(57)【要約】  式Ｉの化合物：2018505207.tif 000483（式中、ＡはＣＨまたはＮであり、ＢはＣＲまたはＮであり；およびＤはＣＲであり；Ｒは水素、ＯＨまたはＮＨ２を表し；Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオを表し；Ｒ３は、各出現において独立して、水素、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルを表し；Ｒ３ａは、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；Ｒ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し；Ｘは式−Ｅ−または−Ｅ−Ｆ−の基を表し、式中、ＥおよびＦは相互に異なると共に、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３ａ−および−Ｏ−から選択される基を表し、ならびに、ＦはＹに結合しているが、ただし、Ｘが−Ｅ−Ｆ−を表す場合、ＥまたはＦの一方が−Ｃ（Ｒ３ａ）２−または−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、部分不飽和であり得る単環式もしくは二環式Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、部分不飽和であり得る単環式もしくは二環式３〜１１員ヘテロシクロアルキル、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール環を含む単環式もしくは二環式基から選択される基を表し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基および少なくとも１つのヘテロアリール環を含む前記基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、ならびに、前記基Ｙは、無置換であるか、または、１つもしくは複数の置換基により置換されていると共に、その置換基を含めて、孤立電子対を有する１個または２個以上の窒素原子を含み；およびＺは、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール環を含む単環式もしくは二環式基を表し、前記ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、このアリールまたはヘテロアリール基は無置換であるかもしくは１個または複数個の置換基により置換されている）が開示されており、これは、前記化合物の互変異性体、前記化合物の２種の互変異性形態の混合物、および、前記化合物の薬学的に許容可能な塩、その互変異性体またはその２種の互変異性形態の混合物を含み、好ましくは、ただし、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−を表し、式中、Ｒ３ａが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す場合、Ｙは１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含み；これは、癌などの増殖異常または疾患の処置に有用である。
2018505207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018505207.tif 000454
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＲまたはＮであり；および
ＤはＣＲであり；
Ｒは水素、ＯＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ３ａは、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し；
Ｘは式−Ｅ−または−Ｅ−Ｆ−の基を表し、式中、ＥおよびＦは相互に異なると共に、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３ａ−および−Ｏ−から選択される基を表し、ならびに、ＦはＹに結合しているが、ただし、Ｘが−Ｅ−Ｆ−を表す場合、ＥまたはＦの一方が−Ｃ（Ｒ３ａ）２−または−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、部分不飽和であり得る単環式もしくは二環式Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、部分不飽和であり得る単環式もしくは二環式３〜１１員ヘテロシクロアルキル、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール環を含む単環式もしくは二環式基から選択される基を表し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基および少なくとも１つのヘテロアリール環を含む前記基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、ならびに、前記基Ｙは、無置換であるか、または、１つもしくは複数の置換基により置換されていると共に、その置換基を含めて、孤立電子対を有する１個または２個以上の窒素原子を含み；
ならびに
Ｚは、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール環を含む単環式もしくは二環式基を表し、前記ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、このアリールまたはヘテロアリール基は無置換であるかもしくは１個または複数個の置換基により置換されている）
であって、前記化合物の互変異性体、前記化合物の２種の互変異性形態の混合物、および、前記化合物の薬学的に許容可能な塩、その互変異性体またはその２種の互変異性形態の混合物を含み；
ただし、好ましくは、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−を表し、式中、Ｒ３ａが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す場合、Ｙは、１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含む化合物。
【請求項２】
Ｙは、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−を表し、式中、Ｒ３ａが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す場合、１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、式：
【化２】
2018505207.tif 000455
（式中、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、＜＜−＞＞は前記窒素原子における孤立電子対を示し、および、＜＜＊＞＞は、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−を表し、Ｒ３ａが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す場合におけるさらなる原子に対する化学結合を示す）
の１つまたは複数の構造要素を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが式−Ｅ−または−Ｅ−Ｆ−の基を表し、式中、ＥおよびＦは相互に異なると共に−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−および−Ｏ−から選択される基を表し、および、ＦはＹに結合しており、ただし、Ｘが−Ｅ−Ｆ−を表す場合、ＥまたはＦの一方は−Ｃ（Ｒ３ａ）２−を表す、請求項１、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ＡおよびＢがＣＨであり、および、ＤがＣＲである、請求項１、２または３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡおよびＤがＣＨであり、および、ＢがＣＲである、請求項１、２または３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＮであり、ＢがＣＲであり、および、ＤがＣＨである、請求項１、２または３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが式−Ｅ−のスペーサ基を表し、式中、
Ｅが、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し、および
Ｒ３ａが水素またはメチルを表す、請求項１または３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を表し；ならびに
Ｙが、１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含み、および、好ましくは、前記第１級アミノ基の少なくとも１つとＸ−Ｙ結合との間に少なくとも３個の連結した原子が存在する、請求項１、２または３〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、式：
【化３】
2018505207.tif 000456
（式中、Ｒ３は請求項１に定義されている意味を有し、＜＜−＞＞は前記窒素原子における孤立電子対を示し、および、＜＜＊＞＞はさらなる原子に対する化学結合を示す）
の１つまたは複数の構造要素を含む、請求項１、２または５〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、無置換であるか、または、１個、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１個の置換基であって、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、ならびに、前記置換基がアリールまたはヘテロアリール環に位置されていない場合にはオキソから選択される置換基により置換されている、請求項１、２または３〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２および−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、もしくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含む５員〜６員ヘテロアリールを表すと共に、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシから選択される１個、２個、もしくはそれ以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個、もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されている、請求項１、２または３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが：
（Ａ）無置換であるか、または、請求項１３において定義されているとおり置換されていると共に、飽和もしくは部分不飽和であるＣ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｂ）無置換であるか、または、請求項１３において定義されているとおり置換されていると共に、飽和もしくは部分不飽和である基であって、式：
（Ｂａ）：
【化４】
2018505207.tif 000457
（式中、ｐは０、１、２または３である）、
（Ｂｂ）：
【化５】
2018505207.tif 000458
（式中、ｐおよびｑは、（ｐ＋ｑ）が０〜４であるよう０、１、２および３から独立して選択されると共に、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよい）；
（Ｂｃ）：
【化６】
2018505207.tif 000459
（式中、ｐは０、１、２または３であり、ならびに、１、２または３個の環炭素原子が窒素原子に替わっており、および、１個の環炭素環原子がさらに硫黄または酸素原子に替わり得、および、残る環炭素原子の数は少なくとも２個である）；
（Ｂｄ）：
【化７】
2018505207.tif 000460
（式中、ｐおよびｑは、（ｐ＋ｑ）が０〜４であるよう０、１、２および３から独立して選択され、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよく、ならびに、前記基の１〜４個の環炭素原子が窒素原子に替わっており、および、前記基の１つの環当たりに残る環炭素原子の数が少なくとも２個であるよう、前記基の１つの環当たり１個の環炭素環原子がさらに硫黄または酸素原子に替わり得る）
の基から選択される基；
（Ｃ）無置換であるか、または、請求項１３において定義されているとおり置換されていると共に、
（Ｃａ）：フェニル、および
（Ｃｂ）：ナフチル
から選択されるアリール基；ならびに
（Ｄ）無置換または置換されているヘテロアリール基であって、式：
（Ｄａ）：
【化８】
2018505207.tif 000461
（式中、ＧはＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、請求項１３に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｄｂ）：
【化９】
2018505207.tif 000462
（式中、Ｋ５、Ｋ６、Ｋ７、Ｋ８およびＫ９の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては請求項１３に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｄｃ）：
【化１０】
2018505207.tif 000463
（式中、Ｇは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｋ３およびＫ４の一方は、窒素、請求項１３に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり得ると共に、他方は、請求項１３に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｋ５、Ｋ６、Ｋ７およびＫ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては請求項１３に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよい）；および
（Ｄｄ）：
【化１１】
2018505207.tif 000464
（式中、Ｋ５、Ｋ６、Ｋ７、Ｋ８、Ｋ９、Ｋ１０、Ｋ１１およびＫ１２の１つは窒素であり、ならびに、同一の環中のその他のうちの１つおよび他の環中のその他のうちの２つもまた窒素であり得、ならびに、両方の環中の他のすべては、請求項１３に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよい）
の基から選択されるヘテロアリール基
から選択される、請求項１、２または３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を含む、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル；１個または２個の窒素ヘテロ原子を含み、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を任意に含む、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル；ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を含む、置換単環式もしくは二環式アリール基；ならびに、ヘテロアリール基に存在する１つの環当たり１個または２個の窒素ヘテロ原子を含み、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を任意に含む、無置換または置換単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される、請求項１、２または３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが、単環式アリール基、または、少なくとも１つのアリール環、より好ましくは２つのアリール環を含むと共に６〜１０個の環原子を有する二環式基；ならびに、単環式ヘテロアリール基、および、好ましくはさらなるアリールまたはヘテロアリール基と縮合している少なくとも１つのヘテロアリール基を含む二環式基であって、５〜１０個の環原子を有する二環式基から選択され、ここで、ヘテロアリール環が、１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含み、および、前記基Ｚが無置換であるか、または、請求項１４に定義されている１個または複数個の置換基により置換されている、請求項１、２または３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが：
（Ｅ）アリール基が、
（Ｅａ）：フェニルおよび
（Ｅｂ）：ナフチル
から選択される、無置換アリール基、または、請求項１４に定義されているとおり置換されているアリール基；および
（Ｆ）ヘテロアリール基が、式：
（Ｆａ）：
【化１２】
2018505207.tif 000465
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、請求項１４に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｂ）：
【化１３】
2018505207.tif 000466
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８およびＭ９の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、請求項１４に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｃ）：
【化１４】
2018505207.tif 000467
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｍ３およびＭ４の一方は、窒素、請求項１４に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり得、他方は、請求項１４に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７およびＭ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては請求項１４に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、および、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよい）；および
（Ｆｄ）：
【化１５】
2018505207.tif 000468
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１１およびＭ１２の１つは窒素であり得ると共に、同一の環中のその他のうちの１つおよび他の環中のその他のうちの２つもまた窒素であり得、ならびに、両方の環中の他のすべては、請求項１４に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）
の基から選択される、
無置換ヘテロアリール基、または、請求項１４に定義されているとおり置換されているヘテロアリール基
から選択される、請求項１、２または３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、特にピロリジン−１−イルまたはピロリジン−３−イル、ピペリジニル、特にピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン４−イル、ピペラジニル、特にピペラジン−１−イル、モルホリニル、特にモルホリン−４−イル、フェニル、ピラゾリル、特にピラゾール−５−イル、ピリジニル、特にピリジニウム−１−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル、ピリミジニル、特にピリミジン−４−イル、ピリダジニル、特にピリダジニウム−１−イル、１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−１−イルから選択され、これらは、無置換であるか、または、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２フルオロ−アルキル、−ＯＨおよびオキソから選択される１つまたは２つの基により置換されており、ここで、芳香族または芳香族複素環である場合、Ｙはオキソによって置換されていない、請求項１、２または３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、３−アミノシクロペンチル、３−または４−アミノシクロヘキシルおよび４−アミノピペリジン−１−イル、特に４−アミノシクロヘキシルおよび４−アミノピペリジン−１−イルから選択される、請求項１、２または３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、フェニル、ナフチル、および、式：
【化１６】
2018505207.tif 000469
（式中、Ｔは、ＮＨおよびＮ（ＣＨ３）から選択される基またはＯ原子もしくはＳ原子を表し；Ｔ１はＮ原子を表し；自由原子価は、基Ｚ全体の環炭素原子のいずれかに位置していることが可能であり；ならびに、式中、環炭素原子の１〜３個は、Ｎ原子にさらに替わることが可能であり、および、式中、基Ｚは、無置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３つの基によって置換されている）の１つの基から選択され；特に、基Ｚが、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２イル、チオフェン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール５−イル、ピリジニル、特にピリジン−４−イルおよびピリジン−３−イル、キノリニル、特にキノリン−３−イル；イソキノリニル、特にイソキノリン−６−イルおよびイソキノリン−７−イルから選択される、請求項１、２または３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、無置換であるかまたはＣｌもしくはＦにより置換されているフェニル、および、ベンゾフラン−２−イルから選択される、請求項１、２または３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ−Ｙが
【化１７】
2018505207.tif 000470
から選択される、請求項１、２または３〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＡがＣＨであり；
ＢがＣＨまたはＣ−ＮＨ２であり；および
ＤがＣＨである、請求項１、２〜５、７または９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＡおよびＢがＣＨであり、および、ＤはＣＲであるか；または
ＡおよびＤがＣＨであり、および、ＢがＣＲであるか；または
ＢがＮであり、および、ＡおよびＤがＣＨであるか；または
ＡがＮであり、ＢがＣＲであり、および、ＤがＣＨであり；
Ｒが水素、ＯＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシを表し；
Ｒ３が、各出現において独立して、水素、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ３ａが、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ４が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し；
Ｘが、Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し；
Ｙが、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を含む、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル；１個または２個の窒素ヘテロ原子を含み、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を任意に含む、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル；ならびに、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を含む、置換単環式もしくは二環式アリール基；ならびに、ヘテロアリール基に存在する１つの環当たり１個または２個の窒素ヘテロ原子を含み、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を任意に含む、無置換または置換単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択され；
Ｚが：
（Ｅ）アリール基が、
（Ｅａ）：フェニルおよび
（Ｅｂ）：ナフチル
から選択される、無置換アリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているアリール基；および
（Ｆ）ヘテロアリール基が、式：
（Ｆａ）：
【化１８】
2018505207.tif 000471
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｂ）：
【化１９】
2018505207.tif 000472
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８およびＭ９の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｃ）：
【化２０】
2018505207.tif 000473
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｍ３およびＭ４の一方は、窒素、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり得、他方は、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７およびＭ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよい）；および
（Ｆｄ）：
【化２１】
2018505207.tif 000474
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１１およびＭ１２の１つは窒素であり得ると共に、同一の環中の他の１つおよび他の環中の他の２つもまた窒素であり得、ならびに、両方の環中の他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよい）；
の基から選択される、
無置換ヘテロアリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているヘテロアリール基
から選択され、
置換されている場合、基Ｚが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３；−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２または基−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、もしくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含む５員〜６員ヘテロアリールを表し、ならびに、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシから選択される１個、２個、もしくはそれ以上の置換基により置換されている）
から選択される１つ、２つ、もしくはそれ以上、好ましくは１つの置換基により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉ−１、Ｉ−２またはＩ−３
【化２２】
2018505207.tif 000475
（式中、
Ｒは水素、ＯＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロゲンアルコキシを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ３ａは、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し；
Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し；
Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を含む、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル；１個または２個の窒素ヘテロ原子を含み、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を任意に含む、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル；ならびに、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を含む、置換単環式もしくは二環式アリール基；ならびに、ヘテロアリール基に存在する１つの環当たり１個または２個の窒素ヘテロ原子を含み、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つの置換基を任意に含む、無置換または置換単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択され；
ならびに、基Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される１つの基により追加的に置換され得；
Ｚは：
（Ｅ）アリール基が、
（Ｅａ）：フェニル
から選択される、無置換アリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているアリール基および
（Ｆ）ヘテロアリール基が、式：
（Ｆａ）：
【化２３】
2018505207.tif 000476
（式中、Ｌは、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｃ）：
【化２４】
2018505207.tif 000477
（式中、Ｌは、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｍ３およびＭ４の一方は、窒素、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり得、他方は、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７およびＭ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は前記基の両方の環に位置していてもよい）
の基から選択される、
無置換ヘテロアリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているヘテロアリール基
から選択され；および
置換されている場合、基Ｚは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒ３）２およびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１つ、２つ、もしくはそれ以上、好ましくは１つの置換基により置換されている）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉ−１またはＩ−３
【化２５】
2018505207.tif 000478
（式中、
Ｒは水素またはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を表し；
Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１つの置換基を含む、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル；１個または２個の窒素ヘテロ原子を含み、および、置換されている場合、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１つの置換基を含む、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル；ならびに、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１つの置換基を含む置換フェニル基；ならびに、１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、置換されている場合、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１つの置換基を含む、無置換または置換の５員もしくは６員単環式ヘテロアリール基から選択され；
Ｚは、フェニル、および、式：
【化２６】
2018505207.tif 000479
（式中、Ｔは、ＮＨおよびＮ（ＣＨ３）から選択される基またはＯ原子もしくはＳ原子を表し；自由原子価は、ＴがＯ原子もしくはＳ原子ではない場合には基Ｔを含む、基Ｚ全体の環原子のいずれかに位置していることが可能であり；ならびに、式中、環炭素原子の１〜３個は、Ｎ原子にさらに替わることが可能であり、および、式中、基Ｚは、無置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３つの基によって置換されている）
の１つの基から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉ−１：
【化２７】
2018505207.tif 000480
（式中、
Ｒは水素または−ＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＮＨ２またはニトロを表し；
Ｘ−Ｙは
【化２８】
2018505207.tif 000481
から選択され；
Ｚは、無置換であるかまたはフルオロおよびクロロから選択される１つまたは２つの置換基により置換されているフェニル；ならびに、式
【化２９】
2018505207.tif 000482
（ＴはＯ原子もしくはＳ原子から選択される）の１つの基から選択され；
ならびに、より好ましくは、
Ｚは、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２イルおよびベンゾフラン−２−イルから選択される無置換の基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物から選択される被験者における、特にヒトにおける、増殖疾患、特に癌の処置に使用するための、請求項１、２または３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉ）中のＡがＣＨを表す、請求項２９に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
哺乳動物から選択される被験者における、特にヒトにおける、増殖疾患、好ましくは癌を特に処置するための、請求項１、２または３〜２８のいずれか一項に定義されている化合物、および、薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項３２】
式（Ｉ）中のＡがＣＨを表す、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
哺乳動物から選択される被験者における、特にヒトにおける、増殖疾患、特に癌の処置のための医薬品を製造するための請求項１、２または３〜２８のいずれか一項に定義されている化合物の使用。
【請求項３４】
式（Ｉ）中のＡがＣＨを表す、請求項３３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３５】
哺乳動物から選択されるそのような処置を必要とする被験者における、特にヒトにおける、増殖疾患、特に癌を処置する方法であって、抗増殖性的に有効な量の請求項１、２または３〜２８のいずれか一項に定義されている化合物の投与を含む方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）中のＡがＣＨを表す、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2018505207.tif 000003
の新規モノおよびポリアザナフタレン誘導体（式中、ＡはＣＨまたはＮであり、ＢはＣＲまたはＮであり、および、ＤはＣＲまたはＮであり、ただし、ＢおよびＤの一方のみがＮであり、好ましくはＡ、ＢおよびＤの１つのみがＮであり、ならびに、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書において以下に記載の意味を有する）、および、癌のような増殖異常または疾患の処置のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００５／０２８４４４号パンフレットＡ１には、式：
【化２】
2018505207.tif 000004
の１，４−置換イソキノリン誘導体（式中、Ｊは、無置換であるか、または、置換基Ｑのリストによって１回もしくは２回置換されている、例えばアリールまたはヘテロアリール残渣であり、Ｘは、特に−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−のような、例えば結合、−Ｎ（Ｒ）−を含む多数のリンカーを表し、Ｙは、水素、低級アルキルまたは無置換もしくは置換のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、ｎは０または１であり、Ｚは、従来の置換基を表し、ｍは０〜２、好ましくは０である）と、異常ＭＡＰキナーゼシグナル経路により特徴付けられる増殖性疾患の処置のための治療薬として有用なＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのその使用とが開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の主題は、式Ｉの化合物：
【化３】
2018505207.tif 000005
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
ＢはＣＲまたはＮであり、および
ＤはＣＲであり；
Ｒは水素、ＯＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルであり；
Ｒ３ａは、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し；
Ｘは式−Ｅ−または−Ｅ−Ｆ−の基を表し、式中、ＥおよびＦは相互に異なると共に、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３ａ−および−Ｏ−から選択される基を表し、ならびに、ＦはＹに結合しているが、ただし、Ｘが−Ｅ−Ｆ−を表す場合、ＥまたはＦの一方は−Ｃ（Ｒ３ａ）２−または−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、部分不飽和であり得る単環式もしくは二環式Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、部分不飽和であり得る単環式もしくは二環式３〜１１員ヘテロシクロアルキル、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール環を含む単環式もしくは二環式基から選択される基を表し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基および少なくとも１つのヘテロアリール環を含む前記基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、ならびに、前記基Ｙは、無置換であるか、または、１つもしくは複数の置換基により置換されていると共に、その置換基を含めて、孤立電子対を有する１個または２個以上の窒素原子を含み；ならびに
Ｚは、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール環を含む単環式もしくは二環式基を表し、前記ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、このアリールまたはヘテロアリール基は無置換であるかもしくは１個または複数個の置換基により置換されている）
であり、前記化合物の互変異性体、前記化合物の２種の互変異性形態の混合物、および、前記化合物の薬学的に許容可能な塩、その互変異性体またはその２種の互変異性形態の混合物が含まれる。
【０００４】
好ましくは、Ａは式（Ｉ）においてＣＨである。
【０００５】
一定の式Ｉの化合物は、１つ、２つ以上のキラル中心を有し得る。本明細書において用いられるところ、式Ｉの化合物という用語は従って、すべての純粋な鏡像異性体およびすべての純粋なジアステレオ異性体の両方、ならびに、任意の混合比でのこれらの混合物をも含むと理解される。しかも、本発明はまた、一般式Ｉの化合物およびその混合物のすべてのシス／トランス異性体を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
式Ｉの化合物は、例えば癌のような増殖異常または疾患の処置に特に有用である。
【０００７】
特に、本発明の化合物は、例えば上皮性新生物、扁平細胞新生物、基底細胞性新生物、移行上皮乳頭種および癌腫、腺腫および腺癌、皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、管状、小葉性および髄様新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、分化性腺新生物（ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｇｏｎａｄａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、傍神経節腫およびグロムス腫瘍、母斑およびメラノーマ、軟部組織腫瘍および肉腫、線維腫性新生物（ｆｉｂｒｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、粘液腫性新生物（ｍｙｘｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、脂肪腫性新生物（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、筋腫性新生物（ｍｙｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、複合混合間質性新生物（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｉｘｅｄ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、線維上皮新生物、滑膜様新生物、中皮新生物、胚細胞新生物、絨毛性新生物、中腎腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性および軟骨性新生物（ｏｓｓｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯性腫瘍、神経膠腫、神経上皮新生物（ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、骨髄腫、神経鞘腫、果粒細胞腫および胞巣状軟部肉腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物（ｌｙｍｐｈｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、血漿細胞腫瘍、マスト細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性疾患、リンパ増殖性障害ならびに骨髄異形成症候群といった悪性腫瘍に対して活性である。
【０００８】
特に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、特に、例えば上皮性新生物、扁平細胞新生物、基底細胞性新生物、移行上皮乳頭種および癌腫、腺腫および腺癌、皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、管状、小葉性および髄様新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、分化性腺新生物（ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｇｏｎａｄａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、傍神経節腫およびグロムス腫瘍、母斑およびメラノーマ、軟部組織腫瘍および肉腫、線維腫性新生物（ｆｉｂｒｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、粘液腫性新生物（ｍｙｘｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、脂肪腫性新生物（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、筋腫性新生物（ｍｙｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、複合混合間質性新生物（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｉｘｅｄ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、線維上皮新生物、滑膜様新生物、中皮新生物、胚細胞新生物、絨毛性新生物、中腎腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨性および軟骨性新生物（ｏｓｓｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯性腫瘍、神経膠腫、神経上皮新生物（ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉｏｍａｔｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、骨髄腫、神経鞘腫、果粒細胞腫および胞巣状軟部肉腫といった充実性腫瘍性疾患に対して治療効力を示す。
【０００９】
式Ｉの化合物の多くが、ヒトＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼ（ＭＮＫまたはＭＫＮＫ）を顕著に阻害することがさらに見いだされている。ＭＮＫは２種の遺伝子（遺伝子記号：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２）によってコードされる４種のタンパク質群である（Ｂｕｘａｄｅ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５３５９−５３７３，２００８）。ＭＮＫは、広範に発現されるタンパク質−セリン／スレオニンキナーゼである。ＭＮＫ１ｂおよびＭＮＫ２ｂ変異体は、ＭＮＫ１ａおよびＭＮＫ２ａのＣ−終端に位置していることが可能であるＭＡＰ−キナーゼ結合ドメインを欠いている。ＭＮＫ１ａ／ｂおよびＭＮＫ２ａ／ｂの触媒ドメインは、高度に保護された珍しい３種の特性を示す典型的なキナーゼドメインである。ＭＮＫキナーゼは、すべての他のキナーゼ中において見いだされる典型的なＤＦＧ−トリペプチドの代わりのＡＴＰ−結合領域におけるＤＦＤ−トリペプチドが特徴である（Ｊａｕｃｈ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｃｔｕｒｅ  １３，１５５９−１５６８，２００５およびＪａｕｃｈ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２５，４０２０−４０３２，２００６）。加えて、ＭＮＫは、他のタンパク質キナーゼと比して短い２つの挿入断片を共有する。上流のキナーゼＥＲＫは、ＭＮＫ１ａおよびＭＮＫ２ａの両方に結合して活性化することが可能である。対照的に、ｐ３８ＭＡＰキナーゼはＭＮＫ１ａのみを活性化させる。ＭＮＫ１ｂはすべての条件下で活性が弱いが、一方で、ＭＮＫ２ｂは、ｐ３８ＭＡＰまたはＥＲＫキナーゼから独立した基礎活性を有する（Ｃａｒｇｎｅｌｌｏ  Ｍ．ａｎｄ  Ｒｏｕｘ  Ｐ．Ｐ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，７５，５０−８３，２０１１）。
【００１０】
ＭＮＫは、数々のタンパク質基質をリン酸化することが示されている。ＭＮＫリン酸化の標的の中でも、真核生物翻訳開始因子ｅＩＦ４Ｅが最も広範に特徴付けられている。加えて、ＭＮＫは、タンパク質不均一核リボ核タンパク質Ａ１（ｈｎＲＮＰＡ１）（Ｓｐｒｏｕｔｙ  ２）、ポリピリミジン−トラクト結合タンパク質−関連スプライシング因子（ＰＳＦ）および細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）をリン酸化させることが報告されている（Ｊｏｓｈｉ  Ｓ．ａｎｄ  Ｐｌａｔａｎｉａｓ  Ｌ．Ｃ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５．３２１−３３３，２０１４）。
【００１１】
真核生物翻訳開始因子ｅＩＦ４Ｅは、多くの癌で過剰発現される発癌遺伝子である（Ｍａｍａｎｅ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，３１７２−３１７９，２００４；Ｄｅ  Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  Ａ．ａｎｄ  Ｇｒａｆｆ  Ｊ．Ｒ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，３１８９−３１９９，２００４  ａｎｄ  Ｂｊｏｒｎｓｔｉ  Ｍ．Ａ、および、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  Ｐ．Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，５，５１９−５２３，２００４）。これは、ＭＮＫ１／２ノックアウトマウスにおいてリン酸化が完全に生じなかったことにより実証されるとおり、セリン２０９においてＭＮＫにより排他的にリン酸化される（Ｕｅｄａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２４，６５３９−６５４９，２００４）。ｅＩＦ４Ｅは、ｅＩＦ４ＧおよびｅＩＦ４Ａと一緒になって、細胞ｍＲＮＡの翻訳に役立つｅＩＦ４Ｆ複合体を形成する（Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．ａｎｄ  Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２８，７２１−７２９，２００７）。ｅＩＦ４Ｆ複合体のｅＩＦ４ＥサブユニットはｍＲＮＡの５’末端に見いだされる７−メチルグアノシンキャップに結合して、リボソームにｍＲＮＡを送り込む（Ｐｅｓｔｏｖａ  Ｔ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９８，７０２９−７０３６，２００１）。ｍＲＮＡのサブセットは、翻訳に係る高いｅＩＦ４Ｅ活性に特に依存する。これらのｍＲＮＡは長くおよび複雑な５’非翻訳領域を有し；これらの多くは、例えばｃ−ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦ、Ｂｃｌ−２、サバイビン等といった、腫瘍形成および腫瘍増殖において重要な役割を果たすタンパク質をコードする（Ｋｏｒｏｍｉｌａｓ  Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１１，４１５３−４１５８，１９９２、および、Ｈａｙ  Ｎ．ａｎｄ  Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１８，１９２６−１９４５，２００４）。ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、乳房、前立腺、膀胱、頭頸部および子宮頚部の腫瘍、ならびに、白血病を含む多くの充実性腫瘍において検出される（Ｚｉｍｍｅｒ  Ｓ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０，１３４３−１３５１，２０００およびＢｉｔｔｅｒｍａｎ  ｐ．Ｂ  ａｎｄ  Ｐｏｌｕｎｏｖｓｋｙ  Ｖ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１４）。ｅＩＦ４Ｅの活性および発現は発癌遺伝子および増殖因子によって複数のレベルで厳密に調節されており、ｅＩＦ４Ｅは多くのトランスフォーミングシグナル経路が集まる点に位置していることが示されている（Ｒａｕｇｈｔ  Ｂ．ａｎｄ  Ｇｉｎｇｒａｓ  Ａ．Ｃ．，Ｔｈｅ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，３１，４３−５７，１９９９）。これは、ｅＩＦ４Ｅの過剰発現が、株細胞の腫瘍性形質転換をもたらすという事実によって示されている（Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．ａｎｄ  Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ  Ａ．Ｇ．，Ｃｅｌｌ，１３６，７３１−７４５，２００９）。アンチセンスＲＮＡでレベルを低下させることによって（Ｈｏｎｇ  Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６５８２−６５９１，２０１１）、または、阻害性４Ｅ結合タンパク質を過剰発現させることによっ��、ｅＩＦ４Ｅの活性を低減させることにより、多くの腫瘍株細胞の増殖を抑制させることが可能である（Ａｌａｉｎ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７２，６４６８−６４７６，２０１２）。
【００１２】
ｅＩＦ４Ｅのリン酸化が高いと非小肺癌患者の生存に係る予後予測因子が劣ったものとなる（Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１６，２４０−２４８，２０１０）。しかも、マウス胎仔線維芽細胞におけるキナーゼ不活性型変異体（ｋｉｎａｓｅ  ｄｅａｄ  ｍｕｔａｎｔ）ではなく、恒常的に活性なＭＮＫの過剰発現は、細胞形質転換をもたらす（Ｔｏｐｉｓｉｒｏｖｉｃ  Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４，８６３９−８６４２，２００４）。さらに、恒常的に活性であるがキナーゼ非活性であるＭＮＫ１は、Ｅμ−Ｍｙｃ導入遺伝子による造血幹細胞モデルにおける腫瘍の増殖を加速させる（Ｗｅｎｄｅｌ  Ｈ．Ｇ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２１，３２３２−３２３７，２００７）。
【００１３】
従って、ＭＮＫ酵素の阻害が、癌治療に対する有望なストラテジーとして技術分野において既に検討されている（Ｊ．Ｈｏｕ，Ｆ．Ｌａｍ，Ｃ．Ｐｒｏｕｄ，Ｓ．Ｗａｎｇ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１２，３：１１８−１３１）。癌細胞の増殖に対するＭＮＫ阻害の効果もまた、ヌードマウスにおけるＨＣＴ１１６大腸癌腫異種移植モデルの増殖を阻害すると共に、Ｂ１６メラノーマ肺転移性病変の増殖を低減する天然物由来のＭＮＫ阻害剤であるセルコスポラミドにより既に実証されている（Ｂ．Ｗ．Ｋｏｎｉｃｅｋ，Ｊ．Ｒ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ａ．Ｍ．ＭｃＮｕｌｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，７１（５）：１８４９−１８５７）。
【００１４】
「アルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、好ましくは、および、他に記載のない場合、明記されている鎖長、特に１〜６個の炭素原子（好ましくは１〜４個）の直鎖または分岐炭化水素残渣を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシル等を含み、これらは、無置換であるか、または、１個または複数個の置換基、好ましくは３個以下、特に１個または２個の置換基により置換されていることが可能である。例えばアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、アラルキル、アルキル−アリールまたはアルキル−ヘテロアリール等といった残渣の組み合わされた記載においては、同一の定義が前記残渣のアルキル部分に適用される。アルキルの好ましい置換基としては、以下に定義されているハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、カルボキシル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ニトロ、カルバモイル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）等が挙げられる。
【００１５】
例えば「Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル」といった「シクロアルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、好ましくは、および、他に記載のない場合、記載されている数の環炭素原子を有する、飽和または部分不飽和である好ましくは単環式もしくは二環式炭化水素基を指し、これは、無置換であるか、または、１個または複数個の置換基、好ましくは３個以下、特に１個または２個の置換基により置換されていることが可能である。シクロアルキル基の実施例は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロブタジエニル、シクロペンチル、例えば２−シクロペンテニルおよびその他の異性体といったシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル異性体、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルならびにその部分不飽和誘導体といった単環式基、または、例えばビシクロ［４．２．０］オクタニル、オクタヒドロインデニル、オクタヒドロナフチルもしくはデカヒドロナフチル等およびその部分不飽和誘導体といった二環式基を含むことが好ましい。シクロアルキル基の好ましい置換基としては、例えば、以下に定義されているハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ニトロ、カルバモイル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）等が挙げられる。
【００１６】
「アリール」という用語は、本明細書において用いられるところ、好ましくは、および、他に記載のない場合、好ましくは６〜１１個の環炭素原子を有すると共に少なくとも１つの芳香族環を含む、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾヘプチルなどの単環式もしくは二環式炭化水素ラジカルを指し、これらは、無置換であるか、または、１個または複数個の置換基、好ましくは３個以下、特に１個または２個の置換基により置換されており、これらは、特に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２（特に−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２など）、または、Ｘ−Ｚ１および−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１から選択される基（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含むフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリールを表すと共に、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３；Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３から選択される１個、２個以上の置換基により置換され、ならびに、式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味の一つを有する）から選択される。非芳香族環がアリール基中に存在する場合、これはまた、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含んでいてもよい。二環式アリール基の結合原子価は基のいずれかの環に位置していることが可能である。
【００１７】
好ましいアリール基は６〜１０個の環炭素原子を含むと共に、より好ましくは、完全芳香族であり、すなわち、フェニルまたはナフチルのように芳香族環のみから構成される。フェニルが特に好ましい。
【００１８】
例えば「Ｃ３〜Ｃ１１ヘテロシクロアルキル」といった「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、好ましくは、および、他に記載のない場合、記載されている数の環炭素原子を有する、飽和もしくは部分不飽和である好ましくは単環式もしくは二環式基を指し、これは一緒になってｐ個のヘテロ原子（ここで、ｐは１〜４であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）および（ｋ−ｐ）個の環炭素原子（ここで、ｋは前記ヘテロシクロアルキル基の環原子の数を表し、ただし、（ｋ−ｐ）は２または２超である）を含み、これらの基はさらに、無置換であるか、または、１個または複数個の置換基、好ましくは３個以下、特に１個または２個の置換基により置換されていることが可能である。ヘテロシクロアルキル基の実施例は、好ましくは、例えばピロリジニル、ピロリニル、例えば２−ピロリニルまたは３−ピロリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロ−［１］ピリンジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロクロメン、テトラヒドロチエニル、オクタヒドロチオピラニル、オクタヒドロチオクロメニル、オキサゾリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基等といった単環式基を含む。
【００１９】
窒素および酸素から選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む単環式５〜６員ヘテロシクロアルキル基が好ましく、好ましくはヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含む単環式５〜６員ヘテロシクロアルキル基、特にヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含む６員ヘテロシクロアルキル基である。
【００２０】
ヘテロシクロアルキル基の好ましい置換基としては、例えば、以下に定義されているハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ニトロ、カルバモイル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）等が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いられるところ、好ましくは、および、他に記載のない場合、好ましくは５〜１１個、より好ましくは５〜１０個の環原子を有すると共に少なくとも１つの芳香族複素環を含む単環式もしくは二環式基を指し、前記ヘテロアリール基は、好ましくは、ｐ個のヘテロ原子（ここで、ｐは１〜４であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される）および（ｋ−ｐ）個の環炭素原子（ここで、ｋは前記ヘテロアリール基の環原子の数を表し、ただし、（ｋ−ｐ）は２または２超である）を含み、これらの基は、無置換であるか、または、１個または複数個の置換基、好ましくは３個以下、特に１個または２個の置換基により置換されていることが可能である。前記少なくとも１つの芳香族複素環は、さらに１つの上記のものなどの芳香族複素環、炭素環式芳香族環、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合していることが可能であり、ここで、結合原子価は前記環のいずれかに位置されていることが可能である。好ましくは、二環式ヘテロアリール基は、さらなる芳香族複素環またはさらなる炭素環式芳香族環が縮合した芳香族複素環からなる基である。本明細書において、このような基はまた、完全芳香族二環式ヘテロ芳香族基と称される。
【００２２】
本発明に係るヘテロアリール基の好ましい例としては、例えばイミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニルおよびフラザニルが挙げられ、二環式ヘテロアリール基の場合、自由原子価結合は、環のいずれかに位置している。好ましいヘテロアリール基は、単環式または完全芳香族二環式ヘテロ芳香族基であって、好ましくはヘテロ原子として窒素原子のみを含有しており、より好ましくは単環式である。
【００２３】
本発明に係るヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３；−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、または、Ｘ−Ｚ１および−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１から選択される基（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含むフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリールを表すと共に、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３から選択される１個、２個以上の置換基により置換されており、式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味の一つを有する）から選択される。非芳香族環がヘテロアリール基中に存在する場合、これはまた、１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含んでいてもよい。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において用いられるところ、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）およびヨード（ヨウ素）を指す。
【００２５】
ＩＵＰＡＣによれば、孤立（電子）対は、単一の原子における原子価殻に位置される対となった２つの電子を表す。用語「孤立電子対」の代わりに、「非結合電子対」という用語が文献中において頻繁に用いられている（ＰＡＣ，１９９４，６６，１０７７（Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  ｔｅｒｍｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９４））ｐａｇｅ  １１３７）。一例として、本出願の実施例９６の化合物の基Ｙである１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５イル
【化４】
2018505207.tif 000006
の２位にある窒素原子の電子対はこの窒素原子のｓｐ２軌道に局在化されており、それ故、孤立電子対を表すが、他方で、前記残渣の１位にある窒素原子の電子対は非局在化されており、芳香族パイ電子系に寄与しているため、それ故、共通の理解に従えば孤立電子対を表すものではない。残渣Ｙの窒素原子における孤立電子対の他の例は、例えば、本出願の実施例１５３のもののようなピペリジニル基の窒素原子における電子対、実施例１２８の化合物のピリミジニル基Ｙの窒素原子の電子対または実施例１５１の化合物のピリジニル基Ｙ、実施例７４の化合物の１Ｈ−ピリジン−２−オン基Ｙの窒素原子における電子対（この基がその２−ピリジノール互変異性形態にある場合）、および、基Ｙに結合している種々の第１級および第２級アミノ−置換基の窒素原子における電子対である。
【００２６】
孤立電子対を有する窒素原子を含む好ましい残渣Ｙは、基を含む第１級、第２級または第３級アミノ基を含む基であり、ここで、第２級または第３級アミノ基は、ヘテロシクロアルキル残渣、および、その環構造中に塩基性窒素原子を含む塩基性複素環式芳香族の残渣の一部である。例えば本出願の実施例１８０の化合物（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）および実施例１９０の化合物（２−アミノ−ピリジン−４−イル）のように、基Ｙが、孤立電子対を有する例えば２個または３個といった２個以上の窒素原子を含有していることも当然可能である。
【００２７】
薬学的に許容可能な塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸などの薬学的に許容可能な無機酸の塩、または、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの例えば脂肪族、芳香族もしくはアリール脂肪族のカルボン酸もしくはスルホン酸といった有機酸の塩といった、特に対応する酸付加塩が挙げられる。好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、トリフルオロ酢酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
【００２８】
本発明に係る化合物の好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であり、ここで、化合物の基Ｙは、式：
【化５】
2018505207.tif 000007
（式中、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、＜＜−＞＞は窒素原子における孤立電子対を示し、および、＜＜＊＞＞は、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−を表し、Ｒ３ａが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す場合におけるさらなる原子に対する化学結合を示す）
の１つまたは複数の構造要素を含む。
【００２９】
本発明に係る化合物のさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、化合物の基Ｙは、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−を表し、Ｒ３ａが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す場合に、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数個の置換基を含む。
【００３０】
本発明に係る化合物のさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、化合物の基Ｙは、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−を表し、Ｒ３ａが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す場合に、１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含む。
【００３１】
本発明に係るさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは式−Ｅ−または−Ｅ−Ｆ−の基を表し、式中、ＥおよびＦは相互に異なると共に−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−および−Ｏ−から選択される基を表し、および、ＦはＹに結合しており、ただし、Ｘが−Ｅ−Ｆ−を表す場合、ＥまたはＦの一方は−Ｃ（Ｒ３ａ）２を表す。
【００３２】
本発明に係るさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは式−Ｅ−のスペーサ基を表し、Ｅは−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し、Ｒ３ａは水素またはメチルを表し、基Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数個の置換基を含み、好ましくは、前記置換基の少なくとも１つとＸ−Ｙ結合との間に少なくとも３個の連結した原子が存在する。
【００３３】
本発明に係るさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは式−Ｅ−のスペーサ基を表し、Ｅは−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し、Ｒ３ａは水素またはメチルを表し、基Ｙは、１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含むと共に、好ましくは、前記第１級アミノ基の少なくとも１つとＸ−Ｙ結合との間に少なくとも３個の連結した原子が存在する。
【００３４】
本発明に係るさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、ならびに、基Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数個の置換基を含み、ならびに、好ましくは、前記少なくとも１つの前記置換基とＸ−Ｙ結合との間に少なくとも３個の連結した原子が存在する。
【００３５】
本発明に係るさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、Ｙは、１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含むと共に、好ましくは、前記第１級アミノ基の少なくとも１つとＸ−Ｙ結合との間に少なくとも３個の連結した原子が存在する。
【００３６】
本発明に係るさらに好ましい実施形態は式（Ｉ）の化合物であって、式中、基Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数個の置換基を含む。
【００３７】
一般的に、１つまたは２つ以上の第１級アミノ基−ＮＨ２を含む式（Ｉ）の化合物が好ましい。より一般的には、基Ｙが１つまたは２つ以上の第１級アミノ基−ＮＨ２を含む式（Ｉ）の化合物が好ましい。さらに一般的には、基Ｙが１つまたは２つ以上の第１級アミノ基−ＮＨ２を含み、および、前記第１級アミノ基の少なくとも１つとＸ−Ｙ結合との間に少なくとも３個の連結した原子が存在する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３８】
また、本発明に係る式Ｉの化合物であって、式中、Ｙが、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、特に−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、ならびに、置換基がアリールまたはヘテロアリール環に位置されていない場合にはオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）から選択される１個、２個以上の置換基（好ましくは１個）によって置換されている化合物が好ましく；ならびに、本発明に係る式Ｉの化合物であって、式中、Ｚが、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、ならびに、置換基がアリールもしくはヘテロアリール環に位置されていない場合にはオキソ（＝Ｏ）もしくはチオキソ（＝Ｓ）、または、Ｘ−Ｚ１および−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１から選択される基（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含むフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリールを表すと共に、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２およびＮ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３から選択される１個、２個以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個以上の置換基（好ましくは１個）によって置換されている化合物が好ましい。
【００３９】
式Ｉの化合物は、式中、ＡおよびＢが窒素を表す個々の化合物、すなわち、式：
【化６】
2018505207.tif 000008
の４−（Ｚ）−６−（Ｘ−Ｙ）−置換ピリド［３，２−ｃ］ピリダジンを含む。
【００４０】
式Ｉの化合物として好ましいのは、しかしながら、基ＡおよびＢがいずれも窒素原子を表さないか、または、その一方のみが窒素原子を表すものである。
【００４１】
以下が特に好ましい。
（１）式中、ＡおよびＤがＣＨであり、ならびに、ＢがＣＲである個々の化合物、すなわち、式Ｉ−１：
【化７】
2018505207.tif 000009
の個々の４−（Ｚ）−６−（Ｘ−Ｙ）−置換イソキノリン誘導体
ここで、ＢがＣＨまたはＣ−ＮＨ２である化合物が好ましく、
ならびに、式中、ＡおよびＢがＣＨであり、および、ＤがＣＲである対応する４−（Ｚ）−６−（Ｘ−Ｙ）−置換イソキノリン誘導体
【化８】
2018505207.tif 000010
；
（２）式中、ＢがＮであり、および、ＡならびにＤがＣＨである個々の化合物、すなわち、式Ｉ−２：
【化９】
2018505207.tif 000011
の個々の４−（Ｚ）−６−（Ｘ−Ｙ）−置換シノリン誘導体
ならびに、式中、ＤがＣＲである対応する誘導体；
（３）式中、ＡがＮであり、ＢがＣＲであり、ＤがＣＨである個々の化合物、すなわち、式Ｉ−３：
【化１０】
2018505207.tif 000012
の個々の８−（Ｚ）−２−（Ｘ−Ｙ）−置換［１，６］ナフチリジン誘導体
ならびに、ＤがＣＲである対応する誘導体。
【００４２】
Ｒは、上記の式、特に式Ｉ−１およびＩ−３において、好ましくは水素またはＮＨ２、最も好ましくは水素を表す。
【００４３】
式Ｉ−１の化合物の特定の実施形態は、式中ＲがＯＨである個々の式Ｉ−１ａの化合物、または、その互変異性体である、式Ｉ−１ｂ：
【化１１】
2018505207.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは上記に定義されている）
の４−（Ｚ）−６−（Ｘ−Ｙ）−置換２Ｈ−イソキノリン−１−オン化合物、式Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂの前記化合物のこれらの２種の互変異性形態の混合物、または、その薬学的に許容可能な塩である。
【００４４】
ＲがＮＨ２である式Ｉ−１の化合物は対応する互変異性を示す。
【００４５】
本発明に係る式Ｉの化合物の特に好ましい群において、Ｘは式−Ｅ−のスペーサ基を表し、式中、Ｅは、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し、式中、Ｒ３ａは上記の意味の一つを有し、特に水素またはメチルを表す。より好ましくは、Ｘは式−Ｅ−のスペーサ基を表し、式中、Ｅは、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し、式中、Ｒ３ａは、メチル、または、より好ましくは水素を表す。次いで、さらにより好ましくは、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−および−Ｏ−であり、最も好ましくは−ＣＨ２−である。
【００４６】
本発明に係る式Ｉの化合物の他の群において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ３）２−（式中、Ｒ３ａは上記の意味の一つを有し、および、特に、基Ｘにおける各出現において、独立して、水素またはメチルを表す）から選択される式−Ｅ−Ｆ−のスペーサ基を表す。より好ましくは、Ｘは次いで、ＮＨ基または酸素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を介して基Ｙに結合している−ＣＨ２−ＮＨ−またはＣＨ２−Ｏ−であり、最も好ましくは、ＮＨ基を介して基Ｙに結合している−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００４７】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｙが式：
【化１２】
2018505207.tif 000014
（式中、Ｒ３は上記に定義されている意味を有し、＜＜−＞＞は窒素原子における孤立電子対を示し、＜＜＊＞＞はさらなる原子に対する化学結合を示す）
の１つまたは複数の構造要素を含む化合物である。
【００４８】
特に癌のような増殖疾患に対する活性の観点から、Ｙが、上記において既に記載されている置換基として、１つまたは複数の第１級アミノ基−ＮＨ２を含む式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００４９】
式Ｉの化合物において、基Ｙは：
（Ａ）無置換であるか、または、Ｙについて上記に定義されているとおり置換されていると共に、飽和もしくは部分不飽和であるＣ１〜Ｃ４アルキル；
（Ｂ）無置換であるか、または、Ｙについて上記に定義されているとおり置換されていると共に、飽和もしくは部分不飽和である基であって、式：
（Ｂａ）：
【化１３】
2018505207.tif 000015
（式中、ｐは０、１、２または３である）；
（Ｂｂ）：
【化１４】
2018505207.tif 000016
（式中、ｐおよびｑは、（ｐ＋ｑ）が２〜４であるよう０、１、２および３から独立して選択されると共に、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）；
（Ｂｃ）：
【化１５】
2018505207.tif 000017
（式中、ｐは０、１、２または３であり、ならびに、１、２または３個の環炭素原子が窒素原子によって置換され、および、１個の環炭素環原子がさらに硫黄または酸素原子によって置換され得、および、残る環炭素原子の数は少なくとも２個である）；
（Ｂｄ）：
【化１６】
2018505207.tif 000018
（式中、ｐおよびｑは、（ｐ＋ｑ）が２〜４であるよう、０、１、２および３から独立して選択され、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよく、ならびに、基の環当たり残る環炭素原子の数が少なくとも２個であるよう、基の１〜４個の環炭素原子が窒素原子によって置換され、および、基の環当たり１個の環炭素環原子がさらに硫黄または酸素原子によって置換され得る）
の基から選択される基；
（Ｃ）無置換であるか、または、Ｙについて上記に定義されているとおり置換されていると共に、
（Ｃａ）：フェニル、および
（Ｃｂ）：ナフチル
から選択されるアリール基；ならびに
（Ｄ）：無置換または置換ヘテロアリール基であって、式：
（Ｄａ）
【化１７】
2018505207.tif 000019
（式中、ＧはＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、Ｙについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｄｂ）
【化１８】
2018505207.tif 000020
（式中、Ｋ５、Ｋ６、Ｋ７、Ｋ８およびＫ９の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべてはＹについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｄｃ）
【化１９】
2018505207.tif 000021
（式中、Ｇは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｋ３およびＫ４の一方は窒素であり得ると共に、他方はＹについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｋ５、Ｋ６、Ｋ７およびＫ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべてはＹについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）；および
（Ｄｄ）
【化２０】
2018505207.tif 000022
（式中、Ｋ５、Ｋ６、Ｋ７、Ｋ８、Ｋ９、Ｋ１０、Ｋ１１およびＫ１２の１つは窒素であり、ならびに、同一の環中の他の１つおよび他の環中の他の２つもまた窒素であり得、ならびに、両方の環中の他のすべては、Ｙについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）
の基から選択されるヘテロアリール基
から選択される基であることが好ましい。
【００５０】
より好ましくは、基Ｙは、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基を含むもの）、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル（１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される任意選択の少なくとも１つの置換基を含むもの）、および、置換完全芳香族単環式もしくは二環式アリール基（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基を含むもの）、ならびに、無置換または置換完全芳香族単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基に存在する環当たり１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される任意選択の少なくとも１つの置換基を含むもの）から選択され、ここで、追加的に置換される場合、好ましくは基Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される１つまたは２つの基により追加的に置換されている。
【００５１】
さらにより好ましくは、基Ｙは、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル（１個または２個の窒素ヘテロ原子、ならびに、置換されている場合、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）、および、置換フェニル基（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）、ならびに、無置換または置換５員もしくは６員単環式ヘテロアリール基（１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、置換されている場合、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）から選択される。
【００５２】
好ましい化合物の一群において、基Ｙは、直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、特にピロリジン−１−イルまたはピロリジン−３−イル、ピペリジニル、特にピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン４−イル、ピペラジニル、特にピペラジン−１−イル、モルホリニル、特にモルホリン−４−イル、フェニル、ピラゾリル、特にピラゾール−５−イル、ピリジニル、特にピリジニウム−１−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル、ピリミジニル、特にピリミジン−４−イル；ピリダジニル、特にピリダジニウム−１−イル、１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−１−イルから選択され、これらは、無置換であるか、または、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２フルオロ−アルキル、−ＯＨおよびオキソから選択される１つもしくは２つの基により置換されており、ここで、Ｙが芳香族または芳香族複素環である場合、Ｙはオキソによって置換されていない。
【００５３】
好ましい化合物の他の群において、基Ｙは：
Ｃ２〜Ｃ４アルキルであって、とりわけ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、および、特に−ＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているものであり、例えば２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、特に２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび４−アミノブチルであり；
シクロペンチルおよびシクロヘキシルであって、とりわけ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、および、特にＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているものであり、例えば３−アミノシクロペンチルおよび３−または４−アミノシクロヘキシルであり；
ピロリジニル、例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル；イミダゾリジニル、例えばイミダゾリジン−４−イルまたはイミダゾリジン１−イル；ピラゾリジニル、例えばピラゾリジン−３−イルまたはピラゾリジン−１−イル；ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イル；ピペラジニル、例えばピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルまたは２−オキソ−ピペラジン−４−イル；２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４イル；モルホリニルまたはチオモルホリニル、例えばモルホリン−４−イルまたはモルホリン−２−イルもしくは−３−イル；３−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−１−イルであって、とりわけ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、および、特にＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているものであり、例えば４−アミノ−ピペリジン−１−イルといったものであり；フェニルであって、とりわけ、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（ＣＨ３）２、および、特に（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているものであり、例えば３−もしくは４−アミノフェニル、４−アミノメチルフェニルまたは４−（２−アミノエチル）フェニルといったものであり；１Ｈ−ピラゾリル、例えば１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イル；ピリジニル、例えばピリジン−４−イル；ピリジン−３−イル；２−ヒドロキシピリジン−４−イル；ピリミジニル、例えばピリミジン−４−または５−イル；ピリダジニル、例えばピリダジン−４−または５−イル；キノリニル、例えばキノリン−４−イル；ピリジニウム−１−イル；ピリダジニウム−１−イル；キノリニウム−１−イル；３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル；ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル；３Ｈ−インドール−１−イルであって、とりわけ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、および、特にＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているものであり、例えば２−アミノピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノピリジン−４−イル、２−アミノピリジン−５−イル、４−アミノピリジニウム−１−イル、４−アミノピリダジニウム−１−イル、５−または６−アミノ−３Ｈ−インドール−１−イル、６−アミノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルまたは４−アミノキノリニウム−１−イルといったものである。上記の基は、基Ｙについて上記に列挙されている置換基から選択される、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、とりわけメチル；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシ；Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、とりわけＣＦ３；シアノ；ハロゲン、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、とりわけメトキシカルボニルまたはカルボキシルから選択される好ましくは１つまたは複数、より好ましくは１つまたは２つの置換基によってさらに置換されていることが可能である。
【００５４】
最も好ましくは、Ｙは、３−アミノシクロペンチル、３−または４−アミノシクロヘキシルおよび４−アミノピペリジン−１−イル、特に４−アミノシクロヘキシルおよび４−アミノピペリジン−１−イルから選択される。
【００５５】
好ましいＸ−Ｙ基は以下から選択される。
【化２１】
2018505207.tif 000023
【００５６】
上記のシクロヘキシル基の構造は、以下に示されているとおりシスまたはトランスであり得る。
【化２２】
2018505207.tif 000024
【００５７】
本発明は、実質的に純粋なシスまたはトランス異性体、および、任意の比率でのそのシス−トランス対の混合物を含む。
【００５８】
通常、基Ｙは、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２；−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、ならびに、置換基がアリールもしくはヘテロアリール環に位置されていない場合オキソから選択される、好ましくは１個、２個以上の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されている。好ましくは、置換されている場合、基Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２により置換されており、ならびに、任意選択により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される１つのさらなる基により置換されている。最も好ましくは、置換されている場合、基Ｙは、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの基によって置換されている。
【００５９】
式Ｉの化合物のさらに好ましい群において、基Ｚは、単環式アリール基、または、少なくとも１つのアリール環、より好ましくは２つのアリール環を含むと共に６〜１０個の環原子を有する二環式基、ならびに、単環式ヘテロアリール基、および、少なくとも１つのヘテロアリール基を含み、好ましくはさらなるアリールもしくはヘテロアリール環と縮合していると共に５〜１０個の環原子を有する二環式基から選択され、ここで、ヘテロアリール環は１〜３個、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含み、および、前記基Ｚは無置換であるか、または、上記に定義されている１個または複数個の置換基により置換されている。
【００６０】
より好ましくは、基Ｚは、式Ｉの化合物において、以下から選択される。
（Ｅ）無置換アリール基、または、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているアリール基（前記アリール基は
（Ｅａ）：フェニル、および
（Ｅｂ）：ナフチル
から選択される）；ならびに
（Ｆ）：無置換ヘテロアリール基、または、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、式：
（Ｆａ）：
【化２３】
2018505207.tif 000025
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｂ）：
【化２４】
2018505207.tif 000026
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８およびＭ９の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｃ）：
【化２５】
2018505207.tif 000027
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｍ３およびＭ４の一方は、窒素、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり得ると共に、他方は、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７およびＭ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）；および
（Ｆｄ）
【化２６】
2018505207.tif 000028
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１１およびＭ１２の１つは窒素であり得ると共に、同一の環中の他の１つおよび他の環中の他の２つもまた窒素であり得、ならびに、両方の環中の他のすべては、Ｚについて上記に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）
の基から選択される）。
【００６１】
化合物の好ましい群において、基Ｚは、（Ｅａ）、（Ｆａ）（式中、Ｌは、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される）および（Ｆｃ）（式中、Ｌは、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される）から選択される。
【００６２】
好ましい化合物の他の群において、基Ｚは、フェニル、ナフチル、および、式：
【化２７】
2018505207.tif 000029
（式中、Ｔは、ＮＨおよびＮ（ＣＨ３）から選択される基またはＯ原子もしくはＳ原子を表し；Ｔ１はＮ原子を表し；自由原子価は、基Ｚ全体の環炭素原子のいずれかに位置していることが可能であり；ならびに、式中、環炭素原子の１〜３個は、Ｎ原子によってさらに置換されていることが可能であり、および、式中、基Ｚは、無置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３つの基によって置換されている）
の１つの基から選択される。
【００６３】
さらにより好ましくは、基Ｚは、フェニル、および、式：
【化２８】
2018505207.tif 000030
（式中、Ｔは、ＮＨおよびＮ（ＣＨ３）から選択される基またはＯ原子もしくはＳ原子を表し；自由原子価は、ＴがＯ原子もしくはＳ原子ではない場合には基Ｔを含む、基Ｚ全体の環原子のいずれかに位置していることが可能であり；ならびに、式中、環炭素原子の１〜３個は、Ｎ原子によってさらに置換されていることが可能であり、および、式中、Ｚは、無置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３つの基によって置換されている）
の１つの基から選択される。
【００６４】
さらにより好ましくは、基Ｚは、無置換であるかフルオロおよびクロロから選択される１つまたは２つの置換基により置換されているフェニル、式
【化２９】
2018505207.tif 000031
（式中、Ｔは、Ｏ原子もしくはＳ原子から選択される）の１つの基の１つの基から選択され、例えばフェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２イルまたはベンゾフラン−２−イルである。
【００６５】
最も好ましくは、Ｚは、無置換であるかまたはＣｌもしくはＦによって置換されているフェニル、および、無置換のベンゾフラン−２−イルから選択される。
【００６６】
好ましい基Ｚの例は以下のとおりである。
フェニル、ナフチル；フラニル、例えばフラン−２−または３−イル；チエニル、例えばチエン−２−または３−イル；オキシゾリル、イソオキシゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，５］チアジアゾリル、特にフラニル、例えばフラン−２−または３−イル；チエニル；ベンゾフラニル、例えばベンゾフラン−２−イルまたはベンゾフラン−５−イル；ベンゾチエニル、例えばベンゾチエン−２−イルまたはベンゾチエン−５−イル；１Ｈ−インドリル、例えば１Ｈ−インドール−２−イルまたは１Ｈ−インドール−５−イル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；およびベンゾイソチアゾリル、ならびに、これらの誘導体であって、ここで、ベンゼン環の１〜３個の炭素原子は窒素により置換されており、例えばフロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ−［２，３−ｂ］ピラジニルまたはフロ−もしくはチエノ−［３，２−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、５−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ−またはチアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジニル、イソキサゾロ−またはイソチアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ−またはチアゾロ−［４，５−ｂ］ピラジニル、イソキサゾロ−またはイソチアゾロ−［４，５−ｂ］ピラジニル等、特にベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたは１Ｈ−インドリル；ピリジニル、特にピリジン−４−または３−イル；ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、例えば２−キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル等、特にピリジニルおよびキノリニルといったものである。
【００６７】
Ｚは、好ましくは、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３；−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）、もしくは、Ｘ−Ｚ１および−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１から選択される基（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含むフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリールを表すと共に、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３；Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２およびＮ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３から選択される１個、２個以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個以上の置換基（好ましくは１個）により置換されている。
【００６８】
より好ましくは、Ｚは、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３；−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２および−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含むフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリールを表し、ならびに、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシから選択される１個、２個以上の置換基により置換されている）から選択される１個、２個以上の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されている。
【００６９】
さらにより好ましくは、基Ｚは、無置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３つの基によって置換されている。
【００７０】
Ｚがフェニルである場合、これは、オルト、メタおよび／またはパラ位で置換され得る。パラおよび／またはメタ置換されたフェニルが好ましい。
【００７１】
基Ｚの上記の好ましい例の各々は、基Ｚについて上記に列挙されている置換基から選択される、特に、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（ＣＨ３）２、および、特に（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とりわけ、メチル；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、とりわけ、メトキシ；Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、とりわけ、ＣＦ３；シアノ；ハロゲン、とりわけ、フルオロ、クロロまたはブロモ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、とりわけ、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ハロゲノフェニル（式中、ハロゲンはフルオロまたはクロロを表すことが好ましい）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（５員または６員ヘテロアリール）であって、特に−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ピリジル、例えば−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（２−ピリジル）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（３−ピリジル）または−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（４−ピリジル）から選択される好ましくは１つまたは複数、より好ましくは１つまたは２つの置換基により置換されていることが可能である。
【００７２】
本発明に係る化合物の特定的に好ましい群は、Ｒが水素またはＮＨ２を表す化合物である。
【００７３】
特にその増殖異常もしくは疾患に対する活性および／またはそのＭＮＫ１およびＭＮＫ２−阻害活性、特にそのＭＮＫ１阻害活性の観点における重要な化合物の一群は、上記の式Ｉ−１のイソキノリン誘導体、上記の式Ｉ−２のシノリン誘導体、上記の式Ｉ−３の［１，６］ナフチリジン誘導体、および、上記の式Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂの化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な塩、特にその薬学的に許容可能な酸付加塩を含み；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロゲンアルコキシを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ３ａは、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｘは、各出現において独立して、式−Ｅ−または−Ｅ−Ｆ−の基を表し、式中、ＥおよびＦは相互に異なると共に、−Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ３ａ−および−Ｏ−から選択される基を表し、ならびに、ＦはＹに結合しているが、ただし、Ｘが−Ｅ−Ｆ−を表す場合、ＥまたはＦの一方は−Ｃ（Ｒ３ａ）２−または−（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
Ｙは、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ３ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または、好ましくは、単環式飽和Ｃ５もしくはＣ６シクロアルキル、単環式飽和５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは好ましくは６員ヘテロアリール、または、１つの５員もしくは６員ヘテロアリール環を含み、他の環がベンゼンもしくは６員ヘテロアリール環である二環式基から選択される基を表し、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は１個または複数個の窒素ヘテロ原子（好ましくは１個または２個）を含み、および、前記基Ｙは、上記のとおり、無置換であるか、または、１個、２個以上の置換基により置換されていると共に、その置換基を含めて、孤立電子対を有する１個または２個以上の窒素原子を含み、ならびに
Ｚは、少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む単環式もしくは二環式Ｃ６〜Ｃ１０アリール基または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、対応する二環式基の場合におけるさらなる環は、ベンゼン環または６員ヘテロアリール環から選択され、前記単環式もしくは二環式ヘテロアリール基は窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、このアリールまたはヘテロアリール基は無置換であるかもしくは上記のとおり１個または複数個の置換基により置換されており；
前記化合物の互変異性体、前記化合物の２種の互変異性形態の混合物、および、前記化合物の薬学的に許容可能な塩、その互変異性体またはその２種の互変異性形態の混合物が含まれる。
【００７４】
上記の化合物の好ましい群において、Ｙの可能性のある置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２フルオロ−アルキルおよび−ＯＨから選択され、ならびに、Ｚの可能性のある置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、ＯＨ、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル）−ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルから選択される。
【００７５】
本発明に係る式Ｉの化合物を含む好ましい実施形態において、
ＡおよびＢはＣＨであり、および、ＤはＣＲであるか；または
ＡおよびＤはＣＨであり、および、ＢはＣＲであるか；または
ＢはＮであり、および、ＡおよびＤはＣＨであるか；または
ＡはＮであり、ＢはＣＲであり、および、ＤはＣＨであり；
Ｒは水素、ＯＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ３ａは、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し；
Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し；
Ｙは、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基を含むもの）、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル（１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される任意選択の少なくとも１つの置換基を含むもの）、ならびに、置換単環式もしくは二環式アリール基（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基を含むもの）、ならびに、無置換または置換単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基に存在する環当たり１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される任意選択の少なくとも１つの置換基を含むもの）から選択され；
Ｚは：
（Ｅ）無置換アリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているアリール基（前記アリール基は、
（Ｅａ）：フェニル、および
（Ｅｂ）：ナフチル
から選択される）；および
（Ｆ）無置換ヘテロアリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、式：
（Ｆａ）：
【化３０】
2018505207.tif 000032
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｂ）：
【化３１】
2018505207.tif 000033
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８およびＭ９の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｃ）：
【化３２】
2018505207.tif 000034
（式中、Ｌは、ＮＲ３、好ましくはＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｍ３およびＭ４の一方は、窒素、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり得、他方は、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７およびＭ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）；および
（Ｆｄ）：
【化３３】
2018505207.tif 000035
（式中、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１１およびＭ１２の１つは窒素であり得ると共に、同一の環中の他の１つおよび他の環中の他の２つもまた窒素であり得、ならびに、両方の環中の他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）
の基から選択される）
から選択され、
置換されている場合、基Ｚは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３；−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２または基−Ｎ（Ｒ３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子（好ましくは１または２個）を含むフェニルもしくは５員〜６員ヘテロアリールを表し、ならびに、無置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシから選択される１個、２個以上の置換基により置換されている）から選択される１つ、２つ以上、好ましくは１つの置換基により置換されている。
【００７６】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ−１、Ｉ−２またはＩ−３を有する化合物であり、
式中、
Ｒは水素、ＯＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロゲンアルコキシを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ３ａは、各出現において独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し；
Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）２−、−ＮＲ３ａ−または−Ｏ−を表し；
Ｙは、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基を含むもの）、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル（１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される任意選択の少なくとも１つの置換基を含むもの）、ならびに、置換単環式もしくは二環式アリール基（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基を含むもの）、ならびに、無置換または置換単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基に存在する環当たり１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される任意選択の少なくとも１つの置換基を含むもの）から選択され；
ならびに、基Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される１つの基により追加的に置換され得；
Ｚは：
（Ｅ）無置換アリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているアリール基（前記アリール基は、
（Ｅａ）：フェニル
から選択される）および
（Ｆ）無置換ヘテロアリール基、または、以下に定義されているとおり置換されているヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、式：
（Ｆａ）：
【化３４】
2018505207.tif 000036
（式中、Ｌは、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ならびに、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべて、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択される）；
（Ｆｃ）：
【化３５】
2018505207.tif 000037
（式中、Ｌは、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｍ３およびＭ４の一方は、窒素、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり得、他方は、以下に定義されているとおり置換されているＣＨまたはＣであり、ならびに、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７およびＭ１０の１つまたは２つは窒素であり得ると共に、他のすべては、以下に定義されているとおり置換されているＣＨおよびＣから選択され、ならびに、結合のための結合は基の両方の環に位置していてもよい）
の基から選択される）
から選択され、
置換されている場合、基Ｚは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４−Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒ３）２およびＲ４−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１つ、２つ以上、好ましくは１つの置換基により置換されている。
【００７７】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−１またはＩ−３
【化３６】
2018505207.tif 000038
を有する化合物であり、式中、
Ｒは水素またはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲノアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロゲノアルコキシを表し；
Ｒ３は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を表し；
Ｙは、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換単環式飽和５員、６員もしくは７員シクロアルキル（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）、無置換または置換の単環式飽和５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル（１個または２個の窒素ヘテロ原子、ならびに、置換されている場合、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）、および、置換フェニル基（ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）、ならびに、無置換または置換５員もしくは６員単環式ヘテロアリール基（１個または２個の窒素ヘテロ原子、および、置換されている場合、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２、好ましくはＮＨ２から選択される１つの置換基を含むもの）から選択され；
Ｚは、フェニル、および、式：
【化３７】
2018505207.tif 000039
（式中、Ｔは、ＮＨおよびＮ（ＣＨ３）から選択される基またはＯ原子もしくはＳ原子を表し；自由原子価は、ＴがＯ原子もしくはＳ原子ではない場合には基Ｔを含む、基Ｚ全体の環原子のいずれかに位置していることが可能であり；ならびに、式中、環炭素原子の１〜３個は、Ｎ原子によってさらに置換されていることが可能であり、および、式中、基Ｚは、無置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１〜３つの基によって置換されている）
の１つの基から選択される。
【００７８】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ＩまたはＩ−３、好ましくはＩ−Ｉを有する化合物であり、
式中、
Ｒは水素または−ＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＮＨ２またはニトロを表し；
Ｘ−Ｙは、
【化３８】
2018505207.tif 000040
から選択され；
Ｚは、無置換であるかフルオロおよびクロロから選択される１つまたは２つの置換基により置換されているフェニル；ならびに、式
【化３９】
2018505207.tif 000041
（ＴはＯ原子もしくはＳ原子から選択される）の１つの基から選択され；ならびに、より好ましくは、
Ｚは、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２イルおよびベンゾフラン−２−イルから選択される無置換の基である。
【００７９】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらに好ましい実施形態は、以下を含む。
（１）式Ｉ−１の化合物
（式中、
ＲはＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｘは、ＮＨ基を介してＹに結合している−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＮＨ−から選択される基を表し；
Ｙは、飽和単環式６員ヘテロシクロアルキルおよび単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（式中、前記ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含む）から選択される基を表し、ならびに、前記基Ｙは、無置換であるか、または、ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されており；ならびに
Ｚは、少なくとも１つのヘテロアリール環を含むと共に、５〜１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式単環式もしくは二環式基を表し、前記ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは１つのこのようなヘテロ原子を含み、このヘテロアリール基は好ましくは無置換である）
または薬学的に許容可能なその酸付加塩、
（２）式Ｉ−１の化合物
（式中、
Ｒは、Ｈ、−ＮＨ２または−ＯＨを表し；
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し；
Ｙは、アミノ−置換Ｃ２〜Ｃ４アルキル、アミノ−置換、特に４−アミノ−置換シクロヘキシル（式中、アミノは好ましくはＮＨ２を指す）、および、飽和単環式６員ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキル基は１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含む）から選択される基を表し、ならびに、前記基Ｙは、ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されているか、または、好ましくはさらに無置換であり；ならびに
Ｚは、少なくとも１つのヘテロアリール環を含むと共に、５〜１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式単環式もしくは二環式基を表し、前記ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは１つのこのようなヘテロ原子を含み、このアリールまたはヘテロアリール基は好ましくは無置換である）
であって、薬学的に許容可能なその酸付加塩、このような化合物（式中、Ｒは式Ｉ−１ｂを有するＣ−ＯＨである）の互変異性体、このような化合物の２種の互変異性形態の混合物、ならびに、このような化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩、その互変異性体および２種の互変異性形態の混合物を含むもの、
（３）式Ｉ−２の化合物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｘは−ＣＨ２−を表し；
Ｙは、飽和単環式６員ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキル基は１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含む）を表し、および、前記基Ｙは、無置換であるか、または、ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されており、または、好ましくは無置換さらにＮＨ２により置換されており；ならびに
Ｚは、少なくとも１つのヘテロアリール環を含むと共に、５〜１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式単環式もしくは二環式基を表し、前記ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは１つのこのようなヘテロ原子を含み、このヘテロアリール基は好ましくは無置換である）
薬学的に許容可能なその酸付加塩を含むもの、または
（４）式Ｉ−３の化合物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ＮＨ２、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２−を表し；
Ｙは飽和を表し、Ｙはアミノ−置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される基を表し；および
Ｚは、少なくとも１つのヘテロアリール環を含むと共に、５〜１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式単環式もしくは二環式基を表し、前記ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは１つのこのようなヘテロ原子を含み、このヘテロアリール基は好ましくは無置換である）
薬学的に許容可能なその酸付加塩を含むもの。
【００８０】
そのＭＮＫ１阻害活性に基づいて化合物のさらに好ましい群は以下の実施例１，２，２５，３６，４４，５２，５４−６１，６３，６５−７４，７６，８６，８８，９３，１０１，１０３，１０５，１２１−１２３，１２５，１２７−１３１，１３３，１４０−１４２，１４７，１４８，１５１−１５３，１５７，１６３，１６５，１６６，１７１，１７７，１７８，１８０，１８９，１９０，２０６，２０８−２１０，２１３，２２５，２３２，２３４，２３９，２４０，２４２，２４４，２４５，２４８−２５１，２５３−２５５，２５７−２５９，２６１，２６２，２６４，２６６，２６８，２６９，２７２，２７５−２７９，２８２，２８４−２８７，２９０，２９２，３００，３０２−３０４，３０６，３０８−３１２，３１５，３１６，３１９−３２２である。
【００８１】
そのＭｉａＰａＣａ２細胞増殖の阻害効力に基づく化合物のさらに好ましい群は、以下の実施例１，３１，５４，５５，５７，６６，７６，７８，７９−８２，８７，９９，１００，１０３，１１４，１１６，１１９，１２５，１３０，１３７，１４０−１４４，１４８，１５１−１５３，１６７，１７０，１７４，１７７−１７９，２０５，２１０，２１２−２１８，２２０，２２２，２２３，２２７，２２９，２３１，２３２，２３４−２３６，２３９，２４２，２４５，２５０，２５１，２５３，２５６−２５９，２６１，２６７，２７１，２７４，２７８，２８１−２８４，２８６−２８８，２９１，２９５，２９７，２９８，３０４，３０８−３１０，３１２−３１５，３１７−３２３である。
【００８２】
本発明はまた、特に癌といった増殖疾患の処置のための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、特に癌といった増殖疾患の処置を必要とする被験者におけるこのような処置方法であって、抗増殖性的に活性な量の本発明の化合物の投与を含む方法を含む。これらの態様は以下により詳細に記載されている。
【００８３】
上記の例および化合物の好ましい群における置換基の定義は、任意の組み合わせで相互に組み合わされ得る。
【００８４】
式Ｉに係る化合物は、特に、本出願の実施例に記載の方法および条件またはこれに類似するものを含む、技術分野において公知である方法もしくはこのような方法に類似するものに従って、例えば、式ＩＩ−Ａの化合物を、式Ｍ１−Ｚの化合物および式Ｍ２−Ｘ−Ｙの化合物と、以下の反応スキーム１：
【化４０】
2018505207.tif 000042
に従ってカップリングさせることにより、または、式ＩＩ−Ｂの化合物を、式Ｍ１−Ｚの化合物および式Ｍ３−Ｙの化合物と、以下の反応スキーム２：
【化４１】
2018505207.tif 000043
に従ってカップリングさせることにより製造することが可能である。
【００８５】
Ａ；Ｂ；Ｄ；Ｒ（存在する場合）；Ｒ１；Ｒ２；Ｘ；ＹおよびＺは、前記反応スキーム１および２において、式Ｉと同一の意味を有し；
Ｌ１は、化合物Ｍ１−Ｚの脱離基Ｍ１と反応し、これにより、基Ｚと式ＩＩ−ＡにおいてＬ１が結合している炭素原子との間に単結合を形成する脱離基であり；
Ｌ２は、化合物Ｍ２−Ｘ−Ｙの脱離基Ｍ２と反応し、これにより、基Ｘ−Ｙと式ＩＩ−ＡにおいてＬ２が結合している炭素原子との間に単結合を形成する脱離基であり；
Ｌ３は、化合物Ｍ３−Ｙの脱離基Ｍ３と反応し、これにより、基Ｙと式ＩＩ−ＡにおいてＬ３が結合していた基Ｘの原子との間に単結合を形成する脱離基であり；
スキーム１または２に従う反応を行う際に適用される反応条件下で保護が必要とされるＲ（存在する場合）、Ｒ１、Ｒ２、ならびに、Ｌおよび／またはＹのいずれかの置換基は、技術分野において公知である好適な保護基によって保護されている。
【００８６】
Ｌ１；Ｌ２；Ｌ３；Ｍ１；Ｍ２およびＭ３の好適な代表例、ならびに、その使用方法は技術分野において公知であり、例えば本出願の実施例において見いだされることが可能である。
【００８７】
本発明はまた、活性処方成分として式（Ｉ）の化合物を含むと共に、特に冒頭に記載した疾患の処置において使用可能である医薬組成物に関する。特にヒトといった哺乳動物に対する、経鼻投与、口腔内投与、直腸投与、または、特に経口投与などの経腸投与用組成物、および、静脈投与、筋肉投与または皮下投与などの非経口投与用組成物が、とりわけ好ましい。この組成物は、活性処方成分を単独で、または、好ましくは、薬学的に許容可能なキャリアと一緒に含む。活性処方成分の投与量は、処置されるべき特定の疾患、ならびに、種、その年齢、重量および個体の状態、個体の薬物動態学的データ、ならびに、投与形態に応じる。
【００８８】
本発明は特に、式（Ｉ）の化合物、互変異性体、そのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩、または、水和物または溶媒和物またはエステル、および、少なくとも１種の薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明はまた、ヒトまたは動物の身体の予防的または特に治療的管理のための方法における使用、特に、特に上記に記載のものといった例えば癌のような増殖異常または疾患の処置方法における使用のための医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明はまた、薬学調製物、すなわち、活性コンポーネント（活性処方成分）の１種として式（Ｉ）の化合物を含む医薬品の製造プロセス、および、そのための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９１】
このような処置を必要とする特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物といった哺乳動物の腫瘍性疾患の予防的または特に治療的管理のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物を、活性処方成分として前記疾患に対する予防的または特に治療的に活性な量で含むものが、同様に好ましい。
【００９２】
医薬組成物は、およそ１％〜およそ９５％の活性処方成分を含み、単一投与量投与形態は、好ましい実施形態において、およそ２０％〜およそ９０％の活性処方成分を含み、および、単一投与量タイプではない形態は、好ましい実施形態において、およそ５％〜およそ２０％の活性処方成分を含む。単位投与量形態は、例えば、コーティングされている錠剤およびコーティングされていない錠剤、アンプル、バイアル、座薬またはカプセルである。さらなる剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム、ペースト、フォーム、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散体等である。例は、約０．０５ｇ〜約１．０ｇの活性処方成分を含むカプセルである。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスによるものといったそれ自体公知の様式で調製される。
【００９４】
好適な配合物は、例えば活性処方成分を単独で含むか、または、例えばマンニトールといったキャリアと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合においては、特に静脈投与に好適な、活性処方成分の溶液、および、懸濁液または分散体、特に等張水溶液、分散体または懸濁液をも含み得、これは使用前に形成可能である。医薬組成物は、殺菌されていてもよく、ならびに／または、賦形物、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝剤を含んでいてもよく、これは、例えば従来の溶解および凍結乾燥プロセスによるものといったそれ自体公知の様式で調製される。前記溶液、分散体または懸濁液は、増粘剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチン、または、例えばＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）といった溶解剤をも含んでいてもよい。
【００９５】
油中懸濁液は、油性成分として、注射の目的に通例である植物性油、合成油または半合成油を通常含む。この観点において、酸成分として、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルが特に記載され得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は通常、最大で６個の炭素原子を有し、一価または多価であり、例えば一価−、二価−または三価のアルコール、特にグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油および落花生油などの植物油が特に有用である。
【００９６】
注射調製物の製造は通常、無菌条件で実施され、例えば、アンプルまたはバイアルへの充填、および、容器の密閉もまた同様である。
【００９７】
好適なキャリアは、特に、糖質、例えばラクトース、蔗糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／または、リン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、ならびに、デンプン、例えばコーン、コムギ、イネまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／または、ポリビニルピロリドンなどのバインダ、および／または、所望の場合には、上記のデンプン、また、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤である。追加の賦形物は、特に滑沢剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、または、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／または、ポリエチレングリコール、または、これらの誘導体である。
【００９８】
錠剤核には、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタンを含み得る糖質濃縮溶液、または、好適な有機溶剤もしくは溶剤混合物中のコーティング溶液、または、腸溶コーティングの調製のために、酢酸フタル酸セルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液を使用することにより、好適で任意選択により腸溶性のコーティングを提供することが可能である。染料または顔料を、例えば識別目的のために、または、異なる活性処方成分の投与量を示すために、錠剤または錠剤コーティングに添加し得る。
【００９９】
経口投与用の医薬組成物は、例えばゼラチンからなる硬質カプセル、および、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とからなる軟質の密閉カプセルを含む。硬質カプセルは、活性処方成分を、例えばコーンスターチ、バインダなどの充填剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および、任意選択により安定剤との混和物中に顆粒の形態で含有していてもよい。軟質カプセル中において、安定剤および洗剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプのもの）もまた添加し得る、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの好適な液体賦形物中に活性処方成分が溶解しているか、または、懸濁していることが好ましい。
【０１００】
直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、活性処方成分および座薬基剤の組み合わせからなる座薬である。好適な座薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
【０１０１】
非経口投与に関しては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランといった増粘物質、および、所望の場合には、安定剤を含有する、水溶性形態の活性処方成分、例えば水溶性塩の水溶液、または、水性注射懸濁液が特に好適である。活性処方成分はまた、任意選択により賦形物と一緒に、凍結乾燥物の形態であることが可能であり、好適な溶剤を添加することにより非経口投与前に溶液を形成することが可能である。
【０１０２】
例えば、非経口投与に用いられるものなどの溶液はまた、点滴溶液として採用可能である。
【０１０３】
このような溶液のための好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤、または、ソルビン酸もしくは安息香酸などの殺菌剤である。
【０１０４】
本発明はさらに腫瘍性疾患などの増殖疾患の処置方法に関し、これは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、ラジカルおよび符号は式（Ｉ）について上記に定義されている意味を有する）を、前記疾患に対して有効な量で、このような処置を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。式（Ｉ）の化合物は、そのまま、または、特に医薬組成物の形態で、予防的または治療的に、好ましくは前記疾患に対して有効な量で、このような処置を必要とする例えばヒトといった哺乳動物に投与することが可能である。約７０ｋｇの体重を有する個体の場合、投与される日投与量は、およそ０．０５ｇ〜およそ５ｇ、好ましくはおよそ０．２５ｇ〜およそ１．５ｇの本発明の化合物である。
【０１０５】
好適な投与量は、例えば個々の化合物の通常のフェーズＩ試験において判定することが可能であり、いわゆる最大耐用量（ＭＴＤ）（これは、フェーズＩ試験における被験患者の最大で３３パーセントに用量制限的副作用または有害効果を生じさせない用量の投与量として定義される）に通常相当する。
【０１０６】
また、本発明は特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、特に、好ましいと言われる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、そのまままたは少なくとも１種の薬学的に許容可能なキャリアとの薬学配合物の形態での使用であって、本明細書中において上述されている増殖疾患の１種または複数種の治療的および予防的管理のための使用に関する。各事例において用いられる薬学配合物（製剤）の好ましい投与量、組成および調製物は上述されている。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物はまた、好ましくは異なる作用モードを用いて同一の疾患に対して効果的であるか、または、式（Ｉ）の化合物の望ましくない副作用を軽減させるか予防する１種または複数種の他の薬学的に有効な化合物と併用することが可能である。組み合わせる相手は、このような処置において、例えばこれらを単一の薬学配合物中に組み込むことによって同時に、または、それぞれが組み合わせ相手を１種もしくは２種以上含有する２種以上の異なる剤形を投与することによって連続して投与することが可能である。
【実施例】
【０１０８】
本発明の特定の実施形態を、本発明をより詳細に例示するための以下の実施例において説明する。
【０１０９】
すべての試薬および無水溶剤は一般に、商業的な供給者から入手したまま用いており；
反応は、ルーチン的に、アルゴンまたは窒素雰囲気下で十分に乾燥させたガラス器具で行っており；
蒸発は減圧下にロータリー蒸発で行っており、後処理手法は残存する固形分をろ過により除去した後に行い；
すべての温度は℃で記載されており；他に明記されていない限り、操作は、室温、すなわち、典型的には１８〜２５℃の範囲内で行っており；
カラムクロマトグラフィ（フラッシュ手法による）を用いて化合物を精製し、別段の定めがある場合を除き、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュＡＳＴＭ）を用いて実施し；
通常、反応の進行はＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためにのみ記載してあり；収率は例示のためにのみ記載してあり、必ずしも達成可能な最大値ではなく；
本発明の最終生成物の構造は、一般に、ＮＭＲおよび質量分光技術により確認している。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計で記録している。化学シフト（δ）は、内標準としてのＭｅ４Ｓｉまたは溶剤ピークを基準としてｐｐｍで報告されており、また、Ｊ値はヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。各ピークは、幅広の一重項（ｂｒ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、二重項の三重項（ｔｄ）または多重項（ｍ）として表記されている。質量スペクトルは、ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ  ＡＧ）質量分光計をポジティブＥＳＩモードで用いて生成されている。このシステムは標準的なＬｏｃｋｓｐｒａｙインターフェースを備えており；
各中間体は、その後の段階に必要とされる程度に精製され、十分詳細に特徴付けて指定された構造が正しいことを確認し；
非キラル相についてのすべての分析および分取ＨＰＬＣ調査は、ＲＰ−Ｃ１８系カラムを用いて行い；
以下の略語が用いられ得る。
【０１１０】
アセトン−ｄ６：  重水素化アセトン
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＡｃＯＨ／ＨＯＡｃ：  酢酸
ＢｎＯＨ：  ベンジルアルコール
ＢＩＮＡＰ：  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：  二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＢＰＯ：  過酸化ベンゾイル
ＢＴＣ：  ビス（トリクロロメチル）カーボネート
ＣＤＣｌ３：  重水素化クロロホルム
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：  ジエチルアゾジカルボキシレート
Ｄｉｏｘ．：  １，４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡＣ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡ／ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥＬＳＤ：  蒸発光散乱検出
ＥｔＯＨ：  エタノール
ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ：  イソプロパノール
Ｊ：  結合定数
Ｊｏｈｎｐｈｏｓ：  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
ＫＯＡｃ：  酢酸カリウム
ＫＯｔＢｕ／ｔＢｕＯＫ：  カリウムｔ−ブタノレート
ＬＣ／ＭＳ：  質量分析法と組み合わせた液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ：  ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ−ｄ４：  重水素化メタノール
ＭｅＯＨ：  メタノール
Ｍｅ４Ｓｉ：  テトラメチルシラン
ＭＳ：  質量分析法
ＭｓＣｌ：  メタンスルホニルクロリド
ＮＭＲ：  核磁気共嗚
ＮＢＳ：  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｃｙ３：  トリシクロヘキシルホスフィン
ＰＥ：  石油エーテル
Ｐｄ／Ｃ：  パラジウム−活性炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：  二酢酸パラジウム
ＰＰｈ３：  トリフェニルホスフィン
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：  分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ／ＴｓＯＨ：  ｐ−トルエンスルホン酸
Ｒｆ：  遅滞係数
ｒｔ：  室温
ＳＥＭＣｌ：  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
Ｓ−ＰＨＯＳ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：  ２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル
ｔ−ＢｕＯＮａ：  ナトリウムｔ−ブトキシド
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＥＢＡＣ：  ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィ
ＴｓＣｌ：  ｐ−トルエンスルホニルクロリド
キサントホス：  ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
Ｘ−ｐｈｏｓ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル
【０１１１】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化４２】
2018505207.tif 000044
４５５ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）、３０３ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ７３８７４−９５−０）および４１８ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の４０ｍＬのＤＭＦ中の溶液を２５℃で２時間撹拌する。混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）により精製して、３９３ｍｇの生成物を白色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４２０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．１４（Ｓ，１ｈ），８．７１（Ｓ，１ｈ），８．０５（Ｓ，１ｈ），７．９５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），３．７８（Ｓ，２ｈ），３．５３（Ｓ，１ｈ），２．８９−２．２３（Ｍ，４ｈ），１．９８−１．５３（Ｍ，４ｈ），１．４５（Ｓ，９ｈ）．
【０１１２】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化４３】
2018505207.tif 000045
アルゴン雰囲気下で、２０ｍＬのＤＭＦおよび１．５ｍＬの水の混合物中の、３００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート、１３９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸、３０３ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４の混合物に、１２４ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。混合物を８０℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２９０ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．３６（Ｓ，１ｈ），８．９２（Ｓ，１ｈ），８．３７（Ｓ，１ｈ），８．２１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８０−７．３４（Ｍ，６ｈ），３．７２（Ｓ，２ｈ），３．２４（Ｓ，１ｈ），２．８２−１．９９（Ｍ，４ｈ），１．７１−１．２３（Ｍ，４ｈ），１．３７（Ｓ，９ｈ）．
【０１１３】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例１）
【化４４】
2018505207.tif 000046
２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの、ＨＣｌのＥＡ中の２０ｍＬの１．７Ｎ溶液中の混合物を、室温で１時間撹拌する。次いで、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣をＥＡで５回洗浄して、１９０ｍｇの生成物のＨＣｌ塩を明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．６８（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９５−７．３４（Ｍ，６ｈ），４．５９（Ｓ，２ｈ），３．４７−３．１２（Ｍ，５ｈ），２．１１−１．７９（Ｍ，４ｈ）．
【０１１４】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと対応するボロン酸またはボロン酸エステルとの反応、および、その後の脱保護により、実施例１に従って以下の実施例を調製した。
【０１１５】
【表１】
2018505207.tif 000047
【０１１６】
【表２】
2018505207.tif 000048
【０１１７】
【表３】
2018505207.tif 000049
【０１１８】
【表４】
2018505207.tif 000050
【０１１９】
Ｎ−［４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］フェニル］アセトアミド（実施例１８）
【化４５】
2018505207.tif 000051
アルゴン雰囲気下で、１５５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート（ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートに記載の通り調製した）、６８μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）の無水酢酸、８７μＬ（１．０８ｍｍｏｌ）のピリジンの５ｍＬのＤＣＭ中の混合物を、２５℃で２時間撹拌する。溶剤を減圧下で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１４３ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−アセタミドフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを明るい黄色の固体として得る。この中間体を、実施例１について上記されているとおりＥＡ中のＨＣｌで処理して、７３ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７５．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５８（Ｓ，１ｈ），８．５５（Ｓ，１ｈ），８．４７（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１６（Ｓ，１ｈ），８．０１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８２−７．５５（Ｍ，５ｈ），４．５０（Ｓ，２ｈ），３．４１−３．０７（Ｍ，５ｈ），２．１０−１．７０（Ｍ，７ｈ）．
【０１２０】
以下の実施例を、実施例１８に記載されているとおりｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（３−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートから調製した。
【０１２１】
【表５】
2018505207.tif 000052
【０１２２】
４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］ベンズアミド（実施例２０）
【化４６】
2018505207.tif 000053
１６０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−シアノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート（ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートに記載の通り調製した）、２００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、３５０μＬのＨ２Ｏ２の５ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を、室温で１０分間撹拌する。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、１５８ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−カルバモイルフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを明るい黄色のフォームとして得る。この中間体を、実施例１について上記されているとおりＥＡ中のＨＣｌで処理して、９８ｍｇの所望の生成物を白色の固体として、分取ＨＰＬＣによる精製後に得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４８（Ｓ，１ｈ），８．５５（Ｓ，１ｈ），８．３９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．０９−７．６８（Ｍ，６ｈ），４．４７（Ｓ，２ｈ），３．３９−３．０５（Ｍ，５ｈ），２．３３−１．６９（Ｍ，４ｈ）．
【０１２３】
以下の実施例を、実施例２０に記載されているとおりｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（３−シアノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートから調製した。
【０１２４】
【表６】
2018505207.tif 000054
【０１２５】
４−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−２−オン（実施例２２）
【化４７】
2018505207.tif 000055
アルゴン雰囲気下で、１２２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を、２２５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペラジン−２−オン（実施例１ａに記載のとおり調製）、３２７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ７５４２２６−４０−９）および３７４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏの１０ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬの水中の混合物に添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ）により精製して、２３０ｍｇの４−［［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−２−オンを黄色のフォームとして得る。
【０１２６】
１５０ｍｇのこの中間体を１５ｍＬのＴＦＡ中において６０℃で４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１２ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５３（Ｓ，１ｈ），８．５１（Ｓ，１ｈ），８．４４（Ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１ｈ），８．１４（Ｓ，１ｈ），７．９２−７．８９（Ｍ，１ｈ），７．４５−７．４３（Ｍ，２ｈ），７．０１−６．９９（Ｍ，２ｈ），４．４５（Ｓ，２ｈ），３．５７（Ｓ，２ｈ），３．３４−３．２７（Ｍ，４ｈ）．
【０１２７】
以下の化合物を、実施例１および２２と同様にして、４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンおよび対応するアミン（ここで、追加の官能基は必要に応じて保護可能である）から開始して、最終的な脱保護で調製する。
【０１２８】
【表７】
2018505207.tif 000056
【０１２９】
４−ブロモイソキノリン−６−カルバルデヒド
【化４８】
2018505207.tif 000057
１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−メチル−イソキノリンの４ｍＬのＣＣｌ４中の撹拌溶液に、２２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイルおよび１７６ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加する。反応混合物を８０℃で２０時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１７１ｍｇの粗４−ブロモ−６−（ジブロモメチル）イソキノリンを黄色の固体として得る。
【０１３０】
この中間体を３ｍＬのエタノールおよび３ｍＬの水の混合物中に溶解し、１５３ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＡｇＮＯ３を添加する。反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）により精製して、５６ｍｇの所望の生成物を白色の半個体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２９９．９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：１０．３１（Ｓ，１ｈ），９．２９（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．６７（Ｓ，１ｈ），８．２６−８．１２（Ｍ，２ｈ）．
【０１３１】
４−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸
【化４９】
2018505207.tif 000058
４−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキノリン−６−カルバルデヒドを、４−ブロモイソキノリン−６−カルバルデヒドおよび２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、実施例２２に記載のとおり調製する。
【０１３２】
５７０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の４−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキノリン−６−カルバルデヒドの８ｍＬのアセトニトリル中の溶液を氷水浴で冷却し、その後、１５１９ｍｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ２および２０１５ｍｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４の１０ｍＬの水中の溶液を滴下する。溶液を室温で２時間撹拌する。次いで、これを０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ＥＡで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶剤を減圧下で除去して、６００ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４１（Ｓ，１ｈ），８．５０−８．４９（Ｍ，２ｈ），８．３１−８．１３（Ｍ，２ｈ），７．５１−７．２２（Ｍ，９ｈ），５．２１（Ｓ，２ｈ）．
【０１３３】
（４−アミノ−１−ピペリジル）−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メタノン（実施例２８）
【化５０】
2018505207.tif 000059
１１２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジンを、１８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の４−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキノリン−６−カルボン酸、２８９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１８ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの１２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に添加し、混合物を１８時間、室温で撹拌する。次いで、これをＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２９０ｍｇの粗ｔ−ブチルＮ−［１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキノリン−６−カルボニル］−４−ピペリジル］カルバメートを得る。
【０１３４】
２００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のこの中間体の１５ｍＬのＴＦＡ中の混合物を６０℃で４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８４ｍｇの所望の生成物を得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１ｈ），７．８８（Ｓ，１ｈ），７．７７−７．７５（Ｍ，１ｈ），７．４１−７．３８（Ｍ，２ｈ），７．００−６．９７（Ｍ，２ｈ），４．４９−４．４６（Ｍ，１ｈ），３．６０−２．８５（Ｍ，４ｈ），２．００−１．３４（Ｍ，４ｈ）．
【０１３５】
４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］安息香酸（実施例２９）
【化５１】
2018505207.tif 000060
８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメチル４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］安息香酸塩および５１１ｍｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＨ２Ｏおよび３ｍＬのＥｔＯＨ中のＬｉＯＨ中の混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応が完了した後、３７％塩酸をｐＨ＝８まで添加した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣにより直接的に精製して、６６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２９（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｓ，１ｈ），８．１９（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．０８（Ｄ，Ｊ＝８．０ｈｚ，２ｈ），７．７６（Ｓ，Ｈ，Ｈ−Ｅ），７．６７（Ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，１ｈ），７．５９（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），３．６３（Ｓ，２ｈ，Ｈ−Ｆ），２．９０−３．００（Ｍ，１ｈ，Ｈ−Ｉ），２．７５−２．８５＋１．９８−２．１０（２ｍ，４ｈ），１．７８−１．８８＋１．４０−１．５２（２ｍ，４ｈ）．
【０１３６】
以下の実施例を、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ中における、ＬｉＯＨによるメチル３−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］安息香酸塩の加水分解反応によって、実施例２９に従って調製した。
【０１３７】
【表８】
2018505207.tif 000061
【０１３８】
１−［４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］フェニル］−３−フェニル−尿素（実施例３１）
【化５２】
2018505207.tif 000062
窒素雰囲気下で、８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート（ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートに記載の通り調製した）、５２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のアニリンおよび０．７７ｍＬ（５．６０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。次いで、１１０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを、２５℃で一度に添加した。添加の後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、９０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−［４−（フェニルカルバモイルアミノ）フェニル］−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た。窒素雰囲気下で、７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−［４−（フェニルカルバモイルアミノ）フェニル］−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートのＥＡ中の１０ｍＬの２．５Ｍ  ＨＣｌ中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により回収し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２４（Ｓ，１ｈ），８．３７（Ｓ，１ｈ），８．１８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８０（Ｓ，１ｈ），７．６７（Ｍ，３ｈ），７．４８−７．４５（Ｍ，４ｈ），７．２９（Ｍ，２ｈ），７．０１（Ｍ，１ｈ），３．６３（Ｓ，２ｈ），２．９７（Ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１ｈ），２．７８−２．８４＋１．９６−２．０６（２ｍ，４ｈ），１．７８−１．８４＋１．４４−５４（２ｍ，４ｈ）．
【０１３９】
以下の実施例を、実施例３１に記載されているとおりｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（３−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートから調製した。
【０１４０】
【表９】
2018505207.tif 000063
【０１４１】
［４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］フェニル］尿素（実施例３３）
【化５３】
2018505207.tif 000064
８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート（ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートに記載の通り調製した）および１８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のシアン酸カリウムの１ｍＬのＡｃＯＨおよび５ｍＬの水中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により回収して、８０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−ウレイドフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た。窒素雰囲気下で、８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−ウレイドフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートのＥＡ中の１０ｍＬの２．５Ｍ  ＨＣｌ中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により回収し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、８５ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４４（Ｓ，１ｈ），８．５０（Ｓ，１ｈ），８．３９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．３７（Ｓ，１ｈ），７．８５（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｄ，Ｊ＝８．４ｈｚ，２ｈ），７．４９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），４．４８（Ｓ，２ｈ），３．３５−３．５０＋３．００−３．１５（２ｍ，４ｈ），３．２０−３．３０（Ｍ，１ｈ），２．００−２．１０＋１．６０−１．８０（２ｍ，４ｈ）．
【０１４２】
以下の実施例を、実施例３３に記載されているとおりｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（３−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートから調製した。
【０１４３】
【表１０】
2018505207.tif 000065
【０１４４】
ｔ−ブチルＮ−［４−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチルアミノ］ブチル］カルバメート
【化５４】
2018505207.tif 000066
窒素雰囲気下で、２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）、１５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＮ−ｂｏｃ−１，４−ブタンジアミン（ＣＡＳ６８０７６−３６−８）および１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の１０ｍＬのＤＭＦ中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残渣を２０ｍＬのＥＡに採り、次いで、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、１６５ｍｇの生成物を無色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０８．３，４１０．３［Ｍ＋Ｈ］．
【０１４５】
【化５５】
2018505207.tif 000067
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メチルアミノ］ブチル］カルバメート
１６５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチルアミノ］ブチル］カルバメート、６７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ７１５９７−８５−８）および１１２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の１０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、４７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。窒素雰囲気下で、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示されたら、溶剤を減圧下で除去した。残渣を３０ｍＬのＥＡに採り、次いで、セライトを通してろ過した。ろ液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１１６ｍｇの生成物を黄色のフォームとして得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］．
【０１４６】
４−［６−［（４−アミノブチルアミノ）メチル］−４−イソキノリル］フェノール（実施例３５）
【化５６】
2018505207.tif 000068
１１６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メチルアミノ］ブチル］カルバメートの１０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、２０℃で、１ｍＬの３７％塩酸を添加した。窒素雰囲気下で、混合物を４５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示されたら、反応混合物を２０℃に冷却し、得られた沈殿物をろ過により回収して、５４ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３２２．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．６６（Ｓ，１ｈ），８．５４（Ｓ，１ｈ），８．５３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．２１（Ｓ，１ｈ），８．０５（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．４８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），７．０３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），４．３９（Ｓ，２ｈ），２．９９（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２ｈ），２．７９（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２ｈ），１．４６−１．７３（Ｍ，４ｈ）．
【０１４７】
Ｐｄ触媒の存在下における４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）と対応するアミンとの反応、次いで、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸との鈴木カップリング、および、その後の脱保護により、実施例３５に従って以下の実施例を調製した。
【０１４８】
【表１１】
2018505207.tif 000069
【０１４９】
【表１２】
2018505207.tif 000070
【０１５０】
２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５７】
2018505207.tif 000071
２００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の２−（３−オキソシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ１０２９６９１−０６−２）の５ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、０℃で、１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を添加し、次いで、１ｍＬのＭｅＯＨを添加した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。２０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、９６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：７．７６−７．８３（Ｍ，５ｈ），４．８０（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１ｈ），４．４３（Ｍ，１ｈ），４．０６（Ｍ，１ｈ），１．６４−２．１５（Ｍ，６ｈ）．
【０１５１】
［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロペンチル］メタンスルホン酸
【化５８】
2018505207.tif 000072
９０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび１６３μＬ（１．１７ｍｍｏｌ）のＴＥＡの１０ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、０℃で、４５μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＭｓＣｌを添加した。この温度で１時間撹拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１１０ｍｇの粗生成物を白色の固体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなくそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１０．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：７．７０−７．８８（Ｍ，４ｈ），５．１６（Ｍ，１ｈ），４．６１（Ｍ，１ｈ），３．０７（Ｓ，３ｈ），１．９０−２．６１（Ｍ，６ｈ）．
【０１５２】
２−（３−アジドシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５９】
2018505207.tif 000073
１１０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロペンチル］メタンスルホン酸および１１６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のＮａＮ３の７ｍＬのＤＭＦ中の混合物を８０℃に加熱し、２時間保持した。混合物をＥＡで希釈し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して９０ｍｇの粗生成物を白色の固体として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：７．６５−７．８１（Ｍ，４ｈ），４．８８（Ｍ，１ｈ），４．３５（Ｍ，１ｈ），１．７３−２．４１（Ｍ，６ｈ）．
【０１５３】
２−（３−アミノシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６０】
2018505207.tif 000074
９０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−（３−アジドシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオンの１０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、２０℃で、３７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。混合物を２０℃で１６時間水素雰囲気下（圧力：１Ａｔｍ．）で撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、７２ｍｇの粗生成物を無色の油として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：７．６３−７．８１（Ｍ，４ｈ），４．８９（Ｍ，１ｈ），３．８０（Ｍ，１ｈ），１．２３−２．３２（Ｍ，６ｈ）．
【０１５４】
２−［３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチルアミノ］シクロペンチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化６１】
2018505207.tif 000075
窒素雰囲気下で、２７０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノシクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン、３５３ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）および２４３ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の２０ｍＬのＤＭＦ中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を３０のＥＡに採った。得られた懸濁液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、３２０ｍｇの生成物を明るい黄色の半個体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０１５５】
２−［３−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メチルアミノ］シクロペンチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化６２】
2018505207.tif 000076
３２０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の２−［３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチルアミノ］シクロペンチル］イソインドリン−１，３−ジオン、１１８ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ７１５９７−８５−８）および１９６ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の１０ｍＬのイオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、８２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。窒素雰囲気下で、混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を３０ｍＬのＥＡに採った。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液をＨ２Ｏおよび塩水で順次に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、２４３ｍｇの生成物を明るい黄色のフォームとして得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０１５６】
４−［６−［［（３−アミノシクロペンチル）アミノ］メチル］−４−イソキノリル］フェノール（実施例４２）
【化６３】
2018505207.tif 000077
２４３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−［３−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メチルアミノ］シクロペンチル］イソインドリン−１，３−ジオンの１５ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、１ｍＬの８０％ヒドラジン水和物を添加した。混合物を３．５時間還流した。２０℃に冷却した後、得られた沈殿物をろ出し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１  Ｈ），８．４９（Ｓ，１ｈ），８．４２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１４（Ｓ，１ｈ），７．８９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），７．００（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），４．２９−４．４１（Ｍ，２  Ｈ），３．６２−３．７８（Ｍ，２ｈ），１．５０−２．２９（Ｍ，６ｈ）．
【０１５７】
【化６４】
2018505207.tif 000078
ｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバメート
３００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）を、数回に分けて６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−プロパンジアミン（ＣＡＳ１０９−５５−７）に０℃で添加した。０．５時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。０．４２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを０℃で添加し、これに続いて、６５３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを添加した。次いで、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、次いで、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、生成物を明るい黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）４２２．４［Ｍ＋Ｈ］．
【０１５８】
ｔ−ブチルＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メチル］カルバメート
【化６５】
2018505207.tif 000079
０．１３３ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバメートおよび５２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ７１５９７−８５−８）および８８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の１０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物に、３７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で２時間保持した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を３０ｍＬのＥＡに採った。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液をＨ２Ｏおよび塩水で順次に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１６ｍｇの粗生成物を明るい黄色のフォームとして得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）４３６．６［Ｍ＋Ｈ］．
【０１５９】
４−［６−［［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］メチル］−４−イソキノリル］フェノール（実施例４３）
【化６６】
2018505207.tif 000080
２２６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メチル］カルバメートの１０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、２０℃で、１ｍＬの３７％塩酸を添加した。混合物を４５℃に加熱し、３時間保持した。２０℃に冷却した後、得られた沈殿物をろ過により回収して、所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）３３６．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．６０（Ｓ，１ｈ），８．５２（Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１９（Ｓ，１ｈ），８．０１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），７．０１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），４．３９（Ｓ，２ｈ），３．０１−３．１５（Ｍ，４ｈ），２．７５（Ｓ，６ｈ），１．９８−２．０７（Ｍ，２ｈ）．
【０１６０】
ｔ−ブチルＮ−［３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メトキシ］プロピル］カルバメート
【化６７】
2018505207.tif 000081
０．１４ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）の３−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（ＣＡＳ５８８８５−５８−８）の５ｍＬのＤＭＦ中の撹拌溶液に、０℃で、４０ｍｇ（鉱油中の６０％分散体、１．０ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加した。０．５時間攪拌した後、２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を滴下した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応を３０ｍＬのＨ２Ｏで失活させ、次いで、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、４３ｍｇの純粋な生成物を無色の半個体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）３９５．４［Ｍ＋Ｈ］．
【０１６１】
ｔ−ブチルＮ−［３−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メトキシ］プロピル］カルバメート
【化６８】
2018505207.tif 000082
１４３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メトキシ］プロピル］カルバメート、６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ７１５９７−８５−８）および１００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の１０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌混合物に、４２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。窒素雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱し、２時間保持した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を３０ｍＬのＥＡに採った。懸濁液をセライトを通してろ過し、次いで、Ｈ２Ｏおよび塩水で順次に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、１３６ｍｇの生成物を明るい黄色のフォームとして得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）４０９．５［Ｍ＋Ｈ］．
【０１６２】
４−［６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−イソキノリル］フェノール（実施例４４）
【化６９】
2018505207.tif 000083
１３６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［３−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−イソキノリル］メトキシ］プロピル］カルバメートの１０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、２０℃で、１ｍＬの３７％塩酸を添加した。窒素雰囲気下で、混合物を４５℃で３時間撹拌した。２０℃に冷却した後、得られた沈殿物をろ過により回収して、５８ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）３０９．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．６２（Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｓ，１ｈ），８．４８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９９（Ｓ，１ｈ），７．９０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），７．０２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），４．７３（Ｓ，２ｈ），３．５６（Ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４ｈ），２．８５（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４ｈ），１．７１−１．８５（Ｍ，２ｈ）．
【０１６３】
１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−４−アミン
【化７０】
2018505207.tif 000084
２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）、１３０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩化水素化物（ＣＡＳ４８７６−５９−９）および３２０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の８ｍＬのＤＭＦ中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を次のステップにおいてそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４８．０／３５０．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０１６４】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−４−アミン（実施例４６）
【化７１】
2018505207.tif 000085
アルゴン雰囲気下で、１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−４−アミン）の上記の混合物を５ｍＬのジオキサンおよび５ｍＬの水で希釈した。次いで、１３０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、１８０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および７６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５０ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８６．５［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４６（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．６３（Ｓ，１ｈ），８．４０（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０−７．７３（Ｍ，３ｈ），７．６１（Ｄ，１ｈ  Ｊ＝０．４Ｈｚ），７．４６−７．３４（Ｍ，２ｈ），４．６１（Ｓ，２ｈ），３．５５−３．０５（Ｍ，５ｈ），２．７４（Ｓ，６ｈ），２．２０，１．８０（Ｍ，４ｈ）．
【０１６５】
４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンと対応するアミンとの反応、これに続く、Ｐｄ触媒の存在下におけるベンゾフラン−２−イルボロン酸とのカップリングにより、実施例４６に従って以下の実施例を調製した。
【０１６６】
【表１３】
2018505207.tif 000086
【０１６７】
ｔ−ブチルＮ−［［２−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチルアミノ］フェニル］メチル］カルバメート
【化７２】
2018505207.tif 000087
窒素雰囲気下で、２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）、１５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］カルバメート（ＣＡＳ１６２０−５０−６）および１４０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の８ｍＬのＤＭＦ中の混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示されたら、混合物を２０℃に冷却し、次いで、５ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、続いて、１３０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、１８０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および７６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間保持した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示されたら、反応混合物を８０ｍＬのＥＡで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよび塩水で順次に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、１７０ｍｇの所望の生成物を黄色の半固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］．
【０１６８】
２−（アミノメチル）−Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］アニリン（実施例５１）
【化７３】
2018505207.tif 000088
１７０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［［２−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチルアミノ］フェニル］メチル］カルバメートの、ＥＡ中の１０ｍＬの２．０Ｍ  ＨＣｌ中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、９５ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３９（Ｓ，１ｈ），８．９３（Ｓ，１ｈ），８．４７（Ｓ，１ｈ），８．２４（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（Ｂｒ，２ｈ），７．８７−７．７３（Ｍ，３ｈ），７．４４−７．３３（Ｍ，３ｈ），７．２５−７．０８（Ｍ，２ｈ），６．６６（Ｍ，１ｈ），６．５９（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６９（Ｓ，２ｈ），４．０７（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０１６９】
Ｐｄ触媒の存在下における４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンと対応するアミンとの反応、これに続く、ベンゾフラン−２−イルボロン酸とのカップリング、および、その後の脱保護により、実施例５１に従って以下の実施例を調製した。
【０１７０】
【表１４】
2018505207.tif 000089
【０１７１】
１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］キノリン−１−イウム−４−アミン
【化７４】
2018505207.tif 000090
窒素雰囲気下で、３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンおよび１７ｍｇのキノリン−４−アミン（ＣＡＳ５７８−６８−７）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。次いで、０．０３３ｍＬのＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、ＬＣＭＳは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を３０℃に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、次のステップにおいて精製することなく直接的に用いることが可能であった。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４５（Ｓ，１ｈ），９．３５（Ｓ，１ｈ），９．３０（Ｓ，１ｈ），８．８３（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），８．７６（Ｓ，１ｈ），８．５５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．２２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．００（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９４（Ｍ，２ｈ），７．７２（Ｍ，１ｈ），７．６０（Ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．００（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），６．１８（Ｓ，２ｈ）．
【０１７２】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］キノリン−１−イウム−４−アミン（実施例５４）
【化７５】
2018505207.tif 000091
アルゴン雰囲気下で、９５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］キノリン−１−イウム−４−アミンを５ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。次いで、４１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、４４ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３および１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（ＣＡＳ９５４６４−０５−４）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、溶剤を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４２ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３９（Ｓ，１ｈ），８．８８（Ｓ，１ｈ），８．７０（Ｄ，Ｊ＝７．２ｈｚ，１ｈ），８．５０（Ｄ，Ｊ＝８．０ｈｚ，１ｈ），８．３３（Ｄ，Ｊ＝８．８ｈｚ，１ｈ），７．８８−７．９９（Ｍ，３ｈ），７．６７−７．７９（Ｍ，３ｈ），７．３０−７．４４（Ｍ，３ｈ），７．２５（Ｓ，１ｈ），６．９３（Ｄ，Ｊ＝７．２ｈｚ，１ｈ），６．１３（Ｓ，２ｈ）．
【０１７３】
４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンと対応するアミノピリジン誘導体との反応、および、ベンゾフラン−２−ボロン酸を伴う鈴木−宮浦反応により、実施例５４に従って以下の化合物を調製した。必要に応じて、いくつかの化合物の官能基を必要に応じて保護し、最終的に脱保護する。
【０１７４】
【表１５】
2018505207.tif 000092
【０１７５】
【表１６】
2018505207.tif 000093
【０１７６】
ｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−（３−ピリジル）カルバメート
【化７６】
2018505207.tif 000094
窒素雰囲気下で、２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（３−ピリジル）カルバメート（ＣＡＳ５６７００−７０−０）の３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０℃で、８ｍｇ（鉱油中の６０％分散体、０．２０ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液により失活させ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１６ｍｇの生成物を無色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１５（Ｓ，１ｈ），８．７２（Ｓ，１ｈ），８．５２（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），８．４２（Ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８ｈｚ，１ｈ），７．９５−８．００（Ｍ，２ｈ），７．５０−７．６１（Ｍ，２ｈ），７．２５（Ｍ，１ｈ），５．１１（Ｓ，２ｈ），１．４７（Ｓ，９ｈ）．
【０１７７】
ｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−（３−ピリジル）カルバメート
【化７７】
2018505207.tif 000095
アルゴン雰囲気下で、２７２ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−（３−ピリジル）カルバメートの１０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、１６１ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、１４１ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３および１５３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。８０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、１７２ｍｇの生成物を黄色の半個体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．２８（Ｓ，１ｈ），８．９２（Ｓ，１ｈ），８．５４（Ｄ，Ｊ＝２．０ｈｚ，１ｈ），７．２０−８．５０（Ｍ，１１ｈ），５．１０（Ｓ，２ｈ），１．４０（Ｓ，９ｈ）．
【０１７８】
Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピリジン−３−アミン（実施例６０）
【化７８】
2018505207.tif 000096
窒素雰囲気下で、１６９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−（３−ピリジル）カルバメートの１５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５．０ｍＬのＴＦＡを滴下した。３０℃で３．０時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８９ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４８（Ｓ，１ｈ），８．９２（Ｓ，１ｈ），８．４５（Ｄ，Ｊ＝１．６ｈｚ，１ｈ），８．３４（Ｄ，Ｊ＝８．４ｈｚ，１ｈ），８．１１（Ｓ，１ｈ），８．０４（Ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１ｈ），７．８５（Ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７０−７．８０（Ｍ，３ｈ），７．５８（Ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５０（Ｓ，１ｈ），７．３０−７．４５（Ｍ，２ｈ），４．７８（Ｓ，２ｈ）．
【０１７９】
（４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンと対応するＢｏｃ−保護アミノ−ピリジン誘導体との反応、ベンゾフラン−２−ボロン酸と伴う鈴木−宮浦反応、および、脱保護により、実施例６０に従って以下の実施例を調製した。
【０１８０】
【表１７】
2018505207.tif 000097
【０１８１】
【表１８】
2018505207.tif 000098
【０１８２】
【表１９】
2018505207.tif 000099
【０１８３】
【表２０】
2018505207.tif 000100
【０１８４】
Ｎ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセトアミド
【化７９】
2018505207.tif 000101
窒素雰囲気下に、０℃で、４９ｍｇ（６０％、１．２１ｍｍｏｌ）のＮａＨの４ｍＬの無水ＴＨＦ中の懸濁液に、０℃の２００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の４−アセタミド−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ７９３７１−４２−９）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、３０２ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）の３ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を０℃で添加し、次いで、反応混合物を２５℃で３６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残渣をＥＡに採り、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、１６３ｍｇの生成物を黄色の半個体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．０５（Ｓ，１ｈ），８．９１（Ｓ，１ｈ），８．７９（Ｓ，１ｈ），８．０５−８．３０（Ｍ，３ｈ），７．７５−７．９０（Ｍ，２ｈ），５．５７（Ｓ，２ｈ），２．３２（Ｓ，３ｈ）．
【０１８５】
Ｎ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン
【化８０】
2018505207.tif 000102
シールした試験管中において、２４６ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセトアミドの１０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＡｃＯＨ中の１０ｍＬの３３％臭化水素を添加した。４０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を明るい黄色の固体として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５８．９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．２８（Ｓ，１ｈ），９．１８（Ｓ，１ｈ），８．７５（Ｓ，１ｈ），８．７１（Ｂｒｓ，１ｈ），８．２９（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），８．１１（Ｓ，１ｈ），８．０３（Ｄ，Ｊ＝  ８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），６．６９（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），４．８４（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ｈ）．
【０１８６】
Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（実施例７５）
【化８１】
2018505207.tif 000103
アルゴン雰囲気下で、２０１ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−４−アミンの１５ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬの水中の溶液に、１１０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、１２０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３および１３１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。８０℃で４時間攪拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、１９７ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３３（Ｓ，１ｈ），９．０９（Ｓ，１ｈ），８．８８（Ｓ，１ｈ），８．３４（Ｓ，１ｈ），８．２６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１７（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），７．７９（Ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７１（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），７．４６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．３０−７．４２（Ｍ，３ｈ），６．９０（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），４．９６（Ｓ，２ｈ）．
【０１８７】
Ｎ４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピリジン−３，４−ジアミン（実施例７６）
【化８２】
2018505207.tif 000104
アルゴン雰囲気下で、２０６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−４−アミンの２０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬの水中の溶液に、１．４４５ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）のＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏおよび５８１ｍｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）の鉄粉末を添加した。８０℃で３．５時間攪拌した後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５７ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３１（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．３６（Ｓ，１ｈ），８．２４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７７（Ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７１（Ｍ，２ｈ），７．５７（Ｍ，２ｈ），７．４０（Ｍ，１ｈ），７．２８−７．３６（Ｍ，２ｈ），６．４７（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），４．７７（Ｓ，２ｈ）．
【０１８８】
（４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンとＮ−［３−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アセトアミドとの反応、これに続く、アセチル基の脱保護、および、Ｐｄ触媒の存在下におけるベンゾフラン−２−ボロン酸を伴う鈴木−宮浦反応により、実施例７５に従って以下の実施例を調製した。
【０１８９】
【表２１】
2018505207.tif 000105
【０１９０】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリン
【化８３】
2018505207.tif 000106
アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（ＣＡＳ９１８４８８−５５−８）、６７０ｍｇ（４．１３ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）および１１７０ｍｇ（５．５１ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４の２０ｍＬのトルエン中の混合物に、３１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および８２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＪｏｈｎｐｈｏｓを添加した。混合物を７０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、４８０ｍｇの生成物を白色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．４２（Ｓ，１ｈ），８．９４（Ｓ，１ｈ），８．３６（Ｍ，２ｈ），７．７５−７．３０（Ｍ，６ｈ）．
【０１９１】
【化８４】
2018505207.tif 000107
ｔ−ブチル４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、３１０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ１０９３８４−１９−２）の１５ｍＬのＤＭＡＣ中の溶液に、１００ｍｇ（鉱油中の５７％分散体、２．２８ｍｍｏｌ）のＮａＨを２０℃で添加した。０．５時間攪拌した後、２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンを添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、４３０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１８（Ｓ，１ｈ），８．７９（Ｓ，１ｈ），８．０９（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．７３（Ｓ，１ｈ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．５８（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４４−７．３２（Ｍ，３ｈ），７．１９（Ｓ，１ｈ），４．７２（Ｍ，１ｈ），５．０８（Ｍ，１ｈ），３．８０−３．３５（Ｍ，４ｈ），２．１５−１．８０（Ｍ，４ｈ），１．４６（Ｓ，９ｈ）．
【０１９２】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（４−ピペリジルオキシ）イソキノリン（実施例７８）
【化８５】
2018505207.tif 000108
４３０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートのＥＡ中の１０ｍＬの２．０Ｍ  ＨＣｌ中の混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた沈殿物をろ過により回収して、１５０ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５１（Ｓ，１ｈ），８．９０（Ｓ，１ｈ），８．４７（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．９６（Ｓ，１ｈ），７．８３−７．６８（Ｍ，４ｈ），７．４７−７．３５（Ｍ，２ｈ），５．０８（Ｍ，１ｈ），３．３２−３．１１（Ｍ，４ｈ），２．２５−１．９７（Ｍ，４ｈ）．
【０１９３】
４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジオール
【化８６】
2018505207.tif 000109
１．００ｇ（８．６８ｍｍｏｌ）のトランス−４−アミノ−１−シクロヘキサノール（ＣＡＳ６８５０−６５−３）、３６０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のＰＴＳＡおよび１．１２ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）のヘキサン−２，５−ジオンの２０ｍＬのメタノール中の溶液を６５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＥＡ中に溶解した。得られた混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．０５ｇの粗生成物を茶色の固体として得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなくそのまま用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：５．５２（Ｓ，２ｈ），４．６３（Ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１ｈ），３．８５（Ｍ，１ｈ），３．３６（Ｍ，１ｈ），３．３４（Ｓ，６ｈ），１．９６−１．８７（Ｍ，４ｈ），１．６７−１．２５（Ｍ，４ｈ）．
【０１９４】
４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキサンアミン（実施例７９）
【化８７】
2018505207.tif 000110
アルゴン雰囲気下で、１８０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジオール、１００ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕおよび１２０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンの１０ｍＬのＤＭＡＣ中の溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して２４０ｍｇの粗４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキソキシ］イソキノリンを茶色の固体として得た。２４０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキソキシ］イソキノリン、５７０ｍｇ（８．２５ｍｍｏｌ）のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、０．７７ｍＬ（５．５０ｍｍｏｌ）のＴＥＡの１０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨおよび２．５ｍＬの水中の混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４１（Ｓ，１ｈ），８．８８（Ｓ，１ｈ），８．３６（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｓ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），８．３６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｓ，１ｈ），７．５９（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４６−７．３５（Ｍ，２ｈ），４．６３（Ｍ，１ｈ），３．１２（Ｍ，１ｈ），２．２６−２．０３（Ｍ，４ｈ），１．６４−１．４６（Ｍ，４ｈ）．
【０１９５】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンと４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジオールとの反応、これに続く、その後の脱保護により、実施例７９に従って以下の実施例を調製した。
【０１９６】
【表２２】
2018505207.tif 000111
【０１９７】
４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−オール
【化８８】
2018505207.tif 000112
アルゴン雰囲気下で、０．１６ｍＬ（１．５２ｍｍｏｌ）のＢｎＯＨの１５ｍＬのＤＭＡＣ中の溶液に、１００ｍｇ（５７％、２．２８ｍｍｏｌ）のＮａＨを２０℃で添加した。得られた混合物同一の温度で０．５時間撹拌した。次いで、２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンを添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で順次に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２７０ｍｇの粗４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−ベンジルオキシ−イソキノリンを茶色の固体として得た。水素雰囲気（圧力：１Ａｔｍ．）下で、２７０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ））の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−ベンジルオキシ−イソキノリンおよび３０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２の１５ｍＬのＭｅＯＨ中の混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２００ｍｇの粗生成物を黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９８】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホン酸
【化８９】
2018505207.tif 000113
アルゴン雰囲気下で、７０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−オール、０．０４ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の８ｍＬのＤＣＭ中の混合物を−５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、１４０ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０１９９】
Ｎ４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例８１）
【化９０】
2018505207.tif 000114
アルゴン雰囲気下で、７０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキサンジアミン（ＣＡＳ１９５３１４−５９−１）、８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホン酸、１３０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の１０ｍＬのトルエン中の混合物に、５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰを添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの粗ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメートを茶色の固体として得た。８０ｍｇの粗ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメートをＥＡ中の８ｍＬの２．０Ｍ  ＨＣｌで、１５℃で２時間処理した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して３８ｍｇの所望の生成物を茶色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．１１（Ｓ，１ｈ），８．５９（Ｓ，１ｈ），８．１８（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｓ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），８．７０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５８（Ｓ，１ｈ），７．４８−７．３４（Ｍ，４ｈ），３．８０（Ｍ，１ｈ），３．１８（Ｍ，１ｈ），１．８６−１．６６（Ｍ，８ｈ）．
【０２００】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネートとｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ８７１２０−７２−７）との反応、これに続く、その後の脱保護により、実施例８１に従って以下の実施例を調製した。
【０２０１】
【表２３】
2018505207.tif 000115
【０２０２】
メチル４−フェニルシノリン−６−カルボキシレート
【化９１】
2018505207.tif 000116
窒素雰囲気下で、１２００ｍｇ（５．８８ｍｍｏｌ）のメチル４−オキソ−１Ｈ−シノリン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ８７６５１６−５３−９）を５０ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した。次いで、６４００ｍｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のＰＯＢｒ３を添加し、得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ入れ、次いで、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１０００ｍｇのメチル４−ブロモシノリン−６−カルボキシレートを茶色の固体として得た。アルゴン雰囲気下で、５５０ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のメチル４−ブロモシノリン−６−カルボキシレート、３５２ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸（ＣＡＳ９８−８０−６）、１５１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、４９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＸ−Ｐｈｏｓおよび６０６ｍｇ（６．１８ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃを２５ｍＬのジオキサン中に懸濁させた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）により精製して、２３０ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２６５．０（［Ｍ＋Ｈ］，１００％）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．３７（Ｓ，１ｈ），８．７４（Ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１ｈ），８．２６（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），８．４３（Ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１ｈ），７．６４−７．５８（Ｍ，５ｈ），３．９８（Ｓ，３ｈ）．
【０２０３】
（４−フェニルシノリン−６−イル）メチルメタンスルホン酸
【化９２】
2018505207.tif 000117
窒素雰囲気下で、２３０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のメチル４−フェニルシノリン−６−カルボキシレートを１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、混合物を氷浴により０℃に冷却した。次いで、５０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示されたら、１０ｍＬの冷水を滴下し、得られた混合物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２００ｍｇの（４−フェニルシノリン−６−イル）メタノールを茶色の油として得た。窒素雰囲気下で、２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の（４−フェニルシノリン−６−イル）メタノールを２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、混合物を氷浴により０℃に冷却した。次いで、０．２３ｍＬ（１．６９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０８ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）のＭｓＣｌを順次添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示されたら、反応混合物を減圧下で濃縮して、２６０ｍｇの粗生成物を茶色の油として得、これを次のステップにおいて精製することなくそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１５．０（［Ｍ＋Ｈ］，１００％）．
【０２０４】
ｔ−ブチル４−［（４−フェニルシノリン−６−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化９３】
2018505207.tif 000118
窒素雰囲気下で、１１０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（４−フェニルシノリン−６−イル）メチルメタンスルホン酸を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、次いで、７２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−ピペラジン（ＣＡＳ１４３２３８−３８−４）および０．１ｍＬ（０．７０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。得られた混合物を２８℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示されたら、溶剤を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７／２）により精製して、７０ｍｇの生成物を明るい黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０５．２（［Ｍ＋Ｈ］，１００％）．
【０２０５】
４−フェニル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）シノリン（実施例８３）
【化９４】
2018505207.tif 000119
窒素雰囲気下で、７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［（４−フェニルシノリン−６−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを、ＥＡ中の１５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ中に溶解した。次いで、混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、得られた沈殿物をろ過により回収して、５０ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０５．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４１（Ｓ，１ｈ），８．６３（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．２４（Ｓ，１ｈ），８．１９（Ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７６−７．７４（Ｍ，２ｈ），７．６８−７．６３（Ｍ，３ｈ），４．５７（Ｓ，２ｈ，Ｈ−Ｅ），３．３７（Ｍ，８ｈ）．
【０２０６】
（４−フェニルシノリン−６−イル）メチルメタンスルホン酸と４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（ＣＡＳ７３８７４−９５−０）とのＫ２ＣＯ３／ＤＭＦ条件下での反応、および、その後の脱保護により、実施例８３に従って以下の実施例を調製した。
【０２０７】
【表２４】
2018505207.tif 000120
【０２０８】
メチル４−ブロモシノリン−６−カルボキシレートと４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニルボロン酸（ＣＡＳ１８２２８１−０１−２）とのＰｄ触媒の存在下における反応、これに続く、連続する反応により、以下の実施例を実施例８３に従って調製した。
【０２０９】
【表２５】
2018505207.tif 000121
【０２１０】
６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オン
【化９５】
2018505207.tif 000122
窒素雰囲気下で、２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＣＡＳ１２１９１３０−４８−９）および４６ｍｇ（鉱油中の６０％分散体、１．１６ｍｍｏｌ）のＮａＨの３０ｍｌのＤＭＦ中の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、０．２１ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）のＳＥＭＣｌを滴下した。２５℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、１００ｍｇの生成物を無色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８８．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．２１（Ｄ，Ｊ＝８．４ｈｚ，１ｈ），７．９３（Ｍ，２ｈ），７．８３（Ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），５．３２（Ｓ，２ｈ），３．５９（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），０．８６（Ｔ，Ｊ＝８．０ｈｚ，２ｈ），−０．０４（Ｓ，９ｈ）．
【０２１１】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−クロロ−１−オキソ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化９６】
2018505207.tif 000123
窒素雰囲気下で、８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オン、４４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１−Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−１，４−シクロヘキシルジアミン（ＣＡＳ１７７９０６−４８−８）、２１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、２４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のキサントホス（ＣＡＳ５６４４８３−１８−７）および１３４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の２０ｍｌのトルエン中の混合物を８０℃で１８．０時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、５０ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：７．９６（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．６４（Ｓ，１ｈ），７．８５（Ｍ，１ｈ），６．７６（Ｄ，Ｊ＝７．６ｈｚ，１ｈ），６．６６（Ｄ，Ｊ＝１．６ｈｚ，１ｈ），５．２５（Ｓ，２ｈ），３．５５（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），３．２０−３．３５（Ｍ，２ｈ），１．９９（Ｍ，２ｈ），１．８３（Ｍ，２ｈ），１．３９（Ｓ，９ｈ），１．２０−１．３５（Ｍ，４ｈ），０．８６（Ｔ，Ｊ＝８．０ｈｚ，２ｈ），−０．０５（Ｓ，９ｈ）．
【０２１２】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−オキソ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化９７】
2018505207.tif 000124
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるシールした試験管中において、３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−クロロ−１−オキソ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート、１１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＳ−ＰＨＯＳ（ＣＡＳ６５７４８６−０７−６）および３１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏの２ｍＬのジオキサンおよび０．２ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．０５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８１（Ｓ，１ｈ），７．７０（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．６１（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．２７−７．３８（Ｍ，２ｈ），７．１１（Ｓ，１ｈ），７．００（Ｓ，１ｈ），７．８５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），６．７９（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），０．５５−０．７０（Ｂｒ，１ｈ），５．３６（Ｓ，２ｈ），３．６１（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），３．１５−３．２８（Ｍ，２ｈ），２．０１（Ｍ，２ｈ），１．８１（Ｍ，２ｈ），１．３８（Ｓ，９ｈ），１．１６−１．３３（Ｍ，４ｈ），０．８８（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），−０．０４（Ｓ，９ｈ）．
【０２１３】
６−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−４−（ベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例８７）
【化９８】
2018505207.tif 000125
窒素雰囲気下で、２９０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−オキソ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメートを２０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、これに続き、２ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．００（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６６（Ｍ，１ｈ），７．５９（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４７（Ｓ，１ｈ），７．２５−７．３５（Ｍ，２ｈ），７．０９（Ｓ，１ｈ），６．９９（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），６．８７（Ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），３．２４（Ｍ，１ｈ），３．０２（Ｍ，１ｈ），２．０６（Ｍ，２ｈ），１．９７（Ｍ，２ｈ），１．４０（Ｍ，２ｈ），１．２５（Ｍ，２ｈ）．
【０２１４】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−オキソ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメートとフェニルボロン酸（ＣＡＳ９８−８０−６）とのＰｄ触媒の存在下における反応、および、その後の脱保護により、実施例８７に従って以下の実施例を調製した。
【０２１５】
【表２６】
2018505207.tif 000126
【０２１６】
４，６−ジブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９９】
2018505207.tif 000127
窒素雰囲気下で、２００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＣＡＳ８２８２７−０９−６）を３０ｍＬのＡＣＮ中に溶解し、混合物を９０℃で還流した。次いで、１９１ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＮＢＳの１０ｍＬのＡＣＮ中の溶液を滴下した。添加の後、混合物を９０℃でさらに５時間還流し、次いで、２５℃に冷却した。得られた沈殿物をろ過により回収して、２００ｍｇの生成物を明るい灰色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０１．８［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：１１．７５（Ｂｒｓ，１ｈ），８．１５（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８７（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），７．７８（Ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８ｈｚ，１ｈ），７．６４（Ｓ，１ｈ）．
【０２１７】
４，６−ジブロモ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オン
【化１００】
2018505207.tif 000128
窒素雰囲気下で、１００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４，６−ジブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび２６ｍｇ（鉱油中の６０％分散体、０．６６ｍｍｏｌ）のＮａＨの１０ｍＬのＤＭＦ中の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、０．０９ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）のＳＥＭＣｌを添加した。２５℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、９０ｍｇの生成物を無色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４３１．９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．２０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．０１（Ｓ，１ｈ），７．８８（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），７．８１（Ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１ｈ），５．３３（Ｓ，２ｈ），３．６０（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），０．８８（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），−０．０５（Ｓ，９ｈ）．
【０２１８】
４−ブロモ−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オン
【化１０１】
2018505207.tif 000129
窒素雰囲気下で、３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４，６−ジブロモ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オン、９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ３７３１−５３−１）、７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ５２４０９−２２−０）、８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）のキサントホス（ＣＡＳ５６４４８３−１８−７）および４５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の１０ｍＬのトルエン中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２０ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４６０．０／４６２．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．５３（Ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２ｈ），７．９８（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７３（Ｓ，１ｈ），７．５６（Ｔ，Ｊ＝６．０ｈｚ，１ｈ），７．３８（Ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２ｈ），６．８９（Ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１ｈ），６．６４（Ｓ，１ｈ），５．２６（Ｓ，２ｈ），４．４９（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ｈ），３．５６（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），０．８６（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），−０．０５（Ｓ，９ｈ）．
【０２１９】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オン
【化１０２】
2018505207.tif 000130
アルゴン雰囲気下で、シールした１０ｍＬの試験管中において、２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オン、１４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、４ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のＳ−ＰＨＯＳおよび２３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏの２ｍＬのジオキサンおよび０．２ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を１１０℃で０．５時間マイクロ波の照射下で撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１０ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．５０（Ｍ，２ｈ），８．０６（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８０（Ｓ，１ｈ），７．６５（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．５３（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．２５−７．５０（Ｍ，４ｈ），６．９３（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），６．８３（Ｓ，１ｈ），６．７１（Ｍ，２ｈ），５．３６（Ｓ，２ｈ），４．４４（Ｄ，Ｊ＝４．４ｈｚ，２ｈ），３．６０（Ｍ，２ｈ），０．８７（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），−０．０５（Ｓ，９ｈ）．
【０２２０】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例８９）
【化１０３】
2018505207.tif 000131
窒素雰囲気下で、１８０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オンを１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、これに続いて、１．５ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．４５（Ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２ｈ），８．０１（Ｄ，Ｊ＝８．８ｈｚ，１ｈ），７．６１（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．４７（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．４６（Ｓ，１ｈ），７．２５−７．３５（Ｍ，４ｈ），６．９２（Ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１ｈ），６．７７（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），６．６７（Ｓ，１ｈ），４．４１（Ｓ，２ｈ）．
【０２２１】
４−ブロモ−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イソキノリン−１−オンとフェニルボロン酸（ＣＡＳ９８−８０−６）とのＰｄ触媒の存在下における反応、および、その後の脱保護により、実施例８９に従って以下の実施例を調製した。
【０２２２】
【表２７】
2018505207.tif 000132
【０２２３】
ｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１０４】
2018505207.tif 000133
２２０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（ＣＡＳ９８３３１−２７−２）および５１３ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡの４ｍＬのＤＣＭ中の溶液を２５℃で４時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残渣をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２３５ｍｇの粗４−ブロモ−６−メチル−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムを灰色の固体として得る。
【０２２４】
粗中間体を５ｍＬのピリジン中に溶解し、３７６ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌを添加する。反応混合物を２５℃で２時間撹拌する。ピリジンを減圧下で除去して、２８５ｍｇの粗４−ブロモ−６−メチル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンを灰色の固体として得た。
【０２２５】
次いで、１０ｍＬの２−アミノエタノール中の粗中間体を２５℃で１０時間撹拌する。溶液を砕いた氷に注ぎ入れ、固形分をろ過により単離し、減圧下で乾燥させて１３０ｍｇの粗４−ブロモ−６−メチル−イソキノリン−１−アミンを灰色の固体として得る。
【０２２６】
この中間体を５ｍＬのＤＣＭおよび２３９ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏ中に溶解する。１５３μＬ（１．１０ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加する。得られた溶液を２５℃で８時間撹拌する。溶剤を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、１１１ｍｇのｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．６５（Ｓ，１ｈ），７．９５（Ｓ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９５（Ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１ｈ），２．６１（Ｓ，３ｈ），１．２９（Ｓ，１８ｈ）．
【０２２７】
ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１０５】
2018505207.tif 000134
４．８０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、２６６ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＢＰＯおよび１．９５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のＮＢＳの３０ｍＬのＣＣｌ４中の溶液を１００℃で８時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１、Ｒｆ＝０．５）で精製して、２．４０ｇのｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．７３（Ｓ，１ｈ），８．２６（Ｓ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９５（Ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），５．０１（Ｓ，２ｈ），１．２９（Ｓ，１８ｈ）．
【０２２８】
ｔ−ブチル４−［［１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ブロモ−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2018505207.tif 000135
１．２０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、６４３ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および４７６ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（ＣＡＳ７３８７４−９５−０）の３ｍＬのＤＭＦ中の溶液を２５℃で２時間撹拌する。溶液をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、１．０１ｇのｔ−ブチル４−［［１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ブロモ−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを明るい黄色のフォームとして得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．６８（Ｓ，１ｈ），８．０８（Ｓ，１ｈ），７．９１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），３．７９（Ｓ，２ｈ），３．５０−３．２０（Ｍ，４ｈ），２．４６−２．３２（Ｍ，４ｈ），１．３９（Ｓ，９ｈ），１．３０（Ｓ，１８ｈ）．
【０２２９】
ｔ−ブチル４−［［１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０７】
2018505207.tif 000136
アルゴン雰囲気下で、５ｍＬのＤＭＦおよび０．５ｍＬの水の混合物中の、３００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［［１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ブロモ−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート、１１８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ２４３８８−２３−６）、２０５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏの混合物に、８４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。混合物を８０℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２７８ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：６１９．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．３４（Ｓ，１ｈ），７．９１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｓ，１ｈ），７．７４（Ｄｄ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．６６−７．５２（Ｍ，５ｈ），３．６６（Ｓ，２ｈ），３．３５（Ｍ，４ｈ），２．３６−２．２８（Ｍ，４ｈ），１．３８（Ｓ，９ｈ），１．３７（Ｓ，１８ｈ）．
【０２３０】
４−フェニル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（実施例９１）
【化１０８】
2018505207.tif 000137
２７８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［［１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの、ＨＣｌのＥＡ中の１０ｍＬの１．７Ｎ溶液中の混合物を２５℃で２時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残渣をＥＡで５回洗浄し、次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇの所望の生成物を得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．２１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７０（Ｓ，１ｈ），７．６１（Ｓ，１ｈ），７．５５−７．３５（Ｍ，６ｈ），３．６１（Ｓ，２ｈ），３．０３−３．００（Ｍ，４ｈ），２．６２−２．４０（Ｍ，４ｈ）．
【０２３１】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートとｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートまたはｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメートとの反応、次いで、対応するボロン酸またはボロン酸エステルとの反応、および、その後の脱保護により、実施例９１に従って以下の実施例を調製した。
【０２３２】
【表２８】
2018505207.tif 000138
【０２３３】
２−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（実施例９５）
【化１０９】
2018505207.tif 000139
アルゴン雰囲気下で、０．１４ｍＬ（１．３７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミンの１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、２３０ｍｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のＮａＨを室温で添加した。
【０２３４】
混合物を室温で０．５時間撹拌し、これに続いて、３００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンを添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、７５ｍｇの所望の生成物をオレンジ色の半個体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ  ９．４６（Ｓ，１ｈ），８．９２（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９１（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），７．８１−７．７４（Ｍ，２ｈ），７．６８−７．６２（Ｍ，２ｈ），７．４７−７．３５（Ｍ，２ｈ），４．６１（Ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２ｈ），３．６２（Ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２ｈ），２．８９（Ｓ，６ｈ）．
【０２３５】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンおよび２−メチルピラゾール−３−オールから開始して、以下の化合物を実施例９５と同様に調製する。
【０２３６】
【表２９】
2018505207.tif 000140
【０２３７】
４−ブロモ−６−［（２−メチルピラゾール−３−イル）オキシメチル］イソキノリン
【化１１０】
2018505207.tif 000141
７８ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾールおよび２２０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、２４０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンを添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ中に溶解し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、８６ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  ）Δ  Ｐｐｍ  ９．３５（Ｓ，１ｈ），８．７９（Ｓ，１ｈ），８．２７（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１７（Ｓ，１ｈ），７．９０−７．８７（Ｍ，１ｈ），７．２２（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），５．７６（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），５．４７（Ｓ，２ｈ），３．６３（Ｓ，３ｈ）．
【０２３８】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［（２−メチルピラゾール−３−イル）オキシメチル］イソキノリン（実施例９７）
【化１１１】
2018505207.tif 000142
アルゴン雰囲気下で、３７２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−［（２−メチルピラゾール−３−イル）オキシメチル］イソキノリン、２０８ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、５２９ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏの１５ｍＬのジオキサン中の混合物に、１２１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および７９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰＣｙ３（ＣＡＳ２６２２−１４−２）を添加する。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶剤を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０５ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  ）Δ  Ｐｐｍ  ９．４８（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．５９（Ｓ，１ｈ），８．３５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８１−７．７３（Ｍ，２ｈ），７．５８（Ｓ，１ｈ），７．４６−７．３５（Ｍ，２ｈ），７．２３（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），５．７７（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），５．４９（Ｓ，２ｈ），３．６０（Ｓ，３ｈ）．
【０２３９】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（２−メチルピラゾール−３−イル）イソキノリン−６−アミン（実施例９８）
【化１１２】
2018505207.tif 000143
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホン酸、４４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−メチルピラゾール（ＣＡＳ１１９２−２１−８）、３５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、２７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＸ−ｐｈｏｓ、２４０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび４ｍＬのジオキサンを添加した。次いで、バイアルをシールし、反応混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波の照射（２３０Ｗ）を用いて加熱した。室温に冷却した後、混合物を３０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２４１．５［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．６８（Ｂｒ，１ｈ），９．４１（Ｓ，１ｈ），８．８１（Ｓ，１ｈ），８．３５（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），７．６８（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．５９−７．５４（Ｍ，３ｈ），７．４８−７．４４（Ｍ，１ｈ），７．３９−７．３５（Ｍ，１ｈ），６．３８（Ｓ，１ｈ），３．７３（Ｓ，３ｈ）．
【０２４０】
Ｎ−（４−クロロ−６−イソキノリル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
【化１１３】
2018505207.tif 000144
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、６６０ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンおよび４ｍＬ（４２．７９ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１５０℃で、マイクロ波の照射（２３０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのＥＡ中に溶解し、３０ｍＬのＨ２Ｏ、３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、３０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６７０ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．８２（Ｓ，１ｈ），８．３１（Ｓ，１ｈ），７．８３（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．２３−７．２０（Ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８ｈｚ，１ｈ），６．７９（Ｍ，１ｈ），６．７４（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），３．２９−３．２４（Ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，２ｈ），２．５２（Ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ），２．２２（Ｓ，６ｈ）．
【０２４１】
Ｎ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（実施例９９）
【化１１４】
2018505207.tif 000145
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、３００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロ−６−イソキノリル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、２００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、２５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、１６０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＰＣｙ３（ＣＡＳ２６２２−１４−２）、６４０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび４ｍＬのジオキサンを充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１５０℃で、マイクロ波の照射（２３０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１９０ｍｇの生成物（ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．７５（Ｓ，１ｈ），９．２３（Ｓ，１ｈ），８．２１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９１（Ｂｒ，１ｈ），７．８０−７．７３（Ｍ，２ｈ），７．６５（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．３５（Ｍ，４ｈ），３．７５−３．７１（Ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，２ｈ），３．３７（Ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ），２．８７（Ｓ，６ｈ）．
【０２４２】
Ｎ’−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］エタン−１，２−ジアミン（実施例１００）
【化１１５】
2018505207.tif 000146
０．２５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンの４ｍＬの１，２−エタンジアミン中の溶液を、シールした試験管中において、１５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。溶剤を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６４ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ  ９．２４（Ｓ，１ｈ），８．７０（Ｓ，１ｈ），８．２２（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．７８（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．６１（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．３５（Ｍ，４ｈ），３．５９（Ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ），３．１１（Ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ）．
【０２４３】
４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンおよび２−メチルピラゾール−３−アミンから開始して以下の化合物を実施例９７と同様に調製する。
【０２４４】
【表３０】
2018505207.tif 000147
【０２４５】
ｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート
【化１１６】
2018505207.tif 000148
アルゴン雰囲気下で、１．００ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミンの２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２．４７ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）のＣＢｒ４および１．９５ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示していた。溶液を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、１．３９ｇの生成物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：３．５３−３．４５（Ｍ，４ｈ），１．４４（Ｓ，９ｈ）．
【０２４６】
２−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］オキシ］エタンアミン（実施例１０２）
【化１１７】
2018505207.tif 000149
０．２０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−オールおよび０．２１ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の１０ｍＬのＤＭＦ中の混合物に、０．１７ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートを室温で添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。反応混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥＡ＝４／１、Ｒｆ＝０．５）によりさらに精製して、１１８ｍｇの中間体を茶色の半個体として得た。
【０２４７】
ＨＣｌのＥＡ中の１０ｍＬ２．０Ｎ溶液中の１１８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のこの中間体の溶液を室温で１時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。析出した固体を２０ｍＬ×３のＥＡで洗浄し、ろ過により回収して１００ｍｇの粗生成物を黄色の固体として得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、８２ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４２（Ｓ，１ｈ），８．８９（Ｓ，１ｈ），８．３８（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８７−７．７３（Ｍ，３ｈ），７．６３−７．５９（Ｍ，２ｈ），７．４７−７．３５（Ｍ，２ｈ），４．４０（Ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２ｈ），３．３３（Ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２ｈ）．
【０２４８】
８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸
【化１１８】
2018505207.tif 000150
２ｇ（１１．４８ｍｍｏｌ）の１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ０７−５９−８）の５０ｍＬのＡｃＯＨ中の撹拌溶液に、１．１８ｍＬ（２２．９７ｍｍｏｌ）のＢｒ２を滴下した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、２．９ｇの８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸を茶色の固体として得た。
【０２４９】
２．４ｇ（９．４８ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸の５０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、４．６４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および０．８９ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＩを添加した。得られた混合物を３０℃で５時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）のＥＡで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）により精製して、２．３ｇのメチル８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０２５０】
アルゴン雰囲気下で、３．５ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）のメチル８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレートの１１０ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１）中の撹拌溶液に、２．５５ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、５．５６ｇ（２６．２１ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび２．２７ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。８０℃で３時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２．１１ｇのメチル８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレートを黄色の固体として得た。
【０２５１】
１．８ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）のメチル８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレートの４０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１）中の撹拌溶液に、０．９９ｇ（２３．６６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏを添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を１２０ｍＬ（４０ｍＬ×３）のＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝３／１）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、１．２１ｇの８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２９１．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：１３．９８（Ｂｒ，１ｈ），９．５３（Ｓ，１ｈ），９．４４（Ｓ，１ｈ），８．８９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．５６（Ｓ，１ｈ），８．３８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４５−７．４１（Ｍ，１ｈ），７．３５−７．３１（Ｍ，１ｈ）．
【０２５２】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１０３）
【化１１９】
2018505207.tif 000151
窒素雰囲気下で、０．７ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸および０．４２ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ７５１７８−９６−０）の２０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、１．３８ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．５ｍＬ（２．８９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶液を１００ｍＬのＥＡで希釈し、３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）の塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ）により精製して、０．１５ｇのｔ−ブチルＮ−［３−［［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボニル］アミノ］プロピル］カルバメートを黄色の固体として得た。
【０２５３】
窒素雰囲気下で、０．１ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［３−［［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボニル］アミノ］プロピル］カルバメートの３ｍＬのＤＣＭ中の混合物に、１．５ｍＬ（２０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０５５ｇのＮ−（３−アミノプロピル）−８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４８（Ｓ，１ｈ），９．４１（Ｓ，１ｈ），８．８９（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２ｈ），８．３３（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），７．８３（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４３（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．３４（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），３．５４（Ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ），２．９４（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ｈ），１．９８−１．９１（Ｍ，２ｈ）．
【０２５４】
８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸と対応するアミンとの反応、および、その後の脱保護により、実施例１０３に従って以下の実施例を調製した。
【０２５５】
【表３１】
2018505207.tif 000152
【０２５６】
【化１２０】
2018505207.tif 000153
３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メトキシ］プロパン−１−オル
１．２４ｇ（１６．２８ｍｍｏｌ）の１，３−プロパンジオール（ＣＡＳ５０４−６３−２）の２００ｍＬのＤＭＦ中の撹拌溶液に、０℃で、０．７２ｇ（１７．９１ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを添加し、この温度で０．５時間撹拌した。４．９０ｇ（１６．２８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンを０℃でこれに添加し、２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で０℃で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、２．０５ｇの所望の生成物を明るい黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１７（Ｓ，１ｈ），８．７５（Ｓ，１ｈ），８．１０（Ｓ，１ｈ），８．００（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（Ｄｄ，１ｈ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），４．７９（Ｓ，２ｈ），３．８７（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７７（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９−１．９３（Ｍ，２ｈ）．
【０２５７】
２−［３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２１】
2018505207.tif 000154
２．８１ｇ（９．４９ｍｍｏｌ）の２３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メトキシ］プロパン−１−オルの１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に、４．９８ｇ（１８．９８ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３および２．７９ｇ（１８．９８ｍｍｏｌ）のフタルイミド（ＣＡＳ８５−４１−６）を添加し、これに続いて、２．７５ｍＬ（１８．９８ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤ（ＣＡＳ１９７２−２８−７）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３．５９ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１１（Ｓ，１ｈ），８．６９（Ｓ，１ｈ），７．９８（Ｓ，１ｈ），７．８８（Ｄ，１ｈ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ），７．７６−７．７０（Ｍ，２ｈ），７．５９−７．５３（Ｍ，３ｈ），４．６８（Ｓ，２ｈ），３．８８（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６６（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０９−２．０５（Ｍ，２ｈ）．
【０２５８】
２−［３−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２２】
2018505207.tif 000155
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、０．２０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−［３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン、５ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ  １０／１）、０．０９ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、０．２３ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび０．０８ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（３０Ｗ）を用いて０．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮して０．１６ｇの粗生成物を得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０２５９】
３−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メトキシ］プロパン−１−アミン（実施例１０５）
【化１２３】
2018505207.tif 000156
０．１６ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−［３−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンの１０ｍＬのＭｅＯＨ中の撹拌溶液に、０．０９ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏを添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、０．０８ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３３．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３４（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．３７（Ｓ，１ｈ），８．２５（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９−７．６９（Ｍ，３ｈ），７．５１（Ｓ，１ｈ），７．４３−７．３２（Ｍ，２ｈ），４．７３（Ｓ，２ｈ），３．５８（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８８（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８８−１．８２（Ｍ，２ｈ）．
【０２６０】
２−［３−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンと対応するボロン酸とのＰｄ触媒の存在下における反応、および、その後の脱保護により、実施例１０５に従って以下の実施例を調製した。
【０２６１】
【表３２】
2018505207.tif 000157
【０２６２】
１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
【化１２４】
2018505207.tif 000158
窒素雰囲気下で、０．５０ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニルイソシアネート（ＣＡＳ２４９３−０２−９）の２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０℃で、０．２４ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のアニリンを添加した。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄して、０．４６ｇの１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−尿素を白色の固体として得た。
【０２６３】
窒素雰囲気下で、０．２０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−尿素、０．３１ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のビス（ピナカラト）ジボロン（ＣＡＳ７３１８３−３４−３）、０．２０ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃの１０ｍＬのジオキサン中の溶液に、アルゴンを通気させ、その後、０．０８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。混合物を１００℃で７時間撹拌した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、０．１６ｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．８２（Ｓ，１ｈ），８．７０（Ｓ，１ｈ），７．６０−７．５８（Ｍ，２ｈ），７．４８−７．４４（Ｍ，４ｈ），７．３１−７．２７（Ｍ，２ｈ），７．００−６．９６（Ｍ，１ｈ），１．２８（Ｓ，１２ｈ）．
【０２６４】
１−［４−［６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−イソキノリル］フェニル］−３−フェニル−尿素（実施例１０８）
【化１２５】
2018505207.tif 000159
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、０．４５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の２−［３−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン、６ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ  １０／１）、０．４３ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素、０．５５ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび０．１８ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（３０Ｗ）を用いて０．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮して、０．５８ｇの１−［４−［６−［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシメチル］−４−イソキノリル］フェニル］−３−フェニル−尿素を得た。この中間体を、実施例１０５に記載のとおりＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏで処理し、６５ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２７（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｓ，１ｈ），８．１９（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（Ｓ，１ｈ），７．６８−７．６５（Ｍ，３ｈ），７．５３−７．４５（Ｍ，４ｈ），７．３１−７．２７（Ｍ，２ｈ），７．００−６．９６（Ｍ，１ｈ），４．６４（Ｓ，２ｈ），３．５３（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８５（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８５−１．８０（Ｍ，２ｈ）．
【０２６５】
６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−ブロモ−イソキノリン−１−アミン
【化１２６】
2018505207.tif 000160
０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−［３−［（４−ブロモ−６イソキノリル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび０．１２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のｍ−ＣＰＢＡの４ｍＬのＤＣＭ中の溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応を２ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および２ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で失活させた。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、０．１１ｇの２−［３−［（４−ブロモ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体として得た。
【０２６６】
２．２８ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の２−［３−［（４−ブロモ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンの５０ｍＬのピリジン中の溶液に、１．１８ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌを添加した。溶液を２０℃で２時間攪拌した後、ピリジンを減圧下で除去して、２．６０ｇの２−［３−［（４−ブロモ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の油として得た。
【０２６７】
２．６０ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の２−［３−［（４−ブロモ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル）メトキシ］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンの４０ｍＬの２−アミノエタノール中の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶液を砕いた氷に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／５）により精製して、０．９７ｇの６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−ブロモ−イソキノリン−１−アミンを無色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．２２（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（Ｓ，１ｈ），７．８１（Ｓ，１ｈ），７．５０（Ｄｄ，１ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．０５（Ｓ，２ｈ），４．６７（Ｓ，２ｈ），３．５６（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６７（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７１−１．６４（Ｍ，２ｈ）．
【０２６８】
６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−１−アミン（実施例１０９）
【化１２７】
2018505207.tif 000161
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、０．１８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−ブロモ−イソキノリン−１−アミン、５ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ  １０／１）、０．１１ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、０．３０ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび０．１０ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（３０Ｗ）を用いて０．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣで精製して、０．１８ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．５９（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（Ｓ，１ｈ），８．１０（Ｓ，１ｈ），７．８１−７．６６（Ｍ，３ｈ），７．４２−７．３２（Ｍ，３ｈ），４．７３（Ｓ，２ｈ），３．５８（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８８（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８８−１．８３（Ｍ，２ｈ）．
【０２６９】
Ｐｄ触媒の存在下における６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−ブロモ−イソキノリン−１−アミンと対応するボロン酸またはボロン酸エステルとの反応、および、その後の脱保護により、実施例１０９に従って以下の実施例を調製した。
【０２７０】
【表３３】
2018505207.tif 000162
【０２７１】
１−［４−［１−アミノ−６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−イソキノリル］フェニル］−３−フェニル−尿素（実施例１１２）
【化１２８】
2018505207.tif 000163
アルゴン雰囲気下で、０．６０ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の６−（３−アミノプロポキシメチル）−４−ブロモ−イソキノリン−１−アミンの４０ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、０．７８ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、０．０４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび１．３５ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）の（ＢＯＣ）２Ｏを添加した。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、０．９５ｇのｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシメチル］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを明るい黄色の固体として得た。
【０２７２】
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、０．６０ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシメチル］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、１２ｍＬのＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ  １０／１）、０．４０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の１−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素、０．５１ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび０．１７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（３０Ｗ）を用いて０．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮して、０．５ｇのｔ−ブチルＮ−［３−［［１−アミノ−４−［４−（フェニルカルバモイルアミノ）フェニル］−６−イソキノリル］メトキシ］プロピル］カルバメートを得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０２７３】
０．５０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［３−［［１−アミノ−４−［４−（フェニルカルバモイルアミノ）フェニル］−６−イソキノリル］メトキシ］プロピル］カルバメートの１０ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、６．８０ｍＬ（１０．５３ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、０．３８ｇの所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．５６（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３−７．７２（Ｍ，２ｈ），７．６２−７．６０（Ｍ，３ｈ），７．４７−７．３８（Ｍ，４ｈ），７．３２−７．２８（Ｍ，２ｈ），７．０２−６．９９（Ｍ，１ｈ），４．６５（Ｓ，２ｈ），３．５３（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８４（Ｔ，２ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８２−１．７９（Ｍ，２ｈ）．
【０２７４】
１−［４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］フェニル］−３−（４−クロロフェニル）尿素（実施例１１３）
【化１２９】
2018505207.tif 000164
３４μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のジホスゲンの６ｍＬの無水ＴＨＦ中の氷冷した溶液に、２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートおよび６ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰの６ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を、温度の０〜５℃で維持しながら滴下した。次いで、１９３μＬ（１．３９ｍｍｏｌ）のＴＥＡを溶液に添加した。混合物を室温に温め、さらに４０分間撹拌し、その後、５９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−クロロアニリン８ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．５）で精製して、２１３ｍｇの中間体を明るい黄色の半個体として得た。
【０２７５】
ＥＡ中の１０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液中の２００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の上記の中間体の溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１２７ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４８（Ｓ，１ｈ），８．５２（Ｓ，１ｈ），８．４０（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１２（Ｓ，１ｈ），７．８５（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．６９−７．５３（Ｍ，４ｈ），７．５２−７．３３（Ｍ，４ｈ），４．４９（Ｓ，２ｈ），３．４２−３．３９（Ｍ，２ｈ），３．２５（Ｓ，１ｈ），３．０７（Ｓ，２ｈ），２．０８−２．０５（Ｍ，２ｈ），１．７０（Ｓ，２ｈ）．
【０２７６】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと対応する尿素を形成するための異なるアミンとの反応、これに続く、酸性条件での脱保護により、以下の化合物を実施例１１３と同様に調製する；
注記：いくつかのイソシアネートの形成中には高温が必要とされる（実施例１１９においては５０℃、実施例１１７においては３５℃、実施例１１５および１１６においては６５℃）。
【０２７７】
【表３４】
2018505207.tif 000165
【０２７８】
【表３５】
2018505207.tif 000166
【０２７９】
１−［４−［６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−イソキノリル］フェニル］−３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）尿素（実施例１２０）
【化１３０】
2018505207.tif 000167
３４μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のジホスゲンの６ｍＬの無水ＴＨＦ中の氷冷した溶液に、４５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３−メチルイソキサゾールおよび６ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰの６ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を、温度を０〜５℃に維持しながら滴下した。次いで、１９３μＬ（１．３９ｍｍｏｌ）のＴＥＡを溶液に添加した。混合物を室温に温め、さらに４０分間撹拌し、その後、２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（４−アミノフェニル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの８ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．５）で精製して、２５７ｍｇの中間体を茶色の半個体として得た。
【０２８０】
２Ｎ  ＨＣｌのＥＡ中の１０ｍＬの溶液中の、２４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のこの中間体の溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１１８ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４６（Ｓ，１ｈ），８．５１（Ｓ，１ｈ），８．３９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１０（Ｓ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６８（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２ｈ），７．５６（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２ｈ），５．９９（Ｓ，１ｈ），４．４８（Ｓ，２ｈ），３．３９（Ｓ，２ｈ），３．２５（Ｓ，１ｈ），３．０６（Ｓ，２ｈ），２．１７（Ｓ，３ｈ），２．０８−２．０５（Ｍ，２ｈ），１．７０（Ｓ，２ｈ）．
【０２８１】
１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピリジン−１−イウム−４−アミン
【化１３１】
2018505207.tif 000168
アルゴン雰囲気下で、０．２５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンの３ｍＬのＤＭＦ中の溶液を充填した磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、５４４ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１５６ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の４−アミノピリジン（ＣＡＳ５０４−２４−５）を加えた。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（１５０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＬＣＭＳは出発材料が生成物に転換していたことを示した。混合物を次のステップにさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１４．０［Ｍ］，３１６．０［Ｍ＋２］．
【０２８２】
１−［（４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］ピリジン−１−イウム−４−アミン（実施例１２１）
【化１３２】
2018505207.tif 000169
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピリジン−１−イウム−４−アミン（０．８０ｍｍｏｌ）の溶液、３ｍＬのジオキサン、０．５ｍＬのＨ２Ｏ、０．１９ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ２４３８８−２３−６）、０．３４ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび１３８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（１５０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。次いで、バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、次いで、５０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．１ｍＬの濃塩酸を回収した溶離液に添加し、次いで、これを凍結乾燥して、２９ｍｇの生成物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１２．２７［Ｍ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋  Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５８（Ｓ，１ｈ），８．５６（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），８．４４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．２１−８．２０（Ｍ，２ｈ，Ｈ），７．７６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７２（Ｓ，１ｈ），７．６１−７．５４（Ｍ，５ｈ，Ｈ），６．８４−６．８２（Ｍ，２ｈ），５．５９（Ｓ，２ｈ）．
【０２８３】
１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピリジン−１−イウム−４−アミンと対応するボロン酸またはボロン酸エステルとのＰｄ触媒の存在下における反応により、以下の実施例を実施例１２１に従って調製した。
【０２８４】
【表３６】
2018505207.tif 000170
【０２８５】
１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−２−メチル−ピリジン−１−イウム−４−アミン
【化１３３】
2018505207.tif 000171
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、０．２０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン、３ｍＬのＤＭＦ、４３５ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１４４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の２−メチルピリジン−４−アミン（ＣＡＳ１８４３７−５８−６）を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（１５０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。この混合物を、さらに精製することなく次のステップで用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３２８．０［Ｍ］，３３０．０［Ｍ＋２］．
【０２８６】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−２−メチル−ピリジン−１−イウム−４−アミン（実施例１２５）
【化１３４】
2018505207.tif 000172
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−２−メチル−ピリジン−１−イウム−４−アミン（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液、３ｍＬのジオキサン、０．５ｍＬのＨ２Ｏ、０．１５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、０．２６ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび１０６ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（１５０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。次いで、バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、次いで、５０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。０．１ｍＬの濃塩酸を回収した溶離液に添加し、次いで、これを凍結乾燥して、３９ｍｇの生成物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。次いで、固体をＭｅＯＨ／ＥＡから再結晶化して、純粋な生成物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６６．３３［Ｍ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋  Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４２（Ｓ，１ｈ），８．９７（Ｓ，１ｈ），８．３４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．３０（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．９５（Ｓ，１ｈ），７．７５（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．６８（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．５７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４７（Ｓ，１ｈ），７．４２（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．３５（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），６．８５（Ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１ｈ），６．８１（Ｓ，１ｈ），５．７３（Ｓ，２ｈ），２．３９（Ｓ，３ｈ）．
【０２８７】
ベンゾフラン−２−ボロン酸と対応するアンモニウム化合物またはアミン（１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−２−メチル−ピリジン−１−イウム−４−アミンに記載の通り調製した）とのＰｄ触媒の存在下における反応により、実施例１２５に従って以下の実施例を調製した。
【０２８８】
【表３７】
2018505207.tif 000173
【０２８９】
２−アジドピリジン−４−アミン
【化１３５】
2018505207.tif 000174
１．６ｇ（１２．０７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−クロロピリジンの２５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、１．６ｇ（２４．１４ｍｍｏｌ）のＮａＮ３および１．３ｇ（２４．１４ｍｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌを添加した。混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．２）は反応の完了を示していた。この混合物に、１５０ｍＬのＥＡおよび１００ｍＬの水を添加した。次いで、水性相のｐＨ値をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０に調節し、これに続いて、１００ｍＬ×３のＥＡで抽出した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して、１．３１ｇの生成物を薄い白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５８（Ｓ，１ｈ），８．５５（Ｓ，１ｈ），８．４７（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１６（Ｓ，１ｈ），８．０１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８２−７．５５（Ｍ，５ｈ），４．５０（Ｓ，２ｈ），３．４１−３．０７（Ｍ，５ｈ），２．１０−１．７０（Ｍ，７ｈ）．
【０２９０】
【化１３６】
2018505207.tif 000175
２−アジド−Ｎ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピリジン−４−アミン
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン、２ｍＬのＤＭＦ、２１７ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および９０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の２−アジドピリジン−４−アミンを充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（１５０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＬＣＭＳは出発材料の半分が生成物に転換したことを示した。混合物を次のステップにさらに精製することなく用いた。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｅｓｉ＋）：３５５．０［Ｍ］＋，３５７．０［Ｍ＋２］＋．
【０２９１】
Ｎ４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピリジン−２，４−ジアミン（実施例１３０）
【化１３７】
2018505207.tif 000176
アルゴン雰囲気下で、磁気攪拌機を備えるマイクロ波バイアルに、２−アジドピリジン−４−アミン（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液、３ｍＬのジオキサン、０．５ｍＬのＨ２Ｏ、６８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、０．１２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび４９ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を充填した。次いで、バイアルをシールし、混合物を、攪拌しながら、１００℃で、マイクロ波の照射（１５０Ｗ）を用いて３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。この間、アジド生成物のほとんどが、この条件下では、化合物Ｎ４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピリジン−２，４−ジアミンに還元されていた。次いで、バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、５０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の１７ｍｇのギ酸塩を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３５（Ｓ，１ｈ），８．９０（Ｓ，１ｈ），８．３１（Ｓ，１ｈ），８．２７（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７５（Ｓ，１ｈ），７．７２（Ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．５９（Ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１ｈ），７．５０（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．４２−７．３５（Ｍ，２ｈ），７．３３（Ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１ｈ），６．２４（Ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１ｈ），５．７２（Ｓ，１ｈ，），４．６８（Ｓ，２ｈ）．
【０２９２】
ｔ−ブチルＮ−ピリダジン−４−イルカルバメート
【化１３８】
2018505207.tif 000177
１．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のピリダジン−４−アミン（ＣＡＳ２０７４４−３９−２）の４．８ｍＬ（３６．８ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５．７４ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応溶液を、攪拌しながら、３０℃で１６時間、２５℃に温めた。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３、Ｒｆ＝０．２）により精製して、１．５ｇの生成物を薄い白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．１４（Ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１ｈ），８．９２（Ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１ｈ），７．７３（Ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１ｈ）．
【０２９３】
ｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−ピリダジン−４−イル−カルバメート
【化１３９】
2018505207.tif 000178
窒素雰囲気下で、２０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−ピリダジン−４−イルカルバメートの１５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０℃で、６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加した。溶液をその温度で１時間撹拌し、次いで、３００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンを添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。反応を３ｍＬの水で０℃で失活させ、３０ｍＬ×３のＥＡで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／５、Ｒｆ＝０．３）によりを精製して、１３５ｍｇの生成物を薄い緑色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．３１（Ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１ｈ），９．１６（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），８．７３（Ｓ，１ｈ），８．００（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９７（Ｓ，１ｈ），７．５３（Ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６ｈｚ，１ｈ），７．４３（Ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１ｈ），５．２２（Ｓ，２ｈ），１．５２（Ｓ，９ｈ）．
【０２９４】
ｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−ピリダジン−４−イル−カルバメート
【化１４０】
2018505207.tif 000179
アルゴン雰囲気下で、０．１０ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−ピリダジン−４−イル−カルバメートの１５ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、５６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、９７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏおよび４０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２〜１／５、Ｒｆ＝０．３）により精製して、９５ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４８（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），９．２８（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．４Ｈｚ，１ｈ），８．８４（Ｓ，１ｈ），８．３６（Ｓ，１ｈ），８．２５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９８（Ｓ，１ｈ），７．７３（Ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．７０−７．６６（Ｍ，１ｈ），７．６０−７．５３（Ｍ，１ｈ），７．４６−７．４４（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．３５（Ｍ，１ｈ），７．３２（Ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１ｈ），５．３５（Ｓ，２ｈ），１．４９（Ｓ，９ｈ）．
【０２９５】
Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピリダジン−４−アミン（実施例１３１）
【化１４１】
2018505207.tif 000180
２Ｎ  ＨＣｌのＥＡ中の１ｍＬの溶液中の、９０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−ピリダジン−４−イル−カルバメート（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。溶剤を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４４ｍｇの生成物を灰色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４６（Ｓ，１ｈ），８．９７（Ｓ，１ｈ），８．７６（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），８．６６（Ｓ，１ｈ），８．４８（Ｓ，１ｈ），８．３５（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７７（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．６２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５７（Ｓ，１ｈ），７．４３（Ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，１ｈ），７．４１−７．３４（Ｍ，１ｈ），７．２２（Ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），５．０４−４．９４（Ｍ，２ｈ）．
【０２９６】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］アミノ］フェニル］カルバメート
【化１４２】
2018505207.tif 000181
アルゴン雰囲気下で、０．２２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネートの６ｍＬのジオキサン中の撹拌溶液に、０．１４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−ｐ−フェニレンジアミン（ＣＡＳ：７１０２６−６６−９）、５１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＸ−ｐｈｏｓおよび０．４４ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏを添加した。９０℃で１５時間攪拌した後、混合物を、減圧下で濃縮して２００ｍｇの粗生成物を得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９７】
Ｎ１−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］ベンゼン−１，４−ジアミン（実施例１３２）
【化１４３】
2018505207.tif 000182
０．２０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］アミノ］フェニル］カルバメートの５ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、３．３ｍＬ（４４．３ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。２０℃で１．５時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、１５０ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２３（Ｓ，１ｈ），８．６７（Ｓ，１ｈ），８．２９（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．８３（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），７．７８−７．６６（Ｍ，２ｈ），７．５６（Ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１ｈ），７．５２（Ｓ，１ｈ），７．４６−７．３３（Ｍ，４ｈ），７．１４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ）．
【０２９８】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネートと対応するアミンとのＰｄ触媒の存在下における反応、および、その後の脱保護により、実施例１３２に従って以下の実施例を調製した。
【０２９９】
【表３８】
2018505207.tif 000183
【０３００】
【表３９】
2018505207.tif 000184
【０３０１】
Ｎ４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］ピリジン−２，４−ジアミン（実施例１３７）
【化１４４】
2018505207.tif 000185
Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミンを、［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネートと２−アジドピリジン−４−アミンとのＰｄ触媒の存在下における反応により、実施例１３２に従って調製した。
【０３０２】
０．２５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の中間体（Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミン）の２０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、１．４９ｇ（６．５９ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏを添加した。３時間還流した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調節し、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、２０８ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４２（Ｓ，１ｈ），８．９０（Ｓ，１ｈ），８．４２（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），８．２８（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），７．８０−７．７１（Ｍ，４ｈ），７．５９（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．３４（Ｍ，２ｈ），６．６４−６．５９（Ｍ，２ｈ）．
【０３０３】
Ｎ５−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］ピリジン−２，５−ジアミン（実施例１３８）
【化１４５】
2018505207.tif 000186
Ｎ−［５−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］アミノ］−２−ピリジル］アセトアミドを、［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネートとＮ−（５−アミノ−２−ピリジル）アセトアミド（ＣＡＳ：２９９５８−１４−３）とのＰｄ触媒の存在下における反応により、実施例１３２に従って調製した。
【０３０４】
０．２０ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の中間体（Ｎ−［５−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］アミノ］−２−ピリジル］アセトアミド）の８ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、４．０６ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加した。９０℃で３時間攪拌した後、溶液を濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、８５ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２９（Ｓ，１ｈ），８．７２（Ｓ，１ｈ），８．３０（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），８．０２−７．９８（Ｍ，２ｈ），７．７８（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．６８−７．６６（Ｍ，２ｈ），７．５４−７．５１（Ｍ，２ｈ），７．４６−７．３４（Ｍ，２ｈ），７．１０−７．０７（Ｍ，１ｈ）．
【０３０５】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジル）イソキノリン−６−アミン（実施例１３９）
【化１４６】
2018505207.tif 000187
アルゴン雰囲気下で、０．７０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−クロロ−イソキノリンの３０ｍＬのトルエン中の撹拌溶液に、０．３０ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノピリジン（ＣＡＳ：５０４−２４−５）、０．１４ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．１８ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰおよび０．４２ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＮａを添加した。８０℃で５時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、０．５５ｇの４−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）イソキノリン−６−アミンを白色の固体として得た。
【０３０６】
アルゴン雰囲気下で、０．３３ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）イソキノリン−６−アミンの１０ｍＬのジオキサン中の撹拌溶液に、０．４２ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ：９８４３７−２４−２）、２６７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、１７４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＰＣｙ３および０．５８ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏを添加した。１２０℃で１２時間攪拌した後、溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、３１０ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジル）イソキノリン−６−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４３（Ｓ，１ｈ），８．９５（Ｓ，１ｈ），８．４５−８．３７（Ｍ，４ｈ），７．８４−７．７３（Ｍ，３ｈ），７．５８（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．３５（Ｍ，４ｈ）．
【０３０７】
（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）メタンイミン
【化１４７】
2018505207.tif 000188
５．０ｇの３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３２．４ｍｍｏｌ）および３．６２ｇのアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３４．１ｍｍｏｌ）の２０．０ｍＬのトルエン中の溶液を１１０℃で１２時間、シールした試験管で撹拌し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、７．８ｇの所望の生成物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．３０（Ｓ，１ｈ），７．８９（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．７５−７．７２（Ｍ，１ｈ），７．４６（Ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），４．６２（Ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１ｈ），３．６９（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２ｈ），３．３２−３．２７（Ｍ，６ｈ）．
【０３０８】
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン
【化１４８】
2018505207.tif 000189
７．５ｇの（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）メタンイミン（３０．５ｍｍｏｌ）の１００．０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、１．７ｇのＮａＢＨ４（４５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを室温で３時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相を塩水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、５．０ｇの所望の化合物をオフホワイトの油として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０９】
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
2018505207.tif 000190
５．０ｇのＮ−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン（２０．２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＣＭおよび１０．０ｍＬのＰｙ中の溶液に、５０ｍＬのＤＣＭ中の６．２ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリド（３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、これを室温２５で５時間撹拌したところ、ＴＬＣは所望の化合物の形成を示した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、７．０ｇの所望の化合物を明るい黄色の油として得た。
【０３１０】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
【化１５０】
2018505207.tif 000191
３ｇのＮ−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７．５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、６ｇのＡｌＣｌ３（４４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを室温で１２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示した。反応混合物および他のバッチ（ＲＡＮＤＹ−７３４−１）を１００ｍＬの氷水で処理し、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相を水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、２．０ｇの所望の化合物を明るい黄色の固体として得た。これを、ＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝１０：１）で再結晶化して、１．２ｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：１８２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．２０（Ｓ，１ｈ），８．５７（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），８．０８（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），７．５６（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ）．
【０３１１】
４−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
【化１５１】
2018505207.tif 000192
１００ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（０．５５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液に０．５ｍＬのＢｒ２を添加し、これを１１０℃で１２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を１００ｍＬのＤＣＭに採り、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製して、４０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２５９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１０（Ｓ，１ｈ），８．７５（Ｓ，１ｈ），８．１１（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．９２（Ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１ｈ）．
【０３１２】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
【化１５２】
2018505207.tif 000193
３００ｍｇの４−ブロモ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（０．１２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジオキサンおよび１．０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．２１ｇのベンゾフラン−２−イルボロン酸（１．２７ｍｍｏｌ）、０．２７ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｍｍｏｌ）および０．３２ｇのＫ２ＣＯ３（２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを８０℃で５時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、２４０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２９８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１３】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化１５３】
2018505207.tif 000194
１００ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（０．３３ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液に、４３２ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキサンジアミン（２．０ｍｍｏｌ）および９７ｍｇのＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で０．５時間マイクロ波で撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、その後、これを室温に冷却し、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、次いで、これをＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、１００ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４９２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１４】
Ｎ４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例１４０）
【化１５４】
2018505207.tif 000195
１５０．０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（０．３ｍｍｏｌ）の６．０ｍＬの２．５ＮのＥＡ／ＨＣｌ（ｇ）中の溶液を１０時間、室温で撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示した。これを減圧下で濃縮して黄色の固体を得、これをＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中に溶解し、水性ＮＨ３Ｈ２Ｏで溶液をｐＨ＝９に調節し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３９２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．９５（Ｓ，１ｈ），８．６８（Ｓ，１ｈ），８．２０（Ｓ，１ｈ），７．７５（Ｄ，Ｊ＝７．２ｈｚ，１ｈ），７．６５（Ｄ，Ｊ＝８．０ｈｚ，１ｈ），７．４５−７．３７（Ｍ，３ｈ），７．３５−７．３１（Ｍ，１ｈ），３．３３（Ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１ｈ），２．６８−２．６１（Ｍ，１ｈ），２．０６（Ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２ｈ），１．８８（Ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２ｈ），１．４４（Ｄｄ，Ｊ１＝２４．０ｈｚ，Ｊ２＝１０．４ｈｚ，２ｈ），１．２０（Ｄｄ，Ｊ１＝２４．０ｈｚ，Ｊ２＝１０．４ｈｚ，２ｈ）．
【０３１５】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化１５５】
2018505207.tif 000196
５０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（０．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤｉｏｘ．１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、２２ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）、１２ｍｇのｘ−ｐｈｏｓ（０．０２５ｍｍｏｌ）および５７ｍｇのＫＯＨ（１．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを１２０℃で０．５時間マイクロ波で撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、その後、これを室温に冷却し、得られた混合物およびＲＡＮＤＹ−８０１／８０３−１の混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝７に酸性化し、次いで、これをＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、５０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１６】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化１５６】
2018505207.tif 000197
ジアゾメタンの調製
１．３ｇのＫＯＨ（１８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＨ２Ｏおよび３０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の溶液に、１．０ｇのＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（２．７．０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて０℃で添加し、これを０℃で１時間撹拌した。次いで、黄色の有機層を分離し、氷浴中でＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を次のステップでそのまま用いた。
【０３１７】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメートの調製
５０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（０．１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ジアゾメタンの溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、２ｍＬのＡｃＯＨを添加し、これを減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、５０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１８】
Ｎ４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例１４１）
【化１５７】
2018505207.tif 000198
１５０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（０．３ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１．０ｍＬのＴＦＡおよび０．２ｍＬのＴＥＳを室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、これを減圧下で濃縮して、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、３０ｍｇの所望の化合物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３８８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．８８（Ｓ，１ｈ），８．５７（Ｓ，１ｈ），７．７４−７．７２（Ｍ，１ｈ），７．６４（Ｄ，Ｊ＝８．４ｈｚ，１ｈ），７．４２−７．２９（Ｍ，５ｈ），３．９７（Ｓ，３ｈ），３．３３（Ｂｒ，１ｈ），２．９５（Ｂｒ，１ｈ），２．１１（Ｄ，Ｊ＝８．０ｈｚ，２ｈ），２．００（Ｂｒ，２ｈ），１．４７−１．３４（Ｍ，４ｈ）．
【０３１９】
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）メタンイミン
【化１５８】
2018505207.tif 000199
２．５ｇの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１５．７ｍｍｏｌ）および１．７４ｇのアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１６．６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのトルエン中の溶液に、１．０ｇの４Åの分子ふるいおよび０．２７ｇのＰＴＳＡ（１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１００℃で１０時間撹拌し、その後、これを室温に冷却し、５０ｍＬのＥＡを添加し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×２）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０ｇの所望の化合物を濃い茶色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．６２（Ｓ，１ｈ），８．００（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８ｈｚ，Ｊ２＝６．４ｈｚ，１ｈ），７．５３（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８ｈｚ，Ｊ２＝２．４ｈｚ１ｈ），７．３３−７．２８（Ｍ，１ｈ），４．６４（Ｔ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１ｈ），３．７６（Ｄｄ，Ｊ１＝５．２ｈｚ，Ｊ２＝１．２ｈｚ，２ｈ），３．３４−３．２８（Ｍ，６ｈ）．
【０３２０】
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン
【化１５９】
2018505207.tif 000200
０．５ｇの１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）メタンイミン（２．０３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、１１６ｍｇのＮａＢＨ４を室温で添加し、混合物を室温で３時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、得られた混合物をＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×３）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３００ｍｇの所望の化合物を明るい黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：７．５５−７．５２（Ｍ，１ｈ），７．３８（Ｄｄ，Ｊ１＝９．２ｈｚ，Ｊ２＝２．８ｈｚ，１ｈ），７．２２−７．１７（Ｍ，１ｈ），４．４０（Ｔ，Ｊ＝５．６ｈｚ，１ｈ），３．７６（Ｓ，２ｈ），３．２５（Ｓ，６ｈ），２．５９（Ｄ，Ｊ＝５．６ｈｚ，２ｈ）．
【０３２１】
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
2018505207.tif 000201
０．３ｇのＮ−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン（１．２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＰｙ中の溶液に、３ｍＬのＤＣＭ中の０．３７ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、これを室温で５時間撹拌したところ、ＴＬＣは新規化合物の形成を示した。１０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３００ｍｇの所望の化合物をオフホワイトの油として得た。
【０３２２】
８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
【化１６１】
2018505207.tif 000202
１．０ｇのＮ−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２．０ｇのＡｌＣｌ３（１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを室温で１２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示した。混合物を２０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、０．１２ｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：１８２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．５２（Ｓ，１ｈ），８．６５（Ｄ，Ｊ＝５．６ｈｚ，１ｈ），７．９４−７．９１（Ｍ，２ｈ），７．８６（Ｄｄ，Ｊ１＝９．６ｈｚ，Ｊ２＝２．４ｈｚ，１ｈ）．
【０３２３】
４−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
【化１６２】
2018505207.tif 000203
８０ｍｇの８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（０．４４ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＡｃＯＨ中の溶液に０．５ｍＬのＢｒ２を添加し、これを１１０℃で４８時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１ｈ），８．９０（Ｓ，１ｈ），８．０７（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８ｈｚ，Ｊ２＝２．４ｈｚ，１ｈ），７．８３−７．８０（Ｍ，１ｈ）．
【０３２４】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン
【化１６３】
2018505207.tif 000204
１５０ｍｇの４−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量、注記１）の５ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏの溶液に、１０３ｍｇのベンゾフラン−２−イルボロン酸（０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）、６６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５７ｍｍｏｌ、０．１当量）および１５９ｍｇのＫ２ＣＯ３（１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、これを８０℃で５時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、１００ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２９８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．６２（Ｓ，１ｈ），９．０９（Ｓ，１ｈ），８．２４（Ｄ，Ｊ＝１０．４ｈｚ，１ｈ），８．１０（Ｄ，Ｊ＝８．０ｈｚ，１ｈ），７．７９−７．７６（Ｍ，２ｈ），７．６６（Ｓ，１ｈ），７．４３（Ｔ，Ｊ＝７．６ｈｚ，１ｈ），７．３６（Ｔ，Ｊ＝７．６ｈｚ，１ｈ）．
【０３２５】
ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート
【化１６４】
2018505207.tif 000205
３０ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（０．１０ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、２１６ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキサンジアミン（０．９９ｍｍｏｌ）および２９ｍｇのＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、これを１３０℃で０．５時間マイクロ波で撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示し、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ＝１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、２０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４９２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２６】
Ｎ４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例１４２）
【化１６５】
2018505207.tif 000206
４０．０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量、注記１）の４．０ｍＬの２．５ＮのＥＡ／ＨＣｌ（ｇ）中の溶液を１０時間、室温で撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示した。これを減圧下で濃縮して黄色の固体を得、これを５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。混合物を水性アンモニアでｐＨ＝９に調節し、得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ×３）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．１３（Ｓ，１ｈ），８．６５（Ｓ，１ｈ），７．７４（Ｄ，Ｊ＝７．２ｈｚ，１ｈ），７．６４（Ｄ，Ｊ＝８．０ｈｚ，１ｈ），７．４１−７．２８（Ｍ，４ｈ），７．１７（Ｓ，１ｈ，Ｈ−１），３．２５（Ｓ，１ｈ），２．６３−２．５２（Ｍ，１ｈ），２．０２（Ｄ，Ｊ＝１０．８ｈｚ，２ｈ），１．８４（Ｄ，Ｊ＝１０．８ｈｚ，２ｈ），１．２９−１．１８（Ｍ，４ｈ）．
【０３２７】
Ｎ４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例１４３）
【化１６６】
2018505207.tif 000207
７０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（０．１４２ｍｍｏｌ）の２．５ｍｌのジオキサン中の溶液に、１６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｍｍｏｌ）、７ｍｇのｘ−ｐｈｏｓ（０．０１４ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを室温で添加し、これを１２０℃で０．５時間マイクロ波で撹拌したところ、ＬＣＭＳは所望の化合物の形成を示した。反応混合物をろ過し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た。これを５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液で洗浄し、ろ過し、減圧下で乾燥させて３０ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．０４（Ｓ，１ｈ），８．５６（Ｓ，１ｈ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝７．６ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｄ，Ｊ＝７．６ｈｚ，１ｈ），７．３９−７．２９（Ｍ，３ｈ），６．７９（Ｓ，１ｈ），６．５４（Ｄ，Ｊ＝１．６ｈｚ，１ｈ），３．９４（Ｓ，３ｈ），３．２６（Ｓ，１ｈ），２．７０−２．６７（Ｍ，１ｈ），２．０４（Ｂｒ，２ｈ），１．８８（Ｂｒ，２ｈ），１．２４−１．２２（Ｍ，４ｈ）．
【０３２８】
【化１６７】
2018505207.tif 000208
メチル４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキシレート
１．６０ｇのメチル４−ブロモシノリン−６−カルボキシレート（５．９５ｍｍｏｌ）、１．３５ｇのベンゾフラン−２−イルボロン酸（８．３２ｍｍｏｌ）、１．７５ｇのＫＯＡｃ（１７．８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのジオキサン中の混合物に、０．６９ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５９ｍｍｏｌ）および０．１４ｇのＸ−ＰＨＯＳ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、１．４０ｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０５［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．９３（Ｓ，１ｈ），９．３８（Ｓ，１ｈ），８．６２（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．４０（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．０９（Ｓ，１ｈ），７．８６（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５１（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．４０（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），３．９８（Ｓ，３ｈ）．
【０３２９】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−イル］メタノール
【化１６８】
2018505207.tif 000209
５６ｍｇのＬｉＡｌＨ４（１．４８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中の３００ｍｇのメチル４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキシレート（０．９８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、これに続いて、室温で４時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、２０５ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７７［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．６２（Ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ｈ），８．６１（Ｓ，１ｈ），８．５２（Ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１ｈ），７．８６（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７３（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．６６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５４−７．４２（Ｍ，２ｈ），７．３６（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），５．０３（Ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１ｈ），２．８１（Ｂ，１ｈ）．
【０３３０】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−イル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例１４４）
【化１６９】
2018505207.tif 000210
２２０ｍｇの［４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−イル］メタノール（０．７９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０．２２ｍＬのＴＥＡ（１．５９ｍｍｏｌ）および１１０ｍｇのＭｓＣｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧中で濃縮して残渣を茶色の油として得た。次いで、残渣を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、０．２２ｍＬのＴＥＡ（１．５９ｍｍｏｌ）および１８９ｍｇの４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：アセトン／ＰＥ＝１／３）により精製して、１３４ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。この中間体をＨＣｌのＥＡ中の３．５ｍＬの２Ｎ溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、懸濁液を減圧中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の３０ｍｇのＴＦＡ塩を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．８７（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ｈ），８．６５（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．０９（Ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１ｈ），８．０７（Ｓ  １ｈ），７．８６（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．５５−７．５３（Ｍ，１ｈ），７．５１−７．４０（Ｍ，１ｈ），４．６４（Ｓ，２ｈ），３．４９（Ｍ，２ｈ），３．２９（Ｍ，１ｈ），３．１２（Ｍ，２ｈ），２．１０（Ｍ，２ｈ），１．７５（Ｍ，２ｈ）．
【０３３１】
【化１７０】
2018505207.tif 000211
メチル４−（４−クロロフェニル）シノリン−６−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、０．７ｇのメチル４−ブロモシノリン−６−カルボキシレート（２．６２ｍｍｏｌ）、０．５７ｇの（４−クロロフェニル）ボロン酸（３．６７ｍｍｏｌ）、０．７７ｇのＫＯＡｃ（７．８６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジオキサン中の混合物に、０．３ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６ｍｍｏｌ）および０．０６ｇのＸ−ＰＨＯＳ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、０．６８ｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２９９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．５１（Ｓ，１ｈ），８．６９（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．５２（Ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ｈ），８．４１（Ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１ｈ），７．７６（Ｍ，４ｈ），３．９２（Ｓ，３ｈ）．
【０３３２】
【化１７１】
2018505207.tif 000212
［４−（４−クロロフェニル）シノリン−６−イル］メタノール
１００ｍｇのＬｉＡｌＨ４（２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中の５００ｍｇのメチル４−（４−クロロフェニル）シノリン−６−カルボキシレート（１．７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、これに続いて、室温で４時間攪拌した。飽和水性硫酸ナトリウムを反応混合物に添加し、撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、１００ｍｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１９（Ｓ，１ｈ），８．５６（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９３（Ｄ，Ｊ＝０．８，Ｈｚ，１ｈ），７．８５（Ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１ｈ），７．５６（Ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１ｈ），７．４９（Ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ｈ），４．９３（Ｓ，２ｈ）．
【０３３３】
１−［［４−（４−クロロフェニル）シノリン−６−イル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例１４５）
【化１７２】
2018505207.tif 000213
１１５ｍｇの［４−（４−クロロフェニル）シノリン−６−イル］メタノール（０．４２ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０．１２ｍＬのＴＥＡ（０．８１ｍｍｏｌ）および５７ｍｇのＭｓＣｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を茶色の油として得た。次いで、残渣を４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、０．１２ｍＬのＴＥＡ（０．８１ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、これに続いて、室温で１６時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：アセトン／ＰＥ＝１／３）により精製して、１７２ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。この中間体をＨＣｌのＥＡ中の２ｍＬの２．５Ｎ溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の７１ｍｇのＴＦＡ塩を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４１（Ｓ，１ｈ），８．６４（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１２（Ｓ，１ｈ），８．０４（Ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１ｈ），７．７５−７．６９（Ｍ，４ｈ），４．４６（Ｓ，２ｈ），３．３８（Ｍ，２ｈ），３．２４（Ｍ，１ｈ），３．０２（Ｍ，２ｈ），２．０６（Ｍ，２ｈ），１．６９（Ｍ，２ｈ）．
【０３３４】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（４−ピリジルメトキシ）イソキノリン（実施例１４６）
【化１７３】
2018505207.tif 000214
０．１２ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の４−ピリジルカルビノールの３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、４１ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌する。０．１５ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンを一度に添加する。得られた混合物を１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥＡで抽出する。組み合わせた有機相を減圧中で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０５ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４２（Ｓ，１ｈ），８．９２（Ｓ，１ｈ），８．７８（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２ｈ），８．３７（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｓ，１ｈ），７．８４−７．７８（Ｍ，３ｈ），７．７４−７．６７（Ｍ，２ｈ），７．５４（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．４３（Ｍ，１ｈ），７．４０−７．３６（Ｍ，１ｈ），５．６４（Ｓ，２ｈ）．
【０３３５】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）イソキノリン−６−アミン（実施例１４７）
【化１７４】
2018505207.tif 000215
０．２ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンの３．８６ｍＬ（３８．０ｍｍｏｌ）の４−アミノメチルピリジン中の溶液を１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接的に精製する。所望の画分を回収し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加する。得られた溶液を減圧中で濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、次いで、凍結乾燥して、６９ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５２．４［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２１（Ｓ，１ｈ），８．７４（Ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２ｈ），８．６２（Ｓ，１ｈ），８．２５（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２ｈ），７．７６（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．５９（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），７．５１（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．４７−７．４３（Ｍ，１ｈ），７．３９−７．３５（Ｍ，１ｈ），７．３２（Ｓ，１ｈ），７．１８（Ｓ，１ｈ），４．８７（Ｓ，２ｈ）．
【０３３６】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トランス）アミノシクロヘキシル）イソキノリン−６−アミン（実施例１４８）
【化１７５】
2018505207.tif 000216
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トランス）アミノシクロヘキシル）イソキノリン−６−アミンを、４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンおよび対応するアミンから実施例１４７と同様に調製する。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．１１（Ｓ，１ｈ），８．５７（Ｓ，１ｈ），８．１８（Ｂｒｓ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５９（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．４３（Ｍ，２ｈ），７．３９−７．３５（Ｍ，２ｈ），３．５２（Ｂｒｓ，１ｈ），３．１０−３．０３（Ｍ，１ｈ），２．０９（  Ｂｒｓ，２ｈ），２．０３（Ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２ｈ），１．５５−１．３４（Ｍ，４ｈ）．
【０３３７】
ｔ−ブチルＮ−［６−（アミノメチル）−４−ブロモ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１７６】
2018505207.tif 000217
ＥｔＯＨ中の２０ｍＬの２Ｎアンモニア中の、１．０ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、０．６３ｇの所望の生成物を黄色の半固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．７１（Ｓ，１ｈ），８．２３（Ｓ，１ｈ），７．９７−７．９３（Ｍ，１ｈ），７．９０−７．８７（Ｍ，１ｈ），４．２０（Ｓ，２ｈ），１．３０（Ｓ，１８ｈ）．ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４５２．１，４５４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３３８】
ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１７７】
2018505207.tif 000218
０．６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［６−（アミノメチル）−４−ブロモ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの１５ｍＬのトルエン中の溶液に、０．４２ｇ（２．６５ｍｏｌ）の４−ブロモピリジン、０．１１ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、２．１６ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および０．１５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のキサントホスを添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で充填し戻し、攪拌しながら５時間１００℃に加熱した。未溶解の固体をろ出し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、１７０ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５２９．１，５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］イソキノリン−１−アミン（実施例１５１）
【化１７８】
2018505207.tif 000219
上記の方法と同様に、ｔ−ブチルＮ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを、１７０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、ボロン酸、パラジウム触媒および塩基から開始して調製する。１７０ｍｇの粗生成物をろ過および濃縮後に黄色の固体として得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いる。
【０３４０】
ＥＡ中の２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ中の、１７０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のこの中間体の混合物を３０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３１ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．２７（Ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ｈ），８．２０（Ｓ，１ｈ），８．１１（Ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），８．０６（Ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２ｈ），７．６３−７．５９（Ｍ，１ｈ），７．５３（Ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１ｈ），７．５０−７．４６（Ｍ，１ｈ），７．３２−７．２３（Ｍ，２ｈ），６．９３（Ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１ｈ），６．６８（Ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２ｈ），４．６３（Ｓ，２ｈ）．
【０３４１】
６−［（４−アミノピリジン−１−イウム−１−イル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−１−アミン（実施例１５２）
【化１７９】
2018505207.tif 000220
６−［（４−アミノピリジン−１−イウム−１−イル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−１−アミンは、ｔ−ブチルＮ−［６−［（４−アミノピリジン−１−イウム−１−イル）メチル］−４−ブロモ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（上記の方法に従ってｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートから調製）から開始して、上記の方法と同様に調製する。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．６２（Ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ｈ），８．３１−８．２３（Ｍ，２ｈ），８．１３（Ｓ，１ｈ），８．０２（Ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．８１−７．７０（Ｍ，２ｈ），７．５９（Ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１ｈ），７．４３−７．３８（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．２９（Ｍ，２ｈ），６．９１−６．８２（Ｍ，２ｈ），５．６３（Ｓ，２ｈ）．
【０３４２】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−１−アミン（実施例１５３）
【化１８０】
2018505207.tif 000221
０．４ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．１５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、０．１１ｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．２６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で充填し戻し、攪拌しながら２時間９０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ＝５：１から２：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、０．３８ｇの所望の生成物を無色の油として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：６７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４３】
０．３８ｇのこの中間体の１０ｍＬのＥＡ中の溶液にＥＡ中の２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＥＡで洗浄して所望の生成物を得、これを１０ｍＬの水中に溶解し、凍結乾燥して、９８ｍｇの最終化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．７２（Ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ｈ），８．４６（Ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），８．１６（Ｓ，１ｈ），８．０５（Ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１ｈ），７．７７−７．７３（Ｍ，１ｈ），７．７１−７．６６（Ｍ，１ｈ），７．５３（Ｓ，１ｈ），７．４３−７．３８（Ｍ，１ｈ），７．３６−７．３２（Ｍ，１ｈ），４．５５（Ｓ，２ｈ），３．４９−３．３５（Ｍ，２ｈ），３．３４−３．１９（Ｍ，１ｈ），３．１９−３．０３（Ｍ，２ｈ），２．１６−２．０３（Ｍ，２ｈ），１．９７−１．７８（Ｍ，２ｈ）．
【０３４４】
４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸
【化１８１】
2018505207.tif 000222
１００ｍＬの濃硫酸および１００ｍＬの水の混合物中の１０ｇ（４５．０３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−メチル−イソキノリンの溶液に、１３．５１ｇ（１３５．０９ｍｍｏｌ）のクロムトリオキシドを２０℃で添加した。混合物をこの温度で４８時間撹拌した。析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて５．３９ｇの所望の生成物を白色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２５１．９，２５３．９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４４（Ｓ，１ｈ），８．８６（Ｓ，１ｈ），８．６８（Ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ｈ），８．３４（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），８．２４（Ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１ｈ）．
【０３４５】
ｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−イソキノリル）カルバメート
【化１８２】
2018505207.tif 000223
３．６ｇ（１４．２８ｍｍｏｌ）４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸の５０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中の溶液に、６．１６ｍＬ（２８．５６ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドおよび４．３４ｇ（４２．８５ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌する。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィカラムにより精製して、４．１ｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  ）Δ  Ｐｐｍ：１０．０８（Ｓ，１ｈ），９．１１（Ｓ，１ｈ），８．６４（Ｓ，１ｈ），８．４２（Ｓ，１ｈ），８．０８（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７１（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１ｈ），１．５１（Ｓ，９ｈ）．
【０３４６】
ｔ−ブチルＮ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］カルバメート
【化１８３】
2018505207.tif 000224
アルゴン雰囲気下で、２．０ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）ｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−イソキノリル）カルバメートの５０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、１．４９ｇ（９．１９ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、２．６ｇ（１２．２５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムおよび１．０６ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。得られた混合物を２時間攪拌しながら９０℃に加熱する。反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮する。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝２：１で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィカラムにより精製して、１．７ｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  ）Δ  Ｐｐｍ：９．９９（Ｓ，１ｈ），９．２０（Ｓ，１ｈ），８．８２（Ｓ，１ｈ），８．６１（Ｓ，１ｈ），８．１５（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９３（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１ｈ），７．７７（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．７１（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４５（Ｓ，１ｈ），７．４３−７．３２（Ｍ，２ｈ），１．５０（Ｓ，９ｈ）．
【０３４７】
４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミン
【化１８４】
2018505207.tif 000225
１．７ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）ｔ−ブチルＮ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］カルバメートの１０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、ＥｔＯＨ中の５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた溶液を３０℃で１６時間撹拌する。溶剤を減圧中で除去して、０．９５ｇの粗生成物を黄色の固体として得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いる。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２６１．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  ）Δ  Ｐｐｍ：９．２１（Ｓ，１ｈ），８．５８（Ｓ，１ｈ），８．２０（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．５９（Ｓ，１ｈ），７．４８−７．４３（Ｍ，２ｈ），７．３９−７．３５（Ｍ，２ｈ）．
【０３４８】
４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミンの代替的合成方法
【化１８５】
2018505207.tif 000226
０．９ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンの２０ｍＬのＮ，Ｎ−中のジメチルホルムアミド中の溶液に、０．４４ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを添加する。次いで、混合物を１２０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ入れ、１００ｍＬのＥＡで抽出する。組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（５：１から３：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、０．４３ｇの６−アジド−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリンを黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．２２（Ｓ，１ｈ），８．９３（Ｓ，１ｈ），８．１６（Ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ｈ），８．０７（Ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ｈ），７．７２（Ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１ｈ），７．６５（Ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１ｈ），７．４３−７．３２（Ｍ，３ｈ），７．１９（Ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１ｈ）．
【０３４９】
３５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の６−アジド−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリンの１．５ｍＬのメタノールおよび１．５ｍＬの酢酸エチルの混合物中の溶液に、４ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、次いで、混合物を２０℃で、大気圧下に１６時間水素化する。Ｐｄ／Ｃをろ過し、ろ液を減圧中で蒸発させて３０ｍｇの黄色の半個体を得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いる。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．０１（Ｓ，１ｈ），８．７３（Ｓ，１ｈ），７．８６（Ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ｈ），７．６９（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｄ，Ｊ＝  ８．０Ｈｚ  １ｈ），７．４９（Ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ｈ），７．４０−７．２９（Ｍ，２ｈ），７．１０（Ｓ，１ｈ），７．０７（Ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１ｈ）．
【０３５０】
トランス−４−アミノ−Ｎ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１５６）
【化１８６】
2018505207.tif 000227
０．２８ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）トランス−４−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロヘキサンカルボン酸の２０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．４ｍＬ（２．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．５８ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加する。混合物を３０℃で３０分間撹拌し、次いで、０．２ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミンを一度に添加する。３０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して０．３６ｇ粗生成物を得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いる。
【０３５１】
上記の方法と同様に、７０ｍｇのトランス−４−アミノ−Ｎ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］シクロヘキサンカルボキサミドを、０．３７ｇの中間体のＨＣｌによる処理および分取ＨＰＬＣによる精製で、固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３８（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．８５（Ｓ，１ｈ），８．３３（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９８（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５１（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．４２（Ｍ，１ｈ），７．３８−７．３４（Ｍ，１ｈ），３．０３−２．９７（Ｍ，１ｈ），２．４３−２．４０（Ｍ，１ｈ），２．００−１．９２（Ｍ，４ｈ），１．５６−１．４７（Ｍ，２ｈ），１．３８−１．２９（Ｍ，２ｈ）．
【０３５２】
４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミンと対応するカルボン酸との縮合反応、および、必要に応じたその後の脱保護により、以下の実施例を実施例１５６に従って調製した。
【０３５３】
【表４０】
2018505207.tif 000228
【０３５４】
トランス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１６０）
【化１８７】
2018505207.tif 000229
０．２１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸の１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．３２ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．６３ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．１７ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のトランス−１−Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−シクロヘキシルジアミンを添加する。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して０．２８ｇの粗生成物を得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いる。
【０３５５】
トランス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−カルボキサミドを、中間体とベンゾフラン−２−ボロン酸とのＰｄ触媒および塩基の存在下における反応、これに続く、ＨＣｌによる処理および最終的な分取ＨＰＬＣ精製により、上記の方法に従って調製する。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４６（Ｓ，１ｈ），８．９７（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．３５（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１１（Ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．６０（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．４１（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．３４（Ｍ，１ｈ），３．００−２．９８（Ｍ，１ｈ），１．９７−１．９４（Ｍ，４ｈ），１．４８−１．４０（Ｍ，４ｈ）．
【０３５６】
４−ブロモイソキノリン−６−カルボン酸と対応するアミンとの縮合反応、鈴木カップリングおよび最終的な脱保護により、以下の実施例を実施例１６０に従って調製した。
【０３５７】
【表４１】
2018505207.tif 000230
【０３５８】
４−ブロモ−６−メチル−イソキノリン−３−アミン
【化１８８】
2018505207.tif 000231
５１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の６−メチルイソキノリン−３−アミン（ＣＡＳ１１９２８１４−９３−９）および６９ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミド（０．３９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液を室温で２０分間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）により精製して、４１ｍｇの生成物を茶色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．７６（Ｓ，１ｈ），７．７８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５０（Ｓ，１ｈ），７．１１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），６．２１（Ｓ，２ｈ），２．４５（Ｓ，３ｈ）．
【０３５９】
【化１８９】
2018505207.tif 000232
ｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−メチル−３−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
４  １ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−メチル−イソキノリン−３−アミン、０．１２ｍＬ（０．８６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、４ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび１５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカルボネートの３ｍＬ中の溶液を室温で１０時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝９：１）により精製して、６１ｍｇの生成物を茶色の油として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．０３（Ｓ，１ｈ），８．０１（Ｓ，１ｈ），７．９０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），２．６２（Ｓ，３ｈ），１．３９（Ｓ，１８ｈ）．
【０３６０】
ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１９０】
2018505207.tif 000233
Ｎ２雰囲気下で、１８２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−６−メチル−３−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、８２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび２０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイルの１０ｍＬのＣＣｌ４中の溶液を、還流下で１時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、１４４ｍｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１０（Ｓ，１ｈ），８．２３（Ｓ，１ｈ），８．０２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１ｈ），４．７０（Ｓ，２ｈ），１．３９（Ｓ，１８ｈ）．
【０３６１】
ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１９１】
2018505207.tif 000234
１４０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、８３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（ＣＡＳ８７１２０−７２−７）および７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液を室温で１０時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、生成物をオレンジ色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：６３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．０８（Ｓ，１ｈ），８．１３（Ｓ，１ｈ），７．９７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），４．４７（Ｓ，１ｈ），３．７４（Ｓ，２ｈ），３．５２（Ｓ，１ｈ），２．８６−２．８４（Ｍ，２ｈ），２．２５−２．１９（Ｍ，２ｈ），１．９８−１．９５（Ｍ，２ｈ），１．５１−１．４６（Ｍ，２ｈ），１．４６（Ｓ，９ｈ），１．４２（Ｓ，１８ｈ）．
【０３６２】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−フェニル−イソキノリン−３−アミン（実施例１６２）
【化１９２】
2018505207.tif 000235
Ｎ２雰囲気下で、９３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、２７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸（ＣＡＳ９８−８０−６）、１７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび６２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの、５ｍＬのＤＭＦおよび０．３ｍＬのＨ２Ｏの混合溶剤中の溶液を８５℃に加熱し、１０時間撹拌する。反応溶液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加する。次いで、得られた溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出する。水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機物を乾燥するまで減圧下で濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、７０ｍｇのｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−４−フェニル−３−イソキノリル］カルバメートを黄色の油として得る。
【０３６３】
ＨＣｌのＥＡ中の５ｍＬの１．０Ｎ溶液中の、７０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のこの中間体の溶液を室温で１０時間撹拌する。析出した固体をろ過により回収し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄して粗生成物を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の２８ｍｇのＴＦＡ塩を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．０１（Ｓ，１ｈ），８．０２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６２−７．５８（Ｍ，２ｈ），７．５３−７．４８（Ｍ，１ｈ），７．３８−７．３５（Ｍ，２ｈ），７．２９（Ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１ｈ），７．２５（Ｓ，１ｈ），４．２６（Ｓ，２ｈ），３．３４（Ｍ，２ｈ），３．２１（Ｍ，１ｈ），２．９９（Ｍ，２ｈ），２．０６−２．０３（Ｍ，２ｈ），１．６８−１．６６（Ｍ，２ｈ）．
【０３６４】
ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートと対応するボロン酸とのＰｄ触媒の存在下における反応、および、その後の脱保護により、以下の実施例を実施例１６２に従って調製する。
【０３６５】
【表４２】
2018505207.tif 000236
【０３６６】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（実施例１６４）
【化１９３】
2018505207.tif 000237
ＨＣｌのＥＡ中の５ｍＬの１．０Ｎ溶液中の、１４０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの溶液を室温で１０時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで濃縮して、６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−ブロモ−イソキノリン−３−アミンの７４ｍｇの粗ＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。
【０３６７】
Ｎ２雰囲気下で、１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のこの中間体、１４０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、５２ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび５７０ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの、５ｍＬのＤＭＦおよび０．３ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の溶液を８５℃に加熱し、２時間撹拌する。反応をろ過する。水（５．０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）を添加する。層を分離する。水性層をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、次いで、飽和塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。得られた溶液を乾燥するまで濃縮する。水（１０ｍＬ）中の４．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。次いで、水性粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３５ｍｇの所望の生成物をオレンジ色の固体として得る。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．０４（Ｓ，１ｈ），８．０３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７５−７．７３（Ｍ，２ｈ），６．６３（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．３９−７．２０（Ｍ，３ｈ），７．２０（Ｓ，１ｈ），４．３４（Ｓ，２ｈ），３．４０−３．３７（Ｍ，２ｈ），３．２２（Ｍ，１ｈ），３．０５−２．９９（Ｍ，２ｈ），２．０７−２．０４（Ｍ，２ｈ），１．６８−１．６５（Ｍ，２ｈ）．
【０３６８】
ｔ−ブチルＮ−［６−（アミノメチル）−４−ブロモ−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化１９４】
2018505207.tif 000238
３５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの、ＮＨ３のＥｔＯＨ中の１５ｍＬの飽和溶液中の溶液を室温で１０時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣を、ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、１９５ｍｇのｔ−ブチルＮ−［６−（アミノメチル）−４−ブロモ−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを黄色のフォームとして得た。
【０３６９】
Ｎ２雰囲気下で、１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［６−（アミノメチル）−４−ブロモ−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート、２３ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２６ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）のキサントホス、３６０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１７２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の４−ブロモピリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ１９５２４−０６−２）の１０ｍＬのトルエン中の溶液を１００℃に加熱し、４時間撹拌する。反応溶液を室温に冷却し、次いで、ろ過する。混合物を乾燥するまで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３６ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを黄色の固体として得る。
【０３７０】
この中間体を、実施例１について上記されているとおりＥＡ中のＨＣｌで処理して、４−ブロモ−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミンの２１ｍｇのＨＣｌ塩を黄色の固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．８８（Ｓ，１ｈ），８．１７−８．１０（Ｍ，２ｈ），７．９５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７０（Ｓ，１ｈ），７．０３（Ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１ｈ），７．０４−６．８６（Ｍ，２ｈ），４．７３（Ｓ，２ｈ）．
【０３７１】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミン（実施例１６５）
【化１９５】
2018505207.tif 000239
８５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミンのＨＣｌ塩、１０５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、３０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび３２９ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの、５ｍＬのＤＭＦおよび０．１ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の溶液を８５℃に加熱し、５時間撹拌する。触媒をろ過により除去し、溶剤を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２３ｍｇの所望の生成物をオレンジ色の固体として得る。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．８７（Ｓ，１ｈ），８．１６−８．０５（Ｍ，２ｈ），７．９５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６８−７．６６（Ｍ，１ｈ），７．４９−７．４６（Ｍ，２ｈ），７．３７−７．２１（Ｍ，３ｈ），７．０３（Ｓ，１ｈ），６．８７−６．７３（Ｍ，２ｈ），４．６４（Ｓ，２ｈ）．
【０３７２】
６−［（４−アミノピリジン−１−イウム−１−イル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−３−アミントリフルオロ酢酸塩（実施例１６６）
【化１９６】
2018505207.tif 000240
１９０ｍｇ（０．３７）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートおよび５２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−アミノピリジンの１０ｍＬのＡＣＮ中の溶液を室温で１０時間撹拌する。反応溶液を乾燥するまで濃縮する。粗生成物を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄する。粗ｔ−ブチルＮ−［６−［（４−アミノピリジン−１−イウム−１−イル）メチル］−４−ブロモ−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートトリフルオロ酢酸塩を、減圧下で乾燥させた後に黄色の固体として得る。
【０３７３】
１８０ｍｇの粗ｔ−ブチルＮ−［６−［（４−アミノピリジン−１−イウム−１−イル）メチル］−４−ブロモ−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートトリフルオロ酢酸塩を、実施例１について上記されているとおりＥＡ中のＨＣｌで処理して、１０２ｍｇの４−ブロモ−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミンクロリドを黄色の固体として得る。
【０３７４】
１５０ｍｇの４−ブロモ−６−［（４−ピリジルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミンクロリドを、実施例４について上述のとおり、ベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）で、Ｐｄ触媒の存在下に処理して、３０ｍｇの所望の生成物を茶色の固体として得る。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３６７．３［Ｍ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．９７（Ｓ，１ｈ），８．２０−８．１８（Ｍ，２ｈ），７．９５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７２−７．７０（Ｍ，１ｈ），７．５９−７．５７（Ｍ，１ｈ），７．４２（Ｓ，１ｈ），７．３８−７．２９（Ｍ，２ｈ），７．１７−７．１３（Ｍ，２ｈ），６．７９（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２ｈ），５．４２（Ｓ，２ｈ）．
【０３７５】
【化１９７】
2018505207.tif 000241
１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミン
３．４ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートのＨＣｌのＥＡ中の３０ｍＬの２．０Ｎ溶液中の混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣をＥＡで５回洗浄して、２．５ｇの生成物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３２０．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４４（Ｓ，１ｈ），８．８４（Ｓ，１ｈ），８．３６−８．３４（Ｍ，２ｈ），８．０５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），４．５９（Ｓ，２ｈ），３．４５−３．４２（Ｍ，２ｈ），３．３０（Ｍ，１ｈ），３．１７−３．１１（Ｍ，２ｈ），２．１３−２．１０（Ｍ，２ｈ），１．９６−１．９４（Ｍ，２ｈ）．
【０３７６】
１−［［４−（５−メチル−２−フリル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例１６７）
【化１９８】
2018505207.tif 000242
アルゴン雰囲気下で、１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミン、１６０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロラン、４００ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４の、４ｍＬのＤＭＦおよび０．４ｍＬの水の混合物中の混合物に、１５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。混合物を９０℃で３時間撹拌する。次いで、反応混合物をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、８５ｍｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋  Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３３（Ｓ，１ｈ），８．７８（Ｓ，１ｈ），８．５４（Ｓ，１ｈ），８．３３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８３（Ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１ｈ），７．０７（Ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ｈ），６．３９（Ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ｈ），４．５５（Ｓ，２ｈ），３．４６−３．４３（Ｍ，２ｈ），３．２９−３．２７（Ｍ，１ｈ），３．１３−３．０９（Ｍ，２ｈ），２．４３（Ｓ，３ｈ），２．１０−２．０７（Ｍ，２ｈ），１．８０−１．６５（Ｍ，２ｈ）．
【０３７７】
１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミンと対応するボロン酸またはボロン酸エステルとのＰｄ触媒の存在下における反応により、実施例１６７に従って以下の実施例を調製した。
【０３７８】
【表４３】
2018505207.tif 000243
【０３７９】
【表４４】
2018505207.tif 000244
【０３８０】
６−メチル−４−（２−キノリル）イソキノリン
【化１９９】
2018505207.tif 000245
Ａｒ雰囲気下で、６．８ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（１０．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）の４０ｍｌのＴＨＦ（ナトリウムで乾燥）中の冷たい（−７８℃）撹拌溶液に、１０ｍｌのＴＨＦ（ナトリウムで乾燥）中の２ｇの４−ブロモ−６−メチルイソキノリン（９ｍｍｏｌ）を滴下し、添加速度は、反応混合物の温度が−７０℃未満に維持されるよう調節する。この温度で３０分間攪拌した後、１．２ｍＬのホウ酸トリメチル（１０．８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ（ナトリウムで乾燥）中の溶液を、混合物の温度が−７０℃〜−６５℃に維持されるようゆっくりと添加する。混合物を−４０℃に温め、この温度でさらに１時間撹拌する。アセトン／乾燥氷浴を外し、反応を−２０℃に温め、この時点で、２Ｎ塩化水素水溶液を添加する。混合物を室温とし、水性層（ｐＨ１）を回収し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節する。次いで、混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦで抽出する。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．５ｇの（６−メチル−４−イソキノリル）ボロン酸をオフホワイトの固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８１】
６−メチル−４−（２−キノリル）イソキノリンを、０．５ｇの２−ブロモキノリン（２．４ｍｍｏｌ）と０．６７ｇの（６−メチル−４−イソキノリル）ボロン酸（３．６ｍｍｏｌ）とのＰｄ触媒の存在下における反応によって、上記の方法に従って調製して、０．３４ｇの所望の生成物を赤色の半個体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．３６（Ｓ，１ｈ），８．６９（Ｓ，１ｈ），８．５６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１５−８．１０（Ｍ，３ｈ），８．０３（Ｓ，１ｈ），７．９１−７．８３（Ｍ，２ｈ），７．７２−７．６８（Ｍ，１ｈ），７．６１（Ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１ｈ），２．５０（Ｓ，３ｈ）．
【０３８２】
１−［［４−（２−キノリル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例１７６）
【化２００】
2018505207.tif 000246
３４０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の６−メチル−４−（２−キノリル）イソキノリンの３０ｍＬのＣＣｌ４中の撹拌溶液に、３１ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイルおよび２２４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加する。反応混合物を１００℃で３時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、３００ｍｇの粗６−（ブロモメチル）−４−（２−キノリル）イソキノリンを黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８３】
粗６−（ブロモメチル）−４−（２−キノリル）イソキノリン（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および４−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（０．４３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で７２時間撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／６０−１／１０）により精製して、３５０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（２−キノリル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８４】
２００ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（２−キノリル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを、実施例１ａについて上記されているとおりＥＡ中のＨＣｌで処理して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、９５ｍｇの１−［［４−（２−キノリル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミンを黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５５（Ｓ，１ｈ），８．８２（Ｓ，１ｈ），８．６２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．４３−８．４１（Ｍ，２ｈ），８．１３−８．１１（Ｍ，２ｈ），７．９７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９０−７．８５（Ｍ，２ｈ），７．７４−７．７１（Ｍ，１ｈ），４．４７（Ｓ，２ｈ），３．４３−３．４１（Ｍ，２ｈ），３．３０−３．２１（Ｍ，１ｈ），３．１０−３．０３（Ｍ，２ｈ），２．０８−２．０５（Ｍ，２ｈ），１．７５−１．６３（Ｍ，２ｈ）．
【０３８５】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（２−フリル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２０１】
2018505207.tif 000247
アルゴン雰囲気下で、５ｍＬのＤＭＦおよび０．３ｍＬの水の混合物中の、２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート、１０６ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の２−フランボロン酸、６０６ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４の混合物に、５５ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加する。混合物を９０℃で３時間撹拌する。次いで、反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、１９０ｍｇの生成物を明るい黄色の油として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８６】
１−［［４−（２−フリル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例１７７）
【化２０２】
2018505207.tif 000248
ＨＣｌのＥＡ中の２０ｍＬの２．０Ｎ溶液中の１６５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（２−フリル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの混合物を室温で４時間撹拌する。次いで、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣をＥＡで５回洗浄して、１１０ｍｇの生成物のＨＣｌ塩を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４５（Ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ｈ），８．８４（Ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１ｈ），８．６４（Ｓ，１ｈ），８．４０（Ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１ｈ），８．０５−７．９０（Ｍ，２ｈ），７．３７−７．２６（Ｍ，１ｈ），６．８５−６．７４（Ｍ，１ｈ），４．５８（Ｓ，２ｈ），３．５３−３．３６（Ｍ，２ｈ），３．２９（Ｓ，１ｈ），３．２１−３．０２（Ｍ，２ｈ），２．１８−２．０１（Ｍ，２ｈ），１．９６−１．７２（Ｍ，２ｈ）．
【０３８７】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと対応するボロン酸またはボロン酸エステルとのＰｄ触媒の存在下における反応、および、その後の脱保護により、実施例１７７に従って以下の実施例を調製した。
【０３８８】
【表４５】
2018505207.tif 000249
【０３８９】
【表４６】
2018505207.tif 000250
【０３９０】
【表４７】
2018505207.tif 000251
【０３９１】
【表４８】
2018505207.tif 000252
【０３９２】
４−ブロモ−６−（ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）イソキノリン
【化２０３】
2018505207.tif 000253
０．０５ｇの５−アザインドール（ＣＡＳ：２７１−３４−１、０．４２０ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０．０５ｇのＮａＨ（６０％）（１．２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２５℃で２時間撹拌する。次いで、０．１３ｇの４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を塩水で失活させ、ＥＡで抽出する。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を明るい黄色の固体として得る。残渣を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３８．０，３４０．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．２８（Ｓ，１ｈ），８．８８（Ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ｈ），８．７４（Ｓ，１ｈ），８．２７−８．０８（Ｍ，２ｈ），７．９２−７．７８（Ｍ，１ｈ），７．７１（Ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ｈ），７．６１−７．５０（Ｍ，２ｈ），６．７４（Ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１ｈ），５．７９（Ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２ｈ）．
【０３９３】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）イソキノリン（実施例１８９）
【化２０４】
2018505207.tif 000254
０．２ｇの４−ブロモ−６−（ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）イソキノリン（０．５９００ｍｍｏｌ）および０．２９ｇのベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ：９８４３７−２４−２、１．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、０．３８ｇのＫ３ＰＯ４（１．７７ｍｍｏｌ）、０．０６１ｇのＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６００ｍｍｏｌ）および０．０５６ｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＣＡＳ：５６４４８３−１８−７、０．１２００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示す。反応をＥＡで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を黄色の固体として得る。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７６．２１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  ＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４０（Ｓ，１ｈ），９．２８（Ｓ，１ｈ），８．９１（Ｓ，１ｈ），８．４３（Ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ｈ），８．３１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．２０（Ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１ｈ），８．１３（Ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ｈ），８．０９（Ｓ，１ｈ），７．７７−７．６７（Ｍ，２ｈ），７．５０（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４６−７．３８（Ｍ，２ｈ），７．３８−７．３０（Ｍ，１ｈ），７．２１（Ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ，１ｈ），６．００（Ｓ，２ｈ）．
【０３９４】
Ｎ−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミン（実施例１９０）
【化２０５】
2018505207.tif 000255
１００ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリン（０．３８ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液に、１．３ｇの４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をマイクロ波オーブンに入れ、２０Ｗ、１２０℃で２時間照射する。混合物を２０ｍｌのＥＡで希釈し、１０ｍｌ×１０塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０／１／０．０１）により精製して、生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．８９（Ｓ，１ｈ），８．５８（Ｓ，１ｈ），７．９１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．８１（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１ｈ），７．７３−７．６３（Ｍ，１ｈ），７．５９−７．５０（Ｍ，１ｈ），７．４０−７．２５（Ｍ，２ｈ），７．２１（Ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１ｈ），６．９９−６．９３（Ｍ，１ｈ），６．９１（Ｓ，１ｈ），６．５１（Ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１ｈ），６．４５（Ｓ，１ｈ），４．２８（Ｓ，２ｈ）．
【０３９５】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）イソキノリン（実施例１９１）
【化２０６】
2018505207.tif 000256
１２０ｍｇの６０％ＮａＨ（３ｍｍｏｌ）の１ｍＬの無水ＤＭＦ中の懸濁液に、１１８ｍｇの６−アザインドール（１ｍｍｏｌ）の２ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液を添加する。混合物を３０℃で３分間撹拌する。次いで、２９９ｍｇの４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン（１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を添加する。３０℃で１．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳは生成物の形成を示す。水を添加して反応を失活させる。混合物をＥＡで抽出し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黒茶色の固体を得、これを、ＰＥ／ＥＡ（１／１）からＥＡで溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、４０ｍｇの４−ブロモ−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）イソキノリンを白色の固体として得る。
【０３９６】
この中間体を、上記のとおり、Ｄｉｏｘ．およびＨ２Ｏ中においてＫ３ＰＯ４／Ｐｄ２（ｄｂａ）３で処理して、４３ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）イソキノリンを明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３６（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），８．９０（Ｓ，１ｈ），８．４８（Ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１ｈ），８．３４−８．２４（Ｍ，２ｈ），８．２０（Ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ｈ），８．０９（Ｓ，１ｈ），７．７７−７．６５（Ｍ，２ｈ），７．５１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４６−７．２８（Ｍ，３ｈ），７．１１（Ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１ｈ），６．０４（Ｓ，２ｈ）．
【０３９７】
４−ブロモ−６−［（５−ニトロインドール−１−イル）メチル］イソキノリン
【化２０７】
2018505207.tif 000257
５−ニトロインドールから開始して、上記の方法と同様に化合物を調製して、１２０ｍｇの４−ブロモ−６−［（５−ニトロインドール−１−イル）メチル］イソキノリンを黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８２．０，３８４．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  ９．２４（Ｓ，１ｈ），８．６９（Ｓ，１ｈ），８．６２（Ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１ｈ），８．１７（Ｄ，Ｊ＝８．８ｈｚ，１ｈ），７．９９（Ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１ｈ），７．８６−７．７５（Ｍ，２ｈ），７．６６（Ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ｈ），７．５７（Ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１ｈ），６．８９（Ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ｈ）．
【０３９８】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］インドール−５−アミン（実施例１９２）
【化２０８】
2018505207.tif 000258
１４５ｍｇの４−ブロモ−６−［（５−ニトロインドール−１−イル）メチル］イソキノリン（０．３８ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＥｔＯＨおよび６ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、６４ｍｇのＦｅ粉末（１．１４ｍｍｏｌ）および７０ｍｇのＮＨ４Ｃｌ（１．１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で８時間撹拌する。ろ過して茶色の固体を除去した後、ろ液を乾燥するまで濃縮し、ＥＡに採り、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶色の固体を得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いる。
【０３９９】
この中間体を、上記のとおり、Ｄｉｏｘ．およびＨ２Ｏ中においてＫ３ＰＯ４／Ｐｄ２（ｄｂａ）３で処理して、１１０ｍｇの１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］インドール−５−アミンを明るい黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３７（Ｓ，１ｈ），８．９０（Ｓ，１ｈ），８．２７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．０２（Ｓ，１ｈ），７．７８−７．６９（Ｍ，２ｈ），７．７０−７．５７（Ｍ，３ｈ），７．５６−７．４９（Ｍ，１ｈ），７．４７−７．３９（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．２９（Ｍ，１ｈ），７．２５（Ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１ｈ），７．０７（Ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１ｈ），６．６８（Ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１ｈ），５．８１（Ｓ，２ｈ）．
【０４００】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと対応するボロン酸またはボロン酸エステルとの反応、および、その後の脱保護により、実施例１に従って以下の実施例を調製した。
【０４０１】
【表４９】
2018505207.tif 000259
【０４０２】
【表５０】
2018505207.tif 000260
【０４０３】
【表５１】
2018505207.tif 000261
【０４０４】
【表５２】
2018505207.tif 000262
【０４０５】
Ｐｄ触媒の存在下における４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンと対応するアミンとの反応、これに続く、ベンゾフラン−２−ボロン酸を伴うカップリング、および、その後の脱保護により、実施例５１に従って以下の実施例を調製した。
【０４０６】
【表５３】
2018505207.tif 000263
【０４０７】
（４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンと対応するＢｏｃ−保護アミノ−ピリジン誘導体との反応、対応するボロン酸および脱保護を伴う鈴木−宮浦反応により、実施例６０に従って以下の実施例を調製した。
【０４０８】
【表５４】
2018505207.tif 000264
【０４０９】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネートと対応するアミンとの反応、これに続く、その後の脱保護により、実施例８１に従って以下の実施例を調製した。
【０４１０】
【表５５】
2018505207.tif 000265
【０４１１】
【表５６】
2018505207.tif 000266
【０４１２】
【表５７】
2018505207.tif 000267
【０４１３】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートとｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートまたはｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメートとの反応、次いで、対応するボロン酸またはボロン酸エステルとの反応、および、その後の脱保護により、実施例９１に従って以下の実施例を調製した。
【０４１４】
【表５８】
2018505207.tif 000268
【０４１５】
【表５９】
2018505207.tif 000269
【０４１６】
【表６０】
2018505207.tif 000270
【０４１７】
ｔ−ブチル４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２０９】
2018505207.tif 000271
アルゴン雰囲気下で、５ｍＬのジオキサンおよび０．６ｍＬの水の混合物中の、３９０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートに記載の通り調製した）、１８５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、３２３ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４の混合物に、７０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３５０ｍｇのｔ−ブチル４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを明るい黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３２（Ｓ，１ｈ），８．８６（Ｓ，１ｈ），８．３５（Ｓ，１ｈ），８．２１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７８−７．６８（Ｍ，３ｈ），７．５１（Ｓ，１ｈ），７．４２−７．３２（Ｍ，２ｈ），３．７７（Ｓ，１ｈ），３．３３（Ｂｒｓ，４ｈ），２．４０（Ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４ｈ），１．３８（Ｓ，９ｈ）．
【０４１８】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イルメチル）イソキノリン（実施例２２４）
【化２１０】
2018505207.tif 000272
３５３ｍｇ（０．７４５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを、２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の溶液に懸濁させた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。黄色の固体を遠心分離により回収し、減圧下で乾燥させて３６０ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イルメチル）イソキノリンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５８（Ｓ，１ｈ），９．０４（Ｓ，１ｈ），８．７４（Ｓ，１ｈ），８．４７（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．０５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８４−７．７８（Ｍ，３ｈ），７．５０−７．３８（Ｍ，２ｈ），４．６０（Ｓ，２ｈ），３．３７（Ｍ，８ｈ）．
【０４１９】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートと対応するボロン酸との反応、および、その後の脱保護により、実施例２２４に従って以下の実施例を調製した。
【０４２０】
【表６１】
2018505207.tif 000273
【０４２１】
１−［［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２２７）
【化２１１】
2018505207.tif 000274
０．４２ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの１０ｍＬのトルエン中の溶液に、０．２３２ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、２ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２、３４ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の銅（ＩＩ）酢酸一水和物、１１４ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の１，３−ベンゾチアゾールおよび１１０ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を添加した。得られた混合物を空気中にて１１０℃で２４時間撹拌した。未溶解の固体をろ出し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１：１、Ｒｆ＝０．１２）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、２６４ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを明るい黄色の固体として得た。
【０４２２】
０．１２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のこの中間体の１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、次いで、混合物を２５℃で４時間撹拌した。固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、１６０ｍｇの１−［［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５６（Ｓ，１ｈ），９．０３（２ｓ，２ｈ），８．４２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．２２（２ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ｈ），７．９０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６８−７．５７（Ｍ，２ｈ），４．５５（Ｓ，２ｈ），３．５４−３．３８（Ｍ，２ｈ），３．３４−３．２２（Ｍ，１ｈ），３．２１−３．０１（Ｍ，２ｈ），２．１５−２．００（Ｍ，２ｈ），１．８４−１．５７（Ｍ，２ｈ）．
【０４２３】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと１，３−ベンゾキサゾールとの反応、および、その後の脱保護により、実施例２２７に従って以下の実施例を調製した。
【０４２４】
【表６２】
2018505207.tif 000275
【０４２５】
４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリン
【化２１２】
2018505207.tif 000276
３０．０ｇ（１９７．７６ｍｍｏｌ）の６−フルオロイソキノリンの２００ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液に、５３．９ｇ（２９６．６４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。次いで、混合物を６０℃で１６時間加熱した。溶剤を常圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１．Ｒｆ＝０．３）により精製して、１５．５ｇの４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリンを白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２２６．１，２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１６（Ｓ，１ｈ），８．７５（Ｓ，１ｈ），８．０４（Ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１ｈ），７．４６（Ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１ｈ）．
【０４２６】
トランス−Ｎ４−（４−フェニル−６−イソキノリル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２２９）
【化２１３】
2018505207.tif 000277
２．０ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリンの２０ｍＬのＤＭＦおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、１．６２ｇ（１３．２７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、１．５３ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および３．７６ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して生成物を黒色の固体として得、これを、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、１．４８ｇの６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリンを明るい黄色の固体として得た。
【０４２７】
１００ｍＬのシール可能な試験管中の０．５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリンおよび１５．８２ｍＬ（１３４．３８ｍｍｏｌ）のトランス−１，４−シクロヘキサンジアミンの混合物を、１１０℃で２日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせたＥＡ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して生成物を黒茶色の半個体として得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／１〜５／１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．７ｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。１００ｍｇの上記の固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＥｔＯＡｃ中の１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。黄色の固体を遠心分離により回収し、ＡＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解した。凍結乾燥後、６０ｍｇのＮ４−（４−フェニル−６−イソキノリル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．１４（Ｓ，１ｈ），８．１８（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），８．１１（Ｓ，１ｈ），７．６２−７．５４（Ｍ，５ｈ），７．３８（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），６．６７（Ｂｒ，１ｈ），３．２６（Ｂｒ，１ｈ），３．０５−２．９８（Ｍ，１ｈ），２．００−１．９３（Ｍ，４ｈ），１．４１−１．２５（Ｍ，４ｈ）．
【０４２８】
トランス−Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］アセトアミド
【化２１４】
2018505207.tif 000278
０．６ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルトランス−４−アミノシクロヘキシルメチルカルバメートの２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．５３ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。次いで、０．２８ｍＬ（３．８６ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを１０分以内に滴下した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、０．６ｇのｔ−ブチルＮ−［（４−アセタミドシクロヘキシル）メチル］カルバメートを白色の固体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０４２９】
０．６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のこの中間体の１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．７６ｍＬ（９．９９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮して、０．３ｇのＮ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］アセトアミドを黄色の油として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：１７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３０】
トランス−Ｎ−［（４−アミノシクロヘキシル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミン（実施例２３０）
【化２１５】
2018505207.tif 000279
０．２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンの２ｍＬのＮＭＰ中の溶液に、０．３１ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ−［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］アセトアミドおよび０．６６ｍＬ（３．６１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加した。混合物を、１６０℃にマイクロ波の照射下で３０分間加熱した。次いで、混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィにより精製して、０．２４ｇのトランス−Ｎ−［４−［［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］−アセトアミドを黄色の油として得た。
【０４３１】
０．２２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のこの中間体の１ｍＬのＭｅＯＨ、１ｍＬのＨ２Ｏおよび１ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０．２８ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を酸性条件（ＴＦＡ）を用いるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィにより精製して、８９ｍｇのトランス−Ｎ−［（４−アミノシクロヘキシル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−６−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．０９（Ｓ，１ｈ），８．５７（Ｓ，１ｈ），８．１５（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５７（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．２９（Ｍ，４ｈ），３．１７−３．１５（Ｍ，２ｈ），２．９８−２．９２（Ｍ，１ｈ），１．９６−１．９３（Ｍ，２ｈ），１．８７−１．８４（Ｍ，２ｈ），１．６１−１．５９（Ｍ，１ｈ），１．３３−１．２３（Ｍ，２ｈ），１．１５−１．０５（Ｍ，２ｈ）．
【０４３２】
ｔ−ブチルシス−４−アミノシクロヘキシルメチルカルバメートから開始して、以下の化合物を実施例２３０と同様に調製した。
【０４３３】
【表６３】
2018505207.tif 000280
【０４３４】
【化２１６】
2018505207.tif 000281
４−ブロモ−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−１−アミン
５６ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＮａＨの２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．１９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−キノリル）カルバメートを添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、−２０℃に冷却し、その後、０．４ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を添加した。混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応を３ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の油を得、これをＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、０．２５ｇのｔ−ブチルＮ−［［１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ブロモ−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−（４−キノリル）カルバメートを黄色の油として得た。
【０４３５】
１Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の５ｍＬの溶液中の０．２５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のこの中間体の懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。黄色の固体を遠心分離により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ１７３ｍｇの４−ブロモ−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−１−アミンを得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７９．３，３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．５５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．４８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．４２（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），８．０３（Ｓ，１ｈ），７．９８（Ｍ，２ｈ），７．９２−７．７６（Ｍ，３ｈ），６．７７（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），５．０６（Ｓ，２ｈ）．
【０４３６】
４−フェニル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（実施例２３２）
【化２１７】
2018505207.tif 000282
０．１７ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−１−アミンおよび０．２２ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸の２０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．０５ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．０５ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のキサントホスおよび０．４５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で２時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。固体をろ出し、ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８ｍｇの４−フェニル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）イソキノリン−１−アミンを明るい黄色の粉末として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．５３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．４６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．４０（Ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ｈ），８．１１（Ｓ，１ｈ），８．０３（Ｓ，１ｈ），８．０１（Ｍ，１ｈ），７．９２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｍ，１ｈ），７．５１（Ｍ，１ｈ），７．２０（Ｍ，２ｈ），７．０８（Ｓ，１ｈ），６．９４（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），６．７７（Ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ｈ），５．０８（Ｓ，２ｈ）．
【０４３７】
４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミン
【化２１８】
2018505207.tif 000283
１．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（ＣＡＳ：９１８４８８−５５−８）の１５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２．８５ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１．０ｇの粗４−クロロ−６−フルオロ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムを灰色の固体として得た。
【０４３８】
粗４−クロロ−６−フルオロ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムを１０ｍＬのピリジン中に溶解し、１．９ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌを添加した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去して、１．２ｇの粗４−クロロ−６−フルオロ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンを茶色の固体として得た。
【０４３９】
１．２ｇの４−クロロ−６−フルオロ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンの９ｍＬの２−アミノエタノール中の懸濁液を３０℃で１６時間撹拌した。溶液を砕いた氷に注ぎ入れ、固形分をろ過により単離し、減圧下で乾燥させて、４００ｍｇの粗４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミンを明るい茶色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：１９７．０，１９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：８．３８（Ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１ｈ），７．９２（Ｓ，１ｈ），７．５２（Ｍ，２ｈ），７．１６（Ｂｒｓ，２ｈ）．
【０４４０】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミン
【化２１９】
2018505207.tif 000284
４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミンおよび４．８６ｇ（３０ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸の１０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水中の溶液に、４．２４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４、１．８３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および１．９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＸ−ｐｈｏｓを添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黒色の半個体を得、これをＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、１．５ｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミンを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：８．４４（Ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１ｈ），８．２３（Ｓ，１ｈ），７．８４（Ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１ｈ），７．６６（Ｍ，２ｈ），７．４５（Ｍ，１ｈ），７．２８（Ｍ，２ｈ），７．１６（Ｓ，１ｈ）．
【０４４１】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ６−（４−ピリジルメチル）イソキノリン−１，６−ジアミン（実施例２３３）
【化２２０】
2018505207.tif 000285
０．７８ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）の４−アミノメチルピリジン、０．２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミンおよび０．４６ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの２ｍＬのＮＭＰ中の溶液を、マイクロ波反応器中において１８０℃で４時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製して、１０７ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ６−（４−ピリジルメチル）イソキノリン−１，６−ジアミンを明るい茶色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．７１（Ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ），８．３０（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．８７（Ｓ，１ｈ），７．７８（Ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ），７．６９（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．５３（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４１−７．３０（Ｍ，２ｈ），７．１８（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．０４−６．９４（Ｍ，２ｈ），４．７４（Ｓ，２ｈ）．
【０４４２】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミンと対応するアミンとの反応により、実施例２３３に従って以下の実施例を調製した。
【０４４３】
【表６４】
2018505207.tif 000286
【０４４４】
１−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）メタンイミン
【化２２１】
2018505207.tif 000287
２０．４ｇ（１９４．０ｍｍｏｌ）のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＣＡＳ：２２４８３−０９−６）および２５．０ｇ（１６１．７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（ＣＡＳ：５０８１７−８０−６）を１５０ｍＬトルエン中に溶解した。混合物を、ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）で、還流で１時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濃縮して３９．０８ｇの所望の生成物を明るい黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．６２（Ｓ，１ｈ），７．８５（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．３５（Ｓ，１ｈ），７．２２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），４．６３（Ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１ｈ），３．７４（Ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ，２ｈ），３．３０（Ｓ，６ｈ），２．３４（Ｓ，３ｈ）．
【０４４５】
Ｎ−［（２−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン
【化２２２】
2018505207.tif 000288
３９ｇ（１６１．３５ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）メタンイミンの３００ｍＬのエタノール中の溶液に、９．１６ｇ（２４２．０３ｍｍｏｌ）水素化ホウ素ナトリウムを複数回に分けて添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬのアセトンをフラスコ中にゆっくりと加えて反応を失活させた。揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで溶解し、シリカゲルに吸着させ、次いで、シリカゲルカラムに充填し、ＰＥ−ＥＡ（１０：１から３：１、Ｒｆ＝０．１）で溶離して、２４．２ｇの所望の生成物を明るい黄色の油として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２４４．０，２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：７．２６（Ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ｈ），７．１９（Ｓ，１ｈ），７．０５（Ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１ｈ），４．５１（Ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１ｈ），３．８８（Ｓ，２ｈ），３．３８（Ｓ，６ｈ），２．７５（Ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２ｈ），２．３３（Ｓ，３ｈ）．
【０４４６】
Ｎ−［（２−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２２３】
2018505207.tif 000289
２４．２ｇ（９９．２９ｍｍｏｌ）のＮ−［（２−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミンおよび２４．０ｍＬ（２９７．９ｍｍｏｌ）のピリジンの３００ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２２．７ｇ（１１９．１５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドの１００ｍＬのＤＣＭ中の溶液を滴下した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。２５０ｍＬの水を添加して反応を失活させ、水性相をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（２０：１から１０：１、Ｒｆ＝０．２）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、３８．５ｇの所望の生成物を明るい黄色の油として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３６６．１，３６８．１［Ｍ−Ｍｅｏ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：７．７３（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２ｈ），７．２８−７．３８（Ｍ，３ｈ），７．１４（Ｓ，１ｈ），７．０５（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），４．５４（Ｓ，２ｈ），４．３７（Ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１ｈ），３．３０（Ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２ｈ），３．２３（Ｓ，６ｈ），２．４５（Ｓ，３ｈ），２．３２（Ｓ，３ｈ）．
【０４４７】
８−クロロ−６−メチル−イソキノリン
【化２２４】
2018505207.tif 000290
２．０１ｇ（１５．０８ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ３の２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１．０ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）のＮ−［（２−クロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を２０℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの冷水に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（１０：１から３：１、Ｒｆ＝０．５）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、４００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：１７８．１，１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．６０（Ｓ，１ｈ），８．５８（Ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１ｈ），７．５８（Ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１ｈ），７．５４−７．５０（Ｍ，２ｈ），２．５５（Ｓ，３ｈ）．
【０４４８】
４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−イソキノリン
【化２２５】
2018505207.tif 000291
１．０ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）の８−クロロ−６−メチル−イソキノリンの１０ｍＬの酢酸中の撹拌溶液に、１．５０（８．４４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、残存する茶色の油をＥｔＯＡｃおよび水性Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ろ過した。分離した水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（３０：１から１０：１、Ｒｆ＝０．６）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、３６０ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２５６．０，２５８．０，２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．５３（Ｓ，１ｈ），８．７７（Ｓ，１ｈ），７．８９（Ｓ，１ｈ），７．５８（Ｓ，１ｈ），２．６１（Ｓ，３ｈ）．
【０４４９】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２２６】
2018505207.tif 000292
０．６ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−イソキノリンの２５ｍＬのＣＣｌ４中の撹拌溶液に、４１７ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび３６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリルを添加した。反応混合物を１００℃で３時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ−ＥＡ、３：１）により精製して、０．５８ｇの４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−８−クロロ−イソキノリンをオフホワイトの固体として得た。
【０４５０】
０．５８ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のこの中間体の４０ｍＬのＣＣｌ４中の撹拌溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ、０．４２ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジンおよび０．７２ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（１０：１から１：１、Ｒｆ＝０．５）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、４４０ｍｇの所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４５４．１，４５６．１，４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．５５（Ｓ，１ｈ），８．８０（Ｓ，１ｈ），７．９８（Ｓ，１ｈ），７．８０（Ｓ，１ｈ），４．４７（Ｂｒ  Ｓ，１ｈ），３．６９（Ｓ，２ｈ），３．６０−３．４５（Ｍ，１ｈ），２．８８−２．７６（Ｍ，２ｈ），２．１６−２．２７（Ｍ，２ｈ），２．０１−１．９１（Ｍ，２ｈ），１．５５−１．４８（Ｍ，２ｈ），１．４６（Ｓ，９ｈ）．
【０４５１】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２２７】
2018505207.tif 000293
０．４４ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの１５ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．４７ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、１１２ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．６１６ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。反応混合物を９５℃、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（５：１から２：１、Ｒｆ＝０．２）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、３５５ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４９２．２，４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．６９（Ｓ，１ｈ），８．９７（Ｓ，１ｈ），８．２７（Ｓ，１ｈ），７．８１（Ｓ，１ｈ），７．７３（Ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ｈ），７．６４（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），７．４４−７．３３（Ｍ，２ｈ），７．１６（Ｓ，１ｈ），４．４５（Ｂｒ  Ｓ，１ｈ），３．６８（Ｓ，２ｈ），３．５８−３．４６（Ｍ，１ｈ），２．８８−２．７８（Ｍ，２ｈ），２．２５−２．１６（Ｍ，２ｈ），１．９５（Ｍ，２ｈ），１．５３−１．４７（Ｍ，２ｈ），１．４６（Ｓ，９ｈ）．
【０４５２】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２３６）
【化２２８】
2018505207.tif 000294
２．０ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの３０ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、１５ｍＬ（２０１．９４ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、酸性条件（ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮し大部分のＡＣＮを除去し、この残渣に、２ｍＬの３７％水性ＨＣｌを添加した。凍結乾燥の後、１．３ｇのＨＣｌ塩としての１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３９２．４，３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：９．６７（Ｓ，１ｈ），９．０９（Ｓ，１ｈ），８．６３（Ｓ，１ｈ），８．１４（Ｓ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（Ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．４５−７．４１（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．３３（Ｍ，１ｈ），４．５６（Ｓ，２ｈ），３．５５−３．３８（Ｍ，２ｈ），３．３５−３．２１（Ｍ，１ｈ），３．２０−３．０３（Ｍ，２ｈ），２．１５−２．０４（Ｍ，２ｈ），１．９３−１．７３（Ｍ，２ｈ）．
【０４５３】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと対応するボロン酸との鈴木カップリングによる反応、および、その後の脱保護により、実施例２３６に従って以下の実施例を調製した。
【０４５４】
【表６５】
2018505207.tif 000295
【０４５５】
【表６６】
2018505207.tif 000296
【０４５６】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２４２）
【化２２９】
2018505207.tif 000297
１．５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの２１ｍＬのＭｅＯＨおよび２１ｍＬのジオキサン中の溶液に、０．２９ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＸ−ｐｈｏｓ、０．８２ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドおよび０．３５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。反応混合物を、シール可能なバイアル中において、アルゴン雰囲気下、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１．３５ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の油として得た。
【０４５７】
１．３５ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のこの中間体のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、６．０ｍＬ（８０．７８ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、得られた溶液を、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで２０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、酸性条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を濃縮し大部分のＡＣＮを除去し、この残渣に、２ｍＬの３７％水性ＨＣｌを添加した。凍結乾燥の後、１．０６ｇの１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミンＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．６２（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．２０（Ｓ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７１（Ｓ，１ｈ），７．６０（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．４２（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．３４（Ｍ，１ｈ），４．５５（Ｓ，２ｈ），４．１２（Ｓ，３ｈ），３．４７−３．４４（Ｍ，２ｈ），３．３１−３．２３（Ｍ，１ｈ），３．１５−３．０９（Ｍ，２ｈ），２．１１−２．０８（Ｍ，２ｈ），１．９５−１．８６（Ｍ，２ｈ）．
【０４５８】
Ｐｄ触媒の存在下における鈴木カップリングによる、ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと対応するボロン酸との反応、次いで、Ｐｄ触媒の存在下におけるナトリウムメトキシドによるメトキシル化、および、その後の脱保護により、以下の化合物を実施例２４２と同様に調製した。
【０４５９】
【表６７】
2018505207.tif 000298
【０４６０】
２，２−ジメトキシエタンアミンおよび対応する置換ベンズアルデヒドから開始して、以下の化合物を実施例２３６と同様に調製した。
【０４６１】
【表６８】
2018505207.tif 000299
【０４６２】
１−［（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２５１）
【化２３０】
2018505207.tif 000300
０．０９ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート（ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと同様に、２，２−ジメトキシエタンアミンおよび３−クロロ−４−メチル−ベンズアルデヒドから介しして７ステップで調製した）および０．０７ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸の１５ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．１３ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および０．０２ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に９５℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（５：１から２：１、Ｒｆ＝０．２）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、４８ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを無色の半個体として得た。
【０４６３】
４８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１ｍＬのＴＦＡを添加した。溶液を１０℃で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４５ｍｇの１−［（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミンを明るい茶色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５２．３，３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：９．４１（Ｓ，１ｈ），８．５５−８．５４（Ｍ，２ｈ），８．２４（Ｓ，１ｈ），７．６３−７．６１（Ｍ，４ｈ），７．５９−７．５４（Ｍ，１ｈ），４．５６（Ｓ，２ｈ），３．４９−３．３９（Ｍ，２ｈ），３．３４−３．２１（Ｍ，１ｈ），３．２３−３．１１（Ｍ，２ｈ），２．１０−２．０１（Ｍ，２ｈ），１．８０−１．６１（Ｍ，２ｈ）．
【０４６４】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２３１】
2018505207.tif 000301
磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬの圧力容器に、０．０４ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２、０．００１６ｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン、０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート、０．０４ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および２．０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に１２０℃（ＭＷ出力：９０Ｗ）で３０分間反応させた。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０３ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートをオレンジ色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．８４（Ｓ，１ｈ），９．１４（Ｓ，１ｈ），８．９４（Ｓ，１ｈ），８．６５（Ｓ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６５（Ｓ，１ｈ），７．４４（Ｍ，２ｈ），４．６３（Ｓ，２ｈ），３．４６−３．０７（Ｍ，５ｈ），１．９４（Ｍ，２ｈ），１．５４（Ｍ，２ｈ），１．３５（Ｓ，９ｈ）．
【０４６５】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２５２）
【化２３２】
2018505207.tif 000302
０．０６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの２．０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の２．０ｍＬの溶液を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過により回収し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄して、０．０４３ｇの１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミンをオレンジ色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．８４（Ｓ，１ｈ），９．１６（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．７５（Ｓ，１ｈ），７．７６（Ｍ，３ｈ），７．４２（Ｍ，２ｈ），４．６７（Ｓ，２ｈ），３．５１（Ｍ，２ｈ），３．１２（Ｍ，２ｈ），２．１１（Ｍ，２ｈ），１．８５（Ｍ，２ｈ）．
【０４６６】
６−メチル−７−ニトロ−イソキノリン
【化２３３】
2018505207.tif 000303
シール可能なバイアルに、０．０５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン、０．６８ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル、０．５ｇ（２．８１ｍｍｏ）の７−クロロ−６−メチル−イソキノリン（３−クロロベニルアルデヒド（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ）および２，２−ジメトキシエタンアミンから、４ステップで、８−クロロ−６−メチル−イソキノリンの調製と同様に調製した）、０．５２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．９７ｇ（１４．０７ｍｍｏ）のＮａＮＯ２および１５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を仕込んだ。この容器を排気し、アルゴンで充填し戻した。反応混合物を１３５℃で２０時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ：１０／１−４／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、０．４７ｇの６−メチル−７−ニトロ−イソキノリンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．５２（Ｓ，１ｈ），８．９４（Ｓ，１ｈ），８．６７（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），８．０８（Ｓ，１ｈ），７．８９（Ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ｈ），２．６８（Ｓ，３ｈ）．
【０４６７】
４−ブロモ−６−メチル−７−ニトロ−イソキノリン
【化２３４】
2018505207.tif 000304
０．２ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の６−メチル−７−ニトロ−イソキノリンの５．０ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液に、０．２８ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して残渣を得、これをＤＣＭ中に溶解し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ：１０／１−６／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、０．１４ｇの４−ブロモ−６−メチル−７−ニトロ−イソキノリンを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２６７．０，２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．５１（Ｓ，１ｈ），９．０３（Ｓ，１ｈ），８．９３（Ｓ，１ｈ），８．１４（Ｓ，１ｈ），２．７５（Ｍ，３ｈ）．
【０４６８】
４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−７−ニトロ−イソキノリン
【化２３５】
2018505207.tif 000305
０．２３ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−メチル−７−ニトロ−イソキノリンの１０ｍＬのＣＣｌ４中の撹拌溶液に、０．１７ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮＢＳおよび０．１３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＢＰＯを添加した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／４、ＲｆＳＭ＝０．４、Ｒｆｐｒｏ．＝０．３）が出発材料の約５０％が残留していることを示したので、さらなる０．０８５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＮＢＳおよび０．０６５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＢＰＯを反応に添加し、攪拌を１１０℃でさらに２時間継続した。溶剤を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ：２０／１−１０／１）により精製して、０．１６ｇの４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−７−ニトロ−イソキノリンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３４４．９，３４６．９，３４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６  ）Δ  Ｐｐｍ：９．５８（Ｓ，１ｈ），９．１５（Ｓ，１ｈ），９．０２（Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｓ，１ｈ），５．２６（Ｓ，２ｈ）．
【０４６９】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２３６】
2018505207.tif 000306
０．１１ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−７−クロロ−イソキノリンの２．０ｍＬのＤＭＦおよび２．０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、０．０８ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジンおよび０．１３ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ：１０／１−４／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、０．１１ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４６５．１，４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１ｈ），８．９５（Ｓ，１ｈ），８．８９（Ｓ，１ｈ），８．２４（Ｓ，１ｈ），６．７８（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），３．９３（Ｓ，２ｈ），３．２０（Ｍ，１ｈ），２．６５（Ｍ，２ｈ），２．１１（Ｍ，２ｈ），１．６２（Ｍ，２ｈ），１．３６（Ｓ，９ｈ），１．２６（Ｍ，２ｈ）．
【０４７０】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２３７】
2018505207.tif 000307
０．１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カーボネートの４．０ｍＬのジオキサンおよび０．４ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．１ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸、０．０２ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．１４ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に９５℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ：６／１−４／１）により精製して、０．１ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．５６（Ｓ，１ｈ），９．１３（Ｓ，１ｈ），８．９１（Ｓ，１ｈ），８．６７（Ｓ，１ｈ），７．８０（Ｍ，２ｈ），７．６５（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．３６（Ｍ，２ｈ），６．８０（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ，Ｎｈ），３．９４（Ｓ，２ｈ），３．１８（Ｍ，１ｈ），２．６７（Ｍ，２ｈ），２．１０（Ｍ，２ｈ），１．６３（Ｍ，２ｈ），１．３６（Ｓ，９ｈ），１．２８（Ｍ，２ｈ）．
【０４７１】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２５３）
【化２３８】
2018505207.tif 000308
４Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の２．０ｍＬの溶液中の、０．０６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過により回収し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄して、５０ｍｇの１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミンをオレンジ色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．７１（Ｓ，１ｈ），９．３８（Ｓ，１ｈ），９．２３（Ｓ，１ｈ），８．８５（Ｓ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．７６（Ｍ，２ｈ），７．４７−７．３７（Ｍ，２ｈ），４．８６（Ｓ，２ｈ），３．６２（Ｍ，２ｈ），３．３２（Ｍ，３ｈ），２．１５（Ｍ，２ｈ），１．８６（Ｍ，２ｈ）．
【０４７２】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［７−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２３９】
2018505207.tif 000309
０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの２３ｍＬのＥｔＯＨおよび７．０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．０９ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の鉄粉末および０．０９ｇのＮＨ４Ｃｌを添加した。懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。固体をろ出し、ろ液を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１−２０／１）により精製して、０．１１ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［７−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．００（Ｓ，１ｈ），８．５５（Ｓ，１ｈ），８．１３（Ｓ，１ｈ），７．７４（Ｍ，２ｈ），７．４５（Ｓ，１ｈ），７．４１−７．３１（Ｍ，２ｈ），７．１６（Ｓ，１ｈ），６．８０（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ，Ｎｈ），６．０６（Ｂｒ  Ｓ，２ｈ，Ｎｈ２），３．６５（Ｓ，２ｈ），３．２３（Ｍ，１ｈ），２．７９（Ｍ，２ｈ），２．０３（Ｍ，２ｈ），１．７１（Ｍ，２ｈ），１．３７（Ｍ，１１ｈ）．
【０４７３】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−７−アミン（実施例２５４）
【化２４０】
2018505207.tif 000310
４Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の２．０ｍＬの溶液中の、０．１１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［７−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過により回収し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄して、０．１１ｇの６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−７−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３２（Ｓ，１ｈ），８．６３（Ｓ，１ｈ），７．８４（Ｓ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４６（Ｍ，２ｈ），７．３８（Ｍ，１ｈ），４．５８（Ｓ，２ｈ），３．５０（Ｍ，３ｈ），３．２２（Ｍ，２ｈ），２．１１（Ｍ，２ｈ），１．８９（Ｍ，２ｈ）．
【０４７４】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−ニトロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと鉄粉末との反応、および、その後の脱保護により、以下の化合物を実施例２５４と同様に調製した。
【０４７５】
【表６９】
2018505207.tif 000311
【０４７６】
【化２４１】
2018505207.tif 000312
４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−イソキノリン−１−アミン
０．２６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−イソキノリンの５０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．６８ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の３−クロロペルオキシ安息香酸を添加し、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．２７ｇの４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムを黄色の固体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０４７７】
０．２７ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムの１０ｍＬのピリジン中の溶液に、０．３８ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して、０．３ｇの４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンを茶色の半個体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０４７８】
０．３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンの２ｍＬ（３３．１４ｍｍｏｌ）のエタノールアミン中の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをＰＥ−ＥＡ（３：１、Ｒｆ＝０．４）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．１２ｇの４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−イソキノリン−１−アミン生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２７１．１，２７３．１，２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：（Ｓ，１ｈ），７．６８（Ｓ，１ｈ），７．５５（Ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ｈ），７．１２（Ｓ，２ｈ），２．４７（Ｓ，３ｈ）．
【０４７９】
ｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化２４２】
2018505207.tif 000313
０．１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−イソキノリン−１−アミンの２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．３２ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏ、１４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび０．１ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加し、次いで、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＰＥ／ＥＡ＝８：１（Ｒｆ＝０．２）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、０．１３ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４７１．４，４７３．４，４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．７６（Ｓ，１ｈ），８．０２（Ｓ，１ｈ），７．９１（Ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ｈ），２．５８（Ｓ，３ｈ），１．２８（Ｓ，１８ｈ）．
【０４８０】
ｔ−ブチルＮ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化２４３】
2018505207.tif 000314
０．３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−８−クロロ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートおよび０．１１ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮＢＳの３０ｍＬのＣＣｌ４中の撹拌溶液に、１０ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）のＡＩＢＮを添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を、いずれの後処理も行わずに次のステップにおいてそのまま用いた。
【０４８１】
０．３５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−８−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの３０ｍＬのＣＣｌ４中の上記の撹拌溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ、０．２６ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．１５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（５：１から１：１、Ｒｆ＝０．６）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．１４ｇのｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを黄色の油として得た。
【０４８２】
０．１４ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートおよび０．１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸の８ｍＬのジオキサンおよび０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．１８ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および４８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。反応混合物を９５℃、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（３：１から４：３、Ｒｆ＝０．２）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、１３０ｍｇの所望の生成物を黄色のフォームとして得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：７０７．８，７０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：８．８５（Ｓ，１ｈ），８．３７（Ｓ，１ｈ），７．９０（Ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ｈ），７．７６（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），７．５７（Ｓ，１ｈ），７．４８−７．４２（Ｍ，１ｈ），７．４１−７．３５（Ｍ，１ｈ），６．７９（Ｂｒ  Ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ｈ），３．７０（Ｓ，２ｈ），３．２９−３．１６（Ｍ，１ｈ），２．８３−２．７３（Ｍ，２ｈ），２．１３−２．０１（Ｍ，２ｈ），１．７６−１．６４（Ｍ，２ｈ），１．４８−１．４０（Ｍ，２ｈ），１．３７（Ｓ，９ｈ），１．３２（Ｓ，１８ｈ）．
【０４８３】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−イソキノリン−１−アミン（実施例２５６）
【化２４４】
2018505207.tif 000315
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の５０ｍＬの２Ｎ溶液中の、２．１ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの混合物をＬＣ−ＭＳは反応の完了を示すまで２０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、酸性条件（ＴＦＡ）を用いるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を濃縮し大部分のＡＣＮを除去し、この残渣に、２ｍＬの３７％水性ＨＣｌを添加した。凍結乾燥の後、ＨＣｌ塩としての１．１ｇの６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−イソキノリン−１−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４０７．３，４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．３１（Ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ｈ），８．２４（Ｓ，１ｈ），８．１０（Ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．６６（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４１（Ｓ，１ｈ），７．４０−７．３１（Ｍ，２ｈ），４．４９（Ｓ，２ｈ），３．５０−３．３６（Ｍ，２ｈ），３．３５−３．１８（Ｍ，１ｈ），３．１７−３．０２（Ｍ，２ｈ），２．１６−２．０５（Ｍ，２ｈ），１．９５−１．７７（Ｍ，２ｈ）．
【０４８４】
Ｐｄ触媒の存在下における鈴木カップリングによる、ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートとフェニルボロン酸との反応、および、その後の脱保護により、以下の化合物を実施例２５６と同様に調製した。
【０４８５】
【表７０】
2018505207.tif 000316
【０４８６】
（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メタノール
【化２４５】
2018505207.tif 000317
２．５９ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−８−クロロ−イソキノリンの４０ｍＬのＤＭＦ中の撹拌溶液に、２．５３ｇ（３０．８９ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に７０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、２．４２ｇの（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）酢酸メチルを黄色の半個体として得た。
【０４８７】
２．４２ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）酢酸メチルの２０ｍＬのＭｅＯＨ、４０ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、１．６１ｇ（３８．４７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ出し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（１０：１）、ＤＣＭ−ＥＡ（１０：１、Ｒｆ＝０．４）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、１．０６ｇの（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メタノールを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：２７１．９，２７４．０，２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．５７（Ｓ，１ｈ），８．８１（Ｓ，１ｈ），８．０９（Ｓ，１ｈ），７．７６（Ｓ，１ｈ），４．９６（Ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２ｈ），２．１８（Ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１ｈ）．
【０４８８】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メタノール
【化２４６】
2018505207.tif 000318
１．０６ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メタノールの２０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、１．２６ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、０．４５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および２．４８ｇ（１１．６７ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に９０℃で３時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭ、ＤＣＭ−ＥＡ（２０：１、Ｒｆ＝０．１５）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．７８ｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３１０．１，３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：９．５４（Ｓ，１ｈ），８．９５（Ｓ，１ｈ），８．３３（Ｓ，１ｈ），７．８２（Ｓ，１ｈ），７．７７（Ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ｈ），７．７０（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），７．５１（Ｓ，１ｈ），７．４０（Ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１ｈ），７．３５（Ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１ｈ），４．７３（Ｓ，２ｈ）．
【０４８９】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メタノール
【化２４７】
2018505207.tif 000319
０．７８ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メタノールの１０ｍＬのジオキサンおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、０．２４ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＸ−ｐｈｏｓ、３０６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および１．９０ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅを添加した。反応混合物を、シール可能なバイアル中において１００℃で３時間加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：１、Ｒｆ＝０．１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、３２０ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：９．４８（Ｓ，１ｈ），８．８６（Ｓ，１ｈ），７．９２（Ｓ，１ｈ），７．７７（Ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ｈ），７．７０（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４７（Ｓ，１ｈ），７．４３−７．３７（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．３１（Ｍ，１ｈ），７．１５（Ｓ，１ｈ），４．７２（Ｓ，２ｈ），４．０４（Ｓ，３ｈ）．
【０４９０】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル］メタノール
【化２４８】
2018505207.tif 000320
０．２９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メタノールの１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、４１５ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の３−クロロペルオキシ安息香酸を添加し、次いで、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。析出した固体をろ過により回収し、水性Ｎａ２ＣＯ３および水ですすいだ。減圧下で乾燥させた後、１６０ｍｇの［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル］メタノールを黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．８７（Ｓ，１ｈ），８．５４（Ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｓ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ｈ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），７．６２（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．４０（Ｍ，１ｈ），７．４０−７．３３（Ｍ，１ｈ），７．１８（Ｓ，１ｈ），４．６９（Ｓ，２ｈ），４．０１（Ｓ，３ｈ）．
【０４９１】
１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メタノール
【化２４９】
2018505207.tif 000321
０．１６ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル］メタノールの３ｍＬのピリジン中の撹拌溶液に０．１９ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌを添加し、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、０．１８ｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル］メタノールを明るい茶色の半個体として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。
【０４９２】
０．１８ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル］メタノールの２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１．１３ｍＬ（１８．５９ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応を水で失活させ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、１００ｍｇの１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メタノールを黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．０６（Ｓ，１ｈ），７．６５（Ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１ｈ），７．６１（Ｓ，１ｈ），７．５７（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１−７．２３（Ｍ，２ｈ），７．０６（Ｓ，１ｈ），６．９８（Ｓ，１ｈ），４．５９（Ｓ，２ｈ），３．９８（Ｓ，３ｈ）．
【０４９３】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−イソキノリン−１−アミン（実施例２５８）
【化２５０】
2018505207.tif 000322
０．４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メタノールの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．２５ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび０．２１ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のＭｓＣｌを０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発材料の大部分が消費されたことを示しており、混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、０．４８ｇの［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メチルメタンスルホン酸を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいてそのまま用いた。
【０４９４】
０．４８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メチルメタンスルホン酸の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０．３３ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．３６ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンを添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、０．４ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た。
【０４９５】
３．３ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの３０ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、９．４６ｍＬ（１２４．７５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。この画分に、１０ｍＬの３７％水性ＨＣｌを添加し、これに続く凍結乾燥により、１．８６ｇの６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−イソキノリン−１−アミンＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ／Ｚ（＋Ｅｓｉ）：４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．０８（Ｓ，１ｈ），７．８６（Ｓ，１ｈ），７．７３（Ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ｈ），７．６６−７．６４（Ｍ，２ｈ），７．４０−７．３６（Ｍ，２ｈ），７．３４−７．３０（Ｍ，１ｈ），４．４６（Ｓ，２ｈ），４．１３（Ｓ，３ｈ），３．４４−３．３９（Ｍ，２ｈ），３．２８−３．２３（Ｍ，１ｈ），３．１０−３．０４（Ｍ，２ｈ），２．１０−２．０７（Ｍ，２ｈ），１．９３−１．８４（Ｍ，２ｈ）．
【０４９６】
（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メタノールおよびフェニルボロン酸および２−メチルピラゾール−３−アミンから開始して、以下の化合物を実施例２５８と同様に調製した。
【０４９７】
【表７１】
2018505207.tif 000323
【０４９８】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イルメチル）イソキノリン−３−アミン（実施例２６０）
【化２５１】
2018505207.tif 000324
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の２０ｍＬの１．０Ｎ溶液中の、４６０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［［３−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ブロモ−６−イソキノリル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートに記載の通り調製した）の懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。黄色の沈殿物を遠心分離により回収し、減圧中で乾燥させて２２０ｍｇの４−ブロモ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）イソキノリン−３−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．０１（Ｓ，１ｈ），８．０１（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７４（Ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１ｈ），７．６８（Ｓ，１ｈ），７．６２（Ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１ｈ），７．３９−７．２９（Ｍ，３ｈ），７．１９（Ｓ，１ｈ），４．１１（Ｓ），３．１９（Ｂｒｓ，４ｈ），３．０４（Ｂｒｓ）．
【０４９９】
４−ブロモ−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミン
【化２５２】
2018505207.tif 000325
９８ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のＮａＨの２ｍＬのＤＭＦ中の懸濁液に、０．１７ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−キノリル）カルバメートを添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、−２０℃に冷却し、その後、０．３５ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を添加した。反応を、−２０℃で２時間、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで撹拌した。反応を３ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の油を得、これをＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、４０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［［３−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ブロモ−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−（４−キノリル）カルバメートを黄色の油として得た。
【０５００】
１Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の５ｍＬの溶液中の４０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のこの中間体の懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧中で蒸発させた。黄色の固体を遠心分離により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ５３ｍｇの４−ブロモ−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミンを得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３７９．３，３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．８０（Ｓ，１ｈ），８．５３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．３９（Ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ｈ），７．９８（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．９１（Ｍ，２ｈ），７．７５（Ｍ，１ｈ），７．７２（Ｓ，１ｈ），７．２９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），６．７６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），４．９４（Ｓ，２ｈ）．
【０５０１】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミン（実施例２６１）
【化２５３】
2018505207.tif 000326
５３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミンおよび６８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸の１０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．０１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．０２ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のキサントホスおよび０．１４ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に９０℃で２時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１９ｍｇの４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−［（４−キノリルアミノ）メチル］イソキノリン−３−アミンをオレンジ色の粉末として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．９５（Ｓ，１ｈ），８．３８（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），８．３３（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．９６（Ｍ，２ｈ），７．８７（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．６５（Ｍ，１ｈ），７．４４（Ｍ，２ｈ），７．３２（Ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．１７（Ｍ，２ｈ），７．０６（Ｍ，１ｈ），６．９１（Ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１ｈ），６．７０（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），４．９０（Ｓ，２ｈ）．
【０５０２】
【化２５４】
2018505207.tif 000327
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−１，８−ナフチリジン−１−イウム−４−イル］カルバメート
０．５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−［１，８］ナフチリジンの１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．３９ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応を室温に冷まし、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ出し、溶剤を減圧下で蒸発させて、０．５ｇの４−アジド−１，８−ナフチリジンを明るい茶色の固体として得た。
【０５０３】
０．５ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）の４−アジド−１，８−ナフチリジンの３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を、３０℃、大気圧下で５時間水素化した。触媒をろ過により除去した。溶剤を蒸発させて、４２０ｍｇの１，８−ナフチリジン−４−アミンを粗生成物を明るい茶色の固体として得た。
【０５０４】
０．４２ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の１，８−ナフチリジン−４−アミンの５０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．６４ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏ、０．１１ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび１．４３ｍＬ（８．６８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加し、次いで、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、Ｒｆ＝０．４）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、３５０ｍｇのｔ−ブチルＮ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）カルバメートを茶色の固体として得た。
【０５０５】
２８０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）カルバメートおよび１６４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨの２ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液を４０℃で１６時間撹拌した。これに０．０４ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンの２ｍＬのＴＨＦ中の溶液を３５℃で添加した。混合物を３５℃でさらに０．５時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して生成物を明るい茶色の半個体として得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、１４０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−１，８−ナフチリジン−１−イウム−４−イル］カルバメートを明るい茶色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４６５．０，４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：９．２３（Ｓ，１ｈ），９．０４（Ｍ，２ｈ），８．６８（Ｓ，１ｈ），８．２５（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），８．１３（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９４（Ｓ，１ｈ），７．６６（Ｍ，２ｈ），７．５５（Ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１ｈ），５．２５（Ｂｒ  Ｓ，２ｈ），１．２７（Ｓ，９ｈ）．
【０５０６】
ｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）カルバメート
【化２５５】
2018505207.tif 000328
０．１１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−Ｎ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）カルバメートおよび０．０６ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸の１０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．０４ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．０２ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＸ−Ｐｈｏｓおよび１１７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して茶色の固体を得、これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１から２０：１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、１２０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）カルバメートを明るい赤色のフォームとして得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：９．３５（Ｓ，１ｈ），９．０８（Ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１ｈ），９．０１（Ｄｄ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．２８（Ｓ，１ｈ），８．１９（Ｍ，２ｈ），７．７４（Ｍ，２ｈ），７．６１（Ｍ，２ｈ），７．４７（Ｍ，１ｈ），７．４１（Ｍ，１ｈ），７．３５（Ｍ，１ｈ），７．３１（Ｓ，１ｈ），５．２７  Ａｎｄ  ５．２２（Ｂｒ  Ｄ，２ｈ），１．１７（Ｓ，９ｈ）．
【０５０７】
Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（実施例２６２）
【化２５６】
2018505207.tif 000329
１Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の５ｍＬの溶液中の０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−Ｎ−（１，８−ナフチリジン−４−イル）カルバメートの懸濁液を１５℃で５時間撹拌した。固体を遠心分離により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで濃縮して、１２０ｍｇのＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−１，８−ナフチリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：９．６３（Ｂｒ  Ｓ，１ｈ），９．１２（Ｍ，２ｈ），８．９９（Ｂｒ  Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｍ，３ｈ），８．００（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１ｈ），７．８４（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１ｈ），７．６９（Ｍ，１ｈ），７．５７（Ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１ｈ），７．３６−７．３０（Ｍ，２ｈ），７．２３（Ｍ，１ｈ），６．９２（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），５．２１（Ｓ，２ｈ）．
【０５０８】
ｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５７】
2018505207.tif 000330
０．２３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの１０ｍＬのＤＣＭ中の懸濁液に、０．１３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンおよび０．４２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応を１５℃で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＥＡ−ＰＥ＝１：４、Ｒｆ＝０．４）により精製して、８５ｍｇのｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  ７．３６−７．２９（Ｍ，４ｈ），７．２４−７．２０（Ｍ，１ｈ），３．９４−３．８１（Ｍ，３ｈ），３．６５−３．６２（Ｍ，１ｈ），３．３６（Ｍ，１ｈ），３．０８（Ｍ，１ｈ），２．９２−２．８８（Ｍ，１ｈ），２．３９（Ｍ，１ｈ），１．８３−１．７７（Ｍ，１ｈ），１．４８（Ｍ，１ｈ），１．３９（Ｓ，９ｈ）．
【０５０９】
Ｎ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル］アセトアミド
【化２５８】
2018505207.tif 000331
０．６ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートの５０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を１５℃、通常の雰囲気下で１６時間水素化した。反応をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発させて、０．３８ｇのｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。
【０５１０】
０．３８ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートおよび０．３３ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）のＴＥＡの２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．１７ｍＬ（２．４１ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを添加した。反応を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、混合物を水により失活させ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、０．４０ｇのｔ−ブチル４−アセタミド−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート粗生成物を黄色の固体として得た。
【０５１１】
０．４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−アセタミド−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートの８ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、４ｍＬ（５３．８５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、０．２５ｇのＮ−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）アセトアミドを黄色の油として得た。
【０５１２】
０．４３ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンの１０ｍＬのＤＭＦおよび１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０．２５ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＮ−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）アセトアミドおよび０．７９ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加し、次いで、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＥＡ−ＰＥ＝２：１、次いで、ＥＡ−ＭｅＯＨ＝１５：１  Ｒｆ＝０．３）により精製して、０．４２ｇのＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル］アセタム（ａｃｅｔａｍ）生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３９８．１，４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：９．３０（Ｓ，１ｈ），８．７４（Ｓ，１ｈ），８．１９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１１（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．０３（Ｓ，１ｈ），７．７５（Ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１ｈ），４．２１−４．１１（Ｍ，１ｈ），３．８８（Ｓ，２ｈ），３．１２−２．３０（Ｍ，４ｈ），１．８７（Ｓ，３ｈ），１．７５−１．６３（Ｍ，２ｈ）．
【０５１３】
Ｎ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル］アセトアミド
【化２５９】
2018505207.tif 000332
０．４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル］アセトアミドの２０ｍＬのジオキサンおよび１．２ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．２３ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、０．８５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に９５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示していた。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＥＡ−ＰＥ＝２：１からＥＡからＥＡ−ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、０．４０ｇのＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル］アセトアミドを黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：９．３７（Ｓ，１ｈ），８．９３（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｓ，１ｈ），８．２４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１０（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．７９−７．７２（Ｍ，３ｈ），７．５４（Ｓ，１ｈ），７．４４−７．３３（Ｍ，２ｈ），４．１８−４．１２（Ｍ，１ｈ），３．８８（Ｓ，２ｈ），３．１２−２．２９（Ｍ，４ｈ），１．８７（Ｓ，３ｈ），１．７２−１．６５（Ｍ，２ｈ）．
【０５１４】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−アミン（実施例２６３）
【化２６０】
2018505207.tif 000333
０．２０ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル］アセトアミドの１ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬおよびＨ２Ｏ中の溶液に、０．６ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、０．１２ｇの１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：９．４７（Ｓ，１ｈ），８．９４（Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｓ，１ｈ），８．３５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８３−７．７０（Ｍ，３ｈ），７．５９（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．３４（Ｍ，２ｈ），４．０１−３．９２（Ｍ，２ｈ），３．７１−３．６３（Ｍ，１ｈ），３．２６−２．３６（Ｍ，４ｈ），２．０４−１．７３（Ｍ，２ｈ）．
【０５１５】
ｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化２６１】
2018505207.tif 000334
１．３ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−イソキノリンの１５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２．６２ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを添加した。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応を６０ｍＬのＮａ２ＳＯ３飽和水溶液および４０ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、１．３ｇの４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムを灰色の固体として得た。
【０５１６】
１．３ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムの２０ｍＬのピリジン中の溶液に、１．１１ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌを添加し、次いで、混合物を１０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して、１．５ｇの４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンを黄色の油として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０５１７】
１．５ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンの１０．５１ｍＬ（１７４．１７ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノール中の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示していた。溶液を砕いた氷に注ぎ入れ、沈殿物をろ過により回収し、乾燥させて、１．２ｇの４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−イソキノリン−１−アミン生成物をピンク色の固体として得た。
【０５１８】
１．２ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−イソキノリン−１−アミンの４０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、３．８６ｇ（１７．６８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏおよび０．０５ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、次いで、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＰＥ／ＥＡ（２０：１から１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、１．４ｇのｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを白色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４７１．０，４７３．０，４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：８．７１（Ｓ，１ｈ），８．１７（Ｓ，１ｈ），７．９４（Ｓ，１ｈ），２．６３（Ｓ，３ｈ），１．３１（Ｓ，１８ｈ）．
【０５１９】
ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−７−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化２６２】
2018505207.tif 000335
０．８ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−７−クロロ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートおよび０．３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮＢＳの４０ｍＬのＣＣｌ４中の撹拌混合物に、０．１２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイルを添加した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を減圧下で除去した。残渣をＰＥ−ＥＡ（１０：１、Ｒｆ＝０．４）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．５５ｇのｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−７−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを白色の固体として得た。
【０５２０】
０．５５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−７−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの２０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、０．２４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジンおよび０．４１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜３／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、０．４９ｇの所望の生成物を無色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：６６９．１，６７１．１  ６７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：８．７４（Ｓ，１ｈ），８．３０（Ｓ，１ｈ），７．９４（Ｓ，１ｈ），６．８２（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ，Ｎｈ），３．７９（Ｓ，２ｈ），３．３０（Ｍ，１ｈ，重複），２．９２−２．８１（Ｍ，２ｈ），２．２７−２．１５（Ｍ，２ｈ），１．８２−１．７０（Ｍ，２ｈ），１．５６−１．４３（Ｍ，２ｈ），１．３８（Ｓ，９ｈ），１．３２（Ｓ，１８ｈ）．
【０５２１】
ｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−７−クロロ−４−フェニル−１−イソキノリル］カルバメート
【化２６３】
2018505207.tif 000336
０．４９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−７−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートおよび０．２７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸の１５ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．４７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および０．０８ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に９５℃で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示していた。揮発物を減圧下で除去した。残渣をＰＥ−ＥＡ（７：１から５：１、Ｒｆ＝０．５５）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．２６ｇの所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：６６７．３，６６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）δ  Ｐｐｍ：８．３９（Ｓ，１ｈ），８．０７（Ｓ，１ｈ），７．８７（Ｓ，１ｈ），７．６６−７．５３（Ｍ，５ｈ），６．８１（Ｂｒ  Ｓ，１ｈ，Ｎｈ），３．６５（Ｓ，２ｈ），３．３０（Ｍ，１ｈ），２．８２−２．７５（Ｍ，２ｈ），２．１５−２．０５（Ｍ，２ｈ），１．７０−１．５４（Ｍ，２ｈ），１．３６（Ｓ，２７ｈ），１．３３（Ｍ，２ｈ，重複）．
【０５２２】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−７−クロロ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミン（実施例２６４）
【化２６４】
2018505207.tif 000337
０．２６ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−７−クロロ−４−フェニル−１−イソキノリル］カルバメートの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡを添加した。溶液を１８℃で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６８ｍｇの６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−７−クロロ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミンを明るい黄色の粉末として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３６７．４，３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）δ  Ｐｐｍ：８．８４（Ｓ，１ｈ），８．０２（Ｓ，１ｈ），７．６５（Ｓ，１ｈ），７．５８−７．４６（Ｍ，５ｈ），４．３３（Ｓ，２ｈ），３．３６−３．１４（Ｍ，３ｈ），３．０５−２．８２（Ｍ，２ｈ），２．０５−１．９４（Ｍ，２ｈ），１．７０−１．５４（Ｍ，２ｈ）．
【０５２３】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２６５】
2018505207.tif 000338
０．３８ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの１０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．１５４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、９７ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．５４ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黒色の油を得、これをＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．２８ｇの所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４５２．１，４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．３０（Ｓ，１ｈ），８．４７（Ｓ，１ｈ），８．３７（Ｓ，１ｈ），８．０２（Ｓ，１ｈ），７．６２−７．４７（Ｍ，５ｈ），６．８２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ，Ｎｈ），３．６５（Ｓ，２ｈ），３．２２（Ｍ，Ｈ），２．８１（Ｍ，２ｈ），２．９０（Ｍ，２ｈ），１．６９（Ｍ，２ｈ），１．３０（Ｍ，２ｈ），１．３８（Ｓ，９ｈ）．
【０５２４】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（７−ヒドロキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２６６】
2018505207.tif 000339
０．２２ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの１．５ｍＬのＨ２Ｏおよび４ｍＬのジオキサン中の溶液に、０．０５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＸ−Ｐｈｏｓ、０．１４ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のＫＯＨおよび０．０９ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３を添加した。混合物を１２０℃でマイクロ波の照射下に３０分間撹拌した。さらに０．０５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＸ−Ｐｈｏｓ、０．０９ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および０．１４ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のＫＯＨを添加した。さらに３０分後、混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
【０５２５】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−フェニル−イソキノリン−７−オール（実施例２６５）
【化２６７】
2018505207.tif 000340
１Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中の５ｍＬの溶液中の０．０７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（７−ヒドロキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。黄色の固体を遠心分離により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧中で乾燥させた後、６２ｍｇの所望の生成物を明るい茶色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３３（Ｓ，１ｈ），８．３２（Ｓ，１ｈ），８．０８（Ｓ，１ｈ），７．６６（Ｓ，１ｈ），７．６１−７．５５（Ｍ，５ｈ），４．４２（Ｓ，２ｈ），３．３９−３．１３（Ｍ，５ｈ），２．０８−２．０１（Ｍ，２ｈ），１．７９−１．６４（Ｍ，２ｈ）．
【０５２６】
１−［（７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２６６）
【化２６８】
2018505207.tif 000341
０．０６ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの２ｍＬのジオキサンおよび４ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、１４３ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、０．０１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および０．０１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓを添加した。混合物を１２０℃でマイクロ波の照射下に２時間撹拌した。黒色の固体をろ出し、ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製して、５２ｍｇの１−［（７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミンを白色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３７（Ｓ，１ｈ），８．３９（Ｓ，１ｈ），８．０８（Ｓ，１ｈ），７．８５（Ｓ，１ｈ），７．６１−７．５３（Ｍ，５ｈ），４．４４（Ｓ，２ｈ），４．０３（Ｓ，３ｈ），３．４６−３．０７（Ｍ，５ｈ），２．０８−２．０１（Ｍ，２ｈ），１．７５−１．６４（Ｍ，２ｈ）．
【０５２７】
（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノール
【化２６９】
2018505207.tif 000342
１．０ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メタノールの５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．４５ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、０．４２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および２．３４ｇ（１１．０１ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して茶色の固体を得、これをＰＥ／ＥＡ（１０／１から５／１）、次いで、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、０．８ｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：２７０．０，２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２８（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｓ，１ｈ），８．３３（Ｓ，１ｈ），８．０４（Ｓ，１ｈ），７．５８−７．５２（Ｍ，５ｈ），４．６７（Ｓ，２ｈ）．
【０５２８】
（７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノール
【化２７０】
2018505207.tif 000343
０．１５ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の（７−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノールの２ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、０．０５ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、１２７ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、および０．０５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓを添加した。混合物を１２０℃で５分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、７０ｍｇの（７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノールを白色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．２１（Ｓ，１ｈ），８．２８（Ｓ，１ｈ），７．９３（Ｓ，１ｈ），７．５９−７．５１（Ｍ，６ｈ），５．２８（Ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ｈ，Ｏｈ），４．６２（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２ｈ），３．９７（Ｓ，３ｈ）．
【０５２９】
（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノール
【化２７１】
2018505207.tif 000344
０．３３ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の（７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノールの２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．３２ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを０℃で添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．３５ｇの（７−メトキシ−２−オキシド−４−フェニル−イソキノリン−２−イウム−６−イル）メタノール生成物を明るい黄色の固体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０５３０】
０．３５ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の（７−メトキシ−２−オキシド−４−フェニル−イソキノリン−２−イウム−６−イル）メタノールの５ｍＬのピリジン中の溶液に、０．２８ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌを２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させて、０．４２ｇの（７−メトキシ−４−フェニル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル）メタノールを明るい黄色の固体として得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０５３１】
０．４ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の（７−メトキシ−４−フェニル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル）メタノールの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５．０ｍＬ（８４．４６ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールを２５℃で添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を赤黒色の固体として得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１から３０／１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．１６ｇの（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノールを黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：７．８１（Ｓ，１ｈ），７．６１（Ｓ，２ｈ），７．５１−７．３９（Ｍ，５ｈ），６．８５（Ｂｒｓ，２ｈ，Ｎｈ２），５．１７（Ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ｈ，Ｏｈ），４．５７（Ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２ｈ），３．９３（Ｓ，３ｈ）．
【０５３２】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２７２】
2018505207.tif 000345
０．１６ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メタノールの１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．１２ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、これに続いて、０．０７ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＭｓＣｌを添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液により失活させた。次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．１９ｇの（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチルメタンスルホン酸を黄色のフォームとして得た。
【０５３３】
０．１９ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチルメタンスルホン酸の１５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０．１６ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンおよび０．１５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５６ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを白色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．１１（Ｓ，１ｈ），７．９２（Ｓ，１ｈ），７．５９−７．４９（Ｍ，６ｈ），４．３８（Ｓ，２ｈ），４．０３（Ｓ，３ｈ），３．４５（Ｓ，１ｈ），３．３２−３．０５（Ｍ，４ｈ），１．９１−１．５２（Ｍ，４ｈ），１．３６（Ｓ，９ｈ）．
【０５３４】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−７−メトキシ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミン（実施例２６７）
【化２７３】
2018505207.tif 000346
１Ｎ  ＨＣｌ溶液のＥｔＯＡｃ中の２ｍＬの溶液中の５６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（１−アミノ−７−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの懸濁液。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。白色の固体を遠心分離により回収し、ＡＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解した。凍結乾燥の後、３０ｍｇの６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−７−メトキシ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：８．１７（Ｓ，１ｈ），７．９６（Ｓ，１ｈ），７．５８−７．４９（Ｍ，６ｈ），４．３７（Ｂｒｓ，２ｈ），４．０４（Ｓ，３ｈ），３．４２−３．０３（Ｍ，５ｈ），２．１０−２．０２（Ｍ，２ｈ），１．８９−１．７７（Ｍ，２ｈ）．
【０５３５】
ｔ−ブチル７−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキシレート
【化２７４】
2018505207.tif 000347
０．５０ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．９２ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを添加した。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ、５／１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、０．４３ｇのｔ−ブチル７−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキシレートを無色の油として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：４．０９−３．５８（Ｍ，２ｈ），３．５７−３．０２（Ｍ，４ｈ），２．１８−１．８４（Ｍ，２ｈ），１．４７（Ｓ，９ｈ）．
【０５３６】
ｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７５】
2018505207.tif 000348
０．４３ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル７−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキシレートの７ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．２１ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）のＮａＮ３の６ｍＬのアセトン−水（２：１、ｖ／ｖ）中の溶液を添加した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％水性ＬｉＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を（ＰＥ／ＥＡ、５／１、Ｒｆ＝０．１３）により精製して、３６８ｍｇのｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：４．０３−３．７４（Ｍ，２ｈ），３．４６−３．１５（Ｍ，２ｈ），３．００−２．５７（Ｍ，２ｈ），１．９３−１．７３（Ｍ，１ｈ），１．３７（Ｓ，９ｈ），１．２７−１．０９（Ｍ，１ｈ）．
【０５３７】
（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドピペリジン−１−イウム−３−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化２７６】
2018505207.tif 000349
０．３７ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶剤を蒸発させて、３８９ｍｇの所望の生成物を黄色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：３．７０−３．５２（Ｍ，２ｈ），３．２６−３．０９（Ｍ，２ｈ），２．９８−２．６７（Ｍ，２ｈ），２．１４−１．９９（Ｍ，１ｈ），１．６２−１．４４（Ｍ，１ｈ）．
【０５３８】
（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−３−オール
【化２７７】
2018505207.tif 000350
０．３９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジドピペリジン−１−イウム−３−オール；２，２，２−トリフルオロアセテート、の乾燥した５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．９４ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．４１ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンを添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃに採り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ、３：１から１：１、Ｒｆ＝０．２３）により精製して、４９３ｍｇの所望の生成物を無色の油として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３６２．０，３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．２５（Ｓ，１ｈ），８．７０（Ｓ，１ｈ），８．１６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９６（Ｓ，１ｈ），７．７４（Ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１ｈ），３．７６（Ａｂｑ，２ｈ，重複），３．４８−３．１６（Ｍ，２ｈ），２．９２−２．７０（Ｍ，２ｈ），２．１３−１．７８（Ｍ，３ｈ），１．４６−１．２９（Ｍ，１ｈ）．
【０５３９】
（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オール
【化２７８】
2018505207.tif 000351
０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−３−オールの、５ｍＬのジオキサンおよび０．３０ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の溶液に、０．３５ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４、０．０３ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．０９ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィ（ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。得られたＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５６ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールを無色の油として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３４（Ｓ，１ｈ），８．８９（Ｓ，１ｈ），８．３６（Ｓ，１ｈ），８．２２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７８−７．６９（Ｍ，３ｈ），７．５２（Ｓ，１ｈ），７．４３−７．３３（Ｍ，２ｈ），３．７６（Ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２ｈ），３．４５−３．３８（Ｍ，１ｈ），３．２４−３．１７（Ｍ，１ｈ），２．９１−２．８７（Ｍ，１ｈ），２．８０−２．７６（Ｍ，１ｈ），２．１０−２．０４（Ｍ，１ｈ），１．９６−１．８９（Ｍ，１ｈ），１．８７−１．８２（Ｍ，１ｈ），１．４２−１．３３（Ｍ，１ｈ）．
【０５４０】
（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オール（実施例２６８）
【化２７９】
2018505207.tif 000352
０．２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールの１３．５ｍＬのＡＣＮおよび１．５ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８３ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４７（Ｓ，１ｈ），８．９９  （Ｓ，１ｈ），８．６２（Ｓ，１ｈ），８．３９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８７（Ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１ｈ），７．７８（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．７３（Ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１ｈ），７．６０（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．３４（Ｍ，２ｈ），４．６０（Ｓ，２ｈ），３．４９−３．２７（Ｍ，２ｈ），３．１７−２．９９（Ｍ，２ｈ），２．９５−２．８９（Ｍ，１ｈ），２．１４−２．１２（Ｍ，１ｈ），１．７６−１．６５（Ｍ，１ｈ）．
【０５４１】
（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オール
【化２８０】
2018505207.tif 000353
撹拌し、冷却（０℃）した０．８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オール、２．０ｇ（７．６１ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３および１．３４ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）の４−ニトロ安息香酸の２０ｍＬのＴＨＦ中の混合物に、１．４２ｍＬ（９．０１ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ−ＤＣＭ−ＥＡ（５：５：２、Ｒｆ＝０．２２）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、１ｇの［（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３−ピペリジル］４−ニトロベンゾエートを明るい黄色の油として得た。
【０５４２】
２５ｍＬのＤＣＭおよび５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物中の１．６ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）のこの中間体に、１．５８ｇ（２９．１７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（１：１）、ＤＣＭ−ＥＡ−ＰＥ（１：１：１）、ＤＣＭ−ＥＡ（１：１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．７ｇの（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールを黄色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３２（Ｓ，１ｈ），８．８８（Ｓ，１ｈ），８．３７（Ｓ，１ｈ），８．１９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７８−７．７４（Ｍ，２ｈ），７．７０（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．５２（Ｓ，１ｈ），７．４２−７．４０（Ｍ，１ｈ），７．３９−７．３２（Ｍ，１ｈ），４．００（Ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２ｈ），４．０５−３．９２（Ｍ，１ｈ），３．４９−３．４５（Ｍ，１ｈ），３．３３−３．２７（Ｍ，１ｈ），２．８３−２．７８（Ｍ，１ｈ），２．６９−２．６５（Ｍ，１ｈ），２．４９−２．４２（Ｍ，１ｈ），２．００−１．９５（Ｍ，１ｈ），１．７３−１．６７（Ｍ，１ｈ）．
【０５４３】
（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オール（実施例２６９）
【化２８１】
2018505207.tif 000354
９ｍＬのＡＣＮおよび１ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の０．０７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールの溶液に、０．０９ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳが所望の生成物の形成を示すまで２０℃で１６時間撹拌した。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、５１ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールを黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４６（Ｓ，１ｈ），８．９８（Ｓ，１ｈ），８．６２（Ｓ，１ｈ），８．３９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７８（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６０（Ｓ，１ｈ），７．４５−７．３４（Ｍ，２ｈ），４．７０（Ａｂｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２ｈ），３．６７−３．６２（Ｍ，４ｈ），３．４７−３．３５（Ｍ，２ｈ），２．２７−２．１７（Ｍ，１ｈ），２．１２−２．０５（Ｍ，１ｈ）．
【０５４４】
６−［［（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−メトキシ−１−ピペリジル］メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン
【化２８２】
2018505207.tif 000355
０．３３ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールおよび７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＥＢＡＣの３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、７．５ｍＬの５０％水性ＮａＯＨを０℃で添加し、これに続いて、０．０７ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）のジメチル硫酸を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳが、出発材料の約４０％が消費されたことを示した。反応を、４ｍＬのアンモニアを添加することにより失活させた。２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、濃縮して粗生成物を明るい茶色の粘性の油として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を水性ＮａＨＣＯ３で中和し、濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。残渣をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、７０ｍｇの６−［［（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−メトキシ−１−ピペリジル］メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリンを明るい茶色の粘性の油として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３２（Ｓ，１ｈ），８．８８（Ｓ，１ｈ），８．３６（Ｓ，１ｈ），８．２０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．７８−７．６８（Ｍ，３ｈ），７．５１（Ｓ，１ｈ），７．４３−７．３２（Ｍ，２ｈ），４．０１（Ａｂｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２ｈ），４．００−３．８８（Ｍ，１ｈ），３．４４−３．４０（Ｍ，１ｈ），３．３０−３．２６（Ｍ，１ｈ），３．２２（Ｓ，３ｈ），２．８３−２．７４（Ｍ，２ｈ），２．４８−２．４１（Ｍ，１ｈ），２．０５−１．９５（Ｍ，１ｈ），１．７３−１．６７（Ｍ，１ｈ）．
【０５４５】
（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３−メトキシ−ピペリジン−４−アミン（実施例２７０）
【化２８３】
2018505207.tif 000356
０．０７ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の６−［［（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−メトキシ−１−ピペリジル］メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリンの４．５ｍＬのＡＣＮおよび０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．１７ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を添加した。得られた溶液を２８℃で１６時間撹拌した。混合物を２ｍＬの体積まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）により精製して、４０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ／３Ｒ，４Ｓ）−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−３−メトキシ−ピペリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４８（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．５９（Ｓ，１ｈ），８．３９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１ｈ），７．８１−７．７３（Ｍ，２ｈ），７．６２（Ｓ，１ｈ），７．４６−７．３５（Ｍ，２ｈ），４．６５（Ａｂｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２ｈ），３．７１−３．６０（Ｍ，４ｈ），３．３６−３．３１（Ｍ，２ｈ），３．２６（Ｓ，３ｈ），２．２７−２．１８（Ｍ，１ｈ），２．１０−２．０１（Ｍ，１ｈ）．
【０５４６】
（３Ｒ，４Ｒ／３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−３−オールとジメチル硫酸との反応、および、その後のＰＰｈ３によるアジドの還元により、実施例２７０に従って以下の実施例を調製した。
【０５４７】
【表７２】
2018505207.tif 000357
【０５４８】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メタンアミン
【化２８４】
2018505207.tif 000358
１ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンを、ＮＨ３のＭｅＯＨ中の１００ｍＬの溶液に、−２０℃で複数回に分けて添加した。混合物をこの温度で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、３０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨで洗浄して、０．７８ｇの（４−ブロモ−６−イソキノリル）メタンアミンをピンク色の固体として得た。
【０５４９】
０．２ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−６−イソキノリル）メタンアミンおよび０．４１ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸の３０ｍＬのジオキサンおよび２．０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．５４ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４、０．０９ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のキサントホスを添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、０．１８ｇの［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メタンアミンを黄色の粉末として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．３６（Ｓ，１ｈ），８．９２（Ｓ，１ｈ），８．４４（Ｓ，１ｈ），８．２２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８１−７．７４（Ｍ，３ｈ），７．５９（Ｓ，１ｈ），７．４４−７．３４（Ｍ，２ｈ），４．０６（Ｓ，２ｈ）．
【０５５０】
２−［（４−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化２８５】
2018505207.tif 000359
アルゴン雰囲気下で、０．５ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの５．０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．１５ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）のＮａＨを０℃で添加し、反応を１０分間撹拌した。０．５４ｍＬ（２．９５ｍｍｏｌ）のＳＥＭＣｌを反応混合物にゆっくりと添加し、これを０℃で４５分間撹拌した。次いで、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを溶液に添加し、水および塩水で洗浄し、有機層を乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＥＡ／ＰＥ＝１／６によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．６７ｇの２−［（４−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランを明るい黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：８．１６（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１ｈ），７．７９（Ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１ｈ），７．４３（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１ｈ），６．５３（Ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１ｈ），５．６４（Ｓ，２ｈ），３．５１（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），０．８１（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），０．１１（Ｓ，９ｈ）．
【０５５１】
Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化２８６】
2018505207.tif 000360
０．１２ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−［（４−ブロモピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランおよび０．１２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メタンアミンの２．０ｍＬのジオキサン中の溶液に、０．０２ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．０２ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のキサントホスおよび０．１８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２．５時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１−４０／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを茶色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．３４（Ｓ，１ｈ），８．９１（Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｓ，１ｈ），８．２３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８２−７．８０（Ｍ，２ｈ），７．６３−７．２５（Ｍ，６ｈ），６．７３（Ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１ｈ），６．１８（Ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ｈ），５．５５（Ｓ，２ｈ），４．８１（Ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ｈ），３．４９（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），０．８７−０．７８（Ｍ，２ｈ），０．１４（Ｓ，９ｈ）．
【０５５２】
Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（実施例２７２）
【化２８７】
2018505207.tif 000361
１１０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの１０ｍＬのＴＦＡ中の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させて０．０９ｇの［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチルアミノ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メタノールを黄色の固体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０５５３】
８８ｍｇのこの中間体の１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５．０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１．５ｍＬの２５％アンモニアを添加した。反応溶液を２５℃で２０時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００／１／０．１−３０／１／０．１による、シリカによるクロマトグラフィカラムにより精製して、０．０６ｇのＮ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．３０（Ｓ，１ｈ），８．８６（Ｓ，１ｈ），８．４０（Ｓ，１ｈ），８．２４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８０−７．７７（Ｍ，２ｈ），７．５９−７．５７（Ｍ，１ｈ），７．３３−７．２５（Ｍ，３ｈ），７．２３−７．１５（Ｍ，２ｈ），６．６８（Ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ｈ），６．２２（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），４．８５（Ｓ，２ｈ）．
【０５５４】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−トリメチルシリルアセチルエニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２８８】
2018505207.tif 000362
シールした試験管中に、２．００ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート、３３４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および１８１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＣｕＩの３０ｍＬのＤＩＰＥＡ中の懸濁液に、６．７２ｍＬ（４７．５８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを不活性雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＥＡ中に溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、１．６７ｇの生成物を明るい黄色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１７（Ｓ，１ｈ），８．７１（Ｓ，１ｈ），８．１１（Ｓ，１ｈ），７．９４（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，），７．６９（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），３．７３（Ｓ，２ｈ），３．５３（Ｍ，１ｈ），２．８４（Ｍ，２ｈ），２．２２（Ｍ，２ｈ），１．９４（Ｍ，２ｈ），１．６１（Ｍ，２ｈ），１．４６（Ｓ，９ｈ），０．３７（Ｓ，９ｈ）．
【０５５５】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−アセチルエニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２８９】
2018505207.tif 000363
１６７０ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−トリメチルシリルアセチルエニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートのＴＨＦ中の１５ｍＬの２Ｎ  ＴＢＡＦ中の混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＥＡ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、１４００ｍｇの粗生成物を濃い茶色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３６６．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１９（Ｓ，１ｈ），８．７３（Ｓ，１ｈ），８．１２（Ｓ，１ｈ），７．９６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），３．７２（Ｓ，２ｈ），３．５１（Ｓ，１ｈ），３．５０（Ｍ，１ｈ），２．８２（Ｍ，２ｈ），２．１９（Ｍ，２ｈ），１．９３（Ｍ，２ｈ），１．５１（Ｍ，２ｈ），１．４６（Ｓ，９ｈ）．
【０５５６】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−フロ｛２，３−ｂ｝ピリジン−２−イル）−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化２９０】
2018505207.tif 000364
シールした試験管中に、４００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−アセチルエニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート、２４０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン、７７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および５３５ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の１０ｍＬのＤＭＦ中の懸濁液を、不活性雰囲気下に１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（純粋なＥＡ）で精製して、１０７ｍｇの生成物を明るい黄色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３５（Ｓ，１ｈ），８．８８（Ｓ，１ｈ），８．３６（Ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１ｈ），８．３０（Ｓ，１ｈ），８．２２−８．２０（Ｍ，２ｈ），７．６５（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．５６（Ｓ，１ｈ），７．４４（Ｍ，１ｈ），３．６６（Ｓ，２ｈ），３．１９（Ｍ，１ｈ），２．７３（Ｍ，２ｈ），２．０５（Ｍ，２ｈ），１．６６（Ｍ，２ｈ），１．３７（Ｍ，２ｈ），１．３２（Ｓ，９ｈ）．
【０５５７】
１−［（４−フロ｛２，３−ｂ｝ピリジン−２−イル−６−イソキノリル）メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２７３）
【化２９１】
2018505207.tif 000365
１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−フロ｛２，３−ｂ｝ピリジン−２−イル）−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの８ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＴＦＡ中の混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、７０ｍｇの生成物を無色の半個体として得た。
ＭＳ（＋Ｅｓｉ）：３５９．２０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５２（Ｓ，１ｈ），９．００（Ｓ，１ｈ），８．６１（Ｓ，１ｈ），８．４３−８．３９（Ｍ，２ｈ），８．２６（Ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１ｈ），７．９０（Ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１ｈ），７．６５（Ｓ，１ｈ），７．４７（Ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１ｈ），４．５７（Ｓ，２ｈ），３．４４（Ｍ，２ｈ），３．２７（Ｍ，１ｈ），３．１２（Ｍ，２ｈ），２．０７（Ｍ，２ｈ），１．７０（Ｍ，２ｈ）．
【０５５８】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−アセチルエニル−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと対応するヨード−ヒドロキシピリジンとの反応、これに続く、酸性条件下でのＢｏｃ除去により、実施例２７３に従って以下の実施例を調製した。
【０５５９】
【表７３】
2018505207.tif 000366
【０５６０】
メチル４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキシレート
【化２９２】
2018505207.tif 000367
１．６０ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）のメチル４−ブロモシノリン−６−カルボキシレート、１．３５ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、１．７５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃ、０．６９ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．１４ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＸ−Ｐｈｏｓの５０ｍＬのジオキサン中の溶液を、Ｎ２雰囲気下に９０℃で１６時間撹拌する。混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／４）により精製して、１．４ｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．９３（Ｓ，１ｈ），９．３８（Ｓ，１ｈ），８．６２（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．４０（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．０９（Ｓ，１ｈ），７．８６（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５１（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．４０（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），３．９８（Ｓ，３ｈ）．
【０５６１】
４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボン酸
【化２９３】
2018505207.tif 000368
１．３０ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）のメチル４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキシレートおよび０．３４ｇ（８．５４ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの２０ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を２８℃で１２時間撹拌する。懸濁液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去する。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝６に調節して、多量の固体を析出させる。固体をろ過し、ＥＡで洗浄して、１．０ｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２９１．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．７３（Ｓ，１ｈ），９．１４（Ｓ，１ｈ），８．４９（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．４２（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），７．９３（Ｓ，１ｈ），７．８５（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４８（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．３８（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ）．
【０５６２】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジル）シノリン−６−カルボキサミド
【化２９４】
2018505207.tif 000369
０．８２ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボン酸、０．４０ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）の４−アミノピリジン（ＣＡＳ５０４−２４−５）、０．９５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および１．２９ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの２０ｍＬのＤＭＦ中の溶液を３０℃で１２時間撹拌する。混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１／１０）により精製して、０．８ｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：１１．１（Ｓ，１ｈ），９．９３（Ｓ，１ｈ），９．２６（Ｓ，１ｈ），８．６９（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），８．５２（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２ｈ），８．４３（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），８．１９（Ｓ，１ｈ），７．８７（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．８２−７．８１（Ｍ，３ｈ），７．５１（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．４０（Ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ）．
【０５６３】
Ｎ−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロシノリン−６−イル］メチル］ピリジン−４−アミン（実施例２７７）
【化２９５】
2018505207.tif 000370
０．４０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジル）シノリン−６−カルボキサミドの１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０℃で、１．１ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）のボランジメチルスルフィド錯体を添加する。反応混合物を７０℃に温め、８時間撹拌する。０℃に冷却した後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、混合物を２０℃で空気中に１２０時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．７８（Ｓ，１ｈ），８．６５（Ｓ，１ｈ），８．５６（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１６（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ｈ），７．９９（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．９５（Ｓ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．６２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５０（Ｍ，１ｈ），７．３９（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．０９（Ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１ｈ），６．９５（Ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１ｈ），４．９３（Ｓ，２ｈ）．
【０５６４】
４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキサミド
【化２９６】
2018505207.tif 000371
１．０ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボン酸、０．３７ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌ、１．３４ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ、０．５６ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび０．７９ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩの１５ｍＬのＤＭＦ中の溶液を３０℃で１６時間撹拌する。次いで、３０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、多量の固体を析出させる。固体をろ過して０．８ｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２９０．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．８７（Ｓ，１ｈ），９．１４（Ｓ，１ｈ），８．６２（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．５１（Ｓ，１ｈ），８．４０（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．１３（Ｓ，１ｈ），７．８９−７．８２（Ｍ，３ｈ），７．５２（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．４１（Ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ）．
【０５６５】
Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキサミド
【化２９７】
2018505207.tif 000372
３５０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキサミド、２７７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の２−Ｂｏｃ−アミノ−４−クロロピリジン（ＣＡＳ１３０７２１−７８−７）、２５１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、２３１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＸ−Ｐｈｏｓおよび３４９ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＮａの３５ｍＬのジオキサン中の溶液を１２０℃で、Ｎ２雰囲気下に１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、１６０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボニル］アミノ］−２−ピリジル］カルバメートを黄色の固体として得る。この中間体をＨＣｌのＥＡ中の３ｍＬの１．０Ｎ溶液中に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、溶剤を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、ｐＨ値が８以下となるまでＮＨ４ＯＨを添加する。次いで、混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、１００ｍｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：１１．０（Ｓ，１ｈ），９．９４（Ｓ，１ｈ），９．２４（Ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），８．６９（Ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ｈ），８．４３（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），８．２１（Ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８９（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ），７．８８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５３（Ｍ，１ｈ），７．４３（Ｍ，１ｈ），７．２９（Ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１ｈ），６．９６（Ｄｄ，Ｊ１＝６．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１ｈ），５．７６（Ｓ，２ｈ）．
【０５６６】
Ｎ４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−イル］メチル］ピリジン−２，４−ジアミン（実施例２７８）
【化２９８】
2018505207.tif 000373
０．１０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＮ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（ベンゾフラン−２−イル）シノリン−６−カルボキサミドの５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０℃で、２．６ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）のボランジメチルスルフィド錯体を添加する。反応混合物を７０℃に温め、８時間撹拌する。０℃に冷却した後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、混合物を２０℃で空気中に１２０時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．７７（Ｓ，１ｈ），８．６０（Ｓ，１ｈ），８．５４（Ｄ，Ｊ＝８．８ｈｚ，１ｈ），７．９７（Ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１ｈ），７．９２（Ｓ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．５４（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．５０（Ｍ，１ｈ），７．３９（Ｍ，１ｈ），６．３８（Ｍ，１ｈ），５．６９（Ｓ，１ｈ），４．７６（Ｓ，２ｈ）．
【０５６７】
Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン
【化２９９】
2018505207.tif 000374
１３．０ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−４−メチル−ベンズアルデヒドおよび８．７６ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＣＡＳ２２４８３−０９−６）の１００ｍＬのトルエン中の溶液を、還流下に２時間、ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）と共に撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを１００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、２．７１ｇ（７０．４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を０℃でゆっくりと添加する。反応混合物を２０℃で２時間撹拌する。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、混合物をＥＡで抽出する。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して１３．０ｇの残渣を黄色の油として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６８】
Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３００】
2018505207.tif 000375
６．０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）のＮ−［（２，３−ジクロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン、５．１ｍＬ（６３．４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４．８８ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）のＴｓＣｌの１００ｍＬのＤＣＭ中の溶液を２０℃で１６時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、７．２ｇの生成物を黄色の油として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：７．７２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），７．４２（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ｈ），７．３５（Ｍ，２ｈ），４．４２（Ｓ，２ｈ），４．２７（Ｔ，Ｊ＝５．２ｈｚ，１ｈ），３．２３（Ｄ，Ｊ＝５．２ｈｚ，２ｈ），３．１１（Ｓ，６ｈ），２．４０（Ｓ，３ｈ），２．３７（Ｓ，３ｈ）．
【０５６９】
７，８−ジクロロ−６−メチル−イソキノリン
【化３０１】
2018505207.tif 000376
１３．３ｇ（９４．９ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ３の５０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５０ｍＬのＤＣＭ中の７．２０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のＮ−［（２，３−ジクロロ−４−メチル−フェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホン−アミドを０℃で添加する。得られた混合物を２０℃に温め、この温度で１６時間撹拌する。反応混合物を１００ｍＬの冷水に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭで抽出する。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、１．４８ｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２１２．０［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４６（Ｓ，１ｈ），８．６１（Ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１ｈ），７．９５（Ｓ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１ｈ），２．５５（Ｓ，３ｈ）．
【０５７０】
４−ブロモ−７，８−ジクロロ−６−メチル−イソキノリン
【化３０２】
2018505207.tif 000377
２．１０ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）の７，８−ジクロロ−６−メチル−イソキノリンおよび２．５４ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮＢＳの３０ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液を６０℃で３時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０）により精製して、１．８０ｇの生成物を白色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２８９．９［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Δ  Ｐｐｍ：９．４６（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．０６（Ｓ，１ｈ），２．６４（Ｓ，３ｈ）．
【０５７１】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−７，８−ジクロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化３０３】
2018505207.tif 000378
１．８０ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７，８−ジクロロ−６−メチル−イソキノリン、１．２１ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）のＮＢＳおよび０．０９ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＡＩＢＮの３０ｍＬのＣＣｌ４中の溶液を８５℃で３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解する。１．０６ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．７７ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（ＣＡＳ７３８７４−９５−０）を添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、０．６０ｇの生成物を白色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７２】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジクロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化３０４】
2018505207.tif 000379
０．６０ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−７，８−ジクロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート、０．５７ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ９８４３７−２４−２）、０．７５ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および０．１４ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の１０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を９５℃で、Ｎ２雰囲気下に１６時間撹拌する。混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、０．５ｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５２６．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７３】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジメトキシ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２７９）
【化３０５】
2018505207.tif 000380
４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジクロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート、７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル（ＣＡＳ１１６０８６１−５３−９）、１．０ｍＬ（５．７８ｍｍｏｌ）の３０％ＮａＯＭｅおよび１２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（［（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸）の３ｍＬのジオキサン中の溶液を、１２０℃で０．２５時間マイクロ波の照射下で撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３ｍｇの生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５４（Ｓ，１ｈ），８．９４（Ｓ，１ｈ），８．４１（Ｓ，１ｈ），７．８０−７．７２（Ｍ，２ｈ），７．６０（Ｓ，１ｈ），７．４４（Ｍ，１ｈ），７．３６（Ｍ，１ｈ），４．５４（Ｓ，２ｈ），４．０８（Ｓ，３ｈ），４．０６（Ｓ，３ｈ），３．４９（Ｍ，２ｈ），３．２７（Ｍ，１ｈ），３．１８（Ｍ，２ｈ），２．０６（Ｍ，２ｈ），１．７１（Ｍ，２ｈ）．
【０５７４】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジクロロ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２８０）
【化３０６】
2018505207.tif 000381
０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７，８−ジクロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの５ｍＬのＥＡ中の溶液に、ＨＣｌのＥＡ中の０．８ｍＬの２．５Ｎ溶液を０℃で添加する。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得る。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．７０（Ｓ，１ｈ），９．１４（Ｓ，１ｈ），８．７６（Ｓ，１ｈ），７．８２−７．７３（Ｍ，２ｈ），７．６７（Ｓ，１ｈ），７．４６（Ｍ，１ｈ），７．３９（Ｍ，１ｈ），４．６２（Ｓ，２ｈ），３．４７（Ｍ，２ｈ），３．２７（Ｍ，１ｈ），３．１２（Ｍ，２ｈ），２．０７（Ｍ，２ｈ），１．７２（Ｍ，２ｈ）．
【０５７５】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−エトキシ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２８１）
【化３０７】
2018505207.tif 000382
７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの２ｍＬのジオキサン中の溶液に、１ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）の２０％ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ溶液、１４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）のＸ−Ｐｈｏｓおよび６ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２を添加した。反応混合物をマイクロ波の照射を用いて１２０℃で１５分間撹拌したところ、ＬＣＭＳは、約１０％の所望の生成物および約７０％の脱塩素副生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２ｍｇの所望の生成物を明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍａｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１ｈ）；８．８７（Ｓ，１ｈ）；８．３６（Ｓ，１ｈ）；７．８６（Ｓ，１ｈ）；７．７６（Ｄ，Ｊ  ＝７．６ｈｚ，１ｈ）；７．６９（Ｄ，Ｊ  ＝８．０ｈｚ，１ｈ）；７．４７（Ｓ，１ｈ）；７．４０〜７．３３（Ｍ，２ｈ）；７．１５（Ｓ，１ｈ）；４．２９（Ｑ，Ｊ＝６．８ｈｚ，２ｈ）；３．６９（Ｓ，２ｈ）；２．９６（Ｍ，１ｈ）；２．８６（Ｍ，２ｈ）；２．０７（Ｍ，２ｈ）；１．８５（Ｍ，２ｈ）；１．５０（Ｍ，５ｈ）．
【０５７６】
（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メタノール
【化３０８】
2018505207.tif 000383
０．６０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−７−クロロ−イソキノリン（上記の手法に従って調製した）の２０ｍＬのＤＭＦ中の撹拌溶液に、０．６０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のＮａＯＡｃを添加した。反応混合物を６０℃でアルゴン雰囲気下に１時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に採り、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）酢酸メチルを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７７】
０．３８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）酢酸メチルの５ｍＬのＭｅＯＨ、１０ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．２５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに採り、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ出し、ろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メタノールを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７１．９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７８】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］メタノール
【化３０９】
2018505207.tif 000384
１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−７−クロロ−６−イソキノリル）メタノールの３０ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、２．０ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−イルボロン酸、０．４０ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および３．２ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に９０℃で３時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＥＡ＝２０：１）により精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１０．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７９】
［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］メタノール
【化３１０】
2018505207.tif 000385
１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−クロロ−６−イソキノリル］−メタノールのジオキサン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、３０％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（０．６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射を用いて１２０℃で５分間で加熱したところ、ＬＣ−ＭＳが、所望の生成物および脱塩素副生成物（約３：１）が形成されたことを示した。混合物を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝７に酸性化し、次いで、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、６５ｍｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８０】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化３１１】
2018505207.tif 000386
１３０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］メタノールおよび１２９ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＴＥＡの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、７３ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＭｓＣｌを０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去して、１６０ｍｇの粗［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］メチルメタンスルホン酸を得、これを、次のステップにさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８１】
１６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］メチルメタンスルホン酸の５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１２７ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび１６７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンを添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、混合物を、乾燥するまで減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１〜１：１）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８２】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２８２）
【化３１２】
2018505207.tif 000387
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−７−メトキシ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．５ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３７（Ｓ，１ｈ）；８．８６（Ｓ，１ｈ）；８．６３（Ｓ，１ｈ）；７．８５（Ｓ，１ｈ）；７．８０〜７．７３（Ｍ，２ｈ）；７．６１（Ｓ，１ｈ）；７．４６〜７．３４（Ｍ，２ｈ）；４．５５（Ｓ，２ｈ）；４．０５（Ｓ，３ｈ）；３．５０（Ｍ，２ｈ）；３．２７（Ｍ，１ｈ）；３．１７（Ｍ，２ｈ）；２．０７（Ｍ，２ｈ）；１．７２（Ｍ，２ｈ）．
【０５８３】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−８−オール
【化３１３】
2018505207.tif 000388
５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］−メタノール（上記の手法に従って調製した）の３．０ｍＬのジオキサンおよび１．０ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、６３ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＫＯＨ、１５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および１５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のｘ−Ｐｈｏｓを添加した。反応混合物を１２０℃でマイクロ波の照射を用いて５分間撹拌したところ、ＬＣＭＳは反応の完了を示し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝７に酸性化し、次いで、ＥＡで抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、２５ｍｇの所望の化合物をオレンジ色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８４】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−イソプロポキシ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化３１４】
2018505207.tif 000389
１８０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−イソキノリン−８−オールの６ｍＬのＤＭＦ中の撹拌溶液に、１７１ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および１１４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の２−ブロモプロパンを添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。３０ｍｌのＨ２Ｏを添加し、得られた混合物をＥＡで抽出し、組み合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２００ｍｇの粗［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−イソプロポキシ−６−イソキノリル］−メタノールを黄色の固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップでそのまま用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８５】
１３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−イソプロポキシ−６−イソキノリル］−メタノールおよび１１８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＴＥＡの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、７３ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＭｓＣｌを０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去して、１６０ｍｇの粗［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−イソプロポキシ−６−イソキノリル］メチルメタンスルホン酸を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８６】
１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−イソプロポキシ−６−イソキノリル］メチルメタンスルホン酸の１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１１８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび１１７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンを添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、混合物を、乾燥するまで減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１〜１：１）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８７】
１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−イソプロポキシ−６−イソキノリル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２８３）
【化３１５】
2018505207.tif 000390
７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−イソプロポキシ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの３ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．５４ｍＬ（７．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５８（Ｓ，１ｈ）；８．９７（Ｓ，１ｈ）；８．０８（Ｓ，１ｈ）；７．７８〜７．７１（Ｍ，２ｈ）；７．５７（Ｓ，１ｈ）；７．４５〜７．３３（Ｍ，３ｈ）；４．９４（Ｍ，１ｈ）；４．５２（Ｓ，２ｈ）；３．４５（Ｍ，２ｈ）；３．２５（Ｍ，１ｈ）；３．０９（Ｍ，２ｈ）；２．０９（Ｍ，２ｈ）；１．７１（Ｍ，２ｈ）；１．４６（Ｄ，Ｊ＝６．０ｈｚ，６ｈ）．
【０５８８】
Ｐｄ触媒の存在下における鈴木−宮浦カップリング反応による、ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−クロロ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートと対応するボロン酸との反応、および、その後の脱保護により、以下の化合物を実施例２５６と同様に調製した。
【０５８９】
【表７４】
2018505207.tif 000391
【０５９０】
Ｐｄ触媒の存在下における鈴木−宮浦カップリング反応による、ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−クロロ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートと４−クロロフェニルボロン酸との反応、次いで、Ｐｄ触媒の存在下におけるナトリウムメトキシドによるメトキシル化、および、その後の脱保護により、以下の化合物を実施例２４２と同様に調製した。
【０５９１】
【表７５】
2018505207.tif 000392
【０５９２】
Ｐｄ触媒の存在下におけるｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートとｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメートとの反応、次いで、対応するボロン酸との反応、および、その後の脱保護により、実施例９１に従って以下の実施例を調製した。
【０５９３】
【表７６】
2018505207.tif 000393
【０５９４】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−フルオロ−イソキノリンと対応するアミンとの反応により、以下の化合物を実施例１００と同様に調製した。
【０５９５】
【表７７】
2018505207.tif 000394
【０５９６】
４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンと３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンとの反応、これに続く、Ｐｄ触媒の存在下におけるベンゾフラン−２−イルボロン酸を伴う鈴木−宮浦カップリング、および、その後の脱保護により、以下の化合物を実施例１と同様に調製した。
【０５９７】
【表７８】
2018505207.tif 000395
【０５９８】
４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリンとピペリジンとの反応、これに続く、Ｐｄ触媒の存在下におけるベンゾフラン−２−イルボロン酸を伴うカップリングにより、実施例４６に従って以下の実施例を調製した。
【０５９９】
【表７９】
2018505207.tif 000396
【０６００】
４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−イソキノリン
【化３１６】
2018505207.tif 000397
１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−フルオロ−６−メチル−イソキノリンの２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．１１ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（５：１、Ｒｆ＝０．２）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、８０ｍｇの４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−イソキノリンを白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２５２．０，２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０１】
４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−イソキノリン−１−アミン
【化３１７】
2018505207.tif 000398
６５０ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−イソキノリンの１００ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１．４４ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、およびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して、６５０ｍｇの４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムを黄色の固体として得た。
【０６０２】
０．６５ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−２−オキシド−イソキノリン−２−イウムのピリジン（１５ｍＬ）中の溶液に、０．５１ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、次いで、混合物を２８℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して、０．７ｇの４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンを茶色の半個体として得た。
【０６０３】
０．７ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンの４ｍＬ（６６．３ｍｍｏｌ）のエタノールアミン中の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、０．３８ｇの４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−イソキノリン−１−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２６７．０，２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０４】
ｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化３１８】
2018505207.tif 000399
１．５ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−イソキノリン−１−アミンのＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、４．９ｇ（２２．４６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏ、０．２１ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび１．５６ｍＬ（１１．２３ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＰＥ／ＥＡ（１０：１〜６：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、２．６ｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４６７．０，４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０５】
ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−メトキシ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化３１９】
2018505207.tif 000400
０．６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−８−メトキシ−６−メチル−１−イソキノリル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートのＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０．２３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＮＢＳおよび０．０９ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイルを添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に１００℃で２時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して、０．５ｇのｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−８−メトキシ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを黄色の固体として得た。
【０６０６】
０．５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−（ブロモメチル）−８−メトキシ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートのＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０．３８ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．２２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジンを添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を（ＰＥ−ＥＡ＝４：１から１：１、Ｒｆ＝０．４）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．３５ｇのｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−メトキシ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：６６５．２，６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０７】
ｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−イソキノリル］カルバメート
【化３２０】
2018505207.tif 000401
０．０７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸および０．１９ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、０．０５ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．１５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−メトキシ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に９５℃で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示していた。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をＰＥ−ＥＡ（２：１から１：１、Ｒｆ＝０．２）によるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、０．１３ｇの所望の生成物を黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：６９７．３，６９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０８】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−イソキノリン−１−アミン（実施例２９５）
【化３２１】
2018505207.tif 000402
０．１３ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−イソキノリル］カルバメートのＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、１ｍＬ（１３．４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０７ｇの６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−イソキノリン−１−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３９７．１，３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：７．６２−７．５８（Ｍ，３ｈ），７．４９−７．４５（Ｍ，２ｈ），７．３９（Ｓ，１ｈ），７．２７（Ｓ，１ｈ），４．３０（Ｓ，２ｈ），４．１０（Ｓ，３ｈ），３．３８−３．３１（Ｍ，２ｈ），３．２４−３．１９（Ｍ，１ｈ），３．０１−２．９２（Ｍ，２ｈ），２．０６−２．０３（Ｍ，２ｈ），１．７０−１．６７（Ｍ，２ｈ）．
【０６０９】
Ｐｄ触媒の存在下における鈴木−宮浦カップリング反応による、ｔ−ブチルＮ−［４−ブロモ−６−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−８−メトキシ−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートと対応するボロン酸との反応、および、その後の脱保護により、以下の化合物を実施例２９５と同様に調製した。
【０６１０】
【表８０】
2018505207.tif 000403
【０６１１】
８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−オール
【化３２２】
2018505207.tif 000404
１．５ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−オールの７５ｍＬのジオキサンおよび５ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、１．０６ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、１．１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および４．２４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。次いで、反応を９０℃で３時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．４）により精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：８．８１（Ｓ，１ｈ），８．７８（Ｂｒ  Ｓ，１ｈ），８．５１（Ｓ，１ｈ），７．８９（Ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１ｈ），７．６２−７．５３（Ｍ，３ｈ），７．４８−７．４２（Ｍ，２ｈ），６．７３（Ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１ｈ）．
【０６１２】
２−クロロ−８−フェニル−１，６−ナフチリジン
【化３２３】
2018505207.tif 000405
０．６ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−オールの１５ｍＬのＰＯＣｌ３中の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、氷水混合物に注ぎ入れ、３Ｍの水性ＮａＯＨでｐＨ＝１０に中和し、次いで、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．６４ｇの２−クロロ−８−フェニル−１，６−ナフチリジンを黄色の固体として得、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２４１．０，２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．２６（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．３０（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），７．８０−７．７５（Ｍ，２ｈ），７．５７−７．５２（Ｍ，２ｈ），７．５１−７．４３（Ｍ，２ｈ）．
【０６１３】
８−フェニル−２−ビニル−１，６−ナフチリジン
【化３２４】
2018505207.tif 000406
０．４９ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−８−フェニル−１，６−ナフチリジンの３０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の撹拌溶液に、０．３５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、０．４５ｍＬ（２．６５ｍｍｏｌ）のピナコールビニルボロネートおよび１．３ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４を添加した。次いで、反応を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１：５、Ｒｆ＝０．２）により精製して、０．４６ｇの８−フェニル−２−ビニル−１，６−ナフチリジンを黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．１９（Ｓ，１ｈ），８．７９（Ｓ，１ｈ），８．２８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ｈ），７．６６（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６０−７．４０（Ｍ，３ｈ），６．９０（Ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１ｈ），６．３９（Ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１ｈ），５．７０（Ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１ｈ）．
【０６１４】
８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒド
【化３２５】
2018505207.tif 000407
０．０３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の８−フェニル−２−ビニル−１，６−ナフチリジンの４ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＭｅＯＨ中の冷却した（−７８℃）溶液に、オゾンを２分間通気させた。次いで、反応をＭｅ２Ｓで失活させた。溶剤を減圧下で除去して、０．２６ｇの８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒドを黄色の固体として得、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：１０．１６（Ｓ，１ｈ），９．３８（Ｓ，１ｈ），８．９３（Ｓ，１ｈ），８．５４（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），８．１７（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ｈ），７．６０−７．４０（Ｍ，３ｈ）．
【０６１５】
ｔ−ブチルＮ−［１−［（８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化３２６】
2018505207.tif 000408
０．２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒドおよび０．０９ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の４−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンの３ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．１１ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。反応を２５℃で３時間撹拌し、次いで、反応をＨ２Ｏで失活させ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．２）により精製して、０．１４ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［（８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．２３（Ｓ，１ｈ），８．８０（Ｓ，１ｈ），８．３１（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），７．８１−７．７１（Ｍ，３ｈ），７．６０−７．４３（Ｍ，３ｈ），４．５１（Ｂｒ  Ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ｈ），３．８６（Ｓ，２ｈ），３．６０−３．４５（Ｍ，１ｈ），２．９５−２．８５（Ｍ，２ｈ），２．３７−２．２７（Ｍ，２ｈ），２．００−１．９０（Ｍ，２ｈ），１．５４−１．４８（Ｍ，２ｈ），１．４６（Ｓ，９ｈ）．
【０６１６】
１−［（８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例２９９）
【化３２７】
2018505207.tif 000409
０．１４ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１．２ｍＬのＴＦＡを添加した。反応を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５５ｍｇの１−［（８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−アミンを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．３９（Ｓ，１ｈ），８．７７（Ｓ，１ｈ），８．６６（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），７．８０−７．７２（Ｍ，３ｈ），７．５６−７．４３（Ｍ，３ｈ），４．７０−３．００（Ｍ，７ｈ），２．０５−１．８５（Ｍ，２ｈ），１．７５−１．５２（Ｍ，２ｈ）．
【０６１７】
１−［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール
【化３２８】
2018505207.tif 000410
０．４ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の８−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ビニル−１，６−ナフチリジン（８−フェニル−２−ビニル−１，６−ナフチリジンと同様に、８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−オールから開始して３ステップで調製した）の３０ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．３４ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）のＮＭＯおよび０．０３ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏを添加した。反応を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３で失活させ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．４４ｇの１−［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］エタン−１，２−ジオールを茶色の固体として得、これを、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１８】
８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒド
【化３２９】
2018505207.tif 000411
０．４４ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の１−［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］エタン−１，２−ジオールの３０ｍＬのＴＨＦおよび６ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．９３ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ４を添加した。反応を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、０．２５ｇの８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：１０．４３（Ｓ，１ｈ），９．６２（Ｓ，１ｈ），９．３４（Ｓ，１ｈ），８．５６（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），８．４６（Ｓ，１ｈ），８．２５（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），７．７６（Ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ｈ），７．６４（Ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），７．４５−７．３８（Ｍ，１ｈ），７．３６−７．２９（Ｍ，１ｈ）．
【０６１９】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化３３０】
2018505207.tif 000412
０．２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒドおよび０．１４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の４−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンの２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．１８ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。反応を２５℃で３時間撹拌し、次いで、反応をＨ２Ｏで失活させ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．２）により精製して、０．２２ｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Δ  Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１ｈ），９．１９（Ｓ，１ｈ），８．３８（Ｓ，１ｈ），８．３１（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），７．８６（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），７．７３（Ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ｈ），７．６１（Ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ｈ），７．４０−７．３４（Ｍ，１ｈ），７．３３−７．２７（Ｍ，１ｈ），４．５０（Ｂｒ  Ｓ，１ｈ），４．０２（Ｓ，２ｈ），３．６５−３．５０（Ｍ，１ｈ），２．９５（Ｂｒ  Ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２ｈ），２．３９（Ｂｒ  Ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２ｈ），２．０１（Ｂｒ  Ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２ｈ），１．６５−１．５０（Ｍ，２ｈ），１．４７（Ｓ，９ｈ）．
【０６２０】
１−［［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］メチル］ピペリジン−４−アミン（実施例３００）
【化３３１】
2018505207.tif 000413
０．２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１．２ｍＬのＴＦＡを添加した。反応を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．１５ｇの１−［［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］メチル］ピペリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．４７（Ｓ，１ｈ），９．３８（Ｓ，１ｈ），８．８０（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），８．２６（Ｓ，１ｈ），７．９０−７．８２（Ｍ，２ｈ），７．７３（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４６−７．４２（Ｍ，１ｈ），７．３７−７．３３（Ｍ，１ｈ），４．９０（Ｓ，２ｈ），４．００−３．８０（Ｍ，２ｈ），３．４６−３．２３（Ｍ，３ｈ），２．１９（Ｂｒ  Ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２ｈ），２．０６−１．８７（Ｍ，２ｈ）．
【０６２１】
還元性アミノ化反応による８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルバルデヒドと対応するアミンとの反応により、以下の化合物を実施例３０１と同様に調製した。必要に応じて、いくつかの化合物の官能基を必要に応じて保護し、最終的に脱保護した。
【０６２２】
【表８１】
2018505207.tif 000414
【０６２３】
トランス−Ｎ４−（８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例３０３）
【化３３２】
2018505207.tif 000415
０．１ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−８−フェニル−１，６−ナフチリジンおよび０．０９ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンの３ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．２９ｍＬ（２．０８ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。反応を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示した。次いで、溶剤を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇのＮ４−（８−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．１１（Ｓ，１ｈ），８．５７（Ｓ，１ｈ），８．２０（Ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１ｈ），７．８５−７．７８（Ｍ，２ｈ），７．５７−７．４４（Ｍ，３ｈ），７．０３（Ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１ｈ），３．７７−３．６７（Ｍ，１ｈ），３．１０−２．９５（Ｍ，１ｈ），２．１０−１．９０（Ｍ，４ｈ），１．４１−１．２３（Ｍ，４ｈ）．
【０６２４】
トランス−Ｎ４−［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例３０４）
【化３３３】
2018505207.tif 000416
０．１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の８−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロ−１，６−ナフチリジン（２−クロロ−８−フェニル−１，６−ナフチリジンと同様に、８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−オールから開始して２ステップで調製した）および０．０８ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンの４ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０．２５ｍＬ（１．７８ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。反応を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、溶剤を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８０ｍｇのＮ４−［８−（ベンゾフラン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．０７（Ｓ，１ｈ），９．０５（Ｓ，１ｈ），８．２２（Ｓ，１ｈ），８．２０（Ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１ｈ），７．８２（Ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ｈ），７．７１（Ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ｈ），７．４８−７．４１（Ｍ，１ｈ），７．３９−７．３２（Ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．０９（Ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ｈ），４．１１−３．９９（Ｍ，１ｈ），３．２３−３．１０（Ｍ，１ｈ），２．３６−２．２５（Ｍ，２ｈ），２．１７−２．０７（Ｍ，２ｈ），１．７３−１．５８（Ｍ，２ｈ），１．５５−１．３８（Ｍ，２ｈ）．
【０６２５】
標準的なアミドカップリング条件下（例えばＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ）での８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸と対応するアミンとの反応、これに続く、Ｐｄ触媒の存在下における対応するボロン酸を伴う鈴木−宮浦カップリングにより、以下の化合物を既述の方法と同様に調製した。必要に応じて、いくつかの化合物の官能基を必要に応じて保護し、最終的に脱保護した。
【０６２６】
【表８２】
2018505207.tif 000417
【０６２７】
４−ブロモ−６−メチル−イソキノリン−８−カルボニトリル
【化３３４】
2018505207.tif 000418
１．０１ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−フルオロ−６−メチル−イソキノリンの１５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、１．３６ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のシアン化カリウム、０．８６ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．０４ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加した。混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。反応を水で失活させ、ＥＡで希釈した。２つの層を分離し、有機相をＥＡにより抽出した。組み合わせた抽出物を水および飽和塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、１５０ｍｇの４−ブロモ−６−メチル−イソキノリン−８−カルボニトリルを白色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２４７．０，２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５２（Ｓ，１ｈ），８．８７（Ｓ，１ｈ），８．２１（Ｓ，１ｈ），７．９３（Ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１ｈ），２．６８（Ｓ，３ｈ）．
【０６２８】
【化３３５】
2018505207.tif 000419
ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−シアノ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
０．２ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−メチル−イソキノリン−８−カルボニトリルの１０ｍＬの四塩化炭素中の溶液に、０．０２ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイル（２５％の水で湿らせた）および０．１７ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を乾燥するまで濃縮した。次いで、黄色の油としての粗生成物を次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０６２９】
０．１３ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の粗４−ブロモ−６−（ブロモメチル）イソキノリン−８−カルボニトリルの１５ｍＬ  ＤＣＭ中の溶液に、０．１０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンおよび０．０７ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、１３０ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−シアノ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４４５．１，４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３０】
ｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−シアノ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメート
【化３３６】
2018505207.tif 000420
アルゴン雰囲気下で、０．１３ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−シアノ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの５ｍＬ  ＤＭＦおよび０．３ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０．０９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のベンゾフラン−２−ボロン酸、０．０３ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．１９ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを添加した。混合物を８５℃で１０時間撹拌した。反応を水で失活させ、ＥＡで希釈した。２つの層を分離し、有機相をＥＡにより抽出した。有機相を組み合わせ、水および飽和塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、乾燥するまで濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、６２ｍｇのｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−シアノ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３１】
６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−８−カルボニトリル（実施例３０６）
【化３３７】
2018505207.tif 000421
１．７Ｎ  ＨＣｌのＥＡ中の溶液（８．０ｍＬ）中の６３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［１−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−シアノ−６−イソキノリル］メチル］−４−ピペリジル］カルバメートの混合物を２０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を乾燥するまで濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４５ｍｇの６−［（４−アミノ−１−ピペリジル）メチル］−４−（ベンゾフラン−２−イル）イソキノリン−８−カルボニトリルを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Δ  Ｐｐｍ：９．５８（Ｓ，１ｈ），９．１９（Ｓ，１ｈ），８．９３（Ｓ，１ｈ），８．４６（Ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１ｈ），７．８１（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７５（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４８−７．４４（Ｍ，１ｈ），７．４０−７．３６（Ｍ，１ｈ），４．５９（Ｓ，２ｈ），３．４８−３．４５（Ｍ，２ｈ），３．２７−３．２６（Ｍ，１ｈ），３．０９−３．０８（Ｍ，２ｈ），２．１０−２．０７（Ｍ，２ｈ），１．７２−１．７０（Ｍ，２ｈ）．
【０６３２】
Ｐｄ触媒の存在下における、ｔ−ブチルＮ−［１−［（４−ブロモ−８−シアノ−６−イソキノリル）メチル］−４−ピペリジル］カルバメートとフェニルボロン酸との反応、および、その後の脱保護により、実施例３０６に従って以下の実施例を調製した。
【０６３３】
【表８３】
2018505207.tif 000422
【０６３４】
Ｐｄ触媒の存在下における、４−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンとフェニルボロン酸との鈴木カップリング反応、および、その後のトランス−１，４−シクロヘキサンジアミンによる置換により、実施例２２９に従って以下の実施例を調製した。
【０６３５】
【表８４】
2018505207.tif 000423
【０６３６】
６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリンと４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキサノールとの反応、これに続く、その後の脱保護により、実施例７９に従って以下の実施例を調製した。
【０６３７】
【表８５】
2018505207.tif 000424
【０６３８】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンと４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキサノールとの反応、これに続く、その後の脱保護により、実施例７９に従って以下の実施例を調製した。
【０６３９】
【表８６】
2018505207.tif 000425
【０６４０】
８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリン（４−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンおよびフェニルボロン酸から、４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンの調製と同様に、鈴木カップリング反応により調製した）と４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）シクロヘキサノールとの反応、これに続く、その後の脱保護により、実施例７９に従って以下の実施例を調製した。
【０６４１】
【表８７】
2018505207.tif 000426
【０６４２】
８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリン
【化３３８】
2018505207.tif 000427
４．１１ｇ（１４．９７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンのＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に、２．０１ｇ（１６．４７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、１．７３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および９．５３ｇ（４４．９２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を５００ｍＬのＥＡで希釈し、塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して生成物を黒色の固体として得、これをＰＥ／ＥＡ（３０／１）で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、３．０７ｇの８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリンを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２５８．０，２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Ｐｐｍ：９．５６（Ｓ，１ｈ），８．５９（Ｓ，１ｈ），８．０１（Ｍ，１ｈ），７．６１−７．５４（Ｍ，５ｈ），７．４３（Ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ｈ）．
【０６４３】
８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミン
【化３３９】
2018505207.tif 000428
０．３２ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリンのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０．３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を添加した。混合物を３０℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．３２ｇの８−クロロ−６−フルオロ−２−オキシド−４−フェニル−イソキノリン−２−イウムを黄色の固体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０６４４】
０．３４ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の８−クロロ−６−フルオロ−２−オキシド−４−フェニル−イソキノリン−２−イウムのピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、０．２７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して、０．３９ｇの８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンを黄色の油として得、これを、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０６４５】
０．３９ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−イソキノリンのジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、５ｍＬの２−アミノエタノールを添加した。混合物を３０℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して０．２８ｇの８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミンを黄色の油として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：２７３．０，２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６）Ｐｐｍ：７．８２（Ｓ，１ｈ），７．６５（Ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１ｈ），７．５３−７．４０（Ｍ，５ｈ），７．２０（Ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１ｈ），７．１２（Ｓ，２ｈ）．
【０６４６】
トランス−Ｎ６−（４−アミノシクロヘキシル）−８−クロロ−４−フェニル−イソキノリン−１，６−ジアミン（実施例３１２）
【化３４０】
2018505207.tif 000429
０．１２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミンのＮＭＰ（３ｍＬ）中の懸濁液に、０．０５ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを添加した。混合物を１６０℃で４０分間、マイクロ波の照射下に撹拌した。混合物を１０ｍＬの塩水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１２４ｍｇのＮ６−（４−アミノシクロヘキシル）−８−クロロ−４−フェニル−イソキノリン−１，６−ジアミンをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３６７．１，３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：７．５４−７．３９（Ｍ，６ｈ），７．１７（Ｓ，１ｈ），６．４６（Ｓ，１ｈ），３．１３（Ｂｒ，１ｈ），３．０１−２．９３（Ｍ，１ｈ），１．９６−１．８６（Ｍ，４ｈ），１．３８−１．１６（Ｍ，４ｈ）．
【０６４７】
４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−アミン（４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンから、８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニル−イソキノリン−１−アミンの調製と同様に、３ステップで調製した）とトランス−１，４−シクロヘキサンジアミンとの置換反応により、実施例３１２に従って以下の実施例を調製した。
【０６４８】
【表８８】
2018505207.tif 000430
【０６４９】
トランス−４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキサンアミン（実施例３１４）
【化３４１】
2018505207.tif 000431
０．１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキサンアミンのジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、６５ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニルおよび２２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３を添加した。混合物をマイクロ波の照射下に１２０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６５ｍｇの４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキサンアミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：９．４４（Ｓ，１ｈ），８．８３（Ｓ，１ｈ），７．８０（Ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ｈ），７．７０（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｓ，１ｈ），７．５０（Ｓ，１ｈ），７．４７−７．４３（Ｍ，１ｈ），７．３９−７．３５（Ｍ，１ｈ），６．９８（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），４．６９−４．６４（Ｍ，１ｈ），４．０８（Ｓ，３ｈ），３．１４−３．０９（Ｍ，１ｈ），２．２６−２．２３（Ｍ，２ｈ），２．０６−２．０３（Ｍ，２ｈ），１．６１−１．４８（Ｍ，４ｈ）．
【０６５０】
トランス−Ｎ４−（８−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンとナトリウムメトキシドとの反応により、実施例３１４に従って以下の実施例を調製した。
【０６５１】
【表８９】
2018505207.tif 000432
【０６５２】
トランス−４−［（８−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）オキシ］シクロヘキサンアミンとナトリウムメトキシドとの反応により、実施例３１４に従って以下の実施例を調製した。
【０６５３】
【表９０】
2018505207.tif 000433
【０６５４】
トランス−Ｎ６−（４−アミノシクロヘキシル）−４−フェニル−イソキノリン−１，６−ジアミン（実施例３１７）
【化３４２】
2018505207.tif 000434
０．０７ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ６−［（４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］−８−クロロ−４−フェニル−イソキノリン−１，６−ジアミンのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下に３０分間、３０℃で撹拌した。固体をろ出し、ろ液を濃縮し、凍結乾燥して、４７ｍｇのＮ６−（４−アミノシクロヘキシル）−４−フェニル−イソキノリン−１，６−ジアミンをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：３３３．０，３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：８．２５（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），７．５５−７．４２（Ｍ，５ｈ），７．３６（Ｓ，１ｈ），７．０７（Ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１ｈ），６．５４（Ｓ，１ｈ），３．１５（Ｂｒ，１ｈ），３．０３−２．９５（Ｍ，１ｈ），１．９７−１．９０（Ｍ，４ｈ），１．３８−１．１８（Ｍ，４ｈ）．
【０６５５】
トランス−ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート
【化３４３】
2018505207.tif 000435
２．０ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキサンアミンのＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０．７３ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび１．３３ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを添加した。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＰＥ−ＥＡ＝１０：１から２：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、２．２ｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを明るい黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４９３．５，４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５６】
トランス−ｔ−ブチルＮ−［４−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロイソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート
【化３４４】
2018505207.tif 000436
０．４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０．３５ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して、０．３９ｇのｔ−ブチルＮ−［４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル］オキシシクロヘキシル］カルバメートを黄色の固体として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０６５７】
０．３９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル］オキシシクロヘキシル］カルバメートのピリジン（５ｍＬ）中の溶液に、０．１７ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して、０．４２ｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを茶色の固体として得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０６５８】
０．４２ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートのＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、１．４ｍＬ（２２．９６ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを添加した。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．１４ｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５０８．５，５１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：８．１４（Ｓ，１ｈ），７．６８（Ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１ｈ），７．５９（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４８（Ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１ｈ），７．３４−７．２６（Ｍ，３ｈ），７．１３（Ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１ｈ），６．７８（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），４．３９−４．３４（Ｍ，１ｈ），３．３０−３．２８（Ｍ，１ｈ），２．１１−２．０８（Ｍ，２ｈ），１．８４−１．８１（Ｍ，２ｈ），１．５２−１．３７（Ｍ，２ｈ），１．３７（Ｓ，９ｈ），１．３７−１．２３（Ｍ，２ｈ）．
【０６５９】
トランス−６−（４−アミノシクロヘキソキシ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−イソキノリン−１−アミン（実施例３１８）
【化３４５】
2018505207.tif 000437
０．１４ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０．６７ｍＬ（９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。得られた混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４６ｍｇの６−（４−アミノシクロヘキソキシ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−イソキノリン−１−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０８．２，４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：８．０９（Ｓ，１ｈ），７．７４（Ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１ｈ），７．６５−７．６３（Ｍ，２ｈ），７．４９（Ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１ｈ），７．４１−７．３２（Ｍ，２ｈ），７．３１（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），４．５８−４．５３（Ｍ，１ｈ），３．１１−３．０５（Ｍ，１ｈ），２．１６−２．１４（Ｍ，２ｈ），２．０１−１．９８（Ｍ，２ｈ），１．５４−１．４１（Ｍ，４ｈ）．
【０６６０】
４−［（８−クロロ−４−フェニル−６−イソキノリル）オキシ］シクロヘキサンアミンから開始して、５ステップにより、以下の実施例を実施例３１８と同様に調製した。
【０６６１】
【表９１】
2018505207.tif 000438
【０６６２】
４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキサンアミンから開始して、５ステップにより、以下の実施例を実施例３１８と同様に調製した。
【０６６３】
【表９２】
2018505207.tif 000439
【０６６４】
４−［（８−メトキシ−４−フェニル−６−イソキノリル）オキシ］シクロヘキサンアミンから開始して、５ステップにより、以下の実施例を実施例３１８と同様に調製した。
【０６６５】
【表９３】
2018505207.tif 000440
【０６６６】
４−［（４−フェニル−６−イソキノリル）オキシ］シクロヘキサンアミンから開始して、５ステップにより、以下の実施例を実施例３１８と同様に調製した。
【０６６７】
【表９４】
2018505207.tif 000441
【０６６８】
トランス−ｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート
【化３４６】
2018505207.tif 000442
０．９ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−クロロ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートのジオキサン（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、０．４７ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、０．１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニルおよび０．１６ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて０．４９ｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｃｄｃｌ３）Ｐｐｍ：９．４９（Ｓ，１ｈ），８．８２（Ｓ，１ｈ），７．７１（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．５８（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．３９−７．３４（Ｍ，３ｈ），７．１０（Ｓ，１ｈ），７．５８（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），４．４９−４．４１（Ｍ，１ｈ），４．０４（Ｓ，３ｈ），３．６５−３．５３（Ｍ，１ｈ），２．３１−２．２４（Ｍ，２ｈ），２．２０−２．１３（Ｍ，２ｈ），１．７０−１．６３（Ｍ，２ｈ），１．４８（Ｓ，９ｈ），１．３６−１．３０（Ｍ，２ｈ）．
【０６６９】
トランス−ｔ−ブチルＮ−［４−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメート
【化３４７】
2018505207.tif 000443
０．４９ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートのＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０．４３ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して、０．５１ｇのｔ−ブチルＮ−［４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル］オキシシクロヘキシル］カルバメートを茶色の固体として得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０６７０】
０．５１ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−２−オキシド−イソキノリン−２−イウム−６−イル］オキシシクロヘキシル］カルバメートのピリジン（７ｍＬ）中の溶液に、０．２１ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して、０．５７ｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを茶色の固体として得、これを、次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０６７１】
０．５７ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−１−ピリジン−１−イウム−１−イル−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートのＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、１．８２ｍＬ（２９．８７ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを添加した。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１３ｍｇのｔ−ブチルＮ−［４−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートを黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：５０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：７．９６（Ｓ，１ｈ），７．７４（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．６３（Ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），７．４１−７．３１（Ｍ，２ｈ），７．２８（Ｓ，１ｈ），７．１４（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），６．９０（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），４．５１−４．４６（Ｍ，１ｈ），４．０６（Ｓ，３ｈ），３．３３−３．２５（Ｍ，１ｈ），２．１２−２．１０（Ｍ，２ｈ），１．８２−１．８２（Ｍ，２ｈ），１．５３−１．４３（Ｍ，２ｈ），１．３６（Ｓ，９ｈ），１．３０−１．２１（Ｍ，２ｈ）．
【０６７２】
トランス−６−（４−アミノシクロヘキソキシ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−イソキノリン−１−アミン（実施例３２３）
【化３４８】
2018505207.tif 000444
１１３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−［４−［［１−アミノ−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−６−イソキノリル］オキシ］シクロヘキシル］カルバメートのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０．５２ｍＬ（７．０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加した。得られた混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２０ｍｇの６−（４−アミノシクロヘキソキシ）−４−（ベンゾフラン−２−イル）−８−メトキシ−イソキノリン−１−アミンを茶色の固体として得た。
ＭＳ（Ｅｓｉ＋）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄｍｓｏ−Ｄ６＋Ｄ２ｏ）Ｐｐｍ：７．９７（Ｓ，１ｈ），７．７２（Ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．６２（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ｈ），７．４０−７．３０（Ｍ，２ｈ），７．２９（Ｓ，１ｈ），７．１３（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），６．９０（Ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ｈ），４．５５−４．５０（Ｍ，１ｈ），４．０７（Ｓ，３ｈ），３．１０−３．０５（Ｍ，１ｈ），２．１８−２．１５（Ｍ，２ｈ），２．０１−１．９８（Ｍ，２ｈ），１．５４−１．４０（Ｍ，４ｈ）．
【０６７３】
ＭＮＫ阻害アッセイ：
ＭＮＫ１キナーゼの活性を計測するために、Ｚ−Ｌｙｔｅキナーゼアッセイシステムを用いた。ＭＮＫ１のキナーゼ活性は、Ｚ−ＬｙｔｅキナーゼアッセイキットＳｅｒ／Ｔｈｒ７ペプチド（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ３１８０）で定量化が可能である。キットは、提供者の説明書に従って利用した。バキュロウイルスに感染させた昆虫細胞で生成して精製した組み換え型ＧＳＴ−ＭＮＫ１融合タンパク質を酵素供給源として用いた（ＧＳＴ−ＭＮＫ１  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ６０２３またはＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ０２−１４５）。ＭＮＫ１酵素の両方の供給源が数々の化合物で同様のＩＣ５０値をもたらすことが確認された。ＭＮＫ１酵素アッセイを、３８４ウェル丸底黒色マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６７６）で行った。キナーゼ反応を３時間、３１℃で実施した。キットの供給者による指示のとおり、緩衝剤のみを含有する対照ウェル中において基質ペプチドの約３０％がリン酸化されるように酵素の量を選択した。化合物のＭＮＫ１阻害活性を、この化合物を１００００、５０００、２０００、１０００、５００、２００、１００、５０ｎＭの濃度でキナーゼ反応に添加することによりテストした。強いＭＮＫ１阻害を示した化合物については、追加的に２０、１０、５、２、１および０．５ｎＭでテストを行った。各化合物濃度は少なくとも二回反復してテストした。各化合物濃度での基質ペプチドの％リン酸化は、アッセイマニュアルに記載されているとおり算出した。蛍光シグナルをＢｉｏｔｅｋ  Ｃｙｔａｔｉｏｎ  ３マイクロプレートリーダで記録した。緩衝剤のみのウェルと比した場合に基質リン酸化を５０％低減させる濃度であるＩＣ５０はＧｒａｆｉｔ６ソフトウェア（Ｅｒｙｔｈａｃｕｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）で算出した。
【０６７４】
ＭＮＫ２の活性および化合物によるその阻害は、例えば、酵素供給源としてＧＳＴ−ＭＮＫ２  Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ５６０７を用いることにより、ＭＮＫ１に記載のとおり計測可能である。
【０６７５】
細胞増殖アッセイ：
化合物による細胞増殖の阻害を、ヒト膵癌株細胞ＭｉａＰａＣａ２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４２０）を化合物に露出させることによりテストした。アッセイは、３８４ウェルの透明な底の白色のマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０９８）で行った。各ウェルに、１０％ウシ胎孔血清（Ｓｉｇｍａ  Ｆ７５２４）、２．５％ウマ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｈ０１４６）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ  Ｐ０７８１）、１％  ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液１００倍（Ｓｉｇｍａ  Ｍ７１４５９）および１％  ２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）培地を補充した２０μｌのダルベッコ変法イーグル培地（Ｓｉｇｍａ  Ｄ６７９６）中の１０３個の細胞を播種した。３７℃、５％のＣＯ２中で一晩インキュベーションした後、本化合物を以下の濃度：１００、５０、２０、１０、５、２、１、０．５、０．２および０．１μＭで添加した。各化合物濃度を４重反復でテストした。次いで、インキュベーションを７２時間継続した。７２時間、細胞の増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ９２４２）を添加して供給者による指示のとおりアッセイを行った。発光シグナルをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２マイクロプレートリーダで記録した。培地のみのウェルで得られたシグナルを減じた後に、化合物の不在下で培養した細胞を含有するウェルで得られたシグナルを１００％の増殖と設定した。各ウェルにおける％増殖を、培地のみの値を減じ、１００％増殖値で除することにより算出した。細胞増殖が５０％に低減された化合物の濃度である細胞増殖に係るＩＣ５０を、ＧｒａＦｉｔ６ソフトウェア（Ｅｒｙｔｈａｃｕｓソフトウェア）で算出した。結果が以下の表に示されている。
【０６７６】
【表９５】
2018505207.tif 000445
【０６７７】
【表９６】
2018505207.tif 000446
【０６７８】
【表９７】
2018505207.tif 000447
【０６７９】
【表９８】
2018505207.tif 000448
【０６８０】
【表９９】
2018505207.tif 000449
【０６８１】
【表１００】
2018505207.tif 000450
【０６８２】
【表１０１】
2018505207.tif 000451
【０６８３】
【表１０２】
2018505207.tif 000452
【０６８４】
【表１０３】
2018505207.tif 000453
【０６８５】
アッセイシステムに干渉する蛍光によって、実施例８１、８２および１０４については、ＭＮＫ１阻害の意味のある結果を測定することはできなかった。
【国際調査報告】
2018505207.tif 000484
2018505207.tif 000485
2018505207.tif 000486
2018505207.tif 000487
2018505207.tif 000488
2018505207.tif 000489