(57)【要約】  本発明は、液体薬剤を送達するための自己注射デバイス（１０）であって、注射器本体と、注射器本体に受け入れられるシリンジ（１８）と、注射器本体の開口部へ延びるようにシリンジの第１の端部に配置された針（１７）と、針を封入するようにシリンジに取り外し可能に取り付けられたニードルシールド（２５）と、ニードルシールドを封入するように注射器本体の開口部に取り外し可能に受け入れられる注射器キャップとを含む、自己注射デバイスに関する。注射器キャップ（１２）は、ニードルシールドと係合する少なくとも１つの係合要素を含み、ニードルシールドは断裂部分を含む。少なくとも１つの係合要素は、キャップが本体から取り外されるときに断裂部分を断裂させるように構成される。少なくとも１つの係合要素は、ニードルシールドの少なくとも一部と係合して、キャップが本体から取り外されるときにキャップ内にニードルシールドの少なくとも一部を保持するように構成される。
2018535031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体薬剤を送達するための自動注射デバイスであって：
注射器本体と、
注射器本体に受け入れられるシリンジと、
注射器本体の開口部に向かって延びるようにシリンジの第１の端部に配置される針と、
該針を封入するようにシリンジに取り外し可能に取り付けられたニードルシールドと、
該ニードルシールドを封入するように注射器本体の開口部に取り外し可能に受け入れられる注射器キャップとを含み、
ここで、該注射器キャップは、ニードルシールドと係合する少なくとも１つの係合要素を含み、ニードルシールドは、断裂部分を含み、少なくとも１つの係合要素は、キャップが本体から取り外されるときに断裂部分を断裂させるように構成され、少なくとも１つの係合要素は、ニードルシールドの少なくとも一部と係合して、キャップが本体から取り外されるときにキャップ内にニードルシールドの少なくとも一部を保持するように構成された、前記自動注射デバイス。
【請求項２】
断裂部分は弱化線を含む、請求項１に記載の自動注射デバイス。
【請求項３】
弱化線は、ニードルシールドの外側表面の周りに延びるノッチである、請求項２に記載の自動注射デバイス。
【請求項４】
少なくとも１つの係合要素は、キャップの内側表面から垂下し、ニードルシールドの外側表面に対して付勢された一対のばねアームを含み、その結果、キャップが取り外されるとき、ばねアームの端部がノッチの縁部に接して位置し、縁部に対して反応し、ニードルシールドの少なくとも一部を弱化線に沿って分離させる、請求項３に記載の自動注射デバイス。
【請求項５】
少なくとも１つの係合要素は、キャップの内側表面から垂下し、ノッチの縁部と当接するように延びる壁を含み、その結果、キャップが取り外されるとき、壁の端部が前記縁部に反応して、ニードルシールドの少なくとも一部を弱化線に沿って分離させる、請求項３に記載の自動注射デバイス。
【請求項６】
少なくとも１つの係合要素は、キャップの内側表面から垂下し、ニードルシールドに向かって延びるブレードを含む、請求項１に記載の自動注射デバイス。
【請求項７】
断裂部分は、シリンジの第１の端部に当接するように配置されたニードルシールドの端部であり、ブレードは、キャップが本体から取り外されると、前記端部の安定性が低下するようにブレードが前記端部に軸方向の切り込みを入れるように前記端部に向かって延びる、請求項６に記載の自動注射デバイス。
【請求項８】
ニードルシールドはエラストマー材料で作られ、ニードルシールドの端部は、弾性張力によってシリンジの第１の端部に保持され、その結果、キャップが本体から取り外されるとき結果的に生じる軸方向の切り込みが前記弾性張力を解放し、その結果、ニードルシールドがシリンジの第１の端部からより容易に取り外されるようになっている、請求項７に記載の自動注射デバイス。
【請求項９】
少なくとも１つの係合要素は、キャップの内側表面から垂下した止め具を含み、ニードルシールドは、ニードルシールドの近位端に取り付けられた取り付け止め具を含み、その結果、キャップが本体から取り外されるとき、ニードルシールドをキャップ内に保持して針を露出させるように止め具および取り付け止め具が当接する、請求項８に記載の自動注射デバイス。
【請求項１０】
自動注射デバイスのためのキャップアセンブリであって、
その針を封入するように自動注射デバイスのシリンジに取り外し可能に取り付けるためのニードルシールドと、
ニードルシールドを封入するように自動注射デバイスの本体に取り外し可能に取り付けるための注射器キャップとを含み、
ここで、該注射器キャップは、ニードルシールドと係合する少なくとも１つの係合要素を含み、ニードルシールドは、断裂部分を含み、少なくとも１つの係合要素は、キャップが本体から取り外されるときに断裂部分を断裂させるように構成され、少なくとも１つの係合要素は、ニードルシールドの少なくとも一部と係合して、キャップが本体から取り外されるときにキャップ内にニードルシールドの少なくとも一部を保持するように構成された、前記キャップアセンブリ。
【請求項１１】
液体薬剤のカートリッジを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の自動注射デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、注射器型薬物送達デバイスに関する。注射デバイスは、正式な医学訓練を受けていない人による定期的な注射が行われる用途を有する。これは、自己医療により自身の疾患の効果的な管理が可能になる患者の間では一般的である。
【背景技術】
【０００２】
そのようなデバイスは、薬剤を投薬するためのシリンジおよび針を収容する本体を含む。キャップが本体に取り付けられ、環境による損傷から針を保護し、かつ針による傷害から使用者を保護するように針を封入する。一般に、ニードルシールドは、針の汚染を防ぐために、針の密着カバーとしても提供される。従来は、注射前にキャップとニードルシールドの両方を別々に取り外して、針を露出させる。
【０００３】
器用さに乏しい高齢のまたは身体に障害のある患者によって注射デバイスがしばしば使用され、そのような患者がニードルシールドを取り外すのに困難を覚える場合があることを理解されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、上記の問題に対処し、改善された注射デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、液体薬剤を送達するための自動注射デバイスであって、注射器本体と、注射器本体に受け入れられるシリンジと、注射器本体の開口部へ延びるようにシリンジの第１の端部に配置された針と、針を封入するようにシリンジに取り外し可能に取り付けられたニードルシールドと、ニードルシールドを封入するように注射器本体の開口部に取り外し可能に受け入れられる注射器キャップとを含み、ここで、注射器キャップは、ニードルシールドと係合する少なくとも１つの係合要素を含み、ニードルシールドは、断裂部分を含み、少なくとも１つの係合要素は、キャップが本体から取り外されるときに断裂部分を断裂させるように構成され、少なくとも１つの係合要素は、ニードルシールドの少なくとも一部と係合して、キャップが本体から取り外されるときにキャップ内にニードルシールドの少なくとも一部を保持するように構成された、自動注射デバイスが提供される。
【０００６】
従来の注射デバイスは、デバイスを注射準備完了にするために、使用者にキャップとニードルシールドとを別々に取り外して針を露出させることを必要とする。高齢者または身体障害者のような虚弱患者は、取り扱いを困難にするニードルシールドの小さなサイズ故に、キャップを取り外すことよりもニードルシールドを取り外すことがより困難であると思う可能性があることを理解されたい。本発明によれば、ニードルシールドは、キャップを取り外すのと同じ操作で取り外され、それにより、虚弱患者にとってデバイスの使用がより容易になる。
【０００７】
断裂部分は弱化線（ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｗｅａｋｅｎｉｎｇ）を含むことができる。
【０００８】
したがって、ニードルシールドの少なくとも一部を取り外すのに必要な力は、虚弱患者のために低減される。
【０００９】
弱化線は、ニードルシールドの外側表面の周りに延びるノッチであり得る。
【００１０】
ノッチは、弱化線に沿ってニードルシールドの少なくとも一部を分離するために係合要素が接して位置できる縁部を提供する。
【００１１】
少なくとも１つの係合要素は、キャップの内側表面から垂下し、ニードルシールドの外側表面に対して付勢された一対のばねアームを含むことができるため、キャップが取り外されると、ばねアームの端部がノッチの縁部に接して位置し、前記縁部に対して反応し、ニードルシールドの少なくとも一部を弱化線に沿って分離させる。
【００１２】
ばねアームは、ニードルシールドの側面に対して付勢するため、キャップが取り外されると、ばねアームがノッチの前記縁部に接して位置するようにノッチ内へ付勢される。
【００１３】
少なくとも１つの係合要素は、キャップの内側表面から垂下し、ノッチの縁部と当接するように延びる壁を含むことができるため、キャップが取り外されると、壁の端部が前記縁部に反応して、ニードルシールドの少なくとも一部を弱化線に沿って分離させる。
【００１４】
係合要素は、キャップの内側表面から垂下し、ニードルシールドに向かって延びるブレードを含むことができる。
【００１５】
断裂部分は、シリンジの第１の端部に当接するように配置されたニードルシールドの端部を含むことができ、ブレードは、キャップが本体から取り外されると、前記端部の安定性が低下するようにブレードが前記端部に前記軸方向の切り込みを入れるように前記端部に向かって延びる。
【００１６】
ニードルシールドの安定性が低下することにより、虚弱患者のためにニードルシールドを取り外すのにより少ない力が必要とされる。
【００１７】
ニードルシールドはエラストマー材料で作られ、ニードルシールドの前記端部は、弾性張力によってシリンジの第１の端部に保持され、その結果、キャップが本体から取り外されるとき結果的に生じる軸方向の切り込みが前記弾性張力を解放し、その結果、ニードルシールドがシリンジの第１の端部からより容易に取り外されるようになっている。
【００１８】
したがって、ニードルシールドの少なくとも一部を取り外すのに必要な力は、虚弱患者のために低減される。
【００１９】
キャップは、キャップの内側表面から垂下した止め具を含むことができ、ニードルシールドは、ニードルシールドの近位端に取り付けられた取り付け止め具を含み、その結果、キャップが本体から取り外されるとき、ニードルシールドをキャップ内に保持して針を露出させるように止め具と取り付け止め具とが当接する。
【００２０】
したがって、ニードルシールドは、虚弱患者のために、キャップを取り外す単一の工程でシリンジから取り外される。
【００２１】
また、本発明によれば、その針を封入するように自動注射デバイスのシリンジに取り外し可能に取り付けるためのニードルシールドと、ニードルシールドを封入するように自動注射デバイスの本体に取り外し可能に取り付けるための注射器キャップとを含む自動注射デバイスのためのキャップアセンブリが提供される。注射器キャップは、ニードルシールドと係合する少なくとも１つの係合要素を含み、ニードルシールドは断裂部分を含む。少なくとも１つの係合要素は、キャップが本体から取り外されるときに断裂部分を断裂させるように構成され、少なくとも１つの係合要素は、ニードルシールドの少なくとも一部と係合して、キャップが本体から取り外されるときにキャップ内にニードルシールドの少なくとも一部を保持するように構成される。
【００２２】
本発明によれば、液体薬剤のカートリッジを含む上述の自動注射デバイスが提供される。
【００２３】
本明細書では同じ意味で用いられる用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味する。
【００２４】
用語「薬物送達デバイス」は、薬物をヒトまたは非ヒトの体（獣医学的用途は本開示によって明確に企図される）に直ちに投薬するように設計された任意のタイプのデバイス、システムまたは装置を包含するものと理解される。「直ちに投薬する」とは、薬物送達デバイスからの薬物の放出とヒトまたは非ヒト体への投与との間に、使用者による薬物の任意の必要な中間操作の不在を意味する。限定するものではないが、薬物送達デバイスの典型的な例は、注射デバイス、吸入器、および胃管栄養システムにおいて見出される。再び限定するものではないが、例示的な注射デバイスとしては、例えば、シリンジ、自動注射器、注射ペンデバイス、および脊髄注射システムが挙げられる。
【００２５】
本発明が完全に理解されるように、本発明の実施形態を添付の図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】キャップが取り付けられた自動注射器を示す。
【図１Ｂ】キャップが取り外された図１Ａの自動注射器を示す。
【図２Ａ】本発明の一実施形態によるキャップが取り付けられた自動注射器の部分図を示す。
【図２Ｂ】キャップが第１の位置まで部分的に取り外された図２Ａの自動注射器の部分図を示す。
【図２Ｃ】キャップが第２の位置まで部分的に取り外された図２Ａの自動注射器の部分図を示す。
【図３Ａ】本発明の別の実施形態によるキャップが取り付けられた自動注射器の部分図を示す。
【図３Ｂ】キャップが第１の位置まで部分的に取り外された図３Ａの自動注射器の部分図を示す。
【図３Ｃ】キャップが第２の位置まで部分的に取り外された図３Ａの自動注射器の部分図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書に記載の薬物送達デバイスは、患者に薬剤を注射するように構成されている。例えば、送達は、皮下、筋肉内、または静脈内であり得る。このようなデバイスは、患者または看護師もしくは医師のような介護者によって操作され、様々なタイプの安全シリンジ、ペン注射器、または自動注射器が挙げられる。このデバイスには、使用前に封止されたアンプルを穿孔することを必要とするカートリッジベースのシステムが含まれる。これらの様々なデバイスを用いて送達される薬剤の容量は、約０．５ｍｌ〜約２ｍｌの範囲であり得る。さらに別のデバイスとしては、ある期間（例えば、約５分、約１５分、約３０分、約６０分、または約１２０分）患者の皮膚に付着させて、（通常、約２ｍｌ〜約１０ｍｌの）「大量」の薬剤を送達するように構成された大容量デバイス（「ＬＶＤ」）またはパッチポンプが挙げられる。
【００２８】
本明細書に記載されたデバイスは、特定の薬剤と組み合わせて、要求される仕様の範囲内で動作するようにカスタマイズすることもできる。例えば、デバイスは、一定期間内（例えば、自動注射器については約３〜約２０秒、ＬＶＤについては約１０分〜約６０分）に薬剤を注射するようにカスタマイズすることができる。他の仕様としては、低レベルもしくは最小限のレベルの不快感、または人的要因、貯蔵寿命、有効期限、生体適合性、環境上の考慮事項等に関連する特定の条件が挙げられる。そのような変量は、例えば約３ｃＰ〜約５０ｃＰの粘度範囲にある薬物のように各種要因に起因し得る。結果として、薬物送達デバイスは、約２５ゲージ〜約３１ゲージの範囲の中空針を含むことが多い。一般的なサイズは２７および２９ゲージである。
【００２９】
本明細書に記載の送達デバイスは、１つまたはそれ以上の自動化機能を含むこともできる。例えば、針の挿入、薬剤の注射、および針の後退のうちの１つまたはそれ以上を自動化することができる。１つまたはそれ以上のエネルギー源によって、１つまたはそれ以上の自動化工程のためのエネルギーが提供される。エネルギー源としては、例えば、機械的エネルギー、空気圧エネルギー、化学的エネルギーまたは電気的エネルギーが挙げられる。例えば、機械的エネルギー源としては、ばね、てこ、エラストマー、またはエネルギーを貯蔵または放出するための他の機械的機構が挙げられる。１つまたはそれ以上のエネルギー源を単一のデバイスに組み合わせることができる。デバイスとしてはさらに、歯車、弁、またはエネルギーをデバイスの１つまたはそれ以上の部品の運動に変換する他の機構が挙げられる。
【００３０】
自動注射器の１つまたはそれ以上の自動化機能は、それぞれ起動メカニズムを介して起動される。このような起動機構は、ボタン、レバー、ニードルスリーブ、または他の起動部品のうちの１つまたはそれ以上が挙げられる。自動化機能の起動は、１段階または多段階プロセスであり得る。すなわち、使用者は、自動化機能を発揮させるために、１つまたはそれ以上の起動部品を起動する必要があり得る。例えば、１段階プロセスでは、使用者は、薬剤の注射を引き起こすために、ニードルスリーブを使用者の体に押し下げることができる。他のデバイスは、自動化機能の多段階起動を必要とし得る。例えば、使用者は、注射を引き起こすためにボタンを押し下げてニードルシールドを後退させることが要求される。
【００３１】
さらに、ある自動化機能の起動は、１つまたはそれ以上の後続の自動化機能を起動し、それによって起動シーケンスを形成することができる。例えば、第１の自動化機能の起動により、針の挿入、薬剤の注射、および針の後退のうちの少なくとも２つを起動できる。また、いくつかのデバイスは、１つまたはそれ以上の自動化機能を実行するために、特定の工程のシーケンスを必要とする場合がある。他のデバイスは、独立した工程のシーケンスにより動作できる。
【００３２】
いくつかの送達デバイスは、安全シリンジ、ペン注射器、または自動注射器のうちの１つまたはそれ以上の機能を含むことができる。例えば、送達デバイスは、（自動注射器に典型的に見られるような）薬剤を自動で注射するように構成された機械的エネルギー源と、（ペン注射器に典型的に見られるような）用量設定機構とを備えることができる。
【００３３】
本開示のいくつかの実施形態によれば、例示的な薬物送達デバイス１０が図１Ａおよび１Ｂに示されている。上述したように、デバイス１０は、患者の体内に薬剤を注射するように構成されている。デバイス１０は、典型的には、注射される薬剤を収容するリザーバ（例えばシリンジ）および送達プロセスの１つまたはそれ以上の工程を容易にするための必要な部品とを収容するハウジング１１を備える。デバイス１０はまた、ハウジング１１に取り外し可能に取り付けられるキャップアセンブリ１２を備え得る。典型的には、使用者は、デバイス１０が操作される前にキャップ１２をハウジング１１から取り外さなければならない。
【００３４】
図示されるように、ハウジング１１は、略円筒形であり、長手方向軸Ｘに沿って略一定の直径を有する。ハウジング１１は、遠位領域２０と近位領域２１とを有する。用語「遠位」は、注射部位に比較的近い位置を指し、用語「近位」は、注射部位から比較的離れた位置を指す。デバイス１０は、ハウジング１１に連結されたニードルスリーブ１３を備えて、ハウジング１１に対してスリーブ１３を動かすこともできる。例えば、スリーブ１３は、長手方向軸Ｘに平行な長手方向に動かすことができる。具体的には、スリーブ１３の近位方向への動きは、針１７がハウジング１１の遠位領域２０から延びることを可能にし得る。
【００３５】
針１７の挿入は、いくつかの機構を介して行うことができる。例えば、針１７は、ハウジング１１に対して固定して配置され、最初は延びたニードルスリーブ１３内に位置する。スリーブ１３の遠位端を患者の体に当てて、ハウジング１１を遠位方向に動かすことによってスリーブ１３が近位方向に動かすと、針１７の遠位端が露出する。このような相対運動により、針１７の遠位端が患者の体内へ延びる。このような挿入は、スリーブ１３に対して患者が手でハウジング１１を動かすことを介して針１７が手動で挿入されるとき、「手動」挿入と呼ばれる。
【００３６】
別の形態の挿入は「自動化された」ものであり、それによって針１７がハウジング１１に対して動かす。このような挿入は、スリーブ１３の動きによって、または例えばボタン２２のような別の形態の起動によって引き起こされる。図１Ａおよび図１Ｂに示すように、ボタン２２は、ハウジング１１の近位端に配置される。しかしながら、他の実施形態では、ボタン２２は、ハウジング１１の側面に配置される。
【００３７】
他の手動または自動化機能には、薬物注射または針後退、またはその両方が含まれる。注射は、栓またはピストン２３をシリンジ（図示せず）内の近位位置からシリンジ内のより遠位の位置まで動かして、薬剤を針１７を通してシリンジから押し出すプロセスである。いくつかの実施形態では、駆動ばね（図示せず）は、デバイス１０が起動される前は圧縮されている。駆動ばねの近位端は、ハウジング１１の近位領域２１内に固定され、駆動ばねの遠位端は、ピストン２３の近位面に圧縮力を加えるように構成される。起動後、駆動ばねに貯蔵されたエネルギーの少なくとも一部は、ピストン２３の近位面に加えられる。この圧縮力は、ピストン２３に作用して、ピストン２３を遠位方向に動かす。そのような遠位運動は、液体薬剤をシリンジ内で圧縮し、針１７から押し出すように作用する。注射後、針１７はスリーブ１３またはハウジング１１内に後退される。使用者がデバイス１０を患者の体から取り除くときにスリーブ１３が遠位方向に動かすと、後退が起こり得る。これは、針１７がハウジング１１に対して固定して配置されたままであるときに起こり得る。スリーブ１３の遠位端が針１７の遠位端を越えて動き、針１７が覆われると、スリーブ１３がロックされる。このようなロックは、ハウジング１１に対するスリーブ１３の近位運動をロックすることを含み得る。
【００３８】
別の形式の針の後退は、針１７がハウジング１１に対して動く場合に起こり得る。このような動きは、ハウジング１１内のシリンジがハウジング１１に対して近位方向に動いた場合に起こり得る。この近位方向の動きは、遠位領域２０に配置された後退ばね（図示せず）を使用することによって達成される。圧縮された後退ばねは、起動されると、十分な力をシリンジに供給してシリンジを近位方向に動かすことができる。十分な後退に続いて、針１７とハウジング１１との間の相対運動は、ロッキング機構によってロックされる。さらに、ボタン２２またはデバイス１０の他の部品は、必要に応じてロックされる。
【００３９】
図２Ａおよび図３Ａでは、本発明の第１および第２の図示した実施形態それぞれによる自動注射器が示される。図２Ａおよび図３Ａでは、それぞれの前記自動注射器はキャップ１２を取り付けた状態で示される。両実施形態に共通する点として、ニードルシールド２５が針１７を封入するように提供されている。ニードルシールド２５は、針１７が受け入れられる開口端を備えた細長チューブである。ニードルシールド２５の内側表面がシリンジ１８の外側表面にしっかりと当接してそこにニードルシールド２５を保持するように、ニードルシールド２５の開口端はシリンジ１８の遠位端上に受け入れられる。
【００４０】
キャップ１２は、キャップ１２の円筒壁１２１の外側表面がスリーブ１３の内側表面にしっかりと当接してキャップ１２をそこで保持した状態でスリーブ１３内に受け入れられる。キャップ１２が取り付けられた状態で、キャップ１２の円筒壁１２１の内側表面は、ニードルシールド２５の外側表面に面しており、そこからわずかに離間されている。ニードルシールド２５とキャップ１２とを合わせてキャップアセンブリと呼ぶ。
【００４１】
キャップ１２の端壁１２２は、キャップ１２を取り外すときに自動注射器の使用者が引っ張るための表面を提供するために、スリーブ１３の周辺部を越えて外側に延びる延長部分１２３を有する。
【００４２】
注射が行われる前に、キャップ１２およびニードルシールド２５の少なくとも一部をデバイスから取り外して針１７を露出させなければならない。本発明によれば、キャップ１２は、キャップ１２が取り外されると、係合要素が断裂部分を断裂させて、ニードルシールド２５の少なくとも一部をシリンジ１８から取り外すようにニードルシールド２５の断裂部分に係合する係合要素を含む。ニードルシールドの少なくとも一部は、針１７を露出させるために取り外されるときにキャップ内に保持される。
【００４３】
図２Ａ〜図２Ｃに示す本発明の第１の図示した実施形態では、係合要素は、キャップ１２の円筒壁１２１の内側表面から垂下し、内側表面から離れてニードルシールド２５の外側表面と当接するように斜めに延びる一対の細長アーム３０を含む。アーム３０は、アーム３０の先端３２をニードルシールド２５に向けて上に付勢するねじりばね３１によって内側表面に取り付けられている。
【００４４】
本実施形態では、ニードルシールド２５の断裂部分は、ニードルシールド２５の外側表面の周囲に形成されたノッチ２６を含む。ノッチ２６は、ニードルシールド２５の針を封入した部分２７が、キャップ１２が取り外されたときにシリンジ１８から分離できるようにする弱化線として機能する。シリンジ１８から分離されたニードルシールド２５の前記部分２７は、ここでは分離可能部分２７と呼ばれる。分離可能部分２７は、キャップ１２が取り外されて針１７を露出させるときにキャップ１２内に保持される。
【００４５】
キャップ１２を取り外すには、使用者がキャップ１２の延長部分１２３を引っ張り、そうすることで軸方向の力がキャップ１２に加えられ、キャップ１２をスリーブ１３から遠位方向に離れるように変位させる。キャップ１２が取り外されると、アーム３０の先端３２は、図２Ｂに示すように、ノッチ２６の遠位縁部と係合する係合位置に動かす。キャップ１２に加えられた軸方向の力は、アーム３０を通ってノッチ２６の前記縁部に伝達され、ニードルシールド２５の分離可能部分２７と反応して弱化線を断裂させ、ニードルシールド２５の分離可能部分２７は弱化線に沿ってシリンジ１８から分離する。
【００４６】
第１の実施形態の一例では、アーム３０の先端３２が互いに向かい合うように配置されるため、キャップ１２が取り外されると、ニードルシールド２５のノッチ２６がアーム３０の向かい合った先端３２の間に挟まれる。この挟む動作は、弱化線において局所的な応力を増大させ、ニードルシールド２５の分離可能部分２７のシリンジ１８からの分離を促すことを理解されたい。
【００４７】
図２Ｃに示されているようにニードルシールド２５の分離可能部分２７がシリンジ１８から分離された状態で、アーム３０はねじりばね３１の動作により閉位置へ回転し、対応する止め具３３に当接する。アーム３０が閉位置に配置された状態では、アーム３０は、キャップ１２の開口部を部分的に塞ぐように、キャップ１２の内側表面に対して直交して配置される。アーム３０は、ニードルシールド２５の分離可能部分２７が、キャップ１２の向きにかかわらず開口部を通過するのを防止する程度までキャップ１２の開口部を横切るように延びる。
【００４８】
上述の第１の実施形態では、一対の細長アーム３０が設けられているが、本実施形態の他の実施例では、３つ以上のアーム３０が設けられることを理解すべきである。
【００４９】
上述した第１の実施形態では、アーム３０がねじりばね３１によって取り付けられているが、本実施形態の図示されていない別の実施例では、アームがキャップ１２の内側表面に直接取り付けられている。例えば、アームは、キャップ１２と一体形成される。このような例では、アームは弾性的に変形可能であり、ニードルシールド２５に対して付勢されている。キャップ１２が取り外されると、弾性アームの先端は、ノッチ２６の遠位縁部と係合する係合位置へ動いて分離可能部分２７を分離する。ニードルシールド２５の分離可能部分２７がシリンジ１８から分離された状態で、弾性アームは、弾性アームがキャップ１２の開口部を部分的に塞ぐように配置された閉位置へ動かす。弾性アームは、ニードルシールド２５の分離可能部分２７が、キャップ１２の向きにかかわらず開口部を通過するのを防止する程度までキャップ１２の開口部を横切るように延びる。
【００５０】
別の（図示されていない）実施形態では、係合要素は、キャップ１２の内側表面から垂下する壁を含む。壁は、弾力的に変形可能であり、キャップの内側表面の周りに円周方向に延び得る。キャップ１２が上述のように自動注射器に取り付けられた状態で、壁はノッチ２６の遠位縁部に当接するように延びる。したがって、キャップ１２が取り外されると、キャップ１２に加えられた軸方向の力は、壁を通ってノッチ２６の前記縁部に伝達され、ニードルシールド２５の分離可能部分２７と反応し、ニードルシールド２５の分離可能部分２７は弱化線に沿ってシリンジ１８から分離する。壁は、ニードルシールド２５の分離可能部分２７が、キャップ１２の向きにかかわらず開口部を通過するのを防止するようにキャップ１２の開口部を部分的に塞ぐ。
【００５１】
別の（図示されていない）実施形態では、係合要素は、ニードルシールド２５の分離可能部分２７の外側表面から垂下する第１の止め具と、キャップ１２の内側表面から垂下する第２の止め具とを含み、第１および第２の止め具はそれぞれ対向する表面を有する。第２の止め具は、第１の止め具よりも近位領域２１の近くに配置されるため、キャップ１２が取り外されると、止め具のそれぞれの対向する表面が当接して、キャップ１２に加えられた軸方向の力をニードルシールド２５の分離可能部分２７に伝達し、ニードルシールド２５の分離可能部分２７は弱化線に沿ってシリンジ１８から分離する。
【００５２】
このような実施形態では、第１の止め具と第２の止め具との境界面は、ニードルシールド２５の分離可能部分２７が、キャップ１２の向きにかかわらずキャップ１２の開口部を通過するのを防止することを理解されたい。
【００５３】
図３Ａ〜図３Ｃに示す第２の図示した実施形態をここで参照すると、係合要素は、キャップ１２の内側表面から垂下するブレード４０を含む。ブレード４０は、キャップ１２が取り外されると、ニードルシールド２５の断裂部分に軸方向の切り込みを入れるように構成された前縁４１を有する。本実施形態では、断裂部分は、シリンジ１８の遠位端の上に配置されたニードルシールド２５の部分を含む。ブレード４０の前縁４１は、断裂部分に隣接して配置されるため、キャップ１２が取り外されると、ブレード４０の前縁４１は、断裂部分に軸方向の切り込みを入れる。したがって、切り込みは、ニードルシールド２５がシリンジ１８の遠位端に当接しているニードルシールド２５の外側表面を通って延びる。切り込みによって、シリンジ１８の近位端と接触しているニードルシールド２５の部分の安定性を低下させるため、取り外しが容易である。換言すれば、ニードルシールド２５がより不安定な状態になることにより、ニードルシールド２５を取り外すために必要な軸方向の力は低減される。
【００５４】
本実施形態の一例では、ニードルシールド２５はエラストマー材料から作られ、ニードルシールド２５は、弾性張力によってシリンジ１８の遠位端としっかり当接するように保持される。このような実施形態では、断裂部分は、ニードルシールド２５がシリンジ１８に当接する壁厚が増大した領域であってもよい。キャップ１２が取り外されると、ブレード４０の前縁４１は、図３Ｂに示されているように壁厚が増大した領域に軸方向の切り込みを入れる。軸方向の切り込みにより弾性張力が部分的に解放されるため、ニードルシールド２５はわずかにのみシリンジ１８に当接し、それによってニードルシールド２５をシリンジ１８から取り外すのに必要とされる軸方向の力を低減させる。
【００５５】
第２の図示された実施形態によれば、キャップ１２の内側表面から垂下した止め具１２４を含むさらなる係合要素が設けられ、ニードルシールド２５の外側表面から垂下している取り付け止め具２４も設けられている。止め具１２４は、取り付け止め具２４よりも近位領域２１の近くに配置されるため、キャップ１２が取り外されると、図３Ｃに示すように、止め具１２４と取り付け止め具２４とが当接して、キャップ１２に加えられた軸方向の力をニードルシールド２５に伝達し、ニードルシールド２５がキャップ１２と共にシリンジ１８から取り外される。したがって、キャップアセンブリ全体が取り外される。止め具１２４および取り付け止め具２４は、ニードルシールド２５がシリンジ１８から取り外される前に安定性が低下するように、壁厚が増大した領域２８の幅に少なくとも同等の距離だけ軸方向に離間しており、それによりニードルシールド２５を取り外すために必要とされる力を低減する。
【００５６】
止め具１２４と取り付け止め具２４との境界面は、ニードルシールド２５が、キャップ１２の向きにかかわらずキャップ１２の開口部を通過するのを防止することにより、キャップ１２が取り外されると、ニードルシールド２５は、キャップ１２に保持されて針１７を露出させることを理解されたい。
【００５７】
用語「薬物」または「薬剤」は、本明細書において同意語として使用され、１つまたはそれ以上の医薬品有効成分または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、場合により、薬学的に許容される担体とを含む医薬製剤を示す。医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）とは、最も広範な言い方で、ヒトまたは動物に生物学的影響を及ぼす化学構造のことである。薬理学では、薬物または薬剤が、疾患の処置、治療、予防、または診断に使用され、またはそれとは別に、身体的または精神的健康を向上させるために使用される。薬物または薬剤は、限られた継続期間、または慢性疾患では定期的に、使用される。
【００５８】
以下に説明されるように、薬物または薬剤は、１つまたはそれ以上の疾患を処置するための、様々なタイプの製剤の少なくとも１つのＡＰＩ、またはその組み合わせを含むことができる。ＡＰＩの例としては、分子量が５００Ｄａ以下である低分子；ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質（例えばホルモン、成長因子、抗体、抗体フラグメント、および酵素）；炭水化物および多糖類；ならびに核酸、二本鎖または一本鎖ＤＮＡ（裸およびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡなどのアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、遺伝子、およびオリゴヌクレオチドが含まれ得る。核酸は、ベクター、プラスミド、またはリポソームなどの分子送達システムに組み込まれる。１つまたはそれ以上の薬物の混合物もまた企図される。
【００５９】
用語「薬物送達デバイス」は、薬物または薬剤をヒトまたは動物の体内に投薬するように構成されたあらゆるタイプのデバイスまたはシステムを包含するものである。それだけには限らないが、薬物送達デバイスは、注射デバイス（例えばシリンジ、ペン型注射器、自動注射器、大容量デバイス、ポンプ、潅流システム、または眼内、皮下、筋肉内、もしくは血管内送達にあわせて構成された他のデバイス）、皮膚パッチ（例えば、浸透圧性、化学的、マイクロニードル）、吸入器（例えば鼻用または肺用）、埋め込み型デバイス（例えば、薬物またはＡＰＩコーティングされたステント、カプセル）、または胃腸管用の供給システムとすることができる。ここで説明される薬物は、例えば２４以上のゲージ数を有する、例えば皮下針である針を含む注射デバイスでは特に有用であり得る。
【００６０】
薬物または薬剤は、薬物送達デバイスで使用するように適用された主要パッケージまたは「薬物容器」内に含まれる。薬物容器は、例えば、カートリッジ、シリンジ、リザーバ、または１つもしくはそれ以上の薬物の保存（例えば短期または長期保存）に適したチャンバを提供するように構成された他の固体もしくは可撓性の容器とすることができる。例えば、場合によって、チャンバは、少なくとも１日（例えば１日から少なくとも３０日まで）の間薬物を収納するように設計される。場合によって、チャンバは、約１ヶ月から約２年の間薬物を保存するように設計される。保存は、室温（例えば約２０℃）または冷蔵温度（例えば約−４℃から約４℃まで）で行うことができる。場合によって、薬物容器は、投与予定の医薬製剤の２つまたはそれ以上の成分（例えばＡＰＩおよび希釈剤、または２つの異なるタイプの薬物）を別々に、各チャンバに１つずつ保存するように構成された二重チャンバカートリッジとすることができ、またはこれを含むことができる。そのような場合、二重チャンバカートリッジの２つのチャンバは、ヒトまたは動物の体内に投薬する前、および／または投薬中に２つまたはそれ以上の成分間で混合することを可能にするように構成される。例えば、２つのチャンバは、これらが（例えば２つのチャンバ間の導管によって）互いに流体連通し、所望の場合、投薬の前にユーザによって２つの成分を混合することを可能にするように構成される。代替的に、またはこれに加えて、２つのチャンバは、成分がヒトまたは動物の体内に投薬されているときに混合することを可能にするように構成される。
【００６１】
本明細書において説明される薬物送達デバイス内に含まれる薬物または薬剤は、数多くの異なるタイプの医学的障害の処置および／または予防に使用される。障害の例としては、例えば、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病に伴う合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症が含まれる。障害の別の例としては、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチがある。ＡＰＩおよび薬物の例としては、例えば、それだけには限らないが、ハンドブックのＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４、主グループ１２（抗糖尿病薬物）または主グループ８６（腫瘍薬物）、およびＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１５版などに記載されているものがある。
【００６２】
１型もしくは２型の糖尿病、または１型もしくは２型の糖尿病に伴う合併症の処置および／または予防のためのＡＰＩの例としては、インスリン、例えばヒトインスリン、またはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体もしくはＧＬＰ−１受容体アゴニスト、またはその類似体もしくは誘導体、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの任意の混合物が含まれる。本明細書において使用される用語「類似体」および「誘導体」は、元の物質と構造的に十分に類似しており、それによって同様の機能または活性（例えば治療効果性）を有することができる任意の物質を指す。特に、用語「類似体」は、天然のペプチドの構造、例えばヒトのインスリンの構造から、天然のペプチド中に見出される少なくとも１つのアミノ酸残基を欠失させるおよび／もしくは交換することによって、ならびに／または少なくとも１つのアミノ酸残基を付加することによって式上で得られる分子構造を有するポリペプチドを指す。付加および／または交換されるアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基、または他の天然の残基もしくは完全に合成によるアミノ酸残基とすることができる。インスリン類似体は「インスリン受容体リガンド」とも呼ばれる。特に、用語「誘導体」は、１つまたはそれ以上の有機置換基（例えば、脂肪酸）が１つまたはそれ以上のアミノ酸に結合している、天然のペプチドの構造、例えばヒトのインスリンの構造から式上で得られる分子構造を有するポリペプチドを指す。場合により、天然のペプチド中に見出される１つまたはそれ以上のアミノ酸が、欠失され、かつ／もしくはコード不可能なアミノ酸を含む他のアミノ酸によって置換されていてもよく、または、コード不可能なアミノ酸を含むアミノ酸が、天然のペプチドに付加されていてもよい。
【００６３】
インスリン類似体の例としては、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン（インスリングラルギン）；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン（インスリングルリジン）；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン（インスリンリスプロ）；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン（インスリンアスパルト）；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置換されているヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリンおよびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンがある。
【００６４】
インスリン誘導体の例としては、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２９）（Ｎ−テトラデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（インスリンデテミル、Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ω−カルボキシヘプタデカノイル−γ−Ｌ−グルタミル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（インスリンデグルデク、Ｔｒｅｓｉｂａ（登録商標））、Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンがある。
【００６５】
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニストの例としては、例えば、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標）、エキセナチド（エキセンディン−４、Ｄｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）、アメリカドクトカゲの唾液腺によって産生される３９アミノ酸ペプチド）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド（Ｓｙｎｃｒｉａ（登録商標））、デュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））、ｒエキセンディン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド／ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン（Ｅｌｉｇｅｎ）、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ−９９２４、ＮＮ−９９２６、ＮＮ−９９２７、ノデキセン（Ｎｏｄｅｘｅｎ）、ビアドール（Ｖｉａｄｏｒ）−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＤＡ−３０９１、ＭＡＲ−７０１、ＭＡＲ７０９、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＴＴ−４０１、ＢＨＭ−０３４、ＭＯＤ−６０３０、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−Ｘｔｅｎがある。
【００６６】
オリゴヌクレオチドの例としては、例えば：家族性高コレステロール血症の処置のためのコレステロール低下アンチセンス治療薬である、ミポメルセンナトリウム（Ｋｙｎａｍｒｏ（登録商標））がある。
【００６７】
ＤＰＰ４阻害剤の例としては、ビルダグリプチン、シタグリプチン、デナグリプチン、サキサグリプチン、ベルベリンがある。
【００６８】
ホルモンの例としては、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、およびゴセレリンなどの、脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストが含まれる。
【００６９】
多糖類の例としては、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。ヒアルロン酸誘導体の例としては、ハイランＧ−Ｆ２０（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウムがある。
【００７０】
本明細書において使用する用語「抗体」は、免疫グロブリン分子またはその抗原結合部分を指す。免疫グロブリン分子の抗原結合部分の例には、抗原を結合する能力を保持するＦ（ａｂ）およびＦ（ａｂ’）２フラグメントが含まれる。抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、組換え型、キメラ型、非免疫型またはヒト化、完全ヒト型、非ヒト型（例えばネズミ）、または一本鎖抗体とすることができる。いくつかの実施形態では、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体と結合する能力が低く、または結合することはできない。例えば、抗体は、アイソタイプもしくはサブタイプ、抗体フラグメントまたは変異体とすることができ、これはＦｃ受容体との結合を支持せず、例えば、突然変異した、または欠失したＦｃ受容体結合領域を有する。用語の抗体はまた、四価二重特異性タンデム免疫グロブリン（ＴＢＴＩ）および／または交差結合領域の配向性を有する二重可変領域抗体様結合タンパク質（ＣＯＤＶ）に基づく抗体結合分子を含む。
【００７１】
用語「フラグメント」または「抗体フラグメント」は、全長抗体ポリペプチドを含まないが、抗原と結合することができる全長抗体ポリペプチドの少なくとも一部分を依然として含む、抗体ポリペプチド分子（例えば、抗体重鎖および／または軽鎖ポリペプチド）由来のポリペプチドを指す。抗体フラグメントは、全長抗体ポリペプチドの切断された部分を含むことができるが、この用語はそのような切断されたフラグメントに限定されない。本発明に有用である抗体フラグメントは、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）フラグメント、直鎖抗体、単一特異性抗体フラグメント、または二重特異性、三重特異性、四重特異性および多重特異性抗体（例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ）などの多重特異性抗体フラグメント、一価抗体フラグメント、または二価、三価、四価および多価抗体などの多価抗体フラグメント、ミニボディ、キレート組換え抗体、トリボディまたはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、およびＶＨＨ含有抗体を含む。抗原結合抗体フラグメントのさらなる例が当技術分野で知られている。
【００７２】
用語「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、特異的抗原認識を仲介する役割を主に担う重鎖および軽鎖両方のポリペプチドの可変領域内の短いポリペプチド配列を指す。用語「フレームワーク領域」は、ＣＤＲ配列ではなく、ＣＤＲ配列の正しい位置決めを維持して抗原結合を可能にする役割を主に担う重鎖および軽鎖両方のポリペプチドの可変領域内のアミノ酸配列を指す。フレームワーク領域自体は、通常、当技術分野で知られているように、抗原結合に直接的に関与しないが、特定の抗体のフレームワーク領域内の特定の残基が、抗原結合に直接的に関与することができ、またはＣＤＲ内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が抗原と相互作用する能力に影響を与えることができる。
【００７３】
抗体の例としては、アンチＰＣＳＫ−９ｍＡｂ（例えばアリロクマブ）、アンチＩＬ−６ｍＡｂ（例えばサリルマブ）、およびアンチＩＬ−４ｍＡｂ（例えばデュピルマブ）がある。
【００７４】
本明細書において説明される任意のＡＰＩの薬学的に許容される塩もまた、薬物送達デバイスにおける薬物または薬剤の使用に企図される。薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩である。
【００７５】
当業者であれば、本明細書に記載のＡＰＩ、処方、装置、方法、システムおよび実施形態の様々な部品の改変（追加および／または削除）が、そのような改変およびあらゆる均等物を包含する本発明の全範囲および趣旨から逸脱することなくなされることを理解するであろう。
【図１Ａ】
2018535031.tif 000003
【図１Ｂ】
2018535031.tif 000004
【図２Ａ】
2018535031.tif 000005
【図２Ｂ】
2018535031.tif 000006
【図２Ｃ】
2018535031.tif 000007
【図３Ａ】
2018535031.tif 000008
【図３Ｂ】
2018535031.tif 000009
【図３Ｃ】
2018535031.tif 000010
【国際調査報告】
2018535031.tif 000011
2018535031.tif 000012