(57)【要約】  本発明は、薬物結晶の分野に属し、チアジアゾール誘導体類のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の結晶に関し、具体的には、式７で表される化合物のＡ型及びＢ型の結晶に関する。本発明の結晶は、安定性に優れ、例えば高温、高湿又は光照射の試験条件下で、式７の化合物の結晶の関連物質の含有量に有意な変化がない。また、本発明の結晶は、粉末流動性にも優れ、薬物の製造、生産の要件を満たす。2018535231.tif 000012
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式７で表される化合物のＡ型結晶であって、
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）約６．５４°、８．２７°、１１．６８°に回折ピークがある、Ａ型結晶。
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【請求項２】
回折角（２θ）約６．５４°、８．２７°、８．６７°、９．１６°、９．５５°、１１．６８°、１２．１７°、１２．９８°、１６．２３°、１８．１５°、１８．９１°に回折ピークがある、請求項１に記載のＡ型結晶。
【請求項３】
回折角（２θ）約６．５４°、８．２７°、８．６７°、９．１６°、９．５５°、１０．８０°、１１．６８°、１２．１７°、１２．９８°、１４．３５°、１５．０５°、１５．６４°、１６．２３°、１６．７３°、１７．３１°、１８．１５°、１８．９１°、１９．４３°、２０．２３°、２０．７９°、２１．３６°、２３．２５°、２３．９６°、２４．５３°、２５．０５°、２６．５４°、２８．４３°、２９．６３°、３０．１９°に回折ピークがある、請求項２に記載のＡ型結晶。
【請求項４】
実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載のＡ型結晶。
【請求項５】
下記式７で表される化合物のＢ型結晶であって、
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）約４．８６°、６．２４°、７．８８°、１０．５４°、１２．１６°、１５．８２°、２３．７０°に回折ピークがある、Ｂ型結晶。
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【請求項６】
回折角（２θ）約４．８６°、６．２４°、７．８８°、９．４８°、１０．５４°、１２．１６°、１５．８２°、１７．１６°、１７．７６°、２０．９４°、２３．７０°に回折ピークがある、請求項５に記載のＢ型結晶。
【請求項７】
回折角（２θ）約４．８６°、６．２４°、７．８８°、９．４８°、１０．５４°、１２．１６°、１２．５４°、１４．００°、１４．６８°、１５．３０°、１５．８２°、１７．１６°、１７．７６°、１８．１６°、１９．１６°、１９．５８°、２０．９４°、２２．９６°、２３．７０°、２４．７６°、２５．７０°、２６．４４°、２８．０２°、２８．９６°、２９．３８°に回折ピークがある、請求項６に記載のＢ型結晶。
【請求項８】
実質的に図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５に記載のＢ型結晶。
【請求項９】
結晶組成物であって、
請求項１〜４のいずれかに記載のＡ型結晶又は請求項５〜８のいずれかに記載のＢ型結晶が、前記結晶組成物重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める、結晶組成物。
【請求項１０】
薬物組成物であって、
請求項１〜４のいずれかに記載のＡ型結晶又は請求項５〜８のいずれかに記載のＢ型結晶又は請求項９に記載の結晶組成物と、薬学的に許容される補助剤とを含む、薬物組成物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載のＡ型結晶、請求項５〜８のいずれかに記載のＢ型結晶、請求項９に記載の結晶組成物、又は請求項１０に記載の薬物組成物の、ＤＰＰ−ＩＶの阻害から恩恵を受け得る疾患を治療する薬物の製造における使用であって、好ましくは前記疾患は糖尿病である、使用。
【請求項１２】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害方法であって、
前記ＤＰＰ−ＩＶと、請求項１〜４のいずれかに記載のＡ型結晶、請求項５〜８のいずれかに記載のＢ型結晶、請求項９に記載の結晶組成物、又は請求項１０に記載の薬物組成物とを接触させることを含む、阻害方法。
【請求項１３】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害から恩恵を受け得る疾患の治療方法であって、
請求項１〜４のいずれかに記載のＡ型結晶、請求項５〜８のいずれかに記載のＢ型結晶、請求項９に記載の結晶組成物、又は請求項１０に記載の薬物組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、好ましくは前記疾患は糖尿病である、治療方法。
【請求項１４】
ＤＰＰ−ＩＶを阻害するための、請求項１〜４のいずれかに記載のＡ型結晶、請求項５〜８のいずれかに記載のＢ型結晶、請求項９に記載の結晶組成物、又は請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項１５】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害から恩恵を受け得る疾患を治療するための、請求項１〜４のいずれかに記載のＡ型結晶、請求項５〜８のいずれかに記載のＢ型結晶、請求項９に記載の結晶組成物、又は請求項１０に記載の薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年１１月２７日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１５１０８４５３４２．８である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に援用する。
本発明は医薬品化学分野に属し、具体的には、チアジアゾール誘導体類のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の結晶、結晶組成物、薬物組成物、並びにその製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）はセリンプロテアーゼであり、生体内の複数種の組織（例えば肝臓、肺、腸、腎臓等）で発現されており、生体内での内因性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６））の代謝分解を担当している。また、ＧＬＰ−１（７−３６）は生体内で複数種の有利な役割を果たし、例えばインシュリン分泌への刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の促進や胃内容排出遅延等が挙げられる。このため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療に有用である。現在、複数種のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばアログリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン等は既に市販されている。
【０００３】
中国特許出願ＣＮ１０２８０７５６８において、一般式Ｉ又は一般式ＩＩに示されるチアジアゾール誘導体類のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が開示されており、前記一般式の化合物（特に式７の化合物（化合物７））は極めて優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する。また、化合物７はさらに、非常に良好な生体内代謝レベルと非常に適切な生体内半減期を有し、特にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤系薬物として好適である。
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【０００４】
治療効果以外、薬物の開発者は、薬物としての性質（例えば加工、製造、保存安定性等）を有する適切な活性分子の形態を提供しようとしている。したがって、所望の性質を有する形態を見つけることは、薬物開発にとっても肝要なことになっている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一態様では、式７で表される化合物のＡ型結晶を提供する。
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【０００６】
前記Ａ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を照射すると、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンにおいて、回折角（２θ）約６．５４°、８．２７°、１１．６８°に回折ピークがあり、典型的には、回折角（２θ）約６．５４°、８．２７°、８．６７°、９．１６°、９．５５°、１１．６８°、１２．１７°、１２．９８°、１６．２３°、１８．１５°、１８．９１°に回折ピークがあり、より典型的には、回折角（２θ）約６．５４°、８．２７°、８．６７°、９．１６°、９．５５°、１０．８０°、１１．６８°、１２．１７°、１２．９８°、１４．３５°、１５．０５°、１５．６４°、１６．２３°、１６．７３°、１７．３１°、１８．１５°、１８．９１°、１９．４３°、２０．２３°、２０．７９°、２１．３６°、２３．２５°、２３．９６°、２４．５３°、２５．０５°、２６．５４°、２８．４３°、２９．６３°、３０．１９°に回折ピークがある。
【０００７】
本発明の一実施形態において、式７で表される化合物のＡ型結晶のＸＲＤパターンは下記特徴を有する。
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【０００８】
本発明の一実施形態において、式７で表される化合物のＡ型結晶は実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０００９】
本発明の別の態様では、（ａ）非晶形の式７の化合物を適量のエタノールに溶解して、７５〜８０℃に加熱し、溶液が澄明になった後、適量の活性炭を加えて１〜２時間撹拌した後、ろ過するステップと、（ｂ）１時間あたり５℃の速度で徐々に温度を、１０〜２０℃に下げ、次に、５〜７時間連続して撹拌するステップと、（ｃ）ろ過して、ろ過ケーキを４５〜５５℃で５〜７時間減圧乾燥させるステップとを含む、式７で表される化合物のＡ型結晶の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様では、Ｃｕ−Ｋα線を照射すると、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンにおいて、回折角（２θ）約４．８６°、６．２４°、７．８８°、１０．５４°、１２．１６°、１５．８２°、２３．７０°に回折ピークがあり、典型的には、回折角（２θ）約４．８６°、６．２４°、７．８８°、９．４８°、１０．５４°、１２．１６°、１５．８２°、１７．１６°、１７．７６°、２０．９４°、２３．７０°に回折ピークがあり、より典型的には、回折角（２θ）約４．８６°、６．２４°、７．８８°、９．４８°、１０．５４°、１２．１６°、１２．５４°、１４．００°、１４．６８°、１５．３０°、１５．８２°、１７．１６°、１７．７６°、１８．１６°、１９．１６°、１９．５８°、２０．９４°、２２．９６°、２３．７０°、２４．７６°、２５．７０°、２６．４４°、２８．０２°、２８．９６°、２９．３８°に回折ピークがある、式７で表される化合物のＢ型結晶を提供する。
【００１１】
本発明の一実施形態において、式７で表される化合物のＢ型結晶のＸＲＤパターンは下記特徴を有する。
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【００１２】
本発明の一実施形態において、式７で表される化合物のＢ型結晶は実質的に図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１３】
本発明の更なる態様では、（ａ）非晶形の式７の化合物を適量の酢酸エチル、イソプロパノール又はイソプロピルエーテルに溶解して、７０〜８０℃に加熱し、１〜２時間撹拌するステップと、（ｂ）１時間あたり５℃の速度で徐々に温度を、１０〜２０℃に下げ、次に、５〜７時間連続して撹拌するステップと、（ｃ）ろ過して、ろ過ケーキを４５〜５５℃で５〜７時間減圧乾燥させるステップとを含む、式７で表される化合物のＢ型結晶の製造方法を提供する。
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、上記Ａ型結晶又はＢ型結晶の結晶組成物を提供する。
【００１５】
ここで、Ａ型結晶の結晶組成物とは、組成物におけるＡ型結晶が組成物重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占めることを意味し、該組成物には、式７の化合物のその他の結晶又は非晶質（非晶形）を少量含有してもよく、例えば、式７の化合物のＢ型結晶又は非晶質が挙げられるが、これらに制限されない。
【００１６】
ここで、Ｂ型結晶の結晶組成物とは、組成物におけるＢ型結晶が組成物重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占めることを意味し、該組成物には、式７の化合物のその他の結晶又は非晶質を少量含有してもよく、例えば、式７の化合物のＡ型結晶又は非晶質が挙げられるが、これらに制限されない。
【００１７】
また、他の態様によれば、本発明は、上記結晶又は結晶組成物を含む薬物組成物を提供している。必要に応じて、前記薬物組成物はさらに薬学的に許容される補助剤を含んでもよい。薬学的に許容される補助剤は、当業者にとって公知のものであり、例えば崔福徳監修の『薬剤学』第６版に挙げられた一般的な補助剤がある。
【００１８】
別の態様によれば、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶと、本発明に係るＡ型結晶、Ｂ型結晶、結晶組成物又は薬物組成物とを接触させることを含むＤＰＰ−ＩＶの阻害方法を提供する。
【００１９】
他の態様によれば、本発明は、本発明に係るＡ型結晶、Ｂ型結晶、結晶組成物又は薬物組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶの阻害から恩恵を受け得る疾患の治療方法を提供する。好ましくは、前記疾患は糖尿病から選ばれる。より好ましくは、前記疾患はＩＩ型糖尿病である。用語「対象（個体）」は、ヒトと動物とを含み、例えば、哺乳類（例えば霊長類、牛、馬、豚、犬、猫、マウス、ラット、兎、ヤギ、ヒツジ及び禽類等）が挙げられる。
【００２０】
また、別の態様によれば、本発明は、上記Ａ型結晶、Ｂ型結晶、結晶組成物又は薬物組成物の、ＤＰＰ−ＩＶの阻害から恩恵を受け得る疾患を治療する薬物の製造における使用を提供する。好ましくは、前記疾患は糖尿病から選ばれる。より好ましくは、前記疾患はＩＩ型糖尿病である。更なる態様によれば、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するための、本発明に係るＡ型結晶、Ｂ型結晶、結晶組成物又は薬物組成物を提供する。
【００２１】
別の態様によれば、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害から恩恵を受け得る疾患を治療するための、本発明に係るＡ型結晶、Ｂ型結晶、結晶組成物又は薬物組成物を提供する。
【００２２】
本発明のＡ型結晶とＢ型結晶は、いずれも優れた安定性を有し、例えば高温、高湿又は光照射の試験条件下で、式７の化合物の結晶の関連物質の含有量に有意な変化がない。また、本発明のＡ型結晶とＢ型結晶は、優れた粉末流動性をさらに有し、薬物の製造、生産の要件を満たす。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】式７の化合物のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】式７の化合物のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】式７の化合物の非晶形の粉末Ｘ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、当業者が本発明をさらに全面的に把握できるように、実施例により本発明について詳細に説明するが、これらは本発明の例示的な説明と典型的な代表に過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。
【００２５】
実施例１    式７の化合物の非晶形の製造
式７の化合物の非晶形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｆｏｒｍ）は、ＣＮ１０２８０７５６８Ａの実施例７に記載の方法を参照にして製造できる。
式７の化合物の非晶形は、下記方法によって製造されてもよい。
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窒素ガス保護下で、３０Ｌのガラス反応釜にエタノール５．５Ｌ、中間体１  ５５０ｇ、（Ｒ）３−アミノピペリジン二塩酸塩２５６ｇ、炭酸水素ナトリウム４１４ｇを投入して撹拌し、加熱して温度を上げ、７５℃〜８０℃で保温し、撹拌しながら、４時間反応させた。ＴＬＣ（２５４ｎｍ紫外線ランプ発色、メタノール：ジクロロメタン：アンモニア水＝１：１０：０．１、Ｒｆ中間体１＝０．７、Ｒｆ生成物＝０．５）で中間体１が完全に反応されたと検出されると、ろ過して、エタノールでろ過ケーキを洗浄した。濾液を４５±５℃で減圧下で蒸発乾固させ、ジクロロメタン５Ｌを加えて溶解し、精製水５Ｌで洗浄し、精製水５Ｌ、クエン酸２８８ｇを加えて抽出して分液し、精製水２．５Ｌで有機相を逆抽出し、水相と混合し、ジクロロメタン５Ｌとエタノール１０Ｌを加えて洗浄し、ジクロロメタン５Ｌを加えて、温度を３０℃以下に制御し、水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えて、抽出して分液し、有機相を精製水５Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させた。ろ過して、濾液を３０±５℃で減圧下で蒸発乾固させ、式７の化合物３７２ｇを非晶形として得た。
式７の化合物の非晶形の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
【００２６】
実施例２    式７の化合物のＡ型結晶の製造
２．５Ｌの三口フラスコに非晶形の式７の化合物２５０ｇとエタノール１．２５Ｌを加え、７５〜８０℃に加熱して溶液が澄明になった後、活性炭１２．５ｇを加えて１時間撹拌し、２．５Ｌの三口フラスコに加圧ろ過した。１時間あたり５℃の速度で徐々に温度を下げ、１０〜２０℃で保温して６時間撹拌した。ろ過して、ろ過ケーキを５０±５℃で６時間減圧乾燥させ、黄色粉末１５１ｇ（ＨＰＬＣ：９８．５％、収率６０．４％）を得た。
式７の化合物のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
【００２７】
実施例３    式７の化合物のＢ型結晶の製造
２．５Ｌの三口フラスコに非晶形の式７の化合物２５０ｇと酢酸エチル２．５Ｌを加えて、７０℃に加熱し、２時間撹拌した。１時間あたり５℃の速度で徐々に温度を下げ、１０〜２０℃で保温して６時間撹拌した。ろ過して、ろ過ケーキを５０±５℃で６時間減圧乾燥させ、黄色粉末１３７ｇ（ＨＰＬＣ：９８．５％、収率５５％）を得た。式７の化合物のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
【００２８】
実施例４    安定性実験
中国薬局方（中国薬典）２０１０年版二部に添付された方法を参照し、実施例２で得られたＡ型結晶、実施例３で得られたＢ型結晶を適量取って影響因子実験を実施した。
結果は表１と表２に示される。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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