(57)【要約】  【課題】    【解決手段】  少なくとも６時間（あるいは対象者が絶食状態にある場合は少なくとも３時間）の期間にわたり、装置の構造的統合性を維持し、かつ活性または診断用薬剤をヒト対象者の胃液中へまたは胃液において放出または保持しつつ、当該期間にわたる胃保持のために構成される、装置が提供される。ならびに、そのような装置を対象者に経口投与することにより長期間にわたり薬剤を送達する方法、薬剤を長期間にわたり送達する装置の形成における腸溶性ポリマーの使用、及びそのような装置を作成する方法も提供される。  【選択図】      図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与による活性薬剤または診断用薬剤の対象者の胃環境への送達のために構成された装置であって、前記装置は第一腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料を有し、前記材料は前記対象者の胃環境における構造的統合性及び寸法的統合性と、前記対象者の腸環境における分解可能性とを維持する、装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、前記材料は前記装置の担体部分を形成し、前記薬剤は前記担体部分内に配置される、装置。
【請求項３】
経口投与による活性薬剤または診断用薬剤の対象者の胃環境への送達のために構成された胃保持性装置であって、前記装置は前記薬剤を保持するための担体部分を有し、前記担体部分は第一腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料を有し、前記材料は、前記対象者の胃環境における構造的統合性及び寸法的統合性と、前記対象者の腸環境における分解可能性とを維持する、装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の装置において、前記装置は、前記胃環境中への前記薬剤の放出のために十分な期間にわたり前記胃環境中に保持される、装置。
【請求項５】
請求項３記載の装置において、前記期間が、少なくとも６時間、または少なくとも８時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間である、装置。
【請求項６】
上述の請求項のいずれか１項記載の装置において、前記装置の一部または前記装置全体が前記第一腸溶性ポリマーから製造される、装置。
【請求項７】
上述の請求項のいずれか１項記載の装置において、前記ｐＨ非感受性ポリマーは、前記装置が前記胃環境中に存在する場合に前記ｐＨ非感受性ポリマーが前記胃環境と接触するように、前記腸溶性ポリマーに対して配置される、装置。
【請求項８】
上述の請求項の請求項のいずれか１項記載の装置において、前記ｐＨ非感受性ポリマーは、前記腸溶性ポリマーの表面上で少なくとも部分的コーティングとして存在する、装置。
【請求項９】
請求項８記載の装置において、前記ｐＨ非感受性ポリマーが非イオン性セルロースエステルである、装置。
【請求項１０】
請求項８記載の装置において、前記非イオン性セルロースエステルは、少なくとも、前記腸溶性ポリマーの表面積の少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％をコーティングする、装置。
【請求項１１】
上述の請求項のいずれか１項記載の装置において、前記第一腸溶性ポリマーはポリメタクリル酸ベースの共重合体である、装置。
【請求項１２】
請求項１１記載の装置において、前記ポリメタクリル酸ベースの共重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、装置。
【請求項１３】
請求項１２記載の装置において、第一腸溶性ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＰＬＣＡＳ  ＬＧのうちの１つまたはそれ以上を有する、装置。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれか１項記載の装置において、前記腸溶性ポリマー層は、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとＨＰＭＣＡＳ−ＭＧとを、約１０：１〜約１：１の比で、または約１：１、約７：３、約８：２、もしくは約１０：１の比で有する、装置。
【請求項１５】
請求項１４記載の装置において、前記腸溶性ポリマー層は約８０％ＨＰＭＣＡＳを有する、装置。
【請求項１６】
請求項９〜１５のいずれか１項記載の装置において、前記非イオン性セルロースエステルはセルロースアセテートである、装置。
【請求項１７】
請求項１６記載の装置において、前記コーティングは実質的にセルロースアセテートからなる、装置。
【請求項１８】
請求項１７記載の装置において、前記セルロースアセテートは、前記コーティング中の固体の約３０重量％〜約９９重量％の量で存在する、装置。
【請求項１９】
請求項１７または１８記載の装置において、前記コーティングが第二腸溶性ポリマーをさらに有する、装置。
【請求項２０】
請求項１９記載の装置において、前記第二腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、装置。
【請求項２１】
請求項２０記載の装置において、前記ＨＰＭＣＡＳは、前記コーティング中の固体の約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する、装置。
【請求項２２】
請求項９〜２１のいずれか１項記載の装置において、前記コーティングが可塑剤をさらに有する、装置。
【請求項２３】
請求項記載の装置において、前記可塑剤は、トリアセチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジブチルセバケート（ＤＢＳ）、またはこれらの任意の組合せである、装置。
【請求項２４】
請求項２３記載の装置において、前記ＰＥＧが前記コーティング中の固体の約０．５重量％〜約３重量％の量で存在する、装置。
【請求項２５】
請求項２３または２４記載の装置において、前記可塑剤が、互いに対し約０．３：１〜１：０．３の比で存在するトリアセチンとポリエチレングリコールとの両者を有する、装置。
【請求項２６】
請求項９〜２５いずれか１項記載の装置において、前記コーティング中の腸溶性ポリマー：可塑剤の比が、約３：１〜約１２：１、または約６：１〜約１２：１である、装置。
【請求項２７】
請求項２６記載の装置において、前記装置を形成する前記コーティングは、
約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、０〜約１分量のトリアセチン、０〜約１分量のＰＥＧ、及び０．５〜約１．５分量のＤＢＳ、
約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、約０．３〜約０．６分量のトリアセチン、約０．３〜約１分量のＤＢＳ、及び約０．２〜約１分量のＰＥＧ、もしくは約０．８〜約１．２分量のトリアセチン、
約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、及び約０．９〜約１．５分量のＰＥＧ、
約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、及び約０．８〜約１．２分量のＤＢＳ、または
約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、及び約０．３〜約１分量のＤＢＳ、並びに０．２〜約１分量のＰＥＧ、
を有する、装置
【請求項２８】
上述の請求項のいずれか１項記載の装置であって、カプセルをさらに有する、装置。
【請求項２９】
請求項２８記載の装置において、前記カプセルが前記装置を収容する、装置。
【請求項３０】
請求項３〜２９のいずれか１項記載の装置であって、前記担体部分は少なくとも２つのそれぞれ前記材料から形成されるサブパーツを有し、前記薬は前記担体部分の前記サブパーツの少なくとも１つの中に配置されるデポ構造の形態で前記担体部分中に存在し、前記担体部分の前記サブパーツは前記対象者の胃中への前記薬の放出により前記デポ構造の少なくとも５０％が分解する場合に分離するように構成される、装置。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の胃保持性装置を製造する方法であって、
胃保持性剤形を提供する工程と、
担体部分を形成するために腸溶性ポリマー層を提供し、かつ前記担体部分をｐＨ非感受性ポリマーでコーティングする工程と、
を有する、方法。
【請求項３２】
対象者において活性薬剤または診断用薬剤の持続放出を提供する方法において、請求項１〜３０のうちいずれか１項記載の装置を経口投与する工程を有し、これにより前記薬剤の持続放出を提供する、方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法において、前記装置は前記経口投与の前にカプセル内に収容されており、前記カプセルは前記対象者の胃への前記装置の送達の後に前記対象者の胃内で溶解する、方法。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の装置の製造のための方法であって、
ホットメルト押出によりペレットを形成する工程であって、前記ペレットは前記腸溶性ポリマーを有する、前記形成する工程と、
射出成形により前記装置の担体部分の少なくとも２つのサブパーツを形成する工程と、
前記装置の前記担体部分の前記サブパーツの少なくとも１つの表面を前記ｐＨ非感受性ポリマーでコーティングする工程と、
を有する、方法。
【請求項３５】
請求項３４記載の方法であって、
１つまたはそれ以上の前記サブパーツに薬デポ構造を搭載する工程と、
前記装置を形成するために前記担体部分の前記サブパーツを組み立てる工程と、
をさらに有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１２月１日に出願された米国仮出願第６２／２６１７５２号に対する優先権の利益を主張し、その出願の全内容が本参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、経口投与の後、活性または診断用薬剤を経時的に放出するために、ヒト対象者の胃内に保持される装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
胃中に長期間にわたり存在する構造は、胃保持性剤形を含む様々な臨床適用を有する。これらのシステム及び剤形は、
（１）例えば、回腸及び／もしくは結腸よりも十二指腸及び／もしくは空腸において優先的に吸収される薬などの、胃腸管において「狭い吸収ウィンドウ」を有する、または胃腸（ＧＩ）管の上部領域においてより優れた可溶性を有し、
（２）胃腸管の（胃及び／または十二指腸の）の近位領域の局所的治療のためであることが意図され、かつ／あるいは
（３）結腸においてまたは腸において分解するなど
の薬の送達のためにとくに有用である。
【０００４】
胃保持性薬送達システムまたは剤形は、３つの技術領域に研究の焦点をあててきた：すなわち、フローティングシステムと、膨張または展開により膨張幾何学を有するシステムと、及び生体接着システムである。
【０００５】
膨張可能な胃保持性システム及び剤形の一般的概念は、そのシステムまたは剤形は嚥下に適する条件または構成で始まることである。そのシステムまたは剤形は、それから胃が空になるのを防ぐように胃中で膨張する。結果として、そのシステムまたは剤形は、幽門を通過するようにサイズを縮小し、あるいは崩壊する。このアプローチを用いる元来の製剤のいくらかは、獣医学界から知られている。例えば、米国特許第３，８４４，２８５号は、水分解性テープが崩壊するとやがて膨張する、テープで留められている羽根を有する嚥下されうる丸剤の概念を開示する。そのような獣医学的な胃保持性装置及び製剤は、商標名Ｃａｐｔｅｃ（登録商標）及びＩｖｏｍｅｃ（登録商標）ＳＲ  Ｂｏｌｕｓ下で販売されている。商業化されている動物製品の分野においては、Ｐａｒａｔｅｃｔ  Ｆｌｅｘ（登録商標）巨丸剤は、 円筒形丸剤の形態で一片の水溶性接着テープにより巻かれ支えられている、中心となるポリマーマトリックス及び搭載薬を有する、トリラミネートシートである。
【０００６】
ヒト経口投与に関しては、米国特許第５，００２，７７２号は、拡張型構成においては胃腸通過に耐える制御放出装置に取り付けられる複数の圧縮性保持アームを有する装置を開示する。米国特許第４，７３５，８０４号及び第４，７６７，６２７号は、一連の実質的に平面の幾何学的形状、例えば、経口投与のために圧縮され折り畳まれうる生分解性ポリマーで形成される四面体を開示する。米国特許第８，２９８，５７４号は、経口投与のためにカプセル化されている２０ｍｍより長い展開長を有するシートから形成される「アコーディオン丸剤」を開示する。
【０００７】
胃保持性剤形を設計するにあたっては、スケールアップ／製造／組立可能性、薬搭載容量、絶食状態の間の保持、望ましい薬放出特性の提供、ｉｎ  ｓｉｔｕでの剤形の構造的及び幾何学的統合性の確実化、腸分解のタイミングの制御、ＧＩ管を通じての安全な移行及び排出、並びにその他の問題点に関し、多くの課題が存在してきた。
【０００８】
胃腸生分解性装置が胃の極限条件下で経時的な胃保持を示すことに失敗した一方、胃腸非分解可能装置は、排出の間の潜在的な安全性に関する懸念を提起する。これらの構造の幅広くますます増大する臨床的有用性にもかかわらず、ヒトＧＩ管を通る安全な排出を提供しつつ、胃及び腸の条件に長期間にわたり耐えることが可能な装置に対する需要が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様においては、本開示は、活性または診断用薬剤の経口投与による対象者の胃環境への送達のために構成される装置を提供する。その装置は、第一腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料を有し、その材料は、対象者の胃環境においては構造的統合性及び寸法的統合性を、また腸環境においては分解可能性を維持する。
【００１０】
いくらかの実施形態においては、その材料はその装置の担体部分を形成し、その薬剤はその担体部分内に配置されている
【００１１】
別の一態様においては、本開示は、経口投与による活性または診断用薬剤の対象者の胃環境への送達のために構成される胃保持性装置を提供する。その装置は薬剤を保持するための担体部分を有し、その担体部分は第一腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料を有し、その材料は、対象者の胃環境においては構造的統合性及び寸法的統合性を、並びに腸環境においては分解可能性を維持する。
【００１２】
その装置のいくらかの実施形態においては、その装置は、胃環境中への薬剤の放出に十分な期間にわたり胃環境中に保持される、そのような期間は、少なくとも６時間または少なくとも８時間または少なくとも１０時間または少なくとも１２時間または少なくとも１８時間または少なくとも２４時間または少なくとも４８時間または少なくとも７２時間である。いくらかの実施形態においては、胃保持は１週間、２週間、３週間、もしくは１ヶ月またはそれより長い。
【００１３】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、その装置の一部または装置全体が第一腸溶性ポリマーから製造される。
【００１４】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、そのｐＨ非感受性ポリマーは、装置が胃環境中に存在する場合にｐＨ非感受性ポリマーが胃環境と接触するように、腸溶性ポリマーに対して配置されている。他の実施形態においては、そのｐＨ非感受性ポリマーは、少なくともその腸溶性ポリマーの表面上の部分的コーティングとして存在する。
【００１５】
開示される装置の様々な実施形態において、そのｐＨ非感受性ポリマーは非イオン性セルロースエステルである。いくらかの実施形態においては、非イオン性セルロースエステルでありうるそのｐＨ非感受性ポリマーは、少なくとも、その腸溶性ポリマーの表面積の少なくとも５０％または少なくとも６０％または少なくとも７０％または少なくとも８０％または少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９７％または少なくとも９９％をコーティングする。
【００１６】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、第一腸溶性ポリマーはポリメタクリル酸ベースの共重合体である。そのポリメタクリル酸ベースの共重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）でありうる。開示される装置のいくらかの実施形態においては、第一腸溶性ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＰＬＣＡＳ  ＬＧのうち１つまたはそれより多くを含む。さまざまな実施形態において、腸溶性ポリマー層は、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとＨＰＭＣＡＳ−ＭＧとを、約１０：１〜約１：１の比で、または約１：１の比で、約７：３の比で、約８：２の比で、もしくは約１０：１の比で有する。いくらかの実施形態においては、腸溶性ポリマー層は、約８０％ＨＰＭＣＡＳを有する。
【００１７】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、非イオン性セルロースエステルはセルロースアセテートである。いくらかの実施形態においては、コーティングは実質的にセルロースアセテートからなる。いくらかの実施形態においては、そのセルロースアセテートは、コーティング中の固体の約３０重量％から約９９重量％の量で存在している。さまざまな実施形態においては、コーティングは、第二腸溶性ポリマーをさらに有する。その第二腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）でありうる。いくらかの実施形態においては、そのＨＰＭＣＡＳは、コーティング中の固体の約３０重量％〜約７０重量％、コーティング中の固体の約３０重量％〜約６０重量％、コーティング中の固体の約３０重量％〜約５０重量％、コーティング中の固体の約４０重量％〜約７０重量％、コーティング中の固体の約６０重量％〜約７０重量％、またはコーティング中の固体の約５０重量％〜約７０重量％の量で存在する。
【００１８】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、そのコーティングは可塑剤をさらに有する。その可塑剤は、トリアセチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジブチルセバケート（ＤＢＳ）、またはこれらのあらゆる組合せから選択されうる。いくらかの実施形態においては、その可塑剤はＰＥＧであり、ＰＥＧはコーティング中の固体の約０．５重量％〜約３重量％の量で存在する。
【００１９】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、その可塑剤は、互いに対し約０．３：１〜１：０．３の比で存在するトリアセチンとポリエチレングリコールとの両者を含む。開示される装置のいくらかの実施形態においては、コーティング中の腸溶性ポリマー：可塑剤の比は、約３：１〜約１２：１、または約６：１〜約１２：１である。
【００２０】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、装置を形成するコーティングは、約
ａ）１０分量のＨＰＭＣＡＳ、０〜約１分量のトリアセチン、０〜約１分量のＰＥＧ、及び０．５〜約１．５分量のＤＢＳ、または
ｂ）約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、約０．３〜約０．６分量のトリアセチン、約０．３〜約１分量のＤＢＳ、及び約０．２〜約１分量のＰＥＧ、もしくは約０．８〜約１．２分量のトリアセチン、または
ｃ）約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、及び約０．９〜約１．５分量のＰＥＧ、または
ｄ）約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、及び約０．８〜約１．２分量のＤＢＳ、または
ｅ）約１０分量のＨＰＭＣＡＳ、及び約０．３〜約１分量のＤＢＳ、並びに０．２〜約１分量のＰＥＧ、
を有する。
【００２１】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、その装置は、カプセルまたは他の包装もしくはカバーをさらに含む。いくらかの実施形態においては、カプセルが装置を収容する。
【００２２】
開示される装置のいくらかの実施形態においては、担体部分は少なくとも２つのそれぞれその材料から形成されるサブパーツを有し、その薬は、その担体部分のサブパーツの少なくとも１つの内に配置されるデポ構造の形態でその担体部分中に存在しており、その担体部分のサブパーツは、対象者の胃中への薬の放出によりそのデポ構造の少なくとも５０％が分解する場合に溶解するように構成されている。
【００２３】
別の一態様においては、本明細書においては、本明細書において開示される胃保持性装置を製造する方法が開示される。その方法は、胃保持性剤形（ＧＲＤＦ）を提供する工程；担体部分を形成する腸溶性ポリマー層を提供する工程、及びその担体部分をｐＨ非感受性ポリマーでコーティングする工程を有する。
【００２４】
さらに別の一態様においては、本明細書においては、対象者において活性または診断用薬剤の持続放出を提供する方法が提供される。その方法は、本明細書において開示される胃保持性装置を経口投与する工程を有し、これによりその薬剤の持続放出を提供する。
【００２５】
その方法のいくらかの実施形態においては、装置はその経口投与の前にはカプセル内に収容されており、そのカプセルは、対象者の胃への装置の送達の後に胃環境に露出させられると対象者の胃内で溶解する。
【００２６】
別の一態様においては、本開示は、本明細書において開示される装置の製造のための方法を提供する。その方法は、ホットメルト押出によりペレットを形成する工程であって、そのペレットは腸溶性ポリマーを有するものである工程と、射出成形により装置の担体部分の少なくとも２つのサブパーツを形成する工程と、及び装置の担体部分のサブパーツの少なくとも１つの表面をｐＨ非感受性ポリマーでコーティングする工程を有する。
【００２７】
いくらかの実施形態においては、その方法は、サブパーツのうち１つまたはそれより多くに薬デポ構造を搭載するステップと、及び装置を形成するために担体部分のサブパーツを組み立てるステップとをさらに有する。
【００２８】
本明細書において提供される装置及び方法の実施形態においては、対象者は、飼育動物または家畜、非ヒト霊長類、または好ましくはヒトである。
【００２９】
本開示は、ヒト対象者の胃環境に活性または診断用薬剤を送達するための経口医薬装置を提供する。その装置は、腸溶性ポリマー、及び任意で非イオン性セルロースエステルなどのｐＨ非感受性ポリマーを有する材料を有し、また、対象者が摂食状態にある場合は少なくとも六時間、あるいは絶食状態においては少なくとも３時間の任意の期間にわたる胃または腸保持のため、かつ前記活性または診断用薬剤を放出するように構成される。ここで、以下のうち１つまたはそれ以上が起こる：
ａ．活性または薬剤の放出は、胃環境中での腸溶性ポリマーの分解とは独立に起こる。
ｂ．ここで、材料は前記薬剤を胃へ輸送するための担体部分としてはたらく。
【００３０】
本開示は、活性または診断用薬剤をヒト対象者の胃環境に送達するための経口医薬装置を提供する。その装置は、腸溶性ポリマー、及び任意で非イオン性セルロースエステルなどのｐＨ非感受性ポリマーを有する材料を有する。前記装置は、
ａ．好ましくは対象者が摂食状態にある場合は少なくとも６時間、あるいは絶食状態においては少なくとも３時間の、長期間にわたる胃保持のため、
ｂ．かつ前記活性または診断用薬剤を放出するように
構成される。ここで、活性または診断用の放出は、胃環境中での材料の分解とは独立に起こる。
【００３１】
類似の実施形態においては、本開示は、ヒト対象者の胃環境に活性または診断用薬剤を送達するための経口医薬装置または装置の構成要素を提供する。その装置は、腸溶性ポリマー、及び非イオン性セルロースエステルなどのｐＨ非感受性ポリマーを有する材料を有し、また胃保持のため、かつ前記活性または診断用薬剤を放出するように構成される。ここで、活性または診断用薬剤の放出は、活性／診断用を有する構成要素の寸法的及び構造的統合性とは独立である。
【００３２】
いくらかの実施形態においては、放出は、前記期間にわたる対象者の胃液中への活性または診断用薬剤の放出を有する。
【００３３】
いくらかの実施形態においては、材料は、胃中での装置または薬剤の保持のための構造的統合性を提供する。いくらかの実施形態においては、材料は、胃環境中での構造的統合性、寸法的統合性、または両者を、また腸環境中での分解可能性を提供する。いくらかの実施形態においては、材料は、組立の間の破損の減少、上部ＧＩ環境中での経時的な構造的統合性、及び上部ＧＩ環境中での経時的な膨張またはサイズ変化の低下を提供する。以上にもかかわらず、材料は、腸溶性ポリマーの生分解性特質を維持する。
【００３４】
いくらかの実施形態においては、活性または診断用薬剤の放出は、胃環境における材料の分解とは独立に起こる。
【００３５】
いくらかの実施形態においては、活性または診断用薬剤は、胃環境において、腸環境において、または胃環境と腸環境との両者において放出される。
【００３６】
代替的な一実施形態においては、本開示は、活性または診断用薬剤を送達するための、かつ絶食状態においては少なくとも３、または５、７、９、１２、もしくは１８時間、あるいは摂食状態においては６、８、１０、１２、１４、１８、２４、３６、もしくは７２時間の期間にわたる胃保持のために構成されており、かつ活性または診断用薬剤を対象者の胃液中に前記期間にわたり放出するように構成されている、経口医薬装置を提供する。その装置は腸溶性ポリマーを有する材料を有し、前記胃保持性構造は、胃環境中にある間、望ましい期間にわたりその構造的統合性を維持する。
【００３７】
胃保持のために構成される装置またはその構成要素の形成における材料の使用もまた、開示される。前記材料は、腸またはｐＨ６より大きいなどの高ｐＨ環境における分解可能性、並びに、構造的耐久性または寸法的統合性を有する。
【００３８】
また、装置を対象者に経口投与する工程を有する、対象者内での薬剤の持続放出を提供するための方法も開示される。その装置は、腸溶性ポリマーを有する材料を有し、かつ、その構造的統合性を維持しつつ少なくとも六時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）の期間にわたる胃保持のために構成されており、かつ、活性または診断用薬剤をその期間にわたり対象者の胃液中へ放出するように構成されている。その放出は、胃環境における腸溶性ポリマーのいかなる実質的な分解とも独立に起こる。
【００３９】
本開示は、経口投与のため、かつ、ヒトの胃環境中にある間その構造的統合性を維持しつつ胃保持のために構成される装置の形成における、腸溶性ポリマーを有する材料の使用に関係する。その装置は、材料を形成する腸溶性ポリマーの顕著な分解なしに、胃環境中に長期間にわたり活性または診断用薬剤を放出または保持する。一実施形態においては、顕著な分解とは、例えば２４時間にわたる擬似的な胃条件下で、構造的統合性または寸法的統合性が維持されないようなことである。
【００４０】
経口投与によりヒト対象者の胃環境において活性または診断用薬剤の持続放出を提供するための装置を作成するための方法もまた、提供される。その方法は、胃環境中にある間その構造的統合性を維持しつつ胃保持のために構成されている装置を、腸溶性ポリマーを有する材料を使用して形成する工程、及び、装置に薬剤を、その薬剤が少なくとも六時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）の期間にわたり胃環境中において腸溶性ポリマーの顕著な分解なしに放出されるように搭載する工程を有する。
【００４１】
一定の実施形態においては、対象者内で薬の持続放出を提供するための本装置は、経口投与により対象者の胃に前記薬を輸送するための担体部分と、その担体部分の外部表面上のコーティングとを有する。その担体部分は、少なくとも２つのサブパーツを有し、各サブパーツは胃内で少なくとも６時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）にわたり分解に耐える材料から形成される。また、その担体部分は、そのサブパーツのそれぞれからの物理的分解がない場合には、対象者の幽門の通過に耐えるように構成される（つまり、サブパーツは、個々の幽門通過を許容するようにサイズ化されうる）。その薬は、担体部分のサブパーツのうち少なくとも１つ内に配置されるデポ構造の形でその担体部分中に存在する。ここで、担体部分のサブパーツは、対象者の胃中への薬の放出ゆえデポ構造の少なくとも５０％が溶解する場合に、分離するように構成されている。ここで、対象者の胃環境への装置の送達は、少なくともまたは約六時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）の期間にわたりそのデポ構造が前記液中へ薬を放出するように、そのデポ構造の少なくとも一部を対象者の胃液に露出させる。また、これらの実施形態をヒト対象者に経口投与する工程を有する方法もまた、開示される。
【００４２】
本開示は、対象者内で薬の持続放出を提供するための装置を作成するための方法にも関する。その方法は、対象者の胃内で少なくとも六時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）にわたり分解に耐える材料を有するペレット剤をホットメルト押出により形成する工程と、任意でその装置の担体部分の少なくとも２つのサブパーツを射出成形により形成する工程と、その装置の担体部分の少なくとも１つのサブパーツの表面をコーティングする工程と、１つまたはそれより多いそのサブパーツに薬デポ構造を搭載する工程と、並びにその装置を形成するために担体部分のサブパーツを組み立てる工程とを有する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、可塑剤有りまたはなし、かつコーティング組成物有りまたはなしでの、さまざまなポリマー組成物の、経時的耐久性スコアの図式的描写である。
【図２】図２は、さまざまなコーティング組成物を擁するポリマー組成物の、経時的耐久性スコアの図式的描写である。
【図３】図３は、擬似的胃媒体への露出後、２４時間後の、さまざまな試料組成物の膨張の度合いの評価の結果を例証する。
【図４Ａ】図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、構造的統合性及び分解可能性について試験された、発明に係る材料を使用して形成された構成要素の、図を描写する。
【図４Ｂ】図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、構造的統合性及び分解可能性について試験された、発明に係る材料を使用して形成された構成要素の、図を描写する。
【図４Ｃ】図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、構造的統合性及び分解可能性について試験された、発明に係る材料を使用して形成された構成要素の、図を描写する。
【図５】図５は、本発明記載の構成要素の三点曲げ試験において使用される器機の描写である。
【図６】図６は、ｐＨ２条件への２４時間にわたる露出後の、本開示記載の構成要素の変形係数の評価の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書において使用される用語は、特定の態様を開示する目的のみのためであって、限定的であることは意図されない。本明細書において及び特許請求の範囲において使用される用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、実施形態「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」を含みうる。別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野における当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。この明細書において及びそれに続く特許請求の範囲において、本明細書において定義されるものである多数の用語に対して、言及がなされるだろう。
【００４５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別に示さない限り、複数の同等物を含む。従って、例えば、「ａｎ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ」への言及は、２つまたはそれより多い腸溶性ポリマーの混合物を含みうる。
【００４６】
本明細書においては、範囲は、１つの特定値からかつ／または別の１つの特定値までとして表現されうる。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、その１つの特定値からかつ／または他方の特定値までを含む。同様に、値が先行詞「約」の使用により概算値として表現される場合、その特定値は別の一態様を形成することが理解されるだろう。範囲それぞれの端点は、他方の端点との関係でも、また他方の端点とは独立にでも、いずれも重要であることがさらに理解されるだろう。本明細書においては開示される多数の値があり、またそれぞれの値が、本明細書においては、その値そのものに加え「約」その特定の値として開示されることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示されると、「約１０」もまた開示される。また、２つの特定の数間の各数もまた開示されることも理解される。例えば、「１０から１５」が開示されると、１１、１２、１３、及び１４もまた開示される。
【００４７】
本明細書において使用される用語「材料」は、例えば胃保持性装置の、部分、要素、構成要素、またはそれらの類似物を構成する組成物である。
【００４８】
本明細書で使用される用語「構造的統合性」は、胃保持性剤形（ＧＲＤＦ）またはその部分（例えば、担体部分）の、例えば機械的及びまたは生理学的条件などの一定の条件への露出の後に剛性を維持する能力を指す。例えば、本開示記載の材料は、望ましい期間の間に、膨張、萎縮、または軟化を呈さないまたは最低限度の膨張、萎縮、または軟化を呈する場合に、その構造的統合性を維持すると言える。本明細書において開示される材料は、機械的（例えば、攪拌、流れ）と生理学的（例えば、低ｐＨ、胆汁胃酵素）との両方の難題を提供する胃環境において、構造的統合性を維持する。
【００４９】
本明細書で使用される用語「寸法的統合性」は、材料の、ある期間にわたる機械的または生理学的条件（例えば、胃収縮、及びまたはｐＨ<３）への露出の後に、そのサイズ寸法のうち１つまたはそれより多くを維持する能力を指す。例えば寸法的統合性は、材料が、ある期間にわたり、そのサイズの２０％より少量（つまり、１つまたはそれより多い幾何学的寸法において）、そのサイズの１８％より少量、そのサイズの１６％より少量、そのサイズの１４％より少量、そのサイズの１２％より少量、そのサイズの１０％より少量、そのサイズの８％より少量、そのサイズの６％より少量、そのサイズの５％より少量、そのサイズの４％より少量、そのサイズの３％より少量、そのサイズの２％より少量、そのサイズの１％より少量を損失する場合として特性描写されうる。寸法的統合性の反対の条件は、幾何学的変形として言及されうる。材料の幾何学的変形は、例えば、材料が存在している装置における、材料のあらゆる幾何学的寸法または構成の、その元来の状態からの変化により特性描写されうる。材料の幾何学的変形が最小限または低い場合、その材料は、寸法的統合性を保有すると言われうる。
【００５０】
用語「胃環境」は、胃中の条件を指す。例えば胃は、胃液、胆汁、及びそれらの類似物の存在により、食物の機械的及び化学的消化を提供する。
【００５１】
本明細書において使用される「分解可能性」は、装置（例えば、ＧＲＤＦ）の、分解産物が体により排出可能及び／または吸収可能であるように、体内の一定の生理的条件下で構造的統合性を失う能力を指す。いくらかの実施形態においては、胃または擬似的胃条件おいて構造的統合性を有する装置は、胃または擬似的胃条件において低い分解可能性を有しもする。低い構造的統合性を有する装置は、胃または擬似的条件における比較的高い分解可能性により特性描写されうる。
【００５２】
本明細書において言及される「胃保持」または「胃保持性」は、装置（例えば、ＧＲＤＦ）の、ある期間にわたって胃環境中に維持される能力を指す。好ましくは、その装置は、胃保持性である時間の大部分にわたり、胃環境において構造的統合性を保持する。
【００５３】
本明細書において使用される用語ＧＲＤＦの「折り畳まれている構成」は、摂取の前の装置の状態である。ここで、ＧＲＤＦは、嚥下に適するサイズである。「折り畳まれている」は、閉じられている、入れ子の、縮小化した、圧縮されている、またはそれらの類似物を指しうる。
【００５４】
本明細書において使用されるＧＲＤＦの「拡張型構成」は、ＧＲＤＦを胃中で維持し（胃保持）かつ幽門弁の通過を防ぐことが可能である、摂取後かつ胃環境へ入った後の装置の状態である。「拡張型」は、広げられた、はまり込んだ、またはそれらの類似物を指しうる。
【００５５】
本明細書において使用される用語「担体部分」は、ＡＰＩ、診断用薬剤、または両者を、上部胃腸環境における放出のために保持するまたは収容するように構成される包装またはサブユニットを指す。
【００５６】
本明細書において使用される用語「約」及び「における（において）または約」は、問われている量または値が、指定される値、またはおよそもしくは約同じである他の値でありうることを意味する。一般に、本明細書において使用されるのは、別に示されるまたは推測されない限り、示される名目値±１０％の変動であることが理解される。その用語は、類似の値が、特許請求の範囲において詳述されるのと同等の結果または効果を促進することを伝えることが意図される。つまり、量、サイズ、製剤、パラメーター、並びに他の数量及び特徴は、きっかりではなくかつきっかりである必要はなく、許容差、換算係数、四捨五入、測定誤差、及びそれらの類似物、並びに当業者にとって既知である他の因子を反映しつつ、希望に応じておおよそであっても、かつ／またはより大きいもしくはより小さくてもよいことが理解される。一般に、量、サイズ、製剤、パラメーター、または他の数量もしくは特徴は、そのように特別に述べられているかによらず、「約」または「およそ」である。「約」が定量値の前に使用される場合、別に特別に述べられない限り、そのパラメーターは特定の定量値自身をも含むことが理解される。
【００５７】
本明細書においては、開示の装置を調製するために使用されることになる材料、及びその装置自身、そのような装置を調製するための方法、並びにそのような装置の使用が関与する方法が開示される。材料の組合せ、サブセット、相互作用、群、などが開示される場合、これらの材料の様々な個々それぞれ及び集合的な組合せ及び順列の具体的な言及は明示的には開示され得ないが、それぞれが本明細書においては考慮かつ開示されることが理解される。例えば、特定の材料が開示かつ議論され、多数の構成要素に対しなされうる多数の変更が議論されるならば、具体的に考慮されるのは、具体的に別に示されない限り、その材料及び変更の、可能であるありとあらゆる組合せ及び順列である。従って、材料Ａ、Ｂ、及びＣの集合、並びに材料Ｄ、Ｅ、及びＦの集合が開示され、組合せＡ−Ｄの例が開示されるならば、それぞれが個々に列挙されていない場合でも、それぞれが個々にかつ集合的に考慮され、つまり組合せＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆが開示されているとみなされることを意味する。同様に、これらのあらゆるサブセットまたは組合せもまた開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、及びＣ−Ｅのサブグループもまた、開示されているとみなされるであろう。この概念は、開示の装置を作成する及び使用する方法におけるステップを含むがそれに限定されない、本出願の全態様に適用される。従って、実施されうる様々な追加のステップが存在するならば、これらの追加のステップのそれぞれが、開示の方法のあらゆる特定の態様または態様の組合せとともに実施されうることが理解される。
【００５８】
全ての引用特許、特許出願、及び他の参照物は、その全体が本明細書において本参照により組み込まれる。
【００５９】
例証の目的で典型的な実施形態が述べられているが、前述の開示は、本明細書における範囲に対する限定であるとはみなされるべきではない。従って、本明細書における真髄及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、改作、及び代替物が当業者には思い浮かびうる。
【００６０】
本開示は、典型的な経口医薬品よりも長い期間にわたる胃保持のために構成される装置であって、その期間にわたりその構造的統合性を維持しかつヒト対象者の胃液中への活性または診断用薬剤を放出する装置、並びに、対象者にそのような装置を経口投与することにより長期間にわたり薬剤を送達する方法、長期間にわたり薬剤を送達する装置の形成における腸溶性ポリマーの使用、及びそのような装置を作成する方法を提供する。例えば、前記期間は、摂食状態においては少なくとも６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、または２４時間、あるいは対象者が絶食状態に有る場合は少なくとも３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、または２４時間でありうる。
【００６１】
胃保持性装置は一般的に知られているが、胃環境により呈される厳しい物理的難題に長期間耐えるそのような装置の能力を含む、ｉｎ  ｓｉｔｕで装置の構造的及び幾何学的統合性を維持するために適する材料に関して、また同時に、すぐに入手可能であり、薬学的に許容可能であり、かつ送達されることになる薬剤の正体及び必要とされる放出特性に従い調節可能である望ましい構成へと容易に加工される材料を使用して装置が作成されたかに関して、改善が必要である。本発明者は、腸溶性ポリマーと非イオン性セルロースエステルとを有する材料を有し、かつ胃環境中にある間にそのようなポリマーのあらゆる分解とは独立に薬または診断用薬剤を放出または保持するように構成されている、胃環境中での保持のための装置が、これらの伝統的ニーズのそれぞれを果たしうることを発見した。本発明に係る装置は、活性または診断用薬剤を保持するため、またはそのような薬剤を制御された速度で３時間から２４時間の期間をかけて送達するために使用されうる。また、その放出期間の間は、その装置は、ヒト胃条件下でですら、その構造的統合性を保持しかつ耐久性を保つ。同時に、装置は、例えば標準的なカプセルシェル内など、経口投与されうるように構成される。さらに、本発明に係る装置の、望ましい放出／保持期間のあいだ胃環境内で構造的統合性を保持する能力は、その望ましい期間の後に装置が胃から通り下部胃腸管内で素早く完全な分解をもたらす能力と著しく対比される。これらの及び他の利点は、本開示からすぐに明らかとなる。
【００６２】
従って、活性または診断用薬剤を経口投与によりヒト対象者の胃環境へ送達するための装置が提供される。そのような装置のそれぞれは、腸溶性ポリマーと非イオン性セルロースアセテートとを有する材料を有し、かつ、その構造的統合性を維持しつつ少なくとも六時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）の期間にわたる胃保持のために、また活性もしくは診断用薬剤を前記期間にわたり対象者の胃液中に放出するように、構成される。ここで、その放出は、胃環境における材料のあらゆる分解とは独立に起こる。
【００６３】
本開示の材料（そのような材料を使用して形成される本装置または装置の構成要素の態様を含む）に関しては、胃環境における経時的な寸法的統合性または詳細損失は、当技術分野において既知であるアッセイを使用して定量化されうる。いくらかの実施形態においては、経時的な寸法的統合性または詳細損失は、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して測定される。寸法的統合性は、実施例３において開示される「寸法的統合性試験」ｉｎｆｒａを使用して、ＴｙｐｅＡ構成要素（以降、「試験試料」）を、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、０．１Ｎ  ＨＣｌ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する薬局方溶解器機ＩＩ中へ２４時間にわたり配置することにより、測定されうる。ｔ＝０、４、８、及び２４時間において、試験試料の幅（Ｗ）が測定される。幅の変化パーセンテージは、［絶対値（Ｗｔ−Ｗ０）］／Ｗ０］×１００として計算され、Ｗｔは、ｔ時間における幅であり、かつＷ０はｔ＝０における幅である。一定の実施形態においては、試験試料の寸法的統合性は、２４時間における幅の変化パーセンテージとして測定され、１０％より小さく、７％より小さく、５％より小さく、３％より小さく、または２％より小さい。
【００６４】
一定の場合においては、胃環境における本開示の材料（そのような材料を使用して形成される本装置の態様を含む）の経時的構造的統合性は、実施例３において開示される剛性［１］試験ｉｎｆｒａを使用して定量化されうる。一定の実施形態においては、試験試料の測定される構造的統合性は、２４時間における剛性［１］試験により測定され、ｔ＝０において測定される値の少なくとも６０％、少なくとも８０％、または少なくとも１００％である。
【００６５】
本明細書で使用される腸分解可能性は、実施例３において開示される剛性［２］試験ｉｎｆｒａを使用して定量化されうる。より小さい値はより剛性が低い装置及びより高い分解を意味する。一定の実施形態においては、試験試料（例えば、ＧＲＤＦまたはその構成要素）の腸分解可能性は、ｔ＝２４時間における剛性［２］試験により測定され、ｔ＝０における値と比較して６０％より小さく、４０％より小さく、２０％より小さく、または約０％である。他の実施形態においては、分解可能性は、ｔ＝８時間における剛性［２］試験により測定され、ｔ＝０における値と比較して６５％より小さく、３５％より小さく、または１０％より小さい。
【００６６】
本明細書において使用される「活性または診断用薬剤」は、胃保持に関連することが当技術分野において認識されるあらゆる物質を含むことを意図し、本明細書においては「ＡＰＩ」と略される。幅広いさまざまなＡＰＩ（治療用、診断用、またはさもなければ有益でありうる）が、本開示の態様に従って用いられうる。胃保持送達に関連する、あるいは当技術分野において診断用として既知である、あらゆるＡＰＩが、本開示により包含されることが意図される。関連のあるＡＰＩは、胃中で局所的に作用しているＡＰＩ、胃において主に吸収されるＡＰＩ、アルカリ性ｐＨにおいては難溶であるＡＰＩ、狭い吸収ウィンドウを有するＡＰＩ、胃腸（ＧＩ）管から素早く吸収されるＡＰＩ、結腸中で分解するＡＰＩ、及び結腸微生物を乱すＡＰＩを含みうるがこれらに限定されない。
【００６７】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、エジシル酸プロクロルペラジン、硫酸第一鉄、アルブテロール、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、メトホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンジオン、ジフェナジオンエリトリチル四硝酸塩、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾラミド、ニフェジピン、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、トブタミド、クロルプロアミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トログリタゾン、オルリスタット、ブプロピオン、ネファゾドン、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン及びベタメタゾンなどのその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、酢酸１７−β−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、テルファンジン、フェキソフェナジン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、インドプロフェン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、セレギリン、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸鉄、ビンカミン、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトロプリル、マンドール、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナミク、フルフェナミク、ジフニナル、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エナラプリラート、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、及びイミプラミン、並びにこれらの活性薬剤の薬学的塩を含みうるがこれらに限定されない。さらなる例は、タンパク質��びペプチドであり、それらは、シクロスポリンＡなどのシクロスポリン、インスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺及び下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性生殖腺刺激ホルモン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオザイミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンなどの成長ホルモン、プロスタグランジンなどの受精能阻害剤、受精能促進剤、並びにヒト膵臓ホルモン放出因子を含むがこれらに限定されない。
【００６８】
本明細書において使用される用語「胃液への露出に際し」は、文字通り解釈されてもよく、あるいは、必要な場合は、胃条件を疑似する適切なモデルを指してもよい。
【００６９】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能」は、本発明において使用される場合に、生物学的にまたは別の点で許容不可能ではない材料を指す。例えば、用語「薬学的に許容可能な担体」は、組成物中に組み込まれて得て、かつ、許容不可能な生物学的効果を引き起こすまたは組成物の他の構成要素と許容不可能な様式で相互作用することなく患者に投与されうる、材料を指す。そのような薬学的に許容可能な材料は、一般に、毒性学的及び製造試験の必須標準を満たしており、かつ、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより適切な不活性成分として同定されている材料を含む。
【００７０】
いくらかの実施形態においては、本装置は、少なくとも部分的には、腸溶性ポリマーと非イオン性セルロースエステルとを含む材料を使用して形成される。
【００７１】
その装置においては、その材料は、胃保持性メカニズムを表わす装置のサブパーツを形成しうる。様々な保持性メカニズムが、より十分に開示されるｉｎｆｒａ。代わりにまたはさらには、材料は、活性または診断用薬剤を包装する装置のサブパーツを形成し、活性または診断用薬剤の制御放出を許容し、あるいはその両者を行う。
【００７２】
本明細書において使用される句「腸溶性ポリマー」は、ヒト胃の一般的なｐＨ及び他の物理的条件下では容易に溶解または分解しないが、ヒトの腸管ｐＨ及びの他の物理的条件、つまり胃からの幽門を通る通過後に存在する条件（つまりｐＨ>５）においては溶解または分解するポリマーを指す。単数形の「腸溶性ポリマー」が使用される場合は、これは１つの腸溶性ポリマー、２つもしくはそれより多い腸溶性ポリマーの混合物、または、生じる混合物が本質として腸溶性である限りは少なくとも１つが腸溶性ポリマーであるポリマーの混合物を指しうる。材料が、その構造的統合性を維持しつつ少なくとも６時間（または対象者が絶食状態に有る場合は３時間）の期間にわたり胃環境中で保持される能力、並びにヒトの腸管あるいは下部腸管内で分解する能力を与える限り、本装置を形成するにあたり使用される材料を提供するあらゆる薬学的に許容可能な腸溶性ポリマーが使用されうる。
【００７３】
いくらかの実施形態においては、寸法的統合性は、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、０．１Ｎ  ＨＣｌ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する薬局方溶解器機ＩＩ中での２４時間後に測定される幅の、ｔ＝０において測定される幅との比較での変化が、１０％より小さいとして特徴描写されうる（実施例３、ｉｎｆｒａを参照）。一定の場合においては、構造的統合性は、（実施例３、ｉｎｆｒａにおいて開示される）剛性［１］試験により測定され、元の剛性の少なくとも６０％保持することにより特徴描写されうる。いくらかの実施形態においては、材料の分解可能性は、（実施例３、ｉｎｆｒａにおいて開示される）剛性［２］試験により測定され、元の剛性の６０％より小さい剛性を保持することにより特徴描写されうる。
【００７４】
膨張または萎縮は、装置が、元の容積のたった３０％、たった２０％、たった１０％、たった９％、たった８％、たった７％、たった６％、たった４％、たった３％、たった２％、またはたった１％膨張または萎縮する場合には、最小限として特徴描写されうる。幾何学的変形は、望ましい期間内に装置が、胃保持の機能性、ＡＰＩの放出、またはその両者を維持する場合、最小として特徴描写されうる。そのような機能性の１つまたは両者が綻びる場合、幾何学的変形は最小限よりも大きい。例えば、装置が複数のサブパーツの集合体を有する場合、またその装置が胃で保持されるもしくはＡＰＩを放出するためにはそのサブパーツの各々が接合している必要がある場合、サブパーツの１つの別のサブパーツからの少なくとも部分的な分離もたらす、またはＡＰＩの放出の低下もしくは妨害をもたらすあらゆる幾何学的変形が、最小限としては特徴描写されえない。同時に、本開示記載の装置は、ヒト腸管内または擬似的な腸環境におけるなどのｐＨ６−７にある媒体への露出に際し、溶解、分解、または変形するにもかかわらず、異環境中では構造的統合性を維持すると言える。
【００７５】
腸溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸ベースの共重合体、つまりポリメタクリル酸と別のモノマー構成要素との共重合体でありうる。いくらかの実施形態においては、腸溶性ポリマーは、ヒプロメロースアセテートサクシネートとしても言及される、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を有する。腸溶性ポリマーは、少なくとも約９０％ＨＰＭＣＡＳでありうる。例えば、腸溶性ポリマーは、９０％より多くがＨＰＭＣＡＳでありうる。腸溶性ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、ＨＰＬＣＡＳ  ＬＧ、またはそれらの組合せでありうる。一定の実施形態においては、腸溶性ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとＨＰＭＣＡＳ−ＭＧとの両者を、約１０：１から約１：５の比で有する。例えば、腸溶性ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとＨＰＭＣＡＳ−ＭＧとを、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約３：２、約４：１、約４：３、約５：１、約５：２、約５：３、約５：４、約６：１、約６：５、約７：３、約７：４、約７：５、約７：６、約８：１、約８：２、約８：３、約８：５、約８：７、約９：１、約９：２、約９：４、約９：５、約９：６、約９：７、約９：８、または約１０：１の比で有しうる。
【００７６】
装置を形成するにあたり使用される材料は、１つまたはそれより多くの可塑剤もまた含みうる。例えば、材料は、腸溶性ポリマーとの組合せでの、１つまたはそれより多い可塑剤でありうる。適切な可塑剤の非限定的な例は、ジブチルセバケート、トリアセチン、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレートポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、ソルビトールソルビタン溶液、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、またはその他を含む。いくらかの実施形態においては、可塑剤は、トリアセチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジブチルセバケート（ＤＢＳ）、またはそれらのあらゆる組合せである。可塑剤は、互いに対し約０．１：１〜１：０．１の比で存在するトリアセチンとポリエチレングリコールとの両者を含みうる。
【００７７】
本材料においては、腸溶性ポリマー：可塑剤の比は、約４：１〜約１５：１でありうる。例えば、腸溶性ポリマー対可塑剤の比は、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、または約１５：１でありうる。一定の実施形態においては、腸溶性ポリマー：可塑剤の比は、約６：１〜約１２：１でありうる。
【００７８】
一定の実施形態は、装置の形成において使用される材料が、ＨＰＭＣ−ＡＳ、並びに、トリアセチン、ＰＥＧ、及びＤＢＳのうち１つまたはそれより多くを有するような形態である。例えば、材料は、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、０〜約１．５分量のトリアセチン、０〜約１．５分量のＰＥＧ、及び０〜約１．５分量のＤＢＳを含みうる。装置の形成において使用される材料は、あるいは、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、約０．４〜約０．５分量のトリアセチン、及び約０．７から約０．９分量のＰＥＧを有しうる。別の１つの場合においては、装置の形成において使用される材料は、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．８〜約１．２分量のトリアセチンを有する。別の実施形態においては、装置の形成において使用される材料は、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．９〜約１．５分量ＰＥＧを有する。さらに別の実施形態においては、装置の形成において使用される材料は、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．８〜約１．２分量のＤＢＳを有する。
【００７９】
装置の形成において使用される材料は、腸溶性ポリマーに加え、さらに、非イオン性セルロースエステルなどのｐＨ非感受性ポリマーを有しうる。非イオン性セルロースエステルの例は、セルロースアセテート、及び当業者が容易に同定しうるそのような化合物の代わりの例を含む。いくらかの実施形態においては、腸溶性ポリマーと、非イオン性セルロースエステルなどのｐＨ非感受性ポリマーとは、別々の層として存在する。そのような実施形態においては、各層が、治療用または診断用薬剤を収容または含有しうる。一定の他の実施形態においては、そのｐＨ非感受性ポリマーは、さもなければ胃条件に直接露出される装置の外部表面上、または装置もしくは装置の構成要素の表面上にありうる。一定の他の実施形態においては、非イオン性セルロースエステルは、腸溶性ポリマーの表面上のコーティングとして存在する。例えば、腸溶性ポリマーがＨＰＭＣ−ＡＳである場合、非イオン性セルロースエステルは、腸溶性ポリマーの表面上のコーティングとして存在しうる。本発明者は、腸溶性ポリマーの表面上の非イオン性セルロースエステルのコーティングは、本発明に係る装置が、その装置が腸または下部胃腸管において崩壊する能力に顕著に影響することなく、また装置の脆性を顕著に増大させることなく、長期間にわたり胃環境において、上で特徴描写されたその構造的統合性を保持する能力を増強することを発見した。非イオン性セルロースエステルのｐＨ非感受性ポリマーコーティングは、腸溶性ポリマーの外部表面の１つ、１つより多く、または全部上に存在しうる。コーティングは、胃環境に露出している表面積の５０％より多く、６０％より多く、７０％より多く、８０％より多く、または９０％より多くをカバーしうる。コーティングは、ディッピング、噴霧乾燥、またはあらゆる他の技法により適用されうる。コーティングの厚さは、所与の表面に沿って、また複数の表面がコーティングされる場合はその複数表面の各々に沿って、好ましくは一定である。コーティングの厚さは、約１０μｍ〜約２００μｍでありうる。例えば、コーティングは、約１０μｍ、約２０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１２０μｍ、約１４０μｍ、約１５０μｍ、約１６０μｍ、約１７０μｍ、約１８０μｍ、約１９０μｍ、または約２００μｍの厚さを有しうる。コーティングの結果生じる、装置の重量増加パーセントは、約１〜約１０、約２〜約７、または約３〜約５でありうる。
【００８０】
非イオン性セルロースエステルなどのｐＨ非感受性ポリマーは、腸溶性ポリマーと適合性があるべきである。いくらかの実施形態においては、非イオン性セルロースエステルは、セルロースアセテートであり、それは、コーティング中の固体の約３０〜約９９重量％ので存在しうる。非イオン性セルロースエステルがコーティングとして存在する場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの腸溶性ポリマーをさらに含みうる。これに加え、コーティングは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに有しうる。非イオン性セルロースエステルなどのｐＨ非感受性ポリマー対腸溶性ポリマーの比は、９９．５：０．５、９５：５、８０：２０、または７０：３０などの、９９．５：０．５〜約７０：３０の比でありうる。ＨＰＭＣセテートサクシネートは、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、ＨＰＬＣＡＳ  ＬＧ、またはそれらのあらゆる組合せでありうる。好ましくは、ＨＰＭＣセテートサクシネートは、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、最も好ましくはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧである。ＰＥＧは、存在する場合は、コーティング中の固体の約０．２〜約５重量％、または約０．５〜３重量％の量で存在しうる。
【００８１】
本装置は、一定の基本的な機能性に適合するあらゆる物理的構成を有しうる。第一に、その構成は、ヒトへ経口投与されることに適合すべきである。例えば、経口投与のためにサイズ化かつ成形され、胃に入る前にはその統合性を実質的に維持するが、胃条件への露出の直後またはすぐ後（例えば１時間以内）に溶解するカプセル内に収容されうる。第二に、その構成は、少なくとも６時間または対象者が絶食状態にある場合は少なくとも３時間にわたりなど、望ましい期間にわたり胃内に保持される（つまり、幽門を通過しない）ことに適合すべきである。第三に、その構成は、望ましい放出特性で、長期間にわたり、ＡＰＩを胃環境中へ放出することが可能であるべきである。例えば、ＡＰＩは、一定速度、下降する速度にて、または上昇する速度にてなどの制御された速度にて、経時的に放出されうる。第四に、望ましい放出期間の満了後には、装置はもはやその望ましい場所内には保持されず、元の形態で、または、互いに少なくとも部分的には分離した、もしくは互いに放出期間中とは異なる様式で空間的に配置される、２つもしくはそれより多いサブパーツの状態で、幽門を通過する。その装置は腸溶性ポリマーを含む材料を有するため、装置またはそのサブパーツの胃環境を（幽門を通って）出る通過は、装置またはそのサブパーツの、腸管におけるより迅速な分解及び最終的な崩壊をもたらす。好ましい実施形態においては、胃環境中で放出されなかったあらゆる残留ＡＰＩの他には、本装置は、幽門を過ぎた胃腸管部分における放出のためには、いかなる顕著な量の診断用または活性薬剤も含有しない。いくらかの実施形態においては、装置は、患者への投与の前に装置中に存在する薬剤の少なくとも４０％、５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の放出の前に、対象者の幽門通過に耐えるように成形され、サイズ化され、または成形及びサイズ化の両者がなされる。例えば、装置は、経口投与の前、カプセル内に収容される場合は折り畳まれた構成を有してもよく、経口投与後の対象者の胃中でのカプセルの溶解後には拡張型構成を有してもよい。その拡張型構成は、装置の対象者の幽門の通過を防止するようにサイズ化されている。このタイプの折り畳み可能かつ拡張可能な装置のための設計は、２０１５年７月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１５／３３８５０において開示され、その出願はその全体が本参照により本明細書に組み込まれ、また以下の実施例においても開示される。圧縮型構成及び拡張型構成を有する装置の他の構成は、本開示により考慮される。例えば、装置は、ばね様構成、アコーディオン様構成、ハマグリ貝殻の構成、ハサミ様構成、望遠鏡様構成、または他のあらゆる適切な構成を有しうる。いくらかの実施形態においては、装置の形成において使用される材料は、対象者の幽門通過に耐えるように成形され、サイズ化され、または形成かつサイズ化の両者がなされる。他の実施形態においては、装置の別の一部分は、幽門を通る通過に耐えるように構成される。
【００８２】
他の実施形態においては、装置は、ＡＰＩの放出が望まれる期間の終了前は幽門を通る通過を防止する、１つまたはそれより多い特性を有する。例えば、装置は、装置の少なくとも一部を胃壁の内表面に接着させる、粘膜接着性薬剤を含みうる。望ましいＡＰＩ放出期間の最後に、化学的に帳消しにする材料により、装置またはその構成要素の強制的剥離により、装置の２つまたはそれより多い部分への分離により装置が胃壁に接着する能力を弱体化することにより、またはあらゆる他のメカニズムにより、その粘膜接着特性は無効化されうる。これは、例えば、薬剤の少なくとも５０％、少なくとも７０％、または少なくとも９０％の放出の後、あるいは時間の用語で表現されるならば、経口投与された後に装置が対象者の胃に入ってから約３時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約４０時間、約４４時間、または約４８時間後に起こりうる。装置は、フローテーション、拡張、またはそれらの類似物などの、当技術分野において既知である、胃保持を提供するためのあらゆる他の手法を使用しうる。
【００８３】
他の実施形態においては、薬剤の少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の放出の後、または前述の段落において列挙されるあらゆる期間の後、装置は、装置またはそのサブパーツの幽門を通る通過を許可するように、そのサイズ及び／または形を変化させうる。例えば、装置の少なくとも１つの寸法が、幽門を通る通過を許可するために変化しうる。このことは、装置の少なくとも２つのサブパーツの、互いに対して相対的な空間的配置の変化によってなど、構成変化により起こりうる。他の実施形態においては、装置にはサブパーツがなく、その変化は、平坦化、短縮化、狭窄化、収縮、またはその他のあらゆるサイズもしくは形の変化により起こる。他の実施形態においては、装置は、個々がサイズまたは形により幽門を通って可能である、２つまたはそれより多いサブパーツに分離しうる。前述の実施形態のいずれにおいても、装置は、１つまたはそれより多い所定の器機を含んでもよく、薬剤はその器機を通って胃液中へと放出される。例えば、装置の投与は、装置が１つまたはそれより多い所定の器機を介して薬剤を胃液中に放出するように、薬剤の少なくとも一部を対象者の胃液に露出させる。装置の形成において使用される材料は、１つまたはそれより多いそのような所定の器機を含みうる。他の実施形態においては、装置の別の一部分はが、１つまたはそれより多い器機を含む。開口部は、細孔、穴、チャネル、スクリーン、または胃液中に薬剤の放出を許可するあらゆる他の開孔でありうる。好ましくは、開口部は、胃液に露出するＡＰＩの表面を定義し、胃環境中へのＡＰＩの放出の量を、またこれにより速度を決定する。胃液に露出するＡＰＩの量は、経時的に一定であって、それにより一定速度の放出をもたらしてもよい。当業者により容易に認識されるように、適切な放出特性は、治療レジメン、及び投与されるＡＰＩの種類により定義される。
【００８４】
装置が薬剤を胃液中に放出する期間は、装置が経口投与された後に対象者の胃中へ入った後、約３時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約４０時間、約４４時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間でありうる。本装置からのＡＰＩの放出は、胃環境における腸溶性ポリマーのいかなる分解とも独立に起こりうる。このことは、とくに、ＡＰＩの放出が、装置の形成において使用される形成する材料中の腸溶性ポリマーのいずれかが胃環境中で分解するか否かとは、無関係であることを意味する。従って、ＡＰＩの放出は、装置の形成において使用される材料のいかなる部分の分解とも別のメカニズムによっても、起こりうる。
【００８５】
胃中でＡＰＩを放出するように構成される多くの従来型の装置においては、薬が放出されうる前に、コーティング、壁、または開口部プラグなどの装置のいくらかの部分が胃環境中に溶解することが必要である。これに対し、本装置からのＡＰＩの放出は、本装置の胃液への露出に際し始まりうる。例えば、装置からのＡＰＩの放出は、装置の胃液への露出の後、実質的に直ち（例えば、約１５分、約１２分、約１０分、約８分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分、もしくは約１分、またはそれより短い時間内）に始まる。装置が胃液中で溶解するカプセル内で経口投与される場合、装置の胃液への露出は、カプセルが胃液により突破されるときに起こることになる。装置が１つまたはそれより多い所定の器機を有する場合、胃へのＡＰＩの露出は、胃液による器機の貫通により起こりうる。従って、本装置は、胃液への露出及びゆえにＡＰＩの放出が、装置のいかなる部分の分解による除去も要さないようなものである。
【００８６】
一定の実施形態においては、対象者内で薬の持続放出を提供するための本装置は、前記薬を経口投与により対象者の胃に輸送するための担体部分と、その担体部分の外部表面上のコーティングとを有する。その担体分は少なくとも２つのサブパーツを有してもよく、それぞれのサブパーツが、少なくとも六時間（対象者が絶食状態に有る場合は３時間）にわたり胃内での分解に耐える材料から形成されている。また、その担体部分は、サブパーツのお互いからの物理的分離なしに対象者の幽門を通る通過に耐えるように構成され、その薬は、担体部分のサブパーツのうち少なくとも１つ内に配置されるデポ構造の形態で担体部分中に存在する。ここで、担体部分のサブパーツは、対象者の胃中への薬の放出によりそのデポ構造の少なくとも５０％が溶解すると分離するように構成される。また、ここで、対象者の胃への装置の送達は、デポ構造が薬を前記胃液にそれぞれ少なくとも約６時間または約６時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）の期間にわたり放出するように、デポ構造の少なくとも一部を患者の胃液に露出する。
【００８７】
そのような実施形態においては、サブパーツは、デポ構造の少なくとも６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９０％より多くが溶解すると、分離するように構成されうる。
【００８８】
装置は、１つのサブパーツ、２つのサブパーツ、３つのサブパーツ、４つのサブパーツ、５つのサブパーツ、または５つよりも多いサブパーツを含みうる。２つよりも多いサブパーツが存在する場合、表現「担体部分のサブパーツは分離するように構成される」は、装置が、サブパーツのうち少なくとも１つが他のサブパーツから分離するように構成されることを意味する。
【００８９】
サブパーツを有する本装置の実施形態においては、装置は、経口投与前にカプセル内に収容されているときは圧縮型構成を有し、経口投与後の対象者の胃中でのカプセルの溶解の後には拡張型構成を有しうる。その拡張型構成は、対象者の幽門を通る装置の通過を防止するようにサイズ化される。そのような装置の一定の実施形態においては、サブパーツは、ヒンジピース、並びに、ともにそのヒンジピースに接続する第一及び第二アームピースを含みうる。ここで、その第一及び第二アームピースは、装置の圧縮型構成においては互いに近接しており、装置の拡張型構成においては互いに距離をおいて離れている。この種類の代表的な設計は、２０１５年７月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１５／３３８５０において開示され、その出願は本参照により本明細書に組み込まれる。これらの装置においては、ヒンジピースは、対象者の胃中への薬の放出により、デポ構造の少なくとも５０％、少なくとも６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９０％より多くが溶解すると、第一及び第二アームピースから分離するように構成されうる。
【００９０】
上述のように、本装置は、長期間にわたる胃条件への露出の後でさえも、その構造的統合性を保持する能力により特徴描写される。本発明記載の代表的な装置の物理的特徴のいくらかは、実施例ｉｎｆｒａにおいて開示される。
【００９１】
寸法的統合性試験は、胃環境における経時的な詳細損失を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルとして機能する。いくらかの実施形態においては、本開示の材料またはその材料から形成される構成要素の寸法的統合性は、ｔ＝０における材料または構成要素の幅との比較で、ｔ＝２４時間における幅変化が１０％より小さい、７％より小さい、５％より小さい、または３％より小さい。
【００９２】
剛性［１］試験は、胃環境における経時的な変形に対する強度の変化を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルとして機能する。いくらかの実施形態においては、本開示の材料またはその材料から形成される構成要素の構造的統合性は、剛性［１］試験により測定され、ｔ＝２４時間において、元の剛性の少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも８０％、または少なくとも１００％である。
【００９３】
剛性［２］試験は、腸における分解可能性を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルとして機能する。一実施形態においては、本開示の材料またはその材料から形成される構成要素の、剛性［２］試験により測定されるｔ＝２４時間における腸環境中での分解可能性（つまり元の剛性の保持）は、元の剛性（ｔ＝０）の８０％より小さい、より好ましくは７０％より小さい、より好ましくは６０％より小さい、より好ましくは４０％より小さい、より好ましくは３０％より小さい、より好ましくは２０％より小さい、より好ましくは１０％より小さい、より好ましくは約０％でありうる。別の一実施形態においては、ｔ＝８時間において測定される材料または構成要素は、剛性［２］試験により測定される元の剛性（ｔ＝０）の６５％より小さい、または３５％より小さい。
【００９４】
いくらかの実施形態においては、本装置の形成において使用される材料は、その構造的統合性を、胃条件を擬似すると言えるｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の後、約１５０から約５００重量グラム（〜５ニュートン）の加力の下で維持する。例えば、本装置の形成において使用される材料は、その構造的統合性を、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の後、約１５０ｇｆ、約２００ｇｆ、約２５０ｇｆ、約３００ｇｆ、約３５０ｇｆ、約４００ｇｆ、約４５０ｇｆ、または約５００ｇｆの加力下で維持しうる。いくらかの実施形態においては、本装置の形成において使用される材料は、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の結果、わずか約１５％（つまり最初に胃環境中へ導入される際の材料の元の容積と比較して）膨張する。例えば、本装置の形成において使用される材料は、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の結果、わずか約１５％、わずか約９％、わずか約８％、わずか約７％、わずか約６％、わずか約４．５％、わずか約４％、わずか約３．５％、わずか約３％、わずか約２．５％、またはわずか約２％膨張するとして特徴描写されうる。いくらかの実施形態においては、本装置の形成において使用される材料は、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の後、約７５〜約５００ｇｆ／ｍｍの「変形係数」を有する。例えば、本装置の形成において使用される材料は、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の後、約７５ｇｆ／ｍｍ、約１００ｇｆ／ｍｍ、約１２５ｇｆ／ｍｍ、約１５０ｇｆ／ｍｍ、約１７５ｇｆ／ｍｍ、約２００ｇｆ／ｍｍ、約２２５ｇｆ／ｍｍ、約２５０ｇｆ／ｍｍ、約２７５ｇｆ／ｍｍ、約３００ｇｆ／ｍｍ、約３２５ｇｆ／ｍｍ、約３５０ｇｆ／ｍｍ、約４００ｇｆ／ｍｍ、または約４５０ｇｆ／ｍｍの変形係数を有しうる。
【００９５】
本明細書においては、対象者内の薬剤の持続放出を提供するための方法もまた開示される。その方法は、発明に係る装置との関連で上に開示された実施形態のいずれか記載の装置を、対象者に経口投与する工程を有する。
【００９６】
対象者への本装置の経口投与は、あらゆる望ましいレジメンに従いうる。例えば、本開示記載の装置は、対象者に、毎日１回、２回、または数回投与されてもよく、あるいは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４日毎、または１４日より多くに一回投与されてもよい。具体的なレジメンの妥当性は、装置中のＡＰＩの性質、具体的な対象者のニーズ、及び当業者の間で容易に理解される他の要素により決定されうる。
【００９７】
本開示は、ヒトの胃環境にある間はその構造的統合性を維持しつつ、経口投与のため及び胃保持のために構成される装置の形成における、腸溶性ポリマーを有する材料の使用にも関する。ここで、その装置は、活性もしくは診断用薬剤を、材料の分解なしに胃環境中で長期間にわたり放出する。いくらかの実施形態においては、その材料は、腸溶性ポリマーと非イオン性セルロースアセテートとを有する。本使用に従えば、装置、装置を形成する材料、並びに装置の構造的及び機能的特徴は、発明に係る装置との関連で上に開示された実施形態のいずれかに従いうる。
【００９８】
経口投与によりヒト対象者の胃環境における活性もしくは診断用薬剤の持続放出を提供するための装置を作成するための方法もまた、提供される。その方法は、腸溶性ポリマーを有する材料を使用して装置を形成する工程であって、その装置は胃環境にある間その構造的統合性を維持しつつ胃保持のために構成されているものである工程、及び、胃環境におけるその材料のいかなる分解とにも独立に、その薬剤が少なくとも６時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）の期間にわたり放出されるように、その装置にその薬剤を搭載する工程を有する。
【００９９】
本作成する方法に従い、装置、装置を形成する材料、並びに装置の構造的及び機能的特徴は、本発明に係る装置との関連で上に開示された実施形態のいかなるものにも従いうる。いくらかの実施形態においては、材料は、腸溶性ポリマーと非イオン性セルロースアセテートとを有する。腸溶性ポリマー及びそれと混合されるあれゆる材料（１つまたははそれより多い可塑剤など）を成形する工程、かつ任意でその腸溶性ポリマーをコーティングする工程を含む、材料から装置を形成するプロセスは、あらゆる適切な製造技法を使用して完遂されうる。例えば、装置は、射出成形技法により、あるいは三次元プリンティングにより作成されうる。射出成形プロセスには、腸溶性ポリマーを含む材料を有するペレットをホットメルト押出により形成する工程、及び装置中にそのペレットを射出成形する工程が関与しうる。装置が、本発明に係る装置との関連で上で開示の種類のコーティング（例えば、非イオン性セルロースアセテートを有するコーティング）を含む場合、そのコーティングは、ディッピング、噴霧乾燥、またはあらゆる他の許容可能な技法により、射出成形構造の表面に適用されうる。
【０１００】
いくらかの実施形態においては、装置は、ホットメルト押出によりペレットを形成する工程であって、そのペレットは、少なくとも六時間（対象者が絶食状態にある場合は３時間）にわたり対象者の胃内での分解に耐える材料を有するものである工程と、装置の担体部分の少なくとも２つのサブパーツを射出成形により形成する工程と、装置の担体部分の少なくとも１つのサブパーツの表面をコーティングする工程と、サブパーツの１つまたはそれより多くに薬デポ構造を搭載する工程と、並びに装置を形成するために担体部分のサブパーツを組み立てる工程とにより、作成される。
【０１０１】
装置を作成する前出の方法のいずれかに従い、ＡＰＩは、装置またはサブパーツの形成後に、装置またはその独立なサブパーツの中にまたは上に搭載される。装置がコーティングを含むならば、それは、コーティングが、装置が対象者の胃に入る際に胃液によるＡＰＩへのアクセスを防ぐ様式では適用されない、あるいは、ＡＰＩが、コーティングがＡＰＩと装置の周囲環境（装置がｉｎ  ｓｉｔｕの場合は胃液）との間の障害を呈さないように、コーティングの後に装置中に搭載される場合である。ＡＰＩの中へまたは上への装置の搭載は起こりうる。それは例えば、開口部中へのＡＰＩの注入により、装置がＡＰＩを摂取または吸収することを許容することにより、ＡＰＩを含有する固体構成要素を装置の上へもしくは中へ組み込む、または固体構成要素を装置の少なくとも１つの他のサブパーツとともに組み立てることで装置のサブパーツとしてＡＰＩを含有する固体構成要素を含むことにより、あるいは装置を伴ってのＡＰＩの投与と装置からのＡＰＩの胃環境中への放出とを許容するあらゆる他の様式により、起こりうる。
【０１０２】
本開示は、少なくとも次の態様に関し、かつその態様を含む：
態様１  活性もしくは診断用薬剤を経口投与によりヒト対象者の胃環境に送達するための装置であって、その装置は、第一腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有し、また、長期間にわたりその構造的統合性を維持しつつ胃保持のために、かつ前記活性もしくは診断用薬剤を前記期間にわたり対象者の胃環境中に放出するように構成されており、前記放出は材料のいかなる分解とも独立に起こるものである、装置。
態様２  態様１記載の装置であって、その持続的な胃保持が少なくとも６時間である、装置。
態様３  態様１または態様２記載の装置であって、そのｐＨ非感受性ポリマーが非イオン性セルロースエステルである、装置。
態様４  態様１記載の装置において、その腸溶性ポリマーがポリメタクリル酸ベースの共重合体を有する、装置。
態様５  態様１記載の装置において、その腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を有する、装置。
態様６  態様１記載の装置において、その第一腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＰＬＣＡＳ  ＬＧのうち少なくとも１つを有する、装置。
態様７  態様記載の装置において、その腸溶性ポリマー層が、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとＨＰＭＣＡＳ−ＭＧとを、約１０：１〜約１：１の比、または約１：１、約７：３、約８：２、もしくは約１０：１の比で有する、装置。
態様８  態様記載の装置において、その腸溶性ポリマー層が約８０％ＨＰＭＣＡＳを有する、装置。
態様９  前述の態様のいずれか一態様記載の装置において、ｐＨ非感受性ポリマーを有するその材料が、腸溶性ポリマーの表面上の少なくとも部分的コーティングとして存在する、装置。
態様１０  態様９記載の装置において、その材料を有する装置の部分の表面積の少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％がｐＨ非感受性ポリマーによりコーティングされる、装置。
態様１１  態様記載の装置において、そのｐＨ非感受性ポリマーがセルロースアセテートである、装置。
態様１２  態様記載の装置において、そのセルロースアセテートが前記コーティング中の固体の約３０から約９９重量％で存在する、装置。
態様１３  態様記載の装置において、そのコーティングが第二腸溶性ポリマーをさらに有する、装置。
態様１４  態様のいずれか一態様記載の装置において、第一腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または両者である、装置。
態様１５  態様記載の装置において、そのＨＰＭＣ−ＡＳが、前記コーティング中の固体の約３０〜約７０重量％の量で存在する、装置。
態様１６  態様または態様記載の装置において、そのＰＥＧが前記コーティング中の固体の約０．５〜約３重量％の量で存在している、装置。
態様１７  前述の態様のいずれか一態様記載の装置において、その材料が可塑剤をさらに有する、装置。
態様１８  態様記載の装置において、その可塑剤が、トリアセチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジブチルセバケート（ＤＢＳ）、またはこれらのあらゆる組合せである、装置。
態様１９  態様記載の装置において、その可塑剤が、互いに対し約０．３：１〜１：０．３の比で存在するトリアセチンとポリエチレングリコールとの両者を有するものである、装置。
態様２０  態様記載の装置において、腸溶性ポリマー対可塑剤の比が、約３：１〜約１２：１、または約６：１〜約１２：１である、装置。
態様２１  態様記載の装置において、その装置を形成する材料が、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、０から約１分量のトリアセチン、０〜約１分量のＰＥＧ、及び０．５〜約１．５分量のＤＢＳ、または約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、約０．３〜約０．６分量のトリアセチン、０．３〜約１分量のＤＢＳ、及び約０．２〜約１分量のＰＥＧ、もしくは約０．８〜約１．２分量のトリアセチン、または約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．９〜約１．５分量のＰＥＧ、または約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．８〜約１．２分量のＤＢＳを有するものである、装置。
態様２２  態様１８記載の装置において、その装置を形成する材料が、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び０．３〜約１分量のＤＢＳ、及び０．２〜約１．分量のＰＥＧを有するものである、装置。
態様２３  前述の態様のいずれか一態様記載の装置において、その材料が１つまたはそれより多い開口部を有し、薬剤はその開口部を通って胃液または小腸中に放出される、装置。
態様２４  前述の態様のいずれか一態様記載の装置において、その装置の投与が、装置が薬剤を１つまたはそれより多い所定の開口部を通って胃液または小腸中へ放出するように、その薬剤の少なくとも一部を対象者の前記液または小腸に露出させる、装置。
態様２５  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、少なくともまたは約８時間の期間にわたりその薬剤を前記液または小腸中に放出する、装置。
態様２６  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、少なくともまたは約１２時間の期間にわたりその薬剤を前記液または小腸中に放出する、装置。
態様２７  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、少なくともまたは約１８時間の期間にわたりその薬剤を前記液または小腸中に放出する、装置。
態様２８  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、少なくともまたは約２４時間の期間にわたりその薬剤を前記液または小腸中に放出する、装置。
態様２９  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、少なくともまたは約４８時間の期間にわたりその薬剤を前記液または小腸中に放出する、装置。
態様３０  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、少なくともまたは約７２時間にわたりその薬剤を前記液または小腸中に放出する、装置。
態様３１  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、少なくともまたは７日にわたりその薬剤を前記液または小腸中に放出する、装置。
態様３２  前述の態様のいずれか一態様に記載の装置であって、その材料が、その構造的統合性を、ｐＨ２における液体への少なくとも２４時間にわたるその装置の露出の後、約１５０から約５００ｇｆの加力の下で維持するものである、装置。
態様３３  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、その材料が、ｐＨ２における液体への少なくとも２４時間にわたるその装置の露出の結果、わずか約１０％膨張するものである、装置。
態様３４  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、その材料が、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の後、約７５〜約５００ｇｆ／ｍｍの「変形係数」を有するものである、装置。
態様３５  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、その材料が、患者への投与の前にその装置中に存在するその薬剤の少なくとも５０％の放出の前に、その対象者の幽門を通る通過に耐えるように成形され、サイズ化され、または成形かつサイズ化の両方がなされるものである、装置。
態様３６  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、その材料が、患者への投与の前にその装置中に存在するその薬剤の少なくとも７０％の放出の前に、その対象者の幽門を通る通過に耐えるように成形され、サイズ化され、または成形かつサイズ化の両方がなされるものである、装置。
態様３７  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、その材料が、患者への投与の前にその装置中に存在するその薬剤の少なくとも９０％の放出の前に、その対象者の幽門を通る通過に耐えるように成形され、サイズ化され、または成形かつサイズ化の両方がなされるものである、装置。
態様３８  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、経口投与の前にカプセル内に収容されている際には圧縮型構成を有し、かつ、経口投与の後のその対象者の胃中でのそのカプセルの溶解の後には拡張型構成を有し、その拡張型構成は、その対象者の幽門を通るその装置の通過に耐えるように成形されるものである、装置。
態様３９  前述の態様のいずれか一態様記載の装置であって、その活性もしくは診断用薬剤は、少なくとも部分に、その材料上もしくは材料内に収容されているものである、装置。
態様４０  態様３９記載の装置であって、その材料は、制御された様式でその活性もしくは診断用薬剤を放出するように構成されるものである、装置。
態様４１  態様３９記載の装置であって、その材料は１つまたはそれより多い開口部を含むものであり、その活性もしくは診断用薬剤はその開口部を介してその対象者の胃液もしくは小腸中へ放出されるものである、装置。
態様４２  対象者内で薬剤の持続放出を提供するための方法であって、その対象者に前述の態様のいずれか一態様記載の装置を経口投与する工程を有する、方法。経口投与によりヒト対象者の胃環境に活性もしくは診断用薬剤を送達するための装置であって、長期間にわたる胃保持のために構成されている装置。前記装置は、腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料を有し、その材料は、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、ＨＣｌ  ０．１Ｎ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する（ｐＨ２）薬局方溶解器機ＩＩを使用して測定される構造的統合性を維持し、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、６ｇ／Ｌリン酸ナトリウムを含有する（ｐＨ６．８）薬局方溶解器機ＩＩを使用して測定される分解可能性を示す。
態様４３  ヒト対象者への経口投与の後の長期間にわたる胃保持のために構成される構成要素または装置であって、胃または擬似的胃条件における構造的統合性または寸法的統合性、及び腸または擬似的腸条件における分解可能性により特徴描写される材料を有する、装置。
態様４４  態様４３記載の構成要素または装置において、その材料は腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有するものである、構成要素または装置。
態様４５  態様４４記載の構成要素または装置において、そのｐＨ非感受性ポリマーは、その材料を有するその装置の一部の総計表面積の少なくとも５０％または少なくとも６０％または少なくとも７０％または少なくとも８０％または少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９７％または少なくとも９９％上に存在するものである、構成要素または装置。
態様４６  態様４４記載の構成要素または装置において、そのｐＨ非感受性ポリマーは、腸溶性ポリマーの表面上の少なくとも部分的コーティングとして存在するものである、構成要素または装置。
態様４７  態様４６記載の構成要素または装置において、そのコーティングが第二腸溶性ポリマーをさらに有するものである、構成要素または装置。
態様４８  態様４４〜４７のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、その腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＰＬＣＡＳ−ＬＧである、構成要素または装置。
態様４９  態様４４〜４８のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、ｐＨ非感受性ポリマーは非イオン性セルロースエステルである、構成要素または装置。
態様５０  態様４４〜４８のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、ｐＨ非感受性ポリマーは非イオン性セルロースエステルである、構成要素または装置。
態様５１  態様４３〜５０のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、その構成要素または装置の構造的統合性は、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、ＨＣｌ  ０．１Ｎ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する（ｐＨ２）薬局方溶解器機ＩＩを使用して測定され、２４時間後に、ｔ＝０において測定される値の少なくとも６０％、少なくとも８０％、または少なくとも１００％である、構成要素または装置。
態様５２  態様４３〜５１のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、その構成要素または装置の幅のｔ＝０における幅との比較での変化が、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、ＨＣｌ  ０．１Ｎ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する（ｐＨ２）薬局方溶解器機ＩＩにおいて２４時間後に測定され、１０％より小さく、５％より小さく、２％より小さく、または約０％である、構成要素または装置。
態様５３  態様４３〜５２のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、その構成要素が、２４時間後に、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、６ｇ／Ｌリン酸ナトリウムを含有する（ｐＨ６．８）薬局方溶解器機ＩＩにおいて測定されるその構成要素のまたは装置の元の剛性（ｔ＝０）の６０％より少量、４０％より少量、２０％より少量、または約０％を保持するものである、構成要素または装置。
態様５４  態様４３〜５３のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、その構成要素または装置が、８時間後に、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、６ｇ／Ｌリン酸ナトリウムを含有する（ｐＨ６．８）薬局方溶解器機ＩＩにおいて測定されるその構成要素のまたは装置の元の剛性（ｔ＝０）の６５％より少量を保持するものである、構成要素または装置。
態様５５  態様５１〜５４のうちいずれか一態様記載の構成要素または装置において、そのｐＨ非感受性ポリマーが非イオン性セルロースエステルである、構成要素または装置。
態様５６  態様５５記載の構成要素または装置において、その非イオン性セルロースエステルがセルロースアセテートである、構成要素または装置。
態様５７  胃保持のために構成される装置または構成要素の形成における、腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料の使用であって、前記材料は腸中または擬似的腸条件下での分解可能性、及び胃環境または擬似的胃条件における構造的統合性により特徴描写されるものである、使用。
態様５８  、ヒト対象者の腸環中での分解可能性を維持しつつヒト患者の胃環境中で長期間にわたり活性もしくは診断用薬剤を送達するための装置の構成要素の、剛性または構造的統合性を維持する方法であって、腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料を使用してその装置または構成要素を形成する工程を有する、方法。
態様５９  経口投与ため、かつ胃においてその構造的統合性及び寸法的統合性を維持しつつ胃保持のために構成され、かつ腸における分解可能性により特徴描写される、装置または構成要素の形成における、腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料の使用。
態様６０  態様５９記載の使用において、２４時間後に剛性［１］試験により測定されるその材料の構造的統合性が、元の値の少なくとも６０％、少なくとも８０％、または約１００％である、使用。
態様６１  態様５９記載の使用において、その材料の寸法的統合性が、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、ＨＣｌ  ０．１Ｎ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する（ｐＨ２）薬局方溶解器機ＩＩにおいて２４時間後に測定される、その装置または構成要素の元の幅に対し、１０％より小さく、５％より小さく、２％より小さく、または約０％である幅の変化により特徴描写されるものである、使用。
態様６２  態様５９記載の使用において、その材料の分解可能性が、剛性［２］試験を使用して測定される、ｔ＝０において測定される剛性値の６０％より小さく、４０％より小さく、２０％より小さく、または約０％である２４時間において測定される剛性により特徴描写されるものである、使用。
態様６３  態様５９記載の使用において、その材料の分解可能性が、剛性［２］試験を使用して測定される、ｔ＝０において測定される剛性値の６５％より小さい、８時間において測定される剛性により特徴描写されるものである、使用。
態様６４  態様５９記載の使用において、その材料が、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の結果、わずか約１０％膨張するものである、使用。
態様６５  態様５９記載の使用において、その材料が、ｐＨ２にある液体への少なくとも２４時間にわたる装置の露出の後、約７５から約５００ｇｆ−ｍｍの変形係数を有するものである、使用。
態様６６  態様５９記載の使用において、その装置または構成要素が、活性または診断用薬剤を胃環境中に放出するものであり、その放出は胃環境におけるその材料の溶解または分解とは独立に起こる、使用。
態様６７  態様６６記載の使用において、その対象者の胃環境中へのその薬剤の放出が、実質的に零次である、使用。
態様６８  態様５９記載の使用において、その腸溶性ポリマーがポリメタクリル酸ベースの共重合体を有するものである、使用。
態様６９  態様５９記載の使用において、その腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を有するものである、使用。
態様７０  態様５９記載の使用において、その腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧのうち一方または両者を有するものである、使用。
態様７１  態様５９記載の使用において、その腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとＨＰＭＣＡＳ−ＭＧとを約１０：１〜約１：２の比で有するものである、使用。
態様７２  態様５９記載の使用において、その腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとＨＰＭＣＡＳ−ＭＧとを約１：２、約７：３、約８：２、または約１０：１の比で有するものである、使用。
態様７３  態様５９記載の使用において、その腸溶性ポリマーが、少なくとも約８０％ＨＰＭＣＡＳである、使用。
態様７４  態様７３記載の使用において、そのｐＨ非感受性ポリマーが、そのＨＰＭＣ−ＡＳの表面上のコーティングとして存在するセルロースアセテートである、使用。
態様７５  態様７４記載の使用において、そのセルロースアセテートが、前記コーティング中の固体の約３０から約９９重量％の量で存在するものである、使用。
態様７６  態様７４または態様７５記載の使用において、そのコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはその両方をさらに有するものである、使用。
態様７７  態様７６記載の使用において、そのＨＰＭＣ−ＡＳが、前記コーティング中の固体の約３０から約７０重量％の量で存在するものである、使用。
態様７８  態様７６記載の使用において、そのＰＥＧが、前記コーティング中の固体の約１から約３重量％の量で存在するものである、使用。
態様７９  態様５９−７８のいずれか一態様記載の使用において、その装置の形成において使用される材料が、可塑剤をさらに有するものである、使用。
態様８０  態様７９記載の使用において、その可塑剤が、トリアセチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジブチルセバケート（ＤＢＳ）、またはこれらのあらゆる組合せである、使用。
態様８１  態様８０記載の使用において、その可塑剤が、互いに対し約０．３：１〜１：０．３の比で存在するトリアセチンとポリエチレングリコールとの両者を有するものである、使用。
態様８２  態様７９〜８１のいずれか一態様記載の使用において、腸溶性ポリマー：可塑剤の比が約４：１〜約１２：１である、使用。
態様８３  態様７９〜８１のいずれか一態様記載の使用において、腸溶性ポリマー：可塑剤の比が約６：１〜約１２：１である、使用。
態様８４  態様５９〜８３のいずれか一態様記載の使用において、その装置の形成において使用される材料が、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、０から約１分量のトリアセチン、０から約１分量のＰＥＧ、及び０から約１分量のＤＢＳを有するものである、使用。
態様８５  態様５９〜８３のいずれか一態様記載の使用において、その装置の形成において使用される材料が、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、約０．４〜約０．５分量のトリアセチン、約０．７〜約０．９分量のＰＥＧを有するものである、使用。
態様８６  態様５９〜８３のいずれか一態様記載の使用において、その装置の形成において使用される材料が、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．８〜約１．２分量のトリアセチンを有するものである、使用。
態様８７  態様５９〜８３のいずれか一態様記載の使用において、その装置の形成において使用される材料が、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．９〜約１．５分量のＰＥＧを有するものである、使用。
態様８８  態様５９〜８３のいずれか一態様記載の使用において、その装置の形成において使用される材料が、約１０分量のＨＰＭＣ−ＡＳ、及び約０．８〜約１．２分量のＤＢＳを有するものである、使用
態様８９  経口投与によりヒト対象者の胃環境において活性もしくは診断用薬剤の持続放出を提供するための装置を作成するための方法であって、
胃環境中にある間その構造的統合性を維持しつつ胃保持のために構成されているその装置を、腸溶性ポリマーとｐＨ非感受性ポリマーとを有する材料を使用して形成する工程と、及び、その装置にその薬剤を、その薬剤が少なくとも６時間の期間にわたり胃環境におけるいかなる分解とも独立に放出されるように搭載する工程と、
を有する、方法。
態様９０  態様８９記載の方法において、その材料が、その腸溶性ポリマーを射出成形する工程により成形されるものである、方法。
態様９１  態様８９または態様９０記載の方法において、その腸溶性ポリマーがセルロースベースのポリマーを有するものである、方法。
態様９２  態様８９〜９１のいずれか一態様記載の方法において、その腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を有するものである、方法。
態様９３  態様９２記載の方法において、その腸溶性ポリマーが約９０％または少なくとも９０％ＨＰＭＣＡＳを有するものである、方法。
態様９４  態様８９〜９３のいずれか一態様記載の方法において、その腸溶性ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧのうち一方または両者を有するものである、方法。
態様９５  態様８９〜９４のいずれか一態様記載の方法において、その腸溶性ポリマーが、ポリメタクリル酸ベースの共重合体を有するものである、方法。
態様９６  態様８９〜９５のいずれか一態様記載の方法において、その材料が可塑剤をさらに有するものである、方法。
態様９７  態様８９〜９６のいずれか一態様記載の方法において、その腸溶性ポリマーの表面が、少なくとも部分的にそのｐＨ非感受性ポリマーでコーティングされているものである、方法。
態様９８  態様８９〜９７のいずれか一態様記載の方法において、そのｐＨ非感受性ポリマーが非イオン性セルロースエステルである、方法。
態様９９  態様９７または態様９８記載の方法において、そのコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはその両方をさらに有するものである、方法。
態様１００  態様９９記載の方法において、ＨＰＭＣ−ＡＳが、前記コーティング中の固体の約３０から約７０重量％の量で存在するものである、方法。
態様１０１  態様９９または態様１００記載の方法においてそのＰＥＧが、前記コーティング中の固体の約１から約３重量％の量で存在するものである、方法。
態様１０２  態様９７〜１０１のいずれか一態様記載の方法において、そのｐＨ非感受性ポリマーが、前記コーティング中の固体の約３０から約９９重量％の量で存在するセルロースアセテートである、方法。
態様１０３  対象者内で薬の持続放出を提供するための装置であって、
経口投与により対象者の胃へ前記薬を輸送するための担体部分と、
その担体部分の外部表面上のコーティングと、
を有し、
その担体部分は、少なくとも２つのそれぞれ少なくとも６時間にわたり胃内での分解に耐える材料から形成されているサブパーツを有し、かつその担体部分はそのサブパーツのお互いからの物理的分離なしにその対象者の幽門を通る通過に耐えるように構成されており、
その薬は、その担体部分の前記サブパーツの少なくとも１つの内に配置されるデポ構造の形態で前記担体部分中に存在し、その担体部分のそのサブパーツは、その対象者の胃中へのその薬の放出によりそのデポ構造の少なくとも５０％が溶解する場合に分解するように構成され、かつ、
その対象者の胃へのその装置の送達は、そのデポ構造が少なくともまたは約６時間の期間にわたり前記液中にその薬を放出するように、その対象者の胃液に、そのデポ構造の少なくとも一部を露出させるものである、装置。
態様１０４  態様１０３記載の装置において、その担体部分のサブパーツが、その対象者の胃中へのその薬の放出によりそのデポ構造の少なくとも７０％が溶解する際に分離するように構成される、装置。
態様１０５  態様１０３記載の装置において、その担体部分のサブパーツが、その対象者の胃中へのその薬の放出によりそのデポ構造の少なくとも８０％が溶解する際に分離するように構成される、装置。
態様１０６  態様１０３記載の装置において、その担体部分のサブパーツが、その対象者の胃へのその薬の放出によりそのデポ構造の少なくとも９９％が溶解する際に分離するように構成される、装置。
態様１０７  態様１０３記載の装置であって、経口投与前にカプセル内に収容されている際には圧縮型構成を有し、かつ経口投与後のその対象者の胃中でのそのカプセルの溶解の後には拡張型構成を有し、その拡張型構成は、その対象者の幽門を通るその装置の通過を防止するようにサイズ化されている、装置。
態様１０８  態様１０７記載の装置であって、そのサブパーツは、ヒンジピース、並びに、ともにそのヒンジピースに接続する第一及び第二アームピースを含み、その第一及び第二アームピースは、その装置の圧縮型構成においては互いに近接しており、かつその装置の拡張型構成においては互いに距離をおいて離れている、装置。
態様１０９  態様１０８記載の装置において、対象者の胃中へのその薬の放出によりそのデポ構造の少なくとも５０％が溶解すると、そのヒンジピースがその第一及び第二アームピースから分離するように構成される、装置。
態様１１０  対象者内で薬の持続放出を提供するための方法であって、態様１０３〜１０９のいずれか一態様記載の装置をその対象者に経口投与する工程を有する、方法。
態様１１１  態様１１０記載の方法において、その装置は、その経口投与の前にカプセル内に収容されており、そのカプセルはその対象者の胃へのその装置の送達の後にその対象者の胃内で溶解するものである、方法。
態様１１２  対象者内での薬の持続放出を提供するための装置を作成するための方法であって、
ホットメルト押出によりペレットを形成する工程であって、そのペレットは対象者の胃内で少なくとも六時間にわたり分解に耐える材料を有するものである、工程と、
射出成形によりその装置の担体部分の少なくとも２つのサブパーツを形成する工程と、
その装置の担体部分のサブパーツの少なくとも１つの表面をコーティングする工程と、
そのサブパーツのうち１つまたはそれより多くに薬デポ構造を搭載する工程と、及び
その装置を形成するためにその担体部分のサブパーツを組み立てる工程と、
を有する、方法。
【０１０３】
以下の実施例は、当業者に、本出願における特許請求の範囲に係る装置がどのように作成かつ評価されるかの完全な開示及び記述を提供するために述べられ、また、発明の純粋な代表例であることが意図され、発明者が発明者の発明とみなすものの範囲を制限することは意図されない。数（例えば、量、温度など）に関する正確性を確実にするために努力がなされているが、いくらかの誤差または偏差は考慮に入れられるべきである。
【実施例１】
【０１０４】
実施例１ａ−胃保持性装置を形成するにあたっての使用のための射出成形された材料の調製
ホットメルト押出物試料２〜１２、及び比較用押出物１が、下で表１において挙げられるパラメータを使用して、またＷＯ２０１５／１８７７４６実施例１Ａ及び１Ｂにおいて開示されるのと同じ方法により、調製された。押出物は、成形物、例えば図４Ａ〜４Ｃにおいて描写されるＴｙｐｅ  Ａ構成要素を得るために、射出成形機械中に配置された。各成形物、例えばＴｙｐｅ  Ａ構成要素は、それからコーティングされ、またはコーティングされないまま、のいずれかであった。
【表１】
2018536007.tif 000003
【０１０５】
試料番号６−８を参照して、ホットメルト押出器（ＨＭＥ機械）中へ搭載された材料は、以下の逐次ステップにより調製された。
ａ．ポリマーは、乾燥可塑剤とともにＤＩＯＳＮＡ混合器［６Ｌ］中に３分間５００ＲＰＭで予混合された。
ｂ．ＨＭＥ機械は、所定の温度まで予加熱された。
ｃ．混合物は、ＨＭＥ機械中へ（例えば、速度１．８ｋｇ／ｈｒにて重量測定フィーダーにより）フィードされた。
ｄ．フィーダー速度と同時に、液体可塑剤が、蠕動ポンプを用いてＨＭＥ中へ直接的に添加された。
ｅ．ＨＭＥスネイルスピードは１５０ＲＰＭに設定された。
ｆ．その融解材料は、ＨＭＥ機械から引き出されるにつれ、コンベイヤーベルト上へストランドとして送り出され、冷却された。冷却されると、そのストランドは剪断機械によりサイズ約１．５−２ｍｍの粒子へと剪断された。
ｇ．剪断の後、その材料は、次のステージのためのＨＭＥを産生するための水の蒸発（乾燥に際しての損失は１％より低いと記録された）を可能にするため、５０℃にて５時間かけて真空下で乾燥させられた。
【０１０６】
ＨＭＥを使用する射出成形によるパーツの調製。適切な成形構成が、適切な射出成形機械（Ｗｉｔｔｍａｎ  ＥｃｏＰｏｗｅｒ  ５５  Ｔｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｌｄｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ）中に配置された。ホットメルト押出物は、例えば下の表２において挙げられるパラメーターを使用して、装置のパーツへと成形された。
【表２】
2018536007.tif 000004
例えば、試料７が、射出成形機械中へ挿入された。スクリュー温度は、１５０〜１７０℃に設定され、ノズル温度は２００℃に、また成形温度は６０℃に設定された。射出成形サイクルは、１５秒だった。
【０１０７】
成形パーツのコーティング。表１において開示される押出物試料１〜１２からの成形物の試料は、ラボ規模のＶＥＣＴＯＲコーティング機械中で異なるコーティング組成物でコーティングされた。コーティング条件は、２０℃にて、１２００ｍｂａｒの噴霧、ポンプ速度１０ＲＰＭ、パン速度２０ＲＰＭであった。コーティング獲得は、１〜５％の重量増加であった。コーティング組成物は、下の図３において開示される。
【表３】
2018536007.tif 000005
【０１０８】
代表的なコーティングプロセスの段階ごとの要約は、以下の通りである：
１．ＰＥＧ３３５０  ０．２５ｇｒを重量測定し１０ｍｌ水中に溶解させた
２．アセトン１９０ｍｌを重量測定し、混合しつつＰＥＧ溶液に添加した
３．セルロースアセテート１７．２ｇｒを重量測定し、混合しながら溶液に添加した
４．ＨＰＭＣＡＳ  ＭＧ  ７．８ｇｒを重量測定し、混合しながら溶液に添加した
５．６００ｃｃのアセトン：水９５：５ｖ／ｖを添加し、よく混合した。
【０１０９】
コーティングされたパーツのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験。異なるコーティングを擁する試験品の耐久性が、ｐＨ２及びｐＨ６．８にある媒体への露出の後に測定された。試験品は、擬似的な胃及び腸条件下での耐久性を試験するために、回転器機（ＶａｎＫｅｌ  Ｒｏｔａｔｉｎｇ  Ｂｏｔｔｌｅ器機、Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．）中に配置された。成形物は、３７℃にて４００ｍＬ  ＨＣｌ  ０．０１Ｎ（ｐＨ２）と共に５００ｍＬ溶解チャンバー中に配置された。溶解チャンパーは、２０ＲＰＭにて回転させられた。０、２、４、８、及び２４時間タイムポイントにて、試験品が抽出され、以下の試験にかけられた：
ａ．明白な変形：視覚的変形、構造長の変化、詳細構造の損失、重量変化
ｂ．５秒にわたる１８０ｇから最大３５０ｇの機械的力の下での変形
【０１１０】
第二のステップにおいては、試験媒体は、ｐＨ６．８の緩衝リン酸であり、前述ステップ（ａ．及びｂ．）は２、６、及び２４時間タイムポイントにおいて実施された。
【０１１１】
下の表４ａにおいては、当業者による視聴により評価される耐久性スコアが、以下のようにあてがわれた：五＝高耐久性−低分解可能性（開始条件に近似）、及びゼロ＝低耐久性−高分解可能性（例えば、材料が残っていない）。
【表４ａ】
2018536007.tif 000006
【０１１２】
図１は、可塑剤有りまたはなし、かつコーティング組成物有りまたはなしで、上で開示のポリマー組成物のいくらかの、経時的耐久性スコアの図式的描写である。図２は、さまざまなコーティング組成物を擁する、上で開示のポリマー組成物のいくらかの、経時的耐久性スコアの図式的描写である。
実施例１ｂ−胃保持性装置を形成するための射出成形された材料の調製
【０１１３】
異なる材料組成物及びコーティング組成物を有する追加のタイプＡ構成要素が、実施例１ａにおいて開示されるのと同じ方法で作成された。様々な組成物（コーティングなし、コーティング３、コーティング５）の耐久性に対する効果に関して、評価が行われた。結果は表８〜１０において示される。試験試料の構造的統合性が、ｐＨ２媒体への２４ｈｒの露出後の変形の度合い（「剛性Ｉ」：％幅変化を測定、かつ詳細損失の目視検査）により、またｐＨ６．８における侵食の度合い（「剛性ＩＩ」：おおよその％保持剛度）により、評価された。試料には各ｐＨにおいて０から５の耐久性スコアが与えられ、ここでスコア５は高耐久性に対応し、またスコア０は高分解可能性に対応する。さらに、「剛性差」スコアは、ｐＨ２における剛性スコアから６．８における剛性を差し引くことにより計算された。試験の目的は、胃環境と腸環境とをそれぞれ模倣する、ｐＨ２における可能な限り最も高い構造的統合性とｐＨ６．８における可能な限り最も低い耐久性とを得ることが可能である条件を決定することであった。所与の材料は、好ましくは以下の耐久性試験基準を満たす：「剛性Ｉ」≧３、「剛性ＩＩ」≦２、「剛性差」≧２。表４ｂは、これらの基準が満たしたか（「ｙｅｓ」または「ｎｏ」）を示す。
【０１１４】
剛性測定は、以下のように定義される：方向Ｙの加えられるＸ力がＺの変形を引き起こす。ＺがＫより小さい場合、剛性はスコア５である。
【０１１５】
上で記されたように、目的は、ｐＨ２における可能な限り最も高い構造的統合性とｐＨ６．８における低下した耐久性とを有する材料を同定することであった。例えば、所与の材料は、好ましくは、すべての構造的統合性試験基準を満たす。つまり、剛性Ｉ≧３、剛性ＩＩ≦２、及び剛性差≧２、また、より好ましくは、スコア３、４、または５。
実施例２−ホットメルト押出により調製された物の変形
【０１１６】
チューブの形の試料物は、表１（実施例１ａ、ｓｕｐｒａ）において開示されるホットメルト押出製造パラメーターに従い、直径２ｍｍ及び長さ３ｃｍを有するように、ホットメルト押出により形成された。表５において下に示される五つの異なる組成物が、チューブ試料の形で試験された。
【表５】
2018536007.tif 000007
チューブ試料の各々が、擬似的胃条件に露出された：２０ＲＰＭで回転する器機において、２４時間、３７℃にて、キサンタンガム  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する液体媒体である。２４時間後、チューブ試料が器機から抽出され、５０ｋｇ負荷セルを備えるＴＥＸＴＵＸＥ分析装置中の三点曲げアダプター上に配置された。アダプターは０．５ｍｍ／ｓの速度で降下するように設定された。１０グラムの一定の力にて、システムは変形力に関しては始動し、記録は、アダプターが１ｃｍ（合計２０秒）降下するまで続いた。各試料について、試験はトリプリケートで実施された。変形係数（力／距離）、及び最大力が記録された。下の表６は、各試料に対するこれらの試験の結果を示す。
【表６】
2018536007.tif 000008
図３は、擬似的胃媒体におけるさまざまなチューブ試料の膨張の度合いの評価の結果を例証する。
実施例３−寸法的統合性及び剛性の評価
【０１１７】
胃保持性装置における潜在的使用のための構成要素の複数のバージョンが、本参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／１８７７４６の実施例１Ａ及び１Ｂにおいて開示されるように、調製された。そのような構成要素は、例えば、担体部分でありうる。構成要素を形成するために使用された成形構成は、本明細書においては「タイプＡ」（「ｔｙｐｅ  Ａ」）と呼ばれ、上の実施例１ａにおいてと同じであった。生じた物は、図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃにおいて示される。簡潔には、構成要素を製造するにたり使用された材料が混合され（湿式造粒によってなど）、生じる混合物は、それ自身がタイプＡパーツを得るために射出成形機械中に注入されたビーズを調製するために、ホットメルト押出にかけられた。そのパーツは、コーティングされないままであった、あるいは実施例１ａの表３において開示されるコーティングタイプ１〜７のうち１つでコーティングされた。下の表７は、個々の構成要素を調製するために使用された具体的な組成物、並びに各具体的な組成物に関連して使用されたコーティングタイプを列挙する。
【表７】
2018536007.tif 000009
【０１１８】
試験１：寸法的統合性試験。擬似的胃条件への露出の後に特定の構成要素が元の寸法を維持する能力を評価するために、所与の構成要素の幅が、適切なパラメーターとして選択され、そのような露出の前と後との両方において測定された。各タイプＡ構成要素が、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、ＨＣｌ  ０．１Ｎ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する薬局方溶解器機ＩＩ中に、２４時間にわたり配置された。ｔ＝０及びｔ＝２４時間の両方において、Ｔｙｐｅ  Ａの幅（Ｗ）が測定された。幅の変化パーセンテージが、［絶対値（Ｗｔ−Ｗ０）］／Ｗ０］ｘ１００として計算された。ここで、Ｗｔは、ｔ＝２４時間における幅であり、Ｗ０は、ｔ＝０における幅である。各構成要素に対する結果が、下の表８において示される。１０％より小さい幅変化を示すあらゆる構成要素が、寸法的統合性に対する要件を満たすと言える。
【表８】
2018536007.tif 000010
【０１１９】
試験２：上部胃腸条件下での剛性−剛性［１］試験。上部胃腸領域（胃及び小腸）と関連付けられるｐＨ条件下で、装置またはその構成要素が分解を逃れかつ元の剛度を保持する能力を評価するため、所与の構成要素の剛性が、低ｐＨ条件への露出の前と後との両方において測定された。各タイプＡパーツが、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、ＨＣｌ  ０．１Ｎ＋Ｘａｎｔｈａｎ  ０．１２５ｇ／Ｌを含有する（ｐＨ２）薬局方溶解器機ＩＩ中へ、配置された。三点曲げ試験を使用して、各試験構成要素の剛性が、ｐＨ２の試験条件への露出から１時間、４時間、８時間、及び２４時間後に測定された。三点曲げ試験は、望まれる期間の後にその溶解器機から所与の試験構成要素を除去し、５０ｋｇの負荷セル、１．３ｍｍのスタンド幅、及び１８ｍｍのスタンド間の間隔を有する、ＴＥＸＴＵＸＥアナライザーシステム（Ｓｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．、Ｇｏｄａｌｍｉｎｇ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）の三点曲げシステムダプター中にその試験構成要素を配置することにより、実施された。その三点曲げ試験において使用される器機の描写が、図５において提供される。アダプターは、０．１ｍｍ／秒の速度にて降下した。接触力５グラムに達すると、システムは変形の力を記録し始め、そのような記録は３ｍｍにわたり（合計３０秒）続いた。変形係数（力／最大力までの距離）、最大力（０と最大２ｍｍとの間で得られる）、及び変形ＡＵＣ（Ｆ＊距離）が記録される。２４時間にわたるｐＨ２条件への露出の後に試料９を使用する、そのような試験１つの結果のグラフ例証が、図６において示される。剛性は、試験の適切な時間間隔における、記録される最大力（０と最大２ｍｍとの間）として定義される。剛性パーセンテージは、以下のように計算された：
％剛性１＝（（２４時間における変形力）／（１時間における変形力））×１００
各構成要素に対する結果は、下に表９において示される。試験条件への２４時間の露出の後に元の剛性の少なくとも６０％を維持するあらゆる構成要素は、剛性についての要件を満たすと言える。
【表９】
2018536007.tif 000011
【０１２０】
試験３：上部胃腸より後の条件下での分解可能性−剛性［２］試験。
【０１２１】
特定の構成要素の、胃腸管からの安全な排出を確実にするために必要な程度に高いｐＨにおいて（大腸においてのように）分解する能力を評価するため、所与の構成要素の剛性が、高ｐＨ条件への露出の前と後との両方において測定された。各タイプＡ構成要素が、４００ｍＬ、３７℃、１００ＲＰＭにて、６ｇ／Ｌリン酸ナトリウムを含有する（ｐＨ６．８）薬局方溶解器機ＩＩ中へ、配置された。三点曲げ試験を使用して、各試験構成要素の剛性が、ｐＨ６．８の試験条件への露出から２時間、４時間、８時間、及び２４時間後に測定された。それ以外は、三点曲げ試験は、試験２との関連で上に開示されるように実施された。剛性パーセンテージは、以下のように計算された：
％剛性２＝（（２４時間ｐＨ６．８における変形力）／（１時間ｐＨ２における変形力））×１００
各構成要素に対する結果は、下に表１０において示される。試験条件への２４時間の露出の後に元の剛性のわずか４０％を維持するあらゆる構成要素は、分解可能性についての要件を満たすと言える。
【表１０】
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【０１２２】
この出願の至るところにおいて、様々な刊行物が、第一著者及び発行年により言及される。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前のＲｅｆｅｒｅｎｃｅｓセクションにおいて提示される。Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓセクションにおいて引用される刊行物の開示は、その全体が、本明細書において開示される発明の日現在における最高技術水準をより十分に開示するために、本参照によりこの出願に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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