(57)【要約】  高血圧、上昇した総コレステロール、上昇したグルコースおよびインスリン、上昇したＩＧＦ−１、上昇したトリグリセリドレベルおよび／または上昇したＣＲＰレベル、ならびに上昇した肝臓脂肪を、これらのマーカーが既に低レベルである対象においてこれらのマーカー／因子のレベルに負の影響を与えるかまたはそれを低下させることなく、低下させるための方法が提供される。幹細胞ならびに再生および抗炎症物質を増大させるための方法も提供される。最終的に、メタボリックシンドロームを処置するための方法も提供される。血圧または老化および加齢性疾患に対する上記マーカー／リスク因子のレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が対象に与えられる。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧を処置するための方法において、
ａ）高血圧を有する対象を同定すること、および
ｂ）収縮期血圧および／または拡張期血圧を低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、前記低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられることを特徴とする、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、ステップｂ）が所定の間隔で複数回反復されることを特徴とする、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、ステップｂ）が１週間〜６カ月の間隔で反復されることを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法において、ステップｂ）の反復間に前記対象が通常食を与えられることを特徴とする、方法。
【請求項６】
ＨＤＬレベルを低下させることなく、上昇したコレステロールレベルおよび／または上昇したＬＤＬレベルを低下させるための方法において、
ａ）上昇したコレステロールレベルおよび／または上昇したＬＤＬレベルを有する対象を同定すること、および
ｂ）上昇したコレステロールレベルおよび／または上昇したＬＤＬレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、短期間の低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、２〜１２週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、前記低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられることを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法において、ステップｂ）が所定の間隔で複数回反復されることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、ステップｂ）が１週間〜６カ月の間隔で反復されることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法において、ステップｂ）の反復間に前記対象が通常食を与えられることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
上昇したトリグリセリドレベルおよび／または上昇したＣＲＰレベルを低下させるための方法において、
ａ）上昇したトリグリセリドレベルおよび／または上昇したＣＲＰレベルを有する対象を同定すること、および
ｂ）上昇したトリグリセリドレベルおよび／または上昇したＣＲＰレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、２〜１２週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、前記低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）が与えられることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、ステップｂ）が所定の間隔で複数回反復されることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、ステップｂ）が１週間〜２カ月の間隔で反復されることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法において、ステップｂ）の反復間に前記対象が通常食を与えられることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
グルコースまたはインスリンのレベルが既に低い対象においてグルコースまたはインスリンをさらに低下させることなく、上昇したインスリンまたはグルコースレベルを有する対象を処置するための方法において、
ａ）上昇したインスリンまたはグルコースレベルを有する対象を同定すること、および
ｂ）上昇したインスリンまたはグルコースレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、２〜１２週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、前記低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法において、ステップｂ）が所定の間隔で複数回反復されることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法において、ステップｂ）が１週間〜６カ月の間隔で反復されることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法において、ステップｂ）の反復間に前記対象が通常食を与えられることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
除脂肪体重に負の影響を与えることなく腹部肥満を処置するための方法において、
ａ）過体重である対象を同定すること、および
ｂ）除脂肪体重に影響を与えることなく脂肪量を低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法において、２〜１２週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、前記低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられることを特徴とする、方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の方法において、ステップｂ）が所定の間隔で複数回反復されることを特徴とする、方法。
【請求項２４】
既にＩＧＦ−１のレベルが低い対象においてＩＧＦ−１をさらに低下させることなく、上昇したＩＧＦ−１レベルを有する対象を処置し、かつＩＧＦ−１レベルの長期低下を促進するための方法において、
ａ）上昇したＩＧＦ−１を有する対象を同定すること、および
ｂ）上昇したＩＧＦ−１を低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法において、２〜１２週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、前記低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられることを特徴とする、方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法において、ステップｂ）が所定の間隔で複数回反復されることを特徴とする、方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の方法において、ステップｂ）が１週間〜６カ月の間隔で反復されることを特徴とする、方法。
【請求項２８】
請求項２６に記載の方法において、ステップｂ）の反復間に前記対象が通常食を与えられることを特徴とする、方法。
【請求項２９】
炎症疾患の炎症を処置または予防するための方法において、抗炎症経路を活性化する血中コルチゾールを上昇させることによることを特徴とする、方法。
【請求項３０】
再生を増大させるための方法において、循環間充織幹／前駆細胞（ＭＳＰＣ）を含む幹または胚様幹細胞のレベルを上昇させることによることを特徴とする、方法。
【請求項３１】
既にＩＧＦ−１のレベルが低い対象においてＩＧＦ−１をさらに低下させることなく、上昇したＩＧＦ−１レベルを有する対象を処置し、かつＩＧＦ−１レベルの長期低下を促進するための方法において、
ａ）上昇したＩＧＦ−１を有する対象を同定すること、および
ｂ）コメタンパク質食を前記対象に提供しながら、タンパク質不含の通常カロリー食を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法において、ＩＧＦ−１レベルの低下を達成しながら、比較的高いタンパク質摂取量を提供するために、２〜１２週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、前記コメタンパク質食が与えられることを特徴とする、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法において、ステップｂ）が所定の間隔で複数回反復されることを特徴とする、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法において、ステップｂ）が１週間〜６カ月の間隔で反復されることを特徴とする、方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法において、ステップｂ）の反復間に前記対象が通常食を与えられることを特徴とする、方法。
【請求項３６】
脂肪肝を低下させるための方法において、
ａ）上昇した肝臓脂肪画分を有する対象を同定すること、および
ｂ）肝臓脂肪画分を低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）を前記対象に与えること
を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年５月６日提出の米国仮特許出願第６２／１５７，６０２号明細書の利益を主張する。
【０００２】
少なくとも１つの態様において、本発明は、高血圧、肥満、上昇した総コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、上昇したグルコースレベル、上昇したインスリンレベルおよび／または上昇したＣＲＰレベルを処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
成長ホルモン（ＧＨ）／インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）シグナル伝達は、成長促進、脂肪分解の誘発および糖新生、脂質生合成の阻止およびインスリン機能、免疫細胞の活性化、ならびに筋肉量増加の促進を含む様々な生理的効果を発揮させる。これらの生理的機能は、標的細胞の細胞表面上の成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）に対するＧＨの結合を通じて仲介される。ＧＨの主要な機能は、ＩＧＦ−１の肝臓産生を通じて仲介される。ＧＨ／インスリン／ＩＧＦ−１シグナル伝達の欠損により、酵母から哺乳動物に至る生物において寿命が延長される。さらに、ＧＨＲ欠損は、ヒトにおいて老化促進シグナル伝達、癌および糖尿病の大きい減少と関連する。低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、化学療法薬などの毒物からの正常組織の保護を促進し、組織再生を増加させ、生物の健康寿命を延ばし得、また加齢性疾患に関連するバイオマーカーも増強し得るが、これらは全て主に循環ＩＧＦ−１の減少を介して仲介される。
【０００４】
モデル生物および場合によりヒトでの健康寿命向上において、食事／カロリー制限（ＤＲ／ＣＲ）は周知である。しかし、これは、ＤＲ／ＣＲの利益を得るために長期（場合により一生涯）の取り組みを必要とし、実施者に著しい負担を強いる。長期にわたるＤＲ／ＣＲは簡単ではない（維持困難）だけでなく、顕著な体重減少のために、一定の実施者にとって安全でないことがあり得る。長期にわたる絶食は困難であり、急性栄養不良を引き起こし得る可能性もある。
【０００５】
したがって、食事療法による処置に適している一定の状態を処置するための食事療法の改善が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
高血圧、上昇した総コレステロール、上昇したトリグリセリドレベルおよび／または上昇したＣＲＰレベルを処置するための方法が提供される。血圧および／またはコレステロール、トリグリセリドおよび／またはＣＲＰのこれらのレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリー、ノンカロリーまたは絶食模倣食が対象に与えられる。
【０００７】
下記で提供される結果から、絶食模倣食（ＦＭＤ）の周期的なサイクルの採用により、体重が管理され、炎症が低減され、加齢性疾患、例えばメタボリックシンドローム、糖尿病、心血管系疾患、神経変性疾患（アルツハイマー疾患など）と関連するリスク因子が調整され、老化と関連するバイオマーカーの変化が減弱し／遅延し、血圧が低下し、かつ／またはコレステロール、トリグリセリドおよびＣＲＰのレベルが低下し得ることが示される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａは、１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。ＦＭＤを与えられたマウスはリフィーディング時に体重を取り戻した。ＦＭＤは長期的な体重減少を付随しない。
【図１Ｂ】図１Ｂは、１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。間的な月齢（１７カ月齢）で開始したＦＭＤのサイクルによって平均寿命が延びた。
【図１Ｃ】図１Ｃは、１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。ＦＭＤによって血糖が低下し、これは通常食のリフィーディング後に戻った。
【図１Ｄ】図１Ｄは、１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。ＦＭＤによってＩＧＦ−１が低下し、これは通常食のリフィーディング後に戻った。
【図１Ｅ】図１Ｅは、１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。ＦＭＤによってインスリンが低下し、これは通常食のリフィーディング後に戻った。
【図１Ｆ】図１Ｆは、１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。ＦＭＤによって白血球細胞（ＷＢＣ）数が増加した。
【図１Ｇ】図１Ｇは、１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。ＦＭＤによってリンパ球（ＬＹＭ）数が増加した。
【図２Ａ】図２Ａは、１８カ月齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して毎週２日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。通常食のリフィーディング後に体重が急速に戻った。
【図２Ｂ】図２Ｂは、１８カ月齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して毎週２日間のＦＭＤのサイクルを課した結果を示す。ＦＭＤによって血糖が低下した。
【図３Ａ】図３Ａは、１８カ月齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を３サイクルにわたって課した結果を示す。中程度および低タンパク質含量（Ｒ−ＭおよびＲ−Ｌ）のコメタンパク質ベースＦＭＤによって循環ＩＧＦ−１が顕著に低下し、これは短期飢餓（ＳＴＳ）と同等であった。
【図３Ｂ】図３Ｂは、１８カ月齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を１サイクルにわたって課した結果を示す。中程度および低タンパク質含量（Ｒ−ＭおよびＲ−Ｌ）のコメタンパク質ベースＦＭＤによって循環ＩＧＦ−１が顕著に低下し、これは短期飢餓（ＳＴＳ）と同等であった。１８カ月齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、タンパク質が低または中程度レベル（それぞれＲ−ＭおよびＲ−Ｌ）のコメタンパク質ベースＦＭＤを与えた。
【図３Ｃ】図３Ｃは、１８カ月齢雌（Ａ）および雄（Ｂ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を３サイクルまたは１サイクルだけサイクル課した結果を示す。通常食のリフィーディング後、体重が急速に回復した。
【図３Ｄ】図３Ｄは、１８カ月齢雌（Ａ）および雄（Ｂ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を３サイクルまたは１サイクルだけサイクル課した結果を示す。ＦＭＤによって血糖が低下した。
【図３Ｅ】図３Ｅは、１８カ月齢雌（Ａ）および雄（Ｂ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を３サイクルまたは１サイクルだけサイクル課した結果を示す。ＦＭＤによってケトン体が上昇した。
【図３Ｆ】図３Ｆは、１８カ月齢雌（Ａ）および雄（Ｂ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を３サイクルまたは１サイクルだけサイクル課した結果を示す。短期飢餓中のように、ＦＭＤの給餌が白血球細胞（ＷＢＣ）の下落につながったが、これは１週間の通常食のリフィーディング後に回復する。
【図３Ｇ】図３Ｇは、１８カ月齢雌（Ａ）および雄（Ｂ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を３サイクルまたは１サイクルだけサイクル課した結果を示す。短期飢餓中のように、ＦＭＤの給餌がリンパ球数の下落につながったが、これは１週間の通常食のリフィーディング後に回復する。
【図４Ａ】図４Ａは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。３サイクルのＦＭＤにより、サイクル３後に１週間にわたり通常食に戻した後、肥満（ＢＭＩ＞３０）および過体重（ＢＭＩ＞２５）の者において体重が減少した。
【図４Ｂ】図４Ｂは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。３サイクルのＦＭＤにより、サイクル３後に１週間にわたり通常食に戻した後、肥満（ＢＭＩ＞３０）および過体重（ＢＭＩ＞２５）の者において腹囲が減少した。
【図４Ｃ】図４Ｃは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。３サイクルのＦＭＤにより、サイクル３後に１週間にわたり通常食に戻した後、肥満（ＢＭＩ＞３０）および過体重（ＢＭＩ＞２５）の者において腹部脂肪が減少した。
【図４Ｄ】図４Ｄは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤによって前糖尿病（空腹時血糖＞９９ｍｇ／ｄＬ）である者において空腹時血糖が低下した。
【図４Ｅ】図４Ｅは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤによって循環ＩＧＦ−１レベルが低下した。
【図４Ｆ】図４Ｆは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤにより、正常血圧を上回る（＞１２０／８０ｍｍＨｇ）者において収縮期および拡張期血圧の両方が低下した。
【図４Ｇ】図４Ｇは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤによって総コレステロールおよびＬＤＬレベルが低下した。
【図４Ｈ】図４Ｈは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤにより、トリグリセリドレベルが比較的高い者においてトリグリセリドレベルが低下した。
【図４Ｉ】図４Ｉは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤにより、ＣＲＰレベルが比較的高い者においてＣＲＰレベルが低下した。
【図４Ｊ】図４Ｊは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤによって血中コルチゾールレベルが増加した。
【図４Ｋ】図４Ｋは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課し、各サイクル後にその通常食に戻した結果を示す。ＦＭＤによって循環間充織幹／前駆細胞（ＭＳＰＣ）が増加した。
【図５】図５は、対照（ＡＩＮ９３Ｇ）またはタンパク質供給源としての同等レベルのカゼイン由来、コムギ由来、全粒粉発芽玄米由来タンパク質または同等レベルの完全アミノ酸混合物とともに処方されたＦＭＤの５日間の給餌を３サイクル行った後の１８カ月齢雌マウスにおける血清ＩＧＦ−１レベルを提供する（Ｎ＝５）。＊ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ、ＡＩＮ９３Ｇと比較。
【図６】図６は、対照（ＡＩＮ９３Ｇ）またはタンパク質供給源としてのカゼイン由来または全粒粉発芽玄米由来タンパク質または完全アミノ酸混合物とともに処方されたＦＭＤを５日間給餌した後の１８カ月齢雄マウスの血清ＩＧＦ−１レベルを提供する（Ｎ＝５）。＊ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ、ＡＩＮ９３Ｇと比較。
【図７Ａ】図７Ａは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課した結果を示す。腹部ＭＲＩ検査から、ＦＭＤによって肝臓脂肪画分（ＨＦＦ）が減少したことが示された（Ｎ＝１５、ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、両側）。
【図７Ｂ】図７Ｂは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課した結果を示す。ＦＭＤによる肝臓脂肪画分（ＨＦＦ）の減少の効果は、過体重（ＢＭＩ＞２５、Ｎ＝８、ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、両側）である対象においてより顕著である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課した結果を示す。ＦＭＤによる肝臓脂肪画分（ＨＦＦ）の減少の効果は、脂肪肝（ベースラインＨＦＦ＞５％として定義、Ｎ＝５、ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定、両側）がある対象においてより顕著である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ここで、本発明者らに現在分かっている本発明を実施する最良の態様を構成する、本発明の現在好ましい組成物、実施形態および方法について詳細に述べる。図面は必ずしも正しい寸法ではない。しかし、開示される実施形態は、様々なおよび代替的な形態において例示され得る本発明の単なる代表であることを理解されたい。したがって、本明細書中で開示される具体的な詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、本発明の任意の態様に対する単なる代表的なものとして、および／または様々に本発明を使用するために当業者に教示するための代表的な基準として解釈されるべきである。
【００１０】
実施例を除いて、またはそうでなければ明らかに示される場合を除いて、反応および／または使用の物質または状態の量を示すこの記載における全ての数量は、本発明の最大の範囲を記載することにおいて「約」という語により修飾されるものと理解されたい。述べられる数字による限定内の実行が一般に好ましい。また、異なることが明らかに述べられない限り、パーセント、「部」および比率の値は重量によるものであり、本発明と関連する一定の目的に対して適切なまたは好ましいものとしての物質の群またはクラスの記載は、群またはクラスのメンバーのうちの任意の２つ以上の混合物が等しく適切であるか、または好ましいことを意味し、化学用語中の構成要素の記載は、本記載中で指定される任意の組み合わせへの添加時の構成要素を指し、一度混合した混合物の構成要素間での化学的相互作用を必ずしも妨げず、頭字語または他の略語の第１の定義は、同じ略語の本明細書中での全ての続く使用に適用し、最初に定義された略語の通常の文法的な変形物に対して変更すべきところは変更して適用され、異なることが明らかに述べられない限り、特性の測定は、同じ特性について以前にまたは以後に述べられるものと同じ技術によって行われる。
【００１１】
具体的な構成要素および／または状態は、当然ながら変動し得るため、本発明は、以下に記載の具体的な実施形態および方法に限定されないことも理解されたい。さらに、本明細書中で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を記載する目的のためにのみ使用され、決して限定するものではない。
【００１２】
本願および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかに別段示されない限り、複数の参照物を含むことにも留意されなければならない。例えば、単数形の構成要素に対する言及は、複数の構成要素を含むものとする。
【００１３】
本願を通じて、刊行物が参照される場合、それらの全体におけるこれらの刊行物の開示は、本発明が属する技術分野の最先端をより詳細に記載するために参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
略語：
必要に応じて、本発明の詳細な実施形態を本明細書中で開示するが、開示される実施形態は、様々なおよび代替的な形態で具体化され得る本発明の単なる代表であることを理解されたい。図面は必ずしも縮尺どおりではなく、特定の構成要素の詳細を示すために、一部の特徴が誇張または最小化され得る。したがって、本明細書中で開示される具体的な構造および機能的詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、単に、本発明を様々に利用するために当業者に教示するための代表的な基礎として解釈されるべきである。
【００１５】
「ＡＬ」は自由摂食を意味する。
【００１６】
「ＢＭＩ」は体格指数を意味する。
【００１７】
「ＣＲＰ」はＣ反応性タンパク質を意味する。
【００１８】
「ＦＭＤ」は絶食模倣食を意味する。
【００１９】
ＦＭＥＤ」は、絶食模倣促進食を意味する。これは、様々なサプリメントも提供するＦＭＤの一形態である。
【００２０】
「ＳＴＳ」は短期飢餓を意味する。
【００２１】
「キロカロリー」（ｋｃａｌ）および「カロリー」という用語は食物カロリーを指す。「カロリー」という用語は、いわゆる小さいカロリーを指す。
【００２２】
「対象」という用語は、ヒトまたは全ての哺乳動物、例えば霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギおよびウシなどを含む動物を指す。
【００２３】
ある実施形態において、対象において高血圧を処置するための方法が提供される。本方法は、高血圧を有する対象を同定するステップを含む。収縮期血圧および／または拡張期血圧を低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。別の改良形態において、ＳＴＳまたはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり与えられる。例えば、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００２４】
別の実施形態において、対象において上昇したトリグリセリド、炎症および／またはＣＲＰレベルを処置するための方法が提供される。本方法は、上昇したトリグリセリドおよび／またはＣＲＰまたは他の炎症マーカーレベルを有する対象を同定するステップを含む。上昇したトリグリセリドおよび／またはＣＲＰおよび／または他の炎症マーカーレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。別の改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられる。例えば、ＳＴＳまたはＦＭＤは、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、ＳＴＳまたはＦＭＤは、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００２５】
別の実施形態において、対象においてＨＤＬレベルを低下させることがない、上昇したコレステロールおよび／または上昇したＬＤＬレベルに対する方法が提供される。本方法は、上昇したコレステロールおよび／または上昇したＬＤＬレベルを有する対象を同定するステップを含む。上昇したコレステロールおよび／または上昇したＬＤＬレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられる。例えば、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００２６】
さらに別の実施形態において、上昇したインスリンおよび／またはグルコースレベルを有する対象において、上昇したインスリンおよび／またはグルコースレベルを低下させるが、グルコースおよびインスリンレベルが低い対象では低下させないための方法が提供される。本方法は、上昇したインスリンおよび／またはグルコースレベルを有する対象を同定するステップを含む。上昇したグルコースおよび／またはインスリンレベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられる。例えば、低カロリーもしくはノンカロリー食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、ＳＴＳまたはＦＭＤは、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００２７】
さらに別の実施形態において、上昇したＩＧＦ−１レベルを有する対象においてＩＧＦ−１の長期低下を促進するが、低レベルの対象では促進しないための方法が提供される。本方法は、上昇したＩＧＦ−１レベルを有する対象を同定するステップを含む。上昇したＩＧＦ−１レベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーまたはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられる。例えば、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、ＳＴＳまたはＦＭＤは、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００２８】
さらに別の実施形態において、上昇したＩＧＦ−１レベルを有する対象を処置し、既に低レベルである対象においてＩＧＦ−１をさらに低下させることなくＩＧＦ−１レベルの長期低下を促進するための方法が提供される。本方法は、上昇したＩＧＦ−１レベルを有する対象を同定するステップを含む。上昇したＩＧＦ−１レベルを低下させるために、第１の期間にわたり、コメタンパク質栄養補助食品を対象に提供しながら、タンパク質不含の通常カロリー食が対象に与えられる。改良形態において、タンパク質不含の通常カロリー食は所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、タンパク質不含の通常カロリー食が与えられる。例えば、タンパク質不含の通常カロリー食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、タンパク質不含の通常カロリー食は、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。別の改良形態において、何らかの主要な食事またはスナックの代わりに、コメタンパク質栄養補助食品と組み合わせたタンパク質不含食が使用される。
【００２９】
別の実施形態において、老化および加齢性疾患またはそのリスク因子／マーカーにおけるＦＭＤの効果の全てを達成しながら、さらなる何らかの潜在的な栄養不良状態を低減するために、ＦＭＤ食において患者にコメタンパク質サプリメントが適用される。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００３０】
さらに別の実施形態において、脂肪肝を低下させるための方法のための方法が提供される。本方法は、上昇した肝臓脂肪画分を有する対象を同定するステップを含む。上昇したＩＧＦ−１レベルを低下させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。別の改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられる。例えば、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００３１】
さらに別の実施形態において、対象において肥満および特に腹部／内臓脂肪を処置するための方法が提供される。本方法は、過体重である対象を同定するステップを含む。除脂肪体重に影響を与えずに特異的に対象の脂肪量を減少させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。別の改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日間の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食が与えられる。例えば、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００３２】
さらに別の実施形態において、対象において寿命および健康寿命を延長させるための方法が提供される。本方法は、対象の体重を減量させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）を対象に与えるステップを含む。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日未満を提供する。別の改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日の期間にわたり与えられる。例えば、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００３３】
さらに別の実施形態において、炎症疾患の炎症を処置または予防するための方法が提供される。この実施形態において、血中コルチゾールが上昇し、それにより抗炎症経路が活性化される。変形形態において、炎症疾患があるかまたは炎症を予防する必要がある対象が同定される。対象の体重を減量させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日未満を提供する。別の改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日の期間にわたり与えられる。例えば、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００３４】
また別の実施形態において、再生を向上させるための方法が提供される。この実施形態において、循環間充織幹／前駆細胞（ＭＳＰＣ）を含む幹または胚様幹細胞のレベルが上昇する。変形形態において、再生を必要とする対象が同定される。対象の体重を減量させるために、第１の期間にわたり、低カロリーもしくはノンカロリー食（例えば、ＳＴＳ）または絶食模倣食（ＦＭＤ）が対象に与えられる。一般に、ＦＭＤ食は、与えられる場合、約１２００キロカロリー／日未満を提供する。改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、１２００ｋｃａｌ、１１００ｋｃａｌ、１０００ｋｃａｌ、９００ｋｃａｌ、７００ｋｃａｌまたは６００ｋｃａｌ／日未満を提供する。さらなる改良形態において、ＦＭＤ食は、与えられる場合、好ましい順に、２００ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ、３５０ｋｃａｌ、４００ｋｃａｌまたは５００ｋｃａｌ／日超を提供する。別の改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤは、所定の間隔で複数回反復される。さらなる改良形態において、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食は、２〜２４週間ごとに５日間または毎週１〜２日の期間にわたり与えられる。例えば、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜６カ月の間隔で反復され得る。改良形態において、低カロリーまたはノンカロリー食は、１週間〜２カ月の間隔で反復され得る。一般的に、これらの反復間に対象は通常食を与えられる。
【００３５】
本明細書中に記載の実施形態のそれぞれにおいて、対象の処置は、１年間を超えて延長され得る。例えば、１〜５年間またはそれを超えて、低カロリーもしくはノンカロリー食または絶食模倣食（ＦＭＤ）のサイクルが与えられ得る。低カロリーもしくはノンカロリー食またはＦＭＤの各サイクル間に通常食が提供されることが認識されるべきである。
【００３６】
低カロリー絶食模倣食またはノンカロリー食プロトコールの例は、米国特許出願公開第１２／４３０，０５８号明細書および同第１３／４８８，５９０号明細書で見出され、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれる。低カロリー食は、８１３〜９５７ｋｃａｌ以下（例えば、７００、５００、３００もしくは１００ｋｃａｌ以下または０ｋｃａｌ）の総エネルギーおよび３０〜３６ｇ以下（例えば、２０、１０もしくは５ｇ以下または０ｇ）のタンパク質を提供しながら、ヒト対象に栄養を提供可能な食事療法材料を含有する。食事療法材料中に炭水化物が存在する場合、炭水化物はエネルギーの半分以下である。改良形態において、低カロリー／ノンカロリー食／ＦＭＤ食は、２〜１０連続日にわたり対象に与えられ得る。代替的な方法において、１カ月間毎週、少なくとも１日／週の頻度で、１日のみ本食事療法を与え得る。
【００３７】
別の変形形態において、低カロリーまたはノンカロリー食は、１１ｋｃａｌ以下（例えば、８、５もしくは２ｋｃａｌ以下または０ｋｃａｌ）のエネルギー／ｋｇ対象の体重／日および０．４ｇ以下（例えば、０．３、０．２もしくは０．１ｇまたは０ｇ）のタンパク質／ｋｇ動物またはヒト体重／日を提供しながら、栄養を提供する。炭水化物が食事療法中に存在する場合、炭水化物はエネルギーの半分以下である。いくつかの実施形態において、この食事療法は、８００ｋｃａｌ以下（例えば、６００、４００もしくは２００ｋｃａｌまたは０ｋｃａｌ）の総エネルギー／日を提供可能である。本食事療法は、３〜１０連続日にわたり動物またはヒトに与えられ得る。代替的な方法において、１カ月間毎週、少なくとも１日／週の頻度で、１日のみ本食事療法を与え得る。
【００３８】
上記のように、対象は、本発明の変形形態および実施形態のそれぞれに対して、ＦＭＤの反復間に通常食、すなわちリフィーディング期間）を与えられる。これに関連して、通常食は、患者体重を維持するために十分なカロリー摂取量の食事である。改良形態において、通常のカロリー摂取量は、対象に１５００〜２５００ｋｃａｌまたは１８００〜２３００ｋｃａｌまたは１８００〜２０００ｋｃａｌを提供する。
【００３９】
ＦＭＤ食の例は、米国特許出願公開第１４０６０４９４号明細書および同第１４１７８９５３号明細書ならびに国際公開第２０１１／０５０３０２号パンフレットおよび同第２０１１／０５０３０２号パンフレットにおいて見出され、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれる。一般的に、ＦＭＤプロトコールにおいて、対象の食事が所定の日数（すなわち５日間）にわたり置き換えられる。この期間中、対象は、多量の水を消費する。正常体重の健康な対象の場合（体格指数またはＢＭＩは１８．５〜２５）、この食事療法は、最初の３カ月にわたり１カ月に１回（この食事療法で５日間およびその通常食で２５〜２６日間）、およびその後は３か月ごとに（３カ月ごとに５日間）消費される。対象の体重を測定し、対象は、体重減少が医師または医療従事者により助言されない限り、次のサイクル開始前に、この食事療法中に失われた体重の少なくとも９５％を取り戻さなければならない。ＢＭＩが１８．５未満の対象は、医師により推奨され、監督されない限り、ＦＭＤを行うべきではない。同じ食事療法（３カ月間にわたり毎月１回、続いてその後は３カ月ごとに１回）を、処置のためにまたは処置の補助において適応させ得、全ての条件が本特許出願において与えられる。米国特許出願公開第１４１７８９５３号明細書は、ＦＭＤ食の低タンパク質型を提供する。代替的な方法において、１カ月間毎週、少なくとも１日／週の頻度で、１日のみ本食事療法を与え得る。
【００４０】
ある変形形態において、米国特許出願公開第１２／４３０，０５８号明細書中で述べられるＦＭＤは、上述の方法において使用される。この食事療法は、カロリー、多量栄養素および微量栄養素に対する栄養成分表を含む。使用者の体重に従い、カロリーが消費される。総カロリー消費は、第１日に４．５〜７ｋｃａｌ／ポンド（または１０〜１６ｋｃａｌ／キログラム）であり、第２〜５日に３〜５ｋｃａｌ／ポンド（または７〜１１ｋｃａｌ／キログラム）である。図１２〜１４は、第１日〜第５日に対する栄養のリストを提供する。多量栄養素に加えて、この食事療法は、第１日に３０ｇ未満の糖、第２〜５日に２０ｇ未満の糖を含有すべきである。この食事療法は、第１日に２８ｇ未満のタンパク質、第２〜５日に１８ｇ未満のタンパク質を含有すべきである。この食事療法は、第１日に２０〜３０グラムの単不飽和脂肪、第２〜５日に１０〜１５グラムの単不飽和脂肪を含有すべきである。この食事療法は、第１日に６〜１０グラムの多不飽和脂肪、第２〜５日に３〜５グラムの多不飽和脂肪を含有すべきである。この食事療法は、第１日に１２ｇ未満の飽和脂肪、第２〜５日に６グラム未満の飽和脂肪を含有すべきである。一般的に、全ての日で脂肪は次の組み合わせ由来である：アーモンド、マカダミアナッツ、ピーカン、ココナツ、ココナツ油、オリーブ油および亜麻仁。改良形態において、ＦＭＤ食は、全ての日で、推奨される食物繊維の１日値の５０％超を含む。さらなる改良形態において、食物繊維の量は、全５日間、１５グラム／日より多い。この食事療法は、第２〜５日に１２〜２５グラム／日のグリセロールを含有し得る。改良形態において、グリセロールは、０．１グラム／ポンド体重／日で提供される。
【００４１】
改良形態において、ＦＭＤは、次の微量栄養素を含む（少なくとも９５％の非動物ベース）：５，０００ＩＵ超のビタミンＡ／日（第１〜５日）；６０〜２４０ｍｇのビタミンＣ／日（第１〜５日）；４００〜８００ｍｇのカルシウム／日（第１〜５日）；７．２〜１４．４ｍｇの鉄／日（第１〜５日）；２００〜４００ｍｇのマグネシウム／日（第１〜５日）；１〜２ｍｇの銅／日（第１〜５日）；１〜２ｍｇのマンガン／日（第１〜５日）；３．５〜７ｍｃｇのセレン／日（第１〜５日）；２〜４ｍｇのビタミンＢ１／日（第１〜５日）；２〜４ｍｇのビタミンＢ２／日（第１〜５日）；２０〜３０ｍｇのビタミンＢ３／日（第１〜５日）；１〜１．５ｍｇのビタミンＢ５／日（第１〜５日）；２〜４ｍｇのビタミンＢ６／日（第１〜５日）；２４０〜４８０ｍｃｇのビタミンＢ９／日（第１〜５日）；６００〜１０００ＩＵのビタミンＤ／日（第１〜５日）；１４〜３０ｍｇのビタミンＥ／日（第１〜５日）；８０ｍｃｇを超えるビタミンＫ／日（第１〜５日）；１６〜２５ｍｃｇのビタミンＢ１２が全５日間に提供され；６００ｍｇのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、海藻由来）が全５日間に提供される。ＦＭＤ食は、主に、次のものを含む天然源から高い微量栄養素含量（すなわち５０重量パーセント超）を提供する：ケール、カシュー、黄ピーマン、タマネギ、レモン果汁、酵母、ターメリック、キノコ、ニンジン、オリーブ油、ビート果汁、ホウレンソウ、トマト、コラード、イラクサ、タイム、塩、コショウ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビーツ、バターナッツスクアッシュ、コラード、トマト、オレガノ、トマト果汁、オレンジ果汁、セロリ、ロメインレタス、ホウレンソウ、クミン、オレンジの皮、クエン酸、ナツメグ、クローブおよびそれらの組み合わせ。表１は、ＦＭＤ食において提供され得るさらなる微量栄養素補給の例を提供する。
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【００４２】
別の実施形態において、上記の方法を実行に移すための食事療法パッケージが提供される。この食事療法パッケージは、第１の時間にわたり対象に与えられるべき第１の食事療法に対する割り当て量の第１のセットを含み、第１の食事療法は、第１日に４．５〜７キロカロリー／ポンド対象を提供し、第１の食事療法の第２〜５日に３〜５キロカロリー／ポンド対象／日を提供する。この食事療法パッケージは、第１日に３０ｇ未満の糖；第２〜５日に２０ｇ未満の糖；第１日に２８ｇ未満のタンパク質；第２〜５日に１８ｇ未満のタンパク質；第１日に２０〜３０グラムの単不飽和脂肪；第２〜５日に１０〜１５グラムの単不飽和脂肪；第１日に６〜１０グラムの多不飽和脂肪；第２〜５日に３〜５グラムの多不飽和脂肪；第１日に１２グラム未満の飽和脂肪；第２〜５日に６グラム未満の飽和脂肪；および第２〜５日に１２〜２５グラムのグリセロール／日を提供する割り当て量を含む。改良形態において、本食事療法パッケージは、上記の微量栄養素を提供するのに十分な割り当て量をさらに含む。さらなる改良形態において、本食事療法パッケージは、上記の方法の詳細を提供する説明書を提供する。
【００４３】
上記の実施形態の改良形態において、５日間の食事療法供給には、スープ／ブロス、ソフトドリンク、ナッツバーおよびサプリメントが含まれる。この食事療法は次のように与えられる：１）第１日に１０００〜１２００ｋｃａｌ食プラス上記のような高微量栄養素が提供され、２）次の４日間にわたり、６５０〜８００ｋｃａｌプラス６０〜１２０ｋｃａｌを提供するグルコース代替炭素供給源を含有する飲料という毎日の食事が提供される。
【００４４】
上記の実施形態の別の改良形態において、６日間低タンパク質食事療法プロトコールには、スープ／ブロス、ソフトドリンク、ナッツバーおよびサプリメントが含まれる。この食事療法は次のように与えられる：１）第１日に１０００〜１２００ｋｃａｌの食事プラス高微量栄養素が提供され、２）次の３日間にわたり、２００ｋｃａｌ未満プラス６０〜１２０ｋｃａｌを提供するグルコース代替炭素供給源を含有する飲料という毎日の食事が提供される。この代替炭素源は、幹細胞活性化において絶食の効果を妨害せず、３）第５日に対象は通常食を摂取し、４）第６日に、通常食に加えて、３００ｋｃａｌの高脂肪供給源および微量栄養素混合物からなるさらなる補充食、第６日に、３００ｋｃａｌの高脂肪供給源および微量栄養素混合物からなる補充食が提供される。
【００４５】
さらに別の改良形態において、食事療法プロトコールには次のものが含まれる：低タンパク質食の第６日の供給には、スープ／ブロス、ソフトドリンク、ナッツバーおよびサプリメントが含まれる。１）第１日に高微量栄養素とともに１０００〜１２００ｋｃａｌ食が提供され、２）次の３日間にわたり、１０グラム未満のタンパク質および糖からの２００ｋｃａｌ未満を含有する６００〜８００ｋｃａｌの毎日の食事、３）第５日に対象は通常食を摂取し、４）第６日に、通常食に加えて、３００ｋｃａｌの高脂肪供給源および微量栄養素混合物からなるさらなる補充食、第６日に、３００ｋｃａｌの高脂肪供給源および微量栄養素混合物からなる補充食が提供される。
【００４６】
ＦＭＤ食が実際にあらゆる脂肪供給源を包含するにもかかわらず、単不飽和および多不飽和脂肪供給源を含む不飽和脂肪が高い供給源が特に有用である（例えば、オメガ−３／６必須脂肪酸）。単不飽和食供給源の適切な例としては、ピーナツバター、オリーブ、ナッツ類（例えば、アーモンド、ピーカン、ピスタチオ、カシュー）、アボカド、種子（例えば、ゴマ）、油（例えば、オリーブ、ゴマ、ピーナツ、キャノーラ）などが挙げられるが限定されない。多不飽和食供給源の適切な例としては、クルミ、種子（例えば、カボチャ、ヒマワリ）、亜麻仁、魚類（例えば、サケ、マグロ、マアジ）、油（例えば、ベニバナ、ダイズ、トウモロコシ）が挙げられるが限定されない。第１の食事は、植物抽出物、ミネラル、オメガ−３／６必須脂肪酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成要素も含む。ある改良形態において、このような植物抽出物は、推奨される５種類の野菜の毎日の摂取と均等なものを提供する。植物抽出物に対する適切な供給源としては、チンゲンサイ、ケール、レタス、アスパラガス、ニンジン、バターナッツスクアッシュ、アルファルファ、グリンピース、トマト、キャベツ、カリフラワー、ビーツが挙げられるが限定されない。オメガ−３／６必須脂肪酸に対する適切な供給源としては、魚類、例えばサケ、マグロ、マアジ、アミキリ、メカジキなどが挙げられる。
【実施例】
【００４７】
次の例は、本発明の範囲を説明するが限定するものではない。このような例は、使用され得るものの典型ではあるが、あるいは当業者に公知の他の手順が利用され得る。実際に、当業者は、不要な実験なく、本明細書中の教示に基づいてさらなる実施形態を容易に想起および生成し得る。
【００４８】
次のＦＭＤおよびＦＭＤ食事療法は、ヒトにおいて、体重、老化および加齢性疾患と関連するリスク因子を効果的に対処する。これらは、動物実験に基づいておよび進行中の臨床治験の結果に基づいて開発された。ＦＭＤサイクルによって空腹時血糖およびＩＧＦ−１レベルが低下することが示される。血清ＩＧＦ−１レベルの低下は、幹および前駆細胞の再生に関与し得る。ＦＭＤ食事療法は、長期的なカロリー摂取量減少も、各サイクル間の食事の変化も必要とせず、長期的な体重減少も引き起こさない。
【００４９】
ＦＭＤは、エネルギーバー、スープ、野菜チップス、野菜およびフルーツスナック、エネルギードリンク、ミネラル、ビタミンおよび必須脂肪酸に対するサプリメントを含むが限定されない、様々な食品から構成される。全ての食品は、微量栄養素に対する一定レベルの補助を提供しながら、短期飢餓の利点を模倣する主要栄養素およびカロリー含量のプロファイルを達成するために開発された。いくつかの変形形態において、ＦＭＤは、ＩＧＦ−１レベル（図３〜６参照）を低下させ、絶食模倣効果を最大化するための方法として、低〜中程度のタンパク質レベル（５％〜１０％総カロリーがタンパク質由来）でコメ由来タンパク質とともに処方される。
【００５０】
食事療法１：体重および疾患リスク因子管理に関する対象の必要に応じて、２〜１２週間ごとに５日間にわたり対象の通常食をＦＭＤに置き換える。第１日に対して、ＦＭＤは、４．５〜７ｋｃａｌ／ポンド体重（または１０〜１６ｋｃａｌ／キログラム体重）を提供する。第２〜５日に対して、ＦＭＤは３〜５ｋｃａｌ／ポンド体重（または７〜１１ｋｃａｌ／キログラム体重）を提供する。第１日食は３０ｇ未満の糖、２８ｇ未満のタンパク質、２０〜３０グラムの単不飽和脂肪、６〜１０ｇの多不飽和脂肪および２〜１２ｇの飽和脂肪を含有すべきである。第２〜５日食は、２０グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、１０〜１５グラムの単不飽和脂肪、３〜５グラムの多不飽和脂肪および１〜６グラムの飽和脂肪を含有すべきである。本食事療法は、１日値（ＤＶ）の２５％超の微量栄養素も提供する。代替的な方法において、１カ月間毎週、少なくとも１日／週の頻度で、１日のみ本食事療法を与え得る。タンパク質は、あらゆる供給源のものであり得るが、植物ベースのタンパク質および特にコメ由来のものが絶食模倣効果を促進し得る。
【００５１】
食事療法２：１週間ごとに２日間、対象の通常食をＦＭＤに置き換える。ＦＭＤは、３〜５ｋｃａｌ／ポンド体重（または７〜１１ｋｃａｌ／キログラム体重）を提供する。第１日食は、３０グラム未満の糖、２８グラム未満のタンパク質、２０〜３０グラムの単不飽和脂肪、６〜１０グラムの多不飽和脂肪および２〜１２グラムの飽和脂肪を含有すべきである。第２日食は、２０グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、１０〜１５グラムの単不飽和脂肪、３〜５グラムの多不飽和脂肪および１〜６グラムの飽和脂肪を含有すべきである。本食事療法はまた、１日値（ＤＶ）の２５％超の微量栄養素も提供する。
【００５２】
図１．１７カ月齢で開始して、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間のＦＭＤのサイクルを課した。Ａ）ＦＭＤを与えられたマウスはリフィーディング時に体重を取り戻した。ＦＭＤは長期的な体重減少を付随しない。Ｂ）中間的な月齢（１７カ月齢）で開始したＦＭＤのサイクルによって平均寿命が延びた。ＦＭＤによって血糖（Ｃ）、ＩＧＦ−１（Ｄ）およびインスリン（Ｅ）が低下し、これらは全て通常食のリフィーディング後に戻った。ＦＭＤにより、白血球細胞（ＷＢＣ）（Ｆ）およびリンパ球（ＬＹＭ）（Ｇ）数が増加した。
【００５３】
図２．１８カ月齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、毎週２日間のＦＭＤのサイクルを課した。Ａ）通常食のリフィーディング後に体重が急速に戻った。Ｂ）ＦＭＤによって血糖が低下した。
【００５４】
図３．１８カ月齢雌（Ａ）および雄（Ｂ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対して、２週間ごとに５日間にわたるコメタンパク質ベースの絶食模倣促進食（ＦＭＥＤ−Ｒ）を３サイクルまたは１サイクルにわたって課した。中程度および低タンパク質含量（Ｒ−ＭおよびＲ−Ｌ）のコメタンパク質ベースのＦＭＤによって循環ＩＧＦ−１が顕著に低下し、これは短期飢餓（ＳＴＳ）と同等であった。１８カ月齢雄（Ｂ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、タンパク質が低または中程度レベル（それぞれＲ−ＭおよびＲ−Ｌ）のコメタンパク質ベースのＦＭＤを与えた：Ｃ）通常食のリフィーディング後、体重が急速に回復した。ＦＭＤによって血糖が低下し（Ｄ）、ケトン体が上昇した（Ｅ）。短期飢餓中のように、ＦＭＤの給餌は白血球細胞（ＷＢＣ）およびリンパ球数の下落につながり、これは１週間の通常食のリフィーディング後に回復する。
【００５５】
図４．全般的に健康な参加者に対して、３カ月中に３サイクルの絶食模倣食（ＦＭＤ）を課した。ＦＭＤにより、肥満（ＢＭＩ＞３０）および過体重（ＢＭＩ＞２５）の者において、体重（Ａ）、腹囲（Ｂ）および腹部脂肪（Ｃ）が減少した。ＦＭＤによって前糖尿病（空腹時血糖＞９９ｍｇ／ｄＬ）である者において空腹時血糖が低下した。ＦＭＤによって循環ＩＧＦ−１レベルが低下した（Ｅ）。ＦＭＤにより、正常血圧を上回る（＞１２０／８０ｍｍＨｇ）者において収縮期および拡張期血圧の両方が低下した。ＦＭＤによって総コレステロールおよびＬＤＬレベルが低下した（Ｇ）。ＦＭＤにより、トリグリセリド（Ｈ）およびＣＲＰ（Ｉ）のレベルが比較的高い者においてトリグリセリドおよびＣＲＰレベルが低下した。ＦＭＤにより、血中コルチゾールレベル（Ｊ）および循環間充織幹／前駆細胞（ＭＳＰＣ）（Ｋ）が低下した。
【００５６】
これらの結果に基づき、ＦＭＤは、腹部肥満を低下させるために、および加齢性疾患に対する一般的なバイオマーカー／リスク因子を低下させるために有効である、全て天然の植物ベースの食事介入である。さらに、これは、高栄養を提供し、対象が比較的通常のものである食事を消費できるようにしながら、防御的、抗炎症性、再生および若返り効果を促進し得る。
【００５７】
ＦＭＤ組成物
絶食模倣食（ＦＭＤ）は、体重を管理し、循環インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）を減少させ、加齢性疾患に対する一般的なマーカー／リスク因子を増強するための、全て天然の植物ベースの食事介入である。さらに、これは、高栄養を提供し、実施者に対して比較的通常のものである食事を享受させながら、防御的、抗炎症性、再生および若返り効果を促進し得る。
【００５８】
次のＦＭＤおよびＦＭＤ食事療法は、ヒトにおいて、体重を効果的に管理し、老化および加齢性疾患に関連するリスク因子を増強するために必要とされる。これらは、マウスの食餌および食事療法から、ならびに進行中の臨床治験の結果に基づいて推定することによって開発された。
【００５９】
ＦＭＤ、ＦＭＤの不連続使用およびＦＭＤサイクルにより、空腹時血糖およびＩＧＦ−１レベルが低下することが示された。血清ＩＧＦ−１レベルの低下は、血液幹および前駆細胞（ＨＳＰＣ）の再生に関連する重要なバイオマーカーの１つであることが示された。
【００６０】
ＦＭＤは、エネルギーバー、スープ、野菜チップス、野菜およびフルーツスナック、エネルギードリンク、茶および、ミネラル、ビタミンおよび必須脂肪酸に対するサプリメントを含むが限定されない様々な食品から構成される。全ての食品は、微量栄養素に対する一定レベルの補助を提供しながら、短期飢餓の利点を模倣する主要栄養素およびカロリー含量のプロファイルを達成するために開発された。
【００６１】
ＰｒｏＬｏｎ食事療法
食事療法１：体重および疾患リスク因子管理に関して対象の必要に応じて、２〜４週間ごとに５日間にわたり対象の通常食をＦＭＤに置き換える。第１日について、ＦＭＤは、４〜８ｋｃａｌ／ポンド体重（または９〜１８ｋｃａｌ／キログラム体重）を提供する。第２〜５日について、ＦＭＤは３〜６ｋｃａｌ／ポンド体重（または６〜１３ｋｃａｌ／キログラム体重）を提供する。第１日食は、４０グラム未満の糖、２８グラム未満のタンパク質、１２〜２５グラムの単不飽和脂肪、４．５〜１０グラムの多不飽和脂肪および４．５〜１０グラムの飽和脂肪を含有すべきである。第２〜５日食は、２５グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、９〜１８グラムの単不飽和脂肪、３〜６グラムの多不飽和脂肪および４〜８グラムの飽和脂肪を含有すべきである。本食事療法は、５０％超の微量栄養素も提供する。
【００６２】
ＩＧＦ−１レベルを低下させるためのコメタンパク質ベースの混合物
本発明者らは、循環ＩＧＦ−１レベルを低下させるための、他の一般的なタンパク質供給源の代わりとなり得る処方を同定した。本混合物は、ビタミン、ミネラル、必須脂肪酸および全粒粉、発芽玄米からの酵素処理コメタンパク質から構成される。このサプリメント混合物は、１７〜３５グラムのタンパク質／日および１日値（ＤＶ）の２５％超の微量栄養素を提供する。
【００６３】
図５は、対照（ＡＩＮ９３Ｇ）またはタンパク質供給源としての同等レベルのカゼイン由来、コムギ由来、全粒粉発芽玄米由来タンパク質または同等レベルの完全アミノ酸混合物とともに処方されたＦＭＤの５日間の給餌を３サイクル行った後の１８カ月齢雌マウスにおける血清ＩＧＦ−１レベルを提供する（Ｎ＝５）。＊ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ、ＡＩＮ９３Ｇと比較。
【００６４】
図６は、対照（ＡＩＮ９３Ｇ）またはタンパク質供給源としてのカゼイン由来または全粒粉発芽玄米由来タンパク質または完全アミノ酸混合物とともに処方されたＦＭＤの５日間の給餌後の１８カ月齢雄マウスの血清ＩＧＦ−１レベルを提供する（Ｎ＝５）。＊ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ、ＡＩＮ９３Ｇと比較。
【００６５】
代表的な実施形態を上記で記載する一方で、これらの実施形態は、本発明の全ての可能な形態を記載するものではない。むしろ、本願で使用される語は、限定ではなく説明の語であり、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更形態がなされ得ることが理解される。さらに、様々な実行実施形態の特性は、本発明のさらなる実施形態を形成するために組み合わせられ得る。
【図１Ａ−１Ｂ】
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【図１Ｃ−１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図２Ａ−２Ｂ】
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【図３Ａ−３Ｂ】
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【図３Ｃ−３Ｄ】
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【図３Ｅ−３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図４Ａ−４Ｅ】
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【図４Ｆ−４Ｈ】
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【図４Ｉ−４Ｋ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ−７Ｃ】
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【国際調査報告】
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