(57)【要約】  本発明は、生体適合性カルボキシメチルセルロースに基づく止血、組織障壁、創傷治癒および美容術用の新規な材料、ならびにそれらの製造方法およびそれらの使用方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
止血を促進するかまたは引き起こすための医療用具であって、複数の開口および相互接続されたセルを有する生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具。
【請求項２】
組織障壁を生じるかまたは強化するための医療用具であって、複数の開口および相互接続されたセルを有する生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具。
【請求項３】
創傷治癒または熱傷治癒を促進するかまたは引き起こすための医療用具であって、複数の開口および相互接続されたセルを有する生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具。
【請求項４】
皮膚または組織の若返りを促進するかまたは引き起こすための医療用具であって、複数の開口および相互接続されたセルを有する生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具。
【請求項５】
前記マトリックス材料はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩から選択される１つまたは複数の塩を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医療用具。
【請求項６】
前記骨格置換度の範囲は約０．２〜約０．９であり、前記平均重合度が約１００〜約５５０である、請求項１〜４のいずれかに記載の医療用具。
【請求項７】
前記骨格置換度の範囲は約０．４５〜約０．８であり、前記平均重合度は約１５０〜約３５０である、請求項１〜４のいずれかに記載の医療用具。
【請求項８】
前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは約６〜約８のｐＨ、約１０．０％以下の塩化物含量、および約６．５％〜約９．５％の範囲のナトリウム含量を特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の医療用具。
【請求項９】
前記医療用具はさらに創傷治癒を刺激する１つまたは複数の生物活性剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医療用具。
【請求項１０】
前記医療用具はさらに感染を予防するかまたは軽減する１つまたは複数の生物活性剤を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の医療用具。
【請求項１１】
前記医療用具はさらに１つまたは複数の抗繊維素溶解剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医療用具。
【請求項１２】
前記医療用具はさらに１つまたは複数の接着剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医療用具。
【請求項１３】
前記医療用具はさらに１つまたは複数の凝固因子を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医療用具。
【請求項１４】
前記マトリックス材料は粉末、繊維、ウェブ、不織布、スポンジ、フィルム、カプセル、ペレット、カラム、プラグおよびコロイドから選択される形態である、請求項１〜１３のいずれかに記載の医療用具。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の医療用具を含む、創傷、熱傷または美容術の処置用のキット。
【請求項１６】
止血関連状態を処置する方法であって、止血処置を必要とする創傷部位において患者に請求項１および５〜１４のいずれかに記載の医療用具を適用することを含む、方法。
【請求項１７】
前記止血関連状態は表面出血または四肢動脈出血に関連する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
外部または内部の創傷状態を処置するために組織障壁を生じる方法であって、組織障壁保護を必要とする創傷部位または熱傷部位において患者に請求項２および５〜１４のいずれかに記載の医療用具を適用することを含む、方法。
【請求項１９】
前記外部または内部の創傷状態は動脈出血または表面損傷および出血に関連する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
創傷関連状態または熱傷関連状態を処置する方法であって、治癒促進を必要とする創傷部位または熱傷部位において患者に請求項３および５〜１４のいずれかに記載の医療用具を適用することを含む、方法。
【請求項２１】
前記医療用具は、細胞の増殖および分化を促進することによって、皮膚挫傷および熱傷における治癒を促す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
皮膚または組織の若返りを引き起こす方法であって、若返り処置を必要とする皮膚部位または組織部位において患者に請求項４〜１４のいずれかに記載の医療用具を適用することを含む、方法。
【請求項２３】
生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を製造する方法であって、
リンター、木材および／または天然植物繊維を加熱しかつすすぐことにより浄化して抽出綿パルプを得；
前記抽出綿パルプを破砕し、ＮａＯＨで処理し、次いでＣＳ２で処理して粘性の紡糸溶液を作製し；
前記紡糸溶液をノズルから出し酸性媒体を通すことによって固化させてビスコース繊維を形成し；
前記ビスコース繊維を洗浄して残留化学物質を除去し；
洗浄した前記ビスコース繊維を接合させて織物にし；
前記織物を洗浄し；
前記織物をアルコールと混合したＮａＯＨアルカリ媒体でアルカリ化してアルカリ化織物を形成し；
前記アルカリ化織物をエーテル化し；
ｐＨを約６〜約８の範囲内に調整し；そして
前記織物を洗浄すること
を含む、方法。
【請求項２４】
前記生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料は、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記骨格置換度の範囲は約０．２〜約０．９であり、前記平均重合度は約１００〜約５５０である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記骨格置換度の範囲は約０．４５〜約０．８であり、前記平均重合度は約１５０〜約３５０である、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約６〜約８のｐＨ、約１０．０％以下の塩化物含量、および約６．５％〜約９．５％の範囲のナトリウム含量を特徴とする、請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【相互参照出願】
【０００１】
優先権主張および関連特許出願
本出願は、２０１５年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／２３８，６７６号からの優先権の利益を主張し、その内容全体は参照により全体として本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、概して止血および創傷ケアに関する。より具体的には、本発明は、生体適合性カルボキシメチルセルロースに基づく止血、組織障壁、創傷治癒および美容術用の新規な材料、ならびにそれらの製造方法およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
創傷および熱傷の治癒プロセスは、難解、複雑かつ動的な皮膚および身体組織の修復プロセスである。健康な皮膚では、表皮および真皮が保護障壁を形成する。創傷または熱傷の部位における組織のダメージおよび死により、創傷および熱傷は細菌および真菌などの微生物に感染しやすくなる。微生物感染により、治癒プロセスが遅れるかまたは抑制され、局所感染または全身感染が引き起こされる可能性がある。創傷および熱傷の治癒プロセスは複雑であるばかりか脆弱でもあり、崩壊または機能停止を起こしやすく、治癒が遅れるかまたは治癒せず、結果的に慢性創傷に至る。適時かつ適切な創傷および熱傷のケアは、創傷および熱傷の治癒を促進しかつ加速させて、再損傷または感染のリスクを低減する。
【０００４】
止血はダメージを受けた血管内に血液を保持することによって出血を止めるプロセスである。出血はさまざまな意図しない原因（例えば、損傷、疾患）ならびにさまざまな意図的な原因（例えば、手術、血液検査）に起因し得る。止血は創傷治癒の第１段階である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
適切な障壁をもたらし、組織修復を促進するための従来の止血用具に関して、ある種の欠点が存在する。新規かつ改善された止血、組織障壁ならびに創傷および熱傷の治癒材料および用具がいまだ継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一部分において、特定の生体適合性カルボキシメチルセルロース系の材料および用具の止血、組織障壁、創傷および熱傷の治癒ならびに美容術の独特のかつ大きく改善された効果の発見に基づく。
【０００７】
一態様において、本発明は、概して、止血を促進するかまたは引き起こすための医療用具（ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）であって、複数の開口および相互接続されたセルを有するかまたは有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具に関する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、概して、組織障壁を生じるかまたは強化するための医療用具であって、複数の開口および相互接続されたセルを有するかまたは有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具に関する。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、概して、創傷治癒または熱傷治癒を促進するかまたは引き起こすための医療用具であって、複数の開口および相互接続されたセルを有するかまたは有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具に関する。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、概して、皮膚または組織の若返りを促進するかまたは引き起こすための医療用具であって、複数の開口および相互接続されたセルを有するかまたは有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含み、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする、医療用具に関する。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、概して、本発明の医療用具を含む、創傷、熱傷または美容術の処置用のキットに関する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は、概して、止血関連状態を処置する方法であって、止血処置を必要とする創傷部位において患者に本発明の医療用具を適用することを含む方法に関する。
【００１３】
特定の実施形態において、前記止血関連状態は表面出血または四肢動脈出血（ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）に関連する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、概して、外部または内部の創傷状態を処置するために組織障壁を生じる方法であって、組織障壁保護を必要とする創傷部位または熱傷部位において患者に本発明の医療用具を適用することを含む、方法に関する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、概して、創傷関連状態または熱傷関連状態を処置する方法であって、治癒促進を必要とする創傷部位または熱傷部位において患者に本発明の医療用具を適用することを含む、方法に関する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、概して、皮膚または組織の若返りを引き起こす方法であって、若返り処置を必要とする皮膚部位または組織部位において患者に本発明の医療用具を適用することを含む、方法に関する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、概して、生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を製造する方法に関する。前記方法は、リンター、木材および／または天然植物繊維を加熱しかつすすぐことにより浄化して抽出綿パルプを得；前記抽出綿パルプを破砕し、ＮａＯＨで処理し、次いでＣＳ２で処理して粘性の紡糸溶液を作製し；前記紡糸溶液をノズルから出し酸性媒体を通すことによって固化させてビスコース繊維を形成し；前記ビスコース繊維を洗浄して残留化学物質を除去し；洗浄した前記ビスコース繊維を接合させて織物（ｗｏｖｅｎ  ｆａｂｒｉｃ）にし；前記織物を洗浄し；前記織物をアルコールと混合したＮａＯＨアルカリ媒体でアルカリ化してアルカリ化織物を形成し；前記アルカリ化織物をエーテル化し；ｐＨを約６〜約８の範囲内に調整し；そして前記織物を洗浄することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、生体適合性カルボキシメチルセルロースマトリックス（ＢＣＭ）の止血効果（ａ）およびゲル形成（ｂ）を示す。
【００１９】
【図２】図２は、ＱｕｉｋＣｌｏｔ  Ｃｏｍｂａｔ  Ｇａｕｚｅ（ＣＧ）およびＢＣＭで処置した動物の血管造影図を示す。ＣＧで処置した動物の１００％（Ａ：２／２）において、ＢＣＭで処置した動物の６０％（Ｂ：３／５）において、大腿動脈は損傷部位で閉塞した。４０％（Ｃ：２／５）のＢＣＭで処置した動物において、前記動脈は損傷部位で狭窄するが、血液は遠位大腿動脈に存在する。ビデオ血管造影の分析は、この流れが順行性であり、側副循環からの逆行性ではないことを示した。矢印は動脈損傷部位を示す。矢尻は動脈損傷位置から離れた遠位部位の血流を示す。
【００２０】
【図３】図３は、最終ステップで試験した材料を除去した後の形態学的評価を示す。ＣＧを創傷から除去した後、止血凝固塊が破裂して再出血が起こった（Ａ）が、ＢＣＭ群では安定した止血凝固塊および動脈損傷の部位全体にＢＣＭが形成した粘着性ゲルが認められた（Ｂ）。
【００２１】
【図４】図４は、３つの時点におけるＢＣＭ観察を示す。Ａ：４５秒間の圧迫なしの出血；Ｂ：２分間の圧迫；Ｃ：３０分後の観察。
【００２２】
【図５】図５は、皮膚挫傷モデルの肉眼で観察した成果を示す。ＢＣＭ（下方パネル）は対照群（上方パネル）よりも水分を確保し、皮膚の再生を促進する。
【００２３】
【図６】図６は、皮膚挫傷モデルのＨＥ染色を示す。対照群およびＢＣＭ群の両方に明らかな瘢痕は形成されなかったが、ＢＣＭ群（下方パネル）の皮膚の厚さは対照群（中央パネル）よりも良好である。
【００２４】
【図７】図７は、部分層皮膚熱傷モデルの肉眼で観察した成果を示す：ＢＣＭは熱傷治癒および皮膚再生を促進する。
【００２５】
【図８】図８は、部分層皮膚熱傷モデルのＨＥ染色を示す。
【００２６】
【図９】図９は、皮膚移植中の移植部位へのＢＣＭの適用を示す。（ａ）、接線方向の摘出（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｅｘｃｉｓｉｏｎ）後の創傷領域；（ｂ）、創傷領域上の皮膚移植；（ｃ）、創傷床を覆ったＢＣＭの適用。
【００２７】
【図１０】図１０は、皮膚移植中のドナー部位へのＢＣＭの適用を示す。（ａ）、皮膚移植片を取った後の創傷領域；（ｂ）、ＢＣＭは創傷領域に適用され、３０秒で出血が止まった。
【００２８】
【図１１】図１１は、ＢＣＭが移植後１４日目に移植した皮膚の再生を促進したことを示す。（ａ）、対照（＊肉芽組織）；（ｂ）、ＢＣＭ処置（矢尻：治癒した創傷の表面上のＢＣＭの残存物）。
【００２９】
【図１２】図１２は、ＢＣＭが移植後２１日目に移植した皮膚の再生を促進したことを示す。（ａ）、対照（＊肉芽組織）；（ｂ）、ＢＣＭ処置（矢尻：治癒した創傷の表面上のＢＣＭの残存物）。
【００３０】
【図１３】図１３は、ＢＣＭが術後７日目にドナー部位で創傷表面の出血を減少させたことを示す。（ａ）および（ｂ）、対照群；（ｃ）および（ｄ）、ＢＣＭ処置群。
【００３１】
【図１４】図１４は、頭皮の左側にＢＣＭを３回適用した後、この左側は、ウシコラーゲンシルバーマトリックス（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｍａｔｒｉｘ）で処置した反対側と比較して、浸出および出血が少なく、上皮の進行が最小限であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、水溶性の生体適合性カルボキシメチルセルロースマトリックス（ＢＣＭ）で作製された、新規かつ顕著に改善された止血、組織障壁、創傷および熱傷の治癒、および再生化粧品用の材料および用具を提供する。本発明は、用具、物品、組成物および調製物の製造のために水溶性セルロース止血材料を使用する。本発明の組成物、用具および方法は、内外の止血、内外の創傷治癒、内外の組織障壁物品、および外用化粧品用の物品および組成物に適用可能である。
【００３３】
一態様では、本発明は、概して、止血を促進するかまたは引き起こすための医療用具に関する。前記医療用具は複数の開口および相互接続されたセルを有するかまたは有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含む。
【００３４】
本発明における使用に適した生体適合性カルボキシメチルセルロースは、（１）約０．２〜約３．０の範囲の骨格置換度、（２）約５０〜約２，０００の平均重合度、および（３）前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする。
【００３５】
別の態様では、本発明は、概して、組織障壁を生じるかまたは強化するための医療用具に関する。前記医療用具は複数の開口および相互接続されたセルを有するかまたは有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含む。前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、（１）約０．２〜約３．０の骨格置換度、（２）約５０〜約２，０００の平均重合度、および（３）前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする。
【００３６】
さらに別の態様では、本発明は、概して、創傷治癒または熱傷治癒を促進するかまたは引き起こすための医療用具に関する。前記医療用具は複数の開口および相互接続されたセルを有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含む。前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、（１）約０．２〜約３．０の骨格置換度、（２）約５０〜約２，０００の平均重合度、および（３）前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、概して、皮膚または組織の若返りを促進するかまたは引き起こすための医療用具に関する。前記医療用具は複数の開口および相互接続されたセルを有するように適合された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を含む。前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、（１）約０．２〜約３．０の骨格置換度、（２）約５０〜約２，０００の平均重合度、および（３）前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする。
【００３８】
第１に、本発明で使用することができる生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０、例えば、約０．２〜約２．５、約０．２〜約２．０、約０．２〜約１．５、約０．２〜約１．２、約０．２〜約１．０、約０．２〜約０．８、約０．４〜約３．０、約０．８〜約３．０、約１．０〜約３．０、約１．５〜約３．０、約２．０〜約３．０、約０．４〜約２．５、約０．４〜約２．０、約０．４〜約１．５、約０．４〜約１．２、約０．６〜約２．５、約０．６〜約２．０、約０．２〜約０．９の範囲の骨格置換度を特徴とする。
【００３９】
第２に、本発明で使用することができる生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約５０〜約２，０００、例えば、約５０〜約１，５００、約５０〜約１，０００、約５０〜約８００、約５０〜約５００、約１００〜約２，０００、約２００〜約２，０００、約５００〜約２，０００、約１，０００〜約２，０００、約１００〜約１，５００、約１００〜約１，０００、約１００〜約８００、約１００〜約５５０の平均重合度を特徴とする。
【００４０】
第３に、本発明で使用することができる生体適合性カルボキシメチルセルロースは、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の、０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満、例えば約１．８重量％未満、約１．５重量％未満、約１．２重量％未満、約１．０重量％未満、約０．８重量％未満、約０．５重量％未満、かつ０重量％超のカルボニル量を特徴とする。
【００４１】
特定の実施形態において、前記マトリックス材料はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩から選択される１つまたは複数の塩を含む。
【００４２】
特定の実施形態では、前記骨格置換度の範囲は約０．２〜約０．９（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９）であり、前記平均重合度は約１００〜約５５０（例えば、約１００から約４５０、約１００から約３５０、約１００から約２５０、約１５０から約５５０、約２００から約５５０、約２５０から約５５０、約１５０から約４５０、約１５０〜約３５０）である。
【００４３】
特定の実施形態では、前記骨格置換度の範囲は約０．４５〜約０．８であり、前記平均重合度は約１５０〜約３５０である。
【００４４】
特定の実施形態では、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約６〜約８（例えば、約６．０、６．５、７．０、７．５、８．０）のｐＨ、約１０．０％に等しいかまたはそれ未満（例えば、約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％に等しいかまたはそれ未満、および０％、０．５％、１％に等しいかまたはそれ未満）の塩化物含量、約６．５％〜約９．５％（例えば、約６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％）の範囲のナトリウム含量を特徴とする。
【００４５】
特定の実施形態では、前記マトリックス材料は粉末、繊維、ウェブ、不織布、スポンジ、フィルム、カプセル、ペレット、カラム、プラグおよびコロイドから選択される形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料は粉末の形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料は繊維の形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はウェブの形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料は不織布の形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はスポンジの形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はフィルムの形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はカプセルの形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はペレットの形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はカラムの形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はプラグの形態である。特定の実施形態では、前記マトリックス材料はコロイドの形態である。
【００４６】
さらに別の態様では、本発明は、概して、本発明の医療用具を含む、創傷、熱傷または美容術の処置用のキットに関する。
【００４７】
特定の実施形態では、前記キットは創傷治癒に有用である。特定の実施形態では、前記キットは熱傷治癒に有用である。特定の実施形態では、前記キットは美容術の処置に有用である。
【００４８】
さらに別の態様では、本発明は、概して、止血関連状態を処置する方法であって、止血処置を必要とする創傷部位において患者に本発明の医療用具を適用することを含む、方法に関する。
【００４９】
特定の実施形態では、前記止血関連状態は表面出血または四肢動脈出血に関連する。特定の実施形態において、前記止血関連状態は表面出血を含む。特定の実施形態では、前記止血関連状態は四肢動脈出血を含む。
【００５０】
さらに別の態様では、本発明は、概して、外部または内部の創傷状態を処置するために組織障壁を生じる方法であって、組織障壁保護を必要とする創傷部位または熱傷部位において患者に本発明の医療用具を適用することを含む、方法に関する。特定の実施形態では、本発明の医療用具は組織障壁保護を必要とする創傷部位において患者に適用される。特定の実施形態では、本発明の医療用具は組織障壁保護を必要とする熱傷部位において患者に適用される。
【００５１】
特定の実施形態では、前記外部または内部の創傷状態は動脈出血に関連する。特定の実施形態では、前記外部または内部の創傷状態は表面損傷および出血に関連する。
【００５２】
さらに別の態様では、本発明は、概して、創傷関連状態または熱傷関連状態を処置する方法であって、治癒促進を必要とする創傷部位または熱傷部位において患者に本発明の医療用具を適用することを含む、方法に関する。
【００５３】
特定の実施形態では、前記医療用具は、細胞の増殖および分化を促進することによって、皮膚の挫傷および熱傷の治癒を促す。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明は、概して、皮膚または組織の若返りを引き起こす方法であって、若返り処置を必要とする皮膚部位または組織部位の患者に本発明の医療用具を適用することを含む、方法に関する。
【００５５】
さらに別の態様では、本発明は、概して、生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料を製造する方法に関する。前記方法は、リンター、木材および／または天然植物繊維を加熱しかつすすぐことにより浄化して抽出綿パルプを得；前記抽出綿パルプを破砕し、ＮａＯＨで処理し、次いでＣＳ２で処理して粘性の紡糸溶液を作製し；前記紡糸溶液をノズルから出し酸性媒体を通すことによって固化させてビスコース繊維を形成し；前記ビスコース繊維を洗浄して残留化学物質を除去し；洗浄した前記ビスコース繊維を接合させて織物にし；前記織物を洗浄し；前記織物をアルコールと混合したＮａＯＨアルカリ媒体でアルカリ化してアルカリ化織物を形成し；前記アルカリ化織物をエーテル化し；ｐＨを約６〜約８の範囲内に調整し；そして前記織物を洗浄することを含む。
【００５６】
特定の実施形態では、開示された方法によって製造された生体適合性カルボキシメチルセルロースのマトリックス材料は、約０．２〜約３．０の骨格置換度、約５０〜約２，０００の平均重合度、および前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満のカルボニル量を特徴とする。
【００５７】
第１に、開示された方法によって製造される生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約３．０、例えば、約０．２〜約２．５、約０．２〜約２．０、約０．２〜約１．５、約０．２〜約１．２、約０．２〜約１．０、約０．２〜約０．８、約０．４〜約３．０、約０．８〜約３．０、約１．０〜約３．０、約１．５〜約３．０、約２．０〜約３．０、約０．４〜約２．５、約０．４〜約２．０、約０．４〜約１．５、約０．４〜約１．２、約０．６〜約２．５、約０．６〜約２．０、約０．２〜約０．９の範囲の骨格置換度を特徴とする。
【００５８】
第２に、開示された方法によって製造される生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約５０〜約２，０００、例えば、約５０〜約１，５００、約５０〜約１，０００、約５０〜約８００、約５０〜約５００、約１００〜約２，０００、約２００〜約２，０００、約５００〜約２，０００、約１，０００〜約２，０００、約１００〜約１，５００、約１００〜約１，０００、約１００〜約８００、約１００〜約５５０の平均重合度を特徴とする。
【００５９】
第３に、開示された方法によって製造される生体適合性カルボキシメチルセルロースは、前記生体適合性カルボキシメチルセルロースの総重量の、０を超えかつ約２重量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）未満、例えば約１．８重量％未満、約１．５重量％未満、約１．２重量％未満、約１．０重量％未満、約０．８重量％未満、約０．５重量％未満、かつ０重量％超のカルボニル量を特徴とする。
【００６０】
特定の実施形態では、開示された方法によって製造される生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．２〜約０．９（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９）の範囲の骨格置換度、および約１００〜約５５０（例えば、約１００〜約４５０、約１００〜約３５０、約１００〜約２５０、約１５０〜約５５０、約２００〜約５５０、約２５０〜約５５０、約１５０〜約４５０、約１５０〜約３５０）である重合度によって特徴づけられる。
【００６１】
特定の実施形態では、開示された方法によって製造される生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約０．４５〜約０．８の範囲の骨格置換度、および約１５０〜約３５０の重合度によって特徴づけられる。
【００６２】
特定の実施形態では、開示された方法によって製造される生体適合性カルボキシメチルセルロースは、約６〜約８（例えば、約６．０、６．５、７．０、７．５、８．０）のｐＨ、約１０．０％に等しいかまたはそれ未満（例えば、約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％に等しいかまたはそれ未満、および０％、０．５％、１％に等しいかまたはそれ未満）の塩化物含量、約６．５％〜約９．５％（例えば、約６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％）の範囲のナトリウム含量によって特徴づけられる。
【実施例】
【００６３】
実施例１
リンター、木材および他の天然植物繊維を加熱およびすすぎにより精製して、高純度の抽出物を浄化し、これらをセルロースエーテルの製造に使用した。精製した綿パルプを水酸化ナトリウムで破砕して粘性の紡糸溶液を作製した。前記紡糸溶液をノズルから出し酸性媒体を通すことによって固化させてビスコース繊維を形成する。前記ビスコース繊維を洗浄して残留化学物質を除去し、織布にした。次いで、前記織布を反応器に入れ、アルコールと共に水酸化ナトリウムアルカリ媒体と反応させた。アルカリ化処理およびエーテル化処理を行った。ｐＨを約６〜約８に調整した後、布地表面の不純物をアルコール媒体で除去した。骨格置換度の範囲は約０．４５〜約０．８であり、重合度は約１５０〜約３５０である。完成した指標はｐＨ６〜８、塩化物含量１０．０％以下およびナトリウム含量約６．５％〜約９．５％である。
【００６４】
実施例２
前記水溶性ヒドロキシエチルセルロースは、以下のプロセスによって調製することができた：ａ）約２０〜３０℃で有機溶媒（例えばアセトン、イソプロパノール、またはtert−ブチルアルコール）中の約１８％のＮａＯＨ溶液に前記セルロースを浸漬し、１〜２時間アルカリ化し；２）原料重量の１〜１．５倍の重量のエチレンオキシドを添加し、７０〜９０℃で１〜３時間反応させ、有機酸（例えば、氷酢酸）でｐＨ６〜ｐＨ８に中和し；３）７０〜９０％の有機溶媒（Ｖ／Ｖ）（例えばアセトン、またはエタノール）水溶液で結果として得られた生成物を洗浄し；４）脱水しそして乾燥させる（必要に応じて、前記生成物を液体窒素で凍結し、クラッシャーを用いて破砕し粉末にする）。
【００６５】
実施例３
カルボニル含量が２％以下で重合度が１００〜４００である前記水溶性エーテル化セルロース材料（１１型）は、例えば以下の方法によって調製することができる：ａ）再生セルロース布、繊維、粉末、不織布またはスポンジを原料として使用し；ｂ）前記した原料を閉反応器に入れ、ｐＨ９〜１０でかつ室温で３０〜９０分間撹拌しながら活性塩素の２〜３ｇ／Ｌの軟水溶液（浴比１：１５〜３０）中で反応させ、排出し、そして洗浄し；ｃ）１〜５ｇ／Ｌの安定剤の存在下ｐＨ９〜１０、８０〜１００℃の温度で５０〜６０分間攪拌しながら、２〜３ｇ／Ｌの過酸化水素の硬水溶液中で反応させ、熱水で洗浄する。以下のステップは、１型反応におけるステップｂ）；ｃ）；ｄ）；ｅ）；およびｆ）と同一である。
【００６６】
実施例４
ビスコース布５０ｇを反応器に入れ、２ｇ／Ｌの次亜塩素酸ナトリウム１０００ｍＬを前記反応器に添加し、ｐＨを９〜１０．５に調整し、前記した材料を室温で０．５〜２時間反応させ、排液し、水洗した後に、ｐＨを９．５〜１０．５に調整した。安定剤（例えばケイ酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウムまたは市販の過酸化水素）２〜４ｇおよび２５〜３０％の過酸化水素水溶液１，０００ｍＬを添加し、その系を８５〜１００℃で反応させた。１〜２時間撹拌し、結果として得られた生成物を８５℃超の熱水で３回洗浄した。エタノール中の３０〜７０％のクロロ酢酸溶液（Ｗ／Ｗ）１５０〜２００ｍＬを前記反応器に添加し、その系を２０〜３０℃で反応させた。１〜２時間撹拌した後、４０〜５０％のＮａＯＨ（Ｗ／Ｗ）水溶液８０〜１２０ｍＬおよび９５％（ｖ／ｖ）のエタノール２８０〜３２０ｍＬを前記反応器に添加し、その系を２０〜７５℃で１．５〜５時間連続的に反応させた。結果として得られた生成物を３６％のＨＣｌ（Ｗ／Ｗ）でｐＨ６〜８に中和し、エタノール含有量が７５％超のエタノール溶液でＣｌ´の量が１％未満になるまで洗浄し、脱水し、乾燥させ、包装し、滅菌して、置換度０．６５〜０．９０および重合度４００未満の、インビボで吸収され得る、タイプＩＩの酸化カルボキシメチルセルロースナトリウム布を得た。
【００６７】
実施例５：皮膚切開におけるＢＣＭの止血効果
皮膚切開および挫傷におけるＢＣＭの止血効果を試験するために、この実験では計８匹のブタを使用した。実験前に馴化させるために少なくとも４日間動物を現場でエンリッチメントな状態で飼育しかつ隔離した。ブタを術前の少なくとも１２時間絶食させたが、水は自由に摂取させた。全ての麻酔処置を実施し、維持した。これらの動物を無作為に２つの群に分けた：（１）ＢＣＭ処置群（４匹の動物）；（２）ＣＧ処置群（４匹の動物）。この実験では、２つの実験止血材料を試験した：２’’×２’’の２層ＣＧ（Ｚ−ＭＥＤＩＣＡ，  ＬＬＣ、コネチカット州ウォリングフォード）および２’’×２’’、２層のＢＣＭ（ライフサイエンスプラス，  インコーポレイテッド（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ  ＰＬＵＳ，  Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州マウンテンビュー）。腹部の左側に標準化した皮膚切開を施した（１’’×１’’）。試験する材料を損傷の上に置き、圧力を１分間かけ続けた。止血効果は３分以内にアッセイされた。
【００６８】
結果により、ＢＣＭおよびＣＧが止血効果を達成する時間は、それぞれ、１．２±０．３４分および２．２±０．４５分であることが示された。そして、ＢＣＭは損傷部位の上部にゲルを生成した（図１）。
【００６９】
実施例６：四肢動脈出血に対するＢＣＭの止血効果
この前臨床試験は、ＧＬＰ準拠の実験室（ＰＭＩ  Ｌａｂ、カリフォルニア州サンカルロス）で行った。利用したプロトコルは、大型動物モデルにおける出血制御を評価するために、米国陸軍外科研究所およびＦＤＡによって既に検証されていた。実験計画および外科手技は、適切なＩＡＣＵＣによって評価され、クリアされた。体重３３〜４７ｋｇの健常な雄性または雌性のヨークシャー交配ブタ１２匹をＰｏｒｋ  Ｐｏｗｅｒ  Ｆａｒｍｓ（カリフォルニア州ターロック）から購入し、全ての手技に使用した。実験前に馴化させるために少なくとも４日間動物を現場でエンリッチメントな状態で飼育しかつ隔離した。ブタを術前の少なくとも１２時間絶食させたが、水は自由に摂取させた。全ての麻酔処置は、ＰＭＩ  Ｌａｂのメンバーによって行われ、維持された。これらの動物を無作為に２つの群に分けた：１）ＢＣＭ処置群（５匹の動物）；２）ＣＧ処置群（３匹の動物）。この実験では、２つの実験止血材料を試験した：３’’×１４４’’Ｚ折り、４８層ＣＧ（Ｚ−ＭＥＤＩＣＡ，  ＬＬＣ、コネチカット州ウォリングフォード）および３’’×２４’’、Ｚ折り、８層のＢＣＭ（ライフサイエンスプラス，  インコーポレイテッド、カリフォルニア州マウンテンビュー）。
【００７０】
重篤な出血の抑制に関して現在市販されている新規な止血製品の生体適合性カルボキシメチルセルロースマトリックス（ＢＣＭ）の有効性を決定するために、前臨床、大型動物の試験研究を行った。ＢＣＭは、水溶性で酸化されたエーテル化再生セルロースから作られた新世代の止血剤である。それは、植物成分を含む繊維の完全に生体適合性で非刺激性の織物マトリックスである。ブタの手術では、食品医薬品局（ＦＤＡ）と米国軍によって承認された有効なプロトコルを使用した。この試験研究で、ＢＣＭはいくつかのパラメータ：最初の止血を達成した時間および処置後の失血において有効性を実証した。
【００７１】
ＣＧおよびＢＣＭを含む処置群間の基準の生理学的および血液学的測定値は類似している（表１）。
【表１】
2018536630.tif 000002
【００７２】
一般に、全ての製品に関して止血をもたらすために２回の処置が必要であり、前記製品には、１匹の動物で３回の創傷被覆材適用後に止血が達成されなかったＣＧが含まれた。ＢＣＭは１回の適用で１匹の動物に、２回の適用で２匹の動物に、３回の適用で２匹の動物に即時に止血をもたらした。ＣＧは１匹の動物に３回の適用で止血をもたらすことができず、そのブタは出血が続いたことにより１２４分で死亡した。実験終了時の模擬歩行状態（脚の動き）により、ＢＣＭ群およびＣＧ群の両方において生存動物において再出血は引き起こされなかった。出血が創傷被覆材によって制御された平均時間（出血が止まった総時間）および他の止血の結果を表２に示す。ＢＣＭは出血を１７７．４±１．３分間抑制し、これはＣＧで達成された出血抑制時間よりも約５０％長い（１１８．６±１０２分）。
【００７３】
全ての動物に関する平均前処置失血量は、ＢＣＭ群では６．７１±１．９１ｍＬ／ｋｇであり、ＣＧ群では１０．１９±３．６ｍＬ／ｋｇであった（表２）。後処置失血量は、ＢＣＭ群では１２．３２±７．９ｍｌ／ｋｇであり、ＣＧ群では１６．１±２５．５ｍｌ／ｋｇであった。ＢＣＭ群の平均失血はＣＧ群のほぼ２／３であった。
【００７４】
生存時間および割合については、３時間までまたはタイダルＰＣＯ２＜１５ｍｍＨｇまたはＭＡＰ＜２０ｍｍＨｇによって決定されるような死亡まで動物をモニターし、生存時間を動脈損傷から３時間までまたは死亡時間までで計算した。ＢＣＭ群の動物はＣＧ群の動物よりも長い時間生存した（表２）。
【表２】
2018536630.tif 000003
【００７５】
実施例７：動脈出血に対するＢＣＭの障壁効果
ＢＣＭ群とＣＧ群の両方で損傷した脚の動脈血流と血管構造を調べるために、右頸動脈にカニューレを挿入して透視血管造影を行った。大動脈を下行して分岐部にカテーテルを誘導し、血管造影を行い、処置した脚および反対側の脚の画像を記録した。生存している動物の血管造影画像は、ＣＧにより処置した部位で大腿動脈における血流の完全な閉塞を示したが、ＢＣＭ群からの２匹の動物は、ＢＣＭにより処置した部位の大腿動脈における血流の部分的閉塞を示し、血液は損傷部位を通って遠位まで流れることができた（図２）。
【００７６】
観察されたように、ＢＣＭは大量の血液を吸収しなかった。血液と接触すると、ＢＣＭは損傷部位に接着してその損傷部位を覆う安全で効果的な「シール膜」を形成するのに役立つ接着性ゲルを形成したが、ＣＧ創傷被覆材は創傷から容易に除去され、その結果、試験材料を除去した後の最終形態評価で止血凝固塊の破裂および再出血が起こった。ＢＣＭ群とＣＧ群の間にはこの点において大きな違いがあり、これがＣＧと比べた際のＢＣＭの最大の利点である。実験の終了時に、ＣＧ創傷被覆材は創傷から容易に除去され、その結果、生存動物の損傷部位で止血凝固塊の破裂および再出血が起こった（図３Ａ）。ＢＣＭの最上層を除去した後、非常に強固で、固形の安定した止血凝固塊があり、ＢＣＭは動脈損傷部位を覆う接着性ゲルを形成し、これは損傷および周囲組織の部位に接着した。この接着性材料は、安全で効果的な「シール膜」を生じるのに役立った（図３Ｂ）。
【００７７】
ＢＣＭは十分に丈夫であり、開腹手術スポンジが創傷から除去されたとき、損傷部位に付着したままであることが観察された。ＢＣＭと凝固タンパク質との組み合わせにより、機械的摂動に対して非常に安定な「シール膜」が生じる。この特性は、前記凝固塊を破壊することなく、損傷した兵士の避難を可能にすることとなる（図４）。さらに、前記凝固塊の堅牢性により、より高いレベルのケアでより計画的な外科的処置ができるようになる。外科医は、手術室での凝血塊の脱落および放血を心配することなく、自信をもってパッキング創傷被覆材料を除去することができるようになる。
【００７８】
実施例８：ＢＣＭは熱傷創に関する皮膚治癒を促進する
本発明に従って製造された製品、生体適合性カルボキシメチルセルロースマトリックス（またはＢＣＭ、ライフサイエンスプラス，  インコーポレイテッド、米国カリフォルニア州マウンテンビュー）は、再生綿セルロースから製造された生体適合性の、織った繊維マトリックスである。この研究では、ＢＣＭが液体と共に熱傷創と接触すると、ＢＣＭは前記熱傷創に付着してゲルに移行し、出血を止め、保護層を形成し、その結果、最適な創傷治癒環境が生成された。
【００７９】
ＢＣＭの有効性と安全性を確認する前臨床動物実験と臨床試験を、熱傷創管理に広く使用されている市販品の標準的なワセリンガーゼと比較した。
【００８０】
パートＩ：前臨床動物実験
材料および方法
前臨床実験には、２つの熱傷関連損傷動物モデルを使用し、挫傷および熱傷が含まれた。この最初の実験では、計１２匹のウサギ（雄性／雌性；２．０〜２．５ｋｇ）を使用した。２つの時点：１週間後および２週間後を使用した。６匹のウサギに皮膚挫傷、残りの６匹に部分層皮膚熱傷を負わせた。
【００８１】
皮膚挫傷モデルでは、ウサギの両側背部を剃毛した。皮膚挫傷（２０×８０ｍｍ、０．２ｍｍ厚）はファイルブラシを用いて形成された。モデリングの直後に、損傷部位を生理食塩水で濡らしたガーゼで覆った。前記損傷部位をパートＡおよびパートＢに無作為に分けた。パートＡを２層の対照物質（ワセリンガーゼ）で被覆した。パートＢは２層のＢＣＭで被覆した。両方の領域をガーゼで覆い、皮膚に縫合した。前記損傷部位を観察し、毎日写真を撮った。被覆材は２日目から毎日交換した。手術の１週間後および２週間後に、病理学的変化および瘢痕を肉眼的解剖学的および組織学的検査で確認した。
【００８２】
部分層熱傷モデルに関しては、ウサギの両側背部を剃毛した。熱傷損傷（２０×８０ｍｍ、厚さ０．２ｍｍ）を、８秒間１００℃のウォーターバッグを用いて形成した。モデリングの直後に、損傷部位を生理食塩水で濡らしたガーゼで覆った。前記損傷部位をパートＡおよびパートＢに無作為に分けた。パートＡを２層の対照物質（ワセリンガーゼ）で被覆した。パートＢは２層のＢＣＭで被覆した。両方の領域をガーゼで覆い、皮膚に縫合した。前記損傷部位を観察し、毎日写真を撮った。被覆材は２日目から毎日交換した。手術の１週間後および２週間後に、病理学的変化および瘢痕を肉眼的解剖学的および組織学的検査で確認した。
【００８３】
皮膚挫傷モデル
対照群では、痂皮形成は挫傷の１日後に起こった；発赤と腫れは少なくとも５日間続く。ＢＣＭ群では、有意な瘢痕および腫脹は観察されなかった。３日後、外見は正常に戻った（図５）。
【００８４】
６日後、ＨＥ染色により、対照群の損傷部位の大部分が正常に戻ったことが判明した。しかしながら、一部の領域では依然として擦りむきが見られた。ＢＣＭ群では、病理学的変化が完全に正常に戻っていることが判明した。１２日後、対照群およびＢＣＭ群の両方に異常は認められなかった（図６）。
【００８５】
部分層皮膚熱傷モデル
対照群では、最も一般的な症状は、モデリング後１日での発赤および腫れであった。翌日から肉眼で小さな水疱および瘢痕が観察された。有意な皮膚ダメージは少なくとも１０日間続いた。１２日後、外観は正常に戻った。ＢＣＭ群でも、有意な瘢痕化および腫れが観察された。しかしながら、外観は８日目から正常に戻った（図７）。ＨＥ染色により、対照群において典型的な水疱が６日目に形成され、１２日目に消失することが示された。ＢＣＭ群でも、６日目に水疱が形成されることが判明した。しかしながら、ＢＣＭ群の皮膚ダメージは、対応する時点の対照群の皮膚ダメージよりも浅かった。１２日後、ＢＣＭ群においても水疱は見られなかった（図８）。
【００８６】
これらの結果により、ＢＣＭが皮膚挫傷モデルおよび部分層皮膚熱傷モデルの両方において病理学的変化を有意に修復することができ、皮膚ダメージの治癒に使用できることが実証された。
【００８７】
パートＩＩ  臨床試験：熱傷創ケアのためのＢＣＭの安全性および有効性
材料および方法
前臨床実験の結果に基づいて、非公式の臨床試験を以下のプロトコルに従って行った。
【００８８】
このプロトコルに従って、ＢＣＭを、急性期後、特に、ドナー部位（ＤＳ）での失血を減少させ、湿潤創傷環境の提供に役立ち、移植部位（ＴＳ）での組織治癒を高めるために熱傷の接線切除後に使用される皮膚移植片の移植のための非感染熱傷に使用した。熱傷創を洗浄した後または熱傷創の接線方向の創面切除後に、前記した製品をＤＳおよびＴＳの両方に適用した。ＢＣＭには抗菌性治療剤が含まれていないため、患者に彼らの状態に応じた適切な範囲の抗生物質を投与した。ＢＣＭで覆われた創傷は、浸出液を産生し続け、その（それらの）部位の注意深い監視が行われている間中湿潤状態であった。施設ガイドラインに従って、被覆部位を清潔にまたは無菌状態で維持しかつ監視し、被覆材の交換は適切な認定施術者によって行われた。
【００８９】
このステージＩの最初の非公式な臨床試験では、ＤＳおよびＴＳ部位の両方においてＢＣＭで処置した４人の患者および対照としてＢＣＭなしで処置した２人の患者を含む、計６人の患者を採用した。以下の臨床治療プロトコル＃２、＃３、＃４、および＃５に従って、処置手技を行った。
【００９０】
臨床治療プロトコル
創傷の創面切除、接線切除および皮膚移植は、方針に従って施術者の裁量で鎮静または麻酔を施して行った。清潔な創傷が得られた時点で、ＢＣＭの適用を行った。
１．  熱傷創の非接線切除の創面切除
１）  できる限り傷の創面を切除した後、圧力がかかる領域または圧力依存領域にない開放創を覆って２層のＢＣＭを配置した。
２）  その後、非粘着性の創傷被覆材、例えば、テルファ（Ｔｅｌｆａ）、Ａｄａｐｔｉｃ、または類似物を配置した。
３）  次いで、ガーゼ包帯ロールを巻き付けることが推奨され、施術者の裁量に応じて追加の上から覆う創傷被覆材の配置も可能であった。
４）  患者が仰臥位にある際の圧力領域、例えば頭部、肘、または同様の部位の後部面では、異なる技術を使用した。これらの領域では、４〜６層のＢＣＭを使用し、続いて適切な非粘着性の創傷被覆材およびラップ材を用いた。
５）  浸出液の産生および施術者の判断に基づいて、毎日または１日おきに創傷被覆材を交換することが推奨される。
２．  術中の熱傷創面切除、接線切除、および皮膚移植
１）  出血が懸念される熱傷の術中処置中に、ＢＣＭを配置してもよい。
２）  創面切除により適切な創傷床を形成した後、最初に出血を減少させるのに役立てるために二重層としてＢＣＭを配置してもよい。
３）  皮膚移植片を得た後、最初にドナー部位（ＤＳ）の出血を減少させるのに役立てるために二重層としてＢＣＭを配置してもよい。
４）  この初期の二重層の配置により、圧力が維持される必要がある。
５）  ２〜５分間圧力を維持し、適切な止血が達成された後、ＢＣＭの追加の層を配置する必要がある。
６）  皮膚移植の場合：接線切除後の創傷床領域に皮膚移植片スタンプを移植した後、ＢＣＭを前記皮膚移植片の上に配置した。
７）  創傷部位の浸出特性、出血量、創傷位置、および患者の状態の次に複数の層を適合させ得る。非依存（体重がかからない）部位の現在の指針は、止血のために配置された最初の二重層に加えて、１〜２層が適用される。
８）  追加の層は、深刻な失血または深刻な浸出液または依存性の位置を伴う創傷において推奨される。
９）  ＢＣＭの全ての層が配置されたら、非粘着性の創傷被覆材、例えばテルファ、Ａｄａｐｔｉｃ、または類似物の後にガーゼ包帯ロールを配置する必要がある。
１０）  ガーゼ包帯ロールの配置後、施術者は追加の補強創傷被覆材を決定してもよい。
１１）  出血のより広範な領域に適した技術における変更は、ガーゼの上の非粘着性の創傷被覆材の上に２〜４層のＢＣＭを配置し、処置領域にこの「サンドイッチ」を適用することである。これにより、創傷部位を破壊することなく関心領域に圧力を加えることが可能になり、ＢＣＭを損なうことなく前記部位を覆う能力が可能になる。したがって、創傷被覆材で達成される止血は損なわれない。
３．  ＢＣＭ配置後のケア
１）  創面切除後の間、ＢＣＭ配置後の期間、施術者のケア基準に従って創傷を監視する必要がある。
２）  この期間中に、深刻な出血が依然として見られる場合には、施術者の介入が適切である。
３）  配置後の期間中に著しい浸出液が認められる場合は、施術者に従って創傷被覆材の強化が適切である。
４）  施術者プロトコルおよび機関内プロトコルに従って、患者のバイタルサインが、彼らの状態の保証としてモニターされる必要がある。
５）  施術者には、通常の方針と手順に従って創傷被覆材における変化が通知される必要がある。
４．  ＢＣＭの再適用
１）  熱傷および重傷を負う患者では、ＢＣＭを再適用する必要があった。この再適用は創傷被覆材交換の状況および位置に応じていくつかの方法で行われた。状況が許す限り、施術者が無菌または清潔な状況下でＢＣＭを交換した。
２）  好ましい技術は、外側の創傷被覆材をＢＣＭレベルまで除去することであった。創傷の出血または浸出液のレベルに応じて、創傷上にいくらかのＢＣＭが存在した。
３）  次いで、追加の接線創面切除が必要な場合は上記のように進めた。創傷がきれいに見えるとき、生理食塩水または滅菌水を用いてＢＣＭの除去を容易にした。
４）  ＢＣＭはゲル化した。ゲルを拭き取る。創傷がきれいであると認められる限り、全てのゲルを拭き取る必要はなかった。
５）  後頭皮、肘、かかとなどの圧力がかかる領域に追加の層を配置するように注意しながら、きれいで安定した創傷に上に概説したようにＢＣＭを再適用する。
６）  創傷被覆材を頻繁に交換するほど、必要とされるＢＣＭの層数は少なくなる（体重がかからない領域では）。例えば、前腕の熱傷／創傷は、毎日監視される限り、非粘着性創傷被覆材およびラップ材と共に１層のＢＣＭを必要としてもよい。
【００９１】
５．  特別部位
顔への適用が可能であった。ＢＣＭから生じたゲルが目に入ったり、患者の気道を妨げたりしないように注意を払った。眼窩周囲、鼻の周囲、および口の周囲への適用は施術者の裁量で行われた。
【００９２】
皮膚移植片の移植部位へのＢＣＭの適用
広範囲に及ぶ接線切除後、スタンプ様の皮膚移植片を軽度の出血が続く創傷領域の新鮮な表面に移植した。ＢＣＭを皮膚移植片および創傷領域の上に直接適用し、ＢＣＭがゲルに変わるまで３分間圧力をかけ続け、次いでテルファおよび標準サイズのガーゼを適用して「サンドイッチ」創傷被覆材を形成した（図９）。
【００９３】
皮膚移植間のドナー部位へのＢＣＭの適用
皮膚移植の間、皮膚をドナー部位から採取した後、新鮮な創傷が形成され、直ちに出血が生じた。出血を止めるためにＢＣＭを創傷表面に適用し（図１０）、続いてテルファおよび標準サイズのガーゼにより「サンドイッチ」創傷被覆材を形成した。ＢＣＭの適用後３０秒で出血が止まった。
【００９４】
ＢＣＭは皮膚移植後の組織治癒を増進させた
ＢＣＭで処置した患者では、ＢＣＭは移植された皮膚移植片上に重なったゲルになり、その場でそれらを定着させた。重要なことに、ＢＣＭは皮膚細胞の増殖および再生を促進した。移植後１４日目に、創傷領域全体が新しい皮膚によって覆われたが、対照群では、４０％の創傷領域が依然として肉芽組織であった（図１１）。
【００９５】
驚くべきことに、皮膚移植片の移植後２１日目に、対照群には１０％の肉芽組織領域が残ったが、ＢＣＭ処置群では成熟皮膚が形成された（図１２）。
【００９６】
ドナー部位に対するＢＣＭの止血効果
皮膚移植片ドナー部位に対する止血効果は非常に顕著であり、新鮮な創傷表面に適用して３０秒後に達成され、その効果は７日間持続した（図１３）。
【００９７】
これらの臨床試験結果に基づいて、ドナー部位および移植部位の両方で皮膚移植のための熱傷創傷ケアに関してＢＣＭは安全かつ有効であることは明らかであった。ＢＣＭは、移植された皮膚移植片をその場で定着させ、皮膚再生および組織治癒を促進し、ドナー部位での出血を止めることによって皮膚移植に役立った。
【００９８】
実施例９：ヘイ・ウェルズ症候群の患者における皮膚浸食の管理におけるＢＣＭ
ヘイ・ウェルズ症候群は常染色体優性疾患である。臨床的に、この疾患の子供は、特に頭皮の、紅斑およびびらんを呈する。治療はスキンケアに焦点が当てられる。刺激の少ないエモリエントとシリコーン系の創傷被覆材による穏やかな創傷ケアが推奨されるが、通常は満足のいく結果が得られてない。セルロース系ガーゼの使用は、戦場の創傷では十分に確立されているが、真皮欠損ではまれである。この症候群に起因する頭皮、大腿部および胸部皮膚の欠損を呈した９歳の女児が入院した。彼女に創面切除手術および皮膚移植手術がなされ、多くの形態の止血剤が投与されたが、臨床結果は不十分なものであった。ＢＣＭを使用することにより、満足のいく止血、抗感染および前組織再生効果が可能となった。ＢＣＭは、大きな欠損の修復を容易にし、皮膚欠陥に関連する感染のリスクの増大を回避した。この例により、皮膚侵食におけるＢＣＭの使用が支持される。
【００９９】
非血縁の両親から生まれた９歳の女性患者が皮膚の病変のために診療所に紹介された。入院時に、彼女は、ハチミツ色の血液のかさぶた（ｈｅｍａｔｉｃ  ｃｒｕｓｔ）が大腿部と胸部、特に頭皮を覆う、皮膚のびらんを呈した。さらに、皮膚の病変は両側の耳介にまで広がっていた。頭皮に従来のガーゼに類似する生体適合性で非刺激性の止血剤（ＢＣＭ）、および浸食および浸出のある領域に局所的抗生物質が開始された。頭皮の左側にＢＣＭを３回適用した後、この側は、ウシコラーゲンシルバーマトリックスで治療した対側面と比較して、より少ない浸出および出血および最小の上皮発達を示した（図１４）。その間に緑膿菌がシュードモナス・アエルギノサ感染症を示す培養物とともに頭皮の右側に現れた。したがって、全身性バンコマイシン治療を開始し、頭皮の右側にＢＣＭを適用した。
【０１００】
実施例１０：ＢＣＭ溶液−カルボキシメチルセルロース血清の美容効果
ＢＣＭをｄｄＨ２Ｏに０．０１〜８％（ｗｔ／ｖ）で溶解することにより、カルボキシメチルセルロース血清を作製した。ＢＣＭを溶解させるために重要なことは、固体を水に慎重に添加して十分に分散させ（十分に湿らせ）、次に水をさらに添加することである。乾燥した固体に水を加えると、溶解が非常に困難な固体の「塊」が生じる；前記固体を水に添加しなければならない。室温で２４時間穏やかに撹拌するかまたは間欠的に振とうする；マグネチックスターラーバーで常に撹拌しない。高熱は必要ではなく、実際に可溶化プロセスを減速させる可能性がある。通常の条件下では、この製品の溶液に対する温度の影響は可逆的であるため、わずかな温度変化は粘度に永続的な影響を与えない。この製品は高粘度のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である；２５℃における水中の１％溶液の粘度は１５００〜３０００センチポアズ（ｃｐｓ）である。前記粘度は濃度および温度の両方に依存する。温度が上昇すると、粘度は低下する。濃度が増加すると、粘度は増加する。低粘度、中粘度および高粘度のＣＭＣは全て懸濁化剤として使用される。低粘度ＣＭＣは、通常、「薄い」水溶液に使用される。
【０１０１】
カルボキシメチルセルロース血清は水和性で潤滑性のゲル様物質である。それは水と結合して、皮膚に膨らみを加える。カルボキシメチルセルロース血清は、皮膚を豊富な水分で湿らせ、若々しい膨らみと滑らかさをサポートし、顔色すらもサポートする。皮膚の角質層を開くために、化学的または機械的方法が美容分野で使用される。角質層が開いた後、ＢＭＣは皮膚の表面に適用され、そこでゲルになり、いくつかの分子が皮下空間に注入されてしわを改善し、新しい皮膚細胞の再生を促進する。
【０１０２】
本出願人の開示は、図を参照して好ましい実施形態において本明細書に記載され、同様の番号は同一または類似の要素を表す。本明細書を通じて、「一実施形態」、「実施形態」、または同様の言語表現は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて、「一実施形態では」、「実施形態では」、および類似の言語表現は、必ずしもそうではないが、全て同じ実施形態を指す。
【０１０３】
本出願人の開示の記載された特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。以下の説明では、本発明の実施形態の完全な理解をもたらすために多数の特定の詳細が列挙される。しかしながら、当業者は、特定の詳細の１つ以上を用いずに、または他の方法、構成要素、材料などを用いて、本出願人の組成および／または方法を実施できることを認識するであろう。他の例では、周知の構造、材料、または操作は、本開示の態様を不明瞭にすることを避けるために、詳細には示されていないかまたは記載されていない。
【０１０４】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の参照を含む。
【０１０５】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載された方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料も、本開示の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書に列挙する方法は、開示された特定の順序に加えて、論理的に可能な任意の順序で実施することができる。
【０１０６】
参照による援用
特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書への参照および引用は、本開示においてなされている。全てのそのような文献は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に援用される。本明細書において参照により援用されると言われているが、本明細書に明示的に記載されている既存の定義、言及または他の開示材料と矛盾する任意の材料またはその部分は、援用された材料と本発明の開示材料の間で矛盾が生じない範囲のみ援用される。矛盾が生じた場合、その矛盾は本開示を好ましい開示として支持して解決されるべきである。
【０１０７】
等価物
代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるものでもない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書に含まれる実施例ならびに科学的文献および特許文献への参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになるであろう。これらの実施例は、その様々な実施形態およびその均等物において本発明の実施に適合させることができる重要な追加情報、例示および指針を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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