(57)【要約】本明細書に開示されるのは、血液癌を含む疾患または状態を処置するためのセルデュラチニブの方法及び使用、ならびにそのような疾患または状態を処置するためのセルデュラチニブの組み合わせである。セルデュラチニブは、ＣＬＬ及び無痛性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）のような再発性及び／または難治性の血液癌の処置に有効であることが現在判明している。セルデュラチニブが、ＢＣＬ−２阻害剤またはＢＴＫ阻害剤のような別の化学療法剤と組み合わせて臨床前に使用される場合、有効性はさらに大きくなる。これらの組み合わせによって、実験データが示すとおり、相乗的な結果が示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及びベネトクラクス、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項２】
セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及びベネトクラクスまたはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物であって、セルデュラチニブ及びベネトクラクスが、約２：１〜約１：５のモル比で存在する、前記組成物。
【請求項３】
セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及びイブルチニブ、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項４】
セルデュラチニブ及びイブルチニブが、約３００：１〜約３：１のモル比で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び有効量のベネトクラクスまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする前記患者に対して行う方法。
【請求項６】
有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び有効量のベネトクラクスまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、血液癌の処置をそれを必要とする前記患者に対して行う方法であって、セルデュラチニブ及びベネトクラクスが、約２：１〜約１：５のモル比で投与される、前記方法。
【請求項７】
有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び有効量のイブルチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする前記患者に対して行う方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物を患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする前記患者に対して行う方法。
【請求項９】
前記血液癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記血液癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大Ｂリンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液癌がＣＬＬである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記血液癌がＤＬＢＣＬである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記血液癌がＳＬＬである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
セルデュラチニブ及びベネトクラクスが同時にまたは連続的に投与される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１５】
セルデュラチニブ及びイブルチニブが同時にまたは連続的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、血液癌の薬剤耐性及び／または再発型を有する、請求項５〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、血液癌を処置するための再発及び／または別の薬物に対する耐性に関連する突然変異を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が化学療法剤に対する耐性を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、アルキル化剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金系薬物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、及び血液癌を処置するために使用される別の化学療法剤から選択される薬物を事前に投与された、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、ベネトクラクス、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ及びフルダラビンから選択された薬物を以前に投与された、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者がＢｃｌ−２タンパク質を発現する、請求項５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者がＢｉｍタンパク質を発現する、請求項５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日投与される約２５ｍｇ〜約１２０ｍｇである、請求項５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約２５ｍｇ〜約５０ｍｇである、請求項５〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約４０ｍｇ〜約５０ｍｇである、請求項５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約４５ｍｇである、請求項５〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約３５ｍｇである、請求項５〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約３０ｍｇである、請求項５〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである、請求項５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日投与される約３０ｍｇ〜約４５ｍｇである、請求項５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行う方法であって、ＣＤ７９Ｂ突然変異を有するか、ＰＬＣγ２突然変異を有するか、またはＩＫＢ欠損を有さない前記患者に、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを包含し、前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量は、毎日投与される約２５ｍｇ〜約１２０ｍｇである、前記方法。
【請求項３２】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約４０ｍｇ〜約５０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約４５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約３５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量が、毎日２回投与される約３０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項のもとで、各々その内容がその全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６２／２６３，５８２号、２０１６年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／３４２，７２７号、２０１６年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／３４２，７５５号、及び２０１６年８月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３７１，１４５号の優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に、血液癌を含む疾患または状態を処置するためのセルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、及びそのような疾患または状態を処置するためのセルデュラチニブの組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
造血系及びリンパ組織の腫瘍または造血系及びリンパ系の悪性腫瘍とは、血液、骨髄、リンパ及びリンパ系に影響を及ぼす腫瘍である。これらの要素は、全てが循環器系及び免疫系の両方に密接に結びついているため、一方に影響を及ぼす疾患は他方にも影響を及ぼす場合が多く、骨髄増殖及びリンパ球増殖（したがって、白血病及びリンパ腫）を密接に関連させ、かつ重複する問題を生じる場合が多い。
【０００４】
血液学的悪性腫瘍は、以下の２つの主要な血液細胞系のいずれかから誘導され得る：骨髄細胞系及びリンパ系細胞系。骨髄系細胞系は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及び肥満細胞を産生する；リンパ系細胞株はＢ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞及び形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ球性白血病及び骨髄腫はリンパ球系由来であり、一方で、急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患は、骨髄由来である。
【０００５】
Ｂ細胞リンパ腫は、Ｂ細胞に影響を及ぼす種類のリンパ腫である。リンパ腫は、リンパ節の血液癌である。Ｂ細胞リンパ腫には、ホジキンリンパ腫及び大部分の非ホジキンリンパ腫が挙げられる。
【０００６】
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は、血液癌の一種である。これは、無痛性（低速増殖）非ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫全体の２番目に一般的な形態のうちで最も一般的である。これは、少なくとも部分的に濾胞パターンを有する、濾胞中心Ｂ細胞（セントロサイト及び中心芽細胞）のリンパ腫として定義される。
【０００７】
Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）はまた、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）としても知られ、成人の白血病（白血球の癌の一種）の最も一般的なタイプである。ＣＬＬは、骨髄に由来するＢ細胞リンパ球に影響を及ぼし、リンパ節に発生し、通常は、抗体を産生することによって感染と戦う。ＣＬＬは、主にリンパ節に存在するＢ細胞リンパ腫の一種である小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の病期である。ＣＬＬ及びＳＬＬは、外観が異なるだけで、同じ背景の病気とみなされる。
【０００８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬまたはＤＬＢＬ）は、抗体産生の原因となる白血球の一種であるＢ細胞の癌である。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、生物学的及び臨床的に多様な疾患を包含し、その多くは十分に定義され広く受け入れられている基準によって互いに分けられない。
【０００９】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の発病にはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）媒介姓シグナル伝達が必要であり、ＢＣＲシグナル伝達複合体内のキナーゼを標的とする薬物は、この疾患の処置に革命を起こしている。
【００１０】
ＣＬＬ療法に用いられるいくつかの化学療法剤としては、ＢＴＫを標的とするイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））及びＰＩ３Ｋδを標的とするイデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））が挙げられる。しかし、これらの化合物は疾患を抑制し、通常は治癒的ではない。さらに、ＣＬＬ患者は、ＢＴＫもしくは下流シグナル伝達タンパク質の突然変異、または他の機構のいずれかを介して、これらの化学療法剤に対する耐性を発生させる可能性がある。ＣＬＬにおける化学療法に対する追加の耐性の機構は、ＩＬ−４媒介性のＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達を介したものである場合があり、これは細胞毒性物質に対して保護し得る。したがって、血液悪性腫瘍のための新しい治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
セルデュラチニブは、ＣＬＬ及び無痛性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）のような再発性及び／または難治性の血液癌の処置に有効であることが現在判明している。セルデュラチニブが、ＢＣＬ−２阻害剤またはＢＴＫ阻害剤のような別の化学療法剤と組み合わせて臨床前に使用される場合、有効性はさらに大きくなる。これらの組み合わせによって、実験データが示すとおり、相乗的な結果が示される。
【００１２】
本開示の一実施形態によれば、セルデュラチニブ及び化学療法剤、例えば、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｍａｂｔｈｅｒａ（登録商標）、Ｚｙｔｕｘ（登録商標））、白金系薬物、代謝拮抗物質、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、またはそれらの組み合わせを含む、組成物が提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小型リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される血液癌を処置するために用いられる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、セルデュラチニブに加えて、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））を化学療法剤として含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、セルデュラチニブに加えて、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）を化学療法剤として含む。
【００１５】
いくつかの実施形態は、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及びベネトクラクス、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態は、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及びベネトクラクス、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物であって、セルデュラチニブ及びベネトクラクスが、約２：１〜約１：５のモル比で存在する組成物を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態は、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及びイブルチニブ、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。
【００１７】
本明細書においては、血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行う方法であって、有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び有効量のベネトクラクスまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを包含する方法が提供される。
【００１８】
本明細書においては、有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び有効量のベネトクラクス、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行う方法もまた提供され、この場合セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、約２：１〜約１：５のモル比で投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態は、有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び有効量のイブルチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行う方法を提供する。
【００２０】
本明細書では、有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行う方法であって、この患者がＣＤ７９Ｂ突然変異を有するか、ＰＬＣγ２突然変異を有するか、またはＩＫＢ欠損を有さず、セルデュラチニブまたは薬学的に許容されるその塩の有効量は、毎日投与される約２５ｍｇ〜約１２０ｍｇである方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】７２時間で２μＭのセルデュラチニブでの種々のＤＬＢＣＬ細胞株におけるＦＡＣＳ分析によるＥｄｕ組込みの阻害を示す棒グラフを提供する。
【図２】７２時間での２μＭのセルデュラチニブでの種々のＤＬＢＣＬ細胞株におけるＦＡＣＳ分析によるカスパーゼ３切断の先行誘導の阻害を示す棒グラフを示す。
【図３】ＷＴ  ＢＴＫトランスフェクトＴＭＤ８細胞におけるイブルチニブ及びセルデュラチニブの効果の結果を示す。２５０ｎＭのイブルチニブ及びセルデュラチニブを培養液に加え、生存細胞数を７日間毎日カウントした。示された結果は、４回の反復実験の平均±標準誤差（「ＳＥ」）である。白丸＝ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）；黒丸＝イブルチニブ（「ＩＢＲ」）；三角＝セルデュラチニブ（「Ｃｅｒｄ」）。
【図４】ＢＴＫＣ４８１ＳトランスフェクトＴＭＤ８細胞におけるイブルチニブ及びセルデュラチニブの効果を示す。２５０ｎＭのイブルチニブ及びセルデュラチニブを培養液に加え、生存細胞数を７日間毎日カウントした。示された結果は、４回の反復実験の平均±ＳＥである。白丸＝ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）；黒丸＝イブルチニブ（「ＩＢＲ」）；三角＝セルデュラチニブ（「Ｃｅｒｄ」）。
【図５】非突然変異（「ＵＭ」）ＩＧＨＶ（Ｎ＝３３）を有するＣＬＬ細胞が、ＩＧＨＶ突然変異（「Ｍ」）ＣＬＬ（Ｎ＝２７）よりもセルデュラチニブに対して感受性が高いことを示す。データをスチューデントＴ検定で分析した。ＩＣ５０の平均＋ＳＥをプロットする。Ｐ＝０．０３９５。
【図６】異なる細胞遺伝学的異常を有するＣＬＬ細胞のセルデュラチニブ感受性を示す。各サブグループの症例番号を示す。データは、ＡＮＯＶＡ検定で解析し、ＩＣ５０の平均＋ＳＥをプロットする。＊、Ｐ＜０．０５。
【図７】ＣＬＬ細胞をＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）及びＣＤ４０Ｌ（３００ｎｇ／ｍｌ）と共に６時間インキュベートし、さらに２４時間示されるようにセルデュラチニブ及び／またはＡＢＴ−１９９で処理したことを示す。生存率は、（Ａ）フローサイトメトリーによるＰＩ／アネキシンＶ染色を用いて評価した。代表的なプロットが示されているか、または（Ｂ）要約されており（ｎ＝９）、対照の％（ＰＩ／アネキシンＶ陰性細胞）を示している。（Ｃ）セルデュラチニブとＡＢＴ−１９９との間の相乗的相互作用を、示したとおり評価した。対角線より下の点は相乗的な相互作用を表し、線の上は相加的である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
悪性Ｂ細胞は、腫瘍自体ならびに微小環境に存在する非腫瘍細胞に由来する生存シグナルを受ける。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）及びサイトカイン受容体は、生存に寄与する。
【００２３】
Ｂ細胞リンパ腫のサブセットは、生存についてＢＣＲ及び／またはサイトカインのＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に依存を呈する。ＳＹＫは、ＢＣＲシグナル伝達経路のＢＴＫ、ＰＩ３Ｋδ、及びＰＬＣγ２の上流に位置し、潜在的な治療標的となる。さらなる生存支持は、腫瘍自己分泌シグナル伝達ループによって、または腫瘍微小環境中に存在する非腫瘍浸潤白血球に由来する炎症促進性サイトカインによって活性化され得る、サイトカイン誘発ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路によって媒介されるようである。
【００２４】
いくつかのサイトカインの血清濃度の増加が、ＣＬＬ及び非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）において観察され、より悪性の疾患の進行が予測される。これらのサイトカインの供給源は、自己分泌刺激様式で腫瘍自体から誘導されても、または腫瘍微小環境内で無効な免疫応答を呈した非腫瘍白血球から誘導されてもよい。実験的に、ＩＬ４は、培養中のＣＬＬ  Ｂ細胞の生存を促進し、フルダラビン及びクロラムブシルでの処置による死から保護することが示されている。この生存支持の根底にある機構は、ＢＣＬ２ファミリーメンバーのサイトカイン誘導性アップレギュレーションであると思われる。
【００２５】
近年、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の病因におけるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）媒介シグナル伝達の重要性が近年、さらに明らかになっており、ＢＣＲシグナル伝達複合体内のキナーゼを標的とする薬物が、この疾患の処置に革命をもたらしている。再発性／難治性ＣＬＬのための最近承認された薬剤としては、イブルチニブ（ＢＴＫ阻害剤）及びイデラリシブ（ＰＩ３Ｋδ阻害剤）が挙げられる。今日まで、これらの化合物は、部分的には腫瘍微小環境からのシグナルによって媒介され得る治癒作用を証明していない。重要なことに、イブルチニブについてのＢＴＫもしくはＰＬＣγの突然変異を通じるか、または未知の機序のせいで、ある割合の患者は、これらの新しい薬剤に対する耐性を発達させている。脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、非受容体キナーゼのＳＹＫ／ＺＡＰ７０ファミリーに属し、Ｂ細胞内のＢＣＲ、ケモカイン及びインテグリン受容体の下流で活性化シグナルの伝達に中心的役割を果たし、特定のＢ細胞悪性腫瘍及び自己免疫疾患の処置の興味深い標的のままである。
【００２６】
ＣＬＬ細胞は、微小環境を構成する様々な細胞からのシグナルに依存する。遺伝子セットエンリッチメント解析を用いて、マッチした血液及び骨髄と比較してリンパ節組織が豊富なＩＬ−４遺伝子サインを同定した。リンパ球中のＩＬ−４シグナルは、Ｊａｎｕｓタンパク質チロシンキナーゼＪＡＫ１及びＪＡＫ３を介して主に１型ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）を介して誘導され、ＳＴＡＴ６（ｐＳＴＡＴ６）のリン酸化をもたらす。
【００２７】
本明細書に記載の組成物及び方法は、特定の突然変異を有する患者または現在の治療法に耐性である患者のための現在の処置プロトコールの欠点に対処する。本明細書に記載の組成物及び方法はまた、ナイーブな患者の処置のための相乗的処置を、それらが突然変異を有するか否かにかかわらず提供する。
【００２８】
組成物
本明細書に記載の組成物は、セルデュラチニブを含む。セルデュラチニブは、Ｂ細胞癌及び自己免疫疾患の前臨床モデルにおいて強力かつ広範な活性を示したＳＹＫ及びＪＡＫファミリーの両方のメンバーの低分子ＡＴＰ競合可逆阻害剤である。米国特許第８，１３８，３３９号に記載されているセルデュラチニブは、化学名４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドを有し、かつ以下の式を有する。
【化１】
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【００２９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、セルデュラニブとはまた、その塩またはプロドラッグを指す場合もある。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、セルデュラニブはまた、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを指す場合もある。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、その対イオンが薬学的用量の塩で患者に対して非毒性である任意の酸または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩のホストは、医薬分野において周知である。本開示の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用される場合、それらの塩は、好ましくは、無機または有機の酸及び塩基に由来する。このような酸塩の中では、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ハロゲン化水素（例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キノン酸塩など。薬学的に許容される塩基付加塩としては、限定するものではないが、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩基または従来の有機塩基由来の塩、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムの塩、有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００３１】
さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ハロゲン化アラルキル、例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物等の薬剤を用いて、四級化してもよい。それによって、水または油溶性または分散性生成物が得られる。
【００３２】
セルデュラチニブ（または本明細書に記載される他の化合物）の「プロドラッグ」もまた包含され、これは、生理条件下で化学的変化を容易に受けて、本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的方法または生化学的方法により本開示の化合物に変換され得る。例えば、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に配置されたとき、プロドラッグはゆっくりと本開示の化合物に変換され得る。プロドラッグは、活性薬物に変換されるまで、必ずしもというわけではないが、薬理学的に不活性である場合が多い。プロドラッグは、典型的には、プロ基（以下に定義する）で部分的には活性に必要と思われる薬物中の官能基をマスキングして、官能基、したがって、活性薬物を放出するための特定の使用条件下で切断などの変換を受けるプロ部分を形成することによって得られる。プロ部分の切断は、加水分解反応などにより自発的に進行してもよいし、あるいは酵素、光、酸もしくは塩基、または温度の変化などの物理的または環境的パラメーターの変化もしくはそれに対する暴露などの別の因子によって触媒されるかもしくは誘導されてもよい。薬剤は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素もしくは胃の酸性条件などの使用条件に対して内因性であってもよいし、または外因的に供給されてもよい。
【００３３】
「プロ基」とは、活性薬剤内の官能基をマスクしてプロ部分を形成する場合、その薬物をプロドラッグに変換する一種の保護基を指す。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下で切断可能な結合を介して薬物の官能基に結合される。したがって、プロ基とは、特定の使用条件下で官能基を放出するために開裂するプロ部分の一部である。具体的な例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【００３４】
本明細書に記載の化合物の官能基をマスキングしてプロドラッグを得るのに適した広範な種類のプロ基、及び得られるプロ部分は、当該技術分野で周知である。例えば、アミノ官能基は、インビボで加水分解されてアミノ基を提供し得るアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得る。本開示は、徐放性またはプロドラッグ製剤としての使用のための溶解性または加水分解特性を改変するための当該分野で公知のエステル及びアシル基を含む。適切なプロ基の他の具体的な例及びそれらのそれぞれのプロ部分は、当業者には明らかであろう。
【００３５】
セルデュラチニブは、ＣＬＬ、ＦＬ、ＮＨＬ、及びＤＬＢＣＬを含むがこれに限定されない、高度に前処置された患者及び／または再発性／難治性の血液癌に有用であり得ると考えられる。セルデュラチニブはまた、原発性びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞においてインビトロでアポトーシスを誘導することが示されている。セルデュラチニブは、非変異ＩＧＨＶ、高ＣＤ４９ｄ、ＺＡＰ−７０、または表面ＩｇＭ発現のような予後不良の場合に優先的な活性を有する原発性ＣＬＬにおいて、アポトーシスを誘発することが示されている。
【００３６】
いくつかの化学療法剤は、血液癌を防御する、例えば、ＢＣＲまたはサイトカイン媒介性シグナル伝達、ＩＬ−４媒介性シグナル伝達及び／またはＢＣＲ活性化経路に起因して、種々の血液癌に罹患した患者において薬物耐性を引き起こす。本開示の実施形態によれば、セルデュラチニブは、薬物耐性をもたらすこれらの防御機構を克服し得る。
【００３７】
いくつかの実施形態は、セルデュラチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、及び化学療法剤を含む組成物を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態によれば、セルデュラチニブまたはその塩と、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金系薬剤、代謝拮抗剤、及びそれらの組み合わせから選択される化学療法剤を含む組成物が提供される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｍａｂｔｈｅｒａ（登録商標）、Ｚｙｔｕｘ（登録商標））、白金系薬物、代謝拮抗物質、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ベネトクラクス、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、デュベリシブ（ＰＩ３Ｋ−δ及びＰＩ３Ｋ−γ阻害剤）、ウブリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ＡＣＰ−１９６（ＢＴＫ阻害剤）、ＴＧＲ−１２０２（ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤）、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体）、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体）、ピジリズマブ（抗ＰＤ−１抗体）、ＣＴＬ０１９（ＣＡＲ−Ｔ阻害剤）、ＫＴＥ−Ｃ１９  ＣＡＲ（ＣＡＲ−Ｔ阻害剤）、またはＥＰＺ−６４３８（ＥＺＨ２阻害剤）、アリセリツブ（オーロラキナーゼ阻害剤）、またはモガムリズマブ（抗ＣＣＲ４抗体）である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及び化学療法剤は、アポトーシスにおいて相乗作用を提供し得る。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及び化学療法剤は、Ｂｃｌ−２タンパク質を発現する細胞株において相乗作用を提供し得る。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及び化学療法剤は、Ｂｉｍタンパク質を発現する細胞系において相乗作用を提供し得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブは処置用量で投与され、他の化学療法剤の量は、本明細書に記載される薬剤の処置用量の約１０％〜６５％低減された量であってもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態では、組成物は、セルデュラチニブと、化学療法剤とを、約３００：１〜約３：１のモル比で含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、組成物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び／またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液癌を処置するために用いられる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、この組成物は、血液癌であって、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大Ｂリンパ球性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）、またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である血液癌を処置するために用いられる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、及び化学療法薬、ベネトクラクス、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、及び化学療法剤、ベネトクラクス、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【００４７】
ＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）は、ＢＣＬ２阻害剤であり、例えば、米国特許第８，７２２，６５７号及び同第８，５８０，７９４号に記載されている。ベネトクラクスは、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキセ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ）−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドという化学名を有し、以下の式を有する：
【化２】
2018535996.tif 000003
【００４８】
本明細書に記載される実施形態において、ベネトクラクスはまた、その薬学的に許容される塩（上記で定義される）を指す場合もある。
【００４９】
いくつかの実施形態において、セルデュラニブ及びベネトクラクスは、アポトーシスにおいて相乗作用を提供する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、約３００：１〜約３：１というセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で、セルデュラチニブ及びベネトクラクスを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は治療量未満のセルデュラチニブ及び／またはベネトクラクスを含む。例えば、セルデュラチニブが治療用量で投与され、そしてベネトクラクスの量が、本明細書に記載されている薬剤の治療用量の約１０％〜約６５％減少した量であってもよいことが考えられる。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブは、本明細書で定義される治療有効量で投与され、そしてベネトクラクスの量は、ベネトクラクスの治療用量の約１０％〜約５０％低減された量であってもよい。
【００５１】
いくつかの実施形態では、上記組成物は、約９：１〜約１：９というセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で、セルデュラチニブ及びベネトクラクスを含む。いくつかの実施形態では、上記組成物は、約２：１〜約１：２というセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で、セルデュラチニブ及びベネトクラクスを含む。いくつかの実施形態では、上記組成物は、約２：１〜約１：５というセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で、セルデュラチニブ及びベネトクラクスを含む。いくつかの実施形態では、上記組成物は、約１：１というセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で、セルデュラチニブ及びベネトクラクスを含む。いくつかの実施形態では、上記組成物は、約１：１、約１：２、約１：９、約２：１または約９：１というセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で、セルデュラチニブ及びベネトクラクスを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、単独で、またはセルデュラチニブと組み合わせて、ベネトクラクスは、毎日約４００ｍｇ投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラクスは、単独でまたはセルデュラチニブと組み合わせて、最初の７日間は毎日２０ｍｇで投与され、対象はベネトクラクスを服用している。
【００５３】
イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））は、ＢＴＫ阻害剤であり、例えば、米国特許第７，５１４，４４４号に記載されている。イブルチニブは、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンの化学名であり、かつ以下の式を有する：
【化３】
2018535996.tif 000004
【００５４】
いくつかの実施形態では、この組成物は、セルデュラチニブ及びイブルチニブを含む。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、約３００：１〜約３：１というセルデュラチニブ対イブルチニブのモル比で投与される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブのモル比が約２：１〜約１：５で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは治療量未満で投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブとのモル比が約９：１〜約１：９で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブとのモル比が約２：１〜約１：２で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブのモル比が約１：１で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブとのモル比が約１：１、約１：２、約１：９、約２：１、または約９：１で投与される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブは、１日あたり約４２０ｍｇ〜約５６０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは約１４０ｍｇで投与され、１日３回または４回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、セルデュラチニブと組み合わせて投与される場合、１日あたり約２１０ｍｇ〜約２８０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、セルデュラチニブと組み合わせて投与される場合、約１４０ｍｇで投与され、毎日１回、１回半、または２回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは１日あたり５６０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日あたり４２０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日あたり２８０ｍｇ投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは１日あたり１４０ｍｇで投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、セルデュラチニブは、本明細書で定義される治療有効量で投与され、イブルチニブの量は、イブルチニブの治療用量の約１０％〜約５０％低減された量であり得る。
【００５９】
本明細書中に記載される化合物の投与されるべき量は、化合物ＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、サイズ及び体重、ならびに治療される適応症などの要因を考慮して標準的な手順によって決定され得る。これら及び他の因子の重要性は、当業者に周知である。一般に、用量は、治療される被験体の約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、または０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであろう。複数の用量を使用してもよい。
【００６０】
いくつかの実施形態によれば、セルデュラチニブの治療上有効な量は、ＩＬ−４及び／またはＣＤ４０Ｌが存在する場合、インビトロでアポトーシスの１５％未満の減少を示す量であり、この場合、ＩＬ−４及び／またはＣＤ４０Ｌはリンパ節組織部位に存在することが予想される任意の量で存在する。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、ＩＬ−４及び／またはＣＤ４０Ｌの存在下で、インビトロで少なくとも１５％のアポトーシスの減少をもたらす量で投与され、この場合ＩＬ−４及び／またはＣＤ４０Ｌは、リンパ節組織部位に存在すると予想される任意の量で存在する。
【００６１】
特定の実施形態では、本方法に使用されるセルデュラチニブの治療上有効な量は、単独または所定の組み合わせのいずれかで、少なくとも約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、セルデュラチニブの治療有効量は、１投薬あたり少なくとも約１０、２０、３０、４０または５０ｍｇである。一実施形態では、セルデュラチニブの治療有効量は、１日あたり少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇである。
【００６２】
一実施形態において、セルデュラチニブの治療有効量は、１日あたり少なくとも３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇまたは６５ｍｇである。一実施形態では、セルデュラチニブの治療有効量は、少なくとも約１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは３５ｍｇであり、毎日２回投与される。
【００６３】
特定の実施形態では、セルデュラチニブの治療有効量は、１日あたり約５００、４００、３００、２００、１５０、１２０、または１００ｍｇ以下である。一実施形態では、セルデュラチニブの治療有効量は、１投薬あたり約３００、２００、１５０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５５または５０ｍｇ以下である。
【００６４】
特定の実施形態では、セルデュラチニブの治療有効量は、１日あたり約１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇまたは７５ｍｇ以下である。特定の実施形態において、セルデュラチニブの治療有効量は、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、または３０ｍｇ以下であり、毎日２回投与される。
【００６５】
一実施形態では、単独または別の薬剤との組み合わせで、セルデュラチニブは、１日に約１０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、約５０〜１２０ｍｇ、または約８０〜１００ｍｇ投与される。
【００６６】
１つの実施形態において、セルデュラチニブの治療有効量は、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、毎日２５ｍｇから１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブの有効量は、毎日２回２５ｍｇ〜５０ｍｇである。
【００６７】
一実施形態では、セルデュラチニブは、単独または別の薬剤との組み合わせで、約１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜１２０ｍｇ、約３０〜８０ｍｇ、約４０〜５０ｍｇの用量で、１日に１〜２回投与される。特定の実施形態では、セルデュラチニブは、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、１日に１回、２回、３回または４回投与される。
【００６８】
１つの実施形態において、セルデュラチニブは、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、１日１回、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇが投与される。一実施形態では、セルデュラチニブは、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇで１日２回投与される。
【００６９】
１つの実施形態において、４５ｍｇのセルデュラチニブは、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで、毎日２回投与される。１つの実施形態において、３５ｍｇのセルデュラチニブは、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、毎日２回投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量は、毎日２回投与される、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量は、毎日２回投与される、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量は、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、１日あたり約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、３０ｍｇのセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩は、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで、毎日２回投与される。
【００７４】
本発明の状況において、本明細書に記載される「治療上有効な、治療有効」または「有効量」という用語は、投与されるときの化合物もしくは物質または化合物もしくは物質の量が、その処置されている疾患、障害または病状の１つ以上の症状を予防、緩和もしくは改善するか、及び／または処置されている対象の生存を延長するのに十分であるか、もしくは効果的であることを示す。治療有効量は、化合物、疾患、障害、または病態及びその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化するであろう。投与量は、例えば、１日４回までの分割用量で、または持続放出形態で好都合に投与され得る。
【００７５】
「治療用量」という用語は、所望の効果を生じるために必要とされ得る化合物または物質の量を指す。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「１日用量」とは、２４時間以内に摂取される治療物質の総量を指す。
【００７７】
医薬品調製物
全体にわたって記載された組成物は、種々の医薬調製物中で投与され得る。適切な剤形は、部分的には、例えば、経口、経皮、経粘膜、吸入または注射（非経口）の使用または投与経路に依存する。そのような剤形は、化合物が標的細胞に達することを可能にすべきである。他の要因は、当該技術分野において周知であり、これには、毒性、及び化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形などの考慮が挙げられる。技術及び製剤は、一般に、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５（本明細書中に参考として援用される）に見ることができる。
【００７８】
担体または賦形剤を用いて組成物を製造してもよい。担体または賦形剤は、化合物の投与を容易にするように選択してもよい。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、例えば、ラクトース、グルコースもしくはスクロース、または種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール及び生理学的に適合する溶媒が挙げられる。生理学的に適合する溶媒の例としては、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水及びデキストロースの滅菌溶液が挙げられる。
【００７９】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、一般的に安全であり、非毒性であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味し、これには、獣医の用途及び同様にヒトの医薬用途に許容可能な担体または賦形剤が挙げられる。「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、本明細書で使用する場合、１つ以上のこのような担体または賦形剤の両方を包含する。
【００８０】
「投与する」という用語は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与もしくは皮下投与、または徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植を指す。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、限定するものではないが、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられる。
【００８１】
化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、または吸入を含む様々な経路で投与してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与によって投与されてもよい。経口投与の場合、例えば、化合物は、従来の経口剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、及び液体調製物、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、濃縮液剤中に製剤化してもよい。
【００８２】
吸入剤の場合、本開示の化合物は、乾燥粉末または適切な溶液、懸濁液、またはエアロゾルとして製剤化してもよい。粉末及び溶液は、当技術分野で公知の適切な添加剤を用いて製剤化してもよい。例えば、粉末は、乳糖またはデンプンのような適切な粉末基剤を含んでもよく、そして溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム及び他の添加剤、例えば、酸、アルカリ及び緩衝塩を含んでもよい。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、噴霧器、またはネブライザーなどによる吸入によって投与してもよい。本開示の化合物はまた、他の吸入療法、例えばコルチコステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、及びモメタゾンフロエート；ベータアゴニスト、例えば、アルブテロール、サルメテロール、及びフォルモテロール；抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウム；血管拡張剤、例えば、トレプロスチナール（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎａｌ）及びイロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）；酵素、例えば、ＤＮＡａｓｅ；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、例えば一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ；抗生物質、例えば、トブラマイシン；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエン拮抗薬；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクロリルナトリウム；及びクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用してもよい。
【００８３】
経口使用のための医薬調製物は、例えば、活性化合物を固体賦形剤と混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望により適切な助剤を加えた後に、顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得てもよい。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、糖、例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸などの崩壊剤、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩を添加してもよい。
【００８４】
糖衣錠コアが、好適なコーティングを用いて提供される。この目的のために、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含み得る濃縮糖溶液を使用してもよい。染料または色素を、活性化合物用量の異なる組み合わせの同定または特徴付けのために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【００８５】
経口的に使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製の押し込み型カプセル（「ジェルキャップ」）、ならびにゼラチン製の軟質密封カプセル、及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の注入剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び任意に、安定剤との混合物内に、活性成分を含んでもよい。軟性カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の好適な液体中で溶解されても、または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。
【００８６】
あるいは、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内及び／または皮下などの注射（非経口投与）を使用してもよい。注射のために、本開示の化合物は、生理学的に適合する緩衝液または溶液（例えば、生理食塩水、ハンクス溶液またはリンガー溶液）などの滅菌液体溶液中に処方される。さらに、化合物は、固体形態で処方され、使用直前に再溶解または懸濁されてもよい。凍結乾燥形態もまた製造されてもよい。
【００８７】
投与はまた、経粘膜、局所、経皮、または吸入手段によるものであってもよい。経粘膜、局所または経皮投与のためには、浸透すべき障壁に適切な浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は、当該分野で一般的に公知であり、例えば、経粘膜投与のため、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、浸透を促進するために界面活性剤を使用してもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻スプレーまたは座薬（直腸または膣）を介してもよい。
【００８８】
本開示の局所組成物は、当該分野で公知の適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。適切な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。別の実施形態において、担体とは、有効成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定化剤、湿潤剤及び抗酸化剤も含んでもよく、同様に必要に応じて、色または香りを付与する薬剤を含んでもよい。局所適用のためのクリームは、鉱油、自己乳化蜜蝋及び水の混合物から製剤化され、この混合物では少量の溶媒（例えば、油）に溶解された活性成分が混合される。さらに、経皮手段による投与は、有効成分が含浸された包帯などの経皮パッチまたは包帯剤、及び場合によっては当該技術分野で知られている１つ以上の担体または希釈剤を含んでもよい。経皮送達システムの形態で投与するために、用量投与は、当然ながら、投薬計画の全体にわたり断続的ではなく連続的である。
【００８９】
本開示の化合物はまた、同じ疾患を処置するための他の療法と併用してもよい。そのような併用には、異なる時間に化合物及び１つ以上の他の治療を施すこと、または化合物と１つ以上の他の治療法とを同時に施すことが含まれる。いくつかの実施形態において、投与量は、当業者に周知の方法によって、開示の化合物の１つ以上、または組み合わせて使用される他の治療薬について改変（例えば、化合物または治療単独と比較して投与量の減少）されてもよい。
【００９０】
併用での使用には、他の療法、薬物、医療手順などの使用が含まれ、この場合この他の療法または手順は、異なる時間（例えば、数時間以内のような短い時間（例えば、１，２，３、４〜２４時間）内、または本開示の化合物よりも長い時間（例えば、１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間）以内で、または本開示の化合物と同時に投与されてもよい。組み合わせての使用はまた、他の療法または手順の前後の短時間またはより長い時間内に投与される開示の化合物と共に、手術などの一回またはそれより低頻度で施される療法または医療処置での使用も含む。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる投与経路によって、または同じ投与経路によって送達される、開示の化合物及び１つ以上の他の薬物治療薬の送達を提供する。任意の投与経路について組み合わせての使用には、任意の製剤中で一緒の同じ投与経路によって送達される、本開示の化合物及び１つ以上の他の薬物治療薬の送達が含まれ、この製剤には、投与されるとその治療活性を維持するように２つの化合物が化学的に連結される製剤を含む。一実施形態において、他の薬物療法は、本開示の１つ以上の化合物と同時投与されてもよい。同時投与による組み合わせでの使用には、化学的に結合した化合物の同時製剤化もしくは製剤の投与、または同じもしくは異なる経路によって投与される互いに短時間内（例えば、１時間、２時間、３時間、または最大２４時間以内）の別々の製剤中の２種以上の化合物の投与が含まれる。別個の製剤の同時投与には、１つのデバイス、例えば同じ吸入デバイス、同じ注射器などを介した送達による同時投与、または互いに短時間内の別々のデバイスからの投与が含まれる。本開示の化合物と同じ経路によって送達される１つ以上の追加の薬物療法との同時製剤化には、１つの製剤で組み合わせた別個の化合物または化学的に結合されるように修飾されたが依然としてその生物学的活性を維持している化合物を含む、１つの装置によって投与できるように、一緒の材料の調製を含む。そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持された結合を有していてもよく、または結合は，インビボで破壊されて，２つの活性成分を分離してもよい。
【００９１】
方法
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、血液癌の治療をそれを必要とする患者に対して行う方法であって、有効量のセルデュラチニブを患者に投与することを包含する方法に関する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行うための方法が提供される。
【００９２】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または他の形質転換されたＦＬのうちの１つ以上に罹患している患者を処置する方法に関する。
【００９３】
「患者」は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物をいう。患者の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用する用語「処置する」、「処置すること」、「処置」及びその文法的変形は、障害もしくは状態の１つ以上の付随症状の強度を部分的にもしくは完全に遅延、軽減、緩和もしくは低減すること、及び／または障害もしくは状態の１つ以上の原因を緩和、軽減もしくは妨げることを包含する。本明細書に記載の処置は予防的に、予防法として、一時的にまたは矯正的に適用されてもよい。
【００９５】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」、「予防」及びそれらの文法的変形は、障害もしくは状態及び／またはその付随する症状の１つ以上の発現もしくは再発を部分的もしくは完全に遅延、もしくは妨害するか、あるいは障害もしくは状態に罹患するかもしくは再罹患しないよう対象を防御するか、あるいは障害もしくは状態またはその付随する症状の１つ以上に罹患するかもしくは再罹患する対象のリスクを軽減する方法を指す。
【００９６】
本明細書に記載される方法及び組成物は、典型的には、ヒト対象での治療に用いられる。しかしながら、それらはまた、他の動物対象における類似または同一の適応症を処置するために使用され得る。これに関連して、「被験体」、「動物被験体」などの用語は、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、スポーツ及び商業動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、げっ歯類、及びペット、例えばイヌ及びネコを指す。
【００９７】
本明細書に記載の実施形態では、治療とは、セルデュラチニブ単独療法または本明細書に記載の組成物を含む併用療法であってもよい。
【００９８】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、または形質転換ＦＬの１つ以上に罹患している。
【００９９】
いくつかの実施形態では、患者は進行した悪性腫瘍に罹患している。
【０１００】
いくつかの実施形態では、患者は、再発したか、または以前の化学療法に反応しなかった。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２つの先の治療に失敗している。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの以前の治療に失敗している。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び／またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液癌を処置するために用いられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び／またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液癌を処置するために使用される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小型リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）から選択される血液癌を処置するために用いられる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、有効量のセルデュラチニブ、ならびにＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫインヒビター、Ｐ１３Ｋδインヒビター、リツキシマブ、白金系薬物、代謝拮抗物質、及びそれらの組み合わせから選択される有効量の化学療法剤を、患者に投与することを包含する、血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行う方法が提供される。
【０１０５】
いくつかの実施形態によれば、血液癌の治療方法は、血液癌の治療に使用される化学療法剤を投与することを包含する。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、セルデュラチニブとは異なる作用機序（例えば、二重ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害以外の機序）によって作用する。いくつかの実施形態では、一緒に、同時にまたは連続して投与される場合、セルデュラチニブ及び化学療法剤は、例えばアポトーシスを引き起こすかまたはそうでなければ腫瘍の大きさを減少させる相乗作用を提供し得る。例えば、セルデュラチニブ及び化学療法剤はそれぞれ、治療量未満の量（すなわち、各薬剤単独について治療量未満である量）で患者に投与されてもよい。また、セルデュラチニブまたは化学療法剤のいずれか一方を、治療量未満の量で患者に投与してもよい。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及び化学療法剤は、約３００：１〜約３：１または２：１〜約１：５のセルデュラチニブと化学療法剤とのモル比で投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、患者は、多発性骨髄腫及び急性骨髄性白血病などの骨髄悪性腫瘍を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、血液癌は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液癌は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液癌は、悪性のＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ＦＬ３Ｂ、ＭＣＬまたは形質転換ＮＨＬなど）である。いくつかの実施形態において、血液癌は、形質転換された非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液癌は無痛性のＮＨＬである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、血液癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、ＦＬは、グレード１、グレード２、グレード３Ａ（ＦＬ３ａ）またはグレード３Ｂ（ＦＬ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、血液癌はＦＬ３ｂである。いくつかの実施形態では、血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液癌はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、患者は、多数の理由により、血液癌に対する薬物抵抗性、及び／または血液癌の再発を呈する。例えば、患者は、再発及び／または血液癌を治療するための薬剤に対する耐性に関連する突然変異を有する場合がある。例えば、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異、ＴＰ５３突然変異、ＡＴＭ突然変異、ＳＴＡＴ突然変異、ＳＴＡＴ６突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＳＴＡＴ６突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、カドヘリン経路に関連する突然変異またはそれらの組み合わせを含む場合がある。
【０１１１】
したがって、いくつかの実施形態は、血液癌の処置をそれを必要とする患者に対して行う方法であって、有効量のセルデュラチニブもしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物を患者に投与することを包含し、この患者が再発及び／または血液癌を処置するための別の薬物に対する耐性に関連している変異を有する方法を提供する。
【０１１２】
いくつかの実施形態は、血液癌の治療をそれを必要とする患者に対して行う方法であって、有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の組成物を患者に投与することを包含し、この患者が、再発及び／または血液癌を処置するための別の薬物に対する耐性に関連する変異を有し、セルデュラチニブまたは薬学的に許容されるその塩の有効量は、毎日投与される約２５ｍｇ〜約１２０ｍｇである方法を提供する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、患者は、再発及び／または血液癌を治療するための薬物に対する耐性に関連する突然変異を有する場合がある。いくつかの実施形態において、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異、ＴＰ５３突然変異、ＡＴＭ突然変異、ＳＴＡＴ突然変異、ＳＴＡＴ６突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫ突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、またはカドヘリン経路に関連する突然変異、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。いくつかの実施形態によれば、患者は、Ｐ５３、ＢＴＫ、及びＥＰ３００のいずれにも突然変異を有していない。いくつかの実施形態において、患者は、ＳＴＡＴにおいてＳ８６Ａ変異を有し得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異、ＴＰ５３突然変異、ＡＴＭ突然変異、ＳＴＡＴ突然変異、ＳＴＡＴ６突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫ突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、カドヘリン経路に関連する突然変異、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、患者は、Ｐ５３、ＢＴＫ、及びＥＰ３００の全てにおいて突然変異を有していない。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異、ｄｅｌ１１ｑ突然変異、Ｐ５３突然変異、ＡＴＭ突然変異、ＳＴＡＴ突然変異、ＳＴＡＴ６突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＳＴＡＴ６突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、カドヘリン経路に関連する突然変異、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。いくつかの実施形態では、患者は、ｄｅｌ１７ｐ突然変異、ｄｅｌ１１ｑ突然変異、ＴＰ５３突然変異、ＡＴＭ突然変異、ＳＴＡＴ突然変異、ＳＴＡＴ６突然変異、Ｃ４８１ＳＢＴＫ突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、カドヘリン経路に関連する突然変異、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、患者は、ＭＹＤ８８突然変異、ＣＡＲＤ１１突然変異、またはＡ２０突然変異を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ｄｅｌ１１ｑ、トリソミー１２及びｄｅｌ１７ｐを含む高リスクの遺伝的異常を有する。いくつかの実施形態では、患者はｄｅｌ１７ｐ突然変異を有する。いくつかの実施形態では、患者はｄｅｌ１１ｑ突然変異を有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、患者は、ＣＤ７９Ｂ突然変異、ＭＹＤ８８突然変異、ＣＡＲＤ１１突然変異、またはＡ２０突然変異を有する。いくつかの実施形態では、患者はＣＤ７９Ｂ突然変異を有する。いくつかの実施形態では、患者はＩＫＢ欠損を有さない。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、患者はＰＬＣγ２突然変異を有する。セルデュラチニブはホスホリパーゼＣγ２（「ＰＬＣγ２」）及びＪＡＫの上流に位置するＳＹＫの二重阻害剤であるため、ＰＬＣγ２への変異を有する患者を処置するのに有用であると考えられる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、患者はＢＴＫ突然変異を有する。いくつかの実施形態では、患者はＰＬＣγ２突然変異を有する。いくつかの実施形態では、患者はＩＫＢ欠損を有さない。いくつかの実施形態において、患者は、ＩｋＢ−アルファ、ＩｋＢ−ベータ、ＩｋＢ−イプシロン、またはＩｋＢガンマの欠損を有さない。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、患者は、非突然変異型ＩＧＨＶ、高ＣＤ４９ｄ、ＺＡＰ−７０、または表面ＩｇＭ発現のような予後不良を有する場合がある。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、患者は、セルデュラチニブではない薬物に対する耐性を有する。これらの薬剤の非限定的な例は、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、リツキシマブ、白金系薬物、代謝拮抗剤、イブルチニブ、イデラリシブ、フルダラビン（リン酸フルダラビン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、ベネトクラクス、または血液癌を処置するために使用される別の化学療法剤である。化学療法剤の他の非限定的な例としては、アルキル化剤、細胞骨格破壊剤、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩの阻害剤、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤、ヌクレオチド類似体及び前駆体類似体、抗生物質、白金系薬物、レチノイド、ビンカアルカロイド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は化学療法剤に対する耐性を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金系薬物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、または血液癌を処置するために使用される別の化学療法剤に対する耐性を有する。いくつかの実施形態では、患者は、イブルチニブ、イデラリシブ、フルダラビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））またはＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）からなる群より選択される薬物に対する耐性を有する。いくつかの実施形態では、患者はイブルチニブに対する耐性を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、患者は、血液癌を治療するための薬物を以前に投与されていた。非限定的な例では薬物としては、アルキル化剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、リツキシマブ、白金系薬物、代謝拮抗剤、イブルチニブ、イデラリシブ、フルダラビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、ベネトクラクス、及び血液癌を治療するために使用される他の薬剤が挙げられる。化学療法剤の他の非限定的な例としては、細胞骨格破壊剤、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩの阻害剤、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤、ヌクレオチド類似体及び前駆体類似体、抗生物質、白金系薬物、レチノイド、ビンカアルカロイド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、患者は、アルキル化剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金系薬物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、または血液癌を治療するために使用される他の薬剤からなる群より選択される薬物を投与される。いくつかの実施形態では、薬物は、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、フルダラビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））またはＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）である。いくつかの実施形態では、薬物はＲ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ；シクロホスファミド；塩酸ドキソルビシン；（ビンクリスチン）；プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、薬物は、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ；シクロホスファミド；ビンクリスチン；プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、薬物は、ベバシツマブである。いくつかの実施形態において、薬物は、フルダラビンとリツキシマブの組み合わせ、ベンダムスチンとリツキシマブの組み合わせ、またはベバシズマブとリツキシマブの組み合わせである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、患者には、以前に、ベネトクラクス、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ及びフルダラビンから選択された薬物が投与された。
【０１２６】
特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第１選択のがん治療後に再発する。特定の実施形態では、患者は１８歳以上であり、二次的な癌治療後に再発または難治性である。特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択がん治療に対して基本的に難治性である。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、以前は治療されていない。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、癌治療の恩恵を受けることができないか、及び／または受けない可能性がある。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、患者はＢｃｌ−２タンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、患者はＢｉｍタンパク質を発現する。
【０１２８】
いくつかの実施形態は、血液癌の治療をそれを必要とする患者に対して行う方法であって、患者に有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを包含し、この患者は、ＣＤ７９Ｂ突然変異を有し、ＰＬＣγ２突然変異を有するか、またはＩＫＢ欠失は有さない方法を提供する。
【０１２９】
いくつかの実施形態は、Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、有効量のセルジュラチブまたはその薬学的に許容される塩を、ＩκＢα遺伝子のダウンレギュレーションを有する癌細胞を有するＢ細胞リンパ腫患者に投与することを包含し、細胞はＩκＢα遺伝子の両方の対立遺伝子に不活性化突然変異を有さず、ＣＤ４０受容体シグナル経路の調節解除を有さず、トール様受容体シグナル伝達経路の調節解除を有さない方法を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ４０の活性化を有さない。いくつかの実施形態では、細胞は、不活性なＩκＢαタンパク質を有さない。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｂ細胞受容体シグナル経路またはサイトカイン受容体シグナル経路の調節解除を有する。いくつかの実施形態では、細胞はＣＡＲＤ１１もしくはＭＹＤ８８の活性の増加、またはＡ２０の活性の減少を有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態は、Ｂ細胞リンパ腫患者が、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む療法に適しているか否かを判定する方法であって、患者の癌細胞において、ＩκＢαタンパク質の活性もしくは発現、またはＣＤ４０受容体シグナル伝達経路もしくはトール様受容体経路の活性を測定すること、及びＩκＢαタンパク質が不活性である場合、ＣＤ４０受容体シグナル伝達経路が調節解除される場合、またはトール様受容体シグナル伝達経路が調節解除される場合、その患者が治療に適していないと判断することを包含する方法を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌性細胞はＢリンパ球である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０受容体シグナル伝達経路の調節解除は、ＣＤ４０の活性化を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態は、有効量のセルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩及びＮＦ−κＢ阻害剤を患者に投与することを包含する、ＩκＢα遺伝子のダウンレギュレーションを有する癌細胞を有する患者のＢ細胞リンパ腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ４０受容体シグナル伝達または調節解除されたトール様受容体シグナル伝達を調節解除している。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０受容体シグナル伝達経路の調節解除は、ＣＤ４０の活性化を含む。
【０１３４】
本開示のいくつかの実施形態は、有効量のセルデュラチニブ及び有効量のベネトクラクスを投与すること、または本明細書に記載のセルデュラチニブ及びベネトクラクスを含む組成物を患者に投与することを含む、血液癌の治療をそれを必要とする患者に対して行う方法を提供する。
【０１３５】
本開示の別の実施形態によれば、血液癌の治療をそれを必要とする患者に対して行う方法は、治療有効量のセルデュラチニブと、同じ血液癌を処置するために使用される化学療法剤（例えば、ベネトクラクス）との組み合わせ（この組み合わせは、治療有効量未満の量のセルデュラチニブ及び治療有効量未満の化学療法剤を含む）の治療上有効な量を投与することを包含する。
【０１３６】
本明細書では、血液癌を治療するための有効量のセルデュラチニブ及び有効量のベネトクラクスを患者に投与する方法が提供される。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、同時にまたは連続して投与される。いくつかの実施形態では、血液癌は、難治性または再発性の血液癌である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大Ｂ−細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０１３７】
また、本明細書には、血液癌の治療のための、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩と、ベネトクラクスなどの化学療法薬と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むそのような組成物の使用方法も提供される。いくつかの実施形態では、血液癌は、難治性または再発性の血液癌である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大Ｂ−細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、約３００：１〜約３：１のセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、約９：１〜約１：９のセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で投与される。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、約２：１〜約１：２のセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で投与される。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、約２：１〜約１：５のセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で投与される。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、約１：１のセルデュラチニブ対ベネトクラクスのモル比で投与される。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、治療量未満の量で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びベネトクラクスは、セルデュラチニブとベネトクラクスとのモル比が約１：１、約１：２、約１：９、約２：１または約９：１で投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、単独かまたはセルデュラチニブとの組み合わせかにかかわらず、ベネトクラクスは、処置されている対象の約０．０１及び５０ｍｇ／ｋｇまたは０．１及び２０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、単独またはセルデュラチニブとの組み合わせでのベネトクラクスは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇまたは約４５０ｍｇを毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラクスは、単独でまたはセルデュラチニブとの組み合わせで、約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ未満で毎日投与される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、単独で、またはセルデュラチニブと組み合わせて、ベネトクラクスは、毎日約４００ｍｇ投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラクスは、単独でまたはセルデュラチニブと組み合わせて、最初の７日間は毎日２０ｍｇで投与され、対象はベネトクラクスを服用している。
【０１４１】
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるようなセルデュラチニブ及びイブルチニブを含む組成物を患者に投与することを包含する、有効量のセルデュラチニブ及び有効量のイブルチニブを投与することを含む、血液癌の治療をそれを必要とする患者に対して行う方法を提供する。
【０１４２】
本開示の別の実施形態によれば、血液癌の治療をそれを必要とする患者に対して行う方法は、治療有効量のセルデュラチニブと、同じ血液学的癌を処置するために使用される化学療法剤（例えば、イブルチニブ）との組み合わせを投与することを包含し、この組み合わせは、治療有効量未満の量のセルデュラチニブ及び治療有効量未満の化学療法剤を含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））は、セルデュラチニブとイブルチニブのモル比が約２：１から約１：５で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは治療量未満で投与される。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、同時にまたは連続して投与される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブとのモル比が約９：１〜約１：９で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブとのモル比が約２：１〜約１：２で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブのモル比が約１：１で投与される。いくつかの実施形態では、セルデュラチニブ及びイブルチニブは、セルデュラチニブとイブルチニブとのモル比が約１：１、約１：２、約１：９、約２：１、または約９：１で投与される。
【０１４５】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物（複数可）または組み合わせを含む組成物の有効量を、１つ以上の他の治療または癌を処置するのに有効な医学的手順と組み合わせて、対象に施すことによって、その必要な対象において癌を処置する方法を提供する。他の療法または医療手順には、適切な抗癌療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子治療、光線力学療法）または医療手順（例えば、外科手術、放射線治療、温熱療法、骨髄または幹細胞移植）が挙げられる。一実施形態では、１つ以上の適切な抗癌治療または医学的手順は、化学療法剤（例えば、化学療法薬）、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、またはアルファ粒子ビーム）、温熱加熱（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種異系ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノウイルスベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサチンルテチウム）、手術、または骨髄及び幹細胞移植による処置から選択される。
【０１４６】
キット
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物もしくは組み合わせのいずれか１つ、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体もしくは重水素化類似体、あるいはその医薬組成物を備えるキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコ中にパッケージングされ、これが、例えばボックス、外被、またはバッグ内にさらにパッケージされてもよく；この化合物または組成物は、哺乳動物、例えばヒトへの投与について、米国食品医薬品局または同様の規制当局によって承認されている；この化合物または組成物は、プロテインキナーゼ媒介疾患または状態についての哺乳動物、例えばヒトへの投与が承認されている；本明細書に記載のキットは、化合物または組成物がプロテインキナーゼ媒介性疾患または状態について哺乳動物、例えばヒトに投与するのに適しているかまたは認可されていることを、使用の書面の説明及び／または他の指示に含んでもよい；そしてこの化合物または組成物は、単位用量または単回剤形（例えば、単回用量丸薬、カプセルなど）にパッケージングされてもよい。
【実施例】
【０１４７】
実施例１：セルデュラチニブは、１５ＤＬＢＣＬ細胞に対して２μＭで広く活性である。
材料及び方法：ＤＬＢＣＬ細胞株生存率アッセイ
ＡＴＣＣから購入した細胞株を、１０ポイント濃度応答曲線を用いて、３８４ウェルプレート中でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイを用いてスクリーニングしてＩＣ５０を作成した。各ＩＣ５０値は、少なくとも４回の反復実験の平均である。ＦＡＣＳベースのカスパーゼ３切断検出キット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＥｄｕ組込みを用いて、その後の分析を行った。
【０１４８】
セルデュラチニブは、より標的化された薬剤と比較して、ＤＬＢＣＬ細胞株において広範な抗腫瘍活性を示した。下の表１は、他の関連するキナーゼ阻害剤と比較した、セルデュラチニブのＩＣ５０値をまとめている：ＰＲＴ０６３１８（Ｓｙｋ阻害剤、米国特許第６，４３２，９６３号に記載されている）；ＩｎＳｏｌｕｔｉｏｎ（商標）ＪＡＫ阻害剤Ｉ（ＣＡＳ  ４５７０８１−０３−７；表３の「Ｐａｎ−Ｊａｋ」）；ＣＰ−６９０５５０（Ｊａｋ３阻害剤）；イデラリシブ（ＰＩ３Ｋδ阻害剤）；ＩＰＩ−１４５（ＰＩ３Ｋδ及びγ阻害剤）；及びドキソルビシン（「ドキソ」、アントラサイクリン）である。これらの阻害剤は、市販されているか、または当業者に公知の合成方法に従って製造される。
【表１−１】
2018535996.tif 000005
【表１−２】
2018535996.tif 000006
【０１４９】
ＡＢＣ及びＧＣＢサブタイプの両方を表す１５の細胞株のパネルにおいて、９人がアポトーシスを受け、さらに２人が細胞周期停止を経験した。３つの細胞株はＳＹＫに感受性であるがＪＡＫ阻害には感受性がなく、１つの細胞株はＪＡＫに感受性であったがＳＹＫ阻害には感受性ではなかったのに対し、ＳＹＫ及びＪＡＫ阻害の協力的な効果が細胞株の４つで観察された。１５の細胞株のうち３つ（ＤＢ、ＴＯＬＥＤＯ及びＲＣＫ８）はセルデュラチニブ耐性であった。
【０１５０】
表１はまた、ＣＤ７９突然変異を含むＬＹ１０（ＯＣＩ−ＬＹ１０）細胞株がセルデュラチニブに対して感受性であることを示す。表１はさらに、ＩｋＢ−アルファ発現を欠く細胞株であるＲＣＫ８がセルデュラチニブ耐性をもたらし得ることを示す。これらの観察に基づいて、セルデュラチニブは、ＣＤ７９突然変異を保有するが、ＩＫＢファミリーメンバーの欠損がある患者ではない患者の処置に有用であり得ることが想定される。
【０１５１】
図１及び図２は、それぞれ、ＦＡＣＳ分析によるＥｄｕ取り込みの阻害パーセント及びカスパーゼ３切断の誘導率を示す棒グラフを示す。
【０１５２】
上記のデータによって、セルデュラチニブがＤＬＢＣＬ細胞系に対して２μＭで広く活性であり、アポトーシスを誘導することによって主に作用することが実証される。
【０１５３】
セルデュラチニブは、Ｂ細胞白血病及びリンパ腫、例えばＤＬＢＣＬの処置に有用であると考えられる。
【０１５４】
実施例２：初代ヒトＣＬＬ細胞に対するセルデュラチニブの効果
２４の初代ＣＬＬ試料中のセルデュラチニブ
ＣＬＬ細胞単離及び培養：ヒトＢ細胞富化カクテルキット（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）を用いて、ＣＬＬ細胞（患者全血由来）を精製し、抗ＣＤ５／ＣＤ１９で染色して純度を確認したところ、全ての症例で９５％を超えていた。単離されたＣＬＬ細胞を、１５％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）、ペニシリン（１００ＩＵ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ−１６４０中で、１×１０７細胞／ｍＬの密度で、２．５ｍｇ／ｍＬのＣｐＧ、１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４の有無において、培養した。抗ＩｇＭ刺激は、プレート結合抗ＩｇＭ（１０μｇ／ｍＬ）を用いて行った。ＪＡＫ１／ＪＡＫ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）及びＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）のリン酸化を検出するために、ＣＬＬ細胞を、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を用いて刺激した。
【０１５５】
細胞生存率アッセイ及びＩＣ５０測定：ＣＬＬ患者から単離したＣＤ５＋／ＣＤ１９＋細胞を、漸増濃度のセルデュラチニブ（１０１−１０５ｎＭ）の有無において７２時間インキュベートし、細胞生存度を前に記載のとおり、２μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）を用いる染色によって測定した。生存細胞ゲート中の１万個の事象を、ＦＡＣＳ  ＬＳＲ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によってカウントし、データを各標本（１００％）について一致したビヒクル対照に対して正規化した。その後、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６プログラム（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてＩＣ５０  を生成した。
【０１５６】
共培養条件：ヒト骨髄間質細胞株ＨＳ−５は、ＡＴＣＣから入手し、ＮＫ−Ｔｅｒｔ（ＮＫＴｅｒｔ）はＤｒ．Ｊａｎ  Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ（Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ）から贈呈され、ＣＬＬ細胞、及び間質細胞共培養アッセイは以前に記載されていた（例えば、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１４；２８（３）：６４９−６５７）。要するに、間質細胞を、２４ウェルプレートに５×１０４細胞／ウェルの濃度で播種し、２４時間インキュベートして細胞を接着させた。次いで、ＲＰＭＩ培地中の間質細胞のコンフルエントな層上に、ＣＬＬ細胞を、１００：１（５×１０６細胞／ｍＬ）の比で培養物に添加した。穏やかなピペッティングによりＣＬＬ細胞を採取し、接着性間質細胞層をそのまま残した。
【０１５７】
一次ＣＬＬ試料を、セルデュラチニブを連続希釈し、７２時間後の細胞生存度をＰＩ／７ＡＡＤフローサイトメトリーで測定した。
【０１５８】
ＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌの存在下または非存在下で二重ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤であるセルデュラチニブで２４の初代ＣＬＬ試料を処理し、ヨウ化プロピジウム／アネキシンＶ染色及びＰＡＲＰ切断を用いてアポトーシスを評価した。セルデュラチニブのＢ細胞受容体及びサイトカイン受容体誘導性シグナル伝達に対する効果を、イムノブロッティング及びフローサイトメトリーによって評価した。
【０１５９】
２４人の患者からのＣＬＬ細胞を２４時間、４８時間及び７２時間、セルデュラチニブで処置し、ヨウ化プロピジウム及びアネキシンＶ染色を用いて生存率を評価した。セルデュラチニブは、濃度及び時間依存的な方式でアポトーシスを誘導した。
【０１６０】
変異していないＩＧＨＶ及びＣＤ４９ｄの高発現は、進行性疾患及びＣＬＬの予後不良に関連する。治療的使用のために重要なことに、セルデュラチニブは、低いＣＤ４９ｄまたはＺＡＰ７０発現（＜３０％）を有するＣＬＬ細胞と比較して、高ＣＤ４９ｄまたはＺＡＰ７０発現（＞３０％）を有するＭ−ＣＬＬ及びＣＬＬ細胞中と比較してＵ−ＣＬＬ中で、有意に大きいアポトーシスを誘導した。
【０１６１】
セルデュラチニブを用いたＣＬＬ細胞の処理は、アポトーシス促進カスパーゼ３タンパク質の切断／活性化を誘導し、またアポトーシスのマーカーである８５ｋＤａのＰＡＲＰサブフラグメントのレベルの上昇も誘導することが見出された。セルデュラチニブ誘発アポトーシスは、カスパーゼ阻害剤ＺＶＡＤとの同時処置によって阻害され、これは、ＣＬＬ細胞のセルデュラチニブ誘導アポトーシスがカスパーゼ依存性機構を介して起こることを示している。さらに、アポトーシス促進タンパク質ＮＯＸＡのレベルは、ＺＶＡＤの存在下でのセルデュラチニブ処置の２４時間後に増加したが、抗アポトーシスタンパク質ＭＣＬ１は減少した。
【０１６２】
リンパ節におけるＢＣＲのライゲーションは、ＣＬＬの生存及び化学療法に対する耐性を高める。セルデュラチニブの前処理は、可溶性抗ＩｇＭ及び固定化抗ＩｇＭ誘導性シグナル伝達経路の両方を阻害することができた。ＩＬ−４は、ＣＬＬ細胞のＪＡＫ／ＳＴＡＴ−６経路を介してシグナル伝達し、化学療法からの媒介性保護において重要であることが示されている。セルデュラチニブによるＣＬＬ細胞の処理は、ＩＬ−４誘導ＳＴＡＴ６リン酸化を抑止した。さらに、セルデュラチニブ阻害ＩＬ−４は、ＺＶＡＤの存在下で２４時間後に表面ＩｇＭ発現を増大させた。
【０１６３】
患者において、リンパ節組織部位は、アポトーシスからＣＬＬ細胞を保護する様々なシグナルを提供する。したがって、本発明者らは、ＩＬ−４及びＣＤ４０Ｌを使用してインビトロでリンパ節環境を模倣した。２４時間後のＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌ処理は、非処理細胞と比較してＣＬＬ細胞の生存率を増大させた。
【０１６４】
この実施例は、初代ヒトＣＬＬ細胞のセルデュラチニブによる処置がカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導し、ＣＬＬ試料の予後マーカーが不良で力価が増大していることを示した。セルデュラチニブは、患者で達成可能な濃度（約２．２μＭ）でＢＣＲ及びＩＬ−４媒介シグナル伝達を克服した；セルデュラチニブドは、ＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌ支持体の有無のもとでアポトーシスを誘導した。
【０１６５】
６０のＣＬＬ試料中のセルデュラチニブ
上述の方法に従って分析した６０個のＣＬＬ試料において、６０のＣＬＬにおけるＩＣ５０は０．３７〜１０．０２μＭの範囲であった。コホートのセルデュラチニブの平均ＩＣ５０は２．５７μＭであり、これは臨床的に達成可能である。
【０１６６】
既知の予後因子によって層別化されたＣＬＬサブグループ間で、セルデュラチニブによる細胞死滅が異なるか否かも研究した。非突然変異ＩＧＨＶ（Ｎ＝３３）対突然変異ＩＧＨＶ（Ｎ＝２７）のＣＬＬ細胞は、ＩＣ５０が低く、したがってセルデュラチニブに対してより感受性であることが判明した（Ｐ＝０．０３９５）（スチューデント検定で分析したデータ）（図５）。高リスク遺伝子異常（ｄｅｌ（１１ｑ）、トリソミー１２、及びｄｅｌ（１７ｐ）を含む）を有するＣＬＬ細胞はまた、ｄｅｌ（１３ｑ）を持つ細胞、またはこれらの特定の遺伝子異常を全く欠いている細胞よりもセルデュラチニブに対してより感受性であった（図６）。したがって、ＣＬＬ細胞は、特にＩＧＨＶ及び細胞遺伝学による予後不良の症例において、セルデュラチニブに対して感受性である。
【０１６７】
セルデュラチニブはまた、例えば、Ｚａｐ７０によって証明されるように予後不良の場合にも有用であると考えられる。
【０１６８】
実施例３：セルデュラチニブの第Ｉ相試験の臨床結果及び相関結果
再発性／難治性ＣＬＬ／ＳＬＬまたはＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者においてセルデュラチニブに関するヒト初回試験を実施した。２８日サイクルの３＋３用量漸増試験を実施した；研究された用量は、毎日１回１５ｍｇ〜６５ｍｇ、毎日２回４５ｍｇまでの範囲であった。患者は、７２時間のＰＫ評価のために１日目に単回投与を受けた。４日目に連続投与を開始した。ＣＬＬ／ＳＬＬまたはＢ細胞ＮＨＬを有する４３人の患者に投与した。年齢中央値は６７歳（２３〜８５歳）であり、以前の治療法（ｔｘ）の中央値は３（１〜８）であった。
【０１６９】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、及び安全性をモニターした。応答は、標準的な基準によって評価した。ＳＹＫ及びＪＡＫの阻害レベルは、Ｂ細胞抗原、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、及びＧＭ−ＣＳＦの受容体を介したシグナル伝達を測定する様々な全血アッセイを用いて測定した。ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及び他の炎症マーカー（β２Ｍ及びＣＲＰ）を含む腫瘍負荷の血清マーカーも測定されていた。
【０１７０】
ＰＫは、１２〜１６時間の半減期及び２：１のピークトラフ比を有する毎日１回の投与に適切であることが観察された。サイクル１の２８日目に、循環リンパ球（８０−９０％阻害）及び血清炎症マーカー（例えば、β２Ｍ、ＣＲＰ、ＣＣＬ４；５０−９０％阻害）におけるＳＹＫ及びＪＡＫの飽和阻害は、４０ｍｇ用量のＣｍｉｎで達成された、約０．６〜１μＭの血漿濃度で生じた。６５ｍｇ用量では、これらのパラメーターは、サイクル１の１日目に８０〜９０％阻害され、さらに低い用量と比較してさらに即時の効果を示した。６５ｍｇ用量では、定常状態Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘ濃度は、試験したＢ細胞リンパ腫細胞株の大部分においてアポトーシスを誘導するのに十分な、それぞれ、約１及び２μＭであった。
【０１７１】
一般に、セルデュラチニブは十分に耐容されている。合計１０人の患者が２００日以上にわたってセルデュラチニブに残り、そのうち２人は１年以上継続していた。
【０１７２】
表２は、ｎ＝２８である経口投与後の定常状態の薬物動態のデータをまとめたものである。
【表２−１】
2018535996.tif 000007
【表２−２】
2018535996.tif 000008
【０１７３】
ここでｎ＝２０であり、４５ｍｇ  ＢＩＤの用量群では、以下が観察された：Ｃｍｉｎ＝１．２７±０．６μＭ；Ｃｍａｘ＝２．１６±０．５μＭ；Ｃａｖｅ＝１．４±０．７μＭ；ＡＵＣ＿ｔａｕ＝３３．３±１５．９μＭ＊時間；Ｔ１／２−２７．５±２２．５時間。
【０１７４】
６５ｍｇの単回用量のセルデュラチニブに続いて、ＦＬ患者の全血においてＢＣＲシグナル伝達の完全な阻害が観察されたことが観察された。
【０１７５】
表３は、ｎ＝４３であるＰＫ／ＰＤデータをまとめたものである。
【表３−１】
2018535996.tif 000009
【表３−２】
2018535996.tif 000010
【０１７６】
４０〜１００ｍｇのＱＤ用量という観点では、平均定常状態（ＳＳ）Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘ濃度は、それぞれ、０．７７±０．４１及び１．６３±０．５６μＭでプラトーに達し、平均定常状態（ＳＳ）Ｃａｖｅ濃度は、１．０７±０．４４μＭであることが見出され、ＢＣＲの阻害％（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）は、９２〜１００％であり、ＩＬ４の阻害％（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）は、６３〜７８％であった。４０〜１００ｍｇというＱＤ投与によって、末梢血におけるＳＹＫ及びＪＡＫシグナル伝達の５０〜１００％（定常−状態Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）阻害、ならびに炎症の血清マーカーの有意な阻害が生じた。
【０１７７】
これらの結果に基づいて、１０ｍｇ〜約７５ｍｇのセルデュラチニブの１日用量が、血液癌の処置をそれを必要とする患者に行うのに有用であると考えられる。
【０１７８】
ＳＹＫ及びＪＡＫシグナル伝達の阻害の程度ならびに炎症の血清マーカーの阻害は、腫瘍応答と有意に相関した。ＰＫは、ｔ１／２が１２〜１６時間でピークトラフ比が２：１のＱＤ投与に適しているが、ｐＨ依存性の低溶解性には分解に限界があり、生理学的モデリングではＢＩＤ投与が全体的な暴露を増大することが示唆されたと思われる。
【０１７９】
これは、末梢血アッセイにおけるＳＳ  ＣｍｉｎでのＳＹＫ及びＪＡＫの完全な阻害が観察された４５ｍｇのＢＩＤ用量で達成され、これは暴露のほぼ倍増と一致した。４５ｍｇのＢＩＤ用量では、初代細胞及び細胞株の両方を用いて前臨床腫瘍モデルにおいてアポトーシスを誘導するのに十分な濃度である約１．５μＭまでＳＳ  Ｃｍｉｎが増大された。患者における４５ｍｇ  ＢＩＤ用量のその後の評価によって、この用量レベルで処置された全ての患者についてより高いＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、及びＡＵＣ値が示され、ＰＤマーカーは両方の経路の完全な阻害を示した。
【０１８０】
研究に関連するとみなされ、２例以上の患者で生じる、グレード３以上の治療下発現緊急有害事象（ＡＥ）は以下であった：疲労（ｎ＝５）、貧血及び好中球減少（各々ｎ＝３）、及び腹痛、好中球数の減少、及び肺炎（各々ｎ＝２）。全体的に最も高い暴露は、４５ｍｇのＢＩＤ用量で達成され、ここでは２用量制限毒性（ＤＬＴ）が生じた：グレード３の膵炎及びグレード３の疲労。
【０１８１】
ＰＫ／ＡＥプロファイルに基づいて、１．２５〜１．５μＭまたはそれ以上のＳＳ  Ｃｍｉｎにおいて、より高い等級の有害事象が存在するようであった。ＰＫモデリングによって、３５ｍｇ  ＢＩＤの用量が、１．０２μＭのＳＳ  Ｃｍｉｎ、１．３μＭのＳＳ  Ｃｍａｘ、１．２μＭのＳＳ  Ｃａｖｅ、１００〜１００％ＢＣＲの阻害（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）、及び９０〜９５％のＩＬ４（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）を生じ、これは、許容可能であり、有効であり、一貫した抗腫瘍活性を提供することが示された。
【０１８２】
ＳＳ  Ｃｍｉｎが０．７μＭの再発性／難治性のＣＬＬ及びＦＬ患者においては、一貫した腫瘍反応が観察された。
【０１８３】
ＣＬＬ、ＦＬ、及び形質転換されたＦＬ（３Ｂのグレード）を有する５人の重度に前処置された患者において、３０〜６５ｍｇＱＤの範囲の用量で部分的応答が観察された。２人の部分的な反応が、４５ｍｇのＢＩＤ用量群で観察され、患者の１名はＦＬで、もう１名はＣＬＬであった。応答は、典型的には２サイクルの処置後に起こった。複数の患者が節の減少を示し、１年以上にわたり臨床的利益を維持している。
【０１８４】
結論
セルデュラチニブは、リンパ系悪性腫瘍を有する対象において良好に耐容されている。セルデュラチニブは、高レベルのＳＹＫ及びＪＡＫ阻害において良好なＰＫプロファイル及び良好な耐容性を示した。ＰＫデータは毎日１回投与をサポートし、Ｃｍｉｎで実質的な阻害を維持した。最大阻害を伴うＳＹＫ／ＪＡＫシグナル伝達の用量依存的かつ選択的阻害は、８０％より大きかった；ＪＡＫ２またはＰＫＣの阻害は検出されなかった。ＢＣＲシグナル伝達経路は、定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘで９０−１００％阻害され、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は６０〜８０％Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘで阻害された。ＰＫデータによって、毎日１回４０ｍｇ〜１００ｍｇの経口の曝露のプラトーを示し、その結果、定常状態Ｃｍｉｎでマイクロモル未満の曝露（約０．７μＭ）を生じた。溶解性がその理由であり得ると考えられる。ＢＩＤ投薬は、曝露においてこのプラトーを克服し、ＰＤ効果を増強した。
【０１８５】
セルデュラチニブは、β２Ｍ、ＣＲＰ、ＴＮＦＲ、及びＣＣＬ３／４などの炎症のマーカーである血液中の複数の血清タンパク質を有意に減少させた。腫瘍応答と炎症の血清マーカー（例えば、β２Ｍ及びＣＣＬ４）の阻害との間に有意な相関が観察された。
【０１８６】
セルデュラチニブは、高度に前処置された患者において有望な活性を有する。これらのデータは、再発性／難治性Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者のこの研究における臨床的活動の証拠を示した。今日まで、ＣＬＬ、ＦＬ、及びＤＬＢＣＬを有する患者を含む部分的な反応が観察されている。他のＢＣＲ経路阻害剤で病気が進行した（または容認できなかった）患者を含め、複数の患者で腫瘍の縮小が見られた。他のＢＣＲ経路阻害剤で見られるように、リンパ球増加症の証拠が観察された。結果によってまた、これらの重度に前処置された患者において、セルデュラチニブが耐容性が良好であることが示された。
【０１８７】
これらの結果によって、部分的な反応を含めて、再発性または難治性の血液癌患者においてセルデュラチニブが活性であり、耐容性が高いという追加の証拠が提供される。
【０１８８】
実施例４：セルデュラチニブは、イブルチニブ感受性及びイブルチニブ耐性初代ＣＬＬ細胞及びＢＴＫＣ４８１Ｓ形質転換細胞株の増殖を阻止することが判明した。
【０１８９】
イブルチニブはＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ、ＵＳＡ）から購入した。
【０１９０】
細胞分離及び培養：ヒトＢ細胞富化カクテルキット（Ｈｕｍａｎ  Ｂ  ｃｅｌｌ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）を用いてＣＬＬ細胞を精製し、純度の検証のために抗ＣＤ５／ＣＤ１９（それぞれ、クローンＨＩＢ１９及びＵＣＨＴ２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で染色し、これは全ての場合において９５％を超えていた。単離されたＣＬＬ細胞を、１５％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）、ペニシリン（１００ＩＵ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ−１６４０中で、１×１０７細胞／ｍＬの密度で、２．５ｍｇ／ｍＬのＣｐＧ（ＯＤＮ２００６、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入したヒト特異的な、刺激性Ｂ型ＣｐＧ−ＯＤＮ）、１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４  ＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）の有無で培養した。抗ＩｇＭ刺激は、プレート結合抗ＩｇＭ（１０μｇ／ｍＬ）を用いて行った。
【０１９１】
細胞増殖アッセイ：ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を８日間の培養で、組み合わせた刺激（２．５μｇ／ｍＬ  ＣｐＧ、１００ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−４及び１０μｇ／ｍＬのプレート結合ＩｇＭ）とともに８日で添加した。ＢｒｄＵ＋細胞のパーセンテージは、ＢｒｄＵフローキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を製造業者の指示に従って使用してフローサイトメトリーによって分析した。
【０１９２】
ＢＴＫ  Ｃ４８１Ｓ及びＴ３１６Ａ変異構築物の作製：ｐＣＭＶ６発現ベクター中のＢＴＫ野生型（ＷＴ）ｃＤＮＡクローンを、ＯＲＩＧＥＮＥ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ  ＵＳＡ）から購入した。ＢＴＫＣ４８１Ｓ及びＢＴＫＴ３１６Ａ突然変異体ベクターは、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｅｄａｒ  Ｃｒｅｅｋ、ＴＸ、ＵＳＡ）を用いて製造者の指示に従って作製した。変異体構築物の同一性は、サンガー配列決定によって確認した。
【０１９３】
細胞トランスフェクション、細胞計数及び生存率アッセイ：製造業者のプロトコール（Ａｍａｘａ、Ｃｏｌｏｇｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に従って、キットＶ、Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｕ−１３をＡｍａｘａ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒで用いて、ＴＭＤ８細胞にＷＴ  ＢＴＫまたはＢＴＫＣ４８１Ｓ変異体の構築物をトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を回収のために２４ウェルプレート中のＮＫＴｅｒｔ細胞と共に２４時間共培養した。次いで、トランスフェクトされたＴＭＤ８細胞に、イブルチニブ、セルデュラチニブ及びビヒクル（ＤＭＳＯ）を添加し、Ｍｕｓｅ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてＭｕｓｅ（商標）Ｃｏｕｎｔ＆Ｖｉａｂｉｌｉｔｙキットを用いて細胞生存率を測定した。
【０１９４】
フローサイトメトリー：ＦＡＣＳ分析のための細胞染色は、以前に記載されたように最適化された量の蛍光色素結合ｍＡｂを用いて行った（例えば、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１４；２８（３）：６４９−６５７）。簡単に説明すると、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．５％ＢＳＡ、０．１％ＮａＮ３）で２回洗浄した後、１×１０６個の細胞を洗浄緩衝液１００μＬに懸濁し、蛍光色素結合ｍＡｂで染色し、室温で２０分間インキュベートした。フローサイトメーターでスキャンする前に、細胞をＰｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液中で２回洗浄した。細胞内燐光分析のために、新たに単離したＣＬＬ細胞を、直ちに２〜４％パラホルムアルデヒドで固定し、−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を室温で解凍し、氷上で５０％メタノールで４時間浸透させた。１×１０６個の細胞を１００μＬの洗浄緩衝液に懸濁し、蛍光色素複合ｍＡｂで染色し、室温で２０分間インキュベートした。次いで、フローサイトメトリーをＬＳＲ２フローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行い、データをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＦＬＯＷＪＯ  ＬＬＣ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を用いて分析した。
【０１９５】
イブルチニブに応答した患者からのイブルチニブ治療の前に単離した初代細胞を、組み合わせ刺激の条件下で２５０ｎＭのイブルチニブまたはセルデュラチニブのいずれかで処置した。８日目にＢｒｄＵの取り込みを測定した。これらの細胞は、この濃度のいずれかの薬剤に同等に良好に応答した。
【０１９６】
３人のイブルチニブ再発患者から単離した細胞についても同様の実験を行った。これらの試料は、イブルチニブ耐性を付与するＢＴＫ突然変異を保有する。２人の患者は既知の突然変異ＢＴＫＣ４８１Ｓを有し、１人の他の患者はＢＴＫＴ３１６Ａを有していた。生細胞数を７日間毎日カウントした。
【０１９７】
これらの突然変異細胞をイブルチニブ及びセルデュラチニブに対して試験すると、イブルチニブ処置後に有意な数のＢｒｄＵ＋  ＣＬＬ細胞が残ったが、セルデュラチニブはＢｒｄＵ＋細胞集団の外観を３つの場合全てにおいて、ほぼ完全に遮断した。これらの実験では、セルデュラチニブがイブルチニブ感受性で細胞増殖をブロックするだけでなく、イブルチニブ耐性ＣＬＬ細胞でもブロックしたことが実証される。
【０１９８】
セルチュラチブがイブルチニブ抵抗性細胞の増殖を直接抑制するか否かを試験するために、ＢＴＫＣ４８１Ｓ及び野生型ＢＴＫ（ＷＴ）発現ベクターの両方を構築し、クローニングし、次いで、イブルチニブ感受性リンパ腫細胞株ＴＭＤ８にトランスフェクトした。イブルチニブまたはセルデュラチニブに曝露した後の細胞増殖を評価した。
【０１９９】
ＷＴ  ＢＴＫでトランスフェクトしたＴＭＤ８細胞の増殖は、２５０ｎＭでイブルチニブとセルデュラチニブの両方によって同様に阻害されたことが観察された（図３）。しかし、ＢＴＫＣ４８１Ｓ−トランスフェクト細胞は、予想どおりイブルチニブに対する感受性が低かった（図４）。その一方、これらの細胞の増殖は、ＷＴ  ＢＴＫ細胞で観察されたブロックと同様に、セルデュラチニブによって効果的にブロックされた。
【０２００】
実施例５：濾胞性リンパ腫患者の症例研究
症例研究１（患者１）：患者は、形質転換濾胞性３Ｂリンパ腫（ＩＨＣによりＭＹＣ／ＢＣＬ２／ＢＣＬ６陽性）を有する７１歳の白人女性であった。腫瘍は、ＣＤ２０＋、ＣＤ１０−、ＢＣＬ２（強）、ｃＭＹＣ（５０％）及びＫｉ６７（８０％）であった。
【０２０１】
患者の事前の治療には以下を含んだ：Ｒ−ＣＨＯＰ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ；シクロホスファミド；塩酸ドキソルビシン；オンコビン；プレドニゾン）（２０１３年１１月〜２０１４年２月）。患者は２０１５年２月に再発した。患者は２０１５年３月に１日１回、口で６５ｍｇのセルドラチブ（「ＰＯ  ＱＤ」）を開始した。
【０２０２】
次のことが観察された：定常状態Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘは０．７３−１．７４μＭであり；阻害％ＢＣＲシグナル伝達は１００％であった；阻害％ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６シグナル伝達は６０〜１００％であった；そして阻害％ＧＭ−ＣＳＦは約２０％であった。患者は２サイクル後にセルデュラチニブに対する部分的反応（６９％）を示した。
【０２０３】
患者１は２０１５年８月に進行した。患者１は５サイクルの治療後に再発した。
【０２０４】
症例研究２（患者２）：患者は、濾胞性リンパ腫を有する７１歳の白人女性であった。
患者の事前の治療には以下を含んだ：クロラムブシル（１９９８；ＣＲ）、フルダラビン／リツキサン（１９９９−２０００；ＣＲ）、及びアバスチン／リツキサン（２０１１年３月〜２０１２年１月）。患者２は、２０１４年９月に再発した。患者２は、２０１４年１０月にセルデュラチニブ４５ｍｇのＰＯ  ＱＤを開始し、疲労のせいで用量は３０ｍｇに減少した。
【０２０５】
次のことが観察された：定常状態Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘは０．２５−０．６３μＭであった。阻害％ＢＣＲシグナル伝達；ｐＳＹＫ  Ｙ５２５／５２５については９０％、ｐＥＲＫ  Ｙ２０４については０％；阻害％ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６シグナル伝達は６０〜１００％であった；ＧＭ−ＣＳＦ阻害％は０％であった；２サイクル後のセルデュラチニブに対する部分的応答（５６％）、及び治療で１年後に７６％リンパ節低減。
【０２０６】
患者２はまだ薬物投与中である。
【０２０７】
症例研究３（患者３）：患者は、濾胞性リンパ腫を有する７９歳の白人男性であった。患者の腫瘍は、ＳＴＡＴにおいてＳ８６Ａ変異を有する。
患者の事前の治療：Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ；シクロホスファミド；ビンクリスチン；プレドニゾロン）（２００６−２００７）、Ｒ−維持（２００６−２００８）、ＢＲ（ベンダムスチン；リツキシマブ）（５／２０１３−９／２０１３）、イブルチニブ（１０／２０１３−４／２０１４）、Ｒ−ＣＨＯＰ（１２／２０１３−４／２０１４）。患者３は、２０１４年５月に再発した。患者３は、２０１４年６月に毎日２回（「ＰＯ  ＢＩＤ」）経口でセルデュラチニブ１５ｍｇを投与された。安定した疾患がセルデュラチニブで６ヶ月間、患者３において観察された（２０％のリンパ節減）。
【０２０８】
これらの事例研究では、セルデュラチニブが現在まで耐容性が良好であり、濾胞性リンパ腫を有する事前に重度に処置された患者において有望な活性を有することが示されている。応答は他の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）で見られた。
【０２０９】
実施例６：セルデュラチニブ及びＡＢＴ−１９９（ベネトクラクス）の組み合わせで観察された相乗作用
ＤＬＢＣＬ細胞株における相乗的抗腫瘍活性を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイを用いて測定した。簡潔には、５，０００個の細胞を、９６ウェルプレートに完全組織培養培地でプレートした。セルデュラチニブ及びベネトクラクスを、単一薬剤として、または１：１、１：２、１：９、２：１、及び９：１の比でセルトラチクスとベネトクラクスとの組み合わせの後に、６つの異なる濃度範囲（１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭ）で細胞に適用した。細胞を、３７℃の組織培養インキュベーター中で７２時間、薬物の有無にかかわらずインキュベートした後、製造業者のプロトコール（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏによる評価を行った。相乗作用は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いたＩＣ５０測定後、他のいずれかの箇所（Ｊａｃｑｕｅｍｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１２）に記載されているように、組み合わせ指標スコアを計算することによって評価した。化合物は市販されているか、または当業者に公知の合成方法に従って製造される。
【０２１０】
ＤＬＢＣＬ細胞株
以下の表４（μＭで示されるＩＣ５０）に示されるように、ＡＢＴ−１９９及びセルデュラチニブは、ＤＬＢＣＬ細胞株において相乗作用を示した。ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＡＴＣＣから購入した。強い相乗作用は、０．１〜０．３（括弧内）の範囲とみなされる；中程度の相乗作用は、０．３〜０．６の範囲にあると考えられ；わずかな相乗作用は、０．６〜０．８の範囲にあると考えられ；相加作用は、０．８〜１．２の範囲であると考えら；わずかな拮抗作用は、＞１．２の範囲であると考えられる。
【表４】
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【０２１１】
ＳＵ−ＤＨＬ４細胞株では、セルデュラチニブは１．４９μＭのＩＣ５０値を示したが、ＡＢＴ−１９９は、１．６３μＭのＩＣ５０値を示した。対照的に、ＡＢＴ−１９９に対するセルデュラチニブの１：１の比は、０．５７μＭというＩＣ５０値を示した。同様に、Ｕ２９３２細胞株では、セルデュラチニブは３．７３μＭというＩＣ５０値を示したが、ＡＢＴ−１９９は０．４９μＭというＩＣ５０値を示した。対照的に、ＡＢＴ−１９９に対するセルデュラチニブの１：１の比は、０．１８μＭというＩＣＩＣ５０値を示した。
【０２１２】
ＣＬＬ初代細胞
ＣＬＬ細胞をＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌで６時間処理し、次いでＡＢＴ−１９９またはセルデュラチニブ単独または組み合わせてさらに２４時間インキュベートした。ＡＢＴ−１９９は、セルデュラチニブまたはビヒクル対照と比較して、ＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌの非存在下でのＣＬＬ細胞生存率を有意に低下させた。ＡＢＴ−１９９誘導アポトーシスに対するＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌ保護ＣＬＬ細胞による処理；しかし、代表的な試料（図７Ａ）及び要約（ｎ＝９）（図７Ｂ）に示すＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌの有無の処置にかかわらず、セルデュラチニブによる処置は、細胞生存率を同様のレベルまで低下させた。さらに、２つの薬物の組み合わせで処置したＣＬＬ細胞は、いずれかの薬物単独よりも、ＣＬＬ細胞生存率を大幅に低下させた。
【０２１３】
ＣＬＬについて以前に記載された分画２薬剤分析法を用いて、セルデュラチニブとＡＢＴ−１９９との間の相乗的相互作用を評価した。対角線より上の値は、相加的な相互作用を表し、線の下の値は相乗的である。ＩＬ４／ＣＤ４０Ｌの存在下では、相乗的関係が大部分の試料（ｎ＝８／９）で観察された（図７Ｃ）。
【０２１４】
ＡＢＴ−１９９と組み合わせたセルデュラチニブは、ＣＤ４０Ｌ及びＩＬ−４からの微環境支援の存在下で、より高いレベルのＣＬＬ細胞死を生成するために相乗作用を発揮した。
【０２１５】
本明細書で提供されるデータは、ＡＢＴ−１９９及びセルデュラチニブによって引き起こされる相乗作用をさらに実証する。このデータによってまた、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ＸＬ阻害剤と組み合わせたセルデュラチニブが有用である可能性が示唆されている。
【０２１６】
実施例７：セルデュラチニブとイブルチニブの組み合わせで観察された相乗作用
ＤＬＢＣＬ細胞株における相乗的抗腫瘍活性を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイを用いて測定した。簡潔には、５，０００個の細胞を、９６ウェルプレートに完全組織培養培地でプレートした。セルデュラチニブとイブルチニブを、１つの薬剤として、または１：１、１：２、１：９、２：１、及び９：１の比でセルデュラチニブとイブルチニブとの併用後のいずれかで、６つの異なる濃度範囲（１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭ）で細胞に適用した。細胞を、３７℃の組織培養インキュベーター中で７２時間、薬物の有無にかかわらずインキュベートした後、製造業者のプロトコール（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏによる評価を行った。相乗作用は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いたＩＣ５０  測定後、他のいずれかの箇所（Ｊａｃｑｕｅｍｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１２）に記載されているように、組み合わせ指標スコアを計算することによって評価した。化合物は市販されているか、または当業者に公知の合成方法に従って製造される。
【０２１７】
以下の表５に示すように、イブルチニブ及びセルデュラチニブは、相乗作用の結果を示した。強い相乗作用は、０．１〜０．３の範囲（括弧内）とみなされる；中程度の相乗作用は０．３〜０．６の範囲にあると考えられ；わずかな相乗作用は０．６〜０．８の範囲にあると考えられ；相加作用は０．８〜１．２の範囲であると考えられ；わずかな拮抗作用は＞１．２の範囲にあると考えられる。
【表５】
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【０２１８】
ＯＣＩ−Ｌｙ１８細胞株において、セルデュラチニブは１．３３μＭのＩＣ５０値を示し、一方、イブルチニブは１．２４μＭというＩＣ５０値を示した。対照的に、セルデュラチニブとイブルチニブとの１：１の比は、０．５μＭというＩＣ５０値を示した。同様に、Ｕ２９３２細胞株では、セルデュラチニブは３．７３μＭというＩＣ５０値を示したが、ＡＢＴ−１９９は０．４９μＭというＩＣ５０値を示した。対照的に、ＡＢＴ−１９９に対するセルデュラチニブの１：１の比は、０．１８μＭというＩＣ５０値を示した。
【０２１９】
同様に、ＶＡＬ細胞株において、セルデュラチニブは１．３３μＭのＩＣ５０値を示し、一方、イブルチニブは４．５６μＭというＩＣ５０値を示した。対照的に、セルデュラチニブとイブルチニブとの２：１の比は、０．９８μＭというＩＣ５０値を示した。
【０２２０】
実施例８：ＩκＢαの遺伝的またはＣＤ４０Ｌ媒介性の喪失は、ＤＬＢＣＬ細胞株における二重ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤セルデュラチニブに対する抵抗性と関連する
ＮＦκＢの調節不全は、様々なＢ細胞悪性腫瘍において観察され、腫瘍進行に寄与する増殖及び生存シグナルを生じる。正常な休止状態では、ＮＦκＢは、核輸送またはＤＮＡへのアクセスを阻害する、ＩκＢ（ＮＦκＢの阻害剤）ファミリーメンバーとの物理的会合を介して、主に負に調節される。Ｂ細胞において、ＮＦκＢは、ユビキチン化及び分解のための負の調節タンパク質を標的とする、ＩκＢメンバーのＩＫＫ複合体依存性リン酸化を導く、様々な外部刺激（例えば、Ｂ細胞抗原受容体、トール様受容体、サイトカイン受容体、ＣＤ４０の連結）を介して活性化される。これらの外部シグナルは、自己分泌様式で腫瘍自体によって、または腫瘍微小環境によって提供される。しかし、ある場合には、ＣＤ７９Ａ／Ｂ、ＭＹＤ８８、及びＣＡＲＤ１１への突然変異の活性化、ならびにＡ２０及びＩκＢファミリーメンバーのような負の調節因子の不活性化との関連で記載されているように、外部刺激の必要性は、ＮＦκＢの決定的な調節因子への突然変異によって影響を受けるか、または完全に回避される。
【０２２１】
セルデュラチニブは、ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８、及びＡ２０に変異を保有するＤＬＢＣＬ細胞株において抗腫瘍活性を維持した。しかしながら、ＤＬＢＣＬ細胞株のサブセットは、１５のＤＬＢＣＬ細胞株のスクリーニング（３つは、セルデュラチニブに対して完全に耐性であった）で、生存についてＳＹＫ及びＪＡＫシグナル伝達に様々な程度の依存性を示す。次世代配列決定により、セルデュラチニブ耐性細胞株ＲＣＫ８の１つにおいてＩκＢα遺伝子の２対立遺伝子不活性化が明らかになった。１つの対立遺伝子は、エキソン１にフレームシフト突然変異を有し、その結果、停止コドンを生じ、第２の対立遺伝子は、Ｇｌｎ１５４におけるエクソン３のナンセンス突然変異であり、停止コドンにもつながる。細胞系は、タンパク質レベルでＩκＢα発現を欠いていた。したがって、本発明者らは、ＩκＢαの喪失がセルデュラチニブに対する耐性の原因である可能性を探求した。
【０２２２】
ＲＣＫ８におけるＩκＢαの喪失と一致して、細胞株は基礎ＮＦκＢ活性の増強を示した。野生型ＩκＢαの再発現は、ＮＦκＢの迅速な抑制、及び最終的には細胞周期停止及び細胞死をもたらし、これによって、この細胞株は生存についてこの遺伝子の喪失に依存することが示された。ＮＦκＢの抑制と関連して、細胞ｐＡＫＴ  Ｓ４７３及びｐＥＲＫ  Ｙ２０２が減少したが、ｐＳＴＡＴ３  Ｙ７０５では減少しなかった。次に、本発明者らは、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害に対する耐性が生じ得るか否かを決定するために、ｓｉＲＮＡを用いてセルデュラチニブ感受性細胞株においてＩκＢαをノックダウンしようと試みた。試験したＤＬＢＣＬ細胞株（ｎ＝４）のいずれもＩκＢα遺伝子のノックダウンを許容できなかったが、ＲＣＫ８におけるさらなる変異がＩκＢαのホモ接合性喪失条件下での生存を可能にすることが示唆されている。ＣＤ４０の連結は、タンパク質レベルでＩκＢαの一時的なダウンレギュレーションをもたらす。したがって、本発明者らは、これを複数のＤＬＢＣＬ細胞株において特徴付け、ＩκＢαがＣＤ４０刺激後３０〜６０分以内に最大限抑制され、処置前レベルに２〜４時間で戻ったことを見出した。しかしながら、ＮＦκＢ活性化への影響はより長く、試験した７つのセルデュラチニブ感受性細胞株のうち５つはＣＤ４０Ｌとの共培養によって耐性になった。この耐性と関連して、ＮＦκＢの誘導だけでなく、ｐＥＲＫ  Ｙ２０４、ｐＡＫＴ  Ｓ４７３、及びｐＳＴＡＴ３  Ｙ７０５も誘導された。興味深いことに、ＣＤ４０Ｌ誘導性のＮＦκＢ活性化はセルデュラチニブによって阻害されなかったが、他のシグナル伝達事象は、抵抗性の生成にもかかわらず阻害された。
【０２２３】
要約すると、ＩκＢαの喪失は、セルデュラチニブ耐性ＤＬＢＣＬ細胞株ＲＣＫ８におけるバーゼルＮＦκＢ活性の増強及び生存と関連することが実証された。高レベルの基礎ｐＮＦκＢ（ｐ６５）サブユニットが明らかであり、ＩＫＢ−アルファ発現の再導入は、ｐＮＦκＢ及び細胞死の減少をもたらす。いくつかのＤＬＢＣＬ細胞株におけるｐＮＦκＢの増大（ｐ６５）及びセルデュラチニブ耐性に関連するＣＤ４０Ｌ誘導のＩＫＢ−アルファのダウンレギュレーション。
【０２２４】
特に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を表す。
【０２２５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数指示対象を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「ある薬剤（ａｎ  ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数の薬剤を包含する。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」とは、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味するものとする。組成物及び方法を定義するために使用される場合、「〜から本質的になる」とは、述べられた目的に関して、任意の本質的に重要性の他の要素を組み合わせに排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される基本的及び新規な特性（複数可）に実質的に影響を与えない他の材料またはステップを排除しない。「からなる」とは、他の成分の微量な要素及び実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、本開示の範囲内にある。
【０２２７】
数的指定、例えば、温度、時間、量及び濃度（範囲を含む）の前に使用される場合の用語「約」は、近似を示しており、これは（＋）または（−）１０％、５％または１％変化してもよい。
【０２２８】
本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれているかのように、その全体が参照により明白に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めた本明細書が優先する。
【０２２９】
本開示は、上記の実施形態に関連して記載されているが、前述の説明及び実施例は、例示を意図するものであり、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点及び変更は、本開示が関係する当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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