(57)【要約】  本開示は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）患者の腸内細菌叢を回復させることによってＡＳＤを治療するための組成物および方法に関する。これらの方法を、進行中の胃腸症候の有無に関わらないＡＳＤ患者に使用することができる。治療を必要とする対象におけるＡＳＤ治療のための方法が本明細書に提供され、本方法は、ふん便細菌またはふん便細菌叢調製物を含む治療用組成物を対象に投与することを含むか、または該投与から本質的になる。抗生物質をヒト対象に投与することと、ヒト対象に腸管洗浄を受けさせることと、精製されたふん便細菌叢をヒト対象に投与することと、を含む方法も提供されている。本明細書に記載されている治療時の患者の症候の改善の評価および定量的特徴付けが、さらに提供されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療するための方法であって、前記ＡＳＤを治療するのに有効な量の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記医薬組成物が、ふん便細菌調製物を含み、前記対象が、前記治療の開始前と比較して、かつ小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）、小児自閉症評価尺度２−標準形式（ＣＡＲＳ２−ＳＴ）、および小児自閉症評価尺度２−高機能（ＣＡＲＳ２−ＨＦ）からなる群から選択された評価システムに基づいて、前記治療後にＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、方法。
【請求項２】
前記ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少が、前記治療の開始の２週間以上後に達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少が、前記治療の中止後少なくとも８週間維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、前記治療の開始前に胃腸（ＧＩ）症候を示さない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、前記治療の開始前に１つ以上のＧＩ症候をさらに示す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、前記治療の開始前と比較して前記治療後に、胃腸症候評価尺度（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＧＳＲＳ）に基づくＧＩ症候の重症度における少なくとも５０％の減少を示す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、前記医薬組成物の投与前に、前記対象に抗生物質を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、前記対象に腸管洗浄を受けさせることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物が、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ふん便細菌調製物が、凍結乾燥される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ふん便細菌調製物が、一人の提供者からの非選択的かつ実質的に完全なふん便細菌叢を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記非選択的かつ実質的に完全なふん便細菌叢が、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｃｏｐｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓからなる群から選択された１つ以上の生存可能な非病原性微生物で補完される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ふん便細菌調製物が、所定の微生物叢の合成ふん便組成物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記所定の微生物叢が、正常で健康なヒトのふん便微生物叢に似ており、耐抗生物質個体群を含まない、釣り合った内容物中の生存可能な微生物叢の調製物を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、カプセル、タブレット、粉末、および顆粒からなる群から選択された固形剤形の形態として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、耐酸カプセルとして配合される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＡＳＤが、自閉症障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
治療を必要とする対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療するための方法であって、前記ＡＳＤを治療するのに有効な量の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記医薬組成物が、ふん便細菌調製物を含み、前記対象が、前記治療の開始前と比較して、かつ異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）、対人応答性尺度（ＳＲＳ）、およびＶｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度第二版（ＶＡＢＳ−ＩＩ）からなる群から選択された評価システムに基づいて、前記治療後にＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、方法。
【請求項１９】
ヒト対象における自閉症スペクトラム障害の重症度を減少させる方法であって、
（ａ）自閉症のヒト対象に非吸収性抗生物質を投与することと、
（ｂ）前記自閉症のヒト対象に腸管洗浄を受けさせることと、
（ｃ）定型発達のヒト提供者からの精製されたふん便細菌叢を前記ヒト対象に投与することと、を含み、前記ヒト対象が、前記方法の開始前と比較して、前記方法後にＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された評価システムに基づく症候の重症度において有意な減少を示す、方法。
【請求項２０】
前記ヒト対象が、前記治療の開始前と比較して、前記治療後にＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年５月２２日に出願された、米国仮特許出願第６２／１６５，５５６号に対する優先権利益を主張し、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療する方法に関する。自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会的な対話およびコミュニケーションの広範囲にわたる異常、ならびに制限された関心および反復的な行動によって特徴付けられる複雑な神経発達的病態である。ＡＳＤは、典型的に、生涯の最初の３年の間に現れ、特徴的な症候または行動特性として現れる。現在、ＡＳＤの診断には、自閉症障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、およびアスペルガー症候群等、かつて個別に診断されていたいくつかの病態が含まれる。現在、これらの病態のすべてが、アメリカ精神医学会の精神障害の診断と統計マニュアル第五版（ＤＳＭ−Ｖ）に記載されている自閉症スペクトラム障害についての診断基準により包含されている。
【０００３】
これらの原則的な診断基準内に見られるスペクトラムの症候に加えて、ＡＳＤの個人は、知的障害、てんかん、ならびに不安および気分障害を含む広範囲の神経性共存症、ならびに高セロトニン血症、免疫調節異常、および胃腸障害（例えば、慢性便秘、下痢、腹痛、および胃食道逆流）を含む広範囲の非神経性共存症を見せる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国仮特許出願第６２／１６５，５５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
今日までに、自閉症スペクトラム障害の中心的な症候を減少させるか、または取り除くためのＦＤＡに認可された治療は存在しない。自閉症を治療するためのＦＤＡにより認可されているたった２つの薬剤である、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）の名で販売されている）およびアリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）の名で販売されている）は、ＡＳＤを罹患している対象の被刺激性を減少させるために特に示されている。したがって、自閉症スペクトラム障害に関連する症候の重症度および発症率を治療および減少させるための改善された方法についての技術上の必要性が未だある。この出願は、ＡＳＤ患者の腸内細菌叢を置換、回復、または再均衡させるために有益なふん便細菌を移植することによりＡＳＤ患者（ＧＩ症候を有するか、または有しない）を治療するための方法である、本明細書で細菌叢移植療法（ＭＴＴ）と称される治療を提供している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願は、治療を必要とする対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療するための方法であって、ＡＳＤを治療するのに有効な量の医薬組成物を対象に投与することを含み、医薬組成物が、ふん便細菌調製物を含み、対象が、治療の開始前と比較して、かつ小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）、小児自閉症評価尺度２−標準形式（ＣＡＲＳ２−ＳＴ）、小児自閉症評価尺度２−高機能（ＣＡＲＳ２−ＨＦ）、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）、対人応答性尺度（ＳＲＳ）、およびＶｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度第二版（ＶＡＢＳ−ＩＩ）からなる群から選択された評価システムに基づいて、治療後にＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、方法を提供している。
【０００７】
抗生物質を自閉症のヒト対象に投与することと、自閉症のヒト対象に腸管洗浄を受けさせることと、ふん便細菌叢調製物をヒト対象に投与することと、の工程を含むか、またはこれらから本質的になる、自閉症のヒト対象における自閉症の重症度を減少させる方法であって、ヒト対象が、本方法の開始前と比較して当該方法の後に自閉症の症候の重症度における有意な減少を示す、方法も、本明細書に提供されている。
【０００８】
治療を必要とするヒト対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療するための方法であって、ふん便細菌またはふん便細菌叢を含む治療用組成物をヒト対象に投与することを含むか、またはこれから本質的にからなり、ヒト対象が、治療の開始前に評価される重症度に関連するＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、またはＶＡＢＳ−ＩＩによって評価されたとき、自閉症の症候の重症度における少なくとも１０％または２０％の減少を示し、ヒト対象が、胃腸（ＧＩ）症候をさらに示し、ＧＩ症候の重症度が、治療の開始前に評価される重症度に関連する胃腸症候評価尺度（ＧＳＲＳ）によって評価されたとき、少なくとも４０％減少される、方法が、本明細書にさらに提供されている。
【０００９】
治療を必要とするヒト対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療するための方法であって、抗生物質を自閉症のヒト対象に経口投与することと、ヒト対象に腸管洗浄を受けさせることと、ふん便細菌またはふん便細菌叢を含む治療用組成物をヒト対象に投与することと、の工程を含むか、またはこれらから本質的にからなり、ヒト対象が、治療の開始前に評価される重症度に関連するＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、またはＶＡＢＳ−ＩＩによって評価されたとき、自閉症の症候の重症度における少なくとも１０％または２０％の減少を示し、ヒト対象が、胃腸（ＧＩ）症候をさらに示し、ＧＩ症候の重症度が、治療の開始前に評価される重症度に関連するＧＳＲＳによって評価されたとき、少なくとも４０％減少される、方法がまた、本明細書に提供されている。
【００１０】
別の態様において、本開示はまた、治療を必要とする対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療のための薬剤の製造中におけるふん便細菌またはふん便細菌叢調製物の使用であって、対象が、治療の開始前と比較して、かつ小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）、小児自閉症評価尺度２−標準形式（ＣＡＲＳ２−ＳＴ）、小児自閉症評価尺度２−高機能（ＣＡＲＳ２−ＨＦ）、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）、対人応答性尺度（ＳＲＳ）、およびＶｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度第二版（ＶＡＢＳ−ＩＩ）からなる群から選択された評価システムに基づいて、治療後にＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、使用を開示している。
【００１１】
本開示はまた、治療を必要とするヒト対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療におけるふん便細菌またはふん便細菌叢調製物の使用であって、ヒト対象が、胃腸（ＧＩ）症候をさらに示し、治療が、抗生物質をヒト対象に投与することと、ヒト対象に腸管洗浄を受けさせることと、ふん便細菌またはふん便細菌叢を含む治療用組成物をヒト対象に投与することと、を含むか、またはこれらから本質的にからなり、ヒト対象が、治療の開始前に評価される重症度に関連するＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、またはＶＡＢＳ−ＩＩによって評価されたとき、１２週未満の治療後に自閉症の症候の重症度における少なくとも１０％または２０％の減少を示し、ＧＩ症候の重症度が、治療の開始前に評価される重症度に関連するＧＳＲＳによって評価されたとき、１２週未満の治療後に少なくとも４０％減少される、使用を開示している。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、試験の参加者についての胃腸症候評価尺度（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＧＳＲＳ）データを示している。
【図２】図２は、ＭＴＴ治療の前（「前」）および後（「後」）に収集されたＧＳＲＳの下位尺度データを示している。
【図３】図３は、参加者の平均的なＧＳＲＳ得点および平均的なＰＧＩ−Ｒ得点の両方の継続的な改善を示している。
【図４】図４は、ＭＴＴ試験の参加者についての異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）データを示している。
【図５】図５は、治療後８週で収集されたＧＳＲＳ得点を示している。
【図６】図６は、年齢とＣＡＲＳ得点の改善の程度との間の関連性の欠如を証明するグラフである。
【図７】図７は、治療の終了時のＰＧＩ−Ｒ得点が年齢と関連性がほとんどないことを証明するグラフである。
【図８】図８は、ＣＡＲＳについての改善の程度と最初のＧＳＲＳ得点との間の関連性の欠如を証明するグラフである。
【図９−１】図９（パネルａ〜ｅを含む）は、ＭＴＴにより治療された１８人のＡＳＤを罹患している子どものＧＩおよび中心的なＡＳＤ関連の症候の改善を記載している。２週間バンコマイシンにより、その後８週間、ふん便細菌組成物の投与により、子どもを治療し、治療の終了後８週間、単一の経過観察評価を行った。パネルａ、ＧＳＲＳ得点における変化。ＧＳＲＳは、１（症候なし）〜７（非常に重度の不快感）のリッカート尺度について得点されている。パネルｂ、ＰＧＩ−Ｒ得点（全般的な自閉症／関連する症候）における変化。ＰＧＩ−Ｒは、基準値と比較して、−３（非常に悪化）、−２（悪化）、−１（わずかに悪化）、０（変化なし）、１（わずかに改善）、２（改善）、３（非常に改善）で得点されている。パネルｃ、前治療、治療後、治療後８週間でのＣＡＲＳ評価。パネルｄ、前治療、治療後、治療後８週間での合計ＳＲＳ得点。パネルｅ、前治療、治療後、治療後８週間での合計ＡＢＣ得点。データ点は１８人の個人の参加者を表し、いくつかのデータ点は、箱ひげ図において重複している。星印（箱ひげ図の上部で）は、個人（各時間点で）が前治療（０週）以降、有意に減少したかどうかを示している。ｎｓ：有意でない、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１（両側対ｔ検定）。ＧＳＲＳ得点において５０％未満の改善があった２人の参加者は、無反応者として定義され、灰色で色分けされている。
【図９−２】上記図９−１に同じ。
【図９−３】上記図９−１に同じ。
【図９−４】上記図９−１に同じ。
【図９−５】上記図９−１に同じ。
【図１０】図１０（パネルａ〜ｃを含む）は、ＧＳＲＳ構成要素および患者における改善の分析結果を提供している。ａ、基準値、ＭＴＴ治療の終了、および治療後８週でのＧＳＲＳの下位得点。ｂ、２週間超平均化された毎日のふん便記録の結果。ｃ、ＡＢＣ対時間の下位尺度。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１（両側対ｔ検定）。
【図１１】図１１は、ＧＳＲＳとＰＧＩ−Ｒとの間の（図１０、パネルａおよびｂに示されているデータに基づく）相関を証明している。ピアソン相関検定は、ｒ＝−０．５６およびｐ＜０．００１を示した。
【図１２】図１２は、異なる下位尺度についての、かつ基準値で測定されたすべての下位尺度の平均についての、４カ月の観察の終了後におけるＶｉｎｅｌａｎｄ発育年齢（長年）を示している。平均的な暦年齢は、治療の開始時において１０．９歳であったため、基準値において、特に言語および社会的（対人）能力の中心的な自閉症領域等のすべての領域において遅れがあったことに留意されたい。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１（両側対ｔ検定）。
【図１３】図１３は、治療の終了（１０週）時のＰＧＩ−Ｒの下位得点を示している。尺度は、３（非常に改善）〜２（改善）〜１（わずかに改善）〜０（変化なし）〜−３（非常に悪化）にわたる。得点は、治療なしの８週後（１８週）と同様である。データ点は、１８人の個人の参加者を表し、いくつかのデータ点は、箱ひげ図において重複している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、この開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１４】
この明細書で述べられているすべての公開、特許、および特許出願は、各個々の公開、特許、または特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個々に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という単数形は、文脈が明らかに別段の規定をしていない限り、複数の指示対象を含む。本明細書で使用される場合、例えば、「アレイの実質的にすべてのペプチド」という語句における「実質的に」という用語は、アレイのペプチドの少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、および最も好ましくは少なくとも９９．９％を指す。「実質的に」という用語の他の使用は、同様の定義を含む。
【００１６】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限および下限とその述べられた範囲内の任意の他の述べられたまたは介在する値との間の各介在する値が、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、より小さい範囲内に独立的に含まれ得、また、述べられている範囲内の任意の具体的に除外された制限の対象となる本開示内に包含される。述べられている範囲が制限の１つまたは両方を含む場合、これらの含まれる制限のいずれかまたは両方を除外する範囲がまた、本開示内に含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、（ｉ）病気、疾患、もしくは病態を完全にもしくは部分的に抑制すること、例えば、その進行を止めること、（ｉｉ）病気、疾患、もしくは病態を完全にもしくは部分的に緩和すること、例えば、病気、疾患、および／もしくは病態の退行を生じさせること、または（ｉｉｉ）病気、疾患、および／もしくは病態を罹患しやすい可能性があるが、まだ罹患しているとは診断されていない患者に、病気、疾患、もしくは病態が生じることを完全にもしくは部分的に防ぐことを指す。同様に、「治療」とは、治療的処置および予防的手段の両方を指す。自閉症スペクトラム障害の文脈において、「治療する」および「治療」は、自閉症スペクトラム障害に関連する１つ以上の症候を緩和すること、改善すること、その発症を遅らせること、その進行を抑制すること、またはその重症度を減少させることを包含する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、例えばラットおよびマウス等の齧歯動物、ならびに例えばサル等の霊長類を含むヒトまたは動物であり得る。好ましい対象は、ヒト対象である。ヒト対象は、小児、大人、または高齢者の対象であり得る。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「細菌叢」および「微生物叢」とは、真核生物、古細菌、細菌、およびウイルス（細菌ウイルス（すなわち、ファージ）を含む）を含む、持続的かつ一時的の両方で対象の体内または体表に住む細菌の群生を指す。「ふん便細菌叢」または「ふん便細菌叢調製物」とは、対象のふん便内に存在するか、または対象のふん便から調製された細菌の群生を指す。非選択的なふん便細菌叢は、選択せずに提供者のふん便試料から得られ、かかるふん便試料内に見られる微生物構成成分および個体群構造に実質的に類似する、ふん便細菌の群生または混合物を指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」または「薬学的に活性な用量」とは、名付けられた病気、疾患、または病態を治療する際に有効な組成物の量を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「単離された」または「精製された」とは、（１）最初に生成されたときに関連する構成要素の少なくともいくつかから分離され（本質的であろうと、または実験的設定であろうと）、かつ／または（２）ヒトの手で生成、調製、精製、および／または製造された、細菌または他の実体もしくは物質を指す。単離されるか、または精製された細菌を、最初に関連した他の構成要素の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上から分離することができる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、細菌または任意の他の有機体もしくは実体に関する「非病原性」という用語は、有機体または実体を含有する宿主有機体の病気、疾患、または病態を生じさせるか、または影響を与えることができない、任意のかかる有機体または実体を含む。
【００２３】
本明細書に使用される場合、「芽胞」または「芽胞の個体群」は、同じ細菌の、典型的に発芽および増殖の可能な栄養型より、熱および殺菌剤等の環境的な影響に耐性がある、一般的に生存可能な細菌（または他の単細胞有機体）を含む。「芽胞形成物」または「芽胞を形成することができる」細菌は、遺伝子、および好適な環境条件下で芽胞を生成するための他の必要な能力を含有するこれらの細菌である。
【００２４】
本明細書に使用される場合、「コロニー形成ユニット」（ｃｆｕ）とは、所与の試料中の生存可能な微生物細胞の推定数を指す。ｃｆｕの数を、試料中の生存可能な細菌細胞の数を判定するための標準的な方法として、寒天培地上のコロニーの数を数えることによって評価することができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「生存可能な」とは、繁殖する能力を保持していることを意味する。細菌の個体群の生存能力を、細胞膜の完全性の機能として観察することができる。損傷した膜を有する細胞は、死滅しているか、または死滅しかかっていると考えられ、無傷の細胞は、生存していると考えられる。例えば、ＳＹＴＯ９およびプロピデュームイオダイドを使用して、生存している細菌および死滅した細菌を染色および分化する。Ｓｔｏｃｋｓ、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ、２００４  Ｏｃｔ；６１（２）：１８９−９５を参照されたい。また、細胞生存能力を、分子生存能力分析、例えば、生存可能な細胞に関連する核酸を不活性化細胞に関連する核酸から分化することができるＰＣＲに基づくアプローチを用いて評価することもできる。ＣａｎｇｅｌｏｓｉおよびＭｅｓｃｈｅｋｅ，Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、２０１４  Ｏｃｔ；８０（１９）：５８８４−５８９１を参照されたい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「シャノンの多様度指数」とは、Ｈがシャノンの多様性指数であり、Ｒが群生内の種の合計数であり、ｐｉがｉ番目の種から構成されるＲの比率である、
【数１】
2018515624.tif 000003
を用いて所与の群生内に存在する種の個体数および均一性の主要因となる多様様性指数を指す。より高い値は、多様で等しく分布された群生を示し、０の値は、１つのみの種が所与の群生内に存在することを示している。さらなる参照について、Ｓｈａｎｎｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅａｖｅｒ、（１９４９）Ｔｈｅ  ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｐｒｅｓｓ，Ｕｒｂａｎａ．１１７ｐｐ．を参照されたい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「抗生物質」は、細菌を死滅させ、細菌の成長を抑制するか、または細菌の生存能力を減少させることによって、細菌の感染を治療および／または予防するために使用される物質を指す。
【００２８】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会的な対話およびコミュニケーション、制限された関心、ならびに反復的な行動機能障害によって特徴付けられる神経発達的な疾患である。自閉スペクトラム症の個人は、軽度から重度までの幅広い様々な程度および種類の機能障害を経験する。利益を最大にし、症候の重症度を減少させるために、早期の検出および介入が奨励されるが、任意の年齢の個人が、症候を減少させ、技能および能力を増大させることができる介入および治療から利益を得ることができる。本明細書に記載されている方法に対する適切な対象は、制限なく、自閉症スペクトラム障害を罹患しているか、または罹患していると疑われると診断されたヒトを含む。いくつかの事例において、本明細書に提供されている方法に対する適切な対象は、ＡＳＤを発症するリスクが増加している（例えば、中程度または高リスク）と考えられる。いくつかの事例において、対象は、ＤＳＭ−Ｖに記載されているＡＳＤについての診断基準を満たす病態を有していると診断されている。他の事例において、対象は、自閉症障害、アスペルガー障害、または特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）の確立したＤＳＭ−ＩＶ診断を有する。
【００２９】
本明細書に提供されている方法は、制限されないが、視覚刺激に応答する眼追跡の変化、皮膚透過率、および／またはＥＥＧ測定、社会的な対話への関与および応答の困難さ、言語的および非言語的コミュニケーションの障害、反復的な行動、知的障害、運動協調の困難さ、注意障害、睡眠障害、および胃腸障害等の身体的な健康障害を含む、限定なく含む、ＡＳＤの指標における検出可能な改善を生じるか、または達成することを目的としている。
【００３０】
対象の社会的およびコミュニケーションの発達を評価するためのいくつかのスクリーニング手段が、当該技術分野で知られているため、コミュニケーション技能、社会的な対話、ならびに自閉症スペクトラム障害の行動特徴の制限、反復、および常同的なパターンにおける機能障害の重症度の変化をスクリーニングおよび検出する際の補助として使用することができる。評価は、網羅的な認知的および言語的検査と共に、神経学的および遺伝学的評価を含むことができる。自閉症の診断および評価のために特に開発されているさらなる評価基準には、自閉症診断面接改訂版（ＡＤＩ−Ｒ）、自閉症診断観察検査（ＡＤＯＳ−Ｇ）、および小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）が含まれる。
【００３１】
ＣＡＲＳに従って、１５個の領域、すなわち、対人関係、模倣、情動反応、身体の使用、物体の使用、変化への適応、視覚反応、聴覚反応、味覚、臭覚、および触覚反応および使用、恐怖心、言語的コミュニケーション、非言語的コミュニケーション、活動、知的反応のレベルおよび整合性、ならびに全体的な印象の各々における１〜４の尺度について対象を評価する。
【００３２】
小児自閉症評価尺度−２、すなわち、ＣＡＲＳ−２として知られているＣＡＲＳの第二版は、Ｓｃｈｏｐｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ａｕｔｉｓｍ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ−Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＣＡＲＳ２）：Ｍａｎｕａｌ．Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ：Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，２０１０）によって開発された。元のＣＡＲＳは、主に共存性知的機能を有する個人により開発されたものであり、ＡＳＤを有するより高機能な個人を正確に特定しないとの批判があった。ＣＡＲＳ−２は、より若いか、またはより低い機能の個人（現在では「標準形式」についてのＣＡＲＳ２−ＳＴと改名されている）と共に使用するための元のＣＡＲＳ形態を保持していたが、より高い機能の個人（「高機能」についてのＣＡＲＳ２−ＨＦと改名されている）と共に使用するための個々の評価尺度、およびＣＡＲＳ２ＳＴおよびＣＡＲＳ２−ＨＦ評価を作成するための実用性を有する未得点情報収集尺度（「保護者および介護者に対するアンケート」、すなわち、ＣＡＲＳ２−ＱＰＣ）も含む。
【００３３】
本明細書に提供されている方法に従った治療の前、中、または後の症候の重症度の変化を評価するために有用な別の症候評価手段は、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）である。Ａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｂｅｒｒａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ．Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｎｔ  Ｄｅｆｉｃ．１９８５  Ｍａｒ；８９（５）：４９２−５０２を参照されたい。ＡＢＣは、様々な設定で子どもおよび大人の問題行動を評価および分類するために使用される症候評価チェックリストである。ＡＢＣは、５つの下位尺度、すなわち、（１）被刺激性／興奮、（２）無気力／社会的離脱、（３）常同行動、（４）多動／不服従、および（５）不適切な発話に分解される５８個の項目を含む。
【００３４】
本発明者らは、自閉症の個人が、併存胃腸障害の存在または不存在に関わらず、定型発達の個人と比較して腸内細菌の種がより少ないことを観察した。本発明者らはまた、腸内細菌の種の多様性が、治療を必要とする患者の自閉症の症候を治療する助けとなることを発見した。一態様において、この出願は、治療を必要とする対象における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を治療するための方法であって、ＡＳＤを治療するのに有効な量の医薬組成物を対象に投与することを含み、医薬組成物が、ふん便細菌調製物を含み、対象が、治療の開始前と比較して、治療後にＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、方法を提供している。一態様において、ＡＳＤ症候の重症度は、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価される。別の態様において、ＡＳＤ症候の重症度は、小児自閉症評価尺度２−標準形式（ＣＡＲＳ２−ＳＴ）によって評価される。さらなる態様において、ＡＳＤ症候の重症度は、小児自閉症評価尺度２−高機能（ＣＡＲＳ２−ＨＦ）によって評価される。一態様において、ＡＳＤ症候の重症度は、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）によって評価される。別の態様において、ＡＳＤ症候の重症度は、対人応答性尺度（ＳＲＳ）によって評価される。別の態様において、ＡＳＤ症候の重症度は、Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度第二版（ＶＡＢＳ−ＩＩ）によって評価される。一態様において、治療は、ＡＳＤ患者におけるリーター国際動作性尺度（Ｒｏｉｄ，Ｇ．Ｈ．，＆Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９７）．Ｌｅｉｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ．Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ：Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇを参照されたい）に基づいて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の改善を生じる。別の態様において、治療の少なくとも８、１６、２４、３２、４０、５０、６０、または８０週後に、リーター得点の改善が測定され、治療前のリーター得点と比較される。
【００３５】
当業者は、前述の評価システムがＡＳＤ関連の社会的および認知的症候を評価するための単なる例示的なツールであることを理解している。中心的なＡＳＤ関連の症候を評価するために、他の同様のツールを使用するか、または設計することができる。例えば、一態様において、治療は、自閉症治療評価チェックリスト（ＡＴＥＣ）に基づいて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の改善を生じる。Ｒｉｍｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｅｄｅｌｓｏｎ：Ａｕｔｉｓｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ：Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ．Ａｕｔｉｓｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ２０００を参照されたい。別の態様において、治療は、広汎性発達障害の行動一覧（ＰＤＤ−ＢＩ）に基づいて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の改善を生じる。Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＰＤＤ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ａ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｐｅｒｖａｓｉｖｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ  Ａｕｔｉｓｍ  Ｄｅｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３  ３３（１）：３１−４５を参照されたい。また別の態様において、治療は、自閉症尺度の重症度（ＳＡＳ）に基づいて、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の改善を生じる。Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ａｕｔｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｏｘｉｃ  ｍｅｔａｌ  ｂｏｄｙ  ｂｕｒｄｅｎ  ａｎｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ．Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００９，２００９：５３２６４０を参照されたい。さらなる態様において、自閉症関連の症候の改善または症候の重症度の減少は、Ａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ａｕｔｉｓｍ，ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．９（１）：３６−４７（２００４）に述べられているシステムまたは尺度のうちのいずれか１つに基づいて評価される。さらなる態様において、自閉症関連の症候の改善または症候の重症度の減少は、表１に列挙されている症候の特徴付けシステムのうちのいずれか１つに基づいて評価される。一態様において、前述のシステムのうちのいずれか１つによる症候の改善は、治療の少なくとも８、１６、２４、３２、４０、５０、６０、または８０
週後に測定され、治療前のリーター得点と比較される。一態様において、前述のシステムのうちのいずれか１つによる症候の改善は、治療の少なくとも２、４、６、８、１０週間以上の治療の中止後に測定され、治療前の測定値と比較される。
【００３６】
【表１−１】
2018515624.tif 000004
【表１−２】
2018515624.tif 000005
【００３７】
一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の２週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成している。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の４週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成している。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の６週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成している。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の８週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成している。
【００３８】
別の態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の８週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における１０％〜２０％、１０％〜３０％、１０％〜４０％、１０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜７０％、１０％〜８０％、１０％〜９０％、２０％〜３０％、２０％〜４０％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜９０％、３０％〜４０％、３０％〜５０％、３０％〜６０％、３０％〜７０％、３０％〜８０％、３０％〜９０％、４０％〜５０％、４０％〜６０％、４０％〜７０％、４０％〜８０％、４０％〜９０％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％〜８０％、または５０％〜９０％の減少を達成している。別の態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の８週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、または４０％〜６０％の減少を達成している。別の態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の１２週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、または４０％〜６０％の減少を達成している。別の態様において、治療は、治療の開始前と比較して、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の１８週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、または４０％〜６０％の減少を達成している。別の態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ、ＣＡＲＳ２−ＳＴ、ＣＡＲＳ２−ＨＦ、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩからなる群から選択された方法によって評価される治療の開始前と比較して、治療の２４週間以上後に、ＡＳＤ症候の重症度における１０％〜９０％、２０％〜８０％、３０％〜７０％、または４０％〜６０％の減少を達成している。
【００３９】
一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成しており、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳによって評価される治療の中止後、少なくとも８、１２、１６、２０、２４、または２８週間、症候の重症度の減少が実質的に維持されている。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成しており、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ２−ＳＴによって評価される治療の中止後、少なくとも８、１２、１６、２０、２４、または２８週間、症候の重症度の減少が実質的に維持されている。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成しており、ＡＳＤ症候の重症度がＣＡＲＳ２−ＨＦによって評価される治療の中止後、少なくとも８、１２、１６、２０、２４、または２８週間、症候の重症度の減少が実質的に維持されている。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成しており、ＡＳＤ症候の重症度がＡＢＣによって評価される治療の中止後、少なくとも８、１２、１６、２０、２４、または２８週間、症候の重症度の減少が実質的に維持されている。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成しており、ＡＳＤ症候の重症度がＳＲＳによって評価される治療の中止後、少なくとも８、１２、１６、２０、２４、または２８週間、症候の重症度の減少が実質的に維持されている。一態様において、治療は、ＡＳＤ症候の重症度における少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を達成しており、ＡＳＤ症候の重症度がＶＡＢＳ−ＩＩによって評価される治療の中止後、少なくとも８、１２、１６、２０、２４、または２８週間、症候の重症度の減少が実質的に維持されている。
【００４０】
一態様において、治療を受けるＡＳＤ対象は、治療の開始前に胃腸（ＧＩ）症候を示していない。別の態様において、治療を受けるＡＳＤ対象は、治療の開始前に１つ以上のＧＩ症候を示している。一態様において、治療を受けるＡＳＤ対象は、治療の開始前と比較して治療後に、ＧＩ症候の重症度における少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を示している。一態様において、ＧＩ症候の重症度は、胃腸症候評価尺度（ＧＳＲＳ）によって評価される。別の態様において、治療は、ＧＩ症候の重症度がＧＳＲＳによって評価される治療の開始前と比較して治療の８週以上後に、ＡＳＤ患者のＧＩ症候の重症度における２０％〜３０％、２０％〜４０％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜９０％、３０％〜４０％、３０％〜５０％、３０％〜６０％、３０％〜７０％、３０％〜８０％、３０％〜９０％、４０％〜５０％、４０％〜６０％、４０％〜７０％、４０％〜８０％、４０％〜９０％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％〜８０％、または５０％〜９０％の減少を達成している。
【００４１】
一態様において、症候の重症度の減少（例えば、ＡＳＤ症候、ＧＩ症候、または両方について）は、治療の間進行しているか、または治療の中止または完了後に維持される。一態様において、症候の重症度の減少（例えば、ＡＳＤ症候、ＧＩ症候、または両方について）は、治療中または治療後の特定の時点、例えば、治療の開始後約２、４、６、８、１２、１８、２４、３２、４０、４８週、または治療の中止または完了後約２、４、６、８、１２、１８、２４、３２、４０、４８週で評価される。
【００４２】
一態様において、方法は、ふん便細菌調製物を含む医薬組成物の投与前に、抗生物質を対象に投与することをさらに含む。別の態様において、方法は、対象に腸管洗浄を受けさせることをさらに含む。
【００４３】
別の態様において、本明細書で使用されている医薬組成物は、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｃｏｐｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍからなる群から選択された１つ以上の生存可能な、非病原性微生物で補完された、非選択的かつ実質的に完全なふん便細菌叢を含む。別の態様において、本明細書で使用されている医薬組成物は、所定の微生物叢の合成ふん便組成物を含む。別の態様において、本明細書で使用されている医薬組成物は、正常で健康なヒトのふん便微生物叢に似ており、耐抗生物質個体群を含まない、釣り合った内容物中の生存可能な微生物叢の調製物を含む、所定の微生物叢を含む。別の態様において、本明細書で使用されている医薬組成物は、カプセル、タブレット、粉末、および顆粒からなる群から選択された固形剤形の形態として投与される。別の態様において、本明細書で使用されている医薬組成物は、耐酸カプセルとして配合される。
【００４４】
別の態様において、ヒト対象における自閉症スペクトラム障害を治療する方法が、本明細書に提供されている。例示的な態様において、本方法は、抗生物質をヒト対象に投与すること、ヒト対象に腸管洗浄を受けさせること、および精製されたふん便細菌叢をヒト対象に投与すること等、下記の工程を含むか、または本質的にからなり、自閉症スペクトラム障害は、ヒト対象において治療される。
【００４５】
例示的な態様において、ＡＳＤの治療は、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、または８つ以上のＡＳＤに特徴的な症候を緩和すること、改善すること、その発症を遅らせること、その進行を抑制すること、またはその重症度を減少させることを含む。一態様において、治療は、１つ以上の社会的および認知的な中心的なＡＳＤ関連の症候を緩和し、改善し、その発症を遅らせ、その進行を抑制し、またはその重症度を減少させる。いくつかの態様において、症候（複数可）は、（ｉ）同一性に関する固執または変化への抵抗、（ｉｉ）表現要求の困難、（ｉｉｉ）正常な応答言語の代わりの繰り返し言葉もしくは語句、（ｉｖ）他人には明らかでない理由のための笑い、泣き、悲嘆主張、（ｖ）孤独もしくは離れていることを好む、（ｖｉ）癇癪、（ｖｉｉ）他人との交流の困難、（ｖｉｉｉ）抱きしめたりもしくは抱きしめられたりすることを望まない、（ｉｘ）アイコンタクトをほとんどもしくは全くしない、（ｘ）通常の授業方法に対する無反応、（ｘｉ）奇妙な遊びを続ける、（ｘｉｉ）痛みに対する明らかな過敏性または鈍い感受性、（ｘｉｉｉ）危険性への真の恐怖が少ないか、またはない、（ｘｉｖ）顕著な身体的過剰活動もしくは極端な活動不足、（ｘｖ）不均一な全体的な／微細な運動能力、ならびに／または（ｘｖｉ）言葉合図に対する無反応からなる群から選択される。いくつかの態様において、症候（複数可）は、強迫行動、儀礼的行動、制限行動、常同行動、同一性、または自傷からなる群から選択される。本明細書に記載されている方法は、前述の症候のいずれかの組み合わせの改善を達成することができる
【００４６】
例示的な態様において、ヒト対象は、ＡＳＤ評価尺度に従って評価される自閉症の症候の重症度における有意な減少を示している。いくつかの事例において、例えば、ヒト対象は、本方法の開始前に評価される重症度に関する小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）により評価される自閉症の症候の重症度における少なくとも１０％または２０％の減少を示している。
【００４７】
本明細書に提供されている方法による治療に好適な対象は、本明細書に提供されている方法の開始前に、胃腸障害の症候を示していないか、または報告していない場合がある。いくつかの事例において、例えば、本明細書に提供されている方法による治療に好適なヒト対象は、治療の開始前、または治療の開始時に、胃腸症候を示していない。一態様において、本明細書で治療されるＡＳＤ対象は、腹痛、逆流、消化不良、過敏性腸症候群、慢性的持続性下痢、下痢、鼓腸、便秘、および交互の便秘／下痢からなる群から選択された１つ以上または２つ以上のＧＩ症候を示している。
【００４８】
胃腸障害の症候の存在または不存在に関わらず、本明細書に提供されている方法に好適なヒト対象は、典型的に、定型発達のヒトと比較して本治療の方法前に、腸内細菌の種が有意に少ない。いくつかの事例において、本方法によって治療されるヒト対象は、定型発達のヒトと比較して精製されたふん便細菌叢製剤の投与前に、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満の腸内細菌の種を示している。
【００４９】
自閉症のヒト対象における自閉症の重症度を減少させるための方法がまた、提供されている。例示的な態様において、本方法は、非吸収性抗生物質を自閉症のヒト対象に経口投与すること、自閉症のヒト対象に腸管洗浄を受けさせること、および定型発達のヒト提供者から精製されたふん便細菌叢をヒト対象に投与すること等、下記の工程を含むか、または本質的にからなり、ヒト対象は、本方法の開始前と比較して本方法後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価される自閉症の症候の重症度における有意な減少を示している。いくつかの事例において、ヒト対象は、本方法の開始前に評価される重症度に関する小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）により評価される自閉症の症候の重症度における少なくとも１０％または２０％の減少を示している。
【００５０】
一態様において、本明細書に記載されている方法において使用されるふん便細菌叢調製物は、提供者の全体的または実質的に完全な細菌叢を含む。一態様において、ふん便細菌叢調製物は、非選択的なふん便細菌叢を含む。別の態様において、ふん便細菌叢調製物は、生の非病原性ふん便細菌の、単離されているか、または精製された個体群を含む。さらなる態様において、ふん便細菌叢調製物は、一人の提供者からの非選択的かつ実質的に完全なふん便細菌叢調製物を含む。別の態様において、本明細書で使用されている治療用組成物は、生の非病原性の合成細菌または生の非病原性の、精製されたか、または抽出されたふん便細菌叢の混合物を含む。
【００５１】
一態様において、ふん便細菌叢調製物の調製物は、エタノール処理、洗浄処理、加熱処理、照射、および超音波処理、またはそれらの組み合わせからなる群から選択された処理を含む。一態様において、ふん便細菌叢調製物の調製物は、エタノール処理、洗浄処理、加熱処理、照射、および超音波処理からなる群から選択された処理を含まない。一態様において、ふん便細菌叢調製物の調製物は、選別、ふるい、密度勾配、濾過、クロマトグラフィー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された分離工程を含む。一態様において、ふん便細菌叢調製物の調製物は、選別、ふるい、密度勾配、濾過、およびクロマトグラフィーからなる群から選択された１つ以上の分離工程を必要としない。一態様において、ふん便細菌叢調製物は、無生物を実質的に含まない。一態様において、ふん便細菌叢調製物は、残存繊維、ＤＮＡ，ウイルスコート物質、および非生存的物質からなる群から選択された無細胞物質を実質的に含まない。一態様において、ふん便細菌叢調製物は、ふん便細菌叢の提供者からの真核細胞を実質的に含まない。
【００５２】
一態様において、本開示は、ＡＳＤの治療を必要とする対象を治療するための方法であって、本明細書に記載されている薬学的に活性な用量の治療用組成物を対象に投与することを含む、方法を提供している。一態様において、本開示は、ＡＳＤの治療を必要とする対象を治療するための方法であって、本明細書に記載されている薬学的に活性な用量の治療用組成物を対象に毎日投与することを含む、方法を提供している。一態様において、治療用組成物は、少なくとも連続２日間少なくとも１日１回、治療を必要とする対象に投与される。一態様において、治療用組成物は、少なくとも連続３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日間少なくとも１日１回投与される。別の態様において、治療用組成物は、少なくとも連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間少なくとも１日１回投与される。一態様において、治療用組成物は、最大で連続４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日間または週間少なくとも１日１回投与される。別の態様において、治療用組成物は、最大で連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間または月間少なくとも１日１回投与される。さらなる態様において、治療用組成物は、対象の全体的な寿命の間または無制限の期間、慢性的に、少なくとも連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２月間または年間少なくとも１回投与される。
【００５３】
一態様において、治療用組成物は、少なくとも連続２日間少なくとも１日２回、治療を必要とする患者に投与される。一態様において、治療用組成物は、少なくとも連続３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日間少なくとも１日２回投与される。別の態様において、治療用組成物は、少なくとも連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間少なくとも１日２回投与される。一態様において、治療用組成物は、最大で連続４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日間または週間少なくとも１日２回投与される。別の態様において、治療用組成物は、最大で連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間または月間少なくとも１日２回投与される。さらなる態様において、治療用組成物は、対象の全体的な寿命の間または無制限の期間、慢性的に、少なくとも連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２月間または年間少なくとも１日２回投与される。
【００５４】
一態様において、治療用組成物は、少なくとも連続２日間少なくとも１日３回、治療を必要とする患者に投与される。一態様において、治療用組成物は、少なくとも連続３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日間少なくとも１日３回、投与される。別の態様において、治療用組成物は、少なくとも連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間少なくとも１日３回、投与される。一態様において、治療用組成物は、最大で連続４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日間または週間少なくとも１日３回、投与される。別の態様において、治療用組成物は、最大で連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間または月間少なくとも１日３回、投与される。さらなる態様において、治療用組成物は、対象の全体的な寿命の間または無制限の期間、慢性的に、少なくとも連続１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２月間または年間少なくとも１日３回、投与される。
【００５５】
一態様において、本開示は、ＡＳＤの治療を必要とする対象を治療するための方法であって、生の非病原性の合成細菌混合物または生の非病原性の、精製されたか、または抽出されたふん便細菌叢を含む、薬学的に活性な用量の治療用組成物を対象に経口投与することを含み、用量は、少なくとも連続３日間または週間少なくとも１日１回または２回の投薬予定で投与される。別の態様において、用量は、１〜１２週、２〜１２週、３〜１２週、４〜１２週、５〜１２週、６〜１２週、７〜１２週、８〜１２週、９〜１２週、１０〜１２週、１〜２週、２〜３週、３〜４週、４〜５週、５〜６週、６〜７週、７〜８週、８〜９週、９〜１０週、または１０〜１１週の期間、少なくとも連続３日間または週間少なくとも１日１回、２回、または３回投与される、方法を提供している。
【００５６】
一態様において、本明細書に記載されている医薬組成物を投与することによって、ＡＳＤの治療を必要とする対象を治療するための方法であって、第１の投薬予定に続いて第２の投薬予定を含む、方法を提供している。一態様において、第１の投薬予定は、治療または誘導用量を含む。一態様において、第１の投薬予定は、連続的な投薬予定を含む。別の態様において、第２の投薬予定は、薬学的に活性な用量の第１の投薬予定以下の維持用量を含む。別の態様において、第２の投薬予定は、少なくとも約２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２、または９６月間続く。一態様において、第２の投薬予定は、治療される対象の全体的な寿命の間または無制限の期間、永久的に続く。一態様において、第２の投薬予定は、連続的な投薬予定である。別の態様において、第２の投薬予定は、断続的な投薬予定である。さらなる態様において、第２の投薬予定は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日の治療期間に続く、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日の残りの期間を含む、断続的な投薬予定である。別の態様において、第２の投薬予定は、第２の用量（例えば、維持用量）を１日おき、２日おき、または３、４、５、６、７、８日おきに投与することを含む。別の態様において、維持用量は、滴定によるか、または滴定なしに（または別様に、用量または投薬予定を変更する）延長された期間投与される。一態様において、第１および第２の投薬予定間の間隔は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週である。別の態様において、第２の投薬予定（例えば、維持用量）は、第１の投薬予定（例えば、最初の治療用量）で使用される用量未満の約２、５、１０、５０、１００、２００、４００、８００、１０００、５０００倍以上の用量を含む。別の態様において、第２の投薬予定（例えば、維持投薬予定）は、第１の投薬予定（例えば、最初の治療投薬予定）以下の投薬頻度を有する。別の態様において、第２の投薬予定（例えば、維持投薬予定）は、第１の投薬予定（例えば、最初の治療投薬予定）より大きい投薬間隔を有する。
【００５７】
一態様において、方法において使用される第１または第２の投薬予定は、週に１回、週に２回、または週に３回であり得る。「週に１回」という用語は、用量が週に１回、好ましくは各週の同じ日に投与されることを意味する。「週に２回」とは、用量が週に２回、好ましくは各週の期間の同じ２日に投与されることを意味する。「週に３回」とは、用量が週に３回、好ましくは各週の期間の同じ３日に投与されることを意味する。
【００５８】
一態様において、治療を受ける対象は、疾患（例えば、ＡＳＤ）をすでに罹患している対象である。疾患（例えば、ＡＳＤ）を遺伝学的に罹患しやすいか、または罹患しやすい、臨床的に無症候のヒト対象への開示されている治療用組成物の投与はまた、臨床的な症候の発症の予防において有用である。ＡＳＤを遺伝学的に罹患しやすいか、または罹患しやすいヒト対象は、疾患（例えば、ＡＳＤ）を発症しているか、または罹患している身近な家族または親近者を有するヒト対象であり得る。別の態様において、治療を受ける対象は、ＡＳＤが予防されるべき対象である。別の態様において、治療を受ける対象は、疾患（例えば、ＡＳＤ）を罹患しやすいか、または影響を受けやすい。別の態様において、治療を受ける対象は、疾患（例えば、ＡＳＤ）を有していると診断された対象である。一態様において、治療を受ける対象は、治療を必要とする患者である。
【００５９】
一態様において、治療を受ける対象は、ヒト患者である。一態様において、患者は、男性患者である。一態様において、患者は、女性患者である。一態様において、患者は、早産新生児である。一態様において、患者は、正期新生児である。一態様において、患者は、新生児である。一態様において、患者は、乳児である。一態様において、患者は、幼児である。一態様において、患者は、幼い子どもである。一態様において、患者は、子どもである。一態様において、患者は、思春期のヒトである。一態様において、患者は、小児患者である。一態様において、患者は、高齢者の患者である。一態様において、ヒト患者は、約１８、１５、１２、１０、８、６、４、３、２、または１歳未満の子どもの患者である。別の態様において、ヒト患者は、大人の患者である。別の態様において、ヒト患者は、初老の患者である。さらなる態様において、ヒト患者は、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５歳超の患者である。別の態様において、患者は、約１〜５、２〜１０、３〜１８、２１〜５０、２１〜４０、２１〜３０、５０〜９０、６０〜９０、７０〜９０、６０〜８０、または６５〜７５歳である。一態様において、患者は、前記高齢者の患者（６５〜７４歳）である。一態様において、患者は、中期高齢者の患者（７５〜８４歳）である。一態様において、患者は、高齢者の患者（＞８５歳）である。
【００６０】
一態様において、方法は、治療用組成物を、浣腸によるか、または肛門坐薬を用いて経口投与することを含む。一態様において、医薬組成物は、ジェルタブ、ピル、マイクロカプセル、カプセル、またはタブレットとして配合される。一態様において、治療用組成物は、腸溶性被覆カプセルまたはマイクロカプセル、耐酸カプセルまたはマイクロカプセルとして配合され、もしくは食物、食物添加物、乳製品、大豆製品、またはその誘導体、ゼリー、またはヨーグルトの一部として配合されるか、またはそれらと共に投与される。別の態様において、治療用組成物は、耐酸性の腸溶性被覆カプセルとして配合される。治療用組成物は、食物または飲料と組み合わせた販売用粉末として提供され得る。食物または飲料は、乳製品または大豆製品であり得る。別の態様において、食物または補助食品は、治療用組成物を含有する腸溶性被覆および／または耐酸性のマイクロカプセルを含有する。
【００６１】
一態様において、治療用組成物は、液体培養を含む。別の態様において、治療用組成物は、凍結乾燥、粉砕、および粉末にされている。次に、治療用組成物は、生理食塩水、浣腸等として、点滴、溶解され得る。代替的に、粉末は、経口投与のために、腸溶性被覆および／または耐酸カプセルとしてカプセル封入されてもよい。これらのカプセルは、腸溶性被覆および／または耐酸性のマイクロカプセルの形態を取ってもよい。好ましくは、粉末を、飲料としての再構成のためか、または食物添加物としての再構成のために、口当たりの良い形態で提供することができる。さらなる態様において、食物は、ヨーグルトである。一態様において、粉末は、経鼻十二指腸注入を介して点滴されるように再構成されてもよい。
【００６２】
別の態様において、治療用組成物は、液体、冷凍、フリーズドライ、噴霧乾燥、凍結乾燥、または粉末製剤にある。さらなる態様において、治療用組成物は、遅延または段階的腸溶性放出形態として配合される。別の態様において、治療用組成物は、賦形剤、生理食塩水、緩衝剤、緩衝剤、または液体グルコースセロビオース寒天（ＲＧＣＡ）培地を含む。
【００６３】
一態様において、治療用組成物は、胃酸抑制剤、制酸剤、Ｈ２拮抗剤、プロトンポンプ阻害薬、またはそれらの組み合わせをさらに含む。一態様において、治療用組成物は、無生物を実質的に含まない。別の態様において、治療用組成物は、残存繊維、ＤＮＡ、ウイルスコート物質、および非生存的物質からなる群から選択された無細胞物質を実質的に含まない。
【００６４】
一態様において、治療用組成物は、抗凍結剤を含む。別の態様において、抗凍結剤は、ポリエチレングリコール、脱脂乳、エリトリトール、アラビトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、アラミン、グリシン、プロリン、スクロース、ラクトース、リボース、トレハロース、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセロール、またはそれらの組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。
【００６５】
別の態様において、治療用組成物は、リオプロテクタントを含む。一態様において、同じ物質または同じ物質の組み合わせが、抗凍結剤およびリオプロテクタントの両方として使用される。例示的なリオプロテクタントは、スクロースまたはトレハロース等の砂糖、グルタミン酸ナトリウムまたはヒスチジン等のアミノ酸、ベタイン等のメチルアミン、硫酸マグネシウム等のリオトロピック塩、例えば、グリセリン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトール等の三価以上の糖アルコール等のポリオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プルロニックおよびそれらの組み合わせを含む。一態様において、リオプロテクタントは、トレハロースまたはスクロース等の非還元糖である。一態様において、この段落および上の段落に述べられている１つ以上の物質から本質的になるか、またはそれからからなる、抗凍結剤またはリオプロテクタント。
【００６６】
一態様において、凍結乾燥された製剤は、トレハロースを含む。一態様において、凍結乾燥された製剤は、２％〜３０％、３％〜２５％、４％〜２０％、５％〜１５％、６％〜１０％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、または２％〜１０％のトレハロースを含む。一態様において、凍結乾燥された製剤は、少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、または１５％のトレハロースを含む。一態様において、凍結乾燥された製剤は、最大で２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、または１５％のトレハロースを含む。一態様において、凍結乾燥された製剤は、約５％のトレハロースを含む。一態様において、凍結乾燥された製剤は、トレハロースおよびスクロースを含む。一態様において、凍結乾燥された製剤は、約１．５％〜３．５％のスクロースおよび約０．５％〜１．５％  ＮａＣｌを含む、約８％〜１２％のトレハロースを含む。
【００６７】
一態様において、治療用組成物はまた、ポリオール、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、オリゴフルクトース、イヌリン、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ポリデキストロース、単糖類、タガトースおよび／またはマンノオリゴ糖からなる群から選択された前生物的栄養素を含むか、またはこれで補完される。
【００６８】
一態様において、方法は、治療的な細菌または細菌叢組成物の投与前に対象を抗生物質組成物で前治療することをさらに含む。一態様において、抗生物質組成物は、リファブチン、クラリスロマイシン、クロファジミン、バンコマイシン、リファンピシン、ニトロイミダゾール、クロラムフェニコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された抗生物質を含む。別の態様において、抗生物質組成物は、リファキシミン、リファマイシン誘導体、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジル、ビコザマイシン、アミノグリコシド、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、ベルダマイシン、ミュータマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、レティマイシン、カナマイシン、アズトレオナム、アズトレオナムマクロライド、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、次サリチル酸ビスマス、バンコマイシン、ストレプトマイシン、フィダキソマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された抗生物質を含む。さらなる態様において、方法は、治療的な細菌または細菌叢組成物の投与前に、抗炎症薬で対象を前治療することをさらに含む。
【００６９】
一態様において、すべての約２００ｍｇの医薬組成物が、薬理学的に活性な用量を含む。一態様において、すべての約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１０００、１５００、または２０００ｍｇの医薬組成物が、薬理学的に活性な用量を含む。
【００７０】
一態様において、薬学的に活性なまたは治療的に有効な用量は、少なくとも約１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、または１０１３ｃｆｕを含む。別の態様において、薬学的に活性で治療的に有効な用量は、最大で約１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、または１０１３ｃｆｕを含む。さらなる態様において、薬理学的に活性で治療的に有効な用量は、１０８ｃｆｕ〜１０１４ｃｆｕ、１０９ｃｆｕ〜１０１３ｃｆｕ、１０１０ｃｆｕ〜１０１２ｃｆｕ、１０９ｃｆｕ〜１０１４ｃｆｕ、１０９ｃｆｕ〜１０１２ｃｆｕ、１０９ｃｆｕ〜１０１１ｃｆｕ、１０９ｃｆｕ〜１０１０ｃｆｕ、１０１０ｃｆｕ〜１０１４ｃｆｕ、１０１０ｃｆｕ〜１０１３ｃｆｕ、１０１１ｃｆｕ〜１０１４ｃｆｕ、１０１１ｃｆｕ〜１０１３ｃｆｕ、１０１２ｃｆｕ〜１０１４ｃｆｕ、および１０１３ｃｆｕ〜１０１４ｃｆｕからなる群から選択される。一態様において、医薬組成物は、約０．２、０．４、０．６、０．８または１．０グラムの単位質量、または約０．２、０．４、０．６、０．８または１．０ミリリットルの単位体積中に、前述の薬学的に活性であるか、または治療的に有効な用量を含む。
【００７１】
一態様において、薬学的に活性であるか、または治療的に有効な用量は、少なくとも約１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、または１０１３個の細胞または芽胞を含む。別の態様において、薬学的に活性であるか、または治療的に有効な用量は、最大で合計約１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、または１０１３個の細胞または芽胞を含む。さらなる態様において、薬理学的に活性であるか、または治療的に有効な用量は、１０８〜１０１４、１０９〜１０１３、１０１０〜１０１２、１０９〜１０１４、１０９〜１０１２、１０９〜１０１１、１０９〜１０１０、１０１０〜１０１４、１０１０〜１０１３、１０１１〜１０１４、１０１１〜１０１３、１０１２〜１０１４、および１０１３〜１０１４個の細胞または芽胞からなる群から選択される。一態様において、薬学的に活性であるか、または治療的に有効な用量の細胞数は、生細胞を対象とする。一態様において、医薬組成物は、約０．２、０．４、０．６、０．８または１．０グラムの単位質量、もしくは約０．２、０．４、０．６、０．８または１．０ミリリットルの単位体積中に、前述の薬学的に活性であるか、または治療的に有効な用量を含む。
【００７２】
一態様において、本明細書に記載および使用されている治療用組成物は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｏｎａｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、およびＭｏｎｉｌｉａからなる群から選択された１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の単離、精製、または培養された微生物を含む。
【００７３】
一態様において、本明細書に記載されているふん便細菌叢調製物は、精製されたか、または再構成されたふん便細菌混合物を含む。一態様において、本明細書に記載および使用されているふん便細菌叢調製物は、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、およびＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａからなる群から選択された、１つ以上、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の生のふん便微生物を含む。一態様において、ふん便細菌叢調製物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ  ＩＩ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｕｔａｃｔｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ  Ｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｏｒｑｕｅｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．Ａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｍｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｕｓ、Ｄｏｒｅａ  ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ  Ｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｓｓｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｂｅｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｅｉｃｈｍａｎｎｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｌｌｉｄｕｓ、���ｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｃｒｏｓｓｏｔｕｓ、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｔｕｓ、Ａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｈａｄｒｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｙｌｉｎｄｒｏｉｄｅｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ、Ｔｉｓｓｉｒｅｌｌａ  ｐｒａｅａｃｕｔａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ  Ｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎａｖｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｏｖａｔｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｎｕｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｍｕｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｉｓ  ｓｓｐ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｒｕｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、およびＤｅｓｕｉｆｏｍｏｎａｓ  ｐｉｇｒａ．からなる群から選択された、１つ以上、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の生のふん便微生物を含む。
【００７４】
一態様において、本明細書に記載および使用されているふん便細菌叢調製物は、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、およびＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａからなる群から選択された、１つ以上、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の生のふん便微生物を欠いているか、または実質的に含まない。一態様において、ふん便細菌叢調製物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ  ＩＩ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｕｔａｃｔｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ  Ｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｒｏｍｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｏｒｑｕｅｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．Ａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｍｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｕｓ、Ｄｏｒｅａ  ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ  Ｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｓｓｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｂｅｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｅｉｃｈｍａｎｎｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｌｌｉｄｕｓ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｃｒｏｓｓｏｔｕｓ、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｔｕｓ、Ａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｈａｄｒｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｙｌｉｎｄｒｏｉｄｅｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ、Ｔｉｓｓｉｒｅｌｌａ  ｐｒａｅａｃｕｔａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ  Ｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎａｖｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ｓｓｐ．ｏｖａｔｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｎｕｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｍｕｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｉｆｏｒｍｉｓ  ｓｓｐ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｒｕｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、およびＤｅｓｕｉｆｏｍｏｎａｓ  ｐｉｇｒａ．からなる群から選択された、１つ以上、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の生のふん便微生物を欠いているか、または実質的に含まない。
【００７５】
別の態様において、治療用組成物は、ふん便微生物でさらに補完、混入、または強化されたふん便細菌叢を含む。一態様において、ふん便細菌叢は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｄｏｒｅａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、またはそれらの組み合わせの非病原性（または弱毒した病原性）細菌で補完される。別の態様において、治療用組成物は、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、またはそれらの組み合わせでさらに補完、混入、または強化されたふん便細菌叢を含む。別の態様において、治療用組成物は、ふん便細菌芽胞でさらに補完されたふん便細菌叢をさらに含む。一態様において、ふん便細菌芽胞は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ芽胞、Ｂａｃｉｌｌｕｓ芽胞、または両方である。別の態様において、治療用組成物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｃｏｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｌｅｂｅｉｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｈｅｌｃｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｅｃｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ａｃｉｄｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｃｃａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｒｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓａｌｙｅｒｓｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｓｕｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｒｄａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｏｌｖｅｎｓ、およびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｒｅｏｌｙｔｉｃｕｓからなる群から選択されたＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種でさらに補完、混入、または強化された、ふん便細菌叢を含む。
【００７６】
一態様において、治療用組成物は、ヒト、ウシ、乳用子牛、反芻動物、ヒツジ、ヤギ、またはシカからなる群から選択された対象からのふん便細菌叢を含む。別の態様において、治療用組成物を、ヒト、ウシ、乳用子牛、反芻動物、ヒツジ、ヤギ、またはシカからなる群から選択された対象に投与することができる。一態様において、治療用組成物は、実質的に、またはほとんど無臭である。
【００７７】
一態様において、本明細書に提供されている治療用組成物は、０．３以上、０．４以上、０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、１．０以上、１．１以上、１．２以上、１．３以上、１．４以上、１．５以上、１．６以上、１．７以上、１．８以上、１．９以上、２．０以上、２．１以上、２．２以上、２．３以上、２．４以上、２．５以上、３．０以上、３．１以上、３．２以上、３．３以上、３．４以上、３．５以上、３．６以上、３．７以上、３．８以上、３．９以上、４．０以上、４．１以上、４．２以上、４．３以上、４．４以上、４．５以上、または５．０以上のシャノンの多様度指数を含む、ふん便細菌叢調製物を含む。別の態様において、治療用組成物は、０．１〜３．０、０．１〜２．５、０．１〜２．４、０．１〜２．３、０．１〜２．２、０．１〜２．１、０．１〜２．０、０．４〜２．５、０．４〜３．０、０．５〜５．０、０．７〜５．０、０．９〜５．０、１．１〜５．０、１．３〜５．０、１．５〜５．０、１．７〜５．０、１．９〜５．０、２．１〜５．０、２．３〜５．０、２．５〜５．０、２．７〜５．０、２．９〜５．０、３．１〜５．０、３．３〜５．０、３．５〜５．０、３．７〜５．０、３１．９〜５．０、または４．１〜５．０のシャノンの多様度指数を含む、ふん便細菌叢を含む。一態様において、シャノンの多様度指数は、門レベルで計算される。別の態様において、シャノンの多様度指数は、科レベルで計算される。一態様において、シャノンの多様度指数は、属レベルで計算される。別の態様において、シャノンの多様度指数は、種レベルで計算される。さらなる態様において、治療用組成物は、正常で健康なヒトふん便微生物叢に似ているもの中の釣り合った内容物中の微生物叢の調製物を含む。
【００７８】
さらなる態様において、治療用組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の異なる科からのふん便細菌を含む。一態様において、本明細書に提供されている治療用組成物は、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％以下のふん便から得られた非生体物質とふん便から得られた生体物質との間の重量比を含む、ふん便細菌叢を含む。別の態様において、本明細書に提供されている治療用組成物は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％以下のふん便から得られた非生体物質とふん便から得られた生体物質との間の重量比を含む、ふん便細菌叢を含む。別の態様において、本明細書に提供されている治療用組成物は、２．０ｍｍ、１．０ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．２１２ｍｍ、０．１８０ｍｍ、０．１５０ｍｍ、０．１２５ｍｍ、０．１０６ｍｍ、０．０９０ｍｍ、０．０７５ｍｍ、０．０６３ｍｍ、０．０５３ｍｍ、０．０４５ｍｍ、０．０３８ｍｍ、０．０３２ｍｍ、０．０２５ｍｍ、０．０２０ｍｍ、０．０１ｍｍ、または０．２ｍｍのふるい、圧排、または粒子濾過径を有する、ふるい、カラム、または同様の選別装置を通過する、非生体物質の粒子および／またはふん便試料の生体物質の粒子を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。「非生体物質」は、処理されたふん便物質に追加された抗凍結剤等の、例えば、薬学的に不活性な物質等の賦形剤を含まない。「生体物質」とは、ふん便物質中の生体物質を指し、細菌および古細菌（例えば、生の原核細胞になるように胞子を形成することができる生の原核細胞および芽胞）等の原核細胞、原虫および菌類等の真核細胞、ならびにウイルスを含む、細菌を含む。一態様において、「生体物質」とは、正常で健康なヒトの結腸内に存在する、例えば、細菌、真核細胞およびウイルス等の生体物質を指す。一態様において、治療用組成物は、ヒトのふん便の抽出物を提供したか、または含み、組成物は、実質的に無臭である。一態様において、治療用組成物は、凍結乾燥、粗製、半精製、または精製された製剤中に、ふん便物質またはふん便微生物叢調製物を提供したか、または含む。
【００７９】
一態様において、治療用組成物中のふん便細菌叢は、例えば、非微生物叢ふん便物質を実質的に含まない、高度に精製または精製されたふん便微生物叢を含む。一態様において、ふん便細菌叢を、例えば、ふるいの前、後、または前後に精密濾過を受けるように、さらに処理することができる。別の態様において、高度に精製されたふん便細菌叢製品を、限外濾過して大きい分子を除去するが、治療的な微生物叢、例えば、細菌は保持される。
【００８０】
別の態様において、本明細書で使用されている治療用組成物中のふん便細菌叢は、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の、単離されたか、または純粋なふん便微生物叢の分離株である（または含む）、もしくはわずか約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、または１．０％以上の非ふん便微生物叢物質を有する、実質的に単離または精製されたふん便微生物叢または全体的な（または実質的に全体的な）細菌叢、もしくはＳａｄｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２０１２／１２２４７８  Ａ１に記載されているか、またはＢｏｒｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２０１２／０１６２８７  Ａ２に記載されている、実質的に単離、精製されたか、または実質的に全体的な細菌叢を含むか、またはそれから本質的になる。一態様において、ふん便細菌叢調製物は、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０＄、または５０％以下のふん便から得られた非生体物質とふん便から得られた生体物質との間の重量比を含む。
【００８１】
一態様において、治療用組成物中のふん便細菌叢は、提供者の実質的に全体的な、または非選択的なふん便細菌叢、再構成されたふん便物質、または合成ふん便物質を含む。別の態様において、治療用組成物中のふん便細菌叢は、耐抗生物質個体群を含まない。別の態様において、治療用組成物は、ふん便細菌叢を含み、付着物（例えば、残存繊維、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウイルスコート物質、非生存的物質等の無細胞物を含む無生物、および真核細胞、ふん便物の提供者等の生物）を大きく含まない。
【００８２】
一態様において、本明細書で使用されている治療用組成物中のふん便細菌叢は、病気のスクリーニングをした新鮮で均質なふん便または同等のフリーズドライおよび再構成されたふん便から得られる。一態様において、新鮮で均質なふん便は、耐抗生物質個体群を含まない。別の態様において、治療用組成物中のふん便細菌叢は、合成ふん便組成物から得られる。一態様において、合成ふん便組成物は、好ましくは釣り合った内容物中の、耐抗生物質個体群を含まない正常で健康なヒトふん便微生物叢に似ている、生存可能な微生物叢の調製物を含む。好適な微生物は、下記のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｏｎａｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、およびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓから選択され得る。
【００８３】
一態様において、治療用組成物は、胃の中の細菌の不活性化を減衰させるための制酸剤（例えば、ミランタ、ムカイン、ガストロゲル）等の他の補助剤と組み合わされる。別の態様において、Ｈ２拮抗剤またはプロトンポンプ阻害薬を用いて、胃の中の酸の分泌も、薬理学的に抑制することができる。例示的なＨ２拮抗剤は、ラニチジンである。例示的なプロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾールである。一態様において、胃酸抑制剤は、治療用組成物の投与前に、または同時供与で投与される。
【００８４】
一態様において、治療用組成物は、適切な希釈剤により再構成され得る浣腸組成物、腸溶性被覆カプセル、腸溶性被覆マイクロカプセル、耐酸性のタブレット、耐酸カプセル、耐酸性のマイクロカプセル、経鼻腸溶性注入または内視鏡的注入用に適切な希釈剤で再構成された粉末、適切な希釈剤、風味剤、および経口摂取用に胃酸抑制剤により再構成された粉末、食物または飲料により再構成された粉末、もしくは組成物、粉末、ゼリー、または液体の腸溶性被覆および／または耐酸性のマイクロカプセルを含む食物または補助食品の形態で投与される。
【００８５】
一態様において、治療方法は、症候の治癒、減少、または疾患（例えば、ＡＳＤ）の症候の割合の減少に影響を与える。微生物叢の変更は、好ましくは可能な限り「完全に近い」ものであり、微生物叢は、任意の残存する元の微生物叢を締め出すであろう生存可能な有機体と置換される。典型的に、腸溶性微生物叢中の変更は、所定の微生物叢のアレイの胃腸系への導入を含み、したがって、治療の好ましい形態において、治療の方法は、かかる治療を必要とする患者内の病原性腸溶性微生物叢を実質的に、または完全に置換することを含む。
【００８６】
別の態様において、治療用組成物を、薬学的に許容可能な担体と共に提供することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」とは、例えば、患者に投与可能な剤形等、医薬組成物の形成を可能にするために、生細菌と混合される、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、または他の物質を指す。薬学的に許容可能な担体は、液体（例えば、生理食塩水）、ゲルまたは固形の形態の希釈剤、補助剤、賦形剤、または耐酸性のカプセル封入された成分であり得る。好適な希釈剤および賦形剤には、医薬品グレードの生理学的な生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンアトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等、およびそれらの組み合わせが含まれる。別の態様において、治療用組成物は、湿潤剤または乳化剤、安定剤またはｐＨ緩衝剤等の補助物質を含有してもよい。一態様において、治療用組成物は、活性成分の約１％〜５％、５％〜１０％、１０％〜１５％、１５〜２０％、２０％〜２５％、２５〜３０％、３０〜３５％、４０〜４５％、５０％〜５５％、１％〜９５％、２％〜９５％、５％〜９５％、１０％〜９５％、１５％〜９５％、２０％〜９５％、２５％〜９５％、３０％〜９５％、３５％〜９５％、４０％〜９５％、４５％〜９５％、５０％〜９５％、５５％〜９５％、６０％〜９５％、６５％〜９５％、７０％〜９５％、４５％〜９５％、８０％〜９５％、または８５％〜９５％を含有する。一態様において、治療用組成物は、活性成分の約２％〜７０％、５％〜６０％、１０％〜５０％、１５％〜４０％、２０％〜３０％、２５％〜６０％、３０％〜６０％、または３５％〜６０％を含有する。
【００８７】
一態様において、治療用組成物を、タブレット、飲薬、ボーラス、カプセル、または予備混合に組み込むことができる。かかる剤形へのこれらの活性成分の配合は、医薬製剤の技術においてよく知られている方法の手段によって達成することができる。例えば、米国特許第４，３９４，３７７号を参照されたい。ゼラチンカプセルに任意の所望の形態の活性成分を充填することにより、カプセルを容易に生成する。所望される場合、カプセルの充填に便利な容積を増加させるために、これらの物質を、砂糖、デンプン、粉末乳、精製された結晶性セルロース等の不活性粉末希釈剤により希釈することができる。
【００８８】
一態様において、従来型の製剤プロセスを使用して、治療用組成物を含有するタブレットを調製することができる。活性成分に加えて、タブレットは、基剤、崩壊剤、吸収剤、結合剤、および潤滑剤を含有してもよい。典型的な基剤には、ラクトース、砂糖、塩化ナトリウム、デンプン、およびマンニトールが含まれる。デンプンはまた、アルギン酸のように良好な崩壊剤である。ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等の界面活性剤がまた、使用されることもある。一般的に使用される吸収剤には、デンプンおよびラクトースが含まれる。炭酸マグネシウムはまた、油状物質に有用である。結合剤として、例えば、ゼラチン、ゴム、デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン、および様々なセルロース誘導体を使用することができる。一般的に使用される潤滑剤の中には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、パラフィンろう、様々な金属石鹸、およびポリエチレングリコールがある。
【００８９】
一態様において、タブレット等の固形の組成物を調製するために、活性成分は、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、またはゴム、もしくは例えば、水等の他の医薬的な希釈剤等の従来型の打錠成分等の医薬担体と混合して、本開示の組成物の均質な混合物を含有する固形の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均質と称する場合、タブレット、ピル、およびカプセル等の等しく有効な単位剤形へと容易に細分され得るように、活性成分が組成物全体にわたって均等に分散されることを意味する。次に、この固形の前製剤組成物は、所望の量の活性成分（例えば、少なくとも約１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、または１０１３ｃｆｕ）を含有する、上に記載されている種類の単位剤形へと細分される。本明細書で使用されている治療用組成物を、風味付けすることができる。
【００９０】
一態様において、治療用組成物は、タブレットまたはピルであり得る。一態様において、持続性作用の利点を得る剤形を提供するために、タブレットまたはピルを、被覆するか、または別様に、調合することができる。例えば、タブレットまたはピルは、内部用量および外部用量の構成要素を含むことができ、外部用量の構成要素は、内部用量上の外皮の形態である。２つの構成要素を、胃の中での分解に耐える機能を果たし、内部構成要素が十二指腸へと無傷で通過するか、または放出を遅延させることを可能にする、腸溶性層によって分離することができる。かかる腸溶性層または被覆について、様々な物質を使用することができ、かかる物質には、多数のポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテート等の物質とのポリマー酸の混合物が含まれる。
【００９１】
一態様において、治療用組成物は、遅延または段階的腸溶性放出形態として配合される。一態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、セルロースアセテート、ポリエチレングリコース、または両方の使用を含む。一態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせの使用を含む。一態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、ポリ（メタ）アクリレート、メタクリル酸共重合体Ｂ、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エステル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−Ｋ９０、またはそれらの組み合わせの使用を含む。一態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、２つの外層間に挟まれた固形の内層の使用を含み、固形の内層は、崩壊剤、爆発剤、発泡剤またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択された医薬組成物および別の構成要素を含み、外層は、実質的に水溶性の結晶性ポリマー、または両方を含む。一態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、非湿潤性拡散マトリクスの使用を含む。
【００９２】
別の態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、潤滑剤、またはそれらの混合物を含む第１の層、およびポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース、または両方を含む第２の浸透性押出層を含む、タブレットまたはカプセルの使用を含む。一態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、アクリルポリマー、セルロース、ろう、脂肪酸、セラック、ゼイン、水素添加植物油、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリジン、酢酸ビニル共重合体、ビニルアルコール共重合体、ポリエチレンオキシド、アクリル酸、およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、エトキシエチルメタクリレート重合体、シアノエチルメタクリレート重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸メチルポリマー、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、グリシジルメタクリレート共重合体、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、天然ろう、合成ろう、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素系ろう、ステアリン酸、ステアリルアルコール、蜜ろう、グリコろう、ヒマシろう、カルナバろう、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸およびグリコール酸の共重合体、カルボキメチルスターチ、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼン共重合体、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体、ポリエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリ酢酸ビニル共重合体、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択された、放出関連のマトリクス物質の使用を含む。一態様において、遅延または段階的腸溶性放出製剤は、微少環境ｐＨ調整剤の使用を含む。
【００９３】
一態様において、治療用組成物飲薬であり得る。一態様において、飲薬は、治療用組成物の生理食塩水懸濁形態を選択することによって調製される。１つの懸濁液を他方の水溶液と共に調製することによって、１つの成分の水溶性形態を、他方の水不溶性形態と併せて使用することができる。いずれかの活性成分の水不溶性形態を、懸濁液としてか、またはポリエチレングリコール等のいくつかの生理学的に許容可能な溶媒中に調製してもよい。いずれかの活性成分の水不溶性形態の懸濁液を、ピーナッツ、コーン、ごま油等の油中に、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール中に、または特異的活性成分の溶解度に依存する水中に調製することができる。懸濁される活性成分を維持するために、好適な生理学的に許容可能な補助剤が必要である場合がある。補助剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、およびアルギン酸等の増粘剤を含むことができ、これらの中から選択され得る。界面活性剤は、一般的に、活性成分、具体的には、脂溶性プロピオン酸増強化合物を懸濁させる機能を果たすだろう。液体非溶媒中の懸濁液の製造に最も有用であるのは、アルキルフェノールポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホン酸、アルキルベンゼンスルホン酸、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。親水性に影響を与える多くの物質に加えて、液体の密度および表面張力が、個々の事例において懸濁液を製造する際の助けとなり得る。例えば、シリコン抑泡剤、グリコール、ソルビトール、および砂糖が、有用な懸濁剤であり得る。
【００９４】
一態様において、治療用組成物は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｂｓｏｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂａｒａｔｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃａｄａｖｅｒｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃａｒｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｌａｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｈａｕｖｏｅｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｏｃｈｌｅａｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｆａｌｌａｘ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｈｏｎｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｓｔｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｄｏｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｒｒｅｇｕｌａｒｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍａｌｅｎｏｍｉｎａｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｏｒｏｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒａｐｕｔｒｉｆｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｕｔｒｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｕｔｒｉｆｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓａｒｄｉｎｉｅｎｓｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓａｒｔａｇｏｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ    ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｏｒｄｅｌｌｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｈｅｎｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｉｒｏｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ    ｓｕｂｔｅｒｍｉｎａｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｒｔｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｗｅｌｃｈｉｉ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｖｉｌｌｏｓｕｍからなる群から選択された、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種の非病原性芽胞を含む。一態様において、治療用組成物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｃｏｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｌｅｂｅｉｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｈｅｌｃｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｅｃｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ａｃｉｄｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｃｃａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｒｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓａｌｙｅｒｓｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｓｕｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｒｄａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｏｌｖｅｎｓ、およびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｒｅｏｌｙｔｉｃｕからなる群から選択された、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上の非病原性Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種を含む。前述のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓを、培養するか、または精製することができ、相乗効果のために、単一の組み合わせで組み合わせて使用することができる。
【００９５】
一態様において、治療用組成物は、精製、単離、または培養された生存可能な非病原性Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、およびＣｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓからなる群から選択された１つ以上の属からの複数の精製、単離、または培養された生存可能な非病原性微生物を含む。別の態様において、治療用組成物は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓからなる群から選択された１つ以上の属からの複数の精製、単離、または培養された生存可能な非病原性微生物を含む。
【００９６】
一態様において、治療用組成物は、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓからなる群から選択された２つ以上の属を含む。別の態様において、治療用組成物は、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓからなる群から選択された２つ以上の属を含む。さらなる態様において、治療用組成物は、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｍｅｓ、Ｄｏｒｅａ  ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｄｒｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ、およびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｏｒｑｕｅｓからなる群から選択された１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の種を含む。
【００９７】
一態様において、医薬組成物は、嫌気性包装体または容器内にある。別の態様において、医薬組成物は、脱酸素剤をさらに含む。一態様において、例えば、米国特許第７，５４１，０９１号に記載されているような、例えば、酸素掃気ペレット等の内蔵型またはクリップ留め酸素掃気機構を容器に組み込むことによって、容器を無酸素で製造することができる。別の態様において、容器自体は、酸素掃気イオンの性能強化担体として精製および改質された層状粘土を使用する、例えば、Ｏ２ＢＬＯＣＫ（商標）によって記載されているような、例えば、酸素掃気イオン等の酸素掃気物質、または等価物から製造され、活性イオンは、ポリマー内に直接分散される。一態様において、酸素掃気ポリマーは、例えば、酸素消去作用を示す、１つ以上の不飽和オレフィン性ホモポリマーまたは共重合体、１つ以上のポリアミドホモポリマーまたは共重合体、１つ以上のポリエチレンテレフタレートホモポリマーまたは共重合体を有するポリマー混合物を記載している米国特許出願公開第２０１１００４５２２２号に記載されているように、容器自体を製造するためか、または容器を被覆するため、もしくは追加されるペレットとして使用される。一態様において、酸素掃気ポリマーは、例えば、コポリエステルエーテルがポリ（テトラメチレン−コ−アルキレンエーテル）を含むポリエーテルセグメントを含む、ポリエステル、コポリエステルエーテルおよび酸化触媒を含む組成物を記載している、米国特許出願公開第２０１１０００８５５４号に記載されているように、容器自体を製造するためか、または容器を被覆するため、もしくは追加されるペレットとして使用される。一態様において、酸素掃気ポリマーは、例えば、ポリマーマトリクス中の分散されたイオン／塩粒子、および酸素掃気粒子を含む酸素掃気フィルムを記載している、米国特許出願公開第２０１０００２５５２３１号に記載されているように、容器自体を製造するためか、または容器を被覆するため、もしくは追加されるペレットとして使用される。
【００９８】
好ましい態様において、精製されたふん便細菌叢は、厳重にスクリーニングされた健康な定型発達のヒト提供者から得られる。細菌叢は、冷凍保存により混合され、冷凍保存による冷凍液体懸濁液として保存され、かつ液体形態での投与前に解凍された健康な提供者から収集されたふん便物質から分離される。投与の経路に基づいて、精製されたふん便細菌叢を、新鮮な、凍結解凍されたか、または凍結乾燥された生細菌叢として提供することができる。いくつかの事例において、精製されたふん便細菌叢は、経口用量の形態でヒト対象に投与される。他の事例において、精製されたふん便細菌叢は、直腸用量の形態で投与される。
【００９９】
いくつかの事例において、剤形は、任意の好適な形態の生細菌叢（新鮮な、冷凍、凍結乾燥等）を含み、ヒト対象に経口により、鼻腔栄養チューブにより、結腸内視鏡検査により、または肛門により投与するように配合される。いくつかの事例において、用量は、溶液として投与される。他の事例において、用量は、例えば、カプセル、タブレット、粉末、および顆粒等の固形剤形の形態として投与される。かかる固形剤形の形態において、精製されたふん便細菌叢は、少なくとも１つの不活性賦形剤（または担体）、充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、またはアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸、炭酸ナトリウム）、吸収促進剤、湿潤剤（例えば、セチルアルコールまたはグリセロールモノステレート）、吸収剤（例えば、カオリンまたはベントナイト）、および／または潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）と混合される。カプセルおよびタブレットの事例において、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１００】
精製されたふん便細菌叢を含むタブレットを、例えば、任意に１つ以上の追加の成分を含む、活性成分を圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮されたタブレットを、任意に、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤のうちの１つ以上と混合された、粉末または粒状の調製物等の自由流動形態で活性成分を好適な装置内で圧縮することによって調製することができる。成形されたタブレットを、活性成分、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも混合物を湿潤させるのに十分な液体の混合物を好適な装置内で成形することによって、製造することができる。例示的な態様において、剤形は、凍結乾燥（「フリーズドライ」）によって調製された粉末を含み、本プロセスは、精製、冷凍されたふん便細菌叢から水を例示的な低圧で除去することを含む。
【０１０１】
使用され得る特定の用量および用量の範囲は、多くの要因に依存し、具体的な患者に対する用量の範囲および最適な用量の判定は、本開示に鑑みて、十分当業者の範囲内である。しかしながら、任意の具体的なヒト用の用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、ヒトの年齢、体重、一般的な健康、性別、および食生活、投与の時間、投与の経路、排出速度、任意の薬剤の組み合わせ、ならびに治療される任意の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存するであろうことがさらに理解される。
【０１０２】
例示的な態様において、精製されたふん便細菌叢は、複数の用量で対象に投与される。例えば、精製されたふん便細菌叢を、約２日〜約８週の期間にわたって複数の用量で本明細書に提供されている方法に従って、対象に投与することができる、
【０１０３】
精製されたふん便細菌叢の投与前に、任意の好適な抗生物質を、対象に投与することができる。例示的な態様において、抗生物質は、例えば、バンコマイシンまたはリファキシミン等の非吸収性または最小吸収性の抗生物質である。抗生物質は、任意の適切な送達経路を介して対象に投与される。当業者であれば、適切な用量の送達方法を開発することができる。好ましくは、抗生物質は、対象に経口投与される。別の態様において、ＡＳＤの治療方法は、抗生物質の前処理を必要としない。さらなる態様において、ＡＳＤの治療方法は、腸管調製または腸管洗浄を必要としない。別の態様において、ＡＳＤの治療方法は、ふん便細菌叢調製物を含む医薬組成物の投与前に、抗生物質の前処理または腸管洗浄のどちらも必要としない。
【０１０４】
いくつかの事例において、抗生物質は、腸管洗浄の実行前に、複数の用量で投与される。いくつかの事例において、抗生物質の投与は、腸管洗浄の少なくとも７日（例えば、少なくとも７、９、１０、１２、１４、１８、または２１日）前に開始される。好ましい態様において、腸管洗浄は、ヒト対象の断食によって進められる。
【０１０５】
抗生物質の投与後、対象は、腸管洗浄を受ける。例示的な態様において、腸管洗浄は、結腸内視鏡検査用の市販の腸管調製物である、ＭｏｖｉＰｒｅｐ（登録商標）等の製品を対象に投与することを含む。好ましくは、腸管洗浄は、残存するバンコマイシンを除去し、下部消化管を洗浄する。
【０１０６】
例示的な態様において、本方法は、胃酸抑制剤を対象に投与することをさらに含む。本明細書に提供されている方法に従って使用するのに好適な、胃酸抑制剤としても知られる胃酸抑制剤は、制限なく、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）およびヒスタミン遮断薬を含む。いくつかの事例において、胃酸抑制剤は、プリロセックであり、精製されたふん便細菌叢の経口投与前に１日以上、対象に投与される。いくつかの事例において、胃酸抑制剤は、精製されたふん便細菌叢の経口投与前に１週間、投与される。
【０１０７】
別の態様において、精製されたふん便細菌叢を含む単位剤形が、本明細書に提供されている。いくつかの事例において、本明細書に記載されている単位剤形は、キットの一部として提供されている。かかるキットは、精製されたふん便細菌叢製剤、および任意に、組成物を対象に投与するための送達装置、または適切な送達経路を介して用量を対象に投与するための指示を含むことができる。いくつかの事例において、剤形は、任意の好適な形態の生細菌叢（新鮮な、冷凍、凍結乾燥等）を含み、ヒト対象に経口により、鼻腔栄養チューブにより、結腸内視鏡検査により、または肛門により投与するように配合される。本明細書に記載される場合、本明細書に提供されているキットに好適な投薬形態は、制限なく、液体溶液、カプセル、タブレット、粉末、顆粒、および凍結乾燥形態を含む。
【０１０８】
さらなる態様において、自閉症スペクトラム障害を治療するための薬剤を製造するための、または自閉症スペクトラム障害の１つ以上の重症度を減少させるための、精製された組成物の使用が、本明細書に提供されている。
【０１０９】
本明細書に記載されている組成物、剤形、および薬剤は、１つ以上の追加の化合物または薬剤が追加されるか、または別様に、精製されたふん便細菌叢組成物と共に同時投与される、組み合わせ医薬組成物を含むことが理解されるだろう。
【０１１０】
「１つ」という冠詞は、冠詞の文法的なものの１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すものとして本明細書で使用される。例示の方法により、「要素」とは、少なくとも１つの要素を意味しており、１つ超の要素を含むことができる。
【０１１１】
下記の段落は、例示的な実施形態の下位セットを列挙している。
【０１１２】
実施形態１  ヒト対象における自閉症スペクトラム障害を治療する方法であって、
（ａ）抗生物質をヒト対象に投与することと、
（ｂ）ヒト対象に腸管洗浄を受けさせることと、
（ｃ）精製されたふん便細菌叢をヒト対象に投与することであって、ヒト対象における自閉症スペクトラム障害が治療される、投与することと、を含む、方法。
【０１１３】
実施形態２  抗生物質が、ヒト対象に経口投与される非吸収性抗生物質である、実施形態１の方法。
【０１１４】
実施形態３  抗生物質が、バンコマイシンである、実施形態１または２の方法。
【０１１５】
実施形態４  抗生物質が、腸管洗浄前に複数の用量で投与される、先行する実施形態１〜３のうちのいずれか１つの方法。
【０１１６】
実施形態５  抗生物質の投与が、腸管洗浄の少なくとも７日前に開始される、先行する実施形態１〜４のうちのいずれか１つの方法。
【０１１７】
実施形態６  抗生物質の投与が、腸管洗浄の少なくとも１４日前に開始される、先行する実施形態１〜４のうちのいずれか１つの方法。
【０１１８】
実施形態７  腸管洗浄が、ヒト対象の断食により進められる、先行する実施形態１〜６のうちのいずれか１つの方法。
【０１１９】
実施形態８  精製されたふん便細菌叢が、定型発達のヒト提供者から得られる、先行する実施形態１〜７のうちのいずれか１つの方法。
【０１２０】
実施形態９  精製されたふん便細菌叢が、経口用量の形態でヒト対象に投与される、先行する実施形態１〜８のうちのいずれか１つの方法。
【０１２１】
実施形態１０  本方法が、精製されたふん便細菌叢の投与前に、胃酸抑制剤を投与する工程を含む、実施形態９の方法。
【０１２２】
実施形態１１  精製されたふん便細菌叢が、直腸用量の形態でヒト対象に投与される、先行する実施形態１〜８のうちのいずれか１つの方法。
【０１２３】
実施形態１２  精製されたふん便細菌叢が、複数の用量で投与される、先行する実施形態１〜１１のうちのいずれか１つの方法。
【０１２４】
実施形態１３  精製されたふん便細菌叢が、約２日〜約８週の期間にわたって、複数の用量で投与される、先行する実施形態１２のうちのいずれか１つの方法。
【０１２５】
実施形態１４  精製されたふん便細菌叢が、新鮮な、凍結解凍、または凍結乾燥された生細菌叢の形態にある、先行する実施形態１〜１３のうちのいずれか１つの方法。
【０１２６】
実施形態１５  ヒト対象が、本方法の開始前と比較して本方法後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価されるような、自閉症の症候の重症度における有意な減少を示す、先行する実施形態１〜１４のうちのいずれか１つの方法。
【０１２７】
実施形態１６  ヒト対象が、本方法の開始前と比較して本方法後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価されるような、自閉症の症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、先行する実施形態１〜１４のうちのいずれか１つの方法。
【０１２８】
実施形態１７  ヒト対象が、本方法の開始前と比較して本方法後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価されるような、自閉症の症候の重症度における少なくとも２０％の減少を示す、先行する実施形態１〜１４のうちのいずれか１つの方法。
【０１２９】
と比較して本治療方法の前に、腸内細菌の種が有意に少ないことによって特徴付けられる、先行する実施形態１〜１７のうちのいずれか１つの方法。
【０１３０】
実施形態１９  本方法によって治療されるヒト対象が、定型発達のヒトと比較して本治療方法の前に、腸内細菌の種が約２０％少ないことによって特徴付けられる、先行する実施形態１〜１７のうちのいずれか１つの方法。
【０１３１】
実施形態２０  ヒト対象が、本方法の開始前に、胃腸障害の症候を示さない、先行する実施形態１〜１９のうちのいずれか１つの方法。
【０１３２】
実施形態２１  ヒト対象における自閉症スペクトラム障害の重症度を減少させる方法であって、
（ａ）非吸収性抗生物質を自閉症のヒト対象に経口投与することと、
（ｂ）自閉症のヒト対象に腸管洗浄を受けさせることと、
（ｃ）定型発達のヒト提供者からヒト対象に精製されたふん便細菌叢を投与することであって、ヒト対象が、本方法の開始前と比較して本方法後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価されるような、自閉症の症候の重症度における有意な減少を示す、投与することと、を含む、方法。
【０１３３】
実施形態２２  ヒト対象が、本方法の開始前と比較して本方法後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価されるような、自閉症の症候の重症度における少なくとも１０％の減少を示す、実施形態２１の方法。
【０１３４】
実施形態２３  ヒト対象が、本方法の開始前と比較して本方法後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）によって評価されるような、自閉症の症候の重症度における少なくとも２０％の減少を示す、実施形態２１の方法。
【０１３５】
実施形態２４  ヒト対象が、本方法の開始前に、胃腸障害の症候を示さない、実施形態２０〜２２のうちのいずれか１つの方法。
【０１３６】
実施形態２５  実施形態１〜２０のうちのいずれか１つの方法による、ヒト対象における自閉症スペクトラム障害の治療の際に使用するための精製されたふん便細菌叢製剤。
【０１３７】
実施形態２６  実施形態２１〜２４のうちのいずれか１つの方法による、ヒト対象における自閉症スペクトラム障害の症候の重症度を減少させる際に使用するための精製されたふん便細菌叢製剤。
【０１３８】
本開示は、本開示の例示として提供されている、下記の非制限的な実施例を参照することによってより良く理解され得る。下記の実施例は、本開示の好ましい態様をより完全に図示するために提示されるものであるが、いかなる方法でも、本開示の広い範囲を制限するものと解釈されるべきではない。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲は、本明細書に含有されている態様の説明に限定されるべきではない。
【実施例】
【０１３９】
実施例１：細菌叢移植療法（ＭＴＴ）を用いた自閉症の子どもの治療
ＦＤＡおよびＡＳＵの人体実験委員会（Ｔｈｅ  ＦＤＡ  ａｎｄ  ＡＳＵ’ｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｂｏａｒｄ）は、胃腸細菌叢の機能を改善することによって自閉症の症候を減少させるように設計された、ふん便細菌叢に基づく治療の安全性および耐容性を評価する試験に参加する、７〜１７歳の２０人の自閉症の子どもの予備的試験を認可した。本明細書に記載される場合、この治療は、健康なヒトからの精製された腸内細菌を、自閉症スペクトラム障害を有すると診断された子どもに移転することを含む。
【０１４０】
一般的な試験設計は、自閉症診断面接改訂版（ＡＤＩ−Ｒ）によって診断された、中程度〜重度の胃腸障害を有する、ＡＳＤを罹患している１８人の子ども（年齢７〜１７歳）に対する非盲検臨床試験であった。各子どもは、１０週の治療、および治療の中止後８週の経過観察期間の、合計１８週の試験に参加した。ふん便物質の移植（ＦＭＴ）治療について、我々は、最初の用量に対する経口対直腸の２つの経路の投与を比較し、続いて７〜８週間、低維持用量を経口で与えた。
【０１４１】
プロトコルは、ＦＤＡ（治験新薬番号１５８８６）およびアリゾナ州立大学の治験審査委員会（ＡＳＵ  ＩＲＢプロトコル♯：００００１０５３）によって認可された。試験は、グレーターフェニックスの自閉症協会およびアリゾナ州立大学での自閉症／アスペルガーの調査プログラムの連絡先リストを使用して、アリゾナ州のおよそ２５００組のＡＳＤ家族に電子メールで公示された。試験の組み入れおよび除外基準を満たした子どものいる家族が、試験について話し合うために１時間の個別の電話を受けた。電話の後、保護者の許可書および子どもの同意書に署名した家族に、完成すべき最初のアンケートが提供された。我々はまた、彼らのかかりつけ医師が薬剤を二重にチェックし、医師がバンコマイシン、プリロセックの送達、およびふん便の移植を認識するように、彼らに手紙を送った。
【０１４２】
有益な細菌（非選択的なふん便細菌叢調製物）を、ヒト提供者のふん便から調製した。ふん便試料を、厳重にスクリーニングされた健康な提供者（採用されなかった一般的な個体群の９０％）から収集し、細菌のみを保持するように広範囲にわたって精製した。具体的には、細菌叢を、厳重にスクリーニングされた健康な提供者から収集されたふん便物質から分離し、冷凍保存による冷凍液体懸濁液中に冷凍保存で保存し、液体形態での投与前に解凍した。有益な細菌の精製された各試料は、１０００以上の細菌種を含有した。比較のため、標準的な市販の生菌には、１〜１０個の細菌種が含まれる。
【０１４３】
実施例２：対象の募集
試験は、我々のＡＤＩ−Ｒ評価者との保護者の電話面接を含む、自閉症診断面接改訂版（ＡＤＩ−Ｒ）を使用した自閉スペクトラム症の診断の評価により開始された。試験医は、除外基準についてチェックするために、最初の３０分の参加者との面談を通した一般的な身体的健康、および参加者の直近２年の医療記録および身長／体重／成長曲線の広範囲の報告を評価した。参加者の除外基準には、直近６カ月の抗生物質、および直近３カ月の生菌、一遺伝子疾患、主な脳形成異常、経管栄養、緊急の治療を必要とする（生命に関わる）重度のＧＩ障害、潰瘍性結腸炎、クローン病、診断されたセリアック病、好酸球性胃腸炎、重度の低体重／栄養不良、ならびに最近の／予定されている外科手術が含まれる。定型発達の子どものいずれも、ＡＳＤ、ＡＤＨＤ、うつ症候、および不安を含む精神疾患を有していると診断されておらず、定型発達の子どもは、ＡＳＤを有する個人の第１度親近者がいなかった。参加者から、我々は、最初の血液、尿、およびふん便試料を収集し、試験の開始時に１週間参加者の子どもの食事日記を記入するように保護者に求めた。主にアリゾナ地域のグレーターフェニックスから参加者を募集したが、３人の参加者は、この地域以外だった。ＡＳＤ家族の友人およびＡＳＤ家族を扱う仕事をしている専門家から、定型発達の家族を募集した。
【０１４４】
実施例３：試験の参加者
中程度〜重度のＧＩ障害および中程度〜高度の認知的機能を有する７〜１７歳の年齢の１８人の自閉症の参加者（各々異なる家族から）。２０人の参加者を試験に募集したが、２人は、治療の開始前に治療期の試験に参加しなかった。１人の参加者は、薬剤の変更に起因して不適格とみなされ、１人は、参加しないと決断した。１８人の試験参加者の特徴および彼らの医療歴を、表２に列挙している。治療期に参加したすべての１８人の参加者が、１９週の試験を完了した。本明細書に提示されている治療後のデータは、これらの１８人の参加者のうちの１３人について収集された。加えて、１３組の家族からの２０人の年齢および性別の一致した定型発達の子ども（６組の家族が、１人の定型発達の参加者を有しており、７組の家族が、２人の定型発達の参加者を有していた）も募集している。これらの２０人の定型発達の子どもを、１８週間観察したが、治療を受けなかった。
【０１４５】
【表２】
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【０１４６】
実施例４：試験プロトコル
病原性細菌のレベルを減少させるために、経口バンコマイシン（ＧＩ管中に留まる非吸収性広域スペクトル抗生物質）を２週間、次に、残存するバンコマイシンおよびふん便を除去するために、低容積結腸内視鏡検査前処置のＭｏｖｉＰｒｅｐ（登録商標）（大部分の残存する腸内細菌およびバンコマイシンを除去するために、腸を洗浄する飲料）を１日、参加者に与えた。バンコマイシンは、有害な細菌を全滅させることを企図しており、断食は、任意の残存する細菌を除去し、他の内腔のふん便物質を最小にすることを企図しており、結腸の洗浄は、バンコマイシンの除去および下ＧＩ管の洗浄を助けとなった。
【０１４７】
バンコマイシン治療および腸管洗浄の後、参加者は、高用量経口細菌叢移植療法（チョコレートミルク、代用乳、またはジュース中に混合されたＭＴＴ）（１日当たり２．５×１０１２ＣＦＵの用量）を２日か、または単一用量の直腸ＭＴＴ（浣腸と同様に与えられたものについて２．５×１０１２ＣＦＵの用量）のいずれかを受けた。直腸用量は、試験医の直接の監視の下で投与され、第１の経口用量は、医師の立ち合いの下で同様に投与された。参加者は、投与の経口または直腸経路のいずれかをランダムに割り当てられた。１つの投与経路が耐容されなかった場合、または家族が他の経路を好んだ場合、参加者には、他の経路を試す選択肢が与えられた。最初の経口用量を有する参加者について、主な最初の経口用量の直後に８週間、低経口維持用量（２．５×１０９ＣＦＵ）が続けられた。一方、主な最初の直腸用量後、１週の待機期間に続いて、７週間、低経口維持用量（２．５×１０９ＣＦＵ）が続けられた。ＳＨＧＭの維持用量は、最大１０週間毎日、本人が経口投与した。治療の中止後、さらに８週間、参加者を観察した。
【０１４８】
胃酸を減少させ、それによってＭＴＴの生存能力を増大させるために、プリロセック（オメプラゾール）を毎日投与し、これは、経口バンコマイシン治療の１２日目に開始され、維持用量の終了まで続いた。表３は、一般的な治療のタイムラインを提供している。
【０１４９】
【表３】
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【０１５０】
実施例５：ＭＴＴ用に使用されるふん便細菌叢調製物
ヒトふん便からの高度に精製され標準化された抽出物（標準化ヒト腸内細菌叢（ＳＨＧＭ）とも呼ばれる）を含む、ヒト細菌叢調製物を使用した。これは、非常に健康な提供者の腸内に存在するすべての細菌を含有する全スペクトル製品である。最初に、最適なＧＩおよび全般的な健康を確実にするために、広範囲の健康アンケートおよび広範囲の医療検査を用いて、提供者を厳重にスクリーニングし、スクリーニングプロセスは、非常に厳密であるため、提供者の９０％が除去され、個体群の１０％のみの最も健康な部分を残す。次に、提供された物質を広範囲に濾過し、医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準（ＧＭＰ）に従って標準化した。最終的な製品は、冷凍することができる液体形態であり、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１２  Ｍａｙ；１０７（５）：７６１−７）の治療に非常に有効であることが証明された。ＳＨＧＭを、−８０℃の冷凍庫で保存し、次に、試験中毎週ドライアイスで家族に送達した。家族は、ＳＨＧＭを、ドライアイスを含む容器内に保持し、使用の直前に解凍するように指示を受けた。
【０１５１】
主な高用量および低維持用量の２回の異なる用量のＳＨＧＭを使用した。高用量のＳＨＧＭは、２．５×１０１２個の細胞の１日用量であった。２日間の高用量についての理論的根拠は、ＭｏｖｉＰｒｅｐおよび１日の断食の後が、新たな有益な細菌を提供するための推定上最も重要な期間であるということだった。低用量のＳＨＧＭは、２．５×１０９個の細胞の用量であった。
【０１５２】
実施例６：試験薬剤の耐容性
バンコマイシン：バンコマイシンは、２種類の小さい有害事象と関連した。１人の子どもが、経口バンコマイシンの投与時にアレルギー性皮疹を発症したが、オレンジの風味のないバンコマイシンに切り替えると、皮疹が消えた。１８人中１２人の子どもに、バンコマイシンに対する行動反応があり、これは、バンコマイシンの開始後１〜４日で始まり、大部分の事例で１〜３日間続いたが、１人の参加者に、３週間続く症候があった。７人の事例において、症候は、多動において軽度〜中程度の増加であり、５人の事例において、症候は、癇癪／攻撃性において、軽度〜中程度の増加であった。これらの行動症候が消えた後、ＧＩ症候および自閉症の症候の改善が始まった。前試験（Ｓａｎｄｌｅｒ、２０００）において、同様の結果が報告され、対象とされる試験の保護者は、これが期待されるとの報告を受けていた。バンコマイシンは有害な細菌を全滅させるため、反応は、細菌毒素の放出に起因している可能性がある。
【０１５３】
プリロセック：これは、一般的に耐容性良好であった。
【０１５４】
ＭｏｖｉＰｒｅｐ（登録商標）：多くの子どもが、味に起因して、この薬剤の消費が困難であった。
【０１５５】
細菌叢移植療法（ＭＴＴ）の直腸投与：これは、６人の受容者中６人が、驚くべきことに耐容性良好であった。
【０１５６】
高用量のＭＴＴの経口投与：これは、１３人の受容者中１２人が、耐容性良好であったが、１人の参加者が、嘔吐を経験し、直腸経路に切り替えた。
【０１５７】
維持用量ＭＴＴの経口投与：これは、すべての参加者に耐容性良好であった。
【０１５８】
ＣＢＣ／化学パネル：全血球算定（ＣＢＣ）または血液化学パネル（ＣＢＣ）における変化に関して主な懸念はなかった。下記の小さな変化が観察された。治療の開始から終了までに、カリウム（Ｐ＝０．０１）における５％の減少があったが、すべてのレベルが、正常範囲内に維持されている。バンコマイシン（試験の第２週）の後、血小板（Ｐ＝０．０３）における８％の増加があった。４人の対象が、開始時にレベルが上昇し、２人のみが、バンコマイシン後にレベルが上昇した。血中尿素窒素（ＢＵＮ）（Ｐ＝０．００２）における２６％の低下があったが、すべてが正常範囲内に留まった。アルブミンとグロブリン（Ａ／Ｇ）との比率（Ｐ＝０．０３）において６％の増加があり、わずか１人が上昇した。アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）（Ｐ＝０．０１）における１７％の増加があったが、すべてが正常範囲内に維持された。アラミンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）（Ｐ＝０．００３）における２４％の増加があり、１人が上昇を維持し、２人がわずかに上昇した。これらの値のすべて（血小板、ＢＵＮ、Ａ／Ｇ、ＡＳＴ、ＡＬＴ）が、第３回および第４回目の試験で基準値に戻った。赤血球指標（平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、および赤血球分布幅（ＲＤＷ））のわずかな変化（１〜２％）が観察された。
【０１５９】
実施例７：副作用
ＡＳＤを罹患している子どもは、バンコマイシン治療の開始時に一時的な副作用を経験した。表４に列挙されているように、１８人のＡＳＤを罹患している子どもの内１人の参加者（５％）が、広範な皮疹を発症したが、バンコマイシンが自然なオレンジの風味から風味付けされていない形態に切り替えされたときに、皮疹が消えた。バンコマイシンの開始後１〜４日以内に、１２人のＡＳＤを罹患している子どもに、多動（１２人の事例中７人、３９％）または癇癪／攻撃性（１２人の事例中５人、２８％）のいずれかを含む、バンコマイシンに対する一時的な行動反応があった。症候は、症候が３週間続いた１人参加者を除いて、大部分の事例において、１〜３日続いた。症候が消えた後、自閉症を有する子どもに対するその経口バンコマイシン療法において、Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５、４２９−３５、（２０００）が報告しているものと同様の、ＧＩ症候および行動症候の改善が始まった。１人のみの参加者が、最初の高用量経口ＳＨＧＭ（吐き気／嘔吐）を耐容せず、最初の直腸投与に切り替えられた。
【０１６０】
【表４】
2018515624.tif 000008
【０１６１】
実施例８：胃腸症候の評価
胃腸症候評価尺度（ＧＳＲＳ）は、次に、５つの領域：腹痛、逆流、消化不良、下痢、および便秘において得点される、１５個の質問に基づく前週中のＧＩ症候の評価である。我々は、その領域における質問内の平均に基づく各領域に対する得点を報告している。元のＧＳＲＳは、４段階評価を使用していたが、我々は、より単純な言語も有する、リッカートの７段階評価を含む改訂版を使用した。ＧＳＲＳは、０、７、１４、２１、２８、３５、４２、５６、７４、および１３０日目に評価された。ＧＳＲＳは、ＧＩ症候を評価するための唯一の方法であることを、当業者であれば理解する。ＧＩ症候を評価するために、他の同様のツールを使用するか、または設計することができる。
【０１６２】
毎日のふん便記録（ＤＳＲ）を、治療期中毎日、２週間、観察期間の最後の２週、基準値で収集した。これらの記録には、ブリストル便性状スケール（１＝非常に硬い、７＝液体）を用いたふん便の評価が含まれた。
【０１６３】
実施例９：自閉症および関連する症候の評価
自閉症診断面接改訂版（ＡＤＩ−Ｒ）は、２時間の構成的な面談であり、自閉症および自閉症スペクトラム障害の臨床診断のために使用される主要なツールのうちの１つである。これは、自閉症の重症度の評価基準となるように設計されていないが、より高い得点は、一般的に、より重度の症候と一致する。ＡＤＩ−Ｒを使用して、試験の許可のためのＡＳＤの診断を実証した。
【０１６４】
保護者全般印象第三版（Ｐａｒｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ−ＩＩＩ）は、ＰＧＩ−Ｒの拡大版として本明細書に組み込まれる。Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｖｉｔａｍｉｎ／Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  Ａｕｔｉｓｍ，  ＢＭＣ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１１：１１１（２０１１）を参照されたい。ＰＧＩ−ＩＩＩは、１７個の領域（図１３を参照）における変化を、全般的に、「非常に悪化」〜「非常に改善」の範囲の７段階評価を用いて評価している。「平均的な変化」は、ＰＧＩ−２−最終版の全１８得点における平均を算出することによってコンピュータ計算される。このツールが選択されたのは、開始時の症候の重症度を保護者に推測してもらい、次に誤差をコンピュータ計算してもらうよりも、観察された変化について保護者に直接尋ねるほうがより信頼できることが分かったためである。また、変化を検出するための７段階評価の使用は、変化に対する高い感受性を生じるように思われる。
【０１６５】
小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）は、自閉症およびＡＳＤの診断および症候の全般的な重症度の評価の両方のために使用され得る１５個の項目尺度である。ＣＡＲＳ評価は、同じ評価者によるＡＤＩＲ評価に続いて行われた。
【０１６６】
異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）は、被刺激性、無気力、常同行動、多動、および不適切な発話を含む、ＡＳＤを罹患している子どもに共通する５つの領域における問題行動を評価している。
【０１６７】
対人応答性尺度（ＳＲＳ）は、社会的認識、社会的情報処理、相互の社会的コミュニケーション能力、社会的不安／回避、および自閉症の先入観および特性を含む、社会的機能障害、自閉症における中心的な問題を評価する、６５個の項目の尺度である。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｒｉｅｆ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ａｕｔｉｓｔｉｃ  ｔｒａｉｔｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｏｃｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｓｃａｌｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａｕｔｉｓｍ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−ｒｅｖｉｓｅｄ．Ｊ  Ａｕｔｉｓｍ  Ｄｅｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３  Ａｕｇ；３３（４）：４２７−３３を参照されたい。
【０１６８】
Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度第二版（ＶＡＢＳ−ＩＩ）は、４つの異なる領域：コミュニケーション、日常の生活技能、社会化、および運転技能、ならびに１１個の下位領域における、機能レベルの評価基準である。素点を、年齢相当の得点に変換した。これは、問題行動を評価するＡＢＣを補完している。Ｓａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｎｅｌａｎｄ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｓｃａｌｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｖｉｎｅｌａｎｄ（商標）−ＩＩ），Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２００５を参照されたい。
【０１６９】
ＧＳＲＳおよびＰＧＩ−Ｒ３を、０、７、１４、２１、２８、３５、４２、５６、７４、および１３０日目に評価した。ふん便記録を、治療中毎日評価した。ＣＡＲＳ、ＡＢＣ、およびＳＲＳを、基準値、治療の終了、および観察期間の終了時に評価した。ＶＡＢＳ−ＩＩは長期にわたり、具体的な適応技能における変化を評価するので、短期間では感受性が低いと我々は考えていたため、ＶＡＢＳ−ＩＩを、基準値、および観察期間の終了時にのみ評価した。ＣＡＲＳを、専門の評価者が評価し、ＧＳＲＳ、ＰＧＩ−Ｒ２、ＡＢＣ、ＳＲＳ、およびＶＡＢＳ−ＩＩを、保護者が評価した。
【０１７０】
実施例１０：最初の観察
ＧＩ症候：２週間のバンコマイシン、次に８週間の有益な細菌の間、大部分の子どもにおいてＧＩ症候の迅速な改善があった。治療の終了時に、胃腸症候評価尺度（ＧＳＲＳ）に対する平均得点における８２％の減少があった。（図１および図３）。図２および図５に示されているように、全４個のＧＳＲＳの下位尺度の領域（腹痛、消化不良、下痢、便秘）における、およそ等しい減少があった。子どものいずれも有意な逆流障害がなかったため、逆流の下位尺度における変化はなかった。１８人中１６人の子どもに、７０％以上の減少があり、１人に、３０％の減少があり、１人は、変化を示さなかった。直腸投与群および経口投与群の両方について、同様の結果が観察された。
【０１７１】
自閉症の症候：治療期終了時までに、保護者は、保護者全般印象の全般的な尺度に対するその子供の自閉症の症候を、非常に改善−４、改善−８、わずかに改善−５、ほとんど変化なし／変化なし−１として評価した。ＧＩ、発話、社会性、受容言語、認知、被刺激性／気分、不安、およびプレイスキルにおいて、最大の改善があった（図３）。経験豊かな評価者により評価された小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）について、保護者による観察と一致するＣＡＲＳ得点、Ｐ＜０．００１、における２２％の減少があった。異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）について、合計得点、Ｐ＝０．００１、における２７％の減少があった（図４）。直腸投与群および経口投与群の両方について、同様の結果が観察された。
【０１７２】
治療後：治療後８週の観察期間を完了した最初の５人の参加者の中で、治療を受けない２カ月後、平均で、ＧＩ症候の改善における変化が観察されなかった（治療の終了時のＧＳＲＳにおける７３％の減少対開始時、治療を受けけない８週後の７１％の減少対開始時）。治療後の自閉症の症候に関して、ＰＧＩ得点は、３人の参加者における中程度〜大幅な改善、および２人の参加者における検出された変化なしを含めて、治療の終了時に収集された得点を超えて改善し続けた（図７）。治療後のＣＡＲＳ得点に関して、これらの５人の子どもは、治療の終了時のＣＡＲＳ得点における１６％の減少、および治療を受けない（観察）期間の終了時の基準値と比較して２５％の減少があった。したがって、治療の中止後であっても、症候における驚くべき継続的な改善があるように思われた。
【０１７３】
これらのデータは、１０週のみの組み合わされた治療後に、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）を用いて割り当てられた自閉症の重症度得点における２２％の減少を証明している（図３）。ＣＡＲＳに対する改善の程度は、年齢と相関していないように思われた（図６）。これは、治療がより幼い子どもおよび大人の両方に有用であることを示唆している。さらに、ＣＡＲＳに対する改善の程度は、最初のＧＳＲＳ得点と相関していないように思われた（図８）。これは、治療が軽度のＧＩ症候を有するもの、ならびにＧＩ症候を有していないものに有用であることを示唆している。換言すると、本治療は、ＧＩ症候の存在または不存在に関わらず、自閉症の症候を減少させるのに有効であるように思われる。この観察結果は、ＡＳＤを罹患している子どもは、その胃腸症候から独立する腸内細菌の多様性が低いと我々が結論付けた、我々の先の試験（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ８（７）：ｅ６８３２２（２０１３））で報告されているデータと一致している。
【０１７４】
実施例１１：最終結果および分析
臨床的に、この試験は、広範囲で成功した。第１に、すべてのＡＳＤ参加者が、１８週間の試験を完了した。第２に、胃腸症候評価尺度（ＧＳＲＳ）によって評価されたＧＩ症候は、腹痛、消化不良、下痢、および便秘について有意に改善し、その結果、ＧＳＲＳの平均得点は、治療の開始から終了までに８２％低下し、治療の中止後８週で改善を維持した（基準値から７７％の減少）（それぞれ、両側対ｔ検定ｔ＝−９．４５、Ｐ＜０．００１、ｔ＝−７．６４、Ｐ＜０．００１）（図９、パネルａ）。腹痛、消化不良、下痢、および便秘を含むＧＳＲＳ評価の大部分の領域における一定かつ大幅な程度の改善（図１０、パネルａ）が観察された。試験の開始時に有意な逆流があった子どもはいなかったため、逆流における変化はほとんどなかった。注目すべきことに、２つの、一見すると反対のＧＩ症候−下痢および便秘−が、ＭＴＴ治療に有効に反応した。
【０１７５】
同様に、毎日のふん便記録（ＤＳＲ）が、異常なふん便またはふん便のない日数における有意な減少を示し、これらの改善は、治療を受けない８週後に維持された（表５、図１０、パネルｂ）。試験中のふん便の硬さ／軟らかさの変化を評価するために、毎日のふん便記録（ＤＳＲ）を、２週間にわたって収集し、その平均値を求めた。全般的に、我々は、１０週間のＭＴＴ治療中の６２％〜３４％（Ｐ＝０．００１）の硬い、軟らかい／液体、およびふん便なしの日％を組み合わせた、「異常なふん便の日％」における有意な減少を観察した（表５および図１０、パネルｂ）。観察期間中、下記の８週間、改善が安定して維持された。詳細には、「硬いふん便の日％」（１型または２型）および「軟らかい／液体のふん便の日％」（６型または７型）の両方が、１０週間のＭＴＴ治療中に有意に減少したが、「ふん便なしの日％」における減少は、有意ではなかった（表５）。
【０１７６】
【表５】
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【０１７７】
第３に、バンコマイシン治療による単なる一時的な副作用（主に軽度〜中程度の多動および癇癪／攻撃性）があった（表４）が、血液化学における主な変化または長期的な副作用はなかった。
【０１７８】
これらのＧＩの改善を超えて、ＡＳＤ関連の行動がまた、ＭＴＴ後に改善した。第１に、１７個のＡＳＤ関連の症候を評価する、保護者全般印象（ＰＧＩ−Ｒ）評価が、有意な改善および治療の終了後８週間逆戻りがないことを明らかにした（図９、パネルｂ）。さらに、ＧＳＲＳとＰＧＩ−Ｒとの間の有意な負の相関（スピアマン相関検定は、ｒ＝−０．５９およびＰ＜０．００１を示した、図１１）は、ＧＩ症候がＡＳＤ行動に影響を与え、これらを、ＭＴＴを用いて変えることができることを示唆している。１０週でのＭＴＴ治療の終了時までに、保護者は、ＰＧＩ−Ｒを用いたその子どもの自閉症の症候における変化を評価し、最大の改善は、ＰＧＩ−Ｒの１７個の下位尺度および「全般的な自閉症／関連する症候」中のＧＩの下位得点にあった（図１２）。具体的には、ＰＧＩ−Ｒの全般的な尺度が、非常に改善：ｎ＝４（２２％）、改善：ｎ＝８（４４％）、わずかに改善：ｎ＝５（２８％）、ほとんど変化なし／変化なし：ｎ＝１（６％）として評価された。他の下位尺度における改善を、図１２に示す。
【０１７９】
第２に、中心的なＡＳＤ症候を評価する、小児自閉症評価尺度（ＣＡＲＳ）は、治療の開始から終了までに２２％、治療を受けない８週後に２４％（基準値に対して）減少した（Ｐ＜０．００１、図９、パネルｃ）。
【０１８０】
第３に、ＡＳＤを罹患している子どもが、社会的技能障害を評価する、対人応答性尺度（ＳＲＳ）（図９、パネルｄ）、ならびに被刺激性、多動、無気力、常同行動、および異常な発話を評価する、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）（図９、パネルｅ）において、その得点における改善が見られた。図１０、パネルｃはまた、ＡＳＤを罹患している子どもに共通する行動：被刺激性、無気力、常同行動、多動、および不適切な発話に対する治療の影響を評価するためのＡＢＣ分析のより詳細な分析結果を示している。全５個の下位尺度において、治療の終了時の有意な減少が観察された。
【０１８１】
第４に、Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度第二版（ＶＡＢＳ−ＩＩ）得点は、平均発育年齢が１．４歳（Ｐ＜０．００１、ＶＡＢＳ−ＩＩ）、ＭＴＴ中のすべての下位領域にわたって増加され（図１３）、最終的なＶＡＢＳ−ＩＩ得点を通して、その歴年齢よりまだ低いことを見出した。ＶＡＢＳ−ＩＩは、１１個の下位領域に基づく、４つの異なる領域：コミュニケーション、日常の生活技能、社会化、および運転技能における、機能レベルの評価基準である。１１個の下位尺度中で、細かい全体的な運転技能は、Ｖｉｎｅｌａｎｄについてのこれら２つの下位尺度が最大６．８歳までに対してのみ計算されたものであり、ＡＳＤを罹患している大部分の子どもが尺度の限界近くまで改善したため、除外される。他の９個の下位尺度およびその平均を、基準値と試験の終了時との間で比較した。ＭＴＴ治療により、基準値における５．４歳から試験の終了時に６．８歳まで、平均発育年齢における有意な増加を生じた（Ｐ＜０．００１）。試験の１８週以内の１．４歳の進歩は、実質的な増加であるが、まだ１０．９歳のその歴年齢未満に維持された。対人技能（２．２歳）、個人的生活技能（１．８歳）、および対処技能（１．７歳）における最大の進歩を含む、９個の下位尺度領域における有意な改善がまた、観察された（図１３）。ＡＳＤにおける主な機能障害、すなわち、受容言語、表現言語、および対人能力は、それぞれ、３．１歳、４．５歳、および２．９歳の最初の発育年齢を含む、最も低い最初の得点中にあり、すべての３つの領域は、それぞれ、１．３、１．１、および２．２歳の実質的な改善があったということが留意される。
【０１８２】
最後に、ＭＴＴは、より若い個人からより高齢の個人の両方にわたって（年齢とＧＳＲＳまたはＣＡＲＳの改善との間に有意な相関はない）、最初のＭＴＴが経口的または直腸的に受容されたかどうかに関わらず、有益であるように思われる。我々の試料サイズ下で、ＭＴＴが最初に直腸的または経口的に投与されたかに関わらず、治療または臨床結果の有効性において、差異は観察されなかった。
【０１８３】
また、これらの調査結果は、ＭＴＴが、１８人のＡＳＤを罹患している子どもの多様な年齢のコホートにわたって、安全で耐容良好であることを示している。ＭＴＴはまた、治療後少なくとも８週間保持される、ＧＩ症候および行動関連の症候の両方における有意な改善を生じさせるため、有効である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図９−５】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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