(57)【要約】ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む、非経口投与のための水性医薬製剤が開示される。また、本明細書に開示の該水性医薬製剤を使用して疾患および障害を処置する方法が開示される。本発明は、例えば、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子、または薬学的に許容されるその塩、緩衝剤、等張化剤、および安定剤を含む水性医薬製剤であって、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む、水性医薬製剤を提供する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子、または薬学的に許容されるその塩、緩衝剤、等張化剤、および安定剤を含む水性医薬製剤であって、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む、水性医薬製剤。
【請求項２】
（ｉ）ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩、
（ｉｉ）緩衝剤、
（ｉｉｉ）安定剤、および
（ｉｖ）等張化剤
を含む水性医薬製剤であって、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え、
該緩衝剤に対する該ペプチド模倣大環状分子のモル比が、０．０１〜２．５の範囲である、水性医薬製剤。
【請求項３】
ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満で標的タンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子、または薬学的に許容されるその塩、緩衝剤、等張化剤、および安定剤を含む水性医薬製剤であって、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含み、該ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、
ａ．１０〜２４個のアミノ酸の長さ値、
ｂ．ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値２〜１０、
ｃ．正味電荷−４〜＋２、
ｄ．アラニン含量百分率１５％〜５０％、
ｅ．または（ａ）〜（ｄ）の任意の組合せ
を有する、水性医薬製剤。
【請求項４】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、前記製剤中で沈殿しない、請求項１から３のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５】
前記ペプチド模倣大環状分子の水溶性が、該ペプチド模倣大環状分子を含む溶液の濁度を評価することによって決定される、請求項４に記載の水性医薬製剤。
【請求項６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、細胞透過性に最適な範囲内に入る両親媒性を有する、請求項１から５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項７】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１４〜２０個のアミノ酸の長さ値を有する、請求項１から６のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項８】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値２〜９を有する、請求項１から７のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値３〜８を有する、請求項１から８のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１０】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値４〜７を有する、請求項１から９のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１１】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、正味電荷−２〜０を有する、請求項１から１０のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１２】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、アラニン含量百分率１５％〜４０％を有する、請求項１から１１のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１３】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、アラニン含量百分率２０％〜４０％を有する、請求項１から１２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１４】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、アラニン含量百分率２５％〜４０％を有する、請求項１から１３のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１５】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１４〜２０個のアミノ酸の長さ値、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値４〜７、正味電荷−２〜０、およびアラニン含量百分率２５％〜４０％を有する、請求項１から１４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、可溶性であるか、オフターゲット効果を有していないか、またはそれらの組合せである、請求項１から１５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１７】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、疎水性である第１のＣ末端アミノ酸を含む、請求項１から１６のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１８】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、疎水性である第２のＣ末端アミノ酸を含む、請求項１から１７のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項１９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、疎水性である第３のＣ末端アミノ酸を含む、請求項１から１８のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２０】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、疎水性である第４のＣ末端アミノ酸を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２１】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、疎水性である第５のＣ末端アミノ酸を含む、請求項１から２０のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２２】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、疎水性である第６のＣ末端アミノ酸を含む、請求項１から２１のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２３】
クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸が、該クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸に対してＮ末端であり、前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、該クロスリンカーに結合している該第２のアミノ酸に対してＣ末端である１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸を含む、請求項１から２２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２４】
前記クロスリンカーに結合している前記第１のアミノ酸が、該クロスリンカーに結合している前記第２のアミノ酸に対してＮ末端であり、前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、該クロスリンカーに結合している該第２のアミノ酸に対してＣ末端である１、２、３、４、５、または６個の疎水性アミノ酸を含む、請求項１から２３のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２５】
前記クロスリンカーに結合している前記第１のアミノ酸が、該クロスリンカーに結合している前記第２のアミノ酸に対してＮ末端であり、前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、該クロスリンカーに結合している該第２のアミノ酸に対してＣ末端である１、２、または３個のグルタミンを含む、請求項１から２４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２６】
疎水性である前記アミノ酸が、小さな疎水性アミノ酸である、請求項１から２５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２７】
疎水性である該アミノ酸が、アラニン、Ｄ−アラニン、またはＡｉｂである、請求項１から２６のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２８】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ヘリカルポリペプチドである、請求項１から２７のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項２９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、α−ヘリックスを含む、請求項１から２８のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３０】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、両親媒性α−ヘリックスを含む、請求項１から２９のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３１】
前記クロスリンカーに結合している前記第１のアミノ酸または該クロスリンカーに結合している前記第２のアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸である、請求項１から３０のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３２】
前記クロスリンカーに結合している前記第１のアミノ酸および該クロスリンカーに結合している前記第２のアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸である、請求項１から３１のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３３】
前記クロスリンカーに結合している前記第１のアミノ酸と、該クロスリンカーに結合している前記第２のアミノ酸が、２個のアミノ酸によって分離されている、請求項１から３２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３４】
前記クロスリンカーに結合している前記第１のアミノ酸と、前記クロスリンカーに結合している前記第２のアミノ酸が、３個のアミノ酸によって分離されている、請求項１から３２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３５】
前記クロスリンカーに結合している前記第１のアミノ酸と、前記クロスリンカーに結合している前記第２のアミノ酸が、６個のアミノ酸によって分離されている、請求項１から３２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３６】
前記クロスリンカーが、前記ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスの１ターンをスパンする、請求項１から３５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３７】
前記クロスリンカーが、前記ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスの２ターンをスパンする、請求項１から３６のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３８】
前記クロスリンカーの長さが、前記ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスの１ターン当たり約５Å〜約９Åである、請求項１から３７のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項３９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩によって、治療効果が得られる、請求項１から３８のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４０】
エネルギー依存プロセスによって細胞膜を透過する、前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の能力が、対応する未架橋のペプチド模倣大環状分子と比較して改善されている、請求項１から３９のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４１】
エネルギー非依存プロセスによって細胞膜を透過する、前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の能力が、対応する未架橋のペプチド模倣大環状分子と比較して改善されている、請求項１から４０のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４２】
前記エネルギー依存プロセスが、一次性能動輸送、二次性輸送、エンドサイトーシス、またはそれらの組合せである、請求項４０または４１に記載の水性医薬製剤。
【請求項４３】
前記エネルギー依存プロセスが、能動輸送である、請求項４０から４２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４４】
前記エネルギー非依存プロセスが、受動拡散、促進拡散、濾過、またはそれらの組合せである、請求項４１から４３のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４５】
前記エネルギー非依存プロセスが、受動輸送である、請求項４１から４４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＭＤＭ２に結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４７】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＭＤＭ２またはＭＤＭＸに結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４８】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＭＤＭＸに結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＰＡタンパク質のＰＢ１ペプチド結合部位に結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５０】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＰＢ１タンパク質のＰＢ２ペプチド結合部位に結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５１】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でウイルスポリメラーゼ、例えばＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに結合する、請求項２から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５２】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する、請求項４９から５１のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５３】
前記ウイルスが、インフルエンザウイルスである、請求項５１または５２に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５４】
前記ペプチド模倣大環状分子が、前記ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼへの配列ＭＤＶＮＰＴＬＬＦＬＫＶＰＡＱまたはＭＥＲＩＫＥＬＲＮＬＭのペプチドの結合と競合することができる、請求項５１から５３のいずれか一項に記載のペプチド模倣大環状分子。
【請求項５５】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＭＣＬ−１、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−２、またはそれらの組合せに結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＭＣＬ−１に結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５７】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＢＣＬ−ＸＬに結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５８】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＢＣＬ−２に結合する、請求項１から４５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項５９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、標的タンパク質に対して１００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する、請求項１から５８のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６０】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１００μＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する、請求項１から５９のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６１】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、標的タンパク質に対して１０ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する、請求項１から６０のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６２】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１０μＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する、請求項１から６１のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６３】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、標的タンパク質に対して１ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する、請求項１から６２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６４】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１μＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する、請求項１から６３のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６５】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１００またはそれ未満の透過効率値を有する、請求項１から６４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１０またはそれ未満の透過効率値を有する、請求項１から６５のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６７】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、１またはそれ未満の透過効率値を有する、請求項１から６６のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６８】
前記ペプチド模倣大環状分子が、エネルギー依存プロセスによって細胞膜を透過し、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満で細胞内標的に結合する、請求項１から６７のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６９】
前記エネルギー依存プロセスが、一次性能動輸送、二次性輸送、またはエンドサイトーシスを含む、請求項６８に記載の水性医薬製剤。
【請求項７０】
前記エネルギー依存プロセスが、能動輸送を含む、請求項６８または６９に記載の水性医薬製剤。
【請求項７１】
前記ペプチド模倣大環状分子が、エネルギー非依存プロセスによって細胞膜を透過し、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満で細胞内標的に結合する、請求項１から６７のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項７２】
前記エネルギー非依存プロセスが、受動拡散、促進拡散、または濾過を含む、請求項７１に記載の水性医薬製剤。
【請求項７３】
前記エネルギー非依存プロセスが、受動輸送を含む、請求項７１または７２に記載の水性医薬製剤。
【請求項７４】
（ｉ）前記水性医薬製剤中の前記緩衝剤の量が、０．００１〜１０％ｗ／ｖであり、
（ｉｉ）該水性医薬製剤中の前記安定剤の量が、０．００１〜１０％ｗ／ｖであり、
（ｉｉｉ）該水性医薬製剤中の前記等張化剤の量が、１．０〜１０％ｗ／ｖである、
請求項１から７３のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項７５】
前記ペプチド模倣大環状分子の前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項７６】
前記ペプチド模倣大環状分子の前記薬学的に許容される塩が、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩またはマグネシウム塩である、請求項１から７４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項７７】
前記水性医薬製剤中に存在する前記ペプチド模倣大環状分子の量が、約０．１〜１０％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項７８】
前記水性医薬製剤中に存在する前記ペプチド模倣大環状分子の量が、約１％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、または２％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項７９】
前記水性医薬製剤中に存在する前記ペプチド模倣大環状分子の濃度が、約１５〜１００ｍｇ／ｍＬである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８０】
前記水性医薬製剤中に存在する前記ペプチド模倣大環状分子の濃度が、約１５〜５０ｍｇ／ｍＬである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８１】
前記水性医薬製剤中に存在する前記ペプチド模倣大環状分子の濃度が、約１５、２０、２５、または５０ｍｇ／ｍＬである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８２】
前記緩衝剤が、リン酸緩衝液である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８３】
前記緩衝剤が、アンモニア溶液、炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、クエン酸二水和物、クエン酸一水和物、第二リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、リンゴ酸、第一リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、リン酸、リン酸−クエン酸緩衝液（第二リン酸ナトリウムおよびクエン酸）、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびトリエタノールアミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８４】
前記緩衝剤が、リン酸、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８５】
前記緩衝剤が、２０ｍＭリン酸緩衝液である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８６】
前記緩衝剤の量が、約０．００１〜１０％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８７】
前記水性医薬製剤中に存在する前記緩衝剤の量が、約０．０１〜１０％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８８】
前記水性医薬製剤中に存在する前記緩衝剤の量が、約０．０１〜５％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８９】
前記水性医薬製剤中に存在する前記緩衝剤の量が、約０．０１〜１％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９０】
前記水性医薬製剤中に存在する前記緩衝剤の量が、約０．２％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９１】
前記安定剤が、非イオン性安定剤である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９２】
前記安定剤が、脂肪酸エステルである、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９３】
前記安定剤が、界面活性剤である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９４】
前記安定剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９５】
前記安定剤が、抗酸化剤である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９６】
前記安定剤が、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、およびポリエトキシ化獣脂アミンからなる群から選択される、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９７】
前記安定剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９８】
前記安定剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５またはポリソルベート１２０である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９９】
前記安定剤が、ポリソルベート２０である、請求項１から９０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１００】
前記水性医薬製剤中に存在する前記安定剤の量が、約０．００１〜１０％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０１】
前記水性医薬製剤中に存在する前記安定剤の量が、約０．０１〜０．０５％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０２】
前記水性医薬製剤中に存在する前記安定剤の量が、約０．０３％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０３】
２５０〜３５０ｐｐｍのポリソルベート２０を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０４】
溶液である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０５】
無菌である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０６】
無色である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０７】
微粒子を含まない、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０８】
前記水性医薬製剤の約５ｍＬにサイズ≧１０μｍの約６，０００個未満の粒子を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０９】
前記水性医薬製剤の約５ｍＬにサイズ≧２５μｍの約６００個未満の粒子を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１０】
凍結溶液である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１１】
冷蔵溶液である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１２】
冷蔵溶液である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１３】
被験体に投与する前に賦形剤に溶解される、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１４】
前記賦形剤が、注射用水である、請求項１１３に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１５】
前記賦形剤が、デキストロース水溶液である、請求項１１３に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１６】
前記賦形剤の量が、約５０〜９９％ｗ／ｖである、請求項１１３に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１７】
前記賦形剤の量が、約９０％ｗ／ｖである、請求項１１３に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１８】
前記等張化剤が、非イオン性等張化剤である、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１９】
前記等張化剤が、糖または糖アルコールである、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２０】
前記等張化剤が、単糖または二糖である、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２１】
前記等張化剤が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２２】
前記等張化剤が、マンニトール、グリセリン、またはそれらの組合せである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２３】
前記等張化剤が、Ｄ−トレハロースである、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２４】
前記水性医薬製剤中に存在する前記等張化剤の量が、約１〜１５％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２５】
前記水性医薬製剤中に存在する前記等張化剤の量が、約８％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２６】
前記等張化剤の濃度が、約２００〜３００ｍＭである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２７】
前記等張化剤の濃度が、２４０ｍＭである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２８】
前記水性医薬製剤のｐＨが、約４．０〜９．０である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２９】
前記水性医薬製剤のｐＨが、約４．５〜８．５である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３０】
前記水性医薬製剤のｐＨが、約５．０〜８．０である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３１】
前記水性医薬製剤のｐＨが、約５．５〜７．５である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３２】
前記水性医薬製剤のｐＨが、約７．０〜７．５である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３３】
約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも２年間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３４】
約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも１年間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３５】
約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも６カ月間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３６】
約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも３カ月間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３７】
約４５℃の温度で少なくとも３カ月間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３８】
約４５℃の温度で少なくとも６カ月間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３９】
約７５℃の温度で少なくとも３週間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４０】
約７５℃の温度で少なくとも１．５週間安定である、請求項１から１３２のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４１】
約２℃〜８℃で２４カ月保存しても、前記ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含む、請求項１から１４０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４２】
約２℃〜８℃で１２カ月保存しても、前記ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含む、請求項１から１４０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４３】
約２℃〜８℃で６カ月保存しても、前記ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含む、請求項１から１４０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４４】
約２℃〜８℃で３カ月保存しても、前記ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含む、請求項１から１４０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４５】
前記水性医薬製剤の質量オスモル濃度が、１キログラム当たり約１００〜６００ミリオスモル、例えば１キログラム当たり約２２０〜４００ミリオスモルである、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４６】
前記水性医薬製剤のエンドトキシンレベルが、最大で２．０、４．０、６．０、８．０または１０ＥＵ／ｍＬ２である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
前記水性医薬製剤のエンドトキシンレベルが、最大で４．５ＥＵ／ｍＬ２である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４７】
容器に含有されている、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４８】
前記容器が、単回使用のための容器である、請求項１４７に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４９】
前記容器が、多回使用のための容器である、請求項１４７に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５０】
前記容器が、ガラスバイアルである、請求項１４７から１４９のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５１】
前記容器が、単独でまたは注射デバイスに入れて使用されるプレフィルドシリンジである、請求項１４７から１４９のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５２】
前記容器が、ペン型注射システムのためのカートリッジである、請求項１４７から１４９のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５３】
前記容器が、ガラスアンプルである、請求項１４７から１４９のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５４】
前記ガラスバイアルが、２０ｍＬ、１０ｍＬ、または５ｍＬのガラスセラムバイアルである、請求項１５０に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５５】
前記ガラスバイアルが、ホウケイ酸ガラスまたはポリカーボネートを含む、請求項１５０に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５６】
前記容器が、ストッパーおよび／またはキャップを含む、請求項１４７から１５５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５７】
前記ストッパーが、ゴムストッパーである、請求項１５６に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５８】
前記容器が、密封部品を含む、請求項１４７から１５５のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５９】
密封部品が、アルミニウム密封部品である、請求項１５８に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６０】
水性医薬製剤が、前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を水または水溶液に添加することによって調製され、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができる、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６１】
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記水性医薬製剤が、前記ペプチド模倣大環状分子のナトリウム塩を水に溶解させることによって調製される、請求項１６０または１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記水溶液が、緩衝剤および安定剤を含む、請求項１６０または１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
再構成または希釈なしに被験体に投与するのに適した、請求項１から１６３のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６５】
被験体に投与する前に再構成が必要である、請求項１から１６３のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６６】
再構成が、水溶液による希釈を含む、請求項１６５に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６７】
前記水溶液が、デキストロース水溶液である、請求項１６６に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６８】
前記ミセル形成剤が、ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６９】
前記ペプチド模倣大環状分子が、界面活性剤なしにミセルを形成する、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７０】
ミセルを形成しない、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７１】
保存剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７２】
前記保存剤が、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７１に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７３】
前記保存剤が、フェノール、メタ−クレゾールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７１に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７４】
共溶媒をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７５】
前記共溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７６】
前記ペプチド模倣大環状分子の分子量が、１８００〜２０００Ｄの範囲である、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７７】
前記ペプチド模倣大環状分子が、９００〜１０００Ｄの範囲の観測質量（ｍ／ｅ）を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７８】
ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩、リン酸緩衝剤、Ｄ−トレハロース、およびポリソルベート２０を含む水性医薬製剤であって、該ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％同一であるアミノ酸配列を含む、水性医薬製剤。
【請求項１７９】
前記水性医薬製剤中の前記ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超える、請求項１７８に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８０】
前記水性医薬製剤中のＤ−トレハロースの量が、約８％ｗ／ｖである、請求項１７８から１７９のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８１】
前記水性医薬製剤中のポリソルベート２０の量が、約０．０３％ｗ／ｖである、請求項１７８から１８０のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８２】
２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む、請求項１７８から１８１のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８３】
前記ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％同一であるアミノ酸配列を含み、式
【化５４】
2018503595.tif 000146
［式中、
各Ａ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化５５】
2018503595.tif 000147
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロで置換されている）、または該ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖは、独立に、１〜１０００の整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である］を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８４】
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化５６】
2018503595.tif 000148
［式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２またはＰｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、該ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖは、１〜１０００の整数であり、
ｗは、０〜１０００の整数である］を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８５】
前記大環状分子を形成するリンカーの少なくとも１つが、式−Ｌ１−Ｌ２−
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
ｎは、１〜５の整数である］を有する、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８６】
ｗが、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である、請求項１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８７】
Ｘａａ５が、Ｇｌｕまたはそのアミノ酸類似体である、請求項１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８８】
各Ｅが、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８９】
［Ｄ］ｖが、−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９０】
ｗが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９１】
ｗが、３〜１０である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９２】
ｗが、３〜６である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９３】
ｗが、６〜１０である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９４】
ｗが、６である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９５】
ｖが、１〜１０である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９６】
ｖが、２〜１０である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９７】
ｖが、２〜５である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９８】
ｖが、２である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９９】
Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されている、請求項１８５に記載の水性医薬製剤。
【請求項２００】
Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項１８５に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０１】
Ｌが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０２】
Ｌが、アルキレンである、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０３】
Ｌが、Ｃ３〜Ｃ１６アルキレンである、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０４】
Ｌが、Ｃ１０〜Ｃ１４アルキレンである、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０５】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０６】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０７】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０８】
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０９】
ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、請求項１８３に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１０】
ｕが、１である、請求項１８３に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１１】
各Ｅが、ＳｅｒまたはＡｌａまたはそれらの類似体である、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１２】
アミノ酸類似体である少なくとも１個のアミノ酸を含む、請求項１８３または１８４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１３】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５７】
2018503595.tif 000149
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１４】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５８】
2018503595.tif 000150
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１５】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５９】
2018503595.tif 000151
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１６】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６０】
2018503595.tif 000152
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１７】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６１】
2018503595.tif 000153
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１８】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６２】
2018503595.tif 000154
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１９】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６３】
2018503595.tif 000155
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２０】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６４】
2018503595.tif 000156
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２１】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６５】
2018503595.tif 000157
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２２】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６６】
2018503595.tif 000158
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２３】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６７】
2018503595.tif 000159
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２４】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６８】
2018503595.tif 000160
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２５】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６９】
2018503595.tif 000161
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２６】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７０】
2018503595.tif 000162
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２７】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７１】
2018503595.tif 000163
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２８】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７２】
2018503595.tif 000164
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２９】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７３】
2018503595.tif 000165
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３０】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７４】
2018503595.tif 000166
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３１】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７５】
2018503595.tif 000167
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３２】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７６】
2018503595.tif 000168
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３３】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７７】
2018503595.tif 000169
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３４】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７８】
2018503595.tif 000170
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３５】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７９】
2018503595.tif 000171
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３６】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８０】
2018503595.tif 000172
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３７】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８１】
2018503595.tif 000173
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３８】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８２】
2018503595.tif 000174
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３９】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８３】
2018503595.tif 000175
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２４０】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８４】
2018503595.tif 000176
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２４１】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８５】
2018503595.tif 000177
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２４２】
前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８６】
2018503595.tif 000178
の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１７８、１８３および１８４のいずれか一項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２４３】
被験体のがんを処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の前記請求項のいずれか一項に記載の水性医薬製剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４４】
被験体のがんを処置する方法であって、該被験体に、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子を含む安定な水性医薬製剤を投与するステップを含み、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含有する、方法。
【請求項２４５】
前記水性医薬製剤が、緩衝剤をさらに含む、請求項２４４に記載の方法。
【請求項２４６】
前記水性医薬製剤が、安定剤をさらに含む、請求項２４４に記載の方法。
【請求項２４７】
前記水性医薬製剤が、等張化剤をさらに含む、請求項２４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４８】
前記がんが、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、ＣＮＳがん、結腸がん、眼腫瘍、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、絨毛癌（胎盤腫瘍）、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、軟部組織がん、胃がん、胆嚢がん、胆道がん、腎臓がん、新生芽細胞腫、または神経内分泌がんからなる群から選択される、請求項２４３から２４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４９】
被験体のｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性をモジュレートする方法であって、該被験体に、該ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子を含む安定な水性医薬製剤を投与するステップを含み、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含有する、方法。
【請求項２５０】
前記水性医薬製剤が、緩衝剤をさらに含む、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５１】
前記水性医薬製剤が、等張化剤をさらに含む、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５２】
前記水性医薬製剤が、安定剤をさらに含む、請求項２４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５３】
被験体のｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質の相互作用および／またはｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の相互作用を拮抗する方法であって、該被験体に、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤を投与するステップを含み、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含有する、方法。
【請求項２５４】
前記水性医薬製剤が、緩衝剤をさらに含む、請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５５】
前記水性医薬製剤が、安定剤をさらに含む、請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５６】
前記水性医薬製剤が、等張化剤をさらに含む、請求項２５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５７】
１５ｍｇ／ｍＬ超のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を、水または水溶液に添加するステップを含む、水性医薬製剤を作製する方法であって、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む、方法。
【請求項２５８】
前記ペプチド模倣大環状分子が、前記ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができる、請求項２５７に記載の方法。
【請求項２５９】
前記ペプチド模倣大環状分子のナトリウム塩を、水または水溶液に添加するステップを含む、請求項２５７または２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
前記水溶液が、緩衝剤を含む、請求項２５７から２５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６１】
前記水溶液が、等張化剤を含む、請求項２５７から２６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６２】
前記水溶液が、安定剤をさらに含む、請求項２５７から２６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６３】
前記ペプチド模倣大環状分子の添加中に、前記緩衝剤および前記安定剤を含む前記溶液のｐＨを調整するステップをさらに含む、請求項２５７から２６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６４】
前記ｐＨが、ｐＨ調整剤を添加することによって調整される、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６５】
前記ｐＨが、約６．０〜８．０の範囲に調整される、請求項２６３または２６４に記載の方法。
【請求項２６６】
添加される前記ｐＨ調整剤の量が、約０．０１〜１０％ｗ／ｖである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６７】
添加される前記ｐＨ調整剤の量が、約０．０９％ｗ／ｖである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６８】
前記ｐＨ調整剤が、酸を含む、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６９】
前記ｐＨ調整剤が、塩基を含む、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２７０】
前記ｐＨ調整剤が、リン酸を含む、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２７１】
前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、例えば０．１ＮのＮａＯＨを含む、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２７２】
前記水溶液への前記ペプチド模倣大環状分子の添加の後に得られた前記水性医薬製剤を濾過するステップをさらに含む、請求項２５７から２７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７３】
前記濾過が、真空下で実施される、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７４】
前記濾過が、圧力下で実施される、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７５】
前記濾過が、滅菌濾過を含む、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７６】
前記濾過が、メンブレンフィルターの使用を含む、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７７】
前記メンブレンフィルターが、セルロースまたはセルロース誘導体を含む、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７８】
前記メンブレンフィルターが、セルロースエステル（ＭＣＥ）を含む、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７９】
前記メンブレンフィルターが、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８０】
前記メンブレンフィルターが、ポリビニリデンを含む、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８１】
前記メンブレンフィルターが、ポリ塩化ビニリデンを含む、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８２】
前記メンブレンフィルターが、ポリフッ化ビニリデンを含む、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８３】
前記メンブレンフィルターが、約１０ｎｍ〜１０μｍの範囲の細孔径を有する、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８４】
前記濾過によって、前記水性医薬製剤が清澄化される、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８５】
前記メンブレンフィルターが、約０．２μｍの細孔径を有する、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８６】
前記濾過が、前記水性医薬製剤を１つまたは複数のメンブレンフィルターに通過させることを含む、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８７】
前記水性医薬製剤を商業的に製造するために使用される、請求項２５７から２８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８８】
作製される水性医薬製剤の量が、約１リットル〜約１００リットルである、請求項２５７に記載の方法。
【請求項２８９】
作製される水性医薬製剤の量が、約１０リットル〜約１００リットルである、請求項２５７に記載の方法。
【請求項２９０】
作製される水性医薬製剤の量が、約１０リットル〜約５０リットルである、請求項２５７に記載の方法。
【請求項２９１】
ペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤、および該水性医薬製剤をヒト被験体に投与するための指示を、適切な容器手段に含むキットであって、該ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができ、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む、キット。
【請求項２９２】
前記指示が、前記水性医薬製剤の静脈内投与のためのものである、請求項２９１に記載のキット。
【請求項２９３】
ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を適切な容器手段に含む、水性医薬製剤を製剤化するためのキットであって、該水性医薬製剤中の該ペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、該水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１４年９月２４日に出願された米国仮出願第６２／０５４，８４２号の優先権を主張し、その全体が本明細書中に参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヒト転写因子タンパク質ｐ５３は、ＤＮＡ損傷および細胞ストレスに応答して、細胞周期の停止およびアポトーシスを誘導し、それによって悪性形質転換から細胞を保護するのに非常に重要な役割を果たしている。Ｅ３ユビキチンリガーゼＭＤＭ２（ＨＤＭ２またはヒト二重微小染色体２としても公知）は、ｐ５３トランス活性化活性を中和する直接結合の相互作用を介してｐ５３機能を負に制御し、核からｐ５３タンパク質を輸出し、ユビキチン化−プロテアソーム経路を介してｐ５３を分解の標的とする。欠失、変異、またはＭＤＭ２過剰発現のいずれかによるｐ５３活性の喪失は、ヒトのがんにおいて最も一般的な欠損である。野生型ｐ５３を発現する腫瘍は、活性ｐ５３の濃度を安定化または増大する薬理学的薬剤に対して脆弱である。この文脈において、ＭＤＭ２活性の阻害は、ｐ５３活性を修復し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでがん細胞をアポトーシスに再感受性にするのに妥当な手法として浮上した。最近になって、ＭＤＭＸ（ＭＤＭ４、ＨＤＭ４またはヒト二重微小染色体４としても公知）は、ｐ５３の類似の負の制御因子として同定されており、その研究では、ＭＤＭ２およびＭＤＭＸのｐ５３結合界面間の有意な構造的相同性が明らかになっている。またＭＤＭＸは、ヒトの腫瘍において過剰発現することが観察されている。ｐ５３−ＭＤＭ２およびｐ５３−ＭＤＭＸのタンパク質−タンパク質相互作用は、ｐ５３の同じ１５残基のアルファヘリカルトランス活性化ドメインによって媒介され、そのドメインは、ＭＤＭ２およびＭＤＭＸの表面上の疎水性間隙に挿入される。野生型ｐ５３のこのドメインにおける３つの残基（Ｆ１９、Ｗ２３、およびＬ２６）は、ＭＤＭ２およびＭＤＭＸとの結合に必須である。
【０００３】
ｐ５３、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸに結合し、それらの活性をモジュレートすることができる化合物が、依然として必要である。本明細書では、ｐ５３の活性をモジュレートするｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤が提供される。また本明細書では、ｐ５３、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を阻害するｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤が提供される。さらに、本明細書では、それらに限定されるものではないが、がんおよび他の過剰増殖性疾患を含む疾患を処置するために使用することができるｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤が提供される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本開示は、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩、緩衝剤、等張化剤、および安定剤を含む水性医薬製剤であって、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む水性医薬製剤を提供する。ミセル形成剤は、ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５であり得る。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、界面活性剤なしにミセルを形成する。
【０００５】
別の態様では、本開示は、（ｉ）ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）緩衝剤、（ｉｉｉ）安定剤、および（ｉｖ）等張化剤を含む水性医薬製剤であって、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え、緩衝剤に対するペプチド模倣大環状分子のモル比が、０．０１〜２．５の範囲である、水性医薬製剤を提供する。
【０００６】
別の態様では、本開示は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満で標的タンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子、または薬学的に許容されるその塩、緩衝剤、等張化剤、および安定剤を含む水性医薬製剤であって、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含み、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）１０〜２４個のアミノ酸の長さ値、（ｂ）ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値２〜１０、（ｃ）正味電荷−４〜＋２、（ｄ）アラニン含量百分率１５％〜５０％、（ｅ）または（ａ）〜（ｄ）の任意の組合せを有する、水性医薬製剤を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、製剤中で沈殿しない。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の水溶性は、ペプチド模倣大環状分子を含む溶液の濁度を評価することによって決定される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、細胞透過性に最適な範囲内に入る両親媒性を有する。
【０００８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１４〜２０個のアミノ酸の長さ値を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値２〜９を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値３〜８を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値４〜７を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、正味電荷−２〜０を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、アラニン含量百分率１５％〜４０％を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、アラニン含量百分率２０％〜４０％を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、アラニン含量百分率２５％〜４０％を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１４〜２０個のアミノ酸の長さ値、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値４〜７、正味電荷−２〜０、およびアラニン含量百分率２５％〜４０％を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、可溶性であるか、オフターゲット効果を有していないか、またはそれらの組合せである。
【０００９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、疎水性である第１のＣ末端アミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、疎水性である第２のＣ末端アミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、疎水性である第３のＣ末端アミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、疎水性である第４のＣ末端アミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、疎水性である第５のＣ末端アミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、疎水性である第６のＣ末端アミノ酸を含む。
【００１０】
一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸は、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸に対してＮ末端であり、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸に対してＣ末端である１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸を含む。
【００１１】
一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸は、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸に対してＮ末端であり、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸に対してＣ末端である１、２、３、４、５、または６個の疎水性アミノ酸を含む。
【００１２】
一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸は、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸に対してＮ末端であり、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸に対してＣ末端である１、２、または３個のグルタミンを含む。
【００１３】
一部の実施形態では、疎水性であるアミノ酸は、小さな疎水性アミノ酸である。一部の実施形態では、疎水性であるアミノ酸は、アラニン、Ｄ−アラニン、またはＡｉｂである。
【００１４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ヘリカルポリペプチドである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、α−ヘリックスを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、両親媒性α−ヘリックスを含む。
【００１５】
一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸またはクロスリンカーに結合している第２のアミノ酸は、α，α−二置換アミノ酸である。一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸およびクロスリンカーに結合している第２のアミノ酸は、α，α−二置換アミノ酸である。一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸と、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸は、２個のアミノ酸によって分離されている。一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸と、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸は、３個のアミノ酸によって分離されている。一部の実施形態では、クロスリンカーに結合している第１のアミノ酸と、クロスリンカーに結合している第２のアミノ酸は、６個のアミノ酸によって分離されている。一部の実施形態では、クロスリンカーは、ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスの１ターンをスパンする。一部の実施形態では、クロスリンカーは、ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスの２ターンをスパンする。一部の実施形態では、クロスリンカーの長さは、ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスの１ターン当たり約５Å〜約９Åである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩によって、治療効果が得られる。一部の実施形態では、エネルギー依存プロセスによって細胞膜を透過する、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の能力は、対応する未架橋のペプチド模倣大環状分子と比較して改善されている。一部の実施形態では、エネルギー非依存プロセスによって細胞膜を透過する、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の能力は、対応する未架橋のペプチド模倣大環状分子と比較して改善されている。一部の実施形態では、エネルギー依存プロセスは、一次性能動輸送、二次性輸送、エンドサイトーシス、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、エネルギー依存プロセスは、能動輸送である。一部の実施形態では、エネルギー非依存プロセスは、受動拡散、促進拡散、濾過、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、エネルギー非依存プロセスは、受動輸送である。
【００１６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＨＤＭ２に結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＨＤＭ２またはＨＤＭ４に結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＨＤＭ４に結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＰＡタンパク質のＰＢ１ペプチド結合部位に結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＰＢ１タンパク質のＰＢ２ペプチド結合部位に結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でウイルスポリメラーゼ、例えばＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する。一部の実施形態では、ウイルスは、インフルエンザウイルスである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼへの配列ＭＤＶＮＰＴＬＬＦＬＫＶＰＡＱまたはＭＥＲＩＫＥＬＲＮＬＭのペプチドの結合と競合することができる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＭＣＬ−１、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−２、またはそれらの組合せに結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＭＣＬ−１に結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＢＣＬ−ＸＬに結合する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満でＢＣＬ−２に結合する。
【００１７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、標的タンパク質に対して１００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１００μＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。
【００１８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、標的タンパク質に対して１０ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１０μＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、標的タンパク質に対して１ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１μＭまたはそれ未満のＥＣ５０値を有する。  
【００１９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１００またはそれ未満の透過効率値を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１０またはそれ未満の透過効率値を有する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩は、１またはそれ未満の透過効率値を有する。
【００２０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、エネルギー依存プロセスによって細胞膜を透過し、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満で細胞内標的に結合する。一部の実施形態では、エネルギー依存プロセスは、一次性能動輸送、二次性輸送、またはエンドサイトーシスを含む。一部の実施形態では、エネルギー依存プロセスは、能動輸送を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、エネルギー非依存プロセスによって細胞膜を透過し、ＫＤ値１×１０−７Ｍまたはそれ未満で細胞内標的に結合する。一部の実施形態では、エネルギー非依存プロセスは、受動拡散、促進拡散、または濾過を含む。一部の実施形態では、エネルギー非依存プロセスは、受動輸送を含む。
【００２１】
一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤中の緩衝剤の量は、０．００１〜１０％ｗ／ｖであり、本開示の水性医薬製剤中の安定剤は、０．００１〜１０％ｗ／ｖであり、本開示の水性医薬製剤中の等張化剤の量は、１．０〜１０％ｗ／ｖである。
【００２２】
ペプチド模倣大環状分子の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子の薬学的に許容される塩は、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩またはマグネシウム塩であり得る。
【００２３】
本開示の水性医薬製剤において、任意の適切な量のペプチド模倣大環状分子を使用することができる。いくつかの例では、水性医薬製剤中に存在するペプチド模倣大環状分子の量は、約０．１〜１０％ｗ／ｖであり得る。例えば、水性医薬製剤中に存在するペプチド模倣大環状分子の量は、約１％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、または２％ｗ／ｖであり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤中に存在するペプチド模倣大環状分子の濃度は、約１５〜１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの例では、水性医薬製剤中に存在するペプチド模倣大環状分子の濃度は、約１５〜５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの例では、水性医薬製剤中に存在するペプチド模倣大環状分子の濃度は、約１５、２０、２５、または５０ｍｇ／ｍＬである。
【００２４】
本明細書に記載の水性医薬製剤において、任意の適切な緩衝剤を使用することができる。いくつかの例では、緩衝剤は、アンモニア溶液、炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、クエン酸二水和物、クエン酸一水和物、第二リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、リンゴ酸、第一リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、リン酸、リン酸−クエン酸緩衝液（第二リン酸ナトリウムおよびクエン酸）、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、およびトリエタノールアミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）からなる群から選択される。いくつかの例では、緩衝剤は、リン酸バッファである。いくつかの例では、緩衝剤は、リン酸、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの例では、緩衝剤は、２０ｍＭリン酸緩衝液である。
【００２５】
本開示の水性医薬製剤中の緩衝剤の量は、約０．００１〜１０％ｗ／ｖであり得る。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤中の緩衝剤の量は、約０．０１〜１０％ｗ／ｖである。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤中の緩衝剤の量は、約０．０１〜５％ｗ／ｖである。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤中の緩衝剤の量は、約０．０１〜１％ｗ／ｖである。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤中に存在する緩衝剤の量は、約０．２％ｗ／ｖである。
【００２６】
本開示の水性医薬製剤中の安定剤は、非イオン性安定剤であり得る。いくつかの例では、安定剤は、脂肪酸エステルである。いくつかの例では、安定剤は、界面活性剤であり得る。いくつかの例では、安定剤は、非イオン性界面活性剤である。いくつかの例では、安定剤は、抗酸化剤である。いくつかの例では、安定剤は、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、およびポリエトキシ化獣脂アミンからなる群から選択することができる。いくつかの例では、安定剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり得る。いくつかの例では、安定剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５またはポリソルベート１２０であり得る。いくつかの例では、安定剤は、ポリソルベート２０であり得る。
【００２７】
水性医薬製剤中に存在する安定剤の量は、約０．００１〜１０％ｗ／ｖ、例えば約０．０１〜０．０５％ｗ／ｖである。いくつかの例では、水性医薬製剤中に存在する安定剤の量は、約０．０３％ｗ／ｖである。いくつかの例では、水性医薬製剤は、２５０〜３５０ｐｐｍのポリソルベート２０を含む。本開示の水性医薬製剤は、溶液であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、無菌であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、無色であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、凍結溶液であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、冷蔵溶液であり得る。
【００２８】
いくつかの例では、水性医薬製剤は、微粒子を含まない場合がある。いくつかの例では、水性医薬製剤は、該水性製剤約５ｍＬにサイズ≧１０μｍの約６，０００個未満の粒子を含む。いくつかの例では、水性医薬製剤は、該水性製剤約５ｍＬにサイズ≧２５μｍの約６００個未満の粒子を含む。
【００２９】
いくつかの例では、水性医薬製剤は、被験体に投与する前に賦形剤（diluent）に溶解される。賦形剤は、注射用水であり得る。いくつかの例では、賦形剤は、デキストロース水溶液であり得る。賦形剤の量は、約５０〜９９％ｗ／ｖであり得る。いくつかの例では、賦形剤の量は、約９０％ｗ／ｖであり得る。
【００３０】
いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤中の等張化剤は、非イオン性等張化剤であり得る。いくつかの例では、等張化剤は、糖または糖アルコールであり得る。いくつかの例では、等張化剤は、単糖または二糖であり得る。いくつかの場合には、等張化剤は、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。いくつかの例では、等張化剤は、マンニトール、グリセリン、またはそれらの組合せであり得る。いくつかの例では、等張化剤は、Ｄ−トレハロースであり得る。
【００３１】
水性医薬製剤中に存在する等張化剤の量は、約１〜１５％ｗ／ｖであり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤中に存在する等張化剤の量は、約８％ｗ／ｖであり得る。等張化剤の濃度は、約２００〜３００ｍＭであり得る。いくつかの例では、等張化剤の濃度は、２４０ｍＭである。
【００３２】
本開示の水性医薬製剤のｐＨは、約４．０〜９．０であり得る。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤のｐＨは、約４．５〜８．５である。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤のｐＨは、約５．０〜８．０である。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤のｐＨは、約５．５〜７．５である。いくつかの例では、本開示の水性医薬製剤のｐＨは、約７．０〜７．５である。
【００３３】
本開示の水性医薬製剤は、約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも２年間安定であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも１年間安定であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも６カ月間安定であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約−２０℃〜２５℃の温度で少なくとも３カ月間安定であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約４５℃の温度で少なくとも３カ月間安定であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約４５℃の温度で少なくとも６カ月間安定であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約７５℃の温度で少なくとも３週間安定であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約７５℃の温度で少なくとも１．５週間安定であり得る。
【００３４】
いくつかの例では、水性医薬製剤は、約２℃〜８℃で２４カ月間保存しても、ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含み得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約２℃〜８℃で１２カ月間保存しても、ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含み得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、約２℃〜８℃で６カ月間保存しても、ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含み得る。いくつかの場合には、水性医薬製剤は、約２℃〜８℃で３カ月間保存しても、ペプチド模倣大環状分子の初期量の少なくとも９５％を含み得る。
【００３５】
本開示の水性医薬製剤の質量オスモル濃度は、１キログラム当たり約１００〜６００ミリオスモル、例えば１キログラム当たり約２２０〜４００ミリオスモルであり得る。
【００３６】
本開示の水性医薬製剤のエンドトキシンレベルは、最大で２．０、４．０、６．０、８．０または１０ＥＵ／ｍＬ２であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤のエンドトキシンレベルは、最大で４．５ＥＵ／ｍＬ２であり得る。
【００３７】
本開示の水性医薬製剤は、容器に含有され得る。容器は、単回使用のための容器または多回使用のための容器であり得る。いくつかの例では、容器は、ガラスバイアルであり得る。いくつかの例では、容器は、単独でまたは注射デバイスに入れて使用されるプレフィルドシリンジである。いくつかの例では、容器は、ペン型注射システムのためのカートリッジまたはガラスアンプルである。いくつかの例では、容器は、２０ｍＬ、１０ｍＬ、または５ｍＬのガラスセラムバイアルである。ガラスバイアルは、ホウケイ酸ガラスまたはポリカーボネートを含み得る。容器は、ストッパーおよび／またはキャップを含み得る。ストッパーは、ゴムストッパーであり得る。容器は、密封部品、例えばアルミニウム密封部品を含み得る。
【００３８】
本開示の水性医薬製剤は、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を水または水溶液に添加することによって調製することができ、ここでペプチド模倣大環状分子は、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができる。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩であり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、ペプチド模倣大環状分子のナトリウム塩を水に溶解させることによって調製することができる。該方法は、緩衝剤および安定剤を添加するステップをさらに含み得る。
【００３９】
本開示の水性医薬製剤は、再構成または希釈なしに被験体に投与するのに適している場合がある。いくつかの例では、水性医薬製剤は、被験体に投与する前に再構成が必要な場合がある。再構成は、水溶液、例えばデキストロース水溶液で希釈することを含み得る。
【００４０】
一部の実施形態では、ミセル形成剤は、ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、界面活性剤なしにミセルを形成する。一部の実施形態では、水性医薬製剤は、ミセルを形成しない。
【００４１】
本開示の水性医薬製剤は、保存剤をさらに含むことができる。保存剤は、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡおよびそれらの組合せからなる群から選択することができる。いくつかの例では、保存剤は、フェノール、メタ−クレゾールおよびそれらの組合せからなる群から選択することができる。
【００４２】
本開示の水性医薬製剤は、共溶媒をさらに含むことができる。共溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。
【００４３】
ペプチド模倣大環状分子の分子量は、１８００〜２０００Ｄの範囲であり得る。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、９００〜１０００Ｄの範囲の観測質量（ｍ／ｅ）を有する。
【００４４】
別の態様では、本開示は、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩、リン酸緩衝剤、Ｄ−トレハロース、およびポリソルベート２０を含む水性医薬製剤であって、ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％同一であるアミノ酸配列を含む水性医薬製剤を提供する。いくつかの例では、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量は、１５ｍｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを超え得る。いくつかの例では、水性医薬製剤中のＤ−トレハロースの量は、約８％ｗ／ｖであり得る。水性医薬製剤中のポリソルベート２０の量は、約０．０３％ｗ／ｖであり得る。いくつかの例では、水性医薬製剤は、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む。
【００４５】
水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％同一であるアミノ酸配列を含むことができ、式
【化１】
2018503595.tif 000002
（式中、
各Ａ、ＣおよびＤは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化２】
2018503595.tif 000003
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロで置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖは、独立に、１〜１０００の整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有する。
【００４６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式
【化３】
2018503595.tif 000004
（式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２またはＰｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖは、１〜１０００の整数であり、
ｗは、０〜１０００の整数である）
を有する。
【００４７】
いくつかの例では、本明細書に提示の式における大環状分子を形成するリンカーの少なくとも１つは、式−Ｌ１−Ｌ２−
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有する。
【００４８】
一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。いくつかの例では、Ｘａａ５は、Ｇｌｕまたはそのアミノ酸類似体である。いくつかの例では、各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である。いくつかの例では、［Ｄ］ｖは、−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である。いくつかの例では、ｗは、３〜６である。いくつかの例では、ｗは、６〜１０である。いくつかの例では、ｗは、６である。いくつかの例では、ｖは、１〜１０である。いくつかの例では、ｖは、２〜１０である。いくつかの例では、ｖは、２〜５である。いくつかの例では、ｖは、２である。
【００４９】
いくつかの例では、上の式のＬ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されている。いくつかの例では、Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである。いくつかの例では、Ｌは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。いくつかの例では、Ｌは、アルキレンである。いくつかの例では、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ１６アルキレンである。いくつかの例では、Ｌは、Ｃ１０〜Ｃ１４アルキレンである。
【００５０】
いくつかの例では、上の式のＲ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）。いくつかの例では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである。いくつかの例では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキルである。いくつかの例では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【００５１】
いくつかの例では、本明細書の式において、ｘ＋ｙ＋ｚは、６である。
【００５２】
いくつかの例では、本明細書の式において、ｕは、１である。
【００５３】
いくつかの例では、各Ｅは、ＳｅｒまたはＡｌａまたはそれらの類似体である。
【００５４】
いくつかの例では、水性医薬製剤は、アミノ酸類似体である少なくとも１個のアミノ酸を含む。
【００５５】
いくつかの例では、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子は、表１ｃに示されているペプチド模倣大環状分子である。
【００５６】
別の態様では、本開示は、被験体に治療有効量の本開示の水性医薬製剤を投与するステップを含む、被験体のがんを処置する方法を提供する。
【００５７】
別の態様では、本開示は、被験体に、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤を投与するステップを含む、被験体のがんを処置する方法であって、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含有する方法を提供する。水性医薬製剤は、緩衝剤、安定剤、および／または等張化剤をさらに含み得る。
【００５８】
がんは、頭部および頸部がん、黒色腫、肺がん、乳がん、ならびに神経膠腫からなる群から選択され得る。いくつかの例では、がんは、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、ＣＮＳがん、結腸がん、眼腫瘍、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、絨毛癌（胎盤腫瘍）、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、軟部組織がん、胃がん、胆嚢がん、胆道がん、腎臓がん、新生芽細胞腫（neoblastoma）、または神経内分泌がんからなる群から選択される。
【００５９】
別の態様では、本開示は、被験体に、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤を投与するステップを含む、被験体のｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性をモジュレートする方法であって、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含有する方法を提供する。水性医薬製剤は、緩衝剤、等張化剤、および／または安定剤をさらに含み得る。
【００６０】
別の態様では、本開示は、被験体に、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤を投与するステップを含む、被験体のｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質の相互作用および／またはｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の相互作用を拮抗する方法であって、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含有する方法を提供する。水性医薬製剤は、緩衝剤、安定剤および／または等張化剤をさらに含み得る。
【００６１】
別の態様では、本開示は、１５ｍｇ／ｍＬ超のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を、水または水溶液に添加するステップを含む、水性医薬製剤を作製する方法であって、ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができ、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む方法を提供する。いくつかの例では、該方法は、ペプチド模倣大環状分子のナトリウム塩を水または水溶液に添加するステップを含む。水溶液は、緩衝剤を含み得る。水溶液はまた、等張化剤を含み得る。水溶液は、安定剤をさらに含み得る。
【００６２】
該方法は、ペプチド模倣大環状分子の添加中に、緩衝剤および安定剤を含む溶液のｐＨを調整するステップをさらに含み得る。ｐＨは、ｐＨ調整剤を添加することによって調整され得る。いくつかの例では、ｐＨは、約６．０〜８．０の範囲に調整される。
【００６３】
添加されるｐＨ調整剤の量は、約０．０１〜１０％ｗ／ｖ、例えば約０．０９％ｗ／ｖであり得る。ｐＨ調整剤は、酸または塩基を含むことができる。いくつかの例では、ｐＨ調整剤は、リン酸を含む。いくつかの例では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、例えば０．１ＮのＮａＯＨを含む。
【００６４】
該方法は、ペプチド模倣大環状分子を水溶液に添加した後に得られた水性医薬製剤を濾過するステップをさらに含み得る。濾過は、真空下または圧力下で実施される。濾過は、滅菌濾過を含み得る。いくつかの例では、濾過は、メンブレンフィルターの使用を含む。いくつかの例では、メンブレンフィルターは、セルロースまたはセルロース誘導体、セルロースエステル（ＭＣＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリビニリデン、ポリ塩化ビニリデン、またはポリフッ化ビニリデンを含む。メンブレンフィルターは、約１０ｎｍ〜１０μｍの範囲の細孔径、例えば０．２μｍの細孔径を有し得る。濾過によって、該水性製剤が清澄化され得る。濾過は、水性医薬製剤を１つまたは複数のメンブレンフィルターに通過させることを含み得る。
【００６５】
別の態様では、本開示は、ペプチド模倣大環状分子を含む水性医薬製剤、および水性医薬製剤をヒト被験体に投与するための指示を、適切な容器手段に含むキットであって、ペプチド模倣大環状分子が、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができ、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含むキットを提供する。指示は、該水性製剤の静脈内投与のためのものであり得る。
【００６６】
一部の実施形態では、作製される水性医薬製剤の量は、約１リットル〜約１００リットルである。一部の実施形態では、作製される水性医薬製剤の量は、約１０リットル〜約１００リットルである。一部の実施形態では、作製される水性医薬製剤の量は、約１０リットル〜約５０リットルである。
【００６７】
ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合することができるペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を適切な容器手段に含む、水性医薬製剤を製剤化するためのキットであって、水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量が、１５ｍｇ／ｍＬ超であり、水性医薬製剤が、２％ｗ／ｖ未満の任意のミセル形成剤を含む。
【００６８】
参考文献の援用
本明細書で言及されているあらゆる刊行物、特許文書、および特許出願文書は、各個々の刊行物、特許文書、または特許出願文書が、あたかも具体的に個々に参照によって組み込まれることが示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６９】
本開示の新規な特徴を、添付の特許請求の範囲において詳細に示す。本開示の特徴および利点は、本開示の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明および以下の添付の図を参照することによってより良好に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、本開示の例示的な水性医薬製剤の製造プロセスの流れ図を示す。
【００７１】
【図２】図２は、実施例５に関して見出された図を示す。
【００７２】
【図３】図３は、細胞をペプチドと共に１０％血清中で７２時間インキュベートした後に、示されたペプチドの、ＳＪＳＡ−１生細胞（％）対ｌｏｇ濃度（μＭ）のプロットを示す図である。
【００７３】
【図４】図４は、Ａｉｌｅｒｏｎペプチド−１の１２カ月間の安定性の結果を示す図である。データは、−２０〜５℃で２年を超える有効期間を裏付けている。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本開示の好ましい実施形態を、本明細書で示し記載するが、当業者には、このような実施形態が単に例示的に提示されることが明らかである。ここで当業者には、本開示から逸脱することなく、数々の変更、変化、および置換が想到される。本開示の実施には、本明細書に記載の本開示の実施形態に対して様々な代替形態を用い得ることを理解されたい。下記の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法および構造、ならびにそれらの均等物は、特許請求の範囲によって保護されるものとする。
【００７５】
定義
【００７６】
本明細書で使用される用語「大環状分子」は、共有結合により結合している少なくとも９個の原子によって形成された環またはサイクルを含む化学的構造を有する分子を指す。
【００７７】
本明細書で使用される用語「ペプチド模倣大環状分子」または「架橋ポリペプチド」は、複数のペプチド結合および少なくとも１つの大環状分子を形成するリンカーによって連結した複数のアミノ酸残基を含み、それによって、第１の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸残基（または類似体）と、同じ分子内の第２の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸残基（または類似体）の間に大環状分子を形成する化合物を指す。ペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成するリンカーが、第１のアミノ酸残基（または類似体）のα炭素を、第２のアミノ酸残基（または類似体）のα炭素に結合している実施形態を含む。ペプチド模倣大環状分子は、任意選択で、１つまたは複数のアミノ酸残基および／またはアミノ酸類似体残基の間に１つまたは複数の非ペプチド結合を含み、任意選択で、大環状分子を形成する任意のものに加えて、１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸残基またはアミノ酸類似体残基を含む。「対応する未架橋ポリペプチド」は、ペプチド模倣大環状分子の文脈で言及される場合、大環状分子と同じ長さであり、大環状分子に対応する野生型配列の等価な天然アミノ酸を含むポリペプチドに関すると理解される。
【００７８】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、過度の刺激、アレルギー応答等を伴わずに製剤上使用するのに適した、好ましくはヒトおよび下等動物に使用するのに適した塩を指す。化合物のアミン、カルボン酸、および他の種類の薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.  M.  Bergeらは、参照によって本明細書に組み込まれるJ  Pharmaceutical  Sciences、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）において薬学的に許容される塩を詳説している。塩は、本発明のペプチド模倣大環状分子の最終的な単離および精製中に、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、または一般に下記の通り、遊離塩基もしくは遊離酸官能基を適切な試薬と別個に反応させることによって調製することができる。例えば、遊離塩基官能基は、適切な酸と反応させることができる。薬学的に許容される適切な塩には、金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムの塩；ならびにアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩が含まれ得る。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。薬学的に許容される他の塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（hernisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される用語「安定性」は、化学的安定性および／または物理的安定性に言及し得る。本明細書で使用される化学的安定性という句は、化学的同一性を経時的に維持する化合物の能力を意味する。したがって、安定性は、例えば酸化または他の分解に対して化学種が抵抗する能力を暗示する。本明細書で使用される物理的安定性という句は、一貫した物理的特性を経時的に維持する組成物の能力を意味する。経時的に一貫した崩壊時間を維持する組成物の能力は、物理的安定性の例である。また一部の実施形態では、安定性は、円二色性、ＮＭＲもしくは別の生物物理学的尺度によって、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質分解による分解に対する抵抗性によって測定される、規定された二次構造の溶液におけるペプチド模倣大環状分子による維持に言及し得る。本明細書で企図される二次構造の非限定的な例は、α−ヘリックス、３１０ヘリックス、β−ターン、およびβ−ひだ状シートである。
【００８０】
用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。適切なアミノ酸には、それらに限定されるものではないが、天然に存在するアミノ酸、および有機合成または他の代謝経路によって調製された天然に存在しないアミノ酸のＤ−異性体とＬ−異性体の両方が含まれる。本明細書で使用されるアミノ酸という用語には、α−アミノ酸、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸類似体が含まれるが、それらに限定されない。
【００８１】
用語「α−アミノ酸」は、α−炭素と指定される炭素に結合したアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。
【００８２】
用語「β−アミノ酸」は、β立体配置にアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。
【００８３】
用語「天然に存在するアミノ酸」は、天然に合成されたペプチドに一般に見出され、一文字略語Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶによって公知の２０種のアミノ酸のいずれか１つを指す。
【００８４】
以下の表によって、天然アミノ酸の特性の概要を示す。
【表Ａ】
2018503595.tif 000005
【００８５】
「疎水性アミノ酸」には、小さい疎水性アミノ酸および大きい疎水性アミノ酸が含まれる。「小さい疎水性アミノ酸」は、グリシン、アラニン、プロリン、およびそれらの類似体である。「大きい疎水性アミノ酸」は、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、およびそれらの類似体である。「極性アミノ酸」は、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、チロシン、およびそれらの類似体である。「荷電アミノ酸」は、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそれらの類似体である。
【００８６】
用語「アミノ酸類似体」は、構造的にアミノ酸に類似しており、ペプチド模倣大環状分子の形成においてアミノ酸を置換することができる分子を指す。アミノ酸類似体には、β−アミノ酸、およびアミノ基またはカルボキシ基が同様に反応基によって置換されている（例えば第一級アミンが第二級もしくは第三級アミンで置換されている、またはカルボキシ基がエステルで置換されている）アミノ酸が含まれるが、それらに限定されない。
【００８７】
用語「非天然アミノ酸」は、天然に合成されたペプチドに一般に見出され、一文字略語Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶによって公知の２０種のアミノ酸の１つではないアミノ酸を指す。非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体には、以下による構造が含まれるが、それらに限定されない。
【化４】
2018503595.tif 000006
【化５】
2018503595.tif 000007
【化６】
2018503595.tif 000008
【化７】
2018503595.tif 000009
【００８８】
アミノ酸類似体には、β−アミノ酸類似体が含まれる。β−アミノ酸類似体の例として、環式β−アミノ酸類似体；β−アラニン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｒ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−��ミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｓ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸；３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（２−チエニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−アミノアジピン酸；Ｄ−β−フェニルアラニン；β−ロイシン；Ｌ−β−ホモアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸γ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸δ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモイソロイシン；Ｌ−β−ホモロイシン；Ｌ−β−ホモメチオニン；Ｌ−β−ホモフェニルアラニン；Ｌ−β−ホモプロリン；Ｌ−β−ホモトリプトファン；Ｌ−β−ホモバリン；Ｌ−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリシン；Ｎω−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモヒドロキシプロリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモチロシン；γ−トリチル−Ｌ−β−ホモアスパラギン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸δ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−Ｎω−β−ホモリシン；Ｎδ−トリチル−Ｌ−β−ホモグルタミン；Ｎω−２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモヒドロキシ−プロリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモチロシン；２−アミノシクロペンタンカルボン酸；および２−アミノシクロヘキサンカルボン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８９】
アミノ酸類似体には、アラニン、バリン、グリシンまたはロイシンの類似体が含まれる。アラニン、バリン、グリシン、およびロイシンのアミノ酸類似体の例として、α−メトキシグリシン；α−アリル−Ｌ−アラニン；α−アミノイソ酪酸；α−メチル−ロイシン；β−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｄ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−クロロ−Ｌ−アラニン；β−シアノ−Ｌ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン；β−シクロペンテン−１−イル−アラニン；β−シクロペンチル−アラニン；β−シクロプロピル−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；β−ｔ−ブチル−Ｄ−アラニン；β−ｔ−ブチル−Ｌ−アラニン；γ−アミノ酪酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジニトロ−フェニルグリシン；２，５−ジヒドロ−Ｄ−フェニルグリシン；２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；２−フルオロ−フェニルグリシン；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−フルオロ−バリン；４，４，４−トリフルオロ−バリン；４，５−デヒドロ−Ｌ−ｌｅｕ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；４−フルオロ−Ｄ−フェニルグリシン；４−フルオロ−Ｌ−フェニルグリシン；４−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルグリシン；５，５，５−トリフルオロ−ロイシン；６−アミノヘキサン酸；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｄ−α−アミノ酪酸；Ｄ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｄ−（２−チエニル）グリシン；Ｄ−（３−チエニル）グリシン；Ｄ−２−アミノカプロン酸；Ｄ−２−インダニルグリシン；Ｄ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−シクロヘキシルグリシン；Ｄ−ノルバリン；Ｄ−フェニルグリシン；β−アミノ酪酸；β−アミノイソ酪酸；（２−ブロモフェニル）グリシン；（２−メトキシフェニル）グリシン；（２−メチルフェニル）グリシン；（２−チアゾイル）グリシン；（２−チエニル）グリシン；２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｌ−α−アミノ酪酸；Ｌ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｌ−（３−チエニル）グリシン；Ｌ−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−２−アミノカプロン酸ジシクロヘキシル−アンモニウム塩；Ｌ−２−インダニルグリシン；Ｌ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｌ−シクロヘキシルグリシン；Ｌ−フェニルグリシン；Ｌ−プロパルギルグリシン；Ｌ−ノルバリン；Ｎ−α−アミノメチル−Ｌ−アラニン；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；β−シクロプロピル−Ｌ−アラニン；（Ｎ−β−（２，４−ジニトロフェニル））−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；４，５−デヒドロ−Ｌ−ロイシン；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ；Ｄ−アリルグリシン；Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン；Ｌ−１−ピレニルアラニン；Ｌ−２−アミノカプロン酸；Ｌ−アリルグリシン；Ｌ−ホモシクロヘキシルアラニン；およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９０】
アミノ酸類似体には、アルギニンまたはリシンの類似体が含まれる。アルギニンおよびリシンのアミノ酸類似体の例として、シトルリン；Ｌ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸；Ｌ−２−アミノ−３−ウレイドプロピオン酸；Ｌ−シトルリン；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｎ３）−ＯＨ；Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン；α−メチル−オルニチン；２，６−ジアミノヘプタン二酸；Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｌ−オルニチン；Ｄ−オルニチン；Ｌ−オルニチン；Ａｒｇ（Ｍｅ）（Ｐｂｆ）−ＯＨ；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（非対称）；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（対称）；Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ・ＨＣｌ；Ｌｙｓ（Ｍｅ３）−ＯＨクロリド；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；およびＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９１】
アミノ酸類似体には、アスパラギン酸またはグルタミン酸の類似体が含まれる。アスパラギン酸およびグルタミン酸のアミノ酸類似体の例として、α−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；α−メチル−グルタミン酸；α−メチル−Ｌ−アスパラギン酸；γ−メチレン−グルタミン酸；（Ｎ−γ−エチル）−Ｌ−グルタミン；［Ｎ−α−（４−アミノベンゾイル）］−Ｌ−グルタミン酸；２，６−ジアミノピメリン酸；Ｌ−α−アミノスベリン酸；Ｄ−２−アミノアジピン酸；Ｄ−α−アミノスベリン酸；α−アミノピメリン酸；イミノ二酢酸；Ｌ−２−アミノアジピン酸；トレオ−β−メチル−アスパラギン酸；γ−カルボキシ−Ｄ−グルタミン酸γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；γ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ；Ｌ−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ；およびピログルタミン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９２】
アミノ酸類似体には、システインおよびメチオニンの類似体が含まれる。システインおよびメチオニンのアミノ酸類似体の例として、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＭｅ、α−メチル−メチオニン、Ｃｙｓ（２−ヒドロキシエチル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（３−アミノプロピル）−ＯＨ、２−アミノ−４−（エチルチオ）酪酸、ブチオニン、ブチオニンスルホキシミン、エチオニン、メチオニンメチルスルホニウムクロリド、セレノメチオニン、システイン酸、［２−（４−ピリジル）エチル］−ＤＬ−ペニシラミン、［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｌ−システイン、４−メトキシベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メトキシベンジル−Ｌ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｌ−ペニシラミン、ベンジル−Ｄ−システイン、ベンジル−Ｌ−システイン、ベンジル−ＤＬ−ホモシステイン、カルバモイル−Ｌ−システイン、カルボキシエチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチル−Ｌ−システイン、ジフェニルメチル−Ｌ−システイン、エチル−Ｌ−システイン、メチル−Ｌ−システイン、ｔ−ブチル−Ｄ−システイン、トリチル−Ｌ−ホモシステイン、トリチル−Ｄ−ペニシラミン、シスタチオニン、ホモシスチン、Ｌ−ホモシスチン、（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、セレノ−Ｌ−シスチン、シスタチオニン、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ、およびアセトアミドメチル−Ｄ−ペニシラミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９３】
アミノ酸類似体には、フェニルアラニンおよびチロシンの類似体が含まれる。フェニルアラニンおよびチロシンのアミノ酸類似体の例として、β−メチル−フェニルアラニン、β−ヒドロキシフェニルアラニン、α−メチル−３−メトキシ−ＤＬ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２，４−ジクロロ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、２；４；５−トリヒドロキシ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジメトキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、３，５−ジヨード−Ｄ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、３−アミノ−Ｌ−チロシン、３−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−チロシン、３−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、３−メトキシ−Ｌ−チロシン、３−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−フルオロ��Ｌ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロキシン、３，３−ジフェニルアラニン、チロニン、エチル−チロシン、およびメチル−チロシンが挙げられる。
【００９４】
アミノ酸類似体には、プロリンの類似体が含まれる。プロリンのアミノ酸類似体の例として、３，４−デヒドロ−プロリン、４−フルオロ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−プロリン、チアゾリジン−２−カルボン酸、およびトランス−４−フルオロ−プロリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９５】
アミノ酸類似体には、セリンおよびスレオニンの類似体が含まれる。セリンおよびスレオニンのアミノ酸類似体の例として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−エトキシブタン酸、２−アミノ−３−メトキシブタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、およびα−メチルセリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９６】
アミノ酸類似体には、トリプトファンの類似体が含まれる。トリプトファンのアミノ酸類似体の例として、α−メチル−トリプトファン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；１−メチル−トリプトファン；４−メチル−トリプトファン；５−ベンジルオキシ−トリプトファン；５−ブロモ−トリプトファン；５−クロロ−トリプトファン；５−フルオロ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メトキシ−トリプトファン；５−メトキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メチル−トリプトファン；６−ブロモ−トリプトファン；６−クロロ−Ｄ−トリプトファン；６−クロロ−トリプトファン；６−フルオロ−トリプトファン；６−メチル−トリプトファン；７−ベンジルオキシ−トリプトファン；７−ブロモ−トリプトファン；７−メチル−−トリプトファン；Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−１−カルボン酸；７−アザトリプトファン；Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；５−メトキシ−２−メチル−トリプトファン；および６−クロロ−Ｌ−トリプトファンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
一部の実施形態では、アミノ酸類似体は、ラセミである。一部の実施形態では、アミノ酸類似体のＤ異性体が使用される。一部の実施形態では、アミノ酸類似体のＬ異性体が使用される。他の実施形態では、アミノ酸類似体は、ＲまたはＳ立体配置中にあるキラル中心を含む。さらに他の実施形態では、β−アミノ酸類似体のアミノ基（複数可）は、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トシル等で置換されている。さらなる他の実施形態では、β−アミノ酸類似体のカルボン酸官能基は、例えばそのエステル誘導体として保護される。一部の実施形態では、アミノ酸類似体の塩が使用される。
【００９８】
「非必須」アミノ酸残基は、その必須の生物学的または生化学的な活性（例えば、受容体結合または活性化）を消失することなく、または実質的に変えることなく、ポリペプチドの野生型配列から変わり得る残基である。「必須」アミノ酸残基は、ポリペプチドの野生型配列から変わると、ポリペプチドの必須の生物学的または生化学的な活性を消失するか、または実質的に消失する残基である。
【００９９】
「保存アミノ酸の置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｋ、Ｒ、Ｈ）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｄ、Ｅ）、無電荷極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ）、ベータ−分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｔ、Ｖ、Ｉ）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｈ）が含まれる。したがって、例えばポリペプチドにおいて予測される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸残基で置き換えられる。許容される置換の他の例は、等比体積的考察に基づく置換であるか（例えばメチオニンについてはノルロイシン）、または他の特性に基づく置換である（例えばフェニルアラニンについては２−チエニルアラニン、またはトリプトファンについては６−Ｃｌ−トリプトファン）。
【０１００】
用語「キャッピング基」は、主題であるペプチド模倣大環状分子のポリペプチド鎖のカルボキシ末端またはアミノ末端のいずれかに存在する化学的部分を指す。カルボキシ末端のキャッピング基には、非修飾カルボン酸（すなわち−ＣＯＯＨ）または置換基を有するカルボン酸が含まれる。例えば、カルボキシ末端は、アミノ基で置換されると、Ｃ末端にカルボキサミドをもたらすことができる。様々な置換基には、第一級アミンおよびペグ化第二級アミンを含めた第二級アミンが含まれるが、それらに限定されない。Ｃ末端の代表的な第二級アミンキャッピング基には、
【化８】
2018503595.tif 000010
【化９】
2018503595.tif 000011
が含まれる。
【０１０１】
アミノ末端のキャッピング基には、非修飾アミン（すなわち−ＮＨ２）または置換基を有するアミンが含まれる。例えば、アミノ末端は、アシル基で置換されると、Ｎ末端にカルボキサミドをもたらすことができる。様々な置換基には、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ７〜Ｃ３０カルボニル、およびペグ化カルバメートを含めた置換アシル基が含まれるが、それらに限定されない。Ｎ末端の代表的なキャッピング基には、４−ＦＢｚｌ（４−フルオロ−ベンジル）および以下：
【化１０】
2018503595.tif 000012
【化１１】
2018503595.tif 000013
が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０２】
大環状分子または大環状分子を形成するリンカーと共に本明細書で使用される用語「員」は、大環状分子を形成するか、または形成することができる原子を指し、置換基または側鎖原子を除外する。水素またはフルオロ置換基またはメチル側鎖は、大環状分子の形成には関与しないので、シクロデカン、１，２−ジフルオロ−デカンおよび１，３−ジメチルシクロデカンは、すべて類似性によって１０員の大環状分子とみなされる。
【０１０３】
記号
【化１２】
2018503595.tif 000014
は、分子構造の一部として使用される場合、単結合、またはトランスもしくはシス二重結合を指す。
【０１０４】
用語「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸のα−炭素（または別の骨格原子）に結合している部分を指す。例えば、アラニンのアミノ酸側鎖は、メチルであり、フェニルアラニンのアミノ酸側鎖は、フェニルメチルであり、システインのアミノ酸側鎖は、チオメチルであり、アスパラギン酸のアミノ酸側鎖は、カルボキシメチルであり、チロシンのアミノ酸側鎖は、４−ヒドロキシフェニルメチルである等である。また、他の天然に存在しないアミノ酸の側鎖、例えば天然に存在するもの（例えばアミノ酸代謝産物）または合成により作製されたもの（例えばα，α二置換アミノ酸）が含まれる。
【０１０５】
用語「α，α二置換アミノ」酸は、２つの天然または非天然アミノ酸側鎖に結合している炭素（α−炭素）に結合したアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子または部分を指す。
【０１０６】
用語「ポリペプチド」は、共有結合（例えば、アミド結合）によって連結した２つまたはそれを超える数の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸を包含する。本明細書に記載のポリペプチドには、全長タンパク質（例えば完全にプロセシングされたタンパク質）ならびにより短いアミノ酸配列（例えば、天然に存在するタンパク質の断片または合成ポリペプチドの断片）が含まれる。
【０１０７】
用語「第１のＣ末端アミノ酸」は、Ｃ末端に最も近接しているアミノ酸を指す。用語「第２のＣ末端アミノ酸」は、第１のＣ末端アミノ酸のＮ末端に結合しているアミノ酸を指す。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「大環状化試薬」または「大環状分子形成試薬」は、２つの反応基間の反応を媒介することによってペプチド模倣大環状分子を調製するために使用され得る任意の試薬を指す。反応基は、例えばアジドおよびアルキンであってよく、その場合、大環状化試薬には、それらに限定されるものではないが、Ｃｕ試薬、例えば反応性Ｃｕ（Ｉ）種をもたらす試薬、例えばＣｕＢｒ、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆ、ならびに還元剤、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムを添加することによって活性なＣｕ（Ｉ）試薬にｉｎ  ｓｉｔｕで変換することができるＣｕ（ＩＩ）塩、例えばＣｕ（ＣＯ２ＣＨ３）２、ＣｕＳＯ４、およびＣｕＣｌ２が含まれる。大環状化試薬には、さらに、例えば当技術分野で公知のＲｕ試薬、例えばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４または反応性Ｒｕ（ＩＩ）種をもたらすことができる他のＲｕ試薬が含まれ得る。他の場合には、反応基は、末端オレフィンである。このような実施形態では、大環状化試薬または大環状分子形成試薬は、それらに限定されるものではないが、安定化された後期遷移金属カルベン錯体触媒、例えばＶＩＩＩ群の遷移金属カルベン触媒を含めたメタセシス触媒である。例えば、このような触媒は、＋２酸化状態、電子計数１６を有し、五配位されているＲｕおよびＯｓ金属中心である。他の例では、触媒は、ＷまたはＭｏ中心を有する。様々な触媒が、Grubbsら、「Ring  Closing  Metathesis  and  Related  Processes  in  Organic  Synthesis」Acc.  Chem.  Res.  １９９５年、２８巻、４４６〜４５２頁、米国特許第５，８１１，５１５号；米国特許第７，９３２，３９７号；米国特許出願第２０１１／００６５９１５号；米国特許出願第２０１１／０２４５４７７号；Yuら、「Synthesis  of  Macrocyclic  Natural  Products  by  Catalyst-Controlled  Stereoselective  Ring-Closing  Metathesis」、Nature  ２０１１年、４７９巻、８８頁；およびPeryshkovら、「Z-Selective  Olefin  Metathesis  Reactions  Promoted  by  Tungsten  Oxo  Alkylidene  Complexes」、J.  Am.  Chem.  Soc.  ２０１１年、１３３巻、２０７５４頁に開示されている。さらに他の場合には、反応基は、チオール基である。このような実施形態では、大環状化試薬は、例えば２つのチオール反応基、例えばハロゲン基で官能化されているリンカーである。いくつかの例では、大環状化試薬には、パラジウム試薬、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が含まれる。用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素またはそれらのラジカルを指す。
【０１０９】
用語「アルキル」は、指示数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、その基が１〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。「アルキル」は、任意の数が指定されない場合、１〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【０１１０】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル（すなわち−Ｒ−）を指す。
【０１１１】
用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、指示数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、その基が２〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。用語「低級アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル鎖を指す。「アルケニル」は、任意の数が指定されない場合、２〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【０１１２】
用語「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、指示数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、その基が２〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。用語「低級アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル鎖を指す。「アルキニル」は、任意の数が指定されない場合、２〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【０１１３】
用語「アリール」は、６個の炭素の単環式または１０個の炭素の二環式芳香族環系を指し、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されている。アリール基の例として、フェニル、ナフチル等が挙げられる。用語「アリールアルコキシ」は、アリールで置換されているアルコキシを指す。
【０１１４】
「アリールアルキル」は、アリール基の水素原子の１つが、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基で置き換えられている、上で定義のアリール基を指す。アリールアルキル基の代表例として、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ブチルフェニル、４−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−ｔ−ブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニルおよび４−ｔ−ブチルフェニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１５】
「アリールアミド」は、アリール基の水素原子の１つが、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられている、上で定義のアリール基を指す。アリールアミド基の代表例として、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、および４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジルが挙げられる。
【０１１６】
「アルキル複素環」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、複素環で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキル複素環基の代表例として、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１７】
「アルキルアミド」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルアミド基の代表例として、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１８】
「アルカノール」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、ヒドロキシル基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルカノール基の代表例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１９】
「アルキルカルボキシ」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、−−ＣＯＯＨ基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルカルボキシ基の代表例として、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環式炭化水素基を含み、ここでシクロアルキル基は、任意選択でさらに置換されている。いくつかのシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式の場合には、Ｏ、ＮまたはＳの１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子）、各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されている。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル等が挙げられる。
【０１２２】
用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを指す。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを指す。
【０１２３】
用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを指す。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを指す。
【０１２４】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式の場合には、Ｏ、ＮまたはＳの１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子）、各環の０、１、２または３個の原子は、置換基によって置換されている。ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
【０１２５】
用語「置換基」は、任意の分子、化合物または部分上の第２の原子または基、例えば水素原子を置き換える基を指す。適切な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、およびシアノ基が含まれるが、それらに限定されない。
【０１２６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。別段明確に提示されない限り、これらの化合物のこのようなすべての異性体形態が含まれる。また一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、複数の互変異性体の形態で表され、このような場合、化合物には、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態が含まれる（例えば、環系のアルキル化が、複数部位においてアルキル化をもたらす場合、本開示は、このようなすべての反応生成物を含む）。別段明確に提示されない限り、このような化合物のこのようなすべての異性体形態が含まれる。別段明確に提示されない限り、本明細書に記載の化合物のすべての結晶形が含まれる。
【０１２７】
本明細書で使用される用語「増加」および「低減」は、それぞれ、少なくとも５％の統計的に有意な（すなわちｐ＜０．１）増加または低減を引き起こすことを意味する。
【０１２８】
本明細書で使用される、変数に関する数値範囲の記載は、その変数が、その範囲内の値のいずれかと等しいことを伝えるものである。したがって、本質的に別々の変数に関して、その変数は、範囲の終点を含めた数値範囲内の任意の整数値に等しい。同様に、本質的に連続している変数に関して、その変数は、範囲の終点を含めた数値範囲内の任意の真の値に等しい。一例として、限定されるものではないが、０と２の間の値を有すると記載される変数は、その変数が本質的に別々である場合には、０、１または２の値をとり、変数が本質的に連続している場合には、０．０、０．１、０．０１、０．００１の値もしくは≧０および≦２の任意の他の真の値をとる。
【０１２９】
別段具体的に示されない限り、本明細書で使用される「または」という用語は、「および／または」の包括的な意味で使用され、「いずれか／または」の排他的意味では使用されない。
【０１３０】
用語「平均で」は、データ点ごとに少なくとも３つの独立な反復を実施することから得られた平均値を表す。
【０１３１】
用語「生物活性」は、大環状分子の構造的および機能的特性を包含する。生物活性は、例えば構造的安定性、アルファ−ヘリシティ、標的に対する親和性、タンパク分解による分解に対する抵抗性、細胞透過性、細胞内安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性、またはそれらの任意の組合せである。
【０１３２】
用語「結合親和性」は、例えばペプチド模倣大環状分子と標的の間の結合相互作用の強度を指す。結合親和性は、例えば平衡解離定数（「ＫＤ」）として表すことができ、この定数は、濃度の尺度である単位（例えばＭ、ｍＭ、μＭ、ｎＭ等）で表される。数的には、結合親和性およびＫＤ値は反比例し、したがって、より低い結合親和性は、より高いＫＤ値に相当し、より高い結合親和性は、より低いＫＤ値に相当する。高い結合親和性が望ましい場合、「改善された」結合親和性は、より高い結合親和性を指し、したがってより低いＫＤ値を指す。
【０１３３】
用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性」は、ペプチド模倣大環状分子などの試験化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験系またはアッセイにおいて有益な結果をもたらす程度を指す。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性は、例えば、試験系において最大効果の５０％をもたらす試験化合物の濃度を表す「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」値として測定され得る。
【０１３４】
用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性の比」または「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効率」は、第１のアッセイ（分子）対第２のアッセイ（分母）から得られたＩＣ５０またはＥＣ５０値の比を指す。結果的に、アッセイ１対アッセイ２の改善されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効率は、ＩＣ５０（アッセイ１）／ＩＣ５０（アッセイ２）または、あるいはＥＣ５０（アッセイ１）／ＥＣ５０（アッセイ２）として表される比に関するより低い値を指す。またこの概念は、アッセイ１対アッセイ２において「改善された選択性」と特徴付けることができ、標的１に関するＩＣ５０もしくはＥＣ５０値の低下、または標的２に関するＩＣ５０もしくはＥＣ５０値の増大のいずれかに起因し得る。
【０１３５】
本明細書で使用される「ミセル形成剤」は、疎水性基（尾部）と親水性基（頭部）の両方を含有する化合物を意味する両親媒性化合物であり得る。ミセル形成剤には、界面活性剤、例えばイオン性、非イオン性、および双性イオン性界面活性剤が含まれる。
【０１３６】
本発明の１つまたは複数の特定の実施形態の詳細を、添付の図および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
用語「Ｘａａ」は、本明細書に記載の式において、任意のアミノ酸を指すために使用される。この用語には、例えば「Ｘａａ６」のように下付き数字が続く場合がある。これらの場合、下付き数字は、配列におけるアミノ酸「Ｘａａ」の位置を指す場合があり、または指していない場合がある。例えばすべてではないが、いくつかの場合には、Ｘａａ６は、アミノ酸「Ｘａａ」が配列の６番目の位置に存在することを意味することができる。
【０１３７】
概要
一態様では、本開示は、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質に結合するペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む、非経口投与のための水性医薬製剤を提供する。本明細書に提示の水性医薬製剤は、注射できる状態になっている（ready  for  injection）（例えば静脈内）水溶液、または希釈および注射できる状態になっている水性濃縮物である。一部の実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤は、ミセルを含有せず、またはミセルを本質的に含まない。様々な実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤は、２％ｗ／ｖ未満のミセル形成剤を含む。いくつかの例では、本明細書に開示の水性医薬製剤は、２％、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、または０．０５％ｗ／ｖ未満のミセル形成剤を含む。一部の実施形態では、ミセル形成剤は、ソルビトールである。一部の実施形態では、ミセル形成剤は、ポリエチレングリコール−ポリ（乳酸）である。一部の実施形態では、ミセル形成剤は、１，２−ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン−メチル−ポリエチレングリコールコンジュゲートである。一部の実施形態では、ミセル形成剤は使用されないが、分子がミセル形成特性を有する。
【０１３８】
水性医薬製剤は、水性賦形剤を含む。いくつかの例では、賦形剤は、水、精製水、注射用水、注射用静菌水、滅菌注射用水、非経口用水、ＰＢＳ、および／または灌注用滅菌水である。一部の実施形態では、賦形剤は、注射用水である。一部の実施形態では、賦形剤は、ＰＢＳである。一部の実施形態では、賦形剤は、デキストロース水溶液、例えば５％デキストロース水溶液である。
【０１３９】
様々な実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、第１のアミノ酸残基（または類似体）と第２のアミノ酸残基の間に大環状分子を形成する少なくとも１つの大環状分子を形成するリンカーを含む架橋ペプチドである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉ）
【化１３】
2018503595.tif 000015
（式中、
各Ａ、Ｃ、およびＤは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化１４】
2018503595.tif 000016
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロで置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖは、独立に、１〜１０００の整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有する。
【０１４０】
一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカー（ＬまたはＬ’）は、
式−Ｌ１−Ｌ２−
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ｎは、１〜５の整数である）
を有する。
【０１４１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ｐ５３、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸに結合し、それらの活性をモジュレートすることができるｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ｐ５３、ＭＤＭ２タンパク質および／またはＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を阻害するｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、それらに限定されるものではないが、がんおよび他の過剰増殖性疾患を含めた疾患を処置するために使用することができるｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子である。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、式Ｉを有しており、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかに由来するペプチド模倣大環状分子である。
【０１４２】
任意の適切な投与量のペプチド模倣大環状分子を、本開示の水性医薬製剤に製剤化することができる。一般に、ペプチド模倣大環状分子（または２つまたはそれを超えるペプチド模倣大環状分子を含む実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のそれぞれ）は、水性医薬製剤中に、１ｍｇ／ｍＬ超またはそれに等しい量、例えば５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、および５０ｍｇ／ｍＬ超またはそれに等しい量で存在する。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、水性医薬製剤中に約１５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、水性医薬製剤中に約１５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、水性医薬製剤中に約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、水性医薬製剤中に約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、水性医薬製剤中に約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、水性医薬製剤中に約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。ペプチド模倣大環状分子の投与量は、使用されるペプチド模倣大環状分子、処置される被験体、および処置される疾患、障害または状態を含むいくつかの条件に応じて変わり得ることが、当業者には容易に明らかである。
【０１４３】
本明細書に開示の水性医薬製剤は、緩衝剤をさらに含むことができる。緩衝剤は、該水性製剤のｐＨを４．０〜９．０の範囲に維持することができる任意の剤であり得る。例えば、緩衝剤は、アンモニア溶液、炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、クエン酸一水和物、第二リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、リンゴ酸、第一リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、リン酸、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、緩衝剤は、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、またはそれらの混合物であり得る。製剤のｐＨは、４．０〜９．０の範囲であり得る。例えば、ｐＨは、約４．５〜８．５、約５．０〜８．０、約５．５〜７．５、約７．０〜７．５、約７．０〜８．０、約７．０〜９．０、または約８．０〜９．０の範囲であり得る。一部の実施形態では、製剤のｐＨは、約７．０である。一部の実施形態では、製剤のｐＨは、約７．５である。一部の実施形態では、製剤のｐＨは、約８．０である。
【０１４４】
本明細書に開示の水性医薬製剤は、安定剤を含むことができる。安定剤は、任意の薬学的に許容される安定剤であり得る。このような安定剤には、例えば抗酸化剤および／または界面活性剤が含まれ得る。一部の実施形態では、安定剤は、例えば非イオン性界面活性剤としての非イオン性安定剤である。一部の実施形態では、安定剤は、脂肪酸エステルである。安定剤は、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、およびポリエトキシ化獣脂アミンからなる群から選択することができる。いくつかの例では、安定剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５またはポリソルベート１２０である。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明の水性医薬製剤の張度は、調整することができ、例えば製剤の張度は、製剤が生理液と等張であるようにすることができる。このような製剤は、製剤の張度を調整するために１種または複数種の張度調整剤（等張化剤）をさらに含むことができる。薬学的に許容される任意の等張化剤を使用することができる。いくつかの例では、等張化剤は、電解質、単糖、二糖、多糖、および水溶性グルカンからなる群から選択される。いくつかの例では、等張化剤は、ＮａＣｌまたはＫＣｌである。いくつかの例では、等張化剤は、フルクトース、グルコース、マンノース、マンニトール、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される。一部の実施形態では、等張化剤は、トレハロースである。
【０１４６】
いくつかの例では、本開示の製剤は、１種または複数種の追加の添加剤（excipient）、例えば保存剤または共溶媒をさらに含む。
【０１４７】
また本明細書では、本明細書に開示の水性医薬製剤を作製する方法が提供される。該方法は、ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を水溶液に添加するステップを含む。水溶液は、緩衝剤、安定剤、および等張化剤の１つまたは複数を含むことができる。該方法は、混合物のｐＨを特定のレベルに維持するために、ｐＨ調整剤を添加するステップをさらに含むことができる。一部の実施形態では、該方法は、所望の量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの塩）を水に添加するステップを含む。一部の実施形態では、該方法は、所望の量のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を、緩衝剤、安定剤、および等張化剤を含む水溶液に添加するステップを含む。
【０１４８】
また本明細書では、被験体に本明細書に記載の水性医薬製剤を投与することによって処置され、軽減され、または防止され得る疾患、状態または障害を処置する方法が提供される。該方法は、疾患、状態、または障害を処理し、軽減し、または防止するのに有効な量の水性医薬製剤を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、疾患、状態、または障害は、ｐ５３によって媒介される疾患、状態、または障害である。一部の実施形態では、疾患、状態、または障害は、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸによって媒介される疾患、状態、または障害である。一部の実施形態では、疾患、状態、または障害は、過剰増殖性疾患および／または炎症性障害である。一部の実施形態では、疾患、状態、または障害は、がんおよび新生物状態である。いくつかの例では、がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、肝臓がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭部および頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍、骨がん、皮膚がん、眼腫瘍、直腸がん、絨毛癌（胎盤腫瘍）、肉腫および軟部組織がん、精巣がん、胆嚢がん、および胆道がんからなる群から選択される。いくつかの例では、がんは、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、ＣＮＳがん、結腸がん、眼腫瘍、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、絨毛癌（胎盤腫瘍）、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、軟部組織がん、胃がん、胆嚢がん、胆道がん、腎臓がん、新生芽細胞腫、または神経内分泌がんからなる群から選択される。眼腫瘍の非限定的な例として、脈絡膜母斑、脈絡膜黒色腫、脈絡膜転移、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、虹彩黒色腫、ブドウ膜黒色腫、黒色細胞腫、転移網膜毛細血管腫、ＲＰＥの先天性肥大、ＲＰＥ腺腫または網膜芽細胞腫が挙げられる。いくつかの場合には、がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がんおよび乳がんから選択される。いくつかの例では、がんは、乳がんである。いくつかの例では、がんは、胆嚢がんである。いくつかの例では、がんは、胆道がんである。いくつかの例では、がんは、神経内分泌がんである。いくつかの例では、がんは、骨がんである。いくつかの例では、がんは、骨肉腫である骨がんである。いくつかの例では、がんは、皮膚がんである。いくつかの例では、がんは、黒色腫である。
【０１４９】
別の態様では、本開示は、疾患、状態または障害を処置するための、本明細書に開示の水性医薬品を含むキットを提供する。製剤は、任意の適切な容器、例えばボトルまたはバイアルにパッケージされ得る。いくつかの例では、製剤は、ガラスセラムバイアルにパッケージされ得る。いくつかの例では、製剤は、ホウケイ酸ガラスから構成されたセラムバイアルにパッケージされ得る。いくつかの例では、製剤は、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、または５０ｍＬのガラスバイアルにパッケージされる。ボトルおよび／またはバイアルには、ストッパーおよび／または密封部品が備えられ得る。例えば、製剤は、Ｔｅｆｌｏｎストッパーおよび／またはフリップオフキャップを備えたガラスバイアルにパッケージされ得る。フリップオフキャップは、プラスチックキャップであり得る。ガラス容器は、アンプルであり得る。製剤は、多回投与形態または単回投与形態にパッケージされ得る。いくつかの場合には、製剤は、多回投与形態にパッケージされる。一部の実施形態では、製剤は、単回投与単位としてパッケージされる。一部の実施形態では、キットは、それを必要としている被験体を処置するために製剤を投与することを対象とする指示をさらに含む。キットはまた、製剤を投与するためのデバイスを含み得る。
【０１５０】
非経口投与のためのペプチド模倣大環状分子の水性医薬製剤
一態様では、本開示は、本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子および水性賦形剤を含む、非経口投与に適した水性医薬製剤を提供する。本明細書で提供される水性医薬製剤は、静脈内、動脈内、髄腔内、または皮下投与に適し得る。一部の実施形態では、水性医薬製剤は、静脈内投与に適している。本明細書に記載の水性医薬製剤は、ペプチド模倣大環状分子の改善された溶解度および／または安定性を提供することができる。特定の実施形態では、水性医薬製剤は、ペプチド模倣大環状分子のペプチドだけの水への溶解度と比較して、ペプチド模倣大環状分子の溶解度の増大を提供する。
【０１５１】
いくつかの例では、水性賦形剤は、水、精製水、注射用水、注射用静菌水、滅菌注射用水、非経口用水、灌注用滅菌水、様々な無菌の電解質およびまたはデキストロースの溶液である。一部の実施形態では、賦形剤は、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩水溶液、リンガー溶液またはデキストロース溶液である。一部の実施形態では、賦形剤は、注射用水である。一部の実施形態では、賦形剤は、デキストロース水溶液、例えば５％デキストロース水溶液である。
【０１５２】
水性医薬製剤は、共溶媒をさらに含むことができる。共溶媒は、水性賦形剤へのペプチド模倣大環状分子（または１つもしくは複数の添加剤）の溶解度を促進／増強する任意の溶媒である。共溶媒は、好ましくは水混和性である。一部の実施形態では、共溶媒は、エチルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコールである。一部の実施形態では、共溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはそれらの組合せである。
【０１５３】
本明細書で提示される水性医薬製剤は、注射する用意ができている（例えば静脈内）水溶液、または希釈および注射できる状態になっている水性濃縮物である。一部の実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤は、ミセルを含有せず、またはミセルを本質的に含まない。様々な実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤は、２％ｗ／ｖ未満のミセル形成剤を含む。いくつかの例では、本明細書に開示の水性医薬製剤は、２％、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、または０．０５％ｗ／ｖ未満のミセル形成剤を含む。いくつかの例では、本明細書に開示の水性医薬製剤は、０．０００１％〜２％、０．０００５％〜２％、０．００１％〜２％、０．００５％〜２％、０．０１％〜２％、０．０５％〜２％、０．１％〜２％、０．２％〜２％、０．３％〜２％、０．４％〜２％、０．５％〜２％、０．６％〜２％、０．７％〜２％、０．８％〜２％、０．９％〜２％、１．０％〜２％、１．１％〜２％、１．２％〜２％、１．３％〜２％、１．４％〜２％、１．５％〜２％、１．６％〜２％、１．７％〜２％、１．８％〜２％、１．９％〜２％、０．０００１％〜１．８％、０．０００５％〜１．８％、０．００１％〜１．８％、０．００５％〜１．８％、０．０１％〜１．８％、０．０５％〜１．８％、０．１％〜１．８％、０．２％〜１．８％、０．３％〜１．８％、０．４％〜１．８％、０．５％〜１．８％、０．６％〜１．８％、０．７％〜１．８％、０．８％〜１．８％、０．９％〜１．８％、１．０％〜１．８％、１．１％〜１．８％、１．２％〜１．８％、１．３％〜１．８％、１．４％〜１．８％、１．５％〜１．８％、１．６％〜１．８％、０．０００１％〜１．６％、０．０００５％〜１．６％、０．００１％〜１．６％、０．００５％〜１．６％、０．０１％〜１．６％、０．０５％〜１．６％、０．１％〜１．６％、０．２％〜１．６％、０．３％〜１．６％、０．４％〜１．６％、０．５％〜１．６％、０．６％〜１．６％、０．７％〜１．６％、０．８％〜１．６％、０．９％〜１．６％、１．０％〜１．６％、１．１％〜１．６％、１．２％〜１．６％、１．３％〜１．６％、１．４％〜１．６％、１．５％〜１．６％、０．０００１％〜１．４％、０．０００５％〜１．４％、０．００１％〜１．４％、０．００５％〜１．４％、０．０１％〜１．４％、０．０５％〜１．４％、０．１％〜１．４％、０．２％〜１．４％、０．３％〜１．４％、０．４％〜１．４％、０．５％〜１．４％、０．６％〜１．４％、０．７％〜１．４％、０．８％〜１．４％、０．９％〜１．４％、１．０％〜１．４％、１．１％〜１．４％、１．２％〜１．４％、１．３％〜１．４％、０．０００１％〜１．２％、０．０００５％〜１．２％、０．００１％〜１．２％、０．００５％〜１．２％、０．０１％〜１．２％、０．０５％〜１．２％、０．１％〜１．２％、０．２％〜１．２％、０．３％〜１．２％、０．４％〜１．２％、０．５％〜１．２％、０．６％〜１．２％、０．７％〜１．２％、０．８％〜１．２％、０．９％〜１．２％、１．０％〜１．２％、１．１％〜１．２％、０．０００１％〜１％、０．０００５％〜１％、０．００１％〜１％、０．００５％〜１％、０．０１％〜１％、０．０５％〜１％、０．１％〜１％、０．２％〜１％、０．３％〜１％、０．４％〜１％、０．５％〜１％、０．６％〜１％、０．７％〜１％、０．０００１％〜０．８％、０．０００５％〜０．８％、０．００１％〜０．８％、０．００５％〜０．８％、０．０１％〜０．８％、０．０５％〜０．８％、０．１％〜０．８％、０．２％〜０．８％、０．３％〜０．８％、０．４％〜０．８％、０．５％〜０．８％、０．６％〜０．８％、０．７％〜０．８％、０．０００１％〜０．６％、０．０００５％〜０．６％、０．００１％〜０．６％、０．００５％〜０．６％、０．０１％〜０．６％、０．０５％〜０．６％、０．１％〜０．６％、０．２％〜０．６％、０．３％〜０．６％、０．４％〜０．６％、０．５％〜０．６％、０．０００１％〜０．４％、０．０００５％〜０．４％、０．００１％〜０．４％、０．００５％〜０．４％、０．０１％〜０．４％、０．０５％〜０．４％、０．１％〜０．４％、０．２％〜０．４％、０．３％〜０．４％、０．０００１％〜０．２％、０．０００５％〜０．２％、０．００１％〜０．２％、０．００５％〜０．２％、０．０１％〜０．２％、０．０５％〜０．２％、０．１％〜０．２％、０．０００１％〜０．１％、０．０００５％〜０．１％、０．００１％〜０．１％、０．００５％〜０．１％、０．０１％〜０．１％、０．０５％〜０．１、０．０００１％〜０．０５％、０．０００５％〜０．０５％、０．００１％〜０．０５％、０．００５％〜０．０５％、０．０１％〜０．０５％、０．０００１％〜０．０１％、０．０００５％〜０．０１％、０．００１％〜０．０１％、０．００５％〜０．０１％、０．０００１％〜０．００５％、０．０００５％〜０．００５％、０．００１％〜０．００５％、０．０００１％〜０．００１％、０．０００５％〜０．００１％、または０．０００１％〜０．０００５％ｗ／ｖのミセル形成剤を含む。一部の実施形態では、ミセル形成剤は、ソルビトールである。一部の実施形態では、ミセル形成剤は、ポリエチレングリコール−ポリ（乳酸）である。一部の実施形態では、ミセル形成剤は、１，２−ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン−メチル−ポリエチレングリコールコンジュゲートである。一部の実施形態では、ミセル形成剤は製剤に添加されないが、分子がミセル形成特性を有する。
【０１５４】
本明細書に開示の水性医薬製剤は、水性医薬製剤に適した１種または複数種の添加剤をさらに含むことができる。以下に、本明細書に記載の水性医薬製剤中に存在し得る例示的な添加剤を記載する。
【０１５５】
緩衝剤
本開示の水性医薬製剤は、１種または複数種の緩衝剤、例えば薬学的に許容される緩衝剤を含むことができる。緩衝剤は、製剤のｐＨを調節し、かつ／またはペプチド模倣大環状分子の安定性を維持するために使用することができる。水性医薬製剤のｐＨ範囲は、ｐＨ２〜ｐＨ１２、ｐＨ４〜ｐＨ９、ｐＨ５〜ｐＨ９、またはｐＨ６〜ｐＨ８であり得る。一部の実施形態では、水溶液は、ｐＨ約５．０〜９．０に緩衝される。一部の実施形態では、水性医薬製剤は、ｐＨ約６．０〜８．０に緩衝される。一部の実施形態では、水性医薬製剤のｐＨは、約６．５〜８．０、約７．０〜８．０、約７．５〜８．０、約６．０〜７．５、約６．５〜７．５、約７．０〜７．５、６．０〜７．０、約６．５〜７．０、約７．０〜７．５、または約７．５〜８．０の範囲である。一部の実施形態では、水溶液は、ｐＨ約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０または約８．５に緩衝される。一部の実施形態では、水性医薬製剤は、ｐＨ約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、または約８．０に緩衝される。一部の実施形態では、水性医薬製剤は、ｐＨ約７．３〜７．５に緩衝される。
【０１５６】
哺乳動物の組織、特にヒトに注射するのに安全であり得る任意の緩衝剤（buffering）を、本開示の医薬製剤に使用することができる。緩衝剤は、酸性または塩基性溶液をある特定のｐＨ状態にし、次に、その状態から変化するのを防止することができる任意の剤であり得る。本発明の水性医薬製剤に使用することができる緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、重炭酸緩衝液、コハク酸緩衝液、またはグルタミン酸緩衝液が含まれる。
【０１５７】
いくつかの例では、緩衝剤は、乳酸リチウム、乳酸マグネシウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、メタリン酸カリウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、グルコン酸（glucomate）マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈物、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化（cholride）カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、またはそれらの混合物である。
【０１５８】
いくつかの例では、緩衝剤は、クエン酸緩衝液である。適切なクエン酸緩衝液の非限定的な例として、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物が挙げられる。
【０１５９】
いくつかの例では、緩衝剤は、リン酸バッファである。本開示の製剤において使用することができる適切なリン酸緩衝剤の非限定的な例として、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、メタリン酸カリウム、第三リン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム水和物が挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、緩衝剤は、リン酸バッファである。一実施形態では、緩衝剤は、ＮａＨ２ＰＯ４である。一実施形態では、緩衝剤は、Ｎａ２ＨＰＯ４である。一実施形態では、緩衝剤は、ＮａＨ２ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４の混合物である。一実施形態では、緩衝剤は、ＫＨ２ＰＯ４である。一実施形態では、緩衝剤は、Ｋ２ＨＰＯ４である。一実施形態では、緩衝剤は、ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４の混合物である。
【０１６０】
張度調整剤
本明細書に開示の水性医薬製剤は、製剤の張度／容量オスモル濃度を調整するために、１種または複数種の張度調整剤を含むことができる。例えば、水性医薬製剤の張度／容量オスモル濃度は、ヒト血漿と等張になるように調整され得る。このことは、組織に対する損傷を回避する一助になり得る。様々な実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤の容量オスモル濃度は、２５０〜１０００ｍＯｓＭの範囲であり得る。例えば、製剤の容量オスモル濃度は、約２５０〜３００ｍＯｓＭ、２５０〜３５０ｍＯｓＭ、２５０〜４００ｍＯｓＭ、２５０〜４５０ｍＯｓＭ、２５０〜５００ｍＯｓＭ、２５０〜５５０ｍＯｓＭ、２５０〜６００ｍＯｓＭ、２５０〜６５０ｍＯｓＭ、２５０〜７００ｍＯｓＭ、２５０〜７５０ｍＯｓＭ、２５０〜８００ｍＯｓＭ、２５０〜８５０ｍＯｓＭ、２５０〜９００ｍＯｓＭ、２５０〜９５０ｍＯｓＭ、３００〜３５０ｍＯｓＭ、３００〜４００ｍＯｓＭ、３００〜４５０ｍＯｓＭ、３００〜５００ｍＯｓＭ、３００〜５５０ｍＯｓＭ、３００〜６００ｍＯｓＭ、３００〜６５０ｍＯｓＭ、３００〜７００ｍＯｓＭ、３００〜７５０ｍＯｓＭ、３００〜８００ｍＯｓＭ、３００〜８５０ｍＯｓＭ、３００〜９００ｍＯｓＭ、３００〜９５０ｍＯｓＭ、３００〜１０００ｍＯｓＭ、３５０〜４００ｍＯｓＭ、３５０〜４５０ｍＯｓＭ、３５０〜５００ｍＯｓＭ、３５０〜５５０ｍＯｓＭ、３５０〜６００ｍＯｓＭ、３５０〜６５０ｍＯｓＭ、３５０〜７００ｍＯｓＭ、３５０〜７５０ｍＯｓＭ、３５０〜８００ｍＯｓＭ、３５０〜８５０ｍＯｓＭ、３５０〜９００ｍＯｓＭ、３５０〜９５０ｍＯｓＭ、３５０〜１０００ｍＯｓＭ、４００〜４５０ｍＯｓＭ、４００〜５００ｍＯｓＭ、４００〜５５０ｍＯｓＭ、４００〜６００ｍＯｓＭ、４００〜６５０ｍＯｓＭ、４００〜７００ｍＯｓＭ、４００〜７５０ｍＯｓＭ、４００〜８００ｍＯｓＭ、４００〜８５０ｍＯｓＭ、４００〜９００ｍＯｓＭ、４００〜９５０ｍＯｓＭ、４００〜１０００ｍＯｓＭ、４５０〜５００ｍＯｓＭ、４５０〜５５０ｍＯｓＭ、４５０〜６００ｍＯｓＭ、４５０〜６５０ｍＯｓＭ、４５０〜７００ｍＯｓＭ、４５０〜７５０ｍＯｓＭ、４５０〜８００ｍＯｓＭ、４５０〜８５０ｍＯｓＭ、４５０〜９００ｍＯｓＭ、４５０〜９５０ｍＯｓＭ、４５０〜１０００ｍＯｓＭ、５００〜５５０ｍＯｓＭ、５００〜６００ｍＯｓＭ、５００〜６５０ｍＯｓＭ、５００〜７００ｍＯｓＭ、５００〜７５０ｍＯｓＭ、５００〜８００ｍＯｓＭ、５００〜８５０ｍＯｓＭ、５００〜９００ｍＯｓＭ、５００〜９５０ｍＯｓＭ、５００〜１０００ｍＯｓＭ、５５０〜６００ｍＯｓＭ、５５０〜６５０ｍＯｓＭ、５５０〜７００ｍＯｓＭ、５５０〜７５０ｍＯｓＭ、５５０〜８００ｍＯｓＭ、５５０〜８５０ｍＯｓＭ、５５０〜９００ｍＯｓＭ、５５０〜９５０ｍＯｓＭ、５５０〜１０００ｍＯｓＭ、６００〜６５０ｍＯｓＭ、６００〜７００ｍＯｓＭ、６００〜７５０ｍＯｓＭ、６００〜８００ｍＯｓＭ、６００〜８５０ｍＯｓＭ、６００〜９００ｍＯｓＭ、６００〜９５０ｍＯｓＭ、６００〜１０００ｍＯｓＭ、６５０〜７００ｍＯｓＭ、６５０〜７５０ｍＯｓＭ、６５０〜８００ｍＯｓＭ、６５０〜８５０ｍＯｓＭ、６５０〜９００ｍＯｓＭ、６５０〜９５０ｍＯｓＭ、６５０〜１０００ｍＯｓＭ、７００〜７５０ｍＯｓＭ、７００〜８００ｍＯｓＭ、７００〜８５０ｍＯｓＭ、７００〜９００ｍＯｓＭ、７００〜９５０ｍＯｓＭ、７００〜１０００ｍＯｓＭ、７５０〜８００ｍＯｓＭ、７５０〜８５０ｍＯｓＭ、７５０〜９００ｍＯｓＭ、７５０〜９５０ｍＯｓＭ、７５０〜１０００ｍＯｓＭ、８００〜８５０ｍＯｓＭ、８００〜９００ｍＯｓＭ、８００〜９５０ｍＯｓＭ、８００〜１０００ｍＯｓＭ、８５０〜９００ｍＯｓＭ、８５０〜９５０ｍＯｓＭ、８５０〜１０００ｍＯｓＭ、９００〜９５０ｍＯｓＭ、９００〜１０００ｍＯｓＭ、または９５０〜１０００ｍＯｓＭであり得る。一部の実施形態では、製剤の容量オスモル濃度は、２５０〜４５０ｍＯｓＭの範囲である。例えば製剤の容量オスモル濃度は、約２５０ｍＯｓＭ、約３００ｍＯｓＭ、約３５０ｍＯｓＭ、約４００ｍＯｓＭ、または約４５０ｍＯｓＭであり得る。一部の実施形態では、製剤は、生体液と等張であり、すなわち、容量オスモル濃度は約３００ｍＯｓＭである。
【０１６１】
張度調整剤は、イオン性張度調整剤または非イオン性張度調整剤であり得る。一部の実施形態では、等張剤は、イオン性等張剤である。一部の実施形態では、等張剤は、非イオン性等張剤である。一部の実施形態では、等張剤は、１種または複数種のイオン性および／または非イオン性等張剤の混合物である。本開示の一部の実施形態では、等張剤は、塩（例えば塩化ナトリウム、ホウ酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム）、糖もしくは糖アルコール、アミノ酸（例えばＬ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン）、アルジトール（例えばグリセロール（グリセリン）、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）、またはそれらの混合物からなる群から選択される。例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプンおよびカルボキシメチルセルロース−Ｎａを含めた任意の糖、例えば単糖、二糖もしくは多糖、または水溶性グルカンを使用することができる。いくつかの例では、張度調整剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトール、トレハロース、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムからなる群から選択される。いくつかの例では、張度調整剤は、トレハロース、例えばＤ−トレハロースである。いくつかの例では、張度調整剤は、塩化ナトリウムである。いくつかの例では、張度調整剤は、塩化カリウムである。水性医薬製剤における張度調整剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第１９版、１９９５年を参照する。
【０１６２】
安定剤
本明細書に記載の水性医薬製剤は、安定剤を含む。使用することができる安定剤の非限定的な例として、アカシア、寒天、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アラビノース、アルギニンＨＣＬ、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲニン、セロビオース、イナゴマメのセルロース（cellulose  ceratonia）、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、デキストラン、エデテート（edentate）、エチルセルロース、エチレングリコールパルミトステアレート、フルクトース、ゲンチオビオース、グルコース、グルコサミン、グリシン、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ヒプロメロース、ヒアルロン酸、転化糖、イソマルトース、ラクトース、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マンノース、マンニトール、マルトース、鉱油およびラノリンアルコール、モノエタノールアミン、Ｎ−メチルピロリドン（pyrollidone）、ペクチン、ポラクリリンカリウム、ポロキサマー（例えばポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、またはポロキサマー４０７）、ポリオキシエチレンソルビタン（sobitan）脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、塩化カリウム、ポビドン（例えばポビドンＫ−１２、ポビドンＫ−１５、ポビドンＫ−１７、ポビドンＫ−２５、ポビドンＫ−２０、ポビドンＫ−６０、ポビドンＫ−９０、またはポビドンＫ−１２０）、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、デンプン、トレハロース、白ろう、キサンタンガム、キシリトール、黄ろうおよび酢酸亜鉛が挙げられる。
【０１６３】
一部の実施形態では、安定剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５またはポリソルベート１２０である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート２０である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート２１である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート４０である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート６０である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート６１である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート６５である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８０である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８１である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８５である。一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート１２０である。
【０１６４】
保存剤−抗酸化剤、抗菌剤およびキレート剤
本明細書に開示の水性医薬製剤は、製剤中に存在するペプチド模倣大環状分子および／または添加剤の酸化を防止し／最小限に抑えるために、１種または複数種の抗酸化剤を含むことができる。抗酸化剤は、安定剤として使用することもできる。本開示の水性医薬製剤を形成するために使用することができる抗酸化剤には、没食子酸のプロピル、オクチルおよびドデシルエステル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、通常、オルト異性体およびメタ異性体の混合物として購入される）、緑茶エキス、尿酸、システイン、ピルベート、ノルジヒドログアヤレチン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、例えばパルミチン酸アスコルビルおよびアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルグルコサミン、ビタミンＥ（すなわちトコフェロール、例えばａ−トコフェロール）、ビタミンＥの誘導体（例えば、酢酸トコフェリル）、レチノイド、例えばレチノイン酸、レチノール、トランス−レチノール、シス−レチノール、トランス−レチノールとシス−レチノールの混合物、３−デヒドロレチノールおよびビタミンＡの誘導体（例えば、酢酸レチニル、レチナールおよびパルミチン酸レチニル、パルミチン酸テチニル（tetinyl）としても公知）、クエン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、リコペン、アントシアニド（anthocyanid）、バイオフラボノイド（bioflavinoid）（例えば、ヘスペリチン、ナリンゲニン（naringen）、ルチンおよびケルセチン）、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、インドール−３−カルビノール、ピクノジェノール（pycnogenol）、メラトニン、スルホラファン、プレグネノロン、リポ酸および４−ヒドロキシ−５−メチル−３［２Ｈ］−フラノンが含まれるが、それらに限定されない。様々な実施形態では、上の抗酸化剤の１種または複数種は、除外され、または有効量未満で存在する。
【０１６５】
一部の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、クエン酸、アセチルシステイン、亜硫酸塩（例えば亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸塩（metasulfite））、およびモノチオグリセロール（monothioglyercol）である。
【０１６６】
水性医薬製剤は、１種または複数種の抗微生物剤を含むことができる。使用することができる適切な抗微生物剤には、アルコール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、ホウ酸、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、二酸化炭素、ベントナイト、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルブタノール（chlorbutanol）、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレソール、クロロキシレノール、クレゾール（メタクレゾール）、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、三ケイ酸マグネシウムによる不活化、イソプロピルアルコール、乳酸、メチルパラベン、モノチオグリセロール、パラベン（メチル、プロピル、ブチル）、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀塩（酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩）  ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、共力剤、エデト酸、チメロサール、キシリトール、または当業者に公知の他の剤が含まれる。一部の実施形態では、使用される抗微生物剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、使用される抗微生物剤は、塩化ベンザルコニウムである。
【０１６７】
本明細書に開示の水性医薬製剤は、１種または複数種のキレート剤を含むことができる。本開示の水性医薬製剤を形成するために使用することができるキレート剤の非限定的な例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡ三ナトリウム、アルブミン、トランスフェリン、デフェロキサミン（desferoxamine）、デスフェラール、デフェロキサミンメシレート（desferoxamine  mesylate）、ＥＤＴＡ四ナトリウムおよびＥＤＴＡ二カリウム、メタケイ酸ナトリウム、クエン酸一水和物、フマル酸、リンゴ酸、マルトール、またはこれらのいずれかの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、本開示の製剤は、キレート剤を含有しておらず、または本質的に含有していない。一部のさらなる実施形態では、製剤は、キレート剤を含有していない溶液である。
【０１６８】
一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、保存剤を含有しておらず、または本質的に含有していない。一部のさらなる実施形態では、水性医薬製剤は、保存剤を含有していない溶液である。
【０１６９】
界面活性剤
本発明の製剤の構成成分の溶解度は、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって増強され得る。このような共溶媒には、ポリソルベート２０、６０および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリン、または当業者に公知の他の剤が含まれる。このような共溶媒は、約０．０１重量％〜２重量％のレベルで用いることができる。さらに、界面活性剤は、化合物の凝集を防止するために使用することができる。
【０１７０】
水性医薬製剤を形成するために使用することができる界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いることができ、親油性界面活性剤の混合物を用いることができ、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を用いることができる。
【０１７１】
本開示の一部の実施形態では、界面活性剤は、一ナトリウム塩形態を含み得る化合物のナトリウム塩形態であり得る。適切なナトリウム塩界面活性剤は、高い重合速度、結果として得られた送達に適した小粒径、良好な重合収率、凍結融解および有効期間の安定性を含めた安定性、改善された表面張力特性、ならびに潤滑特性を含めた望ましい特性に基づいて選択され得る。
【０１７２】
界面活性剤は、医薬品と反応せず、医薬品と、添加剤と、投与部位との間の表面張力を実質的に低減する、任意の適切な非毒性の化合物であり得る。いくつかの有用な界面活性剤は、商標Ｍｅｄｎｉｑｕｅ  ６３２２およびＥｍｅｒｓｏｌ  ６３２１（Ｃｏｇｎｉｓ  Ｃｏｒｐ．製、オハイオ州シンシナティ）で利用可能なオレイン酸；塩化セチルピリジニウム（Ａｒｒｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．製、ニュージャージー州ウェストウッド）；商標Ｅｐｉｋｕｒｏｎ  ２００（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｄｅｃａｔｕｒ製、イリノイ州）で利用可能なダイズレシチン；商標Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製、デラウェア州ウィルミントン）で利用可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；商標Ｔｗｅｅｎ  ６０（ＩＣＩ製）で利用可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；商標Ｔｗｅｅｎ  ８０（ＩＣＩ製）で利用可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；商標Ｂｒｉｊ  ７６（ＩＣＩ製）で利用可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；商標Ｂｒｉｊ  ９２（ＩＣＩ製）で利用可能なポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；商標Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０Ｒ１（ＢＡＳＦ製）で利用可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー；商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−９２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−１２１およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ＢＡＳＦ製）で利用可能なポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー；商標Ａｌｋａｓｕｒｆ  ＣＯ−４０（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ製、カナダ、オンタリオ州ミシサガ）で利用可能なヒマシ油エトキシレート；ならびにそれらの混合物である。
【０１７３】
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することができ、適切な親油性界面活性剤は、一般に、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実証的パラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど、親油性または疎水性が高く、油溶性が高いが、高いＨＬＢ値を有する界面活性剤ほど、親水性が高く、水溶液への溶解度が高い。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できないアニオン性、カチオン性、または双性イオン性化合物であるとみなされる。同様に、親油性（すなわち疎水性）の界面活性剤は、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用および化粧用エマルションを製剤化可能にするために一般に使用される、単に大まかな目安である。
【０１７４】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであり得る。適切なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リン脂質およびそれらの誘導体；リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７５】
上記の群の中でも、一部のイオン性界面活性剤には、例えば、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１７６】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル（lactylic  esters  of  fatty  acid）、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テトラアセチル（teracecyl）サルフェート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であり得る。
【０１７７】
親水性の非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１員の親水性エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体および類似体；ポリオキシエチレン化ビタミンおよびそれらの誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールとトリグリセリド、植物油、および水素化植物油からなる群の少なくとも１員の親水性エステル交換反応生成物が含まれるが、それらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。
【０１７８】
他の親水性の非イオン性界面活性剤には、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０〜１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５〜１００オクチルフェノールシリーズ、ならびにポロキサマーが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７９】
適切な親油性界面活性剤には、単に例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチレン化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１員の疎水性エステル交換反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中でも、一部の親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれ、または親油性界面活性剤は、ポリオールと植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１員の疎水性エステル交換反応生成物である。
【０１８０】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、界面活性剤を含有していない。一部の実施形態では、本開示の製剤は、界面活性剤を含有していない静脈内製剤である。一部のさらなる実施形態では、製剤は、界面活性剤を実質的に含有しておらず、すなわちおよそ０．０００１重量％未満の界面活性剤を含有している。一部の実施形態では、製剤は、界面活性剤を本質的に含有していない。
【０１８１】
しかし所望に応じて、製剤は、従来用いられている表面活性剤、例えばオレイン酸、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレン／エチレンジアミンブロックコポリマー、エトキシ化ヒマシ油等を含有することができ、表面活性剤の割合は、存在する場合、全製剤に対して約０．０００１〜１重量％、または約０．００１〜０．１重量％であり得る。他の適切な界面活性剤／乳化剤は、当業者に公知であるはずであり、CTFA  International  Cosmetic  Ingredient  Dictionary  and  Handbook、第２巻、第７版（１９９７年）に列挙されている。
【０１８２】
本開示の水性医薬製剤は、本開示の目的に矛盾しない限り、他の薬理学的活性成分をさらに含むことができる。水性医薬製剤は、例えば可溶化剤、増量剤、溶解増強剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、抗菌剤、甘味剤、賦香剤、香味剤、およびそれらの組合せを含むことができる。
【０１８３】
添加剤または添加物の一部は、それらの特性および製剤の性質に応じて、２つ以上の可能な機能または用途を有することができる。複数の活性成分の組合せにおいて、それらのそれぞれの含量は、それらの効果および安全性を考慮して、適切に増大または低減することができる。
【０１８４】
ペプチド模倣大環状分子
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉ）
【化１５】
2018503595.tif 000017
（式中、
各Ａ、Ｃ、およびＤは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化１６】
2018503595.tif 000018
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｅは、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬおよびＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖは、独立に、整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有する。
【０１８５】
一部の実施形態では、各ｖおよびｗは、独立に、１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、６である。
【０１８６】
また、一部の実施形態では、式
【化１７】
2018503595.tif 000019
（式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤまたはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖは、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０または１〜１０の整数であり、
ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である）
のペプチド模倣大環状分子が提供される。
【０１８７】
一部の実施形態では、各ｖおよびｗは、独立に、１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、６である。
【０１８８】
本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも４つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも５つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも６つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも７つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。
【０１８９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式
【化１８】
2018503595.tif 000020
（式中、
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
各Ｄは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｅは、独立に、アミノ酸、例えばＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤまたはＥアミノの１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
ｖは、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり、
ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である）
を有する。
【０１９０】
上の式の一部の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも４つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも５つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも６つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも７つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。
【０１９１】
一部の実施形態では、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３である。他の実施形態では、ｗは、６である。一部の実施形態では、ｖは、１〜１０、例えば２〜５の整数である。一部の実施形態では、ｖは、２である。
【０１９２】
一実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉａ）
【化１９】
2018503595.tif 000021
（式中、
Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、およびＸａａ１３のそれぞれは、独立に、アミノ酸であり、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２の少なくとも３つ、４つ、５つ、またはそれぞれは、配列Ｘ５−Ｔｈｒ６−Ｌｅｕ７−Ｌｅｕ８−Ｘ９−Ｌｅｕ１０−Ｌｙｓ１１／Ａｌａ１１−Ｖａｌ１２／Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、Ｘ５およびＸ９のそれぞれは、独立に、アミノ酸である）
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９３】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉａ−１）
【化２０】
2018503595.tif 000022
（式中、各Ｘａａ１４は、独立に、アミノ酸である）
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉａ−２）
【化２１】
2018503595.tif 000023
（式中、各Ｘａａ１４およびＸａａ１５は、独立に、アミノ酸である）
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９５】
一実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉｂ）
【化２２】
2018503595.tif 000024
（式中、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１およびＸａａ１３のそれぞれは、独立に、アミノ酸であり、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、Ｘａａ１０、およびＸａａ１１の少なくとも３つ、４つ、５つ、またはそれぞれは、配列Ｘ５−Ｔｈｒ６−Ｌｅｕ７−Ｌｅｕ８−Ｐｈｅ９−Ｌｅｕ１０−Ｌｙｓ１１／Ａｌａ１１−Ｘ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸であり、Ｘ５およびＸ１２のそれぞれは、独立に、アミノ酸である）
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９６】
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉｂ−１）
【化２３】
2018503595.tif 000025
（式中、各Ｘａａ１４は、独立に、アミノ酸である）
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９７】
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉｂ−２）
【化２４】
2018503595.tif 000026
（式中、各Ｘａａ１４およびＸａａ１５は、独立に、アミノ酸である）
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、ＢＨ３ドメインを有する別のタンパク質よりも選択的にＭＣＬ−１に結合する、式（ＩＸ）
【化２５】
2018503595.tif 000027
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化２６】
2018503595.tif 000028
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｌは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）または結合であるか、またはＲ１およびＲ１とＬ’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｌ’’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）または結合であるか、またはＲ２およびＲ２とＬ’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’およびＲ１とＬ’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｒ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’’およびＲ２とＬ’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数である）
のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１９９】
一部の実施形態では、本発明は、式
【化２７】
2018503595.tif 000029
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（それぞれ、ハロ−により任意選択で置換されている）、−Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
Ｘａａ３は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、または上のいずれかの類似体であり、
ｖは、１〜１０００の整数であり、
ｗは、０〜１０００の整数であり、
ｎは、１〜５の整数である）
を有するペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２００】
一部の実施形態では、本発明は、式
【化２８】
2018503595.tif 000030
（式中、
各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸残基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（それぞれ、ハロ−により任意選択で置換されている）、−Ｈであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＤもしくはＥアミノ酸残基の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各ＬまたはＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーであり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり、
Ｒ７は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
Ｘａａ１およびＸａａ２のそれぞれは、独立に、アミノ酸残基であるか、または存在せず、
ｖは、１〜１０００の整数であり、
ｗは、０〜１０００の整数であり、
ｎは、１〜５の整数である）
のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２０１】
一部の実施形態では、本発明は、式
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１
（式中、
Ｘ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、それらの類似体であるか、または存在せず、
Ｘ２は、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｃｏｕ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ４、Ｃｏｕ７、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ３は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｈｇ、Ａｃ５ｃ、Ａｃ６ｃ、Ｔｂａ、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、それらの類似体であるか、または存在せず、
Ｘ４は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ、Ａ４、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、ＭＯ、ＭＯ２、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、それらの類似体であるか、または存在せず、
Ｘ７は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、２Ｎａｌ、１Ｎａｌ、３ｃｆ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ａｄｍ、ｈＣｈａ、Ｉｇｌ、Ｂｉｐ、それらの類似体であるか、または存在せず、
Ｘ８は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｃｉｔ、Ｓｔ、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ９は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｎｌｅ、Ｓｔ、それらの類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１０は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｂａ、ｈＬ、ｈｈＬ、Ｎｌｅ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、それらの類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、それらの類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、それらの類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１３は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｓｔ、Ｓｔａ５、Ａｉｂ、Ｎｌｅ、それらの類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ＢｉＰ、それらの類似体、または架橋アミノ酸であり、
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｔ、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１６は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｓｔ、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１７は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｏｕ２、Ｃｏｕ３、Ｃｏｕ７、Ｄｐｒ、Ａｍｆ、Ｄａｍｆ、Ａｍｙｅ、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｏｒｎ、Ａｍｆ、Ａｍｙｅ、Ｃｈａ、２Ｎａｌ、それらの類似体であるか、または存在せず、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｍｒ、それらの類似体、架橋アミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ａｍｒ、それらの類似体であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を提供し、
アミノ酸配列のアミノ酸の少なくとも２つは、架橋アミノ酸である。
【０２０２】
一部の実施形態では、本発明は、−Ｈｉｓ−ＨｉｓであるＣ末端アミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子（少なくとも２個のアミノ酸残基を結合する架橋を含む）または薬学的に許容されるその塩を提供する。本明細書に記載の式のいずれかの一実施形態では、大環状分子を形成するリンカー（ＬまたはＬ’）は、式−Ｌ１−Ｌ２−
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
ｎは、１〜５の整数である）
を有する。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｌ（またはＬ’）は、式
【化２９】
2018503595.tif 000031
の大環状分子を形成するリンカーである。
【０２０４】
このような大環状分子を形成するリンカーＬの例示的な実施形態を、以下に示す。
【化３０】
2018503595.tif 000032
【化３１】
2018503595.tif 000033
【０２０５】
本明細書に記載の式のいずれかの一実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、単独でまたは組合せのいずれかで、トリアゾールまたはチオエーテルを形成する。
【０２０６】
本明細書に記載の式のいずれかの一実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、単独でもまたは組合せでも、トリアゾールまたはチオエーテルを形成しない。
【０２０７】
一例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換であるか、またはハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、Ｒ１およびＲ２の両方は、独立に、非置換であるか、またはハロ−で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【０２０８】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、６である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、出現するごとに独立に選択される。例えば、式［Ａ］ｘ（ｘが３である場合）によって表される配列は、アミノ酸が同一でない、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａである実施形態、ならびにアミノ酸が同一である、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎである実施形態を包含する。このことは、示されている範囲内のｘ、ｙ、またはｚのいずれの値にも適用される。同様に、ｕが１を超える場合、各化合物は、同じかまたは異なっているペプチド模倣大環状分子を包含することができる。例えば、化合物は、異なるリンカー長さまたは化学的組成を含むペプチド模倣大環状分子を含むことができる。
【０２０９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内に水素結合を生じる。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α，α−二置換アミノ酸である。一例では、Ｂは、α，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化３２】
2018503595.tif 000034
である。
【０２１０】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが第１のＣαと第２のＣαの間にあるものを含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されたα−ヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０２１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、式
【化３３】
2018503595.tif 000035
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化３４】
2018503595.tif 000036
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｌは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）または結合であるか、またはＲ１およびＲ１とＬ’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｌ’’は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか（それぞれＲ５により任意選択で置換されている）または結合であるか、またはＲ２およびＲ２とＬ’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’およびＲ１とＬ’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｒ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＬ’’およびＲ２とＬ’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり、
各ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数である）
を有する。
【０２１２】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式Ｉ
【化３５】
2018503595.tif 000037
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化３６】
2018503595.tif 000038
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｌは、独立に、式
【化３７】
2018503595.tif 000039
の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
各ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
ｎは、１〜５の整数である）
を有する。
【０２１３】
一実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、
【化３８】
2018503595.tif 000040
（式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立に、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）］である。
【０２１４】
関係する実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、
【化３９】
2018503595.tif 000041
［式中、各Ｒ１’およびＲ２’は、独立に、アミノ酸である）
である。
他の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、以下に示す式
【化４０】
2018503595.tif 000042
【化４１】
2018503595.tif 000043
【化４２】
2018503595.tif 000044
（式中、「ＡＡ」は、任意の天然または非天然アミノ酸側鎖を表し、
【化４３】
2018503595.tif 000045
は、上で定義の［Ｄ］ｖ、［Ｅ］ｗであり、ｎは、０〜２０、５０、１００、２００、３００、４００または５００の整数である）
のいずれかの化合物である。一部の実施形態では、ｎは、０である。他の実施形態では、ｎは、５０未満である。
【０２１５】
大環状分子を形成するリンカーＬの例示的な実施形態を、以下に示す。
【化４４】
2018503595.tif 000046
【０２１６】
他の実施形態では、式Ｉの化合物のＤおよび／またはＥは、細胞の取込みを容易にするためにさらに修飾される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子を脂質化またはＰＥＧ化すると、細胞の取込みが容易になり、バイオアベイラビリティが増大し、血液循環が増大し、薬物動態が変わり、免疫原性が低下し、かつ／または必要な投与頻度が低下する。
【０２１７】
他の実施形態では、式Ｉの化合物の［Ｄ］および［Ｅ］の少なくとも１つは、追加の大環状分子を形成するリンカーを含む部分を表し、したがってペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成する少なくとも２つのリンカーを含む。特定の一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成する２つのリンカーを含む。一実施形態では、ｕは、２である。
【０２１８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の大環状分子を形成するリンカーのいずれかは、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃに示されている配列のいずれか、および本明細書に示されているＲ−置換基のいずれかとの任意の組合せで使用することができる。
【０２１９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、少なくとも１つのα−ヘリックスモチーフを含む。例えば、式Ｉの化合物のＡ、Ｂおよび／またはＣは、１つまたは複数のα−ヘリックスを含む。一般的に、α−ヘリックスは、１ターン当たり３〜４個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスは、１〜５ターンを含み、したがって３〜２０個のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、α−ヘリックスは、１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンを含む。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、ペプチド模倣大環状分子内に含まれるα−ヘリックスモチーフを安定化する。したがって、一部の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでの大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、α−ヘリックスの安定性を増大するように選択される。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、１ターン〜５ターンのα−ヘリックスをスパンする。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、およそ１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンのα−ヘリックスをスパンする。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーの長さは、α−ヘリックス１ターン当たりおよそ５Å〜９Åであり、またはα−ヘリックス１ターン当たりおよそ６Å〜８Åである。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、長さは、およそ５個の炭素−炭素結合〜１３個の炭素−炭素結合、およそ７個の炭素−炭素結合〜１１個の炭素−炭素結合、またはおよそ９個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、長さは、およそ８個の炭素−炭素結合〜１６個の炭素−炭素結合、およそ１０個の炭素−炭素結合〜１４個の炭素−炭素結合、またはおよそ１２個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、長さは、およそ１４個の炭素−炭素結合〜２２個の炭素−炭素結合、およそ１６個の炭素−炭素結合〜２０個の炭素−炭素結合、またはおよそ１８個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、長さは、およそ２０個の炭素−炭素結合〜２８個の炭素−炭素結合、およそ２２個の炭素−炭素結合〜２６個の炭素−炭素結合、またはおよそ２４個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、長さは、およそ２６個の炭素−炭素結合〜３４個の炭素−炭素結合、およそ２８個の炭素−炭素結合〜３２個の炭素−炭素結合、またはおよそ３０個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、連結は、およそ４個の原子〜１２個の原子、およそ６個の原子〜１０個の原子、またはおよそ８個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、連結は、およそ７個の原子〜１５個の原子、およそ９個の原子〜１３個の原子、またはおよそ１１個の原子を含有する。大環状分子を形成す��リンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、連結は、およそ１３個の原子〜２１個の原子、およそ１５個の原子〜１９個の原子、またはおよそ１７個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、連結は、およそ１９個の原子〜２７個の原子、およそ２１個の原子〜２５個の原子、またはおよそ２３個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、連結は、およそ２５個の原子〜３３個の原子、およそ２７個の原子〜３１個の原子、またはおよそ２９個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ１７員〜２５員、およそ１９員〜２３員、またはおよそ２１員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ２９員〜３７員、およそ３１員〜３５員、またはおよそ３３員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ４４員〜５２員、およそ４６員〜５０員、またはおよそ４８員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ５９員〜６７員、およそ６１員〜６５員、またはおよそ６３員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ７４員〜８２員、およそ７６員〜８０員、またはおよそ７８員を含有する環を形成する。
【０２２０】
他の実施形態では、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）
【化４５】
2018503595.tif 000047
（式中、
各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然または非天然アミノ酸であり、末端ＤおよびＥは、独立に、任意選択でキャッピング基を含み、
各Ｂは、独立に、天然または非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化４６】
2018503595.tif 000048
［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤまたはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各Ｌは、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
のペプチド模倣大環状分子が提供される。
【０２２１】
一例では、Ｌ１およびＬ２は、単独でもまたは組合せでも、トリアゾールまたはチオエーテルを形成しない。
【０２２２】
一例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換であるか、またはハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、Ｒ１およびＲ２の両方は、独立に、非置換であるか、またはハロ−で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【０２２３】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも１である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも２である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、出現するごとに独立に選択される。例えば、式［Ａ］ｘ（ｘが３である場合）によって表される配列は、アミノ酸が同一でない、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａである実施形態、ならびにアミノ酸が同一である、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎである実施形態を包含する。このことは、示されている範囲内のｘ、ｙ、またはｚのいずれの値にも適用される。
【０２２４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内に水素結合を生じる。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α，α−二置換アミノ酸である。一例では、Ｂは、α，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化４７】
2018503595.tif 000049
である。
【０２２５】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが第１のＣαと第２のＣαの間にあるものを含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されたα−ヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０２２６】
大環状分子を形成するリンカー−Ｌ１−Ｌ２−の例示的な実施形態を、以下に示す。
【化４８】
2018503595.tif 000050
【０２２７】
一部の実施形態では、Ｌは、式
【化４９】
2018503595.tif 000051
の大環状分子を形成するリンカーである。このような大環状分子を形成するリンカーＬの例示的な実施形態を、以下に示す。
【化５０】
2018503595.tif 000052
【化５１】
2018503595.tif 000053
【０２２８】
別段指定されない限り、任意の化合物（ペプチド模倣大環状分子、大環状分子前駆体、および他の組成物を含む）はまた、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在だけが異なっている化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素が置き換えられているか、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃが富化された炭素によって炭素が置き換えられていることを除いて、記載の構造を有する化合物は、本開示の範囲に含まれる。
【０２２９】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、非天然の割合の原子の同位体を含有することができる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。他の実施形態では、１つまたは複数の炭素原子は、ケイ素原子で置き換えられる。化合物（ペプチド模倣大環状分子、大環状分子前駆体、および他の組成物を含む）は、それらの塩、例えば酸性および塩基性アミノ酸の塩も含む。放射性であろうと放射性でなかろうと、本明細書に開示の化合物のあらゆる同位体変形形態が、本明細書において企図される。
【０２３０】
本明細書に記載の化合物またはペプチド模倣大環状分子は、化学的、光学的、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーベースで少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。純度は、例えばＨＰＬＣ、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、融点、またはＮＭＲによって評価することができる。
【０２３１】
２つまたはそれを超えるペプチドは、ある程度の相同性を共有し得る。一対のペプチドは、例えば、最大約２０％のペアワイズ相同性、最大約２５％のペアワイズ相同性、最大約３０％のペアワイズ相同性、最大約３５％のペアワイズ相同性、最大約４０％のペアワイズ相同性、最大約４５％のペアワイズ相同性、最大約５０％のペアワイズ相同性、最大約５５％のペアワイズ相同性、最大約６０％のペアワイズ相同性、最大約６５％のペアワイズ相同性、最大約７０％のペアワイズ相同性、最大約７５％のペアワイズ相同性、最大約８０％のペアワイズ相同性、最大約８５％のペアワイズ相同性、最大約９０％のペアワイズ相同性、最大約９５％のペアワイズ相同性、最大約９６％のペアワイズ相同性、最大約９７％のペアワイズ相同性、最大約９８％のペアワイズ相同性、最大約９９％のペアワイズ相同性、最大約９９．５％のペアワイズ相同性、または最大約９９．９％のペアワイズ相同性を有することができる。一対のペプチドは、例えば、少なくとも約２０％のペアワイズ相同性、少なくとも約２５％のペアワイズ相同性、少なくとも約３０％のペアワイズ相同性、少なくとも約３５％のペアワイズ相同性、少なくとも約４０％のペアワイズ相同性、少なくとも約４５％のペアワイズ相同性、少なくとも約５０％のペアワイズ相同性、少なくとも約５５％のペアワイズ相同性、少なくとも約６０％のペアワイズ相同性、少なくとも約６５％のペアワイズ相同性、少なくとも約７０％のペアワイズ相同性、少なくとも約７５％のペアワイズ相同性、少なくとも約８０％のペアワイズ相同性、少なくとも約８５％のペアワイズ相同性、少なくとも約９０％のペアワイズ相同性、少なくとも約９５％のペアワイズ相同性、少なくとも約９６％のペアワイズ相同性、少なくとも約９７％のペアワイズ相同性、少なくとも約９８％のペアワイズ相同性、少なくとも約９９％のペアワイズ相同性、少なくとも約９９．５％のペアワイズ相同性、少なくとも約９９．９％のペアワイズ相同性を有することができる。
【０２３２】
ＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｗ、ＭＡＦＦＴ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｏｍｅｇａ、ＡｌｉｇｎＭｅ、Ｐｒａｌｉｎｅ、または別の適切な方法もしくはアルゴリズムなどの様々な方法およびソフトウェアプログラムを使用して、２つまたはそれを超えるペプチドの間の相同性を決定することができる。
【０２３３】
ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約１〜２４時間であり得る。例えば、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約２〜２４時間、４〜２４時間、６〜２４時間、８〜２４時間、１０〜２４時間、１２〜２４時間、１４〜２４時間、１６〜２４時間、１８〜２４時間、２０〜２４時間、２２〜２４時間、１〜２０時間、４〜２０時間、６〜２０時間、８〜２０時間、１０〜２０時間、１２〜２０時間、１４〜２０時間、１６〜２０時間、１８〜２０時間、１〜１６時間、４〜１６時間、６〜１６時間、８〜１６時間、１０〜１６時間、１２〜１６時間、１４〜１６時間、１〜１２時間、４〜１２時間、６〜１２時間、８〜１２時間、１０〜１２時間、１〜８時間、４〜８時間、６〜８時間、または１〜４時間であり得る。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約１〜１２時間、例えば約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間であり得る。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約２時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約４時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約６時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約８時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約１０時間である。
【０２３４】
生体組織中のペプチド模倣大環状分子の半減期は、約１〜２４時間であり得る。例えば、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約１〜２４時間、５〜２４時間、１０〜２４時間、１５〜２４時間、２０〜２４時間、１〜２２時間、５〜２２時間、１０〜２２時間、１５〜２２時間、２０〜２２時間、１〜２０時間、５〜２０時間、１５〜２０時間、１〜１８時間、５〜１８時間、１０〜１８時間、１５〜１８時間、１〜１６時間、５〜１６時間、１０〜１６時間、１５〜１６時間、１〜１４時間、５〜１４時間、１０〜１４時間、１〜１２時間、５〜１２時間、１０〜１２時間、１〜１０時間、５〜１０時間、１〜８時間、５〜８時間、１〜６時間、５〜６時間、または１〜４時間であり得る。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約５〜２０時間、例えば約５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間または２０時間であり得る。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約２時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約４時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約６時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約８時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約１０時間である。
【０２３５】
ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、生体組織におけるペプチド模倣大環状分子の半減期を超えるか、それに等しいか、またはそれ未満であり得る。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、生体組織におけるペプチド模倣大環状分子の半減期を超え得る。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、生体組織におけるペプチド模倣大環状分子の半減期と等しい場合がある。いくつかの例では、生体組織中のペプチド模倣大環状分子の半減期は、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期を超える。これによって、ペプチド模倣大環状分子をより低い用量および／またはより低い頻度で投与することが容易になり得る。一部の実施形態では、生体組織中のペプチド模倣大環状分子の半減期は、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期よりも少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間長い。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約４時間であり、生体組織の半減期は、約１０時間である。いくつかの例では、ヒト血中のペプチド模倣大環状分子の循環半減期は、約６時間であり、生体組織中の半減期は、約１０時間である。
【０２３６】
本開示の架橋ペプチドは、ｐ５３のＮ末端トランス活性化ドメインに関してモデル化され得る（「ｐ５３ペプチド模倣大環状分子」）。これらの架橋ペプチドは、少なくとも２つの修飾アミノ酸を含有し、このアミノ酸は、ｐ５３とＭＤＭ２の結合およびｐ５３とＭＤＭＸの結合にとって重要であると考えられるｐ５３の一部のα−ヘリカル二次構造を安定化する一助になり得る分子内架橋を、一緒になって形成する。したがって、本明細書に記載の架橋されたポリペプチドは、架橋されていない対応するポリペプチドと比較して、改善された生物学的活性を有することができる。ｐ５３ペプチド模倣大環状分子は、ｐ５３とＭＤＭ２の結合および／またはｐ５３とＭＤＭＸの結合を妨害し、それによって機能的ｐ５３を遊離し、その破壊を阻害すると考えられる。本明細書に記載のｐ５３ペプチド模倣大環状分子は、例えば、望ましくない低レベルもしくは低活性のｐ５３によって特徴付けられるがんおよび他の障害を処置し、かつ／または望ましくない高レベルのＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの活性によって特徴付けられるがんおよび他の障害を処置するために、治療上使用され得る。またｐ５３ペプチド模倣大環状分子は、神経変性および免疫不全などの不適切な細胞周期の停止およびアポトーシスの状態に加えて、がんおよび自己免疫などの過剰な細胞生存および増殖の状態をもたらすｐ５３転写経路の制御の混乱と関連する、任意の障害の処置に有用であり得る。一部の実施形態では、ｐ５３ペプチド模倣大環状分子は、ＭＤＭ２（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号：２２８９５２；ＧＩ：２２８９５２）および／またはＭＤＭＸ（ＭＤＭ４とも呼ばれる；ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号：８８７０２７９１；ＧＩ：８８７０２７９１）に結合する。
【０２３７】
表１は、ｐ５３のＭＤＭ２／ＭＤＭＸ結合ヘリックスから得られた、調製されたペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。表１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅは、表１から選択されたペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。表１ｆは、表１ｅから選択されたペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。部分的ステープルスキャン（partial  staple  scan）を、直鎖ペプチドｐ−ＣＦ３−Ｐｈｅ７−Ｄ−ＰＭＩ−βで実施した。強力な選択的ＭＤＭ２アンタゴニストであるＳＰ−７５７は、ｉ，ｉ＋７架橋をｐ−ＣＦ３−Ｐｈｅ−７−Ｄ−ＰＭＩ−ｂの配列に含めることによって調製した。ＳＰ−７５７は、１桁のマイクロモル濃度で（ＥＣ５０＝１．５ｍＭ）ＳＪＳＡ−１肉腫細胞殺滅活性を呈した。（図３）。ＳＰ−７６３は、アラニン含量を３５％に増大すると同時に、４つのアラニン残基をＳＰ−７５７のＣ末端に付加することによって正味電荷およびＶｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅスコアを維持することによって調製した。ＳＰ−７６３は、ＳＰ−７５７と比較して改善されたＳＪＳＡ−１肉腫細胞殺滅活性（ＥＣ５０＝０．１５ｍＭ）を呈した（図３）。ＳＰ−７６３は、ＳＰ−４４９と類似の細胞殺滅活性を呈した。
【０２３８】
表1:p53のMDM2/MDMX結合ヘリックスから得られた、調製されたペプチド模倣大環状分子の一覧。
【表１−１】
2018503595.tif 000054
【表１−２】
2018503595.tif 000055
【表１−３】
2018503595.tif 000056
【表１−４】
2018503595.tif 000057
【表１−５】
2018503595.tif 000058
【表１−６】
2018503595.tif 000059
【表１−７】
2018503595.tif 000060
【表１−８】
2018503595.tif 000061
【表１−９】
2018503595.tif 000062
【表１−１０】
2018503595.tif 000063
【表１−１１】
2018503595.tif 000064
【表１−１２】
2018503595.tif 000065
【表１−１３】
2018503595.tif 000066
【表１−１４】
2018503595.tif 000067
【表１−１５】
2018503595.tif 000068
【表１−１６】
2018503595.tif 000069
【表１−１７】
2018503595.tif 000070
【表１−１８】
2018503595.tif 000071
【表１−１９】
2018503595.tif 000072
【表１−２０】
2018503595.tif 000073
【表１−２１】
2018503595.tif 000074
【表１−２２】
2018503595.tif 000075
【０２３９】
表１ａは、ペプチド模倣大環状分子の選択を示す。
【０２４０】
【表１ａ】
2018503595.tif 000076
【０２４１】
表１ｂは、ペプチド模倣大環状分子のさらなる選択を示す。
【表１ｂ】
2018503595.tif 000077
【０２４２】
表１ｄは、選択されたペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。
【表１ｄ】
2018503595.tif 000078
【０２４３】
【表１ｅ】
2018503595.tif 000079
【０２４４】
【表１ｆ】
2018503595.tif 000080
【０２４５】
*  実施例11の表を参照
【０２４６】
**  10%血清、72時間
【０２４７】
Ch=正味電荷;L=アミノ酸の長さ;VH=von  Heijne;RT=保持時間;Ala=アラニン含量
【０２４８】
一部の実施形態では、本発明は、表１、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｅまたは１ｆのアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子を提供する。
【０２４９】
上および他所に示されている配列には、以下の略語が使用される。「Ｎｌｅ」はノルロイシンを表し、「Ａｉｂ」は２−アミノイソ酪酸を表し、「Ａｃ」はアセチルを表し、「Ｐｒ」はプロピオニルを表す。「＄」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｒ５」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素によって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｓ８」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｓ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｒ８」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「Ａｈｘ」は、アミノシクロヘキシルリンカーを表す。クロスリンカーは、各アミノ酸のアルファ炭素の間に８個または１１個の炭素原子を含む、直鎖全炭素クロスリンカーである。「＄／」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｒ５」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｓ８」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｓ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｒ８」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「Ａｍｗ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅトリプトファンアミノ酸である。「Ａｍｌ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅロイシンアミノ酸である。「Ａｍｆ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅフェニルアラニンアミノ酸である。「２ｆｆ」と表されるアミノ酸は、２−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「３ｆｆ」と表されるアミノ酸は、３−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「Ｓｔ」と表されるアミノ酸は、それぞれが示されている通り別のアミノ酸に架橋されている２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「Ｓｔ／／」と表されるアミノ酸は、架橋されていない２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「％Ｓｔ」と表されるアミノ酸は、それぞれが示されている通り完全に飽和した炭化水素架橋を介して別のアミノ酸に架橋されている２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「Ｂａ」と表されるアミノ酸は、ベータ−アラニンである。架橋アミノ酸の命名（例えば「＄ｅｒ８」または「＄ｚｒ８」）における小文字「ｅ」または「ｚ」は、二重結合の立体配置を表す（それぞれＥまたはＺ）。他の文脈では、「ａ」または「ｆ」などの小文字は、Ｄアミノ酸（例えば、それぞれＤ−アラニンまたはＤ−フェニルアラニン）を表す。「ＮｍＷ」と指定されるアミノ酸は、��−メチルトリプトファンを表す。「ＮｍＹ」と指定されるアミノ酸は、Ｎ−メチルチロシンを表す。「ＮｍＡ」と指定されるアミノ酸は、Ｎ−メチルアラニンを表す。「Ｋｂｉｏ」は、リシン残基の側鎖アミノ基に結合しているビオチン基を表す。「Ｓａｒ」と指定されるアミノ酸は、サルコシンを表す。「Ｃｈａ」と指定されるアミノ酸は、シクロヘキシルアラニンを表す。「Ｃｐｇ」と指定されるアミノ酸は、シクロペンチルグリシンを表す。「Ｃｈｇ」と指定されるアミノ酸は、シクロヘキシルグリシンを表す。「Ｃｂａ」と指定されるアミノ酸は、シクロブチルアラニンを表す。「Ｆ４Ｉ」と指定されるアミノ酸は、４−ヨードフェニルアラニンを表す。「７Ｌ」は、Ｎ１５同位体ロイシンを表す。「Ｆ３Ｃｌ」と指定されるアミノ酸は、３−クロロフェニルアラニンを表す。「Ｆ４ｃｏｏｈ」と指定されるアミノ酸は、４−カルボキシフェニルアラニンを表す。「Ｆ３４Ｆ２」と指定されるアミノ酸は、３，４−ジフルオロフェニルアラニンを表す。「６ｃｌＷ」と指定されるアミノ酸は、６−クロロトリプトファンを表す。「＄ｒｄａ６」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのジアルキン結合を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ６−ヘキシニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。「＄ｄａ５」と指定されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンチニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表し、ここでアルキンは、第２のアルキニルアミノ酸とのジアルキン結合の半分を形成する。「＄ｒａ９」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのアルキンメタセシス反応を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ９−ノニニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。「＄ａ６」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのアルキンメタセシス反応を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｓ６−ヘキシニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。名称「ｉｓｏ１」または「ｉｓｏ２」は、ペプチド模倣大環状分子が、単一異性体であることを示す。
【０２５０】
「Ｃｉｔ」と指定されるアミノ酸は、シトルリンを表す。「Ｃｏｕ４」、「Ｃｏｕ６」、「Ｃｏｕ７」および「Ｃｏｕ８」と指定されるアミノ酸は、それぞれ、以下の構造を表す。
【化５２】
2018503595.tif 000081
【０２５１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、例えば、架橋の構造内の二重結合の立体配置（Ｅ対Ｚ）に起因して、２つ以上の異性体で得られる。このような異性体は、従来のクロマトグラフィーによる方法によって分離することができ、または分離できない場合がある。一部の実施形態では、一方の異性体は、他方の異性体と比較して改善された生物学的な特性を有する。一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のＥの架橋オレフィン異性体は、そのＺの対応物と比較して、より良好な溶解度、より良好な標的親和性、より良好なｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性、より高いヘリシティ、または改善された細胞透過性を有する。別の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のＺの架橋オレフィン異性体は、そのＥの対応物と比較して、より良好な溶解度、より良好な標的親和性、より良好なｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性、より高いヘリシティ、または改善された細胞透過性を有する。
【０２５２】
表１ｃは、例示的なペプチド模倣大環状分子を示す。
【０２５３】
【表１ｃ−１】
2018503595.tif 000082
【表１ｃ−２】
2018503595.tif 000083
【表１ｃ−３】
2018503595.tif 000084
【表１ｃ−４】
2018503595.tif 000085
【表１ｃ−５】
2018503595.tif 000086
【表１ｃ−６】
2018503595.tif 000087
【０２５４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ａに示したペプチド模倣大環状分子を除外する。
【表２ａ−１】
2018503595.tif 000088
【表２ａ−２】
2018503595.tif 000089
【０２５５】
表２ａでは、Ｘは、Ｓまたは任意のアミノ酸を表す。示されているペプチドは、アセチルなどのＮ末端キャッピング基を含むことができ、またはそのキャッピング基とペプチド配列開始部の間に、ベータ−アラニンなどの追加のリンカーを含むことができる。
【０２５６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ａに示されているペプチド模倣大環状分子構造を含まない。
【０２５７】
他の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ｂに示されているペプチド模倣大環状分子を除外する。
【表２ｂ−１】
2018503595.tif 000090
【表２ｂ−２】
2018503595.tif 000091
【表２ｂ−３】
2018503595.tif 000092
【表２ｂ−４】
2018503595.tif 000093
【表２ｂ−５】
2018503595.tif 000094
【表２ｂ−６】
2018503595.tif 000095
【表２ｂ−７】
2018503595.tif 000096
【表２ｂ−８】
2018503595.tif 000097
【表２ｂ−９】
2018503595.tif 000098
【表２ｂ−１０】
2018503595.tif 000099
【表２ｂ−１１】
2018503595.tif 000100
【表２ｂ−１２】
2018503595.tif 000101
【表２ｂ−１３】
2018503595.tif 000102
【表２ｂ−１４】
2018503595.tif 000103
【表２ｂ−１５】
2018503595.tif 000104
【表２ｂ−１６】
2018503595.tif 000105
【表２ｂ−１７】
2018503595.tif 000106
【表２ｂ−１８】
2018503595.tif 000107
【表２ｂ−１９】
2018503595.tif 000108
【表２ｂ−２０】
2018503595.tif 000109
【表２ｂ−２１】
2018503595.tif 000110
【０２５８】
一部の実施形態では、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子は、表２ｂに示されているペプチド模倣大環状分子構造を含まない。
【０２５９】
表２ｃは、Ｄ−アミノ酸を含む非架橋ポリペプチドの例を示す。
【表２ｃ】
2018503595.tif 000111
【０２６０】
また、ウイルスが宿主細胞内の感染または複製に必要とするタンパク質を標的化するか、またはそのタンパク質と相互作用するペプチド模倣大環状分子を調製することができる。このようなウイルスは、例えば、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスに属するインフルエンザウイルスであり得る。この科には、ＴｈｏｇｏｔｏウイルスおよびＤｈｏｒｉｖｉｒｕｓｅｓも含まれる。ヒトおよび他の種に感染する、公知のインフルエンザウイルスのいくつかの型および亜型が存在する。インフルエンザＡ型ウイルスは、ヒト、トリ、ブタ、ウマ、アザラシおよび他の動物に感染するが、野生のトリは、これらのウイルスの自然宿主である。インフルエンザＡ型ウイルスは、ウイルス表面上の２種のタンパク質である赤血球凝集素（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）に基づいて、亜型に分類され、命名される。例えば、「Ｈ７Ｎ２ウイルス」は、ＨＡ７タンパク質およびＮＡ２タンパク質を有するインフルエンザＡ亜型を指定する。同様に、「Ｈ５Ｎ１」ウイルスは、ＨＡ５タンパク質およびＮＡ１タンパク質を有する。１６種の公知のＨＡ亜型および９種の公知のＮＡ亜型がある。ＨＡタンパク質とＮＡタンパク質の多くの異なる組合せが可能である。現在、ごく一部のインフルエンザＡ亜型（すなわち、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、およびＨ３Ｎ２）は、ヒトに蔓延している。他の亜型は、他の動物種に最も一般的に見出される。例えば、Ｈ７Ｎ７およびＨ３Ｎ８ウイルスは、ウマの疾病を引き起こし、Ｈ３Ｎ８は、イヌの疾病を引き起こすことが近年示されている。
【０２６１】
本発明による抗ウイルス剤は、高リスク群（高齢の免疫抑制個体をケアする病棟、施設）を保護するために、およびケースバイケースを基本に使用することができる。抗ウイルス剤の潜在的に可能な使用は、トリＨ５Ｎ１またはインフルエンザウイルスの他の株によって引き起こされるかどうかに関わらず、今後のパンデミックの拡大および深刻度を制限するためのものである。Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、およびＨ７Ｎ３ウイルスを含めた亜型Ｈ５およびＨ７のトリインフルエンザＡウイルスは、高い病原性およびこれらのウイルスによるヒト感染に関連付けられており、軽度（Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７）から重症および致命的疾患（Ｈ７Ｎ７、Ｈ５Ｎ１）の範囲にわたる。非常に軽度な症状（例えば、結膜炎）からインフルエンザ様の疾病を含む、低病原性ウイルスによる感染に起因するヒト疾病が記録されている。ヒトに感染したことがある低病原性ウイルスの例として、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、およびＨ７Ｎ２が挙げられる。
【０２６２】
インフルエンザＢウイルスは、通常はヒトに見出されるが、アザラシにも感染し得る。これらのウイルスは、インフルエンザＡウイルスとは異なり、亜型に従って分類されない。インフルエンザＢウイルスは、ヒトの罹患および死亡を引き起こすおそれがあるが、一般にインフルエンザＡウイルスよりも重症度が低い流行病と関連付けられている。インフルエンザＢ型ウイルスは、ヒトの流行病を引き起こすおそれがあるが、パンデミックを引き起こしたことはない。
【０２６３】
インフルエンザＣ型ウイルスは、ヒトの軽度疾病を引き起こし、流行病またはパンデミックを引き起こさない。またこれらのウイルスは、イヌおよびブタに感染し得る。これらのウイルスは、亜型に従って分類されない。
【０２６４】
インフルエンザウイルスは、細胞表面受容体の特異性および細胞向性に関して互いに異なっているが、共通の侵入経路を使用する。これらの経路を図表にし（charting）、ウイルスインフルエンザの伝染、侵入、複製、生合成、集合、または排出に関与する宿主細胞タンパク質を同定することによって、インフルエンザの既存株および新興株に対する一般薬を開発することができる。その薬剤は、類似の経路を使用する無関係のウイルスに対しても有用であることを証明し得る。例えば、その薬剤は、インフルエンザウイルスに加えて、いくつかの異なるウイルスから気道上皮細胞を保護することができる。
【０２６５】
一実施形態では、標的化ウイルスは、アデノウイルスである。アデノウイルスは、最も一般的には、呼吸器疾病を引き起こし、アデノウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器疾病の症状は、感冒症候群から肺炎、クループ、および気管支炎にわたる。免疫系不全の患者は、特に、アデノウイルス感染症の重症合併症に罹患しやすい。第二次世界大戦中に軍隊入隊者において最初に認識された急性呼吸器疾患（ＡＲＤ）は、密集およびストレス状態の最中に、アデノウイルス感染症によって引き起こされるおそれがある。アデノウイルスは、二本鎖ＤＮＡを含有する中型（９０〜１００ｎｍ）の無エンベロープ正二十面体（icosohedral）ウイルスである。ヒト感染症を引き起こすおそれがある４９種の免疫学的に別個の型（６つの亜属：Ａ〜Ｆ）がある。アデノウイルスは、化学的または物理的作用物質および有害なｐＨ条件に対して異常に安定であり、体外で長期間生存することができる。ＡＤ２およびＡｄ５（Ｃ種）などの一部のアデノウイルスは、感染性侵入のためにクラスリン媒介性エンドサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスを使用する。Ａｄ３（Ｂ種）などの他のアデノウイルスは、感染性侵入のためにダイナミン依存性エンドサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスを使用する。
【０２６６】
一実施形態では、標的化ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）である。ＲＳＶは、乳児および１歳未満の子どもの細気管支炎および肺炎の最も一般的な原因である。疾病は、最もしばしば発熱、鼻汁、咳、および時に喘鳴を伴って始まる。それらの最初のＲＳＶ感染中に、乳児および幼児の２５％〜４０％は、細気管支炎または肺炎の徴候または症候を有し、０．５％〜２％は入院が必要である。ほとんどの子どもは、８〜１５日で疾病から回復する。ＲＳＶ感染症で入院した子どもの大部分は、月齢６カ月未満である。またＲＳＶは、通常、中程度から重症の風邪のような症状と関連する感染症の反復を生涯にわたって引き起こす。しかし、重症の下気道疾患は、任意の年齢において、特に高齢者、または特に心臓、肺もしくは免疫系不全のヒトに生じ得る。ＲＳＶは、マイナス鎖のエンベロープＲＮＡウイルスである。ビリオンは、形状およびサイズが多様であり（平均直径１２０〜３００ｎｍ）、環境において不安定であり（環境表面上で数時間しか生存できない）、石けんおよび水および殺菌剤で容易に不活化される。
【０２６７】
一実施形態では、標的化ウイルスは、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）である。ＨＰＩＶは、幼児の下気道疾患の一般的な原因としての呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）に次ぐ。ＨＰＩＶは、ＲＳＶと同様に、通常、上気道疾病（例えば、風邪および／または咽喉痛）によって顕在化する感染症の反復を生涯にわたって引き起こすおそれがある。またＨＰＩＶは、特に、高齢者および免疫系不全の患者において感染症（例えば、肺炎、気管支炎、および細気管支炎）が反復する重篤な下気道疾患を引き起こすおそれがある。４種のＨＰＩＶのそれぞれは、異なる臨床的および疫学的特徴を有する。ＨＰＩＶ−１およびＨＰＩＶ−２の最も特徴的な臨床的特徴は、クループ（すなわち、喉頭気管気管支炎）であり、ＨＰＩＶ−１は、子どものクループの主原因であり、ＨＰＩＶ−２は、頻繁には検出されない。ＨＰＩＶ−１とＨＰＩＶ−２の両方は、他の上下気道疾病を引き起こすおそれがある。ＨＰＩＶ−３は、より頻繁に細気管支炎および肺炎と関連する。ＨＰＩＶ−４は、おそらく重症疾患を引き起こす可能性が低いので、あまり検出されていない。ＨＰＩＶのインキュベーション期間は、一般に１〜７日である。ＨＰＩＶは、それらの表面上に融合および赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ糖タンパク質の「スパイク」を有する、マイナス鎖の一本鎖ＲＮＡウイルスである。４種のＨＰＩＶの血清型（１〜４）および２種の亜型（４ａおよび４ｂ）がある。ビリオンは、サイズ（平均直径１５０〜３００ｎｍ）および形状が多様であり、環境において不安定であり（環境表面上で数時間生存する）、石けんおよび水で容易に不活化される。
【０２６８】
一実施形態では、標的化ウイルスは、コロナウイルスである。コロナウイルスは、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科に属する動物ウイルス属である。コロナウイルスは、プラス鎖一本鎖ＲＮＡゲノムおよびらせん対称を有するエンベロープウイルスである。コロナウイルスのゲノムサイズは、およそ１６〜３１キロベースであり、ＲＮＡウイルスとしては極端に大きい。名称「コロナウイルス」は、そのウイルスエンベロープが、電子顕微鏡法では小さい球根状の構造を有する特徴的な環を被ったように見えるため、王冠を意味するラテン語のコロナ（corona）に由来する。この形態は、実際、ウイルス表面に定植し、宿主の向性を決定するタンパク質であるウイルススパイクペプロマーによって形成される。コロナウイルスは、この目のすべてのウイルスが、感染中にサブゲノムｍＲＮＡの３’共末端ネスト化セット（3'  co-terminal  nested  set）を産生するので、巣を意味するラテン語のニド（nidus）に関して命名されたＮｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ目に分類される。すべてのコロナウイルスの全体的な構造に寄与するタンパク質は、スパイク、エンベロープ、膜およびヌクレオカプシドである。ＳＡＲＳの具体的な場合において、Ｓ上の定義された受容体−結合ドメインは、ウイルスがその細胞受容体であるアンギオテンシン−変換酵素２に付着するのを媒介する。
【０２６９】
一実施形態では、標的化ウイルスは、ライノウイルスである。ライノウイルスは、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス属である。ライノウイルスは、ヒトの最も一般的なウイルス感染因子であり、感冒の原因因子である。風邪症状を引き起こす１０５種を超える血清学的ウイルス型があり、ライノウイルスは、あらゆる症例のおよそ５０％の原因となる。ライノウイルスは、長さ７．２〜８．５ｋｂの一本鎖プラス鎖ＲＮＡゲノムを有する。ゲノムの５’末端にウイルスでコードされたタンパク質があり、哺乳動物のｍＲＮＡと同様に、３’ポリ−Ａテールが存在する。構造タンパク質は、ゲノムの５’領域においてコードされており、末端が非構造領域である。このことは、すべてのピコルナウイルスについて同じである。ウイルス粒子自体は、エンベロープではなく、正二十面体の構造である。
【０２７０】
ウイルスタンパク質の（またはウイルス感染力に関与する宿主細胞タンパク質の）任意の二次構造は、いくつかの方法に基づいて形成され得る。例えば、ヘリックスである二次構造を含むウイルスタンパク質を使用して、そのヘリックスに基づいてペプチド模倣大環状分子を設計することができる。
【０２７１】
一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、インフルエンザウイルスのＰＢ１またはＰＢ２配列に基づいて設計される。ＰＢ１配列は、すべての公知のインフルエンザＡウイルス株にわたって高度に保存されており、それによって、現在の標準ケアで観察されるはずの薬物耐性よりも薬物耐性が低くなり得る。ＮＣＢＩデータバンクの２，４８５種のインフルエンザＡウイルス株からのＰＢ１の最初の２５のＮ末端アミノ酸のアラインメント（Ｇｈａｎｅｍ、２００７年）によって、ＰＢ１のＰＡ相互作用ドメインにおける著しい配列保存が実証されている。したがって、ＰＢ１配列に基づく抗ウイルス治療は、すべてのインフルエンザＡウイルス株ではないがそのほとんどをブロックすることができる。さらに、これらのＰＢ１のいくつかの変形形態に基づくペプチド模倣大環状分子の配列修飾によって、ＰＢ１阻害剤の抗ウイルスカクテルは、エスケープ変異体に起因する抵抗性を排除できるようになる。
【０２７２】
表３ａは、調製されたＰＢ１のＰＡ結合ヘリックスから得られたペプチド模倣大環状分子の一覧を示している。
【０２７３】
表３ｂは、表３ａから選択されたペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。ＳＰ−７９１およびＳＰ−７９４は、ＳＰ−７８６配列の長さおよびアラニン含量（％）を増大することによって調製した。これらの修飾によって、ＳＰ−７８６の抗ウイルス活性と比較して、抗ウイルス活性が５倍増大した。ＳＰ−７９８は、ＳＰ−７８６のｉ，ｉ＋４架橋の代わりにｉ，ｉ＋７架橋を組み込むことによって調製した。ＳＰ−１９２は、ＳＰ−７８６の抗ウイルス活性と比較して、改善された抗ウイルス活性（ＥＣ５０＝４．５ｍＭ）を呈した。
【０２７４】
一部の実施形態では、本発明は、表３ａまたは３ｂのアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子を提供する。
【表３ａ】
2018503595.tif 000112
【表３ｂ】
2018503595.tif 000113
【０２７５】
本発明のいくつかの実施形態では、ペプチド配列は、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質に由来する。ＢＣＬ−２ファミリーは、ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３、およびＢＨ４と指定された最大４種の保存されたＢＣＬ−２相同性（ＢＨ）ドメインの存在によって定義され、これらすべては、α−ヘリカルセグメントを含む（Chittendenら（１９９５年）、EMBO  １４巻：５５８９頁；Wangら（１９９６年）、Genes  Dev.  １０巻：２８５９頁）。ＢＣＬ−２およびＢＣＬ−ＸＬなどの抗アポトーシス性タンパク質は、すべてのＢＨドメインの配列保存を呈する。アポトーシス促進性タンパク質は、ＢＨ１、ＢＨ２、およびＢＨ３ドメインにおいて相同性を有する「多ドメイン」ファミリーメンバー（例えば、ＢＡＫ、ＢＡＸ）、ならびにＢＨ３両親媒性α−ヘリカルセグメントにおいて排他的に配列相同性を含有する「ＢＨ３−ドメインだけ」のファミリーメンバー（例えば、ＢＩＤ、ＢＡＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ、ＮＯＸＡ、ＰＵＭＡ）に分類される。ＢＣＬ−２ファミリーメンバーは、ホモ二量体およびヘテロ二量体を形成する能力を有しており、これは、競合的結合、およびアポトーシス促進性タンパク質と抗アポトーシス性タンパク質レベルの比によって、死滅刺激に対する感受性が規定されることを示唆している。抗アポトーシス性タンパク質は、アポトーシス促進性過剰、すなわち過度のプログラム細胞死から細胞を保護するように機能する。追加の「安全」対策は、アポトーシス促進性タンパク質の転写を制御し、それらを不活性な配座異性体として維持することを含み、死滅促進機能を活性化するために、タンパク質分解による活性化、脱リン酸化、またはリガンド誘導性高次構造変化のいずれかを必要とする。ある特定の細胞型では、原形質膜において受信された死滅シグナルは、ミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘発する。ミトコンドリアは、カスパーゼ９を活性化して致命的な下流タンパク分解性事象をもたらす、細胞質複合体の非常に重要な構成成分であるチトクロムｃを隔離することによって、細胞死のゲートキーパーとして働くことができる。ＢＣＬ−２／ＢＣＬ−ＸＬおよびＢＡＫ／ＢＡＸなどの多ドメインタンパク質は、ミトコンドリア膜において守護者および死刑執行者のような対立する役割を果たし、それらの活性は、ＢＣＬ−２ファミリーの上流のＢＨ３だけのメンバーによってさらに制御される。例えば、ＢＩＤは、アポトーシス促進性タンパク質のＢＨ３−ドメインだけのファミリーのメンバーであり、原形質膜において受信した死滅シグナルを、ミトコンドリア膜におけるエフェクターであるアポトーシス促進性タンパク質に伝達する。ＢＩＤは、アポトーシス促進性タンパク質および抗アポトーシス性タンパク質の両方と相互作用する能力を有しており、カスパーゼ８によって活性化されると、チトクロムｃの放出およびミトコンドリアのアポトーシスを誘発する。欠失および変異誘発の研究では、アポトーシス促進性ファミリーメンバーの両親媒性α−ヘリカルＢＨ３セグメントが、死滅ドメインとして機能し得、したがって多ドメインアポトーシス性タンパク質と相互作用するための非常に重要な構造的モチーフを表し得ることが決定された。構造的研究では、ＢＨ３ヘリックスが、ＢＨ１、２および３ドメインの界面によって形成された疎水性の溝に挿入されることによって抗アポトーシス性タンパク質と相互作用し得ることが示された。活性化ＢＩＤは、抗アポトーシス性タンパク質（例えば、ＢＣＬ−２およびＢＣＬ−ＸＬ）によって結合され、隔離され得、アポトーシス促進性タンパク質ＢＡＸおよびＢＡＫの活性化を誘発して、チトクロムｃの放出およびミトコンドリアのアポトーシスプログラムをもたらし得る。ＢＡＤも、ＢＨ３−ドメインだけのアポトーシス促進性ファミリーメンバーであり、その発現は、ＢＡＸ／ＢＡＫの活性化を誘発する。しかしＢＡＤは、ＢＩＤとは対照的に、抗アポトーシス性ファミリーメンバーであるＢＣＬ−２およびＢＣＬ−ＸＬとの優先的な結合を呈する。ＢＡＤ  ＢＨ３ドメインは、ＢＣＬ−２に対して高い親和性結合を呈するが、ＢＡＤ  ＢＨ３ペプチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでミトコンドリアからのチトクロムｃの放出を活性化することができず、これは、ＢＡＤがＢＡＸ／ＢＡＫの直接的な活性化因子ではないことを示唆している。ＢＣＬ−２を過剰発現するミトコンドリアは、ＢＩＤ誘発性チトクロムｃの放出に対して抵抗性があるが、ＢＡＤとの併用処置は、ＢＩＤ感受性を修復することができる。ＢＡＤによるミトコンドリアのアポトーシスの誘導は、（１）ＢＣＬ−２／ＢＣＬ−ＸＬ結合ポケットからの、ＢＩＤおよびＢＩＤ様タンパク質などのＢＡＸ／ＢＡＫ活性化因子の転位、または（２）抗アポトーシス性タンパク質によるＢＩＤ様タンパク質の隔離を防止する、ＢＡＤによるＢＣＬ−２／ＢＣＬ−ＸＬ結合ポケットの選択的占有のいずれかによる結果のようである。したがって、ミトコンドリアのアポトーシスを直接的に活性化するＢＩＤ様タンパク質と、多ドメイン抗アポトーシス性タンパク質の結合ポケットを占有することによって、ミトコンドリアをＢＩＤ様アポトーシス促進物質に感受性にする能力を有するＢＡＤ様タンパク質の、２つのクラスのＢＨ３−ドメインだけのタンパク質が明らかになっている。本明細書に開示の方法に従うＢＣＬ−２ファミリーメンバーのタンパク質の様々なα−ヘリカルドメインが、開示されている（それらの開示全体が参照によって本明細書に組み込まれるWalenskyら（２００４年）、Science  ３０５巻：１４６６頁；およびWalenskyら、米国特許出願第２００５／０２５０６８０号）。
【０２７６】
骨髄性細胞白血病１（ＭＣＬ−１）は、ＢＣＬ−２相互作用メディエーター（ＢＩＭ）などの死滅促進因子の結合および阻害を介して、細胞死を阻害するタンパク質である。ＭＣＬ−１が過剰発現すると、細胞または組織における細胞死率が低下する。一部の実施形態では、ペプチド配列は、ＢＩＭに由来する。一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチドから得られたペプチド模倣大環状分子のペプチドは、ＢＩＭペプチド配列由来の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個のアミノ酸を含むペプチドであり得る。
【０２７７】
一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から得られたペプチド模倣大環状分子のペプチドは、ペプチドが由来する選択された配列とは異なる１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個のアミノ酸を含むペプチドであり得る。一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から得られたペプチド模倣大環状分子のペプチドは、アミノ酸位置１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に変異を含むペプチドであり得る。一部の実施形態では、変異は、非必須アミノ酸の変異である。一部の実施形態では、変異は、必須アミノ酸の変異である。一部の実施形態では、変異は、疎水性アミノ酸の変異である。一部の実施形態では、変異は、天然に存在するアミノ酸の変異である。一部の実施形態では、変異は、保存アミノ酸の変異である。一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から得られたペプチド模倣大環状分子のペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個のアミノ酸類似体を含むペプチドであり得る。一部の実施形態では、ヒトＢＩＭペプチド配列から得られたペプチド模倣大環状分子のペプチドは、１つまたは２つのキャッピング基を含むペプチドであり得る。
【０２７８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＢＩＭのアミノ酸配列由来の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個のアミノ酸のＣ末端トランケーションを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＢＩＭの配列由来の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個のアミノ酸のＮ末端トランケーションを含む。
【０２７９】
本開示で使用するのに適したＢＩＭ大環状分子の非限定的な一覧は、表４ａおよび４ｂに示されている。表４ａおよび４ｂでは、Ｃ末端において、一部のペプチドは、カルボキサミド末端を有し（−ＮＨ２と示される）、一部のペプチドは、ヒドロキシル末端を有し（−ＯＨと示される）、一部のペプチドは、５−カルボキシフルオレセイン末端を有し（−５−ＦＡＭと示される）、一部のペプチドは、イソブチルアミド末端を有し（−ＮＨｉＢｕと示される）、一部のペプチドは、シクロヘキシルアミド末端を有し（−ＮＨＣｈｘと示される）、一部のペプチドは、シクロヘキシルメチルアミド末端を有し（−ＮＨＭｅＣｈｘと示される）、一部のペプチドは、フェネチルアミド末端を有し（−ＮＨＰｅと示される）、一部のペプチドは、ｎ−ブチルアミド末端を有し（−ＮＨＢｕと示される）、一部のペプチドは、ｓｅｃ−ブチルアミド末端を有し（−ＮＨｓＢｕと示される）、一部のペプチドは、キャップのない末端を有する（末端修飾なしと示される）。
【０２８０】
表４ａおよび４ｂでは、Ｎ末端において、一部のペプチドは、アセチル末端を有し（Ａｃ−と示される）、一部のペプチドは、フルオレセインイソチオシアネート末端を有し（ＦＩＴＣ−と示される）、一部のペプチドは、１単位のポリエチレングリコール末端を有し（ｄＰＥＧ１−と示される）、一部のペプチドは、５単位のポリエチレングリコール末端を有し（ｄＰＥＧ５−と示される）、一部のペプチドは、１１単位のポリエチレングリコール末端を有し（ｄＰＥＧ１１−と示される）、一部のペプチドは、プロピル末端を有し（Ｐｒ−と示される）、一部のペプチドは、ビオチン末端を有し（ビオチン−と示される）、一部のペプチドは、ＫＬＨ末端を有し（ＫＬＨ−と示される）、一部のペプチドは、卵白アルブミン末端を有し（ＯＶＡ−と示される）、一部のペプチドは、キャップのない末端を有し（Ｈ−と示される）、一部のペプチドは、イソブチル末端を有し（ｉＢｕ−と示される）、一部のペプチドは、デカノイル末端を有し（Ｄｅｃａｃ−と示される）、一部のペプチドは、ベンジル末端を有し（Ｂｚ−と示される）、一部のペプチドは、シクロヘキシル末端を有し（Ｃｈｘ−と示される）、一部のペプチドは、ベンジル末端を有し（Ｂｚ−と示される）、一部のペプチドは、Ｖｒｌ末端を有し（Ｖｒｌ−と示される）、一部のペプチドは、ＨＢＳ末端を有し（ＨＢＳ−と示される）、一部のペプチドは、ＭｅＩｍ末端を有し（ＭｅＩｍＣ−と示される）、一部のペプチドは、ｔｅｒｔ−ブチル末端を有し（ｔ−Ｂｕ−Ｕ−と示される）、一部のペプチドは、ノナノイル末端を有し（ｎｏｎ−Ｕ−と示される）、一部のペプチドは、エチル末端を有し（Ｅｔ−Ｕ−と示される）、一部のペプチドは、シクロヘキシル末端を有し（Ｃｈｘ−Ｕ−と示される）、一部のペプチドは、イソプロピル末端を有し（ｉＰｒ−Ｕ−と示される）、一部のペプチドは、フェニル末端を有し（Ｐｈ−Ｕ−と示される）、一部のペプチドは、尿酸末端を有し（ＮＨ２ＣＯ−と示される）、一部のペプチドは、パルミトイル末端を有し（Ｐａｍ−と示される）、一部のペプチドは、ヘプテン酸末端を有し（Ｈｅｐ−と示される）、一部のペプチドは、５−カルボキシテトラメチルローダミン末端を有する（５−ＴＡＭＲＡ−と示される）。
【０２８１】
表４ａは、ＢＩＭのＭＣＬ−１／ＢＣＬ−ＸＬ／ＢＣＬ−２結合ヘリックスから得られた、調製されたペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。表４ｂは、表４ａから選択されたペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。ＳＰ−８０９は、直鎖ペプチドＬＰ−２の配列にｉ，ｉ＋７架橋を組み込むことによって調製した。ＳＰ−８１５は、ＳＰ−８０９の２つの末端アルギニン残基を除去し、１３位をアラニンで置換することによって調製した。ＳＰ−９６２は、ＳＰ−８１５の９位をホモロイシンで置換し、１７位をＦ４Ｆで置換することによって調製した。
【０２８２】
一部の実施形態では、本発明は、表４ａまたは４ｂのアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子を提供する。
【表４ａ−１】
2018503595.tif 000114
【表４ａ−２】
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【表４ａ−３】
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【表４ａ−４】
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【表４ａ−５】
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【表４ａ−６】
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【表４ａ−７】
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【表４ａ−８】
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【０２８３】
【表４ｂ】
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【０２８４】
ペプチド模倣大環状分子の調製
ペプチド模倣大環状分子は、当技術分野で公知の様々な方法のいずれかによって調製することができる。例えば、表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃの「＄」または「＄ｒ８」によって示される残基のいずれかは、同じ分子の第２の残基と共にクロスリンカーを形成することができる残基またはこのような残基の前駆体で置換され得る。
【０２８５】
ペプチド模倣大環状分子を形成する様々な方法が、当技術分野で公知である。例えば、式Ｉのペプチド模倣大環状分子の調製は、Schafmeisterら、J.  Am.  Chem.  Soc.  １２２巻：５８９１〜５８９２頁（２０００年）；SchafmeisterおよびVerdine、J.  Am.  Chem.  Soc.  １２２巻：５８９１頁（２００５年）；Walenskyら、Science  ３０５巻：１４６６〜１４７０頁（２００４年）；米国特許第７，１９２，７１３号およびＰＣＴ出願ＷＯ２００８／１２１７６７号に記載されている。引用参考文献に開示されているα，α−二置換アミノ酸およびアミノ酸前駆体は、ペプチド模倣大環状分子の前駆体ポリペプチドの合成に用いることができる。例えば、「Ｓ５−オレフィンアミノ酸」は、（Ｓ）−α−（２’−ペンテニル）アラニンであり、「Ｒ８オレフィンアミノ酸」は、（Ｒ）−α−（２’−オクテニル）アラニンである。このようなアミノ酸を前駆体ポリペプチドに組み込んだ後、末端オレフィンがメタセシス触媒と反応すると、ペプチド模倣大環状分子が形成される。様々な実施形態では、以下のアミノ酸：  
【化５３】
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は、ペプチド模倣大環状分子の合成に用いることができる。
【０２８６】
他の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式ＩＶまたはＩＶａのものである。このような大環状分子を調製する方法は、例えば米国特許第７，２０２，３３２号に記載されている。
【０２８７】
適切であると想定されるペプチド模倣大環状分子を形成する追加の方法には、Mustapa,  M.  Firouz  Mohdら、J.  Org.  Chem（２００３年）、６８巻、８１９３〜８１９８頁；Yang,  Binら、Bioorg  Med.  Chem.  Lett.（２００４年）、１４巻、１４０３〜１４０６頁；米国特許第５，３６４，８５１号；米国特許第５，４４６，１２８号；米国特許第５，８２４，４８３号；米国特許第６，７１３，２８０号；および米国特許第７，２０２，３３２号に開示の方法が含まれる。このような実施形態では、アルファ位に追加の置換基Ｒ−を含有するアミノ酸前駆体が使用される。このようなアミノ酸は、大環状分子前駆体の所望の位置に組み込まれ、それによって、クロスリンカーが置換される位置、または、あるいは大環状分子前駆体の配列の他所に存在し得る。次に、示されている方法に従って、前駆体を環化する。
【０２８８】
アッセイ
ペプチド模倣大環状分子の特性は、例えば下記の方法を使用することによってアッセイされる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載の置換基を有していない対応するポリペプチドと比較して、改善された生物学的特性を有する。
【０２８９】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの１つまたは複数の特性に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのアミノ酸配列の長さに基づいて調製することができる。一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドによって担持されている正味電荷に基づいて調製することができる。
【０２９０】
一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのアミノ酸配列のアラニン含量に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの両親媒性に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの溶解度に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの逆相ＨＰＬＣ保持時間に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのアミノ酸配列の長さ、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、ポリペプチドによって担持されている正味電荷、ポリペプチドのアミノ酸配列のアラニン含量、ポリペプチドの両親媒性、ポリペプチドの溶解度、ポリペプチドの逆相ＨＰＬＣ保持時間、またはそれらの任意の組合せに基づいて調製することができる。
【０２９１】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの長さに基づいて調製することができる。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０〜２４個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、２１個のアミノ酸、２２個のアミノ酸、２３個のアミノ酸、または２４個のアミノ酸である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０〜２３、１０〜２２、１０〜２１、１０〜２０、１０〜１９、１０〜１８、１０〜１７、１０〜１６、１０〜１５、１０〜１４、１０〜１３、または１０〜１２個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１１〜２４、１２〜２４、１３〜２４、１４〜２４、１５〜２４、１６〜２４、１７〜２４、１８〜２４、１９〜２４、２０〜２４、２１〜２４、または２２〜２４個のアミノ酸の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１１個のアミノ酸〜２３個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１１〜２２、１１〜２１、１１〜２０、１１〜１９、１１〜１８、１１〜１７、１１〜１６、１１〜１５、１１〜１４、または１１〜１３個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１２〜２３、１３〜２３、１４〜２３、１５〜２３、１６〜２３、１７〜２３、１８〜２３、１９〜２３、２０〜２３、または２１〜２３個のアミノ酸の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１２個のアミノ酸〜２２個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１２〜２１、１２〜２０、１２〜１９、１２〜１８、１２〜１７、１２〜１６、１２〜１５、または１２〜１４個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１３〜２２、１４〜２２、１５〜２２、１６〜２２、１７〜２２、１８〜２２、１９〜２２、または２０〜２２個のアミノ酸の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１３個のアミノ酸〜２１個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１３〜２０、１３〜１９、１３〜１８、１３〜１７、１３〜１６、または１３〜１５個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１４〜２１、１５〜２１、１６〜２１、１７〜２１、１８〜２１、または１９〜２１個のアミノ酸の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、〜１９、１４〜１８、１４〜１７、または１４〜１６個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１５〜２０、１６〜２０、１７〜２０、または１８〜２０個のアミノ酸の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１５個のアミノ酸〜１９個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１５〜１８個または１５〜１７個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１６〜１９個または１７〜１９個のアミノ酸の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１６個のアミノ酸〜１８個のアミノ酸の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１７個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１４個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１５個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１６個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１７個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１８個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１９個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、２０個である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、２１個である。
【０２９２】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、２〜９の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、それらの間のすべての値を含む。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、３〜９、４〜９、５〜９、６〜９、７〜９、または８〜９の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、３〜８の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、３〜７、３〜６、３〜５、または３〜４の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４〜８、５〜８、６〜８、または７〜９の範囲である。
【０２９３】
一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４〜７の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４〜６または４〜５の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、５〜７または５〜６の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４〜６の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４〜５の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、および５．５を含む４．５〜５．５の範囲であり、それらの間のすべての値を含む。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４．５〜９．５の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４．５〜８．５、４．５〜７．５、４．５〜６．５、５．５〜９．５、５．５〜８．５、５．５〜７．５、５．５〜６．５、６．５〜９．５、６．５〜８．５、６．５〜７．５、７．５〜９．５、または７．５〜８．５の範囲である。
【０２９４】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ペプチドによって担持されている正味電荷に基づいて調製することができる。例えば、多数の負電荷を担持しているペプチド模倣大環状分子は、細胞透過性が低い可能性がある。多数の正電荷を担持しているペプチド模倣大環状分子は、良好な細胞透過性を有することができるが、望ましくない細胞損傷（例えば、細胞溶解）を引き起こす可能性がある。調製されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドが細胞透過性であるが、細胞に損傷を与えない（例えば、細胞溶解を引き起こさない）ような、正味電荷を担持することができる。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−４、−３、−２、−１、０、＋１、および＋２を含む−４〜＋２の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−３、−２、−１、０および＋１を含む−３〜＋１の範囲である。
【０２９５】
一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−２、−１、および０を含む−２〜０の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、０であるか、または負である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、正ではない。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、０であるか、または正ではない。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−２である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−１である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、０である。
【０２９６】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのアラニン含量に基づいて調製することができる。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、１５％〜５０％の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、および５０％であってよく、それらの間のすべての値を含む。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、１５％〜４５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、１５％〜４０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、１５％〜３５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２０％〜５０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２０％〜４５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２０％〜４０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２０％〜３５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２０％〜３０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２０％〜２５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％〜５０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％〜４５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％〜４０％の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、および４０％であってよく、それらの間のすべての値を含む。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％〜３５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％〜３０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、３０％〜５０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、３０％〜４５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、３０％〜４０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、３０％〜３５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、３５％〜５０％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、３５％〜４５％の範囲である。一部の実施形態では、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、３５％〜４０％の範囲である。
【０２９７】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの長さおよびｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０個のアミノ酸〜２４個のアミノ酸、１１個のアミノ酸〜２３個のアミノ酸、１２個のアミノ酸〜２２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸〜２１個のアミノ酸、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸、１５個のアミノ酸〜１９個のアミノ酸、または１６個のアミノ酸〜１８個のアミノ酸の範囲であり、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、２〜９、３〜８、４〜７、４〜６、または４〜５の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、または２１個のアミノ酸であり、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４．５〜５．５の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の範囲の長さ、および４〜７の範囲のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値を有する。
【０２９８】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの長さおよびアラニン含量に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０個のアミノ酸〜２４個のアミノ酸、１１個のアミノ酸〜２３個のアミノ酸、１２個のアミノ酸〜２２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸〜２１個のアミノ酸、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸、１５個のアミノ酸〜１９個のアミノ酸、または１６個のアミノ酸〜１８個のアミノ酸の範囲であり、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、および５０％を含む１５％〜５０％の範囲であり、それらの間のすべての値を含む。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、または２１個のアミノ酸であり、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、および４０％を含む２５％〜４０％の範囲であり、それらの間のすべての値を含む。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の範囲の長さ、および２５％〜４０％の範囲のアラニン含量を有する。
【０２９９】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの長さおよび正味電荷に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０個のアミノ酸〜２４個のアミノ酸、１１個のアミノ酸〜２３個のアミノ酸、１２個のアミノ酸〜２２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸〜２１個のアミノ酸、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸、１５個のアミノ酸〜１９個のアミノ酸、または１６個のアミノ酸〜１８個のアミノ酸の範囲であり、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−３、−２、−１、０および１を含む−３〜１の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子の長さは、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、または２１個のアミノ酸であり、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−３、−２、−１、０および１を含む−３〜１の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の範囲の長さ、および−２〜０の範囲の正味電荷を有する。
【０３００】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値および正味電荷に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、２〜９、３〜８、４〜７、４〜６、または４〜５の範囲であり、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−３、−２、−１、０および１を含む−３〜１の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、および５．５を含む４．５〜５．５の範囲であり、それらの間のすべての値も含み、調製されたペプチド模倣大環状分子の正味電荷は、−３、−２、−１、０および１を含む−３〜１の範囲である。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、４〜７の範囲のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、および−２〜０の範囲の正味電荷を有する。
【０３０１】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値およびアラニン含量に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、２〜９、３〜８、４〜７、４〜６、または４〜５の範囲であり、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、および５０％を含む１５％〜５０％の範囲であり、それらの間のすべての値を含む。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値は、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、および５．５を含む４．５〜５．５の範囲であり、それらの間のすべての値も含み、調製されたペプチド模倣大環状分子のアラニン含量は、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、および４０％を含む２５％〜４０％の範囲であり、それらの間のすべての値を含む。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、４〜７の範囲のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、および２５％〜４０％の範囲のアラニン含量を有する。
【０３０２】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの長さ、ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値およびアラニン含量に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の範囲の長さ、４〜７の範囲のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、および２５％〜４０％の範囲のアラニン含量を有する。
【０３０３】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値および正味電荷に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の範囲の長さ、４〜７の範囲のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、および−２〜０の範囲の正味電荷を有する。
【０３０４】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、正味電荷、およびアラニン含量に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、４〜７の範囲のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、−２〜０の範囲の正味電荷、および２５％〜４０％の範囲のアラニン含量を有する。
【０３０５】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの長さ、正味電荷、およびアラニン含量に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の長さ、−２〜０の範囲の正味電荷、および２５％〜４０％の範囲のアラニン含量を有する。
【０３０６】
細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、そのアミノ酸配列の長さ、そのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、その正味電荷、およびそのアミノ酸配列のアラニン含量に基づいて調製することができる。例えば、調製されたペプチド模倣大環状分子は、１４個のアミノ酸〜２０個のアミノ酸の長さ、４〜７の範囲のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値、−２〜０の範囲の正味電荷、および２５％〜４０％のアラニン含量を有する。
【０３０７】
一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの逆相ＨＰＬＣ保持時間に基づいて調製することができる。
【０３０８】
一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、ポリペプチドの両親媒性に基づいて調製することができる。
【０３０９】
一部の実施形態では、細胞透過性が増強されたペプチド模倣大環状分子は、例えば調製されたペプチド模倣大環状分子が、ポリペプチド溶液の濁度の視覚的試験に基づいて可溶性であると決定される場合、ポリペプチドの溶解度に基づいて調製することができる。
【０３１０】
α−ヘリシティを決定するためのアッセイ
【０３１１】
溶液中、α−ヘリカルドメインを有するポリペプチドの二次構造は、ランダムコイル構造とα−ヘリカル構造の間の動的平衡に達し、これはしばしば「ヘリシティ百分率（percent  helicity）」と表される。したがって、例えばアルファ−ヘリカルドメインは、溶液中、α−ヘリカル含量が通常２５％未満の、主にランダムコイルである。他方では、最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば対応する未架橋のポリペプチドのアルファ−ヘリシティの少なくとも２倍のアルファ−ヘリシティを有する。一部の実施形態では、大環状分子は、５０％超のアルファ−ヘリシティを有する。ペプチド模倣大環状分子のヘリシティをアッセイするために、化合物を、水溶液に溶解させる（例えばｐＨ７の５０ｍＭリン酸カリウム溶液、または蒸留水（distilled  H2O）で、濃度２５〜５０μＭまで）。円二色性（ＣＤ）スペクトルを、分光偏光計（例えば、Ｊａｓｃｏ  Ｊ−７１０）で、標準測定パラメータ（例えば、温度、２０℃；波長、１９０〜２６０ｎｍ；ステップ分解能、０．５ｎｍ；速度、２０ｎｍ／秒；蓄積、１０；応答、１秒；バンド幅、１ｎｍ；路長、０．１ｃｍ）を使用して得る。各ペプチドのα−ヘリカル含量は、平均残基楕円率（例えば［Φ］２２２ｏｂｓ）を、モデルヘリカルデカペプチドについて記録された値で割ることによって算出される（Yangら（１９８６年）、Methods  Enzymol.  １３０巻：２０８頁））。
【０３１２】
融解温度（Ｔｍ）を決定するためのアッセイ
【０３１３】
α−ヘリックスなどの二次構造を含むペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドよりも高い融解温度を呈する。典型的に、ペプチド模倣大環状分子は、＞６０℃のＴｍを呈し、これは、水溶液中で高度に安定な構造を表している。融解温度に対する大環状分子の形成の効果をアッセイするために、ペプチド模倣大環状分子または非修飾ペプチドを、蒸留水に溶解させ（例えば最終濃度５０μＭ）、Ｔｍを、分光偏光計（例えば、Ｊａｓｃｏ  Ｊ−７１０）で、標準パラメータ（例えば、波長２２２ｎｍ；ステップ分解能、０．５ｎｍ；速度、２０ｎｍ／秒；蓄積、１０；応答、１秒；バンド幅、１ｎｍ；温度上昇速度：１℃／分；路長、０．１ｃｍ）を使用して、ある温度範囲（例えば４〜９５℃）にわたって楕円率の変化を測定することによって決定する。
【０３１４】
プロテアーゼ抵抗性アッセイ
【０３１５】
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解を受けやすく、それによってペプチド化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで急速に分解されやすくなる。しかし、ペプチドヘリックスが形成されると、典型的にアミド骨格が埋め込まれ、したがってアミド骨格がタンパク分解的切断から保護され得る。ペプチド模倣大環状分子を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでトリプシンタンパク質分解に付して、対応する未架橋ポリペプチドと比較して分解速度の任意の変化について評価することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチドを、トリプシンアガロースと共にインキュベートし、遠心分離によって様々な時点で反応をクエンチし、その後ＨＰＬＣ注入処理して、２８０ｎｍの紫外吸収によって残留基質を定量する。簡潔には、ペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体（５ｍｃｇ）を、トリプシンアガロース（Ｐｉｅｒｃｅ）（Ｓ／Ｅ約１２５）と共に０分間、１０分間、２０分間、９０分間、および１８０分間インキュベートする。反応を、高速の卓上遠心分離によってクエンチし、単離された上清中の残留した基質を、２８０ｎｍにおけるＨＰＬＣベースのピーク検出によって定量する。タンパク分解的反応は、一次反応速度を呈し、速度定数ｋは、ｌｎ［Ｓ］対時間（ｋ＝−１Ｘ勾配）のプロットから決定される。
【０３１６】
Ｅｘ  Ｖｉｖｏ安定性アッセイ
【０３１７】
最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドのｅｘ  ｖｉｖｏ半減期の少なくとも２倍のｅｘ  ｖｉｖｏ半減期を有し、１２時間またはそれを超えるｅｘ  ｖｉｖｏ半減期を有する。ｅｘ  ｖｉｖｏ血清安定性研究のために、様々なアッセイを使用することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチド（２ｍｃｇ）を、新鮮なマウス、ラットおよび／またはヒトの血清（２ｍＬ）と共に３７℃で０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間インキュベートする。無傷化合物のレベルを決定するために、以下の手順を使用することができる。試料を、血清１００μｌを２ｍｌ遠心管に移した後、５０％ギ酸１０μＬおよびアセトニトリル５００μＬを添加し、４±２℃において１４，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離処理することによって抽出する。次に、上清を新しい２ｍｌ管に移し、Ｔｕｒｂｏｖａｐで、Ｎ２＜１０ｐｓｉの下で３７℃において蒸発させる。試料を、５０：５０アセトニトリル：水１００μＬで再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に付す。
【０３１８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
【０３１９】
アクセプタータンパク質へのペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が使用される。ＦＰＡ技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離状態であるＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。
【０３２０】
例えば、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子（２５ｎＭ）を、結合バッファー（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中、アクセプタータンパク質（２５〜１０００ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートする。結合活性を、例えば発光分光光度計（例えばＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＬＳ５０Ｂ）で蛍光偏光によって測定する。Ｋｄ値は、非線形回帰分析によって、例えばＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して決定することができる。ペプチド模倣大環状分子は、一部の実施形態では、対応する未架橋ポリペプチドに類似の、またはそれよりも低いＫｄを示す。
【０３２１】
ペプチド−タンパク質相互作用のアンタゴニストを特徴付けるためのｉｎ  ｖｉｔｒｏディスプレイスメントアッセイ
【０３２２】
ペプチドとアクセプタータンパク質の間の相互作用を拮抗する化合物の結合および親和性を評価するために、例えばペプチド模倣前駆体配列から得られた、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子を利用する蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が使用される。ＦＰＡ技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離状態であるＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子とアクセプタータンパク質との間の相互作用を拮抗する化合物は、競合的結合ＦＰＡ実験で検出される。
【０３２３】
例えば、推定上のアンタゴニスト化合物（１ｎＭ〜１ｍＭ）およびフルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子（２５ｎＭ）を、結合バッファー（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中、アクセプタータンパク質（５０ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートする。アンタゴニスト結合活性を、例えば発光分光光度計（例えばＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＬＳ５０Ｂ）で蛍光偏光によって測定する。Ｋｄ値は、非線形回帰分析によって、例えばＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して決定することができる。
このアッセイでは、小さい有機分子、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質などの任意のクラスの分子を、推定上のアンタゴニストとして調査することができる。
親和性選択−質量分析によるタンパク質−リガンド結合のためのアッセイ
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを使用する。タンパク質−リガンド結合実験は、システム全体の対照実験について概説されている以下の代表的手順に従って、１μＭのペプチド模倣大環状分子と５μＭのｈＭＤＭ２を使用して実施する。ペプチド模倣大環状分子の４０μＭ原液のＤＭＳＯアリコート１μＬを、ＰＢＳ１９μＬ（リン酸緩衝食塩水：１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液）に溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離処理することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４μＬに、ＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２  ４μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）と、１μＭペプチド模倣大環状分子および２．５％ＤＭＳＯを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で６０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、５．０μＬ注入のサイズ排除クロマトグラフィー−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および非結合化合物を含有する試料を、ＳＥＣカラム上に注入し、そこで急速なＳＥＣステップによって複合体を非結合構成成分から分離する。ＳＥＣカラム溶離液を、ＵＶ検出器を使用してモニタすると、ＳＥＣカラムのボイドボリュームに溶出する初期溶出タンパク質画分が、カラム上に保持されている非結合構成成分から十分に分離されることが確認される。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークは、一次ＵＶ検出器から溶出した後、試料ループに入り、そこでＳＥＣ段階のフローストリームから切り離され（excised）、弁機序を介してＬＣ−ＭＳに直接移される。ペプチド模倣大環状分子の（Ｍ＋３Ｈ）３＋イオンを、ＥＳＩ−ＭＳによって、予測されるｍ／ｚにおいて観測し、タンパク質−リガンド複合体の検出を確実にする。
【０３２４】
タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験のためのアッセイ
【０３２５】
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば、タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験を実施する。タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験を、以下の通り実施する。滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液（５、２．５、．．．、０．０９８ｍＭ）のＤＭＳＯアリコート２μＬを調製し、次にＰＢＳ３８μＬに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離処理することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４．０μＬに、ＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２  ４．０μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）、様々な濃度（１２５、６２．５、．．．、０．２４μＭ）の滴定剤ペプチドおよび２．５％ＤＭＳＯを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で３０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、２．０μＬ注入のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。（Ｍ＋Ｈ）１＋、（Ｍ＋２Ｈ）２＋、（Ｍ＋３Ｈ）３＋、および／または（Ｍ＋Ｎａ）１＋イオンは、「A  General  Technique  to  Rank  Protein-Ligand  Binding  Affinities  and  Determine  Allosteric  vs.  Direct  Binding  Site  Competition  in  Compound  Mixtures.」Annis,  D.  A.；Nazef,  N.；Chuang,  C.  C.；Scott,  M.  P.；Nash,  H.  M.  J.  Am.  Chem.  Soc.  ２００４年、１２６巻、１５４９５〜１５５０３頁；また「ALIS:  An  Affinity  Selection-Mass  Spectrometry  System  for  the  Discovery  and  Characterization  of  Protein-Ligand  Interactions」D.  A.  Annis、C.-C.  Chuang、およびN.  Nazef.  In  Mass  Spectrometry  in  Medicinal  Chemistry.  Wanner  K、Hoefner  G編:  Wiley-VCH；２００７年：１２１〜１８４頁。Mannhold  R、Kubinyi  H、Folkers  G(シリーズ編者):  Methods  and  Principles  in  Medicinal  Chemistryに記載の通り、ＥＳＩ−ＭＳによって観測し、抽出されたイオンクロマトグラムを定量し、次に結合親和性Ｋｄを得るための等式にフィットさせる。
【０３２６】
親和性選択−質量分析による競合結合実験のためのアッセイ
【０３２７】
タンパク質に競合的に結合する試験化合物の能力を決定するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを実施する。構成成分１つ当たり４０μＭのリガンド混合物を、３種の化合物のそれぞれの４００μＭ原液のアリコート２μＬをＤＭＳＯ１４μＬと合わせることによって調製する。次に、構成成分の混合物１つ当たりこの４０μＭのアリコート１μＬを、滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液（１０、５、２．５、．．．、０．０７８ｍＭ）のＤＭＳＯアリコート１μＬと合わせる。これらの試料２μＬを、ＰＢＳ３８μＬに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離処理することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４．０μＬに、ＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２タンパク質  ４．０μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）と、０．５μＭのリガンド、２．５％ＤＭＳＯ、および様々な濃度（１２５、６２．５、．．．、０．９８μＭ）の滴定剤ペプチド模倣大環状分子を含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で６０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、２．０μＬ注入のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。これらおよび他の方法のさらなる詳細は、「A  General  Technique  to  Rank  Protein-Ligand  Binding  Affinities  and  Determine  Allosteric  vs.  Direct  Binding  Site  Competition  in  Compound  Mixtures.」Annis,  D.  A.；Nazef,  N.；Chuang,  C.  C.；Scott,  M.  P.；Nash,  H.  M.  J.  Am.  Chem.  Soc.  ２００４年、１２６巻、１５４９５〜１５５０３頁；また「ALIS:  An  Affinity  Selection-Mass  Spectrometry  System  for  the  Discovery  and  Characterization  of  Protein-Ligand  Interactions」D.  A.  Annis、C.-C.  Chuang、およびN.  Nazef.  In  Mass  Spectrometry  in  Medicinal  Chemistry.  Wanner  K、Hoefner  G編:  Wiley-VCH；２００７年：１２１〜１８４頁。Mannhold  R、Kubinyi  H、Folkers  G(シリーズ編者):  Methods  and  Principles  in  Medicinal  Chemistryに提示されている。
【０３２８】
無傷細胞における結合アッセイ
【０３２９】
無傷細胞における、ペプチドまたはペプチド模倣大環状分子とそれらの天然アクセプターの結合を、免疫沈降実験によって測定することが可能である。例えば、無傷細胞は、血清がない状態でフルオレセイン化（ＦＩＴＣ標識された）化合物と共に４時間インキュベートした後、血清代替物と共に、４〜１８時間、さらにインキュベーションする。次に、細胞をペレット化し、溶解緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ［ｐＨ７．６］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＣＨＡＰＳおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル）中で４℃において１０分間インキュベートする。抽出物を、１４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離処理し、上清を収集し、ヤギ抗−ＦＩＴＣ抗体１０μｌと共に２時間インキュベートし、４℃で回転させた後、タンパク質Ａ／Ｇセファロース（５０％ビーズスラリー５０μｌ）と共に４℃でさらに２時間インキュベートする。急速遠心分離処理した後、ペレットを、漸増塩濃度（例えば、１５０ｍＭ、３００ｍＭ、５００ｍＭ）を含有する溶解緩衝液で洗浄する。次に、ビーズを１５０ｍＭのＮａＣｌで再平衡化した後、ＳＤＳを含有する試料緩衝液を添加し、煮沸させる。遠心分離処理した後、上清を、任意選択で４％〜１２％勾配のＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲルを使用して電気泳動させた後、イモビロン−Ｐ膜に移す。ブロッキングした後、ブロットを、任意選択でＦＩＴＣを検出する抗体と共にインキュベートし、また、ペプチド模倣大環状分子に結合するタンパク質を検出する１種または複数種の抗体と共にインキュベートする。
【０３３０】
細胞透過性アッセイ
【０３３１】
ペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋大環状分子と比較して、細胞透過性がより高い。最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋大環状分子の少なくとも２倍の細胞透過性を有し、適用したペプチド模倣大環状分子のしばしば２０％またはそれ超が、４時間後に細胞を透過したことが観察される。ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋大環状分子の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光的に標識された（例えばフルオレセイン化）ペプチド模倣大環状分子または対応する未架橋大環状分子（１０μＭ）と共に、無血清培地中で３７℃において４時間インキュベートし、培地で２回洗浄し、トリプシン（０．２５％）と共に３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を再び洗浄し、ＰＢＳに再懸濁させる。細胞の蛍光を、例えば、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーターまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ’  ＫｉｎｅｔｉｃＳｃａｎ（登録商標）ＨＣＳ  Ｒｅａｄｅｒのいずれかを使用することによって分析する。
【０３３２】
細胞の有効性アッセイ
【０３３３】
ある特定のペプチド模倣大環状分子の有効性を、例えば細胞ベースの殺滅アッセイにおいて、様々な腫瘍形成細胞株および非腫瘍形成細胞株、ならびにヒトまたはマウス細胞集団から得られた初代細胞を使用して決定する。細胞生存率を、例えば、ペプチド模倣大環状分子（０．５〜５０μＭ）と共に２４〜９６時間かけてインキュベートしてモニタして、ＥＣ５０＜１０μＭで死滅させる細胞を同定する。細胞生存率を測定するいくつかの標準アッセイは、市販されており、任意選択でペプチド模倣大環状分子の有効性を評価するために使用される。さらに、アネキシンＶおよびカスパーゼ活性化を測定するアッセイは、任意選択でペプチド模倣大環状分子が、アポトーシス機構を活性化することによって細胞を死滅させるかどうかを評価するために使用される。例えば、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−ｇｌｏアッセイを使用し、それによって、細胞生存率を細胞内ＡＴＰ濃度の関数として決定する。
【０３３４】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ安定性アッセイ
【０３３５】
ペプチド模倣大環状分子のｉｎ  ｖｉｖｏ安定性を調査するために、化合物を、例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの濃度でＩＶ、ＩＰ、ＰＯまたは吸入経路によってマウスおよび／またはラットに投与し、注射の０分後、５分後、１５分後、３０分後、１時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に血液被検物を得る。次に、新鮮な血清２５μＬ中の無傷化合物のレベルを、上の通りＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。
【０３３６】
動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
【０３３７】
ペプチド模倣大環状分子のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗発癌活性を決定するために、化合物を、例えば単独で（ＩＰ、ＩＶ、ＰＯ、吸入、または経鼻経路によって）、または準最適用量の関連化学療法剤（例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド）と組み合わせて投与する。一例では、ルシフェラーゼを安定に発現する５×１０６個のＲＳ４；１１細胞（急性リンパ芽球性白血病の患者の骨髄から樹立された）を、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスを全身照射に付した３時間後に尾静脈注射する。この白血病の形態は、処置せずにおくと、このモデルでは３週間で致死的なものになる。白血病は、例えばマウスにＤ−ルシフェリン（６０ｍｇ／ｋｇ）を注射し、麻酔下の動物を画像化することによって（例えば、Ｘｅｎｏｇｅｎ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ホプキントン）、容易にモニタされる。全身バイオルミネセンスは、Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ホプキントン）により、光量子束（光子／秒）の積分によって定量される。ペプチド模倣大環状分子は、単独で、または準最適用量の関連化学療法剤と組み合わせて、例えば白血病マウス（バイオルミネセンス範囲１４〜１６で、注射／実験１日目の１０日後）に、尾静脈またはＩＰ経路によって、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で７〜２１日間投与される。任意選択で、マウスを、実験中２日ごとに画像化し、実験期間中、生存を毎日モニタする。死亡したマウスは、任意選択で実験の最後に剖検する。別の動物モデルは、安定にルシフェラーゼを発現する、ヒト濾胞性リンパ腫から得られた細胞株であるＤｏＨＨ２のＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスへの移植である。これらのｉｎ  ｖｉｖｏ試験により、任意選択で薬物動態学的、薬力学的および毒性学的な予備データを作成する。
【０３３８】
臨床治験
【０３３９】
ヒトを処置するためのペプチド模倣大環状分子の適合性を決定するために、臨床治験を実施する。例えば、固形腫瘍を有していると診断され、処置が必要な患者を選択し、処置群と１つまたは複数の対照群に分離することができ、ここで処置群にはペプチド模倣大環状分子を投与し、対照群にはプラセボまたは公知の抗がん薬物を投与する。したがって、ペプチド模倣大環状分子による処置の安全性および有効性は、生存および生活の質などの因子に関して患者群を比較することによって評価することができる。この例では、ペプチド模倣大環状分子で処置した患者群は、プラセボで処置した患者対照群と比較して、改善された生存期間の延長を示し得る。
【０３４０】
化学的安定性
【０３４１】
本明細書に開示の水性医薬製剤の化学的安定性をアッセイするために、水性医薬製剤１ｍＬを、直径１３ｍｍのストッパーを有する２ｍＬのバイアルに充填する。より小さいサイズのバイアルは、生成物の安定性に対する任意の容器／閉鎖効果を増幅するはずの表面積対体積比を大きくする一助になり得る。バイアルのすべての表面が曝露されることを確実にするために、バイアルを倒置で保存することができる。バイアルを、所望のアッセイ温度で、例えば−２０℃、５℃、２０℃、および４０℃で所望のアッセイ時間、例えば１カ月、２カ月、３カ月または６カ月間保存する。試料を、逆相ＨＰＬＣによって分析する。表８〜１２および１４〜１７は、この研究の結果を図示している。試料を、微粒子物質について分析することもできる。
【０３４２】
インフルエンザ複製を阻害するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
【０３４３】
このインフルエンザ抗ウイルス評価アッセイでは、指定の用量応答濃度における化合物の効果を調べる。Noah,  J.W.、W.  Severson、D.L.  Noah、L.  Rasmussen、E.L.  White、およびC.B.  Jonsson、Antiviral  Res、２００７年．７３巻（１号）：５０〜９頁も参照されたい。メイディンダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を、インフルエンザ感染症によって誘導された細胞変性効果（ＣＰＥ）を防止する化合物の有効性を試験するためのアッセイで使用する。陽性対照化合物として、リバビリンまたはタミフルのいずれかが、それぞれの実施に含まれる。ＭＤＣＫ細胞のサブコンフルエント培養物を、細胞生存率（細胞傷害性）および抗ウイルス活性（ＣＰＥ）の分析のために９６ウェルプレートに蒔く。薬物を、２４時間後に細胞に添加する。また指定の時間に、ＣＰＥウェルに、１００組織培養感染量（１００ＴＣＩＤ５０）の力価を有するインフルエンザウイルスを入れる。７２時間後に、細胞生存率を決定する。ウイルス誘導性ＣＰＥを２５％（ＩＣ２５）、５０％（ＩＣ５０）、および９０％（ＩＣ９０）低減する有効化合物濃度を、回帰分析によって片対数曲線フィットを用いて算出する。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価する。細胞数を５０％および９０％低減する薬物の毒性濃度（それぞれＴＣ５０およびＴＣ９０）も算出する。選択（治療）指標（ＳＩ＝ＴＣ／ＩＣ）も算出する。
【０３４４】
インフルエンザ複製を阻害するためのｉｎ  ｖｉｖｏ試験
【０３４５】
哺乳動物、例えばラットまたはフェレットに対する試験を含む、化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験を実施することができる。フェレット（Ｍｕｓｔｅｌａ  ｐｕｔｏｒｉｕｓ  ｆｕｒｏ）は、ヒトインフルエンザＡおよびＢウイルスに自然に感染しやすく、その疾患はヒトインフルエンザ疾患に類似しているので、これらの動物は、インフルエンザウイルスの病変形成および免疫研究のモデルとして広く使用されている。Sidwell,  R.W.およびD.F.  Smee、Antiviral  Res、２０００年、４８巻（１号）：１〜１６頁；およびColacino,  J.M.、D.C.  DeLong、J.R.  Nelson、W.A.  Spitzer、J.  Tang、F.  Victor、およびC.Y.  Wu、Antimicrob  Agents  Chemother、１９９０年、３４巻（１１号）：２１５６〜６３頁参照。またフェレットは、哺乳動物におけるトリインフルエンザウイルスＨ５Ｎ１の病変形成の研究のための最適なモデルである。Zitzow,  L.A.、T.  Rowe、T.  Morken、W.-J.  Shieh、S.  Zaki、およびJ.M.  Katz、Pathogenesis  of  Avian  Influenza  A  (H5N1)  Viruses  in  Ferrets.  ２００２年、４４２０〜４４２９頁も参照されたい。ＰＢ１ステープルペプチドの活性は、陽性対照としてのリバビリンまたはオセルタミビルと比較することができる。
【０３４６】
簡潔には、現在蔓延しているヒトインフルエンザＡまたはＢウイルスに関する赤血球凝集阻害アッセイによって血清学的に陰性の、若年成体の雄性または雌性フェレット（処置群ごとに５匹のフェレット）を、感染前少なくとも４日間、ＢＳＬ−３＋動物保持領域に隔離し、そこでバイオクリーン携帯型の層流クリーンルームの囲い（Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、デラウェア州シーフォード）に入れたケージに収容する。感染の前に、ベースライン温度を、１日２回少なくとも３日間測定する。フェレットを、筋肉内経路によってケタミン（２５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）、およびアトロピン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、鼻孔に送達した、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中のウイルス／ｍＬで鼻腔内（ｉ．ｎ．）感染させる。対照動物を、等価希釈（１：３０）の非伝染性尿膜腔液でモック感染させる。ステープルペプチドを、ウイルス感染の１時間後に、ｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．投与する。温度を、直腸温度計または皮下埋め込み型の温度トランスポンダー（ＢｉｏＭｅｄｉｃ  Ｄａｔａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、デラウェア州シーフォード）のいずれかを使用して、１日２回測定し、フェレットごとにプレ感染（pre-infection）値を平均してベースライン温度を得る。温度変化（摂氏）を、各時点において動物ごとに算出する。くしゃみの臨床徴候（麻酔前）、食欲不振、呼吸困難、および活動レベルを評価する。また、点数化システムを使用して、活動レベルを評価し、毎日の点数に基づいて、一群の動物ごとに相対的な不活動指数を算出する。直腸温度および活動点数を使用して、インフルエンザ感染症の重症度およびステープルペプチドがインフルエンザ症状を防止する能力を評価する。
【０３４７】
ウイルスポリメラーゼ複合体の集合および活性の阻害をアッセイする
【０３４８】
化合物をアッセイするために、二分子蛍光相補（「ＢｉＦＣ」）技術を使用することができる。この技術では、蛍光性タンパク質（例えばＧＦＰまたはその誘導体）のＮ末端およびＣ末端断片を、相互作用タンパク質に融合させる。フルオロフォアの２つの非機能的な半分を、細胞に発現させた後、特異的なタンパク質相互作用の結果として近接させ、それによって活性タンパク質への断片のフォールディングを惹起し、タンパク質−タンパク質複合体の部位において検出可能な蛍光シグナルをもたらす。したがって、ＢｉＦＣにより、ＰＢ１サブユニットとＰＡサブユニットとの間の特異的相互作用を視覚化し、定量し、生細胞内に局所化することができる。ＰＢ１−ＰＡ相互作用を化合物で妨害することによって、ＢｉＦＣシグナルが低下するが、このことは、ＰＢ１−ＰＡ複合体の集合体を標的化する潜在的な阻害剤が存在することを示している。Hemerkaら、J.  Virol.  ２００９年、３９４４〜３９５５頁参照。
【０３４９】
水性医薬製剤の製造
本開示の別の態様は、本明細書に開示の水性医薬製剤を作製する方法に関する。該方法は、少なくとも１つのペプチド模倣大環状分子、または薬学的に許容されるその塩を水溶液に溶解させるステップを含む。該方法は、いくらか時間を追加してペプチド混合物を撹拌するステップをさらに含むことができる。例えば、ペプチド混合物は、１分間、２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、１．５時間、２時間追加して、またはそれを超えて撹拌することができる。
【０３５０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、水溶液に一度に添加される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、水溶液に、例えば少なくとも約１分間、２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、１．５時間、２時間にわたって、またはそれを超えてゆっくり添加される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、最大で約２時間、１．５時間、１時間、４５分間、３０分間、１５分間、１０分間、９分間、８分間、７分間、６分間、５分間、４分間、３分間、２分間、１分間にわたって、またはそれ未満でゆっくり添加される。
【０３５１】
水溶液は、水性賦形剤を含む。水性賦形剤の量は、製剤の約１０〜９９％ｗ／ｖの範囲であり得る。一部の実施形態では、製剤中の水性賦形剤の量は、約５０〜９９％ｗ／ｖである。例えば、水性賦形剤の量は、約５０〜９５％ｗ／ｖ、約５０〜９０％ｗ／ｖ、約５０〜８５％ｗ／ｖ、約５０〜８０％ｗ／ｖ、約５０〜７５％ｗ／ｖ、約５０〜７０％ｗ／ｖ、約５０〜６５％ｗ／ｖ、約５０〜６０％ｗ／ｖ、約５０〜５５％ｗ／ｖ、約５５〜９５％ｗ／ｖ、約５５〜９０％ｗ／ｖ、約５５〜８５％ｗ／ｖ、約５５〜８０％ｗ／ｖ、約５５〜７５％ｗ／ｖ、約５５〜７０％ｗ／ｖ、約５５〜６５％ｗ／ｖ、約５５〜６０％ｗ／ｖ、約６０〜９５％ｗ／ｖ、約６０〜９０％ｗ／ｖ、約６０〜８５％ｗ／ｖ、約６０〜８０％ｗ／ｖ、約６０〜７５％ｗ／ｖ、約６０〜７０％ｗ／ｖ、約６０〜６５％ｗ／ｖ、約６５〜９５％ｗ／ｖ、約６５〜９０％ｗ／ｖ、約６５〜８５％ｗ／ｖ、約６５〜８０％ｗ／ｖ、約６５〜７５％ｗ／ｖ、約６５〜７０％ｗ／ｖ、約７０〜９５％ｗ／ｖ、約７０〜９０％ｗ／ｖ、約７０〜８５％ｗ／ｖ、７０〜８０％ｗ／ｖ、約７０〜７５％ｗ／ｖ、約７５〜９５％ｗ／ｖ、約７５〜９０％ｗ／ｖ、約７５〜８５％ｗ／ｖ、約７５〜８０％ｗ／ｖ、約７０〜９５％ｗ／ｖ、約７０〜９０％ｗ／ｖ、約７０〜８５％ｗ／ｖ、約７０〜８０％ｗ／ｖ、約７０〜７５％ｗ／ｖ、約７５〜９５％ｗ／ｖ、約７５〜９０％ｗ／ｖ、約７５〜８５％ｗ／ｖ、約７５〜８０％ｗ／ｖ、約８０〜９５％ｗ／ｖ、約８０〜９０％ｗ／ｖ、約８０〜８５％ｗ／ｖ、約８５〜９５％ｗ／ｖ、約８５〜９０％ｗ／ｖ、または約９０〜９５％ｗ／ｖの範囲である。一部の実施形態では、製剤中の水性賦形剤の量は、約８５〜９９％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の水性賦形剤の量は、約８５％ｗ／ｖ、約８６％ｗ／ｖ、約８７％ｗ／ｖ、約８８％ｗ／ｖ、約８９％ｗ／ｖ、約９０％ｗ／ｖ、約９１％ｗ／ｖ、約９２％ｗ／ｖ、約９３％ｗ／ｖ、約９４％ｗ／ｖ、約９５％ｗ／ｖ、約９６％ｗ／ｖ、約９７％ｗ／ｖ、約９８％ｗ／ｖ、または約９９％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の水性賦形剤の量は、約９０％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の賦形剤の量は、約１０％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約３０％ｗ／ｖ、約４０％ｗ／ｖ、約５０％ｗ／ｖ、約６０％ｗ／ｖ、約７０％ｗ／ｖ、約８０％ｗ／ｖ、または約９０％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、賦形剤は、水（例えば、注射用水）であり、製剤の約９０％ｗ／ｖを構成する。
【０３５２】
本明細書に開示の水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の量は、約０．０００１〜５０．０％ｗ／ｖの範囲であり得る。例えば、ペプチド模倣大環状分子の量は、約０．０００１〜１０．０ｗ／ｖ％、約０．００５〜１０．０％ｗ／ｖ、約０．０１〜１０．０％ｗ／ｖ、約０．０５〜１０．０％ｗ／ｖ、約０．１〜１０．０％ｗ／ｖ、約０．５〜１０．０％ｗ／ｖ、約１．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約２．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約３．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約４．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約５．０〜１０．０％ｗ／ｖ、６．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約７．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約８．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約９．０〜１０．０％ｗ／ｖ、約０．０００１〜５．０ｗ／ｖ％、約０．００５〜５．０％ｗ／ｖ、約０．０１〜５．０％ｗ／ｖ、約０．０５〜５．０％ｗ／ｖ、約０．１〜５．０％ｗ／ｖ、約０．５〜５．０％ｗ／ｖ、約１．０〜５．０％ｗ／ｖ、約２．０〜５．０％ｗ／ｖ、約３．０〜５．０％ｗ／ｖ、約４．０〜５．０％ｗ／ｖ、約０．０００１〜２．０ｗ／ｖ％、約０．００５〜２．０％ｗ／ｖ、約０．０１〜２．０％ｗ／ｖ、約０．０５〜２．０％ｗ／ｖ、約０．１〜２．０％ｗ／ｖ、約０．５〜２．０％ｗ／ｖ、または約１．０〜２．０％ｗ／ｖであり得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子であり、その量は、約０．１〜５．０％ｗ／ｖ、例えば約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、または約２．０％ｗ／ｖである。
【０３５３】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の量は、約１〜２０．０％ｗ／ｖ、５〜２０．０％ｗ／ｖ、約７〜２０．０％ｗ／ｖ、約１０〜２０．０％ｗ／ｖ、約１２〜２０．０％ｗ／ｖ、１５〜２０．０％ｗ／ｖ、１７〜２０．０％ｗ／ｖ、約５〜２５．０％ｗ／ｖ、７〜２５．０％ｗ／ｖ、１０〜２５．０％ｗ／ｖ、１２〜２５．０％ｗ／ｖ、１５〜２５．０％ｗ／ｖ、１７〜２５．０％ｗ／ｖ、２０〜２５．０％ｗ／ｖ、または２２〜２５．０％ｗ／ｖ；５〜３５．０％ｗ／ｖ、７〜３５．０％ｗ／ｖ、１０〜３５．０％ｗ／ｖ、１２〜３５．０％ｗ／ｖ、１５〜３５．０％ｗ／ｖ、１７〜３５．０％ｗ／ｖ、２０〜３５．０％ｗ／ｖ、２２〜３５．０％ｗ／ｖ、２５〜３５．０％ｗ／ｖ、２７〜３５．０％ｗ／ｖ、３０〜３５．０％ｗ／ｖ、または３２〜３５．０％ｗ／ｖ；５〜４０．０％ｗ／ｖ、７〜４０．０％ｗ／ｖ、約１０〜４０．０％ｗ／ｖ、約１２〜４０．０％ｗ／ｖ、約１５〜４０．０％ｗ／ｖ、約１７〜４０．０％ｗ／ｖ、約２０〜４０．０％ｗ／ｖ、２２〜４０．０％ｗ／ｖ、２５〜４０．０％ｗ／ｖ、２７〜４０．０％ｗ／ｖ、３０〜４０．０％ｗ／ｖ、３３〜４０．０％ｗ／ｖ、３５〜４０．０％ｗ／ｖ、または３７〜４０．０％ｗ／ｖ；５〜５０．０％ｗ／ｖ、１０〜５０．０％ｗ／ｖ、１２〜５０．０％ｗ／ｖ、１５〜５０．０％ｗ／ｖ、２０〜５０．０％ｗ／ｖ、２２〜５０．０％ｗ／ｖ、２５〜５０．０％ｗ／ｖ、２７〜５０．０％ｗ／ｖ、３０〜５０．０％ｗ／ｖ、３２〜５０．０％ｗ／ｖ、３５〜５０．０％ｗ／ｖ、３７〜５０．０％ｗ／ｖ、４０〜５０．０％ｗ／ｖ、４２〜５０．０％ｗ／ｖ、４５〜５０．０％ｗ／ｖ、または４７〜５０．０％ｗ／ｖの範囲である。
【０３５４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の量は、約０．５％、約１．０％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％ｗ／ｖである。
【０３５５】
本明細書に開示の水性医薬製剤中のペプチド模倣大環状分子の濃度は、約１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。一部の実施形態では、製剤中のペプチド模倣大環状分子の量は、約１〜５ｍｇ／ｍＬ、約１〜１０ｍｇ／ｍＬ、約１〜１５ｍｇ／ｍＬ、約１〜２０ｍｇ／ｍＬ、約１〜２５ｍｇ／ｍＬ、約１〜３０ｍｇ／ｍＬ、約１〜３５ｍｇ／ｍＬ、約１〜４０ｍｇ／ｍＬ、約１〜４５ｍｇ／ｍＬ、約１〜５０ｍｇ／ｍＬ、約１〜６０ｍｇ／ｍＬ、約１〜７０ｍｇ／ｍＬ、約１〜８０ｍｇ／ｍＬ、約１〜９０ｍｇ／ｍＬ、約５〜１０ｍｇ／ｍＬ、約５〜１５ｍｇ／ｍＬ、約５〜２０ｍｇ／ｍＬ、約５〜２５ｍｇ／ｍＬ、約５〜３０ｍｇ／ｍＬ、約５〜３５ｍｇ／ｍＬ、約５〜４０ｍｇ／ｍＬ、約５〜４５ｍｇ／ｍＬ、約５〜５０ｍｇ／ｍＬ、約５〜６０ｍｇ／ｍＬ、約５〜７０ｍｇ／ｍＬ、約５〜８０ｍｇ／ｍＬ、約５〜９０ｍｇ／ｍＬ、約５〜１００ｍｇ／ｍＬ、約１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、約１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜２５ｍｇ／ｍＬ、約１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜３５ｍｇ／ｍＬ、約１０〜４０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜４５ｍｇ／ｍＬ、約１０〜５０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜６０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜７０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜８０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜１００ｍｇ／ｍＬ、約１５〜２０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜２５ｍｇ／ｍＬ、約１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜３５ｍｇ／ｍＬ、約１５〜４０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜４５ｍｇ／ｍＬ、約１５〜５０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜６０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜７０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜８０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜９０ｍｇ／ｍＬ、約１５〜１００ｍｇ／ｍＬ、約２０〜２５ｍｇ／ｍＬ、約２０〜３０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜３５ｍｇ／ｍＬ、約２０〜４０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜４５ｍｇ／ｍＬ、約２０〜５０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜６０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜７０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜８０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜１００ｍｇ／ｍＬ、約２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、約２５〜３５ｍｇ／ｍＬ、約２５〜４０ｍｇ／ｍＬ、約２５〜４５ｍｇ／ｍＬ、約２５〜５０ｍｇ／ｍＬ、約２５〜６０ｍｇ／ｍＬ、約２５〜７０ｍｇ／ｍＬ、約２５〜８０ｍｇ／ｍＬ、約２５〜９０ｍｇ／ｍＬ、約２５〜１００ｍｇ／ｍＬ、約３０〜３５ｍｇ／ｍＬ、約３０〜４０ｍｇ／ｍＬ、約３０〜４５ｍｇ／ｍＬ、約３０〜５０ｍｇ／ｍＬ、約３０〜６０ｍｇ／ｍＬ、約３０〜７０ｍｇ／ｍＬ、約３０〜８０ｍｇ／ｍＬ、約３０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、約３５〜４０ｍｇ／ｍＬ、約３５〜４５ｍｇ／ｍＬ、約３５〜５０ｍｇ／ｍＬ、約３５〜６０ｍｇ／ｍＬ、約３５〜７０ｍｇ／ｍＬ、約３５〜８０ｍｇ／ｍＬ、約３５〜９０ｍｇ／ｍＬ、約３５〜１００ｍｇ／ｍＬ、約４０〜４５ｍｇ／ｍＬ、約４０〜５０ｍｇ／ｍＬ、約４０〜６０ｍｇ／ｍＬ、約４０〜７０ｍｇ／ｍＬ、約４０〜８０ｍｇ／ｍＬ、約４０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約４５〜５０ｍｇ／ｍＬ、約４５〜６０ｍｇ／ｍＬ、約４５〜７０ｍｇ／ｍＬ、約４５〜８０ｍｇ／ｍＬ、約４５〜９０ｍｇ／ｍＬ、約４０〜１００ｍｇ／ｍＬ、約５０〜６０ｍｇ／ｍＬ、約５０〜７０ｍｇ／ｍＬ、約５０〜８０ｍｇ／ｍＬ、約５０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約５０〜１００ｍｇ／ｍＬ、約６０〜７０ｍｇ／ｍＬ、約６０〜８０ｍｇ／ｍＬ、約６０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約６０〜１００ｍｇ／ｍＬ、約７０〜８０ｍｇ／ｍＬ、約７０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約７０〜１００ｍｇ／ｍＬ、約８０〜９０ｍｇ／ｍＬ、約８０〜１００ｍｇ／ｍＬまたは約９０〜１００ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、本開示の製剤中のペプチド模倣大環状分子の量は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬであり得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の量は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子であり、その量は、約１〜２０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１．０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬである。
【０３５６】
一部の実施形態では、水溶液は、緩衝剤をさらに含む。このような実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤を作製する方法は、少なくとも１種の緩衝剤を水性賦形剤に溶解させるステップ、および少なくとも１つのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を添加するステップを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は一度に添加される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、上記の期間にわたってゆっくり添加される。上記の通り、該方法は、ペプチド混合物を、少しの追加時間にわたって撹拌するステップをさらに含むことができる。
【０３５７】
緩衝溶液の濃度は、約０．０１〜１００ｍＭであり得る。一部の実施形態では、緩衝溶液の濃度は、少なくとも０．１ｍＭ、１ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭである。一部の実施形態では、緩衝溶液の濃度は、最大で０．１ｍＭ、１ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭである。一部の実施形態では、緩衝剤の濃度は、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３４ｍＭ、３５ｍＭ、３６ｍＭ、３７ｍＭ、３８ｍＭ、３９ｍＭ、４０ｍＭ、４１ｍＭ、４２ｍＭ、４３ｍＭ、４４ｍＭ、４５ｍＭ、４６ｍＭ、４７ｍＭ、４８ｍＭ、４９ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、または１００ｍＭである。
【０３５８】
該方法は、製剤のｐＨを維持するステップをさらに含むことができる。例えば、反応媒体のｐＨを維持すると同時にペプチド模倣大環状分子をそれに添加し、かつ／または溶解させる。ｐＨは、ｐＨ調整剤を添加することによって維持され得る。上で記載され、本開示を通して記載されている任意の適切なｐＨ調整剤を使用することができる。
【０３５９】
本明細書に開示の方法に含まれ得る適切なｐＨ調整剤の非限定的な例は、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、またはそれらの混合物である。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸である。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムである。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、リン酸である。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、乳酸である。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、酒石酸である。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、酒石酸である。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、コハク酸である。一実施形態では、緩衝剤は、リン酸バッファであり、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムである。例えば、緩衝剤は、ＮａＨ２ＰＯ４であってよく、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであってよく、または緩衝剤は、Ｎａ２ＨＰＯ４であってよく、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであってよく、他の緩衝剤は、ＮａＨ２ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４の混合物であってよく、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであってよく、または緩衝剤は、ＫＨ２ＰＯ４であってよく、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであってよく、または緩衝剤は、Ｋ２ＨＰＯ４であってよく、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであってよく、または緩衝剤は、ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４の混合物であってよく、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであってよい。
【０３６０】
一部の実施形態では、水性医薬製剤に添加されるｐＨ調整剤の量は、約０．００１〜１％ｗ／ｖの範囲である。例えば、一部の実施形態では、存在するｐＨ調整剤の量は、０．０１〜０．１％ｗ／ｖ、０．１〜１％ｗ／ｖ、０．００５〜１％ｗ／ｖ、０．０５〜１％ｗ／ｖ、０．５〜１％ｗ／ｖ、０．００１〜０．５％ｗ／ｖ、０．０１〜０．５％ｗ／ｖ、０．１〜０．５％ｗ／ｖ、０．００１〜０．１％ｗ／ｖ、または０．０１〜０．１ｖｖの範囲である。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、約０．０１〜０．１％ｗ／ｖの範囲である。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、少なくとも０．０１％ｗ／ｖ、０．０２％ｗ／ｖ、０．０３％ｗ／ｖ、０．０４％ｗ／ｖ、０．０５％ｗ／ｖ、０．０６％ｗ／ｖ、０．０７％ｗ／ｖ、０．０８％ｗ／ｖ、０．０９％ｗ／ｖ、または０．１％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、最大で０．１％ｗ／ｖ、０．０９％ｗ／ｖ、０．０８％ｗ／ｖ、０．０７％ｗ／ｖ、０．０６％ｗ／ｖ、０．０５％ｗ／ｖ、０．０４％ｗ／ｖ、０．０３％ｗ／ｖ、０．０２％ｗ／ｖ、０．０１％ｗ／ｖである。
【０３６１】
一部の実施形態では、水性医薬製剤に添加されるｐＨ調整剤の量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲である。例えば、一部の実施形態では、存在するｐＨ調整剤の量は、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、０．１〜５０ｍｇ／ｍＬ、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜１００ｍｇ／ｍＬ、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、または１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、約１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、または１０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、最大で１０ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中に存在するｐＨ調整剤の量は、製剤の約５ｍｇ／ｍＬである。
【０３６２】
一部の実施形態では、水溶液は、安定剤を含む。このような実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤を作製する方法は、少なくとも１種の安定剤を少なくとも１種の水性賦形剤に溶解させるステップ、および少なくとも１つのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を添加するステップを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、一度に添加される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、上記の期間にわたってゆっくり添加される。上記の通り、該方法は、ペプチド混合物を、少しの追加時間にわたって撹拌するステップをさらに含むことができる。
【０３６３】
製剤中の安定剤の量は、約０．００１〜１％ｗ／ｖの範囲、例えば約０．００１〜０．０１％、約０．００１〜０．１％ｗ／ｖ、約０．００１〜０．５％ｗ／ｖ、約０．０１〜０．１％ｗ／ｖ、約０．０１〜０．５％ｗ／ｖ、約０．０１〜０．１％ｗ／ｖ、約０．１〜０．５％ｗ／ｖまたは約０．５〜１％ｗ／ｖの範囲であり得る。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０１〜０．１％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、安定剤の量は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ、約０．０９％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、安定剤の量は、最大で約０．１％ｗ／ｖ、約０．０９％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ、約０．０９％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０１％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０２％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０３％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０４％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０５％ｗ／ｖである。
【０３６４】
一部の実施形態では、安定剤の量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬである。例えば、一部の実施形態では、安定剤の量は、約０．０１〜５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１〜１ｍｇ／ｍＬ、約０．０１〜０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜５ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬ、約１〜１０ｍｇ／ｍＬ、または約１〜５ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【０３６５】
一部の実施形態では、安定剤の量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８％ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、安定剤の量は、最大で約１ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、または約０．１ｍｇ／ｍＬである。
【０３６６】
一部の実施形態では、安定剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．２ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．３ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．４ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、製剤中の安定剤の量は、約０．５ｍｇ／ｍＬである。
【０３６７】
一部の実施形態では、水溶液は、緩衝剤と安定剤の両方を含む。このような実施形態では、本明細書に開示の水性医薬製剤を作製する方法は、少なくとも１種の安定剤および少なくとも１種の緩衝剤を水性賦形剤に溶解させるステップ、および少なくとも１つのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を添加するステップを含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、一度に添加される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、上記の期間にわたってゆっくり添加される。上記の通り、該方法は、ペプチド混合物を、少しの追加時間にわたって撹拌するステップをさらに含むことができる。
【０３６８】
いくつかの例では、本明細書に開示の水性医薬製剤を作製する方法は、少なくとも１種の緩衝剤、少なくとも１種の張度調整剤および少なくとも１種の安定剤を少なくとも１種の水性賦形剤に溶解させるステップ、および少なくとも１つのペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を添加するステップを含む。一部の実施形態では、緩衝剤、張度調整剤および安定化剤は、この順序で水性賦形剤に溶解させられる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、一度に添加される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、上記の期間にわたってゆっくり添加される。
【０３６９】
本明細書に開示の水性医薬製剤中の張度調整剤の量は、約０．００１〜５０％ｗ／ｖ、例えば約０．００１〜０．１％ｗ／ｖ、約０．００１〜１．０％ｗ／ｖ、約０．００１〜１０％ｗ／ｖ、約１〜１０％ｗ／ｖ、約１〜２０％ｗ／ｖ、約１〜３０％ｗ／ｖ、約１〜４０％ｗ／ｖ、約１〜５０％ｗ／ｖ、約５〜１０％ｗ／ｖ、約５〜２０％ｗ／ｖ、約５〜３０％ｗ／ｖ、約５〜４０％ｗ／ｖ、約５〜５０％ｗ／ｖ、約１０〜２０％ｗ／ｖ、約１０〜３０％ｗ／ｖ、約１０〜４０％ｗ／ｖ、約１０〜５０％ｗ／ｖ、約１５〜２０％ｗ／ｖ、約１５〜３０％ｗ／ｖ、約１５〜４０％ｗ／ｖ、約１５〜５０％ｗ／ｖ、約２０〜３０％ｗ／ｖ、約２０〜４０％ｗ／ｖ、約２０〜５０％ｗ／ｖ、約２５〜３０％ｗ／ｖ、約２５〜４０％ｗ／ｖ、約２５〜５０％ｗ／ｖ、約３０〜４０％ｗ／ｖ、約３０〜５０％ｗ／ｖ、約３５〜４０％ｗ／ｖ、約３５〜５０％ｗ／ｖ、約４０〜５０％ｗ／ｖ、または約４５〜５０％ｗ／ｖの範囲であり得る。一部の実施形態では、張度調整剤の量は、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、または約１０％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、張度調整剤の量は、約７％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、張度調整剤の量は、約８％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、張度調整剤の量は、約９％ｗ／ｖである。一部の実施形態では、張度調整剤の量は、約１０％ｗ／ｖである。
【０３７０】
張度調整剤の濃度は、約１〜５００ｍｇ／ｍＬの範囲で変わり得る。例えば、本明細書に開示の水性医薬製剤における張度調整剤の濃度は、約１〜４００ｍｇ／ｍＬ、１〜３００ｍｇ／ｍＬ、１〜２００ｍｇ／ｍＬ、１〜１００ｍｇ／ｍＬ、１０〜５００ｍｇ／ｍＬ、１０〜４００ｍｇ／ｍＬ、１０〜３００ｍｇ／ｍＬ、１０〜２００ｍｇ／ｍＬ、１０〜１００ｍｇ／ｍＬ、２０〜５００ｍｇ／ｍＬ、２０〜４００ｍｇ／ｍＬ、２０〜３００ｍｇ／ｍＬ、２０〜２００ｍｇ／ｍＬ、２０〜１００ｍｇ／ｍＬ、３０〜５００ｍｇ／ｍＬ、３０〜４００ｍｇ／ｍＬ、３０〜３００ｍｇ／ｍＬ、３０〜２００ｍｇ／ｍＬ、３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、４０〜５００ｍｇ／ｍＬ、４０〜４００ｍｇ／ｍＬ、４０〜３００ｍｇ／ｍＬ、４０〜２００ｍｇ／ｍＬ、４０〜１００ｍｇ／ｍＬ、５０〜５００ｍｇ／ｍＬ、５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、５０〜２００ｍｇ／ｍＬ、５０〜１００ｍｇ／ｍＬ、６０〜５００ｍｇ／ｍＬ、６０〜４００ｍｇ／ｍＬ、６０〜３０ｍｇ／ｍＬ、６０〜２００ｍｇ／ｍＬ、６０〜１００ｍｇ／ｍＬ、７０〜５００ｍｇ／ｍＬ、７０〜４００ｍｇ／ｍＬ、７０〜３００ｍｇ／ｍＬ、７０〜２００ｍｇ／ｍＬ、７０〜１００ｍｇ／ｍＬ、８０〜５００ｍｇ／ｍＬ、８０〜４００ｍｇ／ｍＬ、８０〜３００ｍｇ／ｍＬ、８０〜２００ｍｇ／ｍＬ、８０〜２００ｍｇ／ｍＬ、９０〜５００ｍｇ／ｍＬ、９０〜４００ｍｇ／ｍＬ、９０〜３００ｍｇ／ｍＬ、９０〜２００ｍｇ／ｍＬ、９０〜１００ｍｇ／ｍＬ、１００〜５００ｍｇ／ｍＬ、１００〜４００ｍｇ／ｍＬ、１００〜３００ｍｇ／ｍＬ、１００〜２００ｍｇ／ｍＬ、２００〜５００ｍｇ／ｍＬ、２００〜４００ｍｇ／ｍＬ、２００〜３００ｍｇ／ｍＬ、３００〜５００ｍｇ／ｍＬ、３００〜４００ｍｇ／ｍＬまたは４００〜５００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。一部の実施形態では、張度調整剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、張度調整剤の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、張度調整剤の濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、張度調整剤の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、張度調整剤は、トレハロース（例えば、Ｄ−トレハロース）であり、その濃度は、約８０ｍｇ／ｍＬである。
【０３７１】
一部の実施形態では、張度調整剤の濃度は、約１００〜５００ｍＭである。例えば、本明細書に開示の水性医薬製剤における張度調整剤の濃度は、１００〜４００ｍＭ、１００〜３００ｍＭ、１００〜２００ｍＭ、２００〜５００ｍＭ、２００〜４００ｍＭ、２００〜３００ｍＭ、３００〜５００ｍＭ、３００〜４００ｍＭまたは４００〜５００ｍＭであり得る。一部の実施形態では、張度調整剤の濃度は、約２００〜３００ｍＭ、例えば２１０〜３００ｍＭ、２２０〜３００ｍＭ、２３０〜３００ｍＭ、２４０〜３００ｍＭ、２５０〜３００ｍＭ、２６０〜３００ｍＭ、２７０〜３００ｍＭ、２８０〜３００ｍＭ、２９０〜３００ｍＭ、２００〜２９０ｍＭ、２１０〜２９０ｍＭ、２２０〜２９０ｍＭ、２３０〜２９０ｍＭ、２４０〜２９０ｍＭ、２５０〜２９０ｍＭ、２６０〜２９０ｍＭ、２７０〜２９０ｍＭ、２８０〜２９０ｍＭ、２００〜２８０ｍＭ、２１０〜２８０ｍＭ、２２０〜２８０ｍＭ、２３０〜２８０ｍＭ、２４０〜２８０ｍＭ、２５０〜２８０ｍＭ、２６０〜２８０ｍＭ、２７０〜２８０ｍＭ、２００〜２７０ｍＭ、２１０〜２７０ｍＭ、２２０〜２７０ｍＭ、２３０〜２７０ｍＭ、２４０〜２７０ｍＭ、２５０〜２７０ｍＭ、２６０〜２７０ｍＭ、２００〜２６０ｍＭ、２１０〜２６０ｍＭ、２２０〜２６０ｍＭ、２３０〜２６０ｍＭ、２４０〜２６０ｍＭ、２５０〜２６０ｍＭ、２００〜２５０ｍＭ、２１０〜２５０ｍＭ、２２０〜２５０ｍＭ、２３０〜２５０ｍＭ、２４０〜２５０ｍＭ、２００〜２４０ｍＭ、２１０〜２４０ｍＭ、２２０〜２４０ｍＭ、２３０〜２４０ｍＭ、２００〜２３０ｍＭ、２１０〜２３０ｍＭ、２２０〜２３０ｍＭ、２００〜２２０ｍＭ、２１０〜２２０ｍＭ、または２１０〜２２０ｍＭである。一部の実施形態では、張度調整剤の濃度は、約２２０〜２６０ｍＭ、例えば約２２０ｍＭ、２３０ｍＭ、２４０ｍＭ、２５０ｍＭ、または２６０ｍＭである。
【０３７２】
本明細書に記載の方法は、１種または複数種の任意選択の添加剤および／または成分の添加、例えば１種または複数種の抗酸化剤、抗微生物剤、界面活性剤、潤滑剤、増粘剤、保存剤、キレート剤の添加をさらに含むことができる。
【０３７３】
一部の実施形態では、使用される抗酸化剤の量は、約０．００１〜５％ｗ／ｖ、例えば約０．００１〜４．５％、０．００１〜４％、０．００１〜３％、０．００１〜２％、０．００２〜１％、０．００１〜０．５％、または０．００１〜０．０５％ｗ／ｖの範囲である。一部の実施形態では、使用される抗酸化剤の量は、約０．００１〜約０．５％、約０．１〜約０．５％、約０．２〜約０．５％、約０．３〜約０．５％、約０．４〜約０．５％、約０．０１〜約０．４％、約０．１〜約０．４％、約０．２〜約０．４％、約０．３〜約０．４％、約０．０１〜約０．３％、約０．１〜約０．３％、約０．２〜約０．３％、約０．０１〜約０．２％、約０．１〜約０．２％、または約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖの範囲である。
【０３７４】
このような抗微生物剤は、約０．００５〜０．５％ｗ／ｖ、例えば約０．００１〜０．０１％ｗ／ｖ、約０．０１〜０．１％ｗ／ｖ、約０．１〜０．５％ｗ／ｖまたは約０．０１〜０．０５％ｗ／ｖのレベルで用いることができる。
【０３７５】
本明細書に記載の方法は、適切なプロセス、例えば遠心分離または濾過によって、ペプチド模倣製剤をプレ濾過するステップおよび／または清澄化するステップをさらに含むことができる。濾過は、任意の適切な手段、例えばデプスフィルター媒体またはメンブレンフィルターによって行うことができる。一部の実施形態では、濾過は、０．２２マイクロメータのフィルターによることができる。
【０３７６】
該方法は、任意選択で水性医薬製剤の滅菌を含むことができる。滅菌は、任意の適切な技術によって実施され得る。例えば、適切な滅菌方法は、滅菌濾過、化学的濾過、照射熱濾過、および水性医薬製剤への化学的殺菌剤の添加の１つまたは複数を含み得る。いくつかの例では、製剤は、湿熱滅菌によって滅菌される。いくつかの例では、製剤は、乾熱滅菌によって滅菌される。いくつかの例では、製剤は、化学冷却滅菌によって滅菌される。いくつかの例では、製剤は、放射線滅菌によって滅菌される。いくつかの例では、製剤は、濾過によって滅菌される。いくつかの例では、製剤は、適切なミクロン滅菌グレードフィルターを使用する濾過によって滅菌される。濾過は、任意の適切な手段、例えばセルロースベースのフィルター、セルロースエステル（ＭＣＥ）フィルター、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルター、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルター、またはポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターによって実施され得る。一部の実施形態では、ＰＶＤＦフィルターが使用される。任意の適切なミクロンサイズのフィルターを使用することができる。一部の実施形態では、フィルターサイズは、０．００１〜０．５マイクロメータ、例えば０．００１〜０．０１マイクロメータ、０．０１〜０．１マイクロメータ、０．１〜０．２マイクロメータ、０．２〜０．３マイクロメータ、０．３〜０．４３マイクロメータまたは０．４〜０．５マイクロメータであり得る。一部の実施形態では、０．２２マイクロメータのフィルターが使用される。一部の実施形態では、０．２２マイクロメータのＰＶＤＦフィルターが使用される。
【０３７７】
水性医薬製剤は、直接投与に適した形態であってよく、または患者に投与されるものと比較して希釈が必要な濃縮形態であってよい。例えば、本開示に記載の水性医薬製剤は、任意のさらなる希釈または再構成なしに直接投与するのに適した形態であり得る。製剤は、最終濃度を得るために、投与前に適切な水性賦形剤（複数可）で希釈または再構成することができる。賦形剤は、注射液または注入液であり得る。注射液または注入液の例として、ＷＦＩ（注射用静菌水）、ＳＷＦＩ（注射用滅菌水）、Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース）、ＤｌＯＷ（水中１０％デキストロース）、Ｄ５ＬＲ（乳酸リンガー溶液中デキストロース）、Ｄ５１／４Ｓ（１／４強度の食塩水中５％デキストロース（５％デキストロースおよび０．２２％塩化ナトリウム注射液））、Ｄ５１／２Ｓ（１／２強度の食塩水中５％デキストロース（５％デキストロースおよび０．４５％塩化ナトリウム注射液））、Ｄ５ＮＳ（ノーマルセーライン中５％デキストロース（５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液））、Ｄ５Ｒ（リンガー注射液中５％デキストロース）、ＤＩＯＮＳ（ノーマルセーライン中１０％デキストロース（１０％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液））、ＩＳｌＯＷ（食塩水中１０％転化糖（０．９％塩化ナトリウム注射液中１０％転化糖））、ＬＲ（乳酸リンゲル注射液）、Ｐｒ（タンパク質加水分解物注射液）、Ｒ（リンガー注射液）、ＮＳ塩化ナトリウム０．９％（ノーマルセーライン）、ＳＯＤ  ＣＬ５（５％塩化ナトリウム（５％塩化ナトリウム注射液）、およびＳｏｄ  Ｌａｃ（乳酸ナトリウム、１／６Ｍｏｌａｒ（Ｍ／６乳酸ナトリウム注射液））が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの例では、製剤は、０．９％塩化ナトリウム、水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）、ノーマルセーライン中５％デキストロース（Ｄ５ＮＳ）、半量のノーマルセーライン中５デキストロース（Ｄ５  １／２ＮＳ）、乳酸リンゲル注射液またはそれらの混合物で希釈することができる。希釈／再構成は、投与の直前に実施することができる。いくつかの場合には、希釈／再構成は、投与の少し前に実施することができる。いくつかの場合には、希釈は、被験体に投与する最大１分前、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、６０分前、９０分前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、１８時間前、１９時間前、２０時間前、２１時間前、２２時間前、２３時間前、または２４時間前に実施される。いくつかの例では、再構成され希釈された溶液は、再構成および／または希釈して１〜１０時間、２〜８時間、３〜７時間、４〜６時間以内に使用される。いくつかの例では、製剤は、投与する１日よりも前、２日よりも前、３日よりも前、４日よりも前、５日よりも前、６日よりも前、１週間よりも前に希釈／再構成される。
【０３７８】
図１は、本開示に従う例示的な水性製剤を製造するプロセスを図示する。
【０３７９】
純度、安定性および分解
本開示の製剤は、低エンドトキシン濃度によって特徴付けることができる。一部の実施形態では、製剤は、約１００ＥＵ／ｍＬ未満、例えば、約９０ＥＵ／ｍＬ、８０ＥＵ／ｍＬ、７０ＥＵ／ｍＬ、６０ＥＵ／ｍＬ、５０ＥＵ／ｍＬ、４０ＥＵ／ｍＬ、３０ＥＵ／ｍＬ、２０ＥＵ／ｍＬ、１０ＥＵ／ｍＬ、５ＥＵ／ｍＬ、１ＥＵ／ｍＬ、０．５ＥＵ／ｍＬ、０．２ＥＵ／ｍＬ、０．１ＥＵ／ｍＬ、０．０５ＥＵ／ｍＬ、０．０１ＥＵ／ｍＬ、０．００５ＥＵ／ｍＬ、または０．００１ＥＵ／ｍＬ未満のエンドトキシン濃度を有することができる。一部の実施形態では、エンドトキシン濃度は、０．１〜１０ＥＵ／ｍＬ、例えば約０．１〜１ＥＵ／ｍＬ、０．１〜２ＥＵ／ｍＬ、０．１〜３ＥＵ／ｍＬ、０．１〜４ＥＵ／ｍＬ、０．１〜５ＥＵ／ｍＬ、０．１〜６ＥＵ／ｍＬ、０．１〜７ＥＵ／ｍＬ、０．１〜８ＥＵ／ｍＬ、０．１〜９ＥＵ／ｍＬ、１〜２ＥＵ／ｍＬ、１〜３ＥＵ／ｍＬ、１〜４ＥＵ／ｍＬ、１〜５ＥＵ／ｍＬ、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、２〜３ＥＵ／ｍＬ、２〜４ＥＵ／ｍＬ、２〜５ＥＵ／ｍＬ、２〜６、２〜７、２〜８、２〜９、２〜１０、３〜４ＥＵ／ｍＬ、３〜５ＥＵ／ｍＬ、３〜６ＥＵ／ｍＬ、３〜７ＥＵ／ｍＬ、３〜８ＥＵ／ｍＬ、３〜９ＥＵ／ｍＬ、３〜１０ＥＵ／ｍＬ、４〜５ＥＵ／ｍＬ、４〜６ＥＵ／ｍＬ、４〜７ＥＵ／ｍＬ、４〜８ＥＵ／ｍＬ、４〜９ＥＵ／ｍＬ、４〜１０ＥＵ／ｍＬ、５〜６ＥＵ／ｍＬ、５〜７ＥＵ／ｍＬ、５〜８ＥＵ／ｍＬ、５〜９ＥＵ／ｍＬ、５〜１０ＥＵ／ｍＬ、６〜７ＥＵ／ｍＬ、６〜８ＥＵ／ｍＬ、６〜９ＥＵ／ｍＬ、６〜１０ＥＵ／ｍＬ、７〜８ＥＵ／ｍＬ、７〜９ＥＵ／ｍＬ、７〜１０ＥＵ／ｍＬ、８〜９ＥＵ／ｍＬ、８〜１０ＥＵ／ｍＬ、または９〜１０ＥＵ／ｍＬである。
【０３８０】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、本質的に微粒子を含まない溶液である。一部の実施形態では、製剤は、約１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍ、８μｍ、９μｍ、１０μｍ、１１μｍ、１２μｍ、１３μｍ、１４μｍ、１５μｍ、１６μｍ、１７μｍ、１８μｍ、１９μｍ、２０μｍ、２１μｍ、２２μｍ、２３μｍ、２４μｍ、２５μｍ、２６μｍ、２７μｍ、２８μｍ、２９μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ超、またはそれを超えるサイズの粒子を本質的に含まない。
【０３８１】
一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり１０μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で約１個、約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約７個、約８個、約９個、約１０個、約１１個、約１２個、約１３個、約１４個、約１５個、約１６個、約１７個、約１８個、約１９個、約２０個、約２１個、約２２個、約２３個、約２４個、約２５個、約２６個、約２７個、約２８個、約２９個、約３０個、約５０個、約１００個、約２００個、約３００個、約４００個、約５００個、約６００個、約７００個、約８００個、約９００個、約１，０００個、約１，１００個、約１，２００個、約１，３００個、約１，４００個、約１，５００個、約１，６００個、約１，７００個、約１，８００個、約１，９００個、約２，０００個、約２，２００個、約２，４００個、約２，６００個、約２，８００個、約３，０００個、約３，５００個、約４，０００個、約４，５００個、約５，０００個、約５，５００個、約６，０００個、約６，５００個、約７，０００個、約８，０００個、約８，５００個、約９，０００個、約９，５００個、または約１０，０００個の粒子を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、１０μｍまたはそれを超えるサイズの粒子を本質的に含まない。一部の実施形態では、本開示の製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり１０μｍまたはそれを超えるサイズの５００個未満の粒子を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり１０μｍまたはそれを超えるサイズの１０００個未満の粒子を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり１０μｍまたはそれを超えるサイズの１２００個未満の粒子を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり１０μｍまたはそれを超えるサイズの１，０００〜１，２００個未満の粒子を含む。
【０３８２】
一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で約１個、約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約７個、約８個、約９個、約１０個、約１１個、約１２個、約１３個、約１４個、約１５個、約１６個、約１７個、約１８個、約１９個、約２０個、約２１個、約２２個、約２３個、約２４個、約２５個、約２６個、約２７個、約２８個、約２９個、約３０個、約５０個、約６０個、約７０個、約８０個、約９０個、約１００個、約１１０個、約１２０個、約１３０個、約１４０個、約１５０個、約２００個、約３００個、約４００個、約５００個、約６００個、約７００個、約８００個、約９００個、約１，０００個、約１，１００個、約１，２００個、約１，３００個、約１，４００個、約１，５００個、約１，６００個、約１，７００個、約１，８００個、約１，９００個、約２，０００個、約２，５００個、約３，０００個、約３，５００個、約４，０００個、約４，５００個、約５，０００個、約５，５００個、または約６，０００個の粒子を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、２５μｍまたはそれを超えるサイズの粒子を本質的に含まない。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で５０個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で１００個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で１２０個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの約１００〜１２０個の粒子を含む。
【０３８３】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、５０μｍまたはそれを超えるサイズの粒子を本質的に含まない。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で１個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で２個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で３個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬまたは５ｍＬ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、約１〜５個の粒子を含む。一部の実施形態では、本開示の製剤は、５０μｍまたはそれを超えるサイズの粒子を本質的に含まない。一部の実施形態では、製剤は、容器１つ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で１個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、容器１つ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で２個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、容器１つ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、最大で３個の粒子を含む。一部の実施形態では、製剤は、容器１つ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの約１〜５個の粒子を含む。
【０３８４】
一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬ当たり１０μｍまたはそれを超えるサイズの、０〜１００００個、１００〜１０，０００個、５００〜１０，０００個、１，０００〜１０，０００個、１，５００〜１０，０００個、２，０００〜１０，０００個、２，５００〜１０，０００個、３，０００〜１０，０００個、３，５００〜１０，０００個、４，０００〜１０，０００個、４，５００〜１０，０００個、５，０００〜１０，０００個、５，５００〜１０，０００個、６，０００〜１０，０００個、６，５００〜１０，０００個、７，０００〜１０，０００個、７，５００〜１０，０００個、８，０００〜１０，０００個、８，５００〜１０，０００個、９，０００〜１０，０００個、または９，５００〜１０，０００個の粒子を含む。
【０３８５】
一部の実施形態では、製剤は、製剤５ｍＬ当たり１０μｍまたはそれを超えるサイズの、０〜１００００個、１００〜１０，０００個、５００〜１０，０００個、１，０００〜１０，０００個、１，５００〜１０，０００個、２，０００〜１０，０００個、２，５００〜１０，０００個、３，０００〜１０，０００個、３，５００〜１０，０００個、４，０００〜１０，０００個、４，５００〜１０，０００個、５，０００〜１０，０００個、５，５００〜１０，０００個、６，０００〜１０，０００個、６，５００〜１０，０００個、７，０００〜１０，０００個、７，５００〜１０，０００個、８，０００〜１０，０００個、８，５００〜１０，０００個、９，０００〜１０，０００個、または９，５００〜１０，０００個の粒子を含む。
【０３８６】
一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの、０〜１００００個、１００〜１０，０００個、５００〜１０，０００個、１，０００〜１０，０００個、１，５００〜１０，０００個、２，０００〜１０，０００個、２，５００〜１０，０００個、３，０００〜１０，０００個、３，５００〜１０，０００個、４，０００〜１０，０００個、４，５００〜１０，０００個、５，０００〜１０，０００個、５，５００〜１０，０００個、６，０００〜１０，０００個、６，５００〜１０，０００個、７，０００〜１０，０００個、７，５００〜１０，０００個、８，０００〜１０，０００個、８，５００〜１０，０００個、９，０００〜１０，０００個、または９，５００〜１０，０００個の粒子を含む。
【０３８７】
一部の実施形態では、製剤は、製剤５ｍＬ当たり２５μｍまたはそれを超えるサイズの、０〜１００００個、１００〜１０，０００個、５００〜１０，０００個、１，０００〜１０，０００個、１，５００〜１０，０００個、２，０００〜１０，０００個、２，５００〜１０，０００個、３，０００〜１０，０００個、３，５００〜１０，０００個、４，０００〜１０，０００個、４，５００〜１０，０００個、５，０００〜１０，０００個、５，５００〜１０，０００個、６，０００〜１０，０００個、６，５００〜１０，０００個、７，０００〜１０，０００個、７，５００〜１０，０００個、８，０００〜１０，０００個、８，５００〜１０，０００個、９，０００〜１０，０００個、または９，５００〜１０，０００個の粒子を含む。
【０３８８】
一部の実施形態では、製剤は、製剤１ｍＬ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、０〜１００００個、１００〜１０，０００個、５００〜１０，０００個、１，０００〜１０，０００個、１，５００〜１０，０００個、２，０００〜１０，０００個、２，５００〜１０，０００個、３，０００〜１０，０００個、３，５００〜１０，０００個、４，０００〜１０，０００個、４，５００〜１０，０００個、５，０００〜１０，０００個、５，５００〜１０，０００個、６，０００〜１０，０００個、６，５００〜１０，０００個、７，０００〜１０，０００個、７，５００〜１０，０００個、８，０００〜１０，０００個、８，５００〜１０，０００個、９，０００〜１０，０００個、または９，５００〜１０，０００個の粒子を含む。
【０３８９】
一部の実施形態では、製剤は、製剤５ｍＬ当たり５０μｍまたはそれを超えるサイズの、０〜１００００個、１００〜１０，０００個、５００〜１０，０００個、１，０００〜１０，０００個、１，５００〜１０，０００個、２，０００〜１０，０００個、２，５００〜１０，０００個、３，０００〜１０，０００個、３，５００〜１０，０００個、４，０００〜１０，０００個、４，５００〜１０，０００個、５，０００〜１０，０００個、５，５００〜１０，０００個、６，０００〜１０，０００個、６，５００〜１０，０００個、７，０００〜１０，０００個、７，５００〜１０，０００個、８，０００〜１０，０００個、８，５００〜１０，０００個、９，０００〜１０，０００個、または９，５００〜１０，０００個の粒子を含む。
【０３９０】
一部の実施形態では、本開示の製剤は、単一または複数の凍結融解事象に曝露した後、安定なままであり得る。本開示の製剤はまた、ある場所から別の場所に製品を輸送する際に遭遇すると予測され得るものなどの物理的振動に曝露された後も安定なままであり得る。安定性は、沈殿物の形成の目視検査、ストレス条件に曝露された後に溶液に残るペプチド模倣大環状分子の百分率の分析（例えば、サイズ排除ＨＰＬＣによる）、またはペプチド模倣大環状分子の化学的バリアントおよび／もしくは分解生成物の形成の分析（例えば、アニオン交換または逆相ＨＰＬＣ分析による）を含むいくつかの異なる方式のいずれか１つによって測定され得る。本開示の一部の実施形態では、少なくとも１つの凍結融解事象後に、製剤中に肉眼で見える沈殿物は形成されない。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも３つの凍結融解事象後に安定なままである。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも６つの凍結融解事象後に安定なままである。一部の実施形態では、少なくとも１つの凍結融解事象後に、ペプチド模倣大環状分子の少なくとも８０、８５、９０％、９５％、９６％、９７５、９８％、または９９％が、製剤中に残存する。
【０３９１】
一部の実施形態では、本開示の製剤中に形成されるすべてのペプチド模倣物の分解生成物は、４０℃の温度で１カ月の期間保存しても、１．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、形成される式１の化合物のすべての分解生成物は、１カ月の期間にわたって４０℃の温度で保存しても、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、または約０．１％未満である。
【０３９２】
一部の実施形態では、本開示の製剤中に形成されるすべてのペプチド模倣物の分解生成物は、４０℃の温度で約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月  約６カ月の期間保存しても、１．０％未満である。
【０３９３】
一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、０．００１％、０．０１％、０．１％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、または１０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、１．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、３．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５．０％未満である。
【０３９４】
一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、−２０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても０．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、−２０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、−２０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、−２０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、−２０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、−２０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても３．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、−２０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても５．０％未満である。
【０３９５】
一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても０．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても３．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても５．０％未満である。
【０３９６】
一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても０．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても３．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、２５℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても５．０％未満である。
【０３９７】
一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても０．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても１．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても２．５％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても３．０％未満である。一部のさらなる実施形態では、任意の保存温度における製剤中の任意の単一不純物の量は、４０℃の温度で０カ月、０．５カ月、１．０カ月、１．５カ月、２．０カ月、２．５カ月、３．０カ月、３．５カ月、４．０カ月、４．５カ月、５．０カ月、５．５カ月、６．０カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、またはそれを超える期間保存しても５．０％未満である。
【０３９８】
いくつかの場合には、薬学的に許容される製剤は、有効期限が約１〜５年である。いくつかの場合には、製剤は、有効期限が約１、２、３または４年である。いくつかの場合には、製剤は、有効期限が５年超である。いくつかの場合には、製剤は、有効期限が１年未満である。いくつかの場合には、製剤は、有効期限が１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、または１１カ月である。
【０３９９】
いくつかの場合には、生成物の有効期限におけるペプチド模倣物の分解生成物の総量は、０．１〜１０％の範囲である。いくつかの場合には、有効期限におけるすべての分解生成物は、約０．０１〜１％、約０．０１〜２％、約０．０１〜３％、約０．０１〜４％、約０．０１〜５％、約０．０１〜６％、約０．０１〜７％、約０．０１〜８％、または約０．０１〜９％、約１〜２％、約１〜３％、約１〜４％、約１〜５％、約１〜６％、約１〜７％、約１〜８％、約１〜９％、約２〜３％、約３〜４％、約２〜５％、約２〜６％、約２〜７％、約２〜８％、約２〜９％、約３〜４％、約３〜５％、約３〜６％、約３〜７％、約３〜８％、約３〜９％、約３〜１０％、約４〜５％、約４〜６％、約４〜７％、約４〜８％、約４〜９％、約４〜１０％、約５〜６％、約５〜７％、約５〜８％、約５〜９％、約５〜１０％、約６〜７％、約６〜８％、約６〜９％、約６〜１０％、約７〜８％、約７〜９％、約７〜１０％、約８〜９％、約８〜１０％または約９〜１０％の範囲である。一部の実施形態では、有効期限におけるすべての分解生成物の量は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％である。一部の実施形態では、有効期限におけるすべての分解生成物の量は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４０％、約０．４５％、約０．５０％、約０．５５％、約０．６０％、約０．６５％、約０．７０％、約０．７５％、約０．８０％、約０．８５％、約０．９０％、約０．９５％、または約１．０％である。いくつかの場合には、本開示の水性医薬製剤は、−４０〜６５℃、例えば−５〜４０℃で保存される。いくつかの場合には、製剤は、約−４０℃、約−３０℃、−２０℃、−１０℃、−５℃、０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、または約６５℃で保存され得る。一部の実施形態では、製剤は、周囲温度またはそれ未満で保存される。一部の実施形態では、製剤は、周囲温度を超えて保存される。
【０４００】
注入
一部の実施形態では、本開示の製剤におけるペプチド模倣大環状分子の安定性は、不活性ガスを製剤に注入する（sparging）ことによって改善することができる。それらに限定されるものではないが、窒素、アルゴン、ヘリウム、またはそれらの組合せを含む様々な不活性ガスを、注入材料として使用することができる。一部の実施形態では、不活性ガスは、窒素である。注入は、一般に、酸素がペプチド模倣大環状分子製剤から低減されるか、または完全に除去されるまで実施される。注入期間は、製剤の量、撹拌の有効性、および不活性ガスの流速を含むいくつかの因子に応じて決まる。一部の実施形態では、注入は、製剤に不活性ガスを約１分間〜１２時間通気することによって実施される。一部の実施形態では、製剤は、約１分間〜約１１時間、約１分間〜約１０時間、約１分間〜９時間、約１分間〜８時間、約１分間〜７時間、約１分間〜６時間、約１分間〜５時間、約１分間〜４時間、約１分間〜３時間、約１分間〜２時間、約１分間〜１時間、約１分間〜４５分間、約１分間〜約３０分間、約１分間〜１５分間、約１分間〜１０分間、約１分間〜約９分間、約１分間〜８分間、約１分間〜約７分間、約１分間〜６分間、約１分間〜約５分間、約１分間〜約４分間、約１分間〜約３分間、約１分間〜約２分間注入される。一部の実施形態では、注入は、約１分間未満実施される。
【０４０１】
使用方法
方法
本明細書の一態様では、ペプチド模倣大環状分子がモデル化されるタンパク質またはペプチドの天然リガンド（複数可）に結合する作用物質（agent）を同定するための競合的結合アッセイにおいて有用な、水性医薬製剤が提供される。例えば、ｐ５３／ＭＤＭＸ系では、ｐ５３に基づく標識ペプチド模倣大環状分子を、ＭＤＭＸに競合的に結合する小分子と共にＭＤＭＸ結合アッセイにおいて使用することができる。競合結合研究により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏを速やかに評価し、ｐ５３／ＭＤＭＸ系に特異的な薬物候補を決定することができる。このような結合研究は、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子のいずれかおよびそれらの結合パートナーを用いて実施され得る。
【０４０２】
さらに、ペプチド模倣大環状分子に対する抗体を作成する方法が提供される。一部の実施形態では、これらの抗体は、具体的には、ペプチド模倣大環状分子と、ペプチド模倣大環状分子が関係するｐ５３などの前駆体ペプチドの両方に結合する。このような抗体は、例えば天然タンパク質−タンパク質相互作用、例えばｐ５３とＭＤＭＸの結合を妨げる。
【０４０３】
本明細書の他の態様では、ｐ５３、ＭＤＭ２またはＭＤＭＸを含む分子の異常な（例えば、不十分なまたは過度の）発現または活性と関連する障害の危険性がある（またはその障害に罹患しやすい）またはその障害を有する被験体を処置する予防的方法および治療的方法の両方が提供される。
【０４０４】
別の実施形態では、障害は、少なくとも部分的に、異常レベルのｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸ（例えば、過剰発現または過小発現）によって、または異常活性を呈するｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの存在によって引き起こされる。したがって、ｐ５３から得られたペプチド模倣大環状分子による、ｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸのレベルおよび／もしくは活性の低下、またはｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸのレベルおよび／もしくは活性の増強を使用して、例えば、障害の有害な症状を寛解または低減する。
本明細書の別の態様では、結合パートナー間、例えばｐ５３とＭＤＭ２またはｐ５３とＭＤＭＸの間の相互作用または結合を妨害することによって、過剰増殖性疾患および炎症性障害を含む疾患を処置または防止する方法が提供される。これらの方法は、ヒトを含む温血動物に有効量の化合物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の投与によって、細胞成長の停止またはアポトーシスが誘導される。
本明細書で使用される用語「処置」は、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を治癒させ、癒し、軽減し、緩和し、変化させ、修正し、寛解させ、改善し、またはそれらに影響を及ぼす目的で、疾患、疾患の症状もしくは疾患に対する素因を有する患者に治療剤を適用もしくは投与し、または疾患、疾患の症状もしくは疾患に対する素因を有する患者から単離された組織もしくは細胞株に治療剤を適用もしくは投与するものと定義される。
【０４０５】
疾患および障害
一部の実施形態では、医薬製剤は、がんおよび新生物状態を処置し、防止し、かつ／または診断するために使用することができる。本明細書で使用される用語「がん」、「過剰増殖性」および「新生物」は、自律的成長の能力を有する、すなわち急速に増殖する細胞成長によって特徴付けられる異常な状況または状態を有する細胞を指す。過剰増殖性疾患および新生物疾患の状況は、病理学的なものとして、すなわち病状を特徴付けるもしくは構成するものと分類することができ、または非病理学的なものとして、すなわち正常から逸脱しているが病状と関連しないものとして分類することができる。この用語は、組織病理タイプまたは侵襲段階に関係なく、あらゆるタイプのがんの成長または発癌プロセス、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織、または器官を含むことを意味する。転移性腫瘍は、それらに限定されるものではないが、乳房、肺、肝臓、結腸および卵巣起源のものを含む多くの原発腫瘍タイプから生じ得る。「病理学的な過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍成長によって特徴付けられる病状において生じる。非病理学的な過剰増殖性細胞の例として、創傷修復と関連する細胞増殖が挙げられる。細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、がん、例えば癌、肉腫、または転移性障害が挙げられる。一部の実施形態では、医薬製剤は、乳がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、このようながんの転移等を調節し／処置するために使用することができる。
【０４０６】
がんまたは新生物状態の例として、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃がん、食道がん、直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、頭部および頸部のがん、皮膚がん、脳がん、扁平上皮癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、カポジ肉腫、または多形神経膠芽腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４０７】
一部の実施形態では、がんは、頭部および頸部がん、黒色腫、肺がん、乳がん、または神経膠腫である。
【０４０８】
いくつかの例では、がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、肝臓がん、結腸直腸がん（結腸がんまたは直腸がん）、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭部および頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍、骨がん、皮膚がん、眼腫瘍、絨毛癌（胎盤腫瘍）、肉腫または軟部組織がんである。
【０４０９】
いくつかの例では、がんは、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、ＣＮＳがん、結腸がん、眼腫瘍、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、絨毛癌（胎盤腫瘍）、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、軟部組織がんまたは胃がんである。
【０４１０】
いくつかの例では、がんは、乳がんである。本発明の医薬製剤によって処置され得る乳がんの非限定的な例として、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳまたは腺管内癌）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、侵襲性（または浸潤性）腺管癌、侵襲性（または浸潤性）小葉癌、炎症性乳房がん、トリプルネガティブ乳がん、乳頭のパジェット病、葉状（phyllodes）腫瘍（葉状（phylloides）腫瘍または葉状嚢肉腫）、血管肉腫、腺様嚢胞（または腺嚢胞（adenocystic））癌、低悪性度の腺扁平上皮癌、髄様癌、乳頭状癌、管状癌、化生性癌、微小乳頭癌、および混合癌が挙げられる。
【０４１１】
いくつかの例では、がんは、骨がんである。本発明の医薬製剤によって処置できる骨がんの非限定的な例として、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ＥＳＦＴ）が挙げられる。
【０４１２】
いくつかの例では、がんは、皮膚がんである。本発明の医薬製剤によって処置できる皮膚がんの非限定的な例として、黒色腫、基底細胞皮膚がん、および扁平上皮皮膚がんが挙げられる。
【０４１３】
いくつかの例では、がんは、眼腫瘍である。本開示の医薬製剤によって処置できる眼腫瘍の非限定的な例として、脈絡膜母斑、脈絡膜黒色腫、脈絡膜転移、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、虹彩黒色腫、ブドウ膜黒色腫、黒色細胞腫、転移網膜毛細血管腫、ＲＰＥの先天性肥大、ＲＰＥ腺腫または網膜芽細胞腫などの眼腫瘍が挙げられる。
【０４１４】
増殖性障害の例として、造血性新生物障害が挙げられる。本明細書で使用される用語「造血性新生物障害」には、例えば骨髄性、リンパ性もしくは赤血球性系統、またはそれらの前駆体細胞から生じた、造血性起源の過形成／新生物細胞を伴う疾患が含まれる。疾患は、未分化急性白血病、例えば、赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病から生じ得る。追加の例示的な骨髄性障害には、それらに限定されるものではないが、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれ（Vaickus（１９９１年）、Crit  Rev.  Oncol./Hemotol.  １１巻：２６７〜９７頁に総説されている）、リンパ性悪性腫瘍には、それらに限定されるものではないが、Ｂ−系統ＡＬＬおよびＴ−系統ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＬＬ）およびワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）が含まれる。悪性リンパ腫の追加の形態には、非ホジキンリンパ腫およびそのバリアント、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病およびリード−シュテルンベルク病が含まれるが、それらに限定されない。
【０４１５】
乳房の細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、例えば、上皮過形成、硬化性腺症、および小管（small  duct）乳頭腫を含む増殖性乳房疾患；腫瘍、例えば、間質性腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍および肉腫、ならびに上皮性腫瘍、例えば大管（large  duct）乳頭腫；非浸潤性乳管癌（パジェット病を含む）および上皮内小葉癌を含むｉｎ  ｓｉｔｕ（非侵襲性）癌を含む乳房の癌、ならびにそれらに限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液性）癌、管状癌、および侵襲性乳頭状癌、ならびに種々の悪性新生物を含む侵襲性（浸潤性）癌が挙げられるが、それらに限定されない。男性乳房の障害には、女性化乳房症および癌が含まれるが、それらに限定されない。
【０４１６】
皮膚の細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、増殖性皮膚疾患、例えば、粘膜黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、黒子（例えば悪性黒子、悪性黒子黒色腫、または末端黒子型黒色腫）、無色素性悪性黒色腫、線維形成性黒色腫、スピッツ母斑の特徴を有する黒色腫、小母斑様細胞を有する黒色腫、ポリープ状黒色腫、および軟部組織黒色腫を含む黒色腫；小結節性基底細胞癌、表在型基底細胞癌、結節性基底細胞癌（蚕食性潰瘍）、嚢胞性基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌、色素性基底細胞癌、異常基底細胞癌、浸潤性基底細胞癌、母斑性基底細胞癌症候群、ポリープ状基底細胞癌、細孔様の基底細胞癌、およびＰｉｎｋｕｓ型線維上皮腫を含む基底細胞癌；棘細胞腫（大細胞型棘細胞腫）、アデノイド扁平上皮癌、類基底扁平上皮癌、明細胞扁平上皮癌、印環細胞扁平上皮癌、紡錘細胞扁平上皮癌、マルジョラン潰瘍、ケーラー紅色肥厚症、およびボーエン病を含む扁平上皮（squamus）細胞癌；または他の皮膚もしくは皮下の腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４１７】
肺細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、雑腫瘍（miscellaneous  tumor）、および転移性腫瘍を含む気管支原性癌；炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸を含む胸膜病理、ならびに孤立性線維腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む胸膜腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４１８】
結腸細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、非新生物ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４１９】
肝臓細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、結節性過形成、腺腫、ならびに肝臓の原発性癌および転移性腫瘍を含む悪性腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。卵巣細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、卵巣腫瘍、例えば体腔上皮腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表面上皮性腫瘍；胚細胞腫瘍、例えば成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌；性索間質性（sex  cord-stomal）腫瘍、例えば顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、莢膜細胞腫線維腫（thecomafibromas）、セルトリ間質細胞腫瘍（androblastoma）、卵丘細胞（hill  cell）腫瘍、および性腺芽腫；ならびに転移性腫瘍、例えばクルケンベルグ腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４２０】
一態様では、本発明は、ペプチド模倣大環状分子がモデル化されるタンパク質またはペプチドの天然リガンド（複数可）に結合する作用物質を同定するための競合的結合アッセイにおいて有用な、新規なペプチド模倣大環状分子を提供する。例えば、ＢＨ３／ＢＣＬ−ＸＬ抗アポトーシス系では、ＢＨ３に基づく標識ペプチド模倣大環状分子を、ＢＣＬ−ＸＬに競合的に結合する小分子と共に、ＢＣＬ−ＸＬ結合アッセイにおいて使用することができる。競合的結合研究によって、速やかなｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価、およびＢＨ３／ＢＣＬ−ＸＬ系に特異的な薬物候補の決定が可能になる。本発明はさらに、ペプチド模倣大環状分子に対する抗体を作成する。一部の実施形態では、これらの抗体は、具体的には、ペプチド模倣大環状分子と、ペプチド模倣大環状分子が得られるＢＨ３ペプチド模倣前駆体の両方に結合する。このような抗体は、例えば、それぞれＢＨ３／ＢＣＬ−ＸＬ系を妨害する。
【０４２１】
他の態様では、本発明は、異常な（例えば、不十分なまたは過度の）ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの発現または活性（例えば、外因性または内因性のアポトーシス経路異常）と関連する障害の危険性がある（またはその障害に罹患しやすい）またはその障害を有する被験体を処置する予防的方法および治療的方法の両方を提供する。いくつかのＢＣＬ−２タイプの障害は、少なくとも部分的に、１つもしくは複数のＢＣＬ−２ファミリーメンバーの異常レベル（例えば、過剰発現または過小発現）によって、または異常活性を呈する１つもしくは複数のＢＣＬ−２ファミリーメンバーの存在によって引き起こされると考えられる。したがって、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーのレベルおよび／もしくは活性の低下、またはＢＣＬ−２ファミリーメンバーのレベルおよび／もしくは活性の増強は、例えば障害の有害な症状を寛解または低減するために使用される。
【０４２２】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｍｃｌ−１の発現または過剰発現と関連する障害を処置するために使用される。Ｍｃｌ−１は、多くの組織および新生物細胞株に発現することが示されており、悪性腫瘍の発達に関与すると考えられている（Thallingerら（２００４年）Clin.  Cancer  Res.  １０巻：４１８５〜４１９１頁）。本発明のペプチド模倣大環状分子は、このような悪性腫瘍を処置するために使用することができる。
【０４２３】
一実施形態では、処置を受ける障害（例えばがん）は、本発明のペプチド模倣大環状分子に差次的に応答する。一部の実施形態では、がんは、ＢＩＭペプチド模倣大環状分子で処置され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイで測定して、ＢＩＤポリペプチド（例えば、ＢＩＤペプチド模倣大環状分子または未架橋ポリペプチド）を使用する処置に対して少なくとも２倍、感受性が低い。他の実施形態では、がんは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイで測定して、ＢＩＤポリペプチドを使用する処置に対して少なくとも５倍、感受性が低い。さらなる他の実施形態では、がんは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイで測定して、ＢＩＤポリペプチドを使用する処置に対して少なくとも８倍、感受性が低い。他の実施形態では、がんは、ＢＩＤペプチド模倣大環状分子で処置され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイで測定して、ＢＩＭポリペプチド（例えば、ＢＩＭペプチド模倣大環状分子または未架橋ポリペプチド）を使用する処置に対して少なくとも２倍、感受性が低い。他の実施形態では、がんは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイで測定して、ＢＩＭポリペプチドを使用する処置に対して少なくとも５倍、感受性が低い。さらなる他の実施形態では、がんは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存率アッセイで測定して、ＢＩＭポリペプチドを使用する処置に対して少なくとも８倍、感受性が低い。
【０４２４】
別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、ＢＣＬ−ファミリータンパク質レベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＣＬ−ファミリータンパク質の異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。ＢＣＬ−ファミリータンパク質には、例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＭＣＬ−１、Ｂｆｌ１／Ａ１、ＢＯＯ／ＤＩＶＡ、ＮＲＨ／ＮＲ１３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＢＩＫ、ＰＵＭＡ、ＢＩＭ、ＢＭＦ、ＢＬＫ、ＢＮＩＰ３、ＨＲＫ、ＮＩＸ、ＳＰＩＫＥ、およびＮｏｘａが含まれる。一実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＣＬ−２レベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＣＬ−２の異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＣＬ−ＸＬレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＣＬ−ＸＬの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＭＣＬ−１レベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＭＣＬ−１の異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＡＸレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＡＸの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＡＤレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＡＤの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＡＫレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＡＫの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＰＵＭＡレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＰＵＭＡの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＮｏｘａレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＮｏｘａの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＮｏｘａレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＮｏｘａの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢｆｌ１／Ａ１レベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢｆｌ１／Ａ１の異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＯＯ／ＤＩＶＡレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＯＯ／ＤＩＶＡの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＮＲＨ／ＮＲ１３レベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＮＲＨ／ＮＲ１３の異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＯＫレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＯＫの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＩＫレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＩＫの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＭＦレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＭＦの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＬＫレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＬＫの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＢＮＩＰ３レベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＢＮＩＰ３の異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＨＲＫレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＨＲＫの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＮｉｘレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＮｉｘの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。別の実施形態では、ヒト患者を処置する方法が提供され、該方法は、患者のＳＰＩＫＥレベルを評価するためのアッセイを実施するステップ、およびＳＰＩＫＥの異常なまたは不規則な発現レベルが検出されたら、患者にペプチド模倣大環状分子を投与するステップを含む。
【０４２５】
一態様では、本発明は、本発明のペプチド模倣大環状分子を投与することによって、乳がんを処置する方法を提供する。乳がんには、侵襲性乳癌、例えば侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、管状癌、侵襲性篩状癌、髄様癌、粘液性癌および豊富なムチンを含む他の腫瘍、嚢胞腺癌、円柱細胞粘液性癌、印環細胞癌、神経内分泌腫瘍（充実性神経内分泌癌、非定型カルチノイド腫瘍、小細胞／燕麦細胞癌、または大細胞型神経内分泌癌（carcioma）を含む）、侵襲性乳頭状癌、侵襲性微小乳頭癌、アポクリン癌、化生性癌、純粋上皮化生性癌（carciomas）、混合型上皮／間葉化生性癌、脂質に富む癌（lipid-rich  carcinoma）、分泌癌、オンコサイト癌、腺様嚢胞癌、小葉癌、グリコーゲンに富む明細胞癌、皮脂腺癌、炎症性癌または両側乳癌；間葉腫瘍、例えば血管腫、血管腫症、血管外皮細胞腫、偽血管腫様（pseudoangiomatous）間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症（進行性）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫（leiomysarcoma）；筋上皮病変、例えば筋上皮症（myoepitheliosis）、腺筋上皮腺症（adenomyoepithelial  adenosis）、腺筋上皮腫（adenomyoepithelioma）、または悪性筋上皮腫；線維上皮腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍、低悪性度管周囲間質肉腫（low  grade  periductal  stromal  sarcoma）、または乳房過誤腫；および乳頭の腫瘍、例えば乳頭腺腫、汗管腺腫または乳頭のパジェット病が含まれる。
【０４２６】
乳がんの処置は、標準ケアの一部である治療などの任意の追加の治療と併せて行うことができる。乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術などの外科技術を、本発明のペプチド模倣大環状分子による処置の前、その最中、またはその後に実施することができる。あるいは、放射線治療を、本発明のペプチド模倣大環状分子と併せて乳がんの処置に使用することができる。他の場合には、本発明のペプチド模倣大環状分子は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。このような薬剤は、化学療法剤、例えば個々の薬物、または薬物と治療の組合せであり得る。例えば、化学療法剤は、アジュバント化学療法処置、例えばＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキセート、および５−フルオロウラシル）；ＦＡＣまたはＣＡＦ（５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）；ＡＣまたはＣＡ（ドキソルビシンおよびシクロホスファミド）；ＡＣ−タキソール（ＡＣの後パクリタキセル）；ＴＡＣ（ドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド）；ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）；ＦＥＣＤ（ＦＥＣの後ドセタキセル）；ＴＣ（ドセタキセルおよびシクロホスファミド）であり得る。化学療法に加えて、腫瘍の特徴（すなわちＨＥＲ２／ｎｅｕの状況）および再発の危険性に応じて、トラスツズマブをレジメンに加えることもできる。また、化学療法処置の前、その最中またはその後にホルモン治療を行うことが適している場合がある。例えば、タモキシフェン、またはそれらに限定されるものではないがアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、レトロゾールもしくはボロゾールを含むアロマターゼ阻害剤の分類の化合物を投与することができる。他の実施形態では、抗血管新生剤を、乳がんの処置のために併用治療で使用することができる。抗血管新生剤は、それらに限定されるものではないがベバシツマブを含む抗ＶＥＧＦ剤であり得る。
【０４２７】
別の態様では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、卵巣がんを処置するために使用することができる。卵巣がんには、卵巣腫瘍、例えば体腔上皮腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表面上皮性腫瘍；胚細胞腫瘍、例えば成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌；性索間質性腫瘍、例えば顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、莢膜細胞腫線維腫、セルトリ間質細胞腫瘍、卵丘細胞腫瘍、および性腺芽腫；ならびに転移性腫瘍、例えばクルケンベルグ腫瘍が含まれる。
【０４２８】
本発明のペプチド模倣大環状分子は、第２の治療、例えば標準ケアの一部である治療と併せて投与することができる。外科手術、免疫療法、化学療法、ホルモン治療、放射線治療、またはそれらの組合せは、卵巣がんに利用可能ないくつかの可能な処置である。いくつかの可能な外科手技には、減量術、および片側もしくは両側の卵巣摘出術、および／または片側もしくは両側の卵管摘除術（salpigectomy）が含まれる。
【０４２９】
使用することができる抗がん薬物には、シクロホスファミド、エトポシド、アルトレタミン、およびイホスファミドが含まれる。卵巣腫瘍を縮小するために、タモキシフェン薬物を用いるホルモン治療を使用することができる。放射線治療は、外部ビーム放射線治療および／または密封小線源治療であり得る。
【０４３０】
別の態様では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、前立腺がんを処置するために使用することができる。前立腺がんには、腺癌および転移腺癌が含まれる。本発明のペプチド模倣大環状分子は、第２の治療、例えば標準ケアの一部である治療と併せて投与することができる。前立腺がんの処置には、外科手術、放射線治療、高密度焦点式超音波療法（ＨＩＦＵ）、化学療法、凍結手術、ホルモン治療、またはそれらの任意の組合せが含まれ得る。外科手術には、前立腺切除術、根治的会陰式前立腺摘除術、腹腔鏡下の根治的前立腺切除術、前立腺の経尿道的切除術、または精巣摘出術が含まれ得る。放射線治療には、外部ビーム放射線治療および／または密封小線源治療が含まれ得る。ホルモン治療には、精巣摘出術；抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、または酢酸シプロテロンの投与；ＤＨＥＡなどの副腎アンドロゲンの産生を阻害する医薬品、例えばケトコナゾールおよびアミノグルテチミド；ならびにＧｎＲＨアンタゴニストまたはアゴニスト、例えばアバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（登録商標））、ガニレリクス（Ａｎｔａｇｏｎ（登録商標））、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、またはブセレリンが含まれ得る。体内でアンドロゲン活性を遮断する抗アンドロゲン剤を用いる処置は、別の利用可能な治療である。このような薬剤には、フルタミド、ビカルタミド、およびニルタミドが含まれる。この治療は、典型的にＬＨＲＨ類似体投与または精巣摘出術と組み合わされ、複合アンドロゲン遮断（ＣＡＢ）と呼ばれる。化学療法には、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと共にドセタキセルを投与することが含まれるが、それに限定されない。ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチンなどの抗がん薬物も、前立腺がんの成長を緩慢にし、症状を低減し、生活の質を改善するために投与することができる。ビスホスホネート薬物などの追加の化合物を投与することもできる。
【０４３１】
別の態様では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、腎臓がんを処置するために使用することができる。腎臓がんには、それらに限定されるものではないが、腎細胞癌、腎外原発性新生物からの転移、腎臓リンパ腫、扁平上皮癌、傍糸球体腫瘍（腎腫）、移行上皮癌、血管筋脂肪腫、オンコサイトーマおよびウィルムス腫瘍が含まれるが、それらに限定されない。本発明のペプチド模倣大環状分子は、第２の治療、例えば標準ケアの一部である治療と併せて投与することができる。腎臓がんの処置には、外科手術、経皮的治療、放射線治療、化学療法、ワクチン、または他の薬物療法が含まれ得る。本発明のペプチド模倣大環状分子と組み合わせて腎臓がんを処置するのに有用な外科技術には、腎摘除術が含まれ、それには、腫瘍の浸潤の影響を受けた副腎、後腹膜リンパ節、および任意の他の周辺組織の除去が含まれ得る。経皮的治療には、例えば画像誘導治療が含まれ、これは、腫瘍を画像化した後、高周波アブレーションまたは寒冷療法によってその標的を破壊することを含み得る。いくつかの場合には、腎臓がんの処置に有用な他の化学療法剤または他の医薬品は、α−インターフェロン、インターロイキン−２、ベバシツマブ、ソラフェニブ、スニチニブ（sunitib）、テムシロリムスまたは他のキナーゼ阻害剤であり得る。
【０４３２】
他の態様では、本発明は、膵管組織の類上皮（epitheliod）癌および膵管の腺癌から選択される膵臓がんなどの膵臓がんを、本発明のペプチド模倣大環状分子を投与することによって処置する方法を提供する。膵臓がんの最も一般的な種類は、腺癌であり、これは膵管の内側層に生じる。膵臓がんに利用可能な、可能な処置には、外科手術、免疫療法、放射線治療、および化学療法が含まれる。可能な外科処置選択肢には、膵体尾部切除術または膵全摘出術および膵頭十二指腸切除術（Ｗｈｉｐｐｌｅ手順）が含まれる。膵臓がん患者には、放射線治療、具体的には放射線を体外から機械によって腫瘍に集める外部ビーム放射線が、一選択肢であり得る。別の選択肢は、手術中に投与される術中電子ビーム放射線である。化学療法も、膵臓がん患者を処置するために使用することができる。適切な抗がん薬物には、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、マイトマイシン、イホスファミド、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、およびそれらの組合せが含まれるが、それらに限定されない。本発明によって提供される方法は、本発明のポリペプチドを投与することによって、またはペプチド模倣大環状分子の投与と外科手術、放射線治療または化学療法の組合せによって、膵臓がん患者に有益な効果をもたらすことができる。
【０４３３】
一態様では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、それらに限定されるものではないが、非新生物ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍を含む結腸がんの処置に使用することができる。本発明のペプチド模倣大環状分子と併せて使用することができる、結腸がんに利用可能な、可能な処置には、外科手術、化学療法、放射線治療または標的化薬物治療が含まれる。
【０４３４】
放射線治療には、外部ビーム放射線治療および／または密封小線源治療が含まれ得る。転移発生の可能性を低減し、腫瘍サイズを縮小し、または腫瘍成長を遅くするために、化学療法を使用することができる。化学療法は、しばしば外科手術の後に（アジュバント）、外科手術の前に（ネオ−アジュバント）、または外科手術が必要とされない場合には一次療法（待機的）として適用される。例えば、アジュバント化学療法のための例示的なレジメンは、輸注５−フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）の組合せを含む。第一選択の化学療法レジメンは、輸注５−フルオロウラシル、ロイコボリン、およびオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）と標的薬物、例えばベバシツマブ、セツキシマブもしくはパニツムマブの組合せ、または輸注５−フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）と標的化薬物、例えばベバシツマブ、セツキシマブもしくはパニツムマブの組合せを含み得る。本発明のペプチド模倣大環状分子と組み合わせて結腸がんの処置または防止に有用であり得る他の化学療法剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標）、Ｇ３１３９）、ゲフィチニブおよびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））およびトポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））である。
【０４３５】
いくつかの実施形態は、本発明のペプチド模倣大環状分子を使用して肺がんを処置する方法を提供する。肺の細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、雑腫瘍、および転移性腫瘍を含む気管支原性癌；炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸を含む胸膜病理、ならびに孤立性線維腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む胸膜腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４３６】
肺がんの最も一般的な種類は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、これは肺がんのおよそ８０〜８５％を占め、扁平上皮癌、腺癌、および未分化大細胞癌に分類される。小細胞肺がん、例えば小細胞肺癌は、肺がんの１５〜２０％を占める。肺がんの処置選択肢には、外科手術、免疫療法、放射線治療、化学療法、光線力学的療法、またはそれらの組合せが含まれる。肺がんの処置に可能ないくつかの外科的選択肢は、部分切除術もしくは楔状切除術、肺葉切除術、または肺切除術である。放射線治療は、外部ビーム放射線治療または密封小線源治療であり得る。本発明のペプチド模倣大環状分子と組み合わせて肺がんを処置するために、化学療法で使用することができるいくつかの抗がん薬物には、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、ゲフィチニブ、イホスファミド、メトトレキセート、またはそれらの組合せが含まれる。光線力学的療法（ＰＤＴ）は、肺がん患者を処置するために使用することができる。本明細書に記載の方法は、ペプチド模倣大環状分子を投与することによって、またはペプチド模倣大環状分子の投与と外科手術、放射線治療、化学療法、光線力学的療法の組合せによって、あるいはそれらの組合せによって、肺がん患者に有益な効果をもたらすことができる。
【０４３７】
肝臓の細胞の増殖性および／または分化性障害の例として、結節性過形成、腺腫、ならびに肝臓の原発性癌および転移性腫瘍を含む悪性腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４３８】
免疫増殖性障害（「免疫増殖性疾患」または「免疫増殖性新生物」としても公知である）は、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む免疫系の初代細胞の異常増殖によって特徴付けられる、または免疫グロブリン（抗体としても公知である）の過度の産生によって特徴付けられる、免疫系の障害である。このような障害には、リンパ増殖性障害、高ガンマグロブリン血症、およびパラプロテイン血症の一般的な分類が含まれる。このような障害の例として、Ｘ連鎖リンパ増殖性障害、常染色体性リンパ増殖性障害、高ＩｇＭ症候群、重鎖病、およびクリオグロブリン血症が挙げられるが、それらに限定されない。他の免疫増殖性障害は、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）；乾癬；グラフト移植拒絶反応（graft  transplantation  rejection）と関連する免疫障害；Ｔ細胞リンパ腫；Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病；精巣血管中心性Ｔ細胞リンパ腫；良性リンパ球性血管炎；ならびに自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、グレーブス病、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、インスリン依存性真性糖尿病（insulin  dependent  diabetes  mellitis）、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、天疱瘡、クローン病、交感性眼炎、自己免疫性ぶどう膜炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎（chronic  action  hepatitis）、潰瘍性（ulceratis）大腸炎、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、および混合性結合組織病であり得る。
【０４３９】
組合せ処置
【０４４０】
一実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、アルキル化剤およびアルキル化様薬剤と併せてがんの処置に使用することができる。このような薬剤には、例えば、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファラン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン；白金治療剤、例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、およびサトラプラチン；またはそれらに限定されるものではないがブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、もしくはウラムスチンを含む他の薬剤が含まれる。
【０４４１】
別の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、代謝拮抗物質である抗悪性腫瘍剤を併せて使用することができる。例えば、このような抗悪性腫瘍剤は、葉酸、例えばアミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、またはラルチトレキセドであり得る。あるいは、抗悪性腫瘍剤は、それらに限定されるものではないがクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニンを含むプリンであり得る。さらなる実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、ピリミジン、例えばカペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびゲムシタビンであり得る。
【０４４２】
さらに他の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、紡錘体毒／有糸分裂阻害剤である抗悪性腫瘍剤と併せて使用することができる。この分類の薬剤には、タキサン、例えばドセタキセルおよびパクリタキセル；ならびにビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。さらなる他の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロンもしくはバルルビシンなどのアントラサイクリンファミリー由来の、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質；アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンもしくはプリカマイシンなどのストレプトマイセスファミリー由来の抗生物質；またはヒドロキシ尿素である抗悪性腫瘍剤と組み合わせて使用することができる。あるいは、併用治療に使用される薬剤は、それらに限定されるものではないが、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、またはテニポシドを含むトポイソメラーゼ阻害剤であり得る。
【０４４３】
あるいは、抗悪性腫瘍剤は、抗体または抗体由来の薬剤であり得る。例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、またはトラスツズマブなどの受容体チロシンキナーゼ標的化抗体を使用することができる。あるいは、抗体は、リツキシマブもしくはトシツモマブなどの抗ＣＤ２０抗体、またはそれらに限定されるものではないが、アレムツズマブ、ベバシツマブおよびゲムツズマブを含む任意の他の適切な抗体であり得る。他の実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、光増感剤、例えばアミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、またはベルテポルフィンである。さらに他の実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばセジラニブ（dediranib）、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、またはバンデタニブである。本発明の使用に適した他の新生物薬剤には、例えば、アリトレチノイン、トレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパルガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、またはミトタンが含まれる。
【０４４４】
他のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子は、生理的損傷等に起因する過活動細胞死または細胞死によって特徴付けられる状態を処置、防止、または診断するために使用される。早発のもしくは望ましくない細胞死、または望ましくないもしくは過度の細胞増殖によって特徴付けられる状態のいくつかの例として、低細胞性／低形成性、無細胞性／形成不全の、または富細胞性／過形成性の状態が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの例として、それらに限定されるものではないが、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、サラセミア（thalaessemia）、先天性好中球減少症、脊髄形成異常症を含む血液学的障害が挙げられる。
【０４４５】
他のまたはさらなる実施形態では、アポトーシスを低減するように作用する本発明のペプチド模倣大環状分子は、望ましくないレベルの細胞死と関連する障害を処置するために使用される。したがって、一部の実施形態では、本発明の抗アポトーシス性ペプチド模倣大環状分子は、例えばウイルス感染症、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染と関連する感染症と関連する細胞死をもたらす障害などの障害を処置するために使用される。多種多様な神経学的疾患が、ニューロンの特異的な組の漸進的な喪失によって特徴付けられており、一部の実施形態では、これらの障害の処置に、本発明の抗アポトーシス性ペプチド模倣大環状分子が使用される。このような障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）網膜色素変性、脊髄性筋萎縮、および小脳変性の様々な形態が含まれる。これらの疾患における細胞喪失は、炎症応答を誘導せず、アポトーシスは、細胞死の機序であるようである。さらに、いくつかの血液学的疾患が、血液細胞産生の低下と関連している。これらの障害には、慢性疾患と関連する貧血、再生不良性貧血、慢性好中球減少症、および骨髄異形成症候群が含まれる。骨髄異形成症候群および再生不良性貧血のいくつかの形態などの、血液細胞産生の障害は、骨髄内のアポトーシス細胞死の増大と関連している。これらの障害は、アポトーシスを促進する遺伝子の活性化、間質細胞もしくは造血性生存因子の後天的欠損、または毒素および免疫応答のメディエーターの直接作用から生じ得る。細胞死と関連する２つの一般的な障害が、心筋梗塞および脳卒中である。両方の障害において、血流の急速な喪失事象において産生される、虚血の中心領域内の細胞は、壊死の結果、急速に死滅するようである。しかし、中心虚血区域の外では、細胞は長期間かけて死滅し、形態学的にアポトーシスによって死滅するようである。
【０４４６】
他のまたはさらなる実施形態では、本発明の抗アポトーシス性ペプチド模倣大環状分子は、望ましくない細胞死と関連するこのようなすべての障害を処置するために使用される。
【０４４７】
本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子で処置される免疫学的障害のいくつかの例として、臓器移植拒絶反応、関節炎、狼瘡、ＩＢＤ、クローン病、喘息、多発性硬化症、糖尿病等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４４８】
本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子で処置される神経学的障害のいくつかの例として、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、反応性アミロイドーシス、蕁麻疹および聴覚消失を伴う家族性アミロイド腎症、マックル−ウェルズ症候群、特発性骨髄腫；マクログロブリン血症関連骨髄腫、家族性アミロイド多発ニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、孤立性心臓アミロイド、全身性老人性アミロイドーシス、成人発症性糖尿病、インスリノーマ、孤立性心房アミロイド、甲状腺の髄様癌、家族性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、家族性アミロイド性多発ニューロパチー、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマンシュトロイスラー−シャインカー症候群、牛海綿状脳炎、プリオン媒介性疾患、ならびにハンチントン病が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４４９】
本明細書に記載のペプチド模倣大環状分子で処置される内分泌学的障害のいくつかの例として、糖尿病、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４５０】
本発明のペプチド模倣大環状分子を用いて処置または防止される心血管障害（例えば、炎症性障害）の例として、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、血栓症、動脈瘤、心不全、虚血性心疾患、狭心症、心臓性突然死、高血圧性心疾患；非冠状動脈血管疾患、例えば細動脈硬化症、小血管疾患、腎症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、黄色腫症、喘息、高血圧、気腫および慢性肺疾患；または介入手順と関連する心血管状態（「手順上の血管外傷」）、例えば血管形成術、シャント、ステント、合成もしくは天然の切除グラフト、留置カテーテル、弁もしくは他の埋め込み型デバイスの留置後の再狭窄が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい心血管障害には、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、動脈瘤、および脳卒中が含まれる。
【０４５１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ウイルス障害の処置において有用である。例えば、ＰＢ１／ＰＡ系では、ＰＢ１に基づく標識ペプチド模倣大環状分子を、ＰＡに競合的に結合する小分子と共に、ＰＡ結合アッセイにおいて使用することができる。競合的結合研究によって、速やかなｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価、およびＰＢ１／ＰＡ系に特異的な薬物候補の決定が可能になる。このような結合研究は、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子のいずれかおよびそれらの結合パートナーを用いて実施され得る。ＰＡとＰＤ１の結合を妨げる抗体を開発することもできる。
【０４５２】
例えば、ＰＢ１ヘリックス配列から得られたペプチド模倣大環状分子、またはＰＡタンパク質のＰＢ１ペプチド結合部位に選択的に結合するペプチド模倣大環状分子は、選択的にインフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することができる。ＰＢ２ヘリックス配列から得られたペプチド模倣大環状分子、またはＰＢ１タンパク質のＰＢ２ペプチド結合部位に選択的に結合するペプチド模倣大環状分子は、選択的にインフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することができる。このようなペプチド模倣大環状分子は、感染後の治療域内で投与される場合、インフルエンザ感染症の重症度または期間を低減することができる。このようなペプチド模倣大環状分子は、予防的に投与される場合、インフルエンザウイルスによる感染症を防止し、それによってインフルエンザの蔓延を低減し、大規模な流行病を低減することができる。
【０４５３】
一態様では、本発明は、ペプチド模倣大環状分子がモデル化されるタンパク質またはペプチドの天然リガンド（複数可）に結合する作用物質を同定するための競合的結合アッセイにおいて有用な、新規なペプチド模倣大環状分子を提供する。例えば、ＰＢ１／ＰＡ系では、ＰＢ１に基づく標識ペプチド模倣大環状分子を、ＰＡに競合的に結合する小分子と共に、ＰＡ結合アッセイにおいて使用することができる。競合的結合研究によって、速やかなｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価、およびＰＢ１／ＰＡ系に特異的な薬物候補の決定が可能になる。このような結合研究は、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子のいずれかおよびそれらの結合パートナーを用いて実施され得る。
【０４５４】
他の態様では、本発明は、インフルエンザウイルスに感染した被験体、インフルエンザウイルスの危険性がある被験体、またはインフルエンザウイルスに罹患しやすい被験体を処置する予防的方法および治療的方法の両方を提供する。これらの方法は、ヒトを含む温血動物に有効量の化合物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本発明の化合物の投与は、インフルエンザウイルスの増殖または伝播を防止する。
【０４５５】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、インフルエンザウイルスによって誘発された疾患を処置するために使用される。インフルエンザウイルスの複製には、他のウイルスと同様に、伝播、侵入、複製、生合成、集合、および排出の６つの相を伴う。侵入は、エンドサイトーシスによって生じ、複製およびｖＲＮＰ集合は、核内で生じ、ウイルスは、原形質膜から出芽する。感染した患者では、ウイルスは、気道上皮細胞を標的とする。
【０４５６】
本明細書に記載の方法はまた、以下のウイルスによって引き起こされる感染症を処置するための薬剤の開発および／または同定に有用である。例えば、エーベルソン白血病ウイルス、エーベルソンマウス白血病ウイルス、エーベルソンウイルス、急性喉頭気管気管支炎ウイルス、アデレード川ウイルス、アデノ随伴ウイルス群、アデノウイルス、アフリカウマ病ウイルス、アフリカブタ熱ウイルス、ＡＩＤＳウイルス、アリューシャンミンク症パルボウイルス、アルファレトロウイルス、アルファウイルス、ＡＬＶ関連ウイルス、アマパリウイルス、アフトウイルス、アクアレオウイルス、アルボウイルス、アルボウイルスＣ、アルボウイルス群Ａ、アルボウイルス群Ｂ、アレナウイルス群、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルテリウイルス、アストロウイルス、クモザル（Ateline）ヘルペスウイルス群、オーエスキー（Aujezky）病ウイルス、アウラウイルス、アウスドゥク（Ausduk）病ウイルス、オーストラリアコウモリリッサウイルス、トリアデノウイルス、トリ赤芽球症ウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス、トリ白血病ウイルス、トリ白血症ウイルス、トリリンパ腫症ウイルス、トリ骨髄芽球症ウイルス、トリパラミクソウイルス、トリ肺脳炎ウイルス、トリ細網内皮症ウイルス、トリ肉腫ウイルス、トリＣ型レトロウイルス群、トリヘパドナウイルス、トリポックスウイルス、Ｂウイルス、Ｂ１９ウイルス、ババンキウイルス、ヒヒヘルペスウイルス、バキュロウイルス、バーマフォレストウイルス、べバルウイルス、ベリマ（Berrimah）ウイルス、ベータレトロウイルス、ビルナウイルス、ビットナーウイルス、ＢＫウイルス、ブラッククリークカナルウイルス、ブルータングウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ボマ病ウイルス、ヒツジのボーダー病ウイルス、ボルナウイルス、ウシアルファヘルペスウイルス１、ウシアルファヘルペスウイルス２、ウシコロナウイルス、ウシ流行熱ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ白血症ウイルス、ウシ乳頭炎ウイルス、ウシパピローマウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、ウシパルボウイルス、ウシ合胞体ウイルス、ウシＣ型オンコウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、バギークリーク（Buggy  Creek）ウイルス、弾丸形状ウイルス群、ブニヤムウェラウイルススーパーグループ、ブニヤウイルス、バーキットリンパ腫ウイルス、ブワンバ熱、ＣＡウイルス、カリシウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ラクダポックスウイルス、カナリアポックスウイルス、イヌ科ヘルペスウイルス（canid  herpesvirus）、イヌコロナウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌヘルペスウイルス（canine  herpesvirus）、イヌ微小ウイルス、イヌパルボウイルス、カノデルガディート（Cano  Delgadito）ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ヤギ脳炎ウイルス、ヤギヘルペスウイルス、カプリポックスウイルス、カルジオウイルス、テンジクネズミヘルペスウイルス１、オナガザル科ヘルペスウイルス１（Cercopithecid  herpesvirus  1）、オナガザルヘルペスウイルス１（cercopithecine  herpesvirus  1）、オナガザルヘルペスウイルス２、チャンディプラウイルス、チャングイノラウイルス、アメリカナマズウイルス、チャールビルウイルス、水痘ウイルス、チクン��ニアウイルス、チンパンジーヘルペスウイルス、チャブ（chub）レオウイルス、シロザケウイルス、コカル（Cocal）ウイルス、ギンザケレオウイルス、媾疹ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、コルチウイルス、コロンビアＳＫウイルス、風邪ウイルス、伝染性膿瘡ウイルス、伝染性膿胞性皮膚炎ウイルス、コロナウイルス、コリパルタウイルス、鼻感冒ウイルス、牛痘ウイルス、コクサッキーウイルス、ＣＰＶ（細胞質多角体病ウイルス）、コオロギ麻痺ウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、クループ随伴ウイルス、クリプトウイルス、サイポウイルス、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス群、細胞質多角体病ウイルス、シカパピローマウイルス、デルタレトロウイルス、デングウイルス、デンソウイルス、ディペンドウイルス、ドーリウイルス、ジプロルナウイルス、ショウジョウバエＣウイルス、アヒルＢ型肝炎ウイルス、アヒル肝炎ウイルス１、アヒル肝炎ウイルス２、ドゥオウイルス（duovirus）、ドゥーベンハーゲウイルス、チヂレバネウイルスＤＷＶ、東部ウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ＥＢウイルス、エボラウイルス、エボラ様ウイルス、エコーウイルス（echo  virus）、エコーウイルス（echovirus）、エコーウイルス１０、エコーウイルス２８、エコーウイルス９、エクトロメリアウイルス、ＥＥＥウイルス、ＥＩＡウイルス、ＥＩＡウイルス、脳炎ウイルス、脳心筋炎群ウイルス、脳心筋炎ウイルス、エンテロウイルス、酵素上昇ウイルス、酵素上昇ウイルス（ＬＤＨ）、流行性出血熱ウイルス、動物間流行性出血熱ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ウマ科アルファヘルペスウイルス１（equid  alphaherpesvirus  1）、ウマ科アルファヘルペスウイルス４、ウマ科ヘルペスウイルス２、ウマ流産ウイルス（equine  abortion  virus）、ウマ動脈炎ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ウマモルビリウイルス、ウマ鼻肺炎ウイルス、ウマライノウイルス、エウベナング（Eubenangu）ウイルス、ヨーロッパエルクパピローマウイルス、ヨーロッパブタ熱ウイルス、エバーグレーズウイルス、アイアッハ（Eyach）ウイルス、ネコ科ヘルペスウイルス１（felid  herpesvirus  1）、ネコカリシウイルス（feline  calicivirus）、ネコ線維肉腫ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ネコ白血病／肉腫ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコパルボウイルス、ネコ肉腫ウイルス、ネコ合胞体ウイルス、フィロウイルス、フランダーズ（Flanders）ウイルス、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、フォートモーガン（Fort  Morgan）ウイルス、フォーコーナーズハンタウイルス、鶏アデノウイルス１、鶏痘ウイルス、フレンドウイルス、ガンマレトロウイルス、ＧＢ肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、ドイツ麻疹ウイルス、ゲタウイルス、テナガザル白血病ウイルス、腺熱ウイルス（glandular  fever  virus）、山羊痘ウイルス、ゴールデンシャイナー（golden  shinner）ウイルス、ゴノメタ（Gonometa）ウイルス、ガチョウパルボウイルス、顆粒症ウイルス、グロスウイルス、地リスＢ型肝炎ウイルス、群Ａアルボウイルス、グアナリトウイルス、モルモットサイトメガロウイルス、モルモットＣ型ウイルス、ハンターンウイルス、ハンタウイルス、硬鶏眼レオウイルス（hard  clam  reovirus）、野兎線維腫ウイルス、ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）、赤血球吸着ウイルス２、センダイウイルス（hemagglutinating  virus  of  Japan）、出血熱ウイルス、ヘンドラウイルス、ヘニパウイルス、ヘパドナウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス群、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルス、肝炎ウイルス、肝炎ウイルス（非ヒト）、肝脳脊髄炎（hepatoencephalomyelitis）レオウイルス３、ヘパトウイルス、サギＢ型肝炎ウイルス、ヘルペスＢウイルス、単純ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス７、ヘルペスウイルスアテレス（ateles）、ヘルペスウイルスホミニス（hominis）、ヘルペスウイルス感染症、ヘルペスウイルスサイミリ（saimiri）、ヘルペスウイルススイス（suis）、水痘ヘルペスウイルス、ハイランズＪウイルス、ヒラメラブドウイルス、ブタコレラウイルス、ヒトアデノウイルス２、ヒトアルファヘルペスウイルス１、ヒトアルファヘルペスウイルス２、ヒトアルファヘルペスウイルス３、ヒトＢリンパ球向性ウイルス、ヒトベータヘルペスウイルス５、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス群、ヒト泡沫状ウイルス、ヒトガンマヘルペスウイルス４、ヒトガンマヘルペスウイルス６、ヒトＡ型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス１群、ヒトヘルペスウイルス２群、ヒトヘルペスウイルス３群、ヒトヘルペスウイルス４群、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス８、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１、ヒト免疫不全ウイルス２、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩＩ、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩ、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩＩ、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス２型、ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩ、ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩＩ、ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩＩＩ、イクノウイルス、乳幼児胃腸炎ウイルス、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス、感染性造血器壊死症ウイルス、感染性膵壊死ウイルス、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤ、インフルエンザウイルスｐｒ８、昆虫虹色ウイルス、昆虫ウイルス、イリドウイルス、日本Ｂウイルス、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フニンウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ケメロボウイルス、キルハム（Kilham's）ラットウイルス、クラマスウイルス、コロンゴ（Kolongo）ウイルス、韓国出血熱ウイルス、クンバウイルス、キャサヌル森林（Kysanur  forest）病ウイルス、キジラガチ（Kyzylagach）ウイルス、ラクロスウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ラングールウイルス、ウサギ（lapine）パルボウイルス、ラッサ熱ウイルス、ラッサウイルス、潜在的ラットウイルス、ＬＣＭウイルス、リーキー（Leaky）ウイルス、レンチウイルス、ウサギポックスウイルス、白血病ウイルス、ロイコウ���ルス（leukovirus）、ランピースキン病ウイルス、リンパ節腫脹随伴ウイルス、リンホクリプトウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、リンパ増殖性ウイルス群、マチュポウイルス、狂掻痒症（mad  itch）ウイルス、哺乳動物Ｂ型オンコウイルス群、哺乳動物Ｂ型レトロウイルス、哺乳動物Ｃ型レトロウイルス群、哺乳動物Ｄ型レトロウイルス、乳房腫瘍ウイルス、マプエラウイルス、マールブルクウイルス、マールブルグ様ウイルス、マソンファイザーサルウイルス、マストアデノウイルス、カナロ（Canaro）ウイルス、ＭＥウイルス、麻疹ウイルス、メナングルウイルス、メンゴウイルス（Mengo  virus）、メンゴウイルス（Mengovirus）、ミッデルビュルフウイルス、搾乳者小結節ウイルス、ミンク腸炎ウイルス、マウス微小ウイルス、ＭＬＶ関連ウイルス、ＭＭウイルス、モコラウイルス、モルシポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サルＢウイルス、サル痘ウイルス、モノネガウイルス、モルビリウイルス、エルゴン山コウモリウイルス、マウスサイトメガロウイルス、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウスＫウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肺炎ウイルス、マウス灰白髄炎ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス痘ウイルス、モザンビークウイルス、ムカンボウイルス、粘膜病ウイルス、ムンプスウイルス、ネズミ科ベータヘルペスウイルス１（murid  betaherpesvirus  1）、ネズミ科サイトメガロウイルス２、マウスサイトメガロウイルス群、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス小結節誘導ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、ムロメガロウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、粘液腫ウイルス、ミクソウイルス、多形ミクソウイルス、耳下腺炎（parotitidis）ミクソウイルス、ナイロビヒツジ疾患ウイルス、ナイロウイルス、ナニルナウイルス（Nanirnavirus）、ナリバ（Nariva）ウイルス、ヌドゥモ（Ndumo）ウイルス、ニースリングウイルス、ネルソンベイウイルス、向神経性ウイルス、ニューワールドアレナウイルス、新生児肺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ニパウイ
ルス、非細胞変性ウイルス、ノーウォークウイルス、核多角体病ウイルス（ＮＰＶ）、ニップルネック（nipple  neck）ウイルス、オニョンニョンウイルス、オッケルボ（Ockelbo）ウイルス、発癌性ウイルス、発癌性ウイルス様粒子、オンコルナウイルス、オルビウイルス、オーフウイルス、オロポーチ（Oropouche）ウイルス、オルトヘパドナウイルス、オルソミクソウイルス、オルソポックスウイルス、オルトレオウイルス、オルンゴ、ヒツジパピローマウイルス、ヒツジカタル熱ウイルス、ヨザルヘルペスウイルス、パリアムウイルス、パピローマウイルス、ワタオウサギパピローマウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、パラインフルエンザウイルス４型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニア（paravaccinia）ウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスＢ１９、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドゥナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス、ハトポックスウイルス、ピリウイルス、ピクスナウイルス、マウス肺炎ウイルス、ニューモウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多角体（polyhedral）ウイルス、ポリオーマウイルス（polyoma  virus）、ポリオーマウイルス（Polyomavirus）、ポリオーマウイルスボビス（bovis）、ポリオーマウイルスセルコピテシ（cercopitheci）、ポリオーマウイルスホミニス２、ポリオーマウイルスマッカカエ（maccacae）１、ポリオーマウイルスムリス（muris）１、ポリオーマウイルスムリス２、ポリオーマウイルスパピオニス（papionis）１、ポリオーマウイルスパピオニス２、ポリオーマウイルスシルビラギ、ポンギン（Pongine）ヘルペスウイルス１、ブタ流行性下痢症ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタＣ型ウイルス、ポックスウイルス（pox  virus）、ポックスウイルス（poxvirus）、ポックスウイルスバリオラエ（variolae）、プロスペクトヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウムポックスウイルス、ウズラポックスウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎臓空胞化（vaculolating）ウイルス、ウサギパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマポックスウイルス、ラニケート（Ranikhet）ウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ラウシャーウイルス、組換え型ワクチニアウイルス、組換え型ウイルス、レオウイルス、レオウイルス１、レオウイルス２、レオウイルス３、爬虫類Ｃ型ウイルス、呼吸器感染症ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルスカルピア（carpia）、ラジノウイルス、ライノウイルス、リジディオウイルス（Rhizidiovirus）、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、ＲＮＡ腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、ルジョル（rougeole）ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、ルビウイルス、ロシア秋脳炎ウイルス、ＳＡ１１サルウイルス、ＳＡ���ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリン（Saimirine）ヘルペスウイルス１、唾液腺ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス群、サンジンバ（Sandjimba）ウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＤＡＶ（唾液腺涙腺炎ウイルス）、アザラシポックス（sealpox）ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、羊痘ウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルＡ型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルＴ細胞リンパ球向性ウイルス、サルウイルス、サルウイルス４０、シンプレックスウイルス、シンノンブルウイルス、シンドビスウイルス、痘瘡ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメポックスウイルス、スプーマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、ＳＳＶ１ウイルス群、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球向性ウイルス）Ｉ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球向性ウイルス）ＩＩ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球向性ウイルス）ＩＩＩ型、丘疹性（papulosa）口内炎ウイルス、顎下ウイルス、イノシシ科アルファヘルペスウイルス１（suid  alphaherpesvirus  1）、イノシシ科ヘルペスウイルス２、ブタポックスウイルス（Suipoxvirus）、沼沢熱ウイルス、ブタポックスウイルス（swinepox  virus）、スイスマウス白血病ウイルス、ＴＡＣウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、タイラーウイルス、ソゴトウイルス、トッタパラヤム（Thottapalayam）ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイアウイルス、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、シチメンチョウポックスウイルス、Ｃ型レトロウイルス、Ｄ型オンコウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウークニエミウイルス群、ワクチニアウイルス、空胞化ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、バリセロウイルス、バリコラ（Varicola）ウイルス、大痘瘡ウイルス（variola  major  virus）、痘瘡ウイルス、ウアシンギシュー（Vasin  Gishu）病ウイルス、ＶＥＥウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラウマ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベジクロウイルス、ビリュイスク（Vilyuisk）ウイルス、毒ヘビレトロウイルス、ウイルス出血性敗血症ウイルス、ビスナマエディ（Visna  Maedi）ウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミポックスウイルス、ＶＳＶ（水疱性口内炎ウイルス）、ウォーラル（Wallal）ウイルス、ウォレゴーウイルス、疣贅ウイルス、ＷＥＥウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐ウイルス、ウッドチャックＢ型肝炎ウイルス、ウーリーサル肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、ＷＲＳＶウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱病ウイルス、およびユグボグダノバク（Yug  Bogdanovac）ウイルス。一実施形態では、ウイルスごとに、ウイルス感染の特定相、例えば細胞侵入または複製サイクル中にウイルス感染に関与する宿主細胞遺伝子の一覧表（inventory）を含むインフェ��トーム（infectome）が生成される。
【０４５７】
いくつかのウイルスに関して、宿主細胞の感染中に関与するステップの解明には大きな進歩があり、これらのステップのいずれかは、ペプチド模倣大環状分子を使用して標的化することができる。例えば、１９８０年代初期に開始された実験では、インフルエンザウイルスが、他のウイルス、例えばアルファウイルスおよびラブドウイルスと共有する要素を用いる段階的なエンドサイトーシス侵入プログラムに従うことが示された（MarshおよびHelenius  １９８９年；Whittaker  ２００６年）。ステップは、１）細胞表面上のシアル酸含有複合糖質受容体への最初の付着、２）ウイルス粒子によって誘導されるシグナル伝達、３）クラスリン依存性およびクラスリン非依存性の細胞機序によるエンドサイトーシス、４）後期エンドソームからの酸誘導性の赤血球凝集素（hemaglutinin）（ＨＡ）媒介性透過、５）酸により活性化される、Ｍ２およびマトリックスタンパク質（Ｍ１）依存性のカプシドの脱殻、および６）ｖＲＮＰのサイトゾル間輸送および核内移入を含む。これらのステップは、ソーティング受容体、小胞形成機構、キナーゼ媒介性制御、小器官の酸性化、および最も可能性が高い、細胞骨格の活性の形態の、宿主細胞からの支援に依存する。
【０４５８】
細胞表面へのインフルエンザの付着は、ＨＡ１サブユニットが、末端シアル酸残基を有するオリゴ糖部分を担持する細胞表面の糖タンパク質および糖脂質に結合することによって生じる（SkehelおよびWiley  ２０００年）。シアル酸が次の糖に結合するための連結は、種の特異性に寄与する。Ｈ５Ｎ１を含むトリ株は、ａ−（２，３）−連結を好み、ヒト株は、ａ−（２，６）−連結を好む（Matrosovich  ２００６年）。上皮細胞では、結合は頂端表面上の微絨毛に優先的に生じ、エンドサイトーシスは、これらの伸長の基部で生じる（Matlin  １９８２年）。受容体結合が、浸潤に合わせて細胞を調製するシグナルを誘導するかどうかは未知であるが、タンパク質キナーゼＣの活性化およびホスファチジルイノシトール（phopshatidylinositol）−３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）の合成は、有効な侵入に必要であるため、その可能性がある（Sieczkarskiら、２００３年；Whittaker  ２００６年）。
【０４５９】
エンドサイトーシスの内在化は、結合後、数分以内に生じる（Matlin  １９８２年；YoshimuraおよびOhnishi  １９８４年）。組織培養細胞では、インフルエンザウイルスは、以下の３つの異なる種類の細胞プロセスを使用する。１）既存のクラスリンにより被覆された窪み、２）ウイルス誘導性クラスリンにより被覆された窪み、および３）目にみえる被覆を有していない小胞内のエンドサイトーシス（Matlin  １９８２年；SieczkarskiおよびWhittaker  ２００２年；Rustら、２００４年）。蛍光ウイルスを使用するビデオ顕微鏡法では、ウイルス粒子が細胞周辺でアクチンにより媒介されて急速に動いた後、微小管により媒介されてマイナス端に向かって細胞の核周辺領域に輸送されることが示された。生細胞の画像化は、ウイルス粒子が、最初に移動性の周辺の初期エンドソームの小集団に入り、そのエンドソームが細胞質のより深い部分へとウイルス粒子を運んだ後、透過が生じることを示した（Lakadamyaliら、２００３年；Rustら、２００４年）。エンドサイトーシスプロセスは、タンパク質および脂質キナーゼ、プロテアソーム、ならびにＲａｂｓおよびユビキチン依存性ソーティング因子によって制御される（Khorら、２００３年；Whittaker  ２００６年）。
【０４６０】
膜透過ステップは、三量体の準安定なＨＡの低ｐＨ媒介性活性化、およびこのＩ型ウイルス融合タンパク質の膜融合可能なコンフォメーションへの変換によって媒介される（Maedaら、１９８１年；Whiteら、１９８２年）。これは、内在化の約１６分後に生じ、ｐＨ閾値は、株の間で５．０〜５．６の範囲で変わる。標的膜は、中期または後期エンドソームの限界膜である。融合の機序は、大規模に研究されている（KielianおよびRey  ２００６年）。さらに、融合自体は、脂質二層膜および機能的酸性化系以外に、いかなる宿主細胞構成成分も必要としないらしいことが観察された（Maedaら、１９８１年；Whiteら、１９８２年）。透過ステップは、リソソーム向性の（lysosomotropic）弱塩基、カルボン酸イオノフォア、およびプロトンポンプ阻害剤などの作用物質によって阻害される（Matlin  １９８２年；Whittaker  ２００６年）。
【０４６１】
到来するｖＲＮＰの核内移入を可能にするためには、カプシドが分解されなければならない。このステップでは、アマンタジン感受性のＭ２チャネルを介するウイルス内部の酸性化により、ｖＲＮＰからＭ１の解離が引き起こされる（Bukrinskayaら、１９８２年；MartinおよびHelenius  １９９１年；Pintoら、１９９２年）。個々のｖＲＮＰの核膜孔複合体への輸送および核内への移動は、細胞の核輸送受容体に応じて決まる（O'Neillら、１９９５年；Crosら、２００５年）。ウイルスＲＮＡの複製（プラス鎖およびマイナス鎖の合成）および転写は、核内のクロマチンと密に会合する複合体中で生じる。これらのステップの多くは、ウイルスポリメラーゼによって触媒されるが、ＲＮＡポリメラーゼ活性化因子、シャペロンＨＳＰ９０、ｈＣＬＥ、およびヒトスプライシング因子ＵＡＰ５６を含む細胞因子が関与していることが明白である。ウイルス遺伝子発現は、細胞キナーゼに依存する制御系である、転写レベルでの複雑な細胞制御を受ける（Whittaker  ２００６年）。
【０４６２】
インフルエンザ粒子の最終的な集合は、原形質膜における発芽プロセス中に生じる。上皮細胞では、発芽は、頂端膜ドメインだけで生じる（Rodriguez-Boulan  １９８３年）。最初に、子孫ｖＲＮＰは、核質内の核エンベロープに輸送され、次に核から細胞質に輸送され、最後に、細胞周辺に蓄積する。核からの退出は、ウイルスタンパク質ＮＥＰおよびＭ１、ならびにＣＲＭ１（核外移行受容体（nuclear  export  receptor））、カスパーゼ、およびおそらくいくつかの核タンパク質シャペロンを含む様々な細胞タンパク質に依存する。リン酸化は、Ｍ１およびＮＥＰ合成を制御することによって、またＭＡＰＫ／ＥＲＫ系を介して、核外移行においてある役割を果たす（Buiら、１９９６年；Ludwig  ２００６年）。Ｇタンパク質およびタンパク質キナーゼシグナル伝達は、感染宿主細胞からのインフルエンザウイルスの発芽に関与する（Hui  E.およびNayak  D、２００２年）。
【０４６３】
ウイルスの３つの膜タンパク質は、ＥＲ中で合成され、フォールディングされ、オリゴマーに集合する（Domsら、１９９３年）。これらはゴルジ複合体を通過し、それらの炭水化物部分の修飾およびタンパク分解性切断によって成熟する。これらは、原形質膜に到達した後、発芽プロセスにおいてＭ１およびｖＲＮＰと会合し、その結果、８つすべてのｖＲＮＰが包含され、脂質以外のほとんどの宿主細胞構成成分が排除される。
【０４６４】
インフルエンザ感染は、ＭＡＰＫ経路（ＥＲＫ、ＪＮＫ、ｐ３８およびＢＭＫ−１／ＥＲＫ５）、κＢ／ＮＦ−κＢシグナル伝達モジュール、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケード、およびプログラム細胞死を含むいくつかのシグナル伝達カスケードの活性化と関連する（Ludwig  ２００６年）。これにより、感染の進行を制限する様々な作用、例えばＩＦＮ−βの転写活性化、アポトーシス細胞死、および後期エンドソームからのウイルスの脱出妨害が生じる（Ludwig  ２００６年）。
【０４６５】
投与
本開示の水性医薬製剤は、多くの適切な非経口様式の投与経路を利用することができる。製剤は、例えば静脈内、動脈内、髄腔内、または皮下投与することができる。薬剤の組合せが別個の製剤として投与される場合、それらは同じ経路または異なる経路によって投与することができる。
【０４６６】
一部の実施形態では、水性医薬製剤は、単回用量で投与される。水性医薬製剤の単回用量は、急性状態の処置のための別の物質（例えば、鎮痛剤）と共投与される場合に使用することもできる。
【０４６７】
一部の実施形態では、水性医薬製剤（それ自体で、または他の薬物と組み合わせて）は、複数回用量で投与される。投与は、１日約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回または１０回を超え得る。投与は、１年約１回、１年２回、６カ月ごと、４カ月ごと、３カ月ごと、６０日ごと、１カ月１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または２日毎に１回であり得る。別の実施形態では、水性医薬製剤は、単独で、または別の治療物質と組み合わせて、１日約１回〜１日約１０回、一緒に投与される。別の実施形態では、水性医薬製剤の投与は、単独で、または別の治療物質と組み合わせて、約７日未満継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続される。
【０４６８】
本開示の製剤の投与は、必要な限り継続することができる。一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２８日、３５日、４２日、４９日、５６日、６３日、７０日、７７日、８４日、９１日、９８日、１０５日、１１２日、１１９日、１２６日、１３３日、または１４０日を超えて投与される。一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、１４０日、１３３日、１２６日、１１９日、１１２日、１０５日、９８日、９１日、８４日、７７日、７０日、６３日、５６日、４９日、４２日、３５日、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満投与される。一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、または１２日を超えて投与される。一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、１２カ月、１１カ月、１０カ月、９カ月、８カ月、７カ月、６カ月、５カ月、４カ月、３カ月、２カ月、または１カ月未満投与される。一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、または１２年を超えて投与される。一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、１２年、１１年、１０年、９年、８年、７年、６年、５年、４年、３年、２年、または１年未満投与される。一部の実施形態では、本開示の水性医薬製剤は、継続的に長期間投与される。
【０４６９】
本開示の水性医薬製剤の投与は、日常的な実験作業によって見出され得る。１日量は、約１×１０−８ｇ〜５０００ｍｇの範囲であり得る。１日量の範囲は、使用される水性医薬製剤、例えばペプチド模倣大環状分子の形態、および／または本明細書に記載の投与経路に応じて決まり得る。例えば、１日量は、約０．１〜５０００ｍｇ、約０．１〜３０００ｍｇ、約０．１〜２０００ｍｇ、約０．１〜１０００ｍｇ、約０１．〜５００ｍｇ、約０．１〜１００ｍｇ、１〜５０００ｍｇ、約１〜３０００ｍｇ、約１〜２０００ｍｇ、約１〜１０００ｍｇ、約１〜５００ｍｇ、または約１〜１００ｍｇ、約１０〜５０００ｍｇ、約１０〜３０００ｍｇ、約１０〜２０００ｍｇ、約１０〜１０００ｍｇ、約１０〜５００ｍｇ、約１０〜２００ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約２０〜２０００ｍｇ、約２０〜１５００ｍｇ、約２０〜１０００ｍｇ、約２０〜５００ｍｇ、約２０〜１００ｍｇ、約５０〜５０００ｍｇ、約５０〜４０００ｍｇ、約５０〜３０００ｍｇ、約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜１０００ｍｇ、約５０〜５００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５０００ｍｇ、約１００〜４０００ｍｇ、約１００〜３０００ｍｇ、約１００〜２０００ｍｇ、約１００〜１０００ｍｇ、約１００〜５００ｍｇの範囲であり得る。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、約０．０１、０．１、１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇである。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、０．０１ｍｇである。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、０．１ｍｇである。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、１ｍｇである。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、最大１０ｍｇである。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、最大２０ｍｇである。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、５０ｍｇである。一部の実施形態では、水性医薬製剤の１日量は、１００ｍｇである。
【０４７０】
ＩＩＩ．キット
本明細書に記載の使用の治療方法において使用するために、本開示の製剤は、キットとして利用可能であり得る。このようなキットは、本明細書に記載の方法において使用するための１つまたは複数の用量の水性医薬製剤を入れるように任意選択で区分されている運搬体、パッケージ、または容器を含み得る。本明細書で提供されるキットは、パッケージ材料を含有し得る。医薬生成物のパッケージに使用するためのパッケージ材料には、例えば米国特許第５，３２３，９０７号に記載のものが含まれるが、それに限定されない。薬学的パッケージ材料の例として、選択された製剤、ならびに所期の投与方法および処置に適したブリスターパック、ボトル、管、バッグ、容器、ボトル、および任意のパッケージ材料が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４７１】
本開示の水性医薬製剤は、多回投与形態または単回投与形態にパッケージされ得る。いくつかの場合には、製剤は、多回投与形態にパッケージされる。一部の実施形態では、製剤は、単回投与単位としてパッケージされる。本開示の一部の実施形態では、製剤の単回投与パッケージは、多回投与パッケージと比較して、投与量の制御、患者の服薬順守の増大、製品ラベル付けの改善、および偽造の低減を含めたいくつかの利点を提供し得る。様々な実施形態では、本開示の製剤の単回投与量パッケージは、バイアル、アンプル、管、ボトル、小袋、パケット、シリンジまたはブリスターパックの形態であり得る。一部の実施形態では、単回投与容器は、一緒にまとめて、追加の容器に入れることができる。一部の実施形態では、第２の容器は、小袋である。
【０４７２】
いくつかの例では、本開示の製剤は、ボトルまたはバイアルに充填され得る。いくつかの例では、製剤は、ガラスセラムバイアルに充填され得る。いくつかの例では、製剤は、ホウケイ酸ガラスから構成されたセラムバイアルに充填され得る。いくつかの例では、製剤は、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、または５０ｍＬのガラスバイアルに充填される。いくつかの例では、製剤は、５ｍＬのガラスバイアルに充填される。いくつかの例では、製剤は、１０ｍＬのガラスバイアルに充填される。いくつかの例では、製剤は、１５ｍＬのガラスバイアルに充填される。いくつかの例では、製剤は、２０ｍＬのガラスバイアルに充填される。一部の実施形態では、バイアルは、５ｍｍ、１０ｍｍ、１５ｍｍ、２０ｍｍ、３０ｍｍ、または５０ｍｍのオリフィスを含む。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍｍのオリフィスを有する５ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアルに充填される。一部の実施形態では、製剤は、２０ｍｍのオリフィスを有する１０ｍＬのホウケイ酸ガラスバイアルに充填される。容器、ボトルおよび／またはバイアルには、適切なキャップまたはストッパーを備えることができる。一部の実施形態では、バイアルには、ビニルストッパーが備えられる。一部の実施形態では、製剤は、ビニルストッパーを備えた２０ｍｍのオリフィスを有する１０ｍＬのガラスバイアルに充填される。ストッパーは、ＦｌｕｒｏＴｅｋ（登録商標）でコーティングされ得る。容器、ボトルおよび／または缶には、密封部品、例えば圧着型の（crimped-on）フリップオフキャップを備えることもできる。密封部品は、アルミニウムおよび／またはプラスチックであり得る。容器は、ガラスアンプルであり得る。
【０４７３】
一部の実施形態では、バイアルおよびボトルを含めた容器は、それに製剤をパッケージする前に目にみえる微粒子、ガラス欠損、および／またはストッパー／キャップの完全性について検査することができる。一部の実施形態では、バイアルおよびボトルを含めた容器は、それに製剤をパッケージした後に目にみえる微粒子、ガラス欠損、および／またはストッパー／キャップの完全性について検査することができる。一部の実施形態では、バイアルおよびボトルを含めた容器は、それに製剤をパッケージする前および／またはパッケージした後に目にみえる微粒子、ガラス欠損、および／またはストッパー／キャップの完全性について検査することができる。また、バイアルおよびボトルを含めた容器は、それに製剤をパッケージした後、充填高さ（fill  height）についてさらに検査することができる。検査は、視覚的な検査であってよく、任意の好都合な条件下で、例えば黒色および白色背景の前で行うことができる。
【０４７４】
またキットは、内容物を列挙したラベルおよび／または使用のための指示および、使用のための指示に関するパッケージ挿入物を含むことができる。また典型的に、一群の指示が含まれる。一実施形態では、ラベルは、容器上にあるか、または容器に関連付けられている。一実施形態では、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の特徴が、容器自体に付着しており、成型されており、または刻み込まれている場合には、容器上にあり、ラベルは、容器を保持している入れ物または運搬体内に、例えばパッケージ挿入物として存在する場合には、容器に関連付けられる。一実施形態では、ラベルは、内容物が、具体的な治療適用のために使用されるべきであることを示すために使用される。またラベルは、本明細書に記載の方法などにおいて内容物を使用するための指示を示す。ラベルは、任意選択で、製剤の製造日、推奨保存条件、製剤の所期の投与方法、封入されている製剤の量および／またはペプチド模倣大環状分子の濃度を含む群から選択される１つまたは複数の項目を示すことができる。ラベルはさらに、適用できる任意の警告および／または起こり得る副作用を含み得る。
【０４７５】
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、本明細書に記載の製剤を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提示される。パックは、例えば、金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含有する。一実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための指示が添付されている。一実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定された形態の、容器と関連付けられた通知が添付されており、この通知は、ヒトまたは動物に投与するための薬物形態の、該機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬物の米国食品医薬品局によって承認されたラベリング、または承認された製品挿入物である。また、一実施形態では、適合性のある医薬キャリアで製剤化された、本明細書に提示の化合物を含有する製剤が調製され、適切な容器に入れられ、指定の状態の処置に関するラベルが付される。
【実施例】
【０４７６】
（実施例１）
ペプチド模倣大環状分子
ペプチド模倣大環状分子を、既に説明されており、以下に記載されている通りに合成し、精製し、分析した（Schafmeisterら、J.  Am.  Chem.  Soc.  １２２巻：５８９１〜５８９２頁（２０００年）；SchafmeisterおよびVerdine、J.  Am.  Chem.  Soc.  １２２巻：５８９１頁（２００５年）；Walenskyら、Science  ３０５巻：１４６６〜１４７０頁（２００４年）；および米国特許第７，１９２，７１３号）。ペプチド模倣大環状分子は、２つまたはそれを超える天然に存在するアミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることによって設計した。置換は、ｉおよびｉ＋４位置、ならびにｉおよびｉ＋７位置で行った。ペプチド合成を、手動または自動化ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４３３Ａ）のいずれかで、固相条件、ｒｉｎｋ  ａｍｉｄｅ  ＡＭ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、およびＦｍｏｃ主鎖保護基化学を使用して実施した。天然Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のカップリングのために、１０当量のアミノ酸および１：１：２モル比のカップリング試薬ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）／ＤＩＥＡを用いた。非天然アミノ酸（４当量）を、１：１：２モル比のＨＡＴＵ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡとカップリングさせた。合成ペプチドのＮ末端を、アセチル化し、Ｃ末端をアミド化した。
【０４７７】
架橋化合物の精製は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ）によって、逆相Ｃ１８カラム（Ｖａｒｉａｎ）で達成して、純粋な化合物を得た。純粋な生成物の化学的組成を、ＬＣ／ＭＳ質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ系と連結させたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ）およびアミノ酸分析（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル４２０Ａ）によって確認した。
【０４７８】
以下のプロトコルを、ＳＰ６６２、ＳＰ６６３およびＳＰ６６４を含むジアルキン架橋ペプチド模倣大環状分子の合成において使用した。完全に保護された樹脂結合ペプチドを、ＰＥＧ−ＰＳ樹脂（負荷０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）上で０．２ｍｍｏｌのスケールで合成した。一時的Ｆｍｏｃ基の脱保護を、樹脂結合ペプチドを、ＤＭＦ中２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンで３×１０分間処理することによって達成した。ＮＭＰ（３×）、ジクロロメタン（３×）およびＮＭＰ（３×）で洗浄した後、連続的な各アミノ酸のカップリングを、予め活性化させた適切なＦｍｏｃ−アミノ酸誘導体と共に１×６０分間インキュベートして達成した。すべての保護アミノ酸（０．４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰに溶解させ、ＨＣＴＵ（０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）で活性化させた後、カップリング溶液を脱保護した樹脂結合ペプチドに移した。カップリングが完了した後、樹脂を、次の脱保護／カップリングサイクルのための調製において洗浄した。アミノ末端のアセチル化を、ＮＭＰ中、無水酢酸／ＤＩＥＡの存在下で実施した。各カップリングの完了を検証するために、完全に集合した樹脂結合ペプチドのアリコートから得た、切断し脱保護した試料のＬＣ−ＭＳ分析を達成した。典型的な例では、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を、４０ｍｌのガラスバイアルに入れたペプチド樹脂（０．２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間振とうした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、大気に開放した状態で機械的に１６時間振とうした。ジイン環化樹脂結合ペプチドを脱保護し、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ（９５／５／５ｖ／ｖ）で室温において２．５時間処理することによって、固体支持体から切断した。樹脂を濾過した後、ＴＦＡ溶液が冷ジエチルエーテル中で沈殿し、それを遠心分離処理して、所望の生成物を固体として得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４７９】
以下のプロトコルを、ＳＰ６６５を含む単一のアルキン架橋ペプチド模倣大環状分子の合成に使用した。完全に保護された樹脂結合ペプチドを、Ｒｉｎｋ  ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（負荷０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）上で０．１ｍｍｏｌのスケールで合成した。一時的Ｆｍｏｃ基の脱保護を、樹脂結合ペプチドを、ＮＭＰ中２５％（ｖ／ｖ）ピペリジンで２×２０分間処理することによって達成した。ＮＭＰおよびジクロロメタンで十分に洗い流した後、連続的な各アミノ酸のカップリングを、予め活性化させた適切なＦｍｏｃ−アミノ酸誘導体と共に１×６０分間インキュベートして達成した。すべての保護アミノ酸（１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰに溶解させ、ＨＣＴＵ（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）で活性化させた後、カップリング溶液を脱保護した樹脂結合ペプチドに移した。カップリングが完了した後、樹脂を、次の脱保護／カップリングサイクルのための調製において十分に洗い流した。アミノ末端のアセチル化を、ＮＭＰ／ＮＭＭ中、無水酢酸／ＤＩＥＡの存在下で実施した。各カップリングの完了を検証するために、完全に集合した樹脂結合ペプチドのアリコートから得た、切断し脱保護した試料のＬＣ−ＭＳ分析を達成した。典型的な例では、ペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭで洗浄した。樹脂を、マイクロ波バイアルに入れた。容器を排気し、窒素でパージした。モリブデンヘキサカルボニル（０．０１当量、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  １９９９５９）を添加した。無水クロロベンゼンを反応容器に添加した。次に、２−フルオロフェノール（１当量、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆ１２８０４）を添加した。次に、反応物をマイクロ波バイアルに入れ、１３０℃で１０分間保持した。反応は、完了するためにその後の時間進める必要がある場合がある。アルキンメタセシス化された（metathesized）樹脂結合ペプチドを脱保護し、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ（９４／３／３ｖ／ｖ）で室温において３時間処理することによって、固体支持体から切断した。樹脂を濾過した後、ＴＦＡ溶液が冷ジエチルエーテル中で沈殿し、それを遠心分離処理して、所望の生成物を固体として得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４８０】
表１は、調製したペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。表１ａ、表１ｂ、表１ｃおよび表１ｄは、ペプチド模倣大環状分子の選択を示す。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ａに示されているペプチド模倣大環状分子を除外する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ａに示されているペプチド模倣大環状分子構造を含まない。他の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ｂに示されているペプチド模倣大環状分子を除外する。一部の実施形態では、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子は、表２ｂに示されているペプチド模倣大環状分子構造を含まない。
【０４８１】
（実施例２）
医薬製剤のペプチド模倣製剤バッチ１リットルの調製
Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１を、医薬製剤として製剤化する。Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１は、２０個未満のアミノ酸長のアミノ酸配列を有する、アルファヘリカル炭化水素架橋ポリペプチド大環状分子であり、これは、野生型ヒトＰ５３タンパク質のトランス活性化ドメインから得られ、野生型ヒトＰ５３タンパク質のトランス活性化ドメインの場合のように、互いに対して同じ位置にフェニルアラニン、トリプトファンおよびロイシンアミノ酸を含有している。Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１は、アミノ酸配列のｉ〜ｉ＋７位置に、単一架橋がスパンするアミノ酸を有しており、ｉ＋７位置とカルボキシル末端の間に３個を超えるアミノ酸を有している。Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１は、ヒトＭＤＭ２およびＭＤＭ４に結合し、エレクトロスプレーイオン化−質量分析によって測定して、９５０〜９７５ｍ／ｅの観測質量を有している。
【０４８２】
製剤化したＡｉｌｅｒｏｎペプチド１の各１リットルについては、ペプチドを、順次、注射用水９００ｍＬ、リン酸一ナトリウム一水和物１８２ｍｇ、無水リン酸二ナトリウム２，９６８ｍｇ、およびＤ−トレハロース８２．２ｇに溶解させる。ポリソルベート２０の１０％（ｗ／ｗ）水溶液３．０ｍＬを添加する。その溶液に、Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１の１５，０００ｍｇをペプチド含量によって割り、ペプチド純度によって割った量を、撹拌しながらゆっくり添加する。例えば、ペプチド含量が９４．３％であり、ペプチド純度が９８．２％である場合、１５，０００／９４．３＊１００／９８．／１００、すなわち１６，２１５ｍｇのバルクＡｉｌｅｒｏｎペプチド１が、添加されるはずである。ペプチドを溶解している間、溶液のｐＨを、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを添加することによって７．５〜７．７に維持する。
【０４８３】
すべてのペプチドが溶解した後、溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで７．５±０．１に調整し、その後適量のＷＦＩで１，０００ｍＬにする。溶液を５分間撹拌し、次にその溶液を０．２２μｍのＰＶＤＦ−メンブレンフィルターを通過させることによって清澄化する。
【０４８４】
（実施例３）
滅菌濾過および充填
【０４８５】
製剤化した生成物を、充填針を備えた、２つの連続滅菌０．２２μｍのＰＶＤＦメンブレンフィルターで濾過して、滅菌容器に入れる。充填プロセスは、両方のフィルターが濾過後のフィルター完全性試験に合格した後に開始する。一方または両方のフィルターが、濾過後の完全性試験に合格しない場合、両方のフィルターが試験に合格するまで、直列式の滅菌濾過プロセスを反復する。
【０４８６】
すべてのバイアルを、白色および黒色背景の前で、目にみえる微粒子、ガラスの欠陥、充填の高さおよびストッパー／キャップの完全性について検査する。次に、およそ１８０個のバイアル容器に、１リットルバッチ当たりそれぞれ５．２ｍＬ〜５．７ｍＬのレベルまで充填し、充填目標は５．５ｍＬである（ラベル記載は５．０ｍＬである）。充填体積精度を、充填プロセスを通して検証する。バイアルおよびストッパーを装填した充填機は、各バイアルが充填された直後にストッパーで栓をする。キャッピングは、充填し、ストッパーで栓をする工程の流れに沿って行われ、またはＩＳＯクラス５の給気の下で別に行うことができる。充填プロセス中、充填バイアルの内容物の重量をチェックして、バイアルに特定の充填体積が確実に入ることを確実にする。任意の不合格のバイアルは、破棄される。
【０４８７】
（実施例４）
安定性の分析
【０４８８】
安定性の研究をさらにチャレンジングなものにするために、直径１３ｍｍのストッパーの付いた２ｍＬのバイアル、および充填体積１．０ｍＬを選択した。より小さいバイアルサイズでは、生成物の安定性に対する任意の容器／閉鎖効果を増幅するはずの表面対体積比がより大きくなる。バイアルのすべての表面がチャレンジされるようにするために、バイアルを倒置で保存した。倒置のバイアルの試験保存条件は、−２０℃、＋５℃、＋２５℃、および＋４０℃のＲＨである。
【０４８９】
この研究の結果を、表５に示す。６カ月の試験期間にわたって−２０℃〜＋２５℃の保存温度において、認識できる純度喪失はなく、同じ期間にわたって４０℃で保存した試料では、わずか約１．８％の純度喪失がある。４０℃の試料において、観測されたＲＲＴ値の連続的で小さい増大０．２２〜０．８１が、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）方法の優れた検出力および安定性指示能の両方について証明される。ペプチド模倣大環状分子の濃度は、保存温度に独立に、すべての試料について６カ月間にわたって許容される±４％範囲内にとどまった。
【０４９０】
表5:  5倍縮小型の倒置容器/閉鎖構成において、該容器/閉鎖表面によって任意の潜在的な生成物分解作用を増幅するように、20mMのリン酸ナトリウム、240mMのトレハロース、300ppmのポリソルベート20緩衝液中、15mg/mLで製剤化したAileronペプチド1の生成物の安定性の結果。
【表５】
2018503595.tif 000124
【０４９１】
（実施例５）
ＴＲＩＳおよびリン酸緩衝液の比較データ
【０４９２】
製剤の組成
【０４９３】
２種の製剤、Ｆ１およびＦ２を製剤化した。表６は、２種の製剤の組成を示している。製剤を、直径２０ｍｍの６ｍＬの無色バイアルに充填した。バイアルは、直径２０ｍｍのテフロン（登録商標）セラムストッパーＤ７７７−１、およびＰＰ−キャップなしの直径２０ｍｍのアルミニウムキャップを備えていた。各製剤の６つのバイアルを調製した。バイアルを２〜８℃で保存した。直接太陽光に曝露されないようにした。
【０４９４】
【表６】
2018503595.tif 000125
【０４９５】
ペプチド模倣大環状分子を含まない、２種のプラセボ製剤Ｐ１（２０ｍＭのリン酸Ｎａ緩衝液を含む）とＰ２（２０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液を含む）も調製した。
【０４９６】
すべての６ｍｌ充填バイアルを、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒを使用して視覚的に検査した。この観察の結果を表７にまとめる。観察された画像を、図２に示す。
【０４９７】
【表７】
2018503595.tif 000126
【０４９８】
（実施例６）
本発明のペプチド模倣大環状分子の有効期間
【０４９９】
Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１の医薬製剤を、上記の通り製剤化し、様々な温度で保存した（−２０℃、２〜８℃、２５℃で６０％湿度および４０℃で７５％湿度。試料の純度を、一定の時間間隔で分析した。Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１に関するこれらの実験の結果を、図４にまとめる。これらの実験により、−２０℃および２〜８℃で２年を超える有効期間が支持される。
【０５００】
（実施例７）
Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１の安定性試験を、上記の通り製剤化し、様々な温度で保存した医薬製剤で実施した（−２０℃、２〜８℃、２５℃で６０％湿度および４０℃で７５％湿度。試料の純度を、一定の時間間隔で分析した。Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１に関するこれらの実験の結果を、表８、９、１０、および１１にまとめる。
【０５０１】
【表８】
2018503595.tif 000127
【０５０２】
【表９】
2018503595.tif 000128
【０５０３】
【表１０】
2018503595.tif 000129
1視覚的外観の規格:解凍時、透明、無色の、微粒子を含まない溶液
2pHの規格:7.3〜7.7
3RP-HPLC(TFA)による純度の規格:≧95%;>3%の単一不純物なし
4>0.1%のRRTによって列挙される不純物
5USP<788>(光障害法(light  obstruction))の規格:バイアル1つ当たり≧10μmの粒子が≦6,000個および≧25μmの粒子が≦600個  (上方のセル:≧10μm粒子;下方のセル:≧25μm粒子
6CCITの規格:染料侵入なし
7エンドトキシン:≦4.4EU/mL(患者体重1Kg当たり患者の最大用量17mgのALRN-6924に基づく)
【０５０４】
【表１１】
2018503595.tif 000130
【０５０５】
（実施例８）
Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１の安定性試験
【０５０６】
Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１を、濃度１５ｍｇ／ｍＬで製剤化した医薬製剤で実施した（２０ｍＭのリン酸ナトリウム、２４０ｍＭのＤ−トレハロース、３３０ｐｐｍのポリソルベート２０、ｐＨ７．５）。この製剤５ｍＬを、１０ｍＬの透明なセラムバイアル（２０ｍｍのＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）被覆ストッパー；２０ｍｍのＦｌｉｐ−ｏｆｆ（商標）密封部品）で保存した。製剤を−１５℃で保存し、定期的に試験した。この分析の結果を、表１２にまとめる。
【０５０７】
【表１２】
2018503595.tif 000131
【０５０８】
（実施例９）
様々な保存条件下でのＡｉｌｅｒｏｎペプチド１の複数バッチの安定性試験
【０５０９】
Ａｉｌｅｒｏｎペプチド１の試料１〜７を、濃度１５ｍｇ／ｍＬで製剤化した（２０ｍＭのリン酸ナトリウム、２４０ｍＭのＤ−トレハロース、３３０ｐｐｍのポリソルベート２０、ｐＨ７．５）。これらの試料を、表１３に記載の通り、異なる保存条件下で保存した。製剤を、外観および純度について試験した。結果を以下の表１４〜１６にまとめる。
【０５１０】
【表１３−１】
2018503595.tif 000132
【表１３−２】
2018503595.tif 000133
【０５１１】
【表１４−１】
2018503595.tif 000134
【表１４−２】
2018503595.tif 000135
【０５１２】
【表１５−１】
2018503595.tif 000136
【表１５−２】
2018503595.tif 000137
【表１５−３】
2018503595.tif 000138
【０５１３】
【表１６−１】
2018503595.tif 000139
【表１６−２】
2018503595.tif 000140
【０５１４】
【表１７−１】
2018503595.tif 000141
【表１７−２】
2018503595.tif 000142
【表１７−３】
2018503595.tif 000143
【０５１５】
（実施例１０）
ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（ＶＨ）値の算出
【０５１６】
ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値を、Hessaら、Recognition  of  transmembrane  helices  by  the  endoplasmic  reticulum  translocon、Nature:４３３巻、３７７〜３８１頁（２００５年）に採用されている方法を使用して算出した。簡潔には、以下の表１８に従って、ポリペプチド鎖に沿った位置に関わらず、各アミノ酸に固定値を割り当てる。
【０５１７】
表１８：様々なアミノ酸のｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅスコア
【表１８】
2018503595.tif 000144
【０５１８】
次に、ポリペプチドのｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ値（ＶＨ）を、ポリペプチド中のすべてのアミノ酸の合計値として算出する。例えば、配列Ａｃ−ＡＡＡＡＡ−ＮＨ２のペンタペプチドは、５＊（０．１）＝０．５のＶＨスコアを有するはずである。
【０５１９】
（実施例１１）
逆相ＨＰＬＣ保持時間の決定
【０５２０】
ペプチドを、逆相ＨＰＬＣによって、１００×２．１ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２．６ミクロン、１００オングストロームＣ１８カラムで以下の移動相勾配を使用して室温で分析した。
【表Ｂ】
2018503595.tif 000145
【０５２１】
一部の実施形態では、次に、保持時間（ＲＴ）を、以下の等式：ＲＴ＝［ＲＴ＿ｒａｗ（上から）＊３．３１７−０．５３４］＊３．３３３３によって０〜１００尺度に正規化した。一部の実施形態では、保持時間は、正規化しなかった。
【図１】
2018503595.tif 000179
【図２】
2018503595.tif 000180
【図３】
2018503595.tif 000181
【図４】
2018503595.tif 000182
【配列表】
2018503595000001.app
【国際調査報告】
2018503595.tif 000183
2018503595.tif 000184
2018503595.tif 000185
2018503595.tif 000186