(57)【要約】本発明は、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャ及び／または免疫細胞遺伝子シグネチャの組み合わせの発現レベルを、免疫療法剤での治療のためのがんを有する患者を選択するための選択基準として使用する方法を提供する。本発明は、活性化免疫療法剤または抑制免疫療法剤等の特定の免疫療法剤から利益を得られるであろう、がんを有する患者を選択し、がんを治療するために患者に活性化免疫療法剤または抑制免疫療法剤を投与する方法を更に提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫療法剤での治療のためのがんを有する患者を選択する方法であって、前記患者から取得した生体試料中の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定することを含み、前記免疫細胞遺伝子シグネチャは、以下の遺伝子：
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、もしくはＰＲＦ１；
ＦＯＸＰ３；
ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８；
ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５；
ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６；
ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１；
ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃ；
ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４；
ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａ；
ＩＬ１７ＡもしくはＩＬ１７Ｆ
ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、もしくはＰＴＧＳ２；
ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、もしくはＬＣＫ；
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１；
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴ；
ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１；
ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲ；
ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、もしくはＣＣＬ２２；
ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、もしくはＣＤ６９；
ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、もしくはＰＳＭＢ８；
ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、もしくはＧＩＴＲＬ；
ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、もしくはＣＤ２２６；
ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、もしくはＮＫＧ７；または
ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、もしくはＣＯＬ８Ａ１、のうちの１つ以上を含み、
中央値レベルと比べた、前記免疫細胞遺伝子シグネチャ中の前記１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、免疫療法剤での治療のための患者を特定する、前記方法。
【請求項２】
前記患者に、彼らが前記免疫療法剤に対して応答性である高い見込みを有していることを伝えるステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者に特定の免疫療法剤の推奨を提供するステップを更に含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が免疫療法剤から利益を得られると判定された場合、前記患者に免疫療法剤を投与するステップを更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫療法剤が、活性化免疫療法剤または抑制免疫療法剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルが、腫瘍微小環境中のＴエフェクター（Ｔｅｆｆ）細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルの増加は、前記患者が活性化免疫療法剤から利益を得られる見込みがあることを示す、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記活性化免疫療法剤が、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、または２Ｂ４アゴニストを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＦＯＸＰ３の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＦＯＸＰ３の発現レベルの増加は、前記患者が抑制免疫療法剤から利益を得られる見込みがあることを示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抑制免疫療法剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ２２６アンタゴニストを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）ＭＳ３Ａ１もしくはＣＤ４８のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中のＢ細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中のＮＫ細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃのうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の骨髄細胞の存在と相関し、
（ｂ）ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中のマクロファージ細胞の存在と相関し、かつ／または
（ｃ）ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａのうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中のＭ２マクロファージ細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＩＬ１７ＡまたはＩＬ１７Ｆのうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中のＴｈ１７細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、またはＰＴＧＳ２のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の炎症細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中のＴ細胞免疫ブロッカーの存在と相関する、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲのうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の抗原提供細胞（ＡＰＣ）免疫ブロッカーの存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、またはＣＣＬ２２のうちの１つ以上の発現レベルが、Ｔ細胞走化性と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、またはＣＤ６９のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の活性化ＣＤ４  Ｔ細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、またはＰＳＭＢ８のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の抗原プロセシングの存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、またはＧＩＴＲＬのうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の共刺激リガンドの存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、またはＣＤ２２６のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の共刺激受容体の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、またはＮＫＧ７のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の細胞溶解反応及び／または細胞溶解性細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、またはＣＯＬ８Ａ１のうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中の活性化線維芽細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、またはＬＣＫのうちの１つ以上の発現レベルが、前記腫瘍微小環境中のＴ細胞の存在と相関する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ＦＯＸＰ３の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）
ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）
ＮＣＡＭ１及びＮＫＰ４６のうちの１つ以上、ならびに／または（ｂ）ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）
ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃのうちの１つ以上、（ｂ）ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４のうちの１つ以上、及び／または（ｃ）ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａのうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ＩＬ１７ＡまたはＩＬ１７Ｂのうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、またはＬＣＫのうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、またはＰＴＧＳ２のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
（ａ）
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
（ａ）
ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲのうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、またはＣＣＬ２２のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、またはＣＤ６９のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、またはＰＳＭＢ８のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、またはＧＩＴＲＬのうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、またはＣＤ２２６のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、またはＮＫＧ７のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、またはＣＯＬ８Ａ１のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
表２の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
表３の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
表４の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
表５の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
表６の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
表７の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
表８の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
表９の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
以下の遺伝子シグネチャ
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、もしくはＰＲＦ１；
ＦＯＸＰ３；
ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８；
ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５；
ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６；
ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１；
ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃ；
ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４；
ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａ；
ＩＬ１７ＡもしくはＩＬ１７Ｆ；
ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、もしくはＰＴＧＳ２；
ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、もしくはＬＣＫ；
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１；
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴ；
ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１；
ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲ；
ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、もしくはＣＣＬ２２；
ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、もしくはＣＤ６９；
ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、もしくはＰＳＭＢ８；
ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、もしくはＧＩＴＲＬ；
ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、もしくはＣＤ２２６；
ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、もしくはＮＫＧ７；及び
ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、またはＣＯＬ８Ａ１のそれぞれの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベル対ＦＯＸＰ３の発現レベルの比率を判定することを更に含む、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベル対ＦＯＸＰ３の発現レベルの比率が高い場合、前記患者は活性化免疫療法剤から利益を得られる見込みがある、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベル対ＦＯＸＰ３の発現レベルの比率が低い場合、前記患者は抑制免疫療法剤から利益を得られる見込みがある、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｔｅｆｆ細胞対Ｔｒｅｇ細胞の比率を判定することを更に含む、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｔｅｆｆ対Ｔｒｅｇの比率が高い場合、前記患者は活性化免疫療法剤から利益を得られる見込みがある、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｔｅｆｆ対Ｔｒｅｇの比率が低い場合、前記患者は抑制免疫療法剤から利益を得られる見込みがある、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記活性化免疫療法剤が、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、または２Ｂ４アゴニストを含む、請求項５４または５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記抑制免疫療法剤が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ２２６アンタゴニストを含む、請求項５５または５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法が、応答に関する投与前予後診断を患者に提供するために、免疫療法剤の投与の前に実施される、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんが、乳がん、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、腎細胞がん腫、結腸直腸がん、卵巣がん、胃がん、または肝臓がんである、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記がんが、原発がん、進行がん、難治性がん、または再発がんである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記乳がんが、ホルモン受容体＋（ＨＲ＋）、ＨＥＲ２＋、またはトリプルネガティブ（ＴＮ）乳がんである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者から取得した前記生体試料中の前記免疫細胞遺伝子シグネチャの発現が、ｍＲＮＡを測定することによって検出される、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者から取得した前記生体試料中の前記免疫細胞遺伝子シグネチャの発現が、血漿タンパク質レベルを測定することによって検出される、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫療法剤での治療のためのがん患者を選択する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫チェックポイント阻害剤を用いたヒトの研究は、黒色腫、腎細胞がん腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、及び膀胱がんを含む、治療が難しい適応症において、免疫系を利用して腫瘍成長を制御及び根絶する有望性を示してきた。
【０００３】
腫瘍は、変異を集積し、ストレス条件下での制御されない細胞増殖及び生存をもたらす正常細胞から生じる。通常の状況では、免疫系が、主に細胞傷害性ＣＤ８  Ｔ細胞を通して、これらの形質転換細胞を認識し、正常細胞への侵入を防止する。特定の状況では、腫瘍細胞は、免疫制御を逃避し、疾患へと進行する。腫瘍が逃避する機構は、以下の機構のうちの１つ以上の産物であり得る：腫瘍細胞がＭＨＣクラスＩ分子上にネオ抗原を提示することができないこと、腫瘍細胞上のＭＨＣクラスＩ分子の下方制御、Ｔ細胞が腫瘍を浸潤することができないこと、免疫抑制性調節性Ｔ細胞または骨髄抑制性細胞の存在の増加、免疫チェックポイント阻害剤の発現の増強、またはＴｈ２及びＴｈ１７メディエータの増加。がんタイプ、ならびにそれらの腫瘍進行、治療応答、及び臨床結果への影響に亘る、これらの様々な免疫細胞サブセットの相対的寄与に関する研究は不十分である。
【０００４】
したがって、免疫に基づく療法に応答する見込みがある患者を選択し、がん治療のための代替的な方策を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、本発明は、免疫療法剤での治療のためのがんを有する患者を選択する方法を取り上げ、本方法は、患者から取得した生体試料中の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定することを含み、免疫細胞遺伝子シグネチャは、以下の遺伝子のうちの１つ以上（例えば、以下の遺伝子のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個以上）：ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、もしくはＰＲＦ１；ＦＯＸＰ３；ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８；ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５；ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６；ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１；ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃ；ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４；ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａ；ＩＬ１７ＡもしくはＩＬ１７Ｆ；ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、もしくはＰＴＧＳ２；ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、もしくはＬＣＫ；ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１；ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴ；ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１；ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲ；ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、もしくはＣＣＬ２２；ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、もしくはＣＤ６９；ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、もしくはＰＳＭＢ８；ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、もしくはＧＩＴＲＬ；ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、もしくはＣＤ２２６；ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、もしくはＮＫＧ７；またはＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、もしくはＣＯＬ８Ａ１、を含み、中央値レベルと比べた、免疫細胞遺伝子シグネチャ中の１つ以上の遺伝子の発現レベルの変化は、免疫療法での治療のための患者を特定する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本方法は、患者に、彼らが免疫療法剤に対して応答性である見込みを有していることを伝えるステップを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者に特定の免疫療法剤の推奨を提供するステップを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者が免疫療法剤から利益を得られると判定された場合に、患者に免疫療法剤を投与するステップを更に含む。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、活性化免疫療法剤または抑制免疫療法剤である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中のＴエフェクター（Ｔｅｆｆ）細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルの増加は、患者が活性化免疫療法剤から利益を得られる見込みがあることを示す。いくつかの実施形態では、活性化免疫療法剤は、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、または２Ｂ４アゴニストを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＦＯＸＰ３の発現レベルは、腫瘍微小環境中の調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＦＯＸＰ３の発現レベルの増加は、患者が抑制免疫療法剤から利益を得られる見込みがあることを示す。いくつかの実施形態では、抑制免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ２２６アンタゴニストを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、（ａ）ＭＳ３Ａ１もしくはＣＤ４８のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中のＢ細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、（ａ）ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１の発現レベルは、腫瘍微小環境中のＮＫ細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、またはＣＬＥＣ４Ｃのうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の骨髄細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、またはＣＤ１４のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中のマクロファージ細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、またはＦＣＧＲ３Ａのうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中のＭ２マクロファージ細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ１７Ｆのうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中のＴｈ１７細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、またはＰＴＧＳ２のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の炎症細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、（ａ）ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中のＴ細胞免疫ブロッカーの存在と相関する。いくつかの実施形態では、（ａ）ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１のうちの１つ以上、及び／または（ｂ）ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲのうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の抗原提供細胞（ＡＰＣ）免疫ブロッカーの存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、またはＣＣＬ２２のうちの１つ以上の発現レベルは、Ｔ細胞走化性と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、またはＣＤ６９のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の活性化ＣＤ４  Ｔ細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、またはＰＳＭＢ８のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の抗原プロセシングの存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、またはＧＩＴＲＬのうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の共刺激リガンドの存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、またはＣＤ２２６のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の共刺激受容体の存在と相���する。いくつかの実施形態では、ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、またはＮＫＧ７のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の細胞溶解反応及び／または細胞溶解性細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、またはＣＯＬ８Ａ１のうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中の活性化線維芽細胞の存在と相関する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、またはＬＣＫのうちの１つ以上の発現レベルは、腫瘍微小環境中のＴ細胞の存在と相関する。
【００１０】
上記の方法のいずれかの他の実施形態では、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＦＯＸＰ３の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８のうちの１つ以上（例えば、１または２個）、及び／またはＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、または７個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＮＣＡＭ１及びＮＫＰ４６のうちの１つ以上（例えば、１または２個）、ならびに／またはＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、またはＣＬＥＣ４Ｃのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）が判定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、またはＣＤ１４のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、またはＦＣＧＲ３Ａのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ１７Ｂのうちの１つ以上（例えば、１または２個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、またはＬＣＫのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、またはＰＴＧＳ２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）、及び／またはＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、またはＴＩＧＩＴのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）、及び／またはＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、またはＣＣＬ２２のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、またはＣＤ６９のうちの１つ以上（例えば、１、２、または３個）の発���レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、またはＰＳＭＢ８のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、またはＧＩＴＲＬのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、またはＣＤ２２６のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、またはＮＫＧ７のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、または７個）の発現レベルが判定される。いくつかの実施形態では、ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、またはＣＯＬ８Ａ１のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個）の発現レベルが判定される。
【００１１】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表２の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１２】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表３の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１３】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表４の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１４】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表５の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１５】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表６の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１６】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表７の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１７】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表８の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１８】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、表９の遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００１９】
上記の方法のいずれかの実施形態では、以下の遺伝子シグネチャＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、もしくはＰＲＦ１；ＦＯＸＰ３；ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８；ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５；ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６；ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１；ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃ；ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４；ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａ；ＩＬ１７ＡもしくはＩＬ１７Ｆ；ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、もしくはＰＴＧＳ２；ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、もしくはＬＣＫ；ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１；ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴ；ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１；ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲ；ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、もしくはＣＣＬ２２；ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、もしくはＣＤ６９；ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、もしくはＰＳＭＢ８；ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、もしくはＧＩＴＲＬ；ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、もしくはＣＤ２２６；ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、もしくはＮＫＧ７；及びＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、もしくはＣＯＬ８Ａ１のそれぞれの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【００２０】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、ＦＯＸＰ３の発現レベルに対するＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルの比率を判定することを更に含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＸＰ３の発現レベルに対するＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルの比率が高い場合、患者は活性化免疫療法剤から利益を得られる見込みがある。いくつかの実施形態では、ＦＯＸＰ３の発現レベルに対するＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上の発現レベルの比率が低い場合、患者は抑制免疫療法剤から利益を得られる見込みがある。
【００２１】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、Ｔｒｅｇ細胞に対するＴｅｆｆ細胞の比率を判定することを更に含む。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇに対するＴｅｆｆの比率が高い場合、患者は活性化免疫療法剤から利益を得られる見込みがある。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇに対するＴｅｆｆの比率が低い場合、患者は抑制免疫療法剤から利益を得られる見込みがある。いくつかの実施形態では、活性化免疫療法剤は、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、または２Ｂ４アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、抑制免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ２２６アンタゴニストを含む。
【００２２】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、応答に関する投与前予後診断を患者に提供するために、免疫療法剤の投与の前に実施される。
【００２３】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、乳がん、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、腎細胞がん腫、結腸直腸がん、卵巣がん、胃がん、または肝臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、原発がん、進行がん、難治性がん、または再発がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体＋（ＨＲ＋）、ＨＥＲ２＋、またはトリプルネガティブ（ＴＮ）乳がんである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、非扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
【００２４】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者から取得した生体試料中の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現が、ｍＲＮＡを測定することによって検出される。
【００２５】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者から取得した生体試料中の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現が、血漿タンパク質レベルを測定することによって検出される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】Ｔ細胞シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図１Ｂ】Ｔエフェクターシグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図１Ｃ】活性化ＣＤ４  Ｔ細胞シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図２Ａ】Ｂ細胞シグネチャ１、ＮＫ細胞シグネチャ１、及びＩＬ１７シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図２Ｂ】Ｂ細胞シグネチャ２遺伝子の散布図行列プロットである。
【図２Ｃ】ＮＫ細胞シグネチャ２遺伝子の散布図行列プロットである。
【図３Ａ】骨髄シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図３Ｂ】マクロファージシグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図３Ｃ】Ｍ２マクロファージシグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図４】炎症シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図５Ａ】Ｔ細胞免疫ブロッカー（ＩＢ  Ｔ細胞）シグネチャ１遺伝子の散布図行列プロットである。
【図５Ｂ】ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ２遺伝子の散布図行列プロットである。
【図６Ａ】ＡＰＣ免疫ブロッカー（ＩＢ  ＡＰＣ）シグネチャ１遺伝子の散布図行列プロットである。
【図６Ｂ】ＩＢ  ＡＰＣ細胞シグネチャ２遺伝子の散布図行列プロットである。
【図７】抗原プロセシングシグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図８】共刺激リガンドシグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図９】共刺激受容体シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図１０】細胞溶解性シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図１１】活性化線維芽細胞シグネチャ遺伝子の散布図行列プロットである。
【図１２Ａ】がん適応症に亘る９つの遺伝子セットの主成分分析のプロットである。
【図１２Ｂ】がん適応症に亘る９つの遺伝子セットの主成分分析のプロットである。
【図１２Ｃ】がん適応症に亘る９つの遺伝子セットの主成分分析のプロットである。
【図１３】適応症に亘る、Ｔエフェクターシグネチャ遺伝子の遺伝子発現レベルのプロットである。
【図１４】適応症に亘る、制御性Ｔシグネチャ遺伝子の遺伝子発現レベルのプロットである。
【図１５】適応症に亘る、制御性Ｔシグネチャ遺伝子に対するＴエフェクターの遺伝子発現比率のプロットである。
【図１６】適応症に亘る、Ｂ細胞シグネチャ遺伝子の遺伝子発現レベルのプロットである。
【図１７】適応症に亘る、ＮＫ細胞シグネチャ遺伝子の遺伝子発現レベルのプロットである。
【図１８】適応症に亘る、骨髄シグネチャ遺伝子の遺伝子発現レベルのプロットである。
【図１９】適応症に亘る、Ｔｈ１７（ＩＬ１７）シグネチャ遺伝子の遺伝子発現レベルのプロットである。
【図２０】適応症毎のＩＬ１７Ａ／ＩＬ１７Ｆ発生率の複数のプロットを示す。ＩＬ１７の存在は、生のＣｔ＜２５によって判定される。扁平上皮及び非扁平上皮肺がんは、１つのグループにまとめられている。ＨＥＲ２＋乳がんは、小さい試料サイズにより査定されなかった。
【図２１】適応症に亘る、炎症シグネチャ遺伝子の遺伝子発現レベルのプロットである。
【図２２】適応症に亘る、Ｔ細胞上の免疫ブロッカーの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図２３】適応症に亘る、ＡＰＣ上の免疫ブロッカーの遺伝子発現レベルのプロットである。
【図２４】適応症に亘る、ＡＰＣ上の免疫ブロッカーに対するＴエフェクターの遺伝子発現比率のプロットである。
【図２５】適応症に亘る、ＡＰＣシグネチャ遺伝子上の免疫ブロッカー中の特定の遺伝子に対するＴエフェクターの遺伝子発現比率の複数のプロットを示す。
【図２６】適応症に亘る、Ｔ細胞シグネチャ遺伝子上の免疫ブロッカー中の特定の遺伝子の遺伝子発現レベルを示すプロットである。
【図２７】適応症に亘る、ＡＰＣ細胞シグネチャ遺伝子上の免疫ブロッカー中の特定の遺伝子の遺伝子発現レベルを示すプロットである。
【図２８】適応症に亘る、免疫遺伝子シグネチャ発現の階層的クラスタリングを示すプロットである。遺伝子は試料に亘り、中央値で中央揃えされた。ユークリッド距離及び完全連結法を使用してデンドログラムを生成した。赤色及び緑色は、それぞれ、中央値と比較して高い及び低い発現を示す。黒は、中央値の発現を示す。
【図２９】領域及びＣＤ８  ＲＮＡレベルごとのＣＤ８  ＩＨＣの散布図行列プロットである。ｌｏｇ２変換を行って、分布を正規化した。
【図３０】領域及び適応症ごとのＣＤ８  ＩＨＣの散布図プロットを示す。青い線は、最小二乗回帰直線である。斜線部は９５％信頼区間を示す。
【図３１】領域ごとのＣＤ８  ＩＨＣの経験分布関数（または試料の経験的測定に関連する累積分布関数である、経験ＣＤＦ）を示すプロットである。Ｙ軸は、試料の分率≦Ｘ軸に示される関連するＣＤ８  ＩＨＣのパーセンテージの分率である。
【図３２】原発対転移性段階に関連する遺伝子セット発現の箱ひげ図である。
【図３３】ＣＲＣの原発対転移性段階に関連する免疫遺伝子発現のボルケーノプロットである。Ｙ軸は、生のウィコクソン符号順位によるｐ値であり、Ｘ軸は、ｌｏｇ２に基づく原発性試料と転移性試料との間の比である。標識された遺伝子は、ボンフェローニ補正されたＰ≦０．０５を有した：ＡＲＧ１、ＩＬ１７Ａ、ＶＴＣＮ１、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１Ｂ、ＨＬＡ．Ｅ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ７０、ＦＯＸＰ３、及びＰＴＧＳ２。
【図３４−１】病因に関連する遺伝子セット発現の箱ひげ図を示す。
【図３４−２】病因に関連する遺伝子セット発現の箱ひげ図を示す。
【図３５−１】病因に関連するクラスカルワリスによるＰ値≦０．０５を有する免疫遺伝子の箱ひげ図を示す。
【図３５−２】病因に関連するクラスカルワリスによるＰ値≦０．０５を有する免疫遺伝子の箱ひげ図を示す。
【図３５−３】病因に関連するクラスカルワリスによるＰ値≦０．０５を有する免疫遺伝子の箱ひげ図を示す。
【図３６】ｐ≦０．１の病因差を有する免疫遺伝子の階層的クラスタリングである。遺伝子は試料に亘り、中央値で中央揃えされた。ユークリッド距離及び完全連結法を使用してデンドログラムを生成した。赤色及び緑色は、それぞれ、中央値と比較して高い及び低い発現を示す。黒は、中央値の発現を示す。以下の色が、病因を区別する：黒＝アルコール依存症の病歴；赤＝ＨＢＶ＋；緑＝ＨＣＶ＋；青＝ＨＢＶ＋ＨＣＶ＋。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
Ｉ．序文
腫瘍免疫微小環境は、腫瘍細胞が組織常在型Ｔ細胞を抑制し、抗腫瘍免疫を回避することを可能にする、免疫抑制因子の宿主からなる。腫瘍間質内の因子、またはＴ細胞が腫瘍に浸潤しないように腫瘍細胞によって分泌される因子の研究は、侵攻性腫瘍を免疫療法剤に対して応答可能である免疫原性腫瘍に変換する方法への理解のための手段を提供する。本発明では、遺伝子発現を使用して、７つの異なるがんタイプに亘り、免疫細胞サブセットを表す遺伝子シグネチャの発生率を査定した。この分析は、免疫療法剤への応答を規定する腫瘍免疫生態のドライバーを特定するために、９つの異なるがん適応症及び様々な腫瘍サブタイプへの洞察を提供する。
【００２８】
したがって、本発明は、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定することと、この発現レベルを１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの中央値と比較することと、により、免疫療法剤での治療のためのがん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）を有する患者を選択する方法を提供する。中央値レベルと比べた、１つ以上の免疫遺伝子シグネチャの発現レベルの増加の検出（すなわち、がんタイプにおける中央値レベルと比べた、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャのより高い発現レベル）は、免疫療法剤での治療のための患者を特定する。本発明はまた、患者内の１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定することにより、活性化免疫療法剤または抑制免疫療法剤を単独で、または化学療法レジメン及び／もしくは他の抗がん治療レジメンとの組み合わせとして投与することで、免疫療法剤から利益を得られるであろう、がん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）を有する患者を治療する方法を提供する。
【００２９】
ＩＩ．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有するものとする。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４）、及びＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、本出願で使用される用語の多くへの一般的な手引きを当業者に提供する。
【００３０】
本明細書の解釈の目的において、以下の定義が適宜、適用され、単数形で使用される用語には複数形も含まれ、逆もまた同様である。以下に説明される任意の定義が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文献と矛盾する場合には、以下に説明される定義が優先される。
【００３１】
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、天然ポリペプチドをコードする核酸の転写もしくは翻訳を減少させること、または天然ポリペプチド活性を阻害もしくは遮断することのいずれかまたは両方により、本明細書に開示される天然ポリペプチド（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ２２６等の免疫細胞受容体またはリガンド）の通常の生物活性を部分的または完全に遮断、阻害、干渉、または中和する任意の分子を含む。一部の事例では、アンタゴニストは、天然ポリペプチドの別の活性に影響を及ぼすことなく、天然ポリペプチドの１つの活性をアンタゴナイズし得ることが、当業者には理解されるであろう。一部の事例では、アンタゴニストは、それが結合するか、相互作用するか、または連携する天然ポリペプチドにより、活性化または抑制免疫療法剤と見なされる治療剤であり得ることもまた、当業者には理解されるであろう。アンタゴニストの例としては、アンタゴニストと天然ポリペプチドとの間の相互作用により、天然ポリペプチド活性または発現の低減または停止がもたらされるような、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ＲＮＡ−ＤＮＡキメラ、天然ポリペプチド特異的アプタマー、抗体、抗体の抗原結合断片、天然ポリペプチド結合小分子、天然ポリペプチド結合ペプチド、及び天然ポリペプチドに特異的に結合する他のペプチド（任意で１つ以上の追加のドメインに融合された１つ以上の天然ポリペプチドリガンドを含むが、これに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
同様に、「アゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、天然ポリペプチドをコードする核酸の転写もしくは翻訳を増加させること、及び／または天然ポリペプチドの発現または活性を阻害もしくは遮断すること、及び／または通常の天然ポリペプチド活性を増強させること（天然ポリペプチドの安定性を増強させること、または天然ポリペプチドの１つ以上の標的リガンドへの結合を増強させることを含むが、これらに限定されない）により、本明細書に開示される天然ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、または２Ｂ４等の免疫細胞受容体またはリガンド）の通常の生物活性を模倣、促進、刺激、または増強させる任意の分子を含む。一部の事例では、アゴニストは、天然ポリペプチドの別の活性に影響を及ぼすことなく、天然ポリペプチドの１つの活性をアゴナイズし得ることが、当業者には理解されるであろう。一部の事例では、アゴニストは、それが結合するか、相互作用するか、または関連する天然ポリペプチドにより、活性化または抑制免疫療法剤と見なされる治療剤であり得ることもまた、当業者には理解されるであろう。アゴニストは、抗原結合断片、アプタマー、干渉ＲＮＡ、小分子、ペプチド、アンチセンス分子、及び別の結合ポリペプチドから選択され得る。別の例では、アゴニストは、天然ポリペプチド阻害分子の転写及び／または翻訳に干渉する、アプタマー、干渉ＲＮＡ、またはアンチセンス分子から選択されるポリヌクレオチドであり得る。ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストを特定する方法には、ポリペプチドを候補アゴニストまたはアンタゴニスト分子と接触させ、そのポリペプチドと通常関連している１つ以上の生物活性における検出可能な変化を測定することが含まれ得る。
【００３３】
「活性化免疫療法剤」という用語は、例えばＴ細胞応答を含む免疫応答を誘発、増強、または促進する治療剤の使用を指す。「抑制免疫療法剤」という用語は、例えばＴ細胞応答を含む免疫応答を干渉、抑制、または阻害する治療剤の使用を指す。
【００３４】
「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を行う白血球を指す。ある特定の実施形態では、この細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能（複数可）を行う。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、天然の供給源、例えば、血液から単離することができる。
【００３５】
「調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）」は、自己反応性免疫応答の阻害において役割を果たすヘルパーＴ細胞のサブセットを指し、多くの場合、腫瘍組織内等の慢性炎症の部位において見出される。ある特定の実施形態では、Ｔｒｅｇは、ＣＤ２５、ＣＬＴＡ４、ＧＩＴＲ、及びニューロピリン−１の高い細胞表面発現により表現型的に規定され、転写因子ＦＯＸＰ３の制御下にある。他の実施形態では、Ｔｒｅｇは、接触依存性機構及びサイトカイン産生を通じて、活性化Ｔ細胞上でそれらの抑制機能を果たす。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇはまた、樹状細胞（ＤＣ）上のリガンドとの直接相互作用、例えばインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の誘発を引き出すＤＣ上でのＣＴＬＡ４のＢ７分子との相互作用等により、免疫応答を調節する。
【００３６】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。標的に結合する抗体は、抗体が診断剤及び／または治療剤として標的を標的とすることに有用となるような十分な親和性で標的と結合することができる抗体を指す。一実施形態では、抗標的抗体が、無関係の非標的タンパク質に結合する程度は、例えば放射免疫測定法（ＲＩＡ）またはビアコアアッセイによって測定した場合に、この抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に結合する抗体は、＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗標的抗体は、異なる種の間で保存されている標的のエピトープに結合する。
【００３７】
「遮断抗体」または「アンタゴニスト抗体」は、それが結合する抗原の生物活性を、部分的または完全に遮断、阻害、干渉、または中和するものである。例えば、アンタゴニスト抗体は、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺滅）を機能障害性状態から抗原刺激へと復元するように、免疫細胞受容体（例えば、Ｔ細胞受容体）によるシグナル伝達を遮断する。
【００３８】
「アゴニスト抗体」または「活性化抗体」は、それが結合する抗原の生物活性を模倣、促進、刺激、または増強するものである。アゴニスト抗体はまた、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強または開始することもできる。いくつかの実施形態では、アゴニスト抗体は、天然リガンドの存在なしに、シグナル伝達をもたらすか、または活性化させる。例えば、アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖を増加させ、メモリーＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させ、調節性Ｔ細胞機能を阻害し、かつ／またはエフェクターＴ細胞の増殖及び／もしくはサイトカイン産生といったエフェクターＴ細胞機能の調節性Ｔ細胞抑制を阻害することができる。
【００３９】
「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する、無傷抗体の一部を含む無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；二重特異性抗体；線状抗体（ｌｉｎｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；１本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
参照抗体としての「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体とその抗原との結合を５０％以上遮断する抗体を指し、また逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて、抗体とその抗原との結合を５０％以上遮断する。
【００４１】
「利益」という用語は、最も広義で使用され、任意の所望の効果を指し、特に本明細書で定義される臨床的有用性を含む。臨床的有用性は、様々な終点、例えば、減速及び完全阻止を含む疾患進行の阻害；疾患の発現及び／または症状の数の低減；障害サイズの低減；隣接する末梢臓器及び／もしくは組織への疾患細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）；疾患の蔓延の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）；疾患障害の退縮またはアブレーションをもたらし得るが、もたらさなくてもよい、自己免疫応答の減少；障害に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減；治療後の無病提示の長さ、例えば無増悪生存期間の増加；全生存期間の増加；奏功率の向上；ならびに／または治療後の所定の時点における死亡率の低下を評価することによって測定され得る。
【００４２】
本明細書に使用される場合、「結合する」、「〜に特異的に結合する」、または「〜に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を判定づけるものである。例えば、標的（エピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、それが他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、かつ／またはより長い期間、この標的に結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、標的と特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗体は、異なる種に由来するタンパク質の間で保存されるタンパク質上のエピトープと特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、必須ではない。
【００４３】
本明細書で使用される「生体試料」または「試料」という用語には、血液血清、唾液、組織生検、腫瘍組織、及び鼻腔用綿棒または鼻ポリープを含む鼻腔試料が含まれる。
【００４４】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には制御されない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性及び悪性のがんが含まれる。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、及び肺の扁平上皮がんを含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（消化管がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝臓がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、及び様々な種類の頭頸部がん、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変性ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するもの等）、及びメグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。
【００４５】
「進行」がんは、局所浸潤または転移のいずれかによって元の部位または臓器の外側に拡散しているものである。
【００４６】
「難治性」がんは、化学療法剤等の抗腫瘍剤ががん患者に投与されているにもかかわらず、進行するものである。難治性がんの一例は、プラチナ製剤難治性のものである。
【００４７】
「再発」がんは、初期療法への応答後に、初期部位または遠隔部位のいずれかにおいて再成長したものである。
【００４８】
「プラチナ耐性の」がんは、患者がプラチナ系化学療法を受けている間に進行した患者のがん、またはプラチナ系化学療法の完了後、例えば１２カ月以内（例えば６カ月以内）に進行した患者のがんを意味する。そのようながんは、「プラチナ耐性」を有するまたは示すと言うことができる。
【００４９】
「化学療法耐性の」がんは、患者が化学療法レジメンを受けている間に進行した患者のがん、または化学療法レジメンの完了後、例えば１２カ月以内（例えば６カ月以内）に進行した患者のがんを意味する。そのようながんは、「化学療法耐性」を有するまたは示すと言うことができる。
【００５０】
「腫瘍」という用語は、悪性または良性に関係なく、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書に言及されるとき、相互排他的ではない。
【００５１】
本明細書に使用されるとき、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発性腫瘍から抜け出し、リンパ管及び血管に振盪し、血流を介して循環し、体内の他の場所の正常組織において遠隔病巣として成長する（転移する）ことができる。転移は、局所であっても遠隔であってもよい。転移は、腫瘍細胞が原発性腫瘍から抜け出し、血流を介して移動し、遠隔部位で止まることを条件とした逐次的プロセスである。この新しい部位で、細胞は血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす腫瘤を形成し得る。腫瘍細胞内では刺激性及び阻害性の両方の分子経路が、この挙動を制御しており、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
【００５２】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部分が特定の源または種に由来し、重鎖及び／または軽鎖の残りの部分が異なる源または種に由来する抗体を指す。
【００５３】
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体には、５つの主要なクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、更に、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡｌ、及びＩｇＡ２に分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれている。
【００５４】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノンを含む、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α−還元酵素フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット  ドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン��キシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えばマイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド（ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＩＩ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【００５５】
化学療法剤としてはまた、（ｉ）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）といった、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）を含む）、（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ、（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【００５６】
化学療法剤としてはまた、抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物コンジュゲートであるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤として治療上の可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組み換え全長ＩｇＧ１  λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒ��ｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
【００５７】
化学療法剤としてはまた、ＥＧＦＲに結合するか、または他の様式でＥＧＦＲと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止または低減させる化合物を指し、かつ「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される、「ＥＧＦＲ阻害剤」が挙げられる。かかる薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３，５３３号を参照されたい）、及びそれらの変異形、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形状化ヒト２２５（Ｈ２２５）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．の国際公開第ＷＯ９６／４０２１０号を参照されたい）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるようなＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎの国際公開第ＷＯ９８／５０４３３号を参照されたい）；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合に関してＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲを対象とするヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載されている、完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤とコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成してもよい（例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨの欧州特許第６５９，４３９号Ａ２を参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開第ＷＯ９８／１��４５１号、同第ＷＯ９８／５００３８号、同第ＷＯ９９／０９０１６、及び同第ＷＯ９９／２４０３７号に記載される化合物等の小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【００５８】
化学療法剤としてはまた、前の段落に記載されたＥＧＦＲ標的薬を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに選択的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ両方の過剰発現細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；パンＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ  １５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；パン−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；アフィニタック（ＩＳＩＳ  ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公開、米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍ��ｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、及び同第ＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載のものが挙げられる。
【００５９】
化学療法剤としてはまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドマイド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６０】
「プラチナ系化学療法剤」または「プラチン」は、プラチナの配位化合物である抗悪性腫瘍薬を意味する。プラチナ系化学療法剤の例としては、カルボプラチン、シスプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン（ｔｒｉｐｌａｔｉｎ）、リポプラチン、及びオキサリプラチナ（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｕｍ）が挙げられる。
【００６１】
「プラチナ系化学療法」は、任意で１つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて、１つ以上のプラチナ系化学療法剤を用いる療法を意味する。
【００６２】
「相関する」または「相関」とは、任意の方式で、第１の分析もしくはプロトコルの性能及び／または結果を、第２の分析もしくはプロトコルの性能及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第１の分析またはプロトコルの結果を使用して、第２の分析またはプロトコルの成果または結果を判定してもよい。あるいは、第１の分析またはプロトコルを使用して、第２の分析またはプロトコルを行うべきかどうかを判定してもよい。例えば、遺伝子発現分析またはプロトコルの実施形態に関して、この遺伝子発現分析またはプロトコルの結果を用いて、特定の免疫細胞タイプまたはサブセットが存在するかどうかを判定してもよい。
【００６３】
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプにより多様である抗体のＦｃ領域に帰属する生物活性を指す。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃｌｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、ファゴサイトーシス、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
【００６４】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、エフェクターまたはメモリーＴ細胞が再生、持続、または増幅された生物学的機能を有するようにそれらを誘導する、それを引き起こす、またはそのように刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のかかるレベルと比べて、ＣＤ８エフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋メモリー及び／またはエフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋エフェクター及び／またはメモリーＴ細胞の増殖の増加、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増殖の増加、抗原応答性（例えば、クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
【００６５】
発現の中央値レベル（その種類のがん（またはあるがんタイプ、ここで「あるがんタイプ」とはがん性細胞（例えば、腫瘍細胞、腫瘍組織）ならびにがん性／腫瘍環境を囲む非がん性細胞（例えば、間質細胞、間質組織）を含む）における１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現の中央値）と比べて、増加した発現レベルで１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャを「発現する」試料、細胞、腫瘍、またはがんは、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルが、その種類のがんの当業者によって「高い免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベル」と見なされるものである。概して、そのようなレベルは、同じがんタイプの試料、細胞、腫瘍、またはがんの集団における免疫細胞遺伝子シグネチャレベルと比べて約５０％〜約１００％以上（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、またはそれ以上）の範囲である。例えば、発現レベルの中央値を求めるために使用される集団は、一般的に、特定のがん試料（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）またはそれらのサブグループ、例えば、化学療法剤耐性のがん、プラチナ製剤耐性のがん、ならびに進行がん、難治性がん、または再発がん試料である。
【００６６】
特定のバイオマーカー（例えば、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャ）に関連して使用される「発現レベルを判定すること」は、診断試験、本明細書に記載される検出方法、またはそれと同様のものを使用して判定される、がん関連生物環境中（例えば、腫瘍細胞中のバイオマーカー（複数可）の発現）、腫瘍関連細胞（例えば、腫瘍関連間質細胞）中のバイオマーカー（複数可）（例えば、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャ）の発現を意味する。
【００６７】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義して使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異型Ｆｃ領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在する場合もあれば、しない場合もある。本明細書で別途明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基の付番は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵ付番方式に従う。
【００６８】
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列、ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４で現れる。
【００６９】
「完全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように互換的に使用される。
【００７０】
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された、またはヒト抗体レパートリーを利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列、あるいは他のヒト抗体コード配列に対応する、アミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。
【００７１】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位群から行われる。一般に、配列の下位群は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ９１−３２４２，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ（１９９１），  ｖｏｌｓ．１−３にあるような下位群である。一実施形態では、ＶＬについて、下位群は、上記のＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．にあるような下位群カッパＩである。一実施形態では、ＶＨについて、下位群は、上記のＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．にあるような下位群ＩＩＩである。
【００７２】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含む、キメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、そのＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を経た抗体を指す。
【００７３】
本明細書で使用される「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が高度に変化する、かつ／または構造的に規定されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、天然４本鎖抗体は、６つのＨＶＲを含み、このうち３つがＶＨ（ＨＩ、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（ＬＩ、Ｌ２、Ｌ３）にある。ＨＶＲは一般に、超可変ループに由来するかつ／または「相補性判定領域」（ＣＤＲ）に由来するアミノ酸残基を含み、後者は典型的に、配列可変性が最も高く、かつ／または抗原認識に関与する。本明細書に使用されるＨＶＲ領域は、２４〜３６位（ＨＶＲＬ１について）、４６〜５６位（ＨＶＲＬ２について）、８９〜９７位（ＨＶＲＬ３について）、２６〜３５Ｂ（ＨＶＲＨ１について）、４７〜６５位（ＨＶＲＨ２について）、及び９３〜１０２位（ＨＶＲＨ３について）に位置付けられた、任意の数の残基を含む。
【００７４】
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。よって、治療上の概念として、腫瘍免疫は、かかる回避が軽減され、かつ腫瘍が免疫系によって認識され攻撃される場合に「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。「免疫原性」は、特定の物質が免疫応答を引き起こす能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強は、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスに役立つ。腫瘍免疫原性の増強の例としては、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニストでの治療、またはＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニストでの治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「免疫コンジュゲート」は、細胞傷害性薬剤を含むが、これらに限定されない１個以上の異種性分子（複数可）にコンジュゲートされる抗体である。
【００７６】
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、個体または対象は、ヒトである。
【００７７】
「単離」抗体は、その自然環境の構成成分から分離されているものである。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動法（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフ法（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって判定される、９５％超または９９％の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の概説に関して、例えばＦｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ  ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
【００７８】
「単離」核酸は、その天然環境の構成成分から分離されている核酸分子を指す。単離核酸は、核酸分子を通常含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子は、染色体外に、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【００７９】
「抗標的抗体をコードする単離核酸」は、抗体の重鎖及び軽鎖（またはそれらの断片）をコードする１個以上の核酸分子を指し、それには単一のベクターまたは別個のベクターにおけるかかる核酸分子（複数可）が含まれ、かかる核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の場所に存在する。
【００８０】
本明細書における「負荷」用量は一般に、患者に投与される治療剤の初期用量を含み、その１つ以上の維持用量（複数可）が続く。一般に、単一負荷用量が投与されるが、本明細書において複数の負荷用量が企図される。通常、維持用量（複数可）で達成され得るより早く治療剤の所望の安定状態濃度を達成するように、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を超え、かつ／または負荷用量（複数可）は、維持用量（複数可）より頻繁に投与される。
【００８１】
本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は同一であり、かつ／または同じエピトープに結合するが、例えば、天然の変異を含むか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、発生し得る変異形抗体は例外であり、このような変異形は、通常少量で存在している。異なる判定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含む、ポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の判定基を対象とする。よって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるものではない。例えば、本明細書に提供される方法に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない、多様な技法によって作製されてもよく、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
【００８２】
「裸抗体」とは、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。裸抗体は、薬学的製剤中に存在してもよい。
【００８３】
「天然抗体」は、様々な構造を有する、自然発生免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｈｅａｖｙ  ｄｏｍａｉｎ）または重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｌｉｇｈｔ  ｄｏｍａｉｎ）または軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの型うちの１つに割り付けられ得る。
【００８４】
「患者応答」または「応答」（及び、その文法的変形）は、様々な終点、（１）減速及び完全阻止を含む疾患進行の阻害、（２）疾患の発現及び／または症状の数の低減、（３）障害サイズの低減、（４）隣接する末梢臓器及び／もしくは組織への疾患細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（５）疾患の蔓延の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（６）疾患障害の退縮またはアブレーションをもたらし得るが、もたらさなくてもよい、自己免疫応答の減少、（７）障害に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減、（８）治療後の無病提示の長さの増加；ならびに／または（９）治療後の所定の時点における死亡率の低下を限定することなく含む、患者への有益性を示す任意のエンドポイントを使用して評価され得る。
【００８５】
「放射線療法」とは、正常に機能する細胞の能力を限定するため、または細胞全体を破壊するために、細胞に対して十分な損傷を誘発するための、定方向のガンマ線またはベータ線の使用を意味する。投与量及び治療の持続時間を判定するための、当該技術分野で既知の多くの方法が存在することは理解されるであろう。典型的な治療は、１回投与として与えられ、典型的な投与量は、１日当たり１０〜２００単位（グレイ）の範囲である。
【００８６】
「小分子」という用語は、５０ダルトン〜２５００ダルトンの分子量を有する有機分子を指す。
【００８７】
「免疫細胞遺伝子シグネチャ」及び「免疫細胞シグネチャ」という用語は、表１に記載される３１個の遺伝子のいずれか１つ、またはその組み合わせもしくは副次的組み合わせを指す。これらの３１個の遺伝子のかかる副次的組み合わせは、「遺伝子セット」と呼ばれ、例示的な「遺伝子セット」は、表２−８に記載される。患者内の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子発現パターンは、免疫細胞サブタイプ（例えば、Ｔエフェクター細胞、調節性Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、骨髄細胞、Ｔｈ１７細胞、炎症細胞、Ｔ細胞免疫ブロッカー、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）免疫ブロッカー）の存在と相関する。各個別の遺伝子または免疫細胞遺伝子シグネチャのメンバーは、「免疫細胞シグネチャ遺伝子」である。これらの遺伝子としては、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、ＰＲＦ１、ＦＯＸＰ３、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ４８、ＮＣＡＭ１、ＮＫＰ４６、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、ＣＬＥＣ４Ｃ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、ＰＴＧＳ２、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、及びＩＤＯ１が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「ＰＤ１軸アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１軸結合パートナーの、その結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用を阻害して、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全を取り除き、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を復元または強化するような結果をもたらす分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−１軸アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【００８９】
「生存期間」は、患者が生存していることを指し、全生存期間、ならびに無増悪生存期間を含む。
【００９０】
「全生存」は、患者が、診断または治療の時期から１年、５年等の規定された期間に亘ってもなお生存していることを指す。
【００９１】
「無増悪生存期間」という表現は、本発明の文脈において、治療中及び治療後の時間の長さを指し、その間、治療に当たる医師または研究者の評価に基づき、患者の疾患は悪化しない、すなわち進行しない。当業者には理解されるように、患者が、同様の状況の患者の参照群の無増悪生存期間の平均または平均値と比較して、疾患が進行しない時間をより長く経験する場合、患者の無増悪生存期間は、向上または増強している。
【００９２】
本明細書における「標準治療」は、特定の形態のがんを治療するために日常的に使用される抗腫瘍剤／抗がん剤（複数可）を意図する。
【００９３】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、患者のがんを治療するのに有効な薬物の量を指す。がんを治療するための有効量の薬物によって、がん細胞の数が低減し、腫瘍サイズが縮小し、抹消臓器へのがん細胞浸潤が阻害され（すなわち、ある程度遅れる、好ましくは止まる）、腫瘍転移が阻害され（すなわち、ある程度の減速、好ましくは停止）、腫瘍成長がある程度阻害され、かつ／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上がある程度軽減され得る。薬物が既存のがん細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性及び／または細胞傷害性であり得る。有効量によって、無増悪生存期間が延長し（例えば、固体腫瘍の奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）もしくはＣＡ−１２５変化によって測定される）、客観的奏功がもたらされ（部分奏功（ＰＲ）もしくは完全奏功（ＣＲ）を含む）、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）が向上し、かつ／またはがんの１つ以上の症状が改善される（例えば、ＦＯＳＩによって評価される）。最も好ましくは、薬物の治療有効量は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を向上させるのに有効である。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「治療」は、治療される個人または細胞の自然経過を変更する試みにおける臨床的介入を指し、予防として、または臨床病理学の経過中に行うことができる。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減少、疾患進行速度の低減、病状の寛解または緩和、及び緩解または予後の改善が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、疾患または障害の発症を遅らせる試みにおいて有用である。
【００９５】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体を抗原に結合することに関与する、抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、同様の構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ９１（２００７）を参照されたい）。抗原結合特異性を付与するためには、単一のＶＨまたはＶＬドメインで十分であり得る。更に、抗原に結合する抗体のＶＨまたはＶＬドメインを使用して、それぞれ、相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、特定の抗原に結合する抗体を単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
【００９６】
ＩＩＩ．予後診断及び検出方法
本発明は、がん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、腎細胞がん腫）のバイオマーカーの特定、選択、及び使用に関し、これは、免疫細胞サブタイプ（例えば、Ｔエフェクター細胞、調節性Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、骨髄細胞、Ｔｈ１７細胞、炎症細胞、Ｔ細胞免疫ブロッカー、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）免疫ブロッカー）と相関する。この点で、本発明は、腫瘍免疫に関与する免疫サブタイプ（例えば、Ｔエフェクター細胞、調節性Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、骨髄細胞、Ｔｈ１７細胞、炎症細胞、Ｔ細胞免疫ブロッカー、及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）免疫ブロッカー）と相関するバイオマーカー、及び免疫療法剤での治療のための患者の選択におけるこれらのバイオマーカーの使用を特定するための、がん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、腎細胞がん腫）を有する患者からの試料における発現プロファイル（複数可）の分析に関する。本発明のバイオマーカーは、本明細書、例えば、表１に列挙される。
表１．遺伝子シグネチャセット及び免疫細胞遺伝子シグネチャセットメンバー
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全ての未標識遺伝子シグネチャセットは、９０−遺伝子ＰＣＲベースＦＬＵＩＤＩＧＭ（商標）パネルを使用したデータ分析に由来した。
＊Ｔｈ１７遺伝子シグネチャセットは、本明細書中で、ＩＬ１７遺伝子セットとしても記載され、９０−遺伝子ＰＣＲベースＦＬＵＩＤＩＧＭ（商標）パネルを使用したデータ分析に由来した。Ｔｈ１７遺伝子セット及びＩＬ１７遺伝子セットは、本出願全体を通して互換的に使用され、同じ遺伝子セットを指す。
＊＊尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）試料で、８００−遺伝子カスタムＮａｎｏｓｔｒｉｎｇパネル（９０−遺伝子ＰＣＲベースＦＬＵＩＤＩＧＭ（商標）パネルのの代わりに）を使用したデータ分析に由来した遺伝子シグネチャセット。
＃非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）試料で、８００−遺伝子カスタムＮａｎｏｓｔｒｉｎｇパネル（９０−遺伝子ＰＣＲベースＦＬＵＩＤＩＧＭ（商標）パネルのの代わりに）を使用したデータ分析に由来した遺伝子シグネチャセット。
＃＃ＵＢＣ試料中の標的ＲＮＡ−Ｓｅｑアクセスに由来した遺伝子シグネチャセット。
【００９７】
本発明は、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャ（例えば、表１に列挙される遺伝子のうちの１つ以上、またはその組み合わせ、例えば、表２〜８に列挙されるもの）の発現レベルを判定することと、免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを免疫細胞遺伝子シグネチャの発現の中央値レベル（あるがんタイプにおける免疫細胞遺伝子シグネチャの発現の中央値レベル）と比較することと、により、免疫療法剤での治療のためのがん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）を有する患者を選択する方法を提供し、遺伝子シグネチャの発現レベルの変化により、免疫療法剤での治療のための患者を特定する。任意で、本方法は、患者に、彼らが免疫療法剤に対して応答性である高い見込みを有していることを伝えるステップ、及び／または１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャ（表１に列挙される遺伝子のうちの１つ以上、またはその組み合わせ、例えば、表２〜８に列挙されるもの）の発現レベルに基づき患者に特定の免疫療法剤の推奨を提供するステップを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｔｅｆｆ遺伝子セット（すなわち、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上）において、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの増加がある場合、またはＴｒｅｇ遺伝子セットにおいて、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの減少がある場合、患者は、活性化免疫療法剤での治療のために特定されるか、または活性化免疫療法剤レジメンから利益を得られる見込みを有するものとして選択される。他の実施形態では、Ｔｒｅｇ遺伝子セット（すなわち、ＦＯＸＰ３）において、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの増加がある場合、またはＴｅｆｆ遺伝子セット（すなわち、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上）において、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの減少がある場合、患者は、抑制免疫療法剤での治療のために特定されるか、または抑制免疫療法剤から利益を得られる見込みを有するものとして選択される。他の実施形態では、Ｔｅｆｆ及び／またはＴｒｅｇ遺伝子セットにおける１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定することに加えて、表２〜８に記載される遺伝子セットのうちのいずれか１つとの組み合わせでの１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定し、特定の免疫療法剤レジメン（例えば、活性化免疫療法剤レジメンまたは抑制免疫療法剤レジメン）のための患者を特定することができる。任意で、これらの方法は、免疫療法剤への応答に関する投与前予後診断を患者に提供するために、免疫療法剤レジメンの投与の前に実施される。
【００９９】
ある特定の実施形態では、いずれか１つの特定の遺伝子シグネチャセットの免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば：
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、もしくはＰＲＦ１；または
ＦＯＸＰ３；または
ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８；または
ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５；または
ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６；または
ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１；または
ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃ；または
ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４；または
ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａ；または
ＩＬ１７ＡもしくはＩＬ１７Ｆ；または
ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、もしくはＰＴＧＳ２；または
ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、もしくはＬＣＫ；または
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１；または
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴ；または
ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１；または
ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲ；または
ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、もしくはＣＣＬ２２；または
ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、もしくはＣＤ６９；または
ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、もしくはＰＳＭＢ８；または
ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、もしくはＧＩＴＲＬ；または
ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、もしくはＣＤ２２６；または
ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、もしくはＮＫＧ７；または
ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、もしくはＣＯＬ８Ａ１
が判定される。別の実施形態では、２つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、２つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表２に記載される。
表２．２つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
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【０１００】
別の実施形態では、３つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、３つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表３に記載される。
表３．３つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
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【０１０１】
別の実施形態では、４つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、４つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表４に記載される。
表４．４つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
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【０１０２】
いくつかの実施形態では、４つの特定の遺伝子シグネチャセットは、以下の遺伝子シグネチャセットのうちの１つ以上を含む組み合わせを含むか、その組み合わせからなる：Ｂ細胞シグネチャ２（ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＦＣＲＬ５）；ＮＫ細胞シグネチャ２（ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＤ１）；マクロファージ（ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１４）；Ｍ２マクロファージ（ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ）；Ｔ細胞（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、ＬＣＫ）；ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ２（ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ）；ＩＢ  ＡＰＣシグネチャ２（ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＰＶＲ）；活性化ＣＤ４  Ｔ細胞（ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、ＣＤ６９）；抗原プロセシング（ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、ＰＳＭＢ８）；共刺激リガンド（ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＧＩＴＲＬ）；共刺激受容体（ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２２６）；細胞溶解性（ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、ＮＫＧ７）；及び／または活性化線維芽細胞（ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１）。
【０１０３】
別の実施形態では、５つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、５つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表５に記載される。
表５．５つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
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【０１０４】
いくつかの実施形態では、５つの特定の遺伝子シグネチャセットは、以下の遺伝子シグネチャセットのうちの１つ以上を含む組み合わせを含むか、その組み合わせからなる：Ｂ細胞シグネチャ２（ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＦＣＲＬ５）；ＮＫ細胞シグネチャ２（ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＤ１）；マクロファージ（ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１４）；Ｍ２マクロファージ（ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ）；Ｔ細胞（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、ＬＣＫ）；ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ２（ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ）；ＩＢ  ＡＰＣシグネチャ２（ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＰＶＲ）；活性化ＣＤ４  Ｔ細胞（ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、ＣＤ６９）；抗原プロセシング（ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、ＰＳＭＢ８）；共刺激リガンド（ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＧＩＴＲＬ）；共刺激受容体（ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２２６）；細胞溶解性（ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、ＮＫＧ７）；及び／または活性化線維芽細胞（ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１）。
【０１０５】
別の実施形態では、６つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、６つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表６に記載される。
表６．６つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
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【０１０６】
いくつかの実施形態では、６つの特定の遺伝子シグネチャセットは、以下の遺伝子シグネチャセットのうちの１つ以上を含む組み合わせを含むか、その組み合わせからなる：Ｂ細胞シグネチャ２（ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＦＣＲＬ５）；ＮＫ細胞シグネチャ２（ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＤ１）；マクロファージ（ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１４）；Ｍ２マクロファージ（ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ）；Ｔ細胞（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、ＬＣＫ）；ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ２（ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ）；ＩＢ  ＡＰＣシグネチャ２（ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＰＶＲ）；活性化ＣＤ４  Ｔ細胞（ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、ＣＤ６９）；抗原プロセシング（ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、ＰＳＭＢ８）；共刺激リガンド（ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＧＩＴＲＬ）；共刺激受容体（ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２２６）；細胞溶解性（ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、ＮＫＧ７）；及び／または活性化線維芽細胞（ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１）。
【０１０７】
別の実施形態では、７つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、７つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表７に記載される。
表７．７つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
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【０１０８】
いくつかの実施形態では、７つの特定の遺伝子シグネチャセットは、以下の遺伝子シグネチャセットのうちの１つ以上を含む組み合わせを含むか、その組み合わせからなる：Ｂ細胞シグネチャ２（ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＦＣＲＬ５）；ＮＫ細胞シグネチャ２（ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＤ１）；マクロファージ（ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１４）；Ｍ２マクロファージ（ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ）；Ｔ細胞（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、ＬＣＫ）；ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ２（ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ）；ＩＢ  ＡＰＣシグネチャ２（ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＰＶＲ）；活性化ＣＤ４  Ｔ細胞（ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、ＣＤ６９）；抗原プロセシング（ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、ＰＳＭＢ８）；共刺激リガンド（ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＧＩＴＲＬ）；共刺激受容体（ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２２６）；細胞溶解性（ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、ＮＫＧ７）；及び／または活性化線維芽細胞（ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１）。
【０１０９】
別の実施形態では、８つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、８つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表８に記載される。
表８．８つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
2018503373.tif 000287
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2018503373.tif 000297
2018503373.tif 000298
【０１１０】
いくつかの実施形態では、８つの特定の遺伝子シグネチャセットは、以下の遺伝子シグネチャセットのうちの１つ以上を含む組み合わせを含むか、その組み合わせからなる：Ｂ細胞シグネチャ２（ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＦＣＲＬ５）；ＮＫ細胞シグネチャ２（ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＤ１）；マクロファージ（ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１４）；Ｍ２マクロファージ（ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ）；Ｔ細胞（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、ＬＣＫ）；ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ２（ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ）；ＩＢ  ＡＰＣシグネチャ２（ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＰＶＲ）；活性化ＣＤ４  Ｔ細胞（ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、ＣＤ６９）；抗原プロセシング（ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、ＰＳＭＢ８）；共刺激リガンド（ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＧＩＴＲＬ）；共刺激受容体（ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２２６）；細胞溶解性（ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、ＮＫＧ７）；及び／または活性化線維芽細胞（ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１）。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、９つの特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば、９つの特定の遺伝子シグネチャセットの組み合わせが、以下の表９に記載される。
表９．９つの遺伝子シグネチャセットの組み合わせ
2018503373.tif 000299
2018503373.tif 000300
2018503373.tif 000301
【０１１２】
いくつかの実施形態では、９つの特定の遺伝子シグネチャセットは、以下の遺伝子シグネチャセットのうちの１つ以上を含む組み合わせを含むか、その組み合わせからなる：Ｂ細胞シグネチャ２（ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＦＣＲＬ５）；ＮＫ細胞シグネチャ２（ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＤ１）；マクロファージ（ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１４）；Ｍ２マクロファージ（ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ）；Ｔ細胞（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、ＬＣＫ）；ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ２（ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、ＴＩＧＩＴ）；ＩＢ  ＡＰＣシグネチャ２（ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＰＶＲ）；活性化ＣＤ４  Ｔ細胞（ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、ＣＤ６９）；抗原プロセシング（ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、ＰＳＭＢ８）；共刺激リガンド（ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＧＩＴＲＬ）；共刺激受容体（ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２２６）；細胞溶解性（ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、ＮＫＧ７）；及び／または活性化線維芽細胞（ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１）。
【０１１３】
他の実施形態では、表１に記載される任意の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の特定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャの遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、２３個全ての遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞遺伝子シグネチャ遺伝子のうちの１つ以上の発現レベルが判定される。例えば：
ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、もしくはＰＲＦ１；
ＦＯＸＰ３；
ＭＳ４Ａ１もしくはＣＤ４８；
ＣＤ７９Ａ、ＭＳ４Ａ１、ＣＤ１９、ＳＴＡＰ１、ＫＩＡＡ０１２５、ＰＯＵ２ＡＦ１、もしくはＦＣＲＬ５；
ＮＣＡＭ１もしくはＮＫＰ４６；
ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＣ２、もしくはＫＬＲＤ１；
ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１Ｃ、もしくはＣＬＥＣ４Ｃ；
ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、もしくはＣＤ１４；
ＬＡＰＴＭ５、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１６３、ＡＤＡＰ２、ＣＤ６８、ＭＲＣ１、ＣＤ４５ＲＯ、ＳＬＡ、ＭＳＲ１、ＦＰＲ３、ＦＣＧＲ２Ａ、もしくはＦＣＧＲ３Ａ；
ＩＬ１７ＡもしくはＩＬ１７Ｆ；
ＣＣＬ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ８、ＩＬ６、もしくはＰＴＧＳ２；
ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ６、ＴＲＡＴ１、ＣＤ２８、もしくはＬＣＫ；
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１；
ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、ＰＤＣＤ１、もしくはＴＩＧＩＴ；
ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１；
ＣＤ２７４、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、もしくはＰＶＲ；
ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＣＬ２１、もしくはＣＣＬ２２；
ＣＤ４、ＩＬ２ＲＡ、もしくはＣＤ６９；
ＴＡＰＢＰ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＰＳＭＢ９、もしくはＰＳＭＢ８；
ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、もしくはＧＩＴＲＬ；
ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ１４、もしくはＣＤ２２６；
ＧＮＬＹ、ＫＬＲＫ１、ＫＬＲＢ１、ＧＺＭＨ、ＧＺＭＡ、ＫＬＲＤ１、もしくはＮＫＧ７；及び
ＦＡＰ、ＦＮ１、ＭＭＰ２、ＢＧＮ、ＬＯＸＬ２、ＰＤＰＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ８Ａ１、が判定される。いくつかの実施形態では、表１４の遺伝子のうちの１つ以上は、本明細書に記載される遺伝子セットのうちの１つ（例えば、Ｔｅｆｆ、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、Ｔｒｅｇ、骨髄、Ｔ細胞走化性、等）の中の免疫細胞シグネチャ遺伝子として更に含まれる。他の実施形態では、表１４の遺伝子のうちの１つ以上は、更に特定された遺伝子セット（例えば、Ｔｈ１、Ｔｈ２、マスト細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）等）中の免疫細胞シグネチャ遺伝子として更に含まれる。
【０１１５】
任意で、本方法は、遺伝子セット間の１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの比率を判定し、免疫療法剤での治療のためのがん患者、または特定の免疫療法剤から利益を得られる見込みを有するがん患者を更に特定することを含む。例えば、Ｔｅｆｆ遺伝子セット（例えば、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上）中の１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの比率は、Ｔｒｅｇ遺伝子セット（例えば、ＦＯＸＰ３）、ＩＢ  ＡＰＣ遺伝子シグネチャセット（例えば、ＣＤ２７６、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、もしくはＩＤＯ１のうちの１つ以上）、及び／またはＩＢ  Ｔ細胞遺伝子シグネチャセット（例えば、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＣＲ２、もしくはＰＤＣＤ１）のいずれかの中の１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルと比較され、それにより患者が免疫療法剤で治療されるべきか、または特定の免疫療法剤から利益を得られる見込みを有するかを判定し得る。他の実施形態では、本方法は、がん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）を有する患者からの試料中の免疫細胞サブタイプの存在の比率（例えば、Ｔｅｆｆ対Ｔｒｅｇ、Ｔｅｆｆ対Ｂ細胞、Ｔｅｆｆ対ＮＫ細胞、Ｔｅｆｆ対ＩＢ  Ｔ細胞、Ｔｅｆｆ対ＩＢ  ＡＰＣ、Ｔｅｆｆ対炎症細胞）の比率を判定することを含む。
【０１１６】
免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルは、患者の試料中の特異的なタンパク質レベルの判定に好適な、当技術分野で既知の任意の方法で評価されてもよく、好ましくは、免疫細胞遺伝子シグネチャに特異的な抗体を用いる免疫組織化学的（「ＩＨＣ」）な方法で判定される。かかる方法は、当技術分野で周知であり日常的に実施され、対応する市販の抗体及び／またはキットは容易に入手可能である。好ましくは、本発明のマーカー／インジケータータンパク質は、抗体またはキットの製造業者の推奨による試薬及び／またはプロトコルを使用して評価される。当業者はまた、ＩＨＣ方法によって免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定するための更なる手段も知っているであろう。したがって、本発明の１つ以上のマーカー／インジケーターの発現レベルは、過度の負荷を要することなく、日常的かつ再現性よく当業者によって判定され得る。しかしながら、正確かつ再現性のよい結果を確実にするために、本発明は、試験手順の批准を確実にすることができる専用の実験室で患者の試料を試験することも包含する。
【０１１７】
好ましくは、免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルは、がん細胞を含有するか、それを含有することが疑われる生体試料において評価される。試料は、例えば、がん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）を患っていることが疑われるか、またはそれと診断された患者から取得した組織切片、組織生検、または転移病巣であってもよい。好ましくは、試料は、組織、腫瘍の切片もしくは生検、既知であるかもしくは疑われる転移がん病巣もしくは切片、または循環がん細胞を含むことが疑われる血液試料、例えば、末梢血試料である。試料は、がん細胞、すなわち、腫瘍細胞と、非がん性細胞の両方を含んでもよく、ある特定の実施形態では、がん性及び非がん性細胞の両方を含む。間質成分中の遺伝子発現の判定を含む本発明の態様において、試料は、がん／腫瘍細胞、及び例えばがん／腫瘍細胞と関連する非がん性細胞（例えば、腫瘍関連線維芽細胞、内皮細胞、周皮細胞、細胞外基質、及び／または白血球の様々なクラス）の両方を含む。他の態様において、当業者、例えば病理医は、がん細胞と非がん性のもの（例えば、間質細胞、内皮細胞等）を容易に見分けることができる。組織切片、生検、及び体液、例えば、がん／腫瘍細胞を含む血液試料を含む生体試料を取得する方法は、当技術分野で周知である。いくつかの実施形態では、患者から取得した試料は、がんの治療またはその症状の管理もしくは寛解のための、いかなる免疫療法または他の治療レジメンもしくは療法、例えば化学療法もしくは放射線治療の前に収集される。したがって、いくつかの実施形態では、試料は、免疫療法剤もしくは他の薬剤の投与、または免疫療法もしくは他の治療レジメンの前に収集される。
【０１１８】
上記の方法に加えて、本発明はまた、１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを評価するための更なる免疫組織化学的方法、例えばウェスタンブロット法及びＥＬＩＳＡに基づく検出法を包含する。当技術分野で理解されるように、本発明のマーカー／インジケータータンパク質の発現レベルはまた、当技術分野で既知の任意の好適な方法、例えばノーザンブロット法、リアルタイムＰＣＲ、及びＲＴ  ＰＣＲによってｍＲＮＡレベルで評価されてもよい。免疫組織化学的、及びｍＲＮＡに基づく検出法及びシステムは、当技術分野で周知であり、標準教科書、例えばＬｏｔｔｓｐｅｉｃｈ（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ，Ｓｐｅｋｔｒｕｍ  Ａｋａｄｅｍｉｓｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９８）またはＳａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ＣＳＨ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００１）から演繹され得る。記載される方法は、進行段階のがん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）を有する集団において確立された、参照レベルと比べた患者または患者群における免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定するための特定の使用のためのものである。
【０１１９】
本明細書に記載される検出方法での使用のために、当業者は、本発明によって包含されるポリペプチドまたはオリゴヌクレオチドを標識することができる。当技術分野で日常的に実践されるように、ｍＲＮＡレベルの検出に使用されるハイブリダイゼーションプローブ、及び／またはＩＨＣ方法に使用される抗体もしくは抗体断片は、当技術分野で既知の標準的な方法に従って標識化及び視覚化してもよい。一般的に使用されるシステムの非限定的な例としては、放射標識、酵素標識、蛍光タグ、ビオチン−アビジン複合体、化学発光等が挙げられる。
【０１２０】
１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルはまた、免疫凝集、免疫沈降（例えば、免疫拡散、免疫電気泳動、免疫固定）、ウェスタンブロット法技巧（例えば、その場での免疫組織化学、その場での免疫細胞化学、アフィニティークロマトグラフィー、酵素免疫アッセイ）等を利用することにより、タンパク質レベルで判定することもできる。精製されたポリペプチドの量はまた、物理的方法、例えば測光法によって判定されてもよい。混合物中の特定のポリペプチドを定量化する方法は、通常、例えば抗体の特異的結合に依拠する。
【０１２１】
上記のように、本発明によるマーカー／インジケータータンパク質の発現レベルはまた、免疫細胞遺伝子シグネチャをコードする、対応する遺伝子（複数可）の発現の増加または減少に反映され得る。したがって、翻訳（例えば、スプライシングされた、スプライシングされていない、または部分的にスプライシングされたｍＲＮＡ）前の遺伝子産物の定量的評価は、対応する遺伝子（複数可）の発現を査定するために行うことができる。当業者は、この文脈で使用される標準的方法を知っているか、または標準教科書（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，２００１）からこれらの方法を演繹してもよい。例えば、本明細書に記載される免疫細胞遺伝子シグネチャのうちの１つ以上をコードするｍＲＮＡのそれぞれの濃度／量の定量データは、ノーザンブロット法、リアルタイムＰＣＲ等によって得られる。
【０１２２】
ＩＶ．治療方法
本発明は更に、遺伝子セットのうちのいずれかにおいて１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの変化を有すると判定された場合、がん（例えば、化学療法耐性、化学療法感受性、難治性、原発性、進行性、または再発性である、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）を有する患者に活性化または抑制免疫療法剤を投与する方法を提供する。一実施形態では、Ｔｅｆｆ遺伝子セット（すなわち、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上）において１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの増加がある場合、またはＴｒｅｇ遺伝子セットにおいて１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの減少がある場合、患者に活性化免疫療法剤を投与する。他の実施形態では、Ｔｒｅｇ遺伝子セット（すなわち、ＦＯＸＰ３）において１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの増加がある場合、またはＴｅｆｆ遺伝子セット（すなわち、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＦＮγ、ＥＯＭＥＳ、またはＰＲＦ１のうちの１つ以上）において１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルの減少がある場合、患者に抑制免疫療法剤を投与する。他の実施形態では、Ｔｅｆｆ及び／またはＴｒｅｇ遺伝子セットにおける１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを判定することに加えて、表２〜８に記載される遺伝子セットのいずれか１つと組み合わせた１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの発現レベルを、患者に特定の免疫療法剤レジメン（例えば、活性化免疫療法剤レジメンまたは抑制免疫療法剤レジメン）を投与する前に判定することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、活性化免疫療法剤は、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、または２Ｂ４アゴニストを含む。特定の実施形態では、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、または２Ｂ４アゴニスト）は、がんを有する患者における免疫応答または機能を増加、増強、または刺激する。いくつかの実施形態では、アゴニストは、リガンド（例えば、Ｔ細胞受容体リガンド）の発現及び／もしくは活性を調節し、かつ／またはリガンドのその免疫受容体との相互作用を増加もしくは刺激し、かつ／または免疫受容体に結合するリガンドによって媒介される細胞内シグナル伝達を増加もしくは刺激する。他の実施形態では、抑制免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ２２６アンタゴニストを含む。特定の実施形態では、アンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ２２６アンタゴニスト）は、リガンド（例えば、Ｔ細胞受容体リガンド）のその免疫受容体との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤であるか、またはリガンド及び／もしくは受容体の発現及び／もしくは活性のアンタゴニストであるか、またはリガンド（例えば、Ｔ細胞受容体リガンド）によって媒介される細胞内シグナル伝達をその免疫受容体で遮断する薬剤である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、活性化免疫療法剤（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）または抑制免疫療法剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）を、追加の療法と併せて投与することを更に含んでもよい。追加の療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組み合わせであってもよい。追加の療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、抗悪心剤等の治療の副作用の発生及び／または重症度を軽減させることを目的とする薬剤）の投与である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、手術である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、上記の化学療法剤のうちの１つ以上であってもよい。例えば、これらの方法は、活性化免疫療法剤（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）または抑制免疫療法剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）と、１つ以上の追加の化学療法剤（例えば、カルボプラチン及び／もしくはパクリタキセル）との共投与を伴う。任意で１つ以上の化学療法剤（例えば、カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）と組み合わせた免疫療法剤は、好ましくは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を含む生存期間を延長するか、または向上させる。一実施形態では、免疫療法剤は、治療されるがんのための認可済み抗腫瘍剤の投与または標準治療によって達成される生存期間よりも、少なくとも約２０％生存期間を延長する。
【０１２５】
がん（例えば、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝臓がん、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、または腎細胞がん腫）の予防または治療について、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）の用量は、上記に定義されるような治療されるがんの種類、がんの重症度及び経過、抗体が予防または治療目的のいずれで投与されているか、以前の治療、患者の臨床歴及び薬物への応答、ならびに主治医の裁量に依存することになる。
【０１２６】
一実施形態では、固定用量のアゴニストまたはアンタゴニストが投与される。固定用量は、１回で、または一連の治療に亘って好適に投与されてもよい。固定用量が投与される場合、好ましくは、それは約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。例えば、固定用量は、およそ４２０ｍｇ、およそ５２５ｍｇ、およそ８４０ｍｇ、またはおよそ１０５０ｍｇのアゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）であってもよい。一連の用量が投与される場合、これらは例えば、およそ毎週、およそ２週間毎、およそ３週間毎、またはおよそ４週間毎に投与されてもよいが、およそ３週間毎が好ましい。固定用量は、例えば、疾患進行、有害事象、または医師によって判定される他の時期まで継続して投与されてもよい。例えば、約２、３、または４から約１７までの固定用量が投与されてもよい。
【０１２７】
一実施形態では、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）のうちの１つ以上の負荷用量（複数可）が投与され、１つ以上の維持用量（複数可）がそれに続く。別の実施形態では、複数の同じ用量が患者に投与される。
【０１２８】
アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）が、単一の抗腫瘍剤として投与され得る一方、患者は任意でアゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）と、１つ以上の（追加の）化学療法剤（複数可）との組み合わせで治療される。本明細書における例示的な化学療法剤としては、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル）、ドセタキセル、トポテカン、カペシタビン、テモゾロミド、インターフェロン−アルファ、及び／またはペグ化リポソームドキソルビシン）が挙げられる。併用投与には、別個の製剤または単一の医薬製剤を使用した共投与または同時投与、及びいずれかの順序での連続的な投与が含まれ、好ましくは、両方（または全て）の活性剤が同時にそれらの生体活性を働かせる期間がある。よって、化学療法剤は、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）の投与の前、またはそれに続いて投与されてもよい。この実施形態では、化学療法剤の少なくとも１回の投与と、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）の少なくとも１回の投与との間のタイミングは、好ましくは、およそ１カ月以下（３週間、２週間、１週間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、１日間）である。代替的には、化学療法剤及びアゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）は、単一の製剤または別個の製剤で患者に同時に投与される。化学療法剤（例えば、カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）、及びアゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）の組み合わせでの治療は、患者に、相乗的な、または付加的であるよりも大きい治療効果をもたらす。
【０１２９】
例えば卵巣がんの治療において、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、プラチナ化合物（例えば、カルボプラチン）、パクリタキセルもしくはドセタキセル等のタキソール、トポテカン、またはリポソームドキソルビシン等の化学療法剤が挙げられる。
【０１３０】
例えば乳がんの治療において、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、カペシタビン、及パクリタキセル（例えば、ｎａｂ−パクリタキセル）またはドセタキセル等のタキソール等の化学療法剤が挙げられる。
【０１３１】
例えば結腸直腸がんの治療において、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、フルオロピリミジン（例えば、５−ＦＵ）パクリタキセル、シスプラチン、トポテカン、イリノテカン、フルオロピリミジン−オキサリプラチン、フルオロピリミジン−イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ４（５−ＦＵ、ロイコボリン）、及びＩＦＬ（イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、５−ＦＵ、ロイコボリン）等の化学療法剤が挙げられる。
【０１３２】
例えば腎細胞がん腫の治療において、アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）と組み合わせるのに特に望ましい化学療法剤としては、インターフェロン−アルファ２ａ等の化学療法剤が挙げられる。
【０１３３】
投与される場合、化学療法剤は通常、そのための既知の投与量、または任意で、薬物の組み合わせ作用または化学療法剤の投与に起因する悪性の副作用の結果として引き下げられた投与量で投与される。かかる化学療法剤の調製及び投与スケジュールは、製造業者の指示に従って、または熟練した医師による経験的な判定によって使用され得る。化学療法剤がパクリタキセルである場合、好ましくは、それは約１３０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２（例えば、およそ１７５ｍｇ／ｍ２）の間の用量で、例えば３時間に亘り、３週間毎に１度、投与される。化学療法剤がカルボプラチンである場合、好ましくは、それは既存の腎機能または腎機能及び望ましい血小板最低点に基づくカルバート式（Ｃａｌｖｅｒｔ  ｆｏｒｍｕｌａ）を使用してカルボプラチンの用量を計算することで投与される。腎臓排泄は、カルボプラチンの除去の主要な経路である。体表面面積に基づく経験的用量計算と比較して、この用量式を使用することで、さもなければ過少量投与（平均以上の腎機能を有する患者の場合）または過量投与（腎機能障害を有する患者の場合）のいずれかをもたらし得る、治療前の腎機能の患者間における差異の補償が可能となる。単一の薬剤のカルボプラチンを使用した４〜６ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎの標的ＡＵＣが、既に治療された患者において最も適切な用量範囲を提供するようである。
【０１３４】
アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）及び化学療法剤の組み合わせを別として、他の治療レジメンがこれらと組み合わされてもよい。例えば、第２（第３、第４等）の化学療法剤（複数可）が投与されてもよく、第２の化学療法剤は、代謝拮抗化学療法剤、または代謝拮抗薬ではない化学療法剤である。例えば、第２の化学療法剤は、タキサン（例えば、パクリタキセルもしくはドセタキセル）、カペシタビン、またはプラチナ系化学療法剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、もしくはオキサリプラチン）、アントラサイクリン（例えば、リポソームドキソルビシンを含むドキソルビシン）、トポテカン、ペメトレキセド、ビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン）、及びＴＬＫ  ２８６であってもよい。異なる化学療法剤の「カクテル」が投与されてもよい。
【０１３５】
アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）、及び／または化学療法剤と組み合わせられ得る他の治療剤としては、ＨＥＲ阻害剤、ＨＥＲ二量体化阻害剤（例えば、トラスツズマブ等の成長阻害ＨＥＲ２抗体、またはＨＥＲ２−過剰発現細胞のアポトーシスを誘発するＨＥＲ２抗体、例えば７Ｃ２、７Ｆ３、もしくはそれらのヒト化変異型）；異なる腫瘍関連抗原に対する抗体、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、ＨＥ  Ｒ４；抗ホルモン化合物、例えばタモキシフェン等の抗エストロゲン化合物、またはアロマターゼ阻害剤；心保護剤（治療に関連する心筋機能不全を予防または低減するためのもの）；サイトカイン；ＥＧＦＲ標的薬物（例えばＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）またはセツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＯＸ阻害剤（例えばＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤）；非ステロイド抗炎症薬物である、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎから入手可能なチピファルニブ／ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（登録商標）Ｒ１１５７７７、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから入手可能なロナファルニブＳＣＨ６６３３６）；がん胎児タンパクＣＡ  １２５に結合する抗体、例えばオレゴボマブ（ＭｏＡｂ  Ｂ４３．１３）；ＨＥＲ２ワクチン（例えば、ＰｈａｒｍｅｘｉａのＨＥＲ２ＡｕｔｏＶａｃワクチン、またはＤｅｎｄｒｅｏｎＡＰＣ８０２４タンパク質ワクチン、またはＧＳＫ／ＣｏｒｉｘａのＨＥＲ２ペプチドワクチン）；別のＨＥＲ標的療法（例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２００、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＣＰ７２４７１４、ＣＩ１０３３、ＧＷ５７２０１６、ＩＭＣ−１１Ｆ８、ＴＡＫ１６５等）；Ｒａｆ及び／またはｒａｓ阻害剤（例えば、ＷＯ２００３／８６４６７を参照されたい）；ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばトポテカン；タキサン；ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ／ＧＷ５７２０１６；ＴＬＫ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標））；ＥＭＤ−７２００；悪心を治療する薬剤、例えばセロトニンアンタゴニスト、ステロイド、またはベンゾジアゼピン；局所もしくは経口抗生剤を含む、皮疹を予防または治療する薬剤、または標準ざ瘡治療薬；下痢を治療または予防する薬剤；体温を下げる薬剤、例えばアセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、またはメペリジン；造血成長因子等のうちのいずれか１つまたは１つ以上が挙げられる。
【０１３６】
上述の共投与剤のいずれかの好適な投与量は、現在使用されているものであり、この薬剤とアゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）との組み合わせ作用（共同作用）に起因して低下されてもよい。上記の治療レジームに加えて、患者は、腫瘍及び／もしくはがん細胞の切除、ならびに／または放射線療法に供され得る。
【０１３７】
アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）が抗体である場合、好ましくは、投与された抗体は裸抗体である。投与されるアゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）は、細胞傷害性薬剤とコンジュゲートされてもよい。好ましくは、コンジュゲート及び／またはそれが結合する抗原は、細胞によって内部移行され、それが結合するがん細胞の殺滅におけるコンジュゲートの治療有効性の増加をもたらす。好ましい実施形態では、細胞傷害性薬剤は、がん細胞中の核酸を標的とするかまたはそれに干渉する。かかる細胞傷害性薬剤の例としては、マイタンシノイド、カリケアマイシン、ＲＮＡ分解酵素、及びＤＮＡエンドヌクレアーゼが挙げられる。
【０１３８】
アゴニスト（例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、ＭＩＣＡ、もしくは２Ｂ４アゴニスト）またはアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１軸、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、もしくはＣＤ２２６アンタゴニスト）は、遺伝子療法によって投与されてもよい。例えば、細胞内抗体の生成のための遺伝子療法の使用に関する、１９９６年３月１４日公開のＷＯ９６／０７３２１を参照されたい。核酸（任意で、ベクター内に含有される）を患者の細胞内に取り込むために、インビボ及びエクスビボの２つの主要な手法がある。核酸のインビボ送達では、核酸を通常、抗体を必要とする部位で、患者に直接注射する。エクスビボ治療では、患者の細胞を除去し、これらの単離された細胞に核酸を導入し、修飾された細胞を患者に直接投与するか、または例えば浸透膜中にカプセル被包して患者に移植する（例えば、米国特許第４，８９２，５３８号及び同第５，２８３，１８７号を参照されたい）。核酸を生細胞中に導入するための多様な技巧が利用可能である。技巧は、核酸が意図される宿主の細胞においてインビトロまたはインビボのどちらで培養細胞に移送されるかによって変化する。インビトロでの哺乳動物細胞への核酸の移送に好適な技巧としては、リポソーム、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、細胞融合、ＤＥＡＥ−デキストラン、リン酸カルシウム沈澱法等の使用が挙げられる。遺伝子のエクスビボ送達に一般に使用されるベクターは、レトロウイルスである。現在好まれているインビボ核酸移送技巧としては、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルスＩ型、またはアデノ随伴ウイルス）及び脂質に基づくシステム（遺伝子の脂質媒介移送に有用な脂質は、例えばＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ、及びＤＣ−Ｃｈｏｌである）が挙げられる。いくつかの場合には、核酸源に、細胞表面膜タンパク質または標的細胞に特異的な抗体、標的細胞上の受容体に対するリガンド等の、標的細胞を標的とする薬剤を提供することが望ましい。リポソームを用いる場合、例えば特定の細胞の種類に向性であるカプシドタンパク質もしくはその断片、サイクリング中に内部移行を経験するタンパク質に対する抗体、及び細胞内局在を標的として細胞内半減期を向上させるタンパク質を標的とするため、ならびに／またはその取込みを促進するために、エンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質を使用してもよい。受容体媒介エンドサイトーシスの技巧は、例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９４４３２（１９８７）；及びＷａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：３４１０−３４１４（１９９０）に記載される。現在、既知である遺伝子マーキング及び遺伝子療法プロトコルの概説については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５６：８０８−８１３（１９９２）を参照されたい。また、ＷＯ９３／２５６７３及びそれに引用される参照文献も参照されたい。
【実施例】
【０１３９】
材料及び実験方法
統計分析
Ｒ統計ソフトウェアを使用して統計分析を行った。ＦＬＵＩＤＩＧＭ（商標）及びＮａｎｏｓｔｒｉｎｇデータを、ハウスキーピング遺伝子アプローチを使用して正規化した。具体的には、５つのハウスキーピング遺伝子（ＳＰ２、ＧＵＳＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、ＶＰＳ３３Ｂ、及びＳＤＨＡ）の遺伝子発現の中央値を予測し、各試料から減算した。遺伝子セットの発現を、メンバー遺伝子の発現の中央値で表した。各遺伝子シグネチャにおける適応症間及び適応症内の変動性を査定するために、適応症を変量効果として線形混合効果モデルを使用した。全体の分散に対する適応症間の分散の比率であるＩＣＣ（級内相関係数）を、各遺伝子シグネチャについて算出した。ウィルコクソン順位和検定を使用して、臨床反応群間の発現差異分析を実施した。複数の補正について、Ｐ値は調整されなかった。ウィルコクソン符号順位検定を使用して原発性及び転移性ＣＲＣ対の間の発現差異を評価し、得られたｐ値は、ボンフェローニ法を使用して複数の試験エラーについて調整された。
【０１４０】
実施例１：所定の遺伝子シグネチャセット中の免疫細胞シグネチャ遺伝子における高度の相関性が認められた
異なる腫瘍の腫瘍微小環境中の免疫環境の特性を評価するために、ＰＣＲに基づく遺伝子発現シグネチャを用いて、尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）、乳がん（ＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、腎細胞がん腫（ＲＣＣ）、卵巣がん（ＯｖＣａ）、胃がん、肝臓がん、及び結腸直腸がん（ＣＲＣ）を含む７つのがんタイプに亘る免疫細胞サブセットの分布を分析した。表１は、ＣＤ８  Ｔ細胞（Ｔｅｆｆ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、Ｔ細胞（全て）、活性化ＣＤ４  Ｔ細胞、Ｔ細胞走化性、骨髄細胞、マクロファージ（全て）、Ｍ２マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔｈ１７細胞、ＮＫ細胞、及び先天性炎症シグネチャを含む免疫細胞サブセット中の遺伝子の排他的発現に基づいて生成された免疫遺伝子シグネチャを示す。Ｔ細胞中に存在する免疫ブロッカー（ＩＢ  Ｔ細胞）及び抗原提示細胞または腫瘍細胞中に存在する免疫ブロッカー（ＩＢ  ＡＰＣ／腫瘍）の発現もまた分析した（表１）。表１はまた、抗原プロセシング、共刺激リガンド、共刺激受容体、細胞溶解性、血管新生、及び活性化線維芽細胞シグネチャの免疫遺伝子シグネチャセットも示す。表１に示されるように、アーカイブの腫瘍標本から抽出されたＲＮＡを使用し、９０−遺伝子ＦＬＵＩＤＩＧＭ（商標）パネルまたは８００−遺伝子カスタムＮａｎｏｓｔｒｉｎｇパネルを使用して、遺伝子シグネチャセットを分析した。一般に、ＭＥＴＨＯＤＯＬＯＧＹによる所定の遺伝子セット中の遺伝子において高度の相関性が認められた（図１〜１１）：Ｔｅｆｆ、０．７２；Ｂ細胞、０．８；骨髄、０．５４；炎症、０．５９；Ｔ細胞  ＩＢ、０．４９；ＩＢ  ＡＰＣ／腫瘍、０．５。唯一の例外は、ＩＬ１７シグネチャ（Ｒ＝０．３）であった。
【０１４１】
９つの遺伝子シグネチャにおける分散を分解するために、主成分分析が適用された。最初の２つの主成分が、変動性の大部分を占めた（第１及び第２の成分について、それぞれ４５％及び１４％；図１２Ａ）。第１の成分の因子負荷量の精査は、第１の主成分が、Ｔｅｆｆ、Ｂ細胞、及びＩＢ  ＡＰＣ／腫瘍シグネチャと関連していることを明らかにした（図１２Ｂ及び１２Ｃ）。
【０１４２】
主成分分析は更に、免疫環境が腫瘍の種類の間で変化することを示唆した。この適応症間の異種性が全体の変動性で優位を占めるかどうかを検証するために、適応症を変量効果として線形混合効果モデルを使用して、適応症内及び適応症間の変動性を分解した。級内相関関数（ＩＣＣ）を、各遺伝子シグネチャについて計算した。ＩＣＣは、全体の分散に対する適応症間の分散の比率として計算され、０と１との間の値を有する。表１０に示されるように、ＩＣＣは、０．１１〜０．２９の範囲に及び、これは、適応症間における明確な中央値の差異にもかかわらず、考慮された全ての遺伝子シグネチャにおいて相当量の適応症内異種性が存在したことを示唆する。
表１０．
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【０１４３】
実施例２：Ｔｅｆｆシグネチャ遺伝子はＣＤ８  Ｔ細胞浸潤を表す
がんタイプに亘る、Ｔｅｆｆ遺伝子セット中のシグネチャ遺伝子の発現プロファイル（上記の表１を参照されたい）が判定された。がんタイプに亘るＴｅｆｆシグネチャの調査は、がんの間だけではなく、所定の適応症内のサブタイプ間における発現の中央値の差異を示した。ほとんどの適応症がＴｅｆｆ遺伝子の同等の発現を示した一方、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＲＣＣ、及びＨｅｒ２＋またはＴＮ  ＢＣが最も高いレベルのＴｅｆｆを有し、ＣＲＣ及びＯｖＣａは最も低いレベルを有し、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）ＢＣがそれに続いた（図１３）。がんタイプ内で幅広い発現パターンが認められ、これは、ＣＲＣまたはＯｖＣａ内のサブ集団が、黒色腫またはＲＣＣ等のがんの種類と類似するＴｅｆｆ発現レベルを有し得ることを示唆する。
【０１４４】
Ｔｅｆｆ遺伝子セットがＣＤ８  Ｔ細胞の存在を表しているかどうかを判定するために、ＣＤ８  ＩＨＣについてデジタルパソロジーを実施して、腫瘍中心部（ＣＮ）及び浸潤性周辺部（ＩＭ）中のＣＤ８  Ｔ細胞の数を数えた（図３０）。
【０１４５】
ＣＤ８  ＩＨＣは、腫瘍末梢部、浸潤性周辺部（ＩＭ）、及び中心部（Ｃｎ）の３つの領域で査定された。ＩＭとＣｎ  ＣＤ８  ＩＨＣとの間の関係、ならびにＣＤ８  ＩＨＣとＲＮＡとの関係を、散布図行列プロットを使用して評価した。ＣＤ８  ＩＨＣの読み取り値の生値は、右方向に傾斜している；したがって、ｌｏｇ２−変換を行ってこの分布を正規化した。０であったＣＤ８  ＩＨＣ値は、ｌｏｇ２変換のために、０ではない最小値の半分として補完された。適応症に亘り、ＣＤ８  ＩＨＣとＣＤ８  ＲＮＡ転写物との間で高度の相関性が認められた（図２９）。ＩＭ及びＣＮのＣＤ８  ＩＨＣ読み取り値の間で高度の相関性が認められ、ｌｏｇ２変換された値についてスピアマン相関係数は０．７６と等しい。ＣＤ８  ＲＮＡは、中心部／ＩＭ  ＣＤ８  ＩＨＣの正値性と高度に相関することが発見され、およそ０．６６のスピアマン相関係数を有した（同じ患者からの試料は、この段落での分析において統合されていない）。適応症ごとに分解すると、ＩＭ及びＣｎのＣＤ８  ＩＨＣの正値性の間の高度の相関は維持され、スピアマン相関は、０．６９〜０．８２の範囲に及んだ。
【０１４６】
加えて、適応症に亘り、ＩＭとＣＮとの間のＣＤ８  Ｔ細胞の発生率について明白な相関性が認められた（図３０）。各適応症内の浸潤性周辺部（ＩＭ）及び腫瘍中心（ＣＮ）でのＣＤ８正値性の概要が、表１１に提示される。図３１に、ＩＭ及びＣＮの両方について、これらの２つの領域間及び適応症間の分布差を検出するために、経験累積分布をプロットした。５つの適応症間で、黒色腫腫瘍が平均的に最も高いＣＤ８  Ｔ細胞の存在及び最も大きいダイナミックレンジを有した。ＣＲＣ及び膀胱腫瘍は、平均的に最も低いＣＤ８  Ｔ細胞浸潤及び最も小さいダイナミックレンジを有した。これらの結果は、Ｔｅｆｆシグネチャの順位と高度に相関していた。
【０１４７】
加えて、ＣＤ８  Ｔ細胞は、黒色腫及びＲＣＣ腫瘍について、腫瘍中心部よりも浸潤性周辺部で著しく豊富であった。
表１１．
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【０１４８】
ＣＤ８  Ｔ細胞浸潤を含有するがんタイプは、活性化Ｔ細胞に関連する免疫抑制細胞を過剰発現することで抗腫瘍免疫を防止する腫瘍を概して表した。Ｔｅｆｆシグネチャの全般的な発生率は、適応症に亘る腫瘍浸潤性リンパ球の豊富さを反映した一方、Ｔｒｅｇに対するＴｅｆｆシグネチャの比率は、免疫療法剤へ応答する見込みが最も高いものと同様の様式でがんタイプを順位づけた。ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、及び黒色腫が、「免疫原性」腫瘍タイプを反映する、Ｔｅｆｆ：Ｔｒｅｇの最も高い比率を有した。免疫療法剤に対して低い応答性を有することが知られているＣＲＣ及びＯｖＣａ等の適応症は、Ｔｅｆｆ：Ｔｒｅｇの最も低い比率を有するがんタイプであった（図１５）。ＴＮ及びＨｅｒ２＋乳がんは、Ｔｅｆｆシグネチャ発現のより高い中央値を示した一方、それらの腫瘍微小環境にはＴｒｅｇが豊富であることも示され、これはＴｒｅｇシグネチャに対するＴｅｆｆの比較的低い比率に反映されている。よって、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、調節性Ｔ細胞を標的とする療法、例えば抗ＯＸ４０（Ｔｒｅｇ中に豊富に発現される）は、有効な抗腫瘍免疫応答を引き起こすのに有用な療法を提供する。
【０１４９】
実施例３：Ｔｒｅｇシグネチャ遺伝子は乳がん中に豊富である
腫瘍は、抗腫瘍Ｔｅｆｆ応答を阻害するために免疫抑制細胞を補充する。Ｆｏｘｐ３発現によって特徴づけられる調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、Ｔｅｆｆ活性をアンタゴナイズする。その場での免疫抑制の潜在能力を試験するため、腫瘍適応症間のＦｏｘｐ３の発生率を査定した。Ｔｒｅｇの存在は、ＢＣサブタイプ（トリプルネガティブ（ＴＮ）と類似のＨｅｒ２＋は、どちらもホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）よりも高い）において最も高く、ＮＳＣＬＣ、ＵＢＣ、ＣＲＣ、ＯｖＣａ、ＲＣＣ、及び黒色腫が続き、著しく減少した数を有した（図１４）。有効なＴｒｅｇ依存性免疫抑制は、Ｔｅｆｆ：Ｔｒｅｇの特定の割合を必要とするため、よって、Ｔｒｅｇに対するＴｅｆｆの割合を評価した。Ｔｅｆｆ：Ｔｒｅｇの比率は、黒色腫で最も高く、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、及びＵＢＣが続いた（図１５）。独立したＴｅｆｆ及びＴｒｅｇの値の差異にかかわらず、ＢＣ（ＨＲ＋、Ｈｅｒ２＋、及びＴＮ）、ＣＲＣ、及び卵巣は、同様に低減したＴｅｆｆ：Ｔｒｅｇの比率を有した（図１５）。これらの結果は、低いＴｅｆｆ：Ｔｒｅｇを有する腫瘍は、Ｔｒｅｇを標的とする療法剤から利益を得られる可能性があることを示唆する。
【０１５０】
実施例４：Ｂ細胞、ＮＫ細胞、及び骨髄細胞シグネチャ遺伝子はがん適応症に亘り変化する
前臨床モデルにおいて、Ｂ細胞は、抗炎症マクロファージを補充し、作動させることで、腫瘍内免疫抑制を促進することが示された。一方、ＮＫ細胞は、腫瘍によって発現されたストレス分子を認識し、腫瘍拒絶を指示することが示された。Ｂ細胞の存在は、適応症に亘ってＴｅｆｆと類似の分布を伴い（図１６）、一方、ＮＫ細胞は、ＯｖＣａ中で最も高く、全ての他の適応症がそれに続いた（図１７）。マクロファージ及び樹状細胞の両方を包含する骨髄シグネチャは、ＣＲＣ及びＯｖＣａにおける低減されたレベルを除いて適応症間で類似し（図１８）、これはおそらく、それらの適応症での低い免疫浸潤性を表す。更なる区別は、骨髄遺伝子セットの発現の中央値が、扁平上皮ＮＳＣＬＣと比較して非扁平上皮ＮＳＣＬＣにおいてより高かったことである。
【０１５１】
実施例５：Ｔｈ１７シグネチャ遺伝子は各腫瘍タイプで異なる
細胞浸潤性リンパ球は、いくつかのがん適応症においてより良い予後と関連することが示された一方、Ｔｈ１７細胞によるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの産生は、ＣＲＣ、ＴＮ  ＢＣ（Ｃｏｕｃｈａｄ，２０１２３  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ）、及び卵巣がん等のいくつかの腫瘍においてより悪い予後に関連付けられた。いくつかの場合では、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの産生は、食道扁平上皮がん等の適応症においてより良い予後と関連付けられた。適応症に亘るＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの分析は、複雑な分布を示した：ＩＬ−１７Ａ単独、ＩＬ−１７Ｆ単独、ＩＬ−１７Ａ＋／ＩＬ−１７Ｆ＋、及びＩＬ−１７Ａ−／ＩＬ−１７Ｆ−を発現する腫瘍（図２０）。単一の集団の存在は、遺伝子シグネチャ指数０．３をもたらした（図２Ａ）。結腸直腸がんが、ＩＬ−１７遺伝子の最も高いレベルを有する適応症であり、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、膀胱がん、及び非扁平上皮ＮＳＣＬＣがそれに続く（図１９）。Ｈｅｒ２＋ＢＣ、ＨＲ＋ＢＣ、及びＯｖＣａは、ＩＬ−１７遺伝子の最も低い発生率を有する適応症であった。
【０１５２】
各適応症についてＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆを評価した際、遺伝子の単一及び二重分布中の異種性が認められた。例えば、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆは、ＣＲＣ、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、及び膀胱がん中で主に共発現し、一方、Ｈｅｒ２＋ＢＣは、ＩＬ−１７Ａ発現を一切示さなかった（図２０）。これらの結果は、ＩＬ−１７生態は、各腫瘍タイプにおいて異なり、これらのサイトカインに対する標的療法は、標的組織の優勢を考慮する必要性を有し得ることを示唆する。例えば、ＩＬ−１７シグネチャは、全ての他の腫瘍タイプと比較して原発性ＣＲＣにおいて特に大きな比率を占めた。Ｔｈ１７細胞は、大腸内での微生物腸内毒素症と関連付けられることが知られている。Ｔｈ１７シグネチャの高い発現が原発性腫瘍に固有であるのか、または遠隔転移に移行したかどうかを検証するために、適合する原発性腫瘍及び転移のＩｌ−１７遺伝子の発現の分析を評価した。適合する原発性腫瘍及び転移の分析は、実際に、ＣＲＣ中のＴｈ１７シグネチャの発生率が、腫瘍の特性ではなく、大腸の免疫生物学によって制御されていることを示した（図３２）。肝臓には、細胞の残骸及び腸由来の微生物生成物を取り除くために重要な固着マクロファージであるクッパー細胞が豊富である。Ａｒｇ１及び骨髄マーカーがＣＲＣ肝臓転移においてより高いことを考慮すると、これは、組織常在型器官微小環境は、免疫抑制微小環境への寄与において同等に重要な決定要因であることを示唆する。
【０１５３】
実施例６：腫瘍微小環境中の免疫応答は原発部位と転移部位との間で変化する
腫瘍微小環境中の免疫環境は、器官の内因性免疫応答特性または腫瘍細胞による特異的な補充のいずれかを反映し得る。よって、腫瘍が転移したときに腫瘍免疫微小環境が維持されるかどうかはまだ判定されない。この可能性を試験するために、４７対の非同調性の適合する原発性及び転移性ＣＲＣ腫瘍間で免疫遺伝子シグネチャを比較した。転移のほとんどは、肝臓または肺（それぞれ、３６個及び５個）に位置し、残りは他の器官に位置した。
【０１５４】
ウィルコクソン符号順位検定を使用して原発性及び転移性の対の間での遺伝子セット発現の差異を査定し、ボッフェローニ法を使用して試験の多重性を調整した。表１２は、転移性試料に対する原発性試料のｌｏｇ２比を、ウィルコクソン符号順位検定のｐ値と共に示す（すなわち、表１２は、転移を分母として使用した遺伝子シグネチャの比を示す）。正の比は、ＰＤ群と比較した、ＣＲ／ＰＲ群におけるより高い発現を示す。原発転移段階に関連する遺伝子セット発現の箱ひげ図が、図３２に示される。
表１２．
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【０１５５】
原発性ＣＲＣ腫瘍の特性であるＩＬ−１７遺伝子シグネチャは、肝臓または肺のどちらの位置であるかにかかわらず、ＣＲＣ転移において際立って低減された（−４比、ｐ＝３．０４×１０＾−６）。Ｔｒｅｇもまた、転移において著しく減少した（−０．７６比、ｐ＝０．００２２７２）。原発と転移との間でＴｅｆｆに有意差はなかった一方、Ｔｅｆｆ：Ｔｒｅｇの比率は転移において著しく増加した（＋０．９１比、ｐ＝４．３４４×１０＾−７）。最後に、骨髄遺伝子セットは転移において増加する傾向がある一方、炎症シグネチャは低下された（それぞれ、＋０．４９及び−６７、ｐ＝０．１９９２及び０．０６８）。
【０１５６】
ウィルコクソン符号順位検定を使用して原発及び転移の対の間での免疫遺伝子発現の差異を９６個の免疫遺伝子のそれぞれについて査定し、ボッフェローニ法を使用して試験の多重性を調整した。原発性試料と転移性試料との間で著しく差次的に発現すると同定された遺伝子（ボッフェローニ補正されたｐ≦０．０５）は、ＡＲＧ１、ＩＬ１７Ａ、ＶＴＣＮ１、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１Ｂ、ＨＬＡ．Ｅ、ＨＡＶＣＲ２、ＣＤ７０、ＦＯＸＰ３、及びＰＴＧＳ２である。
【０１５７】
個々の遺伝子のレベルでは、幹細胞及び抗炎症マクロファージ中で発現されたＡｒｇ１が、大腸原発と肝臓転移との間で単一で最も高く上方制御された遺伝子であった。これらの結果は併せて、腫瘍微小環境中の免疫応答は、腫瘍細胞による特異的な補充ではなく、器官の下にある免疫環境を反映して、原発部位と転移部位との間で変化することを示唆する。
【０１５８】
実施例７：ホルモンによって制御される腫瘍は、低減された炎症を発揮する
腫瘍関連炎症は、腫瘍成長、血管新生、及び骨髄抑制細胞の補充を促進し得、それは次いでＴ細胞媒介抗腫瘍応答を止める。インフラマソーム産物（ＩＬ−１β及びＩＬ−１８）、ケモカイン（ＣＣＬ２、ＣＣＬ２２）、及びサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−８）は、異なる適応症においてこのプロセスの一部であることが記載された。炎症遺伝子シグネチャを使用することで、適応症に亘り総体的な炎症が変化することが認められた（図２１）。最も炎症の多い腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、ＵＢＣ、及びＲＣＣであり、一方、最も炎症の少ない適応症は、ＨＲ＋ＢＣ、肝臓、Ｈｅｒ２＋ＢＣ、及びＯｖＣａであった。これらの結果は、ホルモンによって制御される腫瘍は、低減された局所炎症を発揮することを示唆する。
【０１５９】
実施例８：Ｔ細胞免疫ブロッカーの存在はがん適応症に亘りＴｅｆｆ分布を追跡する
制御されないＴｅｆｆ活性を防止するために、Ｔ細胞活性に際し、阻害性受容体（ＩＢ）は、免疫細胞及び／または腫瘍細胞上で上方制御される。腫瘍逃避の機構は、Ｔ細胞ＩＢへのリガンドの誘導であり、それにより、有効な抗腫瘍応答を遮断する。これらの受容体：リガンド相互作用の考えられる影響を判定するために、ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャ及びＩＢ  ＡＰＣ／腫瘍シグネチャの発生率を分析した。Ｔ細胞免疫ブロッカーの存在は、適応症に亘りＴｅｆｆ分布を追跡した（図２２）。全ての適応症において、ＣＴＬＡ４がＩＢ  Ｔ細胞の最も低い発生率を提示し、一方、Ｔｉｍ３（ＨＶＡＣＲ２）が最も高い発生率を有した（図２６）。ＰＤ−１及びＬａｇ３は、ＩＢ  Ｔ細胞シグネチャを２番目に豊富に有した。ＢＴＬＡの発現は、ＯｖＣａ及びＣＲＣ中で低減されるか、または黒色腫、ＲＣＣ、ＵＢＣ、ＢＣ、及びＮＳＣＬＣ中でのＰＤ１及びＬａｇ３と同様に発現された。これらのデータは、腫瘍タイプにかかわらず、浸潤性Ｔｅｆｆは同様に阻害性受容体を備えることを示唆する。
【０１６０】
腫瘍内抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び腫瘍は、ＩＢ  Ｔ細胞に対する阻害性リガンド、ならびにＴ細胞活性を阻害するカタボライトを産生する酵素を発現する。ＩＢ  ＡＰＣ／腫瘍の存在を分析するために、遺伝子シグネチャを生成して適応症に亘って分析した。ＡＰＣ−ＩＢシグネチャの発生率は、ＨＲ＋ＢＣ及びＣＲＣにおける明白な低減を除き、適応症間で類似した（図２３）。遺伝子の粒子分析を実施して、がんタイプに亘る個々のＡＰＣ−ＩＢ遺伝子の相対的な発現パターンを評価した（図２７）。ＣＤ２７６の発現が最も高く、他の遺伝子から区別された。ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、及びＩＤＯ１は、高度に相関した（０．７）。これらの遺伝子のうち、最も高く発現されたのはＩＤＯ１であった（図２７）。加えて、ＡＰＣ−ＩＢ遺伝子シグネチャに対するＴｅｆｆ遺伝子シグネチャの遺伝子発現の比率もまた、適応症に亘って判定された（図２４）。ＡＰＣ−ＩＢ遺伝子シグネチャ中の各個別の遺伝子に対するＴｅｆｆ遺伝子シグネチャの遺伝子発現の比率もまた、適応症に亘って判定された（図２５）。これらのうち、ＯｖＣａ及びＨＲ＋ＢＣが、Ｔｅｆｆ／ＣＤ２７６及びＴｅｆｆ／ＰＤＬ２の最も低い比率を有し、一方、ＯｖＣａは単独で、Ｔｅｆｆ／ＩＤＯ１の最も低い比率を有し、これは、ＯｖＣａでの免疫療法剤は、治療応答を引き起こすためにいくつかの免疫阻害剤の遮断を要し得ることを示唆する。
【０１６１】
実施例９：がん適応症に亘り、免疫シグネチャ遺伝子セット中に高度の異種性が存在する
適応症に亘る免疫遺伝子セットの階層的クラスタリングを行い、腫瘍タイプ間の免疫環境を分析した。がん適応症に亘り免疫シグネチャ遺伝子セット中に高度の異種性が認められ、いくつかの腫瘍は注目すべき免疫の存在を示し、一方、他のものは「免疫砂漠」であった（図２８）。
【０１６２】
目的変数なしの分析は、３つのタイプの乳がん及び２つのタイプの肺がんを共にクラスター化し、これは、免疫学的な類似性が、腫瘍が成長する組織に起因し得ることを示唆する。他方で、ＣＲＣ及びＯｖＣａは、それぞれＩＬ１７及びＮＫを除き、免疫遺伝子シグネチャを欠く免疫砂漠クラスターを示した。総じて、最も高いＴｅｆｆ浸潤性を有する腫瘍は、黒色腫、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ（Ｓｑ）、ならびにＨｅｒ２＋及びＴＮ  ＢＣであった。しかしながら、後者の２つのがん（すなわち、Ｈｅｒ２＋及びＴＮ  ＢＣ）はまた、Ｔｒｅｇの高い発生度も示し、これは、これらの腫瘍における腫瘍内免疫応答がＴｒｅｇの効果により打ち消されている可能性を示唆する。最も炎症性の高い腫瘍は、ＮＳＣＬＣ−非扁平上皮がんであり、ＮＳＣＬＣ−扁平上皮がん、及びＵＢＣがそれに続いた。ＩＢ  ＡＰＣ／腫瘍の最も高い発生度を有する腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＵＢＣであり、黒色腫及びＴＮ  ＢＣがそれに続いた。他方で、ＣＲＣ、ＯｖＣａ、ＨＲ＋、及びＨｅｒ２＋ＢＣは、炎症の兆候を一切有しなかった。
【０１６３】
上記の要因を考慮すると、チェックポイント阻害に対する応答に寄与する、適応症に亘る単一の因子は存在せず、むしろ腫瘍免疫微小環境の複雑さが抵抗のドライバーまたは免疫療法への応答を制御していることが予測できる。したがって、おそらく、複数の遺伝子セットからの１つ以上の免疫細胞遺伝子シグネチャの差異を分析することが、免疫療法に対する抵抗または応答へのより完全な予後診断を提供するであろう。
【０１６４】
実施例１０：遺伝子セット発現は、肝細胞癌（ＨＣＣ）の病因と著しく関連していない
ＨＣＣの４つの病因群間の遺伝子セット発現の差異を、クラスカルワリス検定を使用して査定し、ボッフェローニ法を使用して試験の多重性を調整した。表１３は、各病因群における発現の中央値と、クラスカルワリス検定ｐ値を共に示す。ＨＣＣの病因と著しく関連する免疫サブセットは発見されなかったが、Ｔｅｆｆサブセットは、数の上ではウイルスダブルポジティブ群中でより高かった（図３４及び３５）。免疫遺伝子発現の差異を、ラスカルワリス検定を使用して表１４に示される９６個の免疫遺伝子のそれぞれについて査定し、多重性の補正は適用しなかった。これらのデータは、異種の腫瘍の病因にもかかわらず、肝臓腫瘍は、類似の免疫微小環境を共通して有することを示唆する。
【０１６５】
Ｐ≦０：１の病因差を有する免疫遺伝子の階層的クラスタリングが、図３６に示される。遺伝子は試料に亘り、中央値で中央揃えされた。ユークリッド距離及び完全連結法を使用してデンドログラムを生成した。赤色及び緑色は、それぞれ、中央値よりも高い及び低い発現を示す。黒は、中央値の発現を示す。以下の色が、病因を区別する：黒／アルコール依存症の病歴；赤／ＨＢＶ＋；緑／ＨＣＶ＋；青／ＨＢＶ＋ＨＣＶ＋。高度の級内異種性がＨＣＣにおいて存在し、その約半分の腫瘍が抗免疫遺伝子を有したが、この差異はＨＣＣ病因サブタイプによって説明不可能であった。
表１３．
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表１４．
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４−１】
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【図３４−２】
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【図３５−１】
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【図３５−２】
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【図３５−３】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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