(57)【要約】抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体組み合わせ製剤であって、以下：ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含む毒素交差中和抗体；ならびにｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体；ならびに／またはｃ）Ｓ．アウレウスの表面タンパク質を認識し、それによりＯＰＫを誘導するＯＰＫ抗体、特に、Ｓ．アウレウスのプロテインＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメインのいずれかを認識する少なくとも１つのＣＤＲ結合部位を含む抗Ｉｇ結合タンパク質（ＩＧＢＰ）抗体を含む、組み合わせ製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含む毒素交差中和抗体；ならびに
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体；ならびに／または
ｃ）Ｓ．アウレウスの表面タンパク質を認識し、それによりＯＰＫを誘導するＯＰＫ抗体、特に、Ｓ．アウレウスのプロテインＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメインのいずれかを認識する少なくとも１つのＣＤＲ結合部位を含む抗Ｉｇ結合タンパク質（ＩＧＢＰ）抗体；
を含む、抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体組み合わせ製剤。
【請求項２】
毒素交差中和抗体が、Ｈｌａならびに２構成要素毒素のＦ構成要素の少なくとも１種類および／またはＳ構成要素の少なくとも１種類、好ましくは２構成要素毒素の少なくとも２または３種類の異なる構成要素に結合する交差特異性を有し、
好ましくはここで、Ｆ構成要素は、ＨｌｇＢ、ＬｕｋＦおよびＬｕｋＤからなる群から選択され；そして
好ましくはここで、Ｓ構成要素は、ＨｌｇＡ、ＨｌｇＣ、ＬｕｋＥ、およびＬｕｋＳからなる群から選択される、
請求項１に記載の組み合わせ製剤。
【請求項３】
毒素交差中和抗体が、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）および抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ４〜ＣＤＲ６）を含み、ここで：
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２からなり；そして
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３からなる、
請求項１または２に記載の組み合わせ製剤。
【請求項４】
Ａ）前記抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）前記抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４からなる、
請求項３に記載の組み合わせ製剤。
【請求項５】
抗ＬｕｋＧＨ抗体が、ＬｕｋＧＨ複合体に特異的に結合する少なくとも１個の結合部位を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項６】
抗ＬｕｋＧＨ抗体が、表２において列挙されているあらゆる抗体のＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列またはそれらの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む抗体重鎖可変領域（ＶＨ）、および表２において列挙されているあらゆる抗体のＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列またはそれらの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、好ましくはここで、該抗ＬｕｋＧＨ抗体は、群のメンバーｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択され、ここで：
ｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ９９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ９９からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９０からなり；
ｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１０、ＳＥＱ  ＩＤ  １２０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２２のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１２、ＳＥＱ  ＩＤ  １２１、ＳＥＱ  ＩＤ  １２３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１０、ＳＥＱ  ＩＤ  １２０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２２からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１２、ＳＥＱ  ＩＤ  １２１、ＳＥＱ  ＩＤ  １２３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２４からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４からなり；
ｉｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１、ＳＥＱ  ＩＤ  １３９、ＳＥＱ  ＩＤ  １４１、ＳＥＱ  ＩＤ  １４３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４５、ＳＥＱ  ＩＤ  １４７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １４８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４０、ＳＥＱ  ＩＤ  １４２、ＳＥＱ  ＩＤ  １４４、ＳＥＱ  ＩＤ  １４６、ＳＥＱ  ＩＤ  １４９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５０のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１、ＳＥＱ  ＩＤ  １３９、ＳＥＱ  ＩＤ  １４１、ＳＥＱ  ＩＤ  １４３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４５、ＳＥＱ  ＩＤ  １４７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １４８からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４０、ＳＥＱ  ＩＤ  １４２、ＳＥＱ  ＩＤ  １４４、ＳＥＱ  ＩＤ  １４６、ＳＥＱ  ＩＤ  １４９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５０からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５からなり；
ｉｖ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７からなり；
ｖ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８６のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８５からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８６からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７３からなり；
ｖｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８、ＳＥＱ  ＩＤ  １９４、ＳＥＱ  ＩＤ  １９６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２２、ＳＥＱ  ＩＤ  １９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９、ＳＥＱ  ＩＤ  １９３、ＳＥＱ  ＩＤ  １９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １８６、ＳＥＱ  ＩＤ  １９９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８、ＳＥＱ  ＩＤ  １９４、ＳＥＱ  ＩＤ  １９６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２２、ＳＥＱ  ＩＤ  １９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０４からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９、ＳＥＱ  ＩＤ  １９３、ＳＥＱ  ＩＤ  １９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １８６、ＳＥＱ  ＩＤ  １９９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０からなり；
ｖｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０９からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１０からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１１からなり；
そしてｖｉｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１８からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１９からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２１からなる、
請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項７】
抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １００、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １０１、ＳＥＱ  ＩＤ  １０７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １００、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １０１、ＳＥＱ  ＩＤ  １０７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０８からなり；
ｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列１１７もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９、ＳＥＱ  ＩＤ  １２６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２９のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１７もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９、ＳＥＱ  ＩＤ  １２６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２９からなり；
ｉｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７、ＳＥＱ  ＩＤ  １５１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８、ＳＥＱ  ＩＤ  １５２、ＳＥＱ  ＩＤ  １５３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７、ＳＥＱ  ＩＤ  １５１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８、ＳＥＱ  ＩＤ  １５２、ＳＥＱ  ＩＤ  １５３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５４からなり；
ｉｖ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０からなり；
ｖ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８７からなり；
ｖｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０７のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０１からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０７からなり；
ｖｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２１６からなり；
そしてｖｉｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２４、ＳＥＱ  ＩＤ  １８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２２６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２２７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２４、ＳＥＱ  ＩＤ  １８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２２６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２２７からなる；
の通り特性付けられる、請求項５または６に記載の組み合わせ製剤。
【請求項８】
抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ａ）以下を含む抗体
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２２；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１７；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９；
ｂ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８；
ｃ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０；
ｄ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２；
ならびに
ｅ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２００；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０１；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントからなる群から選択され、それが、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、請求項５〜７のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項９】
抗ＩＧＢＰ抗体が、プロテインＡ（ＳｐＡ）ドメインおよび免疫グロブリン結合タンパク質（Ｓｂｉ）ドメインであるＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、ＳｐＡ−Ｅ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩからなる群から選択されるＩＧＢＰドメインの少なくとも３つを認識する交差特異性ＣＤＲ結合部位を含み、該抗体が、Ｆ（ａｂ）２フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような５×１０−９Ｍ未満のＫＤでＳｐＡ−Ｅに結合する親和性を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項１０】
抗ＩＧＢＰ抗体が、野生型ＳｐＡを、変異体ＳｐＡＫＫＡＡと比較して少なくとも実質的に同じ親和性で、または実質的により高い親和性で認識する、請求項９に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１１】
抗ＩＧＢＰ抗体が、表３において列挙されている抗体のいずれかのＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントにより特性付けられる抗体重鎖可変領域（ＶＨ）、表３において列挙されている抗体のいずれかのＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントにより特性付けられる抗体軽鎖領域（ＶＬ）を含み、そのＣＤＲ配列が、Ｋａｂａｔの番号付けシステムに従って示されている、請求項９または１０に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１２】
抗ＩＧＢＰ抗体が、群のメンバーｉ）〜ｖｉ）からなる群から選択され、ここで、
ｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２６９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２７０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２７１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３２９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３３０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３３１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ６９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７０からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７１からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２９からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３０からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３１からなり；
ｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８７からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８９からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４７からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４８からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４９からなり；
ｉｉｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９６からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９７からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９８からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５６からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５７からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５８からなり；
ｉｖ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３００のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３００からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１からなり；
ｖ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０２からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０３からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０４からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６２からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６３からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６４からなり；
そして
ｖｉ）
Ａ）該抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１５のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７５のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）該抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１４からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１６からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７４からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７５からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７６からなる、
請求項９〜１１のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項１３】
ａ）毒素交差中和抗体が、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、そして
ｃ）抗ＩＧＢＰ抗体が、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３００；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０１；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、それが、標的抗原に１０−８Ｍ未満のＫＤで、好ましくは５×１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項１４】
毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体、または抗ＩＧＢＰ抗体のそれぞれが、完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含む融合タンパク質である、請求項１〜１３のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項１５】
Ｓ．アウレウス感染症のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれかに記載の組み合わせ製剤であって、該対象における感染を制限するため、前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するため、またはＳ．アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために該対象に有効量の該抗体を投与することを含む処置における使用のための、前記組み合わせ製剤。
【請求項１６】
以下のＳ．アウレウス標的：
ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類；ならびに
ｂ）ＬｕｋＧＨ複合体；ならびに／または
ｃ）Ｓ．アウレウスのプロテインＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメイン；ならびに／または
ｄ）抗体に結合し、それによりＯＰＫを誘導するためのあらゆるＳ．アウレウス表面タンパク質；
を特異的に認識する１種類以上の抗体を含む抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体製剤であって、好ましくはここで、該製剤が、多特異性抗体である少なくとも１種類の抗体および単一特異性抗体である少なくとも１種類の抗体を含む、前記製剤。
【請求項１７】
毒素交差中和抗体および抗ＬｕｋＧＨ抗体を含み、ここで：
ａ）該毒素交差中和抗体が、ＡＳＮ−１と名付けられたｍＡｂであり；かつ
ｂ）該抗ＬｕｋＧＨ抗体が、ＡＳＮ−２と名付けられたｍＡｂであり、ここで：
（ｉ）該ＡＳＮ−１と名付けられたｍＡｂが、表１において列挙されている抗体のいずれか、特にＡＢ−２８、ＡＢ−２８−１０、ＡＢ−２８−７、ＡＢ−２８−８、もしくはＡＢ−２８−９と名付けられたｍＡｂのいずれか、または前記のいずれかの機能的バリアントの６つのＣＤＲ配列により特性付けられ；かつ
（ｉｉ）該ＡＳＮ−２と名付けられたｍＡｂが、表２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、または２．８のいずれかにおいて列挙されている抗体のいずれか、特にＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２−９、ＡＢ−３４−６、もしくはＡＢ−３４と名付けられたｍＡｂのいずれか、または前記のいずれかの機能的バリアントの６つのＣＤＲ配列により特性付けられ、
好ましくはここで、該機能的バリアントが、前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、それが、１０−８Ｍ未満、好ましくは５×１０−９Ｍ未満のＫＤで標的抗原に結合する親和性を有する、請求項１または２に記載の組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特異的特徴を有する、アルファ毒素、ロイコシジン類、ならびに場合により抗Ｉｇ結合タンパク質（ＩＧＢＰ）および／またはＳ．アウレウス表面タンパク質を標的とするスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対して向けられた単離された抗体の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
スタフィロコッカス・アウレウスは、数多くの病毒性機序および複雑な病態形成を有する高度に多様な日和見病原体である。それは、ほとんどの場合は無害な生着菌であり、２５〜３０％の個体において、前鼻孔、皮膚、腸および喉に存在する。この“平和な”共存が乱された場合、Ｓ．アウレウスは、強力な病原体になる可能性があり、事実上全ての組織で感染を、最も一般的には皮膚および軟組織感染症、肺炎、菌血症および敗血症を引き起こし得る（Ｌｏｗｙ、１９９８）。病院設定において、Ｓ．アウレウスは、創傷感染、カテーテル−、人工器官（ｐｒｏｔｈｅｔｉｃ）デバイスおよび人工呼吸器関連感染症の最も一般的な原因の１つである。Ｓ．アウレウスへの繰り返される曝露および抗体反応を誘導する軽症の感染症にもかかわらず、この獲得免疫は、ほとんどの個人において、彼らが脆弱になった際に疾患に対して防御的ではないようである。Ｓ．アウレウスは、化膿性細菌であり、著しい炎症反応を誘導する。それは、生得的な防御系を武装解除する多数の病毒性因子を発現し、最も注目すべきことには、それは、局所的な組織損傷を引き起こし、先天免疫細胞、例えば感染の部位に召集される顆粒球（多形核白血球、ＰＭＮ）を攻撃する強力な細胞毒素を産生する（Ｒｉｇｂｙ、２０１２；Ｖａｎｄｅｎｅｓｈ、２０１２；Ｓｐａａｎ、２０１３；Ａｌｏｎｚｏ、２０１３；Ａｌｏｎｚｏ、２０１４）。死んだＰＭＮは、“死体”を除去するために別のタイプの食細胞であるマクロファージを活性化することにより、さらなる炎症を誘起する。このプロセスは、ＰＭＮだけでなくマクロファージも殺す細胞毒素により再度武装解除される。Ｓ．アウレウスは、先天免疫細胞を排除する白血球毒性（ｌｅｕｋｏｔｏｘｉｃ）分子の兵器庫（ａｒｓｅｎａｌ）を生成する。異なるＳ．アウレウス株は、それらの標的細胞を見付けるために例外なく免疫受容体を用いる５種類に至るまでの２構成要素ロイコシジン類を産生することができる。ＬｕｋＳＦ（パントン・バレンタイン型ロイコシジン、ＰＶＬとも呼ばれる）およびＨｌｇＣＢ（ガンマ溶血素ＣＢ）は、補体受容体Ｃ５ａＲおよびＣ５Ｌ２を用いる（Ｓｐａａｎ、２０１３；Ｓｐａａｎ、２０１４）。ＬｕｋＧＨ（ＬｕｋＡＢとも呼ばれる）は、全てのヒトの専門の食細胞により発現されているＣＤ１１ｂおよびＣＤ１８により形成される別の補体受容体ＣＲ３を介して食細胞を標的とする（Ｄｕｍｏｎｔ、２０１３）。ＬｕｋＥＤおよびＨｌｇＡＢは、食細胞を標的とする受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２を共有しているが、それらは、それぞれ追加の受容体ＣＣＲ５およびＣＣＲ２にも結合する（Ｒｅｙｅｓ−Ｒｏｂｌｅｓ、２０１３；Ｓｐａａｎ、２０１４）。
【０００３】
高レベルの冗長性は、細菌に非常に役に立つ。白血球毒性の異なる受容体の特異性は、異なる亜型および活性化状態を有する食細胞が全て標的とされ得ることを確実にする。全てのＳ．アウレウス分離株は、ガンマ溶血素（ＨｌｇＡＢ、ＨｇＣＢ）およびＬｕｋＧＨを産生し、おおよそ４０〜６０％は、それらの染色体上でｌｕｋＥＤ遺伝子も所持し、一方でｌｕｋＳＦ（ｐｖｌ）は、ファージにより担持されており、臨床分離株のおおよそ５〜１０％により発現されている。
【０００４】
ワクチン、ポリクローナル血清療法または抗ブドウ球菌モノクローナル抗体を用いてＳ．アウレウス疾患の病態形成に対抗するための以前の試みは、全て臨床的有効性を示すことができなかった（Ｏｌｅｋｓｉｅｗｉｃｚ、２０１２；Ｊａｎｓｅｎ、２０１３）。全てのこれらのアプローチは、表面に発現される分子（アドヘシン類および輸送タンパク質）を標的とする抗体に頼っており、Ｓ．アウレウスのオプソニン化貪食作用性の取り込みおよび殺傷を誘導することを目的としていた。ロイコシジン類の強力な役割を明らかにする最近の研究を考慮すると、これらの抗体は、エフェクター細胞である食細胞が武装解除され、宿主がより多くの表面に結合している抗体から利益を得ることができないため、細菌の排除を促進するには不十分であったことが、真実味がある。健康な人々および疾患状態の人々の両方におけるＳ．アウレウスの表面を標的とする高レベルの免疫グロブリンの存在（Ｄｒｙｌａ、２００５）は、繰り返されるＳ．アウレウス感染症からの防御の欠如が、このタイプの抗体の非存在によるものではないことを、示唆している。血清疫学研究は、特定の毒素に対する中和抗体は、よりよい臨床転帰と正に相関していることを、示唆した（Ｆｒｉｔｚ、２０１２；Ａｄｈｉｋａｒｉ、２０１２）。従って、抗体レパートリーにロイコシジン類を中和するモノクローナル抗体を補うことは、大きな療法的選択肢を与える。
【０００５】
ロイコシジン類に加えて、上皮および内皮細胞を標的とするアルファ毒素（アルファ溶血素またはＨｌａ）も、炎症を誘導し、それはＰＭＮおよびマクロファージを直接的には溶解しないが、それは、これらの細胞の生存度に、そして未分化の免疫細胞の生存度にも負の影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
国際公開第２０１４／１８７７４６Ａ２号は、ヘテロ２量体を用いて生成された非常に強力なＬｕｋＧＨを中和するヒトｍＡｂを記載しているが、ＬｕｋＧまたはＬｕｋＨの単量体を用いて生成されたヒトｍＡｂは記載していない。ＬｕｋＧＨ（ＬｕｋＡＢとも呼ばれる）は、より低い配列相同性（約３０〜４０％）および溶液中でのヘテロ２量体の形成に基づいて５種類のロイコシジン類の間で最も異なっている強力なロイコシジン類である（ＤｕＭｏｎｔ、２０１４；Ｂａｄａｒａｕ、２０１５）。ロイコシジン類の間で独特なことは、ＬｕｋＧＨが臨床分離株の間で著しい配列の変動を示すことである。
【０００７】
国際公開第２０１３／１５６５３４Ａ１号は、スタフィロコッカス・アウレウスのアルファ毒素および２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含む交差中和性抗体を記載している。
【０００８】
Ｒｏｕｈａ（２０１５）は、５種類のロイコシジン類の内の４種類およびアルファ溶血素と交差反応する独特のヒトモノクローナル抗体の使用を記載している。
細胞溶解性毒素の他に、先天免疫防御の回避につながる別の強力な病毒性機序が、Ｓ．アウレウスにより用いられている。Ｓ．アウレウスは、２種類のＩｇＧ結合タンパク質を発現しており、ブドウ球菌性表面タンパク質Ａ（ＳｐａまたはプロテインＡ）およびブドウ球菌性ＩｇＧ結合因子（Ｓｂｉ）は、いくつかのヒトタンパク質と相互作用する多機能性病毒性因子であり、主に免疫回避分子として作用する（Ｆａｌｕｇｉ、２０１３；Ｓｍｉｔｈ、２０１１）。免疫グロブリンのＦｃ部分への結合により、ＳｐＡおよびＳｂｉは、スタフィロコッカス・アウレウスを食作用から保護する。
【０００９】
Ｓ．アウレウスの複雑な病態形成を考慮すると、抗Ｓ．アウレウス療法の効力を著しく増大させるであろう、いくつかの外毒素を不活性化することができる向上した抗体製剤を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１８７７４６Ａ２号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１５６５３４Ａ１号
【発明の概要】
【００１１】
広い交差中和効力を有する抗体製剤における毒素中和抗体を提供することが、本発明の目的である。
その目的は、本発明の対象により解決される。
【００１２】
本発明によれば、以下のものを含む抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体組み合わせ製剤が、提供される：
ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含む毒素交差中和抗体；ならびに
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体、具体的には、もしくは好ましくは、そして特に、ＬｕｋＧＨ複合体もしくは個々の標的としてのＬｕｋＧもしくはＬｕｋＨのいずれかに特異的に結合する少なくとも１つの結合部位を含む抗ＬｕｋＧＨ抗体；ならびに／または
ｃ）Ｓ．アウレウスの表面タンパク質を認識し、それによりＯＰＫを誘導するＯＰＫ抗体、具体的には、もしくは好ましくは、そして特に、Ｓ．アウレウスのプロテインＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメインのいずれかを認識する少なくとも１つのＣＤＲ結合部位を含む抗Ｉｇ結合タンパク質（ＩＧＢＰ）抗体。
【００１３】
具体的には、本明細書で記載される抗体組み合わせ製剤は、以下のものを含む：
ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含む毒素交差中和抗体；ならびに
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体；ならびに／または
ｃ）ＳｐＡもしくはＳｂｉもしくはＩＧＢＰの１種類以上のＳ．アウレウスＩｇＧ結合ドメインを特異的に認識する抗体；ならびに／または
ｄ）抗体に結合するためのいずれかのＳ．アウレウスの表面タンパク質を特異的に認識し、それによりＯＰＫを誘導する抗体（本明細書においてＯＰＫ抗体と呼ばれる）。
【００１４】
具体的には、毒素交差中和抗体は、Ｈｌａおよび２構成要素白血球毒素の少なくとも２種類または３種類に結合する交差特異性を有する。
具体的には、毒素交差中和抗体は、Ｈｌａならびに２構成要素毒素のＦ構成要素の少なくとも１種類および／またはＳ構成要素の少なくとも１種類、好ましくは２構成要素毒素の少なくとも２種類または３種類の異なる構成要素に対する交差特異性を有し、
好ましくはここで、Ｆ構成要素は、ＨｌｇＢ、ＬｕｋＦおよびＬｕｋＤ、またはガンマ溶血素、ＰＶＬ毒素およびＰＶＬ様毒素のＦおよびＳ構成要素の同族および非同族対、好ましくはＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤもしくはＨｌｇＣ−ＬｕｋＦのあらゆるＦ構成要素からなる群から選択され；そして
好ましくはここで、Ｓ構成要素は、ＨｌｇＡ、ＨｌｇＣ、ＬｕｋＥ、およびＬｕｋＳ、またはガンマ溶血素、ＰＶＬ毒素およびＰＶＬ様毒素のＦおよびＳ構成要素の同族および非同族対、好ましくはＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤもしくはＨｌｇＣ−ＬｕｋＦのあらゆるＳ構成要素からなる群から選択される。
【００１５】
具体的には、本明細書で記載される抗体により標的とされるＳ構成要素は、ＨｌｇＡ、ＨｌｇＣ、ＬｕｋＥ、およびＬｕｋＳのあらゆる１、２、３または４種類である。
具体的には、毒素交差中和抗体は、Ｈｌａおよび２構成要素毒素のＦ構成要素の少なくとも１種類、好ましくはその少なくとも２または３種類に結合する交差特異性を有し、好ましくはここで、そのＦ構成要素は、ＨｌｇＢ、ＬｕｋＦおよびＬｕｋＤ、またはガンマ溶血素、ＰＶＬ毒素およびＰＶＬ様毒素のＦおよびＳ構成要素の同族および非同族対、好ましくはＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤもしくはＨｌｇＣ−ＬｕｋＦのあらゆるＦ構成要素からなる群から選択される。
【００１６】
具体的には、本明細書で記載される抗体により標的とされるＦ構成要素は、ＨｌｇＢ、ＬｕｋＦおよびＬｕｋＤのあらゆる１、２または３種類である。
具体的には、毒素交差中和抗体は、ＨｌａならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、およびＬｕｋＥＤの少なくとも１種類、好ましくはＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、およびＬｕｋＥＤの少なくとも２、３種類またはそれぞれに結合する交差特異性を有する。
【００１７】
特定の側面によれば、毒素交差中和抗体は、毒素の１種類以上のホスホコリンまたはホスファチジルコリン、特に哺乳類の細胞膜のホスファチジルコリンへの結合を阻害する。
特定の側面によれば、毒素交差中和抗体は、細胞ベースのアッセイにおいて、１００：１未満、好ましくは５０：１未満、好ましくは２５：１未満、好ましくは１０：１未満、より好ましくは１：１未満のｍＡｂ：毒素比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のＩＣ５０でインビトロ中和効力を示す。
【００１８】
さらなる特定の側面によれば、毒素交差中和抗体は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を含む動物において標的とされる毒素を中和し、インビボでＳ．アウレウスの病態形成、好ましくは肺炎、菌血症、敗血症、膿瘍、皮膚感染、腹膜炎、カテーテルおよび人工器官（ｐｒｏｔｈｅｔｉｃ）デバイス関連感染ならびに骨髄炎のあらゆるモデルを阻害する。
【００１９】
具体的には、毒素交差中和抗体は、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）および抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ４〜ＣＤＲ６）を含む。
【００２０】
具体的には、毒素交差中和抗体は、表１（図１）において示されている抗体のいずれかの抗体重鎖可変領域（ＶＨ）の少なくとも３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む。
【００２１】
具体的には、毒素交差中和抗体は、表１において列挙されている抗体のいずれかの抗体重鎖可変領域（ＶＨ）の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント；および表１において列挙されている抗体のいずれかの抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）の３個の相補性決定領域（ＣＤＲ４〜ＣＤＲ６）または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む。
【００２２】
具体的には、毒素交差中和抗体は、表１において列挙されている抗体のいずれかの６個の相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ６）または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む。
【００２３】
具体的には、毒素交差中和抗体は、少なくともＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含み、ここで
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの毒素交差中和抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２からなり；そして
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの毒素交差中和抗体と呼ばれる。
【００２４】
具体的には、そのような機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む毒素交差中和抗体（上記の態様ＶＨ−Ｂの毒素交差中和抗体）は、以下のアミノ酸残基のいずれかにより特性付けられる：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第５位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＨ、ＲおよびＷのいずれか；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、Ｍ、Ｈ、Ｋ、Ｑ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、ＲもしくはＷのいずれか；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、ＤおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｈ、Ｋ、ＮもしくはＱのいずれか、より優先的にはＱ；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、Ｙ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、ＱおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＲ；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、ＶもしくはＹのいずれか；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、Ｈ、Ｅ、ＱおよびＳからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＥもしくはＱのいずれか；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＷ；ならびに／または
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第８位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＭもしくはＲのいずれか。
【００２５】
具体的には、毒素交差中和抗体は、親抗体の機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、ここで、親抗体は、例えば上記の態様ＶＨ−ＡまたはＶＨ−Ｂの毒素交差中和抗体、特に表１において列挙されている抗体のいずれかであり、それは、以下の少なくとも１つにより特性付けられる：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２、もしくは３個の点変異；または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端、もしくは４つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異。
【００２６】
具体的には、上記の態様ＶＨ−Ｂの毒素交差中和抗体は、少なくとも１つの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、それは、以下のいずれかである：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ４およびＳＥＱ  ＩＤ  ５からなる群から選択されるＣＤＲ１配列；または
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ６、ＳＥＱ  ＩＤ  ７、ＳＥＱ  ＩＤ  ８、ＳＥＱ  ＩＤ  ９およびＳＥＱ  ＩＤ  １０からなる群から選択されるＣＤＲ２配列；または
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  １１およびＳＥＱ  ＩＤ  １２からなる群から選択されるＣＤＲ３配列。
【００２７】
具体的には、上記の態様ＶＨ−Ｂの毒素交差中和抗体は、以下からなる群から選択される：
ａ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ６；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１；
ｂ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ４；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ｃ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ｄ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２；
ｅ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ５；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ならびに
ｆ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ５；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
具体的には、毒素交差中和抗体は、図２、特に図２ａにおいて描写されているＶＨアミノ酸配列のいずれかを含む。
【００２８】
具体的には、毒素交差中和抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０〜３１からなる群から選択されるＶＨアミノ酸配列を含み、好ましくはＳＥＱ  ＩＤ  ４０〜５１からなる群から選択される抗体重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列またはＣ末端アミノ酸の欠失を有するアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ４０〜５１のいずれかを含む。
【００２９】
特定の側面によれば、ＨＣ配列のそれぞれは、定常領域において末端が拡張または削除されていることができる（例えばＣ末端アミノ酸の１個以上の欠失）。
具体的には、Ｃ末端リジン残基を含むＨＣ配列のそれぞれは、好ましくはそのようなＣ末端リジン残基の欠失を伴って用いられる。
【００３０】
具体的には、ＳＥＱ  ＩＤ  ４０〜５１は、シグナル配列によりＮ末端が拡張されているＨＣ配列を示す。特定の抗体は、それぞれのシグナル配列を有する、もしくは有しない、または代わりのシグナルもしくはリーダー配列を有するそのようなＨＣアミノ酸配列を含むことは、理解されている。
【００３１】
毒素交差中和抗体は、ＶＨ配列のＣＤＲ配列により決定される結合部位のみを含む抗体、例えばＶＨ抗体または重鎖抗体として提供されることができるが、特定の側面によれば、結合部位は、さらに抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ配列により決定されることができ、好ましくはそれは、表１において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列のいずれかまたはその機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む。
【００３２】
具体的には、上記の態様ＶＨ−ＡまたはＶＨ−Ｂの毒素交差中和抗体は、さらにＶＬの少なくとも３つの相補性決定領域（ＣＤＲ４〜ＣＤＲ６）を含み、好ましくはここで、
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの毒素交差中和抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの毒素交差中和抗体と呼ばれる。
【００３３】
具体的には、そのような機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む毒素交差中和抗体（上記の態様ＶＬ−Ｂの毒素交差中和抗体）は、以下のアミノ酸残基のいずれかにより特性付けられる：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＬ、Ｍ、ＲまたはＷのいずれか、より優先的にはＲ；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、ＡおよびＧからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第３位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第４位において、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＴおよびＶからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、Ｎ、ＱおよびＲのいずれか；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第３位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、Ｙ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；ならびに／または
ｈ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第６位において、ＦおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基。
【００３４】
具体的には、毒素交差中和抗体は、親抗体の機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、ここで、親抗体は、例えば上記の態様ＶＬ−ＡまたはＶＬ−Ｂの毒素交差中和抗体、特に表１において列挙されている抗体のいずれかであり、それは、以下の少なくとも１つにより特性付けられる：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２、もしくは３個の点変異；または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端、もしくは４つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異。
【００３５】
具体的には、毒素交差中和抗体は、ＶＬアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９または抗体軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ５２を含む。
特定の態様によれば、毒素交差中和抗体は、アルファ毒素（Ｈｌａ）およびＳ．アウレウスの２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含み、その抗体は、ＶＨアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０およびＶＬアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９の多特異性結合部位を含む親抗体の機能的に活性なバリアント抗体であり、その機能的に活性なバリアント抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０またはＳＥＱ  ＩＤ  ３９のいずれかにおけるフレームワーク領域（ＦＲ）もしくは定常ドメインまたは相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ６）のいずれかにおいて少なくとも１個の点変異を含み、そして毒素のそれぞれに１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する。
【００３６】
具体的には、そのような機能的に活性なバリアント抗体は、以下のものを含む：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第５位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＨ、ＲおよびＷのいずれか；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、Ｍ、Ｈ、Ｋ、Ｑ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、ＲもしくはＷのいずれか；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、ＤおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｈ、Ｋ、ＮもしくはＱのいずれか、より優先的にはＱ；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、Ｙ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、ＱおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＲ；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、ＶもしくはＹのいずれか；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、Ｈ、Ｅ、ＱおよびＳからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＥもしくはＱのいずれか；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＷ；ならびに／または
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第８位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＭもしくはＲのいずれか。
【００３７】
具体的には、そのような機能的に活性なバリアント抗体は、以下のものを含む：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＬ、Ｍ、ＲまたはＷのいずれか、より優先的にはＲ；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、ＡおよびＧからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第３位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第４位において、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＴおよびＶからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、Ｎ、ＱおよびＲのいずれか；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第３位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、Ｙ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；ならびに／または
ｈ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第６位において、ＦおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基。
【００３８】
特定の態様によれば、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、表２（表２は、本明細書において図１の表２のいずれかとして理解される）において列挙されているあらゆる抗体のＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列またはそれらの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む抗体重鎖可変領域（ＶＨ）、および表２において列挙されているあらゆる抗体のＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列またはそれらの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【００３９】
特定の側面によれば、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、表２において列挙されているＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列のいずれか、具体的には表２において列挙されている抗体のいずれかのＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列、より具体的にはＶＨ  ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、および表２において列挙されている抗体のいずれかのＶＬ  ＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列、または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む。
【００４０】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、群のメンバーｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択され、それぞれが、態様ＡまたはＢのどちらかであり、本明細書において態様ＶＨ−ＡまたはＶＨ−Ｂの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ、ここで：
ｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ９９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ９９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９０からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１０、ＳＥＱ  ＩＤ  １２０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２２のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１２、ＳＥＱ  ＩＤ  １２１、ＳＥＱ  ＩＤ  １２３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１０、ＳＥＱ  ＩＤ  １２０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２２からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１２、ＳＥＱ  ＩＤ  １２１、ＳＥＱ  ＩＤ  １２３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２４からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１、ＳＥＱ  ＩＤ  １３９、ＳＥＱ  ＩＤ  １４１、ＳＥＱ  ＩＤ  １４３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４５、ＳＥＱ  ＩＤ  １４７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １４８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４０、ＳＥＱ  ＩＤ  １４２、ＳＥＱ  ＩＤ  １４４、ＳＥＱ  ＩＤ  １４６、ＳＥＱ  ＩＤ  １４９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５０のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１、ＳＥＱ  ＩＤ  １３９、ＳＥＱ  ＩＤ  １４１、ＳＥＱ  ＩＤ  １４３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４５、ＳＥＱ  ＩＤ  １４７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １４８からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４０、ＳＥＱ  ＩＤ  １４２、ＳＥＱ  ＩＤ  １４４、ＳＥＱ  ＩＤ  １４６、ＳＥＱ  ＩＤ  １４９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５０からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｉｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８６のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８５からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８６からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７３からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｖｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８、ＳＥＱ  ＩＤ  １９４、ＳＥＱ  ＩＤ  １９６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２２、ＳＥＱ  ＩＤ  １９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９、ＳＥＱ  ＩＤ  １９３、ＳＥＱ  ＩＤ  １９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １８６、ＳＥＱ  ＩＤ  １９９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８、ＳＥＱ  ＩＤ  １９４、ＳＥＱ  ＩＤ  １９６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２２、ＳＥＱ  ＩＤ  １９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０４からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９、ＳＥＱ  ＩＤ  １９３、ＳＥＱ  ＩＤ  １９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １８６、ＳＥＱ  ＩＤ  １９９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｖｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１０からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１１からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
そしてｖｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１８からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１９からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２１からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる。
【００４１】
具体的には、上記の群のメンバーｉｖ）の抗ＬｕｋＧＨ抗体、例えば以下：
ｉｖ）
Ａ）以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含む、すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ａの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる抗体；
または
Ｂ）Ａの抗体である抗体であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個が、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＨ−Ｂの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる抗体；
を含むような抗ＬｕｋＧＨ抗体は、態様ＶＨ−Ｂの抗体またはその機能的に活性なバリアントであり、以下のアミノ酸残基のいずれかにより特性付けられる：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＥ、Ｆ、Ｍ、ＷもしくはＹのいずれかであり；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第１位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹから選択され、優先的にはＦ、ＨもしくはＹのいずれかであり；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｈ、ＴおよびＷから選択され；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＮ、ＲもしくはＷのいずれかであり、より優先的にはＮもしくはＷであり；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＲおよびＷから選択され；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、ＳおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され、より優先的にはＨであり；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｇ、Ａ、ＦおよびＹから選択され；
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、アミノ酸残基は、Ｍ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＱ、優先的にはＦもしくはＨから選択され；かつ／または
ｊ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＷもしくはＹである。
【００４２】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体またはその機能的に活性なバリアントは、図２、特に図２ｂ、群４において描写されているＶＨ配列のいずれかから選択されるＶＨアミノ酸配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ２４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５からなる群から選択される抗体重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列を含み、それは、組み合わせ製剤においてそれ自体で用いられることができ、または機能的に活性なバリアントを生成するための親抗体として用いられることもできる。
【００４３】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、親抗体の機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、ここで、親抗体は、例えば上記の態様ＶＨ−ＡまたはＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体、特に表２（群１〜８のいずれか）において列挙されている抗体のいずれかであり、それは、以下の少なくとも１つにより特性付けられる：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２、もしくは３個の点変異；または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端、もしくは４つの中央のアミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異。
【００４４】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、以下からなる群から選択される：
ａ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２２；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４；
ｂ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５；
ｃ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；
ｄ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；
ならびに
ｅ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０。
【００４５】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、以下のいずれかを含む：
ａ）図２、特に図２ｂにおいて描写されているＶＨ配列のいずれかから選択されるＶＨアミノ酸配列；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２３１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ２５５からなる群から選択される抗体重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列；または
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２３１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ２５５からなる群から選択される抗体重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列であって、さらにＣ末端アミノ酸の欠失および／もしくはＶＨ配列の最初のアミノ酸がＱである場合Ｑ１Ｅ点変異を含む抗体重鎖アミノ酸配列。
【００４６】
抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＶＨ配列のＣＤＲ配列により決定される結合部位のみを含む抗体、例えばＶＨ抗体または重鎖抗体として提供されることができるが、特定の側面によれば、結合部位は、さらに抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ配列により決定されることができ、好ましくはそれは、表２において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列のいずれか（群１〜８のいずれか、または群１〜８のいずれかの同じ群内のＶＨおよびＶＬ）またはその機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む。
【００４７】
具体的には、上記の態様ＶＨ−ＡまたはＶＨ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体は、さらにＶＬの少なくとも３つの相補性決定領域（ＣＤＲ４〜ＣＤＲ６）を含み、好ましくはここで、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、群のメンバーｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択され、それぞれが態様ＡまたはＢのどちらかであり、本明細書において態様ＶＬ−ＡまたはＶＬ−Ｂの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ、ここで：
ｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １００、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １０１、ＳＥＱ  ＩＤ  １０７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １００、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １０１、ＳＥＱ  ＩＤ  １０７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０８からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列１１７もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９、ＳＥＱ  ＩＤ  １２６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２９のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１７もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９、ＳＥＱ  ＩＤ  １２６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２９からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７、ＳＥＱ  ＩＤ  １５１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８、ＳＥＱ  ＩＤ  １５２、ＳＥＱ  ＩＤ  １５３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７、ＳＥＱ  ＩＤ  １５１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８、ＳＥＱ  ＩＤ  １５２、ＳＥＱ  ＩＤ  １５３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５４からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｉｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８７からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｖｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０７のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０１からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０７からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
ｖｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２１６からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる；
そしてｖｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２４、ＳＥＱ  ＩＤ  １８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２２６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２２７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれ；
または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２４、ＳＥＱ  ＩＤ  １８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２２６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２２７からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる。
【００４８】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、親抗体の機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、ここで、親抗体は、例えば上記の態様ＶＬ−ＡまたはＶＬ−Ｂの１つの抗ＬｕｋＧＨ抗体、特に表２（群１〜８のいずれか）において列挙されている抗体のいずれかであり、それは、以下の少なくとも１つにより特性付けられる：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２、もしくは３個の点変異；または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端、もしくは４つの中央のアミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異。
【００４９】
具体的には、上記の群のメンバーｉｖ）の抗ＬｕｋＧＨ抗体、例えば以下：
ｉｖ）
Ａ）以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ａの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる抗体；
または
Ｂ）Ａの抗体である抗体であって、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個が、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０からなり；
すなわち、本明細書において態様ＶＬ−Ｂの抗ＬｕｋＧＨ抗体と呼ばれる抗体；
を含むような抗ＬｕｋＧＨ抗体は、態様ＶＬ−Ｂの抗体またはその機能的に活性なバリアントであり、以下のアミノ酸残基のいずれかにより特性付けられ、ここで：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される。
【００５０】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、図２、特に図２ｂにおいて描写されているＶＬ配列のいずれかから選択されるＶＬアミノ酸配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ２３２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５４、およびＳＥＱ  ＩＤ  ２５６からなる群から選択される抗体軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列、または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、それは、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する。
【００５１】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体またはその機能的に活性なバリアントは、図２、特に図２ｂ、群４において描写されているＶＬ配列のいずれかから選択されるＶＬアミノ酸配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ２４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６からなる群から選択される抗体軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含み、ここで：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される。
【００５２】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、以下からなる群から選択され：
ａ）以下を含む抗体
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２２；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１７；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９；
ｂ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８；
ｃ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０；
ｄ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２；
ならびに
ｅ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２００；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０１；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント；それは、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する。
【００５３】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、例えば以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０；
により特性付けられる群のメンバーｃ）の抗体であり、ここで：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＥ、Ｆ、Ｍ、ＷもしくはＹのいずれかであり；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第１位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹから選択され、優先的にはＦ、ＨもしくはＹのいずれかであり；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｈ、ＴおよびＷから選択され；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＮ、ＲもしくはＷのいずれかであり、より優先的にはＮもしくはＷであり；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＲおよびＷから選択され；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、ＳおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され、より優先的にはＨであり；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｇ、Ａ、ＦおよびＹから選択され；
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、アミノ酸残基は、Ｍ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＱ、優先的にはＦもしくはＨから選択され；
ｊ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＷもしくはＹであり；
ｋ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｌ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｍ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｎ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｏ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｐ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｑ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される。
【００５４】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、表２において列挙されているＶＨおよび／またはＶＬのフレームワーク領域のいずれかを含むフレームワークを含み、場合により、ＶＨフレームワーク領域（ＶＨ  ＦＲ１）の最初のアミノ酸がＱである場合、Ｑ１Ｅ点変異を含む。
【００５５】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、図２、特に図２ｂにおいて描写されているＨＣアミノ酸配列を含む。
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、以下からなる群から選択される：
ａ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３１；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３２；
ｂ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３３；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３４；
ｃ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３６；
ｄ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３７；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３８；
ｅ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４０；
ｆ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４１；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４２；
ｇ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４４；
ｈ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６；
ｉ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４７；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４８；
ｊ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５０；
ｋ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５１；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５２；
ｌ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５４；
ならびに
ｍ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５５；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５６、
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント；それは、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する。
【００５６】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、上記の群のメンバーｆ）、ｇ）およびｈ）のいずれかの抗体またはその機能的に活性なバリアントであり、ここで：
−群のメンバーｆ）：抗体は、以下を含む：
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４１；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４２；
−群のメンバーｇ）：抗体は、以下を含む：
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４４；
−群のメンバーｈ）：抗体は、以下を含む：
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６；
そして、抗体は、以下のアミノ酸残基のいずれかにより特性付けられる抗体である：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＥ、Ｆ、Ｍ、ＷもしくはＹのいずれかであり；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第１位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹから選択され、優先的にはＦ、ＨもしくはＹのいずれかであり；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｈ、ＴおよびＷから選択され；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＮ、ＲもしくはＷのいずれかであり、より優先的にはＮもしくはＷであり；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＲおよびＷから選択され；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、ＳおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され、より優先的にはＨであり；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｇ、Ａ、ＦおよびＹから選択され；
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、アミノ酸残基は、Ｍ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＱ、優先的にはＦもしくはＨから選択され；
ｊ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＷもしくはＹであり；
ｋ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｌ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｍ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｎ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｏ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｐ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｑ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される。
【００５７】
特定の側面によれば、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満、または１０−１０Ｍ未満、または１０−１１Ｍ未満のＫＤで、例えばピコモル濃度範囲の親和性で結合する親和性を有する。
【００５８】
特定の側面によれば、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、溶液中で単量体性である、または互いと分離されている（ＬｕｋＧＨ複合体において複合体化されていない）個々のＬｕｋＧおよび／またはＬｕｋＨ抗原に結合する親和性を有する。
【００５９】
さらなる特定の側面によれば、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、個々のＬｕｋＧおよび／またはＬｕｋＨ抗原に結合する親和性を有し、それは、ＬｕｋＧＨ複合体に結合する親和性よりも低く、好ましくは１０−７Ｍより高い、好ましくは１０−６Ｍより高いＫＤで結合する。そのような場合、結合親和性は、分離した（単量体性）ＬｕｋＧまたはＬｕｋＨのいずれかの、または両方の結合と比較して向上している。
【００６０】
具体的には、個々のＬｕｋＧまたはＬｕｋＨ抗原よりもＬｕｋＧＨ複合体に優先的に結合するＫＤの差は、少なくとも２対数、好ましくは少なくとも３対数である。
特定の側面によれば、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＬｕｋＧＨ複合体のホスホコリンまたはホスファチジルコリン、特に哺乳類の細胞膜のホスファチジルコリンへの結合を阻害する。
【００６１】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＬｕｋＧＨ複合体を中和することができる。
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、異なるＬｕｋＧＨバリアントの間で交差反応性である。特異的抗体は、ＬｕｋＧＨ＿ＴＣＨ１５１６株（例：ＡＢ−３１、ＡＢ−３２−６、ＡＢ−３２−９、ＡＢ−３４、ＡＢ−３４−１４、ＡＢ−３４−６およびＡＢ−３４−１５）、ＭＲＳＡ２５２株（例：ＡＢ−２９−２、ＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２−６、ＡＢ−３３、ＡＢ−３４、ＡＢ−３４−１５）およびＭＳＨＲ１１３２株（例：ＡＢ−２９−２、ＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２−６、ＡＢ−３３、ＡＢ−３４、ＡＢ−３４−１５）のＬｕｋＧＨバリアントを中和することができる。
【００６２】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＬｕｋＧＨ複合体およびＬｕｋＧＨ複合体バリアントを交差中和する。
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＵＳＡ３００クローンに、好ましくはＴＣＨ１５１６株に由来するＬｕｋＧＨ複合体に、そしてＬｕｋＧＨ複合体バリアントの少なくとも１種類に結合する。
【００６３】
具体的には、ＬｕｋＧＨ複合体バリアントは、ＵＳＡ３００クローンに由来するＬｕｋＧＨ複合体と比較して、ＬｕｋＧまたはＬｕｋＨ構成要素のいずれかのアミノ酸配列中に少なくとも１個の点変異、例えば配列中のアミノ酸残基の１個以上における変更を有する。ＭＲＳＡ２５２およびＭＳＨＲ１１３２株由来の非常に異なるＬｕｋＧＨ複合体バリアントでさえも、本明細書で記載される抗ＬｕｋＧＨ抗体により交差特異的に結合され、交差中和されることができる。
【００６４】
具体的には、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＵＳＡ３００クローン（例えばＴＣＨ＿１５１６株）からのＬｕｋＧＨおよびＬｕｋＧＨバリアントの少なくとも１種類に結合する少なくとも１個の結合部位を含む交差中和抗体である。具体的には、ＬｕｋＧＨ毒素は、ＥＭＲＳＡ１６  ＭＲＳＡ２５２株またはＭＳＨＲ１１３２株により発現される遺伝子からなる群から選択される。
【００６５】
特定の側面によれば、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、１００：１未満、好ましくは５０：１未満、好ましくは２５：１未満、好ましくは１０：１未満、より好ましくは１：１未満のｍＡｂ：毒素比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のＩＣ５０での細胞ベースのアッセイにおけるインビトロ中和効力を示す。
【００６６】
さらなる特定の側面によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を含む動物において標的とされるＬｕｋＧＨ複合体を中和し、インビボでＳ．アウレウスの病態形成、好ましくは肺炎、菌血症、敗血症、膿瘍、皮膚感染、腹膜炎、カテーテルおよび人工器官（ｐｒｏｔｈｅｔｉｃ）デバイス関連感染ならびに骨髄炎のあらゆるモデルを阻害する。
【００６７】
特定の側面によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、プロテインＡ（ＳｐＡ）ドメインおよび免疫グロブリン結合タンパク質（Ｓｂｉ）ドメインであるＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、ＳｐＡ−Ｅ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩからなる群から選択されるＩＧＢＰドメインの少なくとも３つを認識する交差特異性ＣＤＲ結合部位を含む、Ｓ．アウレウスの少なくとも１個の野生型免疫グロブリン結合タンパク質（ＩＧＢＰ）に特異的に結合することによりスタフィロコッカス・アウレウスに対抗するモノクローナル抗体であり、ここで、その抗体は、Ｆ（ａｂ）２またはＦ（ａｂ’）２フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような５×１０−９Ｍ未満のＫＤでＳｐＡ−Ｅに結合する親和性を有する。
【００６８】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、スタフィロコッカス・アウレウスに対抗するモノクローナル抗体であり、それは、Ｆ（ａｂ）２フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような５×１０−９Ｍ未満のＫＤで野生型ＳｐＡ−Ｅに特異的に結合するＣＤＲ結合部位を含み、そのＣＤＲ結合部位は、交差特異性であり、さらに少なくともＳｐＡ−ＡおよびＳｐＡ−Ｄを認識する。
【００６９】
具体的には、ＣＤＲ結合部位は、さらにＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩからなる群から選択されるＳ．アウレウスの免疫グロブリン結合タンパク質（ＩＧＢＰ）の少なくとも１つを認識する。
【００７０】
具体的には、ＣＤＲ結合部位は、さらにＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩの少なくとも１つを認識する。
特定の側面によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、ＩＧＢＰドメインの少なくとも３つ、好ましくはＩＧＢＰドメインの少なくとも４、５、または６つを認識する特異性を有し、好ましくはそれは、ＩＧＢＰドメインの少なくとも３つをそれぞれＦ（ａｂ）２フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような５×１０−９Ｍ未満のＫＤで、好ましくはＩＧＢＰの少なくとも４または５つをそれぞれ５×１０−９Ｍ未満のＫＤで認識する。
【００７１】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくともＳｐＡ−Ｅ、ＳｐＡ−ＡおよびＳｐＡ−Ｄを、それぞれＦ（ａｂ）２フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような５×１０−９Ｍ未満のＫＤで認識する。
【００７２】
特定の態様によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくともＳｐＡ−Ｅ、ＳｐＡ−Ａ、およびＳｐＡ−Ｄを認識する。
特定の態様によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくともＳｐＡ−Ｅ、ＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、およびＳｐＡ−Ｄ、ＳｐＡ−Ｃ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩを認識する。
【００７３】
別の特定の態様によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくともＳｐＡ−Ｅ、ＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｄ、およびＳｂｉ−Ｉを認識する。
別の特定の態様によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくともＳｐＡ−Ｅ、ＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、およびＳｂｉ−Ｉを認識する。
【００７４】
別の特定の態様によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくともＳｐＡ−Ｅ、ＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩを認識する。
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、ＩＧＢＰドメインの少なくとも３つをそれぞれ５×１０−９Ｍ未満のＫＤで、好ましくはＩＧＢＰの少なくとも４または５つをそれぞれ５×１０−９Ｍ未満のＫＤで認識する。
【００７５】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、ＳｐＡおよびＳｂｉの両方を、好ましくはそれぞれ５×１０−９Ｍ未満のＫＤで認識する。
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、野生型ＳｐＡを、ＩｇＧ  ＦｃもしくはＶＨ３に対する結合を欠く変異体ＳｐＡと比較して、または変異体ＳｐＡＫＫもしくはＳｐＡＫＫＡＡと比較して少なくとも実質的に同じ親和性で、または実質的により高い親和性で認識し、好ましくはここで、野生型ＳｐＡは、ＳＥＱ  ＩＤ  ４０１により同定される配列を含み、かつ場合によりさらにＳＥＱ  ＩＤ  ４０２により同定される配列を含むＳｐＡドメインのいずれかであり、好ましくはそれは、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９４を含む野生型ＳｐＡ−Ｄおよびアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９９を含む変異体ＳｐＡＫＫＡＡに結合する親和性を比較することにより決定される。
【００７６】
一態様によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、野生型および変異体ＳｐＡＫＫＡＡまたはＳｐＡＫＫに、少なくとも実質的に同じ親和性で結合することができ、例えばここで、例えばＳｐＡ−Ｄ（野生型）と比較したＳｐＡ−ＤＫＫＡＡまたはＳｐＡ−ＤＫＫに対する結合により決定されるような解離定数比ＫＤ（ＳｐＡＫＫＡＡ）／ＫＤ（ＳｐＡ）または比ＫＤ（ＳｐＡＫＫ）／ＫＤ（ＳｐＡ）は、少なくとも０．５、または少なくとも０．７５、または約１または少なくとも１である。
【００７７】
別の態様によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、野生型に、そして実質的により高い親和性で変異体ＳｐＡＫＫＡＡまたはＳｐＡＫＫに結合することができ、例えばここで、例えばＳｐＡ−Ｄ（野生型）と比較したＳｐＡ−ＤＫＫＡＡまたはＳｐＡ−ＤＫＫに対する結合により決定されるような解離定数比ＫＤ（ＳｐＡＫＫＡＡ）／ＫＤ（ＳｐＡ）または比ＫＤ（ＳｐＡＫＫ）／ＫＤ（ＳｐＡ）は、少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも４、または少なくとも５である。
【００７８】
抗ＩＧＢＰ抗体の標的抗原は、Ｓ．アウレウスのＳｐＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメインのいずれか、または本明細書でさらに記載されるようなそのドメインの特定の選択として理解されている。具体的には、少なくともＳｐＡ−ＥならびにＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩからなる群から選択されるＩＧＢＰドメインのさらに少なくとも１つまたは２つが、ナノモル濃度またはナノモル濃度以下の親和性で認識される。
【００７９】
ＳｐＡおよびＳｂｉのＦｃ結合活性を阻害するそのようなモノクローナル抗体は、血清ＩｇＧのＳ．アウレウスの表面抗原への（それらのＦｃ領域を通した非免疫性結合により不活性化されるのではなく）それらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した結合を増進することが予想されている。
【００８０】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、ＳｐＡおよび場合によりＳｂｉのＩｇＧ−Ｆｃへの結合に競合する。従って、抗ＩＧＢＰ抗体は、特異的にＩｇＧのＩｇＧ−Ｆｃに対するＩＧＢＰの結合に干渉し、すなわち、ＩＧＢＰの天然のリガンドであるＩｇＧ−Ｆｃに対する結合を阻害し、または結合を低減し、それによりＩＧＢＰの血清免疫グロブリンとの非免疫性相互作用を低減する。具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、例えば個々のＩＧＢＰドメインの親和性を比較することにより決定されるように、ＳｐＡまたはＳｂｉによるＩｇＧ−Ｆｃの非免疫性結合よりも高い標的抗原（すなわち、ＳｐＡもしくはＳｂｉのいずれかまたはそれぞれのドメイン）に結合する親和性を有する。ＳｐＡまたはＳｂｉによる非免疫性ＩｇＧ−Ｆｃ結合は、以下のコンセンサス配列を含むＩｇＧ−Ｆｃ結合領域により特異的に決定される：
ＳＥＱ  ＩＤ  ４０１：
ＱＱＸＡＦＹＸＸＬ
式中、
第３位のＸは、Ｎ、Ｓ、またはＫのいずれかであり、
第７位のＸは、Ｅ、Ｑ、またはＮのいずれかであり、かつ
第８位のＸは、ＩまたはＶのいずれかである。
【００８１】
従って、本明細書で記載される抗ＩＧＢＰ抗体は、野生型ＩＧＢＰに、変異体ＩＧＢＰＫＫまたはＩＧＢＰＫＫＡＡに対する結合と少なくとも実質的に同程度まで結合することができる。具体的には、本明細書で記載される抗ＩＧＢＰ抗体は、野生型ＩＧＢＰに優先的に結合し、例えば（ＳｐＡおよびＳｂｉドメインのそれぞれに含まれる野生型ＩＧＢＰの）ＳＥＱ  ＩＤ  ４０１のそのようなコンセンサス配列に優先的に結合し、変異体ＩＧＢＰドメインの配列にはより低い程度までしか結合しないことができる。
【００８２】
ＩＧＢＰＫＫと名付けられたＩＧＢＰ変異体（例えばＳｐＡ−ＡＫＫ、ＳｐＡ−ＢＫＫ、ＳｐＡ−ＣＫＫ、ＳｐＡ−ＤＫＫ、ＳｐＡ−ＥＫＫ、Ｓｂｉ−ＩＫＫ、ＳＢｉ−ＩＩＫＫ）は、以下の配列を含む：
ＳＥＱ  ＩＤ  ４０３
ＫＫＸＡＦＹＸＸＬ
ここで
第３位のＸは、Ｎ、Ｓ、またはＫのいずれかであり
第７位のＸは、Ｅ、Ｑ、またはＮのいずれかであり、そして
第８位のＸは、ＩまたはＶのいずれかである。
【００８３】
ＩＧＢＰＫＫＡＡと名付けられたＩＧＢＰ変異体（例えばＳｐＡ−ＡＫＫＡＡ、ＳｐＡ−ＢＫＫＡＡ、ＳｐＡ−ＣＫＫＡＡ、ＳｐＡ−ＤＫＫＡＡ、ＳｐＡ−ＥＫＫＡＡ）は、配列ＳＥＱ  ＩＤ  ４０３（上記参照）を含み、さらに以下のようなＳＥＱ  ＩＤ  ４０４を含む：
ＳＥＱ  ＩＤ  ４０４
ＱＲＮＧＦＩＱＳＬＫＡＡＰＳＸＳ
ここで
第１５位のＸは、ＱまたはＶのいずれかである。
【００８４】
ＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、およびＳｐＡ−Ｅのそれぞれに含まれるそれぞれの野生型コンセンサス配列は、以下の通りである（ＳＥＱ  ＩＤ  ４０２）：
ＳＥＱ  ＩＤ  ４０２
ＱＲＮＧＦＩＱＳＬＫＤＤＰＳＸＳ
ここで
第１５位のＸは、ＱまたはＶのいずれかである。
【００８５】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、食細胞による増進されたオプソニン化貪食作用および殺傷によりスタフィロコッカス・アウレウスに対抗する、またはそれを中和する。抗ＩＧＢＰ抗体のこの活性を決定するための特定の試験は、抗体と共にインキュベーション（オプソニン化）し、続いて専門の食細胞、例えばヒト好中性穎粒球と共インキュベーションした後、生きた細菌を数え上げることである。食細胞は、オプソニン化された病原体をＦｃ受容体を介して取り込み、それは、典型的には結果として細菌の内部移行および細胞内での殺傷をもたらす。
【００８６】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、異なるＳｐＡおよびＳｂｉバリアント間で交差反応性である。特異的抗ＩＧＢＰ抗体は、株ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６、ＭＳＳＡ４７６、ＪＨ１、Ｎｅｗｍａｎ株、ＪＨ９、ＭＷ２、Ｍｕ３、ＭＲＳＡ２５２、Ｎ３１５、Ｍｕ５０、ＮＣＴＣ８３２５、ＣＯＬ、およびＵＳＡ３００＿ＦＰＲ３７５７からなる群から選択される少なくとも２つの株のＩＧＢＰバリアントに結合することができる。特異的抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくとも１つのＭＳＳＡ株および少なくとも１つのＭＲＳＡ株のＩＧＢＰバリアントに結合することができる。特異的抗ＩＧＢＰ抗体は、ＭＲＳＡ株である少なくとも２つの株のＩＧＢＰバリアントに結合することができる。
【００８７】
特定の側面によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、インビトロアッセイにおいて１００：１未満、好ましくは５０：１未満、好ましくは２５：１未満、好ましくは１０：１未満、より好ましくは１：１未満のｍＡｂ：タンパク質比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）でＳｐＡおよびＳｂｉの病毒性機能、例えばＦｃおよびＶＨ３結合、フォン・ヴィルブランド因子への結合に対する中和効力を示す。
【００８８】
さらなる特定の側面によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を含む動物においてＳ．アウレウスに結合し、インビボでＳ．アウレウスの病態形成、好ましくは肺炎、菌血症、敗血症、膿瘍、皮膚感染、腹膜炎、カテーテルおよび人工器官（ｐｒｏｔｈｅｔｉｃ）デバイス関連感染ならびに骨髄炎のあらゆるモデルを阻害する。
【００８９】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含む融合タンパク質であり、特に、ここで抗体は、ランダム化された、または人工のアミノ酸配列を含む非天然存在抗体である。好ましくは、抗ＩＧＢＰ抗体は、ＩＧＢＰまたはＳｐＡのＦｃ、例えばヒトＩｇＧ３への結合を低減するためのマウス、キメラ、ヒト化もしくはヒト抗体、重鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、ｓｃＦｖおよび単一ドメイン抗体、例えばＶＨ、ＶＨＨもしくはＶＬ、好ましくはヒトＩｇＧ１抗体、またはＩｇＧ−Ｆｃ変異を含むヒト抗体からなる群から選択される。
【００９０】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、例えば完全長抗体、重鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、ｓｃＦｖおよび単一ドメイン抗体、例えばＶＨ、ＶＨＨまたはＶＬのいずれかの、可変領域および／または可変ドメインを含み、それは、ＣＤＲおよびＣＤＲ抗原結合部位を通して標的抗原に結合するための構造を含み、さらに例えば（ヒト）フレームワークを含む定常領域および／または定常ドメインを含む。
【００９１】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくとも表３において列挙されているＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列のいずれか（または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント）により特性付けられる抗体重鎖可変領域（ＶＨ）および場合により表３において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列のいずれか（または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント）により特性付けられる抗体軽鎖領域（ＶＬ）を含み、そのＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔの番号付けシステムに従って示されている。
【００９２】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、少なくとも抗体重鎖可変領域（ＶＨ）および抗体軽鎖領域（ＶＬ）を含み、その抗体は、表３において列挙されているＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列のいずれか（または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント）により特性付けられ、場合によりさらに表３において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列のいずれか（または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント）により特性付けられ、そのＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔの番号付けシステムに従って示されている。
【００９３】
特定の例によれば、抗ＩＧＢＰ抗体は、図２ｃにおいて列挙されている重鎖（ＨＣ）配列（ＳＥＱ  ＩＤ  ４０８〜４１８）のいずれか、および場合により軽鎖（ＬＣ）配列ＳＥＱ  ＩＤ  ４１９を含む。
【００９４】
具体的には、抗体は、以下のように特性付けられる６つのＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＹＴＦＸＸＸＹＸＨ（ＳＥＱ  ＩＤ  ４２０）、式中、
第４位におけるＸ＝Ｔ、Ｒ、Ｑ、Ｐ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｓ、Ａ、Ｍのいずれか；
第５位におけるＸ＝Ｓ、Ｒ、Ａ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｇのいずれか；
第６位におけるＸ＝Ｙ、Ｌ、Ｒ、Ｈのいずれか；
第８位におけるＸ＝Ｉ、Ｍのいずれか；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＸＩＮＰＸＸＸＸＴＸＹＡＱＫＦＱＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ４２１）、式中、
第１位におけるＸ＝Ｉ、Ｗのいずれか；
第５位におけるＸ＝Ｓ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｍ、Ｇのいずれか；
第６位におけるＸ＝Ｇ、Ｖ、Ｎ、Ｓ、Ｌ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、Ｆのいずれか；
第７位におけるＸ＝Ｇ、Ｄのいずれか；
第８位におけるＸ＝Ｓ、Ｈ、Ｎ、Ｒ、Ｇのいずれか；
第１０位におけるＸ＝Ｓ、Ｈ、Ｎのいずれか；
ＶＨ  ＣＤＲ３は、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２６２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２６５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ３０７、およびＳＥＱ  ＩＤ  ４０７からなる群から選択される；
ＶＬ  ＣＤＲ１（ＣＤＲ４）：ＸＡＳＱＸＸＳＸＸＬＸ（ＳＥＱ  ＩＤ  ４２２）、ここで、
第１位におけるＸ＝Ｒ、Ｑのいずれか；
第５位におけるＸ＝Ｓ、Ｄのいずれか；
第６位におけるＸ＝Ｖ、Ｉのいずれか；
第８位におけるＸ＝Ｓ、Ｎのいずれか；
第９位におけるＸ＝Ｓ、Ｙ、Ｎのいずれか；
第１１位におけるＸ＝Ａ、Ｎのいずれか；
ＶＬ  ＣＤＲ２（ＣＤＲ５）：ＸＡＳＸＸＸＸ（ＳＥＱ  ＩＤ  ４２３）、ここで、
第１位におけるＸ＝Ｇ、Ａ、Ｄのいずれか；
第４位におけるＸ＝Ｔ、Ｓ、Ｎのいずれか；
第５位におけるＸ＝Ｒ、Ｌのいずれか；
第６位におけるＸ＝Ａ、Ｑ、Ｅのいずれか；
第７位におけるＸ＝Ｔ、Ｓのいずれか；
そして
ＶＬ  ＣＤＲ３（ＣＤＲ６）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ３１９、ＳＥＱ  ＩＤ  ３２２、ＳＥＱ  ＩＤ  ３２５、ＳＥＱ  ＩＤ  ３４０、ＳＥＱ  ＩＤ  ３４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ３５２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ３６７からなる群から選択される。
【００９５】
抗ＩＧＢＰ抗体は、ＶＨ配列のＣＤＲ配列により決定される結合部位のみを含む抗体、例えばＶＨ抗体または重鎖抗体として提供されることができるが、特定の側面によれば、結合部位は、さらに抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ配列により決定されることができ、好ましくはそれは、表３において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列のいずれかまたはその機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む。
【００９６】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、
ａ）表３において列挙されているＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるＶＨドメインおよび表３において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるＶＬドメインを含み；
ｂ）表３において列挙されている抗体のいずれかのＣＤＲ配列（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ６）のセットを含み；
ｃ）表３において列挙されている抗体のいずれかであり；または
ｄ）ａ）〜ｃ）の配列により特性付けられる親抗体の機能的に活性なバリアントであり、
好ましくはここで、
ｉ．機能的に活性なバリアントは、親抗体のＣＤＲ１〜ＣＤＲ６のいずれかの少なくとも１つの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み；かつ／または
ｉｉ．機能的に活性なバリアントは、ＶＨおよびＶＬ配列のいずれかのフレームワーク領域中に少なくとも１つの点変異を含み；
そしてさらにここで、
ｉｉｉ．機能的に活性なバリアントは、親抗体と同じエピトープに結合する特異性を有し；かつ／または
ｉｖ．機能的に活性なバリアントは、親抗体のヒト、ヒト化、キメラもしくはマウスおよび／もしくは親和性成熟バリアントである。
【００９７】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、表３において列挙されているＣＤＲ配列のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、ここでその機能的に活性なＣＤＲバリアントは、以下：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２もしくは３個の点変異；および／または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端もしくは４つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異；および／または
ｃ）親ＣＤＲ配列との少なくとも６０％の配列同一性；
の少なくとも１つを含み、好ましくはここで、機能的に活性なＣＤＲバリアントは、あらゆるＣＤＲ配列中に１または２個の点変異を含む。
【００９８】
具体的には、抗ＩＧＢＰ抗体は、群のメンバーｉ）〜ｖｉ）からなる群から選択され、ここで、
ｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２６９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２７０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２７１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３２９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３３０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３３１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ６９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７０からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７１からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２９からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３０からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３１からなり；
ｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８７からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８９からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４７からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４８からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４９からなり；
ｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９６からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９７からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９８からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５６からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５７からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５８からなり；
ｉｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３００のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３００からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１からなり；
ｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０２からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０３からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０４からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６２からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６３からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６４からなり；
そして
ｖｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１５のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７５のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１４からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１６からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７４からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７５からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７６からなる。
【００９９】
特定の側面によれば、組み合わせ製剤は、毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体および／または抗ＩＧＢＰ抗体を含み、ここで、
ａ）毒素交差中和抗体は、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体は、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、そして
ｃ）抗ＩＧＢＰ抗体は、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３００；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０１；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、それは、標的抗原に１０−８Ｍ未満のＫＤで、好ましくは５×１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する。
【０１００】
具体的には、組み合わせ製剤は、以下を含む：
ａ）本明細書で記載されるＡＳＮ−１  ｍＡｂのいずれかである毒素交差中和抗体；および
ｂ）本明細書で記載されるＡＳＮ−２  ｍＡｂのいずれかである抗ＬｕｋＧＨ抗体。
【０１０１】
そのような組み合わせ製剤は、下記の実施例の節において証明されるような相乗作用を有する。
ＡＢ−２８の、またはそのバリアントであるＡＢ−２８−ｘのＣＤＲ配列を含む抗体、例えば表１の抗体は、本明細書においてＡＳＮ−１と呼ばれる。そのようなｍＡｂは、アルファ溶血素、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＨｌｇＡＢおよびＨｌｇＣＢを中和している。
【０１０２】
ＡＢ−２９、ＡＢ−３０、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２、ＡＢ−３３、ＡＢ−３４、ＡＢ−３５、およびＡＢ−３６の、または前記のいずれかのバリアントのＣＤＲ配列を含むＬｕｋＧＨ中和抗体は、本明細書においてＡＳＮ−２  ｍＡｂと呼ばれる（例えば表２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、または２．８の抗体）。
【０１０３】
実施例の節において用いられる抗体は、特に以下の抗体である：
ＡＳＮ−１：
ＡＢ−２８：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ２；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０１０４】
ＡＢ−２８は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４０、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０１０５】
ＡＢ−２８−１０：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ２；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １２；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０１０６】
ＡＢ−２８−１０は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４８、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０１０７】
ＡＢ−２８−７：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  ５；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ９；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０１０８】
ＡＢ−２８−７は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４５、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０１０９】
ＡＢ−２８−８：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  ５；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １０；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０１１０】
ＡＢ−２８−８は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４６、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０１１１】
ＡＢ−２８−９：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ２；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １２；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０１１２】
ＡＢ−２８−９は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４６、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０１１３】
ＡＳＮ−２：
ＡＢ−３０−３：表２．２ａ、２．２ｂにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群２ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １２２；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １２３；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １１４；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １１６；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １１７；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １１９。
【０１１４】
ＡＢ−３０−３は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２３６。
【０１１５】
ＡＢ−３１：表２．３ａ、２．３ｂにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群３ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １３１；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １３３；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １３５；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １３７；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １０５；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １３８。
【０１１６】
ＡＢ−３１は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４０。
【０１１７】
ＡＢ−３４：表２．６ａ、２．６ｂにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群６ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １８８；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １８９；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １７６；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １７８；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １９２。
【０１１８】
ＡＢ−３４は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２５０。
【０１１９】
ＡＢ−３４−６：表２．６ａ、２．６ｂにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群６ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １９８；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １９９；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ２００；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ２０１；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２。
【０１２０】
ＡＢ−３４−６は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２５４。
【０１２１】
ＡＢ−３２−９：表２．４ａ、２．４ｂにおいて列挙されている６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群４ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １６０。
【０１２２】
ＡＢ−３２−９は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６。
【０１２３】
本明細書で記載される実施例によれば、ＡＢ−２８、ＡＢ−２８−１０、ＡＢ−２８−７、ＡＢ−２８−８、またはＡＢ−２８−９と名付けられたｍＡｂのいずれかが、ＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２−９、ＡＢ−３４−６、またはＡＢ−３４と名付けられたｍＡｂのいずれかと組み合わせられた。
【０１２４】
特定の側面によれば、組み合わせ製剤は、以下：
ａ）毒素交差中和抗体；
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体；および
ｃ）抗ＩＧＢＰ抗体。
を含む。
【０１２５】
別の特定の側面によれば、組み合わせ製剤は、抗ＩＧＢＰ抗体を含まずに毒素交差中和抗体および抗ＬｕｋＧＨ抗体を含む。
別の特定の側面によれば、組み合わせ製剤は、抗ＬｕｋＧＨ抗体を含まずに毒素交差中和抗体および抗ＩＧＢＰ抗体を含む。
【０１２６】
具体的には、毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体、および抗ＩＧＢＰ抗体は、単離された抗体、特にモノクローナル抗体である。
具体的には、毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体、または抗ＩＧＢＰ抗体のそれぞれは、１０−８Ｍ未満、好ましくは５×１０−９Ｍ未満、または１０−９Ｍ未満のＫＤで標的抗原に結合する親和性を有する。
【０１２７】
毒素交差中和抗体の標的抗原は、ＨｌａならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類、または本明細書でさらに記載されるような特定の選択として理解されている。具体的には、少なくとも２、３または４種類の異なる毒素分子、好ましくはＨｌａ、ＨｌｇＢ、ＬｕｋＦおよびＬｕｋＤが、ナノモル濃度またはナノモル濃度以下の親和性で認識される。
【０１２８】
特定の態様は、細胞毒素Ｈｌａ、ＬｕｋＳＦ、ＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、およびＬｕｋＥＤを認識する毒素交差中和抗体を用いる。
抗ＬｕｋＧＨ抗体の標的抗原は、ＬｕｋＧＨ複合体として理解されている。抗ＬｕｋＧＨ抗体は、溶液中での個々のＬｕｋＧおよびＬｕｋＨ毒素の組み立てにより形成されるエピトープ、従ってＬｕｋＧＨヘテロ２量体のエピトープを特異的に認識している。具体的には、標的抗原は、ナノモル濃度またはナノモル濃度以下の親和性で認識されるが、個々のＬｕｋＧまたはＬｕｋＨのいずれかに結合する親和性は、ＬｕｋＧＨ複合体に結合する親和性よりも低く、例えば１０−７Ｍより高い、好ましくは１０−６Ｍより高いＫＤで結合する。
【０１２９】
特定の態様は、細胞毒素Ｈｌａ、ＬｕｋＳＦ、ＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、およびＬｕｋＥＤを認識する毒素交差中和抗体ならびに抗ＬｕｋＧＨ抗体により細胞毒素Ｈｌａ、ＬｕｋＳＦ、ＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＥＤおよびＬｕｋＧＨを認識する毒素を交差中和する組み合わせを用いる。
【０１３０】
抗ＩＧＢＰ抗体の標的抗原は、Ｓ．アウレウスのプロテインＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメインのいずれか、または本明細書でさらに記載されるようなそのドメインの特定の選択として理解されている。具体的には、少なくともＳｐＡ−ＥならびにＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩからなる群から選択されるＩＧＢＰドメインのさらに少なくとも２つが、ナノモル濃度またはナノモル濃度以下の親和性で認識される。具体的には、抗体は、Ｓ．アウレウスのＩｇＧ結合タンパク質であるＳｐＡおよびＳｂｉの両方を標的としている。
【０１３１】
ＳｐＡおよびＳｂｉのＦｃ結合活性を阻害するそのようなモノクローナル抗体は、血清ＩｇＧのＳ．アウレウスの表面抗原への（それらのＦｃ領域を通した非免疫性結合により不活性化されるのではなく）それらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した結合を増進することが予想されている。
【０１３２】
特定の態様によれば、毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体、または抗ＩＧＢＰ抗体のいずれかまたはそれぞれは、完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含む融合タンパク質である。
【０１３３】
本発明は、さらに、組み合わせ製剤の医学的使用およびそれぞれの処置法または医学的使用のための製剤を製造する方法を提供する。
具体的には、Ｓ．アウレウス感染症のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための組み合わせ製剤であって、対象における感染を制限するためまたは前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するためまたはＳ．アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む処置における使用のための組み合わせ製剤が、提供される。
【０１３４】
本発明は、さらに、組み合わせ製剤を含み、好ましくは非経口または粘膜配合物を含み、場合により薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含有する医薬製剤を提供する。
【０１３５】
具体的には、医薬製剤は、１つの配合物中の抗体の混合物として、または部分のキットとして提供され、ここで、抗体の少なくとも１種類は、別々の配合物中で提供される。
本発明は、さらに、少なくとも以下の構成要素：
ａ）毒素交差中和抗体；
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体；および／または
ｃ）抗ＩＧＢＰ抗体；
特に構成要素ａ）および構成要素ｂ）またはｃ）の少なくとも一方または両方を、薬学的に許容可能な配合物中に別々の構成要素として、例えば２個または３個の容器（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔｓ）中に含む医薬製剤を調製するためのキットを提供する。
【０１３６】
構成要素のいずれかまたはそれぞれは、特に単離された形態のそれぞれの抗体を含んでいる。
そのようなキットは、例えばそれぞれの処置の方法または医学的使用のための製剤を製造する方法を含め、本発明の医薬製剤を調製するために、または医学的使用のために用いられることができる。
【０１３７】
具体的には、Ｓ．アウレウス感染症のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のためのキットであって、対象における感染を制限するためまたは前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するためまたはＳ．アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む処置における使用のためのキットが、提供される。
【０１３８】
具体的には、個々の抗体またはキットの構成要素は、対象に同時に、並行して、および／もしくは連続的に、または混合物中で投与される。
具体的には、組み合わせ製剤、医薬製剤またはキットは、病原性Ｓ．アウレウスに対して、またはＳ．アウレウス感染症に対して防御するために提供される。
【０１３９】
具体的には、組み合わせ製剤、医薬製剤またはキットは、毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体、および／またはＯＰＫ抗体、例えば抗ＩＧＢＰ抗体を、唯一の有効物質として、または他の有効物質との組み合わせもしくは有効物質のカクテル、例えば、例えばさらにＳ．アウレウスを標的とするさらなる抗体、例えばＯＰＫ抗体もしくは少なくとも１種類の他の毒素を標的とする抗体を投与するための組み合わせもしくはカクテルで含有することができる。具体的には、抗体のカクテルは、混合物中の本明細書で記載された１種類以上の抗体および場合によりさらなる有効物質を含む。
【０１４０】
それぞれの個々の抗体は、同じ範囲、例えばそれぞれの抗体に関して５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量により、例えば１：１の比率で提供されることができる。
一連の抗体は、本明細書において、実施例の抗体を含め、図１および２において列挙されている典型的な抗体として記載されている。それらの典型的な抗体および機能的に活性なバリアントは、ＣＤＲバリアント、ＦＲバリアント、マウス、キメラ、ヒト化もしくはヒトバリアント、または本明細書で記載されたようなＶＨおよびＶＬもしくはＨＣおよびＬＣで構成される組み合わせ以外のあらゆる抗体ドメインの組み合わせ、例えば同じＣＤＲ１〜６もしくはＶＨ／ＶＬの組み合わせを含むが異なるＦＲ配列を有する抗体を含め（それらに限定されないが）、本特許請求の範囲の対象に含まれることは、理解されている。
【０１４１】
本明細書で記載されているのは、ＶＨもしくはＶＬ配列の、またはＨＣもしくはＬＣ配列の特定の機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで、ＣＤＲ１〜６配列のいずれも、親ＣＤＲにおける少なくとも１個の点変異および少なくとも６０％の配列同一性、または少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％の配列同一性を含む、親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントである。
【０１４２】
特定の側面において、本発明は、親抗体として用いられる典型的な抗体のいずれかに由来するような、それぞれの結合配列、例えば可変配列および／またはＣＤＲ配列を含むそのようなバリアント抗体も提供し、ここで、結合配列またはＣＤＲは、親抗体に由来するようなアミノ酸配列に対して少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、ここで、そのバリアントは、機能的に活性なバリアントである。
【０１４３】
典型的な抗体のいずれも、親抗体として、そのような親抗体の機能的に活性な抗体バリアントを生成するために用いられることができ、ここで、機能的活性は、標的抗原が高い親和性で、例えば１０−８Ｍ未満、好ましくは５×１０−９Ｍ、４×１０−９Ｍ、３×１０−９Ｍ、２×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、４×１０−１０Ｍ、３×１０−１０Ｍ、２×１０−１０Ｍのいずれか未満、もしくは１０−１０Ｍ未満のＫＤで結合される場合、および／またはバリアント抗体の標的抗原への結合が親抗体による結合と競合する、もしくはバリアント抗体が親抗体と同じエピトープに結合する場合に決定される。
【０１４４】
典型的なバリアント抗体は、例えばそれぞれの点変異により特性付けられるＨＣ配列を得るために、Ｃ末端のリジンを削除するように、かつ／またはＮ末端のグルタミンをグルタミン酸に置換するように変異させられることができ、それは本明細書においてＱ１ＥΔＫバリアントと呼ばれる。
【０１４５】
組み換えにより発現された抗体は、一連の翻訳後修飾を生じやすく、とりわけ、特にグルタミンが重鎖のＮ末端に存在する場合のピログルタミン酸形成、およびＣ末端リジン残基の切断（重鎖からも）が生じやすいことが知られている(Liu H, Ponniah G, Zhang HM, Nowak C, Neill A, Gonzalez-Lopez N, Patel R, Cheng G, Kita AZ, Andrien B. In vitro and in vivo modifications of recombinant and human IgG antibodies. MAbs. 2014;6(5):1145-54)。従って、ＣＨＯ細胞中で発現された選択された抗体に関して、試料の不均一性を避けるために、Ｎ末端のグルタミンは、グルタミン酸に変異させられ、Ｃ末端のリジンは、除去されて、Ｑ１ＥΔＫバリアントを与える。
【０１４６】
機能的に活性なバリアント抗体は、ＶＨもしくはＶＬ配列のいずれかにおいて異なっていることができ、または共通のＶＨおよびＶＬ配列を共有し、かつそれぞれのＦＲにおいて改変を含むことができる。変異誘発により親抗体から得られるバリアント抗体は、当該技術で周知の方法により生成されることができる。
【０１４７】
典型的な親抗体は、下記の実施例の節において、そして図１および２において記載されている。具体的には、本明細書で記載された製剤は、図１または２において列挙されている親抗体の機能的に活性なバリアントを含むことができる。１以上の改変されたＣＤＲ配列を有する、および／または１以上の改変されたＦＲ配列、例えばＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３もしくはＦＲ４の配列、もしくは改変された定常ドメイン配列を有するバリアントが、設計されることができる。
【０１４８】
図１において列挙されているＣＤＲの組み合わせまたは異なるＣＤＲの組み合わせ、特に同じ抗体の群のＣＤＲ配列の組み合わせが、その抗体がなお機能的に活性である限り、用いられることができる。
【０１４９】
具体的には、本明細書で記載されたような抗体は、図１において列挙されている抗体のいずれかのＣＤＲ１〜６を含む。しかし、代替の態様によれば、抗体は、異なるＣＤＲの組み合わせを含むことができ、例えばここで、図１（表１、または表２、群１〜８のいずれか、または表３）において列挙されている抗体は、図１（表１、または表２、群１〜８のいずれか、または表３）において列挙されている抗体のいずれかの、ある抗体の少なくとも１個のＣＤＲ配列、例えば１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ配列および異なる抗体の少なくとも１個のさらなるＣＤＲ配列、特に同じ表または群内に列挙されている抗体のＣＤＲ配列の組み合わせを含む。特定の例によれば、抗体は、１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ配列を含み、ここでそのＣＤＲ配列は、１より多くの抗体、例えば２、３、４、５、または６個の異なる抗体のＣＤＲの組み合わせである。例えば、ＣＤＲ配列は、好ましくは図１において列挙されている抗体のいずれかのＣＤＲ１〜３の１、２、または３個全ておよび図１において列挙されている同じまたはいずれかの他の抗体のＣＤＲ４〜６の１、２、または３個全てを含むように組み合わせられることができる。
【０１５０】
ＣＤＲ１、２、および３と番号付けされたＣＤＲは、ＶＨドメインの結合領域を表し、そしてＣＤＲ４、５、よび６は、ＶＬドメインの結合領域を表すことは、本明細書において特に理解されている。
【０１５１】
特定の側面によれば、本明細書で記載される抗体は、図２において描写されているＨＣおよびＬＣアミノ酸配列の組み合わせのいずれか、またはＨＣおよびＬＣアミノ酸配列のそのような組み合わせにより形成される結合部位を含む。あるいは、２つの異なる抗体の免疫グロブリン鎖の組み合わせが、その抗体がなお機能的に活性である限り、用いられることができる。例えば、ある抗体のＨＣ配列が、別の抗体のＬＣ配列と組み合わせられることができ、特にここで、ＨＣおよびＬＣの組み合わせは、図２ａ、図２ｂ、または２ｃの１つのみに由来する。さらなる特定の態様によれば、図１または２において提供されているフレームワーク領域のいずれかが、本明細書で記載されるＣＤＲ配列および／またはＶＨ／ＶＬの組み合わせのいずれかに対するフレームワークとして用いられることができる。
【０１５２】
図２ａ、２ｂ、または２ｃのいずれも、ＣＤＲ１、２、および／または３のいずれかにおいて類似性を有するＨＣ配列の１以上の群、ならびにＣＤＲ４、５、および／または６のいずれかにおいて類似性を有するＬＣ配列の１以上の群を示し、あらゆるＨＣ／ＬＣの組み合わせを支持しており、特にここで、ＨＣおよびＬＣは、同じ群の抗体のものであり、ここで、あるＨＣのＣＤＲ１〜３の１つ、例えばＣＤＲ１が、第２および場合により第３のＨＣのあらゆる他のＣＤＲ配列、例えば第２および第３のＨＣのそれぞれＣＤＲ２およびＣＤＲ３と組み合わせられ；かつここで、あるＬＣのＣＤＲ４〜６の１つ、例えばＣＤＲ４が、第２および場合により第３のＬＣのあらゆる他のＣＤＲ配列、例えば第２および第３のＬＣのそれぞれＣＤＲ５およびＣＤＲ６と組み合わせられる。
【０１５３】
図２ｂは、群のそれぞれにおけるＣＤＲのいずれかにおいて類似性を有する異なるＨＣおよび／またはＬＣ配列により特性付けられる抗体の８つの群（表２において同定されている）を示し、あらゆるＨＣ／ＬＣの組み合わせ、特に同じ群のＨＣおよびＬＣの組み合わせを支持する。
【０１５４】
特に、毒素交差中和抗体は、表１のＶＨ／ＶＬのいずれかの組み合わせ、または図２ａのＨＣおよびＬＣのいずれかの組み合わせを含むことができる。
特に、抗ＬｕｋＧＨ抗体は、表２のＶＨ／ＶＬのいずれかもしくは表２の群１〜８のいずれか、または図２ｂのＨＣおよびＬＣのいずれかの組み合わせ、またはそれぞれが群１〜８のいずれかの同じ群に由来するＶＨおよびＶＬの組み合わせもしくはＨＣおよびＬＣの組み合わせを含むことができる。
【０１５５】
特に、抗ＩＧＢＰ抗体は、表３のＶＨ／ＶＬのいずれかの組み合わせを含むことができる。
具体的には、機能的に活性なバリアントは、親抗体、例えば図１において列挙されている抗体のいずれかと、アミノ酸配列中の少なくとも１個の点変異において異なっている。具体的には、その少なくとも１個の点変異は、１個以上のアミノ酸のアミノ酸置換、欠失および／または挿入のいずれかである。
【０１５６】
具体的には、ＣＤＲ配列は、例えば機能的に活性なＣＤＲバリアントを得るための少なくとも１個の点変異を含むことができ、例えばここで、ＣＤＲアミノ酸配列のそれぞれにおける点変異の数は、０、１、２または３のいずれかである。
【０１５７】
具体的には、抗体は、それぞれのＣＤＲ配列、または例えば１個のＣＤＲループ内に、例えば５〜１８アミノ酸のＣＤＲの長さの範囲内に、例えば５〜１５アミノ酸もしくは５〜１０アミノ酸のＣＤＲ領域内に１、２もしくは３個の点変異を有する機能的に活性なＣＤＲバリアントを含むＣＤＲ変異体を用いて、そのような抗体から得られる。あるいは、機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む抗体を提供するために、１個のＣＤＲループ内に、例えば５アミノ酸未満のＣＤＲの長さの範囲内に１〜２個の点変異が存在することができる。特定のＣＤＲ配列、例えばＣＤＲ２またはＣＤＲ５配列は、短い可能性がある。特定の態様によれば、機能的に活性なＣＤＲバリアントは、４または５アミノ酸未満からなるあらゆるＣＤＲ配列中に１または２個の点変異を含む。
【０１５８】
特異的抗体は、例えば抗体の親和性を例えば親和性成熟により向上させるように、および／または親抗体により標的とされているエピトープと同じエピトープもしくはその付近のエピトープを標的とするように（エピトープシフト）、ＣＤＲが変異した抗体として提供される。
【０１５９】
特定の側面によれば、本明細書で記載された抗体は、ＣＤＲおよびフレームワーク配列を含み、ここで、ＣＤＲおよびフレームワーク配列の少なくとも１つは、ヒト、ヒト化、キメラ、マウスまたは親和性成熟配列を含み、好ましくはここで、フレームワーク配列は、ＩｇＧ抗体の、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４亜型の、またはＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、もしくはＩｇＭ抗体のものである。
【０１６０】
特異的抗体は、例えば親抗体の製造可能性または耐容性を向上させるために、例えば低い免疫原可能性を有する向上した（変異した）抗体、例えば親抗体と比較してＣＤＲ配列および／またはフレームワーク配列のいずれかにおいて変異を有するヒト化抗体を提供するために、フレームワークが変異した抗体として提供される。
【０１６１】
従って、図１または２において列挙されている抗体はいずれも、向上したバージョンを設計するための親抗体として用いられることができる。
本明細書で記載される抗体は、場合により図１または２のそのようなアミノ酸配列を、それぞれのシグナル配列を伴って、もしくは伴わずに、または代わりのシグナルもしくはリーダー配列を伴って含む。
【０１６２】
特定の側面によれば、図１または２の配列のそれぞれは、定常領域において末端が拡張または削除されていることができる（例えばＣ末端アミノ酸の１個以上の欠失）。
具体的には、本明細書で記載される抗体のいずれも、完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含む融合タンパク質である。好ましくは、抗体は、マウス、キメラ、ヒト化もしくはヒト抗体、重鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆｄ、ｓｃＦｖおよび単一ドメイン抗体、例えばＶＨ、ＶＨＨまたはＶＬ、好ましくはヒトＩｇＧ１抗体からなる群から選択される。
【０１６３】
本発明は、さらに、以下のＳ．アウレウス標的を特異的に認識する１種類以上の抗体を含む抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体製剤を提供し：
ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類；ならびに下記のｂ）、ｃ）、またはｄ）の少なくとも１種類：
ｂ）個々の標的としてのＬｕｋＧもしくはＬｕｋＨのいずれか、もしくはＬｕｋＧＨ複合体／および／または
ｃ）Ｓ．アウレウスのＳｐＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメインもしくはＩＧＢＰ；および／または
ｄ）抗体に結合してそれによりＯＰＫを誘導するためのあらゆるＳ．アウレウスの表面タンパク質；
好ましくはここで、製剤は、多特異性抗体である少なくとも１種類の抗体および単一特異性抗体である少なくとも１種類の抗体を含む。
【０１６４】
従って、抗体製剤は、例えば単一特異性抗体の組み合わせにより、または少なくとも１種類の多特異性抗体を使用し、かつ場合によりさらに１種類以上の単一特異性抗体を含めることにより、一連の選択された標的を認識する免疫療法の組み合わせを利用する。
【０１６５】
特定の態様によれば、ＯＰＫ標的は、ＩＧＢＰ標的のいずれか、例えばプロテインＡ抗体であることができる。
別の態様によれば、ＯＰＫ標的は、ＩＧＢＰの標的化に対する代替案として用いられることができる。
【０１６６】
具体的には、Ｓ．アウレウスのＯＰＫを誘導するための抗体（特にＯＰＫ活性を有する抗体）への結合に利用可能なあらゆる表面タンパク質は、他の毒素標的との組み合わせでの本明細書で記載される適切な標的である。従って、特定の態様によれば、抗体製剤は、抗体に結合してそれによりＯＰＫを誘導するためのあらゆるＳ．アウレウスの表面タンパク質を特異的に標的としている。
【０１６７】
特定の態様によれば、表面タンパク質は、ＯＰＫ活性を有する抗体により標的とされ、それは、毒素交差中和抗体と組み合わせられ、かつ場合によりさらに抗ＬｕｋＧＨ抗体と組み合わせられる。
【０１６８】
特定の態様によれば、表面タンパク質は、ＯＰＫ活性を有する抗体により標的とされ、それは、毒素交差中和抗体と組み合わせられ、かつ場合によりさらに抗ＩＧＢＰ抗体と組み合わせられる。
【０１６９】
特定の態様によれば、表面タンパク質は、ＯＰＫ活性を有する抗体により標的とされ、それは、毒素交差中和抗体と組み合わせられ、かつ場合によりさらに抗ＬｕｋＧＨ抗体および抗ＩＧＢＰ抗体と組み合わせられる。
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１−１】本明細書で用いられている命名法は、以下の意味を有するものとする：  ＶＨ  ＣＤＲ１＝ＣＤＲ１  ＶＨ  ＣＤＲ２＝ＣＤＲ２  ＶＨ  ＣＤＲ３＝ＣＤＲ３  ＶＬ  ＣＤＲ４＝ＣＤＲ４＝ＶＬ  ＣＤＲ１  ＶＬ  ＣＤＲ５＝ＣＤＲ５＝ＶＬ  ＣＤＲ２  ＶＬ  ＣＤＲ６＝ＣＤＲ６＝ＶＬ  ＣＤＲ３  表１：毒素交差中和ｍＡｂのアミノ酸配列（表１．１ａ〜ｃ）およびＦａｂ  ＫＤ親和性（表１．１ｄ）。  重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列、ＦＲ配列ならびにそれぞれのＦＲおよびＣＤＲ配列の複合配列である完全長配列情報（ＳＥＱ  ＩＤ  １〜３９）が、示されており、親ＡＢ−２８  ｍＡｂと比較したアミノ酸変化が、太字および下線付きのフォントにより示されている。Ｆａｂ  ＫＤ親和性は、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍｍａｇｅｒ  ２４００機器（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いるＭＳＤ法により測定された。典型的には、２０ｐＭのビオチン化された抗原が、様々な濃度のＦａｂと共に室温で１６時間インキュベートされ、未結合の抗原が、固定されたＩｇＧ上に捕捉された。例えば、Estep et al., “High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning”, MAbs, Vol. 5(2), pp. 270-278 (2013)も参照。Ｆａｂ  ＫＤ親和性は、それぞれの抗体に関して、そしてそれぞれの毒素構成要素に関してｐＭで示されている。  ＃ＡＢ−２８と名付けられた抗体が、１以上の改変されたＣＤＲ配列を有する機能的に活性なＣＤＲバリアント、ならびに１以上の改変されたＦＲ配列、例えばＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３もしくはＦＲ４の配列、もしくは定常ドメイン配列を有する、および／または１以上の改変されたＣＤＲ配列を有する機能的に活性な抗体バリアントを生成するための親抗体として用いられている。変異誘発により親抗体から得られたバリアント抗体が、表１において例示されており、＃ＡＢ−２８−３、＃ＡＢ−２８−４、＃ＡＢ−２８−５、＃ＡＢ−２８−６、＃ＡＢ−２８−７、＃ＡＢ−２８−８、＃ＡＢ−２８−９、＃ＡＢ−２８−１０、＃ＡＢ−２８−１１、＃ＡＢ−２８−１２、または＃ＡＢ−２８−１３と名付けられた。これらのバリアント抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ３９の共通のＶＬ配列を共有しているが、例えばそれぞれのＦＲまたはＣＤＲ配列において改変を有するバリアントＶＬ鎖も用いられることができ、それが機能的に活性であることは、実現可能である。  表２：ＬｕｋＧＨ特異的ｍＡｂのアミノ酸配列  説明：縦列  Ａ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＨ  ＦＲ１  Ｂ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１  Ｃ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＨ  ＦＲ２  Ｄ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２  Ｅ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＨ  ＦＲ３  Ｆ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３  Ｇ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＨ  ＦＲ４  Ｈ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＬ  ＦＲ１  Ｉ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＬ  ＣＤＲ４  Ｊ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＬ  ＦＲ２  Ｋ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＬ  ＣＤＲ５  Ｌ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＬ  ＦＲ３  Ｍ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＬ  ＣＤＲ６  Ｎ  …  ＳＥＱ  ＩＤ  ＶＬ  ＦＲ４  表２は、（群１〜８の抗体に関する）８つの部分：表２．１〜２．８に分けられており、表２．１〜２．８のそれぞれは、表ａ（ＶＨ配列）およびｂ（ＶＬ配列）に分けられている。  表２．１ａは、群１の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．１ｂは、群１の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．２ａは、群２の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．２ｂは、群２の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．３ａは、群３の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．３ｂは、群３の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．４ａは、群４の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．４ｂは、群４の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．５ａは、群５の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．５ｂは、群５の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．６ａは、群６の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．６ｂは、群６の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．７ａは、群７の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．７ｂは、群７の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．８ａは、群８の抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表２．８ｂは、群８の抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲ配列を示している；  表３：ＩＧＢＰ特異的ｍＡｂのアミノ酸（ＣＤＲ）配列  表３ａ：ＶＨ  ＣＤＲ配列  表３ｂ：ＶＬ  ＣＤＲ配列  表３ｃ：選択されたｍＡｂの、ＳｐＡ−ＥおよびＳｐＡ野生型対ＳｐＡ変異体に結合する親和性：  親和性は、以下のように測定された。ビオチン化ＳｐＡ−Ｅ、ＳｐＡ−ＤおよびＳｐＡ−ＤＫＫＡＡが、実施例１において記載されているように生成され、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントが、実施例２において記載されているように酵母またはＣＨＯ由来のＩｇＧからペプシン消化により生成された。ｍＡｂのＳｐＡドメインへの結合は、ＦｏｒｔｅＢｉｏ  Ｏｃｔｅｔ  Ｒｅｄ機器［Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ］を用いて干渉測定により測定され；ビオチン化抗原（５μｇ／ｍｌ）が、ストレプトアビジンセンサー上に約２ｎｍのセンサー装填（ｌｏａｄｉｎｇ）を与えるように固定された。抗体Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（５０ｎｍ；ＳｐＡ−Ｅによる酵母由来材料に関して１００ｎＭ）の溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．２＋１％ＢＳＡ）中における会合および解離が、３０℃において会合相に関して１０分間（ＳｐＡ−Ｅによる酵母由来材料に関して５分間）および解離相に関して５分間（ＳｐＡ−Ｅによる酵母由来材料に関して３分間）測定された。解離定数（ＫＤ値）が、会合および解離相をＯｃｔｅｔデータ分析ソフトウェアバージョン７を用いて１：１結合モデルに同時に当てはめることにより決定された速度論パラメーター（ｋｏｎおよびｋｏｆｆ）に基づいて計算された。ＷＴ対ＫＫＡＡ変異体ＳｐＡ−Ｄへの向上した結合が、ＫＤ比として表されている。ＮＢは、ＳｐＡ−Ｄ変異体への結合がないことを示している。  ＳｐＡ  ＫＫＡＡと比較したＷＴ  ＳｐＡに対する抗ＳｐＡ  ｍＡｂの選択性の測定のために、ｍＡｂのＳｐＡ−Ｄ（ＳＥＱ  ＩＤ  ３９４）およびＳｐＡ−Ｄ  ＫＫＡＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ３９９）に対する結合が、上記のようにビオチン化された抗原を用いて決定された。ＳｐＡ−Ｄ  ＫＫＡＡは、野生型ドメインに関して記載されたように、組み換えにより発現され、陰��オン交換およびサイズ排除クロマトグラフィーにより精製され、上記のようにビオチン化された。ほとんどの場合において、抗ＳｐＡ  ｍＡｂは、ＳｐＡ−Ｄ  ＫＫＡＡに関する優先性（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を有する３Ｆ６とは対照的に、ＫＫＡＡバリアントに対する低下した結合を示した。  一般的なプロトコルによれば、親和性測定は、以下のように実施される：親和性測定は、組み換えＩＧＢＰドメインを抗原として用いる干渉測定により実施され、抗体は、ＣＤＲ結合部位による抗原の結合の親和性を決定するためにＦ（ａｂ’）２またはＦ（ａｂ）フラグメントとして生成される。Ｆ（ａｂ’）２またはＦ（ａｂ）フラグメントは、組み換え宿主により発現され、場合により親和性測定に干渉し得る混入物質を避けるためにさらに精製される。抗体がＩｇＧとして生成されてＦ（ａｂ’）２調製物を得るためにペプシンによりさらに消化される場合、Ｆ（ａｂ’）２調製物は、場合により親和性測定に干渉し得る混入しているＦｃフラグメントを避けるために精製される。  特定の実施例によれば、親和性測定は、ＦｏｒｔｅＢｉｏ  Ｏｃｔｅｔ  Ｒｅｄ機器［Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ］を用いる干渉測定により実施され；ビオチン化された抗原が、ストレプトアビジンセンサー上に、約２ｎｍのセンサー装填（ｌｏａｄｉｎｇ）を与えるように固定された。抗体Ｆ（ａｂ’）２またはＦ（ａｂ）フラグメント（それぞれ５０〜１００および１００〜２００ｎＭ）の溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．２＋１％ＢＳＡ）中における会合および解離が、３０℃において会合相に関して３〜１０分間および解離相に関して３〜３０分間測定された。解離定数（ＫＤ値）が、会合および解離相をＯｃｔｅｔデータ分析ソフトウェアバージョン７を用いて１：１結合モデルに同時に当てはめることにより決定された速度論パラメーター（ｋｏｎおよびｋｏｆｆ）に基づいて計算された。
【図１−２】同上。
【図１−３】同上。
【図１−４】同上。
【図１−５】同上。
【図１−６】同上。
【図１−７】同上。
【図１−８】同上。
【図１−９】同上。
【図１−１０】同上。
【図１−１１】同上。
【図１−１２】同上。
【図１−１３】同上。
【図１−１４】同上。
【図１−１５】同上。
【図１−１６】同上。
【図１−１７】同上。
【図１−１８】同上。
【図１−１９】同上。
【図１−２０】同上。
【図１−２１】同上。
【図１−２２】同上。
【図１−２３】同上。
【図２−１】図２ａ：毒素交差中和抗体のアミノ酸配列情報：ＡＢ−２８、ＡＢ−２８−３、ＡＢ−２８−４、ＡＢ−２８−５、ＡＢ−２８−６、ＡＢ−２８−７、ＡＢ−２８−８、ＡＢ−２８−９、ＡＢ−２８−１０、ＡＢ−２８−１１、ＡＢ−２８−１２、ＡＢ−２８−１３のＨＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ４０〜５１）、およびＡＢ−２８のＬＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ５２）。  図２ｂ：選択されたＬｕｋＧＨ特異的ｍＡｂのＨＣおよびＬＣアミノ酸配列  図２ｃ：選択された抗体の重鎖が、列挙されている（ＳＥＱ  ＩＤ  ４０８〜４１８）。全ての抗体は、軽鎖１０９０１（ＳＥＱ  ＩＤ  ４１９）を共有している。  １０８９５  ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４０８  １０８９５  ＨＣ  ＣＨＯ  （Ｑ１Ｅ  ΔＫ）：ＳＥＱ  ＩＤ  ４０９  １０８９８  ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４１０  １０８９８  ＨＣ  ＣＨＯ  （Ｑ１Ｅ  ΔＫ）：ＳＥＱ  ＩＤ  ４１１  １０８９９  ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４１２  １０８９９  ＨＣ  ＣＨＯ  （Ｑ１Ｅ  ΔＫ）：ＳＥＱ  ＩＤ  ４１３  １０９０１  ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４１４  １０９０１  ＨＣ  ＣＨＯ  （Ｑ１Ｅ  ΔＫ）  ＳＥＱ  ＩＤ  ４１５  １０９０１  ＨＣ  ＣＨＯ  ＱＲＦ  ＳＥＱ  ＩＤ  ４１６  １０９０１  ＨＣ  ＣＨＯ  ＲＦ  ＳＥＱ  ＩＤ  ４１７  １０９０１  ＨＣ  ＣＨＯ  Ｒ  ＳＥＱ  ＩＤ  ４１８  １０９０１  ＬＣ  ＳＥＱ  ＩＤ  ４１９
【図２−２】同上。
【図２−３】同上。
【図２−４】同上。
【図２−５】同上。
【図２−６】同上。
【図２−７】同上。
【図２−８】同上。
【図２−９】同上。
【図２−１０】同上。
【図２−１１】同上。
【図２−１２】同上。
【図２−１３】同上。
【図２−１４】同上。
【図３−１】本明細書で言及されるＳ．アウレウス毒素配列。  ＳＥＱ  ＩＤ  ５３：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌａヌクレオチド配列（Ｇｅｎｂａｎｋ、受入番号ＣＰ０００７３０）  ＳＥＱ  ＩＤ  ５４：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌａアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ５５：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＳヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ５６：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＳアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ５７：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＦヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ５８：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＦアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ５９：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＥヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６０：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＥアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６１：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＤヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６２：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＤアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６３：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌｇＡヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６４：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌｇＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６５：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌｇＣヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６６：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌｇＣアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６７：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌｇＢヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６８：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＨｌｇＢアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ６９：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＨヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７０：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＨアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７１：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＧヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７２：ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＬｕｋＧアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７３：ＭＲＳＡ２５２株のＬｕｋＨヌクレオチド配列（Ｇｅｎｂａｎｋ、受入番号ＢＸ５７１８５６）  ＳＥＱ  ＩＤ  ７４：ＭＲＳＡ２５２株のＬｕｋＨアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７５：ＭＲＳＡ２５２株のＬｕｋＧヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７６：ＭＲＳＡ２５２株のＬｕｋＧアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７７：ＭＳＨＲ１１３２株のＬｕｋＨヌクレオチド配列（Ｇｅｎｂａｎｋ、受入番号ＦＲ８２１７７７）  ＳＥＱ  ＩＤ  ７８：ＭＳＨＲ１１３２株のＬｕｋＨアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ７９：ＭＳＨＲ１１３２株のＬｕｋＧヌクレオチド配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ８０：ＭＳＨＲ１１３２株のＬｕｋＧアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ８１：Ｈ１９株のＬｕｋＨヌクレオチド配列（Ｐａｔｒｉｃ、ゲノムＩＤ  ７２９５６；Ｇｅｎｅｂａｎｋ、受入番号ＡＣＳＳ０１０００００１〜ＡＣＳＳ０１００００６３）；  ＳＥＱ  ＩＤ  ８２：Ｈ１９株のＬｕｋＨアミノ酸配列；  ＳＥＱ  ＩＤ  ８３：Ｈ１９株のＬｕｋＧヌクレオチド配列；  ＳＥＱ  ＩＤ  ８４：Ｈ１９株のＬｕｋＧアミノ酸配列。
【図３−２】同上。
【図３−３】同上。
【図３−４】同上。
【図３−５】同上。
【図３−６】同上。
【図３−７】同上。
【図３−８】同上。
【図３−９】同上。
【図３−１０】同上。
【図３−１１】同上。
【図４−１】Ｓ．アウレウスＩＧＢＰおよびＩＧＢＰドメイン配列。以下のＩＧＢＰドメインの配列は、抗原の部位特異的標識を容易にするためのＣ末端ＧＧＣタグを含有している可能性がある。本明細書で提供される配列は、ＧＧＣタグを有する、または有しないＩＧＢＰドメインのアミノ酸配列を表していることは、理解されている。  ＳＥＱ  ＩＤ  ３７７．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３７８．ＭＳＳＡ４７６株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３７９．ＪＨ１株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８０．Ｎｅｗｍａｎ株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８１．ＪＨ９株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８２．ＭＷ２株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８３．ＭＲＳＡ２５２株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８４．Ｍｕ３株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８５．Ｎ３１５株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８６．Ｍｕ５０株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８７．ＮＣＴＣ８３２５株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８８．ＣＯＬ株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３８９．ＵＳＡ３００＿ＦＰＲ３７５７株のＳｐＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９０．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｂｉアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９１．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＡアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９２．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＢアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９３．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＣアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９４．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＤアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９５．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＥアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９６．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｂｉドメインＩアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９７．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｂｉドメインＩＩアミノ酸配列  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９８．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＥアミノ酸配列のＳｐＡ−ＥＫＫＡＡ変異体  ＳＥＱ  ＩＤ  ３９９．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＤアミノ酸配列のＳｐＡ−ＤＫＫＡＡ変異体  ＳＥＱ  ＩＤ  ３４０．ＵＳＡ３００  ＴＣＨ１５１６株のＳｐＡドメインＤアミノ酸配列のＳｐＡ−ＤＫＫ変異体。
【図４−２】同上。
【図４−３】同上。
【図４−４】同上。
【図４−５】同上。
【図５】選択されたＬｕｋＧＨ  ｍＡｂの結合親和性
【図６】ＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の存在下での組み換えロイコシジン類による溶解からのヒトＰＭＮの保護。Ａ：個々の毒素のＰＭＮ生存度への作用；Ｂ：全てのこれらの毒素の混合物に対する示された抗体の保護作用。
【図７】ＴＣＨ１５１６株（Ａ）ならびにＨｌａ、ＨｌｇＡＢＣ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤおよびＬｕｋＧＨ（Ｂ）、ＬｕｋＧＨ（Ｃ）ならびにＨｌａ、ＨｌｇＡＢＣ、ＬｕｋＳＦおよびＬｕｋＥＤ（Ｄ）をコードする遺伝子を欠いているその同質遺伝子的遺伝子欠失変異体由来の細菌培養上清の存在下でのＰＭＮ生存に対するＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の相乗作用および個々の作用。
【図８】様々なＳ．アウレウス株由来の細菌培養上清の存在下でのＰＭＮ生存に対する、異なるＨｌａ−Ｆ構成要素に交差反応性のｍＡｂおよび抗ＬｕｋＧＨｍＡｂの相乗作用および個々の作用。Ａ：ＵＳＡ３００  ＭＲＳＡ株ＳＦ８３００のＣＳ中和におけるＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の作用；Ｂ：臨床ＵＳＡ１００  ＭＲＳＡ分離株（ＳＴ５−ＩＩ−ｔ００２）のＣＳ中和におけるＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の作用；Ｃ：ＵＳＡ７００  ＭＲＳＡ分離株ＮＲＳ３８６（ＳＴ７２−ＩＶａ−ｔ１２６）のＣＳ中和におけるＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の作用；Ｄ：臨床ＭＳＳＡ分離株ＳＴ８−ｔ３３４のＣＳ中和におけるＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の作用。Ｅ：臨床ＭＳＳＡ分離株ＳＴ８−ｔ３３４由来のＣＳならびにＨｌａ−Ｆ構成要素に交差反応性のｍＡｂであるＡＢ−２８、ＡＢ−２８−１０、ＡＢ−２８−７、ＡＢ−２８−８、ＡＢ−２８−９ならびにＬｕｋＧＨ  ｍＡｂであるＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３４、ＡＢ−３４−６およびＡＢ−３２−９により例示される、ＰＭＮ生存に対する、異なるＨｌａ−Ｆ構成要素に交差反応性のｍＡｂの抗ＬｕｋＧＨ  ｍＡｂとの相乗作用。
【図９】生きたＳ．アウレウスによる感染の間のＰＭＮ生存に対するＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の相乗作用および個々の作用。Ａ：ＵＳＡ３００  ＭＲＳＡ株ＴＣＨ１５１６（ＳＴ８−ｔ６２２）；Ｂ：臨床ＵＳＡ１００  ＭＲＳＡ分離株（ＳＴ５−ＩＩ−ｔ００２）；Ｃ：臨床ＭＳＳＡ分離株（ＳＴ８−ｔ３３４）。
【図１０】致命的菌血症／敗血症モデルにおける抗Ｓ．アウレウスｍＡｂにより処置されたマウスの生存。
【発明を実施するための形態】
【０１７１】
用語“抗体”は、本明細書で用いられる際、抗体ドメインからなる、またはそれを含むポリペプチドまたはタンパク質を指すものとし、それは、リンカー配列を含む、または含まない免疫グロブリンの重鎖および／または軽鎖の定常および／または可変ドメインとして理解されている。ポリペプチドは、ループ配列により連結された抗体ドメイン構造の少なくとも２個のベータストランドからなるベータバレル構造を含む場合、抗体ドメインとみなされる。抗体ドメインは、天然の構造のものであることができ、または例えば抗原結合特性もしくはあらゆる他の特性、例えば安定性もしくは機能的特性、例えばＦｃ受容体ＦｃＲｎおよび／もしくはＦｃガンマ受容体への結合を改変するために変異誘発もしくは誘導体化により改変されていることもできる。
【０１７２】
本明細書で用いられる抗体は、１以上の抗原またはそのような抗原の１以上のエピトープに結合するための特異的結合部位、特に単一の可変抗体ドメイン、例えばＶＨ、ＶＬもしくはＶＨＨのＣＤＲ結合部位、または可変抗体ドメインの対、例えばＶＬ／ＶＨ対、ＶＬ／ＶＨドメイン対および定常抗体ドメインを含む抗体、例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）、（Ｆａｂ）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、もしくは完全長抗体の結合部位を含む特異的結合部位を有する。
【０１７３】
用語“抗体”は、本明細書で用いられる際、特に例えばＩｇＧ型（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４亜型）、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭ抗体の単一の可変抗体ドメイン、例えばＶＨ、ＶＬもしくはＶＨＨ、または連結配列もしくはヒンジ領域を含むかもしくは含まない可変および／もしくは定常抗体ドメインの組み合わせ（可変抗体ドメインの対、例えばＶＬ／ＶＨ対、ＶＬ／ＶＨドメイン対および定常抗体ドメインを含むかもしくはそれからなる抗体、例えば重鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、（Ｆａｂ）２、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、Ｆｖ、もしくは完全長抗体を含む）を含むかまたはそれからなる抗体形式を指す。用語“完全長抗体”は、天然存在抗体単量体中に一般的に見られるＦｃドメインおよび他のドメインの少なくともほとんどを含むあらゆる抗体分子を指して用いられることができる。この句は、本明細書において、個々の抗体分子が抗体フラグメントではないことを強調するために用いられている。
【０１７４】
用語“抗体”は、特に単離された形態の抗体を含むものとし、それは、異なる標的抗原に対して向けられた、または抗体ドメインの異なる構造配置を含む他の抗体を実質的に含まない。なお、単離された抗体は、単離された抗体の例えば少なくとも１種類の他の抗体、例えば異なる特異性を有するモノクローナル抗体または抗体フラグメントとの組み合わせを含有する組み合わせ製剤中に含まれることができる。
【０１７５】
用語“抗体”は、ヒト種を含む動物、例えばヒト、マウス、ウサギ、ヤギ、ラマ、ウシおよびウマを含む哺乳類、または鳥類、例えば雌鳥由来の抗体に適用されるものとし、その用語は、特に動物由来の配列、例えばヒト配列に基づく組み換え抗体を含むものとする。
【０１７６】
用語“抗体”は、さらに異なる種由来の配列、例えばマウスおよびヒト由来の配列を有するキメラ抗体に適用される。
用語“キメラ”は、抗体に関して用いられる際、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列のそれぞれの一部分が特定の種由来の抗体または特定のクラスに属する抗体における対応する配列に相同性であり、一方でその鎖の残りの区分が別の種またはクラスにおける対応する配列に相同性である抗体を指す。典型的には、軽鎖および重鎖両方の可変領域は、ある哺乳類種由来の抗体の可変領域を模しており、一方で定常部分は、別の種由来の抗体の配列に相同性である。例えば、可変領域は、例えばヒト細胞調製物由来の定常領域との組み合わせで、非ヒト宿主生物からの容易に利用可能なＢ細胞またはハイブリドーマを用いる現在既知の源に由来することができる。
【０１７７】
用語“抗体”は、さらにヒト化抗体に適用されることができる。
用語“ヒト化”は、抗体に関して用いられる際、実質的に非ヒト種からの免疫グロブリンに由来する抗原結合部位を有する分子を指し、ここで、その分子の残りの免疫グロブリン構造は、ヒト免疫グロブリンの構造および／または配列に基づいている。抗原結合部位は、定常ドメイン上に融合した完全な可変ドメインを含むか、または可変ドメイン中の適切なフレームワーク領域上に移植された相補性決定領域（ＣＤＲ）のみを含むかのどちらであることもできる。抗原結合部位は、野生型であるか、または例えば１以上のアミノ酸置換により改変されていることができ、好ましくはヒトの免疫グロブリンにより近く似るように改変されていることができる。ヒト化抗体のある形態は、全てのＣＤＲ配列を保持している（例えば、マウス抗体からの６個のＣＤＲ全部を含有するヒト化マウス抗体）。他の形態は、元の抗体に関して変更されている１個以上のＣＤＲを有する。
【０１７８】
用語“抗体”は、さらにヒト抗体に適用される。
用語“ヒト”は、抗体に関して用いられる際、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する抗体を含むように理解されている。本明細書で記載されるようなヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムもしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボで体細胞突然変異により導入された変異）を、例えばＣＤＲ中に含むことができる。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、または１以上のヒト免疫グロブリンに関してトランスジェニックである動物から単離された抗体を含む。
【０１７９】
用語“抗体”は、特にあらゆるクラスまたは下位クラスの抗体に適用される。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は、抗体ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭの主なクラスに割り当てられることができ、これらのいくつかは、さらに下位クラス（イソ型）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２に分けられることができる。
【０１８０】
その用語は、さらに、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、特に組み換え抗体に適用され、その用語は、組み換え手段により調製、発現、作製または単離される全ての抗体および抗体構造、例えば動物、例えばヒトを含む哺乳類由来の抗体を含み、それは、異なる由来からの遺伝子または配列、例えばマウス、キメラ、ヒト化抗体、またはハイブリドーマ由来の抗体を含む。さらなる例は、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、または抗体もしくは抗体ドメインの組み換えコンビナトリアルライブラリーから単離された抗体、または抗体遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含むあらゆる他の手段により調製、発現、作製もしくは単離された抗体を指す。
【０１８１】
用語“抗体”は、抗体の誘導体、特に機能的に活性な誘導体も指すことは、理解されている。抗体誘導体は、１以上の抗体ドメインもしくは抗体のあらゆる組み合わせおよび／または融合タンパク質として理解されており、ここで、抗体のあらゆるドメインは、１以上の他のタンパク質、例えば他の抗体、例えばＣＤＲループ、受容体ポリペプチドだけなくリガンド、骨格タンパク質、酵素、毒素等も含む結合構造のあらゆる位置において融合していることができる。抗体の誘導体は、様々な化学的技法、例えば共有結合カップリング、静電相互作用、ジスルフィド結合等による他の物質への会合または結合により得られることができる。抗体に結合する他の物質は、脂質、炭水化物、核酸、有機および無機分子またはそのあらゆる組み合わせ（例えばＰＥＧ、プロドラッグまたは薬物）であることができる。特定の態様において、抗体は、生物学的に許容可能な化合物との特異的相互作用を可能にする追加のタグを含む誘導体である。本発明において使用可能なタグに関して、それが抗体のその標的に対する結合への負の影響を有しない、または許容可能な負の影響を有する限り、特定の制限は存在しない。適切なタグの例は、Ｈｉｓタグ、Ｍｙｃタグ、ＦＬＡＧタグ、Ｓｔｒｅｐ−ｔａｇ、カルモジュリンタグ、ＧＳＴタグ、ＭＢＰタグ、およびＳタグを含む。別の特定の態様において、抗体は、標識を含む誘導体である。用語“標識”は、本明細書において用いられる際、“標識された”抗体を生成するために抗体に直接または間接的にコンジュゲートしている検出可能な化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能であることができ（例えば放射性同位体標識または蛍光標識）、または酵素標識の場合には、検出可能である基質化合物もしくは組成物の化学的変化を触媒することもできる。
【０１８２】
本明細書で記載される好ましい誘導体は、抗原結合に関して機能的に活性であり、誘導体化されていない抗体と同様に、好ましくはＳ．アウレウスを中和する効力を有し、かつ／またはそれは防御抗体である。
【０１８３】
親抗体または抗体配列、例えば親ＣＤＲまたはＦＲ配列由来の抗体は、本明細書において特に、例えばインシリコもしくは組み換え工学により、またはそうでなければ化学的誘導体化もしくは合成により得られた変異体またはバリアントとして理解されている。
【０１８４】
具体的には、本明細書で記載された抗体由来の抗体は、そのＣＤＲ領域またはＣＤＲバリアントの少なくとも１個以上、例えば重鎖可変領域の少なくとも３個のＣＤＲおよび／または軽鎖可変領域の少なくとも３個のＣＤＲを、そのＣＤＲもしくはＦＲ領域の少なくとも一方における、またはＨＣもしくはＬＣの定常領域における少なくとも１個の点変異を伴って含むことができ、機能的に活性であり、それは例えば標的抗原に対する本質的に同じまたは向上した結合特徴により決定される。
【０１８５】
用語“抗体”は、親ＣＤＲ配列の機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む抗体および親抗体の機能的に活性なバリアント抗体を含む抗体のバリアントも指すことは、理解されている。
【０１８６】
用語“バリアント”は、例えば、特に例えば抗体の安定性、エフェクター機能もしくは半減期を操作するために定常ドメインにおいて、または例えば当該技術で利用可能な親和性成熟技法により抗原結合特性を向上させるために可変ドメインにおいて特定の抗体アミノ酸配列もしくは領域を削除する、交換する、その中に挿入断片を導入する、またはアミノ酸配列を化学的に誘導体化するための変異誘発法により得られた抗体、例えば変異体抗体または抗体のフラグメントを特に指すものとする。例えばランダム化技法により得られる所望の位置における点変異を含め、既知の変異誘発法のいずれが用いられることもできる。ある場合には、位置は、例えば抗体配列をランダム化するために可能なアミノ酸の全てまたは好ましいアミノ酸の選択のどちらかにより、ランダムに選ばれる。用語“変異誘発”は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を変更するためのあらゆる当該技術で認識されている技法を指す。好ましいタイプの変異誘発は、エラープローンＰＣＲ変異誘発、飽和変異誘発、または他の部位特異的変異誘発を含む。
【０１８７】
用語“バリアント”は、特に機能的に活性なバリアントを包含するものとする。
ＣＤＲ配列の“機能的に活性なバリアント”という用語は、本明細書で用いられる際、“機能的に活性なＣＤＲバリアント”として理解され、抗体の“機能的に活性なバリアント”は、本明細書で用いられる際、“機能的に活性な抗体バリアント”として理解される。機能的に活性なバリアントは、１個以上のアミノ酸の挿入、削除もしくは置換によるこの配列（親抗体または親配列）の改変、またはアミノ酸配列中の（または配列の遠位端のどちらかもしくは両方における）１個以上のアミノ酸残基、もしくはヌクレオチド配列内の（または配列の遠位端のどちらかもしくは両方における）１個以上のヌクレオチドの化学的誘導体化、例えばＣＤＲ配列において、Ｎ末端および／もしくはＣ末端の１、２、３、もしくは４個のアミノ酸、および／または中央の（すなわちＣＤＲ配列の中央における）１、２、３、もしくは４個のアミノ酸の配列の改変または化学的誘導体化の結果もたらされる配列を意味し、その改変は、この配列の活性に影響を及ぼさず、特にそれを損なわない。選択された標的抗原に対する特異性を有する結合部位の場合、抗体の機能的に活性なバリアントは、なお予め決定された結合特異性を有するであろうが、これは、例えば特定のエピトープに対する細かい特異性、親和性、結合力、ＫｏｎまたはＫｏｆｆ比等を変更するように、変更されていることができるであろう。例えば、親和性成熟抗体は、特に機能的に活性なバリアント抗体として理解されている。従って、親和性成熟抗体中の改変されたＣＤＲ配列は、機能的に活性なＣＤＲバリアントとして理解されている。例えば親抗体よりも多くの毒素もしくは毒素構成要素（例えば異なる株由来の異なるタイプの毒素または毒素バリアント）を標的とするように交差特異性を広げるような、またはより多くの異なる抗原（ＩＧＢＰのドメイン）を標的とするような、または標的の１以上とのその反応性を増大させるようなさらなる改変が、変異誘発によりなされることができる。機能活性の特定の指標は、毒素または毒素構成要素またはヘテロ２量体、例えばＬｕｋＧＨ複合体または２量体のいずれかの、細胞膜への、特にホスホコリンへの結合を阻害するような競合的結合と考えられる。
【０１８８】
本明細書で記載された好ましい抗体は、個々の標的抗原に高い親和性で、特に結合の高いオン速度および／もしくは低いオフ速度または高い結合力で結合している。抗体の結合親和性は、通常は解離定数（ＫｄまたはＫＤ）として知られる抗原結合部位の半分が占められる抗体の濃度に関して特性付けられる。通常、ＫＤ＜１０−８Ｍ、好ましくはＫＤ＜１０−９Ｍ、さらにもっと好ましくはＫＤ＜１０−１０Ｍを有する結合剤は、高親和性結合剤とみなされる。
【０１８９】
なお、特に好ましい態様において、個々の抗原結合親和性は、例えば少なくとも２つの抗原への結合の際に、中程度の親和性であり、例えば１０−６Ｍ未満であり１０−８ＭまでのＫＤを有する。
【０１９０】
中程度の親和性の結合剤は、本発明に従って、好ましくは必要に応じて親和性成熟プロセスと合わせて提供されることができる。
親和性成熟は、それにより標的抗原に関する増大した親和性を有する抗体が生成されるプロセスである。当該技術で利用可能な親和性成熟ライブラリーを調製および／または使用するあらゆる１以上の方法が、本明細書で開示される本発明の様々な態様に従って親和性成熟抗体を生成するために用いられることができる。典型的なそのような親和性成熟法および使用、例えばランダム変異誘発、細菌変異誘発株継代、部位特異的変異誘発、変異ホットスポットターゲッティング（ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｈｏｔｓｐｏｔｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）、倹約変異誘発（ｐａｒｓｉｍｏｎｉｏｕｓ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）、抗体シャフリング（ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）、軽鎖シャフリング、重鎖シャフリング、ＣＤＲ１および／またはＣＤＲ１変異誘発、ならびに本明細書で開示されている本発明の様々な態様に従う方法および使用の実施を受け入れられる親和性成熟ライブラリーを生成および使用する方法は、例えば、以下：Prassler et al. (2009); Immunotherapy, Vol. 1(4), pp. 571-583; Sheedy et al. (2007), Biotechnol. Adv., Vol. 25(4), pp. 333-352；国際公開第２０１２／００９５６８号；国際公開第２００９／０３６３７９号；国際公開第２０１０／１０５２５６号；米国特許出願公開第２００２／０１７７１７０号；国際公開第２００３／０７４６７９号において開示されている方法を含む。
【０１９１】
アミノ酸変異誘発を含め、または免疫グロブリン遺伝子分節中の体細胞突然変異の結果として、抗体の構造変化により、抗原への結合部位のバリアントが生成され、より大きい親和性に関して選択される。親和性成熟抗体は、親抗体よりも数対数倍（ｌｏｇｆｏｌｄ）大きい親和性を示し得る。単一の親抗体が、親和性成熟を受けることができる。あるいは、標的抗原に対する類似の結合親和性を有する抗体のプールが、親和性成熟した単独の抗体またはそのような抗体の親和性成熟したプールを得るために変更される親構造として考えられることができる。
【０１９２】
本明細書で記載される抗体の好ましい親和性成熟バリアントは、結合の親和性において少なくとも２倍の増大、好ましくは少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも５０倍、または好ましくは少なくとも１００倍の増大を示す。親和性成熟は、結合親和性ＫＤ＜１０−８Ｍの特異的標的結合特性を有する本発明の抗体を得るための親分子のそれぞれのライブラリー（いずれも中程度の結合親和性を有する抗体を用いる）を用いる選択キャンペーン（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｃａｍｐａｉｇｎｓ）の過程で用いられることができる。あるいは、親和性は、本発明に従う抗体の親和性成熟により、１０−９Ｍ未満、好ましくは１０−１０Ｍ未満、またはさらには１０−１１Ｍ未満、最も好ましくはピコモル濃度範囲のＫＤに対応する高い値を得るように、さらにもっと増大させられることができる。
【０１９３】
特定の態様において、結合親和性は、親和性ＥＬＩＳＡアッセイにより決定される。特定の態様において、結合親和性は、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＦｏｒｔｅＢｉｏまたはＭＳＤアッセイにより決定される。特定の態様において、結合親和性は、速度論的方法により決定される。特定の態様において、結合親和性は、平衡／溶液法により決定される。
【０１９４】
機能活性は、好ましくは細胞溶解毒素に対する抗体の中和効力を決定するためのアッセイにおいて決定され、例えば所与の毒素に感受性の細胞の増大した生存度または機能性を測定することによる標準的なアッセイにおいて決定される。Ｓ．アウレウス臨床分離株の培養上清中に存在する天然の細胞毒素である組み換えロイコシジン類による、または生きたＳ．アウレウスによる溶解からのヒトＰＭＮの保護を決定するための特定の試験が、実施例の節において記載されている。
【０１９５】
例えば、機能活性は、抗体が細胞ベースのアッセイにおいて１００：１未満、好ましくは５０：１未満、好ましくは２５：１未満、好ましくは１０：１未満、より好ましくは１：１未満のｍＡｂ：毒素比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のＩＣ５０でインビトロ中和効力を示す場合に決定される。中和は、典型的には抗体を用いた、および用いない生存可能な細胞のパーセントにより表される。非常に強力な抗体に関して、中和効力を表す好ましい方法は、抗体：毒素モル比であり、ここで、より低い値は、より高い効力に対応する。１０未満の値は、高い機能活性を定める。場合により、値は、最も厳密なアッセイにおいて、１〜１０である。
【０１９６】
典型的には、バリアントの機能活性は、それらが比較可能な（親または非改変）抗体と実質的に同じ機能活性または実質的に同じ生物学的活性を示す場合に証明される。
用語“実質的に同じ機能活性”または“実質的に同じ生物学的活性”は、本明細書で用いられる際、実質的に同じ活性が、比較可能な抗体または親抗体に関して決定された活性の少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、例えば少なくとも１００％、または少なくとも１２５％、または少なくとも１５０％、または少なくとも１７５％、または例えば２００％までであることにより示されるような活性を指す。
【０１９７】
本明細書で記載された好ましいバリアントまたは誘導体は、抗原結合に関して機能的に活性であり、好ましくはそれは、個々の標的に特異的に結合し、かつ標的抗原ではない他の抗原には有意に結合しない（例えば少なくとも２対数、好ましくは少なくとも３対数のＫＤ値の差を有する）効力を有する。機能的に活性なバリアントによる抗原結合は、典型的には損なわれず、親抗体もしくは配列または配列バリアントを含む抗体とおよそ実質的に同じ結合親和性（例えば２対数未満、好まくは３対数未満のＫＤ値の差を有する）に相当するが、さらに親和性が向上している（例えば少なくとも１対数、好ましくは少なくとも２対数のＫＤ値の差を有する）可能性がある。
【０１９８】
ＬｕｋＧＨ複合体の特異的標的化により決定されるような機能活性は、特に、個々の毒素ＬｕｋＧおよびＬｕｋＨを上回るＬｕｋＧＨ複合体の優先的結合によりさらに特性付けられる。本明細書で記載される抗ＬｕｋＧＨ抗体のヘテロ２量体またはオリゴマー性ＬｕｋＧＨ抗原への結合は、分離した（単量体性）ＬｕｋＧまたはＬｕｋＨのいずれかまたは両方の結合と比較して特に向上しており、それは例えば少なくとも１または２対数の差の差次的親和性またはＫＤにより特性付けられる。
【０１９９】
好ましい態様において、親抗体の機能的に活性なバリアントは、
ａ）抗体の生物学的に活性なフラグメントであり、そのフラグメントは、その分子の配列の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９７％、９８％もしくは９９％を含み；
ｂ）少なくとも１アミノ酸の置換、付加および／もしくは欠失によりその抗体から得られ、ここで、機能的に活性なバリアントは、その分子もしくはその一部、例えば抗体に対して少なくとも５０％の配列同一性、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにもっと好ましくは少なくとも９０％、さらにもっと好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有し；かつ／または
ｃ）抗体もしくはその機能的に活性なバリアントおよびさらにそのポリペプチドもしくはヌクレオチド配列に対して異種である少なくとも１個のアミノ酸もしくはヌクレオチドからなる。
【０２００】
本発明のある好ましい態様において、本発明に従う抗体の機能的に活性なバリアントは、上記のバリアントと本質的に同一であるが、それが異なる種の相同性配列に由来する点で、そのポリペプチドまたはヌクレオチド配列とはそれぞれ異なっている。これらは、天然存在バリアントまたは類似体と呼ばれる。
【０２０１】
用語“機能的に活性なバリアント”は、天然存在対立遺伝子バリアント、ならびに変異体またはあらゆる他の非天然存在（例えば合成または人工）抗体、もしくはバリアント、例えば人工抗体ライブラリー由来の抗原結合配列を含むバリアントも含む。当該技術で既知であるように、対立遺伝子バリアントは、そのポリペプチドの生物学的機能を本質的に変化させない１個以上のアミノ酸の置換、欠失、または付加を有することを特徴とする（ポリ）ペプチドの代わりの形態である。
【０２０２】
機能的に活性なバリアントは、例えば１個以上の点変異によるポリペプチドまたはヌクレオチド配列における配列の変更により得られることができ、ここで、その配列の変更は、本発明の組み合わせにおいて用いられる場合、変更されていないポリペプチドまたはヌクレオチド配列の機能を保持しているかまたは向上させている。そのような配列の変更は、（保存的）置換、付加、欠失、変異および挿入を含み得るが、それらに限定されない。
【０２０３】
特定の機能的に活性なバリアントは、ＣＤＲバリアントである。ＣＤＲバリアントは、ＣＤＲ領域における少なくとも１個のアミノ酸により改変されたアミノ酸配列を含み、ここで、前記の改変は、アミノ酸配列の化学的または部分的変更であることができ、その改変は、そのバリアントが未改変配列の生物学的特徴を保持することを可能にする。ＣＤＲアミノ酸配列の部分的変更は、１個〜いくつかのアミノ酸、例えば１、２、３、４もしくは５個のアミノ酸の欠失もしくは置換によることができ、または１個〜いくつかのアミノ酸、例えば１、２、３、４もしくは５個のアミノ酸の付加または挿入によることもでき、または１個〜いくつかのアミノ酸、例えば１、２、３、４もしくは５個のアミノ酸の化学的誘導体化によることもでき、またはそれらの組み合わせによることもできる。アミノ酸残基における置換は、例えばある疎水性アミノ酸で代わりの疎水性アミノ酸を置換する保存的置換であることができる。
【０２０４】
保存的置換は、それらの側鎖および化学的特性において関連しているアミノ酸のファミリー内で起こる置換である。そのようなファミリーの例は、塩基性側鎖を有する、酸性側鎖を有する、非極性脂肪族側鎖を有する、非極性芳香族側鎖を有する、非荷電極性側鎖を有する、小さい側鎖を有する、大きい側鎖を有するアミノ酸等である。
【０２０５】
点変異は、特に、結果として異なるアミノ酸に関する１以上の単一の（非保存的）アミノ酸またはアミノ酸のダブレットの置換もしくは交換、欠失または挿入において操作されていないアミノ酸配列と異なっているアミノ酸配列の発現をもたらすポリヌクレオチドの操作として理解されている。
【０２０６】
好ましい点変異は、同じ極性および／または電荷のアミノ酸の交換を指す。この点において、アミノ酸は、６４種類の３つ組コドンによりコードされる２０種類の天然存在アミノ酸を指す。これらの２０種類のアミノ酸は、中性電荷、陽性電荷、および陰性電荷を有するアミノ酸に分けられることができる：
“中性”アミノ酸が、下記でそれらのそれぞれの３文字および１文字コードならびに極性と共に示されている：
アラニン：（Ａｌａ、Ａ）  非極性、中性；
アスパラギン：（Ａｓｎ、Ｎ）  極性、中性；
システイン：（Ｃｙｓ、Ｃ）  非極性、中性；
グルタミン：（Ｇｌｎ、Ｑ）  極性、中性；
グリシン：（Ｇｌｙ、Ｇ）  非極性、中性；
イソロイシン：（Ｉｌｅ、Ｉ）  非極性、中性；
ロイシン：（Ｌｅｕ、Ｌ）  非極性、中性；
メチオニン：（Ｍｅｔ、Ｍ）  非極性、中性；
フェニルアラニン：（Ｐｈｅ、Ｆ）  非極性、中性；
プロリン：（Ｐｒｏ、Ｐ）  非極性、中性；
セリン：（Ｓｅｒ、Ｓ）  極性、中性；
スレオニン：（Ｔｈｒ、Ｔ）  極性、中性；
トリプトファン：（Ｔｒｐ、Ｗ）  非極性、中性；
チロシン：（Ｔｙｒ、Ｙ）  極性、中性；
バリン：（Ｖａｌ、Ｖ）  非極性、中性；および
ヒスチジン：（Ｈｉｓ、Ｈ）  極性、陽性（１０％）  中性（９０％）。
【０２０７】
“正に”荷電したアミノ酸：
アルギニン：（Ａｒｇ、Ｒ）  極性、陽性；および
リジン：（Ｌｙｓ、Ｋ）  極性、陽性。
【０２０８】
“負に”荷電したアミノ酸：
アスパラギン酸：（Ａｓｐ、Ｄ）  極性、陰性；および
グルタミン酸：（Ｇｌｕ、Ｅ）  極性、陰性。
【０２０９】
本明細書で記載される抗体配列および相同体に関する“パーセント（％）アミノ酸配列同一性”は、配列をアラインメントして必要に応じてギャップを導入して最大パーセント配列同一性を達成した後の、特定のポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義されており、保存的置換は配列同一性の一部としては一切考えない。当業者は、比較されている配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要なあらゆるアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。
【０２１０】
抗体バリアントは、特に、例えば糖鎖工学により生成される特定の糖鎖付加パターンを有する相同体、類似体、フラグメント、改変またはバリアントを含むように理解されており、それは、機能的であり、機能的均等物の役目を果たすことができる（例えば特異的標的に結合し、機能的特性を有する）。本明細書で記載される好ましいバリアントは、抗原結合に関して機能的に活性であり、好ましくは、それはＳ．アウレウスを中和する効力を有し、かつ／またはそれは防御抗体である。
【０２１１】
本明細書で記載される抗体は、Ｆｃエフェクター機能を示す可能性があり、示さない可能性もある。作用方式は、主にＦｃエフェクター機能を有しない中和抗体により媒介されるが、Ｆｃは、補体を集め、免疫複合体の形成により、循環からの標的抗原、例えば毒素の排除を助けることができる。
【０２１２】
特定の抗体は、活性なＦｃ部分を欠いていることができ、従って、抗体のＦｃ部分を含有しない、もしくはＦｃガンマ受容体結合部位を含有しない抗体ドメインで構成されているか、または例えばＦｃエフェクター機能を低減するような、特にＡＤＣＣおよび／もしくはＣＤＣ活性を無効にするかもしくは低減するような改変によりＦｃエフェクター機能を欠いている抗体ドメインを含むかのどちらであることもできる。代わりの抗体が、Ｆｃエフェクター機能を増大させるような、特にＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を高めるような改変を組み込むように設計されることができる。
【０２１３】
そのような改変は、Ｆｃエフェクター機能の低減または増大を達成するような変異誘発、例えばＦｃガンマ受容体結合部位における変異により、または抗体形式のＡＤＣＣおよび／もしくはＣＤＣ活性に干渉するような誘導体もしくは薬剤により達成されることができる。
【０２１４】
Ｆｃエフェクター機能の有意な低減は、典型的にはＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性により測定された際の未改変の（野生型）形式の１０％未満、好ましくは５％未満のＦｃエフェクター機能を指すように理解される。
【０２１５】
Ｆｃエフェクター機能の有意な増大は、典型的にはＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性により測定された際の未改変の（野生型）形式の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％または５０％のＦｃエフェクター機能における増大を指すように理解される。
【０２１６】
抗体配列に関する“糖鎖を操作された”バリアントという用語は、糖鎖工学の結果として改変された免疫原性または免疫調節（例えば抗炎症）特性、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを有する糖鎖付加バリアントを指すものとする。全ての抗体は、重鎖定常領域中の保存された位置において炭水化物構造を含有し、それぞれのイソ型は、Ｎ−連結型炭水化物構造の異なるアレイを有し、それは、タンパク質の組み立て、分泌または機能活性に可変的に影響を及ぼす。ＩｇＧ１型抗体は、それぞれのＣＨ２ドメイン中のＡｓｎ２９７における保存されたＮ結合型糖鎖付加部位を有する糖タンパク質である。Ａｓｎ２９７に結合した２つの複雑な２分岐オリゴ糖は、ＣＨ２ドメインの間に埋もれてポリペプチド主鎖との広範囲にわたる接触を形成しており、それらの存在は、抗体にとって抗体依存性細胞性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）のようなエフェクター機能を媒介するために必須である。例えばＮ２９７を例えばＡに変異させることによるＮ２９７またはＴ２９９におけるＮ−グリカンの除去は、典型的には結果として低減したＡＤＣＣを有する脱糖鎖された（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体形式をもたらす。具体的には、本明細書で記載される抗体は、糖鎖付加されたかもしくは糖鎖を操作された、または脱糖鎖された抗体であることができる。
【０２１７】
抗体の糖鎖付加における主な違いは、細胞株の間で存在し、さらに軽微な違いが、異なる培養条件下で増殖した所与の細胞株に関して見られる。細菌細胞における発現は、典型的には脱糖鎖された抗体を提供する。２つに分かれた（ｂｉｓｅｃｔｉｎｇ）ＧｌｃＮＡｃの形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ）のテトラサイクリンに制御される発現を有するＣＨＯ細胞は、向上したＡＤＣＣ活性を有することが報告された(Umana et al., 1999, Nature Biotech. 17:176-180)。宿主細胞の選択に加えて、抗体の組み換え生成の間の糖鎖付加に影響を及ぼす因子は、増殖方式、培地の配合、培養密度、酸素添加（ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）、ｐＨ、精製スキーム等を含む。
【０２１８】
用語“抗原結合部位”または“結合部位”は、抗原結合に参加する抗体の部分を指す。抗原結合部位は、重（“Ｈ”）および／もしくは軽（“Ｌ”）鎖のＮ末端可変（“Ｖ”）領域またはその可変ドメインのアミノ酸残基により形成される。重および軽鎖のＶ領域内の３つの高度に多様な区間（ｓｔｒｅｔｃｈｅｓ）は、“超可変領域”と呼ばれ、フレームワーク領域として知られるより保存された隣接する区間の間に挟まれている。抗原結合部位は、結合するエピトープまたは抗原の三次元表面に相補的である表面を提供し、超可変領域は、“相補性決定領域”または“ＣＤＲ”と呼ばれる。ＣＤＲ中に組み込まれている結合部位は、本明細書において“ＣＤＲ結合部位”とも呼ばれる。
【０２１９】
具体的には、本明細書で言及されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ命名法に従って決定されるような抗体のアミノ酸配列として理解されている（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第５版 Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services. (1991)を参照）。
【０２２０】
本明細書で用語“標的”または“標的抗原”と互換的に用いられている用語“抗原”は、抗体結合部位により認識される標的分子全体またはそのような分子のフラグメントを指すものとする。具体的には、免疫学的に関連する、一般に“エピトープ”、例えばＢ細胞エピトープまたはＴ細胞エピトープと呼ばれる抗原の部分構造、例えばポリペプチドまたは炭水化物構造は、そのような結合部位により認識され得る。
【０２２１】
用語“エピトープ”は、本明細書で用いられる際、特に、抗体の結合部位に対する特異的結合パートナーを完全に構成することができる、または特異的結合パートナーの一部であることができる分子構造を指す。エピトープは、炭水化物、ペプチド構造、脂肪酸、有機物、生化学的物質、もしくは無機物、またはそれらの誘導体およびそれらのあらゆる組み合わせのいずれで構成されていることもできる。エピトープがペプチド構造、例えばペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質中に含まれている場合、それは、通常は少なくとも３アミノ酸、好ましくは５〜４０アミノ酸、より好ましくは約１０〜２０アミノ酸を含むであろう。エピトープは、線状エピトープであることも立体構造エピトープであることもできる。線状エピトープは、ポリペプチドまたは炭水化物鎖の一次配列の単一の区分で構成されている。線状エピトープは、隣接している、または重複していることができる。
【０２２２】
立体構造エピトープは、ポリペプチドが折り畳まれて三次構造を形成することにより寄せ集められたアミノ酸または炭水化物で構成され、そのアミノ酸は、線状配列中で必ずしも互いに隣接していない。具体的には、そしてポリペプチド抗原に関して、立体構造または不連続エピトープは、一次配列中で隔てられているがポリペプチドが折り畳まれて未変性のタンパク質／抗原になる際に組み立てられて分子の表面上の一貫した構造になる２個以上の別々のアミノ酸残基の存在を特徴とする。具体的には、立体構造エピトープは、アラインメントにおいて非線状である一連のアミノ酸残基で構成されているエピトープであり、すなわち、その残基は、ポリペプチド配列の長さに沿って不連続な様式で間隔が空けられているか、またはグループ分けされている。そのような立体構造エピトープは、アミノ酸残基を接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）、および／または結晶学的分析、例えば特定の抗体もしくはＦａｂフラグメントにより結合されたエピトープの免疫複合体により形成された結晶の分析により決定されるような特定の構造座標を有する三次元構造により特性付けられる。
【０２２３】
本明細書において、用語“エピトープ”は、特に抗体により認識される単一のエピトープ、またはそれぞれが交差反応性抗体により認識される一連のエピトープバリアントを指すものとする。
【０２２４】
本明細書で記載される毒素交差中和抗体は、毒素、特に可溶性毒素単量体または毒素構成要素の周縁部（ｒｉｍ）ドメインを特異的に認識する交差反応性抗体である。周縁部ドメインは、宿主の細胞膜の外葉に並置される毒素のドメインとして理解されており、その周縁部ドメインは、細胞膜結合に関わっている。従って、周縁部領域は、膜アンカーの役目を果たしている。従って、周縁部領域または周縁部ドメインに位置している、本明細書で記載される抗体により標的とされるエピトープは、免疫的に関連性がある（ｉｍｍｕｎｏｒｅｌｅｖａｎｔ）、すなわち能動的または受動的免疫療法による保護に関連性がある可能性を有する。
【０２２５】
本明細書で記載される抗ＬｕｋＧＨ抗体は、ＬｕｋＧ毒素、特にＬｕｋＨ毒素と複合体形成してＬｕｋＧＨ複合体またはＬｕｋＧＨヘテロ２量体を形成した際のＬｕｋＧの周縁部ドメインを特異的に認識している。周縁部ドメインは、宿主の細胞膜の外葉に並置される毒素のドメインとして理解されており、その周縁部ドメインは、細胞膜結合に関わっている。従って、周縁部領域は、膜アンカーの役目を果たしている。従って、周縁部領域または周縁部ドメインに位置している、本発明の抗体により標的とされるエピトープは、免疫的に関連性がある、すなわち能動的または受動的免疫療法による保護に関連性がある可能性を有する。
【０２２６】
本発明は、特に交差反応性抗体を利用し、それは、多重特異性を有する中和抗体を同定するためのプロセスにより、例えば交差反応性発見選択スキームにより得られる。従って、２つの標的である標的ＡおよびＢとの反応性を示す抗体を含む抗体ライブラリーが、まず標的の一方、例えば標的Ａとの反応性に関して選択され、続いて他方の標的、例えば標的Ｂとの反応性に関して選択されることができる。それぞれの連続する選択ラウンドは、結果として得られる両方の標的に対するプールの反応強度を増強する。従って、この方法は、２つの異なる標的に向けられた交差反応性および病原体を交差中和する可能性を有する抗体を同定するために特に有用である。その方法は、追加の標的（単数または複数）に対する富化の追加のラウンドを含めることにより、さらなる標的に対する反応性を示す抗体を同定するために拡張されることができる。
【０２２７】
交差反応性抗体は、ある場合において、単一の抗原に対するスクリーニングを通して現れる。交差反応性クローンを単離する可能性を増大させるために、多数の抗原に対して進行的にスクリーニングすることにより、多数の選択圧を適用するであろう。特別なｍＡｂ選択戦略は、異なる毒素構成要素もしくは異なる毒素バリアント、または異なるＩＧＢＰドメインを、交互の様式で用いる。例えば、中和性抗Ｈｌａ  ｍＡｂは、Ｓ．アウレウス感染の間の２構成要素毒素に関する主な標的に相当するヒト好中球上のＰＶＬおよびＰＶＬ様毒素への結合に関して試験される。
【０２２８】
図において提供されているそれぞれの配列を用いる組み換え技法により生成された組み換え毒素またはＩＧＢＰドメイン、またはＳ．アウレウス培養上清から単離された毒素は、例えば国際公開第２０１２／００９５６８号；国際公開第２００９／０３６３７９号；国際公開第２０１０／１０５２５６号；米国特許出願公開第２００２／０１７７１７０号；国際公開第２００３／０７４６７９号において開示されている酵母ベースの抗体提示ライブラリーから抗体を選択するために用いられることができる。あるいは、抗体は、例えば酵母に提示される抗体ライブラリーから選択されることができ、例えば以下を参照：Blaise L, Wehnert A, Steukers MP, van den Beucken T, Hoogenboom HR, Hufton SE. Construction and diversification of yeast cell surface displayed libraries by yeast mating: application to the affinity maturation of Fab antibody fragments. Gene. 2004 Nov 24;342(2):211-8; Boder ET, Wittrup KD. Yeast surface display for screening combinatorial polypeptide libraries. Nat Biotechnol. 1997 Jun;15(6):553-7; Kuroda K, Ueda M. Cell surface engineering of yeast for applications in white biotechnology. Biotechnol Lett. 2011 Jan;33(1):1-9. doi: 10.1007/s10529-010-0403-9. Review; Lauer TM, Agrawal NJ, Chennamsetty N, Egodage K, Helk B, Trout BL. Developability index: a rapid in silico tool for the screening of antibody aggregation propensity. J Pharm Sci. 2012 Jan;101(1):102-15; Orcutt K.D. and Wittrup K.D. (2010), 207-233  doi: 10.1007/978-3-642-01144-3_15; Rakestraw JA, Aird D, Aha PM, Baynes BM, Lipovsek D. Secretion-and-capture cell-surface display for selection of target-binding proteins. Protein Eng Des Sel. 2011 Jun;24(6):525-30;米国特許第６，４２３，５３８号；米国特許第６，６９６，２５１号；米国特許第６，６９９，６５８号；公開されたＰＣＴ出願公開番号：国際公開第２００８１１８４７６号。
【０２２９】
いずれの事象においても、交差反応性は、当該技術で既知の抗体最適化法によりさらに向上させられることができる。例えば、本明細書で記載される免疫グロブリン鎖の可変領域の特定の領域は、選択されたＣＤＲおよび／またはフレームワーク領域の軽鎖シャフリング、デスティネイショナル変異誘発（ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）、ＣＤＲアマルガム化（ＣＤＲ  ａｍａｌｇａｍａｔｉｏｎ）、および定方向変異誘発を含む１種類以上の最適化戦略を施されることができる。
【０２３０】
所望の中和特性を有する抗体を同定するためのスクリーニング法は、標的細胞への毒素結合の阻害、２量体もしくはオリゴマーの形成の阻害、孔形成の阻害、細胞溶解の阻害、サイトカイン類、リンホカイン類の誘導およびあらゆる炎症促進性シグナル伝達の阻害、ならびに／または動物に対するインビボ作用（死亡、溶血、行過ぎた炎症（ｏｖｅｒｓｈｏｏｔｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、臓器不全）の阻害であることができる。反応性は、例えば標準的なアッセイを用いて所望の毒素への直接的な結合に基づいて評価されることができる。
【０２３１】
一度所望の特性を有する交差中和抗体が同定されたら、その抗体により認識される優性エピトープ（単数または複数）が、決定されることができる。エピトープマッピングのための方法は、当該技術で周知であり、例えばEpitope Mapping: A Practical Approach, Westwood and Hay, eds., Oxford University Press, 2001において開示されている。
【０２３２】
抗体または抗体フラグメントは、例えばハイブリドーマ技法または組み換えＤＮＡ技術を含む当該技術で周知の方法により生成されることができる。
ハイブリドーマ法において、マウスまたは他の適切な宿主細胞、例えばハムスターが、免疫処置のために用いられたタンパク質に特異的に結合するであろう抗体を産生する、または産生することができるリンパ球を引き出すために免疫される。あるいは、リンパ球は、インビトロで免疫されることができる。次いで、リンパ球は、適切な融合剤、例えばポリエチレングリコールを用いて骨髄腫細胞と融合させられてハイブリドーマ細胞を形成する。
【０２３３】
ハイブリドーマ細胞が増殖している培地は、抗原に対して向けられたモノクローナル抗体の産生に関してアッセイされる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されたモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降法により、またはインビトロ結合アッセイ、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により決定される。
【０２３４】
組み換えモノクローナル抗体は、例えば、必要とされる抗体鎖をコードするＤＮＡを単離し、組み換え宿主細胞にそのコード配列を発現のために、周知の組み換え発現ベクター、例えば本発明のプラスミドまたは抗体配列をコードするヌクレオチド配列を含む発現カセット（単数または複数）を用いてトランスフェクションすることにより、産生されることができる。組み換え宿主細胞は、例えば細胞培養状態の動物またはヒト細胞株を含む原核および真核細胞であることができる。
【０２３５】
特定の側面によれば、コードヌクレオチド配列は、抗体をヒト化するための、または抗体の親和性もしくは他の特性を向上させるための遺伝子操作のために用いられることができる。例えば、定常領域は、抗体がヒトにおける臨床試験および処置において用いられる場合、免疫反応を避けるためにヒトの定常領域により近く似るように操作されることができる。標的毒素に対するより大きな親和性およびＳ．アウレウスに対するより大きな有効性を得るために、抗体配列を遺伝子操作することが、望ましい可能性がある。当業者には、１以上のポリヌクレオチドの変更が、抗体に対してなされ、なおその標的抗原に対する結合能力を維持することができることは、明らかであろう。
【０２３６】
様々な手段による抗体分子の生成は、一般に十分に理解されている。例えば、米国特許第６３３１４１５号(Cabilly et al.)は、抗体の組み換え生成のための方法を記載しており、ここで、重鎖および軽鎖は、単一の細胞中で単一のベクターから、または２つの別々のベクターから同時に発現される。Wibbenmeyerら(1999, Biochim Biophys Acta 1430(2):191-202)ならびにLeeおよびKwak(2003, J. Biotechnology 101 :189-198)は、大腸菌の別々の培養物中で発現されたプラスミドを用いる、別々に生成された重鎖および軽鎖からのモノクローナル抗体の生成を記載している。抗体の生成に関連する様々な他の技法が、例えばHarlow, et al., ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(1988)において提供されている。
【０２３７】
所望であれば、例示された抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチド配列が、発現または増殖のためにベクター中にクローニングされることができる。抗体をコードする配列は、宿主細胞においてベクター中で維持されることができ、次いで宿主細胞は、将来の使用のために拡張され、凍結されることができる。細胞培養における組み換えモノクローナル抗体の生成は、Ｂ細胞からの抗体遺伝子の当該技術で既知の手段によるクローニングにより実施されることができる。
【０２３８】
モノクローナル抗体は、典型的には培養状態の継続的な細胞株により抗体分子を生成するあらゆる方法を用いて生成される。モノクローナル抗体を調製するための適切な方法の例は、Kohlerらのハイブリドーマ法(1975, Nature 256:495-497)およびヒトＢ細胞ハイブリドーマ法(Kozbor, 1984, J. Immunol. 133:3001;およびBrodeur et al., 1987, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, (Marcel Dekker, Inc., ニューヨーク), pp. 51-63)を含む。
【０２３９】
用語“単離された”または“単離”は、本明細書で抗体に関して用いられる際、それが“実質的に純粋な”形態で存在するために天然に関係しているであろう環境からうまく分離されているそのような化合物を指すものとする。“単離された”は、他の化合物もしくは物質を含む人工もしくは合成混合物、または根本的な活性に干渉せず、例えば不完全な精製のために存在し得る不純物の存在の除外を必ずしも意味しない。
【０２４０】
同様に、本発明の単離された抗体は、例えばその組み合わせが天然に存在しない別の抗体との組み合わせ製剤において提供されている場合（例えば１種類以上の単一特異性抗体との、および／または少なくとも２種類の異なる標的を認識する交差特異性抗体との組み合わせ）、特に非天然存在であり、または天然存在抗体の最適化されたバリアントもしくは親和性成熟バリアントであり、または抗体の製造可能性を向上させるように操作されているフレームワーク領域を有する抗体である。
【０２４１】
ポリペプチドまたはタンパク質、例えば本発明の単離された抗体に関して、用語“単離された”は、特にそれらが天然に関係している物質、例えばそれらがそれらの天然の環境、またはそのような調製がインビトロもしくはインビボで実施される組み換えＤＮＡ技術による場合にそれらが調製された環境（例えば細胞培養）において一緒に存在する他の化合物を含まない、または実質的に含まない化合物を指すものとする。単離された化合物は、希釈剤またはアジュバントと共に配合され、なお実際上単離されていることができる−例えば、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、診断または療法において用いられる場合、薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合されることができる。用語“単離された抗体”は、本明細書で用いられる際、特に、細胞培養から得られた、例えば抗体をコードする人工核酸コンストラクトを用いて形質転換されている組み換え宿主細胞を培養することにより生成された組み換え抗体もしくはモノクローナル抗体または化学的に合成された組み換え抗体もしくはモノクローナル抗体を含むことが意味されている。
【０２４２】
用語“ＬｕｋＧＨ複合体”は、本明細書で用いられる際、ＬｕｋＧおよびＬｕｋＨ構成要素の１：１の２量体またはあらゆる他の比率、好ましくは少なくとも１個のＬｕｋＧおよび少なくとも１個のＬｕｋＨ構成要素、もしくは少なくとも２個、もしくは少なくとも３個、もしくは少なくとも４個のＬｕｋＧもしくはＬｕｋＨ構成要素のいずれかもしくはＬｕｋＧおよびＬｕｋＨ構成要素の両方を含む複合体を指すものとする。ＬｕｋＧＨ２量体は、本明細書において１分子のＬｕｋＧおよび１分子のＬｕｋＨのヘテロ２量体として理解されており、それは、溶液中で特に静電気的または親水的／疎水的相互作用により組み立てられる。典型的には、ＬｕｋＨおよびＬｕｋＧは、溶液中で標的細胞と接触することなく複合体を形成する。
【０２４３】
用語“ＩＧＢＰ”および“ＩＧＢＰドメイン”は、本明細書で用いられる際、特にヘリックス１および２上に位置する保存された残基を介してＩｇＧの定常領域（Ｆｃ）に結合することができる３重ヘリックス構造を有する５個のＳｐＡおよび２個のＳｂｉドメイン（ＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、ＳｐＡ−Ｅ、Ｓｂｉ−Ｉ、Ｓｂｉ−ＩＩ）のいずれかとして理解されており(Deisenhofer, J. Crystallographic refinement and atomic models of a human Fc fragment and its complex with fragment B of Protein A from S. aureus at 2.9- and 2.8-A resolution, Biochemistry 20, 1981, 2361)、ＳｐＡドメインは、ヘリックス２および３上に追加の結合部位を有し、それは、ＶＨ３生殖細胞系列を有する免疫グロブリンの可変領域と相互作用する(Graille, M. et al. Crystal structure of a Staphylococcus aureus protein A complexed with the Fab fragment of a human IgM antibody: Structural basis for recognition of B-cell receptors and superantigen activity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 2000, 5399)。ＩＧＢＰドメインの非病毒性ＫＫＡＡバリアントは、ＦｃおよびＶＨ３への低減した結合を示す（国際公開第２０１４／１７９７４４Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４／０１７０１３４号）。
【０２４４】
用語“ＯＰＫ”は、本明細書において、Ｓ．アウレウスの表面タンパク質への抗体結合により誘導されるＳ．アウレウスのオプソニン化貪食作用性の殺傷として理解されている。適切な表面タンパク質標的には、例えばＩＧＢＰおよびそれぞれのＩＧＢＰドメイン、クランピング因子ＡおよびＢ（ＣｌｆＡ）、ＩｓｄＢ、フィブリノーゲン結合タンパク質ＡおよびＢ、ならびにＨａｒＡが含まれる（Ｏｌｅｋｓｉｅｗｉｃｚ，２０１２；Ｊａｎｓｅｎ，２０１３において総説されている）。病原体のオプソニン化貪食作用性の取り込みおよび食作用性の殺傷の増進は、細菌性病原体に対して産生された抗体の一般的な作用方式である。グラム陽性生物に対して、それは、グラム陽性細胞壁のために補体に媒介される殺傷が不可能であるため、主な抗細菌機序である。ＯＰＫ活性を有する抗体は、典型的にはＳ．アウレウスのオプソニン化貪食作用性の殺傷を促進、媒介、または増進することができる。具体的には、そのようなＯＰＫ活性は、濃度依存性および血清型非依存性の様式で決定される。
【０２４５】
標準的なＯＰＫアッセイが、抗体のＯＰＫ活性を決定するために用いられることができる。典型的には、抗体は、インビトロＯＰＫアッセイにおけるその抗体により結合されたＳ．アウレウスの５０％以上の殺傷が示されることができる場合、ＯＰＫ活性を有すると理解される。ＯＰＫ活性に関する試験は、例えば以下の通りである：
Ｓ．アウレウスの生存は、新しく分離されたヒト多形核細胞（ＰＭＮ）を用いるインビトロＯＰＫアッセイにおいて決定される。Ｓ．アウレウス  ＴＣＨ１５１６が、１％カサミノ酸を補ったＲＰＭＩ中で対数増殖期の中間まで増殖させられる。次いで、その培養物は、アッセイ緩衝液（２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２ｍｇ／ｍｌ重炭酸ナトリウムを補ったＲＰＭＩ中５０ｇ／Ｌヒトアルブミン（Ａｌｂｉｏｍｉｎ、Ｂｉｏｔｅｓｔ））で洗浄され、８．６×１０４ＣＦＵ／ｍｌに希釈される。細菌（２０μｌ）は、１００μｇ／ｍｌの濃度の試験および対照ＩｇＧで３７℃において攪拌しながら１５分間事前にオプソニン化された。ヒト全血から２段階Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配遠心分離により精製されたヒトＰＭＮ(Rouha et al., 2015)が、１．７×１０７細胞／ｍｌに希釈され、ハーフエリア平底９６ウェルプレート中に２５μｌの体積中でまかれる。細胞は、（３７℃、５％ＣＯ２で）１５分間沈降させられた後、事前にオプソニン化された細菌が細胞層に７５μｌの体積中で添加される。細菌およびＰＭＮは、５２５×ｇにおいて８分間の遠心分離により密集させられる（同調させられる）。３７℃および５％ＣＯ２において１時間のインキュベーションの後、プレートを氷上に置くことにより反応が停止される。ウェルの内容物が、食細胞を溶解させるために１％サポニンの存在下で強く再懸濁される。完全な細胞溶解を確実にするための氷上での追加の１０分間のインキュベーション工程の後、試料は水中で系列希釈され、１００μｌがトリプチックソイ寒天（ＴＳＡ）プレート上に２通りでまかれ、次の日のＣＦＵの計数のために３７℃で一夜インキュベートされる。
【０２４６】
用語“中和すること”または“中和”は、本明細書において最も広い意味で用いられており、中和が達成される機序に関わらず、病原体に対抗する、もしくは病原体、例えばＳ．アウレウスが対象に感染するのを阻害するあらゆる分子、または病原体が強力な病毒性因子を産生することにより感染を促進するのを阻害すること、または病毒性因子が対象においてその作用を及ぼすのを阻害することを指す。中和は、例えば標的細胞上または溶液中の分子へのその結合によりＳ．アウレウスの病毒性因子（単数または複数）の結合および／または相互作用を阻害する抗体により、達成されることができる。特定の態様において、本明細書で記載される抗体は、病毒性因子の活性を阻害することができ、ここで、病毒性因子および宿主の間の相互作用のインビボまたはインビトロ作用が低減または排除される。ＩＧＢＰドメインの場合、中和は、Ｓ．アウレウスのＩＧＢＰによる干渉なしでの血清ＩｇＧのＳ．アウレウスの表面抗原への結合による攻撃を可能にすることにより起こり得る。さらに、本明細書で記載される抗ＩＧＢＰ抗体は、ＯＰＫを促進することによりＳ．アウレウスに対抗する。
【０２４７】
細胞溶解毒素に対する抗体の中和効力は、典型的には、所与の毒素に感受性の細胞の増大した生存度または機能性を測定することによる標準的なアッセイにおいて決定される。中和は、抗体を用いた、または用いない生存可能な細胞のパーセントにより表されることができる。非常に強力な抗体に関して、中和効力を表す好ましい方法は、抗体：毒素モル比であり、ここで、より低い値は、より高い効力に対応する。１０未満の値は、高い効力を定め、一方で１未満の値は、非常に高い効力を定める。
【０２４８】
用語“交差中和性”は、本明細書において、数種類の毒素、例えば交差反応性または多特異性抗体により認識される交差反応性エピトープを組み込む毒素を中和することを指すものとする。用語“交差中和性”は、例えばＳ．アウレウスの異なる株に由来する同じタイプの毒素のバリアントも指すものとする。
【０２４９】
用語“スタフィロコッカス・アウレウス”または“Ｓ．アウレウス”または“病原性Ｓ．アウレウス”は、以下のように理解されている。スタフィロコッカス・アウレウス細菌は、人々および動物の皮膚上または鼻の中で普通に見付かる。その細菌は、それらが切り傷または他の創傷を通して体に入らない限り、一般に無害である。典型的には、感染は、健康な人々においては軽微な皮膚の問題である。歴史的に、感染は、広いスペクトルの抗生物質、例えばメチシリンにより処置された。しかし、今日では、メチシリンおよび他のベータラクタム系抗生物質、例えばペニシリンおよびセファロスポリン系に耐性である特定の株が、出現している。それらは、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（多剤耐性スタフィロコッカス・アウレウス、または“ＭＲＳＡ”としても知られている）と呼ばれている。
【０２５０】
重要なヒトの病原体であるスタフィロコッカス・アウレウスは、多数の分泌型毒素（外毒素）を発現する。これらは、赤血球、好中性顆粒球および他の免疫細胞、ならびに肺または皮膚の上皮細胞を含む様々な宿主細胞型を攻撃し得る。Ｓ．アウレウス毒素の有名なメンバーは、アルファ溶血素（Ｈｌａ）であり、それは、リンパ球、マクロファージ、肺上皮細胞および肺内皮細胞に対して細胞溶解機能を及ぼす。
【０２５１】
ＭＲＳＡを含むＳ．アウレウス感染症は、一般に、にきび、おでき、またはクモ咬傷に似た小さい赤い隆起として始まる。これらの隆起または斑点（ｂｌｅｍｉｓｈｅｓ）は、急速に深い痛い膿瘍になり、それは外科的排出を必要とする。時々、細菌が皮膚に限局されたままになる。時折、それらは、体内に深く潜り込み、皮膚、軟組織、骨、関節、外科的創傷、血流、心臓弁、肺、または他の器官を含む広い範囲のヒト組織において生命を危うくする可能性のある感染症を引き起こし得る。従って、Ｓ．アウレウス感染症は、結果としてそれと関係する疾患状態をもたらす可能性があり、それは、致命的である可能性のある疾患、例えば壊死性筋膜炎、心内膜炎、敗血症、菌血症、腹膜炎、毒素性ショック症候群、および壊死性肺炎を含む様々な形態の肺炎、ならびにフルンケル症およびカルブンケル症における毒素産生である。ＭＲＳＡ感染は、患者が開放創、侵襲的デバイス、および弱められた免疫系のリスクがあり、またはその傾向があり、従って一般大衆よりも感染に関するより大きいリスクがある病院または養護ホーム設定において特に厄介である。
【０２５２】
Ｓ．アウレウス毒素を中和する抗体は、病原体および病原性反応に干渉し、そうして感染を制限もしくは予防する、および／もしくはそのような感染の結果もたらされる疾患状態を改善する、またはＳ．アウレウスの病態形成、特に肺炎、腹膜炎、骨髄炎、菌血症および敗血症の病態形成を阻害することができる。この点で、“防御抗体”は、本明細書において、能動または受動免疫において観察される感染性因子に対する免疫の原因である中和抗体として理解されている。特に、本明細書で記載される防御抗体は、分泌型病毒性因子（外毒素）の毒性作用（例えば細胞溶解、標的細胞による炎症促進性サイトカイン発現の誘導）を中和し、従ってＳ．アウレウスの病態形成の可能性に干渉することができる。
【０２５３】
用語“組み換え”は、本明細書で用いられる際、“遺伝子工学により調製されたこと、またはその結果であること”を意味するものとする。組み換え宿主は、特に発現ベクターもしくはクローニングベクターを含み、またはそれは、特に宿主に対して外来のヌクレオチド配列を用いて、組み換え核酸配列を含有するように遺伝子操作されている。組み換えタンパク質は、それぞれの組み換え核酸を宿主中で発現させることにより生成される。用語“組み換え抗体”は、本明細書で用いられる際、組み換え的手段により調製、発現、作製または単離される抗体、例えば（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである、もしくは染色体導入されている動物（例えばマウス）またはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、（ｂ）その抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマ（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａ）から単離された抗体、（ｃ）組み換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含むあらゆる他の手段により調製、発現、作製または単離された抗体を含む。そのような組み換え抗体は、例えば抗体成熟の間に起こる再編成および変異を含むように操作された抗体を含む。
【０２５４】
本明細書で用いられる際、用語“特異性”または“特異的結合”は、分子の不均一な集団において対象の同族リガンドを決定する結合反応を指す。従って、指定された条件（例えば免疫アッセイ条件）下で、抗体は、その特定の標的に特異的に結合し、試料中に存在する他の分子には有意な量では結合しない。特異的結合は、結合が、選択されたように標的の同一性、高い、中程度の、または低い結合親和性または結合力の点で選択的であることを意味する。選択的結合は、通常は、結合定数または結合力学が別の抗原と比較した場合に少なくとも１０倍異なる（少なくとも１対数の差として理解される）場合に達成され、好ましくは、その違いは、少なくとも１００倍であり（少なくとも２対数の差として理解される）、より好ましくは少なくとも１０００倍である（少なくとも３対数の差として理解される）。
【０２５５】
用語“特異性”または“特異的結合”は、１種類以上の分子に結合する結合剤、例えば交差特異性結合剤に適用されることも、理解されている。少なくとも２種類の異なる抗原を標的とする、または少なくとも２種類の異なる抗原上の交差反応性エピトープを標的とする好ましい交差特異性（多特異性または交差反応性とも呼ばれる）結合剤は、その抗原に、実質的に類似の結合親和性で、例えば１００倍未満の差またはさらには１０倍未満の差で特異的に結合する。
【０２５６】
例えば、交差特異性抗体は、交差反応性エピトープを担持する様々な抗原に結合することができるであろう。少なくとも２種類の異なる抗原または少なくとも２種類の異なる抗原の交差反応性エピトープに結合する特異性を有する抗体のそのような結合部位または／および抗体は、それぞれ多特異性または交差特異性結合部位および抗体とも呼ばれる。例えば、抗体は、あるエピトープに特異的に結合し、エピトープ内での配列相同性および／または本質的に同じ構造の立体構造エピトープを提供するような構造的類似性を有するいくつかの異なる抗原に交差反応性であり、例えば
ａ）少なくともＨｌａおよびＳ．アウレウスの２構成要素毒素に交差反応性であり、または
ｂ）少なくとも異なるＬｕｋＧＨバリアントを発現している異なる株の、例えば少なくとも２種類の、もしくは少なくとも３種類の異なるＳ．アウレウス株のＬｕｋＧＨバリアント、例えばＬｕｋＧＨ＿ＴＣＨ１５１６株ならびにＭＲＳＡ２５２株およびＭＳＨＲ１１３２株の少なくとも一方もしくは両方のＬｕｋＧＨバリアントに交差反応性であり；または
ｃ）少なくともＳｐＡ−Ｅドメインおよび異なるタイプの２つのさらなるＩＧＢＰドメインに交差反応性である；
多特異性結合部位を有することができる。
【０２５７】
異なる毒素、ＬｕｋＧＨバリアントまたはＩＧＢＰドメイン上に一般的に存在する、本明細書で記載される交差反応性抗体により認識されるエピトープは、“交差反応性”エピトープとも呼ばれる。
【０２５８】
抗体の免疫特異性、その抗体が交差反応性結合配列に関して示すその結合能力および付随する親和性は、その抗体が免疫反応する（結合する）交差反応性結合配列により決定される。交差反応性結合配列特異性は、少なくとも部分的に、免疫グロブリン（抗体）の重鎖の可変領域のアミノ酸残基により、および／または軽鎖可変領域のアミノ酸残基配列により定められ得る。
【０２５９】
用語“同じ特異性を有する”、“同じ結合部位を有する”または“同じエピトープに結合する”の使用は、均等な抗体が、同じまたは本質的に同じ、すなわち類似の免疫反応（結合）特徴を示し、予め選択された標的結合配列への結合に関して競合することを示す。抗体分子の特定の標的に関する相対的特異性は、例えばHarlow, et al., ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー, 1988において記載されているような競合アッセイにより相対的に決定されることができる。
【０２６０】
特に、バリアントの機能活性は、標的抗原（単数または複数）に対する特異性により、例えばそれぞれの親抗体と同じエピトープまたは実質的に同じエピトープへの結合により決定される。
【０２６１】
抗体は、その抗体が、一方の抗体のみが所与の時点においてエピトープに結合することができる、すなわち一方の抗体が他方の結合または調節作用を妨げるように交差競合する場合、“同じエピトープに結合する”または“同じ結合部位を含む”または“本質的に同じ結合”特徴を有すると言われる。
【０２６２】
用語“競合する”または“交差競合する”は、本明細書で抗体に関して用いられる際、第１抗体またはその抗原結合部分が、あるエピトープに、第１抗体のその同族エピトープとの結合の結果が第２抗体の非存在下での第１抗体の結合と比較して第２抗体の存在下で検出可能なほどに低下するように、第２抗体またはその抗原結合部分の結合と十分に類似した様式で結合することを意味する。第２抗体のそのエピトープへの結合も第１抗体の存在下で検出可能なほどに低下するという代替案は、事実で有り得るが、事実である必要はない。すなわち、第２抗体が第１抗体のそのそれぞれのエピトープへの結合を阻害することなく、第１抗体は第２抗体のそのエピトープへの結合を阻害し得る。しかし、それぞれの抗体が他方の抗体のその同族のエピトープとの結合を（同程度まで、より大きい程度まで、またはより低い程度までのいずれであれ）検出可能なほどに阻害する場合、その抗体は、それらのそれぞれのエピトープ（単数または複数）の結合に関して互いと“交差競合性である”と言われる。競合する、および交差競合する抗体は、両方とも本発明に包含される。
【０２６３】
本明細書における競合は、例えば実施例の節において記載されるような競合ＥＬＩＳＡ分析により、またはＦｏｒｔｅＢｉｏ分析により決定された際に約３０％より大きい相対的阻害を意味する。特定の状況において、例えば、競合分析が、Ｓ．アウレウスの追加の、または他の毒素の結合の意図される機能を有するように設計された新規の抗体を選択する、またはスクリーニングするために用いられる場合、何が競合の適切なレベルであるかの基準として、相対的阻害のより高い閾値を設定することが、望ましい可能性がある。従って、例えば、抗体が十分に競合的であると考えられる前に、少なくとも４０％、または少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％またはさらには少なくとも１００％の相対的阻害が検出される競合的結合に関する基準を設定することが、可能である。
【０２６４】
用語“対象”は、本明細書で用いられる際、温血哺乳類、特にヒトまたは非ヒト動物を指すものとする。ＭＲＳＡは、臨床的に重要なヒトの病原体であり、それは、獣医学において現れつつある懸念でもある。それは、広い範囲の非ヒト動物種に存在する。従って、用語“対象”は、特にイヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ブタおよび家禽を含む動物を指す。特に、本発明の医学的使用またはそれぞれの処置の方法は、Ｓ．アウレウス感染と関係する疾患状態の予防または処置を必要とする対象に適用される。その対象は、Ｓ．アウレウス感染のリスクがある、または早期もしくは後期疾患を含め疾患を患っている患者であることができる。用語“患者”は、予防的または療法的処置のどちらかを受けているヒトおよび他の哺乳類の対象を含む。従って、用語“処置”は、予防的および療法的処置の両方を含むことが意味されている。
【０２６５】
対象は、例えばＳ．アウレウス疾患状態の予防または療法のために処置される。特に、感染のリスクがあるかもしくはそのような疾患もしくは疾患の再発を発現しているかのどちらかである対象、またはそのような感染および／もしくはそのような感染と関係する疾患を患っている対象が、処置される。
【０２６６】
具体的には、用語“予防”は、病態形成の開始の防止または病態形成のリスクを低減するための予防的手段を包含することが意図されている防止手段を指す。
具体的には、本明細書で記載されるような対象における疾患状態を処置する、防止する、または遅延させるための方法は、病気の起因物としてのＳ．アウレウスの病態形成に干渉することにより、ここで、その病態形成は、例えば特定の病毒性因子または毒素により対象の細胞膜上に孔を形成する段階を含む。
【０２６７】
用語“毒素”は、本明細書で用いられる際、Ｓ．アウレウスのアルファ毒素（Ｈｌａ）および２構成要素毒素を指すものとする。本明細書で記載される抗体により標的とされる毒素は、それ自体が毒素であるか（例えば可溶性単量体性毒素、またはＳ．アウレウスにより発現されるような孔形成性毒素の形態）または毒素構成要素、例えば２構成要素毒素の構成要素であるかのどちらかであることは、特に理解されている。従って、用語“毒素”は、本明細書で用いられる際、免疫的に関連性があるエピトープを有する毒素または毒素構成要素の両方を指すものとする。
【０２６８】
Ｓ．アウレウスの病毒性は、数多くの病毒性因子の組み合わせにより、それは、細菌が真核生物の細胞膜に付着することを可能にする表面結合（ｓｕｒｆａｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）タンパク質、それをオプソニン化貪食作用から保護する莢膜多糖、および数種類の外毒素を含む。Ｓ．アウレウスは、主に分泌型病毒性因子、例えば溶血素、腸毒素および毒素性ショック症候群毒素の産生を通して疾患を引き起こす。これらの分泌型病毒性因子は、宿主における多くの免疫学的機序を不活性化することにより免疫応答を抑制し、組織の破壊を引き起こし、感染の確立を助ける。後者は、一群の孔形成性毒素により成し遂げられ、その最も有名なものが、Ｓ．アウレウス肺炎に関する重要な病毒性因子であるＨｌａである。
【０２６９】
Ｓ．アウレウスは、多種多様なさらなる病毒性因子および毒素を産生し、それは、この細菌が異なる種類の免疫細胞、特に体の主要な防御システムを構成する白血球の亜集団による攻撃に対抗し、抵抗することを可能にする。これらの病毒性因子および毒素の産生は、Ｓ．アウレウスが感染状態を維持することを可能にする。これらの病毒性因子の中で、Ｓ．アウレウスは、数種類の２構成要素白血球毒素を産生し、それは、２種類の非会合（ｎｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）タンパク質またはサブユニットの相乗作用により宿主の防御細胞および赤血球の膜を損傷する。これらの２構成要素毒素の中で、ガンマ溶血素(ＨｌｇＡＢおよびＨｌｇＣＢ）およびパントン・バレンタイン型ロイコシジン（ＰＶＬ）は、最もよく特性付けられている。
【０２７０】
ロイコシジン類の哺乳類細胞に対する毒性は、２種類の構成要素の作用を含む。第１のサブユニットは、クラスＳ構成要素と名付けられており、第２のサブユニットは、クラスＦ構成要素と名付けられている。ＳおよびＦサブユニットは、相乗作用して単球、マクロファージ、樹状細胞および好中球（まとめて食細胞として知られている）を含む白血球上に孔を形成する。ガンマ溶血素、特にＨｌｇＡＢおよびＨｌｇＡ−ＬｕｋＤは、赤血球にも作用し、ＬｕｋＥＤはＴ細胞にも作用する。Ｓ．アウレウスにより産生される２構成要素毒素のレパートリーは、ＦおよびＳ構成要素の同族および非同族対、例えばＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＧＨ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＧ−ＨｌｇＡ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤまたはＨｌｇＣ−ＬｕｋＦを含むガンマ溶血素、ＰＶＬ毒素およびＰＶＬ様毒素を含むことが知られており、それは本明細書で記載される好ましい標的である。
【０２７１】
用語“実質的に純粋な”または“精製された”は、本明細書で用いられる際、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の化合物、例えば核酸分子または抗体を含む調製物を指すものとする。純度は、その化合物に適した方法（例えばクロマトグラフィー法、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＨＰＬＣ分析等）により測定される。本明細書で記載される単離された抗体は、特に細胞培養から精製され、または実質的に純粋なタンパク質として提供される。
【０２７２】
本明細書において化合物、例えば本明細書で記載される抗体の“有効量”または“十分量”という用語のいずれとも互換的に用いられている“療法上有効量”という用語は、対象に投与された際に臨床的結果を含む有益な、または所望の結果を達成するために十分な量または活性であり、従って、有効量またはその同意語は、それが適用されている文脈に依存する。
【０２７３】
有効量は、そのような疾患または障害を処置、予防または抑制するために十分である化合物の量を意味することが意図されている。疾患の文脈において、本明細書で記載される抗体の療法上有効量は、特に疾患または病気を処置する、調節する、弱める、逆行させる、またはそれに影響を及ぼすために用いられ、それは、Ｓ．アウレウスまたはＳ．アウレウスの病態形成の阻害から利益を得る。
【０２７４】
そのような有効量に対応するであろう化合物の量は、様々な要因、例えば所与の薬物または化合物、医薬配合、投与経路、疾患または障害のタイプ、処置されている対象または宿主の同一性等に依存して変動するであろうが、それでもなお当業者によりルーチン的に決定されることができる。
【０２７５】
本明細書で記載される抗体または組み合わせ製剤は、Ｓ．アウレウス感染、特にＳ．アウレウス感染症、例えば、治療抵抗性であることが知られている、または特定の対象の場合には他の従来の抗生物質療法による処置に対して治療抵抗性であることが証明されているＭＲＳＡの開始を阻害するために予防的に、またはＳ．アウレウス感染を処置するために療法的に用いられることができる。
【０２７６】
例えばそれを必要とするヒト患者に提供される本明細書で記載される抗体の療法上有効量は、特に０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲、さらにもっと好ましくは２０ｍｇ／ｋｇまで、１０ｍｇ／ｋｇまで、５ｍｇ／ｋｇまでであることができるが、例えば急性疾患状態を処置するために、より高い用量の必要が示される可能性がある。組み合わせ製剤は、各抗生物質のそれぞれの療法上有効量を含有することができる。
【０２７７】
さらに、療法上有効量の本明細書で記載される抗体を用いた対象の処置または予防計画は、１回の投与で構成されることができ、あるいは一連の適用を含むことができる。例えば、抗体は、少なくとも１年に１回、少なくとも半年に１回または少なくとも１ヵ月に１回投与されることができる。しかし、別の態様において、抗体は、対象に、所与の処置に関しておよそ週あたり１回からおよそ毎日の投与まで投与されることができる。処置期間の長さは、様々な要因、例えば疾患の重症度、急性または慢性疾患のどちらか、患者の年齢、抗体形式の濃度および活性に依存する。処置または予防のために用いられる有効投与量は、特定の処置または予防計画の過程にわたって増大または減少し得ることも、理解されるであろう。投与量における変化は、当該技術で既知の標準的な診断アッセイの結果もたらされ、それにより明らかになる可能性がある。ある場合には、慢性投与が必要とされる可能性がある。
【０２７８】
本発明は、特に、本明細書で記載される抗体または抗体の組み合わせおよび薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、本発明に従って、大量瞬時注射もしくは注入として、または継続的な注入により投与されることができる。そのような投与手段を容易にするために適した医薬用キャリヤーは、当該技術で周知である。
【０２７９】
薬学的に許容可能なキャリヤーは、一般に、本発明により提供される抗体または関連する組成物もしくは組み合わせと生理学的に適合性であるあらゆるおよび全ての適切な溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。薬学的に許容可能なキャリヤーのさらなる例は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、ならびにあらゆるそれらの組み合わせを含む。
【０２８０】
あるそのような側面において、抗体は、所望の投与経路に適した１種類以上のキャリヤーと組み合わせられることができ、抗体は、例えばラクトース、スクロース、デンプン、アルカン酸のセルロースエステル類、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩類、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールのいずれかと混合され、場合によりさらに従来の投与のために打錠またはカプセル封入されることができる。あるいは、抗体は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液中で溶解されることができる。他のキャリヤー、アジュバント、および投与方式は、医薬の技術分野において周知である。キャリヤーは、制御放出材料または時間遅延材料、例えば単独もしくはろう剤を伴うモノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリン、または当該技術で周知の他の材料を含むことができる。
【０２８１】
追加の薬学的に許容可能なキャリヤーは、当該技術で既知であり、例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳにおいて記載されている。液体配合物は、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であることができ、賦形剤、例えば懸濁化剤、可溶化剤、界面活性剤、保存剤、およびキレート剤を含むことができる。
【０２８２】
本明細書で記載される抗体および１種類以上の療法的に有効な薬剤が配合されている医薬組成物が、意図されている。抗体の安定な配合物は、所望の程度の純度を有する前記の抗体を、任意の薬学的に許容可能なキャリヤー、賦形剤または安定化剤と、凍結乾燥された配合物または水溶液の形態で混合することにより、貯蔵のために調製される。インビボ投与のために用いられるべき配合物は、特に無菌であり、好ましくは無菌水溶液の形態である。これは、滅菌濾過膜を通す濾過または他の方法により容易に成し遂げられる。本明細書で開示される抗体および他の療法的に有効な薬剤は、イムノリポソームとして配合されることもでき、マイクロカプセル中に封入されていることもできる。
【０２８３】
本明細書で記載される抗体を含む医薬組成物の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻内、耳内（ｉｎｔｒａｏｔｉｃａｌｌｙ）、経皮、粘膜、局所、例えばゲル、軟膏、ローション、クリーム等、腹腔内、筋内、肺内（例えば吸入可能な技術または肺送達システムを用いる）、経膣、非経口、直腸、または眼内を含む様々な方法でなされることができる。
【０２８４】
非経口投与のために用いられる典型的な配合物は、例えば無菌溶液、エマルジョンまたは懸濁液としての皮下、筋内または静脈内注射に適した配合物を含む。
一態様において、本明細書で記載される抗体または組み合わせ製剤は、例えば疾患を修正または防止する単独療法としての、対象に投与される唯一の療法的に有効な薬剤である。
【０２８５】
別の態様において、本明細書で記載される抗体または組み合わせ製剤は、Ｓ．アウレウスを標的とするためにカクテル中で、そのカクテルが例えば疾患を修正または防止する併用療法として対象に投与されるより多くの療法的に有効な薬剤を含有するように、さらなる抗体と組み合わせられ、例えば混合物または部分のキット中で組み合わせられる。
【０２８６】
あるいは、本明細書で記載される抗体または組み合わせ製剤は、標準的な処置、例えば抗生物質、ステロイド系および非ステロイド系の炎症阻害剤、ならびに／または他の抗体ベースの療法を含むがそれらに限定されない１種類以上の他の療法または予防剤との組み合わせで、例えば抗細菌または抗炎症剤を利用して投与される。
【０２８７】
併用療法は、特に、例えばＭＲＳＡ感染を処置するために用いられるような標準的な計画を利用している。これは、抗生物質、例えばチゲサイクリン、リネゾリド、メチシリンおよび／またはバンコマイシンを含むことができる。
【０２８８】
併用療法において、本明細書で記載される抗体または組み合わせ製剤は、混合物として、または１以上の他の療法計画と同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）、例えば同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）療法の前、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）もしくは後のいずれで投与されることもできる。
【０２８９】
本発明の別の側面は、本明細書で記載される組み合わせ製剤の抗体の１種類以上を異なる容器中に含むキットを提供する。キットは、１種類以上の抗体に加えて、様々な他の療法剤および補助剤ならびに使用の準備ができた医薬配合物を調製するためのデバイスを含むことができる。キットは、療法的方法における使用のための説明書も含むことができる。そのような説明書は、例えば、キット中に含まれるデバイス上で提供されることができる。別の特定の態様において、キットは、目先の投与のために凍結乾燥物を再構成して注射溶液を生成するために使用前に混合されることができる薬学的に許容可能なキャリヤー（単数または複数）との組み合わせでの凍結乾燥形態の抗体を含む。
【０２９０】
本明細書で記載される抗体もしくは組み合わせ製剤またはそれぞれの医薬製剤の生物学的特性は、生体外で細胞、組織、および生物全体での実験において特性付けられることができる。当該技術で既知であるように、薬物は、疾患もしくは疾患モデルに対する処置に関する薬物の有効性を測定するために、または薬物の薬物動態、薬力学、毒性および他の特性を測定するために、しばしばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、およびサルを含むがそれらに限定されない動物においてインビボで試験される。動物は、疾患モデルと呼ばれ得る。療法は、しばしばヌードマウス、ＳＣＩＤマウス、異種移植マウス、およびトランスジェニックマウス（ノックインおよびノックアウトを含む）を含むがそれらに限定されないマウスにおいて試験される。そのような実験法は、適切な半減期、エフェクター機能、（交差）中和活性および／または能動もしくは受動免疫療法の際の免疫反応を有する療法薬として、または予防薬として用いられる抗体の可能性の決定のために意味のあるデータを提供することができる。あらゆる生物、好ましくは哺乳類が、試験のために用いられることができる。例えば、それらのヒトに対する遺伝的類似性のため、霊長類、サルが、適切な療法モデルである可能性があり、従って対象の薬剤または組成物の有効性、毒性、薬物動態、薬力学、半減期、または他の特性を試験するために用いられることができる。ヒトにおける試験が、最終的に薬物としての認可のために必要とされ、従って、これらの実験は当然意図されている。従って、本明細書で記載される抗体または組み合わせ製剤および本発明のそれぞれの医薬組成物は、ヒトにおいてそれらの療法的もしくは予防的有効性、毒性、免疫原性、薬物動態、および／または他の臨床的特性を決定するために試験されることができる。
【０２９１】
ある態様において、本明細書で記載される抗体の組み合わせは、“相乗”作用を示し、ここで、抗体の組み合わせの作用（例えば本明細書で記載されるインビトロおよび／またはインビボ作用）は、その組み合わせ中に含まれる個々の抗体（および／または抗体の部分集合）の相加作用よりも大きい。ある態様において、組み合わせの作用は、その組み合わせ中に含まれる個々の抗体（および／または抗体の部分集合）の相加作用と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、またはより高い。
【０２９２】
以下の定義の主題は、本発明の態様であると考えられる：
１．以下：
ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含む毒素交差中和抗体；ならびに
ｂ）ＬｕｋＧＨ複合体に特異的に結合する少なくとも１つの結合部位を含む抗ＬｕｋＧＨ抗体；ならびに／または
ｃ）Ｓ．アウレウスのプロテインＡもしくはＳｂｉのＩｇＧ結合ドメインのいずれかを認識する少なくとも１つのＣＤＲ結合部位を含む抗Ｉｇ結合タンパク質（ＩＧＢＰ）抗体；
を含む、抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体組み合わせ製剤。
【０２９３】
２．定義１の組み合わせ製剤であって、その毒素交差中和抗体が、Ｈｌａならびに２構成要素毒素のＦ構成要素の少なくとも１種類、好ましくはその２種類または３種類に結合する交差特異性を有し、好ましくはここで、Ｆ構成要素が、ＨｌｇＢ、ＬｕｋＦおよびＬｕｋＤ、またはガンマ溶血素、ＰＶＬ毒素およびＰＶＬ様毒素のＦおよびＳ構成要素の同族および非同族対、好ましくはＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤもしくはＨｌｇＣ−ＬｕｋＦのあらゆるＦ構成要素からなる群から選択される、組み合わせ製剤。
【０２９４】
３．定義１または２の組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、ＨｌａならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、およびＬｕｋＥＤの少なくとも１種類に結合する交差特異性を有する、組み合わせ製剤。
【０２９５】
４．定義１〜３のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）の少なくとも３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）を含み、ここで：
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２からなり；そして
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３からなる、組み合わせ製剤。
【０２９６】
５．定義４の組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、以下：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第５位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＨ、ＲおよびＷのいずれか；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、Ｍ、Ｈ、Ｋ、Ｑ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、ＲもしくはＷのいずれか；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、ＤおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｈ、Ｋ、ＮもしくはＱのいずれか、より優先的にはＱ；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、Ｙ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、ＱおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＲ；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、ＶもしくはＹのいずれか；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、Ｈ、Ｅ、ＱおよびＳからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＥもしくはＱのいずれか；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＷ；ならびに／または
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第８位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＭもしくはＲのいずれか；
を含む、組み合わせ製剤。
【０２９７】
６．定義４の組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、以下：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２、もしくは３個の点変異；または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端、もしくは４つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異；
の少なくとも１つにより特性付けられる機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む、組み合わせ製剤。
【０２９８】
７．定義４〜６のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ４およびＳＥＱ  ＩＤ  ５からなる群から選択されるＣＤＲ１配列；または
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ６、ＳＥＱ  ＩＤ  ７、ＳＥＱ  ＩＤ  ８、ＳＥＱ  ＩＤ  ９およびＳＥＱ  ＩＤ  １０からなる群から選択されるＣＤＲ２配列；または
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  １１およびＳＥＱ  ＩＤ  １２からなる群から選択されるＣＤＲ３配列；
のいずれかである少なくとも１つの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む、組み合わせ製剤。
【０２９９】
８．定義４〜７のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、以下：
ａ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ６；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１；
ｂ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ４；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ｃ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ｄ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２；
ｅ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ５；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ならびに
ｆ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ５；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
からなる群から選択される、組み合わせ製剤。
【０３００】
９．定義４〜７のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０〜３１からなる群から選択されるＶＨアミノ酸配列を含み、好ましくはＳＥＱ  ＩＤ  ４０〜５１からなる群から選択される抗体重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列またはＣ末端アミノ酸の欠失を有するアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ４０〜５１のいずれかを含む、組み合わせ製剤。
【０３０１】
１０．定義４〜９のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、さらに抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）の少なくとも３つの相補性決定領域（ＣＤＲ４〜ＣＤＲ６）を含み、好ましくはここで：
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４からなる、組み合わせ製剤。
【０３０２】
１１．定義１０の組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、以下：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＬ、Ｍ、ＲまたはＷのいずれか、より優先的にはＲ；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、ＡおよびＧからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第３位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第４位において、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＴおよびＶからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、Ｎ、ＱおよびＲのいずれか；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第３位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、Ｙ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；ならびに／または
ｈ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第６位において、ＦおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
を含む、組み合わせ製剤。
【０３０３】
１２．定義１０または１１の組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、ＶＬアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９または抗体軽鎖（ＬＣ）アミノ酸ＳＥＱ  ＩＤ  ５２を含む、組み合わせ製剤。
【０３０４】
１３．定義１〜１２のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、アルファ毒素（Ｈｌａ）およびＳ．アウレウスの２構成要素毒素の少なくとも１種類に結合する少なくとも１つの多特異性結合部位を含み、その抗体が、ＶＨアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０およびＶＬアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９の多特異性結合部位を含む親抗体の機能的に活性なバリアント抗体であり、その機能的に活性なバリアント抗体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０またはＳＥＱ  ＩＤ  ３９のいずれかにおけるフレームワーク領域（ＦＲ）もしくは定常領域または相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ６）のいずれかにおいて少なくとも１個の点変異を含み、かつ毒素のそれぞれに１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３０５】
１４．定義１２の組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、以下：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第５位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＨ、ＲおよびＷのいずれか；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、Ｍ、Ｈ、Ｋ、Ｑ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、ＲもしくはＷのいずれか；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、ＤおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｈ、Ｋ、ＮもしくはＱのいずれか、より優先的にはＱ；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、Ｙ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、ＱおよびＲからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＲ；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＤ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、ＶもしくはＹのいずれか；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、Ｈ、Ｅ、ＱおよびＳからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＥもしくはＱのいずれか；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＷ；ならびに／または
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第８位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＭもしくはＲのいずれか；
を含む、組み合わせ製剤。
【０３０６】
１５．定義１３または１４の組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体が、以下：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＬ、Ｍ、ＲまたはＷのいずれか、より優先的にはＲ；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、ＡおよびＧからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第３位において、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＶおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第４位において、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、ＴおよびＶからなる群から選択されるアミノ酸残基、優先的にはＫ、Ｎ、ＱおよびＲのいずれか；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第３位において、Ｇ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、Ｙ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＲおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；ならびに／または
ｈ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第６位において、ＦおよびＷからなる群から選択されるアミノ酸残基；
を含む、組み合わせ製剤。
【０３０７】
１６．定義１〜１５のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、表２において列挙されているＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列またはそれらの機能的に活性なＣＤＲバリアントのいずれかを含む、組み合わせ製剤。
【０３０８】
１７．定義１６の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、群のメンバーｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択され、ここで：
ｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ９９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ９９からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ８８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９０からなり；
ｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１０、ＳＥＱ  ＩＤ  １２０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２２のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１２、ＳＥＱ  ＩＤ  １２１、ＳＥＱ  ＩＤ  １２３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１０、ＳＥＱ  ＩＤ  １２０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２２からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１２、ＳＥＱ  ＩＤ  １２１、ＳＥＱ  ＩＤ  １２３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２４からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４からなり；
ｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１、ＳＥＱ  ＩＤ  １３９、ＳＥＱ  ＩＤ  １４１、ＳＥＱ  ＩＤ  １４３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４５、ＳＥＱ  ＩＤ  １４７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １４８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４０、ＳＥＱ  ＩＤ  １４２、ＳＥＱ  ＩＤ  １４４、ＳＥＱ  ＩＤ  １４６、ＳＥＱ  ＩＤ  １４９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５０のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１、ＳＥＱ  ＩＤ  １３９、ＳＥＱ  ＩＤ  １４１、ＳＥＱ  ＩＤ  １４３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４５、ＳＥＱ  ＩＤ  １４７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １４８からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３、ＳＥＱ  ＩＤ  １４０、ＳＥＱ  ＩＤ  １４２、ＳＥＱ  ＩＤ  １４４、ＳＥＱ  ＩＤ  １４６、ＳＥＱ  ＩＤ  １４９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５０からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５からなり；
ｉｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６１、ＳＥＱ  ＩＤ  １６３、ＳＥＱ  ＩＤ  １６５、ＳＥＱ  ＩＤ  １６７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １６９からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５６、ＳＥＱ  ＩＤ  １６２、ＳＥＱ  ＩＤ  １６８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ８８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７からなり；
ｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８６のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８１、ＳＥＱ  ＩＤ  １８３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８５からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８２、ＳＥＱ  ＩＤ  １８４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８６からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７３からなり；
ｖｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８、ＳＥＱ  ＩＤ  １９４、ＳＥＱ  ＩＤ  １９６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２２、ＳＥＱ  ＩＤ  １９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９、ＳＥＱ  ＩＤ  １９３、ＳＥＱ  ＩＤ  １９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １８６、ＳＥＱ  ＩＤ  １９９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８、ＳＥＱ  ＩＤ  １９４、ＳＥＱ  ＩＤ  １９６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２２、ＳＥＱ  ＩＤ  １９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０４からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９、ＳＥＱ  ＩＤ  １９３、ＳＥＱ  ＩＤ  １９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １８６、ＳＥＱ  ＩＤ  １９９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０からなり；
ｖｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０９からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１０からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１１からなり；
そしてｖｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ１；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１９を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ２；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ３；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１８からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１９からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２１からなる、組み合わせ製剤。
【０３０９】
１８．定義１７の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、群のメンバーｉｖ）の抗体またはその機能的に活性なバリアントであり、ここで
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＥ、Ｆ、Ｍ、ＷもしくはＹのいずれかであり；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第１位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹから選択され、優先的にはＦ、ＨもしくはＹのいずれかであり；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｈ、ＴおよびＷから選択され；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＮ、ＲもしくはＷのいずれかであり、より優先的にはＮもしくはＷであり；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＲおよびＷから選択され；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、ＳおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され、より優先的にはＨであり；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｇ、Ａ、ＦおよびＹから選択され；
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、アミノ酸残基は、Ｍ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＱ、優先的にはＦもしくはＨから選択され；かつ／または
ｊ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＷもしくはＹである、組み合わせ製剤。
【０３１０】
１９．定義１６〜１８のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２、もしくは３個の点変異；または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端、もしくは４つの中央のアミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異；
の少なくとも１つにより特性付けられる、組み合わせ製剤。
【０３１１】
２０．定義１６〜１９のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ａ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２２；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４；
ｂ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５；
ｃ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；
ｄ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；
ならびに
ｅ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；
からなる群から選択される、組み合わせ製剤。
【０３１２】
２１．定義１６〜１９のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ａ）図２において描写されているＶＨ配列のいずれかから選択されるＶＨアミノ酸配列；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２３１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ２５５からなる群から選択される抗体重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列；または
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２３１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５１、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３、およびＳＥＱ  ＩＤ  ２５５からなる群から選択される抗体重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列であって、さらにＣ末端アミノ酸の欠失および／もしくはＶＨ配列の最初のアミノ酸がＱである場合Ｑ１Ｅ点変異を含む抗体重鎖アミノ酸配列；
のいずれかを含む、組み合わせ製剤。
【０３１３】
２２．定義１６〜２１のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、さらに抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、それが、表２において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列のいずれかまたはその機能的に活性なＣＤＲバリアントを含む、組み合わせ製剤。
【０３１４】
２３．定義２２の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、群のメンバーｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択され、ここで：
ｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １００、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０５のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １０１、ＳＥＱ  ＩＤ  １０７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０８のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９３もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９５、ＳＥＱ  ＩＤ  １００、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ９７、ＳＥＱ  ＩＤ  １０１、ＳＥＱ  ＩＤ  １０７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０８からなり；
ｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列１１７もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９、ＳＥＱ  ＩＤ  １２６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２９のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１７もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９、ＳＥＱ  ＩＤ  １２６、ＳＥＱ  ＩＤ  １２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １２９からなり；
ｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７、ＳＥＱ  ＩＤ  １５１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８、ＳＥＱ  ＩＤ  １５２、ＳＥＱ  ＩＤ  １５３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５４のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７、ＳＥＱ  ＩＤ  １５１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １０３からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８、ＳＥＱ  ＩＤ  １５２、ＳＥＱ  ＩＤ  １５３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １５４からなり；
ｉｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １７０からなり；
ｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  １８７からなり；
ｖｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０１を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０７のいずれかを含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０１からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２０７からなり；
ｖｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２１６を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２１５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２１６からなり；
そしてｖｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ４；および
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ５；および
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２４、ＳＥＱ  ＩＤ  １８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２２６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２２７を含む、もしくはそれからなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここで、ＣＤＲ４、ＣＤＲ５、もしくはＣＤＲ６の少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２００からなり；もしくは
ｂ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８からなり；もしくは
ｃ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２２４、ＳＥＱ  ＩＤ  １８０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２２６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ２２７からなる、組み合わせ製剤。
【０３１５】
２４．定義２３の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、群のメンバーｉｖ）の抗体またはその機能的に活性なバリアントであり、ここで：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される、組み合わせ製剤。
【０３１６】
２５．定義２２または２３の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、図２において描写されているＶＬ配列のいずれかから選択されるＶＬアミノ酸配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ２３２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ２３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５０、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２５４、およびＳＥＱ  ＩＤ  ２５６からなる群から選択される抗体軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列、または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、それが、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３１７】
２６．定義２５の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体またはその機能的に活性なバリアントが、図２、群４において描写されているＶＬ配列のいずれかから選択されるＶＬアミノ酸配列、またはＳＥＱ  ＩＤ  ２４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６からなる群から選択される抗体軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含み、ここで：
ａ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｂ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｃ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｄ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｅ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｆ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｇ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される、組み合わせ製剤。
【０３１８】
２７．定義１６〜２６のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ａ）以下を含む抗体
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２２；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１４；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１６；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１７；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １１９；
ｂ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３１；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３３；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３５；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３７；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １０５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １３８；
ｃ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０；
ｄ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １８９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７６；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １７８；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９２；
ならびに
ｅ）以下を含む抗体：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９８；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９９；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２００；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０１；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントからなる群から選択され、それが、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３１９】
２８．定義２７の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、群のメンバーｃ）の抗体またはその機能的に活性なバリアントであり、ここで：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＥ、Ｆ、Ｍ、ＷもしくはＹのいずれかであり；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第１位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹから選択され、優先的にはＦ、ＨもしくはＹのいずれかであり；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｈ、ＴおよびＷから選択され；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＮ、ＲもしくはＷのいずれかであり、より優先的にはＮもしくはＷであり；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＲおよびＷから選択され；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、ＳおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され、より優先的にはＨであり；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｇ、Ａ、ＦおよびＹから選択され；
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、アミノ酸残基は、Ｍ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＱ、優先的にはＦもしくはＨから選択され；
ｊ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＷもしくはＹであり；
ｋ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｌ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｍ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｎ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｏ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｐ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｑ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される、組み合わせ製剤。
【０３２０】
２９．定義２７または２８の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、表２において列挙されているＶＨおよび／またはＶＬのフレームワーク領域のいずれかを含むフレームワークを含み、場合により、ＶＨフレームワーク領域（ＶＨ  ＦＲ１）の最初のアミノ酸がＱである場合、Ｑ１Ｅ点変異を含む、組み合わせ製剤。
【０３２１】
３０．定義２７〜２９のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、図２において描写されているＨＣアミノ酸配列を含む、組み合わせ製剤。
３１．定義１６〜２６の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、以下：
ａ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３１；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３２；
ｂ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３３；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３４；
ｃ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３６；
ｄ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３７；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３８；
ｅ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４０；
ｆ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４１；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４２；
ｇ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４３；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４４；
ｈ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６；
ｉ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４７；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４８；
ｊ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５０；
ｋ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５１；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５２；
ｌ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５４；
ならびに
ｍ）以下を含む抗体
ａ．ＨＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５５；および
ｂ．ＬＣアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２５６、
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントからなる群から選択され、それが、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３２２】
３２．定義３１の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、群のメンバーｆ）、ｇ）およびｈ）のいずれかの抗体またはその機能的に活性なバリアントであり、ここで：
ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＥ、Ｆ、Ｍ、ＷもしくはＹのいずれかであり；
ｂ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第１位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＹから選択され、優先的にはＦ、ＨもしくはＹのいずれかであり；
ｃ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第３位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｈ、ＴおよびＷから選択され；
ｄ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＮ、ＲもしくはＷのいずれかであり、より優先的にはＮもしくはＷであり；
ｅ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＲおよびＷから選択され；
ｆ）ＶＨ  ＣＤＲ２において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、ＳおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され、より優先的にはＨであり；
ｇ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、ＶおよびＷ、優先的にはＤもしくはＨから選択され；
ｈ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｇ、Ａ、ＦおよびＹから選択され；
ｉ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第６位において、アミノ酸残基は、Ｍ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＱ、優先的にはＦもしくはＨから選択され；
ｊ）ＶＨ  ＣＤＲ３において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、ＷもしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＷもしくはＹであり；
ｋ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第７位において、アミノ酸残基は、Ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＷおよびＹからなる群から選択され、優先的にはＦ、Ｌ、Ｗ、もしくはＹのいずれかであり、より優先的にはＬもしくはＷであり；
ｌ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹ、優先的にはＩもしくはＷから選択され；
ｍ）ＶＬ  ＣＤＲ４において、第９位において、アミノ酸残基は、Ｙ、Ｆ、ＲおよびＷ、優先的にはＲもしくはＷから選択され；
ｎ）ＶＬ  ＣＤＲ５において、第１位において、アミノ酸残基は、Ａ、Ｇ、Ｓ、ＷおよびＹから選択され、優先的にはＧであり；
ｏ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第４位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷおよびＹから選択され；
ｐ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第５位において、アミノ酸残基は、Ｄ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され；かつ／または
ｑ）ＶＬ  ＣＤＲ６において、第８位において、アミノ酸残基は、Ｆ、Ｈ、ＲおよびＷから選択される、組み合わせ製剤。
【０３２３】
３３．定義１６〜３２のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、ＬｕｋＧＨ複合体に１０−８Ｍ未満、好ましくは１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３２４】
３４．定義３３の組み合わせ製剤であって、抗ＬｕｋＧＨ抗体が、個々のＬｕｋＧおよび／またはＬｕｋＨ抗原に結合する親和性を有し、それが、ＬｕｋＧＨ複合体に結合する親和性よりも低く、好ましくは１０−７Ｍより高い、好ましくは１０−６Ｍより高いＫＤで結合する、組み合わせ製剤。
【０３２５】
３５．定義１〜３４のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、プロテインＡ（ＳｐＡ）ドメインおよび免疫グロブリン結合タンパク質（Ｓｂｉ）ドメインであるＳｐＡ−Ａ、ＳｐＡ−Ｂ、ＳｐＡ−Ｃ、ＳｐＡ−Ｄ、ＳｐＡ−Ｅ、Ｓｂｉ−Ｉ、およびＳｂｉ−ＩＩからなる群から選択されるＩＧＢＰドメインの少なくとも３つを認識する交差特異性ＣＤＲ結合部位を含み、抗体が、Ｆ（ａｂ）２フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような５×１０−９Ｍ未満のＫＤでＳｐＡ−Ｅに結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３２６】
３６．定義３５の組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、ＩＧＢＰドメインの少なくとも３つ、好ましくはＩＧＢＰドメインの少なくとも４、５、または６つを認識する、組み合わせ製剤。
【０３２７】
３７．定義３５または３６の組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、ＩＧＢＰドメインの少なくとも３つをそれぞれ１０−８Ｍ未満のＫＤで、好ましくはＩＧＢＰの少なくとも４または５つをそれぞれ５×１０−９Ｍ未満のＫＤで認識する、組み合わせ製剤。
【０３２８】
３８．定義３５〜３７のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、野生型ＳｐＡを、ＩｇＧ  ＦｃもしくはＶＨ３に対する結合を欠く変異体ＳｐＡと比較して、または変異体ＳｐＡＫＫもしくはＳｐＡＫＫＡＡと比較して少なくとも実質的に同じ親和性で、または実質的により高い親和性で認識し、好ましくはここで、野生型ＳｐＡが、ＳＥＱ  ＩＤ  ４０１により同定される配列を含み、かつ場合によりさらにＳＥＱ  ＩＤ  ４０２により同定される配列を含むＳｐＡドメインのいずれかであり、好ましくはそれが、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９４を含む野生型ＳｐＡ−Ｄおよびアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３９９を含む変異体ＳｐＡＫＫＡＡに結合する親和性を比較することにより決定される、組み合わせ製剤。
【０３２９】
３９．定義３５〜３８のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、ＳｐＡおよびＳｂｉの両方を認識する、組み合わせ製剤。
４０．定義３５〜３９のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、ＳｐＡおよび場合によりＳｂｉのＩｇＧ−Ｆｃへの結合と競合する、組み合わせ製剤。
【０３３０】
４１．定義３５〜４０のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、ヒト血液または血清中でオプソニン化貪食作用によりスタフィロコッカス・アウレウスを中和する、組み合わせ製剤。
【０３３１】
４２．定義３５〜４１のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含む融合タンパク質であり、特にここで、抗体が、ランダム化された、または人工アミノ酸配列を含む非天然存在抗体である、組み合わせ製剤。
【０３３２】
４２．定義３５〜４１のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、少なくとも表３において列挙されているＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列のいずれか（または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント）により特性付けられる抗体重鎖可変領域（ＶＨ）および場合により表３において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列のいずれか（または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアント）により特性付けられる抗体軽鎖領域（ＶＬ）を含み、そのＣＤＲ配列が、Ｋａｂａｔの番号付けシステムに従って示されている、組み合わせ製剤。
【０３３３】
４３．定義４２の組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、
ａ）表３において列挙されているＣＤＲ１〜ＣＤＲ３配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるＶＨドメインおよび表３において列挙されているＣＤＲ４〜ＣＤＲ６配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるＶＬドメインを含み；
ｂ）表３において列挙されている抗体のいずれかのＣＤＲ配列（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ６）のセットを含み；
ｃ）表３において列挙されている抗体のいずれかであり；または
ｄ）ａ）〜ｃ）の配列により特性付けられる親抗体の機能的に活性なバリアントであり、
好ましくはここで、
ｉ．機能的に活性なバリアントは、親抗体のＣＤＲ１〜ＣＤＲ６のいずれかの少なくとも１つの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み；かつ／または
ｉｉ．機能的に活性なバリアントは、ＶＨおよびＶＬ配列のいずれかのフレームワーク領域中に少なくとも１つの点変異を含み；
そしてさらにここで、
ｉｉｉ．機能的に活性なバリアントは、親抗体と同じエピトープに結合する特異性を有し；かつ／または
ｉｖ．機能的に活性なバリアントは、親抗体のヒト、ヒト化、キメラもしくはマウスおよび／もしくは親和性成熟バリアントである、組み合わせ製剤。
【０３３４】
４４．定義４２または４３の組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、表３において列挙されているＣＤＲ配列のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、機能的に活性なＣＤＲバリアントが、以下：
ａ）親ＣＤＲ配列中の１、２もしくは３個の点変異；および／または
ｂ）親ＣＤＲ配列の４つのＣ末端もしくは４つのＮ末端もしくは４つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける１もしくは２個の点変異；および／または
ｃ）親ＣＤＲ配列との少なくとも６０％の配列同一性；
の少なくとも１つを含み、好ましくはここで、機能的に活性なＣＤＲバリアントが、あらゆるＣＤＲ配列中に１または２個の点変異を含む、組み合わせ製剤。
【０３３５】
４５．定義４２〜４４のいずれかの組み合わせ製剤であって、抗ＩＧＢＰ抗体が、群のメンバーｉ）〜ｖｉ）からなる群から選択され、ここで、
ｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２６９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２７０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２７１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３２９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３３０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３３１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ６９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７０からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ７１からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２９からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３０からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３１からなり；
ｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２８９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３４９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８７からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８８からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２８９からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４７からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４８からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４９からなり；
ｉｉｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５７のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５８のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９６からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９７からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９８からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５６からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５７からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５８からなり；
ｉｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３００のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３００からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１からなり；
ｖ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３０４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６２のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６３のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３６４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０２からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０３からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０４からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６２からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６３からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６４からなり；
そして
ｖｉ）
Ａ）抗体は、以下：
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；および
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１５のアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；および
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３１６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ３；
を含み、かつ場合によりさらに以下：
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７４のアミノ酸配列からなるＣＤＲ４；および
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７５のアミノ酸配列からなるＣＤＲ５；および
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ３７６のアミノ酸配列からなるＣＤＲ６；
を含み、または
Ｂ）抗体は、Ａの抗体であり、ここでＣＤＲの少なくとも１個は、親ＣＤＲ中の少なくとも１個の点変異および親ＣＤＲとの少なくとも６０％の配列同一性を含む親ＣＤＲの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、ここで
ａ）親ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１４からなり；
ｂ）親ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１５からなり；
ｃ）親ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３１６からなり；
ｄ）親ＣＤＲ４は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７４からなり；
ｅ）親ＣＤＲ５は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７５からなり；
ｆ）親ＣＤＲ６は、アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３７６からなる、組み合わせ製剤。
【０３３６】
４６．定義１〜４５のいずれかの組み合わせ製剤であって、ここで
ａ）毒素交差中和抗体は、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３４；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体は、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  １６０；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、そして
ｃ）抗ＩＧＢＰ抗体は、以下：
ａ．ＣＤＲ１配列ＳＥＱ  ＩＤ  ２９９；および
ｂ．ＣＤＲ２配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３００；および
ｃ．ＣＤＲ３配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３０１；および
ｄ．ＣＤＲ４配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３５９；および
ｅ．ＣＤＲ５配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６０；および
ｆ．ＣＤＲ６配列ＳＥＱ  ＩＤ  ３６１；
または前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントを含み、それが、標的抗原に１０−８Ｍ未満のＫＤで、好ましくは５×１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３３７】
４７．定義１〜４６のいずれかの組み合わせ製剤であって、それが以下：
ａ）毒素交差中和抗体；
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体；および
ｃ）抗ＩＧＢＰ抗体；
を含む、組み合わせ製剤。
【０３３８】
４８．定義１〜４７のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体、または抗ＩＧＢＰ抗体のそれぞれが、１０−８Ｍ未満、好ましくは５×１０−９Ｍ未満、または１０−９Ｍ未満のＫＤで標的抗原に結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３３９】
４９．定義１〜４８のいずれかの組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体、抗ＬｕｋＧＨ抗体、または抗ＩＧＢＰ抗体のそれぞれが、完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも１個の抗体ドメインを含む融合タンパク質である、組み合わせ製剤。
【０３４０】
５０．Ｓ．アウレウス感染症のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための定義１〜４８のいずれかの組み合わせ製剤であって、対象における感染を制限するため、前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するため、またはＳ．アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む処置における使用のための、組み合わせ製剤。
【０３４１】
５１．定義１〜４８のいずれかの組み合わせ製剤を含む医薬製剤であって、好ましくは非経口または粘膜配合物を含み、場合により薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含有する医薬製剤。
【０３４２】
５２．定義５１の医薬製剤であって、配合物中の抗体の混合物として、または部分のキットとして提供され、抗体の少なくとも１種類が、別々の配合物中で提供される医薬製剤。
【０３４３】
５３．定義５１または５２の医薬製剤を調製するためのキットであって、薬学的に許容可能な配合物中に少なくとも以下の構成要素：
ａ）毒素交差中和抗体；
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体；および／または
ｃ）抗ＩＧＢＰ抗体；
を含むキット。
【０３４４】
５４．定義５１の医薬製剤の調製のための、定義５３のキットの使用。
５５．Ｓ．アウレウス感染症のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための定義５３のキットであって、対象における感染を制限するため、前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するため、またはＳ．アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む処置における使用のためのキット。
【０３４５】
５６．定義５５に従う使用のためのキットであって、構成要素が、対象に同時に、並行して、および／もしくは連続的に投与されるキット。
５７．以下のＳ．アウレウス標的：
ａ）アルファ毒素（Ｈｌａ）ならびにＨｌｇＡＢ、ＨｌｇＣＢ、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＬｕｋＳ−ＨｌｇＢ、ＬｕｋＳＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＤ、ＨｌｇＡ−ＬｕｋＦ、ＬｕｋＥＦ、ＬｕｋＥ−ＨｌｇＢ、ＨｌｇＣ−ＬｕｋＤおよびＨｌｇＣ−ＬｕｋＦからなる群から選択される２構成要素毒素の少なくとも１種類；ならびに
ｂ）ＬｕｋＧＨ複合体；ならびに／または
ｃ）Ｓ．アウレウスのプロテインＡもしくはＳｂｉもしくはＩＧＢＰのＩｇＧ結合ドメイン；ならびに／または
ｄ）抗体に結合し、それによりＯＰＫを誘導するためのあらゆるＳ．アウレウス表面タンパク質；
を特異的に認識する１種類以上の抗体を含む抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体製剤であって、好ましくはここで、製剤が、多特異性抗体である少なくとも１種類の抗体および単一特異性抗体である少なくとも１種類の抗体を含む、抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体製剤。
【０３４６】
５８．前記の定義のいずれかに従う組み合わせ製剤であって、毒素交差中和抗体および抗ＬｕｋＧＨ抗体を含み、ここで：
ａ）毒素交差中和抗体が、本明細書で記載されるＡＳＮ−１と名付けられたｍＡｂのいずれかであり；かつ
ｂ）抗ＬｕｋＧＨ抗体が、本明細書で記載されるＡＳＮ−２と名付けられたｍＡｂのいずれかであり、特に、ここで：
（ｉ）ＡＳＮ−１と名付けられたｍＡｂが、表１において列挙されている抗体のいずれかの６つのＣＤＲ配列、特にＡＢ−２８、ＡＢ−２８−１０、ＡＢ−２８−７、ＡＢ−２８−８、もしくはＡＢ−２８−９と名付けられたｍＡｂのいずれかのＣＤＲ配列、または前記のいずれかの機能的バリアントにより特性付けられ；かつ
（ｉｉ）ＡＳＮ−２と名付けられたｍＡｂが、表２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、または２．８のいずれかにおいて列挙されている抗体のいずれかの６つのＣＤＲ配列、特にＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２−９、ＡＢ−３４−６、もしくはＡＢ−３４と名付けられたｍＡｂのいずれかのＣＤＲ配列、または前記のいずれかの機能的バリアントにより特性付けられ、
好ましくはここで、機能的バリアントが、前記のいずれかの機能的に活性なＣＤＲバリアントであり、それが、１０−８Ｍ未満、好ましくは５ｘ１０−９Ｍ未満のＫＤで標的抗原に結合する親和性を有する、組み合わせ製剤。
【０３４７】
前記の記載は、以下の実施例への参照により、より完全に理解されるであろう。しかしそのような実施例は、単に本発明の１以上の態様を実施する方法の代表的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして読み取られるべきではない。
【実施例】
【０３４８】
実施例１：組み換えＳ．アウレウスロイコシジン類の混合物を中和する抗体の組み合わせの相乗的保護作用
毒素交差反応性ｍＡｂであるＡＳＮ−１（Ｒｏｕｈａ，２０１５）の、ＡＢ−２８の、またはそのバリアントであるＡＢ−２８−ｘのＣＤＲ配列を含む一連の抗体との相乗作用が、示されている。ＡＢ−２８の、またはそのバリアントであるＡＢ−２８−ｘ、例えば表１の抗体のＣＤＲ配列を含む抗体は、本明細書においてＡＳＮ−１と呼ばれる。そのようなｍＡｂは、アルファ溶血素、ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＨｌｇＡＢおよびＨｌｇＣＢを中和する。
【０３４９】
ＡＳＮ−１  ｍＡｂが、単独で、またはＬｕｋＧＨ中和抗体であるＡＳＮ−２との組み合わせで試験された。
ＡＢ−２９、ＡＢ−３０、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２、ＡＢ−３３、ＡＢ−３４、ＡＢ−３５、およびＡＢ−３６の、または前記のいずれかのバリアントのＣＤＲ配列を含むＬｕｋＧＨ中和抗体は、本明細書においてＡＳＮ−２  ｍＡｂと呼ばれる（例えば表２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、または２．８の抗体）。
【０３５０】
実施例は、ＡＢ−３０、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２、ＡＢ−３４の、または前記のいずれかのバリアント、特にＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３４、ＡＢ３４−６、ＡＢ３２−９のＣＤＲ配列を含む一連の抗体を用いて実施された。実施例の節において用いられた抗体は、特に以下の抗体であった：
ＡＳＮ−１：
ＡＢ−２８：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ２；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０３５１】
ＡＢ−２８は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４０、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０３５２】
ＡＢ−２８−１０：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ２；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １２；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０３５３】
ＡＢ−２８−１０は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４８、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０３５４】
ＡＢ−２８−７：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  ５；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ９；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０３５５】
ＡＢ−２８−７は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４５、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０３５６】
ＡＢ−２８−８：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  ５；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １０；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  ３；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０３５７】
ＡＢ−２８−８は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４６、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０３５８】
ＡＢ−２８−９：表１．１ａ、１．１ｂ、および１．１ｃにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  ２；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １２；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ３２；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ３３；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ３４。
【０３５９】
ＡＢ−２８−９は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ４６、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ５２。
【０３６０】
ＡＳＮ−２：
ＡＢ−３０−３：表２．２ａ、２．２ｂにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群２  ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １２２；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １２３；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １１４；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １１６；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １１７；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １１９。
【０３６１】
ＡＢ−３０−３は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２３５、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２３６。
【０３６２】
ＡＢ−３１：表２．３ａ、２．３ｂにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群３  ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １３１；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １３３；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １３５；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １３７；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １０５；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １３８。
【０３６３】
ＡＢ−３１は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２３９、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４０。
【０３６４】
ＡＢ−３４：表２．６ａ、２．６ｂにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群６  ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １８８；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １８９；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １７６；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １７８；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １９２。
【０３６５】
ＡＢ−３４は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４９、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２５０。
【０３６６】
ＡＢ−３４−６：表２．６ａ、２．６ｂにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群６  ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １９８；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １９９；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １９０；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  ２００；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  ２０１；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  ２０２。
【０３６７】
ＡＢ−３４−６は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２５３、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２５４。
【０３６８】
ＡＢ−３２−９：表２．４ａ、２．４ｂにおいて列挙されている以下の６つのＣＤＲ配列により特性付けられるｍＡｂ（群４  ｍＡｂ）：
ＶＨ  ＣＤＲ１：ＳＥＱ  ＩＤ  １６７；
ＶＨ  ＣＤＲ２：ＳＥＱ  ＩＤ  １６８；
ＶＨ  ＣＤＲ３：ＳＥＱ  ＩＤ  １５７；
ＶＬ  ＣＤＲ４：ＳＥＱ  ＩＤ  １５９；
ＶＬ  ＣＤＲ５：ＳＥＱ  ＩＤ  １２５；
ＶＬ  ＣＤＲ６：ＳＥＱ  ＩＤ  １６０。
【０３６９】
ＡＢ−３２−９は、特に以下のＨＣおよびＬＣ配列により特性付けられる：
ＨＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４５、
ＬＣ：ＳＥＱ  ＩＤ  ２４６。
【０３７０】
第１の実施例によれば、相乗作用は、組み換え毒素の混合物を用いるＰＭＮ生存度アッセイにおいて決定された。Ｓ．アウレウスの５種類の組み換え２構成要素毒素を、以前に記載されたように大腸菌細胞中で発現させた（Ｒｏｕｈａ，２０１５；Ｂａｄａｒａｕ，２０１５）。ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＨｌｇＡＢ、およびＨｌｇＣＢ配列は、ＴＣＨ１５１６株（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＣＰ０００７３０．１）のゲノムに由来していた。ＬｕｋＳＦ、ＬｕｋＥＤ、ＨｌｇＡＢおよびＨｌｇＣＢは、異なるＳ．アウレウス分離株の間で高度に保存されているが、いくつかの異なるＬｕｋＧＨ配列バリアントが存在し、最も遠縁のバリアントの内の４種類を、大腸菌において発現させた（ＴＣＨ１５１６、ＭＳＨＲ１１３２、ＭＲＳＡ２５２およびＨ１９）。４種類のＬｕｋＧＨバリアント全てが、このアッセイにそれぞれ１．８７５ｎＭで含まれ、それは合計７．５ｎＭの総ＬｕｋＧＨ濃度に等しい。標的細胞の生存度を、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）を用いるＡＴＰ生存度アッセイにおいて測定した。ＡＳＮ−１、ＡＳＮ−２、またはＡＳＮ−２との組み合わせでのＡＳＮ−１、および無関係な抗原に対する陰性対照ＩｇＧ１の３倍系列希釈物を、９６ウェル白色ハーフエリア発光プレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）において１０％  ＦＢＳおよびＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ中で調製した。最終的な抗体濃度は、単独の抗体に関して２０００ｎＭ〜０．１ｎＭ、ＡＳＮ−１  ＋  ＡＳＮ−２の組み合わせに関して、または対照ｍＡｂの場合には４０００ｎＭ〜０．２ｎＭの範囲であった。毒素を抗体と混合し、室温においてベンチトップ振盪機（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｉｎｎｏｖａ  ４０Ｒ）において２００ｒｐｍで振盪しながら３０分間インキュベートした。個々の毒素は、８０％より多くの細胞溶解を可能にする濃度で用いられた：ＬｕｋＳＦ  ５ｎＭ、ＬｕｋＥＤ  ７．５ｎＭ、ＨｌｇＡＢ  ７．５ｎＭ、ＨｌｇＣＢ  ７．５ｎＭおよびＬｕｋＧＨ（合計）  ７．５ｎＭ。３０分間のインキュベーション時間の後、ＰＭＮ懸濁液を、ウェルあたり２．５×１０４細胞の終濃度で添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で振盪せずに４時間インキュベートした。プレートを室温まで１０分間放冷した後、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴプレートリーダーにおいてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞生存度の測定を行った。
【０３７１】
個々の毒素は、それら自体で細胞生存度における８０％より多くの低減を引き起こし、５種類全ての毒素の混合物は、結果として約９９％の細胞溶解をもたらした（図６Ａ）。５種類の細胞毒素の内の１種類であるＬｕｋＧＨを中和するＡＳＮ−２単独では、陰性対照ｍＡｂと同様に溶解からの保護を示さなかった。５種類の毒素の内の４種類を中和するＡＳＮ−１は、ＰＭＮのおおよそ１５％を保護し、それらはＬｕｋＧＨ毒素により殺傷されなかった。ＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の組み合わせは、ＰＭＮの生存度を保つために非常に強力であった（約９５％）（図６Ｂ）。
【０３７２】
実施例２：毒素中和抗体の組み合わせによる、ヒトＰＭＮのＳ．アウレウス培養上清に媒介される殺傷からの保護
異なるＳ．アウレウス株のゲノムによりコードされる毒素の数は、３〜５の範囲であり、ｌｕｋＳＦおよびｌｕｋＥＤ遺伝子は、全ての株に存在するわけではない。Ｓ．アウレウスは、細胞溶解性ロイコシジン類を培養上清中に分泌し、そこでそれらは、典型的には定常増殖期の間に最高レベルに達する。
【０３７３】
この実施例によれば、ＡＢ−２８、ＡＢ−２８−１０、ＡＢ−２８−７、ＡＢ−２８−８、またはＡＢ−２８−９と名付けられたｍＡｂのいずれかが、ＡＢ−３０−３、ＡＢ−３１、ＡＢ−３２−９、ＡＢ−３４−６、またはＡＢ−３４と名付けられたｍＡｂのいずれかと組み合わせられた。
【０３７４】
分泌型外毒素に対する抗毒素ｍＡｂの個々の阻害能力および組み合わせられた阻害能力を試験するため、細菌培養上清（ＣＳ）を、１％のカサミノ酸（Ａｍｒｅｓｃｏ）を補ったＲＰＭＩ中で調製した。細菌を、２０ｍｌの培地中で３７℃において２００ｒｐｍで振盪しながら単一コロニーから定常期まで増殖させた。ＣＳを、５０００×ｇでの培養物の遠心分離により回収し、続いて上清を０．１μｍ孔径シリンジフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濾過滅菌した。
【０３７５】
抗体に媒介される毒素中和を、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）において１０％  ＦＢＳおよびＬ−グルタミンを補ったＲＰＭＩ中で、系列ＣＳ希釈物および一定の抗体濃度を新しく精製されたヒトＰＭＮと共に用いて測定した。これらのアッセイにおける最終的な抗体濃度は、単独の抗体に関して１０００ｎＭ、ｍＡｂの組み合わせに関して１０００ｎＭ  ＡＳＮ−１  ＋  １０００ｎＭ  ＡＳＮ−２であった。対照ｍＡｂは、２０００ｎＭの濃度で用いられた。
【０３７６】
ｍＡｂおよびＣＳの３０分間のプレインキュベーションの後、２５，０００個のＰＭＮをウェルごとに添加し、続いて３７℃、５％ＣＯ２で振盪せずに４時間インキュベートした。ＰＭＮの生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の説明書に従って用いて評価した。
【０３７７】
図７および８は、８×ＣＳ希釈で得られた結果を描写しており、そこで、ＣＳは、中和ｍＡｂの非存在下で全ての株に関して８０％より多くの細胞死を引き起こした（ＰＭＮの生存度に影響を及ぼさなかった６つの毒素遺伝子全てを欠いている同質遺伝子的変異体のＣＳを除く）。
【０３７８】
５つ全てのロイコシジン遺伝子を有する配列決定されたＴＣＨ１５１６株（ＣＡ−ＭＲＳＡ  ＵＳＡ３００）から調製されたＣＳを用いる場合、ＰＭＮ生存度における９０％より多くの低減が、観察された（図７Ａ）。単独のＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２抗体は、毒性を部分的にしか阻害することができなかったが、組み合わせた際には、ＰＭＮ生存度は、完全に維持されることができた。ＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２により標的とされる全ての毒素を欠いている同質遺伝子的ＴＣＨ１５１６変異体の培養上清は、これらの実験においてＰＭＮの殺傷を引き起こさなかった（生存度における１０％未満の低減）（図７Ｂ）。ｌｕｋＧＨの除去は、ＡＳＮ−１を完全に保護的にし（図７Ｃ）、一方でｌｕｋＳＦ、ｌｕｋＥＤおよびｈｌｇＡＢＣ遺伝子の削除は、ＡＳＮ−１をＰＭＮの保護に関して必ずしも必要でなくした（図７Ｄ）。
【０３７９】
いくつかのＳ．アウレウスの原型株および人工呼吸を受けている患者の気管内吸引物（ＥＴＡ）から得られた異なる臨床分離株（Ｓｔｕｌｉｋ，２０１４）からのＣＳ試料を、類似のアッセイにおいて試験した。単独の抗体を用いた場合、大きく異なるパターンが、そのような株に関して観察された。結果が、図８において示されている。単独の抗体は、いくつかのＣＳに関して部分的な保護を示したが（図８Ａ、Ｂ、Ｃ）、他のＣＳに関しては効果がなかった（図８Ｄ）。しかし、２種類のｍＡｂの組み合わせは、ＰＭＮ生存度の維持において常に非常に有効であった。（図８Ａ〜Ｄ）。明確に定められた量の個々のタンパク質を含む組み換え毒素混合物を用いた実験とは対照的に、細菌培養上清中の毒素の絶対および相対量は、異なるＳ．アウレウス分離株において遺伝学および環境的影響に基づいて異なることは、特筆されるべきである。抗体により標的とされる全ての毒素が、必ずしもこのインビトロモデルにおいて存在するわけではない。これは、なぜ補完する（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ）ｍＡｂの非存在下での単独の抗体の中和作用が異なる株の間で有意に異なり得るかを説明している。
【０３８０】
重要なことだが、全てのロイコシジン類を標的とするｍＡｂカクテルの汎中和（ｐａｎ−ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ）能力は、いずれの特定のＡＳＮ−１およびＡＳＮ−２の組み合わせにも決して制限されない。比較可能な結合パターンを有する（本明細書において例示されているもの以外の）抗体配列バリアントも、組み合わせられることができる。臨床ＭＳＳＡ分離株ＳＴ８ｔ３３４のＣＳを用いた一例が、図８Ｅにおいて示されている。Ｈｌａ−ＬｕｋＦ−ＨｌｇＢ−ＬｕｋＤ交差中和ｍＡｂも、抗ＬｕｋＧＨ  ｍＡｂも、単独では全ての分泌型毒素の協奏的活性により媒介されるＰＭＮの溶解を防ぐことができなかったが、２種類の抗体型の組み合わせは、全ての可能な並べ替え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）において保護を与えた。
【０３８１】
実施例３．生きたＳ．アウレウス細胞により産生される毒素によるヒトＰＭＮの殺傷を防ぐための毒素中和抗体の組み合わせ
Ｓ．アウレウスは、ヒトＰＭＮに遭遇した際にロイコシジン類の発現を上方制御することができることが、報告されている（Ｍａｌａｃｈｏｗａ，２０１１）。従って、毒素中和抗体が、培養上清中の予め形成された毒素とのプレインキュベーション後だけでなく、原位置でヒト食細胞に反応して産生された細菌毒素の作用に対抗することもできるであろうかどうかを試験することは、重要であった。この目的のために、ＰＭＮに生きた細菌を感染させ、それらの生存を生きた細胞のフローサイトメトリーによる検出に基づいて測定した。
【０３８２】
ヒトのヘパリン処理された全血からの精製されたＰＭＮを、１０％  ＦＢＳおよびＬ−グルタミンを補ったＲＰＭＩ中で４×１０６細胞／ｍＬに希釈した。Ｓ．アウレウス株を、３７℃において１％カサミノ酸を補ったＲＰＭＩ中で２００ｒｐｍで振盪しながら対数増殖期の中間まで増殖させ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｉｎｎｏｖａ  ４０Ｒ）、１×ＤＰＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で１回洗浄し、１０％  ＦＢＳおよびＬ−グルタミンを補ったＲＰＭＩ中で２×１０８ＣＦＵ／ｍＬの濃度で再懸濁した。ｍＡｂ  ＡＳＮ−１、ＡＳＮ−２、ＡＳＮ−２との組み合わせでのＡＳＮ−１、および無関係な抗原に対する陰性対照ＩｇＧを、９６ウェルプレートに、それぞれの単独の抗体に関して２０００ｎＭ、組み合わせに関して２０００ｎＭ  ＡＳＮ−１  ＋  ２０００ｎＭ  ＡＳＮ−２の終濃度で添加した。対照ｍＡｂは、４０００ｎＭの濃度で用いた。細菌懸濁液を、１×１０８ＣＦＵ／ｍＬの終濃度で添加し、続いてＰＭＮを抗体−細菌混合物に添加した。ＰＭＮ濃度は、１×１０６細胞／ｍＬであり、これは１００の感染多重度（ＭＯＩ）に対応していた（１×１０６ＰＭＮ／ｍＬ：１×１０８ＣＦＵ／ｍＬ）。プレートを、３７℃において５％ＣＯ２と共に振盪せずに２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション時間の後、プレートを１０２７×ｇで７分間遠心分離し、上清を廃棄した。ＰＭＮを、０．０１％のアジ化ナトリウムを補ったハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で再懸濁した。生きたＰＭＮの計数を、ｉＣｙｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒを用いるフローサイトメトリーにより数えた。データを、ＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェア（Ｆｌｏｗ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）を用いて分析した。
【０３８３】
滅菌濾過された培養上清を用いて実施されたアッセイと類似して、単独でのＡＳＮ−１またはＡＳＮ−２は、異なるＳ．アウレウス株によるＰＭＮの殺傷を阻害するために部分的に有効であり（図９において示されている実施例）、これは、その抗体が原位置で産生された毒素を中和することができたことを証明している。単独の抗体の作用は、異なる株の間で異なるが、感染後の最も高い細胞数が、両方の抗体の存在下で回収されることができ、これは、それらの相加作用を証明している。
【０３８４】
実施例４．抗体の組み合わせの、マウスを致命的なＳ．アウレウス感染症から保護する有益な作用
ほぼ全てのＳ．アウレウスロイコシジン類は、種特異的であり、マウスの免疫細胞を溶解しない（高めの濃度でのＬｕｋＥＤを除く）（Ｓｐａａｎ，２０１４）。従って、ＡＳＮ−２の細胞毒性に対する中和作用は、マウスにおいて評価されることはできず、ＡＳＮ−１の保護作用は、主にアルファ溶血素の中和と関係している。それでもなお、ＡＳＮ−１による毒素中和ならびにＳｐＡおよびＳｂｉ病毒性因子の武装解除の可能性のある有益な作用が、調べられることができる。抗ＩＧＢＰ抗体として、ＡＳＮ−３が用いられた（実施例は、表３において列挙されている抗体のＣＤＲ配列を含む一連の抗体を用いて実施され、従って、表３のそのような抗体は、本明細書においてＡＳＮ−３と呼ばれる）。
【０３８５】
これらの実験に関して、Ｓ．アウレウス株ＴＣＨ１５１６（ＢＡＡ−１７１７（商標）、ＡＴＣＣから）を、トリプチックソイブロス中で対数増殖期の中間（０．５のＯＤ６００）まで増殖させ、静脈内注射のために希釈した（動物あたり２×１０７ｃｆｕ負荷用量を含む１００μｌ）。全ての実験において、メスの６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃＪＲｊマウスを用いた。動物あたり２×１０７ｃｆｕの負荷用量を、静脈内に適用した。細菌による致命的な静脈内負荷の２４時間前に、抗体による受動免疫を、５００μｌのＰＢＳ中で希釈したｍＡｂの腹腔内注射により実施した。１００μｇのそれぞれのｍＡｂを、５匹のマウス／群を用いた２つの独立した実験において、動物ごとに投与した（合計１０匹のマウス／ｍＡｂ処置）。対照群に、２００μｇのイソ型を合わせた（ＩｇＧ１）無関係なｍＡｂを与えた。生存統計を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン５．０４）を用いてログランク（マンテル・コックス）検定に基づいて対照ｍＡｂに対して計算した。
【０３８６】
この非常に厳密なモデルにおいて、全ての対照マウスは、細菌負荷後４８時間以内に死亡した。ＡＳＮ−１またはＳｐＡ  ｍＡｂで処置されたマウスは、部分的な保護（それぞれ４０および６０％）を示し、一方でＡＳＮ−１およびＳｐＡ  ｍＡｂの組み合わせで処置された全ての動物は、負荷後４８時間の時点でも生きていた（図１０）。ＡＳＮ−１のＡＳＮ−３との組み合わせで達成された増大した保護は、実験全体を通して検出された。
【０３８７】
参考文献
【０３８８】
【化１】
2018513168.tif 000002
【０３８９】
【化２】
2018513168.tif 000003
【０３９０】
【化３】
2018513168.tif 000004
【図１−１】
2018513168.tif 000005
【図１−２】
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【図１−３】
2018513168.tif 000007
【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図２−９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１３】
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【図２−１４】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
2018513168000001.app
【国際調査報告】
2018513168.tif 000064
2018513168.tif 000065