(57)【要約】アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、レット症候群、ランドウ・クレフナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、遅発性ジスキネジアおよび／またはウィリアムズ症候群などの発達障害をガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩で処置する方法を提供する。該方法は、発達障害の1つ以上の症状を改善するために用いられ得る治療組成物を提供する。
2018520189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該方法が、投与後6時間超患者の改善を提供する、方法。
【請求項２】
発達障害が自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、ランドウ・クレフナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、遅発性ジスキネジアおよびウィリアムズ症候群からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
発達障害がアンジェルマン症候群である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
発達障害が脆弱X症候群である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
発達障害が脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
患者が約1 mg〜約15 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
患者が約1 mg〜約10 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
患者が約1 mg〜約5 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが50％超低下する、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のAUC6-12が投与用量の75％未満である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
方法が運動失調、歩調、発語障害、発声、認知、運動活動性、臨床的発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、摂食困難、流涎、マウジング行動、睡眠困難、ハンドフラッピング、容易に誘発される笑いおよび短い注意持続時間からなる群より選択される少なくとも1つの症状における改善を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
方法が6時間超患者の改善を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
方法が8時間超患者の改善を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
組成物がなくとも12時間患者の改善を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該方法が、約400 ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与後6時間超患者の改善を提供する、方法。
【請求項１６】
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該方法が、約900 ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与後6時間超患者の改善を提供する、方法。
【請求項１７】
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第1医薬組成物とガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第2医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該第2医薬組成物が、第1医薬組成物の少なくとも20％未満の平均AUC0-∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供する、方法。
【請求項１８】
第2医薬組成物が約900 ng・hr/ml未満の平均AUC0-∞を含むインビボ血漿プロファイルを提供する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
第1医薬組成物のCmaxが第2医薬組成物のCmaxの20％超である、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
第1医薬組成物のTmaxが2時間未満である、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
第1医薬組成物が最初の10分以内に少なくとも80％の溶出を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２２】
第1医薬組成物および第2医薬組成物が単一投与形態で提供される、請求項17に記載の方法。
【請求項２３】
患者が第1医薬組成物において約0.05 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を提供される、請求項17に記載の方法。
【請求項２４】
第1医薬組成物が約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２５】
第2医薬組成物が約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項17に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2016年6月7日出願の米国仮出願第62/346,763号、2016年5月6日出願の米国仮出願第62/332,567号、2015年8月20日出願の米国仮出願第62/207,595号および2015年7月17日出願の米国仮出願第62/193,717号の利益およびこれらに基づく優先権を主張し、すべての該出願は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩で発達障害を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ガボキサドール（4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3-オール）（THIP））は、欧州特許第0000338号および欧州特許第0840601号、米国特許第4,278,676号、米国特許第4,362,731号、米国特許第4,353,910号および国際公開第2005/094820号に記載されている。ガボキサドールは、GABAA受容体を含むδ-サブユニットを優先する選択的GABAA受容体アゴニストである。1980年代初頭、ガボキサドールは、鎮痛剤および抗不安剤、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙縮のための処置剤としてその有効性を試験する一連のパイロット研究の対象であった。1990年代、ガボキサドールは、不眠症の処置のための後期開発に移行した。当該化合物が3ヵ月の有効性試験において睡眠開始および睡眠維持に顕著な効果を示さなかった後、開発は中止された。また、ガボキサドールを受けた薬物濫用の病歴を有する患者は、精神的有害事象の急激な増加を経験した。
【０００４】
発達障害の処置、例えば自閉症スペクトラム障害、レット症候群、アンジェルマン症候群および脆弱X症候群の処置は限定されている。例えば、アンジェルマン症候群は、ユビキチンE3リガーゼをコードするUBE3A遺伝子の機能の欠如により引き起こされる神経発達障害である。運動機能障害は、アンジェルマン症候群の特徴であるが、作用機序も有効な治療戦略もまだ解明されていない。低用量のガボキサドールの投与は、小脳の脳切片中のプルキニエ細胞の集団の異常な発射特性を改善すると示されており、インビボでのUbe3a欠損マウスにおける小脳性運動失調を軽減する。これらの結果は、持続性抑制を薬理的に増加させることがアンジェルマン症候群における運動機能障害を緩和するための有用な戦略であり得ることを示唆する。Egawa, et al., Science Translational Medicine, 4:163ra157 (2012)。
【０００５】
脆弱X症候群は、知的障害の最も一般的な遺伝原因であり、自閉症の最も一般的な単一遺伝子原因であり得る。これは、脆弱X精神遅滞遺伝子（FMR1）における変異および脆弱X精神遅滞タンパク質の損失により引き起こされ、これは、続いて多くのシナプスタンパク質の翻訳の阻害の減少をもたらす。主な取り組みは、代謝型グルタミン受容体（mGluR）標的処置に集中している；しかしながら、ガンマ-アミノ酪酸（GABA）系および標的処置としてのその可能性についての調査はあまり重要視されていない。脆弱Xマウスモデル（Fmr1ノックアウト）は、GABAの合成の増加、GABAの異化の減少、および脳の多くの領域におけるGABA作動性流入の全体的な増加を示す。これらの症状は、自閉症および他の神経発達障害の個体においても観察され、それ故に、脆弱X症候群の標的処置は、他の神経発達症候群および自閉症の処置で先頭に立っている。潜在的なGABA作動性処置、例えばリルゾール、ガボキサドール、チアギャビンおよびビガバトリンが検討されている。しかしながら、更なる研究が、脆弱X症候群のためのGABA作動性処置の安全性および有効性を決定するのに必要とされる。また、脆弱X動物モデルにおける更なる研究が、ガボキサドールの有効性および安全性についての累積的エビデンスを提供するために必要である。Lozano et al., Neuropsychiatr Dis Treat.,10: 1769-1779 (2014)。
【０００６】
脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）は、遅発性障害であり、通常50歳を過ぎて発生する。FMR1遺伝子の変異は、FXTASの発症の危険性を増加させる。当該変異は、FMR1遺伝子内に広がるCGGトリプレットリピートとして知られているDNAセグメントに関連する。通常は、このDNAセグメントは5〜約40回繰り返される。FXTASの患者では、CGGセグメントが55〜200回繰り返され得る。この変異は、FMR1遺伝子前変異として知られている。完全な変異である、200超の繰り返しの広がりは、上記脆弱X症候群を引き起こす。FXTASは、典型的には、運動および思考能力（認知）に関する問題により特徴付けられる。FXTASの兆候および症状は、通常年齢ともに悪化する。罹患した個体は、運動を制御する脳の領域である、小脳における損傷の領域を有する。FXTASの特徴は、物体に到達するなど随意運動を行おうとするときの四肢の震え（trembling）または振動（shaking）である企図振戦、および協調とバランスの問題（運動失調）である。多くの罹患した個体は、運動していないときの振戦（静止振戦）、硬直および異常に遅い移動（運動緩慢）を含む、パーキンソニズムなどの他の運動問題を生じる。また、罹患した個体は、感覚の低下、しびれまたは刺痛、下肢の筋力低下、および膀胱または腸の制御不能を有し得る。他の症状には、慢性疼痛症候群、例えば線維筋痛症および慢性片頭痛、甲状腺機能低下症、高血圧、不眠症、睡眠時無呼吸、回転性めまい、嗅覚の機能不全および聴力損失が含まれ得る。FXTASの患者は、行動を計画および実行する、および問題解決戦略を開発する能力である、認知障害、例えば短期記憶喪失および実行機能喪失を一般的に有する。この機能の喪失は、衝動制御、自己監視、適切な注意力の集中および認知的柔軟性などの技能を損なう。多くのFXTASの患者は、精神症状、例えば不安、うつ病、不機嫌または易怒性を経験する。
【０００７】
現在、FXTASの病因を阻止または逆転させ得る標的治療介入はない。しかしながら、対症効果の可能性がある多くの処置アプローチが提案されている。FXTA関連振戦を制御するためにプリミドン、ベータブロッカー、例えばプロパノロール、トピラメート、カルビドパ／レボドパ、およびベンゾジアゼピン；不随意筋活性、例えばジストニアおよび痙縮のためにボツリヌス毒素；運動失調のためにカルビドパ／レボドパ、アマンタジンおよびブスピロン；認知欠損および認知症のためにコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、およびメマンチン（NMDAアンタゴニスト）；ならびに精神症状のために抗うつ剤および抗精神病剤が、提案されている。例えば、Hagerman, et al., Clin Interv Aging. 2008 Jun; 3(2): 251-262参照。
【０００８】
したがって、発達障害、例えばアンジェルマン症候群、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、レット症候群、ランドウ・クレフナー（Lanau-Kleffner）症候群、プラダー・ウィリー症候群、遅発性ジスキネジアおよび／またはウィリアムズ症候群を有する患者の有効な処置が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書に記載する発達障害を処置する方法は、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含み、ここで、該方法は、翌日の機能の改善を提供する。本明細書に記載する発達障害を処置する方法は、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含み、ここで、該方法は、患者への投与後6時間超患者の改善を提供する。ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該方法が、約400 ng/ml未満のCmaxを含むインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与後6時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該方法が、約900 ng・hr/ml未満のAUC6-12を含むインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与後6時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第1医薬組成物とガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第2医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該第2医薬組成物が、第1医薬組成物より少なくとも20％低い平均AUC0-∞のを含むインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。
【００１０】
ある実施態様において、発達障害は、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、ランドウ・クレフナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、遅発性ジスキネジアおよび／またはウィリアムズ症候群であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図1は、実施例1に記載の単回経口投与（2.5、5、10、15および20 mg）後のガボキサドールの算術平均血漿濃度-時間プロファイルを示し、水平線Δは、6時間と12時間との間の変化を示す。
【図２】図2は、実施例1に記載の単回経口投与（2.5、5、10、15および20 mg）後のガボキサドールの算術平均血漿濃度-時間を示す。
【図３】図3は、1)単回晩に投与、2)朝晩投与および3)プラセボの、提案される12週間の処置コースにわたる3群の処置を模式的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩で発達障害を処置する方法が本明細書に記載される。多くの医薬製剤は、治療有効性を達成するために、一定間隔で固定用量として投与される。その作用持続時間は、その血漿半減期に反映される。ガボキサドールは、比較的短い半減期（t1/2 = 1.5 h）を有する選択的GABAA受容体アゴニストである。有効性が中枢神経系内での十分な曝露にしばしば依存するため、短い半減期を有するCNS薬物の投与は、頻繁な維持投与を必要とし得る。有利には、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与による発達障害を処置する方法が本明細書に記載される。例えば、ある実施態様において、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、患者への投与後6時間超改善を提供する、方法を提供する。
【００１３】
ある実施態様において、発達障害は、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、ランドウ・クレフナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、遅発性ジスキネジアおよび／またはウィリアムズ症候群である。ある実施態様において、発達障害は、自閉症、レット症候群、アンジェルマン症候群および／または脆弱X症候群である。ある実施態様において、発達障害は、他に特徴付けられない広汎性発達障害（PDD-NOS）である。PDD-NOSの症状は、子供によって大きく変わり得る。全体として、PDD-NOSの子供は、社会的相互作用障害があって、自閉症障害の子供より言語力が優れているが、アスペルガー症候群の子供ほど優れているわけではなく、アスペルガー症候群または自閉症障害の子供より反復行動が少なく、発症年齢が遅いと特徴付けられ得る。
【００１４】
ある実施態様において、発達障害は、自閉症である。他の実施態様において、発達障害は、アンジェルマン症候群である。ある実施態様において、発達障害は、脆弱X症候群である。ある実施態様において、発達障害は、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）である。
【００１５】
本明細書に記載の実施態様は、それを必要とする患者がガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を投与されることを提供する。ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で提供され得る。酸付加塩としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸の付加塩、ならびに8-ハロテオフィリン類、例えば8-ブロモ-テオフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な実施態様において、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸の付加塩を含むがこれらに限定されない、無機酸付加塩が用いられ得る。
【００１６】
ある実施態様において、ガボキサドールは、ガボキサドール一水和物として提供される。当業者は、医薬組成物中の活性成分の量は、提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解する。例えば、5.0、10.0または15.0 mgのガボキサドールを含む医薬組成物は、5.6、11.3または16.9 mgのガボキサドール一水和物に対応する。
【００１７】
ある実施態様において、ガボキサドールは、結晶、例えば塩酸塩結晶、臭化水素酸塩結晶または双性イオン一水和物結晶である。ある実施態様において、ガボキサドールは、一水和物結晶として提供される。
【００１８】
薬物動態（PK）、薬物動力学（PD）および毒性プロファイルを改善する医薬の重水素化は、いくつかのクラスの薬物で以前に示されている。したがって、重水素富化ガボキサドールの使用が、企図され、本明細書に記載の方法および組成物の範囲内である。重水素は、当該技術分野において公知の合成手順に従って、合成的に水素と代わって任意の位置に組み込まれ得る。例えば、重水素は、プロトン-重水素平衡交換により、アミンN--Hなどの交換可能なプロトンを有する様々な位置に組み込まれ得る。したがって重水素は、当該技術分野において公知な方法により選択的または非選択的に組み込まれ、重水素富化ガボキサドールを提供し得る。Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)参照。
【００１９】
重水素富化ガボキサドールは、水素の場所に分子中の所与の位置における重水素の組込みのパーセンテージにより記載され得る。例えば、所与の位置における1％の重水素富化は、所与の試料中の分子の1％がその特定される位置において重水素を含有することを意味する。重水素富化は、従来の分析方法、例えば質量分析および核磁気共鳴分光法を用いて決定され得る。ある実施態様において、重水素富化ガボキサドールは、特定される位置が天然に存在する分布よりも重水素で富化されている（すなわち、約0.0156％超である）ことを意味する。ある実施態様において、重水素富化は、特定される位置において約1％以上、約5％以上、約10％以上、約20％以上、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上または約98％以上の重水素である。
【００２０】
ある実施態様において、発達障害を処置する方法は、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む。
【００２１】
ある実施態様において、医薬組成物は、0.1 mg〜25 mg、0.1 mg〜20 mg、0.1 mg〜15 mg、0.5 mg〜25 mg、0.5 mg〜20 mg、0.5〜15 mg、1 mg〜25 mg、1 mg〜20 mg、1 mg〜15 mg、1.5 mg〜25 mg、1.5 mg〜20 mg、1.5 mg〜15 mg、2 mg〜25 mg、2 mg〜20 mg、2 mg〜15 mg、2.5 mg〜25 mg、2.5 mg〜20 mg、2.5 mg〜15 mg、3 mg〜25 mg、3 mg〜20 mg、3 mg〜15 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２２】
ある実施態様において、医薬組成物は、5 mg〜20 mg、5 mg〜10 mg、4 mg〜6 mg、6 mg〜8 mg、8 mg〜10 mg、10 mg〜12 mg、12 mg〜14 mg、14 mg〜16 mg、16 mg〜18 mgまたは18 mg〜20 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２３】
ある実施態様において、医薬組成物は、0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、7 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩または該用量の複数である量を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mgまたは20 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２４】
本明細書の医薬組成物は、速放性、遅放性、徐放性または放出調節プロファイルを提供し得る。ある実施態様において、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬組成物は組み合わされて、2段階または3段階放出プロファイルを生じ得る。例えば、医薬組成物は、速放性および徐放性プロファイルを提供し得る。ある実施態様において、医薬組成物は、徐放性および遅放性プロファイルを提供し得る。当該組成物は、錠剤、ビーズ、顆粒などを含有する、パルス製剤、多層錠剤またはカプセル剤として提供され得る。組成物は、安全で有効と考えられる材料から構成される医薬的に許容される「担体」を用いて製造され得る。「担体」は、1または複数の活性成分以外の医薬製剤に存在するすべての成分を含む。用語「担体」は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤およびコーティング組成物を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、1日1回、2回もしくは3回または1日おきに投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、晩に患者に提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、晩に1回および朝に1回患者に提供される。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、1 mg〜30 mgである。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、1 mg〜20 mgである。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、5 mg、10 mgまたは15 mgである。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、20 mgである。
【００２６】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、発達障害の少なくとも1つの症状の改善を提供する、方法を提供する。症状は、運動失調、歩調、発語障害、発声、認知、運動活動性、臨床的発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、摂食困難、流涎、口に入れる（mouthing）行動、睡眠困難、ハンドフラッピング（hand flapping）、容易に誘発される笑いおよび短い注意持続時間を含み得るが、これらに限定されない。ある実施態様において、認知の改善は本開示に従って提供される。認知は、思考、知覚、記憶、判断および問題解決などの知識および理解を得ることに関連する精神過程を指す。これらの脳の高次機能は、言語、想像力、知覚、ならびに複雑な行動の計画および実行を包含する。
【００２７】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、患者への医薬組成物の投与後4時間超少なくとも1つの症状の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後6時間超少なくとも1つの症状の改善は、本開示に従って提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば、8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間超の少なくとも1つの症状の改善が、本開示に従って提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば、8時間、10時間、12時間、15時間、18時間、20時間または24時間超の少なくとも1つの症状の改善が、本開示に従って提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後12時間超の少なくとも1つの症状の改善が、本開示に従って提供される。
【００２８】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、患者に翌日の機能の改善を提供する、方法を提供する。
【００２９】
図1は、単回経口投与（2.5、5、10、15および20 mg）（下記実施例1参照）後のガボキサドールの算術平均血漿濃度-時間を示し、水平線Δは、6時間と12時間との間の変化を示す。ある実施態様において、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが、50％超低下するインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが、55％超低下するインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが、60％超低下するインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが、65％超低下するインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが、70％超低下するインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の投与6時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが、75％超低下するインビボ血漿プロファイルを提供し、該方法が、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。
【００３０】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、投与用量の約75％未満である、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、医薬組成物の投与、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、約75％未満である、方法を提供する。
【００３１】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、投与用量の約80％未満である、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、医薬組成物の投与、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、投与用量の約80％未満である、方法を提供する。
【００３２】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約4時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、投与用量の約65％〜約85％である、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、医薬組成物の投与、例えば、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約15時間または約20時間後の患者内のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、投与用量の約65％〜約85％である。
【００３３】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、投与用量の75％未満である投与6時間後のインビボ血漿濃度を提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、投与用量の80％未満である投与6時間後のインビボ血漿濃度を提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、投与用量の85％未満である投与6時間後のインビボ血漿濃度を提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、投与用量の90％未満である投与6時間後のインビボ血漿濃度を提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、投与用量の95％未満である投与6時間後のインビボ血漿濃度を提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、投与用量の100％未満である投与6時間後のインビボ血漿濃度を提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。
【００３４】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、約500 ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。ある実施態様において、組成物は、患者への投与後6時間超改善を提供する。
【００３５】
ある実施態様において、組成物は、例えば、約450 ng/ml、約400 ng/ml、約350 ng/mlまたは約300 ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで該組成物は、患者の翌日の機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば、約250 ng/ml、約200 ng/ml、約150 ng/mlまたは約100 ng/ml未満のCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで該組成物は、患者の翌日の機能の改善を提供する。
【００３６】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、約900 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。ある実施態様において、組成物は、患者の翌日の機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば、約850 ng・hr/ml、約800 ng・hr/ml、約750 ng・hr/mlまたは約700 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで該組成物は、患者の翌日の機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、投与6時間超1つ以上の症状の改善を提供する。
【００３７】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、例えば、約650 ng・hr/ml、約600 ng・hr/ml、約550 ng・hr/ml、約500 ng・hr/mlまたは約450 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば、約400 ng・hr/ml、約350 ng・hr/ml、約300 ng・hr/ml、約250 ng・hr/mlまたは約200 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば、約150 ng・hr/ml、約100 ng・hr/ml、約75 ng・hr/mlまたは約50 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、患者への組成物の投与後、例えば、4時間、6時間、8時間、10時間または12時間超、投与後の患者の翌日の機能の改善を提供する。
【００３８】
ある実施態様において、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法を提供する。ある実施態様において、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法を提供する。
【００３９】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。
【００４０】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの75％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与用量の投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの80％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与用量の投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの85％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与用量の投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの90％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与用量の投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの95％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与用量の投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該組成物が、Cmaxの100％未満であるAUC6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与用量の投与後6、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間超患者の改善を提供する、方法を提供する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第1医薬組成物とガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第2医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、第2医薬組成物が、第1医薬組成物の少なくとも約20％未満の平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。
【００４１】
ある実施態様において、第1および／または第2医薬組成物は、1日1回、2回もしくは3回または1日おきに投与される。ある実施態様において、第1または第2医薬組成物は、晩に患者に提供される。ある実施態様において、第2医薬組成物は、第1医薬組成物において提供されるガボキサドールの量の少なくとも1/3であるガボキサドールの量を含む。ある実施態様において、第2医薬組成物は、第1医薬組成物において提供されるガボキサドールの量の少なくとも1/2であるガボキサドールの量を含む。
【００４２】
ある実施態様において、第1または第2医薬組成物は、患者に晩に1回および朝に1回提供される。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の総量は、1 mg〜30 mgである。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、1 mg〜20 mgである。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、10 mg、15 mgまたは20 mgである。ある実施態様において、対象体に24時間の間に投与されるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、20 mgである。
【００４３】
ある実施態様において、第1および／または第2医薬組成物は、速放性、遅放性、徐放性または放出調節プロファイルを提供し得る。第1および第2医薬組成物は、同時に提供されるか、または一定時間、例えば6時間、12時間など離され得る。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物は組み合わされて、2段階放出プロファイルを生じ得る。例えば、第1医薬組成物は、速放性プロファイルを提供し得て、第2医薬組成物は、徐放性プロファイルを提供し得る。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物の一方または両方は、徐放性または遅放性プロファイルを提供し得る。当該組成物は、錠剤、ビーズ、顆粒などを含有する、パルス製剤、多層錠剤またはカプセル剤として提供され得る。いくつかの実施態様において、第1医薬組成物は、速放性組成物である。ある実施態様において、第2医薬組成物は、速放性組成物である。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物は、別々の速放性組成物、例えば錠剤またはカプセル剤として提供される。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物は、12時間空けて提供される。
【００４４】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第1医薬組成物とガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第2医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該第2医薬組成物が、第1医薬組成物より少なくとも、例えば、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％または約50％低い平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。ある実施態様において、組成物は、患者の翌日の機能の改善を提供する。例えば、組成物は、第1および／または第2医薬組成物の投与後、例えば、約6時間、約8時間、約10時間または約12時間超1つ以上の症状の改善を提供し得る。
【００４５】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第1医薬組成物とガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第2医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該第2医薬組成物が、約900 ng・hr/ml未満の平均AUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。ある実施態様において、第2医薬組成物は、例えば、約800 ng・hr/ml、約750 ng・hr/ml、約700 ng・hr/ml、約650 ng・hr/mlまたは約600 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第2医薬組成物は、例えば、約550 ng・hr/ml、約500 ng・hr/ml、約450 ng・hr/ml、約400 ng・hr/mlまたは約350 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、第2医薬組成物は、例えば、約300 ng・hr/ml、約250 ng・hr/ml、約200 ng・hr/ml、約150 ng・hr/mlまたは約100 ng・hr/ml未満のAUC0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、患者の翌日の機能の改善を提供する、第1および第2医薬組成物が投与され得る。ある実施態様において、第1医薬組成物は、第1医薬組成物の投与後、例えば、6時間、8時間または12時間超1つ以上の症状の改善を提供する。
【００４６】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第1医薬組成物とガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第2医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該第1組成物が、第2医薬組成物の投与により提供されるCmaxより約50％を超えて大きいCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法を提供する。本明細書で用いられる、第2医薬組成物の投与により提供されるCmaxは、第1医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含んでも含まなくてもよい。ある実施態様において、第2医薬組成物の投与は、第1医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含まない。ある実施態様において、第1組成物は、第2医薬組成物の投与により提供されるCmaxより例えば、約60％、約70％、約80％または約90％を超えて大きいCmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
【００４７】
ある実施態様において、第1医薬組成物のTmaxは、3時間である。ある実施態様において、第1医薬組成物のTmaxは、2.5時間である。ある実施態様において、第1医薬組成物のTmaxは、2時間である。ある実施態様において、第1医薬組成物のTmaxは、1.5時間である。ある実施態様において、第1医薬組成物のTmaxは、1時間である。
【００４８】
ある実施態様において、第1医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の20分以内に少なくとも約80％の溶出を提供する。ある実施態様において、第1医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の20分以内に少なくとも、例えば、約85％、約90％または約95％の溶出を提供する。ある実施態様において、第1医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の10分以内に少なくとも80％の溶出を提供する。
【００４９】
ある実施態様において、第1および／または第2医薬組成物は、治療量以下の用量である。治療量以下の用量は、治療効果のために必要とされる量未満であるガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量である。ある実施態様において、治療量以下の用量は、単独で発達障害の少なくとも1つの症状の改善を提供しないが、該改善を維持するのに十分である、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩である。ある実施態様において、方法は、発達障害の少なくとも1つの症状の改善を提供する第1医薬組成物と改善を維持する第2組成物を投与することを提供する。ある実施態様において、第1医薬組成物の投与後、第2医薬組成物は、発達障害の少なくとも1つの症状を改善する相乗効果を提供し得る。ある実施態様において、第2医薬組成物は、発達障害の少なくとも1つの症状を改善する相乗効果を提供する。
【００５０】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第1医薬投与を含む医薬組成物であって、該組成物が、投与後6時間超改善を提供する、組成物と、治療量以下の用量のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む第2医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む発達障害を処置する方法を提供する。
【００５１】
第1および第2医薬組成物の投与は、長期の少なくとも1つの症状の改善を達成するために一定時間離され得る。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物は、6時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物は、12時間空けて投与され得る。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物は、例えば、6時間、12時間、18時間、24時間以内などに投与され得る。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物は、少なくとも、例えば、6時間、12時間、18時間、24時間など離して投与され得る。ある実施態様において、患者への投与後8時間超発達障害の少なくとも1つの症状の改善が提供される。ある実施態様において、患者への投与後、例えば、約10時間、約12時間、約15時間、約18時間、約20時間または約24時間超改善が提供される。
【００５２】
ある実施態様において、第1医薬組成物および／または第2医薬組成物は、約0.1 mg〜約40 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。第1医薬組成物および第2医薬組成物中のガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩の量は、同一であってもまたは異なっていてもよい。ある実施態様において、第1および第2医薬組成物の投与は、発達障害の少なくとも1つの症状を改善する相乗効果を提供する。
【００５３】
ある実施態様において、第1および／または第2医薬組成物は、0.1 mg〜25 mg、0.1 mg〜20 mg、0.1 mg〜15 mg、0.5 mg〜25 mg、0.5 mg〜20 mg、0.5〜15 mg、1 mg〜25 mg、1 mg〜20 mg、1 mg〜15 mg、1.5 mg〜25 mg、1.5 mg〜20 mg、1.5 mg〜15 mg、2 mg〜25 mg、2 mg〜20 mg、2 mg〜15 mg、2.5 mg〜25 mg、2.5 mg〜20 mg、2.5 mg〜15 mg、3 mg〜25 mg、3 mg〜20 mgまたは3 mg〜15 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００５４】
ある実施態様において、第1および／または第2医薬組成物は、5 mg〜15 mg、5 mg〜10 mg、4 mg〜6 mg、6 mg〜8 mg、8 mg〜10 mg、10 mg〜12 mg、12 mg〜14 mg、14 mg〜16 mg、16 mg〜18 mgまたは18 mg〜20 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００５５】
ある実施態様において、第1および／または第2医薬組成物は、0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、7 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩または該用量の複数である量を含む。ある実施態様において、第1医薬組成物は、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mgまたは20 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。ある実施態様において、第2医薬組成物は、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mgまたは20 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００５６】
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術および科学的用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５７】
本明細書で用いる用語「約」または「およそ」は、当業者により決定されるように特定の値の許容され得る誤差範囲内を意味し、これは、当該値がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣習につき、3以上の標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の20％まで、10％まで、5％までおよび／または1％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、当該用語は、ある値の1桁内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味し得る。
【００５８】
「改善」は、少なくとも1つの症状に対して測定される発達障害の処置を指す。
【００５９】
「翌日の機能の改善」または「翌日の機能の改善がある」は、少なくとも1つの症状の有益な効果が一定時間、例えば6時間、12時間、24時間などにわたって続く、改善を指す。
【００６０】
「PK」は、薬物動態プロファイルを指す。Cmaxは、実験中に推定される最高血漿薬物濃度（ng/ml）として定義される。Tmaxは、Cmaxが推定されるときの時点（分）として定義される。AUC0-∞は、薬物投与から薬物排出までの血漿薬物濃度-時間曲線下総面積（ng・hr/ml）である。曲線下面積は、クリアランスにより管理される。クリアランスは、単位時間当たりの薬物含有量が完全に除去された血液または血漿の容量（ml/分）として定義される。
【００６１】
「処置する」または「処置」は、疾患または病態に罹患しているかまたは罹患している可能性があるが、疾患または病態の臨床的または亜臨床的症状をまだ経験していないかまたは示していない、対象体における疾患または病態の臨床的症状の出現を緩和するかまたは遅延させることを指す。ある特定の実施態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または病態に罹患しているかまたは罹患している可能性があるが、疾患または病態の臨床的または亜臨床的症状をまだ経験していないかまたは示していない、対象体における疾患または病態の臨床的症状の出現を防止することを指す。「処置する」または「処置」はまた、疾患または病態を抑制すること、例えば、それまたはその臨床的もしくは亜臨床的症状の発生を阻止するかまたは減少させることを指す。「処置する」または「処置」はさらに、疾患または病態を緩和すること、例えば、疾患もしくは病態または少なくとも1つのその臨床的もしくは亜臨床的症状の後退を引き起こすことを指す。処置される対象体の利益は、統計学的に有意であるか、数学上有意であるか、または対象体および／または医師に少なくとも知覚可能であり得る。それでもなお、予防的処置と治療的処置は、本開示の2つの別々の実施態様である。
【００６２】
「医薬的に許容される」は、「一般的に安全と見なされる」、例えば、ヒトに投与されるとき、生理的に忍容性であり、典型的にはアレルギー性または同様の有害反応、例えば胃の不調を生じない、分子および組成物を指す。ある実施態様において、この用語は、FDAによる市販前調査および承認を受ける、連邦食品・医薬品・化粧品法の項204（s）および409の下のGRASリストまたは類似リスト、米国薬局方、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために一般的に認められている別の薬局方に関して、連邦または州政府の規制機関により承認された分子および組成物を指す。
【００６３】
「有効量」または「治療上有効量」は、処置されている障害、疾患または病態の1つ以上の症状を軽減するか、または別な方法で所望の薬理学的および／または生理的効果を提供するのに十分な用量を意味する。
【００６４】
「処置を必要とする患者」は、例えば自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）またはレット症候群を含む、発達障害と診断された個体を含み得る。方法は、例えば新生児、乳児、小児患者（6ヵ月〜12歳）、思春期患者（12〜18歳）および成人患者（18歳超）である患者を含む、あらゆる個体に提供され得る。
【実施例】
【００６５】
本明細書で提供される実施例は、本開示を補強するためにのみ含まれており、いかなる点においても限定しているとみなされるべきでない。
【００６６】
実施例1
以下の実施例は、2.5〜20 mgの範囲の単回経口投与後のガボキサドール一水和物の血漿濃度プロファイルおよび用量比例性を提供する。2.5〜20 mgの範囲のガボキサドール一水和物カプセル錠の絶対的バイオアベイラビリティもまた評価する。
【００６７】
この研究は、2.5〜20 mgの用量範囲にわたるガボキサドールの5つの単回経口投与の用量比例性および絶対的バイオアベイラビリティを評価するように設計された、6期間、二重盲検、無作為化、クロスオーバー試験に参加した、10名の健常な成人（各性別少なくとも4名）から構成された。対象体がガボキサドールの5つの単回経口投与（2.5；5；10；15；および20 mg）を受ける順序は、処置期間1〜5内で無作為化された。各対象体は、すべての6つ処置期間を完了すると予想され、各処置期間の間に少なくとも4日間の休薬があった。
【００６８】
処置期間内の各経口投与は、各スケジュールされた投与において同時に取られる、2カプセルの試験薬物からなる。経口投与される試験薬物の処置表示は、以下のとおりである：処置A - 1つの2.5 mgガボキサドールカプセル剤および1つの釣り合うプラセボカプセル剤；処置B - 1つの5 mgガボキサドールカプセル剤および1つの釣り合うプラセボカプセル剤；処置C - 1つの10 mgガボキサドールカプセル剤および1つの釣り合うプラセボカプセル剤；処置D - 1つの15 mgガボキサドールカプセル剤および1つの釣り合うプラセボカプセル剤；ならびに処置E - 20 mgガボキサドール（2つの10 mgガボキサドールカプセル剤）。一晩絶食後、朝の午前8：00頃に240 mLの水と共に対象体はそれらの試験薬物を受けた。水は、試験薬物投与前後1時間以内を除き自由に許可された。食事は投与後4時間認められなかった。
【００６９】
各処置における各対象体について、薬物動態パラメーター（必要に応じて、例えば、AUC、Cmax、Tmax、見かけのt1/2、累積尿中排泄、腎クリアランス、クリアランスおよび定常状態の分布量）の決定のために、投与後16時間にわたり血漿および尿検体を採取した。ガボキサドールのAUCおよびCmaxについては、試験環の薬物動態データの比較を容易にするために効力を調整した。表1は、単回経口投与（2.5、5、10、15および20 mg）後のガボキサドールの個々の効力調整薬物動態パラメーターを提供する。
【表１】
2018520189.tif 000003
【００７０】
図2は、単回経口投与（2.5、5、10、15および20 mg）後のガボキサドールの算術平均血漿濃度-時間を示す。ガボキサドールのバイオアベイラビリティは、およそ92％である。ガボキサドールの血漿AUC0-∞およびCmaxは、用量に比例した増加を示し、2.5〜20 mgの試験した用量範囲全体にわたり直線的であると思われる。ガボキサドールのピーク血漿濃度までの時間（Tmax 30〜60分）および半減期（t1/2 1.5時間）は、2.5〜20 mgのガボキサドール用量範囲にわたり用量に非依存的であると思われる。ガボキサドールの排泄は、主に尿を介し、ここで、用量の96.5％が回収され；75％が投与後4時間以内に回収される。
【００７１】
実施例2
ガボキサドール投与による残存効果の評価
この研究は、健常な高齢の男性および女性対象体における、二重盲検、ダブルダミー、無作為化、活性-およびプラセボ-対照、単回投与、3期間クロスオーバー試験、それに続くオープンラベル、単回投与、1期間試験であった。対象体は、各々の3つの処置（処置A、BおよびC）に無作為化されて、最初の3処置期間にわたりクロスオーバー法で投与された。処置Aについて、対象体は、ガボキサドール10 mgの単回投与を受け；処置Bについて、対象体は、フルラゼパム30 mgの単回投与を受け；および処置Cについて、対象体は、プラセボの単回投与を受けた。投与は、1日目の就寝時に経口投与された。対象体を、各処置期間中投与する晩の早くから投与後約36時間（3日目の朝）まで在宅させた。処置期間1〜3に参加した対象体は、第4の処置期間に参加した。この期間において、ガボキサドール10 mgの単回投与（処置D）が、ガボキサドールのPKのために1日目の朝にオープンラベル法で経口投与された。連続する処置期間の投与間に少なくとも14日の休薬があった。試験参加者には、65〜80歳で、ミニメンタルステートで24を有し、体重が少なくとも55 kgある、健常な高齢の男性および女性対象体が含まれた。すべての対象体は、10 mgガボキサドール一水和物カプセル剤および30 mgのフルラゼパム（2 x 15 mgカプセル剤として提供される）を受け、釣り合うプラセボが、ガボキサドールおよびフルラゼパムの両方について提供された。
【００７２】
評価した主要評価項目には、（精神運動能力、記憶、注意力および午後の投与後の日中の眠気の測定）、ガボキサドール薬物動態および安全性が含まれる。ガボキサドール（単回投与10 mg）は、主要評価項目の選択反応時間および臨界フリッカー融合に対する投与後9時間の残存効果を示さなかったが、活性対照のフルラゼパム（30 mg単回投与）は、同一試験において顕著な効果を示した。またガボキサドールは、当該試験で適用された他の測定（Multiple Sleep Latency Test（MSLT）；Digit symbol substitution test（DSST）、トラッキング、記憶検査、身体の揺れおよびリーズ睡眠評価質問票）に対する残存効果の何れの兆候も示さなかった。
【００７３】
実施例3
ガボキサドール投与後の運転能力の研究
この研究は、運転能力に対するガボキサドールの晩および夜中投与の影響を調査する、二重盲検、無作為化、プラセボおよび活性対照の5通りのクロスオーバー試験であった。試験参加者には、21〜45歳で、有効な運転免許を少なくとも3年間有する、健常な男性および女性対象体が含まれた。
【００７４】
運転能力に対するガボキサドールの影響を、道路設定上の現実の運転を用いて調査した。対象体は、就寝前の晩またはモーニングコール後真夜中の午前4時のいずれかに15 mgのガボキサドールを受けた。一連の認知および精神運動試験後、運転試験を午前9時に開始し、1時間続けた。ガボキサドール15 mgは、真夜中の投与後、運転に対して臨床的に関連する障害効果を有した。
【００７５】
晩の投与後、ガボキサドール15 mgの統計的に有意な効果は観察されなかった。いずれにしても、この効果は、欧州の大部分の国において運転が禁止される濃度限界である、0.05％血中アルコール濃度で観察される効果より小さかった。一般的に、ゾピクロン（7.5 mg）およびゾルピデム（10 mg）をそれぞれ晩および真夜中に投与後数字的により大きな効果があった。ガボキサドールの晩および真夜中両投与は、真夜中の処置についてはめまい、悪心および傾眠、および晩処置については頭痛および傾眠である最も頻繁な有害事象を伴い良好な忍容性を示した。
【００７６】
活性対照ゾピクロンにおける対象体は、同一試験において数字的により大きい効果を有した。記憶検査、身体の揺れ、DSSTまたはクリティカルトラッキングに対する効果は無かったが、ゾピクロンはこれらの検査のいくつかに効果を有した。
【００７７】
実施例4
睡眠制限後の日中能力の研究
この研究は、5時間の睡眠制限を受けた健常な成人における日中の能力に対するガボキサドールの影響を評価する、4夜、並行群間、無作為化、二重盲検（社内盲検有り）、プラセボ-対照、固定用量試験であった。研究には、2夜単盲検プラセボ導入期間、4夜二重盲検処置期間（当該期間中5時間に睡眠が制限される）および2夜単盲検プラセボ退薬期間が含まれた。当該試験には、18〜<55歳の健常な男性および女性ボランティアが含まれた。
2夜の導入期間：すべての患者はプラセボを受けた
4夜の二重盲検処置期間：患者はガボキサドール15 mgまたは釣り合うプラセボに無作為化された
2夜の退薬期間：すべての患者はプラセボを受けた
【００７８】
主要評価項目には、Multiple Sleep Latency Test（MSLT）および徐波睡眠（SWS）評価に基づく観察が含まれた。第1目的は、MSLTにより測定される日中睡眠傾向の低下においてプラセボと比較してガボキサドール（15 mg）の有効性を評価することであった。ガボキサドール対象体は、睡眠制限期間中に、プラセボ対象体より統計学的に少ない日中の眠気を有した（p=0.047、片側）。MSLTは、最後の2日の睡眠制限日において、プラセボで処置した対象体より、ガボキサドールで処置した対象体（15 mg）で平均2.01分長かった。
【００７９】
また第2目的は、睡眠制限の最後の2夜に徐波睡眠（SWS）の量の増加においてプラセボと比較してガボキサドールの有効性を評価することであった。ガボキサドールを受ける対象体は、睡眠制限期間中に、プラセボ対象体より統計学的に多いSWSを経験した（p<0.001、片側）。さらにガボキサドールで処置した対象体は、最後の2日の睡眠制限日において、プラセボで処置した対象体より平均20.53分長いSWSを有した
【００８０】
最後に、(1)一連の神経行動により評価される記憶および注意の改善；(2)Karolinska Sleepiness Score（KSS）により評価される主観的睡眠の減少；(3)睡眠パラメーター（例えば、全睡眠時間、徐波睡眠（SWS）潜時、徐波活動（SWA））の変化；ならびに(4)心拍変動の増加、コルチゾールレベルの低下、カテコールアミンレベルの低下および体温の低下に代表される生物学的ストレスの減少において、睡眠制限の最後の2夜/日間にプラセボと比較してガボキサドールの有効性を試験した。
【００８１】
睡眠制限期間中に、プラセボ対象体と比較して、ガボキサドール対象体では主観的日中の眠気より少なくなる傾向があった。ベースラインKSS、性別および年齢の調節を有する時系列データ分析（LDA）モデルにより評価されるように、Karolinska Sleepiness Score（KSS）は、最後の2日睡眠制限において、プラセボで処置した対象体より、ガボキサドールで処置した対象体で平均0.68低かった（p=0.058、片側）。共分散使用指示的分析（ANCOVA）もまたこの知見を支持する。一連の神経認知について計算された効果サイズは、ガボキサドールが日中の能力を改善するという強い証拠がないことを示した。ストレスの生体生理学的測定（心拍変動、コルチゾールレベル、カテコールアミンレベル、体温）に関して、ガボキサドールとプラセボとの間に差異はなかった。
【００８２】
4夜睡眠制限のうち最後の2日においてMSLTで測定されるように、プラセボと比較して、ガボキサドールは、日中の眠気の低下に保護効果を有する。プラセボと比較して、ガボキサドールは、睡眠制限の4夜のうち最後の2夜中に、徐波睡眠（SWS）の量が増加する。
【００８３】
実施例5
アンジェルマン症候群患者におけるガボキサドールの有効性のプロスペクティブ評価
この研究は、ガボキサドールがアンジェルマン症候群の1つ以上の症状の改善をもたらすかを決定するように設計されている。参加者は、6つの別々の処置群（A〜F）に無作為化される。無作為化のための組み入れ基準は、各参加者が臨床評価によりアンジェルマン症候群と以前に診断されていること、および参加者がアンジェルマン症候群のため大基準および小基準の1つ以上と診断されることを必要とする。
【００８４】
大基準は：
・機能的に重度の発達遅延
・発語障害；単語が使用され無いかまたは最小限
・運動またはバランス障害
・特異な行動、頻繁な笑い／笑顔、興奮性の性格、ハンドフラッピング、短い注意持続時間
を含む。
【００８５】
小基準は：
・頭囲の成長の減速（出生後）
・発作（ミオクローヌス、欠如、降下、強直間代性）
・異常なEEG（ASまたはヒプスアリスミアを示唆するパターンがある）
・睡眠障害
・水への関心または興味
・流涎
を含む。
【００８６】
無作為化後、参加者を6つの別々の置群（A〜F）およびプラセボ群に入れた。処置群Aは、晩に20 mgのガボキサドールを受ける。処置群Bは、晩に15 mgのガボキサドールを受ける。処置群Cは、晩に15 mgのガボキサドールおよび朝に5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Dは、晩に10 mgのガボキサドールを受ける。処置群Eは、晩に10 mgのガボキサドールおよび朝に10 mgのガボキサドールを受ける。処置群Fは、晩に10 mgのガボキサドールおよび朝に5 mgのガボキサドールを受ける。
【００８７】
参加者は、ガボキサドール投与がアンジェルマン症候群の1つ以上の症状の改善をもたらすかを決定するために、処置期間を通して評価される。いくつかの行動領域；コミュニケーション、注意、不適応行動および過興奮性が評価される。コミュニケーション行動を定量化するために、参加者は、発語および非言語的コミュニケーションの試みを誘発する非体系的プレイセッションを行う。子供による発語の試みは、非言語的および前言語的音声（原音（protophone））、ならびに母音、子音および音節を分類するStark Assessment of Early Vocal Development-Revised（SAEVD-R）（Nathani, Ertmer et al. 2006）を用いて、音声上書き換えられ、5つの異なるタイプの発生に分類される。
【００８８】
歩調異常は、アンジェルマン症候群のほとんどの場合生じる。したがって、5つの主要な空間時間的パラメーターを分析する：ケーデンス、歩調速度、スライド幅、ステップ長およびパーセント位置。各パラメーターついて、主成分分析が対象体の評価のために歩調指標を確立するために用いられる。
【００８９】
また、評価され得る第1評価項目測定は、ベースラインと以下の試験完了後との生のスコアまたは標準スコアの変化を含む：
I. Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 第3版（またはより発達上進行した対象体においてMullen Scales of Early Learning）；
II. Vineland Adaptive Behavior Scales, 第2版（標準スコアのみ）；
III. Preschool Language Scale, 第4版；
IV. Aberrant Behavior Checklist - Community version；および
V. Clinical Global Impressions Severity Scale Scoreにおけるベースラインからの変化。
【００９０】
第2評価項目測定は、ガボキサドール投与後結果をベースライン結果と比較するとき、脳波（EEG）シグネチャの正規化を含み得る。
【００９１】
実施例6
アンジェルマン症候群患者におけるガボキサドールの有効性のプロスペクティブ評価
この研究は、ガボキサドールがアンジェルマン症候群（AS）の1つ以上の症状の改善をもたらすかを決定するように設計されている。アンジェルマン症候群は、重度の範囲にあり、発達遅延、移動および／またはバランス障害および四肢の震動を含む、いくつかの異なる特徴として現れる。おそらく、最も独特な行動特性は、幸せな態度と笑顔と笑い声の頻繁な発作の組合せである。さらにこれらの個体は、ハンドフラッピングまたは波状移動により示される容易に興奮する個性を有する。最後に、これらの個体は、睡眠、発語障害、および特徴的な異常な脳波（EEG）パターンを有する頻繁な発作を患う。AS症状のすべての主要な領域（睡眠、粗大および微細運動機能、行動およびコミュニケーション）が、適切な問診票、日誌またはアクチメトリック（actimetric）データを用いて調査される。主な商店は、運動能力および睡眠を含み得る。十分に確立されたスケールが、睡眠および運動機能のためのより革新的な評価項目により補われて、用いられ得る。ASにおける行動についての潜在的な交絡因子は、自閉症の共存である（Peters et al., Clin Genet, 2004;66[6]:530-6）。スクリーニングでは、対象体は、自閉症診断観察検査（ADOS）を用いてこの共存症について評価され、潜在的には除外され得る。
【００９２】
この研究の第1目的は、異なる用量レベルにわたり2つの投与スケジュールにおいて、AS成人対象体におけるガボキサドールのベースラインから第6週および第12週までの安全性および忍容性を評価することであり得る。次の投与スケジュールがプラセボに対して試験され得る：(1)1日1回（o.d.）：晩投与、忍容性を示す限り15 mgの標的用量まで漸増する；および(2)1日2回（b.i.d.）：晩および朝投与、忍容性を示す限り15 mg晩用量および10 mg朝用量の標的用量まで漸増する。
【００９３】
この研究に関する安全性評価項目には以下が含まれ得る：(1)有害事象（AE）および重篤有害事象の頻度および重症度；(2)バイタルサイン（体重、血圧、体温）；(3)検査パラメーター（電解質、脂質、グルコース、肝臓および膵臓機能検査、血液学、クレアチニン）；(4)ABC-Irritability Subscaleにより評価される自殺傾向；(5)EEG（バックグラウンド頻度、てんかん様放電の強度の変化）；および／または(6)介護者が電子発作日誌を（睡眠記録と同じデバイス上に）維持し得る。
【００９４】
この研究の第2目的には、その後の有効性試験のための成人AS対象体におけるガボキサドールの有効性を最も良く特徴受け得る一連のパラメーターの特定が含まれ得る。これらの試験は、成人AS患者に試験を提供するために適切に訓練された専門家によって4日終日施設訪問（スクリーニング、ベースライン、処置の途中および終わり）にて投与され得る。評価は、直接観察および介護者からの意見に基づき得る。調査され得る有効性評価は、粗大運動能力／機能および微細運動能力／機能を含み得る。粗大運動能力／機能の評価は、空間時間的および機能的歩調測定（Zeno WalkwayおよびPKMASソフトウェア分析、ProtoKinteticsにより提供される）および対象体がZeno Walkway上を歩いている間に評価されるModified Performance Oriented Mobility Assessment-Gait（MPOMA-G）スケールを含み得る。微細運動能力／機能の評価は、Pediatric Evaluation of Disability Inventory（PEDI-CAT）の分析；ADL（微細運動機能を文書化する）および内容のバランスのとれた（より広範な）モビリティ領域バージョンを含み得る。
【００９５】
睡眠の評価は：(1)睡眠潜時（SOL）；(2)全睡眠時間（TST）；(3)入眠後の覚醒（WASO）＝入眠後覚醒期の総数；(4)夜間覚醒（NA）；および／または(5)睡眠効率＝就床時間（TIB）のうちの全睡眠時間（TST）を記録するアクチグラフィによる分析を含み得る。睡眠の更なる評価は：(1)就寝時間；(2)入眠の時間；(3)覚醒の回数および持続時間；(4)破壊的行動の回数；(5)最後の覚醒の時間；および(6)日中の眠気を含み得る睡眠パターンの患者／介護者記録の分析を含み得る。この研究は、3つの処置群を含み得る。例えば、合計およそ75対象体が登録され得て、試験の完了時に3つの処置群：1)単回晩投与、2)朝晩投与および3)プラセボの各々におよそ25対象体が存在し得る。
【００９６】
すべての対象体は、処置の全期間中、朝の投与（活性またはプラセボいずれか）および晩の投与（活性またはプラセボいずれか）を受け得る。例えば、図3に示すように、ガボキサドールの2つの投与スケジュールが試験され得る：単回晩投与（o.d.；スケジュールA）およびより持続する曝露を提供するように設計された朝＋晩投与（b.i.d；スケジュールB）。スケジュールCは朝および晩プラセボである。すべての対象体は、この標的用量が忍容性である限り標的用量まで漸増され得る（漸増規則を以下に記載する）。すべての対象体は、最適な忍容用量にて最高12週間処置を受け得る。
【００９７】
スケジュールAおよびBにおいては3カプセル晩投与およびスケジュールBにおいては2カプセル朝投与の標的用量まで用量を5 mgの増加量（活性またはプラセボ）で段階的に増加し得る。各用量漸増は、十分な忍容性が介護者および調査者により評価された後に実施され得る。例えば、1日目の処置開始は晩に1カプセル（活性（Act）またはプラセボ（Plc））である。その後、標的漸増が3日目（ウィンドウ＋2日）に始められ得る：試験薬物に関連した有害事象（AE）が介護者および／または調査者により観察されない場合、別の一カプセル（活性またはプラセボ）が晩に加えられ得る。また、7日目（ウィンドウ＋2日）、10日目（ウィンドウ＋2日および14日目（ウィンドウ＋2日）に、試験薬物に関連したAEが介護者および／または調査者により観察されない場合、別の一カプセル（活性またはプラセボ）が朝に加えられ得る。次の表IIは、漸増スケジュールの図示を提供する。
【表２】
2018520189.tif 000004
【００９８】
上で詳述した日（3、7、10、14）のいずれかにおいて忍容性が即時の更なる用量漸増を許容しない場合、ゆっくりした漸増または遅らせた遅延が許容される。先の漸増ステップ後または12週の処置コース中忍容性が許容されない場合（例えば、傾眠、めまい、行動の変化）の漸減で、用量を前のレベルまでまたはさらに減少させ得る。しかしながら、一度忍容可能な用量に達すると、それは処置期間中一定で維持されるべきである。一度標的用量に達すると、処置は継続され得る。例えば、14日目：最も早い日に標的用量に達し得て（朝に2カプセルおよび晩に3カプセル）、非忍容性が漸減を必要としない限り対象体は処置訪問の終わり（第12週）まで安定を保たれ得る。
【００９９】
すべての対象体は、最初の用量投与の前に28日までの試験への参加についてスクリーニングされる。組み入れ基準は、以下の1つ以上を含み得る：(1)年齢≧18歳、≦40歳；(2)2005年のコンセンサス基準に従い発達遅延、移動またはバランス障害および発語障害を有するASの臨床的診断を有しなければならない；(3)ASの以前または現在の分子的確証を有しなければならない；(4)対象体は、ベースライン前に少なくとも4週間抗てんかん薬サプリメントおよび特別食を含む、併用治療の安定した投与を受けていなければならず、試験期間を通してこれらを維持できなければならない。
【０１００】
除外基準は以下の1つ以上を含み得る：(1)（上記のように）運動能力／機能の評価ための試験を実施できない歩行不能対象体（例えば車いすを必要とする）；(2)1週間当たり＞3非存在型発作および／または1ヵ月当たり＞1主要発作のエピソードとして定義される；(3)アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞2.5正常上限（ULN）を伴う心血管、呼吸器疾患；肝臓疾患；(4)ULCを越えるクレアチニンを伴う腎臓疾患；(5)絶対好中球数＞2×109/Lまたは血小板＜50×109/Lまたはヘモグロビン＜80 g/Lを伴う血液疾患；(6)他の遺伝障害；(7)ベースライン4週間前および試験中、ミノサイクリン、レボドパ、睡眠薬の併用および何らかの調査薬剤、デバイス、および／または調査手順のその他の使用；(8)ABC-Irritability Subscaleに基づく自殺のリスク。
【０１０１】
記述的統計が、処置群によって、すべての主要および副次評価項目ならびにベースライン変数を要約するために用いられ得る。連続変数について、n、欠損値の数、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値が提供される。カテゴリー変数について、各カテゴリーの頻度およびパーセンテージが示される。有意な場合、信頼区間（CI）が提供される。すべてのCIは両側95％信頼区間になる。
【０１０２】
実施例7
アンジェルマン症候群患者におけるガボキサドールの有効性のプロスペクティブ評価
この研究は、より低用量のガボキサドールがより若い患者または臨床的に評価される症状がより重度でない患者における改善をもたらすかを決定するように設計されている。例えば、思春期の患者（12〜18歳）は、成人個体と同様の臨床症状およびベースライン疾患特徴を有し得るが、歩行の低下がより重度でない可能性がある。これらの患者において、ガボキサドールの標的利益はまた運動失調の低下および歩行機能の改善を含むと予想される。
【０１０３】
小児患者（6ヵ月〜12歳）において、アンジェルマン症候群の診断は、発達状態の重要な遅れおよび最終的に永続性な発作に基づいて1歳頃に通常なされる。子供が年を取るに伴って、更なる神経学的欠損が運動失調および歩行障害をもたらす疾患症状に寄与する。これらのプロスペクティブ参加者について、無作為化および評価手順のための組み入れ基準は、先に記載のものと同様である。
【０１０４】
無作為化後、参加者を6つの別々の置群（A〜F）およびプラセボ群に入れた。処置群Aは、晩に7.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Bは、晩に5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Cは、晩に5 mgのガボキサドールおよび朝に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Dは、晩に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Eは、晩に2.5 mgのガボキサドールおよび朝に1 mgのガボキサドールを受ける。処置群Fは、晩に1 mgのガボキサドールを受ける。
【０１０５】
実施例8
脆弱X症候群患者におけるガボキサドールの有効性のプロスペクティブ評価
この研究は、ガボキサドールが脆弱X症候群の1つ以上の症状の改善をもたらすかを決定するように設計されている。参加者は、6つの別々の処置群（A〜F）に無作為化される。無作為化のための組み入れ基準は、患者が脆弱X症候群と診断されていることを必要とする。例えば、患者は、少なくとも4のClinical Global Impression Severityスコアに基づいて少なくとも軽度に病気であり、ABC-CおよびIQ検査で適格な（qualifying）スコアを有する。
【０１０６】
無作為化後、参加者を6つの別々の置群（A〜F）およびプラセボ群に分けた。処置群Aは、晩に20 mgのガボキサドールを受ける。処置群Bは、晩に15 mgのガボキサドールを受ける。処置群Cは、晩に15 mgのガボキサドールおよび朝に5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Dは、晩に10 mgのガボキサドールを受ける。処置群Eは、晩に10 mgのガボキサドールおよび朝に10 mgのガボキサドールを受ける。処置群Fは、晩に10 mgのガボキサドールおよび朝に5 mgのガボキサドールを受ける。
【０１０７】
参加者は、ガボキサドールの投与が脆弱X症候群の1つ以上の症状の改善をもたらすかを決定するために処置期間を通して評価される。特に患者は、1つ以上の第1および第2評価項目測定を用いて評価される。第1評価項目測定は：
Aberrant Behavior Checklist-Community Edition（ABC-CFX）合計スコアを用いる脆弱X症候群の行動症状におけるベースラインからの変化；
Clinical Global Impression-Improvement（CGI-I）スコアを用いる脆弱Xにおける症状の全体的改善；
ABC-CFXスケールの個々のサブスケールにより評価される興奮性、傾眠／離脱、ステレオタイプ行動、活動亢進、不適当な発語および社会的逃避におけるベースラインからの変化；
Repetitive Behavior Scale - Revised（RBS-R）スコアを用いて評価される反復行動におけるベースラインからの変化；
Visual Analogue Scale（行動）；Expressive Vocabulary Test；Vineland Adaptive Behavior Scale-II（VABS-II）適応行動合成スコアおよびAberrant Behavior Checklist-Community Edition（ABC-C）合成スコア
を含み得る。
【０１０８】
実施例9
脆弱X症候群患者におけるガボキサドールの有効性のプロスペクティブ評価。
この研究は、より低用量のガボキサドールがより若い患者または臨床的に評価される症状がより重度でない患者における改善をもたらすかを決定するように設計されている。これらの参加者について、作為化および評価手順のための組み入れ基準は、先に記載のものと同様である。
【０１０９】
無作為化後、参加者を6つの別々の置群（A〜F）およびプラセボ群に無作為化した。
処置群Aは、晩に7.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Bは、晩に5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Cは、晩に5 mgのガボキサドールおよび朝に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Dは、晩に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Eは、晩に2.5 mgのガボキサドールおよび朝に1 mgのガボキサドールを受ける。処置群Fは、晩に1 mgのガボキサドールを受ける。
【０１１０】
実施例10
脆弱X関連振戦／運動失調症候群患者におけるガボキサドールの有効性のプロスペクティブ評価
このプロトコールは、ニューロパシー、中枢性疼痛症状、不眠症を含むFXTAS前またはFXTASの症状、およびしばしば認知低下に関係する振戦および運動失調を含む完全なFXTASを有する徴候的順列キャリアを処置することに関する。
【０１１１】
これは2施設試験である。参加者は、前変異およびFXTASを有する個体である。FMR1 CGG反復長は、従来法を用いてすべての対象体おいて定量される。FXTASは、公表されている基準で診断される（Bacalman et al., Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemont et al., Lancet Neurol 2003, 6:45-55）。当該研究は、3ヵ月継続するガボキサドールの対照試験、その後3ヵ月オープンラベルを含み、そのため第1の3ヵ月ガボキサドールで処置される個体が第2の3ヵ月間継続し、プラセボの個体が第2の3ヵ月間ガボキサドールを続ける。各施設は、1年当たり20名の患者を登録し、2年間にわたり各施設において合計40名であり、施設間で80名の患者参加がある。
【０１１２】
ガボキサドールまたはプラセボいずれかを含有する同一外見の錠剤が投与される。無作為化後、参加者を別々の置群およびプラセボ群に無作為化した。処置群Aは、晩に7.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Bは、晩に5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Cは、晩に5 mgのガボキサドールおよび朝に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Dは、晩に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Eは、晩に2.5 mgのガボキサドールおよび朝に1 mgのガボキサドールを受ける。処置群Fは、晩に1 mgのガボキサドールを受ける。
【０１１３】
ベースラインにおいて、その後3ヵ月において、その後6か月において、以下の研究がなされる：痛み指数を用いる痛みの重症度の評価および痛みのタイプの文書化；ならびに睡眠日誌を実施する。定量的測定は、アクトメーターを用いて実施されて、1週間の期間にわたり睡眠障害の重症度を観察する。神経心理測定は、感情的改善の決定のためにMini-Mental State Examination（MMSE）、Behavioral Dyscontrol Scale（BDS-II）、Wechsler Memory Scale IV、California Verbal Learning Test 2（CVLT-2）、Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status（RBANS）およびSCL-90を含む。MMSE、BDS-IIにおける、および事象関連電位（ERP）研究（特にN4 Repetition Paradigmでの）における、および海馬の容積変化における何らかの改善が評価される。他の移動障害と比較したFXTASのものにおける異常を文書化する運動評価がなされる。FXTAS評定尺度を利用する。DTIを伴った3TeslaでのMRI容積研究がなされる。阻害パラダイムを見ている視標追跡測定を評価する。6ヵ月にわたるP6反復効果を評価する。これらの測定のすべてがベースライン、3ヵ月および6か月になされる。Wechsler ScaleおよびWAIS-IVを用いるベースライン認知試験もまた行われる。これは1年後に繰り返され得るが、典型的に直ぐではない。ニューロパシーの改善は、神経診断試験または電気生理学的試験を用いる臨床検査により検出および追従され得る。
【０１１４】
実施例11
脆弱X関連振戦／運動失調症候群患者におけるガボキサドールの有効性のプロスペクティブ評価
この研究は、ガボキサドールが認知症状、すなわち、脆弱X関連振戦／運動失調症候群（FXTAS）に関連する実行機能／機能不全に基本的である注意の過程における改善をもたらすかを決定するように設計されており、プラセボ-対照、二重盲検、無作為化臨床試験および聴覚「オッドボール」課題を含む。参加者はFXTASを有する個体である。FMR1 CGG反復長は、従来法を用いてすべての対象体おいて定量される。FXTASは、公表されている基準で診断される（Bacalman et al., Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemont et al., Lancet Neurol 2003, 6:45-55）。主要ガボキサドール試験について、200名の参加可能者が適格性についてスクリーニングされる。プラセボまたはガボキサドールいずれかへの無作為化は、1年間の試験期間の終わりまですべての試験人員、調査者および参加者に盲検される。参加者は、聴覚「オッドボール」／事象関連電位（ERPs）実験に参加する。
【０１１５】
ガボキサドールまたはプラセボいずれかを含有する同一外見の錠剤が投与される。無作為化後、参加者を6つの別々の置群（A〜F）およびプラセボ群に無作為化した。処置群Aは、晩に7.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Bは、晩に5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Cは、晩に5 mgのガボキサドールおよび朝に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Dは、晩に2.5 mgのガボキサドールを受ける。処置群Eは、晩に2.5 mgのガボキサドールおよび朝に1 mgのガボキサドールを受ける。処置群Fは、晩に1 mgのガボキサドールを受ける。
【０１１６】
聴覚「オッドボール」実験において、患者は、非標的標準トーンの連続中に埋め込まれた稀有な「オッドボール」トーンを検出するように指示される。対象体は、検出した各標的に対してボタンを押し、また実験ブロック中の標的の数の暗算を続ける。同じ「オッドボール」パラダイムを用いる前変異キャリアにおける以前の研究は、遂行機能障害を追跡するFXTAS患者における前頭部P300（P3）ERP成分の変化を示した。Yang et al., Ann Neurol 74, 275-283 (2013); Yang et al., Cereb Cortex 23, 2657-2666 (2013)参照。これらの研究などにおいて、N100潜時の延長およびP200（P2）振幅の減少の初期の異常はまた、主に男性FXTAS群で見られるが、無症候FXTAS9の女性前変異キャリアでは見られなかった。
【０１１７】
神経心理学的試験は各患者のEEGを試験することを含む。したがって、2刺激聴覚オッドボール実験中のEEGは、音が弱められ、かすかに明かりのついたチャンバーにおいて記録される。低周波数（113 Hz）および高周波数（200 Hz）の純音は、4ブロックで個々の聴力レベルを40 dB超えて提供され、各々100トーンを含み、刺激発現は非同期性に1.0〜1.5秒のジッタを伴う。各ブロックの前に、対象体は、稀有な（25％と等しい確率）「オッドボール」音（ブロック間で相殺される、高いまたは低い標的音）に応答するように指示される。対象体が各標的音に対してボタンを押し、また各ブロック中の標的の数の暗算をし続けるように指示される二重課題を使用する。標的の数の暗算は、各ブロック後の完了直後に報告される。32チャンネルEEGは、Nicolet-SM-2000増幅器（バンドパス = 0.016〜100 Hz、250 Hzにてサンプリング）で記録される。データ分析は、各ブロックにおける|カウント-ヒット|の差異（すなわち、ブロック内の正確にボタンを押すことと標的音を暗算することの差異の絶対数）を含み、これは、オッドボール課題中の注意／作業記憶能力の逆の測定（すなわち、より低い値がより良好な能力を表す）として各参加者について計算される。まばたき、眼球移動、過剰な筋肉活動または増幅器ブロッキングが混入した事象規則性（event-locked）EEGセグメントは、半自動化コンピューターアルゴリズムを用いて拒絶される。ERPを得るための実験条件により、1024 msのアーチファクトの無いEEGセグメント（100 msの刺激前ベースライン時間および924 msの刺激後発現）は平均化される。4つのERP成分の平均振幅および局所ピーク潜時は、次の時間ウィンドウにおいて定量化される：N100（N1、70〜150 ms）、P2（160〜260 ms）、N200（N2、170〜300 ms）およびP3（300〜650 ms）。標的および標準音両方への波形は、N1を測定するために用いられる。P2は、EPRから標準音まで測定される。N2成分は、差波（標的から標準を引いたERP）から定義される。P3は、標的までの差波およびERP波形の両方から測定される。ERP測定は、処置の対象体間因子ならびに訪問および電極の対象体内因子を用いて反復測定ANOVA（SPSS 22、IBM）にかけられる。N1およびP2の分析は、4つの前方-中央電極（Fz、Cz、FC1/2）を含む。5つの中央チャネル（Cz、FC1/2、CP1/2）は、N2分析のために用いられる。P3分析は、26個の頭皮電極（FP1/2を除くすべて）で実施される。Greenhouse-Geiser補正は、必要に応じて、球面性の逸脱を調整するために用いられる。P2成分に対するガボキサドールの調節効果を更に特徴付けるために、慣れ分析はP2振幅に行われる。処置の対象体間因子ならびに訪問、試験位置および電極の対象体内因子を用いて、各試験の最初のブロック内の最後の30の標準音への応答の振幅と最初の30の標準トーンへの応答におけるP2平均振幅は、比較される。各々が1のERP記録のみを受けた16の年齢が一致した正常対象からのデータは、正常な慣れ効果を示すために用いられる。線形回帰は、顕著な処置効果を示すための|カウント-ヒット|の相違の変化とEPR測定の変化との間（1年のフォローアップからベースラインを引く）の相関を試験するために用いられる。P2の局所ピーク（30 Hzのローパスフィルタの適用後測定される）とCGGリピートとの間の相関を試験する。
【０１１８】
当業者は、本明細書に記載の特定の実施態様の多くの等価物であるルーチンの実験のみを用いて認識するかまたは確かめることができるだろう。当該等価物は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2018520189.tif 000005
【図２】
2018520189.tif 000006
【図３】
2018520189.tif 000007
【国際調査報告】
2018520189.tif 000008