(57)【要約】本発明は、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）粒子及び該ＤＭＦ粒子の調製方法を提供する。更に、腸溶性コーティングで被覆されたＤＭＦ粒子を含むＤＭＦ被覆粒子も提供される。本発明はまた、種々の剤形及び疾患または障害（例えば多発性硬化症）の治療方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０μｍ〜１００μｍの体積中位径（Ｄ５０）を有するフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）粒子。
【請求項２】
Ｄ５０が６０μｍ〜１００μｍである、請求項１に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３】
Ｄ５０が７０μｍ〜１００μｍである、請求項１に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項４】
Ｄ５０が８０μｍ〜１００μｍである、請求項１に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項５】
スパン（（Ｄ０．９−Ｄ０．１）／Ｄ０．５）が２．０未満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項６】
前記スパンが１．９未満または１．８未満である、請求項５に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項７】
前記スパンが１．７未満である、請求項５に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項８】
前記スパンが１．６未満である、請求項５に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項９】
前記スパンが１．３〜１．９の範囲である、請求項５に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１０】
前記スパンが１．５〜１．８の範囲である、請求項５に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子であって、１０μｍ未満の粒径を有するものが前記粒子の１０％未満である前記粒子。
【請求項１２】
請求項１１に記載のＤＭＦ粒子であって、１０μｍ未満の粒径を有するものが該粒子の５％未満である前記粒子。
【請求項１３】
１．７未満の流速指数を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１４】
前記流速指数が１．４未満である、請求項１３に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１５】
前記流速指数が１．２５未満である、請求項１３に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１６】
前記流速指数が１．０〜１．７の範囲である、請求項１３に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１７】
前記流速指数が１．０〜１．４の範囲である、請求項１６に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１８】
比エネルギー（ＳＥ）が１５．０未満である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項１９】
ＳＥが７．０未満である、請求項１８に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２０】
ＳＥが４．０〜１３．０の範囲である、請求項１８に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２１】
ＳＥが４．０〜７．０の範囲である、請求項１８に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２２】
２．０より大きい流動関数値を有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２３】
前記流動関数が４．０より大きい、請求項２２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２４】
前記流動関数が８．０より大きい、請求項２２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２５】
前記流動関数が１０．０より大きい、請求項２２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２６】
前記流動関数が２．０〜２０．０の範囲である、請求項２２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２７】
前記流動関数が２．０〜１１．０の範囲である、請求項２２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２８】
前記流動関数が５．０〜１５．０の範囲である、請求項２２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項２９】
１ｋＰａで透過性試験を受ける場合に、圧力損失が０．４ｍＢａｒ未満である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３０】
前記圧力損失が、０．３５ｍＢａｒ未満である、請求項２９に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３１】
前記圧力損失が０．３ｍＢａｒ未満である、請求項２９に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３２】
１５ｋＰａで透過性試験を受ける場合に、圧力損失が０．５ｍＢａｒ未満である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３３】
前記圧力損失が０．３５ｍＢａｒ未満である、請求項３２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３４】
前記圧力損失が０．３ｍＢａｒ未満である、請求項３２に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３５】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３装置を用いて測定された場合に、前記粒子の３０％超が８０未満の強度を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３６】
前記粒子の累積体積による４０％が０．８〜０．９の範囲の円形度値を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子。
【請求項３７】
湿式摩砕によってＤＭＦ粒子径を低減させるステップを含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子の調製方法。
【請求項３８】
ａ）ＤＭＦの溶液をＤＭＦの核形成温度よりも低温に冷却して、沈殿したＤＭＦ粒子を含むスラリーを生成させるステップと、
ｂ）沈殿したＤＭＦ粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減が達成されるまで湿式摩砕するステップと
を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ステップｂ）における前記湿式摩砕が、前記スラリーの温度が６０℃〜６２℃の範囲であるときに開始する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記スラリーが連続的に冷却されながら、ステップｂ）における前記湿式摩砕が実施される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記スラリーが１０°〜２５℃の範囲の温度に冷却される、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記スラリーが１０°〜１５℃の範囲の温度に冷却される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記スラリーが４〜１０時間にわたって冷却される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記湿式摩砕が、沈殿したＤＭＦ粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減に達するまで高せん断混合機を通して再循環させることによって実施される、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記粒子径が前記湿式摩砕ステップの間に監視される、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
所望の粒子径の低減が達成されるまで、ＤＭＦ結晶を含むスラリーを湿式摩砕することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＤＭＦ結晶がＤＭＦの溶液を冷却することによって調製される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ａ）５０℃からＤＭＦの核形成温度よりも低温の範囲の温度のＤＭＦのスラリーを提供するステップと、
ｂ）所望の粒子径の低減が達成されるまで前記スラリーを湿式摩砕するステップと
を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＤＭＦのスラリーが６０℃〜６２℃の範囲の温度である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記スラリーが連続的に冷却されながら、ステップｂ）における前記湿式摩砕が実施される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記スラリーが１０℃〜２５℃の範囲の温度に冷却される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記スラリーが、１０℃〜１５℃の範囲の温度に冷却される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記スラリーが４〜１０時間の期間にわたって冷却される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記湿式摩砕が、沈殿したＤＭＦ粒子を含む前記スラリーを、所望の粒子径の低減に達するまで高せん断造粒機を通して再循環させることによって実施される、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記粒子径が前記湿式摩砕ステップの間に監視される、請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＤＭＦの溶液が溶媒としてメタノールを含む、請求項３７〜５５のいずれか１項記載の方法。
【請求項５７】
前記湿式摩砕ステップ後に、前記ＤＭＦ粒子を含む前記スラリーをＤＭＦの核形成温度より低い温度に加熱し、その後前記加熱されたスラリーを冷却することを更に含む、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記スラリーが２０〜５０℃の範囲の温度に加熱される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記スラリーが３８〜４２℃の範囲の温度に加熱される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記スラリーが約２８〜３２℃に加熱される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記スラリーが１℃／分の速度で加熱される、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記加熱されたスラリーが０°〜１０℃の範囲の温度に冷却される、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記スラリーが１℃／分の速度で冷却される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記湿式摩砕ステップ後に前記ＤＭＦ粒子が単離される、請求項３７〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
請求項３７〜６４のいずれか１項に係る方法によって調製されたＤＭＦ粒子。
【請求項６６】
腸溶性コーティングで被覆されたフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）出発粒子を含むＤＭＦ被覆粒子であって、上記腸溶性被覆ＤＭＦ粒子が、溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人口胃液（ＳＧＦ）を用いたイン・ビトロ溶解試験に供される場合に、４〜１２時間にわたって放出するＤＭＦが２０％以下である、前記ＤＭＦ被覆粒子。
【請求項６７】
４〜１２時間にわたって放出されるＤＭＦが１５％以下である、請求項６６に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項６８】
５００μｍ未満の粒子径を有する、請求項６６または６７に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項６９】
１００μｍ〜５００μｍの範囲の中位径（Ｄ５０）を有する、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７０】
１００μｍ〜２５０μｍの範囲のＤ５０値を有する、請求項６９に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７１】
前記被覆粒子のスパン（Ｄ０．９−Ｄ０．１／Ｄ０．５）が１．０以下である、請求項６６〜７０のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７２】
前記被覆粒子のスパンが０．８未満である、請求項７１に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７３】
前記被覆粒子のスパンが０．６未満である、請求項７１に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７４】
前記被覆粒子のスパンが０．５〜１．０の範囲である、請求項７１に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７５】
前記被覆粒子のスパンが０．６〜０．８の範囲である、請求項７１に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７６】
前記腸溶性コーティングの重量が、前記ＤＭＦ出発粒子の重量の３０％を超える、請求項６６〜７５のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７７】
前記腸溶性コーティングの重量が、前記ＤＭＦ出発粒子の重量の５０％を超える、請求項７６に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７８】
前記腸溶性コーティングの重量が、前記ＤＭＦ出発粒子の重量の８０％を超える、請求項７６に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項７９】
前記腸溶性コーティングの重量が、前記ＤＭＦ出発粒子の重量の３０〜２００％である、請求項７６に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８０】
前記腸溶性コーティングの重量が、前記ＤＭＦ出発粒子の重量の５０〜１５０％である、請求項７６に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８１】
前記腸溶性コーティングの重量が、前記ＤＭＦ出発粒子の重量の８０〜１２０％である、請求項７６に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８２】
前記腸溶性コーティングの重量が、前記ＤＭＦ出発粒子の重量の９０〜１２０％である、請求項７６に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８３】
前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項６６〜８２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８４】
前記腸溶性コーティングがメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項８３に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８５】
前記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項８４に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８６】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項８５に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８７】
前記腸溶性コーティングが可塑剤を含む、請求項６６〜８６のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８８】
前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項８７に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項８９】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項８８に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項９０】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項８９に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項９１】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルの重量比が１：５である、請求項９０に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項９２】
請求項１〜３６及び６５のいずれか１項に記載のＤＭＦ出発粒子、請求項６６〜９１のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子。
【請求項９３】
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）が、治療を受ける対象の胃及び／または小腸中に少なくとも３時間保持される、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む制御放出剤形。
【請求項９４】
胃液に接触した場合に膨潤し、それによって胃にＤＭＦを保持する、請求項９３に記載の制御放出剤形。
【請求項９５】
胃液に接触した場合に浮遊し、それによって胃にＤＭＦを保持する、請求項９３に記載の制御放出剤形。
【請求項９６】
小腸中にＤＭＦが保持される粘膜付着性剤形である、請求項９３に記載の制御放出剤形。
【請求項９７】
小腸中にＤＭＦが保持される、請求項９３に記載の制御放出剤形。
【請求項９８】
マトリクスの形態である、請求項９３に記載の制御放出剤形。
【請求項９９】
浸透圧性剤形である、請求項９３に記載の制御放出剤形。
【請求項１００】
前記制御放出剤形を投与された対象が、（ａ）約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ全体、（ｂ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ０〜１２、及び（ｃ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均ＡＵＣ０〜無限大からなる薬物動態学的パラメータの１または複数を示す、請求項９３〜９９のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１０１】
約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＤＭＦを含有する、請求項９３〜１００のいずれかに記載の制御放出剤形。
【請求項１０２】
経口摂取のための折り畳まれた形状から胃内滞留のための拡がった形状へと展開するように構成された折り畳まれたデバイスであって、２の外面層であり、それらの間に機能層を挟持する前記外面層を備え、前記機能層が請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含み、且つ前記デバイスの展開時に、胃内滞留させるための前記拡がった形状の維持を可能にするのに十分な機械的強度を前記デバイスに付与するように構成される、前記デバイスである、請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１０３】
前記外面層の少なくとも一方が穿孔を備える、請求項１０２に記載の制御放出剤形。
【請求項１０４】
前記穿孔が両方の前記外面層に設けられる、請求項１０２に記載の制御放出剤形。
【請求項１０５】
前記折り畳まれた形状において、前記第２の投薬構成要素が複数のひだ及びデバイスの軸を有し、前記ひだは、部分的に丸みを帯びた断面を形成するような、前記軸から離れるに従って次第に小さくなる振幅のひだである、請求項１０２〜１０４のいずれか１項に記載の制御放出投薬形態。
【請求項１０６】
前記外面層が腸内で分解性である、請求項１０２〜１０５のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１０７】
前記穿孔が、前記外面層及び前記機能層が組み付けられて前記デバイスを形成した後に作製される、請求項１０２〜１０６のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１０８】
前記穿孔が、前記デバイスを形成するための前記外面層及び前記機能層の組み付けの前に、それぞれの前記外層上に作製される、請求項１０３〜１０７のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１０９】
前記穿孔が複数の孔を備える、請求項１０３〜１０８のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１１０】
前記穿孔が複数の細孔を備える、請求項１０３〜１０８のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１１１】
所望の穿孔の寸法、所望の穿孔の分布パターン、所望の穿孔の形状、及び所望の穿孔の量の１または複数を有する前記穿孔が形成されている、請求項１０３〜１１０のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１１２】
前記機能層が、前記ＤＭＦ被覆粒子を有する内部マトリクスと、前記機械的強度を前記第２の投薬構成要素に与える枠とを備える、請求項１０３〜１１１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１１３】
前記デバイスが、胃の内容物に可溶なポリマー及び胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーの少なくとも一方を含む、請求項１０２〜１１２のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１１４】
前記胃の内容物に可溶なポリマーが、ヒドロゲル、非ヒドロゲル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１３に記載の制御放出剤形。
【請求項１１５】
前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルが、タンパク質、多糖類、ゼラチン、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、及び上記の２種以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１１３に記載の制御放出剤形。
【請求項１１６】
前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがゼラチンである、請求項１１３に記載の制御放出剤形。
【請求項１１７】
前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１１３に記載の制御放出剤形。
【請求項１１８】
前記胃の内容物に可溶なポリマーがヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルがヒプロメロースである、請求項１１３に記載の制御放出剤形。
【請求項１１９】
前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーまたは非腸溶性の不溶性ポリマーである、請求項１１３〜１１８のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１２０】
前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーが、シェラック、セラセフェート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル共重合体、上記の塩及び上記の２種以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１１９に記載の制御放出剤形。
【請求項１２１】
前記胃の内容物に直ちには可溶でないポリマーが腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーがポリメタクリル酸エステル共重合体である、請求項１１９に記載の制御放出剤形。
【請求項１２２】
前記デバイスが可塑剤を更に含む、請求項１０２〜１２１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１２３】
前記デバイスが少なくとも部分的に収納されている、請求項１０２〜１２２のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１２４】
前記デバイスがカプセル内に収納されている、請求項１２３に記載の制御放出剤形。
【請求項１２５】
第１の面及び反対側の第２の面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物、及び請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布し、全体にわたって均一な強度を有する前記内層と、
前記内層の前記第１の面及び前記第２の面に直接固定され、且つ前記第１及び第２の面を覆い、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含む少なくとも１の外側の膜であって、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、胃の環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、前記内層から前記少なくとも１の外側の膜を通って胃の環境への前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にする前記外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも１の外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも１の外側の膜が、胃媒体に接触してから３０分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１２６】
ＤＭＦ被覆粒子を含有しない足場が存在しないことを条件とする、請求項１２５に記載の制御放出剤形。
【請求項１２７】
前記少なくとも１の外側の膜及び前記内層が、これらを、胃媒体に接触してから１５分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から、少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開させるのに十分な機械的力を与える、請求項１２５または１２６に記載の制御放出剤形。
【請求項１２８】
前記内層が、人工胃液中で１時間後に、約０．５〜１５Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲のヤング率及び約０．０３〜約０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の応力で記述される機械的強度を有する、請求項１２５〜１２７のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１２９】
２の別個の外側の膜を備え、前記外側の膜の一方が前記内層の第１の面に直接固定され、且つ前記第１の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第２の面に直接固定され、且つ前記第２の面を覆い、前記２の外側の膜が、前記内層の外周の外側にある前記外側の膜の外周に沿って互いに直接接合され、前記内層が前記外側の膜の間に位置する、請求項１２５〜１２８のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１３０】
前記外側の膜が超音波溶着によって互いに接合されている、請求項１２９に記載の制御放出剤形。
【請求項１３１】
前記外側の膜が、超音波溶着によって、前記内層の外周に隣接する領域に沿って前記内層に固定される、請求項１３０に記載の制御放出剤形。
【請求項１３２】
前記内層の両面の中央部分が本質的に超音波溶着されていない、請求項１３１に記載の制御放出剤形。
【請求項１３３】
前記内層及び前記外側の膜が更なる接着部材を備えていない、請求項１２５〜１３２のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１３４】
第１の外側の膜及び第２の外側の膜であり、前記内層を覆う２の外側の膜を備え、前記第１及び第２の外側の膜のそれぞれが前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、
前記第１及び第２の外側の膜が、前記第１及び第２の外側の膜の周囲に沿って互いに貼り付けられまたは貼り合わされ、前記第１の外側の膜は前記内層の第１の面に貼り合わされ、前記第２の膜は前記内層の第２の面に貼り合わされ、前記内層及び前記第１及び第２の外側の膜は２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、
前記第１及び第２の外側の膜の互いの貼り付けまたは貼り合わせが十分な機械的強度を有して、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項１２５に記載の制御放出剤形。
【請求項１３５】
前記外側の膜が超音波溶着によって互いに貼り付けられまたは貼り合わされている、請求項１３４に記載の制御放出剤形。
【請求項１３６】
前記内層ならびに前記第１及び第２の外側の膜が、実質的に超音波溶着されていない中央の領域を備える、請求項１３５に記載の制御放出剤形。
【請求項１３７】
前記外側の膜と前記内層との間の前記超音波溶着が前記内層を完全に貫通していない、請求項１３５に記載の制御放出剤形。
【請求項１３８】
前記外側の膜と前記内層との間の前記超音波溶着が連続していないパターンである、請求項１３５に記載の制御放出剤形。
【請求項１３９】
前記外側の膜の周辺上の前記超音波溶着が、前記内層を取り囲む、但し前記内層にまで及んでいないスカート領域を形成する、請求項１３８に記載の制御放出剤形。
【請求項１４０】
前記内層ならびに前記第１及び第２の外側の膜が、実質的に超音波溶着されていない中央の領域を備える、請求項１３９に記載の制御放出剤形。
【請求項１４１】
前記超音波溶着された内層及び外側の膜が、人工胃液中で１時間後に約０．０５〜０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２の応力を有する、請求項１３７に記載の制御放出剤形。
【請求項１４２】
前記外側の膜及び前記内層が、これらを、胃液に接触してから１５分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開させるのに十分な機械的力を与える、請求項１４１に記載の制御放出剤形。
【請求項１４３】
前記外側の膜の平面方向の長さが、拡がった形状において少なくとも３０ｍｍである、請求項１４２に記載の制御放出剤形。
【請求項１４４】
第１の面及び反対側の第２の面を有し、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子及び分解性親水性ポリマー及び５．５よりも低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆い、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも１種の可塑剤を含む、少なくとも１の外側の膜であって、胃媒体の存在下で膨潤し、前記内層に含まれる物質の１種及び前記少なくとも１の外側の膜に含まれる物質の１種が互いに超音波溶着することができる前記外側の膜と
を備え、
前記少なくとも１の外側の膜が前記内層の面に直接固定され、且つ前記外側の膜が固定された前記内層の面を覆い、２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、
前記少なくとも１の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記少なくとも１の外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記少なくとも１の外側の膜を通って胃への胃液及び前記活性薬剤の通過を可能にし、且つ
前記内層及び前記内層に固定された前記少なくとも１の外側の膜が、胃液に接触してから３０分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１４５】
ＤＭＦを含有しない足場が存在しない、請求項１４４に記載の制御放出剤形。
【請求項１４６】
前記内層中の前記腸溶性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート及びメタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体からなる群から選択される、請求項１４４または１４５に記載の制御放出剤形。
【請求項１４７】
前記外側の膜中の前記ポリマー配合物がゼラチンを含む、請求項１４４または１４５に記載の制御放出剤形。
【請求項１４８】
前記少なくとも１の外側の膜中の前記腸溶性ポリマーが、１種または複数種のポリメタクリル酸エステルＵＳＰからなる群より選択される、請求項１４４または１４５に記載の制御放出剤形。
【請求項１４９】
前記少なくとも１の外側の膜中の前記少なくとも１種の可塑剤がプロピレングリコールを含む、請求項１４４または１４５に記載の制御放出剤形。
【請求項１５０】
前記少なくとも１の外側の膜中のゼラチンの量が、全外側の膜の組成物の約２０％〜約４５％の量である、請求項１４７に記載の制御放出剤形。
【請求項１５１】
前記内層が、人工胃液中で１時間後に、約０．５〜約１５Ｋｇｆ／ｍｍ２のヤング率及び約０．０３〜約０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の応力で記述される機械的強度を有する、請求項１４４または１４５に記載の制御放出剤形。
【請求項１５２】
前記少なくとも１の外側の膜が前記内層の速度よりも速い速度で膨潤し、前記蛇腹折りの内層及び前記内層に固定された外側の膜を胃媒体中で展開させる、請求項１４４または１４５に記載の制御放出剤形。
【請求項１５３】
前記少なくとも１の外側の膜が前記内層に強固に固定され、展開につながる力を発揮する、請求項１５２に記載の制御放出剤形。
【請求項１５４】
前記内側の層と前記少なくとも１の外側の膜とが、人工腸液中で３時間以内に完全に分解可能となるように処方される、請求項１２５に記載の制御放出剤形。
【請求項１５５】
ヒトにおいて、低または中カロリーの食餌下で最大２４時間、前記活性薬剤を胃内滞留させるように処方された、請求項１２５に記載の制御放出剤形。
【請求項１５６】
前記活性薬剤が、消化管の局所治療のための薬物である、請求項１２５に記載の制御放出剤形。
【請求項１５７】
前記内層の少なくとも一方の面及び前記内層に固定された前記少なくとも１の外側の膜に固定され、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子及び少なくとも１種の水溶性ポリマーを含み、可塑剤、ＤＭＦ被覆粒子を胃において即時放出するための可溶化剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を更に含む、少なくとも１の即時放出層を更に備える、請求項１２５に記載の制御放出剤形。
【請求項１５８】
第１の面及び反対側の第２の面を備え、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子及び胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー及び５．５よりも低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子及び前記分解性親水性ポリマーならびに前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層の両面に直接固定され、且つ前記内層の両面を覆い、少なくとも１種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤する第１及び第２の外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の１種及び前記第１及び第２の外側の膜のそれぞれの中の物質の１種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第１及び第２の外側の膜が２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層ならびに前記内層に固定された前記第１及び第２の外側の膜が、胃液に接触してから３０分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与え、
前記第１及び第２の外側の膜が、前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、前記第１及び第２の外側の膜の周囲に沿って互いに超音波溶着されており、前記第１の外側の膜が前記内層の第１の面に超音波溶着され、且つ前記第２の外側の膜が前記内層の第２の面に超音波溶着されており、前記外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にし、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１５９】
経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層ならびに前記第１及び第２の外側の膜が前記カプセル中に収納されている、請求項１５８に記載の制御放出剤形。
【請求項１６０】
第１の面及び反対側の第２の面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物、及び請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
２の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、前記外側の膜の一方が前記内層の第１の面に直接固定され、且つ前記第１の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第２の面に直接固定され、且つ前記第２の面を覆い、それぞれ、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、且つ胃環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、前記内層から前記外側の膜を通って胃環境への前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にする前記２の外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記内層に固定された前記２の外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記内層及び前記内層に固定された前記２の外側の膜が胃媒体に接触してから３０分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１６１】
前記外側の膜を覆う更なる層を更に備え、前記更なる層が、前記外側の膜が前記蛇腹折り形状であるときに、前記膜自体に対して粘着することを防止する粉体をまたはフィルムを備える、請求項１６０に記載の制御放出剤形。
【請求項１６２】
前記外側の膜または前記少なくとも１の即時放出層を覆う更なる層を更に備え、前記更なる層が、前記外側の膜及び／または前記即時放出層が前記蛇腹折り形状であるときに、前記膜及び／または層自体に対して粘着することを防止する粉体またはフィルムを備える、請求項１５７に記載の制御放出剤形。
【請求項１６３】
胃内で溶解可能な経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層及び前記少なくとも１の外側の膜が前記カプセル中に収納された、請求項１２５に記載の制御放出剤。
【請求項１６４】
胃内で溶解可能な経口摂取に適したカプセルを更に備え、前記蛇腹折り形状に整えられた前記内層及び前記少なくとも１の外側の膜が前記カプセル中に収納された、請求項１４４に記載の制御放出剤。
【請求項１６５】
第１の面及び反対側の第２の面を有し、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子及び分解性親水性ポリマー及び５．５よりも低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子及び前記分解性親水性ポリマーならびに前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆う２の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、それぞれが、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含み、それぞれが胃媒体の存在下で膨潤するように構成された前記外側の膜と
を備え、
前記内層に含まれる物質の１種及び前記外側の膜のそれぞれに含まれる物質の１種が互いに超音波溶着することができ、
前記２の外側の膜のそれぞれの１が、前記内層の前記第１の面及び前記第２の面の異なる１を覆い且つそれに直接固定され、前記２の外側の膜が２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、
前記２の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記２の外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記２の外側の膜を通って胃への胃液及び前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にし、且つ
前記内層ならびに前記内層に固定された前記２の外側の膜が、胃液に接触してから３０分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１６６】
第１の面及び反対側の第２の面を有し、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、５．５よりも低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
前記内層を覆う第１及び第２の外側の膜であって、それぞれが前記内層と等しい大きさであり、少なくとも１種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも１種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤し、前記内層の両面に直接固定され、且つ前記両面を覆う前記外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の１種及び前記外側の膜のそれぞれの中の物質の１種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第１及び第２の外側の膜が２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層及び前記内層に固定された前記外側の膜が、胃液に接触してから３０分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与えることができ、
前記第１の外側の膜が前記内層の第１の面に超音波溶着され、且つ前記第２の外側の膜が前記内層の第２の面に超音波溶着されており、前記外側の膜は胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にし、
前記内層ならびに前記第１及び第２の外側の膜が２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１６７】
第１の面、反対側の第２の面、ならびに第１の面及び第２の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマー組成物及び請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子及び前記分解性ポリマー組成物が前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
２の外側の膜であって、それぞれの大きさが前記内層よりも大きく、前記外側の膜の一方が前記内層の第１の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第２の面を覆い且つ前記外周面に接しており、それぞれ、２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、それぞれ、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、胃環境から前記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃環境への前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にする前記２の外側の膜と
を備え、
前記内層及び前記２の外側の膜が、経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、且つ
前記内層及び前記２の外側の膜が、胃液に接触してから３０分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１６８】
第１の面、反対側の第２の面、ならびに第１の面及び第２の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子、分解性親水性ポリマー、５．５よりも低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
２の外側の膜であって、それぞれの大きさが前記内層よりも大きく、前記外側の膜の一方が前記内層の第１の面を覆い、前記外側の膜の他方が前記内層の第２の面を覆い且つ前記外周面に接しており、それぞれ、２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、それぞれ、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーと少なくとも１種の可塑剤とのポリマー配合物を含み、それぞれ、胃媒体の存在下で膨潤するように構成された前記２の外側の膜と
を備え、
前記内層に含まれる物質の１種及びそれぞれの前記外側の膜に含まれる物質の１種が互いに超音波溶着することができ、
前記２の外側の膜及び前記内層が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、前記２の外側の膜が胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記２の外側の膜を通って胃への胃液及び前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にし、
前記内層及び前記内層に固定された前記２の外側の膜が、胃液に接触してから３０分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１６９】
第１の面、反対側の第２の面、ならびに第１の面及び第２の面のそれぞれの縁の間に延在する外周面を備え、請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、５．５よりも低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層であって、前記ＤＭＦ被覆粒子、前記分解性親水性ポリマー、及び前記分解性腸溶性ポリマーが前記内層全体にわたって均一に分布している前記内層と、
第１及び第２の外側の膜であって、それぞれが前記内層の幅及び長さよりも大きな幅及び長さを有し、第１の外側の膜が、前記内層の第１の面を覆い且つ、超音波溶着によって前記第１の面に固定され、第２の外側の膜が、前記内層の第２の面を覆い、超音波溶着によって、前記第２の面に固定され、且つ前記外周面に接しており、それぞれ、少なくとも１種の、水和可能な膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとのポリマー配合物、および少なくとも１種の可塑剤を含み、胃液の存在下で膨潤し、胃から前記内層への胃液の通過を可能にし、且つ前記内層から前記外側の膜を通って胃への胃液及び前記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にする前記外側の膜と
を備え、
前記内層中の物質の１種及び前記外側の膜のそれぞれの中の物質の１種が互いに超音波溶着することができ、
前記内層ならびに前記第１及び第２の外側の膜が２０ｍｍを超える平面方向の長さを有し、前記内層及び前記内層に貼り合わされた前記外側の膜が経口摂取用のカプセル内に配置可能な大きさの蛇腹折り形状に整えられ、前記カプセルが胃内で溶解可能であり、
前記内層及び前記内層に固定された前記外側の膜が、胃液に接触してから３０分以内に、前記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与えることができ、且つ
前記超音波溶着が十分な機械的強度を有し、胃媒体に接触した際に未変化のままである、
請求項９３、１００及び１０１のいずれか１項に記載の制御放出剤形。
【請求項１７０】
前記２の外側の膜が、前記内層の外周の外側にある前記第１及び第２の外側の膜の外周に沿って、互いに超音波溶着されている、請求項１６９に記載の制御放出剤形。
【請求項１７１】
前記内層が、前記拡がったデバイスを胃媒体中で少なくとも５時間保持するために必要な機械的強度を与えるように処方されている、請求項１２５に記載の制御放出剤形。
【請求項１７２】
ＤＭＦを含む内層と、
前記内層を覆う少なくとも１の外側の膜と
を備え、
前記外側の膜が前記内層の速度よりも大きな速度で水和可能であり、前記外側の膜及び前記内層が蛇腹折り形状に整えられ、前記外側の膜及び前記内層が、胃液に接触した場合に、前記当初の蛇腹折り形状から拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与え、治療を受ける対象の胃において少なくとも３時間保持される胃内滞留性剤形。
【請求項１７３】
前記内層が請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む、請求項１７２に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１７４】
前記内層が腸溶性被覆されていないＤＭＦを含む、請求項１７２に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１７５】
遅延パルス放出剤形である、請求項１７２〜１７４のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１７６】
胃においてＤＭＦを実質的に放出しない、請求項１７５に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１７７】
胃において放出されるＤＭＦが２０％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である、請求項１７５に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１７８】
小腸において、２時間以内にＤＭＦの７０〜１００％が放出される、請求項１７５〜１７７のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１７９】
前記内層が未腸溶性被覆ＤＭＦを含み、２の腸溶性層であって、それらの間に前記内層を挟持する前記腸溶性層を更に備える、請求項１７５〜１７８のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８０】
前記内層が未腸溶性被覆ＤＭＦを含み、前記未腸溶性被覆ＤＭＦが腸溶性層に包埋されている、請求項１７５〜１７８のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８１】
前記内層が未腸溶性被覆ＤＭＦを含み、前記未腸溶性被覆ＤＭＦが１種または複数種の腸溶性ポリマーを含む前記内層に包埋されている、請求項１７５〜１７８のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８２】
前記内層が胃媒体に不溶なポリマーを含む、請求項１７５〜１８１のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８３】
遅延徐放性剤形である、請求項１７２〜１７４のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８４】
前記内層が請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含み、前記ＤＭＦ被覆粒子の７０〜１００％が８〜１２時間にわたって前記内層から胃に放出される、請求項１８３に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８５】
前記内層が分解性親水性ポリマー、分解性腸溶性ポリマー、親水性ポリマーまたはそれらの混合物であるポリマーを含む、請求項１８３または１８４に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８６】
２の外側の膜を備える、請求項１７２〜１８５のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８７】
前記外側の膜が、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含む、請求項１７２〜１８６のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８８】
胃液に接触した場合に、３０分以内に、前記当初の蛇腹折り形状から、少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開する、請求項１７２〜１８７のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１８９】
カプセル中に入っている、請求項１７２〜１８８のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１９０】
前記カプセルが胃において溶解可能である、請求項１８９に記載の胃内滞留性剤形。
【請求項１９１】
（ａ）第１の用量のフマル酸ジメチルを含む第１の投薬構成要素と、
（ｂ）第２の用量のフマル酸ジメチルを含む第２の投薬構成要素と
を備え、
対象に経口投与される場合、第１及び第２の用量のフマル酸ジメチルが持続的なまたはパルス状の形態で送達され、且つ第２の用量が治療を受ける対象の胃及び／または小腸に少なくとも３時間保持され、第２の投薬構成要素が請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む単位剤形。
【請求項１９２】
第１及び第２の用量がパルス状の形態で送達され、前記パルス状の形態が第１及び第２の用量のＤＭＦの送達の間の約２時間〜約１４時間の遅延時間を特徴とする、請求項１９１に記載の単位剤形。
【請求項１９３】
前記遅延時間が約６時間〜約１２時間である、請求項１９２に記載の単位剤形。
【請求項１９４】
前記遅延時間が約８時間〜約１２時間である、請求項１９３に記載の単位剤形。
【請求項１９５】
第２の投薬構成要素が、膨潤性剤形、浮遊性剤形、粘膜付着性剤形、マトリクス、浸透圧性剤形、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される制御放出剤形である、請求項１９１〜１９４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項１９６】
第２の投薬構成要素の胃内滞留時間が約４時間〜約１８時間である、請求項１９５に記載の単位剤形。
【請求項１９７】
第２の投薬構成要素の胃内滞留時間が約６時間〜約１４時間である、請求項１９５に記載の単位剤形。
【請求項１９８】
第２の投薬構成要素の胃内滞留時間が約８時間〜約１４時間である、請求項１９５に記載の単位剤形。
【請求項１９９】
第１の投薬構成要素が、マイクロペレット、マイクロタブレット、カプセル、顆粒、または錠剤の形態である、請求項１９１〜１９８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２００】
第１の投薬構成要素が腸溶性被覆即時放出剤形である、請求項１９１〜１９８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０１】
第１の投薬構成要素がマイクロタブレットの形態であり、前記マイクロタブレットが腸溶性被覆されている、請求項１９１〜１９８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０２】
第１の投薬構成要素が腸溶性被覆された結晶または粒子の形態である、請求項１９１〜１９８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０３】
第１の投薬構成要素が約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＤＭＦを含む、請求項１９１〜２０２のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０４】
第２の投薬構成要素が約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＤＭＦを含む、請求項１９１〜２０３のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０５】
前記単位剤形を投与された対象が、（ａ）約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ全体、（ｂ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ０〜１２、及び（ｃ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均ＡＵＣ０〜無限大からなる薬物動態学的パラメータの１または複数を示す、請求項１９１〜２０４のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０６】
第１の投薬構成要素が複数の腸溶性被覆ＤＭＦマイクロタブレットまたはマイクロペレットから本質的になる、請求項２０３〜２０５のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０７】
第１の投薬構成要素中の前記腸溶性被覆ＤＭＦマイクロタブレットまたはマイクロペレットの平均径が５，０００ミクロン以下である、請求項２０６に記載の単位剤形。
【請求項２０８】
第１の投薬構成要素が請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む、請求項１９１〜２０７のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２０９】
第２の投薬構成要素が請求項１０２〜１７２のいずれか１項に記載の制御放出剤形または請求項１７３〜１９０のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形である、請求項１９１〜２０８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２１０】
第２の投薬構成要素が請求項１２５〜１７２のいずれか１項に記載の制御放出剤形であり、第１の投薬構成要素が少なくとも１の外側の膜に固定された少なくとも１の即時放出層であり、前記少なくとも１の即時放出層が請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子及び少なくとも１種の水溶性ポリマーを含み、前記少なくとも１の即時放出層が、可塑剤、ＤＭＦ被覆粒子を胃に即時放出するための可溶化剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を更に含む、請求項２０９に記載の単位剤形。
【請求項２１１】
（ａ）第１の用量のフマル酸ジメチルを含み、腸溶性被覆即時放出剤形である第１の投薬構成要素と、
（ｂ）第２の用量のフマル酸ジメチルを含む第２の投薬構成要素と
を備え、
対象に経口投与された場合、第２の用量が治療を受ける対象の胃に少なくとも３時間保持され、第２の投薬構成要素が請求項１７３〜１９０のいずれか１項に記載の胃内滞留性剤形である単位剤形。
【請求項２１２】
第１の投薬構成要素と第２の投薬構成要素とが互いに物理的に結合されていない、請求項１９１〜２０９及び２１１のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項２１３】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載のＤＭＦ粒子または請求項６６〜９２のいずれか１項に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む医薬組成物。
【請求項２１４】
治療を必要とする対象における多発性硬化症の治療方法であって、前記対象に有効量の請求項２１３に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２１５】
治療を必要とする対象における多発性硬化症の治療方法であって、前記対象に請求項９３〜２０９のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１５年６月１７日出願の米国仮出願第６２／１８１，０６１号の優先権を主張し、図面、式、明細書、及び特許請求の範囲を含めたその全体の内容が本明細書に参照により援用される。
【０００２】
本発明は、概括的には、フマル酸ジメチル粒子、それらの医薬組成物及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
テクフィデラ（ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ）（商標）は、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の患者の治療に対して米国食品医薬品局による認可を受けている。テクフィデラ（商標）はフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を含み、ＤＭＦは以下の構造：
【０００４】
【化１】
2018517735.tif 000002
【０００５】
を有する。
【０００６】
テクフィデラ（商標）の開始用量は経口投与で１２０ｍｇ、１日２回である。この用量は７日後に経口投与で２４０ｍｇ、１日２回に増加されることとなる。テクフィデラ（商標）は食物と共にまたは食物なしで服用することができる。
【０００７】
ＤＭＦに関して、現在、ＦＤＡの認可を受けた１日１回の投与レジメン、すなわちＱＤ投与は存在しない。本発明の１つの目的は、１日１回の投与に適した製剤（例えば、単位剤形）を開発することである。
【０００８】
更に、現在の化学合成から単離されたフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）は、薬物製品の製造前にジェット摩砕法を用いて粒子径を低減させる必要がある。ジェット摩砕法によって得られる径を低減させた粒子は、時として、粒子と粒子の間の凝集性に起因して、薬物製品の製造中の加工性が不十分であった。
【０００９】
フマル酸ジメチルはまた、昇華、低い最小発火エネルギー（ＭＩＥ）及び感作作用などの特有の物理的特性を示し、その結果、この化合物の取扱いは、従業員の曝露を回避するため及びプロセスの安全性を確保するため（可能性のある粉塵爆発を回避するため）に、慎重且つ時として面倒な手順を必要とする。
【００１０】
したがって、所望のバルク固体特性及び製造加工性を有するＤＭＦ粒子、ならびに安全上の危険性を最小限に抑えたかかるＤＭＦ粒子を調製するための新規な方法が必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
一態様において、本発明は、ＤＭＦの１日１回の投与に適した医薬製剤（例えば、単位剤形）を提供する。本発明の１日１回の製剤または単位剤形の薬物動態学的プロファイルは、現在のＦＤＡ認可の１日２回の投薬レジメンのプロファイルと同様と考えられる。特定の実施形態において、上記１日１回の単位剤形は２の投薬構成要素を備える。経口投与に際して、第１の投薬構成要素は第１の即時用量のＤＭＦを提供する。第２の投薬構成要素は長期間胃に保持され、第２の用量のＤＭＦを遅延放出する。あるいは、第１の投薬構成要素は胃に保持されて、遅延した即時用量のＤＭＦを提供すると同時に、第２の投薬構成要素も長期間胃に保持され、第２の用量のＤＭＦを長期に制御放出する。特定の実施形態において、本発明の製剤または単位剤形は、血流中へのＤＭＦの吸収を改善することもできる。
【００１２】
ＤＭＦは吐き気、嘔吐及び下痢などの胃腸への副作用を引き起こす場合があることが知られている。これらの胃腸への副作用を最小限に抑えるために、本発明の単位剤形は、胃において著しい量のＤＭＦを放出しないことが望ましい。特に、上記第２の剤形、いくつかの実施形態においては上記第１の剤形が長期間胃に保持されことから、上記投薬構成成分が胃に保持される場合に、放出されるＤＭＦの量を最小限に抑えることが不可欠である。この目的は本発明の腸溶性被覆ＤＭＦ粒子によって達成される。特定の実施形態において、本発明の腸溶性被覆ＤＭＦ粒子が、溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人口胃液（ＳＧＦ）を用いたイン・ビトロ溶解試験に供される場合に、４〜１２時間の間に放出するＤＭＦは２０％以下である。
【００１３】
別の態様において、本発明はまた、本発明の腸溶性被覆ＤＭＦ粒子を調製するための出発物質として好適な、望ましい粒径、粉体特性及びモルフォロジーを有するＤＭＦ粒子も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】湿式摩砕したフマル酸ジメチルを含有する薬物製品配合物の、Ｆｌｏｄｅｘを用いた流動の測定を示す図である。ｙ軸は当該配合物の粉体が入った円錐の開口を示す。開口が小さいほどより良好な流動を示す。
【図２】湿式摩砕したフマル酸ジメチル及びジェット摩砕したフマル酸ジメチルの粒子画像を示す図である。
【図３】湿式摩砕したＤＭＦ及びジェット摩砕したＤＭＦの種々のモルフォロジー特性を示す図である。
【図４】未被覆のＤＭＦ及び腸溶性被覆ＤＭＦ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図５】人工胃液（ＳＧＦ）中での被覆ＤＭＦ粒子のＤＭＦ放出プロファイルを示す図である。
【図６】人工腸液（ＳＩＦ）中での本発明の被覆ＤＭＦ粒子のＤＭＦ放出プロファイルを示す図である。
【図７】図７Ａは、未摩砕の粗ＤＭＦのＳＥＭ画像を示す図である；図７Ｂは、湿式摩砕したＤＭＦのＳＥＭ画像を示す図である；図７Ｃは、未摩砕の粗ＤＭＦを用いた被覆ＤＭＦ粒子のＳＥＭ画像を示す図である；図７Ｄは、本発明の湿式摩砕したＤＭＦを用いた被覆ＤＭＦ粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図８】図８Ａ及び８Ｂは、遅延放出錠剤製剤の設計を示す。図８Ａは、コアタブレットマトリクス、封止コーティング層、半透性コーティング層、及びｐＨ７で放出するコーティング層を含む、被覆された遅延放出ミニタブレット／マイクロタブレットの設計を示す図である。図８Ｂは、３種のコーティング層、すなわち、内側の封止コーティング層、半透性コーティング層、及び外側のｐＨ７で放出するコーティング層を有する、遅延放出錠剤の写真及び顕微鏡像を示す図である。
【図９】ＤＭＦ及びポリマーを含有するコア、上記コアを封入した封止コーティング、及び外側の腸溶性コーティングを含むポリマーマトリクスシステムの設計を示す図である。この設計において、ＤＭＦは長時間（例えば約６時間）にわたって、マトリクスの浸食によって放出され得る。
【図１０】ＤＭＦを含有する浸透圧性コア及び上記コアを封入した半透膜コーティングを含む浸透圧性剤形の設計を示す図である。上記半透膜によって水が当該錠剤中に入り、これが浸透圧を生み出し、この浸透圧が被覆された錠剤から、コーティングにレーザー穿孔された孔を通して当該薬剤を排出する。この設計において、ＤＭＦは長時間（例えば、約６時間）にわたって放出され得る。
【図１１】図１１Ａは、３種の異なる浮遊性投与製剤の設計、すなわち、二層、三層、及び二重錠剤を示す図である。各設計はＤＭＦを含有する活性層及び浮遊性層を有する。上記二層の設計は唯一の活性層及び１の浮遊性層を含む。上記三層の設計は２の浮遊性層及び間に挟まれた１の活性層を含む。上記二重錠剤の設計は活性層を封入した浮遊性層を有する。図１１Ｂは、人工胃液に浮遊した、２の発泡した浮遊性層及び１の、ＤＭＦを含有する腸溶性被覆された活性層を含む三層浮遊性錠剤の写真を示す図である。
【図１２】図１２Ａは、徐放用の膨潤性錠剤製剤の設計を示す図である。この膨潤性錠剤は、封止被覆され且つ腸溶性被覆された医薬品有効成分（ＡＰＩ）（例えばＤＭＦ）及び１種または複数種の膨潤ポリマーを含有する。図１２Ｂは、上記膨潤性錠剤は著しく膨張することができ、膨潤した錠剤が治療を受ける対象の胃に保持されることが可能となることを示す図である。図１２Ｃは、遅延放出用の膨潤性錠剤製剤の設計を示す図である。この膨潤性錠剤は、封止被覆され且つ腸溶性被覆されたＡＰＩ（例えばＤＭＦ）を含有するコアと、該コアを封入する１種または複数種の膨潤性ポリマーを含有する。図１２Ｄは、遅延放出用の膨潤性錠剤製剤の別の設計を示す図である。この膨潤性錠剤は、２の層、すなわち、封止被覆され且つ腸溶性被覆されたＡＰＩ（例えばＤＭＦ）を含有する活性層と、１種または複数種の膨潤ポリマーを含有する膨潤層とを含む。上記２の層は互いに接合されて２層錠剤構造を形成する。
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｅは、本発明の胃内滞留性の折り畳まれたデバイス（図１３Ｅ）における構成要素（図１３Ａ〜１３Ｄ）の側面図であって、該構成要素が折り畳まれる前の上記側面図を示す。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｅは、本発明の胃内滞留性の折り畳まれたデバイス（図１４Ｅ）における構成要素（図１４Ａ〜１４Ｄ）の側面図であって、該構成要素が折り畳まれる前の上記側面図を示す図である。上記ＤＭＦ被覆粒子は別個の区画（図１４Ｂ）内に組み込まれており、統合されたデバイスを形成する。
【図１５】図１５Ａ及び１５Ｂは、本発明の胃内滞留性の折り畳まれたデバイスの側面図を示す図である。
【図１６】図１６Ａは、断面図で表した、本発明の胃内滞留性の折り畳まれたデバイスの外層上の単一の即時放出層の配置を示す図である。図１６Ｂで示されるように、上記即時放出層は上記デバイスの全表面を覆うことを示す図である。
【図１７】図１７Ａは、本発明の胃内滞留性の折り畳まれたデバイス上の超音波溶着を示す図である。図１７Ｂにおいて、上記内層の外周線を矢印で示し、断面図における溶着の範囲を示す図が提供される。
【図１８】例示的な、本発明の溶着した胃内滞留性の折り畳まれたデバイスを示す図である。
【図１９】例示的な、本発明の胃内滞留性の折り畳まれた剤形の設計を示す図である。この剤形は、ＡＰＩを含む内層及び該内層を覆う外側の膜を有する。次いで上記内層及び外側の膜は蛇腹形状に折り畳まれて、カプセル中に配置される。
【図２０】図２０Ａ及び図２０Ｂは、例示的な、本発明の胃内滞留性の折り畳まれた剤形の設計を示す図である。図２０Ａに示される剤形は本発明のＤＭＦ被覆粒子を含む内層及び、２の外側の膜であって、それらの間に上記内層を挟持する上記外側の膜を有する。図２０Ｂに示される剤形は未腸溶性被覆ＤＭＦを含む内層及び、２の腸溶性層であって、それらの間に上記内層を挟持する上記腸溶性層を有する。この剤形は、上記２の腸溶性層をそれぞれ覆う２の外側の膜も有する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に参照して、その例を添付の構造及び処方において説明する。本発明はここに挙げた実施形態と関連して説明を行うこととなるが、該実施形態は本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。それとは逆に、本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改変物及び均等物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施において用いることができる、本明細書に記載された方法及び物質と類似または同等の多くの方法及び物質を認識するであろう。
【００１６】
本発明の異なる態様及び明細書の異なる部分の下で記載された実施形態（実施例のみに記載された実施形態も含む）を含む、本明細書に記載の実施形態のいずれも、明示的に放棄されたかまたは不適当でない限り、本発明の１または複数の他の実施形態と組み合わせることができることが理解される。実施形態の組み合わせは、多数項従属クレームによって権利請求される特定の組み合わせに限定されるものではない。
【００１７】
定義
本明細書では、粒径は体積径で表され、粒径分布はＤ５０、Ｄ１０、Ｄ９０及びスパンで表される。
【００１８】
粒子は多くの場合非球形であることから、これらの非球形粒子の寸法を記述することは困難且つ複雑である。本明細書では、「体積径」とは、当該非球形粒子の等しい体積を有する球体の径をいう。
【００１９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒径は、光散乱を粒子体積と相関させ、粒子体積に基づいて有効長または有効径が算出されるレーザー回折技法を用いて測定される。分布は数千の粒子の測定に基づく。粒子試料は乾燥形態またはスラリー状であってよい。一実施形態において、粒径／分布を測定するために用いられる装置は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ２３０またはＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒである。
【００２０】
本明細書では、メジアン径としても知られる「Ｄ５０」とは、値であって、当該粒子の５０％が該値よりも小さい径を有する上記の値に相当する。「Ｄ９０」とは、値であって、当該粒子の９０％が該値よりも小さい径を有する上記の値に相当する。「Ｄ１０」とは、値であって、当該粒子の１０％が該値よりも小さい径を有する上記の値に相当する。
【００２１】
本明細書では、「スパン」とは粒径分布の尺度である。スパンは次式：
スパン＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０
に従って計算される。
【００２２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粉体のキャラクタリゼーションは、２３．５ｍｍ径のブレード、ベント付きピストン、セグメント化された回転せん断セルアクセサリ、及び１０または２５ｍｌのホウケイ酸塩製の槽を有する２５ｍｍの槽一式を備えたＦＴ４粉体レオメータ（Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ、英国テュークスベリー）を用いて測定することができる。粉体試験は、動的試験、透過性試験及びせん断試験の３種の区分に大別することができる。
【００２３】
動的試験では、上記ホウケイ酸塩製の試験槽中で２３．５ｍｍ径のブレードと２５ｍｌの粉体試料を使用する。粉体を上記槽中に充填し、上記ブレードを回転させると同時に粉体試料中へと軸方向に動かしながら、軸方向の力及び回転方向の力を測定し、これらを用いて流速指数（ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  ｉｎｄｅｘ）（ＦＲＩ）及び比エネルギー（ＳＥ）などの動的流動性パラメータを算出する。
【００２４】
本明細書では、「流速指数」（すなわちＦＲＩ）は変化する流速に対する粉体の感応性の尺度であり、１０ｍｍ／ｓ及び１００ｍｍ／ｓのブレード先端速度における粉体の流動を誘発するのに要する全エネルギーの比として得られる。１からのずれが大きいほど、変化する流速に対する粉体のより大きな感応性を示す。
ＦＲＩ＝１０ｍｍ／ｓにおける流動エネルギー／１００ｍｍ／ｓにおける流動エネルギー
【００２５】
本明細書では、「比エネルギー」すなわちＳＥとは、低応力環境における粉体流動の尺度であり、上記ブレードが当該粉体中を上向きに回転する際に該ブレード上に作用するせん断力から導かれる。上記ＳＥは、上述のＦＴ４粉体レオメータにおけるブレードの上向きの螺旋運動中の、ｍＪ／ｇで表される当該粉体の重量で規格化された該粉体の流動エネルギーとして記録される。ＳＥが低いほど、凝集性がより小さい粉体であること及び流動特性がより良好であることを示す。
【００２６】
せん断試験は、粉体流動を開始するのに要する応力限界を含む粉体せん断特性を測定する。上記せん断試験は、セグメント化した回転せん断セルヘッド及び上記ホウケイ酸塩製の試験槽中の１０ｍｌの粉体試料を用いる。粉体を上記槽中に充填する。上記せん断セルヘッドを、回転させると同時に、粉体試料下で所定の垂直応力にて軸方向に移動させながらせん断応力を測定して、流動関数（ＦＦ）を含むいくつかのパラメータを算出する。
【００２７】
本明細書では、「流動関数」すなわちＦＦは、粉体の流動性を順位付けするために一般的に用いられるパラメータであり、せん断試験を用いて測定される。せん断試験において得られるデータはせん断応力と垂直応力との関係を表しており、これらをプロットして当該粉体の降伏位置を規定することができる。モールの応力円を降伏位置に当て嵌めると、最大主応力（ＭＰＳ）及び単純降伏強さ（ＵＹＳ）が特定される。
【００２８】
【化２】
2018517735.tif 000003
【００２９】
流動関数は単純降伏強さ（ＵＹＳ）に対する最大主応力（ＭＰＳ）の比である。
ＦＦ＝ＭＰＳ／ＵＹＳ
通常、凝集性の低い粉体はＦＦがより高く、このことはより良好な流動特性を表わす。
【００３０】
透過性試験は、当該粉体の流動性に関係付けることができる、バルク粉体を空気が通過する際の容易性を測定する。上記透過性試験は、通気のための基部（ａｅｒａｔｉｏｎ  ｂａｓｅ）を有するベント付きピストン及びホウケイ酸塩処理した試験槽中の１０ｍＬの粉体試料を用いる。粉体を上記槽に充填する。この粉体床に、上記ベント付きピストンによって、１ｋＰａ〜１５ｋＰａで段階的に増加する変化する垂直応力を印加する。空気を２ｍｍ／ｓの一定速度で上記粉体に流しながら、上記粉体床における圧力損失を測定する。
【００３１】
本明細書では、「透過性」とは、当該粉体の空気流に対する抵抗の尺度である。上記透過性試験では、空気を上記粉体カラムに通過させながら、ベント付きピストンを利用して、ある範囲の垂直応力の印加の下で上記粉体カラムを押圧する。上記粉体カラムの底部と頂部との間の空気圧の相対的な差異は、当該粉体の透過性の関数である。試験は、ある範囲の垂直応力及び空気の流速下で実施することができる。通常、より低い圧力損失はより高い透過性を示し、多くの場合、より良好な流動特性を示す。
【００３２】
本明細書では、「アスペクト比」とは、粒子の幅を長さで除した比である。「ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ」は１−アスペクト比として定義される。円または正方形などの全ての軸において対称な形状は０に近いｅｌｏｎｇａｔｉｏｎを有する傾向があり、一方、針状の粒子は１に近い値を有することとなる。ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎは表面粗さよりも全体的な形の指標である。
【００３３】
本明細書では、「凹凸性」とは粒子の表面粗さの尺度であり、当該粒子の周囲に掛けた仮想的な輪ゴムの周囲の長さを当該粒子の真の周囲の長さで除すことによって算出される。形にかかわらず、滑らかな形状は凹凸性が１であり、非常に「突起のある」または不規則な物体は凹凸性が０により近い。
【００３４】
本明細書では、「真円度」または「高感度真円度」は、同一面積の円の周囲の長さに対する粒子の実際の周囲の長さの比の尺度である。完全な円は真円度が１である一方、非常に細い棒状物は高感度（ＨＳ）真円度が０に近い。ＨＳ真円度の値が高いほど円に近づく。直感的には、真円度は不規則性または完全な円との差の尺度である。
【００３５】
本明細書では、「腸溶性コーティング」とは、胃において見られる強酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ約３）においては安定であるが、より酸性が弱いｐＨ（例えば、ｐＨ７〜９）においては迅速に分解するコーティングをいう。特定の実施形態において、上記コーティングは胃において少なくとも２時間、４時間、６時間またはそれ以上の間溶解しない。
【００３６】
本明細書では、「核形成温度」とは溶液から結晶が最初に形成される温度をいう。上記核形成温度は当該の溶液の濃度に依存する。
【００３７】
本明細書では、「ａ」または「ａｎ」は、別段の明記がない限り、１または複数を意味する。
【００３８】
本明細書では、用語「約」とは、明記がないまたは文脈から明らかでない限り、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば記載された値の２０％以内と理解されるべきものである。本明細書では、「約」特定の値とは、当該の特定の値も包含し、例えば約１０％は１０％を包含する。
【００３９】
本明細書では、用語「ＤＭＦ」、「ＢＧ−１２」、または「ＢＧ０００１２」とは、化合物フマル酸ジメチルをいう。また、用語「ＭＭＦ」は、上記化合物、またはフマル酸モノメチルのイオン化形態をいう。本明細書では、イン・ビボでＭＭＦへと代謝され得る化合物とはＤＭＦを包含する。本明細書では、イン・ビボでＭＭＦへと代謝され得る化合物とは、例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許出願第１３／７６０，９１６号に記載されるいずれの化合物も包含する。
【００４０】
本明細書では、略語ＡＰＩとは、ＭＭＦ、イン・ビボでＭＭＦへと代謝され得る化合物（例えばＤＭＦ）、またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、上記ＡＰＩは２種以上の化合物、例えばＭＭＦとＤＭＦとの組み合わせを包含することができる。いくつかの実施形態において、上記ＡＰＩは単一の化合物、例えばＤＭＦである。本明細書では、ＡＰＩまたはＤＭＦは「活性成分」または「活性薬剤」と呼ばれる場合もある。
【００４１】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのような非限定的用語（ｏｐｅｎ−ｔｅｒｍｓ）は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【００４２】
用語「治療する」とは、疾患もしくは障害に関連する状態、症状、またはパラメータを改善するのに有効な量、やり方、または様式で治療薬を投与することをいう。
【００４３】
本明細書では、制御放出剤形とは、長期間にわたり体内で薬物を放出することができる任意の剤形であってよい。本明細書における制御放出剤形は、以下に限定するものではないが、徐放性剤形、遅延放出剤形、及びパルス状放出剤形を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書における制御放出剤形は胃内滞留性であり、平均的な食事の後の胃からの通常の排出時間よりも長い、例えば約０．２時間より長い期間（すなわち、胃内滞留時間）胃に保持される。本明細書に記載の実施形態のいずれかおいて、胃内滞留性制御放出剤形の胃内滞留時間は、約０．２時間〜約１８時間であってよい。いくつかの実施形態において、胃内滞留性制御放出剤形は、約０．２時間、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、またはそれらの任意の範囲の間胃に保持される。
【００４４】
用語「マイクロタブレット」とは、いずれのコーティングも除いて、平均径が５，０００ミクロン未満（例えば、約１，０００ミクロン〜約３，０００ミクロン）である小さな（マイクロ）錠剤の形態の成型体であって、上記活性成分（複数可）及び１種または複数種の賦形剤を含む前記成型体を意味する。上記活性成分（複数可）及び賦形剤は当該マイクロタブレット中に均質にまたは不均質に混合されていてよい。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、上記マイクロタブレットは、例えば、封止コーティング、腸溶性コーティング、またはそれらの組み合わせによって被覆されていてもよい。
【００４５】
薬物（例えばＤＭＦ）をパルス状の形態でまたはパルスで送達するということは、遅延時間の直後の短時間内に、ある用量の当該薬物（例えばＤＭＦ）を迅速かつ一過性に放出することを含むこととして理解することができる。
【００４６】
本明細書では、用語「遅延時間」とは、１つの構成要素からの薬物（例えばＤＭＦ）の送達開始時と、別の構成要素からの薬物（例えばＤＭＦ）の次の送達の開始時との間の時間をいう。例えば、上記遅延時間は、（例えば、本明細書に記載される）単位剤形を投与した際の、第１及び第２の用量のＡＰＩの送達開始の間の時間を指してもよい。
【００４７】
本明細書では、パルス状剤形の所定の遅延時間とは、イン・ビトロ溶解実験によって測定することができる遅延時間をいう。例えば、１の用量の薬物（例えばＤＭＦ）のみを含有するパルス剤形の場合には、所定の遅延時間とは、当該剤形が胃液または人工胃液と接触する時点（すなわち、即時放出剤形が当該薬物を放出することとなる時間）と実質的に全ての当該薬物（例えばＤＭＦ）が当該胃内滞留性剤形から放出される時点との間の継続時間をいう場合がある。あるいは、２以上の用量の薬物（例えばＤＭＦ）を含有する剤形の場合には、所定の遅延時間とは、イン・ビトロ溶解実験によって測定される任意の２の連続する用量の放出の間の時間を指す場合がある。本明細書における上記所定の遅延時間は約２時間〜約１４時間であってよい。いくつかの実施形態において、上記所定の遅延時間は、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、またはそれらの任意の範囲である。いくつかの実施形態において、上記所定の遅延時間は約８時間〜約１２時間である。所定の遅延時間は様々な技法によって制御することができる。例えば、当該の制御放出剤形における遅延時間制御コーティングもしくは層（例えば、本明細書に記載のパルス状コーティング）のポリマー成分及び／または厚さを変化させることによって、異なる所定の遅延時間を実現することができる。
【００４８】
本明細書では、用語「対象」とは、一般に、健康なヒトまたは特定の疾患もしくは障害を有する患者を含むヒトをいう。
【００４９】
本明細書では、「統合されたデバイス」とは、１つの機能的且つ物理的な統一体に合体されて、本質的に乾燥した条件下で、構造的に安定な一体化された形態を与える異なる部品から構成される構造を有する、任意の剤形を意味する。本発明に係る統合されたデバイスの好ましい形態は、積層デバイスを形成するように１または複数の上記層が積層された形態である。
【００５０】
本明細書では、「積層された」は、物理的または化学的に互いに貼り合わされ／結合された２以上の層／シート（同種であってもまたは異種であってもよい）を備えるデバイスを意味する。
【００５１】
本明細書では、「折り畳まれたデバイス」とは、折り目の辺りでの折り畳み、曲げ、捻り、包み込み、巻回、巻き、ローリング、ひだ付けなどの折り畳みの１種または複数種によって加工が行われたデバイスを意味する。例えば、折り畳みは、折り畳まれていないデバイスの幅に対して平行であってよく、第１の軸の周りに対称な鏡像となるひだを有するように設計されてもよいが、これに限定はされない。この折り畳みの形態は、当初本質的に平面状であるデバイスにアコーディオン様の形状を与えることができ；または、上記折り畳みは、上記折り畳まれたデバイスが、部分的に丸みを帯びた断面を形成するように、第１の軸から離れるに従って次第に小さくなる振幅のひだを有するようにするものであってよく；更に別の例は、扇形の形状を形成するように、第１の軸の一端から他端に向かって離れるに従って次第に大きくなる振幅のひだの例である。折り畳まれたデバイスの一例を図４に示す。
【００５２】
本明細書では、「拡がった」とは、上記デバイスの本質的に平面状の且つ略平面状の形状を意味する。用語「本質的に平面状の」または「略平面状の」とは、完全に平面状であるのみならず、波状のまたは波打った形状の上記デバイスも意味する。展開とは、巻いたものを解く、巻いたものを拡げる、膨張させる、膨潤させることなどに起因する、当該デバイスの任意の形態の伸張を意味する。胃での伸張の後、上記の拡がった本質的に平面状のデバイスは、以下に例示するその特有の特性に起因して、その保形性を維持する。
【００５３】
本明細書では、「胃内滞留性の（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）」または「胃内滞留性（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｉｔｙ）」とは、上記送達デバイスによって搬送される薬剤の、当該薬剤が遊離の形態でまたは胃内滞留性ではないと考えられる胃腸送達ビヒクル内で送達される場合に、該薬剤が胃に保持されるであろう時間よりも長い期間消化管中に維持または保持されること（当該デバイスの１または複数の区画／層から放出された後であるか、または該区画／層と依然として連携しているかのいずれであってもよい）を意味する。胃内滞留性は、通常の胃からの排出時間よりも長い、すなわち平均的な食事後の約２時間より長い、特に約３時間より長い、通常は約４、５、６、７、８、９または１０時間を超える期間の胃での滞留を特徴とすることができる。胃内滞留性は、一般的には、約３、４、５、６、７、８、９時間、または時には１０時間から最大で約１８時間の胃での滞留を意味する。但し、本発明によれば、上記胃内滞留性送達デバイスの滞留は、投与後４８時間を超えた後、好ましくは２４時間後には認められないことに留意されたい。
【００５４】
本明細書では、「収納する」は、当該デバイスを、囲い込むまたは保護するために容器中に収容することを意味する。上記容器（本明細書では「外被」または「収納容器（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）」と称することもある。）は、以下に限定はされないが、当該折り畳まれたデバイスを収納する（軟質または硬質の）カプセル、当該折り畳まれたデバイスを取り巻く細長い管、環または糸条（１種または複数種）、ポリマーコーティング（例えば、まゆに類似する形態で当該デバイスを包むポリマー糸条）、当該折り畳まれたデバイスを包埋し、成型または圧縮加工により錠剤等の形態に該デバイスを封入するポリマーまたはゲルマトリクスであってよい。
【００５５】
本明細書では、「ポリマー」または「ポリマー組成物」は、以下に限定はされないが、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、ならびに少なくとも１種の分解性ポリマーと少なくとも１種の非分解性との組み合わせによって例示される単一のポリマーまたは複数のポリマーの組み合わせを意味する。ポリマーは、その溶解性、エステルの加水分解などの化学的分解または胃もしくは腸媒体への可溶化のいずれかによって、または胃によっていずれの固体の内容物にも印加される機械的力により生じる崩壊によって、あるいはそれらの両方の組み合わせによって、胃または腸において分解される場合がある。
【００５６】
一実施形態によれば、胃の内容物に可溶な上記ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマー、非ヒドロゲルポリマー、またはそれらの任意の組み合わせから選択される１種または複数種のポリマーを含む。ヒドロゲル形成ポリマーの非限定的な例としては、タンパク質、ガムを始めとする多糖類、ゼラチン、キトサン、ポリデキストロース、高分子量グレードのヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、上記のいずれか１の可溶性誘導体、ならびにそれらの２以上の任意の組み合わせが挙げられる。非ヒドロゲルポリマーの非限定的な例としては、ポビドン類（ＰＶＰ）、ポビドン、及び酢酸ビニル共重合体（コポビドン）、メタクリル酸のメタクリル酸ジメチルアミノエチルとの共重合体（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅ．（商標））、低分子量グレードのヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコールアルギネート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー及び上記のいずれか１の可溶性誘導体、ならびにそれらの２以上の任意の組み合わせが挙げられる。これらの可溶性ポリマーは、適宜の化学的架橋剤の使用によるか、または物理的架橋技法によるか、またはガンマ放射線への暴露によるかのいずれかで更に架橋して、それらの機械的特性ならびに人工及び天然の胃液との接触時の挙動を制御してもよい。
【００５７】
別の実施形態によれば、上記ポリマーは水に不溶なポリマーであってもよい。不溶性（非分解性）であるポリマーの非限定的な一覧としては、薬学的に許容される腸溶性ポリマー、薬学的に許容される非腸溶性ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせから選択される任意のポリマーが挙げられる。腸溶性ポリマーは、好ましくは、それが５．５より低いｐＨで実質的に不溶であるものである。本発明に関して適用可能な腸溶性ポリマーの非限定的な例としては、シェラック、セラセフェート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ゼイン、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸及びその塩、カルボキシメチルセルロース及びその塩、アクリル酸エチル共重合体（ポリメタクリル酸エステル）を始めとするメタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、または上記のいずれか１の実質的に（５．５より低いｐＨにおいて）不溶性の誘導体、ならびに上記の２以上の任意且つ適宜の組み合わせが挙げられる。本発明に関して適用可能な非腸溶性ポリマーの非限定的な例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、約５％〜約１０％の機能性第四級アンモニウム基を有するアクリル酸とメタクリル酸エステルとの共重合体、ポリエチレン、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、これらの任意の２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００５８】
用語「膨潤性」及び「膨潤する」とは、ポリマーに関して、当該ポリマーが、使用環境に存在する流体と接触する場合に、流体を吸収し、膨張することができることを意味する。
【００５９】
１．ＤＭＦ粒子
第１の態様において、本発明は、薬物製品製造用の望ましいバルク特性及び加工性を有するフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）粒子を提供する。
【００６０】
現在の化学合成から単離されたフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）は、薬物製品の製造前に粒子径の低減プロセスを経る必要がある。５００〜６００ミクロンの範囲の一般的な平均粒径を有する粗フマル酸ジメチルは、ジェット摩砕法を用いて径が低減される。ジェット摩砕法によって得られる径を低減させた粒子は、時として、粒子と粒子の間の凝集性に起因して、薬物製品の製造中に不十分な加工性を示してきた。５０ミクロン以上の平均粒径を有する粒子などのより大きな粒子は、流動特性が改善される場合がある。しかしながら、ジェットミルを用いて現在のジェット摩砕条件で、より大きい粒子を製造することはできない。というのは、上記条件は既に装置の運転範囲の下限にあるからである。更に、（より大きな粒子を得るための）より穏和な摩砕条件へ変更することによって、ばらつき及び過剰な径の製品を生じることとなる。一般に、ジェットミルは粒子の径を２０ミクロン未満に低減させるのに用いられる。
【００６１】
フマル酸ジメチルはまた、昇華、低い最小発火エネルギー（ＭＩＥ）及び感作作用などの特有の物理的特性を示す。したがって、この化合物の取扱いは、従業員の曝露を回避するため及びプロセスの安全性を確保するため（可能性のある粉塵爆発を回避するため）に、慎重且つ時として面倒な手順を必要とする。
【００６２】
所望の粒子径、バルク特性及び薬物製品製造に対する加工性を有するＤＭＦ粒子が、湿式摩砕法を用いて製造できることが期せずして見出される。上記湿式摩砕法は、ＤＭＦ粉塵の従業員に対する曝露を低減し、より安全な方法を提供する。
【００６３】
一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の中位径（Ｄ５０）は４０μｍ〜１５０μｍである。特定の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のＤ５０値は、５０μｍ〜１３０μｍ、６０μｍ〜１３０μｍ、７０μｍ〜１３０μｍ、５０μｍ〜１００μｍ、６０μｍ〜１００μｍ、７０μｍ〜１００μｍ、８０μｍ〜１００μｍまたは８０μｍ〜９０μｍである。
【００６４】
一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子は均一に分布している。特定の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のスパンは、２．０未満（例えば、１．９未満、１．８未満、１．７未満、または１．６未満）である。一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のスパンは、１．３〜１．９、１．４〜１．９、１．５〜１．９の範囲である。別の実施形態において、上記スパンは１．５〜１．８の範囲である。別の実施形態において、上記スパンは１．３〜１．７または１．３〜１．８の範囲である。更に別の実施形態において、上記スパンは１．３〜１．５の範囲である。
【００６５】
特定の実施形態において、１０μｍ未満の粒径を有するのは本ＤＭＦ粒子の１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満など）である。他の実施形態において、５μｍ未満の粒径を有するのは本ＤＭＦ粒子の５％未満（例えば、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満）である。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子は製造プロセスに適した望ましい固体特性を有する。本発明のＤＭＦ粒子は下記の１または複数の特性を有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の流速指数（ＦＲＩ）は１．７未満（例えば、１．５未満、１．４未満、または１．３未満）である。別の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のＦＲＩは、１．２５未満、１．２０未満、１．１５未満、または１．１０未満である。一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のＦＲＩは、１．０〜１．７，１．１〜１．７，１．０〜１．６，１．０〜１．５，１．０〜１．４、１．０〜１．３または１．０〜１．２５の範囲である。別の実施形態において、上記ＦＲＩは１．３〜１．７の範囲内である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の比エネルギー（ＳＥ）は１５．０未満（例えば、１４．０未満、１３．０未満、１２．０未満、１１．０未満、１０．０未満、９．０未満、８．０未満、７．０未満、６．０未満または５．０未満）である。一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のＳＥは、４．０〜１５．０、４．０〜１４．０、４．０〜１３．０、４．０〜１２．０、４．０〜１１．０、４．０〜１０．０、４．０〜９．０、４．０〜８．０、４．０〜７．０、４．０〜６．８、４．０〜６．５、４．０〜６．０または４．０〜５．０の範囲である。別の実施形態において、上記ＳＥは、６．０〜１３．０、６．０〜１３．０または１０．０〜１３．０の範囲である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の流動関数（ＦＦ）は２．０を超える（例えば、３．０を超える、４．０を超える、５．０を超える、６．０を超える、７．０を超える、８．０を超える、９．０を超えるまたは１０．０を超える）。一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の流動関数は、２．０〜２０．０、２．０〜１５．０、２．０〜１１．０、２．５〜１５．０、２．５〜１０．０、４．０〜２０．０、８．０〜２０．０、２．５〜８．０、２．５〜６．０、４．０〜１０．０、４．０〜１１．０、または８．０〜１５．０の範囲である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ＦＴ４粉体レオメータを用いた１ｋＰａでの透過性試験に供される場合、本発明のＤＭＦ粒子の圧力損失は０．４ｍｂａｒ未満（例えば、０．３５ｍｂａｒ未満、０．３０ｍｂａｒ未満、０．２５未満ｍｂａｒ未満、０．２０ｍｂａｒ未満、０．１５ｍｂａｒ未満または０．１０ｍｂａｒ未満）である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＦＴ４粉体レオメータを用いた１５ｋＰａでの透過性試験に供される場合、本発明のＤＭＦ粒子の圧力損失は０．５ｍｂａｒ未満（例えば、０．４ｍｂａｒ未満、０．３５ｍｂａｒ未満、０．３未満ｍｂａｒ未満、０．２５ｍｂａｒ未満、０．２０ｍｂａｒ未満、０．１５ｍｂａｒ未満、または０．１ｍｂａｒ未満）である。
【００７２】
第１の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のＤ５０値は５０μｍ〜１００μｍの範囲であり、スパンは１．３〜１．９の範囲である。
【００７３】
第２の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のＤ５０値は８０μｍ〜１００μｍの範囲であり、スパンは１．３〜１．７の範囲である。
【００７４】
第３の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子（例えば、第１または第２の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ粒子は以下の粉体特性、すなわち、
（ｉ）１．０〜１．７のＦＲＩと、
（ｉｉ）４．０〜１３．０の範囲のＳＥと、
（ｉｉｉ）２．０〜１１．０の範囲のＦＦと、
（ｉｖ）１ｋＰａでの透過性試験に供される場合の、０．３５ｍｂａｒ未満の圧力損失と、
（ｖ）１５ｋＰａでの透過性試験に供される場合の、０．３５ｍｂａｒ未満の圧力損失と
を有する。
【００７５】
第４の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子（例えば、第１または第２の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ粒子）は以下の粉体特性、すなわち、
（ｉ）１．０〜１．４の範囲のＦＲＩと、
（ｉｉ）５．０〜１５．０の範囲のＦＦと
を有する。
【００７６】
第５の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子（例えば、第１、第２、第３または第４の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ粒子）は以下の粉体特性、すなわち、
（ｉ）１ｋＰａでの透過性試験に供される場合の、０．３ｍｂａｒ未満の圧力損失と、
（ｉｉ）１５ｋＰａでの透過性試験に供される場合の、０．３ｍｂａｒ未満の圧力損失と
を有する。
【００７７】
第６の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子（例えば、第１、第２、第３、第４または第５の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ粒子）のＳＥは４．０〜７．０の範囲である。
【００７８】
第７の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子（例えば、第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態に記載のＤＭＦ粒子）は三次元のモルフォロジーを有する。
【００７９】
一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子は、ジェット摩砕法によって調製されたＤＭＦ粒子と比較して、より厚い粒子のパーセンテージがより高い。上記より厚い粒子のパーセンテージはＭａｌｖｅｒｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＭｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３を用いて測定することができる。Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３は静止画像解析の技法によって粒子の径及び形状を測定する。検出器に到達する光量に依存するグレースケール係数によって光の強度が定量化される。粒子のグレースケール画像は０（黒）〜２５５（白）の範囲であり、該画像は当該粒子の厚さに関係する。強度の値が低いほど画像は暗くなり、したがって粒子はより厚くなる。特定の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子では、３０％超、４０％超、４５％超または５０％超の粒子の強度が８０未満である。一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の３０〜１００％、３０〜９０％、３０〜８０％、３０％〜７０％、３０〜６０％、４０〜６０％または４０〜５０％の強度が８０未満である。
【００８０】
別の実施形態において、本ＤＭＦ粒子は、ジェット摩砕法によって調製されたＤＭＦ粒子よりも、より高いアスペクト比、より高いＨＳ真円度及びより高い凹凸性値によってそれぞれ示されるように、僅かに細長さが少なく、より円に近く、且つ縁が余り鋭くない。
【００８１】
一実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の真円度値は０．８〜０．９５の範囲である。別の実施形態において、本ＤＭＦ粒子の累積体積による４０％の真円度が０．８〜０．９の範囲である。
【００８２】
別の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子のアスペクト比は０．５５〜１．０の範囲である。
【００８３】
更に別の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子の凹凸性値は０．９５〜１．０の範囲である。
【００８４】
本発明のＤＭＦ粒子は、上記三次元のモルフォロジーにより、ジェット摩砕法によって調製されたＤＭＦ粒子よりも、薬物製品の製造、例えば被覆、混合、圧縮、押出などにより適したものとなる。
【００８５】
本発明のＤＭＦ粒子は本技術分野で公知の任意且つ適宜の方法によって調製することができる。特定の実施形態において、本発明のＤＭＦ粒子は本明細書に記載の方法によって調製される。
【００８６】
一態様において、本発明は本発明のＤＭＦ粒子の新規な調製方法を提供する。
【００８７】
一実施形態において、本方法は、湿式摩砕によってＤＭＦ粒子の径を低減するステップを含む。本技術分野において公知の湿式摩砕法を本発明の方法に用いることができる。本発明によれば、湿式摩砕は、任意の種類の摩砕機、例えばディスクミル、コロイドミルまたは他のせん断混合機を用いて実施することができる。一実施形態において、本発明の方法における湿式摩砕は、高せん断混合機、例えばイン・ライン高せん断混合機（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｖｅｒｓｏイン・ライン混合機またはＩＫＡ  Ｍａｇｉｃ  Ｌａｂイン・ライン混合機）を用いて行われる。
【００８８】
本発明の一方法は、所望の粒径の低減が達成されるまでＤＭＦ粒子のスラリーを湿式摩砕するステップを含む。
【００８９】
第１の方法において、上記ＤＭＦのスラリーは、ＤＭＦの溶液をその核形成温度より低温に冷却することによって生成させることができる。上記ＤＭＦの溶液は、フマル酸とメタノールとの、反応完了時の当初の反応混合物であってもよい。この反応は、任意且つ適宜の溶媒または複数の溶媒の任意の組み合わせ中で行うことができる。一実施形態において、メタノールが溶媒として用いられる。あるいは、上記ＤＭＦの溶液は、粗ＤＭＦをメタノールなどの適宜の溶媒に溶解することによって調製することができる。一般に、粗ＤＭＦが完全に溶解するまで溶媒を加熱する。これに代わる別の方法では、上記ＤＭＦの溶液は、以前の湿式摩砕法由来の再利用された母液であってもよい。
【００９０】
特定の実施形態において、上記ＤＭＦの溶液はメタノール溶液であり、メタノールの沸騰温度、すなわち６４°〜６５°において８０％、８５％、９０％、９５％または９９．９％飽和である。
【００９１】
一実施形態において、上記湿式摩砕ステップを開始する前に、上記ＤＭＦの溶液（例えばメタノール中の直接の反応混合物）を６０℃〜６２℃の範囲の温度に冷却して、沈澱したＤＭＦを含むスラリーを生成させる。
【００９２】
一実施形態において、上記スラリーは上記湿式摩砕ステップの間に連続的に冷却される。一般に、上記スラリーはＤＭＦの沈殿を最大にするために特定の温度に冷却される。一実施形態において、上記スラリーは１０°〜２５℃の範囲の温度に冷却される。より詳細には、上記スラリーは１０°〜１５℃の範囲の温度に冷却される。一般に、上記溶液はゆっくりと冷却される。特定の実施形態において、上記スラリーは４〜２０時間、４〜１５時間、４〜１０時間、または４〜８時間の期間にわたって冷却される。
【００９３】
あるいは、第２の方法において、ＤＭＦを含むスラリーは所望の粒径の低減が達成されるまで湿式摩砕に供される。上記ＤＭＦのスラリーは飽和ＤＭＦ溶液を冷却することによって形成することができる。あるいは、ＤＭＦを適宜の溶媒と組み合わせて、ＤＭＦを含むスラリーを提供することができる。一実施形態において、上記溶媒はメタノールである。別の実施形態において、上記スラリー中のＤＭＦはＤＭＦ結晶である。
【００９４】
第３の方法においては、ＤＭＦのスラリーは５０℃とその核形成温度よりも低温の間で提供される。次いで、所望の粒径の低減が達成されるまで、上記スラリーを湿式摩砕に供する。したがって、一実施形態において、本発明の方法は、
ａ）ＤＭＦのスラリーを５０℃からその核形成温度よりも低温の範囲で提供するステップと、
ｂ）所望の粒径の低減が達成されるまでスラリーを湿式摩砕するステップと
を含む。
【００９５】
上記スラリーは、ＤＭＦを適宜の溶媒と混合し、この溶媒−ＤＭＦ混合物をその溶解温度または核形成温度よりも低い温度に加熱することによって調製することができる。一実施形態において、上記温度は５０℃から核形成温度よりも低温の範囲である。別の実施形態において、上記ＤＭＦのスラリーは６０℃〜６２℃の範囲の温度である。
【００９６】
一実施形態において、ステップｂ）における上記湿式摩砕は、スラリーが連続的に冷却されている間に実施される。このスラリーを特定の温度まで冷却して、ＤＭＦの沈殿を最大にする。一実施形態において、上記スラリーは１０°〜２５℃の範囲の温度に冷却される。より詳細には、上記スラリーは１０°〜１５℃の範囲の温度に冷却される。一般に、上記溶液はゆっくりと冷却される。特定の実施形態において、上記スラリーは４〜２０時間、４〜１５時間、４〜１０時間、または４〜８時間かけて冷却される。
【００９７】
ある実施形態において、本方法における湿式摩砕は、ＤＭＦを含む上記スラリーを、所望の粒径の低減に達するまで高せん断混合機を通して再循環させることによって実施される。ＤＭＦの粒径を湿式摩砕ステップの間監視してもよい。
【００９８】
特定の実施形態において、本方法（例えば、第１、第２または第３の方法）に関して、該方法は、湿式摩砕ステップ後にＤＭＦを含むスラリーをその核形成温度よりも低い温度に加熱し、続いてこの加熱したスラリーを冷却することを更に含む。一実施形態において、上記スラリーは２０〜５０℃の範囲の温度に加熱される。より詳細には、上記スラリーは３８〜４２℃の範囲の温度に加熱される。あるいは、上記スラリーは約２８〜３２℃に加熱される。特定の実施形態において、本方法に関して、上記スラリーは１℃／分の速度で加熱される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本方法に関して、上記加熱されたスラリーは、０°〜１５℃、０°〜１０℃または０°〜５℃の範囲の温度に冷却される。一実施形態において、上記スラリーは１℃／分の速度で冷却される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本方法のいずれか１つは、上記湿式摩砕ステップ後にＤＭＦ粒子を単離することを更に含む。
【０１０１】
２．ＤＭＦ被覆粒子
第２の態様において、本発明は、腸溶性コーティングで被覆されたフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）出発粒子を含むＤＭＦ被覆粒子を提供する。本明細書では、ＤＭＦ出発粒子とは、腸溶性コーティングで被覆される前のＤＭＦ粒子をいう。本発明のＤＭＦ被覆粒子は胃液中で非常に安定であり、胃内滞留性製剤または剤形における使用に適する。更に、本ＤＭＦ被覆粒子は本技術分野で公知の腸溶性被覆ＤＭＦ粒子よりも小さい粒子径を有し、これにより、以下に記載される特定の胃内滞留性剤形に用いるのに適している。
【０１０２】
第１の詳細な実施形態において、溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人口胃液（ＳＧＦ）を用いたイン・ビトロ溶解試験に供される場合に、本発明のＤＭＦ被覆粒子が４〜１２時間にわたって放出するＡＰＩ（例えばＤＭＦ）は２５％以下、または２０％以下である。一実施形態において、４〜１２時間にわたって本ＤＭＦ被覆粒子から放出されるＤＭＦは、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％または５％以下である。
【０１０３】
第２の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第１の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ被覆粒子）の粒子径は、５００μｍ未満、４００μｍ未満、または３００μｍ未満である。一実施形態において、本ＤＭＦ被覆粒子の粒子径は、１００μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜４００μｍ、１００μｍ〜３５０μｍ、または１３０μｍ〜３５０μｍの範囲である。別の実施形態において、本ＤＭＦ被覆粒子の中位径（Ｄ５０）は、１００μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜４００μｍ、１５０μｍ〜３００μｍ、１００μｍ〜２５０μｍ、１５０μｍ〜２５０μｍ、または１５０μｍ〜２００μｍの範囲である。
【０１０４】
第３の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第１または第２の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ被覆粒子）においては径が均一に分布している。一実施形態において、本ＤＭＦ被覆粒子のスパンは１．５以下（例えば、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．０未満、０．９未満、０．８未満、０．７未満、０．６未満、または０．５未満）である。一実施形態において、本発明のＤＭＦ被覆粒子のスパンは、０．５〜１．５、０．５〜１．２、０．５〜１．０、０．５〜０．９、０．５〜０．８または０．６〜０．８の範囲である。
【０１０５】
第４の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第１、第２または第３の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ被覆粒子）において、上記腸溶性コーティングの重量は、上記ＤＭＦ出発粒子の重量の３０％よりも大きい、すなわち３０％の重量増加よりも大きい。一実施形態において、上記腸溶性コーティングの重量は、上記ＤＭＦ出発粒子の重量の４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１１０％または１２０％より大きい。一実施形態において、上記腸溶性コーティングの重量は、上記ＤＭＦ出発粒子の重量の３０〜２００％、５０〜１５０％、６０〜１５０％、７０〜１５０％、８０〜１５０％、８０〜１２０％または９０〜１２０％である。
【０１０６】
本発明において、概括的には、本技術分野において公知の任意の腸溶性コーティング材料を用いることができる。特定の実施形態において、上記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、上記腸溶性コーティングはメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸のメタクリル酸メチルに対する比は０．８：１〜１．２：１（例えば１：１）である。更により詳細な実施形態において、上記腸溶性コーティングはオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明の腸溶性コーティングは１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定はされない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【０１０８】
一実施形態において、本発明の腸溶性コーティングはオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。更に詳細には、クエン酸トリエチルのオイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する重量比は、１：１〜１：２０、１：１〜１：１０または１：３〜１：８である。更により詳細には、クエン酸トリエチルのオイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する重量比は１：５である。
【０１０９】
第５の詳細な実施形態において、本発明のＤＭＦ被覆粒子は、
（ｉ）溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人口胃液（ＳＧＦ）を用いたイン・ビトロ溶解試験に供される場合に、４〜１２時間にわたって放出するＡＰＩ（例えばＤＭＦ）は１５％以下であり、
（ｉｉ）中位径（Ｄ５０）が１００μｍ〜２５０μｍの範囲、スパンが０．５〜１．０の範囲であり、且つ
（ｉｉｉ）腸溶性コーティングを備え、該腸溶性コーティングの重量は上記ＤＭＦ出発粒子の重量の８０〜１２０％である。
【０１１０】
第６の詳細な実施形態において、上記第５の詳細な実施形態に記載のＤＭＦ被覆粒子に関して、上記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。より詳細な実施形態において、上記腸溶性コーティングは可塑剤を更に含む。更により詳細には、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。別のより詳細な実施形態において、上記腸溶性コーティングはオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含み、クエン酸トリエチルのオイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する比は１：５である。
【０１１１】
特定の実施形態において、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、本発明の第２の態様、または該態様に記載の第１、第２、第３、第４、第５もしくは第６の詳細な実施形態またはいずれかのより詳細な実施形態に記載されたＤＭＦ被覆粒子）中の上記ＤＭＦ出発粒子は、本発明の第１の態様に記載のＤＭＦ粒子（例えば該態様に記載の第１、第２、第３、第４、第５、第６もしくは第７の詳細な実施形態またはいずれかのより詳細な実施形態に記載されたＤＭＦ被覆粒子）である。
【０１１２】
３．剤形
本発明は、本発明の第２の態様または該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたＤＭＦ被覆粒子を含む剤形を提供する。
【０１１３】
特定の実施形態において、本発明の剤形（例えば単位剤形）は、１日１回の投与に適する。本発明の剤形（例えば単位剤形）はまた、ＤＭＦ吸収を改善するとも考えられる。
【０１１４】
Ａ．制御放出剤形
第３の態様において、本発明は、本発明の第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子を含む制御放出剤形を提供する。
【０１１５】
種々の実施形態において、本発明は、ＭＭＦ、イン・ビボでＭＭＦへと代謝され得る化合物（例えばＤＭＦ）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ（集合的に「ＡＰＩ」）を、対象の胃腸（「ＧＩ」）管中で、持続したまたはパルス状の形態で放出する制御放出剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形中の当該ＡＰＩは、少なくとも３時間（例えば、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、またはそれらの任意の範囲）、治療を受ける対象の胃及び／または小腸に保持される。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形中の当該ＡＰＩは、約３時間〜約１７時間、胃及び／または小腸内に保持される。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形中の当該ＡＰＩは、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、または少なくとも８時間、治療を受ける対象の胃及び／または小腸に保持される。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形中の当該ＡＰＩは、少なくとも５時間、少なくとも６時間、または少なくとも７時間、治療を受ける対象の胃及び／または小腸に保持される。
【０１１６】
本制御放出剤形は、マトリクス剤形、浸透圧性剤形、胃内滞留性剤形、腸内滞留性剤形、またはそれらの組み合わせであってよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、日量の当該ＡＰＩ（例えば、４８０ｍｇのＤＭＦ）が、１または複数の単位の本制御放出投薬システム単独によって提供される。いくつかの実施形態において、上記日量の当該ＡＰＩが、１または複数の単位の腸溶性被覆即時放出剤形との組み合わせで、１または複数の単位の本制御放出剤形によって提供される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、１日１回、１または複数の単位（例えば、１、２、３、４、５、もしくは６）の制御放出剤形の投与を（食物と共にまたは食物なしで）受けた対象は、当該対象における１または複数の以下の薬物動態学的パラメータ、すなわち、（ａ）約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ全体、（ｂ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ０〜１２、及び（ｃ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均ＡＵＣ０〜無限大を生じる。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は、（ａ）及び（ｂ）の両方、（ａ）及び（ｃ）の両方、または（ｂ）及び（ｃ）の両方を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、１日１回、単一の単位の本制御放出剤形または本明細書に記載の単位剤形の投与を（食物と共にまたは食物なしで）受けた対象は、当該対象における１または複数の以下の薬物動態学的パラメータ、すなわち、（ａ）約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ全体、（ｂ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ０〜１２、及び（ｃ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均ＡＵＣ０〜無限大を生じる。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は、（ａ）及び（ｂ）の両方、（ａ）及び（ｃ）の両方、または（ｂ）及び（ｃ）の両方を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、１日１回、単一の単位の本制御放出剤形または本明細書に記載の単位剤形の経口投与を（食物と共にまたは食物なしで）受けた対象は、約２．３６ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５０ｈ．ｍｇ／Ｌ、約２．７５ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．１０ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約３．１４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約４．９１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿曲線下面積０〜１２（ＡＵＣ０〜１２）を示す。一実施形態において、上記対象は約３．９３ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ０〜１２を示す。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、１日１回、単一の単位の本制御放出剤形または本明細書に記載の単位剤形の経口投与を（食物と共にまたは食物なしで）受けた対象は、約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約６．４０ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１０．１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿全曲線下面積（ＡＵＣ全体）を示す。一実施形態において、上記対象は約８．０２ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ全体を示す。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本制御放出剤形のＡＰＩの好適な量としては、単独で、または、例えば、第２の剤形（例えば、制御放出剤形もしくは腸溶性被覆即時放出剤形）からの１または複数の用量との組み合わせで、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲のそれぞれの化合物（例えばＤＭＦ）の日量を提供することができる量が挙げられる。
【０１２３】
本制御放出剤形は、任意の治療上有効な用量のＡＰＩ、例えば、多発性硬化症の治療において有効な量を含有する。例えば、本制御放出剤形におけるＤＭＦの好適な用量は、約２０ｍｇ〜約１ｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形におけるＤＭＦの好適な用量は、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形におけるＤＭＦの好適な用量は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形におけるＤＭＦの好適な用量は、約２００〜約６００ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形におけるＤＭＦの好適な用量は、約３００〜約６００ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、本制御放出剤形におけるＤＭＦの好適な用量は約４８０ｍｇであってよい。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本制御放出剤形におけるＤＭＦは、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇのＤＭＦ、またはそれらの任意の範囲である。
【０１２５】
本制御放出剤形は、上記のＤＭＦの用量に等価な量のＭＭＦを提供する量の、ＭＭＦへと代謝することができる化合物を含有していてもよい。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩの上記日量は、１または複数（例えば、１、２、３、４、もしくは５）の単位の本明細書の制御放出剤形によって提供される。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩの上記日量は、単一の単位の本明細書の制御放出剤形、すなわち、１日当たり１単位によって提供される。いくつかの実施形態において、１または複数（例えば、１、２、３、４、もしくは５）の本明細書の制御放出剤形は、１または複数（例えば、１、２、３、４、もしくは５）の単位の（例えば、本明細書に記載される）第二の剤形と同時投与されて、対象に上記日量の当該ＡＰＩを提供する。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩの上記日量は、１または複数（例えば、１、２、３、４、もしくは５）の単位の本明細書に記載の制御放出剤形及び１または複数（例えば、１、２、３、４、もしくは５）の単位の（例えば、本明細書に記載の）腸溶性被覆即時放出剤形によって提供される。例えば、いくつかの実施形態において、２単位の本制御放出剤形（例えば、２の本明細書に記載の浸透圧性剤形）と１の腸溶性被覆即時放出剤形が、例えばカプセルまたは錠剤中で組み合わせられて、対象に上記日量の当該ＡＰＩ（例えばＤＭＦ）を提供する。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本制御放出剤形は酸に可溶な外側のコーティングを備える。第１の投薬構成要素に適した酸に可溶なコーティングは本技術分野において公知であり、６．０より低いｐＨで溶解するコーティングが挙げられる。酸に可溶なコーティングの非限定的な例としては、ゼラチン、オイドラギット（登録商標）Ｅ−１００、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、及びキトサンコーティングが挙げられる。上記酸に可溶なコーティングは、当業者に公知の種々の技法（例えば噴霧技法）を用いて塗工することができる。
【０１２８】
各制御放出剤形に関する以下に列挙した構成要素に加えて、本制御放出剤形はまた、上述したものに加えて、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤も含んでいてよい。好適な薬学的に許容される添加剤は本技術分野で公知のもの、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９０，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に記載される結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、希釈剤、可塑剤等である。
【０１２９】
ａ．マトリクス剤形
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を受ける対象にＡＰＩを送達するためのマトリクス剤形を提供する。本明細書のマトリクス剤形は、ＡＰＩを含むコア（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）、1種または複数種の放出改変ポリマー、及び１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む。
マトリクス剤形に好適な放出改変ポリマーとしては、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロース及びセルロース誘導体、オイドラギット（登録商標）ポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ、ＲＬ）、ポビドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、キサンタンガム、カラギーナン及びその他の合成材料が挙げられる。上記放出改変ポリマーの量は当該マトリクス剤形の約２重量％〜約５０％であってよい。いくつかの実施形態において、上記放出改変ポリマーの量は、当該マトリクス剤形の約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、４５重量％、約５０重量％、またはそれらの任意の範囲であってよい。マトリクス剤形を調製するための種々の技法が公知である。
【０１３０】
本明細書のマトリクス剤形はまた被覆されていてもよい。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形は上記コアを封入する封止コーティングを備える。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形は外側の腸溶性コーティングを備える。いくつかの実施形態において、上記外側の腸溶性コーティングは封止コーティングを封入する。コーティングのための種々の技法が公知である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形は当該ＡＰＩのゼロ次放出を示す。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形は約２〜約２４時間（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４時間、またはそれらの任意の範囲）の持続期間に、対象の消化管において当該ＡＰＩを放出する。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形は約２〜約１０時間に、対象の消化管において当該ＡＰＩを放出する。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形は約４〜約６時間に、対象の消化管において当該ＡＰＩを放出する。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは胃で放出される。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは上部消化管で放出される。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは下部消化管で放出される。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは小腸で放出される。
【０１３２】
放出の速度は、１種または複数種の放出改変ポリマーの量、種類、及び比率を変化させることによって改変することができる。
【０１３３】
放出速度は当該マトリクス剤形の形態（例えば、錠剤またはマイクロタブレット）にも依存する場合がある。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩを含む本マトリクス剤形は二層またはモノリシック錠剤である。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形は当該ＡＰＩを含む複数のマイクロタブレットを含む。いくつかの実施形態において、上記二層型もしくはモノリシック錠剤、またはマイクロタブレットは被覆（例えば腸溶性被覆）されている。
【０１３４】
本明細書のマトリクス剤形の放出プロファイルはイン・ビトロ溶解法によって測定することができる。イン・ビトロ溶解法の標準試験プロトコルは公知である。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形の放出プロファイルは、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２により、標準化され明記されたＵＳＰ総則＜７１１＞溶解試験に準拠し、７５ｒｐｍの撹拌速度で試験した場合に、約８０％を超える当該ＡＰＩが約８時間未満（例えば、約６時間、約４時間）で放出されるという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、本マトリクス剤形の放出プロファイルは、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２により、標準化され明記されたＵＳＰ総則＜７１１＞溶解試験に準拠し、１００ｒｐｍの撹拌速度で試験した場合に、約８０％を超える当該ＡＰＩが約８時間未満（例えば、約６時間、約４時間）で放出されるという点を特徴とする。
【０１３５】
ｂ．浸透圧性剤形
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本制御放出剤形は浸透圧性剤形である。モノリシック錠剤、二層錠剤、及び三層錠剤を含む、但しこれらに限定されない、浸透圧性剤形の種々の調製技法が公知である。いくつかの態様において、本記浸透圧性剤形は浸透圧性モノリシック錠剤を含む。
【０１３６】
浸透圧性剤形は半透膜を有する錠剤であってもよい。上記半透膜によって水が当該錠剤中に浸入することができ、この水が、浸透圧を生み出す浸透物質及び／または薬物を懸濁化し、該薬物を、上記コーティングにレーザーで開けた孔を通して該被覆錠剤から搬出する親水性ポリマーを溶解する。
【０１３７】
本浸透圧性剤形は、ＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載されたいずれかの実施形態に記載のＤＭＦ被覆粒子）、１種または複数種の浸透剤、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤、及び任意選択で１種または複数種の放出改変ポリマーを含む浸透性コアを備えていてもよい。いくつかの実施形態において、上記半透膜被覆錠剤はゼラチンカプセル中に封入することもできる。上記半透膜コーティングに好適な材料としては、本技術分野で公知の材料、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）などのセルロース製品が挙げられる。好適な浸透剤としては、本技術分野で公知の浸透剤、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、フルクトースなどの糖または塩（例えば塩化ナトリウム）が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記浸透剤は、当該浸透圧性剤形の総重量の約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、またはそれらの任意の範囲の量で存在していてよい。いくつかの実施形態において、上記半透性膜コーティングは、当該浸透圧性剤形の総重量の約２重量％〜約２０重量％（例えば、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、またはそれらの任意の範囲）の量で存在していてよい。
【０１３８】
本浸透圧性剤形のための他の好適な材料としては本技術分野で公知の材料が挙げられ、例えば、本浸透圧性剤形は、水膨潤性ポリマー（例えばポリエチレンオキシド）、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）、水不溶性且つ水膨潤性のポリマー、水不溶性且つ水透過性のポリマー、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形は、Ｎ−ビニルピロリドンの単独重合体、Ｎ−ビニルピロリドンの共重合体、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルとの共重合体、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル共重合体、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、酢酸ビニルとクロトン酸との共重合体、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナンまたはキサンタンガムポリエチレンオキシド、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択されるポリマーを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形は、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸、アクリル酸エステル共重合体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（メタクリル酸−ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、３２，０００〜５，５００，０００の分子量を有するポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（電解質）複合体、ポリ（ビニルアルコール）、元の重量のおおよそ４００倍の水吸収性を有するアクリル酸塩ポリマー、ポリ（ビニルアルコール）とポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）との混合物、８０，０００〜２００，０００の分子量を有するポリ（アクリル酸）、１００，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリオキシポリエチレンオキシドポリマー、多糖類、寒天、アラビアガム、カラヤ、トラガント、アルギン、３０，０００〜３００，０００の分子量を有するペクチン、及びポリオキシブチレンポリオキシエチレンブロックポリマーからなる群より選択されるポリマーを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形は、セルロースアシレート、酢酸セルロース、セルロースジアシレート、二酢酸セルロース、セルローストリアシレート、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−、及びトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−、及びトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アロイレート、三吉草酸セルロース、三ラウリン酸セルロース、三パルミチン酸セルローストリ、三オクタン酸セルロース、三プロピオン酸セルロース、セルロースジエステル、二コハク酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二オクタン酸セルロース、二カプリル酸セルロース、酢酸ヘプトン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸オクトン酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸吉草酸セルロース、セルロースアセトアルデヒド、ジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、半透性ポリアミルスルファン、半透性ウレタン、セルロースアセテートメチルカルバメート、ジメチルアミノ酢酸セルロース、半透性スルホン化ポリスチレン、半透過性シリコーンゴム、半透性スチレン、スルホン化ポリスチレン、ポリウレタン、ポリジエチルアミノメチルスチレン、セルロースアセテートメチルカルバメート、エチルセルロース、シェラック、ポリメチルスチレン、ポリ酢酸ビニル、半透性（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）、及び半透性ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）からなる群より選択されるポリマーを含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形はポリエチレンオキシドまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。種々の市販のポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−８０、ＷＳＲ  Ｎ−７５０またはＷＳＲ−２０５）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶまたはＥ５０  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ）が、本浸透圧性剤形に用いるのに適する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形は当該ＡＰＩを放出し、該ＡＰＩのゼロ次放出を示す。いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形は約２〜約２４時間（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４時間、またはそれらの任意の範囲）の持続期間に、対象の消化管において当該ＡＰＩを放出する。いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形は約２〜約１０時間に、対象の消化管において当該ＡＰＩを放出する。いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形は約４〜約６時間に、対象の消化管において当該ＡＰＩを放出する。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは胃で放出される。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは上部消化管で放出される。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは下部消化管で放出される。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは小腸で放出される。
【０１４４】
本明細書の浸透圧性剤形の放出プロファイルもイン・ビトロ溶解法によって測定することができる。イン・ビトロ溶解法の標準試験プロトコルは公知である。いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形の放出プロファイルは、ＵＳＰ溶解装置２により、標準化され明記されたＵＳＰ総則＜７１１＞溶解試験に準拠し、７５ｒｐｍで試験した場合に、約８０％を超える当該ＡＰＩが約８時間未満（例えば、約６時間、約４時間）で放出されるという点を特徴とする。いくつかの実施形態において、本浸透圧性剤形の放出プロファイルは、ＵＳＰ溶解装置２により、標準化され明記されたＵＳＰ総則＜７１１＞溶解試験に準拠し、１００ｒｐｍで試験した場合に、約８０％を超える当該ＡＰＩが約８時間未満（例えば、約６時間、約４時間）で放出されるという点を特徴とする。
【０１４５】
ｃ．胃内滞留性剤形
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を受ける対象にＡＰＩを送達するための胃内滞留性剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形は、対象の消化管中で持続期間（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、または約２４時間）に当該ＡＰＩを放出する。いくつかの態様において、本胃内滞留性剤形は、単独でまたは第２の剤形（腸溶性被覆即時放出または遅延放出）との組み合わせで、対象の消化管中において、約２時間〜約１４時間（例えば、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、またはそれらの任意の範囲）の遅延時間で、パルス状の形態で当該ＡＰＩを放出する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形は治療を受ける対象の胃に保持され、その滞留時間は、例えば、約０．２時間〜約１８時間（例えば、約０．２時間、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、またはそれらの任意の範囲）である。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該ＡＰＩは、治療を受ける対象の胃に、例えば、約０．２時間〜約１８時間（例えば、約０．２時間、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、またはそれらの任意の範囲）保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該ＡＰＩは、治療を受ける対象の胃に少なくとも３時間（例えば、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、またはそれらの任意の範囲）保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該ＡＰＩは、治療を受ける対象の胃に約３時間〜約１７時間保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該ＡＰＩは、治療を受ける対象の胃に、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、または少なくとも８時間保持される。いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形中の当該ＡＰＩは、治療を受ける対象の胃に、少なくとも５時間、少なくとも６時間、または少なくとも７時間保持される。胃内滞留を実現するための種々の手段が公知である。例えば、いくつかの実施形態において、本胃内滞留性剤形は浮遊性剤形または膨潤性剤形である。
【０１４７】
浮遊性剤形
いくつかの実施形態において、本制御放出剤形は、胃液に接触した際に浮遊し、それによって治療を受ける対象の胃に当該ＡＰＩを保持する浮遊性剤形である。浮遊性剤形の種々の調製技法が公知である。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は浮遊性錠剤（例えば、二層もしくは三層錠剤）または浮遊性カプセルである。
【０１４８】
本明細書に記載の浮遊性剤形は活性層と浮遊性層とを備えていてもよく、該活性層はＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）及び１種または複数種の放出改変ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形の胃内滞留時間は約０．２時間〜約１８時間（例えば、約０．２時間、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、またはそれらの任意の範囲）である。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は、上記活性層が全ての当該ＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）を放出するまで胃の中で浮遊する。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は、上記活性層が全ての当該ＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）を放出する前には胃の中で浮遊する。本浮遊性剤形の胃内滞留時間は、例えば、発生させることができるガスの量及びガス発生の速度を調節することにより、上記浮遊性層を調節することによって制御することができる。上記胃内滞留時間を調整するための他の技法は公知である。
【０１４９】
上記浮遊性層に好適な材料としては、上記医薬組成物の密度を低下させることができる医薬賦形剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記浮遊性層はヒドロキシピロピルメチルセルロース、水素化ヒマシ油、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、架橋ポビドン、キトサン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される１種または複数種の低密度の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種の低密度の賦形剤の重量比は、本浮遊性剤形の密度が対象における胃液の密度よりも低くなるように調整される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、上記浮遊性層はケイ酸カルシウムなどの多孔性無機材料を含む。いくつかの実施形態において、内部に閉じ込められた空気を有する上記多孔質無機材料は、該多孔質無機材料内の空気が保持されるように、ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロース）ポリマーで被覆される。いくつかの実施形態において、上記浮遊性層は、本明細書に記載の１種または複数種の低密度の賦形剤を更に含む多孔質無機材料を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、上記浮遊性層は中空ミクロスフェアまたは対象の胃液中に浮遊するポリカーボネート樹脂を含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、上記浮遊性層はガス生成システムを備える。好適なガス発生システムは本技術分野で公知である。いくつかの実施形態において、上記浮遊性層は、少なくとも１種のガス発生システム（例えば、二酸化炭素発生システムは、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩を含む。）を備え、且つ少なくとも１種の親水性ポリマー（例えば、多糖類物質、タンパク質物質、ポロキサマー、高分子量ポリエチレングリコール、メタクリル酸のポリマー、アクリル酸のポリマー、メタクリル酸の誘導体、またはアクリル酸の誘導体）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などのセルロースポリマー、または多孔性無機化合物（例えば、シリカまたはシリカ誘導体）を含む。いくつかの実施形態において、上記浮遊性層は炭酸ナトリウム及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍを含む。いくつかの実施形態において、炭酸ナトリウムのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍに対する重量比は約１：５０〜約５０：１（例えば、約１：１〜約１：１０、約１：２〜約１：５、または約１：３）である。いくつかの実施形態において、上記浮遊性層は一対の発泡剤を含み、本制御放出剤形を対象に経口投与すると、本浮遊性剤形中の上記一対の発泡剤がガスを発生し、本胃内滞留性剤形を当該対象の胃液中に浮遊させる。
【０１５３】
本明細書に記載の浮遊性剤形は種々の形態をとることができる。例えば、いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は、上記浮遊性層と活性層とが圧縮成型または他の方法で接合されて錠剤構造を形成している、二層または三層錠剤である。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は上記浮遊性層が活性層を封入した二重錠剤構造である。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は上記浮遊性層と活性層とを封入したカプセル（例えば、軟質ゲルまたは硬質ゲルカプセル）である。いくつかの実施形態において、上記カプセルは部分的に酸に不溶なポリマーで被覆されている。
【０１５４】
本明細書に記載の浮遊性剤形は、上記活性層の構成に応じて徐放性剤形または遅延放出剤形であってよい。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は徐放性剤形であってよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記活性層は、本明細書に記載のマトリクス剤形または本明細書に記載の浸透圧性剤形である。
【０１５６】
本浮遊性剤形はまた遅延放出剤形であってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記活性層は、第２の剤形（例えば、腸溶性被覆即時放出剤形、または遅延放出剤形）と共に投与された場合に、約２時間〜約１４時間（例えば、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、またはそれらの任意の範囲）の遅延時間で当該ＡＰＩをパルス状に放出する遅延放出剤形である。ＡＰＩ（例えば、被覆されたＡＰＩ）を含む遅延放出剤形の好適な調製方法としては公知の方法が挙げられる。いくつかの実施形態において、本遅延放出剤形は、腸溶性被覆された活性層及び／または腸溶性被覆されたＡＰＩを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本遅延放出剤形は、約９０重量％の被覆されたＡＰＩ（例えば、被覆されたＤＭＦ粒子）と約１０重量％のセルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３ＬＶ）とから構成される。いくつかの実施形態において、本遅延放出剤形は、ＡＰＩを含むコア、内側の封止コーティング、それに続く半透性コーティングを備えていてよい。いくつかの実施形態において、本遅延放出剤形は外側の腸溶性コーティングを更に備えていてもよい。実施例１の例を参照されたい。
【０１５７】
本明細書に記載の浮遊性層には２以上の活性層及び／または２以上の浮遊性層が備えられていてもよい。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は２の浮遊性層を備える。いくつかの実施形態において、上記活性層は２の上記浮遊性層の間に配置されている。本浮遊性剤形が３層（例えば、２の活性層１の浮遊性層、または２の浮遊性層１の活性層）を有する本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、本浮遊性剤形は三層錠剤または三層を包含するカプセルであってよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は第２の活性層を備える。いくつかの実施形態において、第２の活性層は腸溶性被覆即時放出投薬構成要素である。但し、上記腸溶性被覆即時放出投薬構成要素は、３層錠剤構造において上記活性層と浮遊性層との間に配置されてはいない。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は、徐放性投薬構成要素と腸溶性被覆即時放出投薬構成要素の両方を備える。いくつかの実施形態において、本浮遊性剤形は、遅延放出投薬構成要素と腸溶性被覆即時放出投薬構成要素の両方を備え、該浮遊性剤形は投与された際に、約２時間〜約１４時間の遅延時間で当該ＡＰＩをパルス状に放出する。
【０１５９】
膨潤性剤形
本明細書に記載のいずれかの実施形態において、本制御放出剤形は、胃液に接触した場合に膨潤し、それによって治療を受ける対象の胃に当該ＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）を保持する剤形である。膨潤性剤形の種々の調製技法が公知である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９７２，３８９号及び第６，７２３，３４０  Ｂ２号は、本明細書に開示の実施形態において利用することができる膨潤性剤形を開示する。
【０１６０】
本明細書に記載の膨潤性剤形は、ＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）及び１種または複数種の膨潤性ポリマーを含んでいてよい。好適な膨潤性ポリマーとしては本技術分野で公知の膨潤性ポリマーを挙げることができ、例えば、ポリエチレンオキシド（例えばＰｏｌｙｏｘ  ２０５−ＮＦ）、及び／またはヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｋ１００Ｍ）を用いてもよい。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種の膨潤性ポリマーは、種々の重量比（例えば、約１０：１〜約１：１０）でのポリ（エチレンオキシド）とヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形は膨潤性錠剤（例えば、モノリシック、二層、もしくは三層錠剤）または膨潤性シート（例えば、任意選択で被覆されたＡＰＩが膨潤性ポリマーシートの１区画に包埋されているＡｃｃｏｒｄｉｏｎ  Ｐｉｌｌ（商標））である。いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形は、ＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）を含む活性層及び膨潤性層を備えるモノリシック錠剤である。いくつかの実施形態において、上記膨潤性層は上記活性層を封入する。いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形は、ＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子）を含む活性層及び膨潤層を備える二層錠剤である。いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形には２以上の活性層が存在する。いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形には２以上の膨潤性層が存在する。
【０１６２】
本明細書の膨潤性剤形は徐放性剤形または遅延放出剤形であってよい。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形は徐放性剤形である。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩが上記膨潤性ポリマーと共に膨潤性マトリクスを形成する。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは被覆（例えば、封止被覆、腸溶性被覆、またはそれらの組み合わせ）されている。いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形中の当該ＡＰＩは、該膨潤性剤形の総重量の約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、またはそれらの任意の範囲の量で存在していてよい。本膨潤性剤形中の上記１種または複数種の膨潤性ポリマーは、該膨潤性剤形の総重量の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、またはそれらの任意の範囲の量で存在していてよい。本膨潤性剤形はまた、該膨潤性剤形の総重量の約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、またはそれらの任意の範囲の量で医薬添加剤を含んでいてもよい。例えば、本膨潤性剤形は、約６０％の被覆ＤＭＦ、約２４％のＰｏｌｙｏｘ  ２０５−ＮＦ（ＰＥＯ）、約１５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ（ＨＰＭＣ）、及び約１％のステアリン酸マグネシウムから構成されていてもよい。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、上記膨潤性マトリクスは、約２〜約２４時間（例えば、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、またはそれらの任意の範囲）の期間にわたって当該ＡＰＩを徐放する。いくつかの実施形態において、上記膨潤性マトリクスは当該ＡＰＩのゼロ次放出を示す。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形は遅延放出剤形であり、第２の剤形（例えば、腸溶性被覆即時放出剤形、または遅延放出剤形）と共に投与された場合、該剤形は、約２時間〜約１４時間（例えば、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、またはそれらの任意の範囲）の遅延時間で当該ＡＰＩをパルス状に放出する。いくつかの実施形態において、上記膨潤性パルス状放出剤形は１種または複数種の膨潤性ポリマー及びＡＰＩを含む。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは被覆（例えば、封止被覆、腸溶性被覆、またはそれらの組み合わせ）されている。好適な膨潤性ポリマーは上述されている。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本膨潤性剤形は、遅延放出投薬構成要素と腸溶性被覆即時放出投薬構成要素の両方を備え、該膨潤性剤形は投与された際に、約２時間〜約１４時間の遅延時間で当該ＡＰＩをパルス状に放出する。
【０１６７】
折り畳まれた剤形
特定の実施形態において、本発明の制御放出剤形は、米国特許第６，６８５，９６２号、第８，６０９，１３６号及び第８，７７１，７３０号に記載されるもののような折り畳まれた剤形であり、それらの特許の教示全体が参照により本明細書に援用される。
【０１６８】
第１の実施形態において、本発明の折り畳まれた剤形は、経口摂取のための折り畳まれた形状から胃内滞留のための拡がった形状へと展開するように構成された折り畳まれたデバイスであって、２の外面層であり、それらの間に機能層を挟持する上記外面層を備え、上記機能層がＤＭＦを含み、上記デバイスの展開時に、胃内滞留させるための上記拡がった形状の維持を可能にするのに十分な機械的強度を上記デバイスに付与するように構成される、上記デバイスである。
【０１６９】
一実施形態において、上記機能層中のＤＭＦは、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に記載されたＤＭＦ被覆粒子である。
【０１７０】
別の実施形態において、上記機能層中のＤＭＦは腸溶性コーティングをもたないＤＭＦである。特定の実施形態において、未腸溶性被覆ＤＭＦが上記機能層に用いられる場合、本デバイスは、２の腸溶性層であって、該層の間に上記機能層を挟持する上記腸溶性層を更に備えていてもよく、上記２の外面層は上記腸溶性層の外側に位置する。あるいは、上記未腸溶性被覆ＤＭＦは腸溶性層中に包埋されていてもよい。別の実施形態において、上記未腸溶性被覆ＤＭＦは１種または複数種の腸溶性ポリマーを含む上記機能層中に包埋される。
【０１７１】
上記腸溶性層は本明細書に記載の１種または複数種の腸溶性ポリマーを含む。
【０１７２】
一実施形態において、上記外面層の少なくとも一方は穿孔を備える。あるいは、両方の外面層が穿孔を備える。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本折り畳まれたデバイスは、折り畳まれていない、積層された／統合されたデバイスの一方の面に平行に折り畳まれている。いくつかの実施形態において、上記折り畳まれた投薬構成要素は、全体として丸みを帯びた断面を有するように、且つ本折り畳まれたデバイスが容器（外被、例えばカプセル）中に容易に挿入可能となるように、該構成要素の中央から離れるに従って次第に小さくなる振幅のひだを有する。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、上記機能層は、１または複数の層を更に備えるマトリクスを備え、且つ本発明のＤＭＦ被覆粒子を含む医薬組成物を含み、ＤＭＦは上記マトリクスから放出可能である。いくつかの実施形態において、上記マトリクスは胃の内容物に不溶なポリマーまたはポリマー配合物を含む。いくつかの他の実施形態において、上記機能層は、上記ＤＭＦ被覆粒子を含む医薬組成物を含む区画と、上記ＤＭＦ被覆粒子を包埋するマトリクスとの組み合わせを備えていてもよい。
【０１７５】
いくつかの他の実施形態において、上記マトリクスは、少なくとも１種の不溶性ポリマー（または不溶性のポリマーの組み合わせ）と組み合わせた少なくとも１種の可溶性ポリマーまたは可溶性のポリマーの組み合わせを含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、上記機能層は、胃においてＤＭＦまたはＤＭＦ被覆粒子を放出しない。一実施形態において、上記機能層が胃において放出するのは、ＤＭＦ被覆粒子の２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である。
【０１７７】
あるいは、上記機能層は、８〜２０時間、８〜１５時間または８〜１２時間といった長期間にわたり、胃においてＤＭＦ被覆粒子を放出する。一実施形態において、上記機能層は、４〜２０時間にわたって、８〜２０時間にわたって、８〜１２時間にわたってまたは４〜８時間にわたって、上記内層からＤＭＦ被覆粒子の７０〜１００％、８０〜１００％、または９０〜１００％を放出する。
【０１７８】
上記１または複数の層はまた、（例えば、胃の内容物によりまたは胃の内容物に類似した媒体による湿潤後に）展開したときに、当該単層または多層デバイスの所望の形状を与えるように、強化用ポリマー組成物の層を備えていてもよい。上記所望の形状は、当該デバイスの湿潤及び展開の際に、すなわち服用後に、該デバイスの拡がった形状を維持することを可能にする機械的強度を有する強化用ポリマー組成物の組み込みによって実現することができる。上記強化用ポリマー組成物は、ＤＭＦを有する層（例えば、ポリマーマトリクス）を覆って、ＤＭＦを含む区画を覆って設けてもよく、及び／またはＤＭＦ層と一体的にまたはＤＭＦ層内に形成してもよい。
【０１７９】
一実施形態によれば、上記強化用ポリマー組成物は、１または複数の連続的なまたは非連続的なポリマーストリップの形態である。例えば、これらのストリップが、上記デバイスの周辺部に連続的なまたは非連続的な枠を画成してもよい。上記連続的なまたは非連続的な枠は、上記マトリクスに貼り付けられもしくは貼り合わされるか、または上記マトリクスと一体的に形成されるかのいずれであってよい。更に、ストリップとして、またはいわゆる枠を形成する連続的な形態において、上記強化用ストリップ／枠は、一般には該ストリップ／枠の幅に沿った、間隙、凹部もしくは切れ目などの単一または複数の欠損部を備えていてもよい。理論に拘束されるものではないが、かかるスリットは、所定の時間後（例えば、身体から当該デバイスが排出されることが望まれる時間、例えば１２時間後）に、該スリットを含む領域が弱まって破壊し、その結果該デバイスが崩壊し、最終的に幽門括約筋を通して胃から除去されるように、上記ストリップ／枠に沿って破壊可能な領域を設けるために不可欠であると考えられる。
【０１８０】
上記強化用組成物、ポリマーマトリクス及びＤＭＦもしくはＤＭＦ被覆粒子を含む上記医薬組成物（または集合的に医薬ＤＭＦ組成物として）は、時には上記機能層を構成する（機能性とは、これらの組み合わされた層が、当該デバイスの重要な機能性部分、一方では上記強化層によって確保される胃内滞留性を、他方では上記活性主要成分、すなわちＤＭＦを構成することを表わす）。この実施形態によれば、組み付けステップは、例えば、１もしくは複数の連続的なまたは非連続的なストリップの形態の、少なくとも１の上記強化用組成物の層を、上記ＤＭＦ医薬組成物を含む１もしくは複数の層に、または上記強化用ストリップ内に含まれる上記ＤＭＦ医薬組成物に組み付けることを含んでいてもよい。
【０１８１】
一実施形態によれば、上記ストリップは枠の形態であり、空隙を画定する内側の境界を有し、上記方法は、上記医薬ＤＭＦ組成物を含む上記１または複数の層が上記空隙に貼り付けられ、貼り合わせられ、または該空隙内に一体的に形成されるように、上記医薬ＤＭＦ組成物を含む１または複数の層に上記枠を組み付けることを含む。あるいはまたは更に、上記医薬ＤＭＦ組成物は少なくとも部分的に上記枠内に含まれていてもよい。
【０１８２】
上記医薬ＤＭＦ組成物は種々の形態で本デバイス中に含めることができる。その上記医薬ＤＭＦ組成物の本デバイス中への組み込みは組み付けステップにおいて行われる。したがって、本発明の一実施形態によれば、上記組み付けステップは、以下、すなわち、上記医薬ＤＭＦ組成物を１もしくは複数の層中にまたは１もしくは複数の層内の１もしくは複数の区画中に包埋すること（例えば、単一層が、該層を形成する異なる組成の上記ポリマー材料の複数の領域を備えていてもよく、それによって該層内に区別可能な領域／区画を形成し、これらの区画が、本デバイスからのＤＭＦの異なる放出プロファイルを与えるように、ＤＭＦを異なる形態で含み／放出してもよい。）；上記医薬用ＤＭＦ組成物を少なくとも２の層内に封じ込めること（例えば、上記層が当該薬剤を含むパウチを形成するように）；上記医薬用ＤＭＦ組成物を少なくとも１のポリマー膜のセグメント内に囲い込むこと；上記薬学的ＤＭＦ組成物を、本デバイスの上記１または複数の層の少なくとも１にもしくはその中に、または担体に貼り合わせること、該担体は、当該活性薬剤を（包埋する、封じ込めるまたは該薬剤を上記粒子状物質の外表面に貼り付けることによって）収納する粒子状物質（すなわち、マトリクス）を含むナノまたはミクロスフェア、ナノまたはマイクロカプセル、該活性薬剤で被覆または含浸したビーズ、顆粒、ペレット及び圧縮成型錠剤の形態であってよい、の少なくとも１を含む。
【０１８３】
本デバイスが胃において拡がった状態になった際に、イン・シチュで所望の機械的強度を与えるために、上記強化用ポリマー組成物、または本デバイスの少なくとも１の他の層が、胃液／胃の内容物に不溶なポリマーを含むことが好ましい。あるいは、上記機械的強度は、腸溶性及び非腸溶性の不溶性ポリマーの組み合わせによって与えることができる。
【０１８４】
上記強化用組成物は、前述の組成に加えて、本デバイス内のその形状またはその数（例えば、該強化用組成物からなるストリップの数）にかかわらず、上記不溶性組成物から滲出しない、且つ上記枠全体を崩壊させることなく抽出され得ないような形態で上記不溶性組成物中に封じ込められているかまたは架橋されているかのいずれかの、胃の内容物に可溶なポリマーを更に含んでいてもよい。
【０１８５】
好ましい実施形態によれば、本デバイスは、第１の材料からなる２の外面層であって、第２の材料からなり且つ上記医薬ＤＭＦ組成物を含む１または複数のストリップを備える１または複数の層を挟持する、上記２の外面層を備える積層デバイスである。上記外面シートは、以下に限定はされないが、胃の内容物に可溶なポリマー、胃の内容物に不溶なポリマー、及びそれらの２以上の任意の組み合わせからなる群より選択される１種または複数種のポリマーを含んでいてもよい。
【０１８６】
それでもなお、いくつかの他の実施形態によれば、上記積層デバイスは、第１の材料からなる２の外面層であって、第２の材料からなる１または複数のストリップを備える１または複数の層を挟持し、一方または両方の該外面層が上記医薬ＤＭＦ組成物を含むような、上記２の外面層を備える。この実施形態の文脈においては、上記医薬ＤＭＦ組成物は、例えば、インクジェット印刷によって、一方または両方の該外面層の外表面中に包埋されると共に、該該表面に堆積されてもよい。開発されているインクジェット技術は、均一な粒径分布を有するポリ（乳酸−共−ポリグリコール酸）（ＰＬＧＡ）ミクロスフェアの調製を可能にするものである［Ｒａｄｕｌｅｓｃｕ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｎｉｆｏｒｍ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｌｏａｄｅｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ  ｂｙ  ｉｎｋ  ｊｅｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｉｎｔｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ａｎｄ  １１．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，  Ｕｔａｈ，  ＵＳＡ  （２００３）］。次いでこれらのミクロスフェアは、薬剤を含んだ状態で、一方または両方の上記外面層に貼り付けられまたは貼り合わせられてもよい。
【０１８７】
一実施形態によれば、上記外面層は胃の内容物に可溶なポリマーまたはポリマー組成物を含む。別の実施形態において、上記外面層は腸において分解可能である。
【０１８８】
別の実施形態によれば、上記外面層は、可溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの混合物からなる。別の実施形態によれば、上記外面層は、架橋された水溶性ポリマー、例えばグルタルアルデヒドで架橋された可溶性ポリマー、または酵素的に加水分解された架橋ゼラチン及びその誘導体を含む。
【０１８９】
外面層組成物の別の例は、グルタルアルデヒドで架橋されたポリビニルアルコールフィルムであってもよい。あるいは、上記ポリビニルアルコールフィルムを１回または複数回の凍結−融解サイクルに供して結晶化を誘導することもできる。
【０１９０】
上記外面層組成物の更に別の例は、ガンマ線照射によって架橋されたポリエチレンオキシドフィルムであってもよい。
【０１９１】
上述の組成物に加えて、上記複数の層は、独立に、充填剤、潤滑剤、可塑剤及び他の薬学的に許容される加工助剤を含んでいてもよい。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、１または複数の外面層が穿孔を備える。一実施形態において、本デバイスの両方の外面層が穿孔を備える。上記穿孔は上記層が本デバイスに一体化される前に形成されてもよい；組み付けステップ中のまたは組み付けステップ後（すなわち、全ての層が一体となったユニットへと一緒に組み付けられた後）のサブステップとして、但し、折り畳みステップの前に；または上記外面層は、本デバイス（または少なくとも上記外面層）の湿潤時に穿孔が形成されるように、材料の組み合わせを構成してもよい。穿孔の寸法、分布パターン、形状及び量は、１種のデバイスと別のデバイスとの間で、単一のデバイスの１つの層内で、ならびに１つのデバイスの上記２の外面層の間で、当該デバイスの特定の設計及び穿孔の形成様式（例えば、穴の機械的スライスまたは胃の内容物による湿潤後の上記外面層の成分の溶解に由来する穿孔）に応じて変化する場合がある。
【０１９３】
上記穿孔は、穿孔される層に対して押圧される列状のピンまたはスライス用ナイフを有する穿孔装置を用いることによって実施してもよい。上記に示したように、上記穿孔は種々の寸法及び分布パターンの穿孔であってよく、上記２の外面層の間で異なっていてもよい。
この目的のために、上記穿孔装置は一連の異なる配置の列状のピンを備えていてもよく、それらのピン（またはナイフ）は同一のまたは異なる寸法等のピン（またはナイフ）である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、上記穿孔は複数の穴からなる。他の実施形態において、上記穿孔は複数の細孔からなる。
【０１９５】
本デバイスの層の組み付けは、米国特許第８，６０９，１３６号に記載されるものなどの、当業者に公知の種々の一体化／積層化技法によって容易に行うことができる。
【０１９６】
本デバイスの層の組み付けは当業者に公知の種々の一体化／積層化技法によって容易に行うことができる。上記組み付けは、それぞれの層を接触させる前に、いくつかの上記層の少なくとも一部の上に一体化のための薬剤を塗工することによって実施してもよい。上記被覆は１または複数の層の上であってよい。特定の例としては、上記外面層、上記ストリップ／枠及び上記薬剤または薬剤放出製剤を含む上記層の少なくとも１の表面への塗工が挙げられる。
【０１９７】
一実施形態によれば、上記一体化のための薬剤は、本デバイスの少なくとも一部の上記層上に噴霧してもよい接着剤である。この実施形態によれば、上記接着剤は、好ましくは、有機溶媒、有機溶媒の混合物、または塩溶液などの有機溶媒と水性溶媒の混合物である。より好ましくは、上記有機溶媒はエタノールまたは酢酸エチルとエタノールの混合物である。
【０１９８】
いくつかの他の実施形態によれば、上記組み付けは、溶着（熱溶着、高周波による溶着、超音波よる溶着等）、硬化（例えば、熱硬化）、融合すなわち両方の層の溶融を伴って、当該層間の界面に接着を形成する任意の他の技法、ならびに上記複数の層を一緒に加圧すること（室温／周囲温度を超える温度への加熱を伴うまたは伴わない）などによって容易に行われる。上記の他の技法は、当業者は理解する通り、上記組み付けを容易にするように、上記層に薬剤または物質を事前に塗工することを伴っていてもよい。
【０１９９】
別の好ましい実施形態において、上記外層の組成物は、その外表面の特性を改変するように、例えば、折り畳みの結果としての本デバイスの波打った表面の付着を防止するように処理される。この目的のために、上記組み付けステップは、付着防止コーティング、例えば、粉体コーティング、ポリマーコーティング、液体噴霧コーティング、分散液（ラテックス）コーティング等によって、一方または両方の外面層の外表面を被覆することを更に含んでもよい。上記粉体の塗工は、それぞれの層上への粉体コーティングの接着を容易にするように、上記に定義した接着剤を事前に塗工することを伴っていてもよい。
【０２００】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、（ｉ）ａ）一般的にはポリマーである第１の材料からなる第１の外面層と、ｂ）第１の外面層上に取り付けられた、一般的にはポリマーである第２の材料の枠と、ｃ）上記枠内に収納された薬物放出製剤と、ｄ）第１の材料からなり、上記枠上に取り付けられた第２の外面層とを備える積層デバイスを組み付けることと、（ｉｉ）上記積層デバイスを折り畳まれたデバイスへと折り畳むことと、（ｉｉｉ）上記折り畳まれたデバイスを少なくとも部分的に収納し、経口投与することができる送達デバイス、好ましくは胃内滞留性剤形を製造することとを含む、積層デバイス、好ましくは胃内滞留性剤形の製造方法が提供される。
【０２０１】
いくつかの好ましい実施形態において、上記枠は１の層を備える。他の実施形態において、上記枠は２以上の層を備える。１つの非限定的な実施形態によれば、上記枠は、その中の層の数には依らず、概略４００ミクロンの厚さを有する。
【０２０２】
更に、いくつかの他の実施形態によれば、本発明は、（ｉ）湿潤時に上記活性薬剤を透過する第１のポリマー材料からなり且つ外側の境界を有する、本質的に平面である２の第１のポリマーシート部分を調製または提供することと、（ｉｉ）第２のポリマー材料からなり、外側の境界及び内側の境界によって枠を画成し、該外側の境界が第１のポリマーシート部分の外側の境界と同一の形状であり、該内側の境界が空隙領域を画成する、本質的に平面である第２のポリマーシート部分を調製または提供することと、（ｉｉｉ）本質的に平面である第３のポリマーシート部分であって、水性媒体との接触時に該第３のシートから放出可能な薬剤または薬剤放出製剤を含み、薬物を含有し且つ放出するマトリクスであり、上記空隙領域内に収まる外側の境界を有する上記マトリクスを画成する、上記第３のポリマーシート部分を調製または提供することと、（ｉｖ）上記第３のシートが上記空隙領域内に配置され、上記の２つ（第２のシート部分及び第３のシート部分）が共に２の第１のポリマーシート部分の間に挟持され、全ての外側の境界が本質的に互いに重なり合い、このようにして積層デバイスを与えるように、上記４の部分を組み付けることと、（ｖ）上記積層デバイスをカプセルに収まる形態へと折り畳み、これを胃液に溶解する材料からなるカプセル内に挿入することとを含む、経口薬剤放出剤形の製造方法を対象とする。
【０２０３】
いくつかの場合において、この方法は、それぞれ第１、第２及び第３のポリマー材料からなる第１、第２及び第３のポリマーシートを調製し、該シートからそれぞれの第１、第２及び第３のポリマーシート部分を、それらの外側の境界の間で容易に重なり合うようにするために、全てのシートが同一の外側の形状を有するように切り出すことを含む。
【０２０４】
一層更に、別の実施形態によれば、（ｉ）単一または複数の層を備えていてもよく、枠を備えているかまたは枠からなっていてもよい、略平面の組み付け部材内に、薬剤または薬剤放出製剤を組み付けて、一体化または積層デバイスを形成することと、（ｉｉ）上記一体化または積層デバイスを、圧縮された一体化デバイスであって、当該圧縮された積層剤形の投影表面積が上記一体化デバイスの投影表面積の５分の１以下である上記圧縮された一体化デバイスへと加工することと；（ｉｉｉ）上記圧縮されたデバイスを少なくとも部分的に収納して、本胃内滞留性剤形を製造することとを含む薬剤送達デバイスの製造方法。
【０２０５】
この実施形態によれば、上記圧縮されたデバイスの投影表面積は、上記一体化／積層デバイスの投影表面積の６分の１以下、７分の１以下、８分の１以下、９分の１以下であってもよく、１０分の１以下の場合すらある。上記薬剤／薬剤放出製剤は、該薬剤／薬剤放出製剤を含む層の一部として組み付けられ、且つ少なくとも部分的に上記枠によって取り囲まれていてもよい。更に、略平面の上記組み付け部材は１または複数の外面層を備えていてもよい。この方法に係る好ましい実施形態は、少なくとも３の一体化された／積層された層を備える略平面の組み付け部材に関する。
【０２０６】
更に、本発明の別の実施形態によれば、上記組み付けステップは、第２の材料（上記外面層及び／または上記ストリップ／枠を形成する材料とは異なる）の層中に上記薬剤または薬剤放出製剤を導入することを含む。
【０２０７】
また、本発明の別の実施形態によれば、上記折り畳みステップは、圧縮機の２の対向する面であって、その各々が、一方の山部が他方の谷部と本質的に対向し、一方が他方に本質的に収まる波形の面を有するブロックを構成する上記面の間に、上記積層デバイスを載置することと；波打った三次元的なデバイスであって、その起伏が上記波形の面の形状に対応する上記デバイスを形成するように、上記２の対向する面を、一方を他方に対して押圧することとを含む。
【０２０８】
別の好ましい実施形態において、上記折り畳みステップは、上記起伏の山部及び谷部に沿って形成されたひだを有する折り畳まれたデバイスに、上記波打ったデバイスを２の側面から、且つ上記起伏に垂直な方向に押圧するように力を印加するステップを更に含む。
【０２０９】
いくつかの好ましい実施形態において、本折り畳まれたデバイスは、拡がった積層／一体化デバイスの面の一方と平行に折り畳まれている。別の好ましい実施形態において、本折り畳まれたデバイスは、全体として丸みを帯びた断面を有するように、且つ本折り畳まれたデバイスが容器（外被、例えばカプセル）中に容易に挿入可能となるように、該デバイスの中央から離れるに従って次第に小さくなる振幅のひだを有する。
【０２１０】
したがって、後者の好ましい実施形態によれば、上記圧縮機の２の対向する表面は、押圧後に、中央から端部に向かって減少する振幅を有する起伏が形成されるような波形を有し、次の上記垂直方向の押圧に際して、本質的に円形の断面が最終的に得られ、したがって上記ひだに平行な長手方向の軸を有する全体として円筒形状を有する。
【０２１１】
１つの好ましい実施形態において、上記最終的な断面は、本折り畳まれたデバイスを医薬品剤形において従来使用されている種類のカプセル中に挿入することができるようなものである。この後者の実施形態によれば、上記方法は、好ましくは、本折り畳まれたデバイスを、長手方向の軸に沿ってカプセルの片側半分の中に押し込むことによって、カプセル内に少なくとも部分的に収納することを更に含む。
【０２１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記実施形態の上記少なくとも部分的に収納するステップは、
上記折り畳まれたデバイスをカプセルの基部（すなわち、収納する前のカプセルの片側半分）の中に入れることと；
封入された、折り畳まれた一体化送達デバイス／剤形を形成するように、カプセルの蓋（すなわち、カプセルのもう一方の半分）を上記カプセルの基部に嵌め込むことと
を含む。
【０２１３】
いくつかの他の実施形態において、上記折り畳まれたデバイスは、包み込み（例えばポリマー糸条で）、浸漬（例えば型を形成すること）、噴霧（例えば、ポリマー被覆材料で）、封入、結合（例えば、ポリマー糸条で）、結束（例えば、ポリマー糸条で）、成型（例えば型を形成すること）、囲い込み及び封止から選択される少なくとも１の過程を通して、収納容器内に少なくとも部分的に収納される。
【０２１４】
第２の実施形態において、本発明の折り畳まれた剤形は、米国特許第８，７７１，７３０号に記載される、消化管におけるＤＭＦの徐放を有する生分解性の多層胃内滞留性剤形である。
【０２１５】
一実施形態において、本折り畳まれた剤形は、ＤＭＦまたは本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された）及び胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマーを含有する内層を備える。上記内層は第１の面及び反対側の第２の面を備える。少なくとも１の膜が上記内層を覆っている。上記膜は、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、該膜は胃液中で水和可能である。上記膜は、上記内層の両面に直接固定され且つその両面を覆い、平面方向の２０ｍｍを超える所定の長さを有し、上記膜及び内層は、患者の胃及び人工胃媒体内で可溶なカプセル内に配置するのに十分コンパクトな蛇腹折り形状に整えられている。上記膜及び内層は、胃媒体に接触してから３０分以内に、上記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さに展開する。上記膜は、環境から上記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ該内層から上記膜を通って環境への活性薬剤の通過を可能にする。
【０２１６】
一実施形態において、本発明の折り畳まれた剤形は、ＤＭＦまたは本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された）及び胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマーを含有する内層を備える。第１及び第２の膜が上記内層を覆い、上記膜は、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物を含み、該膜は水和可能である。第１及び第２の膜の幅及び長さは、上記内層の幅及び長さよりも大きい。第１及び第２の膜は、第１及び第２の膜の周辺部の周りで互いに直接、超音波溶着されているかまたは他の方法で貼り付けられているもしくは貼り合わされている。第１の膜は上記内層の第１の面に超音波溶着され、第２の膜は上記内層の第２の面に超音波溶着されている。上記超音波溶着された内層ならびに第１及び第２の膜は、平面方向の２０ｍｍを超える所定の長さを有し、胃または人工胃媒体内で可溶なカプセル内に配置するのに十分コンパクトな蛇腹折り形状に整えられている。十分な機械的強度及び安定性を有し、胃液に接触したときに未変化のままである超音波溶着。
【０２１７】
更に別の実施形態において、本発明の折り畳まれた剤形は、ＤＭＦまたは本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された）、及び胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、及び５．５より低いｐＨで実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに任意選択で可塑剤を含む内層を備える。少なくとも１の膜が上記内層を覆い、該膜は、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含む。上記膜は胃液の存在下で膨潤する。上記内層及び膜のそれぞれの中の少なくとも１種の材料は互いに超音波溶着することができる。上記膜は上記内層の両面に直接固定され且つ該両面を覆い、平面方向の２０ｍｍを超える所定の長さを有する。上記膜及び内層は、胃または人工胃媒体内で可溶なカプセル内に配置するのに十分コンパクトな蛇腹折り形状に整えられている。上記膜は、環境から上記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ該内層から上記膜を通って環境への活性薬剤の通過を可能にする。上記膜及び内層は、胃媒体に接触してから３０分以内に、上記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さに展開する。
【０２１８】
更に別の実施形態において、本発明の折り畳まれた剤形は、ＤＭＦまたは本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された）、及び胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、及び５．５より低いｐＨで実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層を備える。第１及び第２の膜が上記内層を覆い、上記膜は、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも1種の可塑剤を含む。上記膜は胃液の存在下で膨潤する。上記内層及び膜のそれぞれの中の少なくとも１種の材料は互いに超音波溶着することができる。上記膜は上記内層の両面に直接固定され且つ該両面を覆い、平面方向の２０ｍｍを超える所定の長さを有し、上記膜及び内層は、胃内で可溶なカプセル内に配置するのに十分コンパクトな蛇腹折り形状に整えられている。上記膜及び内層は、胃液に接触してから３０分以内に、上記蛇腹折り形状から少なくとも２０ｍｍの長さに展開する。第１及び第２の膜の幅及び長さは、上記内層の幅及び長さよりも大きい。第１及び第２の膜は、第１及び第２の膜の周辺部の周りで互いに直接超音波溶着されているかまたは他の方法で貼り付けられているもしくは貼り合わされている。第１の膜は上記内層の第１の面に超音波溶着されている。第２の膜は上記内層の第２の面に超音波溶着されている。上記膜は、環境から上記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ該内層から上記膜を通って環境への活性薬剤の通過を可能にする。超音波溶着された上記内層ならびに第１及び第２の膜は、平面方向の２０ｍｍを超える所定の長さを有する。胃内で可溶なカプセル内に配置するのに十分な蛇腹折り形状に整えられている上記膜及び内層。十分な機械的強度及び安定性を有し、胃液に接触したときに未変化のままである超音波溶着。
【０２１９】
一実施形態において、本胃内滞留性製剤は胃腸管におけるＤＭＦの徐放用であり、ｉ．）上記ＤＭＦ被覆粒子（第２の態様または該態様中のいずれかの実施形態に記載された）と、１種もしくは複数種の医薬賦形剤であって、その内の少なくとも１種がポリマーである上記賦形剤とを含む内層または内側の区画と；ｉｉ．）それぞれが、少なくとも１種の、胃液に溶解しないポリマーと親水性の膨潤性ポリマーとのポリマー配合物と、少なくとも１種の可塑剤とを含む、上記内側の膜の周りの外被を共に形成する２の膜と；ｉｉｉ．）任意選択で、上記カプセル内で折り畳まれたときに上記外側の膜が該外側の膜自体に付着することを防止する粉体またはフィルムを備える、それぞれの上記外側の膜を覆う更なる層とを備える。
【０２２０】
好ましい実施形態において、胃内滞留性製剤は有効に展開し、最大で２４時間まで酸性ｐＨで該製剤の機械的完全性を保持し、人工腸液中で３時間後に完全に生分解する。
【０２２１】
一態様において、上記内層中のポリマーは胃液に直ちには可溶でない分解性ポリマーである。別の態様において、上記ポリマーは、５．５よりも低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマーである。本発明はまた、上述のポリマーの混合物も企図する。
【０２２２】
一実施形態において、上記内層中の上記腸溶性ポリマーはポリメタクリル酸エステル共重合体である。異なる実施形態において、上記腸溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。好ましい実施形態において、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記されたＤＭＦ被覆粒子及び上記ポリマーは、上記内層に実質的に均一に分布している。
【０２２３】
別の実施形態において、上記外側の膜のポリマー配合物は、腸溶性ポリマーとしてゼラチンとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートとを含む。一実施形態において、上記外側の膜の上記腸溶性ポリマーはポリメタクリル酸エステル共重合体Ａ型である。別の実施形態において、上記外側の膜の上記腸溶性ポリマーはポリメタクリル酸エステル共重合体Ｃ型である。更なる実施形態において、上記外側の膜中の上記可塑剤はプロピレングリコールである。
【０２２４】
好ましい実施形態において、上記内層または内側の区画、上記外側の膜及び任意選択の更なる層は、超音波溶着を適用することによって封止される。
【０２２５】
更なる実施形態において、上記内層は、胃液での湿潤時に、本胃内滞留性製剤全体の少なくとも５０％の機械的強度を与える。好ましい実施形態において、本胃内滞留性製剤は人工胃液中で１時間以内にその最大強度に達する。更に別の好ましい実施形態において、上記内層は、胃媒体中で３０分以内にその当初の長さの少なくとも５０％まで展開する平面−蛇腹形状を有する。
【０２２６】
一態様において、本胃内滞留性製剤は人工腸液中で３時間以内に完全に分解可能である。更なる態様において、本胃内滞留性製剤は、低または中カロリーの食餌下で、最大２４時間胃内滞留する。更に別の態様において、本胃内滞留性製剤は胃内滞留中に胃内を移動する。
【０２２７】
本胃内滞留性製剤は経口投与用に設計され、容易に嚥下される標準の大きさのカプセルへと圧縮されるまたは折り畳まれる。活性成分ＤＭＦは、当該製剤の組成物中に溶解した物質、粉体、顆粒、球体、粒子、ミクロ粒子、ナノ粒子、多粒子、錠剤またはマイクロカプセルとして本胃内滞留性製剤に組み込まれる。
【０２２８】
一実施形態において、本胃内滞留性薬物送達システムは内層及び外層を含む。上記外層は、２のフィルムであって、上記内層より僅かに大きく、該フィルムの周囲の辺りで互いに封止または溶着され、上記内層を完全に囲い込む上記フィルムから形成される。上記外層を互いに接続する溶着に加えて、上記内層の外側部分も上記外層に溶着される。
【０２２９】
あるいは、本胃内滞留性薬物送達システムは内層及び外層を備える一方、上記外層は、上記内層と大きさが同一であり、且つそれらの周囲及び上記内側の層の外側部分の辺りで互いに封止または溶着された２の膜から形成されている。任意選択で、本胃内滞留性薬物送達システムは、大きさが内側の膜／外側の膜の組み付け部材よりも大きいかまたは該部材と等しいかのいずれかであり、且つ該膜が該膜自体に対して粘着することを防止するために上記組み付け部材を囲い込む更なる層を備え；上記層は、上記組み付け部材に超音波溶着されているかまたは他の方法で貼り合わされているもしくは貼り付けられている１または複数の膜によって形成されてもよく、任意選択で当該ＡＰＩを含んでいてもよい。上記超音波溶着されているかまたは他の方法で貼り合わされている内層及び外層は蛇腹状の形状に折り畳まれ、カプセル内に配置される。いくつかの実施形態において、上記カプセルはゼラチンまたはヒプロメロースからなる。上記の層は、充填される当該カプセル内の空間の量を最大にするように、本質的に楕円形の多角形の形態につくられている。上記ゼラチンまたはヒプロメロースカプセルが胃媒体中で溶解すると、上記内層及び外層は上記蛇腹折り畳形状からより平面状の形状へと伸張する。
【０２３０】
本発明の胃内滞留性製剤は、胃の蠕動及び機械的収縮に耐える能力に起因して、ＤＭＦの吸収及び生物学的利用能を大幅に改善し、その結果、当該薬物を、消化管の非吸収領域中へ早期に輸送することなく、該薬物の吸収部位に対して制御された形態で放出する。本胃内滞留性製剤は、低または中カロリーの食餌下で最大２４時間、狭い吸収ウインドウでＤＭＦを胃内滞留させることができる。更に、哺乳動物にこれらの製剤を投与することにより、ＤＭＦの薬物動態学的特性及び薬力学的特性を改善することができる。本胃内滞留性製剤は完全分解性であることから、薬物放出後に除去されないこととなる非分解性残渣を生成することなく、適正な用量の当該薬物を投与する手段を提供する。
【０２３１】
本胃内滞留性製剤は、全ての構成要素が完全生分解性である平面−蛇腹形状を有する内層の組み合わせに起因して、安定であり、完全分解性であり、且つ消化管中において効率的にＤＭＦを送達する。平面蛇腹形状を有する、膨潤性の外側の膜の層と実質的に非膨潤性の内層との組み合わせによって、当該製剤が胃に到達したところで上記内層が展開過程を経て、そのようにして胃内滞留時間が延長され且つ実質的にまたは完全に放出されるまで該剤形が排出されることを防ぐ。
【０２３２】
徐放性胃内滞留性製剤
一実施形態において、本発明は、消化管中におけるＤＭＦの徐放用の、安定した、分解性の多層胃内滞留性製剤を提供する。本胃内滞留性製剤は、ｉ．）本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された）、１種または複数種のポリマーならびに可塑剤及び／または可溶化剤及び／または充填剤などの１種または複数種の修飾剤を含む内層または内側の区画と；ｉｉ．）それぞれが、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含む２の外側の膜と、ｉｉｉ．）任意選択で、それぞれの外側の膜を覆い、且つ該外側の膜が該膜自体に対して粘着することを防止する粉体またはフィルムを備える更なる層とを備える。
【０２３３】
本発明の別の実施形態によれば、ＤＭＦの徐放用の、分解性の多層胃内滞留性製剤を、ＤＭＦを即時に放出する、上記外側の膜を覆い、且つＤＭＦ（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたものなどの本発明のＤＭＦ被覆粒子）及びポリマーならびに任意選択で他の本技術分野で公知の添加剤を含む１または複数の即時放出層と結合して、組み合わせたＤＭＦの即時放出及び徐放用の、分解性の多層胃内滞留性製剤を形成することができる。任意選択で、それぞれの外側の膜を覆い、且つ該外側の膜が該膜自体に対して粘着することを防止する粉体またはフィルムを備える更なる層が備えられる。即時及び制御放出製剤に関する更なる開示が後述される。
【０２３４】
ａ）内層
本胃内滞留性製剤における上記内層または内側の区画は、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたもの）及び上記内層全体に実質的に均一分布したポリマーを含む。上記ポリマーは、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、５．５より低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、疎水性ポリマーまたはそれらの混合物であってよい。上記内層または内側の区画は、可塑剤、湿潤剤、充填剤及びその他などの許容される医薬品添加剤を更に含んでもよい。
【０２３５】
本発明に好適な、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシイド及びメチルセルロースがある。上記腸溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸エステル共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースアセテートスクシネートまたはヒプロメロースフタレートであることが好ましい。これらのポリマーは、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたもの）と組み合わされる。
【０２３６】
上記内層は平面蛇腹形状を有することが好ましい。この特徴と、上記内層または内側の区画中に上記ポリマーが存在することによって、上記内層が実質的な機械的強度をもつ。上記内層は、約０．５〜１５Ｋｇｆ／ｍｍ２のヤング率での機械的強度を有することが好ましい。上記範囲は約３．０〜約１０．０Ｋｇｆ／ｍｍ２または約３．０〜約６．０Ｋｇｆ／ｍｍ２であることができることが好ましい。応力は、当該胃内滞留性製剤が人工胃液中で１時間以内に最大強度に達するように、人工胃液中で１時間後に約０．０３〜約０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲であってよい。あるいは応力の範囲は、約０．０５〜約０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２または約０．１〜約０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２であってよい。
【０２３７】
上記内層の成分を変更してもよい。いくつかの例において、上記内層は、上記外層と該内層の間が効果的に溶着できないようになっている。かかる状況においては、上記内層は、２以上の部分であって、それぞれの部分が限定された機能を有する上記部分から構成されていてもよい。一例において、中央の領域（溶着されていない）を、上記活性成分を保持するための別個のフィルムとして形成し、中央部分に且つこの中央部分を支持することとなる、更なる部分を備える上記内側のフィルムの上に配置してもよい。この更なる部分は、その後、上記外層に溶着することができる。別の例において、上記内層を、胃媒体中で必要な機械的強度を発現するように形成することができないのに対して、任意選択で薬物を含まない、少なくとも１の更なる層を足場として用いることもでき、該足場の上に上記薬物貯留フィルムを載置し、これを上記骨格の片面または両面に溶着するまたは他の方法で貼り合わせるもしくは貼り付けることもでき、上記組み付け部材を本送達システムの上記外側の膜及び他の構成要素に溶着するもできる。
【０２３８】
ｂ）外側の膜
本胃内滞留性製剤におけるそれぞれの上記外側の膜は、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体に不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含む。
【０２３９】
本発明に好適な成分の例としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、デンプン、及びゼインが挙げられる。上記親水性ポリマーはゼラチンであることが好ましい。それぞれの上記外側の膜中のゼラチンの量は、全外側の膜の組成物の約２０〜約４５％、好ましくは、全外側の膜の組成物の約２５〜約３５％である。
【０２４０】
上記外側の膜に用いることができる腸溶性ポリマーの例としては、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート及びポリメタクリル酸エステル共重合体が挙げられる。上記腸溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸エステル共重合体Ａ型またはポリメタクリル酸エステル共重合体Ｃ型であることが好ましい。
【０２４１】
本発明に好適な可塑剤としては、種々のポリエチレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。上記可塑剤はプロピレングリコールであることが好ましい。
【０２４２】
上記外側の膜は胃液の存在下で膨潤し、人工腸液中で２時間以内に完全に分解可能である。平面蛇腹形状を有する、膨潤性の外側の膜の層と非膨潤性の内層との組み合わせによって、当該製剤が胃に到達したところで上記内層が展開過程を経て、そのようにして胃内滞留時間が延長され且つ完全に放出されるまで本薬物含有剤形が排出されることを防ぐ。一実施形態において、上記内層の膨張速度は上記膜の膨潤速度よりも小さい。
【０２４３】
上記膜は、環境から上記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ該内層から上記膜を通って環境への上記ＤＭＦ被覆粒子の通過を可能にする。
【０２４４】
いくつかの例において、かかる輸送の動力学は容認できないほど低い場合がある。したがって、いくつかの実施形態において、上記外側の膜に１または複数の開口孔を穿ち、上記膜を通る物質移動過程を容易にしてもよい。好ましい実施形態において、上記開口孔は上記形成された薬物層の当該部周辺の領域にわたって均一に分布している。
【０２４５】
ｃ）任意選択の更なる層
本発明の胃内滞留性製剤は、それぞれの上記外側の膜を覆い、且つ粉体またはフィルムを備える任意選択の更なる層を更に備えていてもよい。いくつかの例において、上記外側の層がカプセル中で互いに粘着し、上記カプセルの溶解時に適切に展開しないことが見られる場合がある。かかる状況においては、この任意選択の層は、上記外側の膜が該膜自体に対して粘着することを防止し、本ＧＲＤＦが適切に展開することを可能にする。好ましい実施形態において、上記任意選択の層は、少なくとも1種の粉体、及び任意選択で少なくとも１種のポリマーを含む。他の実施形態において、好ましいポリマーは速やかに溶解するフィルム形成材であり、該形成材は、以下に限定はされないが、可溶性セルロース誘導体、すなわちメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース；種々のグレードのポビドン；ポリビニルアルコール及びその誘導体、すなわちＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ；可溶性ガム及びその他から選択することができる。上記フィルムは、界面活性剤、可塑剤及び湿潤剤を更に含んでいてもよい。
【０２４６】
超音波溶着
上記の内層または内側の区画、外側の膜、任意選択の層及び／または即時放出層は、多くの手段によって互いに貼り合わせることができる。これらは超音波溶着を適用することによって封止されていることが好ましい。これらの目的に好適な装置の一例としてＲｉｎｃｏ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ製のＤｙｎａｍｉｃ  ７４５超音波溶着機があるが、他の装置を用いることもできる。上記の溶着は、上記外層を互いに溶着すると共に上記内層の周辺部を外層に溶着することによって、内層を外層の内部に効果的に封止する。上記の溶着はまた、外被全体を封止することなく、効率的に上記層を互いに貼り合わせることができ、このことは、当該配合処方が適合するものである場合には、同一材料間の溶着である必要がないことを意味する。
【０２４７】
上記溶着に対して、当業者のニーズに基づいて異なるパターン及び時間を用いてもよい。上記層の周辺部を互いに溶着することはできるが、現在の実施形態は、制御放出のための活性薬剤を保持する上記内層の大部分に対する加熱または影響を最小限にするように、本ＧＲＤＦデバイスの中央部分は溶着していない。いくつかの状況において、本ＧＲＤＦの組成に基づいて、上記内層のより多くの部分を溶着することが必要な場合があり得る。
【０２４８】
低または中カロリーの食餌下での胃内滞留
本胃内滞留性製剤は長期間にわたってその物理的完全性を維持するので、低または中カロリーの食餌下でＤＭＦが最大で２４時間胃に保持される。低及び中カロリーの食餌を用いることが好都合である。というのも、低及び中カロリーの食餌は当該患者の通常の食習慣に従い、本ＧＲＤＦの投与の各例に対して過度の食事を要しない。本ＧＲＤＦは長期間胃に保持され得るにもかかわらず、全ての上記ＧＲＤＦの構成要素は分解性であり、該構成要素が腸に到達すると完全に分解される。
【０２４９】
第３の実施形態において、本発明の折り畳まれた胃内滞留性剤形は、ＤＭＦを含む内層及び該内層を覆う少なくとも１の外側の膜を備え、上記外側の膜は、上記内層の速度よりも速い速度で水和可能である。上記外側の膜及び内層は蛇腹折折り畳み形状に整えられ、該外側の膜及び内層は、胃液に接触した際に当初の蛇腹折り畳み形状から拡がった形状へと展開するのに十分な機械的力を与える。
【０２５０】
特定の実施形態において、本胃内滞留性剤形は、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、または少なくとも１２時間胃に保持される。
【０２５１】
第１の詳細な実施形態において、本折り畳まれた胃内滞留性剤形は、当該デバイスが胃に保持されているときには実質的にＤＭＦを放出しない一方、小腸においてはＤＭＦを即時に放出する遅延パルス放出形態である。一実施形態において、胃において放出されるＤＭＦは、２０％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である。一実施形態において、小腸において、ＤＭＦの７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上または９９％以上が２時間以内、または１時間以内に放出される。
【０２５２】
一実施形態において、上記遅延パルス放出形態では、上記内層が本発明のＤＭＦ被覆粒子を含む。
【０２５３】
別の実施形態において、上記遅延パルス放出形態では、上記内層は、未腸溶性被覆ＤＭＦを含む。一実施形態において、上記未腸溶性被覆ＤＭＦは腸溶性層に包埋されている。あるいは、上記剤形は、２の腸溶性層であって、それらの間に上記内層を挟持し、本明細書に記載の１種または複数種の腸溶性ポリマーを含む上記腸溶性層を更に備える。別の実施形態において、上記未腸溶性被覆ＤＭＦは、１種または複数種の腸溶性ポリマーを含む上記内層に包埋されている。本技術分野で公知の任意の腸溶性ポリマー、特に本明細書に記載されるものを、本明細書に記載の剤形において用いることができる。
【０２５４】
一実施形態において、上記内層は、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたもの）及び該内層全体に実質的に均一に分散したポリマーを含む。上記ポリマーは、胃媒体に不溶な任意且つ適宜のポリマーまたはポリマー配合物であってよい。
【０２５５】
第２の詳細な実施形態において、本折り畳まれた胃内滞留性剤形は遅延徐放形態である。上記内層は本発明のＤＭＦ被覆粒子を含み、胃において長期間にわたってＤＭＦ被覆粒子を放出する。一実施形態において、７０〜１００％、８０〜１００％、または９０〜１００％のＤＭＦ被覆粒子が４〜２０時間にわたって、８〜２０時間にわたって、８〜１２時間にわたってまたは４〜８時間にわたって、上記内層から放出される。
【０２５６】
上記内層は、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたもの）及び該内層全体に実質的に均一に分散したポリマーを含む。上記ポリマーは、胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマー、５．５より低いｐＨにおいて実質的に不溶な分解性腸溶性ポリマー、疎水性ポリマーまたはそれらの混合物であってよい。上記内層は、可塑剤、湿潤剤、充填剤及びその他などの許容される医薬添加剤を更に含んでいてもよい。
【０２５７】
本発明に好適な胃液に直ちには可溶でない分解性親水性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド及びメチルセルロースがある。上記腸溶性ポリマーとしては、ポリメタクリル酸エステル共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースアセテートスクシネートまたはヒプロメロースフタレートであることが好ましい。これらのポリマーは、本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、第２の態様及び該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたもの）と組み合わせられる。
【０２５８】
特定の実施形態において、（例えば、第３の実施の形態または第１もしくは第２の詳細な実施形態に）上記の内層は平面蛇腹形状を有する。この特徴と、上記内層中に上記ポリマーが存在することによって、上記内層が実質的な機械的強度をもつ。上記内層は、約０．５〜１５Ｋｇｆ／ｍｍ２のヤング率での機械的強度を有することが好ましい。上記範囲は約３．０〜約１０．０Ｋｇｆ／ｍｍ２または約３．０〜約６．０Ｋｇｆ／ｍｍ２であることができることが好ましい。応力は、当該胃内滞留性製剤が人工胃液中で１時間以内に最大強度に達するように、人工胃液中で１時間後に約０．０３〜約０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲であってよい。あるいは応力の範囲は、約０．０５〜約０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２または約０．１〜約０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２であってよい。
【０２５９】
特定の実施形態において、上記デバイス中の上記外側の膜は胃液の存在下で膨潤し、人工腸液中で２時間以内に完全に分解可能である。平面蛇腹形状を有する、膨潤性の外側の膜の層と非膨潤性の内層との組み合わせによって、当該製剤が胃に到達したところで上記内層が展開過程を経て、そのようにして胃内滞留時間が延長され且つ完全に放出されるまで本薬物含有剤形が排出されることを防ぐ。一実施形態において、上記内層の膨張速度は上記膜の膨潤速度よりも小さい。
【０２６０】
本胃内滞留性製剤におけるそれぞれの上記外側の膜は、少なくとも１種の、親水性ポリマーと胃媒体中で不溶なポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含む。
【０２６１】
本発明に好適な成分の例としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、デンプン、及びゼインが挙げられる。上記親水性ポリマーはゼラチンであることが好ましい。それぞれの上記外側の膜中のゼラチンの量は、全外側の膜の組成物の約２０〜約４５％、好ましくは、全外側の膜の組成物の約２５〜約３５％である。
【０２６２】
上記外側の膜に用いることができる腸溶性ポリマーの例としては、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート及びポリメタクリル酸エステル共重合体が挙げられる。上記腸溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸エステル共重合体Ａ型またはポリメタクリル酸エステル共重合体Ｃ型であることが好ましい。
【０２６３】
本発明に好適な可塑剤としては、種々のポリエチレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。上記可塑剤はプロピレングリコールであることが好ましい。
【０２６４】
特定の実施形態において、上記外側の膜は、環境から上記内層への胃媒体の通過を可能にし、且つ該内層から上記膜を通って環境への上記活性薬剤の通過を可能にする。
【０２６５】
特定の実施形態において、第３の実施形態または第１もしくは第２の詳細な実施形態に記載の折り畳まれた胃内滞留性剤形は、２の外側の膜であって、それらの間の上記内層を挟持する上記外側の膜を備える。上記のように上記剤形が上述の２の腸溶性層を備える場合、上記２の外側の膜はそれぞれ上記２の腸溶性層の外側に位置している。
【０２６６】
特定の実施形態において、上述の折り畳まれた胃内滞留性剤形は、胃で溶解可能である経口摂取用のカプセル内に配置される。
【０２６７】
特定の実施形態において、上記剤形は、胃媒体に接触した場合、３０分以内に、２０分以内に、１５分以内にまたは１０分以内に、当初の蛇腹折り畳み形状から少なくとも２０ｍｍの長さを有する拡がった形状へと展開する。
【０２６８】
特定の実施形態において、本胃内滞留性製剤は、効果的に展開し、酸性のｐＨで最大で２４時間その機械的完全性を保持し、且つ人工腸液中で３時間後に完全に生分解する。
【０２６９】
ｄ．腸内滞留性剤形
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を受ける対象にＡＰＩを送達するための腸内滞留性剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形は、約０．２５〜約２４時間（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、または約２４時間）の持続期間に対象の消化管中でＡＰＩを放出する。例えば、粘膜付着または機械的保持による、腸内滞留を実現するための種々の方法が公知である。
【０２７０】
粘膜付着性剤形
いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形は、治療を受ける対象の消化管（例えば小腸）の粘膜表面に付着性である粘膜付着性剤形である。いくつかの実施形態において、本粘膜付着性剤形中のＡＰＩ（例えば、第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に記載されたＤＭＦ被覆粒子）が治療を受ける対象の小腸中に保持される。粘膜付着性剤形を調製するための種々の技法が公知である。例えば、本明細書中に参照により援用される米国特許第６，０２２，５６２号は、フィルム形成ポリマー誘導体、疎水性可塑剤、機能性薬剤、及び窒素含有ポリマーで被覆された薬物の粒子を含有するマイクロカプセルを開示する。これらの微粒子は小腸中に残留し、ある期間にわたって当該薬物を放出する。粘膜付着性剤形の有効性の評価方法も公知である。
【０２７１】
本明細書中に参照により援用される米国公開第２００４／０２３４６０１  Ａ１号もまた粘膜付着性剤形を開示する。
【０２７２】
別の粘膜付着性剤形の例が、本明細書中に参照により援用される米国特許第８，２９８，５７４  Ｂ２号に開示される。
【０２７３】
本明細書の粘膜付着性剤形はＡＰＩ及び１種または複数種の粘膜付着性ポリマーを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、当該ＡＰＩは、封止被覆され、腸溶性被覆され、または封止被及び腸溶性被覆されている。いくつかの実施形態において、本粘膜付着性剤形中の唯一の活性医薬成分はＤＭＦである。好適な粘膜付着性ポリマーは公知であり、該ポリマーとしては、粘膜（例えば小腸の粘膜）に対して、付着性であるまたは水和時に付着性となる任意のポリマーが挙げられる。上記粘膜付着性ポリマーは、カチオン性、アニオン性、または中性であってよい。上記粘膜付着性ポリマーは天然物または合成物であってよい。上記粘膜付着性ポリマーは生体適合性であってもよい。上記粘膜付着性ポリマーは水溶性または水に不溶であってよい。
【０２７４】
非限定的な、本発明に好適な合成粘膜付着性ポリマーとしては、例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（アクリル酸メチル）誘導体、ポリカーボネート、ポリアルキレングリコール、ポリビニルエーテル／ビニルエステル／ハロゲン化ビニル、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、ポリメチルメタクリル酸、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられる。
【０２７５】
非限定的な、本発明に好適な生体適合性粘膜付着性ポリマーとしてはまた、例えば、セルロース系ポリマー、エチレングリコールポリマー及びその共重合体、オキシエチレンポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ならびにヒアルロン酸のエステルも挙げられる。
【０２７６】
非限定的な、本発明に好適な合成粘膜付着性ポリマーとしてはまた、例えば、セルロース誘導体（例えば、ＣＭＣ、ＣＭＣナトリウム、チオール化ＣＭＣ、ヒドロキシルエチルセルロース（ＨＥＣ）、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース）及びポリ（アクリル酸）系ポリマー（例えば、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリアクリル酸エステル、ポリ（メチルビニルエーテル−共−メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸−共−アクリル酸エチルヘキシル）、ポリ（メタクリル酸エステル）、ポリ（シアノアクリル酸アルキル）、ポリ（シアノアクリル酸イソヘキシル）、ポリ（シアノアクリル酸イソブチル）、またはアクリル酸とＰＥＧとの共重合体）も挙げられる。
【０２７７】
非限定的な、本発明に好適な天然粘膜付着性ポリマーとしては、例えば、アガロース、キトサン、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、及び種々のガム（例えば、グアー、キサンタン、ジェラン、カラギーナン）が挙げられる。
【０２７８】
非限定的な、本発明に好適なカチオン性粘膜付着性ポリマーとしては、例えば、アミノデキストラン、キトサン、トリメチル化キトサン、及びジメチルアミノエチルデキストランが挙げられる。
【０２７９】
非限定的な、本発明に好適なアニオン性粘膜付着性ポリマーとしては、例えば、キトサン−ＥＤＴＡ、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、ＣＭＣ、ペクチン、ＰＡＡ、ポリカーボネート（ＰＣ）、アルギン酸ナトリウム、ＣＭＣナトリウム、及びキサンタンガムが挙げられる。
【０２８０】
非限定的な、本発明に好適な中性粘膜付着性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシエチルデンプン、ＨＰＣ、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、及びスクレログルカンが挙げられる。
【０２８１】
非限定的な、本発明に好適な水溶性粘膜付着性ポリマーとしては、例えば、ＣＰ、ヒドロキシルエチルセルロース（ＨＥＣ）、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＡＡ、ＣＭＣナトリウム、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
【０２８２】
非限定的な、本発明に好適な水に不溶な粘膜付着性ポリマーとしては、例えば、キトサン、エチルセルロース（ＥＣ）、及びＰＣが挙げられる。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、上記１種または複数種の粘膜付着性ポリマーは、キトサン、レクチン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種の粘膜付着性ポリマーは、上述の好適な粘膜付着性ポリマーの任意の組み合わせであってよい。
【０２８４】
本明細書に記載のいずれかの実施形態において、本粘膜付着性剤形は、任意且つ適宜の形態（例えば、ミクロスフェア、ミクロ粒子、ナノ粒子、フィルム、または錠剤）であってよい。いくつかの実施形態において、本粘膜付着性剤形はミクロスフェアの形態である。いくつかの実施形態において、本粘膜付着性剤形は錠剤の形態である。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本粘膜付着性剤形は、対象の消化管中で持続期間（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、または約２４時間）に当該ＡＰＩ（例えば、ＤＭＦ）を放出する。
【０２８６】
機械的保持
いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形は、約２時間〜約１２時間（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、またはそれらの任意の範囲）の長期間消化管（例えば小腸）中に保持される（例えば、機械的に保持される）、約５０ミクロン〜約１０００ミクロン（例えば、約５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、７５０、１０００ミクロン、またはそれらの任意の範囲）の平均径を有する、複数のＡＰＩ含有ミクロ粒子を含む剤形である。いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形のＡＰＩは、治療を受ける対象の小腸中に保持される。いくつかの実施形態において、上記ミクロ粒子の平均径は約１００ミクロン〜約５００ミクロンである。いくつかの実施形態において、上記ミクロ粒子の平均径は約５０ミクロン〜約５００ミクロンである。いくつかの実施形態において、本腸内滞留性剤形中の唯一の活性医薬成分はＤＭＦである。例えば、Ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ（登録商標）法による、機械的に保持される腸内滞留性剤形の調製方法は公知である。
【０２８７】
Ｂ．単位剤形
第４の態様において、本発明は、本発明の第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記したＤＭＦ被覆粒子を含む単位剤形を提供する。特定の実施形態において、本発明の単位剤形は現在の１日２回の投与レジメンと類似の薬物動態学的プロファイルを有し、１日１回の投与に好適である。
【０２８８】
本発明の第３の態様に記載の制御放出剤形は、単位剤形もしくは単位剤形の一部として、またはキット中で提供されてもよい。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、キット（例えばブリスターパック）は、１または複数の医薬製剤を備え、該医薬製剤は、対象に経口投与された場合、治療を受ける対象の消化管（例えば、上部消化管または下部消化管）に、持続性またはパルス状の形態で総日用量のＡＰＩを送達する（例えば、治療を受ける対象の上部消化管または下部消化管（例えば小腸）に）。いくつかの実施形態において、上記キット（例えばブリスターパック）は物理的に分離された少なくとも２の剤形（例えば、２のカプセル、２の錠剤、または１のカプセルと１の錠剤）を備え、該剤形の少なくとも１が本明細書の制御放出剤形である。いくつか実施形態において、上記キット（例えばブリスターパック）の上記医薬製剤（複数可）における唯一の活性成分はＤＭＦである。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、本発明は単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本単位剤形は１単位の本明細書に記載の制御放出剤形である。いくつかの実施形態において、本単位剤形は、１または複数の単位の本明細書に記載の制御放出剤形と１または複数の単位の第２の剤形（例えば、本明細書に記載の制御放出剤形、腸溶性被覆即時放出剤形、それらの組み合わせ）との組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記制御放出剤形は徐放性剤形である。いくつかの実施形態において、第２の剤形は遅延放出剤形である。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、本単位剤形は、
第１の用量の当該ＡＰＩを含む第１の投薬構成要素と、
第２の用量の当該ＡＰＩを含む第２の投薬構成要素と
を備え、対象に経口投与された場合に、治療を受ける対象の消化管（例えば、上部消化管または下部消化管（例えば小腸））に、持続性またはパルス状の形態で、１または複数の用量の当該ＡＰＩを送達する。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本単位剤形中の第２の用量の当該ＡＰＩは、少なくとも３時間（例えば、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、またはそれらの任意の範囲）、治療を受ける対象の胃及び／または小腸中に保持される。いくつかの実施形態において、本単位剤形中の第２の用量の当該ＡＰＩは、約３時間〜約１７時間、胃及び／または小腸中に保持される。いくつかの実施形態において、本単位剤形中の第２の用量の当該ＡＰＩは、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、または少なくとも８時間、治療を受ける対象の胃及び／または小腸中に保持される。いくつかの実施形態において、本単位剤形中の第２の用量の当該ＡＰＩは、少なくとも５時間、少なくとも６時間、または少なくとも７時間、治療を受ける対象の胃及び／または小腸中に保持される。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、本単位剤形の第２の投薬構成要素は上記の制御放出剤形（例えば、本発明の第３の態様に記載の胃内滞留性の折り畳まれた剤形）である。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、第１及び第２の投薬構成要素は１の剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）であってよい。いくつかの実施形態において、本単位剤形中の唯一の活性成分はＤＭＦである。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、（例えば、本明細書に記載される）本単位剤形は、薬物放出のパルスを与える初期の遅延時間後の第１の用量の当該ＡＰＩ及び１または複数の更なる用量の当該ＡＰＩが、薬物放出の更なるパルスを与えるそれぞれの遅延時間後にそれぞれ放出される二峰性または多峰性の形態で、ＭＭＦまたはイン・ビボでＭＭＦへと代謝され得る化合物を放出する。いくつかの実施形態において、上記薬物放出のパルスは治療を受ける対象の上部消化管に送達される。いくつかの実施形態において、上記薬物放出のパルスは治療を受ける対象の下部消化管に送達される。いくつかの実施形態において、上記薬物放出の１つのパルスは治療を受ける対象の下部消化管に送達され、上記薬物放出の第２のパルスは治療を受ける対象の上部消化管に送達される。
【０２９６】
吸収に関しては、ＤＭＦをパルスで下部消化管ではなく上部消化管へ送達することの方が有利である。いくつかの実施形態において、上記ＤＭＦのパルスは、治療を受ける対象の上部消化管に送達される。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、単位剤形であって、該単位剤形を経口投与すると、ＭＭＦまたはイン・ビボでＭＭＦへと代謝され得る化合物を、上部消化管にパルスで送達する本単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本単位剤形は、
第１の用量のＡＰＩを含む第１の投薬構成要素と、
第２の用量のＡＰＩを含む第２の投薬構成要素と
を備え、
該単位剤形が対象に経口投与されると、第１及び第２の用量のＡＰＩがパルス状の形態で上記対象の消化管に送達される。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、本単位剤形の第２の投薬構成要素は、本発明の第３の態様に上記された制御放出剤形である。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、１日１回、本明細書に記載の単位剤形の経口投与を（食物と共にまたは食物なしで）受けた患者は、当該対象における１または複数の以下の薬物動態学的パラメータ、すなわち、（ａ）約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ全体、（ｂ約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ０〜１２、及び（ｃ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均ＡＵＣ０〜無限大を示す。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は、（ａ）及び（ｂ）の両方、（ａ）及び（ｃ）の両方、または（ｂ）及び（ｃ）の両方を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。
【０３００】
いくつかの実施形態において、１日１回、本明細書に記載の単位剤形の経口投与を受けた対象は、約２．３６ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５０ｈ．ｍｇ／Ｌ、約２．７５ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．１０ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約３．１４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約４．９１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿曲線下面積０〜１２（ＡＵＣ０〜１２）を示す。一実施形態において、上記対象は約３．９３ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ０〜１２を示す。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、１日１回、本明細書に記載の単位剤形の経口投与を（食物と共にまたは食物なしで）受けた対象は、約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約６．４０ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１０．１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿全曲線下面積（ＡＵＣ全体）を示す。一実施形態において、上記対象は約８．０２ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ全体を示す。
【０３０２】
第１の投薬構成要素
対象へ本単位剤形を経口投与すると、第１の用量のＡＰＩを含む第１の投薬構成要素は、上記対象の上部消化管で吸収されるように、例えば第１のＡＰＩのパルスとして、第１の用量を与えることができる。本明細書に記載のいずれの実施形態においても、第１の投薬構成要素は腸溶性被覆された即時放出または遅延放出剤形であってよい。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素における唯一の活性成分はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素は、第２の態様または該態様に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載された本発明のＤＭＦ被覆粒子を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素のＡＰＩの好適な量としては、単独で、または、例えば、第２の投薬構成要素からの１または複数の用量との組み合わせで、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲のそれぞれの化合物の日量を提供することができる量が挙げられる。
【０３０４】
第１の投薬構成要素のＤＭＦの好適な用量は、任意の治療上有効な用量、例えば、多発性硬化症の治療において有効な量であってよい。例えば、第１の投薬構成要素のＤＭＦの好適な用量は２０ｍｇ〜１ｇのＤＭＦであってよい。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は、約２００〜約６００ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は、約３００〜約６００ｍｇであってよい。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素におけるＤＭＦは、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇのＤＭＦ、またはそれらの任意の範囲である。
【０３０６】
第１の投薬構成要素は、上記のＤＭＦの用量に等価な量のＭＭＦを提供する量の、ＭＭＦへと代謝することができる化合物を含有していてもよい。
【０３０７】
好適な第１の投薬構成要素は、マイクロペレット、マイクロタブレット、（例えば、軟質または硬質ゼラチンカプセルなどの）カプセル、顆粒、または錠剤の形態であってよい。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素はマイクロタブレットまたはマイクロペレット（例えば、腸溶性被覆マイクロタブレットまたはマイクロペレット）の形態である。好適なマイクロタブレットまたはマイクロペレットは、限定はされないが、当該マイクロタブレットまたはマイクロペレットに塗工されるいずれかの任意選択のコーティングを除いて、平均径が５，０００ミクロン以下（例えば、４，０００ミクロン以下、３，０００ミクロ以下、２，０００ミクロン以下、１，０００ミクロン以下、または５００ミクロン以下）のマイクロタブレットまたはマイクロペレットである。ＤＭＦを含むマイクロタブレットまたはマイクロペレット（例えば、腸溶性被覆マイクロタブレットまたはマイクロペレット）の調製方法は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，５０９，３７６に記載されるように、当技術分野で公知である。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素は酸に可溶な外側のコーティングを備える。例えば、いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素は腸溶性被覆マイクロタブレットまたはマイクロペレットの形態であり、該腸溶性被覆マイクロタブレットまたはマイクロペレットは、酸に可溶なコーティングで、例えば、軟質外殻または硬質外殻のゼラチンカプセル中に封入される。
【０３０９】
第１の投薬構成要素のための他の好適な酸に可溶なコーティングは、本技術分野において公知であり、６．０より低いｐＨで溶解するコーティングが挙げられる。酸に可溶なコーティングの非限定的な例としては、ゼラチン、オイドラギット（登録商標）Ｅ−１００、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、及びキトサンコーティングが挙げられる。上記酸可溶性コーティングは、当業者に公知の種々の技法（例えば、噴霧技法）を用いて塗工することができる。
【０３１０】
第１の投薬構成要素はまた、上述したものに加えて、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤も含んでいてよい。好適な薬学的に許容される添加剤は本技術分野で公知のもの、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９０，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に記載される結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、希釈剤、可塑剤等である。
【０３１１】
第２の投薬構成要素
第２の投薬構成要素は、第３の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に上記された制御放出剤形（例えば、本発明の第３の態様に記載の胃内滞留性の折り畳まれた剤形）である。いくつかの実施形態において、第２の剤形中の唯一の活性成分はＤＭＦである。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素のＡＰＩの好適な量としては、単独で、または、例えば、第１の剤形からの１または複数の用量との組み合わせで、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲のそれぞれの化合物（例えばＤＭＦ）の日量を提供することができる量が挙げられる。
【０３１３】
第２の投薬構成要素のＤＭＦの好適な用量は、任意の治療上有効な用量、例えば、多発性硬化症の治療において有効な量であってよい。例えば、第２の投薬構成要素のＤＭＦの好適な用量は、約２０ｍｇ〜約１ｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は、約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのＤＭＦの任意の用量であってよい。いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は約２００〜約６００ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素におけるＤＭＦの好適な用量は約３００〜約６００ｍｇであってよい。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素におけるＤＭＦは、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇのＤＭＦ、またはそれらの任意の範囲である。
【０３１５】
第２の投薬構成要素は、上記のＤＭＦの用量に等価な量のＭＭＦを提供する量の、ＭＭＦへと代謝することができる化合物を含有していてもよい。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素は第１の投薬構成要素に関して記載した酸に可溶な外側のコーティングを備える。
【０３１７】
第１及び第２の投薬構成要素の関係
いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素と第２の投薬構成要素とは、共にカプセルの一部である。いくつかの実施形態において、第２の投薬構成要素は、酸に可溶な蓋（例えばゼラチン製の蓋）を備える浮遊性カプセルであり、第１の投薬構成要素は、第２の投薬構成要素のパルス状コーティングまたは層と上記酸に可溶な蓋（例えばゼラチン製の蓋）との間に配置される。経口投与されると、上記酸に可溶な蓋（例えばゼラチン製の蓋）が胃液に溶解し、第１の用量の薬物（例えばＤＭＦ）を第１の投薬構成要素から放出する。同時に、第２の投薬構成要素が胃液中に浮遊し、胃液によってゆっくりと浸食された後に、パルス状コーティングまたは層（例えば、ＤＭＦ）が崩壊して第２の用量の薬剤を放出する。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素は第２の投薬構成要素を封入する。いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素は酸に可溶なコーティングによって更に封入される。いくつかの実施形態において、第２の投与量要素は外側の耐酸性コーティングを備える。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素と第２の投薬構成要素とは、互いに物理的に結合されておらず（例えば、２のカプセル、２の錠剤、または１のカプセルと１の錠剤として）、キット（例えばブリスターパック）中で提供される（例えば、パッケージ化されている）。例えば、いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素は（例えば、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇのＤＭＦを含有する）非胃内滞留性カプセルであり、第２の投薬構成要素は（例えば、本明細書に記載の）制御放出剤形である。したがって、本単位剤形の経口投与は、（例えば、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇのＤＭＦを含有する）非胃内滞留性カプセルと１の（例えば、本明細書に記載の）制御放出剤形とを、１回の投与として同時にまたは実質的に同時に経口投与する必要がある。
【０３２０】
別の実施形態において、本単位剤形は、即時放出構成要素と制御放出構成要素とを備える胃内滞留性の折り畳まれた剤形である。これらの剤形は、本発明の第３の態様の第２の実施形態に上記されたように、内層または内側の区画と少なくとも２の外側の膜とを備え、更に上記外側の膜を覆い、且つＤＭＦ（例えば、本発明の第２の態様または該態様に記載のいずれかの実施形態に記載されたＤＭＦ被覆粒子）及びＤＭＦを即時放出する可溶性ポリマーを含む１または複数の即時放出層を備える。即時放出に用いることができる可溶性ポリマーの例としては、可溶性セルロース誘導体、すなわちメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース；種々のグレードのポビドン；ポリビニルアルコール及びその誘導体、すなわちＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ；可溶性ガム及びその他から選択することができる。上記フィルムは、ＰＥＧ、種々のグレードのポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、可塑剤及び湿潤剤を更に含んでいてもよい。
【０３２１】
別の実施形態において、本単位剤形は、消化管におけるＤＭＦの即時放出及び徐放用であり、ｉ．）本発明のＤＭＦ被覆粒子（例えば、上記第２の実施形態もしくはいずれかの詳細な実施形態に記載のもの）及びポリマーを含む内層または内側の区画と；ｉｉ．）共に上記内側の膜の周りの外被を形成する２の膜であって、それぞれが少なくとも１種の、胃液に溶解性ではないポリマーと親水性膨潤性ポリマーとのポリマー配合物、及び少なくとも１種の可塑剤を含む上記膜と；ｉｉｉ．）ＤＭＦ（例えば、第２の実施形態または該実施形に記載のいずれかの詳細な実施形態に記載されたＤＭＦ被覆粒子）及び、ＤＭＦを即時放出し、一方の外側の膜または両方の外側の膜または外側の膜の一部の外面に貼り合わされた可溶性ポリマーを含む１または複数の層とを備える。任意選択で、カプセルの内で折り畳まれている場合に、上記外側の膜が粘着することまたは即時放出膜が該膜自体に対して粘着することを防止する粉体またはフィルムを備える、更なる層がそれぞれの即時放出膜を覆っていてもよい。いくつかの実施形態において、上記即時放出膜は、カプセルの内で折り畳まれている場合に、該膜自体に対して粘着することを防止する表面特性を有する。
【０３２２】
上記内層及び外層は一般的には互いに溶着されるが、上記即時放出層は一般に、本ＧＲＤＦデバイスの残余部分とのそれほど強力な接合を必要とはしない。むしろ上記即時放出製剤は、対象とする薬物を送達するために迅速に溶解することとなる。上記即時放出層は、適合性のある溶媒、超音波溶着、または他の手段を用いて本ＧＲＤＦの外面に貼り付けられてもよい。
【０３２３】
更なる即時放出層を加える上記機能は１日１回の投与形態の開発において特に有益である。本発明の即時放出及び制御放出の特質を組み合わせることによって、ＤＭＦ放出プロファイルを変化させることができる。結果として、患者は、当該薬物の治療レベルを迅速に実現し、最大で２４時間の長期間にわたってこれらのレベルを維持する目的で、即時のＤＭＦの大量投与ならびにＤＭＦの長期にわたる送達の両方を受けることができる。
【０３２４】
コーティング
上記薬物の即時放出の更なる送達方法として、当該薬物を含むコーティングを上記カプセルに塗工してもよい。胃に入ると、上記コーティングは即時に上記薬物を放出することができ、当該薬物の放出プロフィールを向上させる。カプセルへのコーティングの塗工方法は当業者に周知である。
【０３２５】
一実施形態において、本発明の単位剤形は、
第１の用量のＤＭＦを含み、腸溶性被覆即時放出剤形である第１の投薬構成要素と、
第２の用量のＤＭＦを含む第２の投薬構成要素と
を備え、本単位剤形中の第２の用量のＤＭＦが治療を受ける対象の胃に少なくとも３時間保持され、第２の投薬構成要素が本発明の第３の態様に記載のいずれかの胃内滞留性の折り畳まれた剤形である。
【０３２６】
一実施形態において、上記胃内滞留性の折り畳まれた剤形は上記の第３の実施形態に記載のものである。より詳細には、上記胃内滞留性の折り畳まれた形態は、上記の第１の詳細な実施形態に記載の遅延パルス放出剤形である。別のより詳細な実施形態において、上記胃内滞留性の折り畳まれた形態は、上記の第２の詳細な実施形態に記載の遅延徐放性剤形である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、第１の投薬構成要素と第２の投薬構成要素とは、互いに物理的に結合されておらず（例えば、２のカプセル、２の錠剤、または１のカプセルと１の錠剤として）、キット（例えばブリスターパック）中で提供される（例えば、パッケージ化されている）。
【０３２８】
３以上の投薬構成要素を備える単位剤形
いくつかの実施形態において、本単位剤形は、例えば、当該ＡＰＩの徐放、または３以上の放出のパルスを提供するための３以上の投薬構成要素を有するように構成されている。いくつかの実施形態において、第１及び第２の投薬構成要素を備える本単位剤形は、１または複数の用量の当該ＡＰＩを含む１または複数の投薬構成要素を更に含み、対象へ本単位剤形を経口投与すると、第１、第２及び上記１または複数の用量の当該ＡＰＩが持続的なまたはパルス状の形態で対象の消化管（例えば、上部消化管または下部消化ＧＩ管）に送達される。パルス状送達システムにおける２の連続するパルス間の時間（例えば、第１のパルスと第２のパルスとの間、または第２のパルスと第３のパルスとの間等）は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、またはそれらの任意の範囲であってよい。
【０３２９】
４．治療方法
ＤＭＦ及びその活性代謝産物ＭＭＦは、種々の疾患または障害の治療または予防的処置に有用であることが示されてきた。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＭＦの投与が有益である疾患または障害の治療方法であって、該方法を必要とする対象に、（例えば、本明細書に記載の）単位剤形を１日当たり１回（すなわちＱＤ投与）経口投与することを含む、上記方法も提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＭＦの投与が有益である疾患または障害の治療または予防的処置方法であって、該方法を必要とする対象に、本発明の第１の態様に記載のＤＭＦ粒子または本発明の第２の態様に記載のＤＭＦ被覆粒子を含む医薬組成物を経口投与することを含む、上記方法も提供する。上記本発明の医薬組成物は、上記本発明のＤＭＦ粒子またはＤＭＦ被覆粒子及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【０３３０】
上記治療は急性治療または（例えば、１、２、３、４、５、８、１０、または１２週間を超える）慢性治療であってよい。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、上記ＤＭＦの投与が有益である疾患または障害は、
多発性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主反応、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、悪性貧血及び慢性活動性（＝ルポイド）肝炎、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎及び限局性腸炎クローン病からなる群より選択される自己免疫疾患、
パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、色素性網膜症または各種のミトコンドリア脳筋症からなる群より選択されるミトコンドリア病、
進行性全身強皮症、梅毒性骨軟骨炎（ウェゲナー病）、大理石様皮膚（網状皮斑）、ベーチェット病、汎動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、変形性関節症、痛風、動脈硬化症、ライター病、肺肉芽腫、各種の脳炎、内毒素性ショック（敗血性毒素ショック）、敗血症、肺炎、脳脊髄炎、拒食症、肝炎（急性肝炎、慢性肝炎、中毒性肝炎、アルコール誘発肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝不全及びサイトメガロウイルス性肝炎）、レナートＴ−リンパ腫症、メサンギウム腎炎、血管形成術後再狭窄、再潅流症候群、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス咽頭結膜熱及びアデノウイルス性眼炎などのアデノウイルス性疾患、ＡＩＤＳ、ギラン・バレー症候群、ヘルペス後すなわち帯状疱疹後神経痛、炎症性脱髄性多発神経炎、多発性単神経炎、膵線維症、ベヒテレフ病、バレット食道、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウィルス）感染症、心筋リモデリング、間質性膀胱炎、ＩＩ型糖尿病、ヒト腫瘍放射線増感、化学療法剤に対する悪性細胞の多耐性（化学療法における多剤耐性）、環状肉芽腫瘍ならびに乳癌、大腸癌、黒色腫、原発性肝細胞癌、腺癌、カポジ肉腫、前立腺癌、急性骨髄性白血病などの白血病、多発性骨髄腫（形質細胞種）、バーキットリンパ腫及びキャッスルマン腫瘍などのがんからなる群より選択されるＮＦ−κＢ介在性疾患、
心不全、心筋梗塞、狭心症及びそれらの組み合わせからなる群より選択される心血管疾患、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、ＰＤＧＦ誘発性の気管支平滑筋細胞へのチミジンの取り込み、気管支平滑筋細胞増殖、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される呼吸器疾患、
副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、脳性麻痺、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病（バッテン病としても知られる）、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スチール・リチャードソン・オルツェウスキー病、脊髄癆、中毒性脳症、ＬＨＯＮ（レーバー遺伝性視神経萎縮症）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシス；脳卒中）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん；赤色ぼろ線維）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、リー症候群、ＭＮＧＩＥ（ミオパチー及び外眼筋麻痺；ニューロパチー；胃腸；脳症）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、ＮＡＲＰ、遺伝性痙性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、及びフリードライヒ失調症からなる群より選択される神経変性または神経炎症、または
視神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経障害（ＡＩＤＰ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、急性横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）またはその他の遺伝性疾患（例えば、白質ジストロフィー、レーバー視神経萎縮、及びシャルコー・マリー・トゥース病）からなる群より選択される脱髄性神経障害である。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、上記ＤＭＦの投与が有益である疾患または障害は、好中球媒介性疾患または障害（例えば、アレルギー性疾患もしくは障害、炎症性疾患もしくは障害、自己免疫疾患もしくは障害、または腫瘍）である。
【０３３３】
自己免疫疾患または障害の非限定的な例としては、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、または自己免疫性皮膚水疱症（ＡＩＢＤ）が挙げられる。
【０３３４】
自己免疫性皮膚水疱症の非限定的な例としては、後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）、類天疱瘡疾患（例えば、水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、または妊娠性類天疱瘡）、ＩｇＡ媒介性水疱性皮膚疾患（例えば、疱疹状皮膚炎または線状ＩｇＡ水疱性皮膚症）、及び天疱瘡疾患（例えば、ＩｇＡ天疱瘡）が挙げられる。
【０３３５】
非限定的な好中球媒介性疾患または障害としては、壊疽性膿皮症、頭皮のびらん性膿疱性皮膚症、スウィート症候群、腸関連皮膚症−関節炎症候群、膿疱性乾癬、急性汎発性発疹性膿疱症、膿漏性角皮症、スネドン・ウィルキンソン病、皮膚襞の無菌性膿疱症、乳児肢端膿疱症、一過性新生児膿疱症、好中球性エクリン汗腺炎、リウマチ性好中球性皮膚炎、好中球性じんましん、スティル病、有縁性紅斑、未分類間欠熱症候群／自己炎症性症候群、水疱性全身性エリテマトーデス、及び手の甲の好中球性皮膚病（膿疱性脈管炎）からなる群より選択される炎症性皮膚疾患または皮下疾患も挙げられる。
【０３３６】
非限定的な好中球媒介性疾患または障害としては、
アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息からなる群より選択されるアレルギー疾病、
肺がん、喘息の重度の窒息エピソード、急性肺傷害、及び急性呼吸窮迫症候群からなる群より選択される好中球媒介性呼吸器疾患、
急性腎傷害、虚血再灌流障害、敗血症、及び多臓器不全を伴う敗血症からなる群より選択される急性組織傷害、
潰瘍性大腸炎、クローン病、及び分類不能大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患、ならびに
鎌状赤血球危機及び急性胸部症候群
も挙げられる。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、上記ＤＭＦの投与が有益である疾患または障害は、がん、慢性炎症及びアレルギーを含む、異常なＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達に関連する疾患または障害、神経変性疾患、心血管疾患及び代謝性疾患である。異常なＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達に関連する疾患または障害の非限定的な例としては、全ての形態のがん、前がん病変、心血管疾患、リウマチ疾患、肺疾患、皮膚疾患、婦人科疾患、血管疾患、神経疾患、及び、細菌性、ウイルス性、レトロウイルス性、及び寄生虫性疾患などの感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、治療の対象となる疾患または障害はがんである。がんの非限定的な例としては、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮がん、脳がん、肉腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、大腸がん、前立腺がん、及び肝臓がんが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記治療の対象となる疾患または障害は、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチまたは変形性関節症である。いくつかの実施形態において、上記治療の対象となる疾患または障害は、肺疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、上記ＤＭＦの投与が有益である疾患または障害は、異常なｐ３８ＭＡＰＫシグナル伝達に関連する疾患または障害である。かかる疾患の非限定的な例としては、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎及び肺気腫を含む）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチまたは変形性関節症に続発する関節炎、関節リウマチ、膵炎、悪液質、成長の阻害ならびに非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌及び悪性黒色腫を含む腫瘍の増殖及び転移の阻害が挙げられる。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象における多発性硬化症（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次性進行型ＭＳ、一次性進行型ＭＳ、進行再発型ＭＳ）の治療方法であって、上記対象に（例えば、本明細書に記載の）制御放出剤形または単位剤形を１日当たり１回投与することを含む上記方法を提供する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、上記単位剤形は、
約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ（例えば、約１２０ｍｇまたは約２４０ｍｇ）の第１の用量の当該ＡＰＩを含む第１の投薬構成要素と、
約８０ｍｇ〜約７２０ｍｇ（例えば、約１２０ｍｇまたは約２４０ｍｇ）の第２の用量の当該ＡＰＩを含む第２の投薬構成要素と
を備え、
該単位剤形が対象に経口投与された場合、第１及び第２の用量の上記ＡＰＩが、持続的なまたはパルス状の形態で上記対象の上部消化管に送達される。
【０３４１】
本明細書に記載のいずれかの実施形態において、本制御放出剤形または単位剤形は、食物と共にまたは食物なしで対象に投与することができる。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、本単位剤形の第１及び第２の投薬構成要素は互いに物理的に分離されており（例えば、２のカプセル、２の錠剤、または１のカプセルと１の錠剤）、キット（例えば、ブリスターパック）中で提供される。いくつかの実施形態において、本単位剤形の第１及び第２の投薬構成要素は共に１の剤形（例えば、丸剤、錠剤、またはカプセル）の一部である。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、本制御放出剤形または単位剤形中の唯一の活性成分はＤＭＦである。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、本方法は、上記対象に１日１回、本制御放出剤形または単位剤形を食物と共にまたは食物なしで経口投与することを含み、当該対象は、１または複数の以下の薬物動態学的パラメータ、すなわち、（ａ）約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ全体、（ｂ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５ｈ．ｍｇ／の範囲の平均血漿ＭＭＦ  ＡＵＣ０〜１２、及び（ｃ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均ＡＵＣ０〜無限大を示す。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は、（ａ）及び（ｂ）の両方、（ａ）及び（ｃ）の両方、または（ｂ）及び（ｃ）の両方を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。いくつかの実施形態において、上記治療を受ける対象は（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を特徴とする薬物動態学的プロファイルを示す。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、上記対象は、約２．３６ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５０ｈ．ｍｇ／Ｌ、約２．７５ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．１０ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約３．１４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約４．９１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿曲線下面積０〜１２（ＡＵＣ０〜１２）を示す。一実施形態において、上記対象は約３．９３ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ０〜１２を示す。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、上記対象は、約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約６．４０ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１０．１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿全曲線下面積（ＡＵＣ全体）を示す。いくつかの実施形態において、上記対象は約８．０２ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ全体を示す。
【実施例】
【０３４７】
実施例１．湿式摩砕法の概説
５０ｋｇのフマル酸を上記反応器に添加し、続いて２２９．３ｋｇのメタノール及び１０．６ｋｇの硫酸を加えた。この反応器の内容物を６２〜６５℃（または還流条件）に加熱し、その温度に少なくとも３時間保持して、フマル酸をフマル酸ジメチル生成物へ転化させた。保持期間の終了時に、上記溶液を３４００〜３６００ＲＰＭで運転したＳｉｌｖｅｒｓｏｎ（商標）高せん断混合機（ＨＳＭ）を通して再循環させつつ、同時に４〜１０時間の冷却勾配で最終温度１０〜１５℃に冷却した。最初に約６０〜６１℃（核形成点）で、且つ上記冷却期間全体を通じて溶液から結晶化させたフマル酸ジメチル粒子を、上記反応器から上記Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  ＨＳＭを通した再循環中にせん断処理に供した。このせん断処理により大きな粒子がより小さな粒子へと破砕した。この摩砕は粒径が所望の目標に到達したところで停止させることができる。これは、工程内測定及び／または摩砕時間または再循環の回数に基づいて決定することができる。摩砕が完了した後、摩砕されたフマル酸ジメチルを含有するスラリーをフィルタまたは遠心分離機に移して固体を単離し、単離された固体を５０Ｌのメタノールで３〜６回洗浄し、最後に、残留メタノールが１５００ｐｐｍ未満に達するまで、窒素を流しながら２４〜２８℃で真空乾燥した。
【０３４８】
上記の方法及び装置によって得られたフマル酸ジメチル生成物は、ジェットミル（乾式摩砕機）を用いて製造したものと比べてバルク粉体特性が改善されていた。この改善された粉体レオロジー特性は、なかんずく以下の２の主要因、すなわち、
ａ．粉体の均一性及び１０ミクロン未満の径の微粒子の存在量がより少ないこと；下記の表１は粒子径分布を示し、この分布は、湿式摩砕したフマル酸ジメチルのスパン（粒子の均一性の尺度）がジェット摩砕したフマル酸ジメチル（乾式摩砕機）と比較してより小さいことを示している；
ｂ．ＦＴ４（Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）バルク粉体試験によって測定される透過性の違い；上記粉体の透過性（表２を参照のこと）は、薬物製品の製造中の甚だしく望ましくない事象であるブリッジングまたは分離を起こしやすい当該粉体の傾向と関連付けることができる。透過性数（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｎｕｍｂｅｒ）は、空気が調質した粉体床を通って移動する際の容易性を測定し、数が小さいほど高い透過性を示し、したがって、ブリッジング／分離がより起こり難いことを示す
によって関連付けることができる。
【０３４９】
【表１】
2018517735.tif 000004
【０３５０】
【表２】
2018517735.tif 000005
【０３５１】
湿式摩砕したフマル酸ジメチルの粉体流動の改善はまた、現在のＦＤＡ認可の１日２回用の製剤中のものなどの、フマル酸ジメチルと他の添加剤を含有する薬物製品配合物によっても明らかにされている。図１を参照されたい。
【０３５２】
実施例２．ＤＭＦの湿式摩砕  −  大規模運転
概略２１００Ｌのメタノールと７７ｋｇの硫酸中の３５０ｋｇのフマル酸を６０〜６５℃（還流条件）に加熱し、その温度に保持して、フマル酸をフマル酸ジメチルへ転化させる。保持時間の期間（少なくとも４時間）の後、生成物の溶液を晶析装置へとろ過することによって仕上げる。次いで、上記晶析装置中の高温の生成物溶液を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  ＵＨＳ４５０高せん断混合機（ＨＳＭ）を通して該晶析装置に戻して再循環させる。上記ＨＳＭは選択したミルヘッドまたは固定子を備える。溝付き崩壊型固定子（中程度の固定子）または角穴高せん断型固定子（微細な固定子）などの２種類の固定子を用いることができる。上記再循環が確立された後、上記溶液を５〜１０℃に冷却して生成物を溶液から結晶化させつつ、同時に上記ＨＳＭ中で摩砕する。上記ＨＳＭによって誘導される粒子径の低減を、上記循環ライン及び／または槽に配置したプローブの両方またはいずれかによるＦＢＲＭ（集束ビーム反射測定）技術を用いた結晶弦長（ｃｒｙｓｔａｌ  ｃｈｏｒｄ  ｌｅｎｇｔｈ）（ＣＬＤ）の測定によって監視する。重み付き二乗平均ＣＬＤ分布の中央値が１００μｍ未満となった時などの、目標とするＣＬＤに到達した時に、上記再循環（摩砕）を停止する。その後、ろ過遠心分離機を用いて上記摩砕されたＤＭＦを単離し、乾燥して最終生成物を得る。
【０３５３】
以下の表に、２種の異なるミルヘッドを用いて得られた２種の３５０ｋｇバッチの粉体のキャラクタリゼーションの結果をまとめる。
【０３５４】
【表３】
2018517735.tif 000006
【０３５５】
実施例３．ＤＭＦ粉体のキャラクタリゼーション
ＤＭＦ粉体のキャラクタリゼーションを、２３．５ｍｍ径のブレード、ベント付きピストン、セグメント化された回転せん断セルアクセサリ；及び１０または２５ｍｌのホウケイ酸塩製の槽で構成される２５ｍｍの槽一式を用いるＦＴ４粉体レオメータ（Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ、英国テュークスベリー）を用いて実施した。上記装置に内蔵された調質ステップによって全ての粉体を事前に調質した。
【０３５６】
粉体の試験は概括的に３種の試験カテゴリ、すなわち、流速指標（ＦＲＩ）及び比エネルギー（ＳＥ）を測定する動的試験、粉体床を通過する空気を測定する透過性試験、及び応力下における粉体の流動特性の指標である流動関数（ＦＦ）を測定するせん断試験に分類することができる。上記試験の更なる説明を以下に述べる。
【０３５７】
動的試験
動的試験は、２３．５ｍｍ径のブレード及びホウケイ酸塩製試験槽中の２５ｍＬの粉体試料を用いた。粉体を上記槽に充填した。上記ブレードを回転させると同時に粉体試料中へと軸方向に動かしながら、軸方向の力及び回転方向の力を測定し、これらを用いて動的流動性パラメータを算出した。試験した動的パラメータの中に流速指数（ＦＲＩ）及び比エネルギー（ＳＥ）がある。これらの測定技法を以下に説明する。
【０３５８】
流速指数（ＦＲＩ）
ＦＲＩは変化する流速に対する粉体の感応性の尺度であり、１０ｍｍ／ｓ及び１００ｍｍ／ｓのブレード先端速度での粉体の流動を誘発するのに要する全エネルギーの比として得られる。１からのずれが大きいほど、変化する流速に対する粉体のより大きな感応性を示す。
【０３５９】
比エネルギー（ＳＥ）
ＳＥは低応力環境における粉体流動の尺度であり、上記ブレードが当該粉体中を上向きに回転する際に該ブレード上に作用するせん断力から導かれる。上記ＳＥは、ブレードの上向きの螺旋運動中の、ｍＪ／ｇで表される当該粉体の重量で規格化された該粉体の流動エネルギーとして記録される。ＳＥが低いほど、凝集性がより小さい粉体であること及び流動特性がより良好であることを示す。
【０３６０】
透過性試験
透過性試験は、当該粉体の流動性に関係付けることができる、バルク粉体を空気が通過する際の容易性を測定する。上記透過性試験は、通気のための基部を有するベントを設けたピストン及びホウケイ酸塩製試験槽中の１０ｍＬの粉体試料を用いた。粉体を上記槽に充填した。この粉体床に、ベントを設けたピストンによって、１ｋＰａ〜最大１５ｋＰａで段階的に増加する変化する垂直応力を印加する。空気を２ｍｍ／ｓの一定速度で上記粉体に流しながら、上記粉体床における圧力損失を測定した。記録される圧力損失値は、ｍｂａｒにおいて、最低で１ｋＰａ、最高で１５ｋＰａ。より低い圧力損失はより高い透過性を示し、通常、より良好な流動特性を示す。
【０３６１】
せん断試験
せん断試験は、粉体流動を開始するのに要する応力限界を含む粉体せん断特性を測定する。上記せん断試験は、セグメント化した回転せん断セルヘッド及び上記ホウケイ酸塩製の試験槽中の１０ｍｌの粉体試料を用いた。粉体を上記槽中に充填した。上記せん断セルヘッドが、所定の垂直応力にて、粉体試料中を回転すると同時に軸方向に移動しながら、せん断応力を測定して、流動関数（ＦＦ）及び（ｋＰａで表した）粉体凝集性を含むいくつかのパラメータを算出した。通常、凝集性の低い粉体はより高いＦＦを有し、このことはより良好な流動特性を表わす。
【０３６２】
実施例４．ジェット摩砕及び湿式摩砕したＤＭＦのモルフォロジーの比較
ジェット摩砕及び湿式摩砕によって製造した２種のＤＭＦロットを、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３を用いて比較する。両方の粒子の画像を図２に示す。
【０３６３】
Ｇ３  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉは、当該試料中のそれぞれの個々の粒子の形態学的特徴を、アスペクト比、真円度、及び凹凸性に関して分析する。結果を図３に示す。
【０３６４】
Ｇ３  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉによる測定により、湿式摩砕されたフマル酸ジメチルは、ジェット摩砕したフマル酸ジメチルと比較して、より高いアスペクト比、より高いＨＳ真円度及びより高い凹凸性によってそれぞれ示されるとおり、僅かにより長尺ではなく、より円形であり、且つよりエッジが少ないこと明らかになっている。更に、湿式摩砕されたフマル酸ジメチルはより厚い粒子を含有しており、このことは強度＜８０の粒子の割合がより高いことによって示された。
【０３６５】
実施例５．ＤＭＦ被覆粒子の調製方法
１）実験方法
上記腸溶性被覆ＤＭＦを、６’インチのＷｕｒｓｔｅｒカラムを備えるＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−２流動床造粒機を用いて調製する。溶解試験は、ＵＳＰ装置ＩＩを用い、医薬分析開発部（ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）により、以下の方法で実施された。
【０３６６】
【表４】
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【０３６７】
２）試料の調製
ＤＭＦをまず、スクリーンの大きさが１．０ｍｍのＦｒｅｗｉｔｔ  Ｃｏｍｉｌｌで解砕した。次いで、これを二酸化ケイ素（アエロジル）と混合し、上記流動床造粒機中で５分間流動化させる。
【０３６８】
【表５】
2018517735.tif 000008
【０３６９】
オイドラギットＬ１００及びクエン酸トリエチルを、上記ＤＭＦのＡＰＩ粒子上の胃酸に対する保護用の腸溶性層を被覆するために用いる。胃における保護性能を比較するために、異なるＬ１００の重量増加における試料を採取した。
【０３７０】
【表６】
2018517735.tif 000009
【０３７１】
被覆パラメータは以下の通りである。
【０３７２】
【表７】
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【０３７３】
図４は未被覆ＤＭＦ及び腸溶性被覆ＤＭＦのＳＥＭ画像を示す。図５及び６はＳＧＦ及びＳＩＦ中でのＤＭＦ被覆粒子の溶解プロファイルを示す。
【０３７４】
実施例６．未摩砕の粗ＤＭＦ対湿式摩砕したＤＭＦを用いた腸溶性被覆ＤＭＦの比較
未摩砕の粗ＤＭＦを実施例５に記載した方法に従って被覆した。上記未摩砕の粗ＤＭＦ及び腸溶性被覆ＤＭＦの種々の特性を、湿式摩砕したＤＭＦ及び湿式摩砕したＤＭＦから製造した腸溶性被覆ＤＭＦと比較する。表８を参照されたい。
【０３７５】
【表８】
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【０３７６】
表８及び図７Ａ〜７Ｄに示すように、未摩砕の粗ＤＭＦ粒子は、本発明の腸溶性被覆ＤＭＦ粒子の製造には適していない。上記被覆粒子の顕著な凝集が、おそらく該粗ＤＭＦ粒子の二次元的平板構造に起因して認められた。対照的に、湿式摩砕したＤＭＦ粒子は三次元的なモルフォロジー及び望ましい流動性を有しており、その結果均質な径分布をもつ小さな被覆粒子が得られる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2018517735.tif 000028
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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