(57)【要約】  本発明は、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロールキシナホ酸塩及びラクトースキャリアを含むドライパウダー薬剤を含むドライパウダー吸入器であって、フルチカゾンプロピオン酸エステルの作動ごとに送達される用量が１００μｇ未満であり；前記用量は、当該用量受容３０分以内に、患者において１５０ｍＬを超えるベースライン補正ＦＥＶ１を提供する。患者を処置する方法は、患者に、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロールキシナホ酸塩及びラクトースキャリアを有するドライパウダー薬剤を投与することを含み、フルチカゾンプロピオン酸エステルの作動ごとに送達される用量が１００μｇ未満であり；前記用量は、当該用量受容３０分以内に、患者において１５０ｍＬを超えるベースライン補正ＦＥＶ１を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロールキシナホ酸塩及びラクトースキャリアを含むドライパウダー薬剤を含む、ドライパウダー吸入器であって、
フルチカゾンプロピオン酸エステルの作動ごとの送達用量は１００μｇ未満であり；また、
前記用量が、患者において、前記用量の受容３０分以内に、１５０ｍＬを超えるベースライン補正ＦＥＶ１を提供する、ドライパウダー吸入器。
【請求項２】
前記ベースライン補正ＦＥＶ１が、前記用量の受容後少なくとも６時間、１５０ｍＬを超える、請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
前記フルチカゾンプロピオン酸エステルの用量が、７５μｇ未満である、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項４】
前記フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの用量が、μｇで、作動ごとに５０／１２．７５又は２５／１２．７５である、
請求項３に記載の吸入器。
【請求項５】
前記フルチカゾンプロピオン酸エステルの粒子サイズが、水性分散液としてレーザー回折によって測定されるとき、d10=0.4-1.1μm、d50＝11.1-3.0μm、d90=2.6-7.5μm及びNLT95%＜10μmである、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項６】
前記サルメテロールキシナホ酸塩の粒子サイズが、水性分散液としてレーザー回折によって測定されるとき、d10=0.4-1.3μm、d50=1.4-3.0μm、d90=2.4-6.5μm及びNLT95%＜10μmである、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項７】
前記ラクトースキャリアが、粗粒ラクトースと微細ラクトースとを含み、前記微細ラクトースは、空気中で分散体としてレーザー回折によって測定された時の粒子サイズが＜10μmであることで定義される、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項８】
前記ラクトースキャリアが、１〜１０ｗｔ％の微細ラクトースを含む、
請求項７に記載の吸入器。
【請求項９】
前記ラクトースの粒子サイズがd10=15-50μm、d50=80-120μm、d90=120-200μmである、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記吸入器が、ドライパウダーの凝集体を破砕するためのサイクロン脱凝集器を含む、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記脱凝集器が：
第一端から第二端に軸に沿って延在する旋回チャンバーを規定する内壁；
前記吸入器のドライパウダー送達経路と前記旋回チャンバーの第一端との間の流体の交通を提供するための、前記旋回チャンバの第一端にあるドライパウダー供給ポート；
前記旋回チャンバーの第一端に近接し、前記脱凝集器の外部領域と前記旋回チャンバーの前記第一端との間に流体の交通を提供する、前記旋回チャンバーの内壁にある少なくとも一つの入口ポート；
前記旋回チャンバーの前記第二端と前記脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する出口ポート；及び、
前記チャンバーの前記軸から少なくとも部分的に放射状に外向きに延在する、前記旋回チャンバーの前記第一端にある翼、翼の各々は少なくとも部分的に前記軸を横断する方向に面した斜面を有する；
を含み、
前記出口ポートにおける呼吸に誘導される低圧が、前記ドライパウダー供給ポート及び前記入口ポートを通って前記旋回チャンバに入る空気流を生じる、
請求項１０に記載の吸入器。
【請求項１２】
前記吸入器が、前記薬剤を収容するための容器を含み、当該容器からの薬剤の計量された用量を送達するための構成を有する、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項１３】
前記吸入器が、マウスピースを通る、吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路、及び、前記送達経路から前記薬剤へ延在するチャネルを含む、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項１４】
配薬ポートを含む、シールされた容器；
前記配薬ポートと連絡し、圧力リリーフポートを含む、チャネル；
前記シールされた容器の内部と前記チャネルの前記圧力リリーフポートの間に流体の交通を提供するコンジット；及び、
前記チャネルに可動に受けられ、前記配薬ポートと整列する時に薬剤を受けるようにされた凹部と、前記凹部が前記配薬ポートと非整列である時に前記配薬ポートをシールするようにされた第一シール面と、前記凹部が前記配薬ポートと整列する時には前記圧力リリーフポートをシールし、前記凹部が前記配薬ポートと非整列の時は前記圧力リリーフポートをシールしない第二シール面とを含む、カップ組立体；
を含む、請求項１に記載の吸入器。
【請求項１５】
喘息又はＣＯＰＤの処置のための、
請求項１に記載の吸入器。
【請求項１６】
前記フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの用量が、μｇで、作動ごとに４９／１２．７５である、
請求項３に記載の吸入器。
【請求項１７】
喘息又はアレルギー性鼻炎又はＣＯＰＤの処置のための方法であって、
患者に対して、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロールキシナホ酸塩及びラクトースキャリアを含むドライパウダー薬剤を投与することを含み；
作動ごとのフルチカゾンプロピオン酸エステルの送達用量は１００μｇ未満であり；
前記用量は、患者において、前記用量の受容３０分以内に、１５０ｍＬを超えるベースライン補正ＦＥＶ１を提供する、方法。
【請求項１８】
前記フルチカゾンプロピオン酸エステルの用量が７５μｇ未満である、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの用量が、作動ごとに、μｇで５０／１２．７５又は２５／１２．７５である、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの用量が、作動ごとに、μｇで４９／１２．７５である、
請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、すべての目的のため完全な形で参照によってその開示全体がここに組み込まれる、２０１５年１月２０日に出願された合衆国仮出願番号６２／１０５，４７９号に関連し、優先権の利益を主張する。
本発明はドライパウダー吸入器に関し、特に、フルチカゾン及びサルメテロールの組み合わせを含むドライパウダー吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルチカゾンプロピオン酸エステルは、喘息やアレルギー性鼻炎の処置のために適応されるコルチコステロイドである。また、好酸球性食道炎の処置にも用いられる。S-(フルオロメチル)-6α,9‐ジフルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ- l,4-ジエン-17β-カルボチオエート-17-プロパノエートと命名され、次の構造を有する。
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【０００３】
サルメテロールは長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニストであって、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のために適応される。それは(RS)-2-(ヒドロキシメチル)-4-{1-ヒドロキシ-2-[6-(4フェニルブトキシ)ヘキシルアミノ]エチル}フェノールと命名され、次の構造を有する。
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【０００４】
サルメテロールは典型的にはキシナホ酸塩として投与され、その構造は本技術分野で周知である。
【０００５】
サルメテロール（キシナホ酸塩として）及びフルチカゾンプロピオン酸エステルの組み合わせは、ＥＵにおいてAllen& HanburysによってSeretide（登録商標）として上市されており、加圧式計量式吸入器（ｐＭＤＩ）であるEvohaler（登録商標）、又は、ドライパウダー吸入器であるAccuhaler（登録商標）も用いる。Accuhaler（登録商標）は、微粒化された活性薬剤とラクトース一水和物のブレンドが充填されたブリスターを用いる。それは３種類の用量強度で上市されており、それぞれ、５０マイクログラムのサルメテロールキシナホ酸塩、及び、１００、２５０、５００マイクログラムのフルチカゾンプロピオン酸エステルである。合衆国では製品はAdvair（登録商標）と称され、吸入器はDiskus（登録商標）と称される。
【０００６】
Seretide（登録商標）は、組み合わせ製品（長時間作用型β２−アゴニスト及び吸入コルチコステロイド）の使用が適切である、喘息の標準的な処置において適応される。また、吸入コルチコステロイド及び必要に応じて吸入される短時間作用型β２−アゴニストで患者が的確にコントロールされない場合、また、コルチコステロイドと長時間作用型β２−アゴニスト両方の吸入で既に患者が的確にコントロールされている場合の適応もある。
【０００７】
Seretide（登録商標）はまた、（気管支拡張剤前）ＦＥＶ１予測標準値＜６０％、及び、繰り返される憎悪の履歴があり、標準的な気管支拡張剤治療に関わらず重篤な症状を有するＣＯＰＤ患者の対症療法のためにも適応される。ＦＥＶ１は、スパイロメトリーで用いられる測定であり、１秒あたりの努力呼気量を意味する。これは、強制呼気の最初の１秒で肺から努力して呼出されうる空気の量である。ＦＥＶ１の測定は、肺の機能を決定するために医療従事者によって用いられる。
【０００８】
組み合わせ製品は、本技術分野では確立されており、患者の利便性と服薬順守を向上させることが知られている。組み合わせ製品の欠点は、個々の活性成分の用量についてのコントロールが低くなることである。副作用についての第一の懸念はβ２−アゴニストに関するものであり、なぜなら、β２−アゴニストは治療域がより狭く、また心臓への副作用を含む深刻な悪影響と関連するためである。しかしながら、吸入コルチコステロイドの全身性の曝露を減らすこともまた望ましい。
【０００９】
つまり、本技術分野では、両製品の治療的効果を維持し、フルチカゾンの全身性曝露を
【発明の概要】
【００１０】
すなわち本発明は、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロールキシナホ酸塩及びラクトースキャリアを含むドライパウダー薬剤を含む、ドライパウダー吸入器であって、フルチカゾンプロピオン酸エステルの作動ごとに送達される用量が１００μｇ未満であり；当該用量が、当該用量の受容３０分以内に、患者において、１５０ｍＬを超えるベースライン補正ＦＥＶ１を提供するものに関する。
【００１１】
本発明はまた、ここに開示されるあらゆる実施態様に従うドライパウダー薬剤を患者に投与することを含む、喘息、アレルギー性鼻炎又はＣＯＰＤの処置のための方法を提供する。一つの実施態様において、ドライパウダー薬剤は、フルチカゾンプロピオン酸エステル、サルメテロールキシナホ酸塩及びラクトースキャリアを含み、フルチカゾンプロピオン酸エステルの作動ごとに送達される用量は１００μｇ未満であり；また、当該用量は、当該用量の受容３０分以内に、患者において、１５０ｍＬを超えるベースライン補正ＦＥＶ１を提供する。処置の方法は、ここに開示されるあらゆる吸入器を含む、あらゆる吸入器を用いることができる。一つの実施態様において、処置の方法は、フルチカゾンプロピオン酸エステルが７５μｇ未満であるフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの用量を提供する。別の実施態様において、処置の方法は、作動ごとにμｇで５０／１２．７５又は２５／１２．７５であるフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの用量を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、好ましい実施態様のドライパウダー吸入器の第一の側の等角図である。
【図２】図２は、図１の吸入器の、分解された第二の側の等角図である。
【図３】図３は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図である。
【図４】図４は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図であり、ヨークを除いて示されている。
【図５】図５は、図１の吸入器のメイン組立体の、分解された第一の側の等角図である。
【図６】図６は、図１の吸入器の薬剤カップの、分解された拡大等角図である。
【図７】図７は、図１の吸入器のホッパ及び脱凝集器の、分解された第一の側の等角図である。
【図８】図８は、図１の吸入器のホッパ及び脱凝集器の旋回チャンバー天井部の、分解された第二の側の等角図である。
【図９】図９は、図１の吸入器のケース、カム及びマウスピースカバーの、分解された第一の側の等角図である。
【図１０】図１０は、図１の吸入器のカムの一つの拡大側面等角図である。
【図１１】図１１は、図１の吸入器のヨークの第二の側の等角図である。
【図１２】図１２は、図１の吸入器のヨークの第一の側の等角図であり、ラチェットとヨークの押し棒を示している。
【図１３】図１３は、図１の吸入器のヨークのラチェット及び押し棒の縦方向の動きに応答する、薬剤カップのボスの横方向の動きの図示である。
【図１４】図１４は、図１の吸入器の用量カウンタの拡大等角図である。
【図１５】図１５は、図１の吸入器の用量カウンタの分解拡大等角図である。
【図１６】図１６は、図１の吸入器の部分の拡大等角図で、部分的に断面図であり、吸入器を通じた薬剤の吸入を描写している。
【図１７】図１７は、本開示に従った、脱凝集器の分解等角図である。
【図１８】図１８は、図１７の脱凝集器の側面図である。
【図１９】図１９は、図１７の脱凝集器の上面図である。
【図２０】図２０は、図１７の脱凝集器の下面図である。
【図２１】図２１は、図１７の脱凝集器の、図１８の５’−５’線に沿った断面図である。
【図２２】図２２は、図１７の脱凝集器の、図１９の６’−６’線に沿った断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本技術分野において、数種類のドライパウダー吸入器が公知である。本発明の好ましい実施態様では、ドライパウダー吸入器は次の特徴を有する。
【００１４】
好ましい吸入器は、マウスピースを通じて吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路と前記送達経路から薬剤に延在するチャネルとを含み、より好ましくはまた、患者の吸入のためのマウスピースと、前記マウスピースを通じて吸入に誘導される空気流を配向するための送達経路と、前記送達経路から延在するチャネルと、薬剤を収容するための容器とを含み、前記容器は前記チャネルに連絡されるディスペンサポートを有する。好ましい形態において、用量計量システムは、前記ディスペンサポートと前記送達経路の間で可動であり前記チャネルに受けられるカップ、前記カップをディスペンサポート及び経路の一方に向かって付勢するカップばね、及び、少なくとも二つの位置の間で可動なヨークを含む。ヨークは、カップを係合し、ヨークが一方の位置にあるときにカップの動きを阻止し、またヨークが他方の位置にあるときにカップの動きを許容するラチェットを含む。
【００１５】
吸入器は好ましくは、活性成分及びキャリアの凝集体を破砕するためのサイクロン脱凝集器を含む。これは、患者によるパウダーの吸入の前に起きる。脱凝集器は、第一端から第二端への軸に沿って延在する旋回チャンバーを規定する内壁と、ドライパウダー供給ポートと、入口ポートと、出口ポートとを含む。前記供給ポートは、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバーの第一端との間の流体の交通を提供するために、旋回チャンバーの第一端にある。前記入口ポートは、旋回チャンバーの第一端に近接する旋回チャンバーの内壁にあり、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバーの間の流体の交通を提供する。前記出口ポートは、旋回チャンバーの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する。出口ポートでの呼吸に誘導される低圧は、ドライパウダー供給ポート及び入口ポートを通じて旋回チャンバー内に入る空気流を生じさせる。空気流は、出口ポートから出る前に互いに、また、旋回チャンバーの壁と衝突して、活性分がキャリア（ラクトース）から分離される。脱凝集器はさらに、旋回チャンバの第一端に、引き入れられるパウダーのさらなる衝突や衝撃を作り出すための翼を含む。
【００１６】
第一の呼吸で作動される空気流は、吸入器から、第一端及び第二端の間で縦向きに延在するチャンバーの第一端に向かって、ドライパウダーを引き入れるように配向され、第一の空気流は縦向きに配向される。
【００１７】
空気流が衝突し、実質的に組み合わされるように、第二の呼吸で作動される空気流は、チャンバーの第一端へ実質的に横方向に配向される。
【００１８】
続いて、組み合わされた空気流の一部が、チャンバーの第二端に向かって実質的に縦向きに偏向され、また、組み合わされた空気流の残りの部分はチャンバーの第二端に向かってらせん状の経路に配向される。組み合わされた空気流のすべて及びそこに引き入れられたドライパウダーは、次いで、チャンバーの第二端から患者の口へと送達される。
【００１９】
脱凝集器は、患者による吸入の間に、患者の肺の気管支領域の中にパウダーが適切に浸透するよう、活性分の粒子が充分に小さくなることを確実にする。
【００２０】
つまり、本発明の実施態様において、脱凝集器は：第一端から第二端へ軸に沿って延在する旋回チャンバーを規定する内壁と；吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバーの第一端との間に流体の交通を提供するための、旋回チャンバーの第一端にあるドライパウダー供給ポート；脱凝集器の外部領域と旋回チャンバーの第一端の間に流体の交通を提供する、旋回チャンバーの第一端に近接する旋回チャンバーの内壁にある少なくとも一つの入口ポート；旋回チャンバーの第二端と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する出口ポート；及び、少なくとも部分的にチャンバーの軸から放射状に外向きに延在する、旋回チャンバーの第一端の翼、翼の各々は軸を横断する方向に少なくとも一部が面する斜面を有している；を含み、それゆえ、出口ポートでの呼吸に誘導される低圧が、ドライパウダー供給ポートと入口ポートとを通じて、旋回チャンバー中に入る空気流を生じさせる。
【００２１】
吸入器は好ましくは、薬剤を収容するための容器と、計量された用量の薬剤を容器から送達するための構造とを有する。容器は典型的には加圧系である。吸入器は好ましくは：配薬ポートを含むシールされた容器；配薬ポートと連絡し、圧力リリーフポートを含むチャネル；シールされた容器の内部とチャネルの圧力リリーフポートの間の流体の交通を提供するコンジット；チャネルに可動的に受けられるカップ組立体；を有し、カップ組立体は、配薬ポートと整列する時に薬剤を受けるようにされている凹部と、当該凹部が配薬ポートと非整列であるときに配薬ポートをシールするようにされている第一シール面、及び、前記凹部が配薬ポートと整列するときに圧力リリーフポートをシールするようにされ、前記凹部が配薬ポートと非整列であるときに圧力リリーフポートをシールしないようにされている第二シール面、を含む。
【００２２】
吸入器は好ましくは用量カウンタを有する。吸入器は、患者の吸入のためのマウスピースと、用量計量構造によってマウスピースへの薬剤の用量の計量する間に所定の経路に沿って可動である歯止めを含む用量計量構造と、用量カウンタとを含む。
【００２３】
好ましい形態において、用量カウンタは、ボビンと、回転可能なスプールと、ボビンの軸周りを回転可能にボビン上に受けられる、巻かれたリボンとを含む。リボンは、その上に、スプールに固定されたリボンの第一端とボビン上に位置するリボンの第二端との間に、連続的に存在するマークを有する。用量カウンタはまた、スプールから歯止めの所定の経路の中に、放射状に外向きに延在する歯を有し、そのためスプールは歯止めによって回転され、マウスピースへの用量の計量の間に、リボンがスプール上で進められる。
【００２４】
好ましい吸入器は、患者の吸入のための、個別的な量又は用量でドライパウダー薬剤を配薬する、シンプルで、正確で、一貫した機械的な用量計量システムと、一貫した配薬容量を確実にする容器加圧システムと、吸入器中に残存する用量の数を示す用量カウンタとを含む。
【００２５】
ここに本発明は図面を参照して説明される：
図１は、好ましい実施態様のドライパウダー吸入器の第一の側の等角図である。
図２は、図１の吸入器の、分解された第二の側の等角図である。
図３は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図である。
図４は、図１の吸入器のメイン組立体の第二の側の等角図であり、ヨークを除いて示されている。
図５は、図１の吸入器のメイン組立体の、分解された第一の側の等角図である。
図６は、図１の吸入器の薬剤カップの、分解された拡大等角図である。
図７は、図１の吸入器のホッパ及び脱凝集器の、分解された第一の側の等角図である。
図８は、図１の吸入器のホッパ及び脱凝集器の旋回チャンバー天井部の、分解された第二の側の等角図である。
図９は、図１の吸入器のケース、カム及びマウスピースカバーの、分解された第一の側の等角図である。
図１０は、図１の吸入器のカムの一つの拡大側面等角図である。
図１１は、図１の吸入器のヨークの第二の側の等角図である。
図１２は、図１の吸入器のヨークの第一の側の等角図であり、ラチェットとヨークの押し棒を示している。
図１３は、図１の吸入器のヨークのラチェット及び押し棒の縦方向の動きに応答する、薬剤カップのボスの横方向の動きの図示である。
図１４は、図１の吸入器の用量カウンタの拡大等角図である。
図１５は、図１の吸入器の用量カウンタの分解拡大等角図である。
図１６は、図１の吸入器の部分の拡大等角図で、部分的に断面図であり、吸入器を通じた薬剤の吸入を描写している。
図１７は、本開示に従った、脱凝集器の分解等角図である。
図１８は、図１７の脱凝集器の側面図である。
図１９は、図１７の脱凝集器の上面図である。
図２０は、図１７の脱凝集器の下面図である。
図２１は、図１７の脱凝集器の、図１８の５’−５’線に沿った断面図である。
図２２は、図１７の脱凝集器の、図１９の６’−６’線に沿った断面図である。
【００２６】
吸入器１０は、概略的には、ハウジング１８、及び、ハウジングに受けられる組立体１２を含む（図２参照）。ハウジング１８は、開口端２２と患者の吸入のためのマウスピース２４とを有するケース２０と、ケース２０の開口端２２に取り付けられて開口端２２を閉鎖するキャップ２６と、マウスピース２４をカバーするためにケース２０に枢動可能に取り付けられるカバー２８とを含む（図１，２及び９参照）。ハウジング１８は好ましくは、ポリプロピレン、アセタール又は成型ポリスチレンのようなプラスチックから製造されるが、金属やその他の適切な素材から製造されてもよい。内部組立体１２は、バルク形態のドライパウダー薬剤を収容するための容器１４と、送達経路３４とマウスピース２４の間で薬剤を破砕する脱凝集器１０’と、容器と脱凝集器を連絡するスペーサー３８とを含む。
【００２７】
容器１４は、概略的には、折り畳み可能なベローズ４０と、容器の内部体積を低減するようにベローズ４０が少なくとも部分的に折り畳まれるのに従って薬剤を吐出するためのディスペンサポート４４を有するホッパ４２（図２〜５、７〜８参照）と、からなる。
【００２８】
ホッパ４２はドライパウダー薬剤をバルク形態で保持しておくためにあり、実質的に気密的な態様で、柔軟でアコーディオン状のベローズ４０によって閉鎖される開口端４６を有する。
【００２９】
エアフィルター４８はホッパ４２の開口端４６をカバーし、ドライパウダー薬剤がホッパ４２から漏れることを回避している（図７参照）。
【００３０】
ホッパ４２の底面５０はスペーサー３８に固定されており、スペーサー３８は同様に脱凝集器１０’に固定されている（図３〜５、７〜８参照）。ホッパ４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０’は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタール又は成型ポリスチレンのようなプラスチックから製造されるが、金属やその他の適切な材料によって製造されてもよい。ホッパ４２、スペーサー３８及び脱凝集器１０’は、部品の間が気密シールされる方法で連結されている。この目的のためには、例えば、熱又はコールドシール、レーザー溶着又は超音波溶着が用いられうる。
【００３１】
スペーサー３８及びホッパ４２はともに、薬剤送達経路３４を規定し、これは好ましくは、引き入れ空気流を作り出すためのベンチュリ３６を含む（図１６参照）。スペーサー３８は、ホッパ４２のディスペンサポート４４とつながるスライドチャネル５２と、薬剤送達経路３４と脱凝集器１０’の供給ポート２２’の間の流体の交通を提供するチムニー５４とを規定する（図７、８参照）。スライドチャネル５２は、概略的に、吸入器１０の軸“Ａ”に対して垂直である。
【００３２】
脱凝集器１０’は、ドライパウダーがマウスピース２４を通じて吸入器１０を出る前に、ドライパウダー薬剤の凝集体を破砕する。
【００３３】
図１７〜２２を参照して、脱凝集器１０’は、患者による薬剤の吸入の前に、薬剤又は薬剤とキャリアの凝集体を破砕する。概略的に、脱凝集器１０’は、第一端１８’から第二端２０’に軸Ａ’に沿って延在する旋回チャンバー１４’を規定する内壁１２’を含む。旋回チャンバー１４’は、軸Ａ’を横切るようにされた円形の断面領域を含み、当該断面領域は旋回チャンバー１４’の第一端１８’から第二端２０’へ減少し、それゆえ旋回チャンバーの第一端から第二端へと移動する全ての空気流が圧縮され、その少なくとも一部分がチャンバーの内壁１２’と衝突する。
【００３４】
好ましくは、旋回チャンバー１４’の断面領域は単調に減少する。さらに、内壁１２’は好ましくは凸状であり、すなわち、図２２にもっともよく示されるように、軸Ａ’に向かって内側にアーチ状である。
【００３５】
図１７、１９及び２２に示されるように、脱凝集器１０’はまた、吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバー１４’の第一端１８’の間の流体の交通を提供するための、旋回チャンバー１４’の第一端１８’にあるドライパウダー供給ポート２２’を含む。好ましくは、ドライパウダー供給ポート２２’は軸Ａ’と実質的に平行する方向に面しており、それゆえ、図２２に矢印１’で描かれる、供給ポート２２’を通ってチャンバー１４’に入る空気流は、少なくとも初期的にはチャンバーの軸Ａ’に対して平行に配向される。
【００３６】
図１７〜２２を参照して、脱凝集器１０’はさらに、チャンバーの第一端１８’に近接するか近くにある旋回チャンバー１４’の内壁１２’にあり、脱凝集器の外部領域と旋回チャンバー１４’の第一端１８’の間の流体の交通を提供する、少なくとも一つの入口ポート２４’を含む。好ましくは、少なくとも一つの入口ポートは、実質的に軸Ａ’を横断する方向に延在し、実質的に旋回チャンバー１４’の円形の断面の接線方向であり、互いに直径方向逆側にある入口ポート２４’、２５’を含む。結果として、図１７，２１中の矢印２’、３’で描かれた、入口ポートを通ってチャンバー１４’に入る空気流は、少なくとも当初はチャンバーの軸Ａ’に対して横断方向に配向され、乱流を作り出すように、供給ポート２２’を通って入る空気流１’と衝突する。次いで、図２１及び２２中の矢印４’で描かれた組み合わされた空気流がチャンバー１４’の内壁１２’と衝突し、渦流を形成し、それらがチャンバーの第二端２０’に向かって動くにつれてさらなる乱流を作り出す。図１７〜１９、２２を参照して、脱凝集器１０’は、旋回チャンバー１４’の第一端１８’に、少なくとも部分的にチャンバーの軸Ａ’から放射状に外向きに延在する翼２６’を含む。翼２６’のそれぞれは、少なくとも部分的にチャンバーの軸Ａ’に対して横断方向に面する斜面２８’を有する。翼２６’は、図２２に示されるように、組み合わされた空気流４’の少なくとも一部である４Ａ’が斜面２８’と衝突するような寸法にされている。好ましくは、翼は４つの翼２６’を含み、各々は軸Ａ’と整列するハブ３０’と旋回チャンバー１４’の壁１２’との間に延在する。
【００３７】
図１７〜２２に示されるように、脱凝集器１０’はさらに、旋回チャンバー１４’の第二端２０’と脱凝集器の外部領域との間の流体の交通を提供する、出口ポート３２’を含む。出口ポート３２’での呼吸に誘導される低圧は、供給ポート２２’を通る空気流１’及び入口ポートを通る空気流２’、３’を生じさせ、旋回チャンバー１４’を通る組み合わされた空気流４’を引き出す。続いて組み合わされた空気流４’は、出口ポート３２’を通って脱凝集器を出る。空気流４’が出口ポート３２’の内壁と衝突し、さらなる乱流を作り出すように、好ましくは、出口ポート３２’は軸Ａ’を実質的に横断する方向に延在する。
【００３８】
吸入器との組み合わせで脱凝集器１０’を使用する間、出口ポート３２’での患者の吸入は、空気流１’、２’、３’がそれぞれ、ドライパウダー供給ポート２２’及び入口ポートを通って入るようにさせる。示されていないが、供給ポート２２’を通る空気流１’は、ドライパウダーを旋回チャンバー１４’に引き入れる。空気流１’及び引き入れられたドライパウダーは、供給ポート２２’によってチャンバーの中に縦方向に配向され、一方、入口ポートからの空気流２’、３’は横向きに配向され、それゆえ空気流が衝突し、実質的に組み合わされる。
【００３９】
組み合わされた空気流４’の一部及び引き入れられたドライパウダーは、続いて、翼２６’の斜面２８’と衝突して、ドライパウダーの粒子やあらゆる凝集体が斜面に対してぶつかり、互いに衝突する。旋回チャンバー１４’の形状は、組み合わされた空気流４’を生じさせ、引き入れられたドライパウダーがチャンバーを通って乱流、らせん経路や渦流に従うようにさせる。認識されるように、旋回チャンバー１４’の小さくなる断面は、連続的に向きを変え、組み合わされた空気流４’及び引き入れられたドライパウダーのらせん運動の速さを増す。つまり、ドライパウダーの粒子やあらゆる凝集体はコンスタントに旋回チャンバー１４’の壁１２’にぶつかり、互いに衝突して、粒子と凝集体との間で、完全な粉体化や破砕作用を生じる。さらに、翼２６’の斜面２８’から偏向された粒子及び凝集体はさらなる衝撃や衝突を生じる。旋回チャンバー１４’を出ると、組み合わされた空気流４’と引き入れられたドライパウダーの方向は、出口ポート３２’を通って軸Ａ’に対して横断方向となるように再び変わる。組み合わされた空気流４’及び引き入れられたドライパウダーが出口ポートを通って旋回するように、組み合わされた空気流４’及び引き入れられたドライパウダーは、流れの旋回成分を保持する。旋回流は、患者によって吸入される前に残る凝集体のさらなる破砕を生じるように、出口ポート３２’の中でさらなる衝突を生じる。
【００４０】
図１７〜２２に示されるように、脱凝集器は好ましくは２つの部分から組立てられる：カップ状の底部４０’とカバー４２’である。底部４０’及びカバー４２’は、旋回チャンバー１４’を形成するように連結される。カップ状底部４０’は、壁１２’とチャンバーの第二端２０’を含み、出口ポート３２’を規定する。底部４０’はまた、旋回チャンバー１４’の入口ポートを含む。カバー４２’は、翼２６’を形成し、供給ポート２２’を規定する。
【００４１】
脱凝集器の底部４０’及びカバー４２’は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタール又は成型ポリスチレンのようなプラスチックから製造されるが、金属やほかの適切な材料から製造されてもよい。好ましくは、カバー４２’は制電剤を含み、ドライパウダーが翼２６’に付着しないようにする。底部４０及びカバー４２’は部品の間に気密が得られるような方法で結合される。この目的のため、例えば、熱又はコールドシール、レーザー溶接又は超音波溶接が用いられる。
【００４２】
吸入器１０は特定の脱凝集器１０’とともに示されているが、吸入器１０は、示された脱凝集器と併せて使用することには制限されず、他のタイプの脱凝集器やシンプルな旋回チャンバーとともに使用されてもよい。
【００４３】
用量計量システムは、ハウジング１８中で内部組立体１２に取り付けられ、吸入器１０の軸“Ａ”に平行に線状方向に可動である、第一ヨーク６６及び第二ヨーク６８を含む（図２参照）。作動ばね６９が、マウスピース２４に向かって第一の方向にヨークを付勢するために、ハウジング１８のカップ２６と第一ヨーク６６の間に位置する。特に、作動ばね６９は、ベローズ４０に抗して第一ヨーク６６を、マウスピースカバー２８に取り付けられたカム７０に抗して第二のヨーク６８を、付勢する（図９参照）。
【００４４】
第一ヨーク６６は、ベローズ４０の頂部７４を受け、保持する開口７２を含み、第一ヨーク６６がキャップ２６に向かって（すなわち作動ばね６９に抗して）動かされる時、第一ヨーク６６がベローズ４０を引っぱり、拡張させるようになっている（図２参照）。第二ヨーク６８は、第一ヨーク６６を受けるベルト７６と、ベルトから、第一ヨーク６６と逆方向に、マウスピースカバー２８のカム７０（図９、１０）に向かって延在するカムフォロワ７８を含む（図３，１１、１２参照）。
【００４５】
用量計量システムはまた、マウスピースカバー２８（図９、１０参照）に取り付けられた、開位置と閉位置の間でカバー２８とともに動く、２つのカム７０を含む。カム７０のそれぞれは、ケース２０の外向きに延在するヒンジ８２がそこを貫通し、カバー２８の第一凹部８４に受けられるようにする、開口８０を含む。カム７０はまた、外向きに延在し、カバー２８の第二凹部８８に受けられるボス８６を含み、それゆえカバー２８はヒンジ８２に対して枢動し、カム７０はヒンジに対してカバー２８とともに動く。
【００４６】
カム７０の各々はまた、第一、第二及び第三のカム面９０、９２、９４を含み、また、第二ヨーク６８のカムフォロワ７８は作動ばね６９によってカム面に対して付勢されている。カム面９０、９２、９４は、カムフォロワ７８が、カバー２８が閉じている時は第一カム面９０に、カバー２８が部分的に開いている時は第二カム面９２に、カバー２８が完全に開いている時は第三カム面９４に、段階的に結合するように配置されている。第一カム面９０は第二及び第三カム面よりもヒンジ８２からさらに離れており、第二カム面９２は第三カム面９４よりもヒンジ８２からさらに離れている。すなわちカム７０は、ヨーク６６、６８が、カバー２８が開くにつれて、第一、第二、第三位置を通って、吸入器１０の軸“Ａ”と平行に、第一の方向に（マウスピース２４に向かって）、作動ばね６９によって動かされることを許容する。カム７０はまた、カバー２８が閉じるにつれて、第三、第二、第一位置を通って、軸“Ａ”と平行に、第二の方向に（作動ばね６９に抗して、ハウジング１８のキャップ２６に向かって）ヨーク６６、６８を押す。用量計量システムはさらに、容器１４のディスペンサポート４４と送達経路３４の間を可動であるカップ組立体９６を含む。カップ組立体９６は、ホッパ４２の下のスペーサー３８のスライドチャネル５２にスライド可能に受けられるスレッド１００に取り付けられた薬剤カップ９８を含む（図５，６）。薬剤カップ９８は、容器１４のディスペンサポート４４から薬剤を受けるようにされ、充填された時に所定量のドライパウダー薬剤を保持するような寸法にされた、凹部１０２を含む。カップスレッド１００は、ホッパ４２に固定されたカップばね１０４によって、送達経路３４に向かって、ホッパ４２のディスペンサポート４４からスライドチャネル５２に沿って付勢されている（図４，５参照）。
【００４７】
用量計量システムはまた、カップスレッド１００のボス１１０に係合する、第二ヨーク６８のカムフォロワ７８の一つの上に、ラチェット１０６と押し棒１０８とを含む（図５，１１，１２参照）。ラチェット１０６は柔軟なフラップ１１２上に取り付けられており、ボス１１０が押し棒１０８によって係合された時、スレッド１００のボス１１０がラチェット１０６を押して乗り越えることを許容するように形成されている。用量計量システムの操作は次で述べられる。
【００４８】
容器加圧システムは、容器１４の内部と流体の交通のある圧力リリーフコンジット１１４（図７、８参照）、及び、ホッパ４２の圧力リリーフコンジット１１４と流体の交通を提供する、スライドチャネル５２の壁面にある圧力リリーフポート１１６（図５、８参照）を含む。
【００４９】
薬剤カップ組立体９６は、カップ組立体が送達経路３４に動かされるとディスペンサポート４４をシールするようにされた第一シール面１１８を含む（図５，６参照）。シールばね１２０は、容器１４のディスペンサポート４４をシールするようにホッパ４２の底面に対して薬剤カップ９８を付勢するために、スレッド１００とカップ９８の間に備えられている。カップ９８は、カップが容器に対して付勢されるがスレッド１００内にカップが保持されるようにする、クリップ１２２を含む。
【００５０】
スレッド１００は、カップ９８の凹部１０２がディスペンサポート４４と整列する時に、圧力リリーフポート１１６をシールするようになっている第二シール面１２４、第一シール面１１８がディスペンサポート４４と整列する時に圧力リリーフポートをシールしないようにされている窪み１２６（図６参照）を含む。加圧システムの操作は次に述べられる。
【００５１】
用量カウントシステム１６はホッパ４２に取り付けられており、ハウジング１８に備えられる透明窓１３０と並び、その上に付された連続的な数字やその他の適切なマークを有する、リボン１２８を含む（図２参照）。用量カウントシステム１６は、回転可能なボビン１３２、一方向に回転可能なインデックススプール１３４、及び、ボビン１３２に巻かれて受けられ、スプール１３４に固定された第一端を有するリボン１２８を含み、リボン１２８は、スプール１３４が回転又は前進させられるに従って、マークが連続的にディスプレイされるように、ボビン１３２からほどかれる。
【００５２】
スプール１３４は、容器１４から送達経路３４への薬剤の一回用量の送達を達成するためのヨーク６６、６８の動きに従って、回転するように配置されており、それゆえ、リボン１２８上の数字は、吸入器１０によって新たな一回量が吐出されたことを示すように、前進させられる。リボン１２８は、スプール１３４が回転すると、数字や他の適切なマークが増える又は減るように構成されうる。例えば、リボン１２８は、スプール１３４が回転すると、吸入器１０に残る用量の数を示すために、数字又は他の適切なマークが減少するように構成されうる。
【００５３】
あるいは、リボン１２８は、スプール１３４の回転に従って、吸入器１０よって吐出された用量の数を示すために、数字又は他の適切なマークが増えるように構成されうる。
【００５４】
インデックススプール１３４は好ましくは、放射状に延在する歯１３６を含み、歯１３６は、インデックススプール１３４を回転させ、或いは前進させるヨークの動きに応じて、第二ヨーク６８のカムフォロワ７８（図３，１１参照）の一つから延在する歯止め１３８によって係合されている。より具体的には、歯止め１３８は、マウスピース２４カバー２８が閉じられてヨーク６６，６８がハウジング１８のキャップ２６に逆戻りする場合のみに、歯１３６と係合し、インデックススプール１３４を進めるように形成され、配置されていてもよい。
【００５５】
用量カウントシステム１６はまた、用量カウントシステムをホッパ４２に固定するシャーシ１４０を含み、また、ボビン１３２及びインデックススプール１３４を受けるためのシャフト１４２、１４４を含む。ボビンシャフト１４２は、好ましくは分岐しており、シャフト１４２上でのボビン１３２の回転に弾性抵抗を作り出すように、放射状の凸部１４６を含む。クラッチばね１４８が、インデックススプール１３４の端部で受けられ、シャーシ１４０がスプール１３４の回転を一方向のみに許容するようにロックされている（反時計回り、図１４に開示）。用量カウントシステム１６の操作は次に述べられる。
【００５６】
図１３は、マウスピースカバー２８が開閉されるのに従った、カップスレッド１００のボス１１０、及び、第二ヨーク６８のラチェット１０６及び押し棒１０８の相対的な動きを示す。ヨーク６６、６８の第一位置（カバー２８は閉じており、カムフォロワ７８はカム７０の第一カム面９０に接している）において、ラチェット１０６は、カップばね１０４がカップスレッド１００を送達経路３４へ動かすことがないように止めている。用量計量システムは、ヨークが第一位置にあるときに、薬剤カップ９８の凹部１０２が容器１４のディスペンサポート４４と直接に整列し、スペーサー３８の圧力リリーフポート１１６がカップスレッド１００の第二シール面１２４によってシールされているように配置されている。
【００５７】
カバー２８が部分的に開いて、カム７０の第二カム面９２とカムフォロワ７８が係合すると、アクチュエータばね６９は、第二位置へ、マウスピース２４に向かって直線的にヨーク６６、６８を動かすことができるようにされ、薬剤容器１４のベローズ４０を部分的に潰す。部分的に潰されたベローズ４０は、容器１４の内部を加圧し、容器のディスペンサポート４４から吐出された薬剤が薬剤カップ９８の凹部１０２を満たして、所定量の一回用量が提供されることを確実にする。しかしながら第二位置では、ラチェット１０６が、カップスレッド１００が送達経路３４へと動かされることを止めており、薬剤カップ９８の凹部１０２は容器１４のディスペンサポート４４と整列したままであり、スペーサー３８の圧力リリーフポート１１６はカップ組立体９６の第二シール面１２４によってシールされたままである。
【００５８】
カバー２８が完全に開き、第三カム面９４がカムフォロワ７８と係合すると、アクチュエータばね６９は、ヨーク６６、６８がさらにマウスピース２４に向かって第三の位置へと動くことを許容する。第三位置まで動くと、ラチェット１０６は係合がはずれ、あるいはカップスレッド１００のボス１１０の下に落ちて、カップスレッド１００がカップばね１０４によって動かされることを許容する。そうして、カップ９８の満たされた凹部１０２は送達経路３４のベンチュリ３６のところに位置し、容器１４のディスペンサポート４４はカップ組立体９６の第一シール面１１８によってシールされる。さらに、圧力リリーフポート１１６は、容器１４の圧抜きのためのスレッド１００の側面にあるくぼみ１２６によって覆われず、ベローズ４０がさらに潰れて、第三位置へのヨーク６６，６８の動きを調整する。それで、吸入器１０は、送達経路３４にある薬剤の一回用量の患者による吸引の準備ができる。
【００５９】
図１６に示されるように、ベンチュリ３６を通じて、送達経路３４を通って迂回させられる、呼吸に誘導される空気流４’は、薬剤を引き入れ、薬剤を吸入器１０の脱凝集器１０’の中に運ぶ。他の２つの呼吸に誘導される空気流２’、３’（一つのみが示されている）は、直径方向に逆側の入口ポート２４’、２５’を通って脱凝集器１０’に入り、送達経路３４からの薬剤引き入れ空気流１５０と組み合わさる。組み合わされた空気流４’及び引き入れられたドライパウダー薬は次いで、脱凝集器の出口ポート３２’に移動し、患者の吸入のためマウスピース２４を通って通過していく。
【００６０】
いったん吸入が完了すると、マウスピースカバー２８が閉じられる。カバー２８が閉じられると、トリガーカム７０が、ヨーク６６、６８を、第一ヨーク６６がベローズ４０を広げるようにヨーク６６，６８を上向きに強制し、一回用量が吐出されたことの視覚的な認識を提供するように第二ヨーク６８の歯止め１３８がカウントシステム１６のインデックススプール１３４を前進させる。加えて、カップ組立体９６が、上向きに動く第二ヨーク６８の押し棒１０８によって第一位置に戻るように強制されて（図１３参照）、カップスレッド１００のボス１１０が係合し、第二ヨーク６８のラチェット１０６によって保持される。
【００６１】
本発明の吸入器において用いられる薬剤は、微粒化されたフルチカゾンプロピオン酸エステル、微粒化されたサルメテロールキシナホ酸塩及びラクトースキャリアの混合物を含む。微粒化は例えばジェットミル等、本技術分野で公知であるいかなる適切な技術によって行われてもよい。薬剤はフルチカゾンプロピオン酸エステルを含む。フルチカゾンプロピオン酸エステルの実質的にすべての粒子が、１０μｍ未満のサイズであることが好ましい。これは、粒子が効率的に空気流に引き入れられ、作用部位である肺下部に沈着することを確実にする。好ましくは、フルチカゾンプロピオン酸エステルの粒子サイズ分布は、d10=0.4-1.1μm、d50=1.1-3.0μm、d90=2.6-7.5μm及びNLT95%＜10μmである。より好ましくは、d10=0.5-1.0μm、d50=1.8-2.6μm、d90=3.0-6.5μm及びNLT99%＜10μm；もっとも好ましくは、d10=0.5-1.0μm、d50=1.90-2.50μm、d90=3.5-6.5μm及びNLT99%＜10μmである。
【００６２】
フルチカゾンプロピオン酸エステルの粒子サイズは、例えばMalvern Mastersizer 2000を用いて、水性分散液としてレーザー回折によって測定されうる。特別のテクニックは湿式分散である。装置は次の光学パラメータでセットされる：フルチカゾンプロピオン酸エステルの屈折率＝1.530、分散水の屈折率=1.330、吸収=3.0、及び、吸光度=10-30%。サンプルの懸濁液は、２５ｍＬガラス容器中で、約５０ｍｇのサンプルと、1％Tween（登録商標）80を含む１０ｍＬの脱イオン水とを混合することによって調製される。懸濁液は、適度なスピードで２分間、マグネティックスターラーで攪拌される。Hydro 2000S分散液ユニットタンクが約１５０ｍＬの脱イオン水で満たされる。脱イオン水は超音波を100%のレベルで30秒間セッティングすることによって超音波振とうされ、次いで、超音波が0%に戻される。分散液ユニットタンク中のポンプ／スターラーが3500rpmにされ、次いで、泡を解消するためにゼロにされる。1% TA-10X FG消泡剤約0.3mLが分散媒に添加され、ポンプ／スターラーが2000rpmにされ、次いでバックグラウンドが測定される。分散液ユニットの中に、１０〜２０％の安定した初期吸光度に達するまで、ゆっくりと準備された懸濁液サンプルが滴下される。サンプルは約１分間2000rpmで分散液の中で攪拌され続け、次いで、超音波がオンにされ、レベルが１００％にセットされる。ポンプ及び超音波のいずれもがオンで５分間超音波振とうした後、サンプルが３回測定された。この手順がさらに２回繰り返される。
【００６３】
フルチカゾンプロピオン酸エステルの送達用量は作動あたり１００μｇ未満であり、より好ましくは作動あたり９０μｇ未満であり、より好ましくは作動あたり７５μｇ未満であり、より好ましくは作動あたり６０μｇ未満である。
【００６４】
薬剤はサルメテロールキシナホ酸塩を含む。実質的にすべてのサルメテロールキシナホ酸塩の粒子が１０μｍ未満のサイズであることが好ましい。これは、粒子が効率的に空気流に引き入れられ、作用部位である肺下部に沈着することを確実にする。好ましくは、サルメテロールキシナホ酸塩の粒子サイズ分布は、d10=0.4-1.3μm、d50=1.4-3.0μm、d90=2.4-6.5μm及びNLT95%＜10 pm；より好ましくはd10=0.6-1.1μｍ, d50=1.75-2.65μm、d90=2.7-5.5μｍ及びNLT99%＜10μｍ；最も好ましくはd10=0.7-1.0μm、d50=2.0-2.4μm、d90=3.9-5.0μm及びNLT99%＜10μmである。
【００６５】
サルメテロールキシナホ酸塩の粒子サイズは、フルチカゾンプロピオン酸エステルで説明したのと同様の方法を用いて測定されうる。特別のテクニックは湿式分散である。装置は次の光学パラメータでセットされる：サルメテロールキシナホ酸塩の屈折率＝1.500、分散水の屈折率=1.330、吸収=0.1、及び、吸光度=10-30%。サンプルの懸濁液は、２５ｍＬガラス容器中で、約５０ｍｇのサンプルと、1％Tween（登録商標）80を含む１０ｍＬの脱イオン水とを混合することによって調製される。懸濁液は、適度なスピードで２分間、マグネティックスターラーを用いて攪拌される。Hydro 2000S分散液ユニットタンクが約１５０ｍＬの脱イオン水で満たされる。脱イオン水は超音波を100%のレベルで30秒間セッティングすることによって超音波振とうされ、次いで、超音波が0%に戻される。分散液ユニットタンク中のポンプ／スターラーが3500rpmにされ、次いで、泡を解消するためにゼロにされる。1% TA-10X FG消泡剤約0.3mLが分散媒に添加され、ポンプ／スターラーが2250rpmにされ、次いでバックグラウンドが測定される。分散液ユニットの中に、15〜20％の安定した初期吸光度に達するまで、ゆっくりと準備された懸濁液サンプルが滴下される。サンプルは約１分間2250rpmで分散液の中で攪拌され続け、次いで、超音波がオンにされ、レベルは１００％にセットされる。ポンプ及び超音波のいずれもがオンで３分間超音波振とうした後、サンプルが３回測定される。この手法がさらに２回繰り返される。
【００６６】
サルメテロールキシナホ酸塩（塩基として）の送達用量は好ましくは、サルメテロールの存在量に基づいて（すなわち、量は、カウンターイオンの寄与を含まず計算される）作動あたり１〜１００μｇであり、より好ましくは作動あたり５〜５０μｇである。
【００６７】
フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩の特に好ましい送達量は、μｇで、50/12.5 あるいは25/12.5である。
【００６８】
本発明の吸入器は、用量を受容して３０分以内に、患者において、１５０ｍＬを超えるベースライン補正ＦＥＶ１を提供する、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩の送達用量を投与する。ベースライン補正ＦＥＶ１は好ましくは用量を受容した後、少なくとも６時間、１５０ｍＬを超える。
【００６９】
活性成分の送達用量は、次の方法を用いるＵＳＰ＜６０１＞に従って測定される。真空ポンプ（MSP HCP-5）が、ＤＵＳＡサンプリングチューブ（Dosage Unit Sampling Apparatus, Copley）における、要求される滴下圧力Ｐ１を調整するために用いられるレギュレータ（Copley TPK 2000）に接続される。吸入器がマウスピースアダプタに挿入され、確実に気密シールされる。Ｐ１は、サンプル試験の目的のため、滴下圧力4.0 KPa（3.95-4.04 KPa）に調整される。吸入器の作動のあと、ＤＵＳＡは取り外され、ろ紙はトランスファーピペットで中に押し込まれる。既知量の溶媒（アセトニトリル：メタノール：水（４０：４０：２０））を用いて、マウスピースアダプタはリンスされてＤＵＳＡの中に入れられる。ＤＵＳＡはサンプルを完全に溶解するためにシェイクされる。サンプル溶液の一部が、Acrodisc PSF 0.45μｍフィルターを付けられた５ｍＬシリンジに移される。フィルターからの最初の数滴は捨てられ、濾過された溶液がＵＰＬＣバイアルに移される。次いで、標準的なＵＰＬＣ技術が、ＤＵＳＡ中に送達された活性成分の量を決定するために用いられる。吸入器の送達量が、吸入器寿命の初期、中期、終期の異なる３日間に収集される。
【００７０】
ラクトースの実質的に全ての粒子が、３００μｍ未満のサイズであることが好ましい。ラクトースキャリアは微細材料、つまり、１０μｍ未満のサイズのラクトース粒子を部分的に含むことが好ましい。微細ラクトースの画分は、ラクトースの全量に対して１〜１０ｗｔ％でありえ、より好ましくは２．５〜７．５ｗｔ％である。好ましくはラクトース画分の粒子サイズ分布は、d10=15-50μm、d50=80-120μm、d90=120-200μm、NLT99%＜300μmまた、1.5-8.5%＜10μmである。もっとも好ましくは、ラクトース画分の粒子サイズ分布は、d10=25-40μm、d50=87-107μm、d90=140-180μm、NLT99%＜300μmまた、2.5-7.5%＜10μmである。ラクトースは好ましくは、α−ラクトース一水和物（例えば、DMV Fronterra Excipients社製）である。
【００７１】
ここで提供されるラクトースの粒子サイズ分布は、例えば、RODOSディスペンサ及びVIBRIフィーダーユニットを備えたSympatec HELOS/BF等の空気中でのレーザー回折によって測定される。特に、レンズタイプR5: 05/4.5...875μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=1.5500g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、強制安定=0。次のトリガー条件がセットされる：名前=CH12、0.2%、参照時間=10s（single）、タイムベース=100ms、１回目測定前フォーカス=Yes、標準測定=スタンダードモード、スタート=0.000s、チャネル１２≧0.2%、valid = always、stop after＝5.000s、チャネル１２≦0.2%又はアフター=60.000s、リアルタイム、繰り返し測定=0、繰り返しフォーカス=No。次のディスペンサ条件がセットされる：Name 1.5 bar; 85%;2.5 mm、ディスペンサタイプ=RODOS/M、インジェクタ=4mm、with=0 cascade elements、初期圧力=1.5 bar、always auto adjust before ref. meas.=No、フィーダータイプ=VIBRI、フィードレート=85%、ギャップ幅=2.5 mm、funnel rotation=0%、cleaning time=10s、VIBRIコントロール使用=No、vacuum extraction type=Nilfisk、delay = 5 s。適量のサンプル約５ｇが、清浄で乾燥したステンレス鋼スパチュラを用いて秤量紙に移される。次いで、VIBRIシュートのじょうご部に注がれる。サンプルが測定される。圧力は約１．４〜１．６barに維持され、測定時間＝１．０〜１０．０秒、Copt=5-15%、真空度≦7mbarである。この手順は２回以上繰り返される。
【００７２】
ここに開示される吸入器は、喘息又はCOPDの処置のために提供される。
【実施例】
【００７３】
［実施例１］
次の原料を用いてドライパウダー製剤が準備された。
−フルチカゾンプロピオン酸エステル、粒子サイズは、d10= 0.5-0.9μm、d50=1.5-2.4μm、d90=3.3-6.0μm、NLT99%＜10μm
−サルメテロールキシナホ酸塩、粒子サイズは、d10=0.6-1.1μm、d50=1.75-2.65μm、d90=2.7-5.5μm、NLT99%＜10μm
−αラクトース一水和物（DMV Fronterra Excipients）粒子サイズは、d10=25-40μm, d50=87-107μm、d90=140-180μm、NLT99%＜300μm及び3-9%＜10μm
製剤は、12.5/50、25/50、50/50及び100/50 mcgのフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩の送達用量を備えていた。（前者３種は本発明、４種目は比較例である。）
さらなる製剤は、49/12.75及び100/12.75mcgのフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの送達用量を備えていた。（サルメテロールは、18.52mcgのサルメテロールキシナホ酸塩として送達されている。）
【００７４】
［実施例２］
単回用量として投与される、複数用量のFS Spiromax（登録商標）（フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩吸入パウダー）の効果及び安全性を評価するために、持続性の喘息のある成人及び青年対象において、Advair Diskusと比較して、６期間のクロスオーバー、用量範囲を振った試験が行われる。
フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩Spiromaxは、Teva Pharmaceuticalsによって製造される。詳細は実施例１に説明されている。試験された用量は、12.5, 25, 49, 50及び100 mcgのフルチカゾンプロピオン酸エステルを含む。Advair DiskusはGlaxoSmithKlineによって製造され、商業的に入手可能な製品である。Advair Diskusのフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩のラベル表示用量は、100/50 mcgである。
アセスメントは、１秒における努力呼気量（ＦＥＶ１）測定を用いて行われた。導入期間（run-in period）を含む試験は、ベースライン安全性評価を完遂するためであり、ベースラインＦＥＶ１測定を含む、喘息状態のベースライン測定を得ることである。本発明の製品は、より低いフルチカゾンプロピオン酸エステル用量を有するにも関わらず同等な効果（ＦＥＶ１測定によって決定される）を提供することが見出された。12.5、25、49及び50 mcgのフルチカゾンプロピオン酸エステルの送達用量について、より低い血漿濃度が観察された。
【００７５】
［実施例３］
持続性の喘息のある、１２歳及びより年上の患者において、１２週間以上投与された時の、FS Spiromax（登録商標）（フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、複数回ドライパウダー吸入器又はFS MDPI）の複数用量の効果及び安全性を評価するための試験が行われる。FS MDPIはTeva Pharmaceuticalsによって製造される。FS MDPI製剤は、49/12.75及び100/12.75mcgのフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールの送達用量が試験された（サルメテロールは、18.52 mcgのサルメテロールキシナホ酸塩として送達される）。
医薬原料を有さないプラセボもまた、この試験で供与された。
アセスメントは、１秒における努力呼気量（ＦＥＶ１）測定を用いて行われた。導入期間（run-in period）を含む試験は、ベースライン安全性評価を完遂するためであり、ベースラインＦＥＶ１測定を含む喘息状態のベースライン測定を得ることである。
FS MDPIは、同用量のプラセボに対して顕著に大きな利益を提供することが見出された。FS MDPIの安全性プロフィールはプラセボと同等であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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