(57)【要約】  腫瘍を有する被検者を治療する方法例について本明細書で説明する。本方法は、腫瘍の放射線感受性指数を決定することと、放射線感受性指数に基づいて被検者特有の変数を得ることと、腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値を得ることと、を含むことができる。放射線感受性指数は、腫瘍の細胞のシグネチャー遺伝子の発現量から割り当てることができる。更に、ゲノム調整放射線量効果値は治療後の被検者における腫瘍再発を予測することができる。本方法はまた、被検者特有の変数とゲノム調整放射線量効果値とに基づいて放射線量を決定することを含むことができる。
2018517462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍を有する被検者を治療する方法であって、
前記腫瘍の放射線感受性指数を決定することであって、前記放射線感受性指数は１つ以上のシグネチャー遺伝子の発現量から割り当てられる、決定することと、
前記放射線感受性指数に基づいて被検者特有の変数を得ることと、
前記腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値を得ることであって、前記ゲノム調整放射線量効果値は、治療後の前記被検者における腫瘍再発を予測する、得ることと、
前記被検者特有の変数と前記ゲノム調整放射線量効果値とに基づいて放射線量を決定することと、を含む方法。
【請求項２】
前記被検者に放射線療法を施すことを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
放射線量を決定することは、治療ごとの放射線量または放射線治療の数を決定することを更に含む請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍に対する前記ゲノム調整放射線量効果値は、治療後の前記被検者における腫瘍再発を予測するある範囲の値を含む請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍に対する前記ゲノム調整放射線量効果値は、治療後の前記被検者における腫瘍再発の可能性が低いことを示す請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記腫瘍に対する前記ゲノム調整放射線量効果値は癌の種類に特有である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記癌の種類は、胸部、肺、前立腺、膠芽腫、頭部及び頸部、膵臓、食道、または大腸直腸癌を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ゲノム放射線量効果値と被検者のグループに対する転帰との一変量または多変量解析を用いて前記ゲノム調整放射線量効果値を決定することを更に含む請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記被検者特有の変数は、放射線損傷を蓄積する前記腫瘍の能力の目安をもたらす請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記被検者特有の変数は、細胞生存に対する線形二次モデルを用いて得られ、前記放射線感受性指数は細胞生存にほぼ等しい請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上のシグネチャー遺伝子は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）；Ｊｕｎ癌遺伝子（ｃ−Ｊｕｎ）；シグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）；プロテインキナーゼＣ、ベータ（ＰＲＫＣＢまたはプロテインキナーゼＣ）；Ｖ−ｒｅｌ細網内皮症ウイルス癌遺伝子ホモログＡ（鳥類）（ＲＥＬＡまたはｐ６５）；ｃ−Ａｂｌ癌遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１またはｃ−Ａｂｌ）；ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ  １（Ｓ．セレビシエ）（ＳＵＭＯ１）；ｐ２１（ＣＤＫＮ１Ａ）−活性化キナーゼ２（ＰＡＫ２）；ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ１）；またはインターフェロン制御因子１（ＩＲＦ１）のうちの少なくとも１つを含む請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍を有する被検者に対する放射線療法治療計画を作成するためのシステムであって、
プロセッサと、
前記プロセッサに動作可能に結合されたメモリであって、前記メモリには、コンピュータ実行可能命令であって、前記プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに、
前記腫瘍の放射線感受性指数を決定することであって、前記放射線感受性指数は１つ以上のシグネチャー遺伝子の発現量から割り当てられる、決定することと、
前記放射線感受性指数に基づいて被検者特有の変数を得ることと、
前記腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値を得ることであって、前記ゲノム調整放射線量効果値は、治療後の前記被検者における腫瘍再発を予測する、得ることと、
前記被検者特有の変数と前記ゲノム調整放射線量効果値とに基づいて放射線量を決定することと、を行なわせるコンピュータ実行可能命令が記憶されているメモリと、を含むシステム。
【請求項１３】
放射線量を決定することは、放射線治療の数を決定することを含む請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記腫瘍に対する前記ゲノム調整放射線量効果値は、治療後の前記被検者における腫瘍再発を予測するある範囲の値を含む請求項１２〜１３のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
前記腫瘍に対する前記ゲノム調整放射線量効果値は、治療後の前記被検者における腫瘍再発の可能性が低いことを示す請求項１２〜１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項１６】
前記腫瘍に対する前記ゲノム調整放射線量効果値は癌の種類に特有である請求項１２〜１５のいずれかに記載のシステム。
【請求項１７】
前記癌の種類は、胸部、肺、前立腺、膠芽腫、頭部及び頸部、膵臓、食道、または大腸直腸癌を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記メモリには更に、コンピュータ実行可能命令であって、前記プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに、ゲノム放射線量効果値と被検者のグループに対する転帰との一変量または多変量解析を用いて前記ゲノム調整放射線量効果値を決定することを行なわせるコンピュータ実行可能命令が記憶されている請求項１２〜１７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
前記被検者特有の変数は、放射線損傷を蓄積する前記腫瘍の能力の目安をもたらす請求項１２〜１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
前記被検者特有の変数は、細胞生存に対する線形二次モデルを用いて得られ、前記放射線感受性指数は細胞生存にほぼ等しい請求項１２〜１９のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記１つ以上のシグネチャー遺伝子は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）；Ｊｕｎ癌遺伝子（ｃ−Ｊｕｎ）；シグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）；プロテインキナーゼＣ、ベータ（ＰＲＫＣＢまたはプロテインキナーゼＣ）；Ｖ−ｒｅｌ細網内皮症ウイルス癌遺伝子ホモログＡ（鳥類）（ＲＥＬＡまたはｐ６５）；ｃ−Ａｂｌ癌遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１またはｃ−Ａｂｌ）；ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ  １（Ｓ．セレビシエ）（ＳＵＭＯ１）；ｐ２１（ＣＤＫＮ１Ａ）−活性化キナーゼ２（ＰＡＫ２）；ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ１）；またはインターフェロン制御因子１（ＩＲＦ１）のうちの少なくとも１つを含む請求項１２〜２０のいずれかに記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国仮特許出願第６２／１５７，２４５号（２０１５年５月５日に出願）、発明の名称「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＰＲＯＶＩＤＩＮＧ  ＰＥＲＳＯＮＡＬＩＺＥＤ  ＲＡＤＩＡＴＩＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ」（この文献の開示内容は本明細書において参照により全体として明白に取り入れられている）の利益を主張する。
【０００２】
［連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載］
本発明は、政府支援によって、米国国立衛生研究所から授与された認可番号Ｒ２１ＣＡ１０１３５５／Ｒ２１ＣＡ１３５６２０、及び米陸軍医療研究資材コマンド、国立機能ゲノミクスセンターから授与された認可番号１７０２２００５１の下でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
［背景技術］
【０００３】
放射線療法（ＲＴ）は、癌患者に対して非常に利用される、効果的で費用対効果の高い治療選択肢である。ＲＴは、米国内のすべての癌患者の最大で３分の２が受けており、すべての癌治療の４０％を担っていると推定されているが、すべての癌関連の医療費の５〜１０％にしか相当しない。１、２その治療的意義にもかかわらず、臨床試験のナショナルポートフォリオでは過小評価されている（すなわちＮＣＩ試験の５．５％のみにＲＴが含まれている）。２
【０００４】
ヒトのゲノムのシーケンシングによって、正しい治療が正しい患者に正しい時間に送達されることを約束する高精度医療の時代に対する道が開かれた。ゲノムの時代は、化学療法及び標的生物学的薬剤の送達に影響を与えたが３４５、ＲＴ（腫瘍学において単一の最も利用される治療薬）にはまだ影響を及ぼしていない。６
【０００５】
高精度医療における中心原理は、癌治療は個々の腫瘍生物学に適応するべきであるということである。７８９この主義にもかかわらず、ＲＴ線量プロトコルは同一またはフリーサイズ（ｏｎｅ−ｓｉｚｅ−ｆｉｔｓ−ａｌｌ）（例えば、２グレー（「Ｇｙ」）の同一の日線量率）であり、まだこの構想に適応していない。したがって、個々の生物学的差異をＲＴプロトコル内に取り込むことが、高精度医療の将来性を実現するための中心ステップであり、その結果、ＲＴベースの臨床転帰が改善される。すでに、遺伝子発現ベースの放射線感受性指数（ＲＳＩ）が開発されて、２，０００人以上の患者に対して、複数の独立したコホート及び疾患部位でのＲＴ治療した患者における臨床転帰の予測値として検証が行なわれた。１０〜１９これらのデータは、ＲＴから得られる臨床的利益が同じではなく、ゲノム的に明確な患者（例えば、放射線に敏感）の部分母集団においてのみ最大であることを支持している。
【０００６】
ＲＴが個人化されれば、癌の診断、予防、及び治療が個々の危険評価に基づいて行なえ得るという将来性が約束される。
［発明の概要］
【０００７】
個人化された放射線療法を得るためのシステム及び方法について本明細書で説明する。例えば、放射線感受性指数（「ＲＳＩ」）（細胞生存から得られる分子署名である）を用いて、個々の被検者に対する放射線療法をカスタマイズすることができる。ＲＳＩを任意的に用いて、個人化された放射線量を被検者に処方する（及び任意的に送達する）ことが
できる。例えば、ＲＳＩを用いれば、治療あたり特定の放射線量及び／または特定の数の放射線療法治療（または分割）を被検者に対して処方して（及び任意的に送達して）、放射線治療後に腫瘍再発が生じる可能性を減らすことができる。
【０００８】
腫瘍を有する被検者を治療する方法例について本明細書で説明する。本方法は、腫瘍の放射線感受性指数を決定すること、放射線感受性指数に基づいて被検者特有の変数を得ること、及び腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値を得ることを含むことができる。放射線感受性指数を、腫瘍内の細胞のシグネチャー遺伝子の発現量から割り当てることができる。シグネチャー遺伝子としては以下を挙げることができる（しかし、これらに限定されない）。アンドロゲン受容体（ＡＲ）；Ｊｕｎ癌遺伝子（ｃ−Ｊｕｎ）；シグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）；プロテインキナーゼＣ、ベータ（ＰＲＫＣＢまたはプロテインキナーゼＣ）；Ｖ−ｒｅｌ細網内皮症ウイルス癌遺伝子ホモログＡ（鳥類）（ＲＥＬＡまたはｐ６５）；ｃ−Ａｂｌ癌遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１またはｃ−Ａｂｌ）；ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ  １（Ｓ．セレビシエ）（ＳＵＭＯ１）；ｐ２１（ＣＤＫＮ１Ａ）−活性化キナーゼ２（ＰＡＫ２）；ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ１）；及び／またはインターフェロン制御因子１（ＩＲＦ１）。更に、ゲノム調整放射線量効果値は、治療後の被検者における腫瘍再発を予測することができる。本方法はまた、被検者特有の変数とゲノム調整放射線量効果値とに基づいて放射線量を決定することを含むことができる。放射線量を、治療ごとの放射線量と放射線治療（または分割）の数とによって規定することができる。任意的に、本方法は更に、放射線療法を被検者にこの放射線量で施すことを含むことができる。
【０００９】
腫瘍を有する被検者に対する放射線療法治療計画を作成するためのシステム例についても本明細書で説明する。本システムは、プロセッサと、プロセッサに動作可能に結合されたメモリとを含むことができる。メモリには、コンピュータ実行可能命令であって、プロセッサによって実行されると、プロセッサに、腫瘍の放射線感受性指数を決定すること、放射線感受性指数に基づいて被検者特有の変数を得ること、及び腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値を得ることを行なわせるコンピュータ実行可能命令を記憶させることができる。放射線感受性指数を、腫瘍内の細胞のシグネチャー遺伝子の発現量から割り当てることができる。シグネチャー遺伝子としては以下を挙げることができる（しかし、これらに限定されない）。アンドロゲン受容体（ＡＲ）；Ｊｕｎ癌遺伝子（ｃ−Ｊｕｎ）；シグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）；プロテインキナーゼＣ、ベータ（ＰＲＫＣＢまたはプロテインキナーゼＣ）；Ｖ−ｒｅｌ細網内皮症ウイルス癌遺伝子ホモログＡ（鳥類）（ＲＥＬＡまたはｐ６５）；ｃ−Ａｂｌ癌遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１またはｃ−Ａｂｌ）；ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ  １（Ｓ．セレビシエ）（ＳＵＭＯ１）；ｐ２１（ＣＤＫＮ１Ａ）−活性化キナーゼ２（ＰＡＫ２）；ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ１）；及び／またはインターフェロン制御因子１（ＩＲＦ１）。更に、ゲノム調整放射線量効果値は治療後の被検者における腫瘍再発を予測することができる。メモリには更に、コンピュータ実行可能命令であって、プロセッサによって実行されると、プロセッサに、被検者特有の変数とゲノム調整放射線量効果値とに基づいて放射線量を決定することを行なわせるコンピュータ実行可能命令を記憶させることができる。放射線量を、治療ごとの放射線量と放射線治療（または分割）の数とによって規定することができる。
【００１０】
前述したように、放射線量は、放射線治療数及び放射線治療ごとの放射線量（例えば、放射線治療数×治療ごとの放射線量）によって規定することができる。任意的に、放射線量を決定することは、放射線治療数を決定することを含むことができる。任意的に、放射線量を決定することは、治療ごとの放射線量を決定することを含むことができる。任意的に、治療ごとの放射線量を標準的な臨床線量とすることができる。例えば、治療ごとの放
射線量を約２グレー（「Ｇｙ」）とすることができる。当然のことながら、治療ごとの放射線量を別の線量（例えば、２Ｇｙ未満または超え）とすることができる。
【００１１】
その代わりにまたはそれに加えて、腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値は任意的に、治療後の被検者における腫瘍再発を予測するある範囲の値とすることができる。
【００１２】
その代わりにまたはそれに加えて、腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値は任意的に、治療後の被検者における腫瘍再発の可能性が低いことを示すことができる。
【００１３】
その代わりにまたはそれに加えて、腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値は任意的に、癌の種類に特有とすることができる。例えば、癌の種類としては、限定することなく、胸部、肺、前立腺、膠芽腫、頭部及び頸部、膵臓、食道、または大腸直腸癌を挙げることができる。当然のことながら、癌の種類は、本明細書で列記したもの以外の癌の種類とすることができる。
【００１４】
その代わりにまたはそれに加えて、ゲノム調整放射線量効果値を、被検者のグループ（例えば、複数の被検者）に対する個々の治療計画及び転帰を解析することによって、任意的に決定することができる。解析は任意的に過去にさかのぼって行なうことができる。例えば、ゲノム放射線量効果値と放射線治療を受けた被検者のグループに対する転帰との一変量または多変量解析を任意的に行なうことができる。
【００１５】
その代わりにまたはそれに加えて、被検者特有の変数は任意的に、放射線損傷を蓄積する腫瘍の能力の目安をもたらすことができる。
【００１６】
その代わりにまたはそれに加えて、被検者特有の変数は任意的に、細胞生存に対する線形二次モデルを用いて得ることができる。放射線感受性指数は、細胞生存（例えば、放射線量２Ｇｙにおける細胞生存）にほぼ等しくすることができる。
【００１７】
当然のことながら、前述した主題を、コンピュータ制御装置、コンピュータ処理、コンピューティングシステム、または製造品（例えばコンピュータ可読記憶媒体）として実施してもよい。
【００１８】
他のシステム、方法、特徴、及び／または優位点は、以下の図面及び詳細な説明を検討すれば、当業者には明らかであるかまたは明らかになる場合がある。すべてのこのような更なるシステム、方法、特徴及び／または優位点が、この説明の中に含まれ、添付の請求項によって保護されることが意図されている。
【００１９】
図面の構成要素は必ずしも互いに対して一定の比率ではない。同様の符号は、いくつかの図の全体にわたって、対応する部品を示している。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】腫瘍を有する被検者を治療するための動作例を例示するフロー図である。
【図２】コンピューティングデバイス例である。
【図３】ＲＳＩを用いて個人化された放射線量を決定するための動作例を例示するフロー図である。
【図４】被検者に対する個人化された放射線治療計画を作成するための動作例を例示するフロー図である。
【図５】被検者の６つの臨床コホートの評価の結果を示す表である。
【図６】腫瘍サンプルまたは生検からのＲＳＩの導出（最上部パネル）及びＲＳＩからのＧＡＲＤの導出（中央部パネル）を例示する略図である。最下部パネルでは、ＲＳＩ、α、及びＧＡＲＤの分布をエラスムス乳癌コホート内の２６３人の患者のコホートに対して示す。
【図７Ａ】本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図７Ｂ】本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図７Ｃ】本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図７Ｄ】本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図７Ｅ】本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図７Ｆ】本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図７Ｇ】本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図８Ａ】本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図８Ｂ】本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図８Ｃ】本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図８Ｄ】本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図８Ｅ】本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図８Ｆ】本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図８Ｇ】本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。
【図９】エラスムス乳癌コホートにおけるＧＡＲＤの多変量解析を例示する表である。
【図１０Ａ】ゲノム情報に基づくＲＴを例示するグラフである。
【図１０Ｂ】ゲノム情報に基づくＲＴを例示するグラフである。
【図１０Ｃ】ゲノム情報に基づくＲＴを例示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［詳細な説明］
別に定義がない限り、すべての技術及び科学用語は、本明細書で用いる場合、当業者によって広く理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で説明するものと同様または同等である方法及び材料を、本開示の実施または試験において用いることができる。明細書及び添付の請求項で用いる場合、単数形「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」には、文脈から明らかにそうでないと示される場合を除いて、複数の指示物が含まれる。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」及びその変形は、本明細書で用いる場合、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」及びその変形の同意語として用いられ、オープンで非限定の用語である。用語「任意的な」または「任意的に」は、本明細書で用いる場合、その後に説明される特徴、事象、または状況が起きる場合もあるし起きない場合もあり、また説明には、前記特徴、事象、または状況が起きる状況と、それが起きない状況とが含まれることを意味する。実施態様を、腫瘍を有する被検者の治療について説明するが、実施態様がそれらに限定されないことが当業者には明らかとなる。
【００２２】
本明細書で説明する方法を用いて、被検者内のわずかな固形腫瘍も治療することができるし、それに対する治療計画を作成することもできる。固形腫瘍は組織からの異常大量の過剰増殖性または腫瘍細胞であり（血液、骨髄、またはリンパ液系以外）、良性の場合も癌性の場合もある。全般的に、本明細書で説明する方法によって治療する腫瘍は癌性である。本明細書で用いる場合、用語「過剰増殖性」及び「腫瘍性」は、自律的増殖に対する能力を有する細胞、すなわち、急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状態または条件を指す。過剰増殖性及び腫瘍性病態を病理学として分類してもよいし（すなわち、病態を特徴付けるかまたは構成している）、または非病理学として分類してもよい（すなわち、健常からずれてはいるが病態には対応付けられない）。この用語は、侵襲性の組織病理的タイプまたは段階とは関係なく、すべてのタイプの固形癌性増殖、転移組織若しくは悪性形質転換細胞、組織、または臓器を含むことが意図されている。「病理学過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍増殖を特徴とする病態において発生する。非病理学過剰増殖性細胞の例としては、創傷修復に対応付けられる細胞の増殖が挙げられる。固形腫瘍の例は肉腫、癌、及びリンパ腫である。白血病（血液の癌）は全般的に固形腫瘍を形成しない。
【００２３】
用語「癌」は当該技術分野において承認されており、上皮性または内分泌腺組織の悪性腫瘍（例えば、呼吸器系癌、胃腸系癌、泌尿生殖器系癌、睾丸癌、乳癌、前立腺癌、内分泌系癌、及び黒色腫）を指す。いくつかの実施態様では、疾患は、肺癌、直腸癌、結腸癌、食道癌、前立腺癌、頭部及び頸部癌、または黒色腫である。典型的な癌としては、子宮頸部、肺、前立腺、胸部、頭部及び頸部、結腸及び卵巣の組織から生じるものが挙げられる。この用語にはまた、例えば、癌肉腫（癌性及び肉腫組織からなる悪性腫瘍を含む）が含まれる。「腺癌」とは、腺組織から得られる癌か、または腫瘍細胞が認識可能な腺状構造を形成する癌を指す。
【００２４】
用語「肉腫」は当該技術分野において承認されており、間葉派生の悪性腫瘍を指す。
【００２５】
いくつかの実施態様では、本明細書で説明する方法によって治療する腫瘍は、上皮細胞起源のものである。いくつかの実施態様では、腫瘍は、肺、結腸、直腸、食道、前立腺、または頭部／頸部組織から始まる（例えば、上気道消化管から始まる。例えば、唇、口腔、鼻腔、副鼻腔、咽頭、及び喉頭、例えば、扁平上皮細胞癌は粘膜内層（上皮）から始まる）。いくつかの実施態様では、腫瘍は転移性であり、上皮性組織から始まる（したがって、起源は上皮性である）が、別の組織に広がっている。例えば、上皮性起源前立腺癌は骨盤、脊椎及び／またはリブの骨に広がっており、または肺癌は副腎、肝臓、脳、または骨に転移している。
【００２６】
次に図１を参照して、腫瘍を有する被検者を治療するための動作例１００について説明する。１０２において、腫瘍の放射線感受性指数（「ＲＳＩ」）を決定する。ＲＳＩは、被検者の腫瘍内の細胞または細胞（複数）の１つ以上のシグネチャー遺伝子の発現量から割り当てることができる。本開示では、ＲＳＩを、例えばコンピューティングデバイスを用いて決定することができると考えている。被検者の腫瘍の細胞（複数可）の１つ以上のアッセイを行なって、遺伝子発現量を決定することができる。例えば、少なくとも１つの生細胞（好ましくは複数の細胞）（例えば、被検者の腫瘍（例えば、生検）からの細胞）を含む試料を得るための任意の既知の技術を用いることができる。腫瘍細胞を得るために広く用いられている方法としては、外科（例えば、腫瘍の全部または一部を除去した後に腫瘍から取った組織を用いること）及び針生検が挙げられる。サンプルは、生細胞の遺伝子発現量ができるだけ損なわれないように保つ任意の方法（例えば、瞬間冷凍または化学固定、例えば、ホルマリン固定）で扱わなければならない。更に、任意の既知の技術を用いて、サンプルから材料（例えば、タンパク質または核酸（例えば、ｍＲＮＡ））を抽出することができる。例えば、機械的または酵素的細胞破壊を用いることができ、それに続
いて固相法（例えば、カラムを用いる）またはフェノールクロロホルム抽出、例えば、リボ核酸のグアニジンチオシアネートフェノールクロロホルム抽出を行なうことができる。ｍＲＮＡの分離で用いる多くのキットが市販されている。
【００２７】
シグネチャー遺伝子としては以下を挙げることができる（これらに限定されない）。アンドロゲン受容体（ＡＲ）；Ｊｕｎ癌遺伝子（ｃ−Ｊｕｎ）；シグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）；プロテインキナーゼＣ、ベータ（ＰＲＫＣＢまたはプロテインキナーゼＣ）；Ｖ−ｒｅｌ細網内皮症ウイルス癌遺伝子ホモログＡ（鳥類）（ＲＥＬＡまたはｐ６５）；ｃ−Ａｂｌ癌遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ（ＡＢＬ１またはｃ−Ａｂｌ）；ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ  １（Ｓ．セレビシエ）（ＳＵＭＯ１）；ｐ２１（ＣＤＫＮ１Ａ）−活性化キナーゼ２（ＰＡＫ２）；ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ１）；及び／またはインターフェロン制御因子１（ＩＲＦ１）。当然のことながら、シグネチャー遺伝子には、前述（単に例として示している）で列記されていない１つ以上の他の遺伝子を含めことができる。例えば、ＲＳＩは遺伝子発現量の線形回帰モデルを用いて割り当てることができる。これは以下の文献に記載されている。米国特許第８，６６０，８０１号（Ｔｏｒｒｅｓ−Ｒｏｃａら）（２０１４年２月２５日に付与）、発明の名称「Ｇｅｎｅ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ」なおこの文献の開示は、本明細書において参照により全体として取り入れられている。この文献に記載されているように、ＲＳＩによって、放射線療法が被検者の腫瘍の治療において効果的である可能性があるか否かの表示が得られる。ＲＳＩの値はほぼ０〜１である。Ｅｓｃｈｒｉｃｈ ｅｔ  ａｌ., Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｎｅｔｗｏｒｋ：ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．（２００９）。当然のことながら、米国特許第８，６６０，８０１号に記載される遺伝子発現量の線形回帰モデルに従ってＲＳＩを割り当てることは、単に一例として示しており、放射線感受性を割り当てるための他の知られた技術を、本明細書で説明するシステム及び方法とともに任意的に用いることができる。
【００２８】
ＲＳＩを決定するための方法例では、ランクベースの線形アルゴリズムを用いて、ＲＳＩを細胞（例えば、患者からの生細胞例えば腫瘍細胞、患者からの正常細胞、または培養細胞）に割り当てる。全般的に、本方法は任意の哺乳動物（特にヒト）に適用可能である。本方法は、腫瘍の細胞または細胞（複数）内のシグネチャー遺伝子の発現量を決定することと、発現量に基づいてＲＳＩを決定することと、を含む。いくつかの実施態様では、本方法には、表１に示すように、２つ以上、例えば、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、またはすべての１０のシグネチャー遺伝子を用いることが含まれる。
【表１】
2018517462.tif 000003
【００２９】
前述した典型的な遺伝子配列はヒトの遺伝子に対するものであるため、ヒトの細胞内で用いるには最適であるが、当業者であれば、哺乳類ホモログを、データベース検索（既知の配列に対する）または常用の分子生物学的技術（更なる配列を特定するため）を用いて容易に特定することができる。概して、遺伝子は、保存領域（例えば、生物学的に重要な領域）において少なくとも８０％、例えば９０％、９５％、またはそれ以上の同一性を示す場合、ホモログであると考えられる。
【００３０】
本明細書で説明する方法において有用な線形回帰モデルには、遺伝子発現量と、発現量を組み合わせるための係数（または重み）とが含まれる。係数は、細胞の放射線感受性の目安に対する提案モデルの最小二乗フィッティングを用いて計算することができる。本明細書で説明する一例では、２Ｇｙにおける生存率（「ＳＦ２」）を用いたが、他の線量レベルにおける他の目安（例えば、ＳＦ８）を、それぞれから異なる係数を決定して、考えることができる。アルゴリズムの関数形式を以下に示す。ｋｉ係数はそれぞれ、発現量を特定のＲＳＩ目安にフィッティング
【数１】
2018517462.tif 000004
することによって決定する。
【００３１】
いくつかの実施態様では、本方法は、細胞内で決定された発現量データにアルゴリズムを適用することを含む。例えば、本明細書で説明するようにランクベースの線形回帰アルゴリズムである。いくつかの実施態様では、アルゴリズムには遺伝子のそれぞれに対する重み係数が含まれる。
【００３２】
１０４において、被検者特有の変数をＲＳＩに基づいて得ることができる。本開示では、被検者特有の変数を、例えばコンピューティングデバイスを用いて得ることができると
考えている。被検者特有の変数は任意的に、細胞生存に対する線形二次モデルを用いて得ることができる。例えば、ＲＳＩは２Ｇｙにおける生存率（「ＳＦ２」）の分子推定である。したがって、ＲＳＩを、以下の方程式（１）に示すように、細胞生存に対する標準的な線形二次モデルにおける生存の代わりに用いることができる。
【００３３】
【数２】
2018517462.tif 000005
【００３４】
α及びβは、放射線損傷を蓄積する腫瘍の能力の目安を与える変数であり、ｄは放射線量（例えば、本明細書で用いる場合、治療ごとの放射線量）である。
【００３５】
方程式（１）を用いて、またβは通常分割に対する定数でありｄは２Ｇｙである（例えば、標準的な臨床線量）と仮定して、被検者特有の変数（例えば、α）を、ＲＳＩを決定した（例えば、１０２で決定されたＲＳＩ）後に、得ることができる。例えば、βは定数であると仮定し、当該技術分野で知られた技術、例えば以下の文献に記載されたものを用いて得ることができる。Ｌｅａ  ＤＥ．Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；１９４６。当然のことながら、ＲＳＩを他の線量レベル（例えば、ＳＦ８）で決定することができる。これらの場合には、方程式（１）においてｄの値は２Ｇｙ未満または２Ｇｙ超えであろう。言い換えれば、ｄの値はＲＳＩ決定に依存するが、ｄの値は分かっている。得られた被検者特有の変数（例えば、α）を次に用いて、後述するように望ましい放射線量を決定することができる。
【００３６】
１０６において、腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値を得る。本開示では、ゲノム調整放射線量効果値を、例えばコンピューティングデバイスを用いて得ることができると考えている。ゲノム調整放射線量効果値は治療後の被検者における腫瘍再発を予測することができる。腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値は任意的に、治療後の被検者における腫瘍再発の可能性が低いことを示すことができる。任意的に、腫瘍に対するゲノム調整放射線量効果値は、ある範囲の値とすることができる。本明細書で用いる場合、ゲノム調整放射線量効果（「ＧＡＲＤ」）は放射線療法の有効性の目安である。ＧＡＲＤが高くなると、予測される放射線療法効果も高くなることを意味する。ＧＡＲＤが低くなると、予測される放射線療法効果も低くなることを意味する。ＧＡＲＤは癌の種類（例えば、限定することなく、胸部、肺、前立腺、膠芽腫、頭部及び頸部、膵臓、食道、または大腸直腸癌）に特有である。言い換えれば、ＧＡＲＤ高／ＧＡＲＤ低値（または値の範囲）は、癌の種類に特有であるとともに、特定の臨床指標である。いくつかの実施態様では、特定の種類の癌に対するＧＡＲＤ値は予め決められており、コンピューティングデバイスのメモリに記憶されて後で参照できるようになっている。他の実施態様では、特定の種類の癌に対するＧＡＲＤ値を決定した後に、任意的にコンピューティングデバイスのメモリに記憶して後で参照できるようになっている。
【００３７】
当然のことながら、ＧＡＲＤ高／ＧＡＲＤ低値（または値の範囲）を、ＧＡＲＤと、同じ種類の癌を有する被検者のグループ（例えば、複数の被検者）に対する転帰とを解析することによって、決定（例えば、計算）することができる。ＧＡＲＤを、転帰が分かっている被検者のグループ（例えば、無遠隔転移生存（「ＤＭＦＳ」）、全生存（「ＯＳ」）など）に対する個々の治療計画（例えば、治療ごとの線量、治療の数／分割など）解析することによって、任意的に決定することができる。解析は任意的に、過去にさかのぼって行なうことができる。例えば、一変量または多変量解析を任意的に行なって、被検者のグ
ループに対するＧＡＲＤ高／ＧＡＲＤ低値を得ることができる。解析によって、前向きな転帰を実現すると予測される特定のＧＡＲＤ値（または値の範囲）を明らかにすることができる。言い換えれば、解析を用いて、放射線治療後に腫瘍が再発する被検者の危険性を減らす特定のＧＡＲＤ値（または値の範囲）を決定することができる。当然のことながら、特定のＧＡＲＤ値（または値の範囲）を、被検者の治療において先を見越して用いることができる。
【００３８】
次に１０８において、放射線量を被検者特有の変数（例えば、α）とゲノム調整放射線量効果値とに基づいて決定することができる。本開示では、放射線量を、例えばコンピューティングデバイスを用いて決定することができると考えている。放射線量を、治療ごとの放射線量（例えば、２Ｇｙ）と放射線治療数とによって決定することができる。例えば、放射線量を放射線治療数×放射線治療ごとの線量によって決定することができる。後述するように、治療ごとの放射線量が分かっているとき（例えば、標準線量が２Ｇｙである）、被検者に対する特定のＧＡＲＤ値（例えば、放射線療法後に腫瘍が再発する被検者の危険性を減らす可能性がある高ＧＡＲＤ値）に達するために、放射線治療（または分割）の数を決定または選択することができる。ＧＡＲＤは、以下の方程式（２）に示す線量効果に対する放射線生物学パラメータの被検者特有の目安である。
【００３９】
ＧＡＲＤ＝ｎｄ（α＋βｄ）                                   （２）
【００４０】
α及びβは、放射線損傷を蓄積する腫瘍の能力の目安を与える変数であり、ｄは放射線量（例えば、本明細書で用いる場合、治療ごとの放射線量）であり、ｎは放射線治療（または分割）の数である。
【００４１】
方程式（２）を用いて放射線治療数を決定することができる。具体的には、１０６で得たＧＡＲＤ値は、治療後の被検者における腫瘍再発を予測し、任意的に治療後の被検者における腫瘍再発の可能性が低いことを示す。更に、βは通常分割に対する定数であり、ｄは２Ｇｙ（例えば、標準的な臨床線量）であり、α（例えば、被検者特有の変数）は１０４で得られる。言い換えれば、方程式（２）を用いて、予測される転帰を実現するための放射線治療（または分割）の数を決定することができる。このようにして、放射線治療を被検者に対して個人化する。任意的に、放射線療法を被検者に、治療ごとの放射線量（例えば、２Ｇｙ）及び／または放射線治療数（例えば、１０８で決定されるｎ）で施す。
【００４２】
当然のことながら、種々の図に対して本明細書で説明する論理演算は、（１）コンピューティングデバイス上で実行される一連のコンピュータ実施の行為またはプログラムモジュール（すなわち、ソフトウェア）として、（２）コンピューティングデバイス内の相互接続された機械論理回路または回路モジュール（すなわち、ハードウェア）として、及び／または（３）コンピューティングデバイスのソフトウェア及びハードウェアの組み合わせとして実施してもよい。したがって、本明細書で説明する論理演算は、ハードウェア及びソフトウェアの何らかの特定の組み合わせに限定されない。実施態様は、コンピューティングデバイスの性能及び他の要求に依存する選択できる問題である。それに応じて、本明細書で説明する論理演算を動作、構造的なデバイス、行為、またはモジュールと様々に言う。これらの動作、構造的なデバイス、行為及びモジュールを、ソフトウェアで、ファームウェアで、専用のデジタルロジックで、及びそれらの任意の組み合わせで実施してもよい。また当然のことながら、図に示して本明細書で説明するものよりも多いかまたは少ない動作を行なってもよい。またこれらの動作を、本明細書で説明するものとは異なる順番で行なってもよい。
【００４３】
本明細書で説明する論理演算をソフトウェアで実施するとき、プロセスを任意のタイプのコンピューティングアーキテクチャまたはプラットフォーム上で実行してもよい。例え
ば、図２を参照して、本発明の実施形態を実施してもよいコンピューティングデバイス例を例示する。コンピューティングデバイス２００は、コンピューティングデバイス２００の種々の構成部品間で情報を通信するためのバスまたは他の通信メカニズムを含んでいてもよい。その最も基本的な構成において、コンピューティングデバイス２００は通常は、少なくとも１つの処理装置２０６とシステムメモリ２０４とを含んでいる。コンピューティングデバイスの正確な構成及びタイプに応じて、システムメモリ２０４は揮発性（例えばランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ））であってもよいし、不揮発性（例えば読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリなど）であってもよいし、または２つの何らかの組み合わせであってもよい。この最も基本的な構成を、図２において破線２０２によって例示する。処理装置２０６は、コンピューティングデバイス２００の動作にとって必要な算術及び論理演算を実行する標準的なプログラマブルプロセッサであってもよい。
【００４４】
コンピューティングデバイス２００は更なる特徴／機能性を有していてもよい。例えば、コンピューティングデバイス２００は、更なる記憶装置例えばリムーバブル記憶装置２０８及びノンリムーバブル記憶装置２１０（例えば、限定することなく、磁気または光ディスクまたはテープ）を含んでいてもよい。またコンピューティングデバイス２００は、デバイスが他のデバイスと通信することを可能にするネットワーク接続（複数可）２１６を含んでいてもよい。またコンピューティングデバイス２００は、入力装置（複数可）２１４（例えば、キーボード、マウス、タッチスクリーンなど）を含んでいてもよい。出力装置（複数可）２１２（例えば、ディスプレイ、スピーカ、プリンタなど）も含んでいてもよい。更なるデバイスをバスに接続して、コンピューティングデバイス２００の構成部品間のデータの通信を容易にしてもよい。これらのデバイスはすべて、当該技術分野において良く知られており、ここで詳細に説明する必要はない。
【００４５】
処理装置２０６を、有形のコンピュータ可読媒体内にエンコードされたプログラムコードを実行するように構成してもよい。コンピュータ可読媒体は、コンピューティングデバイス２００（すなわち、機械）を特定の方法で動作させるデータを与えることができる任意の媒体を指す。種々のコンピュータ可読媒体を用いて命令を処理装置２０６に与えて実行させてもよい。コンピュータ可読媒体の一般的な形式としては、例えば、磁気媒体、光媒体、物理媒体、メモリチップまたはカートリッジ、搬送波、またはコンピュータが読むことができる任意の他の媒体が挙げられる。コンピュータ可読媒体例としては、限定することなく、揮発性媒体、不揮発性媒体及び伝送媒体を挙げてもよい。揮発性及び不揮発性媒体を、情報（例えば、コンピュータ可読な命令、データ構造、プログラムモジュール、または以下で詳細に説明する他のデータ及び一般的な形式）を記憶するための任意の方法または技術で実施してもよい。伝送媒体としては、同軸ケーブル、銅ワイヤ及び／または光ファイバケーブル、並びに音波または光波（例えば電波及び赤外線データ通信の間に生じるもの）を挙げてもよい。有形例の、コンピュータ可読な記録媒体としては以下が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。集積回路（例えば、フィールドプログラマブルゲートアレイまたは特定用途向けＩＣ）、ハードディスク、光ディスク、光磁気ディスク、フロッピーディスク、磁気テープ、ホログラフィック記憶媒体、ソリッドステートデバイス、ＲＡＭ、ＲＯＭ、電気的消去可能プログラム読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリまたは他のメモリ技術、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）または他の光記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶または他の磁気記憶装置。
【００４６】
実施例では、処理装置２０６はシステムメモリ２０４に記憶されたプログラムコードを実行してもよい。例えば、バスはデータをシステムメモリ２０４に運んでもよく、システムメモリ２０４から処理装置２０６は命令を受け取って実行する。システムメモリ２０４が受け取ったデータを任意的に、処理装置２０６が実行する前または実行した後に、リムーバブル記憶装置２０８またはノンリムーバブル記憶装置２１０上に記憶してもよい。
【００４７】
コンピューティングデバイス２００は通常は、種々のコンピュータ可読媒体を含んでいる。コンピュータ可読媒体は、デバイス２００がアクセスできる任意の利用可能な媒体とすることができ、揮発性及び不揮発性媒体、リムーバブル及びノンリムーバブル媒体の両方が含まれる。コンピュータ記憶媒体としては、揮発性及び不揮発性、及びリムーバブル及びノンリムーバブル媒体であって、情報（例えばコンピュータ可読な命令、データ構造、プログラムモジュール、または他のデータ）を記憶するために任意の方法または技術で実施されるものが挙げられる。システムメモリ２０４、リムーバブル記憶装置２０８、及びノンリムーバブル記憶装置２１０はすべて、コンピュータ記憶媒体の例である。コンピュータ記憶媒体としては以下が挙げられる（但し、これらに限定されない）。ＲＡＭ、ＲＯＭ、電気的消去可能プログラム読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリまたは他のメモリ技術、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）または他の光記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶または他の磁気記憶装置、または任意の他の媒体であって、所望の情報を記憶するために用いることができ、コンピューティングデバイス２００がアクセスできるもの。任意のこのようなコンピュータ記憶媒体は、コンピューティングデバイス２００の一部であってもよい。
【００４８】
当然のことながら、本明細書で説明する種々の技術を、ハードウェア若しくはソフトウェアまたは適切な場合にはそれらの組み合わせと共に実施してもよい。したがって、本開示の主題の方法及び装置またはその特定の態様または部分は、有形媒体（例えば、フロッピィディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、ハードドライブ、または任意の他の機械可読記憶媒体）において具体化されるプログラムコード（すなわち、命令）という形を取ってもよい、プログラムコードが機械（例えば、コンピューティングデバイス）にロードされて実行されると、機械は本開示の主題を実施するための装置になる。プログラム可能なコンピュータ上でプログラムコードを実行する場合、コンピューティングデバイスには全般的に、プロセッサ、プロセッサによって読取可能な記憶媒体（例えば、揮発性及び不揮発性メモリ及び／または記憶素子）、少なくとも１つの入力装置、及び少なくとも１つの出力装置が含まれる。１つ以上のプログラムが、本開示の主題に関連して記載されるプロセスを、例えば、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）、再利用可能なコントロールなどを用いることを通して、実施または使用してもよい。このようなプログラムを、高レベル手続き型またはオブジェクト指向のプログラミング言語で実施して、コンピュータシステムと通信してもよい。しかしプログラム（複数可）を、必要に応じて、アセンブリまたは機械語で実施することができる。いずれの場合でも、言語はコンパイルまたはインタープリットされた言語であってもよく、ハードウェア実施態様と組み合わせてもよい。
【００４９】
次に図３を参照して、ＲＳＩを用いて個人化された放射線量を決定するための動作例を例示するフロー図を示す。図３では、３０２において、被検者特有の変数（例えば、α）をＲＳＩに基づいて得ることができる。ＲＳＩは２Ｇｙにおける生存率の分子推定である。３０４において、他の値（例えば、放射線治療ごとの線量（ｄ）及びβ）は既知であると仮定して、被検者特有の変数、所定のＧＡＲＤに達する放射線治療数（例えば、ｎ）を用いる。
【００５０】
次に図４を参照して、被検者に対する個人化された放射線治療計画を作成するための動作例を例示するフロー図を示す。図４の放射線治療フェーズ４００の間、４０２において、閾値ＧＡＲＤを、転帰（例えば、無遠隔転移生存（「ＤＭＦＳ」）、全生存（「ＯＳ」）など）が分かっている被検者のグループに対する個々の治療計画（例えば、治療ごとの線量、治療の数／分割など）を解析することによって、任意的に決定することができる。４０４において、被検者特有の変数（例えば、α）をＲＳＩに基づいて得ることができる。ＲＳＩは２Ｇｙにおける生存率の分子推定である。４０６において、他の値（例えば、
放射線治療ごとの線量（ｄ）及びβ）が既知であると仮定して、被検者特有の変数、閾値ＧＡＲＤに達する放射線治療数（例えば、ｎ）を用いる。
【００５１】
［実施例］
【００５２】
本明細書で説明する実施態様によれば、ＲＳＩは、確立された放射線生物学の原理とともに、放射線腫瘍学における高精度医療に対する基礎として機能する。ゲノム調整放射線量（ＧＡＲＤ）は、線形二次モデルを用いて患者特有のＲＳＩを物理的なＲＴ線量及び分割と組み合わせることによって得ることができる。以下で詳細に説明するように、８，２７１人の患者のコホートにおいて２０の異なる疾患部位に渡って、同一ＲＴ線量にもかかわらず、ＧＡＲＤが固形腫瘍タイプ内及び固形腫瘍タイプ間の両方において幅広い不均一性を示すことが示された。更に、乳癌患者のコホートにおいて、ＧＡＲＤは、ＲＳＩを含むすべての変数と比べて臨床転帰の優れた予測値であることが示された。最後に、ＧＡＲＤモデルによって、ＲＴから特異な利益を得る部分母集団であって、ＲＴ線量を個別化して転帰を最適化するために用いることができる部分母集団が特定されることが示された。
【００５３】
ＧＡＲＤを、放射線療法（「ＲＴ」）（通常分割、図５）を受けた被検者（例えば、患者）の６つの独立した臨床コホートで評価した。図５に示すように、コホートには、３つの異なる乳癌コホート（例えば、それぞれ、ｎ＝７７、２６３、７５、ここでｎは被検者の数）、肺癌コホート（ｎ＝６０）、膠芽腫癌コホート（ｎ＝９８）、及び膵臓癌コホート（ｎ＝４０）が含まれていた。遺伝子発現は、公共の供給源から、またはＨ．Ｌｅｅ  Ｍｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの組織バンクから入手可能であった。ＲＳＩを本明細書で説明するように計算した。評価する主要評価項目としては、無再発生存（「ＲＦＳ」）、無遠隔転移生存（「ＤＭＦＳ」）、局所管理（「ＬＣ」）、及び全生存（「ＯＳ」）が挙げられる。ＧＡＲＤをＤＭＦＳ、ＬＣ、またはＯＳと、一変量（「ＵＶＡ」）及び多変量（「ＭＶＡ」）コックス比例ハザードモデルを用いて比較した。
【００５４】
幅広いＲＳＩ分布がすべてのコホートに対して観察された。これは、臨床的に意義のある放射線量を伴う広範囲のＧＡＲＤ値につながる。ＵＶＡでは、ＧＡＲＤ低の患者は６つのコホートのうちの５つ（統計的に有意である）で、転帰がより悪い。例外は膵臓癌コホートである。ＭＶＡでは、ＧＡＲＤはすべての６つのコホートにおいて転帰を予測している。ＧＡＲＤが膵臓癌コホートでの転帰を予測するか否かについて、ＵＶＡとＭＶＡとがなぜ異なる結果を示すのかについての可能な理由の１つは、変数だけでは予測し得ないからである。なぜならば、患者のコホートに、変数の効果に相対する何らかの他の特徴が存在するからである。しかし、すべての変数の効果を考慮すれば、変数の予測値が明らかになる。それに応じて、ＭＶＡによって、より重要な予測が得られる場合がある。更に、各コホート内のＧＡＲＤ低の患者のかなりの割合（８％〜３５％）が、カスタマイズされた安全な線量増加によって、ＧＡＲＤ高のグループに対する閾値を満たすであろうことが推定される。
【００５５】
［材料及び方法］
【００５６】
トータル癌治療（Ｔｏｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃａｒｅ）（ＴＣＣ）は、期待が持てるＩＲＢ承認の組織収集プロトコルであり、Ｈ．Ｌｅｅ  Ｍｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ及び１７の他の医療施設で２００６から使用されている。２０ＴＣＣプロトコルに登録された患者からの腫瘍を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｈｕ−ＲＳＴＡ−２ａ５２０７０９（アフィメトリクス、サンタクララ、ＣＡ）上で配列した。これには、２５，０００の遺伝子を表す約６０，０００のプローブセットが含まれている。チップを反復順位正規化（ＩＲＯＮ）を用いて正規化し
た。２１次元を部分最小二乗法（ＰＬＳ）を用いて減らした。この解析に対して、起源の６０部位からの１３，６３８のサンプルに対する正規化されたデバッチされた発現値と１０のＲＳＩ遺伝子とを、ＴＣＣデータベースから取り出した。２５サンプル未満の転移性、複製サンプル、及び疾患部位をすべて除外した。この結果、２０の起源部位から８，２７１の全サンプルとなった。
【００５７】
エラスムス乳癌コホート（Ｅｒａｓｍｕｓ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｈｏｒｔ）：研究はエラスムス医療センタの医療倫理委員会によって承認された。一次治療は、２８２人の患者における乳房温存療法（腫瘤摘出術＋ＲＴ）であり、６２人の患者に対しては単に乳房切除を行なった。詳細な放射線記録が２６３人の患者に対して入手可能であり、この人達が研究対象集団となった。患者は全乳房ＲＴを、腫瘍腔に対するブーストありまたはなしで、全線量の範囲４５〜７４Ｇｙを分割あたり１．８〜２Ｇｙで送達することで受けた。除外した患者と最終的なコホートとの間の臨床的変数の分布を比較した。初期転移を、一次治療の完了に続く最初の５年間での遠隔再発と規定した。未加工の遺伝子発現データがＧＥＯ（ＧＳＥ２０３４、ＧＳＥ５３２７）において入手可能であった。
【００５８】
放射線感受性指数（ＲＳＩ）−エラスムスデータセットに対するＲＳＩスコアをあらかじめ生成した。２２負のＲＳＩ値を回避するために線形スケーリングを行なった。簡単に言えば、ＲＳＩをあらかじめ、２Ｇｙにおける生存率（ＳＦ２）によって決定される細胞の放射線感受性を予測するように、４８の癌細胞株において訓練した。１２アルゴリズムにおける１０の遺伝子をそれぞれ、遺伝子発現に基づいてランク付けする（最も高い発現遺伝子を１０にランク付けして、最も低いものは１である）、ＲＳＩを以下の所定のアルゴリズムを用いて計算した。
ＲＳＩ＝−０．００９８００９＊ＡＲ＋０．０１２８２８３＊ｃＪｕｎ＋０．０２５４５５２＊ＳＴＡＴ１−０．００１７５８９＊ＰＫＣ−０．００３８１７１＊ＲｅｌＡ＋０．１０７０２１３＊ｃＡＢＬ−０．０００２５０９＊ＳＵＭＯ１−０．００９２４３１＊ＰＡＫ２−０．０２０４４６９＊ＨＤＡＣ１−０．０４４１６８３＊ＩＲＦ１。
【００５９】
本開示では、放射線感受性を割り当てるための他の技術を、本明細書で説明するシステム及び方法とともに用いることを考えており、したがって、本開示を、前述したアルゴリズム（研究例で用いた）に従ってＲＳＩを計算することに限定してはならない。
【００６０】
生物学的有効線量（ＢＥＤ）−ＢＥＤを、前述したような乳癌に対して定数α／β比２．８８を仮定して計算した。２３、２４
【００６１】
ゲノム調整放射線量（ＧＡＲＤ）−ＧＡＲＤを、線形二次（ＬＱ）モデル、個々のＲＳＩ、並びに各患者に対する放射線量及び分割スケジュールを用いて得る。
【００６２】
次に図６を参照して、腫瘍サンプルまたは生検からのＲＳＩの導出（最上部パネル）と、ＲＳＩからのＧＡＲＤの導出（中央部パネル）とを例示する。遺伝子発現を１０の特異遺伝子に対して決定し、ランクベースの線形アルゴリズム（例えば、図６の方程式１によって示される線形二次モデル）を用いてＲＳＩを計算する。例えば、ＲＳＩを、図６の方程式１の線形二次モデルにおけるＳの代わりに用いて、患者特有のαを、β（０．０５／Ｇｙ２）、ｎ＝１、ｄ＝２Ｇｙを仮定して計算する。これを図６の方程式２に示す。ＧＡＲＤを次に、図６の方程式３に基づいて、患者特有のαと各個人が受けたＲＴ線量及び分割とを用いて計算した。中央部パネルにおける曲線は、ＲＴの単一の２Ｇｙ線量に対して計算したＲＳＩとＧＡＲＤとの間の非線形関係を示す。最下部パネルでは、ＲＳＩ、α、及びＧＡＲＤの分布を、エラスムス乳癌コホート
内の２６３人の患者のコホートに対して示す。
【００６３】
図６の方程式１によって示すように、ＬＱモデルをその最も単純な形式で表すと以下のようになる。
【００６４】
Ｓ＝ｅ−ｎｄ（α＋βｄ）                                                   （３）
【００６５】
ここで、ｎは放射線の分割の数であり、ｄは分割ごとの線量であり、α及びβは線形及び二次の放射線感受性パラメータをそれぞれ表す。
【００６６】
ＲＳＩは細胞株におけるＳＦ２の分子推定であるので１２、患者特有のαを、生存（Ｓ）に対するＲＳＩを方程式（３）に代入することによって得る。ここで、線量（ｄ）は２Ｇｙ、ｎ＝１、βは定数（０．０５／Ｇｙ２）である。２５ＧＡＲＤを、前述の方程式（２）（すなわち、Ｅ＝ｎｄ（α＋βｄ））によって示される生物学的効果に対する古典的方程式、患者特有のα、並びに各患者が受ける放射線量及び分割を用いて計算する。
【００６７】
統計分析−ＴＣＣ解析に対して、疾患部位間の中央値ＧＡＲＤの差をフィッシャーの直接確率検定を用いて評価した。エラスムスデータセット解析に対して、無遠隔転移生存（ＤＭＦＳ）をカプランマイヤー法を用いて推定して、ログランク検定を用いてＧＡＲＤによる差（７５パーセンタイルで二分される）を特定した。この切点は事前のＲＳＩ解析に基づいて予め定めた。２２ＤＭＦＳをＧＡＲＤ集団と対応付けることを、多変量コックス比例ハザードモデルを用いて、潜在的な交絡因子に対して調整して、著しい維持すべき有意水準０．１０を伴う後方除去モデルを用いて、評価した。最終的なエラスムスコホートと除外した患者との間で社会人口学的及び臨床病理学的な特徴を比べるときに、フィッシャーの正確確率検定を用いて、ＲＳＩを含むカテゴリー変数と連続変数に対するウィルコクソンの順位和検定とを比べる。すべての解析は、ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ（ノースカロライナ州、ケーリー）のＳＡＳ（バージョン９．３）を用いて行ない、試験は有意水準０．０５の両側であった。
【００６８】
ＧＡＲＤベースのモデルによるＲＴ線量増加の予測される利益を以下のように計算した。
【００６９】
【数３】
2018517462.tif 000006
【００７０】
ここで、ａ及びｂは、物理的なＲＴ線量範囲の４５〜７５Ｇｙにおいて最も高いＧＡＲＤ線量レベルに達する患者の推定される割合である。ＧＡＲＤ高の患者に対するＨＲ（ＤＭ）をエラスムスコホートの多変量解析から得た（ＨＲ＝２．１１または０．４７）。
【００７１】
［結果］
【００７２】
図７Ａ〜７Ｇに、本明細書で説明するＴＣＣプロトコルに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する。ＴＣＣにおいてＧＡＲＤを８，２７１人の患者に対して２０の疾患部位に渡って計算した。図７Ａに、物理的な放射線量をゲノム調整放射線量（ＧＡＲＤ）に変換したものを例示する。標準的なＲＴ線量（無症状疾患（４５Ｇｙ、黒色）、顕微鏡的疾患（６０Ｇｙ、白色）、及び巨視的疾患（＞７０Ｇｙ、グレー））は、別個の同じ形のブロックとして表されている。各ブロックのサイズはＴＣＣにおける各グループ内の患者の数に比例している（４５Ｇｙ（黒色）に対して３０．４％、６０Ｇｙ（白色
）に対して５９％、及び＞７０Ｇｙ（グレー）に対して１０．６％）。ＴＣＣコホートにおけるそれぞれの個々の患者に対するＧＡＲＤ値を、最高値から最低値までランク付けして示している。ＧＡＲＤプリズム内の各ラインは個々の患者を表しており、ＧＡＲＤを計算するために用いた物理的な線量に基づいて着色されている。これらのデータは、ＧＡＲＤの著しい不均一性が、同一のフリーサイズＲＴ線量から生じることを示している。図７Ｂ〜７Ｄでは、３つのＧＡＲＤレベル（低い０〜３０．４パーセンタイル、中央３０．４１〜８９．４パーセンタイル、及び高い８９．４１〜１００パーセンタイル）を、各ＲＴ線量に対して表した同じ割合の患者に対応して規定する。円グラフは、図示では、各物理的な線量レベルにおける患者の割合（４５Ｇｙ，黒色、６０Ｇｙ，白色、及び＞７０Ｇｙ，グレー）を各ＧＡＲＤレベルで示している。すべての物理的な線量を各ＧＡＲＤレベルで表している。図７Ｂに表すのは、最も高いＧＡＲＤレベル（ＧＡＲＤスコアの上位１０．６％）における物理的な線量の分布であり、図７Ｃに表すのは、中央のＧＡＲＤレベル（ＧＡＲＤスコアの３０．４１〜８９．４パーセンタイル）における物理的な線量の分布であり、図７Ｄに表すのは、最も低いＧＡＲＤレベル（下位３０．４パーセンタイル）における物理的な線量の分布である。図７Ｅ〜７Ｇに示すのは、各ＲＴ線量レベル内での各疾患部位に対するＧＡＲＤ分布である。図７Ｅに表すのは、＞７０Ｇｙを用いて治療した疾患部位に対するデータであり、図７Ｆに表すのは、６０Ｇｙを用いて治療した疾患部位であり、図７Ｇに表すのは、４５Ｇｙを用いて治療した疾患部位である。
【００７３】
次に図７Ａ〜７Ｇを参照して、ＧＡＲＤ（腫瘍放射線感受性のゲノムの患者特有の目安を物理的なＲＴ線量と統合する臨床パラメータである）を導入する。ＧＡＲＤを８，２７１人の患者に対して、ＲＴ線量と、コホート内の２０の疾患部位のそれぞれに対して標準的な分割プロトコルと、最高から最低までランク付けされたＧＡＲＤ値とを用いて計算した。ＧＡＲＤ値が高いほど、予測されるＲＴ効果も高い。一般に用いる３つのＲＴ線量レベル（無症状（４５Ｇｙ）、顕微鏡的（６０Ｇｙ）、及び巨視的疾患（≧７０Ｇｙ）に対して）を用いた。これを図７Ａに示す。各ＲＴ線量レベル（４５Ｇｙ、６０Ｇｙ、≧７０Ｇｙ）を、ＴＣＣコホート内の患者の３０．４％、５９％、及び１０．６％によって表した。解析を容易にするために、各ＲＴ線量コホート内の同じ割合の患者に対応するように３つのＧＡＲＤ線量レベルを規定した（低値０〜３０．４パーセンタイル、中央値３０．４１〜８９．４パーセンタイル、及び高値８９．４１〜１００パーセンタイル）。図７Ａ〜７Ｄに示すように、ＧＡＲＤによって、著しい不均一性が、ＴＣＣコホートに渡って同一ＲＴ線量から生じることが明らかである。例えば、４５Ｇｙを用いて通常に治療した患者のほとんどは、ＧＡＲＤスケールの最下部の方であると予想される（図７Ｄに示すように、患者の５８％が最も低いＧＡＲＤレベルにいる）が、有意なグループがスケールの中央部の付近に存在する（図７Ｃに示すように、患者の２１％が中央ＧＡＲＤレベルにいる）。同じ観察結果が、７０Ｇｙを超える線量を用いて治療した患者に見られる。これらの患者の大部分は、ＧＡＲＤに対する分布の最高位にいる（図７Ｂに示すように、患者の３４％が最も高いＧＡＲＤレベルにいる）が、かなりの割合の患者が中央ＧＡＲＤレベルに見出される（図７Ｃに示すように、患者の１１％が中央のＧＡＲＤレベルにいる）。最後に、最大の患者部分集合（６０Ｇｙ）は、図７Ｂ〜７Ｄに示すように、すべての３つのＧＡＲＤ線量レベルにおいて、患者に対するスケールの全体にわたって分布していた。したがって、ＧＡＲＤによって予測されるように高い線量ほど高い線量効果をもたらすとは必ずしも限らない。
【００７４】
次に、図７Ｅ〜７Ｇに示すように、各線量コホートをＴＣＣプロトコルに対して別個に評価した。子宮頸癌と中咽頭及び頸部癌とはＧＡＲＤが最も高かった。これは、これらの腫瘍の放射線治療による治癒率が高いことと整合している。重要なことは、ＧＡＲＤによって、７０ＧｙでのＲＴの予測効果が、非中咽頭及び頸部癌と比べたときに中咽頭における方がより高いということ（中央値ＧＡＲＤ４６．３２対３２．５６、ｐ＝０．０４）が示されている。またこれは既知の臨床データとも整合している。６０Ｇｙで通常に治療し
た疾患部位のグループでは、ＧＡＲＤによって、神経膠腫（中央値ＧＡＲＤ＝１６．５５）と肉腫（中央値ＧＡＲＤ＝１７．９４）とが、この線量レベルにおける他のすべての疾患部位と比べたときに、同一ＲＴからの効果が最も小さい２つの疾患部位として確認される（ｐ＜０．０００１）。更に、またＧＡＲＤによって、６０ＧｙにおけるＲＴ効果は、黒色腫と比べたときに非黒色腫皮膚癌における方がより大きいことが推定される（中央値ＧＡＲＤ、非黒色腫対非黒色腫、２５．８０対２１．１７、ｐ＝０．０１）。最後に、４５Ｇｙ線量レベルにおいて、ＧＡＲＤによって、ＲＴ線量効果は、直腸癌と比べたときに食道癌に対する方がより高いことが確認される（ｐ＝０．０００３）。これは、手術前の化学放射線療法に対するデータと整合している。ここでは、５−ＦＵベースの化学放射線療法に対する病理学的完全奏効が、直腸癌と比べたときに食道における方がより高い。加えて、ＧＡＲＤによって、予測されるＲＴ効果は、膵臓と比べたときに胃癌に対する方がより高いことが確認される（ｐ＝０．００２）。これらの疾患部位は両方とも術後ＲＴを用いて一般的に治療しており、胃におけるＲＴ影響の方が高いことの証拠である。
【００７５】
ＧＡＲＤを更に評価するために、エラスムス乳癌コホートに対して試験した。ここでは、ＲＴ線量に対する詳細な情報が送付されて、ゲノム情報及び成熟した臨床転帰が入手可能であった（エラスムスデータセット）。図８Ａ〜８Ｇは、本明細書で説明するエラスムス乳癌コホートに関するゲノムＲＴ線量に対するフレームワークを例示する図である。ＧＡＲＤによって、乳癌における無遠隔転移生存（ＤＭＦＳ）を予測する。ＧＡＲＤ及びＢＥＤ２．８８を、外科手術及び全乳房に対する術後ＲＴ（腫瘍腔ブーストがありまたはなし）によって治療した２６３のリンパ節陰性の患者に対して生成した。図８Ａに、物理的な放射線量をゲノム調整放射線量（ＧＡＲＤ）に変換したものを例示する。コホート内の各患者が受けたＲＴ線量の範囲は４０Ｇｙ〜７５Ｇｙであった。これらを３つのＲＴ線量レベルに分割して（低い（黒色、４０〜５９Ｇｙ、患者の約１０％）、中間（白色、６０〜６９Ｇｙ、患者の約６５％）及び高い（グレー、７０〜７５Ｇｙ、患者の約２５％））、別個の同じ形のブロックとして表している。各ブロックのサイズは各グループ内の患者の数に比例している。コホート内のそれぞれの個々の患者に対するＧＡＲＤ値を、最高から最低値までランク付けして示す。ＧＡＲＤプリズム内の各ラインは個々の患者を表しており、患者が受けた物理的な線量に基づいて着色されている。図８Ｂ〜８Ｄでは、各ＲＴ線量範囲に対して表された同じ割合の患者に対応する３つのＧＡＲＤレベルを規定している。円グラフは、図示では、各ＧＡＲＤレベルにおける各物理的な線量レベルからの患者の割合を示している。すべての物理的な線量を各ＧＡＲＤレベルで表している。図８Ｂに表すのは、最も高いＧＡＲＤレベルにおける物理的な線量の分布であり、図８Ｃに表すのは、中央のＧＡＲＤレベルにおける物理的な線量の分布であり、及び図８Ｄに表すのは、最も低いＧＡＲＤレベルにおける物理的な線量の分布である。図８Ｅに示すのは、ＧＡＲＤとＢＥＤ２．８８との間の弱いが有意な相関関係である。図８Ｆは、ＧＡＲＤ閾値線量レベルに達した患者は統計的に有意なＤＭＦＳの向上を有することを示している。図８Ｇは、ＢＥＤ２．８８がＤＭＦＳを予測しないことを示している。
【００７６】
図８Ａに示すように、このコホートを広範囲のＲＴ全線量（４０〜７５Ｇｙ）を用いて治療した。ＴＣＣプロトコルに対する観察結果と同様に、ゲノム放射線量（ＧＡＲＤ）に変換したところ、このＲＴ線量範囲内で著しい不均一性が実現されたことが明らかになった。これを図８Ａに示す。図ではすべてのＲＴ線量コホートがＧＡＲＤスペクトルの全体にわたって表されており、図８Ｂ〜８Ｄに示すのと同様である。対照として機能するために、ＢＥＤ２．８８も、放射線感受性に対する同一パラメータα／β＝２．８８を仮定して生成した。図８Ｅに示すように、ＧＡＲＤとＢＥＤ２．８８との間に弱いが有意な相関関係が存在した（Ｒ＝０．２５、ｐ＜０．０００１）。このコホートに対するＧＡＲＤ閾値線量レベル（ＧＡＲＤ≧３８．９）に達した患者は、無遠隔転移生存（ＤＭＦＳ）が改善されている（図８Ｆ、ＨＲ＝２．３１（１．２５、４．２５）、ｐ＝０．００６）。これに対し、単変量解析においてＢＥＤ２．８８はＤＭＦＳを予測しなかった（図８Ｇ、ｐ
＝０．１２）。多変量解析では、ＧＡＲＤは転帰の独立した予測値である（例えば、図９の表、ＨＲ＝２．１１（１．１３、３．９４）、ｐ＝０．０１）。
【００７７】
次に図９を参照して、エラスムス乳癌コホートにおけるＧＡＲＤの多変量解析を例示する表を示す。ＧＡＲＤを、事前に指定した切点を７５ｔｈパーセンタイルに伴う二分変数として扱う。ＧＡＲＤは乳癌における臨床転帰を予測する独立変数である。
【００７８】
最後に、ＧＡＲＤをＲＳＩと比べるために、候補変数（ＥＲ／ＰＲステータス、Ｔ段階、年齢、ＧＡＲＤ、ＢＥＤ２．８８、及びＲＳＩ）を用いた多変量モデルフィッティングにおける後方除去を用いた。ＧＡＲＤ（ｐ＝０．００８）はモデルにおける唯一の残存する有意変数であった。
【００７９】
次に図１０Ａ〜１０Ｃを参照して、ゲノム情報に基づくＲＴを例示するグラフである。図１０Ａに、ＧＡＲＤによって、個々の腫瘍ゲノミクスに基づいたＲＴ線量の臨床決定を通知するパラダイムが得られることを例示する。物理的な線量を、ＲＳＩに基づいてゲノム的に特定可能な患者内で個別化して、所定のＧＡＲＤ閾値が実現されるまで調整する。ＧＡＲＤ閾値線量レベル（ＧＡＲＤ＞３８．９）を満足するのに必要な物理的な線量を図１０Ａに示す。一例としては、図１０Ａに示すように、ＲＳＩ値が０．２１の患者の場合、閾値を満足するためには５０Ｇｙの線量が必要である。これに対し、図１０Ａに示すように、ＲＳＩ値が０．２７の場合、同じ閾値に達するには６０Ｇｙの線量が必要である。なおこの曲線は、ＤＭに対して計算されたＲＴ利益に基づいている（局所管理ではない）。図１０Ｂに例示するのは、任意抽出の母集団においてＧＡＲＤ閾値線量レベル（ＧＡＲＤ＞３８．９）に達する確率を物理的な線量の関数として示したものである。ＧＡＲＤ高の患者の割合は、線量範囲が５０から７６Ｇｙにおいて、５％から３６％に増えている。図１０Ｃに、ＲＴ線量増加の潜在的な治療利益が、ＧＡＲＤ高／低の部分母集団の推定値を用いて推定されていることを示す。推定値は、図１０Ｂのそれぞれの物理的な線量において達成され、５０Ｇｙにおける効果に対して正規化されている。ＧＡＲＤベースのモデルにより、ＤＭＦＳの中等度の改善がゲノム的に特定可能な母集団において最大になることが予測される。
【００８０】
ＲＴ線量を通知するＧＡＲＤベースのプラットフォームにより、腫瘍ゲノミクスに基づいてＲＴ線量を個別化する能力を得ることができる。最良の臨床転帰に対応付けられる所定のＧＡＲＤ閾値に達するために、ＲＴ線量をゲノム的に特定可能な患者に対して個別化することができる。図１０Ａ〜１０Ｃに、腫瘍放射線感受性を考慮して線量を調整するこの考え方を例示する。図１０Ａ及び１０Ｂに示すように、４５〜７５Ｇｙから線量を受け取るとＧＡＲＤ閾値に達する患者部分集合（ＲＳＩ＝０．１８〜０．３５）が特定されている。この部分集合は乳癌患者の２５％を表している。
【００８１】
次に、各線量レベルにおけるＧＡＲＤ高／低の部分母集団の分布（例えば、図１０Ｂに示すような）を用いて、ゲノム情報に基づくＲＴ線量の潜在的利益を推定した。図１０Ｃに示すように、ＲＴ線量が増加するとＤＭＦＳが全体としてわずかに向上することが推定される。しかし、このような向上は任意抽出の無作為化試験では気付かれないであろう。例えば、モデルによって、線量が５０から６６Ｇｙまで増加するとＤＭＦＳがわずかに減少することが推定される（ＨＲ＝０．９２）。ゲノムガイダンスを用いずにこの差を検出する８０％検出力の試験を行おうとすると、１４，４８９人の患者が必要になるであろう。これに対し、利益に対する可能性が最も高い患者を対照としたＧＡＲＤ指向の試験であれば、必要となるのは２３０人の患者であろう。
【００８２】
ＥＯＲＴＣ２２８８１−１０８８２によって、５，３１８人の患者を、術後全乳房ＲＴ（５０Ｇｙ）（１６Ｇｙのブーストありまたはなし）に対して無作為に割り付けた。２６
、２７線量を増加させた結果、局所再発の危険性が減少し（ＨＲ＝０．５９、１０年フォローアップ、ＨＲ＝０．６５、１７．２年中央値フォローアップ）、２０年においてＤＭに差がなかった（ＨＲ１．０６、０．９２〜１．２４、ｐ＝０．２９）。ＧＡＲＤによって計算した線量増加に対する推定されるＤＭＦＳ利益（ＨＲ＝０．９２）は、これらの期待が持てる結果と同じ範囲にある。更に、ＤＭＦＳに対して推定されるＨＲは、局所再発に対して観察される利益（ＨＲ＝０．６５）の４分の１であり、ＥＢＣＴＣＧメタ解析で観察された局所再発と乳癌死との間の４：１関係に整合している。２８これらのデータによって、放射線腫瘍学においてゲノム的にガイドされた臨床試験をデザインするためにＧＡＲＤを使用できることが示される。
【００８３】
［検討］
【００８４】
放射線腫瘍学における高精度医療に対する実現可能なアプローチについて本明細書で説明する。ＧＡＲＤは、ゲノム放射線量に対する臨床パラメータであって、腫瘍放射線感受性に整合するようにＲＴ線量を個体化することを可能にし、放射線腫瘍学においてゲノム的にガイドされた臨床試験をデザインするフレームワークを与えるパラメータである。
【００８５】
ＧＡＲＤの臨床的妥当性は数連の証拠によって支持される。第１に、ＧＡＲＤはＲＳＩ及び線形二次モデルに基づいている、両方とも大規模な臨床評価を有している。ＲＳＩを、ＲＴ治療した患者の複数のデータセットにおいて転帰の予測値として検証した。ＬＱモデルは、臨床放射線腫瘍学における線量及び分割に対する基礎として機能した。第２に、著しい生物学的不均一性が同一のフリーサイズＲＴ線量から生じ、診療所で見られるＲＴ利益の臨床的不均一性と整合することが示された。例えば、神経膠腫及び肉腫は、すべての疾患部位に対してＧＡＲＤ中央値が最も低かった。加えて、ＧＡＲＤの予測によれば、より高いＲＴ影響が、非中咽頭と比べたときに中咽頭ＨＮＣにおいて、直腸癌と比べたときに食道癌において、黒色腫と比べたときに非黒色腫皮膚癌において、及び膵臓癌と比べたときに胃癌において生じる。これらの観察結果はすべて、臨床研究から生じるものと整合している。
【００８６】
第３に、ＧＡＲＤの臨床的有用性を、外科手術及びＲＴを用いて治療した２６３人の乳癌患者のコホート内で試験した。このコホートは放射線関連の予測値を試験するのには理想的である。なぜならば、化学療法及び／またはホルモン療法を受ける患者は誰もいないため、交絡因子が限定されるからである。加えて、腫瘍腔に送達された放射線量に著しい不均一性が存在した。解析が示すところによれば、ＧＡＲＤは、ＲＴ特有の転帰の独立した予測値であり、ＲＳＩ及びＢＥＤ２．８８の両方より性能が優れており、また決定的に、ＲＴ線量の変更を通して臨床的にすぐに使用可能である。更に、ＧＡＲＤは、４つの更なる独立コホート（胸部、ＧＢＭ、肺、及び膵臓癌患者を含む）内の臨床転帰の独立した予測値であった。
【００８７】
本明細書で説明する技術にはいくつかの重要な意味がある。第１に、古典的な放射線生物学とゲノミクスとを統合すれば、ＲＴから特異な利益を得るゲノム的に明確な母集団を特定できることが示される。更に、個々の患者の放射線感受性に整合する放射線量をカスタマイズするための方法が得られた。具体的に規定されたゲノムの部分母集団を用いて、ゲノム的に階層化されたＲＴベースの試験をデザインするフレームワークがもたらされた。これによって、放射線腫瘍学が、標的因子に対する最新の試験デザインに沿うことになり、また、標的治療の年齢に対して許容されたイマチニブの発見と同様に２９、これによってゲノム線量ＲＴの新しい時代の到来が告げられる。本明細書で示すように、ゲノミックベースの臨床試験デザインによって、放射線腫瘍学における臨床試験の効率を劇的に向上させることができる。その結果、仮説を試験するのに必要な患者の数と、試験を完了する時間との両方を減らせることができる。両方とも、著しいコスト削減に至るはずである
。最後に、このモデルは、疾患部位に注目するのではなくてＲＴに注目している。腫瘍タイプに渡って放射線感受性の幅広い不均一性が示され、ＲＳＩ及びＧＡＲＤの両方とも複数の疾患部位における臨床転帰を予測することが示された。したがって、この結果、すべての癌におけるゲノム的にガイドされたＲＴ線量最適化に対する理論的根拠（実際にはロードマップ）を得ることができた。
【００８８】
乳癌における患者特有の線量最適化に対する臨床の機会が存在する。ＲＴ線量は経験的に最適化されて、乳癌に対する優れた局所的制御率及び毒性をもたらしているが、標準線量に続く局所再発に対する危険性がより高い分子分集団が存在する（すなわちＴＮ放射線抵抗性）。１７、３０〜３２、３３、３４本明細書で説明するフレームワークは、事前の線量最適化をすべて受け入れて、前へ進む方法を示す。ＲＴ（ＲＳＩ）から特異な利益を得るゲノムの部分母集団を特定することができる。ＲＴ線量効果（ＧＡＲＤ）によって少なくとも部分的に動かされた患者の部分集合間に、中等度の臨床的な違いが存在する。これらの差は特定の部分母集団においてのみ現れるため、それらは任意抽出の臨床試験では容易に明らかにはならない。第３に、ＧＡＲＤベースのＲＴ線量によって、ＧＡＲＤ閾値に達するために必要な物理的な線量範囲を決定するアプローチが得られる。重要なことは、正常な組織の制約に留意しながら、かなりの割合の患者（２５％）に対して提案される線量範囲を送達できることである。最後に、このアプローチは、臨床エンドポイントとして、局所管理（ＬＣ）ではなく遠隔転移（ＤＭ）に注目している。オックスフォードメタ解析からの確固とした臨床的証拠によって、ＲＴによって死亡の危険性が、おそらくＤＭの危険性を減らすことによって減少することが、現在明白に示されている。２８したがって、まだ実現されていない臨床のゲインが乳癌に存在しており、これはＤＭの発症に対するＲＴの影響を理解することから得られ得る。
【００８９】
本明細書で説明する解析を完了させるためにいくつかの仮定を行なった。具体的には、エラスムスコホート内の再発危険性及びＲＳＩ分布は、正常なリンパ節陰性の乳癌母集団と同様であると仮定した。これは、エラスムスとＴＣＣとの間のＲＳＩ分布が同様であるという観察結果によって強められる。また、放射線応答の二次の成分βは定数であると仮定した。異なる範囲の分割（毎日）線量をモデリングするという試みはなかったため、この仮定が結論に定性的に影響することはない。最後に、解析にＲＳＩを用いたが、ＧＡＲＤの計算は、放射線感受性の任意の目安を用いることができ、及び／または放射線応答に含まれる他の生物学的なパラメータ（例えば、無酸素症、デオキシリボ核酸修復、増殖、及び免疫システム）を含むように拡張することができる。
【００９０】
結論として、放射線腫瘍学での高精度医療に対する主要な要求は、個々の腫瘍生物学に整合する放射線量パラメータを通知できることであり、その結果、正しい患者に正しい放射線量が送達される。本明細書で説明したゲノム調整放射線量（ＧＡＲＤ）は、放射線量をゲノム的に通知することを可能にし、また高精度放射線腫瘍学に対する安全で実現可能なアプローチである。
【００９１】
参考文献
【００９２】
１．Ｂａｒｎｅｔｔ  ＧＣ，Ｗｅｓｔ  ＣＭ，Ｄｕｎｎｉｎｇ  ＡＭら、Ｎｏｒｍａｌ
ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：ｔｏｗａｒｄｓ  ｔａｉｌｏｒｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｏｓｅ  ｂｙ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；９：１３４〜４２．
【００９３】
２．Ｂｒｏｗｎ  ＪＭ，Ａｄｌｅｒ  ＪＲ，Ｊｒ．Ｉｓ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｔｉｆｌｉｎｇ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ？Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  
２０１５；９２：７１３〜４．
【００９４】
３．Ｒｏｐｅｒ  Ｎ，Ｓｔｅｎｓｌａｎｄ  ＫＤ，Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ  Ｒ，Ｇａｌｓｋｙ  ＭＤ．Ｔｈｅ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  ２０１５；４１：３８５〜９０．
【００９５】
４．Ｐａｉｋ  Ｓ，Ｓｈａｋ  Ｓ，Ｔａｎｇ  Ｇら、Ａ  ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ  ａｓｓａｙ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ−ｔｒｅａｔｅｄ，ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎ  Ｅｎｇｌ
Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４；３５１：２８１７〜２６．
【００９６】
５．ｖａｎ  ｄｅ  Ｖｉｊｖｅｒ  ＭＪ，Ｈｅ  ＹＤ，ｖａｎ’ｔ  Ｖｅｅｒ  ＬＪら、Ａ  ｇｅｎｅ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２；３４７：１９９９〜２００９．
【００９７】
６．Ｔｏｒｒｅｓ−Ｒｏｃａ  ＪＦ．Ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ：ａ  ｒｏａｄｍａｐ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｂｉｏｌｏｇｙ−ｂａｓｅｄ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｐｅｒ  Ｍｅｄ  ２０１２；９：５４７〜５７．
【００９８】
７．Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  Ｊ，Ｔｕｒｓｚ  Ｔ，Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ＲＬ，Ｌａｚａｒ  Ｖ．ＷＩＮ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ−−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ａｄｖａｎｃｅｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；８：１３３〜４．
【００９９】
８．Ｔｕｒｓｚ  Ｔ，Ａｎｄｒｅ  Ｆ，Ｌａｚａｒ  Ｖ，Ｌａｃｒｏｉｘ  Ｌ，Ｓｏｒｉａ  ＪＣ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ−−ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｎｔｅｒ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；８：１７７〜８３．
【０１００】
９．Ｄａｌｔｏｎ  ＷＳ，Ｆｒｉｅｎｄ  ＳＨ．Ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ−−ａｎ  ｉｎｖｉｔａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔａｂｌｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６；３１２：１１６５〜８．
【０１０１】
１０．Ａｈｍｅｄ  ＫＡ，Ｆｕｌｐ  ＷＪ，Ｂｅｒｇｌｕｎｄ  ＡＥら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｍａｒｉｅｓ  ａｎｄ
Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｓｕｇｇｅｓｔ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｏｌｉｇｏｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ＳＢＲＴ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ
Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ２０１５．
【０１０２】
１１．Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  Ｓ，Ｆｕｌｐ  ＷＪ，Ｐａｗｉｔａｎ  Ｙら、Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２．
【０１０３】
１２．Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  Ｓ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ，Ｚｈａｏ  Ｈら、Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉ
ｖｉｔｙ  ｎｅｔｗｏｒｋ：ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｐｌａｔｆｏｒｍ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ２００９；７５：４９７〜５０５．
【０１０４】
１３．Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  ＳＡ，Ｐｒａｍａｎａ  Ｊ，Ｚｈａｎｇ  Ｈら、Ａ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｔｕｍｏｒ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ２００９；７５：４８９〜９６．
【０１０５】
１４．Ｓｔｒｏｍ  Ｔ，Ｈｏｆｆｅ  ＳＥ，Ｆｕｌｐ  Ｗら、Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｗｉｔｈ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５．
【０１０６】
１５．Ｔｏｒｒｅｓ−Ｒｏｃａ  ＪＦ，Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  Ｓ，Ｚｈａｏ  Ｈら、Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；６５：７１６９〜７６．
【０１０７】
１６．Ｔｏｒｒｅｓ  Ｒｏｃａ  ＪＦ，Ｅｒｈｏ  Ｎ，Ｖｅｒｇａｒａ  Ｉら、Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ（ＲＳＩ）ｉｓ  ａｎ  ＲＴ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．ＡＳＴＲＯ；２０１４；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｈｙｓｉｃｓ．ｐ．Ｓ１５７．
【０１０８】
１７．Ｔｏｒｒｅｓ−Ｒｏｃａ  ＪＦ，Ｆｕｌｐ  Ｗ，Ｎａｇｈａｖｉ  ＡＯら、Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ２０１５：ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
【０１０９】
１８．Ａｈｍｅｄ  ＫＡ，Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  Ｓ，Ｔｏｒｒｅｓ  Ｒｏｃａ  ＪＦ，Ｃａｕｄｅｌｌ  ＪＪ．Ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｆｏｒ  Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１５：ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
【０１１０】
１９．Ｃｒｅｅｌａｎ  Ｂ，Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  ＳＡ，Ｆｕｌｐ  ＷＪ，Ｔｏｒｒｅｓ
Ｒｏｃａ  ＪＦ．Ａ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｔｏ  Ｐｒｅｄｉｃｔ  Ｂｅｎｅｆｉｔ  Ｆｒｏｍ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ｅｘｔｅｒｎａｌ  Ｂｅａｍ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒｅｓｅｃｔｅｄ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．ＡＳＴＲＯ；２０１４；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｈｙｓｉｃｓ．ｐ．Ｓ７６．
【０１１１】
２０．Ｆｅｎｓｔｅｒｍａｃｈｅｒ  ＤＡ，Ｗｅｎｈａｍ  ＲＭ，Ｒｏｌｌｉｓｏｎ  ＤＥ，Ｄａｌｔｏｎ  ＷＳ．Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｎｔｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  ２０１１；１７：５２８〜３６．
【０１１２】
２１．Ｗｅｌｓｈ  ＥＡ，Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  ＳＡ，Ｂｅｒｇｌｕｎｄ  ＡＥ，Ｆｅｎｓｔｅｒｍａｃｈｅｒ  ＤＡ．Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｒａｎｋ−ｏｒｄｅｒ  ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ｄａｔａ．ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２０１３；１４：１５３．
【０１１３】
２２．Ｅｓｃｈｒｉｃｈ  ＳＡ，Ｆｕｌｐ  ＷＪ，Ｐａｗｉｔａｎ  Ｙら、Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ
２０１２；１８：５１３４〜４３．
【０１１４】
２３．Ｆｏｗｌｅｒ  ＪＦ．２１  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ．Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２０１０；８３：５５４〜６８．
【０１１５】
２４．Ｑｉ  ＸＳ，Ｗｈｉｔｅ  Ｊ，Ｌｉ  ＸＡ．Ｉｓ  ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅａｌｌｙ  ｌｏｗ？Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；１００：２８２〜８．
【０１１６】
２５．Ｊｅｏｎｇ  Ｊ，Ｓｈｏｇｈｉ  ＫＩ，Ｄｅａｓｙ  ＪＯ．Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ
ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｈｙｐｏｘｉａ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｔｕｍｏｕｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２０１３；５８：４８９７〜９１９．
【０１１７】
２６．Ｂａｒｔｅｌｉｎｋ  Ｈ，Ｈｏｒｉｏｔ  ＪＣ，Ｐｏｏｒｔｍａｎｓ  ＰＭら、Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈｅｒ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄｏｓｅ  ｏｎ  ｌｏｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：１０−ｙｅａｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｂｏｏｓｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｎｏ  ｂｏｏｓｔ  ＥＯＲＴＣ  ２２８８１〜１０８８２  ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００７；２５：３２５９〜６５．
【０１１８】
２７．Ｂａｒｔｅｌｉｎｋ  Ｈ，Ｍａｉｎｇｏｎ  Ｐ，Ｐｏｏｒｔｍａｎｓ  Ｐら、Ｗｈｏｌｅ−ｂｒｅａｓｔ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａ  ｂｏｏｓｔ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂｒｅａｓｔ−ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：２０−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｏｆ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｐｈａｓｅ  ３  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；１６：４７〜５６．
【０１１９】
２８．Ｄａｒｂｙ  Ｓ，ＭｃＧａｌｅ  Ｐ，Ｃｏｒｒｅａ  Ｃら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ
ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｆｔｅｒ  ｂｒｅａｓｔ−ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｏｎ  １０−ｙｅａｒ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  １５−ｙｅａｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅａｔｈ：ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｄａｔａ  ｆｏｒ  １０，８０１  ｗｏｍｅｎ  ｉｎ
１７  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１；３７８：１７０７〜１６．
【０１２０】
２９．Ｄｒｕｋｅｒ  ＢＪ，Ｇｕｉｌｈｏｔ  Ｆ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ＳＧら、Ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ  Ｅｎ
ｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００６；３５５：２４０８〜１７．
【０１２１】
３０．Ａｂｄｕｌｋａｒｉｍ  ＢＳ，Ｃｕａｒｔｅｒｏ  Ｊ，Ｈａｎｓｏｎ  Ｊ，Ｄｅｓｃｈｅｎｅｓ  Ｊ，Ｌｅｓｎｉａｋ  Ｄ，Ｓａｂｒｉ  Ｓ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｔ１−２Ｎ０  ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒａｄｉｃａｌ  ｍａｓｔｅｃｔｏｍｙ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂｒｅａｓｔ−ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；２９：２８５２〜８．
【０１２２】
３１．Ｖｏｄｕｃ  ＫＤ，Ｃｈｅａｎｇ  ＭＣ，Ｔｙｌｄｅｓｌｅｙ  Ｓ，Ｇｅｌｍｏｎ  Ｋ，Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＴＯ，Ｋｅｎｎｅｃｋｅ  Ｈ．Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎｄ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｒｅｌａｐｓｅ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１０；２８：１６８４〜９１．
【０１２３】
３２．Ａｒｖｏｌｄ  ＮＤ，Ｔａｇｈｉａｎ  ＡＧ，Ｎｉｅｍｉｅｒｋｏ  Ａら、Ａｇｅ，ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ａｆｔｅｒ  ｂｒｅａｓｔ−ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；２９：３８８５〜９１．
【０１２４】
３３．Ｌｏｗｅｒｙ  ＡＪ，Ｋｅｌｌ  ＭＲ，Ｇｌｙｎｎ  ＲＷ，Ｋｅｒｉｎ  ＭＪ，Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＫＪ．Ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎａｌ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ａｆｔｅｒ
ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ２０１２；１３３：８３１〜４１．
【０１２５】
３４．Ａｄｋｉｎｓ  ＦＣ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｎｇｕｌｏ  ＡＭ，Ｌｅｉ  Ｘら、Ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｓ  ｎｏｔ  ａ  ｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１；１８：３１６４〜７３．
【０１２６】
主題は構造的特徴及び／または方法行為に特有の言語で記載されているが、当然のことながら、添付の請求項に規定された主題は必ずしも、前述した特定の特徴または行為には限定されない。むしろ、前述した特定の特徴及び行為は、請求項を実施する形態例として開示している。
【図１】
2018517462.tif 000007
【図２】
2018517462.tif 000008
【図３】
2018517462.tif 000009
【図４】
2018517462.tif 000010
【図５】
2018517462.tif 000011
【図６】
2018517462.tif 000012
【図７Ａ】
2018517462.tif 000013
【図７Ｂ】
2018517462.tif 000014
【図７Ｃ】
2018517462.tif 000015
【図７Ｄ】
2018517462.tif 000016
【図７Ｅ】
2018517462.tif 000017
【図７Ｆ】
2018517462.tif 000018
【図７Ｇ】
2018517462.tif 000019
【図８Ａ】
2018517462.tif 000020
【図８Ｂ】
2018517462.tif 000021
【図８Ｃ】
2018517462.tif 000022
【図８Ｄ】
2018517462.tif 000023
【図８Ｅ】
2018517462.tif 000024
【図８Ｆ】
2018517462.tif 000025
【図８Ｇ】
2018517462.tif 000026
【図９】
2018517462.tif 000027
【図１０Ａ】
2018517462.tif 000028
【図１０Ｂ】
2018517462.tif 000029
【図１０Ｃ】
2018517462.tif 000030
【国際調査報告】
2018517462.tif 000031
2018517462.tif 000032