(57)【要約】  本開示は、カンタリジンおよびカンタリジン誘導体を合成するための方法を提供する。
2018500336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を含むカンタリジン製剤を産生するための方法であって、前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前駆体を反応させて、少なくとも６：１のエキソ−対−エンド比で前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を有する前記カンタリジン製剤を形成することを含む方法。
【請求項２】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも７：１である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも８：１である、請求項１の方法。
【請求項４】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも９：１である、請求項１の方法。
【請求項５】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも１０：１である、請求項１の方法。
【請求項６】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも２０：１である、請求項１の方法。
【請求項７】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも１００：１である、請求項１の方法。
【請求項８】
前記製剤が、前記カンタリジン誘導体を含む、請求項１の方法。
【請求項９】
前記反応が、約１００ａｔｍ未満の圧力で実施される、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記反応が、約１０ａｔｍ未満の圧力で実施される、請求項１の方法。
【請求項１１】
前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前記前駆体が、少なくとも約１５％の収率で、前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体に転換される、請求項１の方法。
【請求項１２】
前記反応が、約５０℃未満の温度で実施される、請求項１の方法。
【請求項１３】
前記前駆体が、式（１）、（２）または（３）の化合物：
【化１】
2018500336.tif 000063
から選択される、請求項１の方法。
【請求項１４】
カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を含むカンタリジン製剤を産生するための方法であって、前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前駆体を反応させて、前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を有する前記カンタリジン製剤を形成すること、ここで前記反応は、（ｉ）ジエチルエーテルの非存在下で、（ｉｉ）リチウムまたはマグネシウム塩の非存在下で、かつ（ｉｉｉ）約９８０気圧（ａｔｍ）未満の圧力で実施される、を含む方法。
【請求項１５】
前記圧力が、約９００ａｔｍ未満である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記圧力が、約８００ａｔｍ未満である、請求項１４の方法。
【請求項１７】
前記圧力が、約７００ａｔｍ未満である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
前記圧力が、約６００ａｔｍ未満である、請求項１４の方法。
【請求項１９】
前記圧力が、約５００ａｔｍ未満である、請求項１４の方法。
【請求項２０】
前記圧力が、約１００ａｔｍ未満である、請求項１４の方法。
【請求項２１】
前記圧力が、約１０ａｔｍ未満である、請求項１４の方法。
【請求項２２】
前記反応が、触媒の助けを借りて実施される、請求項１４の方法。
【請求項２３】
前記触媒が、ルイス酸触媒を含む、請求項２２の方法。
【請求項２４】
前記触媒が、ジルコニウム（ＩＶ）を含む、請求項２２の方法。
【請求項２５】
前記触媒が、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体を含む、請求項２２の方法。
【請求項２６】
前記触媒が、塩化アルミニウムを含む、請求項２２の方法。
【請求項２７】
前記触媒が、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルを含む、請求項２２の方法。
【請求項２８】
前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前記前駆体が、少なくとも約７５％の収率で、前記カンタリジンまたはカンタリジン生成物に転換される、請求項１４の方法。
【請求項２９】
前記反応が、約５０℃未満の温度で実施される、請求項１４の方法。
【請求項３０】
（ｉ）カンタリジンまたはカンタリジン誘導体、（ｉｉ）０．１％未満のジエチルエーテル、および（ｉｉｉ）０．１％未満のリチウム塩を含み、ここで、前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体は、少なくとも６：１のエキソ−対−エンド比である、カンタリジン製剤。
【請求項３１】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも７：１である、請求項３０のカンタリジン製剤。
【請求項３２】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも８：１である、請求項３０のカンタリジン製剤。
【請求項３３】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも９：１である、請求項３０のカンタリジン製剤。
【請求項３４】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも１０：１である、請求項３０のカンタリジン製剤。
【請求項３５】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも２０：１である、請求項３０のカンタリジン製剤。
【請求項３６】
前記エキソ−対−エンド比が、少なくとも１００：１である、請求項３０のカンタリジン製剤。
【請求項３７】
（ｉ）カンタリジンまたはカンタリジン誘導体、および（ｉｉ）Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択される１以上のルイス金属を含むルイス触媒を含み、ここで、前記１以上のルイス金属は、少なくとも約１０億分の１（ｐｐｂ）の濃度である、カンタリジン製剤。
【請求項３８】
前記カンタリジンまたはカンタリジン誘導体が、少なくとも６：１のエキソ−対−エンド比である、請求項３７のカンタリジン製剤。
【請求項３９】
前記ルイス触媒が、Ｚｒ（ＩＶ）を含む、請求項３７のカンタリジン製剤。
【請求項４０】
前記ルイス触媒が、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体を含む、請求項３７のカンタリジン製剤。
【請求項４１】
カンタリジンまたはその誘導体を調製するための方法であって、
ａ）式（１）の第１の化合物：
【化２】
2018500336.tif 000064
を提供すること、
ｂ）前記第１の化合物から、式（２）を有する第２の化合物：
【化３】
2018500336.tif 000065
を形成すること、
ｃ）前記第２の化合物に対して環化付加反応を実施して、式（３）を有する第３の化合物：
【化４】
2018500336.tif 000066
を得ること、および
ｄ）前記第３の化合物から、前記カンタリジンまたはその誘導体を産生すること
を含む方法。
【請求項４２】
前記カンタリジンまたはその誘導体が、医薬的に許容し得る、請求項４１の方法。
【請求項４３】
（ａ）が、式（４）を有する第４の化合物：
【化５】
2018500336.tif 000067
から、前記第１の化合物を産生することを含む、請求項４１の方法。
【請求項４４】
式（５）を有する第５の化合物：
【化６】
2018500336.tif 000068
から、前記第４の化合物を産生することをさらに含む、請求項４３の方法。
【請求項４５】
式（６）を有する第６の化合物：
【化７】
2018500336.tif 000069
から、前記第５の化合物を産生することをさらに含む、請求項４４の方法。
【請求項４６】
式（７）を有する第７の化合物：
【化８】
2018500336.tif 000070
から、前記第６の化合物を産生することをさらに含む、請求項４５の方法。
【請求項４７】
式（８）を有する第８の化合物：
Ｎａ２Ｓ  （８）
から、前記第６の化合物を産生することをさらに含む、請求項４５の方法。
【請求項４８】
式（９）を有する第９の化合物：
【化９】
2018500336.tif 000071
から、前記第４の化合物を産生することをさらに含む、請求項４３の方法。
【請求項４９】
（ｂ）が、前記第１の化合物を脱水反応にかけることを含む、請求項４１の方法。
【請求項５０】
前記脱水反応が、前記第１の化合物をハロゲン化アシルに曝露させることを含む、請求項４９の方法。
【請求項５１】
前記ハロゲン化アシルが、塩化アセチルである、請求項５０の方法。
【請求項５２】
（ｃ）が、前記第２の化合物を少なくとも１種のルイス酸に曝露させることを含む、請求項４１の方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１種のルイス酸が、表１から選択される、請求項５２の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１種のルイス酸が、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有する、請求項５２の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１種のルイス酸が、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択される、請求項５２の方法。
【請求項５６】
前記少なくとも１種のルイス酸が、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択される、請求項５２の方法。
【請求項５７】
（ｃ）が、前記第２の化合物をフランと反応させることを含む、請求項４１の方法。
【請求項５８】
（ｄ）が、前記第３の化合物を還元反応にかけることを含む、請求項４１の方法。
【請求項５９】
前記還元反応が、単一の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応を含む、請求項５８の方法。
【請求項６０】
前記単一の還元剤が、ラネーニッケルである、請求項５９の方法。
【請求項６１】
前記還元反応が、別々の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応を含む、請求項５８の方法。
【請求項６２】
前記水素化反応が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施される、請求項６１の方法。
【請求項６３】
前記脱硫反応が、表２から選択される還元剤を使用して実施される、請求項６１の方法。
【請求項６４】
前記還元剤が、ラネーニッケルである、請求項６３の方法。
【請求項６５】
前記還元反応が、式（１０）を有する第１０の化合物：
【化１０】
2018500336.tif 000072
を得るための水素化反応を含む、請求項５８の方法。
【請求項６６】
前記水素化反応が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施される、請求項６５の方法。
【請求項６７】
前記第１０の化合物を酸化反応にかけることをさらに含む、請求項６５の方法。
【請求項６８】
前記酸化反応が、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される、請求項６７の方法。
【請求項６９】
（ｄ）が、前記第３の化合物を酸化反応にかけることを含む、請求項４１の方法。
【請求項７０】
前記酸化反応が、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される、請求項６９の方法。
【請求項７１】
前記誘導体が、以下：
【化１１】
2018500336.tif 000073
からなる群から選択される、請求項４１の方法。
【請求項７２】
（ａ）式（１）の第１の化合物：
【化１２】
2018500336.tif 000074
を提供すること、および
（ｂ）前記第１の化合物を、ＮａＯＨを使用して実施される加水分解反応にかけることによって、前記第１の化合物から、式（２）を有する第２の化合物：
【化１３】
2018500336.tif 000075
を形成すること、
を含む方法。
【請求項７３】
（ａ）式（１）の第１の化合物：
【化１４】
2018500336.tif 000076
を提供すること、および
（ｂ）前記第１の化合物を、前記式（１）の化合物をハロゲン化アシルに曝露させることを含む脱水反応にかけることによって、前記第１の化合物から、式（２）を有する第２の化合物：
【化１５】
2018500336.tif 000077
を形成すること、
を含む方法。
【請求項７４】
前記ハロゲン化アシルが、塩化アセチルである、請求項７３の方法。
【請求項７５】
ａ）式（１）の第１の化合物：
【化１６】
2018500336.tif 000078
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＮＨ、ＮＲ１、およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミン、アルコール、およびハロゲンから選択される、または合わせてカルボニル、アルケニル、イミン、もしくはオキシムであり、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ任意に任意に独立して置換される
を提供すること；および
ｂ）前記第１の化合物を、表１、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、塩化ガリウム（ＩＩＩ）、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）からなる群から選択される少なくとも１種のルイス酸に前記第１の化合物を曝露させることを含む環化付加反応にかけることによって、前記第１の化合物から式（２）を有する第２の化合物：
【化１７】
2018500336.tif 000079
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＮＨ、ＮＲ１、およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミン、アルコール、およびハロゲンから選択される、または合わせてカルボニル、アルケニル、イミン、もしくはオキシムであり、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ任意に任意に独立して置換される
を形成すること、
を含む方法。
【請求項７６】
前記少なくとも１種のルイス酸が、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有する、請求項７５の方法。
【請求項７７】
前記少なくとも１種のルイス酸が、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択される、請求項７５の方法。
【請求項７８】
前記少なくとも１種のルイス酸が、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択される、請求項７５の方法。
【請求項７９】
ＸがＳである、請求項７５の方法。
【請求項８０】
前記環化付加反応が、前記第１の化合物をフランと反応させることを含む、請求項７５の方法。
【請求項８１】
ａ）以下のいずれか１つから選択される第１の化合物を提供すること：
【化１８】
2018500336.tif 000080
および
ｂ）前記第１の化合物から、前記第１の化合物を、別々の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応を含む還元反応にかけることによって、前記カンタリジンを産生すること、ここで、前記脱硫反応は、ラネーニッケルではない、表２から選択される還元剤を使用して実施される、
を含む、カンタリジンを調製するための方法。
【請求項８２】
前記第１の化合物が、
【化１９】
2018500336.tif 000081
を含む、請求項８１の方法。
【請求項８３】
前記水素化反応が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施される、請求項８１の方法。
【請求項８４】
ａ）式（１）または（２）の化合物：
【化２０】
2018500336.tif 000082
を提供すること；および
ｂ）前記式（１）または（２）の化合物から、以下
【化２１】
2018500336.tif 000083
からなる群から選択される構造を有する化合物を、前記式（１）または（２）の化合物を酸化反応にかけることによって形成すること、
を含む方法。
【請求項８５】
前記酸化反応が、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される、請求項８３の方法。
【請求項８６】
以下を含む方法：
（ａ）以下
【化２２】
2018500336.tif 000084
からなる群から選択される構造を有する化合物を提供すること；および
（ｂ）（ａ）で提供された前記化合物から、以下
【化２３】
2018500336.tif 000085
からなる群から選択される構造を有する化合物を、（ａ）で提供された前記化合物を酸化反応にかけることによって形成すること。
【請求項８７】
前記酸化反応が、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される、請求項８５の方法。
【請求項８８】
以下：
【化２４】
2018500336.tif 000086
からなる群から選択される構造を有する組成物。
【請求項８９】
以下：
【化２５】
2018500336.tif 000087
のいずれかから選択される組成物を有する、医薬的に許容し得る混合物。
【請求項９０】
対象を治療する方法であって、前記対象に、請求項８８に記載の治療有効量の前記医薬的に許容し得る混合物を投与することを含む方法。
【請求項９１】
前記治療有効量が、末端線維角化腫、腸性肢端皮膚炎、尖端角化類弾力線維症、光線角化症（日光角化症）、脂腺腫、被角血管腫、アトピー性皮膚炎、基底細胞癌、良性線維性組織球腫、膀胱癌、ボーエン病、乳癌、ブシュケ・オレンドルフ症候群、子宮頸癌、子宮頸部異形成、老人性血管腫、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、尋常性疣贅、皮膚子宮内膜症、皮膚白血病、皮膚リンパ腫、皮膚髄膜腫、皮膚粘液腫、ダリエー病、真皮樹状細胞過誤腫、皮膚線維腫、隆起性皮膚線維肉腫、エクリン血管腫様過誤腫、外胚葉異形成症、表皮封入嚢胞、表皮母斑、類上皮細胞組織球腫、家族性粘液血管線維腫、皮膚真菌症、顆粒細胞腫、グルカゴノーマ症候群、性器疣贅、魚鱗癬、特発性滴状低メラニン症、小児肢端膿疱症、小児線維腫症、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、角化嚢胞、指結節、黒子（Ｌｅｎｔｉｇｏ）、メラノーマ、細静脈性血管腫、伝染性軟属腫、モートン神経腫、多巣性リンパ管内皮腫症、多核細胞血管組織球腫、多発性皮膚平滑筋腫、菌状息肉症、皮膚神経腫、神経莢腫、焔状母斑、表在性脂肪腫性母斑、強皮指症、柵状被包化神経腫、皮膚寄生虫症、毛孔性紅色粃糠疹、立毛筋平滑筋腫、足底疣贅、蔓状線維性組織球腫、汗孔角化症エクリン汗腺および汗管母斑、進行性結節性組織球腫（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｏｄｕｌａｒ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、乾癬、汗孔角化症、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、鼻瘤、孤立性皮膚平滑筋腫、クモ状血管腫、標的状血鉄素性血管腫、扁平上皮癌、房状血管腫、静脈湖、色素性蕁麻疹、黄色版腫肥満細胞症、帯状疱疹様転移、良性表皮嚢胞、痣、皮膚硬結、鶏眼、湿疹、そばかす、黒子、色素異常症、薬物誘発性色素沈着過剰、遺伝性対側性色素異常症、遺伝性汎発性色素異常症、家族性進行性色素沈着過剰、Ｇａｌｌｉ−Ｇａｌｌｉ病、ヘモジデリン色素沈着過剰、特発性滴状低メラニン症、鉄金属変色（Ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）、白斑、肝斑、Ｍｕｋａｍｅｌ症候群、ビーナスの首飾り（Ｎｅｃｋｌａｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｎｕｓ）、貧血性母斑、脱色素性母斑、パリスター・キリアン症候群、葉状（ｐｈｙｌｌｏｉｄ）無色性色素失調症、限局性白皮症、顔面および頸部網状色素沈着、毛髪嚢腫、白色粃糠疹、シバット型多形皮膚萎縮症、血管性多形皮膚萎縮症、炎症後色素沈着過剰、進行性斑状無色性色素失調症、そう痒、屈曲部網状色素異常、網状肢端色素沈着症、リール黒皮症、シャー−ワールデンブルグ症候群、シイタケ・キノコ皮膚炎、タールメラニン沈着症、チタン金属変色、新生児一過性膿疱性メラノーシス、浮浪者白斑黒皮症、血管攣縮性斑、Ｗｅｎｄｅ−Ｂａｕｃｋｕｓ症候群、Ｘ連鎖性網状色素異常症、イエメン人視聴覚障害低色素症候群、瘢痕、スキンタッグ、刺青除去、または白斑を治療するのに有効である、請求項９０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、参照によってその全体が本明細書に完全に組み込まれる２０１４年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０９３，３９６号明細書の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
カンタリジン（１，２−ジメチル−３，６−エポキシペルヒドロフタル酸無水物）は、従来、主としてツチハンミョウ科のツチハンミョウ（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｂｅｅｔｌｅ）の体液から得られる親油性化合物である。カンタリジンは、室温で無色無臭の結晶性固体である。カンタリジンは、プロテインホスファターゼ２Ａの阻害剤であり、皮膚に適用された場合に発疱活性を有する。その生理活性のおかげで、カンタリジンは、歴史的に、尋常性疣贅および軟属腫の治療を含めた様々な皮膚状態の治療に使用されてきた。
【０００３】
化学名：（３αＲ，４Ｓ，７Ｒ，７αＳ）−３α，７α−ジメチルヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン；１，２−ジメチル−３，６−エポキシペルヒドロフタル酸無水物。慣用名：カンタリジン（ｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎ）；カンタロン；カンタリジン（ｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎｅ）；カンタリジン（ｋａｎｔａｒｉｄｉｎ）。構造：
【化１】
2018500336.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、カンタリジンおよびカンタリジン誘導体を合成するための方法を提供する。本明細書で提供する方法は、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の商業規模の生成および使用を可能にし得る方式でカンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を可能にすることができ、それによって、有利には、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を得るためのツチハンミョウの使用を最小化または排除する。
【０００５】
本開示の一側面は、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を含むカンタリジン製剤を産生するための方法であって、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前駆体を反応させて、少なくとも６：１のエキソ−対−エンド比のカンタリジンまたはカンタリジン誘導体を有するカンタリジン製剤を形成することを含む方法を提供する。
【０００６】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも７：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも８：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも９：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも１０：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも２０：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも１００：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該製剤は、カンタリジン誘導体を含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該反応は、約１００ａｔｍ未満の圧力で実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該反応は、約１０ａｔｍ未満の圧力で実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前駆体は、少なくとも約１５％の収率で、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体に転換される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該反応は、約５０℃未満の温度で実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該反応は、マグネシウムイオンの非存在下で実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該前駆体は、式（１）、（２）、または（３）の化合物：
【化２】
2018500336.tif 000004
から選択される。
【０００７】
本開示の一側面は、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を含むカンタリジン製剤を産生するための方法であって、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前駆体を反応させて（ここで、該反応は、（ｉ）ジエチルエーテルの非存在下で、（ｉｉ）リチウムまたはマグネシウム塩の非存在下で、かつ（ｉｉｉ）約９８０気圧（ａｔｍ）未満の圧力で実施される）、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体を有するカンタリジン製剤を形成することを含む方法を提供する。
【０００８】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該圧力は、約９００ａｔｍ未満である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該圧力は、約８００ａｔｍ未満である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該圧力は、約７００ａｔｍ未満である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該圧力は、約６００ａｔｍ未満である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該圧力は、約５００ａｔｍ未満である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該圧力は、約１００ａｔｍ未満である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該圧力は、約１０ａｔｍ未満である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該反応は、触媒の助けを借りて実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該触媒は、ルイス酸触媒を含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該触媒は、ジルコニウム（ＩＶ）を含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該触媒は、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体を含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該触媒は、塩化アルミニウムを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該触媒は、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の前駆体は、少なくとも約７５％の収率で、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体に転換される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該反応は、約５０℃未満の温度で実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該反応は、マグネシウムイオンの非存在下で実施される。
【０００９】
本開示の一側面は、（ｉ）カンタリジンまたはカンタリジン誘導体（ここで、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体は、少なくとも６：１のエキソ−対−エンド比である）、（ｉｉ）０．１％未満のジエチルエーテル、および（ｉｉｉ）０．１％未満のリチウム塩を含むカンタリジン製剤を提供する。
【００１０】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも７：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも８：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも９：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも１０：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも２０：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該エキソ−対−エンド比は、少なくとも１００：１である。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、カンタリジン製剤は、ジエチルエーテルを含む。カンタリジン製剤は、リチウム塩を含む。
【００１１】
本開示の一側面は、（ｉ）カンタリジンまたはカンタリジン誘導体、および（ｉｉ）Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択される１以上のルイス金属を含むルイス触媒（ここで、１以上のルイス金属は、少なくとも約１０億分の１（ｐｐｂ）の濃度である）を含むカンタリジン製剤を提供する。
【００１２】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体は、少なくとも６：１のエキソ−対−エンド比である。本明細書で提供される側面のいくつかの態様では、ルイス触媒は、Ｚｒ（ＩＶ）を含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、ルイス触媒は、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体を含む。
【００１３】
本開示の一側面は、カンタリジンまたはその誘導体を調製するためのプロセスであって、（ａ）式（１）の第１の化合物：
【化３】
2018500336.tif 000005
を提供することと、
（ｂ）第１の化合物から、式（２）を有する第２の化合物：
【化４】
2018500336.tif 000006
を形成することと、
（ｃ）第２の化合物に対して環化付加反応を実施して、式（３）を有する第３の化合物：
【化５】
2018500336.tif 000007
を得ることと、
（ｄ）第３の化合物から、カンタリジンまたはその誘導体を産生することと
を含むプロセスを提供する。
【００１４】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該カンタリジンまたはその誘導体は、医薬的に許容し得る。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、（ａ）は、式（４）を有する第４の化合物：
【化６】
2018500336.tif 000008
から、第１の化合物を産生することを含む。
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該プロセスは、式（５）を有する第５の化合物：
【化７】
2018500336.tif 000009
から、第４の化合物を産生することをさらに含む。
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該プロセスは、式（６）を有する第６の化合物：
【化８】
2018500336.tif 000010
から、第５の化合物を産生することをさらに含む。
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該プロセスは、式（７）を有する第７の化合物：
【化９】
2018500336.tif 000011
から、第６の化合物を産生することをさらに含む。
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該プロセスは、式（８）を有する第８の化合物：
Ｎａ２Ｓ  （８）
から、第６の化合物を産生することをさらに含む。
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該プロセスは、式（９）を有する第９の化合物：
【化１０】
2018500336.tif 000012
から、第４の化合物を産生することをさらに含む。
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、（ｂ）は、第１の化合物を脱水反応にかけることを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該脱水反応は、第１の化合物をハロゲン化アシルに曝露させることを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、ハロゲン化アシルは、塩化アセチルである。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、（ｃ）は、第２の化合物を少なくとも１種のルイス酸に曝露させることを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該少なくとも１種のルイス酸は、表１から選択される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該少なくとも１種のルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有する。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該少なくとも１種のルイス酸は、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該少なくとも１種のルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、（ｃ）は、第２の化合物をフランと反応させることを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、（ｄ）は、第３の化合物を還元反応にかけることを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該還元反応は、単一の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応を含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該単一の還元剤は、ラネーニッケルである。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該還元反応は、別々の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応を含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該水素化反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、脱硫反応は、表２から選択される還元剤を使用して実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該還元剤は、ラネーニッケルである。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該還元反応は、式（１０）を有する第１０の化合物：
【化１１】
2018500336.tif 000013
を得るための水素化反応を含む。
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該水素化反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該プロセスは、第１０の化合物を酸化反応にかけることをさらに含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、（ｄ）は、第３の化合物を酸化反応にかけることを含む。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該誘導体は、以下：
【化１２】
2018500336.tif 000014
からなる群から選択される。
【００１５】
本開示の一側面は、以下を含むプロセスを提供する：
（ａ）式（１）の第１の化合物：
【化１３】
2018500336.tif 000015
を提供することと
（ｂ）第１の化合物を、ＮａＯＨを使用して実施される加水分解反応にかけることによって、第１の化合物から、式（２）を有する第２の化合物：
【化１４】
2018500336.tif 000016
を形成すること。
【００１６】
本開示の一側面は、以下を含むプロセスを提供する：
（ａ）式（１）の第１の化合物：
【化１５】
2018500336.tif 000017
を提供することと
（ｂ）第１の化合物を、該式（１）の化合物をハロゲン化アシルに曝露させることを含む脱水反応にかけることによって、第１の化合物から、式（２）を有する第２の化合物：
【化１６】
2018500336.tif 000018
を形成すること。
【００１７】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該ハロゲン化アシルは、塩化アセチルである。
【００１８】
本開示の一側面は、以下を含むプロセスを提供する：
（ａ）式（１）の第１の化合物：
【化１７】
2018500336.tif 000019
（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＮＨ、ＮＲ１、およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミン、アルコール、およびハロゲンから選択される、または合わせてカルボニル、アルケニル、イミン、もしくはオキシムであり、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、任意に独立して置換される）
を提供することと；
（ｂ）第１の化合物から、該第１の化合物を、表１、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、塩化ガリウム（ＩＩＩ）、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）からなる群から選択される少なくとも１種のルイス酸に曝露させることを含む環化付加反応にかけることによって、第１の化合物から、式（２）を有する第２の化合物：
【化１８】
2018500336.tif 000020
（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＮＨ、ＮＲ１、およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミン、アルコール、およびハロゲンから選択される、または合わせてカルボニル、アルケニル、イミン、もしくはオキシムであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、任意に独立して置換される）
を形成すること。
【００１９】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、少なくとも１種のルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有する。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、少なくとも１種のルイス酸は、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、少なくとも１種のルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、Ｘは、Ｓである。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、環化付加反応は、第１の化合物をフランと反応させることを含む。
【００２０】
本開示の一側面は、以下を含む、カンタリジンを調製するためのプロセスを提供する：
（ａ）以下のいずれか１つから選択される第１の化合物を提供することと：
【化１９】
2018500336.tif 000021
（ｂ）第１の化合物から、該第１の化合物を、別々の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応（ここで、脱硫反応は、ラネーニッケルではない、表２から選択される還元剤を使用して実施される）を含む還元反応にかけることによって、カンタリジンを産生すること。
【００２１】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、水素化反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施される。本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、前記第１の化合物は、
【化２０】
2018500336.tif 000022
を含む。
【００２２】
本開示の一側面は、以下を含むプロセスを提供する：
（ａ）式（１）または（２）の化合物：
【化２１】
2018500336.tif 000023
を提供することと
（ｂ）式（１）または（２）の化合物から、該式（１）または（２）の化合物を酸化反応にかけることによって、以下
【化２２】
2018500336.tif 000024
からなる群から選択される構造を有する化合物を形成すること。
【００２３】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される。
【００２４】
本開示の一側面は、以下を含むプロセスを提供する：
（ａ）以下
【化２３】
2018500336.tif 000025
からなる群から選択される構造を有する化合物を提供することと
（ｂ）（ａ）で提供された化合物から、該（ａ）で提供された化合物を酸化反応にかけることによって、以下
【化２４】
2018500336.tif 000026
からなる群から選択される構造を有する化合物を形成すること。
【００２５】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施される。
【００２６】
本開示の一側面は、以下：
【化２５】
2018500336.tif 000027
からなる群から選択される構造を有する組成物を提供する。
【００２７】
本開示の一側面は、以下：
【化２６】
2018500336.tif 000028
のいずれかから選択される組成物を有する、医薬的に許容し得る混合物を提供する。
【００２８】
本開示の一側面は、対象を治療する方法であって、該対象に、本明細書に提供する態様による、治療有効量の医薬的に許容し得る混合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本明細書に提供する側面のいくつかの態様では、前記治療有効量は、末端線維角化腫（Ａｃｒａｌ  ｆｉｂｒｏｋｅｒａｔｏｍａ）、腸性肢端皮膚炎、尖端角化類弾力線維症、光線角化症（日光角化症）、脂腺腫（Ａｄｅｎｏｍａ  ｓｅｂａｃｅｕｍ）、被角血管腫、アトピー性皮膚炎、基底細胞癌、良性線維性組織球腫、膀胱癌、ボーエン病、乳癌、ブシュケ・オレンドルフ症候群、子宮頸癌、子宮頸部異形成、老人性血管腫、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、尋常性疣贅、皮膚子宮内膜症、皮膚白血病、皮膚リンパ腫、皮膚髄膜腫、皮膚粘液腫、ダリエー病、真皮樹状細胞過誤腫（Ｄｅｒｍａｌ  ｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｈａｍａｒｔｏｍａ）、皮膚線維腫、隆起性皮膚線維肉腫、エクリン血管腫様過誤腫（Ｅｃｃｒｉｎｅ  ａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｍａｒｔｏｍａ）、外胚葉異形成症、表皮封入嚢胞、表皮母斑、類上皮細胞組織球腫（Ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ  ｃｅｌｌ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、家族性粘液血管線維腫（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｍｙｘｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｆｉｂｒｏｍａｓ）、皮膚真菌症、顆粒細胞腫、グルカゴノーマ症候群、性器疣贅、魚鱗癬、特発性滴状低メラニン症、小児肢端膿疱症、小児線維腫症、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、角化嚢胞、指結節、黒子（Ｌｅｎｔｉｇｏ）、メラノーマ、細静脈性血管腫、伝染性軟属腫、モートン神経腫、多巣性リンパ管内皮腫症（Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａｔｏｓｉｓ）、多核細胞血管組織球腫（Ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅ  ｃｅｌｌ  ａｎｇｉｏｈｉｓｔｏｃｙｔｏｍａ）、多発性皮膚平滑筋腫、菌状息肉症、皮膚神経腫、神経莢腫、焔状母斑、表在性脂肪腫性母斑、強皮指症（Ｐａｃｈｙｄｅｒｍｏｄａｃｔｙｌｙ）、柵状被包化神経腫（Ｐａｌｉｓａｄｅｄ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｍａ）、皮膚寄生虫症、毛孔性紅色粃糠疹、立毛筋平滑筋腫（Ｐｉｌｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ）、足底疣贅、蔓状線維性組織球腫（Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ  ｆｉｂｒｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｔｕｍｏｒ）、汗孔角化症エクリン汗腺および汗管母斑（Ｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｔｉｃ  ｅｃｃｒｉｎｅ  ｏｓｔｉａｌ  ａｎｄ  ｄｅｒｍａｌ  ｄｕｃｔ  ｎｅｖｕｓ）、進行性結節性組織球腫（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｏｄｕｌａｒ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、乾癬、汗孔角化症、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、鼻瘤、孤立性皮膚平滑筋腫（Ｓｏｌｉｔａｒｙ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａ）、クモ状血管腫、標的状血鉄素性血管腫（Ｔａｒｇｅｔｏｉｄ  ｈｅｍｏｓｉｄｅｒｏｔｉｃ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、扁平上皮癌、房状血管腫、静脈湖、色素性蕁麻疹、黄色板腫肥満細胞症（Ｘａｎｔｈｅｌａｓｍｏｉｄａｌ  ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）、帯状疱疹様転移（Ｚｏｓｔｅｒｉｆｏｒｍ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）、良性表皮嚢胞、痣、皮膚硬結、鶏眼、湿疹、そばかす、黒子、色素異常症、薬物誘発性色素沈着過剰、遺伝性対側性色素異常症、遺伝性汎発性色素異常症、家族性進行性色素沈着過剰、Ｇａｌｌｉ−Ｇａｌｌｉ病、ヘモジデリン色素沈着過剰、特発性滴状低メラニン症、鉄金属変色（Ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）、白斑、肝斑、Ｍｕｋａｍｅｌ症候群、ビーナスの首飾り（Ｎｅｃｋｌａｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｎｕｓ）、貧血性母斑、脱色素性母斑、パリスター・キリアン症候群、葉状（ｐｈｙｌｌｏｉｄ）無色性色素失調症、限局性白皮症、顔面および頸部網状色素沈着（Ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏ  ｒｅｔｉｃｕｌａｒｉｓ  ｆａｃｉｅｉ  ｅｔ  ｃｏｌｌｉ）、毛髪嚢腫、白色粃糠疹、シバット型多形皮膚萎縮症、血管性多形皮膚萎縮症（Ｐｏｉｋｉｌｏｄｅｒｍａ  ｖａｓｃｕｌａｒｅ  ａｔｒｏｐｈｉｃａｎｓ）、炎症後色素沈着過剰、進行性斑状（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍａｃｕｌａｒ）無色性色素失調症、そう痒、屈曲部網状色素異常、網状肢端色素沈着症（Ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅ  ａｃｒｏｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｉｔａｍｕｒａ）、リール黒皮症、シャー−ワールデンブルグ（Ｓｈａｈ−Ｗａａｒｄｅｎｂｕｒｇ）症候群、シイタケ・キノコ皮膚炎（Ｓｈｉｉｔａｋｅ  ｍｕｓｈｒｏｏｍ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、タールメラニン沈着症（Ｔａｒ  ｍｅｌａｎｏｓｉｓ）、チタン金属変色（Ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）、新生児一過性膿疱性メラノーシス、浮浪者（Ｖａｇａｂｏｎｄ’ｓ）白斑黒皮症、血管攣縮性斑（Ｖａｓｏｓｐａｓｔｉｃ  ｍａｃｕｌｅ）、Ｗｅｎｄｅ−Ｂａｕｃｋｕｓ症候群、Ｘ連鎖性網状色素異常症（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅ  ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、イエメン人視聴覚障害低色素症候群、瘢痕、スキンタッグ、刺青除去、または白斑を治療するのに有効である。
【００３０】
本開示の追加的な側面および利点は、本開示の例示的な実施態様が提示および記載されるに過ぎない以下の詳細な説明から、当業者に容易に明らかになるであろう。認識されるであろう通り、本開示は、他のおよび異なる態様を可能にし、そのいくつかの詳細は、本開示からまったく逸脱せずに種々の明らかな点の改変を可能にする。したがって、図面および説明は、限定的ではなく本質的に例示的とみなされるべきである。
【００３１】
参照による組み込み
この明細書で言及したすべての刊行物、特許、および特許出願を、まるで、それぞれ個々の刊行物、特許、および特許出願が参照によって組み込まれることが具体的にかつ個々に示された場合と同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込む。
【００３２】
本発明の新規の特徴を、添付の特許請求の範囲で詳細に説明する。本発明の特徴および利点のさらなる理解は、本発明の原則が利用される、例示的態様を説明する以下の詳細な説明、ならびに添付の図面または図を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】塩化アルミニウムを使用する、反応生成物の例示的な１Ｈ  ＮＭＲ分析を示す。
【図２Ａ】Ｍｅ３Ａｌの存在下で、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体を使用する、反応生成物の例示的な１Ｈ  ＮＭＲ分析を示す。
【図２Ｂ】Ｍｅ３Ａｌの非存在下で、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体を使用する、反応生成物の例示的な１Ｈ  ＮＭＲ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の種々の態様を、本明細書に提示および記載してきたが、こうした態様が単に例示として提供されることが、当業者には明らかであろう。当業者には、多数の変更、改変、および置換が、本発明から逸脱せずに思い浮かぶことが可能である。本明細書に記載した本発明の態様に対する種々の代替物を用いることができることが理解されよう。
【００３５】
用語「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書で使用する場合、一般に、当技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指し、単に例示として、塩基付加塩および酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩は、化合物が酸性部分を含む場合に形成することができる。酸付加塩は、化合物が塩基性部分を含む場合に形成することができる。塩基付加塩の例としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩など、アンモニウム塩、例えば、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム塩など、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、およびジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩；ならびにアルギニンおよびリジンなどの塩基性アミノ酸との塩が含まれ得る。酸付加塩の例としては、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが含まれ得る。２以上の塩基部分を伴う化合物では、限定はされないが、ビス−またはトリス−塩を含めて、２以上の塩基部分が、塩の形態に転換されてよい。あるいは、２以上の塩基部分を有する化合物は、これらの塩基部分の１つのみで、塩を形成することができる。医薬的に許容し得る塩には、１以上のアミノ酸を伴う親化合物の塩も含まれ得る。タンパク質成分として見出すことができる天然に存在するアミノ酸を含めた、上に記載したアミノ酸のいずれかが適切であり得るが、アミノ酸は一般的に、任意に、塩基性もしくは酸性の基（例えば、リジン、アルギニン、もしくはグルタミン酸）または中性の基（グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなど）を伴う側鎖を有するものである。
【００３６】
用語「ルイス酸」は、本明細書で使用する場合、一般に、電子を受け取ること、またはルイス塩基と反応してルイス付加物を形成することが可能な化学種を指す。ルイス酸の非限定的な例としては、プロトン、酸性化合物、金属カチオン、金属錯体、平面三角形種、空のまたは部分的に満たされた原子または分子軌道を有する種、および電子不足π系が挙げられる。ルイス酸には、ルイス金属が含まれ得る。
【００３７】
用語「アリール」（Ａｒ）は、本明細書で使用する場合、一般に、単環または共に縮合されていても共有結合されていてもよい複数環であり得、また、任意に置換されていてよい、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を指す。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、一般に、その環状鎖内に少なくとも１つのヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄）を有する多価不飽和芳香環を指す。ヘテロアリール基は、単環または共に縮合されていても共有結合されていてもよい複数環であり得、また、任意に置換されていてよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピロル（ｐｙｒｏｌｅ）、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）、オキサゾール、イソオキサゾール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。本明細書で定義した通りのヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、置換を可能にする原子価を有する、ヘテロアリール基の環炭素原子に、または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）に結合されていてよい。
【００３９】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、それ自体でまたは別の置換基の一部として、一般に、飽和、一不飽和、または多価不飽和であり得、また、任意に置換されていてよい、直鎖、分枝鎖、または環状炭化水素を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。本明細書で定義した通りのアルキル基が、置換されている場合、置換基は、該アルキル基の炭素原子に結合されていてよい。置換されたアルキル基の非限定的な例としては、ハロアルカン、一級アミン、二級アミン、三級アミン、第四級アンモニウムカチオン、環状アミン、エーテル、アルコール、カルボニル、イミン、およびオキシムが挙げられる。
【００４０】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、それ自体でまたは別の置換基の一部として、一般に、基Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−ヘテロアリール（ここで、アルキルには、上で定義した通り、直鎖、分枝、または環状アルキル基が含まれる）を意味する。
【００４１】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００４２】
用語「ハロゲン化物」は、本明細書で使用する場合、一般に、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物を指す。
【００４３】
カンタリジンの化学合成は、挑戦的であり得る。初期に報告された合成は、時間がかかる低生産性のプロセスであり得、潜在的に危険な作用条件を伴い得、または商業的に非実用的であり得る。いくつかの最近のカンタリジン合成は、ステップがより少なく、収率も向上しているが、極端な反応条件または危険な試薬の使用を必要とし得る。
【００４４】
１９２８年、ドイツの化学者であるＶｏｎ  Ｂｒｕｃｈｈａｕｓｅｎは、カンタリジンの合成を試みた。参照により本明細書に完全に組み込まれる、ｖｏｎ  Ｂｒｕｃｈｈａｕｓｅｎ，Ｆ．；Ｂｅｒｓｃｈ，ＩＩ．Ｗ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｒ．Ｄｉｓｃｈ．Ｐｈｕｒｍ．Ｇｅｓ．１９２８，２６６，６９７−７０２を参照されたい。彼の合成手法は、以下の逆合成分析に基づいていた。
【化２７】
2018500336.tif 000029
【００４５】
残念ながら、２種の反応物間のディールス・アルダー反応は、生成物に不都合である平衡をもたらす。以下の実験において実証する通り、天然のカンタリジンが脱水素される場合、自然発生的に逆ディールス・アルダー反応を受ける。
【化２８】
2018500336.tif 000030
【００４６】
研究は、ディールス・アルダー生成物の不安定性が、Ｃ１およびＣ２が有するメチル基間の反発、ならびにＣ４およびＣ５が有するメチル基とエンド水素との間の反発に起因することを示している。
【００４７】
Ｓｔｏｒｋは、１９５１年に、カンタリジンの合成を発表した。参照により本明細書に完全に組み込まれるＳｔｏｒｋ，Ｇ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，７３，４５０１、および参照により本明細書に完全に組み込まれるＳｔｏｒｋ，Ｇ．；ｖａｎ  Ｔａｍｅｌｅｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｉ．；Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅｒ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５３，７５，３８４を参照されたい。この合成は、経済的に実現可能ではないだろう。これは、時間がかかる、線形的な、多段階ステップの、かつ低収率のプロセスである。大規模では、このプロセスは、高価でありかつ作業者の負傷を生む可能性があり、ならびに容認できない環境的な廃棄問題を有する、危険な試薬の使用を必要とし得る。
【００４８】
１９５３年には、Ｓｃｈｅｎｃｋが、カンタリジンへのディールス・アルダーに基づく手法を発表した。参照により本明細書に完全に組み込まれるＳｃｈｅｎｃｋ，Ｇ．；Ｗｉｒｔｚ，Ｒ．Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｈａｆｔｅｎ  １９５３，４０，５３１を参照されたい。しかし、これは、依然として、長期にわたる、低収率の、線形的な、かつ多段階ステップの合成であることを含めた、上で述べた多くの問題を抱えている。製造規模でのその使用は、有毒な臭素の大規模使用、および、環境的に有害な臭素化された副産物の廃水流の処分を必要とし得る。
【００４９】
１９７６年には、Ｄａｕｂｅｎは、カンタリジンを合成するための極度に高い圧力条件の探究を開始した。参照により本明細書に完全に組み込まれるＤａｕｂｅｎ，Ｗ．Ｇ．；Ｋｅｓｓｅｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｔａｋｅｍｕｒａ，Ｋ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２，６８９３−６８９４、および参照により本明細書に完全に組み込まれるＤａｕｂｅｎ，Ｗ．Ｇ．；Ｋｒａｂｂｅｎｈｏｆｔ，ＩＩ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，９８，１９９２−１９９３を参照されたい。この合成は、優れた収率でカンタリジンを調製するために必要とされるステップが、より少ないが、ディールス・アルダー作用を成功裡に完了させるのに必要な４〜１５キロバール（ｋｂａｒ）の極度に高い圧力は、商業規模の生成では危険であるだろう。このプロセスは、複数の少量バッチで行われる場合、経済的に魅力がないだろう。このステップはまた、特殊な水力学式高圧発生装置（ｅｘｏｔｉｃ  ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）並びに作業者および団体の安全を確実にするための保護格納ハウジングにおける、かなりの設備投資を必要とし得る。
【化２９】
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【００５０】
１９９０年には、Ｇｒｉｅｃｏは、５モル濃度（Ｍ）の過塩素酸リチウム（ジエチルエーテル溶液）の添加が、上に記載した極度に高い圧力ではなく周囲温度および圧力での、Ｄａｕｂｅｎによって報告されたディールス・アルダー反応を促進できることを実証した。参照により本明細書に完全に組み込まれる、Ｇｒｉｅｃｏ，Ｐ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４５９５−４５９６を参照されたい。Ｇｒｉｅｃｏは、このプロセスが、カンタリジンの合成に対する有用性を有し得ることを述べている。この作用からの比較的に高い収率および比較的に高いエキソ−エンドディールス・アルダー生成物比によって、これは、カンタリジンの大規模生成にとって魅力的な合成経路となる。残念ながら、過塩素酸リチウムは、有機材料と組み合わせた時に、爆発に対して敏感なまたは非常に爆発性の高い混合物を形成し得る、高いエネルギー含有量の酸化剤である。さらに、ジエチルエーテルは、高度に揮発性および引火性の溶媒である。高エネルギー酸化剤と、容易に発火する溶媒とのこの反応混合物は、制御された小規模条件下であっても危険であり得る。さらに、過塩素酸イオンは、特に地下水に放出された場合に、重大な環境汚染物質とみなされ得る。過塩素酸は、甲状腺におけるヨウ素代謝を特に標的にする、ヒト健康への有害作用を示し得る。この合成に関する深刻な安全問題と、環境影響問題とのこの組み合わせは、カンタリジンの商業的生成のためのプロセスとしてのその使用を成立できなくする。しかし、この短期の合成戦略を使用する商業的プロセスのためのこのプロセスの基本方針は、依然として魅力的である。
【化３０】
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【００５１】
１９９５年のＨａｎｄｙによる後続研究では、リチウムトリフルオロメタンスルホンイミドのジエチルエーテルまたはアセトン溶液も、ディールス・アルダー付加物の優れた収率を与えることが実証された。参照により本明細書に完全に組み込まれる、Ｈａｎｄｙ，Ｓ．Ｔ．；Ｇｒｉｅｃｏ，Ｐ．Ａ．；Ｍｉｎｅｕｒ，Ｃ．；Ｇｈｏｓｅｚ，Ｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９５，５６５−５６７を参照されたい。残念ながら、Ｇｒｉｅｃｏ合成に対するこの変形は、エキソ−エンドディールス・アルダー生成物比の有意な低下を示す。エキソ−エンド生成物は、分離が困難であり得、その後のカンタリジンへの転換のために必要とされる所望の生成物の有意な喪失がもたらされる。合成におけるこのような後期のこうした喪失は、生成の費用および薬物の最終的な収益性に不利益を与え得る。加えて、生成流中の増大された量のエンド副産物の制御は、生成の調節および品質管理の負担、ならびに廃棄物処理費用を増大させ得る。
【００５２】
カンタリジン合成のこれらの進歩にもかかわらず、製造規模でのカンタリジンの、安全で簡単でスケーラブルで効率的な合成が欠如している。本発明者らは、生物活性であり得るカンタリジンならびにカンタリジン類似体および誘導体を商業規模で生成するために使用することができ、穏やかな条件下でカンタリジンを提供する、入手可能な試薬から開始する、完全な合成プロセスを創案する。
【００５３】
本開示は、カンタリジンおよびカンタリジン誘導体を合成するための方法を提供する。本明細書に提供する方法は、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の商業規模生成および使用を可能にすることができる方式で、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を可能にすることができる。
【００５４】
本開示の方法は、ジエチルエーテルまたはジエチルエーテルを含有する化合物（例えば弾性コロジオン）を使用しない、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。ジエチルエーテルは、非常に揮発性が高く引火性の溶媒であり得、製造現場におけるその使用は、潜在的に安全でない、さらには爆発の可能性のある反応条件をもたらし得る。
【００５５】
本発明の開示の方法は、リチウム塩触媒を使用しないカンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。高エネルギー含有酸化剤であり得る、過塩素酸リチウムまたはリチウムトリフルオロメタンスルホンイミドなどのリチウム塩は、有機材料と組み合わせた時に、爆発に対して敏感なまたは非常に爆発性の高い混合物を形成し得る。
【００５６】
本発明の開示の方法は、マグネシウムの量が低いまたはマグネシウムを含まないカンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。例えば、本発明の開示の方法は、マグネシウムイオンが約３０％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％、または０％以下であるカンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。
【００５７】
本発明の開示の方法は、限定はされないが、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）を含めた、ルイス酸触媒または本明細書に論じた他の触媒などの残留量の触媒を含有するカンタリジン製剤の合成を提供することができる。こうした触媒材料は、カンタリジン製剤中に、少なくとも約１兆分の１（ｐｐｔ）、２ｐｐｔ、３ｐｐｔ、４ｐｐｔ、５ｐｐｔ、６ｐｐｔ、７ｐｐｔ、８ｐｐｔ、９ｐｐｔ、１０ｐｐｔ、２０ｐｐｔ、３０ｐｐｔ、４０ｐｐｔ、５０ｐｐｔ、６０ｐｐｔ、７０ｐｐｔ、８０ｐｐｔ、９０ｐｐｔ、１００ｐｐｔ、２００ｐｐｔ、３００ｐｐｔ、４００ｐｐｔ、５００ｐｐｔ、６００ｐｐｔ、７００ｐｐｔ、８００ｐｐｔ、９００ｐｐｔ、１０億分の１（ｐｐｂ）、２ｐｐｂ、３ｐｐｂ、４ｐｐｂ、５ｐｐｂ、６ｐｐｂ、７ｐｐｂ、８ｐｐｂ、９ｐｐｂ、１０ｐｐｂ、２０ｐｐｂ、３０ｐｐｂ、４０ｐｐｂ、５０ｐｐｂ、６０ｐｐｂ、７０ｐｐｂ、８０ｐｐｂ、９０ｐｐｂ、１００ｐｐｂ、２００ｐｐｂ、３００ｐｐｂ、４００ｐｐｂ、５００ｐｐｂ、６００ｐｐｂ、７００ｐｐｂ、８００ｐｐｂ、９００ｐｐｂ、１００万分の１（ｐｐｍ）、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、９ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、２０ｐｐｍ、３０ｐｐｍ、４０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、６０ｐｐｍ、７０ｐｐｍ、８０ｐｐｍ、９０ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、３００ｐｐｍ、４００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、６００ｐｐｍ、７００ｐｐｍ、８００ｐｐｍ、９００ｐｐｍ、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、またはそれ以上の濃度で存在することができる。こうした触媒材料は、カンタリジン製剤中に、最大で約１兆分の１（ｐｐｔ）、２ｐｐｔ、３ｐｐｔ、４ｐｐｔ、５ｐｐｔ、６ｐｐｔ、７ｐｐｔ、８ｐｐｔ、９ｐｐｔ、１０ｐｐｔ、２０ｐｐｔ、３０ｐｐｔ、４０ｐｐｔ、５０ｐｐｔ、６０ｐｐｔ、７０ｐｐｔ、８０ｐｐｔ、９０ｐｐｔ、１００ｐｐｔ、２００ｐｐｔ、３００ｐｐｔ、４００ｐｐｔ、５００ｐｐｔ、６００ｐｐｔ、７００ｐｐｔ、８００ｐｐｔ、９００ｐｐｔ、１０億分の１（ｐｐｂ）、２ｐｐｂ、３ｐｐｂ、４ｐｐｂ、５ｐｐｂ、６ｐｐｂ、７ｐｐｂ、８ｐｐｂ、９ｐｐｂ、１０ｐｐｂ、２０ｐｐｂ、３０ｐｐｂ、４０ｐｐｂ、５０ｐｐｂ、６０ｐｐｂ、７０ｐｐｂ、８０ｐｐｂ、９０ｐｐｂ、１００ｐｐｂ、２００ｐｐｂ、３００ｐｐｂ、４００ｐｐｂ、５００ｐｐｂ、６００ｐｐｂ、７００ｐｐｂ、８００ｐｐｂ、９００ｐｐｂ、１００万分の１（ｐｐｍ）、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、９ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、２０ｐｐｍ、３０ｐｐｍ、４０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、６０ｐｐｍ、７０ｐｐｍ、８０ｐｐｍ、９０ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、３００ｐｐｍ、４００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、６００ｐｐｍ、７００ｐｐｍ、８００ｐｐｍ、９００ｐｐｍ、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％の濃度で存在することができる。
【００５８】
本発明の開示の方法は、高い圧力を使用しないカンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。高い圧力は、生成および維持するためにエネルギーを大量消費する可能性があり、こうした圧力に耐えることが可能な、より高額な設備の使用を余儀なくされる可能性があり、また、潜在的に爆発性、またはそれ以外の点で危険性であり得る。本発明の開示の方法は、約１０００気圧（ａｔｍ）、９８０ａｔｍ、９７５ａｔｍ、９５０ａｔｍ、９２５ａｔｍ、９００ａｔｍ、８７５ａｔｍ、８５０ａｔｍ、８２５ａｔｍ、８００ａｔｍ、７７５ａｔｍ、７５０ａｔｍ、７２５ａｔｍ、７００ａｔｍ、６７５ａｔｍ、６５０ａｔｍ、６２５ａｔｍ、６００ａｔｍ、５７５ａｔｍ、５５０ａｔｍ、５２５ａｔｍ、５００ａｔｍ、４７５ａｔｍ、４５０ａｔｍ、４２５ａｔｍ、４００ａｔｍ、３７５ａｔｍ、３５０ａｔｍ、３２５ａｔｍ、３００ａｔｍ、２７５ａｔｍ、２５０ａｔｍ、２２５ａｔｍ、２００ａｔｍ、１７５ａｔｍ、１５０ａｔｍ、１２５ａｔｍ、１００ａｔｍ、７５ａｔｍ、５０ａｔｍ、４５ａｔｍ、４０ａｔｍ、３５ａｔｍ、３０ａｔｍ、２５ａｔｍ、２０ａｔｍ、１５ａｔｍ、１０ａｔｍ、９ａｔｍ、８ａｔｍ、７ａｔｍ、６ａｔｍ、５ａｔｍ、４ａｔｍ、３ａｔｍ、２ａｔｍ、または１ａｔｍ以下の圧力での、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。
【００５９】
本発明の開示の方法は、高い温度を使用しないカンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。高い圧力は、生成および維持するためにエネルギーを大量消費する可能性があり、こうした温度に耐えることが可能な、より高額な設備の使用を余儀なくされる可能性があり、また、潜在的に危険性であり得る。本発明の開示の方法は、約５００℃、４９０℃、４８０℃、４７０℃、４６０℃、４５０℃、４４０℃、４３０℃、４２０℃、４１０℃、４００℃、３９０℃、３８０℃、３７０℃、３６０℃、３５０℃、３４０℃、３３０℃、３２０℃、３１０℃、３００℃、２９０℃、２８０℃、２７０℃、２６０℃、２５０℃、２４０℃、２３０℃、２２０℃、２１０℃、２００℃、１９０℃、１８０℃、１７０℃、１６０℃、１５０℃、１４０℃、１３０℃、１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃、１０℃、０℃、−１０℃、−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、または−１００℃以下の温度での、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。本発明の開示の方法は、約５００℃、４９０℃、４８０℃、４７０℃、４６０℃、４５０℃、４４０℃、４３０℃、４２０℃、４１０℃、４００℃、３９０℃、３８０℃、３７０℃、３６０℃、３５０℃、３４０℃、３３０℃、３２０℃、３１０℃、３００℃、２９０℃、２８０℃、２７０℃、２６０℃、２５０℃、２４０℃、２３０℃、２２０℃、２１０℃、２００℃、１９０℃、１８０℃、１７０℃、１６０℃、１５０℃、１４０℃、１３０℃、１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃、１０℃、０℃、−１０℃、−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、または−１００℃以上の温度での、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。本発明の開示の方法は、約５００℃、４９０℃、４８０℃、４７０℃、４６０℃、４５０℃、４４０℃、４３０℃、４２０℃、４１０℃、４００℃、３９０℃、３８０℃、３７０℃、３６０℃、３５０℃、３４０℃、３３０℃、３２０℃、３１０℃、３００℃、２９０℃、２８０℃、２７０℃、２６０℃、２５０℃、２４０℃、２３０℃、２２０℃、２１０℃、２００℃、１９０℃、１８０℃、１７０℃、１６０℃、１５０℃、１４０℃、１３０℃、１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、２０℃、１０℃、０℃、−１０℃、−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、または−１００℃の温度での、カンタリジンまたはカンタリジン誘導体の合成を提供することができる。
【００６０】
カンタリジンを合成するための方法
カンタリジンまたはその誘導体を調製するためのプロセスは、化合物（１）を提供することと、化合物（１）から化合物（２）を産生することを含む。
【化３１】
2018500336.tif 000033
【００６１】
次いで、化合物（２）に対して環化付加反応を実施して、化合物（３）を得ることができ、化合物（３）から、カンタリジンまたはその誘導体を産生することができる。
【化３２】
2018500336.tif 000034
【００６２】
カンタリジンまたはその誘導体は、医薬的に許容し得るものであり得る。いくつかの例では、カンタリジンまたはその誘導体は、例えば、皮膚障害、皮膚疾患、皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚癌、前癌病変、皮膚感染症、軟属腫病変、または疣贅の治療のために、対象に処方および／または投与することができる。カンタリジンまたはその誘導体は、限定はされないが、末端線維角化腫、腸性肢端皮膚炎、尖端角化類弾力線維症、光線角化症（日光角化症）、脂腺腫、被角血管腫、アトピー性皮膚炎、基底細胞癌、良性線維性組織球腫、膀胱癌、ボーエン病、乳癌、ブシュケ・オレンドルフ症候群、子宮頸癌、子宮頸部異形成、老人性血管腫、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、尋常性疣贅、皮膚子宮内膜症、皮膚白血病、皮膚リンパ腫、皮膚髄膜腫、皮膚粘液腫、ダリエー病、真皮樹状細胞過誤腫、皮膚線維腫、隆起性皮膚線維肉腫、エクリン血管腫様過誤腫、外胚葉異形成症、表皮封入嚢胞、表皮母斑（限定はされないが、脂腺母斑、面皰母斑、プロテウス症候群、ベッカー母斑を含む）、類上皮細胞組織球腫、家族性粘液血管線維腫、皮膚真菌症（ロボミコーシスを含む）、顆粒細胞腫、グルカゴノーマ症候群、性器疣贅、魚鱗癬（限定はされないが、尋常性魚鱗癬、葉状魚鱗癬、Ｘ連鎖魚鱗癬、表皮溶解性角化症、後天性魚鱗癬（Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ  ａｃｑｕｉｓｔａ）、および手掌足底角化症（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｐａｌｍｏ  ｐｌａｎｔａｒｉｓ）を含む）、特発性滴状低メラニン症、小児肢端膿疱症、小児線維腫症、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、角化嚢胞、指結節、黒子（Ｌｅｎｔｉｇｏ）、メラノーマ、細静脈性血管腫、伝染性軟属腫、モートン神経腫、多巣性リンパ管内皮腫症、多核細胞血管組織球腫、多発性皮膚平滑筋腫、菌状息肉症、皮膚神経腫、神経莢腫、焔状母斑、表在性脂肪腫性母斑、強皮指症、柵状被包化神経腫、皮膚寄生虫症（限定はされないが、疥癬、シラミ寄生症、スナノミ症、鉤虫関連皮膚幼虫移行症を含む）、毛孔性紅色粃糠疹、立毛筋平滑筋腫、足底疣贅、蔓状線維性組織球腫、汗孔角化症エクリン汗腺および汗管母斑、進行性結節性組織球腫、乾癬（限定はされないが、乾癬性紅皮症、掌蹠乾癬、掌蹠膿胞症、Ｚｕｍｂｕｓｃｈ型の汎発性膿疱性乾癬、地図状舌を含む）、汗孔角化症（ミベリ汗孔角化症を含む）、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、鼻瘤、孤立性皮膚平滑筋腫、クモ状血管腫、標的状血鉄素性血管腫、扁平上皮癌、房状血管腫、静脈湖、色素性蕁麻疹、黄色版腫肥満細胞症、または帯状疱疹様転移を含めた状態に対して、対象の治療のために使用することができる。良性表皮嚢胞、痣、皮膚硬結、鶏眼、湿疹、そばかす、黒子、色素異常症（薬物誘発性色素沈着過剰、遺伝性対側性色素異常症、遺伝性汎発性色素異常症、家族性進行性色素沈着過剰、Ｇａｌｌｉ−Ｇａｌｌｉ病、ヘモジデリン色素沈着過剰、特発性滴状低メラニン症、鉄金属変色（Ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）、白斑、肝斑、Ｍｕｋａｍｅｌ症候群、ビーナスの首飾り（Ｎｅｃｋｌａｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｎｕｓ）、貧血性母斑、脱色素性母斑、パリスター・キリアン症候群、葉状（ｐｈｙｌｌｏｉｄ）無色性色素失調症、限局性白皮症、顔面および頸部網状色素沈���、毛髪嚢腫、白色粃糠疹、シバット型多形皮膚萎縮症、血管性多形皮膚萎縮症、炎症後色素沈着過剰、進行性斑状無色性色素失調症、そう痒、屈曲部網状色素異常、網状肢端色素沈着症、リール黒皮症、シャー−ワールデンブルグ症候群、シイタケ・キノコ皮膚炎、タールメラニン沈着症、チタン金属変色、新生児一過性膿疱性メラノーシス、浮浪者白斑黒皮症、血管攣縮性斑、Ｗｅｎｄｅ−Ｂａｕｃｋｕｓ症候群、Ｘ連鎖性網状色素異常症、イエメン人視聴覚障害低色素症候群）、瘢痕、スキンタッグ、刺青除去、または白斑（限定はされないが、非分節型白斑、分節型白斑、毛様白斑（ｔｒｉｃｈｏｍｅ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ）、四色白斑（Ｑｕａｄｒｉｃｈｒｏｍｅ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ）、点状白斑（Ｖｉｔｉｌｉｇｏ  ｐｏｎｃｔｕｅ）を含む）を含めた他の病気も治療することができる。カンタリジンまたはその誘導体は、対象に対して致死的ではない用量で、処方および／または投与することができる。カンタリジンまたはその誘導体は、医薬的に許容し得る塩または共結晶であり得る。
【００６３】
いくつかの例では、化合物（１）は、化合物（４）から産生される。
【化３３】
2018500336.tif 000035
この反応は、溶媒としてのテトラヒドロフラン、水、またはこれらの任意の混合物を用いて実施することができる。この反応は、水酸化ナトリウム、ＮａＯＨの存在下で実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間以上であり得る。この反応は、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、または１００℃以上の温度で起こり得る。この反応は、室温またはそれ以上の温度で起こり得る。
【００６４】
化合物（４）は、化合物（５）から産生することができる。
【化３４】
2018500336.tif 000036
この反応は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で実施することができる。この反応は、アセチレンジカルボン酸ジメチルすなわち化合物（６）の存在下で実施することができる。
【化３５】
2018500336.tif 000037
反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、または３０分以上であり得る。反応温度は、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃以上であり得る。
【００６５】
化合物（５）は、化合物（７）から産生することができる。
【化３６】
2018500336.tif 000038
この反応は、溶媒としてのジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて実施することができる。この反応は、過酸の存在下で実施することができる。過酸は、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）であり得る。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、または１時間以上であり得る。反応温度は、０℃、−１０℃、−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−７８℃、または−８０℃以下であり得る。
【００６６】
化合物（７）は、化合物（８）から産生することができる。
【化３７】
2018500336.tif 000039
この反応は、溶媒としての水を用いて実施することができる。この反応は、硫化ナトリウムすなわち化合物（９）、またはその水和物の存在下で実施することができる。
Ｎａ２Ｓ  （９）
反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間以上であり得る。反応は、還流させることができる。
【００６７】
化合物（７）は、硫化ナトリウムすなわち化合物（９）、またはその水和物から産生することができる。この反応は、溶媒としての水を用いて実施することができる。この反応は、化合物（８）の存在下で実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間以上であり得る。反応は、還流させることができる。
【００６８】
化合物（４）は、化合物（６）および化合物（５）から産生することができる。この反応は、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で実施することができる。この反応は、化合物（５）の存在下で実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、または３０分以上であり得る。反応温度は、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃以上であり得る。
【００６９】
化合物（１）を、このプロセスにおいて脱水反応にかけて、化合物（２）を形成することができる。この脱水反応は、化合物（１）をハロゲン化アシルに曝露させることを含むことができる。ハロゲン化アシルは、塩化アシル、臭化アシル、またはヨウ化アシルであり得る。ハロゲン化アシルは、塩化アセチルであり得る。臭化アシルは、臭化アセチルであり得る。ヨウ化アシルは、ヨウ化アセチルであり得る。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、または１時間以上であり得る。反応は、還流させることができる。
【００７０】
化合物（２）およびフランを、このプロセスにおいて少なくとも１種のルイス酸に曝露させて、化合物（３）を形成することができる。少なくとも１種のルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有することができる。少なくとも１種のルイス酸は、表１から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択することができる。ルイス酸の濃度は、０．０１モル濃度（モル／リットル、Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、１０Ｍ、１１Ｍ、１２Ｍ、１３Ｍ、１４Ｍ、１５Ｍ、１６Ｍ、１７Ｍ、１８Ｍ、１９Ｍ、または２０Ｍ以上であり得る。該反応は、フランの存在下で（例えば、フラン中で）実施することができる。該反応は、溶媒としてのアセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ｇｌｙｍｅ）、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、またはこれらの混合物を用いて実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、２０時間、３０時間、４０時間、５０時間、６０時間、７０時間、８０時間、９０時間、または１００時間以上であり得る。反応温度は、−２０℃、−１０℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃以上であり得る。この反応は、室温またはそれ以上の温度で起こり得る。
【００７１】
化合物（２）を、このプロセスにおいてフランと反応させて、化合物（３）を形成すことができる。この反応は、少なくとも１種のルイス酸の存在下で実施することができる。少なくとも１種のルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有することができる。少なくとも１種のルイス酸は、表１から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択することができる。ルイス酸の濃度は、０．０１モル濃度（Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、１０Ｍ、１１Ｍ、１２Ｍ、１３Ｍ、１４Ｍ、１５Ｍ、１６Ｍ、１７Ｍ、１８Ｍ、１９Ｍ、または２０Ｍ以上であり得る。該反応は、溶媒としてのアセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ｇｌｙｍｅ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、水、またはこれらの混合物を用いて実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、２０時間、３０時間、４０時間、５０時間、６０時間、７０時間、８０時間、９０時間、または１００時間以上であり得る。反応温度は、−２０℃、−１０℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃以上であり得る。この反応は、室温またはそれ以上の温度で起こり得る。
【００７２】
化合物（３）は、還元反応にかけることができる。該反応は、溶媒としての酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、二塩化エチレン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、または水を用いて実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であり得る。この反応は、表２から選択される少なくとも１種の還元剤を使用して実施することができる。この反応は、ラネーニッケル、Ｎｉ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｃｏ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｌｉ／ＥｔＮＨ２、ＬＡＨ／ＴｉＣｌ３、ＬＡＨ／ＣｕＣｌ２、Ｎｉ（ＩＩ）／Ｚｎ、Ｎｉ（ＩＩ）／Ａｌ、ＬＡＨ／Ｃｐ２Ｎｉ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃの存在下で実施することができる。この反応は、Ｈ２の存在下で実施することができる。反応は、還流させることができる。ある場合には、該還元反応は、単一の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応を含むことができる。該単一の還元剤は、ラネーニッケルであり得る。他の場合には、該還元反応は、別々の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応を含むことができる。該水素化反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施することができる。該水素化反応は、Ｈ２の存在下で実施することができる。該脱硫反応は、表２から選択される少なくとも１種の還元剤を使用して実施することができる。該還元剤は、ラネーニッケルであり得る。さらに他の場合には、該還元反応は、化合物（１０）を得るための水素化反応を含むことができる。
【化３８】
2018500336.tif 000040
該水素化反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施することができる。該反応は、Ｈ２の存在下で実施することができる。
【００７３】
化合物（１０）は、酸化反応にかけることができる。該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施することができる。該酸化反応は、Ｈ２Ｏ２、ＲＣＯ３Ｈ、ＮａＢＯ３、ＫＨＳＯ５、ＮＲ４Ｓ３Ｏ８、ＮａＯＣｌ、またはＲｕＯ４の存在下で実施することができる。
【００７４】
化合物（３）は、酸化反応にかけることができる。該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施することができる。該酸化反応は、Ｈ２Ｏ２、ＲＣＯ３Ｈ、ＮａＢＯ３、ＫＨＳＯ５、ＮＲ４Ｓ３Ｏ８、ＮａＯＣｌ、またはＲｕＯ４の存在下で実施することができる。
【００７５】
該誘導体は、以下からなる群から選択される。
【化３９】
2018500336.tif 000041
スルホキシドは、αまたはβ異性体であり得る。
【００７６】
化合物（１）を調製するためのプロセスは、化合物（４）を提供することと、化合物（４）を、ＮａＯＨを使用して実施される加水分解反応にかけることとを含むことができる。該反応は、溶媒としてのテトラヒドロフラン、水、またはこれらの任意の混合物を用いて実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間以上であり得る。反応温度は、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、または１００℃以上であり得る。この反応は、室温またはそれ以上の温度で起こり得る。
【００７７】
化合物（２）を調製するためのプロセスは、化合物（１）を提供することと、化合物（１）を、該化合物（１）をハロゲン化アシルに曝露させることを含む脱水反応にかけることとを含むことができる。該ハロゲン化アシルは、塩化アシル、臭化アシル、またはヨウ化アシルであり得る。該ハロゲン化アシルは、塩化アセチルであり得る。臭化アシルは、臭化アセチルであり得る。ヨウ化アシルは、ヨウ化アセチルであり得る。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、または１時間以上であり得る。反応は、還流させることができる。
【００７８】
あるプロセスは、式（１７）の化合物：
【化４０】
2018500336.tif 000042
（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＮＨ、ＮＲ１、およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択することができ、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミン、アルコール、およびハロゲンから選択される、または合わせてカルボニル、アルケニル、イミン、もしくはオキシムであり、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、任意に独立して置換される）を提供することと、化合物（１７）を、該化合物（１７）を表１から選択される少なくとも１種のルイス酸に曝露させることを含む環化付加反応にかけて、式（１８）を有する化合物：
【化４１】
2018500336.tif 000043
（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＮＨ、ＮＲ１、およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択することができ、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミン、アルコール、およびハロゲンから選択される、または合わせてカルボニル、アルケニル、イミン、もしくはオキシムであり、ここで、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、任意に独立して置換される）を形成することとを含むことができる。少なくとも１種のルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有することができる。少なくとも１種のルイス酸は、表１から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択することができる。ルイス酸の濃度は、０．０１モル濃度（Ｍ）、０．０２Ｍ、０．０３Ｍ、０．０４Ｍ、０．０５Ｍ、０．０６Ｍ、０．０７Ｍ、０．０８Ｍ、０．０９Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、６Ｍ、７Ｍ、８Ｍ、９Ｍ、１０Ｍ、１１Ｍ、１２Ｍ、１３Ｍ、１４Ｍ、１５Ｍ、１６Ｍ、１７Ｍ、１８Ｍ、１９Ｍ、または２０Ｍ以上であり得る。該反応は、溶媒としてのアセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ｇｌｙｍｅ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、水、またはこれらの混合物を用いて実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、２０時間、３０時間、４０時間、５０時間、６０時間、７０時間、８０時間、９０時間、または１００時間以上であり得る。反応温度は、−２０℃、−１０℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃以上であり得る。該反応は、室温またはそれ以上の温度で起こり得る。Ｘは、でＳあり得る。Ｘは、Ｏであり得る。Ｘは、ＣＨ２であり得る。該環化付加反応は、化合物（１７）をフランと反応させることを含むことができる。
【００７９】
カンタリジンを調製するためのプロセスは、化合物（３）を提供することと、化合物（３）を、別々の還元剤を使用して実施される水素化および脱硫反応（ここで、脱硫反応は、表２から選択される還元剤を使用して実施される）を含む還元反応にかけることとを含むことができる。該水素化反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃを使用して実施することができる。該水素化反応は、Ｈ２の存在下で実施することができる。該反応は、溶媒としての酢酸エチルを用いて実施することができる。反応時間は、３０秒、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、５時間超、１０時間、１０時間超、１５時間、または２０時間以上であり得る。該反応は、ラネーニッケル、Ｎｉ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｃｏ（ＩＩ）／ＮａＢＨ４、Ｌｉ／ＥｔＮＨ２、ＬＡＨ／ＴｉＣｌ３、ＬＡＨ／ＣｕＣｌ２、Ｎｉ（ＩＩ）／Ｚｎ、Ｎｉ（ＩＩ）／Ａｌ、ＬＡＨ／Ｃｐ２Ｎｉ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、ＰｄＣｌ２、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ｃの存在下で実施することができる。反応は、還流させることができる。
【００８０】
あるプロセスは、化合物（３）または（１０）を提供することと、化合物（３）または（１０）から、該化合物（３）または（１０）を酸化反応にかけることによって、化合物（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、および（１６）からなる群から選択される構造を有する化合物を形成することとを含むことができる。該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施することができる。該酸化反応は、Ｈ２Ｏ２、ＲＣＯ３Ｈ、ＮａＢＯ３、ＫＨＳＯ５、ＮＲ４Ｓ３Ｏ８、ＮａＯＣｌ、またはＲｕＯ４の存在下で実施することができる。スルホキシドは、αまたはβ異性体であり得る。
【００８１】
あるプロセスは、化合物（１１）、（１２）、（１４）、および（１５）からなる群から選択される構造を有する化合物を提供することと、提供された化合物から、該提供された化合物を酸化反応にかけることによって、化合物（１３）および（１６）からなる群から選択される構造を有する化合物を形成することとを含むことができる。該酸化反応は、表３から選択される少なくとも１種の酸化剤を使用して実施することができる。該酸化反応は、Ｈ２Ｏ２、ＲＣＯ３Ｈ、ＮａＢＯ３、ＫＨＳＯ５、ＮＲ４Ｓ３Ｏ８、ＮａＯＣｌ、またはＲｕＯ４の存在下で実施することができる。スルホキシドは、αまたはβ異性体であり得る。
【００８２】
組成物は、
【化４２】
2018500336.tif 000044
からなる群から選択される構造を有することができる。該スルホキシドは、αまたはβ異性体であり得る。
【００８３】
医薬的に許容し得る混合物は、
【化４３】
2018500336.tif 000045
のいずれか１つから選択される組成物を有することができる。該スルホキシドは、αまたはβ異性体であり得る。
【００８４】
カンタリジンの合成は、３段階で行うことができる。
【００８５】
第１段階−この段階は、入手可能な出発材料からの化合物（２）の生成を含む。化合物（２）は、化合物（１）から合成することができる。化合物（２）は、化合物（４）から合成することができる。化合物（２）は、化合物（５）から合成することができる。化合物（２）は、化合物（６）から合成することができる。化合物（２）は、化合物（７）から合成することができる。化合物（２）は、化合物（８）から合成することができる。化合物（２）は、化合物（９）から合成することができる。
【化４４】
2018500336.tif 000046
【００８６】
第２段階−この段階は、化合物（３）を生成するための、化合物（２）の、フランとの立体特異的なディールス・アルダー環化付加を含む。
【化４５】
2018500336.tif 000047
【００８７】
第３段階−この段階は、カンタリジンを生成するための、化合物（３）の還元を含む。
【化４６】
2018500336.tif 000048
【００８８】
第１段階
高品質の生成物、および合成スケールアップを容易にする向上した収率を提供するために、向上した収率および向上した純度で、化合物（２）を調製する。
【００８９】
第２段階
このプロセスは、化合物（２）のフランとのディールス・アルダー反応を含む。この反応が、過塩素酸リチウムまたはリチウムトリフルオロメタンスルホンイミド以外の多くのルイス酸によって促進されることは、予想外である。Ｇｒｉｅｃｏの研究は、この特定の環化付加反応のための触媒としての過塩素酸リチウムの使用の独自性を暗示する。本発明者らは、低レベルの望ましくないエンド異性体と共に高収率の環化付加物（３）を与えるようにこの反応を触媒し、かつ、リチウムトリフルオロメタンスルホンイミドプロセスに対する有意な改善を提供することができる、いくつかのルイス酸（表１参照）を特定する。これらの代替ルイス酸は、Ｇｒｉｅｃｏによって記載されたジエチルエーテル／過塩素酸リチウム系の不利益を被らない。これらのルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有することができる。これらのルイス酸は、表１から選択することができる。これらのルイス酸は、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択することができる。これらのルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択することができる。
【００９０】
これらのルイス酸は、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジオキサン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ｇｌｙｍｅ）、アセトニトリル、メタノール、および水を含めた、広範囲の商業的に実現可能な製造用溶媒中で使用することができる。フランと（２）との間の、ルイス酸によって触媒される様々なディールス・アルダー反応のための温度範囲は、溶媒およびルイス酸の特性に応じて−２０℃から１５０℃まで変動する。この反応は、ルイス酸および溶媒の特性に応じてマイクロ波加熱または超音波処理を用いて増強することができる。ある種の場合における収率およびエキソ−エンド比の向上は、痕跡量の過塩素酸アルカリ、過塩素酸銀、アミン、乾燥剤様トリアルキルアルミニウム試薬、およびゼオライトの添加によって、また、該反応に対する様々な標準のフリーラジカルスカベンジャーを添加することによって増強することができる。
【００９１】
本明細書に開示した合成方法によって生成されたエキソ−対−エンド生成物比は、少なくとも約８５：１５、８６：１４、８７：１３、８８：１２、８９：１１、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０であり得る。総生成量あたりのエキソ生成物の割合は、少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％、または１００％であり得る。
【００９２】
本明細書に開示した合成方法によってもたらされる生成物収率は、少なくとも約５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％、または１００％であり得る。
【００９３】
【表１】
2018500336.tif 000049
【００９４】
ここで、
ｂｉｓｏｘａ＝
【化４７】
2018500336.tif 000050
であり、
ｆｏｄ＝
【化４８】
2018500336.tif 000051
であり、
、ＮＴｆ２＝［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｎ］−であり、−ＯＴｆ＝ＣＦ３ＳＯ３−であり、Ｔｆ＝ＣＦ３ＳＯ２である。
【００９５】
例えば、少なくとも１種のルイス酸の０．０１Ｍから２０Ｍ溶液（ジエチルエーテル中）を、アルゴン雰囲気中にて室温で、フランと化合物（２）の攪拌混合物に添加することができる。少なくとも１種のルイス酸は、Ｌｉ（Ｉ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｂ（ＩＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ｓｉ（ＩＶ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（Ｖ）、Ｎｂ（Ｖ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＣｏ（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス金属を含有することができる。少なくとも１種のルイス酸は、表１から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、過塩素酸マグネシウム、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）テトラヒドロフラン錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）・ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、および塩化ガリウム（ＩＩＩ）から選択することができる。少なくとも１種のルイス酸は、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）から選択することができる。得られた混合物を、１から１００時間またはそれ以上攪拌して、水を添加することができる。この混合物を、ＭＴＢＥで抽出することができる。この未精製材料を、少量のジクロロメタンに溶解し、シリカのパッドを通過させ、ジクロロメタンで洗浄することができる。合わせた濾液を蒸発させて、白色固体を得ることができ、この生成物と出発材料との混合物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用することもできるし、精製および保管することもできる。
【００９６】
第３段階
（３）からのカンタリジンの合成の最終ステップは、炭素−炭素二重結合の還元、および脱硫を含む。オレフィンの単一ステップ還元を、およびラネーニッケルを用いる脱硫を使用する（３）のカンタリジンへの直接的転換のための元々のＤａｕｂｅｎ手順は、生産規模での高収率かつ安定した収量のカンタリジンを与えるラネーニッケル触媒の安定した生成を含む特有の困難を被っている。このステップに伴う１つの主な問題点は、合成における後期段階での生成物の深刻な喪失をもたらす逆−ディールス・アルダー反応を直ちに受けることができる不安定なオレフィン（１９）の産生であり得る。本発明者らは、脱硫前のオレフィン水素化遅延に起因する喪失を最小限にする、特定の市販品として入手可能なラネーニッケル触媒を特定する。
【化４９】
2018500336.tif 000052
【００９７】
あるいは、化合物（３）は、標準のパラジウムまたは白金触媒および低圧力水素を使用して効率的に水素付加させて、生成物（１０）を高収率で得ることができる。それに続く、表２に列挙した少なくとも１種の還元剤を用いる（１０）の脱硫によって、カンタリジンが、素晴らしい収率でもたらされる。このスケーラブルな２ステッププロセスは、生成物カンタリジンの品質および収率を大きく増大させる、また、ラネーニッケルまたは他の類似のスポンジメタル触媒を使用することの使用、ならびに潜在的な健康および環境的危険を最小限にするまたは回避することができる。このプロセスは、ラネーニッケルを使用する１ステップ還元プロセスに対する有意なプロセス改善である。
【化５０】
2018500336.tif 000053
【００９８】
【表２】
2018500336.tif 000054
【００９９】
脱硫反応のための典型的な溶媒は、アルコール、エーテル、エステルベースの溶媒、および水、またはこれらの溶媒の種々の混合物であり得る。反応温度は、具体的な溶媒に応じて、−２０℃から１００℃であり得る。これらの反応は、超音波処理またはマイクロ波加熱の助けを借りて促進することができる。
【０１００】
例えば、表２に列挙した少なくとも１種の脱硫剤のスラリー（水中）を、化合物（３）の酢酸エチル溶液に添加することができる。この混合物を、１から１０時間還流させ、熱いうちにセライトのパッドを通して濾過し、熱いアセトンで洗浄することができる。濾液を蒸発乾固させることができ、未精製の材料を酢酸エチルで粉砕することができる。得られた固体を濾過し、白色固体としてカンタリジンを得ることができる。
【０１０１】
カンタリジン誘導体の合成
これらの記載した手順を使用して、生理活性を有することができるカンタリジン誘導体およびカンタリジン類似体を作製することもできる。これらの分子としては、限定はされないが、硫化物（３）および（１０）；そのそれぞれのスルホキシド誘導体（１１）、（１２）、（１４）、および（１５）；ならびにそのそれぞれのスルホン誘導体（１３）および（１６）が挙げられる。表３に列挙した試薬の少なくとも１種を用いる、（３）もしくは（１０）またはこれらの混合物の酸化によって、スルホキシド（αまたはβ異性体）（１１）、（１２）、（１４）、および（１５）またはスルホン（１３）および（１６）またはこれらの混合物の少なくとも１種を得ることができる。表３に列挙した試薬の少なくとも１種を用いる、少なくとも１種の（１１），（１２），（１４）、および（１５）またはこれらの混合物の酸化は、スルホン（１３）および（１６）の少なくとも１種を得ることができる。これらの硫化物、スルホキシド、およびスルホン誘導体は、生物活性であり得る。これらの硫化物、スルホキシド、およびスルホン誘導体は、医薬的に許容され得る。これらの硫化物、スルホキシド、およびスルホン誘導体は、医薬的に許容し得る塩であり得る。
【０１０２】
【表３】
2018500336.tif 000055
【０１０３】
ここで、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミン、アルコール、およびハロゲンから独立に選択され、任意に置換される
【０１０４】
反応溶媒としては、水、アルコール、塩化メチレン、および他のハロゲン化炭化水素、エーテル、水、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、および類似のケトン溶媒、有機酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、またはこれらの溶媒の様々な混合物が挙げられる。これらの反応は、超音波処理、マイクロ波照射、および／または相間移動塩の添加を用いて促進することができる。
【０１０５】
例えば、化合物（３）の酢酸エチル溶液は、１から７２時間、水素雰囲気中でＰｄ／Ｃの存在下で水素付加することができる。この混合物を、セライトのパッドを通過させ、酢酸エチルで洗浄することができる。得られた固体を、少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物（１０）、すなわち白色の結晶性固体を得ることができる。次いで、化合物（３）もしくは化合物（１０）またはこれらの混合物を、表３に列挙した少なくとも１種の酸化剤を用いて酸化させて、スルホキシドもしくはスルホン生成物またはこれらの混合物を産生することができる。
【０１０６】
いくつかの反応は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５（５），１７３４−１７４０；Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，Ｖｏｌｕｍｅ  １７，Ｎｕｍｂｅｒ  ７，６４８−６５２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４５９５−４５９６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２５７６−２５７８；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２，６８９３−６８９４から改変することができる。
【０１０７】
以下のスキームが続き、各ステップに関する情報を、最後に提供する。
【化５１】
2018500336.tif 000056
【実施例】
【０１０８】
実施例１：硫化ビス（トリメチルシリルメチル）、化合物（２）
ステップ１についての実験方法：クロロメチルトリメチルシラン（５０．０ｇ、４０７．５ミリモル（ｍｍｏｌ））とヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．５２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、硫化ナトリウム水和物（２３．１ｇ、２０３．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの水に入れた水溶液に添加する。この混合物を、還流温度で５時間攪拌し、次いで、室温に冷却する。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。淡黄色の油としてもたらされた未精製生成物（７）を、さらなる精製を行わずに次のステップに直接用いる（４０ｇ、９５％）。
【０１０９】
実施例２：化合物（３）
ステップ２についての実験方法：ＤＣＭ（１５ｖｏｌ）に入れた化合物（７）（３０ｇ、１４５．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却する。ＤＣＭ（５ｖｏｌ）に入れたｍ−ＣＰＢＡ（分子ふるい４Ａで予備乾燥済み）を、ゆっくりと添加する。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌する。出発材料の消失を、ＴＬＣ分析により確認し、混合物を０℃に温める。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の氷冷溶液に添加し、層を分離する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、５〜１０℃浴温にて減圧下で濃縮して、スルホキシド生成物（５）を定量的に得る。この未精製生成物を、精製を行わずに次のステップに直接用いる。
【０１１０】
実施例３：２，５−ジヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸ジメチル、化合物（４）
ステップ３についての実験方法：化合物（５）（３２．０ｇ、１４５．６ｍｍｏｌ）とアセチレンジカルボン酸ジメチル（１０．３４ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）との混合物（ＤＭＰＵ（１ｖｏｌ）中）を、１００℃で、あらかじめ加熱したＤＭＰＵの溶液に添加する。得られた混合物を、１００℃で３０分間攪拌し、次いで、氷水（２５０ｇ）に注ぐ。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この未精製材料を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油としてエステル（４）（８．５ｇ、６０．０％）を得る。
【０１１１】
実施例４：化合物（１）
ステップ４についての実験方法：化合物（４）（８．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦと水（８５ｍＬ、１０ｖｏｌ）の１：１混合物に溶解する。ＮａＯＨ（６．７３ｇ、１６８．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌する。ＴＬＣによって出発材料の消失を確認した後、混合物をＭＴＢＥで２回洗浄して、未反応の材料および不純物を除去する。水溶液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で〜４に調整し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として生成物（１）を得る（６．０５ｇ、８３％）。
【０１１２】
実施例５：２，２，４，４−テトラヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸無水物、化合物（２）
ステップ５についての実験方法：化合物（１）（６．０５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の塩化アセチル（３０ｍＬ、５ｖｏｌ）溶液を、１時間還流させる。この反応混合物を減圧下で濃縮し、少量のジクロロメタンに溶解し、ヘプタンで粉砕する。得られた固体を、濾過し、高真空中で一晩乾燥させて、オフホワイトの固体として生成物（２）（４．４７ｇ、８４％）を得る。
【０１１３】
実施例６：化合物（３）
ステップ６についての実験方法：ＬｉＣｌＯ４の５．０Ｍ溶液（ジエチルエーテル（２５．１５ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ）中）を、アルゴン雰囲気中にて室温で、フラン（５．４５ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）と化合物（２）（２．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）との攪拌混合物に添加する。得られた混合物を、１０時間攪拌し、水（８０ｍｌ）を添加する。この混合物を、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出する。この未精製材料を、少量のＤＣＭに溶解し、シリカのパッドを通過させ、ジクロロメタンで洗浄する。合わせた濾液を蒸発させて、白色固体をもたらし、この生成物と出発材料との７５：２５混合物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用する。
【０１１４】
実施例７：カンタリジン
ステップ７についての実験方法：化合物（３）（０．２５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル２８００型（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．５ｇ（４ｍＬの水中））スラリー（水中）を添加する。この混合物を、４時間還流させ、熱いうちにセライトのパッドを通して濾過し、熱いアセトン（４０ｍＬ）で洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、未精製の生成物を酢酸エチルで粉砕し、得られた固体を濾過して、白色固体としてカンタリジンを得ることができる（５０ｍｇ、２３％）。
【０１１５】
実施例８：化合物（１０）
ステップ８についての実験方法：化合物（３）（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、４時間、水素雰囲気中で１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下で水素付加する。ＴＬＣは、部分的な転換しか示さない。追加の１０％の触媒（４０ｍｇ）を添加し、完全な転換のために、混合物を一晩攪拌する。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。得られた固体を、少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶性固体として、化合物（１０）を得る（０．２ｇ、５０％）。
【０１１６】
実施例９：ディールス・アルダー触媒
過塩素酸リチウムを使用しない、カンタリジンのための２または３ステップ合成を決定するために、実験を行い、以下の最終の還元／脱硫反応がもたらされた。
【化５２】
2018500336.tif 000057
【０１１７】
過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ４）を使用する元々のディールス・アルダー（ＤＡ）化学は、以下である。
【化５３】
2018500336.tif 000058
【０１１８】
中間体２とフランとの間の元々のＤＡ化学を、大過剰の過塩素酸リチウム（１５．６当量）の存在下で、エーテル中で実施した。このプロセスは、大過剰の過塩素酸リチウムの使用、過塩素酸リチウムの爆発特性、過塩素酸リチウムを（例えば、１４０℃で４８時間）乾燥させる必要性（これは、スケールアップ時に困難および危険であり得る）、溶媒エーテルの高い揮発性および可燃性、ならびに異性体３と唯一の所望の異性体３ではない３ａとの２種の混合物の生成を含めた、いくつかの欠点を有し得る。
【０１１９】
４１種のルイス酸触媒を用いて、ＤＡ反応を研究した。表４は、触媒名と、ＤＡ化学からの結果を示す。合計４１種のルイス酸触媒を、下の表４に示す通り、中間体２とフランとの間のディールス・アルダー反応について試験した。スクリューキャップバイアル中での２５ｍｇスケールの反応に対して、２当量の触媒を使用した。各反応においては、０．３ｍＬの乾燥剤トリメチルアルミニウムを使用した。反応は、室温でトルエン中で実施し、反応が完了した時点の５時間および２０時間後に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析した。
【０１２０】
【表４−１】
2018500336.tif 000059
【０１２１】
【表４−２】
2018500336.tif 000060
【０１２２】
上に示したこれらの４１の反応から、いくつかの陽性反応が認められた。スズトリフラート、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタントリフラート、塩化ガリウム、および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体については、顕著な生成物ピークが認められた。テトラフルオロホウ酸銅水和物、臭化アルミニウム、塩化ニオブ、イッテルビウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、過塩素酸マグネシウム、マグネシウムトリフラート、銅トリフラート、リチウムトリフラート、およびトリメチルシリルトリフラートについては、微量の生成物が認められた。過塩素酸マグネシウムについては、５当量が、以前に使用された過塩素酸リチウムに基づくよりも優れた結果をもたらした。
【０１２３】
ＤＡ反応を、いくつかの触媒：塩化アルミニウム、リチウムトリフラート、スズトリフラート、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体、ビス（シクロペンタジエニル）チタントリフラート、および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を使用して反復した。過塩素酸マグネシウムは、過塩素酸リチウムと同じ多くの欠点を有し得るので、除外した。２セットの反応を実施して、乾燥剤の効果を比較した；第１セットの反応は、トリメチルアルミニウムの存在下で実施し、第２セットの反応は、トリメチルアルミニウムの非存在下で実施した。これらの反応は、過剰なフランおよび２当量のルイス酸（ＬＡ）の存在下で、２５ｍｇスケールの化合物２で実施した。
【０１２４】
塩化アルミニウムとの反応は、乾燥剤トリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）の存在のない生成物スポットを示した。Ｍｅ３Ａｌの存在下では、生成物は認められなかった。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、存在するいくらかの出発材料（ＳＭ）（〜４ｐｐｍ）と共に、所望のエキソ（〜５．２ｐｐｍ）と所望ではないエンド（〜５ｐｐｍ）の〜３：１の割合の混合物を示す（例えば図１を参照）。図１は、７．２６１ｐｐｍ、７．２５５ｐｐｍ、７．１８７ｐｐｍ、４．２３８ｐｐｍ、２．３５６ｐｐｍ、１．３１４ｐｐｍ、１．２２５ｐｐｍ、−０．０００ｐｐｍ、および−０．００２ｐｐｍでの１Ｈ  ＮＭＲピークを示す。スズトリフラートについても、類似の結果が認められた。ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体とビス（シクロペンタジエニル）チタントリフラートはどちらも、Ｍｅ３Ａｌの存在下では、Ｍｅ３Ａｌの非存在と比較して、よりきれいなＴＬＣ分析を示す。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の生成物のみを示す。図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ、Ｍｅ３Ａｌを伴うまたは伴わない、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示す。図２Ａは、７．２６０ｐｐｍ、６．７６１ｐｐｍ、５．２１４ｐｐｍ、３．１５４ｐｐｍ、２．７３４ｐｐｍ、２．６９２ｐｐｍ、および−０．００３ｐｐｍでの１Ｈ  ＮＭＲピークを示す。図２Ｂは、７．２５５ｐｐｍ、７．１８６ｐｐｍ、２．３５５ｐｐｍ、および−０．００２ｐｐｍでの１Ｈ  ＮＭＲピークを示す。所望ではないエンド異性体は、もし存在したとしてもほんの少ししか形成されない。
【０１２５】
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体は、Ｍｅ３Ａｌの存在下で、いくらかの生成物を示した。１Ｈ  ＮＭＲは、所望ではないエンド−異性体および出発材料と共に、生成物を示す。
【０１２６】
ＴＭＳトリフラートは、Ｍｅ３Ａｌの存在下で、いくらかの生成物を示した。
【０１２７】
トリメチルアルミニウムの存在を伴わないビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体は、ＮＭＲによって示される場合、トリメチルアルミニウムが使用された場合の単一の異性体とは対照的に、２つの異性体の混合物をもたらした。これは、所望の立体選択性に関して、いくつかの反応におけるトリメチルアルミニウムの存在の重要性を示す。どうやら、トリメチルアルミニウムが存在しない反応はすべて、異性体の混合物をもたらしたようである。トリメチルアルミニウムの存在は、いくつかのＬＡについて、異性体の混合物をもたらした。Ｚｒ、Ｔｉ−トリフラート、およびＴＭＳ−トリフラートについては、単一の異性体が形成された。
【０１２８】
所望のエキソ−異性体に対するその立体選択性に関して、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムトリフラート−ＴＨＦ錯体が望ましい。塩化アルミニウおよび三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体は、低コストで入手可能であり得るので、望ましくあり得る。
【０１２９】
実施例１０：脱硫および水素化の２ステッププロセス
以前の研究では、ワンポット内でラネーニッケルによって媒介される水素化および脱硫中の、カンタリジン（例えば１０〜１２％）の低収率が示された。いくらかの収穫物は、二重結合還元の前にいったん硫黄が消失すると、逆−ＤＡ化学で失われ得る。ラネーニッケルでの脱硫後の、Ｐｄ−Ｃおよび水素を使用する二重結合還元の２ステッププロセスを研究した。
【化５４】
2018500336.tif 000061
【０１３０】
化合物３（５ｇ）のＰｄ−Ｃ（１０％）水素化を実施して、硫黄の完全性を保持したままの二重結合還元された材料（化合物１０）をもたらした。４．１ｇの純粋な生成物が単離された（収率８２％）。
【０１３１】
二重結合還元された化合物に対して、１ｇスケールで、５０℃で３０ｐｓｉの水素下で、酢酸エチル中で４時間、ラネーニッケル化学を実施した。
【化５５】
2018500336.tif 000062
【０１３２】
ＮＭＲによって、部分的な転換が認められた。この反応を、５０℃で５０ｐｓｉの水素で１６時間延長した。この反応混合物を、熱いうちにセライトのパッドを通して濾過し、熱い酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、固体生成物を少量の酢酸エチルで粉砕して、１５０ｍｇの生成物（１７％）をもたらした。ＮＭＲ分析は、一貫性があるように見える。濾液を濃縮して、３５０ｍｇの半固体をもたらした。ＮＭＲ分析は、存在するいくらかの生成物を示す。第２の反応を、５０℃で３０ｐｓｉの水素で実施し；濾過、濃縮、および滴定後に０．３ｇの生成物（３４％）が単離された。
【０１３３】
この二重結合水素化は、単一ステッププロセスよりも優れた収率をもたらした。
【０１３４】
本発明の好ましい態様を、本明細書に提示および記載してきたが、こうした態様が単に例示として提供されることが、当業者には明らかであろう。当業者には、多数の変更、改変、および置換が、本発明から逸脱せずに直ちに思い浮かぶであろう。本明細書に記載した本発明の態様に対する種々の代替物を、本発明を実施する際に用いることができることが理解されよう。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定義すること、また、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
2018500336.tif 000088
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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