(57)【要約】  温度受容体を（熱的ではなく）非侵襲的且つ化学的に活性化して睡眠を調整する装置（デバイス、キット及びシステムを含む）及び方法。例えば、本明細書で説明するのは、被験者の皮膚（例えば、額、手及び／又は足）上の温度受容体をある時間にわたって刺激することで、被験者の実際の皮膚温を実質的に変化させることなく、温度感覚（温かい又は冷たい）を引き起こし、入眠潜時の短縮、睡眠の深さの増強及び／又は被験者の睡眠時間の増加を含め、睡眠の質を改善する装置である。被験者は、不眠症又は別の睡眠障害を患っている被験者になり得る。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者において睡眠を増強する方法であって、以下の工程、
冷感受性受容体、温感受性受容体、又は温感受性受容体及び冷感受性受容体を化学的に活性化する生理活性物質を有するアプリケータを被験者の皮膚上に位置決めする工程、
前記被験者の皮膚上に前記生理活性物質を送達する工程、
前記被験者の皮膚上に加温又は冷却の感覚を化学的に引き起こすことで前記被験者において入眠を短縮する、睡眠維持を改善する、睡眠時間を増加させる、覚醒を減少させる又は浅い睡眠に対する深い睡眠の比を高める工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
被験者において睡眠を増強する方法であって、以下の工程、
冷感受性受容体、温感受性受容体、又は温感受性受容体及び冷感受性受容体を活性化する生理活性物質を有するアプリケータを被験者の額、手又は足の皮膚上に位置決めする工程、
前記被験者の皮膚上に前記生理活性物質を送達する工程、
皮膚温を実質的に変化させることなく前記被験者の皮膚上に加温又は冷却の感覚を化学的に引き起こすことで前記被験者において入眠を短縮する、睡眠維持を改善する、睡眠時間を増加させる、覚醒を減少させる又は浅い睡眠に対する深い睡眠の比を高める工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
被験者において睡眠を増強する方法であって、以下の工程、
冷感受性受容体、温感受性受容体、又は温感受性受容体及び冷感受性受容体を活性化する生理活性物質を有するアプリケータを被験者の額の皮膚上に位置決めする工程、
前記被験者の皮膚上に前記生理活性物質を送達する工程、
前記被験者の皮膚を加温又は冷却することなく前記被験者の皮膚上に加温又は冷却の感覚を化学的に引き起こすことで前記被験者において入眠を短縮する、睡眠維持を改善する、睡眠時間を増加させる、覚醒を減少させる又は浅い睡眠に対する深い睡眠の比を高める工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
前記位置決めが、前記アプリケータを前記被験者の足、額又は手の上に置くことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アプリケータの前記位置決めが、接着性パッチを前記被験者の皮膚上に置くことを含み、前記パッチが、前記生理活性物質を含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記送達が、前記生理活性物質を前記被験者の皮膚上に受動的に送達することを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記送達が、前記生理活性物質を前記被験者の皮膚にエレクトロトランスポートにより送達することを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記送達が、前記生理活性物質を経皮送達することを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記送達が、前記生理活性物質及び浸透促進剤を前記被験者の皮膚上に送達することを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記生理活性物質の前記被験者の皮膚上への送達が、２−アラキドノイルグリセロール、５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、１２（ｓ）−ＨｐＥＴＥ、１５（Ｓ）−ＨｐＥＴＥ、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ又はアナンダミド）、カプサイシン、カプサイシノイド、冷受容体アゴニスト、イシリン（１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−２−オン）、ジヒドロカプサイシン、ユーカリプトール、ホモエディヒドロカプサイシン、ロイコトリエンＢ４、メントール（ｄメントール、ｄｌメントール、ｌメントール）、メントール類似体、ノルジヒドロカプサイシン、Ｎ−アラキドノイルドーパミン（ＮＡＤＡ）、Ｎ−オレオイルドーパミン（ＯＬＤＡ）、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）アゴニスト、ＴＲＰＡ１アゴニスト、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）アンタゴニスト、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５アゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５（メラスタチン一過性受容体電位２、４又は５）アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４、５又は８（メラスタチン一過性受容体電位２、４、５又は８）アゴニスト又はメントール、バニロイド、ｎ−ノナン酸のバニリアミド（ＮＶＡ又はＰＡＶＡ）及び温受容体アゴニストの少なくとも１種を送達することを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記送達が、複数の生理活性物質を連続的に送達することを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記送達が、１種以上の生理活性物質の前記被験者の皮膚への徐放を含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記送達が、複数の生理活性物質を前記被験者の皮膚に送達することを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記皮膚温を実質的に変化させることなく加温又は冷却の感覚を前記被験者の皮膚上で引き起こすことが、前記被験者の体温を０．１１℃（０．２°Ｆ）未満変化させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
前記皮膚温を実質的に変化させることなく加温又は冷却の感覚を被験者の皮膚上で引き起こすことが、前記被験者の体温を０．２８℃（０．５°Ｆ）未満変化させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
前記位置決めが、前記被験者に熱がない時に前記被験者上に位置決めすることを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記位置決めが、前記被験者の皮膚温が３７℃（９８．６°Ｆ）の０．２８℃（０．５°Ｆ）以内である時に前記被験者上に位置決めすることを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記位置決めが、前記アプリケータを、睡眠障害を患っている被験者上に位置決めすることを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記位置決めが、前記アプリケータを、急性不眠症を患っている被験者上に位置決めすることを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記位置決めが、前記アプリケータを、慢性不眠症を患っている被験者上に位置決めすることを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記位置決めが、前記アプリケータを、前記被験者の顔の眼窩周囲又は頬領域に接触させることなく、前記被験者の額上に位置決めすることを含む、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
被験者において睡眠を経皮的に増強するデバイスであって、以下、
アプリケータ本体と、
前記アプリケータ本体上の皮膚接触面であって、前記アプリケータ表面の下の皮膚温を０．２８℃（０．５°Ｆ）を越えて変化させることなく生理活性物質を被験者の皮膚に伝達するように構成された、前記アプリケータ本体上の皮膚接触面と、
前記皮膚接触面上の生理活性物質であって、該生理活性物質が、冷感受性皮膚受容体、温感受性皮膚受容体、又は温感受性皮膚受容体及び冷感受性皮膚受容体を活性化する、前記皮膚接触面上の生理活性物質と、
を含み、
前記生理活性物質が、前記皮膚接触面により徐放されるように構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項２３】
被験者において睡眠を経皮的に増強するデバイスであって、以下、
アプリケータ本体と、
前記アプリケータ本体上の皮膚接触面であって、前記アプリケータ表面の下の皮膚温を０．２８℃（０．５°Ｆ）を越えて変化させることなく複数の生理活性物質を被験者の皮膚に伝達するように構成された、アプリケータ本体上の皮膚接触面と、
前記皮膚接触面上の複数の生理活性物質であって、該生理活性物質が、冷感受性皮膚受容体、温感受性皮膚受容体、又は温感受性皮膚受容体及び冷感受性皮膚受容体を活性化する、皮膚接触面上の複数の生理活性物質と、
を含み、
前記生理活性物質が、前記皮膚接触面から徐放されるように構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項２４】
前記アプリケータが、接着性パッチとして構成される、請求項２２又は２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記アプリケータが、異なる生理活性物質の複数のマイクロドメインを含み、マイクロドメイン群が、前記皮膚接触面から異なるタイミングで放出されるように構成される、請求項２２又は２３に記載のデバイス。
【請求項２６】
浸透促進剤を前記皮膚接触面上に更に含む、請求項２２又は２３に記載のデバイス。
【請求項２７】
コントローラ、前記コントローラに接続された電源及び前記皮膚接触面と係合し且つ前記電源と接触している生理活性物質の貯蔵部を更に含み、前記コントローラが、電力を印加して前記生理活性物質をエレクトロトランスポートにより送達するように構成される、請求項２２又は２３に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記生理活性物質が、２−アラキドノイルグリセロール、５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、１２（ｓ）−ＨｐＥＴＥ、１５（Ｓ）−ＨｐＥＴＥ、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ又はアナンダミド）、カプサイシン、カプサイシノイド、冷受容体アゴニスト、イシリン（１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−２−オン）、ジヒドロカプサイシン、ユーカリプトール、ホモエディヒドロカプサイシン、ロイコトリエンＢ４、メントール（ｄメントール、ｄｌメントール、ｌメントール）、メントール類似体、ノルジヒドロカプサイシン、Ｎ−アラキドノイルドーパミン（ＮＡＤＡ）、Ｎ−オレオイルドーパミン（ＯＬＤＡ）、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）アゴニスト、ＴＲＰＡ１アゴニスト、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）アンタゴニスト、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５アゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５（メラスタチン一過性受容体電位２、４又は５）アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４、５又は８（メラスタチン一過性受容体電位２、４、５又は８）アゴニスト又はメントール、バニロイド、ｎ−ノナン酸のバニリアミド（ＮＶＡ又はＰＡＶＡ）及び温受容体アゴニストの少なくとも１種を含む、請求項２２又は２３に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記皮膚接触面が、被験者の顔の眼窩周囲又は頬領域に接触することなく前記被験者の額を覆うように構成される、請求項２２又は２３に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳＥＳ  ＦＯＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ  ＳＬＥＥＰ  ＢＹ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＣＴＩＶＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳと題された２０１５年１月２７日に出願の米国仮特許出願第６２／１０８４６１の優先権を主張するものである。
【０００２】
参照による援用
本明細書で挙げる全ての出版物及び特許出願は、あたかも各出版物又は特許出願が具体的且つ個別に示されて参照により援用されるのと同程度まで、参照により全て本明細書に援用される。
【０００３】
本明細書に記載の装置及び方法は、入眠までの時間の短縮、睡眠維持の改善、睡眠持続時間の増加、覚醒回数の減少及び被験者（不眠症等の睡眠に影響する障害を患っている被験者を含む）における浅い眠りに対する深い眠りの量の増加を含めた睡眠の改善に用い得る。従って、本明細書に記載の装置及び方法は、不眠症等の睡眠障害の治療に用い得る。
【背景技術】
【０００４】
十分且つ質の高い睡眠は、個人の肉体的、精神的及び情動的な健康にとって重要である。市場には、睡眠を増強し、睡眠障害を治療するための多種多様な薬剤及びデバイスが出回っているにも関わらず、質の低い睡眠につながる、不眠症を含めた中途覚醒及び睡眠不順は、広く蔓延している問題である。例えば、睡眠障害を治療するための、これまで文献に記載されたデバイス及び技法では、睡眠を増強するために、冷却療法を患者の額に適用することを含めた冷却療法が取り入れられている。このことは例えば米国特許第８４２５５８３号、米国特許第９０８９４００号、米国特許第９２１１２１２号及び米国特許第８２３６０３８号並びに係属出願第１４／７４９５９０号、第１４／９３８７０５号、第１２／２８８４１７号、第１４／４３５５１５号及び第１４／７５８４３８号に記載されており、各文献は参照により全て本明細書に援用される。従って、患者の皮膚（例えば、額）を冷却する、おそらくはその下にある脳領域の冷却を伴うメカニズムを活用することで睡眠を増強することについてはエビデンスがある。これらの発明者による、加温（特には周囲温度と比較して温める）でも睡眠を増強し得ることを示唆している最近の研究もある。温度が睡眠に及ぼす作用のメカニズムは完全には解明されていない。
【０００５】
概して、複数の研究が、睡眠の制御及び温度調節（体温の調節）が脳の視床下部のレベルで結びついていることを示唆している。ヒトでの研究から、様々な手段で環境の温度を操作することが睡眠に影響し得ることが判明しているが、選択した身体領域がどのように視床下部が関わる睡眠及び体温調節中枢に影響し得るかは十分に理解されていない。臨床的不眠症及び睡眠不足は概して、入眠及び睡眠の維持に一時的又は慢性的な問題があることを特徴とする。温度調節における変化が、不眠症及び睡眠不足の病態生理又は治療において重要な役割を担っているか否かは不明である。生理学的及び神経解剖学的な研究から額が独特の特性を有する身体領域であることが判明しており、これは体温調節の視床下部での制御への影響において額が際立った役割を果たしているかもしれないこと、従って視床下部での温度調節による睡眠の制御に影響し得ることを示唆している。
【０００６】
不眠症は、睡眠の機会が十分ある個人がたやすく眠りにつくこと、眠り続けること又は質の高い睡眠を経験することができないものと説明されることが多い。米国において、慢性的な（長期）又は一過性の（急性又は短期）不眠症の人口ベースの推定値は、人口に対して１０〜４０％又は成人３０００万人から１億２０００万人である。欧州及びアジアでも同様の推定有病率が報告されている。どの研究でも、不眠症には４５〜６４歳及び８５歳以上という２つの年齢ピークがある。離婚又は死別した人、あるいは教育レベルが低い人と同様に、女性は男性より睡眠問題を訴える傾向が１．３〜２倍高かった。米国において、不眠症の経済的負担は直接的な医療コスト、機能障害、精神保健問題を抱えるリスクの上昇、生産性の喪失、労働者の長期欠勤及び過剰な医療利用で１０００億ドルにのぼる。不眠症は公衆衛生問題であると認識されており、不眠症のエピソードがない医療労働者が原因である医療過誤の数の２倍を超える数に寄与している。現在不眠症に用いることができる治療は様々な理由から満足のいくものではない。不眠症治療で出される処方薬（例えば、催眠鎮静薬）は顕著な有害事象、例えば常用性／依存性、記憶の欠落、錯乱性覚醒、睡眠時遊行症並びに転倒及び股関節骨折につながり得る筋肉運動の協調に関わる問題が起きる可能性と関連づけられている。不眠症患者の大多数は、その治療に医薬品を使用しないアプローチを好む。有効な場合もあるが、認知行動療法は、どこでも用いることができるわけでなく、また健康保険で常にカバーされるわけでもない高額で労働集約型の治療である。不眠症治療に対する市販薬によるアプローチには、睡眠問題を解決したことがない多種多様な薬物及びデバイス並びに不眠症患者において有意な効果が実証されたことがなく、また潜在的に危険な副作用を有する不十分な臨床研究が含まれる。従って、睡眠障害を治療し、睡眠を増強するための安全で効果的な非侵襲性の治療が強く求められている。
【０００７】
正常な睡眠は、異なる睡眠ステージを循環する。睡眠導入、睡眠維持及び覚醒のタイミング、非急速眼球運動睡眠（ＮＲＥＭ）又は徐波睡眠（ＳＷＳ）並びに急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠のステージは、脳全体に広く分布している複数の構造及びメカニズム間の複雑な相互作用の結果である。睡眠及び覚醒促進系間の相補的な相互作用により、必要に応じて睡眠−覚醒の挙動状態が変化する。これらの睡眠促進構造の中で際立つのが、ＲＥＭ睡眠の特徴の発生に関わる脳内の橋被蓋及び隣接するニューロン群である。他方、ＮＲＥＭ睡眠は、内側視索前野（ｍＰＯＡ）、外側視索前野（ｌＰＯＡ）、腹外側視索前野（ｖｌＰＯＡ）、正中視索前核（ｍｎＰＯ）及び内側中隔を含めた脳内の幾つかの領域により促進され、これらの領域は前脳基底核（ＢＦ）領域と呼ばれる（Ｓｈｅｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｊｏｈｎ  ａｎｄ  Ｋｕｍａｒ，１９９８；Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｓｒｉｖｉｄｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，２００６）。外因及び内因が、睡眠状態又は覚醒状態への睡眠−覚醒の転換に影響する。前脳基底核は、体温調節及び睡眠調節を結びつける役割を果たす。
【０００８】
体温調節（温度調節）は、中枢神経系が調節する基本的な恒常性機能である。視床下部の視索前野（又はＰＯＡ）は、温度調節研究（例えば、局所的な加温及び冷却により引き出される応答、病変部の分析、刺激の結果、単一ニューロンの記録及び他の技法）に基づいて、脳内の最も重要な温度調節部位であると見なされている。視索前野における温度調節は、温度感受性ニューロンにより制御される。ＰＯＡの温度感受性ニューロンは皮膚（肌）及び深部体温についての情報を受け取り、それを統合する。これらのニューロンは熱的中性温度で持続的に発火し、温度調節遠心路を制御する。
【０００９】
睡眠促進領域としてのＰＯＡ及び覚醒促進領域としての視床下部後部の概念は、刺激、損傷実験、単一ユニット記録、神経移植、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）及びｃ−ｆｏｓ研究を用いた幾つかの動物実験によりサポートされている。睡眠及び温度及びこれらの相互関係の調節に関わる神経メカニズムは様々な研究で調査されている。
【００１０】
温度受容体(receptor)は末梢温度受容体（例えば、外部温度をモニタする被験者の皮膚又は粘膜上の受容体）又は中枢温度受容体（例えば、体内温度をモニタする内部受容体）になり得る。視床下部の視索前野は温度感受性ニューロン（温感受性ニューロン（ＷＳＮ）及び冷感受性ニューロン（ＣＳＮ））を含む。これらのニューロンは、生体内及び生体外での研究に基づいて視索前野において同定されている。温感受性ニューロンは局所的な温かい温度に直接感受性があり（また応答して発火）、冷感受性ニューロンは局所的な冷たい温度に直接感受性がある（また応答して発火）。
【００１１】
幾つかの研究は、周囲温度及び体温の両方が睡眠構築に影響することを示している。身体において対暑反応又は対寒反応を誘起する体温調節経路のＰＯＡへの伝達は、皮膚の温度受容体、途中の後角及び結合腕傍核により行われる。温度調節及び睡眠の両方を制御するその能力から、ＰＯＡの生理学的な役割に大きな注目が集まっている。上で言及した研究結果の多くが、睡眠がＰＯＡの温度感受性ニューロンにより調整されるという仮説をサポートしている。この関係は大きな関心を集めているものの、「原因と結果」関係があるか否か又はこれらの変化が単なる偶然であるか否かは依然として不明である。とりわけ、不眠症患者の皮膚温の研究は、手足の遠位皮膚温に集中している。温度感受性情報をＰＯＡＨに伝達できる温度感受性領域が身体に他にもあるか否かは不明である。
【００１２】
身体領域の中でも、額は、視床下部が関わる体温調節による睡眠の調整への影響において際立った役割を担っている可能性を示唆する独特の生理学的及び神経解剖学的特性を有する。温点及び冷点の分布は全身体部位の中でも顔及び額で最も多いことが判明している。温度感覚は、全身体部位の中でも額で最も高いことが判明している。更に、極めて速い血液潅流速度に対応する能力及び血流の動的調節に関する奇抜な能力から無毛の皮膚の熱伝達機能及び有効性は全身の中でも類を見ないものであるとすると、無毛の（毛がない）皮膚を含む額は、温度調節に対する身体の反応において際立った役割を果たすと判明している。広範な研究にも関わらず、睡眠がどのように制御されるのかは依然としてよくわかっておらず、不眠症を含めた睡眠障害は多数の人々にとって大きな問題のままである。
【００１３】
本明細書で説明するのは、被験者の身体における応答を刺激することで被験者の睡眠を改善することができる方法及び装置である。これらの方法、システム及びデバイスは、被験者の皮膚の温度感受性受容体（例えば、冷感受性又は温感受性ニューロン）を刺激することで被験者の睡眠を増強し得る。
【発明の概要】
【００１４】
本明細書で説明するのは、睡眠を増強するための装置及びその装置の使用方法を含めた方法である。睡眠の増強は、入眠潜時の短縮、睡眠持続時間の延長、覚醒回数の減少及び／又は被験者における、ステージ１睡眠に対する深い睡眠ステージの持続時間の増加（例えば、ステージ１睡眠持続時間に対する深い睡眠の持続時間の比の上昇）の１つ以上を含み得る。これらの装置及び方法は、それを必要とする被験者（例えば、人物、患者等）に適用し得る。例えば、本明細書に記載の方法は、不眠症等の睡眠障害を患っている被験者の治療に用い得る。概して、これらの装置及び方法は被験者の身体（皮膚）の温度感受性受容体の刺激を適用（及び維持し得る）し、受容体を介して被験者の睡眠を増強するシグナルを送る。本明細書では、代替的に又は追加で皮膚に適用し得る、振動を含めた（例えば、拍動性の機械な力）モダリティについても説明する。
【００１５】
温度感受性受容体は本明細書において温度受容体又は熱応答性受容体のことを指し得て、また温度に反応し、その温度についてのシグナルを（概して感覚神経へ）伝達可能な感覚器官又は細胞（例えば、神経細胞）になり得る。これらの温度受容体は温感受性受容体又は冷感受性受容体になり得る。特定のメカニズムに限定するものではないが、概して、本明細書に記載の装置及び方法は皮膚の温度受容体に作用することで、皮膚の直接的な加温／冷却を必要とすることなく、睡眠を増強する（例えば、入眠までの時間を短縮する、睡眠の維持を改善する、睡眠持続時間を増やす又は被験者において浅い睡眠に対する深い睡眠の比を高める）と考えられる。従って、熱応答性受容体を刺激することで被験者において、特定の熱的（温かい又は冷たい）刺激がなくとも生物学的応答を引き起こすと考えられる。これらの方法及び装置は概して、皮膚内の末梢温感受性又は冷感受性ニューロン（温度受容体）を刺激又は阻害し得るアプリケータ（例えば、被験者の皮膚上の冷感受性、温感受性又は温感受性及び冷感受性受容体を活性化する生理活性物質である化学物質を含有する）を被験者の皮膚にもたらすことで作用する。エビデンスは、睡眠及び温度調節が視床下部のレベルで結びついていることを示唆している。睡眠と温度調節との関係をターゲットにした介入は不眠症の治療に有用になり得る。幾つかの変化形において、刺激を引き起こす化学物質（生理活性物質）は、温感受性受容体又は冷感受性受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し得て、それによって温感受性受容体又は冷感受性受容体を刺激又は阻害し得る。本明細書に記載のどの生理活性物質もシグナル伝達物質又は刺激物質と称し得るが、これはこれらの物質が典型的には温度受容体を刺激（又は場合によっては阻害し、これは負の刺激と見なし得る）するからである。刺激化学物質は、温度変化を引き起こす又は必要とすることなくそれを行い得る。例えば、刺激化学物質は、カプサイシン、カプサイシノイド、メントール、メントール類似体、一過性受容体電位Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アンタゴニスト、ＴＲＰＭ２、４、５又は８（メラスタチン一過性受容体電位２、４、５又は８）アゴニスト又はメントール、バニロイド等になり得る。
【００１６】
特定の温度受容体応答の刺激（阻害する又は刺激する）の程度又は度合いを制御又は調整するための装置及び方法についても説明する。刺激（温度受容体の阻害又は活性化をもたらす）時間は固定された時間又は変動する時間になり得る。概して、刺激時間は１５分より長く、３０分より長く、１時間より長く、２時間より長く、３時間より長く、４時間より長く、５時間より長く、６時間より長く、７時間より長く又は８時間より長くなり得る。例えば、時間は３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間又は８時間になり得て、あるいはこれらの間の任意の時間になり得る。時間は、被験者の全睡眠時間をカバーするのに十分な長さになり得て、あるいは被験者の睡眠時間の一部だけをカバーし得る。いくつかの変化形において、装置及び／又は方法は、複数期間の刺激を与えるように構成し得る。例えば、装置は、最初に第１レベルの刺激を第１時間（例えば、１時間）にわたって加え、次に刺激を第２レベルに第２時間（例えば、２時間以上）にわたって上昇させることを含む治療レジメンを行い得る。追加又は他の刺激レベル又は時間間隔も適用し得る。幾つかの変化形において、装置及び／又は方法は、異なるタイプの刺激、例えば異なるタイプの化学物質を適用するように構成し得る。例えば、装置は、最初に第１レベルの第１刺激（生理活性物質）を第１時間（例えば、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間等）にわたって与え、次に第２レベルの第２（例えば、異なる）生理活性物質を第２時間（第１時間に重なり得る又は第１時間とは離れ得る）にわたって与えることを含む治療レジメンを行い得る。追加の（繰り返し及び／又は交互の）生理活性物質を適用し得る。後述するように、これらの異なる化学的刺激レジメンより被験者の睡眠パターンを調整し、入眠潜時の短縮（完全な覚醒状態から眠るまでの移行時間の長さ）及び後の（「深い」）睡眠ステージに対するタイプ１の睡眠（「浅い」睡眠）を減らすことを含め、睡眠を増強し得る。
【００１７】
例えば、本明細書で説明するのは、正常な体温を有する（例えば、熱がない）被験者において睡眠を増強する方法であり、被験者の皮膚上に、冷感受性又は温感受性受容体に刺激を与えるように構成された生理活性物質を有するアプリケータを位置決めし、生理活性物質を被験者の皮膚上又は皮膚内に送達し、実質的に被験者の正常な体温を生理活性物質で変化させることなく生理活性物質で温度感覚を引き起こし、それによって被験者の睡眠を増強することを含む。
【００１８】
本明細書において、睡眠の増強は、客観的な睡眠の指標及び／又は主観的な睡眠の指標（又はその両方）を含み得て、例えば睡眠時間／睡眠持続時間の増加（例えば、より長く眠ったままである等）、睡眠潜時／入眠までの時間の短縮、睡眠の深さの増大（例えば、深い睡眠状態、例えば、ステージ３の睡眠にある時間の増大及び／又はより深い睡眠ステージの達成（例えば、ステージ１の睡眠に対するより深い睡眠ステージの持続時間の増大）、睡眠の質の改善並びに主観的な睡眠経験の改善の１つ以上である。主観的な睡眠経験は睡眠指標の自己申告による質を含み得る。例えば、主観的な睡眠経験の改善は、個人の自己申告の睡眠の改善を含み得る。従って、睡眠の増強は、客観的（例えば、ＥＥＧで測定可能なデータ）及び主観的（例えば、自己申告）な指標の両方を含むものと広く意図される。
【００１９】
概して、本明細書に記載の装置及び方法は、アプリケータにより刺激を与える身体領域を限定するように構成し得る。これは、応答性温度受容体を含む皮膚領域、例えば額、足又は手に刺激を与えるものの身体の他の領域（例えば、非応答性領域）には実質的に刺激を与えないように構成されたアプリケータを得ることで達成し得る。幾つかの例において、額に関して、これは、「化学的」な温度受容体（生理活性物質）刺激を額に与えるが顔の額以外の他の領域には実質的に刺激を与えないようにアプリケータを構成することで達成し得る。概して、アプリケータは、眼窩領域（例えば、眉の下の領域。顔の眼窩周囲及び頬領域を含む）に刺激を与えることを回避し得る。幾つかの例において、アプリケータは、被験者に適用した又は被験者が装着した場合に、頭部の顔以外の部位（例えば、頭頂部及び後頭部）に実質的に刺激を送らないように構成し得る。幾つかの例において、手足の場合、これは、刺激を足又は手の一部（例えば、つま先又は指の一部又は全て、掌、手の甲等）に刺激を与えるが身体の他の領域には実質的に刺激を与えないようにアプリケータを構成することで達成し得る。化学的な刺激を受け取る被験者の身体の顔、頭、足、手の領域及び／又は他の部位を限定することで、この装置及び方法の快適さ及び効果を改善し得る。本明細書に記載するような睡眠を増強する幾つかの方法において、位置決めステップは、被験者の額、手又は足の皮膚に生理活性物質を接触させることを含み得る。
【００２０】
幾つかの変化形において、アプリケータは局所又は経皮送達デバイス、例えば刺激化学物質を備え且つ被験者の身体上に置き又は装着して刺激を被験者の皮膚に又は皮膚を越えて与えるように構成された局所又は経皮パッチである。アプリケータは被験者の皮膚に、例えば額の皮膚、手の皮膚、足の皮膚、つま先の皮膚、指の皮膚等にフィットするようにサイズ設定又は成形し得る。局所又は経皮送達デバイスは、刺激伝達領域を有し得る。局所又は経皮送達デバイスは、刺激化学物質を受動的に（例えば、受動拡散）又は能動的に（例えば、皮膚浸透促進剤を使用して）送達し得る。本明細書に記載するような睡眠を増強する幾つかの方法において、アプリケータは生理活性物質を含むパッチを含み、このパッチは、被験者の皮膚上に置くように構成され、位置決めステップは、このパッチを被験者の皮膚上に置くことを含み得る。局所又は経皮送達デバイス等のデバイスは、デバイスを被験者に接着するための接着剤を含み得る。
【００２１】
概して、本明細書に記載するような方法は、生理活性物質を被験者の皮膚に、被験者の体温（皮膚温）を、被験者の皮膚を実際に加温又は冷却することで変化させることを必要とすることなく送達することを含む。例えば、被験者の体温（例えば、皮膚温）は生理活性物質により検出可能なほどには変化し得ず、あるいは０．５６℃（１．０°Ｆ）未満、０．２８℃（０．５°Ｆ）未満、０．１１℃（０．２°Ｆ）未満等変化し得る。幾つかの変化形において、アプリケータは、受動温度でとどまり続けるように構成され、また皮膚を加温又は冷却しない。被験者の体温は、本明細書に記載するような方法を行う間、変化し得るが、この温度変化は偶発的なものであり、例えば別の物質（例えば、ＮＳＡＩＤ、別の解熱剤等）によるもの又は身体における生理学的変化（例えば、睡眠又は増強された睡眠等による正常な体温変化に起因する）による睡眠の増強方法とは無関係になり得る。更に、アプリケータは皮膚を覆い（例えば、アプリケータの下の領域の通常の冷却を防止）、皮膚の温度を上昇させる可能性があるものの、これは温度の受動的変化と見なされ、本明細書に記載の治療効果を引き起こさない。更に、幾つかの変化形において、アプリケータは、例えば、装置に孔又は換気部を含める及び／又は装置を熱伝達を速やかに行える材料から構築することでこの受動的加温を防止するように構成し得る。
【００２２】
本明細書に記載の方法は、被験者の体温が通常より高い（例えば、熱がある）場合に及び／又は通常より低い場合に被験者の皮膚に生理活性物質を送達することで睡眠を増強するために使用し得るが、概して、これらの方法は、体温（皮膚温）が正常な範囲（例えば、３７℃（９８．６°Ｆ）である被験者に適用し得る。幾つかの変化形において、本明細書に記載の方法及び装置は、被験者の皮膚温が正常又は平均の範囲にある（又はその個人にとって「正常」であると見なされる）場合にもっとも最良に作動し得る。例えば、本明細書に記載の方法は、体温（例えば、皮膚）が３９．２℃（１０２．５°Ｆ）未満、３８．６℃（１０１．５°Ｆ）未満、３８．１℃（１００．５°Ｆ）未満、３７．５℃（９９．５°Ｆ）未満、３７．２℃（９９．０°Ｆ）未満である被験者に適用し得る。
【００２３】
幾つかの変化形において、システムは、使い捨てのコンポーネント及び再使用可能なコンポーネントを含む。例えば、アプリケータは概して再使用可能になり得るが、アプリケータの皮膚接触（インターフェース）部は、１回又は数回使用してから交換するように構成し得る。従って、装置は使い捨てのインターフェースを含み得る。従って、本明細書に記載の治療方法は、使い捨てインターフェースをアプリケータ上に置いてからアプリケータを被験者上に位置決めするステップを含み得て、この使い捨てインターフェースは刺激伝達領域の少なくとも一部を形成し且つ患者の額に接触するように構成される。使い捨てインターフェースはアプリケータの全て又は一部を覆い得る、あるいは皮膚に接触するように使い捨てインターフェースをアプリケータに保持する接着剤又は他の固定具を有し得る。
【００２４】
上述したように、アプリケータの位置決めステップは、刺激伝達領域が被験者の頭の頭頂部又は後頭部と接触しないように刺激伝達領域を位置決めすることを含み得る。アプリケータの位置決めステップは、刺激伝達領域を被験者の額に対してだけ位置決めすることを含み得る。
【００２５】
本明細書においては、被験者の睡眠を増強する方法についても説明し、この方法は、被験者の皮膚上に、生理活性物質が実質的に被験者の皮膚温を変化させることなく、被験者の温度感覚を変化させるように構成された生理活性物質を有するアプリケータを位置決めし、生理活性物質を被験者の皮膚に及び／又は皮膚を越えて送達し、生理活性物質が実質的に被験者の体温を変化させることなく、被験者の温度感覚を変化させ、生理活性物質でもって被験者の睡眠を増強することを含む。
【００２６】
本明細書においては、正常な体温を有する被験者において睡眠を増強する方法についても説明し、この方法は、正常な体温を有する被験者の皮膚上に、温度感受性受容体を刺激（例えば、活性化又は阻害）するように構成された生理活性物質を含むアプリケータを位置決めし、生理活性物質を被験者の皮膚を越えて送達し、温度感受性受容体を生理活性物質で化学的に刺激し、刺激を与えた温度感受性受容体で生理学的応答を作り出し、活性化させた及び／又は阻害した温度感受性受容体により被験者の睡眠を増強することを含む。
【００２７】
本明細書においては、被験者において睡眠を増強する方法についても説明し、この方法は、被験者の体温を実質的に変化させるように構成された生理活性物質なしで温度感受性受容体を化学的に刺激するように構成された生理活性物質を有するアプリケータを被験者の手又は足の皮膚上に位置決めし、生理活性物質を被験者の手又は足の皮膚に及び／又は皮膚内に送達し、生理活性物質の結果として温度受容体によるシグナル伝達を引き起こすことで、被験者の体温（例えば、皮膚温）を実質的に変化させることなく被験者の睡眠を増強することを含む。
【００２８】
幾つかの変化形において、伝達領域の刺激の維持は、刺激を少なくとも約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、少なくとも約４時間及び／又は被験者の全睡眠時間にわたってターゲット刺激レベルでもって維持することを含む。
【００２９】
本明細書においては、患者の睡眠を増強する方法についても説明し、この方法は、使い捨てインターフェースをアプリケータ上に置き、使い捨てインターフェースはアプリケータの刺激伝達領域の少なくとも一部を形成し且つ患者の額、手又は足と接触するように構成され、アプリケータの伝達領域を被験者の額に置き、伝達領域の刺激をターゲット刺激でもって少なくとも既定の時間（例えば、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３．０時間等）にわたって維持することを含む。デバイスは、皮膚への適用後、早い段階で生理活性物質の送達速度を上昇させ得る。
【００３０】
幾つかの変化形において、本方法は、刺激伝達領域が被験者の額の温度受容体に重なるように刺激伝達領域を有するアプリケータを位置決めし、伝達領域は被験者の顔の眼窩又は頬領域と接触せず、被験者の睡眠中、伝達領域の刺激をターゲット刺激で維持することで被験者の睡眠を増強することを含む。
【００３１】
本明細書においては、入眠潜時を短縮する方法についても説明し、この方法は、アプリケータの刺激伝達領域が被験者の額と接触するようにアプリケータを覚醒している被験者の額上に位置決めし、刺激伝達領域は被験者の顔の眼窩周囲又は頬領域と接触せず、患者に寝る準備をさせ、刺激伝達領域の刺激を少なくとも３０分間維持することで入眠潜時を短縮することを含む。
【００３２】
上述したように、刺激伝達領域の刺激の維持は、刺激を少なくとも約１５分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３．０時間等及び／又は被験者の全睡眠時間にわたって維持することを含み得る。
【００３３】
本明細書においては、入眠潜時を短縮する方法についても説明し、この方法は、使い捨てインターフェースをアプリケータ上に置き、使い捨てインターフェースはアプリケータの刺激伝達領域の少なくとも一部を形成し且つ患者の額と接触するように構成され、刺激伝達領域が被験者の額と接触するようにアプリケータを覚醒している被験者の額上に位置決めし、伝達領域の刺激をターゲット刺激で少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３．０時間等にわたって維持することで入眠潜時を短縮することを含む。
【００３４】
例えば、本明細書で説明するのは被験者の睡眠を増強する方法であり、この方法は、冷感受性、温感受性又は温感受性及び冷感受性受容体を活性化する生理活性物質を有するアプリケータを被験者の額の皮膚上に位置決めし、生理活性物質を被験者の皮膚上に送達し、被験者の皮膚を加温又は冷却することなく被験者の皮膚上に加温又は冷却の感覚を化学的に誘起することで入眠までの時間を短縮し、睡眠の維持を改善し、睡眠時間を増加させる又は被験者における浅い睡眠に対する深い睡眠の比を高めることを含む。
【００３５】
上述したように、また後により詳しく説明するように、被験者の皮膚を加温又は冷却することなく被験者の皮膚上に加温又は冷却の感覚を化学的に誘起することで入眠までの時間を短縮することは典型的には、被験者の皮膚の温度受容体を化学的に活性化（例えば、１種以上の生理活性物質の適用及び／又は送達により）することを含む。本明細書に記載の方法及びシステムは典型的には温度受容体の化学的ではあるが熱的ではない活性化に依存するため、アプリケータは、化学的誘起を行う場合に温度を能動的に調節、印加又は調整しないものになり得る。皮膚上の温度の間接的又は受動的な変化（例えば、アプリケータによる皮膚の物理的な断熱による）及び身体の温度調節の結果（例えば、適用した化学的活性化に応答した発汗）としての皮膚温における間接的な変化は起き得るが、本明細書に記載の装置及び方法は典型的には皮膚の温度を直接的に調整しない。しかしながら、本明細書に記載の方法及び装置は、熱エネルギーの印加（加温／冷却）、また本明細書に記載の化学的活性化も含み得る（又は印加を含むように構成し得る）。
【００３６】
本明細書においては、睡眠持続時間を増加させる方法についても説明し、この方法は、アプリケータの伝達領域が被験者の額に接触するようにアプリケータを被験者の額上に位置決めし、刺激伝達領域は被験者の顔の眼窩周囲又は頬領域に接触せず、被験者が眠っている間に伝達領域の刺激を少なくとも１時間にわたって維持することで睡眠持続時間を増加させることを含む。幾つかの変化形において、この方法は更に、使い捨てインターフェースをアプリケータ上に置いてからアプリケータを位置決めすることを含み、使い捨てインターフェースは伝達領域の少なくとも一部を形成し且つ患者の額と接触するように構成される。
【００３７】
これらの方法を実行可能な及び／又は実行するように構成された装置についても説明する。例えば、入眠潜時を短縮する、睡眠持続時間を増加させる及び／又はステージ１の睡眠に対する深い睡眠のステージの持続時間を増加させることで睡眠を増強する装置は、被験者の額上に装着するように構成されたアプリケータを含み、このアプリケータは被験者の額に接触するが被験者の顔の眼窩周囲又は頬領域には接触しないように構成された伝達領域を含む。アプリケータは、例えば冷感受性又は温感受性皮膚受容体の応答を誘発可能な任意の数の生理活性物質又は化合物を含有し得る。冷感受性皮膚受容体応答を活性化する生理活性物質の一例はメントールであり、温感受性皮膚受容体を活性化する生理活性物質の例はカプサイシンである。幾つかの実施形態において、化合物は意図した部位上に直接、コロイド、クリーム、ゲル、エマルジョン、液体、軟膏、ローション、ペースト、半液体、溶液及び固体として置き得る。活性物質の量は、ターゲットとする皮膚受容体の所望の活性度を達成するために変化し得る。加えて、生理活性物質が有効であり続ける時間の長さに応じて、分注デバイスを取り入れることでターゲットとする活性化レベルを維持し得る。更に、例えば冷感受性受容体をトリガするための生理活性物質への応答を更に、例えば皮膚温を低下させるように構成された化合物又はデバイス、例えば蒸発性ヒドロゲル等の追加により増強し得る。生理活性物質への応答は更に、例えば皮膚温を上昇させる生理活性物質の断熱又は化学的に熱を発生する物質の添加により皮膚温を上昇させるように構成された化合物又はデバイスの追加により増強し得る。幾つかの変化形において、装置は、刺激伝達領域が額にだけ接触するように構成される。
【００３８】
本明細書においては、患者の睡眠を増強するキットについても説明し、このキットは、被験者の皮膚上に置くように構成され且つ被験者の皮膚を越えて被験者の温度感覚を変化させるように構成された生理活性物質を伝達するように構成されたアプリケータと、被験者の睡眠を増強するために皮膚上にアプリケータを置くための使用説明書とを備える。幾つかの変化形において、アプリケータは、生理活性物質を有する局所パッチを含む。幾つかの変化形において、使用説明書は更に、正常な体温を有するユーザの額上にアプリケータを置くための説明書を含む。幾つかの変化形において、使用説明書は更に、アプリケータをユーザの額上に置くための説明書を含む。幾つかの変化形において、使用説明書は更に、アプリケータをユーザの手又は足上に置くための説明書を含む。
本発明の新規な特徴は、後出の請求項において具体的に記載する。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を利用した例示的な実施形態についての以下の詳細な説明及び添付のその図面を参照することでより深く理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】温度受容体の化学的活性化により睡眠を増強する装置の一例の上面図である。
【図２】図１の装置の側方断面図である。
【図３】温度受容体の化学的活性化により睡眠を増強する装置の別の変化形の上面図である。
【図４】温度受容体の化学的活性化により睡眠を増強する装置の別の変化形の側方断面図である。
【図５】温度受容体の化学的活性化により睡眠を増強する方法の一変化形の図である。
【図６】１種以上の（温度受容体を化学的に活性化する）生理活性物質をエレクトロトランスポートするように構成された温度受容体の化学的活性化により睡眠を増強する装置の別の変化形の側方断面図である。
【図７】図６に示す変化形の上面図である。
【図８】額用アプリケータを含む、睡眠を増強するための装置の別の変化形の一例である。この変化形において、額用アプリケータは、額用アプリケータの動作を制御するためのコントローラ（刺激デバイスコントロールユニット）に（無線又は有線で）連結されている。
【図９】額用アプリケータの別の変化形の側方断面図である。
【図１０】本明細書に記載されるような額用アプリケータの別の変化形を示す。この変化形においては、化学的及び／又は熱的エネルギー（加温／冷却）を加えるのではなく又はそれに追加して、装置は、機械的（例えば、圧力、振動等）、電気的及び／又は磁気的刺激の１種以上を加える。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（００５０）  本明細書で説明するのは、睡眠を調整する装置（デバイス、キット及びシステムを含む）及び方法である。具体的には、幾つかの変化形において、これらには被験者の身体上の温度受容体を（熱的ではなく）化学的に活性化して睡眠を調整する装置及び方法が含まれる。例えば、本明細書で説明するのは、被験者の皮膚（例えば、額、手及び／又は足）上の温度受容体をある時間にわたって化学的に刺激することで、被験者の皮膚温を実質的に変化させることなく、温度感覚（温かい又は冷たい）を引き起こし、入眠潜時の短縮、睡眠の深さの増強及び／又は被験者の睡眠時間の増加を含め、睡眠の質を改善する装置及び方法である。幾つかの変化形において、被験者は、不眠症又は別の睡眠障害を患っている被験者になり得る。被験者の額の皮膚に機械的（例えば、振動、圧力等）、電気的及び／又は磁気的刺激の１種以上を代替的に又は追加で加えることで睡眠を調整する装置についても説明する。
【００４１】
（００５１）  睡眠の回復性及び不眠症における異常な過覚醒を実証している医学文献に記載の研究は、睡眠の回復作用が、特には前頭部において複数の感覚及び／又は領域からの入力を受け取る脳の領域であるヘテロモーダルな連合野とリンクしている可能性を示唆している。その局所的な脳代謝相関物を理解するために２つの研究が行われた。第１の研究においては、健康な被験者の覚醒と睡眠との間で起きる局所的脳代謝における変化を確認した。第１の研究においては、１４人の健康な被験者（年齢範囲：２１〜４９歳。女性１０人、男性４人）が同時ＥＥＧ（脳波記録法）での睡眠研究に参加し、脳における電気的活動における変化を測定し、［１８F］フルオロ−２−デオキシ−D−グルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）でスキャンして、覚醒及びＮＲＥＭ睡眠時の脳における化学的活動の変化を画像化した。第１の研究は、健康な被験者においては、覚醒からＮＲＥＭ睡眠へと、脳のグルコース代謝が著しく低下したことを示した。覚醒からＮＲＥＭ睡眠へ移行する際に、脳の特定の領域：ヘテロモーダルな前頭皮質、頭頂葉皮質及び側頭皮質並びに背内側及び視床前核において、局所的な代謝で相対的な低下が見られた。これらの発見は、覚醒時の意識的な行動における重要な遂行機能の促進に役立つ、概ね皮質におけるＮＲＥＭ睡眠に関する回復の役割と一致している。第２の研究において、通常のＮＲＥＭ睡眠と一晩睡眠を遮断した後の回復性ＮＲＥＭ睡眠との間で起きる局所的脳代謝における変化をつきとめた。この研究において、恒常性に関わる睡眠ニーズすなわち睡眠欲を、睡眠の遮断を通した同一被験者での実験デザインにおいて変化させた。４人の若く健康な成人男性被験者（平均年齢＋ｓ．ｄ．＝２４．９±１．２歳）のＮＲＥＭ睡眠を、正常に一晩寝た後及びここでも３６時間睡眠を遮断した後、［１８F］フルオロ−２−デオキシ−D−グルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）ポジトロン断層撮影（［１８Ｆ］−ＦＤＧ  ＰＥＴ）で評価した。絶対及び相対の両方の局所的脳グルコース代謝データを得て分析した。ベースラインＮＲＥＭ睡眠との関係において、被験者の回復性ＮＲＥＭ睡眠は、（１）徐波活動の増加（睡眠衝動の電気生理学的マーカー）、（２）脳全体の代謝における全体的な低下及び（３）前頭皮質の広い領域、頭頂葉皮質及び側頭皮質の一部におけるグルコース代謝の相対的減少と関連づけられた。第２の研究の結果は、睡眠遮断に続く、恒常性に関わる脳の回復機能が脳全体の代謝における全体的な低下並びに概ね前頭皮質、関連する頭頂葉皮質及び側頭皮質の広い領域におけるより大きい相対的な代謝の低下に関係することを実証している。言い換えると、睡眠遮断は、ＮＲＥＭ睡眠中に観察される脳の代謝における通常の低下を際立たせると判明した。従って、健康な睡眠又は睡眠遮断後の回復性睡眠で見られるものと同様のパターンに代謝を変化させる医療機器又は生理活性物質は、特には不眠症患者を含めた、睡眠障害を抱える患者に有益となり得る。
【００４２】
（００５２）  不眠症患者についての研究では、脳代謝におけるこれら正常な変化がどのようにして不眠症患者では乱れるかについて調査した。不眠症患者及び健康な被験者について、［１８F］フルオロ−２−デオキシ−D−グルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを用いて、覚醒及びＮＲＥＭ睡眠の両方の最中の局所脳グルコース代謝を評価した。不眠症患者は、睡眠及び覚醒中、全般的な脳グルコース代謝の上昇を示した。グループｘ状態相互作用分析により、不眠症の被験者は、脳の特定の領域において（上行性網様体賦活系、視床下部、視床、島皮質、扁桃体及び海馬並びに前帯状回及び内側前頭前野において）、覚醒からＮＲＥＭ睡眠に向かって相対代謝において健康な被験者より低下が小さいことが確認された。覚醒中、健康な被験者と比較して、不眠症被験者は、前頭皮質両側、左半球上側頭側、頭頂及び後頭皮質、視床、視床下部及び脳幹網様体の広い領域において相対的な代謝低下を示した。この研究は、不眠症患者における自覚のある睡眠の乱れが脳代謝の上昇に関連することを実証している。不眠症患者が眠れないことは、目覚めている状態から眠るまでに、覚醒メカニズムが活動を低下し損ねることに関係し得る。更に、不眠症患者の昼間の疲労は、睡眠が足りないことで起きる前頭前野における活動の低下を反映し得る。これらの発見は、不眠症の神経生物学に関わる相互作用する神経ネットワークがあることを示唆している。これらのネットワークは、全般的な覚醒系（上行性網様体賦活系及び視床下部）、情動調節系（海馬、扁桃体及び前帯状皮質）及び認知系（前頭前野）を含む。とりわけ、上行性覚醒ネットワークは、皮質レベルでの認知的覚醒に関わる皮質領に機能的に関係し、皮質領はより原始的な脳幹及び視床下部覚醒中核にフィードバックし、これらを調整することができる。このネットワークの１つ以上の部位における代謝を変化させる医療器具は、不眠症患者に役立ち、よりくつろいだ眠りを生み出し得る。
【００４３】
（００５３）  不眠症患者における第２の研究を、原発性不眠症患者における入眠後の覚醒（ＷＡＳＯ）の脳代謝相関物を明らかにするために行い、ＷＡＳＯが多い不眠症患者は、特には前頭前野おける相対的な代謝の増大を、回復性睡眠及び認知的覚醒における脳のこの領域の役割を考慮すると、実証しているとの仮説を試験した。原発性不眠症に関するＤＳＭ−ＩＶ基準に達した１５人の患者は１週間にわたって睡眠日記（主観）を書き記し、ＷＡＳＯを睡眠ポリグラフ（客観的）で評価し、ＮＲＥＭ睡眠中、［１８F］フルオロ−２−デオキシ−D−グルコースポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）を用いて局所脳グルコース代謝を評価した。主観的及び客観的ＷＡＳＯの両方が、橋被蓋並びに前頭、前部側頭葉及び前帯状回分布における視床皮質ネットワークにおけるＮＲＥＭ睡眠に関係した脳グルコース代謝と正の相関関係にある。これらの効果は、睡眠中の覚醒系における活動の増加に起因し得る及び／又は目標指向的行動、矛盾の監視、感情の認識、不安及び恐怖に関係した高次認知過程における活動につながり得る。これらの過程は、前頭前野の活動により調節されると考えられる。
【００４４】
（００５４）  これまでの研究は、温度及び温度変化の睡眠に対する作用機序を最終的に解明してはいない。これまでの研究に基づいて、発明者は、皮膚の温感受性又は冷感受性受容体をトリガすることで睡眠を増強し得ると仮説を立てた。興味深いことに、温感受性又は冷感受性受容体は、皮膚に温かい又は冷たい温度を適用することで活性化でき、あるいは異なる温度に直接接触することなく、化学的又は他の手段（生理活性物質／化学物質の局所適用を含む）により活性化できる。特定のメカニズムに固執するものではないが、活性化の手段に関わらず、活性化させた場合に、温度感受性受容体は同様の形で応答すると考えられる。
【００４５】
（００５５）  本明細書で説明するのは、身体上（例えば、被験者の頭又は手足の領域上）の温度受容体の一部に（熱的ではなく）化学的な刺激を加えることで被験者の睡眠を調整するように構成された方法及び装置（デバイス、キット及びシステムを含む）である。これは、被験者の皮膚温における変化を必要とすることなく又は（必ずしも）引き起こすことなく、被験者の睡眠を増強するために、非熱的な刺激を与えることで被験者における熱応答性経路を活性化又は阻害し得る。これらの作用物は、受動的（例えば、皮膚上に）又は能動的に（例えば、電気的勾配により推進される）局所適用し得て、また皮膚の温度受容体を介して作用することで被験者の脳にシグナル伝達を行って被験者の睡眠を調整（例えば、変化、増強、改善等）し得る。特定の操作方法で限定するものではないが、これらの組成物、方法及び装置は例えば脳の視索前野及び視床下部前部と連絡又は係合(in communication with)している身体の温−及び／又は冷−感受性温度受容体（ニューロン）に作用することで機能すると考えられ、これが睡眠を促進し、被験者の睡眠を調整し得る。これらの方法及び装置は、皮膚の受容体（例えば、温感受性及び／又は冷感受性受容体）をまず刺激（例えば、活性化及び／又は阻害）することで機能し得て、脳の視床下部の温及び／又は冷感受性ニューロンにインプットが行われる。これは皮膚又は視床下部における温度変化を必要とすることなく又は実際に引き起こすことなくそれを行い得る。ただし被験者が経験できる温度変化の感覚を作り出し得る（例えば、温感受性及び／又は冷感受性ニューロンの刺激又は阻害により）。これらの方法及び装置はまた、温又は冷感受性ニューロン又は神経経路に連結された経路の他のニューロン、例えば温度非感受性介在ニューロンを刺激（例えば、活性化又は阻害）するように機能し得る。本明細書に記載されるような生理活性物質又は組成物は、正常な体温になり得る被験者の体温を上昇させることなく被験者の睡眠を促進（増強）するように構成し得る。
【００４６】
（００５６）  概して、本明細書に記載されるような生理活性物質は、薬理学的な活性をもたらす（例えば、細胞、組織、被験者等に対する生化学的及び／又は生理学的作用を有する）、具体的には被験者の皮膚上の温度受容体を刺激することを意図した物質又は物質の組み合わせを指し得る。生理活性物質は化学物質になり得る又はそれを含み得て、また生物学的物質（例えば、遺伝子組み換えタンパク質）になり得る。生理活性物質は天然又は合成になり得る。生理活性物質は受容体（温度受容体）を活性化又は阻害し得て、それゆえに受容体アゴニスト又は受容体アンタゴニストになり得る。生理活性物質は他の物質と共に作用し得る。生理活性物質は概して、被験者の身体の受容体（タンパク質を含めるがこれに限定されない生体分子）を刺激する（結合する又は増強結合する）ことで測定可能な応答を生み出す。例えば、生理活性物質は、細胞の細胞膜を横断するリガンド開口型イオンチャネルの亜型に結合し得て、受容体は、生理活性物質が細胞外の受容体の一部に結合すると、細胞内で応答を変換し得る（細胞内応答）。生理活性物質に応答性のリガンド開口型イオンチャネルを有する細胞はニューロンになり得る及び／又はニューロンを刺激し得る。これらの生理活性物質は皮膚の温度受容体を活性化する化学物質に言及され得て、また典型的には局所及び非侵襲的な適用により作用し得る（例えば、能動的又は受動的な皮膚への適用により）。
【００４７】
（００５７）  生理活性物質の例を下で詳細に挙げるが、概して、温受容体アゴニストを含めた温度受容体アゴニスト又はアンタゴニストを含み得る。例えば、生理活性物質は、２−アラキドノイルグリセロール、５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、１２（ｓ）−ＨｐＥＴＥ、１５（Ｓ）−ＨｐＥＴＥ、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ又はアナンダミド）、カプサイシン、カプサイシノイド、冷受容体アゴニスト、イシリン（ｉｃｉｌｉｎ）（１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−２−オン）、ジヒドロカプサイシン、ユーカリプトール、ホモエディヒドロカプサイシン（ｈｏｍｏｅｄｉｈｙｄｒｏｃａｐｓａｉｃｉｎ）、ロイコトリエンＢ４、メントール（ｄメントール，ｄｌメントール、ｌメントール）、メントール類似体、ノルジヒドロカプサイシン、Ｎ−アラキドノイルドーパミン（ＮＡＤＡ）、Ｎ−オレオイルドーパミン（ＯＬＤＡ）、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）アゴニスト、ＴＲＰＡ１アゴニスト、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）アンタゴニスト、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５アゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５（メラスタチン一過性受容体電位２、４又は５）アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４、５又は８（メラスタチン一過性受容体電位２、４、５又は８）アゴニスト又はメントール、バニロイド並びにｎ−ノナン酸のバニリアミド（ｖａｎｉｌｌｙａｍｉｄｅ）（ＮＶＡ又はＰＡＶＡ）の１種以上を含み得る。
【００４８】
（００５８）  概して、被験者において睡眠を増強する方法は、正常な体温（例えば、３７±０．２８℃（９８．６°Ｆ±０．５°Ｆ）を有する被験者に優先的に適用し得る。生理活性物質は快適（及び睡眠の増強と両立する）形で適用し得て、また生理活性物質が被験者の頭上の温度受容体を脱感作しない形で適用し得る。本明細書に記載のいずれの方法も、アプリケータを用いて温度受容体を化学的に調整する生理活性物質を送達し得る。概して、アプリケータは、送達するための１種以上の生理活性物質を含む皮膚接触面（例えば、ゲル、フォーム、貯蔵部等）を含み得る。アプリケータは、アプリケータを被験者の身体の正しい領域、例えば頭（額）、手、足等に固定するためのアタッチメントも含み得る。例えば、アプリケータは、ストラップ、ベルト及び／又は接着剤を含み得る。アプリケータは、適用時の温度変化を最小限に抑えるように構成し得る（例えば、多孔性になり得る、あるいは熱エネルギーを速やかに伝達する材料から構築し得る。しかしながら、幾つかの変化形において、装置は、低熱伝達係数を有する材料から成るように構成される）。アプリケータの例を以下及び図において挙げる。
【００４９】
（００５９）  本明細書に記載するような睡眠を調整する方法は概して、皮膚に、皮膚上の冷感受性及び／又は温感受性受容体を調整するように構成された生理活性物質を接触させ、被験者の皮膚温を実質的に変化させることなく生理活性物質でもって温かい又は冷たい感覚を呼び起こし、それにより生理活性物質でもって被験者の睡眠を増強することを含み得る。生理活性物質は、睡眠前又は睡眠中（例えば、睡眠を増強するために、所望の睡眠時間前）に送達し得る。生理活性物質は、被験者の皮膚上に生理活性物質を送達するためのアプリケータを位置決めすることで適用し得る。
【００５０】
（００６０）  概して、本明細書に記載の装置及び方法は正常な体温（例えば、約３７℃（９８．６°Ｆ））を有する被験者で使用するためのものであるが、本明細書に記載の生理活性物質又は組成物は、正常な温度より高い（熱がある人）又は正常な温度より低い被験者に与え得る。概して、これらの方法を、正常な範囲の温度を有する被験者（例えば、熱がない被験者）で使用することは有益となり得る。正常な体温は、個人によって、また所与の個人の１日を通して変化し得る。例えば、正常な体温は夕方に最も高くなることが多い。正常な体温は様々な要因からの影響を受け得て（上昇又は低下）、例えば薬物、高い周囲（室内）温度、野外にいること、身体活動、排卵等である。子供の１日の平均体温は概して成人の１日の平均体温より高い。そのため、子供の正常な体温の範囲は概して成人の正常な体温より高い。ある個人の正常な体温は１日の普段の体温であり（例えば、熱がない時及び／又は病気ではない時等に有する体温）、この温度が、熱又は健康状態以外の要因の影響を受け得る（上昇又は低下）。従って、幾つかの例において、生理活性物質又は組成物は、３６．４〜３７．６℃（９７．６〜９９．６°Ｆ）、約９８．６°Ｆ（＋／−０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９°Ｆ）又は対応する摂氏（例えば、３７．０℃＋／−０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９℃）の口腔温の被験者に、あるいは被験者の体温がこれらの温度のいずれかより低い又は３７．２、３７．２７、３７．３３、３７．３８、３７．４４、３７．５、３７．５５、３７．６１、３７．６６、３７．７２又は３７．７７℃（９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９又は１００．０°Ｆ）未満又は３８℃未満の場合に与え得る。体温はまた又は代わりに、他のやり方、例えば腋窩温、鼓膜温、直腸温、皮膚温等として判断又は測定し得る。これらの判断方法は、被験者に熱があるか否かを判断することを含め、正常又は異常な体温を判断するのに用い得る。一部のケースにおいて、生理活性物質又は組成物は、熱がある被験者の睡眠を増強するために、熱がある被験者に与え得る。体温が正常より高い（例えば、上で挙げたもの又はある個人についてその個人の正常な体温を基準として判断もしくは測定したものより高い）、例えば３７．５℃（９９．５°Ｆ）より高い、３７．８℃（１００°Ｆ）より高い、３８．３℃（１０１°Ｆ）より高い、３８．９℃（１０２°Ｆ）より高い等である、あるいは視床下部温度設定点が通常より少なくとも０．２８℃（０．５６°Ｆ）又は０．５６℃（０．２８°Ｆ）高い被験者は熱があり、生理活性物質又は組成物をそのような被験者に与えることで被験者の睡眠を増強し得る。睡眠を増強するための本明細書に記載されるような生理活性物質又は組成物は、増強した睡眠を必要とする被験者に与え得る。生理活性物質を受け取る被験者は、治療中の他の状態、症状等を有し得て、あるいは有さなくてもよい。従って、生理活性物質又は組成物は、痛み、熱、疼痛等を経験している被験者又は痛み、熱、疼痛等がない又はそれらを治療中ではない（例えば、疼痛がない、熱がない等）被験者に与え得る。
【００５１】
（００６１）  本明細書に記載の方法のいずれにおいても、１種以上の生理活性物質を被験者の皮膚上に（局所的に）送達し得る。幾つかの変化形において、１種以上の生理活性物質は被験者の皮膚又は身体に（例えば、マイクロニードル等を使用して）送達することで温度感受性受容体と接触させ得て、また皮膚の温度感受性受容体に結合し得る。生理活性物質は、例えば能動的な送達、受動的な流動、イオン泳動等により皮膚表面上又はその近くに置き、皮膚を越えて移動させ得る（局所送達）。生理活性物質は皮膚内に、例えば注射等により置き得る。
【００５２】
（００６２）  本明細書に記載されるような装置又は方法は、被験者において加温又は冷却の感覚（温度変化）を生み出し得る。加温又は冷却の感覚は局所／局部的、概して生理活性物質を適用した身体の領域におけるものになり得て、あるいは非局所的、例えば脳内又は身体全体（全身）に成り得る。例えば、局所的に適用した生理活性物質は、被験者が非局所的な加温又は冷却の感覚を持つように、シグナル伝達経路を介して、被験者の脳において生物学的な効果を有し得る。上述したように、生理活性物質は、生理活性物質が実質的に被験者の正常な体温を変化させることなく、被験者の温度感覚を変化させ得る。生理活性物質又は生理活性物質を被験者に送達するための装置は、本質的に温度変化を引き起こさない又は最小限（ただし、大きくはない）の温度変化しか引き起こさないものになり得る。例えば、生理活性物質は被験者の皮膚の一部を覆い得て、それゆえに皮膚温の上昇を引き起こさない又は最小限（例えば、０．０５６℃（０．１°Ｆ）未満、０．１１２℃（０．２°Ｆ）未満、０．１６８℃（０．３°Ｆ）未満、０．２２４℃（０．４°Ｆ）未満、０．２８℃（０．５°Ｆ）未満）の上昇を引き起こすものになり得る。あるいは、幾つかの変化形において、生理活性物質を送達するための装置は、被験者の身体の少なくとも一部に皮膚温の若干の上昇を引き起こし得る。例えば、生理活性物質を送達するためのパッチ又はヘッドバンドは被験者の皮膚の一部を断熱し得て、また局所的な（受動的）温度上昇を引き起こし得る。この温度上昇は典型的には生理活性物質に帰せられず、装置の断熱効果に限定され得る。加えて、睡眠を増強するための本明細書に記載されるような生理活性物質は概して、被験者の体温の変化を引き起こすことなく又はそれを必要とすることなく、温度感受性受容体を刺激し（活性化又は阻害）、睡眠を増強するが、幾つかの変化形において、生理活性物質が睡眠を増強するのと同時に使用する方法又は装置又は異なる物質は被験者の体温を変化させ得る。
【００５３】
（００６３）  被験者の腕、足、額（例えば、頭皮）、脚、胴体等の皮膚の温度感受性受容体を本明細書に記載されるような生理活性物質で活性化する（又は阻害する）ことは不眠症の又は他の睡眠に問題を抱えた患者において睡眠を改善し得て、より容易且つ速やかに眠れるようになり、続いて睡眠時間中（夜間）によりゆったりとした睡眠が得られる。生理活性物質は被験者の額、足若しくは足の一部又は手若しくは手の一部の上に置き得る。本明細書に記載するように治療する被験者は、急性不眠症（例えば、短期間の不眠症又は慢性的ではない不眠症）又は慢性不眠症（１週間あたり少なくとも３回の睡眠期間（夜）に起き、少なくとも３ヶ月続く睡眠の乱れ）を患い得る。徐波睡眠の増加が、本明細書に記載の組成物、方法及び装置を用いて治療した時に不眠症患者でみられる前頭皮質の代謝活動の低下につながると予期し得る。
【００５４】
（００６４）  幾つかの変化形において、睡眠を増強する方法は、被験者の体温を実質的に変化させるように構成された生理活性物質なくして、温度感受性受容体を刺激するように構成された生理活性物質を有するアプリケータを被験者の手又は足の皮膚上に位置決めし、生理活性物質を被験者の手又は足に送達し、生理活性物質でもって温度感受性受容体を化学的に刺激することで、生理活性物質により被験者の体温を実質的に変化させることなく被験者の睡眠を増強することを含む。
【００５５】
（００６５）  上述したように、睡眠を増強するための組成物は、脳の視床下部の温及び／又は冷感受性ニューロンに入力を行う皮膚、視床下部又は身体の他の部位における温度受容体（例えば、例えば温度感受性受容体につながっている冷又は温感受性経路の介在ニューロンにおける冷感受性受容体、温感受性受容体、温度非感受性受容体）を刺激（活性化又は阻害）するように構成された生理活性物質を含み得る。生理活性物質は、視床下部における温度感受性ニューロンの刺激により生物学的応答を作り出すことで睡眠を増強し得る。睡眠を増強するための組成物はそれを、体温（腋窩温、鼓膜温、口腔温、直腸温、皮膚温等）の変化を本質的に又は実質的に必要とする（又は引き起こす）ことなく行い得る。（そのような組成物は逆説的に加えて又はその代わりに、温度非感受性又は疼痛を感知する侵害受容体等の他の受容体にシグナル伝達し得る）。従って、生理活性物質又は組成物は、温度感受性受容体（温度受容体）を選択的に活性化又は阻害する受容体アゴニスト又はアンタゴニストとして挙動し得る。生理活性物質は、温感受性受容体、冷感受性受容体及び／又はこれらの経路の１つにおける介在ニューロンを阻害又は活性化し得る。本明細書に記載されるような睡眠を増強するための生理活性物質は、２−アラキドノイルグリセロール、５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、１２（ｓ）−ＨｐＥＴＥ、１５（Ｓ）−ＨｐＥＴＥ、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ又はアナンダミド）、カプサイシン、カプサイシノイド、冷受容体アゴニスト、イシリン（ｉｃｉｌｉｎ）（１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−２−オン）、ジヒドロカプサイシン、ユーカリプトール、ホモエディヒドロカプサイシン（ｈｏｍｏｅｄｉｈｙｄｒｏｃａｐｓａｉｃｉｎ）、ロイコトリエンＢ4、メントール（ｄメントール、ｄｌメントール、ｌメントール）、メントール類似体、ノルジヒドロカプサイシン、Ｎ−アラキドノイルドーパミン（ＮＡＤＡ）、Ｎ−オレオイルドーパミン（ＯＬＤＡ）、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）（例えば、ＴＲＰＡ１）アゴニスト、ＴＲＰＡ（一過性受容体電位Ａ）（例えば、ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５アゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４又は５（メラスタチン一過性受容体電位２、４又は５）アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アゴニスト、ＴＲＰＶ１−４（一過性受容体電位バニロイド−１−４）アンタゴニスト、ＴＲＰＭ  ２、４、５又は８（メラスタチン一過性受容体電位２、４、５又は８）アゴニスト又はメントール、バニロイド、ｎ−ノナン酸のバニリアミド（ｖａｎｉｌｌｙａｍｉｄｅ）（ＮＶＡ又はＰＡＶＡ）、温受容体アゴニスト等を含み得る。カプサイシンは、異なるタイプのカラシ、例えばカイエンヌ、ハバネロ及びタバスコチリで天然で見いだされる化学物質であり、トウガラシを食べたり皮膚の他の敏感な領域、特には粘膜上に置いたりした場合に経験される熱の感覚に関係する。カプサイシンは身体の疼痛受容（侵害受容）にも作用し、疼痛を引き起こす及び軽減することの両方が可能である。局所的に（Ａｒｔｈｉｃａｒｅ、Ｃａｐｓａｇｅｌ、Ｃａｐｚａｓｉｎ−Ｐ、Ｚｏｓｔｒｉｘ及びＺｏｓｔｒｉｘ−ＨＰ等の製品として）例えば糖尿病性ニューロパチー（神経痛）、乾癬、変形性関節症及び関節リウマチ由来の痛み及び疼痛を一時的に緩和するための鎮痛剤として与える場合もある。カプサイシンは、作用して疼痛を軽減するに先立って、まず疼痛及び焼ける感覚を増大させるため、カプサイシンからのこの最初の疼痛の感覚を制御し、長時間にわたってカプサイシンに疼痛を軽減させるために無感覚化物質をカプサイシンと共に使用し得る。カプサイシンが正確にはどのように作用して疼痛を緩和するかは不明だが、作用が緩慢な疼痛受容体に作用する又はその「機能を奪う」ことで、疼痛受容体による疼痛の伝達を防止すると示唆されている。メントールは冷感受性（ＴＲＰＭ８）受容体、例えば皮膚にあるそれを化学的にトリガする。メントールは有機化合物であり、合成可能であり、あるいは植物メンタ・アルベンシス（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）（ミント）から天然で得られる。メントールは血中で極めて迅速に分解される。幾つかの例において、組成物は、カプサイシン、メントール又は別の活性物質（例えば、睡眠改善物資）を約２０％まで、約１０％まで、約８％まで及び／又は０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％（（質量／質量又は生理活性物質質量／溶液質量）ｘ１００％）より高い濃度で含む。溶液は水溶液、ゲル等になり得る。本明細書に記載されるような組成物は、パッチで適用した場合に特に有用になり得る。
【００５６】
（００６６）  本明細書に記載されるような１種以上の生理活性物質の組成物は任意の形態、例えばコロイド、クリーム、ゲル、エマルジョン、液体、ローション、ペースト、軟膏、半液体、溶液及び固体等を有し得る又はその一部になり得る。組成物は別の物質を含み得て、抗酸化物質、乳化剤、フリーラジカルスカベンジャ、滑沢剤、潤滑剤、湿潤剤、無感覚化物質、オイル、ｐＨ緩衝剤、ポリマー、保存料、シリコーンオイル、塩化ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、可溶化剤（例えば、アルコール、アセトン、酢酸エチル）、尿素、粘度制御剤、ビタミン、ビタミン類似体、ビタミンＢ、ビタミンＥ（トコフェロール）、水等が含まれるが、これらに限定されない。組成物は医薬品グレードになり得て、また医薬的に許容可能な添加剤を含み得る。睡眠を改善するための生理活性物質は、生理活性物質を収容する又は送達可能な任意の容器又はデバイスから適用し得る（例えば、アプリケータ、装置、ボトル、フィルム、瓶、パッチ（例えば、経皮パッチ）、ポンプ、ポンプボトル、スティック、カップ状容器（ｔｕｂ）、チューブ、ワイプ等）。
【００５７】
（００６７）  幾つかの変化形において、睡眠を改善するための１種以上の生理活性物質は、生理活性物質（睡眠増強剤）を送達するための膜を用いて、例えば膜を額、足若しくは足の一部（例えば、つま先）又は手若しくは手の一部（例えば、指）に適用することで被験者に送達し得る。膜は柔軟な構造体になり得て、また被験者の皮膚に睡眠を増強するための生理活性物質を送達し得る。幾つかの変化形において、膜は選択的に透過性の構造体になり得て、また一部の物質を通過させるが他の物質は通過させないものになり得る。膜は、生理活性物質の膜を越えての送達速度を制御するように構成された孔を有し得る。膜は生理活性物質を被験者の皮膚に又はそれを越えて送達するように構成された局所又は経皮送達システムの一部になり得る。局所送達システムは生理活性物質を皮膚に送達し、生理活性物質は局所作用する。生理活性物質は、身体の隅々まで全身に広がって身体の他の場所に直接作用しない。例えば、局所送達生理活性物質は、送達される皮膚の下又は皮膚近くにある温度感受性受容体（例えば、温受容体又は冷受容体）に結合し、それを刺激し得る（阻害及び／又は活性化）。（血流を通して身体の隅々まで全身に広がらない）。しかしながら、一旦阻害又は活性化されると、温度感受性受容体はシグナルを送り得て、シグナルは身体の他の部位に運ばれ又は伝達され、例えば、本明細書に記載されるような生理活性物質はシグナルを、睡眠を制御する脳の視床下部に送る。次に、シグナル伝達が行われた視床下部又は身体の他の構造は、行動又は生理学的機能等の他の機能を制御し得る。経皮送達システムは生理活性物質を身体及び血流に広く送達する。血中の生理活性物質は血流により身体に送達され得る。生理活性物質は局所的及び経皮的の両方で作用し得る。生理活性物質は膜上に置き得る、あるいは膜により収容され得て、例えばパウチに入れられる又は膜に取り囲まれる。膜は、ある材料の薄い一片、層状材料、複数層、パウチ、生理活性物質の貯蔵部上の層等になり得る又はそれを含み得る。膜は、身体の部位にフィットする任意の形状になり得る。幾つかの例において、膜は、被験者の額の一部を覆うのに十分な大きさになり得る（額の表面積の全て、殆ど、一部、少なくとも７５％、少なくとも５０％、少なくとも２５％等）。幾つかの例において、膜は身体の一部の周りにフィットする、例えば親指又は親指の一部の周り、指又は指の一部、２本以上の指、手の甲、つま先、２つ以上のつま先、足の甲等の周りフィットするように成形し得る（例えば、外形に合わせる又は切断）。幾つかの例において、膜は被験者の指、つま先、足又は手の一部を覆うのに十分な大きさになり得て、例えば指、つま先、足又は手の表面積の殆ど、一部、少なくとも７５％、少なくとも５０％、少なくとも２５％等であり、あるいは一部だけを覆い得て、例えば１００％未満、７５％未満、５０％未満、２５％未満等）あるいはこれらのサイズの任意の中間値である。生理活性物質は膜上に置き得て又は膜により保持し得て、また膜を越えて流動又は拡散し得る。カプサイシン、メントール又は他の生理活性物質は膜上に、睡眠を改善する任意の量で置き得る。例えば、カプサイシン、メントール又は他���生理活性物質は、膜１平方センチメートル（ｃｍ）あたり少なくとも１マイクログラム（ｍｃｇ）、少なくとも５ｍｃｇ、少なくとも５０ｍｃｇ、少なくとも１００ｍｃｇ、少なくとも２００ｍｃｇ、少なくとも３００ｍｃｇ、少なくとも４００ｍｃｇ、少なくとも５００ｍｃｇ、少なくとも６００ｍｃｇ、少なくとも７００ｍｃｇ、少なくとも８００ｍｃｇ、少なくとも９００ｍｃｇ又は少なくとも１グラム存在し得る、あるいはこれらの量を下回って又はその中間で存在し得る（例えば、膜１平方センチメートル（ｃｍ）あたり１ｍｃｇを超える及び５０ｍｃｇ未満、膜１平方センチメートル（ｃｍ）あたり６００〜７００ｍｃｇ）。
【００５８】
（００６８）  幾つかの変化形において、睡眠を増強するための生理活性物質はある時間にわたって送達し得る。生理活性物質は時間をかけた制御された送達用に構成し得て、あるいはその送達はアプリケータにより制御し得る。被験者の身体中の生理活性物質は概して、身体により分解（代謝）されるため、利用可能な生理活性物質の量は時間の経過と共に減少する。生理活性物質の半減期は、被験者において生理活性物質の最初の量の半分が（身体により）排除される又は崩壊するのに必要な時間の量である。短い半減期の生理活性物質は被験者に極めて短時間にわたってのみ直接的な効果を有し得る。別のところで説明するように、生理活性物質は、ニューロン又は受容体の脱感作又は感作等により、生理活性物質が排除された又は崩壊した後に、被験者に間接的な効果を有し得る。例えば、メントールは、一旦血液に到達すると、ほぼ即時分解される。被験者に適用する（例えば、被験者の皮膚に局所的に適用）生理活性物質の半減期は様々な要因に左右され得て、例えば生理活性物質を適用する皮膚のタイプ、生理活性物質がどのぐらい速く皮膚の障壁（表皮）を越えるか、生理活性物質がどのぐらい速く血流に到達するか、生理活性物質がどのぐらい速く肝臓に到達するか、また代謝されるか等である。睡眠時間（例えば、複数分より長い、１時間より長い、２時間より長い等）中、メントール又は他の生理活性物質が身体（例えば、温感受性受容体又は冷感受性受容体又はニューロン）に直接的な作用を及ぼすためには、追加量の１種以上の生理活性物質（例えば、メントール）を被験者に経時的に供給することが役立ち得る。１種以上の生理活性物質は、多かれ少なかれ連続的に少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間等にわたって送達（放出）され得る。代替的に又は加えて、１種以上の生理活性物質は、既定（例えば、５分毎、１０分毎、１５分毎、２０分毎、２５分毎、３０分毎、３５分毎、４０分毎、４５分毎、５０分毎、５５分毎、６０分毎等）の、ランダムな間隔で又は感知されるパラメータに基づいて（例えば、ＥＭＧ、ＥＣＧ、ＰＳＧ等）不連続的に放出され得る。睡眠を増強するための生理活性物質を被験者に送達する時間は、任意の理由に従って選択し得る。睡眠を増強するための生理活性物質に起因する活性が、限定的な時間にわたってのみ欲しい場合もある。例えば、活性は、起床時間である又は起床時間に近い時に被験者を覚醒させる（又は深い睡眠から段階的に浮上する）限定的な時間にわたってのみ所望し得る。他の例において、被験者は睡眠を増強するための生理活性物質を睡眠サイクルの一部又は睡眠準備時間のためだけに必要とし得る。これは被験者の睡眠サイクルの一部だけが支援を必要としているからである。例えば、被験者は入眠に支援を必要とし得て、入眠に役立つ睡眠増強生理活性物質を使用し得るが、眠り続けるための睡眠増強生理活性物質は不要となり得る。時間をかけた（睡眠サイクル中の）生理活性物質の送達は、生理活性物質送達コントローラにより制御し得る。送達は、どのぐらい速く生理活性物質を送達デバイス���ら放出させるか、どのぐらい速く生理活性物質が皮膚を越えて拡散するか、どのぐらい速く身体で利用可能となるか等を制御することで制御し得る。例えば、生理活性物質を局所的に送達するための膜は、どのぐらい速く生理活性物質を放出するかを制御する孔を有し得る。生理活性物質は、被験者の身体等による代謝を遅らせる又は防止するために修飾又はコーティングし得る。生理活性物質又は生理活性物質の送達を制御するための生理活性物質送達コントローラの有効性は分析し得る（例えば、評価又は推断）。例えば、有効性は、被験者に生理活性物質を与え、睡眠の質に関係した１つ以上のパラメータを評価することで分析し得て、例えば睡眠中の血中酸素量、血圧、脳の活動（脳波）、顎の筋肉の活動、眼球運動（ＲＥＭ睡眠／ＮＲＥＭ睡眠及び睡眠ステージ）、呼吸中に発揮される労力、心拍数及びリズム、脚の動き等を測定するセンサー（電極）での睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）を用いて行う。生理活性物質又は生理活性物質送達コントローラの有効性は、例えば被験者又は睡眠の質の事象を（アプリ又は日記に）記録している観察者により分析し得る。被験者は、（夜中の）睡眠の質の指標として昼間の眠気を評価する、睡眠研究で用いられる広く受け入れられているアンケートであるエップワース眠気尺度に対する応答を示（記録）し得て、あるいは昼間の眠気に関する睡眠潜時反復試験（ＭＳＬＴ）を用い、これは昼間、静かな環境において人がどのぐらい迅速に眠りに落ちるかを知るために脳の活動及び眼球活動を測定するセンサを用いて行われる試験である。コントローラ、例えば局所膜パッチからの生理活性物質の流出速度は、どのぐらいの量の生理活性物質が個人に経時的に送達されるかの指標として測定し得る。上述したように、温度感受性受容体に及び／又は冷感受性若しくは温感受性経路で作用する生理活性物質は、冷たい又は温かい感覚を引き起こし得る。生理活性物質又は生理活性物質送達コントローラの有効性は、主観的な試験（例えば、被験者が経時的にどのぐらい冷たい又は温かいと感じるかを被験者が１〜１０のスケールで示す）を用いて分析し得る。カプサイシンは、身体の一過性受容体電位バニロイド１受容体に結合し、それを活性化する。この受容体は動物界（ヒト、ラット、実験室モデルＣ・エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）線虫、ショウジョウバエであるドロソフィラ・メラノガスター（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）等）全体で高度に保存され、生理活性物質又は生理活性物質送達コントローラから利用可能な生理活性物質の有効性（有効量）の分析に使用可能なものを含め、多数のアッセイが動物モデルで開発されている。
【００５９】
（００６９）  生理活性物質送達プロファイルは経時的に変化し得る。その送達プロファイルの変化により、生理活性物質の有効性を上昇させ、不要な副作用等を低下させ得る。生理活性物質は比較的高レベルで送達し、続いて低レベルで送達し得て（例えば、その送達プロファイルは先細りになり得る）、あるいは低レベルで送達し、続いて高レベルで送達し得る（例えば、その送達プロファイルは右上がりになり得る）。先細りする生理活性物質送達は睡眠の深さを下げる、例えば被験者の段階的な覚醒を支援する又は可能にする、低用量を送達することで副作用を軽減する等に役立ち得る。右上がりの生理活性物質送達は、睡眠の深さを改善する等に有用になり得る。
【００６０】
（００７０）  幾つかの変化形において、睡眠を増強するための生理活性物質は、睡眠時間中又は２つ以上の睡眠時間中に変化する量で送達し得る又はそのような量での送達向けに構成し得る。幾つかの例において、生理活性物質に応答する冷受容体又は温受容体は、生理活性物質の適用に応答して感作され得るため（高応答）、所望の睡眠増強効果を得るにあたっては、続く投与ではより少ない量の生理活性物質で十分となり得る。第１用量は第２用量等より高いレベルになり得る。身体の受容体は代わりに又は加えて（例えば、感作前又は後）、生理活性物質の適用に応答して脱感作（低応答）され得るため、続く投与ではより多量の生理活性物質を与えることで所望の睡眠増強効果を得てもよい。例えば、身体はカプサイシンに対して複雑な応答を示し、カプサイシンは、結合する疼痛神経の一過性電位受容体バニロイド１において最初の感作、続いてある時間にわたる脱感作（疼痛感覚の低下を伴う）を引き起こすと報告されている。本明細書に記載されるような睡眠を増強するための生理活性物質は最初の感作を（例えば、温又は冷感受性受容体又はニューロンにより）、続いてある時間にわたる脱感作を引き起こし得るため、被験者に与える生理活性物質の量は、脱感作又は感作又は温若しくは冷感受性受容体若しくはニューロンへのその予期される効果に応じて変更し得る。
【００６１】
（００７１）  幾つかの変化形において、睡眠を増強するための複数の（例えば、２、３、４又は５以上）生理活性物質を睡眠を増強するために被験者に送達し得る。そのような生理活性物質は、同時に（一緒に）、異なるタイミングで、交互に、１回の睡眠サイクル前又はその最中、２回以上の睡眠サイクルの前又は最中等に送達し得る。そのような生理活性物質の複数送達は、脱感作、感作、毒性等を引き起こす又は防止するのに役立ち得る。異なる受容体又は異なる神経に作用する（異なるメカニズムでもって作用する）、異なる半減期を有する、異なる酵素で分解される等の生理活性物質の又は異なるタイミングでの送達が有用になり得る。例えば、温感受性ニューロンに作用する第１生理活性物質及び冷感受性ニューロンに作用する第２生理活性物質を送達するのが有用になり得る。
【００６２】
（００７２）  概して、睡眠を増強するための装置はいずれも、被験者の身体の一部にフィットし且つ睡眠前及び／又は睡眠中に装着できるアプリケータ（例えば、パッド等）を含み得る。アプリケータは、被験者の身体の任意の部位にフィットするように構成し得るが、最も一般的には被験者の頭（例えば、額）、手（例えば、手の甲、手の横、掌、指又はこれらの任意の部位）又は足（例えば、足底、足の横、甲、つま先又はこれらの任意の部位）にフィットするように構成される。アプリケータは身体の一部上に置き得て、また比較的平坦に横たわり得て（例えば、額上で）、あるいは身体（例えば、指又はつま先の周り）に巻き付け得る又は部分的に巻き付け得る。アプリケータは身体に受動的に横たわり得て、あるいは身体上の正しい位置に保持し得て、例えば、接着剤、伸縮性材料、ヒドロゲル、面ファスナ（Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標））、ポリマー、ストラップ、別のタイプのヘッドギアにより身体に対して保持し得る。アプリケータはまた又は代わりにヒドロゲル等の接着作用を生み出す材料により正しい位置に保持し得る。幾つかの変化形においては、活性化合物又は原料を、皮膚を介した薬剤送達に一般的に使用されるヒドロゲルタイプの材料又は他の材料で組み合わせる。他の変化形は、活性化合物又は原料を含有する、額に適用可能なゲル又はクリームから成り得る。アプリケータは、指定の間隔で交換して活性化合物を補充する使い捨てコンポーネントを備え得る。
【００６３】
（００７３）  幾つかの変化形において、デバイスは、生理活性物質を被験者の皮膚に送るように構成され、また被験者の足又は手に沿う及び巻くように構成されたアプリケータと、生理活性物質で被験者の正常な体温を実質的に変化させることなく、生理活性物質でもって被験者の温度感覚を変化させるように構成された生理活性物質とを含む。
【００６４】
（００７４）  本明細書に記載されるような組成物は、被験者の身体に適用した途端（例えば、即時）に放出されるように構成し得て、あるいはある時間にわたって放出されるように（持続放出）又は後に放出されるように（例えば、真夜中又は睡眠サイクルの真最中）構成し得る。（被験者への放出のタイミングは装置で制御し得る）。従って、組成物は、被験者への適用時に速やかに放出され得る又は利用可能になり得て、あるいはその放出又は利用能を遅延させ得る。速やかな放出は、例えば被験者を眠りに落ちやすくするのに有用になり得る。持続放出は、例えば睡眠サイクルの過程で（例えば、夜中）生理活性物質を放出することである時間にわたって睡眠を増強するのに有用になり得る。
【００６５】
（００７５）  被験者において睡眠を増強するための方法についても説明し、この方法は、生理活性物質により被験者の体温を実質的に変化させることなく被験者の温度感覚を変化させるように構成された生理活性物質を有するアプリケータを被験者の皮膚上に位置決めし、生理活性物質を被験者の皮膚を越えて送達し、生理活性物質により被験者の体温を実質的に変化させることなく被験者の温度感覚を変化させ、生理活性物質でもって被験者の睡眠を増強することを含む。本明細書では被験者において睡眠を増強する方法についても説明し、この方法は、温度感受性受容体を化学的に刺激するように構成された生理活性物質を含むアプリケータを正常な体温を有する被験者の皮膚上に位置決めし、生理活性物質を被験者の皮膚を越えて送達し、生理活性物質でもって温度感受性受容体を刺激し、温度感受性受容体の刺激からの生物学的応答を作り出し、温度感受性受容体の刺激により被験者の睡眠を増強することを含む。
【００６６】
（００７６）  アプリケータは、被験者の頭にヘッドギアシステムでもって接触させて保持し得る。ヘッドギアコンポーネントの一変化形においては、一連の調節ストラップを使用してアプリケータのユーザに対する接触圧力を選択的に調節する。ヘッドギアの他の変化形は伸縮性タイプの材料で又は調節機能なしで構築し得る。伸縮性材料は、接触圧力を熱アプリケータに印加するのに有用になり得る。他の変化形は両方の特徴、例えば調節可能なストラップ及び伸縮性材料を利用し得る。幾つかの変化形において、アプリケータはヘッドギアと（恒久的に）一体化し得て、他の変化形において、アプリケータはヘッドギアから着脱可能になり得る。
【００６７】
（００７７）  上述したように、生理活性物質送達装置のアプリケータ部は概して、被験者の皮膚（例えば、額、手又は手の一部、指又は指の一部、足又は足の一部、つま先又はつま先の一部等の皮膚）に対して横たわるように構成された皮膚接触領域を含む。皮膚接触領域は概して刺激伝達領域を含む。刺激伝達領域は、活性化又は阻害刺激になり得る刺激を温度感受性受容体にもたらす。刺激は概して刺激伝達領域から起き得て、身体の任意の部位になり得るが、概して被験者の額、手、足、指又はつま先である。アプリケータは、被験者の頭又は顔の他の領域が刺激伝達領域と接触しないように構成し得して、従って刺激を、他の領域、例えば眼窩、頬、首、後頭部、毛髪の生え際等ではなく額だけに加え得る。従って、幾つかの変化形において、アプリケータは、刺激する額又は身体の他の部位に加えて、身体の他の領域と接触し得て又はそれを覆い得て、ただしこれらの領域は刺激伝達領域を含まないものになり得て、従って刺激を受け取らないものになり得る。アプリケータは概して、装着者がより快適となるように構成し得る。例えば、アプリケータは比較的薄い厚さ（例えば、５ｃｍ未満、２ｃｍ未満、１ｃｍ未満等）を有し得て、そのため睡眠中でも快適に装着できる。アプリケータを調節して多様な患者頭囲にフィットさせ得る。従って、幾つかの変化形において、刺激伝達領域を被験者の身体（皮膚）の一部に適用することで被験者の睡眠を増強し得る。幾つかの例において、治療領域は、上述したように、額、手、足、つま先又は指に限定し得る。例えば、一変化形において、アプリケータの単一の伝達領域を、無毛（毛がない）皮膚に重なる額の領域を覆うように成形し得る。前頭皮質は、身体の表面で最も高い温度感受性を有し且つこの機能に特化した神経的及び血管的供給を有すると考えると、温度調節情報を視床下部に送るために身体の領域の中でも比類なく重要であると考えられる。額は、睡眠時の使用中にパッドを置くための便利な面となる（例えば、被験者の邪魔になるのを最小限に抑えるため）。従って、アプリケータと額との間に刺激をもたらすように構成されたアプリケータの配置は睡眠にとって有益になり得る。
【００６８】
（００７８）  上記の内容が睡眠を増強するための温度受容体の刺激について発明者が提案する原理となるが、本明細書に記載の方法及び装置は、提案の原理の正しさとは関係なく、効果的に動作し得る。更に、例えば額、手、足、指、つま先等）の上の皮膚の温度受容体を刺激するための他の化学的又は電気的方法が本明細書に含まれる。これらの方法は睡眠を改善することを目的として提供する領域及びやり方で利用でき、例えばこれらの領域を刺激する（例えば、活性化又は阻害）異なる方法を利用することで本明細書に記載されるような基礎を成す脳のメカニズムを利用する。概して、方法及び装置は睡眠の増強の促進に使用し得る。例えば、デバイスを額の領域の上にくる領域の頭皮上で使用することで温度調節刺激を視床下部の温又は冷感受性催眠ニューロンに与えて睡眠を促進又は増強し得る。デバイスを睡眠前に使用することで入眠し易くし得る。デバイスは、前頭皮質の領域の上の被験者の頭部表面と連絡するように構成し得る。デバイスを使用することで少なくとも以下の状態（ただしこれらに限定されない）で睡眠を改善し得る：健康な睡眠を改善する、不眠症患者において睡眠を改善する；睡眠不足を経験している個人において睡眠を改善する；時差ボケの被験者において睡眠を改善する；睡眠障害の被験者において睡眠を改善する；概日リズム障害を抱えた被験者において睡眠を改善する；シフト制の仕事を原因とする障害を抱えた被験者において睡眠を改善する（例えば、仕事のシフトの回転が激しい又は夜勤がある人）；精神神経障害、例えば（ただしこれらに限定されない）鬱、気分障害、不安障害、物質乱用、外傷後ストレス障害、精神障害、躁うつ病及びパーソナリティ障害を抱えた個人並びに寝不足を感じている精神神経性の患者において睡眠を改善する；慢性的な疼痛を含めた疼痛及び群発頭痛、偏頭痛を含めた頭痛を抱えた患者において睡眠を改善する；心機能、内分泌学的及び肺障害等の他の医学的障害に起因する二次的な寝不足又は不眠を抱えた患者において睡眠を改善する；耳鳴りを含めた（ただしこれに限定されない）寝不足又は不眠が起きる神経障害を抱えた患者において睡眠を改善する。装置及び方法は、診療所、消防署、病院、自宅、飛行機又は他の公共交通機関等で有用になり得る。
【００６９】
（００７９）  概して、刺激伝達パッド又はパッチ（例えば、生理活性刺激物質を含有する）はベッドに入る前に（「就寝時間」の前に）適用し得る。概して、就寝時間とは患者が眠る（又は眠りたい）予定時間のことである。これは、患者がベッドに行く時間になり得て、あるいはそれより少し後になり得る。従って、例えば、装置を患者にベッドに入る数分前、ベッドに行く５分前、ベッドに行く１０分前、ベッドに行く３０分前、ベッドに行く４５分前、ベッドに入る１時間前等に適用することで入眠過程を促進し得る。神経伝達は数秒以内に起き得るため、ベッドに入る時間間近にデバイスを適用することで、入眠を改善するデバイスの能力を増強し得る。入眠効果だけを望むならば、被験者が眠る前にデバイスを取り外し得る。幾つかの変化形において、被験者はデバイスをベッドに行く前に装着し（例えば、ベッドに行く１時間〜数分前）、次にベッドに行く直前に取り外し得る。被験者はデバイスを睡眠中にも装着（及び使用）し得る。装置（伝達パッドの刺激伝達領域を含む）は、被験者がベッドに入る時又はその後に適用し得て、また睡眠サイクル（例えば、一晩の睡眠）の間ずっと装着することで一晩の睡眠にわたって睡眠を促進し得る。幾つかの変化形において、装置は、（生理活性物質での）化学的刺激のタイムコースをＮＲＥＭ及びＲＥＭ睡眠ステージの発生確率に変化させるように構成し得る。脳温度、脳血流量及び脳代謝は睡眠サイクル（例えば、一晩の睡眠）中に特徴的な形で変化し、これらは個人がいる睡眠ステージ、また睡眠開始からの持続時間に依存している。ＮＲＥＭ睡眠ステージには、浅い睡眠ステージ１、深い睡眠ステージ２及び最も深い徐波睡眠ステージが含まれ、徐波睡眠が夜の最初の半分で優勢である。ＲＥＭ睡眠は一晩の間に６０〜９０分毎にサイクルして起き、少しずつ長くなり、より強いＲＥＭ睡眠時間が夜の後半に起きる。脳温度、血流量及び代謝は深いＮＲＥＭ睡眠で低下し、ＲＥＭ睡眠で上昇する傾向がある。これらの変化が起きる度合いは、睡眠にとって機能的に重要であると考えられている。上述したように、被験者の額又は身体の他の部位に刺激を加える本明細書に記載の装置は、例えば視床下部の温感受性又は冷感受性ニューロンを活性化することでＮＲＥＭ睡眠の深化を促進し得て、これは続く徐波睡眠の増加につながる。変化に富んだ刺激のタイムコースは徐波睡眠が最大になりやすい夜の早い段階で被験者の額をより刺激し得て（例えば、より多量の生理活性物質）、ＲＥＭ睡眠及び自然な脳の温度上昇が起きる夜の終わりに向かって刺激は少なくなる。
【００７０】
（００８０）  鬱等の一部の障害では、ＲＥＭ睡眠に特徴的な変化がある。刺激アプリケータは、ＲＥＭ睡眠の発生に予測可能な効果を有し得る。１つの治療方法は、治療的な形でＲＥＭ睡眠を起こすことをターゲットにしようとする夜の間の変化に富んだ生理活性刺激伝達を含み得る。ＲＥＭ睡眠及びＮＲＥＭ睡眠における変化は、様々な精神神経障害で起き得る。アプリケータ（本明細書においては「マスク」と称する場合もある）の伝達領域の刺激を変化させることで特定の障害に直接関係する深いＮＲＥＭ睡眠又はＲＥＭ睡眠の別個の局面を促進する又は減少させる一般原理は、その障害に特異的な治療有用性を有し得る。
【００７１】
（００８１）  本明細書に記載の装置は、被験者の睡眠状態を判断するように構成された１つ以上のセンサ（又は検知サブシステム）も含み得る又はこれらでもって動作し得る。センサ又は検知サブシステムはＥＥＧ（脳波）センサ、運動センサ（睡眠時の動きを検出することで睡眠状態を判断する）及び／又は体温センサ、あるいは当業者に既知であるような睡眠を判断するための他の手段を含み得る。追加例は上述又は後述する。幾つかの例において、アプリケータの刺激特性を変化させることは、睡眠生理に予測可能な効果を有し得る。幾つかの例は、睡眠生理における変化を測定し、変化をフィードバックループに取り込み、刺激を変化させることを含む。この場合、装置コントローラは、リアルタイムで加えられる装置の刺激を調節することで所望の生理学的効果を達成し得る。幾つかの変化形において、定義された変化を有する変化に富んだ刺激は使用している間ずっと送り得て、この変化は使用中の身体の生理における変化からのフィードバックにリンクしている。例えば、以下の生理学的な尺度をモニタし、生理学的な尺度：ＲＥＭ又はＮＲＥＭ睡眠の存在又は不在（当業者による任意のＲＥＭ／ＮＲＥＭ睡眠アセスメント法で評価）、例えばＥＥＧ周波数、心拍数変動性、筋緊張又は他の手段；ＥＥＧ脳波分析又は他の手段で測定する徐波睡眠の深さ；ＨＲ変動性又は他の手段で測定した自律的覚醒の度合い；皮膚電気反応；皮膚温、例えばデバイスの下の頭の皮膚又はデバイスの下ではない頭の他の部位の皮膚でのもの又は末梢皮膚温又は深部体温（内部的に又は外部手段により測定）、あるいは頭及び末梢の熱調節を評価する組み合わせ尺度、あるいは深部／末梢温度尺度のレベルに応じて刺激をリアルタイムで調節し得る。
【００７２】
（００８２）  上述したように、デバイスを使用する被験者は、幾つかの変化形において、刺激プロファイルを使用中に修正し得て、そのような変更はフィードバックにリンクする又はしない。例えば、装置を制御することで、装置を使用している被験者は生理活性物質での刺激を調節し得る（即時の快適さ及び治療ニーズに合わせて。上又は下への小刻みな変化）。本明細書に記載の装置（デバイス及びシステム）の幾つかの変化形において、個人は、ベッドにいく時間及び所望の起床時間（及び／又は就寝時間）を設定し得て、事前にプログラムしたアルゴリズムはその時間で開始及び停止を入力して小刻みな調節（例えば、活性物質レベルの上昇又は低下）をこの時間にわたって相対的に行い得る。そのような自動化時間算出は、任意の規定された時間にわたる任意の変則的な刺激スケジュール（刺激又は阻害）について実装させ得る。
【００７３】
（００８３）  幾つかの変化形において、アプリケータは、皮膚科製品、例えば夜の間接触させるための皮膚若返り製品と組み合わせたライニング等のパーツを含む。幾つかの例において、皮膚を水和する及び／又は薬物を皮膚に塗布するように構成されたクリームを使用し得る。幾つかの変化形において、ライニング（例えば、内側又は他のライニング）は、毎晩又は一晩の睡眠中に適用した場合に皮膚にとって有益となるより少ない頻度で新しくし得る。従って、アプリケータ、特にはアプリケータの皮膚接触部は使い捨て及び／又は毎日（例えば、毎晩）、１日置き、毎週交換可能なもの等に構成し得る。
【００７４】
（００８４）  本明細書に記載の装置のいずれの変化形も、デバイスの動作及び／又はデバイスを使用している被験者についてのデータを記録、保存及び／又は伝送するように構成し得る。被験者は、あるいは患者の臨床的管理において、医療提供者は、ケアを調節又は最適化できるように患者及び／又はデバイスの使用について特定のパラメータを知りたいと思い得る（経時的、複数夜にわたって等）。幾つかの変化形において、メモリ（例えば、メモリーカード、メモリーチップ等）は、後に表示するため及び／又は個人若しくは医療提供者に伝送するために、全て又は一部のパラメータを自動的に記録し、これらを保存し得る。更に、自らのケアをモニタするにあたって、デバイスユーザは、ケアを調節又は最適化できるように１回の使用又は複数夜の使用の間、患者及び／又はデバイスの特定のパラメータを知りたいと思い得る。装置は、そのような情報を、例えばコンピュータデバイス（コンピュータ、モバイル又は通信デバイス、ウェッブサイト等）にアップロードするために、表示及び／又は伝送するように構成し得る。幾つかの変化形において、このような情報は医療提供者のオフィス又は別の中央データベースへと電話、インターネット、無線技術等を介して転送し得て、そこで誰かがその情報を検討し、その情報に基づいて治療に推奨される調節を加え得る。保存し得る情報の例には、以下に限定するものではないが、本明細書に記載のパラメータ全て及び／又は：深部体温、ＮＲＥＭ睡眠で評価した睡眠の深さ、離散周波数帯域のＥＥＧパワー、自律的な変動性の尺度、一晩の間の活動及び／又は覚醒時間、ＲＥＭ睡眠又は他の睡眠ステージ、皮膚温、睡眠の深さ／快適さ／満足度の主観的な尺度、睡眠持続時間等が含まれる。本明細書に記載の装置（デバイス及びシステム）はいずれも、既定の時間にわたって刺激の段階的な増加／減少（例えば、「ランピング」）を行う（又はオペレーションの一部として含む）ように構成し得る。例えば、幾つかの変化形において、装置は、目覚まし時計（又は「起床」）機能を含むように構成し得て、既定の／ユーザが選択した時間で、アプリケータからの刺激（活性化又は阻害）を既定のレベルまで変化させて（例えば、増加又は減少）被験者を起きるように刺激する。
【００７５】
（００８５）  幾つかの変化形において、患者において睡眠を増強するためのキットは、被験者の皮膚上に置き且つ被験者の皮膚を越えて被験者の温度感覚を変化させるように構成された生理活性物質を伝達するように構成されたアプリケータと、被験者において睡眠を増強するために皮膚上にアプリケータを置くアプリケータの使用説明書とを含む。上述したように、（キット内の）アプリケータは、生理活性物質を有する局所又は経皮パッチを含み得る。使用説明書はまた又は代わりに、アプリケータを正常な体温を有するユーザの額上に置くための説明書を含み得る。使用説明書はまた又は代わりに、ユーザの額上にアプリケータを置くことを含み得る。使用説明書はまた又は代わりに、アプリケータを被験者の手又は足又は手若しくは足の一部上に置くための説明書を含み得る。
【実施例】
【００７６】
（００８６）  図１〜４及び６〜７は装置の変化形を描いたものであり、図５は、上述したように、温度受容体の化学的な活性化により睡眠を調整する方法の変化形を示す。
【００７７】
（００８７）  例えば、図１及び２に、皮膚上の温度受容体（温又は冷感受性受容体）を化学的に調整するために寝る前に被験者に適用及び装着させ得る接着性パッチとして構成された例示的な装置を示す。図１において、装置は、例えば被験者の手、足又は被験者の額に装着させ得るパッチとして構成される。パッチ１００は接着性になり得て、また図２に示す皮膚接触面１０１が皮膚と連絡するように皮膚上に固定し得る。皮膚接触面１０１は貯蔵部になり得て、例えば１種以上の生理活性物質を典型的には充填した（又は含有する）ゲル（接着性になり得る）又パッドであり、生理活性物質を皮膚上に放出して皮膚上の温度受容体を活性化（又は幾つかの変化形においては阻害）することで、皮膚温を実際に実質的に変化させることなく冷却又は加温の感覚（生理活性物質の組み合わせに応じる）を与え得る。ゲルは生理活性物質の貯蔵部として作用し得る。この貯蔵部はアプリケータ本体１０１の残りの部分により覆われ得て、本体は貯蔵部領域を保護し、皮膚に固定し得る。アプリケータ本体１０１は接着面１０１も含み得る。図２において、接着面は貯蔵部の皮膚接触面を取り囲み、また皮膚への固定を可能にする生体適合性接着剤を含み得る。
【００７８】
（００８８）  アプリケータ装置は、局所生理活性物質を特定の身体領域に適用するために最適化した形状に構成し得る。例えば、図３に、図１に示すものと同様の額用アプリケータの例を示す。この例において、アプリケータ３００は、額領域にフィットするように成形される（パッチ本体の外周）（またタブ領域３０３を用いて向きを変え得る。任意の適当な形状を用い得て、特には適用する皮膚領域（例えば、額、手の甲、指、掌、手首、足底、足の甲、つま先等）を反映した形状である。
【００７９】
（００８９）  図４に、図１及び３に示すもの等のアプリケータ装置の断面の別の例を示す。この例において、装置は複数の貯蔵部４０７、４０９、４１１を含み、それぞれに、パッチを皮膚に適用した場合に送達するための１種以上の生理活性物質を充填し得る。図４に示す構成を、特には異なる勾配で生理活性物質を送るように適合させ得る。これらの異なる領域の異なる生理活性物質の分配は、生理活性物質の制御放出（徐放）を可能にし得る。例えば、幾つかの変化形において、各層は、異なるタイムコースで適用し得る異なる生理活性物質を含み得る。最下（皮膚接触）層４０９の第１生理活性物質を最初に適用し、拡散依存時間経過後、第２層４０７の生理活性物質、最後に第３層４１１の生理活性物質が続く。異なる領域を含む異なる層を有するデバイスは、最初は互いに隔離された各領域を有することで達成し得て（例えば、パッケージングにおいて）、次に皮膚への適用直前に互いに接触させて置き得る（例えば、被験者により。被験者はこれらの層をデバイス適用前に組み立て得る。
【００８０】
（００９０）  エレクトロトランスポートにより１種以上の生理活性物質が適用される別の変化形を図６及び７に示す。この例において、この装置もパッチ６００として構成され、コントローラ６２２及び電源６２４と接触している(in contact with)第１貯蔵部６０７及び第２貯蔵部６１７を含み、コントローラ及び電源は電気的勾配を加えることで生理活性物質を装置から、また皮膚上／内に出す。パッチは皮膚に接着的６１１に固定され得て、複数の生理活性物質（及び特には装入した生理活性物質）を２つ以上の６０９、６１９貯蔵部に組み入れ得る。電気的コンポーネントはアプリケータ本体６０１のハウジング６２０領域に格納し得る。コントローラは単回使用又は再使用可能になり得て、また連続的な放出又は周期的な放出にプログラムし得る（例えば、上述したように、既定の、ランダムな又は要求に応じたプロファイルの駆動放出（ｄｒｉｖｉｎｇ  ｒｅｌｅａｓｅ））。図７は、この装置構成の上面図である。パッチは、上述したように、任意の適当な形状を有し得る。
【００８１】
（００９１）  代替の実施形態
本明細書に記載の装置及び方法はいずれも、温度（加温／冷却）刺激と化学的刺激とを組み合わせ得る。加えて又は代替的に、本明細書に記載されるような装置は代わりに又は加えて機械的な（例えば、振動）エネルギーを特には額を含めた本明細書に記載の身体領域のいずれか、一部又は全てに印加し得る。機械的エネルギーは、印加される低周波数（例えば、１０００Ｈｚ未満、９００Ｈｚ未満、８００Ｈｚ未満、７００Ｈｚ未満、６００Ｈｚ未満、５００Ｈｚ未満、４００Ｈｚ未満、３００Ｈｚ未満、２００Ｈｚ未満、１００Ｈｚ未満、８０Ｈｚ未満、５０Ｈｚ未満、４０Ｈｚ未満、３０Ｈｚ未満、２０Ｈｚ未満、１０Ｈｚ未満、５Ｈｚ未満等）になり得る。
【００８２】
（００９２）  アプリケータ本体を有する本明細書に記載のアプリケータ装置はいずれもコントローラに接続（有線又は無線）するようにも構成し得て、コントローラは手で持つ又は装着可能なものになり得て、例えばスマートフォン、時計、タブレットコンピュータ等又は専用装置上で又はその一部で動く。コントローラは、モダリティの適用（例えば、化学的な刺激の放出、エネルギー（熱、機械的等）の印加）を制御し得て、適用する周波数、ＯＮ／ＯＦＦ、強度及び他の刺激パラメータが含まれる。
【００８３】
（００９３）  例えば、刺激を加えることで入眠、睡眠持続時間、睡眠強度等を調整するための額に接続するように適合されたアプリケータを含む睡眠を増強するための開示のシステム。
【００８４】
（００９４）  図８、９に、前頭皮質に刺激を与えるように構成された、本明細書に記載されるような装置の例８００を示す。デバイス８００は、刺激の少なくとも一形態（例えば、機械的、化学的、電気的等）を装着者の額に与えるための額用アプリケータ８０１、アプリケータ８０１を所望の位置に維持するための額用アプリケータ保持具８０７及び適用するモダリティを制御するための刺激デバイス制御ユニット（コントローラ）８２０を含む。アプリケータが装着者に与え得る、化学的刺激に加えて又はその代わりの）、様々なモダリティについても後述する。
【００８５】
（００９５）  この例において、アプリケータは概して、装着者の額上でフィットする形態になり得る。アプリケータ８０１は、装着者の額に１種以上の刺激モダリティをもたらすコンポーネントを含み得る。アプリケータ８０１は接触面１０５を含む。接触面１０５は本質的に、額用アプリケータモジュール１０１の装着者の額と接触する側である。接触面８０５は装着者の額にぴったりフィットし得て、従って接触面には快適なフィット感及び装着感が得られるようにクッションを入れ得る。接触面用の良い材料には、以下に限定するものではないが、柔軟なプラスチック、ゲル様材料又は発泡体が含まれる。幾つかの例において、クッション材料は接触面を覆うだけでなく、額用アプリケータモジュール全体をすっぽり包み得る。
【００８６】
（００９６）  幾つかの変化形において、アプリケータは、接触面と係合する複数の別個の印加エレメントを含む（背後及び／又は隣接）。例えば、機械的エネルギーを印加する変化形において、１つ又は複数の振動変換器は、振動エネルギーを接触面を介して装着者に伝達できるように接触面と係合し得る。振動変換器は、圧電変換器、電気機械変換器等になり得る。幾つかの変化形において、振動変換器はアプリケータ全体に広がる。あるいは、振動変換器は１つ以上の領域にかたまり得る（例えば、眉領域の上等）。
【００８７】
（００９７）  幾つかの変化形において、アプリケータは１つ以上の内部チャネルを含み得る。例えば、アプリケータは流体チャネルを含み得る。チャネル内を流体が移動することでアプリケータ内に機械的な／振動の感覚がもたらされ得る。例えば、流体を上述した周波数（例えば、５０Ｈｚ未満、１０Ｈｚ未満等、０．１〜５０Ｈｚ、０．１〜１０Ｈｚ等）のいずれかで拍動的に適用し得る。例えば、図１０に示すように、アプリケータ８０１は、アプリケータ本体の面全体に連続したチャネル１０１３を含み得る。チャネルは、チャネル全体を循環し得る液体又はゲルを収容し得る。液体又はゲルを冷却又は加温することに加えて又はその代わりに、材料を拍動的に循環させ得る。流体又はゲルは外部ポンプに接続し得て、あるいは搭載ポンプ１０１１をチャネルに接続し得る。この例において、ポンプ／循環エレメント１０１１はコントローラ１０１９に接続され得て、コントローラは回路部品及び／又は制御論理を有し、あるいはポンプ／循環エレメントを制御するための別のコントローラ（任意のエレメント１００９）に接続している。
【００８８】
（００９８）  アプリケータは、代替的に又は加えて多種多様な刺激出力１０１５（例えば、変換器）を含み得て、これらは同じ高さ、窪み又は突出し得て、また圧力バースト（パルス）又は一定レベルの圧力を送るために接触面１００５全体に広がり得る。上述したように、これらの変換器は振動し得て、あるいは膨張及び収縮し得る膨張性エレメントになり得る。膨張及び収縮は、接触面本体内の空気又は液体により達成し得る。アプリケータ８０１を装着者の頭にしっかりとフィットさせると、変換器は振動（例えば、圧力のパルス）を額の全て又は特定の領域に送ることができる。膨張可能な変換器は完全に膨張、完全に収縮させることができ、あるいは周期的に膨張及び収縮させることで装着者の額上の様々な領域にある感覚をもたらすことができる。
【００８９】
（００９９）  別の例において、アプリケータは、上述したように、特定の周波数の振動を送るためのコンポーネントを含み得る。振動は、ある範囲の利用可能な周波数から選択でき、また連続的又は周期的になり得る。更に、振動を装着者の額の特定の領域だけに送り得て、あるいは振動を額用アプリケータモジュール全体に送り得る。ユーザは、適用する周波数の持続時間を選択でき、また全セッションの長さを選択できる。
【００９０】
（０１００）  別の例において、アプリケータは代替的に又は加えて電極を含み得る。電極は、額用アプリケータモジュールの接触面の様々な領域である範囲の電流を送ることができる。電極に送ることができる電流の考えられ得る範囲は０．５〜約３ｍＡである。電流は、ある設定時間にわたるバースト又は一連のパルスになり得る。電流を装着者の額に到達させるために、電極のどこかの面を額用アプリケータモジュールの接触面から露出させることになると考えられる。ここでも同様に、ユーザは可変の電気的出力を様々な時間にわたってもたらす多数の事前にプログラムされたセッションから選択できる。
【００９１】
（０１０１）  別の例において、静／定常場磁石又は電磁石もアプリケータモジュールに含めて、電磁エネルギーの印加に使用し得る。電磁場の場合、コイル、電源、パルス発生器又は周波数合成器及びフィルタ等のコンポーネントも含め得る。例えば、５〜２０Ｈｚの電磁場を印加し得る。この例においては、事前にプログラムしたパルスシーケンスを選択し、実装させ得る。ユーザは磁場の持続時間を選択し得て、また印加する、ある範囲の考えられ得る周波数を選択することができる。
【００９２】
（０１０２）  別の例において、アプリケータは聴覚コンポーネントも有し得る。聴覚コンポーネントは、ノイズキャンセリング音、例えばホワイトノイズを出す、あるいは気持を落ち着かせる音、例えば波音、小川のせせらぎ、雨音等を出すことができる。また、ユーザは、他の刺激と一緒に又は単独で選択した音又は音楽をロードすることができる。
【００９３】
（０１０３）  更に別の例において、アプリケータモジュールは、１つ以上のセンサも接触面上又はその近くに含み得る。センサは、装着者の生理学的パラメータの検出及び記録に使用できる。有用な生理学的パラメータの例には、以下に限定するものではないが、体温、心拍数及び呼吸が含まれる。
【００９４】
（０１０４）  アプリケータは多数の規格化されたサイズで提供し得る。標準的な形態の額用アプリケータモジュールは、装着者の額の大多数にフィットするサイズのものになるが、前頭皮質の刺激を最適化できるようにより小さい又は大きい額用アプリケータモジュールを必要とし得る人々がいることも考えられる。額用アプリケータモジュールは額領域を越えて延び、また装着者の眉領域を越えて覆う又は下方向に延びて装着者のこめかみを覆うこともできる。
【００９５】
（０１０５）  記載のアプリケータのいずれにおいても、アプリケータは、装着者の額にぴったりフィットするように構成し得て、ただし締め付けすぎるべきではない。一部の例においては、図１に示すような、額用アプリケータのいずれかの側にある伸縮性ストラップ。装着者が、ストラップを望ましい快適レベルまで調節（締める又は緩める）することも可能になり得る。
【００９６】
（０１０６）  アプリケータはヘッドギアタイプの保持具を含み得る。ヘッドギアは額用アプリケータモジュールの接触を維持することで前頭皮質に近い領域に局所的な刺激をもたらす。ヘッドギアは、額用アプリケータモジュールの位置を依然として装着者の額上に維持しつつ、装着者がアプリケータにより加えられる接触圧力の量を調節し、また快適に装着できるように調節できるように構成し得る。ヘッドギアは多種多様な材料から形成し得る。材料は伸縮性になり得て、あるいは装着者の頭の外周に巻き付いている調節可能なストラップにより引っ張られた場合に装着者の額に対するアプリケータの上昇した接触圧力を低下させる伸縮性材料で覆い得る。調節可能なストラップは、伸縮性又は静的な特徴を示す任意の適切な材料から構築し得て、また簡単に入手可能な調節機構、例えばＶｅｌｃｒｏ、スナップ、ボタン、フック等を取り入れ得る。幾つかの変化形において、調節機構は、頭囲をマクロ的に調節することを可能にし得て、二次調節機構はアプリケータの特定の領域のミクロ的調節を可能にし得て、これにより調節性がない固定サイズ、すなわち、小、中、大の最適な材料を確保する。
【００９７】
（０１０７）  ヘッドギアは再使用可能且つアプリケータから分離可能になり得る。あるいは、ヘッドギアはアプリケータに一体化し得る。ヘッドギアは単回使用にもなり得る。ヘッドギアは、局所的に刺激するための接触を可能にする１つの部品から構築し得る。ヘッドギアは調節可能になり得る。概して、ヘッドギアは、特には額用アプリケータモジュールの周囲の領域の周囲にクッションを入れたものになり得る。他の変化形において、ヘッドギアは、接触性を高め、装着者にとってより快適となるように複数のパーツから構築し得る。ヘッドギアは、装着者の頭に額用アプリケータモジュールを固定するためのポケット又はクリップを含み得る。幾つかの例において、ヘッドギアは、様々な頭囲に対応できるように異なるサイズで提供し得る。
【００９８】
（０１０８）  上述したように、これらの装置はいずれもコントローラを含み得て、コントローラはアプリケータから分離し得て、あるいはアプリケータに一体化し得る。分離したコントローラは手で持つ（又はベッドサイドに置く）ものになり得て、また無線で又は有線接続でアプリケータのコントロールレシーバと係合し得る。コントロールレシーバは変換器に接続し得て、またコントローラからの指令制御を実行するためのタイマー又は制御回路部品を含み得る。例えば、コントローラ（コントロールユニット）は、刺激又は刺激の組み合わせを送るために、プログラム及び指令制御をアプリケータに提供し得る。例えば、コントロールユニットは、事前にプログラムした：単独又は組み合わせて行う温度、圧力、振動、電気、磁気及び／又は聴覚セッションの１つ以上を提供し得る。ユーザは様々な利用可能な刺激を組み合わせ、混ぜることで最適なリラクゼーションを達成し、またより早い入眠を支援でき得る。ユーザは、提供されたその他の刺激と共に使用するために好ましい聴覚プログラムをアップロードでき得る。
【００９９】
（０１０９）  上述したように、任意のモダリティ（例えば、刺激又は治療モダリティ）を単独又は組み合わせて使用し得て、温度、触覚（例えば、機械的な刺激、例えば振動、圧力等）、電気、磁気等が含まれる。例えば、アプリケータを装着者の額にぴったりフィットさせた時に変換器を膨張又は収縮させて圧力を装着者の額に加えることで、装着者の額に圧力を加え得る。（例えば、アプリケータの局所領域の及び／又はアプリケータの接触面全体の）膨張及び収縮は拍動性になり得て、また空気又は液体で達成でき、またコントローラで調節及び制御できる。触覚（例えば、振動、圧力等）の適用は、リラクゼーションに関係した指圧点に対応する額用アプリケータモジュールの領域に位置し得る。幾つかの例において、ユーザは、事前にプログラムされた圧力印加セッションを選択でき、あるいは自分の圧力印加セッションをプログラムできる。
【０１００】
（０１１０）  幾つかの変化形において、アプリケータは、所望の振動周波数を発生させることができる変換器を単独で又は他のモダリティと組み合わせて含む。例えば、４〜１３Ｈｚの周波数範囲を用いることで脳によるアルファ、ミュー、シータ及びデルタ（電気的）波の発生を刺激し得る。幾つかの例において、ユーザは、離散時間にわたって事前にプログラムした振動セッションを経験し得る。例えば、事前にプログラムした振動セッションは、装着者がカスタマイズし得る。
【０１０１】
（０１１１）  アプリケータは、電気的な刺激を単独で又はより好ましくは他のモダリティと組み合わせて適用するようにも構成し得る。少量の電気エネルギー（例えば、電流）の印加により、脳内でのアルファ波の発生量を増やすことができる。許容可能な電流は０．５〜約３ｍＡである。刺激デバイスは、離散時間にわたる、事前にプログラムした電気刺激を含み得る。更に、電気刺激セッションをセンサ出力に結び付けることで装着者の睡眠サイクルに対応させることができる。ユーザは、電気刺激セッションを他の利用可能な刺激、例えば聴覚出力に結び付けることもできる。
【０１０２】
（０１１２）  アプリケータは、磁気刺激を単独で又はより好ましくは他のモダリティと組み合わせて適用するようにも構成し得る。アプリケータは１つ以上の磁石（静磁石又は電磁石）を含み得る。代替的に又は加えて、アプリケータは、電磁場の誘導に使用できる一連のコンポーネントを含み得る。印加する変動電磁場についての例示的な周波数は５〜２０Ｈｚになり得て、それぞれ１０〜３０秒の２０〜３０パルスのパルスシーケンスを含むパルストレイン、例えばマイクロ秒規模である。磁気的な刺激は、離散数のパルストレインについて実行できる事前にプログラムされたパルスシーケンスを含み得る。
【０１０３】
（０１１３）  本明細書に記載の装置はいずれも、装着者の生物学的パラメータを記録するようにも構成し得る。例えば、アプリケータ上に位置するセンサは、１つ以上の生理学的パラメータ（例えば、ＨＲ、皮膚温、ＥＭＧ／ＥＯＧ、皮膚表面電位、皮膚表面インピーダンス、動き等）についてのデータを検出及び伝送し得て、コントロールユニットはこれらのパラメータを有線又は無線手段で受信、記録及び出力し得る。
【０１０４】
（０１１４）  例えば、本明細書に記載するのは被験者において睡眠を経皮的に増強するための装置であり、このデバイスは、アプリケータ本体；アプリケータ本体上の皮膚接触面を備え、皮膚接触面は拍動性であり且つ既定のパルス周波数（例えば、０．１〜１０００Ｈｚ、０．１〜２００Ｈｚ、０．１〜１００Ｈｚ、０．１〜５０Ｈｚ、０．１〜２０Ｈｚ、１００Ｈｚ未満、８０Ｈｚ未満、５０Ｈｚ未満、２０Ｈｚ未満等）でパルシングされる機械的な力（例えば、圧力、振動）を送るように構成された１つ以上の変換器を含む。これらの装置のいずれもが、（デバイスを皮膚に対して保持するように構成された）保持具を含み得る。これらの装置のいずれもがコントローラを含み得る。幾つかの変化形において、変換器は膨張性／収縮性である。幾つかの変化形において、変換器は、流体／ゲルが拍動的に流れるチャネルである。幾つかの変化形において、変換器は圧電変換器及び／又は機械電気変換器である。
【０１０５】
（０１１５）  本明細書においてある機構又はエレメントが別の機構又はエレメント「上」にあると書かれている場合、その機構又はエレメントはもう一方の機構又はエレメントのすぐ上にき得て、あるいは介在機構及び／又はエレメントも存在し得る。対照的に、ある機構又はエレメントが別の機構又はエレメントの「すぐ上」にあると書かれている場合、介在機構又はエレメントは存在しない。また、ある機構又はエレメントが別の機構又はエレメントに「接続」、「取り付け」又は「連結」されていると書かれている場合、その機構又はエレメントはもう一方の機構又はエレメントに直接接続、取り付け又は連結でき得て、あるいは介在機構又はエレメントが存在し得ることがわかる。対照的に、ある機構又はエレメントが別の機構又はエレメントに「直接接続」、「直接取り付け」又は「直接連結」されていると書かれている場合、介在する機構又はエレメントは存在しない。１つの実施形態について記載又は図示してきたが、そのように記載又は図示された機構及びエレメントは他の実施形態にもあてはまる。また、当業者ならば、ある構造体又は機構が別の機構に「隣接して」配置されると書かれている場合、隣接する機構と重なる又はその下にくる部位を有し得ることがわかる。
【０１０６】
（０１１６）  本明細書で使用する用語は特定の実施形態について説明することを目的にしているにすぎず、本発明を限定することを意図してはいない。例えば、本明細書で使用の単数形は、文脈からそうではないことがはっきりとわかる場合を除いて、複数形も含むと意図されている。更に、本明細書での使用において、「含む」及び／又は「含んでいる」という語は、記載の機構、ステップ、操作、エレメント及び／又はコンポーネントが存在していることをはっきりと述べているものの、１つ以上の他の機構、ステップ、操作、エレメント、コンポーネント及び／又はこれらの群の存在又は追加を除外してはいないと理解される。本明細書で使用の語「及び／又は」には、関連するとして挙げたもののいずれか及び１つ以上の全ての組み合わせが含まれ、「／」と省略する場合もある。
【０１０７】
（０１１７）  本明細書においては、説明の便宜上、空間における相対的な関係を示す語、例えば「下（ｕｎｄｅｒ、ｂｅｌｏｗ）」、「下方（ｌｏｗｅｒ）」、「上（ｏｖｅｒ）」、「上方（ｕｐｐｅｒ）」及び同様の語を使用して図に描かれている１つのエレメント又は機構と別のエレメント又は機構との関係を説明する場合がある。空間における相対的な関係を示す語には、図で描かれている向きに加えて使用時又は作動時のデバイスの様々な向きが含まれるものとする。例えば、図中のデバイスを逆さにする場合、他のエレメント又は機構の「下」にあると記載されるエレメントはもう一方のエレメント又は機構の「上」を向くことになる。このため、例としての語「下」は、上及び下の両方の向きを含み得る。デバイスはその他の向きにもなり得て（９０°回転又は他の向き）、本明細書で使用する、空間における相対的な関係を示す表現も同様に解釈される。同様に、「上方向に」、「下方向に」、「垂直」、「水平」及び同様の語を、本明細書では別段の定めがない限り説明だけを目的として使用する。
【０１０８】
（０１１８）  本明細書では「第１」及び「第２」という語を使用して様々な機構／エレメントについて記載するものの、文脈からそうではないと示される場合を除き、これらの機構／エレメントはこれらの語により限定されるべきではない。これらの語を使用することである機構／エレメントを別の機構／エレメントから区別し得る。このため、本発明の教示から逸脱することなく後述する第１機構／エレメントを第２機構／エレメントと称することもできるし、同様に、後述する第２機構／エレメントを第１機構／エレメントと称することもできる。
【０１０９】
（０１１９）  別段の定めがはっきりとなされていない限り、実施例を含め、明細書及び請求項での使用において、全ての数値には、たとえ明記されていないとしても、「約（ａｂｏｕｔ、ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」の語が前についているものとする。「約」という語句は大きさ及び／又は位置を記載する際に使用し得て、記載の値及び／又は位置がその値及び／又は位置の妥当な予測範囲内にあることを示す。例えば、数値は、記載の値（又は値の範囲）の＋／−０．１％、記載の値（又は値の範囲）の＋／−１％、記載の値（又は値の範囲）の＋／−２％、記載の値（又は値の範囲）の＋／−５％、記載の値（又は値の範囲）の＋／−１０％等である値を有し得る。本明細書に記載のいずれの数値範囲も、その範囲に包括される全ての部分範囲を含むものとする。
【０１１０】
（０１２０）  実例としての様々な実施形態について説明してきたが、請求項に記載の本発明の範囲から逸脱することなく多数の変更のいずれをも様々な実施形態に加え得る。例えば、記載の様々な方法ステップを行う順序を代替の実施形態においては変更することも多く、他の代替的な実施形態においては１つ以上の方法ステップを全てスキップし得る。様々なデバイス及びシステム実施形態の任意の機構を幾つかの実施形態には含め、他の実施形態には含めない場合もある。従って、これまでの説明は主として例示を目的としたものであって、請求項に記載の本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１１１】
（０１２１）  本明細書に含まれる実施例及び図は主題を実践し得る特定の実施形態を実例として示すものであって、限定を目的としたものではない。上述したように、他の実施形態も利用し得る及び発展させ得ることから、本開示の範囲から逸脱することなく構造的及び論理的置き換え及び変更も加え得る。本明細書においては本発明の主題のそのような実施形態に個別に又は集合的に「発明」という語で言及しているが、これは便宜上にすぎず、本願の範囲を、実際に１つ以上が開示されている場合に、１つの発明又は発明の概念に自発的に限定することを意図してはいない。従って、本明細書では特定の実施形態について図示及び記載してきたが、挙げられた特定の実施形態を同じ目的を達成すると考えられる任意の構成で置き換えることもできる。本開示は様々な実施形態の任意のもの及び全ての改作物又は変化形をカバーするとする。上の説明を精査することで、上記の実施形態及び本明細書には特に明記していない他の実施形態の組み合わせも当業者には明白である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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