(57)【要約】  熱交換器モジュール（ＨＥＭ）およびシステムは、基板カバーが接合される１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板を使用し、それによって可撓性基板内に閉鎖チャネルを形成する。熱電冷却器（ＴＥＣ）は、基板カバーの上の任意の熱拡散している銅製の正方形部に取り付けられる。インタフェースカバーは、ＴＥＣの上部に取り付けられ、ＴＥＣの反対側で最終的には患者と接触する適合性のある熱伝導性材料とともに取り付けられている。液体は、ＴＥＣの温度基準として作用する閉鎖チャネルを通過する。電流はコントローラによってＴＥＣに供給され、ＴＥＣに液体を冷却させるかまたは加熱させる。１つ以上の温度センサはインタフェースカバーの温度を検出し、ＴＥＣ供給電流の制御に対する入力として使用される。ＨＥＭは、加熱、冷却、または様々な医学的用途のための加熱と冷却との間の循環に使用されてもよい。
2018513723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱交換システムであって、
（ａ）熱交換器モジュールであって、
（ｉ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、
（ｉｉ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、
（ｉｉｉ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、
（ｉｖ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、
（ｖ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーと
を含む、熱交換器モジュールと、
（ｂ）前記熱交換器モジュール内に配置され、前記インタフェースカバーの温度を感知する１つ以上の温度センサと、
（ｃ）前記熱電冷却器への供給電流を変化させることによって前記インタフェースカバーの温度を制御するために前記温度センサを使用するように構成されたコントローラと、
を備え、
（ｄ）前記インタフェースカバーの温度が前記コントローラによって制御される、システム。
【請求項２】
前記熱交換器モジュールが、略平坦の形状、一方向に湾曲した形状、２つ以上の方向に湾曲した形状からなる形状の群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記熱交換器モジュールのシステムがバッテリ式である、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記液体が水を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記温度センサが、サーミスタ、熱電対、および温度に比例する電圧または電流を出力する固体装置からなるセンサの群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記コントローラが、比例、積分および微分からなる１つ以上のアルゴリズムから選択された制御アルゴリズムを使用する、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記コントローラが、０以上のアナログ成分を含むデジタル式である、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記供給電流が、Ｄ級増幅器、Ｈブリッジ増幅器、およびパルス幅変調源からなる電流源の群から選択された電流源によって供給される、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記熱交換器モジュールが、前記インタフェースカバーを加熱するかまたは冷却する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
熱交換器システムであって、
（ａ）熱交換器モジュールであって、
（ｉ）複数の熱電冷却器と、
（ｉｉ）前記熱電冷却器に熱的に近接して液体を循環させるように構成された複数のチャネルを有し、前記熱電冷却器を支持する、可撓性基板と、
（ｉｉｉ）前記可撓性基板に近接して配置された１つ以上の温度センサと
を含む熱交換器モジュールと、
（ｂ）前記温度センサを使用して、前記熱交換器モジュールに隣接する物体の温度を監視し、前記液体の循環を制御するように構成されたコントローラと、
を備え、
（ｃ）前記熱交換器モジュールと接触する物体の温度を、前記熱電冷却器と前記液体との間の熱伝達によって変化させることができ、前記温度の変化量を前記コントローラによって制御することができる、システム。
【請求項１１】
前記熱交換器モジュールが平坦である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記熱交換器モジュールが湾曲している、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
熱交換器モジュールであって、
（ａ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、
（ｂ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、
（ｃ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、
（ｄ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、
（ｅ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーと、
（ｆ）前記熱交換器モジュール内に配置された１つ以上の温度センサと
を備えた、熱交換器モジュール。
【請求項１４】
前記温度センサが前記インタフェースカバーの温度を感知する、請求項１３に記載の熱交換器モジュール。
【請求項１５】
前記熱交換器モジュールが略平坦である、請求項１３に記載の熱交換器モジュール。
【請求項１６】
前記熱交換器モジュールが１つ以上の方向に湾曲している、請求項１３に記載の熱交換器モジュール。
【請求項１７】
前記液体が水を含む、請求項１３に記載の熱交換器モジュール。
【請求項１８】
前記温度センサが、サーミスタ、熱電対、および温度に比例する電圧または電流を出力する固体装置からなるセンサの群から選択される、請求項１３に記載の熱交換器モジュール。
【請求項１９】
前記熱交換器モジュールが、前記インタフェースカバーを加熱するかまたは冷却する、請求項１３に記載の熱交換器モジュール。
【請求項２０】
前記インタフェースカバーを加熱するかまたは冷却する速度が制御される、請求項１９に記載の熱交換器モジュール。
【請求項２１】
熱交換器モジュールを使用する方法であって、
（ａ）熱交換器モジュールを患者に適用することであって、
（ｉ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、
（ｉｉ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、
（ｉｉｉ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、
（ｉｖ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、
（ｖ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーと、
（ｖｉ）前記熱交換器モジュール内に配置された１つ以上の温度センサと、
を含む、熱交換器モジュールを患者に適用することと、
（ｂ）前記熱交換器モジュールを使用して患者に熱処理を施すこと
とを備えた、熱交換器モジュールを使用する方法。
【請求項２２】
前記熱処理が制御された加熱速度を利用する、請求項２１に記載の熱交換器モジュールを使用する方法。
【請求項２３】
前記熱処理が制御された冷却速度を利用する、請求項２１に記載の熱交換器モジュールを使用する方法。
【請求項２４】
前記熱処理が、熱交換器モジュールのインタフェースカバーの温度が略一定である時間を利用する、請求項２１に記載の熱交換器モジュールを使用する方法。
【請求項２５】
新生児の熱処理装置であって、
（ａ）１つ以上の平坦な熱交換器モジュールと、
（ｂ）１つ以上の湾曲した熱交換器モジュールとを含み、
（ｃ）各前記熱交換器モジュールは、
（ｉ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、
（ｉｉ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、
（ｉｉｉ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、
（ｉｖ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、
（ｖ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーと、
（ｖｉ）前記熱交換器モジュール内に配置された１つ以上の温度センサと
を備えた、新生児の熱処理装置。
【請求項２６】
熱交換器モジュールを組み立てる方法であって、
（ａ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板を提供することと、
（ｂ）基板カバーを提供することと、
（ｃ）インタフェースカバーを提供することと、
（ｄ）複数の熱電冷却器を前記熱電冷却器の基準側の前記基板カバーに接合することと、
（ｅ）１つ以上の温度センサを前記インタフェースカバーに取り付けることと、
（ｆ）前記インタフェースカバーを前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合することと
を備え、
（ｇ）これにより、前記開放チャネル上に接合された前記基板カバーが閉鎖チャネルを形成して液体の循環を可能にする、熱交換器モジュールを組み立てる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／１３９，６７６号に対する優先権およびその利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、２０１４年９月２４日に出願されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７２７６号に関連し、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、２０１３年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８４，９３２号に対する優先権およびその利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所により授与されたＡＲ０４７６６４およびＡＲ０５４８１６の下で政府支援によってなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００４】
著作権保護の対象となる資料の表示
この特許文書中の資料の一部は、米国および他の国の著作権法に基づく著作権保護の対象となっている。著作権保有者は、誰であれ、米国特許商標庁の公開ファイルまたは記録に記載されているように、本特許文書または本特許開示をファクシミリ複製することに異論を唱えないが、それ以外の場合は当該著作権に対する全ての権利を留保する。著作権保有者は、本特許文書を秘密に保持する権利を放棄せず、米国特許法施行規則１．１４条によってその権利を制限されるものではない。
【背景技術】
【０００５】
１．技術分野
【０００６】
本開示の技術は、一般的にはペルチェ素子に関し、より詳細には、加熱に使用してもよい可撓性熱電冷却器に関する。
【０００７】
２．背景技術
【０００８】
現在、脳傷害、脊髄損傷、筋肉損傷または関節損傷の低体温治療は一般に、不完全かつ短期間の冷却を提供する氷のうまたは化学的冷却パックを使用することによって提供される。より高度な治療を行うために、現在利用可能な製品のみが、通常は約４〜７℃に設定された循環水を使用して冷却するパッドまたは冷却キャップを使用していると考えられる。これらの装置は受動冷却より優れているが、４つの主要な欠点がある。
【０００９】
（ａ）水は人間の組織を冷却するかまたは加熱するために使用される冷却剤であるため、信頼性の高い動作のためにかなりの量（大量）の水を冷却しなければならない水冷器または冷蔵庫が利用される。これにはいくつかの技術的な限界があり、患者の組織温度を効果的に制御することができないことが最も顕著である。これらの装置は、目標温度のオーバーシュートおよびアンダーシュートに問題がある。
【００１０】
（ｂ）冷却水を循環させることによって、これらの装置では、水分凝縮および装置の効率を制限する環境への熱伝達が起こり易い。
【００１１】
（ｃ）ほとんどの場合、これらの装置は大型で持ち運びが難しく、動作のためにＡＣ電源コンセントに恒久的に接続する必要がある。
【００１２】
（ｄ）これらの装置は、救急車内で容易に利用することができず、成人の緊急事態の初期治療装置として提供することができない。
【発明の概要】
【００１３】
熱交換器モジュール（ＨＥＭ）およびシステムは、基板カバーが接合される１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板を使用し、それによって可撓性基板内に閉鎖チャネルを形成する。結果として得られる閉鎖チャネルを使用して液体を通過させ、可撓性基板と熱的に接触する構造内の温度を幅広く制御してもよい。
【００１４】
熱電冷却器（ＴＥＣ）は、基板カバーの上の任意の熱拡散している銅製の正方形部に取り付けられる。インタフェースカバーは、ＴＥＣの上部に取り付けられ、ＴＥＣの反対側で最終的には患者と接触する適合性のある熱伝導性材料とともに取り付けられている。
【００１５】
閉鎖チャネルを通過する液体は、ＴＥＣの温度基準として作用する。電流はコントローラによってＴＥＣに供給され、ＴＥＣに液体を冷却させるかまたは加熱させる。液体は、脱イオン水、冷却性能、動作温度帯または腐食特性を高めるための１つ以上の添加剤を含む脱イオン水、または熱伝導特性が脱イオン水と同等またはそれ以上の別の流体であってもよい。
【００１６】
１つ以上の温度センサはインタフェースカバーの温度を検出し、ＴＥＣ供給電流の制御に対する入力として使用されてもよい。ＨＥＭは、加熱、冷却、または様々な医学的用途のための加熱と冷却との間の循環に使用されてもよい。
【００１７】
本明細書に記載される技術のさらなる態様は、本明細書の以下の部分で明らかになり、詳細な説明は、本技術の好ましい実施形態を制限することなく完全に開示することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本明細書に記載された技術は、例示のみを目的とする以下の図面を参照することによって、より十分に理解されるであろう。
【００１９】
【図１Ａ】１８個の熱電冷却器（ＴＥＣ）を含む熱交換器モジュール（ＨＥＭ）の分解斜視図である。
【図１Ｂ】図１Ａの分解された構成要素から組み立てられた熱交換器モジュール（ＨＥＭ）の組立斜視図である。
【図１Ｃ】図１Ｂの組み立てられた熱交換器モジュール（ＨＥＭ）の断面図である。
【図１Ｄ】図１Ｃの閉鎖チャネルのうちの１つの断面詳細図である。
【図２】相互接続が示されている熱交換器モジュール（ＨＥＭ）およびシステム制御装置の概略図である。
【図３Ａ】熱伝達媒体を移動させるためにチャネルが使用される、可撓性基板内に配置された熱電冷却器の電気チャネルの上面図である。
【図３Ｂ】図３Ａの可撓性基板の断面図である。
【図４Ａ】銅製の正方形部を含む基板カバー、および、上方に配置されたインタフェースカバーの斜視図である。
【図４Ｂ】熱電冷却器が配線された基板カバーの上面図である。
【図４Ｃ】基板カバーとインタフェースカバーとの間に絶縁を含む熱交換器モジュール（ＨＥＭ）内に完成した図４Ａの基板カバーおよびインタフェースカバーの斜視図である。
【図５Ａ】可撓性基板が基板カバーに接合された接合基板アセンブリの斜視図である。
【図５Ｂ】図５Ａの接合基板アセンブリの断面図である。
【図５Ｃ】図５Ａの基板アセンブリを互いに接合する第１の方法の分解斜視図である。
【図５Ｄ】図５Ａの基板アセンブリを互いに接合する第２の方法の分解斜視図である。
【図６Ａ】平坦な熱交換器モジュールに触れる人間の手の上面図である。
【図６Ｂ】熱交換器モジュールの制御プロファイルを使用した（５℃までの）冷却および（３６℃までの）加熱に反応した人間の手の皮膚６０４上で測定された温度対時間のグラフである。
【図７Ａ】可撓性基板を形成する上型および下型の分解斜視図である。
【図７Ｂ】図７Ａの組み立てられた上型および下型の組立斜視図である。
【図８Ａ】基板カバーアセンブリの斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ａの基板カバー上に熱電冷却器（ＴＥＣ）の第１の列を配置する工程の側面図である。
【図８Ｃ】図８Ａの基板カバー上に熱電冷却器（ＴＥＣ）の第２の列を配置する工程の側面図である。
【図９Ａ】湾曲した熱交換器モジュール（ＨＥＭ）の主要構成要素の分解斜視図である。
【図９Ｂ】図９Ａの湾曲した熱交換器モジュール（ＨＥＭ）に組み込まれた主要構成要素の斜視図である。
【図１０Ａ】単一の連結式平面ＨＥＭアセンブリのために結合された熱電冷却器（ＴＥＣ）および熱交換器モジュールの６つの単一体の斜視図である。
【図１０Ｂ】単一の湾曲ＨＥＭ連結式アセンブリに組み込まれたＴＥＣおよびＨＥＭの４つの単一体の斜視図である。
【図１１Ａ】ボランティアの大腿部に適用された１５ｍｍ×１５ｍｍのＴＥＣの湾曲した人間工学的ＨＥＭの斜視図である。
【図１１Ｂ】約７分間、１０℃までの制御冷却に応答して人間の大腿部（大腿直筋）で測定された温度変化のグラフである。
【図１２Ａ】新生児用に使用するための様々な形状のＨＥＭのアセンブリの斜視図である。
【図１２Ｂ】図１２ＡのＨＥＭのアセンブリ上に配置された新生児の斜視図である。
【図１３】平坦なマットレスまたは毛布の構造におけるＨＥＭの主要構成要素の分解斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示の技術による熱交換システムは一般に、（１）１つ以上の熱交換器モジュール、および（２）コントローラを含む。
【００２１】
１．熱交換器モジュール（ＨＥＭ）
【００２２】
ここで、図１Ａから図１Ｄを参照する。図１Ａは、熱交換器モジュール（ＨＥＭ）１００の分解斜視図である。各ＨＥＭ１００は、典型的には、流体循環のために後に使用される成形された開放チャネル１０４を含む可撓性基板１０２を含む。開放チャネル１０４は流体入口１０６および流体出口１０８を有し、これにより、流体が熱伝達に使用される。可撓性基板１０２は、基板カバー１１０に接合されている。
【００２３】
基板カバー１１０は高熱伝導性を有し、（熱伝導率が約４００Ｗ／ｍ*Ｋの）銅、（熱伝導率が約１２０Ｗ／ｍ*Ｋの）黄銅、（熱伝導率が約３８５Ｗ／ｍ*Ｋの）アルミニウム、または（熱伝導率が約６００〜８００Ｗ／ｍ*Ｋの）熱分解グラファイトシートからなる材料、または他の熱伝導性合成材料から選択されてもよい。熱伝導率が比較的低いより薄い材料を使用することによって、または上記の１つ以上の組み合わせによって高熱伝導性を達成してもよい。
【００２４】
「カバー」という用語は、これに限定されないが箔を含んでもよい。このような箔は、銅、黄銅、アルミニウム、ステンレス鋼、または炭素繊維複合材のような他の熱伝導性材料であってもよく、それらの厚さは、約１００μｍ〜約６３５μｍの範囲であってもよい。
【００２５】
基板カバー１１０には、１つ以上の熱電冷却器（ＴＥＣ）１１２が取り付けられている。図１Ａでは、このようなＴＥＣ１１２が１８個示されているが、より多くのＴＥＣ１１２またはより少ないＴＥＣ１１２が存在してもよい。動作中、各ＴＥＣ１１２は、基準側１１４と、反対側に配置された患者側１１６とを有する。図１Ａの例では、ＴＥＣ１１２の基準側１１４は、（熱伝導性接着剤を使用して）他の基板カバー１１０に接合されてヒートシンクを形成する。
【００２６】
ＴＥＣ１１２の患者側１１６は、インタフェースカバー１１８に接合されている。インタフェースカバー１１８は、軟質熱伝導性エラストマー１２０で被覆されてもよい。軟質エラストマー１２０は、患者の皮膚（図示せず）とインタフェースカバー１１８との間の保護境界面として作用する。
【００２７】
格子間間隙１２２は、ＴＥＣ１１２の厚さによって基板カバー１１０とインタフェースカバー１１８との間に形成される。様々なＴＥＣ１１２の間の格子間間隙１２２は、断熱材料（例えばポリウレタンまたはシリコーン発泡体、または紡糸ポリエステル）で満たされてもよい。予め形成された格子間間隙１２２絶縁材料の場合、ＴＥＣ１１２ごとに装置間隙１２４が存在して、ＴＥＣ１１２上の配置を可能にする。
【００２８】
熱交換器モジュール１００は、直接的な冷却剤または加熱剤として熱電冷却器１１２を使用して、患者に正常体温、低体温または高体温を生じさせる。ＴＥＣ１１２は、典型的には、ペルチェ素子として機能し、印加電流の印加時に基準側１１４から反対側に配置された患者側１１６に熱を通過させる固体冷凍装置として機能する。ＴＥＣ１１２は一般に冷却装置として使用されるが、印加電流を反転させることによって加熱装置として使用してもよい。
【００２９】
図１Ｂは、図１Ａの分解された構成要素から組み立てられた熱交換器モジュール（ＨＥＭ）の組み立てられた斜視図を示す。
【００３０】
図１Ｃは、図１Ｂの組み立てられた熱交換器モジュール（ＨＥＭ）の断面図を示しており、図１ＢのＨＥＭ１００を含む様々な構成要素を指し示している。
【００３１】
特に図１Ｄを参照すると、可撓性基板１０２が基板カバー１１０に接合される場合、開放チャネル１０４が閉鎖されて閉鎖チャネル１２６が形成され、これにより図１Ａの流体入口１０６が閉鎖チャネル１２６を経て図１Ａの流体出口１０８から出る。
【００３２】
可撓性基板１０２を基板カバー１１０に接合することによって形成される閉鎖チャネル１２６は、ヒートシンクまたは熱源として機能する熱伝達流体の通過を可能にし、本質的にＴＥＣ１１２の動作のための温度基準を提供する。便宜上、およびこの理由から、ＴＥＣ１１２の基準側１１４は、閉鎖チャネル１２６を流れる温度基準流体に隣接している。
【００３３】
ＴＥＣ１１２が冷却モードで動作する場合、熱は、軟質熱伝導性エラストマー１２０からインタフェースカバー１１８を通り、ＴＥＣ１１２を介して患者側１１６から基準側１１４を通り、基板カバー１１０を介して、最終的に閉鎖チャネル１２６を通過する流体に送られる。閉鎖チャネル１２６を通過する流体は、温度基準で動作するために室温の水、室温以上の水または室温以下の水であってもよい。
【００３４】
一実施形態では、熱交換器モジュール１００の可撓性基板１０２は、シリコーンまたは他の低デュロメータプラスチック材料で成形されてもよく、様々な身体部分または身体組織に良好に適合する。熱交換器モジュール１００は、以下にさらに説明するように、平坦なユニットまたは湾曲したユニットとして形成されてもよい。
【００３５】
熱の自然な流れは常に高温から低温に移行するので、患者の皮膚から熱を除去する全体的な工程は、ＤＣ電力がＴＥＣ１１２に印加された場合に生じ、「低温の」患者側１１６は、熱が患者の皮膚からＴＥＣ１１２を介して閉鎖チャネル１２６を通過する流体に流れることを可能にしながら患者の皮膚よりも低温になる。
【００３６】
閉鎖チャネル１２６を流れる水は、大幅に温度上昇することなく熱が基板カバー１１０から水へ自然に流れることを保証する。最終的な結果は、患者の皮膚温度が制御された態様で低下することである。
【００３７】
２．熱交換器モジュールのインタフェースカバー
【００３８】
再び図１Ｃを参照して、軟質熱伝導性エラストマー１２０の層が、格子間間隙１２２内の２つのプレート間の絶縁層と同様にインタフェースカバー１１８に塗布される。
【００３９】
軟質熱伝導性エラストマー１２０の層は、身体がインタフェースカバー１１８と直接接触しないように、身体組織とインタフェースカバー１１８との間に緩衝を作用させる。
【００４０】
軟質熱伝導性エラストマー１２０の組成は、一般に、必須ではないが２つの導電性シリコーンの組み合わせである。本発明の一実施形態では、軟質熱伝導性エラストマー１２０は、約５０％のシリコーンＡ（Ｉｎｓｕｌｃａｓｔ  ３−９５−２）および約５０％のシリコーンＢ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｔｏｒａｙ  ＳＥ  ４４３０）からなる。
【００４１】
軟質熱伝導性エラストマー１２０の混合物は、インタフェースカバー１１８上に広がり、インタフェースカバー１１８の露出した金属を完全に覆いながら可能な限り薄い層を形成する。次に、軟質熱伝導性エラストマー１２０を含むインタフェースカバー１１８を１２０℃で３０分間オーブンに置く。オーブンから取り出すと、余分なシリコーンは、剃刀の刃を使用してインタフェースカバー１１８から取り除かれる。
【００４２】
３．熱交換器モジュール内の格子間間隙の絶縁
【００４３】
再び図１Ｃを参照して、格子間間隙１２２はインタフェースカバー１１８と基板カバー１１０との間に形成される。この格子間間隙１２２は、絶縁層で部分的にまたは完全に満たされてもよい。
【００４４】
格子間間隙１２２内の絶縁層の１つの目的は、基板カバー１１０とインタフェースカバー１１８との間の熱伝達を最小限に抑えながら、ＨＥＭ１００に構造的支持を提供することである。基板カバー１１０とインタフェースカバー１１８との間のそのような熱伝達は、ＨＥＭ１００全体の効率を著しく低下させる。空気が格子間間隙１２２内の絶縁材よりも優れた絶縁物であってもよい一方で、インタフェースカバー１１８は、支持がないために非常に急速に反る。
【００４５】
本発明の一実施形態では、格子間間隙１２２に配置された絶縁発泡体は、Ｓｍｏｏｔｈ−Ｏｎ  Ｆｌｅｘ  Ｆｏａｍ−Ｉｔ  ＩＩＩである。この２液型発泡体は、部分Ａおよび部分Ｂの重量比がそれぞれ５７．５：１００の比率で混合される。部分Ｂは一般に最初に計量される。次いで、部分Ａを迅速に計量し、部分Ｂに加えて、部分Ａおよび部分Ｂを混合する。次いで、部分Ａおよび部分Ｂの混合物を数秒間迅速かつ激しく攪拌し、シリンジ（図示せず）に注ぐ。
【００４６】
シリンジは、インタフェースカバー１１８と基板カバー１１０との間の格子間間隙１２２に発泡体を注入するために使用され、発泡体が外側に膨張することを可能にする。装置から発泡体が過剰に膨張するのを防止するために、１枚のラップがＨＥＭ１００の周りに巻き付けられる。
【００４７】
格子間間隙１２２内の発泡体を１時間硬化させた後、ラップを除去して、余分な発泡体を取り除く。
【００４８】
４．熱交換器モジュールシステム
【００４９】
次に、相互接続が示されている熱交換器モジュール（ＨＥＭ）システム２００の概略図である図２を参照する。ＨＥＭ２０２は、格子間間隙１２２内のインタフェースカバー２０６を常に監視する（先の図１Ｃにより明確に示された）１つ以上の埋め込み型温度センサ２０４（サーミスタまたは熱電対）で構成することができ、これにより、（先の図１Ｃに示された軟質熱伝導性エラストマー１２０を介して）患者の皮膚温度の信頼できる指標を提供する。これらの埋め込み型温度センサ２０４は、比例、積分、微分（ＰＩＤ）または同等のサーボコントローラ２１２およびパルス幅変調（「ＰＷＭ」）、あるいは（本明細書では単純なゲインブロック増幅器としてＰＩＤコントローラ２１２に含まれるものとして示されている）アナログＤＣ電源モジュールを使用してＴＥＣ２１０を駆動する電子サーボ制御ユニット（または略してコントローラ２０８）のためにフィードバックを提供する。
【００５０】
熱交換は、ＴＥＣ２１０を介して（ポンプ２１４の使用によって）熱交換媒体（典型的には水）を流し、コントローラ２０８内の熱交換器２１８を使用して周囲の空気に散逸させる（２１６）ことによって、ＨＥＭシステム２００によって達成される。コントローラ２０８の構成に応じて、ファン２２０を使用して空気を熱交換器２１８に通してもよく、または熱交換器は、受動的（典型的にはフィン付き）の水−空気設計（図示せず）であってもよい。
【００５１】
可搬式閉ループ常温水（または冷却液）サーキュレータ（０．５−３Ｌ／分）およびラジエータは、温度差が１０℃を超えないように最大１ｋＷの空気への熱放散が可能である。閉ループシステム内の循環液の全体積は、ａ）接続ホースの内容積と、ｂ）ＨＥＭの水路の容積と、ｃ）ラジエータ内の水の体積と、ｄ）小型の付属貯水槽の容積との合計によって得られる。
【００５２】
各ＨＥＭシステム２００は、様々な人間の臓器の定常状態の発熱能力の１０〜５０倍の流動速度で人間の皮膚から熱を除去する（または人間の皮膚に熱を提供する）ことができる。成人の脳に対するこれらの熱伝達値は、安静時およびその後の極端なストレスまたは運動条件下の平均的な成人に対して計算した通り、＜０．０１Ｗ／ｃｍ2〜０．０４Ｗ／ｃｍ2の範囲である。最終的に、ＨＥＭシステム２００は、患者からの熱Ｑin２２２をＱout２２４として周囲の空気に伝達する。
【００５３】
先に図１Ａ〜１Ｅに示したように、０．１〜２Ｗ／ｃｍ2の伝熱密度を達成するために、複数のＴＥＣ１１２要素を組み合わせて軟質熱伝導性エラストマー１２０を介して最終的に皮膚と接触する成形ユニットにしてもよい。
【００５４】
次に、図２を参照すると、ＰＩＤコントローラ２１２の電子パワーモジュールは、高電流Ｈブリッジまたは他の高電流源を用いてＴＥＣ２１０への電力供給を管理する。パワーモジュールは、専用のプログラム制御下でＤＡＣインタフェースを使用するか、または機械コードで記述された専用コードを使用するプログラム可能なモジュールのいずれかによって実装される。これらのモジュールは、標準的なパラメータ最適化（調整）ルーチンを組み込むことにより、可能な限り短時間で安定した方法で所望の（設定された）人間の皮膚接触温度に到達するためにＨＥＭシステム２００の性能を最適化する。
【００５５】
ＴＥＣ２１０への電力は、特定の処理のためにカスタマイズされた冷却／加熱のパラダイムに応じて制御される。
【００５６】
動作中、ＨＥＭシステム２００は、タッチスクリーン制御グラフィックパネルのような操作者インタフェース（図示せず）を使用し、この操作者インタフェース機能には、ａ）温度を読み取り、設定する機能、ｂ）複雑な冷却プロファイルまたは加熱プロファイルを開始または停止する機能、ｂ）典型的にはそれぞれ６０℃および６℃の冷却範囲および加熱範囲の上限および下限を定義する機能、ｃ）ＰＩＤパラメータを最適化するルーチンにアクセスする機能、ｄ）流体と熱との交換率をプログラムするルーチンにアクセスする機能、ｅ）ＡＣ電源またはバッテリの動作のいずれかを選択する機能、ｅ）温度プロットをグラフで表示する機能、および、ｆ）緊急ボタンにアクセスして、ＨＥＭシステム２００の冷却または加熱の動作を中断させる機能が含まれる。
【００５７】
ＥＳＵを制御するためのより包括的な機能群は、医療文書のデータをダウンロードする可能性を含む無線コンピュータインタフェース（図示せず）によって達成される。
【００５８】
ＨＥＭシステム２００の動作は、低電圧（１２Ｖまたは２４Ｖ）でも可能であり、以下に示すバッテリを搭載することができる。
【００５９】
５．熱交換器モジュール内に配置されたチャネル
【００６０】
次に、図３Ａおよび図３Ｂを参照すると、熱交換器の液体を循環させるために使用されるチャネルの詳細が示されている。典型的には、可撓性基板３００は、内部に成形された１つ以上の開放チャネル３０２を有する。各チャネル３０２は液体入口３０４および液体出口３０６を備え、これにより、熱交換器の流体がチャネル３０２を通過する。
【００６１】
この図３Ａでは可撓性基板３００が示されているが、これは要素１２６として先に図１Ｄで説明した閉鎖チャネルを形成する開放チャネル３０２の閉鎖を伴わない。
【００６２】
開放チャネル３０２は、典型的には、熱交換器モジュールが動作中に身体組織に対して押し付けられる場合に可撓性を有するようにシリコーンに成形される。
【００６３】
各開放チャネル３０２は、個々の冷却器の要件に基づいている。可撓性基板３００の全体の厚さ３１２におけるチャネル３０２の幅３０８およびチャネル３０２の深さ３１０は、各冷却器の間で変化するが、満たすべき重要な要件がいくつかある。
【００６４】
（１）可撓性基板３００を、動作圧力下でのチャネル３０２の膨張を防止するように十分に補強する必要がある。補強メッシュ３１４をこの目的のために使用してもよい。メッシュ３１４は、柔軟性、および加圧条件下でチャネル３０２の膨張を防止する良好なせん断強度で選択されてもよい。メッシュ３１４は、シリコーン中に埋め込まれるように注入工程の間にシリコーンの内側に配置されてもよい。
【００６５】
（２）チャネル３０２の壁高３１０は、十分な水の流れ（典型的には０．０８３３〜０．０５Ｌ／ｓ）を可能にしなくてはならない。この流量を達成するために利用される直列および並列のチャネル（図示せず）が存在してもよい。
【００６６】
（３）チャネル３０２の幅３０８は、（要素１１０として図１Ｃに示された）基板カバーを接着することができるように十分に狭くなければならない。
【００６７】
（４）チャネル３０２の幅３０８は意図した動作水圧のために設計され、かつ使用されるＴＥＣ（図示せず）の幅に典型的に一致しなければならず、これによって、ＴＥＣからチャネル３０２を流れる流体への熱伝達を最大限にする。
【００６８】
（５）可撓性基板３００を構築するために使用されるフレーム、および、移動してチャネル３０２を形成するインサートは、レーザ加工アクリル系樹脂、または市販のソフトウェアを使用した３Ｄグラフィックデザインに基づく３Ｄプリンタのいずれかによって作製されてもよい。
【００６９】
（６）入口および出口の取り付け孔３１６は、生検器具を使用することによって、可撓性基板３００のチャネル３０２に成形されるかまたは切断されてもよい。可撓性基板３００を基板カバー３１８に首尾よく取り付けた後、可撓性セメントを使用してナイロンまたはシリコーン管を取り付け孔に接着してもよく、この管は、液体入口３０４および液体出口３０６として機能する。代替的に、取り付け孔３１６は、交互の入口または出口を形成するように取り付けられたバイスを用いて平坦にされた管を含む、より小さなチャネル（図示せず）であってもよい。
【００７０】
６．熱交換器モジュールのカバー
【００７１】
基板カバー１１０およびインタフェースカバー１１８を良好に確認するために、図１Ｃを再び参照する。これらの２つの高熱伝導性カバーの目的は、患者側１１６の熱除去および基準側１１４の熱放散のためにＴＥＣ１１２のいずれかの側の均一な温度表面を形成すること（すなわち温度勾配を最小限にすること）を試みることである。一実施形態では、基板カバー１１０およびインタフェースカバー１１８は、銅または他の高熱伝導性材料であってもよい。
【００７２】
インタフェースカバー１１８が、患者の皮膚と直接接触する（図示せず）軟質生体適合性エラストマー１２０に接合されると、身体組織に対して実質的に均一な冷却または加熱が行われる。
【００７３】
同様に、基板カバー１１０は、閉鎖チャネル１２６を流れる熱伝達液体への熱伝達を促進する。
【００７４】
基板カバー１１０およびインタフェースカバー１１８の厚さは、重量を低減し、かつ可撓性を改善するために最小限にするべきであるが、ＴＥＣ１１２を支持するのに十分な厚さでなければならない。例えば、現在の実施形態では、厚さは１２７〜２０３．２μｍの範囲である。
【００７５】
基板カバー１１０およびインタフェースカバー１１８は、ギロチン型紙裁断機で特定の寸法に切断され、次いで、圧延によって平坦にされてもよい。その後、５０グリットの研磨紙を使用して、それら基板カバー１１０およびインタフェースカバー１１８を平坦にするだけでなく、その後の接着を促進するために研磨することができる。研磨されたカバーを水ですすぎ、アセトンで洗浄し、最後に再び蒸留水ですすいだ。
【００７６】
次に、図４Ａから図４Ｃを参照する。ここで、下部基板カバー４００は自身の上部に４つの銅製の正方形部４０２を、ＴＥＣ（図示せず）が将来配置される場所に整然と搭載している。これらの銅製の正方形部４０２は、ＴＥＣ（図示せず）の周囲の曲げを防止する下部基板カバー４００に対する補強材として作用する。
【００７７】
銅製の正方形部４０２は、基板カバー４００と同様の厚さまたは基板カバー４００より厚くてもよく、ギロチン型紙裁断機、スタンプ、レーザ、または他の切断方法で切断されてもよい。銅製の正方形部４０２は、十分な平坦性を保証するように圧延によって平坦にされてもよい。次いで、それら銅製の正方形部４０２を５０グリットの研磨紙で順に研磨し、アセトンで洗浄し、蒸留水ですすいだ。
【００７８】
一実施形態では、銅製の正方形部４０２は、無鉛のＲｏＨＳ準拠の共晶ペースト（図示せず）を使用して、リフローはんだ付け炉内で基板カバー４００に接合されてもよい。正方形部の位置は、はんだが銅製の正方形部４０２の下から流れるのをさらに防止する耐熱テープで予め区画されている。次いで、はんだペーストの薄層が基板カバー４００に（プレートが見えないほど十分に）塗布され、正方形部はその後、はんだペーストに圧入されてもよい。
【００７９】
なお、銅製の正方形部４０２は、高熱伝導率のために、内部で略一定の温度を維持する熱拡散体として作用する。基板カバー４００の厚さを増大させることによって、銅製の正方形部４０２を省略することができることは明らかである。
【００８０】
次いで、基板カバー４００のカバーアセンブリ４０４、はんだ（図示せず）、および銅製の正方形部４０２を、約２４５℃の温度に達するオーブン内に配置して、はんだをリフローさせることができる。そこで、オーブンは、制御された態様でアセンブリの温度を低下させてもよい。
【００８１】
カバーアセンブリ４０４が冷却されると、カバーアセンブリ４０４は最初にアセトンで洗浄されて、残りのはんだ付け用フラックスおよび残留物が除去される。その後、カバーアセンブリ４０４は希硫酸（約１０％）で洗浄されて、酸化物および残留物が除去される。次いで、カバーアセンブリ４０４をアセトンおよび蒸留水ですすいで洗浄を完了する。
【００８２】
同様の方法で、インタフェースカバー４０８および銅製の正方形部４１０を含むインタフェースアセンブリ４０６を構成し、一体にはんだ付けし、かつ洗浄してもよい。
【００８３】
インタフェースアセンブリ４０６が完成した後、冷却器の低温側温度を測定するためにリード線４１４を含むサーミスタ４１２が追加される。これを行うために、サーミスタ４１２が適切な位置に配置され、リード線４１４が、耐熱性テープを使用してインタフェースカバー４０８にテープ留めされる（４１６）。熱伝導性接着剤４１８は、サーミスタ４１２を完全に覆う程度にサーミスタ４１２の周囲に配置される。次いで、インタフェースアセンブリ４０６をオーブン中に１２０℃で３０分間置いて熱伝導性接着剤４１８を硬化させ、サーミスタ４１２を所定位置に置く。
【００８４】
図４Ｂでは、カバーアセンブリ４０４は、銅製の正方形部４０２に取り付けられ、かつ出口リード線４２２と直列に配線されたＴＥＣ４２０とともに示されている。
【００８５】
図４Ｃでは、完成した熱交換器モジュール４２４が示されており、カバーアセンブリ４０４が可撓性基板４２６に取り付けられ、インタフェースアセンブリ４０６がＴＥＣ４２０（この図では示さず）の上部に接合され、カバーアセンブリ４０４とインタフェースアセンブリ４０６との間の格子間間隙に絶縁が施されている。サーミスタ４１２（この図では示さず）のリード線４１４がＴＥＣ４２０（この図では示さず）の配線４２２と共にＨＥＭ４２４から外側に出ているのが見られる。最終的に、冷却剤の入口４２８および出口４３０の管が見られる。上述したように、冷却剤の入口４２８および出口４３０の管は、可撓性基板４２６内に形成された閉鎖チャネルに接続して、ＴＥＣ４２０（この図では示さず）の基準温度を提供する。
【００８６】
７．熱交換器モジュール（ＨＥＭ）用熱電冷却器（ＴＥＣ）
【００８７】
図４Ｂにおいて、熱電冷却器４２０（ＴＥＣ）は、熱交換器モジュール４２４（ＨＥＭ）における冷却を駆動する重要な構成要素である。ＴＥＣ４２０は多くの寸法および消費電力で利用可能であるため、各ＨＥＭ４２４は、単一のＴＥＣ４２０、または冷却される各特定の標的組織の要件に応じて熱伝達を最適化するように構成されたＴＥＣの配列を利用する。
【００８８】
典型的には、同じ寸法および電力のＴＥＣ４２０が各ＨＥＭ４２４に対して常に選択される。
【００８９】
ＴＥＣ４２０は、直列、並列、または直列および並列の組み合わせで接続された構成に最適化されてもよく、これにより、合成電圧要件がコントローラによって供給された（典型的には１２または２４Ｖの）電流源に合致する。
【００９０】
１２Ｖ電流源のための現在の実施形態では、ＴＥＣ４２０の配置は、定格が４ボルトの各ＴＥＣを含む３つのＴＥＣの複数のバンク、それぞれ定格が６ボルトの２つのＴＥＣのバンク、または（図４Ｂに示すように）それぞれ定格が３ボルトの４つのＴＥＣ４２０のバンクで構成される。１２Ｖまたは２４Ｖ単位の複数の代替的組み合わせが想定されている。
【００９１】
ＴＥＣの複数のバンクを設ける設計では、追加されたバンクごとに電流の需要が大幅に増加する。発熱を最小限に抑えるために、大量の銅バス電力線４３２を使用して、ＴＥＣ４２０間の配線の大部分を置き換えることができる。銅バス電力線４３２は、電気的に絶縁されたテープまたは電気的に絶縁された領域４３４を介して、略導電性の基板カバー４００と絶縁されていてもよい。
【００９２】
各ＨＥＭ４２４の全体電力引出量は、ＨＥＭ４２４の寸法（覆われた総面積）および熱伝達設計能力によって決定される。一般に、ＨＥＭ４２４は、身体組織接触の０．５Ｗ／ｃｍ2を超える平均熱伝達を有するように設計されている。
【００９３】
適切なＴＥＣ４２０の配置を決定した後、ＴＥＣは、以下の工程を使用して下部金属プレートへ接着するために準備される。
【００９４】
（１）各ＴＥＣ４２０上の配線は６．２ｃｍ未満に縮小されるが、最終的に外部電源に接続する出口リード線４２２は例外とする。
【００９５】
（２）銅バス線４３２はＴＥＣ４２０間の対応する長さに切断され、ＴＥＣ４２０の各配線４３６は、ＲｏＨＳ無鉛はんだでバス線４３２にはんだ付けされる。冷却器が複数のバンクを有する場合、バス線４３２は接合部で一体にはんだ付けされる。
【００９６】
（３）各ＴＥＣ４２０は、はんだ付け完了時にアセトンで洗浄される。
【００９７】
（４）短絡を防止するために、バス線４３２が電気接触してもよい任意の領域において絶縁テープ４３４が基板カバー４００上に配置される。
【００９８】
（５）図４Ａに戻って参照すると、熱伝導性接着剤４３８の薄い層が、基板カバー４００上の各銅製の正方形部上に広がっている。ＴＥＣ４２０の各々はその後、それぞれの熱伝導性接着剤４３８の上に配置され、続いてＴＥＣ４２０上が加重されて熱伝導性接着剤４３８が薄層に圧縮される。次いで、カバーアセンブリ４０４を１２０℃のオーブン内に６０分間置いて硬化させる。
【００９９】
（６）硬化後、同様の熱伝導性接着剤（図示せず）が、別の薄層においてＴＥＣ４２０の各々の上面に塗布される。（上述したように）先に取り付けられたサーミスタ４１２を含むインタフェースカバー４０６は、次に、ＴＥＣ４２０の上部に配置され、その後に加重される。冷却器を再び１２０℃のオーブン内に６０分間置いて硬化させる。
【０１００】
８．熱交換器モジュール内に閉鎖チャネルを提供するための基板カバーと可撓性基板との接合
【０１０１】
次に、図５Ａから図５Ｄを参照する。図５Ａから図５Ｄでは、可撓性基板５０２が基板カバー５０４に接合された接合基板アセンブリ５００が示されている。基板カバー５０４と可撓性基板５０２との間の境界面は、閉鎖チャネル５０６が加圧された場合の冷却剤の漏出を防止するのに十分な接着性を必要とする。典型的な可撓性基板５０２のシリコーンを典型的な基板カバー５０４の金属に取り付けるための３つの方法が開発されている。
【０１０２】
一般的な初期ステップとして、全ての方法は、接着を促進するために基板カバー５０４の表面金属の調製を必要とする。これは以下によって達成される。
【０１０３】
（１）粗い研磨紙（５０グリット未満）を使用して基板カバー５０４を研磨する。
【０１０４】
（２）アセトンまたは他の溶媒を使用して基板カバー５０４を脱脂する。
【０１０５】
（３）基板カバー５０４をプライマーで被覆する。
【０１０６】
８．１  方法１
【０１０７】
この方法は、シリコーン製可撓性基板５０２を基板カバー５０４の金属に直接的に接着することを含む。この工程は、この取り付け問題の最も単純な解決策の１つである。
【０１０８】
（１）まず、可撓性基板５０２に接着される基板カバー５０４の取り付け面５０８がプライマー（図示せず）を塗布され、硬化のために６０℃のオーブンに１時間置かれる。
【０１０９】
（２）図５Ｃでは、アセンブリの向きは図５Ａおよび図５Ｂとは上下が逆である。図５Ｃでは、プライマーの硬化後、可撓性セメント５１０の層（厚さ約１ｍｍ）を基板カバー５０４の取り付け面５０８上に広げる。基板カバー５０４は下塗りされた側を上にして配置され、シリコーン製可撓性基板５０２は可撓性基板５０２の上部に配置される。均一に分布した軽量の重り５１２（約１００グラム）が可撓性基板５０２の上部に配置され、可撓性セメント５１０を接着すべき領域に均一に分布させる。過度の加重は、可撓性セメント５１０の接着性を著しく低下させることが確定されている。
【０１１０】
基板カバー５０４と可撓性基板５０２との間の接着の不完全性は、閉鎖チャネル５０６からの水漏れを直接もたらす間隙を生成する可能性がある。
【０１１１】
８．２  方法２
【０１１２】
次に図５Ｄを参照すると、第２の基板アセンブリ５００の接合方法は、熱伝導性シリコーン層５１４を、基板カバー５０４に追加して可撓性基板５０２に接着することを含む。
【０１１３】
（１）この工程は先の工程と非常に類似しているが、ステップが追加されている。
【０１１４】
（２）方法１と同様に基板カバー５０４にプライマーを加える。
【０１１５】
（３）熱伝導性シリコーン混合物を混合して脱気する。本発明の非限定的な一実施形態では、５０％シリコーンＡ（Ｉｎｓｕｌｃａｓｔ  ３−９５−２）および５０％シリコーンＢ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｔｏｒａｙ  ＳＥ  ４４３０）を別々に調製して、熱伝導性シリコーン混合物として使用する。
【０１１６】
（４）一旦調製されると、熱伝導性シリコーン混合物５１２は基板カバー５０４上に広がり、基板カバー５０４上の露出した金属を完全に覆いながら可能な限り薄い層を形成する。次いで、基板カバー５０４および熱伝導性シリコーン混合物５１２を１２０℃で３０分間オーブンに置く。オーブンから取り出すと、余分なシリコーンは、剃刀の刃を使用して基板カバー５０４から取り除かれる。
【０１１７】
（５）次に、上記の方法１からの工程が、可撓性基板５０２を熱伝導性シリコーン混合物５１２の層上に接合するために使用される。
【０１１８】
８．３  方法３
【０１１９】
方法１または方法２のいずれかを使用する場合、それぞれの接着剤（方法１の可撓性セメント５１０、および方法２の熱伝導性シリコーン混合物５１２）が依然として完全に硬化していない間に、基板カバー５０４および可撓性基板５０２を（手または専門のミシンのいずれかによって）縫合することによって、基板カバー５０４と可撓性基板５０２との間の接合部を補強することが可能である。
【０１２０】
９．平坦な熱交換器モジュールの機能的性能
【０１２１】
図６Ａは、４×４格子パターンで配置された１６ｍｍ〜１５ｍｍ×１５ｍｍのＴＥＣの長方形配列（図示せず）からなる熱交換器モジュール６０２上に配置されたボランティアの手６００の試験構成を示す。
【０１２２】
図６Ｂは、ＨＥＭ６０２の冷却および加熱時に直接接触した際のボランティアの手６００の皮膚温度６０４のグラフを示している。なお、冷却モードでＨＥＭ６０２をオンにした後、３６０秒未満で安定した制御温度が達成される。ＨＥＭ６０２の加熱は、約３０℃のプレートおよび約２０秒にわたる皮膚温度の上昇により、はるかに迅速に起こった。このグラフはまた、表面プレート６０６の温度変化対時間のデータを含み、手の皮膚６０４と表面プレート６０６の温度とが密接に一致していることを示している。
【０１２３】
ＨＥＭに電力を印加することによって明らかになる冷却の「開始点」６０８（変曲の最も左の点）があることに注目されたい。一例として、表面プレートの温度変化は５秒以下で生じ、皮膚の温度変化はさらに遅いが６分以内に完了する。
【０１２４】
（図６Ｂの６分のように）必要に応じて長く継続することができる安定した低温ＨＥＭ制御の期間６１０（例えば、図６Ｂの７℃）が存在する。温度遷移はプログラム可能であり、図６Ｂに示す温度遷移よりも遅くなるように調節することができる。
【０１２５】
加熱のための「開始点」６１２がある。この「開始点」は、図６Ｂの６分の時点の符号６１２により一例として示されている。加熱温度は、必要に応じた時間だけ任意の値（例えば、図６Ｂの３７℃）に制御することができる。
【０１２６】
加熱および冷却のエピソードの実際の温度および持続時間はソフトウェア制御され、医療従事者の要求に応じて反復可能な様式で適用することができる。既存の技術（氷（または冷水）から温水への用途）は、急速な温度遷移または様式化された冷却および加熱エピソードのいずれも達成することができない。
【０１２７】
図６Ａおよび図６Ｂの温度制御様式は、（平坦ＨＥＭを使用することによって）手だけでなく、（湾曲ＨＥＭを使用することによって）大腿部のいずれの組織においても達成することができる。
【０１２８】
１０．湾曲した熱交換器モジュール
【０１２９】
このＨＥＭ技術の１つの特徴は、身体部分の輪郭に沿うように特別に設計された人間工学的に湾曲したＨＥＭの作製を可能にすることである。結果として得られるＨＥＭは、様々な身体部分の大きな表面を覆うように湾曲していてもよく、平坦であってもよく、または特注のものであってもよい。平坦ＨＥＭを作製するための上記の手順は、曲率を含むＨＥＭを作製するために改変する必要がある。冷却器の各部分の違いについては、以下で説明する。
【０１３０】
湾曲ＨＥＭとの最大の違いは、チャネル用の鋳型を鋳造することにある。平坦なアクリル系鋳型は、以下の工程を経て鋳造された特別に設計された鋳型に置き換える必要がある。
【０１３１】
（１）最初に、鋳型のネガはソリッドワークス（ＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓ）または他の３Ｄコンピュータ支援設計（ＣＡＤ）ソフトウェアパッケージにおいて設計されている。
【０１３２】
次に図７Ａを参照すると、湾曲ＨＥＭの可撓性基板鋳型７００のセットを分解した実施形態が示されている。次いで、鋳型７００のセットの設計は、頂部７０２と底部７０４の２つの部分に分かれて３Ｄプリンタに送られる。鋳型７００の頂部７０２および底部７０４は接合され、成形部品７０８を製造する準備が整う。
【０１３３】
（２）次に、シリコーン（または他の鋳造用プラスチック）を通常通り調製し、次いで鋳型７００の底部７０４に注入する。頂部７０２を底部７０４の上に配置する前に、補強メッシュが追加される。残りのシリコーンは、溢れるまで頂部７０２の孔７０６を介して鋳型セット７００に注入される。
【０１３４】
（３）シリコーンを２時間放置した後、鋳型７００の頂部７０２および底部７０４を可撓性基板７０８の周囲から除去する。
【０１３５】
（４）射出成形法を使用したＨＥＭの中規模／大規模生産の設計および組み立てについては、同一の工程が想定される。
【０１３６】
次に図７Ｂを参照すると、鋳型７００のセットが組み立てられて成形の準備ができている。
【０１３７】
１１．湾曲した基板カバーおよびインタフェースカバー
【０１３８】
２つのカバーを作製することは、湾曲した幾何学形状と平坦な幾何学形状とは実質的に異なるものではない。カバーが湾曲した可撓性基板の曲率に適合するまで、ローラでカバーを曲げることが必要であるため、プレートを切断した後に唯一の修正が行われる。
【０１３９】
サーミスタは、湾曲した形状に曲げられた後にインタフェースカバーに適用され、曲げ加工中に脱落するのを防止する。
【０１４０】
次に、図８Ａから図８Ｃを参照する。図８Ａは、基板カバー８０４に接合された銅製の正方形部８０２を有する基板カバーアセンブリ８００の斜視図である。将来のＴＥＣ（図８Ｂおよび図８Ｃの８０６）が銅製の正方形部８０２に取り付けられる。この工程の１つの態様は、銅製の正方形部８０２が、取り付けられる先の基板カバー８０４に対する強化用補強材として作用することである。これは、基板カバー８０４が、銅製の正方形部８０２の下の領域において比較的平坦な状態で留まる傾向があることを意味する。
【０１４１】
なお、銅製の正方形部８０２は、曲率の軸（図示せず）に平行な列８０８に配置されている。銅製の正方形部８０２は、基板カバー８０４の湾曲が形成されることを可能にするように離間されている（８１０）。
【０１４２】
次に、図８Ｂおよび図８Ｃを参照する。図８Ｂは、第１の列８０８に沿って銅製の正方形部８０２上の基板カバー８０４に接合されたＴＥＣ８０６の列を有する工程における基板アセンブリ８００の側面図８１２である。ＴＥＣ８０６と基板カバー８０４との間の接着を促進するために、重り８１４がＴＥＣ８０６の１つ以上に一時的に加えられる。重り８１４は、ＴＥＣ８０６の第１の列８０８の接合後に取り除かれる。取り外し可能な支持体８１６を設けて、基板アセンブリ８００の意図しない曲げを防止してもよい。
【０１４３】
同様に、図８Ｃでは、ＴＥＣ８０６の第２の列が、取り付けの第２の列８０８のＴＥＣ８０６上の一時的な重り８１４を用いて基板カバー８０４に接合されている（８１８）。
【０１４４】
なお、ＴＥＣ８０６を配置する工程は、湾曲した基板アセンブリ８００に対してわずかに変更される。湾曲の方向に沿ってより大きな可撓性を可能にするために、ＴＥＣ８０６は、湾曲の方向にさらに離間するように設計される（８１０）。ＴＥＣ８０６は一般に、湾曲の方向に垂直に、または湾曲の軸に平行に列８０８をなすように設計される。
【０１４５】
ＴＥＣ８０６の様々な列８０８は、接着が各部分に分かれて最も容易に行われるので、ＴＥＣ８０６の銅製の正方形部８０２へのさらに容易な接着を可能にする。これは基板カバー８０４の湾曲のためであり、適切な接着のためにＴＥＣ８０６を加圧する必要がある。
【０１４６】
１２．湾曲した基板カバーと湾曲した可撓性基板との接合
【０１４７】
次に、図９Ａおよび図９Ｂを参照する。図９Ａには、湾曲した熱交換器モジュール９００の主要構成要素の分解図が示されている。基板カバーアセンブリ９０２、可撓性基板９０４およびインタフェースカバー９０６の湾曲は、様々な表面を互いに接着するという既に困難な作業をさらに厳しくする。
【０１４８】
図９Ｂは、図９Ａの分解図からの組み立てられた湾曲した熱交換器モジュール９００を示す。
【０１４９】
前述したように、基板カバー９０８は銅製の正方形部９１０の周囲でわずかに曲がるので、単にチャネルの曲率に近似するだけである。これは、接着剤（この図では示さず）が適用される基板カバー９０８と可撓性基板９０４との間に小さな間隙を生じさせる可能性がある。
【０１５０】
接着工程におけるこのような接着間隙を防止するために、両側を加圧する必要がある。しかし、前述したように、過度の圧力が表面間の接着の質を低下させる可能性がある。したがって、この工程では過大圧力または過小圧力の微調整が行われ、正確に実行するための注意が必要である。
【０１５１】
代替実施形態では、可撓性基板９０４および基板カバーアセンブリ９０２が結合された状態（９１２）に基板カバーアセンブリ９０２を成形することによって、基板カバーアセンブリ９０２が可撓性基板９０４に接合される。ここで、基板カバーアセンブリ９０２は予め曲げられ、次いで鋳型に入れられる。次いで、液体シリコーンが鋳型内に注がれ、既に基板カバーアセンブリ９０２に接合された可撓性基板９０２を所定位置に形成する。この工程は、銅製の正方形部９１０に起因する間隙を排除し、その結果、第２の方法を湾曲ＨＥＭにさらに適したものにする。
【０１５２】
インタフェースカバーおよび格子間間隙の絶縁（この図では示さず）のために、製造工程は、湾曲ＨＥＭと平坦ＨＥＭとの間では依然として変更されない。
【０１５３】
図３ＡのＨＥＭの平坦型と同様に、熱伝達媒体をＨＥＭ９００に流すための液体入口９１４および液体出口９１６の管がある。
【０１５４】
１３．複数のＨＥＭ構成要素の連結式熱交換器モジュール（ＨＥＭ）アセンブリ
【０１５５】
ＨＥＭ技術の別の実施形態は、個々のＨＥＭの個々の特性を保持するが、さらに大きな規模の機能を果たすことができる複雑な形状に合致するように複数のＨＥＭ冷却ユニットまたは加熱ユニットを一体に組み立てることである。
【０１５６】
次に、図１０Ａおよび図１０Ｂを参照する。図１０Ａは、各々が２０ｍｍ×４０ｍｍの単一のＴＥＣを含む６つのＴＥＣ１００２の平坦ＨＥＭ１０００の組立図を示す。
【０１５７】
図１０Ｂは、人間の腕の上腕筋または腕橈骨筋を冷却するかまたは加熱するのに適した４つの組み立てられた湾曲ＨＥＭ１００６のセットの組立図１００４を示しており、各ＨＥＭは、４〜１５ｍｍ×１５ｍｍのＴＥＣに基づいている。アセンブリ内のＨＥＭは、流体循環のために可撓性管によって接続され、ＴＥＣは電気的に接続されて直列または並列のバンクで動作する。ＨＥＭの複数のアセンブリの利点は、可撓性管によって接続されている間に個々のＨＥＭ間の間隙によって生じるさらなる可撓性および関節能力である。これらの間隙は、完全連結式の軟質熱交換ユニットを形成するための適合性のある発泡体で満たされてもよい。アセンブリ全体の平均温度を所定の範囲内で制御するかまたは維持することができるように、各ＨＥＭのサーミスタを使用してＥＳＵにフィードバックを提供する。
【０１５８】
１４．湾曲した熱交換器モジュール（ＨＥＭ）の機能的性能
【０１５９】
次に、図１１Ａおよび図１１Ｂを参照する。図１１Ａは、ボランティアの大腿部に適用された１５ｍｍ×１５ｍｍのＴＥＣの湾曲した人間工学的ＨＥＭ１１００の斜視図である。
【０１６０】
図１１Ｂは、図１１Ａの８つの１５ｍｍ×１５ｍｍ  ＴＥＣの配置で作製された湾曲した人間工学的ＨＥＭ１１００と接触した場合の、ボランティアの大腿部冷却の温度対時間プロット１１０２を示す。直線１１０４は、図１１Ａの湾曲した人間工学的ＨＥＭ１１００の温度を示す。曲線１１０６は、ＨＥＭ１１００冷却工程を作動状態にした後、安定し、制御された皮膚温度が３００秒未満で達成されることを示している。
【０１６１】
１５．特定の医学的応用のためのＨＥＭの例
【０１６２】
１５．１  頭頸部の冷却
【０１６３】
ＨＥＭ技術は、大脳皮質（すなわち、脳の外側部分）の温度を低下させ、かつ調節することを目的として、頭頸部を局所的に冷却するように適応させることができる。この療法は、例えば外傷、脳卒中、心停止後の低酸素性虚血性脳症、脳症および発作などの急性脳傷害の治療に有望である。また、この療法は、脳組織の保護が関係する脳手術（すなわち外科手術および血管内手術）の準備における補助療法として使用することができる。冷却は鎮痛（痛みを和らげる）効果を有するので、この装置を頭痛の治療にも使用することができる。
【０１６４】
１５．２  新生児での使用
【０１６５】
次に、図１２Ａから図１２Ｃを参照する。図１２Ａから図１２Ｃでは、ＨＥＭアセンブリ１２００は、ＨＥＭのマットレス１２０２およびクレードル１２０４の構成を含んでもよい。そのようなアセンブリ１２００は、新生児の低酸素性虚血性脳症（ＨＩＥ）の低体温治療のために使用されてもよい。ＨＥＭ技術は、（新生児仮死とも呼ばれる）低酸素性虚血性脳症の新生児１２０６の全身温度を調節するために使用することができる。
【０１６６】
発泡絶縁体１２０８は、ＨＥＭのマットレス１２０２およびクレードル１２０４の構成と組み合わせて使用され、ＨＥＭ構成要素が必要とする冷却負荷を低減してもよい。
【０１６７】
そのようなＨＥＭアセンブリ１２００は、冷却を誘発し、新生児１２０６の体温を調節し、新生児１２０６を再び徐々に暖めることができる。この装置は完全に可搬式かつバッテリ式であり、施設間または施設内での輸送に理想的であり、その特徴は、現在利用可能な新生児の加熱冷却装置とは共有されない。
【０１６８】
１５．３  筋肉損傷用冷却パッド
【０１６９】
ＨＥＭ技術は、急性筋骨格系傷害の治療、罹患組織の冷却の誘発および維持に適用することができる。現在使用されている装置とは異なり、ＨＥＭ技術は非常にわずかな変動で表面温度を維持するのに非常に効率的である。この装置は、人間工学的に設計され、足首、手首、肘、膝、背中、首などの様々な身体部分に適合するように設計されている。
【０１７０】
１５．４  手術台用熱制御面のＨＥＭ
【０１７１】
次に、ＨＥＭ技術を使用するブランケットまたはマットレスパッド１３００の分解斜視図である図１３を参照する。ブランケットまたはマットレスパッド１３００は、外科的処置を受ける患者の体温を維持するために使用されてもよく、体温は、オペレータによって監視および制御される。この装置を、オペレータが望むように暖めるか冷却することができる。これは、特定の処置のために必要に応じて急速に温度変化を誘発することができる。この図１３では、可撓性基板１３０２、成形チャネル１３０４、入出力ポート１３０６、基板カバー１３０８、ＴＥＣ１３１０およびインタフェースカバー１３１２の基本的なＨＥＭ要素のみが示されている。
【０１７２】
１５．５  術後リハビリテーション用体温調節装置
【０１７３】
ＨＥＭ技術は、四肢手術の術後の介護において展開することができ、骨折、関節脱臼、または捻挫のための低体温法および固定化を行うために使用することができるギプスのような固定装置を含む。さらに、ＨＥＭ技術は、筋肉、骨および関節を含む外科的処置のリハビリテーション期間中の、疼痛管理および組織外傷の封じ込めのための補助として使用することができる。
【０１７４】
本明細書の記載から、本開示は以下の内容を含むがこれらに限定されない複数の実施形態を包含することが理解されるであろう。
【０１７５】
１  熱交換システムであって、（ａ）熱交換器モジュールであって、（ｉ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、（ｉｉ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、（ｉｉｉ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、（ｉｖ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、（ｖ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーとを含む、熱交換器モジュールと、（ｂ）前記熱交換器モジュール内に配置され、前記インタフェースカバーの温度を感知する１つ以上の温度センサと、（ｃ）前記熱電冷却器への供給電流を変化させることによって前記インタフェースカバーの温度を制御するために前記温度センサを使用するように構成されたコントローラと、を備え、（ｄ）前記インタフェースカバーの温度が前記コントローラによって制御される、システム。
【０１７６】
２  前記熱交換器モジュールが、略平坦の形状、一方向に湾曲した形状、２つ以上の方向に湾曲した形状からなる形状の群から選択される、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１７７】
３  前記熱交換器モジュールのシステムがバッテリ式である、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１７８】
４  前記液体が水を含む、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１７９】
５  前記温度センサが、サーミスタ、熱電対、および温度に比例する電圧または電流を出力する固体装置からなるセンサの群から選択される、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１８０】
６  前記コントローラが、比例、積分および微分からなる１つ以上のアルゴリズムから選択された制御アルゴリズムを使用する、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１８１】
７  前記コントローラが、０以上のアナログ成分を含むデジタル式である、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１８２】
８  前記供給電流が、Ｄ級増幅器、Ｈブリッジ増幅器、およびパルス幅変調源からなる電流源の群から選択された電流源によって供給される、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１８３】
９  前記熱交換器モジュールが、前記インタフェースカバーを加熱するかまたは冷却する、請求項１に記載のシステム。
【０１８４】
１０  熱交換器システムであって、（ａ）熱交換器モジュールであって、（ｉ）複数の熱電冷却器と、（ｉｉ）前記熱電冷却器に熱的に近接して液体を循環させるように構成された複数のチャネルを有し、前記熱電冷却器を支持する、可撓性基板と、（ｉｉｉ）前記可撓性基板に近接して配置された１つ以上の温度センサとを含む熱交換器モジュールと、（ｂ）前記温度センサを使用して、前記熱交換器モジュールに隣接する物体の温度を監視し、前記液体の循環を制御するように構成されたコントローラと、を備え、（ｃ）前記熱交換器モジュールと接触する物体の温度を、前記熱電冷却器と前記液体との間の熱伝達によって変化させることができ、前記温度の変化量を前記コントローラによって制御することができる、システム。
【０１８５】
１１  前記熱交換器モジュールが平坦である、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１８６】
１２  前記熱交換器モジュールが湾曲している、あらゆる前述した実施の形態に記載のシステム。
【０１８７】
１３  熱交換器モジュールであって、（ａ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、（ｂ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、（ｃ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、（ｄ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、（ｅ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーと、（ｆ）前記熱交換器モジュール内に配置された１つ以上の温度センサとを備えた、熱交換器モジュール。
【０１８８】
１４  前記温度センサが前記インタフェースカバーの温度を感知する、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュール。
【０１８９】
１５  前記熱交換器モジュールが略平坦である、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュール。
【０１９０】
１６  前記熱交換器モジュールが１つ以上の方向に湾曲している、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュール。
【０１９１】
１７  前記液体が水を含む、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュール。
【０１９２】
１８  前記温度センサが、サーミスタ、熱電対、および温度に比例する電圧または電流を出力する固体装置からなるセンサの群から選択される、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュール。
【０１９３】
１９  前記熱交換器モジュールが、前記インタフェースカバーを加熱するかまたは冷却する、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュール。
【０１９４】
２０  前記インタフェースカバーを加熱するかまたは冷却する速度が制御される、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュール。
【０１９５】
２１  熱交換器モジュールを使用する方法であって、（ａ）熱交換器モジュールを患者に適用することであって、（ｉ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、（ｉｉ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、（ｉｉｉ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、（ｉｖ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、（ｖ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーと、（ｖｉ）前記熱交換器モジュール内に配置された１つ以上の温度センサと、を含む、熱交換器モジュールを患者に適用することと、（ｂ）前記熱交換器モジュールを使用して患者に熱処理を施すこととを備えた、熱交換器モジュールを使用する方法。
【０１９６】
２２  前記熱処理が制御された加熱速度を利用する、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュールを使用する方法。
【０１９７】
２３  前記熱処理が制御された冷却速度を利用する、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュールを使用する方法。
【０１９８】
２４  前記熱処理が、熱交換器モジュールのインタフェースカバーの温度が略一定である時間を利用する、あらゆる前述した実施の形態に記載の熱交換器モジュールを使用する方法。
【０１９９】
２５  新生児の熱処理装置であって、（ａ）１つ以上の平坦な熱交換器モジュールと、（ｂ）１つ以上の湾曲した熱交換器モジュールとを含み、（ｃ）各前記熱交換器モジュールは、
（ｉ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板と、（ｉｉ）前記可撓性基板上に接合された基板カバーであって、（ｉｉｉ）開放チャネル上に接合された場合の前記基板カバーがこれにより液体の循環を可能にする閉鎖チャネルを形成する、基板カバーと、（ｉｖ）基準側の前記基板カバーに接合された複数の熱電冷却器と、（ｖ）前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合されたインタフェースカバーと、（ｖｉ）前記熱交換器モジュール内に配置された１つ以上の温度センサとを備えた、新生児の熱処理装置。
【０２００】
２６  熱交換器モジュールを組み立てる方法であって、（ａ）１つ以上の開放チャネルを含む可撓性基板を提供することと、（ｂ）基板カバーを提供することと、（ｃ）インタフェースカバーを提供することと、（ｄ）複数の熱電冷却器を前記熱電冷却器の基準側の前記基板カバーに接合することと、（ｅ）１つ以上の温度センサを前記インタフェースカバーに取り付けることと、（ｆ）前記インタフェースカバーを前記基準側に対向する患者側の前記熱電冷却器に接合することとを備え、（ｇ）これにより、前記開放チャネル上に接合された前記基板カバーが閉鎖チャネルを形成して液体の循環を可能にする、熱交換器モジュールを組み立てる方法。
【０２０１】
本明細書の記載には多くの詳細が含まれるが、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではなく、現時点で好ましい実施形態のいくつかの例を提供したものにすぎない。したがって、本開示の範囲は、当業者に明らかになりうる他の実施形態をすべて包含することを認識されたい。
【０２０２】
特許請求の範囲において、要素を単数の要素として参照しているものは、特段の記載がない限り「１つおよび１つのみ」を意味しているものではなく、「１つ以上」を意味することを意図している。当業者に知られている開示された実施形態の要素と構造的、化学的および機能的に等価のものはすべて、本明細書に参照により明確に援用されたものとされ、本特許請求の範囲に包含されるものとする。さらに、本開示にない要素、構成部品または方法ステップは、その要素、構成部品または方法ステップが特許請求の範囲に明確に記載されているか否かにかかわらず、公にされるためのものであることが意図される。本願の請求項の要素は、「〜するための手段」という表現を用いて明確に要素を記載していない限り、「ミーンズ・プラス・ファンクション」として解釈されるべきではない。本願の請求項の要素は、「〜するためのステップ」という表現を用いて明確に要素を記載していない限り、「ステップ・プラス・ファンクション」として解釈されるべきではない。
【図１Ａ】
2018513723.tif 000003
【図１Ｂ】
2018513723.tif 000004
【図１Ｃ】
2018513723.tif 000005
【図１Ｄ】
2018513723.tif 000006
【図２】
2018513723.tif 000007
【図３Ａ】
2018513723.tif 000008
【図３Ｂ】
2018513723.tif 000009
【図４Ａ】
2018513723.tif 000010
【図４Ｂ】
2018513723.tif 000011
【図４Ｃ】
2018513723.tif 000012
【図５Ａ】
2018513723.tif 000013
【図５Ｂ】
2018513723.tif 000014
【図５Ｃ】
2018513723.tif 000015
【図５Ｄ】
2018513723.tif 000016
【図６Ａ】
2018513723.tif 000017
【図６Ｂ】
2018513723.tif 000018
【図７Ａ】
2018513723.tif 000019
【図７Ｂ】
2018513723.tif 000020
【図８Ａ】
2018513723.tif 000021
【図８Ｂ】
2018513723.tif 000022
【図８Ｃ】
2018513723.tif 000023
【図９Ａ】
2018513723.tif 000024
【図９Ｂ】
2018513723.tif 000025
【図１０Ａ】
2018513723.tif 000026
【図１０Ｂ】
2018513723.tif 000027
【図１１Ａ】
2018513723.tif 000028
【図１１Ｂ】
2018513723.tif 000029
【図１２Ａ】
2018513723.tif 000030
【図１２Ｂ】
2018513723.tif 000031
【図１３】
2018513723.tif 000032
【国際調査報告】
2018513723.tif 000033
2018513723.tif 000034