に製剤化すること、（ｂ）ＶＥＧＦに結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化すること及び（ｃ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法。
【０３８５】
１２２．薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２に結合する抗体をＶＥＧＦに結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化すること、及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法。
【０３８６】
１２３．薬学的組成物の製造のための方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体をＶＥＧＦに結合する抗体と共に、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化することを含む方法。
【０３８７】
１２４．薬学的組成物の製造のための方法であって、（ａ）ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に製剤化すること、及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を薬学的に許容される担体と共に別々に製剤化することを含む方法。
【０３８８】
１２５．薬学的組成物の製造のための方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体をＰＤ−Ｌ１に結合する抗体と共に、薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤化することを含む方法。
【０３８９】
１２６．実施態様１１９から１２５のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞「ＬＣ０６」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３９０】
１２７．実施態様１１９から１２５のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞「Ｅ６Ｑ」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３９１】
１２８．実施態様１１９から１２５のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む方法。
【０３９２】
１２９．実施態様１１９から１２８のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３９３】
１３０．実施態様１１９から１２９のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３９４】
１３１．実施態様１１９から１３０のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む方法。
【０３９５】
１３２．実施態様１１９から１３１のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む方法。
【０３９６】
１３３．実施態様１１９から１３２のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列を：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）含む方法。
【０３９７】
１３４．実施態様１１９から１２９のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む方法。
【０３９８】
１３５．実施態様１１９から１２９及び１３４のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む方法。
【０３９９】
１３６．実施態様１１９から１２９及び１３４から１３５のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列： 
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む方法。
【０４００】
１３７．実施態様１１９から１２９及び１３４から１３６のいずれか一の実施態様に記載の方法であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列を：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）含む方法。
【０４０１】
１３８．（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある製造品。
【０４０２】
１３９．（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある製造品。
【０４０３】
１４０．（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体との併用療法にある製造品。
【０４０４】
１４１．（ａ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある製造品。
【０４０５】
１４２．（ａ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、及び（ｂ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある製造品。
【０４０６】
１４３．（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品。
【０４０７】
１４４．（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与が、ＶＥＧＦに結合する抗体との併用療法にある製造品。
【０４０８】
１４５．（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｃ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品であって、
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体の投与が、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体との併用療法にある製造品。
【０４０９】
１４６．容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む、実施態様１４５に記載の製造品。
【０４１０】
１４７．容器、ＡＮＧ−２とＶＥＧＦに結合する抗体の形態のＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む、実施態様１４５又は１４６に記載の製造品。
【０４１１】
１４８．容器、ＡＮＧ−２とＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態のＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む、実施態様１４７に記載の製造品。
【０４１２】
１４９．（ａ）容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体を含む容器内の組成物、並びに（ｂ）容器、ＶＥＧＦに結合する抗体を含む容器内の組成物並びに（ｃ）容器、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体を含む容器内の組成物並びに（ｄ）
ａ）がんの治療における、
ｂ）がんの進行を遅延させるための、
ｃ）がんに罹患している患者の生存期間を延長するための、又は
ｄ）細胞性免疫応答を刺激するための
それぞれＡＮＧ−２、ＶＥＧＦ、及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の併用療法での患者への投与を組成物の使用者に説明する添付文書を含む製造品。
【０４１３】
１５０．容器、ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む、実施態様１４９に記載の製造品。
【０４１４】
１５１．容器、ＡＮＧ−２とＶＥＧＦに結合する抗体の形態のＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む、実施態様１４９又は１５０に記載の製造品。
【０４１５】
１５２．容器、ＡＮＧ−２とＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体の形態のＡＮＧ−２に結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する抗体を含む前記容器内の組成物を含む、実施態様１５１に記載の製造品。
【０４１６】
１５３．がんが、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞上皮細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫及びリンパ性白血病から成る群より選択される、実施態様１３８から１５２のいずれか一の実施態様に記載の製造品。
【０４１７】
１５４．実施態様１３８から１５２のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、
ａ）固形腫瘍の治療、
ｂ）固形腫瘍の進行の遅延、又は
ｃ）固形腫瘍に罹患している患者の生存期間の延長
のためである製造品。
【０４１８】
１５５．実施態様１３８から１５４のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号４の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む製造品。
【０４１９】
１５６．実施態様１３８から１５４のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６ＱのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む製造品。
【０４２０】
１５７．実施態様１３８から１５６のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む製造品。
【０４２１】
１５８．実施態様１３８から１５７のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む製造品。
【０４２２】
１５９．実施態様１３８から１５８のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む製造品。
【０４２３】
１６０．実施態様１３８から１５９のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む製造品。
【０４２４】
１６１．実施態様１３８から１６０のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む製造品。
【０４２５】
１６２．実施態様１３８から１６１のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号９の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む製造品。
【０４２６】
１６３．実施態様１３８から１５８のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む製造品。
【０４２７】
１６４．実施態様１３８から１５８及び１６３のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含む製造品。
【０４２８】
１６５．実施態様１３８から１５８及び１６３から１６４のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、
-  配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ１２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｈ８９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２６の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２７の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２８の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２９の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３０の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．３４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３１の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ３７」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３２の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．４９」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３３の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．５１」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；
-  配列番号１８の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３４の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．６２」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）；並びに
-  配列番号１９の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号３５の可変軽鎖ドメインＶＬ（本明細書で開示される＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）
から成る群より選択される可変ドメインアミノ酸配列を含む製造品。
【０４２９】
１６６．実施態様１３８から１５８及び１６３から１６５のいずれか一の実施態様に記載の製造品であって、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：
ａ）配列番号１０の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号５の可変軽鎖ドメインＶＬを含むＡＮＧ−２に結合する結合部位（複数可）；並びに
ｂ）配列番号６の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号７の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０．４．１のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含むＶＥＧＦに結合する結合部位（複数可）；並びに
を含み、
ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体が、以下の可変ドメインアミノ酸配列：配列番号１７の可変重鎖ドメインＶＨ、及び配列番号２０の可変軽鎖ドメインＶＬ（＜ＰＤ−Ｌ１＞「２４３．５５．Ｓ７０」のＶＨ及びＶＬドメインに相当する）を含む製造品。
【０４３０】
アミノ酸配列の説明
2018515450.tif 000002
【実施例】
【０４３１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提示されるが、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載されている。本発明の精神から逸脱することなく、記載された手順で改変がなされ得る。
【０４３２】
以下の抗体が実施例のセクション内で使用されたか、又は本明細書で開示及び参照される。
表１ａ：示される抗体のＶＨ、ＶＬの配列番号におけるアミノ酸配列
2018515450.tif 000003
表１ｂ：示される抗体の重鎖及び軽鎖の配列番号におけるアミノ酸配列
2018515450.tif 000004
【０４３３】
ＡＮＧ−２に結合する抗体「＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６Ｑ」
実験内で、配列番号１０のＶＨ及び配列番号５のＶＬ（＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６Ｑの可変ドメイン）を有するＡＮＧ−２結合部位を含む、ＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体を使用した（＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１）。この結合部位は、国際公開第２０１０／０６９５３２号に開示される（当該文献で＜ＡＮＧ−２＞Ａｎｇ２ｉ＿ＬＣ０６と称される）、抗体＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６に由来する。＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６及び＜ＡＮＧ−２＞Ｅ６Ｑの可変ドメインは、ＶＨドメインにおける６の位置での唯一のアミノ酸突然変異（即ち、Ｅ６Ｑ置換）において異なる。
【０４３４】
マウス交差反応性サロゲート抗体の使用
抗ヒトＶＥＧＦ抗体ベバシズマブのＶＥＧＦ結合部位はマウス交差性ではないことが留意されるべきである。したがって、マウスで実験を実行するために、マウス交差性サロゲート抗体（本明細書では＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０−４．１と称する）を、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験で使用した。これを実現するために、ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインのみを＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０−４．１のマウス交差性ＶＥＧＦ結合ＶＨ及びＶＬドメインで置き換えることによって、サロゲート抗体を生成した。このため、実験に使用したＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する二重特異性抗体は、＜ＶＥＧＦ＞Ｂ２０−４．１の結合の手を含んだ。ベバシズマブのＶＨ及びＶＬドメインを含む相当する二重特異性抗体は、本明細書で＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブ（例えば、国際公開第２０１１／１１７３２９号で抗体「ｘＭａｂ１」として開示される）と称される。
【０４３５】
加えて、ヒトＰＤ−Ｌ１「２４３．５５．Ｓ７０」、「２４３．５５．Ｈ１」、「２４３．５５．Ｈ１２」、「２４３．５５．Ｈ３７」、「２４３．５５．Ｈ７０」、「２４３．５５．Ｈ８９」、「２４３．５５．Ｓ１」、「２４３．５５．５」、「２４３．５５．８」、「２４３．５５．３０」、「２４３．５５．３４」、「２４３．５５．Ｓ３７」、「２４３．５５．４９」、「２４３．５５．５１」、「２４３．５５．６２」、及び「２４３．５５．８４」に結合する抗体はマウス交差性ではない。したがって、前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体のＶＨ及びＶＬドメインを、本明細書で＜ＰＤ−Ｌ１＞６Ｅ１１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と称されるマウス交差性抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＶＨ及びＶＬドメインで置き換えた。抗体＜ＰＤ−Ｌ１＞６Ｅ１１（ヒトＩｇＧ１）は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体クローン２５Ａ１（mIgG2a, D265A, 及びN297A; Genentech、Junttila et al. Cancer Res. 2014 Oct 1;74(19):5561-71で開示される）に由来し、ＰＤ−Ｌ１−Ｆｃ融合タンパク質を用いたＰｄｌ１−／-  マウスの免疫化により得られ、マウスのＩｇＧ２ａアイソタイプに更にクローン化され、Ｆｃγ受容体への結合を消滅させる前述の突然変異で改質された（Shields et al., J. Biol. Chem. 276 (6591-6604）。
【０４３６】
本明細書で記載される実験は、（ヒト化されていない）Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用する。遺伝子組み換えのヒト化マウスを使用する同様の実験及び臨床治験は、サロゲート抗体ではなく、代わりにヒトＶＥＧＦ反応性（マウス交差性ではない）ベバシズマブ又はＡＮＧ−２及びＶＥＧＦ＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／ベバシズマブに結合する二重特異性抗体（例えば、国際公開第２０１１／１１７３２９号で抗体「ｘＭａｂ１」として開示されている）を使用して行われ、同じ作用機序に基づいて同様の結果が期待される。遺伝子組み換えのヒト化マウス又は臨床治験におけるサロゲート抗体＜ＰＤ−Ｌ１＞６Ｅ１１の使用の代わりに、抗ＰＤ−Ｌ１抗体「２４３．５５．Ｓ７０」、「２４３．５５．Ｈ１」、「２４３．５５．Ｈ１２」、「２４３．５５．Ｈ３７」、「２４３．５５．Ｈ７０」、「２４３．５５．Ｈ８９」、「２４３．５５．Ｓ１」、「２４３．５５．５」、「２４３．５５．８」、「２４３．５５．３０」、「２４３．５５．３４」、「２４３．５５．Ｓ３７」、「２４３．５５．４９」、「２４３．５５．５１」、「２４３．５５．６２」、又は「２４３．５５．８４」のＶＨ及びＶＬドメインを含むヒトＰＤ−Ｌ１反応性抗体の使用について同じことが当てはまる。
【０４３７】
実施例１Ａ
ヒトＡＮＧ−２のＡＮＧ−２に結合する抗体「＜ＡＮＧ２＞ＬＣ０６」のＴＩＥ２受容体との相互作用の阻害
ヒトＡＮＧ−２／ヒトＴｉｅ２相互作用の遮断は、受容体相互作用ＥＬＩＳＡにより示された。３８４ウェルのＭａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）を０．５μｇ／ｍｌのヒトＴｉｅ２（R&D Systems, UK、カタログ番号３１３−ＴＩ又は社内製造物）で、室温で２時間コーティングし、０．２％のＴｗｅｅｎ−２０及び２％のＢＳＡ（Roche Diagnostics GmbH, DE）が補充されたＰＢＳで、振とうしながら室温で１時間ブロックした。その間、ＰＢＳ中で精製した抗体の希釈物を、０．２μｇ／ｍｌのｈｕアンジオポイエチン−１／２（R&D Systems #923-AN/CF, R&D Systems, UK、カタログ番号６２３−ＡＮ又は社内製造物）と共に、室温で１時間インキュベートした。０．５μ／ｍｌのビオチニル化抗アンジオポイエチン−１／２クローン（R&D Systems #BAF923, BAM0981 R&D Systems, UK）の混合物を洗浄した後、１：３０００に希釈したストレプトアビジンＨＲＰ（Roche Diagnostics GmbH, DE、カタログ番号１１０８９１５３００１）を１時間かけて添加した。その後、プレートをＰＢＳＴで６回洗浄した。プレートを新たに調製したＡＢＴＳ試薬（Roche Diagnostics GmbH, DE、バッファー#204 530 001、錠剤#11 112 422 001）で、室温で３０分間発育させた。吸光度を４０５ｎｍで測定した。
【０４３８】
得られた抑制濃度を表２に示す。
表２：ＡＮＧ−２／Ｔｉｅ２相互作用ＥＬＩＳＡにより決定された場合の抗体＜ＡＮＧ−２＞ＬＣ０６のＩＣ５０
2018515450.tif 000005
【０４３９】
実施例１Ｂ
ヒトＡＮＧ−２のＡＮＧ−２及びＶＥＧＦに結合する抗体「＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１」のＴＩＥ２受容体との相互作用の阻害
３８４ウェルマイクロタイタープレート（MicroCoat, DE、カタログ番号４６４７１８）上、室温で相互作用ＥＬＩＳＡを実行した。各インキュベーション工程五、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。ＥＬＩＳＡプレートを５μｇ／ｍｌのＴｉｅ−２タンパク質で１時間コーティングした。その後、ウェルを０．２％のＴｗｅｅｎ−２０及び２％のＢＳＡを補充したＰＢＳ（Roche Diagnostics GmbH, DE）で１時間ブロックした。ＰＢＳ中の精製した二重特異性Ｘｍａｂ抗体の希釈物を０．２μｇ／ｍｌのｈｕアンジオポイエチン−２（R&D Systems, UK、カタログ番号６２３−ＡＮ）と共に室温で１時間インキュベートした。０．５μ／ｍｌのビオチニル化抗アンジオポイエチン−２クローンＢＡＭ０９８１（R&D Systems, UK）の混合物を洗浄した後、１：３０００に希釈したストレプトアビジンＨＲＰ（Roche Diagnostics GmbH, DE、カタログ番号１１０８９１５３００１）を１時間かけて添加した。その後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。プレートを新たに調製したＡＢＴＳ試薬（Roche Diagnostics GmbH, DE、バッファー#204 530 001、錠剤#11 112 422 001）で、室温で３０分間発育させる。吸光度を４０５ｎｍで測定し、ＩＣ５０を決定した。
【０４４０】
得られたＩＣ５０を表３に示す。
表３：ＡＮＧ−２／Ｔｉｅ２相互作用ＥＬＩＳＡにより決定された場合の抗体＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１のＩＣ５０
2018515450.tif 000006
【０４４１】
実施例２：
ＡＮＧ−２に結合する抗体及びＰＤ−Ｌ１に結合する抗体の投与を含む本発明による併用療法のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
方法
試験剤：ＵＳＡより得た抗体＜ＰＤ−Ｌ１＞６Ｅ１１を除き、示される抗体をRoche Diagnostics GmbH, Penzberg, Germanyで得た。抗体バッファーは、２０ｍＭのヒスチジン及び１４０ｍＭの塩化ナトリウム（ｐＨ６．０）を含んだ。投与前に、抗体溶液を原液から上記のバッファー中で適切に希釈した。
【０４４２】
細胞株及び培養条件：マウスのＣＴ２６ＷＴ細胞株を、１０％のウシ胎児血清（PAA Laboratories, Austria）及び２ｍＭのＬ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０で、５％ＣＯ２での水飽和雰囲気中３７℃で規定通りに培養した。
【０４４３】
動物：到着時に週齢６〜７のメスＢａｌｂ／ｃマウス（ドイツＳｕｌｚｆｅｌｄのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓより購入）を、専用のガイドライン（GV-Solas; Felasa; TierschG）に従って特定病原体不含条件下、毎日１２時間／１２時間の明暗サイクルで保持した。実験研究プロトコールは、地方自治体によって見直され、承認された（Regierung von Oberbayern; registration no. 55.2-1-54-2531.2-32-10）。動物は、到着後１週間、新しい環境への馴致及び観察のために動物施設で保持された。継続的な健康モニタリングが定期的に実施された。飼料（Ａｌｔｒｏｍｉｎ）及び水（濾過された）を適宜与えた。
【０４４４】
モニタリング：動物は、臨床症状及び副作用の検出のために毎日制御された。動物の体重を、実験全体にわたってモニタリングするために、週２回文書で記録し、腫瘍体積をランダム化後にキャリパーで測定した。
【０４４５】
腫瘍細胞摂取：１匹当たり１．０００．０００の同系ＣＴ２６ＷＴ腫瘍細胞をマウスに皮下注射し、腫瘍が約１２０ｍｍ３の大きさに達した場合、１２日目に治療を開始した。
【０４４６】
併用療法での動物の治療：
ネガティブコントロールとして、ヒスチジンバッファー（２０ｍＭのヒスチジン、１４０ｍＭのＮａＣｌ．ｐｈ６．０）を試験動物に適用した。比較分析として、単一特異性抗体＜ＰＤ−Ｌ１＞６Ｅ１１、及び二重特異性抗体＜ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ＞Ｅ６Ｑ／Ｂ２０．４．１を並行して実験した。
【０４４７】
腫瘍が１２００ｍｍ３（終点）の大きさに達したとき、獣医学の規定に従って、マウスを安楽死させた。以下の用量及び治療スケジュールを適用した（全抗体に腹腔内で適用した）：
表４：治療スケジュール
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【０４４８】
結果
腫瘍体積／腫瘍増殖阻害の結果を図１に示す。
【０４４９】
治療個体の全生存の結果を図２に示す。
【０４５０】
データは、コントロール群及び抗ＰＤ−Ｌ１の単剤療法で治療された群と比較した場合、ＰＤ−Ｌ１及びＡＮＧ−２／ＶＥＧＦに結合する抗体の併用療法での治療が、全生存を顕著に延長したことを示す。抗ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦ及び抗ＰＤ−Ｌ１の併用療法に関する事象発生期間中央値は、コントロール群内の２５日、及び抗ＰＤ−Ｌ１単剤療法で治療された群内の３０日と比較して、３９日であった。抗ＡＮＧ−２／ＶＥＧＦの抗ＰＤ−Ｌ１との併用療法下で生存した動物から、一個体は８９日目で腫瘍がなかった。
【０４５１】
加えて、腫瘍増殖阻害に関するＰＤ−Ｌ１及びＡＮＧ−２／ＶＥＧＦの併用療法の相乗効果が観察できた。図１に示される腫瘍増殖阻害は、ビヒクル群の最初の固体が犠牲になった２６日目までに観察されたもののみであったことを留意すること。しかしながら、全生存データ及び生存している試験動物の分析は、ＰＤ−Ｌ１及びＡＮＧ−２／ＶＥＧＦの併用療法を受けた群においてのみ、腫瘍のない個体を示す。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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