(57)【要約】  抗腫瘍症候群薬物の生産におけるクルクミン及びその薬用塩の応用。クルクミンは腫瘍を抑制する同時に、貧血を改善することができる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍症候群薬物の生産におけるクルクミン及びその薬用塩の応用。
【請求項２】
前記腫瘍が繊維肉腫或いは非小細胞肺癌である請求項１記載の応用。
【請求項３】
前記抗腫瘍症候群薬物の製剤形式が液体製剤、錠剤、顆粒剤、カプセル、抑制剤、口腔内崩壊錠或いは注射剤である請求項１記載の応用。
【請求項４】
クルクミンと無機酸から形成される前記クルクミン薬用塩を有する請求項１〜３の何れかに記載の応用。
【請求項５】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素とリン酸の一種か数種である前記無機酸を含む請求項４記載の応用。
【請求項６】
クルクミンと有機酸から形成されたクルクミン薬用塩を含む請求項１〜３の何れかの応用。
【請求項７】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素とリン酸など無機酸と形成された薬用塩と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸の一種か数種である有機酸を含む請求項６記載の応用。
【請求項８】
クルクミンと酸性アミノ酸の酸から形成されるクルクミン薬用塩を含む請求項１〜３の何れかに記載の応用。
【請求項９】
アスパラギン酸或いはグルタミン酸である前記酸性アミノ酸を含む請求項８記載の応用。
【請求項１０】
クルクミンをメイン成分とする植物が抗腫瘍症候群薬物或いは食品の生産における応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、抗腫瘍薬に及び、特に抗腫瘍薬症候群薬物の生産におけるクルクミンとその薬用塩の応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の症候群は患者の生活の質に大きな影響を及び、腫瘍患者の死亡に繋がる重要な原因の一つである。腫瘍の症候群に、造血機能障害、内分泌腺の機能障害、腹水症、肝損傷、脾損傷、腎機能障害、胃腸障害、筋萎縮症などがある。貧血を例にすれば、貧血は悪性腫瘍患者が最もよく発病する合併症である。関連報道によると、50％以上の腫瘍患者は貧血に罹る。貧血の程度は、疾患状況、使用する化学治療薬物の種類、年齢の増加、潜在的感染の発生など多種の要素に係る。各種腫瘍の貧血発病率は下記通りである。即ち、婦人科腫瘍は81％、肺癌は77%、リンパ腫と骨髄腫は73％、胃腸腫は61%、乳癌は62％、泌尿生殖器腫瘍は51%である。化学治療の期間は貧血の発病率と貧血の程度に明らかに関わる。Coiffierなどが1000人以上の腫瘍患者を対象に調査した結果、化学治療期間が1ヶ月を超えたら、貧血の発病率が上がり、10〜12ヶ月にわたり化学治療を受ける患者の中で、中程度（ヘモグロビン8〜10.0g/dl）或いは重度（ヘモグロビン＜8.0g/dl）貧血に罹る人は50％を超える。貧血など腫瘍の症候群を効果的に抑制・治療するのは腫瘍の治療において重要な意義がある。
【発明の概要】
【０００３】
本発明が解決しようとする技術問題点は、クルクミンの新用途、具体的に腫瘍の症候群薬物の生産におけるクルクミン及びその薬用塩の応用を提示する。
【０００４】
前記技術問題点を解決するには、本発明は以下の技術案を採用する。
【０００５】
腫瘍の症候群薬物の生産におけるクルクミン及びその薬用塩の応用である。
【０００６】
推薦の前記腫瘍は繊維肉腫或いは非小細胞性肺癌である。
【０００７】
推薦の前記腫瘍症候群薬物の製剤形式は液体製剤、顆粒状、錠剤、カプセル、抑制剤、口腔内崩壊錠或いは注射剤である。
【０００８】
推薦の前記クルクミン薬用塩はクルクミンと無機酸から形成される塩である。
【０００９】
推薦の前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素とリン酸の一種か数種である。
【００１０】
推薦の前記クルクミン薬用塩はクルクミンと有機酸から形成される塩である。
【００１１】
推薦の有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸の一種か数種である。
【００１２】
推薦のクルクミン薬用塩はクルクミンと酸性アミノ酸の酸から形成される塩である。
【００１３】
推薦の酸性アミノ酸はアスパラギン酸或いはグルタミン酸である。
【００１４】
クルクミンをメイン成分とする植物の腫瘍症候群薬物或いは食品の生産における応用である。
【００１５】
本発明の有益効果は下記通りである。
【００１６】
１．腫瘍の症候群を回避か減少することができない他、貧血など腫瘍の症候群の発病率と発病程度を明らかに上げるという特徴を持つ目前の抗腫瘍化学治療薬物と異なり、クルクミンは腫瘍の成長を抑制すると同時に、腫瘍の症候群を明確に抑制する働きがあり、腫瘍の症候群薬物の開発に新しい考え筋を提示する。
【００１７】
２．クルクミン薬用塩は同じ機能を持つ上で、クルクミンにより多くの保存状態を与え、適用の範囲がさらに広い。
【００１８】
３．クルクミン及びその薬用塩は腫瘍の症候群薬物のメイン成分として、抗腫瘍を確保すると同時に、腫瘍の症候群を明らかに抑制し、よりよい薬用効果があり、大規模の生産と普及・応用が容易に実施できる。
【００１９】
４．クルクミンはウコンの根茎から抽出されたフェノール類色素であり、食品の生産において、腸類製品、缶詰、醤油漬け成員などの着色に用いる。クルクミンが食品の原料なので、クルクミンをメイン活性成分とする植物は、抗腫瘍症候群の食品或いは薬物の生産に応用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、一つの実施形態に係る、クルクミンで腫瘍動物を治療する模型実験の結果である。
【図２】図２は、一つの実施形態に係る、クルクミン治療によるマウスの腫瘍数量及び肝脾係数の実験結果である。
【図３Ａ】図３Ａは、一つの実施形態に係る、クルクミン治療によるマウスの貧血症状の分析実験結果である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、一つの実施形態に係る、クルクミン治療によるマウスの貧血症状の分析実験結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
実施例１は抗腫瘍動物の模型実験である。
【００２２】
目前、普通の抗腫瘍薬物は抗腫瘍の効果を備えるとともに、毒副作用も帯びる。本実験において、クルクミンの抗腫瘍効果を評価したほか、治療後動物の体重の変化によって薬物の毒性を考察した。化学治療薬物とその治療期間が腫瘍の症候群の発病率とその程度に明確な関係があるので、本実験は国際上で最も進んでいる抗腫瘍抗体薬物を参考物として採用した。T241-VEGFは腫瘍の成長が早く、それに腫瘍の症候群が明らかな腫瘍模型である。
【００２３】
雌のマウスC57BL/6（SPEグラス、6~8歳、上海斯莱克実験動物有限公司）を2~3日飼育し、皮下接種の前日にシェーバーで背・首部の体毛を剃る。腫瘍細胞T241-VEGFを収集し、PBSで二回洗った後、PBSで再懸濁し、合計後PBSで1*107个cells/mlに希釈し、氷に置いて接種する。7％の抱水クロラールでマウスを麻酔し、0.1ml/匹、腹腔に注射する。マウスを完全に麻酔した後、１mlの医療用注射器で1*106/匹の基準でマウスの背・首部の皮下に腫瘍細胞T241-VEGFを接種する。接種後のマウスをランダム分けし（8匹で一１グループ）、体重を量り、薬物治療を行う。本実験のクルクミン（Sigma会社がcat.no.C1386-10Gを生産する）をDMSOで1mol/Lに希釈し、薬物投入前に20％のTween-80（PBS配置）でそれぞれ2.5mM、5mMと10mに希釈する。具体的な薬物投入状況及び薬物投入案は下記通りである：対照群：20％Tween-80，0.1ml/匹：クルクミン低使用量群(Curcumin-2.5mM)：2.5mM Curcumin、0.1ml/匹、連続で薬物を14日投入する。クルクミンの中程度使用量群(Curcumin-5mM)：5mM Curcumin，0.1ml/匹、連続で薬物を14日投入する。クルクミンの高使用量群(Curcumin-10mM)：10mM Curcumin，0.1ml/匹、連続で薬物を14日投入する。陽性対照群（PC：ヒト化抗VEGF単クローン抗体薬物、蘇州先声薬業有限公司）：2mg/ml、0.1ml/匹、週2回、連続薬物投入4回。一日置きに動物の体重を量り、腫瘍ができた後、一日置きにふくじゃく付きノギスで腫瘍の体積を測る。
【００２４】
結果は図１-Aの通りである。クルクミンの高・中・低使用量は何れもT241-VEGFの成長が抑制でき、その中5mMと10mM使用量の対照群を比較した結果、最終の腫瘍体積に明らかな差がある（p＜0.01或いはp＜0.001）。2.5mM群のマウスの腫瘍体積も一定的に抑制される。腫瘍の体積結果に反して、腫瘍重量の結果は図1-B通りである。５ｍMと10ｍM使用量群の腫瘍重量は対照群と比べて、明らかな差がある。それは、５ｍMと10ｍMのクルクミンが腫瘍T241-VEGFの成長を効果的に抑制できると物語る。クルクミンの低・中・高使用量群の何れの体重も減らしていなく、それに陽性対照薬物より明らかによく、毒性がさらに世界で最も進んでいる抗腫瘍抗体薬物より良い。クルクミンの低・中・高使用量群の動物も体重の変化が同期飼育の一般動物と一致しているのに反して、陽性対照薬物群の動物は治療後の体重が一般の動物及びクルクミン低・中・高の三つの使用量群より明らかに少ない。
【００２５】
実施例２は各群マウス腫瘍の重量及び肝脾係数実験である。
【００２６】
クルクミンの各使用量の抗腫瘍効果、肝脾への影響をさらに証明するために、薬物投入終了の二日後、各群の動物を処理・解剖して腫瘍、肝臓、脾臓、腎臓を獲得し、その重量を量り、各組織を固定・保存する。その結果は図２通りである。クルクミンはT241-VEGF腫瘍による肝脾の腫れと脾臓の腫れに対して著しい改善効果がある。腫瘍対照群マウスの肝臓係数と脾臓係数は普通のマウスと比べて、明らかな差がある(p＜0.01)。５ｍMと10ｍMクルクミンは肝臓の腫れ(p＜0.05)を効果的に改善する一方、10ｍMのクルクミンは脾臓の腫れ(p＜0.05)が効果的に改善できる。
【００２７】
実施例3は各群マウスの貧血症状の分析実験である。
【００２８】
薬物投入終了の二日後、各群の動物を処理し、重量を量った後眼球を摘出し血液を獲得し（20ul 0.5M EDTA入れ済みの1.5ml EPチューブに保存する）、ネマチック相を分析し、クルクミンがマウスの赤血球数（RBC）、ヘモグロビン（HGB）、ヘマトクリット値（HCT）及び血小板数（PLT）など腫瘍症候群の貧血指標の改善結果を評価する。
【００２９】
T241-VEGF腫瘍動物模型による腫瘍の症候群であるマウス貧血症状について、各群マウスの血液をネマチック相分析した結果は図3A、3Bの通りである：普通のマウスと比べて、対照群マウスの赤血球数（RBC）、ヘモグロビン（HGB）、ヘマトクリット値（HCT）及び血小板数（PLT）が明らかに減少し、T241-VEGF腫瘍模型が腫瘍症候群の担癌マウス貧血状況を引き起こすことを表している。陽性タンクローン抗体薬物は担癌マウスの貧血状況を効果的に改善できるが、マウスの赤血球数（RBC）、ヘモグロビン（HGB）、ヘマトクリット値（HCT）の過剰上昇の現象を引き起こす。クルクミンの低・中・高使用量群のマウスの貧血症状が明らかに改善され、対照群と比べて明確な差がある。その中、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値は普通のマウスと統計学差がない。10ｍM使用量の血小板は普通のマウスと統計学の差がない。それはクルクミンが腫瘍による貧血症状が効果的に改善できることを物語っている。
【００３０】
本発明は同時に非小細胞肺癌A549を腫瘍模型として前記実験と完全に同じ実験研究を行った結果、ほぼ同じ研究結果となっている。
【００３１】
この結果は十分に下記内容を証明する。即ち、アポトーミスの誘導、細胞周期停滞の誘導、腫瘍細胞成長信号の伝送の遮断、腫瘍血管の生成の抑制、細胞接着分子の表現の抑制、癌細胞に対する化学治療薬物の敏感性（国際腫瘍雑誌2,013、V40（11））の増加という腫瘍に抗するクルクミンの６作用機序に基づき、クルクミンが化学治療薬物に類似（アポトーミスの誘導、細胞周期停滞の誘導、腫瘍細胞成長信号の伝送の遮断、腫瘍血管の生成の抑制、細胞接着分子の表現の抑制、癌細胞に対する化学治療薬物の敏感性、これは多くの小分子化学治療薬物が通用する作用特徴である））しており、腫瘍の症候群発病率を上げ、その程度を悪化する働きがあるものの、本発明がクルクミンが腫瘍の成長を抑制すると同時に、腫瘍の症候群を抑制し、担癌動物の体重が普通の動物のように増え、如何なる毒服作用が出ないことを意外に発見した。
クルクミンが塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素とリン酸など無機酸と形成された薬用塩と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸など有機酸及びアスパラギン酸、グルタミン酸など酸性アミノ酸と形成された薬用塩に対して実施例１〜３の実験を実施した結果、クルクミン薬用塩はクルクミンと同じ効果を有する。応用において、実際需要に応じて、クルクミン及びその薬用塩を含む腫瘍症候群薬物の製剤形式は液体製剤、錠剤、顆粒剤、カプセル、抑制剤、口腔内崩壊錠或いは注射剤である。
【００３２】
クルクミンに富む姜、山葵、カレーなど原料で作られた動物食品に対して実施例1〜３の実験を実施した結果、クルクミンに富む食品はクルクミンと類似な効果がある。応用において、実際需要に応じて、クルクミン及びその薬用塩を含む腫瘍症候群食品の形態は液体製剤、錠剤、顆粒剤、カプセル、抑制剤、口腔内崩壊錠或いは注射剤である。
【００３３】
以上、クルクミンは腫瘍の成長を抑制すると同時に、腫瘍の症候群を効果的に抑制し、抗腫瘍症候群薬物の開発に新しい考え筋を提示する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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