(57)【要約】本発明は、神経調節装置、および膀胱機能障害を処置するために当該神経調節装置を使用する方法に関する。
2018536453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象体の陰部神経における神経活動を刺激するための装置であって、当該装置が、
当該神経にシグナルを印加するように構成された少なくとも１つのトランスデューサー；および
当該トランスデューサーと連結していて、当該トランスデューサーによって印加される当該シグナルを制御する、コントローラー
を含んでおり、
当該コントローラーが、少なくとも１つのトランスデューサーに、当該対象体において第１の生理反応を引き起こすように該陰部神経における神経活動を刺激する第１のシグナルを印加させるように構成されており、また、当該コントローラーが、少なくとも１つのトランスデューサーに、当該対象体において第２の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第２のシグナルを印加させるように構成され、当該第１の生理反応および当該第２の生理反応が異なるものである、装置。
【請求項２】
当該装置が、コントローラーと連結した２つのトランスデューサーを含む、請求項１記載の装置
【請求項３】
当該第１のシグナルが第１のトランスデューサーによって印加され、当該第２のシグナルが第２のトランスデューサーによって印加される、請求項２記載の装置。
【請求項４】
第１のシグナルおよび第２のシグナルが、各々、第１のトランスデューサーおよび第２のトランスデューサーに両方によって印加される、請求項２記載の装置。
【請求項５】
第１のシグナルおよび第２のシグナルが、各々、電気シグナルであり、当該電気シグナルを印加するように構成された各トランスデューサーが電極である、請求項１〜４いずれか１項記載の装置
【請求項６】
当該電極が双極カフ電極である、請求項５記載の装置。
【請求項７】
当該第１のシグナルが、１〜５０Ｈｚ、所望により５〜３０Ｈｚ、所望により１０〜２５Ｈｚ、所望により１５〜２０Ｈｚ、所望により２０ＨｚのＡＣ波形を含み、当該第２のシグナルが、０.５〜５０Ｈｚ、所望により０.５〜２０Ｈｚ、所望により１〜１０Ｈｚ、所望により１Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む、請求項５または請求項６記載の装置。
【請求項８】
当該第１のシグナルが高振幅シグナルであり、当該第２のシグナルが当該第１のシグナルよりも低い振幅の低振幅シグナルである、請求項５〜７いずれか１項記載の装置。
【請求項９】
当該第１のシグナルが２.０〜１０Ｔの振幅を有し、当該第２のシグナルが０.５〜３.０Ｔの振幅を有する、請求項８記載の装置。
【請求項１０】
第１の生理反応および第２の生理反応が、各々、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大、尿閉の減少、切迫感の低下、尿失禁の減少、および／または健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化の１つ以上である、請求項１〜９いずれか１項記載の装置。
【請求項１１】
当該第１のシグナルによって引き起こされる当該第１の生理反応が膀胱容量の増加であり、当該第２のシグナルによって引き起こされる当該第２の生理反応が排尿効率の増大である、請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
当該コントローラーが、相特異的刺激をもたらすために、当該第１のシグナルおよび第２のシグナルを印加させる、請求項１〜１１いずれか１項記載の装置。
【請求項１３】
当該装置が、さらに、対象体において１つ以上の生理的パラメーターを検出するための検出器を含んでおり、当該コントローラーが、当該検出器に連結しており、生理的パラメーターが第１の事前定義閾値を満たすかまたはそれを超えることが検出された場合に当該第１のシグナルを印加させ、生理的パラメーターが第２の事前定義閾値を満たすかまたはそれを超えることが検出された場合に当該第２のシグナルを印加させる、請求項１〜１２いずれか１項記載の装置
【請求項１４】
検出される生理的パラメーターの１つ以上が、陰部神経における神経活動、下腹神経における神経活動、骨盤神経における神経活動、膀胱排尿筋における筋肉活動、内尿道括約筋における筋肉活動、外尿道括約筋における筋肉活動、外肛門括約筋における筋肉活動、および膀胱圧から選択される、請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
さらに、入力要素を含んでおり、当該入力要素が、当該コントローラーが当該第１のシグナルおよび当該第２のシグナルをいつ印加させるかを決定するために対象体が自分の行動および／または願望（desire）に関するデータを入力することを可能にする、請求項１〜１４いずれか１項記載の装置。
【請求項１６】
当該入力要素が、当該コントローラーと無線通信を行う、請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
当該装置が、対象体への少なくとも部分的な埋め込み、所望により対象体への完全な埋め込みに適している、請求項１〜１６いずれか１項記載の装置。
【請求項１８】
対象体における膀胱機能障害の処置方法であって、
ｉ．請求項１〜１７いずれか１項記載の装置を対象体に埋め込むこと；
ｉｉ．装置の少なくとも１つのトランスデューサーを、対象体の陰部神経とシグナル伝達接触して配置すること；
ｉｉｉ．当該装置を作動させること
を含む、方法。
【請求項１９】
当該第１のシグナルおよび第２のシグナルが、相特異的刺激をもたらすために印加される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
第１のシグナルが充満相の間に印加され、第２のシグナルが、排尿の引き金を引くために、および／または排尿相の間に、印加される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
当該装置による第１のシグナルの印加が膀胱充満を促進し、当該装置による第２のシグナルの印加が膀胱排尿を促進する、請求項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
当該装置が２つのトランスデューサーを含んでおり、工程（ｉｉ）がトランスデューサーを両側に配置することを含む、請求項１８〜２１いずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
対象体の陰部神経における神経活動の相特異的刺激による当該対象体おける膀胱機能障害の処置方法であって、
当該対象体において第１の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第１のシグナルを印加すること、および
当該対象体において第２の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第２のシグナルを印加すること、
を含み、当該第１の生理反応および当該第２の生理反応が異なるものである、方法。
【請求項２４】
当該第１のシグナルが充満相の間に印加され、当該第２のシグナルが、排尿の引き金を引くために印加されるか、および／または排尿相の間に印加される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
第１のシグナルおよび第２のシグナルの印加の結果として対象体においてもたらされる第１の生理反応および第２の生理反応が、各々、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大、尿閉の減少、切迫感の低下、尿失禁の減少、および／または健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化の１つ以上から選択される、請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
当該第１のシグナルによってもたらされる第１の生理反応が膀胱容量の増加であり、当該第２のシグナルによってもたらされる第２の生理反応が排尿効率の増大である、請求項２３〜２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
当該シグナルが、シグナルを印加するように構成された少なくとも１つのトランスデューサーを含む神経調節装置によって印加される、請求項２３〜２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
神経調節装置が、対象体に少なくとも部分的に埋め込まれており、所望により対象体に全体的に埋め込まれている、請求項２７記載の方法
【請求項２９】
当該状態の処置が測定可能な生理的パラメーターの改善によって示され、測定可能な生理的パラメーターが、尿失禁エピソード数の減少、排尿切迫感の低下、排尿頻度の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大の少なくとも１つである、請求項２３〜２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
さらに、対象体において１つ以上の生理的パラメーターを検出する工程を含んでおり、当該パラメーターが、陰部神経における神経活動、下腹神経における神経活動、骨盤神経における神経活動、膀胱排尿筋における筋肉活動、内尿道括約筋における筋肉活動、外尿道括約筋における筋肉活動、外肛門括約筋における筋肉活動、および膀胱圧から選択される、請求項２３〜２９いずれか１項記載の方法
【請求項３１】
当該第１のシグナルが、生理的パラメーターが第１の事前定義閾値を満たすかまたはそれを超えることが検出された場合に印加され、当該第２のシグナルが、生理的パラメーターが第２の事前定義閾値を満たすかまたはそれを超えることが検出された場合に印加される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
各シグナルが電気シグナルであり、当該シグナルが神経調節装置によって印加される場合、当該シグナルを印加するように構成された各トランスデューサーは電極である、請求項２３〜３１いずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
当該第１のシグナルが、１〜５０Ｈｚ、所望により５〜３０Ｈｚ、所望により１０〜２５Ｈｚ、所望により１５〜２０Ｈｚ、所望により２０ＨｚのＡＣ波形を含み、当該第２のシグナルが、０.５〜５０Ｈｚ、所望により０.５〜２０Ｈｚ、所望により１〜１０Ｈｚ、所望により１Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む、請求項２３〜３２いずれか１項記載の方法
【請求項３４】
当該第１のシグナルが高振幅シグナルであり、当該第２のシグナルが当該第１のシグナルよりも低い振幅の低振幅シグナルである、請求項２３〜３３いずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
当該第１のシグナルが２.０〜１０Ｔの振幅を有し、当該第２のシグナルが０.５〜３.０Ｔの振幅を有する、請求項２３〜３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
当該方法が、一側で適用されるか、または、別法として、両側で適用される、請求項２３〜３５いずれか１項記載の方法
【請求項３７】
対象体の陰部神経における神経活動の相特異的刺激による対象体において膀胱機能障害を処置するための神経調節装置の使用。
【請求項３８】
対象体が、哺乳動物対象体であり、好ましくはヒト対象体である、請求項１〜３７のいずれかに記載の装置、方法または使用。
【請求項３９】
膀胱機能障害を処置するための化合物を含む、対象体における膀胱機能障害の処置方法に用いるための医薬組成物であって、当該方法が請求項１８〜３５いずれか１項記載の方法であり、当該方法がさらに対象体に当該医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
膀胱機能障害を処置するための化合物を含む、対象体における膀胱機能障害の処置に用いるための医薬組成物であって、当該対象体が請求項１〜１７いずれか１項記載の装置を埋め込まれている、医薬組成物。
【請求項４１】
膀胱機能障害を処置するための化合物が、抗ムスカリン化合物またはβアドレナリン受容体アゴニスト、所望によりβ３アドレナリン受容体アゴニストである、請求項３９または４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
膀胱機能障害を処置するための化合物が、ダリフェナシン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウムまたはフェソテロジンかれ選択される抗ムスカリン化合物である、請求項３９〜４１いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項４３】
膀胱機能障害を処置するための化合物が、β３アドレナリン受容体アゴニスト、所望によりミラベグロンである、請求項３９〜４１いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１〜１７いずれか１項記載の装置を複数含む、神経調節システム。
【請求項４５】
各装置が、システム中の少なくとも１つの別の装置、所望によりシステム中の全ての装置と連絡できるように配置されている、請求項４４記載の神経調節システム。
【請求項４６】
さらに、当該システムの装置と連絡できるように配置されたプロセッサーを含む、請求項４４または４５記載の神経調節システム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
コンチネンス（continence）および排尿（micturition）反射によって媒介される効率的な膀胱機能は、交感神経活動、副交感神経活動および体性神経活動の協調によって達成される［非特許文献１］。
【０００２】
膀胱機能障害の処置としては、行動療法、運動療法および薬物療法が挙げられる。行動療法および運動療法は有効性が限られており、薬物療法は用量制限副作用を有する。切迫感、頻発および尿失禁（incontinence）を引き起こす過活動膀胱（ＯＡＢ）は、医学的合併症およびクオリティ・オブ・ライフの低下をもたらす高度に蔓延している状態である［非特許文献２］。
【０００３】
GauntおよびProchazkaによって概要が記載されているように（非特許文献３）、反応しない患者または保存療法による状態の制御が不十分である患者において電気装置を用いて膀胱の機能を制御する試みがなされてきた。ＦＤＡに認可された、仙髄神経を標的とする仙骨神経調節（ＳＮＭ）の使用（Medtronic, Inc（Minneapolis, MN）のＩＮＴＥＲＳＴＩＭTM療法）は、一部成功したことを証明している。このMedtronicシステムは、Ｓ３脊髄神経に隣接しているＳ３仙骨孔（骨盤内の骨トンネル）内に挿入された円筒電極を使用する。スクリーニングを受けた対象体の約半分が次にインプラントを受け、漏出エピソードの５０％以上の減少を経験するのはインプラントレシピエントの約７５％だけである（非特許文献４）。また、インプラント患者９８人の多施設治験において、レシピエントの３２.５％が修正手術を必要としており、脊髄神経アプローチの複雑さを示している（非特許文献５；非特許文献６）。
【０００４】
膀胱機能は、充満相（蓄尿）および排尿相（排尿）の２つの相からなる。この二相性プロセスにもかかわらず、これらの相の目的が正反対であるにもかかわらず、現行の人工電気刺激プロトコルはこれらの相を区別していない。代わりに、１日を通して一定の刺激振幅、速度およびパルス幅で刺激することが通例である。高度な機能は、刺激および無刺激（サイクリング）の介在期間を可能にするが、これは、主に蓄尿または排尿を特異的に目的とするためというよりもバッテリー寿命を延ばすためであり（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＩＮＴＥＲＳＴＩＭTM  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  Ｇｕｉｄｅ）、コンチネンス（充満もしくは貯蔵）または排尿（voiding）（排尿（micturition）または排尿（urination））の期間に関してタイミングが合っていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Beckel and Holstege Neurophysiology of the Lower Urinary Tract, in Urinary Tract (2011) Springer Berlin Heldelberg, 149-169
【非特許文献２】Latini & Giannantoni (2011), Expert Opinion on Pharmacotherapy 12:1017-1027
【非特許文献３】Gaunt and Prochazka, Progress in Brain Research 152:163-94 (2006)
【非特許文献４】Schmidt, et al. Sacral nerve stimulation for treatment of refractory urinary urge incontinence, (1999) J Urol. 162(2):352-7
【非特許文献５】Van Voskuilen AC, et al. Medium-term experience of sacral neuromodulation by tined lead implantation. BJU Int 2007;99:107-10
【非特許文献６】Pham K, et al. Unilateral versus bilateral stage I neuromodulator lead placement for the treatment of refractory voiding dysfunction. Neurourol Urodyn 2008; 27:779-81
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
膀胱機能の制御を提供するための改善された装置および方法の提供が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
陰部神経は、尿道、外尿道括約筋、外肛門括約筋および会陰皮膚を神経支配し、求心性シグナルおよび遠心性シグナルを運搬する、体性神経である（すなわち、自律神経性ではない）（図１）。膀胱および下部尿路を神経支配する他の末梢神経としては、膀胱および尿道を神経支配し、求心性シグナルおよび遠心性シグナルを運搬する自律（交感）神経である下腹神経（図１）、ならびに膀胱および尿道を神経支配し、求心性シグナルおよび遠心性シグナルを運搬する自律（副交感）神経である骨盤神経が挙げられる。
【０００８】
本発明者らは、本明細書において、陰部神経の刺激が膀胱容量（bladder capacity）の増加をもたらすことができることを示している。驚くべきことに、本発明者らは、さらに、当該膀胱容量増加を達成するために必要な高レベルの刺激が膀胱排尿効率（bladder voiding efficiency）を低下させることを明らかにした。これは、蓄尿およびコンチネンスを促進するのに有効なパラメーターが膀胱を空にする能力を低下させたことを意味する。正常な膀胱機能のためには、両局面の効率的な作用が必要である。
【０００９】
しかしながら、本明細書に示すとおり、陰部神経の刺激はまた、適切な刺激が印加された場合、排尿効率を増大させることができる。この観察に基づいて、本発明者らは、相特異的陰部神経刺激が膀胱機能障害の全ての局面に有効な処置を提供することができることを明らかにした。すなわち、神経に印加された刺激の性質を膀胱活動サイクルの現行（ongoing）相または願望（desired）相に合わせることによって、膀胱の充満および貯蔵機能の改善、ならびに膀胱の排尿機能の改善の両方を行うことができる。
【００１０】
かくして、本明細書において提供される装置および方法は、適切な効果を達成するために、陰部神経に相特異的刺激を印加することによって電気装置を用いる膀胱機能障害の処置の問題に取り組む。これらの装置および方法は、膀胱機能のより大きな制御を提供するが、これらの神経とシグナル伝達接触して装置を配置するために重要で潜在的に危険な脊椎手術を必要としないという利点を有する。加えて、当該装置および方法は、対象体の活動を、対象体に矛盾して作用する刺激（例えば、対象体が膀胱排尿を開始したいが、刺激が貯蔵を引き起こしており、排尿を妨げている場合）ではなく、任意の所定の時点での適切な膀胱機能（充満および貯蔵、または排尿）の増強を確実にする相特異的刺激と、より密接に一致させることができる。
【００１１】
したがって、第１の態様において、本発明は、対象体の陰部神経における神経活動を刺激するための装置であって、当該装置が、当該神経にシグナルを印加するように構成された少なくとも１つのトランスデューサー；および当該トランスデューサーと連結していて当該トランスデューサーによって印加される当該シグナルを制御するコントローラーを含んでおり、当該コントローラーが、少なくとも１つのトランスデューサーに、当該対象体において第１の生理反応を引き起こすように陰部神経における神経活動を刺激する第１のシグナルを印加させるように構成されており、また、当該コントローラーが、少なくとも１つのトランスデューサーに、当該対象体において第２の生理反応を引き起こすように陰部神経における神経活動を刺激する第２のシグナルを印加させるように構成されており、第１の生理反応と第２の生理反応が異なるものである、装置を提供する。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、対象体における膀胱機能障害の処置方法であって、（ｉ）第１の態様による装置を当該対象体に埋め込むこと；（ｉｉ）当該対象体の陰部神経とシグナル伝達接触して当該装置の少なくとも１つのトランスデューサーを配置すること；および（ｉｉｉ）当該装置を作動させることを含む、方法を提供する。特定の実施態様において、当該第１のシグナルおよび当該第２のシグナルは、当該陰部神経における神経活動の相特異的刺激をもたらすために印加される。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、対象体の陰部神経における神経活動の相特異的刺激による当該対象体における膀胱機能障害の処置方法であって、当該方法が、当該対象体において第１の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第１のシグナルを印加すること、および当該対象体において第２の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第２のシグナルを印加することを含み、当該第１の生理反応および当該第２の生理反応が異なっている、方法を提供する。特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、充満相の間に印加され、当該第２のシグナルは、排尿の引き金を引くために印加され、および／または排尿相の間に印加される。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、対象体の陰部神経における神経活動の相特異的刺激によって当該対象体における膀胱機能障害を処置するための神経調節装置の使用を提供する。
【００１５】
第５の態様において、本発明は、第１の態様による複数の装置を複数含む、神経調節システムを提供する。このようなシステムにおいて、各装置は、当該システム中の、少なくとも１つの別の装置と、所望により全ての装置と、連絡できるように配置され得る。特定の実施態様において、当該システムは、使用時に当該装置が患者の陰部神経を両側で刺激するように配置されるように配置される。
【００１６】
第６の態様において、本発明は、膀胱機能障害を処置するための化合物を含む、対象体において膀胱機能障害を処置する方法において用いるための医薬組成物であって、当該方法が、本発明の第２の態様による方法または本発明の第３の態様による方法であり、当該方法が、さらに、当該対象体に当該医薬組成物の有効量を投与する工程を含むものである、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様は、当該医薬組成物が、膀胱機能障害を処置する方法において用いるためのものであって、当該方法が、当該患者における陰部神経の神経活動を刺激するために該患者の当該陰部神経の一部または全部にシグナルを印加することを含むものであり、当該シグナルが神経調節装置によって印加されることである。
【００１７】
第７の態様において、本発明は、膀胱機能障害を処置するための化合物を含む、対象体における膀胱機能障害の処置に用いるための医薬組成物であって、当該対象体が埋め込まれた第１の態様による装置を有している、医薬組成物を提供する。すなわち、当該医薬組成物は、埋め込まれた第１の態様による記載された装置を有している対象体の処置に用いるためのものである。当業者は、当該装置が上記のように作動するのに適した方法で当該装置が埋め込まれていることを理解する。埋め込まれた第１の態様による装置を有する患者におけるこのような医薬組成物の使用は、膀胱機能障害を処置するための化合物および組み合わせて作動する装置の組み合わせの結果としての蓄積効果または相乗効果を可能にするので特に有効である。
【００１８】
本発明の全ての態様の好ましい実施態様において、当該対象体はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】膀胱、内尿道括約筋（ＩＵＳ）、外尿道括約筋（ＥＵＳ）および前立腺の神経支配を示す概略図。陰部神経の感覚枝（ＳＮ）、陰部神経の直腸会陰枝（rectal perineal branch）（ＲＰ）、陰部神経の頭蓋感覚枝（cranial sensory branch）（ＣＳＮ）、陰部神経の陰茎枝（penis branch）の背部神経（dorsal nerve）（ＤＮＰ；または陰核）、陰部神経の深会陰枝（deep perineal branch）（ｄＰＮ）および陰部神経の尾側直腸枝（caudal rectal branch）（ＣＲ）。
【図２】本発明の装置、機器および方法がどのように実施され得るかを示している概略図。
【図３】刺激強度閾値（Ｔ）を決定するために使用した反射反応を示している陰部神経の電気刺激に反応して外尿道括約筋から測定された筋電図（ＥＭＧ）反応。
【図４】膀胱にＰＧＥ２を設置した後および「高強度」陰部神経刺激の送達の間のウレタン麻酔ラットにおいて記録された膀胱圧（Ａ）および外尿道括約筋（ＥＵＳ）筋電図（ＥＭＧ）活動（Ｂ）。
【図５】膀胱にＰＧＥ２を設置した後および「高強度」陰部神経刺激の送達の間のウレタン麻酔ラットにおける膀胱容量の変化（Ａ）および排尿効率の変化（Ｂ）の概要。ＰＧＥ２は膀胱容量を減少させ、この作用は、「高強度」陰部神経刺激によって元に戻る。しかしながら、「高強度」陰部神経刺激は排尿効率を低下させた。
【図６】膀胱にＰＧＥ２を設置した後のウレタン麻酔ラットにおいて、刺激強度の状態依存的切り替えは、膀胱容量および排尿効率の両方を増大させる。（Ａ）刺激無し：膀胱容量は０.４９ｍｌであり、排尿効率は５６％であった。「高強度」陰部神経刺激は、膀胱容量を０.６３ｍｌに増加させたが、排尿効率に対してはわずかな効果しか及ぼさなかった（＝６２％）。（Ｂ）相特異的刺激：刺激強度を充満相の間の「高」から排尿相の間の「低」に切り替えると膀胱容量（＝０.６７ｍｌ）および排尿効率（＝８２％）は両方とも増大した。
【図７】膨満誘発性排尿の間（Ａ）および一側化合物陰部刺激を伴う膨満誘発性排尿の間（Ｂ〜Ｄ）のネコにおける膀胱内圧測定試験例。（Ａ）膨満誘発性試験の間の膀胱圧の結果、膀胱容量（ＢＣ）は９.１ｍｌとなり、排尿効率（％ＶＥ）は２９％となった。（Ｂ）１０Ｈｚで５０μＡによる陰部刺激の間の膀胱圧の結果、ＢＣは８.５ｍｌとなり、ＶＥは３０％となった。（Ｃ）１０Ｈｚで６０μＡによる陰部刺激の間の膀胱圧の結果、ＢＣは８.５ｍｌとなり、ＶＥは１３％となった。（Ｄ）２０Ｈｚで２００μＡによる陰部刺激の間の膀胱圧の結果、ＢＣは２０ｍｌとなり、ＶＥは２０％となった。刺激は、膀胱内圧測定の開始時に作動させ、その後、排尿終了後に止める。各刺激パルスは、各相について１００マイクロ秒の持続時間（duration）で二相であった。
【図８】膨満誘発性排尿の間（Ａ〜Ｃ）および陰部体性運動枝（ＤＰｅｒｉＮ）の一側相刺激を伴う膨満誘発性排尿の間（Ｄ〜Ｆ）のネコにおける膀胱内圧測定試験例。（Ａ）膨満誘発性試験の間の膀胱圧（上）および排尿量（下）。（Ｂ）膀胱収縮の間の膀胱圧（上）および排尿量を示している（Ａ）からの拡大トレース。（Ｃ）排尿事象の間の高周波振動（ＨＦＯ）の不在を示している膀胱圧の拡大図。（Ｄ）ＤＰｅｒｉＮ相刺激（赤色のトレース）の間の膀胱圧（上）および排尿量（下）。ＤＰｅｒｉＮ刺激は、排尿事象の間作動させ、その後、排尿終了後に止める。（Ｅ）膀胱収縮の間の膀胱圧（上）および排尿量を示している（Ｄ）からの拡大トレース。刺激の間のＤＰｅｒｉＮ相刺激（赤色のトレース）誘発ＨＦＯ。（Ｆ）相刺激の間の膀胱圧の拡大図。膀胱圧の振動は、各刺激バーストに従う。（Ｇ）ＤＰｅｒｉＮ刺激の２Ｈｚバーストに反応する尿道圧の例。膀胱が空になった状態の間に記録された尿道圧。インターパルス周波数は４０Ｈｚであり、各バーストは持続時間が１００ミリ秒であった。
【図９】無傷状態、運動切断状態、および完全（感覚および運動）切断状態の間の、膨満誘発性制御と陰部体性運動枝（ＤＰｅｒｉＮ）２Ｈｚバースト刺激との間の排尿試験の間のネコにおける平均膀胱収縮振幅（Ａ）、曲線下膀胱収縮面積（ＡＵＣ）（Ｂ）、および排尿効率（Ｃ）。（Ａ）人工的相刺激によって誘発された膀胱収縮振幅は、無傷状態および両側陰部運動切断状態のどちらにおいても膨満制御よりも有意に大きかった。膀胱収縮振幅の相刺激誘発性増大は、完全な両側陰部切断（運動および感覚）の後に消失した。（Ｂ）人工的相刺激は、無傷状態、両側陰部運動切断状態、および完全両側陰部切断（運動および感覚）状態において、膨満制御と比べて膀胱収縮ＡＵＣを有意には減少させなかった。（Ｃ）人工的相刺激は、無傷状態および両側陰部運動切断状態のどちらにおいても、膨満制御と比べて排尿効率％を有意に減少させた。排尿効率％の相刺激誘発性増加は、完全な両側陰部切断（運動および感覚）の後に消失した。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書で用いられる用語は、以下に特記しない限り、当業者によって理解されるように、当該技術分野におけるそれらの慣用的な定義を有する。疑念がある場合または一貫性がない場合は、本明細書で与えられた定義が優先する。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「シグナルの印加」とは、シグナルの意図された効果を発揮するのに適した形態でのエネルギーの伝達と同じ意味であり得る。すなわち、シグナルの神経への印加とは、意図された効果を発揮するためのエネルギーの神経への（または神経からの）伝達と同じ意味であり得る。例えば、伝達されたエネルギーは、電気エネルギー、機械的エネルギー（超音波エネルギーのような音響エネルギーを含む）、電磁エネルギー（例えば、光エネルギー）、磁気エネルギーまたは熱エネルギーであり得る。本明細書で用いられる場合、シグナルの印加とは薬剤介入を包含しないことに留意すべきである。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「トランスデューサー」とは、神経または神経叢にシグナルを印加する任意の要素、例えば電極、ダイオード、ペルティエ素子または超音波アクチュエーターを意味すると解釈される。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、神経の「神経活動」とは、神経のシグナル伝達活動、例えば神経における活動電位の振幅、周波数および／またはパターンを意味すると解釈される。
【００２４】
「神経活動の調節」とは、本明細書で用いられる場合、神経のシグナル伝達活動が、ベースライン神経活動、すなわち、介入前の対象体における神経のシグナル伝達活動から変更されることを意味すると解釈される。このような調節は、ベースライン活動と比べて、神経活動を、増大、阻害、遮断、または変化させ得る。
【００２５】
「神経活動の刺激」とは、本明細書で用いられる場合、神経全体の総合シグナル伝達活動の増大であり得るか、または、神経の神経線維のサブセットの総合シグナル伝達活動が、神経のその部分におけるベースライン神経活動と比べて増大することであり得る。好ましい実施態様において、神経活動の調節は、神経の感覚線維のシグナル伝達活動の増大、所望により、神経の感覚線維のシグナル伝達活動の選択的増大である。感覚線維の神経活動の選択的増大は、陰部神経の運動神経線維における神経シグナル伝達の増大と比べて、感覚線維における神経活動の優先的な増大をもたらす。好ましい別の実施態様において、神経活動の調節は、神経の活動線維のシグナル伝達活動の増大、所望により、神経の活動線維のシグナル伝達活動の選択的増大である。運動線維の神経活動の選択的増大は、陰部神経の感覚神経線維における神経シグナル伝達の増大と比べて、運動線維における神経活動の優先的な増大をもたらす。
【００２６】
「神経活動の調節」とは、活動電位のパターンの変更でもあり得る。活動電位のパターンは、全体的な周波数を必ずしも変えなくても調節することができると理解される。例えば、神経活動の調節とは、活動電位のパターンが、疾患状態ではなく健康な状態により酷似するように、すなわち、健康な個体におけるパターンにより酷似するように変更されるようなことであり得る。
【００２７】
「相特異的」または「相特異的刺激」とは、それぞれ、異なる刺激が、正常な膀胱活動サイクルの現行相および／または願望相に応じて印加されることを意味すると解釈される。膀胱活動サイクルは、充満相（貯蔵相とも称される）、それに続く排尿のトリガリング、それに続く排尿相（排尿（micturition）相とも称される）によって特徴付けられる。正常な膀胱活動サイクルは、健康な個体の膀胱活動サイクル特性である。
【００２８】
膀胱活動の「現行相（ongoing phase）」とは、特定の時点で生じている膀胱活動サイクルの相である。対象体が当該サイクルの所定の相にあるということは、膀胱活動に関連する生理的パラメーター、例えば膀胱圧によって示され得る。例えば、対象体が充満相にあるということは、膀胱圧の増大、または膀胱が少なくとも一部満たされていることを示している膀胱圧保持によって示され得る。排尿のトリガリングは、膀胱圧の急激な増大によって示され得る。膀胱活動に関連する他の生理的パラメーターとしては、陰部神経における神経活動、下腹神経における神経活動、骨盤神経における神経活動、膀胱排尿筋における筋肉活動、内尿道括約筋における筋肉活動、外尿道括約筋（ＥＵＳ）における筋肉活動、外肛門括約筋における筋肉活動が挙げられる。
【００２９】
膀胱活動サイクルの「願望相（desired phase）」とは、対象体が望んでいる膀胱活動サイクルの相である。願望相は、対象体の行動、例えば、対象体が眠っているのかどうか、運動中であるのかどうか、仕事中であるのかどうかなどによって異なり得る。同様に、願望相は、尿の快適さの知覚レベル（perceived levels of urinary comfort）によって異なり得る。例えば、対象体は、膀胱が充満しているという感覚に起因して不快感を認識することができ、したがって、排尿の引き金を引くことを望むようになり得る。
【００３０】
相特異的刺激は、膀胱活動サイクルの現行相および願望相のどちらも考慮に入れることができると理解される。例えば、第１の刺激シグナルは、膀胱圧の増大によって示される充満相の間に印加され得（それにより、例えば、膀胱容量を増加させる）、第２の刺激シグナルは、対象体が排尿開始を望む時に印加され得る（それにより、例えば、排尿の引き金を引く）か、またはＥＵＳにおける筋肉活動の変化によって示される排尿相の間に印加され得る（それにより、例えば、排尿効率を増大させる）。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「健康な個体」または「健康な対象体」とは、正常な膀胱活動の混乱（disruption）または摂動を呈しない個体である。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「膀胱機能障害」は、患者または対象体が、健康な個体と比べて、膀胱機能の混乱を呈していることを意味すると解釈される。膀胱機能障害は、健康な個体と比べて、夜間多尿、尿閉の増大、尿失禁の増大、排尿切迫感の増大または排尿頻度の増加などの症状によって特徴付けられ得る。膀胱機能障害は、過活動膀胱（ＯＡＢ）、神経因性膀胱、腹圧性尿失禁（stress incontinence）、および慢性尿閉のような状態を包含する。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「測定可能な生理的パラメーターの改善」とは、所定の生理的パラメーターについて、改善が、正常値またはその値の正常範囲に向かう、すなわち、健康な個体における期待値に向かう、個体におけるそのパラメーターの値の変化であることを意味すると解釈される。
【００３４】
例えば、膀胱機能障害を有する対象体において、対象体がそれぞれのパラメーターについて異常値を示していると仮定して、測定可能なパラメーターの改善は、以下のものであり得る：尿失禁エピソード数の減少、排尿切迫感の低下、排尿頻度の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大、および／または健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、生理的パラメーターは、当該パラメーターが、神経活動の調節の結果として、介入がおこなわれていないときに対象体または対象体によって示される当該パラメーターの平均値から変化しなければ、すなわち、それが当該パラメーターのベースライン値から逸脱しなければ、当該神経活動の調節によって影響されない。
【００３６】
当業者は、個体における神経活動または生理的パラメーターのベースラインは、固定値または特定値である必要はなく、むしろ、正常範囲内で変動し得るか、または、関連誤差および信頼区間を伴う平均値であり得ると理解する。ベースライン値の決定に好適な方法は、当業者にとって周知である。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、測定可能な生理的パラメーターは、検出時に対象体によって示される該パラメーターの値が決定されたときに当該対象体において検出される。検出器は、このような決定をすることができる要素である。
【００３８】
生理的パラメーターの「事前定義閾値」とは、介入が適用される前にその値またはそれ以上の値が対象体または対象体によって示されなければならない当該パラメーターの値である。所定のパラメーターについて、当該閾値とは、病理学的状態（例えば、対象体が尿の異常な貯留を経験している）もしくは特定の病理学的状態（例えば、充満した膀胱が充満している対象体）、または特定の行動状態（例えば、対象体が排尿／排尿を望んでいる）を示す値として定義されてもよい。このような事前定義閾値は、健康な個体と比べて異常な膀胱圧、最大限またはほぼ最大限の膀胱を示している膀胱圧、健康な個体と比べて異常な末梢神経活動（例えば、陰部神経、下腹神経または骨盤神経）、健康な個体と比べて異常なＥＵＳ活動（例えば、ＥＵＳ活動の増大）を包含する。所定の生理的パラメーターのこのような閾値は、対象体によって示された値が閾値を超えた場合、すなわち、示された値が、正常なまたは健康な値から、事前定義閾値よりも大きく逸脱する場合には、超過される。
【００３９】
測定可能な生理的パラメーターは、対象体の１つ以上の神経における活動電位または活動電位のパターンを含み得、ここで、当該活動電位または活動電位のパターンは、膀胱機能障害に関連している。活動電位または活動電位のパターンを検出するのに適した神経としては、陰部神経、骨盤神経および／または下腹神経が挙げられる。特定の実施態様において、当該測定可能な生理的パラメーターは、陰部神経における活動電位のパターンを含む。測定可能な生理的パラメーターは、筋肉の筋電図活動であり得、ここで、当該筋電図活動は、筋肉における活動のレベルを示している。このような活動は、典型的には、膀胱排尿筋、内尿道括約筋、外尿道括約筋および外肛門括約筋から測定される。
【００４０】
膀胱機能障害の処置は、本明細書で用いられる場合、尿失禁エピソード数の減少、排尿切迫感の低下、排尿頻度の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大、尿閉の減少、健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化、および／または、健康な個体の骨盤神経、陰部神経または下腹神経の活動電位のパターンまたは活動に向かう当該の活動電位のパターンまたは活動の変化の１つ以上によって特徴付けられ得る。膀胱機能の処置は、充満期間の間の膀胱容量の増加と排尿期間の間の排尿効率の増大の組み合わせによって特徴付けられ得る。
【００４１】
「神経調節装置」とは、本明細書で用いられる場合、神経の神経活動を調節するように構成された装置である。本明細書に記載の神経調節機器は、神経にシグナルを効果的に印加することができる少なくとも１つのトランスデューサーを含む。神経調節装置が少なくとも部分的に対象体に埋め込まれているこれらの実施態様において、対象体に埋め込まれるべき装置の要素は、それらがこのような埋め込みに適しているように構成されている。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「埋め込まれる」とは、対象体の体内に配置されることを意味すると解釈される。部分埋め込みは、装置の一部のみが埋め込まれること、すなわち、装置の一部のみが対象体の体内に配置され、当該装置の残りの要素は対象体の体外にあることを意味する。完全に埋め込まれるとは、装置全体が対象体の体内に配置されることを意味する。誤解を避けるために、「完全に埋め込まれた」装置とは、独立して形成されていて対象体の体外にある、装置とは独立しているが実際にはその機能に有用なさらなる要素（例えば、遠隔無線充電ユニットまたは遠隔無線手動操作優先ユニット）を排除するものではない。
【００４３】
詳細な説明
本発明の第１の態様によれば、対象体の陰部神経における神経活動を刺激するための装置であって、当該装置が、当該神経にシグナルを印加するように構成されたトランスデューサー；および当該トランスデューサーと連結していて当該トランスデューサーによって印加される当該シグナルを制御するコントローラーを含んでおり、当該コントローラーが、当該対象体において第１の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第１のシグナルを印加させるように構成され、当該コントローラーが、当該対象体において第２の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第２のシグナルを印加させるように構成され、当該第１の生理反応および当該第２の生理反応が異なるものである、装置が提供される。
【００４４】
特定の実施態様において、第１のシグナルおよび第２のシグナルの結果として対象体において生じる第１の生理反応および第２の生理反応は、各々独立して、膀胱容量の増加、切迫感の低下、尿失禁の減少、膀胱排尿効率の増大、尿閉の減少および／または健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化の１つ以上から選択される。特定の実施態様において、当該第１のシグナルによってもたらされる当該生理反応は膀胱容量の増加であり、当該第２のシグナルによってもたらされる生理反応は排尿効率の増大である。
【００４５】
特定の実施態様において、当該コントローラーは、相特異的な方法でシグナルを印加するように構成される。特定の実施態様において、当該コントローラーは、対象体が排尿サイクルの貯蔵相にある場合に第１のシグナルを印加させ、排尿相の引き金を引くために第２のシグナルを印加させる。特定の実施態様において、当該コントローラーは、対象体が排尿サイクルの貯蔵相にある場合に第１のシグナルを印加させ、対象体が当該サイクルの排尿相にある場合に第２のシグナルを印加させる。特定のこのような実施態様において、第２のシグナルは、排尿の引き金を引くために、およびそれに続く排尿相の間の両方で印加される。特定のこのような実施態様において、第１のシグナルの印加により膀胱容量の増加がもたらされ、第２のシグナルの印加により排尿効率の増大がもたらされる。
【００４６】
特定の実施態様において、当該装置は、第１のトランスデューサーおよび第２のトランスデューサーを含む。特定のこのような実施態様において、当該コントローラーは、第１のトランスデューサーに当該第１のシグナルを印加させるように、また、第２のトランスデューサーに当該第２のシグナルを印加させるように、構成されている。特定の実施態様において、当該コントローラーは、第１のトランスデューサーおよび第２のトランスデューサーに、それぞれ、第１のシグナルおよび第２のシグナルを印加させるように構成されている。
【００４７】
特定の実施態様において、第１のトランスデューサーおよび第２のトランスデューサーは、同一陰部神経にシグナルを印加するように構成され得る。特定の別の実施態様において、第１のトランスデューサーおよび第２のトランスデューサーは、シグナルが両側に印加され得るように構成され得る  −  すなわち、第１のトランスデューサーは、左陰部神経にシグナルを印加するように構成されており、第２のトランスデューサーは、右トランスデューサーにシグナルを印加するように構成されている。このような実施態様において、第１のシグナルおよび第２のシグナルは、各々、第１のシグナルおよび第２のシグナルの両方を印加するように構成され得るか、または当該第１のシグナルは、第１のトランスデューサーによって左陰部神経に印加され得、当該第２のシグナルは、第２のトランスデューサーによって右陰部神経に印加され得る。
【００４８】
以下の一節において、特記しない限り、記載されたシグナルの実施態様は、同等にかつ独立して、第１のシグナルおよび第２のシグナルに適用される。
【００４９】
特定の実施態様において、シグナルは、陰部神経の感覚線維における神経活動を選択的に刺激する。シグナルが神経の活動線維の神経活動を調節しない場合には、当該シグナルは、陰部神経の感覚線維の神経活動を選択的に刺激する。特定の別の実施態様において、シグナルは、神経の活動線維のシグナル伝達活動を増大させ、所望により、神経の活動線維のシグナル伝達活動を選択的に増大させる。
【００５０】
特定の実施態様において、トランスデューサーが印加するように構成されているシグナルは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナルおよび熱シグナルから選択されるモダリティのものである。すなわち、各トランスデューサーは、異なるモダリティのシグナルを印加するように構成さ得る。別法として、特定の実施態様において、各トランスデューサーは、同一モダリティのシグナルを印加するように構成される。
【００５１】
特定の実施態様において、各トランスデューサーは、１つ以上の電極、１つ以上の光子源、１つ以上の超音波トランスデューサー、１つ以上の熱源、または、シグナルを実施するように配置された１つ以上の別のタイプのトランスデューサーで構成され得る。
【００５２】
特定の実施態様において、トランスデューサーは電極であり、当該トランスデューサーによって印加されるシグナルは電気シグナル、例えば、電圧または電流である。特定のこのような実施態様において、トランスデューサーは、ワイヤ電極またはカフ電極、例えば、双極カフ電極または三極カフ電極である。
【００５３】
特定のこのような実施態様において、印加されるシグナルは、直流（ＤＣ）波形、または交流（ＡＣ）波形、またはＤＣ波形およびＡＣ波形の両方を含む。
【００５４】
特定の実施態様において、シグナルは、０.１〜５００Ｈｚ、所望により０.２５〜１００Ｈｚ、所望により０.５〜５０Ｈｚ、所望により１〜３０Ｈｚ、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０Ｈｚ、所望により１、１０、２０または３０Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、１〜５０Ｈｚ、所望により５〜３０Ｈｚ、所望により１０〜２５Ｈｚ、所望により１５〜２０Ｈｚ、所望により２０Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。特定の実施態様において、当該第２のシグナルは、０.５〜５０Ｈｚ、所望により０.５〜２０Ｈｚ、所望により１〜１０Ｈｚ、所望により１Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。
【００５５】
特定の実施態様において、シグナルは、荷電平衡ＡＣ波形である。特定の実施態様において、ＡＣ波形は、二相波形、所望により荷電平衡二相波形である。特定のこのような実施態様において、当該波形は、対称または非対称であってよい。特定のこのような実施態様において、二相波形の各相は、０.００５ミリ秒〜２ミリ秒、所望により０.０１〜１ミリ秒、所望により０.０５〜０.５ミリ秒、所望により０.０５〜０.２ミリ秒、所望により０.１ミリ秒の相持続時間（phase duration）を有する。特定の実施態様において、二相波形の各相は、等しい持続時間のものである。特定の別の実施態様において、各相は、異なる持続時間を有するものである。
【００５６】
ＡＣ波形は、正弦波形、三角波形、矩形波形または複合波形から選択され得る。
【００５７】
典型的には、意図される生理学的効果の有効な誘発には、適切な刺激パラメーターの選択が必要とされる。刺激パラメーターとしては、刺激パルス振幅／強度、刺激パルス持続時間、および刺激周波数（stimulation frequency）が挙げられる。
【００５８】
相対的な刺激パルス強度は、「Ｔ」の倍数（０.１、０.８、１、２、５など）として表すことができる。「Ｔ」は、反応の誘発に必要な閾刺激強度（threshold stimulation intensity）である。「Ｔ」は、運動反応の誘発に必要な閾刺激強度であり得る。ヒトにおいて、例えば、「Ｔ」は、足または足指の攣縮、骨盤底筋ベロウイング（bellowing）、骨盤底筋収縮（例えば、肛門のまばたき（anal wink））、または外尿道括約筋（ＥＵＳ）における反射性筋電図（ＥＭＧ）反応の誘発に必要な閾値であると定義され得る。別法として、「Ｔ」は、感覚反応、例えば、患者によって知覚される反応の誘発に必要な閾刺激強度であり得る。好ましくは、「Ｔ」は、外尿道括約筋（ＥＵＳ）における反射性筋電図（ＥＭＧ）反応の誘発に必要な閾刺激強度である。
【００５９】
一例として、Ｔは、以下のとおり決定され得る：低周波電気シグナル、典型的には１Ｈｚが印加され、陰部神経刺激パルスがＥＵＳにおける反射性ＥＭＧ反応をもたらすまで（シグナルの電圧または電流のいずれか、好ましくは電流を増大させることによって）刺激の強度を増大させる。この刺激強度はＴと指定される。絶対閾刺激強度は個人によって異なり得、後続の実験強度または処置強度は、Ｔの倍数として指定されて、同等の相対刺激強度を提供する。
【００６０】
所望の刺激強度（すなわち、閾強度「Ｔ」の所望の倍数）は、シグナルの電流または電圧、好ましくは電流の制御された変化によって達成することができる。
【００６１】
特定の実施態様において、電気シグナルは、０.１Ｔから１５.０Ｔまでの振幅値を有しており、ここで、Ｔは、陰部神経への刺激の印加の後に、刺激シグナルが外尿道括約筋または外肛門括約筋において反射反応を誘発するための閾値の経験的測定によって得られた閾値である。特定の実施態様において、電気シグナルは、０.１Ｔ〜１５.０Ｔ、０.５Ｔ〜１０Ｔ、０.５Ｔ〜２.０Ｔ、５.０Ｔ〜１０ＴのＴ値を有する。
【００６２】
特定の好ましい実施態様において、シグナルは、４００μＡ  ２０Ｈｚ、または５０μＡ  １ＨｚのＡＣ波形を含む電気シグナルである。
【００６３】
特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、高振幅電気シグナルであり、膀胱容量の増加を誘発し、当該第２のシグナルは、低振幅電気シグナルであり、排尿効率の増大を誘発する。高振幅シグナルは、２.０〜１０Ｔ、所望により５〜１０Ｔ、所望により８〜１０Ｔ、所望により２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０Ｔ、および／または１〜５０Ｈｚの電気シグナルである。低振幅電気シグナルは、０.５〜３.０Ｔ、所望により１〜３Ｔ、所望により２〜３Ｔ、所望により０.５Ｔ、１Ｔ、１.５Ｔ、２Ｔ、２.５Ｔもしくは３Ｔ、および／または１〜５０Ｈｚのシグナルである。特定のこのような実施態様において、低振幅シグナルは、高振幅シグナルのＴ値よりも低いＴ値を有する。
【００６４】
１つ以上のトランスデューサーによって印加されるシグナルが熱シグナルである特定の実施態様において、当該シグナルは、神経の温度を低下させる（すなわち、神経を冷却する）。特定の別の実施態様において、当該シグナルは、神経の温度を上昇させる（すなわち、神経を加熱する）。特定の実施態様において、当該シグナルは、神経の加熱および冷却のどちらも行う。
【００６５】
１つ以上のトランスデューサーによって印加されるシグナルが熱シグナルであるこれらの実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうちの少なくとも１つは、熱シグナルを印加するように構成される。特定のこのような実施態様において、全てのトランスデューサーは、熱シグナル、所望により同一熱シグナルを印加するように構成される。
【００６６】
特定の実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうち１つ以上は、熱シグナルを印加するように構成されるペルティエ素子を含み、所望により、当該１つ以上のトランスデューサーの全ては、ペルティエ素子を含む。特定の実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうち１つ以上は、熱シグナルを印加するように構成されるレーザーダイオードを含んでおり、所望により当該１つ以上のトランスデューサーの全ては、熱シグナルを印加するように構成されるレーザーダイオード（例えば、赤外線を放射するように構成されるダイオード）を含む。特定の実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうち１つ以上は、熱シグナルを印加するように構成される電気抵抗素子を含み、所望により、当該１つ以上のトランスデューサーの全ては、熱シグナルを印加するように構成される電気抵抗素子を含む。
【００６７】
特定の実施態様において、１つ以上のトランスデューサーによって印加されるシグナルーは、機械的シグナル、所望により超音波シグナルである。特定の別の実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーによって印加される機械的シグナルは圧力シグナルである。
【００６８】
特定の実施態様において、１つ以上のトランスデューサーによって印加されるシグナルーは、電磁シグナル、所望により光シグナルである。特定のこのような実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーは、光シグナルを印加するように構成されるレーザーおよび／または発光ダイオードを含む。いくつかの実施態様において、当該装置は、また、当該トランスデューサーの１つ以上からの当該シグナルを当該少なくとも１つの神経に印加するように構成される光ファイバーインターフェースを含む。
【００６９】
特定の実施態様において、当該装置は、さらに、対象体における１つ以上の生理的パラメーターを検出する検出器を含む。このような検出器は、１つの生理的パラメーターまたは複数の生理的パラメーターを検出するように構成され得る。検出された生理的パラメーターは、陰部神経における神経活動、下腹神経における神経活動、骨盤神経における神経活動、膀胱排尿筋における筋肉活動、内尿道括約筋における筋肉活動、外尿道括約筋における筋肉活動、外肛門括約筋における筋肉活動、および膀胱圧から選択される。
【００７０】
このような実施態様において、コントローラーは、生理的パラメーターを検出するように構成された検出器と連結しており、生理的パラメーターが第１の事前定義閾値を満たすかまたは超えることが検出された場合に当該第１のシグナルを印加させ、生理的パラメーターが第２の事前定義閾値を満たすかまたは超えることが検出された場合に当該第２のシグナルを印加させる。
【００７１】
示された生理的パラメーターのうち２つ以上は並行してまたは連続して検出され得ると理解される。例えば、特定の実施態様において、コントローラーは、対象体における膀胱圧と同時に陰部神経における活動電位のパターンを検出するように構成されている検出器と連結している。
【００７２】
検出器に加えて、または検出器の代替として、当該装置は、入力要素を含み得る。このような実施態様において、当該入力要素は、対象体が自分の行動および／または願望に関するデータを入力することを可能にする。例えば、当該入力要素は、対象体が、自分が膀胱排尿を開始したいということ（すなわち、排尿開始を意図していること）を入力することを可能にすることができる。このような実施態様において、当該コントローラーは、データ入力に適切な生理反応を引き起こすシグナルを印加させるように構成される  −  例えば、排尿意思表示の場合、シグナルは排尿効率を増大させ得る。さらなる例として、当該入力要素は、また、対象体が、貯蔵相であることが適切である行動（例えば、睡眠中または排尿後、貯蔵の促進が望まれる場合）を示すデータを入力することを可能にすることができる。入力要素を介して入力されるこのようなデータに応答して、当該コントローラーは、貯蔵の改善に適切な生理反応、例えば膀胱容量の増加を生じるシグナルを印加させる。
【００７３】
入力要素は、コントローラーと直接連結され得るか、または、遠隔コンポーネント、例えば対象体が担持するコンポーネントとして、無線通信を行うことができる。このような配置および構成は、以下にさらに詳しく記載する。
【００７４】
本発明によると、シグナル印加の結果としての神経活動における刺激は、シグナルが印加される神経における神経活動の増大である。すなわち、このような実施態様において、シグナルの印加により、神経の少なくとも一部の少なくとも感覚線維における神経活動が、当該神経のその部分におけるベースライン神経活動と比べて増大する。特定の実施態様において、神経活動は、神経全体にわたって増大する。特定の好ましい実施態様において、神経活動は、シグナルが印加される陰部神経の感覚線維において選択的に刺激される。
【００７５】
特定の実施態様において、コントローラーは、刺激サイクルを規定するように一定期間各シグナルを印加させる。このような実施態様において、当該コントローラーは、第１の期間当該第１のシグナルを印加させるように、また、第２の期間当該第２のシグナルを印加させるように構成される。特定のこのような実施態様において、当該第１のシグナルは、正常な膀胱充満および貯蔵を助けるのに適した生理反応（例えば、膀胱容量の増加）を生じ、当該第１の期間は、健康で快適な貯蔵相に適した持続時間のものであり、当該第２のシグナルは、排尿を助けるのに適した生理反応（例えば、排尿効率の増大）を生じ、当該第２の期間は、健康な排尿相に適した持続時間のものである。
【００７６】
特定のこのような実施態様において、コントローラーは、第２の期間の後の第３の期間に  −  すなわち、排尿を促進するシグナルの後、シグナルを印加させないように構成されている。そのように構成されるコントローラーの利点は、装置のバッテリー寿命を延ばすことができることである。
【００７７】
特定の実施態様において、第１の期間、第２の期間（および、存在する場合には第３の期間）は、連続して実行し、周期的に繰り返す。
【００７８】
特定の実施態様において、各期間の持続時間は、独立して選択される。特定のこのような実施態様において、各期間の持続時間は、５秒間（５ｓ）〜２４時間（２４ｈ）、３０秒間〜１２時間、１分間〜１２時間、５分間〜８時間、５分間〜６時間、１０分間〜６時間、１０分間〜４時間、３０分間〜４時間、１時間〜４時間から選択される。特定の実施態様において、第１の期間、第２の期間、第３の期間および第４の期間の各々の持続時間は、５秒間、１０秒間、３０秒間、６０秒間、２分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、９０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間である。特定の実施態様において、各期間の持続時間は、０.０５秒間（０.０５ｓ）〜５秒間（５ｓ）、所望により０.１秒間〜２秒間、所望により０.１秒間〜１秒間、所望により０.２秒間〜０.８秒間、所望により０.３秒間〜０.７秒間、所望により０.４秒間〜０.６秒間、所望により０.５秒間から選択される。例えば、特定のこのような実施態様において、シグナルは、０.５秒毎に（すなわち、０.５秒の期間で）０.１ミリ秒の間、印加され得る。
【００７９】
特定の実施態様において、コントローラーは、１日あたり特定の時間の間シグナルを印加させるように構成される。特定のこのような実施態様において、各シグナルは、１日あたり、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、９０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間印加され得る。特定の実施態様において、当該装置は、対象体への少なくとも一部埋め込みに適している。特定のこのような実施態様において、当該装置は、対象体に完全に埋め込まれるのに適している。
【００８０】
特定の実施態様において、当該装置は、さらに、１つ以上の電力供給要素（power supply element）、例えばバッテリー、および／または１つ以上の通信要素（communication element）を含む。
【００８１】
第２の態様において、本発明は、患者における膀胱機能障害処置方法であって、第１の態様による装置を埋め込むこと、当該対象体の陰部神経とシグナル伝達接触して当該装置のトランスデューサーを配置すること、および当該装置を作動させることを含む、方法を提供する。このような実施態様において、当該トランスデューサーは、シグナルが神経に効果的に印加され得るように配置された場合に神経とシグナル伝達接触している。当該装置は、シグナルがコントローラーによって決定されたとおりに印加されるように当該装置が動作状態にある場合に作動される。
【００８２】
このような実施態様において、コントローラーは、陰部神経とシグナル伝達接触して配置されるトランスデューサーに、当該対象体において第１の生理反応を引き起こすように第１のシグナルを印加させ、また、コントローラーは、当該対象体において第２の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第２のシグナルを印加させるように構成され、ここで、第１の生理反応および第２の生理反応は異なる。
【００８３】
特定の実施態様において、当該第１のシグナルおよび当該第２のシグナルは、相特異的刺激を発揮するように印加される。特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、充満相の間に印加され、当該第２のシグナルは、排尿の引き金を引くために印加される。特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、充満相の間に印加され、当該第２のシグナルは、排尿相の間に印加される。特定のこのような実施態様において、当該第２のシグナルは、排尿の引き金を引くために、およびそれに続く排尿相の間の両方で印加される。特定の実施態様において、第１のシグナルおよび第２のシグナルの印加の結果として対象体において生じる第１の生理反応および第２の生理反応は、各々独立して、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大、尿閉の減少、切迫感の低下、尿失禁の減少および／または健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化のうち１つ以上から選択される。特定の実施態様において、当該第１のシグナルによってもたらされる生理反応は、膀胱容量の増加であり、当該第２のシグナルによってもたらされる生理反応は、排尿効率の増大である。
【００８４】
特定の実施態様において、当該方法は、第１のトランスデューサーおよび第２のトランスデューサーを有する第１の態様による装置を埋め込むこと、およびトランスデューサーを両側に配置すること  −  すなわち、１つのトランスデューサーを左陰部神経とシグナル伝達接触して配置し、１つのトランスデューサーを右陰部神経とシグナル伝達接触して配置すること、を含む。このような実施態様において、コントローラーは、各トランスデューサーに当該第１のシグナルまたは当該第２のシグナルのいずれかを印加させることができるか、または、第１のトランスデューサーに当該第１のシグナルを印加させることができ、第２のトランスデューサーに当該第２のシグナルを印加させることができる。
【００８５】
特定の実施態様において、当該方法は、過活動膀胱もしくは神経因性膀胱、または収縮障害を伴う排尿筋過活動（ＤＨＩＣ）の処置方法である。
【００８６】
本発明の（上記および下記の）全ての態様の実施は、図２Ａ〜２Ｃを参照することによって理解される。
【００８７】
図２Ａ〜２Ｃは、本明細書に記載の様々な方法のいずれかを実施するために、対象体に埋め込まれ、設置され（located）、またはそうでなければ配置される（disposed）１つ以上の神経調節装置を用いて本発明がどのように実施され得るかを示している。このような方法で、１つ以上の神経調節装置は、陰部神経における神経活動を調節することによって、対象体における膀胱機能障害の処置に使用され得る。
【００８８】
図２Ａにおいては、分離型（separate）神経調節装置１００は、一側神経調節のために提供されるが、上記および下記のように装置は両側神経調節のために提供されることもできる（１００、図２Ｂおよび２Ｃ）。当該神経調節装置は各々、それぞれの神経または神経の神経調節を提供するように対象体に完全にまたは部分的に埋め込まれるか、または別の方法で設置され得る。図２Ａは、また、１つの神経調節装置１００のコンポーネントを断面模型で概略的に示しており、当該装置は、単一ユニットに一緒にグループ化されて対象体に埋め込まれている、いくつかの要素、コンポーネントまたは機能を含む。第１のそのような要素はトランスデューサー１０２であり、これは、対象体の陰部神経９０に近接して示される。当該装置は、所望により、さらに、他の陰部神経と近接して埋め込まれているさらなるトランスデューサー（示していない）を含んでもよい。別法として、他の陰部神経に分離型装置１００（示していない）を設けることができる。トランスデューサー１０２は、コントローラー１０４によって操作することができる。当該装置は、通信要素１０６、検出器１０８、電力供給要素１１０などのような１つ以上のさらなる要素を含むことができる。各神経調節装置１００は、独立して作動することができるか、または、例えば個別の通信要素１０６を用いて、お互いに通信し合って作動することができる。
【００８９】
各神経調節装置１００は、１つ以上の制御シグナルに応答して必要な相特異的刺激を実行することができる。このような制御シグナルは、１つ以上の検出器要素１０８の出力に応答して、および／または、通信要素を用いて受信された１つ以上の外部供給源（例えば、入力要素）からの通信に応答して、独立してアルゴリズムに従ってコントローラー１０４によって提供され得る。本明細書に記載したとおり、検出器は、さまざまな異なる生理的パラメーターに反応することができる。
【００９０】
図２Ｂは、図２Ａの装置が異なって分布することができるいくつかの方法を例示する。例えば、図２Ｂにおいて、神経調節装置１００は、陰部神経９０に近接して埋め込まれたトランスデューサー１０２を含むが、コントローラー１０４、通信要素１０６および電力供給装置１１０などの他の要素は、対象体に埋め込まれていてもよいか対象体によって担持されていてもよい分離型（separate）制御ユニット１３０に組み込まれている。制御ユニット１３０は、例えばシグナルおよび／または電力をトランスデューサーに送達するための電線および／または光ファイバーを含むことができる接続部１３２を介して両方の神経調節装置におけるトランスデューサーを制御する。
【００９１】
図２Ｂの配置において、１つ以上の検出器１０８は、制御ユニットとは切り離して設置されるが、１つ以上の検出器は、さらに、または、代わりに、制御ユニット１３０内に、および／または神経調節装置１００の１つもしくは両方に設置することもできる。検出器は、対象体の１つ以上の生理的パラメーターを検出するために使用することができ、コントローラーまたは制御ユニットは、例えば検出された生理的パラメーターが事前定義閾値を満たすかまたはそれを超える場合にだけ、検出されたパラメーターに応答してトランスデューサーに第１のシグナルまたは第２のシグナルを印加させる。このような目的のために検出することができる生理的パラメーターとしては、陰部神経における神経活動、下腹神経における神経活動、骨盤神経における神経活動、膀胱排尿筋における筋肉活動、内尿道括約筋における筋肉活動、外尿道括約筋における筋肉活動、外肛門括約筋における筋肉活動、および膀胱圧が挙げられる。
【００９２】
種々の機能要素を神経調節装置、制御ユニット１３０および他の場所に設置し、グループ化することができるさまざまな他の方法はもちろん可能である。例えば、図２Ｂの１つ以上のセンサーは、図２Ａもしくは２Ｃの配置または他の配置において使用することができる。
【００９３】
図２Ｃは、図２Ａまたは２Ｂの装置のいくつかの機能が対象体に埋め込まれていない状態で提供されるいくつかの方法を例示する。例えば、図２Ｃにおいて、当業者によく知られた方法で装置の埋め込まれた要素に電力を供給することができる外部電力供給装置１４０が提供され、外部コントローラー１５０は、コントローラー１０４の機能の一部または全部を提供し、および／または他の態様の装置制御を提供し、および／または装置からのデータ読み出しを提供し、および／またはデータ入力要素１５２を提供する。データ入力ファシリティは、例えば対象体の行動および／または当該対象体の願望（例えば排尿を開始したい）に関連するデータを入力するために、さまざまな方法で対象体または他の操作者によって使用され得る。
【００９４】
各神経調節装置は、陰部神経または陰部神経のサブコンポーネント（例えば、感覚線維または運動線維）に第１のシグナルおよび第２のシグナルを印加することを典型的に含む（そのようなシグナルは典型的には神経への（または神経からの）エネルギーの移動を含む）１つ以上の物理的操作モードを使用して必要な相特異的刺激を実施するために適合され得る。すでに説明したように、このようなモードは、電気シグナル、光シグナル、超音波もしくは他の機械的シグナル、熱シグナル、磁気もしくは電磁シグナル、または必要な刺激を実施するための他の何らかのエネルギーを使用して調節することを含み得る。好ましくは、調節は、神経の感覚線維における神経活動を選択的に刺激することを含む。別法として、シグナルは、神経の活動線維のシグナル伝達活動を増大させ、所望により、神経の活動線維のシグナル伝達活動を選択的に増大させる。図２Ａに例示されるトランスデューサー９０は、１つ以上の電極、１つ以上の光子源、１つ以上の超音波トランスデューサー、１つ以上の熱源、または必要な神経調節を実施させるように配置された１つ以上の他のタイプのトランスデューサーで構成され得る。神経調節装置は、各々が陰部神経の異なるサブコンポーネントを刺激するために配置された少なくとも２つのトランスデューサー、例えば感覚線維を刺激するために配置された第１のトランスデューサーおよび運動線維を刺激するために配置された第２のトランスデューサーを含むことができる。
【００９５】
当該神経調節装置は、電圧または電流（例えば直流（ＤＣ）波形もしくはＡＣ波形、または両方）を印加するためにトランスデューサーを用いることによって陰部神経の神経活動を刺激（すなわち、増大または誘発）するために配置され得る。このような実施態様において、当該トランスデューサーは、電極、例えばワイヤ電極またはカフ電極、例えば双極または三極カフ電極である。
【００９６】
当該装置は、０.１〜５００Ｈｚ、所望により０.２５〜１００Ｈｚ、所望により０.５〜５０Ｈｚ、所望により１〜３０Ｈｚ、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０Ｈｚ、所望により１、１０、２０または３０Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む電気シグナルを印加するためにトランスデューサーを使用するために配置され得る。特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、１〜５０Ｈｚ、所望により５〜３０Ｈｚ、所望により１０〜２５Ｈｚ、所望により１５〜２０Ｈｚ、所望により２０Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。特定の実施態様において、当該第２のシグナルは、０.５〜５０Ｈｚ、所望により０.５〜２０Ｈｚ、所望により１〜１０Ｈｚ、所望により１Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。
【００９７】
特定の実施態様において、シグナルは、荷電平衡ＡＣ波形である。特定の実施態様において、ＡＣ波形は二相波形であり、所望により荷電平衡二相波形である。特定のこのような実施態様において、当該波形は、対称または非対称であり得る。特定のこのような実施態様において、二相波形の各相は、０.００５ミリ秒〜２ミリ秒、所望により０.０１〜１ミリ秒、所望により０.０５〜０.５ミリ秒、所望により０.０５〜０.２ミリ秒、所望により０.１ミリ秒の相持続時間を有する。特定の実施態様において、二相波形の各相は、等しい持続時間のものである。特定の別の実施態様において、各相は、異なる持続時間のものである。
【００９８】
ＡＣ波形は、正弦波形、三角波形、矩形波形または複合波形から選択され得る。
【００９９】
特定の実施態様において、各電気シグナルは、０.１Ｔ〜１５Ｔの振幅を有する（ここで、「Ｔ」は、所定の周波数（典型的には、１Ｈｚ）について、ＥＵＳにおける反射性ＥＭＧ反応がもたらされる刺激の強度である）。当業者は、所定の対象体におけるＴの適切な値を容易に決定することができる。
【０１００】
特定の実施態様において、電気シグナルは、０.１Ｔ〜１５.０Ｔ、０.５Ｔ〜１０Ｔ、０.５Ｔ〜２.０Ｔまたは５.０Ｔ〜１０ＴのＴ値を有する。
【０１０１】
特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、高振幅電気シグナルであり、膀胱容量の増加を誘発し、当該第２のシグナルは、低振幅電気シグナルであり、排尿効率の増大を誘発する。高振幅シグナルは、２.０〜１０Ｔ、所望により５〜１０Ｔ、所望により８〜１０Ｔ、所望により２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０Ｔ、および／または１〜５０Ｈｚの電気シグナルである。低振幅電気シグナルは、０.５〜３.０Ｔ、所望により１〜３Ｔ、所望により２〜３Ｔ、所望により０.５Ｔ、１Ｔ、１.５Ｔ、２Ｔ、２.５Ｔもしくは３Ｔ、および／または１〜５０Ｈｚのシグナルである。特定のこのような実施態様において、低振幅シグナルは、高振幅シグナルのＴ値よりも低いＴ値を有する。
【０１０２】
さらなる例として、陰部神経における神経活動を刺激する装置は、米国特許第７５７１０００号および米国特許第８３９６５５５号（各々、出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１０３】
第３の態様において、本発明は、対象体の陰部神経における神経活動の相特異的刺激による対象体における膀胱機能障害の処置方法であって、当該対象体において第１の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第１のシグナルを印加すること、および当該対象体において第２の生理反応を引き起こすように当該陰部神経における神経活動を刺激する第２のシグナルを印加することを含み、当該第１の生理反応および当該第２の生理反応が異なっている、方法を提供する。
【０１０４】
特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、充満相の間に印加され、当該第２のシグナルは、排尿の引き金を引くために印加される。特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、充満相の間に印加され、当該第２のシグナルは、排尿相の間に印加される。特定のこのような実施態様において、当該第２のシグナルは、排尿の引き金を引くために、およびそれに続く排尿相の間の両方で印加される。
【０１０５】
特定の実施態様において、第１のシグナルおよび第２のシグナルの印加の結果として対象体において生じる第１の生理反応および第２の生理反応は、各々、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大、尿閉の減少、切迫感の低下、尿失禁の減少、および／または健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化の１つ以上から選択される。特定の実施態様において、当該第１のシグナルによってもたらされる生理反応は膀胱容量の増加であり、当該第２のシグナルによってもたらされる生理反応は排尿効率の増大である。
【０１０６】
特定の実施態様において、シグナルは、シグナルを印加するように構成された１つ以上のトランスデューサーを含む神経調節装置によって印加される。
【０１０７】
特定の好ましい実施態様において、神経調節装置は、対象体に少なくとも部分的に埋め込まれる。特定の好ましい実施態様において、神経調節装置は、対象体に完全に埋め込まれる。誤解を避けるために、「完全に埋め込まれた」装置とは、独立して形成されていて対象体の体外にある、装置とは独立しているが実際にはその機能に有用なさらなる要素（例えば、遠隔無線充電ユニット、または埋め込まれたコンポーネントの出力をプログラムするために使用される遠隔プログラマー、または遠隔無線手動操作優先ユニット）を排除するものではない。
【０１０８】
特定の実施態様において、当該方法は、さらに、対象体において１つ以上の生理的パラメーターを検出すること（ここで、当該パラメーターは、陰部神経における神経活動、下腹神経における神経活動、骨盤神経における神経活動、膀胱排尿筋における筋肉活動、内尿道括約筋における筋肉活動、外尿道括約筋における筋肉活動、外肛門括約筋における筋肉活動、および膀胱圧から選択される）を含む。
【０１０９】
このような実施態様において、当該第１のシグナルは、生理的パラメーターが第１の事前定義閾値を満たすかまたはそれを超えることが検出された場合に印加され、当該第２のシグナルは、生理的パラメーターが第２の事前定義閾値を満たすかまたはそれを超えることが検出された場合に印加される。
【０１１０】
特定の実施態様において、シグナルが神経調節装置によって印加される場合、当該装置は、さらに、対象体において１つ以上の生理的パラメーターを検出するための検出器を含む。このような検出器は、１つの生理的パラメーターまたは複数の生理的パラメーターを検出するように構成され得る。
【０１１１】
示された生理的パラメーターのうち２つ以上は並行してまたは連続して検出され得ると理解される。
【０１１２】
検出器に加えて、または検出器の代替として、当該装置は、入力要素を含み得る。当該方法のこのような実施態様において、対象体は、第１のシグナルおよび第２のシグナルをいつ印加させるかを決定するために、入力要素を介して、当該対象体の行動および／または願望に関するデータを入力する。例えば、対象体は、当該対象体が膀胱排尿を開始したいということ（すなわち、排尿開始を意図していること）を、入力要素を介して入力することができる。それに応じて、膀胱排尿を開始するという意図に適した生理反応を引き起こすようために当該第２のシグナルが印加される  −  例えば、当該シグナルは、排尿効率を増大させる。さらなる例として、対象体は、膀胱充満が適切である行動（例えば、睡眠中または排尿後、貯蔵の促進が望まれる場合）を示すデータを、入力要素を介して入力することができる。入力要素を介して入力されるこのようなデータに応答して、当該第１のシグナルは、貯蔵の改善に適切な生理反応、例えば膀胱容量の増加を生じるために印加される。
【０１１３】
入力要素は、トランスデューサーと直接連結され得るか、または、遠隔コンポーネント、例えば対象体が担持するコンポーネントとして、無線通信を行うことができる。このような配置および構成は、以下にさらに詳しく記載する。
【０１１４】
特定の実施態様において、当該方法は、一側で適用される。すなわち、このような実施態様において、シグナルは、左陰部神経だけまたは右陰部神経だけに印加される。特定の別の実施態様において、当該方法は、両側で適用される。すなわち、このような実施態様において、シグナルは、左陰部神経および右陰部神経に印加される。特定のこのような実施態様において、例えば、当該第１のシグナルは、右神経に印加され得、当該第２のシグナルは、左神経に印加され得る。別法として、当該方法は、第１のシグナルおよび第２のシグナルの両方が左神経および右神経の各々に印加されるように両側で適用され得る。
【０１１５】
特定の実施態様において、シグナルは、当該シグナルが印加される神経の感覚線維における神経活動を刺激する。特定のこのような実施態様において、シグナルは、当該シグナルが印加される神経の感覚線維における神経活動を選択的に刺激することができる。神経の感覚線維の神経活動の選択的刺激は、陰部神経における神経活動の運動神経線維の刺激と比べて、感覚線維における神経シグナル伝達を優先的に増大させる。特定の別の実施態様において、シグナルは、神経の活動線維のシグナル伝達活動を増大させ、所望により神経の活動線維のシグナル伝達活動を選択的に増大させる。
【０１１６】
特定の実施態様において、当該方法は、過活動膀胱の処置方法である。特定の実施態様において、当該方法は、神経因性膀胱の処置方法である。特定の実施態様において、当該方法は、夜間多尿の処置方法である。特定の実施態様において、当該方法は、尿失禁の処置方法である。特定の実施態様において、当該方法は、尿閉の処置方法である。特定の実施態様において、当該方法は、収縮障害を伴う排尿筋過活動（ＨＨＩＣ）の処置方法である。当該方法は、単一の対象体によって示されるこれらの状態の２つ以上を処置することができると理解される  −  非限定的な例として、当該方法は、同一対象体において夜間多尿および尿閉の両方を処置することができると理解される。
【０１１７】
特定の実施態様において、膀胱機能障害の処置は、予防的処置である。予防的処置は、膀胱機能障害のエピソードを予防するようなものであり得る。すなわち、膀胱機能障害を有することが知られている対象体において、本発明の方法は、例えば尿失禁のエピソードの開始を防止するために当該方法を用いることによって、膀胱機能障害のエピソードの開始を防止するために使用され得る。
【０１１８】
特定の実施態様において、膀胱機能障害の処置は、治療的処置である。すなわち、本発明の方法の少なくとも一部は、対象体の膀胱機能を回復させる。例えば、本発明による方法の結果として、対象体は、健康な対象体のレベルに近い尿閉、尿失禁、夜間多尿、切迫感および／または排尿頻度のレベルを示すようになり得る。
【０１１９】
特定の実施態様において、膀胱機能障害の処置は、測定可能な生理的パラメーターの改善、例えば、尿失禁エピソード数の減少、尿失禁エピソードの長さおよび／または重篤度の低減、排尿切迫感の低下、排尿頻度の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増大、尿閉の減少、および／または健康な個体の外尿道括約筋（ＥＵＳ）活動に向かう当該活動の変化によって示される。
【０１２０】
所定のパラメーターの値を決定する好適な方法は、当業者には理解される。
【０１２１】
第１のシグナルおよび第２のシグナルの各々は、所望の生理反応を達成するように、お互いに独立して選択される。当該シグナルの実施態様は、特記しない限り、各シグナルに適用することができ、独立して選択される。
【０１２２】
特定の実施態様において、各シグナルは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナルおよび熱シグナルから選択されるモダリティのものである。
【０１２３】
シグナルが神経調節装置によって印加されるこれらの実施態様において、装置の各トランスデューサーは、１つ以上の電極、１つ以上の光子源、１つ以上の超音波トランスデューサー、１つ以上の熱源、または各シグナルを実施するように配置された１つ以上の別のタイプのトランスデューサーで構成され得る。
【０１２４】
特定の実施態様において、第１のシグナルおよび第２のシグナルは、各電気シグナル、例えば、電圧または電流である。このような実施態様において、シグナルが神経調節装置によって印加される場合、当該装置の１つ以上のトランスデューサーは、電極である。特定のこのような実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーは、ワイヤ電極またはカフ電極、例えば双極または三極カフ電極である。
【０１２５】
特定の実施態様において、印加されるシグナルは、直流（ＤＣ）波形、または交流（ＡＣ）波形、またはＤＣ波形およびＡＣ波形の両方を含む。
【０１２６】
特定の実施態様において、シグナルは、０.１〜５００Ｈｚ、所望により０.２５〜１００Ｈｚ、所望により０.５〜５０Ｈｚ、所望により１〜４０Ｈｚ、所望により１〜３０Ｈｚ、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０Ｈｚ、所望により１、１０、２０または３０Ｈｚ、所望により４０Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、１〜５０Ｈｚ、所望により５〜３０Ｈｚ、所望により１０〜２５Ｈｚ、所望により１５〜２０Ｈｚ、所望により２０Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。特定の実施態様において、当該第２のシグナルは、０.５〜５０Ｈｚ、所望により０.５〜２０Ｈｚ、所望により１〜１０Ｈｚ、所望により１Ｈｚの周波数を有するＡＣ波形を含む。
【０１２７】
特定の実施態様において、当該シグナルは、荷電平衡ＡＣ波形である。特定の実施態様において、当該ＡＣ波形は、二相波形であり、所望により、荷電平衡二相波形である。特定のこのような実施態様において、当該波形は、対称または非対称であり得る。特定のこのような実施態様において、二相波形の各相は、０.００５ミリ秒〜２ミリ秒、所望により０.０１〜１ミリ秒、所望により０.０５〜０.５ミリ秒、所望により０.０５〜０.２ミリ秒、所望により０.１ミリ秒の相持続時間を有する。特定の実施態様において、二相波形の各相は、等しい持続時間のものである。特定の別の実施態様において、各相は、異なる持続時間のものである。
【０１２８】
ＡＣ波形は、正弦波形、三角波形、矩形波形または複合波形から選択され得る。
【０１２９】
典型的には、意図される生理学的効果の有効な誘発には、適切な刺激パラメーターの選択が必要とされる。刺激パラメーターとしては、刺激パルス振幅／強度、刺激パルス持続時間、および刺激周波数が挙げられる。
【０１３０】
相対的な刺激パルス強度は、「Ｔ」の倍数（０.１、０.８、１、２、５など）として表すことができる。「Ｔ」は、反応の誘発に必要な閾刺激強度である。ヒトにおいて、例えば、「Ｔ」は、足または足指の攣縮、骨盤底筋ベロウイング、骨盤底筋収縮（例えば、肛門のまばたき）、または外尿道括約筋（ＥＵＳ）における反射性筋電図（ＥＭＧ）反応の誘発に必要な閾値であると定義され得る。別法として、「Ｔ」は、感覚反応、例えば、患者によって知覚される反応の誘発に必要な閾刺激強度であり得る。好ましくは、「Ｔ」は、外尿道括約筋（ＥＵＳ）における反射性筋電図（ＥＭＧ）反応の誘発に必要な閾刺激強度である。
【０１３１】
一例として、Ｔは、以下のとおり決定され得る：低周波電気シグナル、典型的には１Ｈｚが印加され、陰部神経刺激パルスがＥＵＳにおける反射性ＥＭＧ反応をもたらすまで（シグナルの電圧または電流のいずれか、好ましくは電流を増大させることによって）刺激の強度を増大させる。この刺激強度はＴと指定される。絶対閾刺激強度は個人によって異なり得、後続の実験強度または処置強度は、Ｔの倍数として指定されて、同等の相対刺激強度を提供する。
【０１３２】
所望の刺激強度（すなわち、閾強度「Ｔ」の所望の倍数）は、シグナルの電流または電圧、好ましくは電流の制御された変化によって達成することができる。
【０１３３】
特定の実施態様において、電気シグナルは、０.１Ｔから１５.０Ｔまでの振幅値を有しており、ここで、Ｔは、陰部神経への刺激の印加の後に、刺激シグナルが外尿道括約筋または外肛門括約筋において反射反応を誘発するための閾値の経験的測定によって得られた閾値である。特定の実施態様において、電気シグナルは、０.１Ｔ〜１５.０Ｔ、０.５Ｔ〜１０Ｔ、０.５Ｔ〜２.０Ｔ、５.０Ｔ〜１０ＴのＴ値を有する。
【０１３４】
特定の実施態様において、当該第１のシグナルは、高振幅電気シグナルであり、膀胱容量の増加を誘発し、当該第２のシグナルは、低振幅電気シグナルであり、排尿効率の増大を誘発する。高振幅シグナルは、２.０〜１０Ｔ、所望により５〜１０Ｔ、所望により８〜１０Ｔ、所望により２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０Ｔ、および／または１〜５０Ｈｚの電気シグナルである。低振幅電気シグナルは、０.５〜３.０Ｔ、所望により１〜３Ｔ、所望により２〜３Ｔ、所望により０.５Ｔ、１Ｔ、１.５Ｔ、２Ｔ、２.５Ｔもしくは３Ｔ、および／または１〜５０Ｈｚのシグナルである。特定のこのような実施態様において、低振幅シグナルは、高振幅シグナルのＴ値よりも低いＴ値を有する。
【０１３５】
特定の好ましい実施態様において、当該シグナルは、４００μＡ  ２０Ｈｚ、または５０μＡ  １ＨｚのＡＣ波形を含む電気シグナルである。
【０１３６】
特定の実施態様において、印加されるシグナルが熱シグナルである場合、当該シグナルは、神経の温度を低下させる（すなわち、神経を冷却する）。特定の別の実施態様において、当該シグナルは、神経の温度を上昇させる（すなわち、神経を加熱する）。特定の実施態様において、当該シグナルは、神経の加熱および冷却のどちらも行う。
【０１３７】
印加されるシグナルが熱シグナルであり、神経調節機器によって印加されるこれらの実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうちの少なくとも１つは、熱シグナルを印加するように構成される。特定のこのような実施態様において、全てのトランスデューサーは、熱シグナル、所望により同一熱シグナルを印加するように構成される。
【０１３８】
特定の実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうち１つ以上は、熱シグナルを印加するように構成されるペルティエ素子を含み、所望により、当該１つ以上のトランスデューサーの各々は、ペルティエ素子を含む。特定の実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうち１つ以上は、熱シグナルを印加するように構成されるレーザーダイオードを含み、所望により、当該１つ以上のトランスデューサーの各々は、熱シグナルを印加するように構成されるレーザーダイオード（例えば、赤外線を放射するように構成されるダイオード）を含む。特定の実施態様において、当該１つ以上のトランスデューサーのうち１つ以上は、熱シグナルを印加するように構成される電気抵抗素子を含み、所望により、当該１つ以上のトランスデューサーの全ては、熱シグナルを印加するように構成される電気抵抗素子を含む。
【０１３９】
特定の実施態様において、印加されるシグナルは、機械的シグナル、所望により超音波シグナルである。特定の別の実施態様において、印加される機械的シグナルは、圧力シグナルである。
【０１４０】
特定の実施態様において、印加されるシグナルは、電磁シグナル、所望により光シグナルである。特定のこのような実施態様において、当該シグナルが神経調節機器によって印加される場合、１つ以上のトランスデューサーは、光シグナルを印加するように構成されるレーザーおよび／または発光ダイオードを含む。いくつかの実施態様において、当該装置は、また、当該トランスデューサーの１つ以上からの当該シグナルを神経に印加するように構成される光ファイバーインターフェースを含む。
【０１４１】
特定の実施態様において、各シグナルは、刺激サイクルを規定するように一定期間印加される。このような実施態様において、当該第１のシグナルは、第１の期間印加され、当該第２のシグナルは、第２の期間印加される。特定のこのような実施態様において、当該第１の期間は、健康で快適な貯蔵相に適した持続時間のものであり、第２の期間は健康な排尿相に適した持続時間のものである。
【０１４２】
特定の実施態様において、シグナルが神経調節装置によって印加される場合、第３の期間は、第２の期間に続き、この期間はシグナルを印加しない。排尿後の一定期間シグナルを印加しないことの利点は、装置のバッテリー寿命を延ばすことができることである。
【０１４３】
特定の実施態様において、第１の期間、第２の期間（および、存在する場合には第３の期間）は、連続して実行し、周期的に繰り返す。
【０１４４】
特定の実施態様において、各期間の持続時間は、独立して選択される。特定のこのような実施態様において、各期間の持続時間は、５秒間（５ｓ）〜２４時間（２４ｈ）、３０秒間〜１２時間、１分間〜１２時間、５分間〜８時間、５分間〜６時間、１０分間〜６時間、１０分間〜４時間、３０分間〜４時間、１時間〜４時間から選択される。特定の実施態様において、第１の期間、第２の期間、第３の期間および第４の期間の各々の持続時間は、５秒間、１０秒間、３０秒間、６０秒間、２分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、９０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間である。特定の実施態様において、各期間の持続時間は、０.０５秒間（０.０５ｓ）〜５秒間（５ｓ）、所望により０.１秒間〜２秒間、所望により０.１秒間〜１秒間、所望により０.２秒間〜０.８秒間、所望により０.３秒間〜０.７秒間、所望により０.４秒間〜０.６秒間、所望により０.５秒間から選択される。例えば、特定のこのような実施態様において、シグナルは、０.５秒毎に（すなわち、０.５秒の期間で）０.１ミリ秒の間、印加され得る。
【０１４５】
特定の実施態様において、コントローラーは、１日あたり特定の時間の間シグナルを印加させるように構成される。特定のこのような実施態様において、各シグナルは、１日あたり、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、９０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間印加され得る。特定のこのような実施態様において、各シグナルは、特定の時間の間連続して印加させられる。特定の別のこのような実施態様において、各シグナルは、印加時間の合計が当該指定の時間となることを条件として、１日中不連続に印加され得る。
【０１４６】
特定の実施態様において、シグナルが断続的に印加される場合、各シグナルは、１日あたり、特定の時間の間印加される。特定のこのような実施態様において、シグナルは、１日あたり、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、９０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間印加される。
【０１４７】
特定の実施態様において、調節が両側である場合、各シグナルは、単一の神経調節装置によって印加される。特定の別の実施態様において、左側シグナルは、１つの神経調節装置によって印加され、右側シグナルは、別の神経調節装置によって印加される。
【０１４８】
第４の態様において、本発明は、対象体の陰部神経における神経活動の相特異的刺激によって当該対象体における膀胱機能障害を処置するための神経調節装置の使用を提供する。
【０１４９】
第５の態様において、本発明は、第１の態様による複数の装置を複数含む、神経調節システムを提供する。このようなシステムにおいて、各装置は、当該システム中の、少なくとも１つの別の装置と、所望により全ての装置と、連絡できるように配置され得る。特定の実施態様において、当該システムは、使用時に当該装置が患者の陰部神経を両側で刺激するように配置されるように配置される。
【０１５０】
このような実施態様において、当該システムは、また、当該システムと連絡できるように配置されたさらなるコンポーネント（例えば、プロセッサー、データ入力ファシリティ、および／またはデータ表示モジュール）を含み得る。特定のこのような実施態様において、当該システムは、また、プロセッサーを含む。特定のこのような実施態様において、当該プロセッサーは、モバイル機器（例えば、スマートフォン）またはコンピューター内に含まれる。
【０１５１】
第６の態様において、本発明は、膀胱機能障害を処置するための化合物を含む、対象体において膀胱機能障害を処置する方法において用いるための医薬組成物であって、当該方法が、本発明の第２の態様による方法または本発明の第３の態様による方法であり、当該方法が、さらに、当該対象体に当該医薬組成物の有効量を投与する工程を含むものである、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様は、当該医薬組成物が、膀胱機能障害を処置する方法において用いるためのものであって、当該方法が、当該患者における陰部神経の神経活動を刺激するために該患者の当該陰部神経の一部または全部にシグナルを印加することを含むものであり、当該シグナルが神経調節装置によって印加されることである。
【０１５２】
第７の態様において、本発明は、膀胱機能障害を処置するための化合物を含む、対象体における膀胱機能障害の処置に用いるための医薬組成物であって、当該対象体が埋め込まれた第１の態様による装置を有している、医薬組成物を提供する。すなわち、当該医薬組成物は、埋め込まれた第１の態様による記載された装置を有している対象体の処置に用いるためのものである。当業者は、当該装置が上記のように作動するのに適した方法で当該装置が埋め込まれていることを理解する。埋め込まれた第１の態様による装置を有する患者におけるこのような医薬組成物の使用は、膀胱機能障害を処置するための化合物および組み合わせて作動する装置の組み合わせの結果としての蓄積効果または相乗効果を可能にするので特に有効である。
【０１５３】
第６または第７の態様の特定の実施態様において、膀胱機能障害を処置するための化合物は、抗ムスカリン化合物およびβアドレナリン受容体アゴニストから選択され、所望によりβ３アドレナリン受容体アゴニストである。特定の実施態様において、抗ムスカリン化合物は、ダリフェナシン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウムまたはフェソテロジンから選択される。特定の実施態様において、βアドレナリン受容体アゴニストは、β３アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ミラベグロンである。特定の実施態様において、当該医薬組成物は、ＯＡＢの処置に用いるためのものである。
【０１５４】
特定の実施態様において、当該医薬組成物は、薬学的担体、および当該担体に分散した、膀胱機能障害の処置のための化合物の治療有効量を含み得る。当該組成物は、固体または液体であり得る。薬学的担体 は、一般的に、用いられている投与のタイプに基づいて選択され、薬学的担体は、例えば、固体または液体であり得る。本発明の化合物は、薬学的担体と同じ相または異なる相であり得る。
【０１５５】
医薬組成物は、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定剤、吸収促進剤および／または軟膏基剤を混合することによって、それらの特定の用途および目的に従って製剤化され得る。当該組成物は、経口投与、注射投与、直腸投与または局所投与に好適であり得る。
【０１５６】
例えば、当該医薬組成物は、錠剤、被覆錠剤、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤のような剤形で、経口投与され得る。投与は、また、例えば坐剤を用いて、経直腸的に行われ得るか、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または液剤を用いて、局所的もしくは経皮的行われ得るか、または例えば注射用液剤を用いて、非経口的に行われ得る。
【０１５７】
錠剤、被覆錠剤またはハードゼラチンカプセル剤の調製については、膀胱機能障害を処置するための化合物を、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と混合することができる。好適な賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク、またはステアリン酸もしくはその塩が挙げられる。ソフトゼラチンカプセル剤とともに用いるための好適な賦形剤としては、例えば、植物油、ワックス、脂肪、および半固体または液体ポリオールが挙げられる。
【０１５８】
液剤およびシロップ剤の調製については、賦形剤としては、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースが挙げられる。注射用液剤については、賦形剤としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油が挙げられる。坐剤、ならびに局所および経皮適用については、賦形剤としては、例えば、天然のもしくは硬化した、油、ワックス、脂肪、および半固体または液体ポリオールが挙げられる。
【０１５９】
当該医薬組成物は、また、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、緩衝剤、コーティング剤および／または抗酸化剤を含有することもできる。
【０１６０】
かくして、経口投与用医薬製剤は、例えば、顆粒剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、懸濁剤または乳剤であり得る。例えば静脈内使用、筋肉内使用または皮下使用のための、非経口注射については、溶液を等張性にするために、例えば塩および／またはグルコースを包含する他の物質を含有することができる、滅菌水溶液が提供され得る。当該化合物は、また、坐剤もしくはペッサリー剤の剤形で投与され得るか、または、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散粉剤の剤形で局所的に適用され得る。
【０１６１】
本発明の全態様の好ましい実施態様において、対象体または対象体は、哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。特定の実施態様において、対象体または対象体は、膀胱機能障害に罹患している。
【０１６２】
上記説明は、説明および例示として提供されており、特許請求の範囲の各請求項の範囲を限定するものではない。本明細書に例示される現在の好ましい実施態様における多くの変形は、当業者には明らかであろうし、それらは、特許請求の範囲の各請求項の範囲およびそれらと等価な範囲内である。
【実施例】
【０１６３】
実施例１：
以下の実施例において、膀胱機能障害の承認された動物モデルを使用した：  ラットへのＰＧＥ２の設置によって過活動膀胱反応を誘発しているＰＧＥ２（プロスタグランジンＥ２）モデル。加えて、膀胱機能障害のネコモデルを使用した。ネコは、ヒトと同様の泌尿器機能を示し、かくして、ヒトの疾患の代表的なモデルを提供し得る。
【０１６４】
方法
インビボ膀胱内圧測定法（ＣＭＧ）を用いて、ウレタン（１.２ｇ／ｋｇ、ＳＣ）麻酔した雌性ウィスターラットにおいて、急性実験を行った。膀胱圧測定のため、およびセイラインおよびＰＧＥ２（１００μＭ）の膀胱内注入のために、ＰＥ−９０カテーテルを設置した。筋電図（ＥＭＧ）活動を測定するために外尿道括約筋（ＥＵＳ）に双極電極を設置し、刺激のために陰部神経の感覚枝に双極神経カフ電極を設置した。
【０１６５】
ＰＧＥ２注入後の試験の一部において、陰部神経の感覚枝の電気刺激を、異なる振幅（０.５〜１０×ＥＵＳ反射閾値、Ｔ）および振動（１〜５０Ｈｚ）で送達させた。Ｔは、以下のとおり決定され得る：低周波電気シグナル、典型的には１Ｈｚを印加し、陰部神経刺激パルスがＥＵＳにおいて反射性ＥＭＧ反応を引き起こすまで、刺激の強度を増大させる（シグナルの電圧または電流のいずれか、好ましくは電流を増大させることによる）。この刺激強度をＴと指定する。図３は、Ｔを決定するために使用したＥＵＳ  ＥＭＧ活性における反射反応を示す。
【０１６６】
結果
図４に示されるように、陰部神経の「高振幅」刺激（２００μＡ ２０Ｈｚ、図４Ａ、右トレース）は、対照ＰＧＥ２ラット（図４Ａ、左トレース）と比べて、ＰＧＥ２ラットにおける膀胱容量の改善をもたらした。膀胱容量の改善は、膀胱圧が増大する速度が遅いこと、および排尿前の絶対膀胱圧が大きいことによって示される（排尿は、膀胱圧の鋭いスパイクによって示される）。膀胱容量の増加は、さらに、図５Ａに示されており、高振幅刺激（右側の棒）は、無刺激ＰＧＥ２ラット（中央の棒）および対照ラット（左側の棒）と比べて、膀胱体積の明らかな増加をもたらした。
【０１６７】
図４Ｂは、高振幅刺激が印加されていないＰＧＥ２ラット（左トレース）と比べて、高振幅刺激が外尿道括約筋（ＥＵＳ）ＥＭＧ活性に影響を及ぼすこと（右トレース）を示している。この作用は、図５Ｂに示されるように、排尿効率の低下をもたらした。
【０１６８】
有効な膀胱容量および排尿効率はともに、健康な膀胱活動にとって重要であるので、相特異的刺激プロトコルが、ＰＧＥ２ラットにおいて膀胱容量および排尿効率の両方を向上させることができるかどうか研究した。特に、充満相の間に高振幅刺激を使用し、排尿相のエイドに低振幅刺激を使用して、膀胱容量および排尿効率の両方が改善されることができるかどうか研究した。
【０１６９】
図６は、充満相の間の高振幅刺激（４００μＡ  ２０Ｈｚ）単独（Ａ）および相特異的刺激（すなわち、排尿相の間の高振幅刺激（４００μＡ  ２０Ｈｚ）および低振幅刺激（５０μＡ  １Ｈｚ）；図６Ｂ）の比較を示している。高振幅刺激のみについて（図６Ａ）、排尿相の開始直前に刺激を止めた。相特異的刺激については、排尿相の直前に刺激を止める代わりに、刺激を高振幅刺激から低振幅刺激へ切り替えた。左側のトレースは、長時間にわたる各パラメーターを示しており、したがって、解像度が低いが、一方、右側のトレースは、短時間にわたる各パラメーターを示しておりしたがって、高い解像度を提供している。
【０１７０】
刺激がない場合、膀胱容量は０.４９ｍｌであり、排尿効率は５６％であった（データは示さない）。高振幅陰部神経刺激のみ（図６Ａ）は、膀胱容量を０.６３ｍｌまで増加させるが、排尿効率に対してはわずかな効果しか及ぼさなかった（＝６２％）。充満相の間の高い刺激振幅から排尿相の間の低い刺激振幅への刺激振幅の相特異的切り替えは、膀胱容量（＝０.６７ｍｌ）および排尿効率（＝８２％)（図６Ｂ）のどちらも増大させた。
【０１７１】
図７は、低振幅刺激（ＢおよびＣ）および高振幅刺激（Ｄ）の膀胱圧、膀胱容量および排尿効率に対する影響を非刺激対照（Ａ）と比較するネコモデルにおける膀胱内圧測定からのデータを示している。低振幅刺激は、膀胱容量または排尿効率に対してほとんど効果がなかった（（Ｃ）においては、排尿効率の低下の可能性が観察された）。しかしながら、高振幅刺激は、ラットモデルから得られたデータと合致して、膀胱容量を大きく改善した（Ｄ）。高振幅シグナル伝達は、排尿効率を有意には変えず、膀胱容量の増加に起因して、これは、過度の尿閉に関する問題を引き起こし得る。これは、さらに、排尿効率を向上させるために、ラットのデータおよび相特異的刺激アプローチの必要性をさらに支持している。
【０１７２】
図８は、低振幅刺激の結果としての排尿効率（Ｄ、Ｅ、Ｆ）を対照動物における排尿効率（Ａ、Ｂ、Ｃ）と比較するネコモデルからのデータを示している。介入群における動物は、各バーストについて０.５秒の期間をもって、外尿道括約筋の強い収縮を誘発する振幅（０.２５〜０.９ｍＡ）で１００ミリ秒間の４０Ｈｚパルスのバーストで排尿相の間に刺激された（図８Ｇ）。これらのデータは、明らかに、低振幅シグナルの印加の結果としての排尿効率の増大を示している。充満している間に膀胱容量を改善するために高振幅シグナルと併用したこれらのデータは、膀胱機能障害を処置するための相特異的刺激の使用を支持している。
【０１７３】
図９は、外尿道括約筋を神経支配する陰部神経の深会陰枝の低振幅刺激によって誘発される膀胱収縮振幅および排尿効率の変化に対する、陰部運動線維のみの切断または感覚線維と運動線維の両方の切断の効果を示している。図９Ａおよび図９Ｃは、無傷の神経全体の刺激または運動線維の刺激に近位の切断後の刺激は膀胱収縮の改善および排尿効率の改善を示すが、これは感覚線維および運動線維の両方が切断された場合に失われることを示している。これは、排尿の改善が、運動線維刺激によって外尿道括約筋において起こる運動収縮の結果として生じる陰部感覚線維の物理的活動によって媒介されることを示している。図９Ｂは、無傷の陰部神経または切断された陰部神経の刺激が膀胱収縮ＡＵＣに対して統計的に有意な効果を達成しないことを示している。
【０１７４】
これらの実験は、陰部神経の相特異的刺激が、膀胱活動サイクル全体にわたる膀胱活動の改善をもたらすことができることを示している。特に、相特異的陰部神経刺激は、膀胱容量の改善および排尿効率の改善を誘発することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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