(57)【要約】  黄斑変性症および／または網膜静脈閉塞症を治療する上でのキナーゼ阻害薬の使用と関連した組成物および方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水混和性有機溶媒中に溶解した水難溶性のキナーゼ阻害薬を含む、注射可能な組成物であって、
前記組成物における前記キナーゼ阻害薬の濃度は、少なくとも２００μｇ／ｍＬであり、および
前記組成物における前記キナーゼ阻害薬の濃度は、３７℃の水における前記キナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１００倍高い、
注射可能な組成物。
【請求項２】
前記組成物における前記キナーゼ阻害薬の濃度は、少なくとも８００μｇ／ｍＬである、請求項１に記載の注射可能な組成物。
【請求項３】
前記組成物における前記キナーゼ阻害薬の濃度は、３７℃の水における前記キナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも２００倍高い、請求項１または２に記載の注射可能な組成物。
【請求項４】
水における前記キナーゼ阻害薬の溶解度は、１０μｇ／ｍＬ未満である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
【請求項５】
前記有機溶媒は、エタノールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
【請求項６】
前記キナーゼ阻害薬は、バフェチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、およびＳＵ６６５６から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
【請求項７】
前記キナーゼ阻害薬は、アパチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、フォレチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、マシチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、およびバタラニブから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
【請求項８】
前記キナーゼ阻害薬は、ソラフェニブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
【請求項９】
前記キナーゼ阻害薬は、ソラフェニブであり、および
前記キナーゼ阻害薬の濃度は、約８００μｇ／ｍＬ〜約４０００μｇ／ｍＬである、
請求項８に記載の注射可能な組成物。
【請求項１０】
前記組成物は液体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の注射可能な組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物を含む、バイアル。
【請求項１２】
約５０μＬ〜約５００μＬの前記注射可能な組成物を含む、請求項１１に記載のバイアル。
【請求項１３】
約５０μｇ〜約１０００μｇのソラフェニブを含む、請求項１１または１２に記載のバイアル。
【請求項１４】
前記バイアルは、ガラスである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のバイアル。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の注射可能な組成物を含む注射器。
【請求項１６】
約５０μＬ〜約５００μＬの前記注射可能な組成物を含む、請求項１５に記載の注射器。
【請求項１７】
約５０μｇ〜約１０００μｇのソラフェニブを含む、請求項１５または１６に記載の注射器。
【請求項１８】
前記注射器は、約５０μＬ〜約１ｍＬの容積を有する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の注射器。
【請求項１９】
前記注射器は、ガラス、ポリプロピレン、またはポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の注射器。
【請求項２０】
フィルターをさらに含む、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の注射器。
【請求項２１】
前記フィルターは、約０．２μｍ〜約５μｍの孔径を有する孔を含む、請求項２０に記載の注射器。
【請求項２２】
前記フィルターは、フィルターニードルである、請求項２０または２１に記載の注射器。
【請求項２３】
ニードルをさらに含む、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の注射器。
【請求項２４】
ニードルは、ステンレス鋼のような金属を含む、請求項２３に記載の注射器。
【請求項２５】
前記ニードルは、長さ約０．２５インチ〜長さ約１．０インチである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の注射器。
【請求項２６】
前記ニードルは、長さ約０．５インチである、請求項２５に記載の注射器。
【請求項２７】
前記ニードルは、約２８ゲージ〜約３３ゲージである、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の注射器。
【請求項２８】
前記ニードルは、２９ゲージ、３０ゲージ、３１ゲージ、または３２ゲージである、請求項２７に記載の注射器。
【請求項２９】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のバイアルおよび注射器を含む、キット。
【請求項３０】
対象の眼の硝子体の中へ請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物を注射することを含む、前記対象における眼の疾患を予防または治療するための方法。
【請求項３１】
前記眼の硝子体の中へ約１０μＬ〜約１００μＬの前記組成物を注射することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記眼の硝子体の中へ約５０μＬの前記組成物を注射することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記眼の中へ前記組成物を注射する前に、前記組成物を濾過することを含む、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物を濾過することは、フィルターニードルを通じて前記組成物を引き抜くことを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象は、齧歯類、ウサギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、および霊長類から選択される、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象は、ヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象は、加齢黄斑変性に罹患している、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象は、非滲出型黄斑変性症に罹患している、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象は、非滲出型加齢黄斑変性に罹患している、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象は、滲出型加齢黄斑変性を発症する危険がある、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象は、滲出型黄斑変性症に罹患している、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象は、滲出型加齢黄斑変性症に罹患している、請求項３７または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象は、地図状萎縮に罹患している、または前記対象は、地図状萎縮の危険がある、請求項３０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象は、失明している、または前記対象は、失明を発症する危険がある、請求項３０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象は、網膜静脈閉塞症に罹患している請求項３０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象は、非虚血性網膜静脈閉塞症に罹患している、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象は、虚血性網膜静脈閉塞症に罹患している、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の請求
本出願は、その内容が全体として参照により本明細書により組み込まれる２０１５年５月５日出願の米国仮特許出願第６２／１５７，２５７号に対する優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）は世界中で失明の主要因であり、世界保健機構は、約１４００万人の人がＡＭＤのため、失明または重度の障害があると概算している。ＡＭＤは、網膜の中心の特別な領域である黄斑における変性による変化および血管新生による変化に起因する中心視の進行性喪失を生じる。概して、黄斑変性症は、緩徐なまたは突然の失明を生じる可能性がある。
【０００３】
２つの種類のＡＭＤ、すなわち非滲出型ＡＭＤおよび滲出型ＡＭＤが存在する。典型的には、ＡＭＤは、非滲出型として発症し、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜の間の黄斑における黄斑様沈着物であるドルーゼンの形成を特徴とする。非滲出型ＡＭＤ患者の約１５％は、脈絡膜における新たな血管の形成（脈絡膜血管新生）および失明を特徴とする滲出型ＡＭＤを発症する。
【０００４】
非滲出型黄斑変性は、滲出型ＡＭＤよりも頻度が高く、ＡＭＤ患者の約９０％は非滲出型ＡＭＤと診断される。非滲出型の種類のＡＭＤは、黄斑組織の加齢および菲薄化、黄斑への色素沈着、またはこれら２つの過程の組み合わせから結果的に生じ得る。当該疾患の滲出型は通常、より重症な失明をもたらす。滲出型ＡＭＤにより、新たな血管が網膜の真下に成長し、血液および流体を漏出させる。この漏出は、網膜細胞を死滅させ、中心視に盲点をつくる。
【０００５】
ＡＭＤ対する治癒法はないが、抗血管新生薬および光力学的療法（すなわち、黄斑のレーザー照射）の使用など、滲出型ＡＭＤに対する治療は存在する。滲出型ＡＭＤの治療のための抗血管新生薬には、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の作用を遮断し、それにより血管新生を遅延させる薬剤が含まれる。非滲出型ＡＭＤに対する有効な治療は存在しない。
【発明の概要】
【０００６】
黄斑変性症および／または網膜静脈閉塞症を治療する上でのキナーゼ阻害薬の使用と関連した組成物および方法が開示される。一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬はソラフェニブである。一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬はパゾパニブである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
概要
本発明の一部の態様は、水中での多くのキナーゼ阻害薬の平衡溶解度が、当該阻害薬の治療有効濃度と類似しているという発見と関連する。例えば、水中での多くのキナーゼ阻害薬の溶解度は、約１〜約５０μＭ（分子量５００ＡＭＵの小分子については約０．５μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ）であり、このことはしばしば、治療有効濃度を提供する。したがって、水性環境における固体（無定形または結晶形）キナーゼのデポーの存在下でのキナーゼ阻害薬の平衡濃度は、眼の硝子体など、生物学的区画における当該阻害薬の治療有効濃度を維持するのに十分である。したがって、本発明の一部の態様は、水混和性有機溶媒中で溶解するキナーゼ阻害薬を含む注射可能な組成物に関する。当該注射可能な組成物は対象へ投与されると、水が溶液中に浸潤するにつれ、インサイツでキナーゼ阻害薬の沈殿物を生じ得、この沈殿物はその後、溶解してキナーゼ阻害薬の持続的な放出をもたらし得る。
【０００８】
定義
本明細書において使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は１つ以上を意味し得る。特許請求の範囲において使用される場合、「を含んでいる」という用語とともに使用されるとき、「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つまたは１つ超を意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも第二またはそれより多くを意味し得る。
【０００９】
「ＰＤＧＦ」という頭字語は、血小板由来成長因子を指す。
【００１０】
「予防している」という用語は、当該技術分野で認識されており、容態と関連して使用されるとき、当該技術分野で十分に理解されており、投与されていない対象と比較して、対象において医学的容態の頻度を低下させる、または当該医学的容態の発症を遅延させる組成物を対象に投与することを含む。したがって、黄斑変性症の予防には、例えば、治療されていない対照集団に対して治療された集団における黄斑変性症の診断数を減少させること、および／または治療されていない対照集団に対して治療された集団における黄斑変性症の症状の発症を遅延させることが含まれる。非滲出型黄斑変性症の予防には、例えば、統計的および／または臨床的に有意な量だけ、例えば、治療されていない対照集団に対して、予防処置を受けている対象の集団における検出可能なドルーゼンの数を減少させること、および／または治療されていない対照集団に対して、治療された集団における検出可能なドルーゼンの出現を遅延させることが含まれる。失明の予防には、例えば、治療されていない対照集団に対して治療された集団における対象によって経験された失明の程度を低下させること、またはそれに代わるものとして、失明を遅延させることが含まれる。
【００１１】
「予防上のまたは治療上の」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、主題組成物のうちの１つ以上の宿主への投与が含まれる。望ましくない容態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的顕在化の前に投与される場合、当該処置は予防的である（すなわち、当該処置は、望ましくない容態を発症させることから対象を保護する）のに対し、望ましくない容態の顕在化の後に当該処置が投与される場合、当該処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない容態またはその副作用を低下、緩解、または安定化するよう企図される）。
【００１２】
化合物の「治療有効量」は、例えば、何らかの医学的処置に適用可能な妥当な損益比で治療されることになっている障害または容態のための臨床的に許容され得る基準により、症状を緩和させ、容態を緩解し、または疾患容態の発症を遅延させるキナーゼ阻害薬の濃度を指す。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語には、対象の容態が改善もしくは安定化するように、または疾患進行の重症度が低下するように、症状、臨床的徴候、および容態の潜在的な病因を逆転させ、低下させ、または抑止することが含まれる。
【００１４】
「ＶＥＧＦ」という頭字語は、血管内皮成長因子を指す。
【００１５】
Ａ．キナーゼ阻害薬を含む注射可能な組成物
小分子キナーゼ阻害薬には、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、ＡＳＰ−３０２６、アキシチニブ、バフェチニブ、バリシチニブ、ビニメチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、ＣＥＰ−３７４４０、セリチニブ、コビメチニブ、コパンリシブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ＣＹＴ３８７、ダブラフェニブ、ダンナカンタール、ダサチニブ、ドラマピモド、エントレクチニブ（ｅｎｔｅｒｃｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、エベロリムス、フィルゴチニブ、フォレチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、グランジニン、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ＩＰＩ−１４５、ＪＳＩ−１２４、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、リニファニブ、マシチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パクリチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペリフォシン、ＰＦ−０６４６３９２２、ポナチニブ、ＰＸ−８６６、キザルチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スタウロスポリン、スニチニブ、ＳＵ６６５６、テムシロリムス、ＴＧ１０１３４８、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、ＴＳＲ−０１１、バンデタニブ、ベルムラフェニブ、およびＸ−３９６が含まれる。高分子キナーゼ阻害薬には、アフリベルセプト、ベバシズマブ、カツマキソマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、およびトラスツズマブが含まれる。
【００１６】
好ましい実施形態において、前記キナーゼ阻害薬は、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、バフェチニブ、バリシチニブ、ビニメチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、ＣＥＰ−３７４４０、セリチニブ、コビメチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ＣＹＴ３８７、ダンナカンタール、ダサチニブ、ドラマピモド、エントレクチニブ、エルロチニブ、フィルゴチニブ、フォレチニブ、フォスタマチニブ、グランジニン、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、ＪＳＩ−１２４、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、マシチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パクリチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ＰＦ−０６４６３９２２、ポナチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スタウロスポリン、スニチニブ、ＳＵ６６５６、ＴＧ１０１３４８、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、ＴＳＲ−０１１、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、またはＸ−３９６のようなチロシンキナーゼ阻害薬である。ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬は、スニチニブではない。
【００１７】
一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬は、多重標的化受容体チロシンキナーゼ阻害薬のような、多重標的化キナーゼ阻害薬である。
【００１８】
ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害薬、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害薬、および／またはインフラマソーム阻害薬である。ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、アパチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、フォレチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、マシチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、またはバタラニブである。ある好ましい一実施形態において、キナーゼ阻害薬はソラフェニブである。別の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬はパゾパニブである。
【００１９】
ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、ＢＣＲ／Ａｂｌ、Ｓｒｃ、ｃ−Ｋｉｔ、および／またはエフリン受容体阻害薬である。ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、バフェチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、またはＳＵ６６５６である。
【００２０】
ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を、例えば、ＶＥＧＦタンパク質への結合によってまたはＶＥＧＦ受容体への結合によって阻害し、それによりＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害する。一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬は例えば、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、および／またはＶＥＧＦ−Ｅへ結合し、それによりＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害する。ある特定の実施形態において、キナーゼ阻害薬は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、および／またはＶＥＧＦＲ−３のようなＶＥＧＦ受容体へ特異的に結合して当該ＶＥＧＦ受容体を阻害する。ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は血管新生を阻害する。
【００２１】
ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を、例えば、ＰＤＧＦへ結合することによって、またはＰＤＧＦ受容体へ結合することによって阻害し、それによりＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害する。一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬は例えば、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、および／またはこれらのホモ二量体もしくはヘテロ二量体へ結合し、それによりＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害する。ある特定の実施形態において、キナーゼ阻害薬は、ＰＤＧＦＲ−αおよび／またはＰＤＧＦＲ−βのようなＰＤＧＦ受容体へ特異的に結合し、当該ＰＤＧＦ受容体を阻害する。ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は血管新生を阻害する。
【００２２】
ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、インフラマソームの活性化を阻害する。
【００２３】
ある特定の実施形態において、キナーゼ阻害薬は、ＢＣＲ／Ａｂｌ、Ｓｒｃ、ｃ−Ｋｉｔ、および／またはエフリン受容体を阻害する。
【００２４】
ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は小分子である。例えば、ある特定の好ましい実施形態において、キナーゼ阻害薬は、６００ＡＭＵ未満など、１０００ＡＭＵ未満の分子量を有する。キナーゼ阻害薬は、５００ＡＭＵ未満の分子量を有し得る。一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬は、３００ＡＭＵと７００ＡＭＵの間、または３００ＡＭＵと６００ＡＭＵの間など、３００ＡＭＵと１０００ＡＭＵの間の分子量を有する。
【００２５】
水中での制限された溶解度が、放出の延長を達成して起こり得る毒性のある副作用を回避する上での鍵となる因子であるので、キナーゼ阻害薬は典型的には、遊離塩基もしくは遊離酸など低溶解度の形態、または疎水性対イオンとの塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩など）の形態で採用されるであろう。
【００２６】
一部の実施形態において、水中でのキナーゼ阻害薬の溶解度（例えば、約３７℃での）は、１０μｇ／ｍＬ未満、またはさらには１μｇ／ｍＬ未満など、１００μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態において、水中でのキナーゼ阻害薬の溶解度（例えば、約３７℃での）は、０．０１μｇ／ｍＬと１００μｇ／ｍＬの間である。好ましい実施形態において、水中でのキナーゼ阻害薬の溶解度（例えば、約３７℃での）は、０．１μｇ／ｍＬと１０μｇ／ｍＬの間である。
【００２７】
一部の実施形態において、対象の硝子体液におけるキナーゼ阻害薬の溶解度（例えば、約３７℃での）は、１０μｇ／ｍＬ未満、またはさらには１μｇ／ｍＬ未満など、１００μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態において、硝子体液におけるキナーゼ阻害薬の溶解度（例えば、約３７℃での）は、０．０１μｇ／ｍＬと１００μｇ／ｍＬ未満の間である。好ましい実施形態において、硝子体液におけるキナーゼ阻害薬の溶解度（例えば、約３７℃での）は、０．１μｇ／ｍＬと１０μｇ／ｍＬの間である。
【００２８】
一部の実施形態において、水混和性有機溶媒などの有機溶媒におけるキナーゼ阻害薬の溶解度（例えば、約４℃、２０℃、または３７℃での）は、１００μｇ／ｍＬ超、１ｍｇ／ｍＬ超、１０ｍｇ／ｍＬ超、またはさらには１００ｍｇ／ｍＬ超など、１０μｇ／ｍＬ超である。一部の実施形態において、有機溶媒におけるキナーゼ阻害薬の溶解度は、１００μｇ／ｍＬと１００ｍｇ／ｍＬの間、または１ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／ｍＬの間など、１０μｇ／ｍＬと１００ｍｇ／ｍＬの間である。有機溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、プロピルグリコール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、および／またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含み得る。
【００２９】
好ましい実施形態において、溶媒はエタノールである。例えば、エタノールにおけるソラフェニブの溶解度は、約３．３ｍｇ／ｍＬである。同様に、アパチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、フォレチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、マシチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、およびＳＵ６６５６などの好ましいキナーゼ阻害薬は概して、エタノールにおいて、例えば、１．０ｍｇ／ｍＬ以上で可溶性である。
【００３０】
ヒトの眼は、約４ｍＬの硝子体液を含み、典型的には、少なくとも５０μＬの組成物が眼圧の有害な増加なく、硝子体へと注射され得る。したがって、有機溶媒におけるキナーゼ阻害薬の溶解度は好ましくは、水におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも８０倍大きい（４ｍＬ／５０μＬ＝８０）。有機溶媒におけるキナーゼ阻害薬の溶解度は、少なくとも１５０倍大きい、少なくとも２００倍大きい、または少なくとも２５０倍大きいなど、水におけるキナーゼ阻害薬の溶解度の少なくとも１００倍大きくあり得る。より好ましい実施形態において、有機溶媒におけるキナーゼ阻害薬の溶解度は、少なくとも３５０大きい、少なくとも４００大きい、少なくとも４５０大きい、少なくとも５００大きい、少なくとも６００大きい、少なくとも７００大きい、少なくとも８００大きい、少なくとも９００倍大きい、またはさらには少なくとも１０００倍大きいなど、水におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも約３００倍大きい。有機溶媒におけるキナーゼ阻害薬の溶解度は、例えば、特定の有機溶媒における非常に高い溶解度を有するキナーゼ阻害薬については、水におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１０３、１０４、１０５、または１０６倍大きくあり得る。
【００３１】
一部の態様において、本発明は、有機溶媒（例えば、水混和性有機溶媒）に溶解したキナーゼ阻害薬（例えば、水難溶性のキナーゼ阻害薬）を含む注射可能な組成物に関し、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、水におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１０倍大きい。一部の実施形態において、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、水（例えば、３７℃）におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０倍大きい。好ましい実施形態において、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、水（例えば、３７℃）におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０倍大きい。一部の実施形態において、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、水（例えば、３７℃）におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１０４、１０５、または１０６倍大きい。
【００３２】
一部の態様において、本発明は、有機溶媒（例えば、水混和性有機溶媒）に溶解したキナーゼ阻害薬（例えば、水難溶性のキナーゼ阻害薬）を含む注射可能な組成物に関し、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、眼の硝子体液におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１０倍大きい。一部の実施形態において、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、眼の硝子体液（例えば、３７℃）におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０倍大きい。好ましい実施形態において、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、眼の硝子体液（例えば、３７℃）におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０倍大きい。一部の実施形態において、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、眼の硝子体液（例えば、３７℃）におけるキナーゼ阻害薬の溶解度よりも少なくとも５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１０４、１０５、または１０６倍大きい。
【００３３】
好ましい実施形態において、注射可能な組成物は、液状溶液である。
【００３４】
注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、少なくとも２００μｇ／ｍＬ、少なくとも３００μｇ／ｍＬ、少なくとも４００μｇ／ｍＬ、少なくとも５００μｇ／ｍＬ、少なくとも６００μｇ／ｍＬ、少なくとも７００μｇ／ｍＬ、少なくとも８００μｇ／ｍＬ、少なくとも９００μｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００μｇ／ｍＬなど、少なくとも１００μｇ／ｍＬであり得る。好ましい実施形態において、注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、少なくとも１．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２．２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２．４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２．６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２．８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも６．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも８．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９．０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１０．０ｍｇ／ｍＬなど、少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬである。注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも６００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも８００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９００ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００ｍｇ／ｍＬであり得る。
【００３５】
注射可能な組成物におけるキナーゼ阻害薬の濃度は、約５００μｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約７００μｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、または約９００μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬなど、約１００μｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍｌであり得る。
【００３６】
Ｂ．注射可能な組成物を含むバイアル、注射器、およびキット
１．バイアル
一部の態様において、本発明は、本明細書において説明されるような、注射可能な組成物を含むバイアルに関する。例えば、バイアルは、密封された単回使用のバイアルであり得る。概して、バイアルは、有機溶媒およびキナーゼ阻害薬と適合性のある何らかの材料を含み得、例えば、それにより有機溶媒は、バイアルを溶解させず、またはバイアルの外へ分子を滲出させず、およびキナーゼ阻害薬は、バイアル中へと滲出しないようになっている。好ましい実施形態において、バイアルはガラスを含む。
【００３７】
好ましい実施形態において、バイアルは密封されている。バイアルは、ストッパーを用いて密封され得る。好ましい実施形態において、ストッパーは、有機溶媒と適合性がある。ストッパーは、例えば、ゴム、金属、および／またはポリテトラフルオロエチレンのようなプラスチックを含み得る。
【００３８】
好ましい実施形態において、バイアルは滅菌されている。
【００３９】
好ましい実施形態において、バイアルは、組成物を眼の中へ注射する際に、キナーゼ阻害薬の少なくとも一部が沈殿するよう、少なくとも十分量の注射可能な組成物を含む。例えば、バイアルは、少なくとも１０μＬ、少なくとも２０μＬ、少なくとも３０μＬ、少なくとも４０μＬ、少なくとも５０μＬ、少なくとも６０μＬ、少なくとも７０μＬ、少なくとも８０μＬ、少なくとも９０μＬ、または少なくとも１００μＬの注射可能な組成物など、少なくとも５μＬの注射可能な組成物を含み得る。バイアルは、過剰量の注射可能な組成物を含み得る。例えば、バイアルは、約１０μＬ〜約５ｍＬ、約４０μＬ〜約２ｍＬ、約５０μＬ〜約１ｍＬ、または約６０μＬ〜約５００μＬなど、約５μＬ〜約１０ｍＬの注射可能な組成物を含み得る。バイアルは、例えば、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬ、約１００μＬ、約１１０μＬ、約１２０μＬ、約１３０μＬ、約１４０μＬ、約１５０μＬ、約１６０μＬ、約１７０μＬ、約１８０μＬ、約１９０μＬ、約２００μＬ、約２１０μＬ、約２２０μＬ、約２３０μＬ、約２４０μＬ、約２５０μＬ、約２６０μＬ、約２７０μＬ、約２８０μＬ、約２９０μＬ、約３００μＬ、約３１０μＬ、約３２０μＬ、約３３０μＬ、約３４０μＬ、約３５０μＬ、約３６０μＬ、約３７０μＬ、約３８０μＬ、約３９０μＬ、または約４００μＬの注射可能な組成物を含み得る。
【００４０】
バイアルは、少なくとも１０μｇ、少なくとも２０μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、または少なくとも１００μｇのキナーゼ阻害薬など、少なくとも５μｇのキナーゼ阻害薬を含み得る。バイアルは、過剰量のキナーゼ阻害薬を含み得る。例えば、バイアルは、約１０μｇ〜約５ｍｇ、約４０μｇ〜約２ｍｇ、約５０μｇ〜約１ｍｇ、または約６０μｇ〜約５００μｇなど、約５μｇ〜約１０ｍｇのキナーゼ阻害薬を含み得る。バイアルは、例えば、約６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、１６０μｇ、１７０μｇ、１８０μｇ、１９０μｇ、２００μｇ、２１０μｇ、２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、２６０μｇ、２７０μｇ、２８０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３１０μｇ、３２０μｇ、３３０μｇ、３４０μｇ、３５０μｇ、３６０μｇ、３７０μｇ、３８０μｇ、３９０μｇ、または４００μｇのキナーゼ阻害薬を含み得る。
【００４１】
バイアルの大きさは、特に制限していない。例えば、バイアルは、約０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．５ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、または１０ｍＬの容積を有し得る。好ましい実施形態において、バイアルの容積は、約０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．５ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、または３ｍＬなど、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬである。
【００４２】
２．注射器
一部の態様において、本発明は、注射器、例えば、本明細書において説明される注射可能な組成物を含む注射器に関する。好ましい実施形態において、注射器は滅菌済みである。
【００４３】
一部の実施形態において、注射器はルアーテーパを含む。ルアーテーパは、スリップチップ接続器またはルアーロック接続器であり得る。好ましい実施形態において、注射器は、雄のルアーテーパを含む。
【００４４】
注射器の大きさは、特に限定していない。そうであっても、注射可能な組成物が対象（例えば、ヒト対象）の眼へ投与されるであろう実施形態について、注射器は、典型的には、約５μＬ〜約２００μＬの組成物を送達する大きさである。例えば、注射器は、約１０μＬ、２５μＬ、５０μＬ、１００μＬ、２００μＬ、２５０μＬ、３００μＬ、５００μＬ、１ｍＬ、または１．２ｍＬの容積を有し得る（例えば、注射器は、上述の容積のいずれか１つに対応する最大標識容積または上述の容積のいずれか１つの間の増分を含み得る）。注射器は、約１０μＬ〜約１０ｍＬの容積を有し得る。好ましい実施形態において、注射器は、約５０μＬ、１００μＬ、２００μＬ、２５０μＬ、３００μＬ、５００μＬ、または１ｍＬなど、約５０μＬ〜約２ｍＬの容積を有する。注射器は、例えば、少なくとも１つの５０マイクロリットル容積に対応する目盛りのついた標識を含み得る。
【００４５】
注射器は、有機溶媒およびキナーゼ阻害薬と適合性のある何らかの材料を含み得、例えば、それにより有機溶媒は注射器を溶解せず、または注射器の外へ分子を滲出させず、およびキナーゼ阻害薬は注射器の中へと滲出しないようになっている。注射器は、例えば、プラスチックまたはガラスを含み得る。注射器は、ポリプロピレンまたはポリテトラフルオロエチレンを含み得る。注射器プランジャーは、ゴムまたはポリテトラフルオロエチレンのようなプラスチックを含み得る。
【００４６】
一部の実施形態において、注射器はフィルターを含む。フィルターは、ポリテトラフルオロエチレン、フッ化ポリビニリデン、ポリエーテルスルホン、硝酸セルロース、酢酸セルロース、再生セルロース、セルロース混合エステル、ポリプロピレン、ポリアミドナイロン、ポリカーボネート、またはポリエステルを含み得る。好ましい実施形態において、フィルターは、有機溶媒と適合性があり、例えば、有機溶媒は、フィルターを溶解することはできず、またはフィルターの孔径を大きく変化させることはできない。例えば、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンフルオリド、ポリエーテルスルホン、酢酸セルロース、再生セルロース、ポリプロピレン、ポリアミドナイロン、ポリカーボネート、およびポリエステルは、エタノールと適合性がある。フィルターの孔径は、例えば約０．２μｍ〜約５μｍであり得る。孔径は、０．２μｍ、０．２２μｍ、０．４５μｍ、０．５μｍ、０．８μｍ、１．０μｍ、１．１μｍ、１．２μｍ、または５μｍであり得る。フィルターは、例えば、５ミクロンフィルターであり得る。
【００４７】
好ましい実施形態において、フィルターは、ルアーテーパ付き注射器と適合性がある。フィルターは、スリップチップ接続器またはルアーロック接続器を含み得る。好ましい実施形態において、フィルターは、雌のルアーテーパを含む。
【００４８】
フィルターは、フィルターニードルであり得る。一部の実施形態において、フィルターは、１９ゲージのフィルターニードルである。一部の実施形態において、フィルターは、長さ１．５インチのフィルターニードルである。
【００４９】
一部の実施形態において、注射器はニードルを含む。好ましい実施形態において、ニードルは、ルアーテーパ付き注射器と適合性がある。ニードルは、スリップチップ接続器またはルアーロック接続器を含み得る。好ましい実施形態において、ニードルは、雌のルアーテーパを含む。
【００５０】
ニードルは、ステンレス鋼などの金属を含み得る。ニードルは、２４ゲージ〜３２ゲージ、またはそれより小さくあり得る。例えば、ニードルは、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４ゲージであり得る。ニードルは、約２７ゲージと約３３ゲージの間、または約２８ゲージと約３２ゲージの間など、約２６ゲージと約３４ゲージの間であり得る。好ましい実施形態において、ニードルは、２９ゲージ、３０ゲージ、３１ゲージ、または３２ゲージである。好ましい実施形態において、ニードルは斜角のついたチップを有する。
【００５１】
一部の実施形態において、ニードルは、非コアリングチップを有する。管腔を備えたニードルを任意の組織の中へ挿入するときの典型的な問題は、組織の「コアリング」の現象であり、挿入により実際に、管腔に侵入した組織の円筒になった部分が切断される。このようなコアリングは、眼の中で生じるとき、注射部位からの眼液の漏出を悪化させ得る。代替案は、Ｔｕｏｈｙニードルのような、先端の丸まった非コアリングニードル、または先端が斜めのＨｕｂｅｒニードルを使用することである。ニードルは、尖ったまたは尖っていない先端を含み得る。ニードルの先端の偏向およびニードルの先端部分を尖らせることなど、コアリングを回避するための当該技術分野で公知の他の方法が使用され得る。これらの先端のいずれもが、本発明のその他の特長と組み合わせて、本明細書において開示される注射器と相互交換可能に使用され得る。
【００５２】
ニードルの長さは、ニードルが、眼（例えば、眼の強膜）を穿孔して組成物を硝子体液中へと注射するのに十分長い限り、特に限定していない。一部の実施形態において、ニードルの長さは、例えば、ニードルが眼の後部を穿孔するのを防止するために、眼の直径よりも短い。ヒトの眼の直径は、例えば、約２４ｍｍ（すなわち、約１インチ）である。一部の実施形態において、ニードルの長さは、約１０ｍｍと約２０ｍｍの間など、約５ｍｍと約３０ｍｍの間である。ニードルの長さは、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ｍｍであり得る。ニードルの長さは、約１２．７ｍｍであり得る。一部の実施形態において、ニードルの長さは、約０．２５インチと約０．７５インチの間など、約０．１２５インチと約１インチの間である。ニードルの長さは、約１／８”、５／３２”、３／１６”、１／４”、５／１６”、１／３”、１／２”、５／８”、３／４”、または１”の長さであり得る。好ましい実施形態において、ニードルの長さは、約０．５インチ（１／２”）である。
【００５３】
一部の実施形態において、注射器は、ニードルのためのシールドを含む。
【００５４】
好ましい実施形態において、注射器は、組成物を眼の中へと注射する際に、キナーゼ阻害薬の少なくとも一部が沈殿するよう、少なくとも十分量の注射可能な組成物を含む。例えば、注射器は、少なくとも１０μＬ、少なくとも２０μＬ、少なくとも３０μＬ、少なくとも４０μＬ、少なくとも５０μＬ、少なくとも６０μＬ、少なくとも７０μＬ、少なくとも８０μＬ、少なくとも９０μＬ、または少なくとも１００μＬの注射可能な組成物など、少なくとも５μＬの注射可能な組成物を含み得る。注射器は、過剰量の注射可能な組成物を含み得る。例えば、注射器は、約１０μＬ〜約５ｍＬ、約４０μＬ〜約２ｍＬ、約５０μＬ〜約１ｍＬ、または約６０μＬ〜約５００μＬなど、約５μＬ〜約１０ｍＬの注射可能な組成物を含み得る。注射器は、例えば、約６０μＬ、７０μＬ、８０μＬ、９０μＬ、１００μＬ、１１０μＬ、１２０μＬ、１３０μＬ、１４０μＬ、１５０μＬ、１６０μＬ、１７０μＬ、１８０μＬ、１９０μＬ、２００μＬ、２１０μＬ、２２０μＬ、２３０μＬ、２４０μＬ、２５０μＬ、２６０μＬ、２７０μＬ、２８０μＬ、２９０μＬ、３００μＬ、３１０μＬ、３２０μＬ、３３０μＬ、３４０μＬ、３５０μＬ、３６０μＬ、３７０μＬ、３８０μＬ、３９０μＬ、または４００μＬの注射可能な組成物を含み得る。
【００５５】
注射器は、少なくとも１０μｇ、少なくとも２０μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０μｇ、または少なくとも１００μｇのキナーゼ阻害薬など、少なくとも５μｇのキナーゼ阻害薬を含み得る。注射器は、過剰量のキナーゼ阻害薬を含み得る。例えば、注射器は、約１０μｇ〜約５ｍｇ、約４０μｇ〜約２ｍｇ、約５０μｇ〜約１ｍｇ、または約６０μｇ〜約５００μｇなど、約５μｇ〜約１０ｍｇのキナーゼ阻害薬を含み得る。注射器は、例えば、約６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、１６０μｇ、１７０μｇ、１８０μｇ、１９０μｇ、２００μｇ、２１０μｇ、２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、２６０μｇ、２７０μｇ、２８０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３１０μｇ、３２０μｇ、３３０μｇ、３４０μｇ、３５０μｇ、３６０μｇ、３７０μｇ、３８０μｇ、３９０μｇ、または４００μｇのキナーゼ阻害薬を含み得る。
【００５６】
３．キット
ある特定の態様において、本発明は、すなわち本明細書において説明されるような、注射可能な組成物および注射器を含むキットに関する。キットは、バイアル（すなわち、注射可能な組成物を含むバイアル）を含み得る。キットがバイアルを含む実施形態について、注射器は典型的には、注射可能な組成物を含まず、すなわち、注射可能な組成物は、バイアルから注射器の中へと投入される。キットはさらに、本明細書において説明されるようなフィルターを含み得る。キットはさらに、本明細書において説明されるようなニードルを含み得、キットは任意に、ニードルのためのシールドを含み得る。キットはさらに、説明書、例えば、組成物を濾過および投与するための製品挿入物を含み得る。キットはさらに、例えば、バイアルを清浄化するためのアルコール用ワイプまたはパッドを含み得る。
【００５７】
Ｃ．注射可能な組成物を投与するための方法
一部の態様において、本発明は、本明細書において説明されるような注射可能な組成物を対象の眼の中へ挿入することを含む、対象における眼の容態または眼の疾患を治療または予防するための方法に関する。好ましい実施形態において、挿入することは、組成物を注射することを含む。好ましい実施形態において、組成物は、眼の硝子体の中へ挿入される（例えば、注射される）。好ましい実施形態において、眼の硝子体への組成物の投与、およびキナーゼ阻害薬のその後の沈殿は、硝子体液におけるキナーゼ阻害薬の比較的定常濃度の経時的な維持を可能にする。
【００５８】
方法はさらに、注射可能な組成物を投与する前に注射可能な組成物を濾過することを含み得る。組成物は、例えば、本明細書において説明されるようなフィルターのうちのいずれか１つを用いて濾過され得る。
【００５９】
ある特定の実施形態において、組成物は、対象における黄斑変性症、例えば、非滲出型加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）および滲出型ＡＭＤのようなＡＭＤを予防または治療するために投与される。組成物は、網膜色素上皮細胞の死滅を予防するために投与され得る。組成物は、Ａｌｕ−ＲＮＡ誘発性細胞毒性を予防するために投与され得る。組成物は、Ｐ２Ｘ７の活性化を阻害するために投与され得る。組成物は、１型カスパーゼの活性化を阻害するために投与され得る。組成物は、血管新生を阻害するために投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、黄斑変性症と関係する失明のような、対象における失明を予防または治療するために投与される。組成物は、眼における地図状萎縮を予防するために投与され得る。組成物は、非滲出型ＡＭＤおよび滲出型ＡＭＤの進行を予防または遅延させるために投与され得る。
【００６０】
一部の実施形態において、組成物は、対象における網膜静脈閉塞症、例えば、網膜中心静脈閉塞症（「ＣＲＶＯ」）または網膜静脈分枝閉塞症（「ＢＲＶＯ」）を予防または治療するために投与される。組成物は、非虚血性網膜静脈閉塞症または虚血性網膜静脈閉塞症を予防または治療するために投与され得る。
【００６１】
一部の実施形態において、キナーゼ阻害薬は、沈殿物を（例えば、眼の硝子体液中に）形成し、沈殿物は、眼におけるキナーゼ阻害薬の治療有効濃度を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８週間維持する。沈殿物は、眼におけるキナーゼ阻害薬の治療有効濃度を少なくとも１、２、３、４、５、または６か月間維持し得る。ある特定の実施形態において、沈殿物は、キナーゼ阻害薬の治療有効濃度を当該部位において約１、２、３、４、５、６、７、もしくは８週間または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１２か月間維持する。ある特定の好ましい実施形態において、組成物は、キナーゼ阻害薬の治療有効濃度を当該部位で、約２週間と約６か月間の間、または約４週間と約４か月間の間など、約１週間と約１２か月間の間維持するよう構成される。送達速度は、周辺液におけるキナーゼ阻害薬の溶解度によって制限されるので、送達期間は、投与されるキナーゼ阻害薬の量に比例する。それゆえ、組成物の用量を増加させることは、有効濃度のキナーゼ阻害薬が眼へ送達される時間を延長させるであろう。
【００６２】
一部の実施形態において、方法は、注射可能な組成物を対象へ再投与すること（例えば、第二の容積の注射可能な組成物を対象の眼の中へ注射すること）を含む。例えば、組成物は、対象へ１週間に１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、１か月間に１回、２か月間ごとに、または３か月間ごとに１回投与され得る。
【００６３】
Ｄ．対象
対象は、齧歯類、ウサギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、および霊長類から選択され得る。好ましい実施形態において、対象は、ヒトまたはウサギである。対象は、眼の疾患を有し得る。
【００６４】
一部の実施形態において、対象は、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）もしくは非滲出型黄斑変性症のような黄斑変性症、または網膜静脈閉塞症（「ＲＶＯ」）に罹患している。一部の実施形態において、対象は、非滲出型ＡＭＤに罹患している。対象は、対象の視野を損なう地図状萎縮など、地図状萎縮に罹患してい得る。対象は、地図状萎縮を発症する危険があり得る。組成物は、地図状萎縮を予防するために投与され得る。対象は、失明しているか、または対象は、例えば、黄斑変性症による失明を発症する危険があり得る。対象は、滲出型ＡＭＤを発症する危険があり得る。組成物は、滲出型ＡＭＤの発症を予防するために投与され得る。
【００６５】
一部の実施形態において、対象は、網膜静脈閉塞症（「ＲＶＯ」）、例えば、網膜中心静脈閉塞症（「ＣＲＶＯ」）または網膜静脈分枝閉塞症（「ＢＲＶＯ」）に罹患している。対象は、虚血性網膜静脈閉塞症または非虚血性網膜静脈閉塞症に罹患してい得る。対象は失明しているか、または対象は、例えば網膜静脈閉塞症による失明を発症する危険があり得る。対象は緑内障に罹患しるか、または対象は、例えば、網膜静脈閉塞症による緑内障を発症する危険があり得る。対象は黄斑浮腫に罹患しているか、または対象は、例えば網膜静脈閉塞症による黄斑浮腫を発症する危険があり得る。
【００６６】
実施例
実施例１−ＰＢＳ中へのソラフェニブのインビトロでの沈殿
３０ｍｇのソラフェニブ遊離塩基を１０ｍＬの無水エタノール中に溶解する。およそ２００μＬのソラフェニブ組成物を１ｍＬの注射器の中へ、１．５インチ、１９ゲージ、５ミクロンフィルターニードルを通じて投入する。フィルターニードルを３０ゲージ、０．５インチの注射針と交換する。およそ５０μＬのソラフェニブ溶液を、４ｍＬのリン酸緩衝塩類溶液（「ＰＢＳ」）を含有する試験管の中に注入し、この溶液をボルテックスによって混合する。試験管を低速で遠心分離して、沈殿物をペレットにする。この上清を取り出し、ソラフェニブ濃度をＨＰＬＣによって測定する。４ｍＬの新鮮ＰＢＳをこの沈殿物へ添加し、溶液を緩徐にボルテックスする。２４時間後、試験管を低速で遠心分離して、沈殿物をペレットにする。上清を取り出し、ソラフェニブ濃度をＨＰＬＣによって測定する。
【００６７】
実施例２−ウサギの眼へのソラフェニブの投与
エタノールにおける３ｍｇ／ｍＬのソラフェニブ溶液を実施例１にあるとおり調製する。およそ２００μＬのソラフェニブ組成物を１ｍＬ注射器の中へ、１．５インチ、１９ゲージ、５ミクロンのフィルターニードルを通じて投入する。フィルターニードルを３０ゲージ、０．５インチの注射針と交換する。およそ５０μＬのソラフェニブ組成物をウサギの眼の硝子体液中へと注射する。２４時間後、硝子体液の試料を抜き取り、試料のソラフェニブ濃度をＨＰＬＣによって測定する。別の試料を７日後に採取し、ソラフェニブ濃度をＨＰＬＣによって測定する。
【００６８】
等価物
当業者は、本明細書において説明される化合物およびその使用方法に対する数多くの等価物を、通例に過ぎない実験法を用いて認識する、または確認することができるであろう。このような等価物は、本発明の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲によって網羅される。当業者は、本明細書において説明される実施形態の組み合わせがすべて、本発明の範囲内であることも認識するであろう。
【国際調査報告】
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