(57)【要約】本発明は、１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノンの新しい可変水和物結晶形態、その調製方法、その医薬組成物、およびＰＤＥ１０の阻害におけるその使用に関する。化合物（Ｉ）の様々な多形形態は、特有のＸＲＰＤスペクトルにより特徴付けられ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、シフトした形態Ｆ、および形態Ｇと表示される。多形形態Ａ、Ｂ、およびＤは、化合物（Ｉ）の無水多形体として特徴づけられる。
2018535969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態Ｆまたはシフトした形態Ｆの化合物（Ｉ）
【化１３】
2018535969.tif 000030
の水和物。
【請求項２】
単純単斜格子ブラベー型を有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項３】
前記単純単斜格子が、ａが約８．６５５Åであり、αが約９０°であり、ｂが約１７．８９３Åであり、βが約１０２．６７°であり、ｃが約１６．３１５Åであり、およびγが約９０°であるベクトルを含む、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項４】
Ｐ２１／ｃの空間群を有する、請求項２または３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項５】
ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項６】
ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、９．９、１０．４、１２．２、１４．９、１９．５、２０．１、２２．５、２２．９、および２５．８度の２θ（±０．２度の２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項７】
図２４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項８】
図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項９】
図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１０】
図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１１】
ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、ならびに図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１２】
ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、ならびに図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１３】
ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、ならびに図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１４】
シフトした形態Ｆと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有し、および図９に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１５】
シフトした形態Ｆと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有し、および図１０に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１６】
シフトした形態Ｆと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有し、および図１１に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
温血動物においてＰＤＥ１０を阻害する方法であって、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物、または請求項１７に記載の医薬組成物の有効量を前記動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
神経障害を有する温血動物における前記神経障害を処置する方法であって、
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の結晶性水和物、または請求項１７に記載の医薬組成物の有効量を前記動物に投与するステップを含み、
前記神経障害が、精神病性障害、不安障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、てんかん、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、トゥーレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘発性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意欠陥障害、破壊的行動障害、自閉症、鬱病、認知症、てんかん、不眠症、および多発性硬化症からなる群から選択される、
方法。
【請求項２０】
前記神経障害が、統合失調症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経障害が、外傷後ストレス障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の可変水和物の結晶形態Ｆを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、冷却、破砕沈殿、乾燥、蒸発、湿式粉砕、融解／冷却、ＲＨストレス、スラリー化、蒸気拡散、および蒸気ストレスからなる群から選択される、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明は、本明細書に記載する化合物（Ｉ）の新しい可変水和物結晶形態、その調製方法、その医薬組成物、およびそのＰＤＥ１０阻害剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
化合物（Ｉ）、１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタノンは、ＰＤＥ１０阻害剤である。
【化１】
2018535969.tif 000003
【０００３】
化合物（Ｉ）は、国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／１１２８２８号で開示されているＰＤＥ１０阻害剤の範囲に収まる。化合物（Ｉ）は、国際ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１１／１１２８２８号に化合物番号６５−１０として具体的に開示されている。化合物（Ｉ）は、本明細書において参照として組み込まれる国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／１１２８２８号に見出される一般的手順に基づき調製され得る。
【０００４】
薬物開発では、標的とする医薬品要求事項および規格に適合する製剤を可能にする化合物を生成することが必要となる。これは、薬物の安定な結晶形態（時に多形体と呼ばれる）の使用を通じて達成され得る。容易かつ一貫して製造され、薬物がコスト効率の高い方式で大規模で生成可能であるように、大規模製造および剤形の製剤化に適する良好な取扱い特性を有し、製造、輸送、または保管期間中に多形形態が変化しないように十分に貯蔵安定性を有し、ならびに適するバイオアベイラビリティーおよび放出特性を有する薬物形態を選択するのが望ましい。本発明はこのような必要性を満たし、またさらなる関連長所を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１１２８２８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡単な要旨
本発明は、本明細書に記載する化合物（Ｉ）の様々な新しい結晶形態、その調製方法、その医薬組成物、およびそのＰＤＥ１０阻害剤としての使用に関する。
【化２】
2018535969.tif 000004
【０００７】
本発明のさらなる目的が、下記の説明および実施例から当業者に惹起される。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ）の様々な多形形態に関する：
【化３】
2018535969.tif 000005
【０００９】
化合物（Ｉ）の様々な多形形態は、特有のＸＲＰＤスペクトルにより特徴付けられ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、シフトした形態Ｆ、および形態Ｇと表示される。多形形態Ａ、Ｂ、およびＤは、化合物（Ｉ）の無水多形体として特徴づけられる。多形形態ＣおよびＥは、化合物（Ｉ）の溶媒和物として特徴づけられる。多形形態Ｆおよびシフトした形態Ｆは、同一の多形体を表し、化合物（Ｉ）の可変水和物として特徴づけられる。多形形態Ｇは、化合物（Ｉ）の一水和物として特徴づけられる。
【００１０】
形態Ｆ
化合物（Ｉ）の特に適する多形形態は形態Ｆであり、可変量の水を含み得る化合物（Ｉ）の結晶性水和物であり（化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物と呼ばれる場合もあり）、周囲条件で、化合物（Ｉ）１モル当たり、最大約１／２モルの水を含み得る。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の可変水和物は、結晶形態Ｆである。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、単純単斜格子ブラベー型を有する。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、ａが約８．６５５Åであり、αが約９０°であり、ｂが約１７．８９３Åであり、βが約１０２．６７°であり、ｃが約１６．３１５Åであり、およびγが約９０°であるベクトルを含む単純単斜格子を有する。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、Ｐ２１／ｃの空間群を有する。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１０．４、１２．２、１４．９、１９．５、２０．１、２２．５、２２．９、および２５．８度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する。
【００２４】
本発明のさらに他の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物である形態Ｆは、下記事項の２つまたはそれより多くの任意の組み合わせを有する：（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；（ｃ）図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線；および（ｄ）図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図９に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１０に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１１に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する。
【００２９】
形態Ａ
化合物（Ｉ）の多形形態の一実施形態は形態Ａであり、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約５．６、１１．２、１６．０、および２１．４度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約５．６、１１．２、１６．０、２０．０、２１．４、２４．２、および２５．２度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である形態Ａは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ａは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１４に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ａは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１５に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約５．６、１１．２、１６．０、および２１．４度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図１４に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約５．６、１１．２、１６．０、および２１．４度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図１５に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００３７】
本発明のさらに他の実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ａは、下記事項の２つまたはそれより多くの任意の組み合わせを有する：（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約５．６、１１．２、１６．０、および２１．４度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）図１４に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；ならびに（ｃ）図１５に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線。
【００３８】
形態Ｂ
化合物（Ｉ）の多形形態の一実施形態は形態Ｂであり、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１２．７、１８．６、および２０．０度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１２．７、１８．６、２０．０、２１．７、２３．１、および２５．６度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である形態Ｂは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２６に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｂは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１７に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｂは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１８に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１２．７、１８．６、および２０．０度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図１７に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１２．７、１８．６、および２０．０度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図１８に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００４６】
本発明のさらに他の実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｂは、下記事項の２つまたはそれより多くの任意の組み合わせを有する：（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１２．７、１８．６、および２０．０度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）図１７に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；ならびに（ｃ）図１８に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線。
【００４７】
形態Ｃ
化合物（Ｉ）の多形形態の一実施形態は形態Ｃであり、化合物（Ｉ）のＩＰＡｃ溶媒和物である。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＩＰＡｃ溶媒和物である形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１１．４、１８．８、２１．２、および２２．７度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＩＰＡｃ溶媒和物である形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１０．２、１１．４、１２．３、１６．１、１６．８、１８．８、２０．３、２１．２、および２２．７度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＩＰＡｃ溶媒和物である形態Ｃは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２７に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＩＰＡｃ溶媒和物である形態Ｃは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２０に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＩＰＡｃ溶媒和物である形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１１．４、１８．８、２１．２、および２２．７度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図２０に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５３】
形態Ｄ
化合物（Ｉ）の多形形態の一実施形態は形態Ｄであり、化合物（Ｉ）の無水結晶形態である。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１５．９、２１．４、および２４．２度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｄは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２８に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｄは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２２に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５７】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｄは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２３に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１５．９、２１．４、および２４．２度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図２２に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５９】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１５．９、２１．４、および２４．２度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図２３に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【００６０】
本発明のさらに他の実施形態では、化合物（Ｉ）の無水結晶である形態Ｄは、下記事項の２つまたはそれより多くの任意の組み合わせを有する：（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約１５．９、２１．４、および２４．２度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）図２２に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；ならびに（ｃ）図２３に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線。
【００６１】
形態Ｅ
化合物（Ｉ）の多形形態の一実施形態は形態Ｅであり、化合物（Ｉ）のＴＨＦ溶媒和物である。
【００６２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＴＨＦ溶媒和物である形態Ｅは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約８．０、１２．５、１６．２、および１８．４度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６３】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＴＨＦ溶媒和物である形態Ｅは、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約８．０、１２．５、１５．９、１６．２、１８．４、２２．９、および２８．５度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）のＴＨＦ溶媒和物である形態Ｅは、本明細書に記載する条件下で測定した、図２９に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、化合物（Ｉ）の多形体、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の多形体は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、シフトした形態Ｆ、または形態Ｇである。特別な実施形態では、医薬組成物は、形態Ｆまたはシフトした形態ＦのＸＰＲＤパターンを有する形態Ｆの多形体を含む。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物、例えば形態Ｆまたはシフトした形態Ｆ、またはその医薬組成物の有効量を動物に投与するステップを含む、温血動物においてＰＤＥ１０を阻害する方法である。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、神経障害を有する温血動物における神経障害を処置する方法であって、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物、例えば形態Ｆもしくはシフトした形態Ｆ、またはその医薬組成物の有効量を動物に投与するステップを含み、神経障害が、精神病性障害、不安障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、てんかん、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、トゥーレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘発性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意欠陥障害、破壊的行動障害、自閉症、鬱病、認知症、てんかん、不眠症、および多発性硬化症からなる群から選択される、方法である。
【００６８】
本発明のさらなる実施形態では、神経障害は、統合失調症である。
【００６９】
本発明のさらなる実施形態では、神経障害は、外傷後ストレス障害である。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、化合物（Ｉ）の多形体、例えば化合物（Ｉ）の可変水和物の結晶形態Ｆを調製するためのプロセスであり、前記プロセスは、冷却、破砕沈殿（crash  precipitation）、乾燥、蒸発、湿式粉砕、融解／冷却、ＲＨストレス、スラリー化、蒸気拡散、および蒸気ストレスからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、本明細書に開示する化合物（Ｉ）の多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、およびシフトしたＦの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００７２】
【図２】図２は、化合物（Ｉ）の形態ＦとシフトしたＦとの間のＸＲＰＤピークのシフトを示す。
【００７３】
【図３】図３は、乾燥した際の形態Ｆとシフトした形態Ｆとの間のＸＲＰＤ相互変換を示す（ＸＲＰＤパターンの部分のみが強調されている）。
【００７４】
【図４】図４は、形態Ｆおよびシフトした形態ＦのＩＲスペクトルである。
【００７５】
【図５】図５は、化合物（Ｉ）の多形形態ＦのＤＳＣサーモグラムである。
【００７６】
【図６】図６は、化合物（Ｉ）の多形形態ＦのＴＧＡサーモグラムである。
【００７７】
【図７】図７は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｆの重量測定式水分収着分析である。
【００７８】
【図８】図８は、水分収着分析前後における、化合物（Ｉ）の多形形態ＦのＸＲＰＤを示す。
【００７９】
【図９】図９は、化合物（Ｉ）の多形のシフトした形態ＦのＤＳＣサーモグラムである。
【００８０】
【図１０】図１０は、化合物（Ｉ）の多形のシフトした形態ＦのＴＧＡサーモグラムである。
【００８１】
【図１１】図１１は、化合物（Ｉ）の多形のシフトした形態Ｆの重量測定式水分収着分析である。
【００８２】
【図１２】図１２は、水分収着分析前後における、化合物（Ｉ）の多形のシフトした形態ＦのＸＲＰＤを示す。
【００８３】
【図１３】図１３は、化合物（Ｉ）の多形形態Ａの１Ｈ  ＮＭＲである。
【００８４】
【図１４】図１４は、化合物（Ｉ）の多形形態ＡのＤＳＣサーモグラムである。
【００８５】
【図１５】図１５は、化合物（Ｉ）の多形形態ＡのＴＧＡサーモグラムである。
【００８６】
【図１６】図１６は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｂの１Ｈ  ＮＭＲである。
【００８７】
【図１７】図１７は、化合物（Ｉ）の多形形態ＢのＤＳＣサーモグラムである。
【００８８】
【図１８】図１８は、化合物（Ｉ）の多形形態ＢのＴＧＡサーモグラムである。
【００８９】
【図１９】図１９は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｃの１Ｈ  ＮＭＲである。
【００９０】
【図２０】図２０は、化合物（Ｉ）の多形形態ＣのＤＳＣサーモグラムである。
【００９１】
【図２１】図２１は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｄの１Ｈ  ＮＭＲである。
【００９２】
【図２２】図２２は、化合物（Ｉ）の多形形態ＤのＤＳＣサーモグラムである。
【００９３】
【図２３】図２３は、化合物（Ｉ）の多形形態ＤのＴＧＡサーモグラムである。
【００９４】
【図２４】図２４は、化合物（Ｉ）の可変水和物である形態Ｆの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００９５】
【図２５】図２５は、化合物（Ｉ）の多形形態Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００９６】
【図２６】図２６は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００９７】
【図２７】図２７は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００９８】
【図２８】図２８は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｄの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【００９９】
【図２９】図２９は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｅの実験に基づくＸＲＰＤパターン（上段）、および化合物（Ｉ）の多形形態Ｅの計算に基づくＸＲＰＤパターン（下段）である。
【０１００】
【図３０】図３０は、化合物（Ｉ）の多形形態Ｇの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
詳細な説明
定義
本明細書で具体的に定義されない用語には、本開示および文脈に照らし、当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるべきである。しかし、本出願全体を通じて使用する場合、下記の用語は、そうでないと特定されない限り、以下に表示する意味を有する：
【０１０２】
用語「溶媒和物」とは、結晶構造内に組み込まれた所定量の溶媒を含有する結晶性の固体を意味する。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」には、組み込まれた溶媒が水の場合、水和物が含まれる。
【０１０３】
用語「非溶媒和物」とは、特定の結晶学的部位を占有する溶媒分子が存在しない結晶性の固体を意味する。
【０１０４】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用する物質に関する場合、物質が、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わず、合理的な利益／リスク比と釣り合い、および物質が医薬組成物で使用されるとき、意図した使用において有効である、物質を意味する。
【０１０５】
用語「処置すること」には、患者の疾患状態の処置に関する場合、（ｉ）患者の疾患状態を阻害または改善すること、例えばその発症を阻止する、もしくは遅延させること；または（ｉｉ）患者の疾患状態を軽減すること、すなわち疾患状態の退化もしくは治癒を引き起こすことが含まれる。
【０１０６】
用語「ブラベー格子型」とは、結晶格子構造の特徴付けを意味する。結晶は、各格子点において繰り返される１つまたは複数の原子の周期的な配置からなる。単純単斜系を含む、結晶構造の様々な単位胞構成を記載する１４種類の従来型ブラベー格子が存在する。単純格子中心は、単位胞コーナー上にのみ格子点を有する。単斜格子系は、３つのベクトルにより記載される。単斜系では、結晶は、長さの異なるベクトルにより記載される。２つのベクトルは直角であり、第３のベクトルは９０°以外の角度をなす。これらのベクトルは、平行四辺形を基本とする長方形の角柱を形成する。
【０１０７】
化合物（Ｉ）の可変水和物
可変水和物は、温度および周囲の水分活性に依存して異なる量の水を単位胞内に含む結晶性物質である。化合物（Ｉ）の水和物は、結晶形態で単離され得る。非結晶形態または結晶形態は、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。
【０１０８】
結晶形態Ｆ
形態ＦのＸＲＰＤスペクトルパターンまたはスペクトルを示す結晶試料は、結晶格子が膨張または収縮して追加の水を収容する能力を示唆する、わずかなスペクトルパターンシフトを示す場合がある。若干シフトしたピークを有するＸＲＰＤパターンは、「シフトした形態Ｆ」と呼ばれる。形態ＦとシフトしたＦは、湿度環境および乾燥条件に応じて交換可能である。
【０１０９】
形態Ｆおよびシフトした形態Ｆの特徴付けデータは、物質中の水分含有量は湿度依存性であることを示唆する。試料は、周囲の湿度が２０％ＲＨの近傍にある冬に水分含有量が低い傾向を有し、また物質の水分含有量は、周囲の湿度が約５０〜６０％ＲＨまで高まるとより高くなる。特徴付けの結果は、形態ＦおよびシフトしたＦは、同一の多形体であることを示した。形態Ｆおよびシフトした形態Ｆ物質の特徴付けは、両パターンが容易に交換可能であり、また周囲の湿度に応じて一方または他方に容易に変換することを示した。
【０１１０】
形態Ｆのシフトした形態Ｆへの変化を理解するために、シフトした形態Ｆを有する可変水和物を、真空下、５０℃で終夜乾燥させた乾燥試験を実施した。乾燥した固体のＸＲＰＤは、形態Ｆと一致した。乾燥した形態Ｆ物質を、フード内のＸＲＰＤスライド上に放置して、周囲条件に５日間曝露した。物質は水分を再吸収し、シフトした形態Ｆに再び変換した。シフトした形態Ｆから形態Ｆへの変換を図３に表す。この試験より、形態Ｆは大気から水分を吸収すること、および環境の相対湿度に依存して形態Ｆにそのまま留まるか、またはシフトした形態Ｆに変換することが確認される。
【０１１１】
形態Ｆ内の水分含有量が高い場合、ＸＲＰＤパターンは左側にシフトし、この形態は、シフトした形態Ｆと呼ばれる。試料を５０℃まで加熱すると、乾燥期間中に材料は脱水し、そしてＸＲＰＤパターンは、右側にシフトし、そしてこのパターンは、形態Ｆと呼ばれる。周囲の湿度に依存して、試料は水分を取り込み、そして形態Ｆはシフトした形態Ｆに変換する。数個のピークのシフトを除いて、２つのパターンは本質的に同一であり、形態Ｆおよびシフトした形態Ｆは同一であること、および水のレベルが、選択ピークのわずかなシフトを規定することを示唆する。
【０１１２】
化合物（Ｉ）の可変水和物である形態ＦのＸＲＰＤパターンを図２４に示す。化合物（Ｉ）の可変水和物である形態Ｆについて、ピーク位置および特定の特徴的なピーク位置のＸＲＰＤパターンに対応する相対強度、および図２４のＸＲＰＤパターンに対応した相対強度のリストを、下記の表１に示す。
【表１−１】
2018535969.tif 000006
【表１−２】
2018535969.tif 000007
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ）：
【化４】
2018535969.tif 000008
の水和物に関する。
【０１１４】
化合物（Ｉ）の水和物は、非結晶の状態もしくは結晶の状態、または結晶形態および非結晶形態の混合物であり得る。
【０１１５】
さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の水和物は、可変水和物であり得る。
【０１１６】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の水和物は、結晶形態Ｆを有する。
【０１１７】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性水和物は、単純単斜格子ブラベー型を有する。
【０１１８】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性水和物は、ａが８．６５５Åであり、αが９０°であり、ｂが１７．８９３Åであり、βが１０２．６７°であり、ｃが１６．３１５Åであり、およびγが９０°であるベクトルを含む単純単斜格子を有する。
【０１１９】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、Ｐ２１／ｃの空間群を有する。
【０１２０】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１２１】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１０．４、１２．２、１４．９、１９．５、２０．１、２２．５、２２．９、および２５．８度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１２２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、図２４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１２３】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１２４】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【０１２５】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する。
【０１２６】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１２７】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【０１２８】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性水和物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する。
【０１２９】
本発明のさらに他の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物は、下記事項の２つまたはそれより多くの任意の組み合わせを有する：（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定したとき、約９．９、１２．２、および１４．９度の２θ（例えば、±０．２度の２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；（ｂ）図５に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；（ｃ）図６に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線；ならびに（ｄ）図７に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線。
【０１３０】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１３１】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図９に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１３２】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１０に示すＴＧＡ曲線と実質的に同一のＴＧＡ曲線を有する。
【０１３３】
本発明のさらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物であるシフトした形態Ｆは、本明細書に記載する条件下で測定した、図１１に示す動的水蒸気収着等温線と実質的に同一の動的水蒸気収着等温線を有する。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、化合物（Ｉ）の水和物（例えば、結晶性可変水和物）および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、温血動物においてＰＤＥ１０を阻害する方法であって、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物またはその医薬組成物の有効量を、動物に投与するステップを含む方法である。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、神経障害を有する温血動物の前記神経障害を処置する方法であって、化合物（Ｉ）の結晶性可変水和物またはその医薬組成物の有効量を動物に投与するステップを含み、神経障害が、精神病性障害、不安障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、てんかん、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、トゥーレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘発性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意欠陥障害、破壊的行動障害、自閉症、鬱病、認知症、てんかん、不眠症、および多発性硬化症からなる群から選択される、方法である。
【０１３７】
本発明のさらなる実施形態では、神経障害は、統合失調症である。
【０１３８】
本発明のさらなる実施形態では、神経障害は、外傷後ストレス障害である。
【０１３９】
その他の代替的実施形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態（例えば、結晶性可変水和物形態）の量に関し、前記物質の少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％が、そのＸＲＰＤスペクトルにより定義されるように、上記実施形態のいずれかにより特徴付けられる結晶形態Ｆの状態で存在する。そのような量の、化合物（Ｉ）の水和物である形態Ｆの存在は、化合物のＸＲＰＤ分析により一般的に測定可能である。
【０１４０】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）の水和物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関し、上記ＸＲＰＤスペクトルにより定義される実施形態のいずれかにより特徴付けられるように、組成物中に前記化合物（Ｉ）の可変水和物である形態Ｆの少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％が、結晶形態Ｆの状態で存在する。
【０１４１】
本発明は、化合物（Ｉ）の結晶形態である形態Ｆを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）の結晶形態である形態Ｆが生成する条件下で、溶液から溶媒中の化合物（Ｉ）の水和物を結晶化させるステップを含む、プロセスを提供する。化合物（Ｉ）の結晶形態である形態Ｆが形成される正確な条件は、本明細書に記載するような、実践上好適と判明している方法を含め、実験的に決定可能である。当業者が認識するように、下記の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙したステップは、（ｉ）個別に生ずる可能性があり、または１つもしくは複数のステップが、単一のステップに統合される可能性があり、（ｉｉ）列挙した順序または代替的な順序で生ずる可能性があり、および（ｉｉｉ）任意選択で生ずる可能性がある。
【０１４２】
化合物（Ｉ）の可変水和物である形態Ｆは、冷却、破砕沈殿、乾燥、蒸発、湿式粉砕、融解／冷却、ＲＨストレス、スラリー化、蒸気拡散、および蒸気ストレスからなる群から選択されるプロセスにより調製され得ることが判明している。化合物（Ｉ）の水和物、形態Ｆを形成するプロセスも、本発明の実施形態である：
【０１４３】
冷却
化合物（Ｉ）の懸濁物または溶液を、高温で調製した。場合によっては、残留水分を取り除くための試みとして、蒸留ステップが含まれた。試料を加温した受容バイアル中に濾過した。試料をホットプレート上に保持しながら加熱デバイスのスイッチを切ること（低速冷却、ＳＣ）、またはホットプレートから試料を除去し、そして周囲条件に曝露すること（急速冷却、ＦＣ）、または周辺より低い条件にすばやく移すこと（破砕冷却、ＣＣ）のいずれかにより、溶液を冷却させた。固体を真空濾過により収集し、分析した。
【０１４４】
破砕沈殿
化合物（Ｉ）の懸濁物または溶液を、様々な溶媒中で調製し、そして濾過して未溶解の固体をすべて取り除いた。撹拌しながら過剰の貧溶媒を溶液に添加して、固体を析出させた。真空濾過により単離する前に、固体を短時間でスラリー化させた。
【０１４５】
乾燥
選択化合物（Ｉ）試料を、キャップをしないバイアル内に配置し、周囲温度または高温度で真空下に置いた、または室温で乾燥剤（Ｐ２Ｏ５）に曝露した。列挙した温度で実験を実施した。
【０１４６】
蒸発
化合物（Ｉ）の懸濁物または溶液を、様々な溶媒中で調製し、濾過して未溶解の固体をすべて取り除いた。試料にはキャップをせず、それを小さな穴の開いたフォイルで覆って、室温で低速蒸発（ＳＥ）させた。部分的蒸発（ＰＥ）として別途明示しない限り、試料を蒸発させて乾燥固体とした。分析する前に、固体を、部分的蒸発実験の真空濾過により収集した。
【０１４７】
湿式粉砕
化合物（Ｉ）の試料を、瑪瑙ミル粉砕容器に移した。瑪瑙ミル粉砕ボールを容器に添加し、そして少量の水を添加した。ミル粉砕容器を、次にレッチェミルに連結した。試料を２５Ｈｚで１５分間ミル粉砕した後、固体を容器の壁から削り取り、そしてさらに１５分間再ミル粉砕した。得られた固体を、新しい清浄なバイアルに移し、分析した。
【０１４８】
融解／冷却
化合物（Ｉ）の試料をホットプレート上に配置し、１６０℃超まで加熱した。試料の融解が目視的に完了したと判断されるまで、試料を保持した。異なる条件（上記冷却セクションを参照）下で試料を冷却して、異なる物質を生成させた。
【０１４９】
ＲＨストレス
化合物（Ｉ）の試料をバイアル内に配置し、次にキャップをしない状態で、約９７％のＲＨ１として用いた飽和硫酸カリウム水溶液を含有するジャーの内部に配置した。実験を室温で実施した。
【０１５０】
スラリー化
化合物（Ｉ）の懸濁物を、過剰の固体が留まるように溶媒を添加することにより調製した。懸濁物を、次に所定の温度で、密閉バイアル内でかき混ぜた。所定時間量の後、固体を真空濾過により単離した。過剰の固体を添加し、そして約３０分間撹拌することにより、化合物（Ｉ）の形態Ｆの飽和溶液を調製し、それによって相互変換スラリーを調製した。物質Ｇのシードを添加し、そして所定温度で所定時間、試料を撹拌した。
【０１５１】
蒸気拡散
化合物（Ｉ）の懸濁物または溶液を、様々な溶媒中で調製し、そして濾過して未溶解の固体をすべて取り除いた。溶液を、小さいバイアル内に配置し、キャップを外したままにし、そして貧溶媒を含有するより大きなバイアル中に配置した。より大きなバイアルをキャップして、蒸気拡散が生じさせた。分析前に、液相のデカントまたは真空濾過により、固体を収集した。
【０１５２】
蒸気ストレス
融解／冷却した化合物（Ｉ）の試料（上記を参照）を、バイアル中に配置し、次にキャップをせずに、溶媒を含有するより大きなバイアルの内部に配置した。実験を室温で実施した。
【０１５３】
医薬組成物および方法
形態Ｆを含む、化合物（Ｉ）の上記多形形態は、ＰＤＥ１０阻害剤として有用である。この形態は、したがって温血動物におけるＰＤＥ１０の阻害に有用であり、またＰＤＥ１０活性を阻害する医薬組成物の調製に使用され得る。特定の患者のための適する投与量および投与計画は、当技術分野において公知の方法により、およびＷＯ２０１１／１１２８２８の開示を参照することにより決定することができる。一般的に、ヒトにおいてＰＤＥ１０活性を阻害する治療有効量が投与される。一実施形態では、約５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物（Ｉ）が、１日に１人の成人に対して単回または多数回用量で投与される。
【０１５４】
任意の特定患者のための固有の最適投与量および処置計画は、もちろん、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、重症度、および感染経過、感染症に対する患者の処遇、および処置担当医師の判断を含む様々な要因に依存する。通常、化合物は、何らかの有害または有毒な副作用を引き起こさずに、有効な結果を一般的に提供する濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
【０１５５】
選択された投与レベルの化合物（Ｉ）の結晶形態Ｆは、医薬組成物により患者に一般的に投与される。本発明で採用され得る様々な種類の組成物については、例えば、ＷＯ２０１１／１１２８２８の説明を参照されたい。医薬組成物は、経口、非経口的により、または埋め込み型リザーバーを経由して投与され得る。非経口という用語には、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、および病変内への注射または注入技術が含まれる。ある特定の具体的な実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｆは、経口により、または注射により投与される。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、添加剤、または媒体を含む。一部の実施形態では、製剤のｐＨは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に許容される酸、塩基、またはバッファーを用いて調整される。
【０１５７】
一実施形態では、医薬組成物は、例えば、無菌注入型の水性または油性の懸濁物のような無菌注入型の調製物の形態にある。この懸濁物は、適する分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０等）および懸濁化剤を使用する、当技術分野において公知の技術に基づき製剤化される。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物（Ｉ）の可変水和物の結晶形態Ｆおよび少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、分離式の経口医薬組成物の形態である。経口医薬組成物用の代表的な経口的に許容される剤形として、液体充填カプセル、スプレードライ顆粒、ホットメルト顆粒、ならびに水性懸濁物および水溶液を含む錠剤、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）が挙げられるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体として、ラクトース、微結晶セルロース、およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も、一般的に添加される。カプセル形態で経口投与する場合、有用な賦形剤として、ラクトース、微結晶セルロース、および乾燥コーンスターチが挙げられる。使用され得るソフトゼラチンカプセルの例として、米国特許第５，９８５，３２１号で開示されるものが挙げられる。水性懸濁物が経口により投与される場合、有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合には、特定の甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色剤が添加され得る。
【０１５９】
上記製剤および組成物のためのその他の適する媒体または担体は、標準的な医薬品教科書、例えば「Remington's  Pharmaceutical  Sciences」、第１９版、Mack  Publishing  Company,  Easton,  Penn.、１９９５年に見出され得る。
【０１６０】
確かに、例えば、経口投与用の液体充填カプセルまたは非晶質スプレー乾燥粉末のような懸濁物を含む、例えば液体経口溶液または注射による溶液として、化合物（Ｉ）の可変水和物の結晶形態Ｆが液体媒体中で製剤化される場合、化合物（Ｉ）の可変水和物の結晶形態Ｆは、その結晶的性質を失う。本発明者らは、可変水和物形態を使用して、効率的な医薬品処理および医薬製剤製造を可能にしたのは、ひとえに、安定な結晶形態の化合物（Ｉ）の可変水和物を調製する方法を発見したことによる。
【０１６１】
特徴付けの方法
粉末Ｘ線回折法
ＸＲＰＤパターンを、Ｏｐｔｉｘ長高精度焦点源を使用して生成されたＣｕ放射線を入射ビームとして使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＣｕｂｉＸ−Ｐｒｏ  ＸＲＤ回折計により収集した。検体を通過したＣｕＫα  Ｘ線（１．５４Å）の焦点を、検出器上に合わせるために、楕円傾斜複数層ミラーを用いた。分析前に、ケイ素検体（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観測位置が、ＮＩＳＴ認証位置と一致することを検証した。試料の検体を、厚さ３μｍのフィルム間にサンドイッチし、そして透過幾何学で分析した。空気により生み出されるバックグラウンドを最低限に抑えるために、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション（short  antiscatter  extension）、および散乱防止ナイフエッジを使用した。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散によるブロードニングを最低限に抑えた。回折パターンを、検体から２４０ｍｍに位置する走査式位置検知型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。管電力を、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。ステップスキャンを、３．０〜４５．０°の２θにおいて、１ステップ当たり０．０２°、１ステップ当たり１０秒間で実施した。
【０１６２】
示差走査式熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣを、ＴＡ装置２９２０示差走査式熱量計を使用して実施した。温度校正を、ＮＩＳＴのトレース可能なインジウム金属を使用して実施した。ＤＳＣ分析を、各試料につき「そのまま」で実施した。試料をアルミニウム製ＤＳＣパン中に配置し、穴のあいたフタで覆い、クリンプし、そして重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量済みのアルミニウム製パンをセルの参照側に配置した。示差走査式熱量測定曲線を、１分間当たり１０℃の勾配で３０℃〜３００℃に加熱した試料において取得した。
【０１６３】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧ分析を、ＴＡ装置２９５０熱重量分析計を使用して実施した。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して温度校正を実施した。各試料をアルミニウムまたは白金製のパン中に配置し、そしてＴＧ炉中に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。熱重量分析曲線を、１分間当たり１０℃の勾配で３０℃〜３００℃に加熱した試料において取得した。
【０１６４】
動的水蒸気収着（Dynamic  Vapor  Sorption；ＤＶＳ）
重量測定式水分収着実験を、最初に、平衡重量に到着するまで、または最長４時間、４０％ＲＨおよび２５℃で試料を保持することにより、すべての物質において実施した。次に、１０％のステップで４０〜９０％ＲＨにおいて等温（２５℃）吸着スキャンに、試料を供した。各点において、最長４時間、漸近重量になるまで、試料を平衡化した。吸着後、脱着スキャンを−１０％のステップで８５〜５％ＲＨ（２５℃において）において実施し、再度漸近重量になるまで、最長４時間、平衡状態にした。吸着スキャンを、次に＋１０％ＲＨのステップで、０％ＲＨ〜４０％ＲＨにおいて実施した。試料を、次に６０℃で２時間以上乾燥し、そして得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。
【０１６５】
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定
水分決定のためのカールフィッシャー（ＫＦ）電量分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９  ＫＦ滴定装置を使用して実施した。分析前にブランク滴定を実施した。試料を乾燥窒素雰囲気下で調製し、約２１〜２２ｍｇの試料を、事前乾燥したバイアル中において、約１ｍＬの乾燥Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤ中に抽出した。上清を、隔壁を通じてＫＦ電量計に添加し、そして１０秒間混合した。試料を、次に電気化学的酸化：２Ｉ−→Ｉ２＋  ２ｅ−によりヨウ素を生成する発生電極によって滴定した。２つの繰り返し測定値を取得して、再現性を保証した。
【０１６６】
核磁気共鳴法（ＮＭＲ）
試料を、内部参照として０．０５％テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含むＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍ広帯域（１Ｈ−Ｘ）Ｚグラジエントプローブを使用して５００ＭＨｚにおいて取得した。スペクトル幅が２０ｐｐｍの３０度パルス、反復速度１．０秒、および３２トランジェントを、スペクトルを取得する際に利用した。
【実施例】
【０１６７】
本発明がより完全に理解されるように、下記の実施例を記載する。これらの実施例は、本発明の実施形態を示すことを目的とするものであり、いかなる場合であっても本発明の範囲を限定するものとはみなされない。下記の実施例で使用される反応物質は、本明細書の記載に従い取得され得る、または本明細書に記載されない場合には、それそのものが商業的に入手可能、もしくは当技術分野において公知の方法により市販材料から調製され得る。特定の出発物質は、例えば、国際特許出願ＷＯ２０１１／１１２８２８に記載されている方法により取得され得る。
【０１６８】
別途規定しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。一般的に、反応の進行は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりモニターされ得るが、所望の場合には、中間体および生成物が、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または再結晶化により精製され得る。
本明細書で用いる略号または記号として、下記が挙げられる：
Ａｃ：アセチル；ＡｃＯＨ：酢酸；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；Ｂｕ：ブチル；ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ｅｅ：鏡像異性体過剰率；Ｅｑ：当量；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＧＣ：ガスクロマトグラフィー；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；ｉＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）；ＫＦ：カールフィッシャー；ＬＯＤ：検出限界；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析法（ＥＳ：電子スプレー）；ＭＴＢＥ：メチル−ｔ−ブチルエーテル；ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法；Ｐｒ：プロピル；ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸および；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１６９】
（実施例１）
【０１７０】
【化５】
2018535969.tif 000009
トルエン（１５０ｍＬ）およびエタノール（３８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールＡ２−１（１３．１ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸Ａ１（１０．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（６６．７ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５５℃まで加熱し、次に真空下および窒素下に交互に３回、各回数分間おくことによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を再度脱気した。８０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却した後、水層を分離した。混合物をブラインで洗浄し、そして残りの有機層の体積を蒸留により低下させた。ヘプタンを添加すると固体が生成し、これを濾過により収集し、固体として４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドＢ１−１を収率８５％で得た。
【０１７１】
（実施例２）
【化６】
2018535969.tif 000010
【０１７２】
Ｂ１−１（１．０５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ＣＨ（ＯＥｔ）３（１．１当量）、およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｏｌ％）を、６７℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）が入った分液漏斗に移した。追加の水により固体は溶解し、そして層が分離した。有機層を減圧下で濃縮して、固体と油の混合物を得た。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、そして溶液を、水（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、Ｃ１−１を得た（１．２９ｇ、収率９０％）。
【０１７３】
（実施例３）
【化７】
2018535969.tif 000011
【０１７４】
ＣｏＣｌ２（５ｍｇ）を添加する際に、Ｃ１−１（１４５ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を、ＴＭＳＣＮ（１００μＬ、１．５当量）およびジクロロエタン（１ｍＬ）と共に撹拌した。反応を、６０℃で３．２５時間加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして減圧下で有機層を濃縮して、灰白色の固体としてＤ１−１を得た（１０４ｍｇ、収率７７％）。
【０１７５】
（実施例４）
【化８】
2018535969.tif 000012
【０１７６】
Ｄ１−１（１．０１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）、および水（１．０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、そして追加の水（５ｍＬ）を水層に添加し、次にジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。第１の有機相を、ジクロロメタン抽出物と合わせ、そして混合物を真空下で濃縮して、黄褐色の固体としてＥ１−１を得た（１．０２ｇ、収率９４％）。
【０１７７】
（実施例５）
【化９】
2018535969.tif 000013
【０１７８】
反応器に、Ｅ１（水和物として１１７．２ｇ、０．３９２ｍｏｌ、６．３％水）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１．５ｇ、１．５当量）およびジクロロメタン（９３６ｍＬ）と共に充填した。混合物を撹拌して形態Ｆのスラリーにした。トリエチルアミン（２７２ｍＬ）を１５分かけてゆっくりと充填し、その結果わずかに発熱した。プロピルホスホン酸無水物（「Ｔ３Ｐ」）（ジクロロメタン中の５０ｗｔ％溶液として３７６ｇ、１．５当量）を１時間かけてゆっくりと充填した。水（４７０ｍＬ）を１０分かけて充填した。層を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液および１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。バッチを減圧下でわずかに濃縮した。酢酸イソプロピルを添加し、そして混合物を、減圧下で再度わずかに濃縮した。これを２回繰り返した。混合物を加熱し、５０℃でシード添加し、ヘプタンを添加し、次にこれを室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、そして酢酸イソプロピル−ヘプタンの混合物で洗浄した。Ｆ１−１を収率８８％および純度９９％で取得した。
【０１７９】
（実施例６）
【化１０】
2018535969.tif 000014
【０１８０】
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フランＧ１−１を、国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００８／０４０６６９号で報告された手順に基づき、以下の通り合成した。３，５−ジメトキシ−４−クロロ−ブロモベンゼン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（２．４５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加した。家庭用真空（house  vacuum）下および窒素下に交互に３回、各回数分間おくことによって混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を再度脱気し、次に６０℃で１７時間加熱した。真空中で揮発性物質を除去し、次にメタノール（１０ｍＬ）を添加し、そしてスラリーを６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そして固体を収集した。固体を熱メタノール中でスラリー化し、次に濾過および乾燥して、２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フランを得た（３．１８ｇ、収率６７％）。
【０１８１】
（実施例７）
【０１８２】
【化１１】
2018535969.tif 000015
窒素パージした５０Ｌジャケット付き容器に、窒素を吹き込んだＴＨＦ（８．９Ｌ）を充填した。撹拌しながら、ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（８９９ｇ、３．４８ｍｏｌ）を添加すると、固体が溶解および再沈殿する際に発熱した。バッチを−１３℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（３．６２５ｋｇ、１３．９ｍｏｌ、ヘキサン中２４．６％）を９０分かけて、−１３〜−７℃で添加して溶液を得た。−８〜−１１℃において、窒素を吹き込んだＴＨＦ（７．９８Ｌ）中のＧ１−１の溶液（２．６５１ｋｇ、１１ｍｏｌ）を、−８〜−１１℃で６６分かけて添加し、そしてＴＨＦリンス液（０．９９Ｌ）でリンスして溶液を得た。バッチの温度を３５分かけて１５℃まで高め、そしてバッチを、１５〜２０℃で１．２５時間かき混ぜた。あらゆる過剰圧力を緩和するためにバブラーを取り付け、密閉状態で、Ｈ１−１の溶液を、２０℃で終夜保管した（Ｎ２流無し）。
【０１８３】
窒素パージした１００Ｌジャケット付き容器に、Ｆ１−１（３．００ｋｇ、１２．５８ｍｏｌ）およびトルエン（２４．０Ｌ）を充填した。スラリーに窒素を１．７５時間吹き込み、そして窒素を吹き込んだＴＨＦ（６．０Ｌ）を添加した。バッチを３５℃に加熱して溶液とし、次に−１７℃まで冷却した。Ｈ１−１溶液を、９２分かけて、−１７〜−２１℃で添加した。トルエン（１５０ｍＬ）を、反応器に繋がるラインをリンスするのに用いた。水（５．３４Ｌ）中の酢酸（１．７４Ｌ）の冷却溶液を、２４分かけて、−２３〜−１３℃で添加してスラリーを得た。０℃まで加温した後、追加の水（１０．７Ｌ）を、２３分かけて、０〜８℃で添加した。バッチを４１℃まで加熱して、２相混合物を得た。水相（１８Ｌ）を除去した。有機相（５８Ｌ）に、水（１６．０Ｌ）を添加した。バッチを４２℃で１５分間加熱し、次に水相を除去した。
【０１８４】
２０℃で終夜撹拌した後、スラリーを５８℃に再加熱して固体を溶解した。真空状態にして容積を３０Ｌに減じた。バッチを４５℃に冷却した。水（７５０ｍＬ）を添加し、シード結晶（２１ｇ）がこれに続いた。スラリーを４０℃で、２時間維持し、３時間かけて２０℃まで冷却し、１２時間維持し、そして最終的に１時間かけて５℃まで冷却し、そして終夜維持した。生成物を濾過により収集し、トルエンで洗浄し、そして乾燥後、３．１８ｋｇの化合物Ｉを得た（純度９８．２％）。
【０１８５】
（実施例８）
形態Ｆの結晶化
【０１８６】
化合物（Ｉ）を、様々な技術を使用して結晶化した。様々な溶媒を利用して、媒質スケール（約４０〜１１０ｍｇ）で実験を実施した。具体的な詳細は、下記の表２に見出され得る。
【表２−１】
2018535969.tif 000016
【表２−２】
2018535969.tif 000017
【０１８７】
（実施例９）
化合物（Ｉ）の可変水和物である形態ＦのＸ線インデクシング解（indexing  solution）
【０１８８】
化合物（Ｉ）の水和物である形態ＦのＸＲＰＤパターンを、図２４に示す。プロプライエタリソフトウェア（propriety  software）を使用して、ＸＲＰＤパターンを首尾よくインデックス化し、試料は同一の単一結晶相から主に構成されることを示した。ＸＲＰＤパターンの異なるインデクシング解は、単位胞パラメーターにわずかな変動をもたらす可能性がある。表３に示す結果の±１０％以内のインデクシング解も、化合物（Ｉ）の形態Ｆの結晶構造を含む。
【表３】
2018535969.tif 000018
【０１８９】
さらに、表３に示す結晶構造の結果は、化合物（Ｉ）の形態Ｆが、化合物（Ｉ）１モル当たり、最大１モルの水を収容可能であることを示唆する。
【０１９０】
（実施例１０）
化合物（Ｉ）の水和物である形態Ｆの熱分析
【０１９１】
化合物（Ｉ）の形態Ｆについて、熱分析（ＤＳＣおよびＴＧＡ）、カールフィッシャー滴定、およびＤＶＳにより、さらなる特徴付けを行った。ＤＳＣサーモグラムは、１４８．５℃に単一の吸熱ピークを示す（図５）。ＴＧＡは、１３０〜１６０℃の間で０．２ｗｔ％の重量減少を示す（図６）。ＴＧＡに認められた重量減少は、ＤＳＣにおける融解に対応する。水分収着分析は、形態Ｆは中程度に吸湿性であることを示唆する。本物質は、６０％ＲＨで２．０ｗｔ％の水分、および９０％ＲＨで２．４ｗｔ％の水分を吸収した（図７）。０％ＲＨおよび６０℃で２時間乾燥した水分収着分析後の試料のＸＲＰＤは、形態Ｆに一致する（図８）。検査室の湿度が約２０％ＲＨのときに実施した試料のカールフィッシャー分析は、０．６ｗｔ％の含水量を示唆する。
【０１９２】
（実施例１１）
【０１９３】
化合物（Ｉ）の水和物であるシフトした形態Ｆの熱分析
【０１９４】
化合物（Ｉ）のシフトした形態Ｆについて、熱分析（ＤＳＣおよびＴＧＡ）、カールフィッシャー滴定、およびＤＶＳにより、さらなる特徴付けを行った。ＤＳＣサーモグラムは、５９．９℃においてブロードな吸熱、その後に１４６．７℃において融解吸熱を示す（図９）。ＴＧＡは、３０〜８０℃の間で０．８ｗｔ％の重量減少を示す（図１０）。形態Ｆとは異なり、融解期間中に重量減少が生じないことに注目すべきである。形態Ｆと類似して、水分収着分析は、シフトした形態Ｆの物質は、中程度に吸湿性であることを示唆する。本物質は、６０％ＲＨにおいて２．４ｗｔ％の水分、および９０％ＲＨにおいて２．９ｗｔ％の水分を吸収する（図１１）。０％ＲＨおよび６０℃で２時間乾燥した、水分収着分析後の試料のＸＲＰＤは、シフトした形態Ｆに一致した。カールフィッシャー分析をシフトした形態Ｆの試料について実施し、そして水分含有量は、２．４ｗｔ％と決定された。ＫＦによる水分含有量は、ＴＧＡにより検出された重量減少よりも高い。水分の一部は、窒素流によりゆっくりと持ち去られ、熱イベントに帰属される重量減少に反映されなかった可能性がある。検査室の湿度が５０〜６０％ＲＨの間のときに、シフトした形態Ｆの特徴付けを実施した。
【０１９５】
（実施例１２）
形態Ａの調製
【０１９６】
オーブン乾燥したフラスコに、Ｇ１−１（１．１１ｇ）、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、およびＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、０．７７ｍＬ）を充填し、次に−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中で２．０Ｍ、２．６ｍＬ）を添加し、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＦ１−１（１．５ｇ）の溶液を迅速に添加し、そして反応を−７８℃で１５分間撹拌し、次に２０〜３０分かけて０℃に加温した。１Ｎ  ＨＣｌ（６５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、淡黄色の固体として化合物（Ｉ）を得た。
【０１９７】
形態ＡのＸＲＰＤを、図１に提示する。形態Ａの１Ｈ  ＮＭＲは構造に一致し、また残留溶媒を含まない（図１３）。ＤＳＣは、１４０．２℃における単一の融解遷移を示す（図１４）。ＴＧＡは、３０〜２３０℃の加熱プログラム全体を通じて重量減少を示さない（図１５）。熱分析データに基づき、形態Ａは、無水多形体として同定された。
【表４−１】
2018535969.tif 000019
【表４−２】
2018535969.tif 000020
【０１９８】
（実施例１３）
形態Ｂの調製
【化１２】
2018535969.tif 000021
【０１９９】
乾燥した窒素パージした反応器に、Ｇ１−１（２２３ｇ）および無水ＴＨＦ（１９．８４ｋｇ）を充填した。ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン、１５７ｍＬ）を添加し、そして混合物を−７５℃未満に冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のＬＤＡ溶液（１．８Ｍ、７４２ｇ）を、反応器にすばやく充填した。混合物を−７５℃で９０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（１．８Ｌ）中のＦ１−１（３００ｇ）の溶液をすばやく添加した。溶液を添加した元のフラスコを追加の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）でリンスした。混合物を−７５℃で１時間撹拌し、次に２０℃に加温し、そして１０％クエン酸（７Ｌ）を添加してクエンチした。バッチを真空中で約１０Ｌまで濃縮し、次に層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮した。得られた油をエタノール−ジクロロメタンに再溶解し、そして真空中で濃縮した。７０％酢酸イソプロピル−ヘプタンを用いてクロマトグラフィーを行い、化合物（Ｉ）を得た。
【０２００】
得られた固体を、メタノール中において、ロータリーエバポレーターで、６０℃にてスラリー化し、次に室温まで冷却し、焼結ファンネル上で単離し、そしてメタノールでリンスして、化合物（Ｉ）を精製された結晶固体として取得した。新規ＸＲＰＤスペクトルパターンは、形態Ｂと命名した。
【０２０１】
形態ＢのＸＲＰＤパターンを図１に提示する。形態Ｂの１Ｈ  ＮＭＲは構造に一致し、また残留溶媒を含まない（図１６）。ＤＳＣサーモグラムは、１５０．８℃における単一の融解吸熱の存在を示唆する（図１７）。ＴＧＡサーモグラムは、重量減少を示さない（図１８）。熱分析に基づき、形態Ｂは、無水多形体として確認される。
【表５−１】
2018535969.tif 000022
【表５−２】
2018535969.tif 000023
【０２０２】
（実施例１４）
形態Ｃの調製
【０２０３】
化合物（Ｉ）を実施例１２に基づき調製し、そしてジクロロメタンとその後のｉＰＡＣ／ｎ−ヘプタンによる初期の溶出物を含む、クロマトグラフィー分離した際のクロマトグラフィー分画を濃縮することから単離した。形態Ｃは、９０．１２℃において脱溶媒和イベントを有し、それに続き１４２．８℃において融解するＩＰＡｃ溶媒和物である。
【０２０４】
形態ＣのＸＲＰＤパターンを図１に提示する。この物質の１Ｈ  ＮＭＲは構造に一致し、また２４．１ｗｔ％の残留ＩＰＡｃを含有する（ＩＰＡｃと化合物（Ｉ）のモル比１．５：１に等しい）（図１９）。この物質のＤＳＣサーモグラムは、ＩＰＡｃの喪失に対応する９０．１℃、および融解に対応する１４２．８℃において、２つのブロードな吸熱を示す（図２０）。したがって、形態Ｃは、ＩＰＡｃ溶媒和物として確認された。
【表６−１】
2018535969.tif 000024
【表６−２】
2018535969.tif 000025
【０２０５】
（実施例１５）
形態Ｄの調製
【０２０６】
化合物（Ｉ）を、３０％の充填率で、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー上にスプレードライした。化合物（Ｉ）を非晶質スプレードライ物質から単離した。したがって、反応器に、３０％化合物（Ｉ）−Ｅｕｄｒａｇｉｔ生成物（０．８０９ｋｇ）とメタノール（３．７１Ｌ）を充填し、そして混合物を３０分間還流した。混合物を濾過し（１０ｕＭフィルター）、そして反応器を追加のメタノール（０．８２５Ｌ）でリンスした。濾過液を３０分間還流し、次に５０℃まで冷却し、そしてシード添加した。混合物を室温まで冷却し、そして１６．５時間撹拌した。固体をブーフナーフィルター上で単離し、メタノール（２．１Ｌ）で２回リンスし、そして４５℃で真空乾燥して化合物（Ｉ）を得た。
【０２０７】
生成物の総合的な化学分析を行い、９９．２ｗｔ％の効力、９１０ｐｐｍの残留メタノール、および０．１６％の水（カールフィッシャー）を明らかにした。効率的に、試料は無水化および無溶媒化した。ＸＲＰＤスペクトルは、形態Ｄとして認定された。
【０２０８】
形態ＤのＸＲＰＤパターンを図１に提示する。形態Ｄをシードに用い、５０℃、ＥｔＯＡｃ中で、形態Ｆ物質をスラリー化することにより、追加の形態Ｄ物質を生成した。このスラリーから得られた物質は、形態Ｄのさらなる特徴付けに使用した。形態Ｄの１Ｈ  ＮＭＲは、構造に一致し、また０．２ｗｔ％のＥｔＯＡｃを含有する（図２１）。ＤＳＣサーモグラムは、１４７．３℃において単一の融解遷移を示す（図２２）。ＴＧＡは、重量減少を示さない（図２３）。
【０２０９】
（実施例１６）
形態Ｅの調製
【０２１０】
化合物（Ｉ）を国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／１１２８２８号に見出される一般的手順に基づき調製した。単結晶Ｘ線分析に適する結晶を、１：１のヘプタン：ＴＨＦに溶解した化合物（Ｉ）、結晶形態Ａを約６４℃から約３４℃まで低速冷却することにより取得した。正確な化学量論および溶媒和物の性質は無秩序に起因して決定できなかったが、単結晶構造データは、固体がＴＨＦを含有する化合物（Ｉ）の溶媒和した形態であることを示唆した。本物質のプロトンＮＭＲは、約０．５モルのＴＨＦおよび約０．２モルのヘプタンの存在を示唆した。単結晶の原子座標、空間群、および単位胞パラメーターから生成したＸＲＰＤスペクトルは特有であり、以前のバルク試料のスペクトルと一致しなかった。したがって、結晶化溶液に化合物（Ｉ）、形態Ａ結晶をシード添加したが、異なる、ＴＨＦ溶媒和した化合物（Ｉ）の形態が溶液から結晶化した。ＴＨＦ溶媒和物と関連した特有のＸＲＰＤスペクトルパターンは、結晶形態Ｅと認定された（図２９）。
【表７−１】
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【表７−２】
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【０２１１】
（実施例１７）
形態Ｇの調製
【０２１２】
化合物（Ｉ）８０．４ｍｇおよびクロロホルム１ｍＬからなる透明な黄色溶液を調製した。０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを使用して、溶液を新しい清浄なバイアルに濾過した。バイアルを、イソプロピルエーテル１０ｍＬを含有するより大きなバイアル中に、キャップをしないで配置した。より大きなバイアルにキャップをして室温で４日間保管して、蒸気拡散させた。大型の黄色の固体が小型のバイアル中に認められた。小型のバイアルをより大きなバイアルから取り出し、溶液をデカンテーションし、そして固体を室温で乾燥させた。
【０２１３】
この物質は、形態Ｇとして認定された特有のＸＲＰＤスペクトルを示した（図３０）。熱分析は、溶媒和または水和した物質、おそらくは一水和物に一致した。プロトンＮＭＲスペクトルでは、微量の結晶化溶媒しか認められず、試料は実際には水和物であることを示唆した。ＤＳＣは、２つの熱イベント、１１５．６℃におけるイベントと、融解を示唆する１４６．９℃における第２のイベントを示した。ＴＧＡ分析は、主に最初の熱イベントと関連した３．７％の重量減少を示した。本物質は、室温で水、または１：１のアセトン：水の中でスラリー化する際に、形態Ｆに変換する準安定状態にあることが判明した。
【表８−１】
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【表８−２】
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【０２１４】
上記様々な実施形態は、組み合わされてさらなる実施形態を提供し得る。本明細書の具体的な教示および定義と矛盾しない範囲において、２０１５年１１月４日出願の米国特許出願番号第６２／２５１，０７４号、本明細書において参照するすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物が、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている。
【０２１５】
本発明の具体的な実施形態が、説明を目的として本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに様々な変更を加えることができるものと認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除き、制限を受けない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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