(57)【要約】  本開示は、多発性骨髄腫の処置に関する。モノクローナル抗体ＭＯＲ２０２は、特定の投薬量レジメンにて患者に投与される場合に効果的である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ３８に特異的な抗体において、多発性骨髄腫の処置に用いられる配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１）またはＳＹＹＭＮ（配列番号２）のＨＣＤＲ１領域、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３）のＨＣＤＲ２領域、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号４）のＨＣＤＲ３、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号５）のＬＣＤＲ１領域、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号６）のＬＣＤＲ２領域、および配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号７）のＬＣＤＲ３領域を含み、８ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて投与されることを特徴とする抗体。
【請求項２】
請求項１に記載の抗体において、１６ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて投与されることを特徴とする抗体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の抗体において、少なくとも８週にわたって、２週毎に１回（ｑ２ｗ）投与されることを特徴とする抗体。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の抗体において、少なくとも８週にわたって、週１回（ｑ１ｗ）投与されることを特徴とする抗体。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の抗体において、静脈内に投与されることを特徴とする抗体。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の抗体において、２時間にわたって、静脈内に投与されることを特徴とする抗体。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の抗体において、配列
2018515513.tif 000011
の可変重鎖、および配列
2018515513.tif 000012
の可変軽鎖を含むことを特徴とする抗体。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の抗体において、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含むことを特徴とする抗体。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の抗体において、デキサメタゾンと組み合わせて投与されることを特徴とする抗体。
【請求項１０】
請求項９に記載の抗体において、デキサメタゾンと組み合わせて投与され、デキサメタゾンは、週１回（ｑ１Ｗ）、２０ｍｇまたは４０ｍｇにて投薬されることを特徴とする、抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含有し、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。前記ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１６年５月４日に作成され、ＭＳ２３１  ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、８，２３６バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００２】
多発性骨髄腫は、増殖指標が低く、かつ生存期間が長い、骨髄における分泌性形質細胞の潜在的な蓄積によって特徴付けられるＢ細胞悪性腫瘍である。疾患は最終的に、骨および骨髄を攻撃して、多発性の腫瘍および病変が骨格系の至る所で生じる。
【０００３】
全ての癌のおおよそ１％、および全ての血液悪性腫瘍の１０％強が、多発性骨髄腫（ＭＭ）に起因している可能性がある。ＭＭの発生率は、診断時点の年齢の中央値が約６１歳である高齢の集団において上昇する。多発性骨髄腫の現在利用可能な療法として、化学療法、幹細胞移植、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（サリドマイド）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）（パミドロン酸）、およびＺｏｍｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）が挙げられる。化学療法剤、例えばビンクリスチン、ＢＣＮＵ、メルファラン、シクロホスファミド、アドリアマイシン、およびプレドニゾンまたはデキサメタゾンの併用が挙げられる現在の処置プロトコルは、約５％の完全寛解率しかもたらさず、生存期間の中央値は、診断の時点からおおよそ３６〜４８ヵ月である。高用量の化学療法に続く自己由来の骨髄または末梢血単核細胞の移植を利用する最近の進歩により、完全寛解率は上昇し、そして寛解期間は延びた。それでも、全体的な生存期間は僅かにしか長くならず、治癒の証拠は得られなかった。最終的に、ＭＭ患者は多くの場合、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−ａ）単独での、またはステロイドと併用した維持療法を受けてさえ、再発する。
【０００４】
ＣＤ３８は、そのような悪性Ｂ細胞、形質細胞、および他のリンパ球上で発現される抗原の一例である。ＣＤ３８に起因する機能として、接着事象およびシグナル伝達事象、ならびに（細胞外）酵素活性における受容体媒介が挙げられる。細胞外酵素として、ＣＤ３８は、環状ＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）およびＡＤＰＲだけでなく、ニコチンアミドおよびニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）の形成用の基質として、ＮＡＤ＋を用いる。ｃＡＤＰＲおよびＮＡＡＤＰは、Ｃａ２＋動員用の第２のメッセンジャとして作用することが示されてきた。ＮＡＤ＋をｃＡＤＰＲに変換することによって、ＣＤ３８は、細胞外ＮＡＤ＋濃度を調節し、そしてそれ故に、ＮＡＤ起因性細胞死（ＮＣＩＤ）の調節によって細胞の生存を調節する。Ｃａ２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達が、Ｔ細胞およびＢ細胞上の抗原受容体複合体、または他のタイプの受容体複合体、例えばＭＨＣ分子とのクロストークを介して起こり、そしてこのようにして、いくつかの細胞反応だけでなく、ＩｇＧのスイッチングおよび分泌にも関与する。
【０００５】
ＣＤ３８に特異的な抗体が、国際公開第１９９９／６２５２６号パンフレット（Ｍａｙｏ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；国際公開第２００２／０６３４７号パンフレット（Ｃｒｕｃｅｌｌ  Ｈｏｌｌａｎｄ）；米国特許出願公開第２００２／１６４７８８号明細書（Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｅｌｌｉｓ）（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第２００５／１０３０８３号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧ）、米国特許出願第１０／５８８５６８号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）、国際公開第２００６／１２５６４０号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧ）、米国特許出願第１１／９２０８３０号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）、および国際公開第２００７／０４２３０９号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧ）、米国特許出願第１２／０８９８０６号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）；国際公開第２００６／０９９８７５号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ）、米国特許出願第１１／８８６９３２号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）；ならびに国際公開第０８／０４７２４２号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、米国特許出願第１２／４４１４６６号明細書（その全体が参照によって組み込まれる）に記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、第１に、再発性または難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）の患者での、ＣＤ３８モノクローナル抗体ＭＯＲ２０２によるヒト臨床試験において観察される特定の驚くべき発見に関する。
【０００７】
患者の更なる研究および処置に適した用量を同定するために、薬物動態データおよび臨床反応の徹底的な評価が揃えられた。驚くべきことに、患者の全奏効率、奏効期間、進行までの時間（ＴＴＰ）、および／または無増悪生存期間（ＰＦＳ）と、８ｍｇ／ｋｇ以上または１６ｍｇ／ｋｇ以上の投薬との間に相関が観察された。
【０００８】
驚くべきことに、週１回ｑ１ｗの１６ｍｇ／ｋｇの投与を受けた患者の全奏効率が、隔週１回ｑ２ｗの４ｍｇ／ｋｇ、もしくは週１回ｑ１ｗの４ｍｇ／ｋｇ、および／または隔週１回ｑ２ｗの８ｍｇ／ｋｇ、もしくは週１回ｑ１ｗの８ｍｇ／ｋｇを受けた患者に対して、有意に改善することが判明した。
【０００９】
したがって、患者の更なる研究および処置に適した用量選択が、そのような発見に基づいて選択され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、抗体ＭＯＲ２０２の可変ドメインのアミノ酸配列を示す。
【図２】図２は、少なくとも１処置サイクルを受けたコホート５〜８の患者について、最良の奏効および処置時間を示す。
【図３】図３は、少なくとも１処置サイクルを受けたコホート５〜８の患者について、Ｍタンパク質の最良の変化を示す。
【図４】図４は、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象での、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、ＭＯＲ２０２用量対全奏効結果を示す。
【図５】図５は、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象での、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、最良の奏効に従うＭＯＲ２０２のトラフレベルを示す。
【図６】図６は、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象での、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、あらゆる注入関連反応を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象での、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、ＭＯＲ２０２血清濃度を経時的に示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象での、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、ＭＯＲ２０２血清濃度を経時的に示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象での、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、ＭＯＲ２０２血清濃度を経時的に示す。
【図７Ｄ】図７Ｄは、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象での、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、ＭＯＲ２０２血清濃度を経時的に示す。
【図８】図８は、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象における、ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の臨床試験における、特定の投薬レジメンに由来するＭＯＲ２０２の平均トラフレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
用語「抗体」は、モノクローナル抗体を意味し、あらゆるアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥが挙げられる。ＩｇＧ抗体は、２つの同じ重鎖および２つの同じ軽鎖で構成され、これらはジスルフィド結合によって結合される。重鎖および軽鎖はそれぞれ、定常領域および可変領域を含有する。各可変領域は、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントを含有し、これらは主に、抗原のエピトープへの結合を担っている。これらは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と呼ばれ、Ｎ末端から順番に番号が付けられている。ＣＤＲの外側の可変領域の、より高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体フラグメント」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’  Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、または他の、それぞれがＣＤＲおよびフレームワーク領域を含有する、少なくとも１つの可変重鎖もしくは可変軽鎖を含有するフラグメントを意味する。
【００１２】
「ＶＨ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【００１３】
「ＣＤＲ」は、本明細書中で、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌまたはＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌの何れかによって定義される。Ｃｈｏｔｈｉａ  Ｃ，Ｌｅｓｋ  ＡＭ．（１９８７）Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，１９６（４）：９０１−１７（その全体が参照によって組み込まれる）参照。Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ，Ｗｕ  Ｔ．Ｔ．，Ｐｅｒｒｙ  Ｈ．Ｍ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  Ｋ．Ｓ．ａｎｄ  Ｆｏｅｌｌｅｒ  Ｃ．（１９９１）．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ  ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１−３２４２，ＵＳ  Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．参照。
【００１４】
用語「ＣＤ３８」は、ＣＤ３８として知られているタンパク質を指し、以下の同義語がある：ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１、Ｔ１０。
【００１５】
ヒトＣＤ３８は、以下のアミノ酸配列を有する。
2018515513.tif 000002
【００１６】
「ＭＯＲ２０２」、抗ＣＤ３８抗体のアミノ酸配列が、図１に示されている。ＭＯＲ２０２は、米国特許第８０８８８９６号明細書に開示されており、この特許は、参照によってその全体が組み込まれる。「ＭＯＲ２０２」および「ＭＯＲ０３０８７」は、同義語として用いられ、図１に示される抗体を説明する。
【００１７】
ＭＯＲ２０２可変重ドメインをコードするＤＮＡ配列は、以下のものである。
2018515513.tif 000003
【００１８】
ＭＯＲ２０２可変軽ドメインをコードするＤＮＡ配列は、以下のものである。
2018515513.tif 000004
【００１９】
ＭＯＲ２０２は、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域を有する。
【００２０】
医薬組成物として、活性剤、例えばヒトにおける治療用途用の抗体が挙げられる。医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を追加的に含んでよい。
【００２１】
「多発性骨髄腫」は、形質細胞骨髄腫、骨髄腫症、またはＫａｈｌｅｒ病（Ｏｔｔｏ  Ｋａｈｌｅｒに因む）としても知られており、抗体の産生を通常担う白血球の一タイプである形質細胞の癌である。多発性骨髄腫において、異常な形質細胞の集まりが骨髄内に蓄積し、これがそこで正常な血球の産生を妨害する。また、多発性骨髄腫の殆どの症例が、異常な抗体パラプロテインの産生を特徴とし、これは腎臓の障害を引き起こす虞がある。また、多くの場合、骨病変および高カルシウム血症（高血中カルシウムレベル）も起きる。
【００２２】
多発性骨髄腫は、一般的に関与する骨の血液試験（血清タンパク質電気泳動、無血清カッパ／ラムダ軽鎖アッセイ）、骨髄検査、尿タンパク質電気泳動、およびＸ線で診断される。
【００２３】
Ｍタンパク質または骨髄腫タンパク質は、典型的には多発性骨髄腫における、形質細胞の異常なクローン増殖によって過剰に産生される異常な免疫グロブリンフラグメントまたは免疫グロブリン軽鎖である。
【００２４】
「投与された」または「投与」は、注射可能な形態による、例えば静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、皮下経路、または粘膜経路の、例えば、点鼻薬もしくは吸入用のエーロゾルとして、または摂取可能な溶液、カプセル、もしくは錠剤としての、医薬組成物の送達を指す。
【００２５】
本開示に従って投与される抗体は、治療的に有効な量で患者に投与される。「治療的に有効な量」は、所定の疾患または障害、すなわちＭＭおよびその合併症の臨床症状を治療し、緩和し、または部分的に抑えるのに十分な量を指す。
【００２６】
ｍｇ／ｋｇは、体重キログラムあたりの抗体ミリグラムを意味する。
【００２７】
「Ｃｍａｘ」は、サンプリングインターバル内で観察される抗体の最も高い血漿濃度を指す。
【００２８】
「ＡＵＣ」または「曲線下面積」は、完全なサンプル収集インターバルにわたって台形の公式によって算出される、血漿中濃度−時間の曲線下面積を指す。
【００２９】
治療的効果に至る薬物用量はまた、曲線下面積によって測定される患者への総曝露に換算して説明され得る。
【００３０】
特定の治療目的に有効な量は、疾患または損傷の重篤度に、そして対象の体重および全身状態によって決まることとなる。適切な投薬量の決定が、ルーチンの実験を用いて、値のマトリックスを構築して、当該マトリックスにおける様々な点を試験することによって達成され得、これらは全て、訓練を受けた医師または臨床科学者の通常の技術の範囲内であることが理解されよう。
【００３１】
本開示の抗体は、様々な時点にて投与され得、処置サイクルは、異なる長さを有してよい。抗体は、毎日、隔日、週３回、毎週、または隔週、投与されてよい。抗体はまた、少なくとも４週にわたって、少なくとも５週にわたって、少なくとも６週にわたって、少なくとも７週にわたって、少なくとも８週にわたって、少なくとも９週にわたって、少なくとも１０週にわたって、少なくとも１１週にわたって、または少なくとも１２週にわたって投与されてよい。
【００３２】
用語「エピトープ」は、抗体に特異的に結合することができ、またはそうでなければ、分子と相互作用することができる、あらゆるタンパク質決定因子を含む。エピトープ決定因子は一般に、アミノ酸、または炭水化物側鎖もしくは糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面グルーピングからなり、特異的な三次元構造特性、および特異的な電荷特性を有し得る。エピトープは、「線状」であっても「立体構造」であってもよい。用語「線状エピトープ」は、タンパク質と、相互作用する分子（例えば抗体）との相互作用点が全て、タンパク質の一次アミノ酸配列（連続的）に沿って線状に出現するエピトープを指す。用語「立体構造エピトープ」は、非連続的なアミノ酸が三次元構造で集合しているエピトープを指す。立体構造エピトープにおいて、相互作用点は、タンパク質上の、互いに分離されているアミノ酸残基の全体にわたって出現する。
【００３３】
実施形態
態様は、多発性骨髄腫の処置が必要な対象において多発性骨髄腫を処置する方法であって、対象に、ＣＤ３８に特異的な抗体の治療的に有効な量を投与することを含み、前記抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１）またはＳＹＹＭＮ（配列番号２）のＨＣＤＲ１領域、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３）のＨＣＤＲ２領域、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号４）のＨＣＤＲ３、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号５）のＬＣＤＲ１領域、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号６）のＬＣＤＲ２領域、および配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号７）のＬＣＤＲ３領域を含み、前記抗体は、８ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて投与される。
【００３４】
態様は、ＣＤ３８に特異的な抗体の使用を含み、前記抗体は、多発性骨髄腫の処置用の医薬の製造において、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１）またはＳＹＹＭＮ（配列番号２）のＨＣＤＲ１領域、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３）のＨＣＤＲ２領域、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号４）のＨＣＤＲ３、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号５）のＬＣＤＲ１領域、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号６）のＬＣＤＲ２領域、および配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号７）のＬＣＤＲ３領域を含み、前記抗体は、８ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて投与される。
【００３５】
特定の実施形態において、本開示は、ＣＤ３８に特異的な抗体に関し、前記抗体は、多発性骨髄腫の処置に用いられる配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１）またはＳＹＹＭＮ（配列番号２）のＨＣＤＲ１領域、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３）のＨＣＤＲ２領域、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号４）のＨＣＤＲ３、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号５）のＬＣＤＲ１領域、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号６）のＬＣＤＲ２領域、および配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号７）のＬＣＤＲ３領域を含み、前記抗体は、８ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて投与される。
【００３６】
実施形態において、抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域を含む。
【００３７】
実施形態において、抗体は、配列ＳＹＹＭＮ（配列番号２）のＨＣＤＲ１領域を含む。
【００３８】
実施形態において、多発性骨髄腫は、再発性／難治性である。
【００３９】
特定の実施形態において、ＣＤ３８に特異的な開示される抗体は、１６ｍｇ／ｋｇ以上の用量にて投与される。
【００４０】
特定の実施形態において、抗体は、少なくとも８週にわたって、２週毎に１回（ｑ２ｗ）投与される。
【００４１】
特定の実施形態において、抗体は、少なくとも８週にわたって、週１回（ｑ１ｗ）投与される。
【００４２】
特定の実施形態において、抗体は、静脈内に投与される。
【００４３】
特定の実施形態において、抗体は、２時間にわたって、静脈内に投与される。
【００４４】
特定の実施形態において、抗体は、配列
2018515513.tif 000005
の可変重鎖、および配列
2018515513.tif 000006
の可変軽鎖を含む。
【００４５】
特定の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含む。
【００４６】
実施形態において、抗体は、デキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【００４７】
実施形態において、抗体は、デキサメタゾンと組み合わせて投与され、デキサメタゾンは、週１回（ｑ１Ｗ）、２０ｍｇまたは４０ｍｇにて投薬される。
【実施例】
【００４８】
実施例１：患者の選択
研究は、ヒト抗ＣＤ３８抗体ＭＯＲ０３０８７（ＭＯＲ２０２）の安全性および予備的な有効性を特徴付けるための、再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象における、単剤療法としての、そして再発性／難治性多発性骨髄腫を患う成人対象における、標準的な治療と組み合わせての、非盲検の、マルチセンターでの、服用漸増（３＋３設計）研究であった。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１４２１  １８６。
【００４９】
患者は、以下の基準を満たすならば、当該研究に参加する資格があった：
１．＞１８歳であった、
２．以下として定義される再発性または難治性の多発性骨髄腫：
【００５０】
パートＡ、ＢおよびＣ：
（ｉ）免疫調節剤およびプロテアソーム阻害剤を（一緒に、または異なる療法の一部として）含んだ少なくとも２回の前治療の失敗、（ｉｉ）全ての対象は、多発性骨髄腫の最後の前治療の間またはその後に、進行を実証した
【００５１】
パートＤ：
（ｉ）レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２回の前治療、（ｉｉ）全ての対象は、多発性骨髄腫の最後の前治療後の６０日の間に、またはその６０日以内に、進行を実証した
【００５２】
パートＥ：
（ｉ）少なくとも１回の前治療を受けた、（ｉｉ）全ての対象は、多発性骨髄腫の最後の前治療の間またはその後に、進行を実証した
【００５３】
更なる包含基準は、以下の通りであった：
１．１００ｍＬあたり≧０．５ｇ（≧５ｇ／Ｌ）の血清Ｍタンパク質、および／または２４時間あたり≧２００ｍｇの尿Ｍタンパク質の存在
２．絶対的好中球数（ＡＮＣ）≧１，０００／ｍｍ３
３．ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ、そして
４．全ての研究に関連した手順、医薬品の使用、および評価を遵守する能力。
【００５４】
主な除外基準は、原発性、難治性ＭＭ；孤立形質細胞腫または形質細胞性白血病；および以前の同種間幹細胞移植であった。
【００５５】
表１Ａおよび表１Ｂは、本研究で処置した患者の患者背景を記載している。
2018515513.tif 000007
2018515513.tif 000008
【００５６】
実施例２：研究設計
第１の研究結果の測定値は、以下の通りであった：
１．デキサメタゾン（ＤＥＸ）あり、そしてなしの単剤療法としての、そしてポマリドミド（ＰＯＭ）／ＤＥＸおよびレナリドマイド（ＬＥＮ）／ＤＥＸと組み合わせた、ＭＯＲ２０２の最大耐容用量（ＭＴＤ）および／または推奨される用量／スケジュールを同定。
２．有害事象（ＡＥ）の発生率および重篤度によって安全性を評価。
３．ＭＯＲ２０２の免疫原性を評価。
【００５７】
第２の結果の測定値は、以下の通りであった：
１．ＰＯＭ／ＤＥＸおよびＬＥＮ／ＤＥＸなし、そしてありのＭＯＲ２０２の薬物動態（ＰＫ）を評価。
２．全奏効率、奏効期間、進行までの時間、および無増悪生存期間を同定。
【００５８】
患者を、以下のコホートに割り当てた：
2018515513.tif 000009
【００５９】
処置サイクルは２８日であった。最初のＭＯＲ０３０８７用量は、パートＡにおいて０．０１ｍｇ／ｋｇ、パートＢおよびパートＣにおいて４ｍｇ／ｋｇ、そしてパートＤおよびパートＥにおいて８ｍｇ／ｋｇであった；全てのパートにおいて、ＭＯＲ０３０８７用量は、最大１６ｍｇ／ｋｇまで漸増した。パートＡにおいて、患者は、ＭＯＲ０３０８７の静脈内注入を隔週で受け、サイクルの１日目および１５日目に投与した。パートＢからパートＥにおいて、患者は、ＭＯＲ０３０８７の静脈内注入を毎週受け、サイクルの１日目、８日目、１５日目、および２２日目に投与した。
【００６０】
全てのパートにおいて、ＭＯＲ０３０８７の負荷用量を、サイクル１の４日目に投与した。
【００６１】
可能であれば、デキサメタゾンを患者に経口投与した；２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目、および２２日目に４０ｍｇ（≦７５歳）または２０ｍｇ（＞７５歳）。更なる用量を、サイクル１の４日目に投与した。
【００６２】
関連するコホートについて、２８日サイクルの１〜２１日目に４ｍｇのポマリドミドを患者に経口投与した。
【００６３】
関連するコホートについて、２８日サイクルの１〜２１日目に２５ｍｇのレナリドミドを患者に経口投与した。
【００６４】
全てのパートついて、疾患進行まで、または第１の処置後最大２年まで、患者を処置することにする。
【００６５】
実施例３：研究の完了
免疫調節薬物およびプロテアソーム阻害剤を含む２回の前治療が失敗したｒｒＭＭ患者において、パートＡ〜パートＣを行った。
【００６６】
処置の期間は、以下の通りであった：
パートＡ（コホート１〜６）の患者を、最大で２サイクルについてだけ（２×２８日）処置した。その後のコホートの患者を、疾患進行（ＰＤ）まで、最大２年間、処置した／することにする。
【００６７】
ＭＯＲ２０２の投与経路は、２時間の静脈内（ＩＶ）注入であった。
【００６８】
前投薬は、可能であれば、解熱剤、ヒスタミンＨ１受容体遮断薬であった。
【００６９】
パートＡ〜パートＥの完了直後、確証コホート（それぞれ≧６人の患者）について、ＭＴＤを確認するように計画し、かつ／またはデキサメタゾン（ｑ１ｗまたはｑ２ｗ）あり、そしてなしの単剤療法としての、そしてＰＯＭ／ＤＥＸおよびＬＥＮ／ＤＥＸ（ｑ１ｗ）と組み合わせた、ＭＯＲ２０２の用量／スケジュールを推奨する。
【００７０】
２０１５年４月１３日現在、４２人の患者を処置した；コホート１〜４、および５〜８において、それぞれ１４人および２８人の患者。
【００７１】
２０１５年１０月２６日現在、合計５２人の患者を処置し、これらの患者の１７人を、臨床的に関連する用量レジメンで処置した。
【００７２】
実施例４：毒性評価
４２人（１００％）の患者が、原因に拘りなく、処置中に有害事象（ＡＥ）を経験した。
【００７３】
１８人（４２．９％）の患者の処置を中止し、３人（７．１％）の患者は、疑わしい因果関係のためであった。
【００７４】
処置に関連する死亡はなかった。
【００７５】
ＭＯＲ２０２の最大耐容用量（ＭＴＤ）にはまだ到達していなかった。
【００７６】
表２は、最も頻繁に報告されたＡＥを示している。
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【００７７】
注入耐性
２時間のＩＶ注入が、全ての患者において実行可能であった。注入関連反応（ＩＲＲ）が、ＤＥＸなしのＭＯＲ２０２を受けた１３人（３１％）の患者において、主に第１の注入中に起こった。
【００７８】
全てのＩＲＲは、１人の患者（悪性度３）以外、悪性度１〜２であった。
【００７９】
ＩＲＲは、ＤＥＸを受けた患者において起こらなかった。ＩＲＲを図６に示す。
【００８０】
実施例５：施した処置および奏効の評価
図２は、２０１５年４月１３日現在の奏効を示す。図３は、現在までのＭタンパク質の変化を示す。
【００８１】
全ての患者の全奏効率、奏効期間、進行までの時間、および無増悪生存期間を評価することにする。
【００８２】
実施例６：薬物動態
図７Ａ〜図７Ｄは、ＭＯＲ２０２血清濃度を経時的に示している。４ｍｇ／ｋｇをｑ２ｗで処置した殆どの患者において、ドミナント標的媒介性シンク作用（ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｔａｒｇｅｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｎｋ  ｅｆｆｅｃｔ）が観察されて、低い、または少しも検出可能でない血清トラフレベルの原因となった。図７Ａおよび図７Ｃ参照。対照的に、≧４ｍｇ／ｋｇをｑ１ｗで処置した患者は、一定した、または僅かに増大したトラフレベルを示した。図７Ｂおよび図７Ｄ参照。
【００８３】
図７Ａおよび図７Ｃにおける８ｍｇ／ｋｇおよび１６ｍｇ／ｋｇのｑ２ｗでのデータは、用量漸増が、これらのより高い用量レベルにて、完全な標的飽和に至ることを示している。
【００８４】
ＭＯＲ２０２（４ｍｇ／ｋｇ、ｑ１ｗ）のモデル化血清濃度を、測定した患者のデータと比較することによって、２〜３週の終末消失半減期が推定された。
【００８５】
１人の患者のみ（０．１５ｍｇ／ｋｇ  ｑ２ｗ）、一過性の抗ＭＯＲ２０２抗体反応を示した。
【００８６】
ＰＫデータは、８および１６ｍｇ／ｋｇをｑ１ｗ受けた患者の大部分における完全な標的占有の可能性を示している。
【００８７】
驚くべきことに、隔週１回ｑ２ｗ、および／または週１回ｑ１ｗの８ｍｇ／ｋｇの投与を受けた患者の全奏効率、奏効期間、進行までの時間、および／または無増悪生存期間が、隔週１回ｑ２ｗの４ｍｇ／ｋｇまたは週１回ｑ１ｗの４ｍｇ／ｋｇを受けた患者に対して、有意に改善することが判明した。
【００８８】
驚くべきことに、隔週１回ｑ２ｗ、および／または週１回ｑ１ｗの１６ｍｇ／ｋｇの投与を受けた患者の全奏効率、奏効期間、進行までの時間、および／または無増悪生存期間が、隔週１回ｑ２ｗの４ｍｇ／ｋｇ、もしくは週１回ｑ１ｗの４ｍｇ／ｋｇ、および／または隔週１回ｑ２ｗの８ｍｇ／ｋｇ、もしくは週１回ｑ１ｗの８ｍｇ／ｋｇを受けた患者に対して、有意に改善することが判明した。
【００８９】
図４は、多発性骨髄腫の処置において、週１回ｑ１ｗの１６ｍｇ／ｋｇのＭＯＲ２０２投薬の優れた全奏効率を示している。図５は、ＭＯＲ２０２の最小トラフレベルと臨床反応との直接的な関係を支持しており、トラフレベルが高いほど、臨床反応は良好になる。図８は、ＭＯＲ２０２用量と、投薬の頻度と、トラフレベルとの直接的な関係を支持しており、より高トラフレベルは、より高い用量に関連したことを示している。
【００９０】
要約すると、驚くべきことに、週１回ｑ１ｗの１６ｍｇ／ｋｇの投与を受けた患者の全奏効率が、隔週１回ｑ２ｗの４ｍｇ／ｋｇ、もしくは週１回ｑ１ｗの４ｍｇ／ｋｇ、および／または隔週１回ｑ２ｗの８ｍｇ／ｋｇ、もしくは週１回ｑ１ｗの８ｍｇ／ｋｇを受けた患者に対して、有意に改善することが判明した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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