(57)【要約】  少なくとも１つの医薬品有効成分（ＡＰＩ）を有する少なくとも１つの単位剤形を含む制御持続放出組成物であって、前記少なくとも１つのＡＰＩは、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを含む、組成物。当該組成物の方法および使用が提供される。【選択図】図１
2018520112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの医薬品有効成分（ＡＰＩ）を有する少なくとも１つの単位剤形を含む制御持続放出組成物であって、前記少なくとも１つのＡＰＩは、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、１日２回服用のＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出組成物と比べて、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つへのより高い暴露を提供する１日１回または２回の制御持続放出組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、１日２回服用のＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出組成物と比べて、少なくとも投与の最初の約１２時間以内に、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つへのより高い暴露を提供する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、１日２回投与されるＬＹＲＩＣＡＴＭと同様の生物学的同等性を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、時間治療による制御持続放出を提供する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、断食条件および食事直後、食事中または食事後の少なくとも１つにおいて投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、食事中に投与される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの単位剤形が、コアおよび必要に応じて１以上のコートを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの単位剤形のコアの直径が約０．００１ｍｍ〜約４ｍｍである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの他のＡＰＩをさらに含み、前記少なくとも１つの他のＡＰＩは、前記少なくとも１つのＡＰＩを有する単位剤形と同じ単位剤形であるまたは別の単位剤形である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの単位剤形が、コアおよび必要に応じて１以上のコートを含み、前記少なくとも１つのＡＰＩおよび／または前記少なくとも１つの他のＡＰＩが、前記コアおよび／または前記コートに存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの他のＡＰＩが、抗うつ薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、麻薬性鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、神経刺激剤、メチルコバラミン、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルヒネ、セレコキシブ、パラセタモール、ロフェコキシブ、シクロベンザプリン、メタキサロン、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、ダントロレン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジン、イミプラミン、アスピリン、イブプロフェン、トロダール、ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、望ましくないラクタム形成を促進しない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも２つの単位剤形を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
各単位剤形が、所定の異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも１つの単位剤形集団を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの単位剤形が、（ｉ）１つの単位剤形および（ｉｉ）少なくとも１つの単位剤形集団を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記（ｉ）の単位剤形および前記（ｉｉ）の各単位剤形集団が、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ｉｉ）の各集団が、混合されている、および／または（ａ）他の単位剤形集団および／または（ｂ）前記（ｉ）の単位剤形から物理的に分離される、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの単位剤形が、（ｉ）１以上の単位剤形が１以上の他の単位剤形とは異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する、少なくとも２つの単位剤形；ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの単位剤形集団を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記（ｉ）の少なくとも２つの単位剤形および前記（ｉｉ）の各単位剤形集団が、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記（ｉｉ）の各集団が、混合されている、および／または（ａ）他の単位剤形集団および／または（ｂ）前記（ｉ）の少なくとも２つの単位剤形から物理的に分離される、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
薬物放出が、多相トリガーメカニズムを介する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記多相トリガーメカニズムが３相トリガーメカニズムである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つの複数部位特異的デリバリを提供する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、胃腸管における迅速、遅延および制御持続放出の方法での複数部位特異的デリバリを提供して、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つへの高い暴露をもたらす、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記胃腸管における複数部位特異的デリバリが、右結腸曲を越えないがほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸でのデリバリを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも１つのｐＨ依存性単位剤形および少なくとも１つのｐＨ非依存性単位剤形を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも２つの単位剤形集団を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも２つの単位剤形集団が、第１の単位剤形集団および第２の単位剤形集団を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第１の単位剤形集団および前記第２の単位剤形集団の少なくとも一方が、前記少なくとも１つのＡＰＩを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第１の単位剤形集団および前記第２の単位剤形集団が、前記少なくとも１つのＡＰＩを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩを含み、かつ前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つの他のＡＰＩを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの他のＡＰＩを含む第３の単位剤形集団をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記第１の単位剤形集団が、前記第２の単位剤形集団と比べて、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第１の単位剤形集団が、混合されている、および／または前記第２の単位剤形集団から物理的に分離される、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記第１の単位剤形集団からの前記少なくとも１つのＡＰＩの放出が、周辺環境のｐＨに依存する、請求項３０〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記放出が約５．０より高いｐＨで起こる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記第１の単位剤形集団が、少なくとも１つのｐＨ依存性コートによりコーティングされる、請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ｐＨ依存性コートが、セルロースエステル、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマータイプＡ、メタクリル酸コポリマータイプＢ、メタクリル酸コポリマータイプＣ、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、キトサン、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、ゼイン、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第２の単位剤形集団からの前記少なくとも１つのＡＰＩの放出が、周辺環境のｐＨに非依存である、請求項３０〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記放出が、段階的およびｐＨ非依存である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記第２の単位剤形集団が少なくとも一つのｐＨ非依存性コートでコーティングされる、請求項３０〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも一つのｐＨ非依存性コートが、エチルセルロース、アンモニウムメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、これらの誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約１０％から約９０％を放出し；前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約９０％から約１０％を放出する、請求項３０〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約３０％から約４０％を放出し；前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約７０％から約６０％を放出する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約３０％を放出し；前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約７０％を放出する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記第１の集団が遅延放出性（ＤＲ）であり、前記第２の集団が持続放出性（ＥＲ）である、請求項３０〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
ＤＲ：ＥＲの比が、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つの総投与量の約６０：約４０、約４０：約６０、約５０：約５０、約３０：約７０および約２０：約８０からなる群から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記第１の単位剤形集団が、右結腸曲を越えずに、十二指腸内またはその周辺で別の特定量の前記少なくとも１つのＡＰＩの突然の破裂または放出により前記少なくとも１つのＡＰＩの大部分を放出し；前記第２の単位剤形集団の前記少なくとも１つのＡＰＩの放出が、胃腸のｐＨに非依存である、請求項３０〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記第１の単位剤形集団と前記第２の単位剤形集団との比が、ほぼ等効力であるまたは約０．５：１００〜約１００：０．５の間の効力比を有する、請求項３０〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記比が、約２０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の前記第１の単位剤形集団と約５５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の前記第２の単位剤形集団とである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記第２の単位剤形集団が、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つのｗｔ％に基づいて、約６０％〜約８０％の前記少なくとも１つのＡＰＩを放出し、続いておよび／または同時に、前記第１の集団が、約２０％〜約４０％の前記少なくとも１つのＡＰＩを放出する、請求項３０〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記第２の単位剤形集団が、エチルセルロースおよびアクリレートコポリマーの少なくとも１つでコーティングされ、および／または前記第１の単位剤形集団が、少なくとも１つの腸溶性コートでコーティングされる、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物が、前記少なくとも１つのＡＰＩの複数部位特異的デリバリを提供する、請求項３０〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記組成物が、胃腸管における迅速、遅延および制御持続放出の方法での複数部位特異的デリバリを提供する、請求項３０〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記複数部位特異的デリバリが、右結腸曲を越えないが、ほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸の場所内で起こる、請求項５５または５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの単位剤形が、薬物放出が３相トリガーメカニズムを介するように選択される、請求項３０〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
第１のトリガーフェーズは、前記第２の単位剤形集団が約１時間以内に前記少なくとも１つのＡＰＩの約１０％〜約６０％を放出することであり；その後第２のトリガーフェーズは、前記第２の集団の少なくとも１つのＡＰＩの約３０％〜約７０％を放出することであり；続いておよび／または同時に、第３のトリガーフェーズは、約５．０を超えるｐＨに遭遇した場合、前記第１の集団が約０％〜約５０％を放出することである、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記少なくとも１つの単位剤形が、タブレット、丸薬、カプレット、カプセル、粉末または顆粒を含む小袋、粉末、顆粒、スフィア、ビーズ、ペレット、液体溶液もしくは懸濁液、エマルション、またはそれらで充填されたカプセル、パッチなど、ならびにそれらの組み合わせの少なくとも一つを含む、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの単位剤形が、スフィア、ビーズ、タブレット、顆粒およびそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記少なくとも１つのＡＰＩが、プレガバリン、そのベース、およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つを含む、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物が少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの賦形剤が、バインダー、界面活性剤、フィラー、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、ウィッキング剤、押出助剤、可塑剤、徐放剤、粘着防止剤、希釈剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記少なくとも１つの賦形剤が、前記少なくとも１つの単位剤形の重量に対して、約０．５％〜約９５％の量で存在する、請求項６３または６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記少なくとも１つの単位剤形が、押出球形化またはマイクロカプセル化、医薬スフィアまたは圧縮タブレットへの薬物レイヤリングにより製造される、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記組成物が、経口適用に適したハウジング内にある、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ハウジングがカプセルである、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記カプセルがパルス放出カプセルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記組成物が、約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇ、および約６６０ｍｇからなる群から選択される有効性成分含量を有する、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７１】
食事と共に１日１回投与で、以下の血漿濃度±３０％が得られ、最大濃度への時間が５．０±４０％、半減期が６．０±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表１】
2018520112.tif 000054
【請求項７２】
食事なしの１日１回投与で、以下の血漿濃度±４０％、最大濃度への時間が３．０±４０％、半減期が７．２±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表２】
2018520112.tif 000055
【請求項７３】
食事なし定常状態での１日１回複数投与で、以下の血漿濃度±３０％、最大濃度への時間が９８．５±４０％、最小濃度が９１．０±４０％であり、平均濃度が１０８８±４０％である、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表３】
2018520112.tif 000056
【請求項７４】
食事なし１日２回投与で、以下の血漿濃度±４０％が得られ、最大濃度への時間が１４．０±４０％、半減期が７．１±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表４】
2018520112.tif 000057
【請求項７５】
食事と共に１日２回投与で、以下の血漿濃度±４０％が得られ、最大濃度への時間が１４．０±４０％、半減期が５．９±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表５】
2018520112.tif 000058
【請求項７６】
食事なし定常状態での１日１回複数投与で、以下の血漿濃度±４０％、最大濃度への時間が１１１．０±４０％、最小濃度が２７４．５±４０％であり、平均濃度が１０４１±４０％である、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表６】
2018520112.tif 000059
【請求項７７】
前記組成物が以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表７】
2018520112.tif 000060
【請求項７８】
前記組成物が以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表８】
2018520112.tif 000061
【請求項７９】
前記組成物が以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表９】
2018520112.tif 000062
【請求項８０】
前記組成物が以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表１０】
2018520112.tif 000063
【請求項８１】
前記組成物が以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表１１】
2018520112.tif 000064
【請求項８２】
前記組成物が以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【表１２】
2018520112.tif 000065
【請求項８３】
前記少なくとも１つの単位剤形のサイズが、約０．０１ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８４】
糖尿病性末梢神経障害の少なくとも１つに関連する神経因性疼痛の管理のための、ヘルペス後神経痛の管理のための、線維筋痛の管理のための、および部分発病発作である成人患者のための補助療法としての方法であって、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項８５】
プレガバリンに応答する被験体における疾患または障害を治療するための方法であって、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項８６】
前記疾患または障害が、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、痙攣、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病、および双極性障害を含む様々な精神障害からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
１日用量が１０〜１２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１つのＡＰＩである、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記組成物が経口投与される、請求項８４〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記組成物が、経口投与されるまたは経鼻胃チューブを介して与えられる前に、中性またはわずかに酸性のｐＨ値である水性液体中での分散に適している、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
有効性成分含量が、約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇおよび約６６０ｍｇからなる群から選択される、請求項８４〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
糖尿病性末梢神経障害の少なくとも１つに関連する神経因性疼痛の管理のための、ヘルペス後神経痛の管理のための、線維筋痛の管理のための、および部分発病発作である成人患者のための補助療法としての有効量の請求項１〜８３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項９２】
プレガバリンに応答する被験体における疾患または障害を治療するための有効量の請求項１〜８３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項９３】
前記疾患または障害が、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、痙攣、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病、および双極性障害を含む様々な精神障害からなる群から選択される、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
１日用量が、１０〜１２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１つのＡＰＩである、請求項９１〜９３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９５】
前記組成物が経口投与される、請求項９１〜９４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９６】
前記組成物が、経口投与されるまたは経鼻胃チューブを介して与えられる前に、中性またはわずかに酸性のｐＨ値である水性液体中での分散に適している、請求項９１〜９５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９７】
糖尿病性末梢神経障害の少なくとも１つに関連する神経因性疼痛の管理のための、ヘルペス後神経痛の管理のための、線維筋痛の管理のための、および部分発病発作である成人患者のための補助療法としての有効量の請求項１〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
プレガバリンに応答する被験体における疾患または障害を治療するための有効量の請求項１〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９９】
前記疾患または障害が、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、痙攣、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病、および双極性障害を含む様々な精神障害からなる群から選択される、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１００】
１日用量が１０〜１２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１つのＡＰＩである、請求項９７〜９９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記組成物が経口投与される、請求項９７〜１００のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記組成物が、経口投与されるまたは経鼻胃チューブを介して与えられる前に、中性またはわずかに酸性のｐＨ値である水性液体中での分散に適している、請求項９７〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０３】
有効性成分含量が、約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇおよび約６６０ｍｇからなる群から選択される、９７〜１０２のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本願は、概してプレガバリンおよび／またはその誘導体／形態の制御持続放出のための組成物および方法、特に組成物、方法およびその使用、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
プレガバリン(pregabalin)は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸として記載され、カルシウムチャネルアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットに結合し、脳の神経活動に関与する、内因性の阻害神経伝達物質ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のアナログである。その分子式はＣ８Ｈ１７ＮＯ２であり、分子量は１５９．２３ｇ／ｍｏｌである。プレガバリンは、約４．２のｐＫａ１および約１０．６のｐＫａ２を有する白色からオフホワイトの結晶性固体である。プレガバリンは、水にならびに塩基性および酸性水溶液の両方に溶けやすい。ｐＨ７．４での分配係数（ｎ−オクタノール／０．０５Ｍリン酸緩衝液）の対数は約−１．３５である。
【０００３】
米国およびカナダでは、プレガバリンは、糖尿病性末梢神経障害に関連する神経因性疼痛の管理のため、ヘルペス後神経痛の管理のため、線維筋痛の管理のため、および部分発病発作(partial onset seizures)の成人患者のための補助療法として、承認されている。プレガバリンは、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、および痙攣などの中枢神経系障害に対する抗発作療法として有用である。プレガバリンは、抗発作活性を示し、他の疾患(condition)の中でも、てんかん、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸（ＧＩ）障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病および双極性障害を含む様々な精神障害を治療するために有用である。
【０００４】
プレガバリンは、現在、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２２５および３００ｍｇの硬質シェルカプセルでの即時放出ＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）として入手可能であり、１日２回または３回（ＢＩＤまたはＴＩＤ）患者に投与される。
【０００５】
プレガバリンの推奨用量は、糖尿病性末梢神経障害に関連する神経因性疼痛およびヘルペス後神経痛の治療では、１日１００ｍｇを３回（３００ｍｇ／日）である。
【０００６】
線維筋痛の管理では、ＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）の推奨用量は、３００〜４５０ｍｇ／日である。１日７５ｍｇを２回（１５０ｍｇ／日）の投与を開始する。有効性および忍容性に基づくと、用量を、１週間以内に１日１５０ｍｇを２回（３００ｍｇ／日）に増加してもよい。１５０〜６００ｍｇ／日の用量のプレガバリンが、部分発病発作の成人患者のための補助療法として推奨される。
【０００７】
プレガバリンは、米国特許第６，１９７，８１９号に記載されている。さらに、米国特許第６，１９７，８１９号はまた、プレガバリンを含む医薬組成物を包括的に開示する。米国特許第５，５６３，１７５号は、発作性障害の治療におけるプレガバリンの使用を記載している。米国特許第６，１１７，９０６号は、不安神経症の治療におけるプレガバリンの使用を開示し、一方米国特許第６，００１，８７６号は、痛みの治療におけるその使用を開示している。米国特許第６，６６３，１７５号、第５，５９９，９７３号、第５，６０８，０９０号、第５，６８４，１８９号、第５，７１０，３０４号、第５，６１６，７９３号、第５，６２９，４４７号、第５，６３７，７６７号、第５，８４０，９５６号、第６，０４６，３５３号、第６，０２８，２１４号は、プレガバリンの調製方法およびそれらの方法で使用される中間体を開示している。
【０００８】
胃腸管におけるプレガバリンの吸収は、特定かつ短いウィンドウを有する。全てではないにしても、ほとんどの既知の製剤は、異なるポリマー構築物を適用しても持続的な薬物放出を維持する重要な手段として胃貯留(gastro-retention)または浮遊(flotation)を主目的とする。
【０００９】
胃保持薬物デリバリは、３つのシステム、すなわち、膨張による拡張システム(expansion-by-swelling system)、浮遊または浮力システム、および生体接着システムに分類することができる。これらのアプローチの全ては、胃保持を達成するための膨張および拡張の使用にかかわる。これらのシステムは、一般的に、モノリシックなタブレットであり、薬物および１つ以上の膨潤性ポリマーから構成される。これらのポリマーは、タブレットが胃内容物に浮かぶような程度にまで、胃液の吸収によって無制限に膨潤する。
【００１０】
さらに、高溶解性薬物の場合、親水性ポリマーマトリックスを利用する、制御デリバリシステムは、薬物放出速度に対する適切な制御を提供せずに、代わりに一次速度則に近似する放出をもたらす。
【００１１】
従来技術の欠点の少なくとも１つを克服または緩和するまたは患者に有用な代替を少なくとも提供する代替療法が必要である。
【発明の概要】
【００１２】
要約
一態様によると、少なくとも１つの医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient)（ＡＰＩ）を有する少なくとも１つの単位剤形を含む制御持続放出組成物(controlled extended release composition)であって、前記少なくとも１つのＡＰＩは、プレガバリン、そのベース(base)、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを含む、組成物が提供される。
【００１３】
一態様では、前記組成物が、１日２回服用のＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出組成物と比べて、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つへのより高い暴露を提供する１日１回または２回の制御持続放出組成物である。
【００１４】
一態様では、前記組成物が、１日２回服用のＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出組成物と比べて、少なくとも投与の最初の約１２時間以内に、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つへのより高い暴露を提供する。
【００１５】
一態様では、前記組成物が、１日２回投与されるＬＹＲＩＣＡＴＭと同様の生物学的同等性を有する。
【００１６】
一態様では、前記組成物が、時間治療による(chronotherapeutic)制御持続放出を提供する。
【００１７】
一態様では、前記組成物が、断食条件および食事直後(following)、食事中または食事後(after)の少なくとも１つにおいて投与される。
【００１８】
一態様では、前記組成物が、食事中に投与される。
【００１９】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、コアおよび必要に応じて１以上のコートを有する。
【００２０】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形のコアの直径が約０．００１ｍｍ〜約４ｍｍである。
【００２１】
一態様では、本明細書に記載される組成物が少なくとも１つの他のＡＰＩをさらに含み、前記少なくとも１つの他のＡＰＩは、前記少なくとも１つのＡＰＩを有する単位剤形と同じ単位剤形であるまたは別の単位剤形である。
【００２２】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形がコアおよび必要に応じて１以上のコートを含み、前記少なくとも１つのＡＰＩおよび／または前記少なくとも１つの他のＡＰＩが前記コアおよび／または前記コートに存在する。
【００２３】
一態様では、前記少なくとも１つの他のＡＰＩが、抗うつ薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、麻薬性鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、神経刺激剤、メチルコバラミン、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルヒネ、セレコキシブ、パラセタモール、ロフェコキシブ、シクロベンザプリン、メタキサロン、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、ダントロレン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジン、イミプラミン、アスピリン、イブプロフェン、トロダール、ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される。
【００２４】
一態様では、前記組成物が、望ましくないラクタム形成を促進しない。
【００２５】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも２つの単位剤形を含む。
【００２６】
一態様では、各単位剤形が、所定の異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する。
【００２７】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも１つの単位剤形集団を含む。
【００２８】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、（ｉ）１つの単位剤形および（ｉｉ）少なくとも１つの単位剤形集団を含む。
【００２９】
一態様では、前記（ｉ）の単位剤形および前記（ｉｉ）の各単位剤形集団が、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する。
【００３０】
一態様では、（ｉｉ）の各集団が、混合されている、および／または（ａ）他の単位剤形集団および／または（ｂ）前記（ｉ）の単位剤形から物理的に分離される。
【００３１】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、（ｉ）１以上の単位剤形が１以上の他の単位剤形とは異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する、少なくとも２つの単位剤形；ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの単位剤形集団を有する。
【００３２】
一態様では、前記（ｉ）の少なくとも２つの単位剤形および前記（ｉｉ）の各単位剤形集団が、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する。
【００３３】
一態様では、前記（ｉｉ）の各集団が、混合されている、および／または（ａ）他の単位剤形集団および／または（ｂ）前記（ｉ）の少なくとも２つの単位剤形から物理的に分離される。
【００３４】
一態様では、薬物放出が、多相トリガーメカニズム(multiple-phase trigger mechanism)を介する。
【００３５】
一態様では、前記多相トリガーメカニズムが３相トリガーメカニズムである。
【００３６】
一態様では、前記組成物が、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つの複数部位特異的デリバリ(multiple site-specific delivery)を提供する。
【００３７】
一態様では、前記組成物が、胃腸管における迅速、遅延および制御持続放出の方法での複数部位特異的デリバリを提供して、これによりプレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つへの高い暴露をもたらす。
【００３８】
一態様では、前記胃腸管における複数部位特異的デリバリが、右結腸曲(hepatic flexure)を越えないが、ほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸におけるデリバリを含む。
【００３９】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも１つのｐＨ依存性単位剤形および少なくとも１つのｐＨ非依存性単位剤形を含む。
【００４０】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも２つの単位剤形集団を含む。
【００４１】
一態様では、前記少なくとも２つの単位剤形集団が、第１の単位剤形集団および第２の単位剤形集団を含む。
【００４２】
一態様では、前記第１の単位剤形集団および前記第２の単位剤形集団の少なくとも一方が、前記少なくとも１つのＡＰＩを含む。
【００４３】
一態様では、前記第１の単位剤形集団および前記第２の単位剤形集団が、前記少なくとも１つのＡＰＩを含む。
【００４４】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩを含み、かつ前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つの他のＡＰＩを含む。
【００４５】
一態様では、本明細書に記載される組成物が、前記少なくとも１つの他のＡＰＩを含む第３の単位剤形集団をさらに含む。
【００４６】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が、前記第２の単位剤形集団と比べて、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する。
【００４７】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が、混合されている、および／または前記第２の単位剤形集団から物理的に分離される。
【００４８】
一態様では、前記第１の単位剤形集団からの前記少なくとも１つのＡＰＩの放出が、周辺環境のｐＨに依存する。
【００４９】
一態様では、記放出が約５．０より高いｐＨで起こる。
【００５０】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が、少なくとも１つのｐＨ依存性コートによりコーティングされる。
【００５１】
一態様では、前記ｐＨ依存性コートが、セルロースエステル、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマータイプＡ、メタクリル酸コポリマータイプＢ、メタクリル酸コポリマータイプＣ、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、キトサン、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、ゼイン、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５２】
一態様では、前記第２の単位剤形集団からの前記少なくとも１つのＡＰＩの放出が、周辺環境のｐＨに非依存である。
【００５３】
一態様では、前記放出が、段階的でかつｐＨ非依存である。
【００５４】
一態様では、前記第２の単位剤形集団が少なくとも一つのｐＨ非依存性コートでコーティングされる。
【００５５】
一態様では、前記少なくとも一つのｐＨ非依存性コートが、エチルセルロース、アンモニウムメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、これらの誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５６】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約１０％から約９０％を放出し；かつ前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約９０％から約１０％を放出する。
【００５７】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約３０％から約４０％を放出し；かつ前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約７０％から約６０％を放出する。
【００５８】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約３０％を放出し；かつ前記第２の単位剤形集団が前記少なくとも１つのＡＰＩの約７０％を放出する。
【００５９】
一態様では、前記第１の集団が遅延放出性（ＤＲ）であり、前記第２の集団が持続放出性（ＥＲ）である。
【００６０】
一態様では、ＤＲ：ＥＲの比が、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つの総投与量の約６０：約４０、約４０：約６０、約５０：約５０、約３０：約７０および約２０：約８０からなる群から選択される。
【００６１】
一態様では、前記第１の単位剤形集団が、右結腸曲を越えずに、十二指腸内またはその周辺で別の特定量の前記少なくとも１つのＡＰＩの突然の破裂または放出により前記少なくとも１つのＡＰＩの大部分を放出し；前記第２の単位剤形集団の前記少なくとも１つのＡＰＩの放出が、胃腸のｐＨに非依存である。
【００６２】
一態様では、前記第１の単位剤形集団と前記第２の単位剤形集団との比が、ほぼ等効力であるまたは約０．５：１００〜約１００：０．５の間の効力比を有する。
【００６３】
一態様では、前記比が、約２０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の前記第１の単位剤形集団と約５５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の前記第２の単位剤形集団とである。
【００６４】
一態様では、前記第２の単位剤形集団が、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つのｗｔ％に基づいて、約６０％〜約８０％の前記少なくとも１つのＡＰＩを放出し、続いておよび／または同時に、前記第１の集団が、約２０％〜約４０％の前記少なくとも１つのＡＰＩを放出する。
【００６５】
一態様では、前記第２の単位剤形集団が、エチルセルロースおよびアクリレートコポリマーの少なくとも１つでコーティングされ、および／または前記第１の単位剤形集団が、少なくとも１つの腸溶性被覆でコーティングされる。
【００６６】
一態様では、前記組成物が、前記少なくとも１つのＡＰＩの複数部位特異的デリバリを提供する。
【００６７】
一態様では、前記組成物が、胃腸管における迅速、遅延および制御持続放出の方法での複数部位特異的デリバリを提供する。
【００６８】
一態様では、前記複数部位特異的デリバリが、右結腸曲を越えないが、ほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸の場所内で起こる。
【００６９】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、薬物放出が３相トリガーメカニズムを介するように選択される。
【００７０】
一態様では、第１のトリガーフェーズは、前記第２の単位剤形集団が約１時間以内に前記少なくとも１つのＡＰＩの約１０％〜約６０％を放出することであり；その後第２のトリガーフェーズは、前記第２の集団の少なくとも１つのＡＰＩの約３０％〜約７０％を放出することであり；続いておよび／または同時に、第３のトリガーフェーズは、約５．０を超えるｐＨに遭遇した場合、前記第１の集団が約０％〜約５０％を放出することである。
【００７１】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、タブレット、丸薬（ピル）、カプレット、カプセル、粉末または顆粒を含む小袋、粉末、顆粒、スフィア、ビーズ、ペレット、液体溶液もしくは懸濁液、エマルション、またはそれらで充填されたカプセル、パッチなど、ならびにそれらの組み合わせの少なくとも一つを含む。
【００７２】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、スフィア、ビーズ、タブレット、顆粒およびそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む。
【００７３】
一態様では、前記少なくとも１つのＡＰＩが、プレガバリン、そのベース、およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つを含む。
【００７４】
一態様では、前記組成物が少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００７５】
一態様では、前記少なくとも１つの賦形剤が、バインダー、界面活性剤、フィラー、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、ウィッキング剤、押出助剤、可塑剤、徐放剤、粘着防止剤、希釈剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７６】
一態様では、前記少なくとも１つの賦形剤が、前記少なくとも１つの単位剤形の約０．５重量％〜約９５重量％の量で存在する。
【００７７】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形が、押出球形化またはマイクロカプセル化、医薬スフィアまたは圧縮タブレット上の薬物レイヤリング(drug layering)により作製される。
【００７８】
一態様では、前記組成物が、経口投与に適したハウジング内にある。
【００７９】
一態様では、前記ハウジングがカプセルである。
【００８０】
一態様では、前記カプセルがパルス放出カプセル(pulsed release capsule)である。
【００８１】
一態様では、前記組成物が、約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇ、および約６６０ｍｇからなる群から選択される有効性成分含量(dosage strength)を有する。
【００８２】
一態様では、食事と共に１日１回投与で、以下の血漿濃度±３０％が得られ、最大濃度への時間が５．０±４０％、半減期が６．０±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【００８３】
【表１】
2018520112.tif 000003
【００８４】
一態様では、食事なしの１日１回投与で、以下の血漿濃度±４０％、最大濃度への時間が３．０±４０％、半減期が７．２±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【００８５】
【表２】
2018520112.tif 000004
【００８６】
一態様では、食事なし定常状態での１日１回複数投与(multiple dosing)で、以下の血漿濃度±３０％、最大濃度への時間が９８．５±４０％、最小濃度が９１．０±４０％であり、平均濃度が１０８８±４０％である。
【００８７】
【表３】
2018520112.tif 000005
【００８８】
一態様では、食事なし１日２回投与で、以下の血漿濃度±４０％が得られ、最大濃度への時間が１４．０±４０％、半減期が７．１±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【００８９】
【表４】
2018520112.tif 000006
【００９０】
一態様では、食事と共に１日２回投与で、以下の血漿濃度±４０％が得られ、最大濃度への時間が１４．０±４０％、半減期が５．９±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【００９１】
【表５】
2018520112.tif 000007
【００９２】
一態様では、食事なし定常状態での１日１回複数投与で、以下の血漿濃度±４０％、最大濃度への時間が１１１．０±４０％、最小濃度が２７４．５±４０％であり、平均濃度が１０４１±４０％である。
【００９３】
【表６】
2018520112.tif 000008
【００９４】
一態様では、前記組成物が、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【００９５】
【表７】
2018520112.tif 000009
【００９６】
一態様では、前記組成物が、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【００９７】
【表８】
2018520112.tif 000010
【００９８】
一態様では、前記組成物が、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【００９９】
【表９】
2018520112.tif 000011
【０１００】
一態様では、前記組成物が、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０１０１】
【表１０】
2018520112.tif 000012
【０１０２】
一態様では、前記組成物が、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０１０３】
【表１１】
2018520112.tif 000013
【０１０４】
一態様では、前記組成物が、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０１０５】
【表１２】
2018520112.tif 000014
【０１０６】
一態様では、前記少なくとも１つの単位剤形のサイズが、約０．０１ｍｍ〜約１０ｍｍである。
【０１０７】
一態様によると、糖尿病性末梢神経障害の少なくとも１つに関連する神経因性疼痛の管理のための、ヘルペス後神経痛の管理のための、線維筋痛の管理のための、および部分発病発作(partial onset seizures)である成人患者のための補助療法としての方法であって、本明細書に記載される組成物の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０８】
一態様によると、プレガバリンに応答性の患者における疾患(condition)または障害(disorder)を治療するための方法であって、本明細書に記載される組成物の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０９】
一態様では、前記疾患または障害が、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、痙攣、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病、および双極性障害を含む精神障害からなる群から選択される。
【０１１０】
一態様では、１日用量が、１０〜１２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１つのＡＰＩである。
【０１１１】
一態様では、前記組成物が経口投与される。
【０１１２】
一態様では、前記組成物が、経口投与されるまたは経鼻胃チューブを介して与えられる前に、中性またはわずかに酸性のｐＨ値である水性液体中での分散に適している。
【０１１３】
一態様では、有効性成分含量が、約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇおよび約６６０ｍｇからなる群から選択される。
【０１１４】
一態様によると、糖尿病性末梢神経障害の少なくとも１つに関連する神経因性疼痛の管理のための、ヘルペス後神経痛の管理のための、線維筋痛の管理のための、および部分発病発作(partial onset seizures)である成人患者のための補助療法としての有効量の本明細書に記載される組成物の使用が提供される。
【０１１５】
一態様によると、プレガバリンに応答性の患者における疾患(condition)または障害(disorder)を治療するための有効量の本明細書に記載される組成物の使用が提供される。
【０１１６】
一態様では、前記疾患または障害が、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、痙攣、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病、および双極性障害を含む様々な精神障害からなる群から選択される。
【０１１７】
一態様では、１日用量が、１０〜１２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１つのＡＰＩである。
【０１１８】
一態様では、前記組成物が経口投与される。
【０１１９】
一態様では、前記組成物が、経口投与されるまたは経鼻胃チューブを介して与えられる前に、中性またはわずかに酸性のｐＨ値である水性液体中での分散に適している。
【０１２０】
一態様によると、糖尿病性末梢神経障害の少なくとも１つに関連する神経因性疼痛の管理のための、ヘルペス後神経痛の管理のための、線維筋痛の管理のための、および部分発病発作(partial onset seizures)である成人患者のための補助療法としての有効量の本明細書に記載される組成物が提供される。
【０１２１】
一態様によると、プレガバリンに応答性の患者における疾患(condition)または障害(disorder)を治療するための有効量の本明細書に記載される組成物が提供される。
【０１２２】
一態様では、。
【０１２３】
一態様では、前記疾患または障害が、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、痙攣、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病、および双極性障害を含む様々な精神障害からなる群から選択される。
【０１２４】
一態様では、１日用量が、１０〜１２００ｍｇの範囲の前記少なくとも１つのＡＰＩである。
【０１２５】
一態様では、前記組成物が経口投与される。
【０１２６】
一態様では、前記組成物が、経口投与されるまたは経鼻胃チューブを介して与えられる前に、中性またはわずかに酸性のｐＨ値である水性液体中での分散に適している。
【０１２７】
一態様では、有効性成分含量が、約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇおよび約６６０ｍｇからなる群から選択される。
【０１２８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および概念に含まれる様々な変更および修飾が詳細な説明から当業者に明らかになるであろうため、詳細な説明および詳細な実施例は、本発明の実施形態を示すものの、説明の目的でのみ記載されていることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
図面の簡単な説明
ここで、本発明の実施形態を、例として、添付の図面を参照しながら、説明する。
【図１】図１は、３７℃、１００ｒｐｍで、０．０６Ｎ  ＨＣｌ中約２時間後、ｐＨ６．０バッファー中約４時間での、実施例１のプレガバリンｐＨ依存性ビーズ１５０ｍｇの溶解を示す。
【図２】図２は、３７℃、１００ｒｐｍで、０．０６Ｎ  ＨＣｌ中約２４時間での、実施例１のプレガバリンｐＨ非依存性ビーズ１５０ｍｇの溶解を示す。
【図３】図３は、３７℃、１００ｒｐｍで、０．１Ｎ  ＨＣｌ中約２時間後、ｐＨ６．０バッファーでの、実施例１のプレガバリン制御持続放出（ＤＲ（遅延放出）：ＥＲ（持続放出）；３０％：７０％）１６５ｍｇの溶解を示す。
【図４】図４は、３７℃、１００ｒｐｍで、０．１Ｎ  ＨＣｌ中約２時間後、ｐＨ６．０バッファーでの、実施例２のプレガバリン制御持続放出（ＤＲ：ＥＲ；３０％：７０％）１６５ｍｇ及びオルフェナドリンクエン酸塩２５ｍｇ組み合わせ品の溶解を示す。
【図５】図５は、３７℃、１００ｒｐｍで、０．１Ｎ  ＨＣｌ中約２時間後、ｐＨ６．０バッファーでの、実施例３のプレガバリン制御持続放出（ＤＲ：ＥＲ；３０％：７０％）１６５ｍｇ及びメトカルバモール５００ｍｇ組み合わせ品の溶解を示す。
【図６】図６は、３７℃、１００ｒｐｍで、０．１Ｎ  ＨＣｌ中約２時間後、ｐＨ６．０バッファーでの、実施例４のプレガバリン制御持続放出（ＤＲ：ＥＲ；３０％：７０％）１６５ｍｇ及びアスピリンＴＭ３２５ｍｇ組み合わせ品の溶解を示す。
【図７】図７は、摂食条件下での正常で健常な成人被験体における１６５ｍｇ１日１回のプレガバリン制御持続放出カプセル（テスト）ｖｓ．１日２回投与の７５ｍｇＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出カプセル（参照）の経口バイオアベイラビリティの比較研究を示し、プレガバリン制御持続放出カプセルは投与後最初の１２時間でより高い暴露を有する。
【図８】図８は、絶食条件下での正常で健常な成人被験体における１６５ｍｇ１日１回のプレガバリン制御持続放出カプセル（テスト）ｖｓ．１日２回投与の７５ｍｇＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出カプセル（参照）の経口バイオアベイラビリティの比較研究を示し、プレガバリン制御持続放出カプセルは投与後最初の１２時間でより高い暴露を有する。
【図９】図９は、絶食条件下での正常で健常な成人被験体における１６５ｍｇ１日１回のプレガバリン制御持続放出カプセル（テスト）ｖｓ．１日２回投与の７５ｍｇＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出カプセル（参照）の非盲検、バランスのとれた、無作為化、２処置、２列、２期間、複数投与、定常状態クロスオーバー、経口生物学的同等性研究(open label, balanced, randomized, two treatment, two sequence, two period, multiple dose, steady state crossover, oral bioequivalence study)の結果を示し、プレガバリン制御持続放出カプセルは投与後最初の１２時間でより高い暴露を有する。
【図１０】図１０は、絶食条件での正常で健常な成人被験体における８２．５ｍｇ１日に２回のプレガバリン制御持続放出カプセル（テスト）ｖｓ．５０ｍｇ１日３回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル（参照）の非盲検、バランスのとれた、無作為化、２処置、２列、２期間、複数投与、定常状態クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティの比較研究の結果を示し、プレガバリン制御持続放出カプセルはＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルと同様の生物学的同等性を有する。
【図１１】図１１は、絶食条件での正常で健常な成人被験体における８２．５ｍｇ１日に２回のプレガバリン制御持続放出カプセル（テスト）ｖｓ．５０ｍｇ１日３回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル（参照）の非盲検、無作為化、２処置、２列、２期間、クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティの比較研究の結果を示し、プレガバリン制御持続放出カプセルはＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルと同様の生物学的同等性およびより高い暴露を有する。
【図１２】図１２は、摂食条件での正常で健常な成人被験体における８２．５ｍｇ１日に２回のプレガバリン制御持続放出カプセル（テスト）ｖｓ．５０ｍｇ１日３回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル（参照）の経口バイオアベイラビリティの比較研究の結果を示し、プレガバリン制御持続放出カプセルはＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルと同様の生物学的同等性およびより高い暴露を有する。
【図１３】図１３は、プレガバリン被覆ビーズ、ペレット、タブレットおよび／または顆粒の単位剤形のＩＰＣ  ｐＨ依存性集団の溶解プロファイルの例を示す。
【図１４】図１４は、プレガバリン被覆ビーズ、ペレット、タブレットおよび／または顆粒の単位剤形のＩＰＣ  ｐＨ依存性集団の溶解プロファイルの他の例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３０】
特定の実施形態の詳細な説明
以上説明してきたように、プレガバリンは、数多くの様々な障害の治療のための既知の薬剤である。しかしながら、持続放出製剤(sustained release formations)の従来技術を用いて、１日２回投与での生物学的同等性および優れた暴露性を示すことができる、１日１回投与用のプレガバリン含有製剤を設計することが非常に困難であった。プレガバリン吸収は、小腸から大腸に向かって増加し、右結腸曲を越えると弱くなる。従来のタブレットは、平均で、約６時間以内で右結腸曲に移り、その後、腸の残りの部分での弱い吸収により効能が落ちる。したがって、剤形が右結腸曲を越えていくため、６時間を超える従来の持続放出（ＥＲ）剤形からの薬剤放出は利用されない。
【０１３１】
また、胃腸管での移動時間や運動性が予測不可能であるため、ほとんどのプレガバリン物(pregabalin content)が放出される前にまたは放出されずに一方でのこれらのデバイスや胃腸管内のプレガバリンのための主要な吸収窓(absorption window)を越えて通過するデバイスに固有の個体差を最小にすることができないため、特に膨潤性、浮遊または胃保持(gastroretentive)システムを用いて、１日１回投与用の有効なプレガバリン含有製剤を設計することは困難であった。
【０１３２】
態様では、本明細書に記載されるプレガバリン含有製剤は、１日１回投与に適しており、例えば、線維筋痛や他の関連疾患の症候学や時間生物学を考慮する。
【０１３３】
従来の即時放出製剤を１日に多数回投与することにより、薬剤の血漿濃度が大きく変動することは、いまや広く受け入れられている事実である。その結果、１日を通して血漿濃度を比較的に一定にするためには、１日に１回の投与が望ましい。毎日同じ時間に正確な用量を服用することを覚えることは誰にとっても容易でないので、１日に１回投与の簡便さにより、特に年配の患者や多くの薬で治療中の患者の患者コンプライアンスが向上する。また、１日１回の服用であれば、特にプレガバリンで言えることであるが、最大血中濃度を下げることにより望ましくない可能性のある用量依存性効果を少なくするまたは防ぐ可能性がある。プレガバリンは、従来、１日２回または３回投与されている。本明細書に記載されるように、１日２回投与されるプレガバリンが１日１回の投与形態に変換されれば、患者の薬へのプライアンスが向上し；要求される効果的な血中濃度を超える最大血中濃度および／または血中濃度の急激な上昇により生じる副作用を抑制する可能性があり；さらに有効な血中濃度の維持時間を延ばすことにより薬理効果を上昇できる。
【０１３４】
しかしながら、プレガバリンがＬ−アミノ酸トランスポートシステムを介して吸収されるので、プレガバリンの１日１回の投与、および１日１回投与用のプレガバリン含有製剤の設計、および特に例えば、投与の最初の１２時間以内に血漿暴露(blood plasma exposure)がより高くなり、またピーク血中濃度（ＣＭＡＸ）を下げることにより望ましくない可能性のある用量依存性効果を少なくするまたは防ぎ、さらに夕食を摂取して最少血漿濃度（ＣＭＮ）が上昇することにより薬剤の有効性を上げることのできるものは、多くの困難があり、プレガバリンが胃腸管に均一に吸収されないので見つけにくかった。これはプレガバリン吸収速度が食事と共に摂取すると下がるという事実によってさらに深刻になる。
【０１３５】
さらに、プレガバリンの吸収がほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸で行われ、右結腸曲を越えると吸収があまりされなくなるため、その平均吸収窓(average absorption window)は６時間未満であり(Su T-Z, Feng M R, Weber M L: Mediation of highly concentrative uptake of pregabalin by L-type amino acid transport in Chinese hamster ovary and Caco-2 cells. J Pharmacol Exp Ther 2005, 313:1406-1415)、ピーク血漿暴露及び全暴露の点で１日２回の即時放出製剤と生物学的に同等である１日１回製剤は様々な困難を伴う。
【０１３６】
さらに、プレガバリンは、周囲の物理的な貯蔵条件の影響を受けて分子内で環化してラクタム、４−イソブチル−ピロリドン−２−オンを形成するγ−アミノ酸である。例えば、ＷＯ  ９９／１０１８６号及びＷＯ  ９９／５９５７３号を参照（双方ともA. Aomatsu)。安定性に関連した問題があり、製剤には望ましくない。
【０１３７】
態様では、典型的には右結腸曲を越えない、ほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸の場所内でのプレガバリンの化学的安定性およびより正確な放出制御をもたらす１日に１回または２回のプレガバリン制御持続放出製剤が本明細書に記載される。
【０１３８】
また、態様では、例えば、線維筋痛の症候学や時間生物学を考慮し、食事と共に１日に２回投与される即時放出プレガバリンと生物学的に同等でありかつより高い暴露をもたらす１日に１回または２回のプレガバリン制御持続放出製剤が本明細書に記載される。
【０１３９】
態様では、線維筋痛の症候学や時間生物学を考慮する線維筋痛症候群の治療ならびに痛み、睡眠、疲労及びうつを含む他の併存疾患の治療において患者コンプライアンスや効能を上げ、線維筋痛患者が直面している副作用プロファイルを抑制する製剤が、本明細書に記載される。
【０１４０】
定義
本明細書で使用される「被験体／患者(subject)」ということばは、動物界に属するものであり、具体的には哺乳動物である。「哺乳動物」ということばは、ヒト、他のより高等な霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどの、家畜(domestic and farm animals)、および動物園、スポーツ、またはペット動物を含む、哺乳動物として分類される動物を意味する。一般的に、哺乳動物はヒトである。
【０１４１】
１以上の別の治療剤と「組み合わせた(in combination with)」投与は、同時(simultaneous)（並列(concurrent)）投与およびいずれの順番での連続投与を包含する。
【０１４２】
「薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)」物質は、健全な医学的な判断において過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を起こさずに被験体の組織と接触して使用するのに適し、妥当な損益比に見合い、使用目的に効果的である物質を意味する。
【０１４３】
「治療すること(treating)」は、通常、有益なまたは望ましい臨床結果を得るためのアプローチを意味する。例えば、本態様における「治療すること」は、被験体の障害または疾患を改善し、覆し、軽減し、その進行を阻害し、または予防すること、または被験体のこのような障害または疾患の１以上の症状を予防することを意味する。
【０１４４】
「治療(treatment)」は、直前で定義した「治療すること(Treating)」の行為を意味する。
【０１４５】
「ＥＲ」は持続放出を意味し、「ＤＲ」は遅延放出を意味する。
【０１４６】
「薬剤(drug)」、「薬剤物質(drug substance)」、「医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient)」などは、治療を必要とする被験体を治療するために使用される化合物（例えば、プレガバリン）を意味する。
【０１４７】
「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」は、哺乳動物、例えば、ヒトを含む被験体に投与された際に、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。本明細書に記載される化合物の有効量は、被験体の病状、年齢、性別、及び体重等の因子によって異なりうる。投与または治療レジメは、当業者には理解されるように、最適な治療レスポンスを提供するように調節されてもよい。例えば、被験体を治療するために使用される薬剤の量は、通常、成体で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、しばしば成体で約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人では、具体的な薬剤の投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。プレガバリンでは、成人での１日の投与量は、約２０ｍｇ〜約１８００ｍｇであり、しばしば約５０ｍｇ〜約９００ｍｇである。
【０１４８】
さらに、治療上有効な量での被験体の治療レジメは、単回投与から構成されても、または一連の適用を有していてもよい。治療期間の長さは、病気の重篤度、被験体の年齢、薬剤の濃度、薬剤への被験体の応答性、またはこれらの組み合わせ等の様々な要因によって異なる。また、治療に使用される薬剤の有効投与量は特定の治療レジメ期間にわたって増加または減少してもよいことは理解されるであろう。投与量の変化があってもよく、当該分野で既知の標準的な診断アッセイによって明らかになるであろう。本明細書に記載される化合物は、態様において、問題となっている病気または障害の従来の治療薬を用いた治療の前、治療中または治療後に投与されてもよい。
【０１４９】
「不活性(inert)」物質は、薬剤のバイオアベイラビリティに影響を与えてもよいが、他では薬学的に不活性である物質を意味する。
【０１５０】
「賦形剤(excipient)」または「アジュバント(adjuvant)」は、例えば、被験体にＡＰＩをデリバリするための担体(carrier)またはベヒクル(vehicle)として使用される、または取扱いもしくは貯蔵特性を向上するためにもしくは組成物の単位用量の構成を可能にするもしくは容易にするために薬剤組成物に添加される不活性物質を意味する。
【０１５１】
「水和物(hydrate)」ということばは、プレガバリン及び化学量論量または非化学量論量の水を含む溶媒和物を意味する。
【０１５２】
「溶媒和物(solvate)」ということばは、プレガバリン及び化学量論量または非化学量論量の１以上の溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）を含む分子複合体を意味する。
【０１５３】
「多形体(polymorph)」ということばは、固体状態の１超の結晶形態または非晶質形態をとるいくつかの分子または分子複合体の性質を意味する。
【０１５４】
「製剤(formulation)」、「薬剤(pharmaceutical formulation)」、「組成物(composition)」および「薬剤組成物(pharmaceutical composition)」は、区別しないで使用される。
【０１５５】
「単位剤形(unit dosage form)」、「薬製品(drug product)」、「医薬剤形(pharmaceutical dosage form)」、「剤形(dosage form)」、及び「最終剤形(final dosage form)」などは、タブレット、丸薬（ピル）、カプレット、カプセル、粉末または顆粒を含む小袋、粉末、顆粒、スフィア、ビーズ、ペレット、液体溶液もしくは懸濁液、エマルション、またはそれらで充填されたカプセル、パッチなど、ならびにそれらの組み合わせの形態をとりえる、薬剤組成物を意味する。
【０１５６】
「単位剤形」、「薬製品」、「医薬剤形」、「剤形」、及び「最終剤形」の「集団(population)」は、少なくとも２つの「単位剤形」、「薬製品」、「医薬剤形」、「剤形」、及び「最終剤形」を意味する。「少なくとも２つの」は２以上およびその間の増加範囲を意味すると解される。剤形集団は、用途によって異なってもよい。
【０１５７】
参照剤形を用いた処置の全暴露の平均値に対するテスト剤形を用いた処置の全暴露の平均値の割合に関する約９０％信頼区間推定値(estimate)が約８０％〜約１２５％の範囲に入る場合には、テスト剤形は参照剤形に対して生物学的に同等である。(bioequivalent)。ここで、上記割合は、パーセンテージ（１００％×テスト／参照）として表わされ、約９０％信頼区間は、参照平均値のパーセンテージとして表わされる。単回投与研究では、全暴露が、０時点（投与時）から無限の時間(time infinity)までの血漿濃度−時間曲線下の面積であり；定常状態研究では、全暴露が、投与間隔での血漿濃度−時間曲線下の面積である。U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations (Rev. 1, March 2003)を参照。
【０１５８】
「有効成分(active ingredient)」、「活性剤(active agent)」または「活性物質(active substance)」は、生物学的、化学的、または生理学的有用性を有する化合物を意味し、以下に制限されないが、オピオイドアゴニストまたは麻薬性鎮痛薬等の常習性薬物、睡眠薬、精神安定剤、興奮剤及び抗うつ薬などの、医薬品有効成分、薬、天然化合物、核酸化合物、ペプチド化合物、生物製剤、栄養補助剤(nutraceutical)、農薬(agricultural)もしくは栄養(nutritional)成分または合成薬剤がある。
【０１５９】
また、本明細書における製剤／組成物は、１以上の他の有効成分を含んでもよい。これらとしては、とりわけおよび例えば、以下に制限されないが、抗うつ薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、麻薬性鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、神経刺激剤、メチルコバラミン、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルヒネ、セレコキシブ、パラセタモール、ロフェコキシブ、シクロベンザプリン、メタキサロン、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、ダントロレン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジン、イミプラミン、アスピリン、イブプロフェン、トロダール、ナプロキセン、及びジクロフェナクナトリウム、オピオイドアゴニスト（ナロキソン等）、フェナセチン、カフェイン、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、ホマトロピンメチルブロマイド(homatropine methylbromide)、フェニルトロキサミンシトレート(phenyltoloxamine citrate)、バルビツール酸塩(barbiturates)など、またはこれらの複数の組み合わせが挙げられる。
【０１６０】
本明細書における製剤はまた、麻酔性鎮痛薬と非麻酔性鎮痛薬、コデイン、ジヒドロコデイノン、ホルコジン等の麻酔剤または麻酔剤様鎮咳剤(narcotic-like cough suppressants)を含む鎮咳薬(antitussive preparations)との組み合わせを含んでもよい。また、阿片安息香チンキ(Camphorated Opium Tincture)、U.S.P.、アヘンチンキ(Opium Tincture)、U.S.P.、アヘン抽出物(Opium extract)、N.F.等の、胃腸管で抗痙攣剤として使用される麻酔剤または麻酔剤様組成物を含む他の製品を含んでもよい。
【０１６１】
望ましい量の活性物質を本明細書に記載される製剤に使用してもよい。
【０１６２】
「腸溶性被覆(enteric coat)」ということばは、胃にみられるような強酸性なｐＨで安定であるが、より弱い酸性（比較的より塩基性）なｐＨでは崩壊する被覆を意味する。例えば、腸溶性被覆は、胃中では溶解しないが、小腸に存在する塩基性ｐＨ環境では溶解するであろう。腸溶性被覆に使用される材料としては、脂肪酸、ワックス、セラック、プラスチック、及び植物繊維などがある。
【０１６３】
「オイドラギットＲＬ(Eudragit RL)」ということばは、ｐＨ非依存性ポリマーを意味し、ポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド(poly(ethyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-trimethylammonioethyl methacrylate chloride)であってもよい。例としては、以下に制限されないが、オイドラギットＲＬＴＭ(Eudragit RLTM)、オイドラギットＲＬ  １００ＴＭ(Eudragit RL 100TM)、オイドラギットＴＭＲＬ  ＰＯTM (Eudragit TM RL PO)、オイドラギットＴＭＲＬ  ３０  Ｄ(Eudragit TM RL 30 D)、及びオイドラギットＴＭＲＬ  １２，５(EudragitTM RL 12,5)がある。
【０１６４】
「オイドラギットＮＥ(Eudragit NE)」、「オイドラギットＲＳ(Eudragit RS)」及び「オイドラギットＮＭ(Eudragit NM)」ということばは、ｐＨ非依存性ポリマーを意味し、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルに基づく中性のコポリマーであってもよい。例としては、以下に制限されないが、オイドラギットＴＭ  ＮＥ  ３０  Ｄ(EudragitTM NE 30 D)、オイドラギットＴＭ  ＮＥ  ４０  Ｄ(EudragitTM NE 40 D)、及びオイドラギットＴＭ  ＮＭ  ３０  Ｄ(EudragitTM NM 30 D)、オイドラギットＴＭ  ＲＳ  １００(EudragitTM RS 100)、オイドラギットＴＭ  ＲＳ  ＰＯ(EudragitTM RS PO)、オイドラギットＴＭ  ＲＳ  ３０  Ｄ(EudragitTM RS 30 D)、及びオイドラギットＴＭ  ＲＳ  １２，５(EudragitTM RS 12,5)がある。
【０１６５】
「オイドラギットＬ(Eudragit L)」及び「オイドラギットＳ(Eudragit S)」ということばは、腸溶性ポリマーを意味し、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルに基づくアニオン性コポリマーであってもよい。例としては、オイドラギットＴＭＬ  １００(EudragitTML 100)、オイドラギットＴＭＬ  １２，５(EudragitTML 12,5)、オイドラギットＴＭＳ  １２，５(EudragitTMS 12,5)及びオイドラギットＴＭＳ  １００(EudragitTMS 100)がある。エステル基に対する遊離カルボキシル基の割合は、オイドラギットＴＭＬ  １００でおおよそ１：１であり、オイドラギットＴＭＳ  １００でおおよそ１：２である。
【０１６６】
「コート(coat)」ということばは、コーティング(coating)、層(layer)、膜、フィルム、シェル、被膜(capsule)などとして様々にみなされ、部分的に、実質的にまたは完全に取り囲ん(surround)でもまたは包んで(envelope)いてもよい。例えば、「コート(coat)」は、塗布される表面の部分を被覆するものであってもよい；例えば、部分的な層、部分的なコーティング、部分的な膜、部分的なフィルム、または部分的なシェルとして；例えば、表面を被覆する半球の形態であってもよい。
【０１６７】
「制御放出(controlled release)」ということばは、「徐放(sustained release)」、「持続的作用(sustained action)」、「持続放出(extended release)」、「調節放出(modified release」、「間欠放出((pulsed release)」、「遅延放出(delayed release)」、「標的放出(targeted release)」、「部位特異的放出(site-specific release)」、及び「持続放出(timed release)」によって表わされ、これらは本明細書では区別せずに使用され、放出の時間、放出の範囲、放出の速度、放出の部位および／または一定量の有効成分が徐放(sustained release)、持続放出(extended release)、間欠放出(pulsed release)、持続放出(timed release)、遅延放出(delayed release)または制御放出製剤中で投与されると、有効成分の濃度（レベル）が所定の期間にわたって所望の範囲内でかつ毒性レベルより下で維持されるような速度での製剤からの有効成分の放出として本明細書では定義される。インビボ投与の場合には、有効成分の濃度（レベル）は、例えば、血液または血漿中で測定されてえる。インビボで投与されると、徐放(sustained release)、持続放出(extended release)、間欠放出(pulsed release)、持続放出(timed release)、遅延放出(delayed release)または制御放出製剤により、作用の適時な開始や有効成分の有益な血漿濃度が即時放出形態の場合より長期間維持できる。
【０１６８】
「阻害する(inhibit)」ということばは、部分的に、実質的に、または完全に減速する(slowing)、妨げる(hindering)、減少する(reducing)、遅延する(delaying)または防止する(preventing)ことを意味する。阻害する(inhibit)、減少させる(reduced)、防止させる(prevented)、遅延させる(delayed)、及び減速させる(slowed)ということばは、区別せずに使用される。
【０１６９】
「ウィッキング剤(wicking agent)」ということばは、水をデリバリ剤形のネットワーク中に引きこむことができる材料として適宜される。例えば、このようにすることによって、ウィッキング剤は、予め大部分を可溶形態にされた、医薬品のためのフローが促進したチャンネルを提供する。
【０１７０】
制御持続放出医薬組成物およびこれの作製方法
通常、制御持続放出組成物は、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを有する少なくとも１つの単位剤形を含む。このような組成物は、１日１回または２回の制御持続放出医薬組成物であってもよい。上記組成物は、絶食下で、および／または食事直後(following)、食事中もしくは食事後に経口投与されると、ＬＹＲＩＣＡＴＭ（プレガバリン）即時放出組成物等の、１日に２回または３回投与される市販の即時放出製剤に比べて、所定の投与期間（例えば、約１２時間）内で、プレガバリンにより高い暴露をもたらしえる。
【０１７１】
他の実施形態においては、少なくとも１つの単位剤形は少なくとも２つの単位剤形を含む。このような組成物は、１日に１回または２回の制御持続放出医薬組成物であってもよい。上記組成物は、絶食下で、および／または食事直後、食事中もしくは食事後に経口投与されると、１日に２回または３回投与される市販の即時放出製剤に比べて、所定の投与期間（例えば、約１２時間）内で、プレガバリンにより高い暴露をもたらしえる。
【０１７２】
各単位剤形は、所定の異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有してもよい。態様において、「異なる(distinct)」は、特定の薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルが相互に別でありかつ独立していることを意味する。単位剤形は、薬物放出が多相トリガーメカニズムを介すように選択されてもよい。例えば、３相トリガーメカニズムは、ｐＨ依存性およびｐＨ非依存性単位剤形を利用する。この組成物は、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つの複数部位特異的デリバリ(multiple site-specific delivery)を提供しえる。例えば、当該組成物は、胃腸管（即ち、右結腸曲を越えない実質的な量で、ほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸の場所内）における迅速、遅延および制御持続放出の方法での複数部位特異的デリバリを提供して、薬物動態学的研究において血漿濃度−時間曲線(plasma concentration time curves)でみられるような高いプレガバリン暴露を得ることができる。
【０１７３】
さらなる実施形態においては、少なくとも１つの単位剤形が少なくとも１つの単位剤形集団(population of unit dosage forms)を含む。各単位剤形集団が異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有してもよい。各集団が、他の単位剤形集団と混合されても(intermixed)（例えば、付着する(adhered to)、隣接する(adjacent to)など）および／または各集団が独立したかつ別々に異なる薬物動態および／または薬効を有するように他の単位剤形集団から物理的に（例えば、バリアによって）分離されてもよい。集団の一部が混合され、集団の他の部分が相互に物理的に分離されていてもよい。
【０１７４】
他の実施形態においては、少なくとも１つの単位剤形が、（ｉ）１つの単位剤形および（ｉｉ）少なくとも１つの単位剤形集団を含む。（ｉ）の単位剤形および（ｉｉ）の各単位剤形集団は、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有していてもよい。（ｉｉ）の各集団が、混合されていても（例えば、付着する、隣接するなど）および／または他の単位剤形集団および／または（ｉ）の単位剤形から物理的に（例えば、バリアによって）分離されてもよい。
【０１７５】
さらなる実施形態においては、少なくとも１つの単位剤形が、（ｉ）１以上の単位剤形が１以上の他の単位剤形とは異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する、少なくとも２つの単位剤形；ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの単位剤形集団を有する。（ｉ）の少なくとも２つの単位剤形および（ｉｉ）の各単位剤形集団が、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有していてもよい。（ｉｉ）の各集団が、混合されていても（例えば、付着する、隣接するなど）または他の単位剤形集団および／または（ｉ）の少なくとも２つの単位剤形から物理的に（例えば、バリアによって）分離されてもよい。
【０１７６】
より特定の実施形態においては、少なくとも１つの単位剤形が、少なくとも２つの単位剤形集団を含む。各単位剤形集団が、異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有していてもよい。各集団が、他の単位剤形集団に付着して(adhered to)も、他の単位剤形集団に隣り合って並んで(juxtaposed to)もおよび／または他の単位剤形集団から物理的に（例えば、バリアによって）分離されてもよい。
【０１７７】
本明細書に記載される単位剤形は、タブレット、丸薬（ピル）(pills)、カプレット、カプセル、粉末または顆粒を含む小袋、粉末、顆粒、スフィア、ビーズ、ペレット、液体溶液もしくは懸濁液、エマルション、またはそれらで充填されたカプセル、パッチなど、ならびにそれらの組み合わせであってもよい。具体的には、単位剤形は、１日に１回または１日に２回経口投与するのに使用できる、スフィア、ビーズ、タブレット、顆粒の少なくとも１つである。前記少なくとも２つの単位剤形集団のうちの少なくとも２つの集団が、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを含む。
【０１７８】
例えば、制御持続放出医薬組成物は、少なくとも２つの単位剤形集団を含む。各単位剤形は、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを含む。少なくとも２つの単位剤形集団のうちの少なくとも１つの集団がカプセル化またはコーティングされている。少なくとも２つの単位剤形集団の単位剤形が、タブレット、丸薬、カプレット、カプセル、粉末または顆粒を含む小袋、粉末、顆粒、スフィア、ビーズ、ペレット、液体溶液もしくは懸濁液、エマルション、またはそれらで充填されたカプセル、パッチなど、ならびにそれらの組み合わせであってもよい。具体的には、単位剤形は、１日に１回または１日に２回経口投与するのに使用できる、スフィア、ビーズ、タブレット、顆粒の少なくとも１つである。少なくとも１つの単位剤形集団が、薬物放出が周囲の環境のｐＨに依存するｐＨ依存性コートによりコーティングされ、かつ少なくとも１つの他の集団が薬物放出が周囲の環境のｐＨに依存しないｐＨ非依存性コートによりコーティングされる。組成物の例では、割合は、（ｉ）ｐＨ依存性コートによりコーティングされた１つの単位剤形集団がプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）の約１０％から約９０％を放出し、および（ｉｉ）ｐＨ非依存性コートを有する他の単位剤形集団がプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）の約９０％から約１０％を放出するような割合である。割合の他の例としては、（ｉ）ｐＨ依存性コートによりコーティングされた１つの単位剤形集団がプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）の約３０％から約４０％を放出し、および（ｉｉ）ｐＨ非依存性コートを有する他の単位剤形集団がプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）の約７０％から約６０％を放出するような割合がある。
【０１７９】
一実施形態においては、少なくとも１つの単位剤形が、２つの単位剤形集団を含む。各単位剤形集団が異なるタイミングの薬物放出特性および／または溶解／速度プロファイルを有する。各集団が、他の単位剤形集団に付着して(adhered to)も、他の単位剤形集団に隣り合って並んで(juxtaposed to)もおよび／または他の単位剤形集団から物理的に（例えば、バリアによって）分離されてもよい。各集団は、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを含む。
【０１８０】
上記２つの異なる単位剤形集団の割合は、特定の時点でかつ胃腸管部位の特定の領域に持続薬物放出を提供するような割合であってもよい。例えば、特定の／計算された量のプレガバリンの投与が（例えば、即座にまたは約２時間未満で）１つのｐＨ非依存性単位剤形集団によって放出され、その後、残りが、胃及び上部小腸（ただし、一般的に、右結腸曲を越えない）で同じｐＨ非依存性単位剤形集団によって所定の速度で放出される。この集団によるプレガバリンの放出は、胃腸のｐＨに依存しない。他のプレガバリンｐＨ依存性単位剤形集団は、十二指腸内または十二指腸周辺で（ただし、一般的に、右結腸曲を越えない）他の特定量のプレガバリンを突然の破裂または放出によりプレガバリンのすべてを放出する。この集団によるプレガバリンの完全な放出は、胃腸のｐＨに依存し、約５．０を超えるｐＨによって引き起こされるように設計される。
【０１８１】
他の実施形態では、プレガバリンの制御持続放出医薬組成物は、カプセル中に提供されるビーズ、ペレット、タブレット及び顆粒の一つまたはこれらの組み合わせとして提示される２つの異なるプレガバリンの単位剤形集団を含む。当該組成物は、（ｉ）特定のｐＨ（例えば、５．０を超えるｐＨ）で薬剤が完全に放出する、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを有する第１の単位剤形集団；および（ｉｉ）段階的にかつｐＨに依存せずに薬剤が放出する、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを有する第２の単位剤形集団を有する。
【０１８２】
２つの異なる単位剤形集団を有するプレガバリンの制御持続放出医薬組成物の他の実施形態では、組成物は、（ｉ）単位剤形がｐＨ依存性剤として作用できるポリマーまたは薬学的に許容される材料（例えば、腸溶性コーティング材料）によってカプセル化またはコーティングされる、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを有する第１のｐＨ依存性単位剤形集団および（ｉｉ）単位剤形がｐＨ非依存性剤として作用できるポリマーまたは薬学的に許容される材料（例えば、エチルセルロースおよび／またはアクリレートコポリマー）によってカプセル化またはコーティングされる、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つを有する第２のｐＨ非依存性単位剤形集団を有する。
【０１８３】
単位剤形は、ＡＰＩをコア（例えば、糖またはセルロース）上にレイヤリングすることによって作製でき、上記は、押出球形化によってまたはプレガバリンを所定の賦形剤と混合し、混合物をタブレット状に圧縮することによってなされてもよい。
【０１８４】
粉末溶液レイヤリング(powder solution layering)技術で単位剤形（例えば、プレガバリン即時放出コア）を製造する場合に、コアのサイズは、例えば、約０．１〜約４ｍｍであってもよい。プレガバリンＡＰＩ（例えば、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つ）でレイヤリングされた(layered with)コアは、例えば、顆粒化またはスプレーコーティング／レイヤリング装置(granulating or spray coating/layering equipment)を用いて粉末または溶液／懸濁液レイヤリングのいずれかによって製造されてもよい。または、コア（例えば、ペレット）は、当業者には理解されるように、異なる加工装置を用いて押出／球形化(extrusion/ spheronization)、球形化(balling)または圧縮によって製造されてもよい。このように作製されたコアのサイズは、おおよそ約０．００１ｍｍ〜約４ｍｍであり、一般的には約０．１ｍｍ〜約２ｍｍである。製造されたコアは、次に、医薬品有効物質でコーティングされてもよい。したがって、調製された単位剤形（例えば、ビーズ、ペレット、タブレット、顆粒など）のサイズは、例えば、約０．０１〜約２５ｍｍであってもよく、必要であれば上記範囲内のいずれのサイズであってもよい。
【０１８５】
様々な単位剤形が、当業者に理解されるように適当なカプセル内に提供されてもよい。適当なカプセル材料としては、例えば、以下に制限されないが、ゼラチン、セルロースエーテル、セルロース、生分解性非毒性材料およびこれらの組み合わせがある。当業者は、カプセル内に経口組成物を提供する方法ややり方を容易に理解するであろう。
【０１８６】
本明細書に記載される単位剤形は、例えば、乾燥造粒、直接圧縮、湿式造粒、溶融造粒及び押出球形化等の既知の技術を用いて形成されてもよい。例えば、単位剤形は、押出球形化、薬物溶液レイヤリングから作製されたコア材料または約０．００１ｍｍ〜約５ｍｍの流動床被覆糖スフィア(fluid bed coating sugar sphere)もしくは微結晶性セルローススフィアを含んでもよい。または、単位剤形は、約０．１ｍｍ〜約２０ｍｍのタブレットとして提供されてもよい。単位剤形は、次に、さらに本明細書に記載されるように様々なメカニズムによって経口投与に適する硬質ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル等の適当なハウジング内に提供されてもよい。
【０１８７】
本明細書に記載される組成物は、非ガス駆動(non-gas driven)、非浮遊(non-floating)、非ヒドロゲル化(non-hydrogelling)、非膨脹(non-swelling)および／または非マトリックス(non-matrix)システムの形態を有していてもよい。本組成物は、（１）下記方法：押出−球形化、粉末溶液レイヤリング、マイクロカプセル化、流動床コーティング、熱溶融押出(hot melt extrusion)またはタブレット化(tableting)技術、の一によってプレガバリンの単位剤形を含む即時放出コアを調製し；（２）ｐＨ依存性コートを即時放出コアに塗布して、１つのプレガバリン遅延放出スフィア集団を形成し；（３）ｐＨ非依存性コートを即時放出コアに塗布して、１つのプレガバリン持続放出スフィア集団を形成し、さらに（４）所定の割合のｐＨ依存性集団及び所定の割合のｐＨ非依存性集団をカプセル（硬質ゼラチンカプセル）等のハウジング内にカプセル化することによって作製されてもよい。
【０１８８】
他の実施形態では、制御持続放出医薬組成物は、効力が等しいまたは約０．５：１００〜約１００：０．５の効力比となるような第１のｐＨ依存性単位剤形集団と第２のｐＨ非依存性単位剤形集団との比を有する。集団は、カプセル中に提供されるビーズ、ペレット、タブレット及び顆粒の一つまたはこれらの組み合わせとして提示されてもよい。上記２つの集団は、プレガバリンのｗｔ％に基づいて、約２０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の遅延放出（ＤＲ）と約５５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の持続放出（ＥＲ）の割合で組み合わされてもよい。上記集団は、カプセル等の１つの単位剤形中にカプセル化されてもよい。例えば、以下に示される実施例１では、２つの集団を約３０：７０のＤＲ：ＥＲの割合で組み合わせ、カプセル中に仕込む（例えば、ＥＲ効能(potency)が約６９％でＤＲ効能が約６７％であれば、プレガバリン制御持続放出カプセル１６５ｍｇは、約７４ｍｇのＤＲ及び約１６６ｍｇのＥＲを含むことになるであろう。ゆえに、約４９．５ｍｇのプレガバリンがＤＲ集団によって与えられかつ約１１５．５ｍｇのプレガバリンがＥＲ集団によって与えられる）。別の例では、２つの集団を約６０：４０のＤＲ：ＥＲの割合で組み合わせ、カプセル中に仕込む（例えば、ＥＲ効能(ER potency)が約５０％でＤＲ効能(DR potency)が約５０％であれば、プレガバリン制御持続放出カプセル１５０ｍｇは、約１８０ｍｇのＤＲ及び約１２０ｍｇのＥＲを含むことになるであろう。ゆえに、約９０ｍｇのプレガバリンがＤＲ集団によって与えられかつ約６０ｍｇのプレガバリンがＥＲ集団によって与えられる）。
【０１８９】
他の実施形態は、調和して作用して胃腸管の適当な領域にプレガバリンを正確に放出する３相トリガーメカニズムを提供する２つの異なる集団（例えば、剤形において全プレガバリン（または他の形態）の約８０％を含む持続放出（ＥＲ）集団および全プレガバリン（または他の形態）の約２０％を含む遅延放出（ＤＲ）集団）から構成される、プレガバリンスフィアの複数集団を有するカプセルに関する。経口投与されると、プレガバリン（または他の形態）が段階的に放出された後、薬物が放出され、例えば、持続放出集団が約１時間以内に約１０％〜約６０％のプレガバリン（または他の形態）を放出したまたは即座に放出された（これは、持続放出集団による第１のトリガー／フェーズ及び初期の寄与を構成する）後、残りの約３０％〜約７０％を制御放出する（これは、持続放出集団による第２のトリガー／フェーズ及び最終の寄与を構成する）。続いておよび／または同時に、遅延放出集団が、約５．０を超えるｐＨに遭遇すると、約０％〜約５０％の残りのプレガバリン（または他の形態）を即座に放出する（これは、遅延放出集団による第３のトリガー／フェーズ及び寄与を構成する）。所定のパーセンテージは合計、１００％プレガバリン（または他の形態）放出にまでなる。これらの活動はすべて、具体的には、十二指腸中にわたって若干こぼす(with slight spill)が胃領域で行われる。
【０１９０】
他の実施形態では、第１のトリガーフェーズは、第２の単位剤形集団が約１時間以内に前記少なくとも１つのＡＰＩの約１０％〜約６０％を放出することであり；その後第２のトリガーフェーズは、第２の集団の少なくとも１つのＡＰＩの約３０％〜約７０％を放出することであり；続いておよび／または同時に、第３のトリガーフェーズは、約５．０を超えるｐＨに遭遇した場合、第１の集団が約０％〜約５０％を放出することである。
【０１９１】
他の実施形態では、第１のトリガーフェーズは、第２の単位剤形集団が約１時間以内に前記少なくとも１つのＡＰＩの約２０％〜約６０％を放出することであり；その後第２のトリガーフェーズは、第２の集団の少なくとも１つのＡＰＩの約４０％〜約６０％を放出することであり；続いておよび／または同時に、第３のトリガーフェーズは、約５．０を超えるｐＨに遭遇した場合、第１の集団が約３０％を放出することである。
【０１９２】
本明細書に記載される組成物の医薬品有効成分としては、具体的に、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つがある。より具体的には、ＡＰＩとしては、プレガバリン、そのベース、およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つがある。さらにより具体的には、ＡＰＩとしては、プレガバリンおよびそのベースの少なくとも１つがある。「プレガバリン物(pregabalin content)」と称する場合には、プレガバリン、そのベース、その薬学的に許容されるプロドラッグ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される複合体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される多形体、その薬学的に許容される水和物、その薬学的に許容される溶媒和物、そのエナンチオマーおよびそのラセミ化合物の少なくとも１つをカバーするものと解する。
【０１９３】
ＡＰＩは、単位剤形のコアにおよび／またはコートにあってもよい。
【０１９４】
実施形態では、プレガバリンＡＰＩの単位剤形（例えば、カプセル、タブレット、ペレット、ビーズなど）は、単位剤形の重量に基づいて、約２重量％〜約９５重量％プレガバリンを含む。
【０１９５】
プレガバリン制御持続放出製剤の例は、約１０ｍｇ〜約１２００ｍｇまたは特に約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇ及び約６６０ｍｇの有効性成分含量(dosage strength)を有していてもよい。本製剤は、具体的には、２０〜１０００ｍｇのベースとしてのプレガバリンを含む。本明細書に記載される本製剤／組成物の実施形態は、他の医薬品有効成分（ＡＰＩ）をさらに含んでもよい。プレガバリンと併用してもよい他のＡＰＩとしては、以下に制限されないが、抗うつ薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、麻薬性鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、神経刺激剤、メチルコバラミン、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルヒネ、セレコキシブ、パラセタモール、ロフェコキシブ、シクロベンザプリン、メタキサロン、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、ダントロレン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジン、イミプラミン、アスピリン、イブプロフェン、トロダール、ナプロキセン、及びジクロフェナクナトリウムがある。他のＡＰＩは、単位剤形のコアにおよび／またはＡＰＩとしてプレガバリンを含む単位剤形のコートに存在してもよい。したがって、他のＡＰＩは、プレガバリンＡＰＩと併用してもおよび／または別の単位剤形として存在してもよい。例えば、他のＡＰＩは、 プレガバリンＡＰＩを含む同じ単位剤形に存在してもおよび／または異なる少なくとも１つの単位剤形および／または少なくとも１つの単位剤形集団として別に存在してもよい。異なる少なくとも１つの単位剤形および／または少なくとも１つの単位剤形集団は、スフィア、ビーズ、ペレット、タブレットまたは他の薬学的に適当な剤形等の即時放出または制御放出であってもよい。
【０１９６】
コートを単位剤形に塗布する場合には、様々な厚さを構成してもよい。適当な厚さを使用してもよい。一般的な最大厚さは、加工条件によって制限されるのみである。
【０１９７】
ｐＨ依存性コーティング材料は、水にまたは適当な有機溶剤に分散または溶解されてもよい。１以上の腸溶性コーティングポリマーを使用してもよい。具体的な例としては、以下：メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック、ゼインまたは他の適当な腸溶性コーティングポリマーの溶液または分散液の、１以上のそれぞれまたは組み合わせがある。使用されてもよい特定の腸溶性ポリマーは、腸のよりアルカリ性のｐＨに選択的に溶解するオイドラギット  ＬＴＭおよび／またはオイドラギット  ＳＴＭ、またはオイドラギット  ＲＬＴＭ、例えば、オイドラギット  ＲＬ  １００ＴＭ、および／またはオイドラギット  ＲＳＴＭ、例えば、オイドラギット  Ｒ１００ＴＭ等の、胃腸管で、ゆっくり、例えば、所定の速度で溶解するポリマー、および／またはオイドラギットＴＭポリマー等のブレンドがある。
【０１９８】
ｐＨ依存性コートは、ｐＨ依存性コート層の柔軟性や硬度等の所望の機械特性を得るために薬学的に許容される可塑剤を含んでもよい。このような可塑剤としては、例えば、以下に制限されないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤がある。可塑剤の量は、腸溶性ｐＨ依存性コート、層で被覆されるペレットの酸耐性が最適になるように放出特性を調節するようにして、所定のｐＨ依存性コート層ポリマー、所定の可塑剤及び当該ポリマーの塗布量に関して、各ｐＨ依存性コート層の調合について最適化される。可塑剤の量は、一般的に、ｐＨ依存性コート層ポリマーの約１０重量％を超え、約１５〜約５０％、または約２０〜約５０％である。また、分散剤、着色剤、顔料、ポリマー、例えば、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤及び消泡剤等の添加剤をｐＨ依存性コートに含ませてもよい。他の化合物をフィルムの厚さを増すためや酸性の胃液のｐＨ依存性コート集団への拡散を抑制するために添加してもよい。
【０１９９】
プレガバリンのｐＨ依存性コート集団は、具体的には、０．１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）に曝した後に放出されるプレガバリンの量として規定される酸耐性の指標を示す。テストは、以下のようにして行われてもよい。ｐＨ依存性コートビーズ、タブレットまたはペレットを、約２時間、ＵＳＰ溶解装置中で３７℃の温度で０．１Ｎ  ＨＣｌに曝すと、崩壊せずに、プレガバリンの約４０％±２５より多く放出する。約２時間後、ｐＨ依存性コート層形成ビーズ、ペレット、タブレットまたは顆粒をリン酸緩衝液（ｐＨ  ６．０）に曝すと、約７０％を超えるプレガバリンがこのような暴露後約１時間で放出される。
【０２００】
単位剤形に塗布されるｐＨ依存性コートは、約０．００１〜約９０％のｐＨ依存性ポリマーから構成されてもよい。単位剤形に塗布されるｐＨ依存性コートの例としては、約０．００１〜約９０％のセルロースエステル、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマータイプＡ、メタクリル酸コポリマータイプＢ、メタクリル酸コポリマータイプＣ、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、キトサン、セラック、ゼイン、セルロースアセテートトリメリテートまたはこれらの混合物から構成されるものがある。このコートは、酸性媒体中では不溶であるがアルカリ性媒体中では可溶であるようなｐＨに依存した溶解性を示す。
【０２０１】
ｐＨ依存性コートは、ｐＨ依存性コート層の柔軟性や硬度等の所望の機械特性を得るために薬学的に許容される可塑剤を含んでもよい。このような可塑剤としては、例えば、以下に制限されないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤がある。可塑剤の量は、所定のｐＨ依存性コート、層で被覆されるプレガバリンコアの酸耐性が最適になるように放出特性を調節するようにして、所定のｐＨ依存性コート層ポリマー、所定の可塑剤及び当該ポリマーの塗布量に関して、各ｐＨ依存性コート層の調合について最適化される。可塑剤の量は、一般的に、所定のｐＨ依存性コート層ポリマーの約１０重量％を超え、約１５〜約５０％、または約２０〜約５０％である。また、分散剤、崩壊剤、着色剤、顔料、ポリマー、例えば、セルロースエーテル、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤及び消泡剤等の添加剤を所定のｐＨ依存性コート層に含ませてもよい。他の化合物をフィルムの厚さを増すためや酸性の胃液の所定のｐＨ依存性コート集団への拡散を抑制するために添加してもよい。
【０２０２】
単位剤形に塗布されるｐＨ非依存性コートは、約０．００１〜約９０％のｐＨ非依存性ポリマーから構成されてもよい。単位剤形に塗布されるｐＨ非依存性コートの例としては、約０．００１〜約９０％のエチルセルロース、アンモニウムメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、またはこれらの混合物から構成されるものがある。このコートは、ｐＨに依存しない薬剤放出特性を示す。このコートは、セルロースエーテル、オイル、可塑剤、粘着防止剤、崩壊剤、着色剤、プレガバリン及びその誘導体の１以上を含んでもよい。
【０２０３】
経口投与される製剤のｐＨ依存性またはｐＨ非依存性コートでは、経口で摂取可能であることが既知のポリマーが使用できる。経腸デリバリに使用できる他の既知のポリマーとしては、胃腸管の様々な地点で選択的に溶解または崩壊する、ポリマー材料がある。このようなポリマーとしては、例えば、腸液に可溶である、既知のアクリル酸および／またはメタクリル酸系ポリマー、例えば、市販のポリマーのオイドラギットＴＭ（商標）シリーズがある。
【０２０４】
本明細書に記載される、単位剤形集団を含む、単位剤形に関して、単位剤形集団を含む、１以上の単位剤形は、１以上のオーバーコート層、例えば、着色剤等と共に提供されても、または二酸化ケイ素やタルク等の帯電防止剤をまぶしてもよい。
【０２０５】
本明細書に記載される組成物は、さらに少なくとも１つの賦形剤を含んでもよい。単位剤形における賦形剤の量は、使用される単位剤形の約０．５％〜約９５％ｗｔ／ｗｔであってもよい。単位剤形は、例えば、ビーズ、ペレット、タブレットまたは顆粒であってもよい。賦形剤は、コア、コートに含ませても、またはカプセル化前でコーティング後に単に混合してもよい。
【０２０６】
賦形剤は、バインダー、界面活性剤、フィラー、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、顔料、ウィッキング剤、押出助剤、可塑剤、徐放剤、帯電防止剤、粘着防止剤、希釈剤、他の薬学的に許容される成分およびこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。賦形剤は、好ましい取扱い加工特性及び医薬品有効物質の適切な濃度を得るために使用される。存在してもよい賦形剤のいくつかの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチル−セルローナトリウム等の、様々なセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、糖、スターチ、カラギーナン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク及びウィッキング特性を有する他の薬学的に許容される物質がある。
【０２０７】
存在してもよい適当な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の薬学的に許容される非イオン性またはイオン性界面活性剤の群に見出される。
【０２０８】
バインダーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチル−セルローナトリウム等の、様々なセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、糖、スターチ、ゴム、カラギーナン及び凝集特性を有する他の薬学的に許容される物質がある。
【０２０９】
上品さや美的感覚のためにまたは製品を差別かするために、着色剤を添加してもよく、着色剤は、例えば、金属酸化物顔料またはアルミニウムレーキ染料(Aluminum Lake dyes)から選択されてもよい。
【０２１０】
滑剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなどがありえる。
【０２１１】
潤滑剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム(sodium stearyl fumarate)、安息香酸ナトリウムなどがありえる。
【０２１２】
糖としては、例えば、ラクトース、マルトース、マンニトール、フルクトース、ソルビトール、サッカロース、キシリトール、イソマルトース、及びグルコース等の単純な糖、ならびにマルトデキストリン、アミロデキストリン、トウモロコシデンプンや修飾スターチ等のスターチなどの複雑な糖（多糖）がある。
【０２１３】
希釈剤は、例えば、いずれの薬学的に許容される非毒性の希釈剤であってもよい。特定の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、微結晶性セルロース、スターチ、リン酸水素カルシウム、マンニトール等がある。適当な粘着防止剤の例としては、タルク、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸アルミニウムがある。
【０２１４】
最適には、約０〜約９０重量％の薬剤圧縮助剤(pharmaceutical compression aid)、および／または約０〜約８０重量％の薬剤押出助剤(pharmaceutical extrusion aid)（微結晶性セルロースおよび／またはペクチン等）を使用してもよい。
【０２１５】
薬剤圧縮助剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース、第２リン酸カルシウム２水和物、亜硫酸カルシウム２水和物、リン酸３カルシウム及び圧縮性糖(compressible sugar)からなる群から選択されてもよい。プレガバリンのカプセル、タブレット、ペレットまたはビーズは、必要であれば、賦形剤、潤滑剤、バインダーまたは滑剤を含んでもよい。崩壊剤のいくつかの例としては、ＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅＴＭ（即ち、ホモポリマー架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン(homopolymer cross-linked N-vinyl-2-pyrrolidone)）、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)、ＣｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅＴＭ（即ち、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(cross-linked sodium carboxymethylcellulose)）など、およびこれらの混合物がある。
【０２１６】
製剤に使用されてもよい可塑剤の例としては、アジピン酸塩、アゼライン酸塩(azelate)、エンゾエート(enzoate)、クエン酸塩、ステアリン酸塩、イソエブケート(isoebucate)、セバシン酸塩、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル(acetyl tri-n-butyl citrate)、クエン酸エステル、およびEncyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969), published by John Wiley & Sonsに記載されるものがある。具体的な可塑剤としては、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリブチル(acetyltributylcitrate)、アセチルクエン酸トリエチル、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバチン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリルトリブチラート(glyceroltributyrate)、ポリエチレングリコール、グリセロール、植物油及び鉱油などがある。特定の可塑剤によって異なるが、０％〜約２５％の量が使用され、典型的には約０．１％〜約２０％の可塑剤を使用できる。
【０２１７】
本明細書に記載される薬剤の一部として使用されてもよい他の添加剤の例としては、以下に制限されないが、崩壊剤、炭水化物、糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、亜鉛塩、タンニン酸塩；リン酸ナトリウムやリン酸カリウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の酸や塩基の塩；塩酸、硫酸、硝酸、乳酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、ホウ砂、及び安息鉱酸等の酸がある。
【０２１８】
崩壊剤の例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、クロスポビドン(crospovidone)、プリモゲル(primogel)、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム(polyacrilin potassium)、粉末化セルロース、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びスターチがある。
【０２１９】
ウィッキング剤は、親水性、有機、ポリマー、可融性(fusible)物質または粒状可溶性もしくは不溶性無機材料からなる群から選択されてもよい。適当な親水性、有機、可融性(fusible)ウィッキング剤としては、例えば、様々な分子量、例えば、１，０００〜２０，０００、具体的には４，０００〜１０，０００を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）があり、適当な粒状無機ウィッキング剤としては、例えば、リン酸２カルシウム及びラクトースがある。ウィッキング剤の他の例としては、高ＨＬＢ界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ６０またはＴｗｅｅｎ  ８０；エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム(sodium docusate)等のイオン性界面活性剤、セルロースエーテル等の膨潤性親水性ポリマー、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン等の錯化剤および非イオン性界面活性剤；ならびにＴｗｅｅｎ（ポリ（エチレンオキシド）修飾ソルビタンモノエステル(Poly (ethylene Oxide) modified sorbitan monoesters)、Ｓｐａｎ（脂肪酸ソルビタンエステル(fatty acid sorbitan esters)、ラルリル硫酸ナトリウム及びドキュセートナトリウム(sodium docusate)）等の界面活性剤(surface active agent)でありえる、ミセル形成剤がある。
【０２２０】
本組成物は、相溶性があり(compatible)安定した製品になるように配合されてもよい。
【０２２１】
一実施形態（実施例１及び図７参照）では、食事と共に１日１回投与で、以下の血漿濃度±３０％が得られ、最大濃度への時間が５．０±４０％、半減期が６．０±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【０２２２】
【表１３】
2018520112.tif 000015
【０２２３】
他の実施形態（実施例１及び図８参照）では、食事なしの１日１回投与で、以下の血漿濃度±４０％、最大濃度への時間が３．０±４０％、半減期が７．２±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【０２２４】
【表１４】
2018520112.tif 000016
【０２２５】
他の実施形態（実施例１及び図９参照）では、食事なし定常状態での１日１回複数投与で、以下の血漿濃度±３０％、最大濃度への時間が９８．５±４０％、最小濃度が９１．０±４０％であり、平均濃度が１０８８±４０％である。
【０２２６】
【表１５】
2018520112.tif 000017
【０２２７】
他の実施形態（実施例１及び図１１参照）では、食事なし１日２回投与で、以下の血漿濃度±４０％が得られ、最大濃度への時間が１４．０±４０％、半減期が７．１±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【０２２８】
【表１６】
2018520112.tif 000018
【０２２９】
他の実施形態（実施例１及び図１２参照）では、食事と共に１日２回投与で、以下の血漿濃度±４０％が得られ、最大濃度への時間が１４．０±４０％、半減期が５．９±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度は０．１±４０％である。
【０２３０】
【表１７】
2018520112.tif 000019
【０２３１】
他の実施形態（実施例１及び図１０参照）では、食事なし定常状態での１日１回複数投与で、以下の血漿濃度±４０％、最大濃度への時間が１１１．０±４０％、最小濃度が２７４．５±４０％であり、平均濃度が１０４１±４０％である。
【０２３２】
【表１８】
2018520112.tif 000020
【０２３３】
他の実施形態では、組成物は、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０２３４】
【表１９】
2018520112.tif 000021
【０２３５】
他の実施形態では、プレガバリン被覆ビーズ、ペレット、タブレットおよび／または顆粒の単位剤形のｐＨ依存性集団は、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０２３６】
【表２０】
2018520112.tif 000022
【０２３７】
他の実施形態では、プレガバリン被覆ビーズ、ペレット、タブレットおよび／または顆粒の単位剤形のｐＨ非依存性集団は、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０２３８】
【表２１】
2018520112.tif 000023
【０２３９】
他の実施形態（実施例１１及び図１３参照）では、プレガバリン被覆ビーズ、ペレット、タブレットおよび／または顆粒の単位剤形のｐＨ依存性集団は、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０２４０】
【表２２】
2018520112.tif 000024
【０２４１】
他の実施形態（実施例１１及び図１４参照）では、プレガバリン被覆ビーズ、ペレット、タブレットおよび／または顆粒の単位剤形のｐＨ非依存性集団は、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０２４２】
【表２３】
2018520112.tif 000025
【０２４３】
他の実施形態（実施例１１参照）では、プレガバリン制御放出カプセルの単位剤形は、以下の溶解時間−放出率プロファイルを有する。
【０２４４】
【表２４】
2018520112.tif 000026
【０２４５】
制御持続放出組成物の処置／使用方法
本明細書に記載される組成物／製剤は、プレガバリンに応答する被験体における疾患または障害を治療するのに使用されてもよい。例えば、本明細書に記載される組成物は、糖尿病性末梢神経障害に関連する神経因性疼痛の管理のための、ヘルペス後神経痛の管理のための、線維筋痛の管理のための、および部分発病発作である成人患者のための補助療法として使用されもよい。本組成物はまた、てんかん、ハンチントン舞踏病、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア及び痙攣等の中枢神経系の障害の抗痙攣療法(antiseizure therapy)として使用されてもよい。本組成物は抗痙攣活性を有するので、他の疾患のうち、てんかん、痛み、精神運動刺激薬に関連する生理学的疾患、炎症、胃腸障害、アルコール依存症、不眠症、線維筋痛、ならびに不安神経症、うつ病、躁病、および双極性障害を含む様々な精神障害を治療するのに使用できる。
【０２４６】
本組成物の被験体への経口投与は、食事と共にまたは食事なしで１日１回または２回であってもよい。したがって、本組成物は、時間治療による(chronotherapeutic)制御持続放出組成物であってもよい。したがって、本組成物は、プレガバリンに応答性の患者（例えば、線維筋痛）における疾患または障害の症候学及び時間生物学を考慮することにより、いずれの時間に（例えば、症状が高い時に）投与できるよう設計されてもよい。したがって、本組成物は、食事直後(following)、食事中または食事後に摂取されてもよい。本組成物は、痛み、睡眠、疲労及びうつ病等の他の併存疾患の治療における患者コンプライアンスおよび有効性を向上し、線維筋痛患者が遭遇する副作用プロファイルを抑制する。
【０２４７】
一実施形態では、プレガバリンに応答する被験体の疾患または障害は、以下の有効性成分含量(dosage strength)：約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇ、および／または約６６０ｍｇの少なくとも１つで本明細書に記載されるプレガバリン制御持続放出製剤を用いて処置され、この際、各有効性成分含量は、約１０％から約９０％のプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）を提供する遅延放出プレガバリンの異なる一集団(one distinct population)および約９０％から約１０％のプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）を提供する制御放出プレガバリンの他の異なる一集団を含む。他の実施形態では、各有効性成分含量は、約３０％から約４０％のプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）を提供する遅延放出プレガバリンの異なる一集団(one distinct population)および約７０％から約６０％のプレガバリン（および／または本明細書に記載される他の形態のプレガバリン）を提供する制御放出プレガバリンの他の異なる一集団を含む。
【０２４８】
特定の実施形態では、プレガバリンは、右結腸曲を超えないがほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸内の部位で放出、吸収されてもよい。本明細書に記載される製剤は、食物の存在または不存在下で消化されると、典型的には右結腸曲を越えない上部小腸内の部位にプレガバリンの放出をより正確に制御するために、あるタイミングで段階的に制御持続放出してそのプレガバリン物を放出し、これによりプレガバリンが胃腸管に放出される期間を延ばし、即時放出投与に関連した吸収窓(absorption window)を効果的に広げることにより、１日に１回投与を可能することができる。また、これにより、最初の約１２時間での暴露を１日２回投与される即時放出プレガバリンで予想されるのより高くする。他の実施形態では、１日１回または１日２回投与される場合にプレガバリン暴露を実質的に高める可能性がある。さらなる実施形態では、プレガバリンを１日１回投与した後、１日２回投与の市販の即時放出製剤に比べて、少なくとも投与してから約１２時間以内の、プレガバリンに対する暴露を実質的に高くする可能性がある。他の実施形態では、食事（例えば、夕食）と共にプレガバリンを１日１回経口投与するのは、プレガバリンの即時放出製剤、例えば、ＬＹＲＩＣＡＴＭを１日２回投与するのと同様の生物学的同等性を有する。さらなる実施形態では、本組成物は望ましくラクタム形成を促進しない。
【０２４９】
本明細書に記載される単位剤形集団を含む、単位剤形を含む組成物は、例えば、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）等の経口投与に適したハウジング内に仕込まれてもよい。上記カプセル剤形は、カプセル内に提供される製剤に応じて１日に１回または２回投与されてもよい。プレガバリンの具体的な１日の投与量は、異なり、患者の個々の 要件、投与形式及び病気等の様々な要因によるであろう。通常、１日の投与量は、約１０〜約１２００ｍｇのプレガバリンの範囲であろう。例えば、１日の投与量は、約３７．５ｍｇ、約４１．２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約６００ｍｇ及び約６６０ｍｇであってもよい。本明細書に記載される態様に係る製剤はまた、経口投与されるまたは経鼻胃チューブを介して与えられる前に、中性またはわずかに酸性のｐＨ値である水性液体中での分散に適している。
【０２５０】
カプセル等の固体製剤として投与される場合には、本明細書に記載される組成物は、市販の即時放出製剤や浮遊／胃保持(flotation/gastroretentive)組成物とは異なり、典型的には右結腸曲を超えないがほとんどのＬ−アミノ酸トランスポーターが存在する上部小腸内の部位にプレガバリンの放出をより正確に制御するために、あるタイミングで段階的に制御持続放出形式でそのプレガバリン物を放出し、これによりプレガバリンが胃腸管に放出される期間を延ばし、即時放出投与または浮遊／胃保持装置に関連した吸収窓を効果的に広げることにより、１日に１回投与を可能することができる可能性がある。
【０２５１】
具体的には、本組成物は、本明細書に記載される疾患を治療するのに有効な量で投与される。本明細書に記載される組成物は、適当な経路でこのような経路に適する薬剤組成物の形態で、かつ意図された治療に有効な投与量で投与される。病状の進行を治療するのに必要な組成物の治療上有効な投与量は、医学分野によく知られている前臨床的及び臨床的アプローチを用いて当業者によって容易に確定される。
【０２５２】
本組成物は、経口投与されてもよい。経口投与は、組成物が胃腸管に入るように、嚥下を含んでもよい。上述したように、本組成物は経鼻胃で(nasogastrically)投与されてもよい。
【０２５３】
本明細書に記載される出願、特許及び公報は、全体を参考で本明細書中に引用される。
【０２５４】
本明細書に開示される構成(elements)を導入する場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」という冠詞は、１以上の構成が存在し得ることを意味することを意図している。
【０２５５】
本明細書に記載される範囲は、任意の増分範囲(incremental ranges)またはその間の個々の値を含むものと解する。
【０２５６】
本願の概念を理解するにあたって、本明細書で使用される「含む(comprising)」という用語およびその派生語は、規定される特徴、構成、成分、群、整数、および／またはステップの存在を特定するが、他の記載されていない特徴、構成、成分、群、整数および／またはステップの存在を除外するものではないオープンエンドの用語であることを意図している。前記はまた、「含む(including)」、「有する(having)」という用語およびその派生語などの類似の意味を有する単語にも当てはまる。特定の成分を「含む(comprising)」として記載される態様はいずれも、「からなる(consist of)」または「から本質的になる(consist essentially of)」であり、この際、「からなる(consist of)」はクローズエンドのまたは制限的な意味を有し、「から本質的になる(consist essentially of)」は特定の成分を含むが、不純物として存在する材料、成分を提供するために使用されるプロセスの結果として存在する回避できない材料、および本明細書に記載される技術的効果を達成する以外の目的のために添加される成分を除く他の成分を含まないことを意味すると理解されるであろう。例えば、「から本質的になる」という句を用いて定義される組成物は、既知の薬学的に許容される添加剤、賦形剤、希釈剤、担体などを包含する。具体的には、ある成分セットから本質的になる組成物は、５重量％未満、典型的には３重量％未満、より典型的には１重量％未満の特定されていない成分を含むであろう。
【０２５７】
「…および…の少なくとも１つ」との表現は、単独のまたはいずれかの組み合わせの、列挙された１以上の構成を意味すると解する。
【０２５８】
含まれると本明細書に規定される成分は、ただし書きまたは消極的限定として請求される発明から明示的に除外されえると理解されるだろう。例えば、態様において、本明細書に記載される組成物は望ましくないラクタム形成を促進しない。
【０２５９】
最後に、本明細書で使用される「実質的に(substantially)」、「約(about)」および「おおよそ(approximately)」などの程度を有することばは、最終結果が実質的に変化しないような修飾されたことばの合理的な量の偏差を意味する。これらの程度のことばは、もしこの偏差が修飾する単語の意味を否定しない場合、修飾されたことばの少なくとも±５％の偏差を含むと解釈されるべきである。
【０２６０】
上記開示は本発明をおおまかに記載している。以下の具体的な実施例を参照することによって、より完全な理解を得ることができる。これらの実施例は例示の目的のためにのみ記載されており、発明の範囲を限定することを意図していない。状況が手段を示唆または与えるように、形態の変化および同等物の置換が包含される。特定のことばを本明細書で使用してきたが、このようなことばは説明の意味で使用され、限定する目的ではない。
【実施例】
【０２６１】
実施例
実施例１  プレガバリン制御持続放出カプセル
ステップ１  プレガバリン即時放出ビーズの製造
以下に示される処方のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、約７０％の効能の薬物負荷(drug load)となるように遠心コーターで粉末溶液レイヤリング(powder solution layering)技術を用いて製造した。
【０２６２】
【表２５】
2018520112.tif 000027
【０２６３】
ステップ２  （ｐＨ依存性集団）プレガバリン遅延放出（ＤＲ）ビーズの製造
効能が約７０％のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒスプレー技術を用いてＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーター(Uni-Glatt fluid bed coater)でｐＨ依存性コートによりコーティングして、（ｐＨ依存性集団）プレガバリン遅延放出ビーズを得た。
【０２６４】
【表２６】
2018520112.tif 000028
【０２６５】
オイドラギットＬ（メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［１：１］）の水性分散液をプロペラミキサーを用いてステンレス製容器中で調製した。この分散液を流動床コーターで流動化し、即時放出プレガバリンビーズにＷｕｒｓｔｅｒコーティング技術を用いて塗布した。
【０２６６】
ステップ３  （ｐＨ非依存性集団）プレガバリン持続放出ビーズの製造
効能が約７０％のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒスプレー技術を用いてＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーターでｐＨ非依存性コートによりコーティングして、（ｐＨ非依存性集団）プレガバリン持続放出ビーズを得た。
【０２６７】
【表２７】
2018520112.tif 000029
【０２６８】
エチルセルロースのエタノール懸濁液を高剪断ミキサーを用いてステンレス製容器中で調製した。この懸濁液を流動床コーターで流動化し、即時放出プレガバリンビーズにＷｕｒｓｔｅｒコーティング技術を用いて塗布した。
【０２６９】
ステップ４  プレガバリン制御持続放出（ＣＸＲ）カプセルの製造
プレガバリン制御持続放出カプセルを、Ｚａｎａｓｉ  ４０Ｅエンカプスレーター(Zanasi 40E encapsulator)を用いて硬質ゼラチンカプセルに、プレガバリンの必要総投与量の約３０％に相当する十分量のプレガバリン遅延放出ビーズおよびプレガバリンの必要総投与量の約７０％に相当する十分量のプレガバリン持続放出ビーズをカプセル化することによって、作製した。
【０２７０】
【表２８】
2018520112.tif 000030
【０２７１】
溶解研究の結果を図１〜３に示す。
【０２７２】
表１  摂食条件での正常で健常な成人被験体における１日に１回の実施例１のプレガバリン制御持続放出カプセル１６５ｍｇおよびPfizer Inc. USA製のＬＹＲＩＣＡＲ（登録商標）（プレガバリン）即時放出カプセル（１日に２回）７５ｍｇの非盲検、無作為化、２処置、２列、２期間、クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティ比較研究の結果。これから、１日１回のプレガバリン制御持続放出が１日２回のＬＹＲＩＣＡＲ（登録商標）（プレガバリン）即時放出と同様の生物学的同等性を有していたことが示される（図７を参照）。
【０２７３】
【表２９】
2018520112.tif 000031
【０２７４】
表２  絶食条件での正常で健常な成人被験体における１日に１回の実施例１のプレガバリン制御持続放出カプセル１６５ｍｇおよびPfizer Inc. USA製のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル（１日に２回）７５ｍｇの非盲検、無作為化、２処置、２列、２期間、クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティ比較研究の結果。これから、１日１回のプレガバリン制御持続放出が１日２回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルより高い暴露を有していたことが示される（図８を参照）。
【０２７５】
【表３０】
2018520112.tif 000032
【０２７６】
表３  絶食条件での正常で健常な成人被験体における１日に１回の実施例１のプレガバリン制御持続放出カプセル１６５ｍｇおよび１日に２回摂取のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル７５ｍｇの複数投与、定常状態クロスオーバー、経口生物学的同等性研究の結果。これから、１日１回のプレガバリン制御持続放出が１日２回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルと同様の生物学的同等性を有していたことが示される（図９を参照）。
【０２７７】
【表３１】
2018520112.tif 000033
【０２７８】
表４  絶食条件での健常な成人被験体におけるＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル５０ｍｇ（１日に３回）に対する１日に２回の実施例１のプレガバリン制御持続放出カプセル８２．５ｍｇの非盲検、バランスのとれた、無作為化、２処置、２列、複数投与、定常状態クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティ比較研究の結果。これから、１日２回のプレガバリン制御持続放出が１日３回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルと同様の生物学的同等性を有していたことが示される（図１０を参照）。
【０２７９】
【表３２】
2018520112.tif 000034
【０２８０】
表５  絶食条件での健常な成人被験体における５０ｍｇのＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル（１日に３回）に対する８２．５ｍｇ  １日に２回の実施例１のプレガバリン制御持続放出カプセルの非盲検、無作為化、２処置、２列、２期間、クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティ比較研究の結果を示す。これから、１日２回のプレガバリン制御持続放出が１日３回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルと同様の生物学的同等性およびより高い暴露を有していたことが示される（図１１を参照）。
【０２８１】
【表３３】
2018520112.tif 000035
【０２８２】
表６  摂食条件での健常な成人被験体における５０ｍｇのＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセル（１日に３回）に対する８２．５ｍｇ  １日に２回の実施例１のプレガバリン制御持続放出カプセルの非盲検、無作為化、２処置、２列、２期間、クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティ比較研究の結果を示す。これから、１日２回のプレガバリン制御持続放出が１日３回のＬＹＲＩＣＡＴＭ（商標）（プレガバリン）即時放出カプセルと同様のバイオアベイラビリティを有していたことが示される（図１２を参照）。
【０２８３】
【表３４】
2018520112.tif 000036
【０２８４】
表６Ａ  実施例１について、食事と共に１日１回投与の結果を示し、以下の血漿濃度±３０％が得られ、最大濃度への時間が約５．０±４０％、半減期が６．０±４０％であり、前記少なくとも１つのＡＰＩが体内で除去される速度が０．１±４０％であった（図７を参照）。
【０２８５】
【表３５】
2018520112.tif 000037
【０２８６】
実施例２  プレガバリン制御持続放出およびオルフェナドリンクエン酸塩即時放出カプセル
ステップ１  オルフェナドリンクエン酸塩即時放出ビーズの製造
以下に示される処方のオルフェナドリンクエン酸塩即時放出（ＩＲ）ビーズを、約７０％の効能の薬物負荷となるように粉末溶液レイヤリング(powder solution layering)技術を用いて製造した。
【０２８７】
【表３６】
2018520112.tif 000038
【０２８８】
上記材料をプラネタリーミキサーに仕込み、約５分間混合した。均質なブレンドを十分量の水と共に約３分間顆粒状にした。湿った塊をCaleva extruder Model 25を用いて押し出した。５００ｇ量の押し出し物を、Caleva spheroniser Model 240で粒形化した。湿った粒形物を、乾燥損失（ＬＯＤ）が約２％未満になるまでトレイ乾燥オーブンにて４０℃で乾燥した。
【０２８９】
ステップ２  プレガバリン制御持続放出およびオルフェナドリンクエン酸塩即時放出カプセルの製造
これらを、Ｚａｎａｓｉ  ４０Ｅエンカプスレーター(Zanasi 40E encapsulator)を用いて硬質ゼラチンカプセルに、プレガバリンの必要総投与量の約３０％に相当する十分量のプレガバリン遅延放出ビーズおよびプレガバリンの必要総投与量の約７０％に相当する十分量のプレガバリン持続放出ビーズ（実施例１における調製と同様）、さらにオルフェナドリンクエン酸塩ＩＲビーズをカプセル化することによって、作製した。
【０２９０】
【表３７】
2018520112.tif 000039
【０２９１】
溶解研究の結果を図４に示す。
【０２９２】
実施例３  プレガバリン制御持続放出およびメトカルバモール即時放出カプセル
ステップ１  メトカルバモール即時放出ビーズの製造
以下に示される処方のメトカルバモール即時放出（ＩＲ）ビーズを、約７０％の効能の薬物負荷となるように粉末溶液レイヤリン技術を用いて製造した。
【０２９３】
【表３８】
2018520112.tif 000040
【０２９４】
上記材料をプラネタリーミキサーに仕込み、約５分間混合した。均質なブレンドを十分量の水と共に約３分間顆粒状にした。湿った塊をCaleva extruder Model 25を用いて押し出した。５００ｇ量の押し出し物を、Caleva spheroniser Model 240で粒形化した。湿った粒形物を、ＬＯＤが約２％未満になるまでトレイ乾燥オーブンにて４０℃で乾燥した。
【０２９５】
ステップ２  プレガバリン制御持続放出およびメトカルバモール即時放出カプセルの製造
これらを、Ｚａｎａｓｉ  ４０Ｅエンカプスレーターを用いて硬質ゼラチンカプセルに、プレガバリンの必要総投与量の約３０％に相当する十分量のプレガバリン遅延放出ビーズおよびプレガバリンの必要総投与量の約７０％に相当する十分量のプレガバリン持続放出ビーズ（実施例１における調製と同様）、さらにメトカルバモールＩＲビーズをカプセル化することによって、作製した。
【０２９６】
【表３９】
2018520112.tif 000041
【０２９７】
溶解研究の結果を図５に示す。
【０２９８】
実施例４  プレガバリン制御持続放出＋アスピリン遅延放出性カプセル
ステップ１  アスピリンＴＭ（商標）即時放出ビーズの製造
以下に示される処方のアスピリンＴＭ（商標）即時放出（ＩＲ）ビーズを、約７０％の効能の薬物負荷となるように粉末溶液レイヤリング技術を用いて製造した。
【０２９９】
【表４０】
2018520112.tif 000042
【０３００】
上記材料をプラネタリーミキサーに仕込み、約５分間混合した。均質なブレンドを十分量の水と共に約３分間顆粒状にした。湿った塊をCaleva extruder Model 25を用いて押し出した。５００ｇ量の押し出し物を、Caleva spheroniser Model 240で粒形化した。湿った粒形物を、ＬＯＤが約２％未満になるまでトレイ乾燥オーブンにて４０℃で乾燥した。
【０３０１】
ステップ２  腸溶性被覆アスピリンＴＭ（商標）遅延放出（ＤＲ）ビーズの製造
約７０％の効能のアスピリンＴＭ（商標）即時放出（ＩＲ）ビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒスプレー技術を用いてＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーターでｐＨ依存性コートによりコーティングして、腸溶性被覆アスピリンＴＭ（商標）遅延放出（ＤＲ）ビーズを得た。
【０３０２】
【表４１】
2018520112.tif 000043
【０３０３】
オイドラギットＬ（メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［１：１］）の水性分散液をプロペラミキサーを用いてステンレス製容器中で調製した。この分散液を流動床コーターで流動化し、即時放出プレガバリンビーズにＷｕｒｓｔｅｒコーティング技術を用いて塗布した。
【０３０４】
ステップ３  プレガバリン制御持続放出およびアスピリンＴＭ（商標）遅延放出性カプセルの製造
これらを、Ｚａｎａｓｉ  ４０Ｅエンカプスレーターを用いて硬質ゼラチンカプセルに、プレガバリンの必要総投与量の約３０％に相当する十分量のプレガバリン遅延放出ビーズおよびプレガバリンの必要総投与量の約７０％に相当する十分量のプレガバリン持続放出ビーズ（実施例１における調製と同様）、さらにアスピリンＴＭ（商標）ＩＲビーズをカプセル化することによって、作製した。
【０３０５】
【表４２】
2018520112.tif 000044
【０３０６】
溶解研究の結果を図６に示す。
【０３０７】
実施例５  プレガバリン制御持続放出カプセル
オイドラギットＬの代わりにオイドラギットＳを使用した以外は、実施例１と同様にしてこれらを作製した。
【０３０８】
実施例６  プレガバリン制御持続放出カプセル
オイドラギットＬをオイドラギットＳとほぼ同じ割合で併用した以外は、実施例１と同様にしてこれらを作製した。
【０３０９】
実施例７  プレガバリン制御持続放出カプセル
ＤＲ：ＥＲの割合がプレガバリンの総投与量の約２０：８０であった以外は、実施例１と同様にしてこれらを作製した。
【０３１０】
実施例８  プレガバリン制御持続放出カプセル
ＤＲ：ＥＲの割合がプレガバリンの総投与量の約４０：６０であった以外は、実施例１と同様にしてこれらを作製した。
【０３１１】
実施例９  プレガバリン制御持続放出カプセル
オイドラギットＬまたはオイドラギットＳまたはこれらの組み合わせをプレガバリン即時放出ビーズの約２．０％  ｗｔ／ｗｔとして塗布した以外は、実施例１と同様にしてこれらを作製した。
【０３１２】
実施例１０  プレガバリン制御持続放出カプセル
オイドラギットＬまたはオイドラギットＳまたはこれらの組み合わせをプレガバリン即時放出ビーズの約１０％  ｗｔ／ｗｔとして塗布した以外は、実施例１と同様にしてこれらを作製した。
【０３１３】
実施例１１  プレガバリン制御持続放出カプセル
ステップ１  プレガバリン即時放出ビーズの製造
以下に示される処方のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、約６０％の効能の薬物負荷となるように押出球形化(extrusion spheronization)技術を用いて製造した。
【０３１４】
【表４３】
2018520112.tif 000045
【０３１５】
ステップ２  （ｐＨ依存性集団）プレガバリン遅延放出（ＤＲ）ビーズの製造
効能が約６０％のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒスプレー技術を用いてＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーターでｐＨ依存性コートによりコーティングして、（ｐＨ依存性集団）プレガバリン遅延放出ビーズを得た。
【０３１６】
【表４４】
2018520112.tif 000046
【０３１７】
オイドラギットＬ（メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［１：１］）の水性分散液をプロペラミキサーを用いてステンレス製容器中で調製した。プレガバリンＩＲビーズを流動床コーターで流動化し、分散液を即時放出プレガバリンビーズにＷｕｒｓｔｅｒコーティング技術を用いて塗布した。
【０３１８】
ステップ３  （ｐＨ非依存性集団）プレガバリン持続放出ビーズの製造
効能が約６０％のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒスプレー技術を用いてＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーターでｐＨ非依存性コートによりコーティングして、（ｐＨ非依存性集団）プレガバリン持続放出ビーズを得た。
【０３１９】
【表４５】
2018520112.tif 000047
【０３２０】
エチルセルロースのエタノール懸濁液を高剪断ミキサーを用いてステンレス製容器中で調製した。この懸濁液を流動床コーターで流動化し、即時放出プレガバリンビーズにＷｕｒｓｔｅｒコーティング技術を用いて塗布した。
【０３２１】
ステップ４  プレガバリン制御持続放出（ＣＸＲ）カプセルの製造
プレガバリン制御持続放出カプセルを、Ｚａｎａｓｉ  ４０Ｅエンカプスレーターを用いて硬質ゼラチンカプセルに、プレガバリンの必要総投与量の約７０％に相当する十分量のプレガバリン遅延放出ビーズおよびプレガバリンの必要総投与量の約３０％に相当する十分量のプレガバリン持続放出ビーズをカプセル化することによって、作製した。
【０３２２】
【表４６】
2018520112.tif 000048
【０３２３】
実施例１２  プレガバリン制御持続放出カプセル
ＤＲ：ＥＲの割合がプレガバリンの総投与量の約６０：４０であった以外は、実施例１１と同様にしてこれらを作製した。
【０３２４】
実施例１３  プレガバリン制御持続放出カプセル
ＤＲ：ＥＲの割合がプレガバリンの総投与量の約５０：５０であった以外は、実施例１１と同様にしてこれらを作製した。
【０３２５】
実施例１４  プレガバリン制御持続放出カプセル
ＤＲ：ＥＲの割合がプレガバリンの総投与量の約４０：６０であった以外は、実施例１１と同様にしてこれらを作製した。
【０３２６】
実施例１５  プレガバリン制御持続放出カプセル
ＤＲ：ＥＲの割合がプレガバリンの総投与量の約３０：７０であった以外は、実施例１１と同様にしてこれらを作製した。
【０３２７】
実施例１６  プレガバリン制御持続放出カプセル
ステップ１  プレガバリン即時放出ビーズの製造
以下に示される処方のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、約７０％の効能の薬物負荷となるように遠心コーターで粉末溶液レイヤリング技術を用いて製造した。
【０３２８】
【表４７】
2018520112.tif 000049
【０３２９】
ステップ２  （ｐＨ依存性集団）プレガバリン遅延放出性（ＤＲ）ビーズの製造
効能が約７０％のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒスプレー技術を用いてＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーターでｐＨ依存性コートによりコーティングして、（ｐＨ依存性集団）プレガバリン遅延放出ビーズを得た。
【０３３０】
【表４８】
2018520112.tif 000050
【０３３１】
オイドラギットＬ（メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［１：１］）の水性分散液をプロペラミキサーを用いてステンレス製容器中で調製した。この分散液を流動床コーターで流動化し、即時放出プレガバリンビーズにＷｕｒｓｔｅｒコーティング技術を用いて塗布した。
【０３３２】
ステップ３  （ｐＨ非依存性集団）プレガバリン持続放出ビーズの製造
効能が約７０％のプレガバリン即時放出（ＩＲ）ビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒスプレー技術を用いてＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床コーターでｐＨ非依存性コートによりコーティングして、（ｐＨ非依存性集団）プレガバリン持続放出ビーズを得た。
【０３３３】
【表４９】
2018520112.tif 000051
【０３３４】
エチルセルロースのエタノール懸濁液を高剪断ミキサーを用いてステンレス製容器中で調製した。この懸濁液を流動床コーターで流動化し、即時放出プレガバリンビーズにＷｕｒｓｔｅｒコーティング技術を用いて塗布した。
【０３３５】
ステップ４  プレガバリン制御持続放出（ＣＸＲ）カプセルの製造
３種のプレガバリン制御持続放出１５０ｍｇカプセル（Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３）を、Ｚａｎａｓｉ  ４０Ｅエンカプスレーターを用いて硬質ゼラチンカプセルに、約１５０ｍｇのプレガバリンの必要総投与量に相当する十分量のプレガバリン遅延放出ビーズ（効能６７％）および十分量のプレガバリン持続放出ビーズ（効能６９．４）をカプセル化することによって、作製した。Ｔ１では、ＤＲ：ＥＲの割合は４０：６０であり、Ｔ２では、ＤＲ：ＥＲの割合は３０：７０であり、さらにＴ３では、ＤＲ：ＥＲの割合は５０：５０である。
【０３３６】
【表５０】
2018520112.tif 000052
【０３３７】
表７  絶食条件での正常で健常な成人被験体における実施例１６のプレガバリンＸＲカプセル１５０ｍｇ（ロット；Ｔ１、Ｔ２およびＴ３）の非盲検、無作為化、クロスオーバー、経口バイオアベイラビリティ比較研究を示す。
【０３３８】
【表５１】
2018520112.tif 000053
【図１】
2018520112.tif 000066
【図２】
2018520112.tif 000067
【図３】
2018520112.tif 000068
【図４】
2018520112.tif 000069
【図５】
2018520112.tif 000070
【図６】
2018520112.tif 000071
【図７】
2018520112.tif 000072
【図８】
2018520112.tif 000073
【図９】
2018520112.tif 000074
【図１０】
2018520112.tif 000075
【図１１】
2018520112.tif 000076
【図１２】
2018520112.tif 000077
【図１３】
2018520112.tif 000078
【図１４】
2018520112.tif 000079
【国際調査報告】
2018520112.tif 000080
2018520112.tif 000081
2018520112.tif 000082