(57)【要約】  本発明は、薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含む多数の粒子を含む改変防止医薬製剤であって、上記薬理活性化合物は上記ポリアルキレンオキシドおよび上記崩壊剤を含むマトリックス中に分散しており、上記崩壊剤の含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５．０重量％より大きく、上記ポリアルキレンオキシドの含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも２５重量％であり、上記製剤は欧州薬局方に従うｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下での薬理活性化合物の即時放出を提供する、改変防止医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含む多数の粒子を含む改変防止医薬製剤であって、
上記薬理活性化合物は、上記ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含むマトリックス中に分散しており、
上記崩壊剤の含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５．０重量％超であり、
上記ポリアルキレンオキシドの含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも２５重量％であり、
上記製剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、欧州薬局方に従った薬理活性化合物の即時放出を提供する、
改変防止医薬製剤。
【請求項２】
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
（ｉ）もとのままであるかまたは手動で粉砕されたかのいずれかである医薬製剤を、２つのスプーンにより、５ｍｌの精製水中に調剤し、
（ｉｉ）該液体をその沸点まで加熱し、
（ｉｉｉ）該液体を、さらなる精製水の添加なしに、蓋をした容器中で５分間沸騰させ、
（ｉｖ）当該熱い液体を注射器中に抜き取り、そして
（ｖ）注射器内の液体に含まれる薬理活性化合物の量を決定した場合に、
注射器により残部から分離できる調製物の液体部分が、上記製剤に元々含まれていた薬理活性化合物の１０重量％以下であるような、溶媒抽出に対する耐性を示す、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
上記崩壊剤が多糖類、デンプン類、デンプン誘導体、セルロース誘導体、アクリレート類、ポリビニルピロリドン類およびガス放出物質からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項５】
上記崩壊剤が多糖類であるかまたは多糖類を含む、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項６】
上記多糖類が、ダイズから得られた多糖類混合物またはアルギン酸ナトリウムである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
上記崩壊剤がデンプンであるかまたはデンプンを含む、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項８】
上記デンプンが標準デンプンまたはアルファー化デンプンである、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
上記崩壊剤がデンプン誘導体であるかまたはデンプン誘導体を含む、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
上記デンプン誘導体がデンプングリコール酸ナトリウムまたはカルボキシメチルデンプンナトリウムである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
上記崩壊剤がセルロース誘導体であるかまたはセルロース誘導体を含む、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
上記セルロース誘導体がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
上記崩壊剤がアクリレートであるかまたはアクリレートを含む、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
上記アクリレートがカーボポールである、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
上記崩壊剤がポリビニルピロリドンであるかまたはポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
上記ポリビニルピロリドンがクロスポビドンである、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
上記崩壊剤がガス放出物質であるかまたはガス放出物質を含む、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
上記ガス放出物質が重炭酸ナトリウムである、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
上記崩壊剤がタンパク質またはタンパク質誘導体であるかあるいはタンパク質またはタンパク質誘導体を含む、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
上記タンパク質またはタンパク質誘導体が架橋カゼインである、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
上記崩壊剤の含有量が、上記粒子の全重量を基準として少なくとも１０重量％である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
上記崩壊剤の含有量が、上記粒子の全重量を基準として１５±５．０重量％の範囲内である、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
上記崩壊剤の含有量が、上記粒子の全重量を基準として２０±５．０重量％の範囲内である、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項２４】
上記崩壊剤の含有量が、上記粒子の全重量を基準として２５±５．０重量％の範囲内である、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項２５】
上記ポリアルキレンオキシドが少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項２６】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、上記粒子の全重量を基準として少なくとも４０重量％である、請求項１〜２５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項２７】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、上記粒子の全重量を基準として少なくとも４５重量％である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、上記粒子の全重量を基準として少なくとも５０重量％である、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
医薬製剤に含まれるポリアルキレンオキシドの全含有量が上記粒子中に含まれる、請求項１〜２８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、６００ｍｌ  ０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ  １）において７５ｒｐｍで３０分後に、上記製剤に元々含まれていた薬理活性成分の少なくとも９０重量％が放出されるような放出プロファイルを提供する、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３１】
追加的にゲル化剤を含む、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３２】
上記ゲル化剤が多糖類である、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
上記ゲル化剤の含有量が、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として少なくとも１．０重量％である、請求項３１または３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
上記薬理活性化合物がオピオイドである、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３５】
上記オピオイドが、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
上記薬理活性化合物が興奮薬である、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３７】
上記興奮薬が、アンフェタミン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、プソイドエフェドリンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
上記薬理活性化合物の含有量が、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として少なくとも５．０重量％である、請求項１〜３７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３９】
上記粒子がホットメルト押出される、請求項１〜３８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項４０】
上記粒子がフィルムコーティングされている、請求項１〜３９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項４１】
錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜４０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含む多数の粒子を含む改変防止医薬製剤であって、上記薬理活性化合物は上記ポリアルキレンオキシドおよび上記崩壊剤を含むマトリックス中に分散しており、上記崩壊剤の含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５．０重量％より大きく、上記ポリアルキレンオキシドの含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも２５重量％であり、上記製剤は欧州薬局方に従うｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下での薬理活性化合物の即時放出を提供する、改変防止医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬理活性物質は乱用または悪用される可能性を有しており、すなわち、それらは、それらの意図される使用と一致しない効果を生じさせるために使用することができる。従って、例えば高度〜極めて高度の疼痛の制御に優れた有効性を示すオピオイド類は、酩酊と類似した多幸状態を誘発するために頻繁に乱用される。特に、向精神効果を有する活性物質はそのように乱用されている。
【０００３】
乱用を可能にするためには、錠剤またはカプセル剤などの対応する医薬製剤は、粉砕、例えば乱用者により摩砕され、このようにして得られた粉末から、好ましくは水性液体を使用して活性物質が抽出され、任意選択で脱脂綿またはセルロースワッディング（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｗａｄｄｉｎｇ）を介して濾過した後、得られた溶液が非経口的に、特に静脈内に投与される。この種類の投与は、乱用者にとって望ましい結果、すなわち興奮（ｋｉｃｋ）を伴って、経口乱用と比較して活性物質のより素早い拡散さえももたらす。粉末化された製剤が経鼻的に投与された場合、すなわち鼻から吸い込まれた場合も、この興奮またはこれらの酩酊様多幸状態が達成される。
【０００４】
薬物乱用を避けるための様々な構想が練り上げられてきた。
【０００５】
製剤が改変されたときにそれらの嫌悪および／または拮抗効果のみを生じるように、嫌悪剤および／または拮抗薬を製剤に組み込むことが提案されている。しかし、そのような嫌悪剤の存在は、原則的に望ましくなく、嫌悪剤および／または拮抗薬に依存しないで十分な改変防止性を提供する必要がある。
【０００６】
乱用を防止する別の構想は、医薬製剤の機械的特性、特に破壊強度（粉砕に対する耐性）の増加に依存する。そのような医薬製剤の主な利点は、乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破砕などの従来の手段による粉砕、特に粉状化が不可能であるか、または少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、潜在的な乱用者が通常利用可能な手段による医薬製剤の乱用のために必要な微粉砕は、防止され、または少なくとも複雑になる。
【０００７】
そのような医薬製剤は、従来の手段により粉末化できず、したがって粉末化形態で、例えば経鼻的に投与することができないので、そこに含有された薬理活性化合物の薬物乱用を回避するために有用である。これらの医薬製剤の機械的特性、特に、高い破壊強度は、医薬製剤を改変防止性にする。そのような改変防止医薬製剤に関して、例えばＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）およびＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１０）を参照することができる。
【０００８】
これらの乱用のおそれのない製剤は、乱用の可能性を有する活性物質の制御放出、好ましくは徐放により区別される。しかしながら、活性物質の急速な放出が多数の治療的適用、例えば乱用の可能性を有する活性物質を用いる疼痛緩和のために必要である。
【０００９】
ＷＯ２００８／０３３５２３（特許文献１１）は、乱用を受けやすい１種の活性医薬成分を少なくとも含むことができる粒状物を含むことができる、医薬組成物を開示している。上記粒子は、アルコール溶解性およびアルコール不溶性ならびに少なくとも部分的に水溶性の材料の両方を含む。両方の材料はアルコールおよび水の存在下で粒状化される。粒状物は、粉砕耐性を示すコーティングも粒状物上に含むことができる。顆粒上における材料堆積は、アルコール系溶媒を用いて行われる。
【００１０】
ＷＯ２００８／１０７１４９（ＵＳ２００９／００４２６７）（特許文献１２）は、乱用の可能性を有する１種または複数種の活性物質、少なくとも１種の合成もしくは天然ポリマーおよび少なくとも１種の崩壊剤を含む、乱用が妨げられるマルチパーティキュレート製剤であって、医薬製剤の個々の粒子が少なくとも５００Ｎの破壊強度および４５分後に少なくとも７５％の活性物質の放出を有する製剤を開示している。例示されたカプセル剤は、薬理活性化合物の急速な放出を提供する。崩壊剤は、好ましくは、微粒子中に含まれていない。それが微粒子中に含まれる場合、その含有量はむしろ低い。当該参照文献は、その崩壊効果に加えて崩壊剤が改変防止性、例えば溶媒抽出に対する耐性に関して有益な効果を有し得るという情報を含んでない。
【００１１】
ＷＯ２０１０／１４０００７（特許文献１３）は、薬物を含む溶融押出された粒子を含む製剤であって、上記溶融押出された粒子が不連続相としてマトリックス中に存在する製剤を開示している。上記製剤は、薬物の持続性放出を提供する。
【００１２】
ＷＯ２０１３／０１７２４２（特許文献１４）およびＷＯ２０１３／０１７２３４（特許文献１５）は、錠剤の全重量の３分の１を超える量のマトリックス材料；および錠剤の全重量の３分の２未満の量の複数の微粒子を含む改変防止錠剤であって、上記微粒子が薬理活性化合物およびポリアルキレンオキシドを含み；上記マトリックス材料内に不連続相を形成する錠剤を開示している。上記マトリックス材料は、崩壊剤を含んでいてもよい。当該参照文献は、その崩壊効果に加えて崩壊剤が改変防止性、例えば溶媒抽出に対する耐性に関して有益な効果を有し得るという情報を含んでない。
【００１３】
ＷＯ２０１４／１９０４４０（特許文献１６）は、乱用を受けやすい少なくとも１種の薬学的に活性な成分；多糖類、糖、糖誘導アルコール、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、キサンタンガム、ポロキサマー、カーボポール、ポリオックス、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ハイパーメロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のゲル化ポリマー化合物；少なくとも１種の崩壊剤および任意選択的に少なくとも１種の界面活性剤を含む、即放性の経口投与可能な乱用抑止医薬製剤であって、改変されて水性、アルコール性、酸性および塩基性媒体に曝露された場合に注射または鼻吸入を介した乱用を妨げることに関連する特性を示す製剤に関する。
【００１４】
ＵＳ２０１０／００９２５５３（特許文献１７）は、固体の多粒子経口医薬形態であって、その組成および構造により悪用を回避できる医薬形態を開示している。上記多粒子は、非常に厚いコーティング層を有し、それが薬物の放出調節を保障し、同時にコーティングされた微粒子に対する粉砕耐性を付与し、悪用を回避することできる。
【００１５】
しかし、これらの医薬製剤の特性は、あらゆる点において十分ではない。破砕耐性を有し、薬理活性化合物をできるだけ迅速に放出する（即時放出）、すなわち３０〜４５分にまたはそれより早く８５％〜１００％に到達する漸増を示すべき、改変防止製剤に対する需要が存在する。静脈内投与による乱用に適した調製物を製造するために製剤を改変しようとした場合に、注射器により残りの部分から分離できる上記調製物の液体部分はできるだけ少ないべきであり、すなわち上記製剤に元々含まれる薬理活性化合物の１０重量％以下を超えては含まないべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献５】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１０】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１１】ＷＯ２００８／０３３５２３
【特許文献１２】ＷＯ２００８／１０７１４９（ＵＳ２００９／００４２６７）
【特許文献１３】ＷＯ２０１０／１４０００７
【特許文献１４】ＷＯ２０１３／０１７２４２
【特許文献１５】ＷＯ２０１３／０１７２３４
【特許文献１６】ＷＯ２０１４／１９０４４０
【特許文献１７】ＵＳ２０１０／００９２５５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
薬理活性化合物の即時放出をもたらし、従来技術の改変防止医薬製剤と比較して利点を有する、改変防止医薬製剤を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この目的は、特許請求の範囲によって達成された。
【００１９】
本発明は、薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含む多数の粒子を含む改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）医薬製剤、好ましくは経口投与用の改変防止医薬製剤であって、上記薬理活性化合物は上記ポリアルキレンオキシドおよび上記崩壊剤を含むマトリックス中に分散しており、上記崩壊剤の含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５．０重量％より大きく、上記ポリアルキレンオキシドの含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも２５重量％であり、上記製剤は欧州薬局方に従うｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下での薬理活性化合物の即時放出を提供する、改変防止医薬製剤、好ましくは経口投与用の改変防止医薬製剤に関する。
【００２０】
驚くべきことに、一方で薬理活性化合物の即時放出を提供し、他方で改善された改変防止性、特に溶媒抽出に対する耐性に関して改善された改変防止性を提供する改変防止製剤を提供できることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、破壊強度試験に付された場合の本発明の医薬製剤に含まれる粒子の挙動、特にそれらの変形性を示す。
【図２】図２は、破壊強度試験に付された場合の従来の粒子の挙動を示す。
【図３】図３は、ペレットを含有する錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出データを提供する。
【図４】図４は、ペレットを含有するカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出データを提供する。
【００２２】
本明細書において使用される場合、語句「医薬製剤」は、薬理活性化合物を含み、好ましくは経口的に、患者に実際に投与されるかまたは患者によって服用される薬学的実体を表す。
【００２３】
好ましくは、本発明の医薬製剤は、カプセル剤または錠剤である。医薬製剤に含まれる上記粒子および／または医薬製剤自体は、フィルムコーティングされていてもよい。
【００２４】
上記医薬製剤は、その製造において、圧縮または成形されてよく、それはほぼ任意のサイズ、形状、重量および色のものであることができる。ほとんどの医薬製剤は、全体として飲み込まれることを意図されており、従って、本発明の好ましい医薬製剤は経口投与用に設計される。しかしながら、あるいは医薬製剤は、口内で溶解され、咀嚼され、または咀嚼前に液体または食事に溶解もしくは分散されてもよく、一部は体腔に置かれてもよい。従って、本発明の医薬製剤は、あるいは、口腔、舌、直腸または膣内投与に適合されていてもよい。埋め込み剤もまた可能である。
【００２５】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、好ましくは、ＭＵＰＳ製剤（多単位ペレット系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｕｎｉｔ  ｐｅｌｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ））としてみなすことができる。好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤はモノリシックである。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤はモノリシックではない。これに関して、モノリシックは、好ましくは、医薬製剤が接合箇所または継ぎ目なしで材料から形成もしくは構成されるか、あるいは単一の単位からなるかまたは単一の単位を構成することを意味する。
【００２６】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、カプセル剤と比較して比較的高い密度を有する稠密でコンパクトな単位に全ての成分を含んでいる。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、稠密でコンパクトな単位と比較して比較的低い密度を有するカプセル剤に全ての成分を含んでいる。
【００２７】
本発明の医薬製剤の利点は、同一の粒子を種々の量の添加剤と混合し、それによって種々の強度の医薬製剤を製造できることである。本発明の医薬製剤の他の利点は、異なる粒子を互いに混合し、それによって異なる特性、例えば異なる放出速度、異なる薬理活性成分など、の医薬製剤を製造できることである。
【００２８】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、０．０１〜１．５ｇの範囲、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲、より一層好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲、さらに一層好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲、最も好ましくは０．３ｇ〜０．８ｇの範囲の全重量を有する。好ましい実施態様において、医薬製剤の全重量は、５００±４５０ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、より一層好ましくは５００±２００ｍｇ、さらに一層好ましくは５００±１５０ｍｇ、最も好ましくは５００±１００ｍｇ、特に５００±５０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施態様において、医薬製剤の全重量は、６００±４５０ｍｇ、より好ましくは６００±３００ｍｇ、より一層好ましくは６００±２００ｍｇ、さらに一層好ましくは６００±１５０ｍｇ、最も好ましくは６００±１００ｍｇ、特に６００±５０ｍｇの範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、医薬製剤の全重量は、７００±４５０ｍｇ、より好ましくは７００±３００ｍｇ、より一層好ましくは７００±２００ｍｇ、さらに一層好ましくは７００±１５０ｍｇ、最も好ましくは７００±１００ｍｇ、特に７００±５０ｍｇの範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、医薬製剤の全重量は、８００±４５０ｍｇ、より好ましくは８００±３００ｍｇ、より一層好ましくは８００±２００ｍｇ、さらに一層好ましくは８００±１５０ｍｇ、最も好ましくは８００±１００ｍｇ、特に８００±５０ｍｇの範囲内である。
【００２９】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、円形（ｒｏｕｎｄ）の医薬製剤であり、好ましくは例えば１１ｍｍまたは１３ｍｍの直径を有する。この実施態様の医薬製剤は、１ｍｍ〜３０ｍｍの範囲、特に２ｍｍ〜２５ｍｍ、より詳細には５ｍｍ〜２３ｍｍ、より一層詳細には７ｍｍ〜１３ｍｍの範囲の直径を有し；１．０ｍｍ〜１２ｍｍの範囲、特に２．０ｍｍ〜１０ｍｍ、より一層詳細には３．０ｍｍ〜９．０ｍｍ、さらに一層詳細には４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲の厚さを有する。
【００３０】
別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は長楕円形（ｏｂｌｏｎｇ）の医薬製剤であり、好ましくは例えば１７ｍｍの長さおよび例えば７ｍｍの幅を有する。好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、例えば２２ｍｍの長さおよび例えば７ｍｍの幅；または２３ｍｍの長さおよび７ｍｍの幅を有し；一方でこれらの実施態様はカプセル剤のために特に好ましい。この実施態様の医薬製剤は、好ましくは、１ｍｍ〜３０ｍｍ、特に２ｍｍ〜２５ｍｍ、より詳細には５ｍｍ〜２３ｍｍ、より一層詳細には７ｍｍ〜２０ｍｍの範囲の縦の伸長（寸法）（長手方向の伸長（寸法））；１ｍｍ〜３０ｍｍの範囲、特に２ｍｍ〜２５ｍｍ、より詳細には５ｍｍ〜２３ｍｍ、より一層詳細には７ｍｍ〜１３ｍｍの範囲の幅；および１．０ｍｍ〜１２ｍｍの範囲、特に２．０ｍｍ〜１０ｍｍ、より一層詳細には３．０ｍｍ〜９．０ｍｍ、さらに一層詳細には４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲の厚さを有する。
【００３１】
本発明の医薬製剤は、任意選択的に、部分的にまたは完全に従来のコーティングとともに提供することができる。本発明の医薬製剤は、好ましくは慣用のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切なコーティング材料は、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で、市販されている。
【００３２】
適切な材料の例には、セルロースエステル類およびセルロースエーテル類、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ポリ（メタ）アクリレート類、例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートおよび天然皮膜形成剤が含まれる。
【００３３】
特に好ましい実施態様において、上記コーティングは水溶性である。好ましい実施態様において、上記コーティングは、ポリビニルアルコール、例えばポリビニルアルコール（部分的に加水分解された）をベースとし、追加的にポリエチレングリコール、例えばマクロゴール３３５０、および／または顔料を含んでいてもよい。別の好ましい実施態様において、上記コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは３〜１５ｍＰａｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０タイプをベースとする。
【００３４】
上記コーティングは、胃液に対して耐性であり、放出環境のｐＨ値の相関的要素として溶解する。このコーティングにより、本発明の医薬製剤が溶解せずに胃を通過し、活性化合物が腸においてのみ放出されることを確実にすることができる。胃液に耐性を示すコーティングは、好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。
【００３５】
上記コーティングはまた、例えば、医薬製剤の美的な印象および／または味、およびそれらを飲み込むことができる容易性を改善するために、適用することもできる。本発明の医薬製剤をコーティングすることは、他の目的、例えば安定性および有効期間を改善するのにも役立つ。適切なコーティング製剤は、皮膜形成ポリマー、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース、可塑剤、例えばグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、乳白剤、例えば二酸化チタン、およびフィルム平滑化剤（ｆｉｌｍ  ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）、例えばタルクを含む。適切なコーティング溶媒は、水ならびに有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール類、例えば、エタノールまたはイソプロパノール、ケトン類、例えばアセトン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンである。本発明のコーティングされた医薬製剤は、好ましくは、第一にコアを作製し、引き続いて従来技術、例えばコーティングパンにおけるコーティングを用いて当該コアをコーティングすることにより、製造される。
【００３６】
本発明の医薬製剤を投与できる対象は、特に限定されない。好ましくは、上記対象は動物、より好ましくはヒトである。
【００３７】
本発明の医薬製剤は、複数の粒子を含む。上記粒子は、薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含む。好ましくは、上記薬理活性化合物は、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤中に分散されている。
【００３８】
本明細書の目的に関して、語句「粒子」は、例えば２０℃でまたは室温もしくは周囲温度で、固体である材料の個別の塊を表す。好ましくは、粒子は２０℃で固体である。好ましくは、粒子はモノリスである。好ましくは、薬理活性化合物およびポリアルキレンオキシドは、粒子が、ポリアルキレンオキシドの非存在下で薬理活性化合物が存在するかまたは薬理活性化合物の非存在下でポリアルキレンオキシドが存在するかのいずれかであるセグメントを含まないように、粒子中に密接に均一に分布される。
【００３９】
粒子がフィルムコーティングされる場合、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、医薬製剤のコアに均一に分布し、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含まないが、任意選択的にポリアルキレンオキシドとはそのより低い分子量において異なるポリアルキレングリコールを含む。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体はもちろん、１種または複数種のポリマーを含んでいてもよく、ただし、該ポリマーは好ましくはコアに含まれるポリアルキレンオキシドとは異なる。
【００４０】
粒子は巨視的なサイズであり、典型的には、平均直径は、１００μｍ〜１５００μｍ、好ましくは２００μｍ〜１５００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜１５００μｍ、より一層好ましくは４００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは５００μｍ〜１５００μｍ、特に６００μｍ〜１５００μｍの範囲内である。
【００４１】
好ましくは、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、最大で６５重量％、より好ましくは最大で６０重量％、より一層好ましくは最大で５５重量％、さらにより好ましくは最大で５０重量％、最も好ましくは最大で４５重量％、特に最大で４０重量％である。
【００４２】
好ましくは、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも３．５重量％または少なくとも４．０重量％；より好ましくは少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも５．５重量％または少なくとも６．０重量％；最も好ましくは少なくとも６．５重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも７．５重量％または少なくとも８．０重量％；特に少なくとも８．５重量％、少なくとも９．０重量％、少なくとも９．５重量％または少なくとも１０重量％である。
【００４３】
１つの好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、１０±７．５重量％、より好ましくは１０±５．０重量％、より一層好ましくは１０±４．０重量％、さらにより好ましくは１０±３．０重量％、最も好ましくは１０±２．０重量％、特に１０±１．０重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、１５±１２．５重量％、より好ましくは１５±１０重量％、より一層好ましくは１５±８．０重量％、さらにより好ましくは１５±６．０重量％、最も好ましくは１５±４．０重量％、特に１５±２．０重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、２０±１７．５重量％、より好ましくは２０±１５重量％、より一層好ましくは２０±１２．５重量％、さらにより好ましくは２０±１０重量％、最も好ましくは２０±７．５重量％、特に２０±５重量％の範囲内である。さらに好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、２５±１７．５重量％、より好ましくは２５±１５重量％、より一層好ましくは２５±１２．５重量％、さらにより好ましくは２５±１０重量％、最も好ましくは２５±７．５重量％、特に２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、３０±１７．５重量％、より好ましくは３０±１５重量％、より一層好ましくは３０±１２．５重量％、さらにより好ましくは３０±１０重量％、最も好ましくは３０±７．５重量％、特に３０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤における上記粒子の含有量は、医薬製剤の全重量を基準として、３５±１７．５重量％、より好ましくは３５±１５重量％、より一層好ましくは３５±１２．５重量％、さらにより好ましくは３５±１０重量％、最も好ましくは３５±７．５重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。
【００４４】
上記粒子の形状は、特に限定はされない。上記粒子は好ましくは、ホットメルト押出法によって製造されるので、本発明の医薬製剤中に存在する好ましい粒子は概して円筒形状である。したがって、そのような粒子の直径はそれらの円形断面の直径である。円筒状の形状は押出プロセスによって生じ、当該プロセスによると、円形断面の直径は押出ダイの相関的要素であり、円筒の長さは切断長さの相関的要素であり、これに従って、材料の押し出されたストランドが、好ましくは概ね予め定められた長さの断片に切断される。
【００４５】
円筒状、すなわち球状粒子が本発明の医薬製剤の製造に適切であることは意外なことである。典型的には、アスペクト比は、球状の重要な尺度としてみなされる。アスペクト比は、最大直径（ｄｍａｘ）とその直交するフェレー径の比として定義される。非球状粒子に関して、アスペクト比は１を超える値を有する。値が小さいほど、粒子はより球形である。１．１未満のアスペクト比は通常、適切であるとみなされるが、１．２を超えるアスペクト比は通常、従来の医薬製剤の製造には適していないとみなされる。本発明者等は驚くべきことに、本発明の医薬製剤を製造する場合に、１．２を超えるアスペクト比を有する粒子であっても、困難性なしに加工できること、および球状粒子を提供する必要がないことを見出した。１つの好ましい実施態様において、粒子のアスペクト比は、最大で１．４０、より好ましくは最大で１．３５、より一層好ましくは最大で１．３０、さらに一層好ましくは最大で１．２５、さらにより好ましくは最大で１．２０、最も好ましくは最大で１．１５、特に最大で１．１０である。別の好ましい実施態様において、粒子のアスペクト比は、少なくとも１．１０、より好ましくは少なくとも１．１５、より一層好ましくは少なくとも１．２０、さらに一層好ましくは少なくとも１．２５、さらにより好ましくは少なくとも１．３０、最も好ましくは少なくとも１．３５、特に少なくとも１．４０である。
【００４６】
本発明の医薬製剤における粒子は、巨視的なサイズであり、すなわち、典型的には、少なくとも５０μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ、より一層好ましくは少なくとも１５０μｍまたは少なくとも２００μｍ、さらに一層好ましくは少なくとも２５０μｍまたは少なくとも３００μｍ、最も好ましくは少なくとも４００μｍまたは少なくとも５００μｍ、特に少なくとも５５０μｍまたは少なくとも６００μｍの平均粒径を有する。
【００４７】
好ましい粒子は、１０００μｍ以下の平均長さおよび平均直径を有する。粒子を押出技術により製造する場合、粒子の「長さ」は、押出の方向に平行な粒子の寸法である。粒子の「直径」は、押出の方向と垂直である最も大きな寸法である。
【００４８】
特に好ましい粒子は、１０００μｍ未満、より好ましくは８００μｍ未満、さらに一層好ましくは６５０μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子は、７００μｍ未満、特に６００μｍ未満、さらに一層詳細には５００μｍ未満、例えば４００μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、より一層好ましくは４５０〜７００μｍ、さらに一層好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば５００〜６００μｍの範囲の平均直径を有する。さらなる好ましい粒子は、３００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜５００μｍ、または５００μｍ〜６００μｍ、または６００μｍ〜７００μｍ、または７００μｍ〜８００μｍの平均直径を有する。
【００４９】
本発明の医薬製剤に存在する好ましい粒子は、１０００μｍ未満の平均長さ、好ましくは８００μｍ未満の平均長さ、より一層好ましくは６５０μｍ未満の平均長さ、例えば、８００μｍ、７００μｍ、６００μｍ、５００μｍ、４００μｍまたは３００μｍの長さを有する。特に好ましい粒子は、７００μｍ未満、特に６５０μｍ未満、さらに一層詳細には５５０μｍ未満、例えば４５０μｍ未満の平均長さを有する。従って、特に好ましい粒子は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、より一層好ましくは４５０〜７００μｍ、さらに一層好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば５００〜６００μｍの範囲の平均直径を有する。微小粒子の最小の平均長さは、切断ステップにより決定され、例えば５００μｍ、４００μｍ、３００μｍまたは２００μｍであることができる。
【００５０】
好ましい実施態様において、上記粒子は、（ｉ）１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、より一層好ましくは１０００±２００μｍ、さらに一層好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍの平均直径；および／または（ｉｉ）１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、より一層好ましくは１０００±２００μｍ、さらに一層好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍの平均長さを有する。
【００５１】
粒子のサイズは、本技術分野において公知の任意の慣用の方法、例えばレーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像解析によって決定することができる。
【００５２】
好ましくは、本発明の医薬製剤に含まれる複数の粒子は、以下「ａａｗ」と呼ぶ算術平均重量を有し、上記の複数の粒子に含まれる個々の粒子の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より一層好ましくは少なくとも８０％、さらに一層好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が、ａａｗ±３０％、より好ましくはａａｗ±２５％、より一層好ましくはａａｗ±２０％、さらに一層好ましくはａａｗ±１５％、最も好ましくはａａｗ±１０％、特にａａｗ±５％の範囲内の個々の重量を有する。例えば、本発明の医薬製剤が複数の１００個の粒子を含み、上記の複数の粒子のａａｗが１．００ｍｇである場合、少なくとも７５個の個々の粒子（すなわち７５％）が、０．７０〜１．３０ｍｇ（１．００ｍｇ±３０％）の範囲内の個々の重量を有する。
【００５３】
１つの好ましい実施態様において、上記粒子はフィルムコーティングされていない。
【００５４】
別の好ましい実施態様において、上記粒子はフィルムコーティングされている。驚くべきことに、上記粒子がフィルムコーティングされている場合、崩壊時間および／または医薬製剤からの薬物放出はさらに加速されることが見出され、これは、薬物即時放出を有する医薬製剤のために特に意義を有する。
【００５５】
本発明の粒子は、任意選択的に、部分的にまたは完全に従来のコーティングとともに提供することができる。本発明の粒子は、好ましくは慣用のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切なコーティング材料は、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で、市販されている。
【００５６】
上記粒子がフィルムコーティングされている場合、乾燥フィルムコーティングの含有量は、好ましくは、粒子の全重量を基準として、最大で５重量％、より好ましくは最大で４重量％、より一層好ましくは最大で３．５重量％、さらにより好ましくは最大で３重量％、最も好ましくは最大で２．５重量％、特に最大で２重量％である。特に好ましい実施態様において、重量増加は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（コーティングされていない開始材料）の全重量を基準として、３．０〜４．７重量％、より好ましくは３．１〜４．６重量％、より一層好ましくは３．２〜４．５重量％、さらに一層好ましくは３．３〜４．４重量％、最も好ましくは３．４〜４．３重量％、特に３．５〜４．２重量％の範囲内である。
【００５７】
本発明の改変防止医薬製剤は、薬理活性化合物を含む多数の粒子を含む。上記粒子は、少なくとも、薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含む。しかしながら、好ましくは、上記粒子は、追加的な医薬添加剤、例えば酸化防止剤および可塑剤を含む。
【００５８】
上記薬理活性化合物は、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤を含むマトリックス中に分散されている。すなわち、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤が、薬理活性化合物が埋め込まれているマトリックスを形成する。
【００５９】
薬理活性化合物は特に限定されない。好ましくは、薬理活性化合物はオピオイドである。
【００６０】
好ましい実施態様において、上記粒子および上記医薬製剤はそれぞれ、単一の薬理活性化合物のみを含む。別の好ましい実施態様において、上記粒子および上記医薬製剤はそれぞれ、２種またはそれ以上の薬理活性化合物の組み合わせを含む。
【００６１】
好ましくは、薬理活性化合物は、乱用される可能性を有する活性成分である。乱用される可能性がある活性成分は、当業者にはよく知られており、例えば、トランキライザー、興奮薬、バルビツレート類、麻酔薬、オピオイド類又はオピオイド誘導体が含まれる。
【００６２】
好ましくは、薬理活性化合物は向精神作用を示す。
【００６３】
好ましくは、薬理活性化合物は、オピエート類、オピオイド類、興奮薬、トランキライザー及び他の麻酔薬からなる群から選択される。
【００６４】
１つの好ましい実施態様において、薬理活性化合物はオピオイドである。ＡＴＣ分類（ＡＴＣ  ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイド類は、天然アヘンアルカロイド類、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。
【００６５】
別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は興奮薬である。興奮薬は、精神もしくは身体の機能のいずれかまたは両方における一時的な改善を誘発する精神活性の薬物である。これらの種類の効果の例には、覚醒状態、運動および注意の増強が含まれ得る。好ましい興奮薬は、フェニルエチルアミン誘導体である。ＡＴＣインデックスによると、興奮薬は、異なる分類および群、例えば精神賦活薬、特に精神刺激薬、ＡＤＨＤ用薬と向知性薬、特に中枢性交感神経刺激薬；および例えば鼻用製剤、特に全身用鼻閉除去剤、特に交感神経刺激薬に含まれる。
【００６６】
以下のオピエート類、オピオイド類、興奮薬、トランキライザーまたは他の麻酔薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、従って、好ましくは上記のそれぞれ医薬製剤および粒子に含有される：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カーフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、セブラノパドール、クロルジアゼポキシド、クロバザム・クロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキサンフェタミン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジメノキサドール、ジメフェタモル（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルヒナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、ジメシル酸リスデキサンフェタミン、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタカロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタ���ル、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プソイドエフェドリン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、サフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シスおよびトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ化合物として）、（３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、各場合におけるそれらの対応する誘導体、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオ��ーおよびラセミ化合物、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えばエーテル類、エステル類またはアミド類、および各場合におけるそれらの生理学的に許容可能な化合物、特にそれらの酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、例えば塩酸塩。
【００６７】
好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０及びセバコイルジナルブフィンエステルからなる群から選択される。
【００６８】
好ましい実施態様において、上記薬理活性化合物は、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるオピオイドである。
【００６９】
別の好ましい実施態様において、上記薬理活性化合物は、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デキサメチルフェニデート、アトモキセチン、カフェイン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、フェンカンファミン、フェノゾロン、フェネチリン、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、プロリンタン、リスデキサンフェタミン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ニコチン、ぺモリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、ジメチルアミルアミンおよびプソイドエフェドリンからなる群から選択される興奮薬である。
【００７０】
特に好ましい実施形態において、薬理活性化合物はメチルフェニデートである。
【００７１】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性化合物はリスデキサンフェタミンである。
【００７２】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性化合物はデキサメチルフェニデートである。
【００７３】
上記の薬理活性化合物は、生理学的に許容可能な塩、例えば生理学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在してもよい。
【００７４】
生理学的に許容可能な酸付加塩は、都合よくは塩基形態の活性成分を適当な有機および無機酸で処理することにより得ることができる酸付加塩形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機及び無機塩基での処理により、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換してもよい。付加塩という語句はまた、活性成分が形成できる水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
【００７５】
好ましい実施態様において、薬理活性化合物はアスパラギン酸アンフェタミン一水和物である。
【００７６】
別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物はデキストロアンフェタミンサッカレートである。
【００７７】
別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は硫酸デキストロアンフェタミンである。
【００７８】
驚くべきことに、それぞれ医薬製剤におよび粒子に薬理活性化合物の含有量を、改変防止性、崩壊時間および薬物放出、薬物負荷、加工可能性（特に錠剤成形性）および患者のコンプライアンスの間の最良の妥協を提供するために、最適化できることが見出された。
【００７９】
薬理活性化合物は、治療有効量で医薬剤形に存在する。治療有効量を構成する量は、使用される活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および投与の頻度により変わる。
【００８０】
医薬製剤における薬理活性化合物の含有量は、限定されない。投与に適合されている薬理活性化合物の用量は、好ましくは、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内、より一層好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。１つの好ましい実施態様において、医薬製剤に含まれる薬理活性化合物の全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、より一層好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに一層好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【００８１】
好ましくは、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも０．５重量％である。
【００８２】
好ましくは、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、より一層好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。
【００８３】
１つの好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、各々の場合において、医薬製剤の全重量を基準として、０．５０±０．４５重量％または０．７５±０．７０重量％または１．００±０．９０重量％または１．２５±１．２０重量％または１．５０±１．４０重量％または１．７５±１．７０重量％または２．００±１．９０重量％または２．２５±２．２０重量％または２．５０±２．４０重量％；より好ましくは０．５０±０．４０重量％または０．７５±０．６０重量％または１．００±０．８０重量％または１．２５±１．１０重量％または１．５０±１．２５重量％または１．７５±１．５０重量％または２．００±１．７５重量％または２．２５±２．００重量％または２．５０±２．２５重量％；より一層好ましくは０．５０±０．３５重量％または０．７５±０．５０重量％または１．００±０．７０重量％または１．２５±１．００重量％または１．５０±１．１５重量％または１．７５±１．３０重量％または２．００±１．５０重量％または２．２５±１．９０重量％または２．５０±２．１０重量％；さらに一層好ましくは０．５０±０．３０重量％または０．７５±０．４０重量％または１．００±０．６０重量％または１．２５±０．８０重量％または１．５０±１．００重量％または１．７５±１．１０重量％または２．００±１．４０重量％または２．２５±１．６０重量％または２．５０±１．８０重量％；さらにより好ましくは０．５０±０．２５重量％または０．７５±０．３０重量％または１．００±０．５０重量％または１．２５±０．６０重量％または１．５０±０．８０重量％または１．７５±０．９０重量％または２．００±１．３０重量％または２．２５±１．４０重量％または２．５０±１．５０重量％；最も好ましくは０．５０±０．２０重量％または０．７５±０．２５重量％または１．００±０．４０重量％または１．２５±０．５０重量％または１．５０±０．６０重量％または１．７５±０．７０重量％または２．００±１．１０重量％または２．２５±１．２０重量％または２．５０±１．３０重量％；特に０．５０±０．１５重量％または０．７５±０．２０重量％または１．００±０．３０重量％または１．２５±０．４０重量％または１．５０±０．５０重量％または１．７５±０．６０重量％または２．００±０．７０重量％または２．２５±０．８０重量％または２．５０±０．９０重量％の範囲内である。  
【００８４】
１つの好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、各々の場合において、上記粒子の全重量を基準として、２．０±１．９重量％または２．５±２．４重量％または３．０±２．９重量％または３．５±３．４重量％または４．０±３．９重量％または４．５±４．４重量％または５．０±４．９重量％または５．５±５．４重量％または６．０±５．９重量％；より好ましくは２．０±１．７重量％または２．５±２．２重量％または３．０±２．６重量％または３．５±３．１重量％または４．０±３．５重量％または４．５±４．０重量％または５．０±４．４重量％または５．５±４．９重量％または６．０±５．３重量％；より一層好ましくは２．０±１．５重量％または２．５±２．０重量％または３．０±２．３重量％または３．５±２．８重量％または４．０±３．１重量％または４．５±３．６重量％または５．０±３．９重量％または５．５±４．４重量％または６．０±４．７重量％；さらに一層好ましくは２．０±１．３重量％または２．５±１．８重量％または３．０±２．０重量％または３．５±２．５重量％または４．０±２．７重量％または４．５±３．２重量％または５．０±３．４重量％または５．５±３．９重量％または６．０±４．１重量％；さらにより好ましくは２．０±１．１重量％または２．５±１．６重量％または３．０±１．７重量％または３．５±２．２重量％または４．０±２．４重量％または４．５±２．８重量％または５．０±２．９重量％または５．５±３．４重量％または６．０±３．５重量％；最も好ましくは２．０±０．９重量％または２．５±１．４重量％または３．０±１．４重量％または３．５±１．９重量％または４．０±２．１重量％または４．５±２．４重量％または５．０±２．４重量％または５．５±２．９重量％または６．０±２．９重量％；特に２．０±０．７重量％または２．５±１．２重量％または３．０±１．１重量％または３．５±１．６重量％または４．０±１．８重量％または４．５±２．０重量％または５．０±１．９重量％または５．５±２．４重量％または６．０±２．３重量％の範囲内である。
【００８５】
１つの好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、１０±６重量％、より好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、１５±６重量％、より好ましくは１５±５重量％、より一層好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内である。さらなる好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、より一層好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２５±６重量％、より好ましくは２５±５重量％、より一層好ましくは２５±４重量％、最も好ましくは２５±３重量％、特に２５±２重量％の範囲内である。
【００８６】
当業者であれば、医薬製剤に含ませるべき薬理活性化合物の適切な量を容易に決定することができる。例えば、鎮痛剤の場合、医薬製剤に存在する薬理活性化合物の全量は、無痛をもたらすのに十分なものである。ある用量で患者に投与される薬理活性化合物の全量は、薬理活性化合物の性質、患者の体重、疼痛の重症度、投与される他の治療剤の性質等に応じて変わる。
【００８７】
１つの好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇまたは３００±５ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ、２５０±２．５ｍｇ、２５５±２．５ｍｇ、２６０±２．５ｍｇまたは２６５±２．５ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。
【００８８】
特に好ましい実施態様において、薬理活性化合物はタペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性化合物は、好ましくは、２５〜１００ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。
【００８９】
特に好ましい実施態様において、薬理活性化合物はオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性化合物は、好ましくは、５〜４０ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。別の特に好ましい実施態様において、薬理活性化合物はオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は、１日１回投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性化合物は、好ましくは、１０〜８０ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。
【００９０】
別の特に好ましい実施態様において、薬理活性化合物はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性化合物は、好ましくは、５〜８０ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。
【００９１】
さらに別の特に好ましい実施態様において、薬理活性化合物はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性化合物は、好ましくは、２〜５２ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。別の特に好ましい実施態様において、薬理活性化合物はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性化合物は、好ましくは、４〜１０４ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。
【００９２】
さらに別の特に好ましい実施態様において、薬理活性化合物はヒドロコドン、好ましくはその重酒石酸塩であり、医薬製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性化合物は、好ましくは、２．５〜１０ｍｇの量で医薬製剤に含まれる。
【００９３】
本発明の医薬製剤に存在する粒子は、好ましくは、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、３〜７５重量％の薬理活性化合物、より好ましくは５〜７０重量％の薬理活性化合物、より一層好ましくは７．５〜６５重量％の薬理活性化合物を含む。
【００９４】
好ましくは、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、より一層好ましくは少なくとも３５重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、最も好ましくは少なくとも４５重量％である。
【００９５】
好ましくは、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、最大で７０重量％、より好ましくは最大で６５重量％、より一層好ましくは最大で６０重量％、さらにより好ましくは最大で５５重量％、最も好ましくは最大で５０重量％である。
【００９６】
１つの好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、さらに一層好ましくは３５±２０重量％、より一層好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、４５±３０重量％、より好ましくは４５±２５重量％、さらに一層好ましくは４５±２０重量％、より一層好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５５±３０重量％、より好ましくは５５±２５重量％、さらに一層好ましくは５５±２０重量％、より一層好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。
【００９７】
本発明の医薬製剤の製剤に含まれる薬理活性化合物は、好ましくは、５００ミクロン未満、より一層好ましくは３００ミクロン未満、さらに一層好ましくは２００もしくは１００ミクロン未満の平均粒径を有する。上記平均粒径に関して下限はないが、例えば５０ミクロンであってもよい。薬理活性化合物の粒径は、本技術分野における従来の任意の技術により、例えばレーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像解析によって決定することができる。一般的に言うと、薬理活性化合物粒子の最も大きい寸法は、上記粒子のサイズ未満（例えば上記粒子の最も小さい寸法未満）であることが好ましい。
【００９８】
薬物動態パラメーター、例えばｔ１／２、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびバイオアベイラビリティーを決定する方法は当業者に知られている。本明細書の目的に関して、３−（２−ジメチルアミノメチルシクロヘキシル）フェノールの血漿濃度から決定できる薬物動態パラメーターは、以下のように定義される：
【００９９】
【表１】
2018517676.tif 000002
【０１００】
上記パラメーターは、各々の場合に、全ての調べた患者／被験者に関して個々の値の平均値として記載される。
【０１０１】
血漿中の活性成分の測定濃度から活性成分の薬物動態パラメーターをどのように計算できるかは、当業者に知られている。これに関連して、例えばＷｉｌｌｉ  Ｃａｗｅｌｌｏ（ｅｄ．）Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ−ｆｒｅｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｓｈａｋｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａａｃｈｅｎ（１９９９）を参照することができる。
【０１０２】
好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩である。好ましくは、本発明の医薬製剤は、少なくとも２２％、より好ましくは少なくとも２４％、より一層好ましくは少なくとも２６％、さらに一層好ましくは少なくとも２８％、最も好ましくは少なくとも３０％、特に少なくとも３２％の、タペンタドールの平均絶対バイオアベイラビリティーを与える。タペンタドールのＴｍａｘは、好ましくは、１．２５±１．２０ｈ、より好ましくは１．２５±１．００ｈ、より一層好ましくは１．２５±０．８０ｈ、さらに一層好ましくは１．２５±０．６０ｈ、最も好ましくは１．２５±０．４０ｈ、特に１．２５±０．２０ｈの範囲内である。タペンタドールのｔ１／２は、４．０±２．８ｈ、より好ましくは４．０±２．４ｈ、より一層好ましくは４．０±２．０ｈ、さらに一層好ましくは４．０±１．６ｈ、最も好ましくは４．０±１．２ｈ、特に４．０±０．８ｈの範囲内である。好ましくは、１００ｍｇタペンタドールの用量に正規化した場合、タペンタドールのＣｍａｘは、好ましくは９０±８５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは９０±７５ｎｇ／ｍＬ、より一層好ましくは９０±６５ｎｇ／ｍＬ、さらに一層好ましくは９０±５５ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは９０±４５ｎｇ／ｍＬ、特に９０±３５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；および／またはタペンタドールのＡＵＣは、好ましくは４２０±４００ｎｇ／ｍＬｈ、より好ましくは４２０±３５０ｎｇ／ｍＬｈ、より一層好ましくは４２０±３００ｎｇ／ｍＬｈ、さらに一層好ましくは４２０±２５０ｎｇ／ｍＬｈ、最も好ましくは４２０±２００ｎｇ／ｍＬｈ、特に４２０±１５０ｎｇ／ｍＬｈの範囲内である。
【０１０３】
別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、オキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩である。好ましくは、本発明の医薬製剤は、少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、より一層好ましくは少なくとも５０％、さらに一層好ましくは少なくとも５５％、最も好ましくは少なくとも６０％、特に少なくとも７０％の、オキシコドンの平均絶対バイオアベイラビリティーを与える。オキシコドンのＴｍａｘは、好ましくは、２．６±２．５ｈ、より好ましくは２．６±２．０ｈ、より一層好ましくは２．６±１．８ｈ、さらに一層好ましくは２．６±０．１．６ｈ、最も好ましくは２．６±１．４ｈ、特に２．６±１．２ｈの範囲内である。オキシコドンのｔ１／２は、３．８±３．５ｈ、より好ましくは３．８±３．０ｈ、より一層好ましくは３．８±２．５ｈ、さらに一層好ましくは３．８±２．０ｈ、最も好ましくは３．８±１．５ｈ、特に３．８±１．０ｈの範囲内である。好ましくは、３０ｍｇオキシコドンの用量に正規化した場合、オキシコドンのＣｍａｘは、好ましくは４０±３５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは４０±３０ｎｇ／ｍＬ、より一層好ましくは４０±２５ｎｇ／ｍＬ、さらに一層好ましくは４０±２０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは４０±１５ｎｇ／ｍＬ、特に４０±１０ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；および／またはオキシコドンのＡＵＣは、好ましくは２７０±２５０ｎｇ／ｍＬｈ、より好ましくは２７０±２００ｎｇ／ｍＬｈ、より一層好ましくは２７０±１５０ｎｇ／ｍＬｈ、さらに一層好ましくは２７０±１００ｎｇ／ｍＬｈ、最も好ましくは２７０±７５ｎｇ／ｍＬｈ、特に２７０±５０ｎｇ／ｍＬｈの範囲内である。
【０１０４】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば酒石酸水素塩である。ヒドロコドンのＴｍａｘは、好ましくは、１．３±１．２ｈ、より好ましくは１．３±１．０ｈ、より一層好ましくは１．３±０．８ｈ、さらに一層好ましくは１．３±０．６ｈ、最も好ましくは１．３±０．４ｈ、特に１．３±０．２ｈの範囲内である。ヒドロコドンのｔ１／２は、３．８±３．５ｈ、より好ましくは３．８±３．０ｈ、より一層好ましくは３．８±２．５ｈ、さらに一層好ましくは３．８±２．０ｈ、最も好ましくは３．８±１．５ｈ、特に３．８±１．０ｈの範囲内である。
【０１０５】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、モルヒネまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば硫酸塩である。好ましくは、本発明の医薬製剤は、少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２０％、より一層好ましくは少なくとも２５％、さらに一層好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、特に少なくとも４０％の、モルヒネの平均絶対バイオアベイラビリティーを与える。モルヒネのＴｍａｘは、好ましくは、０．６２５±０．６０ｈ、より好ましくは０．６２５±０．５０ｈ、より一層好ましくは０．６２５±０．４０ｈ、さらに一層好ましくは０．６２５±０．３０ｈ、最も好ましくは０．６２５±０．２０ｈ、特に０．６２５±０．１５ｈの範囲内である。好ましくは、３０ｍｇモルヒネ硫酸塩の用量に正規化した場合、モルヒネのＣｍａｘは、好ましくは２５±２０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは２５±１５ｎｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２５±１０ｎｇ／ｍＬ、さらに一層好ましくは２５±５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；および／またはモルヒネのＡＵＣは、好ましくは５０±４５ｎｇ／ｍＬｈ、より好ましくは５０±４０ｎｇ／ｍＬｈ、より一層好ましくは５０±３５ｎｇ／ｍＬｈ、さらに一層好ましくは５０±３０ｎｇ／ｍＬｈ、最も好ましくは５０±２５ｎｇ／ｍＬｈ、特に５０±２０ｎｇ／ｍＬｈの範囲内である。
【０１０６】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、アンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩である。好ましくは、アンフェタミンのＴｍａｘは、１．７±１．２ｈ、より好ましくは  １．７±１．０ｈ、より一層好ましくは１．７±０．８ｈ、さらにより好ましくは１．７±０．６ｈ、最も好ましくは１．７±０．４ｈ、特に１．７±０．２ｈの範囲内である。
【０１０７】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性化合物は、デキサンフェタミン（ｄｅｘ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）またはその生理学的に許容可能な塩、例えば硫酸塩である。デキサンフェタミンのＴｍａｘは、好ましくは、３．０±２．９ｈ、より好ましくは３．０±２．５ｈ、より一層好ましくは３．０±２．１ｈ、さらに一層好ましくは３．０±１．７ｈ、最も好ましくは３．０±１．３ｈ、特に３．０±０．９ｈの範囲内である。デキサンフェタミンのｔ１／２は、１０±６．０ｈ、より好ましくは１０±５．０ｈ、より一層好ましくは１０±４．０ｈ、さらに一層好ましくは１０±３．０ｈ、最も好ましくは１０±２．０ｈ、特に１０±１．０ｈの範囲内である。
【０１０８】
本発明の医薬製剤は、１種または複数種の追加的な薬理活性化合物を含んでいてもよい。追加的な薬理活性化合物は、乱用または別の医薬に感受性であってもよい。追加的な薬理活性化合物は、上記粒子内（「粒内」）または上記マトリックス内（「粒外」）に存在してもよい。追加的な薬理活性化合物が粒内に存在する場合、それは同一の粒子内に１種または複数種の薬理活性化合物と組み合わせて存在するか、または粒子の別々の集団に単独で、医薬製剤に存在する他の薬理活性化合物とは分かれて存在してもよい。
【０１０９】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤、好ましくは上記の粒子は、オピオイド（アゴニスト）およびオピオイドアンタゴニストを含む。
【０１１０】
任意の従来のオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソンまたはナロキソンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩が存在していてもよい。ナロキソン（その塩を含む）が特に好ましい。オピオイドアンタゴニストは、粒子内またはマトリックス内に存在してもよい。あるいは、オピオイドアンタゴニストは、薬理活性化合物と別の粒子において提供されてもよい。そのような粒子の好ましい組成は、薬理活性化合物含有粒子に関して記載されるものと同一である。
【０１１１】
本発明の医薬製剤におけるオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとの比は、好ましくは、１：１〜３：１（重量）、例えば２：１（重量）である。
【０１１２】
別の好ましい実施態様において、上記粒子も上記医薬製剤もオピオイドアンタゴニストを含まない。
【０１１３】
本発明の改変防止医薬製剤はポリアルキレンオキシドを含む多数の粒子を含み、ここで上記ポリアルキレンオキシドの含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも２５重量％である。
【０１１４】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーから選択される。ポリエチレンオキシドが好ましい。
【０１１５】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。１つの好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌの、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、最も好ましくは５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するための適切な方法は当業者に知られている。Ｍηは好ましくはレオロジー測定により決定され、一方ＭＷはゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定することができる。
【０１１６】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシドを含んでいても、あるいは異なるポリマー、例えば２、３、４または５種のポリマー、例えば同一の化学的性質だが異なる平均分子量のポリマー、異なる化学的性質だが同一の平均分子量のポリマー、または異なる化学的性質および異なる分子量のポリマーの混合物（ブレンド）を含んでいてもよい。
【０１１７】
本明細書の目的に関して、ポリアルキレングリコールは２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有し、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい実施態様において、医薬製剤に含まれる全てのポリアルキレンオキシドの重量平均の全体の分子量は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。従って、ポリアルキレングリコール（存在する場合）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する際に考慮されない。
【０１１８】
好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドは、本発明の粒子中に均一に分布している。好ましくは、薬理活性化合物およびポリアルキレンオキシドは、粒子が、ポリアルキレンオキシドの非存在下で薬理活性化合物が存在するかまたは薬理活性化合物の非存在下でポリアルキレンオキシドが存在するかのいずれかであるセグメントを含まないように、粒子中に密接に均一に分布される。
【０１１９】
粒子がフィルムコーティングされる場合、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、粒子のコアに均一に分布し、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含まない。それにもかかわらず、フィルムコーティング自身はもちろん１つまたは複数のポリマーを含んでいてよいが、これらはしかしながら、好ましくはコアに含まれるポリアルキレンオキシドとは異なる。
【０１２０】
上記ポリアルキレンオキシドは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルク）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択的に修飾側鎖を有する多糖類）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、および上記のポリマーの少なくとも２つの混合物、または上記特性を有する他のポリマーからなる群から選択される１つまたは複数の異なるポリマーと組み合わせてもよい。
【０１２１】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、より一層好ましくは２．５±１．０、さらにより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【０１２２】
ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、ＲＶＦモデルＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて５重量％水溶液において測定された、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、より一層好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰの２５℃での粘度；上記粘度計（スピンドルｎｏ．１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を用いて２重量％水溶液において測定された、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４，０００ｃＰの２５℃での粘度；または上記粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて１重量％水溶液において測定された、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰまたは７，５００〜１０，０００ｃＰの２５℃での粘度を有する。
【０１２３】
本発明の医薬製剤に使用するために適切なポリエチレンオキシドは、Ｄｏｗ社から市販されている。例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０１  ＮＦまたはＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３ＮＦを、本発明の医薬製剤に使用することができる。これらの製品の特性に関する詳細に関しては、例えば製品仕様書を参照することができる。
【０１２４】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２５〜８０重量％、より好ましくは２５〜７５重量％、さらに一層好ましくは２５〜７０重量％、より一層好ましくは２５〜６５重量％、最も好ましくは３０〜６５重量％、特に３５〜６５重量％の範囲内である。好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、より一層好ましくは少なくとも４０重量％、さらに一層好ましくは少なくとも４５重量％、特に少なくとも５０重量％である。
【０１２５】
１つの好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、３５±８重量％、より好ましくは３５±６重量％、最も好ましくは３５±４重量％、特に３５±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、４０±１２重量％、より好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７重量％、特に４０±３重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、４５±１６重量％、より好ましくは４５±１２重量％、最も好ましくは４５±８重量％、特に４５±４重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、特に５０±５重量％の範囲内である。さらなる好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、６０±２０重量％、より好ましくは６０±１５重量％、最も好ましくは６０±１０重量％、特に６０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。
【０１２６】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドと薬理活性化合物との相対重量比は、３０：１〜１：１０、より好ましくは２０：１〜１：１、より一層好ましくは１５：１〜５：１、さらにより好ましくは１４：１〜６：１、最も好ましくは１３：１〜７：１、特に１２：１〜８：１の範囲内である。
【０１２７】
本発明の改変防止医薬製剤は崩壊剤を含む多数の粒子を含み、ここで上記崩壊剤の含有量は、上記医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５．０重量％より大きい。
【０１２８】
好ましい実施態様において、特に医薬製剤がカプセル剤である場合に、当該医薬製剤は上記粒子内に崩壊剤の全量を含み、すなわち上記粒子の外側には好ましくは崩壊剤は存在しない。さらに、崩壊剤は、好ましくは、上記粒子において均一に分布している。好ましくは、上記粒子がコーティングされる場合、当該コーティングは崩壊剤を含まない。
【０１２９】
別の好ましい実施態様において、特に医薬製剤が錠剤である場合に、当該医薬製剤は上記粒子内におよび上記粒子の外側に崩壊剤を含む。好ましい実施態様において、上記粒子内の崩壊剤の性質は、上記粒子の外側の崩壊剤の性質と同一である。しかしながら、本発明に従うと、上記粒子の内側および上記粒子の外側で異なる崩壊剤もまた可能である。さらに、崩壊剤は、好ましくは、上記粒子において均一に分布している。好ましくは、上記粒子がコーティングされる場合、当該コーティングは崩壊剤を含まない。
【０１３０】
適切な崩壊剤は当業者に知られており、好ましくは、多糖類、デンプン類、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン類、アクリレート類、ガス放出物質および上記のいずれかの混合物からなる群から選択される。
【０１３１】
好ましいデンプン類には、「標準的なデンプン」（例えば天然のメイズスターチ）およびアルファー化デンプン（例えばｓｔａｒｃｈ  １５００）が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１３２】
好ましいデンプン誘導体には、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルデンプンナトリウム、例えばＶｉｖａｓｔａｒ（登録商標））が含まれるが、これに限定はされない。
【０１３３】
好ましいセルロース誘導体には、クロスカルメロースナトリウム（＝架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；例えばＶｉｖａｓｏｌ（登録商標））、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、低置換カルメロースナトリウム（低置換カルボキシメチルセルロースナトリウム；平均置換度（ＤＳ）０．２０〜０．４０、Ｍｒ８０，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ９００４−３２−４，Ｅ４６６）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５〜１６％の範囲内のプロピル基の含有量を有する；ＣＡＳ  ９００４−６４−２）が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１３４】
好ましいアクリレート類にはカーボポールが含まれるがこれに限定はされない。
【０１３５】
好ましいポリビニルピロリドン類にはクロスポビドン（ＰＶＰ  Ｃｌ）が含まれるがこれに限定はされない。
【０１３６】
好ましいガス放出物質には重炭酸ナトリウムが含まれるがこれに限定はされない。
【０１３７】
好ましい崩壊剤には、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えばクロスカルメロース、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；架橋カゼイン（例えばＥｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；ダイズから得られた多糖類混合物（例えばＥｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；メイズスターチまたは前処理メイズスターチ（例えばＡｍｉｊｅｌ（登録商標））；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）（例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）；デンプンおよび前処理デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定はされない。架橋ポリマーが特に好ましい崩壊剤であり、特に架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）または架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）である。
【０１３８】
特に好ましい崩壊剤は、以下からなる群から選択される：
−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えばクロスカルメロース、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；
−架橋カゼイン（例えばＥｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；
−アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；
−ダイズから得られた多糖類混合物（例えばＥｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；
−デンプンおよび前処理デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））；
−メイズスターチまたは前処理メイズスターチ（例えばＡｍｉｊｅｌ（登録商標））；
−および上記のいずれかの混合物。
【０１３９】
好ましくは、崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％または少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１２重量％、より一層好ましくは少なくとも１４重量％、さらに一層好ましくは少なくとも１５重量％、よりさらに好ましくは少なくとも１６重量％、最も好ましくは少なくとも１８重量％、特に少なくとも１９重量％である。
【０１４０】
驚くべきことに、崩壊剤の含有量は、典型的には、それが一方で即時放出特性および他方で溶媒抽出に対する耐性の最良のバランスを提供する最適値を有することが見出された。上記最適値は変動し得るが、好ましくは、上記医薬製剤の全重量に対しておよび／または上記粒子の全重量を基準として、約１０重量％〜約２０重量％の範囲内である。
【０１４１】
１つの好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、１５±９．０重量％、より好ましくは１５±８．５重量％、さらに一層好ましくは１５±８．０重量％、より一層好ましくは１５±７．５重量％、最も好ましくは１５±７．０重量％、特に１５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、１５±６．０重量％、より好ましくは１５±５．５重量％、さらに一層好ましくは１５±５．０重量％、より一層好ましくは１５±４．５重量％、最も好ましくは１５±４．０重量％、特に１５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、１５±３．０重量％、より好ましくは１５±２．５重量％、さらに一層好ましくは１５±２．０重量％、より一層好ましくは１５±１．５重量％、最も好ましくは１５±１．０重量％、特に１５±０．５重量％の範囲内である。
【０１４２】
別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２０±１５重量％または２０±１４重量％、より好ましくは２０±１３重量％、さらに一層好ましくは２０±１２重量％、より一層好ましくは２０±１１重量％、最も好ましくは２０±１０重量％、特に２０±９．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２０±９．０重量％、より好ましくは２０±８．５重量％、さらに一層好ましくは２０±８．０重量％、より一層好ましくは２０±７．５重量％、最も好ましくは２０±７．０重量％、特に２０±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２０±６．０重量％、より好ましくは２０±５．５重量％、さらに一層好ましくは２０±５．０重量％、より一層好ましくは２０±４．５重量％、最も好ましくは２０±４．０重量％、特に２０±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２０±３．０重量％、より好ましくは２０±２．５重量％、さらに一層好ましくは２０±２．０重量％、より一層好ましくは２０±１．５重量％、最も好ましくは２０±１．０重量％、特に２０±０．５重量％の範囲内である。
【０１４３】
さらに別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２５±９．０重量％、より好ましくは２５±８．５重量％、さらに一層好ましくは２５±８．０重量％、より一層好ましくは２５±７．５重量％、最も好ましくは２５±７．０重量％、特に２５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２５±６．０重量％、より好ましくは２５±５．５重量％、さらに一層好ましくは２５±５．０重量％、より一層好ましくは２５±４．５重量％、最も好ましくは２５±４．０重量％、特に２５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、医薬製剤における崩壊剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、２５±３．０重量％、より好ましくは２５±２．５重量％、さらに一層好ましくは２５±２．０重量％、より一層好ましくは２５±１．５重量％、最も好ましくは２５±１．０重量％、特に２５±０．５重量％の範囲内である。
【０１４４】
本発明の医薬製剤が１を超える崩壊剤、例えば２種の異なる崩壊剤の混合物を含む場合、上記のパーセントは、好ましくは、崩壊剤の全含有量を表す。
【０１４５】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドと崩壊剤との相対重量比は、８：１〜１：５、より好ましくは７：１〜１：４、より一層好ましくは６：１〜１：３、さらにより好ましくは５：１〜１：２、最も好ましくは４：１〜１：１、特に３：１〜２：１の範囲内である。
【０１４６】
好ましくは、薬理活性成分と崩壊剤との相対重量比は、４：１〜１：１０、より好ましくは３：１〜１：９、より一層好ましくは２：１〜１：８、さらにより好ましくは１：１〜１：７、最も好ましくは１：２〜１：６、特に１：３〜１：５の範囲内である。
【０１４７】
上記医薬製剤は、単一の崩壊剤または異なる崩壊剤の混合物を含んでいてもよい。好ましくは、上記医薬製剤は単一の崩壊剤を含む。
【０１４８】
好ましくは、本発明の医薬製剤および／または粒子は追加的にゲル化剤（好ましくはこれは多糖類である）を含む。
【０１４９】
ゲル化剤は主に本発明の医薬製剤の溶媒抽出に対する全体的な耐性に貢献し得るが、驚くべきことに、１種または複数種のゲル化剤と組み合わせられた比較的高い量の１種または複数種の崩壊剤がこれに関して特に有利であることが見出された。驚くべきことに、比較的高量の１種または複数種の崩壊剤と１種または複数種のゲル化剤との組み合わせは、薬理活性化合物の変化に対して強固であることが見出された。従って、本発明によると、所定の薬理活性成分の他の薬理活性成分との交換は、好ましくは、本発明の医薬製剤の溶媒抽出に対する全体的な耐性を実質的に変えない。
【０１５０】
本明細書において使用される場合に、語句「ゲル化剤」は、溶媒（例えば水）との接触時に、溶媒を吸収し、膨潤し、それにより粘性または半粘性の物質を形成する化合物を表すために使用される。好ましいゲル化剤は架橋されていない。この物質は、水性および含水アルコール性媒体の両方において上記粒子からの薬理活性化合物放出を和らげることができる。完全に水和されると、ある量の可溶化された薬理活性化合物を含有でき注射器へ引き込まれることができる遊離溶媒の量を大幅に低減するおよび／または最小限にする濃厚な粘性溶液または分散体が、典型的には生成される。形成されるゲルは、ゲル構造内に薬理活性化合物を閉じ込めることによって、溶媒により抽出可能な薬理活性化合物の全体量を低減することもできる。従って、ゲル化剤は、本発明の医薬製剤への改変防止性の付与において重要な役割を果たすことができる。
【０１５１】
ゲル化剤には、薬学的に許容可能なポリマー、典型的にはヒドロゲルなどの親水性ポリマーが含まれる。ゲル化剤の代表的な例には、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、トラガカント、アカシア（アラビアガム）、カラヤ、タラガムおよびジェランガムのようなガム類；ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー類、ポリ（ウロン）酸およびこれらの混合物が含まれる。
【０１５２】
好ましくは、ゲル化剤、好ましくはキサンタンガムの含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、少なくとも１．０重量％、より好ましくは少なくとも２．０重量％、より一層好ましくは少なくとも３．０重量％、最も好ましくは少なくとも４．０重量％である。
【０１５３】
好ましくは、ゲル化剤、好ましくはキサンタンガムの含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、５．０±４．５重量％、より好ましくは５．０±４．０重量％、より一層好ましくは５．０±３．５重量％、さらに一層好ましくは５．０±３．０重量％、よりさらに好ましくは５．０±２．５重量％、最も好ましくは５．０±２．０重量％、特に５．０±１．５重量％の範囲内である。
【０１５４】
好ましくは、崩壊剤：ゲル剤の相対重量比は、１１：１〜１：５、より好ましくは１０：１〜１：４、より一層好ましくは９：１〜１：３、さらにより好ましくは８：１〜１：２、さらに一層好ましくは７：１〜１：１、最も好ましくは６：１〜２：１、特に５：１〜３：１の範囲内である。
【０１５５】
本発明の医薬製剤および／または本発明の粒子は、慣用の量で医薬製剤に慣用的に含まれる追加的な医薬添加剤、例えば酸化防止剤、保存剤、滑沢剤、可塑剤、賦形剤、結合剤などを含んでいてもよい。
【０１５６】
当業者は、適切なさらなる添加剤およびこれらの添加剤のそれぞれの量を容易に決定することができる。本発明の医薬製剤を調製するために使用し得る薬学的に許容可能な担体および添加剤の具体的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載されている。
【０１５７】
好ましくは、本発明の医薬製剤および／または粒子はさらに酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ガロイル没食子酸エステル（ｇａｌｌｕｓ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、重亜硫酸ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールが含まれる。酸化防止剤は、好ましくは、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０３重量％〜５重量％、最も好ましくは０．０５重量％〜２．５重量％の量で存在する。
【０１５８】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤および／または粒子はさらに酸、好ましくはクエン酸を含む。酸の量は、好ましくは、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、０．０１重量％〜２０重量％の範囲、より好ましくは０．０２重量％〜１０重量％の範囲、より一層好ましくは０．０５重量％〜５重量％の範囲、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％の範囲である。
【０１５９】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤および／または本発明の粒子はさらに、好ましくはセルロースエステル類およびセルロースエーテル類から選択される別のポリマー、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【０１６０】
さらなるポリマーの量は、好ましくは、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、０．１重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくは１．０重量％〜２０重量％の範囲、最も好ましくは２．０重量％〜１５重量％の範囲、特に３．５重量％〜１０．５重量％の範囲である。
【０１６１】
好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドと上記のさらなるポリマーとの相対重量比は、４．５±２：１、より好ましくは４．５±１．５：１、より一層好ましくは４．５±１：１、さらにより好ましくは４．５±０．５：１、最も好ましくは４．５±０．２：１、特に４．５±０．１：１の範囲内である。別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドと上記のさらなるポリマーとの相対重量比は、８±７：１、より好ましくは８±６：１、より一層好ましくは８±５：１、さらにより好ましくは８±４：１、最も好ましくは８±３：１、特に８±２：１の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドと上記のさらなるポリマーとの相対重量比は、１１±８：１、より好ましくは１１±７：１、より一層好ましくは１１±６：１、さらにより好ましくは１１±５：１、最も好ましくは１１±４：１、特に１１±３：１の範囲内である。
【０１６２】
別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤および／または本発明の粒子は、ポリアルキレンオキシドおよび任意選択的にポリエチレングリコールの他にさらなるポリマーを含まない。
【０１６３】
好ましい実施態様において、上記医薬製剤は少なくとも１種の滑沢剤を含む。好ましくは、滑沢剤は、上記粒子の外側で医薬製剤に含まれ、すなわち、上記粒子自体は好ましくは滑沢剤を含まない。別の好ましい実施態様において、上記医薬製剤は滑沢剤を含まない。特に好ましい滑沢剤は以下から選択される：
−  ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸；
−  モノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類およびそれらの混合物を含む、脂肪酸のグリセリド類；好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリド類；特に好ましくは、Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド類、例えばグリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレートおよびグリセロールモノステアレートである；
−  グリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステルと、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−およびモノエステル、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールオココエート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｏｃｏｃｏａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート、マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセロールリジノレエートの混合物などの、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル；
−  商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として知られており、市販されているものなどの、ポリグリコール化グリセリド類；
−  セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オールなどの、直鎖状または分岐鎖状であり得る脂肪アルコール類；
−  １０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有するポリエチレングリコール；および
−  天然半合成または合成ロウ、好ましくは少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃の軟化点を有するロウ、特にカルナウバロウおよびミツロウ。
【０１６４】
好ましくは、滑沢剤の量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、０．０１重量％〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．０５重量％〜７．５重量％の範囲、最も好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲、特に０．１重量％〜１重量％の範囲である。
【０１６５】
好ましくは、本発明の医薬製剤および／または粒子はさらに可塑剤を含む。可塑剤は、ポリアルキレンオキシドの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ロウおよび／または微晶質ロウである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール類、例えばＰＥＧ６０００（マクロゴール６０００）である。
【０１６６】
好ましくは、可塑剤の含有量は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、０．５〜３０重量％、より好ましくは１．０〜２５重量％、さらに一層好ましくは２．５〜２２．５重量％、より一層好ましくは５．０〜２０重量％、最も好ましくは６〜２０重量％、特に７〜１７．５重量％の範囲内である。
【０１６７】
好ましい実施態様において、上記可塑剤は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに一層好ましくは７±４重量％、より一層好ましくは７±３重量％、最も好ましくは７±２重量％、特に７±１重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。別の好ましい実施態様において、上記可塑剤は、医薬製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに一層好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１６８】
好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドとポリアルキレングリコールとの相対重量比は、５．４±２：１、より好ましくは５．４±１．５：１、より一層好ましくは５．４±１：１、さらにより好ましくは５．４±０．５：１、最も好ましくは５．４±０．２：１、特に５．４±０．１：１の範囲内である。この比は、相対的に高いポリアルキレンオキシド含有量と良好な押出性の要件を満たす。
【０１６９】
可塑剤は時には滑沢剤として作用することができ、滑沢剤は時には可塑剤として作用することができる。
【０１７０】
好ましくはホットメルト押出され、本発明の医薬製剤に含まれる粒子の好ましい組成において、薬理活性成分はオピオイドであり、ポリアルキレンオキシドは０．５〜１５百万ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドである。特に好ましい実施態様Ａ１〜Ａ８をここで以下の表にまとめる：
【０１７１】
【表２】
2018517676.tif 000003
【０１７２】
上記表において、酸、可塑剤、酸化防止剤およびゲル化剤との関連において「任意選択的に」は、これらの添加剤が、互いに独立に上記粒子に含まれていてもまたは含まれていなくてもよく、ただしそれらが上記粒子に含まれる場合にはそれらの含有量（重量％）は特定されたとおりであることを意味する。
【０１７３】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、上記薬理活性化合物に関するアンタゴニストを含まず、好ましくは向精神物質に対するアンタゴニストを含まず、特にオピオイド類に対するアンタゴニストを含まない。所定の薬理活性化合物に適したアンタゴニストは、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の医薬製剤は、好ましくは、それぞれの場合において任意選択で対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特に塩基、塩または溶媒和物の形態にある、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群のうちから選択されるアンタゴニストを含有せず；神経遮断薬、例えばハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールを含む群のうちから選択される化合物を含有しない。
【０１７４】
さらに、本発明の医薬製剤は、好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質および使用有効量は、ＵＳ−２００３／００６４０９９Ａ１において見出すことができ、その対応する開示は、本出願の開示と認められるべきであり、参照として本明細書に導入される。苦味物質の例は、芳香油、例えばペパーミント油、ユーカリ油、クヘントウ油、メントール、果実香気物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツもしくはこれらの混合物からの香気物質、および／または安息香酸デナトニウム（ｄｅｎａｔｏｎｉｕｍ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）である。
【０１７５】
従って、本発明の医薬製剤は、好ましくは、薬理活性化合物に関するアンタゴニストも、苦味物質も含有しない。
【０１７６】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、上記粒子がマトリックス材料のマトリックスに含有されている錠剤である。以下において、この好ましい実施態様を「本発明の好ましい錠剤」として表す。
【０１７７】
本発明の好ましい錠剤は、異なる形態および特性を有するサブユニット、すなわち薬物含有粒子およびマトリックス材料を含み、ここで上記粒子はマトリックス材料内に不連続相を形成する。上記粒子は、典型的には、マトリックス材料の機械的特性とは異なる機械的特性を有する。好ましくは、上記粒子は、マトリックス材料より高い機械的強度を有する。本発明の好ましい錠剤内の粒子は、慣用の手段、例えば固体核磁気共鳴分光法、走査電子顕微鏡法（ｒａｓｔｅｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、テラヘルツ分光法等により可視化することができる。
【０１７８】
本発明の好ましい錠剤において、上記粒子はマトリックス材料に組み込まれている。巨視的な観点から、上記マトリックス材料は、好ましくは、粒子が不連続相として埋め込まれている連続相を形成する。
【０１７９】
好ましくは、上記マトリックス材料は、上記粒子が埋め込まれている、均一な密着塊、好ましくは固体の構成成分の均一な混合物であり、それにより粒子が互いに空間的に隔てられる。粒子の表面は互いに接触しているか、または少なくとも互いに非常に近くに近接していることがあり得るが、大多数の粒子は、好ましくは、本発明の好ましい錠剤内において単一の連続的な密着塊とみなすことはできない。
【０１８０】
すなわち、本発明の好ましい錠剤は、上記粒子を、薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび崩壊剤が含まれる（好ましくは均一に）第１のタイプの体積要素（単数または複数）として、ならびにマトリックス材料を、上記粒子を形成する材料とは異なる第２のタイプの体積要素（好ましくは、薬理活性化合物もポリアルキレンオキシドも含まないが、任意選択的にポリエチレンオキシドとはその分子量が異なるポリエチレングリコールを含む）として含む。
【０１８１】
本発明の好ましい錠剤におけるマトリックス材料の目的は、急速な崩壊およびそれに続く本発明の崩壊した好ましい錠剤からの、すなわち上記粒子からの薬理活性化合物の放出を保証することである。従って、上記マトリックス材料は、好ましくは、それぞれ崩壊および薬物放出に関して遅延効果を有するかもしれない添加剤を含まない。従って、上記マトリックス材料は、好ましくは、持続性放出製剤において典型的にマトリックス材料として使用されるポリマーを含まない。
【０１８２】
本発明の好ましい錠剤は、好ましくは、本発明の好ましい錠剤の全重量の３分の１を超える量のマトリックス材料を含む。従って、本発明の好ましい錠剤の上記粒子に含有されるポリアルキレンオキシドはまた、好ましくは、マトリックス材料に含まれない。  
【０１８３】
好ましくは、本発明の好ましい錠剤の上記粒子に含有される薬理活性化合物はまた、好ましくは、マトリックス材料に含まれない。従って、好ましい実施態様において、本発明の好ましい錠剤に含まれる薬理活性化合物の全量は、マトリックス材料内に不連続相を形成する粒子に存在し；連続相を形成するマトリックス材料は、薬理活性化合物を含まない。
【０１８４】
好ましくは、マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、少なくとも３５重量％、少なくとも３７．５重量％または少なくとも４０重量％；より好ましくは少なくとも４２．５重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４７．５重量％または少なくとも５０重量％；より一層好ましくは少なくとも５２．５重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも５７．５重量％または少なくとも６０重量％；さらにより好ましくは少なくとも６２．５重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも６７．５重量％または少なくとも６０重量％；最も好ましくは少なくとも７２．５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも７７．５重量％または少なくとも７０重量％；特に少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも８７．５重量％または少なくとも９０重量％である。
【０１８５】
好ましくは、マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、最大で９０重量％、最大で８７．５重量％、最大で８５重量％、または最大で８２．５重量％；より好ましくは最大で８０重量％、最大で７７．５重量％、最大で７５重量％または最大で７２．５重量％；より一層好ましくは最大で７０重量％、最大で６７．５重量％、最大で６５重量％または最大で６２．５重量％；さらにより好ましくは最大で６０重量％、最大で５７．５重量％、最大で５５重量％または最大で５２．５重量％；最も好ましくは最大で５０重量％、最大で４７．５重量％、最大で４５重量％または最大で４２．５重量％；特に最大で４０重量％、最大で３７．５重量％、または最大で３５重量％である。
【０１８６】
好ましい実施態様において、マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、４０±５重量％、より好ましくは４０±２．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、４５±１０重量％、より好ましくは４５±７．５重量％、より一層好ましくは４５±５重量％、最も好ましくは４５±２．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、５０±１０重量％、より好ましくは５０±７．５重量％、より一層好ましくは５０±５重量％、最も好ましくは５０±２．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、５５±１０重量％、より好ましくは５５±７．５重量％、より一層好ましくは５５±５重量％、最も好ましくは５５±２．５重量％の範囲内である。
【０１８７】
好ましくは、上記マトリックス材料は、混合物、好ましくは少なくとも２つの異なる構成要素の均一な混合物、より好ましくは少なくとも異なる３つの構成要素の均一な混合物である。１つの好ましい実施態様において、マトリックス材料の全ての構成要素が、マトリックス材料によって形成される連続相に均一に分布する。
【０１８８】
本発明の医薬製剤は改変防止性である。
【０１８９】
本明細書で使用される場合に、語句「改変防止性（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」は、従来の手段、例えば乳鉢における粉砕またはハンマーを用いた磨砕による、悪用または乱用に、特に経鼻および／または静脈内投与に適した形態への変換に対して耐性である医薬製剤を表す。これに関して、医薬製剤自体は、従来の手段により粉砕可能であってもよい。しかしながら、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、好ましくは、それらが従来の手段によってそれ以上は粉状化できないような機械的特性を示す。上記粒子が巨視的なサイズを有し、薬理活性化合物を含むので、それらは経鼻的に投与できず、それによって当該医薬製剤に改変防止性を付与する。好ましくは、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために製剤を改変しようとすると、注射器により残部から分離できる製剤の液体部分はできる限り少なく、好ましくは、それは、元々含まれていた薬理活性化合物の、２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下、より一層好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を含有する。好ましくは、この特性は、（ｉ）もとのままであるか、または手動で粉砕されたかいずれかの医薬製剤を、２つのスプーンにより、５ｍｌの精製水中に調剤し、（ｉｉ）該液体をその沸点まで加熱し、（ｉｉｉ）該液体を、さらなる精製水の添加なしに、蓋をした容器中で５分間沸騰させ、（ｉｖ）当該熱い液体を注射器（シガレットフィルターを備える２１Ｇ針）中に抜き取り、（ｖ）注射器内の液体に含まれる薬理活性化合物の量を決定することによって試験される。
【０１９０】
さらに、ハンマーまたは乳鉢によって医薬製剤を崩壊させようとする場合、上記粒子は互いに付着する傾向があり、それによって、それぞれ凝集体および集合体を形成し、これらは未処理の粒子よりサイズが大きい。
【０１９１】
好ましくは、改変防止性は、粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、上記粒子の機械的特性に基づいて達成される。本発明によれば、粉砕という語句は、乱用者が通常利用できる従来の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化するための他の従来の手段を用いる、上記粒子の粉状化を意味する。従って、改変防止性は、好ましくは、従来の方法を用いた上記粒子の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０１９２】
好ましくは、本発明の上記粒子の機械的特性、特にそれらの破壊強度および変形性は、ポリアルキレンオキシドの存在及び空間分布に実質的に依拠する（典型的には、前記特性を達成するには、それらが単に存在するだけでは十分でないが）。本発明による上記粒子の有利な機械的特性は、医薬製剤製造のための従来の方法によって、薬理活性化合物、ポリアルキレンオキシドおよび任意選択的にさらなる添加剤を単に加工することによって自動的に達成することはできない。実際に、通常適切である装置を、調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。
【０１９３】
概して、所望の特性を示す上記粒子は、粒子の製造の間、
−  適切な構成成分が
−  適切な量で、
−  十分な圧力に、
−  十分な温度で、
−  十分な期間にわたって
曝露されたときにおいてのみ、得ることができる。
【０１９４】
従って、使用する装置に関係なく、必要な基準を満たすように、プロセスプロトコールを適合させなければならない。したがって、上記粒子の破壊強度および変形性は、組成と分けることができる。
【０１９５】
本発明の医薬製剤に含有される上記粒子は、好ましくは、少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも８００Ｎ、より一層好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
【０１９６】
粒子が特定の破壊強度、例えば、３００Ｎまたは５００Ｎの破壊強度を示すかどうかを確認するためには、典型的には、それぞれ３００Ｎおよび５００Ｎより非常に高い力に前記粒子を付す必要はない。従って、一旦所望の破壊強度に対応する力をわずかに越えたならば（例えば、それぞれ３３０Ｎおよび５５０Ｎの力で）、通常、破壊強度試験は終了することができる。
【０１９７】
医薬製剤のおよび粒子の「破壊強度」（粉砕耐性）は、当業者にはよく知られている。これに関して、例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，２００２；Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌ．２，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第２版，１９９０；およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第１版を参照することができる。
【０１９８】
本明細書の目的に関して、破壊強度は好ましくは、上記粒子を破砕させるのに必要な力（＝破壊力）の量と定義される。従って、本明細書の目的に関して、粒子は、好ましくは、破壊された場合、すなわち、相互に分離している少なくとも２つの独立した部分に破砕された場合には、所望の破壊強度を有さない。しかし、別の好ましい実施形態において、上記粒子は、力が、測定中に測定される最大の力の５０％（閾値）だけ減少している場合に、破壊されたとみなされる（下記参照）。
【０１９９】
本発明の上記粒子は、それらの破壊強度のおかげで、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌または粉状化のためのその他の通常の手段、特に、この目的で開発された装置（錠剤粉砕装置）を用いて力を加えることによっては粉状化することができないという点で、医薬製剤に含まれることができる従来の粒子とは区別される。この点に関して、「粉状化」は、小さな粒子へ砕くことを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。
【０２００】
従来の粒子は、典型的には２００Ｎを大きく下回る破壊強度を有する。
【０２０１】
従来の円形の医薬製剤／粒子の破壊強度は、以下の実験式に従って評価することができる：破壊強度［Ｎで示す］＝１０×医薬製剤／粒子の直径［ｍｍで示す］。従って、上記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形の医薬製剤／粒子は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかしながら、そのような粒子は、嚥下できず、ましてやそのような粒子を複数含む医薬製剤はいうまでもない。前記実験式は好ましくは、従来のものではなくむしろ特別である本発明の上記粒子には当てはまらない。
【０２０２】
更に、実際の平均咀嚼力は、２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２、８１（７）、４６４〜４６８を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の粒子が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による上記粒子は好ましくは粉砕され得ないことを意味する。
【０２０３】
またさらに、９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは、３０ｋｇを超える重力に相当する、即ち、本発明による上記粒子は好ましくは、３０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。
【０２０４】
医薬製剤の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置は市販されている。
【０２０５】
例えば、破断強度（粉砕耐性：ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｒｕｓｈｉｎｇ）は、欧州薬局方５．０，２．９．８または６．０，２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」に従って測定することができる。試験は、所定の条件下で、粉砕によってそれぞれ医薬製剤および粒子を崩壊させるのに必要な力によって測定された、医薬製剤および粒子の粉砕耐性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、医薬製剤および粒子それぞれとの接触領域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。医薬製剤および粒子はそれぞれ、該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に配置され；医薬製剤および粒子をそれぞれ、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各決定前に、全ての断片が除去されているよう注意して、それぞれ１０個の医薬製剤および粒子について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。
【０２０６】
破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、ＵＳＰにも見ることができる。あるいは、破壊強度は特定の面でそれぞれ医薬製剤および粒子子を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。医薬製剤および粒子それぞれは、一般に、２つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、それぞれ医薬製剤および粒子の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形の（円形断面の）医薬製剤および粒子の場合には、それぞれ、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は前記の面で発生する。それぞれ医薬製剤および粒子の破壊力は一般に、製剤学の文献では硬度と呼ばれているが、この語句の使用は誤解を招きやすい。材料科学において、硬度という語句は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。粉砕強度という語句もまた、圧縮荷重の適用に対する医薬製剤および粒子それぞれの抵抗性を表すのにしばしば使用される。この語句は、硬度よりは正確に試験の真の性質を表すが、医薬剤形および粒子それぞれが、試験中に実際に粉砕されることを伴い、当てはまらないことが多い。
【０２０７】
あるいは、破壊強度（粉砕耐性）は、ＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することもでき、この方法は、欧州薬局方に記載されている方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。適切に試験速度を調節する方法（例えば、１０ｍｍ／ｍｉｎ、２０ｍｍ／ｍｉｎまたは４０ｍｍ／ｍｉｎに）は当業者に知られている。測定は、ねじ込み挿入部およびシリンダー（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ．１  ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１により、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１を使用して実施する。これらは、ＤＩＮ５５３５０−１８に従う製造元の検査証Ｍを有し（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置がＺｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、ドイツ）、試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０２０８】
ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェア（ｔｅｓｔＸｐｅｒｔ  Ｖ１０．１１）を使用する場合、以下に例証されるセッティングおよびパラメーターが有用であることが明らかとなった：ＬＥ位置：クランピング長１５０ｍｍ。ＬＥ速度：５００ｍｍ／分、予備移動後のクランピング長：１９５ｍｍ、予備移動速度：５００ｍｍ／分、予備力制御なし  −  予備力：予備力１Ｎ、予備力速度１０ｍｍ／分  −  サンプルデータ：サンプルフォームなし、測定長さ横断距離１０ｍｍ、試験前のインプット不要−試験／試験の終了；試験速度：位置−１０ｍｍ／分に制御、遅延速度シフト：１、力の遮断閾値５０％Ｆｍａｘ、破壊試験に関する力閾値なし、最大長さ変動なし、力上限：６００Ｎ  −  伸長補正：測定長さの修正なし−試験後アクション：試験後ＬＥを設定、サンプルのアンロードなし−ＴＲＳ：データメモリー：破壊１μｍまでＴＲＳ距離間隔、ＴＲＳ時間間隔０．１ｓ、ＴＲＳ力間隔１Ｎ  −  機械；横断距離コントローラー：上部ソフトエンド３５８ｍｍ、下部ソフトエンド１９２ｍｍ  −下部試験スペース。上部プレートとａｍｂｏｓの並列配置は保証されるべきである−これらの部分は試験の間またはその後に触れてはならない。試験後、小さい間隙（例えば０．１または０．２ｍｍ）が、試験された粒子と密接に接触した２つのブラケット間になおも存在するはずであり、これが変形した粒子の留まった厚さを表している。
【０２０９】
好ましい実施形態において、上記粒子は、類似の形態の少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなされる。変形した粒子の形態と異なる形態を有する分離した物質、例えば塵は、破壊の定義に適格な破片とはみなされない。
【０２１０】
本発明の上記粒子は、好ましくは、破壊強度（粉砕耐性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、任意選択的にさらに、十分な硬度、耐力強度、疲労強度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ、圧縮強度及び／又は弾性率を、任意選択的に、低い温度でも（例えば−２４℃未満、−４０℃未満またはあるいは液体窒素中でも）を示し、そのために、自発的な咀嚼、乳鉢における磨砕、粉砕等により粉状化することは実質的に不可能である。したがって、好ましくは、低いまたは非常に低い温度においても、例えば、医薬製剤を、そのもろさを増加させるために、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満の温度まで、または液体窒素中でさえ最初に冷やした場合でも、本発明の上記粒子の非常に高い破壊強度は維持される。
【０２１１】
本発明の上記粒子は、ある一定程度の破壊強度を特徴とする。これは、上記粒子がある一定程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。従って、上記医薬製剤の改変防止性は、必ずしも上記粒子の硬度に依存しない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、上記粒子は、好ましくは、例えばハンマーを用いて外力をはたらかせると、例えば可塑的に、変形させることができるが、粉状化、すなわち、多数の断片に砕くことはできない。換言すれば、本発明の上記粒子は、ある一定程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしもある一定程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
【０２１２】
従って、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動）粒子を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。
【０２１３】
本発明の医薬製剤中に存在する好ましい粒子は、本技術分野で現在容認された試験方法によって判定した場合に好適な引張強さを有するものである。さらなる好ましい粒子は、本技術分野の試験方法によって判定されるようなヤング率を有するものである。なおもさらに好ましい粒子は、許容可能な破断伸びを有するものである。
【０２１４】
本発明の上記粒子が増加した破壊強度を有しているか否かに拘わらず、本発明の上記粒子は、好ましくは、ある一定程度の変形性を示す。本発明の医薬剤形に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験に付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有する。
【０２１５】
この機械的特性、すなわち個々の粒子の変形性を図１および２に示す。
【０２１６】
図１は、測定、および対応する力−変位ダイアグラムを概略的に示す。特に、図１Ａは、測定の始めの初期状況を示す。サンプル粒子（２）を、それぞれが上記粒子（２）の表面と密接に接触する上部ジョー（１ａ）と下部ジョー（１ｂ）の間に置く。上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の間の初期変位ｄ０は、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の表面と垂直な上記粒子の伸張（寸法）に一致する。この時には、力を全く及ぼさず、従って、下記の力−変位ダイアグラムにグラフは示されない。測定を始める時に、上部ジョーを、下部ジョー（１ｂ）の方向に、好ましくは一定の速度で移動させる。図１Ｂは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の移動により、力が粒子（２）に及ぼされる状況を示す。その変形性のために、上記粒子（２）は破砕されずに平たくなる。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ１だけ減少した後に、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で、力Ｆ１が測定されることを示す。図１Ｃは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の連続的な移動により、上記粒子（２）は破砕されないが、上記粒子（２）に及ぼされる力がさらなる変形を引き起こす状況を示す。当該力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ２だけ減少した後に、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で、力Ｆ２が測定されることを示す。これらの状況下で、上記粒子（２）は破壊されず（破砕されず）、力−変位ダイアグラムにおいて実質的に安定な力の増加が測定される。
【０２１７】
対照的に、図２は、本発明の上記粒子のような変形性の程度を有しない従来の比較のための粒子の測定、および対応する力−変位ダイアグラムを概略的に示す。図２Ａは、測定の始めの初期状況を示す。比較用サンプル粒子（２）を、それぞれが比較微粒子（２）の表面と密接に接触する上部ジョー（１ａ）と下部ジョー（１ｂ）の間に置く。上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の間の初期変位ｄ０は、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の表面と垂直な比較粒子の伸張（寸法）に一致する。この時に、力を全く及ぼさず、従って、下記の力−変位ダイアグラムにグラフは示されない。測定を始める時に、上部ジョーを、下部ジョー（１ｂ）の方向に、好ましくは一定の速度で移動させる。図２Ｂは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の移動により、力が比較粒子（２）に及ぼされる状況を示す。いくらかの変形性のために、比較粒子（２）は破砕されずにわずかに平たくなる。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ１だけ減少した後に、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で、力Ｆ１が測定されることを示す。図２Ｃは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の連続的な移動により、粒子（２）に及ぼされる力が比較粒子（２）の突然の破砕を引き起こす状況を示す。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ２だけ減少した後に、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で、粒子の破砕時に突然下がる力Ｆ２が測定されることを示す。これらの状況下で、上記粒子（２）は破壊され（破砕され）、力−変位ダイアグラムにおいて安定な力の増加は測定されない。力の急な低下（減少）は容易に認識することができ、測定のために定量化する必要はない。力−変位ダイアグラムにおいて安定な増加は、ｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で粒子が破壊した時に終了する。
【０２１８】
好ましい実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、好ましくは、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、元々の変位ｄ０の９０％の値（すなわち、ｄ＝０．９・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の８０％の変位ｄ、より好ましくは元々の変位ｄ０の７０％の変位ｄ、より一層好ましくは元々の変位ｄ０の６０％の変位ｄ、さらに一層好ましくは元々の変位ｄ０の５０％の変位ｄ、なお一層好ましくは元々の変位ｄ０の４０％の変位ｄ、最も好ましくは元々の変位ｄ０の３０％の変位ｄ、特に元々の変位ｄ０の２０％の変位ｄ、または元々の変位ｄ０の１５％の変位ｄ、元々の変位ｄ０の１０％の変位ｄまたは元々の変位ｄ０の５％の変位ｄに減少するまで付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有する。
【０２１９】
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、好ましくは、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、０．８０ｍｍまたは０．７５ｍｍ、好ましくは０．７０ｍｍまたは０．６５ｍｍ、より好ましくは０．６０ｍｍまたは０．５５ｍｍ、より一層好ましくは０．５０ｍｍまたは０．４５ｍｍ、さらに一層好ましくは０．４０ｍｍまたは０．３５ｍｍ、なお一層好ましくは０．３０ｍｍまたは０．２５ｍｍ、最も好ましくは０．２０ｍｍまたは０．１５ｍｍ、特に０．１０または０．０５ｍｍに減少するまで付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有する。
【０２２０】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、元々の変位ｄ０の５０％（すなわち、ｄ＝ｄ０／２）に減少するまで付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有するが、前記の変位（ｄ＝ｄ０／２）で測定される力は、少なくとも２５Ｎまたは少なくとも５０Ｎ、好ましくは少なくとも７５Ｎまたは少なくとも１００Ｎ、より一層好ましくは少なくとも１５０Ｎまたは少なくとも２００Ｎ、さらに一層好ましくは少なくとも２５０Ｎまたは少なくとも３００Ｎ、なお一層好ましくは少なくとも３５０Ｎまたは少なくとも４００Ｎ、最も好ましくは少なくとも４５０Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、特に少なくとも６２５Ｎまたは少なくとも７５０Ｎ、または少なくとも８７５Ｎ、または少なくとも１０００Ｎ、または少なくとも１２５０Ｎ、または少なくとも１５００Ｎである。
【０２２１】
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、少なくとも０．１ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２ｍｍ、より一層好ましくは少なくとも０．３ｍｍ、さらに一層好ましくは少なくとも０．４ｍｍ、なお一層好ましくは少なくとも０．５ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６ｍｍ、特に少なくとも０．７ｍｍ減少するまで付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有するが、前記の変位で測定される力は、５．０Ｎ〜２５０Ｎ、より好ましくは７．５Ｎ〜２２５Ｎ、より一層好ましくは１０Ｎ〜２００Ｎ、さらに一層好ましくは１５Ｎ〜１７５Ｎ、なお一層好ましくは２０Ｎ〜１５０Ｎ、最も好ましく２５Ｎ〜１２５Ｎ、特に３０Ｎ〜１００Ｎの範囲内である。
【０２２２】
さらに別の実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（８１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、元々の変位ｄ０の最大で９０％（すなわち、ｄ≦０．９・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の最大で８０％ｄ（すなわち、ｄ≦０．８・ｄ０）、より好ましくは元々の変位ｄ０の最大で７０％（すなわち、ｄ≦０．７・ｄ０）、より一層好ましくは元々の変位ｄ０の最大で６０％（すなわち、ｄ≦０．６・ｄ０）、さらに一層好ましくは元々の変位ｄ０の最大で５０％（すなわち、ｄ≦０．５・ｄ０）、なお一層好ましくは元々の変位ｄ０の最大で４０％（すなわち、ｄ≦０．４・ｄ０）、最も好ましくは元々の変位ｄ０の最大で３０％（すなわち、ｄ≦０．３・ｄ０）、特に元々の変位ｄ０の最大で２０％（すなわち、ｄ≦０．２・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の最大で１５％（すなわち、ｄ≦０．１５・ｄ０）、元々の変位ｄ０の最大で１０％（すなわち、ｄ≦０．１・ｄ０）または元々の変位ｄ０の最大で５％（すなわち、ｄ≦０．０５・ｄ０）である。
【０２２３】
好ましくは、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、最大で０．８０ｍｍまたは最大で０．７５ｍｍ、好ましくは最大で０．７０ｍｍまたは最大で０．６５ｍｍ、より好ましくは最大で０．６０ｍｍまたは最大で０．５５ｍｍ、より一層好ましくは最大で０．５０ｍｍまたは最大で０．４５ｍｍ、さらに一層好ましくは最大で０．４０ｍｍまたは最大で０．３５ｍｍ、なお一層好ましくは最大で０．３０ｍｍまたは最大で０．２５ｍｍ、最も好ましくは最大で０．２０ｍｍまたは最大で０．１５ｍｍ、特に最大で０．１０または最大で０．０５ｍｍである。
【０２２４】
別の実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、元々の変位ｄ０の少なくとも５％（すなわち、ｄ≧０．０５・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも１０％（すなわち、ｄ≧０．１・ｄ０）、より好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも１５％（すなわち、ｄ≧０．１５・ｄ０）、より一層好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも２０％（すなわち、ｄ≧０．２・ｄ０）、さらに一層好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも３０％（すなわち、ｄ≧０．３・ｄ０）、なお一層好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも４０％（すなわち、ｄ≧０．４・ｄ０）、最も好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも５０％（すなわち、ｄ≧０．５・ｄ０）、特に元々の変位ｄ０の少なくとも６０％（すなわち、ｄ≧０．６・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の少なくとも７０％（すなわち、ｄ≧０．７・ｄ０）、元々の変位ｄ０の少なくとも８０％（すなわち、ｄ≧０．８・ｄ０）または元々の変位ｄ０の少なくとも９０％（すなわち、ｄ≧０．９・ｄ０）である。
【０２２５】
好ましくは、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、少なくとも０．０５ｍｍまたは少なくとも０．１０ｍｍ、好ましくは少なくとも０．１５ｍｍまたは少なくとも０．２０ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２５ｍｍまたは少なくとも０．３０ｍｍ、より一層好ましくは少なくとも０．３５ｍｍまたは少なくとも０．４０ｍｍ、さらに一層好ましくは少なくとも０．４５ｍｍまたは少なくとも０．５０ｍｍ、なお一層好ましくは少なくとも０．５５ｍｍまたは少なくとも０．６０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６５ｍｍまたは少なくとも０．７０ｍｍ、特に少なくとも０．７５または少なくとも０．８０ｍｍである。
【０２２６】
好ましくは、本発明による医薬製剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、欧州薬局方に従った薬理活性化合物の即時放出を提供する。好ましくは、本発明の医薬製剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、６００ｍｌ  ０．１  Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ  １）において７５ｒｐｍで３０分後に（ＵＳＰ装置ＩＩ）、上記製剤に元々含まれていた医薬活性成分の少なくとも９０重量％が放出されるような放出プロファイルを提供する。
【０２２７】
医薬製剤に適用される場合に語句「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」が、各医薬製剤に対する構造的意味を有することは、当業者によって理解される。上記用語は、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）の最新版、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０９２，「ＴＨＥ  ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ：ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  ＡＮＤ  ＶＡＬＩＤＡＴＩＯＮ」の、「ＳＴＵＤＹ  ＤＥＳＩＧＮ」、「Ｔｉｍｅ  Ｐｏｉｎｔｓ」の項に定義されている。即時放出製剤（即放性製剤）に関しては、処理の持続時間は典型的には３０〜６０分であり；ほとんどの場合、単一の時間点の記載で薬局方の目的には十分である。製品の比較可能性および性能の産業上および規制上の概念からは、追加的な時間点が要求され得、これらは製品登録または承認のためにも必要であり得る。十分な数の時間点が、溶出曲線の上昇およびプラトー相を適切に特徴付けるために選択されるべきである。いくつかのＦＤＡガイダンスで引用される生物製剤分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）によれば、急速に溶出する生成物と製剤化された高溶解性、高浸透性の薬物は、それらが１５分以内に８５％以上の活性原体を放出することを示せれば、プロファイル比較に付す必要はない。これらのタイプの製品については、ワンポイント試験で十分であろう。しかしながら、ほとんどの製品はこのカテゴリーに分類されない。即時放出製品の溶出プロファイルは、典型的には、約３０〜４５分で８５％〜１００％に達する漸増を示す。従って、１５、２０、３０、４５および６０分の範囲における溶出時間ポイントは、ほとんどの即時放出製品にとって通常である。
【０２２８】
好ましくは、生理学的条件下で、本発明の医薬製剤は、３０分後に、医薬製剤に元々含まれる薬理活性化合物の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも８０％、より一層好ましくは少なくとも８２％、最も好ましくは少なくとも８４％、特に少なくとも８６％を放出した。
【０２２９】
好ましくは、生理学的条件下で、本発明の医薬製剤は、１０分後に、医薬製剤に元々含まれる薬理活性化合物の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７３％、さらに好ましくは少なくとも７６％、より一層好ましくは少なくとも７８％、最も好ましくは少なくとも８０％、特に少なくとも８２％を放出した。
【０２３０】
ここで、さらに好ましい放出プロファイルＢ１〜Ｂ１０を、以下の表に要約する［全てのデータを、放出した薬理活性化合物の重量％で示す］：
【０２３１】
【表３】
2018517676.tif 000004
【０２３２】
好ましくは、本発明の医薬製剤の放出プロファイル、薬物および医薬添加剤は、保管時に安定であり、好ましくは密封容器中で上昇させた温度、例えば４０℃において３ヵ月間の保管時に安定である。
【０２３３】
放出プロファイルに関連して、「安定である」とは、初期放出プロファイルを、保管後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルの互いの逸脱が２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、より一層好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。
【０２３４】
薬物および医薬添加剤に関して、「安定である」は、上記医薬製剤が医薬品の有効期間に関するＥＭＥＡの要件を満たすことを意味する。
【０２３５】
好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件は、当業者によく知られている。これに関して、例えば欧州薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルを、以下の条件下で測定する：シンカーが装備されていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの擬似腸液、ｐＨ６．８（リン酸塩バッファー）またはｐＨ４．５。好ましい実施形態において、パドルの回転速度を、７５ｒｐｍまで増加させる。
【０２３６】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、１日３回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、１日３回よりも頻度の高い投与、例えば１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の投与に適合されている。
【０２３７】
本明細書の目的に関して、「１日２回」は、個々の投与の間の等しいまたはほぼ等しい時間間隔、すなわち１２時間毎、あるいは異なる時間間隔、例えば８および１６時間、または１０および１４時間を意味する。
【０２３８】
本明細書の目的に関して、「１日３回」は、個々の投与の間の等しいまたはほぼ等しい時間間隔、すなわち８時間毎、あるいは異なる時間間隔、例えば６、６および１２時間、または７、７および１０時間を意味する。
【０２３９】
好ましくは、本発明の医薬製剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、最大で５分、より好ましくは最大で４分、さらに好ましくは最大で３分、より一層好ましくは最大で２．５分、最も好ましくは最大で２分、特に最大で１．５分の、欧州薬局方に従って測定される崩壊時間を有する。
【０２４０】
驚くべきことに、改変防止性、崩壊時間および薬剤放出、薬物量、加工性（特に打錠性）および患者コンプライアンスの間の最良の折衷を付与する経口製剤を設計できることが見出された。
【０２４１】
改変防止性および薬物放出は、互いに拮抗する。より小さい粒子は典型的には薬理活性化合物のより速い放出を示すはずであるが、改変防止性は、有効に乱用、例えばｉ．ｖ．投与を防ぐために、上記粒子のいくらかの最低限サイズを要求する。上記粒子が大きいほど、それらは経鼻的に乱用するのに適さなくなる。上記粒子が小さいほど、ゲル形成がより速く生じるようになる。従って、一方では薬物放出を他方では改変防止性を、最良の折衷を見出すことによって最適化することができる。
【０２４２】
本発明の医薬製剤の好ましい実施態様において、上記粒子は、ホットメルト押出される。従って、本発明の上記粒子を製造するために他の熱成形法、例えば、上昇させた温度でのプレス成形、または第一段階で従来の圧縮により製造し、その後第二の段階でポリアルキレンオキシドの軟化温度より高い温度へ加熱して硬質の医薬製剤を形成させる粒子の加熱を使用できるが、本発明の上記粒子は、好ましくは、溶融−押出によって製造される。これに関して、熱形成は、熱の適用後に塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい実施形態において、上記粒子は、ホットメルト押出によって熱成形される。
【０２４３】
好ましい実施形態において、上記粒子は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて製造される。好ましくは、溶融押出によって溶融押出ストランドを生成し、それを好ましくはモノリスに切断し、次いでそれを任意選択的に圧縮し、粒子を形成する。好ましくは、圧縮は、好ましくは溶融押出によって得られたモノリシック塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮ステップは、好ましくは、周囲温度、即ち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリシック塊を用いて実施する。押出によって得られたストランドは、圧縮ステップにそのまま供してもよいし、切断してから圧縮ステップに供してもよい。この切断は、例えば、ホットメルト押出のために押出ストランドがなおも暖かい場合には、上昇された温度で、または常温で、すなわち、押出ストランドを冷却した後で、例えば回転ナイフまたは圧縮空気を使用して、通常の技術によって行うことができる。押し出されたストランドがまだ暖かい場合、押出ストランドの押出粒子への単体化は、好ましくは、押出ストランドが押出ダイを出た直後にそれを切断することによって行う。押出ストランドを、依然として暖かいうちに、すなわち、押出ステップのほぼ直後に圧縮ステップまたは切断ステップに付すことも可能である。押出は、好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。
【０２４４】
本発明による上記粒子は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。これに関して、例えばＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７およびＷＯ２００６／０８２０９９を参照することができる。
【０２４５】
概して、本発明の上記粒子の製造方法は、好ましくは、以下のステップを含む：
（ａ）全ての成分を混合すること；
（ｂ）任意選択的に、ステップ（ａ）から得られた混合物を、好ましくは熱及び／又は力をステップ（ａ）から得られた混合物に加えることによって、予備成形すること、ここで、供給される熱の量は、好ましくは、ポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するのに十分ではない；
（ｃ）熱及び力を加えることによって混合物を硬化させること、ここで、力を加える間及び／又は力を加える前に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量は、ポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものである；そして、その後、材料を冷却させ、力を除去する
（ｄ）任意選択的に、硬化した混合物を単体化すること；および
（ｅ）任意選択的に、フィルムコーティングを施すこと。
【０２４６】
熱は、例えば、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給することができ、または、間接的に摩擦および／または剪断によって供給される。力を加えてもよく、そして／または上記粒子を、例えば直接的な打錠によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、１つまたは２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（それぞれ単軸スクリュー押出機および二軸スクリュー押出機）を用いて、あるいは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。
【０２４７】
上記粒子の最終形状は、混合物の硬化中に熱及び力を加えること（ステップ（ｃ））によって与えてもよいし、その後のステップ（ステップ（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物は、好ましくは、可塑化された状態にあり、即ち、好ましくは、成形を、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点より高い温度で実施する。しかし、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。
【０２４８】
好ましい実施態様において、所望の機械的特性（例えば破壊強度等の観点から）を達成するために十分な条件（時間、温度および圧力）下で、成分の混合物を加熱し、引き続き圧縮する。この技術は、例えば、加熱されているかおよび／または加熱された混合物が充填された打錠ツールにより、それを引き続きさらなる熱の供給なしでまたは同時の追加的な熱の供給とともに圧縮することにより、達成することができる。
【０２４９】
別の好ましい実施態様において、所望の機械的特性（例えば破壊強度等の観点から）を達成するために十分な条件（時間、温度および圧力）下で、成分の混合物を加熱し、同時に圧縮する。この技術は、例えば、１つまたは複数の加熱域を有する押出機により達成することができ、混合物を加熱し、同時に押出力に付すことによって、最終的に、加熱された混合物の圧縮がもたらされる。
【０２５０】
さらに別の好ましい実施態様において、成分の混合物を十分な圧力において周囲条件下で圧縮し、引き続き所望の機械的特性（例えば破壊強度等の観点から）を達成するために十分な条件（時間、温度）下で加熱（硬化）する。この技術は、例えば、圧縮された物品を、好ましくはさらなる圧力を及ぼすことなく、十分な温度で十分な時間硬化する硬化オーブンにより、達成することができる。そのようなプロセスは、例えばＵＳ２００９／００８１２９０にさらに記載されている。
【０２５１】
本発明の上記粒子の特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による上記粒子は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０２５２】
この方法は、以下を特徴とする：
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱し、力を加えることによって押出機の出口オリフィスを通して押出すること、
ｃ）さらに可塑性の押出物を単体化し、粒子の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を粒子の形態にすること。
【０２５３】
また、プロセスステップａ）による構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。
【０２５４】
また、構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。
【０２５５】
押出機中で少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱された混合物、好ましくは溶融した混合物を、押出機から、少なくとも１つのボア、好ましくは多数のボアを有するダイを通して押出する。
【０２５６】
本発明による方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０２５７】
好ましくは、押出は、水の不存在下で実施する、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。
【０２５８】
押出機は、好ましくは、少なくとも２つの温度ゾーンを有し、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点までの混合物の加熱は第１のゾーンで行われ、これは供給ゾーン及び任意選択で混合ゾーンより下流に位置する。混合物のスループットは、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい実施形態において、スループットは、０．５ｋｇ／時間〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、スループットは４〜１５ｋｇ／時間である。
【０２５９】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜２００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、特に、ダイ形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおけるボアの数、スクリューの構成、押出機における第一の供給ステップ等によって調節することができる。
【０２６０】
ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。従って、ダイまたはボアは円形、長楕円形または楕円形の断面を示すことができ、円形断面は好ましくは、０．１ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜０．９ｍｍの直径を有する。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱してもまたは冷却してもよい。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物が少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に相当する平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工される薬理活性化合物が損傷を受け得る温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジされる。好ましくは、押出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満に、しかしながら少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１５０℃である。
【０２６１】
好ましい実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機トルクは、特に、ダイ形状、温度プロファイル、押出速度、ダイスにおけるボアの数、スクリューの構成、押出機における第一の供給ステップ等によって調節することができる。
【０２６２】
溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化される。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。
【０２６３】
好ましくは、任意選択的に単体化された押出物又は本発明による粒子の最終形状の中間又は最終保管は、無酸素雰囲気下で実施され、これは、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。
【０２６４】
上記粒子に最終形状を与えるために、単体化押出物を粒子にプレス成形してもよい。
【０２６５】
押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の具体的な組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬製剤を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。
【０２６６】
例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端もしくはブラント端を有するスクリューを使用することができる。円形のボア、またはそれぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０  ｍｍの直径を有する多数のボアを有する加熱可能なダイを使用することができる。二軸スクリュー押出機ＺＳＥ１８型に関して、押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；供給速度  ＺＳＥ  １８に関して２ｋｇ／ｈ、またはＺＳＥ２７に関して５ｋｇ／ｈ、１０ｋｇ／ｈまたはさらには２０ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイの前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；およびジャケット温度：１１０℃。スループットは、一般に、押出機出口でダイの数を増加させることにより増加させることができる。
【０２６７】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。
【０２６８】
本発明による上記粒子は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。上記粒子は、例えば、Ｍｉｃｒｏ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ，ニュルンベルク，ドイツ）により製造してもよい。
【０２６９】
本発明による上記粒子の製造プロセスは、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。
【０２７０】
好ましくは、本発明の上記粒子は「押出ペレット」とみなすことができる。語句「押出ペレット」は、当業者によって理解される構造的な意味を有する。当業者には、以下を含む多くの技術によってペレット化した製剤を製造できることが知られている：
・ノンパレイル糖または微結晶セルロースビーズ上での薬物の層状化、
・噴霧乾燥、
・噴霧凝固、
・回転造粒（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
・ホットメルト押出
・低融点材料の球状化、または
・湿塊の押出−球状化。
【０２７１】
従って、「押出ペレット」は、ホットメルト押出、または押出−球状化のいずれかによって得ることができる。
【０２７２】
「押出ペレット」は他のタイプのペレットとは区別できるものであり、それは、押出ペレットは通常、異なる形状を有するからである。押出ペレットの形状は、典型的には、完全な球状の円形よりも、切断された棒様のものである。
【０２７３】
「押出ペレット」は他のタイプのペレットと区別することができ、なぜならばそれらは構造的に異なるからである。例えば、ノンパレイル上に薬物を層状化すると、コアを有する多層化ペレットが得られるが、押出は通常、全成分の均一な混合物を含むモノリシックな塊がもたらされる。同様に、噴霧乾燥および噴霧凝固は通常、球体をもたらすが、押出は通常、円柱状の押出物をもたらし、これは引き続き球状化することができる。
【０２７４】
「押出ペレット」と「凝集ペレット」との間の構造的相違は顕著であり、なぜならば、それらがペレットからの活性物質の放出に影響し、従って、異なる薬理学的プロファイルをもたらし得るからである。したがって、医薬製剤技術に熟練している人は、「押出ペレット」が「凝集ペレット」と等価であるとは考えないであろう。
【０２７５】
本発明の医薬製剤は任意の従来の方法によって調製することができる。好ましくは、しかしながら、上記医薬製剤は圧縮によって調製される。したがって、上述のように定義された粒子を、好ましくは、マトリックス材料と混合、例えばブレンドおよび／または造粒（例えば湿式造粒）し、得られたミックス（例えば、ブレンドまたは粒状化物）を続いて、好ましくは型において圧縮して、医薬製剤を形成する。ここに記載した粒子を、圧縮の前に、他の工程、例えば溶融造粒（例えば脂肪アルコールおよび／または水溶性ワックスおよび／または水不溶性ワックスを用いる）または高せん断造粒を用いてマトリックスに組み込むことができることも意図される。
【０２７６】
本発明の医薬製剤を偏心プレスによって製造する場合、圧縮力は、好ましくは５〜１５ｋＮの範囲内にある。回転プレス機により本発明の医薬製剤を製造する場合、圧縮力は、好ましくは、５〜４０ｋＮの範囲内にあり、特定の実施態様では＞２５ｋＮであり、他の態様では約１３ｋＮである。
【０２７７】
本発明による医薬製剤は、任意選択的にコーティング、例えば化粧用コーティングを含むことができる。上記コーティングは、好ましくは、医薬製剤の形成後に適用される。上記コーティングは、硬化プロセスの前または後に適用してもよい。好ましいコーティングはＣｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングである。他の好ましいコーティングは、Ｏｐａｇｌｏｓ（登録商標）コーティングであり、これもＣｏｌｏｒｃｏｎから市販されている。
【０２７８】
本発明による医薬製剤は、優れた保管安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃および７５％相対湿度で６月間、３月間、２月間または４週間保管した後に、薬理活性化合物の含有量は、保管前のその元々の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらに好ましくは少なくとも９９．０％、より一層好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％に達する。医薬製剤における薬理活性化合物の含有量を測定するための適切な方法は、当業者にはよく知られている。これに関して、Ｅｕｒ．ｐｈ．（欧州薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析が参照される。好ましくは、上記医薬製剤は、閉じられた、好ましくは密閉された容器に保管される。
【０２７９】
本発明の上記粒子および医薬製剤は、医薬において、例えば鎮痛薬として使用することができる。従って、上記粒子および医薬製剤は、特に、疼痛の治療または管理に適している。そのような医薬製剤では、薬理活性化合物は、好ましくは、鎮痛薬である。
【０２８０】
本発明のさらなる態様は、疼痛の治療において使用するための、上記のような医薬製剤に関する。
【０２８１】
本発明のさらなる態様は、上記のような医薬製剤の、そこに含有される薬理活性化合物の乱用を回避するかまたは妨げるための使用に関する。
【０２８２】
本発明のさらなる態様は、上記のような医薬製剤の、そこに含有される薬理活性化合物の意図しない過剰摂取を回避するかまたは妨げるための使用に関する。
【０２８３】
これに関して、本発明はまた、上記のような薬理活性化合物および／または上記のようなポリアルキレンオキシドの、障害の予防および／または治療用の本発明の医薬製剤の製造のための使用に関し、それによって、当該薬理活性化合物の、特に機械的作用による医薬製剤の粉砕による、過剰摂取が妨げられる。
【０２８４】
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０２８５】
一般的な操作手順
種々の成分の粉末混合物を、秤量（１０ｋｇ秤）、篩掛け（１．０ｍｍハンド篩）およびブレンドにより製造した。そのようにして得られた粉末混合物をその後、ホットメルト押出した（二軸スクリュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ１８、ニーディングエレメントのブラント端、および８ｘ０．８ｍｍの押出直径）。押出物をペレット化し（ＬＭＰ）、その後分析した。
【０２８６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出を、ＵＳＰ（装置ＩＩ）に従って、６００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ  １）において７５ｒｐｍ（ｎ＝３）で試験した。
【０２８７】
溶媒抽出に対する耐性を、粒子を５ｍｌの沸騰水に調剤することにより試験した。５分間沸騰させた後、当該液体を注射器（シガレットフィルターを備えた２１Ｇ針）中に抜き取り、注射器内の液体に含まれる薬理活性成分の量をＨＰＬＣにより決定した。
【０２８８】
この試験は、より薬物乱用に関連するので、試験は、押出物を含有するカプセル剤または錠剤に関してではなく、そのような押出物自身に対して行った。製剤（例えばカプセル剤または錠剤）の他の構成成分が、典型的には、乱用者が、例えば注射器のフィルターを妨げること等により、上記製剤を改変することをさらにより困難にする。従って、改変の過程において、乱用者は頻繁に、例えば抽出により、後続の乱用を促進するために、最初に製剤の薬物含有サブユニット（ここでは押出物）を、当該製剤の残部から分離する。従って、製剤全体の代わりに上記押出物の改変防止性を評価することがより重要である。
【０２８９】
例１  −  オキシコドン：  
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いて、以下の押出条件下でホットメルト押出を行った：
【０２９０】
【表４】
2018517676.tif 000005
【０２９１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験により、以下の放出プロファイルが明らかとなった：
【０２９２】
【表５】
2018517676.tif 000006
【０２９３】
改変防止性に関する試験により、以下の結果が得られた（全ての試験ペレットは、破壊強度試験機がその力上限に到達した後に、無傷を維持した）：
【０２９４】
【表６】
2018517676.tif 000007
【０２９５】
上記実験データから、即時放出を提供する改変防止製剤に関する限り、試験した崩壊剤は異なる性能を提供することが明らかとなる。上記の所定の実験条件下では、セルロース誘導体（例えば、クロスカルメロースナトリウム）が最も良好な性能を提供し、それにデンプン誘導体（例えばデンプングリコール酸ナトリウム）およびガス放出物質（ここでは重炭酸ナトリウム）が続き、それにアルファー化デンプン（例えばｓｔａｒｃｈ１５００）および標準的デンプン（例えば天然メイズスターチ）が続く。
【０２９６】
例２  −  ヒドロコドン：
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いて、以下の押出条件下でホットメルト押出を行った：
【０２９７】
【表７】
2018517676.tif 000008
【０２９８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験により、以下の放出プロファイルが明らかとなった：
【０２９９】
【表８】
2018517676.tif 000009
【０３００】
改変防止性に関する試験により、以下の結果が得られた（全ての試験ペレットは、破壊強度試験機がその力上限に到達した後に、無傷を維持した）：
【０３０１】
【表９】
2018517676.tif 000010
【０３０２】
例３  −  ヒドロモルフォン：
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いて、以下の押出条件下でホットメルト押出を行った：
【０３０３】
【表１０】
2018517676.tif 000011
【０３０４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験により、以下の放出プロファイルが明らかとなった：
【０３０５】
【表１１】
2018517676.tif 000012
【０３０６】
改変防止性に関する試験により、以下の結果が得られた（全ての試験ペレットは、破壊強度試験機がその力上限に到達した後に、無傷を維持した）：
【０３０７】
【表１２】
2018517676.tif 000013
【０３０８】
例４  −  モルヒネ：
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いて、以下の押出条件下でホットメルト押出を行った：
【０３０９】
【表１３】
2018517676.tif 000014
【０３１０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験により、以下の放出プロファイルが明らかとなった：
【０３１１】
【表１４】
2018517676.tif 000015
【０３１２】
改変防止性に関する試験により、以下の結果が得られた（全ての試験ペレットは、破壊強度試験機がその力上限に到達した後に、無傷を維持した）：
【０３１３】
【表１５】
2018517676.tif 000016
【０３１４】
例５  -  アンフェタミン硫酸塩
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いて、以下の押出条件下でホットメルト押出を行った：
【０３１５】
【表１６】
2018517676.tif 000017
【０３１６】
【表１７】
2018517676.tif 000018
【０３１７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験により、以下の放出プロファイルが明らかとなった：
【０３１８】
【表１８】
2018517676.tif 000019
【０３１９】
改変防止性に関する試験により、以下の結果が得られた（全ての試験ペレットは、破壊強度試験機がその力上限に到達した後に、無傷を維持した）：
【０３２０】
【表１９】
2018517676.tif 000020
【０３２１】
上記実験データから、即時放出を提供する改変防止製剤に関する限り、試験した崩壊剤は溶媒抽出に対して改善された耐性を提供することが明らかとなる。クロスカルメロースナトリウム（５−２、５−３）、カルボキシメチルデンプン（５−４）、ｓｔａｒｃｈ１５００（５−５）および炭酸水素ナトリウムが、最も良好な結果を与えたのに対し、ＰＶＰ−ＣＬ（５−７）は、比較組成物（５−１）に対して優位性を示さない。
【０３２２】
例６  −  ゲル化剤および崩壊剤：
ゲル化剤の存在および不在の影響、ならびに崩壊剤の存在および不在の影響を、例１〜５と同様に調べた。以下の組成物Ａ〜Ｆを、それぞれオキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ硫酸塩およびヒドロモルフォンに関して、各々製造した：
【０３２３】
【表２０】
2018517676.tif 000021
【０３２４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出および溶媒抽出に対する耐性を、本発明に従って決定した。異なる薬理活性成分に関する結果を、ここで以下の表に示す：
【０３２５】
【表２１】
2018517676.tif 000022
【０３２６】
上記の比較データから、本発明に従う本発明の調製物ＥおよびＦにおける崩壊剤が、全ての試験した薬理活性成分に関する即時の薬物放出および溶媒抽出に対する耐性に関して最も良好な性能を提供するのに対し、比較調製物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは試験した薬理活性成分の一部に関して部分的な効果を提供するだけであることが明らかとなる。
【０３２７】
例７  −  崩壊剤の量  Ｐａｒｔ  Ｉ：
崩壊剤の含有量の影響を例１〜６と同様に調べた。組成物７−１〜７−３を製造し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出および溶媒抽出に対する耐性を決定した。
【０３２８】
【表２２】
2018517676.tif 000023
【０３２９】
上記比較データから、上記条件下で、２０重量％崩壊剤（ここではデンプングリコール酸ナトリウム）の含有量で良好な結果を達成できることが明らかとなる。
【０３３０】
例８  −  崩壊剤の量  Ｐａｒｔ  ＩＩ：
崩壊剤の含有量の影響を例１〜７と同様に調べた。組成物８−１〜８−４を製造し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出および溶媒抽出に対する耐性を決定した。
【０３３１】
【表２３】
2018517676.tif 000024
【０３３２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験により、以下の放出プロファイルが明らかとなった：
【０３３３】
【表２４】
2018517676.tif 000025
【０３３４】
改変防止性に関する試験により、以下の結果が得られた（全ての試験ペレットは、破壊強度試験機がその力上限に到達した後に、無傷を維持した）：
【０３３５】
【表２５】
2018517676.tif 000026
【０３３６】
上記比較データから、上記条件下で、より低い崩壊剤含有量が溶媒抽出に対する耐性の改善をもたらすことが明らかとなる。
【０３３７】
例９  -  ペレット８−１および８−４を含有する錠剤：
ペレット８−１および８−４を含有する錠剤を製造した：
【０３３８】
【表２６】
2018517676.tif 000027
【０３３９】
【表２７】
2018517676.tif 000028
【０３４０】
粉状化ペレットおよび粉状化錠剤の改変防止性に関する試験は、以下の結果を与えた：
【０３４１】
【表２８】
2018517676.tif 000029
【０３４２】
上記比較データから、上記条件下で、ペレット含有錠剤が、ペレット単独と比較して、溶媒抽出に対する耐性の改善をもたらすことが明らかとなる。
【０３４３】
例１０  −  オキシコドンペレットおよびオキシコドンペレットを含有する錠剤：  
以下の成分の粉末混合物を製造し、続いてホットメルト押出を行った：
【０３４４】
【表２９】
2018517676.tif 000030
【０３４５】
オキシコドンペレットを含有する錠剤を製造した： 
【０３４６】
【表３０】
2018517676.tif 000031
【０３４７】
無傷の錠剤および無傷のペレットの改変防止性に関する試験は、以下の結果を与えた：
【０３４８】
【表３１】
2018517676.tif 000032
【０３４９】
上記比較データから、上記条件下で、ペレット含有錠剤が、ペレット単独と比較して、溶媒抽出に対する耐性の改善をもたらすことが明らかとなる。
【０３５０】
例１１  −  アンフェタミンペレットおよびアンフェタミンペレットを含有するカプセル剤：
ａ）ペレット８−１および８−４を含有するカプセル剤を製造した。
【０３５１】
【表３２】
2018517676.tif 000033
【０３５２】
【表３３】
2018517676.tif 000034
【０３５３】
上記混合物をサイズ０のカプセルに充填した。
【０３５４】
ｂ）ペレット８−４を流動層造粒プロセスにより保護コーティング（Ｏｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒ）でコーティングし、そのようにコーティングされたペレットを追加的な構成成分なしでカプセルに充填した。
【０３５５】
【表３４】
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【０３５６】
コーティングしたペレットをサイズ０のカプセルに充填した。
【０３５７】
３つ全てのカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図４に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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