(57)【要約】  本発明は、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物、溶媒和物もしくは共結晶の固体の結晶性形態を提供する。アポモルヒネのこのような結晶性形態は、アポモルヒネの非晶性形態より安定性が高く、かつ／または投与部位での副作用が少ないなどの薬理学的特性が優れているという利点を有するため、アポモルヒネの非晶性形態、例えばアポモルヒネの酸付加塩などの非晶性塩形態より有利であると考えられる。また、本発明は、アポモルヒネの前記結晶性形態を溶媒に溶解することにより得られる液体製剤をさらに提供する。また、本発明は、前記液体製剤を投与することにより、パーキンソン病などの神経疾患もしくは運動性疾患、またはこれらの疾患に伴う病態を治療する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物、溶媒和物もしくは共結晶の固体の結晶性形態。
【請求項２】
アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態である、請求項１に記載の固体の結晶性形態。
【請求項３】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ピリジン、ピロール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＯ２、（Ｒ）２ＮＣ（Ｏ）Ｈ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル、（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル、（Ｃ２−Ｃ６）グリコールおよびこれらの混合物から選択される、請求項１または２に記載のアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態。
【請求項４】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、ホルムアミド、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物から選択される、請求項３に記載の固体の結晶性形態。
【請求項５】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、ＩＰＡとクメンとの混合物である、請求項４に記載の固体の結晶性形態。
【請求項６】
約１ｍｏｌのアポモルヒネ遊離塩基に対して、約０．１ｍｏｌ〜約１．１ｍｏｌ、好ましくは約０．５ｍｏｌ〜約１．０ｍｏｌのホルムアミド、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＨ、イソプロピルアルコールまたは１，４−ジオキサンを含む、請求項４に記載の固体の結晶性形態。
【請求項７】
図３３、図３４、図３５、図３６、図３７、図３８、図４０、図４１、図４２、図４３、図４４、図４５、図４７、図４８、図４９、図５０、図５１、図５２、図５６または図５７の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと同等のＸＲＰＤパターンを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項８】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノールである、請求項３に記載の固体の結晶性形態。
【請求項９】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、イソプロピルアルコールである、請求項８に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１０】
イソプロピルアルコールの含有量が結晶重量の約１５重量％〜約２５重量％、約１６重量％〜約２０重量％、約１７重量％〜約１９重量％、約１８重量％〜約１９重量％または約１８．２重量％である、請求項９に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１１】
アポモルヒネ遊離塩基のイソプロピルアルコール一溶媒和物を含む、請求項９に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１２】
結晶の変色または分解に対する安定性が非晶質のアポモルヒネ遊離塩基より高い、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１３】
結晶の脱溶媒和温度が約１１０℃であるか、結晶の融解温度が約２０４℃である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１４】
相対湿度０％〜約９０％、２５±０．１℃において重量蒸気収着（ＧＶＳ）により測定される、平衡に達したときの空気中からの水分吸収量が０．１％ｗ／ｗ未満であるか、結晶中の含水量が約０．２％ｗ／ｗ以下である、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、
（ｉ）８．４４°、１２．７３°、１５．８４°、１６．８５°、１７．２４°、２０．３０°、２１．３７°、２３．１６°、２３．７０°、２４．２７°、２４．８２°、２５．５３°および２７．０１°（２θ）；
（ｉｉ）８．４８°、１１．１３°、１２．８８°、１５．９６°、１６．８５°、１６．９９°、２３．６９°、２５．６１°、３０．３８°および３４．３５°（２θ）；
（ｉｉｉ）７．９８°、８．４９°、１１．１７°、１２．０３°、１２．６９°、１２．８８°、１５．９７°、１６．８３°、１７．００°、１７．３６°、１７．７２°、２０．３１°、２１．３９°、２２．４３°、２３．０２°、２３．７１°、２４．０９°、２４．８５°、２５．６０°、２７．０４°、３０．３５°、３２．１８°および３４．３８°（２θ）；
（ｉｖ）１０．５８５°、１１．９８０°、１２．７６８°、１３．０９１°、１４．３４４°、１４．５２６°、１５．５９６°、１５．９６０°、１７．６３７°、１８．４４６°、１８．７０８°、１９．６７８°、２０．２２４°、２０．６８９°、２１．４９７°、２２．４６７°、２４．３２６°、２５．４３７°、２６．３８７°、２７．５７７°、２８．０６７°、３２．３１３°、２８．８５０°および２４．０３６°（２θ）；または
（ｖ）７．９６２°、１０．５９９°、１１．９５２°、１２．７７８°、１４．３５２°、１４．５２７°、１５．６０８°、１５．９２５°、１７．５８４°、１８．３７５°、１８．６９３°、１９．６８８°、２０．２４９°、２０．６６８°、２１．４８０°、２２．１５９°、２２．４４７°、２４．０２４°、２４．３６５°、２５．４０４°、２５．６６２°、２６．４２８°、２７．５３５°、２８．０３６°、２８．８９６°、２９．３６０°、２９．８６０°、３０．２６２°、３１．０１８°および３２．３０８°（２θ）
にピークを有し、各ピーク位置が±０．２°（２θ）の誤差を含む、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１６】
図９、図１０、図２５、図２９、図３８、図５３または図５４のＸＲＰＤパターンと同等のＸＲＰＤパターンを有する、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物、溶媒和物もしくは共結晶の固体の結晶性形態を溶媒に溶解することにより得られる液体製剤。
【請求項１８】
請求項２〜１６のいずれか１項に記載の、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を溶解することにより得られる、請求項１６に記載の液体製剤。
【請求項１９】
酸化防止剤をさらに含む、請求項１７または１８に記載の液体製剤。
【請求項２０】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項２１】
皮下、経皮、皮内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼻腔内、舌下または頬側への投与を目的として製剤化される、請求項２０に記載の液体製剤。
【請求項２２】
治療が必要な患者の、神経疾患、神経障害、運動性疾患もしくは運動性障害、またはこれらの疾患に伴う病態を治療する方法であって、前記患者に請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の液体製剤を投与することを含む方法。
【請求項２３】
神経疾患、神経障害、運動性疾患もしくは運動性障害、またはこれらの疾患に伴う病態の治療に使用するための、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項２４】
前記神経疾患、神経障害、運動性疾患または運動性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病または無動症であり、前記神経疾患または神経障害に伴う病態が、アルコール中毒、アヘン剤中毒または勃起不全である、請求項２２に記載の方法または請求項２３に記載の液体製剤。
【請求項２５】
請求項２に記載の、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する方法であって、
（ａ）アポモルヒネ塩酸塩と、任意で酸化防止剤とを、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ピリジン、ピロール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＯ２、（Ｒ）２ＮＣ（Ｏ）Ｈ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル、（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル、（Ｃ２−Ｃ６）グリコールおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解する工程；
（ｂ）（ａ）で得られた溶液を、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の生成に十分な量の塩基と接触させる工程；ならびに
（ｃ）接触後の溶液を、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の結晶化条件に晒すことによって、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する工程
を含む方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、ホルムアミド、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基が（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルコールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基が、ピロリジン、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ジエチルアミン、エタノールアミン、２−（メチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノール、アラニノール、セリノール、２−アミノ−１−ブタノール、４−アミノ−１−ブタノール、アルギニンおよびＮ−メチルジシクロヘキシルアミンから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）が、アポモルヒネ塩酸塩と前記酸化防止剤とを、溶媒和物を形成する前記溶媒に溶解することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルなどのアスコルビン酸系酸化防止剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記酸化防止剤の量が、アポモルヒネ塩酸塩に対して、約０．００１重量％〜約６重量％、約０．００１重量％〜約３重量％または約０．００５重量％〜約１．５重量％である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ｉ）前記方法の少なくとも一部が、不活性ガスの気流下で行われること；
（ｉｉ）工程（ａ）が、前記成分を加熱することを含むこと；
（ｉｉｉ）工程（ｃ）を実施する前に、前記溶液をろ過すること；または
（ｉｖ）工程（ｃ）が、結晶化の開始を促すために、１〜２４時間かけて徐冷することを含むこと
を特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
（ｉ）工程（ａ）が、アポモルヒネ塩酸塩と、任意で前記酸化防止剤とをイソプロピルアルコールに溶解し、得られた溶液を窒素気流下で静置することを含むこと；
（ｉｉ）工程（ａ）が、前記成分を約５５℃〜約８３℃に加熱することを含むこと；または
（ｉｉｉ）工程（ｃ）が、１〜２時間かけて約８２℃から６８〜７２℃に徐冷した後、３〜１０時間かけて約１８〜２３℃まで徐冷することを含み、任意で、結晶化の開始を促すために、前記溶液に種結晶を加えることをさらに含むこと
を特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願の参照）
本願は、２０１４年１２月２３日に出願した米国仮出願第６２／０９６，３５２号および２０１５年１０月１３日に出願した米国仮出願第６２／２４０，６１１号の利益を主張するものであり、これらの仮出願の内容はすべて、本明細書で全開示されているものとして、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物もしくは溶媒和物の固体の結晶性形態、それらの製造方法、およびアポモルヒネの前記結晶性形態を溶媒に溶解することにより得られる液体製剤を提供する。このような製剤は、パーキンソン病などの神経疾患もしくは運動性疾患、またはこれらの疾患に伴う病態の治療に有用である。
（略語）
ＢＨＴ：ブチルヒドロキシトルエン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＳＣ：示差走査熱分析；
ＤＴＡ：示差熱分析；
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外分光分析；
ＧＶＳ：重量蒸気収着；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＨＳＭ：ホットステージ顕微鏡検査；
ＩＰＡ：イソプロパノール（イソプロピルアルコール）；
ＩＲ：赤外分光分析；
Ｊ：ジュール；
ＫＦ：カールフィッシャー法（電量滴定による水分量測定法）；
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＭＥＫ：メチルエチルケトン；
ＭＥＴ／ＣＲ：クロマトグラフィーメソッド参照番号；
ＮＭＲ：核磁気共鳴法；
ｐＫａ、−ｌｏｇ（Ｋａ）：酸解離定数；
ＰＬＭ：偏光顕微鏡検査；
ＲＨ：相対湿度（水分活性×１００）；
ＲＲＴ：相対保持時間；
ＲＴ：室温（環境温度、通常１８〜２３℃）；
ＳＴＡ：同時熱分析（ＳＴＡ＝ＴＧＡ＋ＤＴＡ）；
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＣＮＢ：２，３，５，６−テトラクロロニトロベンゼン；
ＴＧＡ：熱重量分析；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＭＰ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
ｗ／ｗ：重量／重量；
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病は、中枢神経系の進行性変性疾患である。パーキンソン病の主因は未だ明らかにされていないが、この疾患の特徴として、黒質のドパミン作動性ニューロンの変性が挙げられる。黒質は、中脳に位置し、随意運動の制御に関与している。ニューロンの変性によって起こる脳内のドパミンの欠乏が、パーキンソン病で現れる種々の症状の原因と考えられている。これらの症状には、寡動および筋固縮、安静時振戦、運動緩慢および姿勢反射障害が含まれる。
【０００４】
パーキンソン病の治療として様々な治療が行われており、その中でも、ドパミン前駆体であるレボドパが最もよく知られている。しかし、レボドパによる治療は、長期にわたる場合は特に、重篤な副作用を引き起こす可能性がある。レボドパの長期治療による合併症の１つとして、体が動く状態と動かない状態とが数分〜数時間の周期で突然切り替わるという、急な病状の変動が挙げられる。この現象は、「オンオフ現象」として知られており、「オン」状態では、レボドパの早期の効果である正常な運動機能が見られるが、「オフ」状態では、例えば、患者が歩行中に突然立ち止まるといった急に体が動かなくなる症状、すなわち無動症が現れる。レボドパ療法を受けている患者の約半数で、数年間治療を続けると、このようなオンオフ現象が現れるとされている。
【０００５】
アポモルヒネ塩酸塩は、パーキンソン病患者の「オフ」現象の治療に有効であることが認められているが、皮下注射でアポモルヒネ塩酸塩を投与した場合に、注射部位に皮下結節が生じるという重篤な副作用もよく知られており、皮下結節に感染が起こる可能性があるため、治療または外科的処置が必要である。アポモルヒネ注射を受けた人の大半が結節を発症しており、注射針の刺す位置が変わる度に新たに結節が生じる可能性があるため、日常的に結節が生じている可能性がある。このような結節は痛みを伴う場合があり、また、結節の発生により、注射可能な部位が制限されるだけでなく、薬物吸収の妨げになる恐れもある。さらに、このような結節発症という副作用は、例えば、アポモルヒネなどの薬剤が析出するといった不安定な組成物が原因で発現または増悪することもある。したがって、患者に安全かつ有効に投与できる安定な新規のアポモルヒネ製剤が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物、溶媒和物もしくは共結晶の固体の結晶性形態、特に、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態、例えばアポモルヒネ遊離塩基のアルコール和物結晶を提供する。特定の一実施形態において、本発明は、アポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態であって、該溶媒和物を形成する溶媒が（Ｃ１−Ｃ８）アルカノールであり、好ましくはＩＰＡである結晶性形態（すなわち、この好ましい実施形態においては、アポモルヒネ・ＩＰＡの固体の結晶性形態）を提供する。
【０００７】
別の一態様において、本発明は、本明細書に記載の、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物、溶媒和物もしくは共結晶の固体の結晶性形態、例えば、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を溶媒に溶解することにより得られる液体製剤を提供する。本発明の液体製剤には、さらに酸化防止剤が配合されていてもよい。本発明における特定の液体製剤は、１以上の薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含むものであり、すなわち、薬学的に許容される液体製剤である。
【０００８】
さらに別の一態様において、本発明は、治療が必要な患者の、神経疾患、神経障害、運動性疾患もしくは運動性障害、またはこれらの疾患に伴う病態を治療する方法であって、前記患者に本明細書に記載の液体製剤を投与することを含む方法に関する。神経疾患、神経障害、運動性疾患または運動性障害としては、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、無動症などが挙げられるが、これらに限定されない。また、神経疾患、神経障害、運動性疾患または運動性障害に伴う病態としては、例えば、アルコール中毒、アヘン剤中毒、勃起不全などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
さらに別の一態様において、本発明は、神経疾患、神経障害、運動性疾患もしくは運動性障害、またはこれらの疾患に伴う病態の治療に使用するための、本明細書に記載の液体製剤に関する。
【００１０】
さらなる一態様において、本発明は、上述したアポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する方法であって、
ａ）アポモルヒネ塩酸塩と、任意でアスコルビン酸系酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル）などの酸化防止剤とを、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ピリジン、ピロール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＯ２、（Ｒ）２ＮＣ（Ｏ）Ｈ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル、（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル、（Ｃ２−Ｃ６）グリコールおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解する工程；
ｂ）ａ）で得られた溶液を、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の生成に十分な量の塩基と接触させる工程；ならびに
ｃ）接触後の溶液を、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の結晶化条件に晒すことによって、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する工程
を含む方法に関する。
【００１１】
特定の実施形態において、本発明の方法は、工程（ａ）でアポモルヒネ塩酸塩と、任意で前記酸化防止剤とをＩＰＡに溶解することにより、工程（ｃ）を経て、アポモルヒネ・ＩＰＡの固体の結晶性形態を得ることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】各種溶媒から結晶化したアポモルヒネ遊離塩基溶媒和物サンプルを、平面偏光下および直交偏光下で１００倍に拡大して撮影した顕微鏡写真である。図１Ａ〜図１Ｆは、表１のサンプルＢ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、ＯおよびＰを示す。
【００１３】
【図２】水、ＩＰＡまたはＭｅＯＡｃ（各パネルの左側、中央および右側のボトルにそれぞれ対応）から単離したアポモルヒネ遊離塩基を数日間大気中に放置したサンプルの外観を示す。
【００１４】
【図３】反応溶媒としてｎ−ＢｕＯＨを用い、種々の有機塩基を用いて塩基スクリーニングを行った際の塩解離反応液の外観を示す。使用した塩基は、（左から右へ）ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ＴＭＰ、ジエチルアミン、ベタイン、Ｌ−アルギニン、リジン、Ｃａ（ＯＨ）２およびＭｇ（ＯＨ）２である。
【００１５】
【図４】平面偏光下および直交偏光下で１００倍に拡大して撮影した、ＩＰＡと３−アミノ−１−プロパノールを含む溶液から結晶化したアポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ一溶媒和物の顕微鏡写真である。
【００１６】
【図５】種結晶を用いて高温のＩＰＡ溶液から単離したアポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ一溶媒和物（５Ａ）、４０〜４５℃で再結晶した以外は同様の条件下で反応を行って単離したアポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ一溶媒和物（５Ｂ）をそれぞれ平面偏光下および直交偏光下で１００倍に拡大して撮影した顕微鏡写真である。
【００１７】
【図６】特定の酸化防止剤による溶液中のアポモルヒネ遊離塩基に対する安定化効果を示す。反応液Ａ（コントロール）は、酸化防止剤を含まず、反応液Ｂは、１０重量％アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを含み、反応液Ｃは、１０重量％ＢＨＴを含む。
【００１８】
【図７】大気感受性による生成物の変色を観察するために、酸化防止剤の存在下または非存在下で生成物を４０〜４５℃で長時間保持した反応液の写真である。
【００１９】
【図８】水系方法により単離した生成物（サンプルＡ０５１３−１２６−０１）および非水系方法により単離した生成物（サンプルＡ０４８６−１７８−Ｂ１）のＨＰＬＣプロファイルを比較した結果（上部）、ならびに水系方法により単離した生成物および非水系方法により単離した生成物を平面偏光下および直交偏光下で４０倍に拡大して撮影した顕微鏡写真を比較した結果（下部）である（ｎｄ：検出されず）。
【００２０】
【図９】水性条件下での塩解離後、ＩＰＡから再結晶して単離したアポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ和物（サンプルＡ０４８６−１７８−Ｂ１）のＸＲＰＤデータである。
【００２１】
【図１０】非水系方法で生成したアポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ和物（サンプルＡ０５１３−１２６−０１、下側のトレース）、および水から単離したアポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ和物（サンプルＡ０５１３−１３２−０７、上側のトレース）のＸＲＰＤデータである。
【００２２】
【図１１】（デモンストレーションバッチの再結晶により得られた）サンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のアポモルヒネ・１ＩＰＡのＤＳＣデータである。
【００２３】
【図１２】ＩＰＡ遊離前のサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のＸＲＰＤデータ（下側の回折図形）、および１４０℃に加熱してＩＰＡを遊離させた後のサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のＸＲＰＤデータ（上側の回折図形）である。
【００２４】
【図１３】１８０℃に加熱したサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１（るつぼの内容物）を直交偏光下で１００倍に拡大して撮影した顕微鏡写真である（不規則な形態に注目されたい）。
【００２５】
【図１４】ＩＰＡ遊離前のサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のＸＲＰＤデータ（下側の回折図形）、および１８０℃に加熱してＩＰＡを遊離させた後のサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のＸＲＰＤデータ（上側の回折図形）である。
【００２６】
【図１５】サンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）のＳＴＡ（ＴＧＡ）分析の結果である。
【００２７】
【図１６】急冷実験により得られたサンプルＡ０５０５−１２４−Ｃ１のアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）のＸＲＰＤデータである。
【００２８】
【図１７】サンプルＡ０５０５−０９６−Ａ１のアポモルヒネ・０．９ＩＰＡ（上側の回折図形）と、基準となるアポモルヒネ・１．０ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１、下側の回折図形）とを比較したＸＲＰＤデータである。
【００２９】
【図１８】サンプルＡ０５０５−０９６−Ａ１のアポモルヒネ・０．９ＩＰＡのＤＳＣの結果である。
【００３０】
【図１９】懸濁液中で相互変換したサンプルＡ０５０５−１０６−Ａ１（上側の回折図形）と、溶媒を蒸発させた後に単離した生成物（Ａ０５０５−０９６−Ａ１、下側の回折図形）と、基準となるアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）（中央の回折図形）とを比較したＸＲＰＤデータである。
【００３１】
【図２０】サンプルＡ０５０５−０９６−Ｂ１のＸＲＰＤデータである。
【００３２】
【図２１】ＩＰＡ中、４５〜５０℃で６日間撹拌した後のアポモルヒネ・１．０ＴＢＭＥ（Ａ０５０５−１１６−Ｃ１、上側の回折図形）と、処理前のアポモルヒネ・１．０ＴＢＭＥ（Ａ０５０５−０８０−Ｄ１、中央の回折図形）と、基準となるアポモルヒネ・１．０ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１、下側の回折図形）とを比較したＸＲＰＤデータである。
【００３３】
【図２２】形態Ａ（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）のＧＶＳによる水分収脱着等温線である。
【００３４】
【図２３】サンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１の１Ｈ  ＮＭＲデータである。図中のスペクトルは、ＣＤ３ＯＤ中で測定したものであり、３．３１ｐｐｍに示される溶媒の残留プロトンを基準とする。サンプルには、内部標準としてＴＣＮＢ（８．１ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ））が含まれている。
【００３５】
【図２４】デモンストレーションバッチにおいてＩＰＡから結晶化して単離したアポモルヒネ・１ＩＰＡのサンプルＡ０５２６−００４−Ｂ１の１Ｈ  ＮＭＲデータである。図中のスペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したものであり、δ＝２．５０ｐｐｍに示される非重水素化溶媒の残留プロトンを基準とする。サンプルには、内部標準物質は含まれていない。
【００３６】
【図２５】デモンストレーションバッチにおいてイソプロパノールから結晶化して単離したアポモルヒネ・１ＩＰＡのサンプルＡ０５２６−００４−Ｂ１のＸＲＰＤデータである。
【００３７】
【図２６】アポモルヒネ・１ＩＰＡ和物の単離結晶（サンプルＡ０５２６−００４−Ｂ１）を通常の偏光下で４０倍に拡大して撮影した顕微鏡写真（左側）、および同じ単離結晶（サンプルＡ０５２６−００４−Ｂ１）を直交偏光下で４０倍に拡大して撮影した顕微鏡写真（右側）である。
【００３８】
【図２７】デモンストレーションバッチにおいてＩＰＡから再結晶化して単離したアポモルヒネ・１ＩＰＡ、すなわちサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１の１Ｈ  ＮＭＲデータである。図中のスペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したものであり、δ＝２．５０ｐｐｍに示される非重水素化溶媒の残留プロトンを基準とする。サンプルには、内部標準物質は含まれていない。
【００３９】
【図２８】デモンストレーションバッチにおいてＩＰＡから再結晶化して単離したアポモルヒネ・１ＩＰＡ、すなわちサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のＤＳＣデータである。
【００４０】
【図２９】デモンストレーションバッチにおいてＩＰＡから再結晶化して単離したアポモルヒネ・１ＩＰＡ、すなわちサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のＸＲＰＤデータである。
【００４１】
【図３０】デモンストレーションバッチの再結晶により得られたサンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１のＨＰＬＣデータである。
【００４２】
【図３１】アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）のＧＶＳによる水分収脱着等温線（３１Ａ）、およびアポモルヒネ・ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５０５−０２２−０１）のＧＶＳによる水分収脱着動態（３１Ｂ）である。
【００４３】
【図３２】アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）のＳＴＡおよびＴＧＡの結果である。
【００４４】
【図３３】アポモルヒネのホルムアミド和物、すなわちサンプルＡ０５３０−００４−Ｆ１のＸＲＰＤデータである。
【００４５】
【図３４】アポモルヒネのアセトン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｆ１のＸＲＰＤデータである。
【００４６】
【図３５】アポモルヒネのＴＢＭＥ和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｇ１のＸＲＰＤデータである。
【００４７】
【図３６】アポモルヒネの酢酸メチル和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｈ１のＸＲＰＤデータである。
【００４８】
【図３７】アポモルヒネのＴＨＦ和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｋ１のＸＲＰＤデータである。
【００４９】
【図３８】アポモルヒネのエタノール和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｏ１のＸＲＰＤデータである。
【００５０】
【図３９】アポモルヒネのアセトニトリル和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｑ１のＸＲＰＤデータである。
【００５１】
【図４０】アポモルヒネ水和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｘ１のＸＲＰＤデータである。
【００５２】
【図４１】アポモルヒネの１，４−ジオキサン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｚ１のＸＲＰＤデータである。
【００５３】
【図４２】アポモルヒネのニトロメタン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−ＡＢ１のＸＲＰＤデータである。
【００５４】
【図４３】アポモルヒネのピリジン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−ＡＦ１のＸＲＰＤデータである。
【００５５】
【図４４】アポモルヒネのエチレングリコール和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−ＡＴ１のＸＲＰＤデータである。
【００５６】
【図４５】アポモルヒネの０．５アセトン和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ａ２のＸＲＰＤデータである。
【００５７】
【図４６】アポモルヒネの０．５アセトン和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ａ２のＤＳＣデータである。
【００５８】
【図４７】アポモルヒネの１．０ＴＢＭＥ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｄ１（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【００５９】
【図４８】アポモルヒネの１．０ＴＢＭＥ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０９０−Ｄ１（水性条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【００６０】
【図４９】アポモルヒネの１．０ＴＢＭＥ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｄ１（無水条件下で調製）のＤＳＣデータである。
【００６１】
【図５０】アポモルヒネの０．２クメン０．５ＩＰＡ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｅ１（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【００６２】
【図５１】アポモルヒネの０．２クメン０．５ＩＰＡ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０９０−Ｅ１（水性条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【００６３】
【図５２】アポモルヒネの０．２クメン０．５ＩＰＡ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｅ１（無水条件下で調製）のＤＳＣデータである。
【００６４】
【図５３】アポモルヒネの０．５エタノール和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｇ１（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【００６５】
【図５４】アポモルヒネの０．５エタノール和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０９０−Ｇ１（水性条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【００６６】
【図５５】アポモルヒネの０．５エタノール和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｇ１（無水条件下で調製）のＤＳＣデータである。
【００６７】
【図５６】アポモルヒネの０．５ＴＨＦ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｏ２（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【００６８】
【図５７】アポモルヒネの０．５ＴＨＦ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｏ２のＤＳＣデータである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
一態様において、本発明は、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物、溶媒和物もしくは共結晶の固体の結晶性形態を提供する。このような態様において、より具体的には、本発明は、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を提供する。アポモルヒネのこのような結晶性形態は、アポモルヒネの非晶性形態より安定性が高く、かつ／または投与部位での結節発生といった副作用が少ないなどの薬理学的特性が優れているという利点を有するため、アポモルヒネの非晶性形態、例えばアポモルヒネの酸付加塩などの非晶性塩形態より有利であると考えられる。
【００７０】
本発明の固体の結晶性形態に関する「溶媒和物」という用語は、アポモルヒネ遊離塩基分子と、本明細書において「溶媒和物を形成する溶媒」と表記する１種以上の溶媒の分子とからなる固体の結晶性形態を意味する。本明細書において、複数の溶媒の分子を含むアポモルヒネ遊離塩基溶媒和物の固体の結晶性形態は、「アポモルヒネ遊離塩基の混合溶媒和物の固体の結晶性形態」とも表記する。本明細書に記載されているように、このような結晶性形態は、アポモルヒネ遊離塩基を溶解した１種の溶媒または複数種（例えば２種または３種）の溶媒からなる混合溶媒から結晶化することにより調製することができる。混合溶媒から結晶化する場合、結晶化の手法や条件によっては、得られるアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態が、前記混合溶媒に含まれる１種以上の溶媒の分子を含むことがある。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、上述したアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態であって、該溶媒和物を形成する溶媒が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ピリジン、ピロール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＯ２、（Ｒ）２ＮＣ（Ｏ）Ｈ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルなどの（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール（すなわち（Ｃ１−Ｃ８）アルコール）、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル、（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル、（Ｃ２−Ｃ６）グリコールおよびこれらの混合物から選択されるアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態を提供する。
【００７２】
本明細書における「アルキル」という用語は、通常、炭素数１〜８の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。好ましくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００７３】
本明細書における「（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＣＯＯ−基がそのカルボキシル基を介して特定の基と結合している分子を意味する。特定の基とは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素数５〜１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキシカルボニル−オキシ）エチル、炭素数５〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素数４〜１０の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピペリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、モルフォリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどが挙げられる。本発明においては、このような分子として、特に、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される分子が挙げられる。
【００７４】
本明細書における「（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル」という用語は、エーテル基（すなわち、式Ｒ−Ｏ−Ｒで表される基（式中、Ｒはそれぞれ独立して、アルキル基またはアリール基を示す））を有する炭素数４〜８の環状の有機化合物を意味し、「（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル」という用語は、２つのエーテル基（定義は上記と同様である）を有する炭素数３〜７の環状の有機化合物を意味する。このような化合物としては、例えば、フラン、フルフラール、ＴＨＦ、ジヒドロフラン、２−フランメタノール、２−メチル−テトラヒドロフラン、２，５−ジメチル−テトラヒドロフラン、２−メチルフラン、２−エチル−テトラヒドロフラン、２−エチルフラン、ヒドロキシメチルフルフラール、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、テトラヒドロ−３−フラノール、２，５−ジメチルフラン、５−ヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノン、ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２（３Ｈ）−フラノン、テトラヒドロ−２−フロ酸、ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２（３Ｈ）−フラノン、テトラヒドロフルフリルアルコール、１−（２−フリル）エタノール、ヒドロキシメチルテトラヒドロフルフラール、ジオキサン、ジオキサラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキシン、オキセパン、オキシピンまたはこれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書における「グリコール」という用語は、２つのヒドロキシル基が分子中のそれぞれ別々の炭素原子に結合している炭素数２〜６の有機アルコールを意味する。グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
上記の実施形態のうち、特定の実施形態において、溶媒和物を形成する溶媒は、ホルムアミド、アセトン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物（例えば、ＩＰＡとクメンの混合物など）から選択される。上記の実施形態のうち、さらに特定の実施形態においては、前記固体の結晶性形態は、約１ｍｏｌのアポモルヒネ遊離塩基に対して、約０．１ｍｏｌ〜約１．１ｍｏｌ、好ましくは約０．５ｍｏｌ〜約１．０ｍｏｌのホルムアミド、アセトン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡまたは１，４−ジオキサンを含む。
【００７７】
ある特定の実施形態において、本発明は、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物もしくは溶媒和物の固体の結晶性形態であって、図３３、図３４、図３５、図３６、図３７、図３８、図４０、図４１、図４２、図４３、図４４、図４５、図４７、図４８、図４９、図５０、図５１、図５２、図５６または図５７のＸＲＰＤパターンと同等のＸＲＰＤパターンを有する固体の結晶性形態を提供する。
【００７８】
ある特定の実施形態において、本発明は、上述したアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態であって、該溶媒和物を形成する溶媒が（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ＩＰＡまたはｎ−ブタノール、好ましくはＩＰＡである固体の結晶性形態を提供する。このような実施形態のうち、特定の実施形態において、本発明は、アポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ和物の固体の結晶性形態であって、ＩＰＡ含有量が結晶重量の約１５重量％〜約２５重量％、約１６重量％〜約２０重量％、約１７重量％〜約１９重量％または約１８重量％〜約１９重量％、例えば、約１８．０重量％、約１８．１重量％、約１８．２重量％、約１８．３重量％、約１８．４重量％、約１８．５重量％、約１８．６重量％、約１８．７重量％、約１８．８重量％、約１８．９重量％または約１９．０重量％である固体の結晶性形態を提供する。上記の実施形態のうち、別の特定の実施形態においては、本発明は、アポモルヒネ遊離塩基のＩＰＡ一溶媒和物の固体の結晶性形態、すなわち約１ｍｏｌのアポモルヒネ遊離塩基に対して約１ｍｏｌのＩＰＡを含むアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態を提供する。
【００７９】
上述した固体の結晶性形態、例えば、アポモルヒネ遊離塩基／ＩＰＡ結晶として、非晶性アポモルヒネ遊離塩基より、変色または分解に対する安定性が高いものが挙げられる。さらに、上述の結晶として、約１１０℃で脱溶媒和または約２０４℃で融解するものが挙げられる。溶媒和物を形成する溶媒が（Ｃ１−Ｃ８）アルカノールであるアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶として、相対湿度０％〜約９０％、２５±０．１℃において重量蒸気収着（ＧＶＳ）により測定される、平衡に達したときの空気中からの水分吸収量が０．１％ｗ／ｗ未満であるか、または結晶中の含水量が約０．２％ｗ／ｗ以下であるものが挙げられる。
【００８０】
ある特定の実施形態において、本発明は、溶媒和物を形成する溶媒が（Ｃ１−Ｃ８）アルカノールであるアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態であって、該結晶性形態のＸＲＰＤパターンが、
（ｉ）８．４４°、１２．７３°、１５．８４°、１６．８５°、１７．２４°、２０．３０°、２１．３７°、２３．１６°、２３．７０°、２４．２７°、２４．８２°、２５．５３°および２７．０１°（２θ）；
（ｉｉ）８．４８°、１１．１３°、１２．８８°、１５．９６°、１６．８５°、１６．９９°、２３．６９°、２５．６１°、３０．３８°および３４．３５°（２θ）；
（ｉｉｉ）７．９８°、８．４９°、１１．１７°、１２．０３°、１２．６９°、１２．８８°、１５．９７°、１６．８３°、１７．００°、１７．３６°、１７．７２°、２０．３１°、２１．３９°、２２．４３°、２３．０２°、２３．７１°、２４．０９°、２４．８５°、２５．６０°、２７．０４°、３０．３５°、３２．１８°および３４．３８°（２θ）；
（ｉｖ）１０．５８５°、１１．９８０°、１２．７６８°、１３．０９１°、１４．３４４°、１４．５２６°、１５．５９６°、１５．９６０°、１７．６３７°、１８．４４６°、１８．７０８°、１９．６７８°、２０．２２４°、２０．６８９°、２１．４９７°、２２．４６７°、２４．３２６°、２５．４３７°、２６．３８７°、２７．５７７°、２８．０６７°、３２．３１３°、２８．８５０°および２４．０３６°（２θ）；または
（ｖ）７．９６２°、１０．５９９°、１１．９５２°、１２．７７８°、１４．３５２°、１４．５２７°、１５．６０８°、１５．９２５°、１７．５８４°、１８．３７５°、１８．６９３°、１９．６８８°、２０．２４９°、２０．６６８°、２１．４８０°、２２．１５９°、２２．４４７°、２４．０２４°、２４．３６５°、２５．４０４°、２５．６６２°、２６．４２８°、２７．５３５°、２８．０３６°、２８．８９６°、２９．３６０°、２９．８６０°、３０．２６２°、３１．０１８°および３２．３０８°（２θ）
にピークを有し、各ピーク位置が±０．２°（２θ）の誤差を含む、固体の結晶性形態を提供する。
【００８１】
別の特定の実施形態において、本発明は、溶媒和物を形成する溶媒が（Ｃ１−Ｃ８）アルカノールであるアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態であって、図９、図１０、図２５、図２９、図３８、図５３または図５４のＸＲＰＤパターンと同等のＸＲＰＤパターンを有する固体の結晶性形態を提供する。
【００８２】
別の一態様において、本発明は、本明細書に記載の、アポモルヒネ遊離塩基またはその水和物、溶媒和物もしくは共結晶の固体の結晶性形態、例えば、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を溶媒に溶解することにより製造または取得される液体製剤を提供する。本発明の液体製剤には、酸化防止剤、すなわち酸化物の生成を阻害する薬剤、例えばｏ−キノンスカベンジャー、チロシナーゼ阻害剤、Ｃｕ２＋キレート剤および／またはテトラヒドロキノリンがさらに配合されていてもよい。
【００８３】
ｏ−キノンスカベンジャーとしては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸塩、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、グルタチオン（ＧＳＨ）またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
チロシナーゼ阻害剤としては、例えば、カプトプリル、メチマゾール、ケルセチン、アルブチン、アロエシン、Ｎ−アセチルグルコサミン、レチノイン酸、フェルラ酸α−トコフェリル、リン酸アスコルビルマグネシウム（ＭＡＰ）、基質アナログ（例えば、安息香酸ナトリウムなど）、Ｌ−フェニルアラニンまたはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
Ｃｕ２＋キレート剤としては、例えば、Ｎａ２−ＥＤＴＡまたはＮａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書に記載の液体製剤に配合してもよい酸化防止剤としては、上記した以外にも、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ジフェニルアミン（ＤＰＡ）、トリエンチン塩酸塩、ジメルカプロール、クリオキノール、チオ硫酸ナトリウム、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）、クルクミン、ネオクプロイン、タンニン、クプリゾン、亜硫酸塩（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェノール、ポリフェノール、トコフェロール、ユビキノンまたはカフェイン酸が挙げられる。
【００８７】
本明細書に記載の液体製剤に配合してもよい酸化防止剤としては、さらに、アウロチオグルコース、ジヒドロリポ酸、プロピルチオウラシル、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、チオジプロピオン酸などのチオール；ブチオニン−スルホキシイミン、ホモ−システイン−スルホキシイミン、ブチオニン−スルホン、ペンタチオニン−スルホキシイミン、ヘキサチオニン−スルホキシイミン、ヘプタチオニン−スルホキシイミンなどのスルホキシイミン；α−ヒドロキシ−脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）などの金属キレート剤；ピロ亜硫酸ナトリウム；ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビルなどのビタミン類；ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ユビキノール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノンなどのフェノール；安息香酸コニフェリルなどの安息香酸エステル；尿酸；マンノース；没食子酸プロピル；セレン−メチオニンなどのセレン；スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシドなどのスチルベン；またはこれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００８８】
したがって、本明細書で想定される液体製剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸塩、Ｌ−システイン、ＮＡＣ、ＧＳＨ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａおよびこれらの組み合わせから選択される１以上の酸化防止剤を含有していてもよい。特定の実施形態において、本発明の液体製剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルもしくは亜硫酸水素ナトリウムを含有するか、またはアスコルビン酸と他の酸化防止剤（例えば、Ｌ−システインなどのシステインまたはＮＡＣ）とを組み合わせたものを含有する。アスコルビン酸と他の酸化防止剤（例えば、Ｌ−システインまたはＮＡＣ）との配合比率としては、例えば、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１などの特定の重量比が挙げられる。
【００８９】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の液体製剤は、薬学的に許容される液体製剤（本明細書においては医薬組成物とも表記する）であり、すなわち、１以上の薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含有する上記の実施形態のいずれかに記載の液体製剤である。
【００９０】
本明細書における「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」という用語は、医薬投与に適したあらゆる溶媒、分散媒、防腐剤、酸化防止剤、コーティング剤、等張化剤、吸収遅延剤、界面活性剤などを意味する。このような添加剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｗｅｅｎ−６０、Ｔｗｅｅｎ−４０、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＥＤＴＡまたはその塩、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、亜硫酸水素ナトリウムまたはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。このような媒体や薬剤を医薬活性成分と共に使用することは、当該技術分野で周知である。本明細書に記載の医薬組成物は、治療効果を補助、付加または増強する機能を提供する別の活性化合物を含んでいてもよい。
【００９１】
本明細書における「薬学的に許容される」および「薬理学的に許容される」という用語は、動物またはヒトに適切に投与した場合に副作用、アレルギー反応などの有害反応を誘発しない分子化合物および組成物を意味する。ヒトに投与する製剤は、政府の医薬品規制当局、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のＯｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓで定められた無菌性、発熱性、一般安全性および純度に関する基準を満たしていなければならない。
【００９２】
本明細書に記載の液体製剤および医薬組成物は、室温（例えば、２５℃）で溶液、すなわち、実質的に均一な液体混合物であってもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体製剤および医薬組成物は、実質的に水性である。
【００９３】
ある特定の実施形態において、本発明の液体製剤および医薬組成物は、室温で、例えば１８℃〜３０℃の範囲の任意の温度、例えば２５℃で、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間以上、またはそれ以上、すなわち、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、またはそれ以上安定である。
【００９４】
ある特定の実施形態において、本発明の液体製剤および医薬組成物は、室温で、例えば１８℃〜３０℃の範囲の任意の温度、例えば２５℃で、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間以上、またはそれ以上、すなわち、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、またはそれ以上、固体の析出物を実質的に有さない。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、適切な任意の投与経路に応じた剤形に製剤化してもよい。投与経路としては、例えば、皮下、経皮、皮内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼻腔内、舌下、頬側などへの投与が挙げられる。
【００９６】
さらに別の一態様において、本発明は、治療が必要な患者の、神経疾患、神経障害、運動性疾患もしくは運動性障害、またはこれらの疾患に伴う病態を治療する方法であって、前記患者に本明細書に記載の液体製剤を投与することを含む方法に関する。神経疾患、神経障害、運動性疾患または運動性障害としては、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、無動症などが挙げられるが、これらに限定されない。また、神経疾患、神経障害、運動性疾患または運動性障害に伴う病態としては、例えば、アルコール中毒、アヘン剤中毒、勃起不全などが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、特定の一実施形態において、本発明は、治療が必要な患者のパーキンソン病を治療する方法であって、前記患者に本明細書に記載の液体製剤を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
さらに別の一態様において、本発明は、神経疾患、神経障害、運動性疾患もしくは運動性障害、またはこれらの疾患に伴う病態の治療に使用するための、本明細書に記載の液体製剤に関する。したがって、特定の一実施形態において、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための、本明細書に記載の液体製剤に関する。
【００９８】
さらなる一態様において、本発明は、本明細書に記載のアポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する方法であって、
ａ）アポモルヒネ塩酸塩と、任意でアスコルビン酸系酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル）などの酸化防止剤とを、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ピリジン、ピロール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＯ２、（Ｒ）２ＮＣ（Ｏ）Ｈ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルなどの（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル、（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル、（Ｃ２−Ｃ６）グリコールおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解する工程；
ｂ）ａ）で得られた溶液を、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の生成に十分な量の塩基と接触させる工程；ならびに
ｃ）接触後の溶液を、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の結晶化条件に晒すことによって、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する工程
を含む方法に関する。
【００９９】
本明細書に記載され、本発明の方法により定義されている通り、本開示のアポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の固体の結晶性形態は、溶媒に溶解したアポモルヒネ塩酸塩を出発原料として製造される。さらに、アポモルヒネ塩酸塩の代わりにアポモルヒネ臭化水素酸塩を用いても、このような固体の結晶性形態が本明細書に記載の方法と同様にして製造されることは理解されるであろう。
【０１００】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の工程（ａ）でアポモルヒネ塩酸塩と、任意で使用される前記酸化防止剤とを溶解する溶媒は、ホルムアミド、アセトン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ｎ−ＢｕＯＨ、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物である。特定の実施形態において、前記溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ｎ−ＢｕＯＨまたはジオキサンであり、好ましくはＩＰＡである。
【０１０１】
したがって、特定の実施形態において、本発明の方法は、工程（ａ）でアポモルヒネ塩酸塩と、任意で前記酸化防止剤とをＩＰＡに溶解することにより、工程（ｃ）を経て、アポモルヒネのＩＰＡ和物の固体の結晶性形態を得ることを含む。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の工程（ｂ）で、工程（ａ）で得られた溶液と接触させる塩基は、アポモルヒネより高いｐＫａ、すなわち８．９を超えるｐＫａを有する。このような塩基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノールアミンとも称される（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルコール、すなわち炭素数１〜８のアルカン骨格を有し、ヒドロキシル基とアミノ基（−ＮＨ２、−ＮＨＲおよび−ＮＲ２）の両方を有する有機化合物から選択することができる。具体的には、前記塩基として、ピロリジン、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ジエチルアミン、エタノールアミン、２−（メチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノール、アラニノール、セリノール、２−アミノ−１−ブタノール、４−アミノ−１−ブタノール、アルギニンまたはＮ−メチルジシクロヘキシルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の一実施形態において、前記塩基は、３−アミノ−１−プロパノールである。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の工程（ａ）は、アポモルヒネ塩酸塩を上述した溶媒に溶解することを含む。別の実施形態において、製造した固体の結晶性形態は、少なくとも１種の酸化防止剤を含む。したがって、当該実施形態において、本発明の方法の工程（ａ）は、アポモルヒネ塩酸塩と該酸化防止剤とを上述した溶媒に溶解することを含む。前記酸化防止剤は、上述したいずれの酸化防止剤であってもよく、またそれらの混合物であってもよい。特定の実施形態において、前記酸化防止剤は、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルなどのアスコルビン酸系酸化防止剤である。このような実施形態のうち、さらに特定の実施形態においては、前記酸化防止剤は、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルであり、溶媒に溶解する酸化防止剤の量は、アポモルヒネ塩酸塩の量に対して、約０．００１重量％〜約６重量％、約０．００１重量％〜約５重量％、約０．００１重量％〜約４重量％、約０．００１重量％〜約３重量％、約０．００１重量％〜約２重量％、約０．００１重量％〜約１重量％、約０．００５重量％〜約２．５重量％、約０．００５重量％〜約２．０重量％もしくは約０．００５重量％〜約１．５重量％または約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％もしくは約６重量％である。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の少なくとも一部は、不活性ガスの気流下で行われる。このような実施形態のうち、特定の実施形態において、本発明の方法は、アポモルヒネのＩＰＡ和物の固体の結晶性形態を製造することを目的とするものであり、工程（ａ）は、アポモルヒネ塩酸塩と、任意で前記酸化防止剤とをＩＰＡに溶解し、得られた溶液を窒素気流下で静置することを含む。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の工程（ａ）は、前記成分、すなわち前記溶媒、アポモルヒネ塩酸塩および任意で前記酸化防止剤を加熱することを含む。このような実施形態のうち、特定の実施形態において、本発明の方法は、アポモルヒネのＩＰＡ和物の固体の結晶性形態を製造することを目的とするものであり、工程（ａ）は、前記成分を約５５℃〜約８３℃に加熱することを含む。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の工程（ｂ）で得られる溶液、すなわちアポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物を含む溶液は均一な溶液である。別の実施形態において、工程（ｂ）で得られた溶液を、工程（ｃ）を実施する前、すなわちアポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の結晶化条件に晒す前にろ過する。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の結晶化工程（ｃ）は、結晶化の開始を促すために、１〜２４時間かけて徐冷することを含む。このような実施形態のうち、特定の実施形態において、工程（ｃ）は、１〜２時間かけて約８２℃から６８〜７２℃に徐冷した後、３〜１０時間かけて約１８〜２３℃まで徐冷することを含む。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、本発明の方法の結晶化工程（ｃ）は、結晶化の開始を促すために、前記溶液に種結晶を加えることをさらに含む。
【０１０９】
本開示の方法において、様々な結晶化方法や結晶化技術が使用できることは理解されるであろう。例えば、工程（ｃ）において、アポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の結晶化を、拡散法；蒸発による結晶化法、例えば、窒素などの不活性ガスの高分圧下で行う結晶化法；減圧下で緩やかに蒸発させる方法；または古典的な結晶化法により行ってもよい。また、前記結晶化を、急速冷却、超急速冷却または衝撃冷却により、例えば、０℃または−７８℃に急冷することによって行ってもよい。
【０１１０】
さらなる一態様において、本発明は、本明細書に記載の方法により製造または取得されるアポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物の結晶性形態に関する。
【０１１１】
さらに別の一態様において、本発明は、（ｉ）アポモルヒネ遊離塩基、その水和物もしくは溶媒和物の結晶または共結晶；あるいは前記結晶または共結晶と、任意で別の治療剤（例えば、レボドパ、カルビドパ、エンタカポンなど）とを溶媒に溶解することにより得られる製剤；および任意で（ｉｉ）使用説明書を含むキットを提供する。この製剤は、本明細書に記載されるように液体の形態であってもよく、液体製剤に再構成することができる凍結乾燥粉末の形態であってもよい。また、任意の適した投与経路に応じて設計された製剤であってもよい。投与経路としては、例えば、皮下、経皮、皮内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼻腔内、舌下または頬側への投与が挙げられるが、これらに限定されない。また、この製剤は、経皮貼付剤の一部として経皮投与用に設計されたものであってもよい。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、患者または医師による使用に適した薬剤充填済みカートリッジ剤を１つ、２つまたは３つ以上含み、各カートリッジ剤は、本明細書に記載の液体製剤を含む。このような薬剤充填済みカートリッジ剤は、それぞれ、単回用量、すなわち患者への一回の投与に適した用量のアポモルヒネ遊離塩基またはその溶媒和物と、任意で別の治療剤（例えば、レボドパ、カルビドパまたはエンタカポン）とを含有する本開示の液体製剤を含むものであってもよい。
【０１１３】
以下に本発明について、実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【０１１４】
実施例１：水系方法によるアポモルヒネ遊離塩基の調製
下記の工程からなる水系方法により、アポモルヒネ遊離塩基を単離した。アポモルヒネ塩酸塩（３．１ｇ、１．０ｗｔ）を０．１％ｗ／ｗピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、６７ｖｏｌ）に溶解し、約２５℃で１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（３３ｍｌ、１１ｖｏｌ）を加えて、約２５℃で約３０分間撹拌した。生じた析出物を、ワットマン社製ろ紙Ｎｏ．４３（直径１１０ｍｍ）（１Ｌのブフナーフラスコに装着）で真空ポンプを用いてろ取した。ろ取した析出物を、水（２×１００ｍｌ、２×３３ｖｏｌ）で洗浄し、真空ポンプを用いて、窒素気流下で４時間乾燥した。期待収量は８３．４％であった。析出物を約４℃でさらに２０分間冷却することによりさらに良好な結果が得られた。
【０１１５】
実施例２：アポモルヒネ遊離塩基の結晶化
アポモルヒネ遊離塩基の結晶化実験を、色の消失、ろ過性および得られた固体が結晶性であるか非晶性であるかの判別に着目して行った（Ａ０５１３−３６）。アポモルヒネ遊離塩基として、後述の樹脂法で単離した非晶性残渣（Ａ０５１３−３２）を用いた。この固体は強い色味を帯びており、固体中の有色の不純物を除去する方法を必要とするものである。このアポモルヒネ遊離塩基の結晶化に適した溶媒および混合溶媒について検討を行った。結果を下記表１にまとめた。
【表１】
2018500350.tif 000002
2018500350.tif 000003
2018500350.tif 000004
【０１１６】
固体が生じる結晶化溶媒候補としては、ＩＰＡ、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、ギ酸エチル、エタノール（少量）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）が挙げられる。ゴム状物または強い色味を帯びた固体が生じる結晶化溶媒候補としては、トルエン、クロロベンゼン、ｎ−酢酸ブチル（ｎ−ＢｕＯＡｃ）、酢酸イソブチル（ｉ−ＢｕＯＡｃ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）およびアニソールが挙げられる。溶媒としては、メタノール、ｎ−ブタノール、ＴＨＦおよびＭＥＫが挙げられる。逆溶媒としては、ＴＢＭＥ、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）およびクメンが挙げられる。
【０１１７】
結晶化溶媒候補から単離された特に有望な固体を、平面偏光下および直交偏光下、顕微鏡で観察した。いずれも良好な収率で単離され、得られた固体は白色〜灰白色であった（図１Ａ〜１Ｆ）。
【０１１８】
４つのサンプル（Ｂ、Ｇ、ＨおよびＯ）を真空乾燥器に移し、４５℃で２４時間乾燥した。乾燥後の各溶媒の含有量は、ジオキサンが２３．４％ｗ／ｗ、ＩＰＡが１８．６％ｗ／ｗ、ＭｅＯＡｃが２０．０％ｗ／ｗ、ＥｔＯＨが７．８％ｗ／ｗであった。ジオキサンおよびＩＰＡから単離した結晶は、ほぼ一溶媒和物であり、ＥｔＯＨから単離した結晶は、半溶媒和物であった。サンプルＧ（ＩＰＡから単離）を真空下、７５℃で１７時間加熱したところ、ＩＰＡが１７．４％ｗ／ｗ残存していたことから、溶媒であるＩＰＡが結晶内で結合していることが示唆された。ＭｅＯＡｃおよびＩＰＡを用いて得られた物質は、白色度が最も高く、結晶度は同等であった。これらの溶媒は結晶中に約１モル当量（Ｅｑ）存在しており、得られた物質は化学量論的な溶媒和物であることが確認された。
【０１１９】
ＩＰＡおよび１，４−ジオキサンから単離した結晶について、溶媒が遊離する温度を調べるためにＤＳＣによる分析を行った。ＩＰＡでは＞１１０℃、ジオキサンでは＞１２０℃で遊離することが分かった。ＩＰＡおよびＭｅＯＡｃを用いた場合、アポモルヒネ遊離塩基はそれほど高くない温度で完全に溶解するが、環境温度に冷却すると溶解性が低下する。したがって、冷却速度を調整することにより、結晶成長速度を制御することが可能であり、ひいては、水系方法を用いる場合に問題となるろ過の制御も可能である。
【０１２０】
重要なことに、ＩＰＡおよびＭｅＯＡｃを用いた場合、いずれも生成物から緑色が消失していた。最終結晶化に適した溶媒の最有力候補としてＩＰＡを選択した。
【０１２１】
大気安定性
水、ＩＰＡおよびＭｅＯＡｃから単離した遊離塩基のサンプルを大気中に放置し、各サンプルの色を目視で確認した（図２）。２日後、有機溶媒から単離した生成物はいずれも緑色を呈する固体に変化していた。一方、水から単離した物質は、始めから黄色／緑色を帯びた固体であったが、始めの２日間では変化は見られず、約４週間の間に徐々に変色した。このように長期にわたって安定性が保持された理由としては、水から単離した物質中に残存する亜硫酸塩が酸化防止剤として機能することで、アポモルヒネ遊離塩基の酸化が幾分か抑制されたものと考えられる。
【０１２２】
実施例３：溶解性
アポモルヒネ遊離塩基を、前掲の水系方法を用いて合成し（Ａ０５１３−０２−０１）、５０ｍｇずつ使用した（Ａ０５１３−０６）。
【０１２３】
アポモルヒネ遊離塩基は、５ｖｏｌのＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨのいずれにも完全に溶解する。スクリーニングにより選択されたこれらの溶媒のうち、ｎ−ＢｕＯＨは、（還流温度で溶媒量を２０ｖｏｌまで増やしても）アポモルヒネ塩酸塩が不溶であること、また、（必要であれば）ｎ−ＢｕＯＨは水との相分離および水との共沸混合物の形成により有機相の乾燥が可能であることから、反応溶媒に適した候補として有望であると考えられた。上記溶媒のうち、相当量のアポモルヒネ塩酸塩が溶解した溶媒はメタノールのみであった。アポモルヒネ遊離塩基は、特に加熱した場合、ほぼすべての溶媒から油状物として析出した。アポモルヒネ遊離塩基を１，４−ジオキサンに溶解して冷却すると、結晶性を有するとみられる固体が生じた。
【０１２４】
実施例４：塩の解離方法
塩の解離は、
１）生成物の溶液からろ去することができる塩基性樹脂；
２）析出分離可能な塩基塩酸塩を形成し、溶液中にアポモルヒネを保持させることができる有機塩基；または
３）有機溶液中に保持される塩基塩酸塩を形成するとともに、析出または抽出によりアポモルヒネ遊離塩基を得ることができる親油性塩基
を用いて行った。
【０１２５】
樹脂
樹脂を用いるためには、溶液中にアポモルヒネ遊離塩基が溶解することが必須である。したがって、アポモルヒネ遊離塩基を溶解することができる上記のアルコール性溶媒を使用した。必要とされる樹脂の充填量および最適な溶媒を決定するために、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｎ−ＢｕＯＨに浸漬したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２（ＯＨ）およびＡｍｂｅｒｓｅｐ  ９００  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｆｏｒｍを用いて、小規模スクリーニングを行った。アポモルヒネ塩酸塩（２００ｍｇ、１．０ｗｔ）に対して、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｎ−ＢｕＯＨ（７．５ｖｏｌ）に浸漬したＡｍｂｅｒｌｉｔｅまたはＡｍｂｅｒｓｅｐ（１００ｍｇ、０．５ｗｔ）をそれぞれ添加した。
【０１２６】
樹脂の記載重量には、樹脂中の水分の重量が含まれる。各樹脂は、使用前に溶媒（３×１０ｖｏｌ）で洗浄し、樹脂中の水分を除去した。（アポモルヒネ塩酸塩が適度な溶解性を有するＭｅＯＨの場合を除いて）アポモルヒネ塩酸塩は白色のスラリー状で存在しているが、樹脂は赤色のビーズ形状で存在するため、反応の進行を目視により追跡することが可能であった。反応が進行するにつれて、白色のスラリーは消失した。
【０１２７】
塩基性樹脂を用いた塩の解離は可能であり、特に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２（ＯＨ）（２．５ｗｔ、湿重量）による塩の解離は良好に行われた。Ａｍｂｅｒｓｅｐ樹脂による塩の解離を有効に行うためには、充填量を増やす必要があったので、これ以降の検討は行わなかった。ＭｅＯＨは、他のアルコールよりアポモルヒネ塩酸塩の溶解性が高いことから、反応速度が最も大きくなるため、好ましい溶媒であることが分かった。
【０１２８】
ＭｅＯＨに浸漬したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２（ＯＨ）を用いた塩の解離を、１０ｇにスケールアップして行った（Ａ０５１３−３２；この物質は後述の単離条件の第１次スクリーニングに使用した。後述参照。）。
【０１２９】
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０２（ＯＨ）（２５ｇ、２．５ｗｔ）をＭｅＯＨ（脱気済み、４×１００ｍｌ、４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。４回の洗浄により、樹脂中の水分量は２．０％ｗ／ｗになった。アポモルヒネ塩酸塩（１０．０ｇ、１．０ｗｔ）を、ＭｅＯＨ（脱気済み、７５ｍｌ、７．５ｖｏｌ）に浸漬した樹脂に添加し、１８〜２３℃で光と空気を遮断して３０分間混合することによってスラリーを得た。このスラリーをろ過した後、ＭｅＯＨ（２×７．５ｖｏｌ）で洗浄した。得られた青色／紫色の溶液を、ロータリーエバポレータを用いて４５℃で濃縮したところ、５．９ｇ（６７％）の青緑色の固体が得られた（Ａ０５１３−３２−０１）（１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＭｅＯＨ量７．７％ｗ／ｗで補正した収率）。液体クロマトグラフィーの結果より、前掲の水系方法で解離した場合の面積率９９．７３％に対して、９９．６８％の面積率を示した。樹脂からも目的物を回収するために、２Ｍ塩酸のＭｅＯＨ（４０ｖｏｌ）溶液による洗浄を行い、６００ｍｇの黒色のタール状物を得た。
【０１３０】
アポモルヒネ遊離塩基を溶解性スクリーニング用に合成したが、樹脂からの回収率は低かった。収率は低く、単離した目的物は強く呈色しており、結晶化による脱色は困難であった。
【０１３１】
ろ過による塩基塩酸塩の除去
アポモルヒネ（ｐＫａ＝８．９）より高いｐＫａを有する塩基を用いて、アポモルヒネ塩を解離させて、該塩基の塩を形成させた（スキーム１）。形成される塩基塩が、アポモルヒネ遊離塩基が溶解する溶媒に溶解しない場合は、ろ過により該塩基塩酸塩を除去することが可能である。
スキーム１
【化１】
2018500350.tif 000005
【０１３２】
まず、溶媒として、アポモルヒネ遊離塩基は溶解するが、アポモルヒネ塩酸塩は溶解しないｎ−ＢｕＯＨ（７．５ｖｏｌ）を使用した。本試験の目的は、形成される塩基塩酸塩がろ過により除去され、ろ液としてアポモルヒネ遊離塩基の溶液を得ることができる塩基を特定することである。１０．８〜１３．２のｐＫａ値を有するアミン塩基をいくつか選択して、スクリーニングに供した（Ａ０５１３−１０）。
【０１３３】
ｎ−ＢｕＯＨ（７．５ｖｏｌ）に分散したアポモルヒネ塩酸塩（１００ｍｇ）のスラリーに、選択した各塩基（１．１ｅｑ）を添加した。固体が生じた場合は、それをろ去し、目的生成物が含まれる液を分析して、アポモルヒネ遊離塩基の予想ＮＭＲスペクトルと比較した。必要に応じて、ろ過により回収した塩基塩酸塩の分析も行い、アポモルヒネ塩酸塩において完全な解離が起こっているかどうかを判断した。結果を表２にまとめた。
【０１３４】
塩解離反応液の外観を図３に示す。Ｌ−アルギニン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＴＭＰ、ピペリジンまたはピロリジンを用いた場合は、完全な塩解離が達成された。ＴＭＰまたはジイソプロピルアミンを用いた場合は、淡紅色の反応液が得られ、ジエチルアミンまたはアルギニンを用いた場合は、ほぼ無色の反応液が得られ、リジンを用いた場合は、淡黄色の反応液が得られた（リジンは添加時に既に淡黄色を呈していた）。ジイソプロピルアミン、リジンまたはＬ−アルギニンを用いた場合は、液中に目的の遊離塩基が得られると同時に固体の析出も認められた。
【０１３５】
ジイソプロピルアミン、Ｌ−アルギニンおよびリジンのうち、Ｌ−アルギニンおよびリジンは、ｄ６−ＤＭＳＯに不溶の塩を形成した。固体および液を（ＮＭＲにより）調べたところ、いずれからもＬ−アルギニン、リジンは検出されなかった。ジイソプロピルアミンに関しては、液および単離した固体のいずれのＮＭＲにおいてもジイソプロピルアミンのシグナルが検出されたことから、ｎ−ＢｕＯＨに代わる、ジイソプロピルアミン塩酸塩の溶解性が低い溶媒が必要であると考えられる。Ｌ−アルギニンに関しては、反応溶媒としてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびｎ−ＢｕＯＨを使用して、塩の解離が起こるかどうかをさらに調べた（Ａ０５１３−５０）（スキーム２）。
【０１３６】
表３に示すように、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｎ−ＢｕＯＨを、アポモルヒネを含有するバイアル（Ａ、Ｂ、ＤおよびＥ）に添加した。さらに、塩酸（１１−００６４５、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ、９８．９％ｗ／ｗ（ＴＣＮＢを標準として用いたＮＭＲ分析による））（３×２００ｍｇ）およびＬ−アルギニン（１２６ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加し、反応液を環境温度で撹拌した。バイアルＤおよびＥは、アポモルヒネ遊離塩基を溶解させるために、４０℃に加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ分析から、ろ過により分離したＬ−アルギニン中にアポモルヒネの強いシグナルが検出された。２時間（ｎ−ＢｕＯＨの場合は４０℃で１６時間）撹拌した後に、固体をろ過により回収した。
【０１３７】
目的生成物の溶液中のアルギニン（塩酸塩または遊離塩基）の残存量は、エタノールを溶媒として用いた場合に最も少ないことが分かった。エタノールを溶媒として４０℃で行う塩解離をスケールアップして、より正確な収率を求めるとともに、当該方法（Ａ０５１３−６０）の実行可能性を検討した。
【表２】
2018500350.tif 000006
【０１３８】
アポモルヒネ塩酸塩（１０．０ｇ）およびＬ−アルギニン（６．０２ｇ、６．０ｗｔ、１．０５ｅｑ）をフラスコに入れ、次いでＥｔＯＨ（７．５ｖｏｌ）を加えて、環境温度でスラリー状にした後、３８〜４２℃に加熱した。この間、白色のスラリーのままであった。スラリーを４０℃で１時間保持した後、１Ｈ  ＮＭＲ分析を行い、完全な塩解離が起こったことを確認した。よって、このスラリーを４０℃でろ過し、ＥｔＯＨ（２×５ｖｏｌ）で洗浄した。収量は、エタノール溶液中、４．２８ｇ（４８．７％）であった（Ａ０５１３−６０−０２）。ろ過で回収した固体を分析した結果、４．５３ｇ（５１．５％）中にアポモルヒネが含まれていることが示された。
スキーム２
【化２】
2018500350.tif 000007
【表３】
2018500350.tif 000008
【０１３９】
白色固体を窒素雰囲気下のフラスコに戻し、４０℃でＥｔＯＨ（７．５ｖｏｌ）に分散してスラリー状にした。スラリーを４０〜４５℃で４時間保持した後、ろ過することにより、さらに１．１ｇ（１２％）（液の溶液分析による）が単離された。ろ過で回収した固体を再度フラスコに戻して、４０℃でＥｔＯＨ（５．０ｖｏｌ）に分散してスラリー状にした。スラリーを４０〜４５℃で１６時間保持した後、ろ過することにより、さらに１．１ｇ（１２％）（液の溶液分析による）が単離された。
【０１４０】
この反応では、４０℃で撹拌した場合でも、完全な塩の解離が起こらなかったか、あるいは、生成物であるアポモルヒネ塩酸塩がアルギニン塩酸塩で包囲されていた可能性が考えられた。したがって、別の方法を用いた。
【０１４１】
ろ過によるアポモルヒネ遊離塩基の除去
ＩＰＡ中でアポモルヒネ塩酸塩を解離させるために、アミン類を用いた。アミン類の使用は、アミンにより溶液中のアポモルヒネ塩酸塩を解離させてアポモルヒネ遊離塩基を析出させるとともに、溶液中にアミンの塩酸塩を残すことを目的としたものである（Ａ０５１３−４２）。下記の選択したアミンは、いずれもｎ−ＢｕＯＨ中でアポモルヒネ塩を解離させるとともに、塩酸塩として溶液中に残存することが分かっている（Ａ０５１３−１０からの知見）。アポモルヒネ塩酸塩サンプル（２００ｍｇ）をＩＰＡ（２ｍｌ、１０ｖｏｌ）に分散させてスラリー状にし、アミン塩基（１．１ｅｑ）を加えた。
【０１４２】
ＮＭＲ分析より、いずれのサンプルにおいてもアポモルヒネ塩が完全に解離したことが確認された。流動性を高めるためにサンプルを加熱した（観察結果は表４参照）。その後、すべてのサンプルを２時間かけて１８〜２３℃に冷却し、１時間熟成させた後、ろ過した。ろ取した固体をＩＰＡ（２×５ｖｏｌ）を用いて１８〜２３℃で洗浄し、フィルター上で５分間乾燥した。
【表４】
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【０１４３】
６４時間保存した後の反応液Ｂおよび反応液Ｅの色は最も緑味が弱く、反応液Ｃは暗緑色を呈していた。いずれの塩基も、アポモルヒネ塩の完全な解離に成功し、いずれの場合も析出が認められ、ろ過可能な固体が得られた。環境温度では、ゲルが形成される場合もあったが、加熱すると流動性を有するスラリー状になった。したがって、加温した（約４０℃の）アポモルヒネ塩酸塩のスラリーにアミンを添加することにより、流動性が向上し、生成物の結晶化が促進されることが予想された。ＴＭＰを用いた反応液Ｃの場合のみ、アポモルヒネを遊離するために用いた塩基が生成物中に相当量混入していた（表５）。
【表５】
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【０１４４】
上記選択した塩基のうち、ピペリジンおよび３−アミノ−１−プロパノールを用いた場合、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、単離物からこれらの塩基は検出されず、白色のアポモルヒネのみが検出された。３−アミノ−１−プロパノールは毒性が低いため、スケールアップ反応に採用することにした。スキーム３は、第一の塩解離のスケールアップ反応条件を示す。
【０１４５】
３−アミノ−１−プロパノールを用いたアポモルヒネ塩の解離を、ＩＰＡ（１０ｖｏｌ）中１０ｇにスケールアップして行い、反応液の流動性を高めるために、３−アミノ−１−プロパノールの添加を４０〜４５℃で行った。３−アミノ−１−プロパノールを速やかに添加した場合は、一旦、完全な溶液となるが、約１５分後、溶液から生成物の析出が認められた。液を分析したところ、８０％が結晶化していた（後の反応より、３−アミノ−１−プロパノールを添加する時間を延長した場合、溶液状態を経ずに塩酸塩が遊離塩基に変換されることが示された）。スラリーを冷却し、１８〜２３℃で１６時間熟成した。固体をろ取してＩＰＡで洗浄し、白色固体を得た。収率は９２．０％であった（ＨＰＬＣの面積百分率法による８４．７％ｗ／ｗを補正したもの；母液と洗浄液を合わせた液中のＨＰＬＣ分析収率は６．２％；ＩＰＡ量１７．８％ｗ／ｗ、約１ｅｑ；ＫＦ＝０．１％ｗ／ｗ）。図４に、平面偏光下および直交偏光下、１００倍に拡大して撮影した単離物の顕微鏡写真を示す。この物質（Ａ０５１３−６４−０５）の入ったバイアルを蓋を外した状態でドラフト内に放置し、色の変化およびＨＰＬＣによる純度プロファイルを経時的にモニタリングした。
【０１４６】
スケールアップ反応の結果より、アポモルヒネ遊離塩基ＩＰＡ一溶媒和物を白色の結晶性固体として単離できることが明らかとなった。１Ｈ  ＮＭＲ分析から、得られた固体には３−アミノ−１−プロパノールが残存していないことが確認された。
スキーム３：第一のスケールアップ反応（Ａ０５１３−６４）
【化３】
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【０１４７】
アポモルヒネ遊離塩基の再結晶
空気酸化に対する安定性は、生成物の粒径を大きくすることにより向上することが予想される。粒径を大きくすれば、生成物の質量に対する総表面積の割合が小さくなり、その結果、結晶と空気との接触が少なくなる。アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルまたは３−アミノ−１−プロパノールが単離物中に混在している場合は、再結晶も精製方法として有用であると考えられる。単離したアポモルヒネ遊離塩基の再結晶を行い、必要とされるＩＰＡの量を求めた。また、必要であれば、種結晶の添加に適した温度も求めた（Ａ０５１３−９０−０１）。
【０１４８】
１．０ｇのスケール（使用した物質は、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルの存在下、ＩＰＡから単離したＡ０５１３−６８−０１である）で、アポモルヒネ遊離塩基をＩＰＡ（１０ｍｌ、１０ｖｏｌ）に分散してスラリー状にした。このスラリーに対して環境温度で真空／窒素パージを３回行い、５０℃に加熱した。この温度では、スラリーのままであったが、還流してＩＰＡ（１ｖｏｌ）をさらに加えると完全な溶液が得られた。冷却後、７１℃で固体が生じた。これに基づき、種結晶添加温度は７７〜７８℃と算出された（後の実験より、反応液に種結晶を加える温度は７１℃が適温であることが示されたが、この数値の差異は、３−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の存在によるものと考えられる）。これにより、種結晶を加えても溶解することなく結晶成長が始まり、より大きな結晶が生成される可能性がある。スラリーを７４℃に加温して１時間保持した後、５５℃に冷却した。スラリーを４０分間保持した後、２時間かけて１８〜２３℃に冷却した。スラリーをろ過した結果、収量は１．００ｇ、８３．５％（分析収量８３．５％ｗ／ｗ；ＩＰＡ量１６．８％ｗ／ｗ）であった（フィルターへの移行時に幾分か物理的な損失が生じた）。化学的純度（ＣＰ）＝面積率１００％。
【０１４９】
生成物は、結晶化条件下、４時間にわたって安定であった。また、液は無色であった。単離した物質を顕微鏡で観察した（図５Ａおよび５Ｂ）ところ、再結晶した物質は、４５℃で反応させて単離した物質より、結晶サイズが大きかった。生成物は、先に観察されたような化学量論的な溶媒和物であった。
【０１５０】
実施例５：酸化防止添加物
水系方法と比較した場合、ＩＰＡ和物として単離したアポモルヒネ遊離塩基は、大気中で比較的安定であることが分かった。しかし、溶液中のアポモルヒネ遊離塩基は、空気酸化を受けやすい。工程中の安定性を向上させるために、溶液中のアポモルヒネ遊離塩基の安定化に関して、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルまたはＢＨＴの評価を行った（Ａ０５１３−５４）。
【０１５１】
バイアルにアポモルヒネ遊離塩基（前掲の水系方法で単離したもの、Ａ０５１３−０２−０１）を２００ｍｇずつ入れ、酸化防止剤（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）を加えた。各バイアルに空気を注入して密閉し、撹拌した。各反応液を、酸化防止剤を含まないコントロール反応液と比較した。
Ａ−ＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）（コントロール反応液）
Ｂ−ＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）中アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（１０ｗｔ％）
Ｃ−ＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）中ＢＨＴ（１０ｗｔ％）
【０１５２】
各サンプルをＨＰＬＣにより分析した。図６に、反応液Ａ〜Ｃの経時的な色の変化を示す。アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを添加した場合は、溶液が緑色から黄色に変化した。酸化防止剤の添加直後のＨＰＬＣプロファイルでは、純度はいずれのサンプルも同程度であった。２４時間後、サンプルＢでは、淡緑色の溶液中に少量の固体の析出が認められた。このスラリーのＨＰＬＣプロファイルから、純度はＡやＣよりも高いことが分かった。ＨＰＬＣプロファイルによれば、主要な不純物は早期に溶出されており、相対保持時間（ＲＲＴ）は０．１５および０．１８であった。アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを含まないサンプルでは、これらの不純物の面積率は＞１．５％であった。
【０１５３】
７２時間後、すべてのサンプルで暗黒色の析出物が認められた。サンプルＢの純度が最も高く、サンプルＡおよびサンプルＣでは継続的に分解が起こっており、早期に溶出される不純物の総面積率はそれぞれ＞３．１％および＞４．３％であった。さらに別の不純物が、ＲＲＴ１．０９および１．２５でも認められ、これらより量は少ないが、ＲＲＴ１．３７、１．７１および１．７６でも認められた。
【０１５４】
アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルは、アポモルヒネ遊離塩基を安定化する効果を有しており、限られた時間（おそらくアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルが完全に消費されたため）ではあったが変色も抑制した。
【０１５５】
酸化防止剤としてのアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル
アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルの添加による反応液および単離した固体の安定化の効果を、スケールアップした反応液中で調べた（Ａ０５１３−６８）。１０ｇのスケールで、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（０．０１ｗｔ）を、アポモルヒネ塩酸塩とＩＰＡ（１０ｖｏｌ）が入ったフラスコに加えた。３−アミノ−１−プロパノール（２．５ｍｌ、１．１ｅｑ、０．２５ｖｏｌ）を４０〜４５℃で加えた。この間ずっとスラリーのままであった。スラリーを４０〜４５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応液の１０％を分離し、４０〜４５℃で行う長期安定性試験に供した。残りの反応液は、１８〜２３℃に冷却し、１６時間熟成した。生じた固体をろ取してＩＰＡ（２×３ｖｏｌ）で洗浄し、白色固体を得た（液は淡黄色を呈していた）。得られた固体を窒素気流下で３０分間乾燥した。ＨＰＬＣの面積百分率法による収量は７．０３ｇ（７９．８％（ＩＰＡ量１８．３％ｗ／ｗ、約１ｅｑで補正したもの））であった（注記：反応液の１０％は安定性試験用に分離したため、収率は約９０％と予想されており、母液と洗浄液とを合わせた液中には、分析による理論収率で７．６％が含まれていた）。この物質において、１Ｈ  ＮＭＲ分析による生成物中のアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルおよび３−アミノ−１−プロパノールの量は検出限界未満であった。
【０１５６】
反応液の安定性
アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを含有する反応液の安定性と、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを含有しない反応液の安定性とを比較した。各反応液は４０〜４５℃で保持し、反応液の色およびＨＰＬＣプロファイルをモニタリングした。ＨＰＬＣによる純度プロファイルを表６に示す。長時間経過した後の反応液の写真を図７に示す。
【０１５７】
反応液を脱気するために有効なパージを行うことが、４０〜４５℃で安定した反応液を得るのに重要である。十分なパージを行っても、４０〜４５℃で長時間撹拌した場合には僅かな変色が認められる。アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを加えることにより変色は抑えられ、試験期間中のＨＰＬＣプロファイルもほとんど変化しなかった。
【０１５８】
還流温度における反応液の安定性
還流温度から徐冷すると粒径が大きくなるという観察結果に従い、ＩＰＡ（１０ｖｏｌ）中還流条件下における安定性を調べた。この試験では、塩基を還流下で加え、酸化防止剤であるアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを含有する場合としない場合とで比較を行った（表７）。
【表６】
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【表７】
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【０１５９】
アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを含有しない反応液は不安定であり、２時間後には緑色の溶液となった。ＩＰＡから単離した高純度のアポモルヒネ遊離塩基を用いた上記再結晶試験では、生成物が特に不安定であるという結果は得られなかったため、この不安定という結果は予想外であった。そのため、３−アミノ−１−プロパノールの存在が反応条件下における安定性の低下につながったと結論付けた。始めから反応液にアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを添加した場合は、還流温度で２時間経過した後に透明な淡黄色溶液が得られ、その後単離した固体は、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを添加しなかった場合に単離した固体より白色度が高かった。したがって、本方法に、０．０１ｗｔ％の酸化防止剤の使用を加えた。酸化防止剤の使用による反応への悪影響はなく、ＩＰＡから生成物を単離する際には１Ｈ  ＮＭＲの検出限界以下のレベルまで除去されていた。色の変化は大きかったが、ＨＰＬＣプロファイルの変化は軽微であった。また、単離物の収量もほぼ同じで、それぞれ約８５％であった。
【０１６０】
単離した固体の安定性試験
３−アミノ−１−プロパノールを用いた塩解離で得られたアポモルヒネ遊離塩基をＩＰＡから再結晶した後、単離した固体のサンプルの色の変化およびＨＰＬＣプロファイルをモニタリングした。ＨＰＬＣプロファイルを表８に示す。色の変化の写真を図９に示す。
Ａ０５１３−６４−０５：アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル非含有。
Ａ０５１３−６８−０１：反応液には０．１ｗｔ％のアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルが含まれていたが、最終的に得られた固体中では検出されないことが１Ｈ  ＮＭＲ分析により確認された。
Ａ０５１３−１０６−０２：ＩＰＡ（３０ｖｏｌ、反応液には０．１ｗｔ％のアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルが含まれていた）から単離。
【表８】
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【０１６１】
単離した生成物であるＩＰＡ和物は、塩基として３−アミノ−１−プロパノールを使用した反応液から単離した場合、大気と光の曝露に対して環境条件下で安定であった。この点は、別の塩基（すなわち、ピロリジン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミンまたはＴＭＰ）を使用して同様に単離した物質とは異なっていた。このことより、ＩＰＡ和物の安定性には、用いる塩基、その効率的な除去および／または溶媒和物の高度な結晶性形態が重要であることが示唆される。
【０１６２】
実施例６：非水系方法
最適化した非水系方法を以下に記載し、スキーム４に示す。
１．アポモルヒネ塩酸塩（１．０ｗｔ）、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（０．０１ｗｔ）およびＩＰＡ（３０ｖｏｌ）を加えて、１８〜２３℃で撹拌する。
２．反応容器を１８〜２３℃で３回真空／窒素パージして、窒素気流下で静置する。
３．スラリーを６０〜６５℃に加熱する。
４．６０〜７０℃（目標６０〜６５℃）に保ちながら、３−アミノ−１−プロパノール（１．１ｅｑ、０．２５ｖｏｌ）を加える。
５．必要であれば、反応液を６０〜６５℃に冷却する（注記：この時点で反応液は還流温度（８３℃）で２時間保持されているが、純度プロファイルに顕著な変化は見られない（Ａ０５１３−９８））。
６．１５〜２０分間撹拌し、完全に溶解しているかどうかを確認する。
７．完全に溶解した後、反応液を≦１μｍフィルターで清澄化し、６０〜６５℃でＩＰＡ（３ｖｏｌ）によるラインリンスを行う（注記：熱せされた反応溶液は空気に対して非常に不安定であるため、空気を完全に排除する必要がある）。
８．５５〜６５℃に保ちながら、反応液を減圧下で約１０ｖｏｌに濃縮する。
９．スラリーを還流温度（想定８２℃）に加熱し、完全に溶解しているかどうかを確認する（注記：６０〜６５℃で溶媒の留去を６時間行ってきたが、単離した物質の純度プロファイルに顕著な変化は見られない。ただし、スラリーの色は淡黄色へと僅かに変化（Ａ０５１３−１２６））。
１０．スラリーを６８〜７１℃に冷却し、１時間熟成する（冷却中、約７２℃で結晶化が起こることが予想される）。
１１．以降の撹拌は最低有効速度まで落として行い、結晶化の確認を行う。結晶化が起こっていない場合は、反応液に０．１ｗｔ％の種結晶を添加し、１時間熟成する。
１２．ほぼ一定の降温速度で、５〜６時間かけてスラリーを１８〜２３℃まで冷却する。
１３．１８〜２３℃でスラリーを２〜１６時間熟成する。
１４．生じた固体をろ取し、ＩＰＡ（２×３ｖｏｌ）を用いて窒素雰囲気下、１８〜２３℃で洗浄する。
１５．この固体を窒素気流下で少なくとも３０分間乾燥する。
期待収量：８８〜９４％。
スキーム４
【化４】
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【０１６３】
非水系方法のスケールアップ
上記方法により、加速安定性試験に使用するサンプルを３０ｇ調製した。調製は上記（Ａ０５１３−１２６）と同様にして行った。
【０１６４】
特筆すべき点：
（ｉ）３−アミノ−１−プロパノールの添加による発熱は認められなかった。
（ｉｉ）サンプル調製時の結晶化の過程で、スラリーを８２℃に加熱し、完全に溶解させた。１時間かけて７１℃に冷却する過程において、７２℃で析出物が認められた。
（ｉｉｉ）スラリーを約１０℃／時間の速度で１８〜２３℃に冷却した。５時間後の液温は２１℃であり、スラリーを２時間熟成した。
（ｉｖ）収量：３４．１１ｇ、８６．１％（ＩＰＡ量１７．９％ｗ／ｗで補正したもの）（Ａ０５１３−１２６−０１）。
（ｖ）収量がわずかに少なかった（環境温度における熟成時間が短かったことが原因と考えられる）ことを除いては、全ての過程が想定通りに行われた。単離された物質は、高度な結晶性固体（サイズ：約１００×２５０μｍ；図８および図１０参照）であった。
【０１６５】
実施例７：水系方法のスケールアップ
上述した水系方法により、サンプルを３０ｇ調製した。スキーム５に、水系方法の反応条件を示す。調製は上記（Ａ０５１３−１３２；ＸＲＰＤデータを図１０に示す）と同様にして行った。
スキーム５
【化５】
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【０１６６】
特筆すべき点：
（ｉ）析出物を脱気水（２×１．５Ｌ、２×３３ｖｏｌ）で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥した。ろ塊は、スケールを考慮して緩やかに乾燥した。４時間後のＫＦによる水分量＝６６％ｗ／ｗ；６時間後のＫＦによる水分量＝２３％ｗ／ｗ；８時間後のＫＦによる水分量＝２２％ｗ／ｗ；１０時間後のＫＦによる水分量＝４％ｗ／ｗ；１２時間後のＫＦによる水分量＝２．３％ｗ／ｗ。
（ｉｉ）乾燥を終了した。フィルターから固体を回収して、ホモジネートしたところ、ＫＦによる水分量は５．７％ｗ／ｗであった。この固体をフィルターに戻してさらに乾燥した。１時間後のＫＦによる水分量＝４．０％ｗ／ｗ；２時間後のＫＦによる水分量＝３．８％ｗ／ｗ；２．５時間後のＫＦによる水分量＝４．３％ｗ／ｗ。ろ塊中に少量の淡緑色が認められたところで、乾燥を終了した。収量：２９．７ｇ、７５％（水分量４．３％ｗ／ｗによる補正は行わず）（Ａ０５１３−１３６−０７）。
【０１６７】
単離した物質をＩＰＡから結晶化した。
Ａ０４８６−１７８  −  粗生成物Ａ０５１３−１３６−０７のＩＰＡからの再結晶化
１．粗生成物（２９．７ｇ、Ａ０５１３−１３６−０７）をフラスコに入れ、さらにアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（２９７ｍｇ、０．０１ｗｔ、１．０％ｗ／ｗ）をＩＰＡ（１１ｖｏｌ）とともに加えた。フラスコを３回窒素パージして真空状態にした。
２．フラスコ内の溶液を還流温度（約８３℃）に加熱した。
３．還流温度では、溶液状態であるように見えたが、綿状固体（結晶性固体の外観とは異なる）が析出した。この量の固体の析出は予想外であった。
４．さらにＩＰＡを添加したが、固体の量の減少は見られなかった。反応液の一部を取り、ＩＰＡ量を２倍にして還流温度まで加熱したが、完全な溶解状態にはならなかった。
５．反応液を環境温度に冷却したところ、粘性の様相を呈する淡黄色固体と白色〜灰白色の結晶性固体の２種類の析出物が見られた。
６．ろ過する前に不溶性物質を清澄化するために、ＩＰＡ量を３０ｖｏｌに増やし、６０〜６５℃に加熱した。相当量の固体が残存しており、窒素雰囲気下で溶液を清澄化した。
７．真空下、５０〜６０℃で淡黄色ろ液を約１１ｖｏｌに濃縮した。
８．スラリーを還流温度（８３℃）に加熱し、完全に溶解させた（暗黄色の溶液）。
９．溶液を７０℃に冷却した。７２℃で結晶化が始まり、以降、攪拌速度を下げた。スラリーを７０℃で１時間保持した。
１０．スラリーを約１０℃／時間で１８〜２３℃に冷却し、１８〜２３℃で１６時間熟成した。
１１．生成物を窒素雰囲気下でろ取し、１８〜２３℃でＩＰＡ（２×３ｖｏｌ）で洗浄した。液および洗浄液を濃縮して４．７ｇの固体を回収した。
【０１６８】
この水系方法は、第一の単離までは想定通りに行われた。ろ過は可能であったが、ろ塊は粘性があり、粘性を下げることは難しく、粉々に砕けた。このろ塊は乾燥が難しく、均一に乾燥することができなかった。
【０１６９】
単離した粗生成物をＩＰＡから結晶化する過程で、ある程度の量の不溶性固体が出現した。この不溶性物質は、アポモルヒネに関連するＨＰＬＣプロファイルおよび１Ｈ  ＮＭＲプロファイルを示した。また、ＬＣＭＳでは、アポモルヒネの質量のイオンが観測された。この方法において、３０ｖｏｌのＩＰＡ中で清澄化する工程を実施することにより、この固体を除去し、生成物の結晶化および純度に該固体が与えうる影響を軽減した。結晶化による回収率は低かった（期待値８５〜９０％に対して７１％、液中には凝集塊が残存していた）。粒径は先に単離したいくつかの物質より小さかったが、ＸＲＰＤによる結晶性形態（図９）はアポモルヒネＩＰＡ和物に典型的なものであった。
【０１７０】
実施例８：３−アミノ−１−プロパノールを使用するアポモルヒネ塩酸塩の非水系による塩解離
有機塩基および塩基性樹脂のスクリーニング結果に従い、有機塩基として３−アミノ−１−プロパノールを用いて、アポモルヒネ塩酸塩のスケールアップ可能な非水系の塩解離の開発を検討した。３−アミノ−１−プロパノール塩酸塩は、ＩＰＡからアポモルヒネ遊離塩基を単離する際に、母液へと移行する。酸化防止剤の添加について検討した結果、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルの０．１ｗｔ％の添加により、反応液の安定性が向上すると結論付けられた。この非水系方法により単離される生成物は、高度な結晶性を有するＩＰＡ一溶媒和物である。この非水系方法による単離は、残留物である３−アミノ−１−プロパノールおよびアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルを制御し、大きな粒径を得るための結晶化を制御するために開発された。
【０１７１】
開発した方法により、生成物は全収率８６％で単離され、水系方法による７５％を上回った。一方、従来の方法によるＩＰＡからの結晶化を水系方法で得られた物質に適用すると、全体的な工程収率は５０％になる。
【０１７２】
実施例９：別の結晶性溶媒和物形態のための溶媒スクリーニング
試験に使用したバッチ
バッチＡ０５１３−００２−０３、Ａ０５１３−１３２−０７およびＡ０５３０−０２０−０１のアポモルヒネ遊離塩基を塩の検討に使用した。バッチＡ０５１３−１２６−０１、Ａ０５３０−０２０−０１およびＡ０５２６−０１０−Ａ１のアポモルヒネ・１ＩＰＡを多形体の検討に使用した。
【０１７３】
アポモルヒネ遊離塩基を、ヨーロッパ薬局方／ＩＣＨのクラス２および３に属する溶媒を用いて検討した。２６種の結晶性固体または部分結晶性固体が確認された。残りの単離した固体はすべて非晶性であることがＸＲＰＤにより確認された。この２６種の結晶性固体の回折図形を比較したところ、このうち１３種は、後述する固相不純物、すなわち水系方法で調製した３０ｇのバッチを結晶化する過程で回収した固相不純物と一致した。残りの１２種の結晶性固体および部分結晶性固体（イソプロパノールから単離した生成物Ａ０５３０−０１０−Ｔ１は除外）は、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）、不純物（Ａ０４８６−１７８−Ａ１）のいずれとも一致せず、新規であると考えられる。各溶媒の性状を示す回折図形および推定される溶媒遊離の温度を図３３〜５７に示す。これらの溶媒和物に含まれる溶媒和していない非晶性アポモルヒネの量はそれぞれ異なっており、これが溶媒分子の取り込みを阻害した。
【０１７４】
多形体の溶媒和物の検討
アポモルヒネ・１ＩＰＡを水性条件下および無水条件下で様々な溶媒に懸濁平衡化する過程（後述）で、イソプロパノールとの交換により、予想外にも５種の結晶性溶媒和物が得られた。
−アポモルヒネ・０．５アセトン（図４５）、アセトン遊離の開始温度は１３０℃であった（図４６）。
−アポモルヒネ・１．０ＴＢＭＥ（図４７）、ＴＢＭＥ遊離の開始温度は１０２℃であった（図４９）。
−アポモルヒネ・０．２イソプロピルベンゼン・０．５ＩＰＡ（図５０）、溶媒遊離の開始温度は７４℃であり（図５２）、脱溶媒和反応は複合的であった。
−アポモルヒネ・０．５エタノール（図５３）、エタノール遊離の開始温度は１３５℃であった（図５５）。
−アポモルヒネ・０．５ＴＨＦ（図５６）、ＴＨＦ遊離の開始温度は１２６℃であった（図５７）。
【０１７５】
エタノール和物およびＴＢＭＥ和物の主要回折ピークは、先の溶媒和物スクリーニングで確認されたものと一致した。一方、アセトン和物およびＴＨＦ和物の主要回折ピークは溶媒和物スクリーニングで確認されたものとは顕著に異なっており、これらの差異は多形性によるものと考えられた。
【０１７６】
実施例１０：不純物の検討
水系方法で調製した３０ｇのアポモルヒネ・１ＩＰＡをイソプロパノールから結晶化する過程で、まず不純物を単離した。この不純物は、溶媒和物スクリーニングにおいて生成した２６種の結晶性固体のうち１３種から単離された。当該不純物の同定を試みた。
【０１７７】
不純物（Ａ０４８６−１７８−Ａ１）の分析データを、デモンストレーションバッチのアポモルヒネ・１ＩＰＡを再結晶したもの（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）の分析データと比較した。この検討結果を以下にまとめる。
−ＸＲＰＤおよびＤＳＣによる分析から、それぞれの固相は異なっていた。
−いずれのサンプルもアポモルヒネと同数のプロトンを含むが、窒素に隣接する複数のプロトンはシフトしていた（１Ｈ  ＮＭＲ分析）。
−いずれのサンプルも、アポモルヒネと同数の炭素を含み、同じｓｐ混成軌道を示した（１３Ｃ  ＮＭＲ＆ＤＥＰＴによる分析）。ただし、炭酸付加物または１０位と１１位のジオール基が縮合した環状炭酸エステルの可能性は除外される。
−いずれのサンプルも、質量２６８［Ｍ＋Ｈ］を有することがＬＣＭＳにより確認された。
−ＭＥＴ／ＣＲ／２４９８による保持時間は同一であった。
−不純物の水溶液のｐＨは７であり、不純物の１０位と１１位のジオール基はナトリウムフェノキシドではないことが示された。
−不純物の水溶液の調製中、発泡（すなわち、気体（例えばＣＯ２）の発生）は見られなかった。
−不純物中のＲ３Ｎ＋−Ｏ−（１３１０〜１２００ｃｍ−１）の存在の有無を確認するためにＦＴＩＲを行ったが、結論は得られなかった。ただし、３４９６．４ｃｍ−１のＯＨ伸縮はアポモルヒネ・１ＩＰＡには存在したが、不純物には存在しなかった。
−残留するＮａＣｌ（ＡｇＮＯ３による）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（ＫＭｎＯ４による）の存在を調べる湿式化学分析を行ったが、アポモルヒネ不純物との反応により結論は得られなかった。
−不純物のメタノールおよびＩＰＡへの溶解性はアポモルヒネ・１ＩＰＡより低かった。
−不純物が、ＣＯ２付加物、エステル、ナトリウム塩のいずれかである可能性は低い。
【０１７８】
ＣＯ２処理
アポモルヒネ・１ＩＰＡを二酸化炭素で処理することにより、水性条件下ではイオン性二酸化炭素付加物（アポモルヒネ炭酸水素塩、または不均化反応により生じるアポモルヒネ炭酸塩）が生成し、無水条件下では形式的な共有結合を有する環状炭酸エステルが生成する（スキーム６）ことを確認するために、以下の試験を行った。
スキーム６：水性条件下および無水条件下において予想されるＣＯ２とアポモルヒネの反応経路
【化６】
2018500350.tif 000017
【０１７９】
低温かつ無水条件下でのＣＯ２処理
Ａ０５０５−１２０−Ａ１
アポモルヒネ・１ＩＰＡを５０〜５５℃でイソプロパノール（５０．０ｖｏｌ）に溶解し、これに一片のドライアイスを加えてクエンチした。得られた生成物をろ過により単離した（理論上は６５％）ところ、この生成物のＸＲＰＤパターンはアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）と一致することが確認された。また、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、構造もアポモルヒネと一致しており、１当量のイソプロパノールを含む構造であった。
【０１８０】
環境温度かつ水性条件下でのＣＯ２処理
Ａ０５０５−１２０−Ｂ１
アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）をＩＰＡ／水（１０．０／９．０、ｖ／ｖ、１１．０ｖｏｌ）に懸濁したものを、膨張圧力下のＣＯ２の存在下、１８〜２３℃で２４時間撹拌した。得られた生成物のＸＲＰＤパターンはアポモルヒネ・１ＩＰＡと一致することが確認された。また、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、構造もアポモルヒネと一致しており、１当量のイソプロパノールを含む構造であった。
【０１８１】
実施例１１：多形体
アポモルヒネの２つの主要な形態を多形体検討に用いた。使用した２つの形態は、形態Ａと表記する、イソプロパノールからの結晶化により得られた形態（表９）と、水中での析出により得られた形態（非晶体に相当）である。ＧＣ−ＨＳ（ＭＥＴ／ＣＲ／２４９７）で測定されるイソプロパノール含有量が１６．５％ｗ／ｗ以上２０．２％ｗ／ｗ以下であるアポモルヒネ・１ＩＰＡの方が好ましいと考えられた。
【表９】
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【０１８２】
酸化防止剤であるアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルの存在下のアポモルヒネ塩酸塩の塩解離は、ＩＰＡ中３−アミノ−１−プロパノールで処理することにより行う。アポモルヒネ・１ＩＰＡは溶液から角柱結晶として結晶化され、３−アミノ−１−プロパノール塩酸塩は溶液中に残る。次いで、さらに良好な外観を得るために、ＩＰＡからのアポモルヒネ・１ＩＰＡの第２の結晶化を行う。
【０１８３】
酸化防止剤であるピロ亜硫酸ナトリウムの存在下のアポモルヒネ塩酸塩の塩解離は、水性条件下、炭酸水素ナトリウムで処理することにより行う。その結果、非晶性のアポモルヒネが溶液から析出する。
【０１８４】
多形体検討には、動的な形態を促進するための手法（例えば、超急速冷却、共溶媒析出など）と共に、懸濁平衡化および結晶化などの安定な形態を誘導するための手法を用いた。
【０１８５】
熱評価
ＤＳＣによる分析
アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）のＤＳＣにより、１１０℃から始まる大きな吸熱現象が確認された（図１１）。この現象は、ＩＰＡの熱遊離によるものであった。
【０１８６】
アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）および関連する脱溶媒和形態（アポモルヒネ・０ＩＰＡ）の結晶構造が同形ではないことをＸＲＰＤにより確認するために、形態ＡのＩＰＡ和物試料（図１１）を２０℃からイソプロパノール遊離に相当する第１の吸熱現象が起こる１４０℃まで加熱して、熱による脱溶媒和を行った。
【０１８７】
次いで、窒素雰囲気下でるつぼに得られた新たな脱水試料に対して、１Ｈ  ＮＭＲおよびＸＲＰＤ（図１２）による分析を行った。
【０１８８】
ＩＰＡが熱遊離した脱水試料（Ａ０５２６−０１０−Ａ１  １４０℃）と、基準となる形態ＡのＩＰＡ和物（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）は一致せず、脱溶媒和により結晶構造が変化したことが示された。また、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、ＩＰＡが存在しないことを確認した。
【０１８９】
ＤＳＣで観察された小規模な発熱現象（約１４０〜１６０℃（図１１））をさらに理解するために、試料を１８０℃に加熱した後、窒素雰囲気下で２０℃に冷却し、光学顕微鏡による観察（不規則形態、微小な複屈折性、図１３）およびＸＲＰＤによる分析（図１４）を行った。得られた回折図形は、溶媒が遊離したアポモルヒネのものと一致していた。
【０１９０】
図１５に、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）のＴＧＡの分析結果を示す。約１１１℃で１７．３％ｗ／ｗの重量減少が観察された。この重量減少は、ＩＰＡ遊離に対応するものであり、ＤＳＣによる観察結果を裏付けるものであった。分解による重量減少は約２５０℃から観察され始め、ＤＴＡのトレース（点線）から２７０〜２７５℃で始まる単相の融解現象が示唆された。
【０１９１】
大気下における熱顕微鏡検査
ＤＳＣで観察された１１０℃から始まる吸熱は、熱顕微鏡検査により、結晶からの液体の遊離に対応していることが確認され、アポモルヒネ・１ＩＰＡのＩＰＡ脱溶媒和によるものであった（図１１）。ＩＰＡの遊離は熱顕微鏡検査（図６５）で捉えられており、熱顕微鏡検査により、結晶の消失および直交偏光下における複屈折性の消失が確認された。ＤＳＣで観察された約１５０℃から始まる小規模な発熱は、小量の非晶質の結晶化（図６７）に対応しているとみられる。第２の吸熱まで加熱すると、大規模な分解が観察された（図６９）。
【０１９２】
窒素雰囲気下における熱顕微鏡検査
熱顕微鏡検査は、高速の窒素気流下で繰り返し行った。窒素による冷却作用により、実測温度に影響が出た。ＩＰＡの遊離は、約１３４℃で観察された。＞２００℃で転移が生じ、針状結晶が成長し始めた。融解するまで針状結晶は成長し続け、２６０℃までには消失した。この温度における試料の化学的同一性は不明であった。融解物を空気に接触させると、急激に色が変化した。
【０１９３】
高圧下における評価
非晶性アポモルヒネ（５ｍｇ、Ａ０５３０−０２０−０１）、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）の各試料を、１８〜２３℃の窒素雰囲気下、１０トン（１０ｔ、１０×１０００ｋｇ）の圧力下で圧縮し、そのまま１時間静置した。処理後、いずれの試料も「ガラス質」の様相を呈した。回収した試料をＸＲＰＤ分析した結果、非晶質の含有量（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）の増加が確認されると共に、これに伴い、主要反射ピークの分離の消失が確認された（表１０）。
【表１０】
2018500350.tif 000019
【０１９４】
懸濁平衡化
無水条件下または水性条件下における懸濁平衡化は、熱力学的な手法である。この手法を用いて、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）がより安定した位相に変化するか否かを調べた。
【０１９５】
無水条件下における懸濁平衡化
１６個の容器それぞれに、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（約１００ｍｇ、１．０ｗｔ）、酸化防止剤（０．０１ｗｔ）および適切な溶媒（１０００〜２０００μｌ、１０．０〜２０ｖｏｌ）を入れ、４０〜４５℃で５〜１０日間撹拌した。固体の大部分が溶解した場合は、溶液を窒素雰囲気下で約半量になるまで濃縮し、懸濁液が得られた場合は、再び平衡化させた。このような懸濁液が得られなかった場合は、ｎ−ヘプタンなどの不活性な希釈液を等量使用して同じ実験を繰り返した。それでも固体の大部分が溶解している場合は、実験を中止した。
【０１９６】
その後、生成物をろ過により単離し、熟成後回収した溶媒で洗浄して、１８〜２３℃の窒素気流下で乾燥した。他の結晶性形態の存在を確かめるためにＸＲＰＤによる分析を行い、それらの組成を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０１９７】
デモンストレーションバッチで調製したアポモルヒネ・１ＩＰＡと位相の異なるものは確認されなかった。特徴的には、アポモルヒネ・１ＩＰＡのＩＰＡは、懸濁平衡化に使用した溶媒によりアポモルヒネ・１ＩＰＡからすべてが遊離した状態であるか、一部が懸濁平衡化に使用した溶媒と交換されている状態であった。無水（Ａ０５０５−０８０−Ｎ１）、水性（Ａ０５０５−０９０−Ｎ１）のいずれの条件下であっても、アポモルヒネ・１ＩＰＡをＩＰＡ中で懸濁平衡化することにより、基準となる出発原料と一致する物質が得られることがＸＲＰＤにより確認された。
【０１９８】
無水ｎ−ヘプタンを用いて懸濁平衡化を行うと（Ａ０５０５−０８０−Ｊ１）、もともとのアポモルヒネ・１ＩＰＡ和物と新たな位相（結晶性アポモルヒネ遊離塩基と考えられる）との混合物が得られた。クメン（イソプロピルベンゼン）でアポモルヒネ・１ＩＰＡを処理したところ、出発原料と同形の混合溶媒和物（Ａ０５０５−０８０−Ｅ１およびＡ０５０５−０９０−Ｅ１）が得られたが、溶媒の化学量論は非晶質の遊離塩基の存在により成立しなかった。溶媒和していたイソプロパノールとの交換により５種の結晶性溶媒和物が得られ、これらの溶媒和物に対して１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによる性状分析を行った。
−アポモルヒネ・０．５アセトン（Ａ０５０５−０８０−Ａ２、図４５）
−アポモルヒネ・０．５ＩＰＡ・０．２クメン（Ａ０５０５−０８０−Ｅ１、図５０およびＡ０５０５−０９０−Ｅ１、図５１）
−アポモルヒネ・１．０ＴＢＭＥ（Ａ０５０５−０８０−Ｄ１、図４７およびＡ０５０５−０９０−Ｄ１、図４８）
−アポモルヒネ・０．５ＥｔＯＨ（Ａ０５０５−０８０−Ｇ１、図５３およびＡ０５０５−０９０−Ｇ１、図５４）
−アポモルヒネ・０．５ＴＨＦ（Ａ０５０５−０８０−Ｏ２、図５６）
−無水条件で単離した溶媒和物も水性条件で単離した溶媒和物も、同様の回折図形を示した。
【０１９９】
衝撃冷却による結晶化
急速冷却で結晶化を促進した場合に、単離したアポモルヒネ・１ＩＰＡ生成物の物理的位相が変化しないことを確かめるために、アポモルヒネのＩＰＡ溶液を異なる降温速度で冷却し、その影響を調べた。以下に実験内容を示す。表１１に実験結果をまとめた。
【０２００】
曇点まで冷却後約１６〜２０時間熟成（Ａ０５０５−１２４−Ａ１、対照実験）
アポモルヒネ遊離塩基（１５０ｍｇ、１．０ｗｔ）、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（１．５ｍｇ、０．０１ｗｔ）およびＩＰＡ（１６５０μｌ、１１．０ｖｏｌ）を１８〜２３℃で撹拌した。得られた懸濁液を超音波処理により脱気し、窒素気流下、１８〜２３℃で静置した。この懸濁液を約８０〜８５℃に加熱して、溶液を得た。得られた溶液を１５〜２０分間撹拌し、曇点が観察されるまで、すなわち約７０℃まで冷却し、曇点温度で１６〜２０時間熟成した。この懸濁液をろ過した後、ＩＰＡ（２×４５０μｌ、２×３ｖｏｌ）で洗浄し、窒素気流下、１８〜２３℃で少なくとも３０分間乾燥した。
【０２０１】
０℃に衝撃冷却後、同温で１〜２時間熟成（Ａ０５０５−１２４−Ｂ１、推定降温速度：約−８５℃／秒、すなわち−５１００℃／分）
本実験は、８０〜８５℃に熱した溶液を０℃の氷水に投入したこと以外は上記（Ａ０５０５−１２４−Ａ１）と同様にして行った。得られた懸濁液をこの温度のまま１〜２時間熟成し、ろ過した後、イソプロパノール（２×４５０μｌ、２×３ｖｏｌ）で洗浄し、窒素気流下、１８〜２３℃で少なくとも３０分間乾燥した。
【０２０２】
−７８℃に超急速冷却後、直ちに単離（Ａ０５０５−１２４−Ｃ１、推定降温速度：約−１６３℃／秒、すなわち−９７８０℃／分）
本実験は、８０〜８５℃に熱した溶液を−７８℃の二酸化炭素／アセトンに投入したこと以外は上記（Ａ０５０５−１２４−Ａ１）と同様にして行った。得られた懸濁液を直ちにろ過し、ＩＰＡ（２×４５０μｌ、２×３ｖｏｌ）で洗浄し、窒素気流下、１８〜２３℃で少なくとも３０分間乾燥した。
【０２０３】
いずれの単離物もアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）であり、収率は７６〜８１％（理論上）であった。
【０２０４】
この結晶化方法は、自然冷却、加速冷却のいずれの冷却速度にも適応可能であり、いずれの場合も単離物としてアポモルヒネ・１ＩＰＡを得ることができた（表１１）。単離したサンプルは、いずれも良好な結晶性の回折図形を示した（例えば図１６）。幾分か非晶質化や反射ピークのブロード化の所見も見られたが、デモンストレーションバッチと比べると、それほど顕著なものではなかった。
【表１１】
2018500350.tif 000020
【０２０５】
種結晶添加による結晶化
別の物理的形態のアポモルヒネにより核生成を行った後も形態Ａが単離されることを確認するために、アポモルヒネのＩＰＡ溶液に種結晶を添加し、その効果を調べた。
【０２０６】
基本手順  Ａ０５０５−１２８−Ａ１〜Ｃ１
アポモルヒネ遊離塩基（１５０ｍｇ、１．０ｗｔ）、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（１．５ｍｇ、０．０１ｗｔ）およびイソプロパノール（１６５０μｌ、１１．０ｖｏｌ）を１８〜２３℃で撹拌した。得られた懸濁液を超音波処理により脱気し、窒素気流下、１８〜２３℃で静置した。この懸濁液を約８０〜８５℃に加熱して、溶液を得た。得られた溶液を１５〜２０分間撹拌し、曇点が観察されるまで、すなわち約７０℃まで冷却した。約５℃昇温して固体を再溶解し、アポモルヒネの種結晶（３．０ｍｇ、２％ｗ／ｗ）を加えた。種結晶の挙動を観察した。この温度のまま懸濁液を１〜２時間熟成し、その後１８〜２３℃に冷却した。この懸濁液をろ過した後、ＩＰＡ（２×４５０μｌ、２×３ｖｏｌ）で洗浄し、窒素気流下、１８〜２３℃で少なくとも３０分間乾燥した。
【０２０７】
使用した種結晶：アポモルヒネ遊離塩基（Ａ０５３０−０２０−０１、水系方法で得られたもの）、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（Ａ０５０５−０９６−Ａ１、ＩＰＡの蒸発により得られたもの。ＸＲＰＤにおいて２４．２°および２０．７°（２θ）にわずかに異なる反射ピークを示す）およびアポモルヒネ塩酸塩。
【０２０８】
いずれの単離物もアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）であり、収率は７５〜８２％（理論上）であった。
【０２０９】
この結晶化方法においては、形態および位相の異なるアポモルヒネ（２％ｗ／ｗ）を種結晶として添加することが可能であり、いずれの場合もアポモルヒネ・１ＩＰＡを得ることができた（表１２）。
【０２１０】
蒸発による結晶化
アポモルヒネのＩＰＡ溶液の溶媒蒸発により、準安定状態の動的な形態のアポモルヒネ・１ＩＰＡが得られるかどうか調べるために、以下の実験を行った。
【０２１１】
４０℃常圧下における緩やかな蒸発（Ａ０５０５−０９６−Ａ１）
アポモルヒネ遊離塩基（１５０ｍｇ、１．０ｗｔ）、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（１．５ｍｇ、０．０１ｗｔ）およびＩＰＡ（１５０００μｌ、１００．０ｖｏｌ）を蓋付き容器に入れて、窒素雰囲気下、１８〜２３℃で撹拌した。得られたスラリーを約８０〜８５℃に加熱して、完全に溶解させた。この溶液を４０℃に冷却し、非常に緩やかな窒素気流下で１８時間放置して蒸発乾固させた。その結果、淡褐色の固体が得られた。
【０２１２】
この淡褐色の固体は定量的に回収され、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、１．０：０．９１で示されるアポモルヒネ：ＩＰＡの化学量論比と一致するイソプロパノール（１７．３％ｗ／ｗ）を含有することが分かった。ＸＲＰＤにより、２４．２°および２０．７°（２θ）で幾分か違いが見られた（図１７）。ＤＳＣ分析（図１８）において、溶媒遊離現象と融解現象が、再結晶したデモンストレーションバッチ（分析依頼９５３９１、サンプルＡ０５２６−０１０−Ａ１）と比べて、不明瞭かつブロードに示された。このように製造中に類似形態が生じた場合に、形態Ａへの変換が行われるかどうかを確認するために、この物質をＩＰＡに懸濁平衡化し、その後の挙動を調べた。
【表１２】
2018500350.tif 000021
【０２１３】
蒸発による結晶化で得られた生成物の懸濁平衡化（Ａ０５０５−１０６−Ａ１）
実験Ａ０５０５−０９６−Ａ１で得られた生成物（１００ｍｇ）を、窒素雰囲気下、４０〜４５℃で３日間撹拌し、ろ過した後、回収した液で洗浄して７８ｍｇ（理論上７８％）の灰白色固体を得た。ＸＲＰＤ分析（図１９）により、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）に変換されていることが確認された。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＩＰＡ含有量は１８．３％ｗ／ｗであった。また、溶媒遊離および融解を示すＤＳＣの分析結果は形態Ａと一致していた。
【０２１４】
環境温度下および環境気圧下で緩やかに蒸発させる方法（Ａ０５０５−０９６−Ｂ１）
溶液を１８〜２３℃に冷却しながら蒸発乾固するまで非常に緩やかな窒素の気流下で放置すること以外は、上記と同様にして実験を行った。その結果、淡褐色固体が定量的に回収された。回折図形（図２０）は基準となるアポモルヒネ・１．０ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）と一致していた。また、１Ｈ  ＮＭＲ分析によるイソプロパノール含有量は１７．３％ｗ／ｗであり、１．０：０．９３で示されるアポモルヒネ：イソプロパノールの化学量論比と一致するものであった。
【０２１５】
共溶媒結晶化
本実験の目的は、ＩＰＡ溶液に共溶媒を添加して析出を促進した場合に準安定状態の動的な形態のアポモルヒネ・１ＩＰＡが得られるかどうかを調べることであった。
【０２１６】
基本手順  Ａ０５０５−０９８−Ａ１〜Ｐ１
１６個の容器それぞれに、アポモルヒネ遊離塩基（１５０ｍｇ、１．０ｗｔ）およびアスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（１．５ｍｇ、０．０１ｗｔ）を入れた。各容器にＩＰＡ（１５００μｌ、１０．０ｖｏｌ）を入れて容器に蓋をし、８０〜８５℃に加熱して、完全に溶解させた。この熱した溶液に各種溶媒（１５００μｌ、１０．０ｖｏｌ）を加えた。反応液を撹拌しながら、１８〜２３℃になるまで１６〜２０時間かけて放冷した。その後、窒素雰囲気下でろ過を行い、生成物を単離した（表１３）。
【０２１７】
デモンストレーションバッチで調製したアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）と位相の異なるものは確認されなかった。しかし、２つの生成物群が確認された。第１の群は、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）と同形の混合溶媒和物からなり、第２の群は、少量の不純物からなっていた。この不純物は、水系方法で得られたアポモルヒネ遊離塩基を使用した３０ｇのバッチの清澄化に伴って回収された残渣（Ａ０４８６−１７８−Ａ１）（実施例１０参照）と一致した。この不純物が生じた理由としては、この検討実験に使用した出発原料（Ａ０５３０−０２０−０１）が水系方法で得られたアポモルヒネ遊離塩基であったことが考えられる。
【０２１８】
アポモルヒネ・１ＩＰＡの一部のＩＰＡが析出溶媒に交換されたことにより、混合溶媒和物が得られた。ただし、析出溶媒がジエチルエーテルおよびｎ−ヘプタン（Ａ０５０５−０９８−Ｉ１およびＡ０５０５−０９８−Ｊ１、表１３）の場合は、溶媒の交換は起こらなかった。おそらく、これらの溶媒に対するアポモルヒネ・１ＩＰＡの溶解性が低いことが原因と考えられる。
【０２１９】
ある特定の溶媒または水が、転位活性が十分に高い状態で存在する場合、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）の溶媒和組成が変化しうることは明らかである。一部のＩＰＡが競合溶媒で置換された場合は、結晶相の崩壊は起こらないことがＸＲＰＤにより確認された。しかし、懸濁平衡化スクリーニングで得られた溶媒和物または半溶媒和物においては、ＩＰＡがすべて置換されたため、ＸＲＰＤにより新規の回折図形が観察された。
【０２２０】
ＩＰＡ（イソプロパノール）からのアポモルヒネ・１ＩＰＡの析出により、基準となる出発原料とＸＲＰＤデータが一致する生成物（Ａ０５０５−０９８−Ｎ１、表１３）が得られた。この結果は、製造中に制御不能な結晶化が起こっても、所望でない形態のアポモルヒネ・１ＩＰＡが生じることはなく、万一、所望でない形態が生じても形態Ａに容易に変換されるか、もとの状態である形態Ａに戻るという仮定を裏付けるものである。
【表１３】
2018500350.tif 000022
【０２２１】
競合的な懸濁平衡化
形態が異なる出発原料を組み合わせて（表１４）、４種類の懸濁平衡化を行った（Ａ０５０５−１１６−Ａ１〜Ｄ１）。各混合物をＩＰＡ（１０．０ｖｏｌ）に懸濁し、４５〜５０℃で６日間撹拌した。得られた固体をろ過により単離し、熟成後回収した溶媒で洗浄し、窒素気流下、１８〜２３℃で乾燥して、ＸＲＰＤによる分析を行った。懸濁平衡化による各生成物の回折図形およびイソプロパノール含有量は、基準となるアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）と一致した。
【表１４】
2018500350.tif 000023
【０２２２】
一形態または複数の形態の混合物を、４５〜５０℃で無水イソプロパノールに懸濁し、最大６日間撹拌したところ、以下の観察結果が得られた。
−アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）のみを使用した場合、ＸＲＰＤおよび１Ｈ  ＮＭＲにより、形態は変化しないことが分かった。
−ほぼ等モル量のアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）と無溶媒の非晶質のアポモルヒネ遊離塩基とで構成される混合物から、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）と一致する生成物が得られた。この生成物は、ＸＲＰＤにより主に結晶質からなることが示され、化学量論的な量のＩＰＡ（１８．３％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲによる分析）を含んでいた。このことは、処理によって非晶質のアポモルヒネ遊離塩基から結晶質のＩＰＡ溶媒和物への変換が促進されたことを示している。
−（アポモルヒネ・１ＩＰＡのＴＢＭＥ中での懸濁平衡化により得られた）アポモルヒネ・１．０ＴＢＭＥを、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）の存在下で撹拌した場合、アポモルヒネ・１ＩＰＡに戻った（ＸＲＰＤによる分析、図２１参照および１Ｈ  ＮＭＲ分析）。
−３つの形態の混合物を上記の条件下で撹拌した場合、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）（ＸＲＰＤおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析）が得られた。
【０２２３】
これらの所見は、製造工程において他の形態が生じた場合でも、ＩＰＡで懸濁平衡化処理を行うことにより、当該形態を容易に制御できることを示唆するものである。
【０２２４】
平衡デシケーター分析
アポモルヒネ・１ＩＰＡ（デモンストレーションバッチＡ０５２６−００４−Ｂ１、１回のみ結晶化したもの）、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（デモンストレーションバッチＡ０５２６−０１０−Ａ１、再結晶したもの）、別の溶媒和物であるアポモルヒネ・０．５ＥｔＯＨ（Ａ０５０５−０８０−Ｇ１）、水系方法で調製した非晶質のアポモルヒネ（Ａ０５３０−０２０−０１）の各サンプルに対する実験を行った。すべてのサンプルを、７５〜８０％ＲＨの同一湿度条件下、１８〜２３℃で１４４時間維持した。各サンプルの最上部の露出面積は、すべての固体で同一であった。表１５に結果をまとめた。
【０２２５】
アポモルヒネ溶媒和物の１４４時間後の水分収着量はいずれもごく微量であったが、非晶質のアポモルヒネ（Ａ０４８６−０８０−Ｃ１）の重量は１時間後に２．０％ｗ／ｗ増加し、実験後もこのレベルで安定していた。一様に平衡化したと考えられた。全ての試料を観察したところ、平衡後、いずれの試料も流動性を有していたが、物理的な変化はないように思われた。また、１Ｈ  ＮＭＲによる組成やＸＲＰＤによる形態の変化は認められなかった。
【表１５−１】
2018500350.tif 000024
【表１５−２】
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【０２２６】
重量蒸気収着分析
アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）は、０％ＲＨから９０％ＲＨに１０％ＲＨずつ増加する段階式プロファイルに供した後、８５％ＲＨから０％ＲＨに１０％ＲＨずつ減少する脱着プロファイルに供した。いずれの場合も、温度を２５±０．１℃に維持して行った。収脱着サイクルにおける重量変化をモニタリングした。
【０２２７】
０％ＲＨから９０％ＲＨにおいて、＜０．１％ｗ／ｗの重量変化が観察されたが、この変化は表面水の吸収によるものであり、結合によるものではなく、この水分は脱着により失われた。この吸収プロファイルより、ヨーロッパ薬局方によるＡＰＩの平衡化に関する分類において、このサンプルが非吸湿性であることが示された（表１６）。なお、形態変化は認められなかった。
【表１６】
2018500350.tif 000026
【０２２８】
実施例１２：溶媒および多形体
溶媒スクリーニング
ホルムアミド、アセトン、ＴＢＭＥ、酢酸メチル、ＴＨＦ、エタノール、アセトニトリル、２−プロパノール（多形体スクリーニングで検討した溶媒和物）、水、１，４−ジオキサン、ニトロメタン、ピリジンおよびエチレングリコールの溶媒和物が確認された。これらの溶媒和物に含まれる非晶質のアポモルヒネ遊離塩基の量はそれぞれ異なっていた。各溶媒和物の回折図形および推定される溶媒遊離の開始温度を測定し、実施例１４および対応する図面に示した。
【０２２９】
多形体スクリーニングにおいて、予想外にも５種の結晶性溶媒和物が得られた。これらの性状分析データを、実施例１４および対応する図面に示した。
【０２３０】
多形体スクリーニング
アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）は、容易に調製できる点や、結晶化により物理的形態を良好に制御できる点で有利である。多形体スクリーニングにおいて、アポモルヒネ・１ＩＰＡの形態Ａ以外の多形は確認されず、形態Ａの溶媒和物は、高湿度条件に対する良好な耐性を示した。
【０２３１】
別の溶媒が高濃度で存在した場合は、ある程度はＩＰＡとの溶媒交換が起こったが、十分に高いグレードのＩＰＡ（例えばＩＮＥＯＳ）、すなわち少量の水（０．１％ｗ／ｗ）を含む純度９９．９６％ｗ／ｗの医薬グレードのＩＰＡを用いることにより、ＩＰＡからの最終再結晶化および単離の過程において、この溶媒交換を回避することができる。
【０２３２】
実施例１３：実験的方法および最適化された結晶化方法
機器類
ＤＳＣ
熱分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１を用いて行い、操作はＳＴＡＲｅＴＭソフトウェアを用いて行った。分析は、窒素雰囲気下、容量４０μｌの蓋のないアルミニウム製パン上で行った。また、サンプル量は１〜１０ｍｇであった。典型的な測定条件は、１０℃／分で２０〜３５０℃とした。
【０２３３】
ＦＴＩＲ
ＦＴＩＲスペクトルの測定は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴＩＲ分光計を用いて行った。汎用のＡＴＲ用付属品を用いて、サンプルを直接、周波数帯域４０００〜６００ｃｍ−１で分析した。スペクトルの処理は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＦＤ  ｖｓ．４．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＬＬＣ）を用いて行った。
【０２３４】
ＧＶＳ
サンプル（約７ｍｇ）を金網製の蒸気収着天秤皿に載せて、Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＩＧＡｓｏｒｐ蒸気収着天秤に装填し、２５±０．１℃で維持した。次いで、サンプルを０％ＲＨから９０％ＲＨまで１０％ずつ増加する段階式プロファイルに供した後、８５％ＲＨから０％ＲＨまで１０％ずつ減少する脱着プロファイルに供した。収着サイクルにおける重量変化をモニタリングし、サンプルの吸湿性を調べた。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ社製４００ＭＨｚ分光計を用いて行い、データ処理はＴｏｐｓｐｉｎを用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲ用サンプルは、ＤＭＳＯ−ｄ６を用いて調製し、２．５０ｐｐｍに示される非重水素化溶媒の残留プロトンを基準として用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ分析
アポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）
【０２３６】
内部標準であるＴＣＮＢ（３０．８ｍｇ、Ｆ．Ｗ．２６０．８９、９９％）と、アポモルヒネ（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）（３０．３ｍｇ、Ｆ．Ｗ．２６７．３３）とをＣＤ３ＯＤ（３．０ｍｌ）に溶解し、緩和時間を長く（２０秒）した方法により、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを測定した（図２３）。
【０２３７】
δ＝８．４ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ）のシグナルは、生成物に関連したアリールシグナルに対応するものであった（∫１．００）。δ＝８．５ｐｐｍ（ｓ）のシグナルは、内部標準であるＴＣＮＢに対応するものであった（∫１．２７）。
アポモルヒネ遊離塩基：８１．４％ｗ／ｗ
ＩＰＡ含有量＝１９．２％ｗ／ｗ
含水量（ＫＦ）＝＜０．１％ｗ／ｗ
アポモルヒネ遊離塩基（無水溶媒は含まず）：８１．４％×１００／（１００％−１９．２％−０．１％）＝１００．９％ｗ／ｗ（無水溶媒は含まず）
ＩＰＡ溶媒量に対するアポモルヒネ当量：∫６．３（６Ｈ、δ＝１．２ｐｐｍ）に対する∫１．００（１Ｈ、δ＝８．３ｐｐｍ）；アポモルヒネ：ＩＰＡ＝１．０：１．１に相当
【０２３８】
ＨＰＬＣ法
ＭＥＴＣＲ２４９８
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
注入量：１０μｌ
検出：ＵＶ２８０ｎｍ
移動相Ａ：オクタンスルホン酸ナトリウム、ｐＨ２．２
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【表１７】
2018500350.tif 000027
流量：１．５ｍｌ／分
カラム温度：３５℃
実行時間：５０分
積分時間：３７分
洗浄液バイアル：水／アセトニトリル、１／１ｖ／ｖ
【０２３９】
２Ｌの移動相Ａを調製するために、まず、２Ｌのｄｕｒａｎボトルに２．２ｇのオクタンスルホン酸ナトリウム一水和物を量り取り、２０００ｍｌの脱イオン水に溶解する。希釈したオルトリン酸液（１：１、脱イオン水を使用）を用いて、ｐＨ２．２（±０．１）に調整し、よく混合して、超音波処理により脱気する。
【０２４０】
１Ｌの移動相Ｂを調製するために、１Ｌの移動相リザーバーに１０００ｍｌのアセトニトリルを移し、超音波処理により脱気する。
【０２４１】
５００ｍｌのサンプル希釈液を調製するために、５００ｍｌの脱イオン水を５００ｍｌの移動相用ｄｕｒａｎボトルに移し、５ｍｌの酢酸を加え、よく混合して、超音波処理により脱気する。
【０２４２】
含まれる各成分の割合が同一であれば、種々の容量の移動相および／またはサンプル希釈液を調製してもよい。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ
ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ社製の液体サンプルチェンジャーシステム、Ｗａｔｅｒｓ社製の２４８７二波長吸光検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ社製の１１００シリーズのバイナリポンプを接続したＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺを用いて、所定の方法でＬＣ−ＭＳのデータを取得した。
【０２４４】
この装置には、ＺＭＤ四極子質量分析計をベースとする検出器が用いられており、質量により分離されたイオンを光電子増倍管システムにより検出した。ＺＭＤ四極子装置の較正を、最大２０００Ｄａとして行った。
【０２４５】
ＰＬＭ
デジタル撮影装置として、デジタルカメラを備えたオリンパス社製ＢＸ４１顕微鏡を使用した。拡大倍率は、１００倍および４００倍とした。平面偏光下および直交偏光下でサンプルを観察した。
【０２４６】
ＴＧＡ
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製Ｐｙｒｉｓ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＴＧ／ＤＴＡ  ６３００を用いて、３０〜６００℃の温度の関数としての重量減少を測定した。走査速度は１０℃／分とした。また、パージガスとして窒素を用いた。
【０２４７】
ＨＳＭ
デジタル撮影装置として、デジタルカメラおよびホットステージを備えたオリンパス社製ＢＸ４１顕微鏡を使用した。拡大倍率は、１００倍および４００倍とした。平面偏光下および直交偏光下でサンプルを観察した。
【０２４８】
ＸＲＰＤ分析は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ社製Ｄ２  Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を用いて行った。測定前の試料に対する処理は最小限にとどめたが、必要な場合は、乳棒と乳鉢を用いて試料を軽く粉砕した。５ｍｍのポケット内のシリコン製サンプルホルダーの中央に試料（約５〜１０ｍｇ）を置いた。
【０２４９】
データの取得中は継続してサンプルを回転させながら、４°〜４０°（２θ）の範囲において刻み幅０．０２°（２θ）で走査した。３分または２０分のデータ取得条件により測定を行った。データの処理は、Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｓｕｉｔｅを用いて行った。
【０２５０】
調製方法
非水性方法によるアポモルヒネ・１ＩＰＡ（形態Ａ）
手順
スキーム７は、最適化した合成方法の全工程をまとめて示したものである。以下に各工程について、より詳細に記載する。
１．アポモルヒネ塩酸塩（１．０ｗｔ）、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（０．０１ｗｔ）およびＩＰＡ（３０ｖｏｌ）を加えて、１８〜２３℃で撹拌する。
２．反応容器を１８〜２３℃で３回真空／窒素パージして、窒素気流下で静置する。
３．スラリーを６０〜６５℃に加熱する。
４．６０〜７０℃（目標６０〜６５℃）に保ちながら、３−アミノ−１−プロパノール（１．１ｅｑ、０．２５ｖｏｌ）を加える。
５．必要であれば、反応液を６０〜６５℃に冷却する（注記：この時点で反応液は還流温度（８３℃）で２時間保持されているが、純度プロファイルに顕著な変化は見られない（Ａ０５１３−９８））。
６．１５〜２０分間撹拌し、完全に溶解しているかどうかを確認する。
７．完全に溶解した後、反応液を≦１μｍフィルターで清澄化し、６０〜６５℃でＩＰＡ（３ｖｏｌ）によるラインリンスを行う（注記：熱せされた反応溶液は空気に対して非常に不安定であるため、空気を完全に排除する必要がある）。
８．５５〜６５℃に保ちながら、反応液を減圧下で約１０ｖｏｌに濃縮する（注記：６０〜６５℃で溶媒の留去を６時間行ってきたが、単離した物質の純度プロファイルに顕著な変化は見られない。ただし、スラリーの色は淡黄色へと僅かに変化（Ａ０５１３−１２６））。
９．スラリーを還流温度（想定８２℃）に加熱し、完全に溶解しているかどうかを確認する（注記：この時点で反応液は還流温度（８３℃）で２時間保持されているが、純度プロファイルに顕著な変化は見られない（Ａ０５１３−９８））。
１０．スラリーを６８〜７１℃に冷却し、１時間熟成する（冷却中、約７２℃で結晶化が起こることが予想される）。
１１．以降の撹拌は最低有効速度まで落として行い、結晶化の確認を行う。結晶化が起こっていない場合は、反応液に０．１ｗｔ％の種結晶を添加し、１時間熟成する。
１２．ほぼ一定の降温速度で、５〜６時間かけてスラリーを１８〜２３℃まで冷却する。
１３．スラリーを１８〜２３℃で２〜１６時間熟成する。
１４．生じた固体をろ取し、ＩＰＡ（２×３ｖｏｌ）を用いて窒素雰囲気下、１８〜２３℃で洗浄する。
１５．この固体を窒素気流下で少なくとも３０分間乾燥する。
期待収量：８８〜９４％（理論値）。
デモンストレーションバッチ（Ａ０５２６−００４）
−セパラブルカバーおよびオーバーヘッドスターラーを備えた３０Ｌの容器に、アポモルヒネ塩酸塩（６５０ｇ、ＪＭ  １１−００６４５）、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（６．５０ｇ、０．０１ｗｔ、１．０％ｗ／ｗ）およびＩＰＡ（１９．５Ｌ、３０．０ｖｏｌ）を加えた。
−１７．９℃でフラスコの排気（約５分）と窒素パージを３回繰り返した（冷却により最終温度は１０．２℃であった）。
−得られた懸濁液を６０℃に加熱し、３−アミノ−１−プロパノール（１７６．７８ｇ、０．２８ｖｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた（最終温度は６８．９℃であった）。
−撹拌した後、同じ温度のまま、得られた橙色／赤色の溶液を０．７μｍＧＦＦのインラインフィルターに通して清澄化し、透明な赤色溶液を得た。ろ材の表面には少量の微粒子が存在していた。
−５５〜６０℃、２９０〜３００ｍｂａｒ下で、約１０．０ｖｏｌまで濃縮した。
−得られた暗緑色の濃縮懸濁液を還流温度（８４℃）に加熱して、溶液を得た。
−この溶液を１３時間かけて１８〜２３℃に冷却し、緑色／褐色の懸濁液を得た。
−この懸濁液を０．７μｍＧＦＦと２０μｍろ布を重ねたろ材でろ過して余分な溶媒を除去し、ろ塊をイソプロパノールで２回（２×３．０ｖｏｌ）洗浄した。
−ろ塊を強力な窒素の気流下、２．５時間かけて脱液し、粉末状にした。
−同じ器具を用いて同じ条件（７２時間、１８〜２３℃）下、得られた粉末固体を続けて乾燥した。
収量：６０５ｇ、８５％（ＴＣＮＢを内部標準とした分析において、ＩＰＡ量１８．９％ｗ／ｗで理論補正したもの）（Ａ０５２６−００４−Ｂ１、９９．４％ｗ／ｗ（無水溶媒は含まず））
顕微鏡写真：角柱結晶（図２６）
ＸＲＰＤ：シャープな回折ピーク（前述のバッチと一致）（図２５）
スキーム７：非水系の塩解離および結晶化のための反応条件
【化７】
2018500350.tif 000028
再結晶（Ａ０５２６−０１０）
注記：すべての操作は窒素雰囲気下で行った。
−セパラブルカバー、内蓋Ｏリングおよびオーバーヘッドスターラーを備えた２０Ｌの容器に、アポモルヒネ・１ＩＰＡ（５５０ｇ、Ａ０５２６−００４−Ｂ１）、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステル（５．５０ｇ、０．０１ｗｔ）およびＧＦ／Ｆにより清澄化したＩＰＡ（６０５０ｍｌ、１１．０ｖｏｌ）を加えた。
−２４℃でフラスコの排気（約８０ｍｂａｒ、５分）と窒素パージを３回繰り返した。
−得られた懸濁液を８３℃に加熱し、完全に溶解させた。
−得られた溶液を、結晶が観察されるまで冷却した。
−この不透明な溶液をこの温度のままで１時間熟成し、１５０〜１６０ｒｐｍの速度で撹拌しながら、約１６時間かけて１８℃に冷却した。
−０．７μｍＧＦＦ上に２０μｍろ布を重ね、これで灰白色の懸濁液をろ過して余分な溶媒を除去し、ろ塊をＩＰＡで２回（２×３．０ｖｏｌ）洗浄した。
−ろ塊を１８〜２３℃で２．５時間かけて脱液し、ろ材から回収して、１．４ｍｍのメッシュで篩過した。
収量（Ａ０５２６−０１０−Ａ１）：５０３ｇ、９１％（理論上）（１Ｈ  ＮＭＲによるＴＣＮＢを内部標準とした分析において、１００．７％ｗ／ｗ（無水溶媒は含まず）；ＩＰＡ量１９．２％ｗ／ｗ）。
ＸＲＰＤ：シャープな回折ピーク（前述のバッチと一致）（図２９）
ＱＣ分析：図３０参照
最適化した製造プロセス
段階１（塩の解離）
【表１８】
2018500350.tif 000029
2018500350.tif 000030
2018500350.tif 000031
段階２（結晶化）
【表１９】
2018500350.tif 000032
【０２５１】
水系方法による非晶質アポモルヒネ
スキーム８は、最適化した水系方法の全工程をまとめて示したものである。以下に各工程について、より詳細に記載する。
１．アポモルヒネ塩酸塩（１５．０ｇ、１．０ｗｔ）を０．１％ｗ／ｗピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（１００５ｍｌ、６７ｖｏｌ）に溶解した。
２．約２５℃で１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（１６５ｍｌ、１１ｖｏｌ）を加えた。
３．約２５℃で約３０分間撹拌した。
４．生じた析出物を、ワットマン社製ろ紙Ｎｏ．４３（直径１１０ｍｍ）（２０００ｍｌのブフナーフラスコに装着）で真空ポンプを用いてろ過した。
５．ろ取した析出物を、水（２×４９５ｍｌ、２×３３ｖｏｌ）で洗浄し、真空ポンプを用いて、窒素気流下で４時間乾燥した。
収量：１２．７ｇ、９７％（理論上）
図２４に１Ｈ  ＮＭＲデータを示す。
図２５にＸＲＰＤデータを示す。
スキーム８：水系方法によるアポモルヒネ塩酸塩の塩解離
【化８】
2018500350.tif 000033
【０２５２】
実施例１４：アポモルヒネ溶媒和物／溶媒
ホルムアミド、アセトン、ＴＢＭＥ、酢酸メチル、ＴＨＦ、エタノール、アセトニトリル、２−プロパノール（多形体スクリーニングで検討した溶媒和物）、水、１，４−ジオキサン、ニトロメタン、ピリジンおよびエチレングリコールの溶媒和物が確認された。これらの溶媒和物に含まれる非晶質のアポモルヒネ遊離塩基の量はそれぞれ異なっていた。各溶媒和物の回折図形および推定される溶媒遊離の開始温度を測定し、以下に示した。
【０２５３】
溶媒和物
アポモルヒネホルムアミド和物（Ａ０５３０−００４−Ｆ１）
図３３は、アポモルヒネのホルムアミド和物、すなわちサンプルＡ０５３０−００４−Ｆ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（ホルムアミド）の遊離開始温度：９６．９℃。
【０２５４】
２θ：７．４８９、７．５８８、８．１９２、９．１３０、１０．９７８、１２．２３２、１３．５２９、１４．０３７、１４．９２８、１９．５６９、２０．２４１、２０．７０６、２１．８５９、２２．５４７、２２．８９８、２３．３２８、２４．０６６、２４．３０７、２５．３１３、２６．０４７、２６．８３４、２９．８５５、３３．００７
【０２５５】
アポモルヒネアセトン和物（Ａ０５３０−０１０−Ｆ１）
図３４は、アポモルヒネのアセトン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｆ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（アセトン）の遊離開始温度：８６．１℃。
【０２５６】
２θ：７．６２６、８．７８０、９．４４３、１０．３２７、１２．７０９、１３．０５３、１３．９８６、１４．８２１、１５．５３４、１６．５９０、１７．１３０、１７．６２１、１８．８４９、１９．６１０、１８．３５８、２０．２７３、２１．０１０、２２．７２９、２３．１２２、２３．３９２、２４．２２７、２６．８０６、２５．５０３、２８．５３５、２９．４４１、３０．６２２
【０２５７】
アポモルヒネＴＢＭＥ和物（Ａ０５３０−０１０−Ｇ１）
図３５は、アポモルヒネのＴＢＭＥ和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｇ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（ＴＢＭＥ）の遊離開始温度：９７．５℃（複合的なサーモグラム）。
【０２５８】
２θ：８．２８９、１０．５３４、１４．０１０、１４．９２７、１８．７２７、２０．０４８、２２．１０４
【０２５９】
アポモルヒネ酢酸メチル和物（Ａ０５３０−０１０−Ｈ１）
図３６は、アポモルヒネの酢酸メチル和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｈ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（酢酸メチル）の遊離開始温度：１０１．７℃（複合的なサーモグラム）。
【０２６０】
２θ：９．０８５、１０．６１５、１１．４４２、１２．７７１、１３．１７２、１３．８９９、１４．６８９、１５．２９１、１６．８８３、１８．１９５、１８．４８６、１９．０２８、１９．５７０、２０．６２９、２１．３１６、２１．６４７、２３．００９、２４．２３９、２５．９０６、２６．８５８、２７．８５０、２９．１６３、３３．６２６、３５．２２５
【０２６１】
アポモルヒネＴＨＦ和物（Ａ０５３０−０１０−Ｋ１）
図３７は、アポモルヒネのＴＨＦ和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｋ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（ＴＨＦ）の遊離開始温度：９１．０℃（複合的なサーモグラム）。
【０２６２】
２θ：１０．６２３、１０．９０５、１１．８９１、１２．５７２、１３．１３６、１３．８４０、１４．７７９、１６．２１２、１７．２９２、１７．８０８、１８．８０８、１９．９２２、２１．２１３、２１．８４７、２２．８３３、２４．２６６、２７．４１２、２９．００７
【０２６３】
アポモルヒネエタノール和物（Ａ０５３０−０１０−Ｏ１）
図３８は、アポモルヒネのエタノール和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｏ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（エタノール）の遊離開始温度：１３３．８℃。
【０２６４】
２θ：１０．５８５、１１．９８０、１２．７６８、１３．０９１、１４．３４４、１４．５２６、１５．５９６、１５．９６０、１７．６３７、１８．４４６、１８．７０８、１９．６７８、２０．２２４、２０．６８９、２１．４９７、２２．４６７、２４．３２６、２５．４３７、２６．３８７、２７．５７７、２８．０６７、３２．３１３、２８．８５０、２４．０３６
【０２６５】
アポモルヒネアセトニトリル和物（Ａ０５３０−０１０−Ｑ１）
図３９は、アポモルヒネのアセトニトリル和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｑ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（アセトニトリル）の遊離開始温度：１２３．５℃（複合的なサーモグラム）。
【０２６６】
２θ：５．８１７、９．３７７、１０．６６８、１１．６５５、１２．１２５、１３．１６１、１２．７９５、１４．１５０、１４．４４９、１４．６７１、１５．７５２、１７．２８９、１８．２４２、１９．２５９、１９．８２３、２０．２６６、２１．６０２、２２．８５２、２４．３４４、２５．４２３、２６．５３８、２７．５４７、２９．２４４
【０２６７】
アポモルヒネ水和物（Ａ０５３０−０１０−Ｘ１）
図４０は、アポモルヒネ水和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｘ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（水）の遊離開始温度：１２９．８℃。
【０２６８】
２θ：７．５９３、７．９８８、８．３８３、１０．３０６、１１．３０５、１１．９４６、１２．４２３、１２．９９７、１３．３９７、１４．５８７、１６．１０１、１６．６１４、１７．１２８、１７．４４１、１７．８８３、１９．１５２、１９．７１６、２０．６１０、２２．２７２、２３．８７２、２５．０２５、２６．１９９、２７．１６０、２７．８８７、２８．５３５
【０２６９】
アポモルヒネ１，４−ジオキサン和物（Ａ０５３０−０１０−Ｚ１）
図４１は、アポモルヒネの１，４−ジオキサン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−Ｚ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（１，４−ジオキサン）の遊離開始温度：１２８．１℃。
【０２７０】
２θ：８．０１０、８．７７９、１０．５５２、１１．０３８、１３．２１０、１４．０５７、１４．７９７、１４．９６２、１５．９７９、１６．８１６、１７．６２５、１８．３９８、１８．９２６、１９．４７８、２０．４０７、２１．８９６、２２．６９０、２２．９９６、２３．７４６、２４．１９７、２５．３６２、２６．３７４、２６．７７５、２７．２５５
【０２７１】
アポモルヒネニトロメタン和物（Ａ０５３０−０１０−ＡＢ１）
図４２は、アポモルヒネのニトロメタン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−ＡＢ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（ニトロメタン）の遊離開始温度：溶媒遊離前に分解。
【０２７２】
２θ：９．０３３、１０．６３３、１１．５６５、１６．５９４、２０．７４８、２１．１７３、２２．９８７、２３．６５２、２４．４８７
【０２７３】
アポモルヒネピリジン和物（Ａ０５３０−０１０−ＡＦ１）
図４３は、アポモルヒネのピリジン和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−ＡＦ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（ピリジン）の遊離開始温度：１１９．８℃（複合的なサーモグラム）。
【０２７４】
２θ：１１．７３１、１３．７１３、１４．８５９、１５．１３５、１８．０４７、１９．４７０、２１．３５９、２３．５０８、２４．４２８、２５．９９７、２９．４２８
【０２７５】
アポモルヒネエチレングリコール和物（Ａ０５３０−０１０−ＡＴ１）
図４４は、アポモルヒネのエチレングリコール和物、すなわちサンプルＡ０５３０−０１０−ＡＴ１のＸＲＰＤデータである。ＤＳＣ分析から推定される溶媒（エチレングリコール）の遊離開始温度：１４２．７℃（複合的なサーモグラム）。
【０２７６】
２θ：８．０２３、１０．５１１、１２．０６３、１２．８９９、１４．３８２、１４．８５０、１５．４８７、１５．９２５、１７．３３４、１８．３５３、１８．６２３、２０．０７８、２０．２５８、２０．７６７、２１．２７７、２２．０４９、２２．７４６、２３．９３７、２４．４０９、２４．９７５、２５．９２９、２６．７９０、２７．５４０、２７．８７４、２８．９１１、２９．８６５
【０２７７】
多形体スクリーニングの溶媒和物
アポモルヒネ・０．５アセトン和物（Ａ０５０５−０８０−Ａ２）
図４５は、アポモルヒネの０．５アセトン和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ａ２のＸＲＰＤデータである。図４６は対応するＤＳＣデータを示す。１３０℃および２０６℃から始まる現象は、それぞれ、アセトンの遊離および脱溶媒和した溶媒和物結晶の融解によるものであった。
【０２７８】
２θ：８．１９４、１０．６５２、１１．４６８、１２．３４４、１４．０９６、１４．４６４、１５．４９３、１５．７３９、１６．３９２、１８．１０７、１８．４０４、１９．４９９、２０．０２５、２０．９６７、２１．５０２、２１．８２４、２２．３５９、２４．３３２、２４．７６６、２５．７１９、２６．４５５、２６．９２３、２８．４４４、３１．６７０、３２．２８９、２９．０８４
【０２７９】
アポモルヒネ・１．０ＴＢＭＥ和物（Ａ０５０５−０８０−Ｄ１）
図４７は、アポモルヒネの１．０ＴＢＭＥ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｄ１（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。図４９は対応するＤＳＣデータを示す。１０２℃および２０６℃から始まる現象は、それぞれ、ＴＢＭＥの遊離および脱溶媒和した溶媒和物結晶の融解によるものであった。
【０２８０】
２θ：８．２８２、１０．５２９、１３．７０９、１３．９９８、１４．８９２、１６．５２１、１７．７７２、１８．７１２、１８．９５３、２０．０６７、２０．９０７、２２．１０５、２３．７８９、２４．７１２、２５．７５８、２６．５７５、２７．７００、２８．８０７
【０２８１】
アポモルヒネ・１．０ＴＢＭＥ和物（Ａ０５０５−０９０−Ｄ１）
図４８は、アポモルヒネの１．０ＴＢＭＥ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０９０−Ｄ１（水性条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【０２８２】
アポモルヒネ・０．２クメン・０．５ＩＰＡ和物（Ａ０５０５−０８０−Ｅ１）
図５０は、アポモルヒネの０．２クメン０．５ＩＰＡ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｅ１（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。図５２は対応するＤＳＣデータを示す。７４℃から始まる複合的な現象は、溶媒の遊離によるものであった。脱溶媒和した溶媒和物の融解に対応するシャープな現象は認められなかった。
【０２８３】
２θ：７．９５３、８．４４０、１１．１８２、１２．０１７、１２．７５４、１２．９１７、１５．９４２、１６．８７２、１７．３３８、１７．８１５、２０．３７４、２１．４５６、２３．１７６、２３．７２１、２５．６２７、２７．１４１、２４．２８０
【０２８４】
アポモルヒネ・０．２クメン・０．５ＩＰＡ和物（Ａ０５０５−０９０−Ｅ１）
図５１は、アポモルヒネの０．２クメン０．５ＩＰＡ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０９０−Ｅ１（水性条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【０２８５】
アポモルヒネ・０．５エタノール和物（Ａ０５０５−０８０−Ｇ１）
図５３は、アポモルヒネの０．５エタノール和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｇ１（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。図５５は対応するＤＳＣデータを示す。１３５℃および２０６℃から始まる、二相性の複合的な現象および単相性の融解現象は、それぞれ、エタノールの遊離および脱溶媒和した溶媒和物結晶の融解によるものであった。
【０２８６】
２θ：７．９６２、１０．５９９、１１．９５２、１２．７７８、１４．３５２、１４．５２７、１５．６０８、１５．９２５、１７．５８４、１８．３７５、１８．６９３、１９．６８８、２０．２４９、２０．６６８、２１．４８０、２２．１５９、２２．４４７、２４．０２４、２４．３６５、２５．４０４、２５．６６２、２６．４２８、２７．５３５、２８．０３６、２８．８９６、２９．３６０、２９．８６０、３０．２６２、３１．０１８、３２．３０８
【０２８７】
アポモルヒネ・０．５エタノール和物（Ａ０５０５−０９０−Ｇ１）
図５４は、アポモルヒネの０．５エタノール和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０９０−Ｇ１（水性条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。
【０２８８】
アポモルヒネ・０．５ＴＨＦ和物（Ａ０５０５−０８０−Ｏ２）
図５６は、アポモルヒネの０．５ＴＨＦ和物、すなわちサンプルＡ０５０５−０８０−Ｏ２（無水条件下で調製）のＸＲＰＤデータである。図５７は対応するＤＳＣデータを示す。１２６℃および２０６℃から始まる現象は、それぞれ、ＴＨＦの遊離および脱溶媒和した溶媒和物結晶の融解によるものであった。
【０２８９】
２θ：８．０５０、１０．３８７、１１．２６０、１２．３５１、１４．１２３、１５．２５３、１６．１２６、１７．８０８、１９．６７１、１９．９４５、２０．５４４、２１．２１１、２１．７４１、２４．３４１、２４．８７１、２５．２４７、２６．４９６、２７．９６７
【０２９０】
（等価物）
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用されている成分量および反応条件などを表す数値は、いずれも「約」が付されていると理解されるものとする。したがって、特に指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数的パラメータは、本発明により達成しようとしている所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
【０２９１】
（参照による援用）
本明細書に引用されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイトおよびその他の参考資料の全内容は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ−１Ｃ】
2018500350.tif 000034
【図１Ｄ−１Ｆ】
2018500350.tif 000035
【図２】
2018500350.tif 000036
【図３】
2018500350.tif 000037
【図４】
2018500350.tif 000038
【図５】
2018500350.tif 000039
【図６】
2018500350.tif 000040
【図７】
2018500350.tif 000041
【図８】
2018500350.tif 000042
【図９】
2018500350.tif 000043
【図１０】
2018500350.tif 000044
【図１１】
2018500350.tif 000045
【図１２】
2018500350.tif 000046
【図１３】
2018500350.tif 000047
【図１４】
2018500350.tif 000048
【図１５】
2018500350.tif 000049
【図１６】
2018500350.tif 000050
【図１７】
2018500350.tif 000051
【図１８】
2018500350.tif 000052
【図１９】
2018500350.tif 000053
【図２０】
2018500350.tif 000054
【図２１】
2018500350.tif 000055
【図２２】
2018500350.tif 000056
【図２３】
2018500350.tif 000057
【図２４】
2018500350.tif 000058
【図２５】
2018500350.tif 000059
【図２６】
2018500350.tif 000060
【図２７】
2018500350.tif 000061
【図２８】
2018500350.tif 000062
【図２９】
2018500350.tif 000063
【図３０】
2018500350.tif 000064
【図３１】
2018500350.tif 000065
【図３２】
2018500350.tif 000066
【図３３】
2018500350.tif 000067
【図３４】
2018500350.tif 000068
【図３５】
2018500350.tif 000069
【図３６】
2018500350.tif 000070
【図３７】
2018500350.tif 000071
【図３８】
2018500350.tif 000072
【図３９】
2018500350.tif 000073
【図４０】
2018500350.tif 000074
【図４１】
2018500350.tif 000075
【図４２】
2018500350.tif 000076
【図４３】
2018500350.tif 000077
【図４４】
2018500350.tif 000078
【図４５】
2018500350.tif 000079
【図４６】
2018500350.tif 000080
【図４７】
2018500350.tif 000081
【図４８】
2018500350.tif 000082
【図４９】
2018500350.tif 000083
【図５０】
2018500350.tif 000084
【図５１】
2018500350.tif 000085
【図５２】
2018500350.tif 000086
【図５３】
2018500350.tif 000087
【図５４】
2018500350.tif 000088
【図５５】
2018500350.tif 000089
【図５６】
2018500350.tif 000090
【図５７】
2018500350.tif 000091
【国際調査報告】
2018500350.tif 000092
2018500350.tif 000093
2018500350.tif 000094
2018500350.tif 000095
2018500350.tif 000096