(57)【要約】本発明は、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または病態、ならびにナトリウムチャネルの媒介に関連付けられる他の疾患及び病態を治療するために有用である、ナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）阻害剤としての活性を有する化合物と、そのような化合物を含有する組成物と、そのような化合物及び組成物を使用するための方法とを提供する。本発明は、例えば、疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、
【化１９３】
2018520107.tif 000206
【化１９４】
2018520107.tif 000207
【化１９５】
2018520107.tif 000208
からなる群から選択される、前記化合物、及びその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
前記疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または病態が、ＨＩＶ関連疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物におけるそう痒を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
哺乳動物における疼痛を予防するのではなく治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記疼痛が、急性または慢性疼痛である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記疼痛が、神経因性または炎症性疼痛である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱過敏、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または病態に関連付けられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
動物における疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防のための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
先行請求項に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年５月２２日に出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０７９６０９号の優先権利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における治療及び／または予防に有用な有機化合物、ならびに具体的には、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または病態、及びナトリウムチャネルの媒介に関連付けられる他の疾患及び病態を治療するために有用である、ナトリウムチャネル（例えば、ＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
電位開閉型ナトリウムチャネル、すなわち、神経、筋肉及び他の電気的興奮性細胞において活動電位を開始する膜貫通タンパク質は、正常な感覚、感情、思考、及び動作の必須構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットに関連付けられる高度に処理されたアルファサブユニットからなる。細孔形成アルファサブユニットはチャネル機能にとって十分であるが、チャネル開閉の動力学及び電位依存性は一部にはベータサブユニットによって改変される（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４個のベータサブユニットを特定している（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００４】
ナトリウムチャネルの特徴は、興奮性細胞の形質膜にわたる電位が脱分極するときの急速な活性化及び不活性化（電位依存性開閉）、ならびにタンパク質の構造に内在的な伝導細孔を通したナトリウムイオンの効率的かつ選択的な伝導を含む（Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１）。負の膜電位または過分極した膜電位では、ナトリウムチャネルは閉鎖される。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは急速に開口し、その後不活性化する。チャネルは開口状態においてのみ電流を伝導し、一度不活性化すると、それらが再び開口することができる前に、膜過分極によって支持される静止状態に戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、それらが活性化及び不活性化する電位範囲ならびにそれらの活性化及び不活性化動力学において異なる。
【０００５】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは広く研究されており、いくつかの重要な身体機能に関与することが示されている。この分野における研究は、最終的に主要な病態生理学的病態をもたらし得る、チャネル機能及び活性における主要な変化をもたらすアルファサブユニットの変異形を特定している。タンパク質のこのファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．ｘと示され、ｘは１〜９（式中、ｘ＝１〜９）と表される。ＮａＶ１．１及びＮａＶ１．２は脳内で高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能にとって重要である。明らかに、これらのチャネルのうちの多くは抑制性ニューロンにおいて発現されるため、ヒトにおけるＮａＶ１．１のいくらかの機能喪失型変異は、てんかんをもたらす（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９）。したがって、中枢神経系におけるＮａＶ１．１の遮断は興奮性亢進を生成し得るため、それは逆効果になり得る。しかしながら、ＮａＶ１．１はまた末梢神経系においても発現され、遮断は鎮痛作用をもたらし得る。
【０００６】
ＮａＶ１．３は主に、胎児の中枢神経系において発現される。それは末梢神経系において非常に低いレベルで発現されるか、または末梢神経系においては全く発現されないが、神経系の損傷後、ラットの後角感覚ニューロンにおいて、発現は上方制御される（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。したがって、それは、神経損傷後の疼痛の治療のための誘導性標的である。
【０００７】
ＮａＶ１．４は主に、骨格筋に発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。この遺伝子における変異は、麻痺を含む筋肉機能に深刻な影響を有することが示されている（Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。
【０００８】
ＮａＶ１．５は主に、心房、心室、洞房結節、房室結節、室結節及び心臓プルキンエ線維を含む心筋細胞（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）において発現される。心臓活動電位の急速な上昇行程、及び心臓組織を通した急速なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口によるものである。ＮａＶ１．５の機能における異常は、様々な心不整脈の起源をもたらし得る。ヒトＮａＶ１．５における変異は、例えば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導障害、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）及び乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む複数の不整脈症候群をもたらす（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）。心不整脈の治療において、ナトリウムチャネル遮断薬治療が広く使用されている。
【０００９】
ＮａＶ１．６は、中枢及び末梢神経系全体に見出される、広く分布した電位開閉型ナトリウムチャネルである。それは、有髄ニューロンのランビエ絞輪において高密度で発現される（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。
【００１０】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開閉型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、最初に神経内分泌細胞からクローニングされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節からクローニングされた（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）。ＮａＶ１．７は主に、末梢神経系、特にノシエプター（ｎｏｃｉｅｐｔｏｒ）及び嗅覚ニューロン及び交感神経ニューロンにおいて発現される。ＮａＶ１．７の抑制または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。優位に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する抵抗をもたらす（Ｎａｓｓａｒら、前掲）。同様に、ヒトにおける機能喪失型変異は、個体が炎症性及び神経因性疼痛の両方に対して抵抗性である先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）をもたらす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型変異が、２つのヒト遺伝的疼痛病態、つまり原発性肢端紅痛症及び家族性直腸痛において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。更に、チャネル開閉の時間及び電位依存性に対して極めてわずかな影響を有する一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、痛覚に対して大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛病態を有する患者のうちの約１０％が、疼痛に対するより大きな感受性を与える対立遺伝子を有し、したがって、ＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性が高くあり得る。ＮａＶ１．７は感覚及び交感神経ニューロンの両方において発現されるため、増強された痛覚が高血圧などの心血管異常を伴うことが予想され得るが、相関性は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方は、ヒトの疼痛応答が、自律神経機能の混乱が感受性であるよりも、ＮａＶ１．７電流の変化に対してより感受性であることを示唆する。
【００１１】
ＮａＶ１．８は主に、後根神経節などの末梢神経系の感覚神経節に発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。変化した疼痛応答を生成するＮａＶ１．８について、ヒト変異は特定されていない。ＮａＶ１．８は、それがテトロドトキシンによる遮断に対して非感受性であるという点で、ほとんどのＮａＶとは異なる。したがって、テトロドトキシンを有するこのチャネルによって運搬される電流を分離することができる。これらの研究は、全ナトリウム電流の実質的部分は、いくつかの後根神経節ニューロンにおいてＮａＶ１．８であることを示している（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０）。ラットにおけるＮａＶ１．８のノックダウンは、アンチセンスＤＮＡまたは低分子干渉ＲＮＡを使用することによって達成されており、神経因性疼痛の実質的に完全な反転は、脊髄神経結紮及び慢性絞扼損傷モデルにおいて達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１、Ｌａｉ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２）。したがって、ＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布、及びチャネル発現のノックダウンによって生成された鎮痛作用に基づく鎮痛剤のための有望な標的と考えられる。
【００１２】
ＮａＶ１．９はまた、主に後根神経節ニューロンに発現される、テトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルでもある（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８を参照されたい）。それはまた、腸内ニューロン、特に筋層間神経叢においても発現される（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布は、それが鎮痛剤の有用な標的になり得ることを示唆する（Ｌａｉ，Ｊ．ら、前掲、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、前掲、Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら、前掲）。ＮａＶ１．９のノックアウトは、いくつかの形態の炎症性疼痛に対する抵抗をもたらす（Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０、Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２００５），１０２：９３８２−７）。
【００１３】
この密接に関連したタンパク質のファミリーは、長い間、治療介入のための標的として認識されてきた。ナトリウムチャネルは、多種多様な薬理学的薬剤によって標的とされる。これらには、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬が挙げられる（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０、Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０）。ナトリウムチャネルに作用する現在の薬理学的薬剤の全ては、アルファサブユニット上に受容体部位を有する。神経毒のための少なくとも６つの異なる受容体部位、ならびに局所麻酔薬及び関連薬物のための１つの受容体部位が特定されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２）。
【００１４】
小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬ならびに関連する抗てんかん薬及び抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの細孔の内腔に位置する重複受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５）。４つのドメインのうちの少なくとも３つに由来するＳ６セグメント中のアミノ酸残基は、この複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントが優位な役割を果たす。これらの領域は高度に保存されており、したがって、今までに知られているほとんどのナトリウムチャネル遮断薬は、類似した効力で全てのチャネルサブタイプと相互作用する。それにも関わらず、てんかん（例えば、ラモトリグニン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、フェニトイン及びカルバマゼピン）ならびに特定の心不整脈（例えば、リグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）の治療のための治療選択性及び十分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャネル遮断薬を製造することが可能となっている。しかしながら、これらの遮断薬の効力及び治療指数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適していると思われる様々な治療領域において、これらの化合物の有用性を限定している。
【００１５】
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性、慢性、炎症性及び／または神経因性疼痛を含む疼痛の治療において有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい。前臨床証拠は、ナトリウムチャネル遮断薬が、末梢及び中枢感覚ニューロンにおけるニューロン発火を抑制することができること、ならびにそれらが疼痛を緩和するのに有用であると考えられるのは、このメカニズムを介してであることを実証している。いくつかの例において、異常または異所性発火が、損傷した、またはそうでなければ感作されたニューロンから元々可能性がある。例えば、ナトリウムチャネルは、軸索損傷の部位の末梢神経に蓄積し得、異所性発火の発生装置として機能し得ることが示されている（Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６）。ナトリウムチャネルの発現及び興奮性における変化は、炎症促進性材料（ＣＦＡ、カラゲナン）での治療が疼痛関連挙動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関する、炎症性疼痛の動物モデルにおいても示されている（Ｇｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９、Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７）。したがって、ナトリウムチャネルの発現または分布のいずれかのレベルの変化は、ニューロン興奮性及び疼痛関連挙動に対して主要な影響を有し得る。
【００１６】
既知のナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインの制御された注入は、この薬物が神経因性疼痛に対して有効であるが、狭い治療指数を有することを示している。同様に、経口投与が可能な局所麻酔薬、メキシレチンは、用量制限的な副作用を有する（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７）。電位開閉型ナトリウムチャネルを標的とする創薬の主要な焦点は、治療指数を改善する戦略にある。主要な戦略のうちの１つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９及び／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計された選択的ナトリウムチャネル遮断薬を特定することである。これらは、感覚ニューロンに優先的に発現されるナトリウムチャネルアイソフォームであり、いかなる用量制限的な副作用の発生にも関与している可能性は低い。例えば、ＮａＶ１．５の遮断は不整脈を発生させる懸念が存在するため、ＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性が非常に望ましいものと見なされている。更に、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子のうちのほぼ７００個の変異が、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）を有する患者において特定されており、これをヒトのてんかんにおける最も一般的な変異遺伝子にしている。これらの変異のうちの半数はタンパク質の短縮化をもたらす（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８）。したがって、ＮａＶ１．１に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性もまた望ましい。
【００１７】
選択的ナトリウムチャネル遮断薬を特定する戦略に加えて、神経因性疼痛の治療のための治療薬を特定する継続的な戦略が存在する。元々抗痙攣薬として承認された薬物（ガバペンチンなど）及びより近年ではプレガバリンを使用することによって、神経因性疼痛症状の治療においてある程度の成功が存在している。しかしながら、神経因性疼痛のための薬物療法は一般には、様々な理由、つまり、特に最初に抗痙攣薬もしくは抗鬱薬として開発された薬物による鎮静作用、特にアヘン剤による中毒もしくはタキフィラキシー、または特にＮＳＡＩＤ及び抗炎症薬による有効性の欠如のために、限定された成功しか収めていない。したがって、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、ならびに癌及び化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群、ならびに関連する神経痛を含むが、これらに限定されない、神経因性疼痛のための新規治療法を探求する相当な必要性が依然として存在する。
現在診療所にある、最小限の有害な副作用を有する、疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は限定されている。神経因性疼痛及び他のナトリウムチャネル関連病理学的状態を有効に、かつ、痛覚に関与しないナトリウムチャネルの遮断による有害な副作用なく治療するための、満たされていない医学的必要性もまた、存在する。本発明は、これらの非常に重要な必要性を満たすための方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５
【非特許文献５】Ｓａｔｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１
【非特許文献６】Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１
【非特許文献７】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９
【非特許文献８】Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２
【非特許文献９】Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０
【非特許文献１０】Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９
【非特許文献１１】Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０
【非特許文献１２】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．
【非特許文献１３】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２
【非特許文献１４】Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９
【非特許文献１５】Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８
【非特許文献１６】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９
【非特許文献１７】Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４
【非特許文献１８】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６
【非特許文献１９】Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３
【非特許文献２０】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０
【非特許文献２１】Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１
【非特許文献２２】Ｌａｉ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２
【非特許文献２３】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８
【非特許文献２４】Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５
【非特許文献２５】Ａｍａｙａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０
【非特許文献２６】Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２００５），１０２：９３８２−７
【非特許文献２７】Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０
【非特許文献２８】Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０
【非特許文献２９】Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２
【非特許文献３０】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５
【非特許文献３１】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１
【非特許文献３２】Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６
【非特許文献３３】Ｇｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９
【非特許文献３４】Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７
【非特許文献３５】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７
【非特許文献３６】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
一態様において、本発明は、
【化１】
2018520107.tif 000002
【化２】
2018520107.tif 000003
【化３】
2018520107.tif 000004
【化４】
2018520107.tif 000005
からなる群から選択される新規化合物、及びその塩を提供する。
【００２０】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、実施例１〜４０に記載の化合物から選択される化合物、ならびにそれらの遊離塩基及び塩である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様において、該疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、該疾患または病態は、ＨＩＶ関連疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【００２３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物内の電位依存性ナトリウムチャネルを通したイオン流束を阻害することによって、哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物内の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通したイオン流束を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるそう痒を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における疼痛を予防するのではなく治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様において、疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の態様において、本発明、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱過敏、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または病態に関連付けられる。
【００２８】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における急性疼痛または慢性疼痛を予防するのではなく治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における神経因性疼痛または炎症性疼痛を予防するのではなく治療する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防のための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、投与することを含む、方法を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品としての使用のための、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品の製造のための、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義
本明細書で使用される場合、用語「キラル」は、鏡像パートナーの非重畳可能性の特性を有する分子を指す一方で、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに重畳可能な分子を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、化学構造中の結合と交差する破線
【化５】
2018520107.tif 000006
は、化学構造中で波線の結合が交差する結合と、分子の残りとの付着点を示す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ連結された」は、その用語が説明する基が、環炭素原子を通して分子の残りに付着することを意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ連結された」は、その用語が説明する基が、環窒素原子を通して分子の残りに付着することを意味する。
【００３９】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性中心を有し、それらの分子が互いの鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高解像度分析手順下で単離することができる。
【００４０】
「鏡像異性体」は、互いの非重畳可能性の鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４１】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物など）を含むが、これらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部分を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する上で、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これは化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在していない場所で発生し得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４２】
本明細書の化合物の式中の結合が非立体化学的様式（例えば、平坦）で描写される場合、その結合が付着する原子は全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物の式中の結合が定義された立体化学的様式（例えば、太線、太楔線、破線または破楔線）で描写される場合、別段述べられない限り、立体化学的結合が付着する原子が描写される絶対立体異性体中で富化されることが理解される。一実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも５１％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも８０％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９０％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９５％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９７％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９８％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９９％であり得る。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低エネルギーの障壁を介して相互変換できる異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移行を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和化合物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和化合物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に付着した置換基である。好適なアミノ−保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル及びニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用についての一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基によって、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、未希釈または好適な不活溶媒中のいずれかの十分な量の所望される塩基と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン及び天然に存在するアミンなどを含む、一級、二級及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、未希釈または好適な不活溶媒中のいずれかの十分な量の所望される酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
【００４８】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためのその化合物の親形態と同等である。
【００４９】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバ内に配置されるとき、プロドラッグは本発明の化合物に緩徐に変換され得る。
【００５０】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば２つ、３つ、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に対するアミドもしくはエステル結合を通して共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基としては、一般的に３文字の記号によって指定される２０の天然に存在するアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンもまた挙げられる。
【００５１】
追加の種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、リン酸エステル基、ヘミスクシネート基、ジメチルアミノアセテート基、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などであるが、これらに限定されない基へとヒドロキシ基を変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得、このことはＦｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されている。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも同様に含まれる。（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基が、エーテル官能基、アミン官能基及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意で置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が、上述のようにアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化もまた、包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載される。より具体的な例としては、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシルなどの基による、アルコール基の水素原子の置換が挙げられ、各アルファ−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
【００５２】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えばａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらのそれぞれは、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【００５３】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝物」は、特定の化合物内またはその塩内で代謝を通して生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化及び酵素的切断などから生じ得る。
【００５４】
代謝生成物は典型的には、本発明の化合物の放射性標識した（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）またはヒトに非経口投与し、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって、特定される。これらの生成物は標識されるため、それらは容易に単離される（他のものは代謝物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同一の方法で行われる。代謝生成物は、別段それらがインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５７】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子で非天然の比率の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、その原子について本来通常見出される支配的な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されるという事実がなければ、本明細書に引用されるものと同一である、本発明の同位体標識された変異形も包含する。特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物中に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素のイストープ（ｉｓｔｏｐｅ）（２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用である。重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による更なる置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の延長または投与必要量の減少）をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。本発明の同位体標識化合物は一般に、本明細書以下のスキーム及び／または実施例において開示されるものに類似した手順に従うことによって、同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置換することによって、調製することができる。
【００５８】
用語「を治療する」及び「治療」はともに、治療的処置及び／または予防的処置もしくは予防的措置を指し、その目的は、例えば、癌の発症または広がりなどの、所望されない生理学的変化または障害を予防または緩徐化（軽減）することである。本発明の目的のため、有益または所望される臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患病態または障害の緩和または寛解、及び緩解（部分的または完全）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、既に疾患もしくは障害を患っている者及び疾患もしくは障害を有する傾向にある者、または疾患もしくは障害を予防すべき状態にある者が挙げられる。
【００５９】
語句「治療有効量」または「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、緩和、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を予防もしくはその発症を遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌治療について、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価及び／または応答速度（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
【００６０】
用語「生物学的利用率」は、患者に投与される所与の量の薬物の全身利用率（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用率は、投与される剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定値を示す絶対項である。
【００６１】
別の実施形態において、化合物は、本明細書で実施例に記載される化合物、及びその塩から選択される。
【００６２】
化合物の合成
本発明の化合物は、例えば、スキーム１及び２に図示されるプロセスによって調製することができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである）は、スキーム１に図示されるプロセスによって調製することができる。
【００６３】
スキーム１
【化６】
2018520107.tif 000007
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）及び塩基で置換することによって、式（ＩＩ）の化合物から作製することができる（スキーム１の反応ステップｉｉ）。好適な条件は、ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウム、ＤＭＦ中のＮａＨ、またはＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３を含む。式（ＩＩ）は、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍ）系アミドカップリング剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で式（ＩＶ）の酸性基を活性化し、その後、４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下、式（ＶＩＩ）のスルホンアミドで置換することによって、ステップ（ｉ）に従って作製することができる。例示的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを有する４−ジメチルアミノ−ピリジンを含む。
【００６５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されるステップ（ｉ）及び（ｉｉ）を反転することによって、式（ＩＶ）の化合物から作製することができる。ステップｖｉ及びｖｉｉの例示的な条件は、それぞれステップ（ｉｉ）及び（ｉ）において既に記載される通りである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＶｌＩ）の化合物及び好適な塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨまたはＤＢＵなど）でエステルを置換することによって、ステップ（ｖ）に従って、式（Ｖ）の化合物からも作製することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、２ステップ順序によって、式（ｖ）の化合物からも作製することができる（スキーム１のステップｖｉｉｉ及びｖｉｉを参照されたい）。式（Ｖ）の化合物は、ステップｉｉに記載されるように、式（ＩＩＩ）の化合物及び塩基を使用する求核置換反応を介して、ステップ（ｉｖ）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物から作製することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、‘Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’などの参考文献に記載される保護基方法論を使用して、ステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＩＶ）の化合物から作製することができる。Ｐｇがトリルである場合、例示的な条件は、塩化チオニルまたはパラクレゾールを有するカルボニルジイミダゾールを含む。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルである場合、例示的な条件は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブタノール中の４−ジメチルアミノピリジンを含む。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ２−７ヘテロシクロアルキルである）は、スキーム２に図示されるプロセスによって調製することができる。特定の実施形態において、式（ＩＸ、Ｘ及びＸＩ）の化合物中のＷ基は、エステル基またはシアノ基である。
【００６７】
スキーム２
【化７】
2018520107.tif 000008
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、ウロニウム系アミドカップリング剤、プロピルホスホン酸無水物またはカルボジイミド試薬などの試薬で酸性基を活性化し、その後、４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の好適なスルホンアミドで置換することによって、反応ステップ（ｉｖ）に従って、式（ＸＩＩ）の化合物（−Ｖ＝ＯＨ）から調製することができる。
【００６９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、塩基性反応条件下、式（ＸＩＩＩ）の塩化スルホニルを置換することによって、反応ステップ（ｖ）に従って、式（ＸＩＩ）の化合物（−Ｖ＝ＮＨ２）から調製することができる。
【００７０】
式（Ｘｌｌ）の化合物は、必要に応じて、ステップ（ｉｉｉ）に従う酸性もしくは塩基性方法による、式（ＸＩ、Ｗ＝ＣＮ）の化合物中のニトリル官能基の加水分解によって、または式（Ｘｌ、Ｗ＝ＣＯ２Ｐｇ）の化合物中のエステル官能基の発汗（ｈｙｄｒｏｓｉｓ）によって、調製することができる。
【００７１】
式（ＸＩ）の化合物は、ステップ（ｉｉ）に従う式（Ｒ５Ｍ）の化合物のパラジウム触媒カップリングによって、式（Ｘ）の化合物から調製することができる。好都合なことに、カップリングは、ボロン酸または式（Ｒ５Ｍ）のエステルで有効である。カップリング反応は、様々な溶媒中かつ塩基（炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムなど）の存在下で、酢酸パラジウムまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの様々なパラジウム触媒で実行され得る。式（Ｘ）の化合物は、スキーム１において式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（Ｉ）の化合物の調製について記載されるものと類似の条件下で、調製することができる。
【００７２】
薬学的組成物及び投与
上記に提供される化合物（またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加えて、本発明はまた、本明細書または及びその実施形態に記載される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、組成物及び医薬品も提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」によって、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことが意味される。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、本明細書に提供される化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、同位体、その薬学的に許容される塩、またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、薬学的組成物（または医薬品）を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。別の実施形態において、本発明は、本明細書に提供される化合物、及び該化合物を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【００７５】
組成物は、製剤化され、投薬され、良好な医学的実用性と一貫した様式で投与される。この文脈において考慮する要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、そのような考慮によって決定され、例えば、疼痛などの所望されない疾患または障害を予防または治療するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性がある量未満であり得る。
【００７６】
一例において、１用量当たりの治療有効量の非経口投与される本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、あるいは例えば、１日当たり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、使用される化合物の典型的な初回範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態において、１日用量は、単一１日用量として、もしくは分割された用量で１日２〜６回、または徐放性形態で与えられる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、総１日用量は一般に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇであるだろう。この投与量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整されてもよい。化合物は、好ましくは、１日当たり１〜４回のレジメンで、好ましくは１日当たり１回または２回、投与されてもよい。
【００７７】
本発明の化合物は任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳剤、パッチなどで投与することができる。そのような組成物は、医薬品において慣例的である構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所的治療のために所望される場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内または皮下投与が挙げられる。
【００７９】
本明細書に提供される化合物を含む組成物は通常、標準的薬学慣行に従って、薬学的組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載される。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の簡明な提示を提供するか、または薬学的生成物（すなわち医薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及びその他の既知の添加剤を含んでもよい。
【００８０】
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒ならびに水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は一般に、哺乳動物への投与が安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水溶性または水混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の簡明な提示を提供するか、または薬学的生成物（すなわち医薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及びその他の既知の添加剤を含んでもよい。
【００８１】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性薬学的成分はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタチレート（ｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル）中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳剤、ナノ粒子及びナノカプセル）中に、またはマクロ乳剤中に封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示される。
【００８２】
本発明の化合物の徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、本明細書に提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア）ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物はまた、それ自体既知の方法により調製され得るリポソーム封入された化合物も含む（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含有量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである、小さな（約２００〜８００オングストローム）ユニラメラ（ｕｎｉｌａｍｅｌａｒ）型であり、最適な治療のために、選択される比率は調節される。
【００８３】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に好適なものを含む。製剤は、好都合に、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。技術及び製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
【００８４】
一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、または細分化された固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、あるいはそれらの両方と均一かつ密接に会合させ、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体）は、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は典型的には、容易に制御可能な薬物の投与量を提供し、処方されたレジメンとの患者のコンプライアンスを可能にするための薬学的剤形に製剤化される。
【００８５】
一例において、本明細書に提供される化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、かつ所望される純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、生薬投与形態に用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒である担体を混合することによって、製剤化され得る。製剤のｐＨは、化合物の特定の用途及び濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のどこかの範囲である。一例において、本明細書に提供される化合物は、ｐＨ５で酢酸緩衝剤中に製剤化される。別の実施形態において、本明細書に提供される化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管することができる。
【００８６】
経口投与に好適である本発明の化合物の製剤は、それぞれが所定量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル、カシェ剤または錠剤などの別々の単位として調製することができる。
【００８７】
圧縮錠剤は、好適な機械で、結合剤、潤滑剤、不活希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と任意で混合された粉末もしくは顆粒などの流動性形態の活性成分を圧縮することによって、調製することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は任意でコーティングまたはスコアリングされてもよく、任意でそこからの活性成分の緩徐または制御された放出を提供するように製剤化される。
【００８８】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤が、経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本発明の化合物の製剤は、薬学的組成物製造分野に既知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む、１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤の製造に好適である、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされなくても、消化管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長い期間にわたって持続した作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、単独でまたはワックスとともに、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。
【００８９】
好適な経口投与形態の一例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、ならびに約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと化合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分はまずともに混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥され、顆粒化され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、従来の機器を使用して錠剤形態に圧縮され得る。エアロゾル製剤の一例は、好適な緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝剤）中に、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば、塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過されてもよい。
【００９０】
眼または他の外部組織（例えば、口及び皮膚）を治療するために、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０重量％の量の活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分はパラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化されてもよい。所望される場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物などの、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【００９１】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は単に乳化剤を含み得る一方で、それは望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油及び脂肪の両方を含むこともまた好ましい。ともに、安定剤（複数可）を有するか、または有しない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油及び脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に好適な乳化剤及び乳剤安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００９２】
局所適用の一態様において、標的領域（例えば、治療されるべき末梢ニューロンに隣接する皮膚表面及び粘膜など）に、有効量の本発明に従う薬学的組成物を投与することが所望される。この量は一般に、その使用が診断的または予防的または治療的であるかに関わらず、治療されるべき領域、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質によって、１回の適用当たり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲であるだろう。好ましい局所調製物は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が１ｃｃ当たりの軟膏基剤に使用される。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。そのような組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー及び接触接着剤を含む。そのような経皮パッチは、所望される場合、本発明の化合物の連続的拍動またはオンデマンド送達を提供するために使用され得る。
【００９３】
本発明の化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合物中に、活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁剤、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）に由来する部分エステルとの縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁剤はまた、１つ以上の保存剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤及び１つ以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）も含有してもよい。
【００９４】
本発明の化合物の製剤は、無菌注射可能水性または油性懸濁剤などの無菌注射可能調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の当該技術分野に従って製剤化することができる。無菌注射可能調製物はまた、１，３−ブタンジオール中または凍結乾燥粉末として調製される溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁剤であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射可能剤の調製物中に使用することができる。
【００９５】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式によって変化するだろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図される徐放性製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ好都合な量の担体材料と化合された約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有することができる。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入に意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が発生し得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
【００９６】
非経口投与に好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性無菌注射溶液、ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁剤を含む。
【００９７】
眼への局所投与に好適な製剤はまた、活性成分が好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤も含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０重量％、例えば、約０．５〜１０重量％、例えば、約１．５重量％の濃度で、そのような製剤中に存在する。
【００９８】
口内の局所投与に好適な製剤としては、香味基材（通常スクロース及びアカシアまたはトラガント）中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活基材中に活性成分を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【００９９】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐薬として提示され得る。
【０１００】
肺内または経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン増分で、０．１〜５００ミクロンなどの範囲内の粒径を含む）の範囲内の粒径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を通した急速吸入または口を通した吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、例えば、後述の障害の治療において使用される従来の化合物などの他の治療薬とともに送達することができる。
【０１０１】
製剤は、単位用量容器または複数用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、注射するために、使用直前に無菌液体担体、例えば、水だけを添加すればよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時の注射溶液及び懸濁剤は、前述の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書上記に引用される１日用量または１日単位の副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１０２】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施形態は、血液脳関門を横断する本発明の化合物を提供する。特定の神経変性疾患は、本発明の化合物が容易に脳に導入され得るような、血液脳関門の透過性の増加に関連付けられる。血液脳関門が無傷のままである場合、それを横切って分子を輸送するための、いくつかの当該技術分野で既知のアプローチが存在し、これらには、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
血液脳関門を横切って本発明の化合物を輸送する物理的方法としては、血液脳関門全体を回避すること、または血液脳関門内に開口を作製することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
回避方法としては、脳内への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，２００２を参照されたい）、間質内注入／対流増強送達（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照されたい）、及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標）、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。障壁内に開口を作製する方法としては、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張性マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニンまたは透過処理剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
血液脳関門を横切って本発明の化合物を輸送する、脂質に基づく方法としては、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片にカップリングされるリポソーム中に、化合物をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）に化合物をコーティングすることが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
血液脳関門を横切って本発明の化合物を輸送する、受容体及びチャネルに基づく方法としては、グルココルチコイド遮断薬を使用して血液脳関門の透過性を増加させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）；トランスフェリンで化合物をコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
脳内用途について、特定の実施形態において、ボーラス注射が許容され得るものの、化合物は、中枢神経系の流体リザーバへの注入によって連続的に投与されてもよい。阻害剤は、脳室内に投与されてもよく、またはそうでなければ中枢神経系もしくは髄液内に導入されてもよい。投与は、留置カテーテル及び連続的な投与手段（ポンプなど）を使用して実行されてもよく、またはそれは、徐放性ビヒクルの埋め込み、例えば、脳内埋め込みによって投与されてもよい。より具体的には、阻害剤は、慢性埋め込みカニューレを通して注射されても、浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入されてもよい。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは皮膚を通して補充することができ、それらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス、または完全に埋め込まれた薬物送達システムを通した連続的脳室内注入を伴う、好適な投与プロトコル及び送達システムの例は、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに対する、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストの投与に使用されるものであり、これらは、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載される。
【０１０８】
本発明において使用される化合物は、製剤化され、投薬され、良好な医学的慣行と一貫した様式で投与される。この文脈において考慮する要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因が挙げられる。本発明の化合物は必然的にではなく任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用される１つ以上の薬剤とともに製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上記に論じられるその他の要因に依存する。
【０１０９】
これらは一般に、本明細書に記載されるものと同一の投与量及び投与経路で、または本明細書に記載される投与量の約１〜９９％で、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
【０１１０】
疾患の予防または治療のために、本発明に提供される化合物の適切な投与量（単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的または治療目的で投与されるのか、以前の治療、患者の病歴及び化合物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。化合物は、患者に、一回でまたは一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度によって、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続的注入によるかに関わらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、患者への投与のための初回候補投与量であり得る。１つの典型的な１日投与量は、上述した要因によって、約１μｇ  ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。病態による数日間以上にわたる反復投与について、治療は一般に、疾患症状の所望される抑制が発生するまで持続されるだろう。本発明の化合物の一例示的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内だろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（またはそれらの任意の組み合わせ）が、患者に投与され得る。そのような用量は、断続的に、例えば、毎週または３週間毎（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば、約６回の用量の抗体を受けるように）投与されてもよい。より高い初回負荷用量、その後、１回以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量を投与し、その後、毎週の維持用量の約２ｍｇ  ｋｇの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投与量レジメンも有用であり得る。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１１１】
他の典型的な１日投与量は、上述した要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ  ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ  ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、治療される疾患もしくは病態の１つ以上の症状の改善または最適には除去をもたらす投与量に到達するまで、臨床医は化合物を投与するだろう。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤が、ともにまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、ある薬剤が第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤が、異なる技術を使用して対象に投与されてもよい（例えば、ある薬剤が経口投与され得る一方で、第２の薬剤が筋肉内注射または鼻腔内投与される）。１つ以上の薬剤が対象において同時に薬理学的効果を有するように、１つ以上の薬剤が投与されてもよい。あるいは、１つ以上の第２の投与薬剤（例えば、１、２、３、または４つの第２の投与薬剤）の投与前に、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が切れるように、１つ以上の薬剤が投与されてもよい。
【０１１２】
治療の効能及び方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを通して、イオン流束を調節、好ましくは阻害する。本明細書において、あらゆるそのような調節は、それがイオン流束の部分的または完全な阻害または予防であるかに関わらず、「遮断」と呼ばれることがあり、対応する化合物は「遮断薬」または「阻害剤」と呼ばれることがある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによって、ナトリウムチャネルの活性を下方調節し、かつ／またはイオン流束などのナトリウムチャネル活性を予防することによって、細胞膜を横切るナトリウムイオン流束を減少もしくは予防する。
【０１１３】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを通してイオン流束を阻害する。一態様において、化合物は、静止／閉鎖状態について低い親和性、及び不活性化状態について高い親和性を有する、ナトリウムチャネルの状態または周波数依存性改変剤である。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について記載されるものに類似したチャネルのナトリウム伝導細孔の内腔に位置する重複部位と、相互作用する可能性があると考えられる（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．ら、前掲）。これらの化合物はまた、内腔の外側の部位と相互作用し、チャネル細孔を通したナトリウムイオン伝導に対してアロステリックな効果を有する可能性も高い。
【０１１４】
これらの結果のうちのいずれも、最終的に、これらの化合物によって提供される全体的な治療的利益の原因となり得る。
【０１１５】
したがって、本発明の化合物はナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物活性の調節によって緩和され得る全ての疾患及び病態を含む、哺乳動物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び病態を治療するために有用である。具体的には、本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患及び病態を治療するために有用であり、これらは、異常な電位依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物活性の調整、好ましくは阻害によって緩和され得る。特定の態様において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりもＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１１６】
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介疾患または病態は、ナトリウムチャネルの調節時に緩和される、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を指し、これらには、疼痛、中央神経病態（てんかん、不安、鬱及び双極性疾患など）；不整脈、心房細動及び心室細動などの心血管病態；下肢静止不能症候群、筋麻痺または破傷風などの神経筋病態；脳卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびに肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
一態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、及び好ましくは疼痛、中枢神経病態（てんかん、不安、鬱及び双極性疾患など）；不整脈、心房細動及び心室細動などの心血管病態；下肢静止不能症候群、筋麻痺または破傷風などの神経筋病態；脳卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびに肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関連する疾患及び病態を、有効量のナトリウムチャネル遮断調節（特に阻害）薬剤を、そのような治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与することによって治療するための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１１８】
ナトリウムチャネル媒介疾患または病態はまた、ＨＩＶ関連疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤続発性神経痛、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存（例えば、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、泌尿器機能障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再灌流傷害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸器障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパチー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想性障害、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃症、衝動制御障害、血栓症、妊娠高血圧腎症、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳変性症、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性、急性及び慢性緑内障、黄斑変性、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱過敏、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）及び多発性硬化症に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、播種性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース症候群、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、軟骨石灰化症、アテローム動脈硬化症、発作性呼吸困難、筋無力症候群、筋強直、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、知的障害、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身性強直性痙攣、熱性痙攣、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発、脱力発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動、ならびに全身または局所麻酔薬としても含む。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「疼痛」は全てのカテゴリの疼痛を指し、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛性疼痛、口腔顔面痛、熱傷による疼痛、口腔内灼熱症候群、体性痛、内臓痛、筋筋膜痛、歯痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格痛及び手術後の疼痛）、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭痛に関連する病態、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変神経根症、ＨＩＶ疼痛、帯状疱疹後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならびに腸障害及びディスペプシアに関連する疼痛、ならびにそれらの組み合わせを含むことが認識されるが、これらに限定されない。
【０１２０】
更に、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて、臨床用途を有する。したがって、本発明はまた、癌及びそう痒（痒み）などの疾患または病態を治療するための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法にも関する。
【０１２１】
一般的に痒みとして知られるそう痒は、一般的な皮膚病態である。そう痒の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていない一方で、長い間、痒みには、疼痛を媒介するものと同様の感覚ニューロン、特にＣ線維が関与しているという証拠が存在している（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開閉型ナトリウムチャネルを通したナトリウム流入は、皮膚からの痒みの感覚の伝播に必須であると考えられている。痒みインパルスの伝達が、引っ掻きたい欲求または反射作用を誘発する不快な感覚をもたらす。
【０１２２】
痒みを誘発する複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、そう痒は、異なる集団のＣ線維を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニストによって誘発され得る（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。動物モデルにおいて、様々な神経栄養ペプチドが痒みを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはまたオピオイドによっても誘発され得、これは疼痛応答の薬理学とは異なる薬理学の証拠である。
【０１２３】
痒みと疼痛応答との間には、一部には皮膚からの重複感覚入力から（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、ならびにまた疼痛及びそう痒の異なる原因からも生じる、複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作を増強することによって痒みを悪化させ得るか、または有痛性の引っ掻きの阻害をもたらし得る。帯状疱疹後の痒みの場合のように、疼痛応答が不在である場合、特に重症の形態の慢性的痒みが発生する（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、そう痒の治療にも有用であり得る。電位開閉型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤で痒みを治療するための理論的根拠は、以下の通りである。
【０１２５】
そう痒作動性（ｐｒｕｒｉｔｉｎｅｒｇｉｃ）刺激物質を感知する刺薬激のＣ線維中の電気活性の伝播は、電位開閉型ナトリウムチャネルを通したナトリウムの進入を必要とする。
【０１２６】
ＮａＶ１．７は、Ｃ線維及びヒトの皮膚のケロチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅ）に発現される（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
【０１２７】
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型変異は、慢性的痒みもまた引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【０１２８】
慢性的な痒みは、局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは静脈内または局所のいずれかで投与される場合に有効であった（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）。リドカインは、全身投与されるときに達成される血漿濃度で複数の活性を有し得るが、局所投与されるとき、血漿濃度は約１μＭであるにすぎない（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインはナトリウムチャネル遮断に選択的であり、動物モデルにおいてＣ線維中の自発的電気活性及び疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。痒みまたは皮膚刺激の種類としては、
乾癬性そう痒、血液透析による痒み、水原性そう痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、神経痛、心因性要因またはこれらの混合によって引き起こされる痒み；
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、皮膚乾燥、ざ瘡、湿疹、乾癬）、炎症性病態または損傷によって引き起こされる痒み；
外陰部前庭炎に関連する痒み；ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗ヒスタミン剤などの別の治療剤の投与による、皮膚刺激または炎症性効果が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、哺乳類、好ましくはヒトにおける、ホルモン感受性癌（前立腺癌（腺癌）など、乳癌、卵巣癌、精巣癌及び甲状腺腫瘍など）などの、特定の癌の治療においても有用である。電位開閉型ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌細胞内に発現されることが実証されている。新生児のＮａＶ１．５の上方制御は、ヒトの乳癌における転移プロセスの不可欠な部分として発生し、転移性形質の新規マーカー及び治療標的の両方としての役割を果たし得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能的発現は、インビトロで前立腺癌（ＣａＰ）の強い転移能に関連付けられる。ナトリウムチャネルアルファサブユニットに特異的な抗体を使用した、電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織中で明らかであり、ＣａＰ対非ＣａＰ患者においてより顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０もまた参照されたい。
【０１３０】
上記を考慮して、一実施形態において、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛に対して哺乳動物を治療するか、またはその発症から哺乳動物を保護するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物、または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することを含み、該化合物が、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する、方法を提供する。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を治療する方法であって、該疾患または病態が、疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され、該方法が、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、あるいは、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１３２】
本実施形態の一実施形態は、該疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
【０１３３】
本実施形態の別の実施形態は、該疾患または病態が、ＨＩＶ関連疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱過敏、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択されるものである。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防するのではなく治療する方法であって、該方法は、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、あるいは、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１３５】
本実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
【０１３６】
本実施形態の別の実施形態は、該疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱過敏、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患または病態に関連付けられる、方法である。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通したイオン流束を阻害することによって、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、該方法は、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、あるいは、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１３８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるそう痒を治療する方法であり、該方法は、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、あるいは、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌を治療する方法であり、該方法は、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、あるいは、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通したイオン流束を減少させる方法であり、該方法は、細胞を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての、上記の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグに接触させることを含む。
【０１４１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、第２の電位開閉型ナトリウムチャネルより、第１の電位開閉型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、阻害量の本明細書に提供される化合物を、哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であって、阻害量の本明細書に提供される化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１４３】
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関連する、上述の実施形態のうちのそれぞれについて、本発明はまた、関連して、そのような疾患及び病態の治療における医薬品としての使用のための、本明細書に提供される化合物も企図する。
【０１４４】
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関連する、上述の実施形態のうちのそれぞれについて、本発明はまた、関連して、そのような疾患及び病態の治療用の医薬品の製造のための、本明細書に提供される化合物の使用も企図する。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する上での試験化合物の有効性を決定する上でのインビトロまたはインビボアッセイにおける標準または対照として、本明細書に提供される化合物を使用する方法である。
【０１４６】
本発明の別の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された、１つ以上の原子をその中に有することによって、同位体標識される。そのような同位体標識（すなわち、放射標識）化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。本化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ）が挙げられる。これらの同位体標識化合物は、例えば、ナトリウムチャネルに対する作用部位もしくは作用様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することによって、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であるだろう。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、組み込みの容易さ及び迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【０１４７】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましいことがある。
【０１４８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を検査するための電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は一般に、当業者に既知である従来の技術によって、または以下に提示される実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、以前用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
【０１４９】
化合物の試験
ナトリウムチャネルのイオン流束を媒介、特に阻害する上での本発明の化合物の評価は、本明細書後述のアッセイを使用して決定することができる。あるいは、ヒトにおける病態及び疾患を治療する上での化合物の評価は、疼痛を治療する上での化合物の有効性を実証するための産業標準の動物モデルで確立することができる。感覚試験によって評価することができる、持続した期間にわたって再現可能な感覚消失（アロディニア、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらす、ヒトの神経因性疼痛病態の動物モデルが開発されている。存在する機械、化学、及び温度誘導ならびに痛覚過敏の程度を確立することによって、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的病態をモデル化し、薬物療法の評価を可能にすることができる。
【０１５０】
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した神経における異所性活性は、疼痛の挙動徴候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬リドカインの静脈内適用は、異所性活性を抑制し、一般的挙動及び運動機能に影響しない濃度で接触性アロディニアを反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルにおいて有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されている用量に類似した用量に翻訳される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。更に、皮膚パッチの形態で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は現在、帯状疱疹後神経痛のためのＦＤＡの認証を受けた治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０１５１】
本発明は、治療薬として有用なナトリウムチャネル調節剤を特定するための多くの異なる手段を容易に与える。ナトリウムチャネルの調節物質の特定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流束（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、第２のメッセンジャー及び転写レベルの測定を使用して、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を使用して、評価することができる。
【０１５２】
１つのそのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力についての化学薬品のスクリーニングを伴い、それによりそれを調節剤として特定する。
【０１５３】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用して、チャネルの挙動を研究する。そのような技術は当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネル挙動を調節するそれらの能力について化合物を評価するための低または中程度のスループットのアッセイへと発展させることができる。
【０１５４】
試験化合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低スループットの手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合において、低スループットは、限られた数の化合物間の重要な差異を特定するのに十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を特定するために、いくつかのアッセイの種類を組み合わせることが必要であることが多い。
【０１５５】
パッチクランプ技術を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特性評価のための黄金律として受け入れられており、Ｂｅａｎら（前掲）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．ら（前掲）に記載される通りである。１日当たり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法；１日当たり２０〜５０個のパッチ（すなわち、化合物）の、自動化中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための近年開発されたシステム；及び１日当たり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち、化合物）での自動化高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術が存在する。
【０１５６】
１つの自動化パッチクランプシステムは、創薬の速度を加速させるための平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗の細胞付着密封、その後、従来の記録に匹敵する、安定した低ノイズホールセル記録を達成することができる。好適な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。接着細胞及び懸濁剤中で自発的に増殖する細胞を含む、様々な細胞株及び培養技術が、密封成功率及び安定性について順位付けされている。高いレベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）を、高密度の懸濁培養に適合させることができる。
【０１５７】
研究者が、チャネルの特定の状態（開口状態、閉鎖状態もしくは静止状態など）を遮断するか、または開口から閉鎖、閉鎖から静止もしくは静止から開口への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする、他のアッセイを選択することができる。当業者は一般に、そのようなアッセイに精通している。
【０１５８】
結合アッセイもまた、利用可能である。設計は、伝統的な放射フィルタ系結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている共焦点系蛍光システムを含み、これらはともにＨＴＳである。
【０１５９】
放射流束アッセイもまた、使用することができる。このアッセイにおいて、チャネルは、ベラトリジンまたはアコニチンによって開口するように刺激され、毒素によって安定した開口状態に保持され、イオン流入を予防するそれらの能力によってチャネル遮断薬が特定される。アッセイでは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞中のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ及びＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは単離ステップを回避し、ＨＴＳに好適である。シンチレーションプレート技術はまた、この方法をＨＴＳ適合性へと進歩させている。このアッセイの機能的態様のため、情報含有量はまずまずである。
【０１６０】
更に別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪの一部門）から市販されているＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。この方法は、緩徐な膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドから、いくつかの問題が生じ得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性にも直接影響を与え、細胞内色素濃度の増加をもたらし得る。それにも関わらず、このアッセイの機能的態様のため、情報含有量はまずまずである。
【０１６１】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを通したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関する非常に高度な情報含有量を提供する。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定するだろう。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ及びＳｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用して、Ｎａの流入を測定することができ、全てがＮａ応答性色素である。それらは、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの染料の使用は、以前には文献に記載されていない。カルシウム色素もまた、この形式における潜在性を有し得る。
【０１６２】
別のアッセイにおいて、ＦＲＥＴ系電位センサーを使用して、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムとしては、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、またはＶｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門であるＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）が挙げられ、これはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからも市販されているＦＲＥＴ色素と組み合わせて使用することができる。このアッセイは、電位変化に対する１秒以下の応答を測定する。チャネル機能の改変剤には、必要条件は存在しない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のための比率計測出力を提供する。このアッセイの幾分より安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ色素と組み合わせて、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法もまた当業者に容易に既知であり、当業者にとって利用可能である。
【０１６３】
その後、このように特定された調節剤は、それらが、最小の有害事象をもって、疼痛、特に慢性疼痛、または他の病態（癌及びそう痒（痒み）など）を軽減するかどうかを決定するために、様々なインビボモデルにおいて試験される。生物学的アッセイ節において後述のアッセイは、当該化合物の生物活性を評価する上で有用である。
【０１６４】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表され、これは、特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％の阻害を達成するのに必要とされる化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電位クランプＮａＶ１．７の電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満の範囲のＩＣ５０を実証している。
【０１６５】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示される様々な疾患の治療、またはそれらからの保護において同様に有用である他の化合物を見出すための、比較目的の例示的な薬剤として、インビトロまたはインビボ試験において使用することができる。
【０１６６】
本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、該方法は、本明細書に提供される化合物、または本明細書に提供される化合物を含む薬学的組成物を有する該生体試料を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与すること、またはそれを接触させることを含む。本明細書で使用される場合、用語「生体試料」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を非限定的に含む。
【０１６７】
生体試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新たなナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）ならびに／または薬学的に許容される賦形剤と、１つ以上の本発明の化合物とを含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介疾患または病態の治療のための医薬品の調製において使用することができる。
【０１６９】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び病態の治療において、１つ以上の他の本発明の化合物もしくは１つ以上の他の治療薬、またはそれらの任意の組み合わせと有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、
アヘン鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；
非アヘン鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチル酸塩（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸塩、トピラメート、ガバペンチン及びプレガバリン；
三環系抗鬱薬などの抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツレート系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾールアミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特にレボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシン、デュロキセチンの神経遮断鎮静剤／抗不安剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
メキシレチン及びリドカインなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
抗不整脈薬、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、ｔ塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラールフェナゾン；
ベンゾジアゼピンなどの抗不安剤；
ミルタザピンなどの抗鬱薬；
局所薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）及びレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））；
ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）などの筋弛緩薬；
抗ヒスタミン剤またはＨ１アンタゴニスト；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作動性（ニコチンク（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３アンタゴニストを含むが、これらに限定されない、他の治療薬と組み合わせて、同時に、連続的にまたは別個に投与されてもよい。
【０１７０】
そのような組み合わせを使用して治療及び／または予防することができるナトリウムチャネル媒介疾患及び病態としては、中枢及び末梢媒介、急性、慢性、神経因性の疼痛、ならびにてんかん、不安、鬱及び双極性疾患などの関連する疼痛及び他の中枢神経障害などを有する他の疾患；または不整脈、心房細動及び心室細動などの心血管障害；下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋障害；脳卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」は、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上の追加の治療薬との任意の混合物または並べ替えを指す。別段文脈が明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、１つ以上の治療薬とともにの、本発明の化合物の同時または連続送達を含んでもよい。別段文脈が明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、別の治療薬とともにの、本発明の化合物の剤形を含んでもよい。別段文脈が明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、別の治療薬とともにの、本発明の化合物の投与経路を含んでもよい。別段文脈が明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、別の治療薬とともにの、本発明の化合物の製剤を含んでもよい。剤形、投与経路及び薬学的組成物は、本明細書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されるだろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１７３】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製し、使用するための、当業者に対する指針を提供する役割を果たす。本発明の特定の実施形態が記載される一方で、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正がなされ得ることを理解するだろう。
【０１７４】
記載される実施例における化学反応は、いくつかの他の本発明の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替的方法は、本発明の範囲内にあるものとする。例えば、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基（ｉｎｔｅｒｆｅｒｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を適切に保護することによって、当該技術分野において既知である他の好適な試薬を利用することによって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当該技術分野において既知である他の好適な試薬を利用することによって、及び／または反応条件の通例的修正を行うことによって、本発明に従って、例証されていない化合物の合成の実行を成功させることができる。
【０１７５】
別段示されない限り、以下の実施例において、全ての温度は摂氏度で記載する。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別段示されない限り、更に精製することなく使用した。下記の反応は一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または（別段述べられない限り）乾燥管によって無水溶媒中で行い、反応フラスコには典型的には、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器は、炉乾燥及び／または熱乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、標準試料として、またはトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非重水素化溶媒のピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）中で得た。ピーク多重度を報告する場合、以下の略記を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。与えられる場合、カップリング定数は、Ｈｚ（ヘルツ）で報告する。
【０１７６】
試薬、反応条件または機器を記載するために使用される全ての略称は、「標準略記及び頭字語のリスト」に記載された定義と一貫することが意図される。本発明の別々の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。
【０１７７】
ＬＣＭＳ分析方法
最終化合物は、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍで監視するＵＶ検出器、ならびにＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００ａｍｕで走査する質量分析によって、３つの異なるＬＣ／ＭＳ条件を使用して分析した。
【０１７８】
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ（８．０分間のＬＣ−ＭＳ実行）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分。
【０１７９】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ（８．０分間のＬＣ−ＭＳ実行）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の０．１％のアンモニア、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分。
【０１８０】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ（８．０分間のＬＣ−ＭＳ実行）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中の０．１％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％Ｂ；流量＝１．２ｍＬ／分。
【０１８１】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．０５％のＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）；勾配：３％のＢ（０．３分）、その後、３〜９５％のＢ（６．５分）、９５％のＢ（１．５分）；流量：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
【０１８２】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．１％のＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＦＡ）；勾配：３％のＢ（０．４分）、その後、３〜９５％のＢ（７．５分）、９５％のＢ（０．５分）；流量：０．５ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
【０１８３】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｆ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．０５％のＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）；勾配：３％のＢ（０．３分）、その後、３〜９５％のＢ（６．５分）、９５％のＢ（１．５分）；流量：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
【０１８４】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｇ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．１％のＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＦＡ）；勾配：３％のＢ（０．４分）、その後、３〜９５％のＢ（７．５分）、９５％のＢ（０．５分）；流量：０．５ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
略称
【表Ａ】
2018520107.tif 000009
【０１８５】
実施例１
【化８】
2018520107.tif 000010
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化９】
2018520107.tif 000011
【０１８６】
ステップ１
【化１０】
2018520107.tif 000012
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（１２．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１〜５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出）によって精製して、標的化合物（１２．３ｇ、収率：６０％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．９．［Ｍ−１１１］＋。
【０１８８】
ステップ２
【化１１】
2018520107.tif 000013
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８９】
酢酸パラジウム（６７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（１３．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（２．２ｇ、６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１〜２／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出）によって精製して、標的化合物（１０．８ｇ、収率：８０％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．０［Ｍ−１１１］＋。
【０１９０】
ステップ３
【化１２】
2018520107.tif 000014
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標的化合物（６．５ｇ、収率：９０％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ４
【化１３】
2018520107.tif 000015
メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエート
【０１９３】
塩化チオニル（８ｍＬ）を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に滴加した。７０℃で１６時間撹拌した後、溶液を濃縮して、褐色固体を得、これを再結晶化（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）して、標的化合物を灰色固体（収率：８０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ５
【化１４】
2018520107.tif 000016
メチルシクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート
【０１９５】
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の、メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−（１−クロロエチル）ベンゾニトリル（３８２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３６６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出）によって精製して、標的化合物（３００ｍｇ、３６％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２，５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ステップ６
【化１５】
2018520107.tif 000017
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
【０１９７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、メチルシクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で２〜３のｐＨに調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０回×２ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（６８ｍｇ、６４％）を淡黄色個体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１，４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ステップ７
【化１６】
2018520107.tif 000018
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド。
【０１９９】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の、５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をキラルＳＦＣによって単離させ、第２の溶出画分を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；室温＝６．２５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．８９分、ｍ／ｚ：５６８．１，５７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３−１．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．５８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２００】
実施例２
【化１７】
2018520107.tif 000019
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２０１】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；室温＝５．５４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９１分、ｍ／ｚ：５６８．１，  ５７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１−１．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２０２】
実施例３
【化１８】
2018520107.tif 000020
４−（（１−（３−クロロ−２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２０３】
化合物を実施例１と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９６分、ｍ／ｚ  ５８９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  １Ｈ），  １．８４−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２０４】
実施例４
【化１９】
2018520107.tif 000021
４−（（１−（５−クロロ−２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２０５】
化合物を実施例１と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：室温＝５．８４分、ｍ／ｚ：５８９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｔ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２０６】
実施例５
【化２０】
2018520107.tif 000022
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化２１】
2018520107.tif 000023
【０２０７】
ステップ１
【化２２】
2018520107.tif 000024
Ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
【０２０８】
水素化ナトリウム（６０％、３．６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中に分散させた。その後、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３０．６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０分間撹拌してから、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１９．９ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を更に精製することなく直接次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７３−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２０９】
ステップ２
【化２３】
2018520107.tif 000025
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の、撹拌した２−プロパノール（１８ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾエート（２．９６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２．５時間還流し、濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分割した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、所望される生成物（３．８ｇ、６４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２４．２［Ｍ−１００＋Ｈ］＋.
【０２１１】
ステップ３
【化２４】
2018520107.tif 000026
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１２】
水素化ナトリウム（７３．７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、ヨードメタン（４３５．７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製（石油エーテル中４５％の酢酸エチルを溶出）して、所望される化合物（１．１ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ステップ４
【化２５】
2018520107.tif 000027
メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ５
【化２６】
2018520107.tif 000028
メチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート
【０２１６】
化合物を実施例１のステップ５と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ６
【化２７】
2018520107.tif 000029
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
【０２１８】
化合物を実施例１のステップ６と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ７
【化２８】
2018520107.tif 000030
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２２０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３中の３０〜４０％のＭｅＣＮ）によって精製して、標的生成物（３５ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；室温＝５．７２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９１分、ｍ／ｚ：５７３．１，  ５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），１．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８９−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２１】
実施例６
【化２９】
2018520107.tif 000031
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３０】
2018520107.tif 000032
【０２２２】
ステップ１
【化３１】
2018520107.tif 000033
メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート
【０２２３】
化合物を実施例５のステップ４と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ２
【化３２】
2018520107.tif 000034
メチル５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート
【０２２５】
化合物を実施例１のステップ５と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．１，４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ３
【化３３】
2018520107.tif 000035
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
【０２２７】
化合物を実施例１のステップ６と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２，４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ４
【化３４】
2018520107.tif 000036
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２２９】
化合物を実施例１のステップ７と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．２１分、ｍ／ｚ：５４５．０，  ５４７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），０．９２−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３０】
実施例７
【化３５】
2018520107.tif 000037
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２３１】
化合物を実施例５と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９４分、ｍ／ｚ：６１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９９  （ｍ，１Ｈ），  １．８７−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３２】
実施例８
【化３６】
2018520107.tif 000038
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３７】
2018520107.tif 000039
【０２３３】
ステップ１
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化３８】
2018520107.tif 000040
【０２３４】
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、エチルカルボノクロリデート（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、この温度で１時間撹拌した。反応物の反応を重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３回）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２５％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、生成物を無色油（２．８ｇ、９９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．１［Ｍ−９９］＋。
【０２３５】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2018520107.tif 000041
【０２３６】
水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．４ｇ、９９％）を得た。粗物質を更に精製することなく直接次のステップで使用した。
【０２３７】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
2018520107.tif 000042
【０２３８】
水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）氷冷溶液に添加し、１時間撹拌し、その後、塩化トシル（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物の反応を水（４０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、生成物を白色固体（２．０ｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ−９９］＋。
【０２３９】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
2018520107.tif 000043
【０２４０】
密封管内、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（５２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．０ｇ、９３％）を得た。粗物質を更に精製することなく直接次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４１】
ステップ５
メチル４−（（４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート塩酸塩
【化４２】
2018520107.tif 000044
【０２４２】
１，４−ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）中の塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、褐色固体を得、これを酢酸エチル（４ｍＬ）中で再結晶化して、標的化合物を灰色固体（０．６ｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ−ＨＣｌ＋１］＋。
【０２４３】
ステップ６
１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール
【化４３】
2018520107.tif 000045
【０２４４】
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（３００ｍｇ、９９％）を得、これを更に精製することなく直接次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ−１］−．
【０２４５】
ステップ７
１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホン酸塩
【化４４】
2018520107.tif 000046
【０２４６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、塩化メタンスルホニル（２８３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ、７６％）を得た。粗物質を更に精製することなく直接次のステップで使用した。
【０２４７】
ステップ８
メチル４−（（１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート
【化４５】
2018520107.tif 000047
【０２４８】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホン酸塩（１７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メチル４−［（４−シアノ−４−ピペリジル）メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾエート（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、標的化合物（７０ｍｇ、４７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ９  ４−（（１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
【化４６】
2018520107.tif 000048
【０２５０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の、メチル４−（（１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（（３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出し（１０回×２ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（６８ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ１０（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化４７】
2018520107.tif 000049
【０２５２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、４−（（１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ、１０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３中の４０〜５０％のＭｅＣＮ）によって精製して、標的生成物（４０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−シアノピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＮＨ４ＯＨ），、Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３９．６℃；室温＝４．６５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．１０分、ｍ／ｚ６２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−１．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５３】
実施例９
【化４８】
2018520107.tif 000050
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
【０２５４】
化合物を実施例５と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９１分、ｍ／ｚ：５８５．１，  ５８７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５５】
実施例１０
【化４９】
2018520107.tif 000051
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メトキシピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０２５６】
化合物を実施例５と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．２７分、ｍ／ｚ：５７３．２，  ５７４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５７】
実施例１１
【化５０】
2018520107.tif 000052
（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化５１】
2018520107.tif 000053
【０２５８】
ステップ１
【化５２】
2018520107.tif 000054
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート
【０２５９】
２−メチル−２−プロパノール（１５０ｍＬ）中の、３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．９ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．７８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１／１００〜１／２０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート（９ｇ、７１．６％）を油として得た。
【０２６０】
ステップ２
【化５３】
2018520107.tif 000055
Ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート
【０２６１】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート（８．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及び２，２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２．４１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１００で溶出）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート（４ｇ、３８．９％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２２−５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２６２】
ステップ３
【化５４】
2018520107.tif 000056
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパノエート
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノエート（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジニルメタノール（１９．５ｇ、１６９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物の反応を水（５０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１／３〜１／１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］プロパノエート（３．１ｇ、７０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ４
【化５５】
2018520107.tif 000057
メチル４−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート
【０２６５】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］プロパノエート（３．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾエート（１．７９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．４６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４３ｇ、１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１／２０〜１／１５の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、所望される生成物を油（３．１３ｇ、６３．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ステップ５
【化５６】
2018520107.tif 000058
３−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸
【０２６７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の、４−（（１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望される化合物を黄色固体（３．２ｇ、９８．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．７，５２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ６
【化５７】
2018520107.tif 000059
メチル４−（（１−（３−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート
【０２６９】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、３−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸（３．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００／１〜２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、所望される化合物（２．５４ｇ、７９．５％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．７，５２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ７
【化５８】
2018520107.tif 000060
メチル４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート
【０２７１】
メチル４−（（１−（３−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（２．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフルオロ酢酸無水物（５．０２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（１／２０〜１／１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、所望される化合物（１．１ｇ、４５．６％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．１，５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ８
【化５９】
2018520107.tif 000061
メチル４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート
【０２７３】
メチル４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（９００．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分後にヨードメタン（２．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し（３回×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１／２０〜１／１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、所望される化合物（２３０ｍｇ、２４．２％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．７，５３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ９
【化６０】
2018520107.tif 000062
４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
【０２７５】
化合物を実施例１のステップ６と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．７，５２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ１０
【化６１】
2018520107.tif 000063
（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２７７】
化合物を実施例１のステップ７と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；室温＝５．８４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．２７分、ｍ／ｚ：５９６．０，  ５９８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３６−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２７８】
実施例１２
【化６２】
2018520107.tif 000064
（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２７９】
化合物を実施例１１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；室温＝４．７０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．２６分、ｍ／ｚ：５９６．０，  ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１３
【化６３】
2018520107.tif 000065
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０２８１】
化合物を実施例１と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．１２分、ｍ／ｚ  ５７３．１，  ５７５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８２】
実施例１４
【化６４】
2018520107.tif 000066
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２８３】
化合物を実施例１と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．８３分、ｍ／ｚ  ５５９．１，  ５６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３７−１．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５４−０．５１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８４】
実施例１５
【化６５】
2018520107.tif 000067
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２８５】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；室温＝４．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．１１分、ｍ／ｚ  ５７３．０，  ５７５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８６】
実施例１６
【化６６】
2018520107.tif 000068
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２８７】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から分離させ、第１の溶出画分を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；室温＝２．８１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．１３分、ｍ／ｚ  ５７３．０，  ５７５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８８】
実施例１７
【化６７】
2018520107.tif 000069
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
【０２８９】
化合物を実施例１と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９３分、ｍ／ｚ：５８０．１，  ５８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２９０】
実施例１８
【化６８】
2018520107.tif 000070
（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２９１】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化６９】
2018520107.tif 000071
【０２９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ボランテトラヒドロフラン複合体（３０．３ｍＬ、３０．３０ｍｍｏｌ、１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間還流し、その後、更に２４ｍＬのボランテトラヒドロフラン複合体を添加し、更に１６時間還流を続けた。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３回×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た（４．６０ｇ、９８％）。これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７０】
2018520107.tif 000072
【０２９４】
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６０ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（４．８９ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（９．６５ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、その後、酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を無色ゴム（６．６０ｇ、７３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  （Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４．１，  ４６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７１】
2018520107.tif 000073
【０２９６】
トルエン（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６．６０ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．０７ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２．２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．７９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム（０．３２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を無色ゴム（４．００ｇ、６０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート塩酸塩の調製
【化７２】
2018520107.tif 000074
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶液から沈殿された表題化合物を、濾過によって収集した。濾液を濃縮して、生成物の別の部分（合計１．９０ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝１９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２０  （ｍ  ２Ｈ），  ３．１１−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９１−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化７３】
2018520107.tif 000075
【０３００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート塩酸塩（３１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−クロロ−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。固体を濾過して取り除き、ヘキサン中４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーに濾液を供して、表題化合物をゴム（２２５ｍｇ、５５％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ−５５］＋。
【０３０１】
ステップ６．５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化７４】
2018520107.tif 000076
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（２２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体（１７３ｍｇ、８８％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ステップ７．（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化７５】
2018520107.tif 000077
【０３０４】
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、メタンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、表題化合物を無色固体（８３ｍｇ、４１％）として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；室温＝７．１５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．７９分、ｍ／ｚ：５４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．６３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０５】
実施例１９
【化７６】
2018520107.tif 000078
（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３０６】
化合物を実施例１８と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；室温＝２．８０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．７９分、ｍ／ｚ：５４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．６３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０７】
実施例２０
【化７７】
2018520107.tif 000079
５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３０８】
化合物を実施例１８と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９６分、ｍ／ｚ：５４７．１，  ５４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９２−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．６４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０９】
実施例２１
【化７８】
2018520107.tif 000080
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化７９】
2018520107.tif 000081
【０３１０】
ステップ１
【化８０】
2018520107.tif 000082
２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）酢酸
【０３１１】
トルエン（１０ｍＬ）中の、メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−オキソ酢酸（２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１．８ｇの４Ａ分子ふるいの混合物を、１００℃で２時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１〜１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、標的化合物（８５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．１，５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ステップ２
【化８１】
2018520107.tif 000083
メチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート
【０３１３】
ボラン−ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で反応を停止させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３００／１〜１００／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、ラセミ体（７０ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．１，５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップ３
【化８２】
2018520107.tif 000084
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
【０３１５】
メチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で反応を停止させ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留させて取り除いて、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．１，５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ステップ４
【化８３】
2018520107.tif 000085
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３１７】
化合物を実施例１のステップ７と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．１５分、ｍ／ｚ：５９１．０，５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３８−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６１（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３１８】
実施例２２
【化８４】
2018520107.tif 000086
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３１９】
化合物を実施例１８と同様に合成した。
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；室温＝７．５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．８４分、ｍ／ｚ５６１．０，５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２０】
実施例２３
【化８５】
2018520107.tif 000087
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３２１】
化合物を実施例１８と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；室温＝５．８５分、ｍ／ｚ５６１．０，５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２２】
実施例２４
【化８６】
2018520107.tif 000088
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３２３】
化合物を実施例１８と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３５．２℃；室温＝３．７７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．６９分、ｍ／ｚ５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２４】
実施例２５
【化８７】
2018520107.tif 000089
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３２５】
化合物を実施例１８と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４４．２℃；室温＝４．８４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．７０分、ｍ／ｚ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２６】
実施例２６
【化８８】
2018520107.tif 000090
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３２７】
化合物を実施例１８と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；室温＝３．１９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．５１分、ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．６３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２８】
実施例２７
【化８９】
2018520107.tif 000091
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３２９】
化合物を実施例１８と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；室温＝６．３６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．５１分、ｍ／ｚ：５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．６３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３０】
実施例２８
【化９０】
2018520107.tif 000092
４−（（１−（３−クロロ−５−シクロプロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３３１】
化合物を実施例１と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９２分、ｍ／ｚ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３−０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３２】
実施例２９
【化９１】
2018520107.tif 000093
４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３３３】
化合物を実施例１８と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．３７分、ｍ／ｚ：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９２−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３４】
実施例３０
【化９２】
2018520107.tif 000094
４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３３５】
化合物を実施例１８と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．０８分、ｍ／ｚ：５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３３−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３６】
実施例３１
【化９３】
2018520107.tif 000095
４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３３７】
化合物を実施例１８と同様に合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．３０分、ｍ／ｚ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９２−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３８】
実施例３２
【化９４】
2018520107.tif 000096
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０３３９】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃、室温＝４．０５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．２３分、ｍ／ｚ５７５．２，５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５５−０．５１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４０】
実施例３３
【化９５】
2018520107.tif 000097
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０３４１】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃、室温＝３．７１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．２０分、ｍ／ｚ５７５．２，５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５５−０．５１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４２】
実施例３４
【化９６】
2018520107.tif 000098
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３４３】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃、室温＝４．４１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．３０分、ｍ／ｚ：５８５．２，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４４】
実施例３５
【化９７】
2018520107.tif 000099
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３４５】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃、室温＝３．７３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．３１分、ｍ／ｚ：５８５．２，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４６】
実施例３６
【化９８】
2018520107.tif 000100
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３４７】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；室温＝１０．８２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．３３分、ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４８】
実施例３７
【化９９】
2018520107.tif 000101
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３４９】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；室温＝５．５３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．０６分、ｍ／ｚ５６１．０，５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１−１．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９０−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５０】
実施例３８
【化１００】
2018520107.tif 000102
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３５１】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％のＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；室温＝４．７０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．０７分、ｍ／ｚ５６１．０，５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２−１．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９０−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５２】
実施例３９
【化１０１】
2018520107.tif 000103
（Ｒ）−４−（（１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３５３】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第１の溶出画分を（Ｒ）−４−（（１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；室温＝４．１６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．６２分、ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−１．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５４】
実施例４０
【化１０２】
2018520107.tif 000104
（Ｓ）−４−（（１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３５５】
化合物を実施例１と同様に合成した。エナンチオマーをキラルＳＦＣによってラセミ体から単離させ、第２の溶出画分を（Ｓ）−４−（（１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドとして任意に割り当てた。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；室温＝４．９４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．６２分、ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７−１．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８９−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５６】
実施例４１
【化１０３】
2018520107.tif 000105
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０３５７】
ステップ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０４】
2018520107.tif 000106
【０３５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（１６．３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３５．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で７２時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×１５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を５〜４０％の酢酸エチル及びヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（２１．０ｇ、８９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ）。
【０３５９】
ステップ２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０５】
2018520107.tif 000107
【０３６０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（７．９９ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（３９．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（３．４３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１６時間還流し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を５〜４０％の酢酸エチル及びヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油（２０．０ｇ、９０％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．５５  （ｓ，  １０Ｈ），  １．３７  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．５５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６１】
ステップ３
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸の調製
【化１０６】
2018520107.tif 000108
【０３６２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．４０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（９．０ｇ、定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．９８−８．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｂｒ，  １Ｈ），３．４２−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６３】
ステップ４
（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１０７】
2018520107.tif 000109
【０３６４】
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸（２．０２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．４９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性塩化アンモニウム（２５％溶液、２回×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濾過した。残渣を、０．２％の酢酸及びヘキサンを含有する１０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１．７５ｇ、５８％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．０，  ４２２．０（Ｍ＋１）。
【０３６５】
ステップ５
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化１０８】
2018520107.tif 000110
【０３６６】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、アゼチジン−１−スルホンアミド（０．０９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性塩化アンモニウム（２５％溶液、２回×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残査を、ヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体（０．０９ｇ、４９％の収率）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．５９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４２．０，  ５４０．０  （Ｍ＋１）。
【０３６７】
実施例４２
【化１０９】
2018520107.tif 000111
４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３６８】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１０】
2018520107.tif 000112
【０３６９】
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（３．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（８．９４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム（６．６ｇ、７３％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  （Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４．１，  ４６２．１  （Ｍ＋１）。
【０３７０】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１１】
2018520107.tif 000113
【０３７１】
実施例４１（ステップ２）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートと置換する変更を行って、表題化合物を無色ゴム（０．８ｇ、７９％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８．６（Ｍ＋１）。
【０３７２】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート塩酸塩の調製
【化１１２】
2018520107.tif 000114
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン（０．８ｍＬ、４．０Ｎ）溶液を添加した。反応溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮して、表題化合物を淡黄色固体（０．６０ｇ、６３％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝１９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２０  （ｍ  ２Ｈ），  ３．１１−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９２  （Ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９１−０．８５  （Ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．５４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６８．２  （Ｍ＋１）。
【０３７４】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１１３】
2018520107.tif 000115
【０３７５】
無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．８８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．９０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．９８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、２０ｍＬの水の添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２回×７５ｍＬ）、有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残査を、５〜４０％の酢酸エチル及びヘキサンを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油（０．８２ｇ、６７％の収率）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．２，５６１．２（Ｍ＋１）。
【０３７６】
ステップ５
４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１１４】
2018520107.tif 000116
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．８０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（９．０ｇ、定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ９．６１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５９−０．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７８】
ステップ６
４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１１５】
2018520107.tif 000117
【０３７９】
実施例４１（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色個体（０．０５ｇ、２６％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．９４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．９３−８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ＝２０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９２−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５８４．１，  ５８２．１  （Ｍ＋１）。
【０３８０】
実施例４３
【化１１６】
2018520107.tif 000118
５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１１７】
2018520107.tif 000119
【０３８１】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−（クロロメチル）−６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンと置換する変更を行って、表題化合物を淡黄色油（０．７０ｇ、５６％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６７．２（Ｍ＋１）。
【０３８２】
ステップ２
５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１１８】
2018520107.tif 000120
【０３８３】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を淡黄色油（定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１１．２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
ステップ３
５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１１９】
2018520107.tif 000121
【０３８５】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０６ｇ、３３％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ＝２０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−０．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９３−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ）；  （１Ｈ  ＮＭＲ  ｓｈｏｗｓ  ｓｍａｌｌ  ａｍｏｕｎｔ  アセトニトリル）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８８．１（Ｍ＋１）。
【０３８６】
実施例４４
【化１２０】
2018520107.tif 000122
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３８７】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１２１】
2018520107.tif 000123
【０３８８】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエートと置換し、３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを３，５−ジクロロ−２−（１−クロロエチル）ピリジンと置換する変更を行って、表題化合物を淡黄色油（０．６０、４８％の収率）として得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２５．１，５２３．２（Ｍ＋１）。
【０３８９】
ステップ２
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１２２】
2018520107.tif 000124
【０３９０】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を油（定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６７．１，４６５．１（Ｍ−１）。
【０３９１】
ステップ３
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１２３】
2018520107.tif 000125
【０３９２】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２フルオロ安息香酸と置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１０ｇ、２０％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｑ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４６．１，５４４．１（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例４５
【化１２４】
2018520107.tif 000126
トランス４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３９４】
ステップ１
トランスメチル４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１２５】
2018520107.tif 000127
【０３９５】
実施例４１（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸をメチル４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色油（０．７０ｇ、６９％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６．０，４５４．０（Ｍ＋１）。
【０３９６】
ステップ２
トランス４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１２６】
2018520107.tif 000128
【０３９７】
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の、トランスメチル４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．７０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウムの混合物を、２時間還流し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出した（３回×４０ｍＬ）。水層を合わせ、３Ｎ塩酸塩で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体（０．４２ｇ、６２％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４０．１，４３８．１（Ｍ−１）。
【０３９８】
ステップ３
トランス４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１２７】
2018520107.tif 000129
【０３９９】
実施例４１（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をトランス４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色個体（０．１９ｇ、４０％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．９１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．１，５１７．０（Ｍ＋１）。
【０４００】
実施例４６
【化１２８】
2018520107.tif 000130
４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４０１】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１２９】
2018520107.tif 000131
【０４０２】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエートと、及び３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−２−（１−クロロエチル）−６−シクロプロピルピリジンと置換する変更を行って、表題化合物を淡黄色油（１．４０、６４％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３１．３，５２９．３（Ｍ＋１）。
【０４０３】
ステップ２
４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１３０】
2018520107.tif 000132
【０４０４】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を油（定量的収率）として得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．２，４７３．２（Ｍ＋１）。
【０４０５】
ステップ３
４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１３１】
2018520107.tif 000133
【０４０６】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１４ｇ、１３％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５２．２，５５０．２（Ｍ＋１）。
【０４０７】
実施例４７
【化１３２】
2018520107.tif 000134
４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０４０８】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（１−（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０９ｇ、１４％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），０．９９−０．８４  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．６５−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．２，５７６．２（Ｍ＋１）。
【０４０９】
実施例４８
【化１３３】
2018520107.tif 000135
５−シクロプロピル−４−（（７−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４１０】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化１３４】
2018520107.tif 000136
【０４１１】
実施例４１（ステップ１）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（５．４０ｇ、５６％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５４  （ｍ，  １３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４１２】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化１３５】
2018520107.tif 000137
【０４１３】
実施例４１（ステップ２）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（３．４５ｇ、６６％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋１）。
【０４１４】
ステップ３
メチル４−（（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１３６】
2018520107.tif 000138
【０４１５】
硫酸（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３．４０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に滴加し、反応溶液を２時間還流した。溶媒を濃縮し、残渣を５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１０に塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で、ブライン（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を無色油として得、更にいかなる精製もすることなく直接次のステップで使用した（２．１６ｇ、９１％の収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋１）。
【０４１６】
ステップ４
メチル５−シクロプロピル−４−（（７−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１３７】
2018520107.tif 000139
【０４１７】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートをメチル４−（（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置換し、３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩と置換する変更を行って、表題化合物を淡黄色油（定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０８．１，５０６．２（Ｍ＋１）。
【０４１８】
ステップ５
５−シクロプロピル−４−（（７−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１３８】
2018520107.tif 000140
【０４１９】
実施例４５（ステップ２）に記載される手順に従い、必要に応じてトランスメチル４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをメチル５−シクロプロピル−４−（（７−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．２，４９２．２（Ｍ＋１）。
【０４２０】
ステップ６
５−シクロプロピル−４−（（７−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１３９】
2018520107.tif 000141
【０４２１】
実施例４１（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をトランス４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドを５−シクロプロピル−４−（（７−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を有するメタンスルホンアミドと置換する変更、ならびにアゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．２５ｇ、４３％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７１．２，５６９．２（Ｍ＋１）。
【０４２２】
実施例４９
【化１４０】
2018520107.tif 000142
４−（（１−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４２３】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１４１】
2018520107.tif 000143
【０４２４】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸をｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエートと、及び２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−クロロ−６−シクロプロピルピコリンアルデヒドと置換する変更を行って、表題化合物をゴムとして得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１７．２，５１５．２（Ｍ＋１）。
【０４２５】
ステップ２
４−（（１−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１４２】
2018520107.tif 000144
【０４２６】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．２９ｇ、２つのステップにわたって５７％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５９．２，４５７．２（Ｍ  −１）。
【０４２７】
ステップ３
４−（（１−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１４３】
2018520107.tif 000145
【０４２８】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０７ｇ、２１％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５０−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−０．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．６５−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３８．２，５３６．２（Ｍ＋１）。
【０４２９】
実施例５０
【化１４４】
2018520107.tif 000146
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４３０】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１４５】
2018520107.tif 000147
【０４３１】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエートと、及び３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−（１−クロロエチル）−６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンと置換する変更を行って、表題化合物を淡黄色油（０．９０ｇ、３８％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．３（Ｍ＋１）。
【０４３２】
ステップ２
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１４６】
2018520107.tif 000148
【０４３３】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を油（定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０５．３（Ｍ−１）。
【０４３４】
ステップ３
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１４７】
2018520107.tif 000149
【０４３５】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１１ｇ、１６％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６２−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０６−１．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８４．２（Ｍ＋１）。
【０４３６】
実施例５１
【化１４８】
2018520107.tif 000150
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０４３７】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と、及びアゼチジン−１−スルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１３ｇ、１８％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−１．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０２−０．８６  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６３−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１０．２（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例５２
【化１４９】
2018520107.tif 000151
５−シクロプロピル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４３９】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１５０】
2018520107.tif 000152
【０４４０】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−オールと置換する変更を行って（Ｐｅｔｅｒ  Ｈ．Ｈｕｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，５１７８）に記載される手順に従って調製）、表題化合物を淡黄色油（０．２１ｇ、１２％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．３，４３４．２（Ｍ＋１）。
【０４４１】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート
【化１５１】
2018520107.tif 000153
【０４４２】
トルエン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（０．２１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０６３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（０．４６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間通気した。トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．０３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで１８時間かけて加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×３５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（０．１５ｇ、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４１．３（Ｍ＋１）。
【０４４３】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエートの調製
【化１５２】
2018520107.tif 000154
【０４４４】
メタノール（７ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％のパラジウム炭素（０．０１５ｇ）を添加した。反応混合物を還流で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．１１９ｇ、１００％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋１）。
【０４４５】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１５３】
2018520107.tif 000155
【０４４６】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエートと、及び３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼンと置換する変更を行って、表題化合物を無色油（０．１４ｇ、９９％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０．２，５０８．２（Ｍ＋１）。
【０４４７】
ステップ５
５−シクロプロピル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸のトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５４】
2018520107.tif 000156
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体（０．１６ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４．０，４５２．１（Ｍ＋１）。
【０４４９】
ステップ６
５−シクロプロピル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１５５】
2018520107.tif 000157
【０４５０】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０．１５８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と置換する変更を行って、残渣を準分取ＨＰＬＣ（水及び０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル）によって精製した後、表題化合物を無色固体（０．０２７ｇ、１５％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．８３−８．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５８−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６−０．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．１，５２９．１（Ｍ＋１）。
【０４５１】
実施例５３
【化１５６】
2018520107.tif 000158
４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４５２】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１５７】
2018520107.tif 000159
【０４５３】
実施例４２（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて３−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色油（０．５８ｇ、６３％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５．３，５４３．１（Ｍ＋１）。
【０４５４】
ステップ２
４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸のトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５８】
2018520107.tif 000160
【０４５５】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．５１ｇ、７９％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８９．０，４８７．０（Ｍ＋１）。
【０４５６】
ステップ３
４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１５９】
2018520107.tif 000161
【０４５７】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩と置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０４５ｇ、１３％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７７−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９９−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）（注記：ＣＤＣｌ３交換のため、ＮＨプロトンは欠けていた）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６２．１，５６４．１（Ｍ−１）。
【０４５８】
実施例５４
【化１６０】
2018520107.tif 000162
４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４５９】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩と、及びメタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドと置換する変更を行って、粗残渣を準分取ＨＰＬＣ（水及び０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル）によって精製した後、表題化合物を無色固体（０．０８５ｇ、２９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７８−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４−６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２２−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５９２．２，５９０．１（Ｍ−１）。
【０４６０】
実施例５５
【化１６１】
2018520107.tif 000163
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４６１】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１６２】
2018520107.tif 000164
【０４６２】
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチンアルデヒド（１．１５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート塩酸塩（１．７８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１７時間撹拌し、その後、メタノール（１０ｍＬ）で反応を停止させた。反応溶媒を４分の１の容量まで濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２回×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１．１８ｇ、４９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５−５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９１−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４６３】
ステップ２
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１６３】
2018520107.tif 000165
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（１．１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残査をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で粉砕して、表題化合物を無色固体（１．１８ｇ、９２％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７．１，４９５．１（Ｍ＋１）。
【０４６５】
ステップ３
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１６４】
2018520107.tif 000166
【０４６６】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置換する変更を行い、その後、残渣を準分取ＨＰＬＣ（水及び０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル）によって精製し、表題化合物を無色固体（０．１０ｇ、４５％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １１．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−１．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４．０，５７２．０（Ｍ＋１）。
【０４６７】
実施例５６
【化１６５】
2018520107.tif 000167
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０４６８】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（４−カルボキシ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イウムトリフルオロアセテートと置換し、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドと置換する変更を行い、その後、酢酸エチル及びヘキサンで溶出する、粗残渣のカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色固体（０．２７ｇ、５２％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓｅｐｔｅｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｔ，  Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．５７  （ｍ，  ２Ｈ）（注記：ＣＤＣｌ３との交換のため、欠損したＮＨプロトン）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６００．２，５９８．２（Ｍ＋１）。
【０４６９】
実施例５７
【化１６６】
2018520107.tif 000168
（Ｓ）−４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル）カルバモイル）フェノキシ）−メチル）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロアセテート
【０４７０】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と、及びメタンスルホンアミドを１−フルオロシクロプロパン−１−スルホンアミドと置換する変更を行い、その後、残渣を準分取ＨＰＬＣ（水及び０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル）によって精製し、表題化合物を無色固体（０．１８ｇ、６１％の収率）として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２０−８．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．８５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．８０−１．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６５−０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −７５．８１  （ｓ，  ３Ｆ），  −１１０．５２  （ｓ，  １Ｆ），  −１９１．９４  （ｓ，  １Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８９．１，５８７．１（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例５８
【化１６７】
2018520107.tif 000169
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
【０４７２】
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．３６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．２８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−１−スルホンアミド（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、それを飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６回×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残査を、準分取ＨＰＬＣ（水及び０．１％のギ酸を有するアセトニトリル）により精製して、表題化合物を無色固体（０．０７ｇ、１５％の収率）として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−１．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２−０．５７  （ｍ，  ２Ｈ）（注記：ＣＤＣｌ３との交換のため、酸性プロトンは欠けている）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０４．０，６０２．０（Ｍ＋１）。
【０４７３】
実施例５９
【化１６８】
2018520107.tif 000170
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
【０４７４】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１６９】
2018520107.tif 000171
【０４７５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート（１．２２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２回×７５ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を黄色ゴム（定量的収率）として得、これを更にいかなる特性評価もすることなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９．１，  ５４７．１（Ｍ＋１）。
【０４７６】
ステップ２
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１７０】
2018520107.tif 000172
【０４７７】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．４８ｇ、３４％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．０，４９１．０（Ｍ＋１）。
【０４７８】
ステップ３
４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製
【化１７１】
2018520107.tif 000173
【０４７９】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置換し、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０５４ｇ、１９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０８−１．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５９４．０，５９２．０（Ｍ  −１）。
【０４８０】
実施例６０
【化１７２】
2018520107.tif 000174
４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４８１】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７３】
2018520107.tif 000175
【０４８２】
実施例４１（ステップ１）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートと置換し、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色ゴム（１２．８ｇ、７２％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４２８．１，４２６．１（Ｍ＋１）。
【０４８３】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピルフェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７４】
2018520107.tif 000176
【０４８４】
実施例４１（ステップ２）に記載される手順に従い、必要に応じて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートと置換する変更を行って、表題化合物を無色ゴム（２．２ｇ、５９％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８５】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエート塩酸塩の調製
【化１７５】
2018520107.tif 000177
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピルフェノキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン（３．０ｍＬ、４．０Ｎ）溶液を周囲温度で添加した。反応溶液を同一の温度で１６時間撹拌し、溶媒は濃縮であって、表題化合物を無色ゴム（２．５ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋１）。
【０４８７】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピルベンゾエートの調製
【化１７６】
2018520107.tif 000178
【０４８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエート塩酸塩（２．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸塩（２．６１ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体（３．０ｇ、９５％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３．９，５２５．２（Ｍ＋１）。
【０４８９】
ステップ５
４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル安息香酸の調製
【化１７７】
2018520107.tif 000179
【０４９０】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピルベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物（２．２３ｇ、８３％の収率）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ４７０．１，４６８．１（Ｍ＋１）。
【０４９１】
ステップ６
４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１７８】
2018520107.tif 000180
【０４９２】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル安息香酸と置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１６ｇ、４５％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １１．６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｔ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｑ，  Ｊ＝  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４７．１，５４５．１（Ｍ＋１）。
【０４９３】
実施例６１
【化１７９】
2018520107.tif 000181
３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
【０４９４】
ステップ１
（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オールの調製
【化１８０】
2018520107.tif 000182
【０４９５】
１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２．６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、トルエン中の１．０Ｍ溶液）を添加し、その後、ボランジメチルスルフィド複合体（２．７５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌し、その後、メタノールで反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水性１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（３回×２５ｍＬ）、ブライン（３回×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体（５．５ｇ、定量的収率）として得、これを更にいかなる特性評価もすることなく直接次のステップで使用した。
【０４９６】
ステップ２
（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルメタンスルホン酸塩の調製
【化１８１】
2018520107.tif 000183
【０４９７】
（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタン−１−オール（５．５０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタン塩化スルホニル（２．５ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３回×５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（６．８ｇ、定量的収率）を得、これを更にいかなる精製もすることなく直接次のステップで使用した。
【０４９８】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
【化１８２】
2018520107.tif 000184
【０４９９】
実施例６０（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸塩を（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルメタンスルホン酸塩と置換する重要ではない変更を行って、表題化合物を無色固体（２．０ｇ、９８％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２，５０４．２  （Ｍ＋１）。
【０５００】
ステップ４
３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製
【化１８３】
2018520107.tif 000185
【０５０１】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（１．２０ｇ、６７％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．１，４４８．１（Ｍ＋１）。
【０５０２】
ステップ５
３−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１８４】
2018520107.tif 000186
【０５０３】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル安息香酸と置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１７ｇ、４０％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ＝１０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９７−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２７．１，５２５．１（Ｍ＋１）。
【０５０４】
実施例６２
【化１８５】
2018520107.tif 000187
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０５０５】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピルベンゾエートの調製
【化１８６】
2018520107.tif 000188
【０５０６】
実施例６０（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸塩を３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸塩と置換する重要ではない変更を行って、表題化合物を無色固体（２．７ｇ、７３％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４．２，５４２．２（Ｍ＋１）。
【０５０７】
ステップ２
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル安息香酸の調製
【化１８７】
2018520107.tif 000189
【０５０８】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピルベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物（１．８５ｇ、７６％の収率）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．０，４８６．０（Ｍ＋１）。
【０５０９】
ステップ３
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１８８】
2018520107.tif 000190
【０５１０】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル安息香酸と置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１３ｇ、４５％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６３  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５−０．６４  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ５６５．０，５６３．１（Ｍ＋１）。
【０５１１】
実施例６３
【化１８９】
2018520107.tif 000191
４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０５１２】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化１９０】
2018520107.tif 000192
【０５１３】
実施例６０（ステップ４）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾエート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート塩酸塩と置換し、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸塩を３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸塩と置換する重要ではない変更を行って、表題化合物を無色固体（８．３ｇ、８４％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．１，５６１．１（Ｍ＋１）。
【０５１４】
ステップ２
４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１９１】
2018520107.tif 000193
【０５１５】
実施例４２（ステップ５）に記載される手順に従い、必要に応じてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置換する変更を行って、表題化合物（６．５０ｇ、８５％の収率）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２，５０４．２（Ｍ＋１）。
【０５１６】
ステップ３
４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１９２】
2018520107.tif 000194
【０５１７】
実施例４２（ステップ６）に記載される手順に従い、必要に応じて４−（（１−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置換する変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０２１ｇ、１８％の収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝２０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８７−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５８３．１，  ５８１．１  （Ｍ＋１）。
【０５１８】
実施例６４
ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種的に発現する細胞から分離された膜に結合するトリチウム標識されたスルホンアミド
組み換え的に発現されるナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組み換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で、細胞ペレット重量の４倍に希釈した。細胞懸濁剤を、電動ガラスダウンス型ホモジナイザーを使用して氷上でホモジナイズした。ホモジネートを氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝剤で更に８．４倍に希釈し、その後、４℃で１５分間、２００×ｇで遠心分離した。上清を収集し、４℃で５０分間、１００００×ｇで遠心分離した。その後、１容量％のプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝剤中にペレットを再懸濁し、氷上で再ホモジナイズした。その後、２６ゲージの針を備えたシリンジを通して、ホモジナイズされた膜を処理した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙによって決定し、膜を−８０℃で保管した。
【０５１９】
放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する競合性ＮａＶ１．７阻害剤を、トリチウム標識した。３つのトリチウムをメチル水素の代わりに組み込んで、［３Ｈ］化合物を発生させた。この放射性リガンドの結合を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管内、室温で実行した。０．０１重量体積％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝剤中、１８時間、増加する濃度の［３Ｈ］化合物に膜を添加することによって、結合を開始した。非特異的結合を、１μＭの非標識化合物の存在下で決定した。１８時間後、０．５重量体積％のポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラス線維フィルタを通して反応物を濾過した。０．２５％のＢＳＡを含有する、１５ｍＬの氷冷１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝剤で、フィルタを洗浄して、遊離リガンドから結合リガンドを分離した。フィルタに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション測定によって定量化した。
【０５２０】
競合的結合実験：９６ウェルポリプロピレンプレート内、室温で１８時間、結合反応を実行した。３６０μＬ中、膜を１００ｐＭの［３Ｈ］化合物及び増加する濃度の試験化合物とともにインキュベートした。非特異的結合を、１μＭの非標識化合物の存在下で定義した。反応物を移動させ、０．５％のポリエチレンイミンに予浸した９６ウェルガラス線維／Ｃフィルタプレートを通して濾過した。濾過した反応物を、０．２５％のＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷緩衝剤で５回洗浄した。結合放射能を液体シンチレーション測定によって決定した。
【０５２１】
データ分析：飽和実験について、非特異的結合を全結合から減算して特異的結合を得、これらの値を１ｍｇのタンパク質当たりに結合したピコモルリガンドに関して再計算した。飽和曲線を構築し、単一部位のリガンド結合モデルを使用して解離定数を計算した。Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）、式中、Ｂｅｑは平衡状態で結合したリガンドの量であり、Ｂｍａｘは最大受容体密度であり、Ｋｄはリガンドの解離定数であり、Ｘは遊離リガンド濃度である。競合研究について、ＸＬｆｉｔを使用する４パラメータロジスティックモデル（阻害％＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、Ａ及びＢはそれぞれ最大及び最小の阻害であり、ＣはＩＣ５０濃度であり、Ｄは（ヒル）勾配である）を使用して、阻害パーセントを決定し、ＩＣ５０値を計算した。
【０５２２】
このモデルにおいて試験される場合、代表的な化合物は、表１に記載される親和性を実証した。
【表１−１】
2018520107.tif 000195
【表１−２】
2018520107.tif 000196
【表１−３】
2018520107.tif 000197
【表１−４】
2018520107.tif 000198
【表１−５】
2018520107.tif 000199
【表１−６】
2018520107.tif 000200
【表１−７】
2018520107.tif 000201
【表１−８】
2018520107.tif 000202
【表１−９】
2018520107.tif 000203
【表１−１０】
2018520107.tif 000204
【０５２３】
実施例６５
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される鎮痛
熱誘導テールフリック潜時試験
この試験において、本発明の化合物を投与することによって生成される鎮痛効果を、マウスにおける熱誘導テールフリックを通して観察することができる。試験は、試験されるマウスの尾の一点に集束され、配向された光ビームを有するプロジェクターランプからなる熱源を含む。薬物治療の前に評価され、有害な熱刺激に応答するテールフリック潜時、すなわち、尾の背側表面上への放射熱の適用からテールフリックの発生までの応答時間は、４０、８０、１２０、及び１６０分で測定され、記録される。
【０５２４】
この研究の第１の部分について、６５の動物が、連続した２日間にわたって、１日１回、ベースラインテールフリック潜時の評価を受ける。その後、これらの動物を、ビヒクル対照、モルヒネ対照、及び３０ｍｇ／Ｋｇの９個の化合物が筋肉内投与されるを含む、１１の異なる治療群のうちの１つに無作為に割り当てる。用量投与後、振戦または発作、多動性、浅呼吸、急速呼吸または抑圧呼吸及び毛づくろいの失敗を含む、毒性の徴候について、動物を密接に監視する。各化合物の最適なインキュベーション時間は、回帰分析を介して決定される。試験化合物の鎮痛作用は、最大可能効果（％ＭＰＥ）のパーセンテージとして表され、以下の式を使用して計算される。
【数１】
2018520107.tif 000205
式中、
薬物後潜時＝薬物を受けた後、各個々の動物が熱源から尾を遠ざける（フリックする）までにかかった潜時時間である。
薬物前潜時＝薬物を受ける前、各個々の動物が熱源から尾をフリックするまでにかかった潜時時間である。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源に対する最大曝露である。
【０５２５】
急性疼痛（ホルマリン試験）
急性疼痛の動物モデルとして、ホルマリン試験を使用した。ホルマリン試験において、実験日の前日に、動物を２０分間、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ試験室に短時間慣れさせる。試験日に、動物に無作為に試験物品を注射する。薬物投与の３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ホルマリン投与直後に、９０分間のビデオデータ取得を開始する。
【０５２６】
＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存するＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して画像をキャプチャし、その後、それをＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。その後、挙動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ５．１」、（バージョン５．０、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、ビデオを分析する。ビデオ分析は、動物の挙動を注視し、種類に従ってそれぞれをスコアリングし、挙動の長さを画定することによって実行される（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアリングした挙動としては、以下が挙げられる。（１）正常な挙動、（２）足に体重をかけない、（３）足を持ち上げる、（４）足を舐める／噛むまたは引っ掻く。注射された足の挙上、いたわり、過剰な舐め、噛みつき及び引っ掻きは、疼痛応答を示す。化合物による鎮痛応答または保護は、注射された足の明白ないたわり、過剰な舐め、噛みつきまたは引っ掻きなく、両足が床上に静止している場合に示される。
【０５２７】
ホルマリン試験データの分析は、２つの要因、つまり、（１）最大潜在的阻害効果パーセント（Ｐｅｒｃｅｎｔ  Ｍａｘｉｍａｌ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ（％ＭＰＩＥ））及び（２）疼痛スコアに従って行われる。％ＭＰＩＥは、一連のステップによって計算され、第１のステップは、各動物の非正常挙動（挙動１、２、３）の長さの合計である。ビヒクル群の単一値は、ビヒクル治療群内の全てのスコアを平均することによって得られる。以下の計算により、各動物のＭＰＩＥ値を得る。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療合計／平均ビヒクル値）×１００％］
【０５２８】
疼痛スコアは、上述のように重み付きスケールから計算される。挙動の持続時間に、重み（応答の重症度の評価）を乗じ、全観察期間で割って、各動物の疼痛評価を決定する。計算は、下記の式によって表される。
疼痛評価＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
【０５２９】
ＣＦＡ誘導性慢性炎症性疼痛
この試験において、較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントで接触性アロディニアを評価する。丸１週間の飼育施設への順化後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）乳剤（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の油／食塩水（１：１）乳剤中に懸濁したＣＦＡ）を、軽イソフルラン麻酔下、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、全ての動物のベースライン熱的及び機械的侵害受容性閾値を、ＣＦＡ投与の１週間後に評価する。全ての動物を、実験開始の前日に２０分間、実験機器に慣らす。試験物品及び対照物品を動物に投与し、薬物投与後の所定の時点に侵害受容性閾値を測定して、６つの利用可能な治療のそれぞれに対する鎮痛応答を決定する。使用される時点は、各試験化合物の最高の鎮痛効果を示すように予め決定される。
【０５３０】
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験を使用して、動物の熱的侵害受容性閾値を評価する。動物を、加熱ユニットを有する高位置ガラスプラットフォームの上部に設定されたＰｌｅｘｉｇｌａｓの囲いの中に配置する。全ての試験試行について、ガラスプラットフォームを約３０℃の温度で一定温度に制御する。動物を２０分間適応させ、その後、全ての探求挙動が終了するまで囲いに配置する。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に適用する。全ての試験中、熱源のアイドリング強度及び活性強度をそれぞれ１及び４５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を用いて、組織損傷を予防する。
【０５３１】
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験後、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、触覚刺激に対する動物の応答閾値を測定する。マイア（ｍｉｒｅ）メッシュ表面上に設定された高位置Ｐｌｅｘｉｇｌａｓの囲い内に、動物を配置する。１０分間の適応後、事前較正したＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛を、足に対する毛のわずかな折れ曲がりを引き起こすのに十分な力をもって、０．１ｇの毛から開始する昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導する最低の力での毛が決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に到達するときまで、試験を続ける。このカットオフ力は動物の体重の約１０％を表し、かつそれは刺激の性質を変化させ得るより硬い毛の使用による四肢全体の持ち上げを予防する役割を果たすために、それが使用される。
【０５３２】
痛覚の手術後モデル
このモデルにおいて、足の平面内切開によって引き起こされる痛覚過敏（ｈｙｐｅａｌｇｅｓｉａ）を、動物が適用刺激からその足を引っ込めるまで、増加した触覚刺激を足に適用することによって測定する。鼻コーンを介して送達される３．５％のイソフルラン下で動物を麻酔する一方で、１０番のメス刃を使用して、皮膚及び筋膜を通して左後足の足底側面に縦１ｃｍの切開（踵の近位縁から０．５ｃｍで開始し、つま先に向かって延長）を行う。切開後、２つの３−０無菌絹縫合糸を使用して皮膚を並置する。損傷部位をＰｏｌｙｓｐｏｒｉｎ及びＢｅｔａｄｉｎｅで被覆する。一晩、回復のために動物をそれらのホームケージに戻す。
【０５３３】
手術した（同側）及び未手術（反対側）の両方の足の、触覚刺激に対する動物の引っ込め閾値は、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定することができる。マイアメッシュ表面上に設定された高位置Ｐｌｅｘｉｇｌａｓの囲い内に、動物を配置する。少なくとも１０分間の順化後、事前較正したＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛を、足に対する毛のわずかな折れ曲がりを引き起こすのに十分な力をもって、１０ｇの毛から開始する昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導する最低の力での毛が決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に到達するときまで、試験を続ける。このカットオフ力は動物の体重の約１０％を表し、かつそれは刺激の性質を変化させ得るより硬い毛の使用による四肢全体の持ち上げを予防する役割を果たすために、それが使用される。
【０５３４】
神経因性疼痛モデル、慢性絞扼損傷
簡潔には、１０番のメス刃を使用して、動物の左後肢の大腿中間レベルで、皮膚及び筋膜を通して、約３ｃｍの切開を行う。出血を最小化するための注意をもって、大腿二頭筋を通した鈍的切開を介して、左坐骨神経を曝露させる。１〜２ｍｍの間隔で、４−０非分解性無菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って４つの緩い結紮糸を結ぶ。緩い結紮糸の張力は、解剖顕微鏡下、４倍の倍率で見たとき、坐骨神経のわずかな絞扼を誘導するのに十分に堅固である。偽手術した動物において、左坐骨神経は、更なる操作なく曝露される。創傷に抗菌軟膏を直接適用し、無菌縫合糸を使用して筋肉を閉鎖する。Ｂｅｔａｄｉｎｅを筋肉及びその周囲に塗布し、その後、外科用クリップで皮膚を閉鎖する。
【０５３５】
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。マイアメッシュ表面上に設定された高位置Ｐｌｅｘｉｇｌａｓの囲い内に、動物を配置する。１０分間の適応後、事前較正したＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛を、足に対する毛のわずかな折れ曲がりを引き起こすのに十分な力をもって、０．１ｇの毛から開始する昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導する最低の力での毛が決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に到達するときまで、試験を続ける。このカットオフ力は動物の体重の約１０％を表し、かつそれは刺激の性質を変化させ得るより硬い毛の使用による四肢全体の持ち上げを予防する役割を果たすために、それが使用される。
【０５３６】
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験を使用して、動物の熱的侵害受容性閾値を評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを有する高位置ガラスプラットフォームの上部に設定されたＰｌｅｘｉｇｌａｓｓの囲いの中に配置する。全ての試験試行について、ガラスプラットフォームを約２４〜２６℃の温度で一定温度に制御する。動物を１０分間適応させ、その後、全ての探求挙動が終了するまで囲いに配置する。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に適用する。全ての試験中、熱源のアイドリング強度及び活性強度をそれぞれ１及び５５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を予防する。
【０５３７】
神経因性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経因性疼痛モデルを、神経因性疼痛の動物（すなわち、ラット）モデルとして使用する。ＳＮＬ試験において、神経損傷を引き起こすように、脊髄神経Ｌ５及びＬ６の腰椎根を堅固に結紮し、これにより、機械的痛覚過敏、機械的アロディニア及び熱過敏症の発症をもたらす。動物内で疼痛状態を完全に発症させるために、試験日の２週間前に手術を実行する。いくつかの脊髄神経結紮の変更を使用して、本発明の化合物の鎮痛特性を特性評価する。
Ｌ５脊髄神経の結紮；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮；
Ｌ５脊髄神経の結紮及び切断；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び切断；
上記の（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせた、Ｌ４脊髄神経の軽度の刺激。
【０５３８】
鼻コーンを介して送達される３．５％のイソフルラン下で動物を麻酔する一方で、１０番のメス刃を使用し、後腸骨稜のレベルを切開の中間点として使用して、背側正中線のすぐ側方の皮膚内に縦２．５ｃｍの切開を行う。切開後、イソフルランを維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。中央仙骨領域で、刃が仙骨に当たるまで（矢状面で）脊柱の側面に沿って刃を摺動させて、メス刃で切開を行う。ハサミの先端を、切開部を通して導入し、筋肉及び靭帯を脊椎から除去し、２〜３ｃｍの脊柱を曝露させる。神経が椎骨から出る点の位置を特定するために、筋肉及び筋膜を脊椎骨から切り離す。小さなガラスフックを脊髄神経の内側に配置し、脊髄神経を周囲組織から静かに挙上する。脊髄神経を分離した後、短い長さの非分解性６−０無菌絹糸を、ガラスフックの先端のボールの周りに２回巻き付け、神経の下に渡し戻す。結び目を作ることによって脊髄神経を堅く結紮し、神経が結紮糸の両側で隆起することを確実にする。必要に応じて、この手順を繰り返してもよい。いくつかの動物において、神経因性疼痛の発症を最大化するために、Ｌ４脊髄神経を小さなガラスフックで軽く擦って（最大２０回）もよい。切開部に抗菌軟膏を直接適用し、無菌縫合糸を使用して筋肉を閉鎖する。Ｂｅｔａｄｉｎｅを筋肉及びその周囲に塗布し、その後、外科用止め金または無菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で皮膚を閉鎖する。
【０５３９】
その後、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することによって、動物への本発明の化合物の局所投与によって生成される鎮痛効果を観察することができる。これらは、機械的アロディニアの手順または後述の機械的痛覚過敏の手順のいずれかを使用して測定することができる。いずれかの方法によって適切なベースライン測定を確立した後、本発明の化合物の局所製剤を、同側の足首及び足に適用する。その後、動物を１５分間プラスチックトンネル内に配置して、それらが治療領域を舐め、化合物を除去するのを予防する。後述の方法のうちのいずれかによって同側の足を試験する前に１５分間、動物をアクリルの囲い内に配置し、治療の０．５、１．０及び２．０時間後に応答を記録する。
【０５４０】
機械的アロディニア方法
手術した動物及び対照動物の両方の、機械的異痛に対する動物の疼痛閾値は、以下のように手動較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して、手術の約１４日後に測定することができる。マイアメッシュ表面上に設定された高位置Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓの囲い内に、動物を配置する。動物を２０〜３０分間順化させる。事前較正したＶｏｎ  Ｆｒｅｙの毛を、足に対する毛のわずかな折れ曲がりを引き起こすのに十分な力をもって、２．０ｇの毛から開始して、動物の同側の足の足底表面に対して垂直に適用して、ベースライン測定を確立する。応答における第１の変化が留意されるまで、昇順または降順のいずれかで連続した様式で刺激が提示され、その後、合計６つの応答となるように、４つの追加の反応を記録する。グラムで測定される６つの応答を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４  Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって記載される式に入力し、５０％の引っ込め閾値を計算する。これは、機械的アロディニア値を構成する。
【０５４１】
機械的痛覚過敏方法
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定した。ワイヤメッシュ表面上に設定された高位置Ｐｌｅｘｉｇｌａｓの囲い内に、動物を配置した。この囲い内での１５分間の適応後、グラムで測定される十分な力をもって、動物の同側の後足の足底表面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を垂直に適用して、足の明快な反応を誘発した。応答は、有痛性の刺激からの引っ込めを示し、有効性終点を構成した。データを、グラムで測定されるベースライン閾値からのパーセント変化として表した。
【０５４２】
実施例６６
そう痒の治療のためのインビボアッセイ
齧歯類モデルを使用するインビボ試験によって、本発明の化合物を、鎮痒剤としてのそれらの活性について評価することができる。末梢誘発性そう痒の１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背面領域（首）にセロトニンを注射による。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内もしくは腹腔内経路を通して全身投与するか、または円形領域の固定直径（例えば、１８ｍｍ）に局所投与し得る。投薬後、局所投薬の領域内にセロトニン注射を与える。セロトニン注射後、動物の挙動を２０分〜１．５時間のビデオ録画によって監視し、この時間内の引っ掻き回数をビヒクル治療した動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットにおけるセロトニン誘導性引っ掻きを抑制することができた。
【０５４３】
本明細書において言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５４４】
理解を容易にするために、前述の発明をある程度詳細に記載しているものの、特定の変更及び修正が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであるだろう。したがって、記載された実施形態は例示的であり、限定的ではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書に与えられた詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び同等物内で修正することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月21日(2017.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、
【化１９３】
2018520107.tif 000209
【化１９４】
2018520107.tif 000210
【化１９５】
2018520107.tif 000211
からなる群から選択される、前記化合物、及びその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項４】
前記疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記疾患または病態が、ＨＩＶ関連疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
哺乳動物におけるそう痒を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項７】
哺乳動物における疼痛を予防するのではなく治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項８】
前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記疼痛が、急性または慢性疼痛である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疼痛が、神経因性または炎症性疼痛である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱過敏、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または病態に関連付けられる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
動物における疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防のための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項１３】
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品としての使用のための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
先行請求項に記載される発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される発明を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物であって、
【化１９３】
2018520107.tif 000212
【化１９４】
2018520107.tif 000213
【化１９５】
2018520107.tif 000214
からなる群から選択される、前記化合物、及びその塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目３）
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療する方法であって、治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目４）
前記疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記疾患または病態が、ＨＩＶ関連疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目６）
哺乳動物におけるそう痒を治療する方法であって、治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目７）
哺乳動物における疼痛を予防するのではなく治療する方法であって、治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目８）
前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術による疼痛、手術後の疼痛、出産による疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢神経媒介疼痛、中枢神経媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記疼痛が、急性または慢性疼痛である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記疼痛が、神経因性または炎症性疼痛である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱過敏、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）関連疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性鬱、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分または全身性強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または病態に関連付けられる、項目８に記載の方法。
（項目１２）
動物における疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防のための方法であって、有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目１３）
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品としての使用のための、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
疼痛、鬱、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、疾患及び障害の治療用の医薬品の製造のための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目１５）
先行項目に記載される発明。
【国際調査報告】
2018520107.tif 000215
2018520107.tif 000216