(57)【要約】  単一用量容器で提供され、その総体積を単一の治療セッションで患者に投与できる患者特有の治療組成物。本組成物は、標識フラクションと非標識フラクションとを有するモノクローナル抗体、及び医薬的に許容される担体を含む。標識は、放射性同位体又は薬剤、例えば化学療法薬若しくは細胞毒性薬のいずれであってもよい。モノクローナル抗体及び任意の結合標識分子の量は、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、及び患者の病歴から選択される少なくとも1つの患者特有のパラメーターによって決まり得る。患者特有の治療組成物の投与方法、製造方法、及び患者特有の治療組成物を含む製品をも開示する。【選択図】図１
2018520207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一用量容器で提供される患者特有の治療組成物であって、下記成分、
標識フラクションと非標識フラクションとを含んでなり、前記標識が放射標識又は薬剤の1つを含む、モノクローナル抗体；及び
医薬的に許容される担体
を含み、
前記モノクローナル抗体の標識フラクション中の標識の用量及び前記モノクローナル抗体の総タンパク質量が、少なくとも1つの患者特有のパラメーターによって決まり、前記少なくとも1つの患者特有のパラメーターには、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、及び患者の病歴が含まれ、かつ
前記患者特有の治療薬の総体積が、1回の治療セッションで患者に全体的に送達可能であることを特徴とする治療組成物。
【請求項２】
前記標識が、放射線放出放射標識を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記放射線放射標識が、ヨウ素131、ヨウ素125、ヨウ素123、イットリウム90、ルテンチウム177、レニウム186、レニウム188を、又はその組み合わせを含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記標識が、化学療法薬又は細胞毒から選択される薬剤を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
前記総体積が、5mL〜100mLの体積である、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記モノクローナル抗体が、CD45抗原、CD33抗原、CD22抗原、CD20抗原、又はその組み合わせに特異的に結合する、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
前記モノクローナル抗体が、前記CD45抗原に結合するBC8である、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
癌患者の骨髄細胞をドナー骨髄細胞移植に使えるようにするための前記癌患者の骨髄細胞のアブレーション用薬物として用いる、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与される、請求項1に記載の組成物であって、前記モノクローナル抗体が131I-BC8を含み、その放射線量が、
30ミリキューリーまでの線量測定用量であり、総タンパク質量が25mg〜45mgであり、かつ体積が約45mLであるか、又は
100ミリキューリー〜1500ミリキューリーの治療用量であり、かつ総タンパク質量が0.4mg/kg(患者の体重)〜0.6mg/kg(患者の体重)である、前記組成物。
【請求項１０】
前記モノクローナル抗体が、特異的にCD33抗原に結合するHuM195である、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
急性骨髄性白血病の治療用薬物として用いる、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与される、請求項11に記載の組成物であって、  前記モノクローナル抗体が131I-HuM195を含み、その放射線量が、
30ミリキューリーまでの線量測定用量であり、総タンパク質量が25mg〜45mgであり、かつ体積が約45mLであるか、又は
100ミリキューリー〜1500ミリキューリーの治療用量であり、かつ総タンパク質量が0.4mg/kg(患者の体重)〜0.6mg/kg(患者の体重)である、前記組成物。
【請求項１３】
請求項1に記載の患者特有の治療組成物の投与方法であって、下記工程、
治療薬特有部分を含む流体経路を介して前記患者特有の治療組成物の総体積を患者に投与する工程；及び
前記患者特有の治療組成物の投与後に、前記治療薬特有部分は例外として、前記流体経路を生理食塩水で洗い流す工程、
を含み、
前記患者特有の治療組成物が、白血病の治療のため患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与され、前記組成物は患者特有の用量を含み、かつ
前記患者特有の治療組成物の総体積の投与後、前記流体経路内に測定可能な体積の前記患者特有の治療組成物が残存しないことを特徴とする投与方法。
【請求項１４】
前記患者特有の治療組成物が放射性標識を含み、-20℃で貯蔵される鉛遮蔽容器内で供給される請求項13に記載の投与方法であって、前記患者特有の治療組成物の投与工程前に、更に下記工程、
前記容器を少なくとも1時間室温(15℃〜30℃)で解凍する工程、
を含む投与方法。
【請求項１５】
前記患者特有の治療組成物を含有するバイアルの解凍工程後に、更に、
容器にベントを挿入する工程を含み、前記ベントは、前記容器上のセプタムに穴を開けるためのカニューレと、前記容器からのいずれの揮発性放射標識の放出をも阻止するためのフィルターと含む、請求項14に記載の投与方法。
【請求項１６】
前記患者特有の治療組成物の総体積の投与が、1時間当たり7.5mgまでのタンパク質の速度で行なわれる、請求項13に記載の投与方法。
【請求項１７】
請求項1に記載の患者特有の治療組成物の製造方法であって、下記工程、
患者特有の用量として5mL〜100mLの総体積で前記患者特有の治療組成物を処方する工程、及び
無菌アクセスポートを有する容器に前記患者特有の用量を供給する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１８】
前記患者特有の治療組成物を≦-20℃の温度に凍結させる、請求項18に記載の製造方法。
【請求項１９】
製品であって、
無菌アクセスポートを有しかつ患者特有の用量として供給される患者特有の治療組成物を含む容器であって、前記患者特有の治療組成物が、（１）標識フラクションと、非標識フラクションとを含むモノクローナル抗体であって、前記標識が、放射標識又は薬剤の1つを含むモノクローナル抗体、及び（２）医薬的に許容される担体、を含む容器にして、
前記モノクローナル抗体の標識フラクション中の標識の用量及び前記モノクローナル抗体の総タンパク質量が、少なくとも1つの患者特有のパラメーターによって決まり、前記少なくとも1つの患者特有のパラメーターには、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、及び患者の病歴が含まれ、かつ前記患者特有の治療薬の総体積が、1回の治療セッションで患者に全体的に送達可能である容器、及び
前記容器上のラベル又は前記容器に付随した添付文書、
を含む製品であって、前記患者特有の用量が、5mL〜100mLの体積で提供されることを特徴とする製品。
【請求項２０】
患者特有の治療組成物であって、以下、
CD45抗原に特異的に結合するBC-8抗体であって、131I標識フラクションと、非標識フラクションとを含むBC-8抗体、及び
医薬的に許容される担体
を含み、
前記BC-8抗体の131I標識フラクションの放射線量及び前記BC-8抗体の総量が、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、又は患者の病歴の少なくとも1つによって決まり、かつ
前記患者特有の治療組成物の総体積が、5mL〜100mLであり、1回の治療セッションで患者に全体的に送達可能であることを特徴とする治療組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2015年5月21日に出願された「イオマブ-B(Iomab-B)の注入投与」と題する先行米国仮出願第62/164,601号の利益を主張する。該出願の内容は、本明細書で参照することにより本出願に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、結合型(conjugated)モノクローナル抗体組成物の患者特有の(patient specific)用量及び投与方法に関し、更に詳細には、1つ以上の特有の患者特性に基づいてシングルユースのために処方される、エフェクター分子に結合したモノクローナル抗体を含む組成物、並びに結果として組成物への医療関係者の曝露を低減させることになる組成物の投与、及び必要に応じて、組成物のインライン希釈を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
放射線治療薬、化学療法薬、細胞毒性薬、又は薬剤の投与要件及び手順の相違は認識されているが、一般的手順は、プリセットした用量及び体積として提供されるこれらの薬剤を使用し続ける。これらの固定用量バイアルの製造はより簡単であるが、様々な患者に必要とされる(例えば、体重、年齢、性別等に基づく)実際の総用量の相違は廃棄物をもたらし、誤投与のリスクを高める。例えば、最良の実務によれば、放射線治療薬のボトルを最初の患者に使用するために一旦開けると、汚染を考慮するためそれを別の患者に使用し得ず；バイアルに残存するいずれの未使用量の放射線治療薬をも捨てなければならない。このような無駄は費用がかかるのみならず、曝露問題をも提起する。未使用放射線量は、医療関係者及び患者への曝露リスクを提示し続け、適切に処分するか又は医療施設内に貯蔵しなければならない。
【０００４】
特定の状況においては、放射線治療薬、化学療法薬、細胞毒性薬、又は薬剤は、それらを用いて数人の患者を治療できるように、より大きい体積、より高い濃度、及び／又は高い特有の活性を有するストック製剤として提供される。これらのストック製剤は、個々の患者への投与前に病院又は調剤薬局で医療関係者が希釈しなければならない。この工程は、調剤工程中に医療関係者を高い放射線量及び／又は高濃度の化学療法薬、細胞毒性薬若しくは薬剤に曝し、さらなる汚染廃棄物をもたらす。更に、この工程は、放射線治療薬、化学療法薬、細胞毒性薬、若しくは薬剤自体が汚染されてくるか又は不適切に処方され得るリスクを高め、患者のリスク上昇につながる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明は、患者特有の用量の、例えば、治療中心に送達され、かつ単一の患者に1回の治療セッションで全体的に投与可能な放射線治療薬又は薬剤(化学療法薬、細胞毒性薬、又は他の薬剤)のようなエフェクター分子に結合したモノクローナル抗体を提供することによって、従来技術の多くの欠点を克服することができる。そのようなものとして、廃棄物として残存する放射線治療薬又は薬剤がなく、薬剤を調製するための追加の希釈又は調剤工程がなく、及び／又は薬剤への医療関係者の曝露を減らすことができる。更に、従来の方法及びシステムに比べて低減した廃棄物及びリスクを促すシステム及びプロトコルを用いて、放射線治療薬又は薬剤の患者特有の用量を投与することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、その総体積を単一の治療セッションで患者に投与できる単一用量容器に含め得る患者特有の治療組成物を提供する。本組成物は、標識フラクションと非標識フラクションとを有するモノクローナル抗体、及び医薬的に許容される担体を含む。標識フラクションは、モノクローナル抗体に結合したエフェクター分子を含むことができ、このエフェクター分子は、放射線治療薬又は薬剤、例えば、化学療法薬、細胞毒性薬、薬物、若しくはその組み合わせ等を含み得る。
モノクローナル抗体の標識フラクションのエフェクター分子の用量及びモノクローナル抗体の総タンパク質量は少なくとも1つの患者特有のパラメーターによって決まり得る。患者特有のパラメーターとしては、限定するものではないが、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、及び患者の病歴が挙げられる。
典型的な放射線治療エフェクター分子としては、β放射体、例えば131I、90Y、177Lu、186Re、又は188Re等、及びγ放射体、例えば125I又は123I等が挙げられる。典型的薬剤としては、化学療法エフェクター分子、例えば、微小管安定化薬、例えばタキサン(ドセタキセル、パクリタキセル)又はエポチロン(エポチロンA、B、C、D、E、又はF)、微小管不安定化薬、例えばビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、エトポシド)、メトトレキサート、抗生物質(アドリアマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンC)、アルキル化薬(メルファラン、クロラムブシル)、抗悪性腫瘍薬(ダウノルビシン)、又は他の挿入薬(カリチアマイシン)等が挙げられる。典型的薬剤としては、更に細胞毒性エフェクター分子、例えば、アブリン、リシン、シュードモナス(Pseudomonas)外毒素(PE)、ジフテリア毒素(DT)、ボツリヌス毒素、又はその修飾毒素等が挙げられる。典型的な薬剤エフェクター分子としては、更に有糸分裂阻害薬、抗腫瘍抗生物質、免疫調節薬、遺伝子療法用ベクター、アルキル化薬、抗血管新生薬、代謝拮抗薬、ホウ素含有薬、化学保護薬、ホルモン、抗ホルモン薬、コルチコステロイド、光活性治療薬、オリゴヌクレオチド、放射性核種薬、トポイソメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、及び放射線増感薬が挙げられる。
【０００７】
本発明の特定態様によれば、モノクローナル抗体は、リンパ腫又は白血病の治療に有用なモノクローナル抗体であり得る。例えば、モノクローナル抗体は、癌患者の骨髄細胞をドナー骨髄移植に使えるようにするための骨髄細胞のアブレーション用薬物として、又は例えば、急性骨髄性白血病(AML)等の白血病の治療に役立ち得る。例えば、モノクローナル抗体はCD45に対する抗体、例えばBC8、CD33に対する抗体、例えばHuM195、又はCD20に対する抗体であってよい。
組成物に含まれるモノクローナル抗体の量が患者特有の特性、例えば患者の体重等によって決まるとき、モノクローナル抗体を含む組成物に典型的なタンパク質含量としては、1mg〜60mg、例えば10mg〜50mg、若しくは25mg〜45mg等の総タンパク質量を含む線量測定用量、又は0.2mg/kg(患者の体重)〜10.0mg/kg(患者の体重)、例えば0.2mg/kg〜2.0mg/kg、若しくは0.4mg/kg〜0.6mg/kg、若しくは0.5mg/kg等の総タンパク質量を含む治療用量が挙げられる。
【０００８】
エフェクター分子が放射性同位体であるとき、線量測定用量は、0.1ミリキューリー〜30ミリキューリーの放射線量のβ放射体を含み、治療用量は、30ミリキューリー〜2000ミリキューリー、例えば50ミリキューリー〜1500ミリキューリー、又は100ミリキューリー〜1200ミリキューリーさえの放射線量のβ放射体を含み得る。
エフェクター分子が薬剤、例えば化学療法薬、細胞毒性薬、又は他の薬剤であるとき、単一の注入セッションで患者に投与する用量は1〜500mg/m2の範囲内であってよく、この量は、患者の表面積(m2)の関数として計算される。例えば、パクリタキセルの典型的用量としては、15mg/m2〜275mg/m2が挙げられ、ドセタキセルの典型的用量としては、60mg/m2〜100mg/m2が挙げられ、エピチロン(epithilon)の典型的用量としては、10mg/m2〜20mg/m2が挙げられ、カリチアマイシンの典型的用量としては、1mg/m2〜10mg/m2が挙げられる。典型的用量を本明細書に列挙するが、該用量は単に参考のために提供するものであり、本開示発明の薬剤の用量範囲を限定する意図ではない。これらの用量は、一般的に5mL〜100mLの体積で処方される。
【０００９】
本発明は、上記患者特有の治療組成物の投与方法にも関し、この方法は、流体経路を介して患者に患者特有の治療組成物を投与し、治療組成物の投与後に流体経路を生理食塩水で洗い流すことを含み得る。組成物は、1時間当たり0.01mg〜10mgのモノクローナル抗体の速度、例えば1時間当たり1mg〜8.5mgのモノクローナル抗体の速度、例えば1時間当たり約7.5mgのモノクローナル抗体の速度で患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与可能である。更に、本開示システム及び方法は、生理食塩水等の医薬的に許容される担体で組成物をインライン希釈する手段を提供する。投与後、流体経路に測定可能な体積の患者特有の治療組成物が残存し得ない。更に、治療組成物の投与に用いる全ての構成要素を安全に捨てることができる。
本発明の患者特有の治療組成物は、ポンプシステムによって用いる投与ソフトウェアの自動化を可能にする。用量は各患者に合わせて調整され、組成物の体積は一定であり得るので、医療関係者は、組成物を含む容器を、本明細書で開示するような流体送達システムに取り付けて、注入を開始する必要があるだけである。これは、組成物を誤って希釈するか又は希釈中に組成物が汚染されることに関連する上記リスクを減らすことができ、かつ患者のために注入手順を遂行する際に医療関係者が体験する被曝を減らすことができる。
【００１０】
本発明は、上記患者特有の治療組成物の製造方法をも提供し、この方法は、5mL〜100mLの総体積の患者特有の用量として患者特有の治療組成物を処方し、無菌アクセスポートを有する容器に患者特有の用量を供給することを含み得る。エフェクター分子が放射線治療薬であるとき、容器を放射線遮蔽するか又は放射線遮蔽した外部容器内に貯蔵することができる。患者特有の治療組成物を≦-20℃の温度に凍結させてよい。
本発明は、上述したように、無菌アクセスポートを有し、患者特有の用量として供給される患者特有の治療組成物を含む容器を含めてよい製品をも提供する。患者特有の治療組成物は、標識フラクションと非標識フラクションとを含むモノクローナル抗体、及び医薬的に許容される担体を含む。標識フラクションは、放射線治療薬又は薬剤(化学療法薬、細胞毒性薬、若しくは薬剤)等のエフェクター分子に結合したモノクローナル抗体を包含し得る。製品は、容器上のラベル又は容器に付随した添付文書を包含し得る。エフェクター分子が放射線治療薬であるとき、容器を放射線遮蔽するか又は放射線遮蔽した外部容器内に貯蔵することができる。
【００１１】
図面の簡単な説明
下記説明、添付の特許請求の範囲、及び添付図面を考慮して、本明細書の実施形態の態様、特徴、利益及び利点が明白になる。本発明の実施形態のひとつの考え方を説明するこの図面の特徴及び構成要素は、特に指定のない限り、必ずしも縮尺どおりに描かれていないことに留意すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の特定態様に従って患者特有の治療組成物を投与するための流体経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義及び略語
この説明及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、特に指定のない限り、単数形の使用には複数形が含まれ、複数形は単数形を包含する。例えば、本明細書では、“an”抗体、“an”エフェクター分子、“a”医薬担体、及び“a”組成物と言及するが、本明細書に記載の1つ以上のこれらのいずれの構成要素及び／又はいずれの他の構成要素をも使用可能である。
この説明及び特許請求の範囲で使用する単語「含む(comprising)」及び単語形式「含む(comprising)」は、いずれの異形又は付加をも排除するように本発明を限定しない。更に、「含む(comprising)」の観点から本発明を記述したが、ここに詳述する方法、物質、及び組成物を「から本質的に成る(consisting essentially of)」又は「から成る(consisting of)」と記載してもよい。例えば、本発明の特定態様を、モノクローナル抗体及び医薬的に許容される担体を含む組成物の観点から記述したが、モノクローナル抗体及び医薬的に許容される担体「から本質的に成る(consisting essentially of)」又は「から成る(consisting of)」組成物も本発明の範囲内である。この文脈では、「から本質的に成る(consisting essentially of)」は、いずれの追加構成要素もモノクローナル抗体の免疫学的反応性又はエフェクター分子の有効性に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。
【００１４】
更に、実施例以外では、又は特に指定のない限り、例えば、本明細書で用いる成分の量を表す全ての数値は、全ての場合に用語「約」で修飾されているものと理解すべきである。従って、反対に指摘していない限り、下記明細書に示す数値パラメーターは、本発明によって得られる所望特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、かつ均等論を特許請求の範囲に適用することを制限する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告した有意な桁の数値に照らして、かつ通常の丸め技術を適用することによって解釈すべきである。
本発明の広い範囲を明示する数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、具体例において明示する数値はできる限り正確に報告してある。しかしながら、いずれの数値も、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる誤差を本質的に含有する。範囲を与えてあるときには、当該範囲のいずれのエンドポイント及び／又は当該範囲内の数値をも本発明の範囲内で組み合わせることができる。
【００１５】
「エフェクター分子」は、モノクローナル抗体に結合することができ、その結果、モノクローナル抗体が、細胞の特異的組織又は集団を標的にすることができ、当該組織又は細胞集団に効果をもたらすことができる、いずれの放射線治療薬又は薬剤であってもよい。例えば、放射線治療薬としては、放射標識、例えばβ放射体(131I、90Y、177Lu、186Re、188Re)又はγ放射体(125I、123I)が挙げられる。下記説明内ではエフェクター分子及び標識という用語を互換的に使用する。更に、用語「放射線治療薬」をいずれの放射能標識部分を更に広く包含するように解釈してもよく、放射性核種と関連するか又は放射性核種を含むいずれの医薬品をも含み得る。医薬品は、キレーター、直接的化学結合、又は他の何らかの手段、例えばリンカータンパク質、スキャフォールド若しくは分子を介して放射性核種と会合し得る。
モノクローナル抗体は、薬剤等のエフェクター分子に結合し、それによって抗体薬物複合体(ADC)を形成することができる。薬剤は、いずれの化学療法薬、細胞毒性薬、又は他の薬物であってよく、キレーターを介して、直接的化学結合によって、又は何らかの他の手段、例えばリンカータンパク質、スキャフォールド若しくは他の分子によってモノクローナル抗体と会合するか又はモノクローナル抗体に付着することができる。更に、細胞内で切断し得るリンケージ、例えば特異的な細胞内酵素によってか又は特定細胞内区画の酸性pH下で切断し得るリンケージを用いて特定の薬剤をモノクローナル抗体と結合することができる。
【００１６】
「細胞毒」には、一般的に細菌、真菌、植物又は動物起源の小分子毒素又は酵素的に活性な毒素が含まれ、そのフラグメント及び／又はバリアントを含む。細胞毒性薬の例としては、限定するものではないが、アブリン、リシン、シュードモナス(Pseudomonas)外毒素(PE)、ジフテリア毒素(DT)、ボツリヌス毒素、又はその修飾毒素が挙げられる。例えば、PE及びDTは、通常は肝毒性を介して死をもたらす高毒性化合物である。しかしながら、PE及びDTは、毒素の天然の標的成分を除去し、それを異なる標的部分、例えば本発明のモノクローナル抗体に置き換えることによって、免疫毒素として用いる形態に修飾可能である。
本発明の文脈の「化学療法薬」は、成長する細胞を阻害するか又は死滅させ、癌の治療に使用できるか又は癌の治療での使用が承認されている化学物質を意味するものとする。典型的な化学療法薬には、細胞核分裂又は細胞原形質分裂のレベルで細胞分裂を阻止し、妨害し、中断又は遅延させる細胞分裂阻害薬がある。該薬剤、例えば、タキサン、特にドセタキセル又はパクリタキセル、エポチロン、特にエポチロンA、B、C、D、E、及びF等は、微小管を不安定化することができ、或いはビンカアルカロイド、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、及びビノレルビン等は、微小管を不安定化することができる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」及び「免疫グロブリン」は、全長モノクローナル抗体及びポリクロナール抗体を含めた抗体を指す。これらは、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、所望の生物活性を有する抗体フラグメント、及び上記のいずれものエピトープ結合性フラグメントであり得る。免疫グロブリン分子は、いずれのタイプのものであってもよく、例えば、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMであり得る。
「エピトープ」は、抗原が認識して、結合することができる標的分子部位を指す。タンパク質エピトープについては、これは、抗原が結合するアミノ酸(特にアミノ酸側鎖)を指い得る。重複エピトープは、少なくとも1〜5個の一般的アミノ酸残基を含む。抗体のエピトープを同定する方法は技術上周知である。
用語「単離抗体」は、cDNA-、組換えRNA-、細胞融合産物、いずれかの他の合成起源、又はそのいくつかの組み合わせから産生されたタンパク質又はペプチドを指す。
【００１８】
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、少量の起こり得る自然発生突然変異のみならず、Asn及びGlnの脱アミノ化、メチオニン酸化、ピログルタミン酸形成並びに重鎖からのC末端Lysの損失等の翻訳後修飾を斟酌することを除けば、実質的に同一分子の抗体組成物を指す。更に、モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基(エピトープ)に向けられており、抗原の異なるエピトープに対する様々な抗体から成るポリクロナール抗体標品とは対照的である。モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリン産生性細胞で汚染されていないハイブルドーマ細胞によって、或いは該モノクローナル抗体をコードする重鎖及び軽鎖遺伝子で安定に又は過渡的に宿主細胞をトランスフェクトすることによって合成される。
「抗原」は、分子の1つ以上の部分に抗体が結合できる1つ以上の分子を指し、更に、当該抗原のエピトープに結合できる抗体を動物が産生するように仕向けることができる。抗原は、1つ又は複数のエピトープを有することができる。上記特異的反応は、抗原が、高度に優先的な様式で、その対応抗体と反応し、かつ他の抗原によって誘発され得る他の抗体の多数とは反応しないことを指し示す意図である。抗体への抗原の結合性は、バックグラウンドレベルを超えなければならない。
「免疫反応性」は、免疫グロブリンが特異的抗原を認識し、それに結合する能力の尺度を指す。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「治療用量」は、対象又は患者に投与すると、標的組織又は器官に望ましい治療用量を与えるのに十分な用量の、エフェクター分子に結合した免疫グロブリンを指す。本明細書で使用する場合、用語「線量測定用量」は、インビボ体内分布を種々の器官に与えるのみならず、治療が必要な対象又は患者のための放射標識免疫グロブリンのその後の治療用量を確認するのに役立つ薬物動態プロファイルを提供できる可能性がある十分な放射能で放射標識された免疫グロブリンを指す。本発明においては、線量測定用量を対象に投与して体内の分布を評価し、その結果、治療放射線量(治療用量)を評価することができる。
特に定義していない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般的に解釈するのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同様又は等価な方法及び物質を本明細書に記載の実施又は試験に使用できるが、好適な方法及び物質について以下に述べる。
【００２０】
詳細な説明
本発明は、患者特有の治療組成物、それらの使用方法及び製造方法、並びに患者特有の治療組成物を含む製品を提供する。上述したように、標準的治療薬は、プリセットした用量製剤で供給される。一般に、該製剤の一部を取り出して患者に直接投与するか、又は投与前に希釈するか又は他の薬剤と調合する。どちらの状況でも、医療関係者は、それらの中の放射性又は毒性化合物への高い曝露を経験し、患者に投与すべき組成物は、局所環境からの(例えば生物学的)汚染の高いリスクを経験する。更に、治療薬を調製する際の追加の各工程は、追加の汚染廃棄物(例えば、放射性又は毒性)をもたらし、用量が不正確に処方され得る可能性を高める。
単一用量容器で提供される患者特有の治療組成物は上記問題を解決することができる。各用量を処方し、使用前に治療中心に直接送達できるシングルユース容器で提供する。エフェクター分子の用量及び各用量に対する総タンパク質含量を、少なくとも1つの患者特有パラメーター、例えば患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、又は患者の病歴に合わせて調整することができる。そのようなものとして、患者特有の治療組成物の投与は、図1に示す流体送達経路及びシステムのように、組成物を含む容器を流体送達経路にインラインで置くのと同じくらい簡単であり得る。例えば、生理食塩水等の医薬的に適切な担体の追加ソースを流体送達経路にインラインで置いてもよく、これを用いて、容器及び／又は流体送達経路の流体ラインからの組成物の完全な送達を確実にし；(b)組成物の送達速度を制御し；(c)患者特有の治療組成物のモノクローナル抗体の希釈を可能にし、及び／又は(d)組成物の投与がうまく完了した後に流体送達経路の流体ラインを洗い流すことができる。
【００２１】
治療組成物の投与に用いる全ての構成要素は一カ所にあり、組成物の総量、又はほぼ総量が患者に送達され得るように最小限にしか汚染されない。従って、投与手順後の浄化は最小限に抑えられ、医療関係者への全体的なリスクをより少なくする。
更に、非常に高用量のエフェクター分子、例えば高特異的活性の放射標識モノクローナル抗体、及び／又は非常に高濃度のモノクローナル抗体を含む組成物は、本発明の方法及び注入システムを用いてインラインで希釈可能である。該インライン希釈は、少なくとも下記：(a)より高いタンパク質濃度(0.02mg/ml〜100mg/ml)を含む組成物は非常に希薄な(<0.02mg/ml)タンパク質より安定性が高い傾向があるので、患者特有の治療組成物を安定化し、(b)高濃度のモノクローナル抗体及び／若しくはエフェクター分子に対する患者の有害反応を最小限にし、並びに／又は(c)治療中心(上述したような)での用量調製に伴う被曝及びリスクを減らすための手段を提供することができる。
【００２２】
図1を参照すると、カニューレで穴を開けることができる無菌ポート又はセプタムを含む容器10に本発明の患者特有の治療組成物を供給することができる。カニューレは、接合部50で流体送達経路に接続し得る配管部分(第1の流体経路要素20)を含み得る。一般に、容器10を流体送達経路に接続する第1の流体経路要素20の長さを最小限にして、無駄を削減すべきである。一般的に生理食塩水等の医薬的に許容される流体を含有し得る第1の液体担体源12は、別の接合部52によって患者送達ライン(第3の流体経路要素26)に接続する配管(第2の流体経路要素22)を介して流体送達経路に接続可能である。第2の流体経路要素22を注入システム100に取り付けることができ、ポンプ30を用いて、流体送達経路の第2の流体経路要素22及び下流部分を通る第1の液体担体12の流れを惹起及び調節することができる。
更に、生理食塩水等の医薬的に許容される液体であってよい第2の液体担体源14は、別の接合部52によって第3の流体経路要素26に接続する配管(第4の流体経路要素24)を介して流体送達経路に接続可能である。第4の流体経路要素24を注入システム100に接続することができ、ポンプ32を用いて、流体送達経路の第4の流体経路要素24及び下流部分を通る第2の液体担体14の流れを惹起及び調節することができる。
【００２３】
第1及び第2の液体担体源(12、14)は、上述したように、生理食塩水を含んでよく、或いは、例えば、グルコース等の他のいずれの医薬的に許容される液体を含んでもよい。更に、液体担体源を用いて、本発明の患者特有の治療組成物の前、後又は同時に送達して得る追加の治療薬を供給することができる。
接合部(50、52)は、第2及び第4の流体経路要素(22、24)を介した第1及び第2の液体担体(12、14)等の上流の流体源への第1及び第3の流体送達経路要素(20、26)の接続を可能にする。流量制御を可能にするため接合部(50、52)に任意的な弁要素を含めてよく、例えば、流体経路要素(20、22、24、26)内の液体の拡散及び／又は重力駆動運動を防止する一方向チェック弁又はスリットシリコーンダイヤフラム弁であってよい。更に、これらの弁要素は手動又は電子的、例えばピンチ弁若しくは回転弁であってよい。第1の担体液体源12から通じる第2の流体経路要素22に、例えば第1の流体経路要素20との接合部50の上に、追加の接合部54を設置することができる。この追加の接合部54は、第1の担体液体源12からの流体の流れを調節又は停止するために使用可能であり、手動又は電子弁であってよく、或いはローラークランプ又はA-クランプのように単純なものであってよい。
【００２４】
患者特有の治療組成物が、治療的であるエフェクター分子を含む場合、患者特有の治療組成物を含む容器10は、放射線遮蔽容器を構成してよく、或いは放射線遮蔽外部容器16の内部に設置可能である。これとは別に、バリア(例えば、壁)又は他の区画として形成された放射線遮蔽後方に容器10を設置してよい。
容器10は、その中の組成物にアクセスするため、無菌であり、かつ第1の流体経路要素20の末端に取り付けたカニューレ13で穴を開けることができるセプタムを含み得る。一般に、容器10内でその底までカニューレ13を伸長させ得る。患者特有の治療組成物の送達及び貯蔵中の温度変動のため、容器10が内圧を生じる可能性があり、ベントする必要があり得る。そのようなものとして、容器10は、流体ライン17、吸収剤カートリッジ18、及びフィルターカートリッジ19を含み得るベントユニット15の末端に取り付けたカニューレ11で最初に穴が開けられる。カニューレ11は、容器10内の流体レベルより上の位置に設置可能であり、ベントユニット15、特に吸収剤カートリッジ18を含めて、いずれの揮発放射性剤又は毒性剤をも捕獲することができる。
更に、患者特有の治療組成物の投与中、容器10は、負の内圧を受け得る。ベントユニット15、特にフィルターカートリッジ19は、容器10内の組成物の無菌性を維持しながら圧力を均等にすることができる。ベントユニット15の部分を特定構造で示してあるが、同じ結果を達成する他の構造及び構成要素は、本発明の範囲内である。
【００２５】
従って、本発明は、患者特有の治療組成物の投与システムを提供する。本システムは、患者特有の治療組成物を含む容器10を第2の流体経路要素22と接続できる第1の流体経路要素20を含み得る。第2の流体経路要素22は、第1の液体担体源12、注入システム100、及び第3の流体送達経路要素26との間の接続を与えることができ、第1の液体担体源12及び容器10からの流体の流れを患者への送達のために方向づけることができる。本システムは、更に第4の流体経路要素24を含むことができ、これは第2の液体担体源14、注入システム100、及び第3の流体送達経路要素26の間の接続を与えることができ、第2の液体担体源14からの流体の流れを患者への送達のために方向づけることができる。注入システム100を用いて、容器10、及び第1及び第2の液体担体源(12、14)からの流体の送達を個々に又は組み合わせて制御することができる。そのようなものとして、患者特有の治療組成物は、患者に希釈又は非希釈状態で投与可能である。
【００２６】
従って、本発明の患者特有の治療組成物の投与方法は、流体送達経路を介して患者に患者特有の治療組成物の総量を投与することを含み、ここで、流体経路は、第1の流体送達経路要素20等の治療薬特有部分を含み得る。組成物の投与後、第2の流体送達経路要素22に、第1の担体液体源12からの流体を流して、流体送達経路(流体経路要素22及び26)に残存し得る組成物のいずれの残存量の送達をも確実にすることができる。このようにして、流体経路内に測定可能な体積の患者特有の治療組成物が残存し得ないように、組成物の全て又はほとんど全てを患者に送達可能にし得る。
患者特有の治療組成物を処方し、医療又は治療センターでの送達及び／又は使用前の貯蔵のために凍結させてよい。貯蔵は、凝固点以下の温度、例えば、-20℃、-40℃、-70℃、又は-80℃さえであり得る。使用前に、組成物を周囲条件に解凍することができる。「周囲条件」は、温度、湿度又は圧力を調整しない周囲の条件を意味すると解釈してよい。通常は周囲温度は、60°F〜90°F(15.6℃〜32.2℃)の範囲であり、例えば典型的な室温、72°F(22.2℃)であり得る。組成物を周囲条件に少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、1〜5時間、又は2.5時間解凍してよい。
【００２７】
患者特有の治療組成物を患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与することができる。組成物の典型的な投与速度は、1時間当たり0.1mg〜10mgのタンパク質(例えば、モノクローナル抗体)、例えば1時間当たり1mg〜8.5mgのタンパク質、又は1時間当たり約7.5mgさえのタンパク質であってよい。
本の特定態様によれば、エフェクター分子は、放射線治療薬を含み得る。従って、本発明の方法の実施においては、線量測定評価段階及び治療処置段階で患者特有の治療組成物を患者に投与することができる。一般的に、患者特有の線量測定及び治療のために、通常は異なる量(典型的には、治療的に有効な量の放射能のためには高いミリキューリー量及び初期の線量測定評価のためには相対的に少ないミリキューリー量)で放射標識した単一の放射線治療薬を使用する。
【００２８】
そのようなものとして、本発明の患者特有の治療薬は、放射標識フラクションと非標識フラクションとを含むモノクローナル抗体、及び医薬的に許容される担体を含み得る。モノクローナル抗体の標識フラクションの放射線量及びモノクローナル抗体の総タンパク質量は、少なくとも1つの患者特有パラメーターによって決まり、この少なくとも1つの患者特有パラメーターとしては、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、及び患者の病歴が挙げられる。更に、1回の治療セッションで患者特有の放射線治療薬の総体積を全体的に送達可能であり得る。放射標識は、β放射体、例えば、131I、125I、90Y、177Lu、186Re、及び188Reのいずれか1つ若しくは組み合わせ、又はγ放射体、例えば、125I若しくは123I等であってよい。
本発明の特定態様によれば、エフェクター分子が薬物を含み、それによって抗体薬物複合体(ADC)を与えることができる。典型的な薬物エフェクター分子としては、化学療法薬、例えばタキサン(ドセタキセル、パクリタキセル)、エポチロン(エポチロンA、B、C、D、E、又はF)、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、エトポシド)、メトトレキサート、抗生物質(アドリアマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンC)、アルキル化薬(メルファラン、クロラムブシル)、抗悪性腫瘍薬(ダウノルビシン)、又は他の挿入薬等が挙げられる。
典型的な薬物エフェクター分子としては、更に細胞毒性分子、例えば、アブリン、リシン、シュードモナス(Pseudomonas)外毒素(PE)、ジフテリア毒素(DT)、ボツリヌス毒素、又はその修飾毒素等が挙げられる。
更に、エフェクター分子として、有糸分裂阻害薬、抗腫瘍抗生物質、免疫調節薬、遺伝子療法用ベクター、アルキル化薬、抗血管新生薬、代謝拮抗薬、ホウ素含有薬、化学保護薬、ホルモン、抗ホルモン薬、コルチコステロイド、光活性治療薬、オリゴヌクレオチド、放射性核種薬、トポイソメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、及び放射線増感薬が挙げられる。
【００２９】
本発明の特定態様によれば、モノクローナル抗体は、リンパ腫又は白血病の治療に有用な抗体であり得る。例えば、モノクローナル抗体は、癌患者の骨髄細胞をドナー骨髄移植に使えるようにするための骨髄細胞のアブレーション用薬物として、又は例えば、急性骨髄性白血病(AML)等の白血病の治療に役立ち得る。例えば、モノクローナル抗体はCD45に対する抗体、例えばBC8、CD33に対する抗体、例えばHuM195、又はCD20に対する抗体であってよい。
【００３０】
組成物に含まれるモノクローナル抗体の量が患者特有の特性、例えば患者の体重等によって決まるとき、モノクローナル抗体を含む組成物に典型的なタンパク質含量としては、5mg〜50mg、例えば25mg〜45mg等の総タンパク質量を含む線量測定用量、又は0.2mg/kg(患者の体重)〜10.0mg/kg(患者の体重)、例えば0.2mg/kg〜2.0mg/kg、若しくは0.4mg/kg〜0.6mg/kgでさえ、若しくは0.5mg/kg等の総タンパク質量を含む治療用量が挙げられる。
エフェクター分子が放射性同位体であるとき、線量測定用量は、0.1ミリキューリー〜30ミリキューリーの放射線量のβ放射体(例えば131I)を含み、治療用量は、30ミリキューリー〜2000ミリキューリー、例えば50ミリキューリー〜1500ミリキューリー、又は100ミリキューリー〜1200ミリキューリーさえの放射線量のβ放射体を含み得る。
エフェクター分子が化学療法薬、細胞毒性薬、又は他の薬剤であるとき、1投与セッション当たり患者に投与する用量は、有効であるのに十分高くてよいが、用量制限毒性(DLT)未満でなければならない。一般的に、DLT未満の十分によく耐えられる用量を最大耐用量(MTD)とみなすことになる。当業者は、各薬剤のMTDの決定方法を知っている。一般的に、MTDは、1mg/m2〜500mg/m2の範囲であると予測することができ、この量は、患者の表面積(m2)の関数として計算される。例えば、パクリタキセルの典型的用量としては、15mg/m2〜275mg/m2が挙げられ、ドセタキセルの典型的用量としては、60mg/m2〜100mg/m2が挙げられ、エピチロンの典型的用量としては、10mg/m2〜20mg/m2が挙げられ、カリチアマイシンの典型的用量としては、1mg/m2〜10mg/m2が挙げられる。
患者特有の治療組成物の総体積は、5mL〜100mL、例えば25mL〜75mL、40mL〜50mL、又は45mLのいずれの体積であってもよい。体積についての制限は、輸送上の考慮すべき事柄、組成物の種々の成分の溶解度、及び調製(解凍)上の考慮すべき事柄によって決まり得る。5mL未満のような少な過ぎる体積は、送達が困難なことがあり、250mL超のような多過ぎる体積は、解凍するのが遅く及び／又は安全に輸送するのが困難なことがある。
【００３１】
本発明の特定態様によれば、患者特有の治療組成物は、CD45抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体、例えばBC8を含み得る。従って、本組成物は、癌患者の骨髄細胞をドナー骨髄移植に使えるようにするための骨髄細胞のアブレーション用薬物として役立ち得る。典型的な標識モノクローナル抗体としては、131I-BC8があり、その放射線量は、30ミリキューリーまでの線量測定用量であってよく、25mg〜45mgの総タンパク質量を包含し得る。或いは、131I-BC8を100ミリキューリー〜1500ミリキューリーの治療用量として、0.4mg/kg(患者の体重)〜0.6mg/kg(患者の体重)、例えば0.5mg/kg(患者の体重)の総タンパク質量で与えてよい。
CD45抗原はタンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)ファミリーのメンバーであり、180〜240kDの膜貫通糖タンパク質である。それは、白血球共通抗原(LCA)、T200、又はLy-5としても知られる。CD45は、T細胞及びB細胞受容体シグナル伝達において重要な役割を果たす。CD45のエクソンの可変性スプライシングのためCD45の様々なイソ型が存在する。これらのイソ型は、細胞の活性化及び成熟状態のみならず細胞型に非常に特異的である。種々のイソ型は、同一の膜貫通セグメント及び細胞質セグメントを有するが、異なる細胞外ドメインを有し、B細胞及びT細胞白血球の亜集団に差別的に発現する。CD45について記述される主要リガンドとしては、ガレクチン1、CD1、CD2、CD3、CD4、TCR、CD22、及びThy-1が挙げられる。
【００３２】
そのオルターナティブにスプライシングされたエクソン(A、B又はC)が認識されることに応じて、一方又は他方のイソ型を認識することに限定された抗体が同定された(CD45Rと称する)。更に、全ての異なるイソ型に共通のエピトープと結合するモノクローナル抗体(mAb)も同定された。CD45RAと呼ばれるmAbは、エクソンAの産物を認識する。CD45RBと呼ばれるmAbは、エクソンBの産物を認識する。CD45ROと呼ばれる第3のタイプのmAb(UCHL1で例示されるように)は、選択的に180kDaのイソ型に結合し(いずれの可変性エクソンA、B又はCもない)、皮質胸腺細胞、活性化T細胞及びメモリー細胞のサブセットに限定され、B細胞上に存在しない。
一般に、成熟した赤血球及び血小板以外の造血起源の全ての細胞はCD45を発現する。多くの急性リンパ性及び骨髄性白血病でCD45の高発現が見られる。CD45は、非造血起源の組織には見られないので、白血病におけるその特異的発現のため、CD45は、放射免疫療法薬を含めた治療薬の開発の良い標的になる。例えば、CD45は、循環白血球及び悪性B細胞に関して1細胞当たり約200,000〜300,000部位の密度で発現する。13lI標識抗CD45抗体(BC8)について、単独及び化学療法又は全身照射と併用して、放射免疫療法薬候補として調査した。骨髄移植を必要とする対象の治療のためのこの131I抗CD45抗体の使用をも調査した。
抗CD45マウス抗体のいくつかのクローンのうち、BC8は、CD45抗原の全てのヒトイソ型を認識する。抗CD45抗体は、ヒトCD45の全てのイソ型に結合することが示されたので、リンパ腫を含めた造血起源の特定のヒト悪性腫瘍の治療薬開発のための優れた標的を提供する。131Iで放射標識された抗CD45は、半減期が短い(131Iの半減期は8.02日である)。従って、本発明の組成物及び方法は、単一患者特有であり、かつ投与前8日、又は6日、又は4日以下以内でさえのような提示投与日付寸前に治療センターへ輸送される131I-BC8のこの高特異的活性製剤を製造できる優れた手段を提供する。
【００３３】
本発明の特定態様によれば、モノクローナル抗体は、CD33抗原に特異的に結合する抗体、例えばHuM195であり得る。そのようなものとして、本組成物は、急性骨髄性白血病の治療薬として役立ち得る。典型的な組成物は、モノクローナル抗体HuM195を含み、その一部が、挿入薬カリチアマイシン等のエフェクター分子で標識され、特定患者の表面積に基づいて計算される1mg/m2〜10mg/m2の治療用量を含み得る。或いは、組成物は、その一部がβ放射体で標識され、その放射線量が0.1ミリキューリー〜30ミリキューリーの線量測定用量であり得るモノクローナル抗体HuM195を含んでよく、かつ25mg〜45mgの総タンパク質量を含み、或いは放射線量が30ミリキューリー〜2000ミリキューリー、例えば50ミリキューリー〜1500ミリキューリー、又は100ミリキューリー〜1200ミリキューリーさえのβ放射体の治療用量、かつ0.4mg/kg(患者の体重)〜0.6mg/kg(患者の体重)、例えば0.5mg/kg(患者の体重)の総タンパク質量であってよい。
CD33抗原は、67KDの膜貫通糖タンパク質である。CD33のシアル酸結合細胞外ドメインは、細胞-細胞接着に関与する。細胞外免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)は、細胞に抑制性シグナルを与え、増殖及び細胞生存に影響を及ぼす。CD33の実際のシグナル伝達経路はほとんど解明されていないが、ITIM及びITIM様モチーフ並びにチロシンホスファターゼの補充と関わると想定される。
CD33は、試験患者の70〜100%により発現された原発性急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病細胞上の安定した細胞表面マーカーとして記述された。CD33は、白血病患者の抹消血及び骨髄における悪性細胞の大多数に相当する悪性骨髄芽球細胞、並びに白血病幹細胞、すなわち、白血病クローンヒエラルキーを自己再生及び維持するそれらの能力を特徴とする、骨髄内の比較的少数の低分化細胞において発現する。CD33陽性血液悪性腫瘍としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、血小板白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、不応性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、又は未分化白血病が挙げられる。従って、CD33に対するモノクローナル抗体は、白血病の治療ターゲティング、例えば急性骨髄性白血病における自家移植のための骨髄のインビトロパージングに使用可能である。白血病幹細胞の枯渇は、腫瘍のない持続性生存にとって重要な機構とみなされる。従って、放射標識CD33は、CD33陽性急性骨髄性白血病細胞に特異的に放射線を送達することによる急性骨髄性白血病患者の治療を提供するすることができる。
【００３４】
本発明の特定態様によれば、モノクローナル抗体は、CD20又はCD22抗原を認識する抗体を含み得る。CD20分子(ヒトBリンパ球限定分化抗原又はBp35とも呼ばれる)は、プレB及び成熟Bリンパ球に局在する疎水性膜貫通タンパク質であり、広範に記載されている。CD20は、非ホジキンリンパ腫(NHL)のB細胞の90%より多くに発現するが、造血幹細胞、プロB細胞、正常血漿細胞、又は他の正常組織には見られない。
CD20抗原を認識した2つの異なる型の抗体があり、それぞれCD20結合性及び生物学的活性の様式が顕著に異なる。I型抗体(例えば、リツキシマブ−85%以上のフコース量を有する脱フコシル化されてない抗体(non-afucosylated antibody))は、補体媒介細胞毒性に効力がある。II型抗体(例えばトシツモマブ)は、同時ホスファチジルセリン曝露を伴うカスパーゼ非依存性アポトーシスを介した標的細胞死を効果的に惹起する。
他のB細胞抗原、例えばCD19、CD22、及びCD52等は、リンパ腫の治療に有望な治療標的となる。例えば、CD22は、分化の成熟段階のみにB細胞表面に発現する135kDaのB細胞限定シアロ糖タンパク質である。B細胞NHL内では、CD22発現は、高悪性度集団及び低悪性度集団において、それぞれ91%〜99%の範囲である。そのようなものとして、CD22抗原と結合する抗体は、B細胞癌及び他のB細胞増殖性疾患の治療法を提供することができる。
【００３５】
上記で特定のモノクローナル抗体を列挙し、本発明に有用であると示したが、本発明の実施には広範なモノクローナル抗体が適し得る。そのようなものとして、本発明の種々の態様は、本明細書に記載の特定のモノクローナル抗体に限定されるべきでなく、疾患の治療に役立ち得るモノクローナル抗体に関して広範囲のいずれをも包含し得る。すなわち、高レベルで標的細胞に発現し、かつ正常組織に対して疾患細胞に優先的に又は疾患細胞だけに発現するマーカー又は腫瘍関連抗原を認識してそれらに結合し得るいずれのモノクローナル抗体も役立ち得る。典型的なモノクローナル抗体としては、少なくとも以下のものが挙げられる：LL1(抗CD74)、LL2(抗CD22)、RS7(抗上皮糖タンパク質-1(EGP-1))、PAM-4及びKC4(両方とも抗MUC1)、MN-14(抗癌胎児性抗原(CEA、CD66eとしても知られる)、Mu-9(抗結腸特異的抗原-p)、Immu 31(抗αフェトプロテイン)、TAG-72(例えばCC49)、Tn、J591(抗PSMA(前立腺特異的膜抗原))、G250(抗炭酸脱水酵素IX mAb)及びL243(抗HLA-DR)。これらの複合体を用いて標的にされ得る他の有用な抗原には、HER-2/neu、BrE3、CD19、CD20(例えば、C2B8、hA20、1F5 Mabs)、CD21、CD23、CD80、αフェトプロテイン(AFP)、VEGF、EGF受容体、P1GF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、PSMA、ガングリオシド、HCG、EGP-2(例えば、17-1A)、CD37、HLA-DR、CD30、Ia、A3、A33、Ep-CAM、KS-1、Le(y)、S100、PSA(前立腺特異的抗原)、テネイシン、葉酸受容体、トーマス-フリーデンライヒ(Thomas-Friedenreich)抗原、腫瘍壊死抗原、腫瘍血管新生抗原、Ga 733、IL-2、IL-6、T101、MAGE、L243が結合する抗原、CD66抗原、すなわちCD66a-d、又はその組み合わせが含まれる。
【００３６】
患者特有の治療組成物は、非経口、皮下、腹腔内、及び肺内を含めたいずれの適切な手段によっても投与可能であり、また、局所免疫抑制処置のために必要に応じて、病巣内投与が可能である。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。更に、抗体組成物は、例えば抗体の用量を減らしながら、パルス注入によって適切に投与可能である。
更に、ここに開示する患者特有の放射線治療組成物のモノクローナル抗体と共に他の化合物、例えばネイキッド(非免疫複合体化(non-immunoconjugated))化学療法薬、免疫抑制薬及び／又はサイトカインを投与することができる。併用投与としては別々の製剤又は単一の治療製剤を用いる同時投与、及びいずれかの順序の逐次投与があり、両(又は全ての)活性薬が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間があると好ましい。
本発明の患者特有の治療組成物の製造方法は、患者特有の治療組成物を患者特有の用量として処方し、この患者特有の用量を、無菌アクセスポートを有する容器に供給することを含む。モノクローナル抗体と結合したエフェクター分子が放射性同位体であるときは、容器を放射線遮蔽するか又は放射線遮蔽した外部容器内に貯蔵することができる。次に患者特有の治療組成物を貯蔵及び／又は輸送のため≦-20℃の温度に凍結させてよい。
【００３７】
本発明の組成物は、上記疾患又は障害の治療に有用な物質を含有する製品として提供可能である。従って、本発明は、無菌アクセスポートを有し、かつ患者特有の用量として供給される患者特有の治療組成物を含有する製品をも提供する。患者特有の治療組成物は、標識フラクションと、非標識フラクションとを有するモノクローナル抗体、及び医薬的に許容される担体を含む。患者特有の治療組成物は、ここに記載又は開示するいずれの組成物でもあり得る。
製品は、容器と、容器上のにラベル又は容器に付随する添付文書を含むことができる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の種々多様な材料から形成可能である。容器は、選択疾患又は障害の治療に有効な患者特有の治療組成物を保持又は含有し、無菌アクセスポートを有し得る。例えば、容器は、皮下注射針又はカニューレで穴を開けることができるストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい。モノクローナル抗体と結合したエフェクター分子が放射性同位体であるときは、容器を放射線遮蔽するか又は放射線遮蔽した外部容器内に貯蔵することができる。
【００３８】
製品と共に提供される組成物は、複数の活性薬又は複数の組成物を含んでよい。ラベル又は添付文書は、組成物の投与によって治療可能な疾患を有するか又は該疾患にかかりやすい患者を治療するために組成物を使用することを示し得る。例えば、添付文書は、本明細書で列挙したもの等のエフェクター分子で少なくとも部分的に標識されたモノクローナル抗体を含む組成物でリンパ腫又は白血病を治療できること、或いは例えば自己免疫疾患、移植、遺伝子療法、細胞療法又は炎症状態のような、特定の細胞型の阻害が望ましい他の状態又は治療を示すことができる。製品は更に、他のフィルター、針、流体ライン、及び担体を含めた商業上及び使用者の観点から望ましい他の物質を含み得る。
【実施例】
【００３９】
実施例
実施例1−131I-BC8の投与
131I-BC8及びBC8を含む患者特有の治療組成物の線量測定用量及び治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵した。線量測定用量及び治療用量を処方するための全ての希釈は、BC8及び高特異的活性で標識した131I-BC8のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なった。線量測定用量バイアルは、製造時から7日までの間-20℃で貯蔵し、一方、治療用量バイアルは、製造時から3日までの間-20℃で貯蔵し、その間に、これらを臨床現場まで、例えばウェットアイス又はドライアイス上で凍結輸送することができる。静脈内注入前に、131I-BC8を含む患者特有の治療組成物のバイアルを室温に解凍し、患者に1時間当たり7.5mgまでの速度で投与した。場合によっては、患者特有の治療組成物の投与前に患者に前投薬して、有害な免疫反応を最小限にすることができる。
この例の静脈内送達システムは、CAREFUSIONから商業的に入手可能なAlaris(商標)モデル8100ポンプを利用した。用量投与に利用した注入セット及び補充用品を表1に示す。この例のシステムは、患者特有の治療組成物をインラインで無菌の0.9%塩化ナトリウム注射、USP(生理食塩水)で希釈する。
【００４０】
表1：注入セットキットパラメーター
2018520207.tif 000003
【００４１】
線量測定用量の調製
患者特有の治療組成物の線量測定用量は、外来環境で患者に投与した。線量測定用量は、鉛塊(lead pig)(鉛製貯蔵容器)に封入した単一のガラスバイアルで医療センターに送達した。トングを用いて遠隔で最初の鉛塊から室温で貯蔵した別の鉛塊にバイアルを移すことによって、患者特有の治療組成物を患者注入用に調製した。バイアルを2.5時間室温(15℃〜30℃)に平衡化させた。これは、中身の完全解凍に十分な時間であった。用量を(放射能について)アッセイして、放射性同位体の活性を確認した。次に、鉛塊中の患者特有の治療組成物を鉛製カートによって患者の部屋に輸送した。鉛塊蓋を、上面に開口を有する鉛塊蓋と交換した。
【００４２】
線量測定注入
材料：IV注入セットキット(表1)、線量測定用量の患者特有の治療組成物は、50mLのバイアル中45mLの用量体積、30ミリキューリーまでの放射能量(131I標識BC8抗体)、及び35mgの総BC8抗体を含有した。
線量測定用量の注入手順：図1に示すように、複式ポンプヘッド上にIV注入セットキットを組み立てた。20ゲージ2.54cm(1インチ)針(Part 7, Atlantic Medical Supply, REF305175)、Sep-Pak Plusカートリッジ(Part 8, Waters, JJAN20229)及び0.22μMシリンジフィルター(Part 9, Millipore, SLGL0250S)を接続することによって、患者特有の治療組成物の線量測定用量を含有するバイアルをベンチングユニットでベントして、揮発性ヨウ素の放出を阻止した。
ベンチングユニットを用量バイアルに挿入した後、無菌吸引19G針(Part 6, International Medical Industries, モデル32-21)を雄/雄マイクロボア延長セット(Part 1, B.Braun, V5450)に取り付けた。生理食塩水バッグ(100mL以上のいずれかのサイズ)から注入ポンプにつながるチャネルA(Alaris(商標)Model 8100)の主要注入ライン(Part 3, CareFusion, 24001-0007)に最も近いYコネクターに吸引針の反対端を取り付けた。マイクロボア延長セット及び吸引針に重力がかかるようにした後にチャネルAの上側に主要注入セットをローラークランプ又はA-クランプ(Part 10, Davon Medical, A-110)で固定した。その後、マイクロボア延長セットをA-クランプ(Part 10, Davon Medical, A-110)で固定した。
患者特有の放射線治療組成物の線量測定用量を含有するバイアルの底に吸引針(Part 6, International Medical Industries, モデル32-21)を挿入した。主要注入セット(Part 3, CareFusion, 24001-0007)をチャネルA(図1中のポンプ30)に装着した。チャネルB(図1中のポンプ32)のために、1000mLの生理食塩水バッグを第2の主要注入セット(Part 2, CareFusion, 2204-0007)と接続した。この主要注入セットに生理食塩水を注入してからチャネルB(Alaris(商標)Model 8100)に装着した。そして患者特有の放射線治療組成物の注入のためにポンプを準備した。
【００４３】
患者特有の治療組成物の線量測定用量の注入ポンプ設定及び投与プロセスは以下のとおりだった：
1. Point of Care Unit (Alaris(商標), Module 8015)の右側のONボタンを押してシステム稼働
2. 新しい患者の場合、患者名を入力し；そうでない場合はレコードから選択する。
3. プログラミングを開始するため、まず「CHANNEL SELECT」ボタンを押してチャネルAを選択する。
4. 注入については、
a. チャネルAの上側の配管が外れているか確認する。患者特有の治療組成物の線量測定用量を選ぶ。
b. チャネルAについて注入速度及びVTBI(注入すべき体積)−注入速度：9mL/時間；VTBI：43mL〜45mLを入力する。
c. 同時にチャネルBからの生理食塩水について注入速度及びVTBI(81mL/時間、387mL)を入力する。
d. 注入が完了したとき、マイクロボア延長セットを取り外し、チャネルA上の主要注入ライン(Part 3, CareFusion, 24001-0007)を開く。
e. チャネルAについて新しい注入速度及びVTBI(注入すべき体積)を入力する：注入速度：9mL/時間；VTBI：9mL
f. 同時にチャネルBからの生理食塩水について注入速度及びVTBI(81mL/時間、81mL)を入力する。
g. 総注入持続時間342分(5.78時間)で注入を開始する。
【００４４】
注入後、全ての配管を洗い流し、取り外してジップロック(Ziploc)バッグに入れ、ドーズキャリブレーター(初期開始時間に減衰補正)からアッセイされた放射能を記録する。ドーズキャリブレーター(初期開示時間に減衰補正した131Iについての装備)でアッセイされた患者特有の治療組成物バイアルの放射能を測定かつ記録する。注入前のバイアル中の患者特有の治療組成物の活性からバイアル及び注入セット構成要素中の残存活性を減算することによって、患者に送達された用量を計算して記録する。放射性廃棄物及びバイオハザード廃棄物を管理する地方、州、及び連邦規制に従って、患者特有の治療組成物を送達するために用いた全ての材料を捨てる。
【００４５】
治療用量のための調製
放射線隔離室を含めた全ての必要な放射線防護を利用して入院施設で患者に治療用量を投与した。鉛塊に封入した単一の50mLバイアルで患者特有の治療組成物を送達した。注入用の患者特有の治療組成物を調製するため、封入バイアルを含有する鉛塊を-20℃の貨物(shipper)から取り出して室温鉛塊内で室温(15℃〜30℃)に2.5時間置いた。これは、患者への最初の投与前に中身が完全に解凍するのに十分な時間であった。用量をアッセイして、活性を確認した。鉛塊内の患者特有の治療組成物を鉛製カートによって患者の部屋に輸送した。鉛塊蓋を、上面に開口を有する鉛塊蓋と交換した。
【００４６】
治療注入
材料：IV注入セットキット(表1、線量測定注入キットと同じ)。患者特有の治療組成物の治療用量は、各患者に合わせてカスタマイズした。すなわち、各治療用量のため、患者特有の放射線治療組成物の線量測定用量の体内分布に基づいて放射能量を決定し、患者の体重により抗体用量を計算した。治療用量はカスタム製造され、下記：50mLのバイアル中45mLの用量体積、100〜1,500mCiの放射能量(131I)、及び「XX」mgのBC8抗体を含有する。一般的に0.5mg/kg(患者の体重)としてタンパク質含量(mg)を計算した。
【００４７】
治療用量の注入手順：図1に示すように、複式ポンプヘッド上にIVキットを組み立てる(線量測定注入装備と同じ)。20ゲージ2.54cm(1インチ)針(Part 7, Atlantic Medical Supply, REF305175)、Sep-Pak Plusカートリッジ(Part 8, Waters, JJAN20229)及び0.22μMシリンジフィルター(Part 9, Millipore, SLGL0250S)を接続することによって、ベンチングユニットで患者特有の治療組成物の治療用量を含有するバイアルをベントして、揮発性ヨウ素の放出を阻止した。
ベンチングユニットを用量バイアルに挿入した後、無菌吸引19G針(Part 6, International Medical Industries, モデル32-21)を雄/雄マイクロボア延長セット(Part 1, B.Braun, V5450)に取り付けた。生理食塩水バッグ(100mL以上のいずれかのサイズ)から注入ポンプにつながるチャネルA(Alaris(商標)Model 8100)の主要注入ライン(Part 3, CareFusion, 24001-0007)に最も近いYコネクターに吸引針の反対端を取り付けた。マイクロボア延長セット及び吸引針に重力がかかるようにした後にチャネルAの上側に主要注入セットをローラークランプ又はA-クランプ(Part 10, Davon Medical, A-110)で固定した。その後、マイクロボア延長セットをA-クランプ(Part 10, Davon Medical, A-110)で固定した。
患者特有の放射線治療組成物の線量測定用量を含有するバイアルの底に吸引針(Part 6, International Medical Industries, モデル32-21)を挿入した。主要注入セット(Part 3, CareFusion, 24001-0007)をチャネルA(図1中のポンプ30)に装着した。チャネルB(図1中のポンプ32)のために、1000mLの生理食塩水バッグを第2の主要注入セット(Part 2, CareFusion, 2204-0007)と接続した。この主要注入セットに生理食塩水を注入してからチャネルB(Alaris(商標)Model 8100)に装着した。そして患者特有の治療組成物注入のためにポンプを準備した。
【００４８】
患者特有の治療組成物の治療用量の注入ポンプ設定及び投与プロセスは以下のとおりだった：
1. Point of Care Unit (Alaris(商標), Module 8015)の右側のONボタンを押してシステム稼働
2. 新しい患者の場合、患者名を入力し；そうでない場合はレコードから選択
3. プログラミングを開始するため、まず「CHANNEL SELECT」ボタンを押してチャネルAを選択する。
4. 注入については、
a. チャネルAの上側の配管が外れているか確認する。患者特有の治療組成物について「治療用量」を選ぶ。
b. チャネルAについて注入速度及びVTBI(注入すべき体積)：注入速度：43mL〜45mL*7.5mg/時間/xxmg=yymL/時間；VTBI：43mLを入力
c. 同時にチャネルBからの生理食塩水について速度及びVTBI(9*yymL/時間、387mL)を入力する。
d. 注入が完了したとき、マイクロボア延長セットを取り外し、チャネルA上の主要注入ライン(Part 3, CareFusion, 24001-0007)を開く。
e. チャネルAについて新しい注入速度及びVTBI(注入すべき体積)を入力：注入速度：yymL/時間；VTBI：yymL。
f. 同時にチャネルBからの生理食塩水について速度及びVTBI(9*yymL/時間、9*yymL)を入力する。
g. 注入を開始し、総注入持続時間は(43/yy+1)時間である。
【００４９】
注入後、全ての配管を洗い流し、取り外してジップロックバッグに入れ、ドーズキャリブレーター(初期開始時間に減衰補正)からアッセイされた放射能を記録する。ドーズキャリブレーター(初期開示時間に減衰補正した131Iについての装備)でアッセイされた患者特有の治療組成物を含有するバイアルの放射能を測定かつ記録する。注入前のバイアル中の患者特有の治療組成物の活性からバイアル及び注入セット構成要素中の残存活性を減算することによって、患者に送達された用量を計算して記録する。放射性廃棄物及びバイオハザード廃棄物を管理する地方、州、及び連邦規制に従って、患者特有の治療組成物を送達するために用いた全ての材料を捨てる。
【００５０】
実施例2−90Y-BC8の投与
90Y-BC8及びBC8を含む患者特有の治療組成物の線量測定用量及び治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵する。線量測定用量及び治療用量を処方するための全ての希釈は、BC8及び高特異的活性で標識した90Y-BC8のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なった。各製剤のタンパク質量及び放射能量は、実施例1に記載どおりである。更に、貯蔵、解凍、及び注入も実施例1に記載どおりである。
【００５１】
実施例3−177Lu-BC8の投与
177Lu-BC8及びBC8を含む患者特有の治療組成物の線量測定用量及び治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵する。線量測定用量及び治療用量を処方するための全ての希釈は、BC8及び高特異的活性で標識した177Lu-BC8のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なう。各製剤のタンパク質量及び放射能量は、実施例1に記載どおりである。更に、貯蔵、解凍、及び注入も実施例1に記載どおりである。
【００５２】
実施例4−186Re-BC8の投与
186Re-BC8及びBC8を含む患者特有の治療組成物の線量測定用量及び治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵する。線量測定用量及び治療用量を処方するための全ての希釈は、BC8及び高特異的活性で標識した186Re-BC8のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なう。各製剤のタンパク質量及び放射能量は、実施例1に記載どおりである。更に、貯蔵、解凍、及び注入も実施例1に記載どおりである。
【００５３】
実施例5−BC8-パクリタキセルの投与
パクリタキセル結合BC8(パクリタキセル-BC8)及び非標識BC8を含む患者特有の治療組成物の治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵する。治療用量を処方するための全ての希釈は、BC8及びリシン-BC8のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なう。モノクローナル抗体の総タンパク質量は、実施例1に記載どおりである。エフェクター分子パクリタキセルの用量は15〜275mg/m2(患者の総表面積)の範囲内である。貯蔵、解凍、及び注入は、実施例1に記載どおりである。
【００５４】
実施例6−131I-HuM195の投与
131I-HuM195及びHuM195を含む患者特有の治療組成物の線量測定用量及び治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵した。線量測定用量及び治療用量を処方するための全ての希釈は、HuM195及び高特異的活性で標識した131I-HuM195のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なった。各製剤のタンパク質量及び放射能量は、実施例1に記載どおりである。更に、貯蔵、解凍、及び注入も実施例1に記載どおりである。
【００５５】
実施例7−HuM195-カリチアマイシンの投与
カリチアマイシン結合HuM195(カリチアマイシン-HuM195)及び非標識HuM195を含む患者特有の治療組成物の治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵する。治療用量を処方するための全ての希釈は、HuM195及びカリチアマイシン-HuM195BC8のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なう。モノクローナル抗体の総タンパク質量は、実施例1に記載どおりである。エフェクター分子カリチアマイシンの用量は1〜10mg/m2(患者の総表面積)の範囲内である。貯蔵、解凍、及び注入は、実施例1に記載どおりである。
【００５６】
実施例8−抗CD20-エピチロンの投与
エピチロン結合抗CD20(エピチロン-抗CD20)及び非標識抗CD20を含む患者特有の治療組成物の治療用量を50mLのガラスバイアル中の45mLのすぐに投与できる非経口製剤として処方し、-20℃で貯蔵する。治療用量を処方するための全ての希釈は、抗CD20及びエピチロン-抗CD20のストックからの患者特有の治療組成物の製造中に行なう。モノクローナル抗体の総タンパク質量は、実施例1に記載どおりである。エフェクター分子エピチロンの用量は10〜20mg/m2(患者の総表面積)の範囲内である。貯蔵、解凍、及び注入は、実施例1に記載どおりである。
【００５７】
上述した各特徴及び実施例、並びにその組み合わせは、本発明に包含されると言うことができる。従って、本発明は、以下の非限定態様に導かれる。
(1)単一用量容器で提供される患者特有の治療組成物であって、この組成物が下記：標識フラクションと非標識フラクションとを含んでなり、該標識が放射標識又は薬剤の1つを含むモノクローナル抗体；及び医薬的に許容される担体を含み、該モノクローナル抗体の標識フラクション中の標識の用量及び該モノクローナル抗体の総タンパク質量が、少なくとも1つの患者特有のパラメーターによって決まり、この少なくとも1つの患者特有のパラメーターには、患者の体重、患者の年齢、患者の身長、患者の性別、患者の医学的状態、及び患者の病歴が含まれ、かつ該患者特有の治療薬の総体積が、1回の治療セッションで患者に全体的に送達可能である、組成物。
【００５８】
(2)標識がβ線又はγ線放出放射標識を含む、態様1に記載の組成物。
(3)β線放出放射標識が、ヨウ素131、イットリウム90、ルテンチウム(Lutentium)177、レニウム186、又はレニウム188を含み、γ線放出放射標識が、125ヨウ素又は123ヨウ素を含む、態様2に記載の組成物。
(4)標識が、化学療法薬又は細胞毒から選択される薬剤を含む、態様1に記載の組成物。
(5)総体積が、5mL〜100mLの体積である、態様1〜4のいずれかに記載の組成物。
(6)患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与される、態様1〜8のいずれかに記載の組成物。
(7)モノクローナル抗体が、CD45抗原、CD33抗原、CD22抗原、CD20抗原、又はその組み合わせに特異的に結合する、態様1〜6のいずれかに記載の組成物。
(8)モノクローナル抗体が、CD45抗原に結合するBC8である、態様1〜6のいずれかに記載の組成物。
(9)癌患者の骨髄細胞をドナー骨髄細胞移植に使えるようにするための癌患者の骨髄細胞のアブレーション用薬物として用いる、態様1〜8のいずれかに記載の組成物。
【００５９】
(10)モノクローナル抗体が131I-BC8を含み、その放射線量が、30ミリキューリーまでの線量測定用量であり、総タンパク質量が25mg〜45mgであり、かつ体積が約45mLであるか、又は100ミリキューリー〜1500ミリキューリーの治療用量であり、かつ総タンパク質量が0.4mg/kg(患者の体重)〜0.6mg/kg(患者の体重)である、態様1〜6のいずれかに記載の組成物。
(11)モノクローナル抗体が、特異的にCD33抗原に結合するHuM195である、態様1〜6のいずれかに記載の組成物。
(12)急性骨髄性白血病の治療用薬物として用いる、態様11に記載の組成物。
(13)モノクローナル抗体が131I-HuM195を含み、その放射線量が、30ミリキューリーまでの線量測定用量であり、総タンパク質量が25mg〜45mgであり、かつ体積が約45mLであるか、又は100ミリキューリー〜1500ミリキューリーの治療用量であり、かつ総タンパク質量が0.4mg/kg(患者の体重)〜0.6mg/kg(患者の体重)である、態様1〜6のいずれかに記載の組成物。
【００６０】
(14)態様1〜13のいずれかに記載の患者特有の治療組成物の投与方法であって、
下記工程：
治療薬特有部分を含む流体経路を介して患者特有の治療組成物の総体積を患者に投与する工程；及び
患者特有の治療組成物の投与後に、治療薬特有部分は例外として、流体経路を生理食塩水で洗い流す工程
を含み、
患者特有の治療組成物は、白血病の治療のため患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与され、組成物は患者特有の用量を含み、かつ
患者特有の治療組成物の総体積の投与後、流体経路内に測定可能な体積の患者特有の治療組成物が残存しない、投与方法。
(15)患者特有の治療組成物が放射性標識を含み、-20℃で貯蔵される鉛遮蔽容器内で供給される、態様14に記載の投与方法であって、患者特有の治療組成物の投与工程前に、更に下記工程：
容器を少なくとも1時間室温(15℃〜30℃)で解凍する工程を含む方法。
(16)患者特有の治療組成物を含有するバイアルの解凍工程後に、更に、
容器にベントを挿入する工程を含み、このベントは、容器上のセプタムに穴を開けるためのカニューレと、容器からのいずれの揮発性放射標識の放出をも阻止するためのフィルターと含む、態様14又は15に記載の投与方法。
(17)患者特有の治療組成物の総体積の投与が、1時間当たり7.5mgまでのタンパク質の速度で行なわれる、態様14〜16のいずれかに記載の投与方法。
【００６１】
(18)態様1〜13のいずれかに記載の患者特有の治療組成物の製造方法であって、
下記工程：
患者特有の用量として5mL〜100mLの総体積で患者特有の治療組成物を処方する工程；及び
無菌アクセスポートを有する容器に患者特有の用量を供給する工程
を含む方法。
(19)患者特有の治療組成物を≦-20℃の温度に凍結させる、態様18に記載の製造方法。
下記：無菌アクセスポートを有し、かつ態様1〜13のいずれかに記載の患者特有の治療組成物を含む容器；及び容器上のラベル又は容器に付随した添付文書
を含む製品。
【図１】
2018520207.tif 000004
【国際調査報告】
2018520207.tif 000005
2018520207.tif 000006
2018520207.tif 000007