(57)【要約】  本開示は、微粉化された化合物Ａを含んでなる医薬組成物およびその使用を提供する。2018515587.tif 000019
2018515587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉化された化合物Ａ、および／または
微粉化された、化合物Ａの少なくとも１種類の薬学上許容可能な塩と、
少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と
を含んでなる医薬組成物であって、
前記微粉化された化合物Ａおよび／または微粉化された、化合物Ａの少なくとも１種類の薬学上許容可能な塩が、２０μｍ以下の粒径分布（ＰＳＤ）Ｄ９０値を有し、
化合物Ａが、式：
【化１】
2018515587.tif 000017
で表されるＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドである、医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と２０μｍ以下のＤ９０値を有する微粉化された化合物Ａとを含んでなる医薬組成物であって、
化合物Ａが、式：
【化２】
2018515587.tif 000018
で表されるＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドである、医薬組成物。
【請求項３】
前記微粉化された化合物Ａが、微粉化されたＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記微粉化された化合物Ａが、微粉化された実質的に純粋なＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記微粉化された化合物Ａが、微粉化されたＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記微粉化された化合物Ａが、微粉化された実質的に純粋なＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記Ｄ９０値が１１．０μｍ以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記Ｄ９０値が４．０μｍ以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤が、希釈剤（例えば、マンニトール、微晶質セルロース、デンプン、ラクトース、デキストリン、ソルビトール）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、および流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＦＧＦＲ１阻害に応答する少なくとも１つの疾患および／またはＫＤＲ阻害に応答する少なくとも１つの疾患に対する処置の必要が認識されている被験体を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
ＦＧＦＲ１阻害に応答する少なくとも１つの疾患および／またはＫＤＲ阻害に応答する少なくとも１つの疾患の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＦＧＦＲ１阻害に応答する少なくとも１つの疾患および／またはＫＤＲ阻害に応答する少なくとも１つの疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
血管新生は、既存の血管系から新血管が成長し得るプロセスである。そのプロセスは、例えば手の損傷などの組織損傷における血流の回復といった身体の創傷治癒の際に起こり得る。しかしながら、例えば、腫瘍、ＡＭＤ（加齢性黄斑変性）、関節リウマチ、乾癬などの特定の病状の下では、過剰な血管新生が誘発され得る。このような状況下では、新血管は、望ましくないことに、病的な組織に栄養を供給し、正常な組織を傷害する傾向があり得る。例えば、癌細胞は、新血管から血液循環に入り、正常な組織へ浸潤する可能性がある。
【０００２】
ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）およびその受容体ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体とも呼ばれる）は新血管の形成のための主要な経路を形成し得る。ＫＤＲの阻害は内皮細胞のアポトーシスを引き起こし、その結果、血管新生プロセスを遮断し得ることが示されている(Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117:281)。よって、ＫＤＲ阻害剤は、血管新生関連疾患の処置のために使用可能である。
【０００３】
ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）は、ＶＥＧＦと同様に血管新生誘導分子である。血管新生の際、ＶＥＧＦは新血管新生プロセスに重要であると思われる。ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）／ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）軸は、新たに形成された血管を機能的に成熟させる役割を果たす。加えて、ＦＧＦファミリーメンバーおよびそれらのコグネイト受容体の異常な活性化が、乳癌、膀胱癌および前立腺癌などの複数の癌で見出されている。また、ＦＧＦＲ１およびその結合相手であるＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ８ｂおよびＦＧＦ１７も上昇する。他の腫瘍種では、ＦＧＦＲ１は、発現が正常組織に比べて増強されている癌遺伝子と関連付けられている。従って、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達の遮断は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲの活性化に関連する癌の処置に有益であり得る。
【０００４】
神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、ホルモン系の稀な癌であり、通常成長は遅い。ＮＥＴは神経内分泌新生物（ＮＥＮ）に属し、胎児の神経内分泌細胞から生じる稀な腫瘍であり、神経内分泌バイオマーカーを有し、ポリペプチドホルモンを産生し得る。ＮＥＮは他の腫瘍に比べて比較的高い５年生存率を有する長い自然疾患経過を持つので、多数の生存ＮＥＮ患者がいる。ＮＥＮは身体の様々な器官および組織に見られる。
【０００５】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＮＥＮを、低悪性度（Ｇ１）、中悪性度（Ｇ２）および高悪性度（Ｇ３）（神経内分泌癌腫、ＮＥＣとしても知られる）の３つの基本形に分類している。最初の２つのタイプ（Ｇ１とＧ２）はＮＥＴと総称される。ＮＥＴは、腫瘍細胞の分裂速度（細胞分裂像数≦２０／１０ＨＰＥ）および／またはＫｉ６７増殖指数（≦２０％）を示す。一般に、悪性度が高いほど（すなわち、細胞分裂像数およびＫｉ−６７増殖指数が高いほど）、腫瘍は侵襲性が高くなり、患者は不良な予後を持つ。低および中悪性度のＮＥＴは遅い腫瘍進行を示し、初期のＮＥＴは手術で首尾良く処置できるが、進行したＮＥＴを有する患者は化学療法に対する感受性が無く、治療の選択肢が極めて限定される。よって、進行したＮＥＴは、難治性腫瘍の一種となる。
【０００６】
膵臓で生じるＮＥＴは、消化管の他の場所で生じるものと区別することができる。膵臓神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）は当初は膵島細胞に起源すると考えられていたが、最近の研究では、ＰＮＥＴは幹用非膵島膵管前駆細胞に起源するという見解が裏づけられ、膵島細胞癌から膵神経内分泌腫瘍へと名称変更が支持されている。ＰＮＥＴに対する現行の投薬には、ソマトスタチン、インターフェロン、化学療法薬、および分子標的薬（例えば、スニチニブおよびエベロリムス）が含まれる。ＰＮＥＴ患者は慣例の化学療法に感受性が無く、２つの標的療法だけが進行したＰＮＥＴの無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長することが分かっている。
【０００７】
膵臓以外の器官または組織に起源する膵外神経内分泌新生物（膵外ＮＥＴ）のうち、胃、十二指腸、小腸、虫垂、盲腸、結腸および直腸に見られる消化管神経内分泌腫瘍（ＧＩ−ＮＥＴ）が最も一般的である。現在、長時間作用型ソマトスタチン類似体（ＳＳＡ；オクトレオチドおよびランレオチドを含む）のみが膵外ＮＥＴの治療における使用のためにＦＤＡ承認を受けている。しかしながら、それらの低い抗腫瘍活性のために、ＳＳＡは主として、Ｇ１グレードの腫瘍を有する患者を登録した臨床試験で使用されており、これはこのような腫瘍は予後が良好で成長速度が遅いからである。
【０００８】
式Ａの化合物（「化合物Ａ」および「式Ａの化合物」は本明細書では互換的に使用される）、すなわち、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド、および／またはその薬学上許容可能な塩は、米国特許出願第１３／５１０，２４９号（２４９号出願）に開示されており、これは２０１０年１１月２３日に出願され、現在米国特許第８，６５８，６５８号（６５８号特許）として交付されているＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７８９９７の国内段階にある。この６５８号特許は引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【０００９】
【化１】
2018515587.tif 000003
【００１０】
式Ａの化合物の固体状の結晶形ＩおよびＩＩ、すなわち、Ｉ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドおよびＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド、ならびにそれらの製造方法はすでに見出されており、６５８号特許に開示されている。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書では、ＮＥＴに対する処置の必要が認識されている被験体を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に有効な量の式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が開示される。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物はＩ型である。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物は実質的に純粋なＩ型である。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物はＩＩ型である。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物は実質的に純粋なＩＩ型である。いくつかの実施態様では、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩は、２０．０μｍ以下の、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値で微粉化されている。いくつかの実施態様では、Ｉ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、または実質的に純粋なＩＩ型は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値で微粉化されている。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲である。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、２．０から５．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は３．０、３．５、または４．０μｍである。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は９．０から１２．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は９．５または１０．０μｍである。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００１２】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍は、膵神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍は、膵外神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍は、消化管神経内分泌腫瘍である。
【００１３】
また、ＮＥＴに対する処置の必要が認識されている被験体を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に
少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と、
化合物Ａおよびその薬学上許容可能な塩から選択される少なくとも１種類の有効成分と
を含んでなる有効な量の医薬組成物を投与することを含んでなる方法も開示される。いくつかの実施態様では、少なくとも１種類の有効成分は化合物Ａである。いくつかの実施態様では、化合物ＡはＩ型である。いくつかの実施態様では、化合物Ａは実質的に純粋なＩ型である。いくつかの実施態様では、化合物ＡはＩＩ型である。いくつかの実施態様では、化合物Ａは実質的に純粋なＩＩ型である。いくつかの実施態様では、化合物Ａ、Ｉ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、または実質的に純粋なＩＩ型は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値で微粉化されている。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲である。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、２．０から５．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は、３．０、３．５、または４．０μｍである。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、９．０から１２．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は、９．５または１０．０μｍである。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００１４】
本明細書ではまた、
微粉化された化合物Ａおよび／または
微粉化された、化合物Ａの少なくとも１種類の薬学上許容可能な塩と
少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と
を含んでなる第１の医薬組成物も開示される。
【００１５】
いくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａおよび／または微粉化された、化合物Ａの少なくとも１種類の薬学上許容可能な塩は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値を有する。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲である。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、２．０から５．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は、３．０、３．５、または４．０μｍである。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、９．０から１２．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は、９．５または１０．０μｍである。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は、４．０μｍ以下である。
【００１６】
第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化されたＩ型である。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化された実質的に純粋なＩ型である。
【００１７】
第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化されたＩＩ型である。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化された実質的に純粋なＩＩ型である。
【００１８】
第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値を有する。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有する。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、２．０から５．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、３．０、３．５、または４．０μｍとしてのＤ９０値を有する。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、９．０から１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、９．５または１０．０μｍとしてのＤ９０値を有する。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００１９】
第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値を有する。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有する。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、２．０から５．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、３．０、３．５、または４．０μｍとしてのＤ９０値を有する。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、９．０から１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、９．５または１０．０μｍとしてのＤ９０値を有する。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００２０】
第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、希釈剤（例えば、マンニトール、微晶質セルロース、デンプン、ラクトース、デキストリン、ソルビトール）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、および流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）から選択される。いくつかの実施態様では、希釈剤は、組成物の約３５重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、流動促進剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、崩壊剤は、組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、造粒結合剤は、組成物の約０．５重量％〜約５重量％の量で存在し得る。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、マンニトール、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)およびステアリン酸マグネシウムから選択される。
【００２１】
第１の医薬組成物のいくつかの実施態様では、前記医薬組成物は錠剤またはカプセル剤の形態であり、微粉化された化合物Ａ、例えば、その微粉化されたＩ型／実質的に純粋なＩ型または微粉化されたＩＩ型／実質的に純粋なＩＩ型、および／または微粉化された少なくとも１種類の薬学上許容可能な塩は、錠剤またはカプセル剤、例えばカプセル剤中に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在し得る。
【００２２】
本明細書ではまた、
微粉化された化合物Ａと、
少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と
を含んでなる第２の医薬組成物も開示される。
【００２３】
いくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａの粒径分布（ＰＳＤ）は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値を有する。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲である。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、２．０から５．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は、３．０、３．５、または４．０μｍである。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、９．０から１２．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は、９．５または１０．０μｍである。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００２４】
第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化されたＩ型である。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化された実質的に純粋なＩ型である。
【００２５】
第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化されたＩＩ型である。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化された化合物Ａは、微粉化された実質的に純粋なＩＩ型である。
【００２６】
第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値を有する。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有する。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、２．０から５．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、３．０、３．５、または４．０μｍとしてのＤ９０値を有する。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、９．０から１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、９．５または１０．０μｍとしてのＤ９０値を有する。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００２７】
第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値を有する。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有する。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、２．０から５．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、３．０、３．５、または４．０μｍとしてのＤ９０値を有する。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩＩ型は、９．０から１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、９．５または１０．０μｍとしてのＤ９０値を有する。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００２８】
第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、希釈剤（例えば、マンニトール、微晶質セルロース(cellulous)、デンプン、ラクトース、デキストリン、ソルビトール）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、および流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）から選択される。いくつかの実施態様では、希釈剤は、組成物の約３５重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、流動促進剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、崩壊剤は、組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、造粒結合剤は、組成物の約０．５重量％〜約５重量％の量で存在し得る。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、マンニトール、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)およびステアリン酸マグネシウムから選択される。
【００２９】
第２の医薬組成物のいくつかの実施態様では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であり、微粉化された化合物Ａは、錠剤またはカプセル剤、例えばカプセル剤中に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在し得る。
【００３０】
本明細書ではまた、Ｉ型または実質的に純粋なＩ型である微粉化された化合物Ａと少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる第３の医薬組成物が開示される。
【００３１】
第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または実質的に純粋なＩ型は、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＤ９０値を有する。第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有する。第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、２．０から５．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、３．０、３．５、または４．０μｍとしてのＤ９０値を有する。第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、微粉化されたＩ型または微粉化された実質的に純粋なＩ型は、９．０１２．０μｍまでの範囲のＤ９０値を有し、例えば、９．５または１０．０μｍとしてのＤ９０値を有する。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００３２】
第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、希釈剤（例えば、マンニトール、微晶質セルロース(cellulous)、デンプン、ラクトース、デキストリン、ソルビトール）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、および流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）から選択される。いくつかの実施態様では、希釈剤は、組成物の約３５重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、流動促進剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、崩壊剤は、組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、造粒結合剤は、組成物の約０．５重量％〜約５重量％の量で存在し得る。第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、マンニトール、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤は、微晶質セルロース(cellulous)およびステアリン酸マグネシウムから選択される。
【００３３】
第３の医薬組成物のいくつかの実施態様では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であり、Ｉ型または実質的に純粋なＩ型である微粉化された化合物Ａは、錠剤またはカプセル剤、例えばカプセル剤中に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在し得る。
【００３４】
本明細書ではまた、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）に対する処置の必要が認識されている被験体を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に、上記に開示されるその実施態様のそれぞれを含む有効な量の第１の医薬組成物を投与することを含んでなる方法が開示される。
【００３５】
本明細書ではまた、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）に対する処置の必要が認識されている被験体を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に、上記に開示されるその実施態様のそれぞれを含む有効な量の第２の医薬組成物を投与することを含んでなる方法が開示される。
【００３６】
本明細書ではまた、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）に対する処置の必要が認識されている被験体を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に、上記に開示されるその実施態様のそれぞれを含む有効な量の第３の医薬組成物を投与することを含んでなる方法が開示される。
【００３７】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍は、膵神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍は、膵外神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍は、消化管神経内分泌腫瘍である。
【００３８】
本明細書ではまた、癌などのＦＧＦＲ１阻害に応答する少なくとも１つの疾患および／または血管新生関連障害などのＫＤＲ阻害に応答する少なくとも１つの疾患に対する処置の必要が認識されている被験体を処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に、上記に開示されるその実施態様のそれぞれを含む第１、第２および第３の医薬組成物から選択される有効な量の医薬組成物を投与することを含んでなる方法が開示される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される血管新生関連障害には、限定されるものではないが、癌および加齢性黄斑変性が含まれる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載される癌には、限定されるものではないが、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、骨癌、甲状腺癌、神経内分泌腫瘍、軟組織肉腫などの肉腫、および白血病が含まれる。
【００３９】
また、錠剤またはカプセル剤の製法方法も開示され、該方法は、
化合物Ａ、その薬学上許容可能な塩、および化合物ＡのＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型または実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と混合すること（ここで、化合物Ａ、その薬学上許容可能な塩、および化合物ＡのＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型または実質的に純粋なＩＩ型は、２０μｍ以下のＰＳＤ  Ｄ９０で微粉化されている）、
得られた混合物を乾燥ブレンド、湿式造粒、またはローラー圧縮すること、および
乾燥ブレンド、湿式造粒、もしくはローラー圧縮混合物をカプセルに充填すること、または乾燥ブレンド、湿式造粒、もしくはローラー圧縮混合物を錠剤化すること
を含んでなる。
【００４０】
錠剤またはカプセル剤の製造方法のいくつかの実施態様では、化合物Ａ、その薬学上許容可能な塩、および化合物ＡのＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型または実質的に純粋なＩＩ型は、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲のＰＳＤ  Ｄ９０値で微粉化されている。錠剤またはカプセル剤の製造方法のいくつかの実施態様では、化合物Ａ、その薬学上許容可能な塩、および化合物ＡのＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型または実質的に純粋なＩＩ型は、１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでの範囲のＰＳＤ  Ｄ９０値で微粉化されている。錠剤またはカプセル剤の製造方法のいくつかの実施態様では、化合物Ａ、その薬学上許容可能な塩、および化合物ＡのＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型または実質的に純粋なＩＩ型は、２．０から５．０μｍまでの範囲のＰＳＤ  Ｄ９０値で、例えば、３．０、３．５、または４．０μｍとしてのＤ９０値で微粉化されている。錠剤またはカプセル剤の製造方法のいくつかの実施態様では、化合物Ａ、その薬学上許容可能な塩、および化合物ＡのＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型または実質的に純粋なＩＩ型は、９．０から１２．０μｍまでの、範囲のＰＳＤ  Ｄ９０値で、例えば、９．５または１０．０μｍとしてのＤ９０値で微粉化されている。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、ＮＣＩ−Ｈ７１６腫瘍モデルにおける化合物ＡのＩ型の抗腫瘍効果を示す。
【図２】図２は、期間１における化合物ＡのＩ型３０ｍｇ／体重ｋｇ用量でのカプセル剤Ａの単回ＰＯ投与後の群１のビーグル犬における化合物ＡのＰＫプロフィールを示す。
【図３】図３は、期間２における化合物ＡのＩ型３０ｍｇ／体重ｋｇ用量でのカプセル剤Ｂの単回ＰＯ投与後の群１のビーグル犬における化合物ＡのＰＫプロフィールを示す。
【図４】図４は、期間１における化合物ＡのＩ型３０ｍｇ／体重ｋｇ用量でのカプセル剤Ｂの単回ＰＯ投与の群２のビーグル犬における化合物ＡのＰＫプロフィールを示す。
【図５】図５は、期間２における化合物ＡのＩ型３０ｍｇ／体重ｋｇの用量でのカプセル剤Ａの単回ＰＯ投与後の群２のビーグル犬における化合物ＡのＰＫプロフィールを示す。
【図６】図６は、異なる処方物を含んでなるカプセル剤ＡおよびＢの単回ＰＯ投与後のビーグル犬血漿における化合物Ａの平均濃度−時間プロフィールを示す（ｎ＝６、嘔吐が無かった動物のみが平均濃度の算出に使用される）。
【図７】図７は、化合物ＡのＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムであり、６５８号特許に開示されている図１と同じである。
【図８】図８は、化合物ＡのＩＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムであり、６５８号特許に開示されている図５と同じである。
【発明の具体的説明】
【００４２】
以下の略語および用語は、全域で示された意味を有する。
【００４３】
そうではないことが明示されない限り、用語「１つの(a)」、「１つの(an)」およびなどの使用は１以上を意味する。
【００４４】
用語「Ｄ９０値」は、粒子の９０％（体積で）がその値以下の大きさを有することを意味する。例えば、２０．０μｍのＤ９０値は、粒子の９０％（体積で）が２０．０μｍ以下の大きさであることを意味し、１０．０μｍのＤ９０値は、粒子の９０％（体積で）が１０．０μｍ以下であることを意味する。
【００４５】
本明細書で使用される用語「薬学上許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、アレルギー応答、またはその他の問題無く、ヒトおよび他の動物の身体と接触させるために使用するのに好適な物質を意味する。
【００４６】
「薬学上許容可能な塩」には、限定されるものではないが、ヒドロ塩素酸塩、ヒドロ臭素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩；リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アトロラクチン酸塩、グルコン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および酢酸塩などのアルカン酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）の塩などが含まれる。適当であれば、「薬学上許容可能な塩」はまた塩基付加塩であり得、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、およびアンモニウム塩が含まれる。
【００４７】
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合には、酸塩の溶液を塩基化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合には、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、その遊離塩基を好適な有機溶媒に溶かし、その溶液を酸で処理することにより酸付加塩、特に、薬学上許容可能な酸付加塩を生産することができる。当業者ならば、非毒性の薬学上許容可能な付加塩を調製するための慣例の実験の範囲内で使用可能な種々の合成方法を認識するであろう。
【００４８】
本明細書で使用される用語「有効な量」は、被験体に投与した際に、被験体の生物学的または医学的応答を惹起する、例えば、疾患の１以上の症状を改善または除去する、疾患を緩和または治癒させる、疾患の進行を緩徐化するまたは遅延させるなどの、化合物Ａまたはその薬学上許容可能な塩、Ｉ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、または実質的に純粋なＩＩ型の量を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される用語「被験体」は、動物を意味する。一般に、動物はヒトまたは他の動物、特に、ヒトおよび他の哺乳動物、例えば、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギなどである。いくつかの実施態様では、被験体はヒトである。
【００５０】
用語「Ｉ型」は、以下の値：７．０、８．０、および８．６（回折角のそれぞれは±０．２°（２θ）である）を有するものから選択されるピーク（２θ）を有するＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを意味する。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩ型のＸ線粉末ディフラクトグラムは、以下の値：７．０、８．０、８．６、１１．０、１１．８（回折角のそれぞれは±０．２°（２θ）である）を有するものから選択されるピーク（２θ）を有し得る。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩ型は、図７に示されるＸ線粉末ディフラクトグラムを有する。
【００５１】
用語「ＩＩ型」は、以下の値：６．８、９．８、１０．５、および１０．７（回折角のそれぞれは±０．２°（２θ）である）を有するものから選択されるピーク（２θ）を有するＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを意味する。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＩ型Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、以下の値：６．８、９．８、１０．５、１０．７、１３．６、１５．０（回折角のそれぞれは±０．２°（２θ）である）を有するものから選択されるピーク（２θ）を有し得る。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＩ型は、図８に示されるＸ線粉末ディフラクトグラムを有し得る。
【００５２】
用語「実質的に純粋なＩ型」は、化合物Ａの少なくとも７５重量％がＩ型である化合物Ａを意味する。例えば、「実質的に純粋なＩ型」は、化合物Ａの少なくとも７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、または１００重量％がＩ型である化合物Ａを意味する。
【００５３】
用語「実質的に純粋なＩＩ型」は、化合物Ａの少なくとも７５重量％がＩＩ型である化合物Ａを意味する。例えば、「実質的に純粋なＩＩ型」は、化合物Ａの少なくとも７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、または１００重量％がＩＩ型である化合物Ａを意味する。
【００５４】
値に関する用語「約」は、それを前記の値の±２０％の範囲に拡大する。例えば、約５％は、４％〜６％の範囲を意味する。
【００５５】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物（化合物Ａ）および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分は、神経内分泌腫瘍の処置に有用であり得る。
【００５６】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍を有し、かつ、その処置の必要が認識されている被験体を処置する方法は、前記被験体に、前記神経内分泌腫瘍を処置するために有効な量の、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を投与することを含んでなる。
【００５７】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍を有し、かつ、その処置の必要が認識されている被験体を処置する方法は、前記被験体に、前記神経内分泌腫瘍を処置するために有効な量のＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含んでなる。
【００５８】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍を有し、かつ、その処置の必要が認識されている被験体を処置する方法は、前記被験体に、前記神経内分泌腫瘍を処置するために有効な量のＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを投与することを含んでなる。
【００５９】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍を有し、かつ、その処置の必要が認識されている被験体を処置する方法は、前記被験体に、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤と式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩とを含んでなる、前記処置を提供するために有効な量の医薬組成物を投与することを含んでなる。
【００６０】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍を有し、かつ、その処置の必要が認識されている被験体を処置する方法は、前記被験体に、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドとを含んでなる、前記処置を提供するために有効な量の医薬組成物を投与することを含んでなる。
【００６１】
いくつかの実施態様では、神経内分泌腫瘍を有し、かつ、その処置の必要が認識されている被験体を処置する方法は、前記被験体に、少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドとを含んでなる、前記処置を提供するために有効な量の医薬組成物を投与することを含んでなる。
【００６２】
本明細書の上記および下記に開示される総ての実施態様では、化合物Ａ、少なくとも１種類のその薬学上許容可能な塩、Ｉ型、およびＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、および実質的に純粋なＩ型およびＩＩ型Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、例えば、２０．０μｍ以下、例えば、１．０〜２０．０μｍの範囲、または２．０〜１２．０μｍの範囲、さらには例えば１．０から２．０μｍまで、２．０より大きく３．０μｍまで、３．０より大きく４．０μｍまで、４．０より大きく６．０μｍまで、６．０より大きく８．０μｍまで、８．０より大きく１０．０μｍまで、または１０．０より大きく１２．０μｍまでのＤ９０値で微粉化され得る。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、２．０から５．０μｍまでの範囲であり、例えば、Ｄ９０値は、３．０、３．５、または４．０μｍである。いくつかの実施態様では、Ｄ９０値は、９．０１２．０μｍまで、例えば、Ｄ９０値は、９．５または１０．０μｍである。好ましい実施態様では、Ｄ９０値は、１１．０μｍ以下であるか、または１０．０μｍ以下である。より好ましい実施態様では、Ｄ９０値は６．０μｍ以下である。特定の実施態様では、Ｄ９０値は４．０μｍ以下である。
【００６３】
式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分の、所望の生物学的効果を達成するのに有効な量は、例えば、意図される使用、投与様式、および患者の臨床状態などのいくつかの因子によって異なり得る。一日用量は、例えば、０．１ｍｇ〜３ｇ／日（例えば、０．５ｍｇ〜２ｇ／日、さらには例えば５０ｍｇ〜１ｇ／日）の範囲であり得る。経口投与可能な単回投与処方物には、例えば、錠剤またはカプセル剤が含まれる。さらに、例えば、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分は、カプセル剤または錠剤中に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの量で存在し得る。
【００６４】
上述の病態の治療のためには、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分は、化合物それ自体として使用してもよいが、一般には、それらのそれぞれは１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに医薬組成物の形態で使用される。代表的な賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、かつ、患者の健康に無害でなければならない。賦形剤は固体もしくは液体またはその両方であってよく、式Ａの化合物、例えば、本明細書に記載されるＩ型および／またはＩＩ型とともに、単位用量で、例えば、錠剤またはカプセル剤として処方されてよく、これらは０．０５重量％〜９５重量％の本明細書に記載の式Ａの化合物から調製され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩ならびに式Ａの化合物のＩ型およびＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を薬学上許容可能な賦形剤と混合することを含むものなど、既知の製薬法によって生産することができる。
【００６５】
いくつかの実施態様では、代表的な賦形剤には、限定されるものではないが、希釈剤（例えば、セルロース、デンプン、ラクトース、マンニトール、デキストリン、ソルビトールなど）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマーなど）、可溶化剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなど）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、ＰＶＰＰ、クロスカルメロースなど）および流動促進剤および滑沢剤（例えば、ＳｉＯ２、ステアリン酸マグネシウムなど）が含まれる。さらなる例示的賦形剤としては、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン、崩壊剤（例えば、デンプン、ナトリウム架橋カルボキシメチルセルロース、ケイ酸塩複合体(composite silicate)、および高分子量ポリエチレングリコール）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアガム）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよびタルク）が含まれる。さらなる例示的賦形剤としては、希釈剤（例えば、マンニトールおよび微晶質セルロース(cellulous)）および流動促進剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素）が含まれる。さらなる例示的賦形剤としては、希釈剤（例えば、マンニトールおよび微晶質セルロース(cellulous)）、流動促進剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素）、および崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）が含まれる。さらなる例示的賦形剤としては、希釈剤（例えば、マンニトールおよび微晶質セルロース(cellulous)）、流動促進剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン）、および造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が含まれる。
【００６６】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分は、甘味剤、デリケートフレーバー剤、着色剤、色素、および乳化剤から選択される賦形剤などの少なくとも１種類の成分と組み合わせてもよい。 
【００６７】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩ型またはＩＩ型は、１以上の薬学上許容可能な希釈剤を用いた調剤の時に変換されてはならない。他の実施態様では、本明細書に記載のＩ型またはＩＩ型は、１以上の薬学上許容可能な希釈剤を用いた調剤の際に、非固体形態を含む１以上の他の形態に、全体がまたは一部が変換されてもよい。例示的希釈剤には、限定されるものではないが、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩ型またはＩＩ型は、医薬組成物に調剤された際に溶解させることができる。従って、このような「溶解させる」場合では、Ｉ型またはＩＩ型はその医薬組成物中にそれらの個々の結晶形ではもはや存在せず、溶解させた場合の化合物Ａのいずれかの形態に等しい。
【００６８】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分は、好適な形態に調剤され得る。
【００６９】
好適な投与様式は処置される病態の性質および重篤度、ならびに医薬組成物を調製するために各場合で使用される式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分の性質によって異なり得るが、本明細書に記載の医薬組成物は、口内および経口（例えば、舌下）投与に好適なものであり得る。コーティング処方物およびコーティング徐放性処方物も提供される。酸および胃液耐性処方物も可能である。胃液耐性の好適なコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸の陰イオンポリマー、およびメタクリル酸メチルを含んでなる。
【００７０】
式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分から調製される経口投与に好適な医薬組成物は、それぞれ所定量の本明細書に記載の少なくとも１種類の有効医薬成分を用いて調製され得る、例えば、カプセル剤、カシェ剤、およびサッカブル錠を含む錠剤などの別個の単位の形態、ならびに散剤、顆粒、水性または非水性液中の溶液、懸濁液、および水中油型および油中水型エマルションから選択される形態であってよい。それらの組成物は、既述のように、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分と賦形剤（希釈剤を含む１以上の付加的成分からなり得る）が接触される工程を含むものなどの任意の好適な医薬調剤法により調製され得る。これらの組成物は一般に、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を液体および／または微粉固体賦形剤と均一かつ均質に混合することにより生産することができ、その後、その生成物を成形することができる。よって、例えば、錠剤は、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分の散剤または顆粒を、適当であれば１以上の付加的成分とともに圧縮または整形することにより生産することができる。圧縮錠剤は、適当であれば、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤および／または１種類（または複数）の界面活性／分散剤を混合した、例えば、散剤または顆粒などの自由流動形態の式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を、好適な機械で打錠することにより生産することができる。成形錠剤は、好適な機械で、粉末形態の式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を成形した後に不活性液体希釈剤で湿らせることにより生産することができる。組成物はまた湿式造粒により生産することもできる。よって、例えば、組成物は、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を１以上の任意選択の付加的成分、好適な溶媒、および結合剤を混合して湿潤顆粒を調製すること、前記湿潤顆粒を乾燥させること、および前記乾燥顆粒を摩砕することによる湿式造粒により調製することができる。この方法はさらに、前記乾燥摩砕顆粒に少なくとも１種類の滑沢剤を加えること、および前記乾燥摩砕顆粒を圧縮して錠剤を形成することを含んでなり得る。任意選択の付加的成分は、例えば、少なくとも１種類の希釈剤および／または少なくとも１種類の崩壊剤を含み得る。好適な溶媒は水であり得る。いくつかの実施態様では、希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（第二および／または第三）、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、微晶質セルロース、ソルビトール、スクロース、およびデンプンから選択される。いくつかの実施態様では、希釈剤は、錠剤の約３５重量％〜約９０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様では、結合剤は、アラビアガム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、およびポビドンから選択され得る。いくつかの例示的実施態様では、結合剤は、錠剤の約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。他の例示的実施態様では、上述の製剤は、製剤１ミリリットル当たりまたは１グラム当たり約０．０５〜５ｇの、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分を含有する。
【００７１】
本明細書に開示される組成物は、局所または全身投与することができる。
【００７２】
経口（舌下）投与に好適な医薬組成物は、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分から、通常にはスクロース、アラビアガム、トラガカントガム、および香錠から選択される香味剤を伴って調製されるサッカブル錠を含んでなり得る。
【００７３】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、吸入スプレー、または移植リザーバーによる非経口投与に好適なものであり得る。固体賦形剤、例えば、デンプン、ラクトース、微晶質セルロース、ケイ酸アルミニウム、液体賦形剤、例えば、注射用水、ポリビニルアルコール、非イオン化界面活性剤、およびトウモロコシ油、および意図される使用に好適な任意の成分。医薬処方物に慣用される他の賦形剤には、着色剤、保存剤、矯味剤、ならびにビタミンＥ、ビタミンＡ、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの酸化防止剤が含まれる。
【００７４】
本明細書に記載のＩ型またはＩＩ型などの式Ａの化合物はまた腹膜内に投与することもできる。そして、そのような化合物の溶液および懸濁液は、化合物を、好適な界面活性剤を含有する水に溶解または懸濁させることにより調製することができる。分散懸濁液は、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはそれらの好適な油類との混合物を用いることで調製することができる。保存剤は、使用中に微生物の増殖を防ぐためにこれらの処方物に加えることできる。
【００７５】
注射処方物としては、無菌水、および無菌粉末中の溶液または懸濁液が含まれる。総ての場合で、これらの処方物は、無菌化されなければならず、シリンジから容易に排出されなければならず、製造および保存条件下で安定でなければならず、かつ、汚染および微生物の影響が極力ないものでなければならない。賦形剤は溶媒または分散剤であってよく、水、アルコール、および数種の好適な油類が含まれる。
【００７６】
式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分はまた、１以上の他の有効成分と組み合わせて投与することもできる。組合せとして投与される場合、有効成分は同時にもしくは異なる時間に逐次に投与される別個の組成物として処方することもできるし、または有効成分は、有効成分が単一の投与形として他の有効成分もしくは処方物と不適合でない限り、またはそうでなければ単一の組成物として望ましくない組合せでない限りは、単一の投与形、すなわち、単一組成物として与することができる。
【００７７】
いくつかの実施態様では、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分は、癌などのＦＧＦＲ１阻害に応答する少なくとも１つの疾患および／または血管新生関連障害などのＫＤＲ阻害に応答する少なくとも１つの疾患の処置のために知られる１以上の他の薬剤とともに投与することができる。
【００７８】
「併用療法」（もしくは「組合せ療法」）または「と組み合わせて」という句は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載される式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分と例えば抗新生物薬などの１以上他の有効成分の使用を定義する。本明細書で使用する場合、用語「抗新生物薬」は、癌を有する被験体に癌を処置する目的で投与される、放射線療法；免疫療法；ＤＮＡ傷害化学療法薬；および細胞複製を妨げる化学療法薬を含むいずれの薬剤または処置も意味する。
【００７９】
ＤＮＡ傷害化学療法薬の限定されない例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝産物、ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤；ならびにヌクレオシド模倣剤（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が含まれる。
【００８０】
細胞複製を妨げる化学療法薬としては、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連類似体；サリドマイドおよび関連類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤；癌において過剰発現されるタンパク質に結合し、それにより細胞複製を下方調節する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）；ならびに癌において上方調節、過剰発現または活性化され、その阻害が細胞複製を下方調節することが知られているタンパク質または酵素の他の阻害剤が含まれる。
【００８１】
併用療法では、各有効成分の投与は、薬物組合せの有益な効果を提供するために投与計画として逐次に行うことができ；かつ／または上述の成分の併用投与は、実質的に同時に例えば、一定比率の有効成分を含むカプセル剤などの単一の投与形として、もしくは各有効成分について別個の複数のカプセル剤などで）行うこともできる。
【００８２】
従って、本明細書に記載の方法は、投与順序に限定は無く、式Ａの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩、ならびに式Ａの化合物のＩ型、実質的に純粋なＩ型、ＩＩ型、実質的に純粋なＩＩ型から選択される少なくとも１種類の有効医薬成分は、１以上の他の有効成分の投与の前に、投与と同時に、または投与の後のいずれで投与してもよい。
【００８３】
以下に限定されない例を示す。
【実施例】
【００８４】
実施例１：処方
特に断りのない限り、Ｄ９０値は、粒子屈折率１．５９、吸収指数０．０１、および撹拌速度２５００ｒｐｍを備え、超音波を用いないＭａｌｖｅｒｎ  ３０００およびＨＹＤＲＯ  ＭＶまたは同等機を用いたレーザー粒径分布分析法によって取得した。湿式測定のためのサンプル調製は、およそ３０ｍｇのサンプルを２０ｍｌのガラス瓶に入れること；湿潤サンプルに２０滴の０．２５％トリトンＸ−１００（ｗ／ｖ）−水を加えた後に１０ｍｌの精製水を加えること、２分間音波処理を施すことを含んだ。サンプルは２分以内に分析した。
【００８５】
以下の例で使用した化合物ＡはＩ型である。
【００８６】
実施例に記載のカプセル剤および錠剤を、中国薬局方（２０１０年版）の第１法（バスケット）に従い、７５ｒｐｍ回転で、９００ｍｌの水性媒体（ＵＳＰ  ｐＨ４．５酢酸バッファー）中への化合物Ａの放出速度に関して分析した。
【００８７】
処方法１−湿式造粒
Ａ．５０ｍｇカプセル剤、２００ｍｇカプセル剤
２００ｍｇカプセル処方物（２００ｍｇカプセル剤Ｎｏ．１）（成分は表１に示される通り）を、５００グラムの微粉化化合物Ａ（ＰＳＤ、Ｄ９０＝９．６μｍ）、２７７．５グラムのマンニトール、１５０グラムの微晶質セルロース、５０グラムのグリコール酸ナトリウムデンプン、１２．５グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および１０グラムのステアリン酸マグネシウムから調製した。微粉化化合物Ａ（５００ｇ、Ｄ９０＝９．６μｍ）、マンニトール（２７７．５ｇ）、微晶質セルロース（１５０ｇ）、およびグリコール酸ナトリウムデンプン（５０ｇ）を一緒に混合した。ＰＶＰ−Ｋ３０（１２．５ｇ）の５％（Ｗ／Ｖ）水溶液を調製し、結合剤として加えて湿式造粒法により顆粒を作製した。ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を加え、３分間ブレンドした。２００ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃０の各カプセルに充填し、化合物Ａ２００ｍｇカプセル製品（２００ｍｇカプセル剤Ｎｏ．１）を調製した。この２００ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で８６．７％であった。安定性試験は、このカプセル剤サンプルが２５℃／６０％ＲＨで１２か月間および４０℃／７５％ＲＨで６か月間安定であり、含量アッセイに変化は無く、分解も検出されなかったことを示した。安定性試験は継続中である。
【００８８】
他の用量のカプセル剤も同様に調製した。例えば、微粉化化合物Ａ（Ｄ９０＝９．６μｍ）の５０ｍｇカプセル剤（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．１）は、上記と同様に調製した５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填することにより調製した（成分は表１に示される通り）。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で９０．８％であった。安定性試験は、このカプセル剤サンプルが２５℃／６０％ＲＨで１２か月間および４０℃／７５％ＲＨで６か月間安定であり、含量アッセイに変化は無く、分解も検出されなかったことを示した。
【００８９】
【表１】
2018515587.tif 000004
【００９０】
別の５０ｍｇカプセル処方物（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．２）（成分は表２に示される通り）を、１５グラムの微粉化された化合物Ａ（ＰＳＤ、Ｄ９０＝３．８μｍ）、１９．９８７５グラムのマンニトール、６．７５グラムの微晶質セルロース、２．２５グラムのグリコール酸ナトリウムデンプン、０．５６２５グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および０．４５グラムのステアリン酸マグネシウムから調製した。微粉化化合物Ａ（Ｉ型、１５ｇ、Ｄ９０＝３．８μｍ）、マンニトール（１９．９８７５ｇ）、微晶質セルロース（６．７５ｇ）、およびグリコール酸ナトリウムデンプン（２．２５ｇ）を一緒に混合した。ＰＶＰ−Ｋ３０（０．５６２５ｇ）の３％（Ｗ／Ｖ）水溶液を調製し、結合剤として加えて湿式造粒法により顆粒を調製した。得られた湿潤顆粒を乾燥させた後、その乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウム（０．４５ｇ）を加え、その後３分間ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填し、化合物Ａ５０ｍｇカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．２）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で８９．２％であった。
【００９１】
別の５０ｍｇカプセル処方物（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．３）（成分は表２に示される通り）を、５グラムの微粉化化合物Ａ（ＰＳＤ、Ｄ９０＝３．８μｍ）、１５．３７グラムのマンニトール、５．６グラムの微晶質セルロース、１．４グラムのグリコール酸ナトリウムデンプン、０．３５グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および０．２８グラムのステアリン酸マグネシウムから調製した。微粉化化合物Ａ（５ｇ、Ｄ９０＝３．８μｍ）、マンニトール（１５．３７ｇ）、微晶質セルロース（５．６ｇ）、およびグリコール酸ナトリウムデンプン（１．４ｇ）を一緒に混合した。ＰＶＰ−Ｋ３０（０．３５ｇ）の３％（Ｗ／Ｖ）水溶液を調製し、結合剤として加えて湿式造粒法により顆粒を調製した。湿潤顆粒を乾燥させた後、その乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウム（０．２８ｇ）を加え、その後３分間ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃１の各カプセルに充填し、化合物Ａ５０ｍｇカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．３）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で８６．５％であった。
【００９２】
別の５０ｍｇカプセル処方物（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．４）（成分は表２に示される通り）を、１２０グラムの微粉化化合物Ａ（ＰＳＤ、Ｄ９０＝５．７μｍ）、７３．９２グラムのマンニトール、１３５．４８グラムの微晶質セルロース、１８グラムのグリコール酸ナトリウムデンプン、９グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および３．６グラムのステアリン酸マグネシウムから調製した。微粉化化合物Ａ（１２０ｇ）、マンニトール（７３．９２ｇ）、微晶質セルロース（１３５．４８ｇ）、およびグリコール酸ナトリウムデンプン（１８ｇ）を一緒に混合した。ＰＶＰ−Ｋ３０（９ｇ）の１０％（Ｗ／Ｖ）水溶液を調製し、結合剤として加えて湿式造粒法により顆粒を調製した。湿潤顆粒を乾燥させた後、その乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、その後３分間ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填し、化合物Ａ  ５０ｍｇカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．４）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で８９．２％であった。
【００９３】
【表２】
2018515587.tif 000005
【００９４】
Ｂ．３００ｍｇ錠剤、２５０ｍｇ錠剤、２００ｍｇ錠剤
３００ｍｇ錠剤処方物（成分は表３に示される通り）を、４２００グラムの微粉化化合物Ａ（ＰＳＤ、Ｄ９０＝４．８μｍ）、３３６０グラムのマンニトール、１５１２グラムの微晶質セルロース、５０４グラムのグリコール酸ナトリウムデンプン、４０３．２グラムのポビドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および１００．８グラムのステアリン酸マグネシウムから調製した。微粉化化合物Ａ、マンニトール、微晶質セルロースおよびグリコール酸ナトリウムデンプンを一緒に混合した。ＰＶＰ−Ｋ３０の１２％（Ｗ／Ｖ）水溶液を調製し、結合剤として加えて湿式造粒法により顆粒を調製した。湿潤顆粒を乾燥させた後、その乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、その後、３分間ブレンドした。最終ブレンドを３００ｍｇ錠剤は１８４ｋｇ、２５０ｍｇ錠剤は１６４ｋｇ、２００ｍｇ錠剤は１１６ｋｇの圧縮力で圧縮して、３００ｍｇの化合物Ａ／錠を含有する長楕円錠とした。錠剤をオパドライ（登録商標）ＩＩの噴霧によりフィルムコーティングした。この３００ｍｇ錠剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で９０．３％であった。
【００９５】
他の用量の錠剤（２５０ｍｇ錠剤および２００ｍｇ錠剤、成分は表３に示される通り）も同様に調製した。
【００９６】
【表３】
2018515587.tif 000006
【００９７】
処方法２−直接混合
Ａ．５０ｍｇカプセル剤
微粉化化合物ＡのＩ型（１５０ｇ、Ｄ９０＝１０．０μｍ）および微晶質セルロース（２３８．０５ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（１．９５ｇ）を加え、ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填し、表４に示される成分を含む５０ｍｇ化合物Ａカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．５）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で９６．５％であった。
【００９８】
あるいは、微粉化化合物ＡのＩ型（２５ｇ、Ｄ９０＝３．５μｍ）および微晶質セルロース（３９．６７５ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（０．３２５ｇ）を加え、ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３のカプセルに充填し、表４に示される成分を含む５０ｍｇ化合物Ａカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．６）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で９５．３％であった。安定性試験は、これらのカプセル剤サンプルが２５℃／６０％ＲＨで１２か月間および４０℃／７５％ＲＨで６か月間安定であり、含量アッセイに変化は無く、分解も検出されなかったことを示した。
【００９９】
さらにあるいは、微粉化化合物ＡのＩ型（２５ｇ、Ｄ９０＝５．２μｍ）および微晶質セルロース（３９．６７５ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（０．３２５ｇ）を加え、ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填し、表４に示される成分を含む５０ｍｇ化合物Ａカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．７）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で８３．８％であった。
【０１００】
さらにあるいは、微粉化化合物ＡのＩ型（１０ｇ、Ｄ９０＝８．１μｍ）および微晶質セルロース（１５．８７ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（０．１３ｇ）を加え、ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填し、表４に示される成分を含む５０ｍｇ化合物Ａカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．８）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で９８．１％であった。
【０１０１】
さらにあるいは、微粉化化合物ＡのＩ型（５．０ｇ、Ｄ９０＝２．１μｍ）および微晶質セルロース（７．９３５ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（０．０６５ｇ）を加え、ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填し、表４に示される成分を含む５０ｍｇ化合物Ａカプセル製品（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．９）を調製した。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で９２．８％であった。
【０１０２】
さらにあるいは、微粉化化合物ＡのＩ型（１０ｇ、Ｄ９０＝３．４μｍ）、微晶質セルロース（５．１ｇ）、マンニトール（１６．６９ｇ）、グリコール酸ナトリウムデンプン（１．７ｇ）、および二酸化ケイ素（０．１７ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（０．３４ｇ）を加え、３分間ブレンドした。５０ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃３の各カプセルに充填することにより、表４に示される成分を含む５０ｍｇの微粉化化合物Ａカプセル剤（５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．１０）を得た。この５０ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で９０．７％であった。
【０１０３】
【表４】
2018515587.tif 000007
【０１０４】
Ｂ．２００ｍｇカプセル剤
微粉化化合物ＡのＩ型（２００ｇ、Ｄ９０＝１０．０μｍ）、微晶質セルロース（１７８ｇ）、グリコール酸ナトリウムデンプン（９ｇ）、および二酸化ケイ素（９ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（４ｇ）を加え、３分間ブレンドした。２００ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃０の各カプセルに充填することにより、２００ｍｇの微粉化化合物Ａカプセル剤（２００ｍｇカプセル剤Ｎｏ．２）を得た。この２００ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で７５．１％であった。安定性試験は、このカプセル剤サンプルが２５℃／６０％ＲＨで１２か月間および４０℃／７５％ＲＨで６か月間安定であり、含量アッセイに変化は無く、分解も検出されなかったことを示した。
【０１０５】
あるいは、微粉化化合物ＡのＩ型（１０５０ｇ、Ｄ９０＝１０．０μｍ）、微晶質セルロース（７２６．６ｇ）、グリコール酸ナトリウムデンプン（７５．６ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（３７．８ｇ）を加え、３０分間ブレンドした。２００ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃０の各カプセルに充填することにより、２００ｍｇの微粉化化合物Ａカプセル剤（２００ｍｇカプセル剤Ｎｏ．３）を得た。この２００ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で８４．６％であった。安定性試験は、このカプセル剤サンプルが２５℃／６０％ＲＨで３か月間および４０℃／７５％ＲＨで３か月間安定であり、含量アッセイに変化は無く、分解も検出されなかったことを示した。
【０１０６】
【表５】
2018515587.tif 000008
【０１０７】
Ｃ．２５ｍｇカプセル剤
微粉化化合物ＡのＩ型（２７．８ｇ、Ｄ９０＝３．３μｍ）および微晶質セルロース（２０５．１ｇ）を篩い、均質に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（０．６７ｇ）を加え、５分間ブレンドした。２５ｍｇの化合物Ａを含有する最終ブレンドをサイズ＃１の各カプセルに充填し、２５ｍｇ化合物Ａカプセル製品を調製した。２５ｍｇカプセル剤からの化合物Ａの累積放出は３０分で１００％であった。
【０１０８】
【表６】
2018515587.tif 000009
【０１０９】
実施例２：Ｈ７１６異種移植モデルにおける化合物Ａの抗腫瘍効果
ヒト結腸直腸腺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ７１６は、ドーパデカルボキシラーゼ活性および細胞質に富む核顆粒などの内分泌細胞の特徴を有することが報告されている。この細胞株の神経内分泌特性を確認するために、ヌードマウスにおいてＮＣＩ−Ｈ７１６の皮下腫瘍を確立し、皮下異種移植モデルからの腫瘍組織においてヘマトキシリンおよびエオジン（ＨＥ）染色および免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を用いた病理診断を行った。ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞は形態学的に分散成長パターンを示した。新生細胞は均一であり、顕著な核小体を伴うことの多い大きな核を持っていた。ＩＨＣ染色は、腫瘍組織がＣｇＡ（クロモグラニンＡ）、Ｓｙｎ（シナプトフィジン）およびＣＤ５６（神経系細胞接着分子１）であったことを示し、これは神経内分泌腫瘍診断の重要な標準であった。Ｋｉ−６７指数は８０％前後であった。形態学的および免疫組織化学的所見に基づき、ＮＣＩ−Ｈ７１６異種移植片は神経内分泌癌と見なすことができた。
【０１１０】
材料および方法
ヒト腫瘍細胞株：ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞株をＡＴＣＣ（ＣＣＬ−２５１（商標））から購入し、５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  １６４０）中でインキュベートした。
【０１１１】
動物：ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺雄マウス（６〜８週齢）をＳｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄから購入した。マウスは特定病原体除去条件下で飼育した。マウスは、温度２０〜２５℃および湿度４０％〜７０％にて１２時間の明暗周期で維持し、Ｃｏ６０照射無菌食餌およびオートクレーブ済みの無菌水を自由に摂らせた。各ケージに４個体のマウスがいた。
【０１１２】
試験物および調剤：化合物Ａを０．５％ＣＭＣ−Ｎａに溶かし、１〜３分間ボルテックスにかけ、１５分間音波処理を施し、４℃で保存した。化合物Ａを２．０、４．０および８．０ｍｇ／ｍＬで調剤し、１週間に１度調製した。
【０１１３】
腫瘍細胞の播種および抗腫瘍有効性試験：ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞が約８０〜９０％の集密度に達した際に、それらをトリプシン−ＥＤＴＡにより解離させ、遠心分離後に回収し、その後、無血清培地に懸濁させた。各マウスの右側側腹部の皮下に５×１０６腫瘍細胞を含有する細胞懸濁液０．２ｍＬをマトリゲルとともに（１：１）注射した。
【０１１４】
ＮＣＩ−Ｈ７１６腫瘍が平均３００ｍｍ３前後まで増殖した際に、担癌マウスをビヒクル処置群および化合物Ａ処置群に無作為化した。上記で調製した０．５％ＣＭＣ−Ｎａ中の化合物Ａをマウスに１日２回、３週間、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ビヒクル群には１日２回、０．５％ＣＭＣ−Ｎａの経口投与を施した。投与容量は１０ｍＬ／体重ｋｇとした。腫瘍体積（ＴＶ）は、週に２回、カリパスで長さと幅を測定し、式：  ＴＶ＝幅２×長さ／２を用いて計算した。
【０１１５】
試験の終了時に、腫瘍を採取し、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）および腫瘍重量阻害（ＩＲＴＷ）を、下式を用いて計算し、式中、Ｖ０は０日目（Ｄ０）（開始日）のデータであり、Ｖｔは測定日ｔ（Ｄｔ）のデータであった：
ＴＧＩ＝［１−（Ｖｔ−Ｖ０）薬物処理／（Ｖｔ−Ｖ０）ビヒクル］×１００％
ＩＲＴＷ（％）＝［（ＴＷビヒクル−ＴＷ処置）／ＴＷビヒクル］×１００％
【０１１６】
統計分析：ビヒクル対照との比較のためにスチューデントのｔ検定を用いた。差はＰ＜０．０５で統計的に有意と見なした。
【０１１７】
結果
図１が示すように、化合物Ａは、ＮＣＩ−Ｈ７１６モデルにおいて用量依存的抗腫瘍効果を示した。試験の終了時に、Ｈ７１６腫瘍成長は、化合物Ａ２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄにおいてそれぞれ５７．１％、７３．９％および８０．０％で表された。また、化合物Ａは、中用量および高用量で６０％を超える腫瘍重量の低下を示した。化合物Ａ処置群をビヒクル処置群と比べた場合に統計的に有意な差が見られた（表７）。化合物Ａ処置マウスに毒性の臨床徴候は見られなかった。
【０１１８】
【表７】
2018515587.tif 000010
【０１１９】
ＮＣＩ−Ｈ７１６異種移植片は、神経内分泌癌と見なすことができた。化合物Ａは、ＮＣＩ−Ｈ７１６の増殖を用量依存的に阻害し、化合物Ａが臨床上、神経内分泌癌または神経内分泌腫瘍の処置に治療的可能性を持っているであろうことが示された。
【０１２０】
実施例３：ＮＣＩ−Ｈ７１６での細胞生存率アッセイ
細胞株
ＮＣＩ−Ｈ７１６：ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入したヒト盲腸結腸直腸腺癌細胞株
培養培地：１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０
【０１２１】
材料および溶液 
化合物：化合物Ａ（ロット＃１００２２３、化合物純度９６．７％）は、Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｍｅｄｉｐｈａｒｍａ  Ｌｉｍｉｔｅｄで合成された；
ＣＣＫ−８キット（Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８）：銘柄：Ｄｏｊｉｎｄｏ、カタログ番号ＣＫ０４−０１；
マイクロプレートリーダー：モデル：Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ｋ３、銘柄：Ｔｈｅｒｍｏ。
【０１２２】
細胞の処理
ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈した。９０μＬの希釈細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに、各ウェルが１×１０４細胞を含むように加えた。次に、これらの細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０１２３】
ＤＭＳＯに溶かした試験化合物を、５％ＤＭＳＯを含有する無血清ＲＰＭＩ−１６４０培地で３０、１０、３．３３、１．１１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１Ｍとなるように希釈した。次に、１０μＬの希釈化合物を上記の９０μＬ細胞培養物に加え（反応混合物中のＤＭＳＯの終濃度は０．５％とするべきである）、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
【０１２４】
ＣＣＫ−８アッセイ
１０μＬのＣＣＫ−８溶液を細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ２でさらに１時間インキュベートした。各ウェルの光学密度をＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ｋ３により４５０ｎｍおよび６３０ｎｍのそれぞれで測定した。
【０１２５】
データ分析
【数１】
2018515587.tif 000011
【０１２６】
［ＯＤ化合物］４５０−６３０：化合物処理した細胞を含むウェルの光学密度；
［ＯＤ細胞］４５０−６３０：化合物処理無しの細胞を含むウェルの光学密度；
［ＯＤバックグラウンド］４５０−６３０：培養培地のみを含むウェルの光学密度。
【０１２７】
ＩＣ５０：ＩＣ５０は、ＸＬ−Ｆｉｔ  ２．０ソフトウエアにより当てはめた阻害曲線に基づいて計算される。
【０１２８】
結果：ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞の生存阻害に対する化合物ＡのＩＣ５０は０．１５９μｍと決定された。
【０１２９】
実施例４：化合物Ａを含んでなる２つの異なるカプセル処方物の単回経口投与後のビーグル犬における化合物Ａの薬物動態
このイヌでのＰＫ試験は、クロスオーバー試験計画の２期間と１週間の休薬期間を含んだ。１２個体のビーグル犬を、各群雄３個体と雌３個体の２群に分けた。用量は３０ｍｇ／ｋｇ、イヌ１個体につき１カプセルとした。期間１では、群１にカプセル剤Ａ（微粉化化合物Ａ処方物、実施例１で調製した５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．８）を投与し、群２にはカプセル剤Ｂ（非微粉化化合物Ａ処方物）を投与した。カプセル剤Ｂは、上記５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．８に関して記載した方法で調製した。各カプセル剤Ａおよびカプセル剤Ｂは５０ｍｇの化合物Ａを含有した。カプセル剤Ａとカプセル剤Ｂの違いは、カプセル剤Ａの化合物Ａは微粉化されたＤ９０＝８．１μｍの化合物ＡのＩ型であり、一方、カプセル剤Ｂの化合物Ａは、Ｄ９０＝３９．２μｍの非微粉化化合物ＡのＩ型であるということである。化合物Ａの累積放出は３０分で、５０ｍｇカプセル剤Ｎｏ．８からは９８．１％、カプセル剤Ｂからは７５．１％であった。
【０１３０】
１週間の休薬後、群１にカプセル剤Ｂを投与し、群２にはカプセル剤Ａを投与した。
【０１３１】
各期間の投与後の種々の時点で血液サンプルを採取した。群分けおよび採血の時点に関する詳細な情報を表８に示す。
【０１３２】
【表８】
2018515587.tif 000012
【０１３３】
フェナセチン（内部標準、ＩＳ）を含有するアセトニトリルを用いたタンパク質沈降法をイヌの血漿の前処理に用いた。血漿中の化合物Ａの濃度を、移動相Ａ（０．１％ギ酸含有脱イオン水）および移動相Ｂ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル）を用いた勾配溶出条件下での液体クロマトグラフィータンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により決定した。使用したクロマトグラフィー条件を表９に示す。
【０１３４】
【表９】
2018515587.tif 000013
【０１３５】
サンプル分析
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）をサンプル分析に使用した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）およびエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）による陽性モードを適用し、化合物Ａの対応する検出イオン（Ｑ１／Ｑ３）は４８１．２／３２９．３であった。ＰＫパラメーターは、Ｋｉｎｅｔｉｃａソフトウエアのノンコンパートメント分析を用いて計算した。２種類のカプセル剤の生体内利用率等価性を、信頼区間法による血漿中の化合物Ａの暴露に関する、およびフリードマン順位和検定による血漿中の化合物ＡのＴｍａｘに関する統計検定によって評価した。
【０１３６】
Ａ．保存溶液および検量線用溶液の調製
化合物Ａ粉末（２３．６８ｍｇ）を秤量し、９４２μＬのＤＭＳＯに溶かした。粉末が完全に溶けるまでボルテックスおよび超音波処理を行った。化合物Ａ一次保存溶液は２５ｍｇ／ｍＬで得られた。化合物Ａ保存溶液（４０μＬ）を９６０μＬアセトニトリルに添加した。ボルテックス後、化合物Ａ二次保存溶液が１．０ｍｇ／ｍＬで得られた。
【０１３７】
較正標準（Ｃ）および品質管理（ＱＣ）のための検量線用溶液の調製をそれぞれ表１０および表１１に示す。
【０１３８】
【表１０】
2018515587.tif 000014
【０１３９】
【表１１】
2018515587.tif 000015
【０１４０】
Ｂ．検量線および品質管理サンプルの調製
較正標準（Ｃ）または品質管理（ＱＣ）検量線用溶液（１０μＬ）をナイーブのイヌの血漿１９０μＬに添加した。１分間のボルテックスの後、添加を行った血漿（５０μＬ）をブランク１．５ｍＬ管に移した。５００ｎｇ／ｍＬフェナセチン（内部標準、ＩＳ）を含有する１５０μＬのアセトニトリルをタンパク質沈降のために加えた。この管を２分間ボルテックスにかけた後、１４０００ｒｐｍにて４℃で１０分間遠心分離した。上清（１５０μＬ）を１．５ｍＬブランク管に移し、次いで、１５０μＬの脱イオン水を加えた。１分間のボルテックスの後、最終溶液の１アリコート（１０μＬ）を分析に使用した。
【０１４１】
ブランクサンプルは、化合物検量線用溶液の代わりにアセトニトリルとしたこと以外は、検量線サンプルと同じであった。
【０１４２】
二重ブランクサンプルは、添加されるアセトニトリル溶液がフェナセチンを含有してなかったこと以外は、ブランクサンプルと同様に調製した。
【０１４３】
Ｃ．血漿サンプルの調製
動物試験から得た血漿サンプル（各５０μＬ）を１．５ｍＬブランク管に移し、タンパク質沈降のために５００ｎｇ／ｍＬフェナセチンを含有する１５０μＬのアセトニトリルを加えた。２分間のボルテックスの後、混合物を遠心分離した（１４０００ｒｐｍ、４℃、１０分間）。上清（１５０μＬ）を１．５ｍＬブランク管に移し、次いで、１５０μＬの脱イオン水を加えた。１分間のボルテックスの後、最終溶液の１アリコート（１０μＬ）を分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０１４４】
データ分析
化合物ＡおよびＩＳのピーク面積をソフトウエアＡｎａｌｙｓｔ  １．４．１により積分した。標準サンプルから、化合物ＡとＩＳのピーク面積比を化合物Ａの理論濃度に対してプロットすることによって標準曲線を得た。化合物Ａの回帰曲線は加重係数１／ｘ２で線形であった。較正標準における化合物Ａの理論濃度はそれぞれ２．５０、５．０、１０、２０、５０、２００、５００および１０００ｎｇ／ｍＬであった。イヌ血漿サンプル中の化合物Ａの濃度を、標準曲線を用いて決定した。薬物動態パラメーターは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｋｉｎｅｔｉｃａ（登録商標）ソフトウエア（バージョン４．４．１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用い、血漿濃度−時間データに基づいて計算した。ノンコンパートメント分析を行った。２種類のカプセル剤の生体内利用率等価性を、信頼区間法によるイヌ血漿中の化合物Ａの暴露に関する、およびフリードマン順位和検定によるイヌ血漿中の化合物ＡのＴｍａｘに関する統計検定によって評価した。
【０１４５】
結果
各イヌにおける化合物ＡのＰＫプロフィールを図２〜図５に示す。時点に対してプロットした化合物Ａの平均血漿濃度を図６に示す。
【０１４６】
イヌ３＃、４＃、６＃、７＃、８＃および１０＃に対する実際の用量は嘔吐の発生時および吐物の出現に応じて、計画されたものよりも少なくなったと思われるので、これらのイヌのＰＫ結果は平均値の計算に使用しなかった。イヌにおける主要な化合物Ａ  ＰＫパラメーターの平均値を表１２に示す。
【０１４７】
【表１２】
2018515587.tif 000016
【０１４８】
【図１】
2018515587.tif 000020
【図２】
2018515587.tif 000021
【図３】
2018515587.tif 000022
【図４】
2018515587.tif 000023
【図５】
2018515587.tif 000024
【図６】
2018515587.tif 000025
【図７】
2018515587.tif 000026
【図８】
2018515587.tif 000027
【国際調査報告】
2018515587.tif 000028
2018515587.tif 000029
2018515587.tif 000030