(57)【要約】皮膚、粘膜、毛髪および／または爪における大気汚染の有害作用の化粧用非治療的処置に有用である、式（Ａ）または（Ｂ）（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物。この組み合わせ物を含む組成物も開示される。2018535970.tif 000022
2018535970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）または（Ｂ）：
【化４】
2018535970.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含む組成物。
【請求項２】
化合物（Ｉ）が、Ｒ１はＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＨである式（Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アニオン性ポリマー（ＩＩ）が、アクリル酸と２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸のコポリマーである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、前記組成物の合計重量に対して各々０．０５から２０ｗｔ％の化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の化粧用にまたは薬学的に許容される、賦形剤、アジュバントおよび／または成分を含有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）が、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合されたミセル、界面活性剤とリン脂質が混合されたミセル、ミリスフェア、ミクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルションおよびナノエマルションにより形成される群から選択される化粧用にもしくは薬学的に許容される送達システムもしくは徐放システム中に取り込まれているか、またはタルク、ベントナイト、シリカ、デンプンもしくはマルトデキストリンにより形成される群から選択される固体有機ポリマーもしくは固体鉱物支持体上に吸着されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、複数のエマルション、溶液、液晶、無水組成物、水性分散体、油剤、乳剤、バルサム、フォーム、水性または油性ローション、水性または油性ゲル、クリーム、溶液、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、コンディショナー、フェイスマスク、ヘアースプレー、セラム、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、ペースト、散剤、バー、ペンシル、噴霧剤またはエアロゾルにより形成される群から選択される製剤で提供される、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、布地、不織布または医学的デバイス中に取り込まれている、請求項５から７のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
【請求項９】
前記賦形剤、アジュバントおよび／または成分が、皮脂産生を減少させる薬剤、抗脂漏剤、てかり抑制剤、抗にきび剤、皮膚のもしくは上皮性高分子の合成を刺激するおよび／またはそれらの分解を阻害または防止することができる薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、ディフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３を調整する薬剤、アクアポリン合成を調整する薬剤、アクアポリンファミリー由来のタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グルコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、ヒートショックタンパク質、ヒートショックタンパク質合成刺激剤、ニューロンのエキソサイトーシス阻害剤、他の抗コリン剤、筋収縮阻害剤、老化防止剤、皺防止剤、発汗抑制剤、抗炎症剤および／または鎮痛剤、抗掻痒剤、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン−受容体凝集阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、メラニン合成刺激剤または阻害剤、美白または脱色素剤、色素沈着促進剤、自己日焼け剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リシル−および／またはプロピルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染防止剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴射剤、皮膚コンディショナー、湿潤剤、保湿物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、上皮性加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、乳化剤、結合剤、防腐剤、眼の下のくまを低減または処置できる薬剤、剥離剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、角質層の脂質および構成成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、エラスチン分解阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト増殖刺激剤、脂肪細胞増殖刺激剤、メラニン形成細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト分化刺激剤、脂肪細胞分化刺激剤または遅延剤、抗角質増殖剤、コメド分解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、幹細胞保護剤、安定剤、敏感な皮膚の処置および／またはケアのための薬剤、引き締め剤、妊娠線予防剤、結合剤、脂質分解剤または脂質分解刺激剤、脂質生成剤、ＰＧＣ−１α発現調整剤、ＰＰＡＲγ活性調整剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有率を増大または低減させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２活性阻害剤、治癒刺激剤、治癒補助剤、再上皮形成刺激剤、再上皮形成補助剤、サイトカイン成長因子、毛細血管循環および／または微小循環作用剤、血管新生刺激剤、血管透過阻害剤、静脈強壮剤、細胞代謝作用剤、真皮−表皮接合改善剤、毛髪成長誘導剤、毛髪成長阻害または遅延剤、毛髪喪失遅延剤、防腐剤、香料、臭気吸収剤および／または体臭マスキングデオドラント、キレート剤、植物抽出物、精油、海産抽出物、バイオテクノロジープロセスから得られた薬剤、無機塩、細胞抽出物、紫外線Ａ波および／もしくはＢ波ならびに／または赤外線Ａ波に対して活性な日焼け止め剤および有機または無機光保護剤、またはそれらの混合物から選択される、請求項５から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
式（Ａ）または（Ｂ）：
【化５】
2018535970.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物の使用であって、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪の化粧用処置および／またはケアのための使用。
【請求項１１】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪における汚染の有害作用の軽減または予防である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記有害作用が、皮膚の早期老化、皮膚の皺、皮膚の粗さ、皮膚の輝きおよび／または明度の喪失を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚形態の維持および／または改善である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の滑らかさの維持および／または改善である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の輝きおよび／または明度の維持および／または改善である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚のくすみが少なく見えるように皮膚を維持および／または改善することである、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１７】
前記化粧用処置および／またはケアが、前記早期皮膚老化の症状の軽減または予防である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１８】
前記化粧用処置および／またはケアが、前記皮膚の皺の処置である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の清潔さの維持および／または改善である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項２０】
前記化粧用処置および／またはケアが、酸化剤およびフリーラジカルの存在に基づく皮膚に対する損傷の軽減または予防である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項２１】
前記汚染が大気汚染である、請求項１０から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
化合物（ｉ）およびアニオン性ポリマー（ｉｉ）の前記組み合わせ物が、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の形態である、請求項１０から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記皮膚、粘膜、毛髪、および／または爪の前記化粧用処置および／またはケアが、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の個体への局所投与を含む、請求項１０から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
式（Ａ）または（Ｂ）；
【化６】
2018535970.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物であって、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪の治療的処置における使用のための組み合わせ物。
【請求項２５】
前記治療的処置が、前記皮膚、粘膜、毛髪および／または爪における汚染の有害作用の予防の軽減である、請求項２４に記載の組み合わせ物。
【請求項２６】
前記有害作用が、皮膚過敏症、皮膚炎症、皮膚にきびを含む、請求項２５に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
前記汚染が大気汚染である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の前記組み合わせ物が、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の形態である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
開示される技術は、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪を汚染の有害作用から保護するのに有用な新規組成物に関し、また皮膚、粘膜、毛髪および／または爪のそのような処置および／またはケアにおけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
皮膚の主な機能は、生体の内側と環境の間にバリアを形成することである。皮膚は、例えば、化学物質、紫外線、機械的障害および病原性微生物から、生体を保護するように作用する。皮膚は、水および電解質の喪失を防止する効率的な透過バリアも提供するように作用する［１］。
【０００３】
空気および水の汚染物質は、皮膚に対して好ましくない作用を有し得る。皮膚に影響する主要な大気汚染物質には、多環式芳香族炭化水素、揮発性有機化合物、窒素酸化物（ＮＯｘ）、粒子状物質および煙草の煙が含まれる。種々の大気汚染物質の作用は、他の大気汚染物質の存在やＵＶ照射との相互作用で増幅されることもあり、酸化促進物質のスモッグの主要な活性構成成分（compnents）を形成し得る［２］。角質層脂質代謝または角質
細胞のタンパク質の構成成分のいずれにおいても、皮膚バリア機能を妨げる変質が、種々の皮膚疾患の発生に関与している。大気汚染物質は、酸化的損傷により、ヒト皮膚の脂質、ＤＮＡおよび／またはタンパク質の正常機能に過酷な干渉を誘発して、皮膚老化、炎症性またはアレルギー状態、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬およびにきび、ならびに皮膚がんなどを導き得る［２］。実際、大気汚染のような環境因子が皮膚老化の原因となり得るという証拠が出そろいつつある［３］。皮膚老化は、内因性のおよび外因性の因子の組み合わされた作用から生ずる。予防的観点から、後者が特別の関心事であり、その理由は、それらがより容易に改変され得るからである。皮膚の場合に、外因性の皮膚老化は、臨床的、組織学的および分子のレベルで、内因性の皮膚老化と明確に見分けることができる。外因性の皮膚老化の臨床的症状は、粗い皺、不規則なしみ、および弾性線維症を含む。
【０００４】
粒子状物質は、金属、鉱物、有機毒素、および／または生物学的材料を含有する複雑な混合物を含む。粒子状物質は、局所の曝露により、皮膚老化、アレルギー反応を誘発し、皮膚の創傷治癒を遅らせることが示されている。健康問題を引き起こすために最も注意を惹く粒子状物質の構成成分は、重金属および多環式芳香族炭化水素である［４］。
【０００５】
表皮における角質層および緊密な接合（細胞間の接合のタイプ）が、分子の浸透に対する透過バリアとして機能する。粒子状物質による透過のバリアの劣化（deterioriation）は、薬の皮膚中への吸収を加速して、吸収し過ぎるリスクを増大させ得る。研究により、バリア機能に関係するタンパク質（サイトケラチン、フィラグリンおよびＥ−カドヘリン）が、汚染物質を処置した後に減少され得ることが見出された［４］。サイトケラチンは、細胞骨格ネットワークおよび膜に関連する脂質の浮き台の部分として役立ち、それは、生体異物ストレスに対する応答である。粒子状物質によるサイトケラチンの下方制御は、皮膚上皮の脆弱性を生じさせる。サイトケラチンの喪失は、細胞溶解およびアポトーシスおよび表皮バリアの障害にも通ずる。フィラグリンは、構造タンパク質であり、それは、角質層および表皮バリア機能の機械的強度および完全性に関係すると仮定されている。フィラグリンの欠損は、角質層中における天然湿気因子の喪失を生じさせる。研究により、Ｅ−カドヘリンの発現、緊密な接合と関係するタンパク質、およびフィリグリンが、汚染物質処置後に損なわれていることが見出された。緊密な接合の喪失は、バリア特性を低下させるだけでなく、皺も創り出す［４］。
【０００６】
粒子状物質の完全な粒子により惹起される損傷に加えて、粒子から放出された化学物質により皮膚損傷が引き起こされ得る。粒子状物質は、ヒト組織と接触すると溶解され得る。この溶解は、粒子から皮膚中への構成成分の放出をもたらすこともある。炭化水素の混入物質は、腸および皮膚などの界面器官の生来の細胞に大きく存在するアリール炭化水素受容体と結合することができる。多環式芳香族炭化水素は、プラズマ膜を崩壊させて、細胞生理を変化させて細胞死を誘起し、皮膚の再上皮形成を阻害し得る［４］。有機化学物質および金属は、ミトコンドリアに局在化して活性酸素種を生ずることができる。特に、多環式芳香族炭化水素は、都市領域で空気中に懸濁する粒子状物質の表面に吸着することができて、生体異物代謝を活性化することができ、それが多環式芳香族炭化水素をキノンに変換する。キノンはレドックスサイクルする化学物質であり、それが活性酸素種を生成し、それ故、粒子状物質の毒性における最も重要な化合物であると考えられている。
【０００７】
活性酸素種が生成されると、酵素的（グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ）および非酵素的（ビタミンＥ、ビタミンＣおよびグルタチオン）抗酸化剤（anitoxidant）の処理能力を急速に消耗さ
せることにより皮膚の防御に打ち勝つことができ、有害な作用を引き起こす。活性酸素種は、種々の皮膚細胞からの炎症誘発性（pro-inflammator）メディエーターの放出も刺激
する。酸化的ストレスは、皮膚の種々の層における複雑な生物学的過程を開始させて、それが一過性または永続性の遺伝的損傷を生じさせ得る［５］。皮膚は、相乗的ではないにしても、相加作用を有し得る数種の酸化的ストレッサーに、連続的におよび同時曝露される。皮膚に対する汚染物質／ストレッサーの可能な相加／相乗作用を調べた少数の研究の１つで、ＵＶおよびＯ３は、脂質過酸化レベルで抗酸化剤（ビタミンＥ）の消耗に対する相加作用を有し、それが、ひいては、これらのストレッサーの相加作用をもたらすことが見出された［５］。
【０００８】
皮膚、毛髪、粘膜および／または爪における汚染（空気および水）の有害作用を軽減または予防することができる製品が求められている。特に、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪における汚染、特に大気汚染の１つより多くの有害作用に対して効果的な製品が求められている。
【０００９】
ＥＰ１０４６３９０Ａ１（Ｃａｌｇｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２０００年４月１９日に出願された）は、金属、金属イオン、金属塩、環境の塵および毛髪からの皮脂を除去するための、水性組成物中のアニオン分散剤の２から６の間のｐＨにおける使用を開示している。毛髪における金属蓄積は、井戸水、地表水、水の供給が周期的に塩素化される水道水から、およびある特定の殺藻薬が頻繁に添加される水泳用プールに由来すると記載されている。アニオン性分散剤は、以下：アクリル酸、メタクリル酸、２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳＡ）、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸、イタコン酸、クロトン酸（crotaonic  acid）、フマル酸、無水マレイン酸、イ
ソクロトン酸、アコニット酸（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、メサコン酸、シナピン酸、ウンデシレン酸  アンゲリカ酸、カネル酸（canellic  acid）、またはヒドロキシアクリル酸、スルホン化されたスチレン、ビニルスルホネート、３−アリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸、ビニルホスホン酸、およびスルフェノキシメタリルエーテル（遊離酸または部分的に中和された塩のいずれかとして存在する）、アクロレイン、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸およびメタクリル酸のエステル、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、メチルビニルケトン、およびヒドロキシプロピルアクリレートからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーから作製されるポリマーであってもよい。好ましいアニオン分散剤は、約６０ｗｔ％のアクリル酸および４０ｗｔ％のＣａｌｇｏｎ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからｐＨＲＥＥＧｕａｒｄ  ４５００として入手できる２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸で構成されるコポリマーである。この文書は、皮膚における汚染の作用と関係しない。
ＥＰ１００２５３３Ｂ１（Ｌｉｐｏｔｅｃ、Ｓ．Ａ．、１９９９年９月１０日に出願された）は、酸化反応またはフリーラジカルにより誘発された反応と関連する疾患の、経口または局所処置のための医薬組成物を製造するための、一般式（Ａ）または（Ｂ）：
【化１】
2018535970.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物の使用を開示している。
【００１０】
ジメチルメトキシクロマノール（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−６−オールとしても公知；ＣＡＳ番号８３９２３−５１−７、リポクロマン−６）は、ペルオキシニトリルに誘発される脂質過酸化の阻害剤として、および効果的な活性窒素種および活性酸素種のスカベンジャーとして公知であり、それ故、フリーラジカルに対する保護を与える。活性窒素種により誘発される皮膚損傷の予防に、および早期皮膚老化の回避の助けに使用することが公知である。
【００１１】
リポクロマン−６の代替、または早期老化に対して皮膚を保護することにおいて上記製品より性能がすぐれている製品を提供する必要性がある。
本発明は、上で明らかにした問題の一部または全部を解決すること、および上で明らかにした必要性の一部または全部に対処することを詳述する。
[1]  Feingold  K.,  Elias  P.,  The  important  role  of  lipids  in  the  epidermis  and  their  role  in  the  formation  and  maintenance  of  the  cutaneous  barrier.    Biochim  Biophys  Acta.  2014  Mar;1841(3):279.
[2]  Eleni  Drakaki,  Clio  Dessinioti  and  Christins  V  Antoniou,  Air  Pollution  and  Skin,  Frontiers  in  Environmental  Science,  May  2014,  Volume  2,
Article  11.
[3]  Vierkoetter  A.,  Schikowski  T.,  Ranft  U.,  Sugiri  D.,  Matsui  M.,  Kraemar  U.,  Krutmann  J.,  Airborne  particle  exposure  and  extrinsic  skin  aging.;  J.  Invest.  Dermatol.  2010,  130(12):2719-26.
[4]  Pan  T.,  Wang  P.,  Aljuffali  I.,  Huang  C.,  Lee  C.,  Fang  J..    The
impact  of  uraban  particulate  pollution  on  skin  barrier  function  and  the  subsequent  drug  absorption.    J.  Dermatol.  Sci.  2015  Apr;78(2015):51-60.
[5]  Valacchi  G.,  Sticozzi  C.,  Pecorelli  A.,  Cervellati  C.,  Maioli  E.,
Cutaneous  response  to  environmental  stressors.  Ann.  N.  Y.  Acad.  Sci.
2012:  1271:  75-81.  
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０４６３９０Ａ１号明細書
【特許文献２】欧州特許第１００２５３３Ｂ１号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Feingold  K.,  Elias  P.,  The  important  role  of  lipids  in  the  epidermis  and  their  role  in  the  formation  and  maintenance  of  the  cutaneous  barrier.    Biochim  Biophys  Acta.  2014  Mar;1841(3):279
【非特許文献２】Eleni  Drakaki,  Clio  Dessinioti  and  Christins  V  Antoniou,  Air  Pollution  and  Skin,  Frontiers  in  Environmental  Science,  May  2014,  Volume  2,  Article  11.
【非特許文献３】Vierkoetter  A.,  Schikowski  T.,  Ranft  U.,  Sugiri  D.,  Matsui  M.,  Kraemar  U.,  Krutmann  J.,  Airborne  particle  exposure  and  extrinsic  skin  aging.;  J.  Invest.  Dermatol.  2010,  130(12):2719-26.
【非特許文献４】Pan  T.,  Wang  P.,  Aljuffali  I.,  Huang  C.,  Lee  C.,  Fang  J..    The  impact  of  uraban  particulate  pollution  on  skin  barrier  function  and  the  subsequent  drug  absorption.    J.  Dermatol.  Sci.  2015  Apr;78(2015):51-60.
【非特許文献５】Valacchi  G.,  Sticozzi  C.,  Pecorelli  A.,  Cervellati  C.,  Maioli  E.,  Cutaneous  response  to  environmental  stressors.  Ann.  N.  Y.  Acad.  Sci.  2012:  1271:  75-81.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
第１の態様において、本発明は、式（Ａ）または式（Ｂ）：
【化２】
2018535970.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含む組成物であって、アニオン性ポリマー（ＩＩ）は、以下；遊離酸または部分的に中和された塩のいずれかとして存在する、アクリル酸、メタクリル酸、２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳＡ）、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸、イタコン酸、クロトン酸、フマル酸、無水マレイン酸、イソクロトン酸、アコニット酸（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、メサコン酸、シナピン酸、ウンデシレン酸  アンゲリカ酸、カネル酸、またはヒドロキシアクリル酸、スルホン化されたスチレン、ビニルスルホネート、３−アリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸、ビニルホスホン酸、およびスルフェノキシメタリルエーテル；アクロレイン、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸およびメタクリル酸のエステル、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、メチルビニルケトン、およびヒドロキシプロピルアクリレートからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーから作製される、組成物に関する。
【００１５】
本発明の化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物は、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪を、汚染の１つより多くの有害作用から保護することに特に効果的であることが見出された。化合物（Ｉ）とアニオン性ポリマー（ＩＩ）の間の関係は、組み合わされたときに、化合物（Ｉ）およびポリマー（ＩＩ）が個別に生じ得る汚染防止作用の合計より大きい汚染防止作用が得られるという意味で相乗的であり得ると考えられる。あるいは、化合物（Ｉ）とアニオン性ポリマー（ＩＩ）の間の関係は、組み合わされたときに、化合物（Ｉ）またはポリマー（ＩＩ）のいずれかが個別に生じ得る汚染防止作用より大きい増強された汚染防止作用が得られるようなものであり得る。汚染防止作用により、皮膚、毛髪および／または粘膜における汚染の有害作用が、軽減されるかまたは防止される保護作用が意味される。
【００１６】
皮膚における汚染の有害作用は、酸化剤およびフリーラジカルの存在に基づく皮膚の早期老化、皮膚に対する損傷、皮膚のくすみ（dullness）、健康な顔色の欠如、輝きの不足、乾燥および粗さ、しみの存在、皺の存在、清潔さの欠如（不純物／都会の汚れの蓄積）、皮膚の過敏症、皮膚炎症反応、皮膚にきび、皮膚の表皮および真皮構造の活性の変質；皮膚の酸素レベルにおける低下、皮膚の呼吸能力の低下、皮膚のコラーゲンネットワークの密度に対する作用の形態で現れ得る。
【００１７】
第２の態様において、本発明は、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪の化粧用処置および／またはケアのための、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物の使用に関する。特に、上記処置および／またはケアは、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪における汚染の有害作用の処置および／またはケアを含む。
【００１８】
第３の態様において、本発明は、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪の治療的処置における使用のための、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細
下で説明される好ましい実施形態は、本発明の上記態様の全てに適用可能である。
定義
【００２０】
本発明の文脈において、「皮膚」は、それが最上層すなわち角質層から最下層すなわち皮下組織の両方を含めて含む層であると理解される。これらの層は、異なるタイプの細胞、とりわけ例えば、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラニン細胞および／または脂肪細胞などで構成されている。本発明の文脈で、用語「皮膚」は、頭皮を含む。用語「皮膚」はヒト皮膚を含む。
【００２１】
本明細書の文脈で使用される用語「処置」は、それが「化粧用」または「非治療的」という形容を伴わない場合には、疾患もしくは障害を軽減もしくは治癒させるため、またはこの疾患もしくは障害と関連する１種もしくは複数の症状を低減もしくは排除するため、または疾患もしくは障害の生理学的結果を軽減もしくは排除するための、本発明による化合物の投与を意味する。
【００２２】
用語「処置」が「化粧用の」という形容を伴う場合、それは、処置が非治療的であり、皮膚、毛髪および／または粘膜の美的な外見を改善する目的を有し、皮膚、毛髪および／または粘膜の特性、例えば、水和、弾性、張り、輝き、色調または感触のレベルなどの、但しこれらに限定されない、皮膚、毛髪および／または粘膜の美容的外見に影響する特性を改善することを含む。用語「ケア」は、「化粧用の」という形容を伴う場合に、それは、ケアが非治療的であり、皮膚、毛髪および／または粘膜の美的な外見を維持する目的を有することを意味する。本明細書の文脈における用語「ケア」は、皮膚、毛髪および／または粘膜の特性の維持を指す。皮膚、毛髪および／または粘膜の特性は、健康な被験体ならびに皮膚、毛髪および／または粘膜の疾患および／または障害、例えば、とりわけ、皮膚における潰瘍および病変、乾癬、皮膚炎、にきびまたは酒さなど、但しこれらに限定されない疾患および／または障害を呈する被験体の両方で、化粧用処置および／またはケアを通して改善および維持される。
【００２３】
本発明のために使用される用語「予防」は、皮膚、毛髪、粘膜およびまたは爪における汚染の有害作用の症状または兆候の出現または発生を予防、遅延または阻止するための本発明の活動能力を指す。
【００２４】
本発明の文脈において、用語「老化」は、年齢に伴って（経時的老化（chronoaging）
、または太陽への曝露により（光老化）、または環境要因、例えば、タバコの煙、寒冷、熱暑、もしくは風の極端な気象条件、化学汚染物質または汚染物質などへの曝露により、皮膚が経験する変化を指し、全ての外部から可視のおよび／または触れることにより知覚できる変化、例えば、皮膚上の不連続性の発生、例えば、皺、細い線、深い皺、不規則性または粗さ、毛穴のサイズにおける増大、弾性の喪失、張りの喪失、滑らかさの喪失、変形から回復する能力の喪失、皮膚のたるみ、例えば頬のたるみ、眼の下のくまの出現または二重顎の出現、とりわけ、皮膚の色の変化、例えば、眼の下の斑点、赤み、くまなど、または色素が過度に沈着した領域の出現、例えば、老人性しみまたはそばかすなど、とりわけ、変則的分化（anomalous  differentiation）、過角化、弾性線維症、角化症、毛髪喪失、オレンジピール皮膚、コラーゲン構造の喪失および角質層、真皮、表皮、とりわけ、静脈系（例えば、蜘蛛状静脈または毛細血管拡張症の出現）または皮膚に近いこれらの組織の他の組織学的変化などの、但しこれらに限定されない変化を含む。用語「光老化」は、皮膚の早期老化を生じさせる、および老化と同じ物理的特徴、例えば、限定されないが、弛緩症、たるみ、色の変化または色素沈着における不規則性、異常なおよび／または過剰な角質化などを呈する、紫外線照射に対する皮膚の長期にわたる曝露に基づく一連の過程を一緒にまとめたものである。老化（例えば経時的老化、光老化および／または環境による老化）に基づく皮膚の変化も、本明細書では皮膚老化の症状または徴候と称する。
【００２５】
第１の態様において、本発明は、式（Ａ）または式（Ｂ）：
【化３】
2018535970.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含む組成物であって、アニオン性ポリマー（ＩＩ）は、以下；遊離酸または部分的に中和された塩のいずれかとして存在する、アクリル酸、メタクリル酸、２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳＡ）、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸、イタコン酸、クロトン酸、フマル酸、無水マレイン酸、イソクロトン酸、アコニット酸（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、メサコン酸、シナピン酸、ウンデシレン酸  アンゲリカ酸、カネル酸、またはヒドロキシアクリル酸、スルホン化されたスチレン、ビニルスルホネート、３−アリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸、ビニルホスホン酸、およびスルフェノキシメタリルエーテル；アクロレイン、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸およびメタクリル酸のエステル、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、メチルビニルケトン、およびヒドロキシプロピルアクリレートからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーから作製される、組成物に関する。
【００２６】
驚くべきことに、本発明者らは、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物が汚染の有害作用に対する皮膚のための保護剤として活性であることを見出した。特に、該組み合わせ物は、汚染が皮膚に対して有し得る有害作用の多様性に対して皮膚を保護することに活性である。さらに、特に、該組み合わせ物は、大気汚染が皮膚に対して有し得る有害作用の多様性に対して皮膚を保護することに活性である。
【００２７】
構成成分（Ｉ）は、上で定義されたように式（Ａ）の２，２−ジメチルクロメンまたは式（Ｂ）の２，２−ジメチルクロマンである。これらの化合物およびそれらの調製は、ＥＰ１００２５３３Ｂ１（Ｌｉｐｏｔｅｃ、Ｓ．Ａ．、１９９９年９月１０日に出願された）に記載されている。一実施形態において、化合物（Ｉ）は式（Ｂ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏからなる群から独立に選択される。一実施形態において、構成成分（Ｉ）は式（Ｂ）の化合物であり、式中、Ｒ１はＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＨである。
【００２８】
アニオン性ポリマー（ＩＩ）は、以下；遊離酸または部分的に中和された塩のいずれかとして存在する、アクリル酸、メタクリル酸、２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳＡ）、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸、イタコン酸、クロトン酸、フマル酸、無水マレイン酸、イソクロトン酸、アコニット酸（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、メサコン酸、シナピン酸、ウンデシレン酸  アンゲリカ酸、カネル酸、またはヒドロキシアクリル酸、スルホン化されたスチレン、ビニルスルホネート、３−アリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸、ビニルホスホン酸、およびスルフェノキシメタリルエーテル；アクロレイン、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸およびメタクリル酸のエステル、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、メチルビニルケトン、およびヒドロキシプロピルアクリレートからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーから作製される。そのようなポリマーは、アニオン性分散剤として、ＥＰ１０４６３９０Ａ１（Ｃａｌｇｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２０００年４月１９日に出願された）で開示されている。アニオン性ポリマーは、水溶性であり、従来のラジカル重合手順、例えばＥＰ１０４６３９０Ａ１に記載された手順などを使用して得ることができる。
【００２９】
一実施形態において、アニオン性ポリマー（ＩＩ）は、アクリル酸またはメタクリル酸と、２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーである。一実施形態において、構成成分（ＩＩ）は、アクリル酸および２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸のコポリマーである。
【００３０】
アニオン性ポリマー（ＩＩ）は、１，０００，０００（Ｍｗ）未満であってもよい低い分子量を有する。
【００３１】
一実施形態において、本発明の組成物は、化合物（Ｉ）として、式（Ｂ）（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏからなる群から独立に選択される）の化合物、およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）として：アクリル酸またはメタクリル酸と、２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーを含む。
【００３２】
一実施形態において、本発明の組成物は、化合物（Ｉ）として、式（Ｂ）（式中、Ｒ１はＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＨである）の化合物、ならびにアニオン性ポリマー（ＩＩ）として、アクリル酸および２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸のコポリマーを含む。
【００３３】
本発明の組成物は、少なくとも１種の化粧用にまたは薬学的に許容される、賦形剤、アジュバントおよび／または成分を含有することができる。
【００３４】
本発明の組成物は、化粧用のまたは医薬品送達システムおよび／または徐放システム中に取り込まれていてもよい。
【００３５】
用語「送達システム」は、本発明の組成物が投与されるために用いられる希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたは添加剤に関する。最も簡単な既存の送達システムは、例えば、水、油または界面活性剤など、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、硫酸エーテル、スルフェート、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニン等を含むが、これらに限定されない溶媒または液体形態の担体からなる。当業者は、そのまま、および本発明の組成物を投与することができる、より多くの複合体送達システムの構成成分として使用することができる希釈剤、補助剤または添加剤を承知している。
【００３６】
用語「徐放」は、ある期間をかけて化合物の緩やかな放出を提供する複合送達システムを記載するために、従来の意味で使用される。一実施形態において、送達システムは、ある期間を通じて比較的定常的な化合物放出レベルを提供する。
【００３７】
制御放出または徐放を実施できる送達システムの例は、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合されたミセル、界面活性剤とリン脂質が混合されたミセル、ミリスフェア、ミクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよびナノエマルションを含み、それらは、本発明の有効成分のより大きい浸透を達成するために添加され得る。一実施形態において、送達または徐放システムは、リポソーム、界面活性剤とリン脂質が混合されたミセルおよびマイクロエマルション、内部が逆ミセル構造の油中水マイクロエマルション、およびナノカプセルを含有するマイクロエマルションから選択される。
【００３８】
徐放システムは、先行技術で公知の方法および、例えば、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチおよび微弱電気（microelectric）パッチを含む局所または経皮投与に
より投与され得る、それらを含有する組成物により調製することができる。一実施形態において、徐放システムは、比較的定常的な量の本発明の有効構成成分（化合物（Ｉ）とアニオン性ポリマー（ＩＩ））の組み合わせ物を放出すべきある。徐放システム中に含有される有効構成成分の組み合わせ物の量は、例えば、組成物がどこに投与されるべきか、本発明の組成物の放出速度および持続時間、ならびに、処置または予防しようとする状態、障害および／または疾患の性質に依存する。
【００３９】
一部の実施形態において、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）は、汚染の有害作用からの皮膚の保護を提供するために効果的な量で本発明の組成物中に存在する。化合物（Ｉ）は、組成物の合計重量に基づいて、０．０１から０．１０ｗｔ％、０．０３から０．０８ｗｔ％、または０．０４から０．０６ｗｔ％の量で存在することができる。アニオン性ポリマー（ＩＩ）は、組成物の合計重量に基づいて、０．０５から０．５ｗｔ％、０．１５から０．４ｗｔ％、または０．２から０．３ｗｔ％の量で存在することができる。一実施形態において、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）は、汚染の有害作用から皮膚を保護することに相乗作用を提供するために有効な量で存在する。本発明の組成物ならびにその投薬中における化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の有効な量は、被験体の年齢、状態、処置および／またはケアしようとする皮膚における汚染の有害作用の性質または重症度、組成物の投与の経路および頻度を含み得る多数の因子に依存する。一実施形態において、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）は、組成物中に１：５の重量比で存在する。
【００４０】
一部の実施形態において、本発明の組成物は濃縮物である。これらの実施形態において、典型的には、組成物は、本発明の有効構成成分（化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ））および担体または希釈剤、例えば、リポソームの流体などを含む。これらの実施形態において、化合物（Ｉ）は、組成物の合計重量に基づいて、０．１から１０ｗｔ％、０．５から５ｗｔ％、または０．８から１．５ｗｔ％の量で、アニオン性ポリマー（ＩＩ）は、０．５から１０ｗｔ％、２．５から８ｗｔ％、または３から６ｗｔ％の量で存在することができる。一実施形態において、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）は、１：５の重量比で濃縮物中に存在する。
【００４１】
本発明の組成物は、例えば、とりわけタルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどの、但しこれらに限定されない固体有機ポリマーまたは固体無機支持体に吸着させることもできる。
【００４２】
本発明の組成物は、皮膚と直接接触する布地、不織布または医学的デバイス中に取り込まれていてもよく、したがって、布地、不織布または医学的デバイスに結合するシステムの生分解、またはそれらと身体の間の摩擦により、身体の湿気により、皮膚のｐＨまたは体温によりのいずれかで、本発明の活性物質の組み合わせ物を放出する。さらに、本発明の組成物は、身体と直接接触する衣類の製造で使用される布地および不織布中に取り込まれていてもよい。
【００４３】
布地、不織布、衣類、医学的デバイス、およびそれらに化合物を固定化するための手段、中でも送達システムおよび／または徐放システムが上で記載された手段の例は、文献で見出すことができ、先行技術で公知である［Schaab  C.K.  （１９８６年）HAPPI  １９
８６年５月；Nelson  G．、「Application  of  microencapsulation  in  textiles」、（２００２年）、Int.  J.  Pharm.、２４２巻（１〜２号）、５５〜６２頁；「Biofunctional  Textiles  and  the  Skin」（２００６年）Curr.  Probl.  Dermatol.３３巻、Hipler  U.  C.およびElsner  P.編  S.  Karger  AG、Basel、スイス;  Malcolm  R.  K.ら、「Controlled  release  of  a  model  antibacterial  drug  from  a  novel  self-lubricating  silicone  biomaterial」、（２００４年）、J.  Cont.  Rlease、９７巻（２号）、３１３〜３２０頁］。好ましい布地、不織布、衣類および医学的デバイスは、包帯、ガーゼ、ｔ−シャツ、ソックス、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理ナプキン、包帯、ベッドカバー、拭き布、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、微弱電気パッチおよび／またはフェイスマスクである。
【００４４】
本発明の組成物は、所望の投与形態を製剤化するために必要な許容される賦形剤を任意選択で含む局所または経皮施用のための異なるタイプの組成物で使用することができる。
【００４５】
本発明の組成物は、局所または経皮施用のためであり得、任意の固体、液体または半個体の製剤、例えば、クリームなどの、但しこれらに限定されない該製剤、例えば、水中の油および／またはシリコーンエマルション、油および／またはシリコーン中水エマルション、水／油／水または水／シリコーン／水型エマルション、ならびに油／水／油またはシリコーン／水／シリコーン型エマルション、無水組成物、水性分散剤、油剤、乳剤、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液（hydroalcoholic  solution）、含水グリコール溶液（hydroglycolic  solution）、ヒドロゲル、塗布
薬、美容液（sera）、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、散剤、バー、ペンシルおよび、洗い流さないおよび濯ぎ落とす製剤を含む噴霧剤またはエアロゾル剤（噴霧剤）などの、但しこれらに限定されない複数のエマルションで製造することができる。これらの局所または経皮施用製剤は、当業者に公知の技法を使用して、異なるタイプの固体付帯物、例えば、包帯、ガーゼ、ｔ−シャツ、ソックス、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理ナプキン、包帯、ベッドカバー、拭き布、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、微弱電気パッチまたはフェイスマスクなどの、但しこれらに限定されない固体付帯物中に取り込まれていてもよく、またはそれらは、異なるメークアップ製品、とりわけ例えば、メークアップファンデーション、例えば流動性のファンデーションおよびコンパクトファンデーション、メークアップリムーバルローション、メークアップリムーバルミルク、目の下のコンシーラー、アイシャドウ、口紅、リッププロテクター、リップグロスおよびパウダー中に取り込まれていてもよい。
【００４６】
本発明の組成物は、本発明の化合物の経皮吸収を増大させる剤、例えば、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含むことができるが、これらに限定されない。さらに、本発明の組成物のより大きい浸透を達成するために、本発明の組成物を、イオントフォレシス、ソノフォレシス、電気穿孔法、微弱電気パッチ、機械圧、浸透圧勾配、閉塞性治癒、極微注射または酸素圧による注射などの圧力を手段とする注射針なしの注射、または任意のそれらの組み合わせ物を手段として処置しようとする局所領域に、施用することができる。施用領域は、処置および／または予防しようとする状態、障害および／または疾患の性質により決定される。
【００４７】
組成物中で共通して使用される追加の成分は、本発明に記載された組成物中に含有される、許容される賦形剤、補助剤および／または成分の中にあり、例えば、限定されないが、皮脂産生を減少させる薬剤、抗脂漏剤、てかり抑制剤、抗にきび剤、皮膚のもしくは上皮性高分子の合成を刺激するかおよび／またはそれらの分解を阻害または防止することができる薬剤、他のコラーゲン合成刺激剤、他のエラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、ディフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３を調整する薬剤、アクアポリン合成を調整する薬剤、アクアポリンファミリーからのタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グルコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、ヒートショックタンパク質、ヒートショックタンパク質合成刺激剤、ニューロンのエキソサイトーシス阻害剤、他の抗コリン剤、筋収縮阻害剤、他の老化防止剤、他の皺防止剤、発汗抑制剤、抗炎症剤および／または鎮痛剤、抗掻痒剤、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン−受容体凝集阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、他のメラニン合成阻害剤、美白または脱色素剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リシルおよび／またはプロピルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染防止剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴射剤、皮膚コンディショナー、湿潤剤、保湿物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、上皮性加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、乳化剤、結合剤、防腐剤、眼の下のくまを低減または処置できる薬剤、剥離剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、角質層の脂質および構成成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、他のコラーゲン分解阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、他のエラスチン分解阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、例えばカリクレイン、白血球エラスターゼまたはカテプシンＧ、線維芽細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト増殖刺激剤、脂肪細胞増殖刺激剤、メラニン形成細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト分化刺激剤、脂肪細胞分化刺激剤または遅延剤、抗角質増殖剤、コメド分解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、幹細胞保護剤、安定剤、敏感な皮膚の処置および／またはケアのための薬剤、引き締め剤、妊娠線予防剤（anti-stretch  mark  agent）、結合剤、脂質
分解剤または脂質分解刺激剤、脂質生成剤、ＰＧＣ−１α発現調整剤、ＰＰＡＲγ活性調整剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有率を増大または低減させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２活性阻害剤、治癒刺激剤、治癒補助剤、再上皮形成刺激剤、再上皮形成補助剤、サイトカイン成長因子、毛細血管循環および／または微小循環作用剤、血管新生刺激剤、隣接細胞間の情報交換を刺激する薬剤、コネキシン発現を増大させる薬剤、血管透過阻害剤、静脈強壮剤、細胞代謝作用剤、真皮−表皮接合改善剤、毛髪成長誘導剤、毛髪成長阻害または遅延剤、毛髪喪失遅延剤、防腐剤、香料、臭気吸収剤および／または体臭マスキングデオドラント、キレート剤、植物抽出物、精油、海産抽出物、バイオテクノロジープロセスから得られた薬剤、無機塩、細胞抽出物、紫外線Ａおよび／もしくはＢ波ならびに／または赤外線Ａ波に対して活性な日焼け止め剤および有機または無機光保護剤、またはそれらの混合物などであるが、これらに限定されない；但し、それらが組成物中の構成成分の残余と、特に製品と物理的におよび化学的に適合性であることが条件である。同様に、これらの追加の成分の性質は、本発明の組成物の利益を受け入れ難く変化させるべきでない。これらの追加の成分の性質は、合成のまたは天然のもの、例えば植物抽出物であることも、またはバイオテクノロジープロセスから、または合成プロセスとバイオテクノロジープロセスの組み合わせから生ずることもできる。追加の例は、CTFA  International  Cosmetic  Ingredient  Dictionary  &  Handbook、第１２版（２００８年）に見出すことができる。本発明の文脈において、バイオテクノロジープロセスは、生体、またはその一部の中で活性成分、またはその一部を産生する任意のプロセスであると理解される。
【００４８】
一実施形態において、本発明の組成物は：
−  ０．０１重量％から２０重量％の間の化合物（Ｉ）；
−  ０．０１重量％から２０重量％の間のアニオン性ポリマー（ＩＩ）；
−  （ＩＮＣＩ名）グリセリン、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、カプリリルグリコール、乳酸、尿素、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルグルセス−２０から選択される、０．１重量％から２０重量％の間の湿潤剤または保湿剤；
−  （ＩＮＣＩ名）アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、ミネラルオイル（液体パラフィン）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエート、イソヘキサデカン、メトキシケイヒ酸エチルヘキシルの群から選択される化合物（Ｉ）を可溶化するための０．１重量％から２０重量％の間の皮膚軟化剤；
−  （ＩＮＣＩ名）ジメチコン、スクワラン、ラノリン、酢酸トコフェロール、パンテノール、シア脂、パルミチン酸レチノール、レチノールの群から選択される、０．１重量％から２０重量％の間の皮膚軟化剤または皮膚コンディショニング剤；
−  （ＩＮＣＩ名）ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、レシチン、セチルリン酸カリウム、セスキステアリン酸メチルグルコース、ステアリン酸、セスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコース、ベヘニルアルコールの群から選択される、０．１重量％から２０重量％の間の乳化剤；
−  （ＩＮＣＩ名）キサンタンガム、スクレロチウムガム、カルボマー、（アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、セルロースガム、ヒドロキシエチルセルロース（Hydroxyethylcelullose）の群から選択される、０．１重量％から２０
重量％の間の安定剤
を含有する。該組成物の構成成分を、１００重量％まで加える。本発明の組成物は、３．５から１１のｐＨを有することができる。
【００４９】
第２の態様において、本発明は、皮膚、粘膜、毛髪、および／または爪の化粧用処置および／またはケアのための、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物の使用を提供する。特に、この組み合わせ物は、皮膚における汚染の有害作用を軽減または防止することに特に効果的であることが見出された。したがって、本発明は、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪のための汚染防止剤としての化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の化粧的使用を提供する。一実施形態において、本発明は、皮膚のための汚染防止剤としての化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の化粧的使用を提供する。
【００５０】
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物を、本発明の組成物と関連して上で記載した。記載された実施形態は本発明の第２の態様にも施用される。
【００５１】
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物は、汚染物質の存在下でも皮膚の形態を維持することに役立ち得ることが見出された。したがって、本発明の第２の態様の一実施形態において、皮膚、粘膜、毛髪、および／または爪の化粧用処置および／またはケアのための、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物の使用が提供され、皮膚が汚染物質に曝露されるとき、化粧用処置／ケアは、皮膚形態の維持および／または改善である。
【００５２】
本発明の文脈において、「汚染」とは、空気および水の汚染を含む。大気汚染または汚染物質は、多環式芳香族炭化水素、揮発性有機化合物、窒素酸化物および粒子状物質を含有し得る。粒子状物質は、重金属、鉱物、有機毒素および／または生物学的材料を含有する。特に、本発明は、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪における粒子状物質の作用と関係する。
【００５３】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの皮膚の滑らかさの維持または改善である。
【００５４】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの皮膚の輝きおよび／または明度の維持または改善である。
【００５５】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、皮膚のくすみがより目立たず、より健康に見えるような皮膚の維持または改善である。
【００５６】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、汚染物質に対する皮膚の曝露に基づく早期皮膚老化の症状の軽減もしくは予防、例えば皮膚の皺の処置、皮膚の皺をなくす補修もしくは平滑化および／またはしみの補修または予防である。
【００５７】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの皮膚の清潔さの維持または改善である。清潔さの欠如は、汚染に基づく皮膚における不純物（例えば都会の汚れ）の蓄積に由来する。本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの皮膚の解毒である。
【００５８】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、皮膚水和の維持または改善である。
【００５９】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、酸化剤およびフリーラジカルの存在に基づく、皮膚の損傷の軽減または予防である。
【００６０】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、皮膚の表皮および真皮の構造の活性の変質の軽減または予防である。
【００６１】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、皮膚の酸素レベルの維持または改善である。
【００６２】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、皮膚の呼吸する能力の維持または改善である。
【００６３】
本発明の第２の態様の別の実施形態において、化粧用処置／ケアは、皮膚が汚染物質に曝露されたときの、皮膚のコラーゲンネットワークの密度に対する有害作用の軽減または予防である。
【００６４】
第３の態様において、本発明は、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪の治療的処置における化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物の使用を提供する。したがって、本発明は、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物を、皮膚、毛髪、粘膜および／または爪のための汚染防止剤としての治療的使用のために提供する。皮膚、毛髪および／または粘膜の治療的処置は、皮膚における汚染の有害作用の軽減または予防を含む。
【００６５】
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物を、本発明の組成物と関連して上に記載した。記載された実施形態は、本発明の第３の態様にも施用される。
【００６６】
皮膚における化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物の使用は、汚染物質の存在に対する皮膚の免疫および／またはアレルギー応答の低下をもたらし得ることが観察されている。したがって、本発明の第３の態様の一実施形態において、皮膚、粘膜、毛髪、および／または爪の治療的処置において使用するための化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物が提供され、その場合、治療的処置は汚染に対する皮膚過敏症の低減または予防である。
【００６７】
本発明の第３の態様の別の実施形態において、治療的処置は、皮膚が汚染に曝露されるときの皮膚の炎症の低減または予防である。
【００６８】
本発明の第３の態様の別の実施形態において、治療的処置は、皮膚が汚染に曝露されるときの皮膚における皮膚にきびの低減または予防である。
【００６９】
本発明の別の態様において、皮膚に対する本発明の組成物の投与を含む、皮膚、毛髪および粘膜の処置および／またはケアの方法が提供される。処置および／またはケアは、化粧用処置であることができ、および／または本明細書に記載された治療的処置である。一実施形態において、投与は局所的である。一実施形態において、施用は、イオントフォレシス、ソノフォレシス、電気穿孔法、機械圧、浸透圧勾配、閉塞性治癒により、微弱電気パッチ、フェイスマスクまたは任意のそれらの組み合わせにより実施される。組成物は、化粧用にまたは薬学的に有効な量の化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含む。
【００７０】
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の組み合わせ物の施用または投与の頻度は、各被験体の必要に応じて広く変化することができて、１カ月に１回から１日に１０回、１週間に１回から１日に４回、１週間に３回から１日に３回、または１日に１回または２回の施用または投与の範囲が示唆される。
【００７１】
優先権が主張されている任意の先行出願を含む、上で引用された文書の各々は、上で特定してリストに挙げられていてもいなくても、引用により本明細書に組み込まれる。如何なる文書の言及も、そのような文書が、先行技術として資格がある、または任意の司法権において当業者の一般的知識を構成するという承認ではない。実施例中で、または明示的に他のように指示されている場合を除いて、材料の量、反応条件、分子量、炭素原子の数等を特定する、本明細書における全ての数量は近似されたものとして、すなわち、示された値から±５％、±３％、±１％、±０．１％、または±０．０１％はみ出す変動性の範囲にあると理解されるものとする。本明細書で示される上限および下限の量、範囲、および比の限界が独立に組み合わされてもよいことは理解されるものとする。同様に、本明細書に記載された技術の各要素に対する範囲および量は、任意の他の要素に対する範囲または量と一緒に使用することができる。
【００７２】
ここで、本発明を、以下の非限定的な例により例示する。
【実施例】
【００７３】
（実施例１）：本発明によるリポソーム組成物の調製
成分を下の表１に示したリポソーム組成物を調製する。適当な容器中に、相Ａの成分［ＩＮＣＩ：水、プロパンジオール、カプリル酸グリセリル］を、回転子の攪拌下に溶解して、混合物を、３０℃でカプリル酸グリセリルの全体の可溶化が達成されるまで加熱する。
【００７４】
その後、相Ａ１［ＩＮＣＩ：キサンタンガム］を、全体が分散するまで加える。
【００７５】
別のビーカーに、相Ａ２の成分［ＩＮＣＩ：水、アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー］を、回転子の攪拌下で溶解して、この相Ａ２を先の混合物に加える。
【００７６】
相Ａ３［ＩＮＣＩ：レシチン］を、先の混合物に回転子で攪拌しながら全体の可溶化が達成されるまで加える。
【００７７】
別のビーカー中で、相Ｂの成分［ＩＮＣＩ：アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルメトキシクロマノール］を、７０℃でジメチルメトキシクロマノールの全体の可溶化が達成されるまで加熱する。相Ｂを先の混合物に、回転子で攪拌しながら全体の可溶化まで加える。
【００７８】
相Ｃ［ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム］を添加して、ｐＨを５．５〜７．０に調節する。
【表１】
2018535970.tif 000006
【００７９】
（実施例２）：実施例１のリポソーム組成物を含有するクリーム組成物の調製
適当な容器中で、相Ａ［ＩＮＣＩ：水、プロパンジオール、カプリル酸グリセリル］の成分を、回転子の攪拌下で溶解して、混合物を３０℃でカプリル酸グリセリルの全体の可溶化が達成されるまで加熱する。
【００８０】
その後、相Ａ１［ＩＮＣＩ：（アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー］を、回転子で攪拌しながら全て分散されるまで加える。
【００８１】
次に、相Ａ２［ＩＮＣＩ：キサンタンガム］を、回転子で攪拌しながら、全て分散されるまで加える。
【００８２】
相Ａ３［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を、回転子で攪拌しながら、全部分散されるまで加える。この組み合わされた水相［相Ａ＋相Ａ１＋相Ａ２＋相Ａ３］を７５〜８０℃で加熱する。
【００８３】
別のビーカー中で、相Ｂの成分［ＩＮＣＩ：セスキステアリン酸メチルグルコース、ステアリン酸、セスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコース、アジピン酸ジイソプロピル］を、７５〜８０℃で加熱する。次に、相Ｂを、先の混合物［相Ａ＋相Ａ１＋相Ａ２＋相３］にタービンで攪拌しながら加えてエマルションを作製する。
【００８４】
実施例１のリポソーム組成物に対応する相Ｃ［ＩＮＣＩ：水、プロパンジオール、カプリル酸グリセリル、キサンタンガム、水、アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー、レシチン、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルメトキシクロマノール、水酸化ナトリウム］を、回転子で攪拌しながら、全て分散するまで加える。その時、混合物は４０℃に達する。
【００８５】
相Ｄ［ＩＮＣＩ：水酸化ナトリウム］を添加して、ｐＨを５．５〜７．０に調節する。
【００８６】
成分のリストは表２にある。
【表２】
2018535970.tif 000007
汚染物質の混合物による処置後のヒトの生きている皮膚外植片における本発明の組成物の抗汚染活性を評価する研究
この研究の目的は、ヒトの生きた皮膚の外植片における本発明の組成物（製品と称する）の抗汚染活性を、上記外植片が汚染物質の混合物で処置された後で評価することである。ヒト皮膚外植片をｅｘ  ｖｉｖｏで、製品ならびに重金属、炭化水素およびディーゼル粒子を含有する溶液を用いて処置した後、抗汚染物質活性を：
・一般的形態の観察；
・メタロチオネイン−１（ＭＴ−１Ｈ）の免疫染色；
・ＣＤ１ａの免疫染色（ランゲルハンス細胞の可視化）；および
・マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）アッセイ
により評価する。
【００８７】
（実施例３）：汚染物質の混合物を用いるヒトの生きた皮膚外植片の処置
５４歳の白色人種の女性からの腹部形成術の切除物（abdoplasty）を得て、１１ｍｍ（±１ｍｍ）の平均直径の皮膚外植片を調製した。該外植片の生存を、ＢＥＭ培養培地（ＢＩＯ−ＥＣの外植片培地）中３７℃で湿気のある５％−ＣＯ２雰囲気中に保った。
【００８８】
外植片を製品により処置するためには、製品を、０、１、２および３日目（それぞれ、Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３）に、局所的に１ｃｍ２当たり２μｌ（２ｍｇ／外植片）の基準で施用して、小さいスパチュラを使用して広げる。対照の外植片（バッチＴ０）は、培地の更新（ウェル当たり１ｍｌのＢＥＭ培地）を別にして、如何なる処置も受けない。
【００８９】
重金属、炭化水素およびディーゼル粒子への曝露は、局所的に３日目に、重金属、炭化水素およびディーゼル粒子の混合物を含有する３０μｌの溶液に浸した紙のディスク（９ｍｍφ）を用いる処置により２４時間実施する。汚染物質の混合物は、製品の施用の４時間後に施用する。製品はアッセイビヒクル（カルボキシ−メチル−セルロース水性ゲル）中に５％に希釈した実施例１のリポソーム組成物である。
【００９０】
Ｄ０に、バッチＴ０から３個の外植片を集めて、組織学および免疫染色のために処理する。
【００９１】
Ｄ４（４日目）に、各バッチから３個の外植片を集めて、組織学および免疫染色のために処理する。
【００９２】
Ｄ４に、各外植片の培養培地を集めて−２０℃でＭＤＡアッセイのために貯蔵する。
【００９３】
（実施例４）：汚染物質の混合物を用いるヒトの生きている皮膚外植片の処置後の皮膚の一般的形態の評価
製品および汚染物質（重金属＋ディーゼル粒子）を用いて、ｅｘ  ｖｉｖｏでヒト皮膚外植片を処置した後、活性を組織学的一般的形態の観察により評価する（Ｄ４に）。
【００９４】
緩衝されたホルマリン中で２４時間固定した後、試料を脱水してＬｅｉｃａ  ＴＰ  １０１０脱水オートマットを使用してパラフィンに浸漬する。試料は、Ｌｅｉｃａ  ＥＧ  １１６０包埋台を使用して包埋する。厚さ５μｍの切片を、Ｌｅｉｃａ  ＲＭ  ２１２５
Ｍｉｎｏｔ型ミクロトームを使用して作製し、切片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ（登録商標）組織学ガラススライド上に載せる。
【００９５】
Ｌｅｉｃａ  ＤＭＬＢまたはＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ４３顕微鏡を使用して、顕微鏡観察をする。写真を、デジタルＤＰ７２  ＯｌｙｍｐｕｓカメラでＣｅｌｌＤを格納したソフトウェアを用いてデジタル化する。
【００９６】
一般的形態の観察は、パラフィン処理された切片の染色後、マッソントリクローム、ゴールドナー変法により実施する。細胞のおよび組織の形態を各皮膚区画（角質層、生きている表皮、真皮表皮接合、真皮）について評価する。観察をスコア付けし、スコアを下の表３に示す。
【表３】
2018535970.tif 000008
【００９７】
表３の結果は、表皮および真皮の構造形態上に施用された汚染物質により誘発される変質を、製品が全体的に阻害することを示す。したがって、製品の存在下では、角質層の厚さ、表皮および真皮表皮接合およびコラーゲンネットワークの密度は、汚染物質により誘発される変質に対して保護されて、それ故、製品は、皮膚を、汚染により引き起こされる外因性の老化（およびそれらの症状、例えば皺、張りおよび厚さの喪失）から保護することができる。
【００９８】
（実施例５）：汚染物質の混合物を用いるヒトの生きている皮膚外植片の処置後のメタロチオネイン−１免疫染色
メタロチオネイン（ＭＴ）は、例えば亜鉛および銅などの必須金属ならびにカドミウムおよび水銀のような有害な金属に高い親和性で結合して誘発されるタンパク質である。これらのタンパク質は、必須金属のホメオスタシス機能および毒性金属に対する解毒において、重要な役割を果たすと考えられる。
【００９９】
ｅｘ  ｖｉｖｏにおける製品および汚染物質（重金属、炭化水素およびディーゼル粒子）を用いるヒト皮膚外植片の処置後に、抗汚染活性をメタロチオネイン−１（ＭＴ１−Ｈ）免疫染色（Ｄ４に）により評価する。
【０１００】
緩衝されたホルマリン中で２４時間固定の後、Ｌｅｉｃａ  ＴＰ  １０１０脱水オートマットを使用して、試料を脱水してパラフィンに浸漬する。Ｌｅｉｃａ  ＥＧ  １１６０包埋台を使用して試料を包埋する。Ｌｅｉｃａ  ＲＭ  ２１２５  Ｍｉｎｏｔ型ミクロトームを使用して、５μｍの厚さの切片を作製し、切片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ（登録商標）組織学ガラススライド上に載せる。
【０１０１】
パラフィン処理した切片上で、ＭＴ１−Ｈをモノクローナル抗ＭＴ１−Ｈ抗体（Ｄａｋｏ、参照番号Ｍ−０６３９、クローンＥ９）で染色して、ＰＢＳ−０．３％のＢＳＡ−０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０％中で１：４００に、１時間室温で増幅システムＶｅｃｔａｓｔａｉｎ  ＲＴＵ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＶＥＣＴＯＲアビジン／ビオチンと共に希釈して、ＶＩＰ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）で発色させる。
【０１０２】
Ｌｅｉｃａ  ＤＭＬＢまたはＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ４３顕微鏡を使用して顕微鏡観察をする。写真を、デジタルＤＰ７２  ＯｌｙｍｐｕｓカメラでＣｅｌｌＤを格納したソフトウェアを用いてデジタル化する。
【０１０３】
ＭＴ１−Ｈ染色を、存在するＭＴ１−Ｈの量の増大順に、１を最低の量として１から７の目盛りでスコア付けする。スコアを下の表４に提示する。
【表４】
2018535970.tif 000009
【０１０４】
結果は、製品が、皮膚に施用された汚染物質により誘発されるＭＴ−１Ｈ過剰発現を阻害することに効果的であることを示す。
【０１０５】
（実施例６）：ヒトの生きている皮膚外植片を汚染物質の混合物で処置した後のＣＤ１ａ免疫染色
ＣＤ１ａは、膜貫通糖タンパク質であり、ランゲルハンス細胞表面に特異的に発現される。ＣＤ１ａは、免疫応答のメディエーターとして重要な役割を果たす。アレルゲン性化合物と接触後、ランゲルハンス細胞は、リンパ節に移動して、Ｔ細胞を引き続いて活性化する。したがって、皮膚におけるＣＤ１ａタンパク質の量の減少は、この移動が起こったことを示すことができる。
【０１０６】
製品および汚染物質（重金属、炭化水素およびディーゼル粒子）を用いてｅｘ  ｖｉｖｏでヒト皮膚外植片の処置後、抗汚染活性をＣＤ１ａ免疫染色により評価する（Ｄ４に）。
【０１０７】
緩衝化されたホルマリン中で２４時間固定した後、Ｌｅｉｃａ  ＴＰ  １０１０脱水オートマットを使用して試料を脱水してパラフィンに浸漬する。試料を、Ｌｅｉｃａ  ＥＧ
１１６０包埋台を使用して包埋する。Ｌｅｉｃａ  ＲＭ  ２１２５  Ｍｉｎｏｔ型ミクロトームを使用して、５μｍの厚さの切片を作製し、切片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ（登録商標）組織学ガラススライド上に載せる。
【０１０８】
ＣＤ１ａを、パラフィン処理された切片上で、モノクローナル抗ＣＤ１ａ抗体（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、参照番号：ＮＢＰ２−３４３１３、クローン０１０）で染色し、１：５０にＰＢＳ−０．３％のＢＳＡ−０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０％中で、１時間室温で増幅システムＶｅｃｔａｓｔａｉｎ  ＲＴＵ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＶＥＣＴＯＲのアビジン／ビオチンと共に希釈して、ＶＩＰ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）を用いて発色させる。
【０１０９】
Ｌｅｉｃａ  ＤＭＬＢまたはＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ４３顕微鏡を使用して顕微鏡観察をする。写真を、デジタルＤＰ７２  ＯｌｙｍｐｕｓカメラでＣｅｌｌＤを格納したソフトウェアを用いてデジタル化する。
表皮１ｃｍ当たりのＣｄ１ａ陽性の細胞を、表皮で観察して、結果を下の表５に提示する。
【表５】
2018535970.tif 000010
【０１１０】
結果は、汚染物質で処置された対照と比較して、製品が、表皮１ｃｍ当たりのＣＤ１ａ陽性細胞の有意な増大（３２％）を誘発したことを示す。
【０１１１】
（実施例７）：汚染物質の混合物で処置後のヒトの生きている皮膚外植片におけるＭＤＡ濃度の決定
脂質過酸化は、酸化的損傷の結果として起こる脂質の分解であり、酸化的ストレスのための有用なマーカーである。脂質過酸化は、多くの疾患の病理の一因となり得る。脂質過酸化は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）および４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）を、天然の製品として形成する。脂質過酸化の最終生成物を測定することは、酸化的損傷の有用な測定である。
【０１１２】
ヒト皮膚外植片をｅｘ  ｖｉｖｏで製品および汚染物質（重金属、炭化水素およびディーゼル粒子）を用いて処置した後、抗酸化的損傷活性をＭＤＡアッセイにより評価する。
【０１１３】
ＭＤＡアッセイは、増強されたＴＢＡＲＳ（チオバルビツール酸反応性物質）アッセイ法を使用して実施する。ＭＤＡは、ＢＥＭ培地中でＴＢＡＲＳ溶液（チオバルビツール酸、塩酸およびトリクロロ酢酸）の添加によりアッセイする。混合物を水浴中に入れる（８０℃、１５分）。ＭＤＡをブタノールを用いて液／液抽出により抽出する。ブタノール中のＭＤＡは、蛍光分光分析（励起：５１５ｎｍ、発光：５５０ｎｍ）で、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００  Ｐｒｏマイクロプレートリーダーを使用して測定する。
このアッセイを使用して、４日目に培養培地（ＢＥＭ）に含有されるＭＤＡを、１バッチ当たり４個の外植片について測定する。
下の表６で提示した結果において、ＭＤＡ濃度はｎｍｏｌ／ｌで表す。
【表６】
2018535970.tif 000011
【０１１４】
結果は、製品が、汚染物質で処置された対照と比較して、ＭＤＡ濃度における有意な減少（３７％）を誘発することを示す。
【０１１５】
（実施例８）：金属イオン溶液を用いる処置による製品のキレート化能力の試験
近年、汚染はますます深刻になっており、それ故、我々は、毎日金属に曝露されている。金属は、それらが代謝されるかまたは排出されて、その結果、器官および組織に蓄積される場合に身体にとって危険になる。１つの曝露の経路は、皮膚を通す吸収である。この研究の目的は、製品のキレート化能力を調べることである。本発明の組成物の２種の活性構成成分の各々および２種の活性構成成分の組み合わせ物について、鉄、ニッケル、亜鉛および鉛の溶液と接触したときのキレート化能力を調べる。
【０１１６】
この研究のために、異なる３種類の試料を、実施例１に従って調製する：
（ｉ）  １．０ｗｔ％のＬＩＰＯＣＨＲＯＭＡＮ（登録商標）、本実施例ではジメチルメトキシクロマノールまたはクロマノールとも称される合成分子を含有するリポソーム組成物、該リポソーム組成物は本実施例では「ＰＭＬクロマノール」とも称され、ここでＰＭＬが多層状の多小胞リポソームを表す；
（ｉｉ）  本実施例では［水、アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー］とも称される５．０ｗｔ％ポリマーＧＣ４５００を含有するリポソーム組成物（該リポソーム組成物は、この例では「ＰＭＬポリマー」とも称される）；および
（ｉｉｉ）  １．０ｗｔ％ＬＩＰＯＣＨＲＯＭＡＮ（登録商標）および本実施例では「ＰＭＬクロマノール＋ポリマー」とも称される５．０ｗｔ％ポリマーＧＣ４５００を含有するリポソーム組成物。
【０１１７】
金属の溶液は、評価される各金属：鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、亜鉛（Ｚｎ）および鉛（Ｐｂ）の１ｐｐｍ（百万分の１部）で調製する。選択される濃度は、文献一覧による環境における各金属の量に対応する。
【０１１８】
試料を金属溶液と５：９５の割合で（５ｍｌの試料と９５ｍｌの金属溶液）、３つ組にして混合する。異なるブランクも作製する：水だけ（金属溶液なし）のリポソーム組成物および金属溶液と水だけ（リポソーム組成物なし）。混合物を、６時間放置して、その後、全ての遊離の金属（試料によって捕捉されていないもの）を排除するために透析を行う。Ｆｌｏａｔ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｇ２（ＶＷＲ）を透析毎に使用する：水溶液を使用して遊離の金属を排除する；この溶液を２０時間の実験中に２回入れ替える。透析された試料を７０％ＨＮＯ３を用いて１９０℃で処置して、最終的にそれらの全てをＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合プラズマ質量分析法）により分析する。
【０１１９】
得られた最終濃度をｐｐｍで表７に示す。これらの値は、３回の独立の実験の平均を表す。
【表７】
2018535970.tif 000012
【０１２０】
最終濃度は、試料により捕捉された金属の値を示す：１に近い値は金属の全ての捕捉を示し、０に近い値は、捕捉なしを示す。値＞１は、実験誤差内である。全てのブランクの濃度は＜０．１であったが（この値は技法の定量の限界に対応する）、この値は元の試料中における金属の不在および試料が施用されていない場合における遊離金属全ての排除を示す。
【０１２１】
結果は、Ｆｅ、Ｎｉ、ＺｎおよびＰｂに対するジメチルメトキシクロマノール（ＬＩＰＯＣＨＲＯＭＡＮ（登録商標）合成分子）およびアクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー（ＧＣ−４５００ポリマー中）のキレート化能力を確証する。
【０１２２】
（実施例９）：細胞生存能力アッセイを使用する、成人からの正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）において都市塵埃により誘発される損傷からの保護の研究
都市塵埃（ＵＤ）により誘発される損傷から皮膚細胞を保護する能力を評価する。使用されるＵＤは、都市地区、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣで１９７６年および１９７７年に収集された、多環式芳香族炭化水素（ＰＡＨ）、ポリ塩素化ビフェニル（ＰＣＢ）、ニトロ−ＰＡＨ、塩素化殺菌剤、ダイオキシンおよび重金属を含有する平均粒子サイズ１０．５μｍの粒子状物質（ＰＭ、皮膚に作用を有する主要な大気汚染物質の１種）である。培養培地へのＵＤの添加により損傷を発生させ、試験化合物の損傷からの保護作用を、細胞生存能力アッセイにより測定する。
【０１２３】
生存能力は、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物）の吸光度に基づく細胞生存能力法により評価する。生きている細胞は、染料ＭＴＴを、吸光度により容易に検出される不溶性の青色の生成物に還元して、生存細胞を反映するミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を表す。
【０１２４】
成人からの正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）を、透明な９６ウェルプレートで培養培地中に２×１０４細胞／ウェルの密度で播種する。５％ＣＯ２の加湿された空気中３７℃で２４時間インキュベーションした後、培地を除去して、細胞を、新鮮培地、ジメチルメトキシクロマノール（ＬＩＰＯＣＨＲＯＭＡＮ（登録商標）合成分子、ＬＰＣＨ）、［水、アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー］（ＣＧ４５００ポリマー、ＰＯＬ）、またはそれらの両方（ＬＰＣＨ＋ＰＯＬ）を含有するブレンドにより、培養培地中で２４時間の間に異なる濃度で処置する。インキュベーション後、ＵＤ（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌ（登録商標）１６４９ｂ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国商務省）を５０または１００μｇ／ｍＬで加えて、細胞を２４時間インキュベートして損傷を誘発する。ＵＤとのインキュベーション前に培地のみで処置された細胞を、損傷された細胞（汚染物質を使用する対照）の対照として使用する。培地単独で処置されてＵＤで処置されていない細胞を、生きている細胞の対照（汚染物質で処置されない対照）として使用する。これらの細胞（汚染物質で処置されない対照）を、他の細胞と同じインキュベーションのレジメンにかける。
【０１２５】
次に、細胞の生存能力を評価する。ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を、処置された細胞に１ウェル当たり０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度で加えて、５％ＣＯ２を含む加湿された空気中３７℃で３時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートを空けて、１５０μｌ／ウェルのＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、ジメチルスルホキシド）を各ウェルに加える。次に、プレートを遮光して５分間室温で震盪し、マイクロプレート吸光度リーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ−ＢＭＧ、ＬａｂＴｅｃｈ）を使用して、吸光度を６３０ｎｍで波長補正して５７０ｎｍで読む。
【０１２６】
各条件について細胞生存能力の百分率を、汚染物質を使用しない対照（培地単独で処置されて、ＵＤで処置されない細胞）に対して計算する。試験項目を４回の独立の実験でアッセイして、各条件を生物学的に３〜６回複製してアッセイする。
【表８】
2018535970.tif 000013
【表９】
2018535970.tif 000014
【０１２７】
結果は、ジメチルメトキシクロマノール（ＬＩＰＯＣＨＲＯＭＡＮ（登録商標）合成分子）、アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー（ＣＧ４５００ポリマー中の）またはそれら両方のブレンドのいずれも、ＵＤにより試験濃度で損傷される細胞に対して、ＮＨＥＫ細胞培養における細胞生存能力を増大することができて、ＵＤにより誘発される損傷からの保護作用を示すことを示す。全ての場合に、両方の物質のブレンドの施用は、別々に施用される対応する構成成分より高いレベルの細胞の生存能力を誘発した。
【０１２８】
（実施例１０）：アジア系皮膚型の女性ボランティアにおける環境の汚染物質に対するバリア作用の評価のための、実施例２の組成物を用いるｉｎ  ｖｉｖｏにおける研究
短期間の研究を、開始時および単一の製品の施用の６時間後における測定で１日の間に実施する。１８歳以上の２０名のアジア人の女性ボランティアが含まれる。被験体は、実施例２で記載した組成物を顔の半面（左または右）およびプラセボクリームを他の半面に施用される。両方のクリームは開始時にだけ施用される。被験体は、彼女ら自身が参照の役目を果たして、６時間の時点で得られた結果を、開始時に得られた結果と比較する。それに加えて、実施例２の組成物で得られた結果もプラセボクリームで得られた結果と比較する。
【０１２９】
製品の効力は：
−  顔の半面の各々の２箇所の異なる領域で得られた皮膚のストリップ。皮膚のストリッピング溶液に含有される重金属（鉄（Ｆｅ）、鉛（Ｐｂ）、クロム（Ｃｒ）、ニッケル（Ｎｉ）および亜鉛（Ｚｎ））をグラファイト原子吸収分光法（ＧＦ−ＡＡＳ）により定量することによりアッセイする。結果を表１０に示す。
【表１０】
2018535970.tif 000015
【０１３０】
表１０に示されるこれらの結果は、実施例２の組成物の施用の６時間後に、皮膚に蓄積した重金属のレベルにおいて、プラセボと比較して有意な減少があることを示す。
【０１３１】
（実施例１１）：アジア系皮膚型の女性ボランティアにおける抗酸化剤の効力の評価のための、実施例２の組成物を用いるｉｎ  ｖｉｖｏにおける研究
研究は、製品施用の開始時ならびに１５日および３０日後に測定する３０日間に実施する。１８歳を超えた２０名のアジア人女性ボランティアが含まれる。被験体は、実施例２で記載した組成物を、顔の半面（左または右）に、およびプラセボクリームを他の半面に施用する。両方のクリームを１日に２回（朝および夜）施用する。被験体は、彼女ら自身が参照としての役目を果たして、異なる時点で得られた結果を、開始時に得られた結果と比較する。それに加えて、実施例２の組成物で得られた結果を、プラセボクリームで得られた結果と比較する。
【０１３２】
製品の効力は：
−  ボランティアの皮膚の各半面から得られる皮膚の２つのストリップにおける第二鉄を還元する抗酸化力（ＦＲＡＰ）の測定による皮膚の抗酸化能力
により評価される。結果を表１１に示す。
【表１１】
2018535970.tif 000016
【０１３３】
表１１に示す結果は、１５日の処置期間を通じて、実施例２に記載された組成物は、皮膚の抗酸化剤プールを保存することに効果的であることを示す。それに加えて、製品施用の３０日後でも皮膚の抗酸化剤プールはさらにより有効に保存されている。
−  ボランティアの皮膚の各半面から得られた皮膚の１つのストリップにおけるマロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）の測定による脂質過酸化レベル。結果を表１２に示す。
【表１２】
2018535970.tif 000017
【０１３４】
表１２に示す結果は、１５日の処置期間を通じて、実施例２に記載された組成物が、皮膚における脂質過酸化物のレベルを低下させることに効果的であり、製品施用の３０日後に、その低下はさらに大きいことを示す。
【０１３５】
（実施例１２）：大気汚染をモデル化する粒子に対する保護作用の評価のための、実施例２の組成物を用いるｉｎ  ｖｉｖｏにおける研究
短期間の研究を、１日の間に実施する。２１歳から４５歳の間の２１名の白色人種の女性ボランティアが含まれる。実施例２に記載された組成物が、前腕の限定されたゾーンに施用され、一方前腕の第２のゾーンが限定されて非処置のままに留められる。製品施用後、大気汚染をモデル化したミクロ粒子（粒子サイズは平均で１μｍ、ＳｕｎＰＵＲＯ（商標）黒色酸化鉄、ＳｕｎＣｈｅｍｉｃａｌ）を、両方の限定されたゾーンに施用する。両方の領域をすすいだ後で皮膚に残るミクロ粒子の量を評価する。実施例２の組成物で処置されたゾーンで得られた結果を、非処置ゾーンで得られた結果と比較する。
【０１３６】
製品の効力は：
−  画像解析により測定された（黒色領域）粒子により覆われた表面（画素で）であるビデオ顕微鏡を用いる可視化
により評価される。結果を表１３に示す。
【表１３】
2018535970.tif 000018
【０１３７】
表１３に示される結果から、処置された領域における変化の％から非処置領域における変化の％を差し引いた差額の絶対値として計算される保護の百分率は、２０．２％である。表１３に示される結果は、実施例２に記載された組成物の施用後、大気汚染をモデル化するミクロ粒子の接着に、有意な減少があることを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月3日(2018.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚の化粧用処置および／またはケアのための、
式（Ａ）または（Ｂ）：
【化５】
2018535970.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物であって、前記化粧用処置および／またはケアが、前記皮膚における粒子状物質を含有する大気汚染の有害作用の軽減または予防である、組み合わせ物。
【請求項２】
前記有害作用が、前記皮膚の早期老化、皮膚の皺、皮膚の粗さ、皮膚の輝きおよび／または明度の喪失を含む、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚形態の維持および／または改善である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の滑らかさの維持および／または改善である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚のくすみが少なく見えるように前記皮膚を維持および／または改善することである、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の清潔さの維持および／または改善である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
化合物（Ｉ）が、Ｒ１はＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＨである式（Ｂ）の化合物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
アニオン性ポリマー（ＩＩ）が、アクリル酸と２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸のコポリマーである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
式（Ａ）または（Ｂ）の前記化合物（ｉ）および前記アニオン性ポリマー（ＩＩ）の前記組み合わせ物が、組成物の形態であり、前記組成物は、前記組成物の合計重量に対して各々０．０５から２０ｗｔ％の化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
式（Ａ）または（Ｂ）の前記化合物（ｉ）および前記アニオン性ポリマー（ＩＩ）の前記組み合わせ物が、組成物の形態であり、前記組成物が、少なくとも１種の化粧用にまたは薬学的に許容される、賦形剤、アジュバントおよび／または成分を含有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）が、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合されたミセル、界面活性剤とリン脂質が混合されたミセル、ミリスフェア、ミクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルションおよびナノエマルションにより形成される群から選択される化粧用にもしくは薬学的に許容される送達システムもしくは徐放システム中に取り込まれているか、またはタルク、ベントナイト、シリカ、デンプンもしくはマルトデキストリンにより形成される群から選択される固体有機ポリマーもしくは固体鉱物支持体上に吸着されている、請求項１０に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記組成物が、複数のエマルション、溶液、液晶、無水組成物、水性分散体、油剤、乳剤、バルサム、フォーム、水性または油性ローション、水性または油性ゲル、クリーム、溶液、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、コンディショナー、フェイスマスク、ヘアースプレー、セラム、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、ペースト、散剤、バー、ペンシル、噴霧剤またはエアロゾルにより形成される群から選択される製剤で存在する、請求項１０または１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
式（Ａ）または（Ｂ）の前記化合物（ｉ）および前記アニオン性ポリマー（ＩＩ）の前記組み合わせ物が、組成物の形態であり、前記組成物が、布地、不織布または医学的デバイス中に取り込まれている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
式（Ａ）または（Ｂ）の前記化合物（ｉ）および前記アニオン性ポリマー（ＩＩ）の前記組み合わせ物が、組成物の形態であり、前記組成物が、少なくとも１種の化粧用にまたは薬学的に許容される、賦形剤、アジュバントおよび／または成分を含有し、前記賦形剤、アジュバントおよび／または成分が、皮脂産生を減少させる薬剤、抗脂漏剤、てかり抑制剤、抗にきび剤、皮膚のもしくは上皮性高分子の合成を刺激するおよび／またはそれらの分解を阻害または防止することができる薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、ディフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３を調整する薬剤、アクアポリン合成を調整する薬剤、アクアポリンファミリー由来のタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グルコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、ヒートショックタンパク質、ヒートショックタンパク質合成刺激剤、ニューロンのエキソサイトーシス阻害剤、他の抗コリン剤、筋収縮阻害剤、老化防止剤、皺防止剤、発汗抑制剤、抗炎症剤および／または鎮痛剤、抗掻痒剤、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン−受容体凝集阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、メラニン合成刺激剤または阻害剤、美白または脱色素剤、色素沈着促進剤、自己日焼け剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リシル−および／またはプロピルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染防止剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴射剤、皮膚コンディショナー、湿潤剤、保湿物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、上皮性加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、乳化剤、結合剤、防腐剤、眼の下のくまを低減または処置できる薬剤、剥離剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、角質層の脂質および構成成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、エラスチン分解阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト増殖刺激剤、脂肪細胞増殖刺激剤、メラニン形成細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト分化刺激剤、脂肪細胞分化刺激剤または遅延剤、抗角質増殖剤、コメド分解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、幹細胞保護剤、安定剤、敏感な皮膚の処置および／またはケアのための薬剤、引き締め剤、妊娠線予防剤、結合剤、脂質分解剤または脂質分解刺激剤、脂質生成剤、ＰＧＣ−１α発現調整剤、ＰＰＡＲγ活性調整剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有率を増大または低減させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２活性阻害剤、治癒刺激剤、治癒補助剤、再上皮形成刺激剤、再上皮形成補助剤、サイトカイン成長因子、毛細血管循環および／または微小循環作用剤、血管新生刺激剤、血管透過阻害剤、静脈強壮剤、細胞代謝作用剤、真皮−表皮接合改善剤、毛髪成長誘導剤、毛髪成長阻害または遅延剤、毛髪喪失遅延剤、防腐剤、香料、臭気吸収剤および／または体臭マスキングデオドラント、キレート剤、植物抽出物、精油、海産抽出物、バイオテクノロジープロセスから得られた薬剤、無機塩、細胞抽出物、紫外線Ａ波および／もしくはＢ波ならびに／または赤外線Ａ波に対して活性な日焼け止め剤および有機または無機光保護剤、またはそれらの混合物から選択される、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記組み合わせ物が個体へ局所投与されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
第３の態様において、本発明は、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪の治療的処置における使用のための、化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物に関する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ａ）または（Ｂ）：
【化４】
2018535970.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含む組成物。
（項目２）
化合物（Ｉ）が、Ｒ１はＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＨである式（Ｂ）の化合物である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
アニオン性ポリマー（ＩＩ）が、アクリル酸と２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸のコポリマーである、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記組成物が、前記組成物の合計重量に対して各々０．０５から２０ｗｔ％の化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）を含有する、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
少なくとも１種の化粧用にまたは薬学的に許容される、賦形剤、アジュバントおよび／または成分を含有する、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）が、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合されたミセル、界面活性剤とリン脂質が混合されたミセル、ミリスフェア、ミクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルションおよびナノエマルションにより形成される群から選択される化粧用にもしくは薬学的に許容される送達システムもしくは徐放システム中に取り込まれているか、またはタルク、ベントナイト、シリカ、デンプンもしくはマルトデキストリンにより形成される群から選択される固体有機ポリマーもしくは固体鉱物支持体上に吸着されている、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記組成物が、複数のエマルション、溶液、液晶、無水組成物、水性分散体、油剤、乳剤、バルサム、フォーム、水性または油性ローション、水性または油性ゲル、クリーム、溶液、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、コンディショナー、フェイスマスク、ヘアースプレー、セラム、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、ペースト、散剤、バー、ペンシル、噴霧剤またはエアロゾルにより形成される群から選択される製剤で提供される、項目５または６に記載の組成物。
（項目８）
前記組成物が、布地、不織布または医学的デバイス中に取り込まれている、項目５から７のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
（項目９）
前記賦形剤、アジュバントおよび／または成分が、皮脂産生を減少させる薬剤、抗脂漏剤、てかり抑制剤、抗にきび剤、皮膚のもしくは上皮性高分子の合成を刺激するおよび／またはそれらの分解を阻害または防止することができる薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、ディフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、ＡＱＰ−３を調整する薬剤、アクアポリン合成を調整する薬剤、アクアポリンファミリー由来のタンパク質、ヒアルロン酸合成刺激剤、グルコサミノグリカン合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、ヒートショックタンパク質、ヒートショックタンパク質合成刺激剤、ニューロンのエキソサイトーシス阻害剤、他の抗コリン剤、筋収縮阻害剤、老化防止剤、皺防止剤、発汗抑制剤、抗炎症剤および／または鎮痛剤、抗掻痒剤、鎮静剤、麻酔剤、アセチルコリン−受容体凝集阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、メラニン合成刺激剤または阻害剤、美白または脱色素剤、色素沈着促進剤、自己日焼け剤、ＮＯ−シンターゼ阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤、リシル−および／またはプロピルヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染防止剤、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体噴射剤、皮膚コンディショナー、湿潤剤、保湿物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、上皮性加水分解酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、顔料または着色剤、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、軟化剤、乳化剤、結合剤、防腐剤、眼の下のくまを低減または処置できる薬剤、剥離剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、角質層の脂質および構成成分の合成を刺激する薬剤、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、エラスチン分解阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト増殖刺激剤、脂肪細胞増殖刺激剤、メラニン形成細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト分化刺激剤、脂肪細胞分化刺激剤または遅延剤、抗角質増殖剤、コメド分解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、幹細胞保護剤、安定剤、敏感な皮膚の処置および／またはケアのための薬剤、引き締め剤、妊娠線予防剤、結合剤、脂質分解剤または脂質分解刺激剤、脂質生成剤、ＰＧＣ−１α発現調整剤、ＰＰＡＲγ活性調整剤、脂肪細胞のトリグリセリド含有率を増大または低減させる薬剤、抗セルライト剤、ＰＡＲ−２活性阻害剤、治癒刺激剤、治癒補助剤、再上皮形成刺激剤、再上皮形成補助剤、サイトカイン成長因子、毛細血管循環および／または微小循環作用剤、血管新生刺激剤、血管透過阻害剤、静脈強壮剤、細胞代謝作用剤、真皮−表皮接合改善剤、毛髪成長誘導剤、毛髪成長阻害または遅延剤、毛髪喪失遅延剤、防腐剤、香料、臭気吸収剤および／または体臭マスキングデオドラント、キレート剤、植物抽出物、精油、海産抽出物、バイオテクノロジープロセスから得られた薬剤、無機塩、細胞抽出物、紫外線Ａ波および／もしくはＢ波ならびに／または赤外線Ａ波に対して活性な日焼け止め剤および有機または無機光保護剤、またはそれらの混合物から選択される、項目５から８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
式（Ａ）または（Ｂ）：
【化５】
2018535970.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物の使用であって、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪の化粧用処置および／またはケアのための使用。
（項目１１）
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪における汚染の有害作用の軽減または予防である、項目１０に記載の使用。
（項目１２）
前記有害作用が、皮膚の早期老化、皮膚の皺、皮膚の粗さ、皮膚の輝きおよび／または明度の喪失を含む、項目１１に記載の使用。
（項目１３）
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚形態の維持および／または改善である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１４）
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の滑らかさの維持および／または改善である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１５）
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の輝きおよび／または明度の維持および／または改善である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１６）
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚のくすみが少なく見えるように皮膚を維持および／または改善することである、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１７）
前記化粧用処置および／またはケアが、前記早期皮膚老化の症状の軽減または予防である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目１８）
前記化粧用処置および／またはケアが、前記皮膚の皺の処置である、項目１７に記載の使用。
（項目１９）
前記化粧用処置および／またはケアが、皮膚の清潔さの維持および／または改善である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目２０）
前記化粧用処置および／またはケアが、酸化剤およびフリーラジカルの存在に基づく皮膚に対する損傷の軽減または予防である、項目１１または１２に記載の使用。
（項目２１）
前記汚染が大気汚染である、項目１０から２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目２２）
化合物（ｉ）およびアニオン性ポリマー（ｉｉ）の前記組み合わせ物が、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物の形態である、項目１０から２１のいずれか一項に記載の使用。
（項目２３）
前記皮膚、粘膜、毛髪、および／または爪の前記化粧用処置および／またはケアが、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物の個体への局所投与を含む、項目１０から２２のいずれか一項に記載の使用。
（項目２４）
式（Ａ）または（Ｂ）；
【化６】
2018535970.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−およびＣＨ３Ｏ−からなる群から独立に選択される）
の化合物（Ｉ）；およびアクリル酸またはメタクリル酸と、２−メタクリルアミド−２−プロパンスルホン酸または２−アクリルアミド−２−プロパンスルホン酸とのコポリマーであるアニオン性ポリマー（ＩＩ）の組み合わせ物であって、皮膚、粘膜、毛髪および／または爪の治療的処置における使用のための組み合わせ物。
（項目２５）
前記治療的処置が、前記皮膚、粘膜、毛髪および／または爪における汚染の有害作用の予防の軽減である、項目２４に記載の組み合わせ物。
（項目２６）
前記有害作用が、皮膚過敏症、皮膚炎症、皮膚にきびを含む、項目２５に記載の組み合わせ物。
（項目２７）
前記汚染が大気汚染である、項目２４から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項目２８）
化合物（Ｉ）およびアニオン性ポリマー（ＩＩ）の前記組み合わせ物が、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物の形態である、項目２５から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【国際調査報告】
2018535970.tif 000027
2018535970.tif 000028
2018535970.tif 000029
2018535970.tif 000030