(57)【要約】  本開示は、（ａ）レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む改善された医薬組成物、（ｂ）その医薬組成物の製造方法、および（ｃ）パーキンソン病の対象者に対して前記医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病および関連する状態の治療方法に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水系担体に懸濁させた十二指腸内投与のためのレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物であって、担体中のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が室温で約４５００ｃｐｓ以下の高剪断粘度および冷蔵条件下での約４５０００ｃｐｓ以上の低剪断粘度および低剪断粘度／高剪断粘度比１０以上を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、
組成物全体の約４．０重量％の量のレボドパ活性剤；
組成物全体の約１．０重量％の量のカルビドパ１水和物活性剤；
液体媒体
を含み、
前記水系担体が懸濁剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記水系担体が１以上のポリマー系懸濁剤を含む請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記１以上のポリマー系懸濁剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記１以上のポリマー系懸濁剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースである請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記１以上のポリマー系懸濁剤がアクリル酸系ポリマーである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記液体媒体の濃度が、組成物全体の約０重量％から約９５重量％の量である請求項２から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記液体媒体が、水またはポリエチレングリコールからなる群から選択される請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記液体媒体が水のみである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が０．０４重量％／週より大きい速度でのＤＨＰＡへの分解を受けない、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が０．０４重量％／週より大きい速度でのＤＨＰＰＡへの分解を受けない、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、０．６μｇ／ｇ／週より大きい速度でのヒドラジンを生じる分解を受けない、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が低Ｏ２透過性の一次または二次容器に入っている、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
酸素不透過性封入容器が中に入っているディスポーザブル薬剤リザーバー中に請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む医薬製剤であって、前記酸素不透過性封入容器が不活性ガスでパージされ、脱酸素剤が加えられている医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬製剤が、治療上有効な形で組成物を送達することができる連続輸液ポンプでの使用に好適である、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えてスラリーを形成すること；
前記スラリーを１以上の懸濁剤に加えて、懸濁液を形成すること；および
前記懸濁液についてＮ２吹き込みを行うこと
を含む、前記請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
前記懸濁液を低酸素透過性容器に入れることをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記懸濁液を形成する前に、前記レボドパ活性剤は、
（ｉ）Ｄ５０が約５μｍ以下；
（ｉｉ）Ｄ９０が約１１μｍ以下；および
（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２２μｍ以下
の粒径分布を有し、
前記カルビドパ活性剤は、
（ｉ）Ｄ５０が約３μｍ以下；
（ｉｉ）Ｄ９０が約７μｍ以下；および
（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２１μｍ以下
の粒径分布を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１以上の懸濁剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１６から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記１以上の懸濁剤がアクリル酸系ポリマーである請求項１６から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えてスラリーを形成し；
前記スラリーを１以上の懸濁剤に加えて懸濁液を形成し；
前記懸濁液についてＮ２吹き込みを行うことで製造される請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記懸濁液を低酸素透過性容器に入れることをさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記懸濁液を形成する前に、前記レボドパ活性剤は、
（ｉ）Ｄ５０が約５μｍ以下；
（ｉｉ）Ｄ９０が約１１μｍ以下；および
（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２２μｍ以下
の粒径分布を有し、
前記カルビドパ活性剤は、
（ｉ）Ｄ５０が約３μｍ以下；
（ｉｉ）Ｄ９０が約７μｍ以下；および
（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２１μｍ以下
の粒径分布を有する、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記懸濁剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記懸濁剤がアクリル酸系ポリマーである請求項２１から２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
十二指腸内投与のためのレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の治療方法であって、前記レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が患者にとって治療上有効な様式で提供され、および水系担体中に懸濁されており、前記担体中の前記レボドパ活性剤および前記カルビドパ活性剤が、室温で約４５００ｃｐｓ以下の高剪断粘度および冷蔵条件下で約４５０００ｃｐｓ以上の低剪断粘度ならびに少なくとも１０の低剪断粘度／高剪断粘度比を有することを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記方法が、少なくとも約１６時間の期間にわたり前記医薬組成物を実質的に連続投与することを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法が、少なくとも約２４時間の期間にわたり前記医薬組成物を実質的に連続投与することを含む請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、
組成物全体の約４．０重量％の量のレボドパ活性剤；および
組成物全体の約１．０重量％の量のカルビドパ１水和物活性剤
を含む請求項２６から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物を請求項１４に記載の医薬製剤で投与する請求項２６から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記水系担体が１以上のポリマー系懸濁剤を含む請求項２６から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記１以上のポリマー系懸濁剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記１以上のポリマー系懸濁剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記１以上のポリマー系懸濁剤がアクリル酸系ポリマーである請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項３６】
請求項１４または１５のいずれか１項に記載の医薬製剤を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、（ａ）レボドパおよびカルビドパを含む改善された医薬組成物および（ｂ）パーキンソン病の対象者に対して医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病および関連する状態の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、神経伝達物質ドーパミン（すなわち、３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン）の脳中レベル低下を特徴とする慢性および進行性の神経変性状態である。現在、Ｌ−ドパの投与が、パーキンソン病患者を治療するための最も有効な療法である。ドーパミンとは異なり、血液脳関門を通過することができるＬ−ドパは、脳において酵素的にドーパミンに変換されて、その結果ドーパミンレベルが上昇する。
【０００３】
【化１】
2018503686.tif 000003
【０００４】
Ｌ−ドパのドーパミンへの変換は、Ｌ−ドパのドーパミンへの中枢ならびに抹消代謝を促進する遍在性酵素である芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼによって触媒される。脳において治療上有効なドーパミンレベルを達成するのに、比較的大きい用量のＬ−ドパが必要である。そのような大きいＬ−ドパ用量を投与することで、一部の患者で吐き気を引き起こし得る末梢ドーパミンレベル上昇を生じる。これらの問題を克服するため、Ｌ−ドパをカルビドパ（すなわち、（２Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドラジノ−２−メチルプロパン酸）などの末梢芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤と併用投与する。
【０００５】
【化２】
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【０００６】
カルビドパのＬ−ドパとの併用投与によって、Ｌ−ドパのドーパミンへの末梢代謝を阻害し、それによって、治療上有効な応答に必要なＬ−ドパ用量が大きく低下し、関連する副作用が低減される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、Ｌ−ドパおよびカルビドパを併用投与する場合であっても、血漿中のＬ−ドパの半減期が比較的短いために、所望のドーパミンレベルを一貫して維持するのは困難である。さらに、脳内でのドーパミンにおける変動性に対する多くの患者の耐容性は、疾患が進行するにつれて低下する。ドーパミンレベルの変動性を低下させる上で有功であった一つのアプローチは、商品名ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）で知られる調節可能な用量のＬ−ドパ／カルビドパゲルの連続的腸管送達である。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）は、Ｌ−ドパ／カルビドパ１水和物（４：１比のＬ−ドパ：カルビドパ１水和物）の水系ゲル中懸濁液である。そのゲルは、経皮内視鏡胃瘻造設術口から挿入された空腸管を通して近位小腸に送達される。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）は、ティスポーザブル薬剤リザーバー（「ＤＤＲ」）に入っており、ソフトウェア制御された携帯式輸液ポンプを介して連続投与される。Ｌ−ドパおよびカルビドパは数十年にわたりパーキンソン病を治療するのに併用投与されてきたが、ゲル組成物を腸管に送達する、より新たな世代のより計量でより小型の輸液ポンプでの使用に好適な医薬組成物は現在市販されていない。
【０００８】
ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）Ｌ−ドパ／カルビドパ経腸用ゲル剤の現在の組成物は、連続腸管投与用ゲルである。長期投与のため、そのゲルは内部腸／空腸管を有する経皮内視鏡胃瘻造設術チューブを介して十二指腸または空腸上部に直接、携帯ポンプを用いて投与される。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）各１ｍＬはレボドパ２０ｍｇおよびカルビドパ１水和物５ｍｇを含む。ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）は現在商業的に成功しているが、その製品には製品製造において制限があり、それには（１）貯蔵および投与時の薬剤粒子の沈降のリスク、（２）カルビドパが化学的に不安定であるためのヒドラジン形成などがある。
【０００９】
従って、パーキンソン病などの運動障害を効果的に治療するために脳中の連続および一定のドーパミンレベルを提供することができる改善された製剤および方法が現在もなお必要とされている。本開示は、そのような改善された製剤および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１態様において、本開示は、十二指腸内投与のためのレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物であって、前記レボドパ活性剤が当該組成物の約４重量パーセント（ｗ／ｗ％）の量で提供され、カルビドパ（例えば、カルビドパ１水和物）が当該組成物の約１重量％の量で提供され、前記レボドパおよびカルビドパが水系担体中に懸濁されている組成物に関する。当該医薬組成物は、冷蔵条件下での貯蔵および／または室温（例えば、約２０℃から約２５℃）での送達（例えば、ポンプを介して送達）に好適な所望の粘度を有する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の治療方法であって、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤（例えば、カルビドパ１水和物）がそれぞれ組成物の約４重量パーセントおよび１重量％の量で提供され、水系担体中に懸濁されている十二指腸内投与のためのレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む方法に関するものである。当該医薬組成物は、冷蔵条件下での貯蔵および／または室温（例えば、約２０℃から約２５℃）での送達（例えば、ポンプを介して送達）に好適な所望の粘度を有する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、本発明の医薬組成物、特には例えば下記の実施例１および図１に開示の高濃度医薬組成物の製造方法に関するものである。
【００１３】
本発明のこれら実施形態およびさらなる実施形態について、本明細書においてさらに説明する。
【００１４】
本開示のさらなる利点は、本特許出願を読むことで当業者には明らかになろう。下記の段落に記載の開示の実施形態は、本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の例示的医薬製剤を製造するための製造プロセスフローチャートである。
【図２】いずれも６時間連続輸液で提供される、二つのコンパレータ（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）に対するものとしての、本発明の例示的医薬組成物のミニ豚でのＬ−ドパ血中レベル時間−濃度プロファイルを示す図である。
【図３】いずれも６時間連続輸液で提供される、二つのコンパレータ（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）に対するものとしての、本発明の例示的医薬組成物のミニ豚でのカルビドパ血中レベル時間−濃度プロファイルを示す図である。
【図４】投与後各種時間点でのヒト被験者１２名における平均レボドパ血漿濃度を示す図である。
【図５】投与後各種時間点でのヒト被験者１２名における平均カルビドパ血漿濃度を示す図である。
【図６】レボドパおよびカルビドパがｐＨ４．５媒体に溶解する溶解速度を示す図である。
【図７】レボドパおよびカルビドパがｐＨ６．８媒体に溶解する溶解速度を示す図である。
【図８】２から８℃での１５週間貯蔵期間にわたっての低濃度および高濃度ゲル製剤の３，４−ジヒドロキシフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）への分解を示す図である。
【図９】２から８℃での１５週間貯蔵期間にわたっての低濃度および高濃度ゲル製剤の２−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＨＰＰＡ）への分解を示す図である。
【図１０】２から８℃での１５週間貯蔵期間にわたっての低濃度および高濃度ゲル製剤のヒドラジンへの分解を示す図である。
【図１１】ＤＨＰＡ（パネルＡ）およびＤＨＰＰＡ（パネルＢ）分解生成物の蓄積に対する異なるパッケージ中の脱酸素剤の効果を示す図である。説明文における略称は、１Ｘ＝２重量％レボドパ、０．５重量％カルビドパ；２Ｘ＝４重量％レボドパ、１．０重量％カルビドパ；ＥＶＡ＝ＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡ材料製の容器栓バッグ；Ｓｍｉｔｈｓ＝Ｓｍｉｔｈｓ  Ｍｅｄｉｃａｌカセットリザーバーで使用されるＰＶＣバッグ；ＯＷ＋Ｓｃａｖ＝オーバーラップアルミホイルパウチ内の脱酸素剤という意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
この記述は、例を用いて、最良の形態などの本発明を開示し、さらには開示の医薬組成物、キット、医薬製剤の製造および使用、ならびに開示の方法もしくは工程の実施など、当業者が本発明を実施できるようにするものである。本発明の特許を受けることができる範囲は特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の例を含むことができる。そのような他の例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない要素を有するかのように、またはそれらが均等な要素を含むかのように、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【００１７】
Ｉ．定義
本セクションおよび開示全体で使用されるセクションの標題は、本発明を限定するものではない。
【００１８】
数字範囲が記載されている場合、その範囲に含まれる各途中の数字は、同じ程度の正確さで明確に想定されるものである。例えば、範囲６から９については、６および９に加えて数字７および８が想定され、範囲６．０から７．０については、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０が明確に想定される。同様にして、全ての記載の比率も、より広い比率に含まれる全ての下位比率を含むものである。
【００１９】
単数形「一つの」、「１個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。
【００２０】
本明細書における「Ａおよび／またはＢ」などの表現で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、および「Ｂ」を含むものとする。
【００２１】
「約」という用語は、当業者が記載の値と等価であると見なす（すなわち、同じ機能もしくは結果を有する）と考えられる数字の範囲を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数字を含み得る。
【００２２】
文脈上他の形態が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈するにおいてそのように解釈されるべきであることを意図しているという点および明瞭な理解に基づいて使用される。
【００２３】
「改善する」および「改善」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、パーキンソン病の影響を寛解すること、またはパーキンソン病の症状または副作用を低減もしくは低下させることを含む。
【００２４】
「患者」という用語は、哺乳動物およびヒトを含み、特にはヒトである。
【００２５】
「医薬として許容される担体」または「医薬として許容される賦形剤」という用語は、医薬投与と適合する、あらゆる溶媒、分散媒、保存剤、酸化防止剤、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。「水系担体」という用語は、溶媒が水である医薬として許容される担体を指す。
【００２６】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；および（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換わっている場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基が配位した場合に形成される塩などがある。
【００２７】
「低下させる」および「低下」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、ジスキネジアまたは幻覚などのパーキンソン病の症状もしくは副作用の発生回数、期間または強度を減らしたり低下させることを含む。
【００２８】
「治療上有効な量」という用語は、パーキンソン病または関連の状態を患うもしくはそれの影響を受けやすい患者に、単独でまたは別の療法と組み合わせて投与した場合に、パーキンソン病または関連の状態の治療を行う化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、医薬組成物もしくは医薬製剤、治療される状態およびそれの重度、ならびに治療を受ける患者の年齢および体重に応じて変動するものである。
【００２９】
「治療する」および「治療」という用語は、薬学または医学の当業者にとって明白で普通の意味を有し、具体的には、生活の質を高めること、またはパーキンソン病の症状もしくは副作用を低減することを含む。
【００３０】
ＩＩ．医薬組成物
本開示は、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が水系担体に懸濁された治療上有効量で存在する十二指腸内投与用のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物であって、担体中の前記レボドパ活性剤および前記カルビドパ活性剤が、室温（例えば、約２０℃から約２５℃、例えば約２２℃）で約４５００ｃｐｓ以下の高剪断粘度および冷蔵貯蔵条件下（例えば、約２℃から約８℃、例えば５℃）で約４５０００ｃｐｓ未満の低剪断粘度を有することを特徴とする医薬組成物に関する。さらにまたはあるいは、医薬組成物（すなわち、水系担体にレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が懸濁されたもの）は、低剪断粘度：高剪断粘度の比率が約１０以上であることができる。特に、水系担体にレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が懸濁したものは、室温（例えば、約２０℃から約２５℃、例えば約２２℃）で約４５００ｃｐｓ以下の高剪断粘度および冷蔵貯蔵条件（例えば、約２℃から約８℃、例えば５℃）下で約４５０００ｃｐｓ以上の低剪断粘度、ならびに低剪断粘度：高剪断粘度の比率約１０以上を有することができる。当該医薬組成物は、貯蔵寿命を通じて前記の低剪断粘度および高剪断粘度を有することができる。本明細書で使用される場合、「貯蔵寿命」には、少なくとも約２週間、例えば、少なくとも約５週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、または少なくとも約２０週間などがある。例えば、当該医薬組成物は、それの貯蔵寿命を通じて、約４３００から４４００ｃｐｓの高剪断粘度（約２２℃で）および約４９６００ｃｐｓの低剪断粘度（約５℃で）を有することができる。
【００３１】
低剪断粘度および高剪断粘度の両方とも、当業界で公知の常法によって測定することができる。本明細書に開示の組成物および製剤の粘度を測定するためには、低剪断粘度は、約５℃の温度および約０．１ｓｅｃ−１の剪断速度で約９ｍＬのサンプルで測定すべきである。粘度を、例えばＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ  ＬＶ型粘度計（例えば、温度プローブおよび水ジャケットアセンブリＳＣ４−４５Ｙを有するサンプルチャンバＳＣ４−１３Ｒ中）において測定する場合、その試験は、ＳＣ４−３１型スピンドルを用いて行わなければならない。他の装置を用いる場合、それに応じて、相当する寸法および規格のスピンドルを代わりに用いるべきである。
【００３２】
高剪断粘度は、約２２℃の温度および約２４．１ｓｅｃ−１の剪断速度で約１６ｍＬのサンプルで測定すべきである。粘度を、例えばＢＯＨＬＩＮ  ８８型ＢＶ回転式粘度計で測定する場合、Ｃ２５シリンダー／スピンドルシステムを用いて行うべきである。他の装置を用いる場合、それに応じて、相当する寸法および規格のスピンドルを代わりに用いるべきである。
【００３３】
各種態様において、医薬組成物中に存在するレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤（例えば、カルビドパ１水和物）の治療上有効量は、それぞれ、組成物の約４．０および１．０重量％であることができる。
【００３４】
前述のように、輸液のための生理的に許容されるｐＨでのＬ−ドパおよびカルビドパの水溶解度が固有に低いことで、改善された医薬組成物および治療方法を開発する上での大きな技術的問題が生じる。そのような問題には、例えば、必要なｐＨ範囲内での製剤安定性を達成するのが困難な点などがある。これらの問題はさらに、前記医薬組成物および治療方法が、患者の脳内での薬物動態的に許容されるおよび薬力学的に一定のドーパミンレベル制御を提供するという必要条件によってさらに複雑なものとなる。
【００３５】
１実施形態において、医薬組成物は、組成物全体の約４．０重量％の量でのレボドパ活性剤；組成物全体の約１．０重量％の量でのカルビドパ活性剤（例えば、カルビドパ１水和物）；少なくとも一つの懸濁剤；および液体媒体（例えば、水）を含む。各種実施形態において、液体媒体は、組成物全体の約０重量％から約９５重量％、例えば約１０重量％から約７０重量％、または組成物全体の約４０重量％から約６０重量％を構成することができる。
【００３６】
１実施形態において、レボドパ活性剤は、レボドパおよびそれの医薬として許容される塩もしくは水和物、例えばレボドパ１水和物である。レボドパは好ましくは、組成物全体の約１．０から５．０重量％の量で組成物中に存在する。好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、約４．０重量％のレボドパ活性剤を含む。１実施形態において、前記レボドパ活性剤は、本発明の医薬組成物中に含ませるために、例えば下記実施例１に記載のように、微粒子またはミクロスフェアなどに加工することができる。
【００３７】
１実施形態において、カルビドパ活性剤は、カルビドパおよびそれの医薬として許容される塩もしくは水和物、例えばカルビドパ１水和物である。カルビドパ活性剤は好ましくは、組成物全体の約０．２５から１．２５重量％の量で組成物中に存在する。好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、約１．０重量％のカルビドパ活性剤を含む。投与に好ましいカルビドパ活性剤の形態は、カルビドパ１水和物である。１実施形態において、前記カルビドパ活性剤は、本発明の医薬組成物中に含ませるために、例えば下記実施例１に記載のように、微粒子またはミクロスフェアなどに加工することができる。
【００３８】
レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤は、いずれか好適な比率で医薬組成物中に存在することができ、例えば、本医薬組成物中のレボドパ活性剤：カルビドパ活性剤（例えば、カルビドパ１水和物）の比率は、約４：１であることができる。例えば、当該医薬組成物は、約４重量％のレボドパ活性剤および１重量％カルビドパ活性剤（例えば、カルビドパ１水和物）を含むことができる。１実施形態において、医薬組成物は、各体積５．０ｍＬ当たりレボドパ約２００ｍｇおよびカルビドパ（例えば、カルビドパ１水和物）約５０ｍｇを含む液体もしくは粘稠液体を含む。１実施形態において、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤は、本発明の医薬組成物中に含ませるために、例えば下記実施例１に記載のように、微粒子またはミクロスフェアなどに加工される。
【００３９】
レボドパ活性剤、またはレボドパ活性剤のカルビドパ活性剤に対する組み合わせの懸濁剤に対する比率は、約３−約１重量％から約１−約３０重量％であり、好ましい範囲は約２−約１重量％から約１−約１０重量％である。そのような容易に入手可能な懸濁剤は当業界で公知であり、ポリマー系懸濁剤、例えば炭水化物系懸濁剤およびアクリル酸系ポリマー（例えば、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ））（これらに限定されるものではない）などがあり得る。炭水化物系懸濁剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）などがあるが、これらに限定されるものではない。アクリル酸系ポリマーは、架橋していても良く、例えばポリアルケニルエーテル類またはジビニルグリコールと架橋していても良い。特に、前記懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）またはカーボポールであることができる。
【００４０】
本発明の組成物において、１以上の懸濁剤を用いて、上記で記載のような、レボドパ活性剤またはレボドパ活性剤のカルビドパ活性剤との組み合わせの懸濁剤に対する比率を得ることができる。
【００４１】
しかしながら、界面活性剤を使用する場合、本明細書に記載のように、レボドパ活性剤、カルビドパ活性剤および懸濁剤を加えた後に、界面活性剤または複数の界面活性剤を加えることが最も良い場合がある。
【００４２】
理解すべき点として、本発明の組成物を含む各成分は、医薬として許容されるものであり、無毒性濃度で使用しなければならない。
【００４３】
１実施形態において、当該医薬組成物は粘稠液体組成物である。１態様において、医薬組成物は水を含み、輸液に好適である。
【００４４】
別の実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのレボドパ活性剤濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約３５ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約４５ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、レボドパ活性剤濃度は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。
【００４５】
別の実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのカルビドパ活性剤（例えば、カルビドパ１水和物）濃度を有する水系医薬組成物である。１態様において、カルビドパ活性剤濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ活性剤濃度は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ活性剤濃度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ活性剤濃度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ活性剤濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ活性剤濃度は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、活性剤カルビドパ濃度は少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである。
【００４６】
本開示の医薬組成物は、１以上の別の医薬として許容される賦形剤を含んでいても良い。「賦形剤」という用語は、自体は治療剤ではなく、治療剤を対象者に送達するための担体もしくは媒体として使用されるか、取り扱い性もしくは貯蔵性を高めたり、組成物の単位用量の形成を可能としたり、それを行う易くするための医薬組成物に加えられる物質を指す。
【００４７】
賦形剤には、例えば、酸化防止剤、ｐＨおよびオスモル濃度を調節する薬剤、保存剤、増粘剤、着色剤、緩衝剤、殺細菌剤および安定剤などがある。ある賦形剤が存在する場合は、それは通常、約０．００１重量％から約９５重量％、約０．０１重量％から約８０重量％、約０．０２重量％から約２５重量％、または約０．３重量％から約１０重量％の量で存在する。
【００４８】
１実施形態において、医薬組成物は、酸化防止剤を含んでいても良い。当該医薬組成物での使用に好適な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸カリウム、システインなどがある。
【００４９】
１実施形態において、当該医薬組成物は、緩衝剤を含んでいても良い。緩衝剤には、ｐＨ変化を小さくする薬剤などがある。本発明の各種実施形態で使用するのに好適な種類の緩衝剤は、ＩＡ族金属の塩、例えば、ＩＡ族金属の重炭酸塩、ＩＡ族金属の炭酸塩、アルカリもしくはアルカリ土類金属緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、カルシウム緩衝剤、ナトリウム緩衝剤、またはマグネシウム緩衝剤を含む。好適な緩衝剤にはさらに、前記のいずれかの炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸および炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどがある。
【００５０】
１実施形態において、前記組成物はｐＨ約３．５から約８を有する。１態様において、ｐＨは約３．５から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約４．０から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約５．０から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約５．５から約７．５である。別の態様において、ｐＨは約６．０から約７．５である。
【００５１】
各種実施形態において、医薬組成物は容器中に存在し得る。好適な容器には、比較的低い酸素透過率（例えば、約０．９５ｃｃ／（１００インチ２＊日）の酸素透過速度）を有する、または酸素不透過性である容器（例えば、バッグ）などがある。これらの低酸素浸透性バリアを、二次外側容器の一次容器に組み込むことができる。好適な容器の例には、ＤＤＲ（Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ）バッグ、例えばＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡバッグなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００５２】
さらに他の実施形態において、本開示は、液体医薬製剤の封じ込めに好適な即時使用バイアルまたはカートリッジまたは容器または封入容器に関するものである。そのような容器は、１以上の有功成分を含む液体製剤保持の機能を果たし得る。そのバイアルは、粉末形態の有功成分の貯蔵容器としても機能し得るもので、そのバイアルは即時使用型となっていることができ、水系媒体で再生することで即時抜き取りまたは患者への即時注射されるようになる。
【００５３】
別の実施形態において、医薬製剤が提供される。その医薬製剤は、酸素不透過性封入容器を有するＤＤＲに入った本明細書に記載の医薬組成物を含むことができ、その酸素不透過性封入容器は、不活性ガス（例えば、Ｎ２）でパージされる。脱酸素剤（例えば、第一鉄または非第一鉄系の缶または小袋）を加えることもできる。その医薬製剤は、治療上有効な形態で組成物を送ることができる連続輸液ポンプでの使用に好適であり得る。好適な酸素不透過性封入容器には、例えばホイルバッグまたはＥＶＡ−ＥＶＯＨフィルム層を有するバッグなどがあり得る。
【００５４】
ＩＩＩ．医薬組成物の製造方法
本開示はさらに、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関する。各種態様において、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法は、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が医薬組成物中に治療上有効量で存在するような好適な量で、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を提供することを含み得る。レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えて、スラリーを製造しても良い。そのスラリーには、本明細書に記載のように１以上の懸濁剤（例えば、ＮａＣＭＣ）を加えて懸濁液を形成することができる。その懸濁液には、酸素レベルを低下させるために、Ｎ２吹き込みを行っても行わなくても良い。特には、懸濁液にＮ２吹き込みを行うことができる。適宜に、懸濁液を脱気して、捕捉された窒素や空気を懸濁液から除去することができる。次に、懸濁液を、本明細書に記載のような低酸素透過性または酸素不透過性容器に入れることができる。適宜に、脱酸素剤も同様に、懸濁液に加えることができる。有利には、懸濁液のＮ２吹き込みと低酸素透過性容器の使用の組み合わせにより、組成物に存在する初期溶存Ｏ２および貯蔵中の組成物へのＯ２侵入の量の両方を減らすことで、化学的安定性の高くなった医薬組成物を得ることができる。
【００５５】
さらに、懸濁液にＮ２吹き込みを行うか、および／または容器が低い酸素透過性を有する場合、医薬組成物は、冷蔵貯蔵条件１週間当たり０．０４重量％より速い速度でＤＨＰＡへの分解を受けない（パーセントは、カルビドパのラベル量に対するものである）。さらにまたはあるいは、懸濁液にＮ２吹き込みを行うか、および／または容器が低い酸素透過性を有する場合、医薬組成物は、冷蔵貯蔵条件１週間当たり０．０４重量％より速い速度でＤＨＰＰＡに分解し得ない（パーセントは、カルビドパのラベル量に対するものである）。さらにまたはあるいは、懸濁液にＮ２吹き込みを行うか、および／または容器が低い酸素透過性を有する場合、医薬組成物は、冷蔵貯蔵条件１週間当たり０．６μｇ／ｇより速い速度でヒドラジンを生じる分解を受けることはなく、μｇ／ｇはゲル−懸濁液１グラム当たりのヒドラジンμｇ数を示す。
【００５６】
各種態様において、レボドパ活性剤（例えば、懸濁液形成の前）は、次のような粒径分布を有することができる。
【００５７】
（ｉ）Ｄ５０が、約５μｍ以下、約３μｍ以下、または約１μｍ以下であることができる。
（ｉｉ）Ｄ９０が、約１１μｍ以下、約９μｍ以下、約７μｍ以下、約５μｍ以下、または約３μｍ以下であることができる。
【００５８】
（ｉｉｉ）Ｄ１００が、約２２μｍ以下、約２１μｍ以下、約１９μｍ以下、約１７μｍ以下、約１５μｍ以下、約１３μｍ以下または約１１μｍ以下であることができる。
【００５９】
特に、レボドパ活性剤は、（ｉ）Ｄ５０が約５μｍ以下；（ｉｉ）Ｄ９０が１１μｍ以下；および（ｉｉｉ）Ｄ１００が２２μｍ以下の粒径分布を有することができる。
【００６０】
さらに、カルビドパ活性剤（例えば、懸濁液形成の前）は、下記のような粒径分布を有することができる。
【００６１】
（ｉ）Ｄ５０が３μｍ以下であることができる。
【００６２】
（ｉｉ）Ｄ９０が、７μｍ以下または５μｍ以下であることができる。
【００６３】
（ｉｉｉ）Ｄ１００が、２１μｍ以下、１９μｍ以下、１７μｍ以下、１５μｍ以下、１３μｍ以下、１１μｍ以下、９μｍ以下であることができる。
【００６４】
特に、カルビドパ活性剤は、（ｉ）Ｄ５０が約３μｍ以下；（ｉｉ）Ｄ９０が７μｍ以下；および（ｉｉｉ）Ｄ１００が２１μｍ以下の粒径分布を有することができる。レボドパ活性剤および／またはカルビドパ活性剤を、粉砕または微粒子化して、そのような粒径分布とすることができる。
【００６５】
有利な点として、上記の粒径分布を有するレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤は、良好に懸濁液を形成することができ、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が組成物中で比較的高濃度で存在している場合であっても医薬組成物の貯蔵寿命を通して懸濁液の物理的安定性を維持することができる。例えば、約４重量％のレボドパ活性剤および１重量％のカルビドパ活性剤（例えば、カルビドパ１水和物）を含む場合であっても、物理的安定性は維持され得る。
【００６６】
別の実施形態において、本明細書に記載の方法によって製造される本明細書に記載の医薬組成物が提供される。特に、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤は、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が医薬組成物中に治療上有効量で存在するような好適な量で提供することができる。提供されるレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤は、上記の粒径分布を有する。レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えて、スラリーを製造する。そのスラリーに、本明細書に記載のように懸濁剤（例えば、ＮａＣＭＣ）を加えて懸濁液を形成することができ、その懸濁液に、酸素レベルを低下させるために、Ｎ２吹き込みを行うことができる。その懸濁液を、本明細書に記載のような低酸素透過性または酸素不透過性容器に入れることができる。適宜に、脱酸素剤も同様に、懸濁液に加えることができる。
【００６７】
ＩＶ．治療方法
本開示はさらに、患者に対して高濃度レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病および関連状態の治療方法に関するものである。高濃度レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物は、例えば各５．０ｍＬ体積当たりレボドパ約２００ｍｇおよびカルビドパ１水和物約５０ｍｇを含む液体もしくは粘稠液体を含むことができる。
【００６８】
１実施形態において、本開示は、処置を必要とする状態の治療方法であって、患者に対して、治療上有効量の本開示の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６９】
１実施形態において、前記医薬組成物を投与することで治療される状態はパーキンソン病である。
【００７０】
別の実施形態において、医薬組成物を投与することで治療される状態は、パーキンソン病患者における運動機能障害である（すなわち、パーキンソン病患者における運動機能を改善する方法）。
【００７１】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動変動を治療する。
【００７２】
別の実施形態において、医薬組成物を投与して、パーキンソン病患者における運動障害を治療する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、腸管投与を介して投与される。それらは、経皮内視鏡胃瘻造設術により、例えば外部経腹管および内部腸管を用いて挿入された永久的な管によって小腸（例えば、十二指腸または空腸）などの腸管に直接投与（または「輸液」）することができる。１態様において、第１の化合物および第２の化合物を、放射線胃空腸吻合術によって挿入された管を介して投与される。別の態様において、本発明の医薬組成物は、患者に挿入され一時的経鼻十二指腸管を介して投与することで、例えば、永久的管を挿入する前に、患者が治療方法に好ましく応答するか否かを決定する。
【００７４】
本発明の医薬組成物の１以上を腸管投与を介して投与する実施形態において、商標名ＣＡＤＤ−Ｌｅｇａｃｙ  ＤｕｏＤｏｐａ（Ｒ）ポンプ下で販売されているポンプなどの携帯ポンプを用いて、投与を行うことができる。具体的には、第１の化合物および第２の化合物を含むカセット、パウチ、バイアルまたはカートリッジをポンプに取り付けて、送達システムを作ることができる。次に、その送達システムを、腸管投与のために経鼻十二指腸管、経腹口、十二指腸管または空腸管に連結する。
【００７５】
１実施形態において、当該方法は、少なくとも約１２時間の期間にわたって実質的に連続的に、患者に対して本発明の医薬組成物の１以上を投与することを含む。さらなる態様において、本発明の医薬組成物は、約１６時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、またはそれ以上の期間にわたって実質的に連続的に投与することができる。
【００７６】
１実施形態において、患者に投与される本発明の医薬組成物の用量を調節して、患者によって達成される臨床応答を至適化する、それは、例えば、ＯＦＦ−時間エピソード（すなわち、運動緩徐）の回数および期間を最小とし、支障をきたす運動異常のあるＯＮ−時間を最小とすることで、その日の機能的ＯＮ−時間を最大とすることを意味する。
【００７７】
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるレボドパ活性剤の１日用量は、例えば、１日当たり約２０から約５０００ｍｇ、約２０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、または約２０ｍｇから約１０００ｍｇであることができる。各種態様において、患者には、例えば、１日当たりレボドパ活性剤約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、１４９０、１５００、１５１０、１５２０、１５３０、１５４０、１５５０、１５６０、１５７０、１５８０、１５９０、１６００、１６１０、１６２０、１６３０、１６４０、１６５０、１６６０、１６７０、１６８０、１６９０、１７００、１７１０、１７２０、１７３０、１７４０、１７５０、１７６０、１７７０、１７８０、１７９０、１８００、１８１０、１８２０、１８３０、１８４０、１８５０、１８６０、１８７０、１８８０、１８９０、１９００、１９１０、１９２０、１９３０、１９４０、１９５０、１９６０、１９７０、１９８０、１９９０、２０００、２０１０、２０２０、２０３０、２０４０、２０５０、２０６０、２０７０、２０８０、２０９０、２１００、２１１０、２１２０、２１３０、２１４０、２１５０、２１６０、２１７０、２１８０、２１９０、２２００、２２１０、２２２０、２２３０、２２４０、２２５０、２２６０、２２７０、２２８０、２２９０、２３００、２３１０、２３２０、２３３０、２３４０、２３５０、２３６０、２３７０、２３８０、２３９０、２４００、２４１０、２４２０、２４３０、２４４０、２４５０、２４６０、２４７０、２４８０、２４９０、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、または５０００ｍｇを投与することができる。
【００７８】
１実施形態において、本開示の方法に従って患者に投与されるカルビドパ活性剤の１日用量は、例えば、１日当たり０から約６２５ｍｇ、０ｍｇから約５００ｍｇ、０ｍｇから約３７５ｍｇ、０ｍｇから約２５０ｍｇ、または０ｍｇから約１２５ｍｇであることができる。各種態様において、患者には、例えば、１日当たりカルビドパ活性剤約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、または１２５０ｍｇを投与することができる。
【００７９】
一部の実施形態において、組み合わせて、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの患者でのＬ−ドパ血漿レベルを得るのに十分な量のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を投与する。１態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは少なくとも約５，０００ｎｇ／ｍＬである。
【００８０】
一部の実施形態において、組み合わせて、約１０ｎｇ／ｍＬから約８，０００ｎｇ／ｍＬのＬ−ドパ血漿レベルを達成するのに十分である量のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を投与する。１態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約６，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍＬから約４，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは約１００ｎｇ／ｍＬから約２，０００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約１，２００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは約１０ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、Ｌ−ドパ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬである。
【００８１】
一部の実施形態において、上記Ｌ−ドパ濃度範囲は、少なくとも約１時間期間、２時間期間、３時間期間、４時間期間、５時間期間、６時間期間、７時間期間、８時間期間、９時間期間、１０時間期間、１１時間期間、１２時間期間、１８時間期間、または２４時間期間維持される。
【００８２】
一部の実施形態において、組み合わせてカルビドパ血漿レベルを約５００ｎｇ／ｍＬ未満に維持するのに十分な量のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を投与する。１態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【００８３】
一部の実施形態において、組み合わせてカルビドパ血漿レベルを約１から約１０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を投与する。１態様において、カルビドパ血漿レベルは約１から約２５ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１から約５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１から約１００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１から約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５から約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約５から約１００ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約１０から約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベル約１０から約１００ｎｇ／ｍＬはである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５から約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の態様において、カルビドパ血漿レベルは約２５から約１００ｎｇ／ｍＬである。
【００８４】
一部の実施形態において、上記カルビドパ濃度範囲は、少なくとも約１時間期間、２時間期間、３時間期間、４時間期間、５時間期間、６時間期間、７時間期間、８時間期間、９時間期間、１０時間期間、１１時間期間、１２時間期間、１８時間期間、または２４時間期間維持される。
【００８５】
さらなる実施形態において、投与されるレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤は、上記の粒径分布を有することができる。
【００８６】
各種実施形態において、医薬組成物は、上記のように、そして患者への投与の前に容器中に存在させることができ、ゲル−懸濁液についてＮ２吹き込みを行っても行わなくても良い。ゲル−懸濁液にＮ２吹き込みを行い、容器が低い酸素透過性を有する場合、医薬組成物は、冷蔵貯蔵条件１週間当たり０．０４重量％より速い速度でＤＨＰＡを生じる分解を受けない（パーセントは、カルビドパのラベル量に対するものである）。さらにまたはあるいは、容器にＮ２吹き込みを行う場合、医薬組成物は、冷蔵貯蔵条件１週間当たり０．０４重量％より速い速度でＤＨＰＰＡを生じる分解を受けない（パーセントは、カルビドパのラベル量に対するものである）。さらにまたはあるいは、容器にＮ２吹き込みを行う場合、医薬組成物は、冷蔵貯蔵条件１週間当たり０．６μｇ／ｇより速い速度でヒドラジンを生じる分解を受けることはなく、μｇ／ｇはゲル−懸濁液１グラム当たりのヒドラジンμｇ数を示す。
【００８７】
Ｖ．追加の治療剤の併用投与
本開示の治療方法は、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤の投与に加えて、パーキンソン病治療のための１以上の治療剤を投与することをさらに含んでいても良い。１実施形態において、前記追加の治療剤は、カルビドパ活性剤と異なるデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポンおよびトルカポン）、およびモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ−Ａ」）またはモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリンおよびサフィナミド）からなる群から選択される。１態様において、前記追加の治療剤は、カルビドパ活性剤以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、別の治療剤は、ＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、別の治療剤は、ＭＡＯ−Ａ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、別の治療剤は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤からなる群から選択される。
【００８８】
同様にして、本開示の医薬組成物は、上記のパーキンソン病治療のための１以上の別の治療剤をさらに含んでいても良い。
【００８９】
ＶＩ．キット
本開示は、カルビドパ活性剤を含む１以上の医薬製剤を含むキット；レボドパ活性剤を含む１以上の医薬製剤を含むキット；およびレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤の両方を含む１以上の製剤を含むキットに関するものでもある。そのキットにおいて、医薬製剤は、低Ｏ２透過性バッグ中に、別個にまたは一緒に存在することができる。その医薬製剤は、組成物全体の約４．０重量パーセントの量での高濃度のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤、例えばレボドパ活性剤；および組成物全体の約１．０重量％の量でのカルビドパ１水和物活性剤を含むことができる。そのキットは、パーキンソン病または関連する状態を有する患者を治療するための、１以上の別の治療剤および／または説明書、例えばキット使用の説明書を含んでいても良い。
【００９０】
ＶＩＩ．実施例
下記の非限定的実施例が、本開示をさらに説明するために提供される。下記の実施例で使用される略称には、次のものなどがある。
【００９１】
「Ｃｍａｘ」は、最大実測血漿濃度を意味する。
【００９２】
「Ｔｍａｘ」は、最大実測血漿濃度までの時間を意味する。
【００９３】
「ＡＵＣ」は、血漿濃度−時間曲線下面積を意味する。
【００９４】
「ｔ１／２」は、生物学的半減期、すなわち生体に投与される薬剤その他の物質の半分の量が正常な生理プロセスによって代謝または排出されるのに必要な時間を意味する。
【実施例】
【００９５】
［実施例１］
医薬組成物の調製
高濃度（「ＨＣ」）レボドパ活性剤／カルビドパ活性剤医薬組成物を、図１に示したように、下記に記載のように調製した。
【００９６】
１．１  ゲル調製
実験室で前作業を行って、一定の粘度を達成するのに必要なＮａＣＭＣ７００：ＮａＣＭＣ２０００の比率を確立した。粘度は、２４．１  １／ｓで２２℃（「高剪断粘度」とも称される）；および０．１  １／ｓで５℃（「低剪断粘度」とも称される）という２点で回転式粘度計を用いて測定した。次に、適切な量のＮａＣＭＣ２０００およびＮａＣＭＣ７００を分配し、ホッパーに加え、その後、ＮａＣＭＣをホモジナイザータンクに送り、高剪断で混和した。次に、ゲルを脱気し、肉眼で調べて、ＮａＣＭＣが溶解していることを確認した。この際に、粘度測定のためにゲルのサンプリングも行った。
【００９７】
１．２  ゲルへの吹き込み
ゲルに窒素を吹き込んで、ＡＰＩ（レボドパおよびカルビドパ）を加える前に大半の酸素を除去した。インライン酸素プローブを介して、プロセスを通じて酸素濃度をモニタリングした。
【００９８】
１．３  第１のスラリー調製
別の容器で、レボドパおよびカルビドパの半量を水に加え、１個のオーバーヘッド羽根および１個のボトム駆動羽根を用いて混和した。この方法は、低剪断と考えられる。あるいは、オーバーヘッド羽根をホモジナイザーに置き換えて、高剪断混和とすることができる。そのスラリーを用いて、ＡＰＩを湿らせ、塊破砕を行った。そのプロセスが終了した後、スラリーをホモジナイザータンクに移した。
【００９９】
１．４  ゲル懸濁液調製
これは、スラリーおよびＮａＣＭＣゲルからのＡＰＩを高剪断下に混和して、均一懸濁液を得るものである。タンクに窒素を吹き込んで、スラリー移動の際に最初に導入された酸素レベルを低下させた。
【０１００】
１．５  第２のスラリー調製
レボドパおよびカルビドパの他方の半量を水に加え、段階１．３におけるプロセスと同様に混和した。
【０１０１】
１．６  ゲル懸濁液調製
第２のスラリーからのＡＰＩを、段階１．４の場合と同じ条件でゲル懸濁液の残りと混和した。窒素をタンクに吹き込んで、スラリー移動によって最初に導入された酸素レベルを低下させた。
【０１０２】
１．７  脱気
ゲル懸濁液を脱気して、ゲルから捕捉された窒素または空気を除去した。
【０１０３】
１．８  充填
最初に、ゲル懸濁液を押し入れる前に、充填ラインに窒素を流した。ゲル懸濁液５５から６１ｇを、ティスポーザブル薬剤リザーバー（ＤＤＲ）に充填した。天秤を用いて、一定間隔で充填重量をチェックした。充填ノズルで酸素読み取りを行った（二つの事例研究について、吐出端で読み取りを行った。）。
【０１０４】
１．９  包装
ＤＤＲにラベルを施し、７個のＤＤＲを保持するキットに包装した。そのキットは、製剤を光から保護するものである。次に、それらのキットを冷凍庫に入れた。
【０１０５】
【表１】
2018503686.tif 000005
【０１０６】
【表２】
2018503686.tif 000006
【０１０７】
［実施例２］
高濃度医薬組成物の安定性
２．１−高濃度（ＨＣ）製剤を商業的規模の装置で作って、窒素吹き込みプロセス時間および混和効率を改善した。製造プロセス全体は実施例１と同様であった。ＨＣ製剤粘度範囲に関して、高粘度を選択して、良好な物理的安定性を確保した。そのバッチを試作のＤＤＲ（ディスポーザブル薬剤リザーバー）バッグ（筐体なし）に充填し、安定状態で置いた。そのバッグは、厚さ０．３ｍｍのＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡ複層フィルム製であった。このバッチは、１５週間の安定性試験を通じて、それの化学的および物理的安定性を維持した。
【０１０８】
【表３】
2018503686.tif 000007
【０１０９】
２．２−分析結果
バッチ含有量均一性−医薬組成物１００ｍＬを、充填操作の最初、中間時点および最後にカセットに充填し、それらはそれぞれタンクの底部、中央部および頂部を表す。次に、これらのカセットについてアッセイを行なったところ、結果は、バッチの内容物が均一であることを表している。
【０１１０】
【表４】
2018503686.tif 000008
【０１１１】
２．３−安定性に関する製剤の特性
製造後、充填されたＤＤＲバッグを冷凍し、−２０℃で保存した。次に、１５週間安定性試験のため、試験用バッグを５℃に置いた。サンプルを０、８および１５週間評価した。さらに、次に、５℃で８週間または１５週間経過した後、サンプルの一部を７５％相対湿度（％ＲＨ）で３０℃に置き、２４時間および４８時間時点で試験を行った。アッセイ、不純物、ｐＨおよび粘度を全て調べた。結果を下記の表５にまとめてある。
【０１１２】
【表５】
2018503686.tif 000009
【０１１３】
２．４−安定性に関するサンプルの分配内容物の均一性
分配内容物の均一性（ＵＤＣ）法を用いて、投与されるゲル中でのＡＰＩ濃度を得た。これは、ポンプによって送達されるゲル各５ｇ当たり、患者が何を投与されることになるかをシミュレートするものであり、一つのＤＤＲの消費を通じて一定量の薬剤の投与を患者が受けるようにする。１５週間安定性を通じて、各時間点で試験を行った。その試験に使用したＡＰＩの粒径分布は、本明細書で言及の粒径範囲内であった。結果を、下記の表６（レボドパ）および７（カルビドパ）にまとめてある。
【０１１４】
【表６】
2018503686.tif 000010
【０１１５】
【表７】
2018503686.tif 000011
【０１１６】
［実施例３］
ミニ豚での医薬組成物の治療効果
高濃度Ｌ−ドパ／カルビドパ経腸用ゲル剤を低濃度Ｌ−ドパ／カルビドパ経腸用ゲル剤と比較し、次のようにして試験を行った。ミニブタ４頭の各群に、交差試験設計でカーボポール担体中のＬＣＬ−ドパ／カルビドパ経腸用ゲル剤、ＨＣＬ−ドパ／カルビドパ経腸用ゲル剤、またはＬ−ドパ／カルビドパを投与した。ミニ豚４頭のそれぞれに、週の第１日に１種類の製剤を投与し、次に１週間の休薬期間を設け、その後第２の製剤を投与した。さらに１週間の休薬期間後に同じミニ豚に第３の製剤を投与した。
【０１１７】
総用量：６．５時間かけての１１．０７ｍｇ／ｋｇレボドパ用量；２０ｍｇ／ｍＬ；
群：ＬＣ；ＨＣ；カーボポール；
ボラス用量：３０分かけての２．５３ｍｇ／ｋｇボラス用量；
輸液用量：６時間かけての８．５４ｍｇ／ｋｇ。
【０１１８】
ボラス輸液速度：
ＬＣ＝０．２５３ｍＬ／ｋｇ／時（例えば：１０ｋｇブタ＝２．５３ｍＬ／時ポンプ速度）；
ＨＣ＝０．１２７ｍＬ／ｋｇ／時（例えば：１０ｋｇブタ＝１．２７ｍＬ／時ポンプ速度）；
カーボポール＝０．１２７ｍＬ／ｋｇ／時（例えば：１０ｋｇブタ＝１．２７ｍＬ／時ポンプ速度）。
【０１１９】
６時間輸液速度：
ＬＣ＝０．０７１ｍＬ／ｋｇ／時（例えば：１０ｋｇブタ＝０．７１ｍＬ／時ポンプ速度）；
ＨＣ＝０．０３５５ｍＬ／ｋｇ／時（例えば：１０ｋｇブタ＝０．３５５ｍＬ／時ポンプ速度）；
カーボポール＝０．０３５５ｍＬ／ｋｇ／時（例えば：１０ｋｇブタ＝０．３５５ｍＬ／時ポンプ速度）。
【０１２０】
血漿サンプリング時間点：０．５、１、１．５、２、４、６、８、９、１０、１２時間。
【０１２１】
試験結果は、図２および３に示したように、高濃度レボドパ／カルビドパ経腸用ゲル剤が１／２時間ボラスおよび６時間輸液条件下で投与した場合に、ＬＣ製剤と同等のＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ値を示すことを確認するものである。１１．０７ｍｇ／ｋｇのレボドパおよび２．７７ｍｇ／ｋｇのカルビドパ１水和物のカセットを、８０μＬ／ｋｇ（ＬＣゲル）または４０μＬ／ｋｇ（ＨＣゲルおよびカーボポール対照）で投与した。レボドパの生物学的利用能を、下記の表８にまとめてある。表中の半減期は調和平均として計算している。
【０１２２】
【表８】
2018503686.tif 000012
【０１２３】
カルビドパの生物学的利用能を、下記の表９にまとめてある。
【０１２４】
【表９】
2018503686.tif 000013
【０１２５】
［実施例４］
ヒト被験者でのさらなる生物学的利用能試験
上記実施例３で論じたＬＣおよびＨＣ製剤の生物学的利用能をさらに調べるため、合計１２名の被験者を非盲検単回投与無作為交差試験に参加させて、ＬＣおよびＨＣ製剤の生物学的利用能を調べた。各被験者には、絶食条件下に第１日および第４日の午前にレボドパ（２００ｍｇ）およびカルビドパ１水和物（５０ｍｇ）の単回投与を行った。被験者は、市販のＬＣ製剤および市販のＨＣ製剤の二連に、等しい頭数で無作為に割り当てた。携帯型輸液ポンプに連結された経鼻空腸管を介して３０分間の期間にわたって、各用量を投与した。ＬＣ製剤投与を受ける患者には、１０．０ｍＬ用量を投与した。ＨＣ製剤投与を受ける患者には、５．０ｍＬ用量を投与をすることで、ＬＣまたはＨＣ製剤のいずれを投与するかに拘わらず、等量の薬剤を送達した。被験者は約６日間拘束した（登録日から第５日）。第１日および第４日に投与した後に、レボドパ、カルビドパおよび３−Ｏ−メチルドパアッセイ用の連続血液検体を採取した。採血時間には、０時間（投与前）、輸液開始から５、１０、１５、３０、４５分後、輸液開始から１、１．５、２、３、４、６、８、１２および２４時間後などがある。レボドパの生物学的利用能を、下記の表１０および図４にまとめてある。
【０１２６】
【表１０】
2018503686.tif 000014
【０１２７】
カルビドパの生物学的利用能を、下記の表１１および図５にまとめてある。
【０１２８】
【表１１】
2018503686.tif 000015
【０１２９】
これらの試験は、ＨＣ製剤が、レボドパＣｍａｘ、ＡＵＣｔおよびＡＵＣ∞に関して、およびカルビドパＡＵＣｔおよびＡＵＣ∞に関してＬＣ製剤に等しかったことを示している。等しいカルビドパＣｍａｘについての９０％信頼区間は、０．８から１．２５の範囲を若干越えている。しかしながら、効力のための投薬はレボドパ含有量によって決定され、カルビドパではないことから、これは臨床的に妥当な因子ではない。試験は、末梢ドパデカルボキシラーゼが約７０から１００ｍｇ／日のカルビドパによって飽和しており、レボドパ／カルビドパゲル治療を受けている進行パーキンソン病患者が、飽和のためのこれら１日カルビドパ用量を超えるであろうことを示している。レボドパおよびカルビドパについてのＬＣおよびＨＣ製剤の相対的生物学的利用能を、下記の表１２にまとめてある。
【０１３０】
【表１２】
2018503686.tif 000016
【０１３１】
要約すると、送達される薬剤の量は、両方の製剤について同様であった。両方の製剤について送達される用量は同様であった（約６％差）。レボドパおよびカルビドパ曝露は、両方の製剤で非常に類似していた。レボドパ曝露の変動性は、ＬＣ製剤およびＨＣ製剤の両方について低ないし中等度（１７から３５％ＣＶ）であった。ＬＣ製剤およびＨＣ製剤の両方がレボドパについては等価であった。ＬＣおよびＨＣ製剤は、臨床的に有意ではないＣｍａｘ以外、カルビドパについては等価であった。
【０１３２】
図６および７に、ＬＣ製剤およびＨＣ製剤がｐＨ４．５および６．８で同様の溶解速度を有することが示されており、それは上記でまとめた生物学的利用能の結果を裏付けるものである。これらの溶媒試験は、等用量の薬剤製剤を、ｐＨ４．５（±０．０５）もしくはｐＨ６．８（±０．０５）の５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液５００ｍＬが入ったビーカーに加えることで実施した。その手順中、各サンプルは、５０ＲＰＭで撹拌しながら３７℃に維持した。薬剤添加から５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後に、サンプルを取った。サンプル中に溶解している薬剤の濃度を、３０℃のＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  ＫＩＮＥＴＥＸ  Ｃ８カラム（１００×４．６ｍｍ、５μｍ、ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄカートリッジ付き）でのＨＰＬＣによって測定した。移動相は、８８：１２  １０ｍＭヘプタンスルホン酸ナトリウム（ＨＡＳ）／０．２％Ｈ３ＰＯ４：アセトニトリルであった。そのサンプルを約３．０ｍＬ／分の速度でカラムを通して溶離し、ＵＶスペクトル測定（ＯＤ２８０）によって測定した。
【０１３３】
［実施例５］
沈降および貯蔵安定性
ストークスの法則を用いて、粒子沈降、従ってＨＣ製剤の物理的安定性を評価することができる。ストークスの法則は、連続粘稠液体中にある粒子に加わる３種類の力：浮力、けん引力および重力を考慮する。力が均衡し、正味の加速がない場合、粒子は、下記式によって与えられる最終速度もしくは沈降速度に達する。
【０１３４】
【数１】
2018503686.tif 000017
式中、ｖは沈降速度であり；ｄは粒子直径であり、ｒは粒子半径であり；ρ１は分散相の密度であり、ρ２は分散媒の密度であり；ｇは重力定数であり；ηは静止時の流体粘度である。
【０１３５】
物理的安定性を調節するためにＨＣ製剤で制御可能な二つの因子：レボドパおよびカルビドパ１水和物の粒径およびゲル−懸濁液の粘度がある。レボドパおよびカルビドパ１水和物の粒径は、微粉化工程によって、本明細書で言及した粒径範囲内に制御される。しかしながら、その粘度は、カルメロースナトリウム粘度等級の比を変えることで調節可能である。静止時の流体粘度は、低剪断粘度法によって近似される。表１３および１４に示したように、所望の物理的安定性を達成するのに必要な最小低剪断粘度は、本実施例に基づくと４４，５９０ｃｐｓである。
【０１３６】
【表１３】
2018503686.tif 000018
【０１３７】
【表１４】
2018503686.tif 000019
【０１３８】
「許容される」物理的安定性についての判定基準は、冷蔵貯蔵条件（例えば、５℃）下で少なくとも１５週間、有意な沈降がないことであった。その物理的安定性は、合計１０個のサンプルについてＤＤＲから５ｍＬサンプルを取り、次に、それらについて、保護カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、４．６×１２．５ｍｍ、５μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ、部品番号：８２０９５０−９２６）とＡｇｉｌｅｎｔ  ＨａｒｄｗａｒｅキットＨｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ、部品番号８２０９９９−９０１）もしくは等価品；および分析カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ部品番号９９３９６７−９０６）を有する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いてレボドパおよびカルビドパ含有量を分析することで評価した。クロマトグラフィー条件を表１５に示している。
【０１３９】
【表１５】
2018503686.tif 000020
【０１４０】
等式２によって定義される合格判定値（ＡＶ）がレボドパおよびカルビドパの両方について１５以下であった場合、サンプルは物理的に安定と定義された。
【０１４１】
【数２】
2018503686.tif 000021
等式２における各変数の定義を表１６に示している。
【０１４２】
【表１６】
2018503686.tif 000022
【０１４３】
［実施例６］
酸素の効果
高濃度製剤は、製造時に酸素パージして、低酸素透過の容器中で保存することができる。これは、環境酸素条件で製造および保存される製剤と比較して分解速度を大幅に低下させるものである。包装次第では、ディスポーザブル薬剤リザーバーは、充填時に非常に低い酸素含有量を有することが可能である。これらのＤＤＲは、硬殻の外容器、内部包装、および管／コネクターからなる。内部バッグは、最終薬剤製品ゲルのＯ２含有量を維持するのに役立つ。ＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡバッグは、非常に低いＯ２透過率を有する（ＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡシートフィルムの酸素透過速度は約０．９５ｃｃ／（１００インチ２＊日）であった。）。図１１は、ＬＣおよびＨＣゲル製剤を２から８℃で厚さ０．３ｍｍのＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡバッグで１５週間放置した時のＤＨＰＡ分解生成物の蓄積を示すものである。さらに、Ｎ２吹き込みを製造プロセスで使用して、酸素をパージすることができる。Ｎ２吹き込みおよび低Ｏ２透過率ＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡバッグの組み合わせは、非常に低い全体的Ｏ２含有量を確保するものである。
【０１４４】
この低Ｏ２包装の効果を調べるため、ＬＣゲル製剤のサンプルにはＮ２吹き込みを行わず、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）バッグで包装した。ＨＣゲル製剤のサンプルにはＮ２吹き込みを行い、ＥＶＡ／ＥＶＯＨ／ＥＶＡバッグで包装した。両方のバッグセットについて、経時的なＤＨＰＡ、ＤＨＰＰＡおよびヒドラジン分解生成物の発生をモニタリングした。これらの試験の結果を、下記の図８から１０に示してある。完全多孔質シリカ粒子（ＵＳＰ  Ｌ７）に化学的に結合したオクチルシランの固定相を有する分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ８、３．５μｍ粒子、４．６×１５０ｍｍカラム（カタログ１８６００３０５５）もしくは同等物；および保護カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ安全保護カートリッジＰＦＰ  ４×３．０ｍｍ（カタログＡＪ０−４２９０）もしくは同等物、安全保護カートリッジホルダー、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｘ（カタログＡＪＯ−６０７１）もしくは同等物を有するＨＰＬＣシステムを用いて、ＤＨＰＡおよびＤＨＰＰＡを分析した。ＤＨＰＡおよびＤＨＰＰＡ試験のＨＰＬＣ設定を、下記の表１７に示している。
【０１４５】
【表１７】
2018503686.tif 000023
【０１４６】
サンプルをＳＰＥカラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−ＮａｇｅｌによるＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（Ｒ）ＨＲ−Ｘ（１５ｍＬ／１０００ｍｇ）、部品番号７３０９４１から溶離した後に、Ｇｒａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカラム、Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−５、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（部品番号ＧＳ０Ｄ５０５１２Ｓ２５０５）もしくは同等物を用いるＨＰＬＣを用いて、ヒドラジンを分析した。ヒドラジン試験のＨＰＬＣ設定を、下記の表１８に示している。
【０１４７】
【表１８】
2018503686.tif 000024
【０１４８】
分解は、脱酸素剤（例えば、第一鉄系もしくは非第一鉄系の缶または小袋）を加え、低Ｏ２透過率の第２の容器に入れることで遅らせることもできる。ＤＨＰＡおよびＤＨＰＰＡ分解生成物の蓄積に対する各種包装中の脱酸素剤の効果を、下記の図１１に示している。
【０１４９】
以上、具体的な実施形態および実施例に関して本発明を説明してきたが、理解すべき点として、本発明の範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の概念を利用する他の実施形態が可能である。本発明は、特許請求される要素、ならびに基礎となる原理の真の精神および範囲に包含されるあらゆる改変型、変形型または均等物によって定義される。
【０１５０】
ＶＩＩＩ．さらなる実施形態
実施形態１：レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水系担体に懸濁させた十二指腸内投与のためのレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物であって、担体中のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が室温で約４５００ｃｐｓ以下の高剪断粘度および冷蔵条件下での約４５０００ｃｐｓ以上の低剪断粘度および低剪断粘度／高剪断粘度比１０以上を有することを特徴とする医薬組成物。
【０１５１】
実施形態２：前記医薬組成物が組成物全体の約４．０重量％の量でのレボドパ活性剤；組成物全体の約１．０重量％の量でのカルビドパ１水和物活性剤；液体媒体（例えば、組成物全体の約０重量％から約９５重量％の量で、および／または水からなる群から選択される）を含み、前記水系担体が懸濁剤（例えば、１以上のポリマー系懸濁剤、例えばアクリル酸系ポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択されるポリマー）を含む、実施形態１による医薬組成物。
【０１５２】
実施形態３：前記医薬組成物が０．０４重量％／週より大きい速度でＤＨＰＡへの分解を受けない、実施形態１または２による医薬組成物。
【０１５３】
実施形態４：前記医薬組成物が、０．０４重量％／週より大きい速度でＤＨＰＰＡへの分解を受けない、前記実施形態のいずれか一つによる医薬組成物。
【０１５４】
実施形態５：前記医薬組成物が、０．６μｇ／ｇ／週より大きい速度でヒドラジンを生じる分解を受けない、前記実施形態のいずれか一つによる医薬組成物。
【０１５５】
実施形態６：前記医薬組成物が、低Ｏ２透過性の一次容器または二次容器に入っている、前記実施形態のいずれか一つによる医薬組成物。
【０１５６】
実施形態７：酸素不透過性封入容器が入っているディスポーザブル薬剤リザーバー中に前記実施形態のいずれか一つの医薬組成物を含む医薬製剤であって、前記酸素不透過性封入容器が不活性ガスでパージされ、脱酸素剤が加えられており、適宜に、当該医薬製剤が治療上有効な形で前記組成物を送達することができる連続輸液ポンプでの使用に好適なものである医薬製剤。
【０１５７】
実施形態８：レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えることでスラリーを形成すること；当該スラリーを１以上の懸濁剤（例えば、アクリル酸系ポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択されるポリマー）に加えることで懸濁液を形成すること；当該懸濁液にＮ２吹き込みを行うこと；および適宜に、低酸素透過性容器に前記懸濁液を入れることを含む、実施形態１から６のいずれか一つによる医薬組成物の製造方法。
【０１５８】
実施形態９：前記懸濁液を形成する前に、前記レボドパ活性剤は、（ｉ）Ｄ５０が約５μｍ以下；（ｉｉ）Ｄ９０が約１１μｍ以下；および（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２２μｍ以下の粒径分布を有し、前記カルビドパ活性剤は、（ｉ）Ｄ５０が約３μｍ以下；（ｉｉ）Ｄ９０が約７μｍ以下；および（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２１μｍ以下の粒径分布を有する、実施形態８による方法。
【０１５９】
実施形態１０：レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えてスラリーを形成し；当該スラリーを１以上の懸濁剤（例えば、アクリル酸系ポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択されるポリマー）に加えて懸濁液を形成し；当該懸濁液に対してＮ２吹き込みを行い；適宜に、当該懸濁液を低酸素透過性容器に入れることで製造される、実施形態１から６のいずれか一つによる医薬組成物。
【０１６０】
実施形態１１：前記懸濁液を形成する前に、前記レボドパ活性剤は、（ｉ）Ｄ５０が約５μｍ以下；（ｉｉ）Ｄ９０が約１１μｍ以下；および（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２２μｍ以下の粒径分布を有し、前記カルビドパ活性剤は、（ｉ）Ｄ５０が約３μｍ以下；（ｉｉ）Ｄ９０が約７μｍ以下；および（ｉｉｉ）Ｄ１００が約２１μｍ以下の粒径分布を有する、実施形態１０による医薬組成物。
【０１６１】
実施形態１２：十二指腸内投与のためのレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の治療方法であって、前記レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が患者にとって治療上有効な形で提供され、水系担体中に懸濁されており、前記担体中の前記レボドパ活性剤および前記カルビドパ活性剤が、室温で約４５００ｃｐｓ以下の高剪断粘度および冷蔵条件下で約４５０００ｃｐｓ以上の低剪断粘度ならびに少なくとも１０の低剪断粘度／高剪断粘度比を有し、適宜に、前記医薬組成物が実施形態７による医薬製剤で投与されることを特徴とする方法。
【０１６２】
実施形態１３：前記方法が、少なくとも約１６時間の期間にわたり、または少なくとも約２４時間の期間にわたり、前記医薬組成物を実質的に連続投与することを含む実施形態１２による方法。
【０１６３】
実施形態１４：前記医薬組成物が、組成物全体の約４．０重量％の量でレボドパ活性剤；および組成物全体の約１．０重量％の量でカルビドパ１水和物活性剤を含む、実施形態１２または１３による方法。
【０１６４】
実施形態１５：前記水系担体が、１以上のポリマー系懸濁剤（例えば、アクリル酸系ポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択されるポリマー）を含む、実施形態１２から１４のいずれか一つによる方法。
【０１６５】
実施形態１６：実施形態１から６のいずれか一つの医薬組成物または実施形態７の医薬製剤を含むキット。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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