(57)【要約】  選択的関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のためのアミノ酸組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のための組成物であって、少なくとも第１の活性剤を備え、前記第１の活性剤は、アミノ酸の、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、トレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンを含む、使用のための組成物。
【請求項２】
前記アミノ酸の、イソロイシン、ロイシンおよびバリンは、前記第１の活性剤の総モルに対して５０−７０ｍｏｌ％の範囲内、好ましくは５２−６７ｍｏｌ％の間に含まれる前記第１の活性剤の総モル量に対してモル百分率で表される量で存在する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記アミノ酸の、トレオニンおよびリシンは、前記第１の活性剤の総モルに対して２０−３０ｍｏｌ％の範囲内、好ましくは２２−２７ｍｏｌ％の間に含まれる前記第１の活性剤の総モル量に対してモル百分率で表される量で存在する、請求項１または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記アミノ酸の、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニンおよびトリプトファンは、前記第１の活性剤の総モルに対して５−１５ｍｏｌ％の範囲内に含まれる前記第１の活性剤の総モル量に対してモル百分率で表される量で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記アミノ酸の、チロシンおよびシスチンは、前記第１の活性剤の総モルに対して２−８ｍｏｌ％の範囲内に含まれる前記第１の活性剤の総モル量に対してモル百分率で表される量で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの第２の活性剤をさらに備え、前記第２の活性剤は、グルタミン、セリンおよびグリシンを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記第１の活性剤の総モルに対してモル百分率として表される前記第２の活性剤の量は、３５−４５ｍｏｌ％の間、好ましくは３７−４２ｍｏｌ％の間、より好ましくは約４０ｍｏｌ％に含まれる、請求項６に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
チロシンが、メチオニン、フェニルアラニンおよびシスチンのうちの少なくとも１つのモル量より多い前記モル量で存在する、請求項６または請求項７に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
ヒスチジンが、トレオニンのモル量より多い前記モル量で存在する、請求項６から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
グルタミンが、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１つのモル量より多い前記モル量で存在する、請求項６から９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
グリシンが、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１つのモル量より多い前記モル量で存在する、請求項６から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
チロシン、シスチン、グルタミン、セリンおよびグリシンが、２５−４５ｍｏｌ％の範囲内、好ましくは３０−４０ｍｏｌ％の間、より好ましくは約３４ｍｏｌ％に含まれる前記組成物の総モルに対してモル百分率で表される量で存在する、請求項６から１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記活性剤がアルギニンを含まない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記組成物が少なくとも１つの賦形剤を備える、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの賦形剤は、タンパク質、ビタミン、炭水化物、天然の甘味料および人工甘味料の少なくとも１つ、香味物質から選択される、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは選択的関節形成術を受けた患者の、リハビリテーションの間に、疼痛の治療に有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的股関節形成術（ＥＨＡ）は、変性変形性関節症または怪我の後で損傷した股関節を有する患者に使用される外科技術である。毎年、世界中で１５０万件のＥＨＡが行われている。イタリアでは、およそ１３億ユーロの費用をかけて、毎年約１００,０００件のＥＨＡ手術があり、そのうち５億ユーロがその後のリハビリテーション治療のために加えられるはずである。ＥＨＡプラスリハビリテーションの経済的負担はトータルで、ヘルスケアシステムのための年次国家予算の１．６％である。
【０００３】
ＥＨＡおよびＥＨＡ後のリハビリテーションで、患者は身体能力を回復でき、彼らの生活の質を改善できる。しかしながら、術前の機能状態、術後の疼痛および感染症を含む、多くの要因がリハビリテーションの長さおよび成果の両方を妨げ得る。具体的には、疼痛が持続することにより、機能回復期間が延び、臨床成果が低くなり、かつ、さらなるリハビリテーションの必要性が増し得る。
【０００４】
これらの術後の変化を制限することは、手術した股関節の機能障害の回復を早め得、高め得る。
【０００５】
したがって選択的関節形成術を受けている患者の回復を高め得る新規組成物の必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、好ましくはリハビリテーションの間に、疼痛を軽減するおよび／または取り除くことにより、選択的関節形成術を受けている患者の回復を高め得る新規組成物を提供することである。
【０００７】
本発明によると、上記の目的は、本説明の不可欠な部分を形成するものと理解される、以降の特許請求項にて規定される方法のおかげで実現される。
【０００８】
一実施形態において、本開示は、選択的関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のためのアミノ酸組成物であって、少なくとも第１の活性剤を備え、第１の活性剤は、アミノ酸の、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、トレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンを含む、使用のための組成物を開示する。
【０００９】
さらなる実施形態において、本開示は、選択的関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のためのアミノ酸組成物であって、少なくとも第１の活性剤および第２の活性剤を備え、第１の活性剤は、アミノ酸の、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、トレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンを含み、第２の活性剤は、アミノ酸の、グルタミン、グリシンおよびセリンを含む、使用のための組成物を開示する。
【００１０】
本説明に開示されたデータは、本明細書に開示されたアミノ酸組成物の投与が、選択的関節形成術を受けた患者の疼痛を治療でき、したがって彼らの回復を高めることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
これより発明は添付の図面を参照して、単なる例として説明される。
【００１２】
【図１】プラセボ群およびＥＡＡ治療群のハリスヒップスコアの値を示す。
【００１３】
【図２】ハリスヒップスコアの決定に寄与している領域の相対スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
これより本発明は選択的股関節形成術を受けた患者について言及しながら、非限定的な例として詳細に説明される。
【００１５】
本説明の範囲は、決して選択的股関節形成術のみに限定されず、例えば、膝または肩関節のような、他の選択的関節形成術を受けている患者が、本説明に開示されたアミノ酸組成物の投与から疼痛の治療の観点で有益な効果を得られることは明らかである。
【００１６】
以下の説明には、実施形態の完全な理解を提供するべく、多くの具体的な詳細が与えられる。実施形態は、具体的な詳細の１または複数が無くても、または、その他の方法、成分、材料などを用いても実施され得る。他の例においては、実施形態の態様を曖昧にすることを回避すべく、周知の構造、材料または動作は、詳細に図示または説明されていない。
【００１７】
本明細書を通して「１つの実施形態」または「一実施形態」への言及は、当該実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所の「１つの実施形態において」または「一実施形態において」という語句の出現は、必ずしも全てが同一の実施形態を指すものではない。さらに、それら特定の特徴、構造、または特性は、１または複数の実施形態において、任意の適切な態様で組み合わされてよい。
【００１８】
本明細書に提供される見出しは、単なる便宜上のものであって、実施形態の範囲または意味を解釈するものではない。
【００１９】
本説明の一実施形態によると、選択的関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のためのアミノ酸組成物は、少なくとも第１の活性剤を備え、第１の活性剤は、アミノ酸の、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、トレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンを含む。
【００２０】
本説明のさらなる実施形態によると、選択的関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のためのアミノ酸組成物は、少なくとも第１の活性剤および第２の活性剤を備え、第１の活性剤は、アミノ酸の、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、トレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンを含み、第２の活性剤は、アミノ酸の、グルタミン、グリシンおよびセリンを含む。
【００２１】
本説明の好適な実施形態によると、本明細書に開示されたアミノ酸組成物は、選択的股関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のためのものである。
【００２２】
さらなる仕様が、選択的関節形成術を受けた患者の疼痛の治療における使用のための組成物により提供される様々なアミノ酸の間の、量および比の観点で、本発明に関して本明細書で提供されている技術的教示の不可欠な部分を形成する、添付の特許請求の範囲に含まれる。
【００２３】
さらなる実施形態によると、アミノ酸組成物は、例えば、タンパク質、ビタミン、炭水化物、天然の甘味料および人工甘味料、および／または香味物質等の薬理的に許容可能な賦形剤を備え得る。好適な実施形態において、薬理的に許容可能な賦形剤が、乳清タンパク質、マルトデキストリン、果糖、カゼインカルシウム、魚油、クエン酸またはこれらの塩、スクラロース、ショ糖エステル、ビタミンＤ３、ビタミンＢ群から選択され得る。
【００２４】
本研究は、選択的股関節形成術のリハビリテーション段階において患者が疼痛を伴い得、それがリハビリテーションの最後まで持続し得ることを示す。本出願に開示されたアミノ酸組成物の投与は、結果のセクションで見られるように、予想外に疼痛を減らし、股関節機能の機能回復を高める。
【００２５】
ＥＨＡ後の患者は、実際、特に理学療法の各セッションの後で、筋肉痛、疼痛および筋力低下を示す。筋肉痛の軽減は、研究で観察され、プラセボ群より治療群においてより顕著であるとわかった、疼痛に関連する領域の軽減を説明する。
【００２６】
任意の特定の理論に縛られるものではないが、本明細書に開示されたアミノ酸組成物の補給は、中枢神経系に影響し得、ＨＨＳ検査内で疼痛の領域を減らすことに寄与し、アミノ酸は神経系細胞によって多く消費され、それらのいくつかは神経伝達物質の前駆体であり、その結果、股関節の機能障害のより良い回復が実現されると考えることが合理的である。
【００２７】
本開示のいくつかの実施形態によると、アミノ酸の、イソロイシン、ロイシンおよびバリンは、第１の活性剤の総モルに対して５０−７０ｍｏｌ％の範囲内、好ましくは５２−６７ｍｏｌ％の間に含まれるモル百分率で表される量で存在する。
【００２８】
さらなる実施形態において、アミノ酸の、トレオニンおよびリシンは、第１の活性剤の総モルに対して２０−３０ｍｏｌ％の範囲内、好ましくは２２−２７ｍｏｌ％の間に含まれるモル百分率で表される量で存在する。
【００２９】
別の実施形態において、アミノ酸の、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニンおよびトリプトファンは、第１の活性剤の総モルに対して５−１５ｍｏｌ％の範囲内に含まれるモル百分率で表される量で存在する。
【００３０】
さらなる実施形態において、アミノ酸の、チロシンおよびシスチンは、第１の活性剤の総モルに対して２−８ｍｏｌ％の範囲内に含まれるモル百分率で表される量で存在する。
【００３１】
またさらなる実施形態において、第１の活性剤は、７０ｍｏｌ％までのイソロイシン、ロイシンおよびバリン、５０ｍｏｌ％までのトレオニンおよびリジン、２３ｍｏｌ％までのシスチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンおよびチロシンを含み、トレオニンおよびリジンは、イソロイシン、ロイシンおよびバリンを除いた他の必須アミノ酸より多いモル量で共に存在する。
【００３２】
さらなる実施形態において、第１の活性剤は、アミノ酸の、ロイシン、イソロイシン、バリン、リジン、トレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシンおよびシスチンから成る。
【００３３】
一実施形態において、本明細書に開示された組成物は、グルタミン、セリンおよびグリシンを含む、第２の活性剤をさらに備え得る。
【００３４】
さらなる実施形態において、第１の活性剤の総モルに対してモル百分率として表される第２の活性剤の量は、３５−４５ｍｏｌ％の間、好ましくは３７−４２ｍｏｌ％の間、より好ましくは約４０ｍｏｌ％に含まれる。
【００３５】
一実施形態によると、アミノ酸組成物が第１の活性剤および第２の活性剤を備える場合、チロシンが、メチオニン、フェニルアラニンおよびシスチンのうちの少なくとも１つのモル量より多いモル量で存在する。好適な実施形態において、チロシンは、０．４３に等しいかそれより多いメチオニンに対してモル比で存在し、および／または、チロシンは、０．８５に等しいかそれより多いフェニルアラニンに対してモル比で存在し、および／または、チロシンは、０．４９に等しいかそれより多いシスチンに対してモル比で存在する。
【００３６】
一実施形態によると、アミノ酸組成物が第１の活性剤および第２の活性剤を備える場合、ヒスチジンは、トレオニンのモル量より多いモル量で存在する。好適な実施形態において、ヒスチジンは、０．９５に等しいかそれより多いトレオニンに対してモル比で存在する。
【００３７】
一実施形態によると、アミノ酸組成物が第１の活性剤および第２の活性剤を備える場合、グルタミンは、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１つのモル量より多いモル量で存在する。好適な実施形態において、グルタミンは、０．６７に等しいかそれより多いイソロイシンに対してモル比で存在し、および／または、グルタミンは、０．９２に等しいかそれより多いバリンに対してモル比で存在する。
【００３８】
一実施形態によると、アミノ酸組成物が第１の活性剤および第２の活性剤を備える場合、グリシンは、イソロイシンおよびバリンのうちの少なくとも１つのモル量より多いモル量で存在する。好適な実施形態において、グリシンは、０．５７に等しいかそれより多いイソロイシンに対してモル比で存在し、および／または、グルタミンは、０．７８に等しいかそれより多いバリンに対してモル比で存在する。
【００３９】
一実施形態によると、アミノ酸組成物が第１の活性剤および第２の活性剤を備える場合、非必須アミノ酸の、チロシン、シスチン、グルタミン、セリンおよびグリシンは、組成物に含まれる必須アミノ酸のモル量よりも少ないモル量で存在し、好ましくは、チロシン、シスチン、グルタミン、セリンおよびグリシンは、組成物の総モルに対して２５−４５ｍｏｌ％の範囲内、好ましくは３０−４０ｍｏｌ％の間、より好ましくは約３４ｍｏｌ％に含まれるモル百分率で表される量で存在する。
【００４０】
さらなる実施形態において、第２の活性剤は、アミノ酸の、グルタミン、グリシンおよびセリンから成る。
【００４１】
第２の活性剤内のグルタミンの存在は、第１の活性剤に含まれる必須アミノ酸により促進されたタンパク質同化作用、すなわち筋肉のタンパク質分解に抗する作用を高める。
【００４２】
さらに、特に、本開示による組成物、具体的には活性剤を調製する場合、アミノ酸の、プロリン、アラニン、とりわけ、アルギニンは、それらが逆効果となり得るか、有害にさえなり得るということを踏まえれば、避けられることが好ましい。プロリンおよびアラニンは、実際、高血圧を促進し得、アルギニンは、疼痛の治療に使用される薬剤とマイナスに相互作用し得る。
【００４３】
開示され、特許請求された組成物に含まれるアミノ酸は、それぞれの薬理的に許容可能な誘導体、すなわち塩により置き換わられ得る。
【００４４】
好適な実施形態において、本説明の組成物は、以下の表１に開示される（アミノ酸の５ｍｇの単回投与の小袋として表される）組成物を有する。
【００４５】
【表１】
2018535187.tif 000002
【００４６】
表１のデータから、組成物全体に対してまたは、個々のアミノ酸それぞれに対してのどちらかで、個々のアミノ酸のモル比を計算することが可能である。
【００４７】
さらなる好適な実施形態において、本説明の組成物は、以下の表２に開示される（アミノ酸の６６５１．００ｍｇの単回投与の小袋として表される）組成物を有する。
【００４８】
【表２】
2018535187.tif 000003
【００４９】
表２のデータから、組成物全体に対してまたは、個々のアミノ酸それぞれに対してのどちらかで、個々のアミノ酸のモル比を計算することが可能である。
【００５０】
運動後の回復の間および昼の間の両方で、本明細書に開示され、特許請求されたアミノ酸組成物を選択的関節形成術を受けた患者に補給することは、そうでなければ中止され得たリハビリテーションを疼痛および筋肉痛の予想外の軽減のおかげで患者が続けることを可能にする。
【００５１】
材料および方法
患者
選択的股関節形成術（ＥＨＡ）後１７±１．１２日の６８人の被験者が、リハビリテーションセンターへの入院の際にリクルートされた。回復時間の観点でより均一性を得るべく、患者は、彼らのもっていた外科的アクセスの種類（ラテラルアプローチ）に基づいて選択された。ＥＨＡの原因は、大腿骨骨頭の無菌性壊死（５％）、リウマチ性関節炎（１．６％）、先天的股関節異形成症（１．６％）、術前のＸ線により診断されたグレード３および４の変形性関節症（９１．８％）であった。８人の被験者が、インシュリンおよび／または経口血糖降下剤を使用中の糖尿病（ｎ＝５）、甲状腺機能亢進症（ｎ＝１）、慢性腎疾患（ｎ＝２）のため、除外された。したがって、合計６０人の患者が研究された。
【００５２】
入院後２日目、患者は以下の手順を受けた。
ａ）身体測定：体重（ＢＷ；ｋｇ）および身長（ｍ）。肥満度指数（ＢＭＩ）はｋｇ／ｍ２で計算された。
ｂ）生物体液性の変数：
‐血清総タンパク質（ｇ／ｄＬ）およびタンパク質電気泳動を含む定常変数
ｃ）臨床機能状態：これはハリスヒップスコア（ＨＨＳ）［１］を使用して測定された。これは、疼痛、跛行、支持、歩行距離、座位、公共交通機関の利用、階段、靴および靴下履き、変形が無いこと、可動域、に関連するいくつかの領域から成る検査であり、各領域のスコアの範囲は図２に示される。この検査は、悪い（＜７０スコア）、十分（７０‐７９スコア）、良好（８０‐８９スコア）または、優れている（９０‐１００スコア）のように結果分類した。［２］
【００５３】
これらの手順を行った後、患者は、本明細書に開示されたアミノ酸組成物（ＥＡＡ）またはプラセボ（マルトデキストリン）を用いた１４日間の補給にランダムに割り当てられた。
【００５４】
１４日間の治療は、患者に最大２０日間の滞在を許可するリハビリテーションセンターの方針により規定された。
【００５５】
リハビリテーションプロトコル  このプロトコルは、変化した体のスタティクスの完全な機能回復および正常な歩行パターンの再獲得を取り戻すことを目的とした。リハビリテーションプログラムは、同一の理学療法士により補助された患者に対して、それぞれ４５分続く、毎日２回の療法セッション（午前および午後）を含んだ。リハビリテーションサイクル全体は２４セッションを含む。リハビリテーションプログラムは
１）３部分の屈曲運動（股関節、膝および足首）を伴う股関節の受動的可動化
２）手術した肢の内転筋および屈筋の伸張
３）殿筋の等張性収縮を使用する股関節伸展
４）１ｋｇの抵抗に対する四頭筋の等張性収縮
５）歩行杖を使用した補助歩行トレーニングおよび階段のトレーニング
６）心肺能力の維持
から成った。
【００５６】
患者および被験者の機能状態を評価した医師はプロトコルに対して盲検とした。患者の退院の２日前まで全手順が繰り返された。
【００５７】
被験者がインフォームドコンセントをした後、地元の倫理科学委員会がプロトコルを承認した（マウゲリ財団科学年報２０１１年、１１８号、４３２ページ）。
【００５８】
アミノ酸組成物（ＥＡＡ＃１）
実験群（ＥＡＡ群）は、１日に１０ｇの必須アミノ酸（患者の退院まで、コップに約半分の水で希釈され、午前に５ｇ、さらに午後に５ｇ）が提供される、本明細書の表３に開示された組成物（簡単に名付けてＥＡＡ＃１）を受け取った。
【００５９】
【表３】
2018535187.tif 000004
【００６０】
統計的分析
記述統計が、量的変数に対する平均および標準偏差ならびに質的変数に対する頻度の分布を報告して全ての記録された変数について行われた。カイ二乗検定が、カテゴリ変数に使用された。繰り返しの分散分析の測定が、ＥＡＡの患者またはプラセボの患者間の経時的な任意の傾向差の評価に使用された。患者と健常対象者との間およびＥＡＡ群とプラセボ群との間の血漿アミノ酸の差が、独立スチューデントｔ検定により分析された。リハビリテーションに入院および退院時に観察された患者集団全体の変数の差が、対応ｔ検定により検査された。統計的有意性はｐ＜０．０５に設定された。
【００６１】
結果
リハビリテーションに入院時の患者集団のベースライン特性
入院時、患者の３５パーセント（ｎ＝２１）が、感染症（主に尿路）に対して抗生物質療法を行っていた。７０パーセント（ｎ＝４２）は、急性期の間に輸血を受けていた。
【００６２】
機能上、ＨＨＳ検査により示されるように、患者は股関節機能の深刻な低下があった（４０．７８±２．７０スコア）。検査において、疼痛に関連する領域は、患者に中等度の疼痛があったこと（１９．５±１．７スコア）を示した。
【００６３】
ランダム化後
ａ）入院時
ランダム化後、ＥＡＡ群およびプラセボ群は、栄養状態、食事摂取量、感染症の合併症の分布（プラセボの４０％、ＥＡＡの３０％、非有意）について類似していた。プラセボ群と比較して、ＥＡＡ被験者は、より低い血清トランスフェリン（ｐ＝０．０４）および循環する全てのタンパク質（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｔｏｔａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ｐ＝０．０４）を有した。股関節機能障害は、２つの患者群の間で類似していた（プラセボの３９．７８±４．８９スコア対ＥＡＡ群の４１．８０±１．１５スコア、非有意）。検査において、疼痛に関連する領域を含む全ての領域が、プラセボ被験者とＥＡＡ被験者との間で類似していた。
【００６４】
ｂ）１４日間の治療後
リハビリテーションの間、血中ヘモグロビンおよび血清トランスフェリンが増加した。ヘモグロビンについては、プラセボの＋０．８４±０．３ｍｇ／ｄＬ対ＥＡＡ群の＋０．８７±０．１９ｍｇ／ｄＬ、相互作用ｐ＝０．８であり、トランスフェリンについては、プラセボの＋１．３４±２．５ｍｇ／ｄＬ対ＥＡＡ群の＋１１．４５±３．１ｍｇ／ｄＬ、相互作用ｐ＝０．００５であった。全ての他の測定された生物体液性の変数が、群内および群間の両方で著しい変化を示さなかった。
【００６５】
全患者の股関節機能障害が改善した（ベースライン４８．７８±２．７０から７３．１８±７．１スコア、ｐ＜０．００１）。しかしＥＡＡ被験者はプラセボ群に対して、より改善した（ベースライン４１．８±１．１５から７６．３７±６．６スコア対３９．７８±４．８９から７０．０±７．１０スコア）（相互作用ｐ＝０．０２）、（図１）。
【００６６】
ＨＨＳ検査において、ＥＡＡ群は、プラセボ患者の疼痛の軽減（１８．７±３．４から３２．４±６．２スコア）よりも、より著しい疼痛の軽減（２０±０から３９．２±５．５９スコアまで）を示した（相互作用ｐ＝０．０１）。
【００６７】
表４はＥＡＡ群およびプラセボ群についてのＨＨＳならびに疼痛スコアを示す。
【００６８】
【表４】
2018535187.tif 000005
参考文献
【００６９】
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【図１】
2018535187.tif 000006
【図２】
2018535187.tif 000007
【国際調査報告】
2018535187.tif 000008
2018535187.tif 000009
2018535187.tif 000010
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