(57)【要約】本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤として有用なトリアゾール化合物2018536661.tif 000400、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、脂肪酸の産生または酸化の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。本発明の化合物、およびその農業的に受容可能な組成物は、農業における、真菌性病原体の抑制のために有用である。
2018536661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２１】
2018536661.tif 000393
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり；
Ｒ１は、水素であるか、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各例は独立して、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ；−Ｒａ、−ＳＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素またはＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合；１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖；シクロプロピレニル；シクロブチレニル；あるいはオキセタニレニルであり；
Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されており；
Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙであり；
Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されており；
Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されており；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
各Ｒ９は独立して、オキソまたは−ＯＲ５であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｒは、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｘは−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ５）−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ２（Ｒ９）ｎは一緒になって：
【化３２２】
2018536661.tif 000394
であり；
ここで＃は、Ｒ４への結合点を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は：
【化３２３】
2018536661.tif 000395
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｌ１−Ｒ３は一緒になって：
【化３２４】
2018536661.tif 000396
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１−Ｒ３は一緒になって：
【化３２５】
2018536661.tif 000397
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって：
【化３２６】
2018536661.tif 000398
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって：
【化３２７】
2018536661.tif 000399
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、本明細書の表１に記載される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が薬学的に受容可能な塩として提供される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が農業的に受容可能な塩として提供される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項１９】
ＡＣＣを阻害することを必要とする患者において、ＡＣＣを阻害する方法であって、該患者に、請求項１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
生物学的サンプルにおいてＡＣＣを阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２１】
真菌感染症、寄生生物感染症、または細菌感染症を処置することを必要とする患者において、真菌感染症、寄生生物感染症、または細菌感染症を処置する方法であって、該患者に、請求項１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記感染症が真菌感染症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記真菌感染症が、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、またはＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの１つまたはそれより多くによる感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
農業的使用のための組成物であって、請求項１〜１５または１７のいずれかに記載の化合物、および農業的に受容可能なキャリアを含有し、アジュバントを必要に応じて含有し、１種またはそれより多くのさらなる殺虫剤を必要に応じて含有し、そして１種またはそれより多くの生物的防除剤、微生物抽出物、天然物、植物成長アクチベーターもしくは植物防御剤、またはこれらの混合物を必要に応じて含有する、組成物。
【請求項２５】
農業的な真菌性病原体を抑制する方法であって、該方法は、請求項２４の組成物を、植物、種子または土壌に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
植物においてＡＣＣを阻害する方法であって、該植物を、請求項１〜１５もしくは１７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２４の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／２５９，９６６号（２０１５年１１月２５日出願）に対する利益を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満症は、並はずれて大規模な集団の健康的難局である。肥満症の健康負荷は、成人一人あたり失われた、質を調節された寿命により測定して、喫煙の健康負荷をしのぎ、最も重大な予防可能な死因になっている。米国において、約３４％の成人が肥満症を罹患し、１９９９年の３１％から、および１９６０年〜１９８０年の約１５％から増大している。肥満症は、死亡率を、全ての原因から、男性と女性との両方について、全ての年代において、そして全ての人種および民族の集団において、増大させる。肥満症はまた、社会的非難および差別をもたらし、これは、生活の質を劇的に低下させる。肥満症から生じる慢性疾患は、米国の経済に、体重関連医療費において毎年１５００億ドルより多くを支出させる。さらに、肥満集団の約半分、および一般集団の２５％が、代謝症候群（腹部肥満症に関連する状態）、高血圧症、増大した血漿中トリグリセリド、低下したＨＤＬコレステロール、およびインスリン抵抗性（２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の危険性を増大させる）、脳卒中および灌頂心臓疾患を有する。［Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ９：２６７，２００５］。
【０００３】
食事療法および運動は、現在の薬物療法と合わせて使用される場合でさえも、長期間の健康上の利点のために必要とされる持続可能な体重減少を与えない。現在、ほんの数種の抗肥満症薬が、米国において認可されている。脂肪吸収阻害剤であるオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストであるロルカセリン（ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）（Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、および併用療法のフェンテルミン／トピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））。不運なことに、乏しい効力および魅力のない胃腸での副作用は、オルリスタットの使用を制限する。外科手術は、有効であり得るが、極度に高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者に限られ、そして外科手術の低いスループットは、この死亡の影響を１年間あたり約２００ｋの患者に制限する。臨床開発中の肥満症薬物の大部分は、ＣＮＳの中枢作用を通してのカロリー摂取量を減少させるように設計される（例えば、食欲抑制薬および満腹剤）。しかし、ＦＤＡは、中程度の効力および観察された／潜在的な副作用プロフィールに起因して、ＣＮＳ作用剤に対して不利な考え方をとっている。
【０００４】
肥満症の継続的な増大している問題、およびそれを処置するための安全かつ効果的な薬物が現在欠如していることは、この状態およびその基礎にある原因を処置するための新規薬物に対する圧倒的な必要性を強調する。
別の進行中の問題は、広範な真菌性病原体に対して活性を有する抗真菌薬物を欠くことである。しばしば、与えられる抗真菌薬物は、１つの真菌種に対する活性を有するが、密接に関連する種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、およびＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）であってさえも、他の種に対する活性を欠く。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ９：２６７，２００５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2018536661.tif 000003
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩であり、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【０００７】
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、脂肪酸の産生または酸化の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【０００８】
本発明の化合物、およびその農業的に受容可能な組成物は、農業における、真菌性病原体の抑制のために有用である。
【０００９】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および生理学的現象におけるＡＣＣ酵素の研究；脂質生成組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでの、新規ＡＣＣ阻害剤または他の脂肪酸レベルのレギュレーターの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明：
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2018536661.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり；
Ｒ１は、水素であるか、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０の各例は独立して、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−Ｒａ、−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素またはＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合；１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖；シクロプロピレニル；シクロブチレニル；あるいはオキセタニレニルであり；
Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されており；
Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙであり；
Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されており；
Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されており；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
各Ｒ９は独立して、Ｒ１０または−ＯＲ５であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｒは、０、１、２、３、または４である。
【００１１】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００１２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
【００１６】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００１８】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００１９】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２０】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２１】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。
【００２２】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１０個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式および二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００２３】
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
【００２５】
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含し、ここでそのラジカルまたは結合点は、そのヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００２７】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００２８】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００２９】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３０】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００３１】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３２】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００３３】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００３５】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００３６】
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
【００３７】
語句「カンジダ性爪真菌症」とは、本明細書中で使用される場合、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる、手の指の爪および／または足の指の爪の真菌酵母乾癬をいう。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「皮膚真菌症」とは、皮膚糸状菌によって引き起こされる、皮膚の真菌感染症をいう。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、語句「真菌感染症」とは、任意の表在性真菌感染症をいい、例えば、皮膚の表在性真菌感染症、爪真菌症、および毛包の真菌感染症のうちの１つまたはこれより多くが挙げられ、これらの各々は、本明細書中で定義されるとおりである。このような真菌感染症は、皮膚の表在性真菌感染症（例えば、股部白癬、体部白癬、趾間足部白癬、モカシン型足部白癬（ｍｏｃｃａｓｉｎ−ｔｙｐｅ  Ｔｉｎｅａ  ｐｅｄｉｓ）、手白癬、でん風（ひこう疹）、黒癬、皮膚カンジダ症、顔面白癬、ならびに白色および黒色砂毛症のうちの１つまたはこれより多くが挙げられる）；毛包の真菌感染症（頭部白癬、黄癬（Ｔｉｎｅａ  Ｆａｖｏｓｅ）（黄癬（ｆａｖｕｓ））、および須毛部白癬のうちの１つまたはこれより多くが挙げられる）；ならびに爪真菌症（例えば皮膚糸状菌、酵母、および非白癬菌性糸状菌（ｎｏｎ−ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ  ｍｏｌｄ）によって引き起こされる、爪床（ｎａｉｌ  ｂｅｄ）、爪床（ｍａｔｒｉｘ）、および爪板のうちの１つまたはこれより多くの真菌感染症）を含み得る。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、語句「毛包の真菌感染症」とは、個体の頭皮、眉、睫毛、および髭の生えた領域のうちのいずれか１つまたはそれより多くの、毛根を含む表皮（皮膚）の少なくとも環状の包囲の真菌感染症をいう。語句「毛包の真菌感染症」とはまた、個体の毛幹の真菌感染症と一緒になった、頭皮、眉、睫毛、および髭の生えた領域のうちのいずれか１つまたはそれより多くの、毛根を含む表皮（皮膚）の環状の包囲の真菌感染症をいう。このような真菌感染症としては、例えば、頭部白癬、黄癬（Ｔｉｎｅａ  Ｆａｖｏｓａ）、および須毛部白癬のうちの１つまたはそれより多くが挙げられ得る。用語「毛包」とは、毛根を含む表皮（皮膚）の環状の包囲をいう。この小胞の内側は、皮膚の表皮層由来の細胞に覆われている。頭部白癬（または重篤な硬度に炎症性の症例は時々、禿瘡と称される）は、毛包および毛幹を攻撃する、頭皮の皮膚、眉、および睫毛の表在性真菌感染症（皮膚糸状菌症）である。この疾患は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属の皮膚糸状菌（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍが挙げられる）によって引き起こされる。臨床的な提示は代表的に、１箇所または複数箇所の毛の損失であり、時々、「黒点状」パターンを有し（しばしば、切れ毛（ｂｒｏｋｅｎ−ｏｆｆ  ｈａｉｒ）を伴う）、炎症、落屑、膿疱、および掻痒を伴い得る。黄癬は、頭皮が関与するので、一種の頭部白癬とみなされ得る。しかし、黄癬はまた、無毛皮膚および爪も関与し得る。黄癬は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉが挙げられる）の皮膚糸状菌によって引き起こされる。須毛部白癬は、顔、首、頤、頬、および／または唇の、髭の生えた領域に限定された表在性皮膚糸状菌症であり、専ら年長の青年および成人男性において起こる。須毛部白癬の臨床的な提示としては、炎症性の、深い禿瘡様の斑、および体部白癬または細菌性毛包炎と類似の非炎症性の表在性斑が挙げられる。須毛部白癬を引き起こす機構は、頭部白癬の機構と類似であり、そして頻繁に、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）感染の結果であるが、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍの結果である場合もある。最後に、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｅｒｉｎａｃｅｉは、須毛部白癬を引き起こすことが公知であるが、比較的まれである。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「感染症」とは、微生物の、別の生物の内部または表面への侵入、発生および／または繁殖をいう。感染症は、生物の特定の領域に局在し得るか、または全身性であり得る。
【００４２】
用語「爪真菌症」とは、本明細書中で使用される場合、爪床（ｎａｉｌ  ｂｅｄ）、爪床（ｎａｉｌ  ｍａｔｒｉｘ）、および／または爪板の真菌感染症をいう。爪真菌症は、３つの主要なクラスの真菌、すなわち、皮膚糸状菌、酵母（カンジダ性爪真菌症）、および非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる。皮膚糸状菌は、爪真菌症の最も一般的な原因である。非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は、世界中でより一般的になってきている。Ｃａｎｄｉｄａに起因する爪真菌症は、さほど一般的ではない。爪真菌症を引き起こし得る皮膚糸状菌としては、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ、そしてこのような疾患はまた、しばしば、爪白癬と称される。カンジダ性爪真菌症としては、皮膚カンジダ症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｃａｎｄｉｄｉｓｉｓ）および粘膜皮膚カンジダ症が挙げられ、これらは、１つまたはそれより多くのＣａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる。爪真菌症を引き起こし得る非白癬菌性糸状菌としては、例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ  ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ  ｈｙａｌｉｎｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ得る。４つの古典的なタイプの爪真菌症が存在し、これらには、以下のものが含まれる：爪真菌症の最も一般的な形態であり、そして通常、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍおよび／またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ（これは爪床および爪板の下側に侵入する）によって引き起こされる、遠位側縁爪甲下爪真菌症（ｄｉｓｔａｌ  ａｎｄ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｕｂｕｎｇａｌ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＤＬＳＯ）；白色表在性爪真菌症（ｗｈｉｔｅ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＷＳＯ）とは、爪板の浅層に侵入して爪板に「白色の島」を形成する真菌（例えば、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）によって引き起こされ、非白癬菌性糸状菌は、深層の白色表在性爪真菌症を引き起こす；近位爪甲下爪真菌症（ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｓｕｂｕｎｇａｌ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＰＳＯ）とは、新たに形成された爪板への、近位爪郭を通っての真菌侵入であり、健常な人々においては最も一般性が低い形態の爪真菌症であるが、患者が免疫無防備状態である場合、より一般的に見出される；エンドニクス爪真菌症（ｅｎｄｏｎｙｘ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＥＯ）、および手の指の爪へのＣａｎｄｉｄａ種の侵入であるカンジダ性爪��菌症（ＣＯ）。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「皮膚の表在性真菌感染症」とは、皮膚の外層に存在する真菌感染症をいい、股部白癬（頑癬（ｊｏｃｋ  ｉｔｃｈ））、体部白癬（輪癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ））、足部白癬、趾間足部白癬、モカシン型足部白癬、手白癬、でん風（ひこう疹（ｐｉｙｒｉａｓｉｓ））、黒癬、皮膚カンジダ症、顔面白癬（顔面輪癬）、ならびに白色および黒色砂毛症が挙げられる。体部白癬（体部輪癬）、股部白癬（頑癬）、および顔面白癬（顔面輪癬）は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされ得る。足部白癬（汗疱状白癬）または手白癬（手の真菌感染症）は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされる。皮膚カンジダ症は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓによって引き起こされ得る。
【００４４】
３．例示的な実施形態の説明：
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2018536661.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり；
Ｒ１は、水素であるか、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々は独立して、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ；−Ｒａ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素またはＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、あるいはオキセタニレニルであり；
Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されており；
Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙであり；
Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されており；
Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されており；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
Ｒ９の各例は独立して、オキソまたは−ＯＲ５であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｒは、０、１、２、３、または４である。
【００４５】
上で一般的に定義されたように、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ）−である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ）−である。
【００４７】
上で一般的に定義されたように、Ｒ１は、水素であるか、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００５０】
上で一般的に定義されたように、Ｒ２は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｒａである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００５３】
上で一般的に定義されたように、Ｒ６はオキソ；ハロゲン；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；または１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｒａである。Ｒ６は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はヒドロキシルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００５７】
上で一般的に定義されたように、Ｒ７は、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ、−Ｒａ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｒａである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はメトキシルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、以下：
【化４】
2018536661.tif 000006
から選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００６２】
上で一般的に定義されたように、Ｒ８は、オキソ；ハロゲン；−ＣＮ、Ｒａ；−ＯＲ；−ＳＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｒａである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメトキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００６６】
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖；あるいはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基またはオキセタニル基である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はシクロプロピレニル基である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はシクロブチレニル基である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はオキセタニル基である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、キラル中心において（Ｓ）配置を有する−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、キラル中心において（Ｒ）配置を有する−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００７０】
上で一般的に定義されたように、Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例の−ＯＲ５によって置換されている。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例の−ＯＲ５によって置換されている。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、２員の直鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例の−ＯＲ５によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ２はエチレンであり、１個〜２個の例の−ＯＲ５で置換されている。
【００７３】
上で一般的に定義されたように、各Ｒ９は独立して、Ｒ１０または−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は独立して、オキソまたは−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＲ１０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ９はオキソである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ９は−ＯＲ５である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｌ２（Ｒ９）ｎは一緒になって、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ５）−である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｌ２（Ｒ９）ｎは一緒になって、以下：
【化５】
2018536661.tif 000007
から選択され；
ここで＃は、Ｒ４への結合点を表す。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００７７】
上で一般的に定義されたように、Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は：
【化６】
2018536661.tif 000008
である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は：
【化７】
2018536661.tif 000009
である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるＲ３基から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１−Ｒ３は一緒になって、以下：
【化８】
2018536661.tif 000010
から選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１−Ｒ３は一緒になって、以下：
【化９】
2018536661.tif 000011
から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１−Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００８５】
上で一般的に定義されたように、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されている。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１０】
2018536661.tif 000012
である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１１】
2018536661.tif 000013
である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１２】
2018536661.tif 000014
である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１３】
2018536661.tif 000015
である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１４】
2018536661.tif 000016
である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１５】
2018536661.tif 000017
である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｈｙ（Ｒ６）ｐは一緒になって、
【化１６】
2018536661.tif 000018
である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００９１】
上で一般的に定義されたように、Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環から選択される環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフェニルであり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、８員〜１０員の二環式アリール環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化１７】
2018536661.tif 000019
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化１８】
2018536661.tif 000020
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化１９】
2018536661.tif 000021
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２０】
2018536661.tif 000022
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２１】
2018536661.tif 000023
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２２】
2018536661.tif 000024
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２３】
2018536661.tif 000025
である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２４】
2018536661.tif 000026
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２５】
2018536661.tif 000027
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２６】
2018536661.tif 000028
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２７】
2018536661.tif 000029
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２８】
2018536661.tif 000030
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化２９】
2018536661.tif 000031
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３０】
2018536661.tif 000032
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３１】
2018536661.tif 000033
である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３２】
2018536661.tif 000034
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３３】
2018536661.tif 000035
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３４】
2018536661.tif 000036
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３５】
2018536661.tif 000037
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３６】
2018536661.tif 000038
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３７】
2018536661.tif 000039
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３８】
2018536661.tif 000040
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化３９】
2018536661.tif 000041
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化４０】
2018536661.tif 000042
である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
【化４１】
2018536661.tif 000043
である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｌ２（Ｒ９）ｎ−Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、以下：
【化４２】
2018536661.tif 000044
【化４３】
2018536661.tif 000045
から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｌ２−Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【００９９】
上で一般的に定義されたように、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜４脂肪族であり；ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５はフェニルであり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は８員〜１０員の二環式アリール環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は４−テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はシクロヘキシルであり、ここでＲ８はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はエチルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下：
【化４４】
2018536661.tif 000046
から選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１０４】
上で一般的に定義されたように、ｍは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１〜２である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１０６】
上で一般的に定義されたように、ｎは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜２である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１０８】
上で一般的に定義されたように、ｐは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１０】
上で一般的に定義されたように、ｑは０〜５である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。いくつかの実施形態において、ｑは５である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１２】
上で一般的に定義されたように、ｒは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
【化４５】
2018536661.tif 000047
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｌ１、Ｈｙ、およびＲの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａ−ｉ：
【化４６】
2018536661.tif 000048
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−ａ−ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、ｑ、およびＬ１の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄ：
【化４７】
2018536661.tif 000049
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、およびＩＩＩ−ｄにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、ｐ、ｒ、Ｌ１、Ｈｙ、およびＲの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａ−ｉ、またはＩＩＩ−ｂ−ｉ：
【化４８】
2018536661.tif 000050
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ａ−ｉおよびＩＩＩ−ｂ−ｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびＬ１の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、またはＩＶ−ｆ：
【化４９】
2018536661.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、およびＩＶ−ｆにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ｅ−ｉ、またはＩＶ−ｅ−ｉｉ：
【化５０】
2018536661.tif 000052
【化５１】
2018536661.tif 000053
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ｅ−ｉ、およびＩＶ−ｅ−ｉｉにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋ、またはＶ−ｌ：
【化５２】
2018536661.tif 000054
【化５３】
2018536661.tif 000055
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋ、およびＶ−ｌにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉｉ、Ｖ−ｆ−ｉ、Ｖ−ｆ−ｉｉ、Ｖ−ｉ−ｉ、Ｖ−ｉ−ｉｉ、Ｖ−ｌ−ｉ、またはＶ−ｌ−ｉｉ：
【化５４】
2018536661.tif 000056
【化５５】
2018536661.tif 000057
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉｉ、Ｖ−ｆ−ｉ、Ｖ−ｆ−ｉｉ、Ｖ−ｉ−ｉ、Ｖ−ｉ−ｉｉ、Ｖ−ｌ−ｉ、およびＶ−ｌ−ｉｉにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、またはＶＩ−ｆ：
【化５６】
2018536661.tif 000058
【化５７】
2018536661.tif 000059
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、およびＶＩ−ｆにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ｃ−ｉ、ＶＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩ−ｆ−ｉ、またはＶＩ−ｆ−ｉｉ：
【化５８】
2018536661.tif 000060
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ｃ−ｉ、ＶＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩ−ｆ−ｉ、およびＶＩ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、またはＶＩＩ−ｆ：
【化５９】
2018536661.tif 000061
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、およびＶＩＩ−ｆにおいて、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２５】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩ−ｆ−ｉ、またはＶＩＩ−ｆ−ｉｉ
【化６０】
2018536661.tif 000062
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩ−ｆ−ｉ、およびＶＩＩ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、またはＶＩＩＩ−ｆ：
【化６１】
2018536661.tif 000063
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、およびＶＩＩＩ−ｆにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩＩ−ｆ−ｉ、またはＶＩＩＩ−ｆ−ｉｉ：
【化６２】
2018536661.tif 000064
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩＩ−ｆ−ｉ、およびＶＩＩＩ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、またはＩＸ−ｃ：
【化６３】
2018536661.tif 000065
【化６４】
2018536661.tif 000066
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、およびＩＸ−ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｈｙ、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸ−ｂ−ｉ、またはＩＸ−ｂ−ｉｉ：
【化６５】
2018536661.tif 000067
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＸ−ｂ−ｉおよびＩＸ−ｂ−ｉｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、またはＸ−ｆ：
【化６６】
2018536661.tif 000068
【化６７】
2018536661.tif 000069
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、およびＸ−ｆにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘ−ｃ−ｉ、Ｘ−ｃ−ｉｉ、Ｘ−ｆ−ｉ、またはＸ−ｆ−ｉｉ
【化６８】
2018536661.tif 000070
【化６９】
2018536661.tif 000071
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ−ｃ−ｉ、Ｘ−ｃ−ｉｉ、Ｘ−ｆ−ｉ、およびＸ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、またはＸＩ−ｃ：
【化７０】
2018536661.tif 000072
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、およびＸＩ−ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩ−ｃ−ｉ、またはＸＩ−ｃ−ｉｉ：
【化７１】
2018536661.tif 000073
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩ−ｃ−ｉ、およびＸＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、またはＸＩＩ−ｃ：
【化７２】
2018536661.tif 000074
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、およびＸＩＩ−ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、およびＲの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩ−ｃ−ｉ、またはＸＩＩ−ｃ−ｉｉ：
【化７３】
2018536661.tif 000075
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ｃ−ｉおよびＸＩＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｈｙ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、およびＸＩＩＩ−ｃ：
【化７４】
2018536661.tif 000076
【化７５】
2018536661.tif 000077
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、およびＸＩＩＩ−ｃにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｈｙ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ−ｃ−ｉ、またはＸＩＩＩ−ｃ−ｉｉ：
【化７６】
2018536661.tif 000078
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩ−ｃ−ｉおよびＸＩＩＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｈｙ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【０１３８】
例示的な式Ｉの化合物は、下記の表１に記載されている：
【表１−１】
2018536661.tif 000079
【表１−２】
2018536661.tif 000080
【表１−３】
2018536661.tif 000081
【表１−４】
2018536661.tif 000082
【表１−５】
2018536661.tif 000083
【表１−６】
2018536661.tif 000084
【表１−７】
2018536661.tif 000085
【表１−８】
2018536661.tif 000086
【表１−９】
2018536661.tif 000087
【表１−１０】
2018536661.tif 000088
【表１−１１】
2018536661.tif 000089
【表１−１２】
2018536661.tif 000090
【表１−１３】
2018536661.tif 000091
【表１−１４】
2018536661.tif 000092
【表１−１５】
2018536661.tif 000093
【表１−１６】
2018536661.tif 000094
【表１−１７】
2018536661.tif 000095
【表１−１８】
2018536661.tif 000096
【表１−１９】
2018536661.tif 000097
【表１−２０】
2018536661.tif 000098
【表１−２１】
2018536661.tif 000099
【表１−２２】
2018536661.tif 000100
【表１−２３】
2018536661.tif 000101
【表１−２４】
2018536661.tif 000102
【表１−２５】
2018536661.tif 000103
【表１−２６】
2018536661.tif 000104
【表１−２７】
2018536661.tif 000105
【表１−２８】
2018536661.tif 000106
【表１−２９】
2018536661.tif 000107
【表１−３０】
2018536661.tif 000108
【表１−３１】
2018536661.tif 000109
【表１−３２】
2018536661.tif 000110
【表１−３３】
2018536661.tif 000111
【表１−３４】
2018536661.tif 000112
【表１−３５】
2018536661.tif 000113
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明は、上記表１に図示される化合物から選択される任意の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供する。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明は、上記のような化合物を提供し、この化合物は、薬学的に受容可能な塩として存在する。特定の実施形態において、本発明は、上記のような化合物を提供し、この化合物は、農業的に受容可能な塩として存在する。
４．本発明を提供するための一般方法
【０１４１】
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知である合成および／または半合成の方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
【０１４２】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件が記載される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｍ．  Ｂ．  ＳｍｉｔｈおよびＪ．  Ｍａｒｃｈ，  第５版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ２００１，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０１４３】
本明細書中で使用される場合、語句「脱離基」（ＬＧ）としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシレート、トリフレート）およびジアゾニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」としては、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものが挙げられ、その全体は、本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体的な例としては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベンジル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（例えば、メチルエステル、９−フルオレニルメチルエステル、エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、ビニルエステル、アリルエステル、およびｐ−ニトロベンジルエステル）が挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、およびアリルオキシカルボニルエーテル、または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどの、アセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、ならびに２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【０１４５】
アミノ保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものが挙げられ、その全体は、本明細書中に参考として援用される。適切なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、およびアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイルなどが挙げられる。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｘが−Ｓ−である本発明の式Ｉの化合物は一般に、以下に記載されるスキームＩに従って調製される：
スキームＩ
【化７７】
2018536661.tif 000114
【０１４７】
上記スキームＩにおいて、ＰＧ、ＬＧ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
【０１４８】
１つの局面において、本発明は、上記スキームＩに記載される工程に従って、式Ｇ−１１の化合物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、第一の工程は、式Ｇ−１の化合物のトリアゾールの２位の窒素をアルキル化し、これによって、式Ｇ−２の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このＬＧはハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、このＬＧは塩化物である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、第二の工程は、式Ｇ−２の化合物をシアノ酢酸エチルと環化縮合させ、これによって、式Ｇ−３の化合物を形成することを包含する。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、第三の工程は、化合物Ｇ−３のアミンから、イソシアネート基を形成し、これによって、式Ｇ−３の化合物を形成し、これによって、式Ｇ−４の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアシル化試薬は、トリホスゲンである。いくつかの実施形態において、この試薬は、ビストリクロロメチルカーボネートである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、第四の工程は、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ３のアミンを、イソシアネート化合物Ｇ−４によりアシル化し、これによって、式Ｇ−５の尿素化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このＰＧはアセチルである。いくつかの実施形態において、この脱保護は、ヒドラジンの使用により達成される。いくつかの実施形態において、水が、この反応混合物に添加される。いくつかの実施形態において、エタノールが、この反応混合物に添加される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、第五の工程は、尿素化合物Ｇ−５を試薬で分子内環化させ、これによって、式Ｇ−６のチエノウラシル化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この試薬は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、この試薬はカリウムｔ−ブトキシドである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、第六の工程は、Ｇ−６を試薬と接触させ、これによって、式Ｇ−７のカルボン酸化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この試薬はトリフルオロ酢酸である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、第七の工程は、式Ｇ−７の化合物のカルボン酸基を保護し、これによって、式Ｇ−８の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、その保護基はシリル保護基である。いくつかの実施形態において、その保護基はＴＢＤＰＳである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、第八の工程は、式Ｇ−８の化合物を式ＬＧ−Ｌ２−Ｒ４の試薬でアルキル化し、これによって、式Ｇ−９の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この試薬はＨＯ−Ｌ２−Ｒ４である。いくつかの実施形態において、Ｌ２−Ｒ４の付加は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のよって達成される。いくつかの実施形態において、このＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスファン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｉｎｅ）の使用によって達成される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、第九の工程は、式Ｇ−９の化合物のＮ−３位のカルボキシル基を脱保護して、式Ｇ−１０のカルボン酸化合物を形成することを包含する。特定の実施形態において、使用される試薬はフッ化物塩である。いくつかの実施形態において、使用される試薬はテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、第十の工程は、式Ｇ−１０の化合物の化合物のカルボン酸基をアミンでアミド化し、これによって式Ｇ−１１の化合物を得ることを包含する。いくつかの実施形態において、このアミンはアンモニアである。いくつかの実施形態において、このアミンは第一級アミンである。いくつかの実施形態において、このアミンは第二級アミンである。いくつかの実施形態において、このアミンは複素環である。いくつかの実施形態において、このアミンは非環式である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物の調製において有用な、ｍが０であるトリアゾール構築ブロックのための代替の合成を提供する。この代替の合成は、望ましくないＮ１−置換トリアゾールと比較して、所望の式Ｇ−２のＮ２−置換トリアゾールの改善された収率を提供する。この代替のトリアゾール合成を、下記のスキームＩＩに図示する。
スキームＩＩ
【化７８】
2018536661.tif 000115
【０１５９】
いくつかの実施形態において、第一の工程は、１，２，３−トリアゾールＨ−１をジブロモ化して、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールＨ−２を得ることを包含する。いくつかの実施形態において、このブロモ化は、Ｂｒ２を使用して達成される。いくつかの実施形態において、その溶媒は水である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、第二の工程は、式Ｈ−２の化合物の２位の窒素を、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＬＧの化合物によりアルキル化し、これによって、式Ｈ−３の化合物を得ることを包含する。いくつかの実施形態において、ＬＧはハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、ＬＧは塩化物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、このアルキル化は、塩基によって触媒される。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、その溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、その溶媒はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。いくつかの実施形態において、このアルキル化は、室温未満で行われる。いくつかの実施形態において、この反応は０℃で行われる。いくつかの実施形態において、この２−アルキル化トリアゾールは、生成した生成物のうちの８０％より多く、９０％より多く、または９２％より多くを占める。いくつかの実施形態において、望ましくない１−アルキル化トリアゾールは、生成した生成物のうちの２０％未満、１０％未満、または８％未満を占める。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、第三の工程は、式Ｈ−３の化合物の還元的水素化脱ハロゲンを行って、式Ｇ−２の化合物を生成することを包含する。いくつかの実施形態において、この還元的水素化脱ハロゲンは、接触水素化によって達成される。いくつかの実施形態において、その触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、その触媒は炭素担持パラジウムである。いくつかの実施形態において、その還元のための水素源は、Ｈ２ガスである。いくつかの実施形態において、その溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【０１６２】
この代替の合成によって生成した化合物Ｇ−２は、次いで、上記スキームＩに記載されるように使用され得る。
【０１６３】
当業者は、本発明の化合物に存在する種々の官能基（例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリル）が、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、および水和が挙げられるがこれらに限定されない、当該分野において周知である技術によって、相互変換され得ることを理解する。「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  第５版．，  編者：  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１、その全体は、本明細書中に参考として援用される。このような相互変換は、１つまたはそれより多くの上述の技術を必要とするかもしれず、そして本発明の化合物を合成するための特定の方法は、以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与および薬学的に受容可能な組成物
【０１６４】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはエステルの塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＡＣＣを測定可能に阻害するために有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＡＣＣを測定可能に阻害するために有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１６５】
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６６】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１６８】
本明細書中で使用される場合、用語「その代謝活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＡＣＣの阻害剤でもあることを意味する。
【０１６９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
【０１７０】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。
【０１７１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１７２】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
【０１７４】
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１７５】
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
眼科的使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
【０１７７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１７８】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
【０１７９】
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１８０】
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物およびその組成物の使用
薬学的使用
【０１８１】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、アセチル−ＣｏＡのＡＴＰ依存性カルボキシル化を触媒してマロニル−ＣｏＡを形成する。この反応は、２つの半反応、すなわち、ビオチンカルボキシラーゼ（ＢＣ）反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ（ＣＴ）反応で進行し、脂肪酸（ＦＡ）生合成において最初に行われる工程であり、そしてこの経路の律速反応である。ＦＡ生合成における基質としての役割に加えて、ＡＣＣ−により触媒される反応の産物であるマロニル−ＣｏＡはまた、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ−Ｉ）（ミトコンドリアＦＡ酸化において最初に行われる工程を触媒する酵素）のアロステリック阻害によるミトコンドリアＦＡ取り込みを制御する際に、重要な調節の役割を果たす。従って、マロニル−ＣｏＡは、哺乳動物における食事の変化および変化した栄養要求（例えば、運動中）に応答しての、ＦＡの産生および利用の制御のために重要な代謝シグナルであり、従って、肝臓および骨格筋における炭水化物の利用と脂肪の利用との間の切り替えを制御する際に、重要な役割を果たす［Ｈａｒｗｏｏｄ，２００５］。
【０１８２】
哺乳動物において、ＡＣＣは、２つの組織特異的アイソザイム（脂質生成組織（肝臓、脂肪）に存在するＡＣＣ１、および酸化組織（肝臓、心臓、骨格筋）に存在するＡＣＣ２）として存在する。ＡＣＣ１とＡＣＣ２とは、別々の遺伝子によりコードされ、異なる細胞分布を示し、そしてＡＣＣ２のＮ末端における伸長を除いて全体で７５％のアミノ酸配列同一性を共有する。この伸長は、ＡＣＣ２をミトコンドリア膜に方向付ける。この標的化配列を書くＡＣＣ１は、細胞質に局在する。脂肪酸を合成する能力が制限されている心臓および骨格筋において、ＡＣＣ２により形成されるマロニル−ＣｏＡは、ＦＡ酸化を調節するように機能する。肝臓において、ＡＣＣ１の作用を介して細胞質中で形成されるマロニル−ＣｏＡは、ＦＡの合成および伸長のために利用され、トリグリセリド形成およびＶＬＤＬ産生をもたらす。一方で、ＡＣＣ２によりミトコンドリア表面で形成されるマロニル−ＣｏＡは、ＦＡ酸化を調節するように働く［ＴｏｎｇおよびＨａｒｗｏｏｄ，Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．９９：１４７６，２００６］。マロニル−ＣｏＡのこの分類は、合成の近接［Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａら，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）１０２：１２０１１，２００５］と、マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼの迅速な作用［Ｃｈｅｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：１５１７，２００６］との組み合わせからもたらされる。
【０１８３】
ＡＣＣ１とＡＣＣ２との酵素活性の同時の阻害は、脂質生成組織（例えば、肝臓および脂肪）におけるデノボＦＡ産生を阻害する能力を与え、一方で同時に、酸化組織（例えば、肝臓および骨格筋）におけるＦＡ酸化を刺激し、従って、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および代謝症候群に関連する多数の心臓血管危険因子に協奏様式で好ましく影響を与える、魅力的な様式を与える。
【０１８４】
数個の証拠が、ＡＣＣ活性の直接阻害の、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および代謝症候群を処置するための重要な治療標的としての概念を強く支持する。
【０１８５】
Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａら［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：１０２０７−１０２１２，２００３］は、ＡＣＣ２ノックアウトマウスが、減少した骨格筋および心筋のマロニル−ＣｏＡ、増加した筋肉ＦＡ酸化、減少した肝臓脂肪、減少した全体の体脂肪、上昇した骨格筋脱共役タンパク質−３（ＵＣＰ３）（これは、増大したエネルギー消費を示す）、減少した体重、減少した血症中遊離ＦＡ、減少した血漿中グルコース、および減少した組織グリコゲンを示し、そして食事により誘導される糖尿病および肥満症から保護されることを実証した。
【０１８６】
Ｓａｖａｇｅら［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：８１７，２００６］は、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、単離されたラット肝実質細胞および高脂肪食事を与えられたラットにおけるＦＡ酸化の刺激、ならびに肝臓トリグリセリドの低下、インスリン感受性の改善、肝臓グルコース産生の減少、および高脂肪食事を与えられたラットにおけるＵＣＰ１  ｍＲＮＡの増大を実証した。これらの影響は、ＡＣＣ１とＡＣＣ２との両方の発現が抑制された場合のほうが、ＡＣＣ１またはＡＣＣ２の発現が単独で抑制された場合よりも大きかった。
【０１８７】
Ｈａｒｗｏｏｄら［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３７０９９，２００３］は、ラット、マウス、サルおよびヒトから単離された、アイソザイム非選択的ＡＣＣ阻害剤であるＣＰ−６４０１８６（これは、ピルビン酸カルボキシラーゼまたはプロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼのいずれも阻害することなく、ＡＣＣ１とＡＣＣ２とを等しく阻害する（ＩＣ５０＝約６０ｎＭ））が、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞において、コレステロール合成に影響を与えることなく、ＦＡ合成、トリグリセリド合成および分泌を減少させ、そしてａｐｏＡ１分泌に影響を与えることなくａｐｏＢ分泌を減少させることを実証した。ＣＰ−６４０１８６はまた、Ｃ２Ｃ１２細胞およびラット筋肉スライスにおいて、ＦＡ酸化を刺激し、そしてＨｅｐ−Ｇ２細胞において、ＣＰＴ−Ｉ活性を増大させた。実験動物において、ＣＰ−６４０１８６は、脂質生成組織と酸化組織との両方において、非絶食状態と絶食状態との両方で、マロニル−ＣｏＡ濃度を急激に低下させ、肝臓および脂肪組織のＦＡ合成を減少させ、そして全体の身体ＦＡ酸化を増大させた。３週間にわたりＣＰ−６４０１８６で処理された、スクロースを与えられたラットにおいて、ＣＰ−６４０１８６は、肝臓、筋肉および脂肪のトリグリセリドを時間および用量依存的に減少させ、やせ型のボディマスを減少させない選択的脂肪減少に起因して体重を減少させ、レプチンレベルを低下させ、血症グルコースレベルを変化させない高スクロース食事により生じる高インスリン血症を減少させ、そしてインスリン感受性を改善した。
【０１８８】
Ｓａｈａら［Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５５：Ａ２８８，２００６］は、インスリン抵抗性ラット筋肉組織における、ＣＰ−６４０１８６による、化合物投与の３０分以内のインスリン感受性の刺激を実証し、そしてＦｕｒｌｅｒらによる研究［Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５５：Ａ３３３，２００６］は、二重トレーサー分析を使用して、ラットのＣＰ−６４０１８６での急性（４６分）処理が、グルコースクリアランスを減少させることなく、ＦＡクリアランスを刺激したことを示した。
【０１８９】
ＡＣＣは、脂肪酸合成における律速酵素であり、そしてその産物であるマロニルＣｏＡは、脂肪酸酸化の重要なレギュレーターとして働く。従って、ＡＣＣ阻害剤は、デノボ脂質合成を減少させ、かつ既存の脂肪の酸化を促進する。脂質代謝に対するこの二重の効果は、ＡＣＣ阻害剤が、既存の脂肪を減少させる際に、他の機構よりも実質的により効果的である可能性を生じさせる。さらに、ＡＣＣ阻害剤は、多剤併用療法に必要なく、全身および組織特異的な脂肪質量減少の結果として、インスリン感受性、血症および組織のトリグリセリド、ならびに絶食時の血症グルコースに影響を与える。
【０１９０】
ＡＣＣ阻害剤は、末梢区画において、肝臓および筋肉に接近する必要があるのみである。ＣＮＳの回避は、ＣＮＳレセプターを標的とする後期肥満症プログラムに付随する副作用の多くに取り組む。ＡＣＣ阻害剤はまた、既存の代謝疾患剤より優れた安全プロフィールを有すると期待される。例えば、ＡＣＣ阻害剤は、インスリン模倣物、インスリン分泌促進薬、およびインスリン分解阻害剤において頻繁に見られるように、生命を脅かす低血糖の発生を早めることは、ありそうにない、また、ＡＣＣ阻害剤は、全身の脂肪質量を減少させるので、ＡＣＣ阻害剤は、作用機構の一部として全身の脂肪質量を増大させるグリタゾン類より優れている。
【０１９１】
有意な体重損失を引き起こし、他の代謝終点を改善する、末梢に作用する剤は、新規肥満症剤の認可のためのＵＳ  ＦＤＡの要件に充分に適合する。しかし、肥満症に対する認可が５〜７年間困難であり続ける場合、ＡＣＣ阻害剤は、家族性混合型高脂質血症および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対して認可され得る。現在、市販のＡＣＣ阻害剤は存在しないので、アイソザイム非選択的ＡＣＣ阻害剤は、肥満症および代謝症候群を処置するためのファーストインクラス治療を提示する。
【０１９２】
提供される化合物の、ＡＣＣの阻害剤として、または肥満症もしくは代謝症候群の処置としての活性は、インビトロまたはインビボでアッセイされ得る。本発明の化合物の効力のインビボ評価は、肥満症または代謝症候群の動物モデル（例えば、齧歯類モデルまたは霊長類モデル）を使用して行われ得る。細胞ベースのアッセイは、例えば、ＡＣＣを発現する組織から単離された細胞系統を使用して、実施され得る。さらに、生化学アッセイまたは代謝ベースのアッセイ（例えば、精製タンパク質を使用する転写アッセイ）、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなどが実施され得る。インビトロアッセイとしては、細胞形態、タンパク質発現、および／または細胞傷害性、酵素阻害活性、ならびに／あるいは本発明の化合物での細胞の処理の後の機能的結果を決定するアッセイが挙げられる。交互のインビトロアッセイは、この阻害剤が、細胞内のタンパク質分子または核酸分子に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、この阻害剤を結合前に放射標識し、阻害剤／標的分子複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の阻害剤と結合した精製タンパク質または核酸と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本発明においてＡＣＣの阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。上記アッセイは例示であり、本発明の範囲を限定することは意図されない。熟練した実施者は、同じ結果を与える等価なアッセイを開発するために、従来のアッセイに対して改変がなされ得ることを理解し得る。
【０１９３】
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
【０１９４】
提供される化合物またはその組成物は、代謝障害もしくは代謝状態、がん、細菌感染症、真菌感染症、寄生生物感染症（例えば、マラリア）、自己免疫障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、精神分裂病、骨関連障害、肝疾患、または心疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、ＡＣＣに関連する疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｔｏｎｇら．「Ａｃｅｔｙｌ−ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：ｃｒｕｃｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｎｄ  ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００５）６２，１７８４−１８０３）。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、代謝障害、代謝疾患、または代謝状態を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この代謝障害は、肥満症、代謝症候群、糖尿病または糖尿病関連障害（１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）および２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）が挙げられる）、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、糖尿病合併症（アテローム性動脈硬化症、冠状心臓疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、腎症、高血圧症、ニューロパシーおよび腎症が挙げられるが、これらに限定されない）；肥満症共存症（代謝症候群、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（１型糖尿病および２型糖尿病が挙げられる）、冠状動脈疾患、および心不全が挙げられるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態において、この代謝障害、代謝疾患または代謝状態は、非アルコール性脂肪肝疾患または肝インスリン抵抗性である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される代謝障害、代謝疾患、または代謝状態を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、１種またはそれより多くの薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な薬剤としては、抗肥満症剤（食欲抑制剤が挙げられる）、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、脂質低下剤、および抗高血圧症剤が挙げられる。
【０１９８】
提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用され得る適切な脂質低下剤としては、胆汁酸封鎖剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＦＸＲレセプターモジュレーター、ＬＸＲレセプターモジュレーター、リポタンパク質合成阻害剤、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、ＰＰＡＲ−δ部分アゴニスト、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、転写モジュレーター、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質レセプター誘発因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ナイアシン、およびナイアシン結合クロムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用され得る適切な抗高血圧剤としては、利尿薬、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、血管拡張薬、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、α／βアドレナリン遮断薬、α１遮断薬、α２アゴニスト、アルドステロン阻害剤、鉱質コルチコイドレセプター阻害剤、レニン阻害剤、アンギオポエチン２結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用され得る適切な抗糖尿病剤としては、他のアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＤＧＡＴ−１阻害剤、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ＤＧＡＴ−２阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤＥ−１０阻害剤、ＡＭＰＫアクチベーター、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド（ｂｌｉｍｉｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタト、テンダミスタト、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、パラジマイシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｒｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン）、ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン）、ＧＬＰ−１モジュレーター（エキセンジン−３（ｅｘｅｎｄｉｎ−３）、エキセンジン−４）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）（Ｂｙｅｔｔａ）、タスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）、グラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（トロヅスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ヅトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ））、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ＪＮＫ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター（例えば、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、ＧＫＭ−００１）、インスリン、インスリン模倣物、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２レセプターアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、ＬＸ４２１１）、グルカゴンレセプターモジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）レセプターアゴニスト（例えば、ＩＮＴ７７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ニコチン酸レセプター（ＨＭ７４Ａ）アクチベーター、ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ１６１４２３５）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、フルクトース１，６−ジホスファターゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、鉱質コルチコイドレセプター阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＫＣ（例えば、ＰＫＣ−α、ＰＫＣ−β、ＰＫＣ−γ）阻害剤、脂肪酸シンテターゼ阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１モジュレーター、ＧＰＲ３９モジュレーター、ＧＰＲ４３モジュレーター、ＧＰＲ４１モジュレーター、ＧＰＲ１０５モジュレーター、Ｋｖ１．３阻害剤、レチノール結合タンパク質４阻害剤、糖質コルチコイドレセプターモジュレーター、ソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１−βモジュレーター、およびＲＸＲ−αモジュレーターが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
適切な抗肥満症剤としては、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、β−３−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト−刺激ホルモンおよびそのアナログ、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン／Ｂｅｌｖｉｑ）、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチンアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）／オルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ｖｅｌｎｅｐｅｒｉｔ）、ＰＹＹ３−３６（およびそのアナログ）、ＢＲＳ３モジュレーター、オピオイドレセプター混合アンタゴニスト、サイロミメティック剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロン、糖質コルチコイドのアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、網様体神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、Ｈ３のアンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ＪＴＴ１３０、ウシスタピド（Ｕｓｉｓｔａｐｉｄｅ）、ＳＬＸ４０９０））、ＭｅｔＡｐ２阻害剤（例えば、ＺＧＮ−４３３）、グルカゴンレセプター、ＧＩＰレセプター、およびＧＬＰ１レセプターのうちの２つまたはそれより多くにおいて混合調節活性を有する剤（例えば、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ２９２９）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ＣＢ１レセプターのアンタゴニストまたは逆アゴニスト、グレリンのアゴニストまたはアンタゴニスト、オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）およびそのアナログ、モノアミン取り込阻害剤（例えば、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ））、ならびに併用剤（例えば、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）とゾニサミド（Ｅｍｐａｔｉｃ）、プラムシンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）とメトレレプチン（ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ）、ブプロプリオンとナルトレキソン（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）、フェンテルミンとトピラマート（Ｑｓｙｍｉａ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用される抗肥満症剤は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピド（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）、イムプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、Ｒ５６９１８）、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン／Ｂｅｌｖｉｑ）、ＭＣＲ４アゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタト（Ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、ＰＹＹ３−３６（そのアナログおよびＰＥＧ化アナログが挙げられる）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイルエストロン、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）、プラムシンチド、テソフェンシン、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４、およびシブトラミンから選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、ＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、このＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患は、肝細胞癌、ＬＫＢ１変異体がん、ＬＫＢ１ヘテロ接合性の損失（ＬＯＨ）駆動がん、Ｋｒａｓ変異体がん、ポイツ−ジェガーズ症候群（ＰＪＳ）、カウデン病（ＣＤ）、および結節硬化症（ｔｕｂｅｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＴＳ））から選択される（Ｍａｋｏｗｓｋｉら．「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＬＫＢ１  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２００８）９９，６８３−６８８）。いくつかの実施形態において、このＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患は、Ｋｒａｓ陽性／ＬＫＢ１欠損肺腫瘍である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、がんを処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいはがん細胞の増殖を阻害するため、またはがん細胞のアポトーシスを誘導するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｗａｎｇら．「Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ−ａｌｐｈａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＴＯＦＡ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．（２００９）３８５（３），３０２−３０６；Ｃｈａｊｅｓら．「Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ａｌｐｈａ  Ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）６６，５２８７−５２９４；Ｂｅｃｋｅｒｓら．「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ａｒｒｅｓｔ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００７）８１８０−８１８７；Ｂｒｕｓｓｅｌｍａｎｓら．「ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ−Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ−ａｌｐｈａ  Ｇｅｎｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５，６７１９−６７２５；Ｂｒｕｎｅｔら．「ＢＲＣＡ１  ａｎｄ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：  Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２００８）４７，１５７−１６３；Ｃａｉｒｎｓら．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」（２０１１）１１，８５−９５；Ｃｈｉａｒａｄｏｎｎａら．「Ｆｒｏｍ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｔｏ  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ」Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ（２０１２）３０，３０−５１）。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、黒色腫を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この黒色腫は、活性化ＭＡＰＫ経路を有するものである（Ｐｅｔｔｉら．「ＡＭＰＫ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ」Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）２２，３４１−３５０）。
【０２０６】
提供される化合物は、トリプルネガティブ乳がんにおいて、特定の有用性を見出す。なぜなら、腫瘍サプレッサタンパク質であるＢＲＣＡ１は、ＡＣＣの不活性形態に結合して安定化させるので、がん細胞増殖をもたらすデノボ脂質合成を上方調節するからである。Ｂｒｕｎｅｔら．「ＢＲＣＡ１  ａｎｄ  ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ」Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．（２００８）４７（２），１５７−１６３。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、脂肪肉腫を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。脂肪肉腫は、成長のためにデノボ長鎖脂肪酸合成に依存することが示されており、そしてソラフェンＡによるＡＣＣの阻害は、脂質生成および腫瘍細胞増殖を阻害した（Ｏｌｓｅｎら．「Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１０）３６，  １３０９−１３１４）。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、肝疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この肝疾患は、Ｃ型肝炎、肝細胞癌、家族性混合型高脂質血症および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓がん、胆管癌、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、および進行性家族性肝内胆汁うっ滞から選択される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、細菌感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは細菌の増殖を阻害するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、真菌感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは真菌細胞の成長を阻害するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｓｈｅｎら．「Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ａｃｅｔｙｌ−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｂｙ  Ｓｏｒａｐｈｅｎ  Ａ，ａ  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ（２００４）１６，８８１−８９１）。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、１つまたはそれより多くの種の真菌を、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満のＭＩＣで阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも１つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも１つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも２つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも２つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの各々を、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの各々を、１μｇ／ｍＬの濃度で阻害する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも１つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも１つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも２つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも２つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも３つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ  ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも３つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、細菌感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｔｏｎｇ，Ｌ．ら．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００６）９９，１４７６−１４８８）。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、ウイルス感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｍｕｎｇｅｒら．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（２００８）２６，１１７９−１１８６）。いくつかの実施形態において、このウイルス感染症は、Ｃ型肝炎である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、神経学的疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８）５，４７０−４８０；Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８）９補遺２：Ｓ１６；Ｂａｒａｎａｎｏら．Ｃｕｒｒ．Ｔｒｅａｔ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００８）１０，４１０−４１９）。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、寄生生物感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは寄生生物の成長を阻害するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（例えば、マラリアおよびトキソプラスマ：Ｇｏｒｎｉｃｋｉら．「Ａｐｉｃｏｐｌａｓｔ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００３）３３，８８５−８９６；Ｚｕｔｈｅｒら．「Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ａｒｙｌｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ」ＰＮＡＳ（１９９９）９６（２３）１３３８７−１３３９２）。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、心疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この心疾患は、心肥大である。いくつかの実施形態において、この心疾患は、ＡＣＣ阻害を介して増大した脂肪酸酸化からもたらされる心臓保護機構によって、処置されるかまたはその重篤度が低下させられる（Ｋｏｌｗｉｃｚら．「Ｃａｒｄｉａｃ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌ  ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ２（ＡＣＣ２）ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ」Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０１２）；ＤＯＩ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１１２．２６８１２８）。
【０２１８】
特定の実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、除草剤として使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、植物の成長または生存性を阻害する方法を提供し、この方法は、植物を本発明の化合物で処理する工程を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、ＡＣＣを阻害することによって、植物の成長または生存性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、提供される化合物または組成物を使用して、植物における脂肪酸産生を阻害するか、または脂肪酸酸化を増大させる工程を包含する。
【０２１９】
必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染症の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の提供される化合物または組成物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の提供される化合物または組成物の１日あたりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。
【０２２０】
本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染症の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日あたりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０２２１】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０２２２】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０２２３】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２２４】
提供される化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２２５】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０２２６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２２７】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０２２８】
提供される化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０２２９】
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０２３０】
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいてＡＣＣを阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、提供される化合物、またはその化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２３１】
特定の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルにおいて脂肪酸レベルを調節する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、提供される化合物、またはその化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２３２】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
【０２３３】
生物学的サンプルにおける酵素の阻害は、当業者に公知である種々の目的で有用である。このような目的の例としては、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的同定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
本発明の別の実施形態は、患者においてＡＣＣを阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２３５】
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸化に刺激を与えるか、またはその両方の方法に関し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸化に刺激を与えるか、またはその両方により、肥満症の減少、または代謝症候群の症状の軽減をもたらす方法に関し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＡＣＣにより媒介される障害の処置を必要とする患者において、ＡＣＣにより媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載される。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、肥満症または別の代謝障害を処置する方法において使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、哺乳動物において、肥満症または他の代謝障害を処置するために使用され得る。特定の実施形態において、この哺乳動物は、ヒト患者である。特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、ヒト患者において肥満症または他の代謝障害を処置するために使用され得る。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、肥満症または別の代謝障害を処置する方法を提供し、この方法は、提供される化合物またはその組成物を、肥満症または別の代謝障害を有する患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、肥満症または別の代謝障害を処置する方法は、提供される化合物またはその組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、この代謝障害は、脂質異常症または高脂質血症である。いくつかの実施形態において、この肥満症は、プラダー−ウィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群またはＭＯＭＯ症候群の症状である。いくつかの実施形態において、この肥満症は、別の薬剤の投与の副作用であり、この別の薬剤としては、インスリン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗うつ薬、ステロイド、抗痙攣薬（フェニトインおよびバルプロエートが挙げられる）、ピゾチフェン、またはホルモン性避妊薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
特定の実施形態において、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は、提供される化合物またはその組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法は、提供される化合物またはその組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この哺乳動物はヒトである。
【０２３９】
本明細書中で使用される場合、用語「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」とは、がん細胞の増殖、分裂、変異または生存性の阻害、および／あるいはがん細胞の死を、個別にかまたは他のがん細胞との凝集物において、細胞傷害性、栄養枯渇、またはアポトーシスの誘導によって引き起こすことをいう。
【０２４０】
本明細書中に記載される、提供される化合物またはその組成物により増殖が阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用であるがん性細胞を含む組織の例としては、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頚部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、咽喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるがんは、黒色腫、脂肪肉腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎臓がん、食道がん、脳がん、リンパ腫または結腸がんである。特定の実施形態において、このがんは、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。特定の好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるべきがんは、活性化されたＭＡＰＫ経路を有するがんである。いくつかの実施形態において、活性化されたＭＡＰＫ経路を有するがんは、黒色腫である。特定の好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるがんは、ＢＲＣＡ１変異に関連するがんである。特に好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるがんは、トリプルネガティブ乳がんである。
【０２４２】
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置され得る疾患は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、虚血、加齢性記憶障害、中等度認知障害、フリートライヒ運動失調、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、ラブソン−メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片痴呆、麻酔により誘導される記憶喪失、筋萎縮性側索硬化症、神経膠腫、またはハンティングトン病である。
【０２４３】
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置され得る疾患は、感染性疾患である。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、ウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、このウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症またはインフルエンザ感染症である。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、真菌感染症である。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、細菌感染症である。
【０２４４】
処置されるべき特定の状態、または疾患に依存して、さらなる治療剤（これらは通常、その状態を処置するために投与される）が、提供される化合物またはその組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される、さらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０２４５】
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、真菌感染症のための、１つまたはそれより多くのさらなる抗真菌（抗真菌症）剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、この１つまたはそれより多くのさらなる抗真菌（抗真菌症）剤は、ポリエン抗真菌薬（アンホテリシンＢ（デオキシコール酸アンホテリシンＢ、アンホテリシンＢ脂質複合体、またはリポソームアンホテリシンＢとして）、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、およびリモシジン（ｒｉｍｏｃｉｄｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない）、アゾール抗真菌薬（アバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、アルバコナゾール（ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、およびボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない）、アリルアミン（アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、およびテルビナフィンが挙げられるが、これらに限定されない）、エキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ）（アニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギンが挙げられるが、これらに限定されない）、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにクリスタルバイオレットから選択される。
【０２４６】
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、別のＡＣＣの阻害剤または抗肥満症剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、１種またはそれより多くの他の治療剤と組み合わせて投与される。このような治療剤としては、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）、ＣＮＳ刺激因子、Ｑｓｙｍｉａ、またはＢｅｌｖｉｑなどの剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞毒性剤、または化学療法剤と組み合わせて、その必要がある患者に投与される。
【０２４８】
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用される抗がん剤または化学療法剤としては、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、サリノスポラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ  Ａ）、レチン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトザントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、１３−シス−レチン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、オールトランスレチン酸、αインターフェロン、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、ＡｒｚｅｒｒａＴＭ、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシツマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、ＣａｒａｃＴＭ、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、Ｃ��−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、ダクチノマイシン、ダルベポイエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  Ａｌｆａ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、ジフチトクス（Ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ＤｅｐｏＣｙｔＴＭ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、デキサゾン（Ｄｅｘａｓｏｎｅ）、デキシラゾキサン（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデクス（Ｄｉｏｄｅｘ）、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ＤｒｏｘｉａＴＭ、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、ＥｌｉｇａｒｄＴＭ、ＥｌｌｅｎｃｅＴＭ、ＥｌｏｘａｔｉｎＴＭ、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビツクス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、Ｅｒｗｉｎｉａ菌由来のＬ−アスパラギナーゼ、エストラムチン、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ベムツズマブ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、オゾガマイシン（ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｇｅｍｚａｒ  ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球−コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール（Ｈｅｘａｄｒｏｌ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルトン（Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブ、チウキセタン（Ｔｉｕｘｅｔａｎ）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−α、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ＩｘｅｍｐｒａＴＭ、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン、ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、ＬｅｕｋｉｎｅＴＭ、ロイプロリド、リューロクリスチン、ＬｅｕｓｔａｔｉｎＴＭ、リポソームＡｒａ−Ｃ、液体Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデクス（Ｍａｘｉｄｅｘ）、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ（Ｍｅｓｎａ）、ＭｅｓｎｅｘＴＭ、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトザントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ムスチン、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、ＭｙｌｏｃｅｌＴＭ、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、ＮｅｕｌａｓｔａＴＭ、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、ＯｎｘａｌＴＭ、オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐ��Ｇインターフェロン、ペガスパルガセ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮＴＭ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、プロカルバジン（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン２０（Ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ  ２０）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リタキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ａ）、ロミプロスチム（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＳＰＲＹＣＥＬＴＭ、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスファミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、ＴｒｅｘａｌｌＴＭ、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫ
ＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、ＶｅｃｔｉｂｉｘＴＭ、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、ＶｉａｄｕｒＴＭ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタト（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ボトリエント（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、ＺｅｖａｌｉｎＴＭ、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、あるいは上記のものの任意のものの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
特定の実施形態において、提供される化合物は、メトホルミン、フェンホルミン、またはブホルミンから選択されるビグアナイドと一緒に、その必要がある患者に投与され得る。特定の実施形態において、提供される化合物とビグアナイドとの組み合わせを投与される患者は、がん、肥満症、肝疾患、糖尿病または上記のものの２つもしくはそれより多くを罹患している。
【０２５０】
特定の実施形態において、２種またはそれより多くの治療剤の組み合わせが、提供される化合物と一緒に投与され得る。特定の実施形態において、３種またはそれより多くの治療剤の組み合わせが、提供される化合物と一緒に投与され得る。
【０２５１】
本発明の阻害剤がまた組み合わせられ得る剤の他の例としては、限定されないが、ビタミンおよび栄養補助食品、がんワクチン、好中球減少症のための治療剤（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症のための治療（例えば、輸血、エリスロポイエチン）、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＭＰＫアクチベーター、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＳＲＥＢＰ部位１プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、ドパミンアンタゴニスト、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用性物質）、アルツハイマー病の処置（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ならびにミトザントロン）；喘息の処置（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロケル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン症候群剤）；心臓血管疾患のための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、およびナイアシン）；肝疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、成長因子および増殖因子）；免疫欠損障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）；ならびに抗糖尿病剤（例えば、ビグアナイド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド）��α−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン模倣物（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制性ペプチドアナログ、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリンアナログ（プラムシンチド）、ならびにインスリンおよびインスリンアナログ）が挙げられる。
【０２５２】
特定の実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、アンチセンス剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０２５３】
これらのさらなる剤は、提供される化合物またはその組成物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、提供される化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。
【０２５４】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、提供される化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、提供される化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
【０２５５】
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、提供される化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の提供される化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
【０２５６】
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および提供される化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
【０２５７】
提供される化合物を含有する組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、提供される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。
農業的使用
【０２５８】
本発明はさらに、少なくとも１種の上記のような提供される化合物またはその農業的に受容可能な塩、および液体または固体のキャリアを含有する、農業用組成物に関する。本発明の組成物とも組み合わせられ得る、適切なキャリア、ならびに補助剤およびさらなる活性化合物が、以下に定義される。
【０２５９】
適切な「農業的に受容可能な塩」としては、それぞれ陽イオンおよび陰イオンが、提供される化合物の殺真菌作用に有害な影響を有さない、陽イオンの塩または酸の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。従って、適切な陽イオンは、特に、アルカリ金属（好ましくは、ナトリウムおよびカリウム）のイオン、アルカリ土類金属（好ましくは、カルシウム、マグネシウムおよびバリウム）のイオン、ならびに遷移金属（好ましくは、マンガン、銅、亜鉛および鉄）のイオン、ならびにまた、アンモニウムイオン（これは所望であれば、１個〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基および／または１個のフェニル置換基もしくはベンジル置換基を有し得、好ましくは、ジイソプロピルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、トリメチルベンジルアンモニウム）である。さらなる農業的に受容可能な塩としては、ホスホニウムイオン、スルホニウムイオン（好ましくは、トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニウム）およびスルホキソニウムイオン（好ましくは、トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホキソニウム）が挙げられる。有用な酸付加塩の陰イオンは、主として、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸蓋水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、ならびにまた、Ｃ１〜Ｃ４アルカン酸の陰イオン（好ましくは、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、および酪酸イオン）である。このような農業的に受容可能な酸付加塩は、塩基性のイオン化可能な基を有する提供される化合物を、対応する陰イオンの酸（好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸）と反応させることによって、形成され得る。
【０２６０】
提供される化合物またはその組成物は、それぞれ、殺真菌薬として適切である。広範なスペクトルの植物病原性真菌（特に、変形菌門ネコブカビ綱、卵菌類（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（ｓｙｎ．Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ））、ツボカビ綱、接合菌類、子嚢菌綱、担子菌綱および不完全菌（Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（ｓｙｎ．Ｆｕｎｇｉ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔｉ））の綱由来の、土によって運ばれる真菌が挙げられる）に対する傑出した有効性によって、区別される。いくつかは全身に有効であり、これらは、葉の殺真菌薬、種子の被覆のための殺真菌薬、および土壌の殺真菌薬として、作物の保護において使用され得る。さらに、これらは、木材または植物の根にとりわけ存在する、有害な真菌を抑制するために適切である。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、種々の栽培植物（例えば、穀物（例えば、コムギ、ライムギ、オオムギ、トリチカレ、カラスムギもしくはイネ）；ビート（例えば、テンサイもしくは飼料ビート）；ナシ状果（ｐｏｍｅ）、核果またはソフトフルーツなどの果物（例えば、リンゴ、セイヨウナシ、セイヨウスモモ、モモ、アーモンド、サクランボ、イチゴ、ラズベリー、ブラックベリーもしくはグズベリー）；マメ科植物（例えば、レンズマメ、エンドウマメ、アルファルファもしくはダイズ）；油脂植物（例えば、セイヨウアブラナ、カラシナ、オリーブ、ヒマワリ、ココヤシ、ココアマメ、トウゴマ、アブラヤシ、ラッカセイもしくはダイズ）；ウリ科植物（例えば、カボチャ、キュウリもしくはメロン）；繊維植物（例えば、ワタ、アマ、アサもしくはジュート）；柑橘類果物（例えば、オレンジ、レモン、グレープフルーツもしくはマンダリン）；野菜（例えば、ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、ウリ科植物もしくはパプリカ）；クスノキ科植物（例えば、アボカド、シナモンもしくはクス）；エネルギーおよび原材料の植物（例えば、トウモロコシ、ダイズ、セイヨウアブラナ、サトウキビもしくはアブラヤシ）；トウモロコシ；タバコ；ナッツ；コーヒー；チャ；バナナ；ブドウの木（食用ブドウおよびブドウジュースのブドウの木）；ホップ；シバ；天然ゴムの植物または観葉植物および林業植物（例えば、花卉、低木、広葉樹もしくは常緑樹、例えば針葉樹））；ならびに植物を繁殖させる物（例えば、種子）およびこれらの植物の収穫物での、植物病原性真菌の抑制において、特に重要である。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物はそれぞれ、畑作物（例えば、ジャガイモ、テンサイ、タバコ、コムギ、ライムギ、オオムギ、カラスムギ、イネ、トウモロコシ、ワタ、ダイズ、セイヨウアブラナ、マメ科植物、ヒマワリ、コーヒーもしくはサトウキビ）；果物；ブドウの木；観葉植物；または野菜（例えば、キュウリ、トマト、マメもしくはカボチャ）の多数の真菌を抑制するために使用される。
【０２６３】
用語「植物を繁殖させる物」は、植物の繁殖部分（例えば、種子）、ならびに植物の増殖のために使用され得る野菜植物材料（例えば、挿し木、挿し穂および塊茎（例えば、ジャガイモ））の全てを表すと理解されるべきである。これは、種子、根、果実、塊茎、球根、根茎、若芽、若枝、新芽、ならびに発芽後または土からの出現後に移植される予定である植物の他の部分（実生の苗木および若い植物が挙げられる）を包含する。これらの若い植物はまた、浸漬または注ぎによる全身処理または部分処理によって、移植前に保護され得る。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物での、植物を繁殖させる物の処理は、穀物（例えば、コムギ、ライムギ、オオムギおよびカラスムギ）；イネ、トウモロコシ、ワタおよびダイズの多数の真菌を抑制するために使用される。
【０２６５】
用語「栽培植物」は、品種改良、突然変異誘発または遺伝工学によって改変された植物（市販されているかまたは開発中の農業生物工学製品が挙げられるが、これらに限定されない）を包含すると理解されるべきである。遺伝子改変された植物とは、その遺伝物質が、組換えＤＮＡ技術の使用によって、自然の状況下では異種交配、突然変異または自然組換えによって容易には得られないように改変された植物である。代表的に、１つまたはそれより多くの遺伝子が、その植物の特定の特性を改善する目的で遺伝的に改変された植物の、遺伝物質に組み込まれている。このような遺伝的改変としてはまた、タンパク質（単数または複数）、オリゴペプチドまたはポリペプチドの標的化翻訳後修飾（例えば、糖化あるいはポリマー付加（例えば、プレニル化、アセチル化もしくはファルネシル化された部分、またはＰＥＧ部分）による）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６６】
品種改良、突然変異誘発または遺伝工学によって改変された植物は、品種改良または遺伝工学の従来の方法の結果として、例えば、特定のクラスの除草剤（例えば、ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害剤；アセトラクテートシンターゼ（ＡＬＳ）阻害剤（例えば、スルホニル尿素（例えば、ＵＳ  ６，２２２，１００、ＷＯ  ０１／８２６８５、ＷＯ  ００／２６３９０、ＷＯ  ９７／４１２１８、ＷＯ  ９８／０２５２６、ＷＯ  ９８／０２５２７、ＷＯ  ０４／１０６５２９、ＷＯ  ０５／２０６７３、ＷＯ  ０３／１４３５７、ＷＯ  ０３／１３２２５、ＷＯ  ０３／１４３５６、ＷＯ  ０４／１６０７３を参照のこと）またはイミダゾリノン（例えば、ＵＳ  ６，２２２，１００、ＷＯ  ０１／８２６８５、ＷＯ  ００／０２６３９０、ＷＯ  ９７／４１２１８、ＷＯ  ９８／００２５２６、ＷＯ  ９８／０２５２７、ＷＯ  ０４／１０６５２９、ＷＯ  ０５／２０６７３、ＷＯ  ０３／０１４３５７、ＷＯ  ０３／１３２２５、ＷＯ  ０３／１４３５６、ＷＯ  ０４／１６０７３を参照のこと））；エノールピルビルシキメート−３−リン酸シンターゼ（ＥＰＳＰＳ）阻害剤（例えば、グリホサート（例えば、ＷＯ  ９２／００３７７を参照のこと））；グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）阻害剤（例えば、グルホシネート（例えば、ＥＰ−Ａ  ２４２  ２３６、ＥＰ−Ａ  ２４２  ２４６を参照のこと）またはオキシニル（ｏｘｙｎｉｌ）除草剤（例えば、ＵＳ  ５，５５９，０２４を参照のこと）））の使用に対して耐性にされている。数種の栽培植物は、従来の品種改良の方法（突然変異誘発）によって、除草剤に対して耐性にされている。例えば、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ（登録商標）サマーレープ（Ｃａｎｏｌａ，ＢＡＳＦ  ＳＥ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、イミダゾリノン（例えば、イマザモクス（ｉｍａｚａｍｏｘ））に対して耐性である。遺伝工学法は、栽培植物（例えば、ダイズ、ワタ、トウモロコシ、ビートおよびセイヨウアブラナ）を、グリホサートおよびグルホシネートなどの除草剤に対して耐性にするために使用されており、これらのうちのいくつかは、ＲｏｕｎｄｕｐＲｅａｄｙ（登録商標）（グリホサート耐性，Ｍｏｎｓａｎｔｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびＬｉｂｅｒｔｙＬｉｎｋ（登録商標）（グルホシネート耐性，Ｂａｙｅｒ  ＣｒｏｐＳｃｉｅｎｃｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）との商品名で市販されている。
【０２６７】
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、１種またはそれより多くの殺虫タンパク質（特に、バチルス属の細菌（特に、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）から公知である殺虫タンパク質（例えば、δ−内毒素であり、例えば、ＣｒｙｌＡ（ｂ）、ＣｒｙｌＡ（ｃ）、ＣｒｙｌＦ、ＣｒｙｌＦ（ａ２）、ＣｒｙｌｌＡ（ｂ）、ＣｒｙｌｌｌＡ、ＣｒｙｌｌｌＢ（ｂｉ）もしくはＣｒｙθｃ）；植物性殺虫タンパク質（ＶＩＰ）（例えば、ＶＩＰ１、ＶＩＰ２、ＶＩＰ３もしくはＶＩＰ３Ａ）；細菌コロニー形成線虫の殺虫タンパク質（例えば、Ｐｈｏｔｏｒｈａｂｄｕｓ  ｓｐｐ．またはＸｅｎｏｒ−ｈａｂｄｕｓ  ｓｐｐ．）；動物により産生される毒素（例えば、サソリ毒、クモ類の毒素、ハチ類の毒素、もしくは他の昆虫特異的神経毒）；真菌により産生される毒素（例えば、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）毒素、植物レクチン（例えば、エンドウマメレクチンもしくはオオムギレクチン））；凝集素；阻害剤（例えば、トリプシン阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、パタチン（ｐａｔａｔｉｎ）、シスタチンもしくはパパインの阻害剤）；リボソーム不活性化タンパク質（ＲＩＰ）（例えば、リシン、トウモロコシ−ＲＩＰ、アブリン、ルフィン（ｌｕｆｆｉｎ）、サポリン（ｓａｐｏｒｉｎ）もしくはブリオジン（ｂｒｙｏｄｉｎ））；ステロイド代謝酵素（例えば、３−ヒドロキシステロイドオキシダーゼ、エクジステロイド−ＩＤＰ−グリコシル−トランスフェラーゼ、コレステロールオキシダーゼ、エクジソン阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ）；イオンチャネル遮断薬（例えば、ナトリウムチャネルもしくはカルシウムチャネルの遮断薬）；若年性ホルモンエステラーゼ；利尿ホルモンレセプター（ヘリコキニン（ｈｅｌｉｃｏｋｉｎｉｎ）レセプター）；スチルベンシンターゼ、ビベンジルシンターゼ、キチナーゼまたはグルカナーゼ）を合成することが可能である植物もまた包含される。本発明の文脈において、これらの殺虫タンパク質または毒素は、前毒素（ｐｒｅ−ｔｏｘｉｎ）、ハイブリッドタンパク質、短縮型タンパク質または他の方法で修飾されたタンパク質ともまた同様に理解されるべきである。ハイブリッドタンパク質は、タンパク質ドメインの新規組み合わせにより特徴付けられる（例えば、ＷＯ  ０２／０１５７０１を参照のこと）。このような毒素、またはこのような毒素を合成することが可能な遺伝的に改変された植物のさらなる例は、例えば、ＥＰ−Ａ  ３７４  ７５３、ＷＯ  ９３／００７２７８、ＷＯ  ９５／３４６５６、ＥＰ−Ａ  ４２７  ５２９、ＥＰ−Ａ  ４５１  ８７８、ＷＯ  ０３／１８８１０およびＷＯ  ０３／５２０７３に開示されている。このような遺伝的に改変された植物を産生するための方法は、当業者に一般的に公知であり、そして例えば、上記刊行物に記載されている。遺伝的に改変された植物に含まれるこれらの殺虫タンパク質は、これらのタンパク質を産生する植物に、節足動物（特に、甲虫（鞘翅目）、双翅類の昆虫（双翅目）、および蛾（鱗翅目））ならびに線虫（線形動物門）の全ての分類学上の群由来の危険な有害生物に対する耐性を与える。１種またはそれより多くの殺虫タンパク質を合���することが可能な、遺伝的に改変された植物は、例えば、上記刊行物に記載されており、そしてこれらのうちのいくつかは、市販されている（例えば、ＹｉｅｌｄＧａｒｄ（登録商標）（ＣｒｙｉＡｂ毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、ＹｉｅｌｄＧａｒｄ（登録商標）Ｐｌｕｓ（Ｃｒｙ１  ＡｂおよびＣｒｙ３Ｂｂ１毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、Ｓｔａｒｌｉｎｋ（登録商標）（Ｃｒｙ９ｃ毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、Ｈｅｒｃｕｌｅｘ（登録商標）ＲＷ（Ｃｒｙ３４Ａｂ１、Ｃｒｙ３５Ａｂ１および酵素ホスフィノトリシン−Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＰＡＴ）を産生するトウモロコシ栽培変種植物）；ＮｕＣＯＴＮ（登録商標）３３Ｂ（Ｃｒｙ１  Ａｃ毒素を産生するワタ栽培変種植物）、Ｂｏｌｌｇａｒｄ（登録商標）Ｉ（ＣｒｙｉＡｃ毒素を産生するワタ栽培変種植物）、Ｂｏｌｌｇａｒｄ（登録商標）Ｉｌ（ＣｒｙｉＡｃおよびＣｒｙ２Ａｂ２毒素を産生するワタ栽培変種植物）；ＶＩＰＣＯＴ（登録商標）（ＶＩＰ−毒素を産生するワタ栽培変種植物）；ＮｅｗＬｅａｆ（登録商標）（Ｃｒｙ３Ａ毒素を産生するジャガイモ栽培変種植物）；Ｂｔ−Ｘｔｒａ（登録商標）、ＮａｔｕｒｅＧａｒｄ（登録商標）、ＫｎｏｃｋＯｕｔ（登録商標）、ＢｉｔｅＧａｒｄ（登録商標）、Ｐｒｏｔｅｃｔａ（登録商標）、Ｂｔ１１（例えば、Ａｇｒｉｓｕｒｅ（登録商標）ＣＢ）およびＢｔ１７６（Ｓｙｎｇｅｎｔａ  Ｓｅｅｄｓ  ＳＡＳ，Ｆｒａｎｃｅ製）（ＣｒｙｉＡｂ毒素およびＰＡＴ酵素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、ＭＩＲ６０４（Ｓｙｎｇｅｎｔａ  Ｓｅｅｄｓ  ＳＡＳ，Ｆｒａｎｃｅ製）（Ｃｒｙ３Ａ毒素の改変バージョンを産生するトウモロコシ栽培変種植物、ＷＯ  ０３／０１８８１０を参照のこと）、ＭＯＮ  ８６３（Ｍｏｎｓａｎｔｏ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｓ．Ａ．，Ｂｅｌｇｉｕｍ製）（Ｃｒｙ３Ｂｂ１毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、ＩＰＣ  ５３１（Ｍｏｎｓａｎｔｏ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｓ．Ａ．，Ｂｅｌｇｉｕｍ製）（ＣｒｙｉＡｃ毒素の改変バージョンを産生するワタ栽培変種植物）ならびに１５０７（Ｐｉｏｎｅｅｒ  Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ製）（Ｃｒｙ１  Ｆ毒素およびＰＡＴ酵素を産生するトウモロコシ栽培変種植物））。
【０２６８】
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、細菌性、ウイルス性または真菌性の病原体に対する植物の抵抗性または体制を増大させる、１種またはそれより多くのタンパク質を合成することが可能である植物もまた包含される。このようなタンパク質の例は、いわゆる「感染特異的タンパク質」（ＰＲタンパク質、例えば、ＥＰ−Ａ  ３９２２２５を参照のこと）、植物病害抵抗性遺伝子（例えば、メキシコの野生ジャガイモであるＳｏｌａｎｕｍ  ｂｕｌｂｏｃａｓｔａｎｕｍ由来のＰｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｉｎｆｅｓｔａｎｓに対して作用する抵抗性遺伝子を発現するジャガイモ栽培変種植物）またはＴ４−ｌｙｓｏｚｙｍ（例えば、Ｅｒｗｉｎｉａ  ａｍｙｌｖｏｒａなどの細菌に対する増大した抵抗性を有するタンパク質を合成することが可能なジャガイモ栽培変種植物）である。このような遺伝的に改変された植物を産生するための方法は、当業者に一般に公知であり、そして例えば、上記刊行物に記載されている。
【０２６９】
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、生産性（例えば、バイオマス産生、穀物収穫量、デンプン含有量、油含有量もしくはタンパク質含有量）、干ばつ、塩分または他の成長を制限する環境因子に対する耐性、あるいはこれらの植物の有害生物および真菌性、細菌性もしくはウイルス性の病原体に対する耐性を増大させる１種またはそれより多くのタンパク質を合成することが可能である植物もまた包含される。
【０２７０】
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、特に、ヒトまたは動物の栄養を改善するための、変化した量の内容物の物質または内容物の新規物質（例えば、健康を促進する長鎖ω−３脂肪酸もしくは不飽和ω−９脂肪酸を産生する油産生穀物）を含む植物（例えば、Ｎｅｘｅｒａ（登録商標）セイヨウアブラナ，ＤＯＷ  Ａｇｒｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｎａｄａ）もまた包含される。
【０２７１】
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、特に、原材料産生を改善するための、変化した量の内容物の物質または内容物の新規物質を含む植物（例えば、増大した量のアミロペクチンを産生するジャガイモ（例えば、Ａｍｆｌｏｒａ（登録商標）ジャガイモ，ＢＡＳＦ  ＳＥ，Ｇｅｒｍａｎｙ））もまた包含される。
【０２７２】
提供される化合物およびその組成物は、以下の植物の病害を抑制するために特に適切である：
【０２７３】
観葉植物、野菜（例えば、Ａ．Ｃａｎｄｉｄａ）およびヒマワリ（例えば、Ａ．ｔｒａｇｏｐｏｇｏｎｉｓ）のＡｌｂｕｇｏ  ｓｐｐ．（白さび病）；野菜、セイヨウアブラナ（Ａ．ｂｒａｓｓｉｃｏｌａもしくはｂｒａｓｓｉｃａｅ）、テンサイ（Ａ．ｔｅｎｕｉｓ）、果物、イネ、ダイズ、ジャガイモ（例えば、Ａ．ｓｏｌａｎｉもしくはＡ．ａｌｔｅｒｎａｔａ）、トマト（例えば、Ａ．ｓｏｌａｎｉもしくはＡ．ａｌｔｅｒｎａｔａ）およびコムギのＡｌｔｅｍａｒｉａ  ｓｐｐ．（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ病斑）；テンサイおよび野菜のＡｐｈａｎｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．；穀物および野菜のＡｓｃｏｃｈｙｔａ  ｓｐｐ．、例えば、コムギのＡ．ｔｒｉｔｉｃｉ（炭疽病）およびオオムギのＡ．ｈｏｒｄｅｉ；ＢｉｐｏｌａｒｉｓおよびＤｒｅｃｈｓｌｅｒａ  ｓｐｐ．（テレオモルフ：Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、トウモロコシのすす紋病（Ｄ．ｍａｙｄｉｓ）もしくはトウモロコシ煤斑病（β．ｚｅｉｃｏｌａ）、例えば、穀物の斑点病（β．ｓｏｒｏｋｉｎｉａｎａ）ならびに例えば、イネおよびシバのＢ．ｏｒｙｚａｅ；穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）のＢｌｕｍｅｒｉａ（以前はＥｒｙｓｉｐｈｅ）ｇｒａｍｉｎｉｓ（うどんこ病）；果物および漿果（例えば、イチゴ）、野菜（例えば、レタス、ニンジン、セロリおよびキャベツ）、セイヨウアブラナ、花卉、ブドウの木、林業植物ならびにコムギのＢｏｔｒｙｔｉｓ  ｃｉｎｅｒｅａ（テレオモルフ：Ｂｏｔｒｙｏｔｉｎｉａ  ｆｕｃｋｅｌｉａｎａ：灰色かび病）；レタスのＢｒｅｍｉａ  ｌａｃｔｕｃａｅ（べと病）；広葉樹および常緑樹のＣｅｒａｔｏｃｙｓｔｉｓ（ｓｙｎ．Ｏｐｈｉｏｓｔｏｍａ）ｓｐｐ．（腐れ病もしくは萎凋病）、例えば、ニレのＣ．ｕｌｍｉ（ニレ立ち枯れ病）；トウモロコシ（例えば、灰病斑：Ｃ．ｚｅａｅｍａｙｄｉｓ）、イネ、テンサイ（例えば、Ｃ．ｂｅｔｉｃｏｌａ）、サトウキビ、野菜、コーヒー、ダイズ（例えば、Ｃ．ｓｏｊｉｎａもしくはＣ．ｋｉｋｕｃｈｉｉ）およびイネのＣｅｒｃｏｓｐｏｒａ  ｓｐｐ．（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ病斑）；トマト（例えば、Ｃ．ｆｕｌｖｕｍ：リーフモールド（ｌｅａｆ  ｍｏｌｄ））および穀物のＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、例えば、コムギのＣ．ｈｅｒｂａｒｕｍ（ブラックイヤー（ｂｌａｃｋ  ｅａｒ））；穀物のＣｌａｖｉｃｅｐｓ  ｐｕｒｐｕｒｅａ（麦角病）；トウモロコシ（Ｃ．ｃａｒｂｏｎｕｍ）、穀物（例えば、Ｃ．ｓａｔｉｖｕｓ、アナモルフ：Ｂ．ｓｏｒｏｋｉｎｉａｎａ）およびイネ（例えば、Ｃ．ｍｉｙａｂｅａｎｕｓ、アナモルフ：Ｈ．ｏｒｙｚａｅ）のＣｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ（アナモルフ：ＢｉｐｏｌａｒｉｓのＨｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）ｓｐｐ．（病斑）；ワタ（例えば、Ｃ．ｇｏｓｓｙｐｉｉ）、トウモロコシ（例えば、Ｃ．ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ：炭疽病茎の腐れ病（Ａｎｔｈｒａｃｎｏｓｅ  ｓｔａｌｋ  ｒｏｔ））、ソフトフルーツ、ジャガイモ（例えば、Ｃ．ｃｏｃｃｏｄｅｓ：黒斑病（ｂｌａｃｋ  ｄｏｔ））、マメ（例えば、Ｃ．ｌｉｎｄｅｍｕｔｈｉａｎｕｍ）およびダイズ（例えば、Ｃ．ｔｒｕｎｃａｔｕｍもしくはＣ．ｇｌｏｅｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）のＣｏｌ���ｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ（テレオモルフ：Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ）ｓｐｐ．（炭疽病）；Ｃｏｒｔｉｃｉｕｍ  ｓｐｐ．、例えば、イネのＣ．ｓａｓａｋｉｉ（紋枯病）；ダイズおよび観葉植物のＣｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ  ｃａｓｓｉｉｃｏｌａ（病斑）；Ｃｙｃｌｏｃｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．、例えば、オリーブの木のＣ．ｏｌｅａｇｉｎｕｍ；果樹、ブドウの木（例えば、Ｃ．ｌｉｒｉｏｄｅｎｄｒｉ、テレオモルフ：Ｎｅｏｎｅｃｔｒｉａ  ｌｉｒｉｏｄｅｎｄｒｉ．黒あし病）および観葉植物のＣｙｌｉｎｄｒｏｃａｒｐｏｎ  ｓｐｐ．（例えば、果樹キャンカー（ｃａｎｋｅｒ）もしくは若いブドウの木の衰弱、テレオモルフ：ＮｅｃｔｒｉａもしくはＮｅｏｎｅｃｔｒｉａ  ｓｐｐ．）；ダイズのＤｅｍａｔｏｐｈｏｒａ（テレオモルフ：Ｒｏｓｅｌｌｉｎｉａ）ｎｅｃａｔｒｉｘ（根腐れ病および茎腐れ病）；ダイズのＤｉａｐｏｒｔｈｅ  ｓｐｐ．、例えば、Ｄ．ｐｈａｓｅｏｌｏｒｕｍ（腰折れ病）；トウモロコシ、穀物（例えば、オオムギ（例えば、Ｄ．ｔｅｒｅｓ，網斑病）およびコムギ（例えば、Ｄ．ｔｒｉｔｉｃｉ−ｒｅｐｅｎｔｉｓ：黄斑病））、イネならびにシバのＤｒｅｃｈｓｌｅｒａ（ｓｙｎ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ，テレオモルフ：Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ）ｓｐｐ．；Ｆｏｒｍｉｔｉｐｏｒｉａ（ｓｙｎ．Ｐｈｅｌｌｉｎｕｓ）ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｆ．ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａ、Ｐｈａｅｏｍｏｎｉｅｌｌａ  ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒａ（以前はＰｈａｅｏａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｕｍ）、Ｐｈａｅｏａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ａｌｅｏｐｈｉｌｕｍおよび／またはＢｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｏｂｔｕｓａにより引き起こされる、ブドウの木のＥｓｃａ（枝枯れ病、卒中（ａｐｏｐｌｅｘｙ））；ナシ状果（Ｅ．ｐｙｒｉ）、ソフトフルーツ（Ｅ．ｖｅｎｅｔａ：炭疽病）およびブドウの木（Ｅ  ａｍｐｅｌｉｎａ：炭疽病）のＥｌｓｉｎｏｅ  ｓｐｐ．；イネのＥｎｔｙｌｏｍａ  ｏｒｙｚａｅ（イネ黒しゅ病）；コムギのＥｐｉｃｏｃｃｕｍ  ｓｐｐ．（黒かび病）；テンサイ（Ｅ．ｂｅｔａｅ）、野菜（例えば、Ｅ．ｐｉｓｉ）（例えば、ウリ科植物（例えば、Ｅ．ｃｉｃｈｏｒａｃｅａｒｕｍ）、キャベツ、セイヨウアブラナ（例えば、Ｅ．ｃｒｕｃｉｆｅｒａｒｕｍ））のＥｒｙｓｉｐｈｅ  ｓｐｐ．（うどんこ病）；果樹、ブドウの木および観葉植物の樹のＥｕｔｙｐａ  ｌａｔａ（Ｅｕｔｙｐａキャンカーまたは枝枯れ病、アナモルフ：Ｃｙｔｏｓｐｏｒｉｎａ  ｌａｔａ、ｓｙｎ．Ｌｉｂｅｒｔｅｌｌａ  ｂｌｅｐｈａｒｉｓ）；トウモロコシ（例えば、Ｅ．ｔｕｒｃｉｃｕｍ）のＥｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ（ｓｙｎ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）ｓｐｐ．；種々の植物のＦｕｓａｒｉｕｍ（テレオモルフ：Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ）ｓｐｐ．（萎凋病、根腐れ病もしくは茎腐れ病）（例えば、穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）のＦ．ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍもしくはＦ．ｃｕｌｍｏｒｕｍ（根腐れ病、かさ病もしくは穀類の胴枯れ病）、トマトのＦ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、ダイズのＦ．ｓｏｌａｎｉ、およびトウモロコシのＦ．ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）およびトウモロコ��のＧａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ  ｇｒａｍｉｎｉｓ（立ち枯れ病）；穀物（例えば、Ｇ．ｚｅａｅ）およびイネ（例えば、Ｇ．ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ：馬鹿苗病）のＧｉｂｂｅｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．；ブドウの木、ナシ状果および他の植物のＧｌｏｍｅｒｅｌｌａ  ｃｉｎｇｕｌａｔａならびにワタのＧ．ｇｏｓｓｙｐｉｉ；イネの穀類染色複合体（Ｇｒａｉｎ−ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ）；ブドウの木のＧｕｉｇｎａｒｄｉａ  ｂｉｄｗｅｌｌｉｉ（黒腐れ病）；バラ科植物およびネズのＧｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｓｐｐ．、例えば、セイヨウナシのＧ．ｓａｂｉｎａｅ（さび病）；トウモロコシ、穀物およびイネのＨｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．（ｓｙｎ．Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ，テレオモルフ：Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ）；Ｈｅｍｉｌｅｉａ  ｓｐｐ．、例えば、コーヒーのＨ．ｖａｓｔａｔｒｉｘ（コーヒー赤さび病）；ブドウの木のｌｓａｒｉｏｐｓｉｓ  ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ（ｓｙｎ．Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｖｉｔｉｓ）；ダイズおよびワタのＭａｃｒｏｐｈｏｍｉｎａ  ｐｈａｓｅｏｌｉｎａ（ｓｙｎ．ｐｈａｓｅｏｌｉ）（根腐れ病および茎腐れ病）；穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）のＭｉｃｒｏｄｏｃｈｉｕｍ（ｓｙｎ．Ｆｕｓａｒｉｕｍ）ｎｉｖａｌｅ（紅色雪腐病）；ダイズのＭｉｃｒｏｓｐｈａｅｒａ  ｄｉｆｆｕｓａ（うどんこ病）；核果および他のバラ科植物のＭｏｎｉｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．、例えば、Ｍ．ｌａｘａ、Ｍ．ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａおよびＭ．ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ（花および小枝のべと病、灰星病）；穀物、バナナ、ソフトフルーツおよびラッカセイのＭｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、例えば、コムギのＭ．ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ（アナモルフ：Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｂｌｏｔｃｈ）、またはバナナのＭ．ｆｉｊｉｅｎｓｉｓ（黒色シガトーカ病）；キャベツ（例えば、Ｐ．ｂｒａｓｓｉｃａｅ）、セイヨウアブラナ（例えば、Ｐ．ｐａｒａｓｉｔｉｃａ）、タマネギ（例えば、Ｐ．ｄｅｓｔｒｕｃｔｏｒ）、タバコ（Ｐ．ｔａｂａｃｉｎａ）およびダイズ（例えば、Ｐ．ｍａｎｓｈｕｒｉｃａ）のＰｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ  ｓｐｐ．（べと病）；ダイズのＰｈａｋｏｐｓｏｒａ  ｐａｃｈｙｒｈｉｚｉおよびＰ．ｍｅｉｂｏｍｉａｅ（ダイズさび病）；例えばブドウの木（例えば、Ｐ．ｔｒａｃｈｅｉｐｈｉｌａおよびＰ．ｔｅｔｒａｓｐｏｒａ）ならびにダイズ（例えば、Ｐ．ｇｒｅｇａｔａ：茎腐れ病）のＰｈｉａｌｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．；セイヨウアブラナおよびキャベツのＰｈｏｍａ  ｌｉｎｇａｍ（根腐れ病および茎腐れ病）ならびにテンサイのＰ．ｂｅｔａｅ（根腐れ病、病斑および腰折れ病）；ヒマワリ、ブドウの木（例えば、Ｐ．ｖｉｔｉｃｏｌａ：カン（ｃａｎ）および病斑）ならびにダイズ（例えば、茎腐れ病：Ｐ．ｐｈａｓｅｏｌｉ，テレオモルフ：Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ  ｐｈａｓｅｏｌｏｒｕｍ）のＰｈｏｍｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ．；トウモロコシのＰｈｙｓｏｄｅｒｍａ  ｍａｙｄｉｓ（褐斑病）；種々の植物、例えば、パプリカおよびウリ科植物（例えば、Ｐ．ｃａｐｓｉｃｉ）、ダイズ（例えば、Ｐ．ｍｅｇａｓｐｅｒｍａ，ｓｙｎ．Ｐ．ｓｏｊａｅ）、ジャガ���モおよびトマト（例えば、Ｐ．ｉｎｆｅｓｔａｎｓ：葉枯れ病（ｌａｔｅ  ｂｌｉｇｈｔ））ならびに広葉樹（例えば、Ｐ．ｒａｍｏｒｕｍ：オークの突然死）のＰｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｓｐｐ．（萎凋病、根、葉、果実および茎の腐れ病）；キャベツ、セイヨウアブラナ、ラディッシュおよび他の植物のＰｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒａ  ｂｒａｓｓｉｃａｅ（根瘤病）；Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ  ｓｐｐ．、例えば、ブドウの木のＰ．ｖｉｔｉｃｏｌａ（ブドウの蔓べと病）およびヒマワリのＰ．ｈａｌｓｔｅｄｉｉｏｕ；バラ科植物、ホップ、ナシ状果およびソフトフルーツのＰｏｄｏｓｐｈａｅｒａ  ｓｐｐ．（うどんこ病）、例えば、リンゴのＰ．ｌｅｕｃｏｔｒｉｃｈａ；例えば穀物（例えば、オオムギおよびコムギ（Ｐ．ｇｒａｍｉｎｉｓ））ならびにテンサイ（Ｐ．ｂｅｔａｅ）のＰｏｌｙｍｙｘａ  ｓｐｐ．、ならびにこれらにより伝染させられるウイルス性病害；穀物（例えば、コムギまたはオオムギ）のＰｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ  ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ（眼点病，テレオモルフ：Ｔａｐｅｓｉａ  ｙａｌｌｕｎｄａｅ）；種々の植物のＰｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ（べと病）、例えば、ウリ科植物のＰ．ｃｕｂｅｎｓｉｓまたはホップのＰ．ｈｕｍｉｌｉ；ブドウの木のＰｓｅｕｄｏｐｅｚｉｃｕｌａ  ｔｒａｃｈｅｉｐｈｉｌａ（レッドファイア病（ｒｅｄ  ｆｉｒｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）もしくはロトブレンナー（ｒｏｔｂｒｅｎｎｅｒ’）、アナモルフ：Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）；種々の植物のＰｕｃｃｉｎｉａ  ｓｐｐ．（さび病）、例えば、穀物（例えば、コムギ、オオムギもしくはライムギ）ならびにアスパラガス（例えば、Ｐ．ａｓｐａｒａｇｉ）のＰ．ｔｒｉｔｉｃｉｎａ（褐色もしくは赤さび病（ｂｒｏｗｎ  ｏｒ  ｌｅａｆ  ｒｕｓｔ））、Ｐ．ｓｔｒｉｉｆｏｒｍｉｓ（黄さび病（ｓｔｒｉｐｅ  ｏｒ  ｙｅｌｌｏｗ  ｒｕｓｔ））、Ｐ．ｈｏｒｄｅｉ（矮化さび病（ｄｗａｒｆ  ｒｕｓｔ））、Ｐ．ｇｒａｍｉｎｉｓ（黒さび病（ｓｔｅｍ  ｏｒ  ｂｌａｃｋ  ｒｕｓｔ））またはＰ．ｒｅｃｏｎｄｉｔａ（褐色もしくは赤さび病）；コムギのＰｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ（アナモルフ：Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ）ｔｒｉｔｉｃｉｒｅｐｅｎｔｉｓ（黄斑病）またはオオムギのＰ．ｆｅｒｅｓ（網斑病）；Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ  ｓｐｐ．、例えば
、イネのＰ．ｏｒｙｚａｅ（テレオモルフ：  Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ  ｇｒｉｓｅａ，イネいもち病）ならびにシバおよび穀物のＰ．ｇｒｉｓｅａ；シバ、イネ、トウモロコシ、コムギ、ワタ、セイヨウアブラナ、ヒマワリ、ダイズ、テンサイ、野菜および他の種々の植物（例えば、Ｐ．ｕｌｔｉｍｕｍもしくはＰ．ａｐｈａｎｉｄｅｒｍａｔｕｍ）のＰｙｔｈｉｕｍ  ｓｐｐ．（腰折れ病）；Ｒａｍｕｌａｒｉａ  ｓｐｐ．、例えば、オオムギのＲ．ｃｏｌｌｏ−ｃｙｇｎｉ（Ｒａｍｕｌａｒｉａ病斑、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ病斑）およびテンサイのＲ．ｂｅｔｉｃｏｌａ；ワタ、イネ、ジャガイモ、シバ、トウモロコシ、セイヨウアブラナ、ジャガイモ、テンサイ、野菜および他の種々の植物のＲｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｐｐ．、例えば、ダイズのＲ．ｓｏｌａｎｉ（根腐れ病および茎腐れ病）、イネのＲ．ｓｏｌａｎｉ（紋枯病）またはコムギもしくはオオムギのＲ．ｃｅｒｅａｌｉｓ（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｐｒｉｎｇ  ｂｌｉｇｈｔ）；イチゴ、ニンジン、キャベツ、ブドウの木およびトマトのＲｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ（黒かび病、軟腐病）；オオムギ、ライムギおよびトリチカレのＲｈｙｎｃｈｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｅｃａｌｉｓ（やけ病）；イネのＳａｒｏｃｌａｄｉｕｍ  ｏｒｙｚａｅおよびＳ．ａｔｔｅｎｕａｔｕｍ（イネ葉しょう腐敗病（ｓｈｅａｔｈ  ｒｏｔ））；野菜および畑作物のＳｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ  ｓｐｐ．（茎腐れ病もしくは白かび病）、例えば、セイヨウアブラナ、ヒマワリ（例えば、Ｓ．ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）およびダイズ（例えば、Ｓ．ｒｏｌｆｓｉｉもしくはＳ．ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）；種々の植物のＳｅｐｔｏｒｉａ  ｓｐｐ．、例えば、ダイズのＳ．ｇｌｙｃｉｎｅｓ（褐斑病）、コムギのＳ．ｔｒｉｔｉｃｉ（Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｂｌｏｔｃｈ）および穀物のＳ．（ｓｙｎ．Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ）ｎｏｄｏｒｕｍ（Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ  ｂｌｏｔｃｈ）；ブドウの木のＵｎｃｉｎｕｌａ（ｓｙｎ．Ｅｒｙｓｉｐｈｅ）ｎｅｃａｔｏｒ（うどんこ病、アナモルフ：トウモロコシ（例えば、Ｓ．ｔｕｒｃｉｃｕｍ，ｓｙｎ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｕｒｃｉｃｕｍ）およびシバのＯｉｄｉｕｍ  ｔｕｃｋｅｒｉ）；Ｓｅｔｏｓｐａｅｒｉａ  ｓｐｐ．（葉枯れ病（ｌｅａｆ  ｂｌｉｇｈｔ））；トウモロコシ、（例えば、Ｓ．ｍｉｌｉａｒｉａ：黒穂病）、モロコシおよびサトウキビのＳｐｈａｃｅｌｏｔｈｅｃａ  ｓｐｐ．（黒穂病）；ウリ科植物のＳｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ  ｆｕｌｉｇｉｎｅａ（うどんこ病）；ジャガイモのＳｐｏｎｇｏｓｐｏｒａ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅａ（粉状そうか病）およびそれによって伝染させられるウイルス性病害；穀物のＳｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ  ｓｐｐ．、例えば、コムギのｎｏｄｏｒｕｍ（Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ  ｂｌｏｔｃｈ，テレオモルフ：Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ［ｓｙｎ．Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ］ｎｏｄｏｒｕｍ）；ジャガイモのＳｙｎｃｈｙｔｒｉｕｍ  ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃｕｍ（ジャガイモがんしゅ病）；Ｔａｐｈｒｉｎａ  ｓｐｐ．、例えば、モモのＴ．ｄｅｆｏｒｍａｎｓ（縮葉病）およびセイヨウスモモのＴ．ｐｒｕｎｉ（スモモ類膨らみ��）；タバコ、ナシ状果、野菜、ダイズおよびワタのＴｈｉｅｌａｖｉｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ．（黒色根腐れ病）、例えば、Ｔ．ｂａｓｉｃｏｌａ（ｓｙｎ．Ｃｈａｌａｒａ  ｅｌｅｇａｎｓ）；穀物のＴｉｌｌｅｔｉａ  ｓｐｐ．（通常の黒穂病（ｃｏｍｍｏｎ  ｂｕｎｔ）もしくは麦の黒穂病（ｓｔｉｎｋｉｎｇ  ｓｍｕｔ））、例えば、コムギのＴ．ｔｒｉｔｉｃｉ（ｓｙｎ．Ｔ．ｃａｒｉｅｓ，コムギ黒穂病）およびＴ．ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓａ（萎縮黒穂病（ｄｗａｒｆ  ｂｕｎｔ））；オオムギまたはコムギのＴｙｐｈｕｌａ  ｉｎｃａｍａｔａ（雪腐小粒菌核病）；Ｕｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｐｐ．、例えば、ライムギのＵ．ｏｃｃｕｌｔａ（黒穂病（ｓｔｅｍ  ｓｍｕｔ））；野菜（例えば、マメ（例えば、Ｕ．ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ，ｓｙｎ．Ｕ．ｐｈａｓｅｏｌｉ）およびテンサイ（例えば、Ｕ．ｂｅｔａｅ）のＵｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．（さび病）；穀物（例えば、Ｕ．ｎｕｄａおよびＵ．ａｖａｅｎａｅ）、トウモロコシ（例えば、Ｕ．ｍａｙｄｉｓ：トウモロコシ黒穂病）ならびにサトウキビのＵｓｔｉｌａｇｏ  ｓｐｐ．（裸黒穂病）；リンゴ（例えば、Ｖ．ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）およびセイヨウナシのＶｅｎｔｕｒｉａ  ｓｐｐ．（かさ病）；ならびに種々の植物、例えば、果物および観葉植物、ブドウの木、ソフトフルーツ、野菜および畑作物のＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．（萎凋病）、例えば、イチゴ、セイヨウアブラナ、ジャガイモおよびトマトのＶ．ｄａｈｌｉａｅ。
【０２７４】
提供される化合物およびその組成物はまた、貯蔵された製品または収穫物の保護において、および材料の保護において、有害な真菌を抑制するために適切である。用語「材料の保護」は、技術材料および非生存材料（例えば、接着剤、膠、木材、紙および厚紙、布、皮革、塗料分散物、プラスチック、コーリング潤滑剤（ｃｏｌｌｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、繊維または繊維製品）の、有害な微生物（例えば、真菌および細菌）による感染および破壊に対する保護をいうと理解されるべきである。木材および他の材料の保護に関して、以下の有害な真菌に対して、特別の注意が払われる：子嚢菌綱（例えば、Ｏｐｈｉｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．、Ｃｅｒａｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｐｐ．、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓ、Ｓｃｌｅｒｏｐｈｏｍａ  ｓｐｐ．、Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｅｔｒｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｕｒｕｓ  ｓｐｐ．）；担子菌綱（例えば、Ｃｏｎｉｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．、Ｃｏｒｉｏｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｇｌｏｅｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｓｐｐ．、Ｌｅｎｔｉｎｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｐｕｌａ  ｓｐｐ．およびＴｙｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．）、不完全菌（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｒｍａ  ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｍａｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．）ならびに接合菌類（例えば、Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）。そしてさらに、貯蔵される製品および収穫物の保護において、以下の酵母真菌が、注目に値する：Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓａｅ。
【０２７５】
提供される化合物およびその組成物は、植物の健康を改善するために使用され得る。本発明はまた、植物、その繁殖させるものおよび／またはその植物が成長している場所もしくは成長すべき場所を、有効量の提供される化合物またはその組成物で処理することによって、植物の健康を改善する方法に関する。
【０２７６】
用語「植物の健康」は、単独でかまたは互いに組合わせて、数種の指標（例えば、収穫量（例えば、増大したバイオマスおよび／もしくは有益成分の増大した含有量）、植物の生長力（例えば、改善された植物成長および／もしくはより緑色の葉（「緑化効果」））、質（例えば、特定の成分の改善された含有量もしくは組成）ならびに非生命ストレスおよび／もしくは生命ストレスに対する耐性）によって決定される、植物および／またはその産物の状態をいうと理解されるべきである。植物の健康状態について上で同定された指標は、独立していても、互いからの結果であってもよい。
【０２７７】
提供される化合物は、生物学的活性が異なり得る、異なる結晶変態で存在し得る。これらは同様に、本発明の主題である。
【０２７８】
提供される化合物は、真菌、または真菌の攻撃から保護されるべき植物、植物を繁殖させる物（例えば、種子）、土壌、表面、材料もしくは空間を、殺真菌に有効な量の活性物質で処理することによって、そのままで使用されるか、または組成物の形態で使用される。その使用は、これらの植物、植物を繁殖させる物（例えば、種子）、土壌、表面、材料または空間の、真菌による感染前と感染後との両方に行われ得る。
【０２７９】
植物を繁殖させる物は、そのままの提供される化合物で、または少なくとも１種の提供される化合物を含有するその組成物で、予防的に、植える時点もしくは移植の時点、またはそれらの前のいずれかに、処理され得る。
【０２８０】
本発明はまた、溶媒または固体キャリア、および少なくとも１種の提供される化合物を含有する農薬組成物、ならびに有害な真菌を抑制するための使用に関する。
【０２８１】
農薬組成物は、殺真菌に有効な量の提供される化合物を含有する。用語「有効な量」とは、栽培植物の有害な真菌を抑制するため、または材料の保護において充分であり、処理される植物に実質的な損傷をもたらさない、提供される化合物またはその組成物の量をいう。このような量は、広い範囲で変わり得、そして種々の要因（例えば、抑制されるべき真菌の種、処理される栽培植物または材料、気候条件および使用される特定の化合物）に依存する。
【０２８２】
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、慣習的な型の農薬組成物（例えば、溶液、エマルジョン、懸濁物、粉末（ｄｕｓｔ）、粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、ペーストおよび顆粒）に転換され得る。組成物の型は、特定の意図される目的に依存する。各場合に、提供される化合物の微細な均一な分布を確実にする。
【０２８３】
組成物の型の例は、懸濁物（ＳＣ、ＯＤ、ＦＳ）、乳化性濃縮物（ＥＣ）、エマルジョン（ＥＷ、ＥＯ、ＥＳ）、ペースト、錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、湿潤可能な粉末（ｐｏｗｄｅｒｓ  ｏｒ  ｄｕｓｔｓ）（ＷＰ、ＳＰ、ＳＳ、ＷＳ、ＤＰ、ＤＳ）または顆粒（ＧＲ、ＦＧ、ＧＧ、ＭＧ）（これは、水溶性または湿潤可能であり得る）、および植物を繁殖させる物（例えば、種子）の処理のためのゲル処方物（ＧＦ）である。
【０２８４】
通常、組成物の型（例えば、ＳＣ、ＯＤ、ＦＳ、ＥＣ、ＷＧ、ＳＧ、ＷＰ、ＳＰ、ＳＳ、ＷＳ、ＧＦ）は、希釈されて使用される。ＤＰ、ＤＳ、ＧＲ、ＦＧ、ＧＧおよびＭＧなどの組成物の型は、通常、希釈されずに使用される。
【０２８５】
これらの組成物は、公知の様式で調製される（ＵＳ  ３，０６０，０８４、ＥＰ−Ａ  ７０７  ４４５（液体濃縮物について）、Ｂｒｏｗｎｉｎｇ：「Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ」，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，１９６７年１２月４日，１４７−４８、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第４版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，ｐｐ．８−５７以降、ＷＯ  ９１／１３５４６、ＵＳ  ４，１７２，７１４、ＵＳ  ４，１４４，０５０、ＵＳ  ３，９２０，４４２、ＵＳ  ５，１８０，５８７、ＵＳ  ５，２３２，７０１、ＵＳ  ５，２０８，０３０、ＧＢ  ２，０９５，５５８、ＵＳ  ３，２９９，５６６、Ｋｌｉｎｇｍａｎ：Ｗｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｓ  ａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６１）、Ｈａｎｃｅら：Ｗｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９）ならびにＭｏｌｌｅｔ，Ｈ．およびＧｒｕｂｅｍａｎｎ，Ａ．：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００１）を参照のこと）。
【０２８６】
これらの農薬組成物はまた、農薬組成物において通常使用される補助剤を含有し得る。使用される補助剤は、それぞれ、特定の使用形態および活性物質に依存する。
【０２８７】
適切な補助剤の例は、溶媒、固体キャリア、分散剤または乳化剤（例えば、さらなる可溶化剤、保護コロイド、界面活性剤および接着材）、有機および無機の増粘剤、殺菌剤、凍結防止剤、消泡剤、適切であれば、着色剤および粘着剤または結合剤（例えば、種子処理処方物のため）である。適切な溶媒は、水、有機溶媒（例えば、中沸点から高沸点の鉱油画分（例えば、灯油もしくはディーゼル油）、さらに、コールタール油および植物または動物起源の油、脂肪族、環状および芳香族の炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、パラフィン、テトラヒドロナフタレン、アルキル化ナフタレンもしくはこれらの誘導体）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびシクロヘキサノール）、グリコール、ケトン（例えば、シクロヘキサノンおよびγ−ブチロラクトン）、脂肪酸ジメチルアミド、脂肪酸および脂肪酸エステル、ならびに強極性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミン））である。
【０２８８】
固体キャリアは、鉱物土類（ｍｉｎｅｒａｌ  ｅａｒｔｈ）（例えば、シリケート、シリカゲル、滑石、カオリン、石灰石、石灰、白亜、木の幹、レス、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、すりつぶした合成材料）、肥料（例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素）、および植物由来の製品（例えば、穀物ミール、樹皮ミール、木材ミール、および木の実の殻のミール、セルロース粉末）ならびに他の固体キャリアである。
【０２８９】
適切な界面活性剤（アジュバント、湿潤補助剤（ｗｅｔｔｅｒ）、粘着剤、分散剤または乳化剤）は、芳香族スルホン酸（例えば、リグニンスルホン酸（Ｂｏｒｒｅｓｐｅｒｓｅ（登録商標）型、Ｂｏｒｒｅｇａｒｄ，Ｎｏｒｗａｙ）フェノールスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（Ｍｏｒｗｅｔ（登録商標）型、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ジブチルナフタレン−スルホン酸（Ｎｅｋａｌ（登録商標）型、ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、および脂肪酸の、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩、アルキルスルホネート、アルキル−アリールスルホネート、アルキルスルフェート、ラウリルエーテルスルフェート、脂肪アルコールスルフェート、ならびに硫酸化ヘキサ−、ヘプタ−およびオクタデカノーレート、硫酸化脂肪アルコールグリコールエーテル、ナフタレンまたはナフタレンスルホン酸とフェノールおよびホルムアルデヒドとのさらなる縮合体、ポリオキシ−エチレンオクチルフェニルエーテル、エトキシ化イソオクチルフェノール、オクチルフェノール、ノニルフェノール、アルキルフェニルポリグリコールエーテル、トリブチルフェニルポリグリコールエーテル、トリステアリル−フェニルポリグリコールエーテル、アルキルアリールポリエーテルアルコール、アルコールと脂肪アルコール／エチレンオキシドとの縮合体、エトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エトキシ化ポリオキシプロピレン、ラウリルアルコールポリグリコールエーテルアセタール、ソルビトールエステル、リグニン−スルファイト廃液およびタンパク質、変性タンパク質、多糖類（例えば、メチルセルロース）、疎水性に修飾されたデンプン、ポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏｌ（登録商標）型、Ｃｌａｒｉａｎｔ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ポリカルボキシレート（Ｓｏｋｏｌａｎ（登録商標）型、ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ポリアルコキシレート、ポリビニル−アミン（Ｌｕｐａｓｏｌ（登録商標）型、ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ポリビニルピロリドンならびにこれらのコポリマーである。
【０２９０】
増粘剤（すなわち、組成物に改変された流動性（すなわち、静止状態では高い粘度、および撹拌中は低い粘度）を与える化合物）の例は、多糖類ならびに有機粘土および無機粘土（例えば、キサンタンガム（Ｋｅｌｚａｎ（登録商標）、ＣＰ  Ｋｅｌｃｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、Ｒｈｏｄｏｐｏｌ（登録商標）２３（Ｒｈｏｄｉａ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）（ＲＴ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）またはＡｔｔａｃｌａｙ（登録商標）（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ｃｏｒｐ．，ＮＪ，ＵＳＡ））である。
【０２９１】
殺菌剤は、組成物の防腐および安定化のために添加され得る。適切な殺菌剤の例は、ジクロロフェンおよびベンジルアルコールヘミホルマールベースのもの（ＩＣＩ製のＰｒｏｘｅｌ（登録商標）またはＴｈｏｒ  Ｃｈｅｍｉｅ製のＡｃｔｉｃｉｄｅ（登録商標）ＲＳおよびＲｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ製のＫａｔｈｏｎ（登録商標）ＭＫ）ならびにイソチアゾリノン誘導体（例えば、アルキルイソチアゾリノンおよびベンゾイソチアゾリノン（Ｔｈｏｒ  Ｃｈｅｍｉｅ製のＡｃｔｉｃｉｄｅ（登録商標）ＭＢＳ））である。
【０２９２】
適切な凍結防止剤の例は、エチレングリコール、プロピレングリコール、尿素およびグリセリンである。
【０２９３】
消泡剤の例は、シリコーンエマルジョン（例えば、Ｓｉｌｉｋｏｎ（登録商標）ＳＲＥ、Ｗａｃｋｅｒ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＲｈｏｄｏｒｓｉｌ（登録商標）、Ｒｈｏｄｉａ，Ｆｒａｎｃｅ）、長鎖アルコール、脂肪酸、脂肪酸の塩、フルオロ有機化合物およびこれらの混合物である。
【０２９４】
適切な着色剤は、低水溶性染料および水溶性染料の顔料である。記載されるべき例は、ローダミンＢ、Ｃ．Ｉ．ピグメントレッド１１２、Ｃ．Ｉ．ソルベントレッド１、ピグメントブルー１５：４、ピグメントブルー１５：３、ピグメントブルー１５：２、ピグメントブルー１５：１、ピグメントブルー８０、ピグメントイエロー１、ピグメントイエロー１３、ピグメントレッド１１２、ピグメントレッド４８：２、ピグメントレッド４８：１、ピグメントレッド５７：１、ピグメントレッド５３：１、ピグメントオレンジ４３、ピグメントオレンジ３４、ピグメントオレンジ５、ピグメントグリーン３６、ピグメントグリーン７、ピグメントホワイト６、ピグメントブラウン２５、ピグメントバイオレット１０、ピグメントバイオレット４９、アシッドレッド５１、アシッドレッド５２、アシッドレッド１４、アシッドブルー９、アシッドイエロー２３、ベーシックレッド１０、ベーシックレッド１０８の名称のものである。
【０２９５】
粘着剤または結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールおよびセルロースエーテル（Ｔｙｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）である。
【０２９６】
粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、散布用物質および粉末（ｄｕｓｔ）は、提供される化合物および適切であればさらなる活性物質を、少なくとも１種の固体キャリアと一緒に混合するかまたは同時にすりつぶすことによって、調製され得る。
【０２９７】
顆粒（例えば、コーティングされた顆粒、含浸された顆粒および均質な顆粒）は、活性物質を固体キャリアと結合させることによって調製され得る。固体キャリアの例は、鉱物土類（例えば、シリカゲル、シリケート、滑石、カオリン、アタクレイ（ａｔｔａｃｌａｙ）、石灰石、石灰、白亜、木の幹、レス、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、すりつぶした合成材料）、肥料（例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素）、および植物由来の製品（例えば、穀物ミール、樹皮ミール、木材ミール、および木の実の殻のミール、セルロース粉末）ならびに他の固体キャリアである。
【０２９８】
組成物の型の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：１．水で希釈するための組成物の型、ｉ）水溶性濃縮物（ＳＬ、ＬＳ）：１０重量部の提供される化合物を９０重量部の水または水溶性溶媒に溶解させる。代替例として、湿潤剤または他の補助剤が添加される。活性物質は、水で希釈すると溶解する。この方法で、１０重量％の活性物質の含有量を有する組成物が得られる。ｉｉ）分散性濃縮物（ＤＣ）：２０重量部の提供される化合物を、１０重量部の分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加した７０重量部のシクロヘキサノンに溶解させる。水で希釈すると、分散物が得られる。活性物質含有量は、２０重量％である。ｉｉｉ）乳化性濃縮物（ＥＣ）：１５重量部の提供される化合物を、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムおよびヒマシ油エトキシレート（各場合において５重量部）を添加した７５重量部のキシレンに溶解させる。水で希釈すると、エマルジョンが得られる。この組成物は、１５重量％の活性物質含有量を有する。ｉｖ）エマルジョン（ＥＷ、ＥＯ、ＥＳ）：２５重量部の提供される化合物を、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムおよびヒマシ油エトキシレート（各場合において５重量部）を添加した３５重量部のキシレンに溶解させる。この混合物を３０重量部の水に、乳化機（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）により導入し、そして均質なエマルジョンにする。水で希釈すると、エマルジョンが得られる。この組成物は、２５重量％の活性物質含有量を有する。ｖ）懸濁物（ＳＣ、ＯＤ、ＦＳ）：撹拌しているボールミル内で、２０重量部の提供される化合物を、１０重量部の分散剤および湿潤剤および７０重量部の水または有機溶媒を添加ながら粉末にして、微細な活性物質の懸濁物を得る。水で希釈すると、活性物質の安定な懸濁物が得られる。この組成物中の活性物質の含有量は、２０重量％である。ｖｉ）水分散性顆粒および水溶性顆粒（ＷＧ、ＳＧ）５０重量部の提供される化合物を、５０重量部の分散剤および湿潤剤を添加しながら微細に粉砕し、そして水分散性または水溶性の顆粒に、技術装置（例えば、押し出し、スプレー塔、流動床）によって調製する。水で希釈すると、活性物質の安定な分散物または溶液が得られる。この組成物は、５０重量％の活性物質含有量を有する。ｖｉｉ）水分散性粉末および水溶性粉末（ＷＰ、ＳＰ、ＳＳ、ＷＳ）７５重量部の提供される化合物を、２５重量部の分散剤、湿潤剤およびシリカゲルを添加しながらロータ−ステータミル内で粉砕する。水で希釈すると、活性物質の安定な分散物または溶液が得られる。この組成物の活性物質の含有量は、７５重量％である。ｖｉｉｉ）ゲル（ＧＦ）：撹拌しているボールミル内で、２０重量部の提供される化合物を、１０重量部の分散剤、１重量部のゲル化剤湿潤補助剤および７０重量部の水または有機溶媒を添加しながら粉末にして、活性物質の微細な懸濁物を得る。水で希釈すると、活性物質の安定な懸濁物が得られ、これによって、２０％（ｗ／ｗ）の活性物質を含む組成物が得られる。
【０２９９】
２．希釈されずに使用される組成物の型：ｉｘ）散布可能な粉末（ＤＰ、ＤＳ）：５重量部の提供される化合物を微細に粉砕し、そして９５重量部の微細に分割したカオリンとしっかりと混合する。これにより、５重量％の活性物質含有量を有する散布可能な組成物が得られる。ｘ）顆粒（ＧＲ、ＦＧ、ＧＧ、ＭＧ）：０．５重量部の提供される化合物を微細に粉砕し、そして９９．５重量部のキャリアと合わせる。現行の方法は、押し出し、スプレー乾燥または流動床である。これにより、希釈せずに使用される、０．５重量％の活性物質含有量を有する顆粒が得られる。ｘｉ）ＵＬＶ溶液（ＵＬ）１０重量部の提供される化合物を９０重量部の有機溶媒（例えば、キシレン）に溶解させる。これにより、希釈せずに使用される、１０重量％の活性物質含有量を有する組成物が得られる。
【０３００】
これらの農薬組成物は一般に、０．０１重量％〜９５重量％、好ましくは０．１重量％〜９０重量％、最も好ましくは０．５重量％〜９０重量％の活性物質を含有する。これらの活性物質は、９０％〜１００％、好ましくは９５％〜１００％（ＮＭＲスペクトルによる）の純度で使用される。
【０３０１】
水溶性濃縮物（ＬＳ）、流動性濃縮物（ＦＳ）、乾式処理のための粉末（ＤＳ）、スラリー処理のための水分散性粉末（ＷＳ）、水溶性粉末（ＳＳ）、エマルジョン（ＥＳ）、乳化性濃縮物（ＥＣ）およびゲル（ＧＦ）は通常、植物を繁殖させる物（特に、種子）の処理の目的で使用される。これらの組成物は、希釈してかまたは希釈せずに、植物を繁殖させる物（特に、種子）に塗布され得る。問題の組成物は、２倍〜１０倍の希釈後に、使用の準備ができた調製物において、０．０１重量％〜６０重量％、好ましくは０．１重量％〜４０重量％の活性物質濃度を与える。塗布は、種まき前または種まき中に行われ得る。提供される農業化学化合物またはその組成物での、植物を繁殖させる物（特に、種子）の塗布または処理の方法は、当該分野において公知であり、そして繁殖させる物のドレッシング、コーティング、ペレット化、散布、浸漬および溝内塗布方法が挙げられる。好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、発芽が誘導されないような方法によって、例えば、種子のドレッシング、ペレット化、コーティングおよび散布によって、植物を繁殖させる物に塗布される。
【０３０２】
好ましい実施形態において、懸濁物型（ＦＳ）組成物が、種子処理のために使用される。代表的に、ＦＳ組成物は、１ｇ／ｌ〜８００ｇ／ｌの活性物質、１ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌの界面活性剤、０ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌの凍結防止剤、０ｇ／ｌ〜４００ｇ／ｌの結合剤、０ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌの顔料および１リットルまでの溶媒（好ましくは、水）を含有し得る。
【０３０３】
これらの活性物質は、そのままで、またはそれらの組成物の形態（例えば、直接スプレー可能な溶液、粉末、懸濁物、分散物、エマルジョン、分散物、ペースト、散布可能な製品、スプレー用の材料、もしくは顆粒の形態）で、スプレー、噴霧、散布、塗布（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）、ブラッシング、浸漬または注ぎによって使用され得る。塗布形態は、意図される目的に完全に依存する。各場合において、本発明による活性物質の可能な限りもっとも微細な分配を確実にすることが、意図される。水性の塗布形態は、エマルジョン濃縮物、ペーストまたは湿潤可能暗粉末（スプレー可能な粉末、油分散物）から、水を添加することによって調製され得る。エマルジョン、ペーストまたは油分散物を調製するために、界面活性剤が、そのままでかまたは油もしくは溶媒に溶解されて、湿潤補助剤、粘着剤、分散剤または乳化剤によって水中で均質化され得る。あるいは、活性物質、湿潤補助剤、粘着剤、分散剤または乳化剤、および適切であれば、溶媒または油からなる濃縮物を調製することが可能であり、そしてこのような濃縮物は、水での希釈のために適切である。
【０３０４】
使用の準備ができた調製物中の活性物質濃度は、比較的広い範囲内で変わり得る。一般に、これらは、０．０００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．００１重量％〜１重量％の活性物質である。
【０３０５】
これらの活性物質はまた、超低体積プロセス（ＵＬＶ）において首尾よく使用され得、９５重量％を超える活性物質を含有する組成物を塗布すること、または添加剤なしで活性物質を塗布することさえも、可能である。
【０３０６】
植物の保護において使用される場合、塗布される活性物質の量は、所望の効果の種類に依存して、０．００１ｋｇ／ｈａ〜２ｋｇ／ｈａ、好ましくは０．００５ｋｇ／ｈａ〜２ｋｇ／ｈａ、より好ましくは０．０５ｋｇ／ｈａ〜０．９ｋｇ／ｈａ、特に、０．１ｋｇ／ｈａ〜０．７５ｋｇ／ｈａである。
【０３０７】
植物を繁殖させる物（例えば、種子）の、例えば種子の散布、コーティングまたは浸漬（ｄｒｅｎｃｈｉｎｇ）による処理において、１００キログラムの植物を繁殖させる物（好ましくは種子）あたり、０．１ｇ〜１０００ｇ、好ましくは１ｇ〜１０００ｇ、より好ましくは１ｇ〜１００ｇ、そして最も好ましくは５ｇ〜１００ｇの量の活性物質が、一般に必要とされる。
【０３０８】
材料または貯蔵される製品の保護において使用される場合、塗布される活性物質の量は、塗布領域の種類および所望の効果に依存する。材料の保護において従来使用される量は、処理される材料１立方メートルあたり、例えば、０．００１ｇ〜２ｋｇ、好ましくは０．００５ｇ〜１ｋｇの活性物質である。
【０３０９】
種々の型の油、湿潤補助剤、アジュバント、除草剤、殺菌剤、他の殺真菌薬および／または殺虫剤が、適切であれば使用の直前になって初めて（タンクミックス）、活性物質またはそれらを含有する組成物に添加され得る。これらの剤は、本発明による組成物と、１：１００から１００：１、好ましくは１：１０から１０：１の重量比で混合され得る。
【０３１０】
使用され得るアジュバントは、特に、有機修飾ポリシロキサン（例えば、Ｂｒｅａｋ  Ｔｈｒｕ  Ｓ  ２４０（登録商標））；アルコールアルコキシレート（例えば、Ａｔｐｌｕｓ  ２４５（登録商標）、Ａｔｐｌｕｓ  ＭＢＡ  １３０３（登録商標）、Ｐｌｕｒａｆａｃ  ＬＦ  ３００（登録商標）およびＬｕｔｅｎｓｏｌ  ＯＮ  ３０（登録商標））；ＥＯ／ＰＯブロックポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ＲＰＥ  ２０３５（登録商標）およびＧｅｎａｐｏｌ  Ｂ（登録商標））；アルコールエトキシレート（例えば、Ｌｕｔｅｎｓｏｌ  ＸＰ  ８０（登録商標））；ならびにスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（例えば、Ｌｅｏｐｈｅｎ  ＲＡ（登録商標））である。
【０３１１】
本発明による組成物はまた、殺真菌薬としての使用形態において、他の活性物質（例えば、殺虫剤、成長調節因子、殺真菌薬または他の肥料）と一緒に、プレミックスとして、または適切であれば、使用の直前になって初めて（タンクミックス）存在し得る。この殺虫剤は、例えば、殺虫薬、殺真菌薬、除草剤、またはさらなる殺線虫剤であり得る。この組成物はまた、１つまたはそれより多くのさらなる活性物質（生物的防除剤、微生物抽出物、天然物、植物成長アクチベーターおよび／または植物防御剤が挙げられる）を含有し得る。
【０３１２】
提供される化合物またはその組成物を、殺真菌薬としての使用形態において、他の殺真菌薬と混合する結果として、多くの場合において、活性の殺真菌スペクトルの拡大が得られるか、または殺真菌薬抵抗性の発生の防除がもたらされる。さらに、多くの場合において、相乗効果が得られる。
【０３１３】
本発明による化合物が組み合わせて使用され得る、以下の活性物質の列挙は、可能な組み合わせを説明することを意図され、これらを限定することは意図されない：
【０３１４】
Ａ）ストロビルリン（ｓｔｒｏｂｉｌｕｒｉｎ）であるアゾキシストロビン、コモキシストロビン（ｃｏｕｍｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ジモキシストロビン、エネストロブリン（ｅｎｅｓｔｒｏｂｕｒｉｎ）、エノキサストロビン（ｅｎｏｘａｓｔｒｏｂｉｎ）、フェナミンストロビン（ｆｅｎａｍｉｎｓｔｒｏｂｉｎ）、フルオキサストロビン（ｆｌｕｏｘａｓｔｒｏｂｉｎ）、フルフェノキシストロビン（ｆｌｕｆｅｎｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、クレソキシムメチル−メチル、マンデストロビン（ｍａｎｄｅｓｔｒｏｂｉｎ）、メトミノストロビン、オリサストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン（ｐｙｒａｍｅｔｏｓｔｒｏｂｉｎ）、ピラオキシストロビン（ｐｙｒａｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ピリベンカルブ（ｐｙｒｉｂｅｎｃａｒｂ）、トリフロキシストロビン、２−（２−（６−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド、３−メトキシ−２−（２−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパン−カルボキシイミドイルスルファニルメチル）−フェニル）−アクリル酸メチルエステル、（２−クロロ−５−［１−（３−メチルベンジルオキシイミノ）エチル］ベンジル）カルバミン酸メチルおよび２−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−アリリデンアミノオキシメチル）−フェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド；
【０３１５】
Ｂ）カルボキサミドおよびカルボキシアニリド：ベナラキシル、ベナラキシル−Ｍ、ベノダニル、ベンゾビンジフルピル（ｂｅｎｚｏｖｉｎｄｉｆｌｕｐｙｒ）、ビキサフェン（ｂｉｘａｆｅｎ）、ボスカリド、カルボキシン、フェンフラム（ｆｅｎｆｕｒａｍ）、フェンヘキサミド、フルインダピル（ｆｌｕｉｎｄａｐｙｒ）、フルトラニル、フルキサピロキサド（ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ）、フラメトピル、イソピラザム（ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）、イソチアニル（ｉｓｏｔｉａｎｉｌ）、キララキシル（ｋｉｒａｌａｘｙｌ）、メプロニル、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ（メフェノキサム（ｍｅｆｅｎｏｘａｍ））、オフレース、オキサジキシル、オキシカルボキシン、オキサチアピプロリン（ｏｘａｔｈｉａｐｉｐｒｏｌｉｎ）、ペンフルフェン（ｐｅｎｆｌｕｆｅｎ）、ペンチオピラド（ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ）、ピジフルメトフェン（ｐｙｄｉｆｌｕｍｅｔｏｆｅｎ）、セダキサン（ｓｅｄａｘａｎｅ）、テクロフタラム、チフルザミド、チアジニル、２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシアニリド、２−クロロ−Ｎ−（１，１，３−トリメチル−インダン−４−イル）−ニコチンアミド、Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（４’−トリフルオロメチルチオビフェニル−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（１，３−ジメチル−ブチル）−フェニル）−１，３−ジメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよびＮ−（２−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−フェニル）−１，３−ジメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；カルボン酸であるモルホリド：ジメトモルフ、フルモルフ（ｆｌｕｍｏｒｐｈ）、ピリモルフ（ｐｙｒｉｍｏｒｐｈ）；安息香酸アミド：フルメトベル（ｆｌｕｍｅｔｏｖｅｒ）、フルオピコリド、フルオピラム（ｆｌｕｏｐｙｒａｍ）、ゾキサミド（ｚｏｘａｍｉｄｅ）、Ｎ−（３−エチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；他のカルボキサミド：カルプロパミド、ジシクロメト（ｄｉｃｙｃｌｏｍｅｔ）、マンジプロアミド（ｍａｎｄｉｐｒｏａｍｉｄ）、オキシテトラサイクリン、シルチオファムおよびＮ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸アミド；
【０３１６】
Ｃ）アゾールおよびトリアゾール：アメトクトラジン（ａｍｅｔｏｃｔｒａｄｉｎ）、アザコナゾール、ビテルタノール、ブロムコナゾール、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール（ｄｉｎｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ジニコナゾール−Ｍ、エポキシコナゾール、フェンブコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアホール、フルトリアホール（ｆｌｕｔｒｉａｚｏｌｅ）、ヘキサコナゾール、イミベンコナゾール、イプコナゾール、メトコナゾール、ミクロブタニル、オキスポコナゾール、パクロブトラゾール、ペンコナゾール、プロピコナゾール、プロチオコナゾール（ｐｒｏｔｈｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シメコナゾール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、トリチコナゾール、ウニコナゾール、１−（４−クロロ−フェニル）−２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−シクロヘプタノール；イミダゾール：シアゾファミド、イマザリル、ペフラゾエート、プロクロラズ、トリフルミゾール；ベンゾイミダゾール：ベノミル、カルベンダジム、フルベリダゾール（ｆｕｂｅｒｉｄａｚｏｌｅ）、チアベンダゾール；−その他：エタボキサム（ｅｔｈａｂｏｘａｍ）、エトリジアゾール（ｅｔｒｉｄｉａｚｏｌｅ）、ヒメキサゾール（ｈｙｍｅｘａｚｏｌｅ）および２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミド；
【０３１７】
Ｄ）複素環式化合物であるピリジン：フルアジナム、ピリフェノックス、トリクロピリカルブ（ｔｒｉｃｌｏｐｙｒｉｃａｒｂ）、３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−イル］−ピリジン、３−［５−（４−メチル−フェニル）−２，３−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−イル］−ピリジン、２，３，５，６−テトラ−クロロ−４−メタンスルホニル−ピリジン、３，４，５−トリクロロピリジン−２，６−ジ−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル）−２，４−ジクロロニコチンアミド、Ｎ−［（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル］−２，４−ジクロロ−ニコチンアミド；ピリミジン：ブピリメート、シプロジニル、ジフルメトリム、フェナリモル、フェリムゾン、メパニピリム、ニトラピリン、ヌラリモル（ｎｕａｒｉｍｏｌ）、ピリメタニル；ピペラジン：トリホリン；ピロール：フェンピクロニル（ｆｅｎｐｉｃｌｏｎｉｌ）、フルジオキソニル；モルホリン：アルジモルフ（ａｌｄｉｍｏｒｐｈ）、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、フェンプロピモルフ、トリデモルフ；ピペリジン：フェンプロピジン（ｆｅｎｐｒｏｐｉｄｉｎ）；−ジカルボキシミド：フルオルイミド、イプロジオン、プロシミドン、ビンクロゾリン；−非芳香族５員複素環：ファモキサドン、フェナミドン、フルチアニル、オクチリノン、プロベナゾール、５−アミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−４−オルト−トリル−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸Ｓ−アリルエステル；その他：アシベンゾラル−Ｓ−メチル、アミスルブロム、アニラジン、ブラスチシジン−Ｓ、キャプタホール、キャプタン、キノメチオネート、ダゾメット、デバカルブ（ｄｅｂａｃａｒｂ）、ジクロメジン、ジフェンゾコート、ジフェンゾコート−メチルスルフェート、フェノキサニル、フォルペット、オキソリン酸（ｏｘｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ピペラリン、プロキナジド（ｐｒｏｑｕｉｎａｚｉｄ）、ピロキロン、キノキシフェン、トリアゾキシド（ｔｒｉａｚｏｘｉｄｅ）、トリシクラゾール、２−ブトキシ−６−ヨード−３−プロピルクロメン−４−オン、５−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび５−エチル−６−オクチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
【０３１８】
Ｅ）カルバメート、チオカルバメートおよびジチオカルバメート：ファーバム、マンゼブ、マンネブ、メタム、メタスルホカルブ（ｍｅｔｈａｓｕｌｆｏｃａｒｂ）、メタスルホカルブ（ｍｅｔｈａｓｕｌｐｈｏｃａｒｂ）、メチラム、プロピネブ、プロチオカルブ（ｐｒｏｔｈｉｏｃａｒｂ）、チラム、ジネブ、ジラム；カルバメート：ベンチアバリカルブ、ジエトフェンカルブ、イプロバリカルブ、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、バリフェナル（ｖａｌｉｐｈｅｎａｌ）およびＮ−（１−（１−（４−シアノ−フェニル）エタンスルホニル）−ブタ−２−イル）カルバミン酸−（４−フルオロフェニル）エステル；
【０３１９】
Ｆ）他の活性物質−グアニジン：グアニジン、ドダイン、ドダイン遊離塩基、グアザチン、酢酸グアザチン、イミノクタジン、イミノクタジン三酢酸塩、イミノクタジン−トリス（アルベシル酸塩）；抗生物質：カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩−水和物、ストレプトマイシン、ポリオキシン（ｐｏｌｙｏｘｉｎｅ）、バリダマイシンＡ；ニトロフェニル誘導体：ビナパクリル、ジノブトン（ｄｉｎｏｂｕｔｏｎ）、ジノキャップ、ニトロサル（ｎｉｔｒｔｈａｌ）−イソプロピル、テクナゼン、有機金属化合物：フェンチン塩（例えば、フェンチンアセタート、フェンチンクロリドまたはフェンチンヒドロキシド）；−硫黄含有ヘテロシクリル化合物：ジチアノン、イソプロチオラン；有機リン化合物：エジフェンホス、ホセチル、ホセチルアルミニウム、イプロベンホス、リンの酸およびその塩、ピラゾホス、トルクロホス−メチル；有機塩素化合物：クロロタロニル、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、フルスルファミド、ヘキサクロロベンゼン、ペンシクロン、ペンタクロロフェノールおよびその塩、フタリド、キントゼン（ｑｕｉｎｔｏｚｅｎｅ）、チオファネート、チオファネート−メチル、トリルフルアニド、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；無機活性物質：ボルドー合剤、酢酸銅、水酸化銅、オキシ塩化銅、塩基性硫酸銅、硫黄；ビフェニル、ブロノポール、シフルフェナミド、シモキサニル、ジフェニルアミン、メトラフェノン（ｍｅｔｒａｆｅｎｏｎｅ）、ミルジオマイシン（ｍｉｌｄｉｏｍｙｃｉｎ）、オキシン−銅、プロヘキサジオン−カルシウム、スピロキサミン、トリルフルアニド、Ｎ−（シクロプロピルメトキシイミノ−（６−ジフルオロ−メトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−メチル）−２−フェニルアセトアミド、Ｎ’−（４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、Ｎ’−（４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、Ｎ’−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−４−（３−トリメチルシラニル−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、Ｎ’−（５−ジフルオロメチル−２−メチル−４−（３−トリメチルシラニル−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、２−｛１−［２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、２−｛１−［２−（５−メチル−Ｓ−トリフルオロメチル−ピラゾール−ｉ−イルＯ−アセチル）−ピペリジン］−イル｝−チアゾール−カルボン酸メチル−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アミド、酢酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−キノリン−４−イルエステルおよびメトキシ−酢酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−キノリン−４−イルエステル。
【０３２０】
Ｇ）成長調節因子であるアブシシン酸、アミドクロル（ａｍｉｄｏｃｈｌｏｒ）、アンシミドール、６−ベンジルアミノプリン、ブラシノライド、ブトラリン、クロルメコート（クロルメコートクロリド）、塩化コリン、シクラニリド、ダミノジッド、ジケグラク（ｄｉｋｅｇｕｌａｃ）、ジメチピン、２，６−ジメチルプリジン（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｕｒｉｄｉｎｅ）、エテホン、フルメトラリン、フルルプリミドル（ｆｌｕｒｐｒｉｍｉｄｏｌ）、フルチアセット、ホルクロルフェニュロン、ジベレリン酸、イナベンフィド、インドール−３−酢酸、マレイン酸ヒドラジド、メフルイジド（ｍｅｆｌｕｉｄｉｄｅ）、メピコート（メピコートクロリド）、ナフタレン酢酸、Ｎ−６−ベンジルアデニン、パクロブトラゾール、プロヘキサジオン（プロヘキサジオン−カルシウム）、プロヒドロジャスモン、チジアズロン、トリアペンテノール（ｔｒｉａｐｅｎｔｈｅｎｏｌ）、ホスホロトリチオ酸トリブチル、２，３，５−トリヨード安息香酸、トリネキサパック−エチルおよびウニコナゾール；
【０３２１】
Ｈ）除草剤であるアセトアミド：アセトクロル、アラクロール、ブタクロール、ジメタクロル、ジメテナミド、フルフェナセト（ｆｌｕｆｅｎａｃｅｔ）、メフェナセット、メトラクロール、メタザクロル、ナプロパミド、ナプロアニリド、ペトキサミド（ｐｅｔｈｏｘａｍｉｄ）、プレチラクロール、プロパクロル、テニルクロール；−アミノ酸誘導体：ビラナホス（ｂｉｌａｎａｆｏｓ）、グリホサート、グルホシネート、スルホネート；−アリールオキシフェノキシプロピオネート：クロラジホップ（ｃｈｌｏｒａｚｉｆｏｐ）、クロジナホップ、クロホップ（ｃｌｏｆｏｐ）、シハロホップ（ｃｙｈａｌｏｆｏｐ）、ジクロホップ（ｄｉｃｌｏｆｏｐ）、シハロホップブチル、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェンチアプロップ（ｆｅｎｔｈｉａｐｒｏｐ）、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、イソキサピリホップ（ｉｓｏｘａｐｙｒｉｆｏｐ）、クイカオキシ（ｋｕｉｃａｏｘｉ）、メタミホップ（ｍｅｔａｍｉｆｏｐ）、プロパキザホップ、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ−テフリル、トリホップ（ｔｒｉｆｏｐ）；−ビピリジル：ジクアト、パラコート；−（チオ）カルバメート：アシュラム、ブチレート、カルベタミド、デスメディファム、ジメピペレート、エプタム（ｅｐｔａｍ）（ＥＰＴＣ）、エスプロカルブ、モリネート、オルベンカルブ、フェンメディファム、プロスルホカルブ、ピリブチカルブ、チオベンカルブ、トリアレート；−シクロヘキサンジオン：アロキシジム、ブツロキシジム（ｂｕｔｒｏｘｙｄｉｍ）、クレトジム、クロプロキシジム（ｃｌｏｐｒｏｘｙｄｉｍ）、シクロキシジム、ピノキサデン（ｐｉｎｏｘａｄｅｎ）；プロフォキシジム（ｐｒｏｆｏｘｙｄｉｍ）、セトキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジム；−ジニトロアニリン：ベンフルラリン、エタルフルラリン、オリザリン、ペンディメタリン、プロジアミン、トリフルラリン；−ジフェニルエーテル：アシフルオルフェン、アクロニフェン（ａｃｌｏｎｉｆｅｎ）、ビフェノックス、ジクロホップ、エトキシフェン（ｅｔｈｏｘｙｆｅｎ）、ホメサフェン、ラクトフェン、オキシフルオルフェン；−ヒドロキシベンゾニトリル：ボモキシニル（ｂｏｍｏｘｙｎｉｌ）、ジクロベニル、アイオキシニル；−イミダゾリノン：イマザメタベンズ、イマザモクス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル；−フェノキシ酢酸：クロメプロップ、２，４−ジクロロフェンオキシ酢酸（２，４−Ｄ）、２，４−ＤＢ、ジクロルプロップ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ；ピラジン：クロリダゾン（ｃｈｌｏｒｉｄａｚｏｎ）、フルフェンピル−エチル、フルチアセット、ノルフルラゾン、ピリデート；−ピリジン：アミノピラリド、クロピラリド、ジフルフェニカン、ジチオピル、フルリドン、フルロキシピル、ピクロラム、ピコリナフェン、チアゾピル、トリクロピル；−スルホニル尿素：アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロン、クロリムロン−エチル、クロルスルフロン、シノスルフロン、シクロスルファムロン、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルセトスルフロン、フルピルスルホン（ｆｌｕｐｙｒｓｕｌｆｕｒｏｎ）、ホラムスルフロン、ハロスルフロン、イマゾスルフロン、ヨードスルフロン、メソスルフロン、メトスルフロン−メチル、ニコスルフロン、オキサスルフロン、プリミスルフロン、プロスルフロン、ピラゾスルフロン、リムスルフロン、スルホメツロン、スルホスルフロン、チフェンスルフロン、トリアスルフロン、トリベヌロン、トリフロキシスルフロン、トリフルスルフロン、トリトスルフロン（ｔｒｉｔｏｓｕｌｆｕｒｏｎ）、１−（（２−クロロ−６−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）尿素；−トリアジン：アメトリン、アトラジン、シアナジン、ジメタメトリン、エチオジン、ヘキサジノン、メタアミトロン、メトリブジン、プロメトリン、シマジン、テルブチラジン、テルブトリン、トリアジフラム；−尿素：クロロトルロン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｌｕｒｏｎ）、ダイムロン（ｄａｉｍｕｒｏｎ）、ジウロン、フルオメツロン、イソプロツロン、リニュロン、メタ−ベンズチアズロン、テブチウロン；−他のアセトラクテートシンターゼ阻害剤：ビスピリバック−ナトリウム、クロランスラム−メチル、ジクロスラム、フロラスラム、フルカルバゾン（ｆｌｕｃａｒｂａｚｏｎｅ）、フルメトスラム、メトスラム（ｍｅｔｏｓｕｌａｍ）、オルト−スルファムロン、ペノキススラム、プロポキシカルバゾン、ピリダムベンズ−プロピル、ピリダムベンズ（ｐｙｒｉｂａｍｂｅｎｚ）、ピリフタリド、ピリミノバック−メチル、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン（ｐｙｒｏｘａｓｕｌｆｏｎｅ）、ピロクススラム（ｐｙｒｏｘｓｕｌａｍ）；その他：アミカルバゾン（ａｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、アミノトリアゾール、アニロホス、ベフルブタミド（ｂｅｆｌｕｂｕｔａｍｉｄ）、ベナゾリン、ベンカルバゾン（ｂｅｎｃａｒｂａｚｏｎｅ）、ベンフルレサート（ｂｅｎｆｌｕｒｅｓａｔｅ）、ベンゾフェナップ、ベンタゾン、ベンゾビシクロン、ブロマシル、ブロモ−ブチド、ブタフェナシル、ブタミホス、カフェンストロール、カルフェントラゾン、シニドン−エチル、クロルタル−ジメチル（ｃｈｌｏｒｔｈａｌ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ）、シンメチリン、クロマゾン、クミルロン、シプロスルファミド（ｃｙｐｒｏｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、ジカンバ、ジフェンゾコート、ジフルフェンゾピル、Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ  ｍｏｎｏｃｅｒａｓ、エンドタール、エトフメサート、エトベンザニド、フェントラザミド、フルミクロラック−ペンチル、フルミオキサジン、フルポキサム、フルロクロリドン（ｆｌｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｏｎｅ）、フルルタモン（ｆｌｕｒｔａｍｏｎｅ）、ハロウキシフェン（ｈａｌａｕｘｉｆｅｎ）、インダノファン、イソキサベン、イソキサフルトール、レナシル、プロパニル、プロピザミド、キンクロラック、キンメラック、メソトリオン、メチルアルソン酸、ナプタラム、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサジクロメホン、ペントキサゾン、ピノキサデン、ピラクロニル、ピラフルフェン−エチル、ピラスルホトル（ｐｙｒａｓｕｌｆｏｔｏｌｅ）、ピラゾキシフェン、ピラゾリネート（ｐｙｒａｚｏｌｙｎａｔｅ）、キノク���ミン（ｑｕｉｎｏｃｌａｍｉｎｅ）、サフルフェナシル、スルコトリオン（ｓｕｌｃｏｔｒｉｏｎｅ）、スルフェントラゾン、ターバシル、テフリルトリオン（ｔｅｆｕｒｙｌｔｒｉｏｎｅ）、テムボトリオン（ｔｅｍｂｏｔｒｉｏｎｅ）、チエンカルバゾン（ｔｈｉｅｎｃａｒｂａｚｏｎｅ）、トプラメゾン（ｔｏｐｒａｍｅｚｏｎｅ）、４−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン、（３−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メチル−２，６−ジオキソ−４−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル、１，５−ジメチル−６−チオキソ−３−（２，２，７−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−プロパ−２−イニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４−ジオン（トリフルジモキサジン（ｔｒｉｆｌｕｄｉｍｏｘａｚｉｎ））、６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−３−（２−シクロプロピル−６−メチル−フェノキシ）−ピリダジン−４−オール、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、および４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル。
【０３２２】
Ｉ）殺虫薬および殺線虫剤−有機（チオ）ホスフェート：アセフェート、アザメチホス、アジンホス−メチル、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルフェンビンホス、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、ジスルホトン、エチオン、フェナミホス（ｆｅｎａｍｉｐｈｏｓ）、フェニトロチオン、フェンチオン、イソキサチオン、マラチオン、メタミドホス、メチダチオン、メチル−パラチオン、メビンホス、モノクロトホス、オキシデメトン−メチル、パラオキソン、パラチオン、フェントエート、ホサロン、ホスメット、ホスファミドン、ホレート、ホキシム、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロチオホス、スルプロホス（ｓｕｌｐｒｏｐｈｏｓ）、テトラクロルビンホス、テルブホス、トリアゾホス、トリクロルホン；−カルバメート：アラニカルブ、アルジカルブ、ベンダイオカルブ、ベンフラカルブ、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、フェノキシカルブ、フラチオカルブ、メチオカルブ、メソミル、オキサミル、ピリミカーブ、プロポクスル（ｐｒｏｐｏｘｕｒ）、チオジカルブ、トリアザメート（ｔｒｉａｚａｍａｔｅ）；ピレトロイド：アレスリン、ビフェントリン、シフルスリン、シハロトリン、シフェノトリン、シペルメトリン、α−シペルメトリン、β−シペルメトリン、ζ−シペルメトリン、デルタメトリン、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンプロパトリン、フェンバレート、イミプロトリン（ｉｍｉｐｒｏｔｈｒｉｎ）、λ−シハロトリン、ペルメトリン、プラレトリン、ピレトリンＩおよびＩＩ、バイオレスメトリン、シラフルオフェン、τ−フルバリネート、テフルトリン、テトラメトリン、トラロメトリン、トランスフルトリン、プロフルトリン（ｐｒｏｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ジメフルトリン（ｄｉｍｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）；昆虫成長調節因子：ａ）キチン合成阻害剤：ベンゾイル尿素：クロルフルアズロン、シラマジン（ｃｙｒａｍａｚｉｎ）、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン（ｆｌｕｃｙｃｌｏｘｕｒｏｎ）、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン；ブプロフェジン、ジオフェノラン、ヘキシチアゾックス、エトキサゾール、クロフェンタジン（ｃｌｏｆｅｎｔａｚｉｎｅ）ｂ）エクジソンアンタゴニスト：ハロフェノジド（ｈａｌｏｆｅｎｏｚｉｄｅ）、メトキシフェノジド、テブフェノジド、アザジラクチン；ｃ）ジュベノイド（ｊｕｖｅｎｏｉｄ）：ピリプロキシフェン、メトプレン、フェノキシカルブ；ｄ）脂質生合成阻害剤：スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト；ニコチンレセプターアゴニスト／アンタゴニスト化合物：クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、ニテンピラム、アセタミプリド、チアクロプリド、１−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−２−ニトロイミノ−３，５−ジメチル−［１，３，５］トリアジナン；ＧＡＢＡアンタゴニスト化合物：エンドスルファン、エチプロール、フィプロニル、バニリプロル（ｖａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、ピラフルプロル（ｐｙｒａｆｌｕｐｒｏｌｅ）、ピリプロル（ｐｙｒｉｐｒｏｌｅ）、５−アミノ−１−（��，６−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−４−スルフィナモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸アミド；大環状ラクトン殺虫薬：アバメクチン、エマメクチン、ミルベメクチン（ｍｉｌｂｅｍｅｃｔｉｎ）、レピメクチン（ｌｅｐｉｍｅｃｔｉｎ）、スピノサド、スピネトラム；ミトコンドリア電子伝達阻害剤（ＭＥＴＩ）Ｉ殺ダニ剤：フェナザキン（ｆｅｎａｚａｑｕｉｎ）、ピリダベン、テブフェンピラド、トルフェンピラド、フルフェネリム（ｆｌｕｆｅｎｅｒｉｍ）；ＭＥＴＩ  ＩｌおよびＩＩＩ化合物：アセキノシル、フルアシプリム（ｆｌｕａｃｙｐｒｉｍ）、ヒドラメチルノン；アンカップラー：クロルフェナピル；−酸化的リン酸化阻害剤：シヘキサチン、ジアフェンチウロン、酸化フェンブタすず、プロパルギット；脱皮撹乱性化合物（ｍｏｕｌｔｉｎｇ  ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）：クリオマジン（ｃｒｙｏｍａｚｉｎｅ）；混合機能オキシダーゼ阻害剤：ピペロニルブトキシド；ナトリウムチャネル遮断薬：インドキサカルブ、メタフルミゾン；−その他：ベンクロチアズ（ｂｅｎｃｌｏｔｈｉａｚ）、ビフェナゼート、カルタップ、フロニカミド、ピリダリル、ピメトロジン、硫黄、チオシクラム、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、シアジプリル（ｃｙａｚｙｐｙｒ）（ＨＧＷ８６）、シエノピラフェン、フルピラゾホス（ｆｌｕｐｙｒａｚｏｆｏｓ）、シフルメトフェン、アミノフルメト（ａｍｉｄｏｆｌｕｍｅｔ）、イミシアホス、ビストリフルロン（ｂｉｓｔｒｉｆｌｕｒｏｎ）、およびピリフルキナゾン。−他の殺虫薬および殺線虫剤：ブロフラニリド（ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）、シクラニリプロール（ｃｙｃｌａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、スルホキサフロル（ｓｕｌｆｏｘａｆｌｏｒ）、フルピラジフロン（ｆｌｕｐｙｒａｄｉｆｕｒｏｎｅ）、アミトラズ、ピリミジフェン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｆｅｎ）、シアントラニリプロール（ｃｙａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、フルアザインドリジン、テトラニリプロール（ｔｅｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、およびチオキサザフェン（ｔｉｏｘａｚａｆｅｎ）。
【０３２３】
Ｊ）生物的防除剤：−細菌の属：Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ａｕｒｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｚｏｂａｃｔｅｒ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉａ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｌａｖｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈａｇｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ、Ｐｈｏｔｏｒｈａｂｄｕｓ、Ｐｈｙｌｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｖａｒｉｏｖａｘ、およびＸｅｎｏｒｈａｂｄｕｓ；−真菌の属：Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｍｐｅｌｏｍｙｃｅｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ、Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ、Ｍｕｓｃｏｄｏｒ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、Ｔｙｐｈｕｌａ、Ｕｌｏｃｌａｄｉｕｍ、およびＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ；−植物成長アクチベーターまたは植物防御剤：ハーピン（ｈａｒｐｉｎ）、Ｒｅｙｎｏｕｔｒｉａ  ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ、ジャスモン酸類（ｊａｓｍｏｎａｔｅ）、リポキトオリゴ糖（ｌｉｐｏｃｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、サリチル酸、およびイソフラボン。
【０３２４】
本発明はさらに、少なくとも１種の提供される化合物（成分１）と、植物保護のために有用な少なくとも１種のさらなる活性物質（例えば、群Ａ）〜Ｊ）から選択される）（成分２）（特に、１種のさらなる殺真菌薬、例えば、上記のような群Ａ）〜Ｆ）からの１種もしくはそれより多くの殺真菌薬）と、所望であれば、１種の適切な溶媒または固体キャリアとを含有する、農薬組成物に関する。これらの混合物は、特に興味深いものである。なぜなら、これらの多くは、同じ塗布割合で、有害な真菌に対するより高い効率を示すからである。さらに、提供される化合物と、上記のような群Ａ）〜Ｆ）からの少なくとも１種の殺真菌薬との混合物で、有害な真菌と戦うことは、提供される化合物、または群Ａ）〜Ｆ）からの殺真菌薬が単独で、これらの真菌と戦うよりも、より効率的である。提供される化合物を、群Ａ）〜Ｉ）からの少なくとも１種の活性物質と組み合わせて塗布することによって、相乗効果が得られ得る。すなわち、個々の効果を単に合わせたものより大きい効果が得られる（相乗作用混合物）。
【０３２５】
本発明によれば、提供される化合物を少なくとも１種のさらなる活性物質と一緒に塗布することは、少なくとも１種の提供される化合物と、少なくとも１種のさらなる活性物質とが、作用部位（すなわち、抑制されるべき有害な真菌またはその生息場所（例えば、感染した植物、植物を繁殖させる物（特に、種子）、表面、材料または土壌）、ならびに真菌の攻撃から保護されるべき植物、植物を繁殖させる物（特に、種子）、土壌、表面材料または空間）に、殺真菌に有効な量で同時に存在することを意味すると理解されるべきである。このことは、提供される化合物と、少なくとも１種のさらなる活性物質とが、一緒に（例えば、タンクミックスとしてて）もしくは別々に、または順番にのいずれかで、同時に塗布することにより得られ得、ここで個々の塗布間の時間間隔は、先に塗布される活性物質が、さらなる活性物質（単数または複数）の塗布の時点で、充分な量で作用部位に依然として存在することを確実にするように、選択される。塗布の順序は、本発明の作用のために本質的ではない。
【０３２６】
二元混合物（すなわち、１種の提供される化合物（成分１）と他のさらなる活性物質（成分２）（例えば、群Ａ）〜Ｊ）からの１種の活性物質）を含有する本発明による組成物）において、成分１と成分２との重量比は一般に、使用される活性物質の特性に依存し、通常、１：１００〜１００：１の範囲、通常、１：５０〜５０：１の範囲、好ましくは、１：２０〜２０：１の範囲、より好ましくは、１：１０〜１０：１の範囲、そして特に、１：３〜３：１の範囲である。
【０３２７】
三元混合物（提供される化合物（成分１）と、第一のさらなる活性物質（成分２）と、第二のさらなる活性物質（成分３）（例えば、群Ａ）〜Ｊ）からの２種の活性物質）とを含有する本発明による組成物）において、成分１と成分２との重量比は、使用される活性物質の特性に依存し、好ましくは、１：５０〜５０：１の範囲、特に、１：１０〜１０：１の範囲であり、そして成分１と成分３との重量比は、好ましくは１：５０〜５０：１の範囲、特に、１：１０〜１０：１の範囲である。
【０３２８】
これらの成分は、個々に使用され得るか、またはすでに互いに部分的にかもしくは完全に混合されて、本発明による組成物を調製し得る。併用組成物（例えば、部品のキット）として包装され、そしてさらに使用されることもまた、可能である。
【０３２９】
本発明の１つの実施形態において、これらのキットは、本発明の農薬組成物を調製するために使用され得る成分のうちの１種またはそれより多く（全てを含めて）を備え得る。例えば、キットは、１種またはそれより多くの殺真菌薬、および／もしくはアジュバント成分および／もしくは殺虫薬成分および／もしくは成長調節因子成分および／もしくは除草剤を含有し得る。これらの成分のうちの１種またはそれより多くは、すでに一緒に合わせられているか、または予め処方されていることができる。２種より多くの成分が１つのキット内に提供される実施形態において、これらの成分は、すでに一緒に合わせられていることができ、従って、単一の容器（例えば、バイアル、瓶、缶、ポーチ、バッグまたはキャニスター）内に包装される。他の実施形態において、このキットの２種またはそれより多くの成分は、別々に包装され得る。すなわち、予め処方されなくてもよい。従って、キットは、１つまたはそれより多くの別々の容器（例えば、バイアル、缶、瓶、ポーチ、バッグまたはキャニスター）を備え得、各容器は、農薬組成物のための別々の成分を含み得る。両方の形態において、このキットの成分は、さらなる成分と別に塗布されても一緒に塗布されてもよく、または本発明による組成物を調製するために、本発明による併用組成物の成分として使用されてもよい。
【０３３０】
使用者は、本発明による組成物は、通常、事前計量デバイス、ナップサックスプレーヤー、スプレータンクまたはスプレープレーンから塗布する。ここで、この農薬組成物は、水および／または緩衝剤を用いて、所望の使用濃度に作製され、これには適切であれば、さらなる補助剤を添加することが可能であり、従って、使用の準備ができた、本発明によるスプレー液または農薬組成物が得られる。いくつかの実施形態において、５０〜５００リットルの、使用の準備ができたスプレー液が、１ヘクタールの農業上有用な領域あたりに塗布される。いくつかの実施形態において、１００〜４００リットルの、使用の準備ができたスプレー液が、１ヘクタールあたりに塗布される。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の使用の準備ができた組成物の温室での使用のためのキットを提供する。
【０３３１】
１つの実施形態によれば、本発明による組成物の個々の成分（例えば、キットの部分または二元混合物もしくは三元混合物の部分）は、使用者自身によってスプレータンク内で混合され得、そして適切であれば（タンクミックス）、さらなる補助剤が添加され得る。さらなる実施形態において、本発明による組成物の個々の成分または部分的に予め混合された成分（例えば、提供される化合物および／または群Ａ）〜Ｊ）からの活性物質を含有する成分）のいずれかは、使用者によってスプレータンク内で混合され得、そして適切であれば（タンクミックス）、さらなる補助剤および添加剤が添加され得る。
【０３３２】
さらなる実施形態において、本発明による組成物の個々の成分または部分的に予め混合された成分のいずれか（例えば、提供される化合物および／または群Ａ）〜Ｊ）からの活性物質を含有する成分）は、一緒に（例えば、タンク混合後）または順番に塗布され得る。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ａ）のストロビルリンから選択され、特に、アゾキシストロビン、ジモキシストロビン、フルオキサストロビン、クレソキシムメチル−メチル、オリサストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビンおよびトリフロキシストロビンから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｂ）のカルボキサミドから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、このカルボキサミドは、ビキサフェン、ボスカリド、セダキサン、フェンヘキサミド、メタラキシル、イソピラザム、メフェノキサム、オフレース、ジメトモルフ、フルモルフ、フルオピコリド（ピコベンズアミド）、ゾキサミド、カルプロパミド、マンジプロパミドおよびＮ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドからなる群より選択される。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｃ）のアゾールから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、このアゾールは、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、エポキシコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペンコナゾール、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリチコナゾール、プロクロラズ、シアゾファミド、ベノミル、カルベンダジムおよびエタボキサムからなる群より選択される。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｄ）の複素環式化合物から選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｄ）の複素環式化合物は、フルアジナム、シプロジニル、フェナリモル、メパニピリム、ピリメタニル、トリホリン、フルジオキソニル、ドデモルフ、フェンプロピモルフ、トリデモルフ、フェンプロピジン、イプロジオン、ビンクロゾリン、ファモキサドン、フェナミドン、プロベナゾール、プロキナジド、アシベンゾラル−Ｓ−メチル、キャプタホール、フォルペット、フェノキサニル、キノキシフェンおよび５−エチル−６−オクチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミンからなる群より選択される。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｅ）に与えられるカルバメートから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、カルバメートは、マンゼブ、メチラム、プロピネブ、チラム、イプロバリカルブ、ベンチアバリカルブおよびプロパモカルブからなる群より選択される。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｆ）に与えられる殺真菌薬から選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｆ）の殺真菌薬は、ジチアノン、フェンチン塩（例えば、フェンチンアセタート）、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、Ｈ３ＰＯ３およびその塩、クロルタロニル（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｏｎｉｌ）、ジクロフルアニド、チオファネート−メチル、酢酸銅、水酸化銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫黄、シモキサニル、メトラフェノンならびにスピロキサミンからなる群より選択される。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｈ）に与えられる除草剤から選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｈ）の除草剤は、アセトクロル、クレトジム、ジカンバ、１，５−ジメチル−６−チオキソ−３−（２，２，７−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−プロパ−２−イニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４−ジオン（トリフルジモキサジン）、２−（（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メチル−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル、フルミオキサジン、ホメサフェン、グリホサート、グルホシネート、ハロウキシフェン、イソキサフルトール、メソトリオン、メトラクロール、キザロホップ、サフルフェナシル、スルコトリオン、テムボトリオン、トプラメゾン、および２，４−Ｄからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、群Ｈ）の除草剤は、クロラジホップ、クロジナホップ、クロホップ、シハロホップ、ジクロホップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェンチアプロップ、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、イソキサピリホップ、クイカオキシ、メタミホップ、プロパキザホップ、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、トリホップ、アロキシジム、ブツロキシジム、クレトジム、クロプロキシジム、シクロキシジム、プロフォキシジム、セトキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジム、およびピノキサデンからなる群より選択される。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｉ）に与えられる殺虫薬および殺線虫剤（成分２）から選択される少なくとも１種の活性物質とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｉ）の殺虫薬および殺線虫剤は、アバメクチン、アルジカルブ、アルドキシカルブ（ａｌｄｏｘｙｃａｒｂ）、ビフェントリン、ブロフラニリド、カルボフラン、クロラントラニリプロール、クロチアニジン、シアントラニリプロール、シクラニリプロール、シフルスリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、ジノテフラン、エマメクチン、エチプロール、フェナミホス、フィプロニル、フルベンジアミド、ホスチアゼート（ｆｏｓｔｈｉａｚａｔｅ）、イミダクロプリド、イベルメクチン、λ−シハロトリン、ミルベメクチン、３−フェニル−５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール、ニテンピラム、オキサミル、ペルメトリン、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、テフルトリン、テトラニリプロール、チアクロプリド、チアメトキサム、チオジカルブ、およびチオキサザフェンからなる群より選択される。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｊ）に与えられる生物的防除剤（成分２）から選択される少なくとも１種の活性物質とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｊ）の生物的防除剤の細菌は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｉｒｍｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ，  ｌｉｃｈｅｎｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｂｔｓｕｇａｅ、Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ  ａｎｉｓｏｐｌｉａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ  ｎｉｓｈｉｚａｗａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ  ｐｅｎｅｔｒａｎｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ  ｕｓａｇｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｌｙｄｉｃｕｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、群Ｊ）の生物的防除剤の真菌は、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ  ｂａｓｓｉａｎａ、Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｔａｎｓ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ  ｖｉｒｅｎｓ、Ｍｕｓｃｏｄｏｒ  ａｌｂｕｓ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｌａｃｉｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｐｏｌｙｓｐｏｒｕｍ、およびＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｖｉｒｅｎｓからなる群より選択される。
【０３４２】
成分２と称される活性物質、これらの調製およびヒト真菌に対するこれらの活性は、当該分野において公知である。いくつかの実施形態において、これらの物質は、市販されている。ＩＵＰＡＣ命名法により記載される化合物、これらの調製およびこれらの殺真菌活性もまた、当該分野において公知である（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｌａｎｔ  Ｓｃｉ．４８（６），５８７−９４，１９６８；ＥＰ−Ａ  １４１  ３１７；ＥＰ−Ａ  １５２  ０３１；ＥＰ−Ａ  ２２６  ９１７；ＥＰ−Ａ  ２４３  ９７０；ＥＰ−Ａ  ２５６  ５０３；ＥＰ−Ａ  ４２８  ９４１；ＥＰ−Ａ  ５３２  ０２２；ＥＰ−Ａ  １  ０２８  １２５；ＥＰ−Ａ  １  ０３５  １２２；ＥＰ−Ａ  １  ２０１  ６４８；ＥＰ−Ａ  １  １２２  ２４４，  ＪＰ  ２００２３１６９０２；ＤＥ  １９６５０１９７；ＤＥ  １００２１４１２；ＤＥ  １０２００５００９４５８；ＵＳ  ３，２９６，２７２；ＵＳ  ３，３２５，５０３；ＷＯ  ９８／４６６０８；ＷＯ  ９９／１４１８７；ＷＯ  ９９／２４４１３；ＷＯ  ９９／２７７８３；ＷＯ  ００／２９４０４；ＷＯ  ００／４６１４８；ＷＯ  ００／６５９１３；ＷＯ  ０１／５４５０１  ；ＷＯ  ０１／５６３５８；ＷＯ  ０２／２２５８３；ＷＯ  ０２／４０４３１  ；ＷＯ  ０３／１０１４９；ＷＯ  ０３／１  １８５３；ＷＯ  ０３／１４１０３；ＷＯ  ０３／１６２８６；ＷＯ  ０３／５３１４５；ＷＯ  ０３／６１３８８；ＷＯ  ０３／６６６０９；ＷＯ  ０３／７４４９１  ；ＷＯ  ０４／４９８０４；ＷＯ  ０４／８３１９３；ＷＯ  ０５／１２０２３４；ＷＯ  ０５／１２３６８９；ＷＯ  ０５／１２３６９０；ＷＯ  ０５／６３７２１  ；ＷＯ  ０５／８７７７２；ＷＯ  ０５／８７７７３；ＷＯ  ０６／１５８６６；ＷＯ  ０６／８７３２５；ＷＯ  ０６／８７３４３；ＷＯ  ０７／８２０９８；ＷＯ  ０７／９０６２４；ＷＯ  １２／０３０８８７を参照）。
【０３４３】
活性物質の混合物は、この活性成分以外に少なくとも１種の不活性成分を含有する組成物として、通常の手段によって、例えば、提供される化合物またはその組成物について与えられた手段によって、調製され得る。
【０３４４】
このような組成物の通常の成分に関して、提供される化合物を含有する組成物について与えられた説明が参照される。
【０３４５】
本発明による活性物質の混合物は、提供される化合物と同様に、殺真菌薬として適切である。いくつかの実施形態において、本発明の混合物および組成物は、広いスペクトルの植物病原性真菌に対する植物の保護のために有用である。いくつかの実施形態において、これらの植物病原性真菌は、子嚢菌綱、担子菌綱、不完全菌および卵菌類（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（ｓｙｎ．Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ））の綱由来である。
抗真菌症用使用
【０３４６】
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、ヒトおよび動物において疾患を処置するため、特に、抗真菌薬として、がんを処置するため、ならびにウイルス感染症を処置するために、適切である。用語「抗真菌薬」は、用語「殺真菌薬」から区別される場合、動物病原性真菌またはヒト病原性真菌と戦うため、すなわち、動物（特に、哺乳動物（ヒトを含めて）および鳥類）において真菌と戦うための、医薬をいう。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１種の提供される化合物またはその組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する医薬を提供する。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗真菌医薬を調製するため、すなわち、ヒト病原性真菌および／または動物病原性真菌での感染症を処置および／または予防のための医薬を調製するための、提供される化合物またはその組成物の使用に関する。
【０３４９】
提供される化合物またはその組成物は、生物（皮膚糸状菌（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍが挙げられる）；非白癬菌性糸状菌（例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ．（例えばＳｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓが挙げられる）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ（例えばＦｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉが挙げられる）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．（例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓが挙げられる）、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．（例えば、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｈｙａｌｉｎｕｍ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ  ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ  ｈｙａｌｉｎｕｍが挙げられる）；Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）；Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｐｐ．（例えばＭａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒが挙げられる）；Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓが挙げられる）；Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ；Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ；ならびにＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ．が挙げられる）に対する抗真菌活性を有する。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において微生物感染症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、微生物感染症を処置するのに有用な、治療有効量の提供される化合物またはその組成物を局所投与する工程を包含する。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物の投与は、いくつかの微生物、好ましくは病原性微生物を、この組成物が投与される哺乳動物の内部または表面で、減少させる。本発明の組成物が作用し得る微生物は、真菌、かび、酵母およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、状態、疾患または障害を被験体において処置するための方法に関し、この状態、疾患または障害は、真菌感染症である。特定の実施形態において、この真菌感染症は、皮膚の真菌感染症である。特定の実施形態において、この真菌感染症は、爪の真菌感染症である。特定の実施形態において、この真菌感染症は、毛包の真菌感染症である。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、提供される化合物またはその組成物を、微生物感染症を処置することを必要とする被験体に局所投与することによって、微生物感染症被験体において処置するための、この化合物または組成物の使用に関する。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、提供される化合物またはその組成物を、真菌感染症を処置することを必要とする被験体に局所投与することによって、真菌感染症を処置するための、この化合物またはその組成物の使用に関する。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、真菌感染症の処置のための医薬の製造における、抗真菌剤またはその薬学的な塩の使用に関する。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、真菌感染症の処置のための医薬の製造における、提供される化合物またはその組成物の使用に関する。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置される状態としては、皮膚の外層に出現して、股部白癬（頑癬）、体部白癬（白癬）、足部白癬、趾間足部白癬、モカシン型足部白癬、手白癬、でん風（ひこう疹）、黒癬、皮膚カンジダ症、顔面白癬（顔面輪癬）、ならびに白色および黒色砂毛症を引き起こし得る、皮膚の表在性真菌感染症が挙げられる。
【０３５８】
体部白癬（体部輪癬）、股部白癬（頑癬）、および顔面白癬（顔面輪癬）は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされ得、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
【０３５９】
Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされ得る、足部白癬（汗疱状白癬）または手白癬（手の真菌感染症）は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
【０３６０】
Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓによって引き起こされ得る皮膚カンジダ症もまた、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
【０３６１】
提供される化合物またはその組成物は、複数の生物に対して殺真菌活性を有する。従って、本発明の組成物の投与は、例えば、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、およびＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓに関連するかまたはこれらによって引き起こされる、皮膚の表在性真菌感染症を処置し得る。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、本発明の主題はまた、毛包の真菌感染症（例えば、頭部白癬、黄癬、および須毛部白癬のうちの１つまたはそれより多くが挙げられる）を哺乳動物において処置および／または予防する方法に関し、この方法は、その必要がある哺乳動物に、有効量の提供される化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物の投与によって処置される状態としては、頭部白癬および／または黄癬および／または須毛部白癬が挙げられる。
【０３６４】
頭部白癬および／または黄癬および／または須毛部白癬は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
【０３６５】
頭部白癬は、毛幹および毛包を攻撃する、頭皮の皮膚、眉、および睫毛の表在性真菌感染症（皮膚糸状菌症）である。この疾患は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属の皮膚糸状菌（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍが挙げられる）によって引き起こされる。臨床的な提示は代表的に、１箇所または複数箇所の毛の損失であり、時々、「黒点状」パターンを有し（しばしば、切れ毛を伴う）、炎症、落屑、膿疱、および掻痒を伴い得る。黄癬は、頭皮が関与するので、一種の頭部白癬とみなされ得る。黄癬は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉが挙げられる）の皮膚糸状菌によって引き起こされる。須毛部白癬は、顔および首の、髭の生えた領域に限定された表在性皮膚糸状菌症であり、専ら年長の青年および成人男性において起こる。須毛部白癬の臨床的な提示としては、炎症性の、深い禿瘡様の斑、および体部白癬または細菌性毛包炎と類似の非炎症性の表在性斑が挙げられる。須毛部白癬を引き起こす機構は、頭部白癬の機構と類似であり、そして頻繁に、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  （Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）感染の結果であるが、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍの結果である場合もある。最後に、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｅｒｉｎａｃｅｉは、須毛部白癬を引き起こすことが公知であるが、比較的まれである。
【０３６６】
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、および／もしくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍのうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされ得る頭部白癬ならびにＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍおよび／もしくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉのうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされ得る黄癬、ならびにＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｅｒｉｎａｃｅｉのうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされ得る須毛部白癬は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
【０３６７】
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、多数の生物に対して抗真菌活性を有する。従って、本発明の組成物の投与は、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、および／もしくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍに関連するかまたはこれらによって引き起こされる状態を処置し得る。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、本発明の主題は、爪真菌症を被験体において処置および／または予防する方法に関し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の提供される化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０３６９】
提供される化合物またはその組成物の投与によって処置される非限定的な状態としては、爪真菌症（皮膚糸状菌、酵母（カンジダ性爪真菌症）、および非白癬菌性糸状菌のうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされる爪真菌症を含めて）が挙げられる。
【０３７０】
爪真菌症は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
【０３７１】
爪真菌症とは、爪床（ｎａｉｌ  ｂｅｄ）、爪床（ｎａｉｌ  ｍａｔｒｉｘ）、および／または爪板の真菌感染症である。これは、３つの主要なクラスの真菌、すなわち、皮膚糸状菌、酵母（カンジダ性爪真菌症）、および非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる。皮膚糸状菌は、爪真菌症の最も一般的な原因であるが、非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は、世界中でより一般的になってきている。爪真菌症を引き起こし得る皮膚糸状菌としては、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ、そして皮膚糸状菌に関連する爪真菌症はまた、しばしば、爪白癬と称される。カンジダ性爪真菌症としては、皮膚カンジダ症および粘膜皮膚カンジダ症が挙げられ、これらは、１つまたはそれより多くのＣａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる。爪真菌症を引き起こし得る非白癬菌性糸状菌としては、例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ  ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ  ｈｙａｌｉｎｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ得る。
【０３７２】
４つの古典的なタイプの爪真菌症が存在し、これらには、以下のものが含まれる：爪真菌症の最も一般的な形態であり、そして通常、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍおよび／またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ（これは爪床および爪板の下側に侵入する）によって引き起こされる、遠位爪甲下爪真菌症（ｄｉｓｔａｌ  ｓｕｂｕｎｇｕａｌ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＤＬＳＯ）；白色表在性爪真菌症（ＷＳＯ）とは、爪板の浅層に侵入して爪板に「白色の島」を形成する真菌（例えば、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）によって引き起こされ、非白癬菌性糸状菌は、深層の白色表在性爪真菌症を引き起こす；近位爪甲下爪真菌症（ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｓｕｂｕｎｇｕａｌ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＰＳＯ）とは、新たに形成された爪板への、近位爪郭を通っての真菌侵入であり、健常な人々においては最も一般性が低い形態の爪真菌症であるが、患者が免疫無防備状態である場合、より一般的に見出される；エンドニクス爪真菌症（ＥＯ）、および手の指の爪へのＣａｎｄｉｄａ種の侵入であるカンジダ性爪真菌症（ＣＯ）。
【０３７３】
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、多数の生物に対して抗真菌活性を有する。従って、提供される化合物または組成物の投与は、例えば、１つまたはそれより多くの皮膚糸状菌（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍが挙げられる）に関連するかまたはこれらによって引き起こされる爪真菌症；１つまたはそれより多くのＣａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる爪真菌症；ならびに／あるいは１つまたはそれより多くのかび（例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ  ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ  ｈｙａｌｉｎｕｍが挙げられる）によって引き起こされる爪真菌症が挙げられる状態を処置し得る。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物またはその組成物を提供し、ここでこの組成物は、物理的／機械的浸透エンハンサーと組み合わせられ、この浸透エンハンサーは、例えば、角質層または爪の表面の物理化学的性質を可逆的に損傷または変更してその拡散抵抗を減少させることにより、浸透性を増大させるによって作用する。このような機械的増強としては、当該分野において公知であるもの（例えば、手作業または電気による爪の摩耗、酸エッチング、レーザーによる剥離、微小穿孔、イオン導入法、あるいは局所部分の拡散をより効率的にするための、爪または皮膚の表面への／爪または皮膚を通る低周波数超音波、加熱または電流の適用）が挙げられ得る。
【０３７５】
提供される化合物またはその組成物は、任意の製剤（ゲルが挙げられる）中で、局所投与され得る。十分な量の局所調製物が、罹患領域および周囲の皮膚にやさしく擦り付けられ得る（例えば、罹患領域およびその縁の健常な皮膚または罹患領域（例えば、約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で）。提供される組成物は、任意の身体表面（例えば、皮膚表面、頭皮、眉、睫毛、髭の生えた領域、爪の表面、爪床（ｎａｉｌ  ｂｅｄ）、爪床（ｎａｉｌ  ｍａｔｒｉｘ）、および爪郭、ならびに口、膣、目、鼻、または他の粘膜が挙げられる）に塗布され得る。
【０３７６】
大部分の皮膚の表在性真菌感染症に関して、提供される化合物またはその組成物は、単一の一時の塗布によって、１週間に１回、２週間に１回、１か月に１回、または１日に１回〜４回、真菌感染症の症状を軽減するかまたはなくすために十分な期間にわたって（例えば、１週間、１〜１２週間またはそれより長期間、１〜１０週間、１〜８週間、２〜１２週間、２〜１０週間、２〜８週間、２〜６週間、２〜４週間、４〜１２週間、４〜１０週間、４〜８週間、４〜６週間の期間にわたって）、塗布され得る。提供される化合物またはその組成物は、例えば、１日に１回または１日に２回の頻度で投与され得る。提供される化合物またはその組成物は、１日に１回、１週間〜８週間、１週間〜４週間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の期間にわたって、局所投与され得る。
【０３７７】
提供される化合物またはその組成物は、治療有効量で、例えば、罹患領域およびその縁の健常な皮膚または罹患領域（例えば、約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、塗布され得る。適切な量としては、例えば、１罹患領域あたり１回の塗布で、または１罹患領域あたり１日の累積投薬量で（例えば、２４時間の周期で２回の塗布）、例えば、約０．１グラム〜約８グラム；約０．２グラム〜約４．５グラム；約０．３グラム〜約４グラム；約０．４グラム〜約３．５グラム；約０．４グラム〜約３グラム；約０．４グラム〜約２．５グラム；約０．４グラム〜約２グラム；約０．４グラム〜約１．５グラム；約．５グラム〜約８グラム；約．５グラム〜約６グラム；約０．５グラム〜約５グラム；約０．５グラム〜約４．５グラム；約０．５グラム〜約４グラム；約０．５グラム〜約３．５グラム；約０．５グラム〜約３グラム；約０．５グラム〜約２．５グラム；約０．５グラム〜約２グラム；約０．５グラム〜約１．５グラム；約０．５グラム〜約１グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約７グラム；約１グラム〜約６グラム；約１グラム〜約５グラム；約１グラム〜約４．５グラム；約１グラム〜約４グラム；約１グラム〜約３．５グラム；約１グラム〜約３グラム；約１グラム〜約２．５グラム；約１グラム〜約２グラム；約１グラム〜約１．５グラム；約１．５グラム〜約８グラム；約１．５グラム〜約７グラム；約１．５グラム〜約６グラム；約１．５グラム〜約５グラム；約１．５グラム〜約４．５グラム；約１．５グラム〜約４グラム；約１．５グラム〜約３．５グラム；約１．５グラム〜約３グラム；約１．５グラム〜約２．５グラム；約１．５グラム〜約２グラム；約２グラム〜約８グラム；約２グラム〜約７グラム；約２グラム〜約６グラム；約２グラム〜約５グラム；約２グラム〜約４．５グラム；約２グラム〜約４グラム；約２グラム〜約３．５グラム；約２グラム〜約３グラム；約２グラム〜約２．５グラム；約２．５グラム〜約８グラム；約２．５グラム〜約７グラム；約２．５グラム〜約６グラム；約２．５グラム〜約５グラム；約２．５グラム〜約４．５グラム；約２．５グラム〜約４グラム；約２．５グラム〜約３．５グラム；約２．５グラム〜約３グラム；約３グラム〜約８グラム；約３グラム〜約７グラム；約３グラム〜約６グラム；約３グラム〜約５グラム；約３グラム〜約４．５グラム；約３グラム〜約４グラム；約３グラム〜約３．５グラム；約３．５グラム〜約８グラム；約３．５グラム〜約７グラム；約３．５グラム〜約６グラム；約３．５グラム〜約５グラム；約３．５グラム〜約４．５グラム；約３．５グラム〜約４グラム；約４グラム〜約８グラム；約４グラム〜約７グラム；約４グラム〜約６グラム；約４グラム〜約５グラム；約４グラム〜約４．５グラム；約４．５グラム〜約８グラム；約４．５グラム〜約７グラム；約４．５グラム〜約６グラム；約４．５グラム〜約５グラム；約５グラム〜約８グラム；約５グラム〜約７グラム；約５グラム〜約６グラム；約５．５グラム〜約８グラム；約５．５グラム〜約７グラム；約５．５グラム〜約６グラム；約６グラム〜約８グラム；約６グラム〜約７グラム；約６．５グラム〜約８グラム；約６．５グラム〜約７グラム；約７グラム〜約８グラム；約７．５グラム〜約８グラム；約０．２グラム；約０．５グラム；約１グラム；約１．５グラム；約２グラム；約２．５グラム；約３グラム、約３．５グラム；約４グラム、約４．５グラム；約５グラム、約５．５グラム；約６グラム、約６．５グラム；約７グラム、約７．５グラム；または約８グラムが挙げられ得る。
【０３７８】
例えば足部白癬および／または股部白癬の、特定の重篤な症例においては、１回の塗布あたり、１罹患領域あたり、８グラムの最大用量の本記載の組成物が、罹患領域に、例えば１日に１回または２回、塗布され得る。
【０３７９】
例えば、体部白癬または股部白癬または顔面白癬に関して一般に、本組成物は、例えば１日に１回または２回、例えば朝晩に、例えば約２〜４週間にわたって塗布され得る。足部白癬の用途に関して一般に、本組成物は、１日に１回、２週間またはそれより長期間にわたって塗布され得る。例えば、提供される化合物またはその組成物は、罹患領域およびその縁の健常な皮膚または罹患領域（例えば、約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、例えば１日に１回の頻度で、例えば約２週間の期間にわたって、局所的に塗布され得る。
【０３８０】
所望であれば、他の治療剤が、提供される化合物またはその組成物と一緒に使用され得る。１つの剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る、薬学的に活性な成分の量は、処置される宿主、疾患、障害、または状態の性質、および活性成分の性質に依存して変わる。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的組成物は、１期間あたり単一または複数の用量で、例えば、毎日、毎週、２週間ごと、または毎月与えられる。例えば、いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的組成物は、１期間あたり１回〜４回与えられる。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、皮膚の表在性真菌感染症に関して、提供される化合物またはその組成物は、１週間あたり１回、１〜６週間に期間にわたって、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間にわたって、与えられる。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、爪真菌症の感染症に関して、提供される化合物またはその組成物は、１日に１〜４回の頻度（例えば、１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回が挙げられる）で、１日に１回または１週間に１回の方式で、あるいは毎月または１か月おきのスケジュールで、真菌感染症の症状を軽減するかまたはなくすために十分な期間にわたって、例えば、１〜５２週間、１〜２６週間、２６〜５２週間、１３〜３９週間、２０〜４０週間、２０〜４８週間、５〜５０週間、１０〜４５週間、１５〜４０週間、２０〜３５週間、２５〜３０週間、約３０週間；２８週間〜５０週間、３０週間〜４８週間、３２〜４６週間、３４〜４４週間、３６〜４２週間、３８〜４０週間、２〜２４週間、２〜２２週間、２〜２０週間、２〜１８週間、２〜１６週間、２〜１４週間、２〜１２週間、２〜１０週間、２〜８週間、２〜６週間、２〜４週間、１０〜４８週間、１２〜４８週間、１４〜４８週間、１６〜４８週間、１８〜４８週間、２０〜４８週間、２２週間〜４８週間、２４週間〜４８週間、２６〜４８週間、２８〜４８週間、３０〜４８週間、３２〜４８週間、３４〜４８週間、３４〜４８週間、３６〜４８週間、３８〜４８週間、４０〜４８週間、４２〜４８週間、４４〜４８週間、４６〜４８週間、１週間、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間、５０週間、５０週間、または５２週間の期間にわたって、塗布される。例えば、本組成物は、１日あたり１回の頻度で、１週間〜５２週間、例えば約２４週間〜４８週間の期間にわたって、局所投与され得る。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、爪真菌症の感染症に関して、本記載の組成物は、治療有効量で、例えば、罹患領域およびその縁の健常な皮膚および／または爪（例えば、約０．１〜約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、塗布される。適切な量（例えば、１罹患領域あたり１回の塗布で、または１罹患領域あたり１日の累積投薬量で（１つまたはそれより多くの爪、および例えば２４時間の周期で２回の塗布））としては、例えば、約０．１グラム〜約８グラム；約０．２グラム〜約４．５グラム；約０．３グラム〜約４グラム；約０．４グラム〜約３．５グラム；約０．４グラム〜約３グラム；約０．４グラム〜約２．５グラム；約０．４グラム〜約２グラム；約０．４グラム〜約１．５グラム；約０．５グラム〜約８グラム；約０．５グラム〜約６グラム；約０．５グラム〜約５グラム；約０．５グラム〜約４．５グラム；約０．５グラム〜約４グラム；約０．５グラム〜約３．５グラム；約０．５グラム〜約３グラム；約０．５グラム〜約２．５グラム；約０．５グラム〜約２グラム；約０．５グラム〜約１．５グラム；約０．５グラム〜約１グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約７グラム；約１グラム〜約６グラム；約１グラム〜約５グラム；約１グラム〜約４．５グラム；約１グラム〜約４グラム；約１グラム〜約３．５グラム；約１グラム〜約３グラム；約１グラム〜約２．５グラム；約１グラム〜約２グラム；約１グラム〜約１．５グラム；約１．５グラム〜約８グラム；約１．５グラム〜約７グラム；約１．５グラム〜約６グラム；約１．５グラム〜約５グラム；約１．５グラム〜約４．５グラム；約１．５グラム〜約４グラム；約１．５グラム〜約３．５グラム；約１．５グラム〜約３グラム；約１．５グラム〜約２．５グラム；約１．５グラム〜約２グラム；約２グラム〜約８グラム；約２グラム〜約７グラム；約２グラム〜約６グラム；約２グラム〜約５グラム；約２グラム〜約４．５グラム；約２グラム〜約４グラム；約２グラム〜約３．５グラム；約２グラム〜約３グラム；約２グラム〜約２．５グラム；約２．５グラム〜約８グラム；約２．５グラム〜約７グラム；約２．５グラム〜約６グラム；約２．５グラム〜約５グラム；約２．５グラム〜約４．５グラム；約２．５グラム〜約４グラム；約２．５グラム〜約３．５グラム；約２．５グラム〜約３グラム；約３グラム〜約８グラム；約３グラム〜約７グラム；約３グラム〜約６グラム；約３グラム〜約５グラム；約３グラム〜約４．５グラム；約３グラム〜約４グラム；約３グラム〜約３．５グラム；約３．５グラム〜約８グラム；約３．５グラム〜約７グラム；約３．５グラム〜約６グラム；約３．５グラム〜約５グラム；約３．５グラム〜約４．５グラム；約３．５グラム〜約４グラム；約４グラム〜約８グラム；約４グラム〜約７グラム；約４グラム〜約６グラム；約４グラム〜約５グラム；約４グラム〜約４．５グラム；約４．５グラム〜約８グラム；約４．５グラム〜約７グラム；約４．５グラム〜約６グラム；約４．５グラム〜約５グラム；約５グラム〜約８グラム；約５グラム〜約７グラム；約５グラム〜約６グラム；約５．５グラム〜約８グラム；約５．５グラム〜約７グラム；約５．５グラム〜約６グラム；約６グラム〜約８グラム；約６グラム〜約７グラム；約６．５グラム〜約８グラム；約６．５グラム〜約７グラム；約７グラム〜約８グラム；約７．５グラム〜約８グラム；約０．２グラム；約０．５グラム；約１グラム；約１．５グラム；約２グラム；約２．５グラム；約３グラム、約３．５グラム；約４グラム、約４．５グラム；約５グラム、約５．５グラム；約６グラム、約６．５グラム；約７グラム、約７．５グラム；または約８グラムが挙げられ得る。
【０３８５】
特定の爪真菌症の症例において、１回の塗布あたり、１罹患領域あたり、８グラムの最大用量の提供される化合物またはその組成物が、罹患領域（全ての爪）に、例えば１日に１回または２回塗布される。いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、例えば１日に１回または２回、例えば朝および／または晩に、約１〜５２週間にわたって塗布される。例えば、いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、罹患領域およびその縁の健常な皮膚および／または爪（例えば、約０．１〜約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、例えば１日１回の頻度で、例えば約２４〜約４８週間の期間にわたって、局所的に塗布される。
【実施例】
【０３８６】
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
実験手順：
【０３８７】
実施例１：  （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸，Ｉ−１の合成。
【化７９】
2018536661.tif 000116
【化８０】
2018536661.tif 000117
【０３８８】
化合物１．２の合成。２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１．１（３０ｇ，１４６．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（７０．５６ｍＬ）を−７８℃で撹拌しながら滴下により１時間かけて添加した。これに、ＤＭＦ（２１．４６２ｇ，２９３．６２ｍｍｏｌ，２．０１当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下により添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９．４ｇ（８６％）の１．２を黄色固体として得た。
【０３８９】
化合物１．３の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）およびＮａＨ（６．０４ｇ，１５１．００ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、Ｓ，Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨージド（３３．２２ｇ，１５０．９５ｍｍｏｌ，１．２０当量）を数バッチに分けて添加した。これに、１．２（１９．４ｇ，１２５．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）を１５℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３．５ｇ（６４％）の１．３を明黄色油状物として得た。
【０３９０】
化合物１．４の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、オキサン−４−オール（２５ｇ，２４４．７８ｍｍｏｌ，３．０５当量）、ＦｅＣｌ３（１．２９ｇ）、および１．３（１３．５ｇ，８０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ｇ（４１％）の１．４を無色油状物として得た。
【０３９１】
化合物１．５の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．４（３２．４ｇ，１１９．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（１６２ｍＬ）、ブタン酸エテニル（８．２１ｇ，７１．９ｍｍｏｌ，０．６０当量）およびＣＡＬ−Ｂ（４８６ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９ｇ（４７％）の１．５を無色油状物として得た。
【０３９２】
化合物１．６の合成。１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．５（１９ｇ，５５．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）のメタノール（２６０ｍＬ）中の溶液、およびＮａＯＨ（４．４８ｇ，１１２．００ｍｍｏｌ，２．０１当量）の水（１３０ｍＬ）中の溶液を入れた。この反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液のｐＨ値をＡｃＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５ｇ（９９％）の１．６を無色油状物として得た。
【０３９３】
化合物１．８の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．７（１．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ，２８．９４ｍｍｏｌ，２．００当量）および１−クロロプロパン−２−オン（１．４８ｇ，１６．００ｍｍｏｌ，１．１０当量）を入れた。この反応物を一晩加熱還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（２２％）の１．８を白色固体として得た。
【０３９４】
化合物１．９の合成。１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．８（２３ｇ，１８３．８ｍｍｏｌ，１．００当量）、モルホリン（１６ｇ）、硫黄（５．８８ｇ，９１．８８ｍｍｏｌ，０．５０当量）、エタノール（５００ｍＬ）、および２−シアノ酢酸エチル（２０．８ｇ，１８３．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｇ（１１％）の１．９を白色固体として得た。
【０３９５】
化合物１．９１の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９（４ｇ，１５．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の溶液およびトリホスゲン（１．５６ｇ，５．２５ｍｍｏｌ，０．３３当量）を入れた。その後、Ｅｔ３Ｎ（４．８ｇ，４７．５２ｍｍｏｌ，２．９７当量）を撹拌しながら滴下により０℃で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。その粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０３９６】
化合物１．９２の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９１（４．３９ｇ，粗製）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の溶液および２−［（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロピル（２．５１ｇ，１５．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を再結晶して、４．３７ｇ（６３％）の１．９２を白色固体として得た。
【０３９７】
化合物１．９３の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９２（５．３７ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）、およびＮａＨ（９８０ｍｇ，２４．５０ｍｍｏｌ，２．０２当量）を入れた。この反応物を油浴内で１１０℃で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０６ｇ（４３％）の１．９３を白色固体として得た。
【０３９８】
化合物１．９４の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１．９３（２．５６ｇ，６．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を入れた。この反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、２．１ｇ（９６％）の１．９４を白色固体として得た。
【０３９９】
化合物１．９５の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９４（２．１ｇ，６．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）、オキソラン（３０ｍＬ）、イミダゾール（６４０ｍｇ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（２．５８ｇ）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．２６ｇ（９１％）の１．９５を白色固体として得た。
【０４００】
化合物１．９７の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、１．９６（３ｇ，５．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、１．６（１．７ｇ，６．２９ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＤＩＡＤ（１．５８ｇ，７．８１ｍｍｏｌ，１．５０当量）およびＰＰｈ３（２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．８ｇ（粗製）の１．９７を白色固体として得た。
【０４０１】
化合物１．９８の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１．９７（４．８ｇ，５．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（４．８ｇ，１８．３６ｍｍｏｌ，３．１６当量）を入れた。この反応物を油浴内で４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇ（４７％）の１．９８を白色固体として得た。
【０４０２】
化合物Ｉ−１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１．９８（１．６ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（１．１２ｇ，５．４３ｍｍｏｌ，１．９９当量）、ＤＭＡＰ（６７０ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ，１．９８当量）およびＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ，２．９９当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０３ｇ（６４％）のＩ−１を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  609;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ1.26-1.34  (m,  2H),  1.65  (m,  8H),  2.50  (s,  3H),  3.22  (m,  2H),  3.40  (m,  1H),  3.60  (m,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.90  (m,  1H),  4.10  (m,  1H),  5.23  (t,  1H),  6.80  (brs,  1H),  6.90-7.20  (m,  3H),  7.24  (m,  1H),  8.17  (s,  2H)。
【０４０３】
実施例２：  （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２の合成。
【化８１】
2018536661.tif 000118
【０４０４】
８ｍＬのバイアルに、２．１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．０１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，２．０４当量）およびＤＣＣ（１５１ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、１３４．９ｍｇ（６８％）のＩ−２を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  567,  [M+Na+MeCN]+  608;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.96-0.99  (t,  6H),  1.65  (d,  6H),  2.51  (s,  3H),  3.42-3.48  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.90-3.96  (m,  2H),  5.13-5.16  (t,  1H),  6.71-6.82  (brs,  1H),  6.94-6.97  (m,  1H),  7.03-7.11  (m,  2H),  7.17-7.20  (m,  1H),  8.16  (s,  2H)。
【０４０５】
実施例３：  （Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−３の合成。
【化８２】
2018536661.tif 000119
【０４０６】
化合物Ｉ−３を、化合物２．１およびエタンアミン塩酸塩から、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  595,  [M+Na+MeCN]+  636,  
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.96-0.99  (m,  9H),  1.63-1.65  (d,  6H),2.50  (s,  3H),  3.00-3.07  (m,  2H),  3.41-3.47  (m,  1H),  3.70  (s,  3H),  3.80-4.02  (m,  2H),  5.12-5.16  (t,  1H),  6.95-6.98  (m,  1H),  7.06-7.11  (m,  1H),  7.17-7.20  (m,  1H),  7.50-7.53  (t,  1H),  8.16  (s,  2H)。
【０４０７】
実施例４：  （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４の合成。
【化８３】
2018536661.tif 000120
【０４０８】
化合物Ｉ−３を、化合物２．１およびプロパン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+  609,  [M+Na+MeCN]+  650;
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.97-1.02  (m,  12H),  1.61-1.65  (d,  6H),  2.50  (s,  3H),  3.42-3.48  (m,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.80-4.02  (m,  3H),  5.13-5.16  (t,  1H),  6.94-6.98  (m,  1H),  7.07-7.18  (m,  1H),  7.18-7.21  (m,  1H),  7.27-7.29  (d,  1H),  8.16  (s,  2H)。
【０４０９】
実施例５：  （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−５の合成。
【化８４】
2018536661.tif 000121
【０４１０】
化合物Ｉ−５を、化合物２．１およびモルホリンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  637,  [M+Na+MeCN]+  678;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.07-1.11  (dd,  6H),  1.65-1.90  (m,  6H),  2.60  (s,  3H),  3.33-3.76  (m,  9H),  3.84  (s,  3H),  4.04-4.25  (m,  2H),  5.31-5.34  (t,  1H),  6.96-7.04  (m,  1H),  7.19-7.28  (m,  1H),  7.99  (s,  2H)。
【０４１１】
実施例６：  （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−６の合成。
【化８５】
2018536661.tif 000122
【０４１２】
化合物Ｉ−６を、化合物２．１およびピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）から、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  635,  [M+Na+MeCN]+  676;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ1.07-1.10  (m,  6H),  1.38-1.91  (m,  12H),  2.59  (s,  3H),  3.45-3.73  (m,  2H),  3.84  (s  ,3H),  4.06-4.34  (m,  2H),  5.32-5.34  (t,  1H),  6.97-7.02  (m,  2H),  7.09-7.21  (m,  1H),  7.98  (s,  2H)。
【０４１３】
実施例７：  （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−７の合成。
【化８６】
2018536661.tif 000123
【０４１４】
化合物Ｉ−７を、化合物２．１およびピロリジンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  621,  [M+Na+MeCN]+  662;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ1.07-1.10  (m,  6H),  1.76-1.87  (m,  10H),  2.57  (s,  3H),  3.12-3.25  (m,2  H),  3.48-3.56  (m,  3H),  3.84  (s,  3H),  4.02-4.16  (m,  2H),  5.30-5.33  (t,  1H),  6.94-7.04  (m,  2H),  7.19-7.22  (m,  2H),  7.98  (s,  2H)。
【０４１５】
実施例８：  （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソブトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−８の合成。
【化８７】
2018536661.tif 000124
【０４１６】
８ｍＬのバイアルに、８．１（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（１１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＭＡＰ（６５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（２９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８８．９ｍｇ（５９％）のＩ−８を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-NH2]+  542;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.72-0.79  (dd,  6H),  1.60-1.75  (m,  7H),  2.62  (s,  3H),  2.99-3.12  (m,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.97-4.08  (m,  2H),  5.04-5.08  (t,  1H),  6.60-6.90  (brs,  1H),  6.97-7.14  (m,  4H),  8.17  (s,  2H)。
【０４１７】
実施例９：  （Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソブトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−９の合成。
【化８８】
2018536661.tif 000125
【０４１８】
化合物Ｉ−９を、化合物８．１およびエチルアミン塩酸塩から、実施例８に記載される手順を使用して合成した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C2H6N]+  542，[M+Na]+  609;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.73-0.78  (dd,  6H),  0.93-1.01  (t,  3H),  1.58-1.78  (m,  7H),  2.50(s,  3H),  2.99-3.11(m,  4H),  3.73(s,  3H),  3.96-4.05(m,  2H),  5.03-5.07  (t,  1H),  6.97-7.01  (m,  1H),  7.08-7.15  (m,  2H),  7.51-7.55  (t,  1H),  8.17  (s,  2H)。
【０４１９】
実施例１０：  （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソブトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１０の合成。
【化８９】
2018536661.tif 000126
【０４２０】
化合物Ｉ−１０を、化合物８．１およびプロパン−２−アミンから、実施例８に記載される手順を使用して合成した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+  542，  [M+Na]+  623;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.73-0.78  (dd,  6H)，  0.95-1.02  (dd,  6H)，  1.58-1.78  (m,  7H)，  2.50  (s,  3H)，  2.98-3.11  (m,  2H)，  3.72  (s,  3H)，  3.99-4.07  (m,  3H)，  5.04-5.08  (t,  1H)，  6.97-7.01  (m,  1H)，  7.08-7.16  (m,  2H)，  7.26-7.31  (d,  1H),  8.17  (s,  2H)。
【０４２１】
実施例１１：  （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソブトキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１１の合成。
【化９０】
2018536661.tif 000127
【０４２２】
化合物Ｉ−１１を、化合物８．１およびピペリジンから、実施例８に記載される手順を使用して合成した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C5H10N]+  542，  [M+Na]+  649;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6+D2O):  δ  0.73-0.78  (dd,  6H),  1.23-1.78  (m,  13H),  2.95-3.03  (m,  1H),  3.05-3.12  (m,  1H),  3.15-3.43  (m,  4H),  3.78  (s,  3H),  3.85-4.25  (m,  2H),  5.06-5.10  (t,  1H),  7.01-7.17  (m,  3H),  8.17(s,  2H)。
【０４２３】
実施例１２：  （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソブトキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１２の合成。
【化９１】
2018536661.tif 000128
【０４２４】
化合物Ｉ−１２を、化合物８．１およびピロリジンから、実施例８に記載される手順を使用して合成した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+  542，  [M+Na]+  635;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.70-0.80  (dd,  6H)，  1.55-1.82  (m,  11H)，  2.52  (s,  3H)，  2.95-3.06  (m,  2H)，  3.25-3.28  (m,  2H)，  3.30-3.32  (m,  2H)，  3.78  (s,  3H)，  4.00-4.20  (m,  2H)，  5.03-5.05  (t,  1H)，  7.01-7.20  (m,  3H),  8.18  (s,  2H)。
【０４２５】
実施例１３：  （Ｒ）−Ｎ−イソブチル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１３の合成。
【化９２】
2018536661.tif 000129
【０４２６】
８ｍＬのバイアルに、１３．１（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）、４−ＤＭＡＰ（６５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，２．０２当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＣＣ（１０８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．９９当量）、および２−メチルプロパン−１−アミン（３８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．９７当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、１００．４ｍｇ（６１％）のＩ−１３を得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H10N]+  552;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ0.80-0.82  (d,  6H)，  δ1.23-1.30  (m,  2H)，  δ1.62-1.72  (m,  9H)，  2.50  (s,  3H)，  2.80-2.85  (m,  2H)，  3.21-3.27  (m,  2H)，  3.33-3.38  (m,  1H),  3.54-3.57  (m,  2H),  3.76  (s,  3H),  3.80-4.10  (m,  2H),  5.28-5.29  (m,  1H),  6.97-7.04  (m,  2H)，  7.27-7.31  (m,  1H)，  7.45-7.48  (m,  1H),  7.56-7.59  (t,  1H),  8.17  (s,  2H)。
【０４２７】
実施例１４。（Ｒ）−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１４の合成
【化９３】
2018536661.tif 000130
【０４２８】
化合物Ｉ−１４を、化合物１３．１およびＮＨ４Ｃｌから、実施例１３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-NH2]+  552;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ1.21-1.34  (m,2H)，1.62-1.73  (m,8H)，2.50  (s,3H)，3.22-3.27  (m,2H)，3.36-3.38  (m,2H)，3.52-3.60  (m,  2H),  3.78  (s,  3H)，  3.88-4.03  (m,2H)，5.26-5.29  (m,1H),  6.81  (brs,1H)，6.98-7.04  (m,3H)，7.27-7.31  (t,1H)，  7.32-7.48  (m,1H),  8.17  (s,  2H)。
【０４２９】
実施例１５。（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１５の合成
【化９４】
2018536661.tif 000131
【０４３０】
化合物Ｉ−１５を、化合物１３．１およびエタンアミン塩酸塩から、実施例１３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C2H6N]+  552;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.97-1.00  (t,3H),  1.23-1.33  (m,2H)，1.64-1.67  (m,8H)，2.50  (s,3H)，3.03-3.06  (m,2H)，3.22-3.26  (m,2H)，3.35-3.39  (m,  1H),  3.53-3.60  (m,  2H),  3.77  (s,3H),  3.88-4.03  (m,2H)，5.25-5.28  (m,1H),  6.98-7.04  (m,2H)，7.27-7.32  (t,1H),  7.45-7.48  (m,1H),  7.52-7.55  (m,1H),  8.17  (s,  2H)。
【０４３１】
実施例１６。（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１６の合成
【化９５】
2018536661.tif 000132
【０４３２】
化合物Ｉ−１６を、化合物１３．１およびプロパン−２−アミンから、実施例１３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  611;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ1.00-1.03  (dd,6H),  1.24-1.32  (m,2H)，1.62-1.67  (m,8H)，2.50  (s,3H)，3.21-3.27  (m,2H)，3.33-3.39  (m,1H)，3.52-3.59  (m,  2H),  3.76(s,  3H)，  3.82-3.87  (m,2H)，3.98-4.18  (m,1H),5.25-5.29  (m,1H),  6.97-7.04  (m,2H)7.27-7.32  (m,2H),7.46-7.48  (m,1H),  8.17  (s,2H)。
【０４３３】
実施例１７。（Ｒ）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１７の合成
【化９６】
2018536661.tif 000133
【０４３４】
化合物Ｉ−１７を、化合物１３．１およびプロパン−２−アミンから、実施例１３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+Na]+659;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.15-1.73  (m,16H)，2.50  (s,3H)，3.21-3.33  (m,4H)，3.35-3.47  (m,3H)，3.56-3.71  (m,2H),  3.81-4.30  (m,5H),  5.30  (m,1H),  7.00-7.03  (m,2H)，7.29-7.31  (t,1H)，  7.33-7.44  (m,1H),  8.19  (s,2H)。
【０４３５】
実施例１８。化合物（Ｒ）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１８の合成
【化９７】
2018536661.tif 000134
【０４３６】
化合物Ｉ−１８を、化合物１３．１およびピロリジンから、実施例１３に記載される手順で調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+  552;  1H-NMR  (400  MHz  ,CD3OD-d6):  7.95  (s,2H),  7.51-7.49  (m,1H),  7.33-7.29  (m,1H),  7.04-6.98  (m,2H),  5.46-5.43  (m,1H),  4.15  (m,2H),  3.87  (s,3H),  3.78-3.71(m,2H),  3.50-3.46  (m,3H),  3.39-3.34  (m,2H),  3.32-3.13  (m,2H),  2.58  (s,3H),  1.87-1.70  (m,12H),  1.52-1.40  (m,2H)。
【０４３７】
実施例１９。（Ｒ）−３−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１９の合成
【化９８】
2018536661.tif 000135
【０４３８】
化合物Ｉ−１９を、化合物１３．１および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩から、実施例１３に記載される手順で調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3H6NO]+  552;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ1.18-1.1.35  (m,2H),  1.62-1.71  (m,8H)，2.57  (s,3H)，3.21-3.31  (m,2H)，3.36-3.41  (m,1H)，3.54-3.63  (m,4H),  δ3.80  (s,3H),  4.06-4.07  (m,4H)，3.36-3.40  (m,1H),  5.26-5.29  (m,1H),  5.65-5.67  (m,1H),  7.00-7.04  (m,2H)，7.29-7.33  (t,1H),  7.45-7.47  (d,1H),  8.19  (s,  2H)。
【０４３９】
実施例２０。（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２０の合成
【化９９】
2018536661.tif 000136
【０４４０】
化合物Ｉ−２０を、化合物１３．１および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩から、実施例１３に記載される手順で調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  623  [M+Na]+  645;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.24-1.32  (m,2H),  1.55-1.66  (m,10H),  1.80-1.95  (m,2H),  2.06-2.14  (m,2H),  2.52  (s,3H),  3.16-3.26  (m,2H),  3.30-3.40  (m,1H),  3.49-3.62(m,2H),3.76(s,3H),3.81-4.20  (m,3H),5.26-5.29  (m,1H),  6.97-7.03  (m,2H)  ,7.27-7.32  (m,1H),  7.46-7.48  (m,1H),  7.65-7.67  (d,1H),  8.  17  (s,2H)。
【０４４１】
実施例２１。（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２１の合成
【化１００】
2018536661.tif 000137
【０４４２】
化合物Ｉ−２１を、化合物１３．１およびシクロヘキサンアミンから、実施例１３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C6H12N]+  552;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ1.03-1.19  (m,3H),  1.22-1.32  (m,4H),  1.53-1.74  (m,13H),  2.50  (s,3H),  3.21-3.33  (m,2H),  3.34-3.49  (m,1H),  3.51-3.59  (m,3H),  3.76(s,  3H),  3.80-4.15  (m,2H),  5.25-5.29  (m,1H),  6.98-7.04  (m,2H),  7.28-7.31  (t,1H)，,  7.46-7.47  (m,1H),  8.17(s,  2H)。
【０４４３】
実施例２２。（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２２の合成。
【化１０１】
2018536661.tif 000138
【０４４４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９８（５００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（３５１ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、エタンアミン（１３８ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ，３．６０当量）を入れた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２８．１ｍｇ（６３％）のＩ−２２を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):[M+H]+  615;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.978  (t,3H),  1.25-1.35  (m,  2H),  1.63-1.66  (m,8H),  2.51  (s,3H),  3.02-3.06  (m,2H),  3.21-3.30  (m,2H),  3.30-3.43  (m,1H),  3.54-3.58  (m,2H),  3.74  (s,3H),  3.74-4.03  (m,2H)  ,  5.23  (t,1H),  6.97-7.02  (m,1H),  7.08-7.14  (m,1H),  7.20-7.24  (m,1H),  7.50-7.54  (m,1H),  8.18  (s,2H)。
【０４４５】
実施例２３。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２３の合成
【化１０２】
2018536661.tif 000139
【０４４６】
化合物Ｉ−２３を、化合物１．９８およびプロパン−２−アミンから、実施例２２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):[M+H]+  629;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.00-1.03  (dd,  6H),  1.25-1.35  (m,2H),  1.61-1.66  (m,  8H),  2.51  (s,3H),3.21-3.30  (m,2H),  3.38-3.45  (m,1H),  3.54-3.58  (m,2H),  3.73  (s,3H),  3.83-3.95  (m,2H),  4.01-4.09  (m,1H),  5.23  (t,1H),  6.97-7.02  (m,1H),  7.08-7.12  (m,1H),  7.20-7.29  (m,2H),8.18  (s,2H)。
【０４４７】
実施例２４。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２４の合成
【化１０３】
2018536661.tif 000140
【０４４８】
化合物Ｉ−２４を、化合物１．９８およびピペリジンから、実施例２２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):[M-C5H10N]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.20-1.71  (m,16H)，2.54  (s,3H)，3.25-3.28  (m,4H)，3.32-3.41  (m,2H)  ，3.58-3.62  (m,2H)，3.79  (s,3H)，3.95-4.28  (m,2H)，5.23-5.27  (t,1H)，6.97-7.00  (m,1H)，7.03-7.26  (m,2H),  8.19  (s,2H)。
【０４４９】
実施例２５。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２５の合成
【化１０４】
2018536661.tif 000141
【０４５０】
化合物Ｉ−２５を、化合物１．９８およびピロリジンから、実施例２２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.24-1.45  (m,2H)，1.53-1.85  (m,12H)，2.73  (s,3H)，3.00-3.10  (m,2H)  ，δ.11-3.30  (m,3H)  ，3.32-3.48  (m,1H)，3.58-3.67  (m,2H)，3.91  (s,3H)，3.98-4.15  (m,2H)，5.23-5.27  (t,1H)，7.01-7.05  (m,1H)，7.07-7.27  (m,2H)  ，8.18  (s,2H)。
【０４５１】
実施例２６。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−３−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２６の合成
【化１０５】
2018536661.tif 000142
【０４５２】
８ｍＬの耐圧タンク反応器に、１．９８（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＥＤＣＩ（９７．８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＥＡ（１３１．６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，３．００当量）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（７５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れた。この反応物を２５℃で８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＯＬＣにより精製して、７３．６ｍｇ（３４％）のＩ−２６を明黄色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3H6NO]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.32-1.52  (m,2H)，1.61-1.73  (m,8H),  2.56  (s,3H)，3.21-3.29(m,2H)，3.33-3.42(m,1H)，3.57-3.65  (m,4H)，3.78  (s,3H)，4.03-4.14  (m,4H)，4.36-4.38  (m,1H)，5.22-5.26  (t,1H)，5.64-5.66  (m,1H),  7.00-7.08  (m,1H),  7.10-7.23  (m,2H)  ,  8.19  (s,2H)。
【０４５３】
実施例２７。（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２７の合成
【化１０６】
2018536661.tif 000143
【０４５４】
化合物Ｉ−２７を、化合物１．９８およびシクロブチルアミンから、実施例２２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  M-C4H8N]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.15-1.33  (m,2H),1.43-1.65  (m,10H),  1.81-1.94  (m,2H)，2.09-2.28  (m,2H)  ,  2.73  (s,3H)，3.22-3.42  (m,3H)，3.55-3.58  (m,2H)，3.67  (s,3H)，3.92-4.20  (m,3H)  5.24  (t,1H),  6.97-7.02  (m,1H),  7.09-7.20  (m,1H),  7.23-7.25(m,1H),  7.64-7.66  (d,1H),  8.19  (s,2H)。
【０４５５】
実施例２８。（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２８の合成
【化１０７】
2018536661.tif 000144
【０４５６】
化合物Ｉ−２８を、化合物１．９８およびシクロヘキシルアミンから、実施例２２に記載される手順を使用して調製した。(ES,  m/z):  [M-C6H12N]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.25-1.53(m,8H)，1.61-1.66(m,12H)，2.73(s,  3H)，3.21-3.31  (m,2H)，3.34-3.61  (m,4H)，3.73  (s,3H)，3.85-3.98  (m,1H)，4.01-4.09  (m,1H)，  5.22-5.26  (t,1H),  6.97-7.03  (m,1H),  7.05-7.19  (m,1H),  7.21-7.29  (m,2H)  ,  8.19  (s,2H)。
【０４５７】
実施例２９。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２９の合成
【化１０８】
2018536661.tif 000145
【０４５８】
化合物Ｉ−２８を、化合物１．９８および２−メチルプロパン−１−アミンから、実施例２２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H10N]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.70-0.82  (dd,6H)，1.24-1.34  (m,2H)，1.65-1.74  (m,9H)，2.73  (s,3H),2.77-2.89  (m,2H)，3.22-3.31  (m,2H),3.35-3.45  (m,1H)，3.54-3.62  (m,2H)  ，  3.73  (s,3H)  ,3.95-4.07  (m,2H)  ,  5.23-5.27  (t,1H),  6.97-7.03  (m,1H),7.05-7.17  (m,1H),  7.18-7.23  (m,1H),  7.56  (t,1H),  8.19  (s,2H)。
【０４５９】
実施例３０。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロ−ヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸，Ｉ−３０の合成
【化１０９】
2018536661.tif 000146
【０４６０】
化合物３０．２の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、１．９５（５．３４ｇ，９．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、３０．１（２．８９ｇ，１０．２４ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＤＩＡＤ（２．８２ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＰＰｈ３（３．６７ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。この反応物を室温で４時間撹拌した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｇ（粗製）の３０．２を白色固体として得た。
【０４６１】
化合物Ｉ−３０の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、３０．２（２．５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）、オキソラン（２５ｍＬ）およびＴＢＡＦ（２．５ｇ，７．９２ｍｍｏｌ，２．６６当量）を入れた。この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏｍで洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、２９８．４ｍｇのＩ−３０を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  600;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.60-1.70  (m,6H)，1.73-1.88  (m,4H)，2.03-2.15  (m,3H)，2.20-2.35  (m,1H)，  2.50(s,3H)  ,  3.58-3.64  (m,1H),  3.80  (s,3H)  ,  3.98-4.17  (m,2H)  ,  5.28-5.34  (t,1H),  6.96-7.10  (m,1H),  7.12-7.19  (m,1H),7.25-7.31  (m,1H)，8.20  (s,1H)。
【０４６２】
実施例３１。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロ−ヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−３１の合成
【化１１０】
2018536661.tif 000147
【０４６３】
８ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−３０（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（２０６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，２．９９当量）、ＤＭＡＰ（８１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．９９当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，２．９７当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で１２時間撹拌した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、８７．４ｍｇ（４４％）のＩ−３１を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-NH2]+  582;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):1.58-1.66  (m,6H)，1.80-1.90  (m,4H)，  2.08-2.30  (m,4H),  2.50  (s,3H),  3.53-3.62  (m,1H),  3.78  (s,3H)  ,  3.88-4.05  (m,2H),  5.27-5.32  (t,1H),  6.74  (brs,  1H),  6.92-7.34  (m,4H)  ,  8.22  (s,2H)。
【０４６４】
実施例３２。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロ−ヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−３２の合成
【化１１１】
2018536661.tif 000148
【０４６５】
化合物Ｉ−３２を、化合物Ｉ−３０およびプロパン−２−アミンから、実施例３１に記載される手順を使用して調製した。(ES,  m/z):  [M+H]+  641;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.00-1.03  (dd,6H)，1.60-1.64  (d,6H)，  1.78-1.82  (m,4H),  2.02-2.16  (m,3H)，2.17-2.37  (m,1H)，2.50  (s,3H),  3.57-3.61  (m,1H),  3.78  (s,3H),  3.88-3.95  (m,1H),  3.96-4.05  (m,2H),  5.28-5.32  (t,1H),  7.00-7.06  (m,1H),  7.08-7.19  (m,1H),  7.22-7.30  (m,2H),  8.22  (s,2H)。
【０４６６】
実施例３３。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロ−ヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３３の合成
【化１１２】
2018536661.tif 000149
【０４６７】
化合物Ｉ−３３を、化合物Ｉ−３０およびピロリジンから、実施例３１に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  653;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.64-1.73  (m,7H)，1.74-1.82  (m,7H)，  2.06-2.19  (m,3H)，2.20-2.37  (m,1H)，2.50  (s,3H)  ,  3.06-3.10  (m,2H)  ,  3.27-3.31(m,2H)  ,  3.60-3.64  (m,1H),  3.80  (s,3H)  ,  4.10-4.14  (m,2H),  5.29-5.33  (t,1H),7.03-7.10(m,1H),7.12-7.19  (m,1H),7.22-7.32  (m,1H)，8.19  (s,2H)。
【０４６８】
実施例３４。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３４の合成
【化１１３】
2018536661.tif 000150
【０４６９】
化合物Ｉ−３３を、化合物Ｉ−３０およびピペリジンから、実施例３１に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C5H10N]+  582;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.13-1.45  (m,5H)，  1.46-1.55  (m,3H)，  1.56-1.78  (m,6H)，  1.79-1.99  (m,5H)，  2.06-2.20  (m,3H),  2.21-2.37  (m,1H)，3.29  (s,3H),  3.30-3.34  (m,1H),  3.58-3.62  (m,1H),  3.80  (s,3H),  4.10-4.14  (m,2H),  5.29-5.33  (t,1H),  7.03-7.10  (m,1H)，  7.11-7.19  (m,1H)，  7.21-7.32  (m,1H)，  8.19  (s,2H)。
【０４７０】
実施例３５。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド，Ｉ−３５の合成
【化１１４】
2018536661.tif 000151
【０４７１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、３５．１（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液、プロパン−２−アミン（６８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＭＡＰ（１４１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＤＣＣ（２３９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応を５ｍＬのａｑ．ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより精製して、５３．８ｍｇ（３６％）のＩ−３５を白色固体として得た。LC-MS(ES,  m/z):  [M+H]+  559.2;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ8.18  (s,2H),  8.00  (d,1H)7.24〜7.20  (m,1H),  7.12〜7.08  (m,1H),  7.02〜6.98  (m,1H),  5.17〜5.13  (m,1H),  4.47〜4.46  (m,2H),  4.05〜3.80(m,3H),  3.77  (s,3H),  3.46〜3.42  (m,1H),  2.59  (s,3H),  1.24  (s,1H),  1.09〜1.07  (d,6H),  0.98〜0.92  (dd,6H)。
【０４７２】
実施例３６。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３６の合成
【化１１５】
2018536661.tif 000152
【０４７３】
化合物Ｉ−３６を、化合物３５．１およびピロリジンから、実施例３５に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  571.2;  1H  NMR  (400  MHz  ,DMSO-d6):  δ8.19  (s,2H),  7.24-7.22  (m,1H),  7.13-7.11  (m,1H),7.02-6.99  (m,1H),  5.18-5.14  (m,1H),  4.70-4.69  (m,2H),  4.11-4.07  (brs,1H),  3.97-3.91  (brs,1H),  3.78  (s,3H),  3.58-3.55  (m,2H),  3.46-3.43  (m,1H),  3.33-3.31  (m,2H),  2.59  (s,3H),  1.98-1.94  (m,2H),  1.83-1.80  (m,2H),0.98  (d,  3H),  0.93  (d,  3H)。
【０４７４】
実施例３７。（Ｓ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−３７の合成
【化１１６】
2018536661.tif 000153
【化１１７】
2018536661.tif 000154
【０４７５】
化合物１．９１の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、１．９（５ｇ，１９．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、トリホスゲン（２ｇ）を入れた。その後、Ｅｔ３Ｎ（８ｇ，７９．０６ｍｍｏｌ，３．９９当量）を−１０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を−１０℃で１０分間撹拌し、次いで次の工程で直接使用した。
【０４７６】
化合物３７．１の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、１．９１（５ｇ，１７．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ，２５．４８ｍｍｏｌ，１．４２当量）を入れた。この反応物を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応を１５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。その粗製物を再結晶により精製して、８ｇの３７．１を白色固体として得た。
【０４７７】
化合物３７．２の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３７．１（８ｇ，１８．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＫ（４．２ｇ，３７．４３ｍｍｏｌ，１．９８当量）を入れた。この反応物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をシリカゲルにより精製して、２．０ｇ（３３％）の３７．２を白色固体として得た。
【０４７８】
化合物３７．３の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３７．２（２ｇ，６．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、イミダゾール（６４０ｍｇ，９．４０ｍｍｏｌ，１．５１当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（２．６ｇ）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．２ｇ（９２％）の３７．３を白色固体として得た。
【０４７９】
化合物３７．４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、３７．３（１．０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ，１．００当量）、１．６（４９０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（４３０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，１．１９当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＰＰｈ３（７００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．４９当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．３ｇ（９５％）の３７．４を白色固体として得た。
【０４８０】
化合物３７．５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３７．４（１．３ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＢＡＦ（１．３ｇ，４．９７ｍｍｏｌ，２．９４当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての０．６ｇ（６７％）の３７．５にした。
【０４８１】
化合物Ｉ−３７の合成。５ｍＬの丸底フラスコに、３７．５（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｔ３Ｐ（１６２ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，３．０４当量）、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６．５ｍｇ（５８％）のＩ−３７を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+573;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ0.92-1.05  (m,12H),  1.39-1.42  (m,3H),  2.58-2.59  (d,  3H),  3.34-3.44  (m,1H),  3.74-3.77  (d,3H),  3.80-4.15  (m,3H),5.12-5.31  (m,2H),  6.98-7.01  (m,1H),  7.01-7.15  (m,1H),  7.15-7.28  (m,1H),  7.45-7.60  (m,1H),  8.19  (d,2H)。
【０４８２】
実施例３８。（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−３８の合成
【化１１８】
2018536661.tif 000155
【０４８３】
８ｍＬの丸底フラスコに、３８．１（４００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｔ３Ｐ（７２０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２２８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，２．９９当量）、およびプロパン−２−アミン（８９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を１×１０ｍＬの水で洗浄した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、４５．３ｍｇ（１１％）のＩ−３８を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  573;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.80-1.10  (m,12H)，1.34-1.44  (m,3H)，  2.53  (s,3H),  3.34-3.60  (m,1H),  3.77  (s,3H),  3.83-4.12  (m,3H),  5.10-5.30  (m,2H),  6.96-7.23  (m,3H),  7.45-7.55  (m,1H),  8.10-8.23  (s,2H)。
【０４８４】
実施例３９。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３９の合成
【化１１９】
2018536661.tif 000156
【０４８５】
化合物Ｉ−３９を、化合物３７．５およびピロリジンから、実施例３７に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  573;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.90-0.93  (m,3H),  0.95-0.99  (m,3H),  1.32-1.37  (m,  3H),  1.55-1.59  (m,1H),  1.72-1.78  (m,3H),  2.27  (s,3H),  2.73-2.80  (m,1H),  3.19-3.25  (m,2H),  3.31-3.41  (m,2H),  3.76-3.78  (d,3H),  3.89-4.10  (m,2H),  5.17-5.21  (m,1H),5.40-5.43  (m,1H),7.01-7.05  (m,1H),  7.12-7.21  (m,2H),  8.19  (s,  2H)。
【０４８６】
実施例４０。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４０の合成
【化１２０】
2018536661.tif 000157
【０４８７】
８ｍＬの丸底フラスコに、４０．１（３００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ピロリジン（８０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．９９当量）、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１４６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れた。この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を１０ｍＬの水で洗浄した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、６８．４ｍｇ（２１％）のＩ−４０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+585;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.88-0.95  (d,3H)，0.96-1.04  (d,3H),1.32-1.40  (m,3H),1.51-1.68  (m,1H),1.69-1.83  (m,3H)  ,  2.60  (s,3H),2.75-2.87  (m,1H),  3.19-3.31  (m,2H),  3.33-3.43  (m,2H),  3.80(s,3H)  ,  3.86-4.16  (m,2H)  ,  5.12-5.22  (m,1H),  5.38-5.46  (m,1H),  7.02-7.09  (m,1H),  7.10-7.24  (m,2H)，8.21  (s,2H)。
【０４８８】
実施例４１。（Ｒ）−２−（１−（２−エトキシ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４１の合成
【化１２１】
2018536661.tif 000158
【０４８９】
化合物Ｉ−４１を、化合物４１．１およびプロパン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3H7N]+  514;  1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  0.99-1.06  (m,  9H)，1.60-1.64  (d,  6H)，2.51  (s,  3H)，3.34-3.40  (m,2H)，3.68  (s,3H)，3.82-3.87  (m,1H)，  3.98-4.04  (m,  2H)，  5.03-5.06  (t,  1H)，6.94-6.97  (m,1H),7.07-7.10  (m,1H),  7.11-7.18  (m,1H),  7.30-7.32  (m,  1H),  8.16  (s,2H)。
【０４９０】
実施例４２。（Ｒ）−１−（２−エトキシ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４２の合成
【化１２２】
2018536661.tif 000159
【０４９１】
化合物Ｉ−４２を、化合物４１．１およびピロリジンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+  514;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.03-1.06  (t,3H)，1.62-1.72  (m,10H),  2.49  (s,3H)，2.90-3.05  (m,1H)，3.08-3.20  (m,1H)，3.22-3.33  (m,2H),  3.35-3.41  (m,2H),  3.75  (s,3H),  4.03  (m,2H)，  5.05-5.08  (t,  1H),  6.99-7.02  (m,2H)，7.10-7.14  (t,2H)  ，8.18  (s,  2H)。
【０４９２】
実施例４３。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４３の合成
【化１２３】
2018536661.tif 000160
【０４９３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、４３．１（１００ｇ，１８２．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｔ３Ｐ（８７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびプロパン−２−アミン（２２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。その粗製物をシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、３．０ｍｇのＩ−４３を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  611;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.98-1.02  (t,6H)，1.59-1.62  (d,6H)，3.34  (s,3H)，3.37-3.45  (m,4H)，3.68  (s,3H)，3.84-3.86  (m,1H)，4.01-4.02  (m,1H)，4.59  (t,1H)，5.08-5.09  (m,1H)，6.93-6.97  (m,1H)，7.09-7.10  (m,1H)，7.24-7.27  (m,1H)，8.13  (s,2H)。
【０４９４】
実施例４４。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  Ｉ−４４の合成
【化１２４】
2018536661.tif 000161
【０４９５】
化合物Ｉ−４４を、化合物４３．１およびピロリジンから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,m/z):[M+Na]+623;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.52  -  1.78  (m,10H)，3.31  (m,6H)，3.33  (s,3H)，3.34-3.40  (m,3H)，3.74  (s,3H)，  3.92-4.01  (m,1H)，4.57-4.60  (m,1H)，5.10-5.12  (m,1H)，6.97-7.00  (m,1H)，7.01-7.08  (m,1H)，7.11-7.21  (m,1H)，  8.17  (s,2H)。
【０４９６】
実施例４５。２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４５の合成
【化１２５】
2018536661.tif 000162
【０４９７】
６ｍＬの密封チューブに、４５．１（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１６．９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２．０１当量）、Ｔ３Ｐ（６８．４ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（４３．３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣおよびｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製して、１７．４ｍｇ（２０％）のＩ−４５を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  603;  1H  NMR(300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.00-1.02  (m,9H)，1.60-1.64  (d,6H)，2.50  (s,  3H)，3.13-3.15  (d,2H)，3.59-3.65  (m,1H)，3.70  (s,3H)，  3.79-3.88  (m,1H)，  4.00-4.03  (m,2H)  ，4.51-4.53  (d,1H)，5.07-5.12  (t,1H)，6.95-6.99  (m,1H)，  7.07-7.14  (m,  1H)，7.18-7.22  (m,1H)，7.26-7.29  (d,1H)，8.17  (s,2H)。
【０４９８】
実施例４６。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４６の合成。
【化１２６】
2018536661.tif 000163
【０４９９】
化合物Ｉ−４６を、化合物４５．１およびピロリジンから、実施例４５に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  615;  1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6):  δ0.86-0.89  (d,3H)，1.62-1.73  (m,10H)，2.50  (s,3H)，2.99  (m,1H)，3.13-3.19  (m,3H)，3.23-3.30  (m  2H)，  3.58-3.68  (m,1H)，  3.76  (s,3H)  ，3.97-4.16  (m,2H)  ，4.51-4.53  (d,1H)，5.12  (t,  1H)，  6.99-7.03  (m,1H)，7.10-7.18(m,  2H)  ，7.26  (s,2H)。
【０５００】
実施例４７。２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４７の合成
【化１２７】
2018536661.tif 000164
【０５０１】
化合物Ｉ−４７を、化合物４７．１およびプロパン−２−アミンから、実施例４５に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  603;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95-0.97  (d,3H)，1.01-1.04  (t,6H)，1.62-1.65  (dd,6H)，2.51  (s,3H)，3.08-3.11  (m,1H)，3.19-3.22  (m,1H),  3.61-3.70  (m,4H),  3.79-3.88  (m,1H),  3.90-4.06  (m,2H)  ，4.56-4.58  (d,1H),  5.07-5.12  (t,1H),  6.94-6.99  (m,  1H),7.07-7.13  (m,1H),  7.23-7.29  (m,2H),  8.17  (s,2H)。
【０５０２】
実施例４８。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４８の合成
【化１２８】
2018536661.tif 000165
【０５０３】
化合物Ｉ−４８を、化合物４７．１およびピロリジンから、実施例４５に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  615;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.91-0.93  (d,3H),  1.62-1.81  (m,10H),  2.50  (s,3H),  3.06-3.30  (m,6H)，3.63-3.66  (m,1H)，  3.76  (s,3H)，4.06-4.18  (m,  2H),  4.56-4.57  (d,1H),  5.10  (t,1H),  6.99-7.03  (m,1H),  7.10-7.16  (m,1H),7.20-7.23  (d,1H)，8.18  (s,2H)。
【０５０４】
実施例４９。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド，Ｉ−４９の合成
【化１２９】
2018536661.tif 000166
【０５０５】
化合物Ｉ−４９を、化合物２．１およびジメチルアミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C2NH6]+  528;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.90-1.01  (m,6H)，1.46-1.75  (m,6H)，2.79  (s,3H)，3.41-3.49  (m,1H)，3.67  (s,3H)，3.3.86-4.18  (m,2H)，5.18-5.20  (m,1H)，6.99-7.10  (m,1H),  7.11-7.17  (m,1H)，8.18-8.22  (d,2H)。
【０５０６】
実施例５０。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド，Ｉ−５０の合成
【化１３０】
2018536661.tif 000167
【０５０７】
化合物Ｉ−５０を、化合物２．１およびメチルアミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):[M-CNH4]+  528;  1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6):  δ  0.97-1.00  (m,6H)，1.63-1.78  (m,6H)，2.54  (m,6H)，3.40-3.50  (m,1H)，3.72  (s,3H)，3.96-4.07  (m,2H)，5.11-5.16  (t,1H)，6.94-6.99  (m,1H)，7.06-7.13  (m,1H)，7.16-7.21  (m,1H),  7.45-7.51  (t,1H)，8.18-8.22  (d,2H)。
【０５０８】
実施例５１。（Ｒ）−３−（１−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−５１の合成
【化１３１】
2018536661.tif 000168
【０５０９】
８ｍＬのバイアルに、（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（７５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．９８当量）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，２．０１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．９７当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７４ｍｇ（６８％）のＩ−５１を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  619;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.96-1.00  (t,  6H),  1.67  (s,6H),  2.51  (s,3H),  3.42-3.48  (m,1H),3.76  (s,3H),  3.94-4.20  (m,6H),  5.12-5.16  (t,1H),  5.77-5.87  (m,2H)  ,6.98-7.03  (m,1H),  7.08-7.19  (m,2H),  8.18(s,2H)。
【０５１０】
実施例５２。（Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５２の合成
【化１３２】
2018536661.tif 000169
【０５１１】
化合物Ｉ−５２を、化合物２．１および２−アミノアセトニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):[M-C2N2H3]+  528;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.83-1.00(m,6H)，δ1.56-1.75  (m,6H)，2.54  (s,3H)，3.41-3.49  (m,1H)，3.72  (s,3H)，3.91-4.08  (m,2H)，4.09-4.15  (d,2H)，5.12-5.17  (t,1H)，6.94-6.99  (m,1H)，7.06-7.18  (m,1H)，7.20-7.21  (m,1H)，8.17(s,1H)，8.22-8.28  (t,1H)。
【０５１２】
実施例５３。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５３の合成
【化１３３】
2018536661.tif 000170
【０５１３】
化合物５３．２の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、５３．１（５０ｇ，３５６．８６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）、ＢｎＢｒ（６６．８ｇ，３９０．５７ｍｍｏｌ，１．１０当量）、およびＫ２ＣＯ３（７９ｇ，５６７．４７ｍｍｏｌ，１．６０当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌した。次いで、この反応を７０ｍＬの水の添加によりクエンチした。その固体を濾過により集めて、６５ｇ（７９％）の５３．２を明黄色固体として得た。
【０５１４】
化合物５３．３の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、ＮａＨ（６．３ｇ，２６２．５０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）、およびジメチルメタンスルフィニルヨージド（３４ｇ，１５４．４９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、５３．２（３０ｇ，１３０．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌しながら滴下により添加した。この反応物を４０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温でさらに２時間反応させた。次いで、この反応を２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４５ｇの５３．３を明黄色油状物として得た。
【０５１５】
化合物５３．４の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＦｅＣｌ３（５ｇ，３０．８３ｍｍｏｌ，０．２０当量）、プロパン−２−オール（９１ｇ，１．５１ｍｏｌ，１０．００当量）を入れた。その後、５３．３（３７ｇ，１５１．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）を滴下により撹拌しながら添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２３ｇ（５０％）の５３．４を黄色油状物として得た。
【０５１６】
化合物５３．５の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、５３．４（２３ｇ，７５．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（１１５ｍＬ）、ブタン酸エテニル（４．７ｇ，４１．１８ｍｍｏｌ，０．５５当量）およびＣＡＬ−Ｂ（３４５ｍｇ）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｇ（２５％）の５３．５を明黄色油状物として得た。
【０５１７】
化合物５３．６の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、５３．５（７ｇ，１８．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．５ｇ，３７．５０ｍｍｏｌ，２．０１当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、４．２ｇ（７４％）の５３．６を明黄色油状物として得た。
【０５１８】
化合物５３．７の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１．９５（６ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（３．３ｇ，２５．２０ｍｍｏｌ，１．５０当量）、５３．６（３．９ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびＰＰｈ３（４．２ｇ，１６．０１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．５ｇの５３．７をオフホワイトの固体として得た。
【０５１９】
化合物５３．８の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、５３．７（１０．５ｇ，１２．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＴＢＡＦ（９．６ｇ，２９２．４６ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｇ（５３％）の５３．８をオフホワイトの固体として得た。
【０５２０】
化合物５３．９の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、５３．８（４ｇ，６．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＡＰ（１．５７ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、ＤＣＣ（４ｇ，１９．４２ｍｍｏｌ，３．００当量）、プロパン−２−アミン（７６０ｍｇ，１２．８６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を５０℃で１０時間撹拌した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．７ｇ（６３％）の５３．９をオフホワイトの固体として得た。
【０５２１】
化合物５３．９１の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、５３．９（２．７ｇ，４．０７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を入れた。この懸濁物に、Ｈ２（ｇ）を導入した。この反応物を室温で１０時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１．８ｇ（７７％）の５３．９１を白色固体として得た。
【０５２２】
化合物５３．９２の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、５３．９１（４００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（６００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で５時間撹拌し、次いで２ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２４０ｍｇ（４９％）の５３．９２をオフホワイトの固体として得た。
【０５２３】
化合物Ｉ−５３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、５３．９２（２４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４ｍｇ）を入れた。この反応混合物にＨ２ガスを導入した。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０．５ｍｇ（６７％）のＩ−５３を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  617;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):δ  0.95-1.0  1(m,12H)，1.59-1.65  (m,6H)，2.51  (s,3H)，3.42-3.46  (m,1H)，3.71-3.85  (m,4H)，3.99-4.02(m,2H)，4.11-4.21(m,1H)，4.62-4.66(t,1H)，5.15-5.17  (m,1H)，7.03-7.10  (m,2H)，7.15-7.19  (m,1H)，7.25-7.28  (m,1H)，8.17  (s,2H)。
【０５２４】
実施例５４。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５４の合成
【化１３４】
2018536661.tif 000171
【０５２５】
８ｍＬの丸底フラスコに、５３．９１（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１４４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１４４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０．１ｍｇ（２１％）のＩ−５４を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  639;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.96-1.02  (m,12H)，  1.60-1.65  (dd,6H)，2.52  (s,3H)，3.42-3.47  (m,1H)，3.71-3.86  (m,4H)，  3.99-4.02  (m,2H)，4.10-4.25  (m,1H)，4.63-4.67  (t,1H)，5.16-5.18  (m,1H)，7.03-7.20  (m,3H)，7.26-7.29  (m,1H)，8.17  (s,2H)。
【０５２６】
実施例５５。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５５の合成
【化１３５】
2018536661.tif 000172
【０５２７】
化合物Ｉ−５５を、化合物５３．９１および３−（ブロモメチル）オキセタンから、実施例５４に記載される手順を使用して調製した。(ES,  m/z):  [M+H]+  643,  [M+Na]+  665;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.88-0.93  (dd,6H)，0.95-1.02  (m,6H)，1.60-1.66  (m,6H)，2.52  (s,3H)，3.31-3.43  (m,2H)  ，3.62-3.76  (m,1H)，3.84-3.87  (m,1H)，  4.12-4.26  (m,3H)，4.35-4.42  (m,2H)，4.68-4.76  (m,2H)，5.06-5.10  (m,1H)，7.07-7.18  (m,3H)，7.20-7.29  (m,1H),  8.18  (s,2H)。
【０５２８】
実施例５６。（Ｒ）−２−（１−（２−（２−（シアノメトキシ）−５−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５６の合成
【化１３６】
2018536661.tif 000173
【０５２９】
化合物Ｉ−５６を、化合物５３．９１および２−ブロモアセトニトリルから、実施例５４に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  612,  [M+Na]+  634;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95-1.04  (m,12H)，  1.60-1.66  (m,6H)，2.52  (s,3H)，3.47-3.49  (m,1H)，3.81-3.86  (m,2H)  ，4.04-4.12  (m,1H)，5.10-5.17  (m,3H)，  7.20-7.28  (m,4H)，8.16  (s,2H)。
【０５３０】
実施例５７。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５７の合成
【化１３７】
2018536661.tif 000174
【０５３１】
８ｍＬのバイアルに、５７．１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（７１．５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．９９当量）、ＤＭＡＰ（４２．３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．９９当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．９５当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８８．９ｍｇ（８３％）のＩ−５７を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+Na]+  639;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.93-1.01  (m,12H),  1.61-1.63  (d,6H),  2.52  (s,  3H),  2.92-295  (d,1H),  3.08-3.11  (d,1H),  3.73  (s,3H),  3.80-3.85  (m,1H),  4.00-4.02  (m,  2H),  4.27  (s,1H),  5.09-5.14  (t,1H),  6.97-7.02  (m,1H),  7.08-7.27  (m,2H),  7.28-7.32  (m,1H),  8.17(s,2H)。
【０５３２】
実施例５８。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−５８の合成
【化１３８】
2018536661.tif 000175
【０５３３】
化合物Ｉ−５８を、化合物５７．１およびピロリジンから、実施例５７に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):[M+H]+  629  [M+Na]+  651;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.93-0.99  (dd,  6H),  1.61-1.80  (m,10H),  2.52  (s,  3H),  2.85-3.30  (m,6H),  3.78  (s,3H),  3.95-4.13  (m,2H),  4.29  (s,1H),  5.09-5.13  (t,1H),7.01-7.06  (m,1H),  7.11-7.18  (m,2H),  8.18  (s,2H)。
【０５３４】
実施例５９。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５９の合成
【化１３９】
2018536661.tif 000176
【０５３５】
８ｍＬの丸底フラスコに、５９．１（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，２．０３当量）、ＤＩＥＡ（９３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，２．０２当量）、プロパン−２−アミン（４２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせた。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１２０．５ｍｇ（５６％）のＩ−５９を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C2H8N]+  544  [M+H]+  603  [M+Na]+  625;  1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.91-1.06  (m,6H),  1.59-1.72  (m,6H),  2.55  (s,3H),  3.12  (s,3H),  3.35-3.41  (m,3H),  3.46-3.47  (m,1H),  3.71  (s,3H),  3.82-3.88  (m,1H),  4.01-4.03  (d,2H),  5.09-5.12  (t,1H),  6.96-6.99  (m,1H),  7.08-7.13  (m,1H),  7.18-7.21  (m,1H),  7.26-7.28  (d,1H),  8.17  (s,2H)。
【０５３６】
実施例６０。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−６０の合成
【化１４０】
2018536661.tif 000177
【０５３７】
化合物Ｉ−６０を、化合物５９．１およびピロリジンから、実施例５９に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+  544  [M+H]+  615  [M+Na]+  637;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  1.77-1.89  (m,10H),  2.57  (s,3H),  3.15-3.17  (d,1H),  3.24  (s,3H),  3.28-3.33  (m,1H),  3.42-3.49  (m,5H),  3.58-3.60  (m,1H),  3.85  (s,3H),  4.15  (m,  2H),  5.24-5.26  (t,1H),  6.96-7.05  (m,2H),  7.18-7.21  (m,1H),  7.98  (s  2H)。
【０５３８】
実施例６１。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−６１の合成
【化１４１】
2018536661.tif 000178
【０５３９】
８ｍＬの丸底フラスコに、６１．１（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を４５℃で５時間撹拌した。次いで、この反応を３ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、７０．３ｍｇ（６４％）のＩ−６１を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3H6N]+  614  [M+H]+  673;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  0.99-1.01  (m,6H)，1.15-1.32  (m,2H)，1.60-1.65  (m,8H)，2.58  (s,3H)，3.19-3.29  (m,5H)，3.35-3.39(m,1H)，3.49-3.67(m,4H)，3.81-3.88(m,2H)，4.10-4.15(m,3H)，5.24-5.29  (m,1H)，7.02-7.19  (m,2H)，7.20-7.28  (m,2H)，8.19  (s,2H)。
【０５４０】
実施例６２。（Ｒ）−３−（１−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−６２の合成
【化１４２】
2018536661.tif 000179
【０５４１】
８ｍＬの丸底フラスコに、１．９８（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＣＣ（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，２．９９当量）、ＤＭＡＰ（８３．１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）および２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（４７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、７１．２ｍｇ（３３％）のＩ−６２を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H6N]+  570  [M+Na]+  661;  1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ1.15-1.29  (m,1H),  1.34-1.36  (m,1H),  1.68-1.74  (m,  8H),  2.54  (s,3H),  3.22-3.31  (m,2H),  3.33  (m,1H),  3.63-3.66  (t,2H),  3.79  (s,3H),  3.97-4.11  (m,6H),  5.23-5.26  (m,1H),  5.77-5.85(m,1H),  5.88-5.95  (m,1H),  7.03-7.05  (m,1H),  7.12-7.17  (m,1H),  7.19-7.22  (m,1H),  δ  8.19  (s,2H)。
【０５４２】
実施例６３。３−（１−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−６３の合成
【化１４３】
2018536661.tif 000180
【０５４３】
粗製６３．１（２００ｍｇ）をキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、４６．３ｍｇ（２３％）のＩ−６３を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+613;  1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.94-0.96  (d,3H),  δ1.65  (s,6H),  2.50  (s,3H),  3.07-3.21  (m,2H),  3.60-3.67  (m,1H),3.76  (s,3H),  3.89-4.20  (m,6H),  4.49-4.55  (d,1H),  5.07-5.09  (t,1H),  5.77-5.87  (m,2H),  6.99-7.02  (m,1H),  7.09-7.24  (m,2H),  8.18  (s,2H)。
【０５４４】
実施例６４。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−３−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−６４の合成
【化１４４】
2018536661.tif 000181
【０５４５】
２５ｍＬの丸底フラスコに、６４．１（１８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）およびピロリジン（４７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１２１．３ｍｇ（６１％）のＩ−６４を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  601;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD-d4,):  δ  8.00  (s,2H),  7.24-7.19  (m,1H),  7.04-6.97  (m,2H),  5.57-5.55  (m,1H),  5.29-5.20  (m,1H),  4.25-4.10  (m,2H),  3.86-3.84  (d,3H),  3.62-3.58  (m,1H),  3.50-3.30  (m,6H),  3.18  (s,3H),  2.98-2.92  (m,1H),  2.64  (s,3H),  1.94-1.60  (m,4H),  1.50-1.49  (d,3H)。
【０５４６】
実施例６５。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−６５の合成
【化１４５】
2018536661.tif 000182
【０５４７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、６５．１（１８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ピロリジン（４７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１２８．７ｍｇ（６５％）のＩ−６５を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  601;  1H  NMR:(400  MHz  ,CD3OD-d4):  δ7.99  (s,2H),  7.24-7.19  (m,1H),  7.04-6.97  (m,2H),  5.57-5.55  (m,1H),  5.29-5.20  (m,1H),  4.25-4.10  (m,2H),  3.86-3.84  (d,3H),  3.62-3.58  (m,1H),  3.50-3.30  (m,6H),  3.18  (s,3H),  2.98-2.92  (m,1H),  2.64  (s,3H),  1.94-1.60  (m,4H),  1.50-1.49(d,3H)。
【０５４８】
実施例６６。（Ｓ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−６６の合成
【化１４６】
2018536661.tif 000183
【０５４９】
化合物６６．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３７．３（１ｇ，１．７９ｍｍｏｌ，１．００当量）、６６．１（６５４ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＡＤ（５４２ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＰＰｈ３（９４０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇ（粗製）の６６．２を無色油状物として得た。
【０５５０】
化合物６６．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、６６．２（２．０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液、ＴＢＡＦ（２．０ｇ，７．６６ｍｍｏｌ，３．０１当量）を入れた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を２×１０ｍＬの水および２×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６５ｍｇ（２４％）の６６．３を白色固体として得た。
【０５５１】
化合物Ｉ−６６の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、６６．３（１８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）およびプロパン−２−アミン（４０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１２７．１ｍｇ（６６％）のＩ−６６を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  589;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.17  (s,2H),  7.46-7.42  (m,1H),  7.19-7.10  (m,2H),  7.02-6.95  (m,1H),  5.24-5.05  (m,2H),  4.15-4.00  (m,2H),  3.92-3.84  (m,1H),  3.74-3.72  (d,3H),  3.50-3.42  (m,1H),  3.38-3.30  (m,3H),  3.08  (s,3H),  2.58-2.56  (d,3H),  1.41-1.39  (m,3H),  1.04-1.02  (d,3H),  1.00-0.98  (m,3H)。
【０５５２】
実施例６７。（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−６７の合成
【化１４７】
2018536661.tif 000184
【０５５３】
化合物６７．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、６７．１（２．５ｇ，４．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）、６６．１（１．３１ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（１．３５ｇ，６．６８ｍｍｏｌ，１．４９当量）、ＰＰｈ３（１．７５ｇ，６．６７ｍｍｏｌ，１．４９当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｇ（粗製）の６７．２を白色固体として得た。
【０５５４】
化合物６７．３の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、６７．２（４ｇ，５．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（４ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ，３．０１当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２５ｇ（４５％）の６７．３を白色固体として得た。
【０５５５】
化合物６７．４の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、６７．３（１．２５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、プロパン−２−アミン（２７０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（５８０ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ，１．９７当量）を入れた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１ｇ（７４％）の６７．４を白色固体として得た。
【０５５６】
化合物Ｉ−６７の合成。この粗生成物（１ｇ）をキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３３７．４ｍｇのＩ−６７を白色固体として得た。LC-MS-(ES,  m/z):  [M+H]+  589;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.97-1.05  (dd,  6H),  1.38-1.40  (d,3H),  2.57  (s,3H),  δ3.08  (s,3H),  3.31-3.32  (m,1H),  3.33-3.39  (m,2H),  3.40-3.51  (m,1H),  3.73  (s,3H),  3.86-3.93  (m,1H),  4.06-4.12  (m,2H),  5.13-5.19  (m,2H),  6.97-7.02  (m,1H),  7.08-7.20  (m,2H)  ,δ7.41-7.44  (d,1H),  δ8.17  (s,2H)。
【０５５７】
実施例６８。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−６８の合成
【化１４８】
2018536661.tif 000185
【０５５８】
８ｍＬの丸底フラスコに、６８．１（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１０５．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（３５．８３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．９９当量）およびピロリジン（２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２．０２当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせた。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２４．８ｍｇ（２８％）のＩ−６８を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+  558;  1H  NMR(300  MHz,  CD3OD):  δ  1.76-1.83  (m,12H),  2.53  (s,3H),  3.22  (s,3H),  3.72-3.74  (m,3H),  3.42-3.51  (m,3H),  3.81  (s,3H),  4.13-4.19  (m,2H),  5.11-5.15  (t,1H),  6.91-7.02  (m,  2H),  7.07-7.11  (m,1H),  7.94  (s,2H)。
【０５５９】
実施例６９。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−６９の合成
【化１４９】
2018536661.tif 000186
【０５６０】
化合物Ｉ−６９を、６８．１およびプロパン−２−アミンから、実施例６８に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+  558;  [M+H]+  617;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.99-1.03  (m,6H),  1.61-1.63  (m,8H),  2.50  (s,3H),  3.10  (s,3H),  3.22-3.26  (m,3H),  3.35-3.40  (m,1H),  3.72  (s,3H),  3.75-4.14  (m,3H),  4.95-5.15  (t,1H),  6.99-7.01  (m,1H),  7.09-7.16  (m,2H),  7.27-7.30  (m,1H),  8.16  (s,2H)。
【０５６１】
実施例７０。（Ｒ）−Ｎ−アリル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−７０の合成
【化１５０】
2018536661.tif 000187
【０５６２】
８ｍＬの耐圧タンク反応器に、１．９８（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２．２７当量）、プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（６４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．０１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を１×２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。その粗製物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１０５．２ｍｇ（４９％）のＩ−７０を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3NH6]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.19-1.37  (m,2H)，1.59-1.72  (m,8H)，  2.53  (s,3H)  ,  3.18-3.26  (m,2H)  ,  3.35-3.43  (m,1H),  3.51-3.68  (m,4H),  3.75(s,3H),  3.80-4.12  (m,2H)  ,  4.98-5.02  (m,1H),  5.10-5.19  (m,1H),  5.20-5.27  (m,1H),  5.70-5.86  (m,1H)，6.98-7.03  (m,1H),  7.09-7.18  (m,1H),  7.20-7.26  (m,1H),  7.74-7.80  (t,1H),  8.19  (s,3H)。
【０５６３】
実施例７１。（Ｒ）−Ｎ−アリル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド，Ｉ−７１の合成
【化１５１】
2018536661.tif 000188
【０５６４】
化合物Ｉ−７１を、化合物Ｉ−１およびメチル（プロパ−２−エン−１−イル）アミンから、実施例７０に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C4NH9]+  570;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.19-1.37  (m,2H)，  1.59-1.72  (m,8H)，  2.53  (s,3H),  2.71  (s,3H),  3.15-3.27  (m,2H),  3.33-3.43  (m,1H),  3.51-3.68  (m,2H),  3.75-3.84  (m,4H),  3.85-4.28  (m,3H),  5.03-5.28  (m,3H),  5.70-5.86  (m,1H)，  6.98-7.05  (m,1H),  7.09-7.18  (m,2H),  8.19  (s,2H)。
【０５６５】
実施例７２。（Ｒ）−２−（１−（２−（アリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−７２の合成
【化１５２】
2018536661.tif 000189
【０５６６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、７２．１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．００当量）、プロパン−２−アミン（４３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１２６．３ｍｇ（５９％）のＩ−７２を白色固体として得た。LC-MS-(ES,  m/z):  [M+Na]+  607;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ7.99  (s,2H),  7.36-7.34  (d,1H),  7.19-7.18  (m,1H),  7.02-6.90  (m,2H),  5.87-5.80  (m,1H),  5.29-5.15  (m,2H),  5.12-5.09  (m,1H),  4.18-3.98  (m,4H),  3.86-3.82  (m,1H),  3.78(s,3H),  2.56  (s,3H),  1.77  (d,6H),  1.16-1.13  (d,  6H)。
【０５６７】
実施例７３。（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−７３の合成
【化１５３】
2018536661.tif 000190
【０５６８】
６ｍＬの密封チューブに、２．１（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、シクロプロパンアミン（３１．４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，３．１５当量）、ＤＩＥＡ（１０６．４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，２．９９当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５ｍＬの水で希釈し、次いで２×５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５８．９ｍｇ（３７％）のＩ−７３を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-C3H6N]+  528;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.38-0.39  (m,2H)，0.53-0.56  (m,2H)，0.96-0.98  (m,  6H)，1.59-1.63  (d,6H)，  2.46  (m,1H)，2.52  (s,3H)，  3.43-3.46  (m,1H)，  3.72(s,  3H)  ，3.97  (m,2H)  ，5.10-5.14  (t,1H)，6.95-6.98  (m,1H)，7.06-7.09  (m,1H)，7.11-7.20  (m,1H)，7.53-7.54  (d,1H)，8.16  (s,2H)。
【０５６９】
実施例７４。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸エチル，Ｉ−７４の合成
【化１５４】
2018536661.tif 000191
【０５７０】
８ｍＬのバイアルに、４３．１（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＥｔＩ（５７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，２．０１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．９８当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴内で８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７８．９ｍｇ（７５％）のＩ−７４を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):[M+H]+576,  [M+Na]+598;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.10-1.18  (t,3H),  1.63-1.66  (d,6H),2.50  (s,3H),  3.33-3.47  (m,4H),  3.67  (s,3H),  3.97-4.15  (m,4H),4.56-4.59  (t,1H),5.09-5.12  (t,1H),  6.93-6.69  (m,1H),  7.06-7.11  (m,1H),  7.21-7.24  (m,1H),  8.16  (s,2H)。
【０５７１】
実施例７５。（Ｒ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−７５の合成
【化１５５】
2018536661.tif 000192
【０５７２】
８ｍＬのバイアルに、７５．１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．５１当量）、およびピロリジン（２５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，２．０２当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで２ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇ（１２％）のＩ−７６を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  628;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  1.67-1.86  (m,10H),  2.28  (s,6H),  2.51-2.59  (m,  5H),  3.00-3.16  (m,1H),  3.16-3.18  (m,1H),  3.42-3.51  (m,3H),  3.56-3.63(m,  1H),  3.81  (s,3H)  4.11-4.16  (m,1H),  4.27-4.33  (m,1H),  5.23-5.26  (t,1H),  6.94-7.06  (m,2H),  7.19-7.20  (m,1H),  7.98  (s,2H)。
【０５７３】
実施例７６。（Ｒ）−２−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−７６の合成
【化１５６】
2018536661.tif 000193
【０５７４】
化合物Ｉ−７５を、７５．１およびプロパン−２−アミンから、実施例７５に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):[M+H]+616,  [M+Na]+638;  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  1.13-1.16  (dd,  6H),  1.77-1.78  (d,  6H),2.29  (s,6H),  2.56  (s,3H),  2.60-2.72  (m,2H),3.44-3.49  (m,1H),  3.55-3.61  (m,1H),3.78  (s,3H),  4.00-4.08  (m,2H),  4.17-4.23  (m,1H),  5.24-5.27  (t,1H),  6.92-6.95  (m,1H),  δ6.99-7.04  (m,1H),  7.22-7.25  (m,1H),  7.97  (s,2H)。
【０５７５】
実施例７７。（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド，Ｉ−７７の合成
【化１５７】
2018536661.tif 000194
【０５７６】
化合物７７．３の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、７７．１（４ｇ，９．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（２．３５ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ，１．２０当量）、７７．２（２．６４ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を０℃まで冷却し、そしてＰＰｈ３（３．８ｇ，１４．４９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加した。この反応物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３ｇ（粗製）の７７．３を白色固体として得た。
【０５７７】
化合物７７．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、７７．３（２．４ｇ，３．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ＮＭＯ（９００ｍｇ，７．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＯｓＯ４（０．０２９ｇ，０．０３当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、２ｇ（７９％）の７７．４を白色固体として得た。
【０５７８】
化合物７７．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、７７．４（１．９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）、ＮａＩＯ４（１．３６ｇ，２．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、１．９ｇ（粗製）の７７．５を白色固体として得た。
【０５７９】
化合物７７．６の合成。２０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、７７．５（１．９ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（２３０ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇ（９４％）の７７．６を白色固体として得た。
【０５８０】
化合物７７．７の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、７７．６（１．８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を入れた。その後、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。このフラスコを排気して窒素でフラッシュすることを３回行い、その後、水素でフラッシュした。この反応物を室温で６時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１．５ｇ（９７％）の７７．７を白色固体として得た。
【０５８１】
化合物７７．８の合成。２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、７７．７（３９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１７３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）、シクロブタンアミン（９５．５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（３０６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２０ｍｇの７７．８を白色固体として得た。
【０５８２】
化合物Ｉ−７７の合成。この粗製物２３０ｍｇをキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１０９．３ｍｇ（４１％）のＩ−７７を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  587;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.38-1.40  (d,3H),  1.55-1.60  (m,2H),  1.87-1.94  (m,  2H),2.07-2.12  (m,2H),  2.50  (s,3H),  3.30-3.42  (m,3H),  3.73  (s,3H),  4.05-4.07(m,  2H),4.12-4.20  (m,1H),  4.52-4.55  (t,1H),5.08-5.10  (t,1H),  5.22-5.25  (m,1H),  6.97-7.01(m,  1H),  7.07-7.11  (m,1H),  7.21-7.26  (m,1H),7.83-7.86  (d,1H),  8.18  (s,  2H)。
【０５８３】
実施例７８。（Ｓ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパンアミド，Ｉ−７８の合成
【化１５８】
2018536661.tif 000195
【０５８４】
化合物７８．１の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、７７．７（５００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（８２．３ｇ，１．１３ｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２４２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（４２８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３０ｍｇ（１３％）の７８．１を白色固体として得た。
【０５８５】
化合物Ｉ−７８の合成。７８．１（２３０ｍｇ）をキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分割して、７０ｍｇ（４２％）のＩ−７８を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  589;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.77-0.87  (m,1H),  0.98-1.07  (m,5H),  1.33-1.35(d,  3H),2.47-2.49  (m,2H),  2.57-2.60  (m,4H),  3.25-3.29  (m,1H),  3.36-3.61  (m,3H),  3.75(s,  3H),4.08-4.09  (m,2H),  4.52-4.61  (m,2H),  5.10-5.12  (m,1H),  5.34-5.55  (m,1H),  6.99-7.03  (m,1H),7.09-7.16  (m,1H),  7.21-7.26  (m,1H),  8.18  (s,2H)。
【０５８６】
実施例７９。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−７９の合成
【化１５９】
2018536661.tif 000196
【０５８７】
８ｍＬの密封チューブに、７９．１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ピロリジン（５３．３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＭＡＰ（１３７．３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，３．００当量）およびＤＣＣ（１５４．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５ｍｌ）により洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、７１．３ｍｇ（３２％）のＩ−７９を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  587;  1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ1.78-1.85  (m,2H)，  1.92-1.99  (m,2H)，  2.59  (s,  3H)，  3.06  (s,3H)，  3.26-3.28  (m,2H)，  3.36-3.39  (m,3H)，  3.48-3.58  (m,3H)，  3.77(s,  3H)，  4.04-4.11  (m,2H)  ，4.68  (s,2H)，  5.11-5.15  (t,1H)，  7.00-7.03  (m,1H)，  7.11-7.16  (m,1H),  7.20-7.23  (m,1H),  8.19  (s,2H)。
【０５８８】
実施例８０。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド，Ｉ−８０の合成
【化１６０】
2018536661.tif 000197
【０５８９】
化合物Ｉ−８０を、化合物７９．１およびプロパン−２−アミンから、実施例７９に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  575;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.08-1.09  (d,6H)，2.59  (s,3H)，3.06  (s,3H)，3.41-3.52  (m,4H)，3.77  (s,3H)，3.82-3.87  (m,1H)，  4.08-4.11  (m,2H)，  4.46-4.47  (m,2H)，5.11-5.15  (t,1H)，7.00-7.03  (m,1H)，7.11-7.19  (m,1H)，7.20-7.22  (m,1H)，7.99-8.01  (d,1H)，8.19  (s,2H)。
【０５９０】
実施例８１。（Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−８１の合成
【化１６１】
2018536661.tif 000198
【０５９１】
化合物Ｉ−８１を、化合物８１．１およびピラゾールから、実施例７９に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  573;  1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ1.78-1.84  (m,2H)，1.93-1.96  (m,2H)，2.58  (s,3H)，3.28-3.31  (m,2H)，3.32-3.44  (m,3H),3.54-3.58  (t,2H),  3.74  (s,3H)，  4.06  (m,2H)  ，4.52-4.54  (t,  1H)，4.67  (s,2H)，5.12-5.15  (t,1H)，6.97-7.00  (m,1H)，7.09-7.14  (m,  1H)，7.25-7.28  (m,1H)，8.18  (s,2H)。
【０５９２】
実施例８２。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド，Ｉ−８２の合成
【化１６２】
2018536661.tif 000199
【０５９３】
化合物Ｉ−８２を、化合物８１．１およびイソプロピルアミンから、実施例７９に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M-H]+  559;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ1.07-1.09  (d,6H)，2.58  (s,3H)，3.29-3.30  (m,  1H)，3.35-3.43  (m,3H)，3.74  (s,3H)，3.80-3.86  (m,1H),  4.00-4.10  (m,2H),  4.45(s,  2H),  4.52-4.55  (t,1H),  5.11-5.14  (t,1H)，6.97-7.00  (m,1H)，7.09-7.14  (m,  1H)，7.25-7.28  (m,1H)，8.01-8.02  (d,1H)，8.18  (s,2H)。
【０５９４】
実施例８３。（Ｓ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−８３の合成
【化１６３】
2018536661.tif 000200
【０５９５】
化合物Ｉ−８３を、化合物６７．４のキラル分離によって調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  589;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.99-1.05  (dd,  6H),  1.39-1.42  (d,3H),  2.58  (s,3H),  3.08  (s,3H),  3.29-3.31  (m,1H),  3.33-3.50  (m,3H),3.75  (s,3H)  ,  3.88-3.95  (m,1H),  4.03-4.12  (m,2H)  ,5.07-5.11  (m,1H),  5.20-5.27  (m,1H),  6.99-7.03  (m,1H),7.09-7.21  (m,2H)  ,7.45-7.48  (d,1H),  8.17  (s,2H)。
【０５９６】
実施例８４。（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド，Ｉ−８４の合成
【化１６４】
2018536661.tif 000201
【０５９７】
化合物Ｉ−８４を、化合物７７．８のキラル分離によって調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  587;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.36-1.40  (m,3H),  1.55-1.61  (m,2H),  1.86-1.96(m,  2H),2.06-2.12  (m,2H),  2.50  (s,3H),  3.29-3.41  (m,3H),  3.70  (s,3H),  4.08-4.10  (m,  2H),4.12-4.20  (m,1H),  4.57-4.61  (m,1H),  5.13-5.23  (m,2H),  6.96-7.00  (m,1H),7.07-7.11  (m,1H),  7.21-7.26  (m,1H),7.81-7.83  (d,1H),8.18  (s,  2H)。
【０５９８】
実施例８５。（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパンアミド，Ｉ−８５の合成
【化１６５】
2018536661.tif 000202
【０５９９】
化合物Ｉ−８５を、７８．１のキラル分離によって調製した。(ES,  m/z):  [M+H]+  589;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.75-0.85  (m,1H),  0.98-1.07  (m,5H),  1.31-1.33  (d,  3H),  2.47-2.50  (m,2H),  2.57-2.68  (m,4H),  3.25-3.29  (m,1H),  3.38-3.39  (m,3H),  3.40-3.72  (m,3H),4.09-4.10  (m,2H),  4.53-4.61  (m,2H),  5.10-5.16  (m,1H),  5.34-5.49  (m,1H),  6.98-7.09  (m,1H),  7.10-7.16  (m,1H),  7.22-7.25  (m,1H),  8.18  (s,2H)。
【０６００】
実施例８６。（Ｓ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−８６の合成
【化１６６】
2018536661.tif 000203
【０６０１】
化合物８６．２の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、８６．１（６００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．００当量）、プロパン−２−アミン（１２８ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，２．０３当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２７５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，１．９９当量）、ＨＡＴＵ（６０９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２０ｍｇ（６５％）の８６．２を白色固体として得た。
【０６０２】
化合物Ｉ−８６の合成。この粗生成物（４００ｍｇ）をキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１７７．４ｍｇのＩ−８６を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  603;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.95-1.01  (dd,  6H),  1.34-1.37  (d,3H),  1.54-1.60(m,  2H),  2.54  (s,3H),  3.03  (s,3H),  3.15-3.27  (m,3H),  3.29-3.32  (m,1H),  3.72  (s,3H)  ,  3.83-3.94  (m,2H),  4.06-4.11  (m,1H),  4.97-5.01  (m,1H),  5.19-5.21  (m,1H),  6.96-7.06  (m,1H),  7.09-7.13  (m,2H),  7.44-7.47  (d,1H),  8.17  (s,2H)。
【０６０３】
実施例８７。（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−８７の合成
【化１６７】
2018536661.tif 000204
【０６０４】
化合物Ｉ−８７を、化合物８６．２のキラル分離によって調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  603;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.92-1.00  (dd,  6H),  1.34-1.37  (d,3H),  1.55-1.60  (t,  2H),2.53  (s,3H),  3.04  (s,3H),  3.14-3.27  (m,3H),  3.32-3.35  (m,1H),  3.69  (s,3H)  ,  3.77-3.88  (m,1H),  4.00-4.05  (m,2H),  5.01-5.05  (m,1H),  5.16-5.18  (m,1H),  6.95-6.99  (m,1H),  7.05-7.12  (m,2H),  7.40-7.43  (d,1H),  8.12  (s,2H)。
【０６０５】
実施例８８。（Ｓ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−８８の合成
【化１６８】
2018536661.tif 000205
【０６０６】
８ｍＬのバイアルに、７７．７（３５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、プロパン−２−アミン（７７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１７０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＨＡＴＵ（５００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣおよびキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、９４．８ｍｇ（２５％）のＩ−８８を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  575;  1H  NMR;  (300  MHz  ,  CD3OD):  δ  7.98  (s,2H),  7.62-7.50  (m,1H),  7.26-7.22  (m,1H),  7.00-6.88  (m,2H),  5.42-5.37  (m,1H),  5.30-5.26  (m,1H),  4.30-3.98  (m,3H),  3.76  (s,3H),  3.70-3.50  (m,3H),  3.35-3.30  (m,1H),  2.58  (s,3H),  1.52-1.50  (d,3H),  1.13-1.07  (dd,6H)。
【０６０７】
実施例８９。（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド  Ｉ−８９の合成
【化１６９】
2018536661.tif 000206
【０６０８】
化合物Ｉ−８９を、化合物７７．７から、実施例８８に記載される手順を使用して調製した。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  575;  1H  NMR:  (300  MHz,  CD3OD):  δ7.98  (s,2H),  7.26-7.22  (m,1H),  7.00-6.88  (m,2H),  5.45-5.37  (m,1H),  5.30-5.20  (m,1H),  4.25-4.18  (m,1H),  4.12-3.98  (m,2H),  3.78  (s,3H),  3.60-3.45  (m,3H),  3.35-3.30  (m,1H),  2.59  (s,3H),  1.53-1.50  (d,3H),  1.13-1.07  (t,6H)。
【０６０９】
実施例９０。（Ｒ）−２−（１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロポキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−９０の合成
【化１７０】
2018536661.tif 000207
【化１７１】
2018536661.tif 000208
【０６１０】
化合物９０．２の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、９０．１（２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、７７．２（１．３５ｇ，５．６２ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．１４ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびＰＰｈ３（１．８ｇ，６．８６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（３９％）の９０．２を白色固体として得た。
【０６１１】
化合物９０．３の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、９０．２（１．２ｇ，１．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、ＮＭＯ（４３０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＯｓＯ４（０．０１４ｇ，０．０３当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、１．０ｇ（７９％）の９０．３を白色固体として得た。
【０６１２】
化合物９０．４の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、９０．３（１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れた。このフラスコを排気して窒素でフラッシュすることを３回行い、その後、Ｈ２ガスでフラッシュした。この反応物を、Ｈ２ガスの雰囲気下（バルーン）で室温で３時間撹拌した。これにより、７２０ｍｇ（８３％）の９０．４を白色固体として得た。
【０６１３】
化合物Ｉ−２２０の合成。２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、９０．４（７２０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１４３．５１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（３１３．７８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１．２０当量）およびＨＡＴＵ（５５４．５９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６８０ｍｇ（８８％）のＩ−２２０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+655;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.03(t,  6H),  δ1.38-1.42(m,  1H),  δ1.60-1.64(m,  7H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.15-3.19(t,  2H),  δ3.33-3.45(m,  3H),  δ3.69(s,  3H),  δ3.84-3.88(m,  1H),  δ4.00-4.01(m,  2H),  δ4.34-4.44(m,  2H),  δ5.03-5.08(t,  1H),  δ6.94-6.98(m,  1H),  δ7.06-7.18(m,  2H),  δ7.27-7.31(m,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０６１４】
化合物９０．６の合成。２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、Ｉ−２２０（６６０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＮａＩＯ４（４９０．８８ｍｇ，２．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、５８５ｍｇ（９３％）の９０．６を白色固体として得た。
【０６１５】
化合物９０．７の合成。２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、９０．６（６６０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、およびオキソン（８０９ｍｇ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、この反応を４０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇ（４４％）の９０．７を白色固体として得た。
【０６１６】
化合物Ｉ−９０の合成。２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、９０．７（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６２．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５１．５４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＨＡＴＵ（１１０．８５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＴＬＣにより精製して、１２３．２ｍｇ（８２％）のＩ−９０を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z):  [M+H]+  616;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.98-1.05  (t,  6H),  1.62-1.66  (d,6H),  2.24-2.29  (t,2H),  2.70  (s,3H),  3.40-3.48  (m,1H),  3.50-3.60  (m,1H),  3.70  (s,3H),  3.83-4.04  (m,3H),  5.06-5.10  (t,1H),  6.68  (s,1H),  6.95-6.99  (m,1H),  7.07-7.13  (m,1H),  7.14-7.21  (m,1H),  7.22-7.27  (m,1H),  7.34-7.37  (m,1H),  8.17  (s,2H)。
【０６１７】
実施例９１。（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−９１の合成
【化１７２】
2018536661.tif 000209
【０６１８】
化合物９１．１の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、１．９４（３ｇ，８．９５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２．３１ｇ，１７．８７ｍｍｏｌ，２．００当量）、プロパン−２−アミン（１．０６ｇ，１７．９３ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＨＡＴＵ（４．０８ｇ，１０．７３ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇ（粗製）の９１．１を白色固体として得た。
【０６１９】
化合物９１．３の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、９１．１（２．０ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（１．２９ｇ，６．３８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、９１．２（２．９８ｇ，６．３６ｍｍｏｌ，１．２０当量）、およびＰＰｈ３（２．０９ｇ，７．９７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。この反応物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｇ（粗製）の９１．３を白色固体として得た。
【０６２０】
化合物９１．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９１．３（３ｇ，３．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＴＢＡＦ（２．８１ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇ（２３％）の９１．４を白色固体として得た。
【０６２１】
化合物９１．５の合成。２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、９１．４（５００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１７１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＭｓＣｌ（１１６ｍｇ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を１５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、４０８ｍｇ（６１％）の９１．５を白色固体として得た。
【０６２２】
化合物Ｉ−９１の合成。２５ｍＬの窒素下に、９１．５（１６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７４．１１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，２．００当量）、プロパン−２−アミン（５９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＨＡＴＵ（１３０．９８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌し、次いで５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０３．９ｍｇ（６０％）のＩ−９１を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+  598;  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ1.00-1.23  (t,6H),  1.63-1.66  (d,6H),  2.51  (s,3H),  2.68-2.72  (t,2H),  3.49-3.57  (m,2H),  3.72  (s,3H),  3.72-3.87  (m,1H),  4.05-4.07  (m,2H),  5.13-5.18  (t,1H),  6.98-7.03  (m,1H),7.11-7.27  (m,3H),  8.18  (s,2H)。
【０６２３】
実施例９２。Ｇ−２の代替の合成
【化１７３】
2018536661.tif 000210
【０６２４】
３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１００ｇ，１．４５ｍｏｌ，１．００当量）、水（１０００ｍＬ）、Ｂｒ２（５２２ｇ，３．２７ｍｏｌ，２．２５当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で油浴内で一晩撹拌した。次いで、この反応を１０００ｍＬのＮａ２ＳＯ３（ａｑ）の添加によりクエンチした。その固体を濾過により集め、そして減圧下でオーブン内で乾燥させた。これにより、３１３ｇ（９５％）の４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを白色固体として得た。
【化１７４】
2018536661.tif 000211
【０６２５】
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３０１ｇ，１．３３ｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（９２．５ｇ，６６９．２７ｍｍｏｌ，０．５０当量）およびＮＭＰ（３０００ｍＬ）を入れた。その後、１−クロロプロパン−２−オン（１４８ｇ，１．６０ｍｏｌ，１．２１当量）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を９０００ｍＬの水の添加によりクエンチした。その固体を濾過により集め、そしてオーブン内で乾燥させた。これにより、３４６ｇ（９２％）の１−（ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−オンを白色固体として得た。
【化１７５】
2018536661.tif 000212
【０６２６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、３０００ｍＬの耐圧タンク反応器（１５ａｔｍ）に、１−（ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−オン（１００ｇ，３５３．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０００ｇ，１３．８７ｍｏｌ，３９．２３当量）、トリエチルアミン（７８ｇ，７７０．８３ｍｍｏｌ，２．１８当量）および炭素担持パラジウム（５ｇ）を入れた。Ｈ２（気体）をこの反応混合物に導入した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。その固体を濾別した。その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、４１ｇ（９５％）の１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−オンを白色固体として得た。
【化１７６】
2018536661.tif 000213
【０６２７】
３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−オン（１３５ｇ，１．０８ｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３Ｌ）、２−シアノ酢酸エチル（１３４ｇ，１．１８ｍｏｌ，１．１０当量）、モルホリン（１０３．４ｇ，１．１９ｍｏｌ，１．１０当量）、および硫黄（３８ｇ，１．１９ｍｏｌ，１．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を４０００ｍＬの水の添加によりクエンチした。その固体を濾過により集めた。その固体を減圧下でオーブン内で乾燥させた。これにより、１７７ｇ（６５％）の２−アミノ−４−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸エチルを灰色固体として得た。
【化１７７】
2018536661.tif 000214
【０６２８】
３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−アミノ−４−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸エチル（１００ｇ，３９６．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２０００ｍＬ）およびトリホスゲン（４０ｇ）を入れた。その後、トリエチルアミン（１２０ｇ，１．１９ｍｏｌ，２．９９当量）を−１５℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（７７ｇ，３９３．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を１０００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を、５：１の比の石油エーテル／ジクロロメタンから再結晶した。これにより、１５７．８ｇ（９１％）の２−（［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］アミノ）−４−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸エチルを黄色固体として得た。
【化１７８】
2018536661.tif 000215
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、３Ｌの３つ口丸底フラスコに、２−（［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］アミノ）−４−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸エチル（７５ｇ，１７１．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）、および（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カリウム（５７ｇ，５０７．９７ｍｍｏｌ，２．９６当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を１０００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２５０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物を２：１の比の石油エーテル／ジクロロメタンから再結晶した。これにより、５２ｇ（７７％）の２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０６２９】
実施例９３。２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン酸，９３．３の合成
【化１７９】
2018536661.tif 000216
【０６３０】
化合物９３．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９３．１（１ｇ，１．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＫＣＮ（１８０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で８時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、３８０ｍｇ（４２％）の９３．２を白色固体として得た。
【０６３１】
化合物９３．３の合成。Ｈ２の雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、９３．２（３８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、３４．０ｍｇ（１０％）の９３．３を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M+H]+557;  1HNMR  (300  MHz,  DMSO):  δ1.64-1.65(d,  6H),  2.52(s,  3H),  2.69-2.73(t,  2H),  3.51-3.59(t,  2H),  3.77(s,  3H),  δ3.98-4.04(m,  1H),  4.13-4.19(m,  1H),  5.14-5.18(t,  1H),  6.98-7.03(m,  1H),  7.10-7.17(m,  1H),  7.21-7.25(m,  1H),  8.17(s,  2H)。
【０６３２】
実施例９４。３−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−３−［１−メチル−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］エチル］−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）エトキシ］プロパン酸，Ｉ−１３５の合成
【化１８０】
2018536661.tif 000217
【化１８１】
2018536661.tif 000218
【０６３３】
化合物９４．２の合成。Ｈ２の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、９４．１（１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を入れた。得られた溶液をＨ２下で室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を濃縮して、７２０ｍｇ（８３％）の２．２を白色固体として得た。
【０６３４】
化合物９４．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、９４．２（７６０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１５１．９ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（３３２．１ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（５８６．２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１．２０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いるカラムにより精製して、６８０ｍｇ（８４％）の９４．３を白色固体として得た。
【０６３５】
化合物９４．４の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９４．３（６６０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＮａＩＯ４（４９０．９ｍｇ，２．２０当量）、水（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして濃縮して、５８５ｍｇ（９３％）の９４．４を白色固体として得た。
【０６３６】
化合物Ｉ−１３５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９４．４（５６０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、オキソン（６８７．４ｍｇ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、この反応を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、１１５．７ｍｇ（２０％）のＩ−１３５を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M-C3H8N]+558,  [M+H]+617;  1HNMR  (300  MHz,  DMSO):  δ0.98-1.01(t,  6H),  1.62-1.66(d,  6H),  2.39-2.43(t,  2H),  2.52(s,  3H),  3.42-3.49(m,  1H),  3.56-3.63(m,  1H),  3.71(s,  3H),  3.83-4.01(m,  3H),  5.07-5.11(t,  1H),  6.95-7.0(m,  1H),  7.08-7.15(m,  1H),  7.19-7.22(m,  1H),  7.28-7.31(d,  1H),  8.17(s,  2H)。
【０６３７】
実施例９５。２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−カルバモイルエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン酸，９５．７の合成。
【化１８２】
2018536661.tif 000219
【０６３８】
化合物９５．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、９５．１（４ｇ，９．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、９５．２（２．７１ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（２．２８ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（３．７０ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるカラムにより精製して、２．４ｇ（３９％）の９５．３を白色固体として得た。
【０６３９】
化合物９４．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、９５．３（２．４ｇ，３．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、ＮＭＯ（８７２．５ｍｇ，７．４５ｍｍｏｌ，２．０１当量）、およびＯｓＯ４（２８．８ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして濃縮して、２．３ｇ（粗製）の９４．３を白色固体として得た。
【０６４０】
化合物９５．４の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、９４．３（４００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、ＮａＩＯ４（２５１ｍｇ，２．００当量）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして濃縮して、３２０ｍｇ（８４％）の９５．４を白色固体として得た。
【０６４１】
化合物９５．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９５．４（２６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、オキソン（２７５．１ｍｇ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いるカラムにより精製して、２２０ｍｇ（８３％）の９５．５を白色固体として得た。
【０６４２】
化合物９５．６の合成。８ｍＬのバイアルに、９５．５（１２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（４６．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１９．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（８２．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．２０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、８０ｍｇ（６７％）の９５．６を白色固体として得た。
【０６４３】
化合物９５．７の合成。Ｈ２の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、９５．６（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、３７．６ｍｇ（５４％）の９５．７を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M-OH]+557;  1HNMR  (400  MHz,  DMSO):  δ1.62-1.63  (d,  6H),  2.22-2.30  (m,  2H),  2.54  (s,  3H),  3.38-3.44  (m,  1H),  3.60-3.68  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.90-4.02  (m,  2H),  5.07-5.10  (t,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.96-6.99  (m,  1H),  7.08-7.13  (m,  1H),  7.16-7.19  (m,  1H),  8.15-8.16  (d,  2H),  12.49  (brs,  1H)。
【０６４４】
実施例９６。２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−アミノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン酸の合成
【化１８３】
2018536661.tif 000220
【０６４５】
化合物９６．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、９５．１（４ｇ，９．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ＤＩＡＤ（２．２８ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、９６．１（５．６ｇ，１１．９５ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（３．７０ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるカラムにより精製して、１１ｇ（粗製）の９６．２を白色固体として得た。
【０６４６】
化合物４．４の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、９６．２（１１ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（１５．８ｇ，６０．４３ｍｍｏｌ，４．００当量）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるカラムにより精製して、７．４ｇ（粗製）の９６．３を白色固体として得た。
【０６４７】
化合物４．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９６．３（７．４ｇ，１１．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）、ＭｓＣｌ（１．４６ｇ，１．１０当量）、トリエチルアミン（２．３５ｇ，２３．２２ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水で洗浄した。得られた溶液を２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２００：１）を用いるカラムにより精製して、７．３ｇ（８８％）の９６．４を白色固体として得た。
【０６４８】
化合物９６．５の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、９６．４（１ｇ，１．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール／ＮＨ３（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いるカラムにより精製して、６６０ｍｇ（７４％）の９６．５を白色固体として得た。
【０６４９】
化合物９６．６の合成。Ｈ２の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、９６．５（６６０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物（４２５ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇ（４２．５％）の９６．６を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M+H]+547;  1HNMR  (300  MHz,  DMSO):  δ1.75(s,  3H),  1.85(s,  3H),  2.59(s,  3H),  3.09-3.13(t,  2H),  3.59-3.68(m,  2H),  3.78-3.84(m,  1H),  3.91(s,  3H),  4.44-4.51(m,  1H),  5.21-5.25(m,  1H),  6.99-7.07(m,  2H),  7.31-7.35(m,  1H),  7.94(s,  2H)。
【０６５０】
実施例９７。化合物２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−アミノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパンアミド，Ｉ−５の合成
【化１８４】
2018536661.tif 000221
【０６５１】
化合物９７．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、９６．６（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８３．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３７．８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２．００当量）、プロパン−２−アミン（１７．３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、４４．８ｍｇ（５２％）の９７．１を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M+H]+588;  1HNMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ1.10-1.18(d,  6H),  1.75-1.79(m,  6H),  2.55(s,  3H),  3.03-3.07(m,  2H),  3.50-3.61(m,  2H),  3.79(s,  3H),  3.93-4.02(m,  2H),  4.31-4.36(m,  1H),  5.22-5.28(t,  1H),  6.92-7.05(m,  2H),  7.23-7.27(m,  1H),  7.95(s,  2H)。
【０６５２】
実施例９８。（Ｓ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，９８．７の合成
【化１８５】
2018536661.tif 000222
【化１８６】
2018536661.tif 000223
【０６５３】
化合物９８．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９５．１（２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、９８．１（１．５９ｇ，７．０３ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＡＤ（１．９０１ｇ，９．４０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＰＰｈ３（２．４６ｇ，９．３８ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるカラムにより精製して、３．３ｇ（粗製）の９８．２を白色固体として得た。
【０６５４】
化合物９８．３の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９８．２（３．３ｇ，５．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）、ＮＭＯ（１．８２９ｇ，１５．６１ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＯｓＯ４（３９ｍｇ，０．０３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして濃縮して、３．６ｇ（粗製）の９８．３を白色固体として得た。
【０６５５】
化合物９８．４の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、水（２１ｍＬ）中の９８．３（３．６ｇ，５．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（７２ｍＬ）、ＮａＩＯ４（２．３１ｇ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして濃縮して、３．２ｇ（粗製）の９８．４を白色固体として得た。
【０６５６】
化合物９８．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９８．４（３．２ｇ，５．０３ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（３２ｍＬ）、ＮａＢＨ４（１８７ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で入れた。得られた溶液を水／氷浴内で０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして濃縮して、２．５ｇ（粗製）の９８．５を白色固体として得た。
【０６５７】
化合物９８．６の合成。水素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、９８．５（２．５ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２５ｍＬ）、パラジウム炭素（０．５ｇ）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を濃縮して、１．６ｇ（粗製）の９８．６を白色固体として得た。
【０６５８】
化合物９８．７の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、９８．６（１．６ｇ，２．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、プロパン−２−アミン（３４４ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（７５４ｍｇ，５．８３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１．６６ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＦｌａｓｈにより精製して、４８９．３ｍｇ（２８％）の９８．７を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M-C3H7N]+  530;  1HNMR  (300  MHz,  DMSO):  δ8.16(s,2H),  7.29-7.23(m,2H),  7.12-7.05(m,1H),  6.97-6.94(m,1H),  5.11-5.07(t,1H),  4.62-4.58  (t,  1H),  4.02-4.00  (d,2H),  3.88-3.81(m,1H),  3.67(s,3H),  3.46-3.35(m,  4H),  2.51(s,3H),  1.63-1.60  (d,6H),  1.03-0.98(t,  6H)。
【０６５９】
実施例９９。２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン酸，９９．７の合成
【化１８７】
2018536661.tif 000224
【０６６０】
化合物９９．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１０００ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１００．５ｇ，８９５．６４ｍｍｏｌ，１．２２当量）を入れた。Ｓ，Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨージド（１９４．１ｇ，８８１．９８ｍｍｏｌ，１．２０当量）を数回に分けて１０〜２０℃で添加した。得られた溶液を１５℃で２時間撹拌した。この溶液に、９９．１（１００ｇ，７３４．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）を１０℃で添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、１０℃でさらに１時間反応させた。次いで、この反応を５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、７２ｇ（６５％）の９９．２を黄色油状物として得た。
【０６６１】
化合物９９．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシプロパンニトリル（４００ｍＬ）、三塩化鉄（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｉｒｏｎ）（７．６８ｇ，４７．３５ｍｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。９９．２（７２ｇ，４７９．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５ｇ（５２％）の９９．３を無色油状物として得た。
【０６６２】
化合物９９．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９９．３（５５ｇ，２４８．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２７５ｍＬ）、エチレンブタノエート（１５．６ｇ，１３６．６７ｍｍｏｌ，０．５５当量）、ＣＡＬ−Ｂ（８２５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾過により集めた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２ｇ（４４％）の１５．４を黄色油状物として得た。
【０６６３】
化合物９９．５の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９９．４（３２ｇ，１０９．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（４．８ｇ，１２０．００ｍｍｏｌ，１．１０当量）を入れた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして濃縮して、２０．７ｇ（８５％）の９９．５を黄色油状物として得た。
【０６６４】
化合物９９．６の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９９．６（３ｇ，５．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、９９．５（１．３９ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（２．１１ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＰＰｈ３（２．７３ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｇ（粗製）の１５．７を白色固体として得た。
【０６６５】
化合物９９．７の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、９９．７（５ｇ，６．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（５ｇ，１９．１２ｍｍｏｌ，２．９７当量）を入れた。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇ（２０％）の９９．７を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M+H]+  539;  1HNMR  (300  MHz,  DMSO):  δ12.37(brs,  1H),  8.16  (s,  2H),  7.44-7.41(m,  1H),  7.33-7.28(m,  1H),  7.04-6.98(m,  2H),  5.20-5.16(t,  1H),  4.17-4.10(m,  1H),  4.01-3.95(m,  1H),  3.83(s,  3H),  3.54-3.41(m,  2H),  2.73-2.64(m,  2H),  2.52(s,  3H),  1.60-1.52(d,  6H)。
【０６６６】
実施例１００。２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパンアミド，Ｉ−１３６の合成
【化１８８】
2018536661.tif 000225
【０６６７】
化合物Ｉ−１３６の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、９９．７（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２１．８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５２．８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１１６．５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３×５ｍＬのＤＣＭで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いる分取ＴＬＣにより精製して、９８ｍｇ（９１％）のＩ−１３６を白色固体として得た。LC-MS  (ES,  m/z);  [M-C3H6N]+521;  1HNMR  (300  MHz,  DMSO):  δ8.16  (s,  2H),  7.45-7.43(d,  1H),  7.34-7.29(m,  1H),  7.18-7.15(d,  1H),  7.05-6.98(m,  1H),  5.19-5.15(t,  1H),  4.03-4.01(m,  2H),  3.88-3.81(m,1H),  3.74(s,  3H),  3.52-3.47(m,  2H),  2.66-2.51(t,  2H),  2.50  (s,  3H).  1.65-1.62  (d,  6H),  1.02-0.99  (t,  6H)。
【０６６８】
実施例１０１。２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１３７の合成
【化１８９】
2018536661.tif 000226
【０６６９】
２５ｍＬの丸底フラスコに、９９．７（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（２１．８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５２．８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１１６．５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるＰｒｅｐ．ＴＬＣにより精製した。集めた画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、９０ｍｇ（９０％）のＩ−１３７を白色固体として得た。(ES,  m/z):  [M-NH2]+  521;  H-NMR:  (300MHz,  DMSO,  ppm):  δ8.16(s,2H),  δ7.45-7.42(d,1H),  δ7.34-7.28(m,1H),  δ7.05-6.98(m,3H),  δ6.75  (brs,1H),  δ5.19-5.15(t,3H),  δ4.08-3.99(m,2H),  δ3.76  (s,3H),  δ3.52-3.47(m,2H),  δ2.69-2.68(t,2H),  δ2.51-  (s,3H),  δ1.65  (s,6H)。
【０６７０】
実施例１０２。Ｉ−１３８の合成
【化１９０】
2018536661.tif 000227
【０６７１】
１０２．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１０２．１（４５５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４７３．５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２１４．６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、プロパン−２−アミン（９８ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応をＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２５０ｍｇ（５１％）の１０２．２を白色固体として得た。
【０６７２】
Ｉ−１３８の調製。１０２．２（２５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  セルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２３分間保持、保持時間：９．５９２分）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、７２．７ｍｇ（２９％）のＩ−１３８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+584;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.00(d,  3H),  δ1.04-1.05(d,  3H),  δ1.40-1.42(d,  3H),  δ2.57(s,  3H),  δ2.67-2.71(t,  2H),  δ3.41-3.56(m,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.86-3.94(m,  1H),  δ4.06-4.18(m,  2H),  δ5.17-5.24(m,  2H),  δ7.02-7.05(m,  1H),  δ7.13-7.18(m,  1H),  δ7.22-7.28(m,  1H),  δ7.38-7.42(m,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０６７３】
実施例１０３。Ｉ−１３９およびＩ−１８８の合成。
【化１９１】
2018536661.tif 000228
【０６７４】
１０３．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１０３．１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２１０．４６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（９５．３９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．００当量）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（５３．８７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応をＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１８０ｍｇ（８２％）の１０３．２を白色固体として得た。
【０６７５】
Ｉ−１３９の調製。上記混合物１０３．２（２５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  セルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２３分間保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、７２．７ｍｇ（２９％）のＩ−１３９（保持時間：９．５９２分）および６５．５ｍｇ（３６％）のＩ−１８８（保持時間：９．３９２分）を白色固体として得た。I-139:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+584  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.00(d,  3H),  δ1.04-1.05(d,  3H),  δ1.40-1.42(d,  3H),  δ2.57(s,  3H),  δ2.67-2.71(t,  2H),  δ3.41-3.56(m,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.86-3.94(m,  1H),  δ4.06-4.18(m,  2H),  δ5.17-5.24(m,  2H),  δ7.02-7.05(m,  1H),  δ7.13-7.18(m,  1H),  δ7.22-7.28(m,  1H),  δ7.38-7.42(m,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０６７６】
実施例１０４。Ｉ−１４０の合成
【化１９２】
2018536661.tif 000229
【０６７７】
１０４．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１０４．１（１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１０４．２（４９９．５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（４２１．８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（６８３．８ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、９７０ｍｇの１０４．３を黄色油状物として得た。
【０６７８】
１０４．４の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１０４．３（９７０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（１．５４ｇ，５．８９ｍｍｏｌ，４．００当量）、水（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×５０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１００：１：０．１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（４４％）の１０４．４を白色固体として得た。
【０６７９】
Ｉ−１４０の合成。８ｍＬのバイアルに、１０４．４（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２０４．７９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１０４．４２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，３．００当量）、エチルアミン塩酸塩（４３．６３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、９５．８ｍｇ（６１％）のＩ−１４０を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-C2H6N]+539;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.94-0.99(t,  3H),  δ1.62-1.64(d,  6H),  δ2.67-2.71(m,  5H),  δ3.02-3.09(m,  2H),  δ3.47-3.55(m,  2H),  δ3.72(s,  3H),  δ4.02-4.07(m,  2H),  δ5.11-5.16(t,  1H),  δ6.97-7.02(m,  1H),  δ7.11-7.17(m,  1H),  δ7.21-7.25(m,  1H),  δ7.44-7.48(t,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【０６８０】
実施例１０５。Ｉ−１４１の合成
【化１９３】
2018536661.tif 000230
【０６８１】
Ｉ−１４１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１０５．１（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５３．６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（６９．６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．００当量）、メタンアミン（０．２７ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ，２．００当量，ＴＨＦ中２ｍｏｌ／Ｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、８６．６ｍｇ（５６％）のＩ−１４１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-CH4N]+539,  [M+H]+570;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.63(s,  6H),  δ2.50-2.55(m,  4H),  δ2.69-2.72(m,  4H),  δ3.49-3.60(m,  2H),  δ3.72(s,  3H),  δ3.97-4.02(m,  1H),  δ4.08-4.15(m,  1H),  δ5.10-5.14(t,  1H),  δ6.97-7.01(m,  1H),  δ7.10-7.16(m,  1H),  δ7.21-7.24(m,  1H),  δ7.41-7.42(m,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０６８２】
実施例１０６。Ｉ−１４２の合成
【化１９４】
2018536661.tif 000231
【０６８３】
Ｉ−１４２の合成。８ｍＬのバイアルに、１０６．１（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、エチルアミン塩酸塩（６７．７ｍｇ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１４４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、７７．４ｍｇ（４９％）のＩ−１４２を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C2H6N]+521,  [M+H]+566;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.95-1.0(t,  3H),  δ1.63-1.65(d,  6H),  δ2.61-2.69(m,  4H),  δ3.02-3.06(m,  2H),  δ3.33-3.50(m,  3H),  δ3.74(s,  3H),  δ4.0-4.05(m,  2H),  δ5.14-5.16(m,  1H),  δ6.97-7.05(m,  2H),  δ7.28-7.31(m,  1H),  δ7.45-7.47(m,  2H),  δ8.16(s,  2H)。
【０６８４】
実施例１０７。Ｉ−１４３の合成
【化１９５】
2018536661.tif 000232
【０６８５】
Ｉ−１４３の合成。８ｍＬのバイアルに、１０７．１（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、メタンアミン（０．４２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ，３．００当量，２ｍｏｌ／Ｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１４４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１２１．８ｍｇ（７９％）のＩ−１４３を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-CH4N]+521;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.64(s,  6H),  δ2.54(s,  3H),  δ2.55(s,  3H),  δ2.65-2.69(t,  2H),  δ3.43-3.50(m,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.92-4.0(m,  1H),  δ4.06-4.15(m,  1H),  δ5.13-5.17(t,  1H),  δ6.97-7.05(m,  2H),  δ7.28-7.33(m,  1H),  δ7.40-7.44(m,  2H),  δ8.16(s,  2H)。
【０６８６】
実施例１０８。Ｉ−１４４の合成
【化１９６】
2018536661.tif 000233
【０６８７】
Ｉ−１４４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、プロパン−２−アミン（１５．２４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７３．６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３３．３９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）、１０８．１（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、６１．１ｍｇ（８１％）のＩ−１４４を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+525;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.02(dd,  6H),  δ1.61-1.64(d,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.81-3.88(m,  1H),  δ4.05-4.15(m,  2H),  δ4.30-4.35(d,  1H),  δ4.49-4.54(d,  1H),  δ5.21-5.25(t,  1H),  δ7.02-7.06(m,  1H),  δ7.14-7.24(m,  3H),  δ8.18(s,  2H)。
【０６８８】
実施例１０９。Ｉ−１４５の合成
【化１９７】
2018536661.tif 000234
【化１９８】
2018536661.tif 000235
【０６８９】
１０９．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１０９．１（２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、１０９．２（２．６４ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．１４ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．８５ｇ，７．０５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３ｇ（粗製）の１０９．３を白色固体として得た。
【０６９０】
１０９．４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１０９．３（３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（４．３１ｇ，１６．４８ｍｍｏｌ，４．００当量）、水（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．０５ｇ（４８％）のベンジル１０９．４を白色固体として得た。
【０６９１】
１０９．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１０９．４（１．０５ｇ，１．６５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ＭｓＣｌ（０．２０７ｇ，１．１０当量）、トリエチルアミン（３３４ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、９７０ｍｇ（８２％）の１０９．５を白色固体として得た。
【０６９２】
１０９．６の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１０９．５（９７０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボニトリル（３３３．８ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（３５１．５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３４０ｍｇ（３６％）の１０９．６を白色固体として得た。
【０６９３】
Ｉ−１４５の合成。Ｈ２の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１０９．６（２８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１２０ｍｇ（４９％）のＩ−１４５を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+612;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.62-1.64(d,  6H),  δ2.53(s,  3H),  δ3.20-3.25(m,  2H),  δ3.25-3.33(m,  1H),  δ3.33-3.38(m,  2H),  δ3.38-3.40(m,  4H),  δ3.73(s,  3H),  δ3.89-3.92(m,  1H),  δ4.08-4.13(m,  1H),  δ5.02-5.06(t,  1H),  δ6.98-7.01(m,  1H),  δ7.09-7.15(m,  2H),  δ8.16(s,  2H)。
【０６９４】
実施例１１０。Ｉ−１４６の合成
【化１９９】
2018536661.tif 000236
【０６９５】
８ｍＬのバイアルに、１１０．１（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１１．６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２５．３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（４４．７６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を１０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１３．９ｍｇ（２２％）のＩ−１４６を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+653;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.01(t,  6H),  δ1.61-1.65(d,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.18-3.24(m,  5H),  δ3.27-3.38(m,  4H),  δ3.69(s,  3H),  δ3.79-3.89(m,  1H),  δ4.0-4.06(m,  2H),  δ5.04-5.06(t,  1H),  δ6.97-6.99(m,  1H),  δ7.09-7.18(m,  2H),  δ7.28-7.31(d,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【０６９６】
実施例１１１。Ｉ−１４７の合成
【化２００】
2018536661.tif 000237
【化２０１】
2018536661.tif 000238
【０６９７】
１１１．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２Ｌの３つ口丸底フラスコに、２−メチルプロパ−２−エン−１−オール（９２．６２ｇ，１．２８ｍｏｌ，３．００当量）を入れた。その後、ＦｅＣｌ３（６．８９ｇ，０．１０当量）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。これに、１１１．１（７２ｇ，４２８．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）を１０℃未満で滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を８００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、４２ｇ（４１％）の１１１．２を黄色油状物として得た。
【０６９８】
１１１．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１Ｌの３つ口丸底フラスコに、１１１．２（４２ｇ，１７４．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）、ブタン酸エテニル（１１ｇ，９６．３７ｍｍｏｌ，０．５５当量）、ＣＡＬ−Ｂ（２００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１６．５ｇ（３０％）の１１１．３を黄色油状物として得た。
【０６９９】
１１１．４の合成。５００ｍＬの丸底フラスコに、１１１．３（１６．５ｇ，５３．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（４．２５ｇ，１０６．２５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２ｇ（９４％）の１１１．４を無色油状物として得た。
【０７００】
１１１．６の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１１１．５（１０ｇ，２３．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、１１１．４（６．７８ｇ，２８．２２ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（７．１２ｇ，３５．２１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１２．３１ｇ，４６．９３ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、７ｇ（粗製）の１１１．６を黄色固体として得た。
【０７０１】
１１１．７の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、１１１．６（７ｇ，１０．８１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、水（１４ｍＬ）、ＮＭＯ（３．７９ｇ，３２．３５ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＯｓＯ４（８３ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、６．５ｇ（８８％）の１１１．７を白色固体として得た。
【０７０２】
１１１．８の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、１１１．７（６．５ｇ，９．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（７０ｍＬ）、水（１４ｍＬ）、ＮａＩＯ４（４．４９ｇ，２．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×１５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、６．２ｇ（粗製）の１１１．８を黄色固体として得た。
【０７０３】
１１１．９の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１１１．８（４．２ｇ，６．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（４０ｍＬ）、ＮａＢＨ４（３６６．８ｍｇ，９．７０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、４ｇ（９５％）の１１１．９を白色固体として得た。
【０７０４】
１１１．１０の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１１１．９（４ｇ，６．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、ＭｓＣｌ（７７６ｍｇ，１．１０当量）、トリエチルアミン（１．２４ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、４．２ｇ（９４％）の１１１．１０を白色固体として得た。
【０７０５】
１１１．１１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１１１．１０（４ｇ，５．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）、ＫＣＮ（１．０７ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ，３．００当量）、１８−クラウン−６（１．４５ｇ，５．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。次いで、得られた溶液を一晩加熱還流させた。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．８ｇ（５０％）の１１１．１１を白色固体として得た。
【０７０６】
１１１．１２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１１１．１１（１．８ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３６０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．１８ｇ（７６％）の１１１．１２を白色固体として得た。
【０７０７】
Ｉ−１４７の合成。粗製の１１１．１２（２００ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＨＡＣ）およびＩＰＡ（３０．０％のＩＰＡを３０分間保持、保持時間：１４．４分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、７０．８ｍｇ（３５％）のＩ−１４７を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+571;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.11-1.13(d,  3H),  δ1.63-1.65(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.98-3.04(m,  1H),  δ3.34-3.40(m,  1H),  δ3.48-3.51(m,  1H),  δ3.76(s,  3H),  δ3.98-4.04(m,  1H),  δ4.05-4.12(m,  1H),  δ5.11-5.16(t,  1H),  δ7.0-7.04(m,  1H),  δ7.12-7.17(m,  1H),  δ7.20-7.23(dd,  1H),  δ8.19(s,  2H),  δ12.45(brs,  1H)。
【０７０８】
実施例１１２。Ｉ−１４８の単離
【化２０２】
2018536661.tif 000239
【０７０９】
ラセミ体の１１１．１２（２００ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＨＡＣ）およびＩＰＡ（３０．０％のＩＰＡを３０分間保持、保持時間：２１．９分；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、６４．６ｍｇ（３２％）のＩ−１４８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+571;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.11-1.12  (d,  3H),  δ1.64-1.66  (d,  6H),  δ2.52  (s,  3H),  δ2.99-3.04  (m,  1H),  δ3.42-3.46(m,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ4.05-4.11  (m,  2H),  δ5.16-5.19  (t,  1H),  δ7.0-7.04  (m,  1H),  δ7.12-7.17  (m,  1H),  δ7.17-7.22  (m,  1H),  δ8.18  (s,  2H),  δ12.44  (brs,  1H)。
【０７１０】
実施例１１３。Ｉ−１４９の合成
【化２０３】
2018536661.tif 000240
【０７１１】
１１３．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１２ｇ，１２１．０５ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。その後、ＦｅＣｌ３（５９０ｍｇ，０．１０当量）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。これに、１１３．１（６ｇ，３５．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を３００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．７ｇ（２８％）の１１３．２を黄色油状物として得た。
【０７１２】
１１３．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１１３．２（２．７ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、ブタン酸エテニル（６３４．１ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ，０．５５当量）、ＣＡＬ−Ｂ（１５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．３ｇ（３８％）の１１３．３を黄色油状物として得た。
【０７１３】
１１３．４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１１３．３（１．３ｇ，３．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３１０ｍｇ，７．７５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、９２０ｍｇ（８９％）の１１３．４を無色油状物として得た。
【０７１４】
１１３．６の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１１３．５（１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１１３．４（９３５．６ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＡＤ（４２４．２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（６８７．８ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．４ｇ（粗製）の１１３．６を白色固体として得た。
【０７１５】
Ｉ−１４９の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１１３．６（１．４ｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（２．１４ｇ，８．１８ｍｍｏｌ，４．００当量）、水（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１００：１：０．１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、５８０ｍｇ（５８％）の２−［１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノ−２，２−ジメチルエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メチルプロパン酸を白色固体として得た。この粗生成物（１００ｍｇ）を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（２０：１：０．１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製した。これにより、６９．６ｍｇ（６９．６％）のＩ−１４９を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+585;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.18  (s,  6H),  δ1.64-1.67(d,  6H),  δ2.53(s,  3H),  δ3.24-3.27(m,  2H),  δ3.78(s,  3H),  δ4.05-4.10(m,  2H),  δ5.18-5.21(t,  1H),  δ7.03-7.06(m,  1H),  δ7.13-7.21(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０７１６】
実施例１１４。Ｉ−１５０およびＩ−１５１の合成
【化２０４】
2018536661.tif 000241
【化２０５】
2018536661.tif 000242
【０７１７】
１１４．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１１１．１２（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２１０ｍｇ（６５％）の１１４．１を白色固体として得た。
【０７１８】
Ｉ−１５０およびＩ−１５１の単離。上記粗生成物（２１０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＥｎａｎｔｉｏＣｅｌ−Ｃ１、２１．２×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）およびエタノール（１０．０％のエタノールを２８分間保持、保持時間：Ｉ−１５０、２２．３分およびＩ−１５１  ２４．２分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、７５．４ｍｇ（３６％）のＩ−１５０および８１．３ｍｇ（３９％）のＩ−１５１を白色固体として得た。I-150  :LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+553,  [M+H]+612;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.02(t,  6H),  δ1.11-1.13(d,  3H),  δ1.62-1.65(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.98-3.03(m,  1H),  δ3.39-3.44(m,  2H),  δ3.74(s,  3H),  δ3.83-3.88(m,  1H),  δ4.03-4.05(m,  2H),  δ5.15-5.19(t,  1H),  δ7.0-7.04(m,  1H),  δ7.13-7.24(m,  3H),  δ8.17(s,  2H)。I-151:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+553,  [M+H]+612;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.02(t,  6H),  δ1.10-1.12(d,  3H),  δ1.62-1.65(d,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ2.98-3.01(m,  1H),  δ3.33-3.37(m,  1H),  δ3.47-3.51(m,  1H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.82-3.88(m,  1H),  δ4.04-4.06(m,  2H),  δ5.14-5.17(t,  1H),  δ7.0-7.04(m,  1H),  δ7.12-7.25(m,  3H),  δ8.18(s,  2H)。
【０７１９】
実施例１１５。Ｉ−１５２の合成
【化２０６】
2018536661.tif 000243
【０７２０】
８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１４７（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（５２．４７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＤＩＥＡ（６３．２６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１８６．３４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１３６．６ｍｇ（９８％）のＩ−１５２を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-NH2]+553;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.11-1.13(d,  3H),  δ1.65(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.98-3.0(m,  1H),  δ3.34-3.39(m,  1H),  δ3.47-3.51(m,  1H),  δ3.76(s,  3H),  δ3.98-4.02(m,  1H),  δ4.04-4.10(m,  1H),  δ5.14-5.17(t,  1H),  δ6.76(brs,  1H),  δ7.0-7.04(m,  2H),  δ7.12-7.17(m,  1H),  δ7.21-7.24(m,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０７２１】
実施例１１６。Ｉ−１５３の合成
【化２０７】
2018536661.tif 000244
【０７２２】
８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１４８（１３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４８．７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＤＩＥＡ（５８．７４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１１３．２ｍｇ（８７％）のＩ−１５３を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-NH2]+553;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.11-1.13(d,  3H),  δ1.65(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.99-3.04(m,  1H),  δ3.41-3.43(d,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ4.03-4.08(m,  2H),  δ5.15-5.18(t,  1H),  δ6.76(brs,  1H),  δ7.0-7.04(m,  2H),  δ7.12-7.18(m,  1H),  δ7.20-7.23(m,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０７２３】
実施例１１７。Ｉ−１５４の合成
【化２０８】
2018536661.tif 000245
【０７２４】
８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１４９（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２０．２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８８．４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、７６．８ｍｇ（７２％）のＩ−１５４を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+567,  [M+H]+626;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.96-1.01(dd,  6H),  δ1.17-1.19(d,  6H),  δ1.62-1.64(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.24-3.26(m,  1H),  δ3.32-3.36(m,  1H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.80-3.87(m,  1H),  δ4.04-4.06(m,  2H),  δ5.17-5.21(t,  1H),  δ7.03-7.06(m,  1H),  δ7.14-7.22(m,  3H),  δ8.18(s,  2H)。
【０７２５】
実施例１１８。Ｉ−１５５の合成
【化２０９】
2018536661.tif 000246
【０７２６】
８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１４９（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、アミン塩酸塩（３６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＤＩＥＡ（８８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、７６．１ｍｇ（７６％）のＩ−１５５を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-NH2]+567;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.17-1.19(d,  6H),  δ1.65-1.66(d,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.27-3.29(m,  1H),  δ3.34-3.36(m,  1H),  δ3.78(s,  3H),  δ4.01-4.09(m,  2H),  δ5.17-5.20(t,  1H),  δ6.74(brs,  1H),  δ7.02-7.06(m,  2H),  δ7.13-7.22(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０７２７】
実施例１１９。Ｉ−１５６の合成
【化２１０】
2018536661.tif 000247
【０７２８】
１１９．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの４つ口丸底フラスコに、１１９．１（１０ｇ，８１．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）を入れた。その後、ＮａＢＨ４（１．５２ｇ，４０．１８ｍｍｏｌ，０．５０当量）を水／氷浴内で０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１０．０２ｇ（９９％）の１１９．２を無色油状物として得た。
【０７２９】
１１９．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１Ｌの３つ口丸底フラスコに、１１９．２（１０ｇ，７９．８９ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＦｅＣｌ３（４３５ｍｇ，０．１０当量）を入れた。１１９．３（４．５ｇ，２６．７６ｍｍｏｌ，１．００当量）を、この溶液に１０℃未満で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍｌの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２ｇ（２５％）の１１９．４を無色油状物として得た。
【０７３０】
１１９．５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１１９．４（２ｇ，６．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、ブタン酸エテニル（４６７．４ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ，０．６０当量）、ＣＡＬ−Ｂ（３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３３５ｍｇ（１４％）の１１９．５を無色油状物として得た。
【０７３１】
１１９．６の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１１９．５（３３５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（７３．８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍｌの水で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、２６２ｍｇ（９７％）の１１９．６を無色油状物として得た。
【０７３２】
１１９．７の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１１９．６（４５８．４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、１１９．７（２６２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＤＩＡＤ（３２３．２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（４１９．２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、９３０ｍｇ（粗製）の１１９．８を白色固体として得た。
【０７３３】
Ｉ−１５６の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１１９．８（９３０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ＴＢＡＦ（１．０４ｇ，３．９８ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を２０ｍｌの水で希釈した。得られた溶液を２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２０：１：０．１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１４８ｍｇ（２２％）のＩ−１５６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+611;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.24-1.28(m,  2H),  δ1.31-1.36(m,  2H),  δ1.64-1.81(m,  10H),  δ2.56(s,  3H),  δ2.68-2.70(m,  1H),  δ3.28-3.34(m,  1H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.93-4.03(m,  2H),  δ5.18-5.22(t,  1H),  δ6.99-7.03(m,  1H),  δ7.11-7.15(m,  1H),  δ7.19-7.22(m,  1H),  δ8.19(s,  2H),  δ12.51(brs,  1H)。
【０７３４】
実施例１２０。Ｉ−１５７の合成
【化２１１】
2018536661.tif 000248
【０７３５】
１２０．１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２ｇ，６．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、ブタン酸エテニル（４６７．４ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ，０．６０当量）、ＣＡＬ−Ｂ（３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、４１１ｍｇ（１７％）の１２０．１を無色油状物として得た。
【０７３６】
１２０．２の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１２０．１（４１１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（８ｍＬ）、水（３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（９０．４ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍｌの水で希釈した。得られた溶液を３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、３４４ｍｇの１２０．２を無色油状物として得た。
【０７３７】
１２０．４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１２０．３（６１３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、１２０．２（３４４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＤＩＡＤ（４３２．３ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（５６０．７ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．１ｇ（粗製）の１２０．４を白色固体として得た。
【０７３８】
Ｉ−１５７の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１２０．４（１．１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（１．２２９ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１００ｍｌの水で希釈した。得られた溶液を２×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（２０：１：０．１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１９６ｍｇ（２４．７７４％）のＩ−１５７を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+611;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.43-1.56(m,  8H),  δ1.67-1.69(d,  6H),  δ2.55(s,  3H),  δ2.71-2.73(m,  1H),  δ3.28-3.34(m,  1H),  δ3.78(s,  3H),  δ3.81-3.94(m,  1H),  δ4.08-4.14(m,  1H),  δ5.18-5.22(m,  1H),  δ7.01-7.05(m,  1H),  δ7.12-7.18(m,  1H),  δ7.20-7.23(m,  1H),  δ8.18(s,  2H),  δ12.49(brs,  1H)。
【０７３９】
実施例１２１。Ｉ−１５８の合成
【化２１２】
2018536661.tif 000249
【０７４０】
８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１５６（９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１７．４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５７．１４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（１１２．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、９０．７ｍｇ（９４％）のＩ−１５８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+593;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.03(d,  6H),  δ1.24-1.29(m,  2H),  δ1.41-1.48(m,  2H),  δ1.62-1.66(m,  7H),  δ1.71-1.78(m,  3H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.71-2.72(m,  1H),  δ3.28-3.30(m,  1H),  δ3.73(s,  3H),  δ3.82-3.88(m,  2H),  δ4.01-4.04(m,  1H),  δ5.18-5.21(t,  1H),  δ6.97-7.01(m,  1H),  δ7.09-7.14(m,  1H),  δ7.19-7.22(m,  1H),  δ7.28-7.30(d,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０７４１】
実施例１２２。Ｉ−１５９の合成
【化２１３】
2018536661.tif 000250
【０７４２】
窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−１５７（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２７．１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８８．８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（１７４．３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１０：９０）をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００：０）まで３０分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１０５．５ｍｇ（７１％）のＩ−１５９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+593;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.02(d,  6H),  δ1.48-1.54(m,  8H),  δ1.63-1.67(d,  6H),  δ2.53(s,  3H),  δ2.70-2.72(m,  1H),  δ3.25-3.27(m,  1H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.79-3.88(m,  2H),  δ4.08-4.12(m,  1H),  δ5.19-5.23(t,  1H),  δ6.99-7.03(m,  1H),  δ7.10-7.17(m,  1H),  δ7.19-7.24(m,  1H),  δ7.29-7.31(d,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０７４３】
実施例１２３。Ｉ−１６０の合成
【化２１４】
2018536661.tif 000251
【化２１５】
2018536661.tif 000252
【０７４４】
１２３．１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、９５．４（１．０５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ＮａＢＨ４（９１．７ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１ｇ（９５％）の１２３．１を白色固体として得た。
【０７４５】
１２３．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１２３．１（１ｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、７３０ｍｇ（８５％）の１２３．２を白色固体として得た。
【０７４６】
Ｉ−１６０の合成。８ｍＬのバイアルに、１２３．２（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、２−メチルプロパン−２−アミン（２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１０１．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、８２．５ｍｇ（７５％）のＩ−１６０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C4H10N]+544,  [M+H]+617;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.22(s,  9H),  δ1.58-1.63(m,  5H),  δ1.66(s,  3H),  δ2.53(s,  3H),  δ3.29-3.34(m,  1H),  δ3.34-3.43(m,  3H),  δ3.72(s,  3H),  δ3.88-3.93(m,  1H),  δ4.04-4.09(m,  1H),  δ4.33-4.36(t,  1H),  δ5.03-5.06(m,  1H),  δ6.91(s,  1H),  δ6.97-7.0(m,  1H),  δ7.11-7.16(m,  1H),  δ7.16-7.19(m,  1H),  δ8.17-8.18(d,  2H)。
【０７４７】
実施例１２４。Ｉ−１６１の合成
【化２１６】
2018536661.tif 000253
【０７４８】
１２４．１の合成。８ｍＬのバイアルに、１２３．２（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１０９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，５．００当量）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、７１ｍｇ（６０％）の１２４．１を白色固体として得た。
【０７４９】
Ｉ−１６１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１２４．１（７１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（１５ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４５．１ｍｇ（７３％）のＩ−１６１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-H2NO]+544;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.56-1.60(m,  2H),  δ1.62-1.65(d,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.33-3.44(m,  4H),  δ3.71(s,  3H),  δ3.95-3.98(m,  1H),  δ4.04-4.10(m,  1H),  δ4.35-4.38(t,  1H),  δ5.03-5.07(t,  1H),  δ6.95-6.98(m,  1H),  δ7.07-7.15(m,  2H),  δ8.17(s,  2H),  δ8.60(s,  1H),  δ10.32(s,  1H)。
【０７５０】
実施例１２５。Ｉ−１６２の合成
【化２１７】
2018536661.tif 000254
【化２１８】
2018536661.tif 000255
【０７５１】
１２５．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）エタン−１−オール（２０．８ｇ，９１．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（１０４ｍＬ）、ブタン酸エテニル（５．８ｇ，５０．８１ｍｍｏｌ，０．５５当量）、ＣＡＬ−Ｂ（３１２ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）および酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１４．２ｇ（５２％）の（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）エチルブタノエートを黄色油状物として、および８ｇ（３８％）の１２５．２を黄色油状物として得た。
【０７５２】
１２５．４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、１２５．３（１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１２５．２（８２５ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＡＤ（９８３ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．２７５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、０．８ｇ（５３％）の１２５．４を明黄色油状物として得た。
【０７５３】
１２５．５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１２５．４（８００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＮＭＯ（２５２ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＯｓＯ４（８．５ｍｇ，０．０１当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、０．９２ｇ（粗製）の１２５．５をオフホワイトの固体として得た。
【０７５４】
１２５．６の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１２５．５（９２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＮａＩＯ４（６６３ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ，２．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬの水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、０．６ｇ（６９％）の１２５．６を白色固体として得た。
【０７５５】
１２５．７の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１２５．６（６００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＮａＢＨ４（３７ｍｇ，１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、２９０ｍｇ（４８％）の１２５．７を白色固体として得た。
【０７５６】
１２５．８の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１２５．７（２９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を入れ、上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１６５ｍｇ（６７％）の１２５．８を白色固体として得た。
【０７５７】
１２５．９の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１２５．８（１６５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７６．５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（４５．２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、９０ｍｇ（４９％）の１２５．９を白色固体として得た。
【０７５８】
Ｉ−１６２の合成。上記粗生成物（９０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２０分間保持、保持時間：１５．２分）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、３０．１ｍｇ（３３％）のＩ−１６２を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+589;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.79-0.81(m,  1H),  δ0.94-0.96(m,  2H),  δ1.0-1.02(m,  2H),  δ1.08-1.10(m,  1H),  δ1.32-1.34(m,  3H),  δ2.47-2.50(m,  2H),  δ2.57-2.60(m,  4H),  δ3.27-3.29(m,  1H),  δ3.33-3.39(m,  3H),  δ3.72-3.76(m,  3H),  δ4.10-4.11(m,  2H),  δ4.54-4.58(m,  2H),  δ5.13-5.17(m,  1H),  δ5.35-5.50(m,  1H)  ,  δ7.01-7.03(m,  1H),  δ7.11-7.16(m,  1H),  δ7.23-7.25(m,  1H),  δ8.20(s,  2H)。逆のジアステレオマー（ｒ．ｔ．  １１．５分、３０．１ｍｇ，３３％）もまた単離された。
【０７５９】
実施例１２６。Ｉ−１６３の合成
【化２１９】
2018536661.tif 000256
【０７６０】
８ｍＬのバイアルに、１２３．２（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、Ｎ−（プロパン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８０．２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１３７．８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（３０４．５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１１０ｍｇ（３３．３％）のＩ−１６３を白色固体として得た。この粗生成物（１１０ｍｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（２０％のＣＨ３ＣＮを８分間で６０％まで）；検出器、２５４ｎｍ。白色固体としての６６．４ｍｇ（６０．４％）の生成物が得られた。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+619;  H-NMR:  (400  MHz,  CDCl3,  ppm):  δ1.34(s,  6H),  δ1.77-1.84(m,  2H),  δ1.88(s,  3H),  δ1.95-2.00(m,  1H),  δ2.06(s,  3H),  δ2.63(s,  3H),  δ3.47-3.50(m,  1H),  δ3.61-3.68(m,  2H),  δ3.76-3.85(m,  3H),  δ3.96(s,  3H),  δ4.34-4.40(m,  1H),  δ5.15-5.17(m,  1H),  δ6.85-6.88(m,  1H),  δ7.0-7.04(m,  1H),  δ7.18-7.21(m,  1H),  δ7.88  (s,  2H)。
【０７６１】
実施例１２７。Ｉ−１６４の合成
【化２２０】
2018536661.tif 000257
【化２２１】
2018536661.tif 000258
【０７６２】
１２７．２の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１２７．１（８．６ｇ，２２．７９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物を１：３の比のＥＡ／ＰＥから再結晶した。これにより、６．８８ｇ（９４％）の１２７．２をオフホワイトの固体として得た。
【０７６３】
１２７．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１２７．２（６．８８ｇ，２１．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５．５ｇ，４２．５６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（９．７７ｇ，２５．６９ｍｍｏｌ，１．２０当量）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（１．８８ｇ，２５．７１ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、そして２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．１ｇ（３８％）の１２７．３を橙色固体として得た。
【０７６４】
１２７．４の合成。エナンチオマーの混合物（３．１ｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、以下の条件を用いて精製した（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ８０−２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２およびメタノール（０．２％のＤ  ＥＡ）（４０．０％のメタノールを３０分間保持、保持時間：５．５分）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、１．４ｇ（４５％）の１２７．４を白色固体として得た。
【０７６５】
Ｉ−１６４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１２７．４（１．６ｇ，４．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１２７．５（１．４４ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．７２ｇ，８．５１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（２．２３ｇ，８．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで４０以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、２１６．８ｍｇ（８％）のＩ−１６４を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+641;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.80-1.11(m,  6H),  δ1.33-1.35(d,  3H),  δ1.74-1.86(m,  4H),  δ2.08-2.13(m,  3H),  δ2.19-2.27(m,  1H),  δ2.56(s,  6H),  δ3.57-3.59(m,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ4.02-4.06(m,  1H),  δ4.19-4.24(m,  1H),  δ4.55-4.58(m,  1H),  δ5.29-5.33(m,  1H),  δ5.38-5.41(m,  1H),  δ7.04-7.08(m,  1H),  δ7.13-7.19(m,  1H),  δ7.20-7.30(m,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０７６６】
実施例１２８。Ｉ−１６５の合成
【化２２２】
2018536661.tif 000259
【０７６７】
１２８．１の単離。異性体混合物（３．１ｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、以下の条件を用いて精製した（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ８０−２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２およびメタノール（０．２％のＤＥＡ）（４０．０％のメタノールを３０分間保持、保持時間：６．９分）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、１．４３ｇ（４６％）の１２８．１を白色固体として得た。
【０７６８】
Ｉ−１６５の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１２８．１（１．６３ｇ，４．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）、オキソラン（１０ｍＬ）、１２７．５（１．５ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．７５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（２．３ｇ，８．７７ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで４０分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、２０６．５ｍｇ（７．４％）のＩ−１６５を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+641;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.79-0.82(m,  1H),  δ0.94-1.03(m,  4H),  δ1.02-1.08(m,  1H),  δ1.33-1.35(d,  3H),  δ1.71-1.77(m,  4H),  δ2.08-2.12(m,  3H),  δ2.24-2.27(m,  1H),  δ2.50(s,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ3.56-3.58(m,  1H),  δ3.81(s,  3H),  δ4.03-4.08(m,  1H),  δ4.16-4.19(m,  1H),  δ4.54-4.60(m,  1H),  δ5.26-5.28(m,  1H),  δ5.41-5.44(m,  1H),  δ7.05-7.08(m,  1H),  δ7.14-7.18(m,  1H),  δ7.21-7.34(m,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０７６９】
実施例１２９。Ｉ−１６６の合成
【化２２３】
2018536661.tif 000260
【０７７０】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｉ−１６４（１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を入れた。その後、Ｌ−セレクトリド（０．６６ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのＥＡで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製した。これにより、６３．８ｍｇ（４５％）のＩ−１６６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+643;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.79-0.81(m,  1H),  δ0.96-0.98(m,  2H),  δ1.01-1.03(m,  2H),  δ1.09-1.11(m,  1H),  δ1.22-1.37(m,  9H),  δ1.47-1.53(m,  2H),  δ2.52-2.58(m,  3H),  δ3.15-3.17(m,  1H),  δ3.33(s,  3H),  δ3.41-3.43(m,  1H),  δ3.68-3.92(m,  4H),  δ4.19-4.21(m,  1H),  δ4.32(s,  1H),  δ4.57-4.60(m,  1H),  δ5.22-5.25(m,  1H),  δ5.39-5.42(m,  1H),  δ7.02-7.06(m,  1H),  δ7.12-7.17(m,  1H),  δ7.21-7.24(m,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０７７１】
実施例１３０。Ｉ−１６７の合成
【化２２４】
2018536661.tif 000261
【０７７２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｉ−１６５（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を入れた。その後、Ｌ−セレクトリド（０．６ｍＬ，１Ｍ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのＥＡで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製した。これにより、６７．９ｍｇ（５２％）のＩ−１６７を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+643;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.79-0.81(m,  1H),  δ0.97-1.11(m,  5H),  δ1.24-1.52(m,  11H),  δ2.60(s,  3H),  δ3.12-3.16(m,  1H),  δ3.33(s,  3H),  δ3.39-3.41(m,  1H),  δ3.79-4.0(m,  4H),  δ4.12-4.14(m,  1H),  δ4.30-4.31(d,  1H),  δ4.59-4.61(m,  1H),  δ5.18-5.20(m,  1H),  δ5.42-5.44(m,  1H),  δ7.03-7.07(m,  1H),  δ7.13-7.16(m,  1H),  δ7.21-7.24(m,  1H),  δ8.20(s,  2H)。
【０７７３】
実施例１３１。Ｉ−１６８の合成
【化２２５】
2018536661.tif 000262
【化２２６】
2018536661.tif 000263
【０７７４】
１３１．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル１３１．１（１．５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１３１．２（１．３４６ｇ，５．２９ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＡＤ（１．４２６ｇ，７．０５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．８５ｇ，７．０５ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．１ｇ（４７％）の１３１．３を白色固体として得た。
【０７７５】
１３１．４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、１３１．３（１．１ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＮＭＯ（３９０．８ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ，２．０１当量）、ＯｓＯ４（１２．８ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で希釈した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（粗製）の１３１．４を明褐色固体として得た。
【０７７６】
１３１．５の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１３１．４（１．３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＮａＩＯ４（８００．９ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、８０１ｍｇ（６５％）の１３１．５を白色固体として得た。
【０７７７】
１３１．６の合成。Ｈ２の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの丸底フラスコに、１３１．５（４００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２０：１：０．１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２７０ｍｇ（７８％）の１３１．６を白色固体として得た。
【０７７８】
１３１．７の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１３１．６（２７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ＭｅＭｇＢｒ（０．４７ｍＬ，３Ｍ）を入れた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるＰｒｅ−ＴＬＣにより精製した。これにより、７０ｍｇ（１７％）の１３１．７を白色固体として得た。
【０７７９】
Ｉ−１６８の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１３１．７（７０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．００当量，６７％）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２．９８当量）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，４．４７当量）、ＨＡＴＵ（９０．４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２．９９当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を２×１０ｍＬの水で洗浄した。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、Ｆｌａｓｈによって、以下の条件を用いて精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水：アセトニトリル＝９０：１０を水：アセトニトリル＝０：１００まで３０分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これにより、４０ｍｇ（８０％）のＩ−１６８を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-C3H8N]+572;  H-NMR:  δ0.98-1.03(m,  12H),  δ1.53-1.57(m,  2H),  δ1.61-1.64(dd,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.28-3.31(m,  1H),  δ3.41-3.45(m,  1H),  δ3.70(s,  3H),  δ3.82(m,  1H),  δ3.98-4.0(m,  2H),  δ4.16(s,  1H),  δ5.05-5.09(t,  1H),  δ6.96-6.99(m,  1H),  δ7.08-7.18(m,  2H),  δ7.29-7.31(m,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０７８０】
実施例１３２。Ｉ−１６９の合成
【化２２７】
2018536661.tif 000264
【化２２８】
2018536661.tif 000265
【０７８１】
１３２．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１３２．１（１０ｇ，２４．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、１３２．２（７．０１ｇ，２９．１８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（７．３６ｇ，３６．４０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（９．６ｇ，３６．６０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１０ｇ（粗製）の１３２．３を白色固体として得た。
【０７８２】
１３２．４の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１３２．３（１０ｇ，１５．７８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＮＭＯ（５．５ｇ，４６．９５ｍｍｏｌ，２．９８当量）、ＯｓＯ４（１２１ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、６．５ｇ（６２％）の１３２．４を白色固体として得た。
【０７８３】
１３２．５の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１３２．４（６．５ｇ，９．７３ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（６５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ＮａＩＯ４（４．１７ｇ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、６ｇ（粗製）の１３２．５を黄色固体として得た。
【０７８４】
１３２．６の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、１３２．５（６ｇ，９．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２ｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３．４ｇ（粗製）の１３２．６を白色固体として得た。
【０７８５】
１３２．７の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１３２．６（３．４ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３４ｍＬ）を入れた。その後、ＭｅＭｇＢｒ（５．８６ｍＬ，３Ｍ）を−７８℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１００：１：０．５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．６ｇ（７４％）の１３２．７を白色固体として得た。
【０７８６】
１３２．８の単離。異性体混合物１３２．７（２．６ｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、以下の条件を用いて精製した（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ３５０−２）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２およびメタノール（４０．０％のメタノールを３０分間保持、保持時間：４．５分）；検出器、２２０ｎｍ。これにより、８９０ｍｇ（３４％）の１３２．８を、白色固体として、そのジアステレオマー１３２．９と一緒に得た。
【０７８７】
Ｉ−１６９の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１３２．８（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（１０１．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物（７５ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５  ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを３４分間保持、保持時間：２６．２分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、４３．５ｍｇ（４０％）のＩ−１６９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+617;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.80-0.89(m,  4H),  δ0.96-1.10(m,  8H),  δ1.34-1.36(t,  3H),  δ2.52(s,  2H),  δ2.59-2.62(m,  4H),  δ2.84-2.87(m,  1H),  δ3.02-3.05(m,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ3.89-3.92(m,  1H),  δ4.15-4.18(m,  1H),  δ4.28-4.29(d,  1H),  δ4.63-4.65(m,  1H),  δ5.06-5.10(m,  1H)  ,  δ5.42-5.54(m,  1H),  δ7.05-7.09(m,  1H),  δ7.15-7.22(m,  2H),  δ8.20(s,  2H)。
【０７８８】
実施例１３３。Ｉ−１７０の合成
【化２２９】
2018536661.tif 000266
【０７８９】
１３２．９の単離。混合物１３２．７（２．６ｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、以下の条件を用いて精製した（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ３５０−２）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２およびメタノール（４０．０％のメタノールを３０分間保持、保持時間：３．６分）；検出器、２２０ｎｍ。これにより、９１０ｍｇ（３５％）の１３２．７を白色固体として得た。
【０７９０】
Ｉ−１７０の合成。８ｍＬのバイアルに、１３２．９（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（１０１．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物（７０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９））：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５  ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを３４分間保持、保持時間：８．４分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、５６．５ｍｇ（５１％）のＩ−１７０を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+617;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.80-0.97(m,  6H),  δ0.97-1.11(m,  6H),  δ1.34-1.36(d,  3H),  δ2.52(s,  1H),  δ2.56-2.60(m,  4H),  δ2.88-2.93(m,  1H),  δ3.06-3.21(m,  2H),  δ3.77-3.39(d,  3H),  δ3.89-3.92(m,  1H),  δ4.23-4.29(m,  2H),  δ5.11-5.13(m,  1H),  δ5.36-5.54(m,  1H),  δ7.04-7.07(m,  1H),  δ7.13-7.22(m,  2H),  δ8.19(s,  2H)。
【０７９１】
実施例１３４。Ｉ−１７１の合成
【化２３０】
2018536661.tif 000267
【０７９２】
Ｉ−１７１の合成。８ｍＬのバイアルに、１３２．８（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（９２．１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，４．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（１３５．４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物（７６ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを１６分間保持、保持時間：１３．２分）；検出器、２２０／２５４ｎｍ。これにより、５６．３ｍｇ（５２％）のＩ−１７１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+603;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.86-0.98(d,  3H),  δ1.0-1.05(m,  6H),  δ1.08-1.10(d,  3H),  δ1.41-1.45(d,  3H),  δ2.59(s,  3H),  δ2.93-2.96(d,  1H),  δ3.08-3.11(d,  1H),  δ3.78(s,  3H),  δ3.83-3.94(m,  1H),  δ3.96-4.11(m,  2H),  δ4.27(s,  1H),  δ5.11-5.14(m,  1H),  δ5.21-5.26(m,  1H),  δ7.02-7.06(m,  1H),  δ7.12-7.17(m,  1H),  δ7.17-7.22(m,  1H),  δ7.49-7.52(d,  1H),  δ8.19  (s,  2H)。
【０７９３】
実施例１３５。Ｉ−１７２の合成
【化２３１】
2018536661.tif 000268
【０７９４】
８ｍＬのバイアルに、１３２．９（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（９２．１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＨＡＴＵ（１３５．４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、６６．９ｍｇ（６２％）のＩ−１７２を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+603;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.90  (s,  3H),  δ0.92-0.99(m,  6H),  δ1.03-1.05(d,  3H),  δ1.39-1.41(d,  3H),  δ2.57(s,  3H),  δ2.69(s,  1H),  δ2.92-2.94(d,  1H),  δ3.11-3.14(d,  1H),  δ3.76  (s,  3H),  δ3.88-3.93(m,  1H),  δ4.05-4.11(m,  2H),  δ4.33(s,  1H),  δ5.15-5.24(m,  2H)  ,  δ7.01-7.05(m,  1H),  δ7.12-7.20(m,  2H),  δ7.45-7.47(m,  1H),  δ8.19  (s,  2H)。
【０７９５】
実施例１３６。Ｉ−１７３の合成
【化２３２】
2018536661.tif 000269
【０７９６】
８ｍＬのバイアルに、１３２．８（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、塩化アンモニウム（３８．１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＤＩＥＡ（４５．９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１３５．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物（７１ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２３分間保持、保持時間：１７．８分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、４９．８ｍｇ（５０％）のＩ−１７３を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-NH2]+544  [M+H]+561;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.92  (s,  3H),  δ0.97  (s,  3H),  δ1.42-1.44(d,  3H),  δ2.59(s,  3H),  δ2.93-2.95(d,  1H),  δ3.10-3.13(d,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ4.05-4.07(m,  2H),  δ4.27  (s,  1H),  δ5.12-5.16(t,  1H),  δ5.27-5.31(m,  1H),  δ6.97-6.98(m,  1H),  δ7.02-7.06(m,  1H)  ,  δ7.11-7.20(m,  2H),  δ7.29-7.30(m,  1H),  δ8.19  (s,  2H)。
【０７９７】
実施例１３７。Ｉ−１７４の合成
【化２３３】
2018536661.tif 000270
【０７９８】
８ｍＬのバイアルに、１３２．９（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、塩化アンモニウム（３８．１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＤＩＥＡ（４５．９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１３５．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、６４．０ｍｇ（６４％）のＩ−１７４を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+HCOO]-605;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.91(s,  3H),  δ0.97-  (s,  3H),  δ1.41-1.43(d,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ2.92-2.95(d,  1H),  δ3.11-3.13(d,  1H),  δ3.77  (s,  3H),  δ4.03-4.10(m,  2H),  δ4.29  (s,  1H),  δ5.14-5.18(t,  1H),  δ5.25-5.27(m,  1H),  δ6.97-6.98(m,  1H),  δ7.02-7.05(m,  1H),  δ7.12-7.21(m,  2H),  δ7.32-7.34(m,  1H),  δ8.19  (s,  2H)。
【０７９９】
実施例１３８。Ｉ−１７５の合成
【化２３４】
2018536661.tif 000271
【０８００】
８ｍＬのバイアルに、１３２．８（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ピロリジン（２５．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１０１．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物（７５ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２５分間保持、保持時間：１６．５分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、４９．３ｍｇ（４５％）のＩ−１７５を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+615;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.88(s,  3H),  δ0.97(s,  3H),  δ1.35-1.37(d,  3H),  δ1.53-1.57(m,  1H),  δ1.74-1.79(m,  3H),  δ2.59(s,  3H),  δ2.77-2.79(m,  1H),  δ2.87-2.91(m,  1H),  δ3.07-3.11(m,  1H),  δ3.25-3.27(m,  3H),  δ3.79(s,  3H),  δ3.98-4.01(m,  1H),  δ4.11-4.13(m,  1H),  δ4.29(s,  1H),  δ5.08-5.11(m,  1H),  δ5.41-5.43(m,  1H),  δ7.06-7.08(m,  1H),  δ7.11-7.21(m,  2H),  δ8.19  (s,  2H)。
【０８０１】
実施例１３９。Ｉ−１７６の合成
【化２３５】
2018536661.tif 000272
【０８０２】
８ｍＬのバイアルに、１３２．９（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ピロリジン（２５．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１０１．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物（７８ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを４３分間保持、保持時間：２７．５分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、５２．９ｍｇ（４８％）のＩ−１７６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+615;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.87-0.88(d,  3H),  δ0.96-0.97(d,  3H),  δ1.34-1.36(d,  3H),  δ1.56-1.59(m,  1H),  δ1.75-1.78(m,  3H),  δ2.57-2.58(d,  3H),  δ2.78-2.81(m,  1H),  δ2.87-2.89(m,  1H),  δ3.08-3.10(m,  1H),  δ3.19-3.29(m,  3H),  δ3.78(s,  3H),  δ3.89-3.91(m,  1H),  δ4.23-4.29(m,  2H)  ,  δ5.13-5.15(t,  1H),  δ5.38-5.43(m,  1H),  δ7.04-7.07(m,  1H),  δ7.14-7.21(m,  2H),  δ8.19  (s,  2H)。
【０８０３】
実施例１４０。Ｉ−１７７の合成
【化２３６】
2018536661.tif 000273
【０８０４】
１４０．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１４０．１（５００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（２０：１：０．１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４１５ｍｇ（９８％）の１４０．２を白色固体として得た。
【０８０５】
Ｉ−１７７の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１４０．２（４１５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピロリジン（１１７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２１３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（４７０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで４５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３３０ｍｇ（７２％）のＩ−１７７を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+486;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.63-1.73(m,  10H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.04-3.13(m,  2H),  δ3.27-3.35(m,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.98-4.12(m,  2H),  δ5.28-5.30(m,  1H),  δ5.89-5.91(m,  1H),  δ6.94-6.98(m,  1H),  δ7.05-7.10(m,  1H),  δ7.22-7.25(m,  1H),  δ8.17-8.18(d,  2H)。
【０８０６】
実施例１４１。Ｉ−１７８の合成
【化２３７】
2018536661.tif 000274
【０８０７】
１４１．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１４０．１（５００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。その後、ＬｉＨＭＤＳ（１．２６ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ  １．５０当量，１Ｍ）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。これに、３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（４１５ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ，３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、３７０ｍｇ（６５％）の１４１．１を白色固体として得た。
【０８０８】
１４１．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１４１．１（３７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２６０ｍｇ（８１％）の１４１．２を白色固体として得た。
【０８０９】
Ｉ−１７８の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１４１．２（２６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（５２．２７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１１４．５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（２５２．６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９０：１０まで３０分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１４９．７ｍｇ（５４％）のＩ−１７８を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-C3H8N]+570;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.97-1.0(m,  7H),  δ1.05(s,  8H),  δ1.61-1.63(d,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.79(s,  3H),  δ3.80-3.82(m,  1H),  δ4.12-4.19(m,  1H),  δ5.25-5.28(m,  1H),  δ6.34-6.39(m,  1H),  δ7.03-7.07(m,  1H),  δ7.14-7.18(m,  2H),  δ7.20-7.28(m,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０８１０】
実施例１４２。Ｉ−１７９の合成
【化２３８】
2018536661.tif 000275
【０８１１】
１４２．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ベンジル１４２．１（５．５ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＮＭＰ（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（５．３６ｇ，３８．７８ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。その後、２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（３ｇ，１３．１０ｍｍｏｌ，１．０５当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭでシリカゲルカラムに適用した。これにより、５．２ｇ（７０％）の１４２．２を白色固体として得た。
【０８１２】
Ｉ−１７９の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１４２．２（１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（２２ｍｇ）を入れた。その後、ＨＣＯＯＨ（１．３ｍＬ）を水／氷浴内で０℃で添加した。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、８６３ｍｇ（８６％）のＩ−１７９を白色固体として得た。この粗生成物（１００ｍｇ）を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、８２．９ｍｇ（８２．９％）のＩ−１７９を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+Na]+598;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.66-1.68(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.63(s,  3H),  δ3.90-3.93(m,  2H),  δ5.09(s,  2H),  δ5.32-5.34(m,  1H),  δ5.73-5.75(d,  1H),  δ6.84-6.87(d,  1H),  δ6.93-6.99(t,  1H),  δ7.20-7.25(t,  1H),  δ7.32-7.42(m,  5H),  δ7.47-7.51(d,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８１３】
実施例１４３。Ｉ−１８０の合成
【化２３９】
2018536661.tif 000276
【０８１４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１４０．２（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、プロパン−２−アミン（３６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を３×１００ｍＬの水で洗浄した。得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、８０ｍｇ（６２％）のＩ−１８０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H7N]+486;  H-NMR:  1H  NMR(400MHz,  DMSO  ppm):  δ1.00-1.01  (d,  6H)，δ1.63-1.64  (d,  6H)，δ2.51  (s,  3H)，δ3.82  (s,  3H)，δ3.84-3.89  (m,  2H)，δ3.97-4.01  (m,  1H)，  δ5.30-5.34  (m,  1H)，  δ5.82-5.83(d,  1H)  ，δ6.92-6.95  (m,  1H)  ，δ7.04-7.09  (m,  1H)  ，δ7.24-7.29  (m,  2H)  ，δ8.17  (s,  2H)。
【０８１５】
実施例１４４。Ｉ−１８１の合成
【化２４０】
2018536661.tif 000277
【０８１６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１０４．４（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１１６．１ｇ，８９８．３３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（３４２．０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ピロリジン（６３．９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２２７．１ｍｇ（８３％）のＩ−１８１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-NC4H8]+  539  [M+H]+  610  [M+Na]+  632;  H-NMR:  (300  MHz,  CDCl3,  ppm):  δ1.70-1.86  (d,  10H),  δ2.54-2.64  (m,  5H),  δ3.10-3.20  (m,  2H),  δ3.48-3.70  (m,  4H),  δ3.80-3.82  (s,  3H),δ4.04-4.11  (m,  1H),δ4.21-4.28  (m,  1H),  δ5.23-5.27  (t,  1H),δ6.78-6.82  (m,  1H),  δ6.96-7.02  (m,  1H),  δ7.11-7.15  (m,  1H),  δ7.82(s,  2H)。
【０８１７】
実施例１４５。Ｉ−１８２の合成
【化２４１】
2018536661.tif 000278
【０８１８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１０６．１（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ピロリジン（２９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５２．８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１１６．５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるＰｒｅｐ．ＴＬＣにより精製した。これにより、１００ｍｇ（９１％）のＩ−１８２を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C4NH8]+  521;  H-NMR:  (300MHz,  DMSO,  ppm):  δ8.17  (s,2H),  δ7.45-7.40(m,1H),  δ7.39-7.28(m,1H),  δ7.03-7.01  (m,2H),  δ5.20(t,1H),  δ4.11(brs,  2H),  δ3.78(s,3H),  δ3.67-3.34(m,4H),  δ3.30-2.90(m,2H),  δ2.67-2.63(t,2H),  δ2.51(s,3H),  δ1.90-1.60(m,10H)。
【０８１９】
実施例１４６。Ｉ−１８３の単離
【化２４２】
2018536661.tif 000279
【０８２０】
異性体の混合物１０２．２（２５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２３分間保持、保持時間：１６．２６２分）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、８６．６ｍｇ（３５％）のＩ−１８３を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+584;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.06(dd,  6H),  δ1.41-1.42(d,  3H),  δ2.51(s,  3H),  δ2.52-2.66(m,  2H),  δ3.40-3.53(m,  2H),  δ3.78(s,  3H),  δ3.88-4.0(m,  1H),  δ4.0-4.15(m,  2H),  δ5.10-5.14(m,  1H),  δ5.16-5.22(m,  1H),  δ7.03-7.06(m,  1H),  δ7.11-7.19(m,  1H),  δ7.23-7.26(m,  1H),  δ7.44-7.46(m,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８２１】
実施例１４７。Ｉ−１８４およびＩ−１８５の合成
【化２４３】
2018536661.tif 000280
【０８２２】
１４７．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１０２．１（２５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３５０．８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１１９．２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，２．００当量）、塩化アンモニウム（７３．３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応をＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２００ｍｇ（８０％）の１４７．１を白色固体として得た。
【０８２３】
Ｉ−１８４およびＩ−１８５の単離。上記混合物（２００ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ  Ｌ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを３０分間保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、６９．２ｍｇ（３５％）のＩ−１８４（保持時間：２２．７０８分）；および８８．９ｍｇ（４４％）のＩ−１８５（保持時間１６．６２８分）を白色固体として得た。I-184:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-NH2]+525,  [M+Na]  564;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.43-1.45(d,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ2.61-2.67(t,  2H),  δ3.42-3.58(m,  2H),  δ3.78(s,  3H),  δ4.08-4.12(m,  2H),  δ5.14-5.18(t,  1H),  δ5.24-5.29(m,  1H),  δ6.92-6.96(m,  1H),  δ7.02-7.06(m,  1H),  δ7.12-7.25(m,  3H),  δ8.18(s,  2H);  I-185:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-NH2]+525,  [M+Na]  564;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.41-1.43(d,  3H),  δ2.59(s,  3H),  δ2.65-2.69(t,  2H),  δ3.43-3.55(m,  2H),  δ3.76(s,  3H),  δ4.02-4.17(m,  2H),  δ5.15-5.19(t,  1H),  δ5.23-5.28(m,  1H),  δ6.97-7.06(m,  2H),  δ7.12-7.16(m,  1H),  δ7.22-7.26(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８２４】
実施例１４８。Ｉ−１８６およびＩ−１８７の合成
【化２４４】
2018536661.tif 000281
【０８２５】
１４８．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１０２．１（４５５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４７３．５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２１４．６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ピロリジン（１１８ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応をＮａＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２５０ｍｇ（５０％）の１４８．１を白色固体として得た。
【０８２６】
Ｉ−１８６およびＩ−１８７の単離。混合物１４８．１（２５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ，５ｕｍ；移動相、メタノール（１００．０％のメタノールを２０分間保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これにより、９２．７ｍｇ（３７％）のＩ−１８６（保持時間：１３．３８３分）、およびＩ−１８７（保持時間：８．１６６分）を白色固体として得た。I-186:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+596;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.36-1.38(d,  3H),  δ1.51-1.62(m,  1H),  δ1.68-1.88(m,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ2.64-2.67(t,  2H),  δ2.79-2.86(m,  1H),  δ3.20-3.24(m,  3H),  δ3.44-3.47(m,  1H),  δ3.49-3.53(m,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ4.08-4.15(m,  2H),  δ5.14-5.17(t,  1H),  δ5.38-5.42(m,  1H),  δ7.04-7.07(m,  1H),  δ7.14-7.22(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。I-187:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+596;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.32-1.36(d,  3H),  δ1.51-1.62(m,  1H),  δ1.68-1.88(m,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ2.64-2.67(m,  2H),  δ2.82-2.84(m,  1H),  δ3.20-3.24(m,  3H),  δ3.39-3.42(m,  1H),  δ3.51-3.53(m,  1H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.98-4.08(m,  1H),  δ4.19-4.25(m,  1H),  δ5.17-5.20(t,  1H),  δ5.37-5.42(m,  1H),  δ7.05-7.07(m,  1H),  δ7.11-7.22(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８２７】
実施例１４９。Ｉ−１８９の合成
【化２４５】
2018536661.tif 000282
【０８２８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１４９．１（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ピロリジン（５８．４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１０６．３７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（２３４．６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、アセトニトリル：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０２ｍｏｌ／Ｌ）＝３／１０をアセトニトリル：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０２ｍｏｌ／Ｌ）＝７／１０まで３５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１３８．７ｍｇ（６３％）のＩ−１８９を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-C4H8N]+468;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.64-1.72(m,  10H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.01-3.04(m,  1H),  δ3.11-3.14(m,  1H),  δ3.27-3.30(m,  2H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.97-3.99(m,  2H),  δ5.33-5.35(m,  1H),  δ5.69-5.71(d,  1H),  δ6.94-7.0(m,  2H),  δ7.23-7.29(m,  1H),  δ7.47-7.49(d,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８２９】
実施例１５０。Ｉ−１９０の合成
【化２４６】
2018536661.tif 000283
【０８３０】
１５０．２の合成。８ｍＬのバイアルに、１５０．１（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，２．８０当量）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１６０ｍｇ（７３％）の１５０．２を白色固体として得た。
【０８３１】
Ｉ−１９０の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１５０．２（１６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２１．３ｍｇ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１０９．６ｍｇ（６９％）のＩ−１９０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C4H8N]+542;  H-NMR:  (400  MHz,  CD3OD,  ppm):  δ1.80-1.85(m,  6H),  δ2.05(s,  3H),  δ2.57(s,  3H),  δ3.87(s,  3H),  δ3.98-4.27(m,  8H),  δ5.25-5.29(m,  1H),  δ5.75-5.77(m,  1H),  δ5.87-5.90(m,  1H),  δ6.99-7.09(m,  2H),  δ7.21-7.23(m,  1H),  δ7.98  (s,  2H)。
【０８３２】
実施例１５２。Ｉ−１９３およびＩ−１９５の合成
【化２４７】
2018536661.tif 000284
【０８３３】
１５２．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１５１．１（６００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、ピロリジン（１７４ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（３１７ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（６９９．４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、５７９ｍｇ（８７％）の１５２．１を白色固体として得た。
【０８３４】
Ｉ−１９３およびＩ−１９５の単離。上記粗生成物（５７９ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２３分間保持、保持時間：１４．３分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１６８．４ｍｇ（２９％）のＩ−１９３（保持時間２０．１分）および１５７．３ｍｇ（２７％）のＩ−１９５（保持時間１４．３分）を白色固体として得た。I-193:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+543;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.35-1.37(d,  3H),  δ1.62-1.77(m,  4H),  δ2.57(s,  3H),  δ2.78-2.82(m,  1H),  δ3.22-3.27(m,  3H),  δ3.76(s,  3H),  δ4.01-4.04(d,  2H),  δ5.29-5.38(m,  2H),  δ5.86-5.88(d,  1H),  δ6.97-7.0(m,  1H),  δ7.06-7.11(m,  1H),  δ7.22-7.26(dd,  1H),  δ8.19(s,  2H)。I-195:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+543;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.32-1.35(d,  3H),  δ1.56-1.60(m,  1H),  δ1.66-1.78(m,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ2.81-2.89(m,  1H),  δ3.20-3.30(m,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.90-3.98(m,  1H),  δ4.06-4.12(m,  1H),  δ5.28-5.43(m,  2H),  δ5.86-5.88(d,  1H),  δ6.95-7.0(m,  1H),  δ7.05-7.13(m,  1H),  δ7.23-7.28(m,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０８３５】
実施例１５３。Ｉ−１９４の合成
【化２４８】
2018536661.tif 000285
【０８３６】
窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１４０．２（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、アミン塩酸塩（６３．２２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（１５４．１７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（３０２．３７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１３３．７ｍｇ（６７％）のＩ−１９４を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-NH2]+486;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.65(s,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.72(s,  3H),  δ3.87-4.0(m,  2H),  δ5.27-5.33(m,  1H),  δ5.83-5.85(d,  1H),  δ6.72(brs,  1H),  δ6.91-7.10(m,  3H),  δ7.24-7.28(m,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０８３７】
実施例１５４。Ｉ−１９６の合成
【化２４９】
2018536661.tif 000286
【０８３８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１４９．１（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、アミン塩酸塩（３３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、８１．５ｍｇ（５４％）のＩ−１９６を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-NH2]+468;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.65(s,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.75(s,  3H),  δ3.84-3.94(m,  2H),  δ5.32-5.35(m,  1H),  δ5.65-5.67(d,  1H),  δ6.92-7.03(m,  3H),  δ7.22-7.25(m,  1H),  δ7.50-7.52(d,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０８３９】
実施例１５５。Ｉ−１９７およびＩ−１９８の合成
【化２５０】
2018536661.tif 000287
【０８４０】
１５５．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１５１．１（６００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（１７９ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（３１７ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（６９９．４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４００ｍｇ（６０％）の１５５．１を白色固体として得た。
【０８４１】
Ｉ−１９７およびＩ−１９８の単離。異性体の混合物（４００ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、移動相Ａ：Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：エタノール：ＭｅＯＨ＝３：１−−ＨＰＬＣ（勾配：５０Ｂを１９分間で５０Ｂまで、保持時間：８．１９分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１１８．３ｍｇ（３０％）のＩ−１９７（保持時間８．１９分）および１４５．５ｍｇ（３６％）のＩ−１９８（保持時間１９分）を白色固体として得た。I-197:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+545;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.82-1.09(m,  6H),  δ1.33-1.35(d,  3H),  δ2.49-2.50(d,  2H),  δ2.58(s,  4H),  δ3.76(s,  3H),  δ3.94-4.10(m,  2H),  δ4.53-4.59(m,  1H),  δ5.29-5.52(m,  2H),  δ5.85-5.87(m,  1H),  δ6.96-7.01(m,  1H),  δ7.06-7.13(m,  1H),  δ7.24-7.28(m,  1H),  δ8.19-8.20(d,  2H)。I-198:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+545;  H-NMR:  (300  MHz,  CD3OD,  ppm):  δ0.89-0.91(m,  1H),  δ1.06-1.18(m,  5H),  δ1.47-1.51(m,  3H),  δ2.62(s,  5H),  δ2.76(s,  1H),  δ3.82-3.84(m,  3H),  δ4.12-4.21(m,  2H),  δ4.70-4.75(m,  1H),  δ5.44-5.54(m,  2H),  δ6.91-6.98(m,  2H),  δ7.25-7.28(m,  1H),  δ7.96-7.97(d,  2H)。
【０８４２】
実施例１５６。Ｉ−１９９の合成
【化２５１】
2018536661.tif 000288
【０８４３】
１５６．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１５６．１（６００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（４７０．７ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ，３．００当量）、２−ブロモアセトニトリル（４０８．５ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４００ｍｇ（６２％）の１５６．２を明黄色固体として得た。
【０８４４】
Ｉ−１９９の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１５６．２（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（２５ｍｇ）を入れた。その後、ＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１２０．９ｍｇ（４０％）のＩ−１９９を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-C3H8N]+511;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.02(d,  6H),  δ1.62-1.64(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.74-3.91(m,  2H),  δ4.05-4.11(m,  1H),  δ5.12(s,  2H),  δ5.28-5.33(m,  1H),  δ5.93-5.95(d,  1H),  δ7.17-7.36(m,  4H),  δ8.17(s,  2H)。
【０８４５】
実施例１５７。Ｉ−２００の合成
【化２５２】
2018536661.tif 000289
【０８４６】
１５７．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１５７．１（５００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（７３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２７４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（６０５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４５０ｍｇ（８１％）の１５７．２を白色固体として得た。
【０８４７】
Ｉ−２００および１５７．３の単離。異性体の混合物（４５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２０分間保持）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１８０．２ｍｇ（４０％）のＩ−２００（保持時間：１３．７分）およびそのジアステレオマー１５７．３を白色固体として得た。I-200:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+527;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.80-1.09(m,  6H),  δ1.35-1.37(m,  3H),  δ2.52(s,  2H),  δ2.57-2.61(m,  4H),  δ3.78(s,  3H),  δ3.90-4.12(m,  2H),  δ4.57-4.61(m,  1H),  δ5.33-5.51(m,  2H),  δ5.64-5.71(m,  1H),  δ6.96-7.02(m,  2H),  δ7.25-7.30(t,  1H),  δ7.49-7.51(m,  1H),  δ8.20  (s,  2H)。
【０８４８】
実施例１５８。Ｉ−２０１の合成
【化２５３】
2018536661.tif 000290
【０８４９】
１５８．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１５７．１（５００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１２５ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２７４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（６０５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４７４ｍｇ（８７％）の１５８．１を白色固体として得た。
【０８５０】
Ｉ−２０１の単離。混合物１５８．１（４７４ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）およびエタノール（５０．０％のエタノールを２０分間保持、保持時間：０．９分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１７９．３ｍｇ（３８％）のＩ−２０１を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+513;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.04(dd,  6H),  δ1.40-1.42(d,  3H),  δ2.58-2.61(d,  3H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.88-3.99(m,  3H),  δ5.21-5.27(m,  1H),  δ5.35-5.40(m,  1H),  δ5.64-5.66(m,  1H),  δ6.95-7.02(m,  2H),  δ7.25-7.29(m,  1H),  δ7.41-7.44(d,  1H),  δ7.51-7.53(m,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０８５１】
実施例１５９。Ｉ−２０２の合成
【化２５４】
2018536661.tif 000291
【０８５２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１５９．１（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、アミン塩酸塩（４７．６１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（１１６．１０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（２２７．６８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１１９．２ｍｇ（８０％）のＩ−２０２を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M-NH2]+484;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.16-1.21(t,  3H),  δ1.69(s,  6H),  δ2.50(s,  3H),  δ2.60-2.68(m,  1H),  δ2.70-2.83(m,  1H),  δ3.49-3.58(m,  1H),  δ4.10-4.15(m,  1H),  δ5.20-5.23(m,  1H),  δ5.92-5.93(d,  1H),  δ6.76(brs,  1H),  δ7.04-7.10(m,  2H),  δ7.22-7.33(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８５３】
実施例１６１。Ｉ−２０５およびＩ−２０６の合成。
【化２５５】
2018536661.tif 000292
【化２５６】
2018536661.tif 000293
【０８５４】
１６１．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１６１．１（５５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５．５ｍＬ）、メチル（プロパン−２−イル）アミン（１５３．５ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２７１ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（７９８ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４６０ｍｇ（７６％）の１６１．２を白色固体として得た。
【０８５５】
Ｉ−２０５およびＩ−２０６の単離。上記粗生成物（４６０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｒｅｐａｉｒｅｄ  Ｃｈｉｒａｌ−ＩＡ、２１．２×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを９分間保持）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１６４ｍｇ（３６％）のＩ−２０５（保持時間：３．９分）および１４６ｍｇ（３２％）のＩ−２０６（保持時間７．４分）を白色固体として得た。I-205:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+580;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.82-1.20(m,  6H),  δ1.31-1.42(m,  3H),  δ2.52-2.58(m,  8H),  δ3.32-3.43(m,  2H),  δ3.80(s,  3H),  δ4.04-4.10(m,  2H),  δ4.61-4.62(m,  1H),  δ5.14-5.17(m,  1H),  δ5.40-5.51(m,  1H),  δ7.03-7.06(m,  2H),  δ7.34-7.42(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。I-206:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+580;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.79-0.81(m,  1H),  δ0.94-1.07(m,  5H),  δ1.31-1.42(m,  3H),  δ2.52-2.56(m,  8H),  δ3.46-3.55(m,  2H),  δ3.79(s,  3H),  δ4.06-4.19(m,  2H),  δ4.51-4.60(m,  1H),  δ5.19-5.21(m,  1H),  δ5.37-5.51(m,  1H),  δ7.03-7.05(m,  2H),  δ7.34-7.42(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８５６】
実施例１６２。Ｉ−２０７の単離
【化２５７】
2018536661.tif 000294
【０８５７】
混合物１６２．１（２５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｒｅｐａｉｒｅｄ  ＩＡ、２１．２×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを１１分間保持、保持時間：７．６分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、９２．９ｍｇ（３７％）のＩ−２０７を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+571;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.80-0.82(m,  1H),  δ0.94-0.96(m,  2H),  δ1.0-1.02(m,  2H),  δ1.08-1.10(m,  1H),  δ1.32-1.35(d,  3H),  δ2.48-2.50(m,  2H),  δ2.57-2.61(m,  4H),  δ3.22-3.26(m,  1H),  δ3.29-3.31(m,  1H),  δ3.32-3.36(m,  2H),  δ3.75(s,  3H),  δ4.07-4.09(d,  2H),  δ4.46-4.51(m,  1H),  δ4.52-4.62(m,  1H),  δ5.17-5.20(m,  1H),  δ5.34-5.52(m,  1H),  δ6.99-7.04(m,  2H),  δ7.28-7.33(m,  1H),  δ7.41-7.44(d,  1H),  δ8.19(s,  2H)。ジアステレオマー１６２．２もまた単離された。
【０８５８】
実施例１６４。Ｉ−２０９の合成
【化２５８】
2018536661.tif 000295
【０８５９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１６４．１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量；対応するメシレートを３−フルオロアゼチジンで置き換えることにより調製した）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、Ｆｌａｓｈによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００．０％まで上昇させ、５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、７０．３ｍｇ（６６％）のＩ−２０９を白色固体として得た。LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+646;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.03(t,  6H),  δ1.62-1.65(d,  6H),  δ2.42-2.46(m,  3H),  δ2.52-2.58(m,  2H),  δ2.97-2.99(m,  1H),  δ3.01-3.04(m,  1H),  δ3.22-3.25(m,  1H),  δ3.26-3.29(m,  1H),  δ3.41-3.50(m,  2H),  δ3.71(s,  3H),  δ3.80-3.88(m,  1H),  δ3.96-4.04(m,  2H),  δ4.95-5.12(m,  2H),  δ6.96-6.99(m,  1H),  δ7.09-7.14(m,  1H),  δ7.17-7.20(m,  1H),  δ7.28-7.30(d,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０８６０】
実施例１６５。Ｉ−２１０およびＩ−２１１の合成
【化２５９】
2018536661.tif 000296
【０８６１】
１６５．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９５（２ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、１１３．４（１．１４ｇ，４．２６ｍｍｏｌ，１．２０当量）、およびＤＩＡＤ（１．０８ｇ，５．３４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．８７ｇ，７．１３ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、４ｇ（粗製）の１６５．１を白色固体として得た。
【０８６２】
１６５．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１６５．１（４ｇ，４．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（４．６７ｇ，１７．８６ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１００：１：０．１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．６ｇ（９２％）の１６５．２を白色固体として得た。
【０８６３】
１６５．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１６５．２（１．３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２６８．７ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５８７．４ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで４５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、４００ｍｇ（２９％）の１６５．３を白色固体として得た。
【０８６４】
Ｉ−２１０およびＩ−２１１の単離。混合物１６５．３（４００ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを１９分間保持）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１４４．４ｍｇ（３６％）のＩ−２１０（保持時間１２．４分）および１２５．８ｍｇ（３１％）のＩ−２１１（保持時間１５．３分）を白色固体として得た。I-210:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+612;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.96-0.99(d,  3H),  δ1.03-1.05(d,  3H),  δ1.15-1.18(d,  6H),  δ1.40-1.43(d,  3H),  δ2.57(s,  3H),  δ3.26-3.29(m,  1H),  δ3.32-3.37(m,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ3.84-3.94(m,  1H),  δ4.10-4.12(m,  2H),  δ5.19-5.22(m,  2H),  δ7.04-7.09(m,  1H),  δ7.14-7.23(m,  2H),  δ7.38-7.41(m,  1H),  δ8.18(s,  2H);  I-211:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M+H]+612;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.06(dd,  6H),  δ1.14-1.17(d,  6H),  δ1.41-1.44(d,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ3.21-3.25(m,  1H),  δ3.32-3.36(m,  1H),  δ3.81(s,  3H),  δ3.86-3.97(m,  1H),  δ4.01-4.18(m,  2H),  δ5.16-5.29(m,  2H),  δ7.05-7.10(m,  1H),  δ7.14-7.24(m,  2H),  δ7.39-7.42(d,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８６５】
実施例１６６。Ｉ−２１２およびＩ−２１３の合成
【化２６０】
2018536661.tif 000297
【０８６６】
１６６．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１６５．２（１．３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１３ｍＬ）、塩化アンモニウム（２４１．３ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５８７．４ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで４５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３７０ｍｇ（２９％）の１６６．１を白色固体として得た。
【０８６７】
Ｉ−２１２およびＩ−２１３の単離。混合物１６６．１（３７０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを２０分間保持）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１１３．９ｍｇ（３１％）のＩ−２１２（保持時間：８．５分）および１１４．２ｍｇ（３１％）のＩ−２１３を白色固体として得た。I-212:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M-NH2]+553;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.15-1.18(d,  6H),  δ1.42-1.45(d,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ3.23-3.26(m,  1H),  δ3.33-3.37(m,  1H),  δ3.80(s,  3H),  δ4.11-4.21(m,  2H),  δ5.18-5.30(m,  2H),  δ6.96(s,  1H),  δ7.04-7.09(m,  1H),  δ7.14-7.25(m,  3H),  δ8.18(s,  2H);  I-213:  LC-MS:(ES,  m/z):  [M-NH2]+553;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.14-1.17(d,  6H),  δ1.44-1.46(d,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ3.22-3.26(m,  1H),  δ3.33-3.37(m,  1H),  δ3.82(s,  3H),  δ4.09-4.21(m,  2H),  δ5.17-5.22(t,  1H),  δ5.25-5.33(m,  1H),  δ6.98(s,  1H),  δ7.05-7.10(m,  1H),  δ7.15-7.25(m,  3H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８６８】
実施例１６８。Ｉ−２１６の合成
【化２６１】
2018536661.tif 000298
【０８６９】
窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１６８．１（３４２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、プロパン−２−アミン（６７．１５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１４７．１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（３２４．５６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１０．０％のＡＣＮを３０分間で６０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、２６１．１ｍｇ（７１％）のＩ−２１６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+643;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.02(dd,  6H),  δ1.24-1.33(m,  6H),  δ1.54-1.57(m,  2H),  δ1.62-1.66(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.20-3.22(m,  1H),  δ3.41(brs,  1H),  δ3.73(s,  3H),  δ3.82-4.01(m,  3H),  δ4.33-4.34(d,  1H),  δ5.20-5.23(t,  1H),  δ6.97-7.0(m,  1H),  δ7.08-7.14(m,  1H),  δ7.20-7.27(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０８７０】
実施例１６９。Ｉ−２１７の合成
【化２６２】
2018536661.tif 000299
【０８７１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１６９．１（４８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、プロパン−２−アミン（９．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２１．２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（３７．５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で８５．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３０．７ｍｇ（６０％）のＩ−２１７を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+625;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.04(dd,  6H),  δ1.23-1.31(m,  6H),  δ1.53-1.54(m,  2H),  δ1.62-1.67(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.16-3.18(m,  1H),  δ3.32-3.39(m,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ3.81-3.90(m,  2H),  δ4.0-4.09(m,  1H),  δ4.29-4.30(d,  1H),  δ5.22-5.26(t,  1H),  δ6.96-7.04(m,  2H),  δ7.23-7.31(m,  2H),  δ7.45-7.48(m,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【０８７２】
実施例１７０。Ｉ−２１８の合成
【化２６３】
2018536661.tif 000300
【０８７３】
１７０．１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１３５（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，６．００当量）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×５ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液を２×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、３５ｍｇ（６９％）の１７０．１を白色固体として得た。
【０８７４】
Ｉ−２１８の合成。８ｍＬのバイアルに、１７０．１（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１ｍＬ）、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（６ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２８．５ｍｇ（９３％）のＩ−２１８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+632;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.04(t,  6H),  δ1.61-1.64(d,  6H),  δ2.16-2.20(t,  2H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.44-3.55(m,  2H),  δ3.66(s,  3H),  δ3.82-3.89(m,  1H),  δ3.96-3.98(m,  2H),  δ5.06-5.09(t,  1H),  δ6.93-6.96(m,  1H),  δ7.07-7.13(m,  1H),  δ7.16-7.20(m,  1H),  δ7.33-7.36(d,  1H),  δ8.15(s,  2H),  δ8.65-8.66(d,  2H),  δ10.36-10.37(d,  2H)。
【０８７５】
実施例１７１。Ｉ−２１９の合成
【化２６４】
2018536661.tif 000301
【０８７６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１３５（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（４１．８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，５．００当量）、ＨＡＴＵ（４９．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を２×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１３．０ｍｇ（３１％）のＩ−２１９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+646;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.04(dd,  6H),  δ1.61-1.66(d,  6H),  δ2.52-2.58(m,  5H),  δ2.95(s,  3H),  δ3.43-3.50(m,  1H),  δ3.57-3.65(m,  1H),  δ3.72(s,  3H),  δ3.82-3.91(m,  2H),  δ4.01-4.08(m,  1H),  δ5.08-5.12(t,  1H),  δ6.96-6.99(m,  1H),  δ7.08-7.15(m,  1H),  δ7.19-7.23(m,  1H),  δ7.31-7.33(d,  1H),  δ8.16(s,  2H),  δ9.72(s,  1H)。
【０８７７】
実施例１７２。Ｉ−２２１の合成
【化２６５】
2018536661.tif 000302
【０８７８】
１７２．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１７２．１（５００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、シクロブタンアミン（２２８ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＤＩＥＡ（２０７．５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（６１１ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２８０ｍｇ（５２％）の１７２．２を白色固体として得た。
【０８７９】
１７２．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１７２．２（２８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（９ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１５３ｍｇ（粗製）の１７２．３を白色固体として得た。
【０８８０】
Ｉ−２２１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１７２．３（１５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，３．００当量）、２−ブロモアセトニトリル（９５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を４５℃で３時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（６０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１３５ｍｇ（８３％）のＩ−２２１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+646;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.96-0.98(d,  6H),  δ1.63-1.65(m,  8H),  δ1.82-1.91(m,  2H),  δ2.10-2.16(m,  2H),  δ2.50(s,  3H),  δ3.43-3.51(m,  1H),  δ3.84-3.91(m,  1H),  δ4.05-4.18(m,  2H),  δ5.10-5.18(m,  1H),  δ5.23(s,  2H),  δ7.21-7.29(m,  3H),  δ7.64-7.67(d,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０８８１】
実施例１７３。Ｉ−２２２の合成
【化２６６】
2018536661.tif 000303
【０８８２】
１７３．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１７３．１（２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、１７３．２（２．２８４ｇ，６．３７ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．６１２ｇ，７．９７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（２．７８８ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ，２．００当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、５３２ｍｇ（１４％）の１７３．３を白色固体として得た。
【０８８３】
１７３．４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１７３．３（５３２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。その後、Ｌ−セレクトリド（２．２２ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ，３．００当量，１Ｍ）を−７８℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、５１０ｍｇ（９６％）の１７３．４を白色固体として得た。
【０８８４】
１７３．５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１７３．４（５１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３９３ｍｇ（粗製）の１７３．５を白色固体として得た。
【０８８５】
Ｉ−２２２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１７３．５（３９３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、炭酸カリウム（１７３．９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）、２−ブロモアセトニトリル（１４９．９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１５：８５をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで３５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、２７１．５ｍｇ（６５％）のＩ−２２２を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+609;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.03(dd,  6H),  δ1.27-1.31(m,  6H),  δ1.51-1.54(m,  2H),  δ1.61-1.67(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.22-3.24(m,  1H),  δ3.40(m,  1H),  δ3.80-3.89(m,  2H),  δ4.07-4.11(m,  1H),  δ4.29-4.30(d,  1H),  δ5.19-5.25(m,  3H),  δ7.22-7.31(m,  4H),  δ8.16(s,  2H)。
【０８８６】
実施例１７４。Ｉ−２２３およびＩ−２２４の合成
【化２６７】
2018536661.tif 000304
【０８８７】
１７４．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１０．４ｇ，１０４．９１ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。その後、ＦｅＣｌ３（５６６．５ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ，０．１０当量）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。これに、１７４．１（８ｇ，３４．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで３５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、７．１ｇ（６２％）の１７４．２を黄色油状物として得た。
【０８８８】
１７４．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１７４．２（７．１ｇ，２１．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（７０ｍＬ）、ブタン酸エテニル（１．２３ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ，０．５０当量）、ＣＡＬ−Ｂ（１０６．５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で７時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．５７ｇ（１８％）の１７４．３を無色油状物として得た。
【０８８９】
１７４．４の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１７４．３（１．５７ｇ，３．９４ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）を入れた。その後、水酸化ナトリウム（２３６．５ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ，１．５０当量）の水（３ｍＬ）中の溶液を水／氷浴内で０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液のｐＨ値を酢酸で７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１．１８ｇ（９１％）の１７４．４を無色油状物として得た。
【０８９０】
１７４．５の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９５（２．１ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、１７４．４（１．２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＡＤ（１．１１ｇ，５．４９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．７３ｇ，６．６０ｍｍｏｌ，１．８０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．２３ｇ（粗製）の１７４．５を白色固体として得た。
【０８９１】
１７４．６の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１７４．５（３．２３ｇ，３．６５ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、ＴＢＡＦ（３．４６ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１００：１：０．１）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、０．１％のＨＯＡｃを含む水およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３５分間で６０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１．８ｇ（７６％）の１７４．６を白色固体として得た。
【０８９２】
Ｉ−２２４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１７４．６（１．８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１８ｍＬ）、プロパン−２−アミン（３３０ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（７２０ｍｇ，５．５７ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（１．２７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．２０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８０：１）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４５分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、８１０ｍｇ（４２％）のＩ−２２４を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+708;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.00(d,  6H),  δ1.16-1.18(d,  6H),  δ1.61-1.64(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.22-3.25(m,  1H),  δ3.32-3.34(m,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ3.83-3.88(m,  1H),  δ4.04-4.06(m,  2H),  δ5.15-5.19(t,  1H),  δ7.0-7.03(d,  1H),  δ7.14-7.17(d,  1H),  δ7.48-7.51(m,  2H),  δ8.17(s,  2H)。
【０８９３】
Ｉ−２２３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−２２４（１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ＣｕＣＮ（３１．３ｍｇ，１．６０当量）を入れた。得られた溶液を１４０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／ＥＡ（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、９０．５ｍｇ（６５％）のＩ−２２３を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+633;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.00(dd,  6H),  δ1.16-1.18(dd,  6H),  δ1.61-1.63(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.23-3.26(d,  1H),  δ3.34-3.38(m,  1H),  δ3.81-3.86(m,  1H),  δ3.88(s,  3H),  δ4.07-4.09(m,  2H),  δ5.18-5.22(t,  1H),  δ7.14-7.24(m,  2H),  δ7.78-7.86(m,  2H),  δ8.17(s,  2H)。
【０８９４】
実施例１７５。Ｉ−２２５の合成
【化２６８】
2018536661.tif 000305
【０８９５】
１７５．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ブロモ（メチル）トリフェニル−５−ホスファン（１．８１ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，３．００当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（５７１．２ｍｇ，５．０９ｍｍｏｌ，３．００当量）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を０℃で入れた。この混合物を室温で２時間撹拌した。これに、１７５．１（１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、７７０ｍｇ（７７％）の１７５．２を白色固体として得た。
【０８９６】
１７５．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１７５．２（７７０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、ＮＭＯ（４５８．４ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＯｓＯ４（１６．７ｍｇ，０．０５当量）を入れた。得られた溶液を４５℃で２日間撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、６１０ｍｇ（７５％）の１７５．３を黄色固体として得た。
【０８９７】
１７５．４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１７５．３（６１０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５２０ｍｇ（粗製）の１７５．４を白色固体として得た。
【０８９８】
１７５．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１７５．４（２６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、プロパン−２−アミン（５７．６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１２５．６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（２７７．５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを４５分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００．０％まで上昇させ、５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、２０５ｍｇ（７３％）の１７５．５を白色固体として得た。
【０８９９】
Ｉ−２２５の単離。上記粗生成物（２０５ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴセルロース−ＳＢ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（２０．０％のエタノールを１０分間保持、保持時間：８．３分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、６１．３ｍｇ（３０％）のＩ−２２５を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+575,  [M+Na]+597;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.01-1.04(dd,  6H),  δ1.55(s,  6H),  δ2.48(s,  3H),  δ3.81(s,  3H),  δ3.82-3.96(m,  4H),  δ4.62-4.66(m,  2H),  δ5.39(s,  1H),  δ6.96-7.01(m,  1H),  δ7.03-7.10(m,  1H),  δ7.15-7.18(d,  1H),  δ7.30-7.35(m,  1H),  δ8.14(s,  2H)。ジアステレオマー１７５．６もまた、３０％の収率で単離された。
【０９００】
実施例１７６。Ｉ−２２６の合成
【化２６９】
2018536661.tif 000306
【０９０１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１７６．１（２６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、９２．３ｍｇ（４１％）のＩ−２２６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+597;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.02(t,  6H),  δ1.61-1.63(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.27-3.29(m,  1H),  δ3.32-3.45(m,  3H),  δ3.83-4.10(m,  3H),  δ4.54-4.56(m,  1H),  δ5.05-5.09(t,  1H),  δ6.71-6.76(m,  1H),  δ6.89-6.98(m,  1H),  δ7.11-7.15(m,  1H),  δ7.24-7.27(d,  1H),  δ8.16(s,  2H),  δ9.64(s,  1H)。
【０９０２】
実施例１７７。Ｉ−２２７の合成
【化２７０】
2018536661.tif 000307
【０９０３】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−２２４（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）、ＣｕＣｌ（５４０．４ｍｇ，１５．００当量）を入れた。得られた溶液を１４０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／ＥＡ（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１９７．０ｍｇ（８４％）のＩ−２２７を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+642;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.01(dd,  6H),  δ1.16-1.18(d,  6H),  δ1.61-1.64(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.22-3.26(d,  1H),  δ3.32-3.35(d,  1H),  δ3.79(s,  3H),  δ3.83-3.90(m,  1H),  δ4.04-4.06(m,  2H),  δ5.16-5.20(t,  1H),  δ7.05-7.08(d,  1H),  δ7.14-7.17(d,  1H),  δ7.36-7.39(m,  2H),  δ8.17(s,  2H)。
【０９０４】
実施例１７８。Ｉ−２２８の合成
【化２７１】
2018536661.tif 000308
【０９０５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１７８．１（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量、Ｉ−２２４と類似の様式で調製した）、ＤＭＳＯ（１２．５ｍＬ）、ＣｕＣｌ（５２８．８ｍｇ，１５．００当量）を入れた。得られた溶液を１４０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後に、得られた混合物を２×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１３５．２ｍｇ（５８％）のＩ−２２８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+679;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.24-1.33(m,  2H),  δ1.54-1.65(m,  10H),  δ1.84-1.91(m,  2H),  δ2.08-2.10(m,  2H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.22-3.28(m,  2H),  δ3.38-3.43(m,  1H),  δ3.54-3.62(m,  2H),  δ3.76(s,  3H),  δ3.89-3.92(m,  1H),  δ4.07-4.15(m,  2H),  δ5.21-5.25(m,  1H),  δ7.01-7.04(d,  1H),  δ7.32-7.36(m,  1H),  δ7.41-7.42(d,  1H),  δ7.64-7.66(d,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０９０６】
実施例１７９。Ｉ−２２９およびＩ−２３０の合成
【化２７２】
2018536661.tif 000309
【化２７３】
2018536661.tif 000310
【０９０７】
１７９．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシプロパンニトリル（２３．４３ｇ，３２９．６４ｍｍｏｌ，６．００当量）を入れた。その後、ＦｅＣｌ３（８９１ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ，０．１０当量）を少しずつ添加した。これに、１７９．１（１０ｇ，５４．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、６．４ｇ（４６％）の１７９．２を無色油状物として得た。
【０９０８】
１７９．４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１７９．３（１ｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１７９．２（８１０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．３４ｇ，６．６３ｍｍｏｌ，２．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．７４ｇ，６．６３ｍｍｏｌ，２．５０当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を４０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２４０ｍｇ（１５％）の１７９．４を黄色固体として得た。
【０９０９】
Ｉ−２２９およびＩ−２３０の単離。上記粗生成物（２４０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（２５．０％のエタノールを２４分間保持）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、９１．６ｍｇ（３８％）のＩ−２２９（保持時間１７．０分）および８５．８ｍｇ（３６％）のＩ−２３０（保持時間２０．０分）を白色固体として得た。I-229:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+612;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.01-1.04(dd,  6H),  δ1.56-1.72(m,  9H),  δ2.49(s,  3H),  δ2.62-2.73(m,  2H),  δ3.32(s,  3H),  δ3.54-3.60(m,  1H),  δ3.80-3.87(m,  4H),  δ7.09-7.18(m,  4H),  δ8.15(s,  2H)。I-230:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+612;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.01-1.04(dd,  6H),  δ1.56-1.72(m,  9H),  δ2.49(s,  3H),  δ2.62-2.73(m,  2H),  δ3.33(s,  3H),  δ3.54-3.58(m,  1H),  δ3.80-3.87(m,  4H),  δ7.07-7.17(m,  4H),  δ8.15(s,  2H)。
【０９１０】
実施例１８０。Ｉ−２３１の合成
【化２７４】
2018536661.tif 000311
【０９１１】
１８０．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８０．１（１．５ｇ，２．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、水（４５ｍＬ）、３−ブロモプロパ−１−エン（１．０９ｇ，９．０１ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ｉｎ（１．０３ｇ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。その固体を濾別した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、０．２％の酢酸を含む水およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、９００ｍｇ（５５％）の１８０．２を白色固体として得た。
【０９１２】
１８０．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１８０．２（４５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（９７．９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２１３．６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（４７１．９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４００ｍｇ（８３％）の１８０．３を白色固体として得た。
【０９１３】
１８０．４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１８０．３（４００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ＮＭＯ（２４０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＯｓＯ４（８．８ｍｇ，０．０５当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を２×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４１０ｇ（粗製）の１８０．４を白色固体として得た。
【０９１４】
１８０．５の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１８０．４（４１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、ＮａＩＯ４（３１２ｍｇ，２．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、４０９ｍｇ（粗製）の１８０．５を白色固体として得た。
【０９１５】
１８０．６の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１８０．５（４０９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＮａＢＨ４（２６．５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、３５０ｍｇ（８５％）の１８０．６を白色固体として得た。
【０９１６】
Ｉ−２３１の単離。混合物１８０．６（３５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＨｅｘおよびＩＰＡ（４０．０％のＩＰＡを２５分間保持、保持時間：１８．６分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１４０．６ｍｇ（４０％）のＩ−２３１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+611;  H-NMR:  (400  MHz,  CDCl3,  ppm):  δ1.14-1.19(d,  6H),  δ1.78-1.79(d,  6H),  δ2.13-2.20(m,  1H),  δ2.60-2.64(m,  4H),  δ3.47-3.52(m,  1H),  δ3.64-3.67(m,  1H),  δ3.88(s,  3H),  δ4.05-4.16(m,  2H),  δ4.60-4.64(d,  1H),  δ5.26-5.28(m,  1H),  δ6.81-6.84(m,  1H),  δ6.95-7.0(m,  1H),  δ7.54-7.57(m,  1H),  δ7.81(s,  2H)。ジアステレオマー１８０．７もまた単離された。
【０９１７】
実施例１８１。Ｉ−２３２の合成
【化２７５】
2018536661.tif 000312
【０９１８】
１８１．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、オキサン−４−オール（２１．５ｇ，２１０．５１ｍｍｏｌ，５．００当量）を入れた。その後、ＦｅＣｌ３（６７８ｍｇ，０．１０当量）を少しずつ添加した。これに、１８１．１（７ｇ，４２．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を１５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３ｇ（２７％）の１８１．２を無色油状物として得た。
【０９１９】
１８１．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９５（３．８ｇ，６．６２ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、１８１．２（１．８ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＡＤ（１．６２ｇ，８．０１ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（３．４８ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ，２．００当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２００：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、６．５ｇ（粗製）の１８１．３を白色固体として得た。
【０９２０】
１８１．４の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８１．３（６．５ｇ，７．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）、ＴＢＡＦ（９．９ｇ，３１．４３ｍｍｏｌ，４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（２００：１：０．２）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．４ｇ（５２％）の１８１．４を白色固体として得た。
【０９２１】
１８１．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８１．４（１．２ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）、シクロブタンアミン（４３６ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（７９２ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この溶液に、ＨＡＴＵ（１．５５ｇ，４．０８ｍｍｏｌ，２．００当量）を水／氷浴内で０℃で添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１５ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を２×２５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、５２０ｍｇ（４０％）の１８１．５を白色固体として得た。
【０９２２】
Ｉ−２３２の単離。混合物１８１．５（５２０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５０．０％のエタノールを１４分間保持、保持時間：７．７分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１８７．２ｍｇ（３６％）のＩ−２３２を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+661;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.18-1.31(m,  5H),  δ1.61-1.71(m,  10H),  δ1.87-1.93(m,  2H),  δ2.10-2.12(m,  2H),  δ2.54(s,  3H),  δ2.60-2.73(m,  1H),  δ2.77-2.87(m,  1H),  δ3.21-3.27(m,  2H),  δ3.33-3.40(m,  1H),  δ3.48-3.63(m,  3H),  δ4.10-4.18(m,  2H),  δ5.07-5.10(m,  1H),  δ7.09-7.15(m,  1H),  δ7.27-7.32(m,  2H),  δ7.69-7.72(d,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０９２３】
実施例１８２。Ｉ−２３３の合成
【化２７６】
2018536661.tif 000313
【０９２４】
１８２．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１０００ｍＬの４つ口丸底フラスコに、１８２．１（２０ｇ，１１３．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を入れた。その後、Ｌ−セレクトリド（１３７ｍＬ，１．２０当量，１Ｍ）を−７８℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２１ｇ（粗製）の１８２．２を無色油状物として得た。
【０９２５】
１８２．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８２．２（１３．２ｇ，７４．０６ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ａｌ（ＯＴｆ）３（１．２ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。その後、１８２．３（４．２ｇ，２４．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を１５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１５：８５をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで４０分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、４．９ｇ（５７％）の１８２．４を無色油状物として得た。
【０９２６】
１８２．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８２．４（４．９ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、ブタン酸エテニル（８８９．２ｍｇ，７．７９ｍｍｏｌ，０．５５当量）、ＣＡＬ−Ｂ（８０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．８２８ｇ（３１％）の１８２．５を無色油状物として得た。
【０９２７】
１８２．６の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８２．５（１．８２８ｇ，４．３９ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３５２ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ，２．００当量）の水（１５ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１．５２５ｇ（粗製）の１８２．６を無色油状物として得た。
【０９２８】
Ｉ−２３３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１７９．３（１ｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１８２．６（９２０．４ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＡＤ（８０６ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．３９４ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，２．００当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２８０ｍｇ（１５％）のＩ−２３３を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+646;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.04(t,  6H),  δ1.62-1.66(m,  8H),  δ2.39-2.47(m,  2H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.48-3.55(m,  2H),  δ3.70(s,  3H),  δ3.81-3.88(m,  1H),  δ3.91-4.11(m,  2H),  δ4.27(s,  2H),  δ4.99-5.04(t,  1H),  δ6.95-6.99(m,  1H),  δ7.07-7.19(m,  2H),  δ7.23-7.33(m,  6H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９２９】
実施例１８３。Ｉ−２３４の合成
【化２７７】
2018536661.tif 000314
【０９３０】
１８３．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｇ，８９．１２ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）を入れた。その後、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１９．７ｇ，８９．５２ｍｍｏｌ，１．２０当量）を少しずつ添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。これに、１８３．１（１５ｇ，７３．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×３００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を２×３００ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、１４ｇ（粗製）の１８３．２を黄色油状物として得た。
【０９３１】
１８３．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、プロパン−２−オール（３６．１ｇ，６００．７２ｍｍｏｌ，１０．００当量）、Ａｌ（ＯＴｆ）３（２．８５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ，０．１１当量）を入れた。その後、１８３．２（１３ｇ，５９．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．２ｇ（１９％）の１８３．３を明黄色油状物として得た。
【０９３２】
１８３．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ベンジル１８３．４（２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、１８３．３（１．５８ｇ，５．７０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．４２ｇ，７．０２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．８６ｇ，７．０９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．８ｇ（粗製）の１８３．５を明黄色固体として得た。
【０９３３】
１８３．６の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８３．５（１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１０当量）、ＰＰｈ３（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，０．５０当量）、トリエチルアミン（６１０ｍｇ，６．０３ｍｍｏｌ，４．００当量）、プロパ−２−エンニトリル（４００ｍｇ，７．５４ｍｍｏｌ，５．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を２×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、７８０ｍｇ（８１％）のベンジル１８３．６を黄色固体として得た。
【０９３４】
１８３．７の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１８３．６（４００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（８ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２４０ｍｇ（６９％）の１８３．７を白色固体として得た。
【０９３５】
１８３．８の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１８３．７（２４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（７４．８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（１０８．８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（３２０．７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を２×４０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２２０ｍｇ（８５％）の１８３．８を白色固体として得た。
【０９３６】
Ｉ−２３４の単離。混合物１８３．８（２２０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（３０．０％のエタノールを１０分間保持、保持時間：６．６分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、８０．８ｍｇ（３７％）のＩ−２３４を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+610;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.92-0.95(t,  6H),  δ1.02-1.05(dd,  6H),  δ1.62(s,  3H),  δ1.72(s,  3H),  δ2.53(s,  3H),  δ2.84-2.89(m,  2H),  δ2.96-3.02(m,  1H),  δ3.12-3.19(m,  1H),  δ3.48-3.61(m,  2H),  δ3.83-3.89(m,  1H),  δ4.11-4.14(d,  1H),  δ4.98-5.0(d,  1H),  δ7.16-7.21(m,  1H),  δ7.29-7.40(m,  2H),  δ7.41-7.43(m,  1H),  δ8.19(s,  2H)。そのエナンチオマーもまた、３６％の収率で単離された。
【０９３７】
実施例１８４。Ｉ−２３５の合成
【化２７８】
2018536661.tif 000315
【０９３８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１８４．１（９８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、２−ブロモアセトニトリル（３９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２．００当量）、炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２×１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、８６．１ｍｇ（８３％）のＩ−２３５を得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+642;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.91(s,  3H),  δ0.97(s,  3H),  δ0.99-1.02(dd,  6H),  δ1.61-1.65(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.89-2.97(d,  1H),  δ3.08-3.11(d,  1H),  δ3.84-3.98(m,  2H),  δ4.08-4.14(m,  1H),  δ4.28(s,  1H),  δ5.09-5.13(m,  1H),  δ5.18(s,  2H),  δ7.23-7.28(m,  4H),  δ8.16(s,  2H)。
【０９３９】
実施例１８５。Ｉ−２３６の合成
【化２７９】
2018536661.tif 000316
【０９４０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１８５．１（２４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１３０ｍｇ（６２％）のＩ−２３６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+603;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.91(s,  3H),  δ0.97-1.01(m,  9H),  δ1.62-1.64(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ2.90-2.93(d,  1H),  δ3.08-3.11(d,  1H),  δ3.81-3.88(m,  1H),  δ3.90-4.11(m,  2H),  δ4.24(s,  1H),  δ5.08-5.12(t,  1H),  δ6.76-6.80(m,  1H),  δ6.92-6.99(m,  1H),  δ7.05-7.10(m,  1H),  δ7.22-7.25(d,  1H),  δ8.16(s,  2H),  δ9.71(s,  1H)。
【０９４１】
実施例１８６。Ｉ−２３７の合成
【化２８０】
2018536661.tif 000317
【化２８１】
2018536661.tif 000318
【０９４２】
１８６．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８６．１（２．４ｇ，６．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、イミダゾール（０．８３２ｇ，２．００当量）を入れた。その後、ＴＢＤＰＳＣｌ（３．３５ｇ，２．００当量）を２５℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、４．５ｇ（粗製）の１８６．２を黄色油状物として得た。
【０９４３】
１８６．３の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１８６．２（４．５ｇ，７．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた。その後、水酸化ナトリウム（３３６ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ，１．５０当量）の水（５ｍＬ）中の溶液を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を酢酸で６に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．５ｇ（６３％）の１８６．３を黄色油状物として得た。
【０９４４】
１８６．５の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１８６．４（１ｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、１８６．３（２．１７ｇ，３．９９ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＤＩＡＤ（８１０ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．２５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ，１．８０当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．４４ｇ（６０％）の１８６．５を白色固体として得た。
【０９４５】
Ｉ−２３７の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１８６．５（１．４４ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ＴＢＡＦ（１．５１ｇ，４．７９ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を２×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３１０ｍｇ（２９％）のＩ−２３７を白色固体として得た。この粗生成物（５０ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用し、次いでＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３５分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３６．２ｍｇ（７２．４％）のＩ−２３７を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+687;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.97-0.99(d,  6H),  δ1.58-1.60(d,  6H),  δ2.45(s,  3H),  δ3.27-3.29(m,  1H),  δ3.32-3.41(m,  3H),  δ3.82-3.96(m,  2H),  δ4.18-4.22(m,  1H),  δ4.54-4.56(m,  1H),  δ5.10-5.17(m,  3H),  δ7.11-7.12(d,  2H),  δ7.20-7.32(m,  5H),  δ7.45-7.48(d,  2H),  δ8.17(s,  2H)。
【０９４６】
実施例１８７。Ｉ−２３８の合成
【化２８２】
2018536661.tif 000319
【０９４７】
窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、１８７．１（４１０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、１８７．２（３５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（３３０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（５７０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（６０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮを４０分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、８２．２ｍｇ（１２％）のＩ−２３８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+565;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.02(d,  6H),  δ1.12-1.15(dd,  6H),  δ1.19-1.24(t,  3H),  δ1.64-1.68(d,  6H),  δ2.48(s,  3H),  δ2.69-2.82(m,  2H),  δ3.21-3.26(m,  2H),  δ3.73-3.86(m,  2H),  δ4.15-4.20(d,  1H),  δ5.07-5.11(d,  1H),  δ7.13-7.35(m,  4H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９４８】
実施例１８８。Ｉ−２３９の合成
【化２８３】
2018536661.tif 000320
【０９４９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１８８．１（１８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で７０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、５２．０ｍｇ（３３％）のＩ−２３９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+615;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.03(t,  6H),  δ1.60-1.65(m,  8H),  δ2.32-2.49(m,  5H),  δ3.33-3.41(m,  1H),  δ3.51-3.57(m,  1H),  δ3.69(s,  3H),  δ3.82-3.86(m,  1H),  δ3.98-4.08(m,  2H),  δ4.98-5.0(m,  2H),  δ6.97-7.0(m,  1H),  δ7.07-7.17(m,  2H),  δ7.29-7.32(d,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０９５０】
実施例１８９。Ｉ−２４０およびＩ−２４１の合成
【化２８４】
2018536661.tif 000321
【０９５１】
１８９．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１８９．１（２３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（４７．４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１０３．６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（２２８．５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１９０ｍｇ（７７％）の１８９．２を白色固体として得た。
【０９５２】
Ｉ−２４０およびＩ−２４１の単離。ラセミ体１８９．２（１９０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００９）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（１５．０％のエタノールを２３分間保持、保持時間：２０．１分）；検出器、２２０／２５４ｎｍ。これにより、６４．０ｍｇ（３４％）のＩ−２４０（保持時間２０．１分）および５３．６ｍｇ（２８％）のＩ−２４１を白色固体として得た。I-240:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+615;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.88(s,  3H),  δ0.94(s,  3H),  δ1.0-1.04(dd,  6H),  δ1.18-1.21(t,  3H),  δ1.63(s,  3H),  δ1.70(s,  3H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.62-2.70(m,  1H),  δ2.78-2.83(m,  1H),  δ2.90-2.93(d,  1H),  δ3.01-3.04(d,  1H),  δ3.61-3.69(m,  1H),  δ3.82-3.89(m,  1H),  δ4.12-4.18(m,  1H),  δ4.25(s,  1H),  δ5.0-5.03(m,  1H),  δ7.09-7.16(m,  1H),  δ7.21-7.32(m,  3H),  δ8.18(s,  2H)。I-241:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+615;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.88(s,  3H),  δ0.96(s,  3H),  δ1.01-1.04(dd,  6H),  δ1.18-1.21(t,  3H),  δ1.63(s,  3H),  δ1.70(s,  3H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.62-2.70(m,  1H),  δ2.78-2.83(m,  1H),  δ2.90-2.93(d,  1H),  δ3.01-3.04(d,  1H),  δ3.61-3.69(m,  1H),  δ3.82-3.89(m,  1H),  δ4.12-4.18(m,  1H),  δ4.24(s,  1H),  δ5.0-5.03(m,  1H),  δ7.10-7.16(m,  1H),  δ7.22-7.32(m,  3H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９５３】
実施例１９０。Ｉ−２４２の合成
【化２８５】
2018536661.tif 000322
【０９５４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１９０．１（２５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１０９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（２４２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１９８．４ｍｇ（７４％）のＩ−２４２を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+573;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.02(dd,  6H),  δ1.20-1.23(t,  4H),  δ1.43-1.60(m,  7H),  δ1.64(s,  3H),  δ1.73(s,  3H),  δ2.56(s,  3H),  δ2.60-2.73(m,  2H),  δ2.79-2.89(m,  1H),  δ3.23-3.26(m,  1H),  δ3.51-3.59(m,  1H),  δ3.82-3.92(m,  1H),  δ4.16-4.21(d,  1H),  δ5.08-5.11(m,  1H),  δ7.26-7.35(m,  4H),  δ7.54-7.56(m,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９５５】
実施例１９１。Ｉ−２４３およびＩ−２４４の合成
【化２８６】
2018536661.tif 000323
【０９５６】
１９１．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１９１．１（３５４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、プロパン−２−アミン（７３．４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１６１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（３５５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、２５０ｍｇ（６６％）の１９１．２を白色固体として得た。
【０９５７】
Ｉ−２４３およびＩ−２４４の単離。混合物１９１．２（２５０ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｖｉｒｉｄｓ  Ｓｌｉｌｃａ  ２−エチルピリジンＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（５．０％のエタノールを２５分間保持）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、８１．２ｍｇ（３２％）のＩ−２４３（保持時間２２．８分）および５９．５ｍｇ（２４％）のＩ−２４４（保持時間２０．１分）を白色固体として得た。I-243:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+610;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.03(dd,  6H),  δ1.07-1.10(d,  3H),  δ1.17-1.22(t,  3H),  δ1.63-1.68(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.62-2.72(m,  1H),  δ2.73-2.86(m,  1H),  δ2.87-2.99(m,  1H),  δ3.35-3.37(d,  2H),  δ3.64-3.72(m,  1H),  δ3.82-3.91(m,  1H),  δ4.14-4.20(d,  1H),  δ5.03-5.06(d,  1H),  δ7.13-7.35(m,  4H),  δ8.18(s,  2H)。I-244:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+610;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.01-1.08(m,  9H),  δ1.17-1.22(t,  3H),  δ1.63-1.69(d,  6H),  δ2.53(s,  3H),  δ2.62-2.72(m,  1H),  δ2.76-2.86(m,  1H),  δ2.89-2.97(m,  1H),  δ3.28-3.30(m,  1H),  δ3.41-3.45(m,  1H),  δ3.65-3.74(m,  1H),  δ3.82-3.91(m,  1H),  δ4.14-4.19(d,  1H),  δ5.02-5.05(m,  1H),  δ7.12-7.34(m,  4H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９５８】
実施例１９２。Ｉ−２４５およびＩ−２４７の単離
【化２８７】
2018536661.tif 000324
【０９５９】
ジアステレオマー混合物１９２．１（２６０ｍｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、以下の条件を用いて精製した（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００）：カラム、ＥｎａｎｔｉｏＣｅｌ−Ｃ１、２１．２×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２およびメタノール／ＩＰＡ（１：１）（０．２％ＤＥＡ）（２０．０％のメタノール／ＩＰＡ（１：１）（０．２％ＤＥＡ）を１１分間保持）；検出器、２２０ｎｍ。これにより、５０．５ｍｇ（１９％）のＩ−２４５（保持時間８．６分）および６６ｍｇ（２５％）のＩ−２４７（保持時間９．１分）を白色固体として得た。I-245:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+610;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.03(dd,  6H),  δ1.07-1.10(d,  3H),  δ1.17-1.22(t,  3H),  δ1.63-1.68(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.62-2.72(m,  1H),  δ2.74-2.86(m,  1H),  δ2.92-2.99(m,  1H),  δ3.32-3.37(m,  2H),  δ3.64-3.72(m,  1H),  δ3.82-3.89(m,  1H),  δ4.15-4.19(m,  1H),  δ5.03-5.06(m,  1H),  δ7.12-7.35(m,  4H),  δ8.18(s,  2H)。I-247:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+610;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.0-1.08(m,  9H),  δ1.17-1.22(t,  3H),  δ1.63-1.69(d,  6H),  δ2.53(s,  3H),  δ2.62-2.72(m,  1H),  δ2.79-2.84(m,  1H),  δ2.93-2.97(m,  1H),  δ3.28-3.30(m,  1H),  δ3.40-3.45(m,  1H),  δ3.67-3.74(m,  1H),  δ3.84-3.90(m,  1H),  δ4.14-4.19(m,  1H),  δ5.01-5.04(m,  1H),  δ7.13-7.34(m,  4H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９６０】
実施例１９３。Ｉ−２４６およびＩ−２４９の合成
【化２８８】
2018536661.tif 000325
【０９６１】
Ｉ−２４９の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１９３．１（６００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１１２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２４４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（５４１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、３２０ｍｇ（５０％）のＩ−２４９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+696;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.97-0.99(d,  6H),  δ1.60-1.62(d,  6H),  δ2.46(s,  3H),  δ2.61-2.64(t,  2H),  δ3.43-3.52(m,  2H),  δ3.83-4.01(m,  2H),  δ4.18-4.22(m,  1H),  δ5.13-5.22(m,  3H),  δ7.16-7.34(m,  7H),  δ7.49-7.51(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９６２】
Ｉ−２４６の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−２４９（２０２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、９４．６ｍｇ（５４％）のＩ−２４６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+606;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.02(dd,  6H),  δ1.61-1.64(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.65-2.69(m,  2H),  δ3.41-3.55(m,  2H),  δ3.80-3.91(m,  1H),  δ4.0-4.11(m,  2H),  δ5.11-5.15(t,  1H),  δ6.76-6.80(m,  1H),  δ6.93-7.0(m,  1H),  δ7.11-7.18(m,  2H),  δ8.16(s,  2H),  δ9.77(s,  1H)。
【０９６３】
実施例１９４。Ｉ−２４８の合成
【化２８９】
2018536661.tif 000326
【０９６４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１９４．１（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（３８．８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８４．８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で７０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１５９．９ｍｇ（７５％）のＩ−２４８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+673;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.03(dd,  6H),  δ1.62-1.64(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ2.97(s,  3H),  δ3.32-3.37(m,  2H),  δ3.62-3.70(m,  5H),  δ3.82-4.0(m,  2H),  δ4.11-4.21(m,  1H),  δ5.11-5.16(t,  1H),  δ6.96-7.01(m,  1H),  δ7.09-7.16(m,  1H),  δ7.22-7.28(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９６５】
実施例１９５。Ｉ−２５０の合成
【化２９０】
2018536661.tif 000327
【０９６６】
窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、（３００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、２−メチルプロパン酸（８９．８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＡＤ（１５４．４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（２６７．１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（６０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３５分間で８５．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１７３．４ｍｇ（５２％）のＩ−２５０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+659;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.03(m,  12H),  δ1.60-1.64(d,  6H),  δ2.34-2.41(m,  1H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.48-3.51(m,  2H),  δ3.71(s,  3H),  δ3.82-4.10(m,  5H),  δ5.10-5.13(m,  1H),  δ6.97-6.99(m,  1H),  δ7.09-7.29(m,  3H),  δ8.16(s,  2H)。
【０９６７】
実施例１９６。Ｉ−２５１の合成
【化２９１】
2018536661.tif 000328
【０９６８】
１９６．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１９６．１（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を入れた。その後、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を水／氷浴内で０℃で添加した。これに、ＨＣＯＯＨ（０．２６ｍＬ）を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１８０ｍｇ（９０％）の１９６．２を白色固体として得た。
【０９６９】
１９６．３の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１９６．２（１８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（２０：１：０．０１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１５０ｍｇ（粗製）の１９６．３を白色固体として得た。
【０９７０】
Ｉ−２５１の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、１９６．３（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（３６．５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１０６．３ｍｇ（６５％）のＩ−２５１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+468;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.02(d,  6H),  δ1.63-1.64(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.73(s,  3H),  δ3.80-3.87(m,  2H),  δ3.90-4.01(m,  1H),  δ5.33-5.38(m,  1H),  δ5.61-5.63(d,  1H),  δ6.92-7.01(m,  2H),  δ7.22-7.28(m,  2H),  δ7.50-7.52(d,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【０９７１】
実施例１９７。Ｉ−２５２およびＩ−２５３の合成
【化２９２】
2018536661.tif 000329
【０９７２】
１９７．２の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１９７．１（４８０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、エチルアミン塩酸塩（１４３．２ｍｇ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（４５６．２ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＨＡＴＵ（６７２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４００ｍｇ（７９％）の１９７．２を白色固体として得た。
【０９７３】
Ｉ−２５２およびＩ−２５３の単離。ジアステレオマー混合物１９７．２（４００ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４、ＡＸＩＡ充填、２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相、メタノール（１００％のメタノールを１０分間保持）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１６７．８ｍｇ（４２％）のＩ−２５２（保持時間５．７分）および１３５．４ｍｇ（３４％）のＩ−２５３を白色固体として得た。I-252:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+570;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.96-1.00(t,  3H),  δ1.42-1.43(d,  3H),  δ2.58(s,  3H),  δ2.67-2.70(t,  2H),  δ3.03-3.10(m,  2H),  δ3.45-3.49(m,  1H),  δ3.51-3.55(m,  1H),  δ3.77(s,  3H),  δ4.09-4.19(m,  2H),  δ5.17-5.20(t,  1H),  δ5.25-5.30(m,  1H),  δ7.02-7.05(m,  1H),  δ7.13-7.18(m,  1H),  δ7.22-7.25(m,  1H),  δ7.67-7.70(t,  1H),  δ8.19(s,  2H)。I-253:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+570.  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.97-1.00(t,  3H),  δ1.43-1.45(d,  3H),  δ2.59(s,  3H),  δ2.64-2.67(t,  2H),  δ3.03-3.12(m,  2H),  δ3.44-3.49(m,  1H),  δ3.51-3.57(m,  1H),  δ3.77(s,  3H),  δ4.09-4.10(m,  2H),  δ5.14-5.17(t,  1H),  δ5.27-5.32(m,  1H),  δ7.03-7.06(m,  1H),  δ7.13-7.18(m,  1H),  δ7.22-7.25(m,  1H),  δ7.69-7.72(t,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０９７４】
実施例１９８。Ｉ−２５４の合成
【化２９３】
2018536661.tif 000330
【０９７５】
窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１９８．１（６００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、エチルアミン塩酸塩（１９４．３ｍｇ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（３０７．４ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（９０５．７ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、５２０ｍｇ（８２％）のＩ−２５４を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C2H6N]+486;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.94-0.99(t,  3H),  δ1.63(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.01-3.06(m,  2H),  δ3.71(s,  3H),  δ3.86-4.02(m,  2H),  δ5.28-5.30(m,  1H),  δ5.82(s,  1H),  δ6.91-6.95(m,  1H),  δ7.03-7.11(m,  1H),  δ7.24-7.28(m,  1H),  δ7.47-7.51(t,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【０９７６】
実施例１９９。Ｉ−２５５の合成
【化２９４】
2018536661.tif 000331
【０９７７】
窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、１９９．１（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、エチルアミン塩酸塩（６４．３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２０４．８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，４．００当量）、ＨＡＴＵ（３０１．６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１５０ｍｇ（７１％）のＩ−２５５を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C2H6N]+486;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.95-0.99(t,  3H),  δ1.64(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.01-3.08(m,  2H),  δ3.71(s,  3H),  δ3.86-4.0(m,  2H),  δ5.29-5.33(m,  1H),  δ5.82-5.83(d,  1H),  δ6.92-6.95(m,  1H),  δ7.04-7.09(m,  1H),  δ7.25-7.28(m,  1H),  δ7.49-7.52(t,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【０９７８】
実施例２００。Ｉ−２５６の合成
【化２９５】
2018536661.tif 000332
【０９７９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２００．１（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（６５．７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＩＥＡ（９５．８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１６９．２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を２×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１１０ｍｇ（５６％）のＩ−２５６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+468;  H-NMR:  (300  MHz,  CD3OD,  ppm):  δ1.12-1.14(dd,  6H),  δ1.76-1.77(d,  6H),  δ2.55(s,  3H),  δ3.81(s,  3H),  δ3.98-4.05(m,  2H),  δ4.11-4.14(m,  1H),  δ5.48-5.52(m,  1H),  δ6.90-6.92(d,  1H),  δ6.96-7.01(t,  1H),  δ7.22-7.28(t,  1H),  δ7.34-7.36(d,  1H),  δ7.53-7.55(d,  1H),  δ7.94(s,  2H)。
【０９８０】
実施例２０１。Ｉ−２５７の合成
【化２９６】
2018536661.tif 000333
【０９８１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−２５４（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、酢酸（１７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＡＤ（１１４．２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１４８．１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、７４．８ｍｇ（４６％）のＩ−２５７を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C2H6N]+528;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.94-0.99(t,  3H),  δ1.61-1.63(d,  6H),  δ2.02(s,  3H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.99-3.08(m,  2H),  δ3.78(s,  3H),  δ4.06-4.13(m,  1H),  δ4.28-4.35(m,  1H),  δ6.31-6.35(m,  1H),  δ7.01-7.05(m,  1H),  δ7.13-7.23(m,  2H),  δ7.51-7.54(t,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０９８２】
実施例２０２。Ｉ−２５８の合成
【化２９７】
2018536661.tif 000334
【０９８３】
Ｉ−２５８の合成。化合物Ｉ−２５８を、実施例２０３に記載されるような方法に従って合成した。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+587;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.02(dd,  6H),  δ1.60-1.62(d,  6H),  δ2.01(s,  3H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.76-3.89(m,  4H),  δ4.11-4.17(m,  1H),  δ4.23-4.31(m,  1H),  δ6.31-6.35(m,  1H),  δ7.00-7.04(m,  1H),  δ7.12-7.29(m,  3H),  δ8.19(s,  2H)。
【０９８４】
実施例２０３。Ｉ−２５９の合成
【化２９８】
2018536661.tif 000335
【０９８５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−１８０（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、酢酸（２２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＡＤ（７４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。その粗生成物を、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を使用して精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＨｅｘおよびＩＰＡ（２５．０％のＩＰＡを１３分間保持、保持時間：９．６分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、４５．２ｍｇ（４２％）のＩ−２５９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+587;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.02(dd,  6H),  δ1.60-1.63(d,  6H),  δ2.01(s,  3H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.76(s,  3H),  δ3.80-3.87(m,  1H),  δ4.11-4.17(m,  1H),  δ4.23-4.31(m,  1H),  δ6.32-6.36(m,  1H),  δ7.0-7.04(m,  1H),  δ7.12-7.25(m,  3H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９８６】
実施例２０４。Ｉ−２６０の合成
【化２９９】
2018536661.tif 000336
【０９８７】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−２５５（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、酢酸（２０．３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＡＤ（６８．５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（８８．８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｆｌａｓｈ−Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３８．４ｍｇ（４０％）のＩ−２６０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+573;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.95-0.99(t,  3H),  δ1.62-1.63(d,  6H),  δ2.08(s,  3H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.02-3.06(m,  2H),  δ3.78(s,  3H),  δ4.08-4.13(m,  1H),  δ4.29-4.35(m,  1H),  δ6.32-6.35(m,  1H),  δ7.02-7.05(m,  1H),  δ7.14-7.23(m,  2H),  δ7.50-7.53(t,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【０９８８】
実施例２０５。Ｉ−２６１の合成
【化３００】
2018536661.tif 000337
【０９８９】
２０５．１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−１８０（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、２−（ベンジルオキシ）酢酸（９１．４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＡＤ（１１１．２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１４４．２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、８０ｍｇ（４２％）の２０５．１を白色固体として得た。
【０９９０】
Ｉ−２６１の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、２０５．１（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）、酢酸（０．２ｍＬ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１０．５ｍｇ（１５％）のＩ−２６１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+603;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.02(t,  6H),  δ1.60-1.63(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.81-3.87(m,  1H),  δ3.93-3.98(m,  1H),  δ4.10-4.18(m,  2H),  δ4.25-4.30(m,  1H),  δ5.34-5.36(m,  1H),  δ6.37-6.40(m,  1H),  δ7.01-7.05(m,  1H),  δ7.14-7.19(m,  1H),  δ7.22-7.26(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９９１】
実施例２０６。Ｉ−２６２の合成
【化３０１】
2018536661.tif 000338
【０９９２】
Ｉ−２６２の合成。化合物Ｉ−２６２を、実施例２０５に記載されるような方法に従って合成した。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+603;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.02(t,  6H),  δ1.60-1.62(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.80-3.99(m,  2H),  δ4.10-4.18(m,  2H),  δ4.21-4.29(m,  1H),  δ5.33-5.37(t,  1H),  δ6.36-6.38(m,  1H),  δ7.01-7.05(m,  1H),  δ7.13-7.16(m,  1H),  δ7.21-7.25(m,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【０９９３】
実施例２０７。Ｉ−２６３の合成
【化３０２】
2018536661.tif 000339
【０９９４】
２０７．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２６ｇ，１９６．７３ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。その後、Ａｌ（ＯＴｆ）３（３．０８ｇ，６．５０ｍｍｏｌ，０．１０当量）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。これに、２０７．１（１１ｇ，６５．４１ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０〜１０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×５００ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、７．０ｇ（３６％）の２０７．２を明黄色油状物として得た。
【０９９５】
２０７．３の合成。上記粗生成物（２．５ｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０３２）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘおよびエタノール（１０．０％のエタノールを２０分間保持、保持時間：９．９分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１．２ｇ（４８％）の３−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを白色固体として得た。
【０９９６】
２０７．５の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、２０７．４（１．５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、２０７．３（１ｇ，３．９３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＡＤ（１．１３ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（２．０９ｇ，７．９８ｍｍｏｌ，２．００当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを１５分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、６００ｍｇ（２３％）の２０７．５を白色固体として得た。
【０９９７】
２０７．６の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２０７．５（４００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）、プロパ−２−エン−１−オール（５ｍＬ）、炭酸カリウム（１６７．５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１６０ｍｇ（３８％）の２０７．６を白色固体として得た。
【０９９８】
Ｉ−２６３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２０７．６（１６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、モルホリン（４０．６ｍｇ，２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を２×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、８６．１ｍｇ（５７％）のＩ−２６３を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+645;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.03(m,  12H),  δ1.63-1.66(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.14-3.16(d,  1H),  δ3.37-3.39(m,  1H),  δ3.73(s,  3H),  δ3.81-3.90(m,  1H),  δ3.97-3.99(m,  2H),  δ5.08-5.11(t,  1H),  δ6.98-7.01(m,  1H),  δ7.10-7.15(m,  2H),  δ7.24-7.26(d,  1H),  δ8.17(s,  2H),  δ12.17(brs,  1H)。
【０９９９】
実施例２０８。Ｉ−２６４およびＩ−２６５の合成
【化３０３】
2018536661.tif 000340
【１０００】
２０８．２の合成。混合物２０８．１（４ｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、以下の条件を用いて精製した（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ３５０−２）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２およびメタノール（１５．０％のメタノールを８分間保持、保持時間：５．２分）；検出器、２２０ｎｍ。これにより、１．７５ｇ（４４％）の２０８．２を無色油状物として得た。
【１００１】
Ｉ−２６４の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、２０８．３（７９３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、２０８．２（８６０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（６３９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（９９４．６ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ，１．８０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１８０ｍｇ（１２％）のＩ−２６４を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+699;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.01(dd,  6H),  δ1.11-1.14(t,  3H),  δ1.23-1.54(m,  8H),  δ1.61-1.65(d,  6H),  δ2.18-2.20(m,  1H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.28-3.30(m,  1H),  δ3.77-3.99(m,  7H),  δ4.09-4.14(m,  1H),  δ5.20-5.24(m,  1H),  δ7.00-7.04(m,  1H),  δ7.10-7.27(m,  3H),  δ8.16(s,  2H)。
【１００２】
Ｉ−２６５の合成。８ｍＬのバイアルに、Ｉ−２６４（１１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）、エタノール（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（７．６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．２０当量）の水（０．５ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液のｐＨ値を酢酸で７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（３０：１：０．０１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（０．１％の酢酸）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で９０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、７２．３ｍｇ（６８％）のＩ−２６５を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+612;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.01(d,  6H),  δ1.33-1.55(m,  6H),  δ1.55-1.65(m,  8H),  δ2.09-2.11(m,  1H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.29-3.30(m,  1H),  δ3.74-4.10(m,  6H),  δ5.20-5.24(t,  1H),  δ6.98-7.02(m,  1H),  δ7.09-7.15(m,  1H),  δ7.19-7.27(m,  2H),  δ8.15(s,  2H),  δ11.87(brs,  1H)。
【１００３】
実施例２０９。Ｉ−２６６の合成
【化３０４】
2018536661.tif 000341
【１００４】
窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、２０９．１（２７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、２０９．２（１５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（２２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（３８５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１４３．８ｍｇ（３７％）のＩ−２６６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+551;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.01(d,  6H),  δ1.62(s,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ2.95-3.00(t,  2H),  δ3.73(s,  3H),  δ3.79-3.90(m,  1H),  δ3.99-4.04(t,  2H),  δ6.90-6.94(m,  1H),  δ6.99-7.08(m,  2H),  δ7.30-7.33(d,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【１００５】
実施例２１０。Ｉ−２６７の合成
【化３０５】
2018536661.tif 000342
【化３０６】
2018536661.tif 000343
【１００６】
２１０．２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１０．１（２０ｇ，９７．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、１，３−プロパン二酸ジエチル（３１．３７ｇ，１９５．８６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣｕＩ（３．７３ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ，０．２０当量）、ピコリン酸（４．８２ｇ，３９．１５ｍｍｏｌ，０．４０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５．９ｇ，２９４．３３ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。得られた溶液を１４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を３００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×４００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７５：２５まで４０分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、９．９ｇ（３６％）の２１０．２を黄色油状物として得た。
【１００７】
２１０．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１０．２（９．９ｇ，３４．８２ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を入れた。その後、ＮａＨ（１．２５ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を水／氷浴内で０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。これに、［（３−ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼン（１１．９２ｇ，５２．０３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．３ｇ（２２％）の２１０．３を黄色油状物として得た。
【１００８】
２１０．４の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１０．３（３．３ｇ，７．６３ｍｍｏｌ，１．００当量）、エタノール（３３ｍＬ）を入れた。その後、水酸化ナトリウム（１．５３ｇ，５．００当量）の水（１６ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を７０℃で一晩撹拌した。この溶液のｐＨ値をＨＣｌ（６Ｍ）で１〜２に調整した。得られた溶液を５０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その残渣を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（８０：１：０．１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．５３ｇ（粗製）の２１０．４を黄色油状物として得た。
【１００９】
２１０．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１０．４（２．５３ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を入れた。その後、ＢＨ３・ＴＨＦ（１１．４ｍＬ，１．５０当量，１Ｍ）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．８５ｇ（７６％）の２１０．５を黄色油状物として得た。
【１０１０】
２１０．７の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１０．６（２．０６ｇ，４．８４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、２１０．５（１．８５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１．４７ｇ，７．２７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（２．５４ｇ，９．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、４ｇ（粗製）の２１０．７を白色固体として得た。
【１０１１】
２１０．８の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１０．７（４ｇ，５．５１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を２５℃で３日間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（５０：１：０．１）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（０．１％の酢酸）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを３５分間で７０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、５００ｍｇ（１７％）の２１０．８を白色固体として得た。
【１０１２】
２１０．９の単離。ラセミ体２１０．８（５００ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−００４）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、２１．２×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＨＯＡｃ）およびエタノール（５０．０％のエタノールを１２分間保持、保持時間：４．１分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１７５ｍｇ（３５％）の２１０．９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+546;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.24-1.36(m,  2H),  δ1.59-1.62(d,  6H),  δ1.72-1.80(m,  2H),  δ2.49(s,  3H),  δ3.32-3.36(m,  2H),  δ3.56-3.71(m,  4H),  δ3.80-3.91(m,  1H),  δ4.11-4.17(m,  1H),  δ4.36(s,  1H),  δ6.79-6.84(m,  1H),  δ6.91-6.98(m,  1H),  δ7.13-7.17(m,  1H),  δ8.15(s,  2H),  δ12.34(brs,  1H)。そのエナンチオマーもまた単離された。
【１０１３】
Ｉ−２６７の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２１０．９（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（５６．８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（１２５．５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３５分間で７０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、４６．０ｍｇ（３６％）のＩ−２６７を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+609;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.01(dd,  6H),  δ1.24-1.33(m,  2H),  δ1.57-1.59(d,  6H),  δ1.72-1.79(m,  2H),  δ2.47(s,  3H),  δ3.32-3.37(m,  2H),  δ3.55(s,  3H),  δ3.58-3.63(m,  1H),  δ3.79-3.88(m,  2H),  δ4.07-4.14(m,  1H),  δ4.33-4.37(t,  1H),  δ6.79-6.84(m,  1H),  δ6.91-6.98(m,  1H),  δ7.11-7.15(m,  1H),  δ7.23-7.26(m,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【１０１４】
実施例２１１。Ｉ−２６８の合成
【化３０７】
2018536661.tif 000344
【１０１５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２１１．２（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、２１１．１（７２．７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（１０４．６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．３０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１５６．６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で８０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、６８．９ｍｇ（３４％）のＩ−２６８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]  +  452;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.02(d,  6H),  δ1.63(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.95-3.00(t,  2H),  δ3.77(s,  3H),  δ3.79-3.89(m,  1H),  δ3.96-4.10(t,  2H),  δ6.85-6.87(t,  1H),  δ6.93-6.95(d,  1H),  δ7.14-7.24(m,  2H),  δ7.31-7.34(d,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【１０１６】
実施例２１２。Ｉ−２６９およびＩ−２７０の合成
【化３０８】
2018536661.tif 000345
【化３０９】
2018536661.tif 000346
【１０１７】
２１２．２および２１２．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２Ｌの４つ口丸底フラスコに、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（９３ｇ，５４０．００ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。その後、Ａｌ（ＯＴｆ）３（８．７５ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ，０．１０当量）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、２１２．１（３１ｇ，１８４．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）を０〜１０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応を５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで３５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１５ｇ（粗製）の２１２．２および８．３ｇ（１３％）の２１２．３を無色油状物として得た。
【１０１８】
２１２．４の単離。エナンチオマー混合物２１２．３（４ｇ）を、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、以下の条件を用いて精製した（Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ３５０−２）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２およびＩＰＡ（２０．０％のＩＰＡを６分間保持、保持時間：４．９分）；検出器、２２０ｎｍ。これにより、１．８２ｇ（４６％）の２１２．４を無色油状物として得た。
【１０１９】
Ｉ−２６９の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、２１２．５（８３９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、２１２．４（９１０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（６７６ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．０５ｇ，４．００ｍｍｏｌ，１．８０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、３１０ｍｇ（２０％）のＩ−２６９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+721;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.03(dd,  6H),  δ1.13-1.17(m,  4H),  δ1.19-1.31(m,  3H),  δ1.62-1.82(m,  10H),  δ2.12-2.21(m,  1H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.10-3.20(m,  1H),  δ3.72(s,  3H),  δ3.80-3.89(m,  2H),  δ3.96-4.03(m,  3H),  δ5.18-5.23(t,  1H),  δ6.95-7.00(m,  1H),  δ7.07-7.14(m,  1H),  δ7.18-7.23(m,  1H),  δ7.28-7.30(d,  1H),  δ8.19(s,  2H)。
【１０２０】
Ｉ−２７０の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−２６９（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）、エタノール（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１７．２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．２０当量）の水（１ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液のｐＨ値を酢酸で７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（３０：１：０．０１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（０．１％の酢酸）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で９０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１４５ｍｇ（６０％）のＩ−２７０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+693;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.30(m,  10H),  δ1.62-1.82(m,  10H),  δ2.02-2.11(m,  1H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.10-3.20(m,  1H),  δ3.72(s,  3H),  δ3.82-3.91(m,  2H),  δ4.02-4.10(m,  1H),  δ5.18-5.23(t,  1H),  δ6.95-7.00(m,  1H),  δ7.07-7.14(m,  1H),  δ7.19-7.23(m,  1H),  δ7.28-7.31(d,  1H),  δ8.17(s,  2H),  δ12.01(brs,  1H)。
【１０２１】
実施例２１３。Ｉ−２７１およびＩ−２７２の合成
【化３１０】
2018536661.tif 000347
【化３１１】
2018536661.tif 000348
【１０２２】
２１３．３の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、２１３．１（１ｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、２１３．２（９４８ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＤＩＡＤ（８０６ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（１．０５ｇ，４．００ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、１．２ｇ（６９％）の２１３．３を白色固体として得た。
【１０２３】
Ｉ−２７１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、２１３．３（１．２ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１２２ｍｇ（１２％）のＩ−２７１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+566;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.02(dd,  6H),  δ1.62-1.65(d,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ2.62-2.66(t,  2H),  δ3.36-3.43(m,  1H),  δ3.47-3.54(m,  1H),  δ3.82-3.91(m,  1H),  δ3.95-4.09(m,  2H),  δ5.14-5.18(t,  1H),  δ6.80-6.89(m,  2H),  δ7.11-7.16(m,  2H),  δ7.34-7.36(d,  1H),  δ8.16(s,  2H),  δ9.75(s,  1H)。
【１０２４】
Ｉ−２７２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、Ｉ−２７１（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（５３．６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。その後、ＡｃＣｌ（２１ｍｇ，１．５０当量）を水／氷浴内で０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、８４．２ｍｇ（７８％）のＩ−２７２を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+608;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.03(t,  6H),  δ1.62-1.68(d,  6H),  δ2.36(s,  3H),  δ2.56(s,  3H),  δ2.60-2.64(t,  2H),  δ3.37-3.48(m,  2H),  δ3.62-3.72(m,  1H),  δ3.81-3.91(m,  1H),  δ4.09-4.15(m,  1H),  δ4.92-4.96(m,  1H),  δ7.16-7.19(m,  1H),  δ7.23-7.25(d,  1H),  δ7.37-7.44(m,  2H),  δ7.59-7.62(m,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【１０２５】
実施例２１４。Ｉ−２７３およびＩ−２７４の合成
【化３１２】
2018536661.tif 000349
【化３１３】
2018536661.tif 000350
【１０２６】
２１４．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１４．１（８ｇ，４４．３８ｍｍｏｌ，３．００当量）、Ａｌ（ＯＴｆ）３（７０５．４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，０．１０当量）を入れた。その後、２１４．２（２．５ｇ，１４．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）を水／氷浴内で０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応を１５０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで３５分以内で上昇させる；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、２ｇ（３９％）の２１４．３を無色油状物として得た。
【１０２７】
２１４．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１４．３（２ｇ，５．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、ブタン酸エテニル（３６０．３ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，０．５５当量）、ＣＡＬ−Ｂ（３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、８２４ｍｇ（３４％）の２１４．４を無色油状物として得た。
【１０２８】
２１４．５の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１４．４（８２４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１６ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５７．７ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ，２．００当量）の水（８ｍＬ）中の溶液を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、６２０ｍｇ（９０％）の２１４．５を無色油状物として得た。
【１０２９】
２１４．７の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１４．６（１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、２１４．５（６０７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＡＤ（５２９ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（９１４．５ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ，２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．７ｇ（粗製）の２１４．７を白色固体として得た。
【１０３０】
２１４．８の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１４．７（１．７ｇ，１．８８ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ＴＢＡＦ（１．８ｇ，５．７１ｍｍｏｌ，３．００当量）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１００：１：０．１）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、８００ｍｇ（６４％）の２１４．８を白色固体として得た。
【１０３１】
２１４．９の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの丸底フラスコに、２１４．８（８００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１４２ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（４６５．６ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（９１４．３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×４０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×４０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、５２６ｍｇ（６２％）の２１４．９を白色固体として得た。
【１０３２】
２１４．１０の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２１４．９（５００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２１８ｍｇ（５０％）の２１４．１０を白色固体として得た。
【１０３３】
２１４．１１の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、２１４．１０（２１８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（２２５．１ｍｇ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を３０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１４０ｍｇ（６４％）の２１４．１１を白色固体として得た。
【１０３４】
２１４．１２の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２１４．１１（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、オキソン（１４０ｍｇ，１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を２０ｍＬのＮａＨＳＯ３（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（０．１％の酢酸）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを４０分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、４２ｍｇ（２９％）の２１４．１２を白色固体として得た。
【１０３５】
Ｉ−２７３およびＩ−２７４の単離。ジアステレオマー混合物２１４．１２（４２ｍｇ）を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより、以下の条件で精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ−ＳＰＤ−２０Ａ（ＬＣ−０９））：カラム、Ｖｉｒｉｄｓシリカ２−エチルピリジンＯＢＤ、１．９×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＨＯＡｃ）およびエタノール（１５．０％のエタノールを１８分間保持；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、１４．５ｍｇ（３５％）のＩ−２７３（保持時間１２．６分）、および１２．８ｍｇ（３０％）のＩ−２７４（保持時間１４．３分）を明黄色固体として得た。I-273:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+631;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.94-0.96(d,  3H),  δ1.01-1.04(t,  6H),  δ1.63-1.66(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.28-3.30(m,  1H),  δ3.33-3.42(m,  2H),  δ3.73(s,  3H),  δ3.83-4.04(m,  3H),  δ5.08-5.11(t,  1H),  δ6.98-7.01(m,  1H),  δ7.10-7.18(m,  2H),  δ7.30-7.40(brs,  1H),  δ8.17(s,  2H)。I-274:  LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+572;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.93-0.95(d,  3H),  δ1.00-1.03(t,  6H),  δ1.62-1.66(d,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ3.22-3.25(m,  2H),  δ3.48-3.52(m,  1H),  δ3.72(s,  3H),  δ3.80-3.90(m,  1H),  δ3.98-4.00(m,  2H),  δ5.08-5.11(t,  1H),  δ6.96-7.00(m,  1H),  δ7.09-7.14(m,  1H),  δ7.16-7.19(m,  1H),  δ7.40-7.50(brs,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【１０３６】
実施例２１５。Ｉ−２７５の合成
【化３１４】
2018536661.tif 000351
【１０３７】
２１５．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１５．１（２．４ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、２１５．２（１．６８ｇ，６．２２ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＤＩＡＤ（１．４８ｇ，７．３２ｍｍｏｌ，１．３０当量）を入れた。その後、ＰＰｈ３（２．２２ｇ，８．４６ｍｍｏｌ，１．５０当量）を水／氷浴内で０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．４ｇ（３７％）の２１５．３を白色固体として得た。
【１０３８】
２１５．４の合成。１００ｍＬの耐圧タンク反応器（ＣＯ，１０ａｔｍ）に、２１５．３（１．３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（５８３ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。上記のものに、ＣＯを導入した。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、６２０ｍｇ（４８％）の２１５．４を白色固体として得た。
【１０３９】
２１５．５の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、２１５．４（６２０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．００当量）、エタノール（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２５ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４１０ｍｇ（７６％）の２１５．５を白色固体として得た。
【１０４０】
Ｉ−２７５の合成。窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、２１５．５（４１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、プロパン−２−アミン（８３．４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１８２．４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（３２２．３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×４０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（２０．０％のＣＨ３ＣＮを３５分間で８０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で２０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３３０ｍｇ（７５％）のＩ−２７５を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+622;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.01(dd,  6H),  δ1.30-1.34(t,  3H),  δ1.59(s,  6H),  δ2.49(s,  3H),  δ2.66-2.69(t,  2H),  δ3.45-3.49(t,  2H),  δ3.79-3.87(m,  1H),  δ4.07-4.22(m,  2H),  δ4.25-4.32(q,  2H),  δ5.52-5.56(t,  1H),  δ7.11-7.14(d,  1H),  δ7.43-7.49(m,  1H),  δ7.64-7.75(m,  3H),  δ8.16(s,  2H)。
【１０４１】
実施例２１６。Ｉ−２７６の合成
【化３１５】
2018536661.tif 000352
【１０４２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２１６．１（４６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１１．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（３６．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、３５．９ｍｇ（７２％）のＩ−２７６を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+468;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.02(d,  6H),  δ1.15-1.17(t,  3H),  δ1.64(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.63-2.69(m,  2H),  δ2.99-3.02(t,  2H),  δ3.81-3.90(m,  1H),  δ3.97-4.01(t,  2H),  δ6.99-7.07(m,  2H),  δ7.22-7.25(m,  1H),  δ7.33-7.35(d,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
【１０４３】
実施例２１７。Ｉ−２７７の合成
【化３１６】
2018536661.tif 000353
【１０４４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１７．１（５．２ｇ，９．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１．０９ｇ，１８．４４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ，１８．５７ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。その後、ＨＡＴＵ（５．３ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、５．０ｇ（９０％）のＩ−２７７を白色固体として得た。その粗生成物（９０ｍｇ）を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。７８．１ｍｇの生成物を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+Na]+627;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.98-1.00(d,  6H),  δ1.60(s,  6H),  δ2.41(s,  3H),  δ2.98-3.03(t,  2H),  δ3.78-3.90(m,  1H),  δ3.99-4.04(t,  2H),  δ5.08(s,  2H),  δ7.01-7.12(m,  3H),  δ7.12-7.17(m,  1H),  δ7.22-7.31(m,  3H),  δ7.43-7.45(d,  2H),  δ8.18(s,  2H)。
【１０４５】
実施例２１８。Ｉ−２７８の合成
【化３１７】
2018536661.tif 000354
【１０４６】
２１８．３の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２１８．１（３ｇ，７．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）、２１８．２（３．４７ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ，１．５０当量）、炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ，１．６０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を２×１５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルカラムに適用した。これにより、６９０ｍｇ（１６％）の２１８．３を白色固体として得た。
【１０４７】
２１８．４の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２１８．３（３８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ブタ−３−エンニトリル（８１．５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（１５６．９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリ（ｏ−トリル）Ｐ（３７ｍｇ，０．２０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、１５０ｍｇ（４０％）の２１８．４を白色固体として得た。
【１０４８】
２１８．５の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、２１８．４（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、６２ｍｇ（４８％）の２１８．５を白色固体として得た。
【１０４９】
Ｉ−２７８の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２１８．５（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、プロパン−２−アミン（１４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（４５．８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＨＡＴＵ（６７．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を２×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。その粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮを３０分間で９０．０％まで上昇させ、５分間で１００％まで上昇させ、そして５分間で１０．０％まで低下させる）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、３７．４ｍｇ（５６％）のＩ−２７８を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+566;  H-NMR:  (400  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.02(dd,  6H),  δ1.64(s,  6H),  δ1.79-1.87(m,  2H),  δ2.52-2.54(m,  5H),  δ2.71-2.75(t,  2H),  δ2.99-3.03(t,  2H),  δ3.81-3.88(m,  1H),  δ3.99-4.03(t,  2H),  δ7.01-7.09(m,  2H),  δ7.23-7.26(m,  1H),  δ7.31-7.33(d,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【１０５０】
実施例２１９。Ｉ−２７９の合成
【化３１８】
2018536661.tif 000355
【１０５１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２１９．１（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、オキサン−４−オール（９９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，５．００当量）、ＤＩＡＤ（２３５．３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，６．００当量）、ＰＰｈ３（４０７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，８．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、７５．９ｍｇ（６５％）のＩ−２７９を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+599;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.01(d,  6H),  δ1.52-1.64(m,  8H),  δ1.89-1.94(m,  2H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.97-3.01(t,  2H),  δ3.41-3.48(t,  2H),  δ3.81-3.91(m,  3H),  δ4.00-4.05(t,  2H),  δ4.50-4.60(m,  1H),  δ6.97-7.10(m,  3H),  δ7.28-7.31(d,  1H),  δ8.17(s,  2H)。
【１０５２】
実施例２２０。Ｉ−２８０の合成
【化３１９】
2018536661.tif 000356
【１０５３】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２２０．１（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（８０．４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４３．１ｍｇ，１．００当量）、プロパ−２−エンニトリル（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４６．５ｍｇ（１４％）のＩ−２８０を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M+H]+568;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ1.00-1.02(d,  6H),  δ1.61(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.99-3.04(m,  4H),  δ3.79-3.91(m,  1H),  δ4.04-4.08(t,  2H),  δ4.19-4.23(t,  2H),  δ7.03-7.08(m,  3H),  δ7.31-7.34(d,  1H),  δ8.16(s,  2H)。
【１０５４】
実施例２２１。Ｉ−２８１の合成
【化３２０】
2018536661.tif 000357
【１０５５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、８ｍＬのバイアルに、２２１．１（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、プロパン−２−オール（５８．３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，５．００当量）、ＤＩＡＤ（２３５．３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，６．００当量）、ＰＰｈ３（４０７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，８．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣに適用した。これにより、４７．８ｍｇ（４４％）のＩ−２８１を白色固体として得た。LC-MS:  (ES,  m/z):  [M-C3H8N]+498;  H-NMR:  (300  MHz,  DMSO,  ppm):  δ0.99-1.01(d,  6H),  δ1.23-1.25(d,  6H),  δ1.61(s,  6H),  δ2.52(s,  3H),  δ2.93-2.98(t,  2H),  δ3.81-3.88(m,  1H),  δ3.98-4.02(t,  2H),  δ4.51-4.59(m,  1H),  δ6.97-7.09(m,  3H),  δ7.29-7.32(d,  1H),  δ8.18(s,  2H)。
実施例２２２。インビトロアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害アッセイ
【１０５６】
ヒト（ｈＡＣＣ２）または真菌（ｆＡＣＣ２）のいずれかに対する本発明の化合物の阻害作用を決定するために使用され得るインビトロＡＣＣ阻害アッセイの例示的な手順は以下のとおりである。Ｐｒｏｍｅｇａ製のＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキットを使用した。ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイは、酵素反応の間に産生されるＡＤＰの量を定量することによって酵素活性を測定するための発光ＡＤＰ検出アッセイである。このアッセイを２段階で行う：第一に、酵素反応の後に、等容量のＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ試薬を添加して反応を終了させ、残存するＡＴＰを枯渇させる。第二に、キナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換させると同時に、新たに合成されたＡＴＰをルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて測定することを可能にする。発光を、ＡＴＰ−ＡＤＰ変換曲線を使用することによって、ＡＤＰ濃度に相関させ得る。詳細な手順は以下のとおりである。５０μＬの試験される化合物（ＤＭＳＯ中６００μＭ）を３８４ウェル希釈プレートに添加した。化合物を、１１ウェルの各列についてＤＭＳＯ中で連続で１：３に希釈した。０．５μＬのＡＣＣ２使用液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を３８４ウェル白色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅアッセイプレートに添加した。ステップ２からの各カラム内の希釈した化合物溶液０．５μＬをアッセイプレートに添加し、各列が２つの複製物を含む。最後の２列については、一方の列には０．５μＬのネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）を、そして、他方の列には０．５μＬのポジティブコントロール（化合物Ｉ−９７）を添加した。このプレートを室温にて１５分間インキュベートした。５μＬの基質使用液を各ウェルに添加して反応を開始させた。最終的なＡＣＣ２反応濃度は以下からなる：５ｎＭのＡＣＣ２、２０μＭのＡＴＰ、２０μＭのアセチル−ＣｏＡ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ