(57)【要約】受容体型プロテインキナーゼｃ−Ｋｉｔ及び／またはｃ−Ｆｍｓ、及び／またはＦｌｔ３に対して活性な化合物［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩（化合物Ｉ）及びその遊離塩基の固体形態を調製し、特性化した。また、その固体形態を使用する方法を提供する。2018515490.tif 000021                Ｉ
2018515490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉの固体形態。
2018515490.tif 000017
Ｉ
【請求項２】
化合物Ｉの多形体形態。
2018515490.tif 000018
Ｉ
【請求項３】
化合物Ｉの結晶形態。
2018515490.tif 000019
Ｉ
【請求項４】
化合物Ｉ形態Ａである、請求項３に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される７．１、２２．９、及び２７．６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項４に記載の化合物Ｉ形態Ａ。
【請求項６】
ｉ）２１．７及び２３．７°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）実質的に図１に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）約２３１℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
ｉｖ）実質的に図２に示されているＤＳＣサーモグラム、
ｖ）実質的に図３に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖｉ）実質的に図４に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、または
ｖｉｉ）実質的に図５に示されているラマンスペクトル、を更に含む、請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ。
【請求項７】
化合物Ｉ形態Ｂである、請求項３に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項８】
Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される６．６、２３．２、及び２８．１°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項７に記載の化合物Ｉ形態Ｂ。
【請求項９】
ｉ）２２．３及び２６．７°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）実質的に図６に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）約１２７℃及び２３３℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
ｉｖ）実質的に図７に示されているＤＳＣサーモグラム、
ｖ）実質的に図８に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、または
ｖｉ）実質的に図９に示されているラマンスペクトル、を更に含む、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ。
【請求項１０】
化合物Ｉ形態Ｃである、請求項３に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項１１】
Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される７．３、２３．３、及び２８．２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１０に記載の化合物Ｉ形態Ｃ。
【請求項１２】
ｉ）１６．６及び２０．９°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）実質的に図１０に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）約２３４℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
ｉｖ）実質的に図１１に示されているＤＳＣサーモグラム、
ｖ）実質的に図１２に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、または
ｖｉ）実質的に図１３に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、を更に含む、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ。
【請求項１３】
化合物Ｉ形態Ｄである、請求項３に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項１４】
前記結晶形態が、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される６．９、２０．９、及び２６．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とするメタノール溶媒和物である、請求項１３に記載の化合物Ｉ形態Ｄ。
【請求項１５】
ｉ）１２．９及び２４．０°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）実質的に図１７に示されているディフラクトグラム、または
ｉｉｉ）実質的に図２３に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、を更に含む、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ。
【請求項１６】
化合物ＩＩ
2018515490.tif 000020
の結晶形態であって、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される１０．９、１９．７、及び２６．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、化合物ＩＩの結晶形態。
【請求項１７】
ｉ）２０．８及び２５．３°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）実質的に図２０に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）約１９２℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
ｉｖ）実質的に図２１に示されているＤＳＣサーモグラム、または
ｖ）実質的に図２２に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、を更に含む、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、または請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩからなる群から選択される化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、もしくはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ及び／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、または請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、もしくはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ及び／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、または請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記疾患または状態が、脱毛症、禿頭症、創傷治癒、アンドロゲン性脱毛症（ＡＧＡ）、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパシー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、非小細胞肺癌、強皮症、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、尿管癌、尿道癌、尿膜管癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、血管肉腫、脂肪肉腫、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、腫瘍血管新生、パラクリン腫瘍増殖、またはＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍から選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療的有効量の別の治療剤を前記対象に投与することを更に含み、前記別の治療剤は、ｉ）アルキル化剤、ｉｉ）抗生物質、ｉｉｉ）代謝拮抗剤、ｉｖ）抗体療法剤、ｖ）ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、ｖｉ）タキサン、ｖｉｉ）レチノイド、ｖｉｉｉ）アルカロイド、ｉｘ）抗血管新生剤、ｘ）トポイソメラーゼ阻害剤、ｘｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｍｅｋ阻害剤、またはＥＧＦＲ阻害剤から選択されるキナーゼ阻害剤、ｘｉｉ）標的シグナル伝達阻害剤、ｘｉｉｉ）生物学的反応修飾剤、ｘｉｖ）化学療法剤、ｘｖ）Ｈｓｐ９０阻害剤、ｘｖｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）アロマターゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）ＩＤＯ阻害剤、ｘｉｘ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害剤、ｘｘ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｘｘｉ）サーチュイン（ＳＩＲＴ）阻害剤、ｘｘｉｉ）ＢＥＴ阻害剤、またはｘｘｉｉｉ）抗血管新生剤である、請求項１９、２０または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、または請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
治療的有効量のシロリムスを前記対象に投与することを更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
治療的有効量のエリブリンを前記対象に投与することを更に含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記乳癌が転移性乳癌である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
叢状神経線維腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
切除不能または転移性のＫＩＴ変異を伴う黒色腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
膠芽腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記膠芽腫が補強性（ａｄｊｕｖａｎｔ）膠芽腫であり、（１）放射線療法を前記対象に適用することと、（２）治療的有効量のテモゾロミドを前記対象に投与することと、を更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
治療的有効量のテモゾロミドを前記対象に投与することを更に含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
急性骨髄性白血病を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
卵巣癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄ、請求項１６に記載の結晶性化合物ＩＩ、または請求項１８の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
治療的有効量のパクリタキセルを前記対象に投与することを更に含む、請求項２６、２８、または３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃ、及び請求項１４に記載の化合物Ｉ形態Ｄからなる群から選択される２種以上の化合物を含む、組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ａ及び請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃを含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、請求項８に記載の化合物Ｉ形態Ｂ及び請求項１１に記載の化合物Ｉ形態Ｃを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃを含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
化合物Ｉ形態Ｃを含むカプセルを調製するプロセスであって、化合物Ｉ形態Ｃと薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることを含む、プロセス。
【請求項４４】
化合物Ｉ形態Ｃを含む錠剤を調製するプロセスであって、化合物Ｉ形態Ｃと薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年５月６日に出願された米国仮出願第６２／１５７，９０２号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）の利益を請求するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩と命名される化合物Ｉの固体形態、その遊離塩基である化合物ＩＩの固体形態、その固体形態を作製するためのプロセス、及びそれらの治療的使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ｃ−Ｋｉｔ及び／またはｃ−Ｆｍｓ、及び／またはＦｌｔ３媒介疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に対して有効な治療を開発する必要性が依然として存在する。そのような疾患及び状態の治療のための化合物Ｉ及び化合物ＩＩを含む好適な化合物は、米国特許第７，８９３，０７５号、米国公開第２０１４−００３７６１７号、及び米国公開第２０１３−０２７４２５９号に開示されており、これらの全ての開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
しかしながら、化合物Ｉは、本明細書に記載の特定の結晶形態Ａ〜Ｄのいずれにおいてもこれまでに知られていなかった。また、化合物ＩＩは、本明細書に記載の特定の結晶形態ではこれまでに知られていなかった。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体形態を提供することによってこれらの必要性などを満たす。本開示はまた、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの結晶形態を提供する。
2018515490.tif 000003
化合物Ｉ                            化合物ＩＩ
【０００６】
本開示はまた、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体形態を含む薬学的組成物を提供する。本開示はまた、その固体形態を作製するためのプロセス、ならびにｃ−Ｋｉｔ及び／またはｃ−Ｆｍｓ、及び／またはＦｌｔ３媒介疾患または状態の治療においてそれらを使用するための方法を提供する。
【０００７】
それ故、一実施形態は化合物Ｉの固体形態を対象とする。別の実施形態は化合物Ｉの多形体形態を対象とする。別の実施形態は化合物Ｉの結晶形態を対象とする。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ａである。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｂである。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｃである。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｄである。本開示はまた、化合物ＩＩの固体形態を提供する。別の実施形態は化合物ＩＩの結晶形態を対象とする。
【０００８】
それ故、一実施形態は、結晶性［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩（化合物Ｉ形態Ａ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ａは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．１、２２．９、及び２７．６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【０００９】
別の実施形態は、結晶性［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩（化合物Ｉ形態Ｂ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｂは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、６．６、２３．２、及び２８．１°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１０】
別の実施形態は、結晶性［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩（化合物Ｉ形態Ｃ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｃは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．３、２３．３、及び２８．２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１１】
別の実施形態は、結晶性［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩メタノール溶媒和物（化合物Ｉ形態Ｄ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｄは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、６．９、２０．９、及び２６．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１２】
別の実施形態は、結晶性［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（化合物ＩＩ）を対象とする。化合物ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１０．９、１９．７、及び２６．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１３】
一実施形態は、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、及び化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩからなる群から選択される化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物である。
【００１４】
別の実施形態は、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、もしくはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ及び／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩをその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００１５】
別の実施形態は、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、もしくはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ及び／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００１６】
別の実施形態は、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩをその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００１７】
別の実施形態は、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００１８】
別の実施形態は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００１９】
別の実施形態は、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２０】
別の実施形態は、叢状神経線維腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２１】
別の実施形態は、黒色腫、またはＫＩＴ変異を伴う切除不能もしくは転移性の黒色腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２２】
別の実施形態は、膠芽腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２３】
別の実施形態は、急性骨髄性白血病を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２４】
別の実施形態は、卵巣癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、またはそれらの組成物をその対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２５】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ｃを含むカプセルの調製であって、化合物Ｉ形態Ｃと薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることを含む、調製を対象とする。
【００２６】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ｃを含む錠剤の調製であって、化合物Ｉ形態Ｃと薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることを含む、調製を対象とする。
【００２７】
更に追加的な実施形態は、任意に本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせて、ｃ−Ｆｍｓ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、もしくはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ及び／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための医薬の製造において、化合物Ｉ形態Ａ〜Ｄまたは結晶性化合物のいずれか１つを使用することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】化合物Ｉ形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】化合物Ｉ形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図３】化合物Ｉ形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図４】化合物Ｉ形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【図５】化合物Ｉ形態Ａのラマンスペクトルである。
【図６】化合物Ｉ形態ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図７】化合物Ｉ形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図８】化合物Ｉ形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図９】化合物Ｉ形態Ｂのラマンスペクトルである。
【図１０】化合物Ｉ形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図１１】化合物Ｉ形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図１２】化合物Ｉ形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図１３】化合物Ｉ形態Ｃの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【図１４】化合物Ｉ形態Ａ〜Ｃ（上から下へ）の核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）である。
【図１５】化合物Ｉ形態ＡのＩＲスペクトルである。
【図１６】化合物Ｉ形態ＢのＩＲスペクトルである。
【図１７】化合物Ｉ形態ＤのＸ線粉末回折パターンである。
【図１８】化合物Ｉ形態Ｂ及び化合物Ｉ形態Ｃ（上から下へ）のＸ線粉末回折パターンの比較である。
【図１９】化合物ＩアモルファスのＸ線粉末回折パターンである。
【図２０】結晶性化合物ＩＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図２１】結晶性化合物ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図２２】結晶性化合物ＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【図２３】化合物Ｉ形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩と命名された化合物（化合物Ｉ）、またはその遊離塩基（化合物ＩＩ）は、ｃ−Ｋｉｔ及び／またはｃ−Ｆｍｓ介在疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象のための治療に有用であり、以下の構造を有する。
2018515490.tif 000004
化合物Ｉ                            化合物ＩＩ
【００３０】
本開示は化合物Ｉ及びＩＩの固体形態に関する。本開示はまた、化合物Ｉ及びＩＩの多形体形態に関する。本開示はまた、化合物Ｉの様々な結晶形態または化合物ＩＩの結晶形態及びその結晶形態を作製するプロセスに関する。化合物Ｉの結晶形態は、本明細書では、「化合物Ｉ形態Ａ」、「化合物Ｉ形態Ｂ」、「化合物Ｉ形態Ｃ」、及び「化合物Ｉ形態Ｄ」と記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのそのような形態は溶媒和物であり得る。
【００３１】
定義
本明細書で使用される場合、他に明確に示されない限り、以下の定義が適用される。
【００３２】
提供される構造内またはその構造に関連する変数の定義内で、本明細書に記載された式内で指定された全ての原子は、逆に明確に示されない限り、その任意の同位体も含むことが意図される。任意の所与の原子について、同位体は本質的にそれらの天然発生に従った比で存在してよく、または１つ以上の特定の原子が１つ以上の同位体に関して当業者に知られている合成方法を使用して増大されてよいことが理解される。それ故、水素は、例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み、炭素は、例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み、酸素は、例えば、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み、窒素は、例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み、硫黄は、例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み、フルオロは、例えば、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み、クロロは、例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌを含むことなどである。
【００３３】
本開示に従う使用が企図される所定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物、半水和物、チャネル水和物などを含むことを意味する。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が含まれるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示に従う使用が企図される所定の化合物は、多結晶またはアモルファス形態で存在してよい。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される用途にとって同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００３４】
「脱溶媒和化」という用語は、本明細書に記載の溶媒和物であり、かつ溶媒分子が部分的または完全に除去された化合物Ｉ形態を指す。脱溶媒和形態を生成するための脱溶媒和技術には、限定されることなく、化合物Ｉ形態（溶媒和物）の真空への暴露、溶媒和物を高温に付すこと、空気または窒素などのガス流への溶媒和物の暴露、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。それ故、脱溶媒和化された化合物Ｉ形態は、無水であってよく、すなわち、溶媒分子が完全になくてよく、または部分的に溶媒和化されていてよく、その場合には溶媒分子が化学量論量または非化学量論量で存在する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「固体形態」という用語は、アモルファス及び結晶形態を含む固体状態の材料の種類を指す。「結晶形態」という用語は、多形体ならびに溶媒和物、水和物などを指す。「多形体」という用語は、Ｘ線回折、融点などの特定の物理的特性を有する特定の結晶構造を指す。
【００３６】
「コンジス結晶（ｃｏｎｄｉｓ  ｃｒｙｓｔａｌ）」という用語は、中間相または液晶を指し、結晶と液体との間に入る物質の状態である。それは、平行に配置された高分子の充填（ｐａｃｋｉｎｇ）において位置及び立体配座の順序がある程度失われた結晶である。コンジス結晶の粒子は固体の結晶のように見え得るが、これらの結晶が圧迫されると液体のように流れ得る。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」という用語、及び同様の用語は、材料、例えば、本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を有効量で投与して、疾患または状態の１種以上の症候、すなわち、症状を予防、緩和、または改善すること、及び／または治療されている対象の生存を延長することを指す。
【００３８】
化合物Ｉ及び化合物ＩＩは、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、及びＦｌｔ３プロテインキナーゼの阻害剤である。これらの標的についてのＩＣ５０値を測定することができるキナーゼアッセイは、米国公報第ＵＳ２００７／００３２５１９号、ＵＳ２００９／００７６０４６号、及びＵＳ２０１１／０１１２１２７号に記載されている。化合物Ｉ及びＩＩは、これらの３つのキナーゼ標的のそれぞれについて０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「Ｆｍｓ及び／またはＫｉｔ、及び／またはＦｌｔ３プロテインキナーゼ媒介疾患または状態」という用語は、Ｆｍｓプロテインキナーゼ（その任意の変異を含む）、Ｋｉｔプロテインキナーゼ（その任意の変異を含む）、Ｆｌｔ３プロテインキナーゼ（その任意の変異を含む）、またはＦｍｓ及びＫｉｔプロテインキナーゼの両方（それらの任意の変異を含む）の生物学的機能が、疾患または状態の発症、経過、及び／または症候に影響を及ぼす疾患または状態、及び／またはＦｍｓ及び／またはＫｉｔ、及び／またはＦｌｔ３プロテインキナーゼの調節が、疾患または状態の発症、経過、及び／または症候を変化させる疾患または状態を指す。Ｆｍｓ及び／またはＫｉｔ、及び／またはＦｌｔ３プロテインキナーゼ媒介疾患または状態は、調節が治療的利益を提供する疾患または状態を含み、その場合、例えば、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて含むＦｍｓ及び／またはＫｉｔ、及び／またはＦｌｔ３プロテインキナーゼ阻害剤（複数可）での処理により、その疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に対して治療的利益が提供される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「Ｆｍｓプロテインキナーゼ媒介疾患または状態」、「ｃ−Ｆｍｓ媒介疾患または状態」などの用語は、Ｆｍｓプロテインキナーゼ（その任意の変異を含む）の生物学的機能が、疾患または状態の発症、経過、及び／または症候に影響を及ぼすその疾患または状態、及び／またはＦｍｓプロテインキナーゼの調節が疾患または状態の発症、経過、及び／または症候を変化させるその疾患または状態のことを指す。Ｆｍｓプロテインキナーゼ媒介疾患または状態は、Ｆｍｓ阻害が治療的利益を提供する疾患または状態を含み、その場合、例えば、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて含むＦｍｓ阻害剤（複数可）での処理により、その疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に対して治療的利益が提供される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「Ｋｉｔプロテインキナーゼ媒介疾患または状態」、「ｃ−Ｋｉｔ媒介疾患または状態」などの用語は、Ｋｉｔプロテインキナーゼ（その任意の変異を含む）の生物学的機能が、疾患または状態の発症、経過、及び／または症候に影響を及ぼすその疾患または状態、及び／またはＫｉｔプロテインキナーゼの調節が疾患または状態の症候、経過、及び／または症状を変化させるその疾患または状態のことを指す。Ｋｉｔプロテインキナーゼ媒介疾患または状態は、Ｋｉｔ阻害が治療的利益を提供する疾患または状態を含み、その場合、例えば、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて含むＫｉｔ阻害剤（複数可）での処理により、その疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に対して治療的利益が提供される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、少なくとも１種の薬学的に活性な化合物（その任意の固体形態を含む）を含有する、治療目的のために意図された対象に投与するのに好適な薬学的調製物を指す。組成物は、化合物の改善された製剤を提供するために少なくとも１種の薬学的に許容可能な成分、例えば、好適な担体または賦形剤を含んでよい。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本明細書に記載の化合物で治療される生存している生物を指し、その生物には、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの任意の哺乳動物を含むがこれらに限定されない。
【００４４】
「薬学的に許容可能な」という用語は、示された材料が、治療されるべき疾患または状態及びそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に慎重な医師がその材料を患者に投与することを回避させる特性を有しないことを示す。例えば、一般に、そのような材料は、例えば、注射物資用に本質的に無菌であることが必要とされる。
【００４５】
本文脈において、「治療的有効」または「有効量」という用語は、材料または材料の量が、疾患または医学的状態の１種以上の症候を予防、緩和、または改善するため、及び／または治療されている対象の生存を延長させるために有効であることを示している。治療的有効量は、化合物、疾患または状態及びその重症度、ならびに治療されるべき哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化する。例えば、有効量は、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、単回投与で一度に、またはいくつかの投与で有効量を提供する分割量で提供され得る。有効量とみなされるであろうものの正確な決定は、各々の対象に個別的な要因（それらのサイズ、年齢、損傷、及び／または治療されている疾患または傷害、ならびに損傷が生じてからまたは疾患が開始してからの時間の量を含む）に基づき得る。当業者は、その技術において習慣的であるこれらの考慮に基づいて所与の対象のための有効量を決定することができる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「調節すること」または「調節する」という用語は、生物学的活性、特にプロテインキナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物学的活性を変化させる効果を指す。例えば、特定の生体分子の阻害剤は、酵素などの生体分子の活性を低下させることによって、その生体分子、例えば酵素の活性を調節する。そのような活性は、典型的には、例えば酵素に関する阻害剤の化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）の観点から示される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「実質的に図に示されている」という語句は、ＤＳＣサーモグラムに適用される場合は±３セルシウス度の変動を含むことを意味し、熱重量分析（ＴＧＡ）に適用される場合は重量損失の±２％の変動を含むことを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤパターンにおける「主要ピーク」という語句は、観察されたピークリスト全体のサブセットを指す。主要ピークは、強い強度を有する好ましくは重複しない低角度のピークを特定することによって観察されたピークから選択される。
【００４９】
調節剤であるかまたは調節剤であり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、「接触させる」という用語は、化合物（複数可）が特定の分子、錯体、細胞、組織、またはその化合物と他の特定の材料との間の潜在的な結合相互作用及び／または化学反応が生じ得る他の特定の材料に十分に近接されていることを意味する。
【００５０】
また、本明細書で使用される略語は、以下のようにそれぞれの意味を有する。
2018515490.tif 000005
【００５１】
化合物Ｉ及びＩＩ
化合物Ｉ及びＩＩを以下のスキームＩの合成手順に従って合成した。
スキームＩ
2018515490.tif 000006
【００５２】
工程１：（ａ）から（ｃ）への転化
反応器にイソプロピルアルコールを装填し、チャンバーを窒素でフラッシュした。ｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（５−ホルミル−（２−ピリジル））カルボニルアミノ］ホルメート（ａ）を攪拌しながらイソプロピルアルコールに溶解し、反応混合物を約０〜５℃に冷却した。５−クロロ−７−アザインドール（ｂ）、炭酸カリウム、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムを１つずつ反応器に添加し、反応混合物を室温で約２４時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって分析することによって反応の進行をモニターした。（ａ）の含有量が２％以下であった場合、反応を約５〜１０℃に冷却し、沈殿物の粗ｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛５−［（５−クロロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−（２−ピリジル）｝カルボニルアミノ）ホルメート（ｃ）に精製水を添加した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、乾燥させ、純度について試験した。純度が≧９０％であった場合、更なる後処理は行われなかった。純度が＜９０％であった場合、粗生成物を熱酢酸エチルと共に約１時間攪拌し、約０〜５℃に冷却し、濾過した。濾過した固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。
【００５３】
工程２：（ｃ）から（ｄ）への転化
反応器にアセトニトリルを装填し、チャンバーを窒素でフラッシュした。化合物（ｃ）を攪拌しながらアセトニトリルに溶解し、反応混合物を約０〜５℃に冷却した。トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を反応器に添加し、反応混合物を室温で約２４時間攪拌し、次いで約８時間還流させた。反応混合物をＨＰＬＣによって分析することによって反応の進行をモニターした。（ｃ）含有量が≦１．０％であった場合、粗５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミントリフルオロ酢酸塩（ｄ）を、容積を濃縮し、水を添加し、再び濃縮することによって沈殿させた。懸濁液を約６０〜６５℃で１〜１．５時間攪拌し、約０〜５℃に冷却し、濾過し、得られた固体を精製水で洗浄した。次いで、固体を約３時間酢酸エチルと攪拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。
【００５４】
工程３：（ｄ）から化合物ＩＩ（遊離塩基）への転化
反応器にアセトニトリルを装填し、チャンバーを窒素でフラッシュした。化合物（ｄ）及び６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（ｅ）を攪拌しながらアセトニトリルに溶解し、反応混合物を約０〜５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸を反応器に添加し、反応混合物を約１０℃で約６時間攪拌した。次いでトリエチルシランを反応器に添加し、反応混合物を約２４時間還流した。反応混合物をＨＰＬＣによって分析することによって反応の進行をモニターした。化合物ＩＩの含有量が≦１．０％であった場合、容積を濃縮し、水を添加し、再び濃縮することによって反応を後処理した。次いで水酸化アンモニウムを加えて、液体のｐＨを８〜９に上げ、粗化合物ＩＩを沈殿させた。固体を濾過し、精製水で洗浄し、乾燥させた。
【００５５】
工程４：化合物ＩＩから化合物Ｉへの転化
反応器に酢酸エチルを装填し、チャンバーを窒素でフラッシュした。化合物ＩＩを酢酸エチルと共に約５５℃で７〜８時間加熱し、室温に冷却し、約１６時間攪拌し、濾過し、乾燥させた。化合物ＩＩを１．２５当量のメタノール中の塩酸と＜３０℃で反応させ、次いで約１時間還流下で加熱し、濾過し、次いで室温に冷却した。スラリーを濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で還流し、室温に冷却し、濾過し、乾燥させて化合物Ｉを単離した。
【００５６】
化合物Ｉの結晶形態
上記に一般に記載されているように、本開示は、本明細書に開示される化合物Ｉの結晶形態、及びその遊離塩基の結晶形態である化合物ＩＩを提供する。
【００５７】
一実施形態では、本開示は、メタノールと水の混合物から化合物Ｉを再結晶化することを含む、化合物Ｉ形態Ａの調製プロセスを提供する。
【００５８】
化合物Ｉ形態Ａは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．１、２２．９、及び２７．６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。そのディフラクトグラムは、２１．７及び２３．７°２θに追加的なピーク（±０．２°）を含む。形態Ａは、実質的に図１に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１に示す。一実施形態では、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ａを提供する。
2018515490.tif 000007
【００５９】
いくつかの実施形態では、形態Ａはまた、約２２２℃の開始温度で約２３１℃でのシグナル最大を含む吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は実質的に図２に示されている通りである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図３に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００６１】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図４に示されている動的蒸気収着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ：ＤＶＳ）曲線も特徴とする。
【００６２】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図５に示されているラマンスペクトルも特徴とする。
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、図１５に示されているそのＩＲスペクトルも特徴とする。
【００６４】
別の実施形態では、本開示は、化合物ＩＩ（遊離塩基）を塩酸と接触させることを含む、化合物Ｉ形態Ｂの調製プロセスを提供する。化合物Ｉ形態Ｂは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、６．６、２３．２、及び２８．１°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。そのディフラクトグラムは、２２．３及び２６．７°２θに追加的なピーク（±０．２°）を含む。形態Ｂは、実質的に図６に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表２に示す。一実施形態では、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表２に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｂを提供する。
2018515490.tif 000008
【００６５】
いくつかの実施形態では、形態Ｂはまた、約２２６℃の開始温度で約１２７℃及び２３３℃でのシグナル最大を含む吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は実質的に図７に示されている通りである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、実質的に図８に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００６７】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、実質的に図９に示されているラマンスペクトルも特徴とする。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、図１６に示されているそのＩＲスペクトルも特徴とする。
【００６９】
別の実施形態では、本開示は、アセトン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール、及びイソプロパノールと水との混合物から選択される溶媒から化合物Ｉ形態Ａを再結晶化することを含む、化合物Ｉ形態Ｃの調製プロセスを提供する。別の実施形態では、本開示は、エタノールから化合物Ｉ形態Ａを再結晶化することを含む、化合物Ｉ形態Ｃの調製プロセスを提供する。
【００７０】
化合物Ｉ形態Ｃは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．３、２３．３、及び２８．２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。そのディフラクトグラムは、１６．６及び２０．９°２θに追加的なピーク（±０．２°）を含む。形態Ｃは、実質的に図１０に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表３に示す。一実施形態では、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表３に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｃを提供する。
2018515490.tif 000009
【００７１】
いくつかの実施形態では、形態Ｃはまた、約２２７℃の開始温度で約２３４℃でのシグナル最大を含む吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は実質的に図１１に示されている通りである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、実質的に図１２に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００７３】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、実質的に図１３に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線も特徴とする。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａ〜Ｃ（上から下まで）は、図１４に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）も特徴とする。
【００７５】
別の実施形態では、本開示は、アセトンとメタノールとの混合物から化合物Ｉ形態Ａを再結晶化することを含む、化合物Ｉ形態Ｄの調製プロセスを提供する。
【００７６】
化合物Ｉ形態Ｄは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、６．９、２０．９、及び２６．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。そのディフラクトグラムは、１２．９及び２４．０°２θに追加的なピーク（±０．２°）を含む。形態Ｄは、実質的に図１７に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表４に示す。一実施形態では、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表４に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｄを提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、形態Ｄは、実質的に図２３に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
2018515490.tif 000010
【００７８】
化合物ＩＩの結晶形態
化合物ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１０．９、１９．７、及び２６．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。そのディフラクトグラムは、２０．８及び２５．３°２θに追加的なピーク（±０．２°）を含む。その遊離塩基は、実質的に図２０に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表５に示す。一実施形態では、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表５に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む結晶性化合物ＩＩを提供する。
2018515490.tif 000011
【００７９】
化合物Ｉの結晶形態Ａ〜Ｄ及び結晶性化合物ＩＩの特性化
化合物Ｉ形態Ａ
形態Ａは非溶媒和である。形態Ａは実施例１に記載されているように得られ、多形体スクリーン用の原料として利用した。形態Ａはまた、穏やかな加熱条件下で、メタノール溶媒和物である形態Ｄの脱溶媒和化から得られた。
【００８０】
形態Ａのおおよその溶解度は、実施例で論じる溶媒添加法を使用して様々な溶媒中で計算した。結果は以下に示す通りである。
2018515490.tif 000012
【００８１】
形態Ａのサーモグラムを図２及び図３に示す。ＤＳＣ曲線は、２２２℃における開始温度で溶融及び同時分解吸熱を示す（２３１℃においてシグナル最大）。小さな吸熱は約７６℃でも観察される。この事象は、物理的安定性及びホットステージ顕微鏡法のデータに基づいて相転移と関連している可能性がある。ＴＧ曲線は、１５０℃まで無視できる重量損失を示し、溶媒和化していないことを示唆している。この温度を超える重量損失は分解に起因する。
【００８２】
これらの熱的事象をホットステージ顕微鏡法によって調べた。材料は結晶材料に典型的な複屈折及び消光を示す。複屈折率の変化は、６５℃付近で観察され（上記のＤＳＣにおける小さな吸熱と一致する）、続いて２つの異なる溶融開始（１８４及び１９６℃）が観察された。これらの事象は、加熱の際に部分的相変態が生じ、それぞれ異なる溶融物を有する２つの形態の混合物がもたらされることを示唆している。
【００８３】
ホットステージ顕微鏡観察を支持するために形態Ａの物理的安定性を調べた。結果を以下の表に示す。
2018515490.tif 000013
【００８４】
７日間８０℃に暴露すると、形態Ａの小サンプル（＜＜１００ｍｇ）が形態Ｃ（非溶媒和形態）に転化した。形態Ａが高湿度に暴露された場合に、形態Ｃへの部分的転化が得られた。また、形態Ａをエタノール中で２１日間スラリー化した場合、形態Ｃへの完全な転化が得られた。このことは、（調べられた条件で）形態Ａが物理的に準安定であり、形態Ｃへの相転移を受けることを示している。
【００８５】
ＤＶＳ等温線は、形態が吸湿性であることを示唆している（図４）。収着工程の間、材料は、５％〜７５％ＲＨで０．６％の重量増加及び７５％を超えるＲＨで１．７％の追加重量を示す。脱着時に少しのヒステリシスが観察された。得られたサンプルはＸＲＰＤによって形態Ａであった。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは化合物Ｉの構造と一致する（図１４、上のもの）。およそ２．５及び３．６ｐｐｍにおけるピークは、それぞれ、重水素化されたＤＭＳＯ（ＮＭＲ溶媒中の残留プロトンに起因する）及び水に割り当てられる。
【００８７】
形態Ａのラマンスペクトル及びＩＲスペクトル（それぞれ図５及び図１５）を形態Ｂのものとの比較のために得た。各々のスペクトルは、一般に良好に解像され、鋭いバンドを有する平坦なベースラインを示している。ラマンスペクトルにおける形態間の差は無視できる程度であった。しかしながら、ＩＲスペクトル間の強度及びバンド位置に差があり、形態間に化学的及び／または物理的な差があることを示している。およそ３５００−２６００ｃｍ−１、１６４５ｃｍ−１、及び１１１０ｃｍ−１に、強度及びバンド位置におけるいくつかの明白なＩＲの差が認められた。
【００８８】
それ故、形態Ａは非溶媒和である。それは７５％を超えるＲＨで吸湿性である。形態Ａは（調べられた条件で）物理的に準安定であり、形態Ｃに転化し得る。
【００８９】
化合物Ｉ形態Ｂ
形態Ｂは実施例２に記載の通りに得られ、他の形態との分析的比較に利用された。
【００９０】
形態ＢのＸＲＰＤは、形態Ｃのパターンで観察されたＸ線反射の全て、ならびに追加的な反射を含有する。両方のパターンの比較を図１８に示す。このことは、形態Ｂが形態Ｃ（非溶媒和形態）及び以下に記載の特性化に基づく水和形態から構成される２相混合物であることを示唆している。
【００９１】
形態Ｂのサーモグラムを図７及び図８に示す。ＤＳＣ曲線は、１２７℃でシグナル最大を有する広い脱溶媒和化吸熱（肩部を有する）を示している。この事象はおよそ６．０％のＴＧ重量損失に関連している（１５０℃まで）。これは水の揮発に起因するものであると想定すると（ＮＭＲによって他の溶媒が特定されなかった）、重量損失は、化合物Ｉの１モルについて１．５モルの水に相当する。カールフィッシャー分析は、その材料が３．４５重量％の水を含有することを示している。（技術間の水含有量の相違は、周囲環境の保管時の損失に起因し得る。この説明は確認されていないが、ＴＧ分析の１４日後にＫＦ分析を実施した。）ＤＳＣ曲線では、１８７℃及び２０３℃でそれぞれ小さな発熱及び吸熱が観察された。これらの事象は、物理的安定性及びホットステージ顕微鏡法のデータに基づいて、相転移と関連している可能性がある。２２６℃の開始温度での鋭い吸熱（２３３℃でのシグナル最大）は、溶融及び同時分解に起因する。ＴＧによるこの温度での顕著な分解重量損失が観察される。
【００９２】
これらの熱的事象をホットステージ顕微鏡法によって調べた。材料は複屈折及び消光を示す。上記のＴＧ及びＤＳＣサーモグラムによって記載された脱溶媒和化事象に一致して、約７０℃〜約１３０℃で複屈折の損失及び固体から液体への転移が観察された。再結晶化は１４２℃付近で観察され、続いて約１９２℃〜約２００℃で溶融した。
【００９３】
ホットステージ顕微鏡観察を支持するために形態Ｂの物理的安定性を調べた。形態Ｃ（非溶媒和形態）への脱溶媒化／転化は、形態Ｂを約１５０℃に約５分間暴露することによって得られた。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは化合物Ｉの構造と一致する（図１４、真ん中のもの）。およそ７．１、７．２５、及び７．３８ｐｐｍでの小さなピークは特定されなかった。およそ２．５及び４．１ｐｐｍにおけるピークは、それぞれ、重水素化されたＤＭＳＯ（ＮＭＲ溶媒中の残留プロトンに起因する）及び水に割り当てられる。
【００９５】
形態Ｂのラマン及びＩＲスペクトル（それぞれ図９及び図１６）を形態Ａのもの（非溶媒和）との比較のために得た。各々についてのスペクトルは、一般に良好に解像され、鋭いバンドを有する平坦なベースラインを示している。ラマンスペクトルにおける形態間の差は無視できる程度であった。しかしながら、ＩＲスペクトル間の強度及びバンド位置に差があり、形態間に化学的及び／または物理的な差があることを示している。およそ３５００−２６００ｃｍ−１、１６４５ｃｍ−１、及び１１１０ｃｍ−１に、強度及びバンド位置におけるいくつかの明白なＩＲの差が認められた。
【００９６】
それ故、ＸＲＰＤに基づいて、形態Ｂは、形態Ｃ及び未特定の水和形態からなる２相混合物である。形態Ｂの形態Ｃへの脱溶媒化／転化は、材料を約１５０℃に約５分間暴露することによって得られた。
【００９７】
化合物Ｉ形態Ｃ
形態Ｃは非溶媒和である。形態Ｃは、実施例３で論じたように幅広い様々な実験から得られ、結果として最も頻繁に観察された形態であった。それは、形態Ａの熱的転化から、及び形態Ｂまたは形態Ｄの脱溶媒和化を介して得られ、集中的冷却実験によってエタノールから直接結晶化された。
【００９８】
形態Ｃのサーモグラムを図１１及び図１２に示す。ＤＳＣ曲線は、２２７℃における開始温度で溶融を示す鋭い吸熱を示している（２３４℃でシグナル最大）。ＴＧ曲線は、溶融吸熱まで無視できる重量損失を示し、材料が溶媒和化していないことを示唆している。この温度以上における顕著な重量損失は、分解が溶融と同時に起こることを示している。
【００９９】
ＤＶＳ等温線は、形態Ｃが形態Ａよりも吸湿性が低いことを示唆している（図１３）。収着工程の間、その材料は５％〜９５％ＲＨで０．９６％のみの重量増加を示す。脱着時に少しのヒステリシスが観察された。得られたサンプルはＸＲＰＤによれば未変化のままであった。
【０１００】
形態Ｃは形態Ａよりも物理的に安定である。上記で論じたように、形態Ｃは、高い温度または湿度への暴露による形態Ａの転化を介して得られた。また、形態Ａをエタノール中で２１日間スラリー化した場合、形態Ｃへの完全な転化が得られた（実施例３）。このことは、形態Ａが物理的に準安定であり、形態Ｃへの固体状態相転移を受けることを示している。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは化合物Ｉの構造と一致する（図１４、下のもの）。およそ２．５及び３．６ｐｐｍにおけるピークは、それぞれ、重水素化されたＤＭＳＯ（ＮＭＲ溶媒中の残留プロトンに起因する）及び水に割り当てられる。
【０１０２】
それ故、形態Ｃは約２２７℃で分解と同時に溶融する非溶媒和形態である。それは形態Ａよりも吸湿性が低い。形態Ｃは物理的に安定な非溶媒和形態である。
【０１０３】
化合物Ｉ形態Ｄ
形態Ｄはメタノール溶媒和物であると思われる。それは低速冷却実験によって（８８：１２）アセトン／ＭｅＯＨから直接結晶化された（実施例３）。形態Ａをメタノール蒸気に暴露することによっても得られた。
【０１０４】
形態ＤのＤＳＣスキャンは、揮発性成分の損失を示唆するおよそ７０℃でのピーク最大を有する広い吸熱を示す。形態Ｄはまた、５％ＲＨでの平衡時におよそ５．３％の重量損失を示し、少なくともその量の揮発性物質を含有していた材料が低ＲＨ条件で容易に除去されることを確認した。実験の収着／脱着段階の間、サンプルは、形態Ｃについて観察された等温線と同様の無視できる重量増加（０．９％）／損失（０．９％）を示した。ＴＧ曲線は７３℃まで約６％の重量損失を示した。
【０１０５】
形態Ｄの物理的安定性を調べた。その形態は１５分間８０℃に暴露すると形態Ａに脱溶媒和化した。次いでその材料は２日間８０℃に連続暴露すると形態Ｃに転化した。
【０１０６】
それ故、調製方法及び先の特性化データに基づいて、形態Ｄはメタノール溶媒和物であると思われる。その形態は高温に暴露すると形態ＡまたはＣに脱溶媒和化した。
【０１０７】
化合物Ｉアモルファス
化合物Ｉアモルファスは、トリフルオロエタノールからロータリー蒸発を介して単離された。それは２０ｍｇの化合物Ｉ形態Ａを１００μＬのトリフルオロエタノールに溶解することによって得られ、６０℃で７分間のロータリー蒸発により白色固体としてアモルファス形態が提供された。ＸＲＰＤはアモルファス材料を示している（図１９）。
【０１０８】
化合物ＩＩ
化合物ＩＩは上記の合成方法によって調製され、得られた結晶を特性化した。
【０１０９】
遊離塩基のＤＳＣサーモグラムを図２１に示す。ＤＳＣ曲線は、サンプルの溶融と一致するおよそ１９２℃でのより大きな吸熱と共に、およそ１２４℃で小さな吸熱を示す。
【０１１０】
ＤＶＳの結果は、５％ＲＨでの平衡時に０．３〜０．４％の重量損失を示している（図２２）。遊離塩基の結果は、増加した重量の大部分（約２１．６％）が４５％〜９５％ＲＨであることを示している。サンプルは、その後、脱着段階の間に増加した全ての重量を失う。遊離塩基は吸湿性であると思われる。
【０１１１】
光学顕微鏡観察を行った。遊離塩基は顕微鏡ステージを回転させたときに消光と共に複屈折を示す。また、それはカバーガラスに圧力が加えられたときに流れを示し、その材料が中間相またはコンジス結晶であることを示唆している。遊離塩基の画像はブレードの付いた（ｂｌａｄｅｄ）雲母状粒子を示している。
【０１１２】
化合物ＩＩの塩
塩酸塩（化合物Ｉ）に加えて、いくつかの他の塩が遊離塩基（化合物ＩＩ）のために調製され得る。いくつかの実施形態では、塩は、酢酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カルシウム、クエン酸塩、デカン酸塩／カプリン酸塩、ジメグルミン、ジプロピオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メグルミン、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、カリウム、ナトリウム、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトロメタモールから選択される。他の実施形態では、塩は、アセトニド、アスパラギン酸塩、アキセチル、安息香酸塩、ブトキシド、ブチレート、カムシレート、炭酸塩、シピオネート、ジメチルスルホキシド、ジソプロキシル、エジシレート、エナンセート、エポラミン、エルブミン、エストレート、エタボネート、エテキシレート、エタノレート、エチルスクシネート、フェノフィブレート、フォサミル、フロエート、グルコネート、ヘキサセトニド、ヒプレート、臭化物／臭化水素塩、ヨウ化物、イセチオネート、リシン、マグネシウム、マレート、メドキソミル、臭化メチル、ナプシレート、オラミン、オレエート、オキサレート、オキシキノリン、パルミテート、ペンタノエート、ペルオキシド、ピバレート、ピボキシル、ポラクリレックス、ポリスチレックス、ポリリシン、ポリスチレート、プロブテート、プロキセチル、サッカレート、ステアレート、サブシトレート、サブサリチレート、スルファジアジン、スルホネート、トシレート、トリフレート、バレレート、キシナフォエート、及び亜鉛から選択される。上記の塩の各々は当業者に知られている方法によって調製される。
【０１１３】
組成物
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物Ｉと薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。別の実施形態では、化合物は、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、及び結晶性化合物ＩＩから選択される。
【０１１４】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、及び化合物Ｉ形態Ｄからなる群から選択される２種以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ｉ形態Ａ及び化合物Ｉ形態Ｃを含む。別の実施形態では、組成物は、化合物Ｉ形態Ａと、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃと、を含む。更に別の実施形態では、組成物は、化合物Ｉ形態Ａと、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃと、を含む。
【０１１６】
別の実施形態では、組成物は、化合物Ｉ形態Ｂ及び化合物Ｉ形態Ｃを含む。別の実施形態では、組成物は、化合物Ｉ形態Ｂと、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃとを含む。更に別の実施形態では、組成物は、化合物Ｉ形態Ｂと、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃとを含む。
【０１１７】
製剤及び投与
方法及び化合物は典型的にはヒト対象のための治療に使用される。しかしながら、それらはまた、他の動物対象における類似または同一の症状を治療するために使用され得る。本明細書に記載の化合物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下、及び筋肉内を含む非経口）、経口、経皮、経粘膜、直腸、または吸入を含む異なる経路によって投与され得る。そのような剤形は、化合物が標的細胞に達することを可能にすべきである。他の要因は、その技術において良く知られており、毒性、及びその化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形などの考慮を含む。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，  ２００５（参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される組成物は、フィラー、バインダー、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、錯化剤、可溶化剤、及び界面活性剤などの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み、これらは特定の経路によって化合物の投与を容易にするために選択され得る。担体の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えば、ラクトース、グルコース、またはスクロース、デンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが含まれる。担体にはまた、例えば、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー溶液、植物油、鉱物油、動物油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどの無菌溶液を含む、溶媒としてのまたは懸濁液用の生理学的に適合性の液体が含まれる。賦形剤にはまた、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）、ステアロウェットＣ、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマシ種油、鉱物油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００−８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−デルタ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ−脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸などの脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物、またはスプレードライラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロセム、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなどが含まれ得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、経口投与が使用され得る。経口使用のための薬学的調製物は、カプセル、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮ドロップなどの液体調製物などの従来の経口剤形に製剤化され得る。本明細書に記載の化合物は、固体賦形剤と組み合わせてよく、任意に得られた混合物を粉砕し、所望により好適な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、例えば、錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、軟カプセル、溶液（例えば、水性、アルコール性、または油性溶液）などを得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、ヒマワリ油、オリーブ油、またはタラ肝油などの植物油及び動物油を含む油性賦形剤である。経口投与製剤はまた、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤、スクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームなどの甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー香味料などの天然または人工の香味剤、または異なる用量または組み合わせの特定または特性化に使用され得る染料または顔料を含有し得る。好適なコーティングを有する糖衣錠コアも提供される。この目的のため、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、製剤は錠剤またはカプセルを含む。一実施形態では、本開示は、本開示の化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む錠剤を提供する。別の実施形態では、化合物は、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、及び結晶性化合物ＩＩから選択される。別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含むカプセルを提供する。更なる実施形態では、化合物は、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、及び結晶性化合物ＩＩから選択される。
【０１２１】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉ形態Ｃ及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む錠剤を提供する。いくつかの実施形態では、錠剤は、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃを含む。
【０１２２】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉ形態Ｃ及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むカプセルを提供する。いくつかの実施形態では、カプセルは、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｃを含む。
【０１２３】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることを含む、錠剤またはカプセルの作製プロセスを提供する。別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ形態Ｃと薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることによって化合物Ｉ形態Ｃを含む錠剤を作製するプロセスを提供する。別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ形態Ｃと薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることによって化合物Ｉ形態Ｃを含むカプセルを作製するプロセスを提供する。
【０１２４】
経口的に使用することができる薬学的調製物には、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセル（「ジェルキャップ」）、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製される密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤と混合して活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁され得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、注射（非経口投与）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び／または皮下で使用され得る。注射用の本明細書に記載の化合物は、無菌液体溶液、好ましくは生理食塩水、ハンクス溶液、またはリンガー溶液などの生理学的に適合性の緩衝液または溶液で製剤化され得る。分散液はまた、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及び植物油などの非水性溶液で調製され得る。溶液はまた、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの保存剤を含有し得る。また、化合物は、例えば、凍結乾燥形態を含む固体形態で製剤化され、使用前に再溶解または懸濁され得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、経粘膜、局所、または経皮投与が使用され得る。本明細書に記載の化合物のそのような製剤では、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が使用される。そのような浸透剤は、その技術で一般に知られており、例えば、経粘膜投与の場合、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。また、浸透を促進するために洗浄剤が使用され得る。経粘膜投与は、例えば、鼻スプレーまたは座薬（直腸または膣）を介し得る。局所投与用の本明細書に記載の化合物の組成物は、その技術で知られている適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化され得る。好適な担体には、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪、及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が含まれる。いくつかの実施形態では、担体は活性成分が可溶性であるように選択される。乳化剤、安定剤、保湿剤、及び抗酸化剤、ならびに所望により色または香りを付与する薬剤も含み得る。局所適用用のクリームは、好ましくは、鉱物油、自己乳化蜜蝋、及び水の混合物であって、少量の溶媒（例えば、油）に溶解した活性成分が混合された混合物から製剤化され得る。また、経皮手段による投与は、有効成分及び任意にその技術で知られている１種以上の担体または希釈剤が含浸された包帯などの経皮パッチまたは包帯剤を含み得る。経皮送達システムの形態で投与するためには、用量投与は、用量投薬計画を通して断続的よりも連続的であろう。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、化合物は吸入剤として投与される。本明細書に記載の化合物は、乾燥粉末または好適な溶液、懸濁液、もしくはエアロゾルとして製剤化され得る。粉末及び溶液は、その技術で知られている好適な添加剤を用いて製剤化され得る。例えば、粉末はラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含み得、溶液はプロピレングリコール、無菌水、エタノール、塩化ナトリウム、及び他の添加剤、例えば、酸、アルカリ、及び緩衝塩を含み得る。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、またはネブライザーなどを介して吸入することによって投与され得る。本明細書に記載の化合物はまた、他の吸入療法と組み合わせて使用され得、その吸入療法は、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、及びフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド、アルブテロール、サルメテロール、及びフォルモテロールなどのベータアゴニスト、臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン作用薬、トレプロスチニル及びイロプロストなどの血管拡張剤、ＤＮＡアーゼなどの酵素、治療用タンパク質、免疫グロブリン抗体、一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド、トブラマイシンなどの抗生物質、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、プロテアーゼ阻害剤、クロモリンナトリウム、ネドクリルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウムである。
【０１２８】
投与される様々な化合物の量は、化合物活性（インビトロ、例えば、化合物ＩＣ５０ｖｓ標的、または動物効力モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態学的結果（例えば、生物学的半減期またはバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、サイズ及び体重、ならびに対象に関連する障害などの要因を考慮して標準的手順によって決定され得る。これら及び他の因子の重要性は当業者に良く知られている。一般に、投与量は、治療されている対象１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、また約０．１〜２０ｍｇの範囲である。典型的には、約６００〜１２００ｍｇ／日の投与量が使用される。複数回投与を使用してよい。
【０１２９】
本明細書に記載の化合物は、同じ疾患を治療するための他の治療と組み合わせて使用され得る。そのような組み合わせ使用は、その化合物及び１種以上の他の治療剤を異なる時間に投与すること、またはその化合物及び１種以上の他の治療剤を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物のうちの１種以上または組み合わせて使用される他の治療剤について用量を変更してよい。例えば、当業者によく知られている方法によって、使用される単独の化合物または治療に対しての投与量の低減である。
【０１３０】
本明細書に記載の化合物は、同じ疾患を治療するために、別の化学療法剤もしくは薬物またはキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。そのような組み合わせは、固定された用量組成物であり得るか、もしくは異なる時間に投与され得るか、またはその化合物と別の薬剤、薬物、もしくはキナーゼ阻害剤の同時または別々の共投与であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物のうちの１種以上または組み合わせて使用される薬物またはキナーゼ阻害剤について用量を変更してよい。例えば、当業者によく知られている方法によって、使用される単独の化合物対して投与量を低減または増加して安全性及び／または有効性を向上させる。
【０１３１】
組み合わせでの使用は、他の治療、薬物、医学的処置などとの使用を含み、他の療法または処置は、本明細書に記載の化合物とは異なる時間で（例えば、時間内（例えば、１、３、４〜２４時間）などのより短い時間内、またはより長い時間内（例えば、１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間）、または本明細書に記載の化合物と同時に投与され得ると理解される。組み合わせでの使用はまた、他の治療または処置の前後の短い時間内またはより長時間内に投与される本明細書に記載の化合物と一緒に、１回またはまれに施される手術などの治療または医学的処置との使用を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる投与経路または同じ投与経路によって送達される本明細書に記載の化合物及び１種以上の他の薬物治療（薬）の送達を提供する。任意の投与経路についての組み合わせでの使用は、投与した場合に治療的活性を維持する手法で２種の化合物が化学的に連結された製剤を含む任意の製剤で、同じ投与経路で一緒に送達される本明細書に記載の化合物及び１種以上の他の薬物治療剤の送達を含む。一態様では、他の薬物療法は本明細書に記載の化合物と共に投与され得る。共投与による組み合わせでの使用は、化学的に結合した化合物の共製剤または製剤の投与、または同じもしくは異なる経路で投与される互いに短い時間内（例えば、１時間以内、２時間以内、３時間以内、または最大２４時間以内）での別々の製剤中の２種以上の化合物の投与を含む。別個の製剤の共投与には、１つの装置、例えば、同じ吸入装置、同じシリンジなどを介した送達による共投与、または互いに短時間内の別々の装置からの投与が含まれる。同じ経路で送達される本明細書に記載の化合物及び１種以上の追加的な薬物治療剤には、１つの製剤中に組み合わされた別個の化合物、または化学的に結合しているが依然としてそれらの生物学的活性を維持するように変更された化合物を含む、１つの装置によって投与することができるように一緒になった材料の調製物が含まれる。そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持された連結部を有してよく、またはその連結がインビボで分解されて２種の活性成分を分離してもよい。
【０１３２】
治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、治療的有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの１つ以上の固体、結晶、もしくは多形体、または化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、またはそれらの組成物を対象に投与することによって行う方法を提供する。本明細書に記載の方法において使用することができる結晶形態の例には、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、及び結晶性化合物ＩＩが含まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、治療的有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの１つ以上の固体、結晶、もしくは多形体、もしくは固体もしくは結晶性の化合物ＩＩ、そのような化合物のプロドラッグ、そのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、またはそのような化合物またはプロドラッグをその疾患または状態のための１種以上の他の好適な治療と組み合わせた薬学的に許容可能な製剤を対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本開示は、ｃ−Ｆｍｓ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、マクロファージ及び／またはミクログリアの浸潤または活性化、またはそれらの組み合わせよって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは固体もしくは結晶性の化合物ＩＩ、または本明細書に記載の組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、その方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、その方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０１３５】
その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または固体もしくは結晶性の化合物ＩＩを、疾患または状態のための１種以上の他の治療と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）によって媒介される疾患または状態を患っている対象を治療するための方法を提供する。所定の実施形態では、本開示は、腫瘍関連マクロファージが腫瘍の増殖、生存、及び転移において役割を果たす、腫瘍などの疾患または状態を患っている対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、マクロファージの減少／枯渇が利益を提供する疾患または状態を患っている対象を治療するための方法を提供する。所定の例では、疾患または状態は本明細書に記載の通りである。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または固体もしくは結晶性の化合物ＩＩ、及び本明細書に記載の薬剤または薬物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍を患っている対象を治療するための方法を提供する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは固体もしくは結晶性の化合物ＩＩ、または本明細書に記載の組成物で治療可能な疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及び移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない免疫障害、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、変形性関節症、炎症性腸症候群、潰瘍性結腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症、及びアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、及び脂肪分解を含むがこれらに限定されない代謝障害、骨粗鬆症、骨折の危険性の増加、パジェット病、高カルシウム血症、感染媒介性骨溶解（例えば、骨髄炎）、プロテアーゼ周囲または摩耗片媒介性骨溶解、及び癌の骨への転移を含むがこれらに限定されない骨の構造、石灰化（ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）、ならびに骨の形成及び吸収の障害、子宮内膜症、腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症（例えば、糖尿病性腎症）、及び腎臓肥大を含むがこれらに限定されない腎臓及び泌尿生殖器疾患、多発性硬化症、脳卒中、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含むがこれらに限定されない中枢神経系の障害、骨疼痛を含むがこれに限定されない炎症性及び慢性疼痛、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、単球性白血病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、多形性膠芽腫、タウロパシー、他の組織への腫瘍の転移、及び骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患からなる群から選択されるｃ−Ｆｍｓ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異であるＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）変異に関連する。いくつかの実施形態では、ｃ−Ｆｍｓ媒介疾患には、Ｆｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍が含まれる。
【０１３７】
他の実施形態では、ｃ−Ｆｍｓ及びｃ−Ｋｉｔによって媒介される疾患または状態は、肥満細胞腫、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、女性生殖管の癌、神経外胚葉起源の肉腫、大腸癌、上皮内癌、シュワン細胞新形成、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、皮膚及び叢状神経繊維腫、神経線維腫症、神経線維腫症−１（ＮＦ１）、平滑筋腺様腫、平滑筋肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肥満細胞症、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、イヌ肥満細胞腫、癌の骨または他の組織への転移、慢性骨髄増殖性疾患、例えば、骨髄線維症、腎臓肥大、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、変形性関節症、炎症性腸症候群、移植拒絶反応、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、脂肪分解、過好酸球増加症、骨粗鬆症、骨折の危険性の増加、パジェット病、高カルシウム血症、感染媒介性骨溶解（例えば、骨髄炎）、プロテアーゼ周囲または摩耗片媒介性骨溶解、子宮内膜症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性疼痛、慢性疼痛、及び骨疼痛からなる群から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは固体もしくは結晶性の化合物ＩＩ、または本明細書に記載の組成物で治療可能な疾患は、脱毛症、禿頭症、創傷治癒、アンドロゲン性脱毛症（ＡＧＡ）、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパシー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、非小細胞肺癌、強皮症、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、尿管癌、尿道癌、尿膜管癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、血管肉腫、脂肪肉腫、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、他の肉腫、腫瘍血管新生、及びパラクリン腫瘍増殖、ならびにＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍から選択される。
【０１３９】
本開示に記載されている実施形態及び態様では、化合物Ｉの結晶または多形体は、限定されることなく、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、及び化合物Ｉ形態Ｄを含むことが意図される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは固体もしくは結晶性の化合物ＩＩ、または本明細書に記載の組成物で治療可能な疾患または状態は、原発性進行性多発性硬化症、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、叢状神経繊維腫、中皮腫、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、唾液腺の粘膜表皮癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、叢状神経線維腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、または化合物Ｉ形態Ｃ及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、叢状神経線維腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、または化合物Ｉ形態Ｃ及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本開示は、固形腫瘍を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することと、任意に更に治療的有効量のパクリタキセルを投与することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性、転移性、もしくは非切除性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌である。いくつかの実施形態では、本開示は、進行性、転移性、もしくは非切除性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、または化合物Ｉ形態Ｃ及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１４３】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または固体もしくは結晶性の化合物ＩＩで疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、本開示は、Ｋｉｔ媒介疾患または状態、例えば、異常なＫｉｔ活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または状態の治療を、それを必要とする対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの任意の哺乳動物）において行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物を、ｃ−Ｋｉｔ媒介疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に投与することを含み得る。一実施形態では、Ｋｉｔ媒介疾患は、肥満細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、精巣癌、精巣癌、膵臓癌、乳癌、メルケル細胞癌、女性生殖管の癌、神経外胚葉起源の肉腫、大腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、腫瘍血管新生、膠芽腫、星状細胞腫、神経線維腫症（神経線維腫症に関連するシュワン細胞新形成を含む）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、イヌ肥満細胞腫を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺動脈高血圧症、及び肺線維症を含むがこれらに限定されない循環器疾患、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹、及び皮膚炎を含むがこれらに限定されないアレルギー性及び自己免疫性症状、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、食道炎、及び消化管潰瘍を含むがこれらに限定されない胃腸症状、ブドウ膜炎及び網膜炎を含むがこれらに限定されない眼の症状、ならびに偏頭痛、及びＫｉｔ、ＳＣＦＲ、ＳＣＦ、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍を含むがこれらに限定されない神経性症状からなぐ群から選択される。
【０１４４】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または固体もしくは結晶性の化合物ＩＩで疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ媒介疾患または状態、例えば、異常なＦｍｓ活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または状態の治療を、それを必要とする対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの任意の哺乳動物）において行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物を、Ｆｍｓ媒介疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に投与することを含み得る。一実施形態では、Ｆｍｓ媒介疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自家移植用ミエロプレパレーション、移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症、及びアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されないアレルギー性及び自己免疫性症状、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、及び脂肪分解を含むがこれらに限定されない代謝障害、骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折の危険性の増加、パジェット病、高カルシウム血症、感染媒介性骨溶解（例えば、骨髄炎）、プロテアーゼ周囲または摩耗片媒介性骨溶解を含むがこれらに限定されない骨の構造、石灰化、ならびに骨の形成及び吸収の障害、子宮内膜症、腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症（例えば、糖尿病性腎症）、及び腎臓肥大を含むがこれらに限定されない腎臓及び泌尿生殖器疾患、脱髄障害（例えば、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経障害、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経系の障害、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、骨疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＬＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫（例えば、骨の巨細胞腫、腱鞘の巨細胞腫（ＴＧＣＴ））、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管新生、黒色腫、多形性膠芽腫、膠芽腫のサブセット、膠芽腫の前神経サブセット、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、腫瘍の他の組織への転移、溶骨性骨転移、及び骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍、膠原血管病、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス血管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎を含むがこれらに限定されない血管炎、ブドウ膜炎、胸膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない眼の症状、ケルビム症、神経線維腫症を含むがこれらに限定されない遺伝性障害、ヒト免疫不全ウイルスに関連する感染症、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト顆粒球アナプラズマ症を含むがこれらに限定されない感染症症状、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含むがこれらに限定されないリソソーム蓄積障害、肝硬変を含むがこれに限定されない胃腸症状、肺線維症、急性肺損傷（例えば、人工呼吸由来、タバコ由来、または毒由来のもの）、を含むがこれらに限定されない肺症状、（心肺）バイパス手術、血管手術、及び代用血管を含むがこれらに限定されない手術症状、ならびにＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍からなる群から選択される。
【０１４５】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかによって治療され得るＣＳＦ１Ｒ（Ｆｍｓ）媒介疾患はてんかんである。
【０１４６】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかによって治療され得るＣＳＦ１Ｒ（Ｆｍｓ）媒介疾患は外傷性脳損傷である。
【０１４７】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかとドビチニブまたはバタラニブとの組み合わせによって治療され得るＣＳＦ１Ｒ（Ｆｍｓ）媒介疾患は、膠芽腫（ＧＢＭ）である。
【０１４８】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかによって治療され得るＣＳＦ１Ｒ（Ｆｍｓ）媒介疾患は、タウオパシーを含む。
【０１４９】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかによって治療され得るＣＳＦ１Ｒ（Ｆｍｓ）媒介疾患は、患者におけるウイルス保有宿主の減少を含む。
【０１５０】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかによって治療され得るＣＳＦ１Ｒ（Ｆｍｓ）媒介疾患は、エルドハイム・チェスター病／ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む。
【０１５１】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかによって治療され得る疾患は、強皮症である。この実施形態では、本開示の化合物は局所的に投与され、非限定例として、ゲル、クリーム、またはスプレーなどの局所製剤で投与され得る。
【０１５２】
本開示の別の実施形態では、本開示における化合物のいずれかによって治療され得るＣＳＦ１Ｒ（Ｆｍｓ）媒介疾患は、前眼部疾患または後眼部疾患である。これらの眼疾患の例には、角膜、結膜、強膜、及び涙腺の疾患が含まれる。
【０１５３】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または固体もしくは結晶性の化合物ＩＩで疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ及びＫｉｔ媒介疾患または状態、例えば、異常なＦｍｓ活性及びＫｉｔ活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または状態の治療を、それを必要とする対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの任意の哺乳動物）において行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物を、Ｆｍｓ及びＫｉｔによって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に投与することを含み得る。一実施形態では、Ｆｍｓ及びＫｉｔによって媒介される状態は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球症、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少性紫斑病、自家移植用ミエロプレパレーション、移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群、多中心性細網組織球症、過好酸球増加症、及び蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、及び脂肪分解、骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折の危険性の増加、パジェット病、高カルシウム血症、感染媒介性骨溶解、及びプロテアーゼ周囲または摩耗片媒介性骨溶解、子宮内膜症、腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症、及び腎臓肥大、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経障害、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病及びパーキンソン病、急性疼痛、神経障害疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、多発性骨髄腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞腫、イヌ肥満細胞腫、肺癌、精巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、女性生殖管の癌、大腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍、腫瘍血管新生、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、神経外胚葉起源の肉腫、骨の巨細胞腫、腱鞘の巨細胞腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、黒色腫、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、神経線維腫症（神経線維腫症に関連するシュワン細胞新形成を含む）、肥満細胞症、他の組織への腫瘍の転移、溶骨性骨転移、及び他の慢性骨髄増殖性疾患、例えば、骨髄線維症、膠原血管病、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス血管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、ケルビム症、神経線維腫症、ヒト免疫不全ウイルスに関連する感染症、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病、肝硬変、胃食道逆流症、食道炎、及び消化管潰瘍、肺線維症、急性肺損傷、バイパス手術、血管手術、及び代用血管、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、及び肺動脈高血圧症からなる群から選択される。
【０１５４】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または固体もしくは結晶性の化合物ＩＩで疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ及びＦｌｔ−３媒介疾患または状態、例えば、異常なＦｍｓ活性及びＦｌｔ−３活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または状態の治療を、それを必要とする対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの任意の哺乳動物）において行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物を、Ｆｍｓ及びＦｌｔ−３によって媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に投与することを含み得る。一実施形態では、Ｆｍｓ及びＦｌｔ−３によって媒介される状態は急性骨髄性白血病である。
【０１５５】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態で疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物または１種以上の組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性があるその方法を必要とする対象に投与することを含み得、その疾患または状態は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテアーゼ周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄障害、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、幹細胞移植用ミエロプレパレーション、移植拒絶反応、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症、腎臓肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経線維腫症、溶骨性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、及び巨細胞腫からなる群から選択される。
【０１５６】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、リソソーム蓄積障害の治療のために使用され得る。リソソーム蓄積障害の非限定例には、ムコリポドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、バッテン病、ベータ−マンノシドーシス、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ガングリオシドーシス、（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシス及びＧＭ２−ガングリオシドーシスＡＢ型）、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖障害（例えば、ＭＰＳ１−ハーラー症候群、ＭＰＳＩＩ−ハーラー症候群、ＭＰＳＩＩＩ−サンフィリポ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）、ＭＰＳ  ＩＶＡ−モルキオ、ＭＰＳ  ＩＸ−ヒアルロニダーゼ、欠損症、ＭＰＳ  ＶＩ−マロトー・ラミー、またはＭＰＳ  ＶＩＩ−スリ症候群）、ムコリピドーシスＩ型（シアリドーシス）、ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ−細胞病）、ムコリピドーシスＩＩＩ型（偽ハーラーポリジストロフィ）、ムコリピドーシスＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピックＡ、Ｂ、Ｃ型、ポンペ病（グリコーゲン蓄積症）、濃化異骨症、サンドホッフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、テイ・サックス、及びウォルマン病が含まれる。
【０１５７】
本明細書で言及された態様及び実施形態のいずれかに加えて、本明細書に記載の化合物はまた、キナーゼの変異（例えば、Ｆｍｓ変異体、Ｋｉｔ変異体、Ｆｌｔ−３変異体、例えば、遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ））（癌などの疾患状態に関連する変異を含むがこれに限定されない）の効果を阻害する。
【０１５８】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態で疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性があるその方法を必要とする対象に投与することを含み、その疾患または状態は、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、単球性白血病、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫皮膚及び叢状神経繊維腫、神経炎症、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、偽認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水、悪性腹水、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌など）、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、他の肉腫、腫瘍血管新生、及びパラクリン腫瘍増殖、ならびにＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍からなる群から選択され、化合物はＫｉｔの阻害剤である。
【０１５９】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態で疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性があるその方法を必要とする対象に投与することを含み得、その疾患または状態は、脱毛症、禿頭症、創傷治癒、アンドロゲン性脱毛症（ＡＧＡ）、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパシー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、非小細胞肺癌、強皮症、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、尿管癌、尿道癌、尿膜管癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、血管肉腫、脂肪肉腫、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、及び他の肉腫、腫瘍血管新生、及びパラクリン腫瘍増殖、ならびにＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍からなる群から選択される。
【０１６０】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態で疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性があるその方法を必要とする対象に投与することを含み得、その疾患または状態は、脱毛症、禿頭症、創傷治癒、アンドロゲン性脱毛症（ＡＧＡ）、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパシー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、非小細胞肺癌、強皮症、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、尿管癌、尿道癌、尿膜管癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、血管肉腫、脂肪肉腫、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、他の肉腫、腫瘍血管新生、及びパラクリン腫瘍増殖、ならびにＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍からなる群から選択され、化合物は二重Ｆｍｓ／Ｋｉｔ阻害剤である。
【０１６１】
本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態で疾患または状態を治療することを含む態様及び実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、急性骨髄性白血病を患っているかまたはその危険性がある、その方法を必要とする対象に投与することを含み得、この化合物は、二重Ｆｍｓ／Ｆｌｔ−３阻害剤である。
【０１６２】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶もしくは多形体、もしくは固体もしくは結晶性の化合物ＩＩ、または本明細書に記載のそれらの組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに包装され、これらは更に、例えば、箱、封筒、または袋に包装され得る。化合物または組成物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または同様の規制当局によって承認されている。化合物または組成物は、Ｆｍｓ及び／またはＫｉｔプロテインキナーゼ媒介疾患または状態のために、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与が承認されている。本開示のキットは、化合物または組成物がＦｍｓ及び／またはＫｉｔプロテインキナーゼ媒介疾患または状態のために、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適であり、承認されているという用途及び／または他の症状のための指示書を含む。化合物または組成物は、単位容量または単回容量形態、例えば、単回容量丸薬、カプセルなどに包装される。
【０１６３】
更に別の態様では、本明細書に記載のＫｉｔ媒介疾患もしくは状態、本明細書に記載のＦｍｓ媒介疾患もしくは状態、本明細書に記載のＦｍｓ媒介及びＫｉｔ媒介疾患もしくは状態、本明細書に記載のＦｌｔ３媒介疾患もしくは状態、または本明細書に記載のＦｍｓ媒介及びＦｌｔ３媒介疾患もしくは状態の治療のための医薬の調製において、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載の組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができ、Ｋｉｔ、Ｆｍｓ、またはＦｌｔ３キナーゼはそれらの任意の変異を含み得る。他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＦｍｓ媒介及びＫｉｔ媒介疾患または状態の治療において使用するための本明細書に記載の１種以上の化合物または組成物を提供する。更に他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＫｉｔ媒介疾患または状態の治療において使用するための本明細書に記載の１種以上の化合物または組成物を提供する。また更に他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＦｍｓ媒介疾患または状態の治療において使用するための本明細書に記載の１種以上の化合物または組成物を提供する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、脱毛症、禿頭症、創傷治癒、アンドロゲン性脱毛症（ＡＧＡ）、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパシー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、非小細胞肺癌、強皮症、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、尿管癌、尿道癌、尿膜管癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、血管肉腫、脂肪肉腫、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、他の肉腫、腫瘍血管新生、及びパラクリン腫瘍増殖、ならびにＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍からなる群から選択される疾患または状態の治療のための医薬の調製において、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１６５】
神経炎症、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、偽認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水、及び悪性腹水の治療のための医薬の調製において、Ｋｉｔ阻害剤である本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、神経炎症、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、偽認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水、及び悪性腹水の治療のための医薬の調製において、Ｆｍｓ阻害剤である本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、多発性硬化症、膠芽腫、アルツハイマー病、またはパーキンソン病の治療のための医薬の調製において、血液脳関門を効率的に通過するＦｍｓ阻害剤である本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性腎症、または腎臓肥大の治療のための医薬の調製において、血液脳関門を効率的に通過しないＦｍｓ阻害剤である本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、転移性乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症の治療のための医薬の調製において、二重Ｆｍｓ／Ｋｉｔ阻害剤である本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、神経炎症、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、振戦、ウィルソン病、血管性認知症／多発梗塞性認知症、前頭側頭型、偽認知症、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、腹水、及び悪性腹水の治療のための医薬の調製において、二重Ｆｍｓ／Ｋｉｔ阻害剤である本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病の治療のための医薬の調製において、二重Ｆｍｓ／Ｆｌｔ−３阻害剤である本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＫｉｔ媒介疾患もしくは状態、本明細書に記載のＦｍｓ媒介疾患もしくは状態、本明細書に記載のＦｍｓ媒介及びＫｉｔ媒介疾患もしくは状態、本明細書に記載のＦｌｔ３媒介疾患もしくは状態、または本明細書に記載のＦｍｓ媒介及びＦｌｔ３媒介疾患もしくは状態の治療のために、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載の組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができ、Ｋｉｔ、Ｆｍｓ、またはＦｌｔ３キナーゼはそれらの任意の変異を含み得る。他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＦｍｓ媒介及びＫｉｔ媒介疾患または状態の治療において使用するための、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療を組み合わせられる本明細書に記載の１種以上の化合物または組成物を提供する。更に他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＫｉｔ媒介疾患または状態の治療において使用するための、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療を組み合わせられる本明細書に記載の１種以上の化合物または組成物を提供する。また更に他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＦｍｓ媒介疾患または状態の治療において使用するための、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療を組み合わせられる本明細書に記載の１種以上の化合物または組成物を提供する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、脱毛症、禿頭症、創傷治癒、アンドロゲン性脱毛症（ＡＧＡ）、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパシー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、非小細胞肺癌、強皮症、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、尿管癌、尿道癌、尿膜管癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、血管肉腫、脂肪肉腫、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、他の肉腫、腫瘍血管新生、及びパラクリン腫瘍増殖からなる群から選択される疾患または状態の治療のために、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、Ｆｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍の治療のために、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。他の実施形態では、Ｋｉｔ、ＳＣＦＲ、ＳＣＦ、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍の治療のために、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。更に他の実施形態では、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ３リガンド、または前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍の治療のために、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて使用することができる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、対象において、ＴＡＭの枯渇、阻害、もしくは減少、またはＴＡＭの増殖、移動、もしくは活性化の阻止によって、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を制御／調節するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて対象に投与することを含む。所定の実施形態では、本開示はＴＡＭによって媒介または調節される癌を治療するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて対象に投与することを含む。他の実施形態では、本開示は浸潤マクロファージを阻害するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるミクログリアの増殖、移動、または活性化を阻害、減少、または阻止するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、本開示は、対象におけるミクログリアを枯渇及び／または排除するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における単球の増殖、移動、または活性化を阻害、減少、または阻止するための方法を提供する。所定の例には、単球はＣＤ１４＋ＣＤ１６＋＋単球である。別の例には、単球はＣＤ１１ｂ＋単球である。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載の組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における肥満細胞の増殖、移動、または活性化を阻害、減少、または阻止するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における破骨細胞の増殖、移動、または活性化を阻害、減少、または阻止するための方法を提供する。その方法は、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０１７９】
所定の実施形態では、本開示は、骨溶解及び／または骨疼痛を治療するための方法を提供する。その方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて投与することを含む。
【０１８０】
所定の実施形態では、本開示は、骨及び関節の破壊を防止、及び／または腫瘍細胞から骨の損傷を保護するための方法を提供する。その方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物を、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて投与することを含む。
【０１８１】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーションの治療のために使用され得る。
【０１８２】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、単球性白血病の治療のために使用され得る。
【０１８３】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、急性骨髄性白血病の治療のために使用され得る。
【０１８４】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、黒色腫の治療のために使用され得る。
【０１８５】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、悪性末梢神経細胞腫瘍の治療のために使用され得る。
【０１８６】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の治療のために使用され得る。
【０１８７】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、褐色細胞腫皮膚及び叢状神経繊維腫の治療のために使用され得る。所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態は、叢状神経繊維腫の治療のために使用され得る。
【０１８８】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、神経炎症の治療のために使用され得る。
【０１８９】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、良性健忘症の治療のために使用され得る。
【０１９０】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、ビンスワンガー型認知症の治療のために使用され得る。
【０１９１】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、レビー小体型認知症の治療のために使用され得る。
【０１９２】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、孔脳症の治療のために使用され得る。
【０１９３】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、小頭症の治療のために使用され得る。
【０１９４】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、脳性麻痺の治療のために使用され得る。
【０１９５】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、先天性水頭症の治療のために使用され得る。
【０１９６】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、振戦の治療のために使用され得る。
【０１９７】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、ウィルソン病の治療のために使用され得る。
【０１９８】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、血管性認知症／多発梗塞性認知症の治療のために使用され得る。
【０１９９】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、前頭側頭型、偽認知症の治療のために使用され得る。
【０２００】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、甲状腺癌の治療のために使用され得る。
【０２０１】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、甲状腺乳頭癌の治療のために使用され得る。
【０２０２】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、未分化甲状腺癌の治療のために使用され得る。
【０２０３】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、甲状腺髄様癌の治療のために使用され得る。
【０２０４】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、濾胞性甲状腺癌の治療のために使用され得る。
【０２０５】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、ヒュルトレ細胞癌の治療のために使用され得る。
【０２０６】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、腹水の治療のために使用され得る。
【０２０７】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、悪性腹水の治療のために使用され得る。
【０２０８】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、腹部浮腫の治療のために使用され得る。
【０２０９】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、進行性核上麻痺の治療のために使用され得る。
【０２１０】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、緑内障の治療のために使用され得る。
【０２１１】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、中皮腫の治療のために使用され得る。
【０２１２】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、唾液腺腫瘍の治療のために使用され得る。
【０２１３】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、唾液腺の粘膜表皮癌の治療のために使用され得る。
【０２１４】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、唾液腺の腺房細胞癌などの治療のために使用され得る。
【０２１５】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ、限定されることなく、）の治療のために使用され得る。
【０２１６】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍の治療のために使用され得る。
【０２１７】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、胸水の治療のために使用され得る。
【０２１８】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、心外膜液の治療のために使用され得る。
【０２１９】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、腹水としても知られる腹膜浸出の治療のために使用され得る。
【０２２０】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、巨細胞腫（ＧＣＴ）の治療のために使用され得る。
【０２２１】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、または化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、骨のＧＣＴの治療のために使用され得る。
【０２２２】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物または組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）の治療のために使用され得る。
【０２２３】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）の治療のために使用され得る。
【０２２４】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）の治療のために使用され得る。
【０２２５】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、肉腫の治療のために使用され得る。
【０２２６】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、膠芽腫の治療のために使用され得る。
【０２２７】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、乳癌の治療のために使用され得る。所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、転移性乳癌の治療のために使用され得る。
【０２２８】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、卵巣癌の治療のために使用され得る。所定の実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは卵巣癌の治療のために使用され得る。
【０２２９】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、プリオン病の治療のために使用され得る。プリオン病の非限定例には、タンパク質の折りたたみ及び凝集障害、ならびにタンパク質蓄積／代謝障害が含まれる。タンパク質折りたたみ障害は、アミロイド症ならびに異常なタンパク質の折りたたみに関連する他の障害として分類される。蓄積／代謝障害には、Ｇａｃｕｈｅｒ、Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ、及びリソソーム蓄積障害が含まれる。所定の実施形態では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、プリオン病の治療のために使用され得る。所定の実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃ、または本明細書に記載のその組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、プリオン病の治療のために使用され得る。
【０２３０】
所定の態様では、本明細書に記載の１種以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体、もしくは化合物ＩＩの固体もしくは結晶形態、または本明細書に記載のそれらの組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、リソソーム蓄積障害の治療のために使用され得る。リソソーム蓄積障害の非限定例には、ムコリポドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、バッテン病、ベータ−マンノシドーシス、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ガングリオシドーシス、（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシス及びＧＭ２−ガングリオシドーシスＡＢ型）、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖障害（例えば、ＭＰＳ１−ハーラー症候群、ＭＰＳＩＩ−ハーラー症候群、ＭＰＳＩＩＩ−サンフィリポ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）、ＭＰＳ  ＩＶＡ−モルキオ、ＭＰＳ  ＩＸ−ヒアルロニダーゼ、欠損症、ＭＰＳ  ＶＩ−マロトー・ラミー、またはＭＰＳ  ＶＩＩ−スリ症候群）、ムコリピドーシスＩ型（シアリドーシス）、ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ−細胞病）、ムコリピドーシスＩＩＩ型（偽ハーラーポリジストロフィ）、ムコリピドーシスＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピックＡ、Ｂ、Ｃ型、ポンペ病（グリコーゲン蓄積症）、濃化異骨症、サンドホッフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、テイ・サックス、及びウォルマン病が含まれる。所定の実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃ、または本明細書に記載のその組成物は、任意に本明細書に記載の別の治療薬剤または治療と組み合わせて、リソソーム蓄積障害の治療のために使用され得る。
【０２３１】
組み合わせ
一態様では、本開示は、Ｆｍｓプロテインキナーゼ媒介疾患または状態の治療を、それを必要とする動物対象において行う方法であって、有効量の任意の本明細書に記載の１種以上の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩを対象に投与することを含む。一実施形態では、その方法は、（治療的）有効量の本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩを、その疾患または状態のための１種以上の他の治療と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０２３２】
別の態様では、本開示は、Ｋｉｔプロテインキナーゼ媒介疾患または状態の治療を、それを必要とする動物対象において行う方法であって、有効量の任意の本明細書に記載の１種以上の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩを対象に投与することを含む。一実施形態では、その方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、または結晶性化合物ＩＩを、その疾患または状態のための１種以上の他の治療と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０２３３】
別の態様では、治療的有効量の任意の本明細書に記載の１種以上の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、及び／または賦形剤を含む組成物（本明細書に記載の任意の２種以上の化合物の組み合わせを含む）が提供される。その組成物は、本明細書に記載の複数の化合物を含み得る複数の異なる薬理学的に活性な化合物を更に含み得る。所定の実施形態では、その組成物は、同じ疾患の症状に治療的に有効な１種以上の化合物と一緒に、任意の本明細書に記載の１種以上の化合物を含み得る。一態様では、その組成物は、同じ疾患の症状に治療的に有効な１種以上の化合物と一緒に、任意の本明細書に記載の１種以上の化合物を含み、その化合物はその疾患の症状に対して相乗的効果を及ぼす。一実施形態では、組成物は、癌の治療に有効な任意の本明細書に記載の１種以上の化合物及び同じ癌の治療に有効な１種以上の他の化合物を含み、更に、それらの化合物は癌を治療するのに相乗的に有効である。それらの化合物は同時または連続して投与され得る。
【０２３４】
別の態様では、プロテインキナーゼを有効量の任意の１つまたは複数の化合物と接触させることによって、Ｆｍｓ及び／またはＫｉｔ、及び／またはＦｌｔ−３プロテインキナーゼの活性を調節する方法が提供され、本明細書に記載の通りである。
【０２３５】
別の態様では、本開示は、Ｆｍｓ及び／またはＫｉｔ、及び／またはＦｌｔ−３（それらの任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を対象に投与することによって行う方法を提供する。一実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ及び／またはＫｉｔ（それらの任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、その疾患を治療するための１種以上の他の好適な治療と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０２３６】
別の態様では、本開示は、Ｆｍｓ（その任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を対象に投与することによって行う方法を提供する。一実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ（その任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、その疾患を治療するための１種以上の他の好適な治療と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０２３７】
別の態様では、本開示は、Ｋｉｔ（その任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を対象に投与することによって行う方法を提供する。一実施形態では、本開示は、Ｋｉｔ（その任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、その疾患を治療するための１種以上の他の好適な治療と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０２３８】
別の態様では、本開示は、Ｆｌｔ−３（その任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を対象に投与することによって行う方法を提供する。一実施形態では、本開示は、Ｆｌｔ−３（遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異などのその任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、その疾患を治療するための１種以上の他の好適な治療と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＩＴＤ変異を有するＦｌｔ３遺伝子によってコードされるＦｌｔ３変異体は、残基Ｆ６９１、Ｄ８３５、Ｙ８４２、またはそれらの組み合わせに１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、Ｆｌｔ３変異体は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｖ／Ｙ、Ｙ８４２Ｃ／Ｈ、またはそれらの組み合わせから選択される１種以上の変異を有する。
【０２３９】
別の態様では、本開示は、Ｆｍｓ及びＦｌｔ−３（それらの任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を対象に投与することによって行う方法を提供する。一実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ及びＦｌｔ−３（それらの任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、その疾患を治療するための１種以上の他の好適な治療と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０２４０】
別の態様では、本開示は、Ｆｍｓ及びＫｉｔ（それらの任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を対象に投与することによって行う方法を提供する。一実施形態では、本開示は、Ｆｍｓ及びＫｉｔ（それらの任意の変異を含む）によって媒介される疾患または状態の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、その疾患を治療するための１種以上の他の好適な治療と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示に記載の疾患または状態を患っている対象を治療する方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、ｉ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤（ドゥルバルマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び９０Ｙイブリツモマブチウキセタンなど、ｉｉ）ＰＤ−１阻害剤、またはｉｉｉ）ＩＤＯ阻害剤（インドキシモドなど）などの免疫療法と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示に記載の疾患または状態を患っている対象を治療する方法は、有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、またはその組成物を、治療的有効量の感染症治療用ＩＤＯ阻害剤（インドキシモドなど）と組み合わせて対象に投与することを含む。感染症の非限定例には、インフルエンザ、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルス感染が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示に記載の疾患または状態を患っている対象を治療する方法は、有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、またはその組成物を、治療的有効量の本開示に記載のｃ−Ｋｉｔまたはｃ−Ｆｍｓ関連疾患の治療用のＰＤ−Ｌ１阻害剤（ドゥルバルマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び９０Ｙイブリツモマブチウキセタンなどと組み合わせて対象に投与することを含む。
【０２４２】
化合物Ｉ及びＩＩは、タウの伝播を阻害し得るミクログリアを枯渇させ得る。エキソソーム阻害剤はタウの伝播を停止させる。いくつかの実施形態では、本開示に記載の疾患または状態を患っている対象を治療する方法は、有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、またはその組成物を、治療的有効量のエキソソーム阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、その疾患または状態はタウの伝播によって調節される。タウの伝播によって調節される疾患または状態の非限定例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び認知症が含まれる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示に記載の疾患または状態を患っている対象を治療する方法を提供し、その方法は、有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、ｃ−Ｋｉｔプロテインキナーゼ阻害剤または変異型ｃ−Ｋｉｔプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む。別の実施形態では、変異型ｃ−Ｋｉｔプロテインキナーゼ阻害剤は、（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−（３−ピリジル）メタノール、（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−（３−ピリジル）メタノン、Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、エチル３−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイルアミノ］プロパノエート、３，４−ジメチル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、４−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−シクロプロピル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、５−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、３−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、３，５−ジメチル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２Ｈ−トリアゾール−４−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、４，５−ジメチル−Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、またはＮ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドから選択される。別の実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、限定するものではないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴを治療するために、本明細書に記載の変異体ｃ−Ｋｉｔ変異体阻害剤のいずれかと組み合わせられる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または任意の１種以上の化合物を含む組成物を、癌の治療に有効な１種以上の他の治療または医学的処置と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。他の療法または医学的処置には、好適な抗癌療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光力学療法）または医学的手順（例えば、手術、放射線治療、温熱療法加熱、骨髄または幹細胞移植）が含まれる。一実施形態では、１種以上の好適な抗癌療法または医学的処置は、化学療法剤（例えば、化学療法薬物）での治療、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、もしくは電子、陽子、中性子、またはα粒子線）、温熱療法加熱（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種異系ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光力学療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、腫瘍溶解性ウイルスもしくは細菌性療法、手術、または骨髄及び幹細胞移植から選択される。所定の実施形態では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与し、本明細書に記載の放射線治療を別々にまたは同時に適用することによって行うこと方法を提供する。一実施形態では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与し、続いて放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子線、陽子線、中性子線、もしくはα粒子線）によって行うこと方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子線、陽子線、中性子線、もしくはα粒子線）を対象に適用し、続いて有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することによって行う方法を提供する。更に別の実施形態では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において、本明細書に記載の化合物と、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子線、陽子線、中性子線、もしくはα粒子線）とを同時に施すことによって行うこと方法を提供する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における膠芽腫を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象における膠芽腫を治療する方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における膠芽腫を治療する方法は、治療的有効量のＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、対象における膠芽腫を治療する方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、または化合物Ｉ形態Ｃ、及び治療的有効量のＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における膠芽腫を治療する方法は、本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与する前または後に行われ得る放射線治療を対象に適用することを更に含む。一例では、その治療は１２Ｇｙ電離放射線の単回線量を有する。別の例では、本明細書に記載の化合物または組成物は、約６００〜１２００ｍｇ／日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、そのような方法は、治療的有効量のテモゾロミドを対象に投与することを更に含む。別の例では、その方法は、電離放射線治療を対象に適用し、続いてテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）として市場に出されている）及び本明細書に記載の化合物または組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象における膠芽腫を治療する方法は、（１）放射線治療を適用すること、及び（２）治療的有効量のテモゾラミドを投与することを組み合わせて、化合物Ｉ形態Ｃ、または化合物Ｉ形態Ｃ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０２４６】
別の態様では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の化合物または任意の１種以上の化合物を含む組成物を、１種以上の好適な有効量の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することによって行う方法を提供する。それらの化合物は同時または連続して投与され得る。いくつかの実施形態では、癌は、ｃ−Ｆｍｓ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、もしくはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ及び／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される任意の癌、または本明細書に記載の癌である。一実施形態では、１種以上の好適な化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフル、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグロシド、フォテムスチン、ヘプルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、及びウラムスチンを含むがこれらに限定されないアルキル化剤、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、及びゾルビシンを含むがこれらに限定されない抗生物質、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、及びビダラビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブ、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体を含むがこれらに限定されない免疫療法、抗体療法、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフェンを含むがこれらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、及びテセタキセルを含むがこれらに限定されないタキサン、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインを含むがこれらに限定されないレチノイド、デメコルシン、ホモハリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、及びビノレルビンを含むがこれらに限定されないアルカロイド、ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、エンザルタミド、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、及びサリドマイドを含むがこれらに限定されない抗血管形成薬剤、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（また、活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン））、ルカンソン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、及び９−アミノカンプトテシンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブ、メシレート、ラパチニブ、モテサニブジホスフェート（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、及びバタラニブを含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンを含むがこれらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤、イミキモド、インターフェロン−α、及びインターロイキン−２を含むがこれらに限定されない生物学的応答調節剤、ならびに、３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダック、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デホロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）、及びアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール  レトロゾール  エキセメスタン）を含むがこれらに限定されない他の化学療法剤から選択される。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、有効量の本明細書に記載の任意の化合物を含む組成物を、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、またはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて対象に投与すること���含む。別の実施形態では、化学療法剤はＭｅｋ阻害剤である。例示的なＭｅｋ阻害剤には、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ビニメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３、及びＵ０１２６−ＥｔＯＨが含まれるがこれらに限定されない。別の実施形態では、化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−１４７８（チルホスチンＡＧ−１４７８）、ＡＧ−４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ−４１２、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ−５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５６９）、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８二乳酸）、Ｅ７０８０、エルロチニブ塩酸塩（タルセバ、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、ＮＳＣ−７１８７８１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ−１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（グリベック）、イマチニブメシレート、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ６３３、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、マシチニブ（マシベット、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ−４２０（デスメチルエルロチニブ，ＣＰ−４７３４２０）、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ−１５３０３５ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、Ｒａｆ２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ソラフェニブトシレート（ネクサバール）、スニチニブマレート（ステント）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（ザクティマ）、バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＸＬ−１８４（カボザンチニブ）、ＸＬ６４７、ＥＧＦＲｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲｓｉＲＮＡ、メトホルミン、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザル）及びＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）などの抗糖尿病薬が含まれるがこれらに限定されない。別の実施形態では、その薬剤はＥＧＦＲ阻害剤である。例示的なＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＥＥ−７８８、ＡＰ−２６１１３、ＢＩＢＷ−２９９２���トボック（Ｔｏｖｏｋ））、ＣＩ−１０３３、ＧＷ−５７２０１６、イレッサ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ−５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、ＣＵＤＣ−１０１、及びＷＺ４００２が含まれるがこれらに限定されない。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示に記載の疾患または状態を患っている対象を治療する方法を提供し、その方法は、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または本明細書に記載の任意の１種以上の化合物を含む組成物を、治療的有効量の別の治療薬剤と組み合わせて対象に投与することを含み、その別の治療薬剤は、ｉ）アルキル化剤（アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、またはトレオスルファンなど）、ｉｉ）抗生物質（ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、またはプリカマイシンなど）、ｉｉｉ）代謝拮抗剤（アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、またはトリメトレキサートなど）、ｉｖ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ドゥルバルマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、及び９０Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体療法薬剤、ｖ）ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト（アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、またはトレミフェンなど）、ｖｉ）タキサン（ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセル、またはＤＨＡ−パクリタキセルなど）、ｖｉｉ）レチノイド（アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、またはトレチノインなど）、ｖｉｉｉ）アルカロイド（エトポシド、ホモハリングトニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンなど）、ｉｘ）抗血管形成薬剤（ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、またはサリドマイドなど）、ｘ）トポイソメラーゼ阻害剤（アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン（また、活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン））、ルビテカン、トポテカン、及び９−アミノカンプトテシンなど）、ｘｉ）キナーゼ阻害剤［ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｍｅｋ阻害剤（ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ビニメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３、またはＵ０１２６−ＥｔＯＨなど）、ＥＧＦＲ阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブ、メシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、セルメチニブ、ドビチニブ、またはバタラニブなど］、ｘｉｉ）標的シグナル伝達阻害剤（ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、またはラパマイシンなど）、ｘｉｉｉ）生物学的応答調節剤（イミキモド、インターフェロン−α、またはインターロイキン−２など）、ｘｉｖ）化学療法剤（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、ｍＴＯＲ阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デホロリムスなど）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダック、テストラクトン、またはチアゾフリンなど）、ｘｖ）Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ｘｖｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）、ｘｖｉｉ）アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンなど）、ｘｖｉｉｉ）ＩＤＯ阻害剤、ｘｉｘ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害剤、ｘｘ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｘｘｉ）サーチュイン（ＳＩＲＴ）阻害剤、ｘｘｉｉ）ＢＥＴ阻害剤（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／またはＢＲＤＴなど）、またはｘｘｉｉｉ）抗血管新生剤（ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、エンザルタミド、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、またはサリドマイドなどである。
【０２４８】
ブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／またはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質）、及び、例えば、とりわけ、細胞増殖障害、癌、慢性自己免疫、炎症状態を含むブロモドメインの異常発現に関連する疾患。ＢＥＴ阻害剤の非限定例には、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ及びＧＳＫ５２５７６２が含まれる。
【０２４９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）は、細胞周期停止、分化、及び／またはアポトーシスを誘導することによって培養下及びインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害する細胞増殖抑制剤である。ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストン及び／または転写因子などの非ヒストンタンパク質のアセチル化／脱アクチル化を調節することを介して、がん遺伝子または腫瘍抑制因子の発現変化の誘導によってそれらの抗腫瘍効果を発揮する。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、クロマチントポロジーの変性及び遺伝子転写の調節において重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ阻害剤の非限定例には、ボリノスタット、ロミデプシン、キダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、アべキシノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、及びキシノスタットが含まれる。ＨＤＡＣ阻害剤は、気分安定剤及び抗てんかん剤として精神医学及び神経学において広く使用されている。これの一例は、商品名Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｄｅｐａｋｏｔｅ、及びＤｉｖａｌｐｒｏｅｘで薬物として市場に出されているバルプロ酸である。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、アルツハイマー病及びハンチントン病などの神経変性疾患用の緩和剤として使用されている。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）本明細書に記載の化合物及び（ｉｉ）本明細書に記載の化学療法剤を含む組成物を提供する。その組成物は、ｃ−Ｆｍｓ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、またはそれらの組み合わせから選択されるプロテインキナーゼ、及び／またはマクロファージもしくはミクログリアによって媒介される疾患または状態を治療するために使用され得る。例示的な疾患または状態には、脱毛症、禿頭症、創傷治癒、アンドロゲン性脱毛症（ＡＧＡ）、てんかん、外傷性脳損傷、タウオパシー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、非小細胞肺癌、強皮症、前眼部疾患、後眼部疾患、リソソーム蓄積症、幹細胞切除及び幹細胞移植用ミエロプレパレーション、原発性進行性多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小脳症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹部浮腫、進行性核上麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール依存症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、偽認知症、膀胱癌、尿管癌、尿道癌、尿膜管癌、基底細胞癌、胆管癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球性白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、皮膚及び叢状神経繊維腫、平滑筋腺様腫、筋腫、子宮筋腫、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、甲状腺癌、血管肉腫、脂肪肉腫、腹水、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺の粘膜表皮癌、唾液腺の腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（限定されないが、第１ライン、第２ライン、及びネオアジュバントＧＩＳＴを含むＧＩＳＴ）、身体の潜在間隔における浸出を引き起こす腫瘍、胸水、心外膜液、腹水としても知られる腹膜浸出、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、他の肉腫、腫瘍血管新生、またはパラクリン腫瘍増殖が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｆｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、もしくはＩＬ−３４、もしくは前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍、またはＫｉｔ、ＳＣＦＲ、ＳＣＦ、もしくは前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍、またはＦｌｔ３、Ｆｌｔ３リガンド、もしくは前述のいずれかの活性化変異または転座を異常にまたはそうではなく発現する腫瘍を治療するために使用され得る。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｒａｆ阻害剤及び本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。所定の実施形態では、本開示は、ベムラフェニブ及び本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。所定の実施形態では、本開示は、ダブラフェニブ及び本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。所定の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、米国特許第７，８６３，２８８号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているＢ−ｒａｆ阻害剤である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本開示は、タキソール及び本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における中皮腫を治療するための方法を提供する。その方法は、タキソール及び本明細書に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、その方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。そのような実施形態では、その方法は、治療的有効量のタキソールを対象に投与することを更に含む。所定の実施形態では、その方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。所定の実施形態では、その方法は、それを必要とする対象に、有効量のタキソール及び本明細書に記載の化合物または組成物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、タキソール及び本明細書に記載の化合物は、同時または別々に投与され得る。所定の実施形態では、本開示は、対象における中皮腫を治療するための方法を提供する。その方法は、タキソールをそれを必要とする対象に投与し、続いて本明細書に記載の化合物または組成物をその対象に投与することを含む。所定の実施形態では、本開示は、対象における中皮腫を治療するための方法であって、本明細書に記載の化合物または組成物をそれを必要とする対象に投与し、続いてタキソールをその対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における黒色腫または転移性黒色腫を治療するための方法を提供する。所定の実施形態では、本開示は、対象におけるＫＩＴ変異を伴う黒色腫を治療するための方法を提供する。所定の実施形態では、本開示は、対象におけるＢＲＡＦ変異を伴う黒色腫を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象におけるＫＩＴ変異を伴う切除不能もしくは転移性の黒色腫、または対象におけるＢＲＡＦ変異を伴う切除不能もしくは転移性の黒色腫を治療する方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、もしくは化合物Ｉ形態Ｄ、結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＫＩＴ変異を伴う切除不能または転移性の黒色腫を治療する方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ｃ、または化合物Ｉ形態Ｃ及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。ＢＲＡＦ変異を伴う切除不能または転移性の黒色腫を治療する方法は、治療的有効量のベムラフェニブを対象に投与すること更に含んでよい。いくつかの実施形態では、ベムラフェニブ及び本明細書に記載の化合物は、同時または別々に投与され得る。所定の例では、黒色腫は変異体Ｂ−ｒａｆプロテインキナーゼによって媒介される。他の例では、黒色腫はＶ６００変異体Ｂ−ｒａｆによって媒介される。更に他の例では、黒色腫は、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、またはＶ６００Ｇ  Ｂ−ｒａｆ変異体によって媒介される。他の例では、黒色腫はＶ６００Ｅ変異体Ｂ−ｒａｆによって媒介される。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本開示は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＰＮＳＴを患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。そのような実施形態では、ＭＰＮＳＴを患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量のシロリムスを対象に投与することを更に含む。所定の実施形態では、ＭＰＮＳＴを患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にシロリムス及び本明細書に記載の化合物または組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。所定の実施形態では、ＭＰＮＳＴを患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にシロリムス及び本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ｃまたはその組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、シロリムス及び本明細書に記載の化合物または組成物は、同時または別々に投与され得る。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、本開示は、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量のエリブリンを対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量のパクリタキセルを対象に投与することを更に含む。所定の実施形態では、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にエリブリン及び本明細書に記載の化合物または組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。所定の実施形態では、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にパクリタキセル及び本明細書に記載の化合物または組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。所定の実施形態では、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にエリブリン及び本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ｃまたはその組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。所定の実施形態では、転移性乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にエリブリン及び本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ｃまたはその組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。所定の実施形態では、転移性乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にパクリタキセル及び本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ｃまたはその組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、エリブリン及び本明細書に記載の化合物または組成物は、同時または別々に投与され得る。所定の実施形態では、その方法は、それを必要とする対象にパクリタキセル及び本明細書に記載の化合物または組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、パクリタキセル及び本明細書に記載の化合物または組成物は、同時または別々に投与され得る。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本開示は、卵巣癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、卵巣癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、卵巣癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量のパクリタキセルを対象に投与することを更に含む。所定の実施形態では、乳癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にパクリタキセル及び本明細書に記載の化合物または組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。所定の実施形態では、卵巣癌を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にパクリタキセル及び本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ｃまたはその組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、パクリタキセル及び本明細書に記載の化合物または組成物は、それを必要とする対象に同時または別々に投与され得る。いくつかの実施形態では、パクリタキセル及び化合物Ｉ形態Ｃは、それを必要とする対象に同時または別々に投与され得る。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本開示は、固形腫瘍を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、または化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｃ、化合物Ｉ形態Ｄ、もしくは結晶性化合物ＩＩ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、黒色腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、治療的有効量のペンブロリズマブを対象に投与することを更に含む。所定の実施形態では、黒色腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にペンブロリズマブ及び本明細書に記載の化合物または組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。所定の実施形態では、黒色腫を患っているかまたはその危険性がある対象を治療する方法は、それを必要とする対象にペンブロリズマブ及び本明細書に記載の化合物Ｉ形態Ｃまたはその組成物を含む組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ペンブロリズマブ及び本明細書に記載の化合物または組成物は、同時または別々に投与され得る。
【０２５９】
キナーゼ活性アッセイ
キナーゼ活性についての数多くの異なるアッセイを利用して、活性調節剤のためにアッセイを行い、及び／または米国特許公開第２０１４／００３７６１７号に記載されているものなどの特定のキナーゼまたはキナーゼの群のために調節剤の特異性を決定する。当業者は、利用することができる他のアッセイを容易に特定し、特定の用途用のアッセイを改変することができる。例えば、キナーゼに関する多数の論文には使用され得るアッセイが記載されている。
【０２６０】
追加的な代替的なアッセイは結合決定を採用することができる。例えば、この種のアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）フォーマットで、またはストレプトアビジンまたは蛍光体特異性抗体に結合したドナー及び受容体試薬を変化させることによってＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅ルミネセンス近接均質アッセイ）フォーマットを使用して、フォーマット化され得る。
【実施例】
【０２６１】
Ａ．実験方法
近似溶解度−溶媒添加法
計量したサンプルを室温で試験溶媒のアリコートで処理した。混合物を添加間に超音波処理して溶解を促進させた。試験材料の完全な溶解を目視検査によって決定した。溶解度は、完全な溶解を提供するために使用された全溶媒に基づいて推定された。過度に多い溶媒アリコートの使用または遅い溶解速度のため、実際の溶解度は計算された値よりも大きい場合がある。１回だけのアリコート添加の結果として完全溶解が達成された場合、溶解度は「より大きい」と表現される。
【０２６２】
結晶化スクリーン
熱力学的及び動力学的結晶化技術の両方を採用した。これらの技術を以下により詳細に記載する。固体サンプルを結晶化の試みから採取したら、それらを顕微鏡下で複屈折及びモルフォロジーについて検査したか、または肉眼で観察した。次いで、固体サンプルをＸＲＰＤによって分析し、結晶パターンを互いに比較して、新しい結晶形態を特定した。
【０２６３】
周囲環境溶液（ＡＳ）
溶液を周囲環境温度で様々な溶媒中で調製した。その溶液を０．２μｍのフィルタで濾過した。混濁が達成されるまで、または最大容量が得られるまで逆溶媒を添加した。溶液にキャップをし、次いで周囲環境で静置した。
【０２６４】
集中的冷却（ＣＣ）
飽和溶液を高温で様々な溶媒中で調製した。その溶液を予熱した０．２μｍのフィルタで濾過し、次いで冷凍庫に直接入れた。
【０２６５】
高速蒸発（ＦＥ）
溶液を種々の溶媒中で調製し、アリコート添加の間で超音波処理して溶解を補助した。目視観察によって判断して混合物が完全に溶解すると、溶液を０．２μｍのフィルタで濾過した。濾過した溶液をキャップされていないバイアル中で周囲環境で蒸発させた。
【０２６６】
粉砕（混合ミル）
固体サンプルを粉砕ボールを有するセラミックの粉砕ジャーに入れた。少量の溶媒も添加し得た。次いでサンプルをＲｅｔｅｓｈ型ＭＭ２２０混合ミルで３０Ｈｚで２０分間粉砕した。固体を単離し、分析した。
【０２６７】
ロータリー蒸発（ＲＥ）
様々な溶媒中で調製した溶液をロータリーエバポレーター上に置き、乾燥中に除去した。いくつかのサンプルを高温で真空オーブン中で更に乾燥させた。
【０２６８】
低速冷却（ＳＣ）
高温で様々な溶媒中で飽和溶液を調製し、依然として暖かい間に０．２μｍのフィルタでバイアルに濾過した。そのバイアルを密封し、室温まで低速冷却した（一部のサンプルは周囲環境温度から直接開始した）。固体の存在または非存在が認められた。固体が存在しないか、または固体の量がＸＲＰＤ分析で過度に少ないと判断された場合、バイアルを冷蔵庫に入れた。再度、固体の存在または非存在を確認し、存在しない場合、バイアルを冷凍庫に入れた。形成された固体を濾過によって単離し、分析前に乾燥させた。
【０２６９】
低速蒸発（ＳＥ）
溶液を種々の溶媒中で調製し、アリコート添加の間で超音波処理して溶解を補助した。目視観察によって判断して混合物が完全に溶解すると、溶液を０．２μｍのフィルタで濾過した。その溶液を、他に述べない限り、ピンホールが穿孔されたアルミニウム箔で覆われたバイアル中で周囲環境で蒸発させた。
【０２７０】
スラリー実験
余剰の固体が存在するように、所与の溶媒に十分な固体を添加することによって溶液を調製した。次いで、混合物を密封バイアル中で周囲環境または設定温度のいずれかで攪拌した。
【０２７１】
固体蒸気ストレス（ＶＳ）
固体サンプルを小さなガラスバイアルに入れ、次いで溶媒を含有する大きなキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを垂直に置き、周囲環境で静置した。
【０２７２】
ストレス実験
測定された期間の間、異なる温度及び／または相対湿度（ＲＨ）環境下で固体にストレスが加えられた。特定のＲＨ値は、飽和塩溶液を含有する密閉チャンバの中にサンプルを置くことによって達成された。ＡＳＴＭ標準手順に従って塩溶液を選択し、調製した。
【０２７３】
Ｂ．計測技術
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
データ取得パラメータは、このレポートのデータセクションの各サーモグラムに表示されている。各サンプルをアルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。インジウム金属を較正標準として使用した。
【０２７４】
動的蒸気収着／脱着（ＤＶＣ）
水分収着／脱着データを、窒素パージ下でＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気収着分析器で収集した。分析に使用される平衡基準及び相対湿度（ＲＨ）範囲は、このレポートのデータセクションにおける各スプレッドシート記録に表示されている。サンプルの初期水分含有量についてデータを補正しなかった。塩化ナトリウム及びポリビニルピロリジンを較正標準として使用した。
【０２７５】
ホットステージ顕微鏡法
ＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に取り付けられたＬｉｎｋａｍホットステージ（モデルＦＴＩＲ６００）を使用してホットステージ顕微鏡法を実施した。温度較正はＵＳＰ融点標準を使用して実施した。サンプルをカバーガラス上に置き、第２のカバーガラスをサンプルの上に置いた。ステージを加熱するにつれて、交差偏光子及び一次赤色補正器を有する２０´対物レンズを使用して各々のサンプルを視覚的に観察した。画像はＳＰＯＴソフトウェア（ｖ．４．５．９）を使用して保存した。
【０２７６】
電量カールフィッシャー分析（ＫＦ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９カールフィッシャー滴定装置を使用して水の測定のために電量カールフィッシャー（ＫＦ）分析を実施した。Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤを含有するＫＦ滴定容器にサンプルを入れ、溶解を確実にするために６０秒間混合した。次いで、電気化学的酸化：２Ｉ−→Ｉ２＋２ｅによってヨウ素を生成する発生電極によってサンプルを滴定した。スコープ実験を実施することによってサンプルサイズを最適化した。再現性を確保するために２つの複製を得た。報告された値は２つの複製の平均である。
【０２７７】
赤外線分光法（ＩＲ）
Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠赤外線源、拡張範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター、及び重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）探知器を備えるＭａｇｎａ−ＩＲ８６０（登録商標）Ｆｏｕｒｉｅｒ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）でＩＲスペクトルを取得した。データ取得のため、ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を有する減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリ（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）を使用した。各々のスペクトルについてのデータ取得パラメータは、このレポートのデータセクションの画像上に表示されている。バックグラウンドデータセットをきれいなＧｅ結晶で取得した。互いに対してこれらの２つのデータセットの比をとることによってＬｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを取得した。波長の検証はＮＩＳＴ  ＳＲＭ  １９２１ｂ（ポリスチレン）を使用して実施した。
【０２７８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
溶液相の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＳｐｅｃｔｒａ  Ｄａｔａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃで収集した。スペクトル取得パラメータは、このレポートのデータセクションの各スペクトルに印刷されている。スペクトルは０．０ｐｐｍで内部テトラメチルシランを標準とした。
【０２７９】
ラマン分光法
インジウムガリウムヒ素（ＩｎＧａＡｓ）探知器を有するＭａｇｎａ−ＩＲ８６０（登録商標）Ｆｏｕｒｉｅｒ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）に接続されたＲａｍａｎアクセサリーモジュールでラマンスペクトルを取得した。波長の検証は硫黄及びシクロヘキサンを使用して実施した。各々のサンプルは、ペレットをプレスしてそれをペレットホルダーに入れることによって分析用に調製した。各々のスペクトルについてのデータ取得パラメータは、このレポートのデータセクションの画像上に表示されている。
【０２８０】
熱重量測定（ＴＧ）
データ取得パラメータは、このレポートのデータセクションの各サーモグラムに表示されている。サンプルをアルミニウムサンプルパンに入れ、ＴＧ炉に挿入した。ニッケル及びＡｌｕｍｅｌＯを較正標準として使用した。
【０２８１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
次の実験設定：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲１．０１−３９．９８°２θ、ステップサイズ０．０１７°２θ、収集時間１９３６秒を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いて化合物Ｉのいくつかの形態のＸＲＰＤパターンを収集した。次の実験設定：４０ｋＶ、３０ｍＡ、ステップサイズ０．０３°２θ、収集時間３００秒を使用して、ＸＲＧ−３０００回折計を用いて化合物Ｉのいくつかの他の形態のＸＲＰＤパターンを収集した。
【０２８２】
図１、６及び１０に示されるＸＲＰＤデータをＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を使用して収集し、図１７に示すＸＲＰＤデータをＩｎｔｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を用いて収集した。
【０２８３】
提示されたデータは、ピークリストを有する表を有するＸ線回折パターンを含有する。収集されたデータの範囲は機器に依存する。ほとんどの状況下で、約３０°２θまでの範囲内のピークが選択された。データ及び／または固有のピーク分解能を収集するために使用された機器に依存して、丸めアルゴリズムを使用して各々のピークを最も近い０．１°または０．０１°２θに丸めた。図及び表の両方におけるｘ軸（°２θ）に沿ったピークの位置は、専売ソフトウェア（ＴＲＩＡＤＳ、バージョン２）を使用して決定し、上記の基準に基づいて小数点以下の１または２の有効数字に四捨五入した。ピーク位置の変動は、Ｘ線粉末回折における変動性のＵＳＰの議論に概説された推奨に基づいて±０．２°２θ以内に与えられる（Ｓ２＜９４１＞，５０３，１２／１／２０１４によるＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＰ  ３７、ＮＦ３２）。本明細書に報告された任意の特定の測定に関連する正確性及び精度は決定されていない。その上、異なる機器で独立して調製されたサンプルに関する第三者測定は、±０．２°２θより大きい変動性をもたらし得る。ｄ−間隔リストについて、ｄ−間隔を計算するために使用された波長はＣｕ−Ｋα１波長である１．５４０５９２９Åである（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）４５５４−４５６８（１９９７）。ｄ−間隔推定値に関連する変動性は、各ｄ−間隔でＵＳＰ推奨から計算され、それぞれのデータの表に提供されている。
【０２８４】
ＵＳＰガイドラインによれば、可変水和物及び溶媒和物は、０．２°２θより大きいピーク変化を示し得、そのため、０．２°２θのピーク変化はこれらの材料には適用可能ではない。
【０２８５】
複数の回折パターンが利用可能である場合、粒子統計（ＰＳ）及び／または優先配向（ＰＯ）の評価が可能である。単一の回折計で分析された複数のサンプルからのＸＲＰＤパターン間の再現性は、粒子統計が適切であることを示す。複数の回折計からのＸＲＰＤパターン間の相対強度の一貫性は良好な配向統計を示す。あるいは、観察されたＸＲＰＤパターンは、利用可能であれば、単結晶構造に基づく計算されたＸＲＰＤパターンと比較され得る。面積検出器を使用した２次元散乱パターンもＰＳ／ＰＯを評価するために使用され得る。ＰＳ及びＰＯの両方の影響を無視できると決定された場合、ＸＲＰＤパターンはサンプルの粉末平均強度を表し、顕著なピークは「代表ピーク」として特定され得る。一般に、代表ピークを決定するために収集されるデータが多いほど、それらのピークの分類はより確実なものになる。
【０２８６】
「特徴的ピーク」は、それらが存在する限り、代表ピークのサブセットであり、別の結晶多形体（多形体が同じ化学組成を有する結晶形態である）から１つの結晶多形体を区別するために使用される。特徴的ピークは、もしあれば、どの代表ピークが、ある化合物の１つの結晶多形中に、その化合物の他の全ての既知の結晶多形体に対して±０．２°２θの範囲内に存在するかを評価することによって決定される。化合物の全ての結晶多形体が必然的に少なくとも１つの特徴的ピークを有するわけではない。
【０２８７】
インテルＸＲＧ−３０００回折計
１２０°の２θ範囲を有する湾曲した位置感知検出器を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用してＸＲＰＤパターンを収集した。分析の前に、シリコン標準（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｃ）を分析してＳｉ１１１ピーク位置を確認した。薄壁ガラスキャピラリーにサンプルを充填することによって分析用にサンプルを調製した。各々のキャピラリーをゴニオメーターヘッドに取り付け、データ取得中に回転させた。
【０２８８】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計
Ｏｐｔｉｘロングファイン集束光源を使用して生成されたＣｕ放射線を使用して試料を分析した。楕円勾配多層ミラーを使用して、光源のＣｕＫαＸ線を試料を通して検出器上に集束させた。試料を厚さ３ミクロンのフィルムの間に挟持し、透過幾何学で分析し、回転させて配向統計を最適化した。空気散乱によって発生するバックグラウンドを最小にするためにビームストップを使用した。入射ビーム及び回折ビームにソーラスリットを使用して軸方向の発散を最小限にした。回折パターンは、試料から２４０ｍｍのところに位置する走査位置感応型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して収集した。分析の前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｃ）を分析してシリコン１１１ピークの位置を確認した。
【０２８９】
光顕微鏡法
光学顕微鏡法は、Ｓｐｏｔ  Ｉｎｓｉｇｈｔカラーカメラ（モデル３．２．０）を備えたＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡を使用して実施した。１０×、２０×、または４０×の対物レンズを交差偏光子及び一次赤色補正器を適所に使用してサンプルを見た。サンプルをグラススライド上に置き、次いでカバーガラスを各々のサンプルの上に置いた。サンプルを乾燥マウントとして分析し、鉱物油中に懸濁させた。Ｓｐｏｔソフトウェア（Ｗｉｎｄｏｓｗ版ｖ．４．５．９）を使用して周囲環境で画像を取得した。マイクロバーを粒子サイズの標準として画像上に挿入した。
【０２９０】
実施例１：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩（化合物Ｉ形態Ａ）の調製
化合物Ｉ形態Ａは、メタノール及び水からの化合物Ｉの再結晶化を介して得られた。化合物Ｉ（１００ｇｍ）をフラスコに入れ、８００ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、温度を６０℃で維持しながら６００ｍＬの水を安定蒸気として加えた。その溶液を熱いまま（６０℃）濾過し、不溶物を除去した。加熱を停止し、濾液を室温に冷却して少なくとも４時間攪拌した。白色固体が沈殿し、それを濾過し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で高真空下で乾燥させて、ＨＰＬＣによって９９．８％の純度を有する７８ｇｍの化合物Ｉ形態Ａを提供した。
【０２９１】
化合物Ｉ形態Ａはまた、穏やかな加熱条件下で形態Ｄの脱溶媒和化から得られた。
【０２９２】
化合物Ｉ形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示している。形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を図２に示している。サーモグラムを含む形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を図３に示している。形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）を図４に示している。形態Ａのラマンスペクトルを図５に示している。形態Ａの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を図１４に示している。形態ＡのＩＲスペクトルを図１５に示している。
【０２９３】
実施例２：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩（化合物Ｉ形態Ｂ）の調製
化合物Ｉの遊離塩基を塩酸塩に転化することによって化合物Ｉ形態Ｂを得た。
【０２９４】
化合物Ｉ形態ＢのＸＲＰＤパターンを図６に示している。形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を図７に示している。サーモグラムを含む形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を図８に示している。形態Ｂのラマンスペクトルを図９に示している。形態Ｂの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を図１４に示している。形態ＢのＩＲスペクトルを図１６に示している。
【０２９５】
実施例３：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンＨＣｌ塩（化合物Ｉ形態Ｃ及びＤ）の調製
化合物Ｉ形態Ｃ及びＤは、様々な条件下で様々な溶媒から化合物Ｉ形態Ａの再結晶化を介して得られた。以下の表は化合物Ｉ形態Ａの結晶化実験を要約している。
2018515490.tif 000014
2018515490.tif 000015
2018515490.tif 000016
【０２９６】
化合物Ｉ形態ＣのＸＲＰＤパターンを図１０に示している。形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を図１１に示している。サーモグラムを含む形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）を図１２に示している。形態Ｃの動的蒸気収着（ＤＶＳ）を図１３に示している。形態Ｃの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を図１４に示している。
【０２９７】
化合物Ｉ形態ＤのＸＲＰＤパターンを図１７に示している。サーモグラムを含む形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を図２３に示している。
【０２９８】
実施例４：［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（化合物Ｉの遊離塩基）の調製
化合物ＩＩを上記のスキームＩに開示したように調製した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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