(57)【要約】本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としての使用のためのアゼチジン誘導体、同上を含む薬物組成物、その調製方法、並びに、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及びがんを含む、ＪＡＫ関連疾患の治療におけるその使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
【化１】
2018536634.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ９からなる群から選択され、
Ｚは、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され、
Ｗは、Ｎ及びＣＲ８からなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、及びＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている］。
【請求項２】
前記化合物が、以下の式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
【化２】
2018536634.tif 000094
。
【請求項３】
前記化合物が、以下の式ＩＩＩの化合物である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
【化３】
2018536634.tif 000095
［式中、
Ｗ及びＺのうちの１つはＮであり、
代替的に、ＷはＣＲ８であり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、同時にＨにはならない］。
【請求項４】
前記化合物が、以下の式ＩＶの化合物である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
【化４】
2018536634.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、及びＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている］。
【請求項５】
前記化合物が、以下の式Ｖの化合物である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
【化５】
2018536634.tif 000097
。
【請求項６】
前記化合物が、以下の式ＶＩの化合物である、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
【化６】
2018536634.tif 000098
。
【請求項７】
以下からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ
【化７（１）】
2018536634.tif 000099
【化７（２）】
2018536634.tif 000100
【化７（３）】
2018536634.tif 000101
。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、１種又は複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記治療有効量が、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好適には、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは、１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは、１〜５０ｍｇ、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、又は２５ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＪＡＫ関連疾患の治療のための１種又は複数の更なる薬物を更に含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＪＡＫ関連疾患の治療のための前記更なる薬物が、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト、及びメトトレキサートからなる群から選択される１種又は複数である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＪＡＫ関連疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記ＪＡＫ関連疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、及びがんからなる群から選択され、より詳細には、前記疾患が関節リウマチである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＪＡＫ関連疾患の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記ＪＡＫ関連疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、及びがんからなる群から選択され、より詳細には、前記疾患が関節リウマチである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法
【化８】
2018536634.tif 000102
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、残りの基及び置換基はそれぞれ、請求項１〜７のいずれか一項に定義されている通りであり、
式中、
化合物ａは、極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下においてＳＥＭＣｌと反応して、化合物ｂをもたらし、
化合物ｂは、パラジウム触媒の触媒作用の下で、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｃをもたらし、
化合物ｃは、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｄをもたらし、
化合物ｄは、ルイス酸の触媒作用の下で処理されて、式Ｉの化合物をもたらし、代替的に、化合物ｄは、最初に酸の触媒作用の下で反応し、次いで、得られた生成物が、処理後に、塩基の存在下において反応して、式Ｉの化合物をもたらす］。
【請求項１７】
以下を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法
【化９】
2018536634.tif 000103
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付加されている原子と一緒になって５又は６員環構造を形成し、
残りの基及び置換基はそれぞれ、請求項１〜７のいずれか一項に定義されている通りであり、
式中、
化合物ａは、極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下においてＳＥＭＣｌと反応して、化合物ｂをもたらし、
化合物ｂは、パラジウム触媒の触媒作用の下で、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｃ’をもたらし、
化合物ｃ’は、パラジウム触媒の触媒作用の下で、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｄ’をもたらし、
化合物ｄ’は、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｅ’をもたらし、
化合物ｅ’は、ルイス酸の触媒作用の下で反応して、式Ｉの化合物をもたらし、代替的に、化合物ｅ’は、最初に酸の触媒作用の下で反応し、次いで、得られた生成物が、処理後に、塩基の存在下において反応して、式Ｉの化合物をもたらす］。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤としての使用のためのアゼチジン誘導体、それを含む薬物組成物、その調製方法、並びに例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及びがんを含むＪＡＫ関連疾患の治療におけるその使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞内でのシグナル伝達プロセスの制御を司る、構造的に関連した一連の酵素である。プロテインキナーゼは、タンパク質（又は基質）のリン酸化を触媒し、それによって多様な重要な生物学的プロセス、例えば、細胞増殖、生存及び分化、器官形成及び形態形成、血管新生、組織修復及び再生を調節することを含む、基質の細胞活性を調節することを通して、プロテインキナーゼの生理的機能を発揮する。多くの疾患は、プロテインキナーゼによって媒介される事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。
【０００３】
ＪＡＫは、非受容体型チロシンキナーゼであり、プロテインキナーゼのファミリーに属する。ＪＡＫの分子量は、約１２０ｋＤａ〜１４０ｋＤａである。哺乳動物では、ＪＡＫファミリーの中に以下の４つのメンバーがある：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても知られる）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２としても知られる）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ−３としても知られる）及びＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２としても知られる）。これらのキナーゼは、サイトカインとサイトカイン受容体の相互作用を通してキナーゼの機能を発揮する（Ｒｏｄｉｇ  Ｓ．ら、「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｋ１  ｇｅｎｅ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｏｎｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｋｓ  ｉｎ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３（３）、３７３〜８３を参照されたい）。
【０００４】
ＪＡＫは、サイトカインのシグナル伝達において鍵となる役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流基質には、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が含まれる。多くの疾患は、異常なＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に関連しており、例えば、免疫系疾患（例えば、移植臓器拒絶）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬）、アレルギー性疾患（例えば、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎及び鼻炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、発疹）、固形及び血液学的悪性腫瘍（例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、並びに骨髄増殖性疾患（赤血球増加症、特発性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群又は全身性肥満細胞症を含む）である。
【０００５】
ＪＡＫキナーゼのレベルでシグナル伝達をブロックすることは、少し例を挙げれば、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患及びがん等のＪＡＫ関連疾患のための新しい治療法の開発のために期待できると考えられている。ＪＡＫ阻害は、皮膚免疫疾患（乾癬及び皮膚感作等）を有する患者における治療的有益性を有することも予想される。したがって、ＪＡＫ関連疾患をより効果的に治療するために、新規なＪＡＫ阻害剤を開発することが望まれる。
【０００６】
例えば、インターロイキンＩＬ−６、ＩＬ−１５、インターフェロン（ＩＦＮ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）等の発現レベルは、疾患の発症及び進行において重要な役割を果たす、関節リウマチ滑膜組織において顕著に高い。全ての上記のサイトカインは、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介してサイトカインの機能を発揮する。したがって、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を標的化して遮断することにより、関節リウマチの病態生理学的なプロセスを改良する目的を達成することができる（Ｊｏｅｌ  Ｍ．Ｋ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００９、６０、１８５９〜１９０５を参照されたい）。
【０００７】
ＪＡＫ阻害剤のために、いくつかの試験が行われてきた（例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｎｏｒｍａｎ、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２０１４、２３（８）、１０６７〜７７を参照されたい）。中でも、バリシチニブは関節リウマチの治療のための薬物候補であり、複数の第ＩＩＩ相臨床試験が米国において進行中である（ＣＮ１０２０２６９９９を参照されたい）。トファシチニブは、米国においてＦＤＡによって関節リウマチの治療用に承認されている現在唯一のＪＡＫ１及びＪＡＫ３選択的阻害剤である（Ｋｒｅｍｅｒ，Ｊ．ら、「Ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩａ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ＣＰ−６９０，５５０  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｌａｃｅｂｏ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００９、６０（７）、１８９５〜１９０５を参照されたい）。しかし、トファシチニブを服用している患者について、重篤な感染症の可能性、並びにがん及び心不全のリスクの上昇等のいくつかの有害作用が報告されている（トファシチニブは、ＦＤＡ規則によって重篤な感染症及びがんリスクを警告するブラックボックスでラベル付けされている）。これらの有害反応は、トファシチニブのＪＡＫ３酵素の阻害に起因している可能性がある。更に、トファシチニブは、ヒトにおいて短い半減期を有し、したがって、１日２回の投与が必要とされる。その上、トファシチニブは、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）と共投与することができない。したがって、患者により良好な治療効果をもたらし有害反応を低減するために、改良されたＪＡＫ選択性及び薬物動態特性を有し、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート）と共投与することができるＪＡＫ阻害剤を開発することが望まれる。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本発明は、ＪＡＫ阻害剤として、以下の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する：
【化１】
2018536634.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ９からなる群から選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され；
Ｗは、Ｎ及びＣＲ８からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、及びＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ここで、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている］。
【０００９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含み、任意選択で、ＪＡＫ関連疾患の治療のための１種又は複数の更なる薬物を更に含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＪＡＫ関連疾患の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ又は医薬組成物を投与することを含み、任意選択で、それを必要とする対象に、ＪＡＫ関連疾患の治療のための更なる薬物を投与することを更に含む方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、ＪＡＫ関連疾患の治療のための医薬の製造における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ又は医薬組成物の使用を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ又はＪＡＫ関連疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、以下を含む、本発明の化合物の調製のための方法を提供する：
【化２】
2018536634.tif 000003
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、残りの基及び置換基はそれぞれ、上に定義されている通りであり；
式中、
化合物ａは、極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下においてＳＥＭＣｌと反応して、化合物ｂをもたらし；
化合物ｂは、パラジウム触媒の触媒作用の下で、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｃをもたらし；
化合物ｃは、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｄをもたらし；
化合物ｄは、ルイス酸の触媒作用の下で反応して、式Ｉの化合物をもたらし、代替的に、化合物ｄは、最初に酸の触媒作用の下で反応し、次いで、得られた生成物が、処理後に、塩基の存在下において反応して、式Ｉの化合物をもたらす］。
【００１４】
別の態様では、本発明は、以下を含む、本発明の化合物の調製のための方法を提供する：
【化３】
2018536634.tif 000004
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付加されている原子と一緒になって５又は６員環構造を形成し；
残りの基及び置換基はそれぞれ、上に定義されている通りであり；
式中、
化合物ａは、極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下においてＳＥＭＣｌと反応して、化合物ｂをもたらし；
化合物ｂは、パラジウム触媒の触媒作用の下で、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｃ’をもたらし；
化合物ｃ’は、パラジウム触媒の触媒作用の下で、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｄ’をもたらし；
化合物ｄ’は、塩基の存在下において適切な試薬と反応して、化合物ｅ’をもたらし；
化合物ｅ’は、ルイス酸の触媒作用の下で反応して、式Ｉの化合物をもたらし；代替的に、化合物ｅ’は、最初に酸の触媒作用の下で反応し、次いで、得られた生成物が、処理後に、塩基の存在下において反応して、式Ｉの化合物をもたらす］。
【００１５】
従来技術におけるＪＡＫ阻害剤と比較して、本発明の化合物は、優れたＪＡＫキナーゼ阻害活性、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対するより良好な選択性、より好ましい薬物動態特性、良好な患者の服薬遵守、他剤と組み合わせできること、及びより良好な安全性等を含む、多くの利点を有する。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
化合物及びその調製方法
一実施形態では、本発明は、以下の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する：
【化４】
2018536634.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、及びＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ及びＣＲ９からなる群から選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ７からなる群から選択され；
Ｗは、Ｎ及びＣＲ８からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、及びＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ここで、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている］。
【００１７】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１からなる群から選択される。
【００１８】
好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、及びメチルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００１９】
好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００２０】
好ましい実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ又はＷは、Ｎ及びＣＨからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００２１】
好ましい実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００２２】
好ましい実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アジリジニル、ピロリジニル、フェニル、ベンジル、及びＮ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記の基は、Ｆ、ＣＮ、及びメチルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
【００２３】
好ましい実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、メチル、及びエチルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００２４】
上記の好ましい基の任意の組合せによって得られる式Ｉの化合物は、本発明によって包含される。
【００２５】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグは、以下の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグである：
【化５】
2018536634.tif 000006
［式中、基及び置換基はそれぞれ、式Ｉについて上に定義されている通りである］。
【００２６】
好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグは、以下の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグである：
【化６】
2018536634.tif 000007
［式中、
Ｗ及びＺのうちの１つはＮであり；
代替的に、ＷはＣＲ８であり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は、同時にＨにはならない］。
【００２７】
好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグは、以下の式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグである：
【化７】
2018536634.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ７〜２０アラルキル、及びＮＲ１２Ｒ１３からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている］。
【００２８】
好ましい実施形態では、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグは、以下の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグである：
【化８】
2018536634.tif 000009
［式中、基及び置換基はそれぞれ、式Ｉについて上に定義されている通りである］。
【００２９】
好ましい実施形態では、式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグは、以下の式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグである：
【化９】
2018536634.tif 000010
［式中、基及び置換基はそれぞれ、式Ｉについて上に定義されている通りである］。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグを提供し、ここで、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１０（１）】
2018536634.tif 000011
【化１０（２）】
2018536634.tif 000012
【化１０（３）】
2018536634.tif 000013
。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、以下を含む、本発明の化合物の調製のための方法に関する：
【化１１】
2018536634.tif 000014
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、残りの基及び置換基はそれぞれ、上に定義されている通りであり；
式中、
化合物ａは、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で塩基（例えば、ＮａＨ又はＬＤＡ）の存在下において０℃から室温で３〜２４時間ＳＥＭＣｌと反応して、化合物ｂをもたらし；
化合物ｂは、不活性ガスの保護の下で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＯＡｃ）２）の触媒作用の下で、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウム）の存在下においてホウ酸化合物と室温から１００℃で５〜２４時間反応して、化合物ｃをもたらし、この反応は溶媒（例えば、ジオキサン及び水の混合溶媒）中で行われてもよく；
化合物ｃは、塩基（例えば、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、炭酸カリウム、又はトリエチルアミン）の存在下においてアクリロニトリル化合物と０℃から室温で１８〜２４時間反応して、化合物ｄをもたらし、この反応は溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で行われてもよく；且つ
化合物ｄは、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸リチウム）の触媒作用の下で室温から１００℃で１８〜２４時間反応して、式Ｉの化合物をもたらし、この反応は溶媒（例えば、アセトニトリル）中で行われてもよく；代替的に、化合物ｄは、最初に（例えば、ジクロロメタン等の溶媒中で）酸（例えば、トリフルオロ酢酸又はルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレート））の触媒作用の下で０℃から室温で３〜８時間反応し、次いで、得られた生成物が、処理後に、任意選択で溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、アンモニア水又は炭酸ナトリウム）の存在下において０℃から室温で１０〜２４時間反応して、式Ｉの化合物をもたらす］。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明は、以下を含む、本発明の化合物の調製のための方法に関する：
【化１２】
2018536634.tif 000015
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、残りの基及び置換基はそれぞれ、上に定義されている通りであり、反応条件は、上記のものと同じである］。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明は、以下を含む、本発明の化合物の調製のための方法に関する：
【化１３】
2018536634.tif 000016
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；又はＲ１４及びＲ１５は、それらが付加されている原子と一緒になって５又は６員環構造を形成し、好ましくは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが付加されている原子と一緒になって以下の基：
【化１４】
2018536634.tif 000017
を形成し；
残りの基及び置換基はそれぞれ、上に定義されている通りであり；
式中、
化合物ａは、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で塩基（例えば、ＮａＨ又はＬＤＡ）の存在下において０℃から室温で３〜２４時間ＳＥＭＣｌと反応して、化合物ｂをもたらし；
化合物ｂは、不活性ガスの保護の下で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＯＡｃ）２）の触媒作用の下で、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウム）の存在下においてホウ酸化合物と室温から１００℃で５〜２４時間反応して、化合物ｃ’をもたらし、この反応は溶媒（例えば、ジオキサン、水、又はその混合溶媒）中で行われてもよく；
化合物ｃ’は、不活性ガスの保護の下で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＯＡｃ）２）の触媒作用の下で、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウム）の存在下においてホウ酸化合物と室温から１００℃で５〜２４時間反応して、化合物ｄ’をもたらし、この反応は溶媒（例えば、ジオキサン及び水の混合溶媒）中で行われてもよく；
化合物ｄ’は、塩基（例えば、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、炭酸カリウム、又はトリエチルアミン）の存在下においてアクリロニトリル化合物と０℃から室温で１８〜２４時間反応して、化合物ｅ’をもたらし、この反応は溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン）中で行われてもよく；且つ
化合物ｅ’は、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸リチウム）の触媒作用の下で室温から１００℃で１８〜２４時間反応して、式Ｉの化合物をもたらし、この反応は溶媒（例えば、アセトニトリル）中で行われてもよく；代替的に、化合物ｅ’は、最初に（例えば、ジクロロメタン等の溶媒中で）酸（例えば、トリフルオロ酢酸又はルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレート））の触媒作用の下で０℃から室温で３〜８時間反応し、次いで、得られた生成物が、処理後に、任意選択で溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、アンモニア水又は炭酸ナトリウム）の存在下において０℃から室温で１０〜２４時間反応して、式Ｉの化合物をもたらす］。
【００３４】
好ましい実施形態では、本発明は、以下を含む、本発明の化合物の調製のための方法に関する：
【化１５】
2018536634.tif 000018
［式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、残りの基及び置換基はそれぞれ、上に定義されている通りであり、反応条件は、上記のものと同じである］。
【００３５】
文脈中に他に定義がない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で用いられる技術への言及は、当技術分野において一般的に理解されるような技術を指すものであり、当業者に明らかなはずであるそれらの技術における変形又は等価技術の代替を含む。以下の用語は、当業者によって容易に理解されるであろうと考えられるが、それにもかかわらず、以下の定義は、本発明をより良く例示するために記載される。
【００３６】
「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、又は「関する（ｒｅｌａｔｅ  ｔｏ）」という用語、並びに本明細書中で使用される他の変形は、包括的又は拡張可能であり、追加の記載されていない要素又は方法ステップを排除しない。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖を含む脂肪族飽和炭化水素を含むと定義される。一部の実施形態では、アルキルは、１〜６、例えば、１〜４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書中で使用される場合、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、又はｎ−ヘキシル等）を指し、これは、１個又は複数（例えば、１〜３個）のハロゲン等（例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等）の適切な置換基で任意選択で置換されている。「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の脂肪族炭化水素鎖（即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を指す。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルの式によって表される、直鎖状、分枝状又は環式の、飽和した一価の炭化水素残基を指し、ここで、「アルキル」という用語は、上に定義されている通りであるか、又は下に定義されているような「シクロアルキル」、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ又はｎ−ヘキシルオキシ基、又はその異性体等を指す。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の、非芳香族の単環式又は多環式（例えば、二環式）の炭化水素環（例えば、単環式、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等、又は、スピロ、縮合若しくは架橋された環状系を含む、二環式（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル又はビシクロ［５．２．０］ノニル、デカヒドロナフタレン等））を指し、これは、１個又は複数（例えば、１〜３個）の適切な置換基で任意選択で置換されている。シクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環形成炭素原子を有する、飽和又は不飽和の、非芳香族の単環式又は多環式（例えば、二環式）の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロ［１．１．１］ペンチル）を指し、これは、１個又は複数（例えば、１〜３個）の適切な置換基、例えば、メチル置換シクロプロピルで任意選択で置換されている。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子及び１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）のＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮＲａ［式中、Ｒａは、環内の水素原子、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキル基を表す］からなる群から選択されるヘテロ原子を含む基を有する、飽和又は不飽和の、一価の、単環式又は二環式残基を指す。ヘテロシクロアルキルは、炭素原子のうちのいずれか１個又は（存在する場合）窒素原子を通して分子の残りに連結されていてもよい。特に、３〜１０員ヘテロシクリルとは、環内に３〜１０個の炭素原子及び（１個又は複数の）ヘテロ原子を有する基、例えば、これらに限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル又はトリチアニル等を指す。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、共役π電子系を有する全ての炭素単環式又は環縮合多環式の芳香族基を指す。例えば、本明細書中で使用される場合、「Ｃ６〜１４アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基、例えば、フェニル又はナフチル等を指す。アリールは、１個又は複数（１〜３個等）の適切な置換基で任意選択で置換されている。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に、１又は２又は３又は４又は５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、且つ、同じであっても異なっていてもよい、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、又はＳ等）を含む、一価の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を指す。更に、それぞれの場合において、ヘテロアリールは、ベンゾ縮合されていてもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等、及びそのベンゾ誘導体；又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等、及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
【００４３】
「アラルキル」という用語は、好ましくはアリール置換アルキルを意味し、ここで、アリール及びアルキルは、本明細書中に定義されている通りである。通常、アリール基は６〜１４個の炭素原子を有していてもよく、且つアルキル基は１〜６個の炭素原子を有していてもよい。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを含むと定義される。
【００４５】
「置換されている」という用語は、既存の状況下で指定の原子の通常の原子価が限度を超えず、且つ置換が安定な化合物をもたらす場合には、指定の原子上の１個又は複数（例えば、１、２、３、又は４個）の水素が、示されている群からの選択で置き換えられることを意味する。置換基及び／又は変数の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみに許容される。
【００４６】
「任意選択で置換されている」という用語は、化合物が特定の基、ラジカル又は部分で任意選択で置換されていることを意味する。
【００４７】
置換基に対する結合が環内の２個の原子を連結している結合と交差することが示されるとき、そうした置換基は、代替可能なその環内の環形成原子のうちのいずれかに結合されてもよい。
【００４８】
本発明の化合物は、１個又は複数（例えば、１、２、３、又は４個）の同位体も含んでいてもよい。例えば、本発明の化合物において、水素又はＨは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）及び３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）を含む、いかなる同位体形態であってもよい；炭素又はＣは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む、いかなる同位体形態であってもよく；且つ酸素又はＯは、１６Ｏ及び１８Ｏ等を含む、いかなる同位体形態であってもよい。
【００４９】
「立体異性体」という用語は、少なくとも１つの不斉中心の存在によって形成された異性体を指す。１個又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じ得る。特定の個々の分子は、幾何学的異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に、本発明の化合物は、（一般的には互変異性体と呼ばれる）高速平衡において２つ以上の構造的に異なる形態の混合物として存在していてもよい。互変異性体の典型的な例には、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体等が含まれる。全ての割合（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、及び９９％等）の全てのこうした異性体及びその混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００５０】
本発明は、単一の多形体として、又は、あらゆる比率における、２つ以上の多形体の混合物のいずれかとして、本発明の化合物の可能な全ての結晶形態又は多形体を含む。
【００５１】
本発明の特定の化合物は、遊離形態で、又は必要に応じて、薬学的に許容される誘導体の形態で治療のために使用できることも理解されるべきである。本発明において、薬学的に許容される誘導体には、本発明の化合物又はその代謝物若しくは残基を、それを必要とする患者への投与後に、直接的又は間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
【００５３】
適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。特定の例には、アスパラギン酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、及びキシナホ酸塩が含まれる。
【００５４】
適切な塩基付加塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。特定の例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が含まれる。
【００５５】
適切な塩についての総説には、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者に知られている。
【００５６】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態で存在していてもよく、ここで、本発明の化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造的な要素として、極性溶媒、特に、水、メタノール又はエタノールを含む。極性溶媒、特に、水は、定比又は不定比の量で存在していてもよい。
【００５７】
本発明は、本発明の化合物の代謝物、即ち、薬の投与に応じてｉｎ−ｖｉｖｏで生成される化合物を更に包含する。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物において好適な官能基を当技術分野において知られているものと置き換えることを通して形成されてもよい（例えば、「前駆部分」は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている）。
【００５９】
医薬組成物及び治療法
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含み、任意選択で、ＪＡＫ関連疾患の治療のための１種又は複数の更なる薬物を更に含む、医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様は、ＪＡＫ関連疾患の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明の医薬組成物及び方法は、ＪＡＫ関連疾患、例えば、これらに限定されないが、免疫系疾患（例えば、移植臓器拒絶）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬）、アレルギー性疾患（例えば、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎及び鼻炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、発疹）、固形及び血液学的悪性腫瘍（例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、並びに骨髄増殖性疾患（赤血球増加症、特発性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群又は全身性肥満細胞症を含む）等の治療のために使用することができる。詳細には、本発明の化合物は、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、及びがんを含むＪＡＫ関連疾患の治療のためのものである。より詳細には、本発明の化合物は、関節リウマチの治療のためのものである。
【００６２】
本発明における「薬学的に許容される担体」という用語は、それと共に治療薬が投与される賦形剤、補助的な物質、添加剤、又はビヒクルを指し、それは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なく、合理的な有益性／リスク比に相応して、ヒト及び動物の組織との接触に好適である。
【００６３】
本発明の医薬組成物中に用いることができる薬学的に許容される担体には、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油等の石油、動物、植物又は合成由来のものを含む、水及びオイル等の滅菌液が含まれるが、これらに限定されない。水は、医薬組成物が静脈内に投与されるとき、例示的な担体である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に、注射液用の、液体担体として用いることができる。適切な医薬添加剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が含まれる。医薬組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含んでいてもよい。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含んでいてもよい。適切な医薬担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、それは、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内若しくは経皮投与を通して等の、適切な経路を通して、又は経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所で、眼科用製剤として、又は吸入を介して投与することができる。
【００６５】
これらの投与経路では、本発明の医薬組成物は、適切な剤形で投与することができる。
【００６６】
こうした剤形には、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、飴玉、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療する疾患の１つ又は複数の症状をある程度軽減することになる投与される化合物の量を指す。
【００６８】
投与レジメンは、最適な望ましい応答をもたらすように調整されてもよい。例えば、単回のボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が経時的に投与されてもよく、又は治療状況の緊急性に適応して上記用量が比較的低減又は増強されてもよい。投与量の値は、緩和させる病態の種類及び重症度と共に変化してもよく、且つ単回又は多回の用量を含んでいてもよいことに注意するべきである。いかなる特定の対象についても、特定の投与レジメンは、個別の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門家判断によって経時的に調整されるべきであることも更に理解されるべきである。
【００６９】
投与される本発明の化合物の量は、治療する対象、疾患又は病態の重症度、投与の速度、化合物の体内動態及び処方する医師の判断に依存することになる。一般に、有効投与量は、単回又は分割用量において、１日当たり１ｋｇ体重当たり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、有効投与量は、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日になる。一部の例では、上述の範囲の下限値未満の用量レベルは、十分な用量を超えてもよいのに対し、他の場合では、更により多い用量は、その日全体にわたる投与のために最初にいくつかの少ない用量に分けるのであれば、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくそうしたより多い用量が用いられてもよい。
【００７０】
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好適には、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは、１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは、１〜５０ｍｇ、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ等である。
【００７１】
他に示されていない限り、「治療すること」又は「治療」という用語は、本明細書中で使用される場合、こうした用語が適用される疾患若しくは病態、又はそうした疾患若しくは病態の１つ又は複数の症状を、回復させること、緩和すること、進行抑制すること、又は予防することを意味する。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又はヒト以外の動物を含む。例示的なヒト対象には、疾患（本明細書中に記載のもの等）を有しているヒト対象（患者と呼ばれる）、又は正常な対象が含まれる。本明細書中で使用される場合、「ヒト以外の動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）及び哺乳動物等、例えば、ヒト以外の霊長類、家畜及び／又は飼い慣らされた動物等（ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等）が含まれる。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節物質又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、骨破壊疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、及び血液疾患、糖尿病、又は免疫不全症を治療するための薬剤を含むがこれらに限定されない、１種又は複数の更なる治療剤又は予防剤を更に含んでいてもよい。特に、１種又は複数の更なる治療剤又は予防剤は、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト、及びメトトレキサート等からなる群から選択される。
【実施例】
【００７４】
本発明を以下の実施例に関して更に記載するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００７５】
本発明に使用する略語は以下の意味を有する：
【００７６】
【表１】
2018536634.tif 000019
【００７７】
化合物の構造は、ＮＭＲ分光分析（１Ｈ  ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）により確認した。
反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳにより監視した。使用した展開溶媒システムは、ジクロロメタン−メタノールシステム、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルシステム及び石油エーテル−酢酸エチルシステムを含んでいる。
マイクロ波反応はＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ及びマイクロ波反応器を用いて行った。
２００〜３００メッシュのシリカゲル（Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｏｃｅａｎ）をカラムクロマトグラフィーにおいて固定相として通常使用した。溶出液システムは、ジクロロメタン−メタノールシステム及びｎ−ヘキサン−酢酸エチルシステムを含んでいた。
以下の実施例において、特記しない限り、反応温度は通常室温（２０℃〜３０℃）であった。
本明細書にて使用した試薬は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はＴｏｐｂｉｏｃｈｅｍ等から購入した。
【００７８】
実施例１：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１）
【化１６】
2018536634.tif 000020
【００７９】
ステップ１：４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）
室温で、４−クロロ−５−シアノ−７−アザインドール（１ａ）（１．９２ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２ｍＬ）を１００ｍＬの３ッ口フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った。混合物を氷塩浴中で５℃未満に冷却し、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、システムの温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０重量％、５６０ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をフラスコに少しずつ加えた。１時間撹拌した後、システムの温度を５℃を超えないように維持しながら、システムに［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（２．３３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、撹拌を２時間続けた。反応物を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｂ）（４．３０ｇ、収率８６％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｃ）
室温で、化合物１ｂ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）溶液（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気保護下で加えた。反応システムを９５℃に加熱し、終夜還流した。反応物を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｃ）（１３４ｍｇ、収率６１％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
ステップ３：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１ｅ）
化合物１ｄ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を氷浴中２．５時間撹拌し、この間白色固体が徐々に沈澱した。反応物を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を吸引濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１ｅ）（６００ｍｇ、収率９０．０％、白色固体）を得、これを次の反応に直接使用した。
【００８２】
ステップ４：２−（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１ｆ）
氷浴で冷却下、化合物１ｅ（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、反応物を均一になるまで撹拌した後、１−メチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３５７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、反応システムにゆっくり滴下添加した。添加後、反応溶液を１時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２−（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１ｆ）（２７２ｍｇ、収率８３．４％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
ステップ５：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１ｇ）
化合物１ｆ（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（２３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、ＤＢＵ（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間行い、薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１ｇ）（１７９ｍｇ、収率４６．５％、白色泡状固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
ステップ６：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１）
室温で、化合物１ｇ（１７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭの混合溶液（容量：容量＝１：２、８．５ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシメチル中間体（９２ｍｇ）を得、次いでこれを２５０ｍＬの反応フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えて試料を完全に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨを１０〜１１に調整し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、システム中のテトラヒドロフランを蒸発除去し、灰白色固体が沈澱し、これを吸引濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾固して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１）（７０ｍｇ、収率４０．１％、灰白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝３．４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例２：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２）
【化１７】
2018536634.tif 000021
【００８６】
ステップ１：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（２ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２ａ）（５８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応物を回転蒸発乾固して透明油状物を得、これを次の反応に直接使用した。
【００８７】
ステップ２：２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２ｃ）
ステップ１にて得られた透明油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応システムを氷浴中に置き、トリエチルアミンをｐＨが９に達するまでゆっくり加えた。次いでＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を氷浴中５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いで反応システムにゆっくり滴下添加した。反応溶液を氷浴中３０分間行い、酢酸エチルで抽出し、有機相をクエン酸の水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発乾固して固体を得、これを石油エーテル中で摩砕して、２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２ｃ）（４２３ｍｇ、白色固体、収率８２％）を得た、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ステップ３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２ｅ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２ｄ）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２ｃ）（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、反応システムにＤＢＵ（０．１６ｍＬ）を加え、次いで室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応物を回転蒸発乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２ｅ）（２７０ｍｇ、白色固体、収率８９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
ステップ４：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２）
４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２ｅ）（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、反応システムを氷浴中に置き、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加えた。全反応プロセスの間、１０℃未満に温度を維持した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応溶液を回転蒸発乾固し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、システムのｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整した。反応が完結した後、反応溶液を回転蒸発乾固し、ＴＬＣにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２）（８４ｍｇ、白色固体、収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例３：２−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３）
【化１８】
2018536634.tif 000022
【００９１】
ステップ１：４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｂ）
氷塩浴で冷却下、反応剤温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、６０％）を４−クロロピロロピリミジン（３ａ）（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に２回に分けて加え、反応物を窒素雰囲気保護下１時間撹拌した。温度を１０℃を超えないように維持しながら、ＳＥＭＣｌ（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、有機相を濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１９：１）により精製して、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｂ）（１．８３４ｇ、油状生成物）を収率９７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｃ）
室温で窒素の保護下、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｂ）（５００ｍｇ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸（１３５ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水（５ｍＬ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。窒素の保護下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ）を加えた。反応システムを油浴中９５℃で置き、終夜撹拌した。ＴＬＣは出発物が実質的に消失していることを示した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｃ）（５０ｍｇ、固体）を収率９％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３ｄ）
室温で、アセトニトリル（２ｍＬ）を４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｃ）（４５ｍｇ）及び２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（３５ｍｇ）の混合物に加えて、反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（２５ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３ｄ）（７５ｍｇ、茶褐色固体）を収率１０５％（多少の溶媒を含む）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ステップ４：２−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３）
室温で、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３ｄ）（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（１４０ｍｇ）を加え、次いで反応システムを油浴中８０℃で置き、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１５：１）上で精製して、２−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３）（４０ｍｇ、白色固体）を収率７３％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２１〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【００９５】
実施例４：２−（３−（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４）
【化１９】
2018536634.tif 000023
【００９６】
ステップ１：７−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４ｂ）
氷塩浴で冷却下、反応温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、６０％）を７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４ａ）（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に２回に分けて加え、反応物を窒素雰囲気保護下１時間撹拌した。温度を１０℃を超えないように維持しながら、ＳＥＭＣｌ（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応溶液を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、７−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１．０１ｇ、油状生成物）を収率５５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ステップ２：７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４ｃ）
室温で窒素の保護下、７−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４ｂ）（４００ｍｇ）及び４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３８３ｍｇ）をジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、次いで水（４ｍＬ）及び炭酸カリウム（３９０ｍｇ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３ｍｇ）を窒素の保護下で加えた。反応システムを油浴中９５℃で置き、終夜撹拌した。ＴＬＣにより基質が実質的に消失していることが検出された後、反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：７）により精製して、７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４ｃ）（１７５ｍｇ、茶褐色固体）を収率３９％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４ｄ）
室温で、アセトニトリル（６ｍＬ）を７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４ｃ）（１７５ｍｇ）及び２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（１０３ｍｇ）の混合物に加えて、反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１００ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４ｄ）（２１４ｍｇ、油状物）を収率７７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ステップ４：２−（３−（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４）
室温で、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４ｄ）（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（３７３ｍｇ）を加え、次いで反応システムを油浴中８０℃で置き、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（３−（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４）（１１０ｍｇ、白色固体）を収率７１％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例５：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５）
【化２０】
2018536634.tif 000024
【０１０１】
ステップ１：４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）
室温で、４−クロロ−５−シアノ−７−アザインドール（５ａ）（１．９２ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２ｍＬ）を１００ｍＬの３ッ口フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った。混合物を氷塩浴中で５℃未満に冷却し、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、反応温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０重量％、５６０ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をフラスコに少しずつ加えた。１時間撹拌した後、温度を５℃を超えないように維持しながら、システムに２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．３３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、撹拌を２時間続けた。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）（４．３０ｇ、収率８６％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｃ）
室温で、４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｂ）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）溶液（２ｍＬ）及びジオキサン（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気保護下で加えた。反応システムを９５℃に加熱し、終夜還流した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｃ）（１３４ｍｇ、収率６１％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ステップ３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５ｄ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｃ）（２５９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（１５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、次いでＤＢＵ（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間行い、薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５ｄ）（３０５ｍｇ、収率７６％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ステップ４：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５）
室温で、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５ｄ）（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（８ｍＬ）の混合溶液を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応をアルゴン雰囲気保護下２．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、次いでこれをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に直接溶解し、均一になるまで撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を加えて、反応物のｐＨを１０に調整し、反応を０．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的生成物、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５）（６５ｍｇ、収率３５％、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例６：２−（３−（４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６）
【化２１】
2018536634.tif 000025
【０１０６】
ステップ１：６−ブロモ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン（６ｂ）
氷塩浴で冷却下、反応温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（５２２ｍｇ、６０％）を、６−ブロモプリン（６ａ）（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に３回に分けて加え、反応物を窒素雰囲気保護下１時間撹拌した。温度を１０℃を超えないように維持しながら、ＳＥＭＣｌ（２．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１７：１）により精製して、６−ブロモ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン（６ｂ）（１．９ｇ、固体）を収率５８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋１］＋。
【０１０７】
ステップ２：６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン（６ｃ）
室温で、６−ブロモ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン（６ｂ）（９９０ｍｇ）及び４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（７８０ｍｇ）をジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、次いで水（４ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ）を加え、反応物を窒素の保護下室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２２ｍｇ）を窒素の保護下で加えた。反応システムを油浴中９５℃で置き、終夜撹拌した。ＴＬＣは基質が消失していることを示した後、反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により精製して、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン（６ｃ）（４００ｍｇ、茶褐色固体）を収率４２％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６ｄ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）を６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン（６ｃ）（２００ｍｇ）及び２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（１１８ｍｇ）の混合物に加えて、反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１２０ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）上で精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６ｄ）（２８９ｍｇ、黄色油状物）を収率９１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
ステップ４：２−（３−（４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６）
室温で、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６ｄ）（２８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（５４０ｍｇ）を加え、次いで反応システムを油浴中８０℃で置き、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（３−（４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６）（１７５ｍｇ、白色固体）を収率８１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋１］＋。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５４（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１０】
実施例７：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７）
【化２２】
2018536634.tif 000026
【０１１１】
ステップ１：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７ｂ）
室温で窒素の保護下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７ａ）（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ＝５００ｍＬ：５００ｍＬ中溶液に加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を１００℃に加温し、終夜行った。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完結していることを示した。反応物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７ｂ）（５００ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｃ）
室温で、Ｈ２Ｏ２（３０％、１ｍＬ）及び水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７ｂ）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に順次加え、次いで反応物を加温し、１６時間行った。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）は、反応が完結していることを示した。反応物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｃ）（１３０ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
ステップ３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｄ）
室温で、２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（７１．８ｍｇ、０．３ｍｍｏＬ）及びＤＢＵ（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｃ）（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に順次加え、反応を室温で２時間行った。ＴＬＣは反応が完結していることを示し、反応物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｄ）（１３０ｍｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
ステップ４：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｅ）
室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｄ）（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応を室温で０．５時間行った。ＴＬＣは出発物が実質的に消失していることを示した。反応物を直接乾燥し、濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｅ）（６０ｍｇ、少量の脱ヒドロキシメチル生成物を含む）を無色油状液体として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ５：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７）
室温で、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ、１．３ｍＬ）を４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７ｅ）（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、次いで反応を室温で１時間行った。ＴＬＣは出発物が実質的に消失していることを示した。反応物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ＥＡ層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（７）（２０ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例８：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８）
【化２３】
2018536634.tif 000027
【０１１７】
ステップ１：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８ｂ）
４−ブロモ−７−アザインドール（８ａ）（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの３ッ口フラスコに加え、反応物を氷塩浴中で−１０℃未満に冷却し、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、温度を−５℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０％、２．６４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を反応物に１時間内に少しずつ加えた。１時間撹拌した後、システムの温度を１０℃を超えないように維持しながら、システムに２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを滴下添加した。添加は約１．５時間内で完結し、反応物を１時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８ｂ）（１４．５７ｇ、収率８８．０％、黄色液体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８ｃ）
化合物４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８ｂ）（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３．８６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３００ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに順次加え、次いで炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）溶液（６０ｍＬ）を加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応物を９５℃に加熱し、終夜還流した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８ｃ）（１．６７ｇ、収率４３．５％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８ｄ）
化合物４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８ｃ）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（１１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、ＤＢＵ（１１６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間行い、薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８ｄ）（２８５ｍｇ、収率８９．１％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８）
室温で、化合物２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８ｄ）（３４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合溶液（６ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これに室温でテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）を加えた。反応物を均一になるまで撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（７．６ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、ＴＬＣにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８）（４０ｍｇ、収率１５．７％、黄色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ１＝３．６２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例９：２−（３−（４−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９）
【化２４】
2018536634.tif 000028
【０１２２】
ステップ１：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９ｂ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）を４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ａ）（２１４ｍｇ）及び２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（１２６ｍｇ）の混合物に加えて、反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１２０ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９ｂ）（３２７ｍｇ、固体）を収率７７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
ステップ２：２−（３−（４−（５−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９ｃ）
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）を２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９ｂ）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、続いてＮＣＳ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を溶解するまで撹拌し、油浴中３０℃で終夜行った。ＴＬＣは基質が完全に消失していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（３−（４−（５−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９ｃ）（１４０ｍｇ、白色固体）を収率６５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
ステップ３：２−（３−（４−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９）
室温で、２−（３−（４−（５−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９ｃ）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（２１０ｍｇ）を加え、次いで反応システムを油浴中８０℃で置き、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（３−（４−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９）（５７ｍｇ、白色固体）を収率６３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］＋。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
実施例１０：２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１０）
【化２５】
2018536634.tif 000029
【０１２６】
ステップ１：４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｂ）
氷塩浴で冷却下、反応剤温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（１．１ｇ、６０％）を４−クロロピロロピリミジン（１０ａ）（３．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に２回に分けて加え、反応物を窒素雰囲気保護下１時間撹拌した。温度を１０℃を超えないように維持しながら、ＳＥＭＣｌ（４．２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、有機相を濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｂ）（４．６５ｇ、油状生成物）を収率８４％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１０ｃ）
室温で、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｂ）（１５０ｍｇ）及び１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−４−イミダゾールボロン酸ピナコールエステル（２１０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１０分間撹拌した。窒素の保護下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ）を加えた。反応物を油浴中９５℃で置き、終夜撹拌した。ＴＬＣは出発物が実質的に消失していることを示した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１０ｃ）（３８ｍｇ、茶褐色固体）を収率１７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
ステップ３：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｄ）
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１０ｃ）（３８ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化カリウムの水溶液（２％、１２ｍＬ）を加えた。反応物を油浴中１０５℃で置き、還流状態で５時間撹拌した。次いで加熱を停止し、反応物を自然に冷却し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を回転蒸発させて、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｄ）（３０ｍｇ、純度８０％）を粗生成物として得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ステップ４：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１０ｅ）
室温で、アセトニトリル（２ｍＬ）を４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｄ）（３０ｍｇ）及び２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（２０ｍｇ）の混合物に加えて、濁った反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（２０ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１０ｅ）（１３ｍｇ、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ステップ５：２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１０）
室温で、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１０ｅ）（１３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（３０ｍｇ）を加え、次いで反応システムを油浴中８０℃で置き、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１０）（８ｍｇ、白色固体）を収率８３％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２１〜１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例１１：２−（３−（４−（６−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１１）
【化２６】
2018536634.tif 000030
【０１３２】
ステップ１：４，６−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｂ）
氷塩浴で冷却下、反応剤温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、６０％）を４，６−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ａ）（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に２回に分けて加え、反応物を窒素雰囲気保護下１時間撹拌した。温度を１０℃を超えないように維持しながら、ＳＥＭＣｌ（１．２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、有機相を濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４，６−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｂ）（１．０ｇ、油状生成物）を収率６０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
ステップ２：６−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｃ）
室温で、４，６−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｂ）（３５８ｍｇ）及び４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３２７ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１０分間撹拌した。窒素の保護下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ）を加えた。反応物を油浴中９５℃で置き、終夜撹拌した。ＴＬＣは出発物が実質的に消失していることを示した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｃ）（１６１ｍｇ、黄色油状物）を収率４１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
ステップ３：２−（３−（４−（６−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１１ｄ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）を６−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｃ）（１６０ｍｇ）及び２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（８５ｍｇ）の混合物に加えて、反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１００ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−（６−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１１ｄ）（１７７ｍｇ、固体生成物）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
ステップ４：２−（３−（４−（６−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１１）
室温で、２−（３−（４−（６−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１１ｄ）（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（３１０ｍｇ）を加え、次いで反応システムを油浴中８０℃で置き、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）上で精製して、２−（３−（４−（６−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１１）（７０ｍｇ、白色固体）を収率５３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］＋。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例１２：２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２）
【化２７】
2018536634.tif 000031
【０１３７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２ｂ）
氷浴で冷却下、水素化ナトリウム（７０ｍｇ、６０％）をジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート（１２ａ）（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に加え、４０分間撹拌した後、反応物はピンク色になった。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（３９４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を反応物に加えると、反応物はゆっくり透明になった。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２ｂ）（１８０ｍｇ、油状生成物）を収率７５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ステップ２：２−（アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル塩酸塩（１２ｃ）
室温で、４Ｍ塩酸のジオキサン中溶液（５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２ｂ）（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に加え、撹拌しながら反応物を溶解させた。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは基質が完全に消失していることを示した。撹拌を停止し、反応システム中の溶媒を回転蒸発除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過して、２−（アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル塩酸塩（１２ｃ）（１１５ｍｇ、固体）を収率９２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル（１２ｄ）
氷浴中、２−（アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル塩酸塩（１２ｃ）（１０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（３４０ｍｇ）を加え、反応物を氷浴中１５分間撹拌した。反応温度を５℃を超えないように維持しながら、エタンスルホニルクロリド（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応物にゆっくり加えた。エタンスルホニルクロリドを加えた後、反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が実質的に消失していることを示した。反応物を分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）上で精製して、２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル（１２ｄ）（９２ｍｇ、油状生成物）を収率６１％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ステップ４：４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２ｆ）
氷塩浴で冷却下、反応剤温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（２０３ｍｇ、６０％）を４−クロロピロロピリミジン（１２ｅ）（６００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に２回に分けて加え、反応物を窒素雰囲気保護下１時間撹拌した。反応温度を１０℃を超えないように維持しながら、ＳＥＭＣｌ（８４６ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、有機相を濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１９：１）により精製して、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２ｆ）（８００ｍｇ、黄色油状物）を収率７２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ステップ５：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２ｇ）
室温で、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２ｆ）（８００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（８４２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（８５７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１０分間撹拌した。窒素の保護下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を油浴中９５℃で置き、終夜撹拌した。ＴＬＣは出発物が実質的に消失していることを示した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２ｇ）（２４０ｍｇ、茶褐色固体）を収率２７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ステップ６：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２ｈ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）を４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２ｇ）（１５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル（１２ｄ）（１０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に加えて、濁った反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１００ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２ｈ）（１６０ｍｇ、茶褐色固体）を収率６７．５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ステップ７：２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２）
室温で、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２ｈ）（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（５８３ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を油浴中８０℃で置き、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２）（８０ｍｇ、白色固体）を収率６６％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１７〜１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０１４４】
合成した化合物（１２）をキラル分離に供して、２種の異性体を得（保持時間は各々６．９分（化合物１２−１）及び８．４分（化合物１２−２）であった）、これらの構造は各々以下であった：
【化２８】
2018536634.tif 000032
（Ｒ）−２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２−１）ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１７〜１．１８（ｍ，３Ｈ）；及び
（Ｓ）−２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（１２−２）ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１７〜１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例１３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１３）
【化２９】
2018536634.tif 000033
【０１４６】
上記合成ルートに従い、実施例８における手順と同様の手順を用いて、化合物（１３）（１００ｍｇ、油状生成物）を収率３０％で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例１４：３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（１４）
【化３０】
2018536634.tif 000034
【０１４８】
ステップ１：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４ｂ）
４−ブロモ−７−アザインドール（１４ａ）（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの３ッ口フラスコに加え、反応物を氷塩浴中で−１０℃未満に冷却し、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、反応温度を−５℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０％、２．６４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に１時間内で少しずつ加えた。１時間撹拌した後、反応温度を１０℃を超えないように維持しながら、システムに２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを滴下添加した。約１．５時間内で添加を完了し、反応物を１時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４ｂ）（１４．５７ｇ、収率８８．０％、黄色油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４ｃ）
化合物１４ｂ（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３．８６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３００ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに順次加え、次いで炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）溶液（６０ｍＬ）を加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応システムを９５℃に加熱し、終夜還流した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４ｃ）（１．６７ｇ、収率４３．５％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ステップ３：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１４ｅ）
化合物１４ｄ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を氷浴中２．５時間撹拌し、この間白色固体が徐々に沈澱してきた。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応溶液を吸引濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１４ｅ）（６００ｍｇ、収率９０．０％、白色固体）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１５１】
ステップ４：３−（シアノメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（１４ｆ）
氷浴で冷却下、化合物１４ｅ（３００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、反応物を均一になるまで撹拌した後、ジメチルスルファモイルクロリド（４３１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を反応システムにゆっくり滴下添加した。添加後、反応物を１時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、３−（シアノメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（１４ｆ）（３１１ｍｇ、収率６７．０％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ステップ５：３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（１４ｇ）
化合物１４ｆ（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、化合物１４ｃ（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２２ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、ＤＢＵ（１７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド（１４ｇ）（３８７ｍｇ、収率７８．５％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ステップ６：３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（１４）
室温で、化合物１４ｇ（２４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（容量：容量＝１：１．５）の混合溶液（１４．４ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を氷浴中濃アンモニア水溶液で塩基性（ｐＨ＝９〜１０）に調整し、終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、ＴＬＣにより精製して、３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（１４）（８７ｍｇ、収率１５．７％、黄色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ１＝３．６４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例１５：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５）
【化３１】
2018536634.tif 000035
【０１５５】
ステップ１：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｂ）
４−ブロモ−７−アザインドール（１５ａ）（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの３ッ口フラスコに加え、反応物を氷塩浴中で−１０℃未満に冷却し、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、反応温度を−５℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０％、２．６４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）をフラスコに少しずつ加え、１時間後に添加が完了した。１時間撹拌した後、システムの温度を１０℃を超えないように維持しながら、反応物に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを滴下添加した。約１．５時間内で添加が完了し、反応物を１時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｂ）（１４．５７ｇ、収率８８．０％、黄色油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｃ）
化合物１５ｂ（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３．８６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３００ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに順次加え、次いで炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）溶液（６０ｍＬ）を加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応物を９５℃に加熱し、終夜還流した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｃ）（１．６７ｇ、収率４３．５％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ステップ３：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１５ｅ）
化合物１５ｄ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を氷浴中２．５時間撹拌した。この間白色固体が徐々に沈澱してきた。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応物を吸引濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１５ｅ）（６００ｍｇ、収率９０．０％、白色固体）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１５８】
ステップ４：２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１５ｆ）
氷浴で冷却下、化合物１５ｅ（１６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、反応物を均一になるまで撹拌した後、プロピオニルクロリド（１３４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を反応システムにゆっくり滴下添加した。添加後、反応溶液を１時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１５ｆ）（１１６ｍｇ、収率８０．２％、黄色油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ステップ５：２−（１−プロピオニル−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５ｇ）
化合物１５ｆ（１１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、化合物１５ｃ（２４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、ＤＢＵ（１４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−プロピオニル−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５ｇ）（２３０ｍｇ、収率６４．４％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ステップ６：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５）
室温で、化合物１５ｇ（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（容量：容量＝１：１．５）の混合溶液（１５．０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を氷浴中濃アンモニア水溶液で塩基性（ｐＨ＝９〜１０）に調整し、終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、ＴＬＣにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５）（３８ｍｇ、収率２３．０％、薄黄色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ１＝３．５６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｑ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例１６：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６）
【化３２】
2018536634.tif 000036
【０１６２】
ステップ１：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６ｂ）
４−ブロモ−７−アザインドール（１６ａ）（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの３ッ口フラスコに加え、反応物を氷塩浴中で−１０℃未満に冷却し、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、反応温度を−５℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０％、２．６４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を１時間内で少しずつ反応物に加えた。１時間撹拌した後、反応温度を１０℃を超えないように維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドをシステムにゆっくり滴下添加し、約１．５時間滴下添加を続けた。反応物を１時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６ｂ）（１４．５７ｇ、収率８８．０％、黄色油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６ｃ）
化合物１６ｂ（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３．８６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３００ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに順次加え、次いで炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）溶液（６０ｍＬ）を加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応システムを９５℃に加熱し、終夜還流した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６ｃ）（１．６７ｇ、収率４３．５％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ステップ３：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１６ｅ）
化合物１６ｄ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を氷浴中２．５時間撹拌した。この間白色固体が徐々に沈澱してきた。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を吸引濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（１６ｅ）（６００ｍｇ、収率９０．０％、白色固体）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１６５】
ステップ４：２−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１６ｆ）
氷浴で冷却下、化合物１６ｅ（１６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、反応物を均一になるまで撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（１５１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を反応システムにゆっくり滴下添加した。添加後、反応溶液を１時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１６ｆ）（１３０ｍｇ、収率８３．２％、灰白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ステップ５：２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６ｇ）
化合物１６ｆ（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、化合物１６ｃ（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１９ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、ＤＢＵ（１８３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６ｇ）（２４３ｍｇ、収率６３．８％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップ６：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６）
室温で、化合物１６ｇ（２４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（容量：容量＝１：１．５）の混合溶液（１７．３ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を氷浴中濃アンモニア水溶液で塩基性（ｐＨ＝９〜１０）に調整し、終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、ＴＬＣにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１６）（３９ｍｇ、収率２２．２％、灰白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝２．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ１＝３．６０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｑ，１Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例１７：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７）
【化３３】
2018536634.tif 000037
【０１６９】
ステップ１：４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｃ）
４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ａ）（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（１７ｂ）（２６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの３ッ口フラスコに加え、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応溶液を９０℃に１８時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物をセライトに通して吸引濾過し、濾液を回転蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｃ）（１４２ｍｇ、白色固体、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ステップ２：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｅ）
４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｃ）（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１７ｄ）（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＢＵ（０．１２ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を回転蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｅ）（２００ｍｇ、乳白色油状物、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ステップ３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７）
４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７ｅ）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、反応物を氷浴中に置き、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を加えた。全反応プロセスの間、温度を１０℃未満に維持した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、ｐＨを炭酸ナトリウムの水溶液で９に調整し、反応物を酢酸エチルで抽出し、回転蒸発乾固して淡色固体を得、これを９５％エタノールに溶解し、炭酸ナトリウム（３３４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、この完結後、反応物を回転蒸発乾固し、水を加えて炭酸ナトリウムをこれに溶解した。固体を吸引濾過により得、ｎ−ヘキサンで摩砕して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７）（５３ｍｇ、白色固体、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例１８：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１８）
【化３４】
2018536634.tif 000038
【０１７３】
ステップ１：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（１８ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８ａ）（５８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで回転蒸発乾固して、透明油状物を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１７４】
ステップ２：２−（１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１８ｃ）
ステップ１にて得られた透明油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を氷浴中に置き、トリエチルアミンをｐＨが９に達するまでゆっくり加えた。次いでＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を氷浴中５分間撹拌した。イソプロピルスルホニルクロリド（０．４４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いで反応システムにゆっくり加えた。反応溶液を氷浴中３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相をクエン酸の水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発乾固して固体を得、これを石油エーテル中で摩砕して、２−（１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１８ｃ）（４５０ｍｇ、白色固体、収率７５％）を得た、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ステップ３：２−（１−（イソプロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１８ｅ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８ｄ）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２−（１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１８ｃ）（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、反応システムにＤＢＵ（０．１６ｍＬ）を加え、次いで室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を回転蒸発乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（イソプロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１８ｅ）（３１０ｍｇ、乳白色油状物、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ステップ４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１８）
２−（１−（イソプロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１８ｅ）（３１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、反応物を氷浴中に置き、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加えた。全反応プロセスの間、温度を１０℃未満に維持した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物のｐＨを炭酸ナトリウムの水溶液で９に調整し、反応物を酢酸エチルで抽出し、回転蒸発乾固した。次いで固体を９５％エタノールに溶解し、炭酸ナトリウム（９５４ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、回転蒸発乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１８）（１９０ｍｇ、薄黄色固体、収率８２％）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１９：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１９）
【化３５】
2018536634.tif 000039
【０１７８】
ステップ１：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（１９ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９ａ）（５８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで回転蒸発乾固して、透明油状物を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１７９】
ステップ２：２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１９ｃ）
ステップ１にて得られた透明油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を氷浴中に置き、トリエチルアミンを反応物のｐＨが９に達するまでゆっくり加えた。次いでＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を氷浴中５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いで反応システムにゆっくり加えた。反応を氷浴中３０分間行い、酢酸エチルで抽出し、有機相をクエン酸の水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発乾固して固体を得、これを石油エーテル中で摩砕して、２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１９ｃ）（４２３ｍｇ、白色固体、収率８２％）を得た、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ステップ３：２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１９ｅ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９ｄ）（２５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１９ｃ）（２０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、反応システムにＤＢＵ（０．１６ｍＬ）を加え、次いで室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を回転蒸発乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１９ｅ）（３２０ｍｇ、乳白色油状物、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１９）
２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１９ｅ）（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、反応物を氷浴中に置き、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。全反応プロセスの間、温度を１０℃未満に維持した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を氷浴中に置き、反応物のｐＨをアンモニア水溶液で１０に調整した。２２時間行った後、反応物を酢酸エチルで抽出し、回転蒸発乾固し、分取シリカゲルプレート上で精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１９）（４０ｍｇ、薄黄色固体、収率３６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例２０：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０）
【化３６】
2018536634.tif 000040
【０１８３】
ステップ１：２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｂ）
室温で、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ａ）（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を５０ｍＬの３ッ口フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った。混合物を氷塩浴中で５℃未満に冷却し、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、この温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０重量％、１３８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を反応物に少しずつ加えた。１時間撹拌した後、この温度を５℃を超えないように維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５７７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を反応物にゆっくり滴下添加し、撹拌を２時間続けた。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｂ）（８２３ｍｇ、収率９７％、薄黄色油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ステップ２：２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｃ）
室温で、２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｂ）（８２３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（７５２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）溶液（４ｍＬ）及びジオキサン（２４ｍＬ）を、１００ｍＬの反応フラスコに順次加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気保護下で加えた。反応物を９５℃に加熱し、終夜還流した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が消失した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｃ）（５００ｍｇ、収率５５％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ３：２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｄ）
２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｃ）（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を５０ｍＬの密封管に加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を１１０℃に２４時間加熱した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が完全に消費された後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｄ）（２１９ｍｇ、収率７１％、薄黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ４：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０ｅ）
２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｄ）（２１９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−［１−（エチルスルホニル）−３−アゼチジニリデン］アセトニトリル（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、ＤＢＵ（１０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間行った。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０ｅ）（２８０ｍｇ、収率８３％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ステップ５：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０）
室温で、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０ｅ）（２１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合溶液（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応を２．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、次いでこれをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に直接溶解し、均一になるまで撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を加えて、反応物のｐＨを約１０に調整し、反応を０．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２０）（１０６ｍｇ、収率６５％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例２１：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２１）
【化３７】
2018536634.tif 000041
【０１８９】
ステップ１：２−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２１ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１ａ）（５８３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１／３）（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは全ての出発物が実質的に消失していることを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。次いで、得られた粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。氷浴で冷却下、トリエチルアミンをゆっくり滴下添加してシステムのｐＨを約８に調整し、次いでＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンゼンスルホニルクロリド（７９５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２１ｂ）（６５０ｍｇ、収率９０％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ２：２−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２１ｄ）
２−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２１ｂ）（１６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１ｃ）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＢＵ（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間行った。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２１ｄ）（３１７ｍｇ、収率８９％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ステップ３：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２１）
氷浴で冷却下、２−（１−（フェニルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２１ｄ）（３１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合溶液（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応を２．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、次いでこれをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に直接溶解し、均一になるまで撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を加えて、反応物のｐＨを約１０に調整し、反応を２時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して、標的生成物、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２１）（５８ｍｇ、収率２４％、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２２：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２２）
【化３８】
2018536634.tif 000042
【０１９３】
ステップ１：２−（１−（ベンゾイル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２２ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２ａ）（５８３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１／３）（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは全ての出発物が実質的に消失していることを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。次いで、得られた粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。氷浴で冷却下、トリエチルアミンをゆっくり滴下添加して反応物のｐＨを約８に調整し、次いでＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ベンゾイル（６３３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２−（１−（ベンゾイル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２２ｂ）（５６０ｍｇ、収率９１％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ２：２−（１−ベンゾイル−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２２ｄ）
２−（１−（ベンゾイル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２２ｂ）（１３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２ｃ）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＢＵ（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間行った。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−ベンゾイル−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２２ｄ）（３１１ｍｇ、収率９３％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ステップ３：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２２）
氷浴で冷却下、２−（１−ベンゾイル−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２２ｄ）（３１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合溶液（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応を２．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、次いでこれをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に直接溶解し、均一になるまで撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を加えて、反応物のｐＨを約１０に調整し、反応を２時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して、標的生成物、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２２）（１０４ｍｇ、収率４７％、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２３：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２３）
【化３９】
2018536634.tif 000043
【０１９７】
ステップ１：２−（１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２３ｂ）
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２、８ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３ａ）（６００ｍｇ）に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは全ての出発物が実質的に消失していることを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を粗生成物に加えた。氷浴で冷却下、トリエチルアミンをゆっくり滴下添加して反応物のｐＨを８に調整し、次いでＤＭＡＰ（２９ｍｇ）を加え、続いてプロパンスルホニルクロリド（１．０２ｇ）をゆっくり滴下添加した。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物、２−（１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２３ｂ）（９３０ｍｇ、茶褐色固体）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋１］＋。
【０１９８】
ステップ２：２−（１−（プロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２３ｃ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）を４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ）及び２−（１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２３ｂ）（１５３ｍｇ）に加えて、濁った反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１９４ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：３）上で精製して、２−（１−（プロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２３ｃ）（３２８ｍｇ、白色固体）を得た。収率９８％。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋１］＋。
【０１９９】
ステップ３：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２３）
氷浴で冷却下、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、１２ｍＬ）を２−（１−（プロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２３ｃ）（３１２ｍｇ）に加え、反応を２．５時間行った。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これを氷浴で冷却下９５％エタノール（２０ｍＬ）に直接溶解した。適切な量の炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整し、多量の固体が沈澱してきた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物に水及び酢酸エチルを加えて、固体を完全に溶解させ、次いでＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：５）上で精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２３）（９０ｍｇ、白色固体）を収率３９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋１］＋。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
実施例２４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２４）
【化４０】
2018536634.tif 000044
【０２０１】
ステップ１：２−（１−（ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２４ｂ）
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２、８ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４ａ）（６００ｍｇ）に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは全ての出発物が実質的に消失していることを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を粗生成物に加えた。氷浴で冷却下、トリエチルアミンをゆっくり滴下添加して反応物のｐＨを８に調整し、次いでＤＭＡＰ（２９ｍｇ）を加え、続いてブタンスルホニルクロリド（１．０２ｇ）をゆっくり滴下添加した。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物、２−（１−（ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２４ｂ）（９３０ｍｇ、茶褐色固体）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋１］＋。
【０２０２】
ステップ２：２−（１−（ブチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２４ｃ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）を、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ）及び２−（１−（ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２４ｂ）（３００ｍｇ）に加えて、濁った反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１９４ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：４）上で精製して、２−（１−（ブチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２４ｃ）（３２９ｍｇ、白色固体）を得た。収率９８％。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋１］＋。
【０２０３】
ステップ３：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２４）
氷浴で冷却下、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、１２ｍＬ）を、２−（１−（ブチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２４ｃ）（３２８ｍｇ）に加え、反応を２．５時間行った。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これを氷浴で冷却下９５％エタノール（２０ｍＬ）に直接溶解した。適切な量の炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整し、２時間反応した後、多量の固体が沈澱していた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物に水及び酢酸エチルを加えて、固体を完全に溶解させ、次いでＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：５）上で精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２４）（１００ｍｇ、白色固体）を収率４０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例２５：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（イソブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２５）
【化４１】
2018536634.tif 000045
【０２０５】
ステップ１：２−（１−（イソブチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２５ｂ）
室温で、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、８ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５ａ）（５８３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。氷浴で冷却下、トリエチルアミンをゆっくり滴下添加してシステムのｐＨを８に調整し、次いでＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びイソブチルスルホニルクロリド（６３３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物、２−（１−（イソブチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２５ｂ）（６００ｍｇ、白色固体）を収率９３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋１］＋。
【０２０６】
ステップ２：２−（１−（イソブチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２５ｃ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＢＵ（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−（１−（イソブチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２５ｂ）（１１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のシステムに加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応物を濃縮し、濃縮後の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（イソブチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２５ｃ）（２４２ｍｇ、白色固体）を得た。収率９８％。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋１］＋。
【０２０７】
ステップ３：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（イソブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２５）
氷浴で冷却下、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、１２ｍＬ）を２−（１−（イソブチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２５ｃ）（２４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に加え、反応を２．５時間行った。反応が完結した後、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得、これを氷浴で冷却下９５％エタノール（２０ｍＬ）に直接溶解した。適切な量の炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整し、反応溶液を２時間撹拌した。反応が完結した後、反応物に水及び酢酸エチルを加え、ＥＡで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（イソブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２５）（９０ｍｇ、白色固体）を収率４９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０８】
実施例２６：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２６）
【化４２】
2018536634.tif 000046
【０２０９】
ステップ１：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（２６ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６ａ）（５８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応物を回転蒸発乾固して透明油状物を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２１０】
ステップ２：２−（１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２６ｃ）
氷浴で冷却下、ステップ１にて得られた透明油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンをシステムのｐＨが９に達するまで加え、続いてＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホニルクロリド（０．４４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応溶液を３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をクエン酸の水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２６ｃ）（４５０ｍｇ、白色固体、収率７９％）を得た、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ステップ３：２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２６ｅ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６ｄ）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２−（１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２６ｃ）（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、反応システムにＤＢＵ（０．１６ｍＬ）を加え、次いで室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２６ｅ）（２９３ｍｇ、乳白色油状物、収率９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２６）
氷浴で冷却下、２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２６ｅ）（２９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応が完結した後、システムのｐＨを炭酸ナトリウムの水溶液で９に調整し、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得、これを９５％エタノールに溶解し、次いで炭酸ナトリウム（９０７ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２６）（１３３ｍｇ、白色固体、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０１〜０．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２７：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７）
【化４３】
2018536634.tif 000047
【０２１４】
ステップ１：２−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２７ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２７ａ）（５８３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、８ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、次いでこれをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。氷浴で冷却下、トリエチルアミンをゆっくり滴下添加してシステムのｐＨを約８に調整し、次いでＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（７９５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を集め、水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２７ｂ）（６５０ｍｇ、収率９０％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ２：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７ｄ）
室温で、２−（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２７ｂ）（１１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７ｃ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＤＢＵ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７ｄ）（２２３ｍｇ、収率８９％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７）
氷浴で冷却下、２−（１−（フェニルスルホニル）−３−（５−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２７ｄ）（２２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭの混合物（１：１、６ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を２．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得、次いでこれをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、均一になるまで撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を加えてシステムのｐＨを１０に調整し、反応溶液を０．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的生成物、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２７）（１００ｍｇ、収率５８％、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２８：２−（３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２８）
【化４４】
2018536634.tif 000048
【０２１８】
ステップ１：４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｃ）
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ａ）（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（２８ｂ）（５２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気による保護を行った後、反応溶液を９０℃に加熱し、２２時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を吸引濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｃ）を各々得た。４−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリル保護基の脱保護を、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液中で行って、４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｃ）（合計２８３ｍｇ、白色固体）を収率９０％で得た、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ２：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２８ｅ）
４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｃ）（２８３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（２８ｄ）（１８３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、反応システムにＤＢＵ（０．３ｍＬ）を加え、次いで室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２８ｅ）（２４０ｍｇ、乳白色油状物、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ３：２−（３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２８）
氷浴で冷却下、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２８ｅ）（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応が完結した後、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を加えてｐＨを９に調整し、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、回転蒸発乾固して薄黄色固体を得、これを９５％エタノールに溶解し、炭酸ナトリウム（７６３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。反応が完結した後、これを濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２８）（８３ｍｇ、薄黄色固体、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８４〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例２９：４−（１−（１−（エチルスルホニル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９）
【化４５】
2018536634.tif 000049
【０２２２】
ステップ１：フルオロメチルフェニルスルファン（２９ｂ）
氷水浴で冷却下、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、トリクロロスチバン（０．９ｇ）、メチル（フェニル）スルファン（２９ａ）（５．０ｍＬ）及びＤＡＳＴ（１３．０ｇ）を反応フラスコに順次加え、反応溶液を６時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物をフラッュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物（４．６ｇ）を純度９４％、収率８０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ２：フルオロメチルフェニルスルホン（２９ｃ）
氷水浴で冷却下、ステップ１にて得られたフルオロメチルフェニルスルファン（２９ｂ）（４．０ｇ）をＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（１６．５ｇ）を少しずつ加え、反応溶液を終夜撹拌した。反応が完結した後、１０％炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、反応物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物（３．３ｇ）を純度９１％、収率６７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９ｄ）
窒素の保護下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、フルオロメチルフェニルスルホン（２９ｃ）（０．５ｇ）及びクロロリン酸ジエチル（０．５ｇ）を反応フラスコに加えた。反応システムを−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（６．２ｍＬ）を滴下添加し、システムの温度を−７８℃未満に維持しながら、反応を１時間行った。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３７８ｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで反応システムに滴下添加した。反応溶液を室温に加温し、２時間行った。反応が完結した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９ｄ）（無色油状物、５６５ｍｇ）を純度９１．６％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９ｆ）
アセトニトリル（６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９ｄ）（５５０ｍｇ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９ｅ）（４３９ｍｇ）及びＤＢＵ（１９６ｍｇ）を反応フラスコに加え、反応物を２．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（２９ｆ）（灰白色固体、７３０ｍｇ、純度９５％、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９ｇ）
窒素の保護下、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９ｆ）（５００ｍｇ）、メタノール（１２．５ｍＬ）及び無水リン酸水素二ナトリウム（２．１３ｇ）を反応フラスコに加えた。システムを−２０℃に冷却し、ナトリウムアマルガム（３．３５ｇ）を加え、反応温度を−２０〜０℃の間に維持しながら、システムを１．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応システムにＥＡ（１００ｍＬ）を加え、セライトに通して濾過し、濾液を塩化アンモニウムの飽和溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣプレート上で精製して、標題生成物（２９ｇ、６１ｍｇ、黄色固体、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップ６：４−（１−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル塩酸塩（２９ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９ｇ）（２０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ７：４−（１−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９ｉ）
ステップ６にて得られた粗生成物、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応溶液を１．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、残留物にアンモニア水溶液を加えてｐＨを９〜１０に調整し、２時間撹拌した。次いで２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調整した。溶液をＤＣＭで抽出して、不純物を除去した。水相に炭酸ナトリウムの溶液を加えてｐＨを９〜１０に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、標題生成物（２９ｉ、６ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ８：４−（１−（１−（エチルスルホニル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９）
室温で、ＴＨＦ（３ｍＬ）、２９ｉ（６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ）及びエタンスルホニルクロリド（９ｍｇ）を反応フラスコに加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、分取ＴＬＣプレート上で精製して、標題化合物を黄色固体（７ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例３０：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３０）
【化４６】
2018536634.tif 000050
【０２３１】
ステップ１：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３０ｂ）
氷水浴中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ）及び１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３０ｂ）を白色固体（１．１１ｇ、収率８２．４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ２：２−（１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３０ｃ）
氷水浴中、ステップ１にて得られた白色固体（３０ｂ）（５００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、（３，３，３−トリフルオロプロパン）スルホニルクロリド（１．１２６ｇ）及びＴＥＡ（１．１６ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を加え、反応溶液を５時間撹拌した。反応が完結した後、反応物に水（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、残留物を次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ３：２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３０ｅ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｄ）（６００ｍｇ）、２−（１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３０ｃ）（４８５ｍｇ、粗製物）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、反応システムにＤＢＵ（１ｍＬ）を加え、次いで室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３０ｅ）、黄色固体、１６５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３０）
氷浴で冷却下、２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３０ｅ）（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ）を加え、反応溶液を３時間撹拌した。反応が完結した後、システムのｐＨをアンモニア水溶液で１０に調整し、反応物を終夜撹拌した。反応溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣプレート上で精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３０）（７０ｍｇ、薄黄色固体、収率６０．５％）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例３１：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３１）
【化４７】
2018536634.tif 000051
【０２３６】
ステップ１：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１ｂ）
氷塩浴で冷却下、４−ブロモ−７−アザインドール（３１ａ）（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行った後、水素化ナトリウム（６０％、２．６４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリドを少しずつ加え、反応溶液を１時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１ｂ）（１４．５７ｇ、収率８８．０％、黄色油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１ｃ）
化合物３１ｂ（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３．８６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を反応フラスコに順次加え、炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）溶液（６０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気による保護を行った後、反応溶液を９５℃に加熱し、終夜撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１ｃ）（１．６７ｇ、収率４３．５％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ステップ３：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３１ｅ）
氷浴中、化合物３１ｄ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行った後、反応物を２．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３１ｅ）（６００ｍｇ、収率９０．０％、白色固体）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２３９】
ステップ４：２−（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３１ｆ）
氷浴で冷却下、化合物３１ｅ（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、１−メチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３５７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下添加し、反応溶液を１時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３１ｆ）（２７２ｍｇ、収率８３．４％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ５：２−（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３１ｇ）
化合物３１ｆ（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、化合物３１ｃ（１９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＤＢＵ（１１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３１ｇ）（２３３ｍｇ、収率７０．４％、黄色泡状固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ６：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３１）
室温で、化合物３１ｇ（２３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（容量：容量＝１：２）の混合物（１１．２ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシメチル中間体（１４５ｍｇ）を得、次いでこれを反応フラスコに入れた。無水エチルアルコール（３５ｍＬ）、蒸留水（４ｍＬ）及び無水炭酸ナトリウム（７２１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を順次加え、ｐＨを９に調整し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を吸引濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３１）（７０ｍｇ、収率４０．１％、灰白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ１＝３．６４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例３２：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３２）
【化４８】
2018536634.tif 000052
【０２４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２ｃ）
室温で、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２ａ）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２ｂ）（４６４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、反応溶液にＤＢＵ（０．４ｍＬ）を加え、次いで終夜撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２ｃ）（６８０ｍｇ、薄黄色油状物、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ステップ２：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３２ｄ）
氷浴で冷却下、ステップ１にて得られた油状物をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）を加え、反応溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。反応が完結した後、反応物に氷水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、水相のｐＨをアンモニア水溶液で１０に調整した。溶液を終夜撹拌した後、これをジクロロメタン／メタノール（１０：１）で抽出した。有機相を集め、濾過し、濃縮して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの粗生成物を得た、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルクロリド（３２ｆ）
氷塩浴で冷却下、ＮＣＳ（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で希釈したｔｅｒｔ−ブチルチオール（１ｍＬ）を反応システムにゆっくり滴下添加し、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈して容量を３０ｍＬにし、反応溶液を次のステップに直接使用した。
【０２４６】
ステップ４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３２）
氷浴で冷却下、ステップ２にて得られた２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３２ｄ）の粗生成物（２７３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え、反応溶液を１０分間撹拌した。次いで、ステップ３にて得られたｔｅｒｔ−ブチルスルホニルクロリド（３２ｆ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を反応システムに滴下添加し、反応溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、分取ＴＬＣプレート上で精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３２）（６４ｍｇ、薄黄色固体）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例３３：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（３３）
【化４９】
2018536634.tif 000053
【０２４８】
ステップ１：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾリル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（３３ｃ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＢＵ（１００ｍｇ）を、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３ａ）（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル（３３ｂ）（１０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾリル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（３３ｃ）（１７０ｍｇ、茶褐色油状物）を収率６５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
ステップ２：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（３３）
室温で、２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（３３ｃ）（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸リチウム（５８３ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）プロパンニトリル（３３）（５０ｍｇ、灰色固体）を収率４０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５８，１．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，９．３７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３６，６．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例３４：３−（４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４）
【化５０】
2018536634.tif 000054
【０２５１】
ステップ１：３−（シアノメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４ｂ）
氷水浴中、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３４ａ）（４００ｍｇ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＤＭＡＰ（８ｍｇ）及びＴＥＡ（１５４８ｍｇ）を加え、反応物を均一になるまで撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で希釈したＮ，Ｎ−ジメチルスルホニルクロリド（５７１ｍｇ）を反応システムにゆっくり滴下添加し、反応溶液を５時間撹拌した。反応が完結した後、これに水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、クエン酸の水溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（３４ｂ、５９６ｍｇ）を得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ２：３−（４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４ｃ）
ステップ１にて得られた３−（シアノメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４ｂ）の粗生成物（２４０ｍｇ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ）及びＤＢＵ（０．５ｍＬ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物を分取ＴＬＣプレート上で精製して、白色粘稠性油状物（３４ｃ、２００ｍｇ）を収率６３％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ３：３−（４−（５−シアノ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４ｄ）
３−（４−（５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４ｃ）（２００ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を反応システムに加え、反応溶液を３時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、濃縮後に得られた残留物を分取ＴＬＣプレート上で精製して、白色固体（３４ｄ、８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ４：３−（４−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４）
３−（４−（５−シアノ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−スルホンアミド（３４ｄ）（８４ｍｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（４０３ｍｇ）を加え、反応溶液を終夜撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮して白色固体を得、これに水（３０ｍＬ）を加え、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：１（８０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥して、灰白色固体（３４）（５３ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例３５：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３５）
【化５１】
2018536634.tif 000055
【０２５６】
ステップ１：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（３５ｂ）
化合物（３５ｂ）（粗生成物、透明油状物）を実施例２のステップ１に従って調製し、これを次の反応に直接使用した。
【０２５７】
ステップ２：２−（１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３５ｃ）
化合物（３５ｂ）（７８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を氷浴中に置き、次いでトリエチルアミンを反応物のｐＨが９に達するまでゆっくり加えた。次いでＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を氷浴中５分間撹拌した。次いでピロリジン−１−スルホニルクロリド（０．４４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、これを反応システムにゆっくり滴下添加し、反応物を氷浴中３０分間行った。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をクエン酸の水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで回転蒸発乾固して固体を得、これを石油エーテルで摩砕し、濾過して、化合物（３５ｃ）（５０５ｍｇ、白色固体）を収率７４％で得た、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ３：２−（１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３５ｅ）
化合物（３５ｄ）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び化合物（３５ｃ）（２１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（０．１６ｍＬ）を反応物に加え、これを室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を回転蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（３５ｅ）（３２９ｍｇ、乳白色油状物）を収率９５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３５）
化合物（３５ｅ）（３２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、反応物を氷浴中に置き、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加えた。全反応プロセスの間、温度を１０℃未満に維持した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物のｐＨを炭酸ナトリウムの水溶液で９に調整し、反応物を酢酸エチルで抽出し、回転蒸発乾固した。固体を９５％エタノールに溶解し、反応物に炭酸ナトリウム（９５４ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌し、回転蒸発乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（３５）（１８８ｍｇ、白色固体）を収率７５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，４Ｈ）。
【０２６０】
実施例３６：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３６）
【化５２】
2018536634.tif 000056
【０２６１】
ステップ１：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３６ｂ）
実施例８におけるステップ１に従って、化合物（３６ｂ）（１４．５７ｇ、黄色液体）を収率８８％で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３６ｃ）
室温で、化合物（３６ｂ）（１０ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．４１ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７０ｇ、８２．８０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２００ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに順次加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で加えた。システムを９０℃に加熱し、３時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物（３６ｃ）を粗生成物として得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ３：４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３６ｅ）
室温で、化合物（３６ｃ）（１．６３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３６ｄ）（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）溶液（１０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を１５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で加えた。システムを１００℃に加熱し、反応を終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（３６ｅ）（２５５ｍｇ、白色固体）を収率２６％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ４：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−（３−シアノピラゾール）−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３６ｆ）
室温で、２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（５２１ｍｇ、２．８０ｍｍｏＬ）及びＤＢＵ（１２７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、化合物（３６ｅ）（１８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に順次加え、反応を終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（３６ｆ）（１４０ｍｇ、薄黄色固体）を収率４８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ステップ５：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３６）
室温で、化合物（３６ｆ）（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（４ｍＬ）中溶液を２５ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を室温でこれに加え、均一になるまで撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてシステムのｐＨ値を約１０に調整し、反応物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（３６）（１０ｍｇ、白色固体）を収率１０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
実施例３７：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７）
【化５３】
2018536634.tif 000057
【０２６７】
ステップ１：４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７ｂ）
室温で、４−クロロ−５−シアノ−７−アザインドール（３７ａ）（１．９２ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った後、水素化ナトリウム（６０重量％、５６０ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（２．３３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７ｂ）（４．３０ｇ、収率８６％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７ｃ）
室温で、化合物３７ｂ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）溶液（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９５℃に加熱し、終夜撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７ｃ）（１３４ｍｇ、収率６１％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ３：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３７ｅ）
化合物３７ｄ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応溶液を２．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３７ｅ）（６００ｍｇ、収率９０．０％、白色固体）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２７０】
ステップ４：２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３７ｆ）
氷浴で冷却下、化合物３７ｅ（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、反応物を均一になるまで撹拌した後、プロピオニルスルホニルクロリド（２１２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を反応システムにゆっくり滴下添加し、反応溶液を１時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３７ｆ）（１４０ｍｇ、収率６０．６％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ５：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７ｇ）
化合物３７ｆ（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、化合物３７ｃ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＤＢＵ（１８３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７ｇ）（２０２ｍｇ、収率７０．０％、白色泡状固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ６：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３７）
室温で、化合物３７ｇ（２０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（容量：容量＝１：２）の混合溶液（９．７５ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシメチル中間体（１３７ｍｇ、収率８５．３％、白色固体）を得、これを反応フラスコに入れた。無水エチルアルコール（９０ｍＬ）、蒸留水（１０ｍＬ）及び無水炭酸ナトリウム（７４６ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濃縮し、吸引濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、化合物３７（７３ｍｇ、収率５７．６％、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｑ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例３８：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８）
【化５４】
2018536634.tif 000058
【０２７４】
ステップ１：４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８ｂ）
室温で、４−クロロ−５−シアノ−７−アザインドール（３８ａ）（１．９２ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った後、混合物を５℃未満に冷却し、水素化ナトリウム（６０重量％、５６０ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（２．３３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８ｂ）（４．３０ｇ、収率８６％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ステップ２：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８ｃ）
室温で、化合物３８ｂ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）溶液（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を９５℃に加熱し、終夜撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８ｃ）（１３４ｍｇ、収率６１％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ３：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３８ｅ）
氷浴中、化合物３８ｄ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行った後、反応物を２．５時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（３８ｅ）（６００ｍｇ、収率９０．０％、白色固体）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２７７】
ステップ４：２−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３８ｆ）
氷浴中、化合物３８ｅ（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、シクロプロパンカルボニルクロリド（２４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を反応システムにゆっくり滴下添加し、反応溶液を１時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、水、クエン酸の溶液及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（３８ｆ）（２２３ｍｇ、収率８９．９％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ５：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８ｇ）
化合物３８ｆ（１１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、化合物３８ｃ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＤＢＵ（１８３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８ｇ）（２３６ｍｇ、収率７９．８％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ６：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３８）
室温で、化合物３８ｇ（２３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（容量：容量＝１：２）の混合物（１１．３８ｍＬ）を反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシメチル中間体（１５７ｍｇ、収率８３．１％、白色固体）を得、次いでこれを反応フラスコに入れた。無水エチルアルコール（１００ｍＬ）、蒸留水（１１ｍＬ）及び無水炭酸ナトリウム（８３０ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応溶液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、化合物３８（１０１ｍｇ、収率７０．０％、白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例３９：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３９）
【化５５】
2018536634.tif 000059
【０２８１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３９ｂ）
室温で、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３９ａ）（７．４０ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９．４０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（８．８０ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６３ｍｇ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は基質が消失していることを示した後、反応システムをクエン酸の水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発除去し、化合物（３９ｂ）（１１．５８ｇ、茶褐色固体）を収率９９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋１］＋。
【０２８２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３９ｃ）
化合物（３９ｂ）（１１．５８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１．５４ｇ、０．０８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．４７ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０８ｇ）を２５０ｍＬの１ッ口フラスコに入れ、窒素置換を行い、ジオキサン（１２０ｍＬ）を最後に加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応システムを油浴中１００℃で置き、５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）は基質が消失していることを示した後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、ＥＡに溶解し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物（３９ｃ）（８．７０ｇ、黄色油状物）を収率６７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ−５５］＋。
【０２８３】
ステップ３：４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３９ｄ）
４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、化合物（３９ｃ）（４．６０ｇ）及び炭酸カリウム（３．１０ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに入れ、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を加え、反応物を均一になるまで撹拌し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７０ｍｇ）を加え、窒素置換を２〜３回行い、フラスコを油浴中１００℃で置いた。反応を終夜行った。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、不溶物をセライトに通して濾別し、溶媒を回転蒸発除去し、残留物をＥＡに溶解し、水で洗浄して有機相を得、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）により精製して、化合物（３９ｄ）（１．６７ｇ、黄色固体）を収率５６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋１］＋。
【０２８４】
ステップ４：４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３９ｅ）
化合物（３９ｄ）（１．６７ｇ、５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５２０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５ｍＬ）に溶解し、反応物を油浴中１２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応システムを室温に冷却し、クエン酸の水溶液中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）により精製して、化合物（３９ｅ）（１．６５ｇ、油状物）を収率９７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋１］＋。
【０２８５】
ステップ５：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３９ｆ）
化合物（３９ｅ）（１．６５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１．３６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加え、反応剤を溶媒中に分散し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３７ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は反応が完結していることを示した後、反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物（３９ｆ）（１．３０ｇ、黄色油状物）を収率５１％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋１］＋。
【０２８６】
ステップ６：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３９）
室温で、化合物（３９ｆ）（１．３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、システムを透明になるまで撹拌し、三フッ化ホウ素エーテレート溶液を加え、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、溶媒を回転蒸発除去し、メタノール２０ｍＬを加え、１Ｎ  ＮａＯＨの水溶液をゆっくり滴下添加してｐＨ値を約１０に調整した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで分離し、精製して、化合物（３９）（１２０ｍｇ、白色固体）を収率５５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８７】
実施例４０：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０）
【化５６】
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【０２８８】
ステップ１：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０ｃ）
室温で、アセトニトリル（２０ｍＬ）及びＤＢＵ（２００ｍｇ）を、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０ａ）（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２−（１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４０ｂ）（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応物を濃縮し、濃縮後に得られた残留物を分取ＴＬＣプレート上で精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０ｃ）（２９０ｍｇ、茶褐色固体）を収率８３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋１］＋。
【０２８９】
ステップ２：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０）
室温で、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０ｃ）（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６ｍＬ）を氷浴で冷却下で加え、反応溶液を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応が完結した後、ｐＨ値を飽和炭酸ナトリウムで約７に調整し、反応物をＥＡで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮後に得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体を固体（２００ｍｇ）として得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を滴下添加して反応システムのｐＨを約１０に調整した。反応溶液を室温で撹拌した。反応が完結した後、反応溶液をＥＡで抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４０）（１２０ｍｇ、白色固体）を収率５５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９０】
実施例４１  １−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６０）
【化５７】
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【０２９１】
ステップ１：４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６０ｂ）
室温で、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６０ａ）（２６８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（５３２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、水（０．６ｍＬ）及びリン酸三カリウム七水和物（８０１ｍｇ）を加え、窒素置換を行い、反応物を室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７ｍｇ）を窒素の保護下で加えた。反応システムを油浴中９０℃で置き、終夜撹拌した。ＴＬＣは基質が消失していることを示し、反応溶液を氷水にゆっくり注ぎ入れることによりクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）上で精製して、化合物（６０ｂ）（２３５ｍｇ、白色固体）を収率７３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋１］＋。
【０２９２】
ステップ２：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６０ｃ）
室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）を、化合物（６０ｂ）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１６４ｍｇ）のシステムに加え、濁った反応溶液を得た。ＤＢＵ（２６９ｍｇ）を加え、反応溶液は透明になり、室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）上で精製して、化合物（６０ｃ）（２３２ｍｇ、薄黄色固体）を収率７５％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋１］＋。
【０２９３】
ステップ３：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテレート（１８８ｍｇ）を化合物（６０ｃ）（２３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、溶媒を回転蒸発除去して油状物を得、これをＭｅＯＨ（１０ｍｇ）に完全に溶解し、続いて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を滴下添加して、ｐＨ値を約１０に調整した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。水を添加した後、固体が沈澱し、濾取し、これを分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物（６０）（８０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：４６％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９４】
実施例４２：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６１）
【化５８】
2018536634.tif 000062
【０２９５】
ステップ１：４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６１ｂ）
４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（６１ａ）（２．００ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３０ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を油浴中１２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応システムを室温に冷却し、クエン酸の水溶液中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）により精製して、化合物（６１ｂ）（１．１８ｇ、茶褐色固体）を収率６０％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７０［Ｍ＋１］＋。
【０２９６】
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６１ｄ）
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６１ｃ）（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８９８ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５ｍｇ）を、１００ｍＬの１ッ口フラスコに入れ、窒素置換を行い、ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。反応システムを油浴中１００℃で置き、３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は基質が消失していることを示した後、不溶物を濾別し、反応物を濃縮し、ＥＡに溶解し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）により精製して、化合物（６１ｄ）（１．５８ｇ、黄色油状物）を得、これは少量の溶媒を含んでいた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋１］＋。
【０２９７】
ステップ３：４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６１ｅ）
化合物（６１ｂ）（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、化合物（６１ｄ）（１．６０ｇ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ）を１００ｍＬのフラスコに入れ、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、反応物を均一になるまで撹拌し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４１ｍｇ）を加え、窒素置換を２〜３回行い、フラスコを油浴中１００℃で置いた。反応を終夜行った。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、不溶物をセライトに通して濾別し、溶媒を回転蒸発除去し、残留物をＥＡに溶解し、水で洗浄して有機相を得、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、化合物（６１ｅ）（２６０ｍｇ、固体）を収率２６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋１］＋。
【０２９８】
ステップ４：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６１ｆ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）を化合物（６１ｅ）（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（２１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に加え、反応剤を溶媒中に分散させ、次いで炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、反応溶液を水中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）上で精製して、化合物（６１ｆ）（１５９ｍｇ、油状物）を収率３９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋１］＋。
【０２９９】
ステップ５：１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６１）
室温で、化合物（６１ｆ）（１５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を透明になるまで撹拌した後、三フッ化ホウ素エーテレート（１３０ｍｇ）溶液を加え、反応物を２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、溶媒を回転蒸発除去し、メタノール５ｍＬを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下添加してｐＨ値を約１０に調整した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、ほとんどのメタノールを濃縮除去し、固体を水中に懸濁させ、濾過し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物（６１）（２０ｍｇ、白色固体）を収率１７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３００】
実施例４３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３）
【化５９】
2018536634.tif 000063
【０３０１】
ステップ１：２−（１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４３ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４３ａ）（５８３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭ（１／３、８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは全ての出発物が実質的に消失していることを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。次いで、このように得られた粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンを氷浴中ゆっくり滴下添加してシステムのｐＨ値を約８に調整した。ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでイソプロピルスルホニルクロリド（７０５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水、クエン酸及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２−（１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４３ｂ）（６００ｍｇ、収率９３％、茶褐色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ２：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３ｄ）
２−（１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４３ｂ）（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３ｃ）（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、ＤＢＵ（９９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３ｄ）（２９０ｍｇ、収率９１％、薄黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ステップ３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３）
氷浴中、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３ｄ）（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭの混合溶液（容量：容量＝１：１、６ｍＬ）を２５ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応を２．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、次いでこれをテトラヒドロフランに直接溶解し、均一になるまで撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を加えてシステムのｐＨを約１０に調整し、反応を０．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより精製して、標的生成物、４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（イソプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４３）（１０５ｍｇ、収率４８％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例４４：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４）
【化６０】
2018536634.tif 000064
【０３０５】
ステップ１：２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（４４ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ）を反応フラスコに加えた。氷水浴で冷却下、１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応システムにゆっくり滴下添加し、添加後浴を除去した。反応物を２時間撹拌し、多量の白色固体がシステムから沈澱してきた。反応システムを濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−（アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（４４ｂ）（１．１５ｇ、収率８５．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ステップ２：２−（１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４４ｃ）
ステップ１にて得られた白色固体（４４ｂ）（５００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、（３，３，３−トリフルオロプロパン）スルホニルクロリド（１．１２６ｇ）を加えた。システムを氷水浴に入れ、これにＤＣＭ（１５ｍＬ）中で希釈したＴＥＡ（１．１６ｇ）をゆっくり滴下添加し、添加後反応物を５時間撹拌した。反応システムに水（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で逆抽出し、有機相を合わせ、濃縮乾固し、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ステップ３：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４ｅ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４ｄ）（３５０ｍｇ）及び２−（１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（４４ｃ）（９４０ｍｇ、粗製物）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１ｍＬ）を反応システムに加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応物を回転蒸発乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体（４４ｅ、３８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ４：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４ｆ）
４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４ｅ）（３５０ｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。反応システムを氷浴中に置き、トリフルオロ酢酸を加え、反応を約３時間行った。ＴＬＣは反応が完結していることを示した後、反応溶液を濃縮し、ＴＬＣにより精製して、白色固体（４４ｆ、１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
ステップ５：４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４）
４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４４ｆ）（１６０ｍｇ）及びエタノール（２００ｍＬ）を反応フラスコに加え、超音波により溶解し易くした。水（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（６７８ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、多量の固体が沈澱し、濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、白色固体（４４、６５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例４５：４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５）
【化６１】
2018536634.tif 000065
【０３１１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｂ）
氷浴中、水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、６０％）をジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート（４５ａ）（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に加え、４０分間撹拌した後、システムはピンク色になった。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を反応システムに加えると、反応物はゆっくり透明になった。システムを室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｂ）（３．９５ｇ、薄黄色油状物）を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ステップ２：２−（アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル塩酸塩（４５ｃ）
室温で、４Ｍ塩酸のジオキサン中溶液（４０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｂ）（３．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）に加え、撹拌しながら反応剤を溶解させた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した。撹拌を停止し、反応システム中の溶媒を回転蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕し、濾過して、２−（アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル塩酸塩（４５ｃ）（２．２４ｇ、収率８５％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル（４５ｄ）
氷浴中、２−（アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル塩酸塩（４５ｃ）（２．２４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（７．０ｇ）を加え、反応物を氷浴中１５分間撹拌した。温度を５℃を超えないように維持しながら、エタンスルホニルクロリド（３．９８ｇ、３１ｍｍｏｌ）をシステムにゆっくり加えた。基質を加えた後、反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した。反応物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル（４５ｄ）（１．２ｇ、収率６５％、黄色油状物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップ４：４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｆ）
室温で、４−クロロ−５−シアノ−７−アザインドール（４５ｅ）（１．９２ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２ｍＬ）を１００ｍＬの３ッ口フラスコに加え、窒素雰囲気による保護を行った。混合物を氷塩浴中で５℃未満に冷却し、反応溶液を均一になるまで撹拌した後、システムの温度を１０℃を超えないように維持しながら、水素化ナトリウム（６０重量％、５６０ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をフラスコに少しずつ加えた。１時間撹拌した後、温度を５℃を超えないように維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．３３ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をシステムにゆっくり滴下添加し、撹拌を２時間続けた。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が実質的に消失した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｆ）（４．３０ｇ、収率８６％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ステップ５：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｇ）
室温で、４−クロロ−５−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｆ）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）溶液（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、窒素雰囲気による保護を行った。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気保護下で加えた。反応システムを９５℃に加熱し、終夜還流した。反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した。出発物が消費された後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｇ）（１３４ｍｇ、収率６１％、黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ステップ６：４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｈ）
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｇ）（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）プロパンニトリル（４５ｄ）（３８８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加え、次いでＤＢＵ（２７７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｈ）（８５１ｍｇ、収率８９％、薄黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
ステップ７：４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５）
室温で、４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５ｈ）（８５１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ＤＣＭの混合溶液（容量：容量＝１：１、２０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに加え、アルゴン雰囲気による保護を行い、反応を２．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得、次いでこれをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に直接溶解し、均一になるまで撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を加えてシステムのｐＨを約１０に調整し、反応を０．５時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５）（３０５ｍｇ、収率４８％、白色固体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，９．３７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３６，６．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ステップ６にて合成した化合物（４５ｈ）をキラルクロマトグラフィーにより分離して、立体異性体（４５ｈ−１）（保持時間：２．７分）及び立体異性体（４５ｈ−２）（保持時間：３．２分）を得、立体異性体（４５ｈ−１）及び立体異性体（４５ｈ−２）における保護基を各々除去することにより化合物（４５−１）及び化合物（４５−２）を得た：
【化６２】
2018536634.tif 000066
（Ｒ）−４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５−１）：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，９．３７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３６，６．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；及び
（Ｓ）−４−（１−（３−（１−シアノエチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４５−２）：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，９．３７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３６，６．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１９】
実施例４６：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（５２−ＨＣｌ）
【化６３】
2018536634.tif 000067
【０３２０】
実施例５２にて得られた化合物（５２）（６０ｍｇ）を混合溶媒（ＥＡ／ＥｔＯＨ＝１、１５ｍＬ）中に分散し、塩酸の酢酸エチル中１ｍｏｌ／Ｌ溶液をゆっくり滴下添加した。反応溶液が透明になった後、滴下添加を停止し、反応物を室温で１０分間撹拌した。有機溶媒を回転蒸発除去し、水（３０ｍＬ）を加えて固体を分散させ、凍結乾燥後化合物（５２）の塩酸塩（５２−ＨＣｌ）（６５ｍｇ、白色固体）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２１】
実施例４７：２−（３−（３−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５９）
【化６４】
2018536634.tif 000068
【０３２２】
上記合成ルートに従って、化合物（５９）（９８ｍｇ、白色固体）を実施例４１における手順と同様の手順を用いて調製した。収率：５９％。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２３】
実施例４８：２−（３−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４８）
【化６５】
2018536634.tif 000069
【０３２４】
ステップ１：４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４８ｂ）
室温で、水（１５ｍＬ）を３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４８ａ）（１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．７３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、回転蒸発乾固して、化合物（４８ｂ）（１．６６ｇ、収率９３％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ステップ２：４−ブロモ−３−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール（４８ｃ）
室温で、化合物（４８ｂ）（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５９５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、次いでピリジン（１．３ｍＬ）を滴下添加し、反応を３時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、回転蒸発乾固して、化合物（４８ｃ）（６５２ｍｇ、収率７３％、白色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステップ３：４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４８ｄ）
室温で、化合物（４８ｃ）（６５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５２６ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５０２ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに順次加え、反応物を５５℃に加熱し、２時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、鉄粉をセライトに通して濾別し、反応溶液を回転蒸発させて一部のエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４８ｄ）（５２６ｍｇ、収率８９％、薄黄色固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ステップ４：４−ブロモ−３−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール（４８ｅ）
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、塩化第二銅（３３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を５０ｍＬの３ッ口フラスコに入れ、反応物を氷浴中窒素の保護下撹拌した。次いでアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した化合物（４８ｄ）（５２１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をフラスコに滴下添加し、反応を３時間続けた。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、塩化第二銅をセライトに通して濾別した。反応溶液を回転蒸発させて一部のアセトニトリルを除去し、酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４８ｅ）（２８０ｍｇ、薄黄色固体）を収率５１％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ５：４−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８ｇ）
室温で窒素の保護下、化合物（４８ｅ）（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）溶液（３ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに順次加えた。反応溶液を均一になるまで撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で加えた。システムを１００℃に加熱し、反応を終夜行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４８ｇ）（１５９ｍｇ、白色固体）を収率５９％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ステップ６：２−（３−（３−クロロ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４８ｈ）
室温で、２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１６９ｍｇ、０．９１ｍｍｏＬ）及びＤＢＵ（１０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、化合物（４８ｇ）（１５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に順次加え、反応を３時間行った。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４８ｈ）（１７７ｍｇ、白色固体）を収率７３％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ステップ７：２−（３−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４８）
室温で、化合物（４８ｈ）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（４ｍＬ）中溶液を２５ｍＬの反応フラスコに加え、反応物をアルゴンの保護下氷浴中１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これにテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を室温で加え、均一になるまで撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えて反応溶液のｐＨ値を約１０に調整し、反応物を２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完結していることを示した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（４８）（４７ｍｇ、白色固体）を収率５５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３１】
実施例４９：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４９）
【化６６】
2018536634.tif 000070
【０３３２】
ステップ１：４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９ｂ）
室温で、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９ａ）（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、次いで水（４ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．２０ｇ）を加え、窒素置換を行い、反応物を室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ）を窒素の保護下で加えた。反応システムを油浴中９０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは基質が消失していることを示した後、反応溶液を氷水中にゆっくり注ぎ入れることによりクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物（４９ｂ）（２００ｍｇ、黄色固体）を収率１８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋１］＋。
【０３３３】
ステップ２：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４９ｃ）
室温で、アセトニトリル（１５ｍＬ）を化合物（４９ｂ）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１１２ｍｇ）に加えて、濁った反応溶液を得、次いでＤＢＵ（２４９ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＥＡ＝２：１）上で精製して、化合物（４９ｃ）（２２０ｍｇ、白色固体）を得た。収率７３％。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋１］＋。
【０３３４】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテレート（１８２ｍｇ）を化合物（４９ｃ）（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、溶媒を回転蒸発除去して油状物を得、これをＭｅＯＨ（９ｍｇ）に完全に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨの水溶液を加えてｐＨ値を約１０に調整し、反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去し、固体が沈澱し、水を添加した後、これを濾取し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物（４９）（１１４ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６９％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３５】
実施例５０：２−（３−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５０）
【化６７】
2018536634.tif 000071
【０３３６】
ステップ１：４−ブロモ−５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｂ）
４−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ａ）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行い、反応物を氷塩浴に入れて、溶液を０℃未満に冷却した。次いでＮａＨ（６０％、８０ｍｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。最後にＳＥＭＣｌ（１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。温度が安定した後、反応物を室温で置き、４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は基質が消失していることを示した後、反応システムを氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＰＡ：ＥＡ＝２０：１）上で精製して、化合物（５０ｂ）（２７５ｍｇ、油状生成物）を収率８９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
ステップ２：５−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｃ）
室温で、化合物（５０ｂ）（２７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１．５ｍＬ）及び炭酸カリウム（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換を行い、反応物を室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ）を窒素の保護下で加えた。反応システムを油浴中９０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは基質が消失していることを示し、反応溶液を氷水中にゆっくり注ぎ入れることによりクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、化合物（５０ｃ）（１３０ｍｇ、黄色固体）を収率４９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
ステップ３：２−（３−（４−（５−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５０ｄ）
室温で、アセトニトリル（３ｍＬ）を、化合物（５０ｃ）（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加えて、濁った反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１７０ｍｇ）を加えると、システムが透明になり、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）上で精製して、化合物（５０ｄ）（１４１ｍｇ、油状物）を得た。収率７１％。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
ステップ４：２−（３−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５０）
ＤＣＭ（３ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテレート（１１２ｍｇ）を化合物（５０ｄ）（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、溶媒を回転蒸発除去して油状物を得、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に完全に溶解し、続いて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を滴下添加してｐＨ値を約１０に調整し、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応物を減圧下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去し、水を添加した後固体が沈澱し、これを濾取し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物（５０）（５４ｍｇ、白色固体）を得た。収率：５１％。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４０】
実施例５１：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５１）
【化６８】
2018536634.tif 000072
【０３４１】
上記合成ルートに従い、出発物として４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１ａ）を用い、実施例５０における手順と同様の手順を用いて、化合物（５１）（１１ｍｇ、白色固体）を調製した。収率：３２％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４２】
実施例５２：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５２）
【化６９】
2018536634.tif 000073
【０３４３】
上記合成ルートに従い、出発物として４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２ａ）を用い、実施例５０における手順と同様の手順を用いて、化合物（５２）（９０ｍｇ、白色固体）を調製した。収率：２０％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
実施例５３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（１３−ＨＣｌ）
【化７０】
2018536634.tif 000074
【０３４５】
実施例４６における手順と同様の手順を用いて、化合物（１３）の塩酸塩（１３−ＨＣｌ）（３３６ｍｇ、白色固体）を、実施例１３にて合成した化合物（１３）（３００ｍｇ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４６】
実施例５４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（イソブチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（２５−ＨＣｌ）
【化７１】
2018536634.tif 000075
【０３４７】
実施例４６における手順と同様の手順を用いて、化合物（２５）の塩酸塩（２５−ＨＣｌ）（３３ｍｇ、白色固体）を、実施例２５にて合成した化合物（２５）（３０ｍｇ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４８】
実施例５５：２−（３−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（５０−ＨＣｌ）
【化７２】
2018536634.tif 000076
【０３４９】
実施例４６における手順と同様の手順を用いて、化合物（５０）の塩酸塩（５０−ＨＣｌ）（５５ｍｇ、白色固体）を、実施例５０にて合成した化合物（５０）（５０ｍｇ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５０】
実施例５６：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５６）
【化７３】
2018536634.tif 000077
【０３５１】
ステップ１：４−（４−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５６ｂ）
室温で、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５６ａ）（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（２８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、次いで水（０．５ｍＬ）及びリン酸三カリウム七水和物（４４８ｍｇ）を加え、窒素置換を行い、反応物を室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）を窒素の保護下で加えた。反応システムを油浴中９０℃で撹拌し、反応を終夜行った。ＴＬＣは基質が消失していることを示した後、反応溶液を氷水中にゆっくり注ぎ入れることによりクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）上で精製して、化合物（５６ｂ）（１９０ｍｇ、油状物）を収率７４％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋１］＋。
【０３５２】
ステップ２：４−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５６ｃ）
化合物（５６ｂ）（１９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）は基質が消失していることを示した後、反応システムを水中に注ぎ入れることによりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）上で精製して、化合物（５６ｃ）（１２８ｍｇ、薄黄色固体）を収率９９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋１］＋。
【０３５３】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５６ｄ）
室温で、アセトニトリル（５ｍＬ）を、化合物（５６ｃ）（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（９２ｍｇ）に加えて、濁った反応溶液を得た。次いでＤＢＵ（１５０ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）上で精製して、化合物（５６ｄ）（８８ｍｇ、黄色固体）を収率５３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋１］＋。
【０３５４】
ステップ４：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（３−メチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（５６）
ＤＣＭ（３ｍＬ）及び三フッ化ホウ素エーテレート（８０ｍｇ）を化合物（５６ｄ）（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは基質が消失していることを示した後、溶媒を回転蒸発除去して油状物を得、これをＭｅＯＨ（３ｍｇ）に完全に溶解し、続いて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を滴下添加してｐＨ値を約１０に調整し、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した後、反応溶液を減圧下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去し、水を添加した後固体が沈澱し、これを濾取し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物（５６）（２０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：３１％。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５５】
以下の化合物を、上記実施例において対応する調製方法に従って調製した：
【０３５６】
【表２（１）】
2018536634.tif 000078
【表２（２）】
2018536634.tif 000079
【表２（３）】
2018536634.tif 000080
【０３５７】
生物学的アッセイ
実験例１：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２酵素的阻害アッセイ
１．試験物質
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２酵素は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。
基質ＧＦＰ−ＳＴＡＴ１は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。
２．試験方法
試験化合物、酵素、基質及びＡＴＰを、望ましい濃度までアッセイバッファー（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）で希釈した。前者３つを、マルチプルウェルプレート内に添加し、均一に混合した後に室温でインキュベートした。ＡＴＰを添加してキナーゼ反応を開始させ、室温でのインキュベーションを行った。ＡＤＰ−Ｇｌｏを添加し、室温でのインキュベーションを行った。次いで、キナーゼ検出試薬を添加し、室温でのインキュベーションを行った。各試験群の発光強度を検出し、半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果は、表１−１及び表１−２に示している。
ＴＹＫ２酵素に関しては、Ｔｂ−抗ｐＳＴＡＴ１を添加し、室温でのインキュベーションを行った。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎの方法を使用してＴＲ−ＦＲＥＴを検出し、半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果は、表１−３に示している。
【０３５８】
【表３】
2018536634.tif 000081
【０３５９】
表１−１によれば、本発明の化合物は、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対する良好な阻害効果を有する。
【０３６０】
【表４】
2018536634.tif 000082
【０３６１】
表１−１及び表１−２によれば、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対する本発明の化合物の阻害効果は、ＪＡＫ３に対するものよりも有意に高く、本発明の化合物が良好なＪＡＫ１／２選択性を有することを示唆している。
【０３６２】
【表５】
2018536634.tif 000083
【０３６３】
表１−１及び表１−３によれば、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対する本発明の化合物の阻害効果は、ＴＹＫ２に対するものよりも有意に高く、本発明の化合物が良好なＪＡＫ１／２選択性を有することを示唆している。
【０３６４】
実験例２：安全性試験
プレディクター（Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）（商標）ｈＥＲＧ蛍光偏光アッセイを３、１０、及び３０μＭの濃度で使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する試験化合物の効果を決定した。結果は、表２−１に示している。
【０３６５】
【表６】
2018536634.tif 000084
【０３６６】
表２−１における実験データによれば、この試験において、本発明の化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、全て３０μＭよりも高い。このように、本発明の化合物は、ｈＥＲＧに対する阻害効果を有さず、したがって、心臓ＱＴ間隔延長に関する安全性の問題を有さない。
ＣＹＰ４５０は、薬物代謝において最も重要な酵素系である。代謝に関与する酵素は、薬物と相互作用し、且つＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４を主に含む。ＣＹＰ４５０酵素試験において、Ｐ４５０−Ｇｌｏ（商標）ＣＹＰ１Ａ２スクリーニング系を用いて、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ３Ａ４に対する化合物の阻害活性を決定した。ビビッド（Ｖｉｖｉｄ）（登録商標）ＣＹＰ２Ｄ６  Ｃｙａｎスクリーニングキットを用いて、ＣＹＰ２Ｄ６に対する試験化合物の阻害活性を決定した。試験結果は、表２−２に示している。
【０３６７】
【表７】
2018536634.tif 000085
【０３６８】
表２−２における実験データによれば、この試験において、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６に対する試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、全て１０μＭよりも高い。このように、本発明の化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４に対する有意な阻害効果を有さず、したがって、酵素の阻害が原因で異なる薬物間の代謝相互作用によって引き起こされる安全性の問題もない。
【０３６９】
実験例３：薬物動態試験
ラット：
試験化合物の薬物動態特性を試験するために、試験化合物を、雄のＳＤラットに静脈内（ＩＶ）及び経管栄養（ＰＯ）経路によって投与した。ＩＶ投与のための投与量は１ｍｇ／ｋｇであり、ＰＯ投与のためのものは０．５〜５ｍｇ／ｋｇであった。ビヒクルは、１０％ＤＭＳＯ：１０％ソルトール：８０％生理食塩水、又は５％ＤＭＳＯ：５％ソルトール：９０％生理食塩水、又は１０％ＤＭＳＯ：６０％ＰＥＧ：３０％生理食塩水である。投与後の多様な時点で血液を採取した。血漿試料を、アセトニトリルでのタンパク質沈澱プロセス後にＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析した。
静脈内（ＩＶ）投与によって得られる結果は、表３−１及び３−２に示している。
【０３７０】
【表８】
2018536634.tif 000086
【０３７１】
ＡＵＣｌａｓｔ：全時点（０〜２４時間）における曲線下面積。
【０３７２】
【表９】
2018536634.tif 000087
【０３７３】
これらの結果は、１ｍｇ／ｋｇの投与量でのＩＶ投与で、本発明の化合物は、バリシチニブと比較して、より良好な曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）及びより長い半減期（Ｔ１／２）を有することを示している。したがって、本発明の化合物は、有意な薬物動態利点を有する。
ラットへの経管栄養（ＰＯ）投与後に得られた結果は、表４−１に示している。
【０３７４】
【表１０】
2018536634.tif 000088
【０３７５】
ＡＵＣｌａｓｔ：全時点（０〜２４時間）における曲線下面積。
これらの結果は、５ｍｇ／ｋｇの投与量でのＰＯ投与で、本発明の化合物は、バリシチニブと比較して、より良好な曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）を有することを示している。０．５〜５ｍｇ／ｋｇの投与量でのＰＯ投与で、本発明の化合物の生物学的利用能（Ｆ％）は７０％よりも高く、半減期（Ｔ１／２）は２〜４時間であって、これは、バリシチニブのものよりも有意に良好であった（同じ条件において、バリシチニブのＦ％は５５％であって、Ｔ１／２は１．５８時間であった）。したがって、本発明の化合物は、有意な薬物動態利点を有する。
【０３７６】
アカゲザル：
試験化合物の薬物動態特性を試験するために、試験化合物を、雄アカゲザルに静脈内（ＩＶ）経路によって投与した。ＩＶ投与のための投与量は、０．５ｍｇ／ｋｇであった。ＩＶ投与後の多様な時点で血液を採取した。アセトニトリルでのタンパク質沈澱プロセス後に血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウェアを使用することによってノンコンパートメントモデルで薬物動態パラメーターを算出した。
これらの結果は、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量でのＩＶ投与で、本発明の化合物８は５．２９時間の半減期を有するのに対して、バリシチニブは１．３８時間の半減期を有することを示している。このように、化合物８の半減期は、有意により長く、したがって、本発明の化合物８は、有意な薬物動態利点を有する。本発明の他の化合物は、同様の利点を有する。
試験化合物の薬物動態特性を試験するために、試験化合物を、雄アカゲザルに経管栄養（ＰＯ）経路によって投与した。ＰＯ投与のための投与量は、１ｍｇ／ｋｇであった。ＰＯ投与後の多様な時点で血液を採取した。アセトニトリルでのタンパク質沈澱プロセス後に血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって解析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウェアを使用することによってノンコンパートメントモデルで薬物動態パラメーターを算出した。
結果は、以下に示す通りである：
【０３７７】
【表１１】
2018536634.tif 000089
【０３７８】
ＡＵＣｌａｓｔ：全時点（０〜２４時間）における曲線下面積。
これらの結果は、１ｍｇ／ｋｇの投与量でのＰＯ投与で、本発明の化合物（例えば、化合物８）は、バリシチニブと比較して、より良好な曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）、より長い半減期（Ｔ１／２）、及びより高い経口生物学的利用能（Ｆ％）を有することを示している。したがって、本発明の化合物（例えば、化合物８）は、有意な薬物動態利点を有する。
【０３７９】
実験例４：ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおけるｉｎ−ｖｉｖｏでの有効性
ウシＩＩ型コラーゲン及び不完全フロイントアジュバントの１：１の混合エマルションをＬｅｗｉｓラットにおいて背中及び尾部先端（３部位）に注入した。１４日後、ラットの足の厚さ及び足の容積を測定し、関節炎の進行を記録した。投与前の日をＤ０として設定し、動物を足の容積に基づいて分類して、試験化合物（ビヒクル：５％ＤＭＳＯ＋５％ソルトール）を１日１回、２週間経管栄養投与した。ラットの足の厚さ及び足の容積を測定し、関節炎の進行を記録した。試験結果は、表５−１、５−２及び５−３に示している。
【０３８０】
【表１２】
2018536634.tif 000090
【０３８１】
上記の表により、同じ投与量の化合物８及びバリシチニブでの、投与の日数における増加に伴う、化合物８によって達成されるラットの足の厚さにおける減少は、バリシチニブによって達成されるものよりも有意に良好である。
【０３８２】
【表１３】
2018536634.tif 000091
【０３８３】
上記の表により、同じ投与量の化合物８及びバリシチニブでの、投与の日数における増加に伴う、化合物８によって達成されるラットの足の容積における減少は、バリシチニブによって達成されるものよりも有意に良好である。
【０３８４】
【表１４】
2018536634.tif 000092
【０３８５】
上記の表により、同じ投与量の化合物８及びバリシチニブでの、投与の日数における増加に伴う、化合物８によって達成される平均関節炎スコアにおける低下は、バリシチニブによって達成されるものよりも有意に大きい（平均関節炎スコアが低くなればなるほど、化合物は動物モデルにおける関節炎症状の改善においてより強力である）。
結論として、試験結果は、ビヒクル群と比較して、１０ｍｇ／ｋｇの投与量の本発明の化合物は、モデル動物において症状及び関節炎スコアを効果的に改良できることを示す。更に、同じ投与量で、本発明の化合物８によって達成される改良は、バリシチニブ（対照）によって達成されるものよりも顕著である。他の本発明の化合物は、同様の結果を達成した。
【０３８６】
製剤例
製剤例１．錠剤
経口医薬組成物のための特定の実施形態として、以下の成分を含む錠剤を調製した。
成分：
化合物５          １００ｍｇ
微結晶性セルロース        ２６８ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム      ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ４ｍｇ
合計：          ３９２ｍｇ
最初に、化合物５、微結晶性セルロース及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合し、次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤にした。
【０３８７】
製剤例２．カプセル剤
化合物８の活性成分の顆粒で満たしたカプセル剤を調製した。
成分：
化合物８          １５ｍｇ
ラクトース          ９０ｍｇ
コーンスターチ          ４２ｍｇ
低粘性ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）      ３ｍｇ
合計：          １５０ｍｇ
化合物８及びラクトースを６０メッシュの篩に通して篩分けした。コーンスターチを１２０メッシュの篩に通して篩分けした。それらを混合して、ＨＰＣ−Ｌ溶液を添加し、その後、混練、顆粒化及び乾燥を行った。乾燥顆粒（１５０ｍｇ）を顆粒化し、４番のハードゼラチンカプセル内に詰めた。
【０３８８】
製剤例３．顆粒剤
以下の成分を含む顆粒剤を調製した。
成分：
化合物３１          １０ｍｇ
ラクトース          ７００ｍｇ
コーンスターチ          ２７４ｍｇ
低粘性ヒドロキシプロピルセルロース      １６ｍｇ
合計：          １０００ｍｇ
化合物３１及びラクトースを６０メッシュの篩に通して篩分けした。コーンスターチを１２０メッシュの篩に通して篩分けした。それらをＶ型混合機中で混合した。混合粉に、低粘性ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を添加し、混練、顆粒化（押出成形顆粒化、細孔直径０．５〜１ｍｍ）及び乾燥の手順を行った。得られた乾燥粒子を振動篩（１２／６０メッシュ）に通して篩分けして顆粒剤を得た。
【０３８９】
上記の記載による、本明細書中に記載のものに加えて、本発明に対する多様な改変が当業者に明らかであろう。こうした修飾は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されているものである。本明細書中に引用されているそれぞれの参考文献（全ての特許、特許出願、学術誌論文、書籍及び他のあらゆる開示を含む）は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
【国際調査報告】
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