(57)【要約】  核内受容体PPARγの活性誘導を必要とする被験体において、核内受容体PPARγの活性を誘導するための組成物を提供する。安息香酸、又は安息香酸とフェニル酢酸の相乗的組み合わせのうち少なくとも一つを含み、薬物担体と組み合わせた組成物を製造する。    【選択図】図１
2018536011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
核内受容体PPARγの活性誘導を必要とする被験体において、核内受容体PPARγの活性を誘導するための組成物であって、
安息香酸と、
安息香酸及びフェニル酢酸との相乗的組み合わせ、
のうちの少なくとも一つを含み薬物担体と組み合わせた組成物。  
【請求項２】
前記核内受容体PPARγの活性誘導が、炎症、疼痛、自己免疫疾患、神経変性炎症性疾患、癌、2型糖尿病、及びその他の代謝疾患のうちの少なくとも一つの症状を改善し、PPARγアゴニストと置換する、請求項1に記載の組成物の使用。
【請求項３】
炎症は、変形関節症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、歯周炎及び花粉症のうちから選択され、自己免疫疾患は、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM/抗腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、シャーグ・ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性疱疹又は妊娠性類天疱瘡(PG)、低ガンマグロブリン血症、ハンチントン病、IgA腎症、IgG4関連硬化性膵炎、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、無筋炎型皮膚筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、紅斑性狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ(PR)、PANDAS(連鎖球菌感染性小児自己免疫神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリーロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソナージュ‐ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚の変化）、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆(PRCA)、壊疽性膿皮症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ(RA)、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子精巣自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO),高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化型結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑及びヴェグナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)）のうちから選択され、神経変性炎症性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、ルー・ゲーリック病及びハンチントン病のうちから選択される、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
核内受容体PPARγの活性誘導を必要とする被験体における、核内受容体PPARγの活性を誘導するための薬物担体を含んだ、安息香酸及びフェニル酢酸の相乗的組み合わせの使用。
【請求項５】
前記核内受容体PPARγの活性誘導が、炎症、疼痛、自己免疫疾患、神経変性炎症性疾患、癌、2型糖尿病及びその他の代謝疾患のうち少なくとも一つの症状を改善し、PPARγアゴニストと置換する、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
炎症は、変形性関節症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、歯周炎及び花粉症のうちから選択され、自己免疫疾患は、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM/抗腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、シャーグ・ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性疱疹又は妊娠性類天疱瘡(PG)、低ガンマグロブリン血症、ハンチントン病、IgA腎症、IgG4関連硬化性膵炎、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC),若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、無筋炎型皮膚筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、紅斑性狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ(PR)、PANDAS(連鎖球菌感染性小児自己免疫神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリーロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソナージュ‐ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚の変化）、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆(PRCA)、壊疽性膿皮症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ(RA)、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子精巣自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO),高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化型結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑及びヴェグナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)）のうちから選択され、神経変性炎症性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、��ー・ゲーリック病及びハンチントン病のうちから選択される、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
核内受容体PPARγの活性誘導を必要とする被験体において、核内受容体PPARγの活性を誘導する方法であって、薬物担体を含んだ、安息香酸とフェニル酢酸の相乗的組み合わせを前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項８】
前記核内受容体PPARγの活性誘導が炎症、疼痛、自己免疫性疾患、神経変性炎症性疾患、癌、2型糖尿病及びその他の代謝疾患のうち少なくとも一つの症状を改善しPPARγアゴニストと置換する、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
炎症は、変形関節症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、歯周炎及び花粉症のうちから選択され、自己免疫疾患は、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM/抗腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、シャーグ・ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性疱疹、妊娠性類天疱瘡(PG)、低ガンマグロブリン血症、ハンチントン病、IgA腎症、IgG4関連硬化性膵炎、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、無筋炎型皮膚筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、紅斑性狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ(PR)、PANDAS(連鎖球菌感染性小児自己免疫神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリーロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソナージュ‐ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚の変化）、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆(PRCA)、壊疽性膿皮症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ(RA)、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子精巣自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO),高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化型結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑及びヴェグナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)）のうちから選択され、神経変性炎症性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、ルー・ゲーリック病及びハンチントン病のうちから選択される、請求項8に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安息香酸(BNZ)及びフェニル酢酸（PAA）を含むPPARγ活性化剤の新規組成物とその治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
安息香酸 (BNZ)及びフェニル酢酸（PAA）の炎症、癌増殖の抑制及び症状緩和に対する生理活性については、神経疾患、すなわち、多発性硬化症、ALS、ハンチントン病、脳症の実験動物モデルを用いて、個別に研究されてきた。
【０００３】
PAAとBNZは、致死的な高アンモニア血症患者の血漿アンモニウム濃度を低下させるために臨床使用され、その治療効果が証明されている（1、2）。尿素回路の欠陥に起因する特定の代謝疾患において、尿素への変換が不可能なアンモニウムは致死的な毒性レベルまで蓄積する。PAAとBNZの組み合わせ製剤は、特に、尿素回路の先天性代謝異常症患者の治療に有用であり、脳症などの合併症を予防する（1、2）。実際、PAAは、ミトコンドリアがグルタミンと結合することによりフェニルアセチルグルタミン化合物を生成する。同様に、BNZはグリシンと結合し、ベンゾイルグリシン（馬尿酸）を生成する。これら2つの無毒性化合物、すなわち、フェニルアセチルグルタミンとベンゾイルグリシンは、尿とともに容易に排出される。Ennsetalらは、尿素サイクル異常症患者の治療にPAAとBNZの複合製剤を用いて25年間に亘り臨床研究を行った結果、全生存率が84％であったことを報告している（2）。
【０００４】
PAAとその代謝元である親化合物のフェニル酪酸（PBA）は、いずれも上記以外の重要な生理活性を示す。化学的に、PAAとPBAは安定したフェニル環を有する芳香脂肪酸群に属する。これらの化合物は鎌状赤血球貧血（3）、筋萎縮性側索硬化症（4）、ハンチントン病（5）、神経系炎症疾患（6）、癌（7）など数種の疾患の治療に有用であることが立証されている。当初、PAAは細胞増殖を調節する植物ホルモンとして発見された（8）。そして、ここ20年間は抗癌剤や細胞分化化合物として研究室や臨床試験で幅広く研究されてきた。事実、PAAは異なる系統の複数の癌細胞の増殖を抑制し、場合によっては、これらの分化を非癌性表現型へと促進する。興味深いのは、当初タンパク質プレニル化の抑制、コレステロール、脂肪酸生合成が介在すると考えられていた神経膠腫や神経芽細胞腫に対する、PAAとPBAの効果である（5）。PAAとPBAが乳癌、前立腺癌、大腸癌、甲状腺癌など複数の新生細胞の増殖を抑制するということは、研究により実証されている。PAAとPBAには毒性はあったとしてもほとんどないに等しく、PAAとPBAの抗癌作用により、いくつもの臨床試験の開始が推進されてきた（4、5、7）。
【０００５】
BNZ、PAAとその酪酸代謝生成物のこのような生理学的、薬理学的効果の基礎となる正確なメカニズムについては、完全に明らかになっているわけではない。しかし、酪酸誘導体の調節効果は、クロマチン構造を調節するヒストン脱アセチル化の抑制と核内受容体遺伝子発現の調節に関与してきた（9）。PAAとPBAは、癌細胞の増殖を抑制するとき、エストロゲンやレチノイドなど他のホルモンの作用を促進できる。この為、核内受容体ファミリーのメンバー（ステロイド、レチノイド、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体など）の発現を調節する可能性があると考えられる。実際、レチノイドはレチノイン酸受容体を活性化することによりカポジ肉腫の癌細胞増殖を抑制する、ことが我々の先行研究で既に明らかとなっている（10）。
【０００６】
本発明者らは、PAA又はBZNが核内受容体のメンバーを調節可能か否か検討した。その結果、PAA、BZNの各々が、リガンド活性化転写因子のステロイド・核内受容体ファミリーに属するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）を活性化させる、ことを見出した（11）。しかしこれまで、PPARγの活性化剤としての相乗効果を示すために、PAAとBNZが組み合わせられたことはなく、BNZ単体でPPARγを活性化することも示されてなかった。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一実施形態では、核内受容体PPARγの活性誘導を必要とする被験体において、核内受容体PPARγの活性を誘導するための組成物を提供する。本組成物は、
・安息香酸と、
・安息香酸及びフェニル酢酸との相乗的組み合わせ、
のうち少なくとも一つを含み、
薬物担体と組み合わせた組成物である。
【０００８】
また、核内受容体PPARγの活性誘導は、炎症、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ）、疼痛、自己免疫疾患（エリテマトーデス）、神経変性炎症性疾患（多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、ハンチントン病）、抗癌及び２型糖尿病のうちの少なくとも一つの症状を改善し、他の代謝疾患におけるPPARγアゴニストと置換するために、上記組成物を使用する。
【０００９】
他の実施形態では、核内受容体PPARγの活性誘導が必要な被験体において、核内受容体PPARγの活性誘導のために安息香酸とフェニル酢酸を薬物担体と組み合わせて使用する。
【００１０】
また、炎症、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ）、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、疼痛、自己免疫疾患（エリテマトーデス）、神経変性炎症性疾患（多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、ハンチントン病）、抗癌、２型糖尿病のうちの少なくとも一つの症状を改善し、他の代謝性疾患におけるPPARγアゴニストと置換するために、上記組み合わせを使用する。
【００１１】
他の実施形態では、核内受容体PPARγの活性誘導が必要な被験体において、核内受容体PPARγの活性を誘導する方法であって、安息香酸とフェニル酢酸を薬物担体と組み合わせて被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
核内受容体PPARγの活性を誘導することにより、炎症、疼痛（変形性関節症、関節リウマチ）、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、疼痛、自己免疫疾患（エリテマトーデス）、神経変性炎症性疾患（多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、ハンチントン病）、抗癌、２型糖尿病のうち少なくとも一つの症状を改善し、他の代謝疾患におけるPPARγアゴニストと置換する。
【００１３】
以下に、添付図面を参照して、選択された実施形態に関して詳細に説明することにより、本発明の技術的特徴と利点を明らかにする。以下の記載からわかるように、開示され請求されている主題は特許請求の範囲から逸脱することなく多様な観点から変形することができる。従って、図面および詳細な説明は、限定的なものではなく、本発明の本質を例示するためのものとみなされるべきであり、本発明の権利範囲は、特許請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
以下に、添付図面を参照して、詳細に説明することにより、本発明の特徴と利点を明らかにする。
【００１５】
【図１】図1A、1BはBNZとPAAによるPPARγの転写活性化の結果を示す。ここで、Gal4-hPPARγとUAStkLucレポーターコントラクトでトランスフェクトして各々の化合物で16時間処置した293細胞において、ルシフェラーゼアッセイを実施した。データは1.0.*,  P<0.05；**,P<0.001に設定した未処理細胞に対する倍率変化±SEMとして表す。
【００１６】
【図１Ｃ】PPARγの転写活性に与えるSBとPAAの相加効果を示す。ここで、Gal4-hPPARγとUAStkLucレポーターコントラクトでトランスフェクトして各化合物10mMで16時間処置した293細胞においてルシフェラーゼアッセイを実施した。データは1.0.*,P<0.001に設定した未処理細胞に対する倍率変化±SEMとして表す。
【００１７】
【図２Ａ】、
【図２Ｂ】、
【図２Ｃ】外科的（頭蓋十字靭帯切断＋内側半月板の不安定化）にラット変形性関節症（OA）を誘発させたラットにおける、BZNとPAAの混合物の機能的有効性を陽性（プレガバリンおよびカルプロフェン）と陰性（プラセボ）を対照に評価した、前向きランダム化二重盲検試験の結果を示す（1群あたりN=12）。すべての手順は標準化された。略語SWBは、static weigh bearing（静的体重負荷）を示し、RMTSは、response to mechanical temporal summation（機械的な時間加重刺激に対する反応）を示す。
【００１８】
【図３】図3A、3B、3C HIP-002（BZNとPAAの混合物のコード名）がアロディニアに及ぼす効果を加圧方法（PAM）により実証した結果を示す。治療開始7日前に右膝の内側半月板及び前十字靭帯を切断することにより、変形性関節症を外科的に誘発させた。加圧方法で疼痛閾値を評価し、装置から離れる瞬間に右足に加わる圧力をグラムで表した。数値が高いほど疼痛耐性が高いことを示す。すべてのデータは平均値±SEMとして示す。（3A）は、PAM実験の経時変化を示す。治療開始前日（横軸―１）に基線測定を行った。その後、ラットをプラセボ群（〇）、陽性対照群（5mg/kgのカルプロフェン、NSAID及び30mg/kgのプレガバリン、強力な鎮痛剤（●））、HIP-002低用量群（安息香酸及びフェニル酢酸を各32.9及び2.7mg/kg、▲）、HIP-002高用量群（分子１及び２を各107.1及び11.2mg/kg、▼）に割り付けて連日皮下注射で投与した。加圧測定は週1回（7日目、14日目、21日目、28日目、35日目）実施した。二元配置反復測定のANOVA法により、時間（P<0.0001）、治療（P=0.0005）、時間×治療相互作用（P=0.0007）の顕著な効果が認められた。アスタリスクと矢印で示すように、Holm-Sidak検定の対プラセボ群の事後比較で、治療14日目及び28日目に統計学的有意差が認められた。(*)P<0.05；(**)P<0.01；(***)P<0.001である。3Bの棒グラフは、14日目の数値を示す。プラセボ群と比較した場合、グループ間に明らかな差異があることがわかった。白マルは各々の数値を示す。Holm-Sidak検定による事後比較のP値をグラフ上に示す。3Cの棒グラフには、Bと同様に、28日目の数値を示す。差は小さいが、両方のHIP-002治療群ともプラセボ群よりなお有意に高い数値を示す。
【００１９】
【図４】HIP-002で治療した56日目の変形性関節症ラットの脊髄におけるサブスタンスPレベルの減少を示す。サブスタンスPレベルのHPLC/MS-MS測定を実施するために、ラットを安楽死させ、脊髄を解剖し、均質化し、処置した。サブスタンスPレベルは疼痛のマーカーとして知られている。データは組織１ミリグラム当たりのフェムトモル(fmol/mg)で表す。それぞれの棒は平均値±SEMを示す。それぞれの棒の下に治療法、すなわちプラセボ（白）、陽性対照（5mg/kgのカプロフェン及び30mg/kgのプレガバリン、ダークグレー)、又はHIP-002（安息香酸及びフェニル酢酸、各35.8 mg/kg及び1.8mg/kg、ブルー）が示されている。白マルは各々の測定値を示す。一元配置反復測定ANOVA法により、顕著な治療効果(P=0.0022)が認められた。Holm-Sidak検定の対プラセボ群の事後比較で得られたP値をグラフに示す。
【００２０】
【図５Ａ】、
【図５Ｂ】変形性関節症ラットの膝を病理組織学的に解析した結果を示す。変形性関節症は右膝の内側半月板と前十字靭帯を切断することにより外科的に誘発させた。治療は術後7日目に開始した。その後、ラットをプラセボ群、陽性対照群（5mg/kgのカルプロフェン及び30mg/kgのプレガバリン）又はBZN+PAA(コード名HIP-002)に割り付けて皮下注射で投与した。治療36日目に病理組織学的解析のため、すべてのラットを安楽死させ、膝を解剖、切断、染色した。術後の膝に一般的に見られる関節包の慢性びまん炎症と関節腔内の弱好塩基性顆粒物質が、すべての群で認められた。変形関節症を外科的に誘発させた３つの群すべてのラットにおいて、関節包の微小から軽度の慢性びまん炎症及び関節腔内に細胞片/好酸性物質を含む微小好塩基性顆粒物質が認められたが、プラセボ群では、そのレベルがより高かった。（術後の）右膝の顕微鏡所見の概要を以下の表1に示す。この所見で重症度が最も高かったのは、陽性治療及び/又はHIP-002による治療を行わなかったプラセボ(対照)群であった。慢性びまん炎症の重症度は、陽性対照群（微小4、軽度6）及びプラセボ対照群（微小3、軽度7）と比較してHIP-002分子群（微小7、軽度3）では低かった。
【００２１】
【図６】健常者（HV）及び全身性エリテマトーデス患者それぞれに由来するT細胞のBZN+PAA(HIP-002)による治療結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
安息香酸とフェニル酢酸を組み合わせることにより核内受容体PPARγの活性を誘導する。この転写因子は、ステロイド受容体スーパーファミリーのメンバー、脂質代謝、炎症のマスターレギュレーターとインスリン調節薬のキーターゲットである。
【００２３】
更に、変性関節症のげっ歯類モデルにおいて安息香酸とフェニル酢酸による併用治療の有効性が見られる。
【００２４】
PPAR転写活性のレポーター遺伝子アッセイ
（12）に記載の通り、チャコールデキストラン処理済みFBS（ウシ胎児血清）5％を補充したDMEMにヒト胎児腎細胞293を播種し、PPARアイソフォームとUAStkLucレポーターのGal4DBD融合体でトランスフェクトした。その後、ルシフェラーゼ活性のために細胞を16時間処置し、採取した。β-ガラクトシターゼ活性に対するトランスフェクション効率を上げるためにルシフェラーゼ値を標準化し、未処置細胞と比較した相対的応答倍率で表わした。データは３回実施した少なくとも4つの独立した実験から得られた。
【００２５】
Gal4DNA結合領域とヒトPPARgを結合させた融合体をコードする発現プラスミドの存在下で、Gal4DNA結合の上流活性化配列(UAStkLuc)による制御の下、ヒト胎児腎293細胞をルシフェラーゼレポーター遺伝子コンストラクトでトランスフェクトした。PPARg活性に対する各々の作用を評価した結果、両化合物のPPARg活性に対する効果が顕著に認められた（図1A及びB）。更に、これら2つの分子を併用した場合、PPARgの活性に及ぼす効果は、各分子単体の場合より非常に高く、プラセボ対照群の18倍に達する（図1C）。このような有意レベルの転写因子の活性化亢進により、ターゲット遺伝子発現の相乗的誘導が効果的にもたらされていると、一般に認められる。これらの結果から、PAAとBNZはPPAR活性化剤といえる。
【００２６】
炎症および疼痛知覚におけるPAAとBZN併用の効果
変形性関節症の有効な動物モデル（13）を使用して、炎症及び関節症による疼痛に対するPAAとBZNの連日併用投与による効果を評価した。卵巣を摘出した大人の（ウィスター系）雌ラットに後肢膝の頭蓋十字靭帯切断及び内側半月板不安定化の手術を行った後、変形性関節症（OA）が認められた。休養期間を経てラットを３つの群に分け、連日皮下注射を行った。陽性対照としての第1群（N=12）には、LyricaTMとして知られているプレガバリン（鎮痛作用のあるガバペンチノイド）とNSAID（非ステロイド系抗炎症剤）であるカルプロフェンの混合剤を投与した。第2群（N=12）にはPAAとBZNの混合剤を生理食塩に溶解し、投与した（実験群）。第3群（N=12）にはプラセボ対照として、生理食塩水を注射した。
【００２７】
3つの方法を用いて表示した回数、ラットを試験し、応答性を評価した。第1の方法は静的体重負荷（ラットが両後肢にかける力の測定）である（21）。第2の方法では痛覚過敏性（vonFrey刺激に対する逃避閾値）を測定した（22）。第3の方法では、規則的頻度（刺激30回）で機械的刺激と一定の圧力（2Newton）を加えてRTMS（機械的な時間加重刺激に対する反応）を測定した後、耐性時間を記録した（IITC  Life  Science,Woodl  and  Hills,  Calif.）（23）。疼痛が少ないほど、ラットは、より大きい機械的ストレスを許容する。この試験は中枢性感作の現象を特性化することにより鎮痛薬の分子の有効性を評価するものとして知られている（13）。
【００２８】
ラットが両後肢にかける力の結果として非対称性指数を算出したところ、ベースライン（0日目）において群間で高い再現性を示した。OA誘導の術後経過観察２ヶ月間に亘り、線形混合モデルを使用して、反復測定を行った。ここで、時間を被検体内因子、群を被検体間因子、ベースライン値を共変量とした。時間（P<0.0001）及び時間x群（P=0.05）には顕著な効果があったが、群には効果が見られなかった（P=0.2584）。多重比較には、Benjamini-Hochberg修正法により演繹的対比を評価した。第２群（PAA+BZN）のみが35日目と49日目にプラセボを有意に上回った(P<0.04)。本研究では、カイネティクス解析により、モデルの慢性期、すなわち35日目と49日目に第２群がプラセボを上回る有意な治療効果が得られた（図2）。第２群と陽性対照群との間にはどの時点においても有意差はなかった。このことから、PAA及びBZNは、変形性関節症モデルにおいて認知された基準と同等の効果を有することが示唆される。ラットの外科的又は化学的OA誘発モデルを使用した前述の評価と同様に、非対称性指数は急激な変化の後、ベースラインに戻る。
【００２９】
このようにカイネティクス解析においてプラセボを上回るPAA+BZNの好ましく且つ興味深い効果は、痛覚過敏性において見られる有益な効果と関連がある。この外科的OAラットモデルにおけるカイネティクスの差異で、設定した痛覚過敏性は陰性対照（プラセボ）群では退行していなかった。２１日目以降、vonFrey刺激に対する逃避閾値は、プラセボ群においては経時的に安定していた（図2B）。同一の統計モデルを用いて、ベースラインにおける優れた評価の再現性が観察された。また、経過観察期間全体に亘り時間x群の相互作用（P=0.045）のみならず時間（P<0.0001）及び群（P=0.0086）にも有意な効果が認められた。演繹的対比は56日目（P=0.0012）にプラセボ群と陽性対照群との間で顕著であり、35日目（P=0.004）と56日目（P=0.0028）にプラセボ群とPAA+BZN群との間で顕著であった。また、どの時点でもPAA+BZN群と陽性対照群との間には有意差があった（図2B）。痛覚過敏性に対するPAA+BZNの有益な効果は、加圧法を用いた実験で更に裏付けられた。
【００３０】
治療開始の１日前に、右膝の内側半月板と前十字靭帯を切断することにより変形性関節症を外科的に誘発させた。手術の１日前（―1日）にベースライン測定を行った。その後、ラットをプラセボ群（〇）、陽性対照群（5mg/kgのカルプロフェン及び30mg/kgのプレガバリン、●）、又はHIP-002低用量群（分子1及び2を各35.8及び1.8mg/kg、△）に割り付けて皮下注射で連日投与した。治療開始後7日目、21日目、56日目に測定を行った。力変換器（電子フォンフレイ装置）に連結されたナイロン製のフィラメントを内側足の足底面に付けることにより、接触性アロディニアを評価した。力を徐々に強めて、典型的な足逃避応答が観察された閾値をグラムで記録した。より低い値は接触性アロディニアの存在を示す。二元配置反復測定ANOVA法により、時間（P<0.0001）と治療（P=0.0105）の顕著な効果が確認された。Holm-Sidak検定対プラセボ群の事後比較により、治療56日目に統計学的な有意差が認められた。
静的体重負荷実験。ラットを直立姿勢にした状態で、手術した肢が支えることのできる全体重に占める割合を測定することにより、手術した肢の損傷を評価する。50%に近い値は損傷がないことを示唆する。値が低いほど損傷が大きいことを示す。二元配置反復測定ANOVA法により、時間（P<0.0001）と治療（P=0.0076）の顕著な効果が確認された。Holm-Sidak検定対プラセボ群の事後比較により、7日目と21日目に統計学的な有意差が認められた。すべてのデータは平均値±SEMとして示す。.(*)P<0.05；  (**)P<0.01である。
【００３１】
RMTS評価において（図2C）、14日目と55日目に、PAA+BZN治療群が陽性対照群より優れている（p<0.05）ことが認められた。この状況は、PAA+BZN治療群は陽性対照群より疼痛の耐性が高く、PAA+BZNは陽性対照より効能があることが確認された加圧法による実験結果（図3）と同様である。
【００３２】
全体的に、これらの評価はPAA+BZNの抗神経因性効果を示唆している。これは脊髄の神経ペプチドの測定により確証することができる。我々は、HPLC/MS-MSを用いて、OA誘発後に脊髄中に放出される種々のタキキニンを定量した。プラセボ群において、OA誘発はサブスタンスPとエンドモルフィンの放出の増加と関連していることが認められた。これら３つの神経ペプチドの放出は、プレガバリンとカルプロフェンで治療した陽性対照群では抑制される。同様に、これらの神経ペプチドの減少を測定したことから、BZN+PAAにも同じ抗神経因性効果があることが実証された（図4）。更に、他の関連神経ペプチドとPPARのレベルについては、全ての実験動物の解剖により採取した他の組織、すなわち脳（視床下部、脳マイナス視床下部、下垂体、脊髄、PBMC）において現在測定中である。また、サイトカインIL-1、Il-2、Il-6及びTNFのような炎症性バイオマーカーの血中濃度変化を測定する。現在、炎症に関わる17の主要サイトカインをマルチプレックスイムノアッセイを用いて測定中である。
【００３３】
すべての実験群の患側膝から組織片を採取し、組織学的差異についても調査した。図5Aに示すようにBZN+PAAは、関節炎のみならず、軟骨層消失、骨細胞死の抑制に関してプラセボより有効であり、陽性対照よりさらに効果があると考えられる（図5B顕微鏡写真参照）。軟骨部分の重度の減少（両矢印）とその骨細胞に着目すべきである（図5B）。また、プラセボ群の膝関節腔内の壊死組織片を示す好塩基性材料にも着目すべきである。（図5B）。
【００３４】
表1
2018536011.tif 000003
【００３５】
次に、BZN+PAAが全身性エリテマトーデス（SLE）において、T細胞の免疫機能を改善するか検討した。図6に示す予備データにより、免疫応答亢進に寄与するT細胞の増殖及び生存にBZNが有益な効果をもたらすことが裏付けられる。BZN+PAA薬（HIP-002）の希釈効果を（図6A）に示す。CD4+T細胞をα-CD3/CD28ビーズで4日間（赤）又は5日間（黒）刺激し、細胞毒性を正菌/死菌染色で判定した（図6B）。（図6A）に示すように、CD4+T細胞を5日間刺激し、CD154とCD25の表面発現をフローサイトメトリー（FACS）で測定した（図6C）。（図6A）に示すように、CD4+T細胞を刺激し、Cell  Trace  Violet染料の希釈により増殖を測定した。白棒：HV；n=2-3.グレー棒：SLE患者；n=3-4.*p<0.05,  **p<0.01,  ***p<0.0001である。
【００３６】
PPARが、全身の脂質、グルコース、エネルギー代謝の本質的な側面を調節する中心的役割を担っているとすれば、PAA、BNZ及び/又は関連化合物によるPPARgの活性化は、代謝疾患、炎症、発癌の治療のための効果的な戦略を示す可能性がある。現状のPPARγアゴニストは患者に顕著な毒性を示すことが明らかとなった為、臨床使用には制限がある。一方、PAAとBNZには顕著な毒性がないことが明らかとなった。
【００３７】
以下の実施例を参照することにより、本発明がさらに容易に理解できる。以下の実施例は、本発明を例示するものであり、権利範囲を制限するものではない。
【００３８】
実施例1    PAAとBZNの混合物に適するヒト及び動物の症状
・変形性関節症、関節リュウマチ、アテローム性動脈硬化症、歯周炎、花粉症を含むがこれに限定されるものではない、炎症および疼痛
・乾癬性関節炎
・若年性関節炎
・硬直性脊椎炎
・痛風
・疼痛
・アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、シャーグ・ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性疱疹又は妊娠性類天疱瘡(PG)、低ガンマグロブリン血症、ハンチントン病、IgA腎症、IgG4関連硬化性膵炎、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC),若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、無筋炎型皮膚筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、紅斑性狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ(PR)、PANDAS(連鎖球菌感染性小児自己免疫神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリーロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソナージュ‐ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚の変化）、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆(PRCA)、壊疽性膿皮症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ(RA)、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子精巣自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO),高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化型結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、ヴェグナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)）を含むがこれらに限定されるものではない自己免疫疾患
【００３９】
・多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS又はルー・ゲーリック病、ハンチントン病を含むがこれらに限定されるものではない神経変性炎症性疾患
・癌
・2型糖尿病
・他の代謝疾患におけるPPARγアゴニストとの置換
・ヒストン脱アセチル化酵素抑制を促進することによる遺伝子発現の調節
【００４０】
上述のとおり、添付図面を参照して、好ましい実施形態を説明したが、当業者であれば、本発明の開示から逸脱することなく、変更が行えることは明らかである。このような変更は本発明の技術的範囲に含まれる変形実施形態とみなされる。
【図１】
2018536011.tif 000004
【図１Ｃ】
2018536011.tif 000005
【図２Ａ】
2018536011.tif 000006
【図２Ｂ】
2018536011.tif 000007
【図２Ｃ】
2018536011.tif 000008
【図３】
2018536011.tif 000009
【図４】
2018536011.tif 000010
【図５Ａ】
2018536011.tif 000011
【図５Ｂ】
2018536011.tif 000012
【図６】
2018536011.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月14日(2018.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
核内受容体PPARγの活性誘導を必要とする被験体において、核内受容体PPARγの活性を誘導するための組成物であって、
安息香酸及びフェニル酢酸との相乗的組み合わせ、
を含み薬物担体と組み合わせた組成物。
【請求項２】
前記核内受容体PPARγの活性誘導が、炎症、疼痛、自己免疫疾患、神経変性炎症性疾患、癌、2型糖尿病からなる群から選ばれる症状及び病気を改善する、請求項1に記載の組成物の使用。
【請求項３】
炎症は、変形関節症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、歯周炎及び花粉症のうちから選択され、自己免疫疾患は、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM/抗腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、シャーグ・ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性疱疹又は妊娠性類天疱瘡(PG)、低ガンマグロブリン血症、ハンチントン病、IgA腎症、IgG4関連硬化性膵炎、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、無筋炎型皮膚筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、紅斑性狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ(PR)、PANDAS(連鎖球菌感染性小児自己免疫神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリーロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソナージュ‐ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚の変化）、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆(PRCA)、壊疽性膿皮症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ(RA)、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子精巣自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO),高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化型結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑及びヴェグナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)）のうちから選択され、神経変性炎症性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、ルー・ゲーリック病及びハンチントン病のうちから選択される、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
核内受容体PPARγの活性誘導のための薬物担体を含んだ、安息香酸とフェニル酢酸の相乗的組み合わせ。
【請求項５】
前記核内受容体PPARγの活性誘導が、炎症、疼痛、自己免疫性疾患、神経変性炎症性疾患、癌、2型糖尿病症状からなる群から選ばれる症状及び病気を改善する、請求項4に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項６】
炎症は、変形関節症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、歯周炎及び花粉症のうちから選択され、自己免疫疾患は、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM/抗腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、シャーグ・ストラウス症候群、良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性疱疹、妊娠性類天疱瘡(PG)、低ガンマグロブリン血症、ハンチントン病、IgA腎症、IgG4関連硬化性膵炎、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、無筋炎型皮膚筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、紅斑性狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ(PR)、PANDAS(連鎖球菌感染性小児自己免疫神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリーロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソナージュ‐ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚の変化）、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆(PRCA)、壊疽性膿皮症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ(RA)、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子精巣自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化型結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑及びヴェグナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)）のうちから選択され、神経変性炎症性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー、ALS、ル���・ゲーリック病及びハンチントン病のうちから選択される、請求項5に記載の相乗的組み合わせ。
【国際調査報告】
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2018536011.tif 000016