(57)【要約】  本発明は、とりわけ、特定の投薬レジメンに従ってエスケタミンを投与することを含む、うつ病（好ましくは治療抵抗性うつ病）の治療、若しくは自殺傾向のある患者におけるうつ病の治療、及び／又は自殺傾向（例えば、自殺念慮）の治療及び／又は防止のための方法及びキットを目的とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるうつ病の治療方法であって、
（ａ）有効量のエスケタミンを、規定された継続期間の誘導期の間に、所与の頻度で前記患者に投与することと、
（ｂ）有効量のエスケタミンを、規定された継続期間の後続の維持期の間に、少ない頻度で前記患者に投与することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記エスケタミンが、前記誘導期の間に、少なくとも約１週間にわたって少なくとも週１回の頻度で投与され、前記エスケタミンが、前記維持期の間に、１日おき以下の頻度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記誘導期が約１週間〜約１２週間である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記誘導期が約２〜約８週間である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記誘導期が少なくとも約２週間である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記誘導期が少なくとも約３週間である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記誘導期が少なくとも約４週間である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
前記維持期が、前記エスケタミンの投与頻度を調整することを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
前記エスケタミンの前記投与頻度が、前記維持期中に増加する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
前記エスケタミンの前記投与頻度が、前記維持期中に減少する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１１】
各用量の前記有効量が約１０〜約２００ｍｇである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
各用量の前記有効量が約１４ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
各用量の前記有効量が約２８ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
各用量の前記有効量が約５６ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
各用量の前記有効量が約８４ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記エスケタミンが、前記誘導期、前記維持期、又はこれらの任意の組み合わせの間に、エスケタミン反応が前記患者において観察される最低投薬頻度で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１７】
前記エスケタミンが、エスケタミン反応が前記患者において観察される最低投与量で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１８】
前記エスケタミンが、前記誘導期の間に非経口投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１９】
前記エスケタミンが、前記誘導期の間に、静脈内、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸内投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記エスケタミンが、前記誘導期の間に鼻腔内投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記エスケタミンが、前記維持期の間に経口投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２２】
前記エスケタミンが、前記誘導期の間に経口投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２３】
プラセボが、前記誘導期又は維持期の間に、前記エスケタミンが投与されない任意の日に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２４】
前記うつ病が、治療抵抗性うつ病である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記エスケタミンの投薬量が、うつ病を有する又はうつ病にかかりやすい患者のために最適化される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記エスケタミンの効果が、前記被験体の前記うつ病を評価することによって分析される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
エスケタミンを必要とする患者にエスケタミンを投与するためのキットであって、
（ａ）少なくとも約１週間の誘導期中に所与の頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第１の投薬単位と、
（ｂ）維持期中に、規定された継続期間の前記誘導期中より少ない頻度で前記患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第２の投薬単位と、を含み、
前記第２の投薬単位が、前記誘導期の後に前記患者に投与される、キット。
【請求項２８】
エスケタミンを必要とする患者にエスケタミンを投与するためのキットであって、
（ａ）少なくとも約１週間の誘導期中に少なくとも週１回の頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第１の投薬単位と、
（ｂ）維持期中に、前記誘導期中における頻度よりも少ない頻度で前記患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第２の投薬単位と、を含み、
前記第２の投薬単位が、前記誘導期の後に前記患者に投与される、キット。
【請求項２９】
前記第１の投薬単位が、非経口投薬単位である、請求項２７又は２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記非経口投薬単位が、静脈内、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸内投薬単位である、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
前記第１の投薬単位が、鼻腔内投薬単位である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記第１の投薬単位が、経口投薬単位である、請求項２７又は２８に記載のキット。
【請求項３３】
前記第２の投薬単位が、経口投薬単位である、請求項２７又は２８に記載のキット。
【請求項３４】
前記患者のうつ病を評価するための手段を更に含む、請求項２７又は２８に記載のキット。
【請求項３５】
うつ病尺度の評定尺度質問票を更に含む、請求項３４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年５月２０日出願の米国特許仮出願第６２／１６４，０２６号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、とりわけ、うつ病を治療するための方法及びキットを目的とする。
【背景技術】
【０００３】
大うつ病性障害は、精神病性疾患又は双極性疾患の主要因ではない多数の大うつ病エピソードのうち１つが存在することとして定義されている。大うつ病エピソードは、同じ２週間の間に以下の判定基準のうち５つ以上と一致することによって特徴付けられ、その判定基準は、機能の変化を表し、かつ少なくとも抑うつ的／悲しい気分若しくは興味及び喜びの欠如、無関心若しくは無気力、又は興奮性を含み、また、睡眠パターン、食欲、及び体重、運動性激越（motor agitation）若しくは遅滞、倦怠感、集中及び意思決定における機能障害、恥辱感若しくは罪の意識、並びに死若しくは死に方を考えることを含む、多数の自律神経系機能における変化に通常関連する（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０００）。うつ病エピソードの症状には、憂うつ感、１日の大半の活動の全体、又はほとんど全てにおいて、顕著に低下した興味若しくは喜び、食事療法をしていないときの体重減少若しくは体重増加、又は略毎日の食欲の低下若しくは増進、略毎日の不眠症又は過睡眠、略毎日の精神運動性激越又は遅滞、略毎日の倦怠感又は活力の欠如、略毎日の無気力又は過剰な若しくは不穏当な罪の感情、略毎日の思考若しくは集中力の低下、又は優柔不断、死について繰り返し考えること、具体的な計画がない反復自殺念慮、又は自殺企図若しくは自殺する具体的な計画が挙げられる。更に、症状は、社会、職業、又は機能の他の重要な領域において、臨床的に有意な困難若しくは障害の原因となる。（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３）。
【０００４】
単極性うつ病に対する現在の治療選択肢には、モノアミン酸化酵素阻害薬、三環系抗うつ薬、セロトニン選択的再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、「天然物」（カヴァカヴァ及びセイヨウオトギリソウなど）、栄養補助食品（ｓ−アデノシルメチオニンなど）、抗精神病薬、心理療法などを含む様々な種類の薬剤を用いる単剤療法又は併用療法（補助的療法用のＳｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）及びＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標））が挙げられる。より詳細には、うつ病の治療に使用される薬剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、チアネプチン、ネファゾドン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボキセチン、ミルタザピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、アリピプラゾール及び／又はクエチアピンフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤のいくつかにはまた、うつ病及び不安神経症が共存する場合、不安抑うつなどでも使用されるセロトニン再取り込み阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００５】
診療所では、抗うつ剤療法を最初に処方されたうつ病患者の４０〜５０％は、うつ症状の寛解を経験していない。この集団は、レベル１の治療抵抗性うつ病、すなわち、「適切な」治療の試みに対して「適切な」反応（すなわち、十分な期間、治療の十分な強度）を示さないことの代表例である。更に、うつ病患者の約３０％は、併用療法を含む少なくとも２種類の抗うつ治療に対して部分的又は完全に治療抵抗性のままである。治療抵抗性うつ病の治療は、薬理作用のある物質、例えば、抗精神病薬（例えば、クエチアピン、アリピプラゾール、オランザピン、リスペリドン等）、リチウム、カルバマゼピン、及びトリヨードチロニンなどによる治療、補助的な電気けいれん療法、補助的な経頭蓋磁気刺激法などを含む増強戦略を、ますます含むようになっている。
【０００６】
自殺既遂としてもまた知られる自殺は、「自身の命を絶つ行為」である。ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｕｉｃｉｄｅ−ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−７を参照のこと。自殺未遂又は非致死性自殺行為は、死をもたらさない、自身の命を絶つという願望を伴う自傷である。自殺念慮は、自殺についての願望若しくは自殺に異常に執着すること、又は自身の命を絶とうという若しくはこれ以上生きたくないという願望の医学用語であるが、必ずしも自殺を行うという積極的ないかなる試みのことも言うわけではない。
【０００７】
自殺念慮の範囲は、一過性のものから慢性的なもの及び詳細な計画、ロールプレイング、及び失敗した試みへの進展まで多岐にわたり、これらは、失敗するか若しくは発見されるように意図的に構成されてもよく、又は死をもたらすように十分に意図されてもよい。自殺念慮を有する者の全てが自殺企図に進展するわけでないが、相当な割合が自殺を試みている。自殺念慮は、（全ての症例のうち約６０〜７０％で）うつ病と概ね関連付けられる。
【０００８】
例えば、自殺願望を含むことができる自殺念慮はまた、他の関連する兆候及び症状を含むことができる。いくつかの症状又は併発状態としては、意図しない体重減少、無力感、孤独感、過労、自尊心の低下、持続的躁状態（consistent mania）の存在、過剰な冗舌、潜伏していた目標への没頭、いろいろな思いが駆け巡るような感情を挙げることができる。これらの影響の除去又は対処不能に伴うこれらと同様の症状の発症、すなわち、精神的硬直性の起こりうる形態は、自殺念慮に関連付けられた可能性のある１つの特性である。これらはまた、自殺念慮と関連付けられた別の症状である精神的苦痛の原因となる場合がある。精神的硬直性、反復パターン、又は精神的苦痛と関連するこれらと同様の症状は、いくつかの症例では、自殺念慮の発症の原因となる場合がある。他の考えられる症状及び前兆には、無力感、無快感症、不眠症、うつ状態、重度の不安、懸念、集中力の低下、精神運動性激越、パニック発作、及び重度の悔恨（evere remorse）が挙げられる。
【０００９】
自殺念慮と併発又は自殺念慮の危険性を大幅に増加させると思われる重度の精神疾患もまた存在する。次の疾患は、リスクが最大限まで増大している自殺念慮／疾患の最も強力な予測因子であることが示されている：大うつ病性障害（ＭＤＤ）、気分変調、双極性障害、精神分裂病、及びＰＴＳＤ。自殺傾向及び／又は自殺念慮の主な治療法としては、入院、外来治療、及び投薬が挙げられる。入院は、患者を安全で管理された環境に置いて、患者の自殺念慮が自殺企図に転じることを防止する。たいていの症例では、個人は、どの治療法が自身に適合すると思われるのかを選択する自由がある。しかしながら、個人を非自発的に入院させることができる重大な状況が存在し、州法によって、個人が自身又は他者に危険をもたらす状況、並びに個人が自身のケアをできないという状況が挙げられる。
【００１０】
外来治療は、個人が自身の居住地にとどまり、必要なとき又は計画に基づいて治療を受けることができる。外来治療を伴う自由を患者に認める前に、医師は、患者のいくつかの因子を評価する。これらの因子には、患者の社会支援のレベル、衝動抑制、及び判断力の質が挙げられる。患者が評価に合格した後、患者は、「自殺しない契約（no-harm contract）」への同意を多くの場合求められる。これは、医師及び患者の家族によって策定される契約書である。この契約書の中で、患者は、自身を傷つけないこと、通院を続けること、及び必要なときに医師に連絡することに同意する。その後、これらの患者は、患者が自身の契約を遵守し、問題を起こす行動に関わっていないことを確認するために定期的に検査される。
【００１１】
うつ病の患者で自殺念慮を経験している患者に対する薬物学的治療の選択肢は限られている。しかしながら、こうした治療選択肢はどれも承認されておらず、自殺念慮を治療するための処方による投薬は困難であり得る。その理由の１つは、多くの薬剤は、患者の活力の程度を高めた後に患者の気分を高める。これにより、患者は、自殺の試みを遂行する多大なリスクにさらされる。したがって、１人の自殺念慮患者に処方された薬剤は、別の患者に処方された薬剤と完全に異なる場合がある。研究は、うつ病に関連付けられた自殺念慮の治療に対して抗うつ薬の使用を支持しているにもかかわらず、いくつかの症例では、抗うつ薬について、自殺念慮の増強に関連付けられると主張している。抗うつ薬の使用の開始にあたり、多くの臨床医は、場合により、自殺念慮の突然発症が治療に伴って生じる場合があることを注意することとなる。このことで、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、場合により、特に青少年及び若者において、抗うつ薬の使用が自殺念慮の考えを実際に増大させる場合があるという注意喚起を発表している。
【００１２】
ケタミン（対応するＳ−及びＲ−エナンチオマーのラセミ混合物）は、用量に応じて、例えば、鎮痛、麻酔、幻覚、解離性効果、血圧上昇、及び気管支拡張を含む、ヒトにおける広範な影響を有するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。ケタミンは、全身麻酔の導入及び維持に主に使用される。他の使用としては、集中治療における鎮静、鎮痛（特に緊急医療及び気管支けいれんの治療において）が挙げられる。ケタミンはまた、うつ病の治療において（また、他の抗うつ治療に反応しなかった患者において）有効であることが示されている。大うつ病性障害の患者において、ケタミンは、数時間以内に作用する迅速な抗うつ効果を生じさせることが更に示されている。
【００１３】
Ｓ−ケタミンエナンチオマー（又はＳ−（＋）−ケタミン若しくはエスケタミン）は、Ｒ−エナンチオマー（アールケタミン（arketamine））に比べて、ＮＭＤＡ受容体に対してより高い有効性又は親和性を有するので、潜在的にケタミンよりも少ない用量を可能にし、国によっては、ＫＥＴＡＮＥＳＴの商品名で医療用に入手可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
有効かつ迅速に作用するうつ病の治療法を提供し、かつ、エスケタミンを使用して提供可能であるような改善を維持するという、まだ満たされていない高い医学的必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一般的な説明と、以下に述べる詳細な説明は、具体例であって、例示だけを目的としており、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を制限するものではない。本発明の他の態様は、本明細書において提供される本発明の詳細な説明を考慮することで当業者に明らかになるであろう。
【００１６】
本発明の一態様は、患者におけるうつ病の治療方法であって、有効量のエスケタミンを、規定された継続期間の誘導期の間に、所与の頻度で患者に投与することと、有効量のエスケタミンを、規定された継続期間の後続の維持期の間に、少ない頻度で患者に投与することと、を含む、方法を伴う。特定の実施形態では、方法は、有効量のエスケタミンを、誘導期の間に、少なくとも約１週間にわたって少なくとも週１回の頻度で患者に投与することと、有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に、１日おき以下の頻度で患者に投与することと、を含む。他の実施形態では、方法は、上記エスケタミンの投与頻度を上記患者に関して調整することを更に含む。更なる実施形態では、方法は、有効量のエスケタミンを、誘導期の間に、１日おき以下の頻度で患者に投与することと、有効量のエスケタミンを、後続の維持期の間に、少なくとも約１週間にわたって少なくとも週１回の頻度で患者に投与することと、を含む。更に他の実施形態では、維持期中のエスケタミンの投与頻度は、誘導期における投与頻度よりも少ない。更に他の実施形態では、有効量は、約１０〜約２００ｍｇである。
【００１７】
別の態様において、エスケタミンを必要とする患者にエスケタミンを投与するためのキットが提供され、そのキットは、少なくとも約１週間の誘導期中に所与の頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第１の投薬単位と、維持期中に、規定された継続期間の誘導期より少ない頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第２の投薬単位と、を含む。第２の投薬単位は、誘導期の後に患者に投与される。特定の実施形態では、キットは、少なくとも約１週間の誘導期中に少なくとも週１回の頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第１の投薬単位と、誘導期の後の維持期中に、１日おき以下の頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第２の投薬単位と、を含む。他の実施形態では、キットは、少なくとも約１週間の誘導期中に、１日おき以下の頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第１の投薬単位と、誘導期の後の維持期中に、少なくとも約１週間にわたって少なくとも週１回の頻度で患者に投与するための有効量のエスケタミンを含む第２の投薬単位と、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
要約、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。本発明を説明する目的で、図面には、本発明の例示的実施形態が示されている。しかしながら、本発明は、開示される具体的な方法、組成物、及び装置に限定されない。更に、図面は必ずしも縮尺どおりではない。図面は、以下の通りである。
【図１Ａ】経時的な相加平均（＋／−ＳＥ）ＭＡＤＲＳ合計スコアを示す折れ線グラフである。図１Ａは、プラセボ（●）、２８ｍｇのエスケタミン（▲）、５６ｍｇのエスケタミン（▼）、又は８４ｍｇのエスケタミン（■）の投与後の、期間１からのデータである。
【図１Ｂ】経時的な相加平均（＋／−ＳＥ）ＭＡＤＲＳ合計スコアを示す折れ線グラフである。図１Ｂは、期間１の終了時にＱＩＤＳ−ＳＲ１６≧１１を有し、かつ再無作為化された被験体に関する、期間２からのデータである。
【図２Ａ】経時的な平均的変化（＋／−ＳＥ）ＭＡＤＲＳ合計スコアを示す折れ線グラフである。図１Ａは、プラセボ（●）、２８ｍｇのエスケタミン（▲）、５６ｍｇのエスケタミン（▼）、又は８４ｍｇのエスケタミン（■）の投与後の、期間１からのデータである。
【図２Ｂ】経時的な平均的変化（＋／−ＳＥ）ＭＡＤＲＳ合計スコアを示す折れ線グラフである。図１Ｂは、期間１の終了時にＱＩＤＳ−ＳＲ１６≧１１を有し、かつ再無作為化された被験体に関する、期間２からのデータである。
【図３】プラセボとのＭＡＤＲＳ合計スコアの差を、期間１及び２の用量（１４、２８、５６、及び８４ｍｇ−○）の関数として示す折れ線グラフである。
【図４】プラセボ（●）、２８ｍｇのエスケタミン（▲）、５６ｍｇのエスケタミン（▼）、又は８４ｍｇのエスケタミン（■）の投与後の、期間１及び２の経時的な臨床医評価解離性症状尺度（ＣＡＤＳＳ）合計スコアの平均データプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明者らは、うつ病を有する患者に対する有効なエスケタミン投薬レジメンを見つけようとする試みの中で、患者に対するエスケタミンの投与頻度が、意外にも患者を治療する上で奏効であることを見出した。実際、本明細書に記載される方法は、うつ病の迅速な治療を提供するだけでなく、エスケタミンの短い半減期にもかかわらず、うつ病を有する個人を長期にわたって維持する。
【００２０】
Ｉ．定義
本明細書で使用するとき、「エスケタミン」という用語は、ケタミンの（Ｓ）−エナンチオマーであり、その対応する塩酸塩として、次式を有し、かつ（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン塩酸塩としても公知である。
【００２１】
【化１】
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【００２２】
本明細書で使用するとき、「うつ病」という用語は、大うつ病性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病、不安苦痛を伴ううつ病、双極性うつ病、及び気分変調（気分変調性障害とも称される）を含む。一実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害、単極性うつ病、治療抵抗性うつ病、及び双極性うつ病である。別の実施形態では、うつ病は、治療抵抗性うつ病である。
【００２３】
本明細書に記載される方法は、自殺傾向のある患者におけるうつ病の治療にも有用である。当業者であれば、「自殺傾向のある患者におけるうつ病」という用語は、自殺傾向の少なくとも１つの症状、例えば、自殺念慮及び／又は自殺行為（例えば、意図、計画など）も示すと患者において診断された場合のうつ病を含むことを理解するであろう。したがって、「自殺傾向のある患者におけるうつ病」には、限定するものではないが、自殺傾向のある患者における大うつ病性障害、自殺傾向のある患者における単極性うつ病、自殺傾向のある患者における治療抵抗性うつ病、自殺傾向のある患者における不安苦痛を伴ううつ病、自殺傾向のある患者における双極性うつ病、及び自殺傾向のある患者における気分変調が含まれる。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「難治性又は治療抵抗性うつ病」という用語、及び略語「ＴＲＤ」は、少なくとも２種類の抗うつ療法、治療、薬剤、心理療法、又はこれらの任意の組み合わせに反応しない大うつ病性障害として定義されるものとする。
【００２５】
本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またかかる所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００２６】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾病、病状、又は疾患の治療を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状若しくは合併症の発生の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は、疾病、病状、若しくは疾患の排除のための、エスケタミンの投与を含むものとする。同様に「治療」は、（ａ）１つ若しくは２つ以上の症状の頻度の減少、（ｂ）１つ若しくは２つ以上の症状の重篤化の低減、（ｃ）追加の症状の発症の遅延又は回避、及び／又は（ｄ）疾患若しくは病状の発症の遅延若しくは回避、又はこれらの任意の組み合わせを包含するように用いられる。
【００２７】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、「被験体」及び「患者」という用語は、互換的に用いられてよく、治療、観察、又は実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験体又は患者は、治療及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。治療方法及びキットは、かかる治療、予防、若しくは投薬レジメンを必要とする被験体又は患者、より具体的には、種類若しくは根本問題とは無関係に、（好ましくは、大うつ病性障害若しくはエピソードの判定基準に合致する）うつ病の少なくとも１つの症状を有することが診断されたか、若しくはその症状を示す被験体又は患者を対象としていることを、当業者は更に理解するであろう。一実施形態では、被験体又は患者は、（好ましくは、大うつ病性障害若しくはエピソードの判定基準に合致する）うつ病の少なくとも１つの症状を有することが診断されたか、又はその症状を示しており、更には、自殺傾向の少なくとも１つの症状（例えば、自殺念慮、自殺行為、及び／又は意図）を有すると更に診断されたか、又はその症状を示している。
【００２８】
更に、本明細書において、一部の定量的表現は約Ｘ量から約Ｙ量までの範囲として引用される。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量までの全範囲、又はその範囲内のいずれかの量若しくは範囲を含むと理解される。
【００２９】
本発明は、本開示の一部を形成する、添付図面及び実施例に関連して解釈される以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載する及び／又は示す特定のデバイス、方法、用途、条件、又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される専門用語は、例として特定の実施形態を記載する目的のためだけのものであり、特許請求される発明を制限することを意図するものではないことを理解すべきである。また、添付の特許請求の範囲を含む明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含み、特定の数値への言及は、文脈により明確に別様に指示されない限り、少なくともこの特定の値を含む。「複数（plurality）」という用語は、本明細書で使用するとき、２つ以上を意味する。値の範囲が表されている場合、別の実施形態において、ある特定の値から、及び／又は他の特定の値までが含まれる。同様に、先行する「約」によって値が近似の形式で表現された場合、その特定値により別の実施形態が形成されることは理解されるであろう。範囲はいずれも包括的であり、組み合わせが可能である。
【００３０】
ＩＩ．エスケタミンの使用方法
上述したように、患者におけるうつ病の治療方法について記載する。上記方法は、少なくとも２つの期、すなわち、誘導期及び維持期中に、エスケタミンを投与することを含む。したがって、有効量のエスケタミンは、各期において投与される。有効量のエスケタミンは、各期で同じであってもよく、又は異なってもよい。本明細書に記載される方法により、うつ病を有する患者又はうつ病にかかりやすい患者に投与するためのエスケタミンの投薬量を最適化することが可能になる。有利には、本明細書に記載される方法は、エスケタミン投薬量の調節を必要としない。実際、エスケタミンは、本明細書で述べられている期（例えば、誘導期、最適化期、及び維持期）の間に、エスケタミン反応が患者において観察されかつ維持される最も少ない投薬頻度で投与され得る。
【００３１】
エスケタミンの治療上有効な量には、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す量が含まれる。投与される最適用量は、当業者が容易に決定することができ、かつ、投与方法、調製物の強度、及び病状の進行度によって変化し得る。とりわけ、そのような因子には、治療される具体的な患者、例えば、患者の性別、年齢、体重、食事、投与時間、及び付随する疾患などが含まれる。販売が承認されているエスケタミンの治療的投薬量及びレジメンは公開されており、例えば、包装ラベル、標準的な用量指針、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はｈｔｔｐ：／／／ｗｗｗ．ｐｄｒｅｌ．ｃｏｍにてオンラインで）のような標準的な投薬参考文献、又は他の出典に列挙されている。特定の実施形態では、誘導期におけるエスケタミンの各用量の有効量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。他の実施形態では、誘導期における有効量は、約１０〜約１００ｍｇである。更なる実施形態では、誘導期における有効量は、約２８ｍｇ〜約８４ｍｇである。更に他の実施形態では、誘導期におけるエスケタミンの有効量は、約５６ｍｇ〜約８４ｍｇである。他の実施形態では、誘導期におけるエスケタミンの有効量は、約５６ｍｇである。更なる実施形態では、誘導期におけるエスケタミンの有効量は、約８４ｍｇである。
【００３２】
誘導期は、好ましくは、抑うつ症状の着実で安定した軽減を達成するように十分に長く、また、具体的な患者及び／又は患者の性別、年齢、体重、食事、投与時間、投与頻度、及び付随する疾病などを含むが、これらに限定されない因子によって異なる。特定の実施形態では、誘導期は、約１〜約１２週間の期間を含む。他の実施形態では、誘導期は、約２〜約８週間の期間を含む。更なる実施形態では、誘導期は、約２〜約６週間の期間である。他の実施形態では、誘導期は、約１週間の期間である。更なる実施形態では、誘導期は、約２週間の期間である。更に他の実施形態では、誘導期は、約３週間の期間又は約４週間の期間である。
【００３３】
エスケタミンは、誘導期の間に患者に少なくとも週１回投与される。エスケタミンが投与され得る、週の間の具体的な日数は、患者の性別、年齢、体重、食事、投与時間、投与される用量、及び付随する疾病などを含むが、これらに限定されない因子に応じて様々であり得る。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、誘導期の間に患者に少なくとも週２回投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、誘導期の間に患者に少なくとも週に３回投与される。他の実施形態では、所与の週の間のエスケタミンの第２の用量は、第１の用量の少なくとも２日後に投与される。他の実施形態では、エスケタミンの第２の用量は、第１の用量の３日後に投与される。更なる実施形態では、エスケタミンの第２の用量は、第１の用量の４日後に投与される。更に他の実施形態では、エスケタミンは、誘導期の間に１日おき以下の頻度で投与される。
【００３４】
誘導期は、少なくとも約１週間の期間である。他の実施形態では、誘導期は、少なくとも約２週間の期間である。更なる実施形態では、誘導期は、少なくとも約３週間の期間である。他の実施形態では、誘導期は、少なくとも約４週間の期間である。更なる実施形態では、誘導期は、約１週間〜約１２週間の期間である。
【００３５】
誘導期の間のエスケタミンの具体的な投与経路は、当業者によって決定されるいくつかの因子に依存する。エスケタミンは、例えば、誘導期の間に非経口投与され得る。例えば、エスケタミンは、誘導期の間に静脈内、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、口腔、又は直腸内投与され得る。好ましくは、エスケタミンは、誘導期の間に鼻腔内投与される。また、エスケタミンは、誘導期の間に経口投与され得る。例えば、エスケタミンは、誘導期の間に経口投与、すなわち、液体、懸濁液、カプレット、錠剤、カプセル内錠剤、カプセル、若しくは溶解性フィルム、又は舌下で投与され得る。特定の実施形態では、単一投与経路が必要有効量のエスケタミンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、有効量のエスケタミンを投与するために、同一投与経路の２つ又は３つ以上の用量が投与される。他の実施形態では、有効量のエスケタミンを投与するために、１つの投与経路の１つ又は２つ以上の用量と、別の投与経路の１つ又は２つ以上の用量とが投与される。例えば、有効量のエスケタミンを投与するために、鼻内投与用装置を２回又は３回以上スプレーする、２つ又は３つ以上の錠剤、カプレット、カプセル内錠剤、カプセル、又は溶解性フィルムを摂取する、２つ又は３つ以上の座薬を適用する、あるいは、２つ又は３つ以上の液体を注入することが必要な場合がある。
【００３６】
また、本明細書に記載される方法は維持期を含む。本明細書に記載される維持期は、例えば、うつ病の長期寛解（例えば、うつ病に伴う１つ又は２つ以上の症状の寛解を含む）、通常若しくは発病前のレベルまでの社会的及び／又は職業上の機能改善、又はうつ病の他の既知の尺度によって示されるように、更なる治療が不要となるまで継続し得ることを、当業者は理解するであろう。
【００３７】
有効量のエスケタミンは、維持期の間に患者に投与される。上述したように、維持期の間に投与されるエスケタミンの量は、誘導期に関して上述した組織系内で生体学的反応又は医薬反応を引き起こす量である。特定の実施形態では、有効量のエスケタミンは、誘導期において達成したエスケタミンの薬力学的定常状態を維持する量である。
【００３８】
投与される最適用量は、当業者が容易に決定することができ、また、投与方法、病状の進行、患者の性別、年齢、体重、食事、投与時間、及び付随する疾病などの因子、とりわけ誘導期の結果によって異なり得る。特定の実施形態では、エスケタミンの各用量の有効量は、約１〜約２００ｍｇである。他の実施形態では、維持期における有効量は、約１０〜約１００ｍｇである。更なる実施形態では、維持期における有効量は、約２８ｍｇ〜約８４ｍｇである。更に他の実施形態では、維持期における有効量のエスケタミンは、約５６ｍｇ〜約８４ｍｇである。他の実施形態では、維持期における有効量のエスケタミンは、約５６ｍｇである。更なる実施形態では、維持期における有効量のエスケタミンは、約８４ｍｇである。
【００３９】
維持期の間、エスケタミンは、好ましくは、誘導期の間の頻度より少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に１日おき以下の頻度で投与される。特定の実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に週２回投与される。他の実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に週に３回投与される。更に他の実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に少なくとも週１回の頻度で投与される。更なる実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に隔週又はその間の頻度で投与される。更に他の実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に３週間間隔又はその間の頻度で投与される。また更なる実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に月に１度又はその間の頻度で投与される。
【００４０】
維持期の間のエスケタミンの投与頻度は、誘導期の間のエスケタミンの投与頻度と同じであってもよい。別の方法としては、維持期の間の投与頻度は、誘導期の間のエスケタミンの投与頻度と異なってもよい。他の実施形態では、エスケタミンの投与頻度は、維持期中に減少する。
【００４１】
維持期の間のエスケタミンの具体的な投与経路は、当業者によって決定されるいくつかの因子に依存する。エスケタミンは、例えば、維持期の間、病院の介入を伴わない経路を用いて、患者によって投与されてもよい。エスケタミンは、維持期の間に経口、静脈内、鼻腔内、筋肉内、皮下、舌下、経皮、又は直腸内投与され得る。別の実施形態では、エスケタミンは、維持期の間に経口投与される。例えば、エスケタミンは、維持期の間に経口投与、すなわち、液体、懸濁液、カプレット、錠剤、カプセル内錠剤、カプセル、若しくは溶解性フィルム、又は舌下で投与され得る。
【００４２】
エスケタミンの投与頻度の調整は、頻度を一度だけ変更することによって行われてもよく、又はエスケタミンの２回又は３回以上の投与にわたって決定されてもよい。そうすることによって、主治医等は、エスケタミンの最適な投与頻度を決定し、それによって、投与を患者に合わせて調整することができる。この調整は維持期の間に行われ、それによって、患者へのエスケタミン投与頻度を調整することが可能となり得る。エスケタミンの頻度は、維持期の間のどの時点であっても調整可能である。
【００４３】
これらの方法では、エスケタミンの臨時追加服用量の投与も考えられる。「臨時追加服用量」という用語は、本明細書で使用するとき、定期的に処方される用量に追加される、エスケタミンの１つ又は２つ以上の追加の用量を指す。臨時追加服用量は、誘導期、維持期、又はこれらの任意の組み合わせの間に投与されてよい。臨時追加服用量におけるエスケタミンの量は、処方医又は臨床医が決定することができ、本明細書で述べられている因子のいずれかに依存する。特定の実施形態では、エスケタミンの臨時追加服用量は、誘導期及び／又は維持期の間に用いられる有効用量と同じである。他の実施形態では、臨時追加服用量は、誘導期及び／又は維持期の間に用いられる有効量と異なる。
【００４４】
本明細書に記載される方法及びキットにおいて、患者におけるエスケタミン反応の維持は、例えば、臨床医、医師、精神科医、精神解析医、又は他の好適な医療専門家によって決定され得ることを当業者は理解するであろう。加えて、抗うつ反応の維持は、例えば、うつ病（又はうつ病の１つ若しくは２つ以上の症状）の再発がないことによって、うつ病に対する追加の若しくは代替的な（１つ又は複数）治療の必要がないことによって、うつ病の悪化がないことによって、自殺企図に対して若しくは自殺を防止するための入院の必要がないことによって、確定することができる。医師又は担当臨床医は、一般的な患者評価、診断質問票、及び、臨床全般印象度−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）尺度、ＥｕｒｏＱｏｌ（５水準で表現する５項目法（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ））、コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）、患者健康質問票９項目（ＰＨＱ−９）、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、３０項目の抑うつ症状尺度自己報告（ＩＤＳ−Ｃ３０）、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）質問票、うつ病のハミルトン評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ又はＨＤＲＳ）、うつ病のベック評価、又は簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）などの評価を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の任意の技法を利用することができる。上記の尺度又は質問票の１つ又は２つ以上のスコアが変化した場合に、エスケタミンの頻度を評価及び／又は変更してもよい。
【００４５】
予防法について記載する場合、この方法を必要とする被験体（すなわち、予防を必要とする被験体）が、予防すべき疾患、疾病、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の被験体又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）を含むこととなることを当業者は認識するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は、加えて、予防すべき疾患、疾病、又は病状の任意の症状も示していないが、それらの疾患、疾病、又は病状の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によってみなされている被験体（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であり得る。例えば、被験体は、家族歴、疾病素質、併発（重複）疾患又は併発（重複）症状、遺伝子検査等が挙げられるが、これらに限定されない、被験体の医療歴の結果として、うつ病の新たなエピソードを有する危険性がある（それ故に二次予防又は予防的治療の必要がある）と判断され得る。
【００４６】
当業者であれば、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、所与の疾患を治療又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。当業者であれば、健常な患者及び／又は所与の疾患に罹患している患者を対象としたファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲及び効力試験を含むヒト臨床試験を、臨床及び医学分野で周知の方法に従って実施することができることを更に認識するであろう。
【００４７】
ＩＩＩ．キット
また、本明細書は、エスケタミンを必要とする患者にエスケタミンを投与するためのキットについて記載する。代表的なキットは、誘導期中の少なくとも約１週間に所与の頻度で患者に対して投与するための有効量のエスケタミンを含む、１つ又は２つ以上の投薬単位を含む。キットはまた、維持期中の規定された期間にわたって誘導期よりも少ない頻度で患者に対して投与するための有効量のエスケタミンを含む、第２の投薬単位を含む。第２の投薬単位は、好ましくは、誘導期の後に患者に投与される。
【００４８】
キットは、誘導期の間に特定の周期で必要な投薬量を投与するために、１〜約８の投薬単位を含んでもよい。例えば、キットは、誘導期においてエスケタミンの第１の所要投薬量を得るために、それぞれが患者に対して連続的に投与される２投薬単位を含んでもよい。特定の実施形態では、キットは、誘導期の間に患者に投与するための１投薬単位を含む。他の実施形態では、キットは、誘導期の間に患者に投与するための２投薬単位を含む。更なる実施形態では、キットは、誘導期の間に患者に投与するための３投薬単位を含む。他の実施形態では、キットは、誘導期の間に患者に投与するための４投薬単位を含む。また更なる実施形態では、キットは、誘導期の間に患者に投与するための５投薬単位を含む。他の実施形態では、キットは、誘導期の間に患者に投与するための６投薬単位を含む。更なる実施形態では、キットは、誘導期の間に患者に投与するための７又は８投薬単位を含む。
【００４９】
誘導期の間に投与するための投薬単位は、任意の非経口手段（例えば、静脈内、鼻腔内、筋肉内、皮下、経皮、又は直腸内等）による送達用に製剤化されてもよい。第１の投薬単位は、好ましくは、鼻腔内送達用に製剤化される。他の実施形態では、第１の投薬単位は、経口手段用に製剤化されてもよい。かかる経口手段としては、非限定的に、液体、懸濁液、カプレット、錠剤、カプセル内錠剤、カプセル、若しくは溶解性フィルム、又は舌下が挙げられる。
【００５０】
第２の投薬単位は、任意の手段による送達用に製剤化され得る。特定の実施形態では、第２の投薬単位は、経口、静脈内、鼻腔内、筋肉内、皮下、舌下腺、経皮、耳内又は直腸内送達用に製剤化される。特定の実施形態では、第２の投薬単位は、経口送達用に製剤化されるのが好ましい。
【００５１】
誘導期及び／又は維持期において用いられる投薬単位は、投与経路に応じて、任意の量のエスケタミンを含有するように製剤化され得る。したがって、各投薬単位は、患者に対して必要な投薬量を含んでもよく、又は１回の投薬量として必要な、エスケタミンの一部を含んでもよい。特定の実施形態では、エスケタミンの各投薬単位は、約２５〜約１００ｍｇのエスケタミンを含有する。他の実施形態では、各投薬単位は、約２５〜約３０ｍｇのエスケタミンを含有する。更なる実施形態では、各投薬単位は、約２８ｍｇのエスケタミンを含有する。鼻腔内噴霧を使用してエスケタミンを送達する場合、各噴霧を作用させることができる。特定の実施形態では、経鼻投与装置から送達される各噴霧は、エスケタミンの全投薬量を送達する。他の実施形態では、経鼻投与装置から送達される各噴霧は、エスケタミンの全投薬量より少ない量を送達する。更なる実施形態では、経鼻投与装置から送達される各噴霧は、エスケタミンの投薬量の約半分を送達する。
【００５２】
キットは、所望により、うつ症状の評定尺度質問票も含む。質問票は、患者が単独で、又は医師と一緒に使用するためのものであってよい。質問票は、エスケタミン投与の任意の段階における患者のうつ病のレベルを判定するのに有用であり得る。一実施形態では、質問票は、上記の質問票の１つ又は２つ以上である。
【００５３】
特許請求される方法の実施及びエスケタミンの投与に関する指示書もまた、本明細書に記載されるキットに含まれてもよい。
【００５４】
キットは、エスケタミンを含む単一製剤を示すように、又はそれぞれがエスケタミンを含む製剤の組み合わせを示すように、オーガナイズされてもよい。組成物は、適量のエスケタミンを含有するように細分割されてもよい。単位用量は、分包散剤、水薬瓶、アンプル、プレフィルド注射器、錠剤、カプレット、カプセル、又は液体を含有するサッシェなど、パッケージ化された組成物であってもよい。
【００５５】
エスケタミンは、単回投与であってもよく、又は連続的投与若しくは周期的な不連続投与用であってもよい。連続投与では、キットは、各投薬単位でエスケタミンを含み得る。エスケタミンの濃度、エスケタミンを含有する組成物の構成成分、又は組成物中のエスケタミン若しくは他の薬剤の相対比率が経時的に変化することが望まれる場合には、キットは一連の投薬単位を含んでいてもよい。
【００５６】
キットは、所望の送達経路用に製剤化されたエスケタミンの入ったパッケージ又は容器を含んでもよい。キットはまた、投与指示、エスケタミンに関する掲載物、エスケタミンの血中濃度をモニターするための指示書、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。エスケタミンを使用するための道具が更に含まれてもよく、道具としては、非限定的に、試薬、ウェルプレート、容器、マーカー、又はラベル等が挙げられる。かかるキットは、所望の適応症の治療に適した方法でパッケージされ得る。
【００５７】
かかるキットに含まれる他の好適な構成要素は、所望の適応症及び送達経路を考慮すれば当業者には容易に明らかとなるであろう。キットはまた、エスケタミンを患者に注入／投与するのを支援する器具を含んでもよく、又はその器具と共にパッケージされてもよい。かかる器具としては、非限定的に、吸入器、注射器、ピペット、ピンセット、計量スプーン、点眼器、又は任意のそのような医学的に認められた送達手段が挙げられる。他の器具類としては、インビトロの反応を読み取る又はモニターするのを可能にする装置を挙げることができる。
【００５８】
エスケタミンは、乾燥形態、凍結乾燥形態、又は液体形態で提供され得る。試薬又は構成成分が乾燥形態として提供される場合、再構成は、一般に、溶媒を添加することによって行われる。溶媒は、別のパッケージ手段で提供されてもよく、当業者によって選択されてもよい。
【００５９】
医薬品を分配するための多くのパッケージ又はキットが当業者に既知である。特定の実施形態では、パッケージは、ラベル付ブリスターパッケージ、ダイアルディスペンサーパッケージ、又はボトルである。
【００６０】
うつ病を有する又はうつ病にかかりやすい患者のためにエスケタミンの投薬量を最適化する方法もまた提供される。これらの方法は、（ａ）誘導期の間に、規定された継続期間の所与の頻度で、有効量のエスケタミンを患者に投与することと、（ｂ）被験体のうつ病を評価することによって誘導期におけるエスケタミンの効果を分析することと、（ｃ）維持期の間に、規定された継続期間の頻度よりも少ない頻度で、有効量のエスケタミンを患者に投与することと、を含み得る。
【００６１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６２】
実施例１〜５に記載される被験体は、臨床的評価に基づいて反復性ＭＤＤ又は単一エピソードＭＤＤの診断基準に合致する、年齢１８歳（研究が行われている国の法定承諾年齢が１８歳より上である場合には１９歳以上）から６４歳（両端の値を含む）までの成人男性及び女性を含んでいた。
【００６３】
反応は、初期症状スコア減少率が≧５０％であると定義され、寛解は、ＭＡＤＲＳの合計スコアが≦１２であると定義される。非盲検の誘導期の終了時に、この反応の基準（すなわち、≧５０％の初期症状スコア減少率）合致する被験体は、反応者であると見なされて、誘導期後に治療を継続する対象となる。
【００６４】
実施例１：鼻腔内誘導期
この実施例は、２パネル、二重無作為化、二重盲検、プラセボ対照比較、多施設共同研究であった。両方のパネルにおいて、各被験体は、最長４週間のスクリーニングフェーズ及び／又は２つの１週間の期間（期間１及び期間２）を含む二重盲検治療フェーズに参加した。
【００６５】
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）の６７人の被験体を、表１の４つの治療群のうちの１つに、３：１：１：１の割合で無作為に割り付けた。
【００６６】
【表１】
2018515557.tif 000004
【００６７】
全ての被験体は、経鼻投与エスケタミン（２８、５６、又は８４ｍｇ）又はプラセボを、非連続日で自己投与した。各経鼻投与装置は、２回分の噴霧液を収容し、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。鼻腔内治療セッションは連日では行わなかった。試験薬の各投与前の８時間にわたって食事制限が課せられ、第１の鼻内噴霧前の少なくとも３０分にわたって流体の摂取制限が課せられた。
【００６８】
【表２】
2018515557.tif 000005
【００６９】
期間２において、期間１の終了時に再無作為化の対象となった２８人のプラセボ被験体は、表１に記した通り、１：１：１：１の割合で無作為に割り付けられた。再無作為化の対象となる被験体は、期間１の終了時のＱＩＤＳ−ＳＲ１６合計スコアが＞１１でなければならなかった。この研究では中央無作為化を実施した。両方の無作為化は、無作為に並び替えられたブロックを用いることにより均衡化され、試験施設によって層別化された。期間２の無作為化もまた、期間１の終了時のＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコアによって層別化された（中等度＝１１〜１６、重症＞１６）。期間１においてエスケタミンに無作為に割り付けられた被験体には、期間２でも引き続きエスケタミンを投与し、ＱＩＤＳ−ＳＲ１６合計スコアが＜１１である期間１のプラセボ被験体には、期間２でも引き続きプラセボを投与した。
【００７０】
期間１のＩＴＴ解析対象集団は全て、期間１の間に少なくとも１回分の用量の試験薬物を投与された無作為化した被験体からなり、期間１内に、一次エンドポイントの尺度であるＭＡＤＲＳ合計スコアに関してベースライン及び少なくとも１つのポストベースライン値の両方を有した。期間２のＩＴＴ解析対象集団は全て、再無作為化の対象となり（期間１の終了時にＱＩＤＳ−ＳＲ１６≧１１）、実際に期間２に再無作為化されて期間２の間に少なくとも１回分の用量の試験薬物を投与され、期間２の間にベースライン及び少なくとも１つのポストベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアの両方を有した、期間１のプラセボ被験体からなった。
【００７１】
ＭＡＤＲＳは、うつの中核症状の全てを網羅した１０項目からなった（外見に表出される悲しみ、言葉で表現された悲しみ、内面的な緊張、睡眠、食欲、集中、倦怠感、関心度、悲観的思考、及び自殺思考）。各項目を０（項目が存在しない又は正常である）から６（重症又は症状が継続的に存在する）で評価した。全１０項目のスコアを合計することによって合計スコア（０〜６０）を計算した。スコアが高いほど病状がより重症であることを示した。持続的な反応（臨床反応の発現）は、２日目に発現し、試験１５日目まで持続した、ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの少なくとも５０％の改善として定義された。主要有効性エンドポイントは、各期間におけるベースラインから８日目までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化であり、分析は両方の期間にわたって組み合わされたデータに基づいた。主要有効性分析を、各期間ごとに定義された治療意図（ＩＴＴ：intent-to-treat）解析対象集団に対して実施し、この解析対象集団は、当該期間の間に少なくとも１回分の用量の試験薬物を投薬され、かつ当該期間内にベースライン及び少なくとも１つのポストベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアの両方を有した。有意性は片側α水準０．０５に基づいた。
【００７２】
各期間の最終観察時引き伸ばし（ＬＯＣＦ：last observation carried forward）データに、別のＡＮＣＯＶＡモデルを適用した。期間１におけるベースラインからの変化を、処置を要因とし、期間１のベースライン値を共変量としてモデル化した。期間２におけるベースラインからの変化を、処置、期間２のベースラインＱＩＤＳ−ＳＲ１６スコア（中等度又は重症）を要因とし、期間２のベースライン値を共変量としてモデル化した。２つのエスケタミンとプラセボの差に応じた重み付けされた検定統計量に基づく結合テストによって、８日目の各エスケタミン用量とプラセボとの間の総合比較を行った。用いた重み付けは、期間１に関して０．５９８５０８４及び期間２に関して０．４０１４９１６であった。
【００７３】
ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける期間１及び２の結果はエスケタミンに有利であった。プラセボとの最小二乗平均差を表３に示す。
【００７４】
【表３】
2018515557.tif 000006
【００７５】
３つのエスケタミン群全てに関してＰ値の信頼区間の上限が≦０．０５であったことから、一貫性テストの結果は、期間１の結果が期間２と高い整合性を有することを示している。図１は、ＭＡＤＲＳ合計スコアの経時的な相加平均（＋／−ＳＥ）を期間ごとに示し、図２は、各期間のベースラインからの経時的な平均的変化（＋／−ＳＥ）を期間ごとに示す。重み付けされた結合テストを用いて結合された期間１及び期間２の分析は、３つのエスケタミン群全てが、０．０５の片側有意水準を用いて、プラセボより統計的に優れていたことを示す。これについては表４を参照されたい。プラセボとの平均差は表３に示されており、これらの差は、治療から８日目のプラセボとの差を表し、期間１及び２の両方からのデータを使用して推定された。
【００７６】
【表４】
2018515557.tif 000007
【００７７】
時間（１日目、２日目、８日目）、処置、国、期間２のベースラインＱＩＤＳ−ＳＲ１６合計スコア［（中等度又は重症）は期間２のモデルのみに含ませた］、時間と治療の相互作用、及び共変量としての（各期間のそれぞれに関する）ベースライン値を要因として含む、各期間の観察された症例データに対する反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いた感度分析の結果は、ＡＮＣＯＶＡ分析と整合性を有していた。これについては表５を参照されたい。この分析では、ＡＮＣＯＶＡ分析に関して上記で定義したのと同じ重み付けを使用した。
【００７８】
【表５】
2018515557.tif 000008
【００７９】
各期間に関する更なる用量反応分析は、ＩＴＴ解析対象集団、及び、研究用量を含むあらかじめ特定された用量セットの推定される治療効果周囲の９０％信頼区間を計算するためのブートストラップ手法を用いる、観察された研究有効性データに基づく最良適合Ｓ状Ｅ最大モデル（best fit sigmoidal Emax model）の推定であった。結果は、図３に表示された最良適合Ｓ状Ｅ最大曲線に示されている。エスケタミン１４ｍｇはパネルＡに用量として含まれていなかったが、用量反応モデルによりこの用量について推定することが可能である。プラセボとの推定差は表６に示されている。エスケタミン１４ｍｇ用量では、プラセボとの治療差に関する９０％信頼区間は０を含んだので、この用量はプラセボと統計的に差がない。エスケタミン２８ｍｇ、５６ｍｇ、及び８４ｍｇは、プラセボより統計的に優れている。
【００８０】
【表６】
2018515557.tif 000009
【００８１】
臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ：Clinician Administered Dissociative States Scale）を、各用量の開始前、投与後４０分、及び投与後２時間に測定した。ＣＡＤＳＳは、治療中に発生した解離性症状及び知覚的な変化を評価するために用いられ、合計スコアは０〜９２の範囲であり、より高いスコアはより重篤な病状を表す。ＣＡＤＳＳによって測定された解離性症状及び知覚的な変化の症状は、これらの症状が投与開始後すぐに発現し、投与後４０分がピークであり、２時間後に軽快することを示唆する。これについては図４を参照されたい。
【００８２】
実施例２：副作用
実施例の被験体にとっての治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ：treatment emergent adverse event）副作用を得た。これについては表７を参照されたい。全体としては、実施例１の期間１又は期間２のいずれかにおいてエスケタミンを投与された被験体の約７９％が、少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。最も一般的なＴＥＡＥは、めまい、解離、頭痛、味覚異常、鼻の不快感、吐き気、口の感覚鈍麻、解離性障害、視野狭窄、口腔咽頭痛、咽喉刺激感、視力障害、睡眠過剰、異常感、高血圧、不眠症、及び鎮静であった。
【００８３】
【表７】
2018515557.tif 000010
【００８４】
実施例３：鼻腔内最適化期
この実施例では、実施例１の被験体は、誘導期と同じ鼻腔内治療（エスケタミン）を、この期の１２週間にわたって引き続き投与される。各経鼻投与装置は２回分の噴霧液を収容する。１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する経鼻投与装置で、１回のセッション当たり５６ｍｇ又は８４ｍｇのいずれかを投与する（すなわち、２〜３個の装置）。この期（５〜８週）の最初の４週間は、鼻腔内治療セッション頻度を、誘導期の頻度（週２回）から週１回に減らす。表８は、調整期の経鼻投与エスケタミン投与スケジュールを提供する。
【００８５】
【表８】
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【００８６】
最初の４週間の後に、鼻腔内治療セッションの頻度を週１回に減らし、更に、投与間隔の終了時のうつ病の重症度に基づいて週１回若しくは隔週１回に個別化する。重症度は、本明細書に記載される任意の（may）尺度を用いて評価することができる。実施形態では、重症度は、以下に準じたＭＡＤＲＳ合計スコアにより評価された。
（ｉ）８週目におけるＭＡＤＲＳ合計スコアが≦１２である場合、被験体は、鼻腔内治療セッションを受ける頻度を隔週に減らす（すなわち、次の投与は１０週目となる）。
（ｉｉ）８週目以降のいずれかの時点におけるＭＡＤＲＳ合計スコアが＞１２である場合、調整期の残りの期間の鼻腔内治療セッションの頻度を変更して週１回に戻す。
（ｉｉｉ）８週目又は任意のその後の時点のＭＡＤＲＳ合計スコアが＞１２である被験体は、調整期の残りの期間の間、週１回の鼻腔内治療セッションを受ける。
【００８７】
実施例４：鼻腔内維持期
経鼻投与エスケタミンによる治療後に安定した寛解の状態にある（調整期の最後の４週間のＭＡＤＲＳ合計スコアが≦１２である）実施例３の被験体は、二重盲検鼻腔内治療を受ける。維持期における経鼻投与エスケタミンの投与については表９を参照されたい。各経鼻投与装置は、２回分の噴霧液を収容し、経鼻投与装置は、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。
【００８８】
【表９】
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【００８９】
この期の開始時に週１回の頻度で鼻腔内治療セッションを受けている被験体は、この期の少なくとも最初の４週間は、同じく週１回の鼻腔内治療セッション頻度にとどまる。この期の最初の４週間の後に、かつこの期の期間中に、鼻腔内治療セッション頻度を以下の指針に基づいて調整する（該当する場合）。ＭＡＤＲＳスコアを週に一度評価し、鼻腔内治療セッション頻度に対する変更を、以下に準じたＭＡＤＲＳ合計スコアに基づいて行う。
（ｉ）ＭＡＤＲＳ合計スコアが≦１２であり、頻度が週１回の場合、頻度を隔週に変更する。
（ｉｉ）ＭＡＤＲＳ合計スコアが＞１２であり、頻度が週１回の場合、頻度を変更しない。
（ｉｉｉ）ＭＡＤＲＳ合計スコアが＞１２であり、頻度が隔週の場合、頻度を週１回に変更する。
【００９０】
実施例５：経口抗うつ薬についての研究
この実施例は、経鼻投与エスケタミン＋経口抗うつ薬による誘導及び調整過程後に安定した寛解の状態にある、ＴＲＤを有する成人男性及び女性において抑うつ症状の再発を遅延させる際の、経鼻投与エスケタミン＋経口抗うつ薬の有効性、安全性、及び忍容性を、経口抗うつ薬（活性比較薬）＋経鼻投与プラセボと比較して評価するための、無作為化、二重盲検、並行群間、能動制御、多施設共同研究ある。研究は以下の５期を有する。
１期：経口抗うつ薬投薬の最大３週間の任意の漸減を伴う、４週間のスクリーニング／前向き観察期
２期：４週間の非盲検誘導期
３期：１２週間の最適化期
４期：可変期間の維持期
５期：２週間の追跡期
【００９１】
Ａ．誘導期：
被験体は、経鼻投与エスケタミン（可変用量：５６ｍｇ又は８４ｍｇ）治療セッションを、４週間にわたって週２回受ける。１つの装置が各時点において使用される。各経鼻投与装置は２回分の噴霧液を収容する。経鼻投与装置は、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。これについては表１０を参照されたい。
【００９２】
【表１０】
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【００９３】
加えて、全ての被験体は経口抗うつ薬を投与する。割り当てられた経口抗うつ薬は、被験体が現在のうつ病エピソードにおいてこれまで反応したことがなく、これまで不耐症でない（生涯にわたって）、４種類の経口抗うつ薬（デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシン徐放錠［ＸＲ］）のうちの１種である。経口抗うつ薬の投与は１日目から開始し、経口抗うつ薬が適切な投薬量及び時間で確実に摂取されるようにするために、毎日用量設定を最大投与可能量とする。より高い用量が忍容されない場合には、用量漸減を行ってもよい。被験体の最大耐量は、次の最小治療量以上である：セルトラリン（５０ｍｇ／日）、ベンラファキシンＸＲ（１５０ｍｇ／日）、エスシタロプラム（１０ｍｇ／日）、及びデュロキセチン（６０ｍｇ／日）。
【００９４】
Ｂ．最適化期
誘導期の終了時に、反応した被験体（ベースライン（最初の鼻腔内投与の１日前）から４週間の誘導期の終了時までにＭＡＤＲＳ合計スコアが≧５０％減少した被験体）は、調整期に参加する。
【００９５】
この期の１２週のうちの最初の４週間は、鼻腔内治療の頻度を、誘導期の頻度（週２回）から週１回に減らす。最初の４週間の後、抑うつ症状の重症度に基づいて、鼻腔内治療セッションの頻度を、週１回又は隔週１回のいずれかに個別化する。セッション当たりの経鼻投与エスケタミンの用量は、誘導期の終了時の用量と変わらないままとする。１つの装置が各指定された時点において使用され、各装置は２回分の噴霧液を収容する。経鼻投与装置は、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。鼻腔内投与スケジュールについては表１１を参照されたい。
【００９６】
全ての被験体は引き続き、非盲検誘導期の間に開始された経口抗うつ薬による治療と同じ治療を（同じ投薬量で）受ける。
【００９７】
【表１１】
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【００９８】
この期の終了時に、安定した寛解状態（維持期の最後の４週間のＭＡＤＲＳ合計スコアが≦１２である）にある被験体、及び安定反応を示している（維持期の最後の４週間のそれぞれにおいてベースライン（誘導期の１日目；無作為化の前／最初の鼻腔内投与の前）からのＭＡＤＲＳ合計スコアの減少が≧５０％であり、これらの４週間において少なくとも１つのＭＡＤＲＳ合計スコアが＞１２である）被験体に関しては、調整期の最後の来院が、以下に記載する維持期のベースライン来院になる。
【００９９】
Ｃ．維持期
最適化期の終了時に、安定した寛解状態にある被験体、及び安定反応を示している（ただし、安定した寛解状態にない）被験体は、続いて維持期に入る。この期は可変期間を有する。１つの装置が各指定された時点において使用され、各装置は２回分の噴霧液を収容する。経鼻投与装置は、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。表１２は、この期における経鼻投与試験薬の投与について記載する。
【０１００】
【表１２】
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【０１０１】
この期の１日目に次の（ｉ）及び（ｉｉ）を行う。
（ｉ）最適化期の終了時（経鼻投与エスケタミン＋経口抗うつ薬による治療後）に安定した寛解状態にある約２１１人の被験体を、経鼻投与エスケタミン（同一用量）及び同じ経口抗うつ薬を継続する、又は同じ経口抗うつ薬（活性比較薬）を継続するが経鼻投与プラセボに切り替える、のいずれかに、１：１の割合で無作為化する。
（ｉｉ）最適化期の終了時（経鼻投与エスケタミン＋経口抗うつ薬による治療後）に安定反応を示している被験体を、経鼻投与エスケタミン（同一用量）及び同じ経口抗うつ薬を継続する、又は同じ経口抗うつ薬（活性比較薬）を継続するが経鼻投与プラセボに切り替える（二次有効性分析に関してのみ）、のいずれかに、（別の無作為化リストを使用して）１：１の割合で無作為化する。
【０１０２】
ＭＡＤＲＳ合計スコア又は上述した別のスコアによって評価された抑うつ症状の重症度に基づいて、鼻腔内治療セッションの頻度を、維持期の間に、週１回又は隔週１回に更に個別化する。
【０１０３】
実施例６：治療抵抗性うつ病を有する高年の被験体における経鼻投与エスケタミン＋経口抗うつ薬
この実施例は、ＴＲＤを有する高年の被験体を、その被験体が反応しなかった前の抗うつ薬治療から、柔軟に投与される経鼻投与エスケタミン＋新しく開始された経口抗うつ薬に切り替えることによる、抑うつ症状の改善における有効性を、新しく開始された経口抗うつ薬＋経鼻投与プラセボへの切り替えと比較して評価するために行われる。
【０１０４】
研究対象集団は、６５歳（境界値も含む）以上であり、臨床的評価に基づいて、単一エピソードＭＤＤ（単一エピソードＭＤＤの場合、期間は２年以上でなければならない）又は反復性ＭＤＤのための「精神障害の診断と統計マニュアル（第５版；ＤＳＭ−５）」の診断基準に合致し、精神病性特徴を有しない、高年男性及び女性を含む。
【０１０５】
Ａ．誘導期
被験体を、エスケタミン又はプラセボのいずれかによる二重盲検鼻腔内治療を受けるように、１：１の割合で無作為に割り付ける。加えて、被験体は、１日目に新しい非盲検経口抗うつ薬を同時に開始し、これはこの期の期間にわたって継続される。これについては、後述する投与の要約については表１３を参照されたい。
【０１０６】
（ｉ）経鼻投与試験薬物
全ての被験体は、試験場所において、４週間にわたって週２回の治療セッションで、経鼻投与試験薬（エスケタミン又はプラセボ）を自己投与する。１つの装置が各指定された時点において使用され、各経鼻投与装置は２回分の噴霧液を収容する。経鼻投与装置は、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。最初の治療セッションは１日目である。鼻腔内治療セッションは連日は行われない。
（ａ）１日目に、経鼻投与エスケタミン（５６ｍｇ又は８４ｍｇ）に無作為化された全ての被験体は、２８ｍｇの用量で開始する。
（ｂ）４日目に、この用量を５６ｍｇに増量させる。
（ｃ）８日目に、用量を８４ｍｇに増量させる、又は５６ｍｇのまま維持することができる。これは治験責任医師が有効性及び忍容性に基づいて決定する。
（ｄ）１１日目に、用量を８４ｍｇに増量させる（８日目の用量が５６ｍｇの場合）、同じ状態を維持する、又は５６ｍｇに低減する（８日目の用量が８４ｍｇの場合）ことができる。これは治験責任医師が有効性及び忍容性に基づいて決定する。
（ｅ）１５日目に、忍容性の点から必要な場合には、８４ｍｇから５６ｍｇへの用量低減が可能である。１５日目の用量増量は認められない。
（ｆ）１５日目以降、用量は安定した状態を保つ必要がある（変更されない）。
【０１０７】
【表１３】
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【０１０８】
（ｉｉ）経口抗うつ薬試験薬物
１日目から、全ての被験体において非盲検経口抗うつ薬治療を開始する。経口抗うつ薬は、４種類の経口抗うつ薬（デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンＸＲ）のうちの１種である。抗うつ薬投薬は、ＭＧＨ−ＡＴＲＱの再検討及び関連する以前の抗うつ薬投薬情報に基づいて治験責任医師によって割り当てられ、被験体が現在のうつ病エピソードにおいてこれまで反応したことがなく、これまで不耐症でない（生涯にわたって）ものとなる。
【０１０９】
経口抗うつ薬の投与は、１日目から開始し、用量設定を最大耐量とした状態でそれぞれの製品の局所処方情報に従う（該当する場合、高齢者に対しては投与量の調整を行う）。用量設定スケジュールを表１４に提供する。より高い用量が忍容されない場合には、臨床的判断に基づいた用量漸減が可能である。
【０１１０】
【表１４】
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【０１１１】
経口抗うつ剤療法が確実に途切れないようにするために、全ての被験体には、更に４週間分の供給量の経口抗うつ薬が提供される。
【０１１２】
実施例７
この実施例は、ＴＲＤを有する被験体における経鼻投与エスケタミン＋経口抗うつ薬の有効性を評価するために実施される。被験体は、（ｉ）直接登録（direct-entry）被験体、又は（ｉｉ）実施例６からの被験体（「移行登録（transferred-entry）被験体」）、を含む。治療プロトコルに対する非反応者である移行登録被験体は、「移行登録非反応性被験体」と称される。反応者である移行登録被験体は、「移行登録反応性被験体」と称される。
【０１１３】
Ａ．誘導期
この期において、被験体は、可変用量レジメンとして、経鼻投与エスケタミン治療による非盲検治療を、４週間にわたって週２回自己投与する。直接登録被験体は、新しい非盲検経口抗うつ薬を開始する。移行登録被験体は、実施例６の誘導期に投与されていたものと同じ経口抗うつ薬を継続する。
【０１１４】
（ｉ）直接登録被験体
年齢６５歳未満の直接登録被験体に関し、経鼻投与エスケタミン治療は、４週間にわたって週２回、表１５に記載のスケジュールに従って自己投与される。１つの装置が各時点において使用される。全ての直接登録被験体は１日目に新しい非盲検経口抗うつ薬を開始し、その抗うつ薬は、研究期間中毎日服用される。経口抗うつ薬は、４種類の経口抗うつ薬（デュロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、又はベンラファキシンＸＲ）のうちの１種である。
【０１１５】
【表１５】
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【０１１６】
各経鼻投与装置は２回分の噴霧液を収容している。経鼻投与装置は、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。鼻腔内投与のタイミングについては表１６を参照されたい。
【０１１７】
【表１６】
2018515557.tif 000019
【０１１８】
（ｉｉ）移行登録非反応性被験体
ＴＲＤ治療に反応せず、かつ年齢６５歳以上である、実施例６の研究からの患者を含む被験体が、この実施例に参加する。投薬レジメンについては表１７を参照されたい。これらの被験体は、実施例６の二重盲検誘導期の最後の週に服用していたものと同じ経口抗うつ薬を、継続して同じ用量で服用する。
【０１１９】
【表１７】
2018515557.tif 000020
【０１２０】
（ｉｖ）経口抗うつ薬
経口抗うつ薬の用量は、効果の維持可能性を評価するために経口抗うつ薬が適切な投薬量及び時間で確実に摂取されるようにするために、用量設定を最大投与可能量とする。用量設定スケジュールを表１８に提供する。
【０１２１】
【表１８】
2018515557.tif 000021
【０１２２】
Ｂ．維持期
全ての被験体に関し、最適化／維持期の最初の４週間（すなわち、５〜８週目）は、鼻腔内治療セッション頻度を、誘導期の頻度（週に２回）から週に１回に減らす。最初の４週間の後、抑うつ症状の重症度に基づいて、鼻腔内治療セッションの頻度を、週１回又は隔週１回に調整する。被験体は、誘導期の終了時に投与されていたものと同じ経口抗うつ薬を（同一用量で）引き続き服用する。各経鼻投与装置は２回分の噴霧液を収容している。経鼻投与装置は、１回の噴霧当たり１４ｍｇのエスケタミン送達量を含み、個々の装置毎に合計で２８ｍｇ（すなわち、２回分の噴霧液）を送達する。鼻腔内投与のタイミングについては表１９を参照されたい。
【０１２３】
【表１９】
2018515557.tif 000022
【０１２４】
（ｉ）直接登録被験体
直接登録患者は、上記の誘導期を完了した年齢１８歳以上の成人男性及び女性を含む。被験体は引き続き、非盲検の誘導期と同じ鼻腔内治療を受ける。
【０１２５】
（ｉｉ）移行登録反応性及び非反応性被験体
移行登録反応性及び非反応性被験体は、上記の誘導期を完了した高年（年齢６５歳以上）の被験体である。これらの被験体は全て、２８ｍｇの初回量で経鼻投与エスケタミンを開始し（５週目；試験３２日目）、維持期の次の３週間にわたって用量が調節される。これについては表２０を参照されたい。
【０１２６】
【表２０】
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【０１２７】
本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文において本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２８】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、そのような変更及び修正が、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に含まれる、そのような等価的な変形の全てを網羅することが意図されている。
【図１Ａ】
2018515557.tif 000024
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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