(57)【要約】  本発明は、例えば再生機関を回復させること、および老化対象の寿命を延長することによって老化の作用を低減させるための、例えば胎盤由来幹細胞（ＰＤＳＣ）などの幹細胞の使用に部分的に関する。経時的に対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。さらに、経時的に対象の組織中の幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含む、方法が提供される。また、対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型またはプロテオームを変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含む、方法も本明細書で提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、経時的に対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法；
（ｉｉ）対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、経時的に対象の組織中の幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法であって、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法；
（ｉｉｉ）対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型を変更する方法であって、該量は、老化幹細胞の表現型が、対照対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法；
（ｉｖ）対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、対象の組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法であって、該量は、老化細胞のプロテオームを変更するのに有効であり、変更されたプロテオームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数のバイオマーカーを含む、方法；または
（ｖ）対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、対象の組織中の老化細胞のトランスクリプトームを変更する方法であって、該量は、老化細胞のトランスクリプトームを変更するのに有効であり、変更されたトランスクリプトームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数の転写物を含む、方法
である方法。
【請求項２】
（ｉ）組織が、筋肉、脳、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、および皮膚からなる群から選択されるか；または
（ｉｉ）老化細胞が、体細胞であり、
任意選択で老化細胞が、筋肉細胞、脳細胞、心臓細胞、肝臓細胞、腎臓細胞、骨髄細胞、および皮膚細胞からなる群から選択され、
任意選択で筋肉細胞が、骨格筋細胞または横紋筋細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対照対象が、幹細胞の集団を投与する前の同じ対象、または幹細胞の集団を受けていない対象である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）幹細胞の集団が、連続点滴により、またはボーラスとして、全身に、組織に局所的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、真皮下に、区画内に投与されるか；
（ｉｉ）幹細胞の集団が、注射用の液体懸濁液または他の生体適合性の媒体中で投与されるように調製されるか；
（ｉｉｉ）幹細胞の集団が、カテーテル、制御放出システム、または埋め込み型の基材またはマトリックスを使用して投与されるか；
（ｉｖ）幹細胞の集団が、細胞１×１０５個から細胞１×１０９個の間、細胞１×１０５個から細胞１×１０７個の間、または細胞１×１０６個から細胞１×１０７個の間の用量で投与されるか；
（ｖ）幹細胞の集団が、単回用量または複数回用量として投与されるか；
（ｖｉ）幹細胞の集団が、対象への最初の投与であるか；
（ｖｉｉ）対象が、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳、９５〜１００歳、または１００歳を超える歳のときに、幹細胞の集団が投与されるか；または
（ｖｉｉｉ）幹細胞の集団が、対象の生涯にわたり連続投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
幹細胞の集団が、
（ｉ）胚幹細胞、成体幹細胞、および誘導多能性幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団を含むか；
（ｉｉ）胚幹細胞、成体幹細胞、および誘導多能性幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団から本質的になるか；または
（ｉｉｉ）胚幹細胞、成体幹細胞、および誘導多能性幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団からなる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
幹細胞の集団が、
（ｉ）骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団を含むか；
（ｉｉ）骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団から本質的になるか；または
（ｉｉｉ）骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団からなり、
任意選択で幹細胞の集団が、骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される１つまたは複数の幹細胞を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
幹細胞の集団が、（ｉ）胎盤由来幹細胞（ＰＤＳＣ）を含むか、（ｉｉ）ＰＤＳＣから本質的になるか、または（ｉｉｉ）ＰＤＳＣからなる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（ｉ）幹細胞の集団が、これまでに低温保存されているか；
（ｉｉ）幹細胞の集団が、少なくとも３回継代されているか；
（ｉｉｉ）幹細胞の集団が、１０回以下継代されているか；
（ｉｖ）幹細胞の集団が、胎盤幹細胞バンク由来の細胞であるか；
（ｖ）幹細胞が、胚性様幹細胞であるか；
（ｖｉ）幹細胞が、多能性または複能性幹細胞であるか；
（ｖｉｉ）幹細胞の集団が、臍帯血が引き出された胎盤から得られた細胞を含むか；または
（ｖｉｉｉ）幹細胞の集団が、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）幹細胞の集団が、対象にとって自己であるか；
（ｉｉ）幹細胞の集団が、対象にとって同種であるか；
（ｉｉｉ）幹細胞の集団が、対象にとって同系であり、
任意選択で幹細胞の集団が、均一な細胞集団または混成の細胞集団であるか；
（ｉｖ）幹細胞の集団が、幹細胞を豊富に含む集団であるか；
（ｖ）幹細胞の集団が、ＰＳＣ−１００細胞を含み、
任意選択で幹細胞の集団が、ＰＳＣ−１００細胞を豊富に含む集団であるか；または
（ｖｉ）幹細胞の集団が、複数のドナーから得られ、
任意選択で幹細胞の集団が、ＨＬＡタイピングを使用せずに、複数のドナーから得られる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＳＨ２＋、およびＣＤ９０＋胎盤複能性細胞である細胞を含むか；
（ｉｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ１０＋、ＣＤ２９＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ５４＋、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含むか；
（ｉｉｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含むか；
（ｉｖ）幹細胞の集団が、ＣＤ７３＋である細胞を含むか；
（ｖ）幹細胞の集団が、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含むか；
（ｖｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ２００＋である細胞を含むか；
（ｖｉｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＯＣＴ−４＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含むか；
（ｖｉｉｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＯＣＴ−４＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含むか；
（ｉｘ）幹細胞の集団が、ＯＣＴ−４＋である細胞を含むか；
（ｘ）幹細胞の集団が、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＯＣＴ−４＋である細胞を含むか；
（ｘｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含むか；
（ｘｉｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ２００＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含むか；
（ｘｉｉｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含むか；
（ｘｉｖ）幹細胞の集団が、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含むか；
（ｘｖ）幹細胞の集団が、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含むか；または
（ｘｖｉ）幹細胞の集団が、ＣＤ３４−；ＣＤ３８−；ＣＤ４５−；ＣＤ３４−およびＣＤ３８−；ＣＤ３４−およびＣＤ４５−；ＣＤ３８−およびＣＤ４５−；またはＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）対象に幹細胞の集団を投与する前に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップ、および
（ｉｉ）対象に幹細胞の集団を投与した後に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップ
をさらに含み、
任意選択で、
（Ａ）幹細胞の集団の投与後に、投与の前と比較して、組織中の幹細胞の数を増加させるか；または
（Ｂ）対象が、幹細胞の集団の投与を受けていない対象と比較して増加した幹細胞の数を有し、
任意選択で、
（１）幹細胞の数の増加が、長期にわたり持続するか；
（２）幹細胞の数の増加が、組織中に存在する幹細胞の拡張の結果または組織中の幹細胞の拡張の結果であるか；または
（３）幹細胞の数の増加が、対象の組織のリモデリング、復活、リノベーション、再活性化、修復および／または回復をもたらし、
幹細胞の数は、幹細胞コロニー形成単位により評価される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
幹細胞の集団を、
（ｉ）若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞；または
（ｉｉ）若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された１つまたは複数の追加の因子
と接触させるステップをさらに含み、
任意選択で１つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
対象に投与する前に、幹細胞の集団を培養および／または拡張するステップをさらに含み、
（ｉ）培養および／または拡張が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕであるか；
（ｉｉ）幹細胞の集団が、体外デバイスで培養および／または拡張されるか；または
（ｉｉｉ）幹細胞の集団が、
（Ａ）若い幹細胞、若い前駆細胞、もしくは若い先駆細胞；または
（Ｂ）若い幹細胞、若い前駆細胞、もしくは若い先駆細胞から単離された追加の因子
の存在下で培養および／または拡張され、
任意選択で１つまたは複数の追加の因子が、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）幹細胞のゲノムを特徴付けるステップであって、ゲノムの特徴付けは、
（Ａ）対象に幹細胞の集団を投与する前；
（Ｂ）対象に幹細胞の集団を投与した後；または
（Ｃ）対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ；
（ｉｉ）幹細胞のプロテオームを特徴付けるステップであって、プロテオームの特徴付けは、
（Ａ）対象に幹細胞の集団を投与する前；
（Ｂ）対象に幹細胞の集団を投与した後；または
（Ｃ）対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ；
（ｉｉｉ）組織中の幹細胞および／または分化細胞のゲノムを特徴付けるステップであって、ゲノムの特徴付けは、
（Ａ）対象に幹細胞の集団を投与する前；
（Ｂ）対象に幹細胞の集団を投与した後；または
（Ｃ）対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ；または
（ｉｖ）組織中の幹細胞および／または分化細胞のプロテオームを特徴付けるステップであって、プロテオームの特徴付けは、
（Ａ）対象に幹細胞の集団を投与する前；
（Ｂ）対象に幹細胞の集団を投与した後；または
（Ｃ）対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ
をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
１つまたは複数のバイオマーカーが、骨格筋細胞、横紋筋細胞、脳細胞、心臓細胞、腎臓細胞、肝臓細胞、骨髄細胞、または皮膚細胞で発現されるタンパク質である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
１つまたは複数のバイオマーカーが、
（ｉ）ミオシン軽鎖３（ＭＬＣＦ３）、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ミオシン軽鎖１（ＭＬＣ１Ｆ）、ミオシン結合タンパク質Ｃ（ＭＹＢＰＣ１）、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、熱ショック２７ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２７）、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ミオシン重鎖２（ＭＹＨ２）、トロポニンＴ１型（ＴＮＮＴ１）、リアノジン受容体１（骨格）（ＲＹＲ１）、カルセケストリン１（速筋、骨格筋）（ＣＡＳＱ１）、ジャンクトフィリン１（ＪＰＨ１）、アデノシン一リン酸デアミナーゼ（ＡＭＰＤ１）、筋ホスホリラーゼグリコーゲン（ＰＹＧＭ）、およびエノラーゼ３（ベータ、筋肉）（ＥＮＯ３）からなる群から選択されるか；
（ｉｉ）ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか；
（ｉｉｉ）トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか；
（ｉｖ）ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のアイソフォーム１、およびビメンチン（ＶＩＭ）からなる群から選択されるか；
（ｖ）アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択されるか；
（ｖｉ）アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択されるか；
（ｖｉｉ）プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択されるか；
（ｖｉｉｉ）微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択されるか；
（ｉｘ）ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択されるか；
（ｘ）ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択されるか；
（ｘｉ）ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択され、
任意選択でバイオマーカーは、伸長因子２（Ｅｅｆ２）であり、Ｅｅｆ２の発現の増加が老化を示すか；
（ｘｉｉ）ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか；
（ｘｉｉｉ）ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン（ａｆｅｎｏｐｉｎ）、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択されるか；
（ｘｉｖ）トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか；
（ｘｖ）アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか；
（ｘｖｉ）アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択されるか；
（ｘｖｉｉ）エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか；
（ｘｖｉｉｉ）デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択されるか；
（ｘｉｘ）脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ、ペルオキシレドキシン５先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択されるか；
（ｘｘ）ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、ガレクチン−３（ＬＧＡＬＳ３）、ガンマシヌクレイン（Ｓｎｃｇ）、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１アイソフォームａ（ＨＮＲＰＡ１）、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ（ＰＤＨＢ）、およびトランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）からなる群から選択されるか；
（ｘｘｉ）トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択されるか；
（ｘｘｉｉ）ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択されるか；
（ｘｘｉｉｉ）ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか；
（ｘｘｉｖ）アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択されるか；
（ｘｘｖ）アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか；
（ｘｘｖｉ）ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか；または
（ｘｘｖ）Ａｂｃｇ１、Ａｂｒａ、Ａｃｔｎ３、Ａｌａｓ２、Ａｌｏｘ１５、Ａｎｇｐｔｌ４、Ａｐｏｄ、Ａｐｏｌｄ１、Ａｒｃ、Ａｒｈｇａｐ２４、Ａｒｌ４ｃ、Ａｒｎｔｌ、Ａｒｒｄｃ２、Ａｓｂ５、Ａｔｆ３、Ｂａｇ２、Ｂｃｌ１１ａ、Ｂｃｌ６、Ｂｄｈ１、Ｂｄｎｆ、Ｂｅｓｔ３、Ｂｈｌｈｅ４０、Ｃａｌｈｍ１、Ｃａｌｍｌ３、Ｃａｒ１２、Ｃｃｌ５、Ｃｄ７４、Ｃｄｃ４２ｓｅ１、Ｃｈａｃ１、Ｃｈｓｔ５、Ｃｉａｒｔ、Ｃｉｄｅｃ、Ｃｉｓｈ、Ｃｉｔｅｄ４、Ｃｋａｐ４、Ｃｌｄｎ２、Ｃｌｉｃ６、Ｃｐｔ１ａ、Ｃｓｒｎｐ１、Ｃｘｃｌ１３、Ｄｂｐ、Ｄｎａｊｂ５、Ｄｙｎｌｌ１、Ｄｙｒｋ２、Ｅｄｎ１、Ｅｇｒ１、Ｅｇｒ３、Ｅｌｆｎ１、Ｅｍｂ、Ｅｎａｈ、Ｆａｍ１０７ｂ、Ｆａｍ１１０ａ、Ｆａｍ１３４ｂ、Ｆａｍ１６７ａ、Ｆａｍ４６ａ、Ｆａｓｎ、Ｆｇｆｒ３、Ｆｈｌ２、Ｆｏｓ、Ｆｏｓｂ、Ｆｒｋ、Ｆｓｔ、Ｇｄｆ１５、Ｇｅｍ、Ｇｎｇｔ１、Ｇｎｌ３、Ｈｂａ１、Ｈｂａ２、Ｈｂｂ、Ｈｂｂ−ｂ１、Ｈｂｅｇｆ、Ｈｍｏｘ１、Ｈｐｄｌ、Ｈｓｐａ１ｂ、Ｉｄ４、Ｉｌ２ｒｂ、Ｉｒｓ１、Ｉｒｓ２、Ｊｕｎｂ、Ｊｕｎｄ、Ｋｂｔｂｄ８、Ｋｃｎｋ５、Ｋｃｔｄ７、Ｋｉｒｒｅｌ２、Ｋｙ、Ｌａｍｃ２、Ｌｉｐｇ、ＬＯＣ６８９０６４、Ｌｏｎｒｆ３、Ｌｒｒｃ３８、Ｌｒｒｃ５２、Ｌｒｒｎ２、Ｌｓｒ、Ｍａｆｆ、Ｍｃｈｒ１、Ｍｆｒｐ、Ｍｌｌｔ１１、Ｍｎｓ１、Ｍｏｇａｔ１、Ｍｐｈｏｓｐｈ６、Ｍｐｚ、Ｍｕｃ２０、Ｍｙｂｐｃ２、Ｍｙｆ６、Ｍｙｈ１、Ｍｙｈ２、Ｍｙｈ４、Ｍｙｏｃｄ、Ｎｅｄｄ９、Ｎｆｉｌ３、Ｎｋｇ７、Ｎｒ１ｄ１、Ｎｒ４ａ２、Ｎｒ４ａ３、Ｎｔｆ４、Ｎｕａｋ１、Ｐａｒｐ１６、Ｐｄｃ、Ｐｄｅ７ａ、Ｐｆｋｆｂ２、Ｐｆｋｆｂ３、Ｐｇａｍ１、Ｐｈｌｄａ１、Ｐｉｋ３ｉｐ１、Ｐｌｋ３、Ｐｏｓｔｎ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃ、プラグミン、Ｐｒｆ１、Ｐｔｐｎ１４、Ｐｖａｌｂ、Ｒａｂ２３、Ｒａｂ３０、Ｒｂｍ２０、Ｒｃａｎ１、Ｒｅｌｌ１、Ｒｆｘ１、ＲＧＤ１３０７４６１、ＲＧＤ１３０９６７６、ＲＧＤ１３５９２９０、ＲＧＤ１５６４４２８、Ｒｈｐｎ２、Ｒｎ４５ｓ、Ｒｎｄ１、Ｒｐ１、Ｒｒａｄ、ＲＴ１−Ｂａ、ＲＴ１−Ｂｂ、ＲＴ１−Ｄａ、ＲＴ１−Ｄｂ１、Ｒｔｎ４ｒｌ１、Ｓｃｄ１、Ｓｄｃ４、Ｓｅｃ１４ｌ５、Ｓｉｇｌｅｃ５、Ｓｉｋ１、Ｓｌｃ１８ａ２、Ｓｌｃ２ａ５、Ｓｌｃ３０ａ４、Ｓｌｃ４ａ１、Ｓｌｃ４ａ５、Ｓｌｐｉ、Ｓｍａｄ７、Ｓｎｈｇ４、Ｓｐａｇ８、Ｓｔｃ１、Ｓｖ２ｃ、Ｔｅｒｆ２ｉｐ、Ｔｈｒｓｐ、Ｔｍｃ８、Ｔｍｅｍ１７１、Ｔｍｘ４、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａ、Ｔｎｎｉ２、Ｔｔｃ３０ｂ、Ｔｘｎｉｐ、Ｔｘｎｉｐ、Ｕｃｐ３、Ｕｎｃ５ｂ、Ｚｆｐ１１２、Ｚｆｐ１３、Ｚｆｐ３８５ｂ、Ｚｆｐ４７４、Ｚｆｙｖｅ２８、Ｚｉｃ１およびＺｍｙｎｄ１０からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
（ｉ）１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が、性特異的であるか；
（ｉｉ）バイオマーカーが、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雄において上方調節されるか；
（ｉｉｉ）バイオマーカーが、カタラーゼであり、カタラーゼの発現は、老化した雄において下方調節されるか；
（ｉｖ）バイオマーカーが、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雌において下方調節されるか；
（ｖ）バイオマーカーが、オルニチンアミノトランスフェラーゼであり、オルニチンアミノトランスフェラーゼの発現は、老化した雌において上方調節されるか；または
（ｖｉ）バイオマーカーが、グルタミン酸デヒドロゲナーゼであり、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの発現は、老化した雌において下方調節される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
１つまたは複数の転写物が、
（ｉ）転写アレイ分析を使用して同定されるか；
（ｉｉ）骨格筋、脳、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、または皮膚で発現されるか；または
（ｉｉｉ）
（Ａ）ミオシン軽鎖３（ＭＬＣＦ３）、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ミオシン軽鎖１（ＭＬＣ１Ｆ）、ミオシン結合タンパク質Ｃ（ＭＹＢＰＣ１）、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、熱ショック２７ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２７）、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ミオシン重鎖２（ＭＹＨ２）、トロポニンＴ１型（ＴＮＮＴ１）、リアノジン受容体１（骨格）（ＲＹＲ１）、カルセケストリン１（速筋、骨格筋）（ＣＡＳＱ１）、ジャンクトフィリン１（ＪＰＨ１）、アデノシン一リン酸デアミナーゼ（ＡＭＰＤ１）、筋ホスホリラーゼグリコーゲン（ＰＹＧＭ）、およびエノラーゼ３（ベータ、筋肉）（ＥＮＯ３）からなる群から選択されるか；
（Ｂ）ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか；
（Ｃ）トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか；
（Ｄ）ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のアイソフォーム１、およびビメンチン（ＶＩＭ）からなる群から選択されるか；
（Ｅ）アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択されるか；
（Ｆ）アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択されるか；
（Ｇ）プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択されるか；
（Ｈ）微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択されるか；
（Ｉ）ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択されるか；
（Ｊ）ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択されるか；
（Ｋ）ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択され、
任意選択でバイオマーカーは、伸長因子２（Ｅｅｆ２）であり、Ｅｅｆ２の発現の増加が老化を示すか；
（Ｌ）ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか；
（Ｍ）ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択されるか；
（Ｎ）トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか；
（Ｏ）アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか；
（Ｐ）アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択されるか；
（Ｑ）エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか；
（Ｒ）デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択されるか；
（Ｓ）脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ、ペルオキシレドキシン５先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択されるか；
（Ｔ）ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、ガレクチン−３（ＬＧＡＬＳ３）、ガンマシヌクレイン（Ｓｎｃｇ）、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１アイソフォームａ（ＨＮＲＰＡ１）、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ（ＰＤＨＢ）、およびトランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）からなる群から選択されるか；
（Ｕ）トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択されるか；
（Ｖ）ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択されるか；
（Ｗ）ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか；
（Ｘ）アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択されるか；
（Ｙ）アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか；
（Ｚ）ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか；または
（ＡＡ）Ａｂｃｇ１、Ａｂｒａ、Ａｃｔｎ３、Ａｌａｓ２、Ａｌｏｘ１５、Ａｎｇｐｔｌ４、Ａｐｏｄ、Ａｐｏｌｄ１、Ａｒｃ、Ａｒｈｇａｐ２４、Ａｒｌ４ｃ、Ａｒｎｔｌ、Ａｒｒｄｃ２、Ａｓｂ５、Ａｔｆ３、Ｂａｇ２、Ｂｃｌ１１ａ、Ｂｃｌ６、Ｂｄｈ１、Ｂｄｎｆ、Ｂｅｓｔ３、Ｂｈｌｈｅ４０、Ｃａｌｈｍ１、Ｃａｌｍｌ３、Ｃａｒ１２、Ｃｃｌ５、Ｃｄ７４、Ｃｄｃ４２ｓｅ１、Ｃｈａｃ１、Ｃｈｓｔ５、Ｃｉａｒｔ、Ｃｉｄｅｃ、Ｃｉｓｈ、Ｃｉｔｅｄ４、Ｃｋａｐ４、Ｃｌｄｎ２、Ｃｌｉｃ６、Ｃｐｔ１ａ、Ｃｓｒｎｐ１、Ｃｘｃｌ１３、Ｄｂｐ、Ｄｎａｊｂ５、Ｄｙｎｌｌ１、Ｄｙｒｋ２、Ｅｄｎ１、Ｅｇｒ１、Ｅｇｒ３、Ｅｌｆｎ１、Ｅｍｂ、Ｅｎａｈ、Ｆａｍ１０７ｂ、Ｆａｍ１１０ａ、Ｆａｍ１３４ｂ、Ｆａｍ１６７ａ、Ｆａｍ４６ａ、Ｆａｓｎ、Ｆｇｆｒ３、Ｆｈｌ２、Ｆｏｓ、Ｆｏｓｂ、Ｆｒｋ、Ｆｓｔ、Ｇｄｆ１５、Ｇｅｍ、Ｇｎｇｔ１、Ｇｎｌ３、Ｈｂａ１、Ｈｂａ２、Ｈｂｂ、Ｈｂｂ−ｂ１、Ｈｂｅｇｆ、Ｈｍｏｘ１、Ｈｐｄｌ、Ｈｓｐａ１ｂ、Ｉｄ４、Ｉｌ２ｒｂ、Ｉｒｓ１、Ｉｒｓ２、Ｊｕｎｂ、Ｊｕｎｄ、Ｋｂｔｂｄ８、Ｋｃｎｋ５、Ｋｃｔｄ７、Ｋｉｒｒｅｌ２、Ｋｙ、Ｌａｍｃ２、Ｌｉｐｇ、ＬＯＣ６８９０６４、Ｌｏｎｒｆ３、Ｌｒｒｃ３８、Ｌｒｒｃ５２、Ｌｒｒｎ２、Ｌｓｒ、Ｍａｆｆ、Ｍｃｈｒ１、Ｍｆｒｐ、Ｍｌｌｔ１１、Ｍｎｓ１、Ｍｏｇａｔ１、Ｍｐｈｏｓｐｈ６、Ｍｐｚ、Ｍｕｃ２０、Ｍｙｂｐｃ２、Ｍｙｆ６、Ｍｙｈ１、Ｍｙｈ２、Ｍｙｈ４、Ｍｙｏｃｄ、Ｎｅｄｄ９、Ｎｆｉｌ３、Ｎｋｇ７、Ｎｒ１ｄ１、Ｎｒ４ａ２、Ｎｒ４ａ３、Ｎｔｆ４、Ｎｕａｋ１、Ｐａｒｐ１６、Ｐｄｃ、Ｐｄｅ７ａ、Ｐｆｋｆｂ２、Ｐｆｋｆｂ３、Ｐｇａｍ１、Ｐｈｌｄａ１、Ｐｉｋ３ｉｐ１、Ｐｌｋ３、Ｐｏｓｔｎ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃ、プラグミン、Ｐｒｆ１、Ｐｔｐｎ１４、Ｐｖａｌｂ、Ｒａｂ２３、Ｒａｂ３０、Ｒｂｍ２０、Ｒｃａｎ１、Ｒｅｌｌ１、Ｒｆｘ１、ＲＧＤ１３０７４６１、ＲＧＤ１３０９６７６、ＲＧＤ１３５９２９０、ＲＧＤ１５６４４２８、Ｒｈｐｎ２、Ｒｎ４５ｓ、Ｒｎｄ１、Ｒｐ１、Ｒｒａｄ、ＲＴ１−Ｂａ、ＲＴ１−Ｂｂ、ＲＴ１−Ｄａ、ＲＴ１−Ｄｂ１、Ｒｔｎ４ｒｌ１、Ｓｃｄ１、Ｓｄｃ４、Ｓｅｃ１４ｌ５、Ｓｉｇｌｅｃ５、Ｓｉｋ１、Ｓｌｃ１８ａ２、Ｓｌｃ２ａ５、Ｓｌｃ３０ａ４、Ｓｌｃ４ａ１、Ｓｌｃ４ａ５、Ｓｌｐｉ、Ｓｍａｄ７、Ｓｎｈｇ４、Ｓｐａｇ８、Ｓｔｃ１、Ｓｖ２ｃ、Ｔｅｒｆ２ｉｐ、Ｔｈｒｓｐ、Ｔｍｃ８、Ｔｍｅｍ１７１、Ｔｍｘ４、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａ、Ｔｎｎｉ２、Ｔｔｃ３０ｂ、Ｔｘｎｉｐ、Ｔｘｎｉｐ、Ｕｃｐ３、Ｕｎｃ５ｂ、Ｚｆｐ１１２、Ｚｆｐ１３、Ｚｆｐ３８５ｂ、Ｚｆｐ４７４、Ｚｆｙｖｅ２８、Ｚｉｃ１およびＺｍｙｎｄ１０からなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる２０１５年５月２８日付けで出願された米国仮特許出願第６２／１６７，７８６号の優先権を主張する。
【０００２】
１．分野
本発明は、部分的に、例えば、再生機関、すなわち傷害を受けたおよび罹患した組織および臓器をリモデリングして復活させ、そのような組織および臓器中に存在する合成レパートリーを回復させる幹細胞および前駆細胞の集団によって駆動する複雑な生理学的なシステムを回復させることによって、老化対象の寿命および生活の質を延長することにより、老化の作用を低減させるための、例えば胎盤由来幹細胞（ＰＤＳＣ）などの幹細胞の使用に関する。例えば、経時的に対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、対象に有効量の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与することを含み、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が本明細書で提供される。さらに、経時的に対象の組織中の幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法であって、対象に有効量の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与することを含み、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が提供される。また、対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型またはプロテオームを変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与することを含み、該量は、幹細胞の表現型またはプロテオームが、対照対象の組織中に存在する幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法も本明細書で提供される。
【背景技術】
【０００３】
２．要約
老化のプロセスは、傷害および／または疾患後に元に戻るおよび修復する能力の低減を特徴とする、対象における生理解剖学的な（ｐｈｙｓｉｏ−ａｎａｔｏｍｉｃ）品質および性能の複雑な低下を表す。これは分子および顕微鏡レベルの欠陥の累積を引き起こし、それらが老化対象で見られる巨視的な表現型の変化へと一体化すると考えることができる。これらの変化は、弾力の低下、トルゴールの減少、不均一なきめおよび色を有し、傷害後の修復能力が減少した老化対象の皮膚で例示的に見られるが、一方で新生児対象の皮膚は、高い弾力があり、正常な組織トルゴールを有し、色およびきめの高い均一性を有し、迅速かつ機能的に正常に傷害を修復する。ヴァラーニ（Ｖａｒａｎｉ）ら（非特許文献１）は、年齢的に老化した皮膚におけるコラーゲン産生は、若い皮膚と劇的に異なっていることを報告した。
【０００４】
またこれらの変化は、加齢に伴い変化する軟骨系の組織でも見ることができ、老化対象とより若い対象とでは産生されるタンパク質の種類が異なっている。このプロテオームにおける差が、老化した軟骨組織で見られる生物力学的な変化の主な原因となる要素であることが提唱されている。
【０００５】
マナヴァラン（Ｍａｎａｖａｌａｎ）ら（非特許文献２）は、老化した脳のプロテオームの変化を報告し、９５０種のタンパク質のうち３１種が有意に変更されていると仮定した。示差的に調節されるタンパク質のほとんどは、分子輸送、神経系の発達、シナプスの可塑性およびアポトーシスに関与する。特に、例えばゲルソリン（ＧＳＮ）、テネイシン−Ｒ（ＴＮＲ）およびＡＨＮＡＫなどのタンパク質は、老化関連の神経変性の新規のバイオマーカーとして潜在的に作用する可能性があり、さらにプロテアーゼ系に依存するタンパク質のターンオーバーは、加齢に関連した認知症で見られる変化に関与する可能性があった。
【０００６】
ピエック（Ｐｉｅｃ）ら（非特許文献３）は、示差的なタンパク質発現が加齢に伴って起こることを報告しており、若い源由来の細胞を導入することによって、老化中に起こる骨格筋の質量および機能の進行性の低下を元に戻したりまたは改善したりすることができることがそこで提唱されている。
【０００７】
これらの変化は、全ての組織で起こり、組織の「再生機関」の燃料である、組織中に存在する傷害を受けていない幹細胞および前駆細胞の集団における定量的変化を反映する。傷害を受けていない幹細胞および前駆細胞とは、完全な転写可能なゲノムの無傷で完全な合成レパートリーを維持し、老化対象の組織を修復し、リノベートして、若い性能と変わらない機能の状況を回復させるために増殖および分化することが可能なものである。シャベス（Ｃｈａｖｅｓ）ら（非特許文献４）は、プロテオーム比較分析を介して、老化筋肉が若い筋肉と極めて異なるプロテオームを発現すること、およびこれは組織のある特定の性能属性の低下に関連することを示した。
【０００８】
幹細胞は、成熟表現型の様々な高度に特殊化した細胞型に分化または成熟することを可能にすることによって、それらの独特な再生能力を保持する。この汎用性の高い分化プロセスは「多能性」と称され、これは、分裂してその源とは表現型が異なる後代を産生する幹細胞の能力を指す。この分裂は、非対称的または対称的のいずれかで起こり得る。非対称分裂は、互いに異なる娘細胞を生じる。分化または特殊化するプロセスは、これらの分化する細胞が、結果として特異的な遺伝子産物の発現および変更されたプロテオームをもたらすそれらのＤＮＡ上の領域を読み取りそれを転写する方式での、極めて特異的な分子シグナル伝達事象および変化の結果である。「プロテオーム」は、本明細書で使用される場合、ある特定の時期にゲノム、細胞組織または生物によって発現されるタンパク質の全セットである。より具体的には、プロテオームは、規定条件下で、所与の時期に、所与のタイプの細胞または生物で発現されたタンパク質のセットである。
【０００９】
したがって、時間が経つにつれて分化する細胞は特殊化し、それほど分化していない幹細胞のプロテオームレパートリーを産生する能力を失う。この成熟した特殊化細胞における転写可能なゲノム全体を産生する能力の低減は、より若い対象と比較して、老化対象においてプロテオームの欠陥を引き起こす。老化のプロセスは、完全に転写されたヒトゲノムで利用可能なプロテオームレパートリー全体を産生する能力を失った特殊化した組織中の成熟した分化細胞によるプロテオームの欠陥を引き起こす老化、傷害または疾患（またはそれらの組合せ）に応答して、生物の組織を復活させてリノベートするのに利用可能な幹細胞および前駆細胞の数の不足によって特徴付けることができる。
【００１０】
再生機関の完全性を回復させ、高齢で起こるプロテオームの欠陥を補正する能力は、生存可能な、増殖性の、合成的に活性な幹細胞および前駆細胞を治療的な方式で送達する能力に存する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ヴァラーニ（Ｖａｒａｎｉ）ら，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００６，１６８（６）：１８６１−１８６８
【非特許文献２】マナヴァラン（Ｍａｎａｖａｌａｎ）ら，Ｅｘｐ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２０１３，４５：ｅ３９
【非特許文献３】ピエック（Ｐｉｅｃ）ら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２００５，１９：１１４３−１１４５
【非特許文献４】シャベス（Ｃｈａｖｅｓ）ら，Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ２０１３，１２（１０）：４５３２−４５４６
【非特許文献５】カールソン（Ｃａｒｌｓｏｎ）ら，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２００９，１（８−９）：３８１−３９１）
【非特許文献６】ボスティアン（Ｂｏｓｔｉａｎ）およびベッツ（Ｂｅｔｔｓ），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９７８，１７３：７８７−７９８
【特許文献１】米国特許第７，３１１，９０５号
【特許文献２】米国特許第８，０５７，７８８号
【特許文献３】米国仮出願第６０／７５４，９６９号
【特許文献４】米国特許第５，３７２，５８１号
【特許文献５】米国特許第５，４１５，６６５号
【特許文献６】米国特許第７，１４７，６２６号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００２／０１２３１４１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／００４８７９６号
【非特許文献７】カマーチ（Ｋａｍａｒｃｈ），Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  １９８７，１５１：１５０−１６５
【非特許文献８】サウザード（Ｓｏｕｔｈａｒｄ）ら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９９０，４９（２）：２５１−２５７
【特許文献９】米国特許第４，７９８，８２４号
【特許文献１０】米国特許第５，５５２，２６７号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００２／００２２６７６号
【非特許文献９】アンセス（Ａｎｓｅｔｈ）ら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７８（１−３）：１９９−２０９
【非特許文献１０】ワン（Ｗａｎｇ）ら，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２００３，２４（２２）：３９６９−３９８０
【特許文献１２】米国特許第６，３５５，６９９号
【非特許文献１１】ゴッセン（Ｇｏｓｓｅｎ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９：５５４７−５５５１
【非特許文献１２】ホシマル（Ｈｏｓｈｉｍａｒｕ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６，９３：１５１８−１５２３
【非特許文献１３】トレイプカー（Ｔｒａｐｅｃａｒ）ら、Ｊ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｒｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ．２０１４，３５（５〜６）：２４９〜２５７
【非特許文献１４】デイ（Ｄａｙ）ら，Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２０１０，３４０（２）：３３０〜３４３
【非特許文献１５】マゼンタ（Ｍａｇｅｎｔａ）ら，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０１３，１１２：１２０２〜１２０４
【非特許文献１６】トレッラ（Ｔｏｒｅｌｌａ）ら，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２００４，９４（４）：５１４〜５２４、例えば図８Ｅ
【非特許文献１７】ハッカー（Ｈａｃｋｅｒ）ら，ＡＪＰ−Ｈｅａｒｔ  ２００６，２９０（１）：Ｈ３０４〜Ｈ３１１
【非特許文献１８】カーン（Ｋｅｒｎ）ら，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  ２００６，２４（５）：１２９４〜１３０１
【非特許文献１９】シュトルツィング（Ｓｔｏｌｚｉｎｇ）ら（Ｍｅｃｈ  Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｖ  ２００８，１２９：１６３〜１７３）
【非特許文献２０】シュヴァルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．２００３，７４（６）：８３８〜８５１
【非特許文献２１】パキシノス（Ｐａｘｉｎｏｓ），Ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ａｃａｄｅｍｉｃ（１９９８）
【非特許文献２２】エンシナス（Ｅｎｃｉｎａｓ）ら，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  ２０１１，８（５）：５６６〜５７９
【非特許文献２３】ユッダー（Ｙｏｄｅｒ）およびイングラム（Ｉｎｇｒａｍ），Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００９，１７９６：５０〜５４
【非特許文献２４】ワン（Ｗａｎｇ）ら，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１５，５２４：１８０〜１８５
【非特許文献２５】グプタ（Ｇｕｐｔａ）ら，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２００６，１７：３０２８〜３０４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明は、部分的に、高い増殖性を有しプロテオームが無傷の幹細胞および前駆細胞（例えば、胎盤由来）の集団を回収し、それらを産生する方法およびメカニズムを提供する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、低温保存条件下で貯蔵するのに必要な量および品質でこれらの細胞を加工および／または製造することをさらに含む。ある特定の実施形態において、レシピエントの再生機関を回復させ、高齢と共に存在するプロテオームの欠陥を補正するために、低温保存された細胞は、臨床的に規定された間隔で連続的に投与することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様において、経時的にそれを必要とする対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤由来幹細胞（ＰＤＳＣ）の集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００１４】
第２の態様において、経時的にそれを必要とする対象の組織中で幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００１５】
第３の態様において、それを必要とする対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型を変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、幹細胞の表現型が、対照対象の組織中に存在する幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００１６】
一実施形態において、老化幹細胞が存在する環境的ニッチを改変することにより、老化幹細胞を変更する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態において、環境的ニッチは、老化幹細胞の表現型をより長い寿命を有する表現型に再調整する目的のために改変される。ある特定の実施形態において、本方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける老化幹細胞とより若い源（例えば、ＰＤＳＣ）由来の前駆細胞との共培養を含む。一部の実施形態において、共培養は、老化細胞を再活性化する正味の作用をもたらすことができる分子レベルのおよび／または遺伝学的な事象を引き起こす。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、より若い表現型と変わらない形質を示すように老化生物の表現型を改変するのに使用することができる。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、老化細胞がより若い前駆体に曝露されることにより若い表現型への移行または遷移が起こる様々なｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法を含み得る。一部の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの共培養を含んでいてもよい。他の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのニッチの調整を含む。ある特定の実施形態において、ニッチの再調整は、若い前駆体（例えば、ＰＤＳＣ）を生理解剖学的なニッチ（例えば、骨髄または臓器系）に送達することによって達成される。他の実施形態において、老化のニッチの調整は、若い前駆体から単離された例えばパラクリン因子などの生物活性因子の送達を介して達成される。
【００１８】
具体的な実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、例えば胎盤細胞および／または分泌されたその因子への曝露による若い表現型状況を示す遺伝子型により発現される因子の特徴のレパートリーを誘導することにより、老化細胞の表現型のモジュレーションをもたらすと予想される。
【００１９】
具体的な実施形態において、老化幹細胞は、それを必要とする対象の組織中である。他の実施形態において、老化幹細胞は、それを必要とする対象由来である。
【００２０】
一部の実施形態において、本明細書で提供される方法は、胎盤細胞を用いた制御された共培養（例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの）を含む。他の実施形態において、本明細書で提供される方法は、胎盤細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の治療のための投与を含む。一部の実施形態において、投与は、対象への投与である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、対象は、それを必要とする対象である。このような細胞は、レシピエントの老化細胞に一時的または永続的に存在する幹細胞のセクレトームを活用するのに使用することができる。胎盤は、様々な高い増殖性を有する幹細胞および前駆細胞の源であり、本明細書の他所で提供されるような増殖および調節因子のロバストなセクレトームを発現する。このような胎盤細胞は、免疫学的寛容を誘導することができる。このような胎盤細胞はまた、内因性の幹細胞再生を刺激することもできる。胎盤細胞はまた、自己免疫疾患、卒中およびがんなどの様々な臨床適応のためにうまくヒトに移植されてきた。
【００２１】
コンボイ（Ｃｏｎｂｏｙ）などによる近年の研究によれば（非特許文献５）、老化細胞の分子的特性はより若い細胞の存在下で変更される可能性があることが示された。加えて、ハリリ（Ｈａｒｉｒｉ）らは、ほぼ３０年前に、宿主の年齢が移植された細胞の挙動に影響を与えることを示した。
【００２２】
本明細書で提供される様々な方法を使用して、例えば、細胞（例えば、老化細胞）の表現型を、時間生物学的に若い年齢の細胞（例えば、ＰＤＳＣ）にそれらを曝露することによって制御することができる。一部の実施形態において、老化細胞は、胎盤バイオリアクターを使用してＰＤＳＣに曝露される。他の実施形態において、老化細胞は、共培養システムを使用してＰＤＳＣに曝露される。さらなる他の実施形態において、例えば静脈内注入、直接注射、または他の非経口投与形態を介して対象に胎盤細胞を投与した後、老化細胞は、ＰＤＳＣに曝露される。具体的な実施形態において、老化細胞は、対象由来、例えばそれを必要とする対象由来である。本明細書ではＰＤＳＣが例示されているが、他のタイプの幹細胞も使用できることが理解される。
【００２３】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞、例えば新生児胎盤由来の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）などが、共培養環境において、その上でより年を取ったドナー由来の細胞が培養される「フィーダー」層として使用される。ある特定の実施形態において、より年を取ったドナー由来の細胞は、幹細胞、前駆細胞、または宿主に戻されたときに繁殖する能力を保持する他の細胞である。一部の実施形態において、新生児胎盤由来の幹細胞は、培養中、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで拡張される。他の実施形態において、新生児胎盤由来の幹細胞は、拡張されない。ある特定の実施形態において、共培養期間の後、ドナー細胞は、フィーダー層から単離されると予想される。具体的な実施形態において、ドナー細胞は次いで、ドナーに再導入されると予想される。具体的な実施形態において、宿主またはドナーは、それを必要とする対象である。
【００２４】
別の実施形態において、新生児細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、体外のデバイスで培養される。一部の実施形態において、体外のデバイスは、新生児細胞の分泌された因子が対象に送達されるように、レシピエント対象の循環回路中に設置される。具体的な実施形態において、対象は、それを必要とする対象である。
【００２５】
本明細書で提供される様々な方法のさらなる他の実施形態において、新生児細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、治療的に投与される（例えば、全身または局所的にのいずれかで）。一部の実施形態において、新生児細胞は、注射を介して投与される。他の実施形態において、新生児細胞は、注入を介して投与される。このような方法において、細胞は、レシピエント対象を介してトラフィッキングし、レシピエント老化細胞近傍での短期間または長期間の存在を受け入れることができる。次いで細胞は、ある特定の実施形態において、レシピエント細胞の老化表現型をより若い表現型に効果的に変更することができる。一部の実施形態において、変更は、老化細胞と、パラクリン因子、内分泌因子との直接または間接的な接触、および／もしくは例えば新生児細胞との直接的な細胞間相互作用の結果である。
【００２６】
別の態様において、それを必要とする対象の組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、老化細胞のプロテオームを変更するのに有効であり、変更されたプロテオームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数のバイオマーカーを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００２７】
一部の実施形態において、老化細胞は、体細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、骨格筋細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳由来である。他の実施形態において、老化細胞は、心臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、心臓由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、腎臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、腎臓由来である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓由来である。他の実施形態において、老化細胞は、顆粒球、肥満細胞またはマクロファージである。一部の実施形態において、老化細胞は、骨髄由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、皮膚細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、皮膚由来である。
【００２８】
別の態様において、それを必要とする対象の組織中の老化細胞のトランスクリプトームを変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、老化細胞のトランスクリプトームを変更するのに有効であり、変更されたトランスクリプトームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数の転写物を含む方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、転写アレイ分析を使用して同定される。一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、７９００ＨＴリアルタイムＰＣＲシステムでＴａｑＭａｎ（登録商標）低密度アレイ（ＴＬＤＡ）を使用して同定される。ある特定の実施形態において、転写は、本明細書で提供されるバイオマーカーの転写である。
【００２９】
一部の実施形態において、老化細胞は、体細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、骨格筋細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳由来である。他の実施形態において、老化細胞は、心臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、心臓由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、腎臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、腎臓由来である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓由来である。他の実施形態において、老化細胞は、顆粒球、肥満細胞またはマクロファージである。一部の実施形態において、老化細胞は、骨髄由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、皮膚細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、皮膚由来である。
【００３０】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、対照対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前の同じ対象である。他の実施形態において、対照対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を受けていない対象である。
【００３１】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、本方法は、（ｉ）対象に幹細胞の集団を投与する前に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップ、および（ｉｉ）対象に幹細胞の集団を投与した後に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップをさらに含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００３２】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、投与後に、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団の投与前と比較して組織中の幹細胞の数を増加させる。一実施形態において、対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団の投与を受けていない対象と比較して増加した数の幹細胞を有する。ある特定の実施形態において、幹細胞の数の増加は、長期にわたり持続する。他の実施形態において、幹細胞の数の増加は、組織中に存在する幹細胞の拡張の結果である。一実施形態において、幹細胞の数の増加は、組織中の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の拡張の結果である。別の実施形態において、幹細胞の数は、幹細胞コロニー形成単位によって評価される。
【００３３】
一部の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織のリモデリング、復活、リノベーション、再活性化、修復および／または回復をもたらす。
【００３４】
一部の実施形態において、組織は、筋肉である。一実施形態において、組織は、脳である。別の実施形態において、組織は、皮膚である。一部の実施形態において、組織は、骨髄である。一実施形態において、組織は、心臓である。ある特定の実施形態において、組織は、肝臓である。別の実施形態において、組織は、腎臓である。一部の実施形態において、組織は、膵臓である。他の実施形態において、組織は、脂肪組織である。ある特定の実施形態において、組織は、精巣である。ある特定の実施形態において、組織は、前立腺である。一部の実施形態において、組織は、子宮内膜である。別の実施形態において、組織は、卵巣である。他の実施形態において、組織は、リンパ組織である。ある特定の実施形態において、組織は、精巣である。ある特定の実施形態において、組織は、肺である。一部の実施形態において、組織は、副腎である。別の実施形態において、組織は、甲状腺である。他の実施形態において、組織は、脾臓である。ある特定の実施形態において、組織は、胃腸管である。ある特定の実施形態において、組織は、目である。
【００３５】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、全身投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、組織に局所的に投与される。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、非経口投与により投与される。別の実施形態において、幹細胞の集団は、静脈内投与される。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、連続点滴により、またはボーラスとして投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、注射用の液体懸濁液または他の生体適合性の媒体中で投与されるように調製される。他の実施形態において、幹細胞の集団は、カテーテルを使用して投与される。別の実施形態において、幹細胞の集団は、制御放出システムを使用して投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、埋め込み型の基材またはマトリックスを使用して投与される。ある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、筋肉内に投与される。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、皮下に投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、真皮下に投与される。別の実施形態において、幹細胞の集団は、区画内に投与される。他の実施形態において、本方法は、幹細胞の集団を、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞と接触させるステップをさらに含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００３６】
一実施形態において、本方法は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された１つまたは複数の追加の因子と接触させるステップをさらに含む。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、幹細胞のセクレトームから単離された生物活性因子である。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、ＰＤＳＣのセクレトームから単離された生物活性因子である。一部の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態において、本方法は、対象に投与する前に、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を培養および／または拡張するステップをさらに含む。一実施形態において、培養および／または拡張するステップは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである。ある特定の実施形態において、培養および／または拡張するステップは、ｉｎ  ｓｉｔｕである。他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞の存在下で培養および／または拡張される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された追加の因子の存在下で培養および／または拡張される。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、幹細胞のセクレトームから単離された生物活性因子である。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、ＰＤＡＣのセクレトームから単離された生物活性因子である。別の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、体外のデバイスで培養および／または拡張される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、少なくとも３回継代されている。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、１０回以下継代されている。
【００３７】
一実施形態において、幹細胞の集団は、これまでに低温保存されている。別の実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤幹細胞バンク由来の細胞である。一実施形態において、幹細胞の集団は、臍帯血が引き出された胎盤から得られた細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞を含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。
【００３８】
他の実施形態において、ＰＤＳＣは、胚性様幹細胞である。一実施形態において、幹細胞は、多能性または複能性幹細胞である。一実施形態において、ＰＤＳＣは、多能性または複能性幹細胞である。ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＳＨ２＋、ＣＤ９０＋胎盤複能性細胞である細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ１０＋、ＣＤ２９＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ５４＋、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である細胞を含む。他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＯＣＴ−４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＯＣＴ４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。
【００３９】
ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−；ＣＤ３８−；ＣＤ４５−；ＣＤ３４−およびＣＤ３８−；ＣＤ３４−およびＣＤ４５−；ＣＤ３８−およびＣＤ４５−；またはＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。
【００４０】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ１０＋、ＣＤ３８−、ＣＤ２９＋、ＣＤ３４−、ＣＤ４４＋、ＣＤ４５−、ＣＤ５４＋、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋、ＳＳＥＡ３−、ＳＳＥＡ４−、ＯＣＴ−４＋、およびＡＢＣ−ｐ＋である細胞を含む。他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＳＨ２＋、ＣＤ９０＋である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ１０＋、ＣＤ２９＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ５４＋、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２９＋、ＣＤ４５−、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋、またはＭＨＣクラスＩＩ−である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋およびＳＨ４＋である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−およびＭＨＣクラスＩＩ−である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２９＋、ＣＤ３４−、ＣＤ４５−、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋、およびＭＨＣクラスＩＩ−である細胞を含む。
【００４１】
一部の実施形態において、本方法は、幹細胞のゲノムを特徴付けることをさらに含む。一実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。
【００４２】
一部の実施形態において、本方法は、幹細胞のプロテオームを特徴付けることをさらに含む。他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。
【００４３】
ある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、対象にとって自己である。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、対象にとって同種である。一実施形態において、幹細胞の集団は、対象にとって同系である。別の実施形態において、幹細胞の集団は、均一な細胞集団である。他の実施形態において、幹細胞の集団は、混成の細胞集団である。一実施形態において、幹細胞の集団は、幹細胞を豊富に含む集団である。ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって自己である。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、任意選択でＨＬＡタイピングを使用せずに、複数のドナーから得られる。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって同種である。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって同系である。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、均一な細胞集団である。他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、混成の細胞集団である。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＤＳＣを豊富に含む集団である。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＳＣ−１００細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＳＣ−１００細胞を豊富に含む集団を含む。
【００４４】
一実施形態において、幹細胞の集団は、細胞１×１０５個から細胞１×１０９個の間の用量で投与される。ある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、細胞１×１０５個から細胞１×１０７個の間の用量で投与される。他の実施形態において、幹細胞の集団は、細胞１×１０６個から細胞１×１０７個の間の用量で投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。他の予期される用量は、本明細書の他所で提供される。
【００４５】
一実施形態において、幹細胞の集団は、単回用量として投与される。別の実施形態において、幹細胞の集団は、複数回用量として投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、対象が、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳、９５〜１００歳、または１００歳を超える歳のときに投与される。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、幹細胞の集団の最初の投与である。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、対象の生涯にわたり連続投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００４６】
一部の実施形態において、本方法は、組織中の幹細胞および／または分化細胞のゲノムを特徴付けるステップをさらに含む。別の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前に実行される。一実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前、および対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。
【００４７】
ある特定の実施形態において、本方法は、組織中の幹細胞および／または分化細胞のプロテオームを特徴付けることをさらに含む。一実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前、および対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。
【００４８】
別の態様において、多能性、分化能、およびプロテオームにおける若い組織（例えば、ＰＤＳＣ）の合成多様性を保持する出産の残留物（例えば、胎盤）由来の細胞を回収する、単離する、特徴付けるおよび／または拡張する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、本方法は、細胞を回収することを含む。別の実施形態において、本方法は、細胞を単離することを含む。他の実施形態において、本方法は、細胞を特徴付けることを含む。別の実施形態において、本方法は、細胞を拡張することを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、細胞を低温保存する目的で使用される。一部の実施形態において、細胞は、将来的に例えば対象への投与に割り当てることができる形態で低温保存される。一部の実施形態において、細胞は、対象にとって自己である。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、任意選択でＨＬＡタイピングを使用せずに、複数のドナーから得られる。他の実施形態において、細胞は、対象にとって同種である。一部の実施形態において、本明細書で提供される方法は、幹細胞および前駆細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）のプールを回復させる、再充填するおよび／または補充する。一部の実施形態において、細胞は、回復される。他の実施形態において、細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）は、再充填される。さらなる他の実施形態において、細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）は、補充される。細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）が回復される、再充填されるおよび／または補充されると、レシピエントの全身の生理解剖学的性能の品質の向上が、ある特定の実施形態において起こる可能性がある。ある特定の実施形態において、細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）は、老化または損傷した細胞である。
【００４９】
ある特定の実施形態において、この目的のための細胞の特徴付け、拡張、適格性確認および臨床展開に、追加の方法を採用することができ、それらは本明細書の他所に記載される。
【００５０】
一部の実施形態において、拡張されたおよび操作されていない細胞の特徴付けおよび適格性確認のための方法が本明細書で提供される。この特徴付けおよび適格性確認は、長期の低温保存およびそれに続く臨床利用の目的にとって有用であり得る。臨床利用は、本明細書で提供される様々な方法のいずれかであり得る。ある特定の実施形態において、本方法は、老化の作用と闘うこと、そのような作用を元に戻すこと、改善すること；またはそれらのあらゆる組み合わせために、レシピエントの細胞再生能および／またはレシピエントの合成能の回復をもたらす。
【００５１】
例えば、老化に関連するプロテオームおよび他の欠陥を補正する目的での細胞の投与および送達としては、静脈内注入、直接的な筋肉内、皮下、区画内、腹膜内、および真皮下の投与などのあらゆる非経口投与方法を挙げることができる。前記細胞の用量および製剤はまた、本明細書の他所で提供されるものなどの前記製品を懸濁したり注入したりするあらゆる従来の手段を含んでいてもよい。具体的な実施形態において、細胞は、それを必要とする対象に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、ＰＤＳＣの単離および増殖のための例示的な方法を示す。
【図２Ａ】図２Ａ〜図２Ｃは、体重（図２Ａ）、生の前肢筋肉の質量（三頭筋、図２Ｂ）および生の後肢筋肉の質量（腓腹筋、図２Ｃ）などの、寿命（３〜２４カ月）にわたるラットの一般的な特徴を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜図２Ｃは、体重（図２Ａ）、生の前肢筋肉の質量（三頭筋、図２Ｂ）および生の後肢筋肉の質量（腓腹筋、図２Ｃ）などの、寿命（３〜２４カ月）にわたるラットの一般的な特徴を示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜図２Ｃは、体重（図２Ａ）、生の前肢筋肉の質量（三頭筋、図２Ｂ）および生の後肢筋肉の質量（腓腹筋、図２Ｃ）などの、寿命（３〜２４カ月）にわたるラットの一般的な特徴を示す。
【図３Ａ】図３Ａ〜図３Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性骨格筋衛星細胞数（図３Ａ）および相対三頭筋質量（図３Ｂ）、衛星細胞数と相対三頭筋の質量との間の関連（図３Ｃ）、および代表的なフローサイトメトリーデータ（図３Ｄ）を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ〜図３Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性骨格筋衛星細胞数（図３Ａ）および相対三頭筋質量（図３Ｂ）、衛星細胞数と相対三頭筋の質量との間の関連（図３Ｃ）、および代表的なフローサイトメトリーデータ（図３Ｄ）を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ〜図３Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性骨格筋衛星細胞数（図３Ａ）および相対三頭筋質量（図３Ｂ）、衛星細胞数と相対三頭筋の質量との間の関連（図３Ｃ）、および代表的なフローサイトメトリーデータ（図３Ｄ）を示す。
【図３Ｄ】図３Ａ〜図３Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性骨格筋衛星細胞数（図３Ａ）および相対三頭筋質量（図３Ｂ）、衛星細胞数と相対三頭筋の質量との間の関連（図３Ｃ）、および代表的なフローサイトメトリーデータ（図３Ｄ）を示す。
【図４Ａ】図４Ａ〜図４Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＰａｘ７陽性骨格筋衛星細胞数（図４Ａ）ならびに筋肉衛星細胞の代表的なＰａｘ７免疫蛍光画像（図４Ｂ）を３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢で示す。
【図４Ｂ】図４Ａ〜図４Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＰａｘ７陽性骨格筋衛星細胞数（図４Ａ）ならびに筋肉衛星細胞の代表的なＰａｘ７免疫蛍光画像（図４Ｂ）を３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢で示す。
【図５Ａ】図５Ａ〜図５Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる三頭筋コラーゲン含有量（図５Ａ）、ならびに３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢での三頭筋の代表的なＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色画像（図５Ｂ）を３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢で示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜図５Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる三頭筋コラーゲン含有量（図５Ａ）、ならびに３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢での三頭筋の代表的なＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色画像（図５Ｂ）を３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢で示す。
【図６】図６は、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる筋肉の能力変数、筋持久力（ロータロッド時間）を示す。
【図７Ａ】図７Ａ〜図７Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる心臓におけるｃ−ｋｉｔ陽性細胞数（図７Ａ）および代表的なフローサイトメトリーデータ（図７Ｂ）を示す。
【図７Ｂ】図７Ａ〜図７Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる心臓におけるｃ−ｋｉｔ陽性細胞数（図７Ａ）および代表的なフローサイトメトリーデータ（図７Ｂ）を示す。
【図８Ａ】図８Ａ〜図８Ｃは、駆出率（図８Ａ）、短縮率（図８Ｂ）、および収縮時の後部心室壁の肥厚（図８Ｃ）を含む、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる心機能を示す。
【図８Ｂ】図８Ａ〜図８Ｃは、駆出率（図８Ａ）、短縮率（図８Ｂ）、および収縮時の後部心室壁の肥厚（図８Ｃ）を含む、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる心機能を示す。
【図８Ｃ】図８Ａ〜図８Ｃは、駆出率（図８Ａ）、短縮率（図８Ｂ）、および収縮時の後部心室壁の肥厚（図８Ｃ）を含む、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる心機能を示す。
【図９Ａ】図９Ａ〜図９Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる左心室コラーゲン含有量（図９Ａ）、ならびに左心室の代表的なＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色画像（図９Ｂ）を３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢で示す。
【図９Ｂ】図９Ａ〜図９Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる左心室コラーゲン含有量（図９Ａ）、ならびに左心室の代表的なＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色画像（図９Ｂ）を３カ月（上部、左パネル）、９カ月（上部、右パネル）、１８カ月（下側、左パネル）および２４カ月（下側、右パネル）齢で示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜図１０Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる骨髄におけるＣＤ４４陽性細胞数（図１０Ａ）および相対大腿骨質量（図１０Ｂ）、代表的なフローサイトメトリーデータ（図１０Ｃ）、ならびに骨幹細胞数と相対的な大腿骨質量との間の関連（図１０Ｄ）を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜図１０Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる骨髄におけるＣＤ４４陽性細胞数（図１０Ａ）および相対大腿骨質量（図１０Ｂ）、代表的なフローサイトメトリーデータ（図１０Ｃ）、ならびに骨幹細胞数と相対的な大腿骨質量との間の関連（図１０Ｄ）を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜図１０Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる骨髄におけるＣＤ４４陽性細胞数（図１０Ａ）および相対大腿骨質量（図１０Ｂ）、代表的なフローサイトメトリーデータ（図１０Ｃ）、ならびに骨幹細胞数と相対的な大腿骨質量との間の関連（図１０Ｄ）を示す。
【図１０Ｄ】図１０Ａ〜図１０Ｄは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる骨髄におけるＣＤ４４陽性細胞数（図１０Ａ）および相対大腿骨質量（図１０Ｂ）、代表的なフローサイトメトリーデータ（図１０Ｃ）、ならびに骨幹細胞数と相対的な大腿骨質量との間の関連（図１０Ｄ）を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａ〜図１１Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる海馬におけるＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性細胞数（図１１Ａ）および代表的なフローサイトメトリーデータ（図１１Ｂ）を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ａ〜図１１Ｂは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる海馬におけるＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性細胞数（図１１Ａ）および代表的なフローサイトメトリーデータ（図１１Ｂ）を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａ〜図１２Ｃは、循環中のＣＤ３１陽性細胞数（図１２Ａ）、肝臓におけるＴｂｘ３陽性細胞数（図１２Ｂ）、および腎臓におけるＣＤ９０陽性細胞数（図１２Ｃ）を、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたって示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａ〜図１２Ｃは、循環中のＣＤ３１陽性細胞数（図１２Ａ）、肝臓におけるＴｂｘ３陽性細胞数（図１２Ｂ）、および腎臓におけるＣＤ９０陽性細胞数（図１２Ｃ）を、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたって示す。
【図１２Ｃ】図１２Ａ〜図１２Ｃは、循環中のＣＤ３１陽性細胞数（図１２Ａ）、肝臓におけるＴｂｘ３陽性細胞数（図１２Ｂ）、および腎臓におけるＣＤ９０陽性細胞数（図１２Ｃ）を、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたって示す。
【図１３】図１３Ａ〜図１３Ｂは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の体重を示す。図１３Ａは、グラム単位の絶対体重を示すが、図１３Ｂは、各年齢群における偽（プラセボ）に対して正規化した相対体重を示す。
【図１４】図１４Ａ〜図１４Ｃは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の回転（図１４Ａ）、時間（図１４Ｂ）、および距離（図１４Ｃ）などの絶対的な筋肉の能力の変動を示す。
【図１５】図１５Ａ〜図１５Ｃは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の回転（図１５Ａ）、時間（図１５Ｂ）、および距離（図１５Ｃ）などの相対的な筋肉の能力の変動を示す。相対的な筋持久パラメーターは、各年齢群において偽（プラセボ）に正規化される。
【図１６】図１６Ａ〜図１６Ｂは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の絶対右腓腹筋重量（図１６Ａ）および絶対左腓腹筋重量（図１６Ｂ）を示す。
【図１７】図１７Ａ〜図１７Ｂは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の相対右腓腹筋重量（図１７Ａ）および相対左腓腹筋重量（図１７Ｂ）を示す。相対的な腓腹筋重量は、各年齢群において偽（プラセボ）に正規化される。
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｂは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の体重１グラムあたりの左腓腹筋重量（図１８Ａ）および体重１グラムあたりの右腓腹筋重量（図１８Ｂ）の比を示す。
【図１９】図１９は、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ４５−ＣＤ４４＋ＣＤ７３＋ＣＤ９０＋ＣＤ１０５＋ＣＤ２７１＋細胞のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２０Ａ】図２０Ａ〜図２０Ｆは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ４５−ＣＤ４４＋細胞（図２０Ａ）、ＣＤ４５−ＣＤ７３＋細胞（図２０Ｂ）、ＣＤ４５−ＣＤ９０＋細胞（図２０Ｃ）、ＣＤ４５−ＣＤ１０５＋細胞（図２０Ｄ）、ＣＤ４５−ＣＤ２７１＋細胞（図２０Ｅ）、およびＣＤ４５−細胞（図２０Ｆ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２０Ｂ】図２０Ａ〜図２０Ｆは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ４５−ＣＤ４４＋細胞（図２０Ａ）、ＣＤ４５−ＣＤ７３＋細胞（図２０Ｂ）、ＣＤ４５−ＣＤ９０＋細胞（図２０Ｃ）、ＣＤ４５−ＣＤ１０５＋細胞（図２０Ｄ）、ＣＤ４５−ＣＤ２７１＋細胞（図２０Ｅ）、およびＣＤ４５−細胞（図２０Ｆ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２０Ｃ】図２０Ａ〜図２０Ｆは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ４５−ＣＤ４４＋細胞（図２０Ａ）、ＣＤ４５−ＣＤ７３＋細胞（図２０Ｂ）、ＣＤ４５−ＣＤ９０＋細胞（図２０Ｃ）、ＣＤ４５−ＣＤ１０５＋細胞（図２０Ｄ）、ＣＤ４５−ＣＤ２７１＋細胞（図２０Ｅ）、およびＣＤ４５−細胞（図２０Ｆ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２０Ｄ】図２０Ａ〜図２０Ｆは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ４５−ＣＤ４４＋細胞（図２０Ａ）、ＣＤ４５−ＣＤ７３＋細胞（図２０Ｂ）、ＣＤ４５−ＣＤ９０＋細胞（図２０Ｃ）、ＣＤ４５−ＣＤ１０５＋細胞（図２０Ｄ）、ＣＤ４５−ＣＤ２７１＋細胞（図２０Ｅ）、およびＣＤ４５−細胞（図２０Ｆ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２０Ｅ】図２０Ａ〜図２０Ｆは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ４５−ＣＤ４４＋細胞（図２０Ａ）、ＣＤ４５−ＣＤ７３＋細胞（図２０Ｂ）、ＣＤ４５−ＣＤ９０＋細胞（図２０Ｃ）、ＣＤ４５−ＣＤ１０５＋細胞（図２０Ｄ）、ＣＤ４５−ＣＤ２７１＋細胞（図２０Ｅ）、およびＣＤ４５−細胞（図２０Ｆ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２０Ｆ】図２０Ａ〜図２０Ｆは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ４５−ＣＤ４４＋細胞（図２０Ａ）、ＣＤ４５−ＣＤ７３＋細胞（図２０Ｂ）、ＣＤ４５−ＣＤ９０＋細胞（図２０Ｃ）、ＣＤ４５−ＣＤ１０５＋細胞（図２０Ｄ）、ＣＤ４５−ＣＤ２７１＋細胞（図２０Ｅ）、およびＣＤ４５−細胞（図２０Ｆ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２１】図２１は、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ１１＋ＣＤ３４＋ＣＤ４５＋ＣＤ４７＋細胞のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２２Ａ】図２１Ａ〜図２１Ｄは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ１１＋細胞（図２１Ａ）、ＣＤ３４＋細胞（図２１Ｂ）、ＣＤ４５＋細胞（図２１Ｃ）およびＣＤ４７＋細胞（図２１Ｄ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２２Ｂ】図２１Ａ〜図２１Ｄは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ１１＋細胞（図２１Ａ）、ＣＤ３４＋細胞（図２１Ｂ）、ＣＤ４５＋細胞（図２１Ｃ）およびＣＤ４７＋細胞（図２１Ｄ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２２Ｃ】図２１Ａ〜図２１Ｄは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ１１＋細胞（図２１Ａ）、ＣＤ３４＋細胞（図２１Ｂ）、ＣＤ４５＋細胞（図２１Ｃ）およびＣＤ４７＋細胞（図２１Ｄ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２２Ｄ】図２１Ａ〜図２１Ｄは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＣＤ１１＋細胞（図２１Ａ）、ＣＤ３４＋細胞（図２１Ｂ）、ＣＤ４５＋細胞（図２１Ｃ）およびＣＤ４７＋細胞（図２１Ｄ）のフローサイトメトリーデータを示す。
【図２３】図２３Ａ〜図２３Ｃは、骨格筋細胞のＰａｘ７染色（図２３Ａ）、Ｄａｐｉ染色（図２３Ｂ）、およびＰａｘ７／Ｄａｐｉ染色（図２３Ｃ）の代表的な免疫蛍光画像である。
【図２４】図２４Ａ〜図２４Ｂは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の、視野におけるＰａｘ７＋Ｄａｐｉ＋核の測定することよる、足底筋（図２４Ａ）およびヒラメ筋（図２４Ｂ）における内因性幹細胞の定量を示す。
【図２５】図２５Ａ〜図２５Ｃは、ラット皮質の脳室下帯のＫｉ−６７染色（図２５Ａ）、Ｄａｐｉ染色（図２５Ｂ）、およびＫｉ−６７／Ｄａｐｉ染色（図２５Ｃ）の代表的な免疫蛍光画像である。
【図２６】図２６は、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の、視野におけるＫｉ−６７＋Ｄａｐｉ＋核を測定することによる、ラット皮質の脳室下帯における内因性幹細胞の定量を示す。
【図２７】図２７Ａ〜図２７Ｂは、骨格筋細胞の代表的なラミニンの免疫蛍光画像（図２７Ａ）および繊維の断面積の画像分析（図２７Ｂ）である。
【図２８】図２８Ａ〜図２８Ｂは、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の足底筋（図２８Ａ）およびヒラメ筋（図２８Ｂ）における平均筋繊維断面積（ＣＳＡ）の定量を示す。
【図２９Ａ】図２９Ａ〜図２９Ｂは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の足底（図２９Ａ）またはヒラメ筋（図２９Ｂ）におけるＣＳＡ頻度分布を示す。
【図２９Ｂ】図２９Ａ〜図２９Ｂは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の足底（図２９Ａ）またはヒラメ筋（図２９Ｂ）におけるＣＳＡ頻度分布を示す。
【図３０Ａ】図３０Ａ〜図３０Ｂは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の足底（図３０Ａ）またはヒラメ筋（図３０Ｂ）におけるＣＳＡ頻度分布を示す。
【図３０Ｂ】図３０Ａ〜図３０Ｂは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の足底（図３０Ａ）またはヒラメ筋（図３０Ｂ）におけるＣＳＡ頻度分布を示す。
【図３１Ａ】図３１Ａ〜図３１Ｂは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の足底（図３１Ａ）またはヒラメ筋（図３１Ｂ）におけるＣＳＡ頻度分布を示す。
【図３１Ｂ】図３１Ａ〜図３１Ｂは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の足底（図３１Ａ）またはヒラメ筋（図３１Ｂ）におけるＣＳＡ頻度分布を示す。
【図３２】図３２は、１１カ月齢、１７カ月齢、または２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の骨髄ＣＦＵアッセイを示す。
【図３３Ａ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｂ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｃ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｄ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｅ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｆ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｇ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｈ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｉ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｊ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３３Ｋ】図３３Ａ〜図３３Ｋは、１１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後の顆粒球（図３３Ａ）、ＲＢＣ（図３３Ｂ）、顆粒球％（図３３Ｃ）、ＨＧＢ（図３３Ｄ）、ＨＣＴ％（図３３Ｅ）、ＭＣＶ（図３３Ｆ）、ＭＣＨ（図３３Ｇ）、ＭＣＨＣ（図３３Ｈ）、ＰＬＴ（図３３Ｉ）、ＰＣＴ％（図３３Ｊ）およびＭＶＰ（図３３Ｋ）の血液測定を示す。
【図３４Ａ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｂ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｃ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｄ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｅ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｆ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｇ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｈ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｉ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｊ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｋ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｌ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３４Ｍ】図３４Ａ〜図３４Ｍは、１７カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３４Ａ）、リンパ球（図３４Ｂ）、単球（図３４Ｃ）、顆粒球（図３４Ｄ）、リンパ球％（図３４Ｅ）、単球％（図３４Ｆ）、顆粒球％（図３４Ｇ）、ＲＢＣ（図３４Ｈ）、ＨＧＢ（図３４Ｉ）、ＨＣＴ（図３４Ｊ）、ＭＣＶ（図３４Ｋ）、ＭＣＨ（図３４Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３４Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ａ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｂ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｃ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｄ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｅ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｆ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｇ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｈ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｉ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｊ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｋ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｌ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３５Ｍ】図３５Ａ〜図３５Ｍは、２１カ月齢のラットへのＰＤＳＣの皮下または静脈内投与のいずれかの後のＷＢＣ（図３５Ａ）、リンパ球（図３５Ｂ）、単球（図３５Ｃ）、顆粒球（図３５Ｄ）、リンパ球％（図３５Ｅ）、単球％（図３５Ｆ）、顆粒球％（図３５Ｇ）、ＲＢＣ（図３５Ｈ）、ＨＧＢ（図３５Ｉ）、ＨＣＴ（図３５Ｊ）、ＭＣＶ（図３５Ｋ）、ＭＣＨ（図３５Ｌ）およびＭＣＨＣ（図３５Ｍ）についての血液測定を示す。
【図３６】図３６は、ＰＤＳＣ処理ラットにおける遺伝子発現の変化が影響を及ぼし得る例示的な経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
４．詳細な説明
４．１  定義
全ての特許、出願、公開された出願および他の公報は、参照によりそれら全体が開示に組み入れられる。別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願および他の公報は、参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。本明細書において１つの用語に複数の定義がある事象では、別段の指定がない限りこのセクションに記載の定義が優勢である。
【００５４】
用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の２０％以内、１０％以内、５％以内、１％以内またはそれ未満を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与」は、物質（例えば、本明細書で提供されるＰＤＳＣまたは他の幹細胞）が体外に存在する場合に物質を患者に注入するかまたは別の方法で物理的に送達する動作を指す。送達は、例えば、これらに限定されないが、皮内、静脈内、筋肉内、真皮下の送達、および／または本明細書に記載されるかまたは当業界において公知の他のあらゆる物理的な送達方法などのあらゆる方法によって行うことができる。
【００５６】
用語「自己」は、本明細書で使用される場合、臓器、組織、細胞、体液または他の生物活性分子がそれらの由来となる同じ個体に再度埋め込まれることを指す。
【００５７】
用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、任意選択で特定された量の特定された成分（例えば、ＰＤＳＣまたは本明細書で提供される他の幹細胞）を含有する生成物、加えて、任意選択で特定された量の特定された成分の組合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を含むことが意図される。
【００５８】
用語「培養」は、本明細書で使用される場合、細胞の繁殖または生存を維持するのに十分な条件の環境中および期間でインキュベートすることによる、細胞、細胞の集団、組織、または臓器の繁殖または培養を指す。培養は、細胞または細胞の集団、例えばＰＤＳＣなどを拡張または増殖することを含んでいてもよい。
【００５９】
用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の結果または特定された結果を達成するのに十分な療法（例えば、本明細書で提供されるような、幹細胞、例えばＰＤＳＣなど、または幹細胞の集団、例えばＰＤＳＣなど）の量を指す。一部の実施形態において、有効量は、所与の疾患、障害もしくは状態（例えば、老化）および／またはそれに関連する症状の重症度および／または持続時間を低減および／または改善するのに十分な量である。この用語はまた、所与の疾患、障害または状態（例えば、老化）の促進または進行の低減または改善、所与の疾患、障害または状態（例えば、老化）の再発、発達または発病の低減または改善に必要な量も含む。一部の実施形態において、本明細書で提供される有効量のＰＤＳＣの集団は、約１×１０５個から約１×１０１１個、例えば、約３×１０５、５×１０５、１×１０６、３×１０６、５×１０６、１×１０７、３×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、８×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、または１×１０１１個（またはその間のあらゆる範囲）である。一部の実施形態において、本明細書で使用される「有効量」はまた、特定された結果を達成するために本明細書で提供されるＰＤＳＣの集団の量も指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、細胞の集団をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで繁殖させて、細胞分裂によって他の細胞が生じる場合、それは「拡張される」。細胞の拡張は、例えば培養中に細胞が増殖するにつれて自発的に起こる場合もあるし、または例えば細胞培養プレート表面での密集度、最小細胞密度、または例えば増殖、分化もしくはシグナル伝達因子などの薬剤の添加などのある特定の増殖条件を必要とする場合もある。一部の実施形態において、細胞は、幹細胞である。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。ある特定の実施形態において、細胞は、ＰＤＳＣである。
【００６１】
胎盤は、その中で発達する胎児の遺伝子型を有するが、妊娠中において母体の組織とも緊密に物理的接触している。そのようなものとして、用語「胎児の遺伝子型」は、本明細書で使用される場合、胎児の遺伝子型、例えば、胎児を身ごもっていた母親の遺伝子型とは異なり、本明細書に記載されるようにして単離された特定の胎盤細胞を得た胎盤に関連する胎児の遺伝子型を意味する。用語「母体の遺伝子型」は、本明細書で使用される場合、胎児を身ごもっていた母親の遺伝子型、例えば、本明細書に記載されるようにして単離された特定の胎盤細胞を得た胎盤に関連する胎児を身ごもっていた母親の遺伝子型を意味する。
【００６２】
用語「発生する」、「発生」および「発生すること」は、本明細書で使用される場合、対象における新しい細胞の産生、任意選択で成熟した機能化細胞へのさらなる分化を指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、細胞（例えば、ＰＤＳＣ）を「単離すること」は、組織試料（例えば、胎盤組織）から細胞を解離するかまたは別の方法で除去して、組織中の他の細胞由来の細胞または非細胞を分離するプロセスを指す。単離された細胞は、一般的に、他の細胞型による汚染を含まないと予想され、一般的に、繁殖および拡張することができると予想される。
【００６４】
用語「単離された細胞」、例えば、「単離された幹細胞」は、本明細書で使用される場合、幹細胞の由来となる組織、例えば胎盤の他の異なる細胞から実質的に分離されている細胞を意味する。細胞の集団または細胞の集団の由来となる細胞に天然に付随する細胞、すなわち異なるマーカープロファイルを提示する幹細胞の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または少なくとも９９％が、例えば幹細胞の収集および／または培養中に幹細胞から除去される場合、幹細胞は「単離されている」。一部の実施形態において、単離された細胞は、細胞の分析、産生または拡張のための細胞利用に干渉しないごくわずかな他の細胞型の存在下で存在する。単離された細胞の集団は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、もしくは９９％純粋であってもよいし、またはそれら間のいずれかの値で純粋であってもよい。具体的な実施形態において、単離された細胞の集団は、少なくとも９８％または少なくとも９９％純粋である。用語「単離された細胞の集団」は、本明細書で使用される場合、細胞の集団の由来となる組織、例えば胎盤の他の細胞から実質的に分離された細胞の集団を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「複能性」は、細胞を指す場合、細胞が、必ずしも全てではないがいくつかのタイプの体細胞に、または全てではないがいくつかのタイプの体細胞の特徴を有する細胞に分化する能力を有することを意味する。ある特定の実施形態において、例えば、神経、軟骨形成および／または骨形成原細胞の特徴を有する細胞に分化する能力を有する単離された胎盤細胞は、複能性細胞である。
【００６６】
用語「任意選択の」または「任意選択で」は、本明細書で使用される場合、その後に記載される事象または環境が起こってもよいしまたは起こらなくてもよいことを意味し、さらに、そのような記載は、これらに限定されないが、前記事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。
【００６７】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、連邦または州政府の管理機関によって承認されているか、または動物、より特定にはヒトで使用に関して米国薬局方、欧州薬局方または他の一般的に認識されている薬局方で列挙されていることを意味する。
【００６８】
用語「胎盤由来幹細胞」は、本明細書で使用される場合、形態、細胞表面マーカー、または初代培養後の継代数に関係なく、哺乳類胎盤またはそれらの部分（例えば、羊膜または柔毛膜）由来の幹細胞または前駆細胞を指す。しかしながら、本明細書で使用される用語「胎盤由来幹細胞」は、さらには胎盤幹細胞は、栄養膜、血管芽細胞、血管芽細胞、胚性生殖細胞、胚性幹細胞、胚盤胞の内部細胞塊から得られた細胞、または後期胚の生殖巣堤から得られた細胞、例えば、胚性生殖細胞を指さない。細胞が、幹細胞の少なくとも１つの特性、例えば１つまたは複数のタイプの幹細胞に関連するマーカーまたは遺伝子発現プロファイル；培養中少なくとも１０〜４０回複製する能力、全ての３つの胚葉の細胞に分化する能力；成体（すなわち、分化した）細胞の特徴の欠如または同種のものを保持する場合、その細胞は「幹細胞」とみなされる。用語「胎盤幹細胞」、「胎盤由来幹細胞」および「ＰＤＳＣ」は、同義的に使用することができる。本明細書において別段の規定がない限り、用語「胎盤」は、臍帯を含む。本明細書で開示された単離された胎盤細胞は、ある特定の実施形態において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて分化条件下で分化するか、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて分化するか、またはその両方である。「ＰＤＳＣ」または「ＰＤＳＣの集団」（すなわち、２つまたはそれより多くのＰＤＳＣ）への言及も、本明細書において簡潔さの目的で同義的に使用される場合がある。例えば「ＰＤＳＣ」投与の議論は、「ＰＤＳＣの集団」が投与され得ることを意味する場合もあり、逆もまた同様である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、特定のマーカーがバックグラウンドを超えて検出可能である場合、胎盤細胞はそのマーカーに関して「陽性」である。例えば、ＣＤ７３は胎盤細胞においてバックグラウンドより多い検出可能な量で（例えばアイソタイプ対照と比較して）検出可能であるため、胎盤細胞は、例えばＣＤ７３に関して陽性である。また、マーカーが、細胞を少なくとも１つの他の細胞型から区別するのに使用できる場合、または細胞によって提示または発現される場合に細胞を選択したりまたは単離したりするのに使用できる場合、細胞はそのマーカーに関して陽性でもある。例えば抗体媒介性検出の文脈において、「陽性」は、特定の細胞表面マーカーが存在することを示す場合、そのマーカーに特異的な抗体、例えば蛍光標識された抗体を使用してマーカーを検出できることを意味し、「陽性」はまた、例えば血球計算器において、バックグラウンドを超えて検出可能なシグナルを産生する量でマーカーを表示する細胞も指す。例えば、細胞がＣＤ２００に特異的な抗体で検出可能に標識されており、抗体からのシグナルが、対照（例えば、バックグラウンドまたはアイソタイプ対照）のシグナルより検出可能に高い場合、細胞は、「ＣＤ２００＋」である。逆に言えば、同じ文脈における「陰性」は、対照（例えば、バックグラウンドまたはアイソタイプ対照）と比較して、そのマーカーに特異的な抗体を使用しても細胞表面マーカーが検出可能ではないことを意味する。例えば、細胞が、対照（例えば、バックグラウンドまたはアイソタイプ対照）より大きい程度に、ＣＤ３４に特異的な抗体で再現性よく検出可能に標識されていない場合、細胞は、「ＣＤ３４−」である。抗体を使用して検出されない、または検出不可能なマーカーは、類似の方式で、適切な対照を使用して、陽性であるかまたは陰性であるかが決定される。例えばＲＴ−ＰＣＲ、スロットブロットなどのＲＮＡを検出する方法によって決定される場合、細胞または細胞の集団からのＲＮＡで検出されるＯＣＴ−４  ＲＮＡの量が、バックグラウンドより多く検出可能である場合、その細胞または細胞の集団は、ＯＣＴ−４＋であると決定することができる。本明細書において別段の規定がない限り、表面抗原分類（「ＣＤ」）マーカーは、抗体を使用して検出される。ある特定の実施形態において、ＲＴ−ＰＣＲを使用してＯＣＴ−４が検出可能である場合、ＯＣＴ−４が存在すると決定され、細胞は「ＯＣＴ−４＋」である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、例えば老化または損傷した細胞もしくは組織の文脈中、用語「保存する」、「〜の保存」および「保存すること」は、細胞または組織がさらに老化したり、損傷したり、またはそれ以外の方法で機能低下したりしないように、またはさらなる老化、傷害または機能低下の速度が、問題となる介入の非存在下における速度に比べて遅くなるように、細胞もしくは組織またはそれらの機能を保護および／または維持することを指す。ある特定の実施形態において、細胞または組織を保存することは、老化の作用の予防または低減を含む。ある特定の実施形態において、細胞または組織を保存することは、細胞傷害の予防または低減を含む。
【００７１】
用語「再生する」、「再生」および「再生すること」は、本明細書の老化または傷害組織の文脈で使用される場合、老化したまたは損傷した、例えば疾患により損傷した新しい組織が成長および／または発達するプロセスを指す。ある特定の実施形態において、組織再生は、例えば存在する幹細胞の増殖などの存在する細胞の増殖の活性化および／または強化を含む。
【００７２】
用語「ＳＨ２」は、本明細書で使用される場合、マーカーＣＤ１０５上のエピトープと結合する抗体を指す。したがって、ＳＨ２＋と称される細胞は、ＣＤ１０５＋である。
【００７３】
用語「ＳＨ３」および「ＳＨ４」は、本明細書で使用される場合、マーカーＣＤ７３上に存在するエピトープと結合する抗体を指す。したがって、ＳＨ３＋および／またはＳＨ４＋と称される細胞は、ＣＤ７３＋である。
【００７４】
用語「幹細胞」は、本明細書で使用される場合、自己復活して分化した後代を発生する能力を有する細胞を指す。用語「多能性幹細胞」は、完全な分化多機能性、すなわち、胎児または成体哺乳類の体のおよそ２６０種の細胞型のいずれにも成長する能力を有する幹細胞を指す。例えば、多能性幹細胞は、３つの胚葉：内胚葉（例えば、血管）、中胚葉（例えば、筋肉、骨および血液）および外胚葉（例えば、表皮組織および神経系）に分化する可能性を有し、それゆえにあらゆる胎児または成体の細胞型をもたらすことができる。用語「誘導多能性幹細胞」は、本明細書で使用される場合、多能性の少なくとも１つの特徴を表示するように再プログラムされた分化した哺乳類体細胞（例えば、皮膚などの成体の体細胞）を指す。用語「複能性幹細胞」は、本明細書で使用される場合、胎児のまたは成体哺乳類の体のおよそ２６０種の細胞型のあらゆるサブセットに成長する能力を有する幹細胞を指す。例えば、ある特定の複能性幹細胞は、外胚葉、中胚葉および内胚葉の少なくとも１つの細胞型に分化することができる。用語「胚性幹細胞」は、本明細書で使用される場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて未分化の状況で増殖することができ、多能性である、初期段階の胚の、例えばヒトの内部細胞塊由来の幹細胞を指す。用語「骨髄幹細胞」は、本明細書で使用される場合、骨髄から得られたまたは骨髄由来の幹細胞を指す。用語「羊膜幹細胞」は、本明細書で使用される場合、羊水または羊膜から収集された幹細胞を指す。用語「胚性生殖細胞」は、本明細書で使用される場合、胚性多能性細胞の表現型を表示する始原生殖細胞由来の細胞を指す。
【００７５】
用語「対象」および「患者」は、本明細書で使用される場合、同義的に使用される。対象は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、例えば非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長類（例えば、サルおよびヒト）などであり得る。具体的な実施形態において、対象は、ヒトである。一実施形態において、対象は、疾患、障害または状態を発症しているかまたはそのリスクがある哺乳動物（例えば、ヒト）である。一部の実施形態において、対象は、それを必要とする対象である。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」および「処置すること」は、疾患、障害もしくは状態、またはそれらのあらゆるパラメーターまたは症状の、治癒、改善、向上、重症度の軽減、または時間経過の低減を含む。
【００７７】
４．２  幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）を使用する方法
ある特定の態様において、本発明は、部分的に、高い増殖性を有しプロテオームが無傷の幹細胞および前駆細胞（例えば、胎盤由来）の集団を回収し、それらを産生する方法およびメカニズムを提供する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、低温保存条件下で貯蔵するのに必要な量および品質でこれらの細胞を加工および／または製造することをさらに含む。ある特定の実施形態において、レシピエントの再生機関を回復させ、高齢と共に存在するプロテオームの欠陥を補正するために、低温保存された細胞は、臨床的に規定された間隔で連続的に投与することができる。
【００７８】
本明細書ではＰＤＳＣが例示されているが、他の幹細胞の使用も予期される。
【００７９】
例えば、一部の実施形態において、幹細胞の集団は、胚性幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、成体幹細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、間葉幹細胞を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、組織特異的幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、血液幹細胞を含む。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、皮膚幹細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、臍帯血幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、輪部幹細胞を含む。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、誘導多能性幹細胞を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、造血幹細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、神経幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、心臓由来幹細胞を含む。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、腸幹細胞を含む。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、内皮幹細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、上皮幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、嗅覚成体幹細胞を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、神経堤幹細胞を含む。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、精巣幹細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤由来幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、羊水由来幹細胞を含む。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤由来幹細胞を含む。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、胚性幹細胞から本質的になる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、成体幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、間葉幹細胞から本質的になる。一実施形態において、幹細胞の集団は、組織特異的幹細胞から本質的になる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、血液幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、皮膚幹細胞から本質的になる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、臍帯血幹細胞から本質的になる。一実施形態において、幹細胞の集団は、輪部幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、誘導多能性幹細胞から本質的になる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、造血幹細胞から本質的になる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、神経幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、心臓由来幹細胞から本質的になる。一実施形態において、幹細胞の集団は、腸幹細胞から本質的になる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、内皮幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、上皮幹細胞から本質的になる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、嗅覚成体幹細胞から本質的になる。一実施形態において、幹細胞の集団は、神経堤幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、精巣幹細胞から本質的になる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤由来幹細胞から本質的になる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、羊水由来幹細胞から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤由来幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、胚性幹細胞からなる。一実施形態において、幹細胞の集団は、成体幹細胞からなる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、間葉幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、組織特異的幹細胞からなる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、血液幹細胞からなる。一実施形態において、幹細胞の集団は、皮膚幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、臍帯血幹細胞からなる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、輪部幹細胞からなる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、誘導多能性幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、造血幹細胞からなる。一実施形態において、幹細胞の集団は、神経幹細胞からなる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、心臓由来幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、腸幹細胞からなる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、内皮幹細胞からなる。一実施形態において、幹細胞の集団は、上皮幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、嗅覚成体幹細胞からなる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、神経堤幹細胞からなる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、精巣幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤由来幹細胞からなる。一実施形態において、幹細胞の集団は、羊水由来幹細胞からなる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤由来幹細胞からなる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、骨髄間葉幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、羊膜由来間葉幹細胞を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、脂肪組織由来間葉幹細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、ヒトの脱落歯由来の幹細胞を含む。他の実施形態において、幹細胞の集団は、骨格筋由来幹細胞を含む。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、骨髄間葉幹細胞を含まない。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、羊膜由来間葉幹細胞を含まない。他の実施形態において、幹細胞の集団は、脂肪組織由来間葉幹細胞を含まない。一実施形態において、幹細胞の集団は、ヒトの脱落歯由来の幹細胞を含まない。別の実施形態において、幹細胞の集団は、骨格筋由来幹細胞を含まない。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、骨髄間葉幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、羊膜由来間葉幹細胞から本質的になる。一実施形態において、幹細胞の集団は、脂肪組織由来間葉幹細胞から本質的になる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、ヒトの脱落歯由来の幹細胞から本質的になる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、骨格筋由来幹細胞から本質的になる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、骨髄間葉幹細胞から本質的になっていない。一実施形態において、幹細胞の集団は、羊膜由来間葉幹細胞から本質的になっていない。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、脂肪組織由来間葉幹細胞から本質的になっていない。他の実施形態において、幹細胞の集団は、ヒトの脱落歯由来の幹細胞から本質的になっていない。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、骨格筋由来幹細胞から本質的になっていない。一実施形態において、幹細胞の集団は、骨髄間葉幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、羊膜由来間葉幹細胞からなる。別の実施形態において、幹細胞の集団は、脂肪組織由来間葉幹細胞からなる。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、ヒトの脱落歯由来の幹細胞からなる。他の実施形態において、幹細胞の集団は、骨格筋由来幹細胞からなる。一実施形態において、幹細胞の集団は、骨髄間葉幹細胞からなっていない。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、羊膜由来間葉幹細胞からなっていない。他の実施形態において、幹細胞の集団は、脂肪組織由来間葉幹細胞からなっていない。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ヒトの脱落歯由来の幹細胞からなっていない。一実施形態において、幹細胞の集団は、骨格筋由来幹細胞からなっていない。
【００８０】
一態様において、経時的にそれを必要とする対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法が本明細書で提供される。一実施形態において、本方法は、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する。一実施形態において、本方法は、対象に有効量のＰＤＳＣの集団を投与することを含み、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する。
【００８１】
第２の態様において、経時的にそれを必要とする対象の組織中で幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、本方法は、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する。ある特定の実施形態において、本方法は、対象に有効量のＰＤＳＣの集団を投与することを含み、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【００８２】
ある特定の実施形態において、対照対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前の同じ対象である。他の実施形態において、対照対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を受けていない対象である。
【００８３】
第３の態様において、それを必要とする対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型を変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、幹細胞の表現型が、対照対象の組織中に存在する幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法が本明細書で提供される。また、それを必要とする対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型を変更する方法であって、対象に有効量のＰＤＳＣの集団を投与することを含み、該量は、幹細胞の表現型が、対照対象の組織中に存在する幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法も本明細書で提供される。
【００８４】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、このような方法は、老化幹細胞の保存をもたらす。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、このような方法は、分化細胞、例えば対象の組織内の分化細胞の保存をもたらす。本明細書で提供される様々な方法のさらなる他の実施形態において、このような方法は、組織それ自身の保存をもたらす。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、このような方法は、対象、例えばそれを必要とする対象などにおける老化の作用の減少をもたらす。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、このような方法は、対象、例えばそれを必要とする対象などの寿命の増加をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、それまで休止状態の細胞の増殖をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、心臓血管系の細胞再生の可能性の回復をもたらす。例えば、いくつかの場合において、本方法は、血管内皮の細胞再生の可能性の回復をもたらす。他の例において、本方法は、血管壁の細胞再生の可能性の回復をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、血管内皮の構造の維持または向上をもたらす。いくつかの場合において、本方法は、血管内皮の機能の維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、血管壁の構造の維持または向上をもたらす。いくつかの場合において、本方法は、血管壁の機能の維持または向上をもたらす。他の実施形態において、本方法は、骨格筋の細胞再生の可能性の回復をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、線維症の程度における減少をもたらす。いくつかの場合において、本方法は、骨格筋構造の維持または向上をもたらす。他の例において、本方法は、骨格筋の機能の維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、カルシウム沈着における低減をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、皮膚細胞の増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの場合において、本方法は、ケラチノサイト、メラニン細胞、メルケル細胞、ランゲルハンス細胞、またはそれらの組合せの増殖の増加をもたらす。他の実施形態において、本方法は、表皮細胞の置き換わりの速度の維持または増加をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、皮膚細胞中の１つまたは複数のタンパク質の産生の維持または向上をもたらす。例えば、一部の実施形態において、本方法は、コラーゲン産生の保存または向上をもたらす。他の実施形態において、本方法は、エラスチン産生の保存または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、向上した皮膚の外観をもたらす。例えば、一部の実施形態において、本方法は、より滑らかな外観の皮膚をもたらす。他の実施形態において、本方法は、皮膚厚さの維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、打撲または他のタイプの傷害に対する皮膚の敏感さの維持または低減をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、皮膚の真下における脂肪細胞、骨、および／または軟骨の量の維持または増加をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、皮膚の真下における脂肪細胞、骨、および／または軟骨の損失の予防をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、肝臓の細胞再生の可能性の回復または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、肝臓の機能的な解剖学的構造の維持または向上をもたらす。例えば、いくつかの場合において、本方法は、胆管の解剖学的構造、肝臓の体積、肝細胞の形態、血液供給、またはそれらのあらゆる組み合わせの維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、肝機能の維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、腎臓の細胞再生の可能性の回復または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、機能的な腎臓の解剖学的構造の維持または向上をもたらす。例えば、一部の実施形態において、本方法は、実質組織の体積、糸球体の個体群密度、腎臓潅流、またはそれらのあらゆる組み合わせの維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、腎臓の実質組織の保存または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、腎臓の機能の維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、脳の細胞再生の可能性の回復または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、脳の体積、大脳潅流、神経伝達物質の合成、神経伝達物質の代謝、またはそれらの組合せの維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、脳細胞におけるタンパク質合成の改変または分解をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、対象の認知機能の保存または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、対象の運動機能の保存または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、対象の認知および運動機能の保存または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、対象の認知運動機能の低下速度における低減をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、対象の運動機能の低下速度における低減をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、対象の認知および運動機能の低下速度における低減をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、骨髄の細胞再生の可能性の回復または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、骨髄の可能性のあるコロニー形成単位の保存または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、骨髄の細胞充実性の保存または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、造血の増加をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、間質細胞機能の維持または向上をもたらす。一部の実施形態において、本方法は、免疫応答の保存または向上をもたらす。具体的な実施形態において、維持または向上は、対象におけるものである。具体的な実施形態において、維持または向上は、それを必要とする対象におけるものである。
【００８５】
一部の実施形態において、対象は、疾患または障害を有する。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、サルコペニアである。他の実施形態において、疾患または障害は、血液のがんである。他の実施形態において、疾患または障害は、変性性障害である。いくつかの場合において、変性性障害は、組織または臓器における加齢に関連した変性性障害である。一部の実施形態において、疾患または障害は、代謝性疾患である。他の実施形態において、疾患または障害は、心臓血管疾患である。いくつかの場合において、疾患または障害は、神経変性障害である。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、骨粗しょう症である。他の実施形態において、疾患または障害は、皮膚の正常な老化である。一部の実施形態において、疾患または障害は、肝臓疾患、腎臓疾患または免疫疾患である。
【００８６】
一実施形態において、老化幹細胞が存在する環境的ニッチを改変することにより、老化幹細胞を変更する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態において、環境的ニッチは、老化幹細胞の表現型をより長い寿命を有する表現型に再調整する目的のために改変される。ある特定の実施形態において、本方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける老化幹細胞とより若い源（例えば、ＰＤＳＣ）由来の前駆細胞との共培養を含む。一部の実施形態において、共培養は、老化細胞を再活性化する正味の作用をもたらすことができる分子レベルのおよび／または遺伝学的な事象を引き起こす。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、より若い表現型と変わらない形質を示すように老化生物の表現型を改変するのに使用することができる。
【００８７】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、老化細胞がより若い前駆体に曝露されることにより若い表現型への移行または遷移が起こる様々なｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法を含み得る。一部の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの共培養を含んでいてもよい。他の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのニッチの調整を含む。ある特定の実施形態において、ニッチの再調整は、若い前駆体（例えば、ＰＤＳＣ）を生理解剖学的なニッチ（例えば、骨髄または臓器系）に送達することによって達成される。他の実施形態において、老化のニッチの調整は、若い前駆体から単離された例えばパラクリン因子などの生物活性因子の送達を介して達成される。
【００８８】
具体的な実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、例えば胎盤細胞および／または分泌されたその因子への曝露による若い表現型状況を示す遺伝子型により発現される因子の特徴のレパートリーを誘導することにより、老化細胞の表現型のモジュレーションをもたらすと予想される。
【００８９】
具体的な実施形態において、老化幹細胞は、それを必要とする対象の組織中である。他の実施形態において、老化幹細胞は、それを必要とする対象由来である。
【００９０】
一部の実施形態において、本明細書で提供される方法は、幹細胞を用いた制御された共培養（例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を含む。他の実施形態において、本明細書で提供される方法は、幹細胞の治療のための投与を含む。
【００９１】
一部の実施形態において、本明細書で提供される方法は、胎盤細胞を用いた制御された共培養（例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの）を含む。他の実施形態において、本明細書で提供される方法は、胎盤細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の治療のための投与を含む。一部の実施形態において、投与は、対象、例えばそれを必要とする対象になされる。このような細胞は、レシピエントの老化細胞に一時的または永続的に存在する幹細胞のセクレトームを活用するのに使用することができる。胎盤は、様々な高い増殖性を有する幹細胞および前駆細胞の源であり、本明細書の他所で提供されるような増殖および調節因子のロバストなセクレトームを発現する。このような胎盤細胞は、免疫学的寛容を誘導することができる。このような胎盤細胞はまた、内因性の幹細胞再生を刺激することもできる。胎盤細胞はまた、自己免疫疾患、卒中およびがんなどの様々な臨床適応のためにうまくヒトに移植されてきた。
【００９２】
本明細書で提供される様々な方法を使用して、例えば、細胞（例えば、老化細胞）の表現型を、時間生物学的に若い年齢の細胞（例えば、ＰＤＳＣ）にそれらを曝露することによって制御することができる。一部の実施形態において、老化細胞は、胎盤バイオリアクターを使用してＰＤＳＣに曝露される。他の実施形態において、老化細胞は、共培養システムを使用してＰＤＳＣに曝露される。さらなる他の実施形態において、例えば静脈内注入、直接注射、または他の非経口投与形態を介して対象に胎盤細胞を投与した後、老化細胞は、ＰＤＳＣに曝露される。具体的な実施形態において、老化細胞は、対象由来、例えばそれを必要とする対象由来である。
【００９３】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞、例えば新生児胎盤由来の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）などが、共培養環境において、その上でより年を取ったドナー由来の細胞が培養される「フィーダー」層として使用される。ある特定の実施形態において、より年を取ったドナー由来の細胞は、幹細胞、前駆細胞、または宿主に戻されたときに繁殖する能力を保持する他の細胞である。一部の実施形態において、新生児胎盤由来の幹細胞は、培養中、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで拡張される。他の実施形態において、新生児胎盤由来の幹細胞は、拡張されない。ある特定の実施形態において、共培養期間の後、ドナー細胞は、フィーダー層から単離されると予想される。具体的な実施形態において、ドナー細胞は次いで、ドナーに再導入されると予想される。具体的な実施形態において、宿主またはドナーは、それを必要とする対象である。
【００９４】
別の実施形態において、新生児細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、体外のデバイスで培養される。一部の実施形態において、体外のデバイスは、新生児細胞の分泌された因子が対象に送達されるように、レシピエント対象の循環回路中に設置される。具体的な実施形態において、対象は、それを必要とする対象である。
【００９５】
本明細書で提供される様々な方法のさらなる他の実施形態において、新生児細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、治療的に投与される（例えば、全身または局所的にのいずれかで）。一部の実施形態において、新生児細胞は、注射を介して投与される。他の実施形態において、新生児細胞は、注入を介して投与される。このような方法において、細胞は、レシピエント対象を介してトラフィッキングし、レシピエント老化細胞近傍での短期間または長期間の存在を受け入れることができる。次いで細胞は、ある特定の実施形態において、レシピエント細胞の老化表現型をより若い表現型に効果的に変更することができる。一部の実施形態において、変更は、老化細胞と、パラクリン因子、内分泌因子との直接または間接的な接触、および／もしくは例えば新生児細胞との直接的な細胞間相互作用の結果である。
【００９６】
別の態様において、それを必要とする対象の組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態において、組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法は、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、老化細胞のプロテオームを変更するのに有効であり、変更されたプロテオームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数のバイオマーカーを含む。また、それを必要とする対象の組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法も本明細書で提供される。一部の実施形態において、組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法は、対象に有効量のＰＤＳＣの集団を投与することを含み、該量は、老化細胞のプロテオームを変更するのに有効であり、変更されたプロテオームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数のバイオマーカーを含む。一部の実施形態において、バイオマーカーは、より若い細胞で見出される同じバイオマーカーと比べて増加する。他の実施形態において、バイオマーカーは、より若い細胞で見出される同じバイオマーカーと比べて減少する。
【００９７】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミオシン軽鎖３（ＭＬＣＦ３）、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ミオシン軽鎖１（ＭＬＣ１Ｆ）、ミオシン結合タンパク質Ｃ（ＭＹＢＰＣ１）、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、熱ショック２７ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２７）、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ミオシン重鎖２（ＭＹＨ２）、トロポニンＴ１型（ＴＮＮＴ１）、リアノジン受容体１（骨格）（ＲＹＲ１）、カルセケストリン１（速筋、骨格筋）（ＣＡＳＱ１）、ジャンクトフィリン１（ＪＰＨ１）、アデノシン一リン酸デアミナーゼ（ＡＭＰＤ１）、筋ホスホリラーゼグリコーゲン（ＰＹＧＭ）、およびエノラーゼ３（ベータ、筋肉）（ＥＮＯ３）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ＭＹＢＰＣ１、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファ��ーゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ＭＹＨ２、ＴＮＮＴ１、ＲＹＲ１、ＣＡＳＱ１、ＪＰＨ１、ＡＭＰＤ１、ＰＹＧＭ、およびＥＮＯ３からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーはＭＬＣＦ３である。一部の実施形態において、３または複数のバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ＭＹＢＰＣ１、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ＭＹＨ２、ＴＮＮＴ１、ＲＹＲ１、ＣＡＳＱ１、ＪＰＨ１、ＡＭＰＤ１、ＰＹＧＭ、およびＥＮＯ３からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＭＬＣＦ３である。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、もしくは４５またはそれより多くのバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ＭＹＢＰＣ１、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ＭＹＨ２、ＴＮＮＴ１、ＲＹＲ１、ＣＡＳＱ１、ＪＰＨ１、ＡＭＰＤ１、ＰＹＧＭ、およびＥＮＯ３からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＭＬＣＦ３である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＭＬＣ１Ｆである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン結合タンパク質Ｃ（ＭＹＢＰＣ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン結合タンパク質Ｈである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファアクチン（断片）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクチン（骨格筋）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクチンアルファ（心臓）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンＴベータ／アルファである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｃａｐＺベータである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デスミンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリン（サイトゾル）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ベータ−チューブリンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｐ２３である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トリオースリン酸イソメラーゼ１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリコシラーゼＩである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリオキサラーゼＩである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クレアチンキナーゼ（筋肉型）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタチオント��ンスフェラーゼ（オメガ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｓｐ２０である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、１４−３−３タンパク質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ホスホヒスチジンホスファターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｍＲＮＡキャッピング酵素である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似している。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ガレクチン１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルブミンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＭＹＨ２である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＴＮＮＴ１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＲＹＲ１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＣＡＳＱ１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＪＰＨ１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＭＰＤ１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＰＹＧＭである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＥＮＯ３である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイ
オマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【００９８】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、２つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、３つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０またはそれより多くのバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、ＭＬＣＦ３の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ＭＬＣ１Ｆの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ミオシン結合タンパク質Ｃの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ミオシン結合タンパク質Ｈの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、アルファアクチン（断片）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、アクチン（骨格筋）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、アクチンアルファ（心臓）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、トロポニンＴベータ／アルファの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ｃａｐＺベータの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、トリオースリン酸イソメラーゼ１の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、グリコシラーゼＩの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、グリオキサラーゼＩの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、クレアチンキナーゼ（筋肉型）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ホスホヒスチジンホスファターゼの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９の発現の減少は、老化を示す。
【００９９】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０またはそれより多くのバイオマーカーは、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、デスミンの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ゲルソリン（サイトゾル）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ベータ−チューブリンの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ｐ２３の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、Ｈｓｐ２０の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、１４−３−３タンパク質の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ｍＲＮＡキャッピング酵素の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似（受託番号ＸＰ２１７３３４）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ガレクチン１の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、アルブミンの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドの発現の増加は、老化を示す。
【０１００】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のアイソフォーム１、およびビメンチン（ＶＩＭ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ＭＢＰのアイソフォーム１、およびＶＩＭからなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フル��トースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ＭＢＰのアイソフォーム１、およびＶＩＭからなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０またはそれより多くのバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ＭＢＰのアイソフォーム１、およびＶＩＭからなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファインターネキシンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンＨ１．４である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、血清アルブミンのアイソフォーム１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニレートキナーゼ１である。一部の実施形態にお���て、バイオマーカーは、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、テネイシン−Ｒである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスタリンのアイソフォーム２である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シナプス伝達である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カチオン輸送である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューロモジュリンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロプテリジンレダクターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、マトリン−３である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−エノラーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリンのアイソフォーム１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンＡ６である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＭＢＰのアイソフォーム１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＶＩＭである。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０１】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０またはそれより多くのバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｍａｒｃｋｓである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルブミン（ＡＬＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、テネイシンＲ（ＴＮＲ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスタリン（ＣＬＵ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シナプシン１（ＳＹＮ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｈ＋輸送である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミトコンドリアＦ１複合体である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファサブユニット１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、マトリン３（ＭＡＴＲ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリン（ＧＳＮ）である。一部の実施
形態において、バイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＨＮＡＫ核タンパク質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンクラスター１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＭＢＰである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＶＩＭである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクアポリン４（ＡＱＰ４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｃ型レクチンドメインファミリー２である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｔ複合体タンパク質１である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０２】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、もしくは１０またはそれより多くのバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｍａｒｃｋｓである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルブミン（ＡＬＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０３】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４つまたは複数のバイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、５つまたは複数のバイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、マトリン３（ＭＡＴＲ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリン（ＧＳＮ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０４】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４つまたは複数のバイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＨＮＡＫ核タンパク質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０５】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、４つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、５つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｔ複合体タンパク質１である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０６】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０またはそれより多くのバイオマーカーは、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン（ＮＥＳ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デスミン（Ｄｅｓｍ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、伸長因子２（Ｅｅｆ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０７】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）である。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）である。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、もしくは１０またはそれより多くのバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デスミン（Ｄｅｓｍ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、伸長因子２（Ｅｅｆ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１０８】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、もしくは１０またはそれより多くのバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｙｄｇｒｅｎａｓｅ）Ｅ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、デスミン（Ｄｅｓｍ）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）の発現の減少は、老化を示す。
【０１０９】
一部の実施形態において、バイオマーカーは、伸長因子２（Ｅｅｆ２）である。一部の実施形態において、Ｅｅｆ２の発現の増加は、老化を示す。
【０１１０】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、もしくは４０またはそれより多くのバイオマーカーは、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ポドシン（ＮＰＨＳ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ネフリン（ＮＰＨＳ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３
）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクアポリン（ＡＱＰ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アフェノピンであるである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、オルニチンアミノトランスフェラーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミン酸デヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ホスホグリセリン酸ムターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カタラーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタチオン（ＧＳＨ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１１１】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、３つのバイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、トランスフェリンの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼの発現の増加は、老化を示す。
【０１１２】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、３つのバイオマーカーは、アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、アフェノピンの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ホスホグリセリン酸ムターゼの発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、グルタチオン（ＧＳＨ）バイオマーカーの発現の減少は、老化を示す。
【０１１３】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は、性特異的である。例えば、いくつかの場合において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雄において上方調節される。いくつかの場合において、バイオマーカーは、カタラーゼであり、カタラーゼの発現は、老化した雄において下方調節される。他の例において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雌において下方調節される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、オルニチンアミノトランスフェラーゼであり、オルニチンアミノトランスフェラーゼの発現は、老化した雌において上方調節される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミン酸デヒドロゲナーゼであり、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの発現は、老化した雌において下方調節される。
【０１１４】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）である。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３またはそれより多くのバイオマーカーは、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、補体成分２（Ｃ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルドラーゼＢである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エポキシドヒドロラーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、サルコシンオキシダーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、２，４−ジエノイルレダクターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１１５】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、４つのバイオマーカーは、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、エポキシドヒドロキシラーゼの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、サルコシンオキシダーゼの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、２，４−ジエノイルレダクターゼの発現の増加は、老化を示す。
【０１１６】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、もしくは４０またはそれより多くのバイオマーカーは、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、脂肪酸結合タンパク質５である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ガレクチン−３である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｃ−シヌクレインである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トランスゲリンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似している。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似している。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ビンキュリン（ＶＣＬ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＶＩＭである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トラ
ンスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）である。
【０１１７】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ、ペルオキシレドキシン５先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１１８】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、ガレクチン−３（ＬＧＡＬＳ３）、ガンマシヌクレイン（Ｓｎｃｇ）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１アイソフォームａ（ＨＮＲＰＡ１）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ（ＰＤＨＢ）、およびトランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１１９】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０またはそれより多くのバイオマーカーは、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似している。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１２０】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０またはそれより多くのバイオマーカーは、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タ
ンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フィラグリン（ＦＬＧ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、チロシナーゼ（ＴＹＲ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、オリゴリボヌクレアーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１２１】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、４つまたは複数のバイオマーカーは、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、５つのバイオマーカーは、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、シトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）の発現の減少は、老化を示す。
【０１２２】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、もしくは４０またはそれより多くのバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）であ
る。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１２３】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０またはそれより多くのバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）の発現の増加は、老化を示す。
【０１２４】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、２つまたは複数のバイオマーカーは、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、３つまたは複数のバイオマーカーは、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０またはそれより多くのバイオマーカーは、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、バイオマーカーの発現の減少は老化を示す。一部の実施形態において、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、オリゴリボヌクレアーゼの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）の発現の増加は、老化を示す。
【０１２５】
一部の実施形態において、老化細胞は、体細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、骨格筋細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳由来である。他の実施形態において、老化細胞は、心臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、心臓由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、腎臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、腎臓由来である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓由来である。他の実施形態において、老化細胞は、顆粒球、肥満細胞またはマクロファージである。一部の実施形態において、老化細胞は、骨髄由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、皮膚細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、皮膚由来である。
【０１２６】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、骨格筋で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、骨格筋は、横紋筋細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、横紋筋細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、骨格筋で発現されるタンパク質は、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ＭＹＢＰＣ１、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、熱ショック２７ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２７）、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ＭＹＨ２、ＴＮＮＴ１、ＲＹＲ１、ＣＡＳＱ１、ＪＰＨ１、ＡＭＰＤ１、ＰＹＧＭ、およびＥＮＯ３からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨格筋において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨格筋の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、骨格筋の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨格筋において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨格筋の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、骨格筋の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１２７】
一部の実施形態において、骨格筋で発現されるタンパク質の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が減少するタンパク質は、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択される。
【０１２８】
他の実施形態において、骨格筋で発現されるタンパク質の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が増加するタンパク質は、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択される。
【０１２９】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、脳で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、脳は、ニューロンを含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロンで発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、脳は、グリア細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、グリア細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、脳は、海馬を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、海馬で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、脳は、皮質を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、頭頂皮質で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、脳は、小脳を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、小脳で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ＭＢＰのアイソフォーム１、およびＶＩＭからなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプ���リジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）およびグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカ���の発現は、脳において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、脳の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、脳の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、脳において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、脳の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、脳の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１３０】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、心臓で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、心臓は、心筋細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、心筋細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、心臓は、内皮細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、内皮細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、心臓で発現されるタンパク質は、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、心臓で発現されるタンパク質は、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、心臓において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、心臓の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、心臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、心臓において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、心臓の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、心臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１３１】
一部の実施形態において、心臓で発現されるタンパク質の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が減少するタンパク質は、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択される。
【０１３２】
一部の実施形態において、心臓で発現されるタンパク質の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が増加するタンパク質は、伸長因子２（Ｅｅｆ２）である。
【０１３３】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、腎臓で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、腎臓は、糸球体を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、糸球体で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、腎臓は、近位尿細管を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、近位尿細管で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、腎臓は、遠位尿細管を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、遠位尿細管で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、腎臓は、集合尿細管を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、集合尿細管で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、腎臓は、間在細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、間在細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、腎臓は、有足細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、有足細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、腎臓で発現されるタンパク質は、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）およびＸ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、腎臓において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、腎臓の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、腎臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、腎臓において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、腎臓の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、腎臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１３４】
一部の実施形態において、骨格筋で発現されるタンパク質の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が増加するタンパク質は、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択される。
【０１３５】
一部の実施形態において、腎臓で発現されるタンパク質の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が減少するタンパク質は、アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。
【０１３６】
一部の実施形態において、腎臓で発現されるタンパク質の発現の増加は、性特異的である。例えば、いくつかの場合において、タンパク質は、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雄の腎臓において上方調節される。いくつかの場合において、タンパク質は、カタラーゼであり、カタラーゼの発現は、老化した雄の腎臓において下方調節される。他の例において、タンパク質は、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雌の腎臓において下方調節される。一部の実施形態において、タンパク質は、オルニチンアミノトランスフェラーゼであり、オルニチンアミノトランスフェラーゼの発現は、老化した雌の腎臓において上方調節される。一部の実施形態において、タンパク質は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼであり、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの発現は、老化した雌の腎臓において下方調節される。
【０１３７】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、肝臓で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、肝臓で発現されるタンパク質は、血漿タンパク質である。一部の実施形態において、肝臓によって発現されるタンパク質は、代謝酵素である。一部の実施形態において、肝臓で発現されるタンパク質は、胆汁酸合成に関与するタンパク質である。一部の実施形態において、肝臓で発現されるタンパク質は、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、肝臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、肝臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１３８】
一部の実施形態において、肝臓で発現されるタンパク質の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が増加するタンパク質は、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。
【０１３９】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、骨髄で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、骨髄は、赤色骨髄を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、赤色骨髄で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、骨髄は、造血細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、造血細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、骨髄で発現されるタンパク質は、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、骨髄で発現されるタンパク質は、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ、ペルオキシレドキシン５先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択される。一部の実施形態において、骨髄で発現されるタンパク質は、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、ガレクチン−３（ＬＧＡＬＳ３）、ガンマシヌクレイン（Ｓｎｃｇ）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１アイソフォームａ（ＨＮＲＰＡ１）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ（ＰＤＨＢ）、およびトランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、骨髄で発現されるタンパク質は、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、骨髄の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、骨髄の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１４０】
一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、皮膚で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、皮膚は、表皮を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、表皮で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、皮膚は、ケラチノサイトを含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ケラチノサイトで発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、皮膚は、メラニン細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、メラニン細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、皮膚は、毛包を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、毛包で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、皮膚は、皮膚細胞を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、皮膚細胞で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、皮膚で発現されるタンパク質は、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、皮膚で発現されるタンパク質は、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
【０１４１】
一部の実施形態において、皮膚で発現されるタンパク質の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が増加するタンパク質は、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択される。一部の実施形態において、発現が増加するタンパク質は、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択される。
【０１４２】
一部の実施形態において、皮膚で発現されるタンパク質の発現の減少は、老化を示す。一部の実施形態において、発現が減少するタンパク質は、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。
【０１４３】
一実施形態において、バイオマーカーは、独立して、Ａｂｃｇ１、Ａｂｒａ、Ａｃｔｎ３、Ａｌａｓ２、Ａｌｏｘ１５、Ａｎｇｐｔｌ４、Ａｐｏｄ、Ａｐｏｌｄ１、Ａｒｃ、Ａｒｈｇａｐ２４、Ａｒｌ４ｃ、Ａｒｎｔｌ、Ａｒｒｄｃ２、Ａｓｂ５、Ａｔｆ３、Ｂａｇ２、Ｂｃｌ１１ａ、Ｂｃｌ６、Ｂｄｈ１、Ｂｄｎｆ、Ｂｅｓｔ３、Ｂｈｌｈｅ４０、Ｃａｌｈｍ１、Ｃａｌｍｌ３、Ｃａｒ１２、Ｃｃｌ５、Ｃｄ７４、Ｃｄｃ４２ｓｅ１、Ｃｈａｃ１、Ｃｈｓｔ５、Ｃｉａｒｔ、Ｃｉｄｅｃ、Ｃｉｓｈ、Ｃｉｔｅｄ４、Ｃｋａｐ４、Ｃｌｄｎ２、Ｃｌｉｃ６、Ｃｐｔ１ａ、Ｃｓｒｎｐ１、Ｃｘｃｌ１３、Ｄｂｐ、Ｄｎａｊｂ５、Ｄｙｎｌｌ１、Ｄｙｒｋ２、Ｅｄｎ１、Ｅｇｒ１、Ｅｇｒ３、Ｅｌｆｎ１、Ｅｍｂ、Ｅｎａｈ、Ｆａｍ１０７ｂ、Ｆａｍ１１０ａ、Ｆａｍ１３４ｂ、Ｆａｍ１６７ａ、Ｆａｍ４６ａ、Ｆａｓｎ、Ｆｇｆｒ３、Ｆｈｌ２、Ｆｏｓ、Ｆｏｓｂ、Ｆｒｋ、Ｆｓｔ、Ｇｄｆ１５、Ｇｅｍ、Ｇｎｇｔ１、Ｇｎｌ３、Ｈｂａ１、Ｈｂａ２、Ｈｂｂ、Ｈｂｂ−ｂ１、Ｈｂｅｇｆ、Ｈｍｏｘ１、Ｈｐｄｌ、Ｈｓｐａ１ｂ、Ｉｄ４、Ｉｌ２ｒｂ、Ｉｒｓ１、Ｉｒｓ２、Ｊｕｎｂ、Ｊｕｎｄ、Ｋｂｔｂｄ８、Ｋｃｎｋ５、Ｋｃｔｄ７、Ｋｉｒｒｅｌ２、Ｋｙ、Ｌａｍｃ２、Ｌｉｐｇ、ＬＯＣ６８９０６４、Ｌｏｎｒｆ３、Ｌｒｒｃ３８、Ｌｒｒｃ５２、Ｌｒｒｎ２、Ｌｓｒ、Ｍａｆｆ、Ｍｃｈｒ１、Ｍｆｒｐ、Ｍｌｌｔ１１、Ｍｎｓ１、Ｍｏｇａｔ１、Ｍｐｈｏｓｐｈ６、Ｍｐｚ、Ｍｕｃ２０、Ｍｙｂｐｃ２、Ｍｙｆ６、Ｍｙｈ１、Ｍｙｈ２、Ｍｙｈ４、Ｍｙｏｃｄ、Ｎｅｄｄ９、Ｎｆｉｌ３、Ｎｋｇ７、Ｎｒ１ｄ１、Ｎｒ４ａ２、Ｎｒ４ａ３、Ｎｔｆ４、Ｎｕａｋ１、Ｐａｒｐ１６、Ｐｄｃ、Ｐｄｅ７ａ、Ｐｆｋｆｂ２、Ｐｆｋｆｂ３、Ｐｇａｍ１、Ｐｈｌｄａ１、Ｐｉｋ３ｉｐ１、Ｐｌｋ３、Ｐｏｓｔｎ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃ、プラグミン、Ｐｒｆ１、Ｐｔｐｎ１４、Ｐｖａｌｂ、Ｒａｂ２３、Ｒａｂ３０、Ｒｂｍ２０、Ｒｃａｎ１、Ｒｅｌｌ１、Ｒｆｘ１、ＲＧＤ１３０７４６１、ＲＧＤ１３０９６７６、ＲＧＤ１３５９２９０、ＲＧＤ１５６４４２８、Ｒｈｐｎ２、Ｒｎ４５ｓ、Ｒｎｄ１、Ｒｐ１、Ｒｒａｄ、ＲＴ１−Ｂａ、ＲＴ１−Ｂｂ、ＲＴ１−Ｄａ、ＲＴ１−Ｄｂ１、Ｒｔｎ４ｒｌ１、Ｓｃｄ１、Ｓｄｃ４、Ｓｅｃ１４ｌ５、Ｓｉｇｌｅｃ５、Ｓｉｋ１、Ｓｌｃ１８ａ２、Ｓｌｃ２ａ５、Ｓｌｃ３０ａ４、Ｓｌｃ４ａ１、Ｓｌｃ４ａ５、Ｓｌｐｉ、Ｓｍａｄ７、Ｓｎｈｇ４、Ｓｐａｇ８、Ｓｔｃ１、Ｓｖ２ｃ、Ｔｅｒｆ２ｉｐ、Ｔｈｒｓｐ、Ｔｍｃ８、Ｔｍｅｍ１７１、Ｔｍｘ４、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａ、Ｔｎｎｉ２、Ｔｔｃ３０ｂ、Ｔｘｎｉｐ、Ｕｃｐ３、Ｕｎｃ５ｂ、Ｚｆｐ１１２、Ｚｆｐ１３、Ｚｆｐ３８５ｂ、Ｚｆｐ４７４、Ｚｆｙｖｅ２８、Ｚｉｃ１またはＺｍｙｎｄ１０からなる群から選択される１つまたは複数のバイオマーカーである。一実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個もしくはそれより多くのバイオマーカー、またはそれらのあらゆる範囲もしくは間隔のバイオマーカーである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｂｃｇ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｂｒａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｃｔｎ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｌａｓ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｌｏｘ１５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｎｇｐｔｌ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｐｏｄである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｐｏｌｄ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｃである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｈｇａｐ２４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｌ４ｃである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｎｔｌである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｒｄｃ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｓｂ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｔｆ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂａｇ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｃｌ１１ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｃｌ６である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｄｈ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｄｎｆである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｅｓｔ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｈｌｈｅ４０である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃａｌｈｍ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃａｌｍｌ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃａｒ１２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｃｌ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｄ７４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｄｃ４２ｓｅ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｈａｃ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｈｓｔ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉａｒｔである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉｄｅｃである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉｓｈである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉｔｅｄ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｋａｐ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｌｄｎ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｌｉｃ６である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｐｔ１ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｓｒｎｐ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｘｃｌ１３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｂｐである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｎａｊｂ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｙｎｌｌ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｙｒｋ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｄｎ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｇｒ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｇｒ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｌｆｎ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｍｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｎａｈである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１０７ｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１１０ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１３４ｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１６７ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ４６ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｓｎである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｇｆｒ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｈｌ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｏｓである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｏｓｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｒｋである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｓｔである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｄｆ１５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｅｍである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｎｇｔ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｎｌ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂａ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂａ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂｂ−ｂ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂｅｇｆである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｍｏｘ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｐｄｌである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｓｐａ１ｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｄ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｌ２ｒｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｒｓ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｒｓ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｊｕｎｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｊｕｎｄである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｂｔｂｄ８である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｃｎｋ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｃｔｄ７である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｉｒｒｅｌ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｙである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌａｍｃ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｉｐｇである。一実施形態において、バイオマーカーは、ＬＯＣ６８９０６４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｏｎｒｆ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｒｒｃ３８である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｒｒｃ５２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｒｒｎ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｓｒである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍａｆｆである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｃｈｒ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｆｒｐである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｌｌｔ１１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｎｓ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｏｇａｔ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｐｈｏｓｐｈ６である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｐｚである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｕｃ２０である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｂｐｃ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｆ６である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｈ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｈ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｈ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｏｃｄである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｅｄｄ９である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｆｉｌ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｋｇ７である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｒ１ｄ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｒ４ａ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｒ４ａ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｔｆ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｕａｋ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐａｒｐ１６である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｄｃである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｄｅ７ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｆｋｆｂ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｆｋｆｂ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｇａｍ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｆｋｆｂ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｇａｍ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｈｌｄａ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｉｋ３ｉｐ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｌｋ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｏｓｔｎである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｐａｒｇｃ１ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｒａｇｍｉｎである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｒｆ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｔｐｎ１４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｖａｌｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒａｂ２３であ
る。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒａｂ３０である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｂｍ２０である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｃａｎ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｅｌｌ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｆｘ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１３０７４６１である。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１３０９６７６である。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１３５９２９０である。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１５６４４２８である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｈｐｎ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｎ４５ｓである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｎｄ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｐ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｒａｄである。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｂａである。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｂｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｄａである。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｄｂ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｔｎ４ｒｌ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｃｄ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｄｃ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｅｃ１４ｌ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｉｇｌｅｃ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｉｋ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ１８ａ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ２ａ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ３０ａ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ４ａ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ４ａ５である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｐｉである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｍａｄ７である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｎｈｇ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｐａｇ８である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｔｃ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｖ２ｃである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｅｒｆ２ｉｐである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｈｒｓｐである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｍｃ８である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｍｅｍ１７１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｍｘ４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｎｎｉ２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｔｃ３０ｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｘｎｉｐである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｕｃｐ３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｕｎｃ５ｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ１１２である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ１３である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ３８５ｂである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ４７４である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｙｖｅ２８である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｉｃ１である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｍｙｎｄ１０である。
【０１４４】
一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｂｃｇ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｂｒａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｃｔｎ３であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｃｔｎ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｌａｓ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｌｏｘ１５であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｌｏｘ１５であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｎｇｐｔｌ４であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｐｏｄであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｐｏｌｄ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｃであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｈｇａｐ２４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｌ４ｃであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｎｔｌであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｒｒｄｃ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｓｂ５であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ａｔｆ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂａｇ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｃｌ１１ａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｃｌ６であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｄｈ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｄｎｆであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｅｓｔ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｂｈｌｈｅ４０であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃａｌｈｍ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃａｌｍｌ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃａｒ１２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｃｌ５であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｄ７４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｄｃ４２ｓｅ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｈａｃ１であり、バイオマーカーのレベルは、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して減少し、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｈｓｔ５であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉａｒｔであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉｄｅｃであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉｓｈであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｉｔｅｄ４であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｋａｐ４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｌｄｎ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｌｉｃ６であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｐｔ１ａであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｓｒｎｐ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｘｃｌ１３であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｃｘｃｌ１３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｂｐであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｎａｊｂ５であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｙｎｌｌ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｄｙｒｋ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｄｎ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｇｒ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｇｒ３であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｌｆｎ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｍｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｅｎａｈであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１０７ｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１１０ａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１３４ｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ１６７ａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｍ４６ａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆａｓｎであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｇｆｒ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｈｌ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｏｓであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｏｓｂであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｏｓｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｒｋであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｆｓｔであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｄｆ１５であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｅｍであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｎｇｔ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｇｎｌ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂａ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂａ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂｂであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂｂ−ｂ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｂｅｇｆであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｍｏｘ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｐｄｌであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｈｓｐａ１ｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｄ４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｌ２ｒｂであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｒｓ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｉｒｓ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｊｕｎｂであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｊｕｎｄであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｂｔｂｄ８であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｃｎｋ５であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｃｔｄ７であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｉｒｒｅｌ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｋｙであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌａｍｃ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｉｐｇであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＬＯＣ６８９０６４であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｏｎｒｆ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｒｒｃ３８であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｒｒｃ５２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｒｒｎ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｌｓｒであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍａｆｆであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｃｈｒ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｆｒｐであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｌｌｔ１１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｎｓ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｏｇａｔ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｐｈｏｓｐｈ６であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｐｚであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｕｃ２０であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｂｐｃ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｆ６であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｈ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｈ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、
バイオマーカーは、Ｍｙｈ４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｍｙｏｃｄであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｅｄｄ９であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｆｉｌ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｋｇ７であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｒ１ｄ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｒ４ａ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｒ４ａ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｒ４ａ３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｔｆ４であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｎｕａｋ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐａｒｐ１６であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｄｃであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｄｅ７ａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｆｋｆｂ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｆｋｆｂ３であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｇａｍ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｈｌｄａ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｉｋ３ｉｐ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｌｋ３であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｏｓｔｎであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｐａｒｇｃ１ａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｒａｇｍｉｎであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｒｆ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｔｐｎ１４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｖａｌｂであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｐｖａｌｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒａｂ２３であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒａｂ３０であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｂｍ２０であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｃａｎ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｅｌｌ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｆｘ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１３０７４６１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１３０９６７６であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１３５９２９０であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＧＤ１５６４４２８であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｈｐｎ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｎ４５ｓであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｎｄ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｐ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｒａｄであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｂａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｂｂであり、バイオマーカーのレベルは、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｄａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、ＲＴ１−Ｄｂ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｒｔｎ４ｒｌ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｃｄ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｃｄ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｄｃ４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｅｃ１４ｌ５であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｉｇｌｅｃ５であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｉｋ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ１８ａ２であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ２ａ５であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ３０ａ４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ４ａ１であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ４ａ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｃ４ａ５であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｌｐｉであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｍａｄ７であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｎｈｇ４であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｐａｇ８であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｔｃ１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｓｖ２ｃであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｅｒｆ２ｉｐであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｈｒｓｐであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｍｃ８であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｍｅｍ１７１であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｍｘ４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｎｎｉ２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｔｃ３０ｂであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｔｘｎｉｐであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｕｃｐ３であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｕｎｃ５ｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ１１２であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ１３であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ３８５ｂであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｐ４７４であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｆｙｖｅ２８であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｉｃであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ｚｍｙｎｄ１０であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。ある特定の実施形態において、バイオマーカーのレベルの増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、バイオマーカーのレベルの減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）である。
【０１４５】
別の態様において、それを必要とする対象の組織中の老化細胞のトランスクリプトームを変更する方法であって、対象に有効量のＰＤＳＣの集団を投与することを含み、該量は、老化細胞のトランスクリプトームを変更するのに有効であり、変更されたトランスクリプトームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数の転写物を含む、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、転写アレイ分析を使用して同定される。一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、７９００ＨＴリアルタイムＰＣＲシステムでＴａｑＭａｎ（登録商標）低密度アレイ（ＴＬＤＡ）を使用して同定される。具体的な実施形態において、転写物は、本明細書で提供されるバイオマーカーの転写物である。一部の実施形態において、転写物は、より若い細胞で見出される同じ転写物に比べて増加する。他の実施形態において、転写物は、より若い細胞で見出される同じ転写物に比べて減少する。
【０１４６】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ＭＹＢＰＣ１、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ＭＹＨ２、ＴＮＮＴ１、ＲＹＲ１、ＣＡＳＱ１、ＪＰＨ１、ＡＭＰＤ１、ＰＹＧＭ、およびＥＮＯ３からなる群から選択される。
【０１４７】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０１４８】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０１４９】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ＭＢＰのアイソフォーム１、およびＶＩＭからなる群から選択される。
【０１５０】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ｃａｒｄｉａｃ  ｍｕｓｃｌｅ）（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。
【０１５１】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。
【０１５２】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。
【０１５３】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。
【０１５４】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。
【０１５５】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。
【０１５６】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。
【０１５７】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０１５８】
一部の実施形態において、転写物は、伸長因子２（Ｅｅｆ２）であり、Ｅｅｆ２の発現の増加は、老化を示す。
【０１５９】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体、）メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。
【０１６０】
一部の実施形態において、転写物は、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０１６１】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０１６２】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物の発現の増加は、性特異的である。例えば、いくつかの場合において、転写物は、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雄において上方調節される。いくつかの場合において、転写物は、カタラーゼであり、カタラーゼの発現は、老化した雄において下方調節される。他の例において、転写物は、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雌において下方調節される。一部の実施形態において、転写物は、オルニチンアミノトランスフェラーゼであり、オルニチンアミノトランスフェラーゼの発現は、老化した雌において上方調節される。一部の実施形態において、転写物は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼであり、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの発現は、老化した雌において下方調節される。
【０１６３】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。
【０１６４】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０１６５】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。
【０１６６】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ、ペルオキシレドキシン５先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択される。
【０１６７】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、ガレクチン−３（ＬＧＡＬＳ３）、ガンマシヌクレイン（Ｓｎｃｇ）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１アイソフォームａ（ＨＮＲＰＡ１）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ（ＰＤＨＢ）、およびトランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）からなる群から選択される。
【０１６８】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。
【０１６９】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。
【０１７０】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０１７１】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。
【０１７２】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０１７３】
一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０１７４】
一実施形態において、転写物は、独立して、Ａｂｃｇ１、Ａｂｒａ、Ａｃｔｎ３、Ａｌａｓ２、Ａｌｏｘ１５、Ａｎｇｐｔｌ４、Ａｐｏｄ、Ａｐｏｌｄ１、Ａｒｃ、Ａｒｈｇａｐ２４、Ａｒｌ４ｃ、Ａｒｎｔｌ、Ａｒｒｄｃ２、Ａｓｂ５、Ａｔｆ３、Ｂａｇ２、Ｂｃｌ１１ａ、Ｂｃｌ６、Ｂｄｈ１、Ｂｄｎｆ、Ｂｅｓｔ３、Ｂｈｌｈｅ４０、Ｃａｌｈｍ１、Ｃａｌｍｌ３、Ｃａｒ１２、Ｃｃｌ５、Ｃｄ７４、Ｃｄｃ４２ｓｅ１、Ｃｈａｃ１、Ｃｈｓｔ５、Ｃｉａｒｔ、Ｃｉｄｅｃ、Ｃｉｓｈ、Ｃｉｔｅｄ４、Ｃｋａｐ４、Ｃｌｄｎ２、Ｃｌｉｃ６、Ｃｐｔ１ａ、Ｃｓｒｎｐ１、Ｃｘｃｌ１３、Ｄｂｐ、Ｄｎａｊｂ５、Ｄｙｎｌｌ１、Ｄｙｒｋ２、Ｅｄｎ１、Ｅｇｒ１、Ｅｇｒ３、Ｅｌｆｎ１、Ｅｍｂ、Ｅｎａｈ、Ｆａｍ１０７ｂ、Ｆａｍ１１０ａ、Ｆａｍ１３４ｂ、Ｆａｍ１６７ａ、Ｆａｍ４６ａ、Ｆａｓｎ、Ｆｇｆｒ３、Ｆｈｌ２、Ｆｏｓ、Ｆｏｓｂ、Ｆｒｋ、Ｆｓｔ、Ｇｄｆ１５、Ｇｅｍ、Ｇｎｇｔ１、Ｇｎｌ３、Ｈｂａ１、Ｈｂａ２、Ｈｂｂ、Ｈｂｂ−ｂ１、Ｈｂｅｇｆ、Ｈｍｏｘ１、Ｈｐｄｌ、Ｈｓｐａ１ｂ、Ｉｄ４、Ｉｌ２ｒｂ、Ｉｒｓ１、Ｉｒｓ２、Ｊｕｎｂ、Ｊｕｎｄ、Ｋｂｔｂｄ８、Ｋｃｎｋ５、Ｋｃｔｄ７、Ｋｉｒｒｅｌ２、Ｋｙ、Ｌａｍｃ２、Ｌｉｐｇ、ＬＯＣ６８９０６４、Ｌｏｎｒｆ３、Ｌｒｒｃ３８、Ｌｒｒｃ５２、Ｌｒｒｎ２、Ｌｓｒ、Ｍａｆｆ、Ｍｃｈｒ１、Ｍｆｒｐ、Ｍｌｌｔ１１、Ｍｎｓ１、Ｍｏｇａｔ１、Ｍｐｈｏｓｐｈ６、Ｍｐｚ、Ｍｕｃ２０、Ｍｙｂｐｃ２、Ｍｙｆ６、Ｍｙｈ１、Ｍｙｈ２、Ｍｙｈ４、Ｍｙｏｃｄ、Ｎｅｄｄ９、Ｎｆｉｌ３、Ｎｋｇ７、Ｎｒ１ｄ１、Ｎｒ４ａ２、Ｎｒ４ａ３、Ｎｔｆ４、Ｎｕａｋ１、Ｐａｒｐ１６、Ｐｄｃ、Ｐｄｅ７ａ、Ｐｆｋｆｂ２、Ｐｆｋｆｂ３、Ｐｇａｍ１、Ｐｈｌｄａ１、Ｐｉｋ３ｉｐ１、Ｐｌｋ３、Ｐｏｓｔｎ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃ、プラグミン、Ｐｒｆ１、Ｐｔｐｎ１４、Ｐｖａｌｂ、Ｒａｂ２３、Ｒａｂ３０、Ｒｂｍ２０、Ｒｃａｎ１、Ｒｅｌｌ１、Ｒｆｘ１、ＲＧＤ１３０７４６１、ＲＧＤ１３０９６７６、ＲＧＤ１３５９２９０、ＲＧＤ１５６４４２８、Ｒｈｐｎ２、Ｒｎ４５ｓ、Ｒｎｄ１、Ｒｐ１、Ｒｒａｄ、ＲＴ１−Ｂａ、ＲＴ１−Ｂｂ、ＲＴ１−Ｄａ、ＲＴ１−Ｄｂ１、Ｒｔｎ４ｒｌ１、Ｓｃｄ１、Ｓｄｃ４、Ｓｅｃ１４ｌ５、Ｓｉｇｌｅｃ５、Ｓｉｋ１、Ｓｌｃ１８ａ２、Ｓｌｃ２ａ５、Ｓｌｃ３０ａ４、Ｓｌｃ４ａ１、Ｓｌｃ４ａ５、Ｓｌｐｉ、Ｓｍａｄ７、Ｓｎｈｇ４、Ｓｐａｇ８、Ｓｔｃ１、Ｓｖ２ｃ、Ｔｅｒｆ２ｉｐ、Ｔｈｒｓｐ、Ｔｍｃ８、Ｔｍｅｍ１７１、Ｔｍｘ４、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａ、Ｔｎｎｉ２、Ｔｔｃ３０ｂ、Ｔｘｎｉｐ、Ｕｃｐ３、Ｕｎｃ５ｂ、Ｚｆｐ１１２、Ｚｆｐ１３、Ｚｆｐ３８５ｂおよびＺｆｐ４７４、Ｚｆｙｖｅ２８、Ｚｉｃ１またはＺｍｙｎｄ１０からなる群から選択される１つまたは複数の転写物である。一実施形態において、１つまたは複数の転写物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個もしくはそれより多くの転写物、またはそれらのあらゆる範囲もしくは間隔の転写物である。一実施形態において、転写物は、Ａｂｃｇ１である。一実施形態において、転写物は、Ａｂｒａである。一実施形態において、転写物は、Ａｃｔｎ３である。一実施形態において、転写物は、Ａｌａｓ２である。一実施形態において、転写物は、Ａｌｏｘ１５である。一実施形態において、転写物は、Ａｎｇｐｔｌ４である。一実施形態において、転写物は、Ａｐｏｄである。一実施形態において、転写物は、Ａｐｏｌｄ１である。一実施形態において、転写物は、Ａｒｃである。一実施形態において、転写物は、Ａｒｈｇａｐ２４である。一実施形態において、転写物は、Ａｒｌ４ｃである。一実施形態において、転写物は、Ａｒｎｔｌである。一実施形態において、転写物は、Ａｒｒｄｃ２である。一実施形態において、転写物は、Ａｓｂ５である。一実施形態において、転写物は、Ａｔｆ３である。一実施形態において、転写物は、Ｂａｇ２である。一実施形態において、転写物は、Ｂｃｌ１１ａである。一実施形態において、転写物は、Ｂｃｌ６である。一実施形態において、転写物は、Ｂｄｈ１である。一実施形態において、転写物は、Ｂｄｎｆである。一実施形態において、転写物は、Ｂｅｓｔ３である。一実施形態において、転写物は、Ｂｈｌｈｅ４０である。一実施形態において、転写物は、Ｃａｌｈｍ１である。一実施形態において、転写物は、Ｃａｌｍｌ３である。一実施形態において、転写物は、Ｃａｒ１２である。一実施形態において、転写物は、Ｃｃｌ５である。一実施形態において、転写物は、Ｃｄ７４である。一実施形態において、転写物は、Ｃｄｃ４２ｓｅ１である。一実施形態において、転写物は、Ｃｈａｃ１である。一実施形態において、転写物は、Ｃｈｓｔ５である。一実施形態において、転写物は、Ｃｉａｒｔである。一実施形態において、転写物は、Ｃｉｄｅｃである。一実施形態において、転写物は、Ｃｉｓｈである。一実施形態において、転写物は、Ｃｉｔｅｄ４である。一実施形態において、転写物は、Ｃｋａｐ４である。一実施形態において、転写物は、Ｃｌｄｎ２である。一実施形態において、転写物は、Ｃｌｉｃ６である。一実施形態において、転写物は、Ｃｐｔ１ａである。一実施形態において、転写物は、Ｃｓｒｎｐ１である。一実施形態において、転写物は、Ｃｘｃｌ１３である。一実施形態において、転写物は、Ｄｂｐである。一実施形態において、転写物は、Ｄｎａｊｂ５である。一実施形態において、転写物は、Ｄｙｎｌｌ１である。一実施形態において、転写物は、Ｄｙｒｋ２である。一実施形態において、転写物は、Ｅｄｎ１である。一実施形態において、転写物は、Ｅｇｒ１である。一実施形態において、転写物は、Ｅｇｒ３である。一実施形態において、転写物は、Ｅｌｆｎ１である。一実施形態において、転写物は、Ｅｍｂである。一実施形態において、転写物は、Ｅｎａｈである。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１０７ｂである。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１１０ａである。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１３４ｂである。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１６７ａである。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ４６ａである。一実施形態において、転写物は、Ｆａｓｎである。一実施形態において、転写物は、Ｆｇｆｒ３である。一実施形態において、転写物は、Ｆｈｌ２である。一実施形態において、転写物は、Ｆｏｓである。一実施形態において、転写物は、Ｆｏｓｂである。一実施形態において、転写物は、Ｆｒｋである。一実施形態において、転写物は、Ｆｓｔである。一実施形態において、転写物は、Ｇｄｆ１５である。一実施形態において、転写物は、Ｇｅｍである。一実施形態において、転写物は、Ｇｎｇｔ１である。一実施形態において、転写物は、Ｇｎｌ３である。一実施形態において、転写物は、Ｈｂａ１である。一実施形態において、転写物は、Ｈｂａ２である。一実施形態において、転写物は、Ｈｂｂである。一実施形態において、転写物は、Ｈｂｂ−ｂ１である。一実施形態において、転写物は、Ｈｂｅｇｆである。一実施形態において、転写物は、Ｈｍｏｘ１である。一実施形態において、転写物は、Ｈｐｄｌである。一実施形態において、転写物は、Ｈｓｐａ１ｂである。一実施形態において、転写物は、Ｉｄ４である。一実施形態において、転写物は、Ｉｌ２ｒｂである。一実施形態において、転写物は、Ｉｒｓ１である。一実施形態において、転写物は、Ｉｒｓ２である。一実施形態において、転写物は、Ｊｕｎｂである。一実施形態において、転写物は、Ｊｕｎｄである。一実施形態において、転写物は、Ｋｂｔｂｄ８である。一実施形態において、転写物は、Ｋｃｎｋ５である。一実施形態において、転写物は、Ｋｃｔｄ７である。一実施形態において、転写物は、Ｋｉｒｒｅｌ２である。一実施形態において、転写物は、Ｋｙである。一実施形態において、転写物は、Ｌａｍｃ２である。一実施形態において、転写物は、Ｌｉｐｇである。一実施形態において、転写物は、ＬＯＣ６８９０６４である。一実施形態において、転写物は、Ｌｏｎｒｆ３である。一実施形態において、転写物は、Ｌｒｒｃ３８である。一実施形態において、転写物は、Ｌｒｒｃ５２である。一実施形態において、転写物は、Ｌｒｒｎ２である。一実施形態において、転写物は、Ｌｓｒである。一実施形態において、転写物は、Ｍａｆｆである。一実施形態において、転写物は、Ｍｃｈｒ１である。一実施形態において、転写物は、Ｍｆｒｐである。一実施形態において、転写物は、Ｍｌｌｔ１１である。一実施形態において、転写物は、Ｍｎｓ１である。一実施形態において、転写物は、Ｍｏｇａｔ１である。一実施形態において、転写物は、Ｍｐｈｏｓｐｈ６である。一実施形態において、転写物は、Ｍｐｚである。一実施形態において、転写物は、Ｍｕｃ２０である。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｂｐｃ２である。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｆ６である。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｈ１である。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｈ２である。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｈ４である。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｏｃｄである。一実施形態において、転写物は、Ｎｅｄｄ９である。一実施形態において、転写物は、Ｎｆｉｌ３である。一実施形態において、転写物は、Ｎｋｇ７である。一実施形態において、転写物は、Ｎｒ１ｄ１である。一実施形態において、転写物は、Ｎｒ４ａ２である。一実施形態において、転写物は、Ｎｒ４ａ３である。一実施形態において、転写物は、Ｎｔｆ４である。一実施形態において、転写物は、Ｎｕａｋ１である。一実施形態において、転写物は、Ｐａｒｐ１６である。一実施形態において、転写物は、Ｐｄｃである。一実施形態において、転写物は、Ｐｄｅ７ａである。一実施形態において、転写物は、Ｐｆｋｆｂ２である。一実施形態において、転写物は、Ｐｆｋｆｂ３である。一実施形態において、転写物は、Ｐｇａｍ１である。一実施形態において、転写物は、Ｐｈｌｄａ１である。一実施形態において、転写物は、Ｐｉｋ３ｉｐ１である。一実施形態において、転写物は、Ｐｌｋ３である。一実施形態において、転写物は、Ｐｏｓｔｎである。一実施形態において、転写物は、Ｐｐａｒｇｃ１ａである。一実施形態において、転写物は、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃである。一実施形態において、転写物は、Ｐｒａｇｍｉｎである。一実施形態において、転写物は、Ｐｒｆ１である。一実施形態において、転写物は、Ｐｔｐｎ１４である。一実施形態において、転写物は、Ｐｖａｌｂである。一実施形態において、転写物は、Ｒａｂ２３である。一実施形態において、転写物は、Ｒａｂ３０である。一実施形態において、転写物は、Ｒｂｍ２０である。一実施形態において、転写物は、Ｒｃａｎ１である。一実施形態において、転写物は、Ｒｅｌｌ１である。一実施形態において、転写物は、Ｒｆｘ１である。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１３０７４６１である。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１３０９６７６である。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１３５９２９０である。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１５６４４２８である。一実施形態において、転写物は、Ｒｈｐｎ２である。一実施形態において、転写物は、Ｒｎ４５ｓである。一実施形態において、転写物は、Ｒｎｄ１である。一実施形態において、転写物は、Ｒｐ１である。一実施形態において、転写物は、Ｒｒａｄである。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｂａである。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｂｂである。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｄａである。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｄｂ１である。一実施形態において、転写物は、Ｒｔｎ４ｒｌ１である。一実施形態において、転写物は、Ｓｃｄ１である。一実施形態において、転写物は、Ｓｄｃ４である。一実施形態において、転写物は、Ｓｅｃ１４ｌ５である。一実施形態において、転写物は、Ｓｉｇｌｅｃ５である。一実施形態において、転写物は、Ｓｉｋ１である。一実施形態に
おいて、転写物は、Ｓｌｃ１８ａ２である。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ２ａ５である。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ３０ａ４である。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ４ａ１である。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ４ａ５である。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｐｉである。一実施形態において、転写物は、Ｓｍａｄ７である。一実施形態において、転写物は、Ｓｎｈｇ４である。一実施形態において、転写物は、Ｓｐａｇ８である。一実施形態において、転写物は、Ｓｔｃ１である。一実施形態において、転写物は、Ｓｖ２ｃである。一実施形態において、転写物は、Ｔｅｒｆ２ｉｐである。一実施形態において、転写物は、Ｔｈｒｓｐである。一実施形態において、転写物は、Ｔｍｃ８である。一実施形態において、転写物は、Ｔｍｅｍ１７１である。一実施形態において、転写物は、Ｔｍｘ４である。一実施形態において、転写物は、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａである。一実施形態において、転写物は、Ｔｎｎｉ２である。一実施形態において、転写物は、Ｔｔｃ３０ｂである。一実施形態において、転写物は、Ｔｘｎｉｐである。一実施形態において、転写物は、Ｕｃｐ３である。一実施形態において、転写物は、Ｕｎｃ５ｂである。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ１１２である。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ１３である。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ３８５ｂである。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ４７４である。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｙｖｅ２８である。一実施形態において、転写物は、Ｚｉｃ１である。一実施形態において、転写物は、Ｚｍｙｎｄ１０である。
【０１７５】
一実施形態において、転写物は、Ａｂｃｇ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｂｒａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｃｔｎ３であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｃｔｎ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｌａｓ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｌｏｘ１５であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｌｏｘ１５であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｎｇｐｔｌ４であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｐｏｄであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｐｏｌｄ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｒｃであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｒｈｇａｐ２４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｒｌ４ｃであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｒｎｔｌであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｒｒｄｃ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ａｓｂ５であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ａｔｆ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｂａｇ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｂｃｌ１１ａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｂｃｌ６であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｂｄｈ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｂｄｎｆであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｂｅｓｔ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｂｈｌｈｅ４０であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃａｌｈｍ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃａｌｍｌ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃａｒ１２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｃｌ５であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃｄ７４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｄｃ４２ｓｅ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｈａｃ１であり、転写物の発現は、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して減少し、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃｈｓｔ５であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｉａｒｔであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃｉｄｅｃであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｉｓｈであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃｉｔｅｄ４であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃｋａｐ４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｌｄｎ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｌｉｃ６であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｐｔ１ａであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃｓｒｎｐ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｃｘｃｌ１３であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｃｘｃｌ１３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｄｂｐであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｄｎａｊｂ５であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｄｙｎｌｌ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｄｙｒｋ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｅｄｎ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｅｇｒ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｅｇｒ３であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｅｌｆｎ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｅｍｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｅｎａｈであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１０７ｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１１０ａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１３４ｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ１６７ａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆａｍ４６ａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆａｓｎであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｆｇｆｒ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆｈｌ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆｏｓであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆｏｓｂであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｆｏｓｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆｒｋであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｆｓｔであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｇｄｆ１５であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｇｅｍであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｇｎｇｔ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｇｎｌ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｈｂａ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｈｂａ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｈｂｂであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｈｂｂ−ｂ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｈｂｅｇｆであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｈｍｏｘ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｈｐｄｌであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｈｓｐａ１ｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｉｄ４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｉｌ２ｒｂであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｉｒｓ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｉｒｓ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｊｕｎｂであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｊｕｎｄであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｋｂｔｂｄ８であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｋｃｎｋ５であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｋｃｔｄ７であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｋｉｒｒｅｌ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｋｙであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｌａｍｃ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｌｉｐｇであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、ＬＯＣ６８９０６４であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｌｏｎｒｆ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｌｒｒｃ３８であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｌｒｒｃ５２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｌｒｒｎ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｌｓｒであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍａｆｆであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｃｈｒ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｍｆｒｐであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｌｌｔ１１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｎｓ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｏｇａｔ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｐｈｏｓｐｈ６であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｐｚであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｍｕｃ２０であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｂｐｃ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｆ６であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｈ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｈ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｈ４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｍｙｏｃｄであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｎｅｄｄ９であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｎｆｉｌ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｎｋｇ７であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｎｒ１ｄ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｎｒ４ａ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｎｒ４ａ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｎｒ４ａ３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｎｔｆ４であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｎｕａｋ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐａｒｐ１６であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｐｄｃであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｄｅ７ａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｆｋｆｂ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｆｋｆｂ３であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｐｇａｍ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｈｌｄａ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｉｋ３ｉｐ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｐｌｋ３であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｐｏｓｔｎであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｐａｒｇｃ１ａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｒａｇｍｉｎであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｒｆ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｐｔｐｎ１４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｐｖａｌｂであり、転写物の発現は、減少す
る。一実施形態において、転写物は、Ｐｖａｌｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒａｂ２３であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒａｂ３０であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｂｍ２０であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｃａｎ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｅｌｌ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｆｘ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１３０７４６１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１３０９６７６であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１３５９２９０であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、ＲＧＤ１５６４４２８であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｈｐｎ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｎ４５ｓであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｒｎｄ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｐ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｒａｄであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｂａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｂｂであり、転写物の発現は、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して増加する。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｄａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、ＲＴ１−Ｄｂ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｒｔｎ４ｒｌ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｃｄ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｃｄ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｄｃ４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｅｃ１４ｌ５であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｉｇｌｅｃ５であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｉｋ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ１８ａ２であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ２ａ５であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ３０ａ４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ４ａ１であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ４ａ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｃ４ａ５であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｌｐｉであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｍａｄ７であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｎｈｇ４であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｐａｇ８であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｓｔｃ１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｓｖ２ｃであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｔｅｒｆ２ｉｐであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｔｈｒｓｐであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｔｍｃ８であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｔｍｅｍ１７１であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｔｍｘ４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｔｎｎｉ２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｔｔｃ３０ｂであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｔｘｎｉｐであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｕｃｐ３であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｕｎｃ５ｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ１１２であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ１３であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ３８５ｂであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｐ４７４であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｚｆｙｖｅ２８であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ｚｉｃであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ｚｍｙｎｄ１０であり、転写物の発現は、減少する。ある特定の実施形態において、転写物の発現の増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、転写物の発現の減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）である。
【０１７６】
一部の実施形態において、遺伝子発現は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の投与後に、対象においてモジュレートされる。一実施形態において、遺伝子は、表５〜９のいずれか１つに提供される遺伝子である。一実施形態において、遺伝子は、表５に提供される遺伝子から選択される。一実施形態において、遺伝子は、表６に提供される遺伝子から選択される。一実施形態において、遺伝子は、表７に提供される遺伝子から選択される。一実施形態において、遺伝子は、表８に提供される遺伝子から選択される。一実施形態において、遺伝子は、表９に提供される遺伝子から選択される。一実施形態において、遺伝子は、独立して、Ａｂｃｇ１、Ａｂｒａ、Ａｃｔｎ３、Ａｌａｓ２、Ａｌｏｘ１５、Ａｎｇｐｔｌ４、Ａｐｏｄ、Ａｐｏｌｄ１、Ａｒｃ、Ａｒｈｇａｐ２４、Ａｒｌ４ｃ、Ａｒｎｔｌ、Ａｒｒｄｃ２、Ａｓｂ５、Ａｔｆ３、Ｂａｇ２、Ｂｃｌ１１ａ、Ｂｃｌ６、Ｂｄｈ１、Ｂｄｎｆ、Ｂｅｓｔ３、Ｂｈｌｈｅ４０、Ｃａｌｈｍ１、Ｃａｌｍｌ３、Ｃａｒ１２、Ｃｃｌ５、Ｃｄ７４、Ｃｄｃ４２ｓｅ１、Ｃｈａｃ１、Ｃｈｓｔ５、Ｃｉａｒｔ、Ｃｉｄｅｃ、Ｃｉｓｈ、Ｃｉｔｅｄ４、Ｃｋａｐ４、Ｃｌｄｎ２、Ｃｌｉｃ６、Ｃｐｔ１ａ、Ｃｓｒｎｐ１、Ｃｘｃｌ１３、Ｄｂｐ、Ｄｎａｊｂ５、Ｄｙｎｌｌ１、Ｄｙｒｋ２、Ｅｄｎ１、Ｅｇｒ１、Ｅｇｒ３、Ｅｌｆｎ１、Ｅｍｂ、Ｅｎａｈ、Ｆａｍ１０７ｂ、Ｆａｍ１１０ａ、Ｆａｍ１３４ｂ、Ｆａｍ１６７ａ、Ｆａｍ４６ａ、Ｆａｓｎ、Ｆｇｆｒ３、Ｆｈｌ２、Ｆｏｓ、Ｆｏｓｂ、Ｆｒｋ、Ｆｓｔ、Ｇｄｆ１５、Ｇｅｍ、Ｇｎｇｔ１、Ｇｎｌ３、Ｈｂａ１、Ｈｂａ２、Ｈｂｂ、Ｈｂｂ−ｂ１、Ｈｂｅｇｆ、Ｈｍｏｘ１、Ｈｐｄｌ、Ｈｓｐａ１ｂ、Ｉｄ４、Ｉｌ２ｒｂ、Ｉｒｓ１、Ｉｒｓ２、Ｊｕｎｂ、Ｊｕｎｄ、Ｋｂｔｂｄ８、Ｋｃｎｋ５、Ｋｃｔｄ７、Ｋｉｒｒｅｌ２、Ｋｙ、Ｌａｍｃ２、Ｌｉｐｇ、ＬＯＣ６８９０６４、Ｌｏｎｒｆ３、Ｌｒｒｃ３８、Ｌｒｒｃ５２、Ｌｒｒｎ２、Ｌｓｒ、Ｍａｆｆ、Ｍｃｈｒ１、Ｍｆｒｐ、Ｍｌｌｔ１１、Ｍｎｓ１、Ｍｏｇａｔ１、Ｍｐｈｏｓｐｈ６、Ｍｐｚ、Ｍｕｃ２０、Ｍｙｂｐｃ２、Ｍｙｆ６、Ｍｙｈ１、Ｍｙｈ２、Ｍｙｈ４、Ｍｙｏｃｄ、Ｎｅｄｄ９、Ｎｆｉｌ３、Ｎｋｇ７、Ｎｒ１ｄ１、Ｎｒ４ａ２、Ｎｒ４ａ３、Ｎｔｆ４、Ｎｕａｋ１、Ｐａｒｐ１６、Ｐｄｃ、Ｐｄｅ７ａ、Ｐｆｋｆｂ２、Ｐｆｋｆｂ３、Ｐｇａｍ１、Ｐｈｌｄａ１、Ｐｉｋ３ｉｐ１、Ｐｌｋ３、Ｐｏｓｔｎ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃ、プラグミン、Ｐｒｆ１、Ｐｔｐｎ１４、Ｐｖａｌｂ、Ｒａｂ２３、Ｒａｂ３０、Ｒｂｍ２０、Ｒｃａｎ１、Ｒｅｌｌ１、Ｒｆｘ１、ＲＧＤ１３０７４６１、ＲＧＤ１３０９６７６、ＲＧＤ１３５９２９０、ＲＧＤ１５６４４２８、Ｒｈｐｎ２、Ｒｎ４５ｓ、Ｒｎｄ１、Ｒｐ１、Ｒｒａｄ、ＲＴ１−Ｂａ、ＲＴ１−Ｂｂ、ＲＴ１−Ｄａ、ＲＴ１−Ｄｂ１、Ｒｔｎ４ｒｌ１、Ｓｃｄ１、Ｓｄｃ４、Ｓｅｃ１４ｌ５、Ｓｉｇｌｅｃ５、Ｓｉｋ１、Ｓｌｃ１８ａ２、Ｓｌｃ２ａ５、Ｓｌｃ３０ａ４、Ｓｌｃ４ａ１、Ｓｌｃ４ａ５、Ｓｌｐｉ、Ｓｍａｄ７、Ｓｎｈｇ４、Ｓｐａｇ８、Ｓｔｃ１、Ｓｖ２ｃ、Ｔｅｒｆ２ｉｐ、Ｔｈｒｓｐ、Ｔｍｃ８、Ｔｍｅｍ１７１、Ｔｍｘ４、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａ、Ｔｎｎｉ２、Ｔｔｃ３０ｂ、Ｔｘｎｉｐ、Ｕｃｐ３、Ｕｎｃ５ｂ、Ｚｆｐ１１２、Ｚｆｐ１３、Ｚｆｐ３８５ｂおよびＺｆｐ４７４、Ｚｆｙｖｅ２８、Ｚｉｃ１またはＺｍｙｎｄ１０からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子である。一実施形態において、１つまたは複数の遺伝子は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個もしくはそれより多くの遺伝子、またはそれらのあらゆる範囲もしくは間隔の遺伝子である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｂｃｇ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｂｒａである。一実施形態において、遺伝子は、Ａｃｔｎ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｌａｓ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｌｏｘ１５である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｎｇｐｔｌ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｐｏｄである。一実施形態において、遺伝子は、Ａｐｏｌｄ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｃである。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｈｇａｐ２４である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｌ４ｃである。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｎｔｌである。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｒｄｃ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｓｂ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ａｔｆ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｂａｇ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｃｌ１１ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｃｌ６である。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｄｈ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｄｎｆである。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｅｓｔ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｈｌｈｅ４０である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃａｌｈｍ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃａｌｍｌ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃａｒ１２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｃｌ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｄ７４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｄｃ４２ｓｅ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｈａｃ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｈｓｔ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉａｒｔである。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉｄｅｃである。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉｓｈである。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉｔｅｄ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｋａｐ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｌｄｎ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｌｉｃ６である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｐｔ１ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｓｒｎｐ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｘｃｌ１３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｂｐである。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｎａｊｂ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｙｎｌｌ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｙｒｋ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｄｎ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｇｒ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｇｒ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｌｆｎ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｍｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｎａｈである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１０７ｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１１０ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１３４ｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１６７ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ４６ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｓｎである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｇｆｒ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｈｌ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｏｓである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｏｓｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｒｋである。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｓｔである。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｄｆ１５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｅｍである。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｎｇｔ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｎｌ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂａ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂａ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂｂ−ｂ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂｅｇｆである。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｍｏｘ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｐｄｌである。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｓｐａ１ｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｄ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｌ２ｒｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｒｓ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｒｓ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｊｕｎｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｊｕｎｄである。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｂｔｂｄ８である。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｃｎｋ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｃｔｄ７である。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｉｒｒｅｌ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｙである。一実施形態において、遺伝子は、Ｌａｍｃ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｉｐｇである。一実施形態において、遺伝子は、ＬＯＣ６８９０６４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｏｎｒｆ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｒｒｃ３８である。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｒｒｃ５２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｒｒｎ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｓｒである。一実施形態において、遺伝子は、Ｍａｆｆである。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｃｈｒ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｆｒｐである。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｌｌｔ１１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｎｓ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｏｇａｔ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｐｈｏｓｐｈ６である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｐｚである。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｕｃ２０である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｂｐｃ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｆ６である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｈ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｈ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｈ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｏｃｄである。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｅｄｄ９である。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｆｉｌ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｋｇ７である。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｒ１ｄ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｒ４ａ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｒ４ａ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｔｆ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｕａｋ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐａｒｐ１６である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｄｃである。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｄｅ７ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｆｋｆｂ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｆｋｆｂ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｇａｍ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｈｌｄａ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｉｋ３ｉｐ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｌｋ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｏｓｔｎである。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｐａｒｇｃ１ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃである。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｒａｇｍｉｎである。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｒｆ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｔｐｎ１４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｖａｌｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｒａｂ２３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒａｂ３０である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｂｍ２０である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｃａｎ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｅｌｌ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｆｘ１である。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１３０７４６１である。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１３０９６７６である。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１３５９２９０である。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１５６４４２８である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｈｐｎ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｎ４５ｓである。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｎｄ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｐ１である。一実施形態において、遺伝子は
、Ｒｒａｄである。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｂａである。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｂｂである。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｄａである。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｄｂ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｔｎ４ｒｌ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｃｄ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｄｃ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｅｃ１４ｌ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｉｇｌｅｃ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｉｋ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ１８ａ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ２ａ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ３０ａ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ４ａ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ４ａ５である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｐｉである。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｍａｄ７である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｎｈｇ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｐａｇ８である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｔｃ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｖ２ｃである。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｅｒｆ２ｉｐである。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｈｒｓｐである。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｍｃ８である。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｍｅｍ１７１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｍｘ４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａである。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｎｎｉ２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｔｃ３０ｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｘｎｉｐである。一実施形態において、遺伝子は、Ｕｃｐ３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｕｎｃ５ｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ１１２である。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ１３である。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ３８５ｂである。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ４７４である。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｙｖｅ２８である。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｉｃ１である。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｍｙｎｄ１０である。一部の実施形態において、モジュレートされる遺伝子は、上方調節される。他の実施形態において、モジュレートされる遺伝子は、下方調節される。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前の同じ対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団が投与されていない対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、より若い対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、より年を取った対象と比較した場合である。
【０１７７】
一実施形態において、遺伝子は、Ａｂｃｇ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｂｒａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｃｔｎ３であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｃｔｎ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｌａｓ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｌｏｘ１５であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｌｏｘ１５であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｎｇｐｔｌ４であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｐｏｄであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｐｏｌｄ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｃであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｈｇａｐ２４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｌ４ｃであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｎｔｌであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｒｒｄｃ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｓｂ５であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ａｔｆ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｂａｇ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｃｌ１１ａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｃｌ６であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｄｈ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｄｎｆであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｅｓｔ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｂｈｌｈｅ４０であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃａｌｈｍ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃａｌｍｌ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃａｒ１２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｃｌ５であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｄ７４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｄｃ４２ｓｅ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｈａｃ１であり、遺伝子発現は、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して減少し、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｈｓｔ５であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉａｒｔであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉｄｅｃであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉｓｈであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｉｔｅｄ４であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｋａｐ４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｌｄｎ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｌｉｃ６であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｐｔ１ａであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｓｒｎｐ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｘｃｌ１３であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｃｘｃｌ１３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｂｐであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｎａｊｂ５であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｙｎｌｌ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｄｙｒｋ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｄｎ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｇｒ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｇｒ３であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｌｆｎ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｍｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｅｎａｈであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１０７ｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１１０ａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１３４ｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ１６７ａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｍ４６ａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆａｓｎであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｇｆｒ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｈｌ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｏｓであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｏｓｂであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｏｓｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｒｋであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｆｓｔであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｄｆ１５であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｅｍであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｎｇｔ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｇｎｌ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂａ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂａ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂｂであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂｂ−ｂ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｂｅｇｆであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｍｏｘ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｐｄｌであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｈｓｐａ１ｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｄ４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｌ２ｒｂであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｒｓ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｉｒｓ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｊｕｎｂであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｊｕｎｄであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｂｔｂｄ８であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｃｎｋ５であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｃｔｄ７であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｉｒｒｅｌ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｋｙであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｌａｍｃ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｉｐｇであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＬＯＣ６８９０６４であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｏｎｒｆ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｒｒｃ３８であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｒｒｃ５２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｒｒｎ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｌｓｒであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍａｆｆであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｃｈｒ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｆｒｐであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｌｌｔ１１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｎｓ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｏｇａｔ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｐｈｏｓｐｈ６であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｐｚであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｕｃ２０であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｂｐｃ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｆ６であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｈ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｈ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｈ４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｍｙｏｃｄであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｅｄｄ９であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｆｉｌ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｋｇ７であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｒ１ｄ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｒ４ａ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｒ４ａ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｒ４ａ３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｔｆ４であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｎｕａｋ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐａｒｐ１６であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｄｃであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｄｅ７ａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｆｋｆｂ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｆｋｆｂ３であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｇａｍ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｈｌｄａ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｉｋ３ｉｐ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｌｋ３であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｏｓｔｎであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｐａｒｇｃ１ａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｒａｇｍｉｎであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｒｆ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｔｐｎ１４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｖａｌｂであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｐｖａｌｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒａｂ２３であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒａｂ３０であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｂｍ２０であり、遺伝子発
現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｃａｎ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｅｌｌ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｆｘ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１３０７４６１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１３０９６７６であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１３５９２９０であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＧＤ１５６４４２８であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｈｐｎ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｎ４５ｓであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｎｄ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｐ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｒａｄであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｂａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｂｂであり、遺伝子発現は、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｄａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、ＲＴ１−Ｄｂ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｒｔｎ４ｒｌ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｃｄ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｃｄ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｄｃ４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｅｃ１４ｌ５であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｉｇｌｅｃ５であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｉｋ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ１８ａ２であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ２ａ５であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ３０ａ４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ４ａ１であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ４ａ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｃ４ａ５であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｌｐｉであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｍａｄ７であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｎｈｇ４であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｐａｇ８であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｔｃ１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｓｖ２ｃであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｅｒｆ２ｉｐであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｈｒｓｐであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｍｃ８であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｍｅｍ１７１であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｍｘ４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｎｎｉ２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｔｃ３０ｂであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｔｘｎｉｐであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｕｃｐ３であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｕｎｃ５ｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ１１２であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ１３であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ３８５ｂであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｐ４７４であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｆｙｖｅ２８であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｉｃであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Ｚｍｙｎｄ１０であり、遺伝子発現は、減少する。ある特定の実施形態において、遺伝子発現の増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子発現の減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）である。
【０１７８】
一部の実施形態において、タンパク質発現は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の投与後に、対象においてモジュレートされる。一実施形態において、タンパク質は、表５〜９のいずれか１つに提供される遺伝子によってコードされる。一実施形態において、タンパク質は、表５に提供される遺伝子によってコードされる。一実施形態において、タンパク質は、表６に提供される遺伝子によってコードされる。一実施形態において、タンパク質は、表７に提供される遺伝子によってコードされる。一実施形態において、タンパク質は、表８に提供される遺伝子によってコードされる。一実施形態において、タンパク質は、表９に提供される遺伝子によってコードされる。一実施形態において、タンパク質は、独立して、Ａｂｃｇ１、Ａｂｒａ、Ａｃｔｎ３、Ａｌａｓ２、Ａｌｏｘ１５、Ａｎｇｐｔｌ４、Ａｐｏｄ、Ａｐｏｌｄ１、Ａｒｃ、Ａｒｈｇａｐ２４、Ａｒｌ４ｃ、Ａｒｎｔｌ、Ａｒｒｄｃ２、Ａｓｂ５、Ａｔｆ３、Ｂａｇ２、Ｂｃｌ１１ａ、Ｂｃｌ６、Ｂｄｈ１、Ｂｄｎｆ、Ｂｅｓｔ３、Ｂｈｌｈｅ４０、Ｃａｌｈｍ１、Ｃａｌｍｌ３、Ｃａｒ１２、Ｃｃｌ５、Ｃｄ７４、Ｃｄｃ４２ｓｅ１、Ｃｈａｃ１、Ｃｈｓｔ５、Ｃｉａｒｔ、Ｃｉｄｅｃ、Ｃｉｓｈ、Ｃｉｔｅｄ４、Ｃｋａｐ４、Ｃｌｄｎ２、Ｃｌｉｃ６、Ｃｐｔ１ａ、Ｃｓｒｎｐ１、Ｃｘｃｌ１３、Ｄｂｐ、Ｄｎａｊｂ５、Ｄｙｎｌｌ１、Ｄｙｒｋ２、Ｅｄｎ１、Ｅｇｒ１、Ｅｇｒ３、Ｅｌｆｎ１、Ｅｍｂ、Ｅｎａｈ、Ｆａｍ１０７ｂ、Ｆａｍ１１０ａ、Ｆａｍ１３４ｂ、Ｆａｍ１６７ａ、Ｆａｍ４６ａ、Ｆａｓｎ、Ｆｇｆｒ３、Ｆｈｌ２、Ｆｏｓ、Ｆｏｓｂ、Ｆｒｋ、Ｆｓｔ、Ｇｄｆ１５、Ｇｅｍ、Ｇｎｇｔ１、Ｇｎｌ３、Ｈｂａ１、Ｈｂａ２、Ｈｂｂ、Ｈｂｂ−ｂ１、Ｈｂｅｇｆ、Ｈｍｏｘ１、Ｈｐｄｌ、Ｈｓｐａ１ｂ、Ｉｄ４、Ｉｌ２ｒｂ、Ｉｒｓ１、Ｉｒｓ２、Ｊｕｎｂ、Ｊｕｎｄ、Ｋｂｔｂｄ８、Ｋｃｎｋ５、Ｋｃｔｄ７、Ｋｉｒｒｅｌ２、Ｋｙ、Ｌａｍｃ２、Ｌｉｐｇ、ＬＯＣ６８９０６４、Ｌｏｎｒｆ３、Ｌｒｒｃ３８、Ｌｒｒｃ５２、Ｌｒｒｎ２、Ｌｓｒ、Ｍａｆｆ、Ｍｃｈｒ１、Ｍｆｒｐ、Ｍｌｌｔ１１、Ｍｎｓ１、Ｍｏｇａｔ１、Ｍｐｈｏｓｐｈ６、Ｍｐｚ、Ｍｕｃ２０、Ｍｙｂｐｃ２、Ｍｙｆ６、Ｍｙｈ１、Ｍｙｈ２、Ｍｙｈ４、Ｍｙｏｃｄ、Ｎｅｄｄ９、Ｎｆｉｌ３、Ｎｋｇ７、Ｎｒ１ｄ１、Ｎｒ４ａ２、Ｎｒ４ａ３、Ｎｔｆ４、Ｎｕａｋ１、Ｐａｒｐ１６、Ｐｄｃ、Ｐｄｅ７ａ、Ｐｆｋｆｂ２、Ｐｆｋｆｂ３、Ｐｇａｍ１、Ｐｈｌｄａ１、Ｐｉｋ３ｉｐ１、Ｐｌｋ３、Ｐｏｓｔｎ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃ、プラグミン、Ｐｒｆ１、Ｐｔｐｎ１４、Ｐｖａｌｂ、Ｒａｂ２３、Ｒａｂ３０、Ｒｂｍ２０、Ｒｃａｎ１、Ｒｅｌｌ１、Ｒｆｘ１、ＲＧＤ１３０７４６１、ＲＧＤ１３０９６７６、ＲＧＤ１３５９２９０、ＲＧＤ１５６４４２８、Ｒｈｐｎ２、Ｒｎ４５ｓ、Ｒｎｄ１、Ｒｐ１、Ｒｒａｄ、ＲＴ１−Ｂａ、ＲＴ１−Ｂｂ、ＲＴ１−Ｄａ、ＲＴ１−Ｄｂ１、Ｒｔｎ４ｒｌ１、Ｓｃｄ１、Ｓｄｃ４、Ｓｅｃ１４ｌ５、Ｓｉｇｌｅｃ５、Ｓｉｋ１、Ｓｌｃ１８ａ２、Ｓｌｃ２ａ５、Ｓｌｃ３０ａ４、Ｓｌｃ４ａ１、Ｓｌｃ４ａ５、Ｓｌｐｉ、Ｓｍａｄ７、Ｓｎｈｇ４、Ｓｐａｇ８、Ｓｔｃ１、Ｓｖ２ｃ、Ｔｅｒｆ２ｉｐ、Ｔｈｒｓｐ、Ｔｍｃ８、Ｔｍｅｍ１７１、Ｔｍｘ４、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａ、Ｔｎｎｉ２、Ｔｔｃ３０ｂ、Ｔｘｎｉｐ、Ｕｃｐ３、Ｕｎｃ５ｂ、Ｚｆｐ１１２、Ｚｆｐ１３、Ｚｆｐ３８５ｂおよびＺｆｐ４７４、Ｚｆｙｖｅ２８、Ｚｉｃ１またはＺｍｙｎｄ１０からなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質である。一実施形態において、１つまたは複数のタンパク質は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個もしくはそれより多くのタンパク質、またはそれらのあらゆる範囲もしくは間隔のタンパク質である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｂｃｇ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｂｒａである。一実施形態において、タンパク質は、Ａｃｔｎ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｌａｓ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｌｏｘ１５である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｎｇｐｔｌ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｐｏｄである。一実施形態において、タンパク質は、Ａｐｏｌｄ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｃである。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｈｇａｐ２４である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｌ４ｃである。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｎｔｌである。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｒｄｃ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｓｂ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ａｔｆ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｂａｇ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｃｌ１１ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｃｌ６である。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｄｈ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｄｎｆである。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｅｓｔ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｈｌｈｅ４０である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃａｌｈｍ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃａｌｍｌ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃａｒ１２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｃｌ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｄ７４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｄｃ４２ｓｅ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｈａｃ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｈｓｔ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉａｒｔである。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉｄｅｃである。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉｓｈである。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉｔｅｄ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｋａｐ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｌｄｎ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｌｉｃ６である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｐｔ１ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｓｒｎｐ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｘｃｌ１３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｂｐである。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｎａｊｂ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｙｎｌｌ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｙｒｋ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｄｎ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｇｒ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｇｒ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｌｆｎ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｍｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｎａｈである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１０７ｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１１０ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１３４ｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１６７ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ４６ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｓｎである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｇｆｒ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｈｌ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｏｓである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｏｓｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｒｋである。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｓｔである。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｄｆ１５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｅｍである。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｎｇｔ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｎｌ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂａ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂａ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂｂ−ｂ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂｅｇｆである。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｍｏｘ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｐｄｌである。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｓｐａ１ｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｄ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｌ２ｒｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｒｓ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｒｓ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｊｕｎｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｊｕｎｄである。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｂｔｂｄ８である。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｃｎｋ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｃｔｄ７である。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｉｒｒｅｌ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｙである。一実施形態において、タンパク質は、Ｌａｍｃ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｉｐｇである。一実施形態において、タンパク質は、ＬＯＣ６８９０６４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｏｎｒｆ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｒｒｃ３８である。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｒｒｃ５２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｒｒｎ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｓｒである。一実施形態において、タンパク質は、Ｍａｆｆである。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｃｈｒ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｆｒｐである。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｌｌｔ１１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｎｓ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｏｇａｔ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｐｈｏｓｐｈ６である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｐｚである。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｕｃ２０である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｂｐｃ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｆ６である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｈ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｈ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｈ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｏｃｄである。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｅｄｄ９である。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｆｉｌ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｋｇ７である。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｒ１ｄ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｒ４ａ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｒ４ａ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｔｆ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｕａｋ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐａｒｐ１６である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｄｃである。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｄｅ７ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｆｋｆｂ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｆｋｆｂ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｇａｍ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｈｌｄａ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｉｋ３ｉｐ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｌｋ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｏｓｔｎである。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｐａｒｇｃ１ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃである。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｒａｇｍｉｎである。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｒｆ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｔｐｎ１４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｖａｌｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｒａｂ２３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒａｂ３０である。一実施形
態において、タンパク質は、Ｒｂｍ２０である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｃａｎ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｅｌｌ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｆｘ１である。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１３０７４６１である。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１３０９６７６である。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１３５９２９０である。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１５６４４２８である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｈｐｎ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｎ４５ｓである。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｎｄ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｐ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｒａｄである。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｂａである。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｂｂである。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｄａである。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｄｂ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｔｎ４ｒｌ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｃｄ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｄｃ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｅｃ１４ｌ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｉｇｌｅｃ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｉｋ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ１８ａ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ２ａ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ３０ａ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ４ａ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ４ａ５である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｐｉである。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｍａｄ７である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｎｈｇ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｐａｇ８である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｔｃ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｖ２ｃである。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｅｒｆ２ｉｐである。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｈｒｓｐである。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｍｃ８である。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｍｅｍ１７１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｍｘ４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａである。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｎｎｉ２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｔｃ３０ｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｘｎｉｐである。一実施形態において、タンパク質は、Ｕｃｐ３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｕｎｃ５ｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ１１２である。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ１３である。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ３８５ｂである。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ４７４である。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｙｖｅ２８である。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｉｃ１である。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｍｙｎｄ１０である。一部の実施形態において、モジュレートされるタンパク質は、上方調節される。他の実施形態において、モジュレートされるタンパク質は、下方調節される。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前の同じ対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団が投与されていない対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、より若い対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、より年を取った対象と比較した場合である。
【０１７９】
一実施形態において、タンパク質は、Ａｂｃｇ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｂｒａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｃｔｎ３であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｃｔｎ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｃｔｎ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｌａｓ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｌｏｘ１５であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｌｏｘ１５であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｎｇｐｔｌ４であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｐｏｄであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｐｏｌｄ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｃであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｈｇａｐ２４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｌ４ｃであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｎｔｌであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｒｒｄｃ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｓｂ５であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ａｔｆ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｂａｇ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｃｌ１１ａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｃｌ６であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｄｈ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｄｎｆであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｅｓｔ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｂｈｌｈｅ４０であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃａｌｈｍ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃａｌｍｌ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃａｒ１２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｃｌ５であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｄ７４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｄｃ４２ｓｅ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｈａｃ１であり、タンパク質発現は、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して減少し、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｈｓｔ５であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉａｒｔであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉｄｅｃであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉｓｈであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｉｔｅｄ４であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｋａｐ４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｌｄｎ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｌｉｃ６であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｐｔ１ａであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｓｒｎｐ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｘｃｌ１３であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｃｘｃｌ１３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｂｐであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｎａｊｂ５であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｙｎｌｌ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｄｙｒｋ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｄｎ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｇｒ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｇｒ３であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｌｆｎ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｍｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｅｎａｈであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１０７ｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１１０ａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１３４ｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ１６７ａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｍ４６ａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆａｓｎであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｇｆｒ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｈｌ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｏｓであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｏｓｂであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｏｓｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｒｋであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｆｓｔであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｄｆ１５であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｅｍであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｎｇｔ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｇｎｌ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂａ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂａ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂｂであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂｂ−ｂ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｂｅｇｆであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｍｏｘ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｐｄｌであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｈｓｐａ１ｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｄ４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｌ２ｒｂであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｒｓ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｉｒｓ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｊｕｎｂであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｊｕｎｄであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｂｔｂｄ８であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｃｎｋ５であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｃｔｄ７であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｉｒｒｅｌ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｋｙであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｌａｍｃ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｉｐｇであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＬＯＣ６８９０６４であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｏｎｒｆ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｒｒｃ３８であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｒｒｃ５２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｒｒｎ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｌｓｒであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍａｆｆであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｃｈｒ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｆｒｐであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｌｌｔ１１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｎｓ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｏｇａｔ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｐｈｏｓｐｈ６であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｐｚであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｕｃ２０であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｂｐｃ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｆ６であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｈ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｈ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｈ４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｍｙｏｃｄであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｅｄｄ９であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｆｉｌ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｋｇ７であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｒ１ｄ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｒ４ａ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｒ４ａ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｒ４ａ３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｔｆ４であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｎｕａｋ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐａｒｐ１６であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｄｃであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｄｅ７ａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｆｋｆｂ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｆｋｆｂ３であり、タンパク質発現は、減
少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｇａｍ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｈｌｄａ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｉｋ３ｉｐ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｌｋ３であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｏｓｔｎであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｐａｒｇｃ１ａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｐｐ１ｒ１４ｃであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｒａｇｍｉｎであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｒｆ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｔｐｎ１４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｖａｌｂであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｐｖａｌｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒａｂ２３であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒａｂ３０であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｂｍ２０であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｃａｎ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｅｌｌ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｆｘ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１３０７４６１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１３０９６７６であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１３５９２９０であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＧＤ１５６４４２８であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｈｐｎ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｎ４５ｓであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｎｄ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｐ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｒａｄであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｂａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｂｂであり、タンパク質発現は、対照対象（例えば、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）と比較して増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｄａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、ＲＴ１−Ｄｂ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｒｔｎ４ｒｌ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｃｄ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｃｄ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｄｃ４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｅｃ１４ｌ５であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｉｇｌｅｃ５であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｉｋ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ１８ａ２であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ２ａ５であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ３０ａ４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ４ａ１であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ４ａ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｃ４ａ５であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｌｐｉであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｍａｄ７であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｎｈｇ４であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｐａｇ８であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｔｃ１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｓｖ２ｃであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｅｒｆ２ｉｐであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｈｒｓｐであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｍｃ８であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｍｅｍ１７１であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｍｘ４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｎｆｒｓｆ１２ａであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｎｎｉ２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｔｃ３０ｂであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｔｘｎｉｐであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｕｃｐ３であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｕｎｃ５ｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ１１２であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ１３であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ３８５ｂであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｐ４７４であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｆｙｖｅ２８であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｉｃであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ｚｍｙｎｄ１０であり、タンパク質発現は、減少する。ある特定の実施形態において、タンパク質発現の増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質発現の減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団（例えば、ＰＤＡＣ）が投与されていない対象）である。
【０１８０】
他の実施形態において、老化細胞は、体細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、骨格筋細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、脳由来である。他の実施形態において、老化細胞は、心臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、心臓由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、腎臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、腎臓由来である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓由来である。他の実施形態において、老化細胞は、顆粒球、肥満細胞またはマクロファージである。一部の実施形態において、老化細胞は、骨髄由来である。いくつかの場合において、老化細胞は、皮膚細胞である。一部の実施形態において、老化細胞は、皮膚由来である。
【０１８１】
一部の実施形態において、本明細書で開示された方法は、対象を参照として用いる。一部の実施形態において、対象は、１０〜１５歳である。一部の実施形態において、対象は、１５〜２０歳である。一部の実施形態において、対象は、２０〜２５歳である。一部の実施形態において、対象は、２５〜３０歳である。一部の実施形態において、対象は、３０〜３５歳である。一部の実施形態において、対象は、３５〜４０歳である。一部の実施形態において、対象は、４０〜４５歳である。一部の実施形態において、対象は、４５〜５０歳である。一部の実施形態において、対象は、５０〜５５歳である。一部の実施形態において、対象は、５５〜６０歳である。一部の実施形態において、対象は、６０〜６５歳である。一部の実施形態において、対象は、６５〜７０歳である。一部の実施形態において、対象は、７０〜７５歳である。一部の実施形態において、対象は、７５〜８０歳である。一部の実施形態において、対象は、８０〜８５歳である。一部の実施形態において、対象は、８５〜９０歳である。一部の実施形態において、対象は、９０〜９５歳である。一部の実施形態において、対象は、９５〜１００歳である。一部の実施形態において、対象は、１００歳かまたはそれより高齢である。
【０１８２】
一部の実施形態において、本明細書で開示された方法は、対照対象を参照として用いる。一部の実施形態において、対照対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前の同じ対象である。他の実施形態において、対照対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を受けていない対象である。
【０１８３】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、本方法は、（ｉ）対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップ、および（ｉｉ）対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップをさらに含む。
【０１８４】
一部の実施形態において、本方法は、投与後に、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団の投与前と比較して組織中の幹細胞の数を増加させる。一実施形態において、対象は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団の投与を受けていない対象と比較して増加した数の幹細胞を有する。ある特定の実施形態において、幹細胞の数の増加は、長期にわたり持続する。他の実施形態において、幹細胞の数の増加は、組織中に存在する幹細胞の拡張の結果である。一実施形態において、幹細胞の数の増加は、組織中の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の拡張の結果である。
【０１８５】
別の実施形態において、幹細胞の数は、幹細胞コロニー形成単位によって評価される。
【０１８６】
一部の実施形態において、幹細胞の数は、約１０％から約１００％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約１０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約１５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約２０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約２５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約３０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約３５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約４０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約４５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約５０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約５５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約６０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約６５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約７０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約７５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約８０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約８５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約９０％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約９５％増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約１００％増加する。それらのあらゆる範囲もしくは間隔もまた、予期される。一部の実施形態において、幹細胞の数は、約１０％から約１０倍増加する。一部の実施形態において、幹細胞の数は、約２倍から約１０倍増加する。ある特定の実施形態において、幹細胞の数は、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍もしくは約１０倍、またはそれらのあらゆる範囲で増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約２倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約３倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約４倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約５倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約６倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約７倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約８倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約９倍増加する。一実施形態において、幹細胞の数は、約１０倍増加する。それらのあらゆる範囲または間隔もまた、予期される。一部の実施形態において、幹細胞の数は、約１０％から約１０倍、またはそれらのあらゆる範囲で増加する。一部の実施形態において、幹細胞の数は、対照（例えば、幹細胞の投与を受ける前の対象；幹細胞の投与を受けていない対象；または例えば平均もしくは中央値によって決定された一般的な集団）中に存在する幹細胞の数の約２０％、約１０％、または約５％以内の量に増加する。
【０１８７】
本明細書で提供されるある特定の方法は、分化細胞に対する幹細胞の比率における増加を参照として用いる。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約１０％から約１００％、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％増加する。
【０１８８】
一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約１０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約１５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約２０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約２５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約３０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約３５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約４０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約４５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約５０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約５５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約６０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約６５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約７０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約７５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約８０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約８５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約９０％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約９５％増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約１００％増加する。それらのあらゆる範囲もしくは間隔もまた、予期される。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約１０％から約１０倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約２倍から約１０倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約２倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約３倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約４倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約５倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約６倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約７倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約８倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約９倍増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約１０倍増加する。それらのあらゆる範囲もしくは間隔もまた、予期される。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、約１０％から約１０倍、またはそれらのあらゆる範囲で増加する。一部の実施形態において、分化細胞に対する幹細胞の比率は、対照（例えば、幹細胞の投与を受ける前の対象；幹細胞の投与を受けていない対象；または例えば平均もしくは中央値によって決定された一般的な集団）中に存在する分化細胞に対する幹細胞の比率の数の約２０％、約１０％、または約５％以内の量に増加する。
【０１８９】
一部の実施形態において、幹細胞の数（または分化細胞に対する幹細胞の比率）の増加は、対象の組織のリモデリング、復活、リノベーション、再活性化、修復および／または回復をもたらす。他の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織のリモデリングをもたらす。一部の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織の復活をもたらす。他の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織のリノベーションをもたらす。一部の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織の再活性化をもたらす。さらなる他の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織の修復をもたらす。一部の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織の回復をもたらす。
【０１９０】
一実施形態において、本方法は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された１つまたは複数の追加の因子と接触させるステップをさらに含む。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、幹細胞のセクレトームから単離された生物活性因子である。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、ＰＤＳＣのセクレトームから単離された生物活性因子である。一部の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態において、本方法は、対象に投与する前に、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を培養および／または拡張するステップをさらに含む。一実施形態において、培養および／または拡張するステップは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである。ある特定の実施形態において、培養および／または拡張するステップは、ｉｎ  ｓｉｔｕである。他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞の存在下で培養および／または拡張される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された追加の因子の存在下で培養および／または拡張される。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、幹細胞のセクレトームから単離された生物活性因子である。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、ＰＤＡＣのセクレトームから単離された生物活性因子である。別の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、体外のデバイスで培養および／または拡張される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、少なくとも３回継代されている。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、１０回以下継代されている。
【０１９１】
一部の実施形態において、本方法は、幹細胞のゲノムを特徴付けることをさらに含む。一実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一部の実施形態において、本方法は、ＰＤＳＣのゲノムを特徴付けることをさらに含む。一実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前、および対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。複数のドナー由来の幹細胞が投与される状況において、ゲノムの特徴付けは、投与しようとする組成物を作製するのに使用される異なる幹細胞の選択を促進することができる。これは、組成物中に、混合物に使用される幹細胞の各調製物が特定の所望の遺伝子型を有する幹細胞調製物の混合物を含ませることを可能にする。一部の実施形態において、異なるドナー由来の幹細胞の調製物は、レシピエントとの適合性を決定するのにＨＬＡタイピングを使用せずに選択される。
【０１９２】
一部の実施形態において、本方法は、幹細胞のプロテオームを特徴付けることをさらに含む。他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一部の実施形態において、本方法は、ＰＤＳＣのプロテオームを特徴付けることをさらに含む。他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。一実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前、および対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。
【０１９３】
一部の実施形態において、本方法は、組織中の幹細胞および／または分化細胞のゲノムを特徴付けるステップをさらに含む。別の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前に実行される。一実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前、および対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、本方法は、組織中の幹細胞および／または分化細胞のプロテオームを特徴付けることをさらに含む。一実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前に実行される。別の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与する前、および対象に幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を投与した後に実行される。
【０１９５】
本明細書で提供されるバイオマーカー（例えば、核酸またはタンパク質）の発現のレベルは、本明細書で提供される方法で使用される可能性がある。例えば、ある特定の実施形態において、バイオマーカーの発現は、単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団の同一性を確認して、細胞の集団を、少なくとも複数の単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）または同種のものを含むとして同定するのに使用することができる。その同一性が確認されている単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、クローン性であってもよく、例えば、単一の単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）から拡張された単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団、または混成の幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団、例えば、複数の単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）から拡張される単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）を含む細胞の集団、もしくは本明細書に記載されるような単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）と少なくとも１つの他のタイプの細胞とを含む細胞の集団であってもよい。
【０１９６】
これらの遺伝子の発現のレベルは、単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を選択するのにも使用することができる。例えば、細胞の集団、例えばクローン的に拡張した幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団からの試料中において、本明細書で提供される遺伝子の１つまたは複数の発現が骨髄由来間葉幹細胞の等価な集団中の発現より有意に高い場合、その細胞の集団が選択され得る。このような選択は、複数の単離された胎盤幹細胞集団からの集団、その同一性が未知の複数の細胞集団からの集団などの選択であり得る。
【０１９７】
単離された幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１つまたは複数のこのような遺伝子の発現のレベルを、対照細胞（例えば、幹細胞、例えば関連のない幹細胞など）における前記１つまたは複数の遺伝子の発現のレベルと比較することに基づき選択することができる。
【０１９８】
例えば、単離されたＰＤＳＣは、１つまたは複数のこのような遺伝子の発現のレベルを、例えば骨髄由来間充織幹細胞対照における前記１つまたは複数の遺伝子における発現のレベルと比較することに基づき選択することができる。一実施形態において、同等の数の骨髄由来間葉幹細胞を含む試料中の前記１つまたは複数の遺伝子の発現のレベルが、対照として使用される。別の実施形態において、対照は、ある特定の条件下で試験された単離されたＰＤＳＣの場合、前記条件下における骨髄由来間葉幹細胞における前記１つまたは複数の遺伝子の発現のレベルを表す数値である。例えば、一部の実施形態において、単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣの集団を１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現に基づき選択するための方法は、骨髄由来間充織幹細胞より検出可能に高いレベルで１つまたは複数の遺伝子を発現する細胞を選択することを含み、前記１つまたは複数の遺伝子は、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＲＢ１、ＡＭＩＧＯ２、ＡＲＴＳ−１、Ｂ４ＧＡＬＴ６、ＢＣＨＥ、Ｃ１１ｏｒｆ９、ＣＤ２００、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＰＡ４、ＤＭＤ、ＤＳＣ３、ＤＳＧ２、ＥＬＯＶＬ２、Ｆ２ＲＬ１、ＦＬＪ１０７８１、ＧＡＴＡ６、ＧＰＲ１２６、ＧＰＲＣ５Ｂ、ＨＬＡ−Ｇ、ＩＣＡＭ１、ＩＥＲ３、ＩＧＦＢＰ７、ＩＬ１Ａ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＫＲＴ１８、ＫＲＴ８、ＬＩＰＧ、ＬＲＡＰ、ＭＡＴＮ２、ＭＥＳＴ、ＮＦＥ２Ｌ３、ＮＵＡＫ１、ＰＣＤＨ７、ＰＤＬＩＭ３、ＰＫＰ２、ＲＴＮ１、ＳＥＲＰＩＮＢ９、ＳＴ３ＧＡＬ６、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＳＬＣ１２Ａ８、ＴＣＦ２１、ＴＧＦＢ２、ＶＴＮ、およびＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択され、前記骨髄由来幹細胞は、培養で、前記ＰＤＳＣが受けた継代の回数に等しい回数の継代を受けている。より具体的な実施形態において、前記選択することは、骨髄由来間充織幹細胞より検出可能に高いレベルでＡＣＴＧ２、ＡＤＡＲＢ１、ＡＭＩＧＯ２、ＡＲＴＳ−１、Ｂ４ＧＡＬＴ６、ＢＣＨＥ、Ｃ１１ｏｒｆ９、ＣＤ２００、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＰＡ４、ＤＭＤ、ＤＳＣ３、ＤＳＧ２、ＥＬＯＶＬ２、Ｆ２ＲＬ１、ＦＬＪ１０７８１、ＧＡＴＡ６、ＧＰＲ１２６、ＧＰＲＣ５Ｂ、ＨＬＡ−Ｇ、ＩＣＡＭ１、ＩＥＲ３、ＩＧＦＢＰ７、ＩＬ１Ａ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＫＲＴ１８、ＫＲＴ８、ＬＩＰＧ、ＬＲＡＰ、ＭＡＴＮ２、ＭＥＳＴ、ＮＦＥ２Ｌ３、ＮＵＡＫ１、ＰＣＤＨ７、ＰＤＬＩＭ３、ＰＫＰ２、ＲＴＮ１、ＳＥＲＰＩＮＢ９、ＳＴ３ＧＡＬ６、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＳＬＣ１２Ａ８、ＴＣＦ２１、ＴＧＦＢ２、ＶＴＮおよびＺＣ３Ｈ１２Ａを発現する細胞を選択することを含む。
【０１９９】
一部の実施形態において、組織は、筋肉である。一実施形態において、組織は、脳である。別の実施形態において、組織は、皮膚である。一部の実施形態において、組織は、骨髄である。一実施形態において、組織は、心臓である。ある特定の実施形態において、組織は、肝臓である。別の実施形態において、組織は、腎臓である。
【０２００】
一部の実施形態において、本明細書で開示された方法は、対象への幹細胞の集団の投与を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、幹細胞の集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、幹細胞の集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、幹細胞の集団からなる。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、レシピエント１キログラム当たり約１×１０５個から約１×１０８個の幹細胞、例えばレシピエント１キログラム当たり約１×１０６個から約１×１０７個の幹細胞など。様々な実施形態において、個体または対象に投与される幹細胞は、少なくとも１×１０５、３×１０５、５×１０５、１×１０６、３×１０６、５×１０６、１×１０７、３×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、８×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、または１×１０１１個またはそれより多くの幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０５、３×１０５、５×１０５、１×１０６、３×１０６、５×１０６、１×１０７、３×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、８×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、または１×１０１１個またはそれより多くの幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０５個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも３×１０５個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも５×１０５個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０６個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも３×１０６個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも５×１０６個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０７個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも３×１０７個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも５×１０７個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも２×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも３×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも４×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも５×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも６×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも７×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも８×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも８×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも２×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも３×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも４×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも５×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０１０個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも５×１０１０個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも１×１０１１個の幹細胞を含む。
【０２０２】
一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、１×１０５個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、３×１０５個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、５×１０５個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、１×１０６個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、３×１０６個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、５×１０６個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、１×１０７個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、３×１０７個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、５×１０７個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、１×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、２×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、３×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、４×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、５×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、６×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、７×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、８×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、８×１０８個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、１×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、２×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、３×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、４×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、５×１０９個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、１×１０１０個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、５×１０１０個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、１×１０１１個の幹細胞を含む。
【０２０３】
一部の実施形態において、本明細書で開示された方法は、対象へのＰＤＳＣの集団の投与を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、レシピエント１キログラム当たり約１×１０５個から約１×１０８個のＰＤＳＣ、例えばレシピエント１キログラム当たり約１×１０６個から約１×１０７個のＰＤＳＣなど。様々な実施形態において、個体または対象に投与されるＰＤＳＣは、少なくとも１×１０５、３×１０５、５×１０５、１×１０６、３×１０６、５×１０６、１×１０７、３×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、８×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、または１×１０１１個またはそれより多くのＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも１×１０５、３×１０５、５×１０５、１×１０６、３×１０６、５×１０６、１×１０７、３×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、５×１０８、６×１０８、７×１０８、８×１０８、８×１０８、１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、または１×１０１１個またはそれより多くのＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも１×１０５個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも３×１０５個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも５×１０５個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも１×１０６個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも３×１０６個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも５×１０６個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも１×１０７個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも３×１０７個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも５×１０７個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも１×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも２×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも３×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも４×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも５×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも６×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも７×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも８×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも８×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣ��集団は、少なくとも１×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも２×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも３×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも４×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも５×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも１×１０１０個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも５×１０１０個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、少なくとも１×１０１１個のＰＤＳＣを含む。
【０２０５】
一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、１×１０５個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、３×１０５個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、５×１０５個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、１×１０６個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、３×１０６個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、５×１０６個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、１×１０７個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、３×１０７個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、５×１０７個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、１×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、２×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、３×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、４×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、５×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、６×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、７×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、８×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、８×１０８個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、１×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、２×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、３×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、４×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、５×１０９個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、１×１０１０個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、５×１０１０個のＰＤＳＣを含む。一実施形態において、対象に投与されるＰＤＳＣの集団は、１×１０１１個のＰＤＳＣを含む。
【０２０６】
ＰＤＳＣはまた、１つまたは複数の第２のタイプの幹細胞、例えば、骨髄由来の間葉幹細胞、脳または脊髄由来の神経幹細胞、または脂肪組織由来の幹細胞と共に投与されてもよい。このような第２の幹細胞と前記ＰＤＳＣとは、例えば約１：１０から約１０：１の間の比率で個体に投与できる。
【０２０７】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＰＤＳＣおよび免疫細胞の接触または近接を促進するために、ＰＤＳＣおよび免疫細胞を互いに接触または近接させるのに十分なあらゆる経路で、ＰＤＳＣを個体に投与することができる。例えば、ＰＤＳＣは、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、眼内、非経口的、クモ膜下、動脈内、皮下に、または臓器に直接的に個体に投与できる。ＰＤＳＣは、本明細書の他所で記載されるような医薬組成物として製剤化することができる。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣは、皮下に投与される。
【０２０８】
一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、全身投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、組織に局所的に投与される。他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、非経口投与により投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、静脈内投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、連続点滴により、またはボーラスとして投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、注射用の液体懸濁液または他の生体適合性の媒体中で投与されるように調製される。他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、カテーテルを使用して投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、制御放出システムを使用して投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、埋め込み型の基材またはマトリックスを使用して投与される。ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、筋肉内に投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、皮下に投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、真皮下に投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、区画内に投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、腹膜内投与により投与される。他の実施形態において、本方法は、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団を、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞と接触させるステップをさらに含む。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、ｉｎ  ｓｉｔｕで半固体または固体マトリックスであるか、または半固体または固体マトリックスになる生体適合性の媒体中で投与される。一部の実施形態において、マトリックスは、半固体ゲル、例えばコラーゲンおよびその誘導体、ポリ乳酸またはポリグリコール酸などに重合する注射用の液体である。他の実施形態において、マトリックスは、例えば含浸繊維状マトリックスなどのその最終的な形態で埋め込まれるフレキシブルな固体マトリックスの１つまたは複数の層である。マトリックスは、例えば、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）（Ｕｐｊｏｈｎ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）または生物学的なマトリックスであり得る。ある特定の実施形態において、マトリックスは、不変性である。他の実施形態において、マトリックスは、分解性または生分解性である。一部の実施形態において、幹細胞は、例えばコラーゲンマトリックスを含有する組織工学的なパッチに埋め込まれる。次いでこのようなパッチは、組織に付着させることもでき、または別の方法で、例えばシーラント（例えば、フィブリン）を用いて組織に送達することもできる。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、例えば全身投与または局所投与のための薬学的に許容される液状媒体（例えば、塩類溶液または緩衝液）中の細胞懸濁液として、対象の組織へ直接的に投与される。
【０２１１】
本明細書で提供される方法で使用するための幹細胞の有効量または用量は、使用される幹細胞型および／または送達部位（例えば、静脈内または局所的）に応じて様々であると予想され、このような用量は、医師によって容易に決定することができる。
【０２１２】
一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、単回用量として投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、複数回用量として投与される。
【０２１３】
一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）（または幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団）は、細胞１×１０５個から１×１０１１個の間の用量で投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、細胞１×１０５個から細胞１×１０９個の間の用量で投与される。ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、細胞１×１０５個から細胞１×１０７個の間の用量で投与される。他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、細胞１×１０６個から細胞１×１０７個の間の用量で投与される。他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、細胞１×１０８個から細胞１×１０９個の間の用量で投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、細胞約１×１０６個の用量で投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、細胞約１×１０７個の用量で投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、細胞約１×１０８個の用量で投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、細胞約１×１０９個の用量で投与される。
【０２１４】
例えば、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、約１×１０６個から１×１０８個の間、例えば１×１０７個から５×１０７個の間などの用量で投与することができる。老化または傷害の量に応じて、より多くまたはより少ない細胞を使用してもよい。傷害が大きければ、より多くの細胞の用量を必要とする場合があり（例えば、より年を取った対象で）、傷害が小さければ、より少ない細胞の用量を必要とする場合がある（例えば、より若い対象で）。レシピエントの体重に基づき、有効量は、体重１ｋｇ当たり１×１０５個から１×１０７個の間、例えば体重１ｋｇ当たり細胞１×１０６個から５×１０６個の間などであり得る。患者の年齢、全身状態、および免疫学的な状態が、投与される用量の決定における要因として使用される可能性があり、医師によって容易に決定されると予想される。
【０２１５】
一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、対象が、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳、９５〜１００歳、または１００歳を超える歳のときに投与される。一部の実施形態において、投与は、最初の投与である。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１０から１５歳の間に投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１５から２０歳の間に投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、２０から２５歳の間に投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、２５から３０歳の間に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、３０から３５歳の間に投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、３５から４０歳の間に投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、４０から４５歳の間に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、４５から５０歳の間に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、５０から５５歳の間に投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、６０から６５歳の間に投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、６５から７０歳の間に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、７０から７５歳の間に投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、７５から８０歳の間に投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、８０から８５歳の間に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、８５から９０歳の間に投与される。一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、９０から９５歳の間に投与される。別の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、９５から１００歳の間に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１００歳より後に投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団は、対象の生涯にわたり連続投与される。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、対象に１回投与される。他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１回より多く対象に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、対象の生涯の間中連続投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団が投与される。
【０２１７】
一実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、年に２回、年に１回投与される。一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、２年に１回、３年に１回、４年に１回、５年に１回、１０年に１回、１５年に１回、２０年に１回、または２５年に１回投与される。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０年またはそれより長い年数にわたり投与される。
【０２１９】
一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１つの用量として投与される。ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、２つ以上の用量で、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれより多くの用量で、またはそれら間のいずれかの値の用量で投与される。
【０２２０】
一部の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、２年またはそれより長く、例えば、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１５年、約２０年、約２５年またはそれより長く、約３０年、約３５年、約４０年、約４５年、約５０年、約５５年、約６０年、約６５年、約７０年、約７５年、約８０年、約８５年、約９０年、約９５年、約１００年、もしくはそれら間のいずれかの値の年数、または対象の生涯にわたり、毎年送達される。
【０２２１】
他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、４年またはそれより長く、例えば、約４年、約６年、約８年、約１０年、約２０年、約３０年、約４０年、約５０年、約６０年、約７０年、約８０年、約９０年、約１００年、もしくはそれら間のいずれかの値の年数、または対象の生涯にわたり、２年に１回送達される。
【０２２２】
他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、１０年またはそれより長く、例えば、約１０年、約１５年、約２０年、約２５年またはそれより長く、約３０年、約３５年、約４０年、約４５年、約５０年、約５５年、約６０年、約６５年、約７０年、約７５年、約８０年、約８５年、約９０年、約９５年、約１００年、もしくはそれら間のいずれかの値の年数、または対象の生涯にわたり、５年に１回送達される。
【０２２３】
他の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、２０年またはそれより長く、例えば、約２０年、約３０年、約４０年、約５０年、約６０年、約７０年、約８０年、約９０年、約１００年、もしくはそれら間のいずれかの値の年数、または対象の生涯にわたり、１０年に１回送達される。
【０２２４】
一部の実施形態において、対象は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５回、またはそれより多くの回数、対象の生涯の間中様々な間隔で、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）が投与される。異なる間隔で対象に連続投与される幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の投薬量は、前の投薬量と同一であってもよいし、または同一でなくてもよい。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、対象への幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の用量ごとの投与経路は、静脈内、筋肉内、区画内、またはそれらの組合せであるが、本明細書に記載される他の経路も許容できる。各用量は、同一な投与経路で投与されてもよいし、またはそうでなくてもよい。一部の実施形態において、抗体は、複数の投与経路を介して、本明細書で提供される同じまたは異なる幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）の集団の他の用量と同時に投与してもよいし、またはその後に投与してもよい。
【０２２６】
本明細書で提供される年齢、投与および投与頻度の様々な組合せも予期される。
【０２２７】
本明細書で提供される幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）を投与するために、本明細書で提供される送達方法または組成物の１つまたは複数を使用することができる。例えば、ある特定の実施形態において、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、第１の送達方法により、および／または第１の製剤（例えば、液体製剤の直接的な針での注射）で対象に投与することができ、幹細胞（例えば、ＰＤＳＣ）は、第２の送達方法を使用して、および／または第２の製剤（例えば、マトリックス）で対象に同時または逐次的に投与することができる。
【０２２８】
別の態様において、多能性、分化能、およびプロテオームにおける若い組織（例えば、ＰＤＳＣ）の合成多様性を保持する出産の残留物（例えば、胎盤）由来の細胞を回収する、単離する、特徴付けるおよび／または拡張する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、本方法は、細胞を回収することを含む。別の実施形態において、本方法は、細胞を単離することを含む。他の実施形態において、本方法は、細胞を特徴付けることを含む。別の実施形態において、本方法は、細胞を拡張することを含む。例えばＰＤＳＣなどの細胞を回収する、単離する、特徴付ける、および拡張する例示的な方法は、本明細書の他所で提供される。
【０２２９】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、細胞を低温保存する目的で使用される。一部の実施形態において、細胞は、将来的に例えば対象への投与に割り当てることができる形態で低温保存される。一部の実施形態において、細胞は、対象にとって自己である。一部の実施形態において、細胞は、対象にとって同種である。低温保存および胎盤幹細胞のベーキングの例示的な方法は、本明細書の他所で提供される。
【０２３０】
一部の実施形態において、本明細書で提供される方法は、幹細胞および前駆細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）のプールを回復させる、再充填するおよび／または補充する。一部の実施形態において、細胞は、回復される。他の実施形態において、細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）は、再充填される。さらなる他の実施形態において、細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）は、補充される。細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）が回復される、再充填されるおよび／または補充されると、レシピエントの全身の生理解剖学的性能の品質の向上が、ある特定の実施形態において起こる可能性がある。ある特定の実施形態において、細胞（例えば、組織中に存在するそのような細胞）は、老化または損傷した細胞である。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、この目的のための細胞の特徴付け、拡張、適格性確認および臨床展開に、追加の方法を採用することができ、それらは本明細書の他所に記載される。
【０２３２】
一部の実施形態において、拡張されたおよび操作されていない細胞の特徴付けおよび適格性確認のための方法が本明細書で提供される。この特徴付けおよび適格性確認は、長期の低温保存およびそれに続く臨床利用の目的にとって有用であり得る。臨床利用は、本明細書で提供される様々な方法のいずれかであり得る。ある特定の実施形態において、本方法は、老化の作用と闘うこと、そのような作用を元に戻すこと、改善すること；またはそれらのあらゆる組み合わせために、レシピエントの細胞再生能および／またはレシピエントの合成能の回復をもたらす。
【０２３３】
例えば、老化に関連するプロテオームおよび他の欠陥を補正する目的での細胞の投与および送達としては、静脈内注入、直接的な筋肉内、皮下、区画内、腹膜内、および真皮下の投与などのあらゆる非経口投与方法を挙げることができる。他の例示的な送達方法は、本明細書の他所で提供される。前記細胞の用量および製剤はまた、本明細書の他所で提供されるものなどの前記製品を懸濁したり注入したりするあらゆる従来の手段を含んでいてもよい。具体的な実施形態において、細胞は、それを必要とする対象に投与される。
【０２３４】
４．３  胎盤由来幹細胞（ＰＤＳＣ）
胎盤由来幹細胞は、非胎盤細胞型に分化する能力を有する胎盤またはその部分から入手可能な幹細胞である。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣは組織培養基材に接着する。ＰＤＳＣは、胎児または母体起源のいずれでもよい（すなわち、それぞれ胎児または母親のいずれの遺伝子型を有していてもよい）。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるＰＤＳＣ集団は、胎児起源である。ＰＤＳＣの集団、またはＰＤＳＣを含む細胞の集団は、単独で胎児または母体起源のＰＤＳＣを含んでいてもよいし、または胎児および母体起源の両方の混成のＰＤＳＣ集団を含んでいてもよい。ＰＤＳＣ、およびＰＤＳＣを含む細胞の集団は、以下で論じられる形態学的な、マーカーの、および培養物の特徴により同定および選択することができる。
【０２３５】
一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、これまでに低温保存されている。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、胎盤幹細胞バンク由来の細胞である。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、臍帯血が引き出された胎盤から得られた細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞を含む。
【０２３６】
４．３．１  ＰＤＳＣ細胞表面の分子および遺伝子マーカー
本明細書で開示された胎盤由来幹細胞、および胎盤由来幹細胞の集団は、幹細胞または幹細胞を含む細胞の集団を同定および／または単離するのに使用できる複数のマーカーを発現する。本明細書で提供されるＰＤＳＣおよびＰＤＳＣ集団（すなわち、２つまたはそれより多くのＰＤＳＣ）は、胎盤またはそのあらゆる部分（例えば、羊膜、柔毛膜、胎盤絨毛叢、および同種のもの）から直接得られた幹細胞および幹細胞を含有する細胞集団を含む。また胎盤幹細胞集団は、培養物中の（すなわち、２またはそれより多くの）ＰＤＳＣの集団、および容器、例えばバッグ中の集団も含む。しかしながら、ＰＤＳＣは、栄養膜ではない。
【０２３７】
他の実施形態において、ＰＤＳＣは、胚性様幹細胞である。一実施形態において、ＰＤＳＣは、多能性または複能性幹細胞である。ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＳＨ２＋、ＣＤ９０＋胎盤複能性細胞である細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ１０＋、ＣＤ２９＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ５４＋、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である細胞を含む。他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＯＣＴ−４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＯＣＴ４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。
【０２３８】
ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−；ＣＤ３８−：ＣＤ４５−；ＣＤ３４−およびＣＤ３８−；ＣＤ３４−およびＣＤ４５−；ＣＤ３８−およびＣＤ４５−；またはＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３、ＣＤ１０５、ＣＤ２００、ＨＬＡ−Ｇ、および／またはＯＣＴ−４である細胞を含み、ＣＤ３４、ＣＤ３８、またはＣＤ４５を発現しない。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ−ＡＢＣ（ＭＨＣ−１）およびＨＬＡ−ＤＲも発現する細胞を含む。これらのマーカーは、ＰＤＳＣを同定し、他の幹細胞型からＰＤＳＣを区別するのに使用することができる。ＰＤＳＣはＣＤ７３およびＣＤ１０５を発現できるため、それらは間充織幹細胞様の特徴を有する可能性がある。しかしながら、ＰＤＳＣは、胎児特異的なマーカーであるＣＤ２００およびＨＬＡ−Ｇを発現できるため、それらは、ＣＤ２００もＨＬＡ−Ｇも発現しない間葉幹細胞、例えば骨髄由来間葉幹細胞から区別することができる。同じ方式で、ＣＤ３４、ＣＤ３８および／またはＣＤ４５の発現の欠如は、ＰＤＳＣを非造血幹細胞と同定する。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋またはＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、前記ＣＤ２００＋またはＨＬＡ−Ｇ＋幹細胞は、胚様体の形成を可能にする条件下で、幹細胞を含む胎盤細胞の集団における胚様体の形成を促進する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、幹細胞（例えば、前記ＰＤＳＣ）ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、これらのマーカーを提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２４１】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣは、ＣＤ２００＋またはＨＬＡ−Ｇ＋胎盤細胞を選択することを含む方法によって、複数の胎盤細胞から選択され、それによれば前記細胞は、ＰＤＳＣである。具体的な実施形態において、前記集団は、胎盤細胞の集団である。様々な実施形態において、前記細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％は、ＣＤ２００＋、ＨＬＡ−Ｇ＋幹細胞である。一部の実施形態において、前記細胞の少なくとも約７０％は、ＣＤ２００＋、ＨＬＡ−Ｇ＋幹細胞である。他の実施形態において、前記細胞の少なくとも約９０％、９５％、または９９％は、ＣＤ２００＋、ＨＬＡ−Ｇ＋幹細胞である。単離された集団の具体的な実施形態において、前記幹細胞はまた、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋でもある。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞はまた、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−でもある。より具体的な実施形態において、前記幹細胞はまた、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋でもある。別の実施形態において、前記単離された集団は、胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、１つまたは複数の胚様体を産生する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、これらのマーカーを提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２４２】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣは、胎盤細胞の集団を選択することを含む方法によって、複数の胎盤細胞から選択され、前記細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％は、ＣＤ２００＋、ＨＬＡ−Ｇ＋幹細胞である。具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することはまた、胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、１つまたは複数の胚様体を形成するＰＤＳＣの集団を選択することも含む。
【０２４３】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。より具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、単離されたＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋幹細胞は、集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、幹細胞を含む胎盤細胞の集団における１つまたは複数の胚様体の形成を促進する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、これらのマーカーを提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２４４】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣは、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋胎盤細胞を選択することを含む方法によって、複数の胎盤細胞から選択され、それによれば前記胎盤細胞は、ＰＤＳＣである。様々な実施形態において、前記細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋幹細胞である。別の実施形態において、前記細胞の集団中の前記細胞の少なくとも約７０％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋幹細胞である。別の実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団中の前記細胞の少なくとも約９０％、９５％または９９％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋幹細胞である。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。より具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、前記細胞の集団は、胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、１つまたは複数の胚様体を産生する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２４５】
別の実施形態において、ＰＤＳＣ集団は、胎盤細胞の集団を選択することを含む方法によって、複数の胎盤細胞から選択され、前記細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋幹細胞である。具体的な実施形態において、前記選択することは、ＨＬＡ−Ｇ＋でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、およびＨＬＡ−Ｇ＋でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは加えて、集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、１つまたは複数の胚様体を産生する胎盤細胞の集団を選択することを含む。
【０２４６】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含む。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。より具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣは、集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、幹細胞を含む胎盤細胞の集団による１つまたは複数の胚様体の産生を促進する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、これらのマーカーを提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２４７】
別の実施形態において、ＰＤＳＣは、ＣＤ２００＋およびＯＣＴ−４＋胎盤細胞を選択することを含む方法によって、複数の胎盤細胞から選択され、それによれば前記細胞は、ＰＤＳＣである。具体的な実施形態において、前記選択することは、ＨＬＡ−Ｇ＋でもある胎盤細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−でもある胎盤細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−でもある胎盤細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋でもある胎盤細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、幹細胞を含む胎盤細胞の集団による１つまたは複数の胚様体の産生も促進するＰＤＳＣを選択することを含む。
【０２４８】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋、ＯＣＴ−４＋幹細胞を含み、例えばそれらを豊富に含む。様々な実施形態において、前記細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％は、ＣＤ２００＋、ＯＣＴ−４＋幹細胞である。別の実施形態において、前記細胞の少なくとも約７０％は、前記ＣＤ２００＋、ＯＣＴ−４＋幹細胞である。別の実施形態において、前記細胞の少なくとも約９０％、９５％、または９９％は、前記ＣＤ２００＋、ＯＣＴ−４＋幹細胞である。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。より具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、集団は、胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、１つまたは複数の胚様体を産生する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２４９】
別の実施形態において、ＰＤＳＣ集団は、胎盤細胞の集団を選択することを含む方法によって、複数の胎盤細胞から選択され、前記細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％は、ＣＤ２００＋、ＯＣＴ−４＋幹細胞である。具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＨＬＡ−Ｇ＋でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞はまた、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋でもある。
【０２５０】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＯＣＴ−４＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋である細胞を含む。より具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団における胚様体の形成を促進する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２５１】
別の実施形態において、ＰＤＳＣは、複数の胎盤細胞から選択され、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋胎盤細胞を選択することを含み、それによれば前記細胞は、ＰＤＳＣである。様々な実施形態において、前記細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋幹細胞である。別の実施形態において、前記細胞の少なくとも約７０％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である。別の実施形態において、前記細胞の少なくとも約９０％、９５％または９９％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋幹細胞である。上記集団の具体的な実施形態において、前記幹細胞は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−である。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞は、ＯＣＴ−４＋である。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞は、ＣＤ２００＋である。より具体的な実施形態において、前記幹細胞は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２５２】
別の実施形態において、ＰＤＳＣ集団は、胎盤細胞の集団を選択することを含む方法によって、複数の胎盤細胞から選択され、前記細胞の大部分は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である。具体的な実施形態において、前記細胞の大部分はまた、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−および／またはＣＤ４５−でもある。別の具体的な実施形態において、前記細胞の大部分はまた、ＣＤ２００＋でもある。別の具体的な実施形態において、前記細胞の大部分はまた、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋でもある。
【０２５３】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋細胞であって、前記集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、前記幹細胞を含む単離された胎盤細胞の集団における１つまたは複数の胚様体の形成を促進する、細胞を含む。様々な実施形態において、前記単離された胎盤細胞の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋幹細胞である。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−またはＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＯＣＴ−４＋である細胞を含む。より具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＯＣＴ−４＋、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である細胞を含む。他の具体的な実施形態において、前記集団は、拡張されており、例えば、少なくとも１回、少なくとも３回、少なくとも５回、少なくとも１０回、少なくとも１５回、または少なくとも２０回継代されている。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２５４】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＯＣＴ−４＋である細胞であって、胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、前記幹細胞を含む単離された胎盤細胞の集団における１つまたは複数の胚様体の形成を促進する、細胞を含む。様々な実施形態において、前記単離された胎盤細胞の少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％は、ＯＣＴ４＋幹細胞である。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３−およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、またはＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋である細胞を含む。より具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、およびＣＤ４５−である細胞を含む。別の具体的な実施形態において、前記集団は、拡張されている、例えば、少なくとも１回、少なくとも３回、少なくとも５回、少なくとも１０回、少なくとも１５回、または少なくとも２０回継代されている。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。
【０２５５】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ１０＋、ＣＤ３４−、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団中の前記ＰＤＳＣの少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％は、ＣＤ１０＋、ＣＤ３４−、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋である。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、加えてＣＤ９０＋およびＣＤ４５−である細胞を含む。具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣの集団における前記細胞の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％は、非母体起源である。
【０２５６】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ−Ａ，Ｂ，Ｃ−、ＣＤ４５−、ＣＤ１３３−およびＣＤ３４−である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団中の前記ＰＤＳＣの少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％は、ＨＬＡ−Ａ，Ｂ，Ｃ−、ＣＤ４５−、ＣＤ１３３−およびＣＤ３４−である。具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣの集団における前記細胞の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％は、非母体起源である。別の実施形態において、ＨＬＡ−Ａ，Ｂ，Ｃ−、ＣＤ４５−、ＣＤ１３３−およびＣＤ３４−であるＰＤＳＣを得る方法は、胎盤潅流液から前記細胞を単離することを含む。
【０２５７】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ１０＋、ＣＤ１３＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ４５−、ＣＤ１１７−およびＣＤ１３３−である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団中の前記ＰＤＳＣの少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％は、ＣＤ１０＋、ＣＤ１３＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ４５−、ＣＤ１１７−およびＣＤ１３３−である。具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣの集団における前記細胞の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％は、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。別の実施形態において、ＣＤ１０＋、ＣＤ１３＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ４５−、ＣＤ１１７−およびＣＤ１３３−であるＰＤＳＣを得る方法は、胎盤潅流液から前記細胞を単離することを含む。
【０２５８】
別の実施形態において、ＣＤ１０−、ＣＤ３３−、ＣＤ４４＋、ＣＤ４５−、およびＣＤ１１７−である単離されたＰＤＳＣが本明細書で提供される。また、前記ＰＤＳＣの少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％が、ＣＤ１０−、ＣＤ３３−、ＣＤ４４＋、ＣＤ４５−、およびＣＤ１１７−である、単離されたＰＤＳＣの集団も提供される。具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣの集団における前記細胞の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも９９％は、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。別の実施形態において、胎盤潅流液から前記細胞を単離することを含む、ＣＤ１０−、ＣＤ３３−、ＣＤ４４＋、ＣＤ４５−、ＣＤ１１７−であるＰＤＳＣを得る方法が提供される。
【０２５９】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ１０−、ＣＤ１３−、ＣＤ３３−、ＣＤ４５−、およびＣＤ１１７−である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団の前記ＰＤＳＣの少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％は、ＣＤ１０−、ＣＤ１３−、ＣＤ３３−、ＣＤ４５−、およびＣＤ１１７−である。具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣの集団における前記細胞の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも９９％は、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。別の実施形態において、ＣＤ１０−、ＣＤ１３−、ＣＤ３３−、ＣＤ４５−、およびＣＤ１１７＋であるＰＤＳＣを得る方法は、胎盤潅流液から前記細胞を単離することを含む。
【０２６０】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ  Ａ，Ｂ，Ｃ−、ＣＤ４５−、ＣＤ３４−、ＣＤ１３３−であるか、ＣＤ１０、ＣＤ１３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ９０、ＣＤ１０５、ＣＤ２００および／もしくはＨＬＡ−Ｇ陽性であるか、ならびに／またはＣＤ１１７陰性である細胞を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＨＬＡ  Ａ，Ｂ，Ｃ−、ＣＤ４５−、ＣＤ３４−、ＣＤ１３３−である細胞を含み、集団中の幹細胞の少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または約９９％は、ＣＤ１０、ＣＤ１３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ９０、ＣＤ１０５、ＣＤ２００および／もしくはＨＬＡ−Ｇ陽性であるか、ならびに／またはＣＤ１１７陰性である。具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣの集団中の前記細胞の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％は、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞またはＰＤＳＣの集団は、これらの特徴を提示しないＰＤＳＣから単離される。別の実施形態において、ＨＬＡ−Ａ，Ｂ，Ｃ−、ＣＤ４５−、ＣＤ３４−、ＣＤ１３３−であるか、ＣＤ１０、ＣＤ１３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ９０、ＣＤ１０５、ＣＤ２００および／もしくはＨＬＡ−Ｇ陽性であるか、ならびに／またはＣＤ１１７陰性であるＰＤＳＣを得る方法は、胎盤潅流液から前記細胞を単離することを含む。
【０２６１】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、抗体結合によって決定した場合、ＣＤ２００＋およびＣＤ１０＋である細胞を含み、抗体結合およびＲＴ−ＰＣＲの両方によって決定した場合、ＣＤ１１７−を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ１０＋、ＣＤ２９−、ＣＤ５４＋、ＣＤ２００＋、ＨＬＡ−Ｇ＋、ＨＬＡクラスＩ−およびβ−２−ミクログロブリン−である細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、間充織幹細胞（例えば、骨髄由来間充織幹細胞）の場合より少なくとも２倍多くの少なくとも１つのマーカーを発現する細胞を含む。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣの集団中の前記細胞の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも９９％は、非母体起源である。
【０２６２】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、単離されたＰＤＳＣの集団であり、複数の前記ＰＤＳＣは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性アッセイによって評価した場合、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）陽性である。このようなアッセイは、当業界において公知である（例えば、非特許文献６を参照）。具体的な実施形態において、前記ＡＬＤＨアッセイは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のマーカーとしてＡＬＤＥＦＬＵＯＲ（商標）（Ａｌｄａｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を使用する。具体的な実施形態において、前記複数のものは、前記細胞の集団中の細胞の約３％から約２５％の間である。別の実施形態において、複数の前記臍帯幹細胞は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のインジケーターとしてＡＬＤＥＦＬＵＯＲ（商標）を使用するアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性アッセイによって評価した場合、アルデヒドデヒドロゲナーゼ陽性である、臍帯幹細胞の集団が提供される。具体的な実施形態において、前記複数のものは、前記細胞の集団中の細胞の約３％から約２５％の間である。別の実施形態において、前記ＰＤＳＣまたは臍帯幹細胞の集団は、同数の細胞を有し、同じ条件下で培養された骨髄由来間葉幹細胞の集団より少なくとも３倍、または少なくとも５倍高いＡＬＤＨ活性を示す。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣまたはＰＤＳＣの集団は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、もしくは２０回、またはそれより多く継代されているか、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８または４０回の集団倍加で、およそそれらの回数の集団倍加で、またはそれらの回数以下の集団倍加で増殖される（拡張される）。
【０２６４】
単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団の具体的な実施形態において、前記細胞または集団は、少なくとも３回、４回、５回、もしくは６回で、およそそれらの回数で、またはそれらの回数以下で継代されている。単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団の具体的な実施形態において、前記細胞または集団は、少なくとも３〜１０回、４〜８回、もしくは５〜７回で、およそそれらの回数で、またはそれらの回数以下で継代されている。単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団の具体的な実施形態において、前記細胞または集団は、少なくとも、２、３、４、５、もしくは６回の集団倍加で、およそそれらの回数の集団倍加で、またはそれらの回数以下の集団倍加で増殖されている。単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団の具体的な実施形態において、前記細胞または集団は、少なくとも３〜１０、４〜８、もしくは５〜７回の集団倍加、およそそれらの回数で、またはそれらの回数以下で増殖されている。単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団の具体的な実施形態において、前記細胞または集団は、少なくとも６〜１０、１１〜１４、１５〜３０、３０〜４５、もしくは１８〜２６、もしくは２４〜３８回の集団倍加で、およそそれらの回数の集団倍加で、またはそれらの回数以下の集団倍加で増殖されている。前記単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団の別の具体的な実施形態において、前記細胞または集団は、一次単離物である。本明細書で開示される単離されたＰＤＳＣ、または単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団の別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、胎児起源である（すなわち胎児の遺伝子型を有する）。
【０２６５】
ある特定の実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、増殖培地中で、すなわち、例えば増殖培地中で培養される間に増殖を促進するように配合された培地中で培養される間、分化しない。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、増殖するためにフィーダー層を必要としない。別の具体的な実施形態において、前記単離されたＰＤＳＣは、培養中、フィーダー層の非存在下で、単にフィーダー細胞層の欠如のために分化しない。
【０２６６】
本明細書に記載の単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団のいずれかのある特定の実施形態において、前記細胞の集団中のＰＤＳＣは、母体の遺伝子型を有する細胞を実質的に含まず、例えば、前記集団中のＰＤＳＣの少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％が、胎児の遺伝子型を有する。本明細書に記載の単離されたＰＤＳＣを含む細胞の集団のいずれかのある特定の他の実施形態において、前記ＰＤＳＣを含む細胞の集団は、母体の遺伝子型を有する細胞を実質的に含まず、例えば、前記集団中の細胞の少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％が、胎児の遺伝子型を有する。
【０２６７】
上記のＰＤＳＣまたは細胞集団のいずれかの具体的な実施形態において、前記集団中の細胞の核型、または細胞の少なくとも約９５％または約９９％の核型は、正常である。上記のＰＤＳＣまたは細胞集団のいずれかの別の具体的な実施形態において、細胞、または細胞の集団中の細胞は、非母体起源である。
【０２６８】
本明細書で開示されたＰＤＳＣの実施形態のいずれかの具体的な実施形態において、ＰＤＳＣは、遺伝学的に安定であり、正常な二倍体染色体数および正常な核型を提示する。
【０２６９】
上記のマーカーの組合せのいずれかを有する単離されたＰＤＳＣまたは単離されたＰＤＳＣの集団は、あらゆる比率で組み合わせることができる。ある特定の実施形態において、上記のＰＤＳＣ集団のいずれか２つ以上を単離するかまたは濃縮して、ＰＤＳＣ集団を形成することができることが予期される。例えば、上述したマーカーの組合せの１つによって定義された第１のＰＤＳＣの集団および上述したマーカーの組合せの別のものによって定義された第２のＰＤＳＣの集団を含む単離されたＰＤＳＣの集団であって、前記第１および第２の集団は、約１：９９、２：９８、３：９７、４：９６、５：９５、１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、または約９９：１の比率で組み合わされる、集団が本明細書で提供される。類似の方式で、上記で説明したＰＤＳＣまたはＰＤＳＣ集団のいずれか３つ、４つ、５つまたはそれより多くを組み合わせることができる。
【０２７０】
他の実施形態において、本明細書の他所で提供されるような、酵素消化によるまたはよらない胎盤組織の破壊、それに続く培養または潅流により得られるＰＤＳＣも本明細書で提供される。例えば、ある特定の実施形態において、臍帯血を引き出し、潅流して、残留した血液を除去した哺乳類胎盤を潅流するステップ；前記胎盤を潅流溶液で潅流するステップ；および前記潅流溶液を収集するステップであって、潅流後の前記潅流溶液は、ＰＤＳＣを含む胎盤細胞の集団を含む、ステップ；および前記細胞の集団から複数の前記ＰＤＳＣを単離するステップを含む方法に従って産生される、単離されたＰＤＳＣの集団が提供される。具体的な実施形態において、潅流溶液は、臍帯静脈と臍帯動脈の両方を通過して、それが胎盤から滲出した後に収集される。この方法によって産生されたＰＤＳＣの集団は、典型的には、胎児の細胞と母体の細胞との混合物を含む。別の具体的な実施形態において、潅流溶液は、臍帯静脈を通過して臍帯動脈から収集されるか、または臍帯動脈を通過して臍帯静脈から収集される。この方法によって産生されたＰＤＳＣの集団は、典型的には、実質的に胎児起源のみであり、すなわち、例えば、集団中のＰＤＳＣの９０％、９５％、９９％、または９９．５％より多くが胎児起源である。
【０２７１】
様々な実施形態において、胎盤の潅流から得られた細胞の集団内に含有されるＰＤＳＣは、前記胎盤細胞の集団の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または少なくとも９９．５％である。別の具体的な実施形態において、潅流によって収集されたＰＤＳＣは、胎児の細胞および母体の細胞を含む。別の具体的な実施形態において、潅流によって収集されたＰＤＳＣは、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または少なくとも９９．５％が胎児細胞である。
【０２７２】
別の具体的な実施形態において、潅流によって収集された（単離された）本明細書に記載されるような単離されたＰＤＳＣの集団を含む組成物であって、前記組成物は、ＰＤＳＣを単離するのに使用された潅流溶液の少なくとも一部を含む、組成物が本明細書で提供される。
【０２７３】
一部の実施形態において、本明細書に記載のＰＤＳＣの単離された集団は、組織を破壊する酵素で胎盤組織を消化して、ＰＤＳＣを含む胎盤細胞の集団を得ること、および前記胎盤細胞の残りから複数のＰＤＳＣを単離することを含む方法に従って産生される。胎盤の全体またはそのいずれか一部を消化して、ＰＤＳＣを得ることができる。具体的な実施形態において、例えば、前記胎盤組織は、胎盤全体、羊膜、柔毛膜、羊膜と柔毛膜の組合せ、または前述のもののいずれかの組合せである。他の具体的な実施形態において、組織を破壊する酵素は、トリプシンまたはコラゲナーゼである。様々な実施形態において、胎盤を消化することから得られた細胞の集団内に含有されるＰＤＳＣは、前記胎盤細胞の集団の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または少なくとも９９．５％である。
【０２７４】
遺伝子プロファイリングは、単離されたＰＤＳＣおよび単離されたＰＤＳＣの集団が、他の細胞、例えば間葉幹細胞または骨髄由来幹細胞と区別可能であることを確認する。本明細書に記載のＰＤＳＣは、その発現が骨髄由来間葉幹細胞と比較してＰＤＳＣまたは臍帯幹細胞に特異的な１つまたは複数の遺伝子の発現に基づき、間葉幹細胞と区別することができる。特定には、本明細書の他所でより詳細に提供されるように、ＰＤＳＣは、その発現がＰＤＳＣにおいて間葉幹細胞での発現より有意に高い（すなわち、それより少なくとも２倍高い）１つまたは複数の遺伝子の発現に基づき、間葉幹細胞と区別することができ、１つまたは複数の遺伝子は、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡＲＢ１、ＡＭＩＧＯ２、ＡＲＴＳ−１、Ｂ４ＧＡＬＴ６、ＢＣＨＥ、Ｃ１１ｏｒｆ９、ＣＤ２００、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＰＡ４、ＤＭＤ、ＤＳＣ３、ＤＳＧ２、ＥＬＯＶＬ２、Ｆ２ＲＬ１、ＦＬＪ１０７８１、ＧＡＴＡ６、ＧＰＲ１２６、ＧＰＲＣ５Ｂ、ＨＬＡ−Ｇ、ＩＣＡＭ１、ＩＥＲ３、ＩＧＦＢＰ７、ＩＬ１Ａ、ＩＬ６、ＩＬ１８、ＫＲＴ１８、ＫＲＴ８、ＬＩＰＧ、ＬＲＡＰ、ＭＡＴＮ２、ＭＥＳＴ、ＮＦＥ２Ｌ３、ＮＵＡＫ１、ＰＣＤＨ７、ＰＤＬＩＭ３、ＰＫＰ２、ＲＴＮ１、ＳＥＲＰＩＮＢ９、ＳＴ３ＧＡＬ６、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＳＬＣ１２Ａ８、ＴＣＦ２１、ＴＧＦＢ２、ＶＴＮ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、または前述のもののいずれかの組合せであり、幹細胞を同等な条件下で増殖させた場合、これらの遺伝子の発現は、ＰＤＳＣまたは臍帯幹細胞において、骨髄由来幹細胞における発現より高い。具体的な実施形態において、ＰＤＳＣ特異的または臍帯幹細胞特異的な遺伝子は、ＣＤ２００である。
【０２７５】
これらの遺伝子の発現のレベルは、胎盤細胞の集団の同一性を確認して、細胞の集団を、少なくとも複数のＰＤＳＣまたは同種のものを含むとして同定するのに使用することができる。その同一性が確認されているＰＤＳＣの集団は、クローン性であってもよく、例えば、拡張されたＰＤＳＣの集団は、単一のＰＤＳＣ、または混成の幹細胞の集団、例えば、単独で複数のＰＤＳＣから拡張されるＰＤＳＣを含む細胞の集団、またはＰＤＳＣと少なくとも１つの他のタイプの細胞とを含む細胞の集団を形成していてもよい。
【０２７６】
これらの遺伝子の発現のレベルは、ＰＤＳＣの集団を選択するのに使用することができる。例えば、細胞の集団、例えば、クローン的に拡張された細胞は、これらの遺伝子の１つまたは複数の発現が細胞の集団からの試料中で間葉幹細胞の等価な集団での発現より有意に高い場合、選択される。このような選択は、複数のＰＤＳＣ集団からの集団、その同一性がわかっていない複数の細胞集団からの集団などの選択であり得る。
【０２７７】
間充織幹細胞対照におけるこのような１つまたは複数の遺伝子の発現レベルと比較した前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルに基づき、ＰＤＳＣを選択することができる。一実施形態において、同等の数の間葉幹細胞を含む試料における前記１つまたは複数の遺伝子の発現レベルは、対照として使用される。別の実施形態において、対照は、ある特定の条件下で試験されたＰＤＳＣの場合、前記条件下における間葉幹細胞における前記１つまたは複数の遺伝子の発現のレベルを表す数値である。
【０２７８】
ＰＤＳＣの集団のＰＤＳＣは、初代培養において、または６０％ＤＭＥＭ−ＬＧ（Ｇｉｂｃｏ）、４０％ＭＣＤＢ−２０１（Ｓｉｇｍａ）、２％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、１×インスリン−トランスフェリン−セレン（ＩＴＳ）、１×リノール酸（ｌｅｎｏｌｅｎｉｃ−ａｃｉｄ）−ウシ血清アルブミン（ＬＡ−ＢＳＡ）、１０−９Ｍデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ）、１０−４Ｍアスコルビン酸２−リン酸（Ｓｉｇｍａ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）１０ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ−ＢＢ）１０ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、および１００Ｕのペニシリン／１０００Ｕのストレプトマイシンを含む培地中での増殖中に、上記の特徴（例えば、細胞表面マーカーおよび／または遺伝子発現プロファイルの組合せ）を提示する。
【０２７９】
別の具体的な実施形態において、潅流によって収集された（単離された）本明細書に記載されるような単離されたＰＤＳＣの集団を含む組成物であって、前記組成物は、ＰＤＳＣを単離するのに使用された潅流溶液の少なくとも一部を含む、組成物が本明細書で提供される。
【０２８０】
本明細書に記載の単離されたＰＤＳＣの集団は、組織を破壊する酵素で胎盤組織を消化して、ＰＤＳＣを含む胎盤細胞の集団を得ること、および前記胎盤細胞の残りから、複数のＰＤＳＣを単離すること、またはそれらを実質的に単離することによって産生することができる。胎盤の全体またはそのいずれか一部を消化して、本明細書に記載の単離されたＰＤＳＣを得ることができる。具体的な実施形態において、例えば、前記胎盤組織は、胎盤全体（例えば、臍帯を含む）、羊膜、柔毛膜、羊膜と柔毛膜の組合せ、または前述のもののいずれかの組合せであり得る。他の具体的な実施形態において、組織を破壊する酵素は、トリプシンまたはコラゲナーゼである。様々な実施形態において、胎盤を消化することから得られた細胞の集団内に含有される単離されたＰＤＳＣは、前記胎盤細胞の集団の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または少なくとも９９．５％である。
【０２８１】
上述した単離されたＰＤＳＣの集団、および単離されたＰＤＳＣの集団は、一般的に、約１×１０５、５×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８、５×１０８、１×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、１×１０１１個またはそれより多くの、少なくともそれらの個数の、またはそれら以下の個数の、単離されたＰＤＳＣを含んでいてもよい。本明細書に記載される方法において有用な単離されたＰＤＳＣの集団は、例えばトリパンブルー排除によって決定される場合、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の生存可能な単離されたＰＤＳＣを含む。
【０２８２】
上記のＰＤＳＣまたはＰＤＳＣの集団のいずれかについて、細胞またはＰＤＳＣの集団は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、もしくは２０回、またはそれより多く継代されているか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、もしくは４０回の集団倍加、またはそれより多くの集団倍加で拡張された細胞であるか、またはそれを含んでいてもよい。
【０２８３】
上記のＰＤＳＣ集団のいずれかの具体的な実施形態において、前記集団中の細胞の核型、または細胞の少なくとも約９５％または約９９％の核型は、正常である。上記のＰＤＳＣ集団のいずれかの別の具体的な実施形態において、細胞、または細胞の集団中の細胞は、非母体起源である。
【０２８４】
上記のマーカーの組合せのいずれかを有する単離されたＰＤＳＣ、または単離されたＰＤＳＣの集団は、あらゆる比率で組み合わせることができる。上記のＰＤＳＣ集団のいずれか２つ以上を単離するかまたは濃縮して、ＰＤＳＣ集団を形成することができる。例えば、上述したマーカーの組合せの１つによって定義された第１のＰＤＳＣの集団を含む単離されたＰＤＳＣの集団は、上述したマーカーの組合せの別のものによって定義された第２のＰＤＳＣの集団と組み合わせることができ、前記第１および第２の集団は、約１：９９、２：９８、３：９７、４：９６、５：９５、１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、または約９９：１の比率で組み合わされる。類似の様式で、上記で説明したＰＤＳＣまたはＰＤＳＣ集団のいずれか３つ、４つ、５つまたはそれより多くを組み合わせることができる。
【０２８５】
上述のＰＤＳＣの具体的な実施形態において、ＰＤＳＣは、ＩＬ−６、ＩＬ−８および単球走化性促進タンパク質（ＭＣＰ−１）を構成的に分泌する。
【０２８６】
上述した単離されたＰＤＳＣの集団、およびＰＤＳＣの集団は、一般的に、約１×１０５、５×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８、５×１０８、１×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、１×１０１１個またはそれより多くの、少なくともそれらの個数の、またはそれ以下の個数のＰＤＳＣを含んでいてもよい。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法において有用なＰＤＳＣは、４から２１日にわたり１から１００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦに曝露した後、免疫学的局在法によって検出する場合、ＣＤ３４を発現しない。具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、組織培養プラスチックへの接着性を有する。別の具体的な実施形態において、前記ＰＤＳＣは、例えばＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）などの基材上で、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮性増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）または塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）などの血管新生因子の存在下で培養される場合、新芽または管状の構造を形成するように内皮細胞を誘導する。
【０２８８】
別の態様において、本明細書で提供されるＰＤＳＣ、または細胞の集団、例えば、ＰＤＳＣの集団、または細胞の集団中の細胞の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％がＰＤＳＣである細胞の集団は、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＬ−８、ＭＣＰ−３、ＦＧＦ２、フォリスタチン、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＧＦ、ＥＮＡ−７８、ＧＲＯ、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＴＩＭＰ−２、ｕＰＡＲ、またはガレクチン−１の１つもしくは複数または全てを、例えば細胞または細胞が増殖する培養培地に分泌する。別の実施形態において、ＰＤＳＣは、低酸素条件下（例えば、約５％Ｏ２未満）で、酸素正常条件下（例えば、約２０％または約２１％Ｏ２）と比較して増加したレベルのＣＤ２０２ｂ、ＩＬ−８および／またはＶＥＧＦを発現する。
【０２８９】
別の実施形態において、本明細書に記載されるＰＤＳＣまたはＰＤＳＣを含む細胞の集団のいずれかは、内皮細胞の集団において、前記ＰＤＳＣと接触させるかまたはそれと近接させて、新芽または管状の構造の形成をもたらすことができる。具体的な実施形態において、例えばＩ型ならびにＩＶ型コラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質、および／または例えばＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、もしくはｂＦＧＦなどの血管新生因子の存在下で、例えば胎盤のコラーゲンまたはＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）などの基材中またはその上で、少なくとも４日間培養される場合、ＰＤＳＣをヒト内皮細胞と共培養することにより、新芽または管状の構造が形成されるか、または内皮細胞の新芽の形成が支持される。別の実施形態において、本明細書に記載されるＰＤＳＣを含む細胞の集団のいずれかは、例えばＩ型およびＩＶ型コラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質の存在下で、例えば胎盤のコラーゲンまたはＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）などの基材中またはその上で培養される場合、例えばＶＥＧＦ、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ＰＤＧＦ、ｂＦＧＦ、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）などの血管新生因子を分泌し、それによって、新芽または管状の構造を形成するようにヒト内皮細胞を誘導することができる。
【０２９０】
別の実施形態において、ＰＤＳＣを含む上記の細胞の集団のいずれかは、血管新生因子を分泌する。具体的な実施形態において、細胞の集団は、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＰＤＧＦ、ｂＦＧＦ、またはＩＬ−８を分泌する。他の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣを含む細胞の集団は、１つまたは複数の血管新生因子を分泌し、それによってｉｎ  ｖｉｔｒｏの創傷治癒アッセイで移動するようにヒト内皮細胞を誘導する。他の具体的な実施形態において、ＰＤＳＣを含む細胞の集団は、ヒト内皮細胞、内皮前駆体、筋細胞または筋原細胞の成熟、分化または増殖を誘導する。
【０２９１】
４．３．２  培養中の増殖
本明細書に記載のＰＤＳＣの増殖は、いずれの哺乳類細胞に関しても、増殖のために選択された特定の培地に一部依存する。最適な条件下で、ＰＤＳＣは、典型的には、３〜５日で数が２倍になる。培養の間、本明細書で提供されるＰＤＳＣは、培養物中の基材に、例えば組織培養容器（例えば、組織培養皿プラスチック、フィブロネクチンでコーティングしたプラスチック、および同種のもの）の表面に接着して、単分子層を形成することができる。
【０２９２】
一部の実施形態において、ＰＤＳＣを含む単離された胎盤細胞の集団は、適切な条件下で培養される場合、胚様体を形成することができ、すなわち、細胞の３次元クラスターが接着性幹細胞層の頂上で増殖する。胚様体内の細胞は、ごく早期の幹細胞に関連するマーカー、例えば、ＯＣＴ−４、Ｎａｎｏｇ、ＳＳＥＡ３およびＳＳＥＡ４を発現する。胚様体内の細胞は、典型的には、本明細書に記載のＰＤＳＣのように培養基材への接着性を有さないが、培養の間は接着細胞に付着したままである。接着性幹細胞の非存在下で胚様体が形成されないため、胚様体細胞は、生存能について接着性ＰＤＳＣに依存している。したがって接着性ＰＤＳＣは、接着性ＰＤＳＣを含む胎盤細胞の集団における１つまたは複数の胚様体の増殖を促進する。理論に制限されることは望まないが、胚様体の細胞は、接着性ＰＤＳＣ上でも、胚性幹細胞が細胞のフィーダー層上で増殖するのと同等に多く増殖すると考えられる。間葉幹細胞、例えば骨髄由来間葉幹細胞は、培養中、胚様体を発達させない。
【０２９３】
ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって自己である。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって同種である。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって同系である。
【０２９４】
幹細胞は、均一な組成物であってもよいし、または例えば特定のタイプの幹細胞豊富に含む、混成の細胞集団であってもよい。均一な細胞組成物は、例えば幹細胞または特定のタイプの幹細胞に特徴的な細胞表面マーカーと、特異的な細胞表面マーカーに向けられたモノクローナル抗体とを併用して得ることができる。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、均一な細胞集団である。他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、混成の細胞集団である。一実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＤＳＣを豊富に含む集団である。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＳＣ−１００細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＳＣ−１００細胞を豊富に含む集団を含む。一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＤＡ−００１細胞を含む。別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＤＡ−００１細胞を豊富に含む集団を含む。
【０２９５】
４．３．３  分化
本明細書で提供される方法において有用な胎盤細胞は、ある特定の実施形態において、異なる委任細胞系統に分化可能である。例えば、ある特定の実施形態において、胎盤細胞は、脂肪生成、軟骨形成性、神経性、または骨形成性系統の細胞に分化することができる。このような分化は、例えば、例えば骨髄由来間葉幹細胞を類似の細胞系統に分化させるための当業界において公知のあらゆる方法によって、または本明細書の他所に記載される方法によって達成することができる。胎盤細胞を特定の細胞系統に分化させる具体的な方法は、例えば、それらの開示が参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる特許文献１および特許文献２に開示されている。
【０２９６】
本明細書で提供されるＰＤＳＣは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで特定の細胞系統に分化する能力を示すことができる。具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＰＤＳＣは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは特定の細胞系統への分化を引き起こすかまたは促進する条件に置かれると分化できるが、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、例えばＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスモデルにおいて検出可能に分化しない。
【０２９７】
４．４  ＰＤＳＣを得る方法
４．４．１  幹細胞収集組成物
一般的に、幹細胞は、哺乳類胎盤から、生理的に許容できる溶液、例えば、幹細胞収集組成物を使用して得られる。幹細胞収集組成物は、２００５年１２月２９日付けで出願された「胎盤細胞の収集および臓器の保存のための改善された培地（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  Ｐｌａｃｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｓ）」という表題の特許文献３で詳細に記載されている。
【０２９８】
幹細胞収集組成物は、幹細胞の収集および／または培養に好適なあらゆる生理的に許容できる溶液、例えば、塩類溶液（例えば、リン酸緩衝塩類溶液、クレブス溶液、改変クレブス溶液、イーグル溶液、０．９％ＮａＣｌなど）、培養培地（例えば、ＤＭＥＭ、ＨＤＭＥＭなど）、および同種のものを含んでいてもよい。
【０２９９】
幹細胞収集組成物は、収集時間から培養時間まで、ＰＤＳＣを保存する傾向がある、すなわちＰＤＳＣの死を防ぐ、またはＰＤＳＣの死を遅延させる、死亡する細胞の集団中のＰＤＳＣ数を低減する等の１つまたは複数の要素を含んでいてもよい。このような要素は、例えば、アポトーシス阻害剤（例えば、カスパーゼ阻害剤またはＪＮＫ阻害剤）；血管拡張剤（例えば、硫酸マグネシウム、抗高血圧薬、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、アデノシン三リン酸、アデノシン、インドメタシンまたは硫酸マグネシウム、ホスホジエステラーゼ阻害剤など）；壊死阻害剤（例えば、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ペンチルアミノ−マレイミド、ピロリジンジチオカルバメート、またはクロナゼパム）；ＴＮＦ−アルファ阻害剤；および／または酸素運搬ペルフルオロカーボン（例えば、ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロデシルブロミドなど）であり得る。
【０３００】
幹細胞収集組成物は、１つまたは複数の組織分解酵素、例えば、メタロプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、中性プロテアーゼ、ＲＮアーゼ、またはＤＮアーゼ、または同種のものを含んでいてもよい。このような酵素としては、これらに限定されないが、コラゲナーゼ（例えば、コラゲナーゼＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、クロストリジウム・ヒストリチカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）由来のコラゲナーゼなど）；ディスパーゼ、サーモリシン、エラスターゼ、トリプシン、ＬＩＢＥＲＡＳＥ（商標）、ヒアルロニダーゼ、および同種のものが挙げられる。
【０３０１】
幹細胞収集組成物は、殺菌的または静菌的に有効な量の抗生物質を含んでいてもよい。ある特定の非限定的な実施形態において、抗生物質は、マクロライド（例えば、トブラマイシン）、セファロスポリン（例えば、セファレキシン、セフラジン、セフロキシム、セフプロジル、セファクロル、セフィキシムまたはセファドロキシル）、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン（例えば、ペニシリンＶ）またはキノロン（例えば、オフロキサシン、シプロフロキサシンまたはノルフロキサシン）、テトラサイクリン、ストレプトマイシンなどである。特定の実施形態において、抗生物質は、グラム（＋）および／またはグラム（−）細菌、例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、および同種のものに対して活性である。
【０３０２】
幹細胞収集組成物はまた、以下の化合物の１つまたは複数：アデノシン（約１ｍＭから約５０ｍＭ）；Ｄ−グルコース（約２０ｍＭから約１００ｍＭ）；マグネシウムイオン（約１ｍＭから約５０ｍＭ）；２０，０００ダルトンより大きい分子量を有する巨大分子、一実施形態において、内皮の完全性および細胞の生存能を維持するのに十分な量で存在するもの（例えば、合成または天然に存在するコロイド、多糖類、例えば約２５ｇ／Ｌから約１００ｇ／Ｌ、または約４０ｇ／Ｌから約６０ｇ／Ｌで存在するデキストランまたはポリエチレングリコールなど）；抗酸化剤（例えば、約２５μＭから約１００μＭで存在する、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、グルタチオン、ビタミンＣまたはビタミンＥ）；還元剤（例えば、約０．１ｍＭから約５ｍＭで存在するＮ−アセチルシステイン）；細胞へのカルシウム侵入を予防する薬剤（例えば、約２μＭから約２５μＭで存在するベラパミル）；ニトログリセリン（例えば、約０．０５ｇ／Ｌから約０．２ｇ／Ｌ）；抗凝血剤、一実施形態において、残留した血液の凝固の予防を助けるのに十分な量で存在する抗凝血剤（例えば、約１０００ユニット／Ｌから約１００，０００ユニット／Ｌの濃度で存在するヘパリンまたはヒルジン）；またはアミロライド含有化合物（例えば、約１．０μＭから約５μＭで存在する、アミロライド、エチルイソプロピルアミロライド、ヘキサメチレンアミロライド、ジメチルアミロライドまたはイソブチルアミロライド）を含んでいてもよい。
【０３０３】
４．４．２  胎盤の収集および取り扱い
一般的に、ヒト胎盤は、出産後に排除された直後に回収される。一実施形態において、胎盤は、インフォームドコンセントの後、および患者の完全な病歴を把握し、胎盤と関連付けた後に、患者から回収される。一部の実施形態において、病歴は、分娩後も継続する。このような病歴は、それに続くそれから収穫された胎盤または幹細胞の使用と連携させるのに使用することができる。例えば、ヒトＰＤＳＣは、病歴を考慮して、胎盤に関連する乳児のための、または乳児の親、兄弟もしくは他の親族のための個別化薬に使用することができる。
【０３０４】
ＰＤＳＣの回収の前に、臍帯血および胎盤の血液が除去される。ある特定の実施形態において、分娩後、胎盤中の臍帯血が回収される。胎盤は、従来の臍帯血回収プロセスに供することができる。典型的には、針またはカニューレを使用して、重力の助けによって胎盤を放血させる（例えば、アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）、特許文献４；ヘッセル（Ｈｅｓｓｅｌ）ら、特許文献５を参照）。通常、針またはカニューレを臍帯静脈中に置き、胎盤を穏やかに揉んで胎盤からの臍帯血の引き出しを助けることができる。このような臍帯血回収は商業的に実行することもでき、例えば、ＬｉｆｅＢａｎｋ  ＵＳＡ、Ｃｅｄａｒ  Ｋｎｏｌｌｓ、Ｎ．Ｊ．、ＶｉａＣｏｒｄ、Ｃｏｒｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｙｏｃｅｌｌである。一部の実施形態において、臍帯血回収中の組織の破壊が最小化されるように、胎盤は、さらなる操作を用いずに重力により引き出される。
【０３０５】
典型的には、胎盤は、例えば潅流または組織解離による臍帯血の回収および幹細胞の収集のために、分娩または出産室から別の場所、例えば実験室に輸送される。胎盤は、断熱された滅菌輸送デバイス（胎盤の温度を２０〜２８℃の間に維持する）で、例えば、滅菌ジップロックプラスチックバッグ中に近位の臍帯を固定して胎盤を置き、次いでこれを断熱容器中に置くことによって輸送することができる。別の実施形態において、胎盤は、実質的に係属中の特許文献６に記載されるような臍帯血収集キットで輸送される。胎盤は、分娩後４から２４時間で実験室に届けることができる。ある特定の実施形態において、近位の臍帯は、臍帯血回収の前に、例えば盤状胎盤（ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｄｉｓｃ）への挿入部の４〜５ｃｍ（センチメートル）以内に固定される。他の実施形態において、近位の臍帯は、臍帯血回収の後、ただしさらなる胎盤加工の前に固定される。
【０３０６】
胎盤は、幹細胞収集の前に、滅菌条件下で、室温または５から２５℃（セ氏）の温度のいずれかで貯蔵することができる。胎盤は、胎盤を潅流して全ての残留した臍帯血を除去する前の、４から２４時間の期間にわたり、４８時間まで、または４８時間より長く、貯蔵してもよい。一実施形態において、胎盤は、排除後、約０時間から約２時間の間に収穫される。胎盤は、抗凝血剤溶液中で、５から２５℃（セ氏）の温度で、貯蔵することができる。好適な抗凝血剤溶液は当業界において周知である。例えば、ヘパリンまたはワルファリンナトリウムの溶液を使用することができる。一実施形態において、抗凝血剤溶液は、ヘパリンの溶液（例えば、１：１０００溶液中、１％ｗ／ｗ）を含む。放血された胎盤は、ＰＤＳＣを収集する前の３６時間以下で貯蔵することができる。
【０３０７】
哺乳類胎盤またはその部分は、上述したようにひとたび一般的に収集され調製されたら、あらゆる当業界公知の方式で処理することができ、例えば、潅流または破壊することにより、例えば１つまたは複数の組織を破壊する酵素で消化することにより、幹細胞を得ることができる。
【０３０８】
４．４．３  胎盤組織の物理的な破壊および酵素消化
一実施形態において、幹細胞は、臓器の一部または全ての物理的な破壊によって、哺乳類胎盤から収集される。例えば、胎盤またはその部分を、例えば、粉砕する、剪断する、細かく刻む、さいの目に切る、切り刻む、ほぐす等することができる。次いで組織を培養して、幹細胞の集団を得ることができる。典型的には、例えば本明細書の他所で提供されるような幹細胞収集組成物を使用して、胎盤組織を破壊することができる。
【０３０９】
胎盤は、物理的な破壊および／または酵素消化ならびに幹細胞の回収の前に要素に切り分けることができる。ＰＤＳＣは、羊膜、柔毛膜、臍帯、胎盤絨毛叢の全てもしくは一部、またはそれらのあらゆる組み合わせから、例えば胎盤全体から得ることができる。ＰＤＳＣは、羊膜および柔毛膜を含む胎盤組織から得ることができる。典型的には、ＰＤＳＣは、小さいブロックの胎盤組織の破壊、例えば、体積が約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または約１０００立方ミリメートルの胎盤組織のブロックの破壊により得ることができる。破壊方法が、例えばトリパンブルー排除によって決定される場合、生存可能な前記臓器中の細胞の複数、または大部分をも残す、例えば少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％を残す条件で、あらゆる物理的な破壊方法を使用することができる。
【０３１０】
幹細胞は、一般的に、排除後の最初の約３日以内のいつでも、例えば排除後の約８時間から約１８時間の間に、胎盤またはその部分から収集することができる。
【０３１１】
具体的な実施形態において、破壊された組織は、例えば本明細書の他所で記載されるようなＰＤＳＣの増殖に好適な組織培養培地中で培養される。
【０３１２】
別の具体的な実施形態において、幹細胞は、物理的な胎盤組織の破壊によって収集され、物理的な破壊としては、１つまたは複数の組織消化酵素の使用によって達成できる酵素消化が挙げられる。また胎盤またはその部分を物理的に破壊し、１つまたは複数の酵素で消化してもよく、次いで得られた材料を幹細胞収集組成物中に浸すか、またはそれに混合してもよい。
【０３１３】
例示的な幹細胞収集組成物は、１つまたは複数の組織を破壊する酵素を含む。酵素消化は、酵素の組合せ、例えば、マトリックスメタロプロテアーゼおよび中性プロテアーゼの組合せ、例えば、コラゲナーゼおよびディスパーゼの組合せを使用することができる。一実施形態において、胎盤組織の酵素消化は、ヒアルロン酸の消化のための、マトリックスメタロプロテアーゼ、中性プロテアーゼ、および粘膜溶解性酵素の組合せ、例えばコラゲナーゼ、ディスパーゼ、およびヒアルロニダーゼの組合せ、またはＬＩＢＥＲＡＳＥ（商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．、ＩＮ）およびヒアルロニダーゼの組合せなどを使用する。胎盤組織を破壊するのに使用できる他の酵素としては、パパイン、デオキシリボヌクレアーゼ、セリンプロテアーゼ、例えばトリプシン、キモトリプシン、またはエラスターゼなどが挙げられる。セリンプロテアーゼは、血清中のアルファ２ミクログロブリンによって阻害される場合があるため、消化に使用される培地は通常、無血清である。細胞回収効率を増加させるために、ＥＤＴＡおよびＤＮアーゼが酵素消化手順において一般的に使用される。粘性の消化物中への幹細胞の捕獲が回避されるように、消化されるものを希釈することができる。
【０３１４】
組織消化酵素のあらゆる組合せを使用することができる。組織消化酵素のための典型的な濃度としては、例えば、コラゲナーゼＩおよびコラゲナーゼＩＶの場合、５０〜２００Ｕ／ｍＬ、ディスパーゼの場合、１〜１０Ｕ／ｍＬ、およびエラスターゼの場合、１０〜１００Ｕ／ｍＬが挙げられる。プロテアーゼは、組み合わせて使用してもよく、すなわち、同じ消化反応で２つまたはそれより多くのプロテアーゼを使用してもよく、またはＰＤＳＣを遊離させるために逐次的に使用してもよい。例えば、一実施形態において、胎盤またはその部分は、最初に、適切な量のコラゲナーゼＩで、約１から約２ｍｇ／ｍｌで、例えば３０分間消化され、それに続いてトリプシンで、約０．２５％の濃度で、例えば１０分間、３７℃で消化される。セリンプロテアーゼは、他の酵素使用後に連続して使用することができる。
【０３１５】
別の実施形態において、幹細胞収集組成物を用いて幹細胞を単離する前に、キレート化剤、例えば、エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を、幹細胞を含む幹細胞収集組成物に、またはその中で組織が破壊および／または消化される溶液に添加することによって、組織をさらに破壊することもできる。
【０３１６】
一実施形態において、消化は、以下のように進行することができる。およそ１グラムの胎盤組織を得て、細かく刻む。約１００ＲＰＭの振盪機において、約１ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ１Ａおよび約０．２５％トリプシンを含む溶液１０ｍＬ中、３７℃で組織を消化する。消化されたものを培養培地で３回洗浄し、洗浄した細胞を２Ｔ−７５フラスコに植え付ける。次いで細胞を示差的な接着により単離し、例えば生存能、細胞表面マーカー、分化、および同種のものに関して特徴付ける。
【０３１７】
胎盤全体または胎盤の部分が胎児の細胞と母体の細胞の両方を含む（例えば、胎盤の部分が柔毛膜または絨毛叢を含む場合）収集されたＰＤＳＣは、胎児源と母体源の両方に由来するＰＤＳＣの混合物を含むと予想されることが理解されると予想される。胎盤の部分が母体の細胞（例えば、羊膜）を含まないかまたはごく少数しか含まない場合、収集されたＰＤＳＣは、ほぼ胎児のＰＤＳＣのみを含むと予想される。
【０３１８】
幹細胞は、示差的なトリプシン処理、それに続く１つまたは複数の新しい培養容器中における新鮮な増殖培地中での培養、任意選択でそれに続く第２の示差的なトリプシン処理工程によって、破壊された組織から単離することができる。
【０３１９】
４．４．４．胎盤の潅流
ＰＤＳＣはまた、哺乳類胎盤の潅流によっても得ることができる。哺乳類胎盤を潅流して幹細胞を得る方法は、例えば、２００５年１２月２９日付けで出願された、ハリリ（Ｈａｒｉｒｉ）の、「ＰＤＳＣの収集および臓器の保存のための改善された培地（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ＰＤＳＣ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｓ）」という表題の特許文献７、および関連する特許文献３に開示されている。
【０３２０】
ＰＤＳＣは、潅流溶液として例えば幹細胞収集組成物を使用する、例えば胎盤の血管系を介した潅流によって収集することができる。一実施形態において、哺乳類胎盤は、臍帯動脈および臍帯静脈のいずれかまたはその両方に潅流溶液を通過させることによって潅流される。胎盤を通る潅流溶液の流動は、例えば胎盤への重力流を使用して達成することができる。ポンプ、例えば蠕動ポンプを使用して、潅流溶液を胎盤に押し通すことができる。臍帯静脈に、例えば、滅菌接続器具、例えば滅菌管材料などに接続された、カニューレ、例えばＴＥＦＬＯＮ（登録商標）またはプラスチックカニューレを挿入することができる。滅菌接続器具は、潅流マニホールドに接続される。
【０３２１】
潅流の準備において、胎盤の最も高い地点に臍帯動脈および臍帯静脈が配置されるような方式で、胎盤を方向付けることができる（例えば、吊り下げることができる）。潅流流体を胎盤の血管系および周囲の組織を通過させることによって、胎盤を潅流することができる。また、臍帯静脈への潅流流体の通過および臍帯動脈からの収集、または臍帯動脈への潅流流体の通過および臍帯静脈からの収集によっても、胎盤を潅流することができる。
【０３２２】
一実施形態において、例えば、臍帯動脈および臍帯静脈は、例えばフレキシブルなコネクターを介して潅流溶液のリザーバに接続されているピペットに、同時に接続される。潅流溶液は、臍帯静脈および動脈に注入される。潅流溶液は、血管壁からおよび／またはそれを通過して胎盤の周囲組織に滲出し、妊娠中に母親の子宮に付着していた胎盤の表面から好適な開放血管に収集される。また潅流溶液を、臍帯の開口部を介して導入し、母体の子宮壁との境界面である胎盤の壁中の開口部から流動または浸透させてもよい。この方法は、「受け皿（ｐａｎ）」方法と称することができ、それにより収集される胎盤細胞は、典型的には胎児の細胞と母体の細胞との混合物である。
【０３２３】
別の実施形態において、潅流溶液は、臍帯静脈を通過し、臍帯動脈からから収集されるか、または臍帯動脈を通過し、臍帯静脈から収集される。この方法は、「閉回路」方法と称することができ、それにより収集される胎盤細胞は、典型的にはほぼ胎児のみである。
【０３２４】
受け皿方法、すなわちそれによって潅流液が胎盤の母体側から滲出した後に収集される方法を使用する潅流は、胎児の細胞と母体の細胞との混合物を生じることが理解されると予想される。結果として、この方法によって収集された細胞は、胎児起源と母体起源の両方の混成のＰＤＳＣの集団を含む。対照的に、閉回路方法で胎盤の血管系のみを通る潅流、すなわちそれによって潅流流体が１または２つの胎盤の血管を通過して残りの血管のみを通って収集される潅流は、ほぼ胎児起源のＰＤＳＣの集団のみの収集がもたらされる。
【０３２５】
閉回路潅流方法は、一実施形態において、以下のように実行することができる。出産後約４８時間以内に産後の胎盤を得る。臍帯を固定し、クランプ上で切断する。臍帯は、捨ててもよいし、または例えば臍帯幹細胞を回収するために加工したり、および／またはバイオマテリアル産生のために臍帯膜を加工したりすることもできる。羊膜は、潅流中に保持されていてもよいし、または例えば指での鈍的剥離を使用して柔毛膜から分離されてもよい。羊膜が潅流の前に柔毛膜から分離される場合、羊膜は、例えば、捨ててもよいし、または例えば、酵素消化によって幹細胞を得るために、または例えば羊膜バイオマテリアル、例えば特許文献８に記載のバイオマテリアルを産生するために加工されてもよい。全ての目に見える血餅や残留した血液を例えば滅菌ガーゼを使用して胎盤からクリーニングした後、例えば臍帯膜を部分的に切断して臍帯の断面を露出させることによって、臍帯血管を露出させる。血管を確認して、例えば各血管の切断端部末端を通って閉じたワニ口クランプを進めることによって開く。次いで潅流デバイスまたは蠕動ポンプに接続された器具、例えばプラスチック管材料を、胎盤動脈のそれぞれに挿入する。ポンプは、目的に好適な、例えば蠕動ポンプであり得る。次いで、滅菌収集リザーバ、例えば血液バッグ、例えば２５０ｍＬ収集バッグなどに接続されたプラスチック管材料は、胎盤静脈に挿入される。代替として、ポンプに接続された管材料が胎盤静脈に挿入され、収集リザーバへの管は、胎盤動脈の一方または両方に挿入される。次いで胎盤を、所定体積の潅流溶液、例えば、約７５０ｍＬの潅流溶液で潅流する。次いで潅流液中の細胞を、例えば遠心分離によって収集する。
【０３２６】
一実施形態において、近位の臍帯は、潅流中に、例えば盤状胎盤への臍帯の挿入部の４〜５ｃｍ以内に固定される。
【０３２７】
放血プロセス中における哺乳類胎盤からの潅流流体の第１の収集物は、一般的に、臍帯血および／または胎盤の血液の残留した赤血球で着色されている。潅流流体は、潅流が進むにつれてより無色になり、残留した臍帯血細胞は胎盤から洗い落とされる。一般的に３０から１００ｍＬ（ミリリットル）の潅流流体が、初期に胎盤を放血させるのに十分であるが、観察された結果に応じてそれより多いまたは少ない潅流流体を使用してもよい。
【０３２８】
ＰＤＳＣを収集するのに使用される潅流液体の体積は、収集しようとする幹細胞の数、胎盤のサイズ、単一の胎盤から作製しようとする収集物の数などに応じて様々であり得る。様々な実施形態において、潅流液体の体積は、５０ｍＬから５０００ｍＬ、５０ｍＬから４０００ｍＬ、５０ｍＬから３０００ｍＬ、１００ｍＬから２０００ｍＬ、２５０ｍＬから２０００ｍＬ、５００ｍＬから２０００ｍＬ、または７５０ｍＬから２０００ｍＬであり得る。典型的には、胎盤は、放血後、７００〜８００ｍＬの潅流液体で潅流される。
【０３２９】
胎盤は、数時間または数日にわたり複数回潅流することができる。胎盤を複数回潅流しようとする場合、無菌条件下において容器または他の好適な入れ物中で維持または培養して、抗凝血剤（例えば、ヘパリン、ワルファリンナトリウム、クマリン、ビスヒドロキシクマリン）含有または非含有の、および／または抗微生物剤（例えば、β−メルカプトエタノール（０．１ｍＭ）；抗生物質、例えばストレプトマイシン（例えば、４０〜１００μｇ／ｍＬで）、ペニシリン（例えば、４０Ｕ／ｍＬで）、アンホテリシンＢ（例えば、０．５μｇ／ｍＬで）など）含有または非含有の、幹細胞収集組成物、または標準的な潅流溶液（例えば、リン酸緩衝塩類溶液（「ＰＢＳ」）などの通常の塩類溶液）で潅流してもよい。一実施形態において、潅流および潅流液の収集前の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間、または２もしくは３日間またはそれより多くの日数にわたり胎盤が維持または培養されるように、単離された胎盤は、所定期間にわたり潅流液を収集せずに維持または培養される。潅流された胎盤は、１または複数の追加の回、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間またはそれより長い時間維持して、２回目に、例えば７００〜８００ｍＬの潅流流体で潅流してもよい。胎盤は、１、２、３、４、５回またはそれより多く、例えば１、２、３、４、５または６時間毎に１回潅流することができる。一実施形態において、胎盤の潅流および潅流溶液、例えば幹細胞収集組成物の収集は、回収した有核細胞の数が細胞１００個／ｍｌ未満に落ちるまで繰り返される。異なるタイムポイントでの潅流液はさらに、時間依存的な細胞、例えば幹細胞の集団を回収するために個々に加工することができる。異なるタイムポイントからの潅流液はまた、プールすることもできる。具体的な実施形態において、幹細胞は、排除後の約８時間から約１８時間の間の１つの時点または複数の時点で収集される。
【０３３０】
いかなる理論にも縛られることは望まないが、胎盤の放血および十分な時間の潅流後、ＰＤＳＣは、胎盤の放血されたおよび潅流された微小循環に移動し、そこで、本明細書で提供される方法に従って、ＰＤＳＣは例えば潅流によって収集容器に洗い流すことによって収集されると考えられる。単離された胎盤を潅流することは、残留した臍帯血を除去するのに役立つだけでなく、酸素を含む適切な栄養素と共に胎盤を提供するのにも役立つ。胎盤は、例えば抗凝血剤を添加せずに残留した臍帯血細胞を除去するのに使用された類似の溶液で培養したり潅流したりしてもよい。
【０３３１】
本明細書で提供される方法による潅流は、前記溶液で潅流されておらず、幹細胞を得るための別段の処理（例えば、組織の破壊、例えば酵素消化による）がなされていない哺乳類胎盤から入手可能な数より有意に多くのＰＤＳＣの収集をもたらすことができる。この文脈において、「より有意に高い」は、少なくとも１０％より高いことを意味する。本明細書で提供される方法による潅流は、例えば胎盤またはその部分を培養した培養培地から入手可能なＰＤＳＣの数より有意に多くのＰＤＳＣを得ることができる。
【０３３２】
幹細胞は、１つまたは複数のプロテアーゼまたは他の組織を破壊する酵素を含む溶液での潅流によって胎盤から単離することができる。具体的な実施形態において、胎盤またはその部分（例えば、羊膜、羊膜および柔毛膜、胎盤小葉もしくは絨毛叢、臍帯、または前述のもののいずれかの組合せ）を２５〜３７℃にして、２００ｍＬの培養培地中の１つまたは複数の組織を破壊する酵素と共に３０分インキュベートする。潅流液からの細胞を収集し、４℃にして、５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭジチオスレイトールおよび２ｍＭベータ−メルカプトエタノールを含む冷たい阻害剤混合物で洗浄する。数分後に冷たい（例えば、４℃の）幹細胞収集組成物で幹細胞を洗浄する。
【０３３３】
４．４．５  ＰＤＳＣの単離、ソーティング、および特徴付け
哺乳類胎盤からの幹細胞は、潅流により得られたかまたは酵素消化により得られたかにかかわらず、最初に、Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）勾配遠心分離によって他の細胞から精製することができる（すなわち、それから単離することができる）。このような遠心分離は、遠心分離速度などに関してどのような標準的なプロトコールに従っていてもよい。一実施形態において、例えば、胎盤から収集された細胞を、５０００×ｇで１５分、室温での遠心分離によって潅流液から回収し、それにより例えば混入している死細胞片および血小板から細胞を分離する。別の実施形態において、胎盤潅流液を約２００ｍｌに濃縮し、穏やかにＦｉｃｏｌｌ上に層化して、約１１００×ｇで２０分、２２℃で遠心分離し、さらなる加工のために低密度の細胞の境界層を収集する。
【０３３４】
細胞ペレットは、新鮮な幹細胞収集組成物、または幹細胞の維持に好適な培地、例えば２Ｕ／ｍＬヘパリンおよび２ｍＭのＥＤＴＡ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、ＮＹ）を含有するＩＭＤＭ無血清培地に再懸濁することができる。総単核細胞画分は、例えば、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）（Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）を製造元の推奨された手順に従って使用して単離することができる。
【０３３５】
本明細書で使用される場合、ＰＤＳＣを「単離すること」は、無傷の哺乳類胎盤中で幹細胞に通常付随する細胞の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％を除去することを意味する。臓器からの幹細胞が、無傷の臓器中で幹細胞が通常付随する細胞の５０％未満を含む細胞の集団中に存在する場合、それは「単離されている」。
【０３３６】
潅流または消化により得られた胎盤細胞は、例えば、さらに、または最初に、例えば０．２％ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含む０．０５％トリプシン溶液を使用する示差的なトリプシン処理によって単離することができる。ＰＤＳＣは、典型的には約５分以内にプラスチック表面から取り外され、それに対して他の接着性の集団は、典型的には、２０〜３０分より長いインキュベーションを必要とすることから、示差的なトリプシン処理が可能である。取り外されたＰＤＳＣは、例えばトリプシン中和溶液（Ｔｒｙｐｓｉｎ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ；ＴＮＳ、Ｃａｍｂｒｅｘ）を使用するトリプシン処理およびトリプシン中和後、収穫することができる。接着細胞単離の一実施形態において、例えば細胞約５〜１０×１０６個のアリコートを、数々のＴ−７５フラスコ、例えばフィブロネクチンでコーティングしたＴ７５フラスコなどのそれぞれ中に入れる。このような実施形態において、細胞を市販の間充織幹細胞増殖培地（ＭＳＣＧＭ）（Ｃａｍｂｒｅｘ）で培養して、組織培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に入れることができる。１０から１５日後、ＰＢＳで洗浄することによって非接着細胞をフラスコから除去する。次いでＰＢＳをＭＳＣＧＭで交換する。様々な接着細胞タイプの存在について、特定には線維芽細胞様細胞のクラスターの同定および拡張について、フラスコを毎日検査することができる。
【０３３７】
哺乳類胎盤から収集された細胞の数およびタイプは、例えば、例えばフローサイトメトリー、セルソーティング、免疫細胞化学（例えば、組織特異的なまたは細胞−マーカー特異的な抗体での染色）、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、磁気活性化セルソーティング（ＭＡＣＳ）などの標準的な細胞検出技術を使用して形態および細胞表面マーカーの変化を測定することによって、光学または共焦点顕微鏡法を使用する細胞の形態の検査によって、および／または例えばＰＣＲおよび遺伝子発現プロファイリングなどの当業界において周知の技術を使用して遺伝子発現の変化を測定することによってモニターすることができる。具体的な実施形態において、技術は、フローサイトメトリーである。他の具体的な実施形態において、技術は、ＦＡＣＳである。これらの技術はまた、１つまたは複数の特定のマーカーに関して陽性である細胞を同定するのにも使用することができる。例えば、ＣＤ３４に対する抗体を使用して、上記技術を使用して、細胞が検出可能な量のＣＤ３４を含むのかどうかを決定することができ、含む場合、細胞はＣＤ３４＋である。同様に、細胞が、ＲＴ−ＰＣＲによって検出するのに十分なＯＣＴ−４  ＲＮＡを産生するか、または成体細胞より有意に多くのＯＣＴ−４  ＲＮＡを産生する場合、その細胞は、細胞表面マーカー（例えば、ＣＤ３４などのＣＤマーカー）に対するＯＣＴ−４＋抗体であり、幹細胞特異的遺伝子、例えばＯＣＴ−４などの配列は当業界において周知である。
【０３３８】
胎盤細胞、特にＦｉｃｏｌｌ（登録商標）分離、示差的な接着、またはそれら両方の組合せによって単離された細胞は、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）を使用してソートされてもよい。蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）は、細胞などの粒子を、粒子の蛍光特性に基づいて分離するための周知の方法である（非特許文献７）。個々の粒子の蛍光性部分のレーザー励起は、混合物からの陽性および陰性粒子の電磁気分離を可能にする小さい電荷を生じる。一実施形態において、細胞表面マーカー特異的な抗体またはリガンドは、別個の蛍光標識で標識される。細胞をセルソーターを介して処理することにより、使用される抗体に結合するそれらの能力に基づいて細胞の分離が可能になる。ＦＡＣＳでソートされた粒子は、分離およびクローニングを容易にするために、９６−ウェルまたは３８４−ウェルプレートの個々のウェルに直接堆積させることができる。
【０３３９】
１つのソーティングスキームにおいて、胎盤からの幹細胞は、マーカーＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ７３、ＣＤ１０５、ＯＣＴ−４および／またはＨＬＡ−Ｇの発現に基づきソートされる。これは、培養中のそれらの接着特性に基づき幹細胞を選択するための手順と共に達成することができる。例えば、接着選択ステムは、マーカー発現に基づくソーティングの前または後に達成することができる。一実施形態において、例えば、細胞はまず、それらのＣＤ３４の発現に基づきソートされ、ＣＤ３４−細胞が保持されて、ＣＤ２００＋ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞が全ての他のＣＤ３４−細胞から分離される。別の実施形態において、胎盤からの細胞は、それらのマーカーＣＤ２００および／またはＨＬＡ−Ｇの発現に基づいており、例えばこれらのマーカーのいずれかを提示する細胞が、さらなる使用のために単離される。例えばＣＤ２００および／またはＨＬＡ−Ｇを発現する細胞は、具体的な実施形態において、それらのＣＤ７３および／もしくはＣＤ１０５の発現、または抗体ＳＨ２、ＳＨ３もしくはＳＨ４によって認識されるエピトープ、またはＣＤ３４、ＣＤ３８もしくはＣＤ４５の発現の欠如に基づいてさらにソートすることができる。例えば、一実施形態において、胎盤細胞は、ＣＤ２００、ＨＬＡ−Ｇ、ＣＤ７３、ＣＤ１０５、ＣＤ３４、ＣＤ３８およびＣＤ４５の発現またはそれらの欠如によってソートされ、ＣＤ２００＋、ＨＬＡ−Ｇ＋、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−である胎盤細胞が、さらなる使用のために他の胎盤細胞から単離される。
【０３４０】
ＰＤＳＣの抗体媒介性検出およびソーティングに関して、特定のマーカーに特異的なあらゆる抗体が、細胞の検出およびソーティング（例えば、蛍光活性化細胞分類法）に好適なあらゆるフルオロフォアまたは他の標識と組み合わせて使用することができる。特異的なマーカーに対する抗体／フルオロフォアの組合せとしては、これらに限定されないが、ＨＬＡ−Ｇに対するフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）コンジュゲートモノクローナル抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃ、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣより入手可能）、ＣＤ１０（ＢＤ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡより入手可能）、ＣＤ４４（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡより入手可能）、およびＣＤ１０５（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮより入手可能）；ＣＤ４４、ＣＤ２００、ＣＤ１１７、およびＣＤ１３に対するフィコエリトリン（ＰＥ）コンジュゲートモノクローナル抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）；ＣＤ３３およびＣＤ１０に対するフィコエリトリン−Ｃｙ７（ＰＥ  Ｃｙ７）コンジュゲートモノクローナル抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）；ＣＤ３８に対するアロフィコシアニン（ＡＰＣ）コンジュゲートストレプトアビジンおよびモノクローナル抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）；ならびにビオチン化ＣＤ９０（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）が挙げられる。使用できる他の抗体としては、これらに限定されないが、ＣＤ１３３−ＡＰＣ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）、ＫＤＲ−ビオチン（ＣＤ３０９、Ａｂｃａｍ）、サイトケラチンＫ−Ｆｉｔｃ（ＳｉｇｍａまたはＤａｋｏ）、ＨＬＡ  ＡＢＣ−Ｆｉｔｃ（ＢＤ）、ＨＬＡ  ＤＲＤＱＤＰ−ＰＥ（ＢＤ）、ベータ−２−ミクログロブリン−ＰＥ（ＢＤ）、ＣＤ８０−ＰＥ（ＢＤ）およびＣＤ８６−ＡＰＣ（ＢＤ）が挙げられる。
【０３４１】
使用できる他の抗体／標識の組合せとしては、これらに限定されないが、ＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ペリジニン（ｐｅｒｉｄｉｎ）クロロフィルタンパク質）；ＣＤ４４−ＰＥ；ＣＤ１９−ＰＥ；ＣＤ１０−Ｆ（フルオレセイン）；ＨＬＡ−Ｇ−Ｆおよび７−アミノ−アクチノマイシン−Ｄ（７−ＡＡＤ）；ＨＬＡ−ＡＢＣ−Ｆ；および同種のものが挙げられる。
【０３４２】
ＰＤＳＣは、ＣＤ１１７またはＣＤ１３３に関して、例えばＣＤ１１７またはＣＤ１３３に対するフィコエリトリン−Ｃｙ５（ＰＥ  Ｃｙ５）コンジュゲートストレプトアビジンおよびビオチンコンジュゲートモノクローナル抗体を使用してアッセイすることができるが、このシステムを使用すると、細胞は、比較的高いバックグラウンドのために、ＣＤ１１７またはＣＤ１３３それぞれに関して陽性のように見える可能性がある。
【０３４３】
ＰＤＳＣは、単一のマーカーに対する抗体で標識して、検出および／ソートすることができる。またＰＤＳＣは、異なるマーカーに対する複数の抗体で同時に標識することもできる。
【０３４４】
別の実施形態において、磁気ビーズを使用して、細胞を分離することができる。細胞は、磁気ビーズ（直径０．５〜１００μｍ）と結合するそれらの能力に基づいて粒子を分離するための方法である磁気活性化セルソーティング（ＭＡＣＳ）技術を使用してソートすることができる。磁気マイクロスフェアに、特定の細胞表面分子またはハプテンを特異的に認識する抗体の共有結合による付加などの様々な有用な改変を行ってもよい。次いでビーズを細胞と混合して、結合を可能にする。次いで細胞を磁場に通過させて、特異的な細胞表面マーカーを有する細胞を分離する。一実施形態において、次いでこれらの細胞を単離して、追加の細胞表面マーカーに対する抗体にカップリングされた磁気ビーズと再混合することができる。細胞を磁場に再度通過させて、両方の抗体に結合した細胞を単離する。次いでこのような細胞を希釈して、別々のプレート、例えばクローン単離のためのマイクロタイタープレートなどに移すことができる。
【０３４５】
ＰＤＳＣはまた、細胞形態学および増殖特徴に基づいて特徴付けおよび／またはソートすることもできる。例えば、ＰＤＳＣは、培養中、例えば線維芽細胞様の外観を有するとして特徴付けることができ、および／または線維芽細胞様の外観に基づき選択することができる。ＰＤＳＣはまた、胚様体を有するとして特徴付けることもでき、および／または胚様体を形成するそれらの能力に基づき選択することもできる。一実施形態において、例えば、培養中、形状が線維芽細胞様であり、ＣＤ７３およびＣＤ１０５を発現し、１つまたは複数の胚様体を産生する胎盤細胞が、他の胎盤細胞から単離される。別の実施形態において、培養中１つまたは複数の胚様体を産生するＯＣＴ−４＋胎盤細胞が、他の胎盤細胞から単離される。
【０３４６】
別の実施形態において、ＰＤＳＣは、コロニー形成単位アッセイによって同定および特徴付けすることができる。コロニー形成単位アッセイは一般的に当業界で公知であり、例えばＭＥＳＥＮ  ＣＵＬＴ（商標）培地（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ）などである。
【０３４７】
ＰＤＳＣは、生存能、増殖可能性、および寿命に関して、例えばトリパンブルー排除アッセイ、フルオレセイン二酢酸取り込みアッセイ、ヨウ化プロピジウム取り込みアッセイ（生存能を評価するため）；およびチミジン取り込みアッセイ、ＭＴＴ細胞増殖アッセイ（増殖を評価するため）などの当業界において公知の標準的な技術を使用して評価することができる。寿命は、当業界において周知の方法によって、例えば長期の培養で集団倍加の最大回数を決定することによって決定することができる。
【０３４８】
ＰＤＳＣはまた、当業界において公知の他の技術、例えば、所望の細胞の選択的な増殖（陽性選択）、不要な細胞の選択的な破壊（陰性選択）；例えばダイズ凝集素を用いた場合のような混成の集団中の示差的な細胞の凝集力に基づく分離；凍結融解手順；濾過；従来の遠心分離およびゾーン遠心分離；遠心水簸（対向流遠心分離（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｓｔｒｅａｍｉｎｇ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ））；単位重力分離；向流分配；電気泳動；および同種のものを使用して、他の胎盤細胞から分離することもできる。
【０３４９】
４．６  ＰＤＳＣの培養
４．６．１  培養培地
単離されたＰＤＳＣ、またはＰＤＳＣ集団、またはＰＤＳＣが生じる細胞もしくは胎盤組織は、細胞培養を開始したりまたは植え付けたりするのに使用することができる。細胞は、一般的に、コーティングされていない滅菌組織培養容器に移されるか、または例えばラミニン、コラーゲン（例えば、天然または変性）、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、および細胞外膜タンパク質（例えば、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（商標）（ＢＤ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ））などの細胞外マトリックスまたはリガンドでコーティングされている滅菌組織培養容器に移されるかのいずれかである。
【０３５０】
ＰＤＳＣは、当業界において幹細胞培養に許容できると認められているあらゆる培地中およびあらゆる条件下で培養することができる。培養培地は、血清を含んでいてもよい。ＰＤＳＣは、例えば、ＩＴＳ（インスリン−トランスフェリン−セレン）を含有するＤＭＥＭ−ＬＧ（ダルベッコ改変必須培地、低グルコース）／ＭＣＤＢ２０１（トリ（ｃｈｉｃｋ）線維芽細胞基礎培地）、ＬＡ＋ＢＳＡ（リノール酸−ウシ血清アルブミン）、デキストロース、Ｌ−アスコルビン酸、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＩＧＦ−１、およびペニシリン／ストレプトマイシン；１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ−ＨＧ（高グルコース）；１５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ−ＨＧ；１０％ＦＢＳ、１０％ウマ血清、およびヒドロコルチゾンを含むＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）；１０％ＦＢＳ、ＥＧＦ、およびヘパリンを含むＭ１９９；１０％ＦＢＳ、ＧＬＵＴＡＭＡＸ（商標）およびゲンタマイシンを含むアルファ−ＭＥＭ（最小必須培地）；１０％ＦＢＳ、ＧＬＵＴＡＭＡＸ（商標）およびゲンタマイシンを含むＤＭＥＭなどで培養することができる。例示的な培地は、２％ＦＢＳ、ＩＴＳ、ＬＡ＋ＢＳＡ、デキストロース、Ｌ−アスコルビン酸、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、およびペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−ＬＧ／ＭＣＤＢ−２０１である。
【０３５１】
ＰＤＳＣを培養するのに使用できる他の培地としては、ＤＭＥＭ（高または低グルコース）、イーグル基礎培地、ハムＦ１０培地（Ｆ１０）、ハムＦ−１２培地（Ｆ１２）、イスコフ改変ダルベッコ培地、間充織幹細胞増殖培地（ＭＳＣＧＭ）、リーボビッツＬ−１５培地、ＭＣＤＢ、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、ＲＰＭＩ１６４０、アドバンストＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）、ＤＭＥＭ／ＭＣＤＢ２０１（Ｓｉｇｍａ）、およびＣＥＬＬ−ＧＲＯ  ＦＲＥＥが挙げられる。
【０３５２】
培養培地には、例えば、血清（例えば、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、例えば約２〜１５％（ｖ／ｖ）など；ウマ科動物（ウマ）血清（ＥＳ）；ヒト血清（ＨＳ））；ベータ−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）、例えば約０．００１％（ｖ／ｖ）など；１つまたは複数の増殖因子、例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびエリスロポイエチン（ＥＰＯ）；Ｌ−バリンなどのアミノ酸；ならびに微生物汚染を制御するための１つまたは複数の抗生物質および／または抗真菌剤、例えば、ペニシリンＧ、硫酸ストレプトマイシン、アンホテリシンＢ、ゲンタマイシン、およびナイスタチンなどを含む１つまたは複数の要素を、単独で、または組み合わせてのいずれかで補充することができる。
【０３５３】
ＰＤＳＣは、標準的な組織培養条件で、例えば、組織培養皿またはマルチウェルプレート中で培養することができる。ＰＤＳＣはまた、懸滴方法を使用して培養することもできる。この方法において、ＰＤＳＣを約５ｍＬの培地中に細胞約１×１０４個／ｍＬで懸濁して、組織培養容器、例えば１００ｍＬペトリ皿の蓋の内部に、１滴または複数滴の培地を置く。液滴は、例えば単一の液滴でもよいし、または例えばマルチチャネルピペッターからの複数の液滴でもよい。蓋を慎重に逆転させて、培養皿雰囲気血の含水量を維持するのに十分な体積の液体、例えば滅菌ＰＢＳを含有する培養皿底部の上に置き、幹細胞を培養する。
【０３５４】
一実施形態において、ＰＤＳＣは、ＰＤＳＣにおける未分化の表現型を維持するのに作用する化合物の存在下で培養される。具体的な実施形態において、化合物は、置換３，４−ジヒドロピリミド（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｍｏｌ）［４，５−ｄ］ピリミジンである。化合物は、例えば約１μＭから約１０μＭの間の濃度で、ＰＤＳＣまたはＰＤＳＣの集団と接触させることができる。
【０３５５】
４．６．２  ＰＤＳＣの拡張および増殖
ＰＤＳＣまたは幹細胞の集団が単離されたら（例えば、幹細胞または幹細胞の集団が、ｉｎ  ｖｉｖｏで幹細胞または幹細胞の集団に通常付随する胎盤細胞の少なくとも５０％から分離されたら）、幹細胞または幹細胞の集団をｉｎ  ｖｉｔｒｏで増殖および拡張することができる。例えば、ＰＤＳＣの集団は、組織培養容器、例えば培養皿、フラスコ、マルチウェルプレート、または同種のものの中で、幹細胞が７０〜９０％密集度に増殖するのに十分な時間にわたり、すなわち幹細胞およびそれらの後代が組織培養容器の培養表面積の７０〜９０％を占有するまで培養することができる。
【０３５６】
ＰＤＳＣは、培養容器中に細胞増殖を可能にする密度で植え付けることができる。例えば、細胞は、低密度（例えば、細胞約１，０００から約５，０００個／ｃｍ２）から高密度（例えば、１ｃｍ２当たり細胞約５０，０００個またはそれより多く）に植え付けてもよい。一実施形態において、細胞は、空気中のＣＯ２体積に対して約０から約５パーセントで培養される。一部の実施形態において、細胞は、空気中約２から約２５パーセントのＯ２、例えば空気中約５から約２０パーセントのＯ２などで培養される。細胞は、約２５℃から約４０℃で、例えば３７℃などで培養することができる。細胞は、インキュベーター中で培養することができる。培養培地は、静止であってもよいし、または例えばバイオリアクターを使用して撹拌されてもよい。ＰＤＳＣは、低酸化的ストレス下で（例えば、グルタチオン、アスコルビン酸、カタラーゼ、トコフェロール、Ｎ−アセチルシステイン、または同種のものを添加して）増殖させることができる。
【０３５７】
７０％〜９０％の密集度が達成されたら、細胞を継代してもよい。例えば、細胞は、当業界において周知の技術を使用して酵素処理、例えばトリプシン処理して、それらを組織培養表面から分離することができる。ピペッティングによって細胞を除去して細胞を数えた後、約２０，０００〜１００，０００個の幹細胞、例えば約５０，０００個の幹細胞が、新鮮な培養培地を含有する新しい培養容器に継代される。典型的には、新しい培地は、幹細胞を除去した培地と同じタイプの培地である。少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、もしくは２０回、またはそれより多く継代されているＰＤＳＣの集団も、本明細書で提供される方法で使用することができる。
【０３５８】
具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＰＤＳＣは、培養中少なくとも１回継代されている。別の具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＰＤＳＣは、胎盤中に存在するときのＰＤＳＣの表現型と比較して異なる表現型を有する（例えば、１つまたは複数の異なる細胞表面マーカーを有する）。さらに別の具体的な実施形態において、本明細書で提供されるＰＤＳＣは、継代前のＰＤＳＣの表現型と比較して、継代の後に異なる表現型を有する（例えば、１つまたは複数の異なる細胞表面マーカーを有する）。
【０３５９】
４．７  胎盤幹細胞バンクの産生
ロットのセット、例えば個々に投与可能な用量のＰＤＳＣのセットを産生するために、分娩後胎盤からの幹細胞は、様々な異なる方法で培養することができる。このようなロットは、例えば、幹細胞胎盤潅流液から、または酵素消化された胎盤組織から得ることができる。複数の胎盤から得られたＰＤＳＣのロットのセットは、例えば長期貯蔵のためにＰＤＳＣバンクに入れることができる。一般的に、接着性幹細胞は、種培養物を形成するために胎盤材料の初期培養物から得られ、この種培養物を制御された条件下で拡張して、およそ同数の倍加により細胞の集団を形成する。ロットは、単一の胎盤の組織由来であってもよいが、複数の胎盤の組織由来であってもよい。
【０３６０】
一実施形態において、幹細胞のロットは、以下のようにして得られる。まず胎盤組織を、例えば細かく切り刻むことによって破壊し、本明細書の他所で提供されるような好適な酵素、例えばコラゲナーゼで消化する。胎盤組織は、例えば、単一の胎盤からの羊膜全体、柔毛全体膜、またはその両方を含んでいてもよいが、羊膜または柔毛膜のいずれかの一部のみを含んでいてもよい。消化された組織を、例えば約１〜３週間、例えば約２週間培養する。非接着細胞の除去後、形成された高密度のコロニーを、例えばトリプシン処理によって収集する。これらの細胞を収集し、便利な体積の培養培地に再懸濁して、継代０細胞と定義する。
【０３６１】
次いで継代０細胞を使用して、拡張培養の植え付けを行う。拡張培養は、別個の細胞培養器具、例えばＮＵＮＣ（商標）によるＣｅｌｌ  Ｆａｃｔｏｒｙのあらゆるアレンジメントであり得る。継代０培養物中の細胞は、例えば、１×１０３、２×１０３、３×１０３、４×１０３、５×１０３、６×１０３、７×１０３、８×１０３、９×１０３、１×１０４、１×１０４、２×１０４、３×１０４、４×１０４、５×１０４、６×１０４、７×１０４、８×１０４、９×１０４、または１０×１０４個の幹細胞での拡張培養の植え付けができるようなあらゆる程度にさらに分割することができる。一部の実施形態において、各拡張培養の植え付けを行うために、約２×１０４個から約３×１０４個の継代０細胞が使用される。拡張培養物の数は、継代０細胞の数に依存する場合があり、幹細胞が得られる特定の胎盤に応じてそれより多い数でもよいし、または少ない数でもよい。
【０３６２】
拡張培養物は、培養中の細胞の密度がある特定の値、例えば細胞約１×１０５個／ｃｍ２に到達するまで増殖させる。細胞は、この時点で収集して低温保存してもよいし、または上述したような新しい拡張培養に継代してもよい。細胞は、使用前に、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０回継代することができる。集団倍加の累積回数の記録は、拡張培養中に維持され得る。継代０培養物からの細胞は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８もしくは４０回の倍加、または６０回までの倍加で拡張することができる。しかしながら、ある特定の実施形態において、細胞の集団を個々の用量に分割する前、集団倍加の回数は、約１５から約３０回、例えば約２０回などの倍加である。細胞は、拡張プロセスにわたり連続的に培養してもよいし、または拡張中の１つまたは複数の時点で凍結してもよい。
【０３６３】
個々の用量に使用される細胞は、後の使用のために、凍結することができ、例えば低温保存することができる。個々の用量は、例えば、細胞約１００万から約１億個／ｍｌを含んでいてもよく、合計で約１０６から約１０９個の間の細胞を含んでいてもよい。
【０３６４】
本方法の具体的な実施形態において、継代０細胞を、第１の倍加数で、例えばおよそ４回の倍加で培養し、次いで第１の細胞バンクで凍結する。第１の細胞バンクからの細胞を凍結して、第２の細胞バンクの植え付けを行うのに使用し、その細胞を、第２の倍加数、例えばさらなる約８回の倍加で拡張する。この段階の細胞を収集し、凍結して、新しい拡張培養の植え付けを行うのに使用し、この拡張培養を第３の倍加数、例えば追加の約８回の倍加で進行させ、累積的な細胞倍加数を約２０にする。継代の中間地点での細胞を、それに続く拡張培養で使用するために、細胞約１００，０００から約１０００万個／ｍＬ、または細胞約１００万個／ｍＬの単位で凍結することができる。約２０回の倍加での細胞を、幹細胞を含有する組成物の投与またはその作製における使用のために、細胞約１００万から約１億個／ｍＬの間の個々の用量で凍結することができる。
【０３６５】
それゆえに、一実施形態において、胎盤幹細胞バンクを作製する方法であって、ヒト産後胎盤からの初代培養ＰＤＳＣを第１の複数回の集団倍加で拡張すること；前記ＰＤＳＣを低温保存して、マスター細胞バンクを形成すること；マスター細胞バンクからの複数のＰＤＳＣを第２の複数回の集団倍加で拡張すること；前記ＰＤＳＣを低温保存して、実用細胞バンクを形成すること；実用細胞バンクからの複数のＰＤＳＣを第３の複数回の集団倍加で拡張すること；および前記ＰＤＳＣを個々の用量で低温保存することを含み、前記個々の用量は集合的に胎盤幹細胞バンクを構成する、方法が提供される。具体的な実施形態において、集団倍加総回数は、約２０である。別の具体的な実施形態において、前記第１の複数回の集団倍加は、約４回の集団倍加であり、前記第２の複数回の集団倍加は、約８回の集団倍加であり、前記第３の複数回の集団倍加は、約８回の集団倍加である。別の具体的な実施形態において、前記初代培養ＰＤＳＣは、胎盤潅流液からのＰＤＳＣを含む。別の具体的な実施形態において、前記初代培養ＰＤＳＣは、消化された胎盤組織からのＰＤＳＣを含む。別の具体的な実施形態において、前記初代培養ＰＤＳＣは、胎盤潅流液からの、および消化された胎盤組織からのＰＤＳＣを含む。別の具体的な実施形態において、前記胎盤幹細胞の初代培養中の前記ＰＤＳＣの全ては、同じ胎盤に由来する。別の具体的な実施形態において、本方法は、前記実用細胞バンクからの前記複数の前記ＰＤＳＣからＣＤ２００＋またはＨＬＡ−Ｇ＋ＰＤＳＣを選択して、個々の用量を形成するステップをさらに含む。別の具体的な実施形態において、前記個々の用量は、約１０４から約１０５個のＰＤＳＣを含む。別の具体的な実施形態において、前記個々の用量は、約１０５から約１０６個のＰＤＳＣを含む。別の具体的な実施形態において、前記個々の用量は、約１０６から約１０７個のＰＤＳＣを含む。別の具体的な実施形態において、前記個々の用量は、約１０７から約１０８個のＰＤＳＣを含む。
【０３６６】
一実施形態において、胎盤が得られるドナー（例えば、母親）は、少なくとも１つの病原体に関して試験される。試験された病原体に関して陽性と判断されたら、その胎盤からのロット全体を捨てる。このような試験は、例えば継代０細胞の確立の前もしくは後、または拡張培養中など胎盤幹細胞ロットの産生中のあらゆる時点で実行することができる。存在が試験される病原体としては、これらに限定されないが、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＩおよびＩＩ型）、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、および同種のものを挙げることができる。
【０３６７】
４．８  ＰＤＳＣの保存
ＰＤＳＣは、保存することができ、すなわち、長期間の貯蔵を可能にする条件、または例えばアポトーシスまたは壊死による細胞死を阻害する条件下に置くことができる。
【０３６８】
ＰＤＳＣは、例えば、２００５年１２月２５日付けで出願された「ＰＤＳＣの収集および臓器の保存のための改善された培地（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ＰＤＳＣ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｓ）」という表題の関連する特許文献３に記載されるように、アポトーシス阻害剤、壊死阻害剤および／または酸素運搬ペルフルオロカーボンを含む組成物を使用して保存することができる。一実施形態において、幹細胞の集団を保存する方法であって、前記幹細胞の集団を、アポトーシス阻害剤および酸素運搬ペルフルオロカーボンを含む幹細胞収集組成物と接触させることを含み、前記アポトーシス阻害剤は、アポトーシス阻害剤と接触させていない幹細胞の集団と比較して、幹細胞の集団においてアポトーシスを低減または予防するのに十分な量および時間で存在する、方法が提供される。具体的な実施形態において、前記アポトーシス阻害剤は、カスパーゼ阻害剤である。別の具体的な実施形態において、前記アポトーシス阻害剤は、ＪＮＫ阻害剤である。より具体的な実施形態において、前記ＪＮＫ阻害剤は、前記幹細胞の分化または増殖をモジュレートしない。別の実施形態において、前記幹細胞収集組成物は、前記アポトーシス阻害剤および前記酸素運搬ペルフルオロカーボンを、別個の相中に含む。別の実施形態において、前記幹細胞収集組成物は、前記アポトーシス阻害剤および前記酸素運搬ペルフルオロカーボンを、エマルジョン中に含む。別の実施形態において、幹細胞収集組成物は加えて、乳化剤、例えばレシチンを含む。別の実施形態において、前記アポトーシス阻害剤および前記ペルフルオロカーボンは、幹細胞を接触させるときに、約０℃から約２５℃の間である。別のより具体的な実施形態において、前記アポトーシス阻害剤および前記ペルフルオロカーボンは、幹細胞を接触させるときに、約２℃から１０℃の間、または約２℃から約５℃の間である。別のより具体的な実施形態において、前記接触は、前記幹細胞の集団の輸送中に実行される。別のより具体的な実施形態において、前記接触は、前記幹細胞の集団の凍結および融解中に実行される。
【０３６９】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの集団を保存する方法であって、前記幹細胞の集団を、アポトーシス阻害剤および臓器保存化合物（ｏｒｇａｎ−ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と接触させることを含み、前記アポトーシス阻害剤は、アポトーシス阻害剤と接触させていない幹細胞の集団と比較して、幹細胞の集団においてアポトーシスを低減または予防するのに十分な量および時間で存在する、方法が提供される。具体的な実施形態において、臓器保存化合物は、ＵＷ溶液（特許文献９に記載される；ＶｉａＳｐａｎ（登録商標）としても公知；非特許文献８も参照されたい）またはスターン（Ｓｔｅｒｎ）ら、特許文献１０に記載される溶液である。別の実施形態において、前記臓器保存化合物は、ヒドロキシエチルデンプン、ラクトビオン酸、ラフィノース、またはそれらの組合せである。別の実施形態において、幹細胞収集組成物は加えて、２つの相中、またはエマルジョンとしてのいずれかで酸素運搬ペルフルオロカーボンを含む。
【０３７０】
本方法の別の実施形態において、ＰＤＳＣは、潅流中に、アポトーシス阻害剤および酸素運搬ペルフルオロカーボン、臓器保存化合物、またはそれらの組合せを含む幹細胞収集組成物と接触させる。別の実施形態において、前記幹細胞は、組織破壊プロセス、例えば酵素消化中に接触させる。別の実施形態において、ＰＤＳＣは、潅流による収集後、または組織破壊、例えば酵素消化による収集後に前記幹細胞収集化合物と接触させる。
【０３７１】
典型的には、胎盤細胞の収集、濃縮および単離中に、低酸素症および機械的応力による細胞ストレスは、最小化されるかまたは排除される。それゆえに、本方法の別の実施形態において、幹細胞または幹細胞の集団は、収集、濃縮または単離中に、前記保存中に６時間未満、低酸素状態に曝露され、ここで低酸素状態は、正常な血液酸素濃度より低い酸素濃度である。より具体的な実施形態において、前記幹細胞の集団は、前記保存中に２時間未満、前記低酸素状態に曝露される。別のより具体的な実施形態において、前記幹細胞の集団は、１時間未満、または３０分未満、前記低酸素状態に曝露されるか、または収集、濃縮または単離中に低酸素状態に曝露されない。別の具体的な実施形態において、前記幹細胞の集団は、収集、濃縮または単離中に剪断応力に曝露されない。
【０３７２】
本明細書で提供されるＰＤＳＣは、小さい容器、例えばアンプルで、例えば低温保存培地中で低温保存することができる。好適な低温保存培地としては、これらに限定されないが、例えば増殖培地などの培養培地、または細胞凍結培地、例えば市販の細胞凍結培地、例えば、Ｃ２６９５、Ｃ２６３９もしくはＣ６０３９（Ｓｉｇｍａ）が挙げられる。低温保存培地は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を例えば約１０％（ｖ／ｖ）の濃度で含んでいてもよい。低温保存培地は、追加の薬剤、例えばメチルセルロースおよび／またはグリセロールを含んでいてもよい。ＰＤＳＣは、低温保存中に約１℃／分で冷却してもよい。例示的な低温保存温度は、約−８０℃から約−１８０℃、例えば約−１２５℃から約−１４０℃などである。低温保存された細胞は、使用のために融解する前に液体窒素に移すことができる。一部の実施形態において、例えば、アンプルが約−９０℃に達したら、それらは液体窒素貯蔵エリアに移される。低温保存はまた、速度制御された冷凍庫を使用して行うこともできる。低温保存された細胞は、約２５℃から約４０℃の温度で、例えば約３７℃の温度などで融解させることができる。
【０３７３】
４．９  医薬組成物
単離された胎盤細胞の集団または単離された胎盤細胞を含む細胞の集団は、例えば本明細書で提供される方法でｉｎ  ｖｉｖｏで使用するための医薬組成物に製剤化することができる。このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体、例えば塩類溶液、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの投与のための他の容認された生理的に許容できる溶液中に、単離された胎盤細胞の集団、または単離された胎盤細胞を含む細胞の集団を含む。本明細書に記載される単離された胎盤細胞を含む医薬組成物は、本明細書の他所に記載される単離された胎盤細胞集団または単離された胎盤細胞のいずれか、またはそれらのいずれかの組合せを含んでいてもよい。医薬組成物は、胎児の、母体の、または胎児および母体両方の単離された胎盤細胞を含んでいてもよい。本明細書で提供される医薬組成物は、単一の個体または胎盤から、または複数の個体または胎盤から得られた、単離された胎盤細胞をさらに含んでいてもよい。
【０３７４】
本明細書で提供される医薬組成物は、あらゆる数の単離された胎盤細胞を含んでいてもよい。例えば、単離された胎盤細胞の単回単位用量は、様々な実施形態において、約１×１０５、５×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８、５×１０８、１×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、１×１０１１個またはそれより多くの、少なくともそれらの個数の、またはそれら以下の個数の単離された胎盤細胞を含んでいてもよい。
【０３７５】
本明細書で提供される医薬組成物は、５０％またはそれより多くの生存可能な細胞を含む細胞の集団を含む（すなわち、集団中の細胞の少なくとも５０％が、機能的であるかまたは生きている）。ある特定の実施形態において、集団中の細胞の少なくとも６０％が、生存可能である。具体的な実施形態において、医薬組成物中の集団中の細胞の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％が、生存可能である。
【０３７６】
本明細書で提供される医薬組成物は、例えば生着を促進する１つまたは複数の化合物（例えば、抗Ｔ細胞受容体抗体、免疫抑制剤、または同種のもの）；安定剤、例えばアルブミン、デキストラン４０、ゼラチン、ヒドロキシエチルデンプン、プラズマライト（ｐｌａｓｍａｌｙｔｅ）、および同種のものを含んでいてもよい。
【０３７７】
注射用溶液として製剤化される場合、一実施形態において、医薬組成物は、約１％から１．５％のＨＳＡおよび約２．５％デキストランを含む。一実施形態において、医薬組成物は、５％ＨＳＡおよび１０％デキストランを含み、任意選択で免疫抑制剤、例えばサイクロスポリンＡを例えば１０ｍｇ／ｋｇで含む溶液中、１ミリリットル当たり約５×１０６個の細胞から１ミリリットル当たり約２×１０７個の細胞を含む。
【０３７８】
他の実施形態において、医薬組成物、例えば溶液は、複数の細胞、例えば単離された胎盤細胞、例えばＰＤＳＣを含み、前記医薬組成物は、１ミリリットル当たり約１．０±０．３×１０６個から１ミリリットル当たり約５．０±１．５×１０６個の間の細胞を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、１ミリリットル当たり約１．５×１０６個から１ミリリットル当たり約３．７５×１０６個の間の細胞を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、１ｍＬ当たり約１×１０６個から１ｍＬ当たり約５０×１０６個の間の細胞、１ｍＬ当たり約１×１０６個から１ｍＬ当たり約４０×１０６個の間の細胞、１ｍＬ当たり約１×１０６個から１ｍＬ当たり約３０×１０６個の間の細胞、１ｍＬ当たり約１×１０６個から１ｍＬ当たり約２０×１０６個の間の細胞、１ｍＬ当たり約１×１０６個から約１５×１ｍＬ当たり１０６個の間の細胞、または１ｍＬ当たり約１×１０６個から１ｍＬ当たり約１０×１０６個の間の細胞を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、目に見える細胞凝集塊を含まない（すなわち、大きい細胞凝集塊を含まない）か、またはこのような目に見える凝集塊を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、「大きい細胞凝集塊」は、拡大せずに目に見える、例えば肉眼で見える細胞の集合体を意味し、一般的に約１５０ミクロンより大きい細胞集合体を指す。一部の実施形態において、医薬組成物は、約２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％または１０％のデキストラン、例えばデキストラン−４０を含む。具体的な実施形態において、前記組成物は、約７．５％から約９％のデキストラン−４０を含む。具体的な実施形態において、前記組成物は、約５．５％のデキストラン−４０を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約１％から約１５％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含む。具体的な実施形態において、医薬組成物は、約１％、２％、３％、４％、５％、６５、７５、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％のＨＳＡを含む。具体的な実施形態において、前記細胞は、低温保存および融解されている。別の具体的な実施形態において、前記細胞は、７０μＭから１００μＭのフィルターに通過させて濾過されている。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、目に見える細胞凝集塊を含まない。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、細胞１０６個当たり約２００個より少ない細胞凝集塊を含み、前記細胞凝集塊は、顕微鏡、例えば光学顕微鏡下でのみ目に見える。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、細胞１０６個当たり約１５０個より少ない細胞凝集塊を含み、前記細胞凝集塊は、顕微鏡、例えば光学顕微鏡下でのみ目に見える。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、細胞１０６個当たり約１００個より少ない細胞凝集塊を含み、前記細胞凝集塊は、顕微鏡、例えば光学顕微鏡下でのみ目に見える。
【０３７９】
具体的な実施形態において、医薬組成物は、１ミリリットル当たり約１．０±０．３×１０６個の細胞、約５．５％デキストラン−４０（ｗ／ｖ）、約１０％ＨＳＡ（ｗ／ｖ）、および約５％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を含む。
【０３８０】
他の実施形態において、医薬組成物は、１０％デキストラン−４０を含む溶液中に、複数の細胞、例えば複数の単離された胎盤細胞を含み、医薬組成物は、１ミリリットル当たり約１．０±０．３×１０６個から１ミリリットル当たり約５．０±１．５×１０６個の間の細胞を含み、前記組成物は、肉眼で見える細胞凝集塊を含まない（すなわち、大きい細胞凝集塊を含まない）。一部の実施形態において、医薬組成物は、１ミリリットル当たり約１．５×１０６個から１ミリリットル当たり約３．７５×１０６個の間の細胞を含む。具体的な実施形態において、前記細胞は、低温保存および融解されている。別の具体的な実施形態において、前記細胞は、７０μＭから１００μＭのフィルターを通過させて濾過されている。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、細胞１０６個当たり約２００個より少ない極小の細胞凝集塊（すなわち、拡大しないと目に見えない細胞凝集塊）を含む。別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、細胞１０６個当たり約１５０個より少ない極小の細胞凝集塊を含む。別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、細胞１０６個当たり約１００個より少ない極小の細胞凝集塊を含む。別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、もしくは２％未満のＤＭＳＯ、または１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、もしくは０．１％未満のＤＭＳＯを含む。
【０３８１】
さらに、細胞を含む組成物であって、前記組成物は、本明細書で開示された方法の１つによって産生される、組成物が本明細書において提供される。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、細胞を含み、医薬組成物は、ＰＤＳＣを含む溶液を濾過して、濾過された細胞を含有する溶液を形成すること；例えば低温保存の前に、濾過された細胞を含有する溶液を第１の溶液で、１ミリリットル当たり約１から５０×１０６、１から４０×１０６、１から３０×１０６、１から２０×１０６、１から１５×１０６、または１から１０×１０６個の細胞に希釈すること；および得られた濾過された細胞を含有する溶液を、デキストランを含むがヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含まない第２の溶液で希釈して、前記組成物を産生することを含む方法によって産生される。ある特定の実施形態において、前記希釈は、１ミリリットル当たり約１５×１０６個の細胞以下への希釈である。ある特定の実施形態において、前記希釈は、１ミリリットル当たり約１０±３×１０６個の細胞以下への希釈である。ある特定の実施形態において、前記希釈は、１ミリリットル当たり約７．５×１０６個の細胞以下への希釈である。他のある特定の実施形態において、濾過された細胞を含有する溶液が、希釈前に１ミリリットル当たり約１５×１０６個未満の細胞を含む場合、濾過は、任意選択である。他のある特定の実施形態において、濾過された細胞を含有する溶液が、希釈前に、１ミリリットル当たり約１０±３×１０６個未満の細胞を含む場合、濾過は、任意選択である。他のある特定の実施形態において、濾過された細胞を含有する溶液が、希釈前に、１ミリリットル当たり約７．５×１０６個未満の細胞を含む場合、濾過は、任意選択である。
【０３８２】
具体的な実施形態において、細胞は、第１の希釈溶液での前記希釈から前記第２の希釈溶液での前記希釈の間、低温保存される。別の具体的な実施形態において、第１の希釈溶液は、デキストランおよびＨＳＡを含む。第１の希釈溶液または第２の希釈溶液中のデキストランは、あらゆる分子量を有するデキストランであってもよく、例えば約１０ｋＤａから約１５０ｋＤａの分子量を有するデキストランであってもよい。一部の実施形態において、前記第１の希釈溶液または前記第２の溶液中の前記デキストランは、約２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％または１０％デキストランである。別の具体的な実施形態において、前記第１の希釈溶液または前記第２の希釈溶液中のデキストランは、デキストラン−４０である。別の具体的な実施形態において、前記第１の希釈溶液および前記第２の希釈溶液中のデキストランは、デキストラン−４０である。別の具体的な実施形態において、前記第１の希釈溶液中の前記デキストラン−４０は、５．０％のデキストラン−４０である。別の具体的な実施形態において、前記第１の希釈溶液中の前記デキストラン−４０は、５．５％のデキストラン−４０である。別の具体的な実施形態において、前記第２の希釈溶液中の前記デキストラン−４０は、１０％のデキストラン−４０である。別の具体的な実施形態において、ＨＳＡを含む前記溶液中の前記ＨＳＡは、１から１５％のＨＳＡである。別の具体的な実施形態において、ＨＳＡを含む前記溶液中の前記ＨＳＡは、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％のＨＳＡである。別の具体的な実施形態において、ＨＳＡを含む前記溶液中の前記ＨＳＡは、１０％のＨＳＡである。別の具体的な実施形態において、前記第１の希釈溶液は、ＨＳＡを含む。別の具体的な実施形態において、前記第１の希釈溶液中の前記ＨＳＡは、１０％のＨＳＡである。別の具体的な実施形態において、前記第１の希釈溶液は、凍結防止剤を含む。別の具体的な実施形態において、前記凍結防止剤は、ＤＭＳＯである。別の具体的な実施形態において、前記第２の希釈溶液中の前記デキストラン−４０は、約１０％のデキストラン−４０である。別の具体的な実施形態において、前記細胞を含む組成物は、約７．５％から約９％のデキストランを含む。別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、１ミリリットル当たり約１．０±０．３×１０６個の細胞から１ミリリットル当たり約５．０±１．５×１０６個の細胞を含む。別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、１ミリリットル当たり約１．５×１０６個の細胞から１ミリリットル当たり約３．７５×１０６個の細胞を含む。
【０３８３】
別の実施形態において、医薬組成物は、（ａ）低温保存の前にＰＤＳＣを含む細胞を含有する溶液を濾過して、濾過された細胞を含有する溶液を産生するステップ；（ｂ）濾過された細胞を含有する溶液中で、細胞を、１ミリリットル当たり約１から５０×１０６、１から４０×１０６、１から３０×１０６、１から２０×１０６、１から１５×１０６、または１から１０×１０６個の細胞で低温保存するステップ；（ｃ）細胞を融解するステップ；および（ｄ）濾過された細胞を含有する溶液を、デキストラン−４０溶液で約１：１から約１：１１（ｖ／ｖ）に希釈するステップを含む方法によって作製される。ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）の前に細胞の数が１ミリリットル当たり細胞約１０±３×１０６個未満である場合、濾過は、任意選択である。別の具体的な実施形態において、ステップ（ｂ）における細胞は、１ミリリットル当たり約１０±３×１０６個の細胞で低温保存される。別の具体的な実施形態において、ステップ（ｂ）における細胞は、約５％から約１０％のデキストラン−４０およびＨＳＡを含む溶液中で低温保存される。ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）における前記希釈は、１ミリリットル当たり約１５×１０６個の細胞以下への希釈である。
【０３８４】
別の実施形態において、医薬組成物は、（ａ）１０％ＨＳＡを含む５．５％デキストラン−４０溶液中のＰＤＳＣを懸濁して、細胞を含有する溶液を形成するステップ；（ｂ）細胞を含有する溶液を、７０μＭフィルターを介して濾過するステップ；（ｃ）細胞を含有する溶液を、５．５％デキストラン−４０、１０％ＨＳＡ、および５％ＤＭＳＯを含む溶液で、１ミリリットル当たり細胞約１から５０×１０６、１から４０×１０６、１から３０×１０６、１から２０×１０６、１から１５×１０６、または１から１０×１０６個に希釈するステップ；（ｄ）細胞を低温保存するステップ；（ｅ）細胞を融解するステップ；および（ｆ）細胞を含有する溶液を１０％のデキストラン−４０で１：１から１：１１（ｖ／ｖ）に希釈するステップを含む方法によって作製される。ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）における前記希釈は、１ミリリットル当たり約１５×１０６個の細胞以下への希釈である。ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）における前記希釈は、細胞約１０±３×１０６個／ｍＬ以下への希釈である。ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）における前記希釈は、細胞約７．５×１０６個／ｍＬ以下への希釈である。
【０３８５】
別の実施形態において、細胞を含む組成物は、（ａ）複数の細胞を遠心分離して、細胞を収集するステップ；（ｂ）５．５％デキストラン−４０に細胞を再懸濁するステップ；（ｃ）細胞を遠心分離して、細胞を収集するステップ；（ｄ）１０％ＨＳＡを含む５．５％デキストラン−４０溶液に細胞を再懸濁するステップ；（ｅ）細胞を、７０μＭフィルターを介して濾過するステップ；（ｆ）細胞を、５．５％デキストラン−４０、１０％ＨＳＡ、および５％ＤＭＳＯで、細胞１ミリリットル当たり約１から５０×１０６、１から４０×１０６、１から３０×１０６、１から２０×１０６、１から１５×１０６、または１から１０×１０６個に希釈するステップ；（ｇ）細胞を低温保存するステップ；（ｈ）細胞を融解するステップ；および（ｉ）細胞を１０％のデキストラン−４０で１：１から１：１１（ｖ／ｖ）に希釈するステップを含む方法によって作製される。ある特定の実施形態において、ステップ（ｆ）における前記希釈は、１ミリリットル当たり約１５×１０６個の細胞以下への希釈である。ある特定の実施形態において、ステップ（ｆ）における前記希釈は、１ミリリットル当たり約１０±３×１０６個の細胞以下への希釈である。ある特定の実施形態において、ステップ（ｆ）における前記希釈は、１ミリリットル当たり約７．５×１０６個の細胞以下への希釈である。他のある特定の実施形態において、細胞の数が１ミリリットル当たり細胞約１０±３×１０６個未満である場合、濾過は、任意選択である。
【０３８６】
組成物、例えば、本明細書に記載される単離された胎盤細胞を含む医薬組成物は、本明細書に記載される単離された胎盤細胞のいずれかを含んでいてもよい。
【０３８７】
細胞生成物の投与に好適な他の注射製剤が使用されてもよい。
【０３８８】
一実施形態において、医薬組成物は、実質的または完全に非母体起源である、すなわち胎児の遺伝子型を有する、例えば、少なくとも約９０％、９５％、９８％、９９％または約１００％が非母体起源である、単離された胎盤細胞を含む。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、単離された胎盤細胞の集団を含み、該単離された胎盤細胞の集団は、ＣＤ２００＋およびＨＬＡ−Ｇ−；ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋；ＣＤ２００＋およびＯＣＴ−４＋；ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ−；ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、単離された胎盤細胞の前記集団を含む胎盤細胞の集団において１つまたは複数の胚様体の形成を促進するか；またはＯＣＴ−４＋であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、単離された胎盤細胞の前記集団を含む胎盤細胞の集団において１つまたは複数の胚様体の形成を促進するか；または前述の組合せであり、前記単離された胎盤細胞の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９９％が、非母体起源である。別の実施形態において、医薬組成物は、単離された胎盤細胞の集団を含み、該単離された胎盤細胞の集団は、ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋およびＣＤ３４−；ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋およびＣＤ３４−；ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋、ＣＤ３４−およびＣＤ９０＋またはＣＤ４５−の少なくとも１つ；ＣＤ１０＋、ＣＤ９０＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋、ＣＤ３４−およびＣＤ４５−；ＣＤ１０＋、ＣＤ９０＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋、ＣＤ３４−およびＣＤ４５−；ＣＤ２００＋およびＨＬＡ−Ｇ−；ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋；ＣＤ２００＋およびＯＣＴ−４＋；ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋およびＨＬＡ−Ｇ−；ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、前記単離された胎盤細胞を含む胎盤細胞の集団において１つまたは複数の胚様体の形成を促進するか；ＯＣＴ−４＋であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、前記単離された胎盤細胞を含む胎盤細胞の集団において１つまたは複数の胚様体の形成を促進するか；またはＣＤ１１７−、ＣＤ１３３−、ＫＤＲ−、ＣＤ８０−、ＣＤ８６−、ＨＬＡ−Ａ，Ｂ，Ｃ＋、ＨＬＡ−ＤＰ、ＤＱ、ＤＲ−、および／またはＰＤＬ１＋の１つまたは複数であるか；または前述の組合せであり、前記単離された胎盤細胞の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９９％が、非母体起源である。具体的な実施形態において、医薬組成物は加えて、胎盤から得られたものではない幹細胞を含む。
【０３８９】
本明細書で提供される組成物、例えば医薬組成物中の単離された胎盤細胞は、単一のドナー由来、または複数のドナー由来の胎盤細胞を含んでいてもよい。単離された胎盤細胞は、意図されたレシピエントに対して完全にＨＬＡ適合であってもよいし、または部分的または完全にＨＬＡ不適合であってもよい。
【０３９０】
４．１０  単離された胎盤細胞を含むマトリックス
さらに、胎盤細胞または単離された胎盤細胞の集団を含むマトリックス、ヒドロゲル、足場、および同種のものを含む組成物が本明細書において提供される。このような組成物は、液体懸濁液中の細胞の代わりに、またはそれに加えて使用することができる。
【０３９１】
本明細書に記載される単離された胎盤細胞は、天然マトリックス、例えば羊膜材料などの胎盤のバイオマテリアル上に植え付けることができる。このような羊膜材料は、例えば、哺乳類胎盤から直接切り出された羊膜；固定または加熱処理された羊膜、実質的に乾燥した（すなわち、＜２０％Ｈ２Ｏ）羊膜、絨毛膜、実質的に乾燥した絨毛膜、実質的に乾燥した羊膜および絨毛膜、ならびに同種のものであり得る。その上に単離された胎盤細胞を植え付けることができる例示的な胎盤のバイオマテリアルは、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられるハリリ（Ｈａｒｉｒｉ）、特許文献８に記載される。
【０３９２】
本明細書に記載される単離された胎盤細胞は、例えば注射に好適なヒドロゲル溶液に懸濁することができる。このような組成物に好適なヒドロゲルとしては、自己集合ペプチド、例えばＲＡＤ１６などが挙げられる。一実施形態において、細胞を含むヒドロゲル溶液は、例えばモールド中で硬化させて、埋め込みのための細胞を分散させたマトリックスを形成することができる。このようなマトリックス中の単離された胎盤細胞はまた、埋め込み前に細胞が有糸分裂によって拡張されるように培養することもできる。ヒドロゲルは、例えば、水分子を封じ込めてゲルを形成する３次元の開放格子構造を作り出すために、共有結合、イオン結合、または水素結合を介して架橋された有機ポリマー（天然または合成）である。ヒドロゲルを形成する材料としては、例えばアルギネートおよびそれらの塩などの多糖類、ペプチド、ポリホスファジン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅ）、およびイオン架橋されたポリアクリレート、または例えばそれぞれ温度またはｐＨによって架橋されたポリエチレンオキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーなどのブロックポリマーが挙げられる。一部の実施形態において、ヒドロゲルまたはマトリックスは、生分解性である。
【０３９３】
一部の実施形態において、製剤は、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて重合性のゲルを含む（例えば、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる特許文献１１；非特許文献９；非特許文献１０を参照。
【０３９４】
一部の実施形態において、ポリマーは、例えば水、緩衝化された塩溶液、または電荷を有する側基またはその１価イオン性塩を有する水性アルコール溶液などの水溶液中で、少なくとも部分的に可溶性である。カチオンと反応できる酸性側基を有するポリマーの例は、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、ポリ（酢酸ビニル）、およびスルホン化ポリマー、例えばスルホン化ポリスチレンなどである。アクリル酸またはメタクリル酸とビニルエーテル単量体またはポリマーとの反応によって形成された酸性側基を有するコポリマーも、使用することができる。酸性基の例は、カルボン酸基、スルホン酸基、ハロゲン化（例えば、フッ素化）アルコール基、フェノール系ＯＨ基、および酸性ＯＨ基である。
【０３９５】
具体的な実施形態において、マトリックスは、フェルトであり、これは、生体吸収性材料、例えばＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬコポリマーもしくはブレンド、またはヒアルロン酸から作製されるマルチフィラメントヤーンで構成することができる。ヤーンは、クリンピング、カッティング、カーディングおよびニードリングからなる標準的な繊維加工技術を使用してフェルトになる。他の実施形態において、複合構造であり得る発泡体の足場上に細胞が植え付けられる。加えて３次元フレームワークを、例えば修復、置き換え、または増大させようとする体内の具体的な構造などの有用な形状に成形することができる。使用できる足場の他の例としては、不織布マット、多孔質発泡体、または自己集合ペプチドが挙げられる。不織布マットは、グリコール酸と乳酸との合成吸収性コポリマー（例えば、ＰＧＡ／ＰＬＡ）で構成される繊維（ＶＩＣＲＹＬ（登録商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｊ．）を使用して形成することができる。例えばフリーズドライまたは凍結乾燥などのプロセスによって形成された例えばポリ（ε−カプロラクトン）／ポリ（グリコール酸）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）コポリマーで構成される発泡体（例えば、特許文献１２を参照）も、足場として使用することができる。
【０３９６】
本明細書に記載される単離された胎盤細胞またはそれらの共培養物は、３次元フレームワークまたは足場上に植え付けて、ｉｎ  ｖｉｖｏで埋め込むことができる。このようなフレームワークは、いずれか１つまたは複数の増殖因子、細胞、薬物または例えば組織形成を刺激する他の要素と組み合わせて埋め込むことができる。
【０３９７】
使用できる足場の例としては、不織布マット、多孔質発泡体、または自己集合ペプチドが挙げられる。不織布マットは、グリコール酸と乳酸との合成吸収性コポリマー（例えば、ＰＧＡ／ＰＬＡ）で構成される繊維（ＶＩＣＲＹＬ（登録商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｊ．）を使用して形成することができる。例えばフリーズドライまたは凍結乾燥などのプロセスによって形成された例えばポリ（ε−カプロラクトン）／ポリ（グリコール酸）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）コポリマーで構成される発泡体（例えば、特許文献１２を参照）も、足場として使用することができる。
【０３９８】
別の実施形態において、単離された胎盤細胞は、フェルト上に植え付けてもよいし、またはフェルトと接触させてもよく、このようなフェルトは、例えばＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬコポリマーもしくはブレンド、またはヒアルロン酸などの生体吸収性材料から作製されるマルチフィラメントヤーンで構成することができる。
【０３９９】
本明細書で提供される単離された胎盤細胞は、別の実施形態において、複合構造であり得る発泡体の足場上に植え付けることができる。このような発泡体の足場は、有用な形状、例えば修復、置き換えまたは増大させようとする体内の具体的な構造の部分の形状などに成形することができる。一部の実施形態において、フレームワークは、例えば０．１Ｍ酢酸で処理され、続いて細胞の付着を強化するために、細胞の植え付けの前にポリリシン、ＰＢＳ、および／またはコラーゲン中でインキュベートされる。細胞の付着または増殖および組織の分化を向上させるために、マトリックスの外部表面を、例えば、マトリックスを血漿でコーティングすること、または１つまたは複数のタンパク質（例えば、コラーゲン、弾性線維、細網線維）、糖タンパク質、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸など）、細胞マトリックス、ならびに／または例えば、これらに限定されないが、ゼラチン、アルギネート、寒天、アガロース、および植物ゴムなどの他の材料を付加することによって改変することができる。
【０４００】
一部の実施形態において、足場は、それを非血栓形成性にする材料を含むか、またはそれで処理される。これらの処理および材料も、内皮増殖、移動、および細胞外マトリックス堆積を促進および維持する可能性がある。これらの材料および処理の例としては、これらに限定されないが、天然材料、例えばラミニンおよびＩＶ型コラーゲンなどの基底膜タンパク質、例えばＥＰＴＦＥなどの合成材料、ならびにセグメント化ポリウレタン尿素シリコーン、例えばＰＵＲＳＰＡＮ（登録商標）（Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）などが挙げられる。足場はまた、例えばヘパリンなどの抗血栓剤を含んでいてもよく、足場はまた、単離された胎盤細胞での植え付けの前に、表面電荷を変更するように処理することもできる（例えば、血漿でのコーティング）。
【０４０１】
本明細書で提供される胎盤細胞（例えば、ＰＤＳＣ）はまた、生理的に許容できるセラミック材料上に植え付けてもよいし、またはそれと接触させてもよく、このような材料としては、これらに限定されないが、リン酸モノ、ジ、トリ、アルファ−トリ、ベータ−トリ、およびテトラカルシウム、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、硫酸カルシウム、フッ化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸マグネシウムカルシウム、生物学的に活性なガラス、例えばバイオグラス（登録商標）など、およびそれらの混合物などが挙げられる。現在市販されている多孔質生体適合性セラミック材料としては、ＳＵＲＧＩＢＯＮＥ（登録商標）（ＣａｎＭｅｄｉｃａ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｎａｄａ）、ＥＮＤＯＢＯＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ  Ｆｒａｎｃｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＥＲＯＳ（登録商標）（Ｍａｔｈｙｓ，ＡＧ、Ｂｅｔｔｌａｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ならびに石灰化コラーゲン骨移植製品、例えばＨＥＡＬＯＳ（商標）（ＤｅＰｕｙ，Ｉｎｃ．、Ｒａｙｎｈａｍ、ＭＡ）およびＶＩＴＯＳＳ（登録商標）、ＲＨＡＫＯＳＳ（商標）、およびＣＯＲＴＯＳＳ（登録商標）（Ｏｒｔｈｏｖｉｔａ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）などが挙げられる。フレームワークは、天然および／または合成材料の混合物、ブレンドまたは複合材料であってもよい。
【０４０２】
一実施形態において、単離された胎盤細胞は、細胞約０．５×１０６から約８×１０６個／ｍＬで、好適な足場上に植え付けてもよいし、または好適な足場と接触させてもよい。
【０４０３】
４．１１  不死化胎盤細胞株
増殖を促進する遺伝子、すなわち、増殖を促進するタンパク質の産生および／または活性を外来因子によって調節できるように、適切な条件下でトランスフェクトされた細胞の増殖を促進するタンパク質をコードする遺伝子を含有するあらゆる好適なベクターでトランスフェクトすることによって、ＰＤＳＣを条件的に不死化することができる。一実施形態において、増殖を促進する遺伝子は、例えば、これらに限定されないが、ｖ−ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｃ、ｐ５３、ＳＶ４０ラージＴ抗原、ポリオーマラージＴ抗原、Ｅ１ａアデノウイルスまたはヒトパピローマウイルスのＥ７タンパク質などの腫瘍遺伝子である。
【０４０４】
増殖を促進するタンパク質の外部の調節は、増殖を促進する遺伝子を、外部から調節可能なプロモーター、例えばトランスフェクトされた細胞の温度または細胞と接触する培地の組成を改変することによってその活性を制御することができるプロモーターの制御下に置くことによって達成することができる。一実施形態において、テトラサイクリン（ｔｅｔ）制御遺伝子発現系を採用することができる（非特許文献１１；非特許文献１２を参照）。ｔｅｔの非存在下で、このベクター内のｔｅｔ調節性トランス転写活性化因子（ｔＴＡ）は、ｐｈＣＭＶ＊−１、ｔｅｔオペレーター配列に融合したヒトサイトメガロウイルス由来の最小プロモーターからの転写を強く活性化する。ｔＴＡは、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）のトランスポゾン−１０由来ｔｅｔ耐性オペロンのリプレッサー（ｔｅｔＲ）と、単純疱疹ウイルスのＶＰ１６の酸性ドメインとの融合タンパク質である。低い非毒性濃度のｔｅｔ（例えば、０．０１〜１．０μｇ／ｍＬ）は、ｔＴＡによって転写促進をほぼ完全に壊滅する。
【０４０５】
一実施形態において、ベクターは、選択可能マーカー、例えば薬剤耐性を付与するタンパク質をコードする遺伝子をさらに含有する。細菌のネオマイシン耐性遺伝子（ｎｅｏＲ）は、本発明の方法で採用され得るこのようなマーカーの１つである。ｎｅｏＲを有する細胞は、例えば増殖培地への例えば１００〜２００μｇ／ｍＬのＧ４１８の添加などの当業者公知の手段によって選択することができる。
【０４０６】
トランスフェクションは、これらに限定されないが、レトロウイルス感染などの当業者公知の様々な手段のいずれかによって達成することができる。一般的に、細胞培養は、ベクターのためのプロデューサー細胞株から収集された馴化培地とＮ２サプリメントを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２との混合物でインキュベートすることによってトランスフェクトすることができる。例えば、上述したように調製された胎盤細胞培養は、１容量部の馴化培地および２容量部のＮ２サプリメントを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中の約２０時間のインキュベーションにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで例えば５日後に、感染させることができる。次いで選択可能マーカーを有するトランスフェクトされた細胞を上述したように選択することができる。
【０４０７】
トランスフェクション後、増殖を許容する、例えば、２４時間中に細胞の少なくとも３０％の倍加を可能にする表面上で、培養物を継代する。一部の実施形態において、基材は、ポリオルニチン（１０μｇ／ｍＬ）および／またはラミニン（１０μｇ／ｍＬ）でコーティングされた組織培養プラスチック、ポリリシン／ラミニン基材またはフィブロネクチンで処理された表面からなるポリオルニチン／ラミニン基材である。次いで培養物に、増殖培地を３〜４日毎に供給し、ここで増殖培地は、１つまたは複数の増殖促進因子が補充されていてもよいしまたは補充されていなくてもよい。増殖促進因子は、培養物が５０％未満の密集度であるときに増殖培地に添加してもよい。
【０４０８】
条件的不死化胎盤細胞株は、８０〜９５％の密集度のときに、例えばトリプシン処理などによる標準的な技術を使用して継代することができる。およそ２０回目の継代まで、一部の実施形態において、選択（例えば、ネオマイシン耐性遺伝子を含有する細胞の場合、Ｇ４１８の添加による）を維持することが、有益である。細胞はまた、長期間貯蔵のために液体窒素中で凍結されてもよい。
【０４０９】
クローン細胞株は、上述したように調製された条件的不死化ヒト胎盤細胞株から単離することができる。一般的に、このようなクローン細胞株は、標準的な技術を使用して、例えば限界希釈などによって、またはクローニングリングを使用して単離して、拡張することができる。クローン細胞株は、一般的に、上述したように供給および継代することができる。
【０４１０】
条件的不死化ヒト胎盤細胞株は、クローン性であってもよいが、必ずしもクローン性でなくてもよく、一般的に、分化を促進する培養条件下で増殖を促進するタンパク質の産生および／または活性を抑制することによって分化するように誘導することができる。例えば、増殖を促進するタンパク質をコードする遺伝子が外部から調節可能なプロモーターの制御下にある場合、条件、例えば培地の温度または組成は、増殖を促進する遺伝子の転写を抑制するように改変することができる。上記で論じられたテトラサイクリン制御遺伝子発現系の場合、分化は、増殖を促進する遺伝子の転写を抑制するためのテトラサイクリンの添加によって達成することができる。一般的に、４〜５日での１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンが、分化を開始させるのに十分である。さらなる分化を促進するために、追加の薬剤が、増殖培地に含まれていてもよい。
【０４１１】
４．１２  ＰＤＳＣ馴化培地
本明細書で提供されるＰＤＳＣは、馴化培地、すなわち幹細胞によって分泌または排出された１つまたは複数の生体分子を含む培地を産生するために使用することができる。このような馴化培地は、本明細書で提供される様々な方法で使用することができる。ある特定の実施形態において、馴化培地は、ＰＤＳＣを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日間またはそれより多くの日数増殖させた培地を含む。他の実施形態において、馴化培地は、ＰＤＳＣを少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％の密集度、または１００％までの密集度に増殖させた培地を含む。このような馴化培地は、別個のＰＤＳＣの集団、または別の種類の幹細胞の培養を支持するのに使用することができる。別の実施形態において、馴化培地は、ＰＤＳＣを成体細胞型に分化させた培地を含む。別の実施形態において、馴化培地は、ＰＤＳＣおよび非ＰＤＳＣを培養した培地を含む。
【０４１２】
４．１３  アッセイ
本明細書で提供されるＰＤＳＣ（または他の細胞）は、培養条件、環境因子、分子（例えば、生体分子、低分子無機分子など）および同種のものの幹細胞の増殖、拡張、および／または分化に対する影響をこのような条件に曝露されないＰＤＳＣと比較して決定するためのアッセイで使用することができる。
【０４１３】
一実施形態において、本明細書で提供されるＰＤＳＣ（または他の細胞）は、分子と接触させたときの増殖、拡張または分化における変化に関してアッセイされる。一実施形態において、例えば、複数のＰＤＳＣの増殖をモジュレートする化合物を同定する方法であって、増殖させることができる条件下で、前記複数のＰＤＳＣを前記化合物と接触させることを含み、前記化合物が、前記化合物と接触させていない複数のＰＤＳＣと比較して前記複数のＰＤＳＣの増殖において検出可能な変化を引き起こす場合、前記化合物は、ＰＤＳＣの増殖をモジュレートする化合物として同定される、方法が提供される。具体的な実施形態において、前記化合物は、増殖の阻害剤として同定される。別の具体的な実施形態において、前記化合物は、増殖のエンハンサーとして同定される。
【０４１４】
別の実施形態において、複数のＰＤＳＣの拡張をモジュレートする化合物を同定する方法であって、前記ＰＤＳＣを、拡張させることができる条件下で前記化合物と接触させることを含み、前記化合物が、前記化合物と接触させていない複数のＰＤＳＣと比較して前記ＰＤＳＣの拡張において検出可能な変化を引き起こす場合、前記化合物は、ＰＤＳＣの拡張をモジュレートする化合物として同定される、方法が提供される。具体的な実施形態において、前記化合物は、拡張の阻害剤として同定される。別の具体的な実施形態において、前記化合物は、拡張のエンハンサーとして同定される。
【０４１５】
別の実施形態において、ＰＤＳＣの分化をモジュレートする化合物を同定する方法であって、前記幹細胞を、分化させることができる条件下で前記化合物と接触させることを含み、前記化合物が、前記化合物と接触させていないＰＤＳＣと比較して前記ＰＤＳＣの分化において検出可能な変化を引き起こす場合、前記化合物は、ＰＤＳＣの増殖をモジュレートする化合物として同定される、方法が提供される。具体的な実施形態において、前記化合物は、分化の阻害剤として同定される。別の具体的な実施形態において、前記化合物は、分化のエンハンサーとして同定される。
【０４１６】
４．１４  キット
別の態様において、残りのキット内容物から分離された容器中のＰＤＳＣ、および使用説明書を含む、本明細書で提供される方法に好適なキットが本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、胎盤細胞は、薬学的に許容される溶液中に、例えば静脈内投与などの投与に好適な溶液中に提供される。ある特定の実施形態において、ＰＤＳＣは、本明細書に記載のＣＤ１０＋、ＣＤ３４−、ＣＤ１０５＋胎盤細胞のいずれかであり、例えば、ＣＤ１０＋、ＣＤ３４−、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋胎盤細胞、またはＣＤ１０＋、ＣＤ３４−、ＣＤ４５−、ＣＤ９０＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋胎盤細胞である。
【０４１７】
ある特定の実施形態において、キットは、個体への胎盤細胞の送達を促進する１つまたは複数の要素を含む。例えば、ある特定の実施形態において、キットは、個体への胎盤細胞の静脈内または他の非経口送達促進する要素を含む。このような実施形態において、キットは、例えば個体への細胞送達に好適なシリンジおよび針、および同種のものを含んでいてもよい。このような実施形態において、胎盤細胞は、バッグ中のキットに、または１つまたは複数のバイアルに含有されていてもよい。ある特定の他の実施形態において、キットは、個体への胎盤細胞の静脈内または動脈内送達を促進する要素を含む。このような実施形態において、胎盤細胞は、例えば、ボトルまたはバッグ（例えば、約１．５Ｌまでの細胞を含む溶液を含有することができる血液バッグまたは類似のバッグ）中に含有されていてもよく、キットは加えて、個体への細胞の送達に好適な管材料および針を含む。
【０４１８】
加えて、キットは、個体における痛みまたは炎症を低減する１つまたは複数の化合物（例えば、鎮痛薬、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症化合物、または同種のもの）を含んでいてもよい。キットはまた、抗細菌性または抗ウイルス性化合物（例えば、１つまたは複数の抗生物質）、個体における不安を低減する化合物（例えば、アルプラゾラム（ａｌａｐｒａｚｏｌａｍ））、個体における免疫応答を低減する化合物（例えば、サイクロスポリンＡ）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、ロラタジン、デスロラタジン、クエチアピン、フェキソフェナジン、セチリジン、プロメタジン、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｅｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、レボセチリジン、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ラフチジン、または同種のもの）を含んでいてもよい。
【０４１９】
加えて、キットは、使い捨て用品、例えば、滅菌拭き取り繊維、使い捨ての紙用品、グローブ、または同種のものを含んでいてもよく、これらは、送達のための個体の準備を容易にしたり、または胎盤細胞投与の結果として個体における感染の見込みを低減したりする。
【０４２０】
４．１５  追加の実施形態
本明細書に記載される様々な方法の他の実施形態を以下に提供する。
【０４２１】
一態様において、経時的に対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４２２】
別の態様において、経時的に対象の組織中の幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４２３】
別の態様において、対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型を変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、幹細胞の表現型が、対照対象の組織中に存在する幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４２４】
別の態様において、対象の組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、老化細胞のプロテオームを変更するのに有効であり、変更されたプロテオームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数のバイオマーカーを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、骨格筋、脳、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、または皮膚で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、骨格筋で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、脳で発現されるタンパク質である。他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、心臓で発現されるタンパク質である。ある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、肝臓で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、腎臓で発現されるタンパク質である。他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、骨髄で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、皮膚で発現されるタンパク質である。
【０４２５】
別の態様において、対象の組織中の老化細胞のトランスクリプトームを変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞の集団を投与することを含み、該量は、老化細胞のトランスクリプトームを変更するのに有効であり、変更されたトランスクリプトームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される１つまたは複数の転写物を含む方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。ある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、転写アレイ分析を使用して同定される。
【０４２６】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、老化細胞は、体細胞である。
【０４２７】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団を投与する前の同じ対象である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団を投与する前の同じ対象である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団を受けていない対象である。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４２８】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、本方法は、（ｉ）対象に幹細胞の集団を投与する前に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップ、および（ｉｉ）対象に幹細胞の集団を投与した後に、組織中の幹細胞および／または分化細胞の数を決定するステップをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団を受けていない対象である。
【０４２９】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、投与後に、幹細胞の集団の投与前と比較して、組織中の幹細胞の数を増加させる。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、対象は、幹細胞の集団の投与を受けていない対象と比較して増加した数の幹細胞を有する。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の数の増加は、長期にわたり持続する。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の数は、組織中に存在する幹細胞の拡張の結果である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の数の増加は、組織中の幹細胞の拡張の結果である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の数の増加は、組織中の幹細胞（例えば、幹細胞の集団、ＰＤＳＣの集団）の拡張の結果である。
【０４３０】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の数は、幹細胞コロニー形成単位によって評価される。
【０４３１】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の数の増加は、対象の組織のリモデリング、復活、リノベーション、再活性化、修復および／または回復をもたらす。
【０４３２】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、組織は、筋肉である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、組織は、脳である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、組織は、皮膚である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、組織は、骨髄である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、組織は、心臓である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、組織は、肝臓である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、組織は、腎臓である。
【０４３３】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、全身投与される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、組織に局所的に投与される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、非経口投与により投与される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、静脈内投与される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、連続点滴により、またはボーラスとして投与される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、注射用の液体懸濁液または他の生体適合性の培地中で投与されるように調製される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、カテーテルを使用して投与される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、制御放出システムを使用して投与される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、埋め込み型の基材またはマトリックスを使用して投与される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、筋肉内に投与される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、真皮下に投与される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、区画内に投与される。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団である。
【０４３４】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、本方法は、幹細胞の集団を、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞と接触させるステップをさらに含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４３５】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、幹細胞の集団を、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された１つまたは複数の追加の因子と接触させるステップをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子からなる群から選択される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４３６】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、本方法は、対象に投与する前に、幹細胞の集団を培養および／または拡張するステップをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、培養および／または拡張するステップは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、培養および／または拡張するステップは、ｉｎ  ｓｉｔｕである。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞の存在下で培養および／または拡張される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された追加の因子の存在下で培養および／または拡張される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子からなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、体外のデバイスで培養および／または拡張される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４３７】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、これまでに低温保存されている。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、少なくとも３回継代されている。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、１０回以下継代されている。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、胎盤幹細胞バンク由来の細胞である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞は、胚性様幹細胞である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞は、多能性または複能性幹細胞である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、臍帯血が引き出された胎盤から得られた細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞を含む。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。具体的な実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、これまでに低温保存されている。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、少なくとも３回継代されている。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、１０回以下継代されている。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、胎盤幹細胞バンク由来の細胞である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣは、胚性様幹細胞である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣは、多能性または複能性幹細胞である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、臍帯血が引き出された胎盤から得られた細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞からなる。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞から本質的になる。
【０４３８】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＳＨ２＋、ＣＤ９０＋胎盤複能性細胞である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ１０＋、ＣＤ２９＋、ＣＤ４４＋、ＣＤ５４＋、ＣＤ９０＋、ＳＨ２＋、ＳＨ３＋、ＳＨ４＋およびＯＣＴ−４＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−、ＣＤ７３＋、ＯＣＴ−４＋およびＣＤ２００＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＯＣＴ−４＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＯＣＴ４＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＣＤ２００＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋およびＣＤ１０５＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ２００＋ＯＣＴ−４＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ７３＋、ＣＤ１０５＋、ＣＤ２００＋およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−、ＣＤ３８−、ＣＤ４５−およびＨＬＡ−Ｇ＋である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＣＤ３４−；ＣＤ３８−；ＣＤ４５−；ＣＤ３４−およびＣＤ３８−；ＣＤ３４−およびＣＤ４５−；ＣＤ３８−およびＣＤ４５−；またはＣＤ３４−、ＣＤ３８−およびＣＤ４５−−である細胞を含む。
【０４３９】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、幹細胞のゲノムを特徴付けることをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、ＰＤＳＣのゲノムを特徴付けることをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前に実行される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前、および対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。
【０４４０】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、本方法は、幹細胞のプロテオームを特徴付けることをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、ＰＤＳＣのプロテオームを特徴付けることをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前に実行される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象にＰＤＳＣの集団を投与する前、および対象にＰＤＳＣの集団を投与した後に実行される。
【０４４１】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、対象にとって自己である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、対象にとって同種である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、対象にとって同系である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、均一な細胞集団である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、混成の細胞集団である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、幹細胞を豊富に含む集団である。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣを含む。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣから本質的になる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣからなる。一実施形態において、幹細胞は、ＰＤＳＣである。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって自己である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって同種である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、対象にとって同系である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、均一な細胞集団である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、混成の細胞集団である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＤＳＣを豊富に含む集団である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＳＣ−１００細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＳＣ−１００細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ＰＤＳＣの集団は、ＰＳＣ−１００細胞を豊富に含む集団である。
【０４４２】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、細胞１×１０５個から細胞１×１０９個の間の用量で投与される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、細胞１×１０５個から細胞１×１０７個の間の用量で投与される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、細胞１×１０６個から細胞１×１０７個の間の用量で投与される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、単回用量として投与される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、複数回用量として投与される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、幹細胞の集団は、対象への最初の投与である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、幹細胞の集団は、対象が、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳、９５〜１００歳、または１００歳を超える歳のときに投与される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、対象の生涯にわたり連続投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４４３】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、組織中の幹細胞および／または分化細胞のゲノムを特徴付けるステップをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４４４】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、本方法は、組織中の幹細胞および／または分化細胞のプロテオームを特徴付けることをさらに含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、プロテオームの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、ＰＤＳＣの集団からなる。
【０４４５】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、骨格筋細胞および／または横紋筋細胞で発現されるタンパク質である。
【０４４６】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミオシン軽鎖３（ＭＬＣＦ３）、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ミオシン軽鎖１（ＭＬＣ１Ｆ）、ミオシン結合タンパク質Ｃ（ＭＹＢＰＣ１）、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、熱ショック２０ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２０）、熱ショック２７ｋＤａタンパク質（Ｈｓｐ２７）、ジスルフィドイソメラーゼ（ｉｏｔｈｅｒｒａｓｅ）ＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ミオシン重鎖２（ＭＹＨ２）、トロポニンＴ１型（ＴＮＮＴ１）、リアノジン受容体１（骨格）（ＲＹＲ１）、カルセケストリン１（速筋、骨格筋）（ＣＡＳＱ１）、ジャンクトフィリン１（ＪＰＨ１）、アデノシン一リン酸デアミナーゼ（ＡＭＰＤ１）、筋ホスホリラーゼグリコーゲン（ＰＹＧＭ）、およびエノラーゼ３（ベータ、筋肉）（ＥＮＯ３）からなる群から選択される。
【０４４７】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。
【０４４８】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、脳で発現されるタンパク質である。
【０４４９】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のアイソフォーム１、およびビメンチン（ＶＩＭ）からなる群から選択される。
【０４５０】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。
【０４５１】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。
【０４５２】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。
【０４５３】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。
【０４５４】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。
【０４５５】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、心臓で発現されるタンパク質である。
【０４５６】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。
【０４５７】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。
【０４５８】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。
【０４５９】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、バイオマーカーは、伸長因子２（Ｅｅｆ２）であり、Ｅｅｆ２の発現の増加は、老化を示す。
【０４６０】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、腎臓で発現されるタンパク質である。
【０４６１】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体（ｃｈｒｏｍｏｃｅｒｔａｉｎ  １１）オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。
【０４６２】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、バイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。
【０４６３】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。
【０４６４】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は、性特異的である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雄において上方調節される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーは、カタラーゼであり、カタラーゼの発現は、老化した雄において下方調節される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、バイオマーカーは、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雌において下方調節される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、バイオマーカーは、オルニチンアミノトランスフェラーゼであり、オルニチンアミノトランスフェラーゼの発現は、老化した雌において上方調節される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミン酸デヒドロゲナーゼであり、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの発現は、老化した雌において下方調節される。
【０４６５】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、肝臓で発現されるタンパク質である。
【０４６６】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。
【０４６７】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。
【０４６８】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、骨髄で発現されるタンパク質である。
【０４６９】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体（ｃｈｒｏｍｏｏｔｈｅｒ  １９）オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。
【０４７０】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ、ペルオキシレドキシン５先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択される。
【０４７１】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、ガレクチン−３（ＬＧＡＬＳ３）、ガンマシヌクレイン（Ｓｎｃｇ）、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ１アイソフォームａ（ＨＮＲＰＡ１）、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ（ＰＤＨＢ）、およびトランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）からなる群から選択される。
【０４７２】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。
【０４７３】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、皮膚で発現されるタンパク質である。
【０４７４】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｏｔｈｅｒ）非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。
【０４７５】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。
【０４７６】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。
【０４７７】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。
【０４７８】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数のバイオマーカーは、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｏｔｈｅｒ）非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、１つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。
【０４７９】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、骨格筋で発現される転写物である。
【０４８０】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ＭＹＢＰＣ１、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、トリオースリン酸イソメラーゼ（ｉｏｔｈｅｒｒａｓｅ）１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ホスホヒスチジンホスファターゼ、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９、ＭＹＨ２、ＴＮＮＴ１、ＲＹＲ１、ＣＡＳＱ１、ＪＰＨ１、ＡＭＰＤ１、ＰＹＧＭ、およびＥＮＯ３からなる群から選択される。
【０４８１】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＭＬＣＦ３、ミオシン軽鎖ポリペプチド２（遅筋）、ＭＬＣ１Ｆ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、ミオシン結合タンパク質Ｈ、アルファアクチン（断片）、アクチン（骨格筋）、アクチンアルファ（心臓）、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、トロポニンＴベータ／アルファ、ｃａｐＺベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ（ｉｏｔｈｅｒｒａｓｅ）１、グリコシラーゼＩ、グリオキサラーゼＩ、エノラーゼ３（ベータ、筋肉）、グリセロール３−Ｐデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ３（ＮＡＤ＋）、シトクロムｃオキシダーゼ（ポリペプチドＶａ）、クレアチンキナーゼ（筋肉型）、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼＣ相互作用タンパク質−１、およびＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  １７０００１２Ｇ１９からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０４８２】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、トロポニンＴクラスＩａアルファ−１、トロポニンＴクラスＩＩａベータ−１、デスミン、ゲルソリン（サイトゾル）、ベータ−チューブリン、ｐ２３、フェリチン重鎖（Ｈ−フェリチン）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ミトコンドリア）、グルタチオントランスフェラーゼ（オメガ１）、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２０、ジスルフィドイソメラーゼＥＲ６０（ＥＲｐ５７）、１４−３−３タンパク質、グアニンデアミナーゼ（グアナーゼ）、Ｒｈｏ−ＧＤＩ（アルファ）、ｍＲＮＡキャッピング酵素、ａｐｏｂｅｃ２タンパク質に類似、ガレクチン１、アルブミン、ビタミンＤ結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０４８３】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、脳で発現される転写物である。
【０４８４】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ミリストイル化アラニンリッチＣ−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２のアイソフォームＢ、ヒストンＨ１．４、血清アルブミンのアイソフォーム１、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇ（１）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−１、アデニレートキナーゼ１、フルクトースビスリン酸アルドラーゼＡ、テネイシン−Ｒ、クラスタリンのアイソフォーム２、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム１、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−３、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム１、アミロイドベータＡ４タンパク質のＡＰＰ７１４のＡＰＰアイソフォーム（断片）、アネキシンＡ６、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Ｅ、ＭＡＰ１Ａの３３１ｋＤａタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨ  ＮＡＫ、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質１、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームＫＧＡ、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｍｎ）（ＳＯＤ２）、ＭＢＰのアイソフォーム１、およびＶＩＭからなる群から選択される。
【０４８５】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）、クラスタリン（ＣＬＵ）、シナプシン１（ＳＹＮ１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、アルファサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、ゲルソリン（ＧＳＮ）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒストンクラスター１、Ｈ１ｄ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）、ＭＢＰ、ＶＩＭ、ＥＬＡＶ様タンパク質３（ＥＬＡＶＬ３）、ニューログラニン（ＮＲＧＮ）、受容体発現増強タンパク質２（ＲＥＥＰ２）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１（ＧＡＤ１）、プロトカドヘリンアルファ−１（ＰＣＤＨＡ１）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質（Ｓ１００Ｂ）、配列類似性を有するファミリー１９（ケモカイン（Ｃ−Ｃ−モチーフ）様）、メンバーＡ１（ＦＡＭ１９Ａ１）、アクアポリン４（ＡＱＰ４）、Ｃ型レクチンドメインファミリー２、メンバーＬ（ＣＬＥＣ２Ｌ）、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。
【０４８６】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アミロイドベータ（Ａ４）先駆タンパク質（ＡＰＰ）、ｍａｒｃｋｓ、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ（ＩＮＡ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質（ＭＥＣＰ）、ヒストンクラスター１Ｈ１ｅ（ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）ベータポリペプチド（ＧＮＢ１）、アデニレートキナーゼ１（ＡＫ１）、アルドースＡフルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＡ）、テネイシンＲ（ＴＮＲ）およびクラスタリン（ＣＬＵ）からなる群から選択される。
【０４８７】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、プロテオリピドタンパク質１（ＰＬＰ１）、増殖関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）、ジヒドロピリミジナーゼ様２（ＤＰＹＳＬ２）、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ（ＱＤＰＲ）、マトリン３（ＭＡＴＲ３）、エノラーゼ１（アルファ）（ＥＮＯ１）、およびゲルソリン（ＧＳＮ）からなる群から選択される。
【０４８８】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）、微小管関連タンパク質１Ａ（ＭＡＰ１Ａ）、ＡＨＮＡＫ核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化１（ＣＥＮＤ１）ならびにグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）からなる群から選択される。
【０４８９】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ニューロフィラメントトリプレットＬタンパク質（ＮＦ−Ｌ）、ペルオキシレドキシン（ＥＣ１．１１．１．）、アコニット酸ヒドラターゼ（ＥＣ４．２．１．３）、エノラーゼ２（ＥＣ４．２．１．１１）、およびＴ複合体タンパク質１からなる群から選択される。
【０４９０】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、心臓で発現される転写物である。
【０４９１】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ミオシン、重鎖６、心筋、アルファ（ＭＹＨ６）、アクチン、アルファ、心筋１（ＡＣＴＣ１）、トロポニンＩ型３（心臓）（ＴＮＮＩ３）、ナトリウム利尿ペプチドＡ（ＮＰＰＡ）、Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質６（ＡＫＡＰ６）、ネスチン（ＮＥＳ）、ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋、Ｋ＋輸送、アルファ３ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ３）、カドヘリン２、１型、Ｎ−カドヘリン（ニューロン）（ＣＤＨ２）、プラコフィリン２（ＰＫＰ２）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。
【０４９２】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ（Ａｔｐ５ｈ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットｏ（Ａｔｐ５ｏ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットデルタ（Ａｔｐ５ｄ）、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｄ１）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）、および伸長因子２（Ｅｅｆ２）からなる群から選択される。
【０４９３】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（Ａｔｐ５ａ１）、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ（Ａｔｐ５ｂ）、シトクロムｃ（Ｃｙｃ）、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分のサブユニットベータ（Ｐｄｈｂ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（Ｐｇｋ１）、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐａ９）、デスミン（Ｄｅｓｍ）、トロポニンＴ２（Ｔｎｎｔ２）、トロポミオシンアルファ１（Ｔｐｍ１）、電圧依存性アニオンチャネル−１（Ｖｄａｃ１）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０４９４】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、転写物は、伸長因子２（Ｅｅｆ２）であり、Ｅｅｆ２の発現の増加は、老化を示す。
【０４９５】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、腎臓で発現される転写物である。
【０４９６】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ポドシン（ＮＰＨＳ２）、ネフリン（ＮＰＨＳ１）、ＩＲＲＥ様の同類（ＮＥＰＨ１またはＫＩＲＲＥＬ）、ポドカリキシン様（ＰＯＤＸＬ）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）、ｃｒｕｍｂファミリーメンバー２（ＣＲＢ２）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー８（ＳＬＣ２２Ａ８）、溶質担体ファミリー２２（有機アニオン輸送体）、メンバー１３（ＳＬＣ２２Ａ１３）、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）、アグマチンウレオヒドロラーゼ（アグマチナーゼ）（ＡＧＭＡＴ）、ベタイン−ホモシステインＳ−メチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、第１１染色体オープンリーディングフレーム５４（Ｃ１１ｏｒｆ５４）、カドヘリン６、タイプ２、Ｋ−カドヘリン（胎児腎臓）（ＣＤＨ６）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＤＰＹＳ）、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ１（ＧＧＴ１）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＤ）、熱応答性タンパク質１２（ＨＲＳＰ１２）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２（ＬＲＰ２）、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびＲＢＣ（ＰＫＬＲ）、Ｘ−プロリルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＰ）２、膜結合（ＸＰＮＰＥＰ２）、ウロモジュリン（ＵＭＯＤ）、カルビンジン（ＣＡＬＢ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／カリウム／塩化物輸送体）、メンバー１（ＳＬＣ１２Ａ１）、溶質担体ファミリー１２（ナトリウム／塩化物輸送体）、メンバー３（ＳＬＣ１２Ａ３）、カルシウム感知受容体（ＣＡＳＲ）、アクアポリン（ＡＱＰ２）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームの３８ｋＤａ、Ｖ０サブユニットｄ２（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２）、パルブアルブミン（ＰＶＡＬＢ）、膜貫通タンパク質２１３（ＴＭＥＭ２１３）、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９Ａ、ＡＴＰシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択される。
【０４９７】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、転写物は、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ）、および３−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０４９８】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０４９９】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物の発現の増加は、性特異的である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、転写物は、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雄において上方調節される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、転写物は、カタラーゼであり、カタラーゼの発現は、老化した雄において下方調節される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、転写物は、ＡＴＰシンターゼであり、ＡＴＰシンターゼの発現は、老化した雌において下方調節される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、転写物は、オルニチンアミノトランスフェラーゼであり、オルニチンアミノトランスフェラーゼの発現は、老化した雌において上方調節される。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、転写物は、グルタミン酸デヒドロゲナーゼであり、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの発現は、老化した雌において下方調節される。
【０５００】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、肝臓で発現される転写物である。
【０５０１】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）、フィブリノーゲンガンマ鎖（ＦＧＧ）、補体成分２（Ｃ２）、キニノーゲン１（ＫＮＧ１）、フィブリノーゲンアルファ鎖（ＦＧＡ）、ヒドロキシ酸オキシダーゼ（グリコール酸オキシダーゼ）１（ＨＡＯ１）、レチノールデヒドロゲナーゼ１６（オールトランス）（ＲＤＨ１６）、アルドラーゼＢ、フルクトースビスリン酸（ＡＬＤＯＢ）、胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ（グリシンＮ−コロイルトランスフェラーゼ）（ＢＡＡＴ）、アルド−ケトレダクターゼファミリー１、メンバーＣ４（ＡＫＲ１Ｃ４）、溶質担体ファミリー２７（脂肪酸輸送体）、メンバー５（ＳＬＣ２７Ａ５）、エポキシドヒドロラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。
【０５０２】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、エポキシドヒドロキシラーゼ、３−ケトアシル−ＣｏＡチオラーゼＡ、サルコシンオキシダーゼ、および２，４−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０５０３】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、骨髄で発現される転写物である。
【０５０４】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、デフェンシン、アルファ１（ＤＥＦＡ１）、デフェンシン、アルファ１Ｂ（ＤＥＦＡ１Ｂ）、デフェンシン、アルファ３（ＤＥＦＡ３）、デフェンシン、アルファ４（ＤＥＦＡ４）、カテプシンＧ（ＣＴＳＧ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ヘモグロビン、ベータ（ＨＢＢ）、ヘモグロビン、アルファ１（ＨＢＡ１）、ヘモグロビン、アルファ２（ＨＢＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質１２（Ｓ１００Ａ１２）、第１９染色体オープンリーディングフレーム５９（Ｃ１９ｏｒｆ５９）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。
【０５０５】
本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、脂肪酸結合タンパク質５、ガレクチン−３、ｃ−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ、ペルオキシレドキシン５先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択される。
【０５０６】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、カルポニン−１（Ｃｎｎ１）、Ｅ−ＦＡＢＰ（Ｃ−ＦＡＢＰ）（Ｆａｂｐ５）、ガレクチン−３（ＬＧＡＬＳ３）、ガンマシヌクレイン（Ｓｎｃｇ）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ１アイソフォームａ（ＨＮＲＰＡ１）、ヘテロ核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１アイソフォームＡ２（Ｈｎｒｐａ２ｂ１）、ハンチンチン相互作用タンパク質Ｋ（ＨＹＰＫ）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ（ｐｕｎＡ）に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）ベータ（ＰＤＨＢ）、およびトランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）からなる群から選択される。
【０５０７】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、トランスゲリン（Ｔａｇｌｎ）、キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）、ゲルソリン様（ＣＡＰＧ）、カルデスモン１（Ｃａｌｄ１）、ベータ−アクチンＦＥ−３（Ａｃｔｇ１）、コアクトシン様１（Ｃｏｔｌ１）に類似、カルポニン−１（カルポニンＨ１、平滑筋；塩基性カルポニン）（Ｃｎｎ１）、ビンキュリン（ＶＣＬ）、ＶＩＭ、ベータ−トロポミオシン（ＴＰＭ２）、ミオシン軽鎖、調節性Ｂ（Ｍｒｌｃｂ）、トランスゲリン２（Ｔａｇｌｎ２）、トロポミオシン１、アルファアイソフォームｃ（ＴＰＭ１）、カルポニン３、酸性（ＣＮＮ３）、カルポニン２アイソフォームａ（カルポニン２）、Ｆ−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット（Ｃａｐｚｂ）、アルファ−グロブリン（Ｈｂａ１）、アルファ−アクチン（ａａ４０〜３７５）（Ａｃｔａ２）、平滑筋タンパク質ＳＭ２２ホモログウシ（断片）（Ｔａｇｌｎ２）、チオレドキシン２（Ｔｘｎ１）、ペルオキシレドキシン２（Ｐｒｄｘ２）、ペルオキシレドキシン５先駆体（Ｐｒｄｘ５）、およびＣｕ−ＺｎスーパーオキシドジスムターゼＡ５（ＧＳＴＡ５）からなる群から選択される。
【０５０８】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、皮膚で発現される転写物である。
【０５０９】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ＸＶＩＩ型コラーゲン、アルファ１（ＣＯＬ１７Ａ１）、腫瘍タンパク質ｐ７３（ＴＰ７３）、ケラチン１０（ＫＲＴ１０）、カスパーゼ１４、アポトーシス関連システインペプチダーゼ（ＣＡＳＰ１４）、フィラグリン（ＦＬＧ）、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質（ＫＰＲＰ）、コルネオデスモシン（ＣＤＳＮ）、カリクレイン関連ペプチダーゼ５（ＫＬＫ５）、メラン−Ａ（ＭＬＡＮＡ）、ドーパクロムトートメラーゼ（ＤＣＴ）、チロシナーゼ（ＴＹＲ）、ＣＤ１ａ分子（ＣＤ１Ａ）、ＣＤ２０７分子、ランゲリン（ＣＤ２０７）、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｃｅｒｔａｉｎ）非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。
【０５１０】
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ミトコンドリアにコードされたシトクロムｃオキシダーゼＩＩ（ＭＴＣＯ２）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、５（ＮＤＵＦＡ５）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、９（ＮＤＵＦＡ９）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１アルファ部分複合体、１０（ＮＤＵＦＡ１０）およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質６、１３ｋＤａ（ＮＡＤＨ−補酵素Ｑレダクターゼ）（ＮＤＵＦＳ６）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０５１１】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｏｔｈｅｒ）非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択される。
【０５１２】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、アネキシンＡ６（ＡＮＸＡ６）、グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＱＡＲＳ）、カチオン非依存性マンノース−６−リン酸（ＩＧＦ２Ｒ）、推定上のプレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）、シナプトポジン−２（ＳＹＮＰＯ２）、アネキシン５（ＡＮＸＡ５）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子９（ＳＲＳＦ９）、ミオシン軽鎖ポリペプチド６（ＭＹＬ６）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ／１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ａ）、カルモジュリン（ＣＡＬＭ１）、アネキシンＡ４（ＡＮＸＡ４）、赤血球バンド７内在性膜タンパク質（ＳＴＯＭ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）、クラスリン軽鎖Ｂ（ＣＬＴＢ）、脳酸可溶性タンパク質１（ＢＡＳＰ１）、４０Ｓリボソームタンパク質（ＲＰＳ６）、ＥＨドメイン含有タンパク質２（ＥＨＤ２）、トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２（ＨＳＰＡ２）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
【０５１３】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、１つまたは複数の転写物は、ツインフィリン−２（ＴＷＦ２）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ５（ＲＰＳ５）、２６Ｓプロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｏｔｈｅｒ）非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１（ＰＳＭＤ１）、Ｔ複合体タンパク質１サブユニットゼータ（ＣＣＴ６Ａ）、ｔＲＮＡ−スプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ（Ｃ２２ｏｒｆ２８）、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット７（ＰＰＰ１Ｒ７）、ＵＰＦ０５６８タンパク質Ｃ１４ｏｒｆ１６６（Ｃ１４ｏｒｆ１６６）、２６プロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｃｅｒｔａｉｎ）非ＡＴＰアーゼ調節サブユニット１４（ＰＳＭＤ１４）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア（ＳＨＭＴ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ１（ＤＤＸ１）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−２（ＡＰ２Ａ２）、Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２（ＡＲＨＧＥＦ２）、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ（ＤＤＸ３Ｘ）、カルパイン小サブユニット１（ＣＡＰＮＳ１）、タンパク質Ｓ１００〜Ａ１６（Ｓ１００Ａ１６）、ＤｎａＪホモログサブファミリーＣメンバー３（ＤＮＡＪＣ３）、ＡＰ−２複合体サブユニットアルファ−１（ＡＰ２Ａ１）、グリシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＧＡＲＳ）、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア（ＲＥＸＯ２）、グリシルペプチドＮ−テトラデカノイルトランスフェラーゼ１（ＮＭＴ１）、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質１（ＣＡＰ１）、ヒストンＨ２Ａタイプ１−Ａ（ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＡ）、およびＴ複合体タンパク質１サブユニットアルファ（ＴＣＰ１）からなる群から選択され、１つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
【０５１４】
本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、老化細胞は、筋肉由来である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、老化細胞は、筋肉細胞である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、筋肉細胞は、骨格筋細胞である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、筋肉細胞は、横紋筋細胞である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、老化細胞は、脳由来である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、老化細胞は、脳細胞である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、老化細胞は、心臓由来である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、老化細胞は、心臓細胞である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、老化細胞は、腎臓由来である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、老化細胞は、腎臓細胞である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓由来である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、老化細胞は、肝臓細胞である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、老化細胞は、骨髄由来である。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、老化細胞は、骨髄細胞である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、老化細胞は、皮膚由来である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、老化細胞は、皮膚細胞である。
【実施例】
【０５１５】
５．実施例
５．１  実施例１−幹細胞ニッチの検出および定量：老化における第Ｉ相プロジェクト
第Ｉ相実験の目的は以下のとおりであった：
１）骨格筋、肝臓、皮膚、腎臓、脳、心臓組織および骨髄の幹細胞の加齢に関連した変化を決定すること、そして
２）骨格筋および心筋幹細胞の加齢に関連した低下を、機能的転帰（「エコー」による心室機能）および骨格筋強度（ロータロッドを用いた持久力）と相関させること。
【０５１６】
材料および方法：
フィッシャー３４４ラットを、商業的実験室（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、インディアナポリス、インディアナ州）から購入し、実験の前、少なくとも１週間の間、動物の飼育施設で順化させた。順化の間、動物に、維持された周囲温度および一定の１２時間の明：１２時間の暗サイクルで標準的な齧歯類飼料（２４％タンパク質、５８％ＣＨＯ、１８％脂肪；Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ＃２０１８  Ｄｉｅｔ、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および水を自由にとらせた。
【０５１７】
実験の朝、動物を分子および応用科学研究所（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に輸送し、ロータロッド（Ｒｏｔａｒｏｄ）（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、セントオールバンズ、バーモント州）を使用して筋持久力試験に供した。ラットを、ロータロッドに置き、それによって漸進的な速度レジメン（４〜４０ｒｐｍ）を適用した。ラットはロータロッドで１回のみ回転させ、落下前にそのデバイスに費やした時間を記録した。
【０５１８】
筋持久力試験の後、動物を約２時間順化させた。その後、心エコー図評価を行い、ここでは動物をイソフルランで麻酔し、胸腔を剃毛し、高解像度超音波（Ｌｏｇｉｑ（商標）Ｓ７  Ｒ２  Ｅｘｐｅｒｔ；  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ、フェアフィールド、コネチカット州）とインタフェースさせたラット特異プローブを、胸腔に置き、心拍毎の心拍数心機能データを１０秒間にわたって記録する。その後、ラットを飼育ケージに戻し、イソフルラン静脈麻酔から回復させた。
【０５１９】
麻酔から回復して約３０分後、２Ｌ誘導チャンバ（ＶｅｔＥｑｕｉｐ，Ｉｎｃ．、プレザントン、カリフォルニア州）中で動物を、ＣＯ２ガス下で安楽死させた。安楽死後、心臓穿刺を介して２３ゲージの針を有する複数の３ｍｌシリンジを使用して全血を取り出した。血液のアリコートを、下記の末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）単離およびその後の循環内皮前駆細胞（ＥＰＣ）定量のためのフローサイトメトリーのためにＫ−ＥＤＴＡチューブに入れた。第２のアリコートを、血清分離器チューブに入れ、室温で５分間３，０００×ｇで回転させ、血清を代謝学のためにアリコートにした。
【０５２０】
血液採取後、異なる組織（すなわち、右三頭筋、左心室、海馬、右腎臓、肝臓、右大腿）を解剖し、秤量し、以下に記載する幹細胞単離のために処理した。さらに、追加の右三頭筋および左心室組織を、ＯＣＴ培地に入れ、液体窒素で冷却したイソペンタン中でゆっくりと凍結させ、以下に記載する凍結切除まで−８０℃で保存した。
【０５２１】
７つの年齢の適合した（３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４カ月）ラットの８群を、幹細胞定量のために安楽死させた。各群は９〜１０匹の動物からなっていた。
【０５２２】
一般的な老化特性の測定：
体重測定
図２Ａは、３カ月〜６カ月の急激な成長スパートおよび１５カ月の生涯ピーク質量を示す。
【０５２３】
生の三頭筋質量測定
図２Ｂは、生涯のピークの三頭筋質量が９カ月で実現し、その加齢に関連した低下が１２カ月で始まったことを示す。これは、前肢がラットではあまり利用されていない（すなわち、摂食および飲用が後肢動作で起こる）ために、前肢筋肉においてはるかに大きな割合で加齢に関連した萎縮が起こるためであると考えられる。
【０５２４】
生の腓腹筋質量測定
図２Ｃは、生涯のピークの腓腹筋重量が６カ月で実現し、その加齢に関連した低下が１８カ月で開始したことを示している。ここでも、これは、ラットがこれらの筋肉を日常的に接触および飲用に使用するため、神経筋の活性化がこの筋肉を加齢に関連した萎縮から保護する可能性があるおかげである。
【０５２５】
骨格筋幹細胞測定：
ＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性骨格筋衛星細胞フローサイトメトリー
加齢に関連した萎縮は、前肢筋肉に対して後肢筋肉（上記参照）以上に影響したので（上記参照）、フローサイトメトリーを用いた三頭筋における幹細胞定量を選択して評価した。ＮＣＡＭ（ＣＤ５６）は、筋肉衛星細胞上で発現される細胞表面マーカーである（非特許文献１３）ため、マーカーとして選択した。
【０５２６】
右三頭筋抽出後、筋肉を秤量し、長頭部由来の一部（約２００ｍｇ）を取り出し、氷冷ＰＢＳ中ですすぎ、２０容量の消化溶液（リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中の１％コラゲナーゼＩＩ）に入れた。次いで、組織を細かく刻んだ後、３７℃で３０分間、ロッキングプラットフォーム（１５０ｒｐｍ）上でインキュベートした。得られたスラリーを、１００μｍのセルストレーナに通過させ、流出液を５０ｍＬのコニカルチューブに収集した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを５ｍｌのＰＢＳで洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを２００μＬのフローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー５０μＬを、新しい１．７ｍＬの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液（２μＬのマウス抗ラットＮＣＡＭ  ＩｇＧ１（Ａｂｃａｍ）＋４８μＬのＦＣ緩衝液）中で、室温で６０分間再懸濁した。細胞を、パイロット実験中のアッセイの終了時に、細胞収量を大幅に減少させる固定のせいで、一次抗体インキュベーションの前には、パラホルムアルデヒドで細胞を固定しなかった。
【０５２７】
一次抗体インキュベーション後、チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを二次抗体溶液（２μＬのＦＩＴＣコンジュゲートの抗マウスＩｇＧ１抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）＋９８μＬのＦＣ緩衝液）中で、暗所で、室温で６０分間再懸濁した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、ペレットを１００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、ＦＩＴＣ標識細胞を、フローサイトメーター（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６）を使用して検出した。詳細には、所定のゲートを使用して１０，０００事象を定量し、バックグラウンド蛍光（無染色試料で検出された）を上回る蛍光強度を放射した細胞の割合を、ＦＩＴＣ標識ＮＣＡＭ陽性筋衛星細胞であるとみなした。
【０５２８】
ＮＣＡＭ（ＣＤ５６）陽性骨格筋衛星細胞数（図３Ａ）は、１９〜２５カ月齢のマウスが３〜４歳のマウスの半分の衛星細胞を有することを報告したデイ（Ｄａｙ）ら（非特許文献１４）と一致していた。図３Ｂは、生涯のピーク相対三頭筋質量（筋肉のｍｇ／体重のｇ）が９カ月で実現したこと、およびその加齢に関連した低下が１２カ月で開始したことを示す。図３Ｃは、衛星細胞含有量と相対的な三頭筋質量との間に予測的関係が存在し得ることを示す。図３Ｄは、ゲート、陰性対照、３カ月齢のラット、および２４カ月齢のラットを含む代表的なフローサイトメトリーデータを示す。
【０５２９】
骨格筋衛星細胞のＰａｘ７免疫蛍光測定
さらに、Ｐａｘ７免疫蛍光を行った。ＯＣＴで保存された試料からの三頭筋切片を、クリオトーム（ＨＭ  ５２５  Ｃｒｙｏｓｔａｔ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ウォルサム、マサチューセッツ州）を使用して１０μｍの厚さに切断し、正に荷電した組織学スライドに付着させた。一旦全ての試料を切片にした後、Ｐａｘ７免疫蛍光についてバッチ処理を行った。手短に言うと、切片を室温で３０分間乾燥させ、透過化溶液（ＰＢＳ中の０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中でインキュベートした。切片をＰＢＳ中ですすぎ、６０分間、室温で、５％ブロッキング溶液（Ｓｕｐｅｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ウォルトマン、マサチューセッツ州）を含むＰＢＳ中、ウサギ抗ジストロフィンＩｇＧ（１：１００；Ａｂｃａｍ）およびマウス抗Ｐａｘ７  ＩｇＧ（１：１００；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｂａｎｋ、アイオワ大学、アイオワ市、アイオワ州）のカクテルを用いて、免疫染色した。その後、スライドを、ＰＢＳ中ですすぎ、６０分間、ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄコンジュゲート）（１：１００；Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア州）および抗マウスＩｇＧ（ＦＩＴＣコンジュゲート；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ダラス、テキサス州）を含有するカクテルとともにインキュベートした。その後、スライドをＰＢＳ中ですすぎ、ガラスカバースリップおよびＤＡＰＩ培地（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア州）を装着し、画像化するまで暗所に保存した。
【０５３０】
蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｔｉ−Ｕ、Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して、各蛍光フィルター（細胞膜、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ；衛星細胞、ＦＩＴＣ；核、ＤＡＰＩ）の４０倍画像を得た。画像をＮＩＳ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓソフトウェア（Ｎｉｋｏｎ）を使用して融合させ、核を有するＰａｘ−７陽性細胞の数を、４０倍の画像あたり定量した。
【０５３１】
図４Ａは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＰａｘ７陽性骨格筋衛星細胞数を示し、図４Ｂは、３、９、１８、または２４カ月齢のラット由来の筋肉衛星細胞の例示的なＰａｘ７染色画像である。Ｐａｘ７免疫蛍光データは、一般にＮＣＡＭ（ＣＤ５６）フローサイトメトリーデータと一致するが、フローサイトメトリーの細胞表面マーカーとしてＮＣＡＭが使用され、免疫蛍光にＰａｘ７が使用されることに起因して異なる可能性がある。
【０５３２】
三頭筋線維症の測定
さらに、三頭筋線維症を、Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色を用いて研究した。ＯＣＴで保存された試料からの三頭筋切片を、クリオトーム（ＨＭ  ５２５  Ｃｒｙｏｓｔａｔ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ウォルサム、マサチューセッツ州）を使用して１０μｍの厚さに切断し、正に荷電した組織学スライドに付着させた。一旦全ての試料を切片にした後、製造者の指示書に従って市販のキット（Ａｂｃａｍ）を使用して、トリクローム染色のためにバッチ処理を行った。染色の後、スライドをマウントし、明視野イメージング（Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｔｉ−Ｕ、Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して画像化した。
【０５３３】
染色された三頭筋組織の２０倍の画像を得た。次いで、画像を、ＩｍａｇｅＪ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州）を介して分析し、それによって線維性であった各画像のパーセントを定量した。
【０５３４】
１２カ月齢で三頭筋線維症の増大が始まったことが観察され、その後１５〜２４カ月齢で安定化された。図５Ａは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたるＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色による三頭筋コラーゲン含有量を示しており、図５Ｂは、３、９、１８、または２４カ月齢のラット由来の三頭筋の例示的なＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色画像である。
【０５３５】
筋肉の能力測定
筋肉の質（老化を伴う質量低下および衛星細胞含量）と同様に、筋肉の能力も老化とともに低下する。次に、筋肉の能力変数、筋持久力（ロータロッド時間）を評価した（図６）。詳細には、筋持久力は３カ月後および１２カ月後に低下した。
【０５３６】
心筋幹細胞の測定：
Ｃ−ｋｉｔ陽性心筋幹細胞フローサイトメトリー
心臓幹細胞を、フローサイトメトリーを使用して定量した。ｃ−ｋｉｔは、心臓幹細胞上で発現する細胞表面マーカーである（非特許文献１５）ため、心臓幹細胞のマーカーとして選択した。
【０５３７】
心臓抽出後、全心臓を秤量し、左心室を心臓の残りの部分から切り離した。組織を氷冷ＰＢＳ中ですすぎ、２０容量の消化溶液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中０．１３％コラゲナーゼＩＩ）に入れた。次いで、組織を細かく刻んだ後、３７℃で３０分間、ロッキングプラットフォーム（１５０ｒｐｍ）上でインキュベートした。得られたスラリーを、４０μｍのセルストレーナに通過させ、流出液を５０ｍＬのコニカルチューブに収集した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを５ｍＬのＰＢＳで洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離して、上清を吸い取り、得られたペレットを１ｍＬの固定溶液（ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド）中で、３７℃で１０分間再懸濁し、続いて氷上で１分間インキュベートした。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを２００μＬのフローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー５０μＬを、新しい１．７ｍＬの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液（２μｌビオチン標識マウス抗ラットｃ−ｋｉｔ  ＩｇＧ１（Ａｂｃａｍ）＋４８μＬのＦＣ緩衝液）中で、室温で６０分間再懸濁した。
【０５３８】
一次抗体インキュベーション後、チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを二次溶液（２μＬのＦＩＴＣコンジュゲートのストレプトアビジン（Ａｂｃａｍ）＋９８μＬのＦＣ緩衝液）中で、暗所で、室温で６０分間再懸濁した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、ペレットを１００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、ＦＩＴＣ標識細胞を、フローサイトメーター（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６）を使用して検出した。詳細には、所定のゲートを使用して１０，０００事象を定量し、バックグラウンド蛍光（無染色試料で検出された）を上回る蛍光強度を放射した細胞の割合を、ＦＩＴＣ標識ｃ−ｋｉｔ陽性心室幹細胞であるみなした。
【０５３９】
Ｃ−キット陽性心臓幹細胞は、老化とともに増大し（図７Ａ）、これは、２０〜２２カ月齢のマウスが４カ月老化したマウスと比較してｃ−ｋｉｔ陽性の心臓幹細胞をより多く有することを報告したトレッラ（Ｔｏｒｅｌｌａ）ら（非特許文献１６）と一致している。しかし、トレッラらによって、幹細胞老化が高齢マウスにおいても促進され、これらの幹細胞を生理学的に関連性が低い（すなわち、心室修復に寄与できない）ようにすることが示された。図７Ｂは、ゲート、陰性対照、３カ月齢のラット、および２１カ月齢のラットを含む代表的なフローサイトメトリーデータを示す。
【０５４０】
心機能測定
駆出率（図８Ａ）、分画短縮（短縮率、図８Ｂ）、および収縮時の後部心室壁の肥厚（図８Ｃ）を含む心機能を、心エコー検査のための小型動物プローブを使用して評価した。示されたデータのように、これらの心機能は全てが老化とともに低下した。我々の結果は、短縮率および駆出率は老化とともに減少することを報告したハッカー（Ｈａｃｋｅｒ）ら（非特許文献１７）と一致している。さらに、短縮率と心臓幹細胞含有量との間には負の相関が観察された（ｒ＝−０．３９、データ示さず）。これは、本発明者らの骨格筋幹細胞所見（すなわち、筋肉幹細胞含有量と筋肉の能力との間の正の相関）とは反対の、心臓幹細胞含有量と心臓機能との間の負のリンクを例示し得る。仮説的モデルは、次のようなものであり得る：１．ＦＳ％および駆出率の減少をもたらす、線維症に起因する老化とともに、機能的な心室の量の減少が起こる；または２．幹細胞は、この老化関連の弱点を救済しようとして増殖する（「幹細胞の品質／老化」に起因して失敗する可能性が高い）。
【０５４１】
心臓線維症の測定
次に、Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）による線維症染色を行った。ＯＣＴ保存試料由来の左心室切片を、クリオトーム（ＨＭ  ５２５  Ｃｒｙｏｓｔａｔ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ウォルサム、マサチューセッツ州）を使用して１０μｍの厚さに切断し、正に荷電した組織学スライドに付着させた。一旦全ての試料を切片にした後、製造者の指示書に従って市販のキット（Ａｂｃａｍ）を使用して、トリクローム染色のためにバッチ処理を行った。染色の後、スライドをマウントし、明視野イメージング（Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｔｉ−Ｕ、Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して画像化した。
【０５４２】
染色された心室組織の１０倍の画像を得た。次いで、画像を、ＩｍａｇｅＪ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州）を介して分析し、それによって線維性であった各画像のパーセントを定量した。
【０５４３】
左心室線維症の一貫した増大は、６カ月齢で始まり、老化とともに安定して増大することが見られた。図９Ａは、ラットの寿命（３〜２４カ月）にわたる心室コラーゲン含有量を示し、図９Ｂは、３、９、１８、または２４カ月齢のラット由来の左心室の例示的なＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（商標）染色画像である。
【０５４４】
骨幹細胞測定：
骨幹細胞を、フローサイトメトリーを使用して定量した。ＣＤ４４は、骨髄由来の間葉系幹細胞において発現される細胞表面マーカーである（非特許文献１８）ため、骨幹細胞のマーカーとして選択した。
【０５４５】
右大腿骨抽出後、骨を秤量し、２つの穴を顆間窩および大腿骨頭にそれぞれ穿孔し、１％ヘパリン塩を含む１ｍｌのＰＢＳを、骨を通してフラッシュした。流出液を、５０ｍＬコニカルチューブに収集した７０μｍのセルストレーナを通過させた。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを５ｍＬのＰＢＳで洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを１ｍＬの固定溶液（ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド）中で、３７℃で１０分間再懸濁し、続いて氷上で１分間インキュベートした。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを５００μＬの透過化溶液（ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中で、１５分間、室温で再懸濁した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを２００μＬのフローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー５０μＬを、新しい１．７ｍＬの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液（２μＬのマウス抗ラットＣＤ４４  ＩｇＧ２ｂ（Ａｂｃａｍ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）＋４８μＬのＦＣ緩衝液）中で、室温で６０分間再懸濁した。
【０５４６】
一次抗体インキュベーション後、チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを二次抗体溶液（２μＬのＰＥコンジュゲートの抗マウスＩｇＧ２ｂ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）＋９８μＬのＦＣ緩衝液）中、暗所で、室温で６０分間再懸濁した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、ペレットを１００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、ＰＥ標識細胞を、フローサイトメーター（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６）を使用して検出した。詳細には、所定のゲートを使用して１０，０００事象を定量し、バックグラウンド蛍光（無染色試料で検出された）を上回る蛍光強度を放射した細胞の割合を、ＰＥ標識ＣＤ４４陽性骨幹細胞であるとみなした。
【０５４７】
骨髄中のＣＤ４４陽性細胞数（図１０Ａ）は、骨髄由来幹細胞が年齢の関数として直線的に減少することを報告したシュトルツィング（Ｓｔｏｌｚｉｎｇ）ら（非特許文献１９）と一致している。図１０Ｃは、ゲート、陰性対照、３カ月齢のラット、および２４カ月齢のラットを含む代表的なフローサイトメトリーデータを示す。一方で、相対大腿骨質量は、年齢とともに増大した（図１０Ｂ）。相対右大腿骨質量と骨幹細胞との間の負の関係が観察された（図１０Ｄ）。骨梁および皮質骨の形態計測ならびに大腿骨の機能的結果（動物の末梢ＣＴ技術を使用）を測定して、特定の関係を決定する。
【０５４８】
脳幹細胞測定：
海馬（脳）幹細胞を、フローサイトメトリーを使用して定量した。ＮＣＡＭ（ＣＤ５６）は、海馬の神経前駆細胞において発現される細胞表面マーカーである（非特許文献２０）ため、海馬幹細胞のマーカーとして選択した。
【０５４９】
脳抽出後、脳を氷冷ＰＢＳ中ですすぎ、ラット特異的脳型に入れた。両方の半球からの海馬を、パキシノス（Ｐａｘｉｎｏｓ）（非特許文献２１）によって提供されたランドマークを使用して除去した。次いで、抽出された脳組織を、２０容量の消化溶液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の２％パパイン）に入れた。次いで、組織を細かく刻んだ後、３７℃で３０分間、ロッキングプラットフォーム（１５０ｒｐｍ）上でインキュベートした。得られたスラリーを、４０μｍのセルストレーナに通過させ、流出液を５０ｍＬのコニカルチューブに収集した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを５ｍｌのＰＢＳで洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを１ｍｌの固定溶液（ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド）中で、３７℃で１０分間再懸濁し、続いて氷上で１分間インキュベートした。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを２００μＬのフローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー５０μＬを、新しい１．７ｍＬの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液（２μＬのマウス抗ラットＮＣＡＭ  ＩｇＧ１（Ａｂｃａｍ）＋４８μＬのＦＣ緩衝液）中で、室温で６０分間再懸濁した。
【０５５０】
一次抗体インキュベーション後、チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを二次抗体溶液（２μＬのＦＩＴＣコンジュゲートの抗マウスＩｇＧ１抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）＋９８μＬのＦＣ緩衝液）中で、暗所で、室温で６０分間再懸濁した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、ペレットを１００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、ＦＩＴＣ標識細胞を、フローサイトメーター（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６）を使用して検出した。詳細には、所定のゲートを使用して１０，０００事象を定量し、バックグラウンド蛍光（無染色試料で検出された）を上回る蛍光強度を放射した細胞の割合を、ＦＩＴＣ標識ＮＣＡＭ陽性ニューロンであるとみなした。
【０５５１】
海馬におけるＮＣＡＭ陽性細胞数（図１１Ａ）は、海馬幹細胞が年齢の関数として直線的に減少することを報告したエンシナス（Ｅｎｃｉｎａｓ）ら（非特許文献２２）と一致している。図１１Ｂは、ゲート、陰性対照、３カ月齢のラット、および２４カ月齢のラットを含む代表的なフローサイトメトリーデータを示す。
【０５５２】
他の幹細胞測定：
循環内皮幹細胞、肝臓幹細胞、および腎臓幹細胞をさらに分析した。ＣＤ３１を循環内皮幹細胞のマーカーとして選択した（図１２Ａ）、Ｔｂｘ３を肝臓幹細胞のマーカーとして選択した（図１２Ｂ）、ＣＤ９０を腎臓幹細胞のマーカーとして選択した（図１２Ｃ）。
【０５５３】
ＣＤ３１陽性循環内皮幹細胞の測定
３ｍｌのＫ−ＥＤＴＡチューブ（上記）に収集した全血を最初に、３ｍｌの全血および３ｍＬのリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）を１５ｍＬのファルコンチューブに入れることにより、Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）密度勾配にかけた。次いで、全血／ＰＢＳ混合物を破壊することなく、２５ｍＬシリンジを使用して３ミリリットルのＦｉｃｏｌｌ（登録商標）−Ｐａｑｕｅ  ＰＬＵＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、アトランタ、ジョージア州）を下に置いた。その後、チューブを、勾配の破壊を妨げるために、室温で緩やかな加速と減速を行い、４００×ｇで２０分間遠心分離した。得られたＰＭＢＣ層の約１ｍＬを、新しい１５ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに入れ、５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、４００×ｇで５分間、室温で遠心分離した。得られた上清を廃棄して、ＰＭＢＣペレットを、２００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー５０μＬを、新しい１．７ｍＬの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液（２μＬのマウス抗ラットＣＤ３１  ＩｇＧ２ａ（Ａｂｃａｍ）＋４８μＬのＦＣ緩衝液）中で、室温で６０分間再懸濁した。循環内皮幹細胞がＣＤ３１陽性であることが示唆しているユッダー（Ｙｏｄｅｒ）およびイングラム（Ｉｎｇｒａｍ）による報告（非特許文献２３）に従って、ＣＤ３１を循環内皮幹細胞マーカーとして使用した。
【０５５４】
一次抗体インキュベーション後、チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを二次抗体溶液（２μＬのＦＩＴＣコンジュゲートの抗マウスＩｇＧ２ａ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）＋９８μＬのＦＣ緩衝液）中で、暗所で、室温で６０分間再懸濁した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、ペレットを１００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、ＦＩＴＣ標識細胞を、フローサイトメーター（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６）を使用して検出した。詳細には、所定のゲートを使用して１０，０００事象を定量し、バックグラウンド蛍光（無染色試料で検出された）を上回る蛍光強度を放射した細胞の割合を、ＦＩＴＣ標識ＣＤ３１陽性循環内皮細胞であるとみなした。
【０５５５】
図１２Ａは、循環ＣＤ３１陽性細胞数が９カ月で増大し、１５カ月でピークに達し、その後減少したことを示す。
【０５５６】
Ｔｂｘ３陽性肝臓幹細胞の測定
肝臓抽出後、全肝臓を秤量し、中心静脈に接近した肝臓の一部（約２００〜３００ｍｇ）を取り出し、氷冷ＰＢＳ中ですすぎ、２０容量の消化溶液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の０．２％コラゲナーゼＩ）に入れた。次いで、組織を細かく刻んだ後、３７℃で３０分間、ロッキングプラットフォーム（１５０ｒｐｍ）上でインキュベートした。得られたスラリーを、７０μｍのセルストレーナに通過させ、流出液を５０ｍＬのコニカルチューブに収集した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取った。得られたペレットを５ｍＬのＰＢＳで洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取った。得られたペレットを１ｍｌの固定溶液（ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド）中で、３７℃で１０分間再懸濁し、続いて氷上で１分間インキュベートした。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを５００μＬの透過化溶液（ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中で、１５分間、室温で再懸濁した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを２００μＬのフローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州）中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー５０μＬを、新しい１．７ｍＬの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液（２μＬのマウス抗ラットＴｂｘ３  ＩｇＧ１（Ａｂｃａｍ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、米国）＋４８μＬのＦＣ緩衝液）中で、室温で６０分間再懸濁した。肝臓幹細胞がＴｂｘ３陽性であることを示唆している、ワン（Ｗａｎｇ）らの知見（非特許文献２４）に従って、Ｔｂｘ３を肝臓幹細胞マーカーとして使用した。
【０５５７】
一次抗体インキュベーション後、チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを二次抗体溶液（２μＬのＦＩＴＣコンジュゲートの抗マウスＩｇＧ１抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）＋９８μＬのＦＣ緩衝液）中で、暗所で、室温で６０分間再懸濁した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、ペレットを１００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、ＦＩＴＣ標識細胞を、フローサイトメーター（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６、サンノゼ、カリフォルニア州）を使用して検出した。詳細には、所定のゲートを使用して１０，０００事象を定量し、バックグラウンド蛍光（無染色試料で検出された）を上回る蛍光強度を放射した細胞の割合を、ＦＩＴＣ標識Ｔｂｘ３陽性肝臓幹細胞であるとみなした。
【０５５８】
図１２Ｂは、肝臓におけるＴｂｘ３陽性細胞数が９カ月で増加し、１５カ月後に減少したことを示す。
【０５５９】
ＣＤ９０陽性腎臓幹細胞の測定
右腎臓抽出後、全腎臓を秤量し、腎臓の一部（約２００〜３００ｍｇ）を取り出し、氷冷ＰＢＳ中ですすぎ、２０容量の消化溶液（リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中の０．１％コラゲナーゼＩ）に入れた。次いで、組織を細かく刻んだ後、３７℃で３０分間、ロッキングプラットフォーム（１５０ｒｐｍ）上でインキュベートした。得られたスラリーを、４０μｍのセルストレーナに通過させ、流出液を５０ｍＬのコニカルチューブに収集した。チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを５ｍＬのＰＢＳで洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを１ｍＬの固定溶液（ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド）中で、３７℃で１０分間再懸濁し、続いて氷上で１分間インキュベートした。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを５００μＬの透過化溶液（ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中で、１５分間、室温で再懸濁した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを２００μＬのフローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー５０μＬを、新しい１．７ｍＬの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液（２μＬのマウス抗ラットＦＩＴＣコンジュゲートのＣＤ９０（Ａｂｃａｍ、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）＋４８μＬのＦＣ緩衝液）中で、室温で６０分間再懸濁した。腎臓幹細胞がＣＤ９０陽性であることを示唆しているグプタ（Ｇｕｐｔａ）らによる報告（非特許文献２５）に従って、ＣＤ９０を腎臓幹細胞マーカーとして使用した。
【０５６０】
一次抗体インキュベーション後、チューブを５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、得られたペレットを再懸濁し、５００μＬのＦＣ緩衝液中で洗浄した。チューブを再び５分間、２，５００×ｇで遠心分離し、ペレットを１００μＬのＦＣ緩衝液中で再懸濁し、ＦＩＴＣ標識細胞を、フローサイトメーター（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６）を使用して検出した。詳細には、所定のゲートを使用して１０，０００事象を定量し、バックグラウンド蛍光（無染色試料で検出された）を上回る蛍光強度を放射した細胞の割合を、ＦＩＴＣ標識ＣＤ９０陽性腎臓幹細胞であるとみなした。
【０５６１】
図１２Ｃは、腎臓におけるＣＤ９０陽性細胞数が１５カ月で増加し、２４カ月間にわたってレベルを維持したことが示される。
【０５６２】
全ての年齢群と２４カ月齢のラットとの統計比較：
統計分析を、各個体の年齢群のデータを２４カ月齢群のデータと比較することによって行った。標準誤差およびＴ検定値を以下の表に要約する。  
【０５６３】
【表１】
2018520211.tif 000002
【０５６４】
【表２】
2018520211.tif 000003
【０５６５】
【表３】
2018520211.tif 000004
【０５６６】
【表４】
2018520211.tif 000005
【０５６７】
分子解析：
さらなる分子分析のために、同じ組織（例えば、皮膚、腎臓、肝臓、脳、心臓、筋肉など）も収集する。
【０５６８】
ｍＲＮＡの試料の保存：
ＲＮＡ安定化−収穫された動物組織中のＲＮＡは、組織が十分な容量のＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）ＲＮＡ安定化試薬（Ｑｉａｇｅｎ）中に完全に浸漬されるまで、保護されていない。収穫後、組織を直ちに少なくとも１０容量の試薬（または組織１ｍｇあたり約１０μｌの試薬）に入れる。必要に応じて、または望ましい場合、より大きな容積を使用してもよいが、容量が少ないほど、保存中にＲＮＡ分解を引き起こす可能性がある。使用する貯蔵容器は、試薬が組織全体を覆うように十分な幅である。組織採取およびＲＮＡ安定化のための手順は、できるだけ迅速に実施する。
【０５６９】
組織サイズは、製造業者の指示に従って、ＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）ＲＮＡ安定化を用いてＲＮＡ安定化の成功を確実にするために最適化されるべきである。
【０５７０】
接触直後に、試薬は、固体組織の表層および外側部分に拡散する。ＲＮＡの迅速かつ確実な安定化（例えば、固形組織の内側部分）を確実にするために、試料を厚さ０．５ｃｍ未満の薄片に切断する。試料の１つの寸法が＜０．５ｃｍである条件であれば、薄片は任意の都合のよいサイズであってもよい。薄片が０．５ｃｍより厚い場合、試薬が試料の内部に非常にゆっくりと拡散し、かつＲＮＡ分解が生じ得る可能性がある。小型の臓器、例えば、ラットの腎臓および脾臓、またはほとんどのマウスの臓器（肝臓を除く）はスライスする必要はなく、臓器全体をＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）ＲＮＡ安定化試薬に入れてもよい。
【０５７１】
以下のガイドを使用して、ＲＮＡ安定化に必要なＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）ＲＮＡ安定化試薬の量を決定してもよい。
【０５７２】
５ｍｍの辺の長さ（（５ｍｍ）３＝１２５ｍｍ３＝１２５μＬ）を有するラット腎臓の立方体は、重量が１５０〜１７５ｍｇであり、かつ少なくとも１．５〜１．７５ｍＬの試薬を必要とする。大部分の動物組織の３ｍｍ立方体（（３ｍｍ）３＝２７ｍｍ３＝２７μＬ）は、重量が３０〜３５ｍｇであり、少なくとも３００〜３５０μＬの試薬が必要である。
【０５７３】
組織秤量は一般に、より正確であるが、非安定化組織中のＲＮＡは、秤量の間に分解する可能性がある。しかし、場合によっては、組織片の重量を迅速に推定する方が都合よい場合もある。種々の全成体マウス臓器の平均重量および使用されたＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）ＲＮＡ安定化試薬の対応する量を以下の表に示す。１．５ｍＬのＲＮＡｉａｔｅｒ（登録商標）ＴｉｓｓｕｅＰｒｏｔｅｃｔ（商標）Ｔｕｂｅｓで、１５０ｍｇまでの組織秤量内のＲＮＡを安定化してもよい。重量が１５０ｍｇを超え５００ｍｇ未満の組織片には、５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔ  Ｔｕｂｅｓを使用してもよい。
【０５７４】
【表５】
2018520211.tif 000006
【０５７５】
保存される組織−脳、心臓および主要な血管、肺、肝臓、腎臓、骨髄、骨格筋、ならびに皮膚を保存する。保存し得る他の組織としては、脊髄、肺、眼、脂肪組織、膵臓、リンパ節、精巣、前立腺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、脾臓、胃腸管および血清タンパク質が挙げられる。
【０５７６】
バイオマーカー発見：
脳、心臓および主要な血管、肺、肝臓、腎臓、骨髄、骨格筋、皮膚をバイオマーカーについて分析する。
【０５７７】
遺伝子発現分析−遺伝子発現分析は、７９００ＨＴリアルタイムＰＣＲシステム上のＴａｑＭａｎ（登録商標）低密度アレイによって実施される。一般的なプロトコールを以下に要約する：
【０５７８】
まず、Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ（商標）ｃＤＮＡ  Ａｒｃｈｉｖｅ  Ｋｉｔ（ＰＮ  ４３２２１７１）を使用して全ＲＮＡ試料からＤＮＡを合成する。全ＲＮＡ試料からｃＤＮＡを生成するためにランダムプライマーを使用のこと。ｃＤＮＡ試料は、−１５〜−２５℃で保管してもよい。
【０５７９】
次に、ｃＤＮＡを増幅し、試料特異的ＰＣＲミックスを調製する。各ｃＤＮＡ試料について、１．５ｍＬの微量遠心チューブを標識する。ｃＤＮＡ試料を、−１５〜−２５℃で保存した場合、試料を解凍する。試料をボルテックスし、チューブを遠心分離する。各試料について、以下の成分を標識した１．５ｍＬの微量遠心チューブに加える。
【０５８０】
【表６】
2018520211.tif 000007
【０５８１】
微量遠心チューブに蓋をし、穏やかにボルテックスすることによって溶液を完全に混合する。チューブを遠心分離して混合物から気泡を除去する。次いでＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙは、以下のようにロードする。
【０５８２】
次いで、試料特異的ＰＣＲ反応混合物をロードしてリザーバを満たす。元のパッケージング（プラスチック製のタブ）が室温に達すると、パッケージングからＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙを取り外す。ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙを、ラボベンチ上に、ホイルの側面を下にして配置する。
【０５８３】
１００マイクロリットルの所望の試料特異的ＰＣＲ反応混合物を１００μＬのマイクロピペットに入れる。マイクロピペットを斜めの位置に保持し、チップを充填口に入れる。次いで、試料特異的ＰＣＲ反応混合物を、充填リザーバ内およびその周囲を通気口に向かって掃引するように分配する。
【０５８４】
次に、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙを遠心分離する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙをバケットに入れる。空のＳｏｒｖａｌｌ／Ｈｅｒａｅｕｓカスタムバケットとアレイホルダーを得る。バケットを実験室のベンチに置く。次に、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙを、アレイホルダーに配置し、フィルリザーバがアレイホルダーから上方に突出し、反応ウェルが「こっちは外（Ｔｈｉｓ  Ｓｉｄｅ  Ｏｕｔ）」標識と同じ方向を向くようにさせる。ブランクのバランスアレイを、アレイホルダー内の残りの位置を埋めるために使用する。「こっちは外（Ｔｈｉｓ  Ｓｉｄｅ  Ｏｕｔ）」標識がＳｏｒｖａｌｌ（登録商標）エンブレムが付いているであろうバケットの前面に向くように、充填されたアレイホルダーをバケットに入れる。
【０５８５】
遠心分離機の設定は、以下の操作パラメーターを用いて設定される：
【０５８６】
【表７】
2018520211.tif 000008
【０５８７】
次いで、バケットを遠心分離機に入れ、遠心分離機を始動させる。
【０５８８】
次に、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙを密閉する。シーラーを頑丈な実験台に置き、ＴａｑＭａｎＡｒｒａｙ（登録商標）をシーラーに挿入する。ＴａｑＭａｎＡｒｒａｙ（登録商標）を、シーラーのインサートプレート上の正しい方向に向ける。ＴａｑＭａｎＡｒｒａｙの充填リザーバ端部は、シーラーのベースにエッチングされた矢印に最も近い端部である。アレイの後部ピン溝は、ホイル面を上にして、シーラーのスタイラスピンまで並べられる。アレイを、インサートプレートの上に穏やかに置き、アレイの前端をバネクリップによって所定の位置に確実に保持する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙがインサートプレートにしっかりと固定されるまで穏やかに引き出す。シーラーのベースを横切るキャリッジを、矢印の方向に押し込む。次いで、シールされたＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙを、その側面をつかみ、シーラーのインサートプレートから持ち上げることによって取り外す。ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙを、シールが適切かどうか検査する。スタイラスアセンブリからのくぼみは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙのメインチャネルと一致する。
【０５８９】
次に、充填リザーバを切り離す。はさみを使用して、充填リザーバを、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙから切り離す。ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙのキャリアの端部をガイドとして使用する。
【０５９０】
最後に、リアルタイムデータ解析を行う。ＳＤＳプレート文書は、試料名および検出器を備える試行から収集されたデータを保存する。コンピュータ上で、ＳＤＳソフトウェアを起動し、セットアップファイルを、新しいプレートドキュメントにインポートして、プレートドキュメントを保存する。試行を行うには、ＳＤＳソフトウェアのプレートドキュメントを開き、プレートドキュメントの計器（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）タブ、次にリアルタイム（Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ）タブを選択する。「プレート名に接続（Ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ  ｔｏ  Ｐｌａｔｅ  Ｎａｍｅ）」がステータスバーに表示されることが確認される。その後、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ａｒｒａｙサーマルサイクリングブロックが計器トレイにインストールされていることが確認される。次いで、準備されたアレイを、計器トレイに配置し、ここには、トレイの左上隅にウェルＡ１、右上にノッチコーナー、計器の正面に向かってバーコードがある。試行を完了し、試行完了（Ｒｕｎ  Ｃｏｍｐｌａｔｅ）ダイアログボックスが表示されたら、ダイアログボックスを閉じる。
【０５９１】
タンパク質発現定量−タンパク質発現定量は、２次元微分ゲル電気泳動（２Ｄ−ＤＩＧＥ）（Ａｂｅｒｄｅｅｎ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、ｗｗｗ．ａｂｄｎ．ａｃ．ｕｋ／ｉｍｓ／ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）によって行う。分析ワークフローを以下に要約する。
【０５９２】
最初に、２Ｄ−ＤＩＧＥによるタンパク質分析のための標準的なプロトコールを用いて使用して試料を調製し、タンパク質濃度を決定する。タンパク質を沈殿させ、約６μｇ／μＬの濃度で、標識用の適合緩衝液に再懸濁する。
【０５９３】
次に、個々のタンパク質試料を、最小標識プロトコールで、Ｃｙ３またはＣｙ５色素を使用して標識する；５０μｇのタンパク質を製造者のプロトコールに従って標識する。実験中の全ての試料について等しい量のタンパク質を混合することによって調製したプールした試料を、Ｃｙ２色素で標識する。
【０５９４】
標識に続いて、試料を固定化ｐＨ勾配（ＩＰＧ）ゲルストリップにロードする。詳細には、Ｃｙ３およびＣｙ５標識試料を、Ｃｙ２標識プール試料のアリコートとともに各ＩＰＧゲルにロードする。
【０５９５】
次いで、ＩＰＧゲルストリップをＩＰＧＰｈｏｒ（登録商標）機器（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に集め、その後、標準平衡緩衝液を（Ｃａｓｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏ  ２００９、５１９：１３１〜１４４）使用して２次元電気泳動ステップのためにＣｒｉｔｅｒｉｏｎプレキャストスラブゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌｔｄ）に移す。
【０５９６】
最後に、ゲルをＥｔｔａｎ（商標）ＤＩＧＥ  Ｉｍａｇｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して走査し、各ゲルを画像化して、Ｃｙ２−、Ｃｙ３−およびＣｙ５標識タンパク質を検出する。画像ファイルを、ゲルアライメント、スポット検出、統計解析のためにＰｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ＳａｍｅＳｐｏｔｓ、バージョン４．２（非線形動力学）に転送する。データ処理は、Ｐｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ＳａｍｅＳｐｏｔｓソフトウェアで使用可能な組み込みルーチンを使用する。
【０５９７】
タンパク質同定−タンパク質同定は、質量分析によって行う。
【０５９８】
５．２  実施例２−寿命研究
この研究は、実験動物の寿命に外因性幹細胞を投与する効果を評価し、それらの細胞が様々な臓器および組織における幹細胞リザーバの質および量にどのように影響するかを決定するために行った。
【０５９９】
材料および方法
動物
１１、１７および２１カ月齢のＦ３４４フィッシャーラットを、１２時間の明／１２時間の暗サイクル下に収容し、標準的なラットの飼料および水を自由に与えた。動物を秤量し、ＩＤ番号を割り当てた。動物を、乱数発生器を使用して無作為に群に分けた。全ての手順は、米国動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）を通じて承認された。
【０６００】
ラットに１１、１７または２１カ月齢でＰＤＳＣを皮下または静脈内投与した。本明細書中に示される全てのデータにおいて、ラットの年齢は、そのラットが処置された年齢を指しており、屠殺された年齢ではない。
【０６０１】
血液試料調製および分析
静脈血試料を伏在静脈から採取し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（全血球数用）およびヘパリンリチウム（血漿用）チューブに採取した。実験期間の前後に各動物から合計約４００μＬを収集した。ＶｅｓｔＳｃａｎＩＩ血液パネルを使用して、全血球数（ＷＢＣ）を測定した。リチウムヘパリンチューブを１２００×ｇで１０分間遠心分離した。血漿を新鮮なマイクロチューブに移し、後の分析のために直ちに−８０℃で凍結させた。
【０６０２】
ＰＳＣ−１００の調製および移植
ＰＳＣ−１００細胞を、少量の凍結物質が残るまで、３７℃の水浴中で迅速に解凍した。細胞を、リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中の２．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中で約１０倍に再懸濁し、細胞数のアリコートを採取して、得られた全細胞を決定した。次いで、細胞を５００×ｇで５分間、遠心分離した。ＰＢＳ中の２．５％ＢＳＡの適切な容量を使用して、細胞ペレットを、動物あたり０．５ｍＬ用量を生じる濃度まで再懸濁した。補正係数（１８．７４％）を利用して、２６ゲージの針を用いた注射中に起こる細胞溶解を説明して、２６ゲージの針を通過する前後の試料細胞調製細胞数のトライアルから実験的に決定した。Ｆ３４４ラットに、０．５ｍＬのプラセボ（陰性対照）、１００万個のＰＳＣ−１００（低投与量）、または１０００万個のＰＳＣ−１００（高投与量）を皮下または静脈内（尾静脈を通して）投与した。
【０６０３】
ロータロッド評価
直径９．５ｃｍのドラムを装備したＩＩＴＣロータロッド（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を使用した。全ての動物は、１回の訓練期間を完了し、２回の連続した１０秒間のトライアルが成功するまで、ロータロッドの反復バウトを行った。この訓練期間の約２時間後、実際の試験を、２という開始ＲＰＭ、１００秒の期間にわたる３０ＲＰＭまでの一定加速で行った。合計試験時間は、１００秒であった。動物は、データ収集のために３回連続のトライアルを行った。
【０６０４】
ＲＮＡｓｅｑ分析
Ｔｒｉｚｏｌ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、サンノゼ、カリフォルニア州）抽出、続いてＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ．、バレンシア、カリフォルニア州）を使用したカラム精製の組み合わせを使用して、組織試料のＲＮＡ抽出を行った。ＴｉｓｓｕＬｙｓｅｒ（登録商標）ＩＩを５０Ｈｚで３分間セットした５ｍｍのステンレスビーズを使用して、Ｔｒｉｚｏｌ中で試料をホモジナイズした。水性抽出物を、ＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ  Ｃｏｌｕｍｎｓに適用し、製造者の指示に従って精製した。試料濃度は、Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計を用いて測定し、ＲＮＡ品質はバイオアナライザを用いて評価した。
【０６０５】
Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ（イプスウィッチ、マサチューセッツ州）の、ＮＥＢＮｅｘｔ（登録商標）Ｐｏｌｙ（Ａ）ｍＲＮＡ磁気分離モジュール（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ）のキットを使用してポリ（Ａ）ＲＮＡを単離し、ＮＥＢＮｅｘｔ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標）Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ＲＮＡ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｐｒｅｐ  Ｋｉｔ  Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）（ＮＥＢ、イプスウィッチ、マサチューセッツ州）を用いてバーコードのライブラリを作製した。ライブラリをプールして、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）ＮｅｘｔＳｅｑ  ５００で、１試料あたり約３，０００万の読み取りを生成するハイアウトプットＶ２キット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して単一末端を配列決定した。読み取りデータはＢａｓｅＳｐａｃｅ（ｂａｓｅｓｐａｃｅ．ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ）で処理した。デフォールト設定でＳＴＡＲアライナー（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｏｄｅ．ｇｏｏｇｌｅ．ｃｏｍ／ｐ／ｒｎａ−ｓｔａｒ／）を使用して、読み取りをＲａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓゲノム（ｒｎ５）にアライメントした。Ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ  Ｃｕｆｆｄｉｆｆパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ．ｃｂｃｂ．ｕｍｄ．ｅｄｕ／）を用いて示差転写物発現を決定し、０．０５未満の偽発見率で２倍の差異カットオフを用いて結果リストを生成した。示差的に発現された遺伝子のリストを、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）に入力して、ネットワークを特定し、推定アップストリームレギュレーターを決定した。
【０６０６】
骨格筋の調製
左脚からのヒラメ筋および足底筋を迅速に解剖し、液体窒素（Ｎ２）中で急速凍結し、ＲＮＡおよびプロテオーム解析のために−８０℃で保存した。右脚のヒラメ筋および足底筋を切開し、クリオモルドに包埋し、液体窒素中で冷却したイソペンタンで凍結し、−８０℃で保存した。総腓腹筋を取り出し、秤量し、液体Ｎ２中で急速冷凍した。
【０６０７】
皮質の調製
屠殺したラットから脳を迅速に取り出し、半球を分離した。右半球を用いて海馬を抽出し、これを液体Ｎ２中で急速凍結した。左半球を、２２ｍのクリオモルドに入れ、ＯＣＴで包埋し、液体のＮ２冷却イソペンタン中で凍結させた。
【０６０８】
骨髄の調製、ＣＦＵアッセイおよびフローサイトメトリー
大腿骨の端部を除去すること、および１０％ＦＢＳを含む５ｍＬのα−ＭＥＭを有する２１ゲージの針を用いて、全部で３回フラッシュすることによって、ラットの骨髄から細胞を単離した。粗骨髄懸濁液を７０μｍフィルターに通して、細胞懸濁液を得た。次いで、細胞懸濁液を４℃で３００×ｇで５分間回転させた。その上清を吸引し、ペレットを５ｍＬの１×ＲＢＣ溶解緩衝液（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄカタログ番号４２０３０１）中で再懸濁した。ＲＢＣ溶解緩衝液中の細胞を氷上に保ち、５分間にわたって１分に１回撹拌した。５分後、２５ｍＬのＰＢＳを添加することによって反応をクエンチさせた。コロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイのために、細胞を、３００×ｇで５分間ペレット化した。上清を廃棄して、ペレットを２０ｍＬのＰＢＳ中で再懸濁し、３００×ｇで５分間回転させた。上清を廃棄して、ペレットを、５〜１０ｍＬのα−ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ培地で再懸濁した。次いで、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ装置（カタログ番号Ｃ１０２７７）を使用してトリパンブルー排除を介して細胞をカウントし、適切な量の培地を加えて、最終濃度１〜２百万個細胞／ｍＬとした。ＣＦＵアッセイのために、２つの希釈物をプレートした（Ｔ７５フラスコ中の１００万個の細胞およびＴ７５フラスコ中の２５０，０００個の細胞）。
【０６０９】
１０００万個の細胞を、調製した骨髄から取り出し、１０分間撹拌しながら、室温で２％、ＰＦＡで固定した。次いで、細胞を遠心分離によってペレット化してＰＦＡを除去し、ＰＢＳで２回洗浄した。コンジュゲート前の抗体を、細胞型の同定および定量化のためにフローサイトメトリーに使用した。
【０６１０】
内因性幹細胞の免疫蛍光検出
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｂａｎｋ（アイオワ市、アイオワ州）からの抗Ｐａｘ７抗体を使用して、衛星細胞を検出した。新鮮な凍結した筋肉試料を、−２０℃で１０ミクロンで切片にし、２％ＰＦＡで１０分間固定した。固定後、抗原回収を、ＨｉｓｔｏＶＴ（商標）Ｏｎｅ（７０℃で２０分間）を用いて行った。次いで、スライドをＰＢＳで洗浄し、０．３％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含む５％の正常ロバ血清中で２０分間ブロックした。１：２０希釈の抗Ｐａｘ７抗体を、一晩のインキュベーションに使用した。次いで、スライドをＰＢＳで、それぞれ１０分３回洗浄し、次いで、ロバ抗マウス抗体＃５５５（Ａｂｃａｍ  Ｉｎｃ．、ケンブリッジ  英国から）とともに１〜２時間インキュベートした。スライドを１回洗浄し、ＤＡＰＩで５分間インキュベートし、続いてＰＢＳで３回洗浄した。次いでスライドを、Ｆｌｕｏｒｓａｖｅ（商標）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ダルムシュタット、ドイツ）を用いてマウントし、＃１−１／２カバーガラスで覆った。Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ正立蛍光顕微鏡を使用して画像化を行い、画像をＺｅｉｓｓソフトウェアパッケージを使用して得た。次いで、分析のために画像をＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪにインポートした。
【０６１１】
Ａｂｃａｍ  Ｉｎｃ．（ケンブリッジ  英国）からの抗Ｋｉ６７抗体を使用して、脳室下帯幹細胞を検出した。新鮮な凍結皮質試料を、−２０℃で１０ミクロンで矢状切片にし、氷冷アセトン中で５分間固定した。固定後、スライドをＰＢＳで洗浄し、０．３％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含む５％の正常ロバ血清中で２０分間ブロックした。１：２００希釈の抗Ｋｉ６７抗体を、一晩のインキュベーションに使用した。次いで、スライドをＰＢＳで、それぞれ１０分３回洗浄し、次いで、ロバ抗ウサギ抗体＃５５５（Ａｂｃａｍ製）とともに１〜２時間インキュベートした。スライドを１回洗浄し、ＤＡＰＩで５分間インキュベートし、続いてＰＢＳで３回洗浄した。次いでスライドを、Ｆｌｕｏｒｓａｖｅを用いてマウントし、＃１−１／２カバーガラスで覆った。Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ正立蛍光顕微鏡を使用して画像化を行い、画像をＺｅｉｓｓソフトウェアパッケージを使用して得た。次いで、分析のために画像をＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪにインポートした。
【０６１２】
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｂａｎｋ（アイオワ市、アイオワ州）からの抗ラミニン抗体を使用して、筋線維の境界を検出した。新鮮な凍結した筋肉試料を、−２０℃で１０ミクロンで切片にし、２％ＰＦＡで１０分間固定した。次いで、スライドをＰＢＳで洗浄し、０．３％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含む５％の正常ロバ血清中で２０分間ブロックした。１：２００希釈の抗ラミニン抗体を、一晩のインキュベーションに使用した。次いで、スライドをＰＢＳで、それぞれ１０分３回洗浄し、次いで、ロバ抗マウス抗体＃５５５（Ａｂｃａｍから）とともに１〜２時間インキュベートした。スライドを１回洗浄し、ＤＡＰＩで５分間インキュベートし、続いてＰＢＳで３回洗浄した。次いでスライドを、Ｆｌｕｏｒｓａｖｅを用いてマウントし、＃１−１／２カバーガラスで覆った。Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ正立蛍光顕微鏡を使用して画像化を行い、画像をＺｅｉｓｓソフトウェアパッケージを使用して得た。次いで、分析のために画像をＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪにインポートした。
【０６１３】
画像解析および定量
筋肉中のＰａｘ７または海馬のＫｉ６７によって同定された幹細胞集団を、適切な閾値処理の後、ＩｍａｇｅＪソフトウェアの粒子計数機能によって定量した。パラメーターは、独立したマニュアル計数測定値と一致するように調整した。
【０６１４】
筋線維断面積（ＣＳＡ）の決定
抗ラミニン筋肉切片画像を、ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪで分析し、閾値を調節して繊維実体を選択した。ピクセルサイズの限界を、４００〜６０，０００の間に設定し、粒子計数を実施したが、その出力は、各計数された実体のそれぞれの繊維数およびＣＳＡであった。
【０６１５】
ＣＳＡ頻度分布分析
ＣＳＡデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍプログラムにインポートし、ビン設定が０．０５である頻度分析を使用した。出力ファイルには各ビンの繊維数を示す。
【０６１６】
統計分析
多重比較を用いた一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、手段間の有意差を決定し、テューキーの事後検定を使用して有意に異なる群を同定した。
【０６１７】
結果
ラットの総体重は、老化を通して維持された（図１３Ａ〜１３Ｂ）。しかし、体組成の変化が観察された（データは示さず）ので、線維症による組織の置換もあり、幹細胞リザーバの減少と並行して組織機能の低下がもたらされる。
【０６１８】
骨格筋の能力試験
ロータロッド試験では、骨格筋持久力を試験する。この試験の機能のいくつかとしては、バランス、握り強度、および神経筋協調が挙げられる。これを用いて、高齢者の生存に関連している、ヒトの２〜６分の歩行試験、歩行速度、およびバランスを模倣する。
【０６１９】
図１４Ａ〜図１４Ｃ（絶対データ）および図１５Ａ〜図１５Ｃ（偽の同じ年齢群に正規化されたデータ）は、研究終了時のロータロッド評価を示す。動物は、データ収集のために３回連続して試験を行った。測定は、動物がベースまで落ちて測定が終了したときに開始された。ＰＳＣ−１００の注射を受けた１７および２１カ月齢の動物は、年齢適合の対照と比較して改善された性能を示した。これは、１７カ月齢の尾静脈注射動物において特に明白であり、ここでは、６０％超の回転（図１４Ａおよび図１５Ａ）、２５０％より長い時間（図１４Ｂおよび図１５Ｂ）および１２０％超の距離（図１４Ｃおよび図１５Ｃ）が維持された。
【０６２０】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）フローサイトメトリー
フローサイトメトリーによって同定された間葉系幹細胞（ＭＳＣ）様細胞は、ＣＤ４５の発現は陰性であるが、ＣＤ４４、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１０５、およびＣＤ２７１の発現は陽性である。４週間のＰＳＣ−１００の注射を受けたラットは、ＭＳＣ様幹細胞の割合の増大を示した（図１９および図２０Ａ〜図２０Ｆ）。これは、尾静脈または皮下注射のいずれかによってＰＳＣ−１００を受けた１７カ月齢のラットにおいて最も明白であった。より高齢の２１カ月のラットにおいて、ＭＳＣ様細胞の増大は、尾静脈注射したラットにおいて最も明白であった。
【０６２１】
筋肉内の内因性Ｐａｘ７＋幹細胞の定量
Ｐａｘ７は、筋幹細胞（衛星細胞としても公知である）の表面上に発現されるマーカーである。図２３Ａ〜図２３Ｃおよび図２４Ｂは、老化ラットにおけるＰＳＣ−１００の注射が、皮下および尾静脈注射の両方によって、１７カ月齢のラットのヒラメ筋におけるＰａｘ７＋筋幹細胞の割合を増大させたことを示す。
【０６２２】
脳内の内因性Ｋｉ６７＋幹細胞の定量
幹細胞は、脳の脳室下帯に存在することが公知である。これらの細胞は増殖し、移動して脳細胞を再生し得る。抗Ｋｉ６７抗体は、脳を含む全ての組織において、増殖細胞にのみ結合する。図２５Ａ〜図２５Ｃおよび図２６は、ＰＳＣ−１００の注射が、１１カ月齢のラットおよび２１カ月齢のラットにおいて、脳室下帯におけるＫｉ６７陽性脳幹細胞の数を増大させることを示す。
【０６２３】
筋線維サイズ決定
筋肉の強さは、老化とともに減少する筋線維のサイズに関係し、したがって、老化したヒトでは、強度、バランス、および歩行時間の減少を引き起こす。ＰＳＣ−１００で処置した老化ラットにおける筋線維サイズを調べるために、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｂａｎｋからの抗ラミニン抗体を使用して筋繊維の境界を検出した（図２７Ａ〜図２７Ｂ）。
【０６２４】
図３０Ｂ（１７カ月齢ラットのヒラメ筋）および図３１Ｂ（２１カ月齢のラットのヒラメ筋）は、ＰＳＣ−１００を注射したラットの繊維サイズ分布が改善（増大）されていること、および尾静脈注射は、皮下注射よりも改善を示したことが示される。この筋繊維サイズの改善は、ＰＳＣ−１００処置で強度増大に変換される可能性があり、少なくとも部分的には、図１４Ａ〜図１４Ｃおよび図１５Ａ〜図１５Ｃに示される改善されたロータロッド性能に関連する可能性が高い。
【０６２５】
コロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイ
ＣＦＵ−Ｆアッセイを、組織から単離された細胞の集団中に存在するＭＳＣ様細胞の数を決定するために使用する。幹細胞は増殖してコロニーを形成し、その後カウントされてもよく、各コロニーは開始集団に存在する幹細胞に相当する。この方法に記載されているように、大腿骨骨髄ＣＦＵアッセイを実施した。図３２は、ＰＳＣ−１００注射により、１１カ月の皮下処置ラット、１７カ月の皮下処置ラット、１７カ月の静脈処置ラットおよび２１カ月の皮下処置ラットまたは２１カ月の静脈内処置ラットから形成されたコロニーの数が増大したが、１１ケ月または２１カ月の静脈内処置ラットでは増大しなかったことを示す。アッセイで形成されるコロニー多いほど、大腿骨髄で示される幹細胞が多い。したがって、要約すると、６つの治療群のうち４つが、この重要な幹細胞集団の増大を示した。
【０６２６】
ＲＮＡｓｅｑ分析結果
老化Ｆ３４４ラットにおけるＰＳＣ−１００の投与後のＲＮＡ発現の分析で、いくつかの経路に関与する遺伝子の有意な変化が示された。これらの遺伝子は、個々にまたは組み合わせて、様々な疾患を治療するための潜在的な新しい治療標的を提供する。
【０６２７】
ＲＮＡ発現の全体的分析では、ＰＳＣ−１００を用いて静脈内で処置された２１カ月のラットの遺伝子発現プロフィールが、２１カ月齢の偽対照動物のものよりも１７カ月齢の偽対照動物の遺伝子発現プロフィールに近いことが示された（データ示さず）。これによって、ＰＳＣ−１００の処置によってＰＳＣ−１００レシピエント動物はそれらのより若い対応者に似せたことが示唆される。
【０６２８】
遺伝子発現の変化を、以下の表５〜９に、２倍のカットオフで要約する。第１列の値は、処置ラットと偽対照ラットとの間の発現比のｌｏｇ２値である。したがって、−１．０というｌｏｇ２値は、２倍低下を意味し、１．０というｌｏｇ２値は２倍増大を意味する。
【０６２９】
【表８】
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【０６３０】
【表９】
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【０６３１】
【表１０】
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【０６３２】
【表１１】
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【０６３３】
【表１２】
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【０６３４】
対照ラットと比較した処置ラットの遺伝子発現の変化は、様々な疾患を処置するための新しい治療開発を導くことができる。例えば、表７に示すように、Ａｌｏｘ１５遺伝子は有意に下方調節されているのに対し、Ｍｙｈ４遺伝子およびＮｒ４ａ２遺伝子は、１７カ月対照と比較して、ＰＳＣ−１００を静脈内投与した１７カ月ラットでは劇的に上方調節される。
【０６３５】
Ａｌｏｘ１５は、アラキドネート１５−リポキシゲナーゼ、動脈疾患、白血球減少症および滑膜細胞のアポトーシス死に関連するタンパク質をコードする。
【０６３６】
Ｍｙｈ４は、ミオシン重鎖をコードした。偽対照と比較して、静脈内で処置した動物におけるＭｙｈ４の発現の増大は、ＰＳＣ−１００の処置による筋肉の維持の改善を示し、ロータロッド試験における処置された動物の能力の増大を説明し得る。
【０６３７】
Ｎｒ４ａ２は、ステロイド−甲状腺ホルモン−レチノイド受容体スーパーファミリーのメンバーをコードする。このタンパク質は、他の遺伝子の発現の増大のための転写因子として作用し得る。Ｎｒ４ａ２の突然変異は、パーキンソン病、統合失調症および躁うつ病を含むドーパミン作動性機能不全に関連する障害に関連している。この遺伝子の誤調節は、関節リウマチと関連し得る。選択的にスプライシングされた転写改変体が記載されているが、それらの生物学的妥当性は決定されていない。
【０６３８】
変化した遺伝子発現が影響を及ぼすことができる経路の例を図３６に示す。
【０６３９】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。前述の説明を読めば、開示された実施形態の変形は当業者には明らかになり得、当業者はそのような変形を適宜採用し得ることが期待される。したがって、本発明は、本明細書に詳細に記載されたものとは別の方法で実施されること、および本発明は、適用法によって許容されるとおり、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の主題の全ての改変および等価物を含むことを意図している。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、それらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが本発明に包含される。
【０６４０】
本明細書中に引用される全ての刊行物、特許出願、受託番号および他の参考文献は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許出願が、詳細にかつ個別に参照により組み込まれるように示されるものとして、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先行する資格を有さないことの承認と解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、実際に公開された日付とは異なる可能性があり、それは独立して確認する必要がある場合がある。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３３Ｄ】
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【図３３Ｅ】
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【図３３Ｆ】
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【図３３Ｇ】
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【図３３Ｈ】
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【図３３Ｉ】
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【図３３Ｊ】
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【図３３Ｋ】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３４Ｃ】
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【図３４Ｄ】
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【図３４Ｅ】
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【図３４Ｆ】
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【図３４Ｇ】
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【図３４Ｈ】
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【図３４Ｉ】
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【図３４Ｊ】
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【図３４Ｋ】
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【図３４Ｌ】
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【図３４Ｍ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３５Ｅ】
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【図３５Ｆ】
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【図３５Ｇ】
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【図３５Ｈ】
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【図３５Ｉ】
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【図３５Ｊ】
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【図３５Ｋ】
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【図３５Ｌ】
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【図３５Ｍ】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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