(57)【要約】  提供されるのは、（ｉ）トリエンチンまたはトリエンチンの薬学上許容される塩を、（ｉｉ）密封した包装中に含む、医薬剤形である。密封した包装は、空気、湿気、及び光に対する高い遮蔽保護を提供し、薬物が、その分解を促進する可能性のある条件に曝されるのを防ぐ。本医薬剤形は、過剰な銅が身体から除去されない疾患または症状、例えば、ウィルソン病を治療するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）トリエンチンまたはトリエンチンの薬学上許容される塩を、（ｉｉ）密封した包装中に含む、医薬剤形。
【請求項２】
前記密封した包装は、不活性雰囲気を含有する、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記不活性雰囲気は、窒素である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記トリエンチンの分解は、周辺温度（すなわち室温）（２０〜２５℃）であっても実質的に阻止される、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬剤形。
【請求項５】
トリエンチンは、遊離塩基形をしている、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項６】
トリエンチンは、トリエンチンの塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、またはメシル酸塩の形をしている、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項７】
トリエンチンは、トリエンチンの塩酸塩または二塩酸塩の形をしている、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項８】
さらに、トリエンチンではないアミン系キレート剤またはトリエンチンの薬学上許容される塩、酸素消去剤、または乾燥剤を含む、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項９】
パウチ、サシェ、またはブリスター包装である、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記密封した包装は、アルミニウム、アルミニウム箔積層体、重合体、重合体フィルム積層体、または紙積層体を含む１種または複数の材料から形成される、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記密封した包装は、ＰＥＴ、ポリエチレン、及びポリプロピレンからなる群より選択される重合体から形成される、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記密封した包装は、単回治療用量のトリエンチンを含有する、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記トリエンチンは、前記パウチ、サシェ、またはブリスター包装内に配置された錠剤またはカプセル剤中に存在する、請求項９に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
トリエンチン２５０ｍｇを含む、請求項９に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
酸素及び湿気を排除した不活性雰囲気下、トリエンチンを包装することを含む、請求項４に記載の医薬剤形の、作製方法。
【請求項１６】
前記不活性雰囲気は、窒素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
過剰な銅が身体から除去されない疾患または症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、請求項４に記載の医薬剤形を投与することにより治療する、前記方法。
【請求項１８】
前記患者は、ヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または症状は、ウィルソン病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬剤形は、トリエンチン２５０ｍｇを含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月３日出願の米国仮特許出願番号第６２／１１１，５２２号の優先権を主張し、その開示は、本明細書によりそのまま全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、疾患治療用の、１種または複数の治療用のアミンもしくはポリアミン銅キレート剤、例えば、トリエンチン及びトリエンチン塩を含有する医薬剤形に関する。本発明はまた、ポリアミン銅キレート剤を安定化する組成物及び方法に関する。本発明は、製剤の最終的な製造時点から患者により使用されるまでの期間、活性成分の実質的な分解を示さない、トリエンチンまたはその塩の安定医薬製剤を提供する。
【背景技術】
【０００３】
トリエンチンは、式［ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］２を持つ有機ポリアミン化合物である。その化学構造は、以下のとおりである：
【化１】
2018505215.tif 000002
トリエンチンは、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン、トリエチレンテトラミン、及びトリエンとしても知られる。トリエンチン塩酸塩は、ＳＹＰＲＩＮＥ（登録商標）という名前で、ウィルソン病治療用の経口投与用２５０ｍｇカプセル剤として入手できる。
【０００４】
ウィルソン病、または肝レンズ核変性症、は、体内の銅代謝に影響を及ぼす遺伝性障害である。ウィルソン病では、過剰な銅が身体から除去されず、肝臓、脳、及び他の組織に毒性レベルまで蓄積する可能性がある。ウィルソン病は、銅毒性の発現により深刻な病気になる前に検出及び治療されない限り、致死性である。トリエンチンは、キレート化剤であり、これを使用すると、銅と安定錯体を形成することにより過剰な銅と結合し、次いで錯体は尿中排泄により身体から除去される。
【０００５】
現在のトリエンチン製剤は、分解を防ぐために冷蔵（２〜８℃）下で貯蔵しなければならないという欠点がある。トリエンチンの分解を、特に周辺温度（すなわち室温）で実質的に阻止する安定トリエンチン製剤が、当該分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、トリエンチンを安定化する医薬剤形及び方法を提供することである。
【０００７】
本発明の医薬剤形は、（ｉ）トリエンチンまたはトリエンチンの薬学上許容される塩を、（ｉｉ）密封した包装中に、含む。密封した包装は、空気、湿気、及び光に対する高い遮蔽保護を提供し、薬物が、その分解を促進する可能性のある条件に曝されるのを防ぐ。好適な実施形態において、トリエンチンは、不活性雰囲気、例えば、窒素またはアルゴン下で包装されるか、酸素消去剤及び／または乾燥剤とともに包装されるか、または真空包装される。すなわち、密封した包装は、薬物を不活性雰囲気下に維持する働きもする。本発明の医薬剤形中のトリエンチンの分解は、周辺温度（すなわち室温）（２０〜２５℃）であっても実質的に阻止される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
薬物は、例えば、酸化などにより、分解を受ける可能性があり、そのような分解は、光に曝されることにより、ならびに酸素、水、及び／または二酸化炭素などをはじめとする空気の反応性成分と反応することにより、影響を受ける可能性がある。医薬剤形の安定性は、貯蔵時、すなわち、特定の容器または環境に入れられた場合にその化学的、医薬的、及び毒物学的性質がどう維持されるかに関連する。
【０００９】
トリエンチンは、特に空気及び光に曝された場合に、分解を受ける。本発明の医薬剤形は、（ｉ）トリエンチンまたはトリエンチンの薬学上許容される塩を、適合性のある賦形剤とともにまたはなしで、（ｉｉ）密封した包装中に、含む。密閉した包装は、便利で正確な剤形を提供すると同時に、局所環境を制御し、薬物が、その分解を促進する可能性のある条件に曝されるのを防ぐ。
【００１０】
トリエンチンは、本明細書中使用される場合、その化合物の遊離塩基形を示すとともに、トリエンチンの薬学上許容される塩も示す。「薬学上許容される塩」という用語は、本文脈において、比較的無毒の、無機酸及び有機酸付加塩を示す。代表的な塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、及びメシル酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  ‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，’’  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  （１９７７）  ６６：１−１９を参照）。特に好適な実施形態において、トリエンチンは、塩酸塩として存在し、特に好ましくは、二塩酸塩として存在する。
【００１１】
当業者には当然のことながら、他のアミン系薬物、特にアミン系キレート剤を、本発明の医薬製剤及び方法に使用することができることは理解されるであろう。
【００１２】
本発明による密封した包装は、空気、湿気、及び光に対する高い遮蔽保護を提供する任意の包装を示す。密封した包装という用語には、パウチ、サシェ、ブリスター包装などが含まれる。
【００１３】
密封した包装は、アルミニウム、アルミニウム箔積層体、重合体（ＰＥＴ、ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、重合体フィルム積層体、紙積層体などを含む１種または複数の材料から形成することができる。密封した包装は、好ましくは、製品を光に対して不透明にする材料を含むように作られる。さらに、密封した包装用の材料（複数可）は、酸素、水などを排除する良好な遮蔽性質を有するように選択される。
【００１４】
本発明のある特定の好適な実施形態において、密封した包装は、単回使用量のトリエンチンを含有する。例えば、サシェに、トリエンチンの単回治療用量を提供する量でトリエンチン塩酸塩結晶を入れることができる。あるいは、ブリスター包装の各区画に、トリエンチンの単回治療用量を提供する単独カプセル剤または錠剤を入れることができる。したがって、患者が摂取のために吐出させる際、１回分の投薬量のトリエンチンは大気条件に曝されるが、それによりトリエンチンの他の単位投薬量が、その分解を促進する可能性のある条件に曝されることはない。
【００１５】
医薬製剤は、薬物の特定組成物、例えば、トリエンチンを含む顆粒、または薬物のばらばらの結晶などを、賦形剤の適切なセットとともに含むことができ、これらは、密封した包装、例えば、サシェ内に配置される。あるいは、医薬製剤は、錠剤またはカプセル剤を含むことができ、これは、密封した包装、例えば、ブリスター包装内に配置される。薬物の配合（すなわち、錠剤、カプセル剤、サシェ剤など）に応じて、製剤は、丸ごと嚥下される場合もあるし（錠剤、カプセル剤）、内服のため飲料水などのビヒクルに添加される場合もある。
【００１６】
好適な実施形態において、トリエンチンは、酸素及び湿気を排除した条件下で包装される。したがって、好適な実施形態において、トリエンチンは、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気中、密封した包装内に包装される。窒素下での包装が好ましい。他の実施形態として、トリエンチンを真空下で密閉単位包装に包装すること、または酸素消去剤及び／または乾燥剤と一緒に包装して包装内の酸素及び／または水レベルを低下させることが挙げられる。また、包装は、好ましくは極低湿度条件下で行われる。こうして、密封した包装は、薬物を不活性雰囲気下に維持する働きもする。
【国際調査報告】
2018505215.tif 000003