(57)【要約】  活性剤、特に眼の疾患又は障害、例えば緑内障の治療のための活性剤の送達のための制御放出性投与製剤が開発された。これらの製剤は、活性剤、例えばＥＣＡ又はその誘導体の、効果的な時間にわたる放出を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（（Ｚ）ｏ−（Ｘ）ｐ−（Ａ）ｑ）ｎ
（式中、
Ａは、それぞれの場合に独立して、１つ以上の抗緑内障剤を表し、
Ｘは、それぞれの場合に独立して、疎水性ポリマーセグメントを表し、
Ｙは、存在しないか、又は分岐点を表し、
Ｚは、それぞれの場合に独立して、親水性ポリマーセグメントを表し、かつ、
ｏ、ｐ及びｑは、独立して０又は１であり、
ｍは、１から２０の間の整数であり、かつ、
ｎは、０から２０の間の整数であるが、但し、Ａは、ｍ及びｎが両者とも１と等しい場合に、ドキソルビシンではないものとする）の１つによって定義されるポリマー結合体。
【請求項２】
Ａが、眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤である、請求項１に記載のポリマー結合体。
【請求項３】
前記抗緑内障剤が、小柱網（ＴＭ）に直接的に作用する、請求項２に記載のポリマー結合体。
【請求項４】
Ａが、ＥＣＡ−Ｌ−システインである、請求項３に記載のポリマー結合体。
【請求項５】
Ｚが、ポリ（アルキレングリコール）、多糖、ポリ（ビニルアルコール）、ポリピロリドン、ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標））及びそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
【請求項６】
Ｚが、それぞれの場合に、ポリエチレングリコールを含む、請求項５に記載のポリマー結合体。
【請求項７】
Ｘが、生分解性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
【請求項８】
Ｘが、ポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリ無水物及びそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項７に記載のポリマー結合体。
【請求項９】
Ｘが、ポリ無水物を含む、請求項８に記載のポリマー結合体。
【請求項１０】
Ｘが、ポリセバシン酸無水物を含む、請求項９に記載のポリマー結合体。
【請求項１１】
Ｘが、１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン（ＣＰＨ）又はポリＣＰＨ（ＰＣＰＨ）とポリセバシン酸無水物との組合せ物を含む、請求項９に記載のポリマー結合体。
【請求項１２】
Ｙが、以下：
【化１】
2018503736.tif 000011
のうちの１つである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
【請求項１３】
Ｙが、クエン酸である、請求項１２に記載のポリマー結合体。
【請求項１４】
以下の式：
Ａ−Ｘ−Ｙ−（Ｚ）ｎ
（式中、
ｎは、１から１０の間の整数又は２から１０の間の整数である）によって定義される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
【請求項１５】
ｎが、２から６の間である、請求項１４に記載のポリマー結合体。
【請求項１６】
ｎが、３である、請求項１４に記載のポリマー結合体。
【請求項１７】
前記ポリマー結合体が、式Ｉ：
【化２】
2018503736.tif 000012
（式中、
Ｌは、それぞれの場合に独立して、エーテル基（例えば−Ｏ−）、チオエーテル基（例えば−Ｓ−）、第二級アミン基（例えば−ＮＨ−）、第三級アミン基（例えば−ＮＲ−）、第二級アミド基（例えば−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−）、第三級アミド基（例えば−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−）、第二級カルバメート基（例えば−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−）、第三級カルバメート基（例えば−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＯ−）、尿素基（例えば−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−）、スルフィニル基（例えば−ＳＯ−）又はスルホニル基（例えば−ＳＯＯ−）を表し、
Ｒは、それぞれの場合に個別に、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらの基は、任意に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸及びアリールから個別に選択される１個から５個の間の置換基で置換されており、かつ、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール鎖を表す）によって定義される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
【請求項１８】
Ｌの１つ以上が、アミド又はエステルである、請求項１７に記載のポリマー結合体。
【請求項１９】
前記ポリマー結合体が、式ＩＡ：
【化３】
2018503736.tif 000013
（式中、
Ｄは、それぞれの場合に独立して、Ｏ又はＮＨを表し、かつ、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール鎖を表す）によって定義される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー結合体。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の結合体を含むマイクロ粒子及び／又はナノ粒子の集団。
【請求項２１】
薬学的に許容可能なキャリア、マトリクス、ヒドロゲル又はインプラント中に、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のポリマー結合体又は請求項２０に記載の粒子を含む製剤。
【請求項２２】
眼の疾患又は障害の治療方法であって、それを必要とする患者の眼に、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の結合体、請求項２０に記載の粒子又は眼への投与のための薬学的に許容可能なキャリア、マトリクス、ヒドロゲル又はインプラント中の前記結合体を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年１月２０日に出願された米国仮出願第６２／１０５，５３５号の利益を主張する。該出願は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、有効量の１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の眼への送達のための制御放出性ポリマー製剤、並びに該製剤の、眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患、例えば緑内障の治療及び予防のための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
緑内障は、ほとんどの場合に眼内圧（ＩＯＰ）の上昇を伴う、前房からの房水流出の大部分を担う組織である小柱網（ＴＭ）の機能不全によって誘発される破壊的疾患である。ＩＯＰの上昇は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の変性を引き起こし、それにより視野喪失が引き起こされ、ともすれば失明が引き起こされる。
【０００４】
世界中で７０００万人を超える人々が緑内障を患っており、緑内障は、大きな未だ満たされていない医療ニーズとみなされる。現行の治療は、正常眼圧緑内障においてさえも、ＲＧＣ細胞の変性を減らして疾患の進行を遅らせる眼内圧（ＩＯＰ）の低下に焦点が絞られている。殆どの患者において、ＩＯＰ降下剤は、点眼剤によって局所的に送達される。しかしながら、特に年配の患者における点眼剤投与による服薬不遵守は、緑内障治療における主たる問題である。今後１５年以内に、緑内障人口は、アメリカ合衆国では５０％増加するであろうと見積もられている。したがって、緑内障治療のための改善された治療薬及び緑内障の治療のための持続的なＩＯＰ正常化を達成するための眼内送達法を明らかにし、開発することは、大きな未だ満たされていないニーズである。
【０００５】
房水流出の８０％〜９０％がＴＭ及びシュレム管を通じて生ずるので、ＩＯＰを下げる理想的な治療薬は、特異的にＴＭを標的とする作用剤であると考えられる。現在市販されている作用剤、例えばβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストのチモロール及びプロスタグランジン類縁体のラタノプロストは、ＴＭを標的とするものではない。チモロールは、房水の産生を減らす機能を有し、不所望な全身性の呼吸系及び心臓系の作用を有し得る。プロスタグランジン類縁体のラタノプロストは、ぶどう膜強膜流出路を通じた流出を増やすが、それは房水流出全体の３％〜３５％だけしか担っていない。これらの制約のため、効果的にＩＯＰを下げるためには、しばしば多剤治療が必要とされる。
【０００６】
全身送達用利尿薬としてＦＤＡ認証されているエタクリン酸（ＥＣＡ）は、ＴＭ及びシュレム管に直接的に働いて、細胞の細胞骨格を変化させ、これらの組織に細胞弛緩を引き起こす。ＥＣＡは、生きているサル、仔ウシの眼及び培養されたヒトの眼における前房流出を増加させ、そして生きている正常のサル及び緑内障サルの眼並びに緑内障を伴うヒトの患者におけるＩＯＰを低下させることが実証されている。しかしながら、ＥＣＡの局所療法としての使用は、その眼内移行が不十分であるため、房水への分配が不十分であるため、そしてそれが遊離のチオール基へと結合することによって少なくとも部分的に外眼部副作用が引き起こされるため控えられている。
【０００７】
ＥＣＡの毒性は、ＩＯＰ降下能に影響を及ぼさないＥＣＡ−システイン結合体（conjugate：コンジュゲート）を使用することによって低減することができる。したがって、ＥＣＡは、ＴＭに直接的に働いてＩＯＰを下げる有望な候補治療薬である。しかしながら、患者のコンプライアンスのような現行の治療の制約が、依然として存在する。よって、ＥＣＡを長い時間かけて持続的かつゆっくりと放出させるための改善されたＥＣＡ製剤並びに改善された眼への安全性及び物理化学的特性を示す送達方法に対して需要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の課題は、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を含有する製剤並びに改善された眼への安全性及び物理化学的特性を示す該製剤の製造方法及び使用方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ポリマーマトリクスに結合されているか、又はポリマーマトリクス中に分散されている、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の制御送達のための製剤が、本明細書に記載されている。ポリマーマトリクスは、非生分解性又は生分解性のポリマーから形成することができるが、該ポリマーマトリクスは、生分解性であることが好ましい。該ポリマーマトリクスは、送達のためのインプラント（例えば、ロッド、ディスク、ウェファー等）、マイクロ粒子、ナノ粒子又はそれらの組合せ物へと形成することができる。投与後に、上記抗緑内障剤は、長期間にわたって、ポリマーマトリクスの分解か、ポリマーマトリクスからの１つ以上のインヒビターの拡散か、又はそれらの組み合わせのいずれかに際して放出される。ポリマー−薬物結合体を使用することによって、より制御された薬物負荷量及び薬物放出プロファイルを有する粒子を形成することができる。さらに、該結合体の溶解性は、可溶性薬物濃度、ひいては毒性を最小限にするように制御することができる。
【００１０】
好ましい実施の形態においては、１つ以上の抗緑内障剤がポリマーに共有結合されて、ポリマー−薬物結合体が形成される。次いで、ポリマー−薬物結合体は、眼への送達のためのインプラント（例えば、ロッド、ウェファー、ディスク等）、マイクロ粒子、ナノ粒子又はそれらの組合せ物へと形成され得る。ポリマー−薬物結合体を使用することによって、より制御された薬物負荷量及び薬物放出プロファイルを有する粒子を形成することができる。さらに、該結合体の溶解性は、ポリマー部の溶解性及び／又は分岐点（可溶性薬物の濃度、ひいては毒性を最小限にするようなポリマーの化学構造中の「Ｙ」）を変化させることによって制御することができる。
【００１１】
或る特定の実施の形態においては、ポリマー−薬物結合体は、ブロックコポリマーに共有結合された、ＥＣＡ又はその誘導体を含むブロックコポリマーである。一実施の形態においては、該結合体は、式：
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（（Ｚ）ｏ−（Ｘ）ｐ−（Ａ）ｑ）ｎ
（式中、
Ａは、それぞれの場合に独立して、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を表し、
Ｘは、それぞれの場合に独立して、疎水性ポリマーセグメントを表し、
Ｙは、存在しないか、又は分岐点を表し、
Ｚは、それぞれの場合に独立して、親水性ポリマーセグメントを表し、
ｏ、ｐ及びｑは、独立して０又は１であり、
ｍは、Ａ−Ｘ分枝の数を表し、１から２０の間の整数であり、かつ、
ｎは、Ｚ分枝、Ｚ−Ｘ分枝及びＺ−Ｘ−Ａ分枝の数を表し、０から２０の間の整数、より好ましくは１から２０の間の整数である）を有する。
【００１２】
この型の例示的なポリマー−薬物結合体は、以下に示される一般式：
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（Ｚ）ｎ
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（Ｚ−Ｘ）ｎ
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（Ｚ−Ｘ−Ａ）ｎ
（式中、
Ａは、それぞれの場合に独立して、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を表し、
Ｘは、それぞれの場合に独立して、疎水性ポリマーセグメントを表し、
Ｙは、存在しないか、又は分岐点を表し、
Ｚは、それぞれの場合に独立して、親水性ポリマーセグメントを表し、
ｍは、Ａ−Ｘ分枝の数を表し、１から２０の間の整数であり、かつ、
ｎは、Ｚ分枝、Ｚ−Ｘ分枝及びＺ−Ｘ−Ａ分枝の数を表し、０から２０の間の整数、より好ましくは１から２０の間の整数である）によって表される。
【００１３】
１つ以上の疎水性ポリマーセグメントは、任意の生体適合性の疎水性ポリマー又はコポリマーであってよい。いくつかの場合には、疎水性ポリマー又はコポリマーは、生分解性である。適切な疎水性ポリマーの例には、限定されるものではないが、ポリエステル、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリカプロラクトン、ポリ無水物、例えばポリセバシン酸無水物及び上記のいずれかのコポリマーが含まれる。好ましい実施の形態においては、疎水性ポリマーは、ポリ無水物、例えばポリセバシン酸無水物又はそのコポリマーである。
【００１４】
１つ以上の疎水性ポリマーセグメントの分解プロファイルは、活性剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの放出速度に影響が及ぼされるように選択することができる。例えば、疎水性ポリマーセグメントは、７日間から２年間までの期間にわたって、より好ましくは７日間から５６週間までの期間にわたって、より好ましくは４週間から５６週間までの期間にわたって、最も好ましくは８週間から２８週間までの期間にわたって分解するように選択することができる。
【００１５】
１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、任意の親水性の、生体適合性の非毒性ポリマー又はコポリマーであってよい。或る特定の実施の形態においては、１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、ポリ（アルキレングリコール）、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。特定の実施の形態においては、１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、線状ＰＥＧ鎖である。
【００１６】
いくつかの実施の形態においては、疎水性ポリマーセグメント及び親水性ポリマーセグメントの両方が存在する場合に、１つ以上の親水性ポリマーセグメントの合算した重量平均分子量は、疎水性ポリマーセグメントの重量平均分子量よりも大きくなることが好ましい。いくつかの場合に、親水性ポリマーセグメントの合算した重量平均分子量は、疎水性ポリマーセグメントの重量平均分子量よりも、少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１５倍の大きさである。
【００１７】
分岐点は、存在する場合は、３つ以上の官能基を含む有機分子であってよい。好ましくは、分岐点は、少なくとも２つの異なる種類の官能基（例えば、１つ以上のアルコール及び１つ以上のカルボン酸、又は１つ以上のハロゲン化物及び１つ以上のカルボン酸）を含むこととなる。そのような場合に、分岐点に存在する様々な官能基を、独立して合成により対応させることで、疎水性セグメント及び親水性セグメントの分岐点への共有結合が、制御された化学量論比で可能となる。或る特定の実施の形態においては、分岐点は、ポリカルボン酸、例えばクエン酸、酒石酸、粘液酸、グルコン酸、又は５−ヒドロキシベンゼン−１，２，３−トリカルボン酸である。
【００１８】
或る特定の実施の形態においては、ポリマー−薬物結合体は、多価性の分岐点を介して共有結合された単独の疎水性ポリマーセグメント及び２つ以上の親水性ポリマーセグメントから形成される。
【００１９】
この型の例示的なポリマー−薬物結合体は、以下に示される一般式：
Ａ−Ｘ−Ｙ−（Ｚ）ｎ
（式中、
Ａは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を表し、
Ｘは、疎水性ポリマーセグメントを表し、
Ｙは、分岐点を表し、
Ｚは、それぞれの場合に独立して、親水性ポリマーセグメントを表し、かつ、
ｎは、２から１０の間の整数である）によって表される。
【００２０】
或る特定の実施の形態においては、親水性ポリマーセグメントは、ポリ（アルキレングリコール）、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは線状ＰＥＧ鎖を含む。いくつかの実施の形態においては、上記結合体は、２つから６つの間の親水性ポリマーセグメントを含む。
【００２１】
好ましい実施の形態においては、疎水性ポリマーは、ポリ無水物、例えばポリセバシン酸無水物又はそのコポリマーである。或る特定の実施の形態においては、疎水性ポリマーセグメントは、ポリ（１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン−ｃｏ−セバシン酸）（ポリ（ＣＰＨ−ＳＡ））又はポリ（１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンン−ｃｏ−セバシン酸）（ポリ（ＣＰＰ−ＳＡ））である。
【００２２】
いくつかの実施の形態においては、分岐点は、単独の疎水性ポリマーセグメントを、３つの親水性ポリエチレングリコールポリマーセグメントに結合する。或る特定の場合には、ポリマー−薬物結合体は、式Ｉ：
【化１】
2018503736.tif 000002
（式中、
Ａは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体であり、
Ｌは、それぞれの場合に独立して、エーテル基（例えば−Ｏ−）、チオエーテル基（例えば−Ｓ−）、第二級アミン基（例えば−ＮＨ−）、第三級アミン基（例えば−ＮＲ−）、第二級アミド基（例えば−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−）、第三級アミド基（例えば−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−）、第二級カルバメート基（例えば−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−）、第三級カルバメート基（例えば−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＯ−）、尿素基（例えば−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−）、スルフィニル基（例えば−ＳＯ−）又はスルホニル基（例えば−ＳＯＯ−）を表し、
Ｒは、それぞれの場合に個別に、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらの基は、任意に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸及びアリールから個別に選択される１個から５個の間の置換基で置換されており、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール鎖を表し、かつ、
Ｘは、疎水性ポリマーセグメントを表す）によって表すことができる。
【００２３】
或る特定の実施の形態においては、分岐点は、クエン酸分子であり、かつ親水性ポリマーセグメントは、ポリエチレングリコールである。そのような場合には、ポリマー−薬物結合体は、式ＩＡ：
【化２】
2018503736.tif 000003
（式中、
Ａは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体であり、
Ｄは、それぞれの場合に独立して、Ｏ又はＮＨを表し、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール鎖を表し、かつ、
Ｘは、疎水性ポリマーセグメントを表す）によって表すことができる。
【００２４】
Ｘは、任意の生体適合性の疎水性ポリマー又はコポリマーであってよい。好ましい実施の形態においては、疎水性ポリマー又はコポリマーは、生分解性である。好ましい実施の形態においては、疎水性ポリマーは、ポリ無水物、例えばポリセバシン酸無水物又はそのコポリマーである。ポリマー−薬物結合体は、１つ以上の抗緑内障剤の制御送達のための改善された特性を有するインプラント（例えば、ロッド、ディスク、ウェファー等）、ナノ粒子又はマイクロ粒子を形成するために使用することができる。
【００２５】
また、１つ以上の抗緑内障剤の制御放出のためのインプラント（例えば、ロッド、ディスク、ウェファー等）、ナノ粒子、マイクロ粒子又はそれらの組合せ物を、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物も提供される。ナノ粒子、マイクロ粒子又はそれらの組合せ物は、１種以上のポリマー−薬物結合体、又はポリマー−薬物結合体と１種以上のポリマーとの配合物から形成され得る。上記インプラント（例えば、ロッド、ディスク、ウェファー等）、ナノ粒子、マイクロ粒子又はそれらの組合せ物を、その１つ以上の抗緑内障剤が中に分散又は封入されているポリマーマトリクスから形成することもできる。
【００２６】
上記医薬組成物は、眼圧の上昇を伴う眼の疾患又は障害を治療又は予防するために投与することができる。投与されると、上記１つ以上の抗緑内障剤は、治療的利益を生ずるのに十分な高さであるが、許容不可能なレベルの細胞毒性を避けるのに十分に低い濃度で長期間にわたって放出され、それにより、結合体を含まないインヒビターよりもかなり長期にわたる放出がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＥＣＡ−Ｌ−システインの、時間（日数）に対する放出（放出の％）を示すグラフである。
【図２Ａ】遊離のＥＣＡ及び対照の投与に対しての、経時的（日数）な眼内圧（ＩＯＰ、ｍｍＨｇ）を示すグラフである。
【図２Ｂ】ＥＣＡ−Ｌ−システイン粒子及び対照の投与に対しての、経時的（日数）な眼内圧（ＩＯＰ、ｍｍＨｇ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
Ｉ．  定義
「有効量」又は「治療的有効量」は、本明細書で使用される場合に、疾患又は障害の１つ以上の症状を軽減、その発症の遅延、又は予防するために有効なポリマー−薬物結合体の量を指す。緑内障の場合に、有効量のポリマー−薬物結合体は、眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる。
【００２９】
本明細書で使用される「生体適合性の」、「生物学的に適合性の」は、一般に、任意の代謝産物又はその分解産物と共に、一般にレシピエントに無毒であり、レシピエントにいかなる著しい有害作用ももたらさない材料を指す。概して言えば、生体適合性材料は、患者に投与された場合に、著しい炎症又は免疫応答を誘発しない材料である。
【００３０】
本明細書で使用される「生分解性ポリマー」は、生理的条件下での酵素作用、又は加水分解によって、被験体によって代謝されるか、排除されるか、又は排泄され得るより小さな単位又は化学種へと分解するか、又は崩壊するポリマーを一般に指す。分解時間は、ポリマー組成、多孔性、粒子寸法等の形態、及び環境に左右される。
【００３１】
本明細書で使用される「親水性」は、水に対して親和性を有する特性を指す。例えば、親水性ポリマー（又は親水性ポリマーセグメント）は水溶液において主として可溶性である、及び／又は、水を吸収する傾向を有する、ポリマー（又はポリマーセグメント）である。一般に、ポリマーがより親水性であれば、そのポリマーは、水に溶解する、水と混じる、又は水に濡れる傾向が強くなる。
【００３２】
本明細書で使用される「疎水性」は、水に対して親和性を欠くか、又は更には水をはじく特性を指す。例えば、ポリマー（又はポリマーセグメント）がより疎水性であれば、そのポリマー（又はポリマーセグメント）は、水に溶解しない、水と混じらない、又は水に濡れない傾向が強くなる。
【００３３】
親水性及び疎水性を、限定されないが、一群のポリマー又はポリマーセグメント内の親水性／疎水性のスペクトルのように相対的に述べることができる。２以上のポリマーが検討されているいくつかの実施形態では、「疎水性ポリマー」の用語は、もう一方のより親水性のポリマーと比較した場合のポリマーの相対的な疎水性に基づいて定義され得る。
【００３４】
本明細書で使用される「ナノ粒子」は、約１０ｎｍから最大約１ミクロンであるがそれを含まない、好ましくは１００ｎｍ〜約１ミクロンの直径、例えば平均径を有する粒子を一般に指す。粒子は任意の形状を有し得る。球形のナノ粒子は、一般に「ナノスフェア」と呼ばれる。
【００３５】
本明細書で使用される「マイクロ粒子」は、約１ミクロン〜約１００ミクロン、好ましくは約１ミクロン〜約５０ミクロン、より好ましくは約１ミクロン〜約３０ミクロンの直径、最も好ましくは約１ミクロン〜約１０ミクロンの直径、例えば平均径を有する粒子を一般に指す。マイクロ粒子は任意の形状を有し得る。球形のマイクロ粒子は、一般に「マイクロスフェア」と呼ばれる。
【００３６】
本明細書で使用される「分子量」は、一般に、別段の明示がない限り、塊状ポリマーの相対平均鎖長を指す。実際、分子量は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）又は毛細管粘度測定を含む様々な方法を使用して、推定されるか、又は特性評価され得る。ＧＰＣ分子量は、数平均分子量（Ｍｎ）とは対照的に重量平均分子量（Ｍｗ）として報告される。毛細管粘度測定は、特定のセットの濃度、温度及び溶媒の条件を使用して希薄ポリマー溶液から特定された、固有粘度として分子量の推定値を提供する。
【００３７】
本明細書で使用される「平均粒度」は、一般に、粒子の集団における粒子の統計学的平均粒度（直径）を指す。本質的に球形の粒子の直径は、物理学的又は流体力学的な直径を指し得る。非球形粒子の直径は、流体力学的な直径を優先的に指し得る。本明細書で使用されるように、非球形粒子の直径は、粒子の表面の２点間の最大の直線距離を指す場合がある。平均粒度は、動的光散乱等の当該技術分野で既知の方法を使用して測定され得る。
【００３８】
「単分散」及び「均質な粒度分布」は、本明細書において同じ意味で使用され、全ての粒子が同じ又はほぼ同じサイズであるナノ粒子又はマイクロ粒子の集団を説明する。本明細書に使用されるように、単分散の分布は、９０％以上の分布がメジアン粒度の１５％以内、より好ましくはメジアン粒度の１０％以内、最も好ましくはメジアン粒度の５％以内に含まれる粒子分布を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能」は、健全な医学の判断の範囲に含まれ、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症のない人間及び動物の組織と接触する使用に適している、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合った化合物、担体、賦形剤、組成物、及び／又は剤形を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「分岐点」とは、１つ以上の親水性ポリマーセグメントを１つ以上の疎水性ポリマーセグメントに結合する働きのある、ポリマー−薬物結合体の一部を指す。
【００４１】
本明細書において一般的に使用される「インプラント」は、移植部位で長期間に亘ってＥＣＡのような緑内障治療剤又はその誘導体等の活性剤を放出することにより治療の利益を提供するように、好ましくは注射又は外科的移植によって身体の特定の領域に移植されるように組み立てられるか、大きさを合わせられるか、又は別様に構成される、ポリマーデバイス又は要素を指す。例えば、眼内インプラントは、好ましくは注射又は外科的移植によって眼に入れられるように、また長期間に亘って活性剤を放出することにより１つ以上の眼の疾患又は障害を治療するように組み立てられ、大きさを合わせられ、又は別様に構成される、ポリマーデバイス又は要素である。眼内インプラントは、眼の生理学的条件と一般に生体適合性であり、有害な副作用を引き起こさない。一般に、眼内インプラントは眼の視野を妨げることなく、眼に入れることができる。
【００４２】
本明細書で定義される値の範囲には、その範囲内の全ての値が含まれるだけでなく、その範囲内の全ての部分範囲が含まれる。例えば、その範囲が０から１０までの整数として定義される場合に、その範囲は、該範囲内の全ての整数を包含し、かつ該範囲内のあらゆる全ての部分範囲、例えば１〜１０、１〜６、２〜８、３〜７、３〜９等を包含する。
【００４３】
ＩＩ．  ポリマー−ＥＣＡ結合体
１つ以上の抗緑内障剤の制御放出のためのポリマーマトリクスに結合されているか、又は該ポリマーマトリクス中に分散されている、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を含有する制御放出性結合体が提供される。１つ以上の抗緑内障剤の制御放出性結合体を投与することによって、活性は高められ、かつ延長される一方で、毒性は、低減されるか、又は取り除かれる。
【００４４】
いくつかの実施形態においては、上記１つ以上の抗緑内障剤は、眼への送達のためのポリマーマトリクス中に分散又は封入されている。ポリマーマトリクスは、非生分解性又は生分解性のポリマーから形成することができるが、該ポリマーマトリクスは、生分解性であることが好ましい。ポリマーマトリクスは、眼への送達のためのインプラント、マイクロ粒子、ナノ粒子又はそれらの組合せ物へと形成することができる。投与されると、１つ以上の抗緑内障剤は、長期間にわたって、ポリマーマトリクスの分解か、ポリマーマトリクスからの１つ以上のインヒビターの拡散か、又はそれらの組み合わせのいずれかに際して放出される。ポリマー−薬物結合体を使用することによって、より制御された薬物負荷量及び薬物放出プロファイルを有する粒子を形成することができる。
【００４５】
いくつかの実施形態においては、制御放出性製剤は、１種以上のポリマー−薬物結合体から形成される粒子を含む。ポリマー−薬物結合体は、ブロックコポリマーに共有結合された１つ以上の抗緑内障剤を含む該ブロックコポリマーである。一般的に、ポリマー−薬物結合体は、１つ以上の抗緑内障剤と、１つ以上の疎水性ポリマーセグメントと、１つ以上の親水性ポリマーセグメントとを含む。或る特定の場合には、１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、１つ以上の疎水性ポリマーセグメントに１つの分岐点によって結合される。ポリマー−薬物結合体を使用することによって、より制御された薬物負荷量及び薬物放出プロファイルを有する粒子を形成することができる。さらに、該結合体の溶解性は、可溶性薬物の濃度、ひいては毒性を最小限にするように制御することができる。
【００４６】
Ａ．  ポリマー
疎水性ポリマー
ポリマー−薬物結合体は、１つ以上の疎水性ポリマーセグメントを含み得る。疎水性ポリマーセグメントは、ホモポリマー又はコポリマーであってよい。
【００４７】
好ましい実施形態においては、疎水性ポリマーセグメントは、生分解性ポリマーである。疎水性ポリマーが生分解性である場合に、該ポリマーの分解プロファイルは、活性剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの放出速度に影響が及ぼされるように選択することができる。例えば、疎水性ポリマーセグメントは、７日間から２年間までの期間にわたって、より好ましくは７日間から５６週間までの期間にわたって、より好ましくは４週間から５６週間までの期間にわたって、最も好ましくは８週間から２８週間までの期間にわたって分解するように選択することができる。
【００４８】
好適な疎水性ポリマーの例としては、ポリヒドロキシ酸、例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）及びポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）；ポリヒドロキシアルカノエート、例えばポリ３−ヒドロキシブチレート又はポリ４−ヒドロキシブチレート；ポリカプロラクトン；ポリ（オルトエステル）；ポリ無水物；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（ヒドロキシアルカノエート）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）；ポリカーボネート、例えばチロシンポリカーボネート；ポリアミド（合成ポリアミド及び天然ポリアミドを含む）、ポリペプチド、及びポリ（アミノ酸）；ポリエステルアミド；ポリエステル；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（アルキレンアルキレート）；疎水性ポリエーテル；ポリウレタン；ポリエーテルエステル；ポリアセタール；ポリシアノアクリレート；ポリアクリレート；ポリメチルメタクリレート；ポリシロキサン；ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；ポリケタール；ポリホスフェート；ポリヒドロキシバレレート；ポリアルキレンオキサレート；ポリアルキレンスクシネート；ポリ（マレイン酸）及びそれらのコポリマーが挙げられる。
【００４９】
好ましい実施形態では、疎水性ポリマーセグメントはポリ無水物である。ポリ無水物は脂肪族ポリ無水物、不飽和ポリ無水物、又は芳香族ポリ無水物とすることができる。代表的なポリ無水物としては、ポリアジピン酸無水物、ポリフマル酸無水物、ポリセバシン酸無水物、ポリマレイン酸無水物、ポリリンゴ酸無水物、ポリフタル酸無水物、ポリイソフタル酸無水物、ポリアスパラギン酸無水物、ポリテレフタル酸無水物、ポリイソフタル酸無水物、ポリカルボキシフェノキシプロパン無水物、ポリカルボキシフェノキシヘキサン無水物、及びこれらのポリ無水物と他のポリ無水物との異なるモル比でのコポリマーが挙げられる。他の好適なポリ無水物は米国特許第４，７５７，１２８号、同第４，８５７，３１１号、同第４，８８８，１７６号及び同第４，７８９，７２４号に開示されている。ポリ無水物はポリ無水物ブロックを含有するコポリマーとすることもできる。 
【００５０】
或る特定の実施形態では、疎水性ポリマーセグメントはポリセバシン酸無水物である。或る特定の実施形態では、疎水性ポリマーセグメントはポリ（１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン−ｃｏ−セバシン酸）（ポリ（ＣＰＨ−ＳＡ））である。或る特定の実施形態では、疎水性ポリマーセグメントはポリ（１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）（ポリ（ＣＰＰ−ＳＡ））である。
【００５１】
疎水性ポリマーの分子量は、特定の用途に最適な特性、例えば薬物放出速度を有する粒子を形成するポリマー−薬物結合体を製造するために変動されてよい。疎水性ポリマーセグメントは、約１５０Ｄａから１ＭＤａの分子量を有してよい。或る特定の実施形態においては、疎水性ポリマーセグメントは、約１ｋＤａから約１００ｋＤａの間の、より好ましくは約１ｋＤａから約５０ｋＤａの間の、最も好ましくは約１ｋＤａから約２５ｋＤａの間の分子量を有する。
【００５２】
いくつかの場合に、疎水性ポリマーセグメントは、ポリマー−薬物結合体の１つ以上の親水性ポリマーセグメントの平均分子量よりも小さい分子量を有する。好ましい実施形態においては、疎水性ポリマーセグメントは、約５ｋＤａ未満の分子量を有する。
【００５３】
親水性ポリマー
ポリマー−薬物結合体は、１つ以上の親水性ポリマーセグメントを含んでもよい。１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、任意の親水性の、生体適合性の非毒性ポリマー又はコポリマーであってよい。好ましくは、ポリマー−薬物結合体は、２つ以上の親水性ポリマーセグメントを含む。いくつかの実施形態においては、ポリマー−薬物結合体は、２つから６つの間の、より好ましくは３つから５つの間の親水性ポリマーセグメントを含む。或る特定の実施形態においては、ポリマー−薬物結合体は、３つの親水性ポリマーセグメントを含む。
【００５４】
それぞれの親水性ポリマーセグメントは、独立して、任意の親水性の、生体適合性の（すなわち、重大な炎症性応答又は免疫性応答を誘発しない）非毒性のポリマー又はコポリマーであってよい。好適なポリマーの例としては、ポリ（アルキレングリコール）、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、及びエチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、並びにそれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
好ましい実施形態においては、１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、ポリ（アルキレングリコール）鎖を含む。ポリ（アルキレングリコール）鎖は、８個から５００個の間の繰返単位、より好ましくは４０個から５００個の間の繰返単位を含み得る。適切なポリ（アルキレングリコール）には、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン１，２−グリコール、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリプロピレン１，３−グリコール及びそれらのコポリマーが含まれる。或る特定の実施形態においては、１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、ＰＥＧ鎖である。そのような場合に、ＰＥＧ鎖は、線状又は分岐状のＰＥＧ鎖、例えば米国特許第５，９３２，４６２号に記載されるＰＥＧ鎖であってよい。或る特定の実施形態においては、ＰＥＧ鎖は、線状である。
【００５６】
１つ以上の親水性ポリマーセグメントのそれぞれは、独立して、約３００Ｄａ〜１ＭＤａの分子量を有する。親水性ポリマーセグメントは、先に列挙した分子量のいずれかの間の範囲の分子量を有してよい。或る特定の実施形態においては、１つ以上の親水性ポリマーセグメントのそれぞれは、約１ｋＤａから約２０ｋＤａの間の、より好ましくは約１ｋＤａから約１５ｋＤａの間の、最も好ましくは約１ｋＤａから約１０ｋＤａの間の分子量を有する。好ましい一実施形態においては、１つ以上の親水性ポリマーセグメントのそれぞれは、約５ｋＤａの分子量を有する。疎水性ポリマーセグメント及び親水性ポリマーセグメントの両方が存在する場合に、１つ以上の親水性ポリマーセグメントの合算した分子量は、好ましくは疎水性ポリマーセグメントの分子量よりも大きいこととなる。いくつかの場合に、親水性ポリマーセグメントの合算した分子量は、疎水性ポリマーセグメントの分子量よりも、少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１５倍の大きさである。
【００５７】
分岐点
官能基は、炭素でも水素でもない任意の原子又は少なくとも１つのそのような原子を含む原子の基であってよいが、該官能基は、疎水性ポリマーセグメント及び親水性ポリマーセグメントと反応することができねばならないものとする。適切な官能基には、ハロゲン（臭素、塩素及びヨウ素）、酸素含有官能基、例えばヒドロキシル、エポキシド、カルボニル、アルデヒド、エステル、カルボキシル及び酸塩化物、窒素含有官能基、例えばアミン及びアジド並びに硫黄含有基、例えばチオールが含まれる。該官能基は、また１つ以上の非芳香族性π結合を含む炭化水素部、例えばアルキン、アルケン又はジエンであってもよい。好ましくは、分岐点は、少なくとも２つの異なる種類の官能基（例えば、１つ以上のアルコール及び１つ以上のカルボン酸、又は１つ以上のハロゲン化物及び１つ以上のアルコール）を含むこととなる。そのような場合に、分岐点に存在する様々な官能基を、独立して合成により対応することで、疎水性セグメント及び親水性セグメントの分岐点への共有結合が、制御された化学量論比で可能となる。
【００５８】
分岐点は、存在する場合は、３つ以上の官能基を含む有機分子であってよい。好ましくは、分岐点は、少なくとも２つの異なる種類の官能基（例えば、１つ以上のアルコール及び１つ以上のカルボン酸、又は１つ以上のハロゲン化物及び１つ以上のカルボン酸又は１つ以上のアミン）を含むこととなる。そのような場合に、分岐点に存在する様々な官能基を、独立して合成により対応することで、疎水性セグメント及び親水性セグメントの分岐点への共有結合が、制御された化学量論比で可能となる。或る特定の実施形態においては、分岐点は、ポリカルボン酸、例えばクエン酸、酒石酸、粘液酸、グルコン酸、又は５−ヒドロキシベンゼン−１，２，３−トリカルボン酸である。
【００５９】
疎水性ポリマーセグメント及び親水性ポリマーセグメントと分岐点上の官能基との反応の後に、１つ以上の疎水性ポリマーセグメント及び１つ以上の親水性ポリマーセグメントは、該分岐点に結合部を介して共有結合されることとなる。結合部のアイデンティティ（identity）は、官能基並びに疎水性ポリマーセグメント及び親水性ポリマーセグメントの反応性部位のアイデンティティによって決定されることとなる（これらの要素は反応することで、結合部又は結合部の前駆体を形成するため）。ポリマーセグメントを分岐点に結合する適切な結合部の例には、第二級アミド（−ＣＯＮＨ−）、第三級アミド（−ＣＯＮＲ−）、第二級カルバメート（−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−）、第三級カルバメート（−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＯ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−）、カルビノール（−ＣＨＯＨ−、−ＣＲＯＨ−）、エーテル（−Ｏ−）及びエステル（−ＣＯＯ−、−ＣＨ２Ｏ２Ｃ−、ＣＨＲＯ２Ｃ−）が含まれ、ここで、Ｒは、アルキル基、アリール基又は複素環式基である。特定の実施形態においては、ポリマーセグメントは、分岐点にエステル（−ＣＯＯ−、−ＣＨ２Ｏ２Ｃ−、ＣＨＲＯ２Ｃ−）、第二級アミド（−ＣＯＮＨ−）、又は第三級アミド（−ＣＯＮＲ−）を介して結合され、ここで、Ｒは、アルキル基、アリール基又は複素環式基である。
【００６０】
或る特定の実施形態においては、分岐点は、ポリカルボン酸、例えばクエン酸、酒石酸、粘液酸、グルコン酸、又は５−ヒドロキシベンゼン−１，２，３−トリカルボン酸である。例示的な分岐点には、以下の有機化合物：
【化３】
2018503736.tif 000004
が含まれる。
【００６１】
或る特定の実施形態においては、ポリマー−薬物結合体は、生体侵食性のポリマーセグメントに共有結合された１つ以上の抗緑内障剤を含む。好ましくは、１つ以上の抗緑内障剤が結合される生体侵食性のセグメントは、水溶液中で低い溶解性を有する１種以上のモノマーから構成される。或る特定の実施形態においては、１種以上のモノマーは、２ｇ／Ｌ未満の、より好ましくは１ｇ／Ｌ未満の、より好ましくは０．５ｇ／Ｌ未満の、最も好ましくは０．３ｇ／Ｌ未満の水中での溶解性を有する。
【００６２】
Ｂ．  治療剤、予防剤又は診断剤
上記結合体は、そこに結合されて、治療剤、予防剤又は診断剤を有し得る。好ましくは、ポリマー−薬物結合体は、ブロックコポリマーに共有結合された、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を含む。
【００６３】
製剤／結合体は、１つ以上の抗緑内障剤を含む。いくつかの実施形態においては、１つ以上の抗緑内障剤は、眼内圧（ＩＯＰ）を下げることによって緑内障を治療する。特定の実施形態においては、１つ以上の抗緑内障剤は、小柱網（ＴＭ）に直接的に作用することによってＩＯＰを下げる。
【００６４】
代表的な抗緑内障剤としては、プロスタグランジン類縁体（例えばトラボプロスト、ビマトプロスト及びラタノプロスト）、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール及びカルテオロール）、α−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト（例えばブリモニジン及びアプラクロニジン）、炭酸脱水素酵素インヒビター（例えばブリンゾラミド、アセタゾラミド及びドルゾラミド）、縮瞳薬（すなわちピロカルピン及びエコチオパート等の副交感神経興奮薬）、セロトニン様物質（seretonergics）、ムスカリン様物質（muscarinics）、ドーパミン作動性アゴニスト、及びアドレナリン作動性アゴニスト（例えばアプラクロニジン及びブリモニジン）が挙げられる。
【００６５】
一実施形態においては、結合体は、式：
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（（Ｚ）ｏ−（Ｘ）ｐ−（Ａ）ｑ）ｎ
（式中、
Ａは、それぞれの場合に独立して、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を表し、
Ｘは、それぞれの場合に独立して、疎水性ポリマーセグメントを表し、
Ｙは、存在しないか、又は分岐点を表し、
Ｚは、それぞれの場合に独立して、親水性ポリマーセグメントを表し、
ｏ、ｐ及びｑは、独立して０又は１であり、
ｍは、Ａ−Ｘ分枝の数を表し、１から２０の間の整数であり、かつ、
ｎは、Ｚ分枝、Ｚ−Ｘ分枝及びＺ−Ｘ−Ａ分枝の数を表し、０から２０の間の整数、より好ましくは１から２０の間の整数である）を有する。
【００６６】
例示的なポリマー−薬物結合体は、以下に示される一般式：
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（Ｚ）ｎ
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（Ｚ−Ｘ）ｎ
（Ａ−Ｘ）ｍ−Ｙ−（Ｚ−Ｘ−Ａ）ｎ
（式中、
Ａは、それぞれの場合に独立して、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を表し、
Ｘは、それぞれの場合に独立して、疎水性ポリマーセグメントを表し、
Ｙは、存在しないか、又は分岐点を表し、
Ｚは、それぞれの場合に独立して、親水性ポリマーセグメントを表し、
ｍは、Ａ−Ｘ分枝の数を表し、１から２０の間の整数であり、かつ、
ｎは、Ｚ分枝、Ｚ−Ｘ分枝及びＺ−Ｘ−Ａ分枝の数を表し、０から２０の間の整数、より好ましくは１から２０の間の整数である）によって表される。
【００６７】
或る特定の実施形態においては、ポリマー−薬物結合体は、多価性の分岐点を介して共有結合された単独の疎水性ポリマーセグメント及び２つ以上の親水性ポリマーセグメントから形成される。この型の例示的なポリマー−薬物結合体は、以下に示される一般式：
Ａ−Ｘ−Ｙ−（Ｚ）ｎ
（式中、
Ａは、それぞれの場合に独立して、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を表し、
Ｘは、疎水性ポリマーセグメントを表し、
Ｙは、分岐点を表し、
Ｚは、それぞれの場合に独立して、親水性ポリマーセグメントを表し、かつ、
ｎは、０から３００の間の、より好ましくは０から５０の間の、より好ましくは０から３０の間の、最も好ましくは０から１０の間の整数である）によって表される。
【００６８】
いくつかの実施形態においては、分岐点は、単独の疎水性ポリマーセグメントを、３つの親水性ポリエチレングリコールポリマーセグメントに結合する。
【００６９】
或る特定の場合には、ポリマー−薬物結合体は、式Ｉ：
【化４】
2018503736.tif 000005
（式中、
Ａは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体であり、
Ｌは、それぞれの場合に独立して、エーテル基（例えば−Ｏ−）、チオエーテル基（例えば−Ｓ−）、第二級アミン基（例えば−ＮＨ−）、第三級アミン基（例えば−ＮＲ−）、第二級アミド基（例えば−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−）、第三級アミド基（例えば−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−）、第二級カルバメート基（例えば−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−）、第三級カルバメート基（例えば−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＯ−）、尿素基（例えば−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−）、スルフィニル基（例えば−ＳＯ−）又はスルホニル基（例えば−ＳＯＯ−）を表し、
Ｒは、それぞれの場合に個別に、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらの基は、任意に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸及びアリールから個別に選択される１個から５個の間の置換基で置換されており、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール鎖を表し、かつ、
Ｘは、疎水性ポリマーセグメントを表す）によって表すことができる。
【００７０】
或る特定の実施形態においては、分岐点は、クエン酸分子であり、かつ親水性ポリマーセグメントは、ポリエチレングリコールである。そのような場合には、ポリマー−薬物結合体は、式ＩＡ：
【化５】
2018503736.tif 000006
（式中、
Ａは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体であり、
Ｄは、それぞれの場合に独立して、Ｏ又はＮＨを表し、
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール鎖を表し、かつ、
Ｘは、疎水性ポリマーセグメントを表す）によって表すことができる。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、Ｄは、全ての場合にＯである。その他の実施形態においては、Ｄは、全ての場合にＮＨである。更なるその他の実施形態においては、Ｄは、それぞれの場合に独立して、Ｏ又はＮＨである。
【００７２】
いくつかの実施形態においては、ポリマー−薬物結合体は、以下の式：
Ａ−Ｘ
（式中、
Ａは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体であり、かつ、
Ｘは、疎水性ポリマーセグメント、好ましくはポリ無水物である）によって定義される。
【００７３】
いくつかの実施形態においては、抗緑内障剤は、エタクリン酸又はその誘導体である。エタクリン酸は、ケトン基及びメチレン基を含むフェノキシ酢酸誘導体である。その構造は、以下に示される通りである。
【００７４】
【化６】
2018503736.tif 000007
【００７５】
システイン付加物は、メチレン基で形成され、これが活性形である。
【００７６】
エタクリン酸は、筋肉の痙攣又は衰弱として現れ得る低いカリウムレベルを引き起こすことがある。また、高用量で投与されると、可逆的又は永続的な難聴（耳毒性）及び肝損傷を引き起こすことも知られている。経口投与では、エタクリン酸は、下痢を生じ、より高用量では腸出血を生ずることがある。
【００７７】
全身送達用利尿薬としてＦＤＡ認証されているＥＣＡは、ＴＭ及びシュレム管に直接的に働いて、細胞の細胞骨格を変化させ、これらの組織に細胞弛緩を引き起こす。ＥＣＡは、生きているサル、仔ウシの眼及び培養されたヒトの眼における前房流出を増加させ、そして生きている正常のサル及び緑内障サルの眼並びに緑内障を伴うヒトの患者におけるＩＯＰを低下させることが実証された。しかしながら、ＥＣＡの局所療法としての使用は、その眼内移行が不十分であるため、房水への分配が不十分であるため、そしてそれが遊離のチオール基へと結合することによって少なくとも部分的に外眼部副作用が引き起こされるため控えられている。
【００７８】
ＥＣＡの毒性は、ＩＯＰ降下能に影響を及ぼさないＥＣＡ−システイン結合体を使用することによって低減することができる。該結合体の構造は、以下に示される通りである。
【００７９】
【化７】
2018503736.tif 000008
【００８０】
例示的なポリマー−ＥＣＡ−Ｌ−システイン薬物結合体を、以下に示す。
【００８１】
【化８】
2018503736.tif 000009
【００８２】
ＥＣＡ−システイン粒子、ＰＥＧ−ＳＡ−ＥＣＡ−Ｌ−システイン（Ａ）及びＰＥＧ３−ＳＡ−ＥＣＡ−Ｌ−システイン（Ｂ）の化学構造
ポリマー粒子中に存在する、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体に加えて、該製剤は、１つ以上の追加の治療剤、診断剤、及び／又は予防剤を含有してよい。活性剤は、酵素若しくはタンパク質、ポリペプチド又は核酸等の低分子活性剤又は生体分子であってもよい。好適な低分子活性剤として、有機化合物、及び有機金属化合物が挙げられる。いくつかの例では、低分子活性剤は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、最も好ましくは約１２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。低分子の活性剤は、親水性、疎水性、又は両親媒性の化合物であってもよい。
【００８３】
いくつかの場合、１つ以上の追加の活性剤は、１つ以上のポリマー−薬物結合体から形成される粒子中に封入されてもよく、分散されてもよく、又は他の場合には粒子と混ざってもよい。また、或る特定の実施形態では、１つ以上の追加の活性剤は、薬学的に許容可能な担体に溶解されてもよく、又は懸濁されてもよい。
【００８４】
眼疾患の治療に対する医薬組成物の場合、上記製剤は１つ以上の眼科薬物を含んでもよい。特定の実施形態では、眼科薬物は、後眼部の疾患又は障害を治療、予防、又は診断するために使用される薬物である。眼科薬物の非限定的な例として、血管形成抑制剤、感染症治療剤、抗炎症剤、増殖因子、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、及びそれらの組合せが挙げられる。
【００８５】
代表的な血管形成抑制剤として、限定されないが、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））及びｒｈｕＦＡｂ  Ｖ２（ラニビズマブ、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標））等の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体、及びアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（商標））を含む他の抗ＶＥＧＦ化合物；ＭＡＣＵＧＥＮ（商標）（ペガプタニブナトリウム、抗ＶＥＧＦアプタマー又はＥＹＥ００１）（Eyetech Pharmaceuticals）；色素上皮由来因子（複数の場合がある）（ＰＥＤＦ）；セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））等のＣＯＸ−２インヒビター；インターフェロンアルファ；インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）；レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（商標））等のサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（商標））及びその誘導体；スクアラミン；エンドスタチン；アンジオスタチン；ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（Sirna Therapeutics）等のリボザイムインヒビター；ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（商標）（AE-941）（カナダ国ケベックシティのAeterna Laboratories）等の多機能の抗血管形成剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（商標））等の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）インヒビター；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））及びエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））等のチロシンキナーゼインヒビター；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標））及びセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））等の上皮増殖因子受容体に対する抗体、また同様に当該技術分野で知られている他の血管形成抑制剤が挙げられる。
【００８６】
感染症治療薬として、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗寄生虫薬及び抗真菌剤が挙げられる。代表的な抗ウイルス剤として、ガンシクロビル及びアシクロビルが挙げられる。代表的な抗生物質として、ストレプトマイシン、アミカシン、ゲンタミシン、及びトブラマイシン等のアミノグリコシド、ゲルダナマイシン及びハービマイシン等のアンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、バンコマイシン、テイコプラニン及びテラバンシン等の糖ペプチド、リンコサミド、ダプトマイシン等のリポペプチド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン及びエリスロマイシン等のマクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、バシトラシン、コリスチン及びポリミキシンＢ等のポリペプチド、キノロン、スルホンアミド及びテトラサイクリンが挙げられる。
【００８７】
いくつかの場合、活性剤は、オロパタジン及びエピナスチン等の抗アレルギー剤である。
【００８８】
抗炎症剤は、非ステロイド系及びステロイド系の双方の抗炎症剤を含む。好適なステロイドの活性剤として、グルココルチコイド、プロゲスチン、鉱質コルチコイド及びコルチコステロイドが挙げられる。
【００８９】
眼科薬物は、その中性の形態で、又は薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。いくつかの場合、増強された安定性、又は望ましい溶解度、又は溶解プロファイル等の塩の１つ以上の有利な物理的特性により、活性剤の塩を含む製剤を作製することが望ましい場合がある。
【００９０】
一般に、薬学的に許容可能な塩は、水中若しくは有機溶媒中、又は２者の混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好まれる）における、遊離酸又は塩基の形態の活性剤と化学量の適切な塩基又は酸との反応によって作製され得る。薬学的に許容可能な塩として、薬物と好適な有機リガンド（例えば、第四級アンモニウム塩）との反応によって形成された塩と同様に、無機酸、有機酸、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩に由来する活性剤の塩が挙げられる。好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704に見られる。薬学的に許容可能な塩の形態で投与される場合もある眼科薬物の例として、マレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジン及びジクロフェナクナトリウムが挙げられる。
【００９１】
いくつかの場合、活性剤は、眼の画像化又は他の場合には眼を評価する診断剤である。例示的な診断剤として、常磁性分子、蛍光性化合物、磁気分子及び放射性核種、ｘ線造影剤及び造影剤が挙げられる。
【００９２】
或る特定の実施形態では、上記医薬組成物は、１つ以上の局所麻酔薬を含む。代表的な局所麻酔薬として、テトラカイン、リドカイン、アメソカイン、プロパラカイン、リグノカイン及びブピバカインが挙げられる。また、いくつかの場合、局所麻酔薬の分散を加速及び改善するため、ヒアルロニダーゼ酵素等の１つ以上の追加の作用剤が上記製剤に添加される。
【００９３】
ＩＩＩ．  ポリマー−薬物結合体の合成
ポリマー−薬物結合体は、当該技術分野で既知の合成法を使用して製造することができる。ポリマー−薬物結合体の製造のための代表的な方法論を、以下で論ずる。所定のポリマー−薬物結合体の適切な合成経路は、数多くの要因、例えばポリマー−薬物結合体の構造、該結合体を構成するポリマーのアイデンティティ、活性剤のアイデンティティ、並びに化合物の全体としての構造を考慮して決定することができる。それというのも、合成経路は、官能基の適合性、保護基の戦略及び不安定な結合の存在に関連しているからである。
【００９４】
以下で論じられる合成の方法論に加えて、本明細書で開示されるポリマー−薬物結合体の製造のために有用な代替的な反応及び戦略は、当該技術分野で知られている。例えばMarch, "Advanced Organic Chemistry," 5thEdition, 2001, Wiley-Interscience Publication, New Yorkを参照のこと。一般的に、ポリマー−薬物結合体は、まずポリマー−薬物結合体のポリマー成分を形成し、次に活性剤を共有結合させることによって製造される。
【００９５】
Ａ．  ＥＣＡ−Ｌ−システイン
ＥＣＡ−Ｌ−システインは、当該技術分野で既知の技法を使用して製造することができる。例えば、エタクリン酸を水に添加し、エタクリン酸が溶けるまでｐＨを５．０に調整し、その後にｐＨを７に調整する。Ｌ−システインを、水中に溶解させ、そしてｐＨを７．０に調整する。それらの２つの溶液を、優しく揺すりながら１時間にわたって一緒に混ぜて、その後に溶液を凍結乾燥させる。
【００９６】
Ｂ．  ＰＥＧ３−ＰＳＡ（ＰＥＧ−ＰＳＡ）プレポリマー
第一の工程において、セバシン酸を、無水酢酸中で還流させることで、アシル化されたポリセバシン酸前駆体（ＰｒｅＳＡ）を形成する。次いで過剰のＰｒｅＳＡを、ポリエチレングリコールメチルエーテルと混合し、そして無水のホットメルト重合条件下で重合させる。その後に、得られたポリマー（ＰＥＧ−ＰＳＡ）を、ＥＣＡ−Ｌ−システインと反応させることで、ポリマー−薬物結合体を形成することができる。
【００９７】
１つの疎水性ポリマーセグメント（ポリ（セバシン酸無水物））に１つの分岐点（クエン酸）を介して結合された複数の親水性ポリマーセグメント（３つのＰＥＧ鎖）を含む例示的なポリマー−薬物結合体の合成は、スキーム１に記載されている。
【００９８】
１つの分岐点を含むポリマー−薬物結合体の場合には、該ポリマー−薬物結合体の合成は、一般的に、疎水性ポリマーセグメント及び親水性ポリマーセグメントを分岐点に逐次結合させて、ポリマー−薬物結合体のポリマー部を形成することによって始まることとなる。スキーム１に示されるように、クエン酸を、まずはＣＨ３Ｏ−ＰＥＧ−ＮＨ２とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に反応させて、ＰＥＧ鎖とクエン酸分岐点の３つのカルボン酸残基との間にアミド結合を形成する。次いで、得られた化合物を、アシル化されたポリセバシン酸前駆体（ＰｒｅＳＡ）と反応させ、そして無水のホットメルト重合条件下で重合させる。その後に、得られたポリマー（ＰＥＧ３−ＰＳＡ）を、ＥＣＡ−Ｌ−システインと反応させることで、ポリマー−薬物結合体が形成される。
【００９９】
スキーム１
【化９】
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【０１００】
ＩＶ．  抗緑内障剤の制御送達のための粒子及びインプラント
結合体から形成されるか、又はマトリクス中に分散若しくは封入された結合体を有する、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げるための抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の制御送達のためのポリマー性インプラント（例えば、ロッド、ディスク、ウェファー等）、マイクロ粒子及びナノ粒子が提供される。いくつかの実施形態においては、該粒子又はインプラントは、ポリマーマトリクス中に分散又は封入された１つ以上の抗緑内障剤を含有する。好ましい実施形態においては、該粒子又はインプラントは、ポリマーに共有結合された１つ以上の抗緑内障剤を含むポリマー−薬物結合体から形成される。
【０１０１】
Ａ．  ポリマー−薬物結合体から形成された粒子
マイクロ粒子及びナノ粒子は、１種以上のポリマー−薬物結合体から形成され得る。いくつかの場合に、粒子は、単独のポリマー−薬物結合体から形成される（すなわち、該粒子は、同じ活性剤、疎水性ポリマーセグメント、分岐点（存在する場合）、及び１つ以上の親水性ポリマーセグメントを含むポリマー−薬物結合体から形成される）。
【０１０２】
その他の実施形態においては、上記粒子は、２種以上の異なるポリマー−薬物結合体の混合物から形成される。例えば、粒子は、１つ以上の抗緑内障剤並びに同じ疎水性ポリマーセグメント、分岐点（存在する場合）、及び１つ以上の親水性ポリマーセグメントを含む２種以上のポリマー−薬物結合体から形成され得る。その他の場合に、該粒子は、１つ以上の抗緑内障剤並びに複数の異なる疎水性ポリマーセグメント、複数の分岐点（存在する場合）、及び／又は複数の親水性ポリマーセグメントを含む２種以上のポリマー−薬物結合体から形成される。そのような粒子は、例えば１つ以上の抗緑内障剤の放出速度を変えるために使用することができる。
【０１０３】
粒子は、ポリマー−薬物結合体と１種以上の追加のポリマーとの配合物から形成することもできる。これらの場合に、１種以上の追加のポリマーは、以下のセクションＢに記載される非生分解性又は生分解性のポリマーのいずれであってもよいが、生分解性ポリマーが好ましい。これらの実施形態においては、１種以上の追加のポリマーのアイデンティティ及び量は、例えば、粒子の安定性、すなわち送達が望まれる部位への分配に必要とされる時間及び送達のために望まれる時間に影響が及ぼされるように選択することができる。
【０１０４】
１０ｎｍ〜１０００ミクロンの平均粒度を有する粒子は、本明細書に記載される組成物において有用である。好ましい実施形態では、粒子は、１０ｎｍ〜１００ミクロン、より好ましくは約１００ｎｍ〜約５０ミクロン、より好ましくは約２００ｎｍ〜約５０ミクロンの平均粒度を有する。或る特定の実施形態では、粒子は、５００ｎｍ〜７００ｎｍの直径を有するナノ粒子である。粒子は任意の形状を有することができるが、一般的には球形である。
【０１０５】
いくつかの実施形態においては、１種以上のポリマー−薬物結合体から形成された粒子の集団は、単分散性の粒子の集団である。その他の実施形態においては、１種以上のポリマー−薬物結合体から形成された粒子の集団は、多分散性の粒子の集団である。１種以上のポリマー−薬物結合体から形成される粒子の集団が多分散性の粒子の集団であるいくつかの例においては、粒度分布のうち５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％より多くが、メジアン粒度の１０％の範囲内にある。
【０１０６】
１つ以上のポリマー−薬物結合体から形成される粒子は、それらの表面にかなりの量のＰＥＧ等の親水性ポリマーを含むことが好ましい。
【０１０７】
マイクロ粒子及びナノ粒子の形成方法
マイクロ粒子及びナノ粒子は、当該技術分野で既知のポリマーマイクロ粒子又はナノ粒子の形成のために適した任意の方法を使用して形成することができる。粒子形成のために使用される方法は、ポリマー−薬物結合体又はポリマーマトリクス中に存在するポリマーの特性並びに望まれる粒度及び粒度分布を含む様々な要因に依存することとなる。
【０１０８】
粒子の単分散集団が望ましい状況では、上記粒子は、ナノ粒子の単分散集団を生産する方法を使用して形成されてもよい。代替的には、多分散ナノ粒子集団を生産する方法を使用してもよく、粒子形成後のふるい分け等の当該技術分野で既知の方法を使用して粒子を分離し、所望の平均粒度及び粒度分布を有する粒子の集団を提供することができる。
【０１０９】
マイクロ粒子及びナノ粒子を作製する一般的な技法として、限定されないが、溶媒蒸発、ホットメルト粒子形成、溶媒除去、噴霧乾燥、転相、コアセルベーション、及び低温焼結（low temperature casting）が挙げられる。粒子製剤化の好適な方法を以下に簡潔に記載する。ｐＨ調節剤、崩壊剤、防腐剤、及び抗酸化剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を粒子形成の間に粒子に組み込んでもよい。
【０１１０】
１．  溶媒蒸発
この方法では、ポリマー−薬物結合体（又はポリマーマトリクス及びＥＣＡ又はその誘導体）を、塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。その後、ポリマー−薬物結合体を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の界面活性剤を含む水溶液中に懸濁する。得られるエマルジョンを大半の有機溶媒が蒸発して固体ナノ粒子を残すまで撹拌する。得られたナノ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器で一晩乾燥させる。種々のサイズ及び形態のナノ粒子をこの方法によって得ることができる。
【０１１１】
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有するポリマー−薬物結合体は、水の存在により製造過程で分解する可能性がある。これらのポリマーに対しては、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の２つの方法を使用することができる。
【０１１２】
２．  ホットメルト粒子形成
この方法では、ポリマー−薬物結合体（又はポリマーマトリクス及びＥＣＡ又はその誘導体）をまず溶融させ、次いで非混和性溶媒（例えばシリコンオイル）中に懸濁させ、撹拌し続けながら、ポリマー−薬物結合体の融点より５℃高い温度にまで加熱する。エマルジョンが安定化されたら、該エマルジョンを、ポリマー−薬物結合体粒子が固化するまで冷却する。得られたナノ粒子を、適切な溶媒、例えば石油エーテルを用いてデカンテーションすることによって洗浄することで、易流動性の粉末が得られる。この技法で製造された粒子の外表面は通常は滑らかで緻密である。ホットメルト粒子形成は、加水分解に対して不安定な、或る特定のポリ無水物のようなポリマー−薬物結合体を含有する粒子を製造するために使用することができる。好ましくは、この方法によりマイクロ粒子を製造するために使用されるポリマー−薬物結合体は、７５０００ダルトン未満の総分子量を有することとなる。
【０１１３】
３．  溶媒除去
また、溶媒除去を使用して加水分解に不安定なポリマー−薬物結合体から粒子を作製することができる。この方法では、ポリマー−薬物結合体（又はポリマーマトリクス、及びＥＣＡ又はその誘導体）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散させるか、又は溶解させる。その後、この混合物を有機性油（シリコンオイル等）中に撹拌することによって懸濁させ、エマルジョンを形成する。エマルジョンから形成される固体粒子は、その後上清から単離され得る。この技法により製造された球体の外部の形態は、ポリマー−薬物結合体のアイデンティティに大きく依存する。
【０１１４】
４．  噴霧乾燥
この方法では、ポリマー−薬物結合体（又はポリマーマトリクス及びＥＣＡ又はその誘導体）を、塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。圧縮ガスの流れによって制御される微細化ノズルにより溶液を噴出させ、得られたエアロゾルを加熱された気体のサイクロンに漂わせて、微小滴から溶媒を蒸発させて粒子を形成させる。この方法を使用して、０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲の粒子を得ることができる。
【０１１５】
５．  転相
粒子を転相法（phase inversion method）を使用して、ポリマー−薬物結合体から形成することができる。この方法では、ポリマー−薬物結合体（又はポリマーマトリクス及びＥＣＡ又はその誘導体）を「良好な」溶媒に溶解し、好ましい条件下で、ポリマー−薬物結合体が自発的にマイクロ粒子又はナノ粒子を生じるように、該溶液を強い非溶媒（non solvent）へと注ぐ。上記方法を使用して、例えば、典型的には狭い粒度分布で、約１００ナノメートル〜約１０ミクロンを含む広範囲のサイズのナノ粒子をもたらすことができる。
【０１１６】
６．  コアセルベーション
コアセルベーションを使用する粒子形成技法は、当該技術分野で、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号、及び同第４，４６０，５６３号において知られている。コアセルベーションは、２つの非混和液相へのポリマー−薬物結合体（又はポリマーマトリクス、及びＥＣＡ又はその誘導体）溶液の分離を含む。１つの相は、高濃度のポリマー−薬物結合体を含有する濃厚なコアセルベート相であるのに対し、第２相は低濃度のポリマー−薬物結合体を含む。濃厚なコアセルベート相内では、ポリマー−薬物結合体はナノスケール又はマイクロスケールの小滴を形成し、それらは硬化して粒子となる。コアセルベーションは、温度変化、非溶媒の添加若しくはマイクロ塩（micro-salt）の添加（単純コアセルベーション）により、又は別のポリマーの添加により誘導されてポリマー間錯体を形成することができる（複合コアセルベーション）。
【０１１７】
７．  低温焼結
制御放出マイクロスフェアの極低温焼結に関する方法は、Gombotz et al.に対する米国特許第５，０１９，４００号に記載される。この方法では、ポリマー−薬物結合体（又はポリマーマトリクス及びＥＣＡ又はその誘導体）は溶媒中に溶解される。その後、混合物を、ポリマー−薬物結合体小滴を凍結するポリマー−薬物結合体液の氷点を下回る温度で液状の非溶媒の入った容器に微粒化する。ポリマー−薬物結合体に対する小滴及び非溶媒が温められるにつれて、小滴中の溶媒は溶けて、非溶媒中に抽出されてマイクロスフェアを硬化する。
【０１１８】
Ｂ．  １つ以上の抗緑内障剤をポリマーマトリクス中に含む粒子の分散液
固体又はヒドロゲルであってよいポリマーマトリクス中に分散又は封入されている、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体を含有する粒子を形成することもできる。該マトリクスは、非生分解性又は生分解性のマトリクスから形成することができるが、生分解性のマトリクスが好ましい。該ポリマーは、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性のために必要な時間、すなわち送達が望まれる場所への分配のために必要とされる時間及び送達のために望まれる時間に基づいて選択される。
【０１１９】
代表的な合成ポリマーとして、ポリ（ヒドロキシ酸）、例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）及びポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリエチレン及びポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリアルキレンテレフタレート、例えばポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、例えばポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリウレタン及びそれらのコポリマー、誘導体化されたセルロース、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース及びセルロース硫酸ナトリウム塩（本明細書では総称して「合成セルロース」と呼ぶ）、エステル、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）及びポリ（オクタデシルアクリレート）（本明細書では総称して「ポリアクリル酸」と呼ぶ）を含むアクリル酸、メタクリル酸のポリマー又はそれらのコポリマー若しくは誘導体、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）及びポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、それらのコポリマー及び配合物が挙げられる。本明細書で使用される「誘導体」は、置換、化学基、例えばアルキル、アルキレン等の付加、ヒドロキシル化、酸化、及び当業者によって日常的に行われる他の修飾を有するポリマーを含む。
【０１２０】
好ましい生分解性ポリマーの例には、ヒドロキシ酸、例えば乳酸及びグリコール酸のポリマー、並びにＰＥＧ、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）とのコポリマー、それらの配合物及びコポリマーが含まれる。
【０１２１】
好ましい天然ポリマーの例としては、アルブミン及びプロラミン、例えばゼイン等のタンパク質、並びにアルギネート、セルロース及びポリヒドロキシアルカノエート、例えばポリヒドロキシブチレート等の多糖が挙げられる。
【０１２２】
マトリクスのｉｎ  ｖｉｖｏ安定性は、製造の間に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共重合されたポリラクチド−ｃｏ−グリコリドのようなポリマーを使用することによって調整することができる。ＰＥＧは、外表面に露出される場合に、それが親水性であるため、これらの材料が循環する時間を延長することができる。
【０１２３】
好ましい非生分解性ポリマーの例には、エチレンビニルアセテート、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミド、それらのコポリマー及び混合物が含まれる。
【０１２４】
１０ｎｍ〜１０００ミクロンの平均粒度を有する粒子は、本明細書に記載される組成物において有用である。好ましい実施形態では、粒子は、１０ｎｍ〜１００ミクロン、より好ましくは約１００ｎｍ〜約５０ミクロン、より好ましくは約２００ｎｍ〜約５０ミクロンの平均粒度を有する。或る特定の実施形態では、粒子は、５００ｎｍ〜７００ｎｍの直径を有するナノ粒子である。粒子は任意の形状を有することができるが、一般的には球形である。
【０１２５】
Ｃ．  ポリマー−薬物結合体から形成されたインプラント
インプラントは、１種以上のポリマー−薬物結合体から形成することができる。好ましい実施形態では、インプラントは眼内インプラントである。好適なインプラントとして、限定されないが、ロッド、ディスク、ウェファー等が挙げられる。
【０１２６】
いくつかの場合に、インプラントは、単独のポリマー−薬物結合体から形成される（すなわち、該インプラントは、同じ活性剤、疎水性ポリマーセグメント、分岐点（存在する場合）、及び１つ以上の親水性ポリマーセグメントを含むポリマー−薬物結合体から形成される）。
【０１２７】
その他の実施形態においては、インプラントは、２種以上の異なるポリマー−薬物結合体の混合物から形成される。例えば、インプラントは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体、並びに異なる複数の疎水性ポリマーセグメント、複数の分岐点（存在する場合）、及び／又は複数の親水性ポリマーセグメントを含む２種以上のポリマー−薬物結合体から形成される。そのようなインプラントは、例えば１つ以上の抗緑内障剤の放出速度を変えるために使用することができる。
【０１２８】
インプラントは、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体が中に分散又は封入されているポリマーマトリクスから形成することもできる。マトリクスは、上のセクションＢに記載されるいずれかの非生分解性又は生分解性のポリマーで形成され得るが、生分解性ポリマーが好ましい。ポリマーマトリクスの組成は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性に必要な時間、すなわち、送達が望まれる部位への分布に必要なその時間、及び送達に望ましい時間に基づいて選択される。
【０１２９】
インプラントは、ポリマー−薬物結合体と上記の１種以上のポリマーとの配合物から形成することもできる。
【０１３０】
インプラントは、ファイバー、シート、フィルム、マイクロスフェア、球体、円盤、ロッド、又はプラーク（plaques）等の任意の幾何学形状であってもよい。インプラントのサイズは、インプラントに対する忍容性、インプラントの位置、インプラント挿入の推奨される方法を考慮したサイズ制限、扱いやすさ等の因子によって決定される。
【０１３１】
シート又はフィルムを採用する場合、シート又はフィルムは、扱いやすいように、約０．１ｍｍ〜１．０ｍｍの厚さで少なくとも約０．５ｍｍ×０．５ｍｍ、通常約３ｍｍ〜１０ｍｍ×５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲である。ファイバーを採用する場合、繊維径は、一般に約０．０５ｍｍ〜３ｍｍの範囲であり、繊維長は、一般に約０．５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲である。
【０１３２】
また、移植部位で放出の速度、治療期間、及び薬物濃度を制御するためインプラントのサイズ及び形状を使用することができる。より大きなインプラントは、比例してより多量の用量を伝送達するが、表面対質量比に依存して、より遅い放出速度を有する場合がある。インプラントの特定のサイズ及び幾何形状は、移植の部位に適するように選択される。
【０１３３】
眼内インプラントは、球形であってもよく、又は非球形であってもよい。球形インプラントに対して、インプラントは、約５μｍ〜約２ｍｍの最大寸法（例えば直径）、又は針による投与に対して約１０μｍ〜約１ｍｍ、外科的移植による投与に対して１ｍｍ超、若しくは２ｍｍ超、例えば３ｍｍ若しくは最大１０ｍｍを有する場合がある。インプラントが非球形である場合、インプラントは、約５μｍ及び約２ｍｍの最大寸法若しくは最小寸法、又は針による投与に対して約１０μｍ〜約１ｍｍ、外科的移植による投与に対して１ｍｍ超、若しくは２ｍｍ超、例えば３ｍｍ若しくは最大１０ｍｍを有する場合がある。
【０１３４】
ヒトの硝子体腔は、例えば１ｍｍ〜１０ｍｍの長さを有する、変化する幾何形状の比較的大きなインプラントを適応することができる。インプラントは、約２ｍｍ×０．７５ｍｍの直径の寸法を有する円筒状ペレット（例えばロッド）であってもよい。インプラントは、長さ約７ｍｍ〜約１０ｍｍ、直径約０．７５ｍｍ〜約１．５ｍｍの円筒状のペレットであってもよい。或る特定の実施形態では、インプラントは、直径約０．５ｍｍ、長さ約６ｍｍ、及び重量およそ１ｍｇを有する押出しフィラメントの形態である。いくつかの実施形態では、寸法は、針による眼内注射に対して既に承認されたインプラントであるか、又はそれに類似する、すなわち直径４６０ミクロン及び長さ６ｍｍ、並びに直径３７０ミクロン及び長さ３．５ｍｍである。
【０１３５】
また、眼内インプラントは、硝子体液等の眼の中へのインプラントの挿入、及びその後のインプラントの適応の両方を容易にするように、少なくとも或る程度柔軟であるように設計され得る。インプラントの全重量は、通常約２５０μｇ〜５０００μｇ、より好ましくは約５００μｇ〜１０００μｇである。或る特定の実施形態では、眼内インプラントは、約５００μｇ、７５０μｇ又は１０００μｇの質量を有する。
【０１３６】
２．  製造方法
インプラントは、当該技術分野で知られている任意の好適な技法を使用して製造され得る。インプラントの作製に適した技法の例として、溶媒蒸発法、相分離法、界面法、成型法、射出成型法、押出法、共押出方法、カーバープレス法、打抜き法、熱圧縮、及びそれらの組合せが挙げられる。インプラントの製造に適した方法は、インプラント中に存在するポリマー／ポリマーセグメントの特性、インプラント中に存在する１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の特性、及びインプラントの所望の形状及びサイズを含む多くの因子を考慮して選択され得る。インプラントの作製に適した方法が、例えば、米国特許第４，９９７，６５２号、及び米国特許出願公開第２０１０／０１２４５６５号に記載されている。
【０１３７】
或る特定の場合、インプラント製造中の溶媒の必要を回避するため、押出法を使用してもよい。押出法を使用する場合、ポリマー／ポリマーセグメント及び１つ以上の抗緑内障剤は、製造に必要な温度、通常、少なくとも約８５℃で安定しているように選択される。しかしながら、ポリマー成分、及びＥＣＡ又はその誘導体に応じて、押出法は、約２５℃〜約１５０℃、より好ましくは約６５℃〜約１３０℃の温度を採用することができる。
【０１３８】
インプラントは、該インプラントの表面の全て又は一部を覆うコーティングを提供するために共押出しされてもよい。かかるコーティングは、浸食性又は非浸食性であってもよく、１つ以上の抗緑内障剤、水、又はそれらの組合せに対して不浸透性、半浸透性、又は浸透性であってもよい。かかるコーティングは、インプラントからの１つ以上の抗緑内障剤の放出を更に制御するために使用され得る。
【０１３９】
圧縮法を使用してインプラントを作製してもよい。圧縮法は、頻繁に、押出法より速い放出速度を有するインプラントを生じる。圧縮法は、約５０ｐｓｉ〜１５０ｐｓｉ、より好ましくは約７０ｐｓｉ〜８０ｐｓｉ、更に好ましくは約７６ｐｓｉの圧力を採用してもよく、約０℃〜約１１５℃、より好ましくは約２５℃の温度を使用してもよい。
【０１４０】
ＩＶ．  医薬製剤
医薬製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて１種以上のポリマー−薬物結合体を含む。代表的な賦形剤として、溶媒、希釈剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘度調整剤、等張化剤、安定剤及びそれらの組合せが挙げられる。好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、好ましくは一般に安全であると認定され（ＧＲＡＳ）、望ましくない生物学的副作用又は不要な相互作用を生じることなく個体に投与され得る材料から選択される。
【０１４１】
いくつかの場合に、医薬製剤は、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の制御放出のための結合体又はポリマー粒子を１種だけ含有する（例えば、医薬製剤中に導入されるポリマー−薬物結合体粒子が同じ組成を有する、ポリマー−薬物結合体粒子を含む製剤）。その他の実施形態においては、医薬製剤は、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の制御放出のための２種以上の異なる種類の結合体又はポリマー粒子を含有する（例えば、該医薬製剤は、２種以上のポリマー−薬物結合体粒子の集団を含み、ここで、該ポリマー−薬物結合体粒子の集団は、異なる化学組成、異なる平均粒度、及び／又は異なる粒度分布を有する）。
【０１４２】
Ｂ．  眼内投与のための製剤
ポリマー−薬物結合体から形成された粒子は、好ましくは眼への注射用の溶液又は懸濁液として製剤化される。
【０１４３】
眼投与用医薬製剤は、好ましくは１つ以上のポリマー−薬物結合体から形成された粒子の無菌水溶液又は懸濁液の形態である。許容可能な溶媒としては、例えば、水、リンゲル液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、及び等張食塩水が挙げられる。また、上記製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の無菌液、懸濁液、又はエマルジョンであってもよい。
【０１４４】
いくつかの例では、上記製剤は、液体形態で分配されるか、又は包装される。代替的には、眼投与用製剤を、例えば好適な液状製剤の凍結乾燥によって得られる固体として包装することができる。固体は、投与に先立って適切な担体又は希釈剤により再構成され得る。
【０１４５】
眼の投与に対する溶液、懸濁液又はエマルジョンは、眼の投与に適したｐＨを維持するのに必要な有効量のバッファーで緩衝されてもよい。好適なバッファーは、当業者によく知られており、有用なバッファーのいくつかの例は酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩のバッファーである。
【０１４６】
また、眼の投与に対する溶液、懸濁液又はエマルジョンは、製剤の等張の範囲を調整するために１つ以上の等張化剤を含んでもよい。好適な等張化剤は当該技術分野でよく知られており、いくつかの例としてグリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム及び他の電解質が挙げられる。
【０１４７】
また、眼の投与に対する溶液、懸濁液又はエマルジョンは、眼科用調合薬の細菌汚染を予防するための１つ以上の防腐剤を含んでもよい。好適な防腐剤は当該技術分野において知られており、ポリヘキサメチレンビグアニジン（ＰＨＭＢ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、安定化オキシクロロ錯体（別名Ｐｕｒｉｔｅ（商標）として知られる）、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ソルビン酸、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール及びそれらの混合が挙げられる。
【０１４８】
また、眼の投与に対する、溶液、懸濁液又はエマルジョンは、分散剤、湿潤剤、及び懸濁化剤等の当該技術分野で知られている１つ以上の賦形剤を含んでもよい。
【０１４９】
Ｖ．  使用方法
Ａ．  治療されるべき疾患及び障害
１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の送達のための制御放出性投与製剤は、眼内圧の上昇を伴う疾患又は障害を治療するために使用することができる。投与により、１つ以上の抗緑内障剤は、治療的利益をもたらすのに十分高いが、細胞毒性を回避するのに十分低い濃度で長期にわたって放出される。
【０１５０】
眼に投与された場合、上記粒子は、好ましくは、３日超、７日超、１０日超、１５日超、２１日超、２５日超、３０日超、４５日超の長期間に亘って低用量の１つ以上の活性剤を放出する。暗順応ＥＲＧ  ｂ波振幅の減少、及び／又は網膜変性等の副作用を最小化しながら、長期間に亘って眼に治療的有効量の１つ以上の活性剤を投与するため、ポリマー−薬物結合体の構造又はポリマーマトリクスの構成、粒子の形態、及び投与する粒子の用量を適合させることができる。
【０１５１】
１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の制御放出のための粒子を含む医薬組成物は、１種以上の眼の疾患又は障害を治療又は予防するために、それを必要とする患者の眼に投与することができる。一般的に、該結合体は、前房、小柱網及びシュレム管に投与される。
【０１５２】
好ましい実施形態においては、本明細書で提供される１種以上のポリマー−薬物結合体から形成された粒子を含有する医薬組成物は、眼内血管新生性疾患を治療又は予防するために投与される。或る特定の実施形態においては、該粒子は、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン又はドキソルビシンを含むポリマー−薬物結合体から形成される。
【０１５３】
眼疾患、特に眼の血管新生を特徴とするものは、かなりの公衆衛生上の関心事である。眼内の血管新生性疾患は、眼の１つ以上の領域における抑制されない（unchecked）血管の成長を特徴とする。抑制されなければ、血管化は、眼の１つ以上の構造を損傷及び／又は不明瞭にし、視力喪失をもたらす。眼内の血管新生性疾患として、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病及び他の虚血関連の網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォンヒッペルリンダウ病、眼のヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、及び網膜血管新生（ＲＮＶ）が挙げられる。眼内の血管新生性疾患は、多くの場合、重篤な視力喪失、並びに生活の質及び生産性の低下に結びつき、世界的に数百万人を悩ませる。
【０１５４】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、高齢者の間で重篤で不可逆的な視力喪失の主な原因である。Bressler, et al. JAMA, 291:1900-1901(2004)。ＡＭＤは、ドルーゼンとして知られる淡黄色のスポット、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の傷害、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、及び円板状黄斑変性等の幅広い臨床上の及び病的な所見を特徴とする。ＡＭＤは、萎縮型（すなわち、非滲出型）又は滲出型（wet：ウェット型）（すなわち、滲出型（exudative））のいずれかに分類される。萎縮型ＡＭＤは、ドルーゼンと呼ばれる病変の存在を特徴とする。滲出型ＡＭＤは、視野の中心の血管新生を特徴とする。
【０１５５】
それほど一般的でないが、滲出型ＡＭＤは、ＡＭＤに関連する重篤な視力喪失の８０％〜９０％を占める（Ferris, et al. Arch. Ophthamol. 102:1640-2 (1984)）。ＡＭＤの原因は不明である。しかしながら、ＡＭＤを発症するリスクは、加齢と共に増加することが明らかである。また、ＡＭＤは、家族歴、喫煙、酸化ストレス、糖尿病、アルコール摂取、及び直射日光曝露を含む危険因子と結び付けられている。
【０１５６】
滲出型ＡＭＤは、典型的には、黄斑領域のＣＮＶを特徴とする。脈絡膜の毛細血管が増殖し、ブルック膜を貫いて網膜色素上皮（ＲＰＥ）に達する。いくつかの場合には、毛細血管が網膜下腔へと伸びる場合がある。新しく形成された毛細血管の透過性の増加は、ＲＰＥ下の、及び／又は、網膜神経感覚上皮の下、若しくはその中の漿液又は血液の滞留をもたらす。網膜中心窩が腫脹するか、又は剥離すると、視力の低下が起こる。線様化生（fibrous metaplasia）及び組織化（organization）は続いて起こる場合があり、結果として末期のＡＭＤを構成し、永久的な視力喪失に関係する円盤形瘢痕と呼ばれる網膜下の腫瘤の増加をもたらす（D'Amico D J. N. Engl. J. Med. 331:95-106 (1994)）。
【０１５７】
また、ぶどう膜炎等の眼の他の疾患及び障害は、既存の治療を使用して治療することが難しい。ぶどう膜炎は、虹彩、毛様体又は脈絡膜等のブドウ膜の任意の構成要素の炎症を指す一般用語である。網膜炎と呼ばれる重なる網膜の炎症、又は視神経炎と呼ばれる視神経の炎症が、ぶどう膜炎に付随して、又は付随せずに起こる場合がある。
【０１５８】
特に、認識されないか、又は不適切に治療された場合、ぶどう膜炎の眼の合併症は深刻で不可逆的な視力損失をもたらす場合がある。ぶどう膜炎の最も頻繁な合併症は、網膜剥離、網膜、視神経又は虹彩の新血管新生、及び嚢胞様黄斑浮腫を含む。視覚に最も重大な網膜の中心５％である黄斑において浮腫、漏出、及び背景糖尿病網膜症（ＢＤＲ）が生じる場合、黄斑浮腫（ＭＥ）が起こる可能性がある。ＭＥは、重症の視力障害の一般的な原因である。
【０１５９】
眼の慢性炎症と関連する疾患と同様に、眼内の神経脈管の疾患を医薬品により治療する多くの試みがあった。臨床的に有用な治療法を開発する試みは、長期間に亘って眼組織中に治療的有効量の医薬品を投与し、維持することの困難性によって悩まされてきた。さらに、多くの医薬品は、眼組織に投与された場合に著しい副作用及び／又は毒性を示す。
【０１６０】
眼内血管新生性疾患は、眼の血管新生を特徴とする眼の疾患又は障害である。血管新生は、角膜、網膜、脈絡膜層、又は虹彩を含む眼の、１つ以上の領域に生じる場合がある。或る特定の実例では、眼の疾患又は障害は、眼の脈絡膜層における新たな血管の形成（すなわち脈絡膜血管新生、ＣＮＶ）を特徴とする。いくつかの例では、眼の疾患又は障害は、網膜静脈から始まり、網膜の内部の（硝子体）表面に沿って伸びる血管の形成（すなわち、網膜血管新生、ＲＮＶ）を特徴とする。
【０１６１】
眼の例示的な血管新生性疾患として、脈絡膜血管新生に関連する加齢性黄斑変性、増殖型糖尿病性網膜症（網膜、網膜前方、又は虹彩の血管新生に関連する糖尿病性網膜症）、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、病的近視、フォンヒッペルリンダウ病、推定眼ヒストプラズマ症候群（ＰＯＨＳ）、並びに網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、及び網膜中心動脈閉塞症等の虚血と関連する病状が挙げられる。
【０１６２】
血管新生は、腫瘍によって引き起こされる場合がある。腫瘍は、良性又は悪性の腫瘍のいずれであってもよい。例示的な良性腫瘍として、過誤腫及び神経線維腫が挙げられる。例示的な悪性腫瘍として、脈絡膜黒色腫、虹彩のブドウ膜黒色腫、毛様体のブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫又は転移性疾患（例えば脈絡膜転移）が挙げられる。
【０１６３】
血管新生は、眼の傷に関連する場合がある。例えば、傷は、角膜裂傷等の眼球に対する外傷性損傷の結果である場合がある。代替的には、傷は眼科手術の結果である場合がある。
【０１６４】
上記ポリマー−薬物結合体を、硝子体網膜の手術後の増殖性硝子体網膜症を予防する、又はそのリスクを減らすため、角膜の手術（角膜移植及びエキシマレーザー手術等）後の角膜薄濁を予防するため、線維柱帯切除術（トラベクレクトミー）の閉鎖を予防するため、又は翼状片の再発を予防若しくは実質的に遅延するために投与することができる。
【０１６５】
上記ポリマー−薬物結合体を、炎症に関連する眼疾患を治療するか、又は予防するために投与することができる。かかる場合、上記ポリマー−薬物結合体は、好ましくは抗炎症剤を含む。例示的な炎症性眼疾患として、限定されないが、ぶどう膜炎、眼内炎、及び眼の外傷又は手術が挙げられる。
【０１６６】
また、眼疾患は、ＨＩＶ網膜症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、及び眼内炎等の感染性眼疾患であってもよい。
【０１６７】
また、１つ以上のポリマー−薬物結合体から形成される粒子を含有する医薬組成物を、ドライアイ、マイボーム腺炎、緑内障、結膜炎（例えば、アレルギー性結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、アトピー性角結膜炎）、虹彩血管新生を伴う新生血管緑内障、及び虹彩炎等の眼の他の部分を冒す１つ以上の疾患を治療又は予防するために使用することができる。
【０１６８】
Ｂ．  投与方法
製剤は、硝子体内注射（例えば、前部、中部、又は後部の硝子体注射）、結膜下注射、前房内注射、側頭部角膜輪部を介する前眼房への注射、角膜実質内注射、脈絡膜下腔への注射、角膜間注射、網膜下注射、及び眼内注射によって眼に局所的に投与され得る。好ましい実施形態では、上記医薬組成物は硝子体内注射によって投与される。
【０１６９】
インプラントは、当該技術分野において既知の移植に適した方法を使用して、眼に投与され得る。或る特定の実施形態では、インプラントは２２−ゲージ針等の針を使用して水晶体内に注入される。水晶体内のインプラントの配置は、インプラントのサイズ、インプラントの形状、及び治療される疾患若しくは障害を考慮して変化され得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物、及び／又はインプラントは、１つ以上の追加の活性剤と同時投与される。本明細書で使用される「同時投与」は、異なる剤形を同時に、又は本質的に同時に使用する投与と同様に、同じ剤形内の１つ以上の追加の活性剤とのＥＣＡ又はその誘導体の制御放出製剤の投与を指す。本明細書で使用される「本質的に同時に」は、一般的に、１０分以内、好ましくは５分以内、より好ましくは２分以内、最も好ましくは１分以内を意味する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物、及び／又はインプラントは、眼の血管新生の疾患又は障害に対する１つ以上の追加の治療と同時投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物、及び／又はインプラントは、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、ラニビズマブ、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）又はアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（商標））のような１つ以上の抗血管形成剤と同時投与される。
【０１７２】
好ましくは、上記粒子は、１つ以上の抗緑内障剤、特に眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、例えばエタクリン酸（ＥＣＡ）又はその誘導体の有効量を、延長された期間にわたって放出することとなる。好ましい実施形態においては、該粒子は、１つ以上の抗緑内障剤の有効量を、少なくとも２週間の期間にわたって、より好ましくは少なくとも４週間の期間にわたって、より好ましくは少なくとも６週間の期間にわたって、最も好ましくは少なくとも８週間の期間にわたって放出する。いくつかの実施形態においては、該粒子は、１つ以上の抗緑内障剤の有効量を、３ヶ月以上の期間にわたって放出する。
【０１７３】
一般的に、本明細書に記載される組成物の治療効力は、一切治療を行っていない眼のＩＯＰ又はビヒクル若しくは対照物質（対照）を受けた眼のＩＯＰと比較して、ＩＯＰが下がることによって特徴付けられる。一般的に、対照のＩＯＰに対するＩＯＰの降下は、１ｍｍＨｇ〜８ｍｍＨｇだけの、好ましくは２ｍｍＨｇ〜６ｍｍＨｇだけの、より好ましくは２ｍｍＨｇ〜４ｍｍＨｇだけの降下である。
【０１７４】
ＩＯＰの降下は、延長された時間にわたって、一般的に２日間〜７日間から１ヶ月〜６ヶ月以上までの範囲の期間にわたって生ずる。好ましくは、ＩＯＰの降下は、数日間にわたって生じ、１ヶ月〜６ヶ月の期間にわたって、より好ましくは３ヶ月〜４ヶ月の期間にわたって、対照でのＩＯＰよりも低く維持される。
【０１７５】
本発明は、以下の非限定的な実施例の参照により更に理解される。
【実施例】
【０１７６】
実施例１．  ＥＣＡ−Ｌ−システインの製造
１００ｍｇのエタクリン酸（ＥＣＡ）を、３ｍＬの水に添加し、そしてＥＣＡが溶けるまでｐＨを５．０に調整した。溶けた後には、ｐＨを７．０に調整した。３９ｍｇのＬ−システインを、３ｍｌの再蒸留水中に溶解させ、そしてｐＨを７．０に調整した。それらの２つの溶液を、優しく揺すりながら１時間にわたって混ぜて、その後に溶液を凍結乾燥させた。
【０１７７】
実施例２．  ＰＥＧ３−ＰＳＡ（ＰＥＧ−ＰＳＡ）プレポリマーの製造
（ポリエチレングリコール）３−ｃｏ−ポリ（セバシン酸）（ＰＥＧ３−ＰＳＡ）又は（ポリエチレングリコール）−ｃｏ−ポリ（セバシン酸）（ＰＥＧ−ＰＳＡ）を、溶融縮合によって合成した。セバシン酸（ＳＡ）を、無水酢酸中で還流させることで、セバシン酸（ＳＡ）プレポリマー（アシル−ＳＡ）を形成した。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３）は、ＣＨ３Ｏ−ＰＥＧ−ＮＨ２（２．０ｇ）、クエン酸（２６ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、８３ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４．０ｍｇ）を混合し、それらを１０ｍＬの塩化メチレンに添加し、室温で一晩撹拌し、次いで沈殿させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることによって製造された。アシル−ＳＡ（９０％重量／容量）及びＰＥＧ３（１０％重量／容量）（又はＰＥＧ）を、１８０℃で３０分間にわたって重合させた。重合全体を通じて、強力な窒素スイープを１５分毎に３０秒間にわたって行った。反応が終わったら、ポリマーを完全に冷却させ、クロロホルム中に溶解させた。その溶液を、過剰の石油エーテル中に滴下することで沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、真空下で一定の重量になるまで乾燥させた。
【０１７８】
実施例３．  ＥＣＡ−Ｌ−システインポリ無水物マイクロスフェアの製造
１２０ｍｇのＰＥＧ−ＰＳＡ又はＰＥＧ３−ＳＡを、１．２ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、そして３０ｍｇのＥＣＡ−Ｌ−システインを、１．２ｍＬのＤＣＭ、３００μｌのメタノール及び３００μｌのＤＭＳＯ中に溶解させた。それらの２つの溶液を一緒にして混ぜ、１時間にわたって撹拌し、４０ｍＬの１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、２５００００Ｍｗ、８８％加水分解、Sigma）溶液中に注ぎ入れ、１分間にわたって３５００ｒｐｍで均質化（シルバーソンホモジナイザー、モデルＬ４ＲＴ、イングランド、バッキンガムシャー州チェサム）し、次いで３時間にわたって撹拌して、ジクロロメタンを蒸発させた。
【０１７９】
ＰＥＧ−ＳＡ−ＥＣＡ−Ｌ−システインポリマーの構造を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲ分光計（ウィスコンシン州、マディソン）を用いた１Ｈ  ＮＭＲ及びＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  １６００シリーズのフーリエ変換赤外分光光度計（ＫＢｒプレート）（マサチューセッツ州、ウェルスレイ）を用いたフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によって検証した。
【０１８０】
粒子を遠心分離によって回収し、そして蒸留水中で洗浄した。マイクロ粒子のサイズ分析を、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ｅ（Beckman-Coulter Inc.、カリフォルニア州、フラートン）で実施した。それらのマイクロ粒子を、１００ｍＬのアイソトンＩＩ溶液へと、粒子の同時計数が８％から１０％の間となるまで添加した。マイクロ粒子の各バッチにつき１０００００個を超える粒子をサイズ測定することで、平均粒度及び粒度分布を測定した。ＥＣＡ−システイン粒子は、９．１＋３．５μｍの粒度を示し、１０．２％の薬物負荷量（薬物の重量／総重量）を有していた。
【０１８１】
実施例４．  放出動態及びｉｎ  ｖｉｖｏ効力の測定
材料及び方法
以前の研究では、ＩＯＰの上昇を伴うヒト患者におけるＥＣＡの前房内投与は、ＥＣＡ治療３時間〜２４時間後にＩＯＰ降下をもたらし、それは３日間持続し、治療１週間後にＩＯＰは治療前のレベルにまで徐々に戻ることが実証された。正常マウスにおけるＰＥＧ−ＳＡ−ＥＣＡ−Ｌ−システイン粒子のＩＯＰ降下効果を評価するために、ＥＣＡ（遊離薬物１μｇ）又はＰＥＧ−ＳＡ−ＥＣＡ−Ｌ−システイン粒子（薬物活性剤１μｇ）を、正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスへと、角膜輪部にある強膜上静脈を介して投与した。
【０１８２】
結果
３７℃での加速された無限シンク条件下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態によって、ＥＣＡ−Ｌ−システイン結合体が、図１に示されるように１４日間にわたって連続的に放出されることが実証された。
【０１８３】
遊離ＥＣＡでの治療によって、図２Ａ及び図２Ｂに示されるように、未処置の対照群と比較してＩＯＰの大幅な低下がもたらされた。しかしながら、この効果は、たった１日間だけしか持続しなかった。５日目までに、遊離ＥＣＡのＩＯＰ降下効果は失われた。それに対して、ＰＥＧ−ＳＡ−ＥＣＡ−Ｌ−システイン粒子の投与によって、少なくとも４２日間にわたって継続する持続的なＩＯＰ降下効果がもたらされた。これらのデータは、ＥＣＡが正常マウスにおいて大幅にＩＯＰを下げることと、ＰＥＧ−ＳＡ−ＥＣＡ−Ｌ−システイン粒子が、ＥＣＡのＩＯＰ降下効果を明らかに延長することを指摘している。
【図１】
2018503736.tif 000014
【図２Ａ−２Ｂ】
2018503736.tif 000015
【国際調査報告】
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2018503736.tif 000017
2018503736.tif 000018