(57)【要約】本開示は、フェノチアジン誘導体化合物及びそれらの塩、これらの化合物を含む組成物、ならびに多様な用途、例えば、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患の処置または抑制などにおいてこれらの化合物を使用する方法を提供する。本開示の別の態様は、本開示の化合物及び塩ならびに適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の厳密な性質は、組成物の所望の使用に依存することになり、獣医学的使用に好適なものからヒトへの使用に好適なものにまで及び得る。組成物は、使用に好適な１種以上の追加の化合物を場合により含んでよい。【選択図】図１
2018505228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２７】
2018505228.tif 000033
（式中、
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｘ−であり、式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ７は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ１２基は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している前記窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換された複素環を形成し；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＯＲ１０、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｒ９で場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ９で場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｒ９で場合により置換されたアリール、Ｒ９で場合により置換されたヘテロアリール、及びＲ９で場合により置換された複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
各Ｒ１１は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルであり、各々が１つ以上のＲ９で場合により置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１つ以上のＲ９で場合により置換されたピペリジニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が非置換ピペリジニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１つ以上のＲ９で場合により置換されたモルホリニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が非置換モルホリニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、または−ＯＲ７である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、非置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、非置換Ｃ７〜Ｃ２０アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、非置換Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がヘプタデシルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が−ＯＲ７であり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが＝Ｏである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが＝Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｘ−である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素と共に、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルを形成し、各々が１つ以上のＲ９で場合により置換される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換されたピペリジニルを形成する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素と共に、非置換ピペリジニルを形成する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換されたモルホリニルを形成する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素と共に、非置換モルホリニルを形成する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ−がハロゲンであるか、またはＸ−がＩ−である、請求項３１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６が、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、または−Ｎ（Ｒ１１）２である、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６が、水素または場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が、−Ｎ（Ｒ１１）２である、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
各Ｒ１１が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
各Ｒ１１が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
各Ｒ１１が、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
各Ｒ１１が、独立してメチルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｒ９で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が−ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各アリールがＲ９で場合により置換される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
【化２８−１】
2018505228.tif 000034
【化２８−２】
2018505228.tif 000035
【化２８−３】
2018505228.tif 000036
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
式：
【化２９】
2018505228.tif 000037
（式中、
Ｘ−は、対イオンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＨＲ７、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ７は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ２及びＲ６は、独立して−Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１１は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ７は、水素または−Ｎ（Ｒ１１）２である）
の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１が水素である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各Ｒ１１が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各Ｒ１１が、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各Ｒ１１が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
各Ｒ１１が、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、または−ＯＲ７である、請求項５５〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ３が水素である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ３が、非置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ３が、非置換Ｃ７〜Ｃ２０アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールが、Ｒ９で場合により置換される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ３が、非置換Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３がヘプタデシルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ３が−ＯＲ７であり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ６が、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各Ｒ１１が、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項５５〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
各Ｒ１１が、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
各Ｒ１１が、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ６が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５５〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ４が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項５５〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ４が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５５〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ４がメチルである、請求項５５〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ５が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項５５〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ５が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５５〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ５がメチルである、請求項５５〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｘ−がハロゲンであるか、またはＸ−がＩ−である、請求項５５〜９７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ７が水素である、請求項５５〜９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ７が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５５〜９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
【化３０】
2018505228.tif 000038
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項１０２】
【化３１−１】
2018505228.tif 000039
【化３１−２】
2018505228.tif 000040
である、化合物。
【請求項１０３】
請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の化合物と、許容される担体、賦形剤及び／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０４】
ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患の処置方法または抑制方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の１種以上の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０５】
前記疾患が、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群、リー症候群、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記疾患が、フリードライヒ失調症である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
呼吸鎖障害を伴うミトコンドリアの処置方法または保護方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の１種以上の化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月１７日出願の米国特許仮出願第６２／１１７，２０５号明細書の出願日の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
本開示は、フェノチアジン誘導体化合物及びそれらの塩、これらの化合物を含む組成物、ならびに多様な用途、例えば、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患の処置または抑制などにおいてこれらの化合物を使用する方法を提供する。
関連技術の説明
ミトコンドリアは、多数の代謝変換及び調節機能に関与する細胞内小器官である。それらは、真核細胞によって利用されるＡＴＰの大半を産生する。ミトコンドリアはまた、酸化ストレスを引き起こすフリーラジカル及び活性酸素種の主な供給源でもある。結果として、ミトコンドリアの欠陥は、特にエネルギー需要レベルの高い神経組織及び筋組織に損傷を与えている。したがって、エネルギー欠陥は、運動障害、心筋症、ミオパチー、失明、及び聾の形態に関与している（ＤｉＭａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０６，１８−２６；Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ．３５５，２９９−３０４）。核及びミトコンドリアの遺伝的欠陥の両方に起因するミトコンドリア病は多数存在し、これらの疾患の基礎となる生化学は、幾分か類似している傾向がある。それらは、乳酸産生の増加、呼吸及びＡＴＰ産生の減少を含み、酸化ストレスの結果を反映する。ミトコンドリア機能不全は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びフリードライヒ失調症を含む多数の神経変性疾患に関連する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ＤｉＭａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０６，１８−２６
【非特許文献２】Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ．３５５，２９９−３０４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患を標的とする療法の必要性を認識した。したがって、概して提示される本開示は、このような疾患の処置または抑制のための新規化合物について記載する。本発明者らは、本開示の化合物が、用量依存的手法で、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）リンパ球で低マイクロモル濃度で細胞保護ならびにＲＯＳ及び脂質過酸化の抑制をもたらすことを見出した。本開示の化合物はまた、細胞脂質膜のＲＯＳ誘導損傷を予防し、ＦＲＤＡリンパ球のミトコンドリア膜電位を維持する。加えて、本開示の化合物は、フラタキシンレベルを有意に増加させた。本開示はまた、例えば、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群ならびにより一般的には、エネルギー産生及びミトコンドリア機能の障害と関連する任意の疾患を含むが、これらに限定されないミトコンドリア障害の処置のための、これらの化合物の使用について記載している。老化は、ミトコンドリア機能の低下及びＡＴＰ産生の減少を伴う場合もあり、本明細書に記載される治療剤では、老化の影響緩和での有用性も見出され得る。
【０００５】
したがって、一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2018505228.tif 000003
（式中、
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｘ−であり、式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ７は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ１２基は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換された複素環を形成し；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＯＲ１０、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｒ９で場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ９で場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｒ９で場合により置換されたアリール、Ｒ９で場合により置換されたヘテロアリール、及びＲ９で場合により置換された複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
各Ｒ１１は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである）
の化合物を提供する。
【０００６】
本開示の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化２】
2018505228.tif 000004
（式中、
Ｘ−は、対イオンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＨＲ７、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ７は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ２及びＲ６は、独立して−Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１１は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ７は、水素または−Ｎ（Ｒ１１）２である）
の化合物を提供する。
【０００７】
本開示の別の態様は、本開示の化合物及び塩ならびに適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の厳密な性質は、組成物の所望の使用に依存することになり、獣医学的使用に好適なものからヒトへの使用に好適なものにまで及び得る。組成物は、使用に好適な１種以上の追加の化合物を場合により含んでよい。
【０００８】
本開示の別の態様は、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患を処置または抑制する方法を提供し、本方法は有効量の本開示の化合物及び塩を投与することを含む。
【０００９】
本開示の別の態様は、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群、またはリー症候群のうち１種以上を処置または抑制する方法を提供し、本方法は有効量の本開示の化合物及び塩を投与することを含む。
【００１０】
本開示の別の態様は、肥満症、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、及びリー症候群のうち１種以上を処置または抑制する方法を提供し、本方法は有効量の本開示の化合物及び塩を投与することを含む。
【００１１】
本明細書に示される結果、ならびに本開示によって提供される化合物の特性及び特徴は、図面に関して有利に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】細胞傷害性に対する本開示の化合物の効果に関する結果を示す。培養したＦＲＤＡリンパ球をグルコース不含培地（ガラクトース）中で２４時間または４８時間インキュベートし、細胞に、ミトコンドリアに依存してそれらのＡＴＰを産生させた。蛍光標識化による細胞生存能のフローサイトメトリー決定を使用し、カルセインアセトキシ−メチル−エステル及びエチジウムホモダイマー−１を生細胞及び死細胞染料として用いた。ＭＢは、メチレンブルー（３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナザチオニウムクロリド）であり、ＭＶは、メチレンバイオレット（７−（ジメチルアミノ）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン）である。
【図２】試験化合物で１６時間前処理し、その後マレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）で８０分間処理してグルタチオンレベルを枯渇させることにより活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を誘導し、続いてジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）で２０分間染色したＦＲＤＡリンパ球細胞のフローサイトメトリー分析を示す。
【図３】フローサイトメトリー分析により、レシオメトリック蛍光プローブのＪＣ−１を使用して、ＦＲＤＡリンパ球細胞におけるΔψｍに対する試験化合物の効果が示されることを示す。このプローブは、高いΔψｍを維持するミトコンドリア内に蓄積する細胞透過性色素である。濃灰色領域が、ＪＣ−１凝集体（赤色蛍光）により無傷のミトコンドリア膜を表すのに対して、薄灰色のゲート領域は、Δψｍが消失した細胞を示す。棒グラフは、Ａｃｃｕｒｉ（商標）Ｃ６ソフトウェアを使用して算出した無傷のΔψｍを有する細胞のパーセンテージを示す。各分析では、１００００イベントを記録した。カルボニルシアニドｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）での脱分極を使用して、陽性対照として機能させた。
【図４】グルコース不含培地（２５ｍＭのガラクトース）中で試験化合物と共に２４時間インキュベートした後の、ＦＲＤＡリンパ球における総ＡＴＰレベルを示す。結果を、未処理対照と比較して総ＡＴＰのパーセンテージとして表す。
【図５】グルコース不含培地中で試験化合物と共に４時間プレインキュベートし、その後ロテノン（５０ｎＭ）で２４時間または４８時間処理して複合体Ｉを阻害した後の、ＦＲＤＡリンパ球における試験化合物の細胞保護効果を図示する。細胞生存能を、蛍光標識化を使用し、カルセインアセトキシ−メチル−エステル及びエチジウムホモダイマー−１をそれぞれ生細胞及び死細胞染料として用いて、フローサイトメトリーにより測定した。結果を、未処理対照と比較してパーセンテージ生細胞として表す。
【図６】ウシ心臓ミトコンドリアＮＡＤＨオキシダーゼ活性（複合体Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶ）（ＮＡＤＨオキシダーゼ）に対する化合物５の効果を示す。化合物５は、ロテノンにより完全にブロックされた複合体Ｉ中であっても、ＮＡＤＨ酸化の結果として呼吸鎖中で電子流を転送することができた。
【図７】多数の試験化合物の存在下におけるウシ心臓ミトコンドリア複合体Ｉ（ＳＭＰ）活性を示す。
【図８】インビトロＳＩＲＴ３脱アセチル化活性を図示し、ウシ心臓亜ミトコンドリア粒子（ＳＭＰ）における複合体Ｉ活性は、発光性アセチル化ＳＩＲＴ３ペプチド基質を使用すると、組換えＳＩＲＴ３（ｒＳＩＲＴ３）活性と連動していた。補基質のＮＡＤ＋が、ロテノンの存在下及び不在下において複合体ＩによるＮＡＤＨの酸化から生成された。
【図９】ＦＲＤＡリンパ球におけるフラタキシンのレベルに対するＭＢ及びその類似体化合物３３の効果を示すウェスタンブロットを図示する。メチレンブルーは、より低濃度でフラタキシンをわずかに増加させたが、より高濃度では増加させなかった。改変した類似体化合物３３は、両方の濃度でフラタキシンレベルを有意に増加させた。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
開示される方法を記載する前に、本明細書に記載される態様が、特定の実施形態、または組成物に限定されるものではなく、したがって当然のことながら変更され得ると理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様の記載のみを目的とし、本明細書で具体的に定義されない限り、限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。
【００１４】
本明細書の全体を通して、文脈から別の意味に解釈すべき場合を除き、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」ならびに変化形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」）は、述べられた１つの成分、特徴、要素、もしくはステップまたは複数の成分、特徴、要素もしくはステップの群を含有することを示唆するが、その他の整数もしくはステップのいずれも、または複数の整数もしくはステップの群を排除することは示唆しないと理解されるだろう。
【００１５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈によって別段明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００１６】
本開示の観点から、本明細書に記載される組成物及び方法は、当業者によって所望の要望を満たすように構成され得る。概して、開示される化合物及び方法は、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患の処置において改善を提供する。例えば、特定の実施形態では、本開示の化合物は、用量依存的手法で、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）リンパ球で低マイクロモル濃度で細胞保護ならびにＲＯＳ及び脂質過酸化の抑制をもたらす。本開示の化合物はまた、細胞脂質膜のＲＯＳ誘導損傷を予防し、ＦＲＤＡリンパ球のミトコンドリア膜電位を維持する。本開示の化合物（例えば、化合物３３）はまた、フラタキシンレベルを有意に増加させた。
【００１７】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
【化３】
2018505228.tif 000005
（式中、
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｘ−であり、式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ７は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ１２基は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換された複素環を形成し；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＯＲ１０、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｒ９で場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ９で場合により置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｒ９で場合により置換されたアリール、Ｒ９で場合により置換されたヘテロアリール、及びＲ９で場合により置換された複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
各Ｒ１１は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである）
の化合物を提供する。
【００１８】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であり、アルキルは、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であり、アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１９】
別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲ２は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルであり、各々が１つ以上のＲ９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ９で場合により置換されたピペリジニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換ピペリジニルである。一実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ９で場合により置換されたモルホリニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換モルホリニルである。
【００２０】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、または−ＯＲ７である。別の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００２１】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである。
【００２２】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、場合により置換されたＣ３〜Ｃ２０アルキルであるか、またはＲ３は、場合により置換されたＣ４〜Ｃ２０アルキルであるか、またはＲ３は、場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ２０アルキルであるか、またはＲ３は、非置換Ｃ４〜Ｃ２０アルキルであるか、またはＲ３は、非置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルである。
【００２３】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、場合により置換されたＣ６〜Ｃ２０アルキルであるか、またはＲ３は、場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであるか、またはＲ３は、場合により置換されたＣ８〜Ｃ２０アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ６〜Ｃ２０アルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ７〜Ｃ２０アルキルであるか、またはＲ３は、非置換Ｃ８〜Ｃ２０アルキルである。
【００２４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであるようなものであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘプタデシルである。
【００２５】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、−ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＹは、＝Ｏである。
【００２７】
別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＹは、＝Ｎ＋Ｒ４Ｒ５Ｘ−である。一実施形態では、Ｘ−は対イオンである。対イオンとしては、無機または有機対イオンを挙げてよい。無機対イオンとしては、例として、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物など）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水酸化物、酸化物などが挙げられるが、これらに限定されない。有機対イオンとしては、例として、酢酸塩、モノフルオロ酢酸塩、ジフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩など）、アリールスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫化（ｓｕｌｆｕｒａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、Ｘ−はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ−はＩ−である。
【００２８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であるようなものである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であるようなものである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３０】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共に、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、またはジアゼパニルを形成し、各々が１つ以上のＲ９で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換されたピペリジニルを形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共に、非置換ピペリジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共に、１つ以上のＲ９で場合により置換されたモルホリニルを形成する。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共に、非置換モルホリニルを形成する。
【００３１】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ６は、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（もしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキル、もしくはＣ２〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ４〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ６〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ２０アルキル）、または−Ｎ（Ｒ１１）２である。別の実施形態では、Ｒ６は、水素または場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（もしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキル、もしくはＣ２〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ４〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ６〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００３２】
いくつかのその他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であり、ここでアルキルは、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。
【００３３】
いくつかのその他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であり、ここでアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。
【００３４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が−Ｎ（Ｒ１１）２であるようなものである。一実施形態では、各Ｒ１１は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（もしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキル、もしくはＣ２〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ４〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ６〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してメチルまたはエチルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してメチルである。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が−ＯＲ１０であるようなものであり、ここでＲ１０は、Ｒ９で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は−ＯＲ１０であり、ここでＲ１０は、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各アリールは、Ｒ９で場合により置換される。
【００３６】
式（Ｉ）の例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化４】
2018505228.tif 000006
【００３７】
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）：
【化５】
2018505228.tif 000007
（式中、
Ｘ−は、対イオンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＨＲ７、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ７は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、１つ以上のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ９は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ２及びＲ６は、独立して−Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１１は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７であり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、各々がハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲ８、−ＮＲ８２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ７は、水素または−Ｎ（Ｒ１１）２である）
の化合物を提供する。
【００３８】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合により置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、または−ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であり、ここでアルキルは、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。その他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であり、アルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。その他の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３９】
別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ２は、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、ここで各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００４０】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ２は、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、ここで各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してメチルまたはエチルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してメチルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４１】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（もしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキル、もしくはＣ２〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ４〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ６〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ２０アルキル）、または−ＯＲ７である。
【００４２】
別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、水素である。さらに別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であるようなものであり、ここでアルキルは、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）であるようなものであり、ここでアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。
【００４３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ５〜Ｃ２０アルキルである。
【００４４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。式（ＩＩ）のいくつかのその他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ７〜Ｃ２０アルキルである。
【００４５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。式（ＩＩ）のいくつかのその他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、またはアリールで場合により置換されたＣ１０〜Ｃ２０アルキルであり、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールは、Ｒ９で場合により置換される。。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はヘプタデシルである。
【００４６】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ３は、−ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４７】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ６は、−Ｎ（Ｒ１１）２であり、各Ｒ１１は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ２０アルキル（もしくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキル、もしくはＣ２〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ４〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ６〜Ｃ２０アルキル、もしくはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。一実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してメチルまたはエチルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立してメチルである。例えば、特定の実施形態では、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４８】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ４は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。一実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ４は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００４９】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ５は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。一実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキル、またはＣ３〜Ｃ２０アルキル、またはＣ４〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ２０アルキル、またはＣ８〜Ｃ２０アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかのその他の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００５０】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ−が対イオンであるものである。対イオンとしては、無機または有機対イオンを挙げてよい。無機対イオンとしては、例として、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物など）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水酸化物、酸化物などが挙げられるが、これらに限定されない。有機対イオンとしては、例として、酢酸塩、モノフルオロ酢酸塩、ジフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩など）、アリールスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫化（ｓｕｌｆｕｒａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ−がハロゲンであるものである。別の実施形態では、Ｘ−はＩ−である。
【００５２】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ７は、水素である。
【００５３】
別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）に関連する上記のような化合物を提供し、ここでＲ７は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５４】
式（ＩＩ）の例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化６】
2018505228.tif 000008
【００５５】
本開示の別の態様は、
【化７】
2018505228.tif 000009
である化合物を提供する。
【００５６】
治療用途
一態様では、本開示は、呼吸鎖障害を伴うミトコンドリアを処置または保護する方法を提供し、このような処置を必要とする対象に、有効量の本開示における１種以上の化合物を投与することを含む。
【００５７】
本開示の化合物は、例えば、処置を必要とする対象において、ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化ストレス及び／または脂質過酸化をもたらすミトコンドリア機能の低下と関連する疾患を処置または抑制するのに有用である。本開示は、フリードライヒ失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群、及びリー症候群を含むが、これらに限定されない対象の状態を、有効量の本開示の化合物を投与することにより処置する方法を提供する。
【００５８】
本開示はまた、肥満症、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、及びリー症候群を含むが、これらに限定されない対象の状態を、有効量の本開示の化合物を投与することにより処置する方法も提供する。
【００５９】
加えて、本開示の化合物は、酸化還元ストレスの予防及び細胞機能の増強に使用され得る。
【００６０】
フリードライヒ失調症
フリードライヒ失調症は、重篤な神経変性及び心臓変性状態である。これは、四肢の進行性失調症、筋力低下、構音障害、骨格変形及び心筋症を特徴とする。疾患の生化学的基礎は未だ調査中であるが、フリードライヒ失調症はフラタキシン不足と強く関連している（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１６，３５２−３５７；Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０７，１０３−１０５）。大多数の患者において、フラタキシンの不足は、フラタキシンの遺伝子中におけるイントロンのＧＡＡトリプレットリピート伸長の結果であり、これは、そのｍＲＮＡレベルの有意な低下をもたらし、最終的には同様にタンパク質レベルの低下をもたらす（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ２７１，１４２３−１４２７；Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．６，１７７１−１７８０）。フラタキシンは、ヘム生合成中に鉄シャペロンとして作用し（Ｂｅｎｃｚｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９８−１８００）、ヘム及びＦｅ−Ｓクラスターのインビトロ組立を刺激することができると示された（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８，３１３４０−３１３５１；Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，６０７８−６０８４；Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，２５９４３−２５９４６）。フラタキシンは、ミトコンドリア電子伝達鎖タンパク質、及びミトコンドリアアコニターゼ（Ｆｅ−Ｓクラスターを含有する）と物理的に相互作用し得る（Ｂｕｌｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０５，２４２−２４５；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１４，２０９１−２０９８）。したがって、フラタキシン欠乏は、細胞の鉄ホメオスタシスの破壊をもたらし、ミトコンドリアにおける進行性の鉄蓄積、ならびにヘム及びＦｅ−Ｓクラスターの欠乏を伴う。
【００６１】
フラタキシンの欠乏は、１種以上のＦｅ利用タンパク質を組み立てできないことにより、ミトコンドリア呼吸鎖機能不全をもたらすと考えられており、ミトコンドリア呼吸複合体における１種以上のＦｅ−Ｓクラスターは、重要な遺伝子座を表す可能性がある。実際に、これらの複合体の機能減少は、フリードライヒ失調症患者で注目されている（Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．９，２７５−２８２）。ミトコンドリア呼吸鎖機能の喪失がＡＴＰ産生の減少をもたらし得る一方で、ミトコンドリアにおけるＦｅの蓄積によって、細胞小器官は、活性酸素種による酸化的損傷の影響を非常に受けやすくなり、活性酸素種の濃度は、呼吸鎖機能の低下に付随して高くなる。酸化的損傷はフリードライヒ失調症における原発性障害ではないが、酸化ストレスが疾患進行の促進を助長するという説得力のある証拠が存在する。したがって、酸化ストレスを克服する戦略が、疾患進行を鈍化させて効果的な療法を提供するはずである。
【００６２】
その他の例示的なミトコンドリア病
レーベル遺伝性視神経症は、網膜神経節細胞の変性と関連し、進行性の視力喪失を引き起こして様々な程度の失明をもたらす。レーベル遺伝性視神経症は、主として２０歳を超える男性に影響を及ぼし、ミトコンドリアの（核ではなく）ゲノムにおける突然変異により母系伝達される。
【００６３】
カーンズ−セイヤー症候群は、典型的には通常２０歳未満で発症する珍しい神経筋障害である。これは、進行性外眼筋麻痺（眼筋の麻痺）及び軽度の骨格筋力低下、聴力喪失、協調の喪失、心臓病、ならびに認知遅延を特徴とする。カーンズ−セイヤー症候群には、その他の名称が多く存在し、以下のものが挙げられる：ミオパチーを伴う慢性進行性外眼筋麻痺ＣＰＥＯ；赤色ぼろ線維を伴うＣＰＥＯ；ＫＳＳ；ミトコンドリア細胞症、カーンズ−セイヤー型；眼頭蓋体性症候群；眼筋麻痺加症候群；ミオパチーを伴う眼筋麻痺；及び赤色ぼろ線維を伴う眼筋麻痺。
【００６４】
ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群は、中枢神経系、心筋、骨格筋、及び胃腸系を含む複数の器官系に関係する進行性ミトコンドリア病である。症状としては、筋力低下、脳卒中様イベント、眼筋麻痺、及び認知障害が挙げられる。リー症候群は変性脳障害であり、通常は幼齢（例えば、２歳未満）で診断される。悪化は多くの場合に急激であり、発作、認知症、摂食及び言語障害、呼吸機能不全、心臓病、ならびに筋力低下などの症状を伴う。予後は不良であり、典型的には診断から数年以内に死亡する。
【００６５】
医薬組成物
別の態様では、本開示は、本開示の化合物のうち１種以上を含む医薬組成物を提供する。「医薬組成物」という用語は、その最も広義に使用され、少なくとも１種の活性物質、及び任意の担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、構成要素などを含有する全ての薬学的に適用可能な組成物を包含する。「医薬組成物」という用語はまた、誘導体またはプロドラッグ、例えば、薬学的に許容される塩及びエステルなどの形態で活性物質を含む組成物も包含する。異なる投与経路の医薬組成物の製造は、医薬品化学における当業者の能力の範囲内である。担体、賦形剤または希釈剤の厳密な性質は、組成物の所望の使用に依存することになり、獣医学的使用に好適なまたは許容されるものからヒトへの使用に好適なまたは許容されるものにまで及んでよい。組成物は、１種以上の追加の化合物を場合により含んでよい。
【００６６】
このような疾患の処置または予防に使用される場合、本明細書に記載される化合物は、単独で、１種以上の化合物の混合物として、またはこのような疾患及び／もしくはこのような疾患と関連する症状を処置するのに有用なその他の薬剤と混合もしくは組み合わせて投与されてよい。化合物はまた、その他の障害または疾病の処置に有用な薬剤、例えば、いくつか例を挙げるとステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ薬物、レツキシン、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ならびに抗ヒスタミン剤などと混合または組み合わせて投与されてもよい。化合物は、化合物それ自体の形態で、または化合物を含む医薬組成物として投与されてよい。
【００６７】
化合物（複数可）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造されてよい。組成物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を促進させる１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形物または補助剤を使用する従来の手法で製剤化されてよい。
【００６８】
化合物は、医薬組成物それ自体で、または水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは先に記載したような薬学的に許容される塩の形態で製剤化されてよい。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中で可溶であるが、対応する遊離酸及び塩基よりも溶解度の低い塩も形成され得る。
【００６９】
医薬組成物は、例えば、局所、点眼、経口、頬側、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内などを含む実質的に任意の投与方法に好適な形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態を取ってよい。
【００７０】
局所投与のために、化合物（複数可）は、当該技術分野において周知であるような溶液、ゲル、軟膏剤、クリーム、懸濁液などとして製剤化されてよい。全身製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与のために設計されたもの、加えて経皮、経粘膜経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
【００７１】
有用な注射用調製物としては、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（複数可）の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンが挙げられる。組成物は、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤化剤も含有してよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、または複数回用量容器で提示されてよく、追加の防腐剤を含有してよい。あるいは、注射可能製剤は、滅菌発熱物質非含有水、緩衝剤、デキストロース溶液などを含むが、これらに限定されない好適なビヒクルを用いた使用前の再構成のために粉末形態で提供されてよい。この目的のために、活性化合物（複数可）は、凍結乾燥などの当該技術分野における任意の既知の技術により乾燥されてよく、使用前に再構成されてよい。
【００７２】
経粘膜投与のために、浸透されるべきバリアに適した浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において既知である。
【００７３】
経口投与のために、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などを用いる従来の手段により調製される、例えば、ロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取ってよい。錠剤は、例えば糖、フィルムまたは腸溶性コーティングを用いる当該技術分野において周知の方法によりコーティングされてよい。
【００７４】
経口投与用の液体調製物は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップ剤もしくは懸濁液の形態を取ってよいか、またはそれらは、水もしくはその他の好適なビヒクルを用いた使用前の構成のための乾燥生成物として提示されてよい。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）または分画植物油）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などを用いる従来の手段により調製されてよい。調製物はまた、適宜、緩衝塩、防腐剤、香味剤、着色剤及び甘味剤も含有してよい。
【００７５】
経口投与用の調製物は、周知であるような化合物の制御放出を行うように好適に製剤化されてよい。
【００７６】
頬側投与のために、組成物は、従来の手法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態を取ってよい。
【００７７】
直腸及び膣内投与経路のために、化合物（複数可）は、ココアバターまたはその他のグリセリドなどの、従来の坐剤基剤を含有する溶液（停留浣腸用）坐剤または軟膏剤として製剤化されてよい。
【００７８】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のために、化合物（複数可）は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素またはその他の好適なガスを使用する加圧パックからのエアロゾルスプレーまたはネブライザーの形態で簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するバルブを提供することにより決定されてよい。吸入器または吹送器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンで構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化されてよい。
【００７９】
点眼投与のために、化合物（複数可）は、眼への投与に好適な溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化されてよい。眼への化合物投与に好適な様々なビヒクルが、当該技術分野において既知である。
【００８０】
持続送達のために、化合物（複数可）は、移植または筋肉内注射による投与のためのデポー調製物として製剤化され得る。化合物（複数可）は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてよい。あるいは、経皮吸収のために化合物（複数可）をゆっくりと放出する接着ディスクまたはパッチとして製造される経皮送達系が使用されてよい。この目的のために、浸透促進剤が、化合物（複数可）の経皮浸透を促進するために使用されてよい。
【００８１】
あるいは、その他の医薬送達系が用いられてよい。リポソーム及びエマルジョンは、化合物（複数可）を送達するために使用されてよい送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのある種の有機溶媒もまた用いられてよいが、通常は高い毒性という代償を払う。
【００８２】
医薬組成物は、所望される場合、化合物（複数可）を含有する１種以上の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサー装置で提示されてよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属箔またはプラスチック箔を含むものであり得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書が添付されてよい。
【００８３】
本明細書に記載される化合物（複数可）、またはそれらの組成物は、一般に目的の結果を達成するのに効果的な量で、例えば、処置されている特定の疾患を処置または予防するのに効果的な量で使用されることになる。治療的利益とは、処置されている基礎障害の根絶もしくは改善し、かつ／または基礎障害と関連する症状のうち１つ以上の根絶もしくは改善し、結果として、患者が未だ基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、その患者が気分または状態の改善を報告するようにする。また、治療的利益は一般に、一改善が実現されているか否かにかかわらず、疾患の進行を停止または遅延させることも含む。
【００８４】
投与される化合物（複数可）の量は、例えば、処置されている特定の適応症、投与方法、所望の利益が予防的または治療的であるかどうか、処置されている適応症の重症度ならびに患者の年齢及び体重、特定の化合物（複数可）のバイオアベイラビリティ、選択された投与経路下での活性薬物化合物への会話率及び効率などを含む様々な要因に依存することになる。
【００８５】
特定の使用及び投与方法に関する化合物（複数可）の有効投与量の決定は、当業者の能力の十分に範囲内で行われる。有効投与量は、最初にインビトロ活性及び代謝アッセイから推定されてよい。例えば、動物に使用するための初期投与量の化合物は、インビトロアッセイで測定されるような特定の化合物のＩＣ５０以上である代謝産物活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように製剤化されてよい。所望の投与経路による特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮して、このような循環血液または血清濃度を達成するように投与量を算出することは、当業者の能力の十分に範囲内で行われる。化合物の初期投与量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定され得る。上記の様々な疾患を処置または予防する活性代謝産物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野において周知である。化合物のバイオアベイラビリティ及び／または活性代謝産物への代謝を試験するのに好適な動物モデルもまた周知である。当業者は通常、このような情報を適合させて、ヒト投与に好適な特定の化合物の投与量を決定し得る。
【００８６】
投与量は、典型的には約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となるが、その他の要因の中でも、上述した活性代謝産物化合物の活性、化合物のバイオアベイラビリティ、その代謝動態及びその他の薬物動態特性、投与方法ならびに様々なその他の要因に応じてより高くまたはより低くなってもよい。投与量及び間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分な化合物（複数可）及び／または活性代謝産物化合物（複数可）の血漿レベルを提供するために個別に調整されてよい。例えば、化合物は、とりわけ投与方法、処置されている特定の適応症及び処方する医師の判断に応じて、１週間に１回、１週間に数回（例えば、隔日）、１日に１回または１日に複数回投与されてよい。局部的な局所投与などの局部投与または選択的取り込みの場合、化合物（複数可）及び／または活性代謝産物化合物（複数可）の有効局部濃度は、血漿濃度に関連していなくともよい。当業者は、過度な実験を行うことなく有効局部投与量を最適化することができるようになる。
【００８７】
定義
本明細書で使用される以下の用語及び表現は、示されている意味を有する。
【００８８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【００８９】
本明細書で使用される用語の前及び／または後に、一重ダッシュ「−」、または二重ダッシュ「＝」を記載して、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示してよく；一重ダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合を示す。一重ダッシュまたは二重ダッシュがない場合、置換基とその親部分との間に単結合が形成されていると理解され；さらに置換基は、ダッシュが別のものを示さない限り、「左から右」に読まれることを意図する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、同じ官能基を示し；同様に、アリールアルキル及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
【００９０】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子により親分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基は、その他の２つの部分間における連結基である場合には、直鎖または分岐鎖であってもよく、例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル（すなわち、単環式アリール）、または少なくとも１つのフェニル環もしくは芳香族二環式環系中において炭素原子のみを含有する芳香族二環式環を含有する二環式環系を意味する。二環式アリールは、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、または単環式ヘテロシクリルに縮合したアズレニル、ナフチル、またはフェニルであり得る。二環式アリールは、二環式系のフェニル部分内に含有される任意の炭素原子、またはナフチル環もしくはアズレニル環を有する任意の炭素原子により親分子部分に結合される。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル部分は、１個または２個のオキソ及び／またはチア基で場合により置換される。二環式アリールの代表例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、二環式アリールは、（ｉ）ナフチルまたは（ｉｉ）５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、もしくは５員もしくは６員単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合したフェニル環であり、ここで縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。
【００９５】
「シアノ」及び「ニトリル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を意味する。
【００９６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式または二環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含有する環式炭化水素基であり、ここでこのような基は飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は完全に飽和している。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環または縮合二環式環である。架橋単環式環は単環式シクロアルキル環を含有し、ここで単環式環の２個の非隣接炭素原子は、１〜３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−という形態の架橋基であり、式中、ｗは１、２、または３である）により連結される。二環式環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含有する。架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含有される任意の炭素原子により親分子部分に結合される。シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。特定の実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５員または６員単環式シクロアルキル環であり、ここで縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。
【００９７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００９８】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるようなアルキル基により親分子部分に付加された、本明細書で定義されるような少なくとも１種のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含有する二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員環であり得る。５員環は、２つの二重結合及び１個、２個、３個または４個の窒素原子ならびに場合により１個の酸素または硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合及び１個、２個、３個または４個の窒素原子からなる。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に結合される。単環式ヘテロアリールの代表例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。二環式ヘテロアリールが、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリル環を含有する場合には、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含有される任意の炭素原子または窒素原子により親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールが、フェニル環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合には、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子により親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールの代表例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及び６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５員または６員単環式ヘテロアリール環であり、ここで縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。
【０１００】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員または７員環であり、ここで環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。３員または４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１つの二重結合ならびにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得る。６員または７員環は、０、１つまたは２つの二重結合ならびにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に結合される。単環式複素環の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に結合される。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、５員もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールに縮合した５員または６員単環式ヘテロシクリル環であり、ここで二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で場合により置換される。
【０１０１】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０２】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
【０１０３】
「飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、参照される化学構造が、炭素−炭素多重結合を一切含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義されるような飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。
【０１０４】
「チア」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｓ基を意味する。
【０１０５】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、参照される化学構造が、少なくとも１つの炭素−炭素多重結合を含有しているが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義されるような不飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１０６】
本開示のいくつかの化合物は、互変異性化してよい。したがって、本開示はまた、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態を含む。本開示のいくつかの化合物は、キラル中心ならびに／または幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有してよく、本開示が、このような全ての光学異性体、エナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体及び幾何異性体を包含すると理解されるべきである。
【０１０７】
「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内であり、ヒト及び動物の組織との接触に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、もしくはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合う、またはさもなければ、ヒトもしくは家畜での使用に許容されるものとして米国食品医薬品局に承認されている化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【０１０８】
「薬学的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を指す。
【０１０９】
「治療有効量」は、対象に投与される場合、本明細書に記載される疾患または障害の処置をもたらすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、障害及びその重症度、ならびに処置されるべき対象の年齢に応じて変化することになるが、通常は当業者により決定され得る。
【０１１０】
「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用される場合、対象、好ましくはヒトにおける本明細書に記載される疾患または障害の処置を網羅し、以下を含む：
ｉ．疾患もしくは障害を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること；
ｉｉ．疾患もしくは障害を軽減すること、すなわち障害の退縮を引き起こすこと；
ｉｉｉ．障害の進行を遅延させること；及び／または
ｉｖ．疾患もしくは障害における１つ以上の症状の進行を阻害、軽減、もしくは遅延させること。
【０１１１】
「対象」は、本明細書に記載される１種以上の疾患及び障害に罹患している、またはそれらに罹患する可能性を有する哺乳動物などの温血動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供を指す。
【０１１２】
ミトコンドリアにおける「呼吸鎖障害」または「呼吸鎖障害を伴うミトコンドリア」は、ミトコンドリア中で、酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生に関与する５種の複合体の構造が、典型的には機能が低下するように構造的に改変されたミトコンドリアを指す。
【０１１３】
本明細書の全体を通して、文脈から別の意味に解釈すべき場合を除き、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」ならびに変化形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」）は、述べられた１つの成分、特徴、要素、もしくはステップまたは複数の成分、特徴、要素もしくはステップの群を含有することを示唆するが、その他の整数もしくはステップのいずれも、または複数の整数もしくはステップの群を排除することは示唆しないと理解されるだろう。
【０１１４】
合成方法
開示される化合物の合成に有用な一般に既知の化学合成スキーム及び条件を提供する、多くの一般参考文献が使用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照のこと）。
【０１１５】
本明細書に記載されるような化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどを含む、当該技術分野において既知の手段のいずれかにより精製され得る。任意の好適な固定相が使用され得、順相及び逆相に加えてイオン樹脂を含む。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲル及び／またはアルミナクロマトグラフィーにより精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；及びＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【０１１６】
本化合物の調製方法におけるいずれかの間に、関与する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは標準的な著作物に、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９に、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１に、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２に、及び／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などに記載されているような従来の保護基により達成されてよい。保護基は、当該技術分野からの既知の方法を使用して、都合のよいその後の段階で除去されてよい。
【０１１７】
本開示の化合物を調製するための代表的な合成手順について、以下で概説する。
【化８−１】
2018505228.tif 000010
【化８−２】
2018505228.tif 000011
【化８−３】
2018505228.tif 000012
【化８−４】
2018505228.tif 000013
【実施例】
【０１１８】
本開示の化合物及び方法が以下の実施例によってさらに例示されるが、これらは例示目的のために提供されて、範囲または趣旨内の開示をそれらに記載されている特定の化合物及び方法に限定すると解釈されることを意図するものではない。
【０１１９】
実施例１：
２−シアノフェノチアジン（０．７４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、６０％ＮａＨ（０．４０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、５０ｍＬのブラインで希釈した。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（１０ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：９）での溶出により、淡黄色固体として１を得た：収量１．０７ｇ（１００％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．２６（酢酸エチル−ヘキサン１：９）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．４９（ｓ，  ９Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）  及び  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ２８．１，  ８３．１，  １１０．２，  １１８．２，  １２６．６，  １２７．２，  １２７．３，  １２７．５，  １２８．１，１２９．１，  １３０．３，  １３０．６，  １３７．７，  １３９．０，  １３９．１  及び  １５１．８；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  ３２５．１０１７  （Ｍ＋Ｈ）＋    （Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓは、ｍ／ｚ  ３２５．１０１１を要する）。
【０１２０】
実施例２：
粗生成物の１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２  溶液に、４．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエンを−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。水層を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（７ｃｍ×４ｃｍ）上で精製した。１：９酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、黄色固体として２を得た：収量０．６３ｇ（５８％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．１７（酢酸エチル−ヘキサン１：９）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．４８（ｓ，  ９Ｈ），  ７．１４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ９．９６  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ２８．１，  ８２．８，  １２６．５，  １２６．６，  １２７．１，  １２７．３，  １２７．４，  １２７．８，  １２８．３，  １３０．５，  １３５．１，  １３７．９，  １３９．１，  １４０．２  及び  １５２．１；質量スペクトル  （ＥＳＩ），  ｍ／ｚ  ３２８．０８２３  （Ｍ＋Ｎａ）＋    （Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３ＳＮａは、ｍ／ｚ  ３２８．０８２７を要する）。
【０１２１】
実施例３：
ヘキサデシルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．６４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃で１．２０ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦを滴下した。黄色混合物を０℃で３時間攪拌し、−７８℃まで冷却した。この鮮橙色の懸濁液に、溶解させた２（０．３７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を溶解させた５ｍＬの無水ＴＨＦを滴下した。淡黄色混合物を０℃でアルゴン雰囲気下において一晩攪拌し、５０ｍＬのブラインで希釈した。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製した。１：９ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンでの溶出により、白色固体としてシス−トランス混合物を得た。
【０１２２】
シス−トランス混合物（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の３：７ＣＨ２Ｃｌ２−エタノール溶液に、パラジウム炭素（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温でＨ２雰囲気（４０ｐｓｉ）下において２時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として３を得た：収量０．４１ｇ（２ステップで７４％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．１（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン１：９）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．２６−１．３０  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．５９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２１−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ）  及び  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１４．３，  ２２．９，  ２８．４，  ２９．５，  ２９．５３，  ２９．７０，  ２９．７４，  ２９．８４，  ２９．８７，  ３１．７，  ３２．１，  ３５．８，  ８２．０，  １２６．１，  １２６．５，  １２６．６，  １２７．２，  １２７．３３，  １２７．３７，  １２７．６，  １２８．９，  １３２．７，  １３８．８，  １３９．０，  １４２．０  及び  １５２．７；質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  ５３７．３５７５  （Ｍ＋Ｈ）＋    （Ｃ３４Ｈ５１ＮＯ２Ｓは、ｍ／ｚ  ５３７．３６４１を要する）。
【０１２３】
実施例４：
３（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の８ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０．２６ｍＬ（３．４４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を滴下した。混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下において攪拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質（４）を、さらに精製することなく次のステップで利用した。
【０１２４】
実施例５：
【化９】
2018505228.tif 000014
Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタン−アミニウムヨージド（５）
４５ｍｇの粗物質４の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、８１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のヨウ素、続いて０．２５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の２ＭジメチルアミンのＴＨＦを添加した。混合物を室温で、アルゴン雰囲気下において１２時間攪拌した。緑色を帯びた青色混合物をシリカゲルカラム（１０ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチルでの溶出により、緑色固体として５を得た：収量１８ｍｇ（２８％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．４（酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．１５−１．３７  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．６９−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  ５２２．３９７８  （Ｍ）＋    （Ｃ３３Ｈ５２Ｎ３Ｓは、ｍ／ｚ  ５２２．３８７６を要する）。
【０１２５】
実施例６：
【化１０】
2018505228.tif 000015
Ｎ−（４，７−ビス（ジメチルアミノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヨージド（６）
０．１０ｇの粗物質（４）の５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０．１９ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のヨウ素、続いて１．１５ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）の２ＭジメチルアミンのＴＨＦを添加した。混合物を４５℃で、アルゴン雰囲気下において７時間加熱した。青色混合物をシリカゲルカラム（１０ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチル中の２０％メタノールでの溶出により、青色固体として６を得た：収量４０ｍｇ（３１％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．３５（酢酸エチル−メタノール４：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ０．８６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．２４−１．４４  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．６１−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １４．３，  ２２．８，  ２６．４，  ２９．５，  ２９．８，  ２９．８２，  ２９．８５，  ３０．１，  ３０．７，  ３２．１，  ４１．４，  ４４．７，  ４５．９，  ５１．０，  １０１．３，  １０５．６，  １１５．８，  １２１．５，  １３０．６，  １３１．１，  １３２．２，  １３３．８，  １３７．０，  １５３．５  及び  １６１．１；質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  ５６５．４１３５  （Ｍ）＋    （Ｃ３５Ｈ５７Ｎ４Ｓは、ｍ／ｚ  ５６５．４２９８を要する）。
【０１２６】
実施例７：
【化１１】
2018505228.tif 000016
７−（ジメチルアミノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（７）
５（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（６：１）濃緑色溶液に、ＫＯＨ（３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間室温で、混合物が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（７ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。２：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでの溶出により、紫色固体として７を得た：収量１１ｍｇ（２４％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．５９（酢酸エチル−ヘキサン２：３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６−０．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．４１  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．７２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）  及び  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １４．３，  ２２．８，  ２９．５，  ２９．６，  ２９．７，  ２９．８１，  ２９．８５，  ３０．１，  ３１．６，  ３２．１，  ４４．０，１１２．８，１１９．３，  １２３．３，  １３４．０，  １３４．６，  １３５．５，  １３６．４，  １３９．７，  １４３．３，  １５５．８  及び  １８２．５；質量スペクトル  （ＥＳＩ），  ｍ／ｚ  ４９５．３４１４  （Ｍ＋Ｈ）＋    （Ｃ３１Ｈ４７Ｎ２ＯＳは、ｍ／ｚ  ４９５．３４０９を要する）。
【０１２７】
実施例８：
【化１２】
2018505228.tif 000017
１−（２−ヘプタデシル−７−（ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）ピペリジン−１−イウムヨージド（８）
粗物質４（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｉ２（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてピペリジン（３４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間、アルゴン雰囲気下において攪拌し、シリカゲルカラム（８ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。酢酸エチルでの溶出により、緑色固体として８を得た：収量５ｍｇ（１０％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．４３（酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６−０．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２４−１．４０  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．７６−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ３．４３−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９２−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ）；質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  ６０２．４５６０  （Ｍ）＋    （Ｃ３９Ｈ６０Ｎ３Ｓは、ｍ／ｚ  ６０２．４５０２を要する）。
【０１２８】
実施例９：
【化１３】
2018505228.tif 000018
２−ヘプタデシル−７−（ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（９）
８（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（６：１）濃緑色溶液に、ＫＯＨ（１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間室温で、混合物が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（７ｃｍ×２ｃｍ）上で精製した。１：４酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、褐色を帯びた固体として９を得た：収量１２．３ｍｇ（２２％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．７５（酢酸エチル−ヘキサン３：２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６−０．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２２−１．３８  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．６２−１．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ）  及び  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １４．１，  ２２．６，  ２２．７，  ２４．１，  ２６．１，  ２９．３，  ２９．４，  ２９．５，  ２９．５４，  ２９．６，  ２９．６３，  ２９．６７，  ３０．２，  ３０．５，  ３１．６，  ３１．９，  ５３．５，  １１４．１  １１９．１，  １２２．９，  １３４．０，  １３４．９，  １３５．０，  １３７．０，  １３９．６，  １４３．６，  １５６．１  及び  １８２．３；質量スペクトル  （ＥＳＩ），  ｍ／ｚ  ５３５．３７３１  （Ｍ＋Ｈ）＋    （Ｃ３４Ｈ５１Ｎ２ＯＳは、ｍ／ｚ  ５３５．３７２２を要する）。
【０１２９】
実施例１０：
【化１４】
2018505228.tif 000019
４−（２−ヘプタデシル−７−モルホリノ−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）モルホリン−４−イウムヨージド（１０）
粗物質４（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｉ２（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン（４７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間、アルゴン雰囲気下において攪拌し、シリカゲルカラム上で精製した。酢酸エチルでの溶出により、緑色固体として１０を得た：収量５ｍｇ（７％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．４３（酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２４−１．４０  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．７６−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ３．４３−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９２−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １４．１，  ２２．７，  ２９．３，  ２９．４，  ２９．５，  ２９．６，  ２９．７，  ３０．１，  ３０．９，  ３１．９，  ３２．１，  ４８．９，  ５２．３，  ６６．６，  １０７．７，  １１３．７，  １２１．２，  １３０．９，  １３７．６，  １３７．９，  １３９．７，  １３９．８，  １４０．１，  １５３．９  及び  １５７．９；質量スペクトル  （ＥＳＩ），  ｍ／ｚ  ６０６．４１１３  （Ｍ）＋    （Ｃ３７Ｈ５６Ｎ３Ｏ２Ｓは、ｍ／ｚ  ６０６．４０９３を要する）。
【０１３０】
実施例１１：
【化１５】
2018505228.tif 000020
２−ヘプタデシル−７−（モルホリン−１−イル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（１１）
１０（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬのＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（６：１）濃緑色溶液に、ＫＯＨ（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間室温で、混合物が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム上で精製した。１：４酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、褐色を帯びた固体として１１を得た：収量７ｍｇ（１４％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．７５（酢酸エチル−ヘキサン３：２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２１−１．３８  （ｍ，  ２８Ｈ），  １．６９−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．９９−３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ）  及び  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ）；質量スペクトル  （ＥＳＩ），  ｍ／ｚ  ５３７．３５１８  （Ｍ＋Ｈ）＋    （Ｃ３３Ｈ４９Ｎ２Ｏ２Ｓは、ｍ／ｚ  ５３７．３５１５を要する）。
【０１３１】
実施例１２：
【化１６】
2018505228.tif 000021
Ｎ−（４，７−ビス（モルホリノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−モルホリニウムヨージド（１２）
４（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、モルホリン（０．２０ｍｌ（０．２０ｇ）、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。１：１酢酸エチル／メタノールでの溶出により、Ｎ−（４，７−ビス（モルホリノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−モルホリニウムヨージド（１２）を青紫色固体として得た：収量０．１０ｇ（２７％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．４８（１：１酢酸エチル／メタノール）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （５００  ＭＨｚ）  δ  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．２３  （ｓ，  ３０Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ３．１８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ），  ３．７８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ３．８８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ３．９３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ），  ３．９８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ，    Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ），  ６．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．６９  （ｓ，  ２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １４．２４，  ２２．８０，  ２９．４６，  ２９．５６，  ２９．８１，  ３０．４４，  ３１．３８，  ３２．０３，  ４２．９８，  ４９．５７，  ５２．３９，  ５２．８１，  ６２．９８，  ６６．８２，  ６６．９２，  １０１．９７，  １０７．２１，  １１４．２９，  １２７．５８，  １３４．５３，  １３６．２９，  １３６．６９，  １３７．３２，  １３８．８４，  １５５．５６，  １５６．９５  及び  １５７．０４；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋２Ｈ）＋６９３．４７９９  （Ｃ４１Ｈ６５Ｎ４Ｏ３Ｓは、６９３．４７７７を要する）；紫外／可視スペクトル  λｍａｘ    ５８９．９  ｎｍ  （ジクロロメタン中），  λｍａｘ５７５．０  ｎｍ  （メタノール中）。
【０１３２】
実施例１３：
【化１７】
2018505228.tif 000022
４，７−ビス（モルホリノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（１３）
１２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．００８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物の色が青紫色からチョコレート色に変化したらすぐに、反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、４，７−ビス（モルホリノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（１３）をチョコレート色固体として得た：収量０．０１ｇ（２０％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．３７（酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （５００  ＭＨｚ）  δ  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．２５  （ｓ，  ３０Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ２．９９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ３．３７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ），  ３．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ），  ３．９５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．２５  Ｈｚ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １４．２７，  ２２．８４，  ２９．５１，  ２９．６２，  ２９．８５，  ３０．５９，  ３２．０７，  ５１．８３，  ５２．７２，  ６６．７８，  ６７．１４，  １１４．６５，  １１５．４３，  １１９．８３，  １２２．９８，  １３３．９３，  １３４．１９，  １３５．１１，  １３７．５５，  １４１．１０，  １５４．３７，  １５６．０１  及び  １８２．３８；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋６２２．４０３３  （Ｃ３７Ｈ５６Ｎ３Ｏ３Ｓは、６２２．４０４２を要する）；紫外／可視スペクトル  λｍａｘ    ４７４．９  ｎｍ  （ジクロロメタン中），  λｍａｘ４７５．０  ｎｍ  （メタノール中）。
【０１３３】
実施例１４：
【化１８】
2018505228.tif 000023
Ｎ−（７−（アゼチジノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−アゼチジニウムヨージド（１４）
アゼチジン塩酸塩（０．２１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させた。それに炭酸ナトリウムを、溶液が塩基性になるまで添加した（ｐＨ試験紙により試験した）。残留した過剰の炭酸ナトリウムを、デカンテーションによりアゼチジン溶液から分離した。このアゼチジンのメタノール溶液、反応に直接使用した。４（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（０．３７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、アゼチジン（メタノール中に溶解させた）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物のＮ−（７−（アゼチジノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−アゼチジニウムヨージド（１４）を濁った緑色固体として得た。質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ５４６．９５７  （Ｃ３５Ｈ５２Ｎ３Ｓは、５４６．３８７６を要する）。
【０１３４】
実施例１５：
【化１９】
2018505228.tif 000024
７−（アゼチジノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（１５）
１４（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．００６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物の色が緑色から赤色に変化したらすぐに、反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物の７−（アゼチジノ）−２−ヘプタデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（１５）を淡赤色固体として得た。質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋５０７．９５２  （Ｃ３２Ｈ４７Ｎ２ＯＳは、５０７．３３３１を要する）。
【０１３５】
実施例１６：
（１−ブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．３０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。反応媒体を−７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．８１ｍｌ（５．２２ｇ）、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。その後、混合物を−７８℃まで冷却し、２（１．９０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を事前に溶解した無水テトラヒドロフランを添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、黄色固体として純粋な生成物を得た：収量１．３０ｇ（６２％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．６６（９：１ヘキサン／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （５００  ＭＨｚ）  δ  １．０３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５７  （ｓ，  １１Ｈ），  ２．４２  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １３．６０，  ２２．８３，  ２７．８８，  ３０．３８，  ８１．５３，  １２５．７５，  １２６．１９，  １２６．３３，  １２６．７０，  １２７．０７，  １２７．２３，  １２７．７４，  １２７．８１，  １２９．７２，  １３１．８８，  １３３．２３，  １３６．２９，  １３８．２７，  １３８．５１  及び  １５２．０７；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋３６８．１６８０  （Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ２Ｓは、３６８．１６８４を要する）。
【０１３６】
前ステップからの生成物（１．９０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を７：３エタノール／ジクロロメタン中に溶解させて、アルゴンガス下で２０分間パージした。パラジウム炭素（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間４０ｐｓｉの圧力下でパラ水素化装置中において反応させた。反応の完了時、メタノールを溶媒として使用し、セライトパッドに通して濾過することにより生成物を触媒から分離した。次いで、生成物溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、２−ペンチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６）を無色の油として得た：収量１．７０ｇ（８７％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．６２（９：１ヘキサン／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  （５００  ＭＨｚ）  δ  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １４．６１，  ２３．４９，  ２８．５８，  ３２．１４，  ３２．３９，  ３６．３７，  ８２．８５，  １２７．０９，  １２７．４６，  １２８．００，  １２８．２６，  １２８．３１，  １２９．９４，  １３３．５１，  １３９．７０，  １３９．９０，  １４２．７８  及び  １５３．６４；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋３７０．１８４２  （Ｃ２２Ｈ２８ＮＯ２Ｓは、３７０．１８４１を要する）。
【０１３７】
実施例１７：
１６（１．７０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２．８１ｍｌ（４．１８ｇ）、３６．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物を重炭酸ナトリウムと混合し、ジクロロメタンで抽出して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。９：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、２−ペンチル−１０Ｈ−フェノチアジン（１７）を白色固体として得た：収量１３ｍｇ（１％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．８８（１：１ヘキサン／酢酸エチル）；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋２７０．１３１５  （Ｃ１７Ｈ２０ＮＳは、２７０．１３１６を要する）。
【０１３８】
実施例１８：
【化２０】
2018505228.tif 000025
Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）−２−ペンチル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヨージド（１８）
１７（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（０．５４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、ジメチルアミン（１．７ｍｌ（１．１３ｇ）、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。１：１メタノール／アセトニトリルでの溶出により、Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）−２−ペンチル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヨージド（１８）を緑色固体として得た：収量０．０４ｇ（２５％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．２３（アセトニトリル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （５００  ＭＨｚ）  δ  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．３３  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  ９Ｈ，  Ｊ  ＝  ６４．５  Ｈｚ），  ７．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４９．５  Ｈｚ）  及び  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １３．９５，  ２２．３８，  ２９．７４，  ３１．５３，  ３３．８９，  ３４．８２，  ４４．６４，  １０６．９３，  １１１．０８，  １１９．９２，  １３１．５５，  １３５．２７，  １３６．７９，  １３７．０３，  １３７．１９，  １３８．４０，  １３８．７５，  １５３．８０  及び  １５７．８０；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋２Ｈ）＋３５６．２１７０  （Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｓは、３５６．２１６０を要する）；紫外／可視スペクトル  λｍａｘ    ６６５．０  ｎｍ  （ジクロロメタン中），  λｍａｘ６６５．０  ｎｍ  （メタノール中）。
【０１３９】
実施例１９：
【化２１】
2018505228.tif 000026
７−（ジメチルアミノ）−２−ペンチル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（１９）
１８（０．６５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．１０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して、反応混合物の色が緑色から赤色に変化するまで攪拌した。反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルでの溶出により、７−（ジメチルアミノ）−２−ペンチル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（１９）を赤色固体として得た：収量０．０２ｇ（５％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．１６（４：１ヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （４００  ＭＨｚ）  δ  ０．９１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  １．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ２．８７  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ）  及び  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１００  ＭＨｚ）  δ  １４．１８，  ２２．６９，  ２９．７９，  ３１．５９，  ３１．９９，  ４４．０２，  １１２．８３，  １１９．２７，  １２３．３２，  １３３．９８，  １３４．５６，  １３５．４５，  １３６．３９，  １３９．７１，  １４３．２９，  １５５．８３  及び  １８２．４４；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋３２７．１５３４  （Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２ＯＳは、３２７．１５３１を要する）；紫外／可視スペクトル  λｍａｘ    ５４５．０  ｎｍ  （ジクロロメタン中），  λｍａｘ５７０．０  ｎｍ  （メタノール中）。
【０１４０】
実施例２０：
（１−デシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．７９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。反応媒体を−７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６４ｍｌ（１．４７ｇ）、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。その後、混合物を−７８℃まで冷却し、２（０．５３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を事前に溶解した無水テトラヒドロフランを添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、黄色固体として純粋な生成物を得た：収量０．１４ｇ（２０％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （４００  ＭＨｚ）  δ  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．３１  （ｓ，  １３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  １０Ｈ），  ２．３８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  ５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１００  ＭＨｚ）  δ  １４．２６，  ２２．８４，  ２７．３６，  ２８．３２，  ２９．４８，  ２９．７３，  ２９．７８，  ２９．９３，  ３０．０７，  ３２．０７，  ８２．１０，  １２６．１４，  １２６．６４，  １２７．３６，  １２７．５４，  １２７．８１，  １２７．９０，  １２９．９９，  １３０．０２，  １３０．０６，  １３２．３４，  １３４．０１，  １３６．７９，  １３８．６５，  １３８．９２  及び  １５２．５９；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋４５２．２６１７  （Ｃ２８Ｈ３８ＮＯ２Ｓは、４５２．２６２３を要する）。
【０１４１】
前ステップからの純粋な生成物（０．８５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を７：３エタノール／ジクロロメタン中に溶解させて、アルゴンガス下で２０分間パージした。パラジウム炭素（０．０４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２時間４０ｐｓｉの圧力下でパラ水素化装置中において行った。反応の完了時、メタノールを溶媒として使用し、セライトパッドに通して濾過することにより生成物を触媒から分離した。次いで、生成物溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、２−ウンデシル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０）を無色の油として得た：収量０．５４ｇ（８０％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （５００  ＭＨｚ）  δ  ０．９７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．３５  （ｓ，  １６Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ８Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ７．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．２８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １４．１２，  ２２．６９，  ２８．１７，  ２９．２８，  ２９．３４，  ２９．５１，  ２９．５７，  ２９．６４，  ２９．６７，  ３１．４９，  ３１．９２，  ３５．５８，  ８１．７０，  １２５．８８，  １２６．２７，  １２６．９９，  １２７．０６，  １２７．１１，  １２７．１９，  １２７．３６，  １２８．７９，  １３２．４６，  １３８．６５，  １３８．８６，  １４１．６７  及び  １５２．４１；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋４５４．２７７２  （Ｃ２８Ｈ４０ＮＯ２Ｓは、４５４．２７８０を要する）。
【０１４２】
実施例２１：
２０（０．８２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．１０ｍｌ（１．６３ｇ）、１４．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物を重炭酸ナトリウムと混合し、ジクロロメタンで抽出して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。９：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、２−ウンデシル−１０Ｈ−フェノチアジン（２１）を白色固体として得た：収量０．１３ｇ（１００％）；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋３５４．２２５２  （Ｃ２３Ｈ３２ＮＳは、３５４．２２５５を要する）。
【０１４３】
実施例２２：
【化２２】
2018505228.tif 000027
Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）−２−ウンデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヨージド（２２）
２１（１．４０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（３．２０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、ジメチルアミン（１０．１０ｍｌ（６．７０ｇ）、２０．３０ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。メタノールでの溶出により、Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）−２−ウンデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヨージド（２２）を緑色固体として得た：収量０．１０ｇ（２５％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．０７（メタノール）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （５００  ＭＨｚ）  δ  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．２６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ３．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １４．２５，  ２２．７９，  ２９．４５，  ２９．５９，  ２９．６８，  ２９．７１，  ２９．７３，  ３０．２６，  ３２．０１，  ３４．２８，  ４２．５７，  ４４．８８，  １０６．８８，  １１１．２５，  １１９．９５，  １３２．００，  １３５．７４，  １３７．１２，  １３７．３０，  １３７．４９，  １３８．７１，  １３８．８９，  １５４．２１  及び  １５８．２３；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋２Ｈ）＋４４０．３０８７  （Ｃ２７Ｈ４２Ｎ３Ｓは、４４０．３０９９を要する）；紫外／可視スペクトル  λｍａｘ    ６６９．９  ｎｍ  （ジクロロメタン中），  λｍａｘ６６５．０  ｎｍ  （メタノール中）。
【０１４４】
実施例２３：
【化２３】
2018505228.tif 000028
７−（ジメチルアミノ）−２−ウンデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（２３）
２２（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．０１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌すると、色が緑色から赤色に変化した。反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、７−（ジメチルアミノ）−２−ウンデシル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（２３）を赤色固体として得た：収量０．００７ｇ（１３％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．８５（酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （５００  ＭＨｚ）  δ  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  １．２６  （ｓ，  １８Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ２．８６  （ｓ，  ５Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ）  及び  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１２５  ＭＨｚ）  δ  １４．２６，  ２２．８４，  ２９．４９，  ２９．６３，  ２９．７２，  ２９．８０，  ３０．１１，  ３１．６４，  ３２．０８，  ４４．０１，  ４４．０５，  １１２．８２，  １１９．２４，  １１９．２７，  １２３．３５，  １３３．９７，  １３４．５７，  １３５．４７，  １３６．４２，  １３９．７５，  １４３．２８，  １５５．８４  及び  １８２．４５；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋４１１．２４６３  （Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２ＯＳは、４１１．２４７０を要する）；紫外／可視スペクトル  λｍａｘ    ５５４．９  ｎｍ  （ジクロロメタン中），  λｍａｘ５６５．０  ｎｍ  （メタノール中）。
【０１４５】
実施例２４：
（１−デシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．７９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。反応媒体を−７８℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６４ｍｌ（１．４７ｇ）、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。その後、混合物を−７８℃まで冷却し、２（０．５３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を事前に溶解した無水テトラヒドロフランを添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。４：１ヘキサン／ジクロロメタンでの溶出により、（Ｅ）−２−（ウンデカ−１−エニル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４）を黄色固体として得た：収量０．１４ｇ（２０％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （４００  ＭＨｚ）  δ  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．３１  （ｓ，  １３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  １０Ｈ），  ２．３８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ），  ５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ）  及び  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （１００  ＭＨｚ）  δ  １４．２６，  ２２．８４，  ２７．３６，  ２８．３２，  ２９．４８，  ２９．７３，  ２９．７８，  ２９．９３，  ３０．０７，  ３２．０７，  ８２．１０，  １２６．１４，  １２６．６４，  １２７．３６，  １２７．５４，  １２７．８１，  １２７．９０，  １２９．９９，  １３０．０２，  １３０．０６，  １３２．３４，  １３４．０１，  １３６．７９，  １３８．６５，  １３８．９２  及び    １５２．５９；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋４５２．２６１７  （Ｃ２８Ｈ３８ＮＯ２Ｓは、４５２．２６２３を要する）。
【０１４６】
実施例２５：
２４（０．６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．８８ｍｌ（１．３１ｇ）、１１．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成物を重炭酸ナトリウムと混合し、ジクロロメタンで抽出して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０×１ｃｍ）上でクロマトグラフィーにより精製した。９：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、（Ｅ）−２−（ウンデカ−１−エニル）−１０Ｈ−フェノチアジン（２５）を白色固体として得た：収量０．２１ｇ（１００％）。
【０１４７】
実施例２６：
【化２４】
2018505228.tif 000029
Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）−（Ｅ）−２−（ウンデカ−１−エニル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヨージド（２６）
２５（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させた。ヨウ素（１．１０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で１５分間反応させた。その後、ジメチルアミン（３．３０ｍｌ（２．２１ｇ）、６．５０ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間反応させた。生成物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物のＮ−（７−（ジメチルアミノ）−（Ｅ）−２−（ウンデカ−１−エニル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヨージド（２６）を緑色固体として得た。質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ４３６．６９６  （Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｓは、４３６．２７８１を要する）。
【０１４８】
実施例２７：
【化２５】
2018505228.tif 000030
７−（ジメチルアミノ）−（Ｅ）−２−（ウンデカ−１−エニル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（２７）
２６（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（６：１）の混合物中に溶解させた。固体ＫＯＨ（０．０２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌すると、色が緑色から赤色に変化した。反応物を水でクエンチした。生成物を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物の７−（ジメチルアミノ）−（Ｅ）−２−（ウンデカ−１−エニル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（２７）を赤色固体として得た。質量スペクトル  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ），  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ４０８．７３６  （Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２ＯＳは、４０８．２２３５を要する）。
【０１４９】
実施例２８〜３２：
以下の表１に示す実施例２８〜３２を、本質的に本明細書に記載される合成手法により、かつ／または当該技術分野において周知の手法を使用することにより調製する。
【表１】
2018505228.tif 000031
【０１５０】
実施例３３：
【化２６】
2018505228.tif 000032
７−（ブチル（ペンタデシル）アミノ）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（３３）
２−（２，４−ジニトロフェニル）チオ）−５−メトキシアニリン（３４）：２．００ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを４０ｍｌの水中に懸濁させ、９．３０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）の固体ＫＯＨを添加した。懸濁液を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２．２５ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の２，４−ジニトロクロロベンゼンを含むエタノール（３０ｍＬ）−ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物の溶液に、氷水槽中で滴下した。反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水−エタノール（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄して乾燥し、橙色固体として３４を得た：収量２．９０ｇ（８１％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．７（３：７酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．００−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ）  及び  ９．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）  ；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５５．９，  １１１．０，  １１７．５，  １２０．４，  １２０．６，  １２１．６，  １２７．１，  １２８．６，  １４３．３，  １４４．４，  １４４．６，  １４５．８  及び  １５３．０；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  ３２２．０４９９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ５Ｓは、ｍ／ｚ  ３２２．０４９８を要する）。
【０１５１】
Ｎ−（２−（（２，４−ジニトロフェニル）チオ）−５−メトキシフェニル）アセトアミド（３５）：２．９０ｇ（９．０３ｍｍｏｌ）の３４の１０ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、３．６６ｍＬ（２．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミン、続いて４．３０ｍＬ（４．６４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸を添加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、氷冷水に注ぐことによりクエンチした。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８×４ｃｍ）上で精製した。３：７酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、鮮黄色固体として３５を得た：収量２．９５ｇ（９０％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．５７（３：７酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．１８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ），  ８．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）  及び  ９．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２２．８，  ５５．６，  １１７．７，  １２０．５，  １２１．０，  １２３．８，  １２７．５，  １２８．１，  １２９．２，  １３３．７，  １４４．０５，  １４４．０７，  １４５．６，  １５７．２  及び  １６８．７；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  ３６４．０６０９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ６Ｓは、ｍ／ｚ  ３６４．０６０３を要する）。
【０１５２】
３−メトキシ−７−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン（３６）：２．９５ｇ（８．１３ｍｍｏｌ）の３５の２０ｍＬのアセトン攪拌溶液に、還流下で０．９１ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＫＯＨを少量ずつ添加した。反応混合物を還流下でさらに３時間保持して、氷冷水中に注いだ。水層を、２５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８×２ｃｍ）上で精製した。１：１酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、紫色固体として３６を得た：収量２．００ｇ（９０％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．４３（３：７酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．５７−６．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．８１−７．８４  （ｍ，  １Ｈ）  及び  ８．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ５５．０，  １１１．７，  １１３．０，  １１３．３，  １１６．１，  １１７．０，  １１７．２，  １２１．６，  １２４．２，  １３２．４，  １４１．５，  １４８．３  及び  １５６．６；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  ２７５．０４８８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ３Ｓは、ｍ／ｚ  ２７５．０４９０を要する）。
【０１５３】
３−メトキシ−７−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７）：１．４２ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の３６の２０ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に、０℃で０．５５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを添加した。反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、２．４０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、３０ｍＬの水でクエンチした。水層を、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（８×４ｃｍ）上で精製した。３：７酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、鮮黄色固体として３７を得た：収量１．６６ｇ（８６％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．５４（３：７酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ）  及び  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ２９．２，  ５７．１，  ８４．３，  １１３．３，  １１５．６，  １２３．７，  １２４．１，  １２９．８，  １３０．０，  １３２．３，  １３３．１，  １３５．３，  １４６．９，  １４７．１，  １５３．２  及び  １５９．９；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  ３７４．０９３２  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｓは、ｍ／ｚ  ３７４．０９３６を要する）。
【０１５４】
３−アミノ−７−メトキシ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８）：０．４２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の３７の１０ｍＬのエタノール懸濁液に、１０ｍｇの１０％Ｐｄ活性炭を添加した。反応混合物を室温で水素雰囲気（２５ｐｓｉ）下において一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３８）をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１５５】
３−（ペンタデシルアミノ）−７−メトキシ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９）：２．１１ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンの３ｍＬのアセトニトリルを、０．５０ｇ（約１．４５ｍｍｏｌ）の粗化合物３８を含む２ｍＬのアセトニトリルと１．５５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３との混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で封止し、８０℃で約３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルカラム上で精製した。１：９酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、淡黄色固体として化合物３９を得た：収量０．１４ｇ（９％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．３１（１：９酢酸エチル−ヘキサン）１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．２５  （  ｂｒ  ｓ，  ２４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５２−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），    ６．７６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）  及び  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １４．２，  ２２．８，  ２７．２，  ２８．２０，  ２８．２７，  ２８．３１，  ２８．４，  ２９．４６，  ２９．５，  ２９．６９，  ２９．７０，  ２９．７５，  ２９．８，  ３２．０，  ４４．２，  ５５．７，  ８１．４，  １０９．８，  １１１．６５，  １１１．７，  １１２．８，  １２７．６，  １２７．８，  １２８．７，  １３２．５，  １３２．７，  １３３．３，  １４６．７，  １５３．３  及び  １５７．３；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  ５５５．３６２９  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋（Ｃ３３Ｈ５１Ｎ２Ｏ３Ｓは、ｍ／ｚ  ５５５．３６２０を要する）。
【０１５６】
３−（ブチルペンタデシルアミノ）−７−メトキシ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０）：０．１１ｍＬ（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１−ブロモブタンを、９０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物３９を含む２ｍＬのアセトニトリルと０．１７ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３との混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で封止し、８０℃で約３０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１５７】
７−（ブチルペンタデシルアミノ）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（３３）。０．４８ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２を、１００ｍｇ（約０．１６ｍｍｏｌ）の粗化合物４０の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７８℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、１０ｍＬの水でクエンチした。生成物を、１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた紫色固体をシリカゲルカラム（７×２ｃｍ）上で精製した。３：７酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により、紫色固体として３３を得た：収量２０ｍｇ（２５％）；シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ０．５０（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．００  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．２６−１．４３  （ｍ，  ２６Ｈ），  １．６２−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６−３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ）  及び  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １４．３，  ２２．８，  ２７．１，  ２７．５，  ２９．５０，  ２９．５３，  ２９．６，  ２９．７，  ２９．７７，  ２９．７９，  ２９．８１，  ２９．８３，  ３２．１，  ５１．５，  １０４．８，  １１３．３，  １１８．７，  １２８．７，  １３１．０，  １３２．４，  １３４．９，  １３６．０，  １３９．６，  １４０．０，  １５０．０  及び  １８２．４；質量スペクトル  （ＡＰＣＩ），  ｍ／ｚ  ４９５．３３３０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋（Ｃ３１Ｈ４７Ｎ２ＯＳは、ｍ／ｚ  ４９５．３３３１を要する）。
【０１５８】
生物学的実施例１：生化学的かつ生物学的評価
細胞株及び培養条件
ヒトミトコンドリア病細胞株のフリードライヒ失調症リンパ球（ＧＭ１５８５０）を、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ）から入手した。リンパ球をＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で、１５％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン抗生物質補充物（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）と共に培養した。細胞を隔日で継代し、それらを対数期増殖で維持して、５〜１０×１０５細胞／ｍＬの公称濃度で保持した。ＣｏＱ１０欠損リンパ球細胞株（ＧＭ１７９３２）をＣｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手した。ミトコンドリア呼吸鎖内で機能するメチレンブルー類似体を同定するための栄養感受性スクリーニング戦略を使用し、ガラクトース含有培地中でＣｏＱ１０欠損またはＦＲＤＡリンパ球を増殖させることにより、解糖ではなく、主に酸化的リン酸化によってエネルギーを産生させた。１〜４リンパ球をＲＰＭＩ１６４０グルコース不含培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で、２５ｍＭのガラクトース、２ｍＭのグルタミン及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン、ならびに１０％透析ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（＜０．５μｇ／ｍＬ）（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔ、ウェストサクラメント、カリフォルニア州）を補充して培養した。
【０１５９】
細胞傷害性アッセイ
メチレンブルー類似体の細胞傷害性及びミトコンドリア呼吸鎖内で機能するそれらの能力についてのメチレンブルー類似体の評価を、調製した化合物をＦＲＤＡリンパ球と共に２４または４８時間インキュベートすることにより実施した。ガラクトースを唯一の糖源としてその中でＦＲＤＡ細胞を培養することで栄養感受性スクリーニング戦略を使用することにより、、哺乳動物細胞に、ミトコンドリア酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）に依存させてそれらのＡＴＰを産生させ；それらはまた、グルコース培地中で増殖した細胞よりも、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤に対する感受性が高くなる。メチレンブルー類似体を、２色の蛍光アッセイ、すなわち、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いた同時染色を使用して、ＦＲＤＡリンパ球における類似体の細胞傷害性について試験した。このアッセイを使用して、細胞生存能の２つの認知されているパラメータ、すなわち、細胞内エステラーゼ活性及び原形質完全性を測定する。膜不透過性ＤＮＡ色素のエチジウムホモダイマー−１（ＥｔｈＤ−１）を使用して、原形質膜完全性が破壊された死細胞を同定した。膜透過性色素のカルセイン−ＡＭを使用して、生細胞を標識した。この色素は、細胞内に浸透して細胞質エステラーゼにより代謝されて、生細胞内で保持される、蛍光性であるが膜不透過性のプローブになる。１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球細胞（５×１０５細胞）を、２４ウェルプレートのグルコース不含培地（ガラクトース２５ｍＭ）中に播種し、試験化合物で処理して、３７℃で２４時間または４８時間、空気中に５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２５ｍＭのガラクトースを含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させた。細胞懸濁液を０．１μＭのカルセインＡＭ及び０．２μＭのＥｔｈＤ−１で染色し、暗所において３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。試料をフローサイトメトリー（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザーならびにＦＬ１−Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルター及びＦＬ２−Ｈチャンネル５８５±１５ｎｍを使用して直ちに分析した。各分析では、１０，０００イベントを記録し、Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。
【０１６０】
活性酸素種の抑制
メチレンブルー類似体が、グルタチオンの枯渇により誘導されたＲＯＳを抑制する能力をＦＲＤＡリンパ球細胞で評価した。細胞内ＲＯＳレベルを、非蛍光色素の２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）からの高蛍光生成物２’，７’−ジクロロフルオレセイン（ＤＣＦ）のＲＯＳ誘導形成に基づいて測定した。簡潔に述べると、１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球（５×１０５細胞）を２４ウェルプレートに播種し、試験化合物で処理して、３７℃で１６時間、空気中に５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。細胞を５ｍＭのマレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）で８０分間処理して、３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で洗浄した。細胞を、２０ｍＭのグルコースを含有するＰＢＳ中に再懸濁させて、３７℃で暗所において２５分間、１０μＭのＤＣＦＨ−ＤＡと共にインキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。試料をフローサイトメトリー（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザー及びＦＬ１−Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルターを使用して直ちに分析した。ＲＯＳ、主に過酸化物の生成をＤＣＦＨ酸化の結果として検出した。各分析では、細胞残屑を電子的に除外した後に１０，０００イベントを記録した。得られた結果は、実験を２回反復して実行し、独立して３回繰り返し実行することにより検証した。結果を、ＦＲＤＡ処理対照と比較して中央蛍光強度のパーセンテージとして表した。
【０１６１】
ミトコンドリア膜電位（Δψｍ）の保存
試験化合物が、ミトコンドリア内膜電位（Δψｍ）を脱分極化または維持する能力を、ＪＣ−１プローブを使用して評価した。ＪＣ−１は、ミトコンドリア中で電位依存的蓄積を示すカチオン性色素である。ＪＣ−１は二重染料であり、これはＪ凝集体（赤色蛍光）による高膜電位及びＪモノマー（緑色蛍光）による低膜電位を同定し得る。Δψｍが崩壊すると、試薬（ＪＣ−１）は、もはやミトコンドリア内部に蓄積することはなく；その代わりに、緑色の蛍光を発するモノマー形態で細胞サイトゾル全体に拡散する。ＪＣ−１を使用するミトコンドリア脱分極の検出を、以前に記載されたように（Ａｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，５１８８）フローサイトメトリーにより行った。簡潔に述べると、ＦＲＤＡリンパ球細胞（５×１０５細胞）を試験化合物で、またはそれなしで１６時間前処理した。細胞を３７℃で暗所において２０分間、１μＭのＪＣ−１と共にインキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２０ｍＭのグルコースを補充したリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させ、ＦＡＣＳ（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザーならびにＦＬ１−Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルター及びＦＬ２−Ｈチャンネル５８５±１５ｎｍを使用して直ちに分析した。各分析では、１０，０００イベントを記録し、Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。ＦＣＣＰ（カルボニルシアニドｐ−トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン）というミトコンドリア脱共役剤を使用して陰性対照を作製した。
【０１６２】
細胞ＡＴＰレベル
ミトコンドリア呼吸鎖内で機能し、ＡＴＰを増加させるメチレンブルー類似体を同定するための栄養感受性スクリーニング戦略を、以前に記載されたように（Ｋｈｄｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４，７２４）使用した。細胞内ＡＴＰレベルをグルコース不含培地中で測定した。細胞をガラクトース含有培地上で増殖させ、酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生を最大化したので、それらはグルコース培地上で増殖した細胞よりも、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤に対する感受性が高くなる。ピリミジノール類似体でこれまでに見出してきたような、培養細胞中で確実にＡＴＰレベルを増加させるこれらのいずれの化合物も同定されることはなかったが、さらなる研究のために検討されている類似体にはＡＴＰ産生を有意に低下させたものは全くなく、それによってミトコンドリア毒素が回避されたことが検証された。簡潔に述べると、ＦＲＤＡリンパ球（２×１０５細胞／ｍＬ）を、ガラクトースを補充したグルコース不含培地中に播種し（２４ウェルプレート中に１ｍＬ）、試験化合物を用いて２５０、３００、２５００及び５０００ｎＭの最終濃度で処理して、次いで、３７℃で２４時間または４８時間、空気中に５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。ウェルを混合し、各ウェルの細胞を９６ウェルマイクロタイター黒壁細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に移した（１００μＬ）。総細胞内ＡＴＰレベルを、ルミネーター（Ｃｌａｒｉｔｙ（商標）発光マイクロプレートリーダー）中で、ＡＴＰ  Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＶｉａＬｉｇｈｔ−Ｐｌｕｓ  ＡＴＰモニタリング試薬キット、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を製造業者のプロトコールに従って使用して測定した。総ＡＴＰレベルを未処理対照のパーセンテージとして表した。
【０１６３】
細胞保護
調製した化合物により付与された細胞保護をＦＲＤＡリンパ球中で、２色の蛍光アッセイ、すなわち、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いた同時染色を使用して決定した。１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球細胞（５×１０５細胞）を、２４ウェルプレートのグルコース不含培地（ガラクトース２５ｍＭ）に播種し、試験化合物で処理して、３７℃で４時間インキュベートした。細胞を５０ｎＭのロテノンで処理して、３７℃で２４時間または４８時間、空気中に５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中でインキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２５ｍＭのガラクトースを含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させた。細胞懸濁液を０．１μＭのカルセインＡＭ及び０．２μＭのＥｔｈＤ−１で染色し、暗所において３７℃で１５分間インキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により収集し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。試料をフローサイトメトリー（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により、４８８ｎｍの励起レーザーならびにＦＬ１−Ｈチャンネル５３０±１５ｎｍ発光フィルター及びＦＬ２−Ｈチャンネル５８５±１５ｎｍを使用して直ちに分析した。各分析では、１０，０００イベントを記録し、Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。
【０１６４】
ＮＡＤＨオキシダーゼ活性
呼吸鎖内における複合体Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶの活性に対するメチレンブルー類似体の効果を、以前に記載されているように、それらの各基質（ＮＡＤＨ）の酸化中にウシ心臓ミトコンドリアを使用して評価した。簡潔に述べると、ウシ心臓ミトコンドリアの小規模調製物を以前に記載されたように（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｌ（１９６７），Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１０，８１）調製した。ウシ心臓亜ミトコンドリア粒子（ＳＭＰ）を、Ｍａｔｓｕｎｏ−Ｙａｇｉによって記載されているように調製し、０．２５Ｍのスクロース及び１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含有する緩衝液中に−８０℃で保存した（Ｍａｔｓｕｎｏ−Ｙａｇｉ，Ａ．；Ｈａｔｅｆｉ，Ｙ．Ｊ．（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１１４２４）。ＳＭＰを０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ミトコンドリア複合体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶ活性を３０Ｃでアッセイし、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＤＵ−５３０（３４０ｎｍ、ε＝６．２２ｍＭ−１  ｃｍ−１）を使用して分光光度法によりモニターした。ＮＡＤＨオキシダーゼ活性を、２．５ｍＬの総体積中において５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５中で判定した。最終ミトコンドリアタンパク質濃度は、３０μｇ／ｍＬであった。ＮＡＤＨ酸化の初速度を記録したものの直線部分から算出した。
【０１６５】
ＮＡＤＨ：ユビキノン酸化還元酵素活性（複合体Ｉ活性）
ＮＡＤＨ−Ｑ酸化還元酵素活性の阻害を、以前に記載されたものと同じ実験条件を使用して判定した。ＳＭＰ（３０μｇ／ｍＬ）を３０℃で５分間、試験化合物と共に、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２μＭのアンチマイシンＡ及び２ｍＭのＫＣＮを含有する１ｍＬの５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中においてインキュベートした。７５μＭのＮＡＤＨ及び１５μＭのコエンザイムＱ１の添加により、反応を開始させた。ＮＡＤＨ吸光度の低下により測定した酵素活性を３４０ｎｍでモニターした。
【０１６６】
インビトロＳＩＲＴ３脱アセチル化活性
ミトコンドリア生体エネルギー学及びサーチュイン活性化に対する改変したメチレンブルー類似体の効果についてさらなる特徴付けを測定する。ミトコンドリアＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比は、サーチュイン活性化の重要な因子である。したがって、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比の調節は、Ｓｉｒｔ３阻害の結果としてＦＲＤＡで見られるミトコンドリア呼吸の障害（高アセチル化）を回復させるための有望な戦略であるように思われる。ウシ心臓亜ミトコンドリア粒子（ＳＭＰ）における複合体Ｉ活性は、発光性アセチル化ｓｉｒｔ３ペプチド基質（Ｃｈｅｍｉｌｕｍ  ｄｅ  Ｌｙｓ  ＨＤＡＣ／ＳＩＲＴ  Ｋｉｔ）及びＮＡＤＨを使用すると、組換えＳＩＲＴ３（ｒＳＩＲＴ３）活性と連動していた。補基質のＮＡＤ＋を、ロテノンの存在下及び不在下においてＮＡＤＨの酸化により生成した。
【０１６７】
フラタキシンタンパク質発現（ウェスタンブロット）
不死化した正常及びＦＲＤＡリンパ球細胞株を、５００，０００細胞／ｍＬ（５ｍＬ）でＴ−２５フラスコ中に播種した。培養物を試験化合物で処理し、２４時間インキュベートした。細胞を遠心分離により採取して生理食塩水緩衝液で洗浄し、次いで、２００μＬの溶解緩衝液（１％ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％ＳＤＳ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０Ｍｍ）ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１ｍＭのＥＤＴＡ）を使用して、プロテアーゼ阻害剤（プロテアーゼカクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）及び１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（Ｓｉｇｍａ）を用いて溶解し、氷上で３０分間、定期的に混合しながらインキュベートした。これらの試料から、２０，０００×ｇで１０分間、４℃での遠心分離により不溶性材料を除去した。総タンパク質濃度をＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により測定した。ＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ試料緩衝液（４Ｘ）及びＮｕＰＡＧＥ還元剤（１０Ｘ）を溶解物に添加し、それらを９５℃で５分間変性させて、次いで、等量の溶解物（３０ｍｇ）を免疫ブロット法に使用した。試料を、製造業者の推奨に従って４％〜１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上で分解し、次いで、タンパク質をニトロセルロース膜に転写した。非特異的結合を阻害するためにＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ−ＴＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で１時間ブロッキングした後、ブロットを抗フラタキシンモノクローナル抗体（５μｇ／ｍＬ）（１８Ａ５ＤＢ１）（Ｎｏｖｅｘ（登録商標））（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて一晩４℃でインキュベートし、ＦＲＤＡ及び正常リンパ球における内因性フラタキシンを検出した。ＴＢＳＴでの５分、３回洗浄した後、ブロットを西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗ウサギ抗体ＩｇＧ（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ−ＴＢＳ中で１：１０，０００、Ｓｉｇｍａ）と共に室温で１時間インキュベートした。ブロットを５分間、ＴＢＳＴで３回洗浄し、脱イオンＨ２Ｏですすいで、増強化学発光（ＥＣＬ）（ＢｉｏＲａｄ  Ｃｈｅｍｉ−Ｄｏｃ）を用いて、Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して発現させた。
【０１６８】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、単に例示を目的とするものであり、それらを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆されることになり、本出願の趣旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであると理解される。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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