(57)【要約】  本発明の目的は、高いバイオアベイラビリティを特徴とするラセカドトリルの医薬製剤である。特に、本発明は、親水性賦形剤および好ましくは低含水率の崩壊剤の存在下で、ラセカドトリルを乾式造粒する方法であって、前記方法が、錠剤機あるいはローラー圧縮機によって行われ、３０ｋＮ未満および４ｋＮ以上の圧縮強度を用いる圧縮工程と、スラッグを粉砕し、選別して、生成物の５０重量％以下が９０ミクロン未満の粒径を有する顆粒を得る工程とを行う、方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性賦形剤および崩壊剤の存在下で、ラセカドトリルを乾式造粒する方法であって、前記方法が、３０ｋＮ未満および４ｋＮ以上の圧縮強度を用いる圧縮工程と、スラッグ／リボンを粉砕し、サイジングして、生成物の５０重量％以下が９０ミクロン未満の粒径を有する顆粒を得る工程とを行うことによる乾式造粒技術によって行われる、方法。
【請求項２】
前記崩壊剤が低含水率である、請求項１に記載の造粒の方法。
【請求項３】
ａ）ある量のラセカドトリルを希釈剤および薬学的に許容される賦形剤と混合し、顆粒内混合物を得る工程、
ｂ）工程ａ）の混合物に、スラッグ打錠技術またはローラー圧縮技術に従って、４ｋＮ以上および３０ｋＮ未満の圧縮強度で圧縮を施して、スラッグまたは圧縮生成物を得る工程、
ｃ）工程ｂ）のスラッグ／リボンを粉砕し、サイジングして、生成物の５０重量％以下が９０ミクロン未満の粒径を有する顆粒を得る工程、
ｄ）顆粒外賦形剤を工程ｃ）の顆粒に添加し、こうしてラセカドトリルを含む最終混合物を得る工程
を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ラセカドトリルを含む前記最終混合物を、経口投与用であって胃腸管へ放出するためのカプセル中にカプセル充填するさらなる工程を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、前記希釈剤を、ラセカドトリルに対して、３０重量％〜５０重量％の範囲の量で使用する、請求項３から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記希釈剤がラクトース一水和物である、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）の混合物が、滑沢剤および／または流動促進剤および／または崩壊剤を含み、前記滑沢剤が、ラセカドトリルに対して、好ましくは５％〜１０％の範囲の重量の量で前記混合物中に含まれ、前記流動促進剤が、ラセカドトリルに対して、好ましくは０．５％〜３％の範囲の重量の量で前記混合物中に含まれ、前記崩壊剤が、ラセカドトリルに対して、好ましくは５０％〜７０％の範囲の重量の量で前記混合物中に含まれる、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、および／または前記流動促進剤がコロイド状シリカであり、および／または前記崩壊剤が、α化デンプン、好ましくは低含水率のα化デンプンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）において、ラセカドトリルを含む前記最終混合物に施される前記圧縮強度が、４〜２０ｋＮ、好ましくは４〜１５ｋＮの範囲である、請求項３から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記顆粒の３０％〜８０％が、９０〜７１０ミクロンの範囲の粒径を有し、前記顆粒の２０重量％以下が７１０ミクロン以上の粒径を有する、請求項３から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｄ）において、前記顆粒外賦形剤が、滑沢剤および／または希釈剤／崩壊剤であり、前記崩壊剤を、工程ａ）の顆粒内混合物中に存在しない場合に限り、この工程で添加する、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記崩壊剤が、使用される場合、ラセカドトリルに対して、５０％〜７０％の範囲の重量の量で存在し、前記崩壊剤が好ましくは低含水率のα化デンプンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記顆粒外滑沢剤を、ラセカドトリルに対して、１％〜３％の範囲の重量の量で使用し、前記滑沢剤が好ましくはステアリン酸マグネシウムである、請求項１１または１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明の目的は、高いバイオアベイラビリティを特徴とするラセカドトリルの医薬製剤である。
【発明の背景】
【０００２】
ラセカドトリル、すなわちアセトルファン、（±）−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］グリシンフェニルメチルエステルは、純粋な抗分泌機序を有する、小児および非小児用の止瀉薬であり、急性の下痢の治療に使用される。化学的には、それは末梢エンケファリナーゼを阻害する能力を有する合成ジペプチドである。止瀉効果は、腸管筋および粘膜下神経叢によって消化管内腔に分泌される水および腸管電解質の分泌が減少することによって得られる。
【０００３】
この物質は１９９３年から研究され、Ｂｉｏｐｒｏｊｅｔ  Ｐｈａｒｍａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓが特許権を有しており、Ｈｉｄｒａｓｅｃ、Ｔｉｏｒｆａｎ、Ｔｉｏｒｆｉｘの名称で世界のいくつかの国で市販されている。
【０００４】
しかし、この薬物には、水に対して、難溶解性であり、濡れ性が非常に低く、このことがそのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼすという問題がある。実際、水への溶解性および溶解速度は、腸管内の薬物の吸収、ひいては経口投与での薬物のバイオアベイラビリティに影響を与える主要な２つの因子である。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、溶解速度がより速く、その結果としてバイオアベイラビリティが改善されたラセカドトリルの医薬組成物を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、添付の特許請求の範囲で定義されているようなラセカドトリルを含む医薬組成物を調製する方法である。
【０００７】
本発明による方法のさらなる特徴および利点は、以下の本発明の好ましい態様の説明から明らかになるであろう。この説明は示すことを目的として提供するものであり、限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、圧縮力、および二次的な分析では粒径分布が、製剤中の薬物の溶解動態に与える影響を強調して示す。この図は、本発明に従って調製された顆粒から得られた異なる３つの圧縮サンプルと、参照としてのＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）１００ｍｇカプセルの内容物から得られた圧縮サンプルとの溶解図を示し、縦軸は溶解した薬物の百分率を示し、横軸は溶解時間を示す。
【図２】図２は、崩壊度が、製剤中の薬物の溶解動態に与える影響を強調して示す。この図は、本発明に従って調製された顆粒から得られた異なる２つの圧縮サンプルの溶解図と、参照としてＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）１００ｍｇカプセルの内容物から得られた圧縮サンプルの比較用溶解プロファイルとを示し、縦軸は溶解した薬物の百分率を示し、横軸は溶解時間を示す。
【図３】図３は、本発明による活性顆粒１００ｍｇを含むカプセルの異なる２つのサンプルと、参照としてのＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）１００ｍｇカプセルとの溶解図を示し、縦軸は溶解した薬物の百分率を示し、横軸は溶解時間を示す。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
本発明はラセカドトリルを含む医薬組成物を得る方法に関する。このような組成物は、本発明に従って、親水性賦形剤、および崩壊剤、好ましくは低含水率の崩壊剤の存在下での乾式造粒の方法により得られる。特に好ましい態様において、親水性賦形剤はラクトース一水和物であり、崩壊剤は低含水率のα化デンプンである。
【００１０】
乾式造粒技術は、懸濁液の非存在下でも、医薬品粉末を効果的に凝集させて、顆粒を形成する方法である。水分の非存在下での顆粒の形成には、粉末の圧縮および高密度化が必要とされる。この方法においては、一次粉末粒子が高圧下で凝集される。
【００１１】
異なる２つの乾式造粒法が存在する。第１の方法は「スラッグ打錠」として知られ、打錠機での大型錠剤（「スラッグ」と称される）の形成をもたらし、第２の方法は、圧縮リボンを形成する２つの圧縮ローラー下に粉末を通過させることからなる。いずれの場合も、得られた「スラッグ」またはリボンには、好適な粒径分布を特徴とする顆粒を得るために、粉砕とそれに続くサイジングの技術が施される。
【００１２】
乾式造粒技術を使用することによって、３つのパラメーターがより短い溶解時間の決定において重要であることが示されている。第１のパラメーターは、スラッグまたはリボンを得るために顆粒内混合物に施される圧縮強度であり、第２のパラメーターは、スラッグを粉砕し、サイジングした後に得られる顆粒の粒径であり、第３のパラメーターは製剤に使用される崩壊剤の種類である。
【００１３】
参照として用いられる製品であるＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）の溶解動態に匹敵する溶解動態を有する顆粒を得るためには、顆粒内混合物に３０ｋＮ未満および４ｋＮ以上の圧縮強度を印加しなければならないことが示された。特に、この強度は、好ましくは、４〜１５ｋＮの範囲としなければならない。さらに、スラッグを粉砕し、キャリブレーショした後に、生成物の５０重量％以下が９０ミクロン未満の粒径を有する顆粒が得られなければならない。
【００１４】
さらに、参照製品であるＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）１００ｍｇの溶解動態に匹敵する溶解動態を有する製剤を得て、当該方法の最適化を達成するためには、デンプン系崩壊剤、好ましくは低含水率のα化デンプンを製剤中に使用する必要があることが示された。この賦形剤の説明は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，ｅｄ．Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｇ．Ｃｏｏｋ  ａｎｄ  Ｍａｒｉａｎ  Ｅ．Ｆｅｎｔｏｎ，２０１２で見ることができる。
【００１５】
この賦形剤は、以下のような特性のために、乾式造粒プロセス（「スラッグ打錠」またはローラー圧縮によって行われる）の技術と難水溶性薬物の製剤の両方に特に好適である。
・希釈性：プロセス中の、粉末の流動特性を改善し、均一なレベルで鋳型へ充填することを確実にすることに役立つ。したがって、均等なスラッグ／リボン、および最終的な分析において密度の点で均質な顆粒を製造するための理想的な条件が与えられる。
・崩壊性：水性溶解媒体と接触すると、α化デンプンは膨潤し、顆粒の崩壊機構をもたらし、これにより活性成分の放出が可能になり、したがって、その活性成分はより迅速に利用可能になり、溶解媒体によって溶媒和される。低含水率のα化デンプンの好ましい選択は、崩壊機構を促進し、活性成分が溶液へ移動する動態を速める。
・非粘着性：粉末が、スラッグ打錠工程中の製造設備の機械構成部品に付着することを顕著に減少させ、プロセスの最適化を可能にする。
【００１６】
本発明による方法は、
ａ）ある量のラセカドトリルを希釈剤および薬学的に許容される賦形剤と混合し、顆粒内混合物を得る工程、
ｂ）工程ａ）の混合物に、スラッグ打錠技術に従って、４ｋＮ以上および３０ｋＮ未満の圧縮強度で圧縮を施し、それによって「スラッグ」またはリボンを得る工程、
ｃ）工程ｂ）で得られたスラッグ／リボンを粉砕し、サイジングして、生成物の５０重量％以下が９０ミクロン未満の粒径を有する顆粒を得る工程、
ｄ）顆粒外賦形剤を工程ｃ）の顆粒に添加し、こうしてラセカドトリルを含む最終混合物を得る工程
を含む。
【００１７】
本発明の方法は、ラセカドトリルを含む最終混合物を、経口投与用のかつ胃腸管へ放出するための好適なカプセル中に分割するさらなる工程を含んでいてもよい。
【００１８】
工程ａ）
希釈剤は、好ましくはラクトース一水和物である。希釈剤は、ラセカドトリルに対して、３０重量％〜５０重量％の範囲の量で使用していてもよい。
【００１９】
本発明の顆粒のために選択していてもよい薬学的に許容される賦形剤は、滑沢剤および／または流動促進剤および／または崩壊剤である。また、他の賦形剤、たとえば結合剤、崩壊剤などを使用していてもよい。
【００２０】
滑沢剤は、ラセカドトリルに対して、好ましくは５％〜１０％の重量の量で顆粒中に含まれる。
【００２１】
流動促進剤は、ラセカドトリルに対して、好ましくは０．５％〜３％の重量の量で混合物中に含まれる。
【００２２】
崩壊剤は、セカドトリルに対して、好ましくは５０％〜７０％の重量の量で混合物中に含まれる。
【００２３】
好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００２４】
好ましい流動促進剤はコロイド状シリカである。
【００２５】
好ましい崩壊剤は、α化デンプン、好ましくは低含水率のα化デンプンである。
【００２６】
工程ｂ）
「スラッグ打錠」技術は従来技術である。たとえば、この技術の説明は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｄｉｌｉｐ  Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ，１９９７で見ることができる。
【００２７】
好ましい態様において、顆粒内混合物に施される圧縮強度は、４〜２０ｋＮ、好ましくは４〜１５ｋＮの範囲である。
【００２８】
ロータリー型錠剤機が好ましくは使用され、形成されたスラッグは好ましくは約１ｇの重量を有する。ロータリー型錠剤機の代わりに、ローラー圧縮機を使用していてもよい。
【００２９】
工程ｃ）
スラッグを粉砕し、続いてサイジングした後に、前記のように、生成物の５０重量％以下が９０ミクロン未満の粒径を有する顆粒が得られる。
【００３０】
好ましい態様において、顆粒の３０％〜８０％は、９０〜７１０ミクロンの範囲の粒径を有し、生成物の２０重量％以下は７１０ミクロン以上の粒径を有する。
【００３１】
工程ｄ）
顆粒外賦形剤は、好ましくは滑沢剤および／または希釈剤および／または崩壊剤である。崩壊剤は、工程ａ）の混合物中に存在しない場合に限り、この工程で添加する。
【００３２】
崩壊剤は、使用される場合、ラセカドトリルに対して、５０％〜７０％の重量の量で存在する。好ましい崩壊剤は、α化デンプン、好ましくは低含水率のα化デンプンである。
【００３３】
顆粒外滑沢剤は、ラセカドトリルに対して、好ましくは１％〜３％の重量の量で使用される。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００３４】
本発明による製剤の例を以下（表１）に示す。
【００３５】
表１：本発明の製剤の例
【００３６】
【表１】
2018505208.tif 000002
【００３７】
異なる３つの種類の顆粒を、表２に示す百分率組成から出発し、本発明の方法に従ってスラッグ打錠技術により調製した。スラッグは、１５±２ｋＮ（サンプルＡ）、２０±２ｋＮ（サンプルＢ）、および１０±２ｋＮ（サンプルＣ）の圧縮強度でそれぞれ加工し、崩壊剤として標準的なα化デンプンを使用することによって調製した。
【００３８】
表２：異なる圧縮力を用いて調製されたスラッグの例
【００３９】
【表２】
2018505208.tif 000003
【００４０】
その後、製剤中の薬物の溶解速度に及ぼす、圧縮力および粒径分布（表３）の影響を評価するために、溶解試験を行った。
【００４１】
表３：異なる圧縮力を印加することによって製造された顆粒の粒径分布
【００４２】
【表３】
2018505208.tif 000004
【００４３】
カプセルの溶解速度が、活性成分の溶解動態に影響を与えることを避けるため、ラセカドトリル顆粒を含む最終混合物を、超崩壊剤（クロスポビドン、６０ｍｇ／用量単位）で富化し、こうして得られた混合物を用い、丸型両凸パンチ（round bi-convex punch）（直径７ｍｍ、曲げ半径９ｍｍ）を使用し、非常に低い圧縮強度（１．５±０．１ｋＮ）で錠剤を調製し、こうして柔らかく、多孔質で、急速に崩壊する錠剤を得た。使用された圧縮パラメーターおよび得られた錠剤の特徴を表４に示す。
【００４４】
表４：溶解試験用に製造されたラセカドトリル錠剤の圧縮パラメーター、および物理的特徴
【００４５】
【表４】
2018505208.tif 000005
【００４６】
こうして得られた錠剤を、らせん形状の金属ワイヤー（ばね状）からなる支持体へ挿入し、それにより水中に沈んだ錠剤を維持することが可能になるが（そうしなければ、錠剤は、その密度が低いために浮くことになる）、この溶解手段によって錠剤の濡れ性が妨げられることはない。
【００４７】
溶解試験の結果を図１に示す。図から分かるように、より低い圧縮力とそれによる優れた粒径分布は、より速い溶解動態に対応している。印加する圧縮力を減少させると、溶解速度が増加するが、本発明によって得られるスラッグに関連する溶解プロファイルは、参照薬物に見られる溶解プロファイルに匹敵しない。
【００４８】
その後、２つの顆粒を、表２に示す百分率組成から出発し、本発明の方法に従ってスラッグ打錠技術により調製した。スラッグを、１０±２ＫＮの圧縮力を使用し、製剤中に以下のものをそれぞれ使用して調製した。
【００４９】
サンプルＣ：標準的なα化デンプン（製造業者の含水率規格：０〜１４％）
サンプルＤ：低含水率のα化デンプン（製造業者の含水率規格：０〜７％）
次いで、製剤中の薬物の溶解速度に及ぼす、崩壊度の影響を評価するために、溶解試験を行った。
【００５０】
カプセルの溶解速度が、活性成分の溶解動態に影響を与えることを避けるため、工程は１３頁の上述のとおりであった。
【００５１】
溶解試験の結果を図２に示す。この図から分かるように、圧縮力を同一にして、低含水率のα化デンプンを使用すると、参照のＴｉｏｒｆａｎ１００ｍｇで見られるものより速くかつ類似した溶解動態を得ることが可能になる。
【００５２】
その後、参照製品のＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）１００ｍｇカプセルと、本発明に従って得て、カプセル中に分配された２つの異なる顆粒との間で比較溶解試験を行った。
【００５３】
−サンプル１  圧縮力１０ｋＮを印加し、崩壊剤として低含水率のα化デンプンを使用することによって得られる。
【００５４】
−サンプル２  圧縮力３０ｋＮを印加し、崩壊剤として低含水率のα化デンプンを使用することによって得られる。
【００５５】
サンプル１は以下の粒径分布を有する。
【００５６】
表５：サンプル１の粒径分布
【００５７】
【表５】
2018505208.tif 000006
【００５８】
溶解試験の結果を図３および表６に示す。図から分かるように、サンプル１は、参照化合物のＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）の溶解プロファイルと同様の溶解プロファイルを示すが、サンプル２の溶解プロファイルは不十分である。
【００５９】
表６：２．０％ラウリル硫酸ナトリウムを加えた精製水９００ｍＬ中、３７．０±０．５℃、１５０ｒｐｍ、装置ＩＩ（ＵＳＰ）で試験を行ったサンプルから放出されたラセカドトリルの百分率
【００６０】
【表６】
2018505208.tif 000007
【００６１】
以下のｆ２値も計算した。
【００６２】
ｉ）Ｔｉｏｒｆａｎ（登録商標）とサンプル２との間＝４７
ｉｉ）Ｔｉｏｒｆａｎ（登録商標）とサンプル１との間＝５３
これらの値は「Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８  Ｒｅｖ  １」の指針に従って計算された。
【００６３】
これらの値は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける類似性（ｆ２≧５０）は、１０ｋＮでの圧縮によって得られたサンプル１のみで達成できることを示す。サンプル１は、参照のＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）１００ｍｇカプセルと比較すると、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて生物学的に同等でもあった（表７）。
【００６４】
表７：Ｔｉｏｒｆａｎ（登録商標）１００ｍｇカプセル（参照）とサンプル１との間の生物学的同等性調査から得られる薬物動態パラメーター
【００６５】
【表７】
2018505208.tif 000008
【００６６】
測定単位：Ｃmaxに関してはｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣTに関してはｈ／ｍＬ
続いて、得られた結果に基づき、ラセカドトリル１００ｍｇカプセルも、サンプル１の定性的および定量的組成を再現し、乾式造粒工程でローラー圧縮機を使用して製造した。特に、サンプル１で説明されたものと同等の物理的および化学的特徴を有する顆粒を調製した。次いで、得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、こうして調製された混合物をカプセル中に分割した。
【００６７】
乾式造粒方法によって、ローラー圧縮機を使用して得られたラセカドトリル１００ｍｇカプセルを、溶解動態の点から特徴づけた。結果を表８に示す。
【００６８】
表８：２．０％ラウリル硫酸ナトリウムを加えた精製水９００ｍＬ中、３７．０±０．５℃、１５０ｒｐｍ、装置ＩＩ（ＵＳＰ）で試験を行ったサンプルから放出されたラセカドトリルの百分率
【００６９】
【表８】
2018505208.tif 000009
【００７０】
以下のｆ２値も計算した。
【００７１】
ｉ）Ｔｉｏｒｆａｎ（登録商標）とサンプル１（スラッグ打錠機を用いた乾式造粒）との間＝５３
ｉｉ）Ｔｉｏｒｆａｎ（登録商標）とサンプル１（ローラー圧縮機を用いた乾式造粒）との間＝６４
ｉｉｉ）サンプル１（ローラー圧縮機を用いた乾式造粒）とサンプル１（ローラー圧縮機を用いた乾式造粒）との間＝７２
これらの値は「Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８  Ｒｅｖ  １」の指針に従って計算された。これらの値は、使用された乾式造粒技術とは無関係に、テストが行われた異なるサンプル間でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける類似性（ｆ２≧５０）を示す。したがって、ラセカドトリル顆粒の製造方法は、使用する装置（打錠機またはローラー圧縮機）の種類と無関係である。
【００７２】
上記から、本発明の方法は、市販の参照製品であるＴｉｏｒｆａｎ（登録商標）と生物学的に同等なラセカドトリル顆粒を製造することができ、かつ単純で費用効率が高い方法であるという利点を有することが明らかである。実際、既知の製剤より、低い圧縮強度でかつ大きい粒径で加工すると、費用（パンチ／圧縮ローラーの消耗の減少およびエネルギー使用量の低下）およびプロセス時間を減少させることが可能になる。本製造方法は、長期にわたって安定な製品を得ることも可能にする（表８）。
【００７３】
表８：２５℃−相対湿度６０％および４０℃−相対湿度７５％、Ａｌｕ／ＰＶＣ−ＰＶＤＣブリスター中で保存されたサンプル１の安定性
【００７４】
【表９】
2018505208.tif 000010
【図１】
2018505208.tif 000011
【図２】
2018505208.tif 000012
【図３】
2018505208.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月24日(2017.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
ｉ）Ｔｉｏｒｆａｎ（登録商標）とサンプル１（スラッグ打錠機を用いた乾式造粒）との間＝５３
ｉｉ）Ｔｉｏｒｆａｎ（登録商標）とサンプル１（ローラー圧縮機を用いた乾式造粒）との間＝６４
ｉｉｉ）サンプル１（スラッグ打錠機を用いた乾式造粒）とサンプル１（ローラー圧縮機を用いた乾式造粒）との間＝７２
これらの値は「Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８  Ｒｅｖ  １」の指針に従って計算された。これらの値は、使用された乾式造粒技術とは無関係に、テストが行われた異なるサンプル間でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける類似性（ｆ２≧５０）を示す。したがって、ラセカドトリル顆粒の製造方法は、使用する装置（打錠機またはローラー圧縮機）の種類と無関係である。
【国際調査報告】
2018505208.tif 000014
2018505208.tif 000015