(57)【要約】【解決手段】本発明は、カンナビス植物の精油の抽出及び水素化に関する。本発明は、水素化されたカンナビス化合物及び組成物、調製方法、並びに癌患者の腫瘍を退行させる治療用途を含む。抽出物は、９−テトラヒドロカンナビノール酸及び９−カンナビジオール酸を含み得、水素化カンナビスオイルは、水素化９−テトラヒドロカンナビノール酸、水素化９−カンナビジオール酸、及びそれらの混合物を含み得る。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビスオイルを水素化する方法であって、
９−テトラヒドロカンナビノール酸及び９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む精油を有するカンナビス植物を得る工程と、
精油をカンナビス植物から抽出して、精油抽出物を作る工程と、
精油抽出物を水素化して、水素化９−テトラヒドロカンナビノール酸及び水素化９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む水素化カンナビスオイルを作る工程と、
を含む方法。
【請求項２】
抽出工程及び水素化工程は、抽出溶媒を使用して精油をカンナビス植物から抽出する工程と、９−テトラヒドロカンナビノール酸及び９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む精油抽出物を分離する工程と、抽出溶媒の不在下で精油抽出物を水素化する工程とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
精油は、９−テトラヒドロカンナビノール及び９−カンナビジオールの少なくとも一方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
精油は、テルペノイド、フラボノイド、ステロール、及びそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
抽出工程は、精油を抽出溶媒と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
抽出溶媒は、揮発性の有機溶媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
精油抽出物は、約２重量％から約８０重量％の精油を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
水素化工程は、精油抽出物を、触媒及び溶媒の少なくとも一方と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
水素化工程は、約−１０℃から約１００℃の温度にて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒の除去が、減圧蒸留によって行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
精油抽出物は、約２重量％から約８０重量％のカンナビスオイルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
水素化９−テトラヒドロカンナビノール酸、水素化９−カンナビジオール酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される水素化された酸を含む水素化カンナビスオイル組成物。
【請求項１３】
癌患者の腫瘍を退行させる方法において、
水素化カンナビスオイル組成物を調製する工程であって、
９−テトラヒドロカンナビノール酸及び９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む精油を有するカンナビス植物を得る工程と、
精油をカンナビス植物から抽出して、精油抽出物を作る工程と、
精油抽出物を水素化して、水素化９−テトラヒドロカンナビノール酸及び水素化９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む水素化カンナビスオイルを作る工程と、
を含む工程と、
水素化カンナビスオイル組成物の治療的に有効な量を癌患者に投与する工程と、
を含む方法。
【請求項１４】
組成物はキャリアを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
組成物の投与が、経口投与、口腔投与、経鼻投与、非経口投与、局所投与、経皮投与、経膣投与、又は経直腸投与からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１５年５月７日出願の米国仮特許出願第６２／１５８，０２５号明細書（表題「Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｏｉｌ」）に基づく優先権を主張する。この出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、カンナビス植物の精油の水素化に関する。カンナビス植物の種として、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）、カンナビス・インディカ（C. indica）、及びカンナビス・ルデラリス（C. ruderalis）が挙げられる。植物精油の水素化により、ヘキサヒドロカンナビノイド（hexahydrocannabanoids）の源の富化が実現される。ヘキサヒドロカナビノイドは、種々の症状及び疾患（例えば癌が挙げられるが、これに限定されない）を処置するのに用いられる。
【背景技術】
【０００３】
一般に、ヘキサヒドロカンナビノイド（ＨＨＣ）は、細胞増殖及び腫瘍起因性血管形成を阻害する抗癌化合物であることが実証されている（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  ６５０（１）：６４−７１）。ヒト結腸直腸腫瘍の異種移植片でのヘキサヒドロカンナビノール類似体ＬＹＲ−８の抗腫瘍活性は、Ａｋｔ及び低酸素誘導因子−１αの活性化の阻害を介して媒介される。ＨＨＣ化合物は、種々の方法によって調製されており、そのような方法として、米国特許出願公開第２０１０／０２９８５７９号明細書に記載されるものが挙げられる。この合成調製物は、シトロネラールの、置換３−アシル−レゾルシノールとの重要な、アミン触媒による環化に関わる。
【０００４】
当該技術分野において、ＨＨＣを含む水素化カンナビスオイルを生産する方法、及び水素化カンナビスオイルの治療用途を向上させることが必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、カンナビスオイルの水素化から得られる生成物、例えば化合物と、当該生成物を含む組成物と、当該生成物を調製する方法とに関する。水素化は、カンナビノイド、並びにカンナビスオイル中に存在するテルペノイド、フラボノイド、及びステロールを、水素化カンナビスオイル（ＨＣＯ）混合物中で、水素化誘導体に変換する。ＨＣＯ生成物中の水素化化合物の量は、出発カンナビスオイル中の前駆体の量によって決まり、前駆体の量は、使用される植物品種に応じて変わり得る。更に、形成される水素化化合物は、用いられる水素化反応条件に依存しており、用いられる反応条件及び水素化触媒を変えることによって、異なる生成化合物が形成され得る。
【０００６】
ある態様において、本発明は、カンナビスオイルを水素化する方法であって、９−テトラヒドロカンナビノール酸（9-tetrahydrocannabinoic acid）及び９−カンナビジオール酸（9-cannabidiolic acid）の少なくとも一方を含む精油を有するカンナビス植物を得る工程と、カンナビス植物から精油を抽出して、精油抽出物を作る工程と、精油抽出物を水素化して、水素化９−テトラヒドロカンナビノール酸及び水素化９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む水素化カンナビスオイルを作る工程と、を含む方法を提供する。
【０００７】
抽出工程及び水素化工程は、抽出溶媒を使用して精油をカンナビス植物から抽出する工程と、９−テトラヒドロカンナビノール酸及び９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む精油抽出物を分離する工程と、抽出溶媒の不在下で精油抽出物を水素化する工程とを含んでよい。
【０００８】
別の態様において、本発明は、水素化９−テトラヒドロカンナビノール酸、水素化９−カンナビジオール酸、及びそれらの混合物（mixtures and blends）からなる群から選択される水素化された酸を含む水素化カンナビスオイル組成物を提供する。
【０００９】
更に別の態様において、本発明は、癌患者の腫瘍を退行させる方法を提供する。当該方法は、水素化カンナビスオイル組成物を調製する工程であって、９−テトラヒドロカンナビノール酸及び９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む精油を有するカンナビス植物を得る工程と、精油をカンナビス植物から抽出して、精油抽出物を作る工程と、精油抽出物を水素化して、水素化９−テトラヒドロカンナビノール酸及び水素化９−カンナビジオール酸の少なくとも一方を含む水素化カンナビスオイルを作る工程とを含む工程と、水素化カンナビスオイル組成物の治療的に有効な量を癌患者に投与する工程とを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、神経膠芽細胞腫（Ｕ８７）へのカンナビノイドの効果を示す一週間の処置後の腫瘍重量である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、カンナビス植物の精油を抽出して水素化した新規の化合物、組成物、及びカンナビス植物の精油を抽出して水素化する方法に関する。ヘキサヒドロカンナビノイド（ＨＨＣ）は、テトラヒドロカンナビノイド（tetrahydrocannabanoid）化合物（カンナビス植物由来精油の主成分）の混合物を水素化することによって生産され得、本明細書中でカンナビスオイルと呼ぶ。カンナビスオイルは、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）、カンナビス・インディカ（C. indica）、及びカンナビス・ルデラリス（C. ruderalis）の植物から、種々の従来の単離プロセス（蒸気蒸留、有機溶媒抽出、マイクロ波支援有機溶媒抽出、超臨界流体抽出、及び極低温力学的方法が挙げられる）によって得られ得る。これらのプロセスから得られる粗カンナビスオイル、粗抽出物、又は粗濃縮物は、油中のテトラヒドロカンナビノイド化合物（例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）及びΔ−９−カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ））の炭素−炭素二重結合を直接還元するような油の水素化によって、精製されることなく、ＨＨＣ富化カンナビスオイルを生産するのに用いられ得る。
【００１２】
粗カンナビスオイルの直接的な水素化はまた、カンナビスオイル中に存在する他の化合物、例えばテルペン、テルペノイド、フラボノイド、ステロール、及び他の不飽和化合物中の不飽和基も水素化する。カンナビスオイル中のこれらの化合物の、それらの不飽和官能基の水素化による化学変換は、生成物の特性を変え、この生成物を、本明細書中で水素化カンナビスオイル（ＨＣＯ）と呼ぶ。ＨＣＯは、カンナビスオイルの水素化の生成物であり、ヘキサヒドロカンナビノイド及び水素化テルペノイドが富化されている。出発カンナビスオイル中の個々のカンナビノイド及びテルペンの濃度は、カンナビス植物の品種が異なると変化し、ＨＣＯ生成物中の水素化化合物の濃度を決定する。
【００１３】
故に、植物全体の抽出によって生産されるカンナビスオイルは、水素化反応に用いられて、ＨＨＣ、及び水素化テルペン、例えば水素化テルペノイドが富化されている水素化カンナビスオイル（ＨＣＯ）が生産され得る。
【００１４】
本明細書中で用いられる以下の用語が定義される。
【００１５】
本明細書中で用いられる用語「テトラヒドロカンナビノール酸」は、式１ａ及び式１ｂに表されるように、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）及びΔ−９−カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）の化学構造を有する化合物を指す。
【００１６】
【化１】
2018515608.tif 000002
【００１７】
本明細書中で用いられる用語「テトラヒドロカンナビノール」は、式２ａ及び式２ｂに表されるＴＨＣ及びＣＢＤの化学構造を有する化合物を指す。
【００１８】
【化２】
2018515608.tif 000003
【００１９】
本明細書中で用いられる、カンナビノイドの水素化によって形成される、用語「ヘキサヒドロカンナビノイド」（「ＨＨＣ」）は、式３ａ、式３ｂ、式３ｃ、及び式３ｄに表されるＨＴＨＣＡ、ＨＣＢＤＡ、ＨＴＨＣ、及びＨＣＢＤの化学構造を有する化合物を指す。
【００２０】
【化３】
2018515608.tif 000004
【００２１】
本明細書中で用いられる、カンナビノイドの水素化によって形成される、用語「２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロカンナビノイド」（「２ＨＭ−ＨＨＣ」）は、式４ａ及び式４ｂに表される２−ＨＭＨＴＨＣ及び２−ＨＭＨＣＢＴの化学構造を有する化合物を指す。
【００２２】
【化４】
2018515608.tif 000005
【００２３】
本明細書中で用いられる、イソプロペニル基を選択的に還元するＣＢＤの水素化によって形成される、用語「部分的に水素化されたカンナビジオール」（「ＰＨＣＢＤ」）は、式５に表される化学構造を有する化合物を指す。
【００２４】
【化５】
2018515608.tif 000006
【００２５】
本明細書中で用いられる用語「カンナビスオイル」は、カンナビス植物から単離される抽出物を指す。カンナビスオイルは、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）、カンナビス・インディカ（C. indica）、及びカンナビス・ルデラリス（C. ruderalis）の植物から、種々の単離プロセス（蒸気蒸留、有機溶媒抽出、マイクロ波支援有機溶媒抽出、超臨界流体抽出、及び極低温力学的方法が挙げられ、これらは本発明に用いるのに適している）によって得られる。そのように得られた粗カンナビスオイル、粗抽出物、又は粗濃縮物は、油中のテトラヒドロカンナビノイド化合物（例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）及びΔ−９−カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ））の炭素−炭素二重結合を直接還元するような油の水素化によって、精製されることなく、ＨＨＣ富化カンナビスオイルを生産するのに用いられ得る。
【００２６】
内在性カンナビノイド系（ＥＣＳ）は、化学ベースのシグナル伝達系であり、ヒトの全身にわたって、脳内、臓器内、結合組織内、腺内、及び免疫細胞内に見出される。ＥＣＳ系は、膜結合Ｇタンパク質結合受容体、即ちＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体に結合するリガンドに基づいて機能する。知られている内在性カンナビノイドとして、アナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロールがある。カンナビスによって生産される植物性カンナビノイドもまた、これらの受容体に結合して、これらを活性化する。
【００２７】
ＣＢ１又はＣＢ２の何れかに向かう受容体サブタイプ選択性を有する、植物由来でない合成誘導体が、当該技術分野において知られている。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「水素化」は、分子の水素（Ｈ２）が有機化合物と化学反応して、水素分子が有機化合物に加わることを意味する。有機化合物、及び有機化合物の混合物の水素化は、当該技術分野において周知である。炭素−炭素及び炭素−酸素の二重結合を有する有機化合物及び有機化合物の混合物の水素化は、当該技術分野において一般的に知られている。
【００２９】
接触水素化には、有機化合物間の反応速度を速める触媒が使用される。用いられる水素化触媒は、反応媒体中で不均一系であってもよいし（例えば、溶液が固体触媒にかけられる）、反応溶媒中で均一系であってもよい。有機化合物、及び有機化合物の混合物の水素化における、不均一系触媒及び均一系触媒の双方の使用もまた、当該技術分野において一般に知られている。
【００３０】
本明細書中で用いられる用語「触媒」は、化学反応の速度（しかし、反応の平衡ではない）に影響を及ぼすが、プロセスから脱して化学的に不変である物質を指す。本明細書中で用いられる用語「プロモータ」は、触媒の物理的機能又は化学的機能を増強するために加えられる化合物を指す。化学プロモータは、一般に、触媒の活性を強化する。そして、触媒構成成分の化学的プロセシング中の任意の工程の間に、触媒中に組み込まれてよい。化学プロモータは、一般に、触媒剤の物理的機能又は化学的機能を増強するが、不所望の副反応を遅らせるために加えられてもよい。「金属プロモータ」は、触媒の物理的機能又は化学的機能を増強するために加えられる金属化合物を指す。
【００３１】
多くの水素化触媒が有効であり、主成分として、例えば、元素イリジウム、パラジウム、ロジウム、ニッケル、ルテニウム、白金、レニウム、それらの化合物、それらの組合せを含有するもの、及びそれらの担持されたバージョンが挙げられる（これらに限定されない）。担持触媒とは、活性がある触媒剤が、噴霧、浸漬、又は物理的混合に続く、乾燥、か焼、そして必要に応じて、還元又は酸化等の方法による活性化によって、担持体材料に堆積しているものである。担持体として頻繁に用いられる材料は、多孔性の固体であり、総表面積が（外部、そして内部とも）大きく、このことで、触媒の単位重量あたりの活性部位の濃度が高くなり得る。触媒担持体は、触媒剤の機能を増強してよい。そして、担持触媒は、活性金属触媒がより効率的に用いられるので、一般に好ましい。触媒担持体材料に担持されない触媒が、非担持触媒である。本発明のプロセスに用いられる金属触媒は、担持触媒として用いられても非担持触媒として用いられてもよい。
【００３２】
触媒担持体は、固体の任意の不活性物質であってよく、オキシド、例えばシリカ、アルミナ、チタニア、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、及び炭素が挙げられるが、これらに限定されない。触媒担持体は、粉末、顆粒、ペレット等の形態であってよい。特定の実施形態において、本発明の担持体材料は、炭素、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、チタニア、チタニア−アルミナ、チタニア−シリカ、バリウム、カルシウム、それらの化合物、及びそれらの組合せからなる群から選択される。適切な担持体として、炭素、ＳｉＯ２、ＣａＣＯ３、ＢａＳＯ４、及びＡｌ２Ｏ３が挙げられる。更に、担持される触媒金属は、担持体材料が同じであっても異なってもよい。本発明の一実施形態において、担持体は炭素である。更に、担持体、例えば炭素は、約１００から約２００ｍ２／ｇの表面積を有してよい。更に、担持体、例えば炭素は、少なくとも約２００ｍ２／ｇ又は少なくとも約３００ｍ２／ｇの表面積を有してよい。
【００３３】
触媒担持体として本発明に用いられ得る市販の炭素として、以下の商標で販売されているものが挙げられる：Ｂａｒｎｅｂｅｙ  ＆  Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ（商標）、Ｄａｒｃｏ（商標）、Ｎｕｃｈａｒ（商標）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＪＸＮ（商標）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＬＣＫ（商標）、Ｃａｌｇｏｎ  ＰＣＢ（商標）、Ｃａｌｇｏｎ  ＢＰＬ（商標）、Ｗｅｓｔｖａｃｏ（商標）、Ｎｏｒｉｔ（商標）、及びＢａｒｎａｂｙ  Ｃｈｅｎｙ  ＮＢ（商標）。市販の炭素として、Ｃａｌｓｉｃａｔ  Ｃ、Ｓｉｂｕｎｉｔ  Ｃ、又はＣａｌｇｏｎ  Ｃ（Ｃｅｎｔａｕｒの登録商標で市販されている）も挙げられ得る。特定の実施形態において、触媒金属及び担持系の組合せとして、炭素上のニッケル、Ａｌ２Ｏ３上のニッケル、ＣａＣＯ３上のニッケル、ＢａＳＯ４上のニッケル、ＳｉＯ２上のニッケル、炭素上の白金、Ａｌ２Ｏ３上の白金、ＣａＣＯ３上の白金、ＢａＳＯ４上の白金、ＳｉＯ２上の白金、炭素上のパラジウム、Ａｌ２Ｏ３上のパラジウム、ＣａＣＯ３上のパラジウム、ＢａＳＯ４上のパラジウム、ＳｉＯ２上のパラジウム、炭素上のイリジウム、Ａｌ２Ｏ３上のイリジウム、ＳｉＯ２上のイリジウム、ＣａＣＯ３上のイリジウム、ＢａＳＯ４上のイリジウム、炭素上のレニウム、Ａｌ２Ｏ３上のレニウム、ＳｉＯ２上のレニウム、ＣａＣＯ３上のレニウム、ＢａＳＯ４上のレニウム、炭素上のロジウム、Ａｌ２Ｏ３上のロジウム、ＳｉＯ２上のロジウム、ＣａＣＯ３上のロジウム、ＢａＳＯ４上のロジウム、炭素上のルテニウム、Ａｌ２Ｏ３上のルテニウム、ＣａＣＯ３上のルテニウム、ＢａＳＯ４上のルテニウム、及びＳｉＯ２上のルテニウムが挙げられる。先に述べられるように、有用な触媒金属として、成分、例えば、元素のイリジウム、パラジウム、ロジウム、ニッケル、ルテニウム、白金、及びレニウムが挙げられる。そして、有用な担持体材料として、炭素、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、チタニア、チタニア−アルミナ、チタニア−シリカ、バリウム、及びカルシウム、そしてより具体的には、炭素、ＳｉＯ２、ＣａＣＯ３、ＢａＳＯ４、及びＡｌ２Ｏ３が挙げられる。
【００３４】
担持触媒は、先に名前が挙げられた金属及び担持体材料の任意の組合せから製造されてよい。しかしながら、担持触媒はまた、先のリストに記載された群全体から何れか１つ又は複数のメンバーを省くことによって形成される、前述の群のサブグループから選択された種々の金属及び／又は種々の担持体材料の組合せから製造されてもよい。結果として、担持触媒は、そのような場合において、先のリストに記載された群全体から形成され得る任意のサイズのサブグループから選択された１つ又は複数の金属及び／又は担持体材料から製造され得るだけでなく、サブグループを作るために群全体から省かれたメンバーの不在下で製造されてもよい。先のリストにおける群全体から種々のメンバーを省くことによって形成されるサブグループは、更に、群全体の任意の数のメンバーを含有してもよい。こうして、群全体の、サブグループを作るために除外されるメンバーが、サブグループを不在にするようにされる。例えば、特定の例において、パラジウムから形成される触媒が、炭素上に不在の場合に、プロセスを実行することが所望されてよい。
【００３５】
担持体上の触媒の重量パーセントは重要でないが、金属の重量パーセントが上がるほど、反応はより高速になることが理解されよう。特定の実施形態において、担持触媒中の金属含有量の範囲は、担持触媒全体（触媒重量プラス担持体重量）の約０．１重量％から約２０重量％である。他の実施形態において、触媒金属含有量の範囲は、担持触媒全体の重量で約１重量％から約１０重量％である。更に、別の触媒金属含有量の範囲は、担持触媒全体の重量で約３重量％から約７重量％である。場合によっては、本発明の方法において、金属プロモータが、触媒金属に用いられてよい。適切な金属プロモータとして、１）周期表の第１族及び第２族由来の元素、２）スズ、銅、金、銀、及びそれらの組合せ、並びに３）周期表の第８族金属のより少量での組合せが挙げられる。
【００３６】
温度、溶媒、触媒、圧力、及び混合速度は全て、水素化に影響を及ぼすパラメータである。これらのパラメータ間の関係は、プロセス反応において所望される変換、反応速度、及び選択性を達成するように調整されてよい。本発明の文脈の範囲内で、特定の実施形態において、温度は、約２５℃から２５０℃、約５０℃から約１５０℃、又は約５０℃から１００℃である。
【００３７】
特定の実施形態において、水素圧は、約０．１から約２０ＭＰａ、約０．３から１０ＭＰａ、又は約０．３から４ＭＰａである。
【００３８】
反応は、そのままで実行されても、溶媒の存在下で実行されてもよい。有用な溶媒として、当該技術分野において知られている、水素化反応に用いられるもの、例えば、炭化水素、エーテル、アルコール、及びそれらの混合液が挙げられる。特定の実施形態において、アルコール、例えば、低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、及びペンタノールが用いられる。
【００３９】
特定の実施形態に従って反応が実行される場合、少なくとも７０％の範囲内の選択性が達成され、少なくとも８５％の選択性が典型的であり得る。選択性とは、変換される材料、即ちＨＣＯの重量パーセントであり、変換される材料は、水素化反応に関与する出発材料の部分である。
【００４０】
本発明のプロセスは、バッチ、連続バッチ（即ち、一連のバッチリアクタ）で実行されてもよいし、連続プロセスに慣習的に使用される装置の何れかでの連続モードで実行されてもよい。
【００４１】
米国特許第２，４１９，９３７号明細書において、不均一系触媒（Ｐｔ２Ｏ、アダムス触媒）を用いた、純粋な化合物としてのＴＨＣの、ＨＨＣへの水素化が開示されている。用いられた精製ＴＨＣは、米国特許第２，３０４，６６９号明細書に記載されている手順において、析出によって「赤油（red oil）」アサ抽出物から単離されたＣＤＢの酸触媒による異性化によって合成された。
【００４２】
均一系触媒トリス−トリフェニルホスフィンロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）を用いた、テルペンＬ−カルボンのイソプロペニル部分の選択的水素化方法が、当該技術分野において知られている。
【００４３】
単離された純粋なＣＢＤ及びＴＨＣの、対応するヘキサヒドロ誘導体への水素化が知られている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６６，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．１４８１  ｔｏ  １４８８に報告されている）一方、カンナビスオイル又はカンナビス抽出物中に存在するＣＢＤＡ、ＴＨＣＡ、他のカンナビノイド、テルペノイド、及びフラボノイド、ステロール、並びに他のマイナーな化合物の混合物を含む当該オイル又は当該抽出物の直接的な水素化は、新規である。水素化は、不飽和基（本明細書では、オイル又は抽出物中に存在するカンナビノイド、テルペノイド、フラボノイド、ステロール、及び他のマイナーな化合物中の非芳香族炭素−炭素二重結合として定義される）を、分子への水素の添加によって飽和基に変換するものである。不飽和基のこの水素化又は飽和により、水素化された生成物油の特性が変わる（例えば、色、エッセンス、味、香り、安定性、及び生物学的活性が向上する）。
【００４４】
カンナビスオイルとしてまた、不飽和化合物、例えばモノテルペノイドカルボン、リモネン、ミルセン、リナロール、プレゴン、１，８−シネオール、α−ピネン、α−テルピネオール、テルピネオール−４−オール、ｐ−シメン、ボルネオール、Δ−３−カレン、ゲラニオール、シトロネラール、シトロネロール、シトラール、シクロシトラール、並びにセスキテルペン、β−カリオフィレン及びネロリドールが挙げられる。分子中の炭素−炭素二重結合は、カンナビスオイルの水素化において、水素と反応する。
【００４５】
また、ステロール化合物及びフラボノイド化合物がカンナビスオイル中に存在し、これらは炭素−炭素二重結合を含有し、これが、カンナビスオイルの水素化において水素と反応することとなる。
【００４６】
カンナビスオイルの水素化における様々な反応条件（触媒、溶媒、温度、圧力）が、反応において形成される化合物を、ひいてはＨＣＯ生成物の分子組成を決定する。
【００４７】
カンナビスオイルは、カンナビス植物から、当該技術分野において知られている従来の種々の抽出技術及び抽出装置を用いて得られ得る。例えば、カンナビスオイルは、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）、カンナビス・インディカ（C. indica）、及びカンナビス・ルデラリス（C. ruderalis）の植物から、種々の単離プロセス（蒸気蒸留、有機溶媒抽出、マイクロ波支援有機溶媒抽出、超臨界流体抽出、及び極低温力学的方法が挙げられ、これらは本発明に用いるのに適している）によって得られる。溶媒の不在下又は存在下にある、粗カンナビスオイルを含むカンナビス抽出物は、カンナビスオイル、抽出物、又は濃縮物を単離せずとも、本発明に直接用いるのに適している。そのように得られるカンナビス抽出物は、精製をすることなく、用いられ得る。特定の実施形態において、カンナビス抽出物の直接的な水素化が実行される。
【００４８】
粗カンナビスオイルを含むカンナビス抽出物、及び揮発性溶媒が、脱ろう（winterization）として知られている冷却プロセスによって抽出物を脱脂することによって精製されて、抽出物から脂質画分が析出し得る。そのように得られる脱脂された精製カンナビス抽出物は、本発明に用いるのに適している。脱脂されたカンナビス抽出物の直接的な水素化が好ましい。
【００４９】
水素化反応は、単一のリアクタ内でのバッチで、一連のリアクタ内での連続バッチで、１つ若しくは複数のリアクタ内の反応帯で、又は連続プロセスに慣習的に使用される装置の何れかでの連続モードで、実行されてよい。
【００５０】
特定の実施形態において、抽出及び水素化プロセスは、以下のように行われてよい。カンナビス植物が収穫される。カンナビス植物が収穫されると、そしてその後に経時変化すると、精油の脱カルボキシル反応が開始されることが知られている。室温では、脱カルボキシル反応は最小限である。しかしながら、温度の上昇（例えば加熱による）が、脱カルボキシル反応プロセスを促進する。脱カルボキシル反応を最小にすることで、カンナビス植物及びその中に含有される精油は、ＴＨＣＡ及び／又はＣＢＤＡ（それぞれ式１ａ及び１ｂ式に示される）が富化される。精油は、従来の抽出プロセス、例えば溶媒抽出を用いて、加熱なしで、又は低温で抽出されて、ＴＨＣＡ及び／又はＣＢＤＡが富化されたカンナビスオイル抽出物が生じる。精油、及びそれに由来する抽出物中のＴＨＣＡ及びＣＢＤＡ、例えば酸の、高い濃度又はレベルを保持するために、カンナビス植物は、収穫された後に凍結されてよい。故に、カンナビス植物の精油の抽出により、ＴＨＣＡが富化された抽出物、ＣＢＤＡが富化された抽出物、又はＴＨＣＡ及びＣＢＤＡが富化された抽出物が生じ得る。精油抽出物は、当該技術分野において知られている従来の水素化技術及び水素化装置を用いて水素化される。先に記載されるように、水素化は一般に、化合物又は組成物を水素で処理すること、例えば、分子の水素（例えばＨ２）との、典型的には触媒（例えば、限定されないが、ニッケル、パラジウム、又は白金）の存在下での、化学反応を指す。水素化は、化合物、例えば炭化水素中の二重結合を還元する。任意の溶媒の除去と同時に、ＨＴＨＣＡ及び／又はＨＣＢＤＡ（それぞれ式３ａ及び式３ｂに示される）が富化されている、水素化された精油がもたらされる。
【００５１】
特定の実施形態において、水素化は、単離されたカンナビス抽出物、例えば、抽出溶媒から分離された、そして抽出溶媒を含まないカンナビス抽出物に行われる。他の実施形態において、水素化は、抽出溶媒、例えば飽和炭化水素（ブタン、プロパン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）が存在するカンナビス抽出物に行われる。
【００５２】
水素化反応の後、水素化カンナビスオイルは、当業者に周知の分離方法、例えば傾瀉又は濾過によって、反応混合物から回収され得る。ＨＨＣは、水素化カンナビスオイルから、例えばカラムクロマトグラフィによって、単離精製され得る。
【００５３】
それぞれＨＴＨＣＡ及び／又はＨＣＢＤＡに水素化されることになるＴＨＣＡ及び／又はＣＢＤＡに加えて、カンナビス植物の精油の他の成分が水素化され得る。例えば、ＴＨＣＡ及び／又はＣＢＤＡが富化された油及び抽出物は、ＴＨＣ及びＣＢＤ（それぞれ式２ａ及び式２ｂに示されている）をも含有すると考えられる。というのも、カンナビス植物の収穫、及びその後の何らかの経時変化の結果として、あるレベル又はある程度の脱カルボキシル反応が起こるからである。精油及び抽出物中のＴＨＣＡ及び／又はＣＢＤＡの濃度又はレベルは、ＴＨＣ及び／又はＣＢＤの濃度又はレベルよりも高いであろう。故に、ＨＣＯはまた、ＨＴＨＣ及び／又はＨＣＢＤ（それぞれ、式３ｃ及び式３ｄに示される）を（例えば、ＴＨＣＡ及び／又はＣＢＤＡよりも少ない量で）含み得る。更に、前述のように、油及び抽出物中に存在するテルペノイド、フラボノイド、ステロール、及び他のマイナーな化合物もまた、精油を水素化するプロセスにおいて水素化されるので、ＨＣＯ中に（例えば、ＴＨＣＡ及び／又はＣＢＤＡよりも少ない量で）存在する。
【００５４】
カンナビノイド及びカンナビノイド誘導体は、多くの疾患（幾つかは、内在性カンナビノイド系によって媒介される）の処置に有用であることが、当該技術分野において周知である。カンナビノイド受容体サブタイプＣＢ１及びＣＢ２、並びにこれらの受容体を調節する合成のアンタゴニスト及びアゴニストの双方もまた、当該技術分野において周知である。種々の症状及び疾患、例えば、癌、癲癇、心的外傷後ストレス障害、糖尿病、クローン病、痛風、鎮痛、緑内障、オピオイド依存症、アルコール乱用、不眠症、乾癬、帯状疱疹、食欲不振、喘息、線維筋痛、慢性関節リウマチ、片頭痛、ドラベ症候群、多発性硬化症、自閉症、及び月経痛を処置する治療に施され得る。
【００５５】
過剰な腹部肥満及び他のリスク因子がメタボリックシンドロームに結びついて、心臓疾患、２型糖尿病、及び死亡に至る虞がある。内在性カンナビノイド系（ＥＣＳ）は、中性脂質で構成され、これは、Ｇタンパク質結合カンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２を介してシグナル伝達する。腹部肥満において、ＥＣＳは一般に、中央組織及び末梢組織において上方制御され、その遮断は、陽性の代謝変化をもたらす。
【００５６】
ＣＢ１受容体は、ホメオスタシスの維持に関係しており、潜在的に、メタボリックシンドロームに対する治療の設計について臨床的に関連した標的であり、血液脳関門を通過することができるＣＢ１ニュートラルアンタゴニストの、又は周辺に制限されたインバースアゴニスト／ニュートラルアンタゴニストの開発及び臨床試験を行う価値がある。選択的ＣＢ１アンタゴニストは、減量及び禁煙に有用である。
【００５７】
選択的ＣＢ１アゴニストが用いられて、受容体の作用が、ＣＢ２受容体から特定され得る。何故なら、殆どのカンナビノイド及び内在性カンナビノイドが、双方の受容体サブタイプに結合するからである。
【００５８】
先で記載される競合結合アッセイによって実証され得るように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体の機能を調節するのに有用である。この事実によって、本化合物は、ＣＢ２受容体の機能によって媒介される疾患−状態及び症状を処置する治療に用いられ、又はＣＢ２受容体の機能の調節から利益を得るであろう。
【００５９】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体の機能を調節するので、非常に有用な抗炎症性及び免疫抑制活性を有し、そして、特に以下で記載される医薬組成物の形態で、疾患−状態及び症状の処置用の薬物として、患者に用いられ得る。
【００６０】
前述のように、ＣＢ２アゴニストである本化合物はまた、痛みの処置に使用され得る。
【００６１】
本発明に従うアゴニスト化合物、アンタゴニスト化合物、及びインバースアゴニスト化合物は、炎症プロセスを伴う以下の疾患−状態、症状、又は徴候の処置用の医薬組成物、例えば薬物として、患者に用いられ得る。
（ｉ）肺疾患：例えば喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）、愛鳥家疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（アレルギー性喘息（アトピー性又は非アトピー性）、運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、ウィルス又は細菌による喘息の悪化、他の非アレルギー性喘息、及び「喘鳴幼児症候群」が挙げられる）、塵肺（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石粉症、チローシス（ptilosis）、鉄症、珪肺症、タバコ症、及び綿繊維肺沈着症が挙げられる）；
（ｉｉ）リウマチ疾患、自己免疫疾患、又は筋骨格疾患：リウマチ疾患の全ての形態、とりわけ慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ軟組織疾患；他の発生の炎症性軟組織疾患；変形性関節症（関節症）の関節炎症候；腱炎、滑液嚢炎、骨関節炎、外傷性関節炎；任意の発生の膠原病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、フェルティ症候群；並びに骨粗鬆症及び他の骨吸収疾患；
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、花粉症、昆虫刺傷、薬物、血液誘導体、造影剤その他に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、蕁麻疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
（ｉｖ）血管疾患：多発動脈炎（panarteritis nodosa）、結節性多発性動脈炎（polyarteritis nodosa）、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、及び結節性紅斑；
（ｖ）皮膚病：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、熱傷、湿疹；
（ｖｉ）腎疾患：例えばネフローゼ症候群；及び全てのタイプの腎炎、例えば糸球体腎炎；並びに膵炎；
（ｖｉｉ）肝臓疾患：例えば急性肝細胞崩壊；種々の発生、例えば、ウィルス性、毒性、薬物性の急性肝炎；並びに慢性侵襲性肝炎及び／又は慢性間欠肝炎；
（ｖｉｉｉ）消化管疾患：例えば炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患；
（ｉｘ）神経防護：例えば、卒中；心停止；肺バイパス；外傷性脳損傷；脊髄損傷等後の神経変性の処置におけるもの；
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経乳頭；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
（ｘｉ）耳、鼻及び喉（ＥＮＴ）領域の疾患：例えば耳鳴り；アレルギー性鼻炎又は花粉症；外耳炎；接触性湿疹、注射その他によって引き起こされるもの；及び中耳炎；
（ｘｉｉ）神経学的疾患：例えば脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；外傷；痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルトヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動ニューロン疾患が挙げられる）、血管性痴呆（脳血管性痴呆が挙げられる）、及び頭蓋内空間占拠性病変と関連した痴呆；感染症及び関連した症状（ＨＩＶ感染症が挙げられる）；ギラン−バレー症候群；重症筋無力症、卒中；並びに発作の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血；無形成性貧血、及び特発性血小板減少；
（ｘｉｖ）腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；及び広範囲にわたる転移；
（ｘｖ）内分泌性疾患：内分泌性眼障害；内分泌性眼窩症；甲状腺中毒クリーゼ；ドケルヴァン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；グレーブス病；及びＩ型糖尿病（インシュリン依存性糖尿病）；
（ｘｖｉ）臓器移植及び組織移植、並びに移植片対宿主病；
（ｘｖｉｉ）ショック、例えば、感染性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の重篤な状態；
（ｘｖｉｉｉ）急性疼痛、例えば、歯痛、術中、術後の痛み、外傷痛、筋肉痛、皮膚熱傷の痛み、サンバム（sun bum）、三叉神経痛、日焼け；胃腸管又は子宮の発作、及び疝痛；
（ｘｉｘ）内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間隙膀胱炎、腎疝痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科疼痛、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び心筋虚血と関連した痛み；
（ｘｘ）神経障害性疼痛、例えば、腰痛、非疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、痛みを伴う外傷性単神経障害、毒素起因性疼痛及び化学療法起因性疼痛、幻肢痛、痛みを伴う多発神経障害、視床痛症候群、卒中後痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、断端痛、反復運動痛、乳房切除後症候群によって誘導される痛み、多発性硬化症、神経根引抜き損傷、開胸術後症候群、神経障害性疼痛関連痛覚過敏及び異痛症；
（ｘｘｉ）障害、例えば骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ疾患、腱滑膜炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉の損傷、線維筋痛）、腱炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風の関節炎、乾癬の関節炎、筋骨格痛、線維筋痛、捻挫及び挫傷、交感神経依存性疼痛症（sympathetically maintained pain）、筋炎、片頭痛と関連した痛み、歯痛、インフルエンザ及び他のウィルス性の感染症、例えば感冒、リウマチ熱、全身性狼瘡、及びエリテマトーデスによって誘導される、又はこれらと関連した炎症性／侵害受容性疼痛；
（ｘｘｉｉ）腫瘍、例えばリンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固体悪性腫瘍；広範囲にわたる転移によって誘導される、又はこれらと関連した癌性疼痛；
（ｘｘｉｉｉ）頭痛、例えば群発性頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、緊張性頭痛、起源が異なる頭痛、予防薬の急性使用を含む頭痛障害；並びに
（ｘｘｉｖ）経皮経管冠動脈形成後の再狭窄、急性慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、外傷に続発した多臓器損傷、壊死性全腸炎、血液透析、白血球フェレーシス及び顆粒球輸血を伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、バムを伴う外傷に由来する浮腫、捻挫又は骨折、脳浮腫及び血管浮腫、糖尿病、例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管性抵抗性（post capillary resistance）、又は膵島炎を伴う糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿、並びにニトライト及びカリクレインの尿中排泄の増大）が挙げられる種々の他の疾患−状態又は症状。
【００６２】
他の徴候として、癲癇、感染性ショック、例えば抗血液量減少剤及び／又は抗低血圧剤としてのもの、癌、敗血症、骨粗鬆症、良性の前立腺過形成及び過活動膀胱、痒み、白斑、一般的な消化管障害、呼吸器、尿生殖器、消化管、又は血管領域の内臓運動性の撹乱、創傷、バム、組織損傷、術後の発熱、痒みを伴う症候群が挙げられる。
【００６３】
ヒトの処置に有用であることの他に、本化合物はまた、ペット、外来動物、及び家畜（哺乳類、齧歯類等が挙げられる）の獣医学的処置にも有用である。
【００６４】
先に記載される疾患及び症状の処置について、治療的に有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投薬量あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあるであろう。特定の実施形態において、投薬量あたり、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、７０ｋｇのヒトへの投与について、投薬量範囲は、本発明の化合物の１投薬量あたり約０．７ｍｇから約７０００ｍｇ、又は１投薬量あたり約７．０ｍｇから約１４００ｍであろう。最適な投薬レベル及び投薬パターンを決定するのに、ある程度のルーチン的な用量最適化が必要とされてよい。活性成分が、毎日、１から６回投与されてよい。
【００６５】
ＨＣＯは、蒸発、燻煙、又はキャリア食物、食用組成物若しくは医薬組成物の使用によって投与されてよい。医薬として用いられる場合、ＨＣＯは典型的に、医薬技術において周知の手順を用いて調製され得る組成物であって、本発明のＨＣＯ生成物を含む組成物である。ＨＣＯ生成物は、単独で投与されても、アジュバントと組み合わせて投与されてもよい。当該アジュバントは、本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態において、アジュバントを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶出又は分散を増大させ、阻害活性を増大させ、そして補助療法を実現する等するものである。本発明に従う化合物は、単独で用いられてもよいし、本発明に従う他の活性物質と共に、場合によっては他の薬理活性物質と共に用いられてもよい。一般に、本発明のＨＣＯ生成物は、治療的に、又は医薬的に有効な量で投与されるが、診断又は他の目的で、より少ない量で投与されてもよい。
【００６６】
純粋な形態での、又は適切な医薬組成物中に入れるＨＣＯの投与方法は、医薬組成物の受け入れられている投与モードの何れかを用いて実行されてよい。故に、投与は例えば、経口的に、口腔に（例えば舌下に）、経鼻的に、非経口的に、局所的に、経皮的に、経膣的に、又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥された粉末の形態で、又は液体剤型で、例えば錠剤、坐薬、ピル、軟弾性カプセル、硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエーロゾル等で、好ましくは正確な投薬量の単純な投与に適した単位剤型でなされてよい。医薬組成物は、一般に、従来の医薬キャリア又は賦形剤、及び活性剤としての本発明の化合物を含むこととなり、そしてまた、他の薬剤、医薬剤、キャリア、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はそれらの組合せを含んでもよい。そのような医薬的に許容可能な賦形剤、キャリア、又は添加剤、及び種々のモード又は投与用の医薬組成物を製造する方法は、当業者に周知である。
【００６７】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物として、本発明の化合物を、香味基剤、通常スクロース、及びアラビアゴム又はトラガカントゴム内に含むロゼンジと、本化合物を、不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム内に含むトローチとが挙げられる。
【００６８】
非経口投与に適した医薬組成物として、本発明の化合物の滅菌水性調製物が挙げられる。特定の実施形態において、当該調製物は、静脈内に投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射、皮内注射によって達成されてもよい。注射可能な医薬製剤は、一般的に、当該技術分野において知られている注射可能な滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、油性懸濁液、又は他の注射可能なキャリアに基づいており、そして一般に、滅菌されて血液と等張にされている。従って、注射可能な医薬製剤は、注射可能な滅菌溶液又は懸濁液として、非毒性の、非経口的に許容される希釈剤又は溶媒（１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水、固定油、例えば合成モノグリセリド又は合成ジグリセリド、脂肪酸、例えばオレイン酸等が挙げられる）中に提供されてよい。そのような注射可能な医薬製剤は、既知の技術に従って、適切な分散剤又は硬化剤、及び懸濁剤を用いて製剤化される。注射可能な組成物は、一般に、本発明のＨＣＯ生成物を０．１から５ｗ／ｗ％含有する。
【００６９】
化合物の経口投与用の固体剤型として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような経口投与用に、本発明の化合物を含有する医薬的に許容可能な組成物が、通常使用される賦形剤、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファデンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等の何れかの組込みによって形成される。そのような固体医薬製剤は、製剤を、当該技術分野において周知の通りに含んで、薬物の、胃腸管への長期間にわたる、又は持続した送達を、任意の数の機構によって実現し得る。当該機構として、小腸のｐＨ変化に基づく剤型からのｐＨ応答性放出、錠剤若しくはカプセルのゆっくりとした侵食、製剤の物理的特性に基づく胃内での保持、剤型の、腸内管の粘膜内層への生物接着（bioadhesion）、又は剤型からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
化合物の経口投与用の液体剤型として、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられ、場合によっては、キャリア、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール中に医薬アジュバントを含有する。これらの組成物はまた、更なるアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、及び芳香剤を含有してもよい。
【００７１】
化合物の局所用剤型として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬、眼軟膏、点眼薬又は点耳薬、含浸させた膏薬、及びエーロゾルが挙げられ、そして適切な従来の添加剤、例えば防腐剤、薬物の浸透を補助する溶媒、並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化剤を含有してもよい。局所的な施与が、通常の医学的見地に応じて、１日あたり１回以上なされてよい。更に、特定の実施形態において、本発明の化合物は、適切な鼻腔内用ビヒクルの局所的使用を介して、鼻腔内投与形態で投与されてよい。製剤はまた、適合する従来のキャリア、例えばクリーム基剤又は軟膏基剤、及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含有してもよい。そのようなキャリアは、製剤の約１％から最大約９８％存在してよく、通常、製剤の最大約８０％を作る。
【００７２】
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間にわたって密接に接触したままであるように構成された不連続パッチとして示され得る。経皮送達系の形態で投与されるように、投薬量は、勿論、投与レジメンの全体を通して、断続的ではなく連続的に投与されることとなる。そのようなパッチは適切には、本発明の化合物を、場合によっては緩衝化した水性溶液中に含有し、これは、接着剤中に溶解且つ／若しくは分散し、又はポリマー中に分散している。ＨＣＯ生成物の適切な濃度は、約１％から約１５％、又は約３％から約３５％である。
【００７３】
吸入による投与について、本発明のＨＣＯ生成物は、好都合にも、エーロゾルスプレーの形態で、プロペラントガスを必要としないポンプスプレー装置から、又は適切なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いる圧縮パック又はネビュライザから送達される。何れの場合でも、エーロゾルスプレー投薬量単位は、測定量を送達するようにバルブを設定することによって決定され得るので、測定量を発生させる定量吸入器（ＭＤＩ）が用いられて、本発明の化合物は、再現性があるように、且つ制御されて、投与される。そのような吸入器、ネビュライザ、又はアトマイザ装置が、先行技術において、例えば、ＰＣＴ国際公開第９７／１２６８７号パンフレット（特に、図６。これは、市販のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）ネビュライザの基礎である）、国際公開第９４／０７６０７号パンフレット、国際公開第９７／１２６８３号パンフレット、及び国際公開第９７／２０５９０号パンフレットにおいて知られている。
【００７４】
直腸投与は、単位用量の坐薬を利用して達成され得、化合物は、低融点の、水に可溶性の、又は不溶性の固体、例えば脂肪、カカオバター、グリセロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される。活性化合物は、通常、マイナーな成分であり、多くの場合、約０．０５から１０重量％であり、残りは基剤成分である。
【００７５】
先の医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は、許容可能なキャリア又は賦形剤と配合される。用いられるキャリア又は賦形剤は、勿論、組成物の他の成分と適合するという意味で、許容可能でなければならず、且つ患者に有害であってはならない。キャリア又は賦形剤は、固体であっても、液体であっても、これらの双方であってもよく、好ましくは、単位用量組成物としての本発明の化合物と製剤化されて、例えば、活性化合物を０．０５重量％から９５重量％含有し得る錠剤となる。そのようなキャリア又は賦形剤として、不活性の充填剤又は希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解抑制剤（solution retardant）、再吸収加速剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はβ−ラクトース、コーン甘味料、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
【００７６】
医薬的に許容可能なキャリア及び賦形剤は、前述の添加剤等を全て包含する。
【実施例】
【００７７】
本発明を、以下の実施例において更に定義する。これらの実施例は、実例としてのみ与えられる。先の考察及びこれらの実施例から、当業者であれば、本発明の基本的な特徴を確認することができ、そして、その精神及び範囲を逸脱しない範囲で、本発明を様々に変更且つ改変して、種々の使用及び条件に適応させることができる。
【００７８】
以下の略語を用いる。ＧＣは、ガスクロマトグラフィである。ＧＣ−ＭＳは、ガスクロマトグラフィ−質量分析である。ＦＩＤは、フレームイオン化検出器である。ＮＭＲは、核磁気共鳴である。℃は、摂氏温度である。ＭＰａは、メガパスカルである。ｋＰａは、キロパスカルである。Ｐａは、パスカルである。ｒｐｍは、毎分回転数である。ｍＬは、ミリリットルである。ＣＭＯは、カンナビスオイルである。ｗｔ％は、重量パーセントである。ＴＯＳは、オンストリーム時間である。ＮＰＬは、テトラヒドロカンナビノイドである。ＨＨＣは、ヘキサヒドロカンナビノイドである。ｈは、時間である。ｃｏｎｃ．は、濃度である。ｃｏｎｖ．は、変換である。ｔｅｍｐ．は、温度である。℃は、摂氏温度である。ｋｇは、キログラムである。ＸＲＦは、Ｘ線蛍光分光である。ｐｐｍは、１００万分の１である。
【００７９】
［実施例１］
ＴＨＣＡを富化した、プレ抽出したカンナビス抽出物（３７４ｍｇ）を得た。１００ｍＬの丸底フラスコ内で、無水エタノール（２０ｍＬ）中カンナビス抽出物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して、窒素下で室温にて撹拌した。水素ガスを容器内に流して、混合物を泡立てた。混合物を、水素のバルーン下で一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅの層により濾過した。薄層クロマトグラフィにより、僅かだが極性がより低い点（シリカゲルプレート上での３０％酢酸エチル／ヘキサン）が示された。溶媒を、ロータリー蒸発によって除去して、ＨＴＨＣＡ生成物が、澄明な油（３３０ｍｇ）として得られた。これを、ＮＭＲ及びＭＳによって特徴付けた。生成物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、オレフィン炭素の損失を、１２４及び１３２ｐｐｍにてそれぞれ示した。分子量を、高分解能質量分光によって確認した。観察されたＭ＋Ｈは３６１．２３７５であった。
【００８０】
［実施例２］
ＣＢＤＡを富化した、プレ抽出したカンナビス抽出物（１００ｍｇ）を得た。５０ｍＬの丸底フラスコ内で、無水エタノール（１０ｍＬ）中カンナビス抽出物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して、窒素下で室温にて撹拌した。水素ガスを容器内に流して、混合物を泡立てた。混合物を、水素のバルーン下で一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅの層により濾過した。薄層クロマトグラフィにより、僅かだが極性がより低い点（シリカゲルプレート上での３０％酢酸エチル／ヘキサン）が示された。溶媒を、ロータリー蒸発によって除去して、ＨＣＢＤＡ生成物が、淡い色の油（８６ｍｇ）として得られた。これを、ＮＭＲ及びＭＳによって特徴付けた。生成物のＮＭＲスペクトルは、全てのオレフィン炭素の消失を示した。分子量を、質量分光によって確認した。一水素化付加物及び二水素化付加物が、３７７及び３７５にてアンモニウム塩として観察された（出発材料は、３７３ｍ／ｅにてアンモニウム塩を示した）。
【００８１】
［実施例３］
Ｕ８７（ヒト神経膠芽腫）３×１０６細胞（５０％マトリゲル）を３頭の雌胸腺欠損マウスに移植することによって、水素化カンナビスオイル及び非水素化カンナビスオイルの、腫瘍増殖及び腫瘍起因性血管形成に及ぼす影響を評価した。移植の部位は皮下であり、１マウスあたり２つの移植片を有した。移植日は、２０１６年２月１日であった。投与処置日は、２０１６年２月３日であった。以下の群のそれぞれに３頭のマウスを置き、処置は、以下の群のそれぞれ１つに対応する処置について、３頭のマウスそれぞれへの１０ｍｇ／ｋｇ体重の給餌からなった。
１．無処置ビヒクル
２．ＴＨＣＡ
３．ＣＢＤＡ
４．ＨＣＢＤＡ
５．ＨＴＨＣＡ
【００８２】
終了日は、２０１６年２月１１日であった。この日に、腫瘍を摘出して、秤量した。結果を表１に示し、以下のプロット内で説明する。
【００８３】
【表１】
2018515608.tif 000007
【００８４】
表１は、無処置「ビヒクル」群について、３頭のマウスについて摘出した腫瘍の平均重量、即ち、摘出した腫瘍の総重量／６腫瘍（即ち、３頭のマウスのそれぞれにおいて２つの腫瘍）が７３．８ｍｇであったことを示している。「無処置ビヒクル」についての摘出した腫瘍の重量は、本質的に、その出発腫瘍重量に等しいとみなした。故に、結果は、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＨＣＢＤＡ、及びＨＴＨＣＡの各処置が、腫瘍重量を引き下げるのに有効であったことを示している。
【国際調査報告】
2018515608.tif 000008