(57)【要約】  本発明は、錠剤コアと即時放出コーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアが、GLP-1ペプチドと吸収促進剤とを含む医薬組成物、及びその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤コアと即時放出コーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアが、吸収促進剤とGLP-1受容体アゴニストとを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記即時放出コーティングが、前記医薬組成物の外層である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記即時放出コーティングが、任意のpHで水性媒体に溶解する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記即時放出コーティングが、ポリビニルアルコールベースのコーティング及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティングである、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)、Opadry(登録商標)クリア、Opadry(登録商標)II、Opadry(登録商標)IIクリア、Opadry(登録商標)IIピグメンテッド又はOpadry(登録商標)IIイエローから選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記即時放出コーティングが、OPADRY(登録商標)IIイエロー又はOPADRY(登録商標)クリアから選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記吸収促進剤が、中鎖脂肪酸の塩であり、例えば、約50〜700mgの量で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記中鎖脂肪酸の塩が、カプリン酸ナトリウムである、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記錠剤コアが、1つ又は複数の賦形剤を更に含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記GLP-1受容体アゴニストが、ヒトGLP-1、エキセンディン-4又はそれらの類似体若しくは誘導体である、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記GLP-1受容体アゴニストが、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E及び化合物Fからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用である、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
錠剤、ミニ錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病及び肥満症の処置又は防止における医薬として用いるための、並びに過体重の防止、食物摂取の減少及び体重の低減のための請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤コアを調製する工程と、錠剤コアの外表面を前記即時放出コーティングで直接コーティングする工程とを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤コアと即時放出コーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアが、GLP-1ペプチドと吸収促進剤とを含む医薬組成物、及びその使用に関する。
【０００２】
配列表の参照による組み込み
「SEQUENCE LISTING」という表題の配列表は、6.239バイトであり、2016年1月27日に作成され、本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ある種の高分子(例えばタンパク質及びペプチド)の生成の不足又は完全な不全による多くの病理的状態は、治療用高分子の侵襲的で不便な非経口投与により処置される。その一例は、2型糖尿病の処置におけるGLP-1ペプチドの投与である。経口経路は、その非侵襲的な性質のために投与に望ましく、薬物投与及び薬物コンプライアンスの増加に関連する患者の不快感を減らすための大きい可能性を有する。しかし、いくつかの障壁、例えば胃腸(GI)管における酵素分解及び不十分で一定でない吸収を導く胃腸膜全体にわたる限定的な透過性が存在する。現在までに、販売されているGLP-1の経口送達用製品は存在しない。
【０００４】
GLP-1の投与を促進し得る固形経口剤の形態を提供することが望ましい。他の剤形に対する固体経口剤形の利点は、製造、貯蔵及び投与が容易であることを含む。患者のコンプライアンスを増加する投与の簡便性に関する利点もあり得る。
【０００５】
経口経路による投与後のペプチドの許容できるバイオアベイラビリティを得ることは容易でない。よって、GLP-1ペプチドで患者を処置するのに適切で、前記GLP-1ペプチドの効果的なバイオアベイラビリティが得られる経口組成物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO0104195A1
【特許文献２】WO96/030036
【特許文献３】WO00/046182
【特許文献４】WO01/092206
【特許文献５】WO2008/028859
【特許文献６】WO2006/097537
【特許文献７】WO2011/080103
【特許文献８】WO2012/140117
【特許文献９】WO 98/08871
【特許文献１０】WO 2009/030738、116〜118頁
【特許文献１１】米国特許第5424286号
【特許文献１２】PCT/EP2015/057442
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、第2巻、2008年、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag中のB.A.C. Carlinによる「Direct compression and the role of filler-binders」(173〜217頁)、R.C. Moretonによる「Disintegrants in tabletting」(217〜251頁)並びにN.A. Armstrongによる「Lubricants, glidants and adherents」(251〜269頁)
【非特許文献２】「Principles of Biochemistry」、AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox、第2版、Worth Publishers、1993年、763頁
【非特許文献３】Needleman, S.B.及びWunsch, C.D.; Journal of Molecular Biology 1970 48: 443〜453頁
【非特許文献４】Myers及びW. Millerによる「Optimal Alignments in Linear Space」CABIOS (computer applications in the biosciences) 1988年 4 11〜17頁
【非特許文献５】Chemoinformatics: A textbook、Johann Gasteiger及びThomas Engel (編)、Wiley-VCH Verlag、2003年
【非特許文献６】J. Chem. Inf. Model. 2008年、48、542〜549頁
【非特許文献７】J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004年、44、170〜178頁
【非特許文献８】J. Med. Chem. 2004年、47、2743〜2749頁
【非特許文献９】J. Chem. Inf. Model. 2010年、50、742〜754頁
【非特許文献１０】SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide、2008年3月、Accelrys Software Inc.、San Diego、US
【非特許文献１１】SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection、2008年 -ともにAccelrys Software Inc.、San Diego、US
【非特許文献１２】http://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf
【非特許文献１３】http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf
【非特許文献１４】Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999年
【非特許文献１５】WHO Drug Information、第24巻、第1号、2010年
【非特許文献１６】「Handbook of Pharmaceutical Excipients」Ainley Wade、Paul J. Weller、Arthur H. Kibbe、第3版、American Pharmacists Association (2000)
【非特許文献１７】「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、Roweら編、第4版、Pharmaceutical Press (2003)
【非特許文献１８】「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare, N.Y.、第1巻、2008年 373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag中のD.M. Jonesによる「Coating processes and equipment」
【非特許文献１９】Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、錠剤コアと即時放出コーティングとからなる固体経口GLP-1組成物であって、前記錠剤コアが、吸収促進剤を含み、前記吸収促進剤が、中鎖脂肪酸の塩であってよい固体経口GLP-1組成物に関する。
【０００９】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物の即時放出コーティングは、ポリビニルアルコール(PVA)ベースのコーティング及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)ベースのコーティングから選択されるポリマーベースのコーティングである。
【００１０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意のpHで水性媒体に溶解する即時放出コーティングを含む。
【００１１】
本発明の一実施形態では、即時放出コーティングは、約25〜55%のポリビニルアルコールを含む。本発明の別の一実施形態では、即時放出コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００１２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプリン酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸及びGLP-1受容体アゴニストを含む錠剤コアを含む。
【００１３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、医薬として用いるためのものである。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、1型及び2型糖尿病又は肥満症の処置用の医薬として用いるためのものである。
【００１４】
一実施形態では、医薬組成物は、経口投与用である。
【００１５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤又はミニ錠剤(mini-tablet)の形態である。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、本発明による医薬組成物を製造する方法を提供する。一実施形態では、本発明の医薬組成物を製造する方法は、錠剤コアを調製する工程と、錠剤コアの外表面を前記即時放出コーティングで直接コーティングする工程とを含む。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、例示的な実施形態の開示から明らかになるさらなる問題も解決することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、錠剤コアと即時放出コーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアが、GLP-1ペプチドと中鎖脂肪酸の塩とを含む医薬組成物、及びその使用を提供する。
【００１９】
本発明は、GLP-1ペプチドを含む医薬組成物であって、経口投与により対象に投与された場合に、治療有効量のGLP-1ペプチドを対象にもたらすことにおいて効果的である医薬組成物を提供する。
【００２０】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、GLP-1ペプチドの即時放出に適切である。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、錠剤コアと、ポリビニルアルコール(PVA)ベースのコーティング及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)ベースのコーティングから選択される即時放出コーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアが、中鎖脂肪酸の塩とGLPペプチドとを含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤コアと即時放出コーティングとからなり、前記錠剤コアは、薬学的に活性な成分と吸収促進剤とを含み、前記薬学的に活性な成分は、GLP-1ペプチドであり、前記吸収促進剤は、カプリン酸ナトリウムである。
【００２３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤コアと即時放出コーティングとからなり、前記錠剤コアは、薬学的に活性な成分とカプリン酸の塩とを含み、すなわち、錠剤コアは、薬学的に活性な成分とカプリン酸ナトリウムとを含む。
【００２４】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤コアと即時放出コーティングとからなり、前記錠剤コアは、GLP-ペプチドとカプリン酸の塩、例えばカプリン酸ナトリウムとを含む。
【００２５】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、全ての値のpHにて溶解する即時放出コーティングを含む。
【００２６】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の実施形態による医薬組成物が、経口投与によるGLP-1ペプチドの投与に最適であることを見出した。本発明者らはまた、驚くべきことに、本発明による医薬組成物が、良好なバイオアベイラビリティ及び作用の迅速な開始をもたらすことも見出した。
【００２７】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明による組成物が、実施例2、Table2(表4)に例示するように、本発明による錠剤が腸溶コーティング、例えばAcryl EZE(登録商標)93O(Colorcon(登録商標)、PA、USAにより2013年に販売されたように)により更にコーティングされた組成物と比較して、バイオアベイラビリティを増やし、前記GLP-1ペプチドについてのTmaxを減らすためにより効果的であることを見出した。
【００２８】
コーティング
一実施形態では、本発明は、即時放出コーティングを含む医薬組成物を提供する。本明細書で用いる場合、用語「即時放出コーティング」は、周囲のpHとは無関係に溶解する薄いコーティングのことをいう。
【００２９】
一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、フィルムコーティングの形態である。
【００３０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、本発明による医薬組成物の外層である。
【００３１】
一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、水性コーティングプロセスにおいて用いることができるポリマーを含み、前記即時放出コーティングは、水性分散体又は水溶液中で錠剤コアに塗装される。
【００３２】
一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、Opadry(登録商標)である。一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、Opadry(登録商標)クリアである。一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、Opadry(登録商標)IIである。一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、Opadry(登録商標)IIクリアである。一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、Opadry(登録商標)IIピグメンテッドである。一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、Opadry(登録商標)IIイエローである。
【００３３】
一実施形態では、本発明による組成物及び/又は即時放出コーティングは、当業者に既知の賦形剤を含む。そのような既知の賦形剤の非限定的な例は、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、第2巻、2008年、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag中のB.A.C. Carlinによる「Direct compression and the role of filler-binders」(173〜217頁)、R.C. Moretonによる「Disintegrants in tabletting」(217〜251頁)並びにN.A. Armstrongによる「Lubricants, glidants and adherents」(251〜269頁)に開示されている。
【００３４】
一実施形態では、本発明による組成物の即時放出コーティングは、本発明による錠剤コアの表面上を、錠剤コアに対して約0〜17.6mg/cm2の量でコーティングする。一実施形態では、本発明による組成物の即時放出コーティングは、本発明による錠剤コアの外表面上を、錠剤コアに対してmg/cm2で示される量で、例えば約0、例えば約2.6、例えば約3.5、例えば約4.4、例えば約7.1、例えば約8、例えば約8.8、例えば約10.6、例えば約14.1及び例えば約17.6mg/cm2でコーティングする。
【００３５】
一実施形態では、即時放出コーティングは、本発明による錠剤コアの上部にコーティングされてもよい。一実施形態では、即時放出コーティングは、本発明による錠剤の上部にコーティングされてもよい。一実施形態では、即時放出コーティングは、本発明による錠剤コアの外表面の上部にコーティングされてもよい。
【００３６】
一実施形態では、即時放出コーティング材料は、水性媒体、例えばこれに限定されないが、水に分散又は溶解されて、即時放出コーティング分散体をもたらす。一実施形態では、即時放出コーティング材料は、水性媒体に分散されて、錠剤又は錠剤コアの上部をコーティングするための即時放出コーティング分散体を形成し、ここで、即時放出コーティング材料は、即時放出コーティング又はフィルムを形成できる。一実施形態では、即時放出コーティング分散体は、本発明による錠剤コアの上部をコーティングする。一実施形態では、即時放出コーティング分散体は、本発明による錠剤の上部をコーティングする。
【００３７】
一実施形態では、賦形剤を即時放出コーティング分散体に加える。一実施形態では、賦形剤は、即時放出コーティング分散体に、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で加える。一実施形態では、賦形剤は、即時放出コーティング分散体に、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で加え、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料は、本発明で定義する即時放出コーティングポリマーを含む。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、ポリビニルアルコール(PVA)ベースのコーティング及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)ベースのコーティングから選択される即時放出コーティングを含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
一実施形態では、本発明のポリビニルアルコール及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングは、OPADRY(登録商標)IIである。
【００４０】
一実施形態では、賦形剤は、前記即時放出コーティング分散体に、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で加え、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料は、Colorcon(登録商標)からのOpadry(登録商標)IIに含まれるような即時放出コーティングポリマーを含む。一実施形態では、賦形剤は、前記即時放出コーティング分散体に、前記即時放出コーティング中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で加え、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料は、Colorcon(登録商標)からのOpadry(登録商標)IIに含まれるものとは異なる即時放出コーティングポリマーを含む。一実施形態では、賦形剤は、前記即時放出コーティング分散体に、前記即時放出コーティング中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で加え、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料は、Colorcon(登録商標)からのOpadry(登録商標)IIに含まれるものとは異なる即時放出コーティングを含み、前記即時放出コーティングは、任意のpHで溶解する。一実施形態では、賦形剤は、前記即時放出コーティング分散体に、前記即時放出コーティング中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で加え、前記即時放出コーティング分散体中の全乾燥コーティング材料は、Colorcon(登録商標)からのOpadry(登録商標)IIに含まれるものとは異なる即時放出コーティングを含んで、即時放出コーティングをもたらす。
【００４１】
PVA
一実施形態では、本発明の即時放出コーティングは、ポリビニルアルコールを含む。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、水性コーティングである。
【００４２】
本発明の一実施形態では、即時放出コーティングは、約25〜55%のポリビニルアルコールを含む。本発明の一実施形態では、即時放出コーティングは、約38〜46%(w/w)のポリビニルアルコールポリマーを含む。
【００４３】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、WO0104195A1に開示されるような水性コーティングである。
【００４４】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、ポリビニルアルコールポリマーを含む市販の水性コーティング、例えばOpadry(登録商標)II、Opadry(登録商標)IIクリア、Opadry(登録商標)IIイエロー及びOpadry(登録商標)IIピグメンテッドである。
【００４５】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、Opadry(登録商標)IIである。本明細書で用いる場合、用語「Opadry(登録商標)II」は、ポリビニルアルコールポリマーを含む組成物のことをいい、透明又は色素含有であり得る。Opadry(登録商標)IIを含むコーティングを調製するのに適切な製品は、2014年に販売されたようなColorcon(登録商標)、PA、USAから得ることができる。
【００４６】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、Opadry(登録商標)IIクリアを含む。本明細書で用いる場合、用語「Opadry(登録商標)IIクリア」は、ポリビニルアルコールポリマーを含む組成物のことをいう。Opadry(登録商標)IIクリアを含むコーティングを調製するのに適切な製品は、2014年に製品コード85F19250で販売された製品の形態で、Colorcon(登録商標)、PA、USAから得ることができる。
【００４７】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、Opadry(登録商標)IIピグメンテッドを含む。本明細書で用いる場合、用語「Opadry(登録商標)IIピグメンテッド」は、ポリビニルアルコールポリマーを含む組成物のことをいう。Opadry(登録商標)IIピグメンテッドを含むコーティングを調製するのに適切な製品は、2014年に販売されたようなColorcon(登録商標)、PA、USAから得ることができる。
【００４８】
一実施形態では、Opadry(登録商標)IIピグメンテッドは、OPADRY(登録商標)IIイエローであってよい。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、OPADRY(登録商標)IIイエローを含む。本明細書で用いる場合、用語「Opadry(登録商標)IIイエロー」は、ポリビニルアルコールポリマーを含む組成物のことをいう。Opadry(登録商標)IIイエローを含むコーティングを調製するのに適切な製品は、2014年に製品コード85F32410として販売された製品の形態で、Colorcon(登録商標)、PA、USAから得ることができる。
【００４９】
一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールベースのコーティングは、即時放出コーティングである。一実施形態では、ポリビニルアルコールベースのコーティングは、水性コーティングである。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールベースのコーティングは、全ての値のpHにて溶解する。
【００５０】
HPMC
一実施形態では、本発明の即時放出コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーコーティングは、水性コーティングである。
【００５１】
一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティングは、Opadry(登録商標)である。本明細書で用いる場合、用語「Opadry(登録商標)」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物のことをいう。Opadry(登録商標)を含むコーティングを調製するのに適切な製品は、2014年に販売されたようなColorcon(登録商標)、PA、USAから得ることができる。
【００５２】
一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティングは、Opadry(登録商標)クリアである。本明細書で用いる場合、用語「Opadry(登録商標)クリア」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物のことをいう。Opadry(登録商標)クリアを含むコーティングを調製するのに適切な製品は、2014年に製品コード03K19229として販売された製品の形態で、Colorcon(登録商標)、PA、USAから得ることができる。
【００５３】
一実施形態では、本発明の即時放出コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティングは、水性コーティングである。一実施形態では、本発明によるヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティングは、全ての値のpHにて溶解する。
【００５４】
錠剤コア
一実施形態では、本発明は、錠剤コアと即時放出コーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが、薬学的に活性な成分と吸収促進剤とを含む組成物に関する。
【００５５】
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、錠剤、カプセル剤又はミニ錠剤である。
【００５６】
吸収促進剤
固体医薬組成物は、吸収促進剤を含む。吸収促進剤は、中鎖脂肪酸の塩を含んでよい。本明細書で用いる場合、用語「中鎖脂肪酸」は、6〜14炭素原子、例えば8〜12炭素原子からなる飽和脂肪酸のことをいう。吸収促進剤は、カプリン酸の塩であってよい。カプリン酸は、デカン酸ともよばれることがある(CH3(CH2)8COOH)。カプリン酸の塩は、カプリン酸ナトリウム(すなわちCH3(CH2)8COONa)であってよい。固体医薬組成物は、カプリン酸の塩を含んでよい。
【００５７】
一実施形態では、本発明に含まれるカプリン酸の塩は、ナトリウム塩の形態である。別の実施形態では、カプリン酸の塩は、カプリン酸ナトリウムである。用語「カプリン酸ナトリウム」は、本明細書で用いる場合、カプリン酸のナトリウム塩を意味する。
【００５８】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約50〜700mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約50〜550mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約50〜700mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約150〜600mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約150〜600mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約180〜550mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約180mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約400mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約550mgの量で含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩を約700mgまでの量で含む。中鎖脂肪酸の塩は、カプリン酸の塩であってよい。カプリン酸の塩は、カプリン酸ナトリウムとも命名されるカプリン酸のナトリウム塩であってよい。
【００５９】
本発明の一実施形態では、本発明による即時放出コーティングでコーティングされ、よって即時放出コーティングと接触している層及び/又は錠剤コアは、カプリン酸の塩を約50〜700mgの量で含む。本発明の一実施形態では、本発明による即時放出コーティングでコーティングされ、よって即時放出コーティングと接触している層及び/又は錠剤コアは、カプリン酸の塩を約50〜550mgの量で含む。本発明の一実施形態では、本発明による即時放出コーティングでコーティングされ、よって即時放出コーティングと接触している層及び/又は錠剤コアは、カプリン酸の塩を約180〜550mgの量で含む。本発明の一実施形態では、本発明による即時放出コーティングでコーティングされ、よって即時放出コーティングと接触している層及び/又は錠剤コアは、約50mg以上、例えば約150mg以上、例えば約180mg以上、例えば約400mg以上のカプリン酸ナトリウムを含む。
【００６０】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載するGLP-1受容体アゴニストと、SNAC及びカプリン酸ナトリウムから選択される吸収促進剤とを含む、例えば錠剤の形態の医薬組成物に関する。SNACは、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸のナトリウム塩であり、例えばWO96/030036、WO00/046182、WO01/092206又はWO2008/028859に記載される方法を用いて調製できる。
【００６１】
コア中のGLP-1ペプチド
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、薬学的に活性な成分を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、GLP-1受容体アゴニストを含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、WO2006/097537、WO2011/080103及びWO2012/140117の実施例から選択されるGLP-1受容体アゴニストを含む。
【００６２】
一実施形態では、GLP-1ペプチドは、
N-{イプシロン-26}-[[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド
【００６３】
【化１】
2018505173.tif 000002
【００６４】
化合物A;
【００６５】
N-{イプシロン-26}-[(2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}, N-{イプシロン-37}-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ペプチド
【００６６】
【化２】
2018505173.tif 000003
【００６７】
化合物B;
【００６８】
N-{イプシロン-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル], N-{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly
【００６９】
【化３】
2018505173.tif 000004
【００７０】
化合物C;
【００７１】
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【００７２】
【化４】
2018505173.tif 000005
【００７３】
化合物D;及び
【００７４】
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【００７５】
【化５】
2018505173.tif 000006
【００７６】
化合物Eからなる群から選択される。化合物Cは、以下のように描くこともできる。
【００７７】
【化６】
2018505173.tif 000007
【００７８】
一実施形態では、GLP-1ペプチドは、
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【００７９】
【化７】
2018505173.tif 000008
【００８０】
化合物Fである。
【００８１】
一実施形態では、GLP-1ペプチドは、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E及び化合物Fからなる群から選択される。一実施形態では、GLP-1ペプチドは、化合物A、化合物B、化合物C及び化合物Fからなる群から選択される。一実施形態では、GLP-1ペプチドは、化合物A、化合物B及び化合物Cからなる群から選択される。
【００８２】
GLP-1受容体アゴニスト
本発明の医薬組成物は、GLP-1受容体アゴニストを含む。GLP-1受容体アゴニストは、GLP-1ペプチド又はその類似体若しくは誘導体であってよい。GLP-1受容体アゴニストは、GLP-1類似体の誘導体であってよい。GLP-1受容体アゴニストは、ヒトGLP-1、エキセンディン-4又はその類似体若しくは誘導体であってよい。GLP-1受容体アゴニストは、アシル化されていてよい。GLP-1受容体アゴニストは、ヒトGLP-1又はエキセンディン-4と比べて15以下のアミノ酸の置換、欠失及び/又は付加を含むペプチドを含んでよい。特に、GLP-1受容体アゴニストは、ヒトGLP-1又はエキセンディン-4と比べて10以下、例えば9以下、8以下、7以下、6以下、5以下又は4以下のアミノ酸の置換、欠失及び/又は付加を含むペプチドを含んでよい。
【００８３】
受容体アゴニストは、受容体と結合し、天然リガンドの典型的な応答を引き起こす類似体と定義できる。完全アゴニストは、天然リガンドと同じ大きさの応答を引き起こすものと定義できる(例えば「Principles of Biochemistry」、AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox、第2版、Worth Publishers、1993年、763頁を参照されたい)。
【００８４】
よって、例えば「GLP-1ペプチド」、「GLP-1アゴニスト」、「GLP-1受容体アゴニスト」、「GLP-1アゴニスト」又は「GLP-1受容体アゴニストペプチド」は、本明細書で用いる場合、GLP-1受容体と結合でき、それを活性化できる化合物と定義される。
【００８５】
GLP-1ペプチド及び類似体
GLP-1は、食物の摂取後に腸の内分泌細胞から生成されるインクレチンホルモンである。GLP-1は、グルコース代謝、及び膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞からのインスリン分泌の制御物質である。GLP-1はまた、糖尿病状態においてインスリン分泌も引き起こす。しかしGLP-1自体のin vivo半減期は非常に短く、よって、in vivoでGLP-1の半減期を長くする方法は、非常に注目されている。WO98/08871は、2型糖尿病の処置のための、Victoza(登録商標)として販売されているNovo Nordisk A/S社により開発された1日1回投与用のGLP-1誘導体であるリラグルチドを含む、半減期が延長されたヒトGLP-1(7-37)ベースの遷延GLP-1類似体及び誘導体を開示している。
【００８６】
用語「GLP-1」、「GLP-1ペプチド」又は「hGLP-1」は、本明細書で用いる場合、配列が配列番号1として配列表に含まれているヒトグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1(7-37))又はその類似体のことをいう。配列番号1の配列を有するペプチドは、「天然」GLP-1ということもある。
【００８７】
ホモサピエンスGLP-1(7-37)配列は、
HAEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G(配列番号1)であり、
ホモサピエンスGLP-1(7-35)配列は、
HAEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKG (配列番号6)
である。
【００８８】
用語「GLP-1類似体」又は「GLP-1の類似体」は、本明細書で用いる場合、GLP-1(7-37)(配列番号1)又はGLP-1(7-35)(配列番号6)のバリアントであるペプチド又は化合物のことをいう。
【００８９】
配列表において、配列番号1の最初のアミノ酸残基(すなわちヒスチジン)に第1番を割り当てる。しかし、以下の内容では、当該技術において確立された慣例により、このヒスチジン残基は第7番と称され、その後のアミノ酸残基は、それに従い番号付けされ、第37番のグリシンで終わる。よって、一般的に、GLP-1(7-37)配列のアミノ酸残基番号又は位置番号についての本明細書におけるいずれの言及も、7位のHisで開始し、37位のGlyで終わる配列についてである。
【００９０】
式Iにおける番号付けの目的のために、同じ原理を用い、すなわち、開始位置X7は天然GLP-1の第7位のヒスチジンに相当し、天然GLP-1(7-37)配列における37位に相当するX37位で終わる。
【００９１】
同じ原理をGLP-1(7-35)の番号付けに当てはめる。ヒスチジン残基は第7番といい、その後のアミノ酸残基はしかるべく番号付けされ、第35番のグリシンで終わる。
【００９２】
本発明のGLP-1類似体は、i)変更されるアミノ酸残基(すなわち天然GLP-1における対応する位置)に相当する天然GLP-1(7-37)又はGLP-1(7-35)におけるアミノ酸残基の番号と、ii)実際の変更とに言及することにより記載することができる。
【００９３】
言い換えると、GLP-1類似体は、天然GLP-1(7-37)(配列番号1)又はGLP-1(7-35)(配列番号6)と比較した場合にいくつかのアミノ酸残基が変更されているGLP-1(7-37)又はGLP-1(7-35)ペプチドである。これらの変更は、独立して、1つ又は複数のアミノ酸置換、付加及び/又は欠失を表すことがある。
【００９４】
以下は、適切な類似体の命名の非限定的な例である。
【００９５】
ある種の具体的に示す変更を「含む」類似体は、配列番号1又は配列番号6と比較した場合に、さらなる変更を含んでよい。特定の実施形態では、類似体は、具体的に示す変更を「有する」。
【００９６】
上記の例から明らかなように、アミノ酸残基は、それらの完全な名称、それらの1文字コード及び/又はそれらの3文字コードで同定してよい。これらの3種の方法は、完全に等価である。
【００９７】
「に等価な位置」又は「対応する位置」との表現は、天然GLP-1(7-37)(配列番号1)又はGLP-1(7-35)(配列番号6)を参照してバリアントGLP-1(7-37)配列における変更の位置を特徴付けるために用いてよい。等価又は対応する位置は、変更の数とともに、例えば単純に手書きし、じっと観察することにより容易に推定され、かつ/又は標準的なタンパク質又はペプチドアラインメントプログラム、例えばNeedleman-Wunschアルゴリズムに基づく「アライン(align)」を用いてよい。このアルゴリズムは、Needleman, S.B.及びWunsch, C.D.; Journal of Molecular Biology 1970 48: 443〜453頁、並びにMyers及びW. Millerによる「Optimal Alignments in Linear Space」CABIOS (computer applications in the biosciences) 1988年 4 11〜17頁による整列プログラムにより記載される。アラインメントのために、デフォルトスコア行列BLOSUM62及びデフォルト同定行列を用いてよく、ギャップにおける第1残基のペナルティは、-12又は好ましくは-10に、ギャップにおける付加残基のペナルティは-2又は好ましくは-0.5に設定してよい。
【００９８】
概観のために、GLP-1受容体アゴニストペプチドは、以下に示すようにして整列させてよい。
【００９９】
【表１】
2018505173.tif 000009
【０１００】
用語「GLP-1ペプチド」は、例えば本発明の関係において用いるように、アミド(又はペプチド)結合により相互接続された一連のアミノ酸を含む化合物のことをいう。
【０１０１】
本発明のGLP-1受容体アゴニストペプチドは、本明細書に記載するアミノ酸配列を含む(comprising)(すなわち、これに限定されないが含む(including))任意のポリペプチドであってよく、よって、さらなるアミノ酸残基を含んでよい。
【０１０２】
一実施形態では、本発明のGLP-1受容体アゴニストペプチドは、少なくとも31アミノ酸を含む。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明のGLP-1受容体アゴニストペプチドは、少なくとも32又は少なくとも33又は少なくとも34アミノ酸で構成される。
【０１０４】
第3の実施形態では、本発明のGLP-1受容体アゴニストペプチドは、30から46までのアミノ酸残基を保持する。
【０１０５】
第4の実施形態では、本発明のGLP-1受容体アゴニストペプチドは、32から42までのアミノ酸残基を保持する。
【０１０６】
第5の実施形態では、本発明のGLP-1受容体アゴニストペプチドは、33から40までのアミノ酸残基を保持する。
【０１０７】
よりさらなる特定の実施形態では、GLP-1受容体アゴニストペプチドは、ペプチド結合により相互接続されたアミノ酸からなる。
【０１０８】
アミノ酸は、アミン基とカルボン酸基と、場合によって、しばしば側鎖とよばれる1つ又は複数のさらなる基とを含む分子である。
【０１０９】
用語「アミノ酸」は、タンパク質生成性のアミノ酸(遺伝子コードによりコードされ、天然アミノ酸及び標準アミノ酸を含む)、及びタンパク質非生成性のアミノ酸(タンパク質では見出されず、かつ/又は標準遺伝子コードによりコードされない)、並びに合成アミノ酸を含む。よって、アミノ酸は、タンパク質生成性のアミノ酸、タンパク質非原生アミノ酸及び/又は合成アミノ酸の群から選択できる。
【０１１０】
遺伝子コードによりコードされないアミノ酸の非限定的な例は、ガンマ-カルボキシグルタメート、オルニチン(Orn)、ノルロイシン(Nle)及びホスホセリンである。合成アミノ酸の非限定的な例は、Aib(α-アミノイソ酪酸)、β-アラニン及びデス-アミノ-ヒスチジン(別名イミダゾプロピオン酸、Impと省略される)である。
【０１１１】
以下では、光学異性体について述べていないGLP-1ペプチドの全てのアミノ酸は、L-異性体を意味する(別段の記載がない限り)と理解されるべきである。
【０１１２】
本発明のGLP-1誘導体及び類似体は、GLP-1活性を有する。この用語は、GLP-1受容体と結合し、インスリン分泌作用又は当該技術において知られるその他の生理的効果をもたらすシグナル伝達経路を開始する能力のことをいう。
【０１１３】
一実施形態では、GLP-1類似体は、式I(配列番号4):
式I:Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Lys-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39
(式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン又は4-ピリジルアラニンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸又は(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり、
Xaa12は、Lys又はPheであり、
Xaa16は、Val又はLeuであり、
Xaa18は、Ser、Arg、Asn、Gln又はGluであり、
Xaa19は、Tyr又はGlnであり、
Xaa20は、Leu、Lys又はMetであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Lys又はAibであり、
Xaa23は、Gln、Glu又はArgであり、
Xaa24は、Ala又はLysであり、
Xaa25は、Ala又はValであり、
Xaa26は、Val、His、Lys又はArgであり、
Xaa30は、Ala、Glu又はArgであり、
Xaa31は、Trp又はHisであり、
Xaa34は、Glu、Asn、Gly、Gln又はArgであり、
Xaa35は、Gly、Aib又は存在せず、
Xaa36は、Arg、Gly、Lys又は存在せず、
Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg又は存在せず、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Gln、Pro、Arg又は存在せず、
Xaa39は、Gly又は存在しない)
を含む。
【０１１４】
一実施形態では、GLP-1類似体は、式I(配列番号4)のGLP-1類似体である。一実施形態では、式IのGLP-1類似体ペプチドは、GLP-1(7-37)(配列番号1)の類似体である。式IのXaa38が存在しないならば、式IのXaa39も存在しないことがある。式IのXaa37が存在しないならば、式IのXaa38及びXaa39も存在しないことがある。式IのXaa36が存在しないならば、式IのXaa37、Xaa38及びXaa39も存在しないことがある。式IのXaa35が存在しないならば、式IのXaa36、Xaa37、Xaa38及びXaa39も存在しないことがある。
【０１１５】
一実施形態では、GLP-1類似体は、式IのGLP-1類似体(配列番号4)(式中、Xaa7は、Hisであり、Xaa8は、Ala又はAibであり、Xaa12は、Lys又はPheであり、Xaa16は、Valであり、Xaa18は、Serであり、Xaa19は、Tyrであり、Xaa20は、Leu又はLysであり、Xaa22は、Glu、Gly又はLysであり、Xaa23は、Glu又はGlnであり、Xaa24は、Ala又はLysであり、Xaa25は、Ala又はValであり、Xaa26は、Lys又はArgであり、Xaa30は、Ala又はGluであり、Xaa31は、Trp又はHisであり、Xaa34は、Gly、Gln又はArgであり、Xaa35は、Gly又は存在せず、Xaa36は、Arg、Lys又は存在せず、Xaa37は、Gly、Lys又は存在せず、Xaa38は、Glu、Gln又は存在せず、Xaa39は、Gly又は存在しない)である。
【０１１６】
一実施形態では、GLP-1類似体は、式IのGLP-1類似体(配列番号4)(式中、Xaa7は、Hisであり、Xaa8は、Aibであり、Xaa12は、Pheであり、Xaa16は、Valであり、Xaa18は、Serであり、Xaa19は、Tyrであり、Xaa20は、Leuであり、Xaa22は、Glu又はGlyであり、Xaa23は、Glnであり、Xaa24は、Alaであり、Xaa25は、Alaであり、Xaa26は、Lys又はArgであり、Xaa30は、Ala又はGluであり、Xaa31は、Trpであり、Xaa34は、Argであり、Xaa35は、Glyであり、Xaa36は、Arg又はLysであり、Xaa37は、Gly又はLysであり、Xaa38は、Glu又は存在せず、Xaa39は、Gly又は存在しない)である。
【０１１７】
GLP-1誘導体
用語「誘導体」は、GLP-1ペプチドの関係において本明細書で用いる場合、1つ又は複数の置換基がペプチドと共有結合している化学改変GLP-1ペプチド(本明細書において「GLP-1誘導体」ともいう)を意味する。置換基は、側鎖とよぶこともある。よって、用語「誘導体」は、GLP-1類似体の関係において本明細書で用いる場合、1つ又は複数の置換基がペプチドと共有結合している化学改変GLP-1類似体を意味する。GLP-1誘導体は、アシル化により置換基と共有結合しているGLP-1ペプチドであって、前記置換基が、親油性部分と場合によって遠位芳香基(例えば4-カルボキシフェノキシ)とを含むGLP-1ペプチドを含んでよい。
【０１１８】
特定の実施形態では、側鎖は、アルブミンと非共有結合凝集体を形成でき、そのことにより、血流による誘導体の循環を促進し、また、GLP-1-誘導体とアルブミンとの凝集体はごくゆっくり崩壊して製剤原料を放出するという事実により、誘導体の作用の時間を遷延する効果も有する。よって、置換基又は側鎖は、全体として、好ましくは、アルブミン結合部分という。
【０１１９】
特定の実施形態では、側鎖は、少なくとも10炭素原子、又は少なくとも15、20、25、30、35若しくは少なくとも40の炭素原子を有する。さらなる特定の実施形態では、側鎖は、少なくとも5のヘテロ原子、特にO及びN、例えば少なくとも7、9、10、12、15、17又は少なくとも20のヘテロ原子、例えば少なくとも1、2若しくは3のN原子、及び/又は少なくとも3、6、9、12若しくは15のO原子を更に含んでよい。
【０１２０】
別の特定の実施形態では、アルブミン結合部分は、アルブミン結合のため、よって遷延のために特に適切である部分を含み、したがって、この部分は、遷延部分とよぶことができる。遷延部分は、ペプチドへの結合点に対して、アルブミン結合部分の終末(又は遠位又は遊離)の端付近、好ましくはアルブミン結合部分の終末(又は遠位又は遊離)の端にあってよい。
【０１２１】
よりさらなる特定の実施形態では、アルブミン結合部分は、遷延部分と、ペプチドへの結合点との間の部分であって、リンカー、リンカー部分、スペーサー等とよぶことができる部分を含む。リンカーは、任意選択であってよく、よって、その場合、アルブミン結合部分は、遷延部分と同一であってよい。
【０１２２】
特定の実施形態では、アルブミン結合部分及び/又は遷延部分は、親油性で、かつ/又は生理的pH(7.4)にて負に荷電している。
【０１２３】
アルブミン結合部分、遷延部分又はリンカーは、アシル化により、すなわちその(アルブミン結合部分、遷延部分又はリンカーの)カルボン酸基とリジン残基のアミノ基との間に形成されたアミド結合によりGLP-1ペプチドのリジン残基と共有結合していてよい。さらなる又は代わりのコンジュゲーション化学は、アルキル化、エステル形成若しくはアミド形成、又はマレイミド若しくはハロアセトアミド(例えばブロモ-/フルオロ-/ヨード-)カップリングによるようなシステイン残基へのカップリングを含む。
【０１２４】
好ましい実施形態では、好ましくは遷延部分及びリンカーを含むアルブミン結合部分の活性エステルは、上で説明するように、リジン残基のアミノ基、好ましくはそのイプシロンアミノ基と、アミド結合の形成の下で共有的に連結する。
【０１２５】
別段の記載がない限り、リジン残基のアシル化に言及する場合、これは、そのイプシロン-アミノ基へのものと理解される。
【０１２６】
用語「脂肪酸」は、4〜28の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸のことをいい、これは、好ましくは分岐せず、飽和又は不飽和であってよい。
【０１２７】
用語「脂肪二酸(fatty diacid)」は、上で定義するとおりの脂肪酸であるが、さらなるカルボン酸基をオメガ位に有する脂肪酸のことをいう。よって、脂肪二酸は、ジカルボン酸である。脂肪二酸は、14〜22の炭素原子を含んでよい。脂肪二酸の非限定的な例は、Chem C1及びChem C2である。
【０１２８】
本発明の誘導体の2つのリンカーのそれぞれは、以下の第1リンカー要素:
【０１２９】
【化８】
2018505173.tif 000010
【０１３０】
(Chem.A1a)
(式中、kは、1〜5の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である)
を含んでよい。
【０１３１】
k=1及びn=1である特定の実施形態では、このリンカー要素は、OEG、若しくは8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸のジラジカルということができ、かつ/又はこれは、以下の式:
*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-* (Chem. A2)
で表すことができる。
【０１３２】
別の特定の実施形態では、本発明の誘導体の各リンカーは、独立して、第2リンカー要素、好ましくはGluジラジカル、例えばChem. B1:
【０１３３】
【化９】
2018505173.tif 000011
【０１３４】
(Chem.B1)
(ここで、Gluジラジカルは、p回含まれてよく、pは、1〜3の範囲の整数である)を更に含んでよい。  Chem.B1は、これがここで別のリンカー要素又はリジンのイプシロン-アミノ基への接続に用いるアミノ酸グルタミン酸のガンマカルボキシ基であるという事実により、ガンマ-Glu、又は短くgGluということもできる。上で説明するように、他のリンカー要素は、例えば、別のGlu残基又はOEG分子であってよい。Gluのアミノ基は、次いで、遷延部分のカルボキシ基、又は例えば存在するならばOEG分子のカルボキシ基、又は例えば存在するならば別のGluのガンマ-カルボキシ基とアミド結合を形成する。
【０１３５】
上で説明するように、GLP-1誘導体は、二重アシル化されてよく、すなわち2つのアルブミン結合部分がGLP-1ペプチドと共有結合している。
【０１３６】
特定の実施形態では、2つのアルブミン結合部分(すなわち側鎖全体)は、類似、好ましくは実質的に同一、又は最も好ましくは同一である。
【０１３７】
別の特定の実施形態では、2つの遷延部分は、類似、好ましくは実質的に同一、又は最も好ましくは同一である。
【０１３８】
よりさらなる特定の実施形態では、2つのリンカーは、類似、好ましくは実質的に同一、又は最も好ましくは同一である。
【０１３９】
用語「実質的に同一」は、1つ若しくは複数の塩、エステル及び/若しくはアミドの形成、好ましくは1つ若しくは複数の塩、メチルエステル及び単純アミドの形成、より好ましくは2以下の塩、メチルエステル及び/若しくは単純アミドの形成、更により好ましくは1以下の塩、メチルエステル及び/若しくは単純アミドの形成、又は最も好ましくは1以下の塩の形成による同一性の違いを含む。
【０１４０】
化合物、例えばアルブミン結合部分、遷延部分及びリンカーの関係において、類似性及び/又は同一性は、当該技術において既知の任意の適切なコンピュータプログラム及び/又はアルゴリズムを用いて決定してよい。
【０１４１】
例えば、2つの遷延部分、2つのリンカー及び/又は2つの側鎖全体の類似性は、分子フィンガープリントを用いて適切に決定できる。フィンガープリントは、化学構造を表す数学的方法である(例えばChemoinformatics: A textbook、Johann Gasteiger及びThomas Engel (編)、Wiley-VCH Verlag、2003年を参照されたい)。
【０１４２】
適切なフィンガープリントの例は、これらに限定することなく、UNITYフィンガープリント、MDLフィンガープリント及び/又はECFPフィンガープリント、例えばECFP_6フィンガープリント(ECFPは、延長接続フィンガープリント(extended-connectivity fingerprints)を表す)を含む。
【０１４３】
特定の実施形態では、2つの遷延部分、2つのリンカー及び/又は2つの側鎖全体は、a)ECFP_6フィンガープリント、b)UNITYフィンガープリント及び/又はc)MDLフィンガープリントとして表される。
【０１４４】
Tanimoto係数を、a)、b)又はc)のいずれを用いる場合でも、2つのフィンガープリントの類似性を算出するために用いることが好ましい。
【０１４５】
特定の実施形態では、a)、b)又はc)のいずれを用いる場合でも、2つの遷延部分、2つのリンカー及び/又は2つの側鎖全体は、それぞれ、少なくとも0.5(50%)、好ましくは少なくとも0.6(60%)、より好ましくは少なくとも0.7(70%)又は少なくとも0.8(80%)、更により好ましくは少なくとも0.9(90%)又は最も好ましくは少なくとも0.99(99%)の類似性、例えば1.0(100%)の類似性を有する。
【０１４６】
UNITYフィンガープリントは、SYBYLプログラム(Tripos、1699 South Hanley Road、St. Louis、MO 63144-2319 USAから入手可能)を用いて算出してよい。ECFP_6及びMDLフィンガープリントは、Pipeline Pilotプログラム(Accelrys Inc.、10188 Telesis Court、Suite 100、San Diego、CA 92121、USAから入手可能)を用いて算出してよい。
【０１４７】
さらなる詳細について、例えばJ. Chem. Inf. Model. 2008年、48、542〜549頁; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004年、44、170〜178頁; J. Med. Chem. 2004年、47、2743〜2749頁; J. Chem. Inf. Model. 2010年、50、742〜754頁;及びSciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide、2008年3月、SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection、2008年 -ともにAccelrys Software Inc.、San Diego、USから、並びに手引きhttp://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf及びhttp://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdfを参照されたい。
【０１４８】
類似性の算出の例を以下に挿入するが、ここでは、既知のGLP-1誘導体の既知の側鎖全体を、そのメチルエステルと比較した。
【０１４９】
【化１０】
2018505173.tif 000012
【０１５０】
a)ECFP_6フィンガープリントを用いて、類似性は0.798であり、b)UNITYフィンガープリントを用いて、類似性は0.957であり、MDLフィンガープリントを用いて、類似性は0.905である。
【０１５１】
2つの同一の側鎖(アルブミン結合部分)の場合、誘導体は、対称ということができる。
【０１５２】
特定の実施形態では、類似性係数は、少なくとも0.80、好ましくは少なくとも0.85、より好ましくは少なくとも0.90、更により好ましくは少なくとも0.95又は最も好ましくは少なくとも0.99である。
【０１５３】
一実施形態では、GLP-1誘導体は、GLP-1類似体を含み、GLP-1類似体は、i)GLP-1(7-37)(配列番号1)の26位に相当する位置の第1K残基と、GLP-1(7-37)の37位に相当する位置の第2K残基、及びii) GLP-1(7-37)(配列番号1)の27位に相当する位置の第1K残基と、GLP-1(7-37)のT位(Tは、18及び27以外の7〜37の範囲の整数である)に相当する位置の第2K残基からなる群から選択される第1K残基と第2K残基とを含み、第1K残基をKFと称し、第2K残基をKTと称し、
GLP-1類似体は、GLP-1(7-37)と比較して最大で10アミノ酸の変更を含み、
GLP-1誘導体は、それぞれKF及びKTとそれぞれ第1及び第2リンカーを介して結合した第1及び第2遷延部分を含み、
第1及び第2遷延部分は、Chem.C1及びChem.C2:
Chem.C1: HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.C2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、6〜16の範囲の整数であり、yは、3〜17の範囲の整数である)から選択され、第1及び第2リンカーは、Chem.D5:
Chem. D5:
【０１５４】
【化１１】
2018505173.tif 000013
【０１５５】
(式中、kは、1〜5の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である)又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステルを含む。
【０１５６】
一実施形態では、(KF,KT)は、GLP-1(7-37)(配列番号1)の(26,37)位に相当する位置である。一実施形態では、(KF,KT)は、GLP-1(7-37)(配列番号1)の(27,36)位に相当する位置である。
【０１５７】
一実施形態では、GLP-1誘導体は、遷延部分Chem.C2を含む。一実施形態では、Chem.C2は、Chem. C2a:
Chem.C2a:
【０１５８】
【化１２】
2018505173.tif 000014
【０１５９】
で表される。
【０１６０】
一実施形態では、Chem.C2又はChem.C2aのyは、奇数である。一実施形態では、Chem.C2又はChem.C2aのyは、8〜11の範囲の整数、例えば8、9、10又は11である。一実施形態では、Chem.C2は、Chem.C2b又はChem.C2c:
Chem.C2b:
【０１６１】
【化１３】
2018505173.tif 000015
【０１６２】
又はChem.C2c:
【０１６３】
【化１４】
2018505173.tif 000016
で表される。
【０１６４】
一実施形態では、Chem.5は、第1リンカー要素である。一実施形態では、Chem.D5のkは、1である。一実施形態では、Chem.D5のnは、1である。一実施形態では、Chem.D5は、m回(mは、1〜10の範囲の整数である)含まれる。一実施形態では、mは、2である。mが1でない場合、Chem.D5要素は、アミド結合を介して相互接続されることがある。
【０１６５】
一実施形態では、GLP-1誘導体は、第2リンカー要素を更に含む。一実施形態では、第2リンカー要素は、Gluジラジカルである。一実施形態では、第2リンカー要素は、Chem.E6及び/又はChem.E7:
Chem.E6:
【０１６６】
【化１５】
2018505173.tif 000017
【０１６７】
及び/又はChem.E7:
【０１６８】
【化１６】
2018505173.tif 000018
【０１６９】
から選択される。
【０１７０】
一実施形態では、第2リンカー要素は、Chem.E6である。一実施形態では、Gluジラジカルは、p回(pは、1〜2の範囲の整数、例えば1又は2である)含まれる。一実施形態では、第2リンカー要素は、L-GluのラジカルであるGluジラジカルを含む。一実施形態では、第2リンカー要素は、1つ又は複数のGluジラジカルを含み、1つ又は複数のChem.D5要素は、アミド結合を介して相互接続される。一実施形態では、リンカーは、m回のChem. D5とp回のGluジラジカルとからなる。一実施形態では、(m,p)は、(2,2)又は(2,1)である。一実施形態では、(m,p)は、(2,1)である。一実施形態では、m個のChem.D5要素及びp個のGluジラジカルは、アミド結合を介して相互接続される。
【０１７１】
一実施形態では、リンカーと遷延部分とは、アミド結合を介して相互接続されている。一実施形態では、リンカーとGLP-1類似体とは、アミド結合を介して相互接続されている。一実施形態では、リンカーは、第1又は第2K残基のイプシロン-アミノ基と結合している。
【０１７２】
GLP-1誘導体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが空間におけるそれらの原子の3次元配向だけが異なる、異なる立体異性体の形態で存在してよい。本発明の例示する誘導体の立体異性は、標準的な命名法を用いて、名称及び構造を実験部に示す。別段の記載がない限り、本発明は、請求する誘導体の全ての立体異性の形態を含む。
【０１７３】
GLP-1誘導体の血漿濃度は、任意の適切な方法を用いて決定してよい。例えば、LC-MS(液体クロマトグラフィー質量分析)を用いてもよいし、又はイムノアッセイ、例えばRIA(放射性イムノアッセイ)、ELISA(酵素連結免疫吸着法)及びLOCI(発光酸素チャネリングイムノアッセイ(Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay))を用いてもよい。適切なRIA及びELISAアッセイについての一般的なプロトコールは、例えばWO 2009/030738、116〜118頁で見出すことができる。
【０１７４】
GLP-1受容体アゴニストは、塩、エステル又はアミドの形態であってよい。
【０１７５】
一実施形態では、GLP-1ペプチドは、36K及び37Kにて、36K及び37Kのそれぞれのeps-アミノ基上で側鎖によりアシル化されているGLP-1誘導体(GLP-1類似体の誘導体)又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステルであり、各側鎖は、36K/37Kのeps-Lysに「gGlu」及び/又は「OEG」
Chem.3: *-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、gGlu
Chem.5: * NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-* (一般化Ado)(式中、kは、1〜5の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である)
を含むリンカーを介して結合した式:
Chem.1: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-* (式中、yは、8〜11の範囲の整数である)
の延長部分(protractor)を含む。
【０１７６】
一実施形態では、本発明のGLP-1誘導体は、リンカーを含み、延長部分ペプチド接続は、*にてアミド結合を介する。別の実施形態では、リンカーは、「OEG」、すなわちn=k=1である「一般化Ado」である。別の実施形態では、リンカーは、「gGlu-2xOEG」である。別の実施形態では、延長部分は、y=10を有し、パラ配置である。
【０１７７】
一部の実施形態では、GLP-1受容体アゴニストは、36及び37位のそれぞれにてリジンのイプシロン-アミノ基上で側鎖を用いてアシル化されたGLP-1誘導体(例えばGLP-1類似体の誘導体)又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステルであり、
各側鎖は、36及び37位にてリジンのイプシロン-アミノと結合した式:
Chem.1: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、yは、8〜11の範囲の整数である)の延長部分を個別に含み、延長部分は、
i)式:
Chem.3: *-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*
のgGluと、
ii)式:
Chem.5: * NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*
(式中、kは、1〜5の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である)の部分
とを含むリンカーを介してイプシロン-アミノ基と結合する。
【０１７８】
一部の実施形態では、本発明のGLP-1誘導体において、リンカー、延長部分及びペプチドは、*にてアミド結合を介して接続される。一部の実施形態では、リンカーのgGluは、*にてアミド結合を介して延長部分に接続される。一部の実施形態では、リンカーのgGluは、*にてアミド結合を介してChem.5の部分に接続される。一部の実施形態では、リンカーのChem.5部分は、*にてアミド結合を介してペプチドに接続される。一部の実施形態では、Chem.5により定義される式の部分は、「OEG」、すなわちn=k=1である。一部の実施形態では、リンカーは、*にて延長部分に、**にてペプチドに接続された「*-gGlu-OEG-OEG-**」である。一部の実施形態では、延長部分は、y=10を有し、パラ配置である。一部の実施形態では、延長部分は、y=9を有し、パラ配置である。一部の実施形態では、延長部分は、y=9又はy=10を有し、メタ配置である。
【０１７９】
一実施形態では、GLP-1誘導体は、式II(配列番号7):
式II: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Lys36-Lys37
(式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン(desH)、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Ala、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり、
Xaa16は、Val又はLeuであり、
Xaa18は、Ser又はArgであり、
Xaa19は、Tyr又はGlnであり、
Xaa20は、Leu又はMetであり、
Xaa22は、Gly又はGluであり、
Xaa23は、Gln、Glu又はArgであり、
Xaa25は、Ala又はValであり、
Xaa26は、Arg又はLysであり、
Xaa27は、Glu又はLeuであり、
Xaa30は、Ala又はGluであり、
Xaa31は、Trp又はHisであり、
Xaa33は、Val又はArgであり、
Xaa34は、Arg、Lys、His、Asn又はGlnであり、
Xaa35は、Gly又はAibである)
を含む。
【０１８０】
一実施形態では、GLP-1誘導体は、式II(配列番号7)のGLP-1誘導体(式中、Xaa7は、Hisであり、Xaa8は、Aibであり、Xaa16は、Valであり、Xaa18は、Serであり、Xaa19は、Tyrであり、Xaa20は、Leuであり、Xaa22は、Gly又はGluであり、Xaa23は、Glnであり、Xaa25は、Alaであり、Xaa26は、Argであり、Xaa27は、Gluであり、Xaa30は、Ala又はGluであり、Xaa31は、Trpであり、Xaa33は、Valであり、Xaa34は、Arg又はGlnであり、Xaa35は、Glyである)である。
【０１８１】
一実施形態では、GLP-1誘導体は、式II(配列番号7)のGLP-1誘導体(式中、Xaa7は、Hisであり、Xaa8は、Aibであり、Xaa16は、Valであり、Xaa18は、Serであり、Xaa19は、Tyrであり、Xaa20は、Leuであり、Xaa22は、Gluであり、Xaa23は、Glnであり、Xaa25は、Alaであり、Xaa26は、Argであり、Xaa27は、Gluであり、Xaa30は、Alaであり、Xaa31は、Trpであり、Xaa33は、Valであり、Xaa34は、Argであり、Xaa35は、Glyである)である。
【０１８２】
エキセナチド
エキセナチドは、2型糖尿病の処置用の市販のインクレチン模倣物であり、Amylin Pharmaceuticals社及びEli Lilly & Co.社により製造販売されている。エキセナチドは、ヒトGLP-1と類似の生物学的特性を示すアメリカドクトカゲ(Heloderma suspectum及びHeloderma horridum)の唾液で見出されるホルモンであるエキセンディン-4又はエキセンディン-3をベースとする。米国特許第5424286号は、すなわち、エキセンディン-4(1-39)(配列番号3)の投与により哺乳動物におけるインスリン放出をシミュレーションする方法に関する。
【０１８３】
アメリカドクトカゲエキセンディン-4(1-39)配列は:
HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS (配列番号3)
であり、エキセンディン-4(1-29)の配列は:
HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNG (配列番号5)
であり、エキセンディン-3(1-39)の配列は:
エキセンディン-3(1-39): HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFI EWLKNGGPSSGAPPPS (配列番号2)
である。
【０１８４】
式I(配列番号4)における番号付けの目的のために、式Iの開始位置X7は、エキセンディン-4又はエキセンディン-3(配列番号2、3及び5)の1位のヒスチジンに相当し、エキセンディン-4又はエキセンディン-3配列(配列番号2及び3)における31位に相当するX37位又はエキセンディン-4(配列番号2及び3)における39位に相当するX45位で終わる。
【０１８５】
しかし、配列表について、配列番号2、3及び5の最初のアミノ酸残基(ヒスチジン又は式IのX7)に第1番を割り当てる。配列番号2及び3におけるエキセンディン-4又はエキセンディン-3のアミノ酸1〜39位は、式I(配列番号4)のアミノ酸X7〜X45位と同じである。同様に、エキセンディン-4 (1-29)(配列番号5)のアミノ酸1〜29位は、アミノ酸X7〜X35位と同じである。式I(配列番号4)における番号付けの目的のために、配列番号2、3及び4の最初のアミノ酸残基(ヒスチジン)にX7を割り当てる。
【０１８６】
GLP-1ペプチドの調製
ポリペプチド及びペプチド、例えばGLP-1ペプチドの生成は、当該技術において公知である。本明細書で用いるためのGLP-1ペプチドは、例えば、古典的なペプチド合成、例えばt-Boc若しくはFmoc化学を用いる固相ペプチド合成、又はその他のよく確立された技術により生成してよい。例えば、Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999年を参照されたい。GLP-1ペプチドは、GLP-1ペプチドをコードするDNA配列を含み、適切な栄養培地中、GLP-1ペプチドの発現を許容する条件下で該ペプチドを発現できる宿主細胞を培養することを含む方法により生成してもよい。非天然アミノ酸残基を含むGLP-1ペプチドについて、組換え細胞を、例えばtRNA変異体の使用により、非天然アミノ酸がGLP-1ペプチドに組み込まれるように改変する。
【０１８７】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、特許出願WO2006/097537、WO2011/080103及びWO2012/140117に開示され請求されるようなGLP-1ペプチドを含む。本発明によるGLP-1ペプチドの例の非限定的なリストは、例えば、WO 2006/097537、WO 2011/080103及びWO2012/140117で見出すことができる。本発明のGLP-1ペプチドの調製方法は、例えばWO2006/097537、WO2011/080103及びWO2012/140117で見出すことができる。本発明のGLP-1ペプチドのさらなる調製方法は、PCT/EP2015/057442で見出すことができる。そのようなGLP-1ペプチドの調製方法及びそのようなGLP-1ペプチドの特徴、例えば物理的及び化学的安定性並びに効力及びT1/2を決定するためのアッセイは、WO2006/097537、WO2011/080103及びWO2012/140117に示される。
【０１８８】
GLP-1受容体アゴニストは、セマグルチドであってよい。例えば実施例1を参照されたい。セマグルチドは、本明細書において化合物Aともいう。セマグルチドは、例えばWO2006/097537の実施例4に開示されるようにして調製してよい。セマグルチドは、Nε26-{18-[N-(17-カルボキシヘプタデカノイル)-L-γ-グルタミル]-10-オキソ-3,6,12,15-テトラオキサ-9,18-ジアザオクタデカノイル}-[8-(2-アミノ-2-プロパン酸),34-L-アルギニン]ヒトグルカゴン様ペプチド1(7-37)(WHO Drug Information、第24巻、第1号、2010)であり、以下の構造:
【０１８９】
【化１７】
2018505173.tif 000019
【０１９０】
化合物A
を有する。
【０１９１】
GLP-1受容体アゴニストは、化合物Bであってよい。例えば本明細書の実施例2を参照されたい。化合物Bは、例えばWO2011/080103の実施例2に開示されるようにして調製してよい。化合物Bは、Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ペプチドであり、以下の構造:
【０１９２】
【化１８】
2018505173.tif 000020
【０１９３】
化合物B
を有する。
【０１９４】
GLP-1受容体アゴニストは、化合物Cであってよい。例えば本明細書の実施例3を参照されたい。化合物Cは、例えばWO2012/140117の実施例31に開示されるようにして調製してよい。化合物Cは、Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Glyであり、以下の構造:
【０１９５】
【化１９】
2018505173.tif 000021
【０１９６】
化合物C
を有する。
【０１９７】
GLP-1受容体アゴニストは、化合物Dであってよい。化合物Dは、例えばWO2012/140117又はPCT/EP2015/057442の実施例1に開示されるようにして調製してよい。化合物Dは、N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチドであり、以下の構造:
【０１９８】
【化２０】
2018505173.tif 000022
【０１９９】
化合物D
を有する。
【０２００】
GLP-1受容体アゴニストは、化合物Eであってよい。化合物Eは、WO2012/140117又はPCT/EP2015/057442の実施例2に開示されるようにして調製してよい。化合物Eは、N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチドであり、以下の構造:
【０２０１】
【化２１】
2018505173.tif 000023
【０２０２】
化合物E
を有する。一部の実施形態では、化合物D及び化合物Eは、当業者に既知の方法に従って調製してよい。
【０２０３】
GLP-1受容体アゴニストは、化合物Fであってよい。化合物Fは、例えばWO2012/140117又はPCT/EP2015/057442の実施例35に開示されるようにして調製してよい。一実施形態では、GLP-1ペプチドは、
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【０２０４】
【化２２】
2018505173.tif 000024
【０２０５】
化合物F
である。
【０２０６】
コアのさらなる賦形剤
一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、1つ又は複数の賦形剤、例えば1つ又は複数のポリオール及び/或いは1つ又は複数の滑沢剤を含む。一実施形態では、本発明による組成物は、1つ又は複数のポリオールを含む。一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、1つ又は複数のポリオール、例えば、これらに限定されないが、ソルビトール及びマンニトールの1つ又は複数を含む。一実施形態では、本発明による組成物は、1つ又は複数のポリオールを含み、前記ポリオールは、ソルビトール、マンニトール及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０２０７】
一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、滑沢剤、例えば、これらに限定されないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート及びコロイド状シリカを含む。一実施形態では、本発明による組成物は、滑沢剤を含み、前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０２０８】
一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、吸収促進剤と1つ又は複数の賦形剤とを含む。一実施形態では、錠剤コアに更に含まれる前記1つ又は複数の賦形剤は、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート及びステアリン酸からなる群から選択される。
【０２０９】
一実施形態では、錠剤コアは、約0.5%(w/w)のステアリン酸を含む。
【０２１０】
一実施形態では、錠剤コアは、約22%(w/w)のソルビトールを含む。
【０２１１】
一実施形態では、ソルビトールの量は、活性成分、例えばGLP-1ペプチドの量に対して調整する。一実施形態では、ソルビトールの量は、GLP-1ペプチドの量に対して調整する。一実施形態では、ソルビトールの量は、所望の質量の錠剤を得るために必要な量を意味する必要量(QS)の原則の後のGLP-1ペプチドの量に対して調整する。
【０２１２】
本発明のある種の実施形態では、医薬組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、医薬組成物において通常見出されるさらなる賦形剤を含んでよく、そのような賦形剤の例は、これらに限定されないが、充填剤、崩壊剤、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤、香料、甘味剤及び「Handbook of Pharmaceutical Excipients」Ainley Wade、Paul J. Weller、Arthur H. Kibbe、第3版、American Pharmacists Association (2000)又は「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、Roweら編、第4版、Pharmaceutical Press (2003)に記載されるその他の成分を含む。
【０２１３】
医薬組成物
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、1より多いコア(例えば、より大きいユニット、例えば錠剤又はカプセル剤に場合によって含まれるミニ錠剤)と1つのコーティング(例えば各コアの表面上及び/又はより大きいユニットの表面上にある)とを含む。
【０２１４】
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、ミニ錠剤、錠剤又はカプセル剤である。一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、3.0から800mgの間の質量である。一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、800mgまでの質量の錠剤である。一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、1000mgまでの質量のカプセル剤である。
【０２１５】
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、約710mgの質量である。一実施形態では、錠剤コアと即時放出コーティングとからなる本発明による組成物は、約728mgの質量である。
【０２１６】
本発明の組成物は、錠剤の形態であってよい。一部の実施形態では、錠剤の質量は、175mg〜1000mgの範囲、例えば175〜250mg、300〜500mg若しくは500〜900mgの範囲、又は例えば約200mg、約400mg若しくは約700mgである。一部の実施形態では、錠剤の質量は、200mgから1000mgの範囲、例えば500〜700mg若しくは600〜1000mgの範囲、又は例えば約200mg、約400mg、約600mg若しくは約800mgである。
【０２１７】
本発明の組成物は、ミニ錠剤の形態であってよい。一部の実施形態では、ミニ錠剤の質量は、3mg〜200mgの範囲、例えば5〜15mg、15〜50mg、50〜150mg若しくは120〜160mgの範囲、例えば約8mg、約12mg、約30mg、約40mg若しくは約140mgである。
【０２１８】
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、175mgまでの質量のミニ錠剤である。
【０２１９】
一実施形態では、本発明による組成物のミニ錠剤コアは、約4mgの質量である。一実施形態では、ミニ錠剤コアと即時放出コーティングとからなる本発明による組成物は、約4.3mgの質量である。
【０２２０】
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、多重粒子(multiparticulate)系である。一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、多重粒子系であり、前記多重粒子系は、錠剤の形態に圧縮されるか、又はカプセル剤に含まれてよい。多重粒子系は、錠剤又はカプセル剤の形態であり得る。
【０２２１】
一実施形態では、本発明によるカプセル剤は、100までのミニ錠剤を含む。一実施形態では、本発明によるカプセル剤は、150までのミニ錠剤を含む。一実施形態では、本発明によるカプセル剤は、200までのミニ錠剤を含む。一実施形態では、本発明によるカプセル剤は、300までのミニ錠剤を含む。一実施形態では、本発明によるカプセル剤は、約178のミニ錠剤を含む。
【０２２２】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、1つ又は複数の層を含む。錠剤は、1若しくは全ての層に多重粒子系が圧縮されたか、又はいずれの層にも多重粒子系が圧縮されていない単一又は多重層錠剤であり得る。
【０２２３】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、1つ又は複数の錠剤を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、3までの錠剤を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、2の錠剤を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、2以上の錠剤を含む。
【０２２４】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、同じ寸法の粒子を含む多重粒子系である。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、様々な寸法の粒子を含む多重粒子系である。
【０２２５】
一実施形態では、本発明による多重粒子系の粒子は、即時放出コーティングでコーティングされている。一実施形態では、本発明による多重粒子系の粒子は、即時放出コーティングでコーティングされ、前記即時放出コーティングは、Opadry(登録商標)IIコーティングである。
【０２２６】
一実施形態では、本発明による多重粒子系の粒子は、即時放出コーティングで個別にコーティングされている。一実施形態では、本発明による多重粒子系の粒子は、錠剤に圧縮される前に、即時放出コーティングで個別にコーティングされている。
【０２２７】
一実施形態では、本発明による多重粒子系の個別にコーティングされた粒子は、錠剤コアに圧縮される。一実施形態では、本発明による多重粒子系の個別にコーティングされた粒子は、錠剤コアに圧縮され、得られた錠剤コアは、即時放出コーティングの別の層でコーティングされない。一実施形態では、本発明による多重粒子系の個別にコーティングされた粒子は、錠剤コアに圧縮され、前記得られた錠剤コアも、即時放出コーティングでコーティングされる。一実施形態では、本発明による多重粒子系の粒子は、即時放出コーティングで個別にコーティングされ、錠剤に圧縮され、前記得られた錠剤は、さらなる即時放出コーティングでコーティングされる。
【０２２８】
一実施形態では、本発明による多重粒子系の粒子は、即時放出コーティングで一括してコーティングされる。一実施形態では、本発明による多重粒子系の粒子は、錠剤に圧縮された後に即時放出コーティングで一括してコーティングされる。
【０２２９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと即時放出コーティングとを含む医薬組成物であって、本発明による前記即時放出コーティングが、任意のpHで水性媒体に溶解する、医薬組成物に関する。
【０２３０】
一実施形態では、医薬組成物は、5〜10分の間、例えば6〜9分の間に媒体中で完全に崩壊し、ここで、崩壊試験は、欧州薬局方において定義されるように1型水、例えばmilli-Q水中で37℃にて行う。用語「完全に崩壊」は、本明細書において、医薬組成物の残渣が試験装置のスクリーン上に残らない状態の尺度である。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、50μm未満の直径の粒子、すなわち50メッシュスクリーンを通過する粒子に崩壊したときに、完全に崩壊している。
【０２３１】
一実施形態では、医薬組成物は、プロテアーゼ阻害剤、例えばボーマン-バーク型阻害剤を含まない。
【０２３２】
適応症
本発明は、医薬として用いるための本発明の医薬組成物にも関する。
【０２３３】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、以下の医療処置のために用いてよい。
(i)全ての形の糖尿病、例えば高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の防止及び/又は処置、並びに/或いはHbA1Cの低減、
(ii)糖尿病疾患進行、例えば2型糖尿病の進行の遅延若しくは防止、耐糖能障害(IGT)からインスリン依存性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン抵抗性の遅延若しくは防止、及び/又は非インスリン依存性2型糖尿病からインスリン依存性2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β細胞機能の改善、例えばβ細胞アポトーシスの減少、β細胞機能及び/若しくはβ細胞量の増加、並びに/又はβ細胞に対するグルコース感受性の回復、
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び/又は多発性硬化症の防止及び/又は処置、
(v)例えば食物摂取の減少、体重の低減、食欲の抑制、飽満の誘発による摂食障害、例えば肥満症の防止及び/若しくは処置、抗精神薬若しくはステロイドの投与により誘導される過食性障害,  神経性大食症及び/若しくは肥満症の処置若しくは防止、胃運動の低減、胃内容排出の遅延、身体運動の増加、並びに/又は肥満症の併存疾患、例えば変形関節症及び/若しくは尿失禁の防止及び/若しくは処置、
(vi)糖尿病合併症、例えば血管障害、末梢神経障害を含む神経障害、腎障害及び/又は網膜症の防止及び/又は処置、
(vii)脂質パラメータの改善、例えば脂質異常症の防止及び/又は処置、全血清脂質の低下、HDLの増加、小型高比重LDLの低下、VLDLの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下、アポリポタンパク質a(apo(a))のin vitro及び/又はin vivoでの発生の阻害。
(viii)循環器疾患、例えばシンドロームX、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再灌流障害、脳卒中、脳虚血、初期の心疾患若しくは初期の循環器疾患、左室肥大、冠動脈疾患、高血圧症、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋症、心臓機能不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心臓律動異常、卒倒(syncopy)、狭心症、心バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張障害及び/若しくは収縮不全の防止及び/若しくは処置、並びに/又は血圧の低減、例えば収縮期血圧の低減、
(ix)胃腸疾患、例えば炎症性腸疾患、短腸症候群若しくはクローン病若しくは大腸炎、胃弱及び/若しくは胃潰瘍、及び/又は炎症、例えば乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ及び/若しくは全身性エリテマトーデスの防止及び/若しくは処置、
(x)重症疾患の防止及び/又は処置、例えば重症疾患患者、重症疾患多発神経障害(CIPNP)患者及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置、重症疾患若しくはCIPNPの発生の防止、患者における全身性炎症反応症候群(SIRS)の防止、処置及び/若しくは治癒、菌血症、敗血症及び/若しくは入院中の敗血症性ショックに罹患する患者の可能性の防止若しくは低減、並びに/又は急性疾患の集中治療室患者における血糖、インスリンバランス及び場合によって代謝の安定化、
(xi)多のう胞性卵巣症候群(PCOS)の防止及び/又は処置、
(xii)大脳疾患、例えば脳虚血、脳出血及び/又は脳外傷の防止及び/又は処置、
(xiii)睡眠時無呼吸の防止及び/又は処置、並びに/或いは
(xiv)乱用、例えばアルコール乱用及び/又は薬物乱用の防止及び/又は処置。
【０２３４】
特定の実施形態では、適応症は、(i)〜(xiv)からなる群、例えば適応症(i)〜(viii)、(x)〜(xiii)及び/又は(xiv)から選択され、様々な形で糖尿病に関する。
【０２３５】
別の特定の実施形態では、適応症は、(i)〜(iii)及び(v)〜(viii)からなる群、例えば適応症(i)、(ii)及び/若しくは(iii)、又は適応症(v)、適応症(vi)、適応症(vii)及び/又は適応症(viii)から選択される。
【０２３６】
よりさらなる特定の実施形態では、適応症は、(i)である。さらなる特定の実施形態では、適応症は、(v)である。よりさらなる特定の実施形態では、適応症は、(viii)である。
【０２３７】
以下の適応症、2型糖尿病及び/又は肥満症は、特に好ましい。
【０２３８】
本発明は、例示的な実施形態の開示から明らかになるさらなる問題も解決できる。
【０２３９】
一実施形態では、本発明による組成物は、ビーグル犬への経口投与後3時間未満であるTmaxを示す。
【０２４０】
一実施形態では、本発明による組成物は、固体経口組成物の形態である。一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤にされる。一実施形態では、本発明による組成物は、経口投与用の錠剤にされる。
【０２４１】
製造方法
本発明の一実施形態は、本発明による組成物を製造する方法を提供する。
【０２４２】
コーティング
一実施形態では、本発明の即時放出コーティングは、当業者に既知の任意の方法により行われる。一実施形態では、本発明のコーティングは、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare, N.Y.、第1巻、2008年 373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag中のD.M. Jonesによる「Coating processes and equipment」に開示される任意の方法により行う。
【０２４３】
一実施形態では、即時放出コーティング分散体は、実際のコーティング手順の前に実際のコーティングの前にメッシュフィルタを通してろ過する。一実施形態では、即時放出コーティング分散体は、実際のコーティング手順の前に、メッシュフィルタを通したろ過の前に撹拌することができる。一実施形態では、即時放出コーティング分散体は、実際のコーティング手順の前に、約0.24mmメッシュフィルタを通したろ過の前に撹拌することができる。
【０２４４】
一実施形態では、さらなる賦形剤を含む即時放出コーティング分散体は、実際のコーティング手順の前に実際のコーティングの前にメッシュフィルタを通してろ過される。一実施形態では、さらなる賦形剤を含む即時放出コーティング分散体は、実際のコーティング手順の前にメッシュフィルタを通したろ過の前に撹拌することができる。一実施形態では、さらなる賦形剤を含む即時放出コーティング分散体は、実際のコーティング手順の前に、約0.24mmメッシュフィルタを通したろ過の前に撹拌することができる。
【０２４５】
一実施形態では、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順は、パンコーター又は流動床コーターで行われる。一実施形態では、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順は、パンコーター又は流動床コーターで、噴霧ノズルを通して即時放出コーティング分散体を噴霧することにより行われる。一実施形態では、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順は、パンコーター又は流動床コーターで、噴霧ノズルを通して、賦形剤を更に含む即時放出コーティング分散体を噴霧することにより行われる。
【０２４６】
一実施形態では、前記コーティングプロセス及び装置は、D.M. Jonesにより「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare, N.Y.、第1巻、2008年 373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagにおいて開示されるように用いてよい。
【０２４７】
錠剤コア
一実施形態では、錠剤コアは、経口組成物の調製に適切な方法により製造される。
【０２４８】
一実施形態では、GLP-1受容体アゴニスト粉末は、調製の前にふるいにかけられる。一実施形態では、ソルビトール(又はポリオール又は任意のその他の等価な賦形剤)粉末は、調製の前にふるいにかけられる。一実施形態では、ソルビトール及びGLP-1受容体アゴニスト粉末は、一緒に混合される。一実施形態では、等量のソルビトール及びGLP-1受容体アゴニスト粉末を手で混合する。
【０２４９】
一実施形態では、ソルビトール及びGLP-1受容体アゴニスト粉末は、手で及び自動化混合プロセスにより混合される。一実施形態では、ソルビトール及びGLP-1受容体アゴニスト粉末は、手で及び自動化混合プロセスにより混合され、前記自動化混合プロセスは、Turbulaミキサで行われる。
【０２５０】
一実施形態では、ソルビトール及びGLP-1受容体アゴニスト粉末は、自動化混合プロセスにより最初に混合される。一実施形態では、等量のソルビトール及びGLP-1受容体アゴニスト粉末は、手で混合され、別の一部のソルビトールを、最初に添加したソルビトールの2倍ほど多い量で加え、次いでこれもまた手でよく撹拌する。ソルビトールの前記最後の添加をよく混合するときに、粉末をTurbulaミキサ又は任意の等価なミキサでの機械的混合に供して、混合プロセスを仕上げ、均質な粉末を得る。
【０２５１】
一実施形態では、カプリン酸の塩を、ソルビトール及びGLP-1受容体アゴニストの前記均質な粉末に1:1の量で加える。添加は、2工程で行うことができ、混合は、最初に手で行い、Turbulaミキサ又は任意のその他の自動化混合装置での機械的混合により仕上げてよい。添加は、2工程で行ってよく、混合は、最初に手で行い、Turbulaミキサ又は任意の等価なミキサでの機械的混合により仕上げる。
【０２５２】
粉末は、次いで、当業者に知られるように、錠剤プレスで圧縮して、本発明による錠剤コアを得てよい。
【０２５３】
粉末は、次いで、当業者に知られるように、回転錠剤プレスで圧縮して、本発明による錠剤コアを得てよい。粉末は、次いで、当業者に知られるように、シングルパンチ錠剤プレスで圧縮して、本発明による錠剤コアを得てよい。粉末は、次いで、当業者に知られるように、傍心錠剤プレスで圧縮して、本発明による錠剤コアを得てよい。
【０２５４】
バイオアベイラビリティ及び作用の開始
用語「経口バイオアベイラビリティ」は、本明細書において、静脈内投与された場合と比較した、経口投与された後に全身循環に達する医薬品有効成分(API)の投与された用量の画分を意味する。定義によると、医薬品有効成分(API)が静脈内投与された場合、そのバイオアベイラビリティは、100%である。
【０２５５】
全般的に、用語「バイオアベイラビリティ」は、変化せずに全身循環に達する、医薬品有効成分(API)、例えば本発明の医薬組成物に含まれるGLP-1ペプチドの投与された用量の画分のことをいう。しかし、その他の経路(例えば経口)を介して投与された場合、そのバイオアベイラビリティは、(不完全な吸収及び初回通過代謝により)減少する。
【０２５６】
絶対経口バイオアベイラビリティは、経口投与後の全身循環中のAPIのバイオアベイラビリティ(曲線下面積すなわちAUCとして決定される)と、静脈内投与後の同じ用量の同じAPIのバイオアベイラビリティと比較する。これは、非静脈内投与により吸収されるAPIを、同じ用量の同じAPIの対応する静脈内投与と比較した画分である。比較は、異なる用量を用いる場合は用量で標準化しなければならず、その結果、各AUCは、投与された対応する用量で除することにより補正される。
【０２５７】
血漿API濃度対時間プロットは、経口及び静脈内投与の両方の後に作成する。絶対バイオアベイラビリティ(F)は、用量補正AUC-静脈内で除した用量補正AUC-経口である。
【０２５８】
API、例えばGLP-1受容体アゴニストのバイオアベイラビリティを決定するための標準的な方法は、当業者に知られており、なかでも、同じ種において経口及び静脈内(i.v.)投与された問題のGLP-1受容体アゴニストの濃度についての相対的曲線下面積(AUC)の測定を含む。血液(血漿)試料中のGLP-1受容体アゴニスト濃度の定量は、例えば抗体アッセイ(ELISA)又は質量分析を用いて行うことができる。
【０２５９】
しかし、薬物を経口投与する場合、活性成分のバイオアベイラビリティは、不完全な吸収及び初回通過代謝により減少する。GLP-1受容体アゴニストの血漿濃度は、当業者に知られるように、例えばWO 2011/080103(例えば17〜18頁を参照されたい)に記載されるようなアッセイで測定できる。一実施形態では、本発明の医薬組成物のバイオアベイラビリティは、少なくとも0.5%、例えば少なくとも1%又は少なくとも2%である。別の実施形態では、本発明の医薬組成物のバイオアベイラビリティは、少なくとも2.3%、少なくとも2.6%、少なくとも3.0%、少なくとも3.3%、少なくとも3.6%、少なくとも4.0%、少なくとも4.1%、少なくとも4.2%、少なくとも4.3%、少なくとも4.4%又は少なくとも4.5%である。別の実施形態では、本発明の医薬組成物のバイオアベイラビリティは、2から4%の間である。
【０２６０】
用語「Tmax」は、本明細書で用いる場合、API、ここではGLP-1受容体アゴニストの最大血漿濃度(すなわちCmax)に達する薬物の投与後の時間を意味する。
【０２６１】
用語「Cmax」は、本明細書で用いる場合、API、ここではGLP-1受容体アゴニストのピーク血漿濃度を意味する。
【０２６２】
本発明の医薬組成物のGLP-1受容体アゴニストの薬物動態を決定する標準的な方法は、当業者に知られており、なかでも、同じ種において経口及び静脈内(i.v.)投与された問題のGLP-1受容体アゴニストの濃度の測定を含む。血液(血漿)試料中のGLP-1受容体アゴニスト濃度の定量は、例えば抗体アッセイ(ELISA)又は質量分析を用いて行うことができる。
【０２６３】
一実施形態では、作用の開始は、3時間未満である。Tmaxは、作用の開始の尺度である。一実施形態では、Tmaxは、3時間未満である。
【０２６４】
用語及び定義
本発明の関係では、別段の記載がない限り、用語「水に溶解する」、「水性媒体に溶解する」及び「水性媒体に可溶性である」は、交換可能に用いられ、水、或いは水性塩若しくは水性緩衝剤溶液、又は他の化合物を含む水溶液中の賦形剤の溶解性のことをいう。
【０２６５】
本明細書で用いる場合、用語「全ての値のpHにて溶解する」は、それが水性媒体に溶解し、かつ/又はpH範囲全体及び任意のpHで水性媒体に溶解することを意味する。
【０２６６】
用語「腸溶コーティング」は、本明細書で用いる場合、固体経口剤形の崩壊及び放出を制御するポリマーコーティングを意味する。固体剤形の崩壊及び放出の部位は、特定のpH範囲における崩壊に耐える腸溶コーティング能力に依存してあつらえることができる。
【０２６７】
用語「作用の開始」は、本明細書で用いる場合、薬理学的に適切な血漿濃度を達成するためにかかる薬物の投与後の時間を意味する。
【０２６８】
用語「中鎖脂肪酸」及び「中鎖脂肪二酸」は、本明細書において、中程度の長さの炭素鎖、例えば6から12の間の炭素原子を有する炭素鎖を有するそれぞれ脂肪酸及び脂肪二酸について用いられる。中鎖脂肪酸及び二酸の非限定的な例は、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、ヘキサン二酸、オクタン二酸、デカン二酸及びドデカン二酸を含む。
【０２６９】
用語「即時放出コーティング分散体」は、本明細書で用いる場合、溶液及び分散体、すなわち即時放出コーティングが部分的又は完全に前記水性媒体に溶解している状態を含む。一実施形態では、水及び前記即時放出コーティング材料の分散体は、適切な撹拌装置上のビーカーに入れられる。
【０２７０】
用語「崩壊」、「崩壊すること」、「崩壊する」又は「崩壊した」は、本明細書で用いる場合、そして錠剤コアと即時放出コーティングとを含む医薬組成物に言及する場合、前記医薬組成物が成分に崩壊し、成分のいくらか又は全てが、前記崩壊を引き起こす媒体に完全に溶解すると理解されている。崩壊は、当業者により理解される方法に従って測定してよい。一実施形態では、崩壊は、欧州薬局方で定義されるようにして決定される。
【０２７１】
用語「溶解」、「溶解すること」、「溶解する」又は「溶解した」は、本明細書で用いる場合、そしてコーティングに言及する場合、前記コーティングが前記溶解を引き起こす媒体に完全に溶解すると理解される。溶解は、当業者により理解される方法に従って測定できる。即時放出コーティングの溶解は、欧州薬局方において定義されるようにして、例えばパドル又はバスケット溶解法により決定してよい。
【０２７２】
本明細書において、用語「分散体」は、分散体、エマルジョン又は2つの非混和性成分からなる系を意味する。
【０２７３】
用語「約」は、本明細書で用いる場合、述べられた数値の妥当な周辺、例えばプラス又はマイナス10%を意味する。用語「主に」及び「大部分」は、本明細書で用いる場合、それが言及する文脈に関して約60%、70%、80%、90%以上を含む50%より大きい部分、面積、サイズ及び頻度を示す数量化である。
【０２７４】
用語「安定性」は、本明細書において、GLP-1受容体アゴニストを含む医薬組成物について、組成物の保存寿命を表すために用いる。
【０２７５】
本明細書で用いる場合、本発明の医薬組成物に言及する場合の「安定化された」又は「安定な」は、本発明の医薬組成物の全ての成分を含まない医薬組成物と比べて化学的安定性が増加したか、物理的安定性が増加したか又は化学的及び物理的安定性が増加した医薬組成物のことをいう。全般的に、医薬組成物は、有効期限に達するまでの(推奨される使用及び貯蔵条件に従う)使用及び貯蔵中に安定でなければならない。
【０２７６】
用語「即時放出コーティング」は、当業者に既知である。よって、本明細書で用いる場合、この用語は、pHに依存して、任意の溶液と接触したときに直ちに放出されるコーティングを表す。この用語は、当業者が「即時放出コーティングフィルム」として認識するものも含む。即時放出錠剤用のコーティングは、典型的に、ポリマー、可塑剤並びに場合によって粘着防止剤及び/又は顔料/乳白剤で構成される。一実施形態では、本発明による即時放出コーティングは、1つ又は複数のタイプの即時放出コーティングポリマー、例えば1つ又は複数のポリビニルアルコールポリマー及び/又はHPMCポリマーを含むコーティング又はフィルムコーティングである。
【０２７７】
本明細書において、用語「フィルムコーティング」又は「フィルムコート」は、錠剤、カプセル剤又はミニ錠剤の周囲にあるポリマー性材料の薄層(すなわち即時放出コーティング)について用いられる。一実施形態では、フィルムコーティングは、1cm2の錠剤表面あたり8mgまでの即時放出コーティングの層を有する。一実施形態では、フィルムコーティングは、1cm2の錠剤表面あたり4mgまでの即時放出コーティングの層を有する。
【０２７８】
用語「即時放出コーティングポリマーベースのコーティング」は、本明細書で用いる場合、即時放出コーティングポリマー及び/又はコポリマーを含む、例えば20%(w/w)以上の即時放出コーティングポリマー及び/又はコポリマーを含むコーティングのことをいう。即時放出コーティングポリマーベースのコーティングは、用語「即時放出コーティング」に含まれる。
【０２７９】
用語「即時放出コーティング材料」は、本明細書で用いる場合、しばしば乾燥粉末であり、購入又は製造される材料のことをいい、即時放出コーティングの全ての成分を含む。
【０２８０】
用語「ポリビニルアルコールベースのコーティング」及び「ヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティング」は、本明細書において、それぞれポリビニルアルコール(PVA)ポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(或いはヒプロメロース又はHPMCと命名される)ポリマーベースのコーティングについて用い、限定することなく、唯一のポリマーとしてのPVA又はHPMC、他のポリマーと一緒に用いられるPVA又はHPMC、及び他のポリマー、例えばポリエチレングリコール(PEG)と架橋したPVA又はHPMCベースのコーティングを含む。例えばPEGと架橋したPVAを含むコーティングは、例えば用語「ポリビニルアルコールベースのコーティング」に含まれる。PVA及び/又はHPMCベースのコーティングは、さらなる賦形剤、例えば、これらに限定されないが、可塑剤及び顔料を含んでよい。
【０２８１】
用語「GLP-1受容体アゴニスト粉末」は、本明細書で用いる場合、粉末の形態で貯蔵される医薬品有効成分(API)のことをいい、この場合、APIは、本明細書で定義するアシル化GLP-1ペプチドであるので、粉末は、「GLP-1受容体アゴニスト粉末」である。
【０２８２】
用語「ソルビトール粉末」は、本明細書で用いる場合、粉末の形態で貯蔵される任意のソルビトール又は等価な賦形剤、例えばマンニトールのことをいう。
【０２８３】
本明細書で用いる場合、化合物の「治療有効量」なる用語は、所定の疾患及び/又はその合併症の臨床的な発現を治癒、軽減又は部分的に停止するために十分な量のことをいう。このことを達成するために適当な量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的のために有効な量は、疾患又は損傷の重症度、並びに対象の体重及び全身状態に依存する。適当な投与量の決定は、日常的な実験を用いて、値の行列を構築し、行列内の異なる点を試験することにより達成してよく、これらの全ては、訓練された医師又は獣医師の通常の熟練のレベル内である。
【０２８４】
本発明のさらなる実施形態
1.錠剤コアと即時放出コーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアが、吸収促進剤とGLP-1受容体アゴニストとを含む医薬組成物。
2.前記即時放出コーティングが、任意のpHで水性媒体に溶解する、実施形態1に記載の医薬組成物。
3.前記即時放出コーティングが、ポリビニルアルコールベースのコーティング及びヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティングから選択される、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
4.前記即時放出コーティングが、ポリビニルアルコールを含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
5.前記即時放出コーティングが、約25〜55%のポリビニルアルコールを含む、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
6.前記即時放出コーティングが、約38〜46%のポリビニルアルコールを含む、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
7.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)、Opadry(登録商標)クリア、Opadry(登録商標)II、Opadry(登録商標)IIクリア、Opadry(登録商標)IIピグメンテッド又はOpadry(登録商標)IIイエローから選択される、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
8.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
9.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
10.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)クリアである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
11.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIクリア又はOpadry(登録商標)IIピグメンテッドから選択される、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
12.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIクリアである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
13.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIピグメンテッドである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
14.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIイエローである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
15.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIイエローであり、4.4〜8.8mg/cm2の量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
16.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIイエローであり、約4.4mg/cm2の量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
17.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)IIイエローであり、約8.8mg/cm2の量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
18.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)クリアであり、3.9〜4.4mg/cm2の量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
19.前記即時放出コーティングが、Opadry(登録商標)クリアであり、約4.4mg/cm2の量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
20.前記吸収促進剤が、中鎖脂肪酸の塩である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
21.前記中鎖脂肪酸が、カプリン酸である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
22.前記中鎖脂肪酸が、カプリン酸の塩である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
23.前記中鎖脂肪酸の塩が、カプリン酸ナトリウムである、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
24.前記錠剤コアが、1つ又は複数の賦形剤を更に含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
25.前記さらなる賦形剤が、ソルビトール及びステアリン酸である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
26.経口投与用である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
27.錠剤、カプセル剤又はミニ錠剤の形態である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
28.錠剤の形態である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
29.カプセル剤の形態である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
30.ミニ錠剤の形態である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
31.前記GLP-1受容体アゴニストが、約0.5から60mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
32.前記GLP-1受容体アゴニストが、約2.5〜50mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
33.前記GLP-1受容体アゴニストが、約5〜40mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
34.前記GLP-1受容体アゴニストが、約10〜20mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
35.前記GLP-1受容体アゴニストが、約5mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
36.前記GLP-1受容体アゴニストが、約10mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
37.前記GLP-1受容体アゴニストが、約20mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
38.前記GLP-1受容体アゴニストが、約30mgの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
39.前記GLP-1受容体アゴニストが、約40mgの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
40.前記GLP-1受容体アゴニストが、約50mgの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
41.前記GLP-1受容体アゴニストが、約60mgの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
42.前記中鎖脂肪酸の塩が、約50〜700mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
43.前記中鎖脂肪酸の塩が、約50〜550mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
44.前記中鎖脂肪酸の塩が、約150〜600mgの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
45.前記中鎖脂肪酸の塩が、約180〜550mgの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
46.前記中鎖脂肪酸の塩が、約180mgの量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
47.前記中鎖脂肪酸の塩が、約400mgの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
48.前記中鎖脂肪酸の塩が、約700mgまでの量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
49.0.5%(w/w)のステアリン酸が存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
50.22%(w/w)のソルビトールが存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
51.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約0mg/cm2の量で存在する、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
52.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約2.6mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
53.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約3.5mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
54.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約4.4mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
55.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約7.1mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
56.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約8mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
57.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約8.8mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
58.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約10.6mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
59.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約11.4mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
60.前記即時放出コーティングが、錠剤コアに対して約17.6mg/cm2の量で存在する、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
61.前記錠剤コアが、3.0から800mgの間の質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
62.前記錠剤コアが、1000mgまでの質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
63.前記錠剤コアが、800mgまでの質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
64.前記錠剤コアが、約710mgの質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
65.前記錠剤コア及び前記即時放出コーティングが、約728mgの質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
66.錠剤の質量が、175mg〜1000mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
67.錠剤の質量が、200mg〜900mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
68.錠剤の質量が、500〜900mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
69.錠剤の質量が、500〜700mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
70.錠剤の質量が、300〜500mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
71.錠剤の質量が、175〜250mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
72.錠剤の質量が、約200mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
73.錠剤の質量が、約400mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
74.錠剤の質量が、約700mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
75.錠剤の質量が、約800mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
76.前記錠剤コアが、ミニ錠剤の形態である場合に、175mgまでの質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
77.前記錠剤コアが、ミニ錠剤の形態である場合に、約4mgの質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
78.ミニ錠剤の形態である場合の前記錠剤コア及び前記即時放出コーティングが、約4.3mgの質量である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
79.ミニ錠剤の質量が、3mgから200mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
80.ミニ錠剤の質量が、5〜15mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
81.ミニ錠剤の質量が、15〜50mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
82.ミニ錠剤の質量が、50〜150mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
83.ミニ錠剤の質量が、120〜160mgの範囲である、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
84.ミニ錠剤の質量が、約8mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
85.ミニ錠剤の質量が、約12mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
86.ミニ錠剤の質量が、約30mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
87.ミニ錠剤の質量が、約40mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
88.ミニ錠剤の質量が、約70mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
89.ミニ錠剤の質量が、約100mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
90.ミニ錠剤の質量が、約140mgである、可能な範囲で前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
91.多重粒子系の形態である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
92.多重粒子系の形態であり、前記系における前記粒子が、前記即時放出コーティングで個別に又は一括してコーティングされている、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
93.均一錠剤、単一若しくは多重層錠剤、多重粒子系、カプセル剤、カプセル剤に含まれた錠剤、カプセル剤に含まれた多重錠剤、錠剤に含まれた多重錠剤、カプセル剤に含まれた錠剤の形態の多重粒子系、又は前記錠剤コアの1層、数層若しくは全ての層に圧縮された多重粒子系の形態である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
94.前記GLP-1ペプチドが、
N-{イプシロン-26}-[[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド
【０２８５】
【化２３】
2018505173.tif 000025
【０２８６】
化合物A、
N-{イプシロン-26}-[(2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}, N-{イプシロン-37}-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ペプチド
【０２８７】
【化２４】
2018505173.tif 000026
【０２８８】
化合物B、
N-{イプシロン-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル], N-{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly
【０２８９】
【化２５】
2018505173.tif 000027
【０２９０】
化合物C、
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【０２９１】
【化２６】
2018505173.tif 000028
【０２９２】
化合物D、及び
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【０２９３】
【化２７】
2018505173.tif 000029
【０２９４】
化合物E
からなる群から選択される、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
95.前記GLP-1ペプチドが、N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【０２９５】
【化２８】
2018505173.tif 000030
【０２９６】
化合物F
である、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
96. 前記GLP-1受容体アゴニストが、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E及び化合物Fからなる群から選択される、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
97.前記GLP-1受容体アゴニストが、化合物A、化合物B、化合物C及び化合物Fからなる群から選択される、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
98.前記GLP-1受容体アゴニストが、化合物A、化合物B及び化合物Cからなる群から選択される、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
99.医薬として用いるための、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
100.高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病を防止及び/又は処置する、並びに/或いはHbA1Cを低減する使用のための、前記実施形態に記載の医薬組成物。
101.糖尿病を防止及び/又は処置する使用のための、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物。
102.肥満症の処置、過体重の防止、食物摂取の減少及び体重の低減用の医薬として用いるための、前記実施形態に記載の医薬組成物。
103.肥満症の処置用の医薬として用いるための、前記実施形態に記載の医薬組成物。
104.錠剤コアを調製する工程と、錠剤コアの外表面を前記即時放出コーティングで直接コーティングする工程とを含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物を製造する方法。
105. 錠剤の形態に圧縮された錠剤コアを調製する工程と、前記錠剤コアの外表面を前記即時放出コーティングで直接コーティングする工程とを含む、前記実施形態のいずれか1つに記載の医薬組成物を製造する方法。
【実施例】
【０２９７】
略語のリスト
βAlaは、ベータアラニルであり、
Aocは、8-アミノオクタン酸であり、
tBuは、tert-ブチルであり、
CVは、カラム体積であり、
DCMは、ジクロロメタンであり、
DICは、ジイソプロピルカルボジイミドであり、
DIPEA=DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり、
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、
EtOAcは、酢酸エチルであり、
Fmocは、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、
γGluは、ガンマL-グルタミルであり、
HClは、塩酸であり、
HOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
NMPは、N-メチルピロリドンであり、
MeCNは、アセトニトリルであり、
OEGは、[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチルカルボニルであり、
Suは、スクシンイミジル-1-イル=2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルであり、
OSuは、スクシンイミジル-1-イルオキシ=2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシであり、
RPCは、逆相クロマトグラフィーであり、
RTは、室温であり、
TFAは、トリフルオロ酢酸であり、
THFは、テトラヒドロフランであり、
TNBSは、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸であり、
TRISは、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり、
TSTUは、O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
【０２９８】
材料及び方法
方法1:本発明による錠剤コアの調製
本発明による錠剤は、医薬錠剤製造の技術における当業者が錠剤を容易に作製できるように調製する。本発明による錠剤コア材料の調製は、ここに概説するようにして行ったが、本実施例は、
【０２９９】
【表２】
2018505173.tif 000031
【０３００】
を含む本発明の製剤に関し、ここで、ソルビトールの量は、GLP-1ペプチドの量に依存し、22-X%(w/w)ソルビトールであり、ここで、Xは、GLP-1ペプチドの(%w/wでの)量である。
【０３０１】
GLP-1、カプリン酸ナトリウム(カプリン酸のナトリウム塩)、ソルビトール及びステアリン酸を含む錠剤コア材料100gを上に列挙する材料及び対応する比率に従って製造した場合、以下の工程を用いた。
【０３０２】
ソルビトール粉末を、0.5mmのメッシュサイズを用いてふるいにかけた。ふるいにかけた後に、正確な量を秤量した。
【０３０３】
GLP-1ペプチドとソルビトールとを、小さい容器中で混合した。GLP-1ペプチドの量と等しい量のソルビトールを容器に加え、成分を手で混合した。以前の添加に対して2倍量のソルビトールを次いで加え、GLP-1ペプチドと全てのソルビトールとがよく混ざるまで成分を手で混合した。この工程の後に、Turbulaミキサ中で機械的に混合して混合を仕上げ、均質な粉末を得た。
【０３０４】
(顆粒の形態での)カプリン酸のナトリウム塩を、次いで、等体積の原理に従って、GLP-1ペプチド-ソルビトール粉末に加えた。このことは、2工程で行い、Turbulaミキサ中での機械的混合工程で仕上げた。
【０３０５】
最後に、ステアリン酸を、0.25mmのメッシュサイズを用いてふるいにかけた。ステアリン酸を秤量し、粉末に加え、成分を機械的に混合した。
【０３０６】
方法2:即時放出コート、例えばOPADRY(登録商標)IIイエローを有する錠剤コアの調製
方法1に従って調製した粉末を、錠剤プレスで圧縮して、710mgの質量の錠剤を形成した。この方法により調製した錠剤コアを、次いで、ポリビニルアルコール(PVA)を含む即時放出コーティングでコーティングした。コーティング溶液は、PVA及び/又はHPMCを含む即時放出コーティング材料20gを80gの脱塩水に分散することにより調製した。コーティング溶液中の即時放出コーティングの濃度は、20%-(w/w)であった。標準的な磁気撹拌機を用いる激しい混合の下で、ポリマー粉末を水に加えた。ポリマーを加えた後に、混合物を低い強度で30分間混合した。得られたコーティング溶液をふるいにかけて、塊を除いた。錠剤コアのコーティングは、8.5''のパンサイズのパンコーター中で、0.5〜0.6barの霧化及びパターン空気圧、35〜36℃の入口空気温度及び95〜100kg/時間の空気流で、1.0mmのオリフィスを有する従来のパターン形成空気Schlick噴霧ノズルを用いて行った。コーティングは、ノズルを通してポリマー溶液をポンプで送ることにより行った。ex4.5%(w/w)の乾燥質量のポリマー粉末を加えて錠剤コア上に均一に分配した後に、噴霧を停止し、パンの内部で錠剤を最長30分間乾燥させた。
【０３０７】
方法3:即時放出コート、例えばOPADRY(登録商標)クリアを有する錠剤コアの調製
方法1に従って調製した粉末を、錠剤プレスで圧縮して、710mgの質量の錠剤を形成した。この方法により調製した錠剤コアを、次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む即時放出コーティングでコーティングした。コーティング溶液は、HPMCを含む即時放出コーティング材料15gを85gの脱塩水に分散することにより調製した。コーティング溶液中の即時放出コーティングの濃度は、15%(w/w)であった。標準的な磁気撹拌機を用いる激しい混合の下で、ポリマー粉末を水に加えた。ポリマーを加えた後に、混合物を低い強度で30分間混合した。得られたコーティング溶液をふるいにかけて、塊を除いた。錠剤コアのコーティングは、8.5''のパンサイズのパンコーター中で、0.5〜0.6barの霧化及びパターン空気圧、40℃の入口空気温度及び95〜100kg/時間の空気流で、1.0mmのオリフィスを有する従来のパターン形成空気Schlick噴霧ノズルを用いて行った。コーティングは、ノズルを通してポリマー溶液をポンプで送ることにより行った。ex2.2%(w/w)の乾燥質量のポリマー粉末を加えて錠剤コア上に均一に分配した後に、噴霧を停止し、パンの内部で錠剤を最長30分間乾燥させた。
【０３０８】
方法4:即時放出コート、例えばOPADRY(登録商標)IIイエローを有するミニ錠剤の調製
方法1に従って調製した粉末を、錠剤プレスでミニ錠剤に圧縮した。ミニ錠剤のコーティングは、Wursterインサート(mini-Glatt(登録商標)、2014年に販売されたように)を備えた流動床装置を用い、以下の工程により行った。
【０３０９】
コーティング溶液の調製:100gのコーティング溶液の調製のために、20gのOpadry(登録商標)IIイエローを、80gの脱塩水に分散した。懸濁液を、標準的な磁気撹拌機を用いて30分間混合し、その後、ふるいにかけて最終的な塊を除いた。コーティングプロセス中、懸濁液を撹拌したままにした。
【０３１０】
コーティング:ミニ錠剤のコーティングは、Wursterインサート(mini-Glatt(登録商標)、2014年に販売されたように)を備えた流動床装置を用いて行った。流動床チャンバは、チャンバの内部の温度が30〜35℃に達するまで予備加熱した。正確に秤量した量のミニ錠剤(20g)を流動床チャンバに入れ、2分間又はそれらが30℃の温度に達するまで温めた。0.8mmのオリフィスを有するノズルを通して、0.9barの霧化圧力にて溶液をポンプで送ることにより、噴霧層形成を行った。プロセス中、50〜55℃の範囲の入口空気温度を調整して、生成物温度を30〜35℃に維持した。コーティングレベルが4mg/cm2(26%の質量増加に等しい)に達したときに、コーティングを停止した。
【０３１１】
ミニ錠剤の乾燥:ミニ錠剤は、同じ装置内で50℃にて3分間乾燥した。710mgのミニ錠剤の秤量した質量を、ゼラチンカプセル剤に手で充填した。
【０３１２】
方法5:ビーグル犬でのIN VIVO薬物動態研究
実験の前日に、ビーグル犬を秤量し、午後１２時に通常の飼料を与え、水へのアクセスは自由にして一晩絶食させた。実験当日に、犬を試験プラットフォームに置き、橈側皮静脈に20G Venflonを装着して、血液サンプリングを可能にした。最初の2.5〜4時間の間に、血液試料をVenflonから回収し、その後、Venflonを外して、犬を檻に戻した。その後の血液サンプリングのために、犬を試験室に連れて行き、血液試料を頸静脈から標準的な21G針及びシリンジを用いて採取した。この手順は、venflonを橈側皮静脈に装着できない場合にも採用した。研究の部分集合では、犬を最初の4時間檻に入れておき、試験室に連れて行き、そこで全ての血液試料を頸静脈から標準的な21G針及びシリンジを用いて採取した。gycA犬には、投与後4時間で食餌を与えた。
【０３１３】
IV投与
犬を試験プラットフォームに配置し、橈側皮静脈にvenflonを装着した後に、GLP-1ペプチドを、23G翼状針を用いることにより、他方の前足の橈側皮静脈にIV投与した。GLP-1ペプチドを投与した後に、10IU/mLのヘパリンを含む生理食塩水を用いて翼状針をフラッシュした。いくつかの研究では、犬はプラットフォームに配置せず、venflonを装着するが、檻に入れたままにし、橈側皮静脈に直接投与した。
【０３１４】
錠剤の標準的な経口投与
犬を試験プラットフォームに配置し、venflonの装着後に、以下の様式で錠剤を投与した。犬の口腔の奥に錠剤を配置して、咀嚼を防いだ。口腔を閉じ、およそ10mLの水道水をシリンジで与えて、錠剤の嚥下を容易にした。いくつかの研究では、犬はプラットフォームに配置せず、檻にまだいるときに投与した。
【０３１５】
皮下(SQ)ペンタガストリン注射後の経口投与
研究の部分集合では、経口錠剤の投与前に胃酸分泌を誘発した。ペンタガストリンを、4μg/kg体重(120μg/mL)の用量で、per os(POすなわち経口投与あたり)用量の20分前に皮下投与した。
【０３１６】
血液サンプリング
以下は、本明細書に記載する全てのタイプの研究に当てはまる。
それぞれの血液試料を回収する前に、最初の数滴はvenflonから排出させて、venflonからの生理食塩水が試料に入ることを回避した。それぞれの時点にて、およそ800μLの全血を1.5mLのEDTAコートチューブに回収し、チューブを穏やかに回転させて、試料を抗凝固剤と混合させた。4000G(4℃)にて4分間の遠心分離まで試料を氷上に置き、その後、後でGLP-1ペプチドを分析するために、ドライアイス上のmicronicチューブにピペットで入れた。全ての試料は、血漿分析まで-80℃にて維持した。
【０３１７】
GLP-1ペプチドの完全な血漿濃度-時間プロファイルを適切にカバーするように血液試料を回収した。例えば、血液試料は、以下の時間に回収した。(t)投与前、投与後0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間、1.5時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、24時間、48時間、72時間、120時間、144時間、168時間、192時間、216時間、240時間及び288時間。
【０３１８】
各血液試料の後に、ヘパリン(10IU/mL)含有生理食塩水0.5mLを用いてVenflonをフラッシュした。
【０３１９】
全ての血漿試料は、サンドイッチイムノアッセイ(LOCI)又は液体クロマトグラフィー-質量分析を用いて分析した。
【０３２０】
薬物動態プロファイル
終末相半減期(T1/2)の増加又は血液からの排出の減少は、GLP-1ペプチドがその薬理学的効果を奏することができる期間を長くし、このことは、試験したGLP-1ペプチドが、より短い終末相半減期を有するよりもゆっくりと体から消失することを意味する。
【０３２１】
本発明の医薬組成物のGLP-1ペプチドの薬物動態(PK)プロファイルは、in-vivo PK研究により適切に決定できる。これらの研究は、GLP-1ペプチドがどのように吸収され、分配され、かつ体から消失し、これらのプロセスがGLP-1ペプチドの血漿濃度-時間プロファイルにどのように影響するかを評価するために行った。
【０３２２】
薬物開発の発見及び前臨床期では、医薬品有効成分(API)についてのPK特性を理解するために、多くの方法及び動物モデルを利用できる。本発明では、ビーグル犬のみを用いて、経口投与後の本発明の医薬組成物のGLP-1ペプチドのPKを評価した。
【０３２３】
血液試料中のGLP-1ペプチド測定から、個別の血漿-時間プロファイルをプロットし、データを、Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight In.、Mountain View、Ca、USA)を用いて、ノンコンパートメント薬物動態(NCA)により分析した。
【０３２４】
多くの化合物は、血漿濃度-時間プロファイルの終末相において1次消失を有し、よって、半対数プロットを描いたときに線形性を示す。したがって、GLP-1ペプチドの最初の吸収及び分配の後に、これは、一定の配分率で体から消失する。この速度は、消失速度定数(Ke)として決定され、-線形終末相の傾きとして算出される。Keから、血漿T1/2もT1/2=ln(2)/Keとしてとして算出された。ノンコンパートメント解析から、血漿濃度-時間プロファイル下面積(AUC)を、最後の測定点から無限まで台形公式及び線形対数外挿を用いることにより決定した(Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000))。
【０３２５】
方法6:犬での経口バイオアベイラビリティ
経口バイオアベイラビリティの増加は、経口投与された用量のより大きい画分が全身循環に達し、そこから分配されて、薬理学的効果を奏することができることを意味する。
【０３２６】
全般的に、用語「バイオアベイラビリティ」は、変化せずに全身循環に達する、医薬品有効成分(API)の投与された用量の画分のことをいう。定義によると、APIが静脈内投与された場合、そのバイオアベイラビリティは、100%である。しかし、APIは、経口投与後の吸収が不完全であるか、又は腸管腔若しくは初回通過肝臓代謝のいずれかで分解される可能性がある。絶対バイオアベイラビリティ(F)の知識は、経口投与のための投与計画を設計する場合に必要である。
【０３２７】
ここでは、血漿濃度-時間プロットを作成し、NCAを用いて、用量補正AUCを、ビーグル犬への経口投与及び静脈内投与の両方の後に算出し、特に、Fは、AUC/Divで除したAUC/Dpoとして算出した。
【０３２８】
(実施例1)化合物Aを含む錠剤の調製及び組成
GLP-1ペプチドとしてN{イプシロン-26}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Arg34] GLP-1(7-37)-ペプチドを含む錠剤を調製した。
【０３２９】
1.4%(w/w)GLP-1ペプチド、77.5%(w/w)デカン酸ナトリウム/カプリン酸のナトリウム塩、20.6%(w/w)ソルビトール及び0.50%(w/w)ステアリン酸を含む錠剤コアを、方法1を用いて調製した。錠剤は、方法2又は3を用いて圧縮し、場合によってコーティングした。
【０３３０】
錠剤は、方法5に従ってビーグル犬に経口投与した。
【０３３１】
バイオアベイラビリティ(F、AUC/Divに対するAUC/Dpoとして算出)及びTmax(GLP-1ペプチドの血漿濃度が最大レベルに達したときの時間、すなわち観察されたCmaxの時間として決定)を決定した。結果を、table1(表3)に示し、バイオアベイラビリティは、平均値として示す。
【０３３２】
【表３】
2018505173.tif 000032
【０３３３】
(実施例2)化合物Bを含む錠剤の調製及び組成
GLP-1ペプチドとしてN{イプシロン-26}-[{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}, N{イプシロン-37}-[{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OHを含む錠剤を調製した。
【０３３４】
1.4%(w/w)GLP-1ペプチド、77.5%(w/w)デカン酸ナトリウム/カプリン酸のナトリウム塩、20.6%(w/w)ソルビトール及び0.50%(w/w)ステアリン酸を含む錠剤コアを、方法1を用いて調製した。錠剤は、方法2又は3を用いて圧縮し、場合によってコーティングした。
【０３３５】
錠剤/カプセル剤は、方法5に従ってビーグル犬に経口投与した。
【０３３６】
バイオアベイラビリティ(F、AUC/Divに対するAUC/Dpoとして算出)及びTmax(GLP-1ペプチドの血漿濃度が最大レベルに達したときの時間、すなわち観察されたCmaxの時間として決定)を決定した。結果を、table2(表4)に示し、バイオアベイラビリティは、平均値として示す。
【０３３７】
【表４】
2018505173.tif 000033
【０３３８】
(実施例3)化合物Cを含む錠剤の調製及び組成
GLP-1ペプチドとしてN{イプシロン-27}-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル], N{イプシロン-36}-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Glyを含む錠剤を調製した。
【０３３９】
0.7%(w/w)GLP-1ペプチド、77.5%(w/w)デカン酸ナトリウム/カプリン酸のナトリウム塩、21.3%(w/w)ソルビトール及び0.50%(w/w)ステアリン酸を含む錠剤コアを、方法1を用いて調製した。錠剤は、方法2を用いて圧縮及びコーティングした。
【０３４０】
錠剤は、方法5に従ってビーグル犬に経口投与した。
【０３４１】
バイオアベイラビリティ(F、AUC/Divに対するAUC/Dpoとして算出)及びTmax(GLP-1ペプチドの血漿濃度が最大レベルに達したときの時間、すなわち観察されたCmaxの時間として決定)を決定した。結果を、table3(表5)に示し、バイオアベイラビリティは、平均値として示す。
【０３４２】
【表５】
2018505173.tif 000034
【０３４３】
(実施例4)化合物Dを含む錠剤の調製及び組成
GLP-1ペプチドとして化合物Dを含む錠剤を調製する。
【０３４４】
0.7%(w/w)GLP-1ペプチド、77.5%(w/w)デカン酸ナトリウム/カプリン酸のナトリウム塩、21.3%(w/w)ソルビトール及び0.50%(w/w)ステアリン酸を含む錠剤コアを、方法1を用いて調製する。錠剤は、方法2を用いて圧縮及びコーティングする。
【０３４５】
錠剤は、方法5に従ってビーグル犬に経口投与する。
【０３４６】
バイオアベイラビリティ(F、AUC/Divに対するAUC/Dpoとして算出)及びTmax(GLP-1ペプチドの血漿濃度が最大レベルに達したときの時間、すなわち観察されたCmaxの時間として決定)を決定する。
【０３４７】
(実施例5)化合物Eを含む錠剤の調製及び組成
GLP-1ペプチドとして化合物Eを含む錠剤を調製する。
【０３４８】
0.7%(w/w)GLP-1ペプチド、77.5%(w/w)デカン酸ナトリウム/カプリン酸のナトリウム塩、21.3%(w/w)ソルビトール及び0.50%(w/w)ステアリン酸を含む錠剤コアを、方法1を用いて調製した。錠剤は、方法2を用いて圧縮及びコーティングする。
【０３４９】
錠剤は、方法5に従ってビーグル犬に経口投与する。
【０３５０】
バイオアベイラビリティ(F、AUC/Divに対するAUC/Dpoとして算出)及びTmax(GLP-1ペプチドの血漿濃度が最大レベルに達したときの時間、すなわち観察されたCmaxの時間として決定)を決定する。
【０３５１】
(実施例6)化合物Fを含む錠剤の調製及び組成
GLP-1ペプチドとして化合物F(すなわちN{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)-デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド)を含む錠剤を調製した。
【０３５２】
0.7%(w/w)GLP-1ペプチド、77.5%(w/w)デカン酸ナトリウム/カプリン酸のナトリウム塩、21.3%(w/w)ソルビトール及び0.50%(w/w)ステアリン酸を含む錠剤コアを、方法1を用いて調製した。錠剤は、方法2を用いて圧縮及びコーティングした。
【０３５３】
錠剤は、方法5に従ってビーグル犬に経口投与した。
【０３５４】
バイオアベイラビリティ(F、AUC/Divに対するAUC/Dpoとして算出)及びTmax(GLP-1ペプチドの血漿濃度が最大レベルに達したときの時間、すなわち観察されたCmaxの時間として決定)を決定した。結果を、Table6(表6)に示し、バイオアベイラビリティは、平均値として示す。
【０３５５】
【表６】
2018505173.tif 000035
【０３５６】
本発明の特定の特徴を本明細書に説明して記載したが、当業者であれば、ここで多くの改変、置換、変更及び等価物に想到すると予想される。よって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨の内にあるそのような改変及び変更を全てカバーすることを意図する。
【配列表】
2018505173000001.app
【国際調査報告】
2018505173.tif 000036
2018505173.tif 000037
2018505173.tif 000038