(57)【要約】  本発明は、患者の体表に機械的触覚および／または熱的刺激を印加するための非侵襲性刺激ユニットを備える、ニューロンを刺激するためのデバイスに関する。刺激は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する。デバイスはまた、刺激されているニューロンのニューロン活動を記述する測定信号を記録するための測定ユニットと、刺激ユニットを制御し、測定信号を解析するための制御・解析ユニットとを備える。制御・解析ユニットは、刺激ユニットが、ある経路に沿って患者の体表の少なくとも一部を摩耗させ、それによって周期的に刺激を印加し、刺激の周期的印加に応答して記録される測定信号を使用して、経路に沿って、刺激の周期的印加と刺激されているニューロンのニューロン活動との間の位相同期が、それぞれの極大を有する、患者の体表上の少なくとも２つの領域を選択するように、刺激ユニットを作動させ、刺激ユニットが、少なくとも２つの選択領域内で遅延させるように刺激を印加するように、刺激ユニットを作動させるように設計されており、上記刺激は、刺激されているニューロンのニューロン活動の位相がリセットされるようにする。【選択図】図１２
2018505735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロンを刺激する装置（１）であって、
患者の身体の表面に機械的触覚および／または熱的刺激（２２）を印加するための非侵襲性刺激ユニット（１１）であって、前記刺激（２２）は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する、非侵襲性刺激ユニット（１１）と、
前記刺激されているニューロンのニューロン活動を再現する測定信号（２３）を記録するための測定ユニット（１２）と、
前記刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号（２３）を解析するための制御・解析ユニット（１０）と、
を備え、
前記制御・解析ユニット（１０）は、
前記刺激ユニット（１１）が、ある経路に沿って前記患者の前記身体の前記表面の少なくとも一部を走査し、これを行う中で、刺激を周期的に印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記刺激の前記周期的印加に応答して記録される前記測定信号を基準として、前記経路に沿って前記患者の前記身体の前記表面上の少なくとも２つの領域を選択し、前記刺激の前記周期的印加と、前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動との間の位相同期はそれぞれ、前記領域内で極大を有し、
前記刺激ユニット（１１）が、前記少なくとも２つの選択領域において、時間的にオフセットされるように刺激（４０）を印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御するように構成されており、
前記刺激は前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動の位相リセットを実行する、
装置（１）。
【請求項２】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記刺激（４０）が時間的にオフセットされて印加されるのに応答して記録される前記測定信号（２３）を基準にして、前記時間的にオフセットされて印加されている刺激（４０）が、前記刺激されているニューロンの前記病的に同期した振動性の活動を低減するか否かをチェックする、
請求項１に記載の装置（１）。
【請求項３】
前記刺激の前記周期的印加に応答して前記制御・解析ユニット（１０）によって選択される前記少なくとも２つの領域は、第１の領域および第２の領域を含み、
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記刺激（４０）が時間的にオフセットされて印加されるのに応答して記録される前記測定信号（２３）を基準として、前記時間的にオフセットされて印加されている刺激（４０）が前記刺激されているニューロンの前記病的に同期した振動性の活動を低減しないと判定した場合に、前記第２の領域を、前記患者の前記身体の前記表面上で変位させる、
請求項１または２に記載の装置（１）。
【請求項４】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記刺激（４０）が時間的にオフセットされて印加されるのに応答して記録される前記測定信号（２３）を基準にして、前記時間的にオフセットされて印加されている刺激（４０）が、前記の長い間刺激されているニューロンの前記病的に同期した振動性の活動を低減すると判定するまで、前記第２の領域を、前記患者の前記身体の前記表面上で変位させる、
請求項３に記載の装置（１）。
【請求項５】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記第１および第２の領域における前記時間的にオフセットされた刺激（４０）の前記印加後に、前記患者の前記身体の前記表面上の第３の領域を選択し、前記第２の領域および前記第３の領域内では時間的にオフセットされるように刺激（４０）を印加する一方、前記第１の領域内では刺激（４０）を印加しないように、前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記刺激は前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動の位相リセットを実行する、
請求項３または４に記載の装置（１）。
【請求項６】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記刺激（４０）が前記第２の領域および前記第３の領域において時間的にオフセットされて印加されるのに応答して記録される前記測定信号（２３）を基準にして、前記時間的にオフセットされて印加されている刺激（４０）が、前記刺激されているニューロンの前記病的に同期した振動性の活動を低減しないと判定した場合に、前記第３の領域を、前記患者の前記身体の前記表面上で変位させる、
請求項５に記載の装置（１）。
【請求項７】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記第２の領域および前記第３の領域における前記時間的にオフセットされた刺激（４０）の前記印加後に、前記患者の前記身体の前記表面上の１つまたは複数のさらなる領域を選択し、前記選択されている領域のうちの２つにおいて時間的にオフセットされるように刺激（４０）を印加する一方、残りの領域内では刺激（４０）を印加しないように、前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記刺激は前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動の位相リセットを実行する、
請求項５または６に記載の装置（１）。
【請求項８】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記第１および第２の領域における前記時間的にオフセットされた刺激（４０）の前記印加後に、前記患者の前記身体の前記表面上の第３の領域を選択し、前記第１の領域、前記第２の領域および前記第３の領域内で時間的にオフセットされるように刺激（４０）を印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記刺激は前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動の位相リセットを実行する、
請求項３または４に記載の装置（１）。
【請求項９】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記刺激（４０）が前記第１の領域、前記第２の領域および前記第３の領域において時間的にオフセットされて印加されるのに応答して記録される前記測定信号（２３）を基準にして、前記時間的にオフセットされて印加されている刺激（４０）が、前記刺激されているニューロンの前記病的に同期した振動性の活動を低減しないと判定した場合に、前記第３の領域を、前記患者の前記身体の前記表面上で変位させる、
請求項８に記載の装置（１）。
【請求項１０】
前記制御・解析ユニット（１０）は、前記時間的にオフセットされた刺激（４０）の前記印加後に、前記患者の前記身体の前記表面上の１つまたは複数のさらなる領域を選択し、前記第１の領域、前記第２の領域、前記第３の領域および前記１つまたは複数のさらなる選択領域内で時間的にオフセットされるように刺激（４０）を印加するように、前記刺激ユニット（１１）を制御し、
前記刺激は前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動の位相リセットを実行する、
請求項８または９に記載の装置（１）。
【請求項１１】
前記刺激ユニット（１１）は、アレイ状に配列されており、前記機械的触覚および／または熱的刺激（２２）を生成する複数の刺激要素（３５）を有する、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１２】
活性化グループが、少なくとも部分的に、前記アレイ状にマッピングすることができる特定の形状内に位置する刺激要素（３５）を含み、
前記形状は、応答して変化する、前記活性化グループ、および、前記活性化グループによって包含される前記刺激要素（３５）の移動を受けて、前記アレイにわたって移動する、
請求項１１に記載の装置（１）。
【請求項１３】
前記刺激ユニット（１１）による前記患者の前記身体の前記表面の少なくとも一部の前記走査を受けて、前記活性化グループは、前記アレイおよび前記活性化グループによって包含される前記刺激要素（３５）にわたって前記経路に沿って移動し、前記周期的刺激を生成する、
請求項１２に記載の装置（１）。
【請求項１４】
前記アレイ状に配列されている前記刺激要素（３５）は、前記患者の前記身体に固定することができるように構成されているカフ（３６）に固定される、
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１５】
前記装置（１）は入力ユニット（３７）を備え、
前記入力ユニット（３７）は、ユーザが、前記活性化グループの前記形状、および／または、前記活性化グループが移動する前記経路を入力することができるように構成されている、
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の装置（１）。
【請求項１６】
ニューロンを刺激するための方法（１）であって、
非侵襲性刺激ユニット（１１）が、患者の身体の表面に機械的触覚および／または熱的刺激（２２）を印加し、前記刺激（２２）は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激し、
前記刺激されているニューロンのニューロン活動を再現する測定信号（２３）が記録され、
前記刺激ユニット（１１）が、ある経路に沿って前記患者の前記身体の前記表面の少なくとも一部を走査し、これを行う中で、刺激を周期的に印加し、
前記刺激の前記周期的印加に応答して記録される前記測定信号を基準として、前記経路に沿って前記患者の前記身体の前記表面上の少なくとも２つの領域が選択され、前記刺激の前記周期的印加と、前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動との間の位相同期はそれぞれ、前記領域内で極大を有し、
前記刺激ユニット（１１）は、前記少なくとも２つの選択領域において時間的にオフセットされるように刺激（４０）を印加し、前記刺激は前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動の位相リセットを実行する、
方法（１）。
【請求項１７】
データ処理システム内で実行するためのソフトウェアであって、
非侵襲性刺激ユニット（１１）を制御するための制御信号を生成し、前記刺激ユニット（１１）は、患者の身体の表面に機械的触覚および／または熱的刺激（２２）を印加し、前記刺激（２２）は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激し、
前記刺激されているニューロンのニューロン活動を再現する測定信号（２３）が記録され、
前記刺激ユニット（１１）が、ある経路に沿って前記患者の前記身体の前記表面の少なくとも一部を走査し、これを行う中で、刺激を周期的に印加し、
前記刺激の前記周期的印加に応答して記録される前記測定信号を基準として、前記経路に沿って前記患者の前記身体の前記表面上の少なくとも２つの領域が選択され、前記刺激の前記周期的印加と、前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動との間の位相同期はそれぞれ、前記領域内で極大を有し、
前記刺激ユニット（１１）は、前記少なくとも２つの選択領域において時間的にオフセットされるように刺激（４０）を印加し、
前記刺激は前記刺激されているニューロンの前記ニューロン活動の位相リセットを実行する、
ソフトウェア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非侵襲性機械的触覚および／または熱的神経刺激を較正するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病、本態性振戦、耳鳴、ジストニアまたは強迫性障害のような神経系疾患または精神病の患者では、脳の、限局的な領域内の神経細胞集団が病的に、たとえば過度に同期して活性化する。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。対照的に、健康な人では、脳のこれらの区域におけるニューロンの発火は質的に異なり、たとえば、相関性がない。
【０００３】
病的に同期したニューロン活動に直接対抗する、そのような疾患を処置するための刺激技法が開発されている。これに関連して、協調リセット（ＣＲ）刺激は、高い治療有効性および安全性を特徴とする。非侵襲性ＣＲ刺激は、たとえば、振動触覚刺激のような感覚刺激、電気もしくは磁気刺激もしくは超音波刺激、または、脳もしくは脊髄の直接電気もしくは磁気刺激もしくは超音波刺激による、異なる刺激モダリティを用いて実装することができる。
【０００４】
機械的触覚刺激、特に、振動触覚ＣＲ刺激を、たとえば、パーキンソン病の処置に使用することができる。たとえば、てんかんの発作（振動触覚ＣＲ刺激による）、脳卒中後の機能障害（振動触覚ＣＲ刺激による）、慢性疼痛症候群（振動触覚および／または熱的ＣＲ刺激による）、および偏頭痛（たとえば視覚ＣＲ刺激による）によって、さらなる兆候が示される。これらの疾患および他の脳疾患はさらに、脳の経頭蓋磁気刺激もしくは直接電気刺激、または、超音波による直接脳刺激によって処置することができる。
【０００５】
非侵襲性ＣＲ刺激装置および方法は、侵襲性ＣＲ刺激装置および方法よりも副作用がはるかに少なく、はるかに安価であり、したがって、多数の患者にとって利用しやすい。
【０００６】
ＣＲ刺激が有効であるためには、（ｉ）印加される刺激が実際に侵襲的または非侵襲的にシミュレートされるべきニューロン集団に実際に到達する、すなわち、刺激が身体の不正確な部位において行われないこと、および、（ｉｉ）十分に異なるニューロンサブ集団が刺激されるように、この刺激が身体の十分に異なる部位において行われることが特に重要である。侵襲性ＣＲ刺激において、とりわけ、たとえば磁気共鳴画像診断試験からの詳細な解剖学的情報を介して、外科計画の枠組みの中で埋め込み電極の理想的な局在化が保証される。対照的に、非侵襲性刺激方法では、複数の異なる非侵襲性アクチュエータの局在化の較正、たとえば、影響を受ける身体部分との関係における皮膚上での機械的触覚および／または熱的刺激装置の位置決めの較正が、これまで問題となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】M. G. Rosenblum、A. S. Pikovsky、C. Schaefer、J. Kurths、P. A. Tass「Phase Synchronization: From Theory to Data Analysis」、In: Moss F. (Ed.): Handbook of Biological Physics, Elsevier (2000)
【非特許文献２】N. E. Huang et al.「The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis」、Proc. R. Soc. A: Math. Phys. Eng. Sci. 454, 903-995 (1998)
【非特許文献３】N. E. Huang et al.「A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis」、Proceedings of the Royal Society of London Series A 459, 2317-2345 (2003)
【非特許文献４】P. Tass、M.G. Rosenblum、J. Weule、J. Kurths、A. Pikovsky、J. Volkmann、A. SchnitzlerおよびH.-J. Freund「Detection of n:m Phase Locking from Noisy Data: Application to Magnetoencephalography」、Phys. Rev. Lett. 81 (15), 3291-3294 (1998)
【非特許文献５】E. Batschelet「Circular Statistics in Biology」 (Academic Press, London, 1981)
【非特許文献６】N. H. Kuiper「Tests concerning random points in a circle」、Proc. K. Ned. Akad. Wet., Ser. A: Math. Sci. 63, 38 (1960)
【非特許文献７】P. A. Tass「Transmission of stimulus-locked responses in two coupled phase oscillators」、Phys. Rev. E 69, 051909-1-24 (2004)
【非特許文献８】P. Landa「Nonlinear Oscillations and Waves in Dynamical Systems」、Kluwer Academic Publishers, Dordrecht-Boston-London, 1996
【非特許文献９】「Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times」by P. A. Tass (printed in Physical Review E 67, 2003, pages 051902-1 to 051902-15)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の基礎をなす目的は、自動的かつ電気生理学的に実行される、試験者とは無関係に刺激パラメータを較正することを可能にする装置および方法を提供することである。患者の身体の表面上の、機械的触覚および／または熱的刺激に適切な領域は、特に、ＣＲ刺激が有効であるように、脳内の適切な標的部位を刺激することを可能にするために、迅速かつ確実に決定されるべきである。本発明はさらに、（ｉ）治療を効果的に実行すること、（ｉｉ）副作用を避けること、および（ｉｉｉ）パラメータ設定のための試験が、患者にとって可能な限り短く、実際的に、我慢できるように行われるようにすることを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の基礎をなすこの目的は、独立請求項の特徴によって満たされる。本発明のさらなる有利な発展形態および態様は、従属請求項に記載されている。
【００１０】
以下では、本発明について、図面を参照しながら例示的により詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】手術中の機械的触覚および／または熱的脱同期化神経刺激のための装置の概略図である。
【図２】図１に示す装置の較正を示す流れ図である。
【図３】刺激要素のアレイを有するカフ、および、カフにわたって移動する活性化グループの概略図である。
【図４】刺激要素のアレイを有するカフ、および、カフにわたって移動する活性化グループの概略図である。
【図５】周期的刺激系列の概略図である。
【図６】振動刺激の概略図である。
【図７】タブレットを使用した活性化グループの選択の概略図である。
【図８】２つの活性化グループを使用したＣＲ刺激の概略図である。
【図９】４つの活性化グループを使用したＣＲ刺激の概略図である。
【図１０】２つの活性化グループの間の理想的な離間の決定の概略図である。
【図１１】活性化グループの対試験の概略図である。
【図１２】活性化グループの反復試験の概略図である。
【図１３】患者の前腕に固定されたカフを使用した機械的触覚および／または熱的ＣＲ刺激を較正するための装置の概略図である。
【図１４】患者の腹部に固定されたカフを使用した機械的触覚および／または熱的ＣＲ刺激を較正するための装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
図１は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１を概略的に示している。非侵襲性神経刺激の刺激パラメータを、装置１を用いて較正することができる。さらに、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制し、特に脱同期化することができる。装置１は、制御・解析ユニット１０と、刺激ユニット１１と、測定ユニット１２とを備える。装置１の動作中、制御・解析ユニット１０は、とりわけ、刺激ユニット１１の制御を行う。この目的のため、制御・解析ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受信される制御信号２１を生成する。特に複数の刺激要素を含むことができる刺激ユニット１１は、制御信号２１を使用して刺激２２を生成し、刺激は、患者に適用される。刺激２２は、機械的触覚刺激および／または熱的刺激とすることができ、機械的触覚刺激は特に、皮膚の上で印加される触覚、振動もしくは振動触覚刺激または固有感覚刺激とすることが可能である。刺激２２は特に、患者によって意識的に知覚可能であり得る。刺激ユニット１１、および、特にまた制御・解析ユニット１０は、非侵襲性ユニットであり、すなわち装置１の動作中に患者の身体の外側に配置され、患者の身体に外科的に埋め込まれない。
【００１３】
刺激２２によって達成された刺激の効果が、測定ユニット１２を用いてモニタリングされる。測定ユニット１２は、患者において測定される１つまたは複数の測定信号２３を記録し、必要に応じて測定信号２３を電気信号２４に変換し、電気信号２４を制御・解析ユニット１０に供給する。特に、刺激される対象領域、または対象領域に関連付けられる領域内の病的なニューロン活動を、測定ユニット１２によって測定することができ、この領域のニューロン活動は対象領域のニューロン活動（たとえば、筋活動）に十分に密接な相互関係がある。制御・解析ユニット１０は、信号２４を処理し（たとえば信号２４を増幅およびフィルタリングすることができる）、処理した信号２４を解析する。制御・解析ユニット１０は特に、この解析の結果を基準にして刺激ユニット１１を制御する。制御・解析ユニット１０は、たとえば、その作業を行うためのプロセッサ、たとえばマイクロコントローラを含むことができる。本明細書において説明されている、処理される刺激は、ソフトウェアコードとして、制御・解析ユニット１０と関連付けられるメモリ内に記憶することができる。
【００１４】
測定ユニット１２は、特に、適切なデータ解析によって、一方における（タイミングに関して）厳密に周期的なパルス列と、他方における病的な振動性の活動の位相との間の位相ロック、すなわち、位相同期を明確に示すこと、および、（ｂ）病的な振動性の活動の振幅の低減または増大を明確に示すことを可能にする信号を測定する１つまたは複数のセンサを含む。一実施形態において、測定ユニット１２のセンサはさらに、（ｃ）病的な振動性の活動の位相の、刺激によって誘発されるリセットを明確に示すことを可能にする。
【００１５】
センサとしては、非侵襲性のセンサ、たとえば、連続的または間欠的に使用される脳波記録（ＥＥＧ）電極、筋電図検査（ＥＭＧ）電極または脳磁図（ＭＥＧ）センサ（ＳＱＵＩＤ）を使用することができる。また、振戦を測定することによって、または、加速度計もしくはジャイロスコープによって動きを測定することによって、または、表皮抵抗の測定により自律神経系の活性化を測定することによって、ニューロン活動を間接的に判定することもできる。患者によってポータブルデバイス、たとえばスマートフォンに入力することができる精神状態値も、刺激の有効性をモニタリングするために使用することができる。
【００１６】
代替的に、センサを患者の身体に埋め込むことができる。上皮質電極、たとえば局部電位（ＬＦＰ）を測定するための脳深部電極、硬膜下または硬膜外の脳電極、皮下ＥＥＧ電極、および、硬膜下または硬膜外の脊髄電極は、たとえば、侵襲性センサとして機能することができる。さらに、末梢神経に固定されることになる電極をセンサとして使用することができる。
【００１７】
無論、装置１の個々の構成要素、特に、制御・解析ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１２は、構造的に互いに分けるようにすることができる。したがって、装置１はシステムとして理解することもできる。
【００１８】
装置１は、特に、神経系疾患または精神病、たとえば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症に由来する振戦ならびにそれ以外の病的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、慢性疼痛症候群、運動機能障害、小脳疾患、強迫性障害、認知症、アルツハイマー病、トゥレット症候群、自閉症、脳卒中後の機能障害、痙性、耳鳴、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、嗜癖障害、境界性パーソナリティ障害、注意力欠如症候群、注意欠陥多動性症候群、病的賭博、神経症、過食症、食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害または高血圧、ならびに、ニューロンの同期が病的に高まることを特徴とするさらなる疾患を処置する目的に使用することができる。
【００１９】
上に挙げた疾患は、特定の回路内に結合されている神経集合体の生体電気による伝達の障害に起因することがある。これに関連して、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、および場合によってはニューロン活動に関連付けられる病的な結合性（網構造）を、絶え間なく発生させる。これに関連して、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。加えて、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を有し、すなわちニューロンが律動的に発火するという事実がある。神経系疾患または精神病の場合、影響下にある神経集合体の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。しかしながら健康な人では、ニューロンの発火は質的に異なり、たとえば相関性がない。
【００２０】
ＣＲ刺激中の装置１が図１に示されている。患者の脳２６または脊髄２６内の少なくとも１つのニューロン集団２７は、上述したように病的に同期した振動性のニューロン活動を有する。刺激ユニット１１は、刺激２２が受容器官によって受け取られ、そこから神経系を介して脳２６および／または脊髄２６内の病的に活性化されたニューロン集団２７に送られるように、患者に刺激２２を適用する。刺激２２は、ニューロン集団２７の病的に同期した活動が、刺激の結果として脱同期化されるように設計される。刺激によってニューロンの一致率の低下がもたらされる結果として、シナプス荷重が低下し、したがって病的に同期した活動を発生させる傾向から脱することができる。
【００２１】
刺激ユニット１１によって印加される機械的触覚および／または熱的刺激２２は、皮膚の中または下に配置されている受容器官によって受け取られ、神経系に送られる。これらの受容器官は、たとえば、メルケル細胞、ルフィニ小体、マイスナー小体、および、特に触覚刺激２２に対する受容器官として作用する毛包受容器を含む。振動刺激２２は主に、固有受容感覚を対象とする。振動刺激２２は、患者の皮膚内、筋肉内、皮下組織内および／または腱内に配置されている受容器官によって受け取ることができる。振動知覚および加速を伝達する、振動刺激２２に対する受容器官の例として、ファーター・パチニ小体を挙げることができる。熱的刺激２２は、皮膚の温度受容器によって受け取られる。それらの温度受容器は、温受容器（熱受容器、温知覚器または熱知覚器とも称される）および冷知覚器（冷受容器とも称される）である。冷知覚器は、人の皮膚内のより表層にあり、熱受容器はいくらかより低いところにある。
【００２２】
脳または脊髄の特定の領域を直に刺激することは、これらの領域と、身体の体部位の関連性によって可能になる。神経経路および関連脳領域の体部位構造に起因して、体表の異なる点において印加される機械的触覚および／または熱的刺激によって、複数の異なるニューロンが刺激される。刺激要素を、たとえば、患者の足、下腿および上腿、または、手、前腕および上腕に取り付け、それによって、特定のニューロンを刺激することを可能にすることができる。
【００２３】
刺激ユニット１１は、したがって、印加される刺激２２が神経系導体を介して脳２６および／または脊髄２６内にある複数の異なる対象領域に送られるという点において、脳２６または脊髄２６の複数の異なる領域を別個に刺激することができる。対象領域は、刺激中に異なる、かつ／または、時間オフセットされている可能性のある刺激２２によって刺激することができる。
【００２４】
ＣＲ刺激では、ニューロン集団２７中の刺激されているニューロンのニューロン活動の位相のリセットを行う刺激２２が、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロン集団２７に適用される。刺激されたニューロンの位相は、リセットにより、その時点の位相値には関係なく特定の位相値、たとえば、０゜またはそれに近い位相値にセットされる（実際には特定の位相値に正確にセットすることは不可能である。しかしながら正確にセットすることは、ＣＲ刺激が成果を挙げるうえで必要ない）。したがって、病的なニューロン集団２７のニューロン活動の位相が、直接的な刺激によってモニタリングされる。複数の異なる部位において病的なニューロン集団２７を刺激することがさらに可能であるため、病的なニューロン集団２７のニューロン活動の位相を、異なる時点において異なる刺激部位でリセットすることができる。結果として、そのニューロンが以前に同じ周波数および位相で同期しており、活性であった病的なニューロン集団２７が、図１に概略的に示されており、参照符号２８、２９、３０および３１によってマークされている複数のサブ集団に分割される（ここでは例として４つのサブ集団が示されている）。サブ集団２８〜３１のうちの１つの中で、ニューロンは、位相をリセットした後に依然として同期しており依然として同じ病的な周波数で発火するが、サブ集団２８〜３１の各々は、それらのニューロン活動に関連して、刺激によって強制された位相を有する。これは、個々のサブ集団２８〜３１のニューロン活動が、それらの位相がほぼ正弦曲線にリセットされた後も依然として同じ病的な周波数を有するが、位相が異なることを意味する。
【００２５】
ニューロン間に病的な相互関係が存在することにより、刺激によって発生した少なくとも２つのサブ集団が存在する状態は安定的ではなく、ニューロン集団２７全体としては、ニューロンが無相関に発火する完全な脱同期状態に急速に近づく。したがって、位相リセット刺激２２を時間オフセットさせて（または位相シフトして）印加した直後には、望ましい状態、すなわち完全な脱同期は得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内、場合によっては１周期未満の内に、そのような状態になる。
【００２６】
刺激の有効性を説明するための１つの理論は、最終的に所望される脱同期化が、ニューロン間の相互関係が病的に高まることによってのみ可能にされるという事実に基づく。病的な同期の役割を担う自己組織化プロセスが利用される。これには、集団２７全体が、異なる位相を有するサブ集団２８〜３１に分割された後に、脱同期化が行われるという効果もある。これとは対照的に、ニューロンの相互関係が病的に高まらなければ、脱同期化は行われない。
【００２７】
さらに、障害のある神経回路網の結合性の再編成は、ＣＲ刺激によって達成することができ、それによって、長続きする治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス的転換は、神経疾患または精神病の有効な治療において非常に重要である。
【００２８】
以下において、このように非侵襲性ＣＲ刺激の理想的な刺激パラメータを決定するために、装置１を使用して実行される較正が説明される。
【００２９】
一実施形態によれば、いわゆる引き込み試験が最初に実行される。この目的のために、制御・解析ユニット１０は、刺激ユニット１１が、ある経路に沿って患者の身体の表面の少なくとも一部を走査し、これを行う中で、刺激２２を周期的に印加する、すなわち、周期的刺激２２が固定ではなく、むしろ走査中に身体の表面にわたって「移動」するように、刺激ユニット１１を制御する。制御・解析ユニット１０は、刺激２２の周期的印加に応答して記録される測定信号２３を基準として、経路に沿って患者の身体の表面上の少なくとも２つの領域を選択し、刺激２２の周期的印加と、刺激されているニューロンのニューロン活動との間の位相同期はそれぞれ、上記領域内で極大を有する。その後、ＣＲ刺激が少なくとも２つの選択領域において実行される。この目的のために、制御・解析ユニット１０は、刺激ユニット１１が、刺激されているニューロンのニューロン活動の位相リセットを行う少なくとも２つの選択領域において刺激２２を印加するように、刺激ユニット１１を制御する。少なくとも２つの入力において印加される刺激２２は、互いに対して時間的にオフセットされる。
【００３０】
上記の実施形態は、図２の流れ図に要約される較正にさらなるステップが加えられるという点において、さらに発展させることができる。この目的のために、上述した引き込み試験が、第１のステップにおいて実行される。その後、第２のステップにおいて対試験が実行され、ＣＲ刺激のための１つまたは複数の活性な対を選択するために、２つの異なる部位において刺激が印加される。最後に、第３のステップにおいて、少なくとも２つの、一般的には３つ以上の異なる部位において刺激を印加することを可能にするグループ試験が実行される。
【００３１】
装置１は、試験者とは無関係であり、自動的に実行され、電気生理学的根拠を有し、従来の較正と比較して大幅に低い刺激強度で間に合わせる刺激パラメータの較正を可能にする。ここで使用される位相引き込みは、非常に低い刺激強度において有効な動的プロセスである。より弱い刺激には、これらの刺激を使用して実行される較正がはるかにより正確であるという利点がある。この理由は、より弱い刺激は、より少ないニューロン、すなわち、その印加される刺激に理想的に適している（かつ、刺激強度が増大するときに、脳内の、一緒に刺激されるニューロン集団に隣接しない）ニューロンのみに達するため、解剖学的により選択的であることである。較正は、治療も実際に実行される刺激強度において実行される。より弱い刺激はさらに、患者、特に疼痛患者にとってよりストレスが少ない。たとえば、慢性疼痛症候群、たとえば、ズーデック症候群または神経痛を患う患者にとっては、より軽い接触または熱的刺激でさえも、すでに不快またはさらには苦痛として知覚され得る。
【００３２】
さらに、装置１を使用して実行される較正は、従来の較正と比較してかなり速い。これによって、患者の疲労、および、データの、すなわち、結果の品質の関連する劣化が防止される。それによって、較正は患者にとってかなりより快適になり、不条理なコンプライアンス（患者の協力）が一切必要なく、実際に使用するのが容易になる。
【００３３】
要約すると、装置１は、（ｉ）治療を効果的に実行すること、（ｉｉ）副作用を避けること、および（ｉｉｉ）パラメータ設定を行うための試験が、患者にとって可能な限り短く、実際的に、我慢できるように行われるようにすることを可能にする。
【００３４】
刺激パラメータの較正のために実行されるべき個々のステップを、以下においてより詳細に説明する。これは、図３に概略的に示す刺激ユニット１１の実施形態を使用して行われる。刺激ユニット１１はここでは、刺激要素３５のアレイを備える。刺激要素３５の各々は、機械的触覚および／または熱的刺激を生成することができる。本実施形態における刺激要素３５は、刺激のために患者の身体部分、たとえば、腕に固定することができるカフ３６の構成要素である。図３において、ｌおよびｍは刺激要素３５のアレイの行または列を表し、ｌ＝１，．．．，Ｌであり、ｍ＝１，．．．，Ｍである。その結果として、アレイは、合計でＬ×Ｍ個の刺激要素３５を備える。刺激要素３５の各々は、制御・解析ユニット１０によって個々に制御することができる。
【００３５】
刺激要素３５のアレイを有するカフ３６は、刺激を周期的に印加することを可能にし、刺激が印加される時点は、連続的に変化し得る。このように、再導入されるニューロン活動を解析することによって、治療的マルチチャネル刺激にとって適切な領域およびこれらの領域の間の距離を決定することができるように、身体の表面のより大きい部分を走査することができる。
【００３６】
原則的に、当然ながら対応するアクチュエータも、この目的のために身体の表面にわたってスライドし得る。しかしながら、たとえば、カフ３６によって患者の身体に刺激要素３５のより大きいアレイを固定し、刺激要素３５の活性化されるグループを一時的に変更することは、より単純である。刺激要素３５は、たとえば、刺激要素３５の活性化が、たとえば、カフ３６に沿って移動するように、制御・解析ユニット１０によって制御することができる。
【００３７】
例として、３×３グループの刺激要素３５の移動する活性化が、図３に示されている。網掛けによって強調されている、上から２番目〜上から４番目のライン内の刺激要素３５は言わば、それに沿って刺激要素３５の活性化が移動する経路を形成する。移動の方向は、矢印によって示されている。特定の時点において活性化される刺激要素３５が３×３グループを形成し、黒色で示されている。活性化グループは、その活性化グループに包含される刺激要素３５によって刺激される、患者の身体の表面上の領域に対応する。本実施形態においては、少なくとも部分的に３×３形状の活性化グループ内に配置されている刺激要素３５のみが、刺激を生成する。すべての他の刺激要素３５、すなわち、完全に３×３形状の活性化グループ外に配置されている刺激要素は、刺激を一切生成しない。活性化グループがカフ３６にわたって移動すると、機械的触覚および／または熱的刺激が生成される領域が、対応して患者の身体の表面にわたって移動する。
【００３８】
移動している３×３活性化グループの前面の位置を、ＸＦによって示す。前面、したがって合計３×３個の活性化は、たとえば、カフ３６の左端からカフ３６の右端まで、一定の速度で移動することができる。前面は、図３においてはｘｋにある。以下において、本発明を、振動触覚刺激要素３６を有する実装態様を参照して説明する。この場合、各刺激要素３５は、身体の表面に取り付けられ、身体の表面に圧入し、それによって所望の刺激を生成するために、その休止位置から偏向することができる、それぞれのアクチュエータである。
【００３９】
時刻ｔにおいて振動触覚刺激に使用される刺激要素３５の、すなわち、アクチュエータの振幅は、Ａｌ，ｍ（ｔ）によって示される。したがって、刺激要素３５の振動の振幅は、上から２番目〜上から４番目のライン内のｋ番目の列、すなわち、ｘｋにおいて、以下のように示される。
【００４０】
ＸＦ（ｔ）≦ｘｋ−１について、Ａｌ，ｋ（ｔ）＝０
ｘｋ−１＜ＸＦ（ｔ）≦ｘｋについて、
【数１】
2018505735.tif 000003
ｘｋ≦ＸＦ（ｔ）≦ｘｋ＋３について、Ａｌ，ｋ（ｔ）＝Ａｍａｘ
ｘｋ＋３＜ＸＦ（ｔ）＜ｘｋ＋４について、
【数２】
2018505735.tif 000004
ＸＦ（ｔ）≧ｘｋ＋４について、Ａｌ，ｋ（ｔ）＝０
式中、ｌ＝２，３，４。
【００４１】
図４において、刺激要素３５の３×３グループの活性化はすでに、図３と比較して右にさらに半段階だけ移動している。移動している活性化の３つから成る、右および左の垂直グループの振動振幅は、補間に起因して最大値にない（濃灰色で示す）。
【００４２】
ここで、使用される線形補間方法に加えて、非線形補間方法を使用することもできる。前面ＸＦ（ｔ）の代わりに、たとえば、グループ活性化の焦点の位置を同様に観測することもでき、図３においては、中心はｘｋ−１にある。
【００４３】
活性化前面ＸＦ（ｔ）が、カフ３６に沿って左から右へと、たとえば、手首から肘へと一定の速度で低速で移動する間、周期的刺激系列Ｐ（ｔ）が印加される。周期的系列Ｐ（ｔ）は、図５に概略的に示されている。この系列は、一般的に、とりわけアクチュエータの慣性に起因して、より平滑で、矩形でない系列である。特定のアクチュエータの振動振幅の時間的パターンを決定するために、大域的な周期系列Ｐ（ｔ）と、局所的な振幅Ａｌ，ｍ（ｔ）との積、すなわち、Ｐ（ｔ）Ａｌ，ｍ（ｔ）が計算される。その結果として、特定のアクチュエータの合計の振動はＰ（ｔ）Ａｌ，ｍ（ｔ）Ｖ（ｔ）であり、Ｖ（ｔ）は、たとえば、例として２５０Ｈｚの周波数にある正弦波振動または矩形波振動である、高周波振動である。Ｖ（ｔ）はまた、０．２５〜５０Ｈｚの範囲内の低周波正弦波振動または矩形波振動でもあり得る。さらなる実施形態において、アクチュエータ（または振動器）はまた、Ｐ（ｔ）によってトリガされて、このように偏向されるアクチュエータがゼロラインの周囲で振動せず、むしろ偏向Ｐ０の周囲で振動するように、皮膚に圧入し得る。この場合、合計振動信号は、たとえば、Ｐ（ｔ）［Ａｌ，ｍ（ｔ）Ｖ（ｔ）＋Ｐ０］として示される。
【００４４】
その結果として、Ａｌ，ｍ（ｔ）は、（それぞれのｌ、ｍによって）所与の時点ｔにおける各アクチュエータの振幅を示す。Ａｌ，ｍ（ｔ）はさらに、例として図３に示されているアクチュエータの活性化グループがそれぞれの時点ｔにおいて位置する部位を示す。
【００４５】
Ｐ（ｔ）は、周期的パルス系列を含む。パルスは、刺激が印加される時間の周期を決定する。Ｐ（ｔ）がゼロに等しいパルスの間の時間の周期中、刺激は印加されない。図５が示すように、周期系列Ｐ（ｔ）は周期Ｔｓｔｉｍを有する。刺激周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは一般的に０．２５〜３０Ｈｚの範囲内である。パルスの期間Ｄｓｔｉｍ、すなわち、刺激間隔の期間は、１０〜１０００ｍｓの範囲内にあり得る。周期系列Ｐ（ｔ）のパルスは特に、同一であり得る。
【００４６】
病的な振動の平均周期に近い周期Ｔｓｔｉｍが選択される。刺激周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは、（ＣＲ刺激を使用して脱同期化されるべきである病的な律動と一致する）それぞれの疾患について特徴付けられる病的な周波数帯域に関して当業者に知られている先行する知識に従って選択されるか、または、センサを介して脱同期化されるべき病的なニューロン活動の測定、および、当業者にとって一般的な病的な周波数帯の周波数ピークの決定によるフィードバックを用いて適合される。さらに、病的な振動の平均周期の文献値を使用することができ、刺激に使用される周期Ｔｓｔｉｍは、この文献値から、たとえば、最大±５％、±１０％または±２０％だけ異なり得る。
【００４７】
図６は、振動Ｖ（ｔ）の一例として、０．２５〜３００Ｈｚの範囲内、特に、０．２５〜５０Ｈｚまたは１００〜３００Ｈｚの範囲内の周波数ｆｖｉｂ＝１／Ｔｖｉｂの連続正弦波振動を示す。ここで、Ｔｖｉｂは振動刺激の周期期間である。振動刺激はまた、正弦波形状の代わりに、異なる形状、たとえば、矩形形状を有することもできる。振動Ｖ（ｔ）を生成するためのそれぞれの刺激要素３５の偏向ｌｍａｘは、０．１〜０．５ｍｍまたは５ｍｍまでの範囲内にあり得る。３００Ｈｚの周波数ｆｖｉｂにおいて、刺激要素３５は、たとえば、約２Ｎの力を患者の身体の表面に対して与えることができる。
【００４８】
刺激要素３５によって熱的刺激が印加されるべきである場合、各刺激要素３５は、患者の身体の表面上で、または、下層にある領域内で所定の温度Ｔｔｅｍｐを生成することができるように構成することができる。温度Ｔｔｅｍｐは、熱的刺激が印加されていない標的領域に存在する温度Ｔ０を上回るか、または、下回り、すなわち、標的領域は、加熱または冷却され得る。温度Ｔｔｅｍｐは、たとえば、２２〜４２℃の範囲内にあり得る。温度Ｔ０は、原則的に患者の体温である。一実施形態において、刺激要素３５は、特に一般的なレーザによって供給される光導波路の出力である。レーザ光は、熱的刺激の所望の印加が達成されるように、適切な制御装置を使用して、光導波路にわたって分散することができる。
【００４９】
刺激要素３５の合計の熱的信号はＰ（ｔ）Ｈｌ，ｍ（ｔ）から計算され、Ｐ（ｔ）は図５に関連して上記で説明したような周期的パルス系列であり、Ｈｌ，ｍ（ｔ）はＡｌ，ｍ（ｔ）と同様に形成され、任意の所与の時点ｔにおいて（それぞれのｌ、ｍにある）各刺激要素３５によって生成される温度を示す。この部位は、特に、刺激要素３５の活性化グループがそれぞれの時点ｔにおいて位置するＨｌ，ｍ（ｔ）によって示される。
【００５０】
刺激要素３５の活性化が、たとえば、ある経路に沿ってカフ３６にわたって左から右へと移動する間、Ｐ（ｔ）と病的な律動的ニューロン活動との間のスライディングウィンドウにおいて、位相引き込みが計算される。これに関連して、Ｐ（ｔ）と、刺激されているニューロンの病的な律動的ニューロン活動との間の位相同期がそれぞれ極大を有する、経路に沿った患者の身体の表面上の領域が識別される。ウィンドウ長さは、病的なニューロン律動、少なくとも１０、より良好には５０、またはさらには１００の平均周期に対応するように選択されるべきである。活性化前面ＸＦ（ｔ）の移動速度はこの結果としてもたらされる。ウィンドウ長さが増加すると、空間分解能が増加するが、試験時間も増加する。最初により小さいウィンドウ長さで大きい身体領域を走査して、良好な位相引き込みで身体点を大まかに検出し、その後、これらの特別な身体点のみをより大きいウィンドウ長さで詳細に走査する多段階手順も、実際に有効であると証明されている。
【００５１】
刺激要素３５の活性化グループの開始点は、図３および図４の例においてはカフ３６の左余白であり、活性化がカバーする経路は異なる形状をとることができ、異なる様式で選択することができる。活性化グループの形状、すなわち、図３および図４の例における３×３グループは、予め規定することができ、または、ユーザ、すなわち、医師、訓練を受けた医療関係者または患者によって、たとえば、対応するスイッチを介して設定することができる。たとえば、カフ３６内の圧力スイッチを、各刺激要素３５または刺激要素３５のより小さいグループと関連付けることができ、または、ユーザが、タブレット、たとえば、ｉＰａｄ（登録商標）などを介して活性化グループの形状を設定することができる。
【００５２】
図７は、活性化グループの開始構成が設定されるタブレット３７，たとえば、ｉＰａｄ（登録商標）を概略的に示す。この目的のために、対応するグループが、たとえば、タッチスクリーンによって、タブレット３７上でマークされる。関連する刺激要素３５を、任意選択的にこれによって活性化することができ、それによって、ユーザは、たとえば、患者のフィードバック（「どこで活性化を感じられますか？」）、または、カフ３６上の対応する刺激要素３５に属するＬＥＤの点滅（この試験位相の間のみ発生する）からどこで活性化が行われているかを知ることができる。タブレット３７は好ましくは、ケーブルなしにカフ３６に接続される。上記カフは電池に接続されており、任意選択的に、患者の制御ユニットにも接続されている。制御ユニットは、患者が、タブレット３７を別個に使用する必要なしに、カフ３６を単純に操作することを可能にする。電池および制御ユニットはまた、構造的態様から、カフ３６と組み合わせることもできる。
【００５３】
活性化グループの形状は、一実施形態によれば、低速で変化され得る。活性化グループの形状は、たとえば、焦点から開始して、活性化グループが中心においてｚ％だけ伸張するという点において、低速で変化され得、ｚは開始値（１００％）から最大値、たとえば、ｚ＝１０における１１０％まで低速で変化される。活性化前面の位置の変化と同様に、伸張ｚの値がこの場合、活性化前面の位置の代わりに位相引き込み解析に使用される。このように、活性化グループの構成は、患者の個々の生体構造および生理機能、特に受容野のサイズに自動的に適合することができ、したがって、最適化することができる。
【００５４】
活性化グループの経路は、予め規定することができ、もしくは、ランダムに選択することができ、または、ユーザによって、たとえばカフ３６内の圧力ボタンによって、もしくは、タブレット３７を用いて設定することができる。ユーザは、たとえば、この目的のために、タブレット３７上で、複数の解剖学的または生理学的に好ましい標的位置を予め規定することができる。活性化グループはその後、これらの部位によって予め規定され、慣習の補間方法によって決定されるルートにわたって移動する。
【００５５】
患者の治療のために意図されている刺激が印加される部位または領域の選択は、引き込み試験を用いて行われる。引き込み試験には、はるかにより迅速で、より感知力が高いという、他の試験に勝る利点がある。加えて、刺激されるニューロン集団がより小さいため、この引き込み試験における低い刺激レベルは、解剖学的精度をより高くすることを可能にする。これに関連して、サブ集団は可能な限り別個の、さらに理想的な場合には分離した個々の刺激チャネルを介して刺激されることになるため、これは、ＣＲ刺激の較正にとって重要である。
【００５６】
引き込み試験は、周期的刺激と、病的に同期した振動性のニューロン集団のニューロン律動との間の位相同期の特性の決定に基づく。例として図５に示す周期系列Ｐ（ｔ）は、時刻τ１、τ２、．．．、τＫにおいて刺激を印加し、Ｋは刺激の数である。順序は周期的であるため、刺激周期Ｔｓｔｉｍは一定であり、すなわち、Ｔｓｔｉｍ＝τｊ＋１−τｊが、すべてのｊ＝１，．．．，Ｋ−１に当てはまる。関連する刺激周波数、すなわち、繰り返し率は、ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍである。
【００５７】
周期的刺激系列Ｐ（ｔ）の位相はφ１（ｔ）＝２π（ｔ−τ１）／Ｔｓｔｉｍである（たとえば、非特許文献１を参照されたい）。このように選択されている位相は、最初の刺激が印加されるときに消滅する、すなわち、φ１（ｔ）＝０である。
【００５８】
代替的に、位相シフトはまた、結果において何も変化させず、また、いかなる利点ももたらさない「内蔵式（ｂｕｉｌｔ  ｉｎ）」であってもよい。位相シフトは、異なる開始時刻が選択される、すなわち、φ１（ｔ）＝２π（ｔ−ξ）／Ｔｓｔｉｍ、ここでξ≠τ１かつξ＝定数、という点において、または、位相シフトθがそれに明示的に加わる、すなわち、φ１（ｔ）＝２π（ｔ−τ１）／Ｔｓｔｉｍ＋θ、ｃ＝定数、という点において、「内蔵式」であり得る。周期Ｔｓｔｉｍは、時間的に低速で変化する、時間の関数でもあり得る、すなわち、Ｔｓｔｉｍ＝χ（ｔ）。周期Ｔｓｔｉｍは特に、決定論的もしくは統計的に、または、決定論的と統計的との混合様式で、時間的に低速で変化し得、刺激周波数ｆｓｔｉｍの変化は、試験されるべき振動の時間スケールと比較して、少なくとも１桁遅い。
【００５９】
試験されるべきニューロン律動の位相φ２（ｔ）は、測定信号２３から決定され、特に、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解によって決定され、病的な振動性の活動を表す信号からヒルベルト変換によって決定される。経験的モード分解は、バンドパスフィルタリングとは対照的に、種々の周波数範囲における生理学的に関連するモードを、パラメータとは無関係に決定することを可能にする（非特許文献２を参照されたい）。経験的モード分解と、後続するヒルベルト変換との組み合わせは、ヒルベルト−ファン変換と称される（非特許文献３参照）。試験されるべきニューロン律動の位相φ２（ｔ）はまた、ウェーブレット解析によって決定することもできる。試験されるべきニューロン振動の瞬時（時間依存）位相φ２（ｔ）に加えて、その瞬時（時間依存）振幅が、このように付加的に得られる。
【００６０】
刺激とニューロン律動との間の位相同期の度合いを決定するために、刺激とニューロン律動との間のｎ：ｍ位相差、すなわち、ψｎ，ｍ（ｔ）＝ｎφ１（ｔ）−ｍφ２（ｔ）に着目し、ここでｎおよびｍは小さい整数である。このように、刺激とニューロン律動との間の位相同期を、異なる周波数帯域において試験することができる。すなわち、ニューロン律動に対する刺激の効果を試験するために、刺激周波数と同じ周波数範囲内にある律動（ｎ＝ｍ＝１）にとらわれる必要はない。２πを法とするｎ：ｍ位相差は、Φｎ，ｍ（ｔ）＝［ｎφ１（ｔ）−ｍφ２（ｔ）］ｍｏｄ２πである。
【００６１】
とりわけ、サンプリングレートから決定される、２πを法とするｎ：ｍ位相差は、時刻ｔ１、ｔ２、．．．、ｔＮにおいて決定される。したがって、
【数３】
2018505735.tif 000005
として示されるものの関連性分布Φｎ，ｍが得られ、この分布は、Φｎ，ｍのすべての測定値を含むことができ（ａ＝ｔ１、ｂ＝ｔＮ）、または、たとえば、解析からの過渡効果を除外するために、サブグループのみを含むことができる（ａ＞ｔ１かつ／またはｂ＜ｔＮ）。この目的のために、たとえば最初に約１０個の刺激が解析から得られる。
【００６２】
ｎ：ｍ位相同期がない場合、２πを法とするｎ：ｍ位相差の分布は、均等な分布である（またはそれに十分に近くなる）。これとは対照的に、ｎ：ｍ位相同期は、Φｎ，ｍ（ｔ）の１つまたは複数の集積点の発生を特徴とする（非特許文献４、非特許文献１を参照されたい）。
【００６３】
ｎ：ｍ位相同期の発生は、種々の変数によって決定することができる。例を以下に示す。
【００６４】
（ｉ）Φｎ，ｍの分布が（単一の）集積値を有しない場合、この分布の循環平均値を、以下のように計算することができる。
【数４】
2018505735.tif 000006
式中、０≦Ｓｎ，ｍ≦１であり、均等な分布結果は、Ｓｎ，ｍ＝０をもたらし、一方で、完全な位相同期は、Ｓｎ，ｍ＝１によって特徴付けられる（非特許文献１を参照されたい）。この同期指数の欠点は、分布
【数５】
2018505735.tif 000007
が２つ以上の集積値を有する場合に、妥当な結果を一切伝達しないことである。たとえば、２つの位相外集積値を有する場合、ゼロに近いＳｎ，ｍの値がもたらされる。
【００６５】
（ｉｉ）それゆえ、集積値の数とは無関係に信頼できる結果を伝達する同期指数が付加的に（またはそれだけが）計算されるべきである。この目的のためにカイパー検定、コルモゴロフ−スミルノフ検定の循環変数（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照されたい）が使用されて、分布
【数６】
2018505735.tif 000008
が均等分布である確率が決定される。次いで、Ｐ値が得られる。Ｐ値は、帰無仮説（ｚｅｒｏ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）（観察される分布
【数７】
2018505735.tif 000009
が均等分布である）を却下することができる最小レベルの有意性である。
【数８】
2018505735.tif 000010
が均等分布である場合、Ｐ＝１になる。対照的に、
【数９】
2018505735.tif 000011
が単一のかなり顕著な集積値を有する場合、０に近いＰ値が得られる。
【００６６】
（ｉｉｉ）さらなる可能性として、分布
【数１０】
2018505735.tif 000012
のシャノンエントロピーに基づくｎ：ｍ同期指数ρｎ，ｍがある。
【数１１】
2018505735.tif 000013
が、分布
【数１２】
2018505735.tif 000014
の推定値ｐｋから得られ、
【数１３】
2018505735.tif 000015
である。最大エントロピーは、Ｓｍａｘ＝ｌｎＬである。ここで、Ｌはビンの数であり、ｐｋは相対周波数であり、この相対周波数において、Φｎ，ｍがｋ番目のビン内にあることがわかる（非特許文献８参照）。正規化によって、０≦ρｎ，ｍ≦１が適用される。均等分布の場合、すなわち、ｎ：ｍ位相同期が完全に存在しない場合、ρｎ，ｍ＝０が得られるのに対して、完全なｎ：ｍ位相同期ではディラックの超関数（Dirac-like distribution）のようになる（すなわち、Φｎ，ｍのすべての値が同じビン内にある）ため、ρｎ，ｍ＝１になる。（ｉｉ）の下でリストされている、カイパー検定に基づくｎ：ｍ同期指数と比較して、シャノンのエントロピーに基づくｎ：ｍ同期指数ρｎ，ｍには、分布の集積値がより顕著な場合に、当該同期指数の値が集積値の正確な位置に依存するため、人工的な振動は［０，２π］区間における集積値の循環シフトをもたらすという欠点がある（非特許文献７を参照されたい）。
【００６７】
ニューロン律動の位相φ２（ｔ）に対する、したがってｎ：ｍ位相差Φｎ，ｍに対する、刺激による誘発効果に加えて、ニューロン律動の振幅Ａ（ｔ）に対する刺激による誘発効果をも検査する。ｎおよびｍは、刺激周波数ｆｓｔｉｍと主要スペクトル周波数ピークとの比からもたらされる。しかしながら、解析は、標準として、ｎおよびｍ（各事例において、小さい整数、たとえば、ｎ，ｍ＝１，２，３）の何らかの２、３の対、たとえば、（ｎ，ｍ）＝（１，１）＝（１，２）＝（２，１）＝（２，３）＝（３，２）＝．．．についても実行され得る。これは、刺激がｎ：ｍ比において周期的なニューロン律動をもたらすか否かという問いに留まらず、刺激が、ニューロン律動の根底にある同期の度合いをも変化させるか否かという問いでもある。刺激されているニューロン集団内の同期の増大は、振幅Ａ（ｔ）の増加をもたらす。逆に、ニューロン律動の根底にあるニューロン集団内の同期の低減は、振幅Ａ（ｔ）の低減をもたらす。したがって、比較区間（たとえば、刺激を適用する前）内の測定が、振幅効果の評価のために実行されなければならない。代替的に、振幅効果は、パワースペクトル密度、疾患に一般的で、当業者に知られている所定の周波数帯域、もしくは、データから抽出される１つもしくは複数の経験的モードの解析によって、または、ウェーブレット解析によって決定することもできる。
【００６８】
周期的刺激系列によって誘発される位相効果または振幅効果の重大性を判定するために、試験されるべき振動の平均周期の１０倍〜１０００倍に対応する長さを有する時間窓Ｆｐｒｅにおいて、刺激前ベースラインを決定することができる。
【００６９】
ニューロン律動の振幅Ａ（ｔ）のベースライン決定のために、この分布の９９パーセンタイルまたは単純に最大値が、たとえば、時間窓ＦｐｒｅにおいてＡ（ｔ）のベースライン値として利用される。アーティファクトに起因して信号が最良の品質のものでない場合、たとえば、アーティファクト除去が上流でＥＥＧ信号と接続されていないため、より低いパーセンタイルもベースラインとして選択され得る（アーティファクトが大きい振幅値を含む可能性がある場合）。そのような手順は当業者に知られている。
【００７０】
ｎ：ｍ位相同期のベースラインは、たとえば、言わば疑似刺激が時間窓Ｆｐｒｅにおいて実行されるという点において決定することができる。すなわち、ｎ：ｍ位相同期は、刺激が行われない時間窓Ｆｐｒｅ内の仮想周期刺激系列によって実行される。この決定のもう１つの可能性ｈ、たとえば、刺激を受けて導出される現実の信号を、代理データと置き換え、その後、この目的のためにｎ：ｍ位相同期を決定することである。そのような手順は当業者に知られている。
【００７１】
活性化グループ、すなわち、刺激の周期的印加と刺激されているニューロンのニューロン活動との間の位相同期が十分に高いかまたは極大を有する、患者の身体の表面上の領域が、引き込み試験において決定されると、ＣＲ刺激に有効な対を選択するために、患者の身体の表面上の２つの異なる領域において位相リセット刺激が印加される、対試験が実行される。対試験は、位相リセット解析によって事前に先行して決定されている理想的な個々の刺激を用いずに、引き込み試験の直後に実行される。
【００７２】
図８は、対試験を概略的に示す。引き込み試験によって予め選考して選択されている、活性化グループ、すなわち、患者の身体の表面上の領域が、ここで、患者の身体の表面上のそれぞれの領域において機械的触覚および／または熱的刺激４０を印加するために使用される。体部位の関連性に起因して、選択領域において印加される刺激４０は、ニューロン集団の、病的に同期した振動性の活動を有するそれぞれのサブ集団を刺激する。刺激４０は、それぞれ刺激されているサブ集団の病的に同期した振動性のニューロン活動の位相をリセットするように構成されている。引き込み試験の結果として３つ以上の活性化グループが選択された場合、対試験は好ましくは、それぞれの隣接する活性化グループを使用して実行される。
【００７３】
２つの活性化グループ１および２の各々の中の刺激要素３５は、周期Ｔｓｔｉｍを有する系列において周期的に位相リセット刺激４０を生成する。本事例において、各系列は３つの刺激４０を含むが、系列はまた、さらなる刺激４０を含んでもよい。各系列後に所定の休止が観察され、その後、系列は繰り返される。免除することもできる休止は、特に、周期Ｔｓｔｉｍの整数倍になり得る。異なる活性化グループの系列間の時間遅延はＴｓｔｉｍ／２であり、すなわち、活性化グループ２の刺激は、活性化グループ１の刺激に対してＴｓｔｉｍ／２だけ時間的にオフセットされ、それによって、それぞれのサブ集団の刺激もしくは同様に、時間オフセットして行われる。刺激されているサブ集団の位相は、この時間オフセットに起因して異なる時点においてリセットされる。時間オフセットを除けば、活性化グループ１および２によって実行される刺激は、たとえば、同一であり得る。
【００７４】
活性化グループのそれぞれの対によって有効な刺激を行うことができるか否かは、測定ユニット１２によって測定される病的な振動の振幅Ａ（ｔ）によって決定される。病的な振動の振幅増大Ａ（ｔ）が発生しない（すなわち、信号を生成する病的に同期したニューロン集団の同期の増幅がない）とき、または、さらには、わずかな低減（弱い脱同期化に対応する）が発生するとき、対刺激は成功したと考えられる。すなわち、ニューロン律動の振幅Ａ（ｔ）は、ベースライン時間窓Ｆｐｒｅと比較して増大しないものであり得る。むしろ、振幅Ａ（ｔ）は、ベースライン時間窓Ｆｐｒｅと比較して降下または少なくとも変化しないままとなる。対刺激の下で記録される振幅Ａ（ｔ）の値は、たとえば、ベースライン時間窓Ｆｐｒｅ内の振幅Ａ（ｔ）の分布のパーセンタイルと関連付けることができる。または、対応する関係を計算することができる。
【００７５】
対試験は、選択されている活性化グループから形成することができるすべての可能な対について実行される。または、たとえば、例として腹部の上のベルトに沿ってまたは方の方向において指から前進しての選択的な軸に沿ってより迅速であるため、第１の活性化グループから、次に適切な次の活性化グループへと、この次のグループからその次のグループなどへと実行される。これによって時間が節約される。３、４、５、６、．．．、１０個の活性化グループを含む３つ、４つ、５つ、６つ（など、たとえば、１０まで）の最良のグループ、すなわち、患者の身体の表面上の領域は、たとえば、すべての対を比較したマトリックスから抽出することもできる。たとえば、病的なニューロン同期を増幅する不適切な活性化グループ対が、より適切な対と置き換えられる。
【００７６】
このように決定されるグループは、グループ試験においてそれらの有効性に関して試験される。例として、４つの活性化グループを含むグループの例示的なグループ試験が、図９に示されている。それぞれの刺激要素３５を備える各活性化グループは、対試験と正確に同じように、患者の身体の表面上のそれぞれの領域において位相リセット刺激４０の系列を印加する。位相リセット刺激４０は、周期Ｔｓｔｉｍで、系列内で周期的に印加される。本実施例において、各系列は３つの刺激４０を含むが、系列はまた、より多くの刺激４０を含んでもよい。各系列後に特定の休止が観察され、その後、系列は繰り返される。休止は代替的に、免除することもできる。グループ試験において４つの活性化グループが試験されるため、隣接する活性化グループの系列間の時間遅延は、さらにＴｓｔｉｍ／４になる。活性化グループがＮ個の一般的な事例について、隣接するチャネルの時間遅延はＴｓｔｉｍ／Ｎになる。さらに、活性化グループが刺激４０を生成する順序が変更されることが可能である。さらに、Ｎ個の活性化グループによって生成される刺激４０は、たとえば、同一であり得る。
【００７７】
制御・解析ユニット１０は、刺激されているニューロンの病的に同期した振動性のニューロン活動が、活性化グループのうちの選択されるグループにわたる刺激４０の印加を受けて抑制されるか否か、および、特に、脱同期化されるか否かをチェックする。上述したように決定されるグループに対するＣＲ刺激の有効性が、対試験におけるものとして記述した振幅基準を使用して、および／または、臨床決定によって、たとえば、臨床スコアもしくは経験を積んだ医師もしくは他のセラピストによる単純な臨床観察によって決定される。選択されているグループのいずれも有効でない場合、対マトリックスを使用して新たなグループが局在化されなければならず、または、対マトリックス全体が判定されなければならない。
【００７８】
一実施形態によれば、対試験は免除され、引き込み試験の直後にグループ試験が実行される。引き込み試験の過程で選択されているすべての活性化グループ、たとえば、４つの活性化グループが、ＣＲ刺激を適用するために使用される。刺激の有効性は、特に、しきい値の比較によってチェックすることができる。刺激の有効性を判定する目的にどの信号が使用されるかに応じて、しきい値の比較の結果が異なる。たとえばニューロンの病的な同期を測定ユニット１２のセンサ、たとえばＥＥＧ電極または深部電極を介して（ＬＦＰ信号として）測定する場合、経験によると、刺激なしの状況と比較して同期がたとえば少なくとも２０％低下するならば、刺激の有効性が十分であると判定するうえで十分である。一実施形態によると、刺激４０を印加することによってニューロンの病的な同期が少なくとも事前定義された値だけ低下しない場合、刺激の有効性が不十分であると判定することができる。刺激の有効性を判定する目的に患者の症状を使用する場合、臨床的に有意な改善とみなされる症状の低減の程度は、使用する臨床パラメータの種類によって異なる。このような低減の値（たとえばいわゆる臨床的に認められる最小限の改善の意味での値）は、当業者には知られている。
【００７９】
別の実施形態において、適切な（開始）活性化グループから開始して、これは、例として図１０における活性化グループ１であり、例として図１０における活性化グループ２であり、導入されて、開始活性化グループ（図１０にあるような）から離れて、またはそれ（図示せず）に向けて低速で移動される。図８に示す刺激は、それぞれの時点において活性化グループ１および２によってカバーされる患者の身体の表面上の領域が刺激される合間に実行される。移動の経路は、これに関連して、予め規定することができ、または、ユーザによって上記で説明したように設定することができる。活性化グループ２の開始点は、活性化グループ１に近くなり得、または、活性化グループ１の開始点と一致し得る。両方の活性化グループの適切な距離は、良好な刺激効果によって認識される（電気生理学的には良好な脱同期化、または、臨床的には良好な症状低減）。これに達すると直ちに、後続の治療的刺激のために十分に多数の活性化グループを利用することを可能にするために、間隔はさらに増大されるべきではない。
【００８０】
ここで、この方法においては原則として２つの経路が反復的にとられ得る。第１の可能性は、活性化グループのさらなる適切な対の対試験である。すなわち、図１１に示すように、ちょうど決定した活性化グループ２が新たな活性化グループになり、さらなる活性化グループ、すなわち、活性化グループ３が加わる。活性化グループ３は、開始活性化グループ２から離れて、または、開始活性化グループ２に向けて低速で移動され、測定ユニット１２によって記録される測定信号２３に基づいて、良好な刺激効果が達成されること、すなわち、たとえば、測定ユニットを用いて観察される良好な脱同期化が存在することが見出されるまで、図８に示す刺激が活性化グループ２および３によって実行される（Ｎ＝２）。活性化グループ３の開始点は、活性化グループ２に近くなり得、または、活性化グループ３の開始点と一致し得る。最後に、活性化グループのすべての適切な対の決定に成功した場合、図９に示すように、すべてのこれらの活性化グループならびに活性化グループのサブグループを使用して、ＣＲ刺激が実行される。最良の結果を伝達するグループまたはサブグループが、以下の治療的刺激のために選択される。
【００８１】
これは、実際の適用について、活性化グループの数が繰り返し拡大される場合に、より迅速になる。図１０の例においては、適切であると決定されている２つの活性化グループ１および２が設定されている。図１２に例として示すように、活性化グループ３が加えられ、所定の経路に沿った、または、ユーザによって選択される経路に沿ったその間隔が変化する。活性化グループ３は、開始活性化グループ２から離れて、または、開始活性化グループ３に向けて低速で移動され、測定ユニット１２によって記録される測定信号２３に基づいて、良好な刺激効果が達成されること、すなわち、たとえば、測定ユニット１２を用いて観察される良好な脱同期化が存在することが見出されるまで、図９に示す刺激が活性化グループ２および３によって合間に実行される（３つの活性化グループによって刺激が実施されるため、Ｎ＝３）。活性化グループ３の開始点は、活性化グループ２に近くなり得、または、活性化グループ３の開始点と一致し得る。図１１に示す対試験とは対照的に、先行して決定されているすべての活性化グループは、図１２に示す実施形態では保持されている。カフ３６によってカバーされる合計の身体部分は最終的に、このように活性化グループによってカバーされる。これによって得られる構成は、後続の治療的刺激に使用される。
【００８２】
図８〜図１２による実施形態において印加される刺激４０がニューロン活動の位相をリセットするか否かをチェックするための異なる解析方法が、当業者に知られている。同期したニューロン活動の位相リセットの解析は一般的に、同一の刺激の集合によって行われる。位相リセットを解析するための、当業者に知られている可能性は、非特許文献９に記載されているような位相リセット解析を含む。位相リセット指数が、この目的のために決定される（式８、ν＝１の刺激ロック指数を参照されたい）。これに関連して、位相リセットを計算するために使用される位相は、たとえば、ヒルベルト変換によって、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解によって決定され、病的な振動性の活動を表す信号から決定される（経験的モード分解は、バンドパスフィルタリングと比較して、異なる周波数範囲において生理学的に関連するモードをパラメータとは無関係に決定することを可能にする。非特許文献２を参照されたい。経験的モード分解と、後続のヒルベルト変換との組み合わせは、ヒルベルト−ファン変換と称される（非特許文献３を参照されたい）。位相リセット指数が、位相リセット指数の刺激前分布の９９パーセンタイルを超えるときに、位相リセットが達成される（非特許文献９の図４を参照されたい）。より強い位相リセット効果が医学的に望ましい場合、たとえば、位相リセット指数の刺激前分布の９９パーセンタイルの２倍〜３倍の、より高いしきい値を選択することもできる。
【００８３】
このデータ解析に対して代替的に、実践においては十分な精度で位相リセットの検出を近似することが可能な、より単純なデータ解析プロセスを使用することもできる。たとえば、単純に刺激応答の集合によって平均化を行うことができる。その後、刺激応答の最大量が平均応答の刺激前分布の９９パーセンタイル（またはその２倍もしくは３倍）を超えるときに、位相リセットがほぼ仮定される（非特許文献９の図６を参照されたい）。
【００８４】
図１３は、機械的触覚および／または熱的ＣＲ刺激のＥＥＧベースの較正のための装置５０を概略的に示す。ケーブル５３を介して接続されている非侵襲性固定ＥＥＧ電極５１、５２が、測定ユニットとしての役割を果たし、ケーブル５４を介して中央制御・解析ユニット１０に渡されるＥＥＧ刺激応答を測定する。刺激要素３５のアレイを有するカフ３６が、面ファスナによって患者の前腕に固定される。上述した較正によって選択された活性化グループが、点によってマークされている。カフ３６は、ケーブル５５を介して、または、遠隔的に、電池または再充電可能電池を収容する制御・解析ユニット１０に接続されている。遠隔接続の場合、カフ３６も、電池または再充電可能電池を収容する。
【００８５】
図１４は図１３の装置５０を示すが、ここでは、ベルトの形態のカフ３６が、患者の腹部に固定されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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