(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2018535958.tif 000150に係る化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。かかる化合物は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又は症状の治療に使用され得る。
2018535958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018535958.tif 000138
（式中：
Ｒｚ及びＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、−（（Ｃ１〜４）アルキレン）−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択され、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクリル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキル及びフェニルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されているか；又は
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており；
Ｚは、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、前記破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；
Ｒｂは、Ｈ及び（Ｃ１〜４）アルキルから選択され；及び
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成し、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてＣ、Ｏ、及びＮから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成し、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてＣ、Ｏ、及びＮから選択される７〜９個の原子を含有するスピロ環式部分を形成し、前記スピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、Ｃである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、ＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａは、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ｂは、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａは、Ｃｌである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ｂは、ＣＦ３によって任意選択で置換されているシクロプロピルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ｃは、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｚ及びＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択され、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクリル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されているか；又は
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており；
Ｚは、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、前記破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、前記破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又はメチルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれメチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化２】
2018535958.tif 000139
（式中：
Ｒｚ及びＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択され、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクリル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されているか；又は
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており；
Ｚは、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒｂは、Ｈ及び（Ｃ１〜４）アルキルから選択され；及び
Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）によって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
遊離酸の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（アミノメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アゼチジン−３−イル（メチル）カルバモイル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−シアノ−３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−フルオロ−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−［（６Ｒ又はＳ）−１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−６−｛［６−（１−メチルエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−｛（６Ｒ又はＳ）−１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−６−［（６−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−｛（６Ｒ又はＳ）−６−｛［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（３−フルオロ−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（（Ｓ）−３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロピル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３−フルオロピリジン−−２−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−６−（３−（アゼチジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−シアノピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−６−（３−（アゼチジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−フルオロ−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；及び
（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
【化３】
2018535958.tif 000140
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
【化４】
2018535958.tif 000141
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化５】
2018535958.tif 000142
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
【化６】
2018535958.tif 000143
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化７】
2018535958.tif 000144
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
【化８】
2018535958.tif 000145
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化９】
2018535958.tif 000146
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
【化１０】
2018535958.tif 000147
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
【化１１】
2018535958.tif 000148
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
【化１２】
2018535958.tif 000149
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１７に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１９に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
療法に用いられる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
療法に用いられる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３３】
自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与して前記障害を治療することを含む方法。
【請求項３４】
前記障害は、自己免疫障害である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、又は多発性硬化症である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記自己免疫障害は、乾癬である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記自己免疫障害は、強直性脊椎炎である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記障害は、炎症性障害である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記炎症性障害は、呼吸器疾患又は骨関節炎である、請求項３３又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記炎症性障害は、骨関節炎又は喘息である、請求項３３又は３９に記載の方法。
【請求項４２】
ＲＯＲγの活性を阻害する方法であって、ＲＯＲγを請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の有効量に曝露させて前記ＲＯＲγの活性を阻害することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／２４６，９２１号明細書、及び２０１６年８月９日に出願された米国仮特許出願第６２／３７２，５４４号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、これらの仮特許出願の各々の内容は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ナイーブＴヘルパー細胞は、抗原提示細胞によって活性化されるとクローン性増殖を起こし、最終的に分化してＴｈ１及びＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞になる。第３の特徴的なエフェクターサブセットが同定されており、これは、粘膜表面での細菌及び真菌に対する免疫の付与において主要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、多量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
【０００３】
種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的主要転写因子の発現によって特徴付けられる。Ｔｈ１及びＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔ及びＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体であるＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞に高度に発現する（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、トランケート型のＲＯＲγであって、Ｎ末端の最初の２１アミノ酸を欠き、複数の組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉）に発現するＲＯＲγと対照的に、リンパ球系列の細胞及び胚性リンパ組織インデューサーにのみ発現する（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
【０００４】
ＲＯＲγＴオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）に置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを使用した研究から、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２を共発現する小腸粘膜固有層（ＬＰ）にあるＣＤ４＋  Ｔ細胞の約１０％がＧＦＰを構成的に発現することが明らかになった（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、ＬＰにおけるＴｈ１７細胞の数が著しく減少し、及びＴｈ１７極性化条件下でＣＤ４＋  Ｔ細胞をインビトロ刺激すると、ＩＬ−１７発現の劇的な低下がもたらされた。これらの結果は、ナイーブＣＤ４＋  Ｔ細胞におけるＲＯＲγＴの強制発現がＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２の誘導をもたらしたことによって更に裏付けられた（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。前述の研究は、Ｔｈ１７系統の分化及び安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を実証している。加えて、ＲＯＲファミリーメンバーであるＲＯＲαがＴｈ１７の分化及び安定化に関与することが実証されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８）。
【０００５】
近年、ＲＯＲγＴが非Ｔｈ１７リンパ系細胞において決定的な役割を果たすことが示された。これらの研究では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１、及びＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する自然リンパ系細胞において極めて重要であった。これらの自然リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルにおいてＲＯＲγを遺伝子破壊すると、大腸炎の発生が予防された（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えて、ＲＯＲγＴは、マスト細胞など、他の非Ｔｈ１７細胞において決定的な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、リンパ系組織インデューサー細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）、及びγδＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）についてＴｈ１７型のサイトカインのＲＯＲγＴ発現及び分泌が報告されたことから、これらの細胞サブタイプにおけるＲＯＲγＴの重要な機能が示唆される。
【０００６】
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７又は非Ｔｈ１７細胞のいずれも）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、幾つかの疾患の病因における主要なメディエーターとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表する幾つかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおいてＲＯＲγ遺伝子を遺伝子除去すると、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び大腸炎などの実験的自己免疫疾患の発生が予防された（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
【０００７】
ＲＯＲγＴがＴｈ１７細胞及び非Ｔｈ１７細胞における決定的なメディエーターであることに伴い、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、限定はされないが、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、及び喘息などの自己免疫疾患に有益な効果があるものと予想される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞レベルの増加及び／又はＩＬ−１７、ＩＬ−２２及びＩＬ−２３などのＴｈ１７ホールマークサイトカインレベルの上昇によって特徴付けられる他の疾患でも有益であり得る。かかる疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）及び橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−９６２，２０１０）である。他の例としては、限定はされないが、粘膜リーシュマニア症などの種々の感染症が挙げられる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記の例の各々において、ＲＯＲαの同時阻害によって阻害が増進され得る。
【０００８】
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例としては、ＳＲ１０７８が挙げられる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、Ｔ０９０１３１７及び７−酸化ステロール（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）及び欧州特許出願公開第２１８１７１０  Ａ１号明細書に記載される化合物などのアンタゴニストが報告されている。
【０００９】
世界中で何百万人もの患者が多くの免疫障害及び炎症性障害に罹患し続けている。これらの障害の治療は大幅に進歩してきたが、現行の治療法は、例えば有害な副作用又は不十分な有効性に起因して、あらゆる患者に満足のいく結果をもたらすものではない。より優れた治療法が必要な１つの例示的免疫障害は、乾癬である。乾癬を治療しようと様々な療法薬が開発されている。しかしながら、従来の乾癬治療法には毒性有害作用があることが多い。より優れた治療が必要な例示的炎症性障害は、関節リウマチである。この障害を治療しようと多くの療法薬が開発されている。しかしながら、一部の患者は、現行の治療法に抵抗性を生じる。より優れた治療法が必要な別の例示的障害は癌である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、免疫障害及び炎症性障害に対する改良された治療が必要とされている。本発明は、この必要に対処し、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＲＯＲγＴとの共調節タンパク質の相互作用を変化させる（及びそれにより、核ホルモン受容体に一般に見られるとおり、ＲＯＲγＴ媒介転写活性をアンタゴナイズする。例えば、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｍａｒｉｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ：Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ”．Ｂｅｒｒｏｄｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｃ．Ｎ．，Ｋｏｍｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｐ．，Ｎａｇｐａｌ，Ｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９，２３（１）：７４−８５を参照）、且つＲＯＲγＴ媒介性疾患又は症状、詳細には自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な化合物、並びにかかる化合物と医薬担体とを含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２２に記載されるとおりのアッセイ結果を示す折れ線グラフである。
【図２】実施例２３に記載されるとおりのアッセイ結果を示す折れ線グラフである。
【図３】実施例２５に記載されるとおりのアッセイ結果を示す棒グラフである。
【図４】実施例２６に記載されるとおりのアッセイ結果を示す折れ線グラフであり、ここで、略語「ＴＣ」は、試験化合物を指し、及び略語ＪＡＫｉは、ＪＡＫ阻害薬トファシチニブを用いて観察された結果を指す。
【図５】実施例２７に記載されるとおりのアッセイ結果を示す折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本明細書において使用される用語は、その通常の意味を有し、かかる用語の意味はその出現毎に独立している。それにも関わらず、及び別途定められる場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて適用される。同じ構造の記述に化学名、一般名、及び化学構造が同義的に用いられ得る。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、及び本開示全体を通じて、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有するものと理解されなければならない。
【００１５】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、その水素原子の１つが特定の数の炭素原子を有する結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルキル基は、例えば１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４）のアルキルを含有する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態において、アルキル基は分枝状である。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、それぞれＣ１〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ４シクロアルキルと称される、１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子などの特定の数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。一実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピル又はシクロブチルである。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるとき、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員芳香族又は非芳香族複素環を指し、単環式基又は二環式基（縮合、架橋又はスピロ環）を含む。従って、「複素環」には、ヘテロアリール類、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「複素環」の更なる例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びこれらのＮ−酸化物。
【００１８】
一実施形態において、複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びこれらのＮ−酸化物から選択される。
【００１９】
別の実施形態において、複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択される。
【００２０】
別の実施形態において、複素環は、オキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。
【００２１】
別の実施形態において、複素環は、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、及びモルホリニルから選択される。
【００２２】
用語「二環式」は、本明細書で使用されるとき、２つの環が２つの隣接環炭素原子にかけて縮合した縮合環系を指す。二環式部分の例は、
【化１】
2018535958.tif 000003
である。
【００２３】
用語「スピロ環式」は、本明細書で使用されるとき、２つの環が共通の環炭素原子によってつなぎ合わされた二環式環であるスピロ環系を指す。スピロ環式部分の非限定的な例としては、アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［３．４］オクタンなどが挙げられる。
【００２４】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）と称される）を指す。一実施形態において、ハロゲンはＦ又はＣｌである。別の実施形態において、ハロゲンはＦである。
【００２５】
本発明の化合物を記述及び説明する任意の構成物又は任意の式に任意の可変基が２回以上出現するとき、その定義は出現毎に他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００２６】
用語「置換されている」は、１つ又は複数の指定原子上の１つ以上の水素が指示される基からの選択肢に置き換えられていることを意味し、但し、既存の状況下における指定原子の通常の価数を超えないこと、及びその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基及び／又は可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定化合物」又は「安定構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度に至るまでの分離、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分にロバストな化合物又は構造として定義される。
【００２７】
用語「任意選択で置換されている」は、指定される基に対して指定される基、ラジカル、又は部分による置換が行われても、又は行われなくてもよいことを意味する。
【００２８】
任意の構成物又は式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物に任意の置換基又は可変基が２回以上出現するとき、特に指示されない限り、その定義は、出現毎に他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。
【００２９】
用語「精製されている」は、本明細書で使用されるとき、合成プロセスを通じて（例えば、反応混合物から）、天然の供給源から、又はこれらの組み合わせで化合物を分離した後の化合物の物理的状態を指す。用語「精製されている」はまた、本明細書に記載される又は当業者に周知の１つ又は複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載される又は当業者に周知の標準的な分析技法によって特徴付けることが可能な十分な純度で化合物を得た後の化合物の物理的状態も指す。
【００３０】
用語「量」又は「有効量」は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物及び／又は追加の治療剤、又はその組成物が、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又は障害に罹患している対象に投与したときに所望の治療的な、改善につながる、阻害性の又は予防的な効果を生じさせるのに有効である量を指す。本発明の併用療法において、有効量とは、各個別の薬剤又は全体としての組み合わせを指すことができ、ここで、投与される全ての薬剤の量は一緒になって有効であるが、その組み合わせ中の構成薬剤は、個別には有効量で存在しないこともある。
【００３１】
「対象」はヒト又は非ヒト哺乳類である。一実施形態において、対象はヒトである。
【００３２】
本明細書における本文、スキーム、例及び表中の不十分な原子価の任意の炭素並びにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有するものと仮定されることに留意しなければならない。
【００３３】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2018535958.tif 000004
（式中：
Ｒｚ及びＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、−（（Ｃ１〜４）アルキレン）−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択され、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクリル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキル及びフェニルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されているか；又は
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており；
Ｚは、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；
Ｒｂは、Ｈ及び（Ｃ１〜４）アルキルから選択され；及び
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３４】
より具体的な化合物コレクションは、式Ｉの特定の可変基について以下の定義に従って記載され得る。特定の実施形態において、Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成し、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つＣ、Ｏ、及びＮから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成し、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つＣ、Ｏ、及びＮから選択される７〜９個の原子を含有するスピロ環式部分を形成し、前記スピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃである。特定の実施形態において、Ｙは、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２ａは、Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂは、ＣＦ３によって任意選択で置換されているシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２ｃは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１〜４）アルキルである。特定の実施形態において、本化合物は、遊離酸の形態である。本発明は、かかる実施形態のあらゆる組み合わせを包含する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（式中：
Ｒｚ及びＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択され、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクリル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されているか；又は
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており；
Ｚは、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又はメチルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれメチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
Ｒ３は、Ｈである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化３】
2018535958.tif 000005
（式中：
Ｒｚ及びＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択され、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロシクリル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されているか；又は
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される３〜９個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｚ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記Ｎ（Ｒｂ）２、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、ＮＨ２、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２によって任意選択で置換されており；
Ｚは、（Ｃ１〜４）アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒｂは、Ｈ及び（Ｃ１〜４）アルキルから選択され；及び
Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−Ａ：
【化４】
2018535958.tif 000006
（式中：
Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つＣ、Ｏ、及びＮから選択される７〜９個の原子を含有するスピロ環式部分を形成し、前記スピロ環式部分は、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２である）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３８】
特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩ−Ａの化合物であって、式中、Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つ以下：
【化５】
2018535958.tif 000007
の１つであるスピロ環式部分を形成する化合物であり、これらの各々は、（Ｃ１〜４）アルキル又はＯ（Ｃ１〜４）アルキルによって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩ−Ａの化合物であって、式中、Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つ以下：
【化６】
2018535958.tif 000008
の１つであるスピロ環式部分を形成する化合物である。特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩ−Ａの化合物であって、式中、Ｒｚ及びＲｚ’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つ
【化７】
2018535958.tif 000009
であるスピロ環式部分を形成する化合物である。
【００３９】
本発明に係る例示的な具体的化合物としては、例えば：
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（３−（アミノメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アゼチジン−３−イル（メチル）カルバモイル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−シアノ−３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−フルオロ−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−［（６Ｒ又はＳ）−１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−６−｛［６−（１−メチルエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−｛（６Ｒ又はＳ）−１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−６−［（６−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−｛（６Ｒ又はＳ）−６−｛［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（３−フルオロ−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（（（Ｓ）−３−フルオロピペリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロピル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−フルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３−フルオロピリジン−−２−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−６−（３−（アゼチジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−シアノピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−６−（３−（アゼチジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（メチル（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−フルオロ−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；及び
（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００４０】
式Ｉ及びＩＩによって定義される化合物のコレクションは、より具体的には、可変基Ｒｚ及びＲｚ’について特定の定義を定める以下の実施形態に従って記載され得る。ある実施形態において、Ｒｚ及びＲｚ’が、それらが結合している窒素原子と一緒になってスピロ環式部分を形成するとき、前記スピロ環式部分は、
【化８】
2018535958.tif 000010
（式中、Ｒ＊は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選択される。ある実施形態において、Ｒｚ及びＲｚ’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって二環式部分を形成するとき、前記二環式部分は、
【化９】
2018535958.tif 000011
（式中、Ｒ＊は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選択される。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒｚ及びＲｚ’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環式部分を形成するとき、前記環式部分は、
【化１０】
2018535958.tif 000012
（式中、Ｒ＊は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選択される。
【００４２】
ある実施形態において、ヘテロシクリルは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼチジン、ピリミジン、ピロリジン、フラン、ピペリジン、ピリジン及びピラジンから選択される。
【００４３】
ある実施形態において、ヘテロシクリルは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される。
【００４４】
ある実施形態において、スピロ環式部分、二環式部分、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆ、ＯＨ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ２、Ｎ（Ｒｂ）２、Ｓ（Ｏ）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択でそれぞれ置換されている。
【００４５】
本発明はまた、精製形態の式Ｉ〜ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩も提供する。
【００４６】
特定の実施形態において、式Ｉ又はＩＩの化合物は、遊離塩基又は遊離酸の形態で（即ち塩形態でなく）提供される。
【００４７】
特定の実施形態において、本化合物は、
【化１１】
2018535958.tif 000013
又はその薬学的に許容可能な塩である。特定の他の実施形態において、本化合物は、
【化１２】
2018535958.tif 000014
である。
【００４８】
更に他の実施形態において、本化合物は、
【化１３】
2018535958.tif 000015
又はその薬学的に許容可能な塩である。更に他の実施形態において、本化合物は、
【化１４】
2018535958.tif 000016
である。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９５％、９７％、又は９９％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。
【００４９】
更に他の実施形態において、本化合物は、
【化１５】
2018535958.tif 000017
又はその薬学的に許容可能な塩である。更に他の実施形態において、本化合物は、
【化１６】
2018535958.tif 000018
である。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９５％、９７％、又は９９％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。
【００５０】
更に他の実施形態において、本化合物は、
【化１７】
2018535958.tif 000019
又はその薬学的に許容可能な塩である。更に他の実施形態において、本化合物は、
【化１８】
2018535958.tif 000020
である。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９５％、９７％、又は９９％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。
【００５１】
更に他の実施形態において、本化合物は、
【化１９】
2018535958.tif 000021
又はその薬学的に許容可能な塩である。更に他の実施形態において、本化合物は、
【化２０】
2018535958.tif 000022
である。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。特定の実施形態において、前述の化合物は、少なくとも９５％、９７％、又は９９％のジアステレオマー過剰率など、立体化学的純度によって更に特徴付けられる。
【００５２】
特定の実施形態において、本化合物は、表７〜表１６のいずれか１つにある化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５３】
本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ、水和物又は溶媒和物を含む。用語「プロドラッグ」、「水和物」、「塩」、「溶媒和物」、「エステル」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
【００５４】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物のあらゆる立体異性体形態並びにそれらの混合物が、ラセミ混合物を含め、本発明の一部を成すことが意図される。加えて、本発明は、あらゆる幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００５５】
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を含むことができ、従って鏡像異性体として存在し得る。本発明に係る化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして更に存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割された鏡像異性体、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物としてかかる可能な立体異性体の全てを含む。上記の式（Ｉ〜ＩＩ）は、特定の位置における確定的な立体化学なしに示される。本発明は、式（Ｉ〜ＩＩ）の全ての立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５６】
鏡像異性体のジアステレオマー対は、例えば好適な溶媒からの分別晶出によって分離することができ、及びこのように得られた鏡像異性体の対は、従来の手段により、例えば分割剤としての光学活性酸又は塩基の使用によるか、又はキラルＨＰＬＣカラム上で個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知の配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用した立体特異的合成により、一般式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物の任意の鏡像異性体又はジアステレオマーを得ることができる。
【００５７】
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合を含むとき、特に指定のない限り、かかる二重結合にはＥ型及びＺ型の両方の幾何異性体が含まれることが意図される。
【００５８】
本明細書に記載される化合物の一部は、異なる水素結合点を有して存在し得る。かかる化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。個々にケト型及びエノール型の両方並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。式Ｉ〜ＩＩの化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、かかる形態の全てが本発明の範囲内に包含される。また、例えば、イミン−エナミン型の化合物も本発明に含まれる。
【００５９】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によるなど、当業者に周知の方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離し得る。また、式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これは本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離し得る。
【００６０】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性体型（これは、不斉炭素が存在しない場合であっても存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含めた、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどが、位置異性体と同様に本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないものであってよく、又は例えばラセミ化合物として、又は他の全ての若しくは他の特定の立体異性体と共に混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告により定義されるとおりのＳ又はＲ配置を有し得る。
【００６１】
塩
用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基及び有機塩基を含め、薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅塩（ＩＩ及びＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ及びＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられる。塩を形成し得る薬学的に許容可能な有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、好都合には、薬学的に許容可能な非毒性無機酸及び有機酸から調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が好ましい。
【００６３】
式Ｉ〜ＩＩの化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における式Ｉ〜ＩＩの化合物への言及は、特に指示されない限りその塩への言及を含むものと理解される。
【００６４】
用語の薬学的に許容可能な塩とは、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織への接触に用いるのに好適であり、且つ妥当なリスク対効果比に見合う塩を表す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野において周知である。塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中、又は別途、遊離塩基官能基を好適な鉱酸、例えば塩酸、リン酸、又は硫酸など、又は有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより得ることができる。酸性官能基を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えば、ジエチルアミン）又はリチウムなどの有機塩基又は鉱塩基と反応させてもよい。
【００６５】
溶媒和物
本発明は、その範囲内に式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶質（即ち式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を指す。溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。溶媒が水であるとき、溶媒和物は水和物として知られる。水和物には、限定はされないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物及び三水和物が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物を形成し得る。当業者には、荷電化合物が水と共に凍結乾燥されると水和種を形成し、又は適切な有機溶媒と共に溶液中で濃縮されると溶媒和種を形成することが公知である。本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合及び水素結合を含めた共有結合を伴う。特定の例では、溶媒和物は、例えば結晶性固体の結晶格子に１つ以上の溶媒分子が取り込まれたときに分離する能力を有し得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６７】
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、生体内で所要化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体であり得る。従って、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、式Ｉ〜ＩＩの化合物、又は式Ｉ〜ＩＩの化合物ではないこともあるが、患者への投与後に生体内で式Ｉ〜ＩＩの化合物に変換される化合物による、記載される様々な症状の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００６８】
用語「プロドラッグ」は、生体内で転換して式Ｉ〜ＩＩの化合物又はこの化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。転換は、例えば血中での加水分解によるなど、様々な機構によって（例えば、代謝的又は化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグ及びプロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００６９】
同位体
一般式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物において、原子はその天然同位体存在度を呈してもよく、又は原子の１つ以上について、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が天然に優勢に見られる原子質量又は質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮されてもよい。本発明は、一般式Ｉ〜ＩＩの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）とが含まれる。プロチウムは、天然に見られる優勢な水素同位体である。重水素の濃縮により、生体内半減期の増加又は必要投薬量の低減など、ある種の治療上の利点がもたらされ得るか、又は生体試料を特徴付ける際の標準として有用な化合物が提供され得る。本開示を踏まえて、一般式（Ｉ〜ＩＩ）の範囲内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来技術によるか、又は適切な同位体濃縮試薬及び／又は中間体を用いる本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと同様のプロセスにより、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【００７０】
有用性
本発明の化合物はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）との共調節タンパク質の相互作用を変化させて、それによりＲＯＲγＴ媒介転写活性をアンタゴナイズするものであり、従って、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害など、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患及び症状の治療において有用である。
【００７１】
従って、本発明の別の実施形態は、対象におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は症状を治療する方法であって、対象におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は症状を治療するのに有効な量の式Ｉ〜ＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本発明に係る化合物は、治療法に使用することができる。
【００７３】
本発明の更なる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又はＲＯＲγＴ媒介性症状の治療への、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用にある。
【００７４】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、詳細にはＴｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす疾患の治療への、一般式（Ｉ〜ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用にある。これらとしては、限定はされないが、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎及び多発性硬化症の治療が挙げられる。
【００７５】
別の態様において、一般式（Ｉ〜ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、限定はされないが、呼吸器疾患、骨関節炎及び喘息など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす炎症性疾患の治療に使用することができる。また、一般式（Ｉ〜ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、限定はされないが、粘膜リーシュマニア症など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす感染症の治療にも使用することができる。
【００７６】
従って、特定の実施形態において、本発明は、自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物）の治療有効量を投与してその障害を治療することを含む。特定の実施形態において、障害は自己免疫障害である。特定の実施形態において、自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である。特定の他の実施形態において、自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、又は乾癬である。特定の実施形態において、障害は炎症性障害である。特定の実施形態において、炎症性障害は呼吸器疾患又は骨関節炎である。特定の他の実施形態において、炎症性障害は骨関節炎又は喘息である。特定の実施形態において、治療される障害は乾癬である。特定の実施形態において、治療される障害は強直性脊椎炎である。
【００７７】
一般式（Ｉ〜ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩はまた、限定はされないが、川崎病及び橋本甲状腺炎など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす他の疾患の治療にも使用することができる。
【００７８】
一態様において、疾患又は症状は自己免疫疾患又は炎症性疾患である。疾患又は症状には、限定はされないが、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎又は粘膜リーシュマニア症が含まれる。
【００７９】
別の態様において、本発明に係る化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎及び粘膜リーシュマニア症を治療又は予防する治療法に使用することができる。
【００８０】
別の態様において、本発明に係る化合物は、乾癬の治療又は予防に使用することができる。
【００８１】
別の態様において、本発明に係る化合物は、強直性脊椎炎の治療又は予防に使用することができる。
【００８２】
更に別の態様において、本発明に係る化合物は、炎症性腸疾患の治療に使用することができる。
【００８３】
更に他の実施形態において、本発明は、強直性脊椎炎、乾癬、喘息、糖尿病性腎症、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、１型糖尿病、虚血再灌流傷害、ループス腎炎、クローン病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、白斑、全身性エリテマトーデス、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、非アルコール性脂肪性肝炎、移植片対宿主病（例えば、急性移植片対宿主病及び慢性移植片対宿主病）、関節リウマチ、グレーブス病、慢性閉塞性肺疾患、セリアック病、ブドウ膜炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、円形脱毛症、重症筋無力症、橋本病、及び常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）からなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物）の治療有効量を、それを必要としている対象に投与してその障害を治療することを含む。
【００８４】
更に別の態様において、本発明に係る化合物は、癌の治療に使用することができる。用語の癌には、限定はされないが、結腸直腸癌、肺癌、及び膵癌が含まれる。治療が企図される更なる例示的癌としては、例えば、卵巣癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、精巣癌、子宮癌、脳癌、膀胱癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられる。
【００８５】
更に他の実施形態において、治療される癌は固形腫瘍又は白血病である。特定の他の実施形態において、癌は、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎癌、子宮癌、食道癌、肝癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、又は網膜芽細胞腫である。特定の他の実施形態において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中枢神経系組織癌、脳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の他の実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎癌、卵巣癌、白血病、黒色腫、又は中枢神経系組織癌である。特定の他の実施形態において、癌は、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎癌、卵巣癌、腎癌、又は黒色腫である。
【００８６】
更なる例示的癌としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、及び血管芽細胞腫が挙げられる。
【００８７】
特定の実施形態において、癌は、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ及びＤ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、限局性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である。
【００８８】
別の態様において、本発明に係る化合物は、結腸直腸癌の治療に使用することができる。
【００８９】
別の態様において、本発明に係る化合物は、肺癌の治療に使用することができる。
【００９０】
別の態様において、本発明に係る化合物は、膵癌の治療に使用することができる。
【００９１】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物）の有効量にＲＯＲγを曝露して前記ＲＯＲγの活性を阻害することを含む。
【００９２】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は症状の治療用医薬の製造における式Ｉ〜ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を更に含む。
【００９３】
投与経路／投薬量
本発明の化合物は、本発明に係る苦痛、疾患及び病気の治療又は予防のため、温血動物の生体における作用部位との活性成分化合物の接触を生じさせる任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、局所、例えば、経皮、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口であってもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与様式を指す。本開示の目的上、温血動物とは、恒常性維持機構を持っている動物界のメンバーであり、哺乳類及び鳥類が含まれる。
【００９４】
化合物は、個々の治療剤としても又は治療剤の組み合わせでも、医薬品と併せて用いられる利用可能な任意の従来手段によって投与することができる。化合物は、単独で投与され得るが、概して、選択の投与経路及び標準的な医薬実践に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【００９５】
投与される投薬量は、被投与者の年齢、健康及び体重、疾患の程度、存在する場合に併用治療の種類、治療頻度及び所望の効果の性質に依存することになる。通常、活性成分化合物の１日投薬量は１日約１．０〜２０００ミリグラムであり得る。通常、所望の結果を達成するのに１つ以上の適用において１日１０〜５００ミリグラムが有効である。これらの投薬量は、上記に記載される苦痛、疾患及び病気、例えば自己免疫性及び炎症性疾患及び障害の治療及び予防に有効な量である。
【００９６】
組成物には、いずれも投与用の単位剤形の、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所、又は直腸投与などに好適なものが含まれる。
【００９７】
経口投与のために、活性成分は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、溶液、懸濁液など、個別の単位として提供され得る。非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば密封されたバイアル及びアンプル内にある例えば所定量の注射液で単位用量又は複数回用量容器に提供されてもよく、また、使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するのみでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【００９８】
活性薬剤は、例えば標準的な文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるとおり、かかる薬学的に許容可能な助剤と混合されると、圧縮されて丸薬、錠剤などの固形投薬量単位にされ得るか、又はカプセル若しくは坐薬に加工され得る。活性薬剤は、薬学的に許容可能な液体を用いることにより、溶液、懸濁液、エマルションの形態の液体組成物、例えば注射製剤として、又はスプレー、例えば鼻腔内スプレーとして適用することができる。
【００９９】
固形投薬量単位の作製には、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容可能な添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固形組成物として共に投与し得る好適な担体としては、好適な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はこれらの混合物が挙げられる。非経口投与には、プロピレングリコール又はブチレングリコールなどの薬学的に許容可能な分散剤及び／又は湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水及び滅菌注射用溶液を使用し得る。
【０１００】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉ〜ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。より具体的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物（例えば、実施例５ＨＨなど、本実施例の１つで調製される化合物）又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「賦形剤」及び「担体」は同義的に用いられ得る。医薬組成物にあるような用語「組成物」は、１つ又は複数の活性成分と、担体を構成する１つ又は複数の不活性成分（薬学的に許容可能な賦形剤）とを含む生成物、並びに成分の任意の２つ以上の組み合わせ、複合体形成又は凝集から、又は成分の１つ以上の解離から、又は成分の１つ以上の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に生じる生成物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩの化合物、追加の１つ又は複数の活性成分、及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
【０１０１】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉ〜ＩＩによって表される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩）と、薬学的に許容可能な担体と、任意選択で他の治療成分又は補助剤とを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いかなる場合にも最も好適な経路は、詳細な宿主、並びに活性成分が投与される目的の症状の性質及び重症度に依存することになる。本医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供され、製薬技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１０２】
活性成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、顆粒剤及び散剤などの固形剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散液、及び懸濁液などの液体剤形で経口投与することができる。活性成分はまた、分散液、懸濁液又は溶液などの滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は散剤として、眼球投与用の眼科用液剤又は懸濁液形態、即ち点眼薬として、吸入又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又は粉末組成物として、又は直腸又は腟内投与用のクリーム、軟膏、スプレー又は坐薬として活性成分の投与に用いることのできる他の剤形である。
【０１０３】
ゼラチンカプセルは、活性成分と、粉末状担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などとを含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセルは両方とも、数時間にわたる薬物の連続的放出をもたらす徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、且つ錠剤を大気から保護するための糖衣コーティング又はフィルムコーティング、又は胃腸管内で選択的に崩壊させるための腸溶コーティングで覆うことができる。
【０１０４】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容度を高めるため着色料及び香味料を含有し得る。
【０１０５】
一般に、水、好適な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、並びに関連する糖液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液に好適な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩と、好適な安定化剤と、必要に応じて緩衝物質とを含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独又は組み合わせのいずれでも好適な安定化剤である。また、クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤を含有し得る。
【０１０６】
好適な医薬担体は、この分野の標準的な参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１０７】
吸入による投与には、本発明の化合物は、好都合には、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁の形態で送達され得る。本化合物はまた、製剤化されていてもよい粉末として送達されてもよく、この粉末組成物はインサフレーション粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入に好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これはフルオロカーボン又は炭化水素などの好適な噴射剤中にある式Ｉ〜ＩＩの化合物の懸濁液又は溶液として製剤化され得る。
【０１０８】
眼球投与には、本化合物が化合物を眼の角膜及び内部領域に浸透させるのに十分な時間にわたって眼表面と接触して保たれるように、適切な眼科用媒体中に式Ｉ〜ＩＩの化合物の適切な重量パーセント溶液又は懸濁液で眼科用製剤を製剤化し得る。
【０１０９】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形としては、限定はされないが、ハード及びソフトゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤、及び経口懸濁液が挙げられる。
【０１１０】
標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに各々１００ミリグラムの粉末状活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、及び６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製し得る。
【０１１１】
ダイズ油、綿実油又はオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物を調製して容積式ポンプでゼラチンに注入することにより、１００ミリグラムの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成し得る。カプセルは洗浄して乾燥させてもよい。
【０１１２】
従来手順により、投薬量単位が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶性セルロース、１１ミリグラムのデンプン及び９８．８ミリグラムのラクトースとなるように多数の錠剤を調製し得る。適切なコーティングを適用して美味性を高め、又は吸収を遅延させ得る。
【０１１３】
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０重量％のプロピレングリコール中に１．５重量％の活性成分を撹拌することにより調製し得る。この溶液は、注射用水で所定容積にして滅菌し得る。
【０１１４】
各５ミリリットルが１００ミリグラムの微粉活性成分、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び０．０２５ミリリットルのバニリンを含有するように水性懸濁液を経口投与用に調製し得る。
【０１１５】
本発明の化合物が段階的に又は別の治療剤と併せて投与されるとき、概して同じ剤形が用いられ得る。薬物が物理的な組み合わせで投与されるとき、剤形及び投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択されなければならない。従って、用語の共投与は、２つの薬剤の同時の又は逐次的な投与、或いは２つの活性成分の多剤混合薬としての投与を含むものと理解される。
【０１１６】
本発明はまた、一般式Ｉ〜ＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な助剤及び任意選択で他の治療剤との混合で含む医薬組成物にも関する。助剤は、組成物の他の成分と適合性があり、且つその被投与者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１１７】
本発明は、以上に記載したとおりの医薬組成物を前記組成物に好適な包装材料との組み合わせで更に含み、前記包装材料は、以上に記載したとおりの使用に関する組成物の使用説明書を含む。
【０１１８】
活性成分又はその医薬組成物の投与の正確な用量及びレジメンは、詳細な化合物、投与経路、及び医薬が投与される個々の対象の年齢及び状態に応じて変わり得る。
【０１１９】
一般に非経口投与は、吸収への依存がより大きい他の投与方法よりも低い投薬量で済む。しかしながら、ヒトに対する投薬量は、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を含有する。所望の用量は、１用量として、又は１日を通じて適切な間隔で投与される複数のサブ用量として提供され得る。投薬量並びに投与レジメンは、女性被投与者と男性被投与者との間で異なり得る。
【０１２０】
併用療法
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は不適切なＩＬ−１７経路活性に関連する疾患及び症状の治療用の他の治療剤と併用して用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、式（Ｉ〜ＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその生理学的に機能性の誘導体の投与、及び少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。式（Ｉ〜ＩＩ）の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に投与されても又は別個に投与されてもよく、及び別個に投与されるとき、これは同時に又は任意の順序で逐次的に行われ得る。式（Ｉ〜ＩＩ）の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が実現するように選択されることになる。炎症性疾患及び自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物が、（１）ＴＮＦ−ａ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）グルココルチコイド類、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬及びＣＴＬＡ−４−Ｉｇ又はその模倣体を含めた、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療用の他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミン薬ＨＩ受容体拮抗薬；（９）ａ１−及びａ２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣体；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ  １及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ  ３及び／又はＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２の阻害薬；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞ターゲティング生物学的製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的共刺激調節因子；（１７）ＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、及びＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害薬などの１つ以上の他の活性薬剤と併用され得る。また、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に対する相加的／相乗的応答を得るため抗ＩＬ１７抗体と併用することもできる。
【０１２１】
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は癌の治療用の他の抗癌剤と併用して用いられ得る。
【０１２２】
当業者には、適切な場合、１つ又は複数の他の治療成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用してもよく、それによりその治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特徴、例えば溶解度などを最適化し得ることが明らかであろう。また、適切な場合、治療成分は光学的に純粋な形態で使用し得ることも明らかであろう。
【０１２３】
上記で言及する併用は、好都合には医薬組成物の形態で用いられるように提供されてもよく、従って上記に定義するとおりの組み合わせを薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、本発明の更なる態様に相当する。これらの組み合わせは呼吸器疾患において特に興味深く、好都合には吸入又は鼻腔内送達に適合される。
【０１２４】
かかる組み合わせの個々の化合物は、別個の又は組み合わせた医薬組成物で逐次的にも又は同時にも投与され得る。好ましくは、個々の化合物は組み合わせた医薬組成物で同時に投与されることになる。公知の治療剤の適切な用量は当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１２５】
従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩの化合物に加え、少なくとも１つの追加の治療上活性な薬剤も含むものを含む。
【０１２６】
本発明は、１つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉ〜ＩＩの化合物を更に含む。
【０１２７】
式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物の調製方法
本発明の化合物の調製方法を以下のスキーム及び例に示す。当業者には、本開示を踏まえて他の合成プロトコルが容易に明らかであろう。これらの例は、式（Ｉ〜ＩＩ）の化合物の調製を例示するものであり、従って本明細書に添付される特許請求の範囲に示される本発明を限定するものと解釈されてはならない。特に指示されない限り、全ての可変基は以上に定義したとおりである。
【０１２８】
式（Ｉ〜ＩＩ）の最終生成物は、全てＮＭＲ及び／又はＬＣＭＳによって分析した。中間体はＮＭＲ及び／又はＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳによって分析した。ほとんどの化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルによるＭＰＬＣ、再結晶化及び／又はスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中への懸濁と、続く固形物のろ過）によって精製した。反応過程に続き、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はＬＣＭＳ及び／又はＮＭＲが行われ、及び反応時間はあくまでも例示として提供されるに過ぎない。
【０１２９】
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＰＹＡＯＰ：（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０１３０】
スキーム
スキーム１は、本発明の化合物の調製に向けた一般的方法を例示する。化合物Ａのハロゲン化から開始し、続いて塩基の存在下でカルボン酸又は酸塩化物のいずれかによってＮ−アシル化すると、化合物Ｃの形成がもたらされた。その後のクロスカップリングと、続くエステル加水分解により、化合物Ｅが得られた。標準的なアミドカップリングによって中間体Ｆが提供された。エステル脱保護によって最終生成物Ｉの形成がもたらされた。
【化２１】
2018535958.tif 000023
【０１３１】
スキーム２は、本発明の化合物の調製に向けた一般的方法を例示する。化合物Ａのハロゲン化から開始し、続いて鈴木クロスカップリングすると、化合物Ｃが生じた。塩基の存在下でカルボン酸又は酸塩化物のいずれかによってＮ−アシル化すると、化合物Ｄの形成がもたらされた。エステル加水分解によって化合物Ｅがもたらされ、これを標準的なアミドカップリングに供すると、化合物Ｆが得られた。エステル脱保護によって最終生成物ＩＩの形成がもたらされた。
【化２２】
2018535958.tif 000024
【０１３２】
市販の／従来記載されている材料
以下の表は、中間体の合成、及び本発明の例で利用される化学的材料の商業的供給元、及び従来開示されている合成経路を挙げる。このリストは、決して包括的、排他的、又は限定的であることを意図するものではない。
【０１３３】
【表１】
2018535958.tif 000025
【０１３４】
【表２】
2018535958.tif 000026
【０１３５】
【表３】
2018535958.tif 000027
【０１３６】
中間体：
中間体ｉ−１
【化２３】
2018535958.tif 000028
ステップ１．メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−１ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に混合した。この混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１４時間撹拌した。この混合物を冷却し、水中に注入した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ  １５／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２１１（Ｍ＋１）．
【０１３７】
ステップ２．２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−１）の調製
ＮａＯＨ（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：１９７（Ｍ＋１）．
【０１３８】
中間体ｉ−２
【化２４】
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−４０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（２０．０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（７５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ  ７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を徐々に加温して７０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって再度精製して、２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸を得た。ＭＳ：２２２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９−１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０１３９】
中間体ｉ−３
【化２５】
2018535958.tif 000030
０℃のＴＨＦ（９．６ｍＬ）中のシクロブタンカルボニトリル（０．７０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物にＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、１２．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、次に冷却し、真空濃縮した。残渣を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中に取り、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）で抽出した。合わせた有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗残渣を直接使用した。ＭＳ：２３６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９−１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），２．５６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ）．
【０１４０】
中間体ｉ−４
【化２６】
2018535958.tif 000031
ステップ１．２−クロロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−４ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下においてジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（４．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、ろ過し、ＤＣＭ及び水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０１４１】
ステップ２．メチル２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−４ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下において０℃のトルエン（６ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液にジヨードメタン（４．０ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｚｎ（４７．４ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次に６０℃で２日間加熱した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下において更なるジヨードメタン（４．０ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ２Ｚｎ（４７．４ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、幾らかの出発物質を含有する粗生成物を得た。この生成物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、続いて０℃でＮＭＯ（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ｖｉ）酸カリウム二水和物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、２４時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、次に分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２２５（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１４２】
ステップ３．２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）安息香酸（ｉ−４）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾエート（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液にチオ酢酸カリウム（６５１ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、続いてポリエチレングリコールｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２：１）及び次に分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２１１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０１４３】
中間体ｉ−５
【化２７】
2018535958.tif 000032
ステップ１．メチル２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−５ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下においてジオキサン（６５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（７．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１５．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．５４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次に得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過して濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２９７（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
【０１４４】
ステップ２．メチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−５ｂ）の調製
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（１２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（３．５４ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０１４５】
ステップ３．メチル２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−５ｃ）の調製
ジアゾメタン（３００ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中７５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（１．０３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２４時間撹拌して、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。次に、この反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０１４６】
ステップ４．メチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−５ｄ）の調製
キシレン（５．０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（９００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で６時間加熱し、次に室温に冷却し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１４７】
ステップ５．２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−５）の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にチオ酢酸カリウム（９８４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、続いてポリエチレングリコール−ｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。この混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１４８】
中間体ｉ−６
【化２８】
2018535958.tif 000033
ステップ１．（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（ｉ−６ａ）の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のＢＨ３・ＤＭＳ（４２．５ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた溶液を８０℃で１７時間加熱した。この反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＮａＣｌＯ（水溶液、１００ｍＬ）で慎重にクエンチし、次にＴＨＦ及びＭｅＯＨをほぼ減圧除去し、残った水相をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０１４９】
ステップ２．１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−６ｂ）の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（１８．４１ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（６０％、４．９９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５．６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３時間、次に室温で１７時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５０】
ステップ３．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（ｉ−６ｃ）の調製
４，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１０Ｈ−フェノキサジン（１．９４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．６１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物をＮ２下において室温で３０分間撹拌した。１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１２ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（２．８８ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＬＨＭＤＳ（５２．８ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を直ちに加えた。この混合物をＮ２下において８０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、この混合物を酢酸エチル（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０１５１】
ステップ４．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（ｉ−６ｄ）の調製
水素化ジイソブチルアルミニウム（５５ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）（トルエン中１．０Ｍ）を室温のトルエン（６０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１０％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
ステップ５．メチル１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−６ｅ）の調製
ＤＡＳＴ（２．８０ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（３．５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を３０℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．５７−５．９１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５３】
ステップ６．（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（ｉ−６ｆ）の調製
ＤＤＱ（１．９３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ３（飽和、２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃でＮａＢＨ４（０．６４３ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加えた。この混合物を真空濃縮してＭｅＯＨをほぼ除去し、次に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１５４】
ステップ７．２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（ｉ−６ｇ）の調製
ＤＭＰ（３．１０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（０．８５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１０％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，３Ｈ），５．９７−６．２８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１５５】
ステップ８．２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−６）の調製
２−メチルブタ−２−エン（１．６７２ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）を室温のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（０．５５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（０．５１５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．３２４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び塩酸（１Ｍ、３ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム）によってアセトニトリル／水＋０．１％ＨＣＯＯＨで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．７２（ｍ，３Ｈ），５．９６−６．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１５６】
中間体ｉ−７
【化２９】
2018535958.tif 000034
ステップ１．メチル２−クロロ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−７ａ）の調製
トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（４．６ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７１ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）及びアリルトリメチルシラン（２．７４ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２０７ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（１．０２２ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下において１３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質のほとんどが残っていることを示した。アリルトリメチルシラン（２．７４ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７１ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２０７ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（１．０２２ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に１８時間撹拌した。次に、更に１８時間後に上記の操作を繰り返した。この混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって石油エーテルで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，９Ｈ）．
【０１５７】
ステップ２．メチル２−クロロ−６−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−７ｂ）の調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（４．５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）の溶液にセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（１４．０９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，３Ｈ）．
【０１５８】
ステップ３．メチル２−クロロ−６−（３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−７ｃ）の調製
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でジアゾメタン（４３．７ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）（Ｅｔ２Ｏ中約０．５Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１８時間静置し、次に混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２７１（Ｍ＋１）．
【０１５９】
ステップ４．メチル２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−７ｄ）の調製
キシレン（５０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却して真空濃縮した。残渣をシリカゲルによる分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２０）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，４Ｈ）．
【０１６０】
ステップ５．２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−７）の調製
チオ酢酸カリウム（４２４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）及びＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１１４（６３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、塩酸（１Ｍ、８ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム）によってアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１６１】
中間体ｉ−８
【化３０】
2018535958.tif 000035
ステップ１．（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（ｉ−８ａ）の調製
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（３１．９ｍＬ、１０ｍｏｌ／Ｌ）を５℃の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（１５．００ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた混合物を５℃で２時間撹拌し、徐々に加温し、７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を徐々に滴下して加えることによりクエンチした。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）．
【０１６２】
ステップ２．１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−８ｂ）の調製
水素化ナトリウム（６０％、３．２９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を５℃の無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（１４．００ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。３０分間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を５℃で３０分間撹拌し、次に加温して室温で２時間撹拌した。この混合物を５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を徐々に加えることによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜１０％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０１６３】
ステップ３．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブタノール（ｉ−８ｃ）の調製
窒素雰囲気下においてｎ−ブチルリチウム（９．２ｍＬ、２３．００ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を−６５℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（６．００ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。−６５℃で１時間撹拌した後、シクロブタノン（２．０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−６５℃で更に２時間撹拌し、次に徐々に加温し、室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）を徐々に加えることによりクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜１５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０１６４】
ステップ４．１−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−ベンゼン（ｉ−８ｄ）の調製
Ｎ２下においてＤＡＳＴ（０．５０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を５℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブタノール（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ滴下して加えた。得られた混合物を５℃で１時間撹拌した。この反応物を激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチした。有機相を分離して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜６％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ）．
【０１６５】
ステップ５．（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）フェニル）メタノール（ｉ−８ｅ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．２５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（１．７０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜２０％）によって精製すると、（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）フェニル）メタノールと４−メトキシベンズアルデヒドとの混合物が得られた。この混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜３５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０１６６】
ステップ６．２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンズアルデヒド（ｉ−８ｆ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）フェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（５９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜１５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
【０１６７】
ステップ７．２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）安息香酸（ｉ−８）の調製
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２２６ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−２−エン（１．０ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下して加え、次にこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１６８】
中間体ｉ−９
【化３１】
2018535958.tif 000036
ステップ１．６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−９ｂ）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１４．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にＤＭＦ（２．７０ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２７−１０．３３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０１６９】
ステップ２．２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−９ｃ）の調製
トルエン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．０９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ３ＰＯ４（３．５８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下において１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６３−１０．７４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７０】
ステップ３．２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸（ｉ−９）の調製
２−メチルブタ−２−エン（２．５４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンズアルデヒド（８００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム（４７４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（６２８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の水溶液を反応混合物に徐々に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７１】
中間体ｉ−１０
【化３２】
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ステップ１．メチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−１０ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（３４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２ｍＬ）の混合物をＮ２保護下で混合した。この混合物をＮ２下において７０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２２５（Ｍ＋１）．
【０１７２】
ステップ２．２−クロロ−６−シクロブチル安息香酸（ｉ−１０）の調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０．２Ｍ  ＫＯＨ（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２１１（Ｍ＋１）．
【０１７３】
中間体ｉ−１１
【化３３】
2018535958.tif 000038
ステップ１．（（２−クロロ−６−ヨードベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１１ａ）の調製
１０Ｌフラスコに（２−クロロ−６−ヨードフェニル）メタノール（６１０ｇ、２２７２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（３５１ｇ、５１５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０５０ｍＬ）を入れた。クロロトリイソプロピルシラン（４９８ｇ、２５８３ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて滴下して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水（７０００ｍＬ）を加えた。この溶液をＥＡ（５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０１７４】
ステップ２．ジエチル２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）マロネート（ｉ−１１ｂ）の調製
２０Ｌフラスコに（（２−クロロ−６−ヨードベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１０００ｇ、２３５４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（７５４ｇ、４７０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１５３ｇ、３５３９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５Ｌ）を入れた。この混合物を１５分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（６８ｇ、３５７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビフェニル］−２−オール（８０ｇ、４７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。この懸濁液を室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）を加えた。この混合物をＥＡ（３０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルで１００：０〜３０：１のＰＥ／ＥＡグラジエントで溶出させて精製して、表題化合物を得た。
【０１７５】
ステップ３．２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン−１，３−ジオール（ｉ−１１ｃ）の調製
−１０℃のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のＬＡＨ（５６．１ｇ、１４７７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のジエチル２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）マロネート（３００ｇ、４９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（５００ｍＬ）を−１０℃で滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）のシリカゲルカラムに流すと、表題化合物が得られた。
【０１７６】
ステップ４．（（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１１ｄ）の調製
１０Ｌフラスコに２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン−１，３−ジオール（１９０ｇ、５０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１９００ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（２２４ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分かけて滴下して加えた。この溶液を１０℃に徐々に加温し、３０分間撹拌した。この混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９７ｇ、５０９ｍｍｏｌ）の溶液を１バッチずつ０℃で５分かけて加えた。この溶液を０℃で更に３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が変換を完了したことを示した。この溶液を−６０℃に冷却し、他のブチルリチウム（２２４ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３５℃に３０分間加温した。ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）を０℃で徐々に加えた。この混合物をＥＡ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでＰＥ／ＥＡ（５０：１〜２０：１）で溶出させて精製して、表題化合物を得た。
【０１７７】
ステップ５．（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）フェニル）メタノール（ｉ−１１ｅ）の調製
２５℃のＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の（（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（３６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）が入ったフラスコにフッ化テトラブチルアンモニウム（２９．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣は精製なしに次のステップに使用した。
【０１７８】
ステップ６．２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（ｉ−１１ｆ）の調製
１５℃のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）フェニル）メタノール（３５ｇ、８８ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に重炭酸ナトリウム（２２．２０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（７４．７ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、ＳＭが残っていないことを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１７９】
ステップ７．ナトリウム２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−１１）の調製
室温のｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチルブタ−２−エン（３５．７ｇ、５０９ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、これに、水（１００ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１８．４０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（２４．４１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）との予め混合した溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要なものとして生成物が形成され、ＳＭが残っていないことを示した。この混合物を４Ｎ  ＨＣｌでＰＨ＝１〜２に酸性化し、ＭＴＢＥで抽出した。次に、合わせた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）の溶液で再抽出した。水層を凍結乾燥すると、ナトリウム２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンゾエートが得られた。ＭＳ：２１３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．５４（１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ）．
【０１８０】
中間体ｉ−１２ａ
【化３４】
2018535958.tif 000039
ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（４１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５〜９０％）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）．
【０１８１】
以下の表１に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０１８２】
【表４】
2018535958.tif 000040
【０１８３】
中間体ｉ−１３ａ
【化３５】
2018535958.tif 000041
ステップ１：２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−１３ａ−１）
ＤＣＭ（１０．２ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（１．０ｇ  ５．１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌させた。この混合物を真空濃縮すると粗製表題化合物が得られ、これを更なる精製なしに次のステップに直接使用した。
【０１８４】
ステップ２：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−１３ａ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（９５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（１３１８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を室温で一晩撹拌させた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜５０％）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４２７（Ｍ＋１）．
【０１８５】
以下の表２に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０１８６】
【表５】
2018535958.tif 000042
【０１８７】
【表６】
2018535958.tif 000043
【０１８８】
中間体ｉ−１４Ａ及びｉ−１４Ｂ
【化３６】
2018535958.tif 000044
これらの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、３０％／７０％メタノール／ＣＯ２）によって精製して、ｉ−１４Ａ（速い溶出）：ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）、ｉ−１４Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）を得た。
【０１８９】
以下の表３に示す例は、ｉ−１４Ａを使用して、及びｉ−１３ａに記載した同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０１９０】
【表７】
2018535958.tif 000045
【０１９１】
以下の表４に示す例は、ｉ−１４Ｂを使用して、及びｉ−１３ａに記載した同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０１９２】
【表８】
2018535958.tif 000046
【０１９３】
中間体ｉ−２０Ａ及びｉ−２０Ｂ
【化３７】
2018535958.tif 000047
これらの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２０％／８０％メタノール、０．２５％ＤＭＥ／ＣＯ２含有）によって精製して、ｉ−２０Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）、ｉ−２０Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）を得た。
【０１９４】
中間体ｉ−２１Ａ及びｉ−２１Ｂ
【化３８】
2018535958.tif 000048
これらの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、１５％／８５％メタノール、０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２含有）によって精製して、ｉ−２１Ａ（速い溶出）：ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）、ｉ−２１Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）を得た。
【０１９５】
中間体ｉ−２２ａ
【化３９】
2018535958.tif 000049
ステップ１．メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（ｉ−２２ａ−１）の調製
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコにＫＨＭＤＳ（９．１ｇ、２１％）を入れ、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を−７０〜−８０℃の温度に冷却する間に撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０〜−７８℃で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰｈＮ（Ｔｆ）２（２．７５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を−７０〜−８０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０〜−７８℃で２時間撹拌した。この反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によってモニタした。次に、１０ｍＬのＨ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチし、続いて５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、５０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって１：１００ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出することにより精製して、メチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを得た。
【０１９６】
ステップ１．メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（ｉ−２２ａ）の調製
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）中のメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７６．３ｇ、２６４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７４ｇ、３０８．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びＡｃＯＫ（７６．３ｇ、７７７．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中において８０〜９０℃で一晩撹拌した。この反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によってモニタした。室温に冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を８００ｍＬの水で希釈し、次に８００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。これにより、３６ｇ（５１％）のメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートがもたらされた。ＭＳ：２６７（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（１２Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｓ）
【０１９７】
以下の表５に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０１９８】
【表９】
2018535958.tif 000050
【０１９９】
中間体ｉ−２３
【化４０】
2018535958.tif 000051
ステップ１．エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｉ−２３ａ）の調製
トルエン（３００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（２．５３ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（２７．３ｇ、４４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で撹拌し、ウォーターノックアウトトラップで１６時間還流した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２００】
ステップ２．エチル８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｉ−２３ｂ）の調製
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（３８．５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた黄色の混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この温度でＭｅＩ（９．６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０２０１】
ステップ３．エチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−２３ｃ）の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のエチル８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸セリウムアンモニウム（２．１１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（５ｇ、８５％）を黄色の油として得て、これを更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０２０２】
ステップ４．エチル１−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（ｉ−２３ｄ）の調製
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２０．４ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１０．６７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ５．７１（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，６Ｈ）．
【０２０３】
ステップ５．エチル１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（ｉ−２３）の調製
ジオキサン（４０ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３．６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．３５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＦ（０．６３１ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８３３ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下において８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ６．４７−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，１５Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：２９５（Ｍ＋１）．
【０２０４】
中間体ｉ−２４Ａ
【化４１】
2018535958.tif 000052
ステップ１．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−２４Ａ）の調製
ジオキサン（１６．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（６．０４ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ又はＳ）−メチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ａ（３ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．６０１ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．８９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで完全に脱気した。次に、水（３．２７ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）．
【０２０５】
中間体ｉ−２４Ｂ
【化４２】
2018535958.tif 000053
ステップ１．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−２４Ｂ）の調製
ジオキサン（９０７μＬ）及び水（１８１μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２０１ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ又はＳ）−メチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ｂ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で完全に脱気した。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）．
【０２０６】
以下の表６に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０２０７】
【表１０】
2018535958.tif 000054
【０２０８】
中間体ｉ−２６Ａ及びｉ−２６Ｂ
【化４３】
2018535958.tif 000055
ｉ−２４Ａの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、４０％／６０％ＥｔＯＨ＋ＤＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、ｉ−２６Ａ（速い溶出）：ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）、ｉ−２６Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）を得た。
【０２０９】
中間体ｉ−２７Ａ及びｉ−２７Ｂ
【化４４】
2018535958.tif 000056
ｉ−２５Ａの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、７．５％／９２．５％ＭｅＯＨ＋０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、ｉ−２７Ａ（速い溶出）：ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）、ｉ−２７Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）を得た。
【０２１０】
中間体ｉ−２８
【化４５】
2018535958.tif 000057
ステップ１．ラセミ体のエチル（ｃｉｓ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート及びラセミエチル（ｃｉｓ）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートの調製
−７８℃のＴＨＦ（１１ｍＬ）中のラセミエチル（ｃｉｓ）−２−メチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（６．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．５ｍｍｏｌを加えた。この混合物を１５分間撹拌し、続いて２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．３５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）（３ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解した）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌させておき、次に加温して室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望のビニルトリフレートが２つの二重結合位置異性体（比約１：１）の混合物として得られた。
【０２１１】
ジオキサン（１６ｍＬ）中の前のステップからのトリフレート（２つの位置異性体の混合物）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気し、続いてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１４時間加熱し、冷却し、セライトでろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２つの分離できない位置異性体、エチル（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート及びエチル（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートの混合物として最終生成物が得られた。ＭＳ：２９５（Ｍ＋１）
【０２１２】
中間体ｉ−２９Ａ、ｉ−２９Ｂ、ｉ−２９Ｃ、及びｉ−２９Ｄ
【化４６】
2018535958.tif 000058
ステップ１．メチル（Ｒ又はＳ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ又は３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２９Ｄ（ピーク３）／ｉ−２９Ｂ（ピーク１−ピーク２）及びメチル（Ｒ又はＳ）−３−（（４Ｒ，５Ｓ又は４Ｓ，５Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２９Ｃ（ピーク２）／ｉ−２９Ａ（ピーク１−ピーク１）の調製
メチルエチル（ｃｉｓ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート及びエチル（ｃｉｓ）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（ｉ−２８）（１．４８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の約１：１混合物が入ったマイクロ波反応バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ａ（１．４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（３．４３ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気し、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．３７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、９０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４つのジアステレオマーの混合物として１．１ｇの最終化合物が得られた。
【０２１３】
この異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、１０％／９０％メタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）によって精製して、３つの別個のピークを得た。ピーク２及び３はそれぞれシングルジアステレオマーを含み、ピーク２がｉ−２９Ｃを生じ、及びピーク３がｉ−２９Ｄを生じた。第１のピークは２つのジアステレオマーを含み、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｘ−２カラム、２５％／７５％メタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）に再度かけて、ｉ−２９Ａ（速い溶出ピーク）及びｉ−２９Ｂ（遅い溶出ピーク）を得た。
【０２１４】
ＮＭＲにより、ｉ−２９Ｄ（ピーク３）及びｉ−２９Ｂ（ピーク１−ピーク２）がシクロヘキセニル部分について同じ位置化学（アリル位のメチル）を有し、一方、ｉ−２９Ｃ（ピーク２）及びｉ−２９Ａ（ピーク１−ピーク１）もシクロヘキセニル部分について同じ位置化学（ホモアリル位のメチル）を有することが確認された。
【０２１５】
【化４７】
2018535958.tif 000059
ｉ−２９Ａ（ピーク１−ピーク１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ  ５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
【０２１６】
【化４８】
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ｉ−２９Ｂ（ピーク１−ピーク２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ  ５．９４−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
【０２１７】
【化４９】
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ｉ−２９Ｃ（ピーク２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ  ５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
【０２１８】
【化５０】
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ｉ−２９Ｄ（ピーク３）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ  ５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
【実施例】
【０２１９】
実施例１Ａ
【化５１】
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ステップ１．１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（７．２ｍＬ、０．１Ｍ）、及びＨ２Ｏ（７．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌した後、水酸化リチウム（８９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を室温で６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）．
【０２２０】
ステップ２．（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１Ａ−２Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコに１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、エチルジイソプロピルアミン（２９７μＬ、１．７ｍｍｏｌ、４当量）、及びＤＭＦ（１．４ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌し、続いて３−メトキシアゼチジン−１−イウムクロリド（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ラセミ体−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１Ａ−２）が生じた。ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）．
【０２２１】
この鏡像異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２０％／８０％ＭｅＯＨ＋０．２５％ＤＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、１Ａ−２Ａ（速い溶出）：ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）、１Ａ−２Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）を得た。
【０２２２】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１Ａ−３Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン１Ａ−２Ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（４ｍｇ、５．５６μｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びジオキサン（２７８μＬ、０．２Ｍ）、続いて三塩基性リン酸カリウム（１６７μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）．
【０２２３】
ステップ４．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（５５０μＬ、０．１Ｍ）、続いてトリフルオロ酢酸（１２５μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油をマスダイレクテッド（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ）．
【０２２４】
実施例１Ｂ
【化５２】
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ステップ１．調製ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１Ｂ−３Ｂ）
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン１Ａ−２Ｂ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（４ｍｇ、５．５６μｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びジオキサン（２７８μＬ、０．２Ｍ）、続いて三塩基性リン酸カリウム（１６７μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）．
【０２２５】
ステップ２．調製４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１Ｂ）
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（５５０μＬ、０．１Ｍ）、続いてトリフルオロ酢酸（１２５μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ）．
【０２２６】
実施例２Ａ
【化５３】
2018535958.tif 000065
ステップ１．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２Ａ−１）の調製
メチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２０Ｂ（１．０４ｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（１．０５８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６３２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８．５８ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間、完全に脱気した。次に、水（２．１４６ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）．
【０２２７】
ステップ２．（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２Ａ−２）の調製
ＴＨＦ（４６１９μＬ）及び水（２３１０μＬ）中のメチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（７４７ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４９８ｍｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。このように得られた粗生成物を更なる精製なしに次のステップに使用した。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）．
【０２２８】
ステップ３．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（２Ａ）の調製
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１１６μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１３３３μＬ）の混合物に２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンジヒドロクロリド（３４．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。
【０２２９】
この反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１３３３μＬ）及びＴＦＡ（２０５μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）で希釈した。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。
【０２３０】
この反応物を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドと合わせた。この混合物をろ過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ調整剤含有）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５６３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｓ，１Ｈ），０．７４−０．４８（ｍ，３Ｈ）．
【０２３１】
以下の表７に示す例は、上記に記載した同様の手順に従って調製した。
【０２３２】
【表１１】
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【０２３３】
【表１２】
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【０２３４】
【表１３】
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【０２３５】
【表１４】
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【０２３６】
【表１５】
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【０２３７】
【表１６】
2018535958.tif 000071
【０２３８】
【表１７】
2018535958.tif 000072
【０２３９】
【表１８】
2018535958.tif 000073
【０２４０】
【表１９】
2018535958.tif 000074
【０２４１】
【表２０】
2018535958.tif 000075
【０２４２】
【表２１】
2018535958.tif 000076
【０２４３】
【表２２】
2018535958.tif 000077
【０２４４】
【表２３】
2018535958.tif 000078
【０２４５】
【表２４】
2018535958.tif 000079
【０２４６】
以下の表８に示す例は、ｉ−２０Ａを使用して、上記の実施例２に記載した同様の手順に従って調製した。
【０２４７】
【表２５】
2018535958.tif 000080
【０２４８】
以下の表９に示す例は、ｉ−２１Ｂを使用して、上記の実施例２に記載した同様の手順に従って調製した。
【０２４９】
【表２６】
2018535958.tif 000081
【０２５０】
【表２７】
2018535958.tif 000082
【０２５１】
実施例５Ａ
【化５４】
2018535958.tif 000083
ステップ１．メチル（Ｒ又はＳ）−３−（（Ｒ又はＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（５Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−３−（（Ｒ又はＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２６Ａ（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）、及びピリジン（３．４７ｍＬ、０．４Ｍ）を加え、続いて２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリド（７５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。得られた粗材料を室温に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、次にＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６０７（Ｍ＋１）．
【０２５２】
ステップ２．（Ｒ又はＳ）−３−（（Ｒ又はＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５Ａ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−３−（（Ｒ又はＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１．９ｍＬ、０．１Ｍ）、及び水（４７８μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いて水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して所望の生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。ＭＳ：５９３（Ｍ＋１）．
【０２５３】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（５Ａ−３）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−３−（（Ｒ又はＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸５Ａ−２（１４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、エチルジイソプロピルアミン（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ、６当量）、及びＤＭＦ（１．２ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌し、続いて３−メトキシアゼチジン−１−イウムクロリド（４４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：６６２（Ｍ＋１）．
【０２５４】
ステップ４．（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（５Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２７２μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製すると、（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸が生じた。ＭＳ：６０６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０２５５】
以下の表１０に示す例は、上記に記載した同様の手順に従って調製した。
【０２５６】
【表２８】
2018535958.tif 000084
【０２５７】
【表２９】
2018535958.tif 000085
【０２５８】
【表３０】
2018535958.tif 000086
【０２５９】
【表３１】
2018535958.tif 000087
【０２６０】
【表３２】
2018535958.tif 000088
【０２６１】
【表３３】
2018535958.tif 000089
【０２６２】
【表３４】
2018535958.tif 000090
【０２６３】
【表３５】
2018535958.tif 000091
【０２６４】
【表３６】
2018535958.tif 000092
【０２６５】
【表３７】
2018535958.tif 000093
【０２６６】
【表３８】
2018535958.tif 000094
【０２６７】
以下の表１１に示す例は、ｉ−２６Ｂを使用して、上記の実施例５Ａに記載した同様の手順に従って調製した。
【０２６８】
【表３９】
2018535958.tif 000095
【０２６９】
【表４０】
2018535958.tif 000096
【０２７０】
【表４１】
2018535958.tif 000097
【０２７１】
【表４２】
2018535958.tif 000098
【０２７２】
【表４３】
2018535958.tif 000099
【０２７３】
【表４４】
2018535958.tif 000100
【０２７４】
以下の表１２に示す例は、ｉ−２７Ａを使用して、上記の実施例５Ａに記載した同様の手順に従って調製した。
【０２７５】
【表４５】
2018535958.tif 000101
【０２７６】
【表４６】
2018535958.tif 000102
【０２７７】
以下の表１３に示す例は、ｉ−２７Ｂを使用して、上記の実施例５Ａに記載した同様の手順に従って調製した。
【０２７８】
【表４７】
2018535958.tif 000103
【０２７９】
【表４８】
2018535958.tif 000104
【０２８０】
実施例９Ａ
【化５５】
2018535958.tif 000105
ステップ１．メチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（９Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにメチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（２．４８ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。この反応フラスコを−７８℃に冷却し、続いてリチウムジイソプロピルアミド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（２８１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応混合物を室温に１６時間かけて徐々に加温し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗製油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ラセミ体のメチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートが生じた。ＭＳ：４９９（Ｍ＋１）．
【０２８１】
ステップ２．１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（９Ａ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ、合計０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）．
【０２８２】
ステップ３．（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（９Ａ−３Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体の１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；３８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）、エチルジイソプロピルアミン（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ、５当量）、及びＤＭＦ（１．６ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌し、続いて３−メトキシアゼチジン−１−イウムクロリド（１２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ラセミ体の（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノンが生じた。ＭＳ：５５４（Ｍ＋１）．
【０２８３】
立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２０％／８０％ＭｅＯＨ＋０．２５％ＤＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体９Ａ−３Ａ（速い溶出）：ＭＳ：５５４（Ｍ＋１）、異性体９Ａ−３Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：５５４（Ｍ＋１）を得た。
【０２８４】
ステップ４．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（９Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン異性体９Ａ−３Ｂ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（５．２ｍｇ、７．２２μｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（４４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（３６１μＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（２１７μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油をＤＣＭ（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に取った。室温で３時間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５５３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，３Ｈ）２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０２８５】
実施例１０Ａ
【化５６】
2018535958.tif 000106
ステップ１．メチル１−（２−クロロ−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１０Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（５．４ｍＬ、０．４Ｍ）、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ、６当量）、及びＤＭＡＰ（２５９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を室温で５分間撹拌し、続いて２−クロロ−４−メチルニコチノイルクロリド（６００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１２時間後、反応物を真空濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４６０（Ｍ＋１）．
【０２８６】
ステップ２．メチル１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１０Ａ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル１−（２−クロロ−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（２．１８ｍＬ、０．３Ｍ）、エチルジイソプロピルアミン（８００μＬ、４．５７ｍｍｏｌ、７当量）、及びアゼチジン（２６４μＬ、３．９２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４時間加熱し、次に室温に冷却した。粗材料を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４８１（Ｍ＋１）．
【０２８７】
ステップ３．１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１０Ａ−３）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２８６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２．３８ｍＬ、０．１Ｍ）、及び水（０．６ｍＬ）を加え、続いて水酸化リチウム（４２．８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：４６７（Ｍ＋１）．
【０２８８】
ステップ４．（Ｒ又はＳ）−（１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１０Ａ−４Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体の１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２７８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；４５３ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ、２当量）、エチルジイソプロピルアミン（０．６２５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、６当量）、及びＤＭＦ（２．９８ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌し、続いて３−メトキシアゼチジン−１−イウムクロリド（１４７ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、異性体の混合物が生じた。ＭＳ：５３６（Ｍ＋１）．
【０２８９】
立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２０％／８０％ＭｅＯＨ＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）によって精製して、異性体１０Ａ−４Ａ（速い溶出）：ＭＳ：５３６（Ｍ＋１）、異性体１０Ａ−４Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：５３６（Ｍ＋１）を得た。
【０２９０】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１０Ａ−５）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン異性体１０Ａ−４Ｂ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（６ｍｇ、８．４１μｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（４２０μＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（２５２μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９０（Ｍ＋１）．
【０２９１】
ステップ６．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１０Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルニコチノイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量、ジアステレオマーの１：１混合物）、及びＤＣＭ（６３６μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２１２μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５３４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０２９２】
実施例１１Ａ
【化５７】
2018535958.tif 000107
ステップ１．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１１Ａ−１）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、メチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１９Ｂ（１１０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下において８０℃で１５時間撹拌した。この混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出し、ブライン（飽和、１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０２９３】
ステップ２．（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１１Ａ−２）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に室温の水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、次に４５℃で１２時間撹拌した。次に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５５℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、塩酸（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（飽和、１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮すると、粗製表題化合物が得られた。ＭＳ：５５７（Ｍ＋１）．
【０２９４】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１１Ａ−３）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンヒドロクロリド（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮すると、粗製表題化合物が得られた。ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２９５】
ステップ４．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１１Ａ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、５ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶解した。残渣を分取ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ緩衝液）で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５９７（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９（ｂｒｓ，３Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．６６（ｍ，９Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．５９−１．９６（ｍ，３Ｈ）．
【０２９６】
実施例１２Ａ
【化５８】
2018535958.tif 000108
ステップ１：メチル（６Ｒ又はＳ）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１２Ａ−１）の調製
ＤＨＰ（０．７２ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ａ（０．８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１４ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を６５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２５％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）．
【０２９７】
ステップ２：（６Ｒ又はＳ）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１２Ａ−２）の調製
水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２０５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（６Ｒ又はＳ）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次に塩酸（２Ｍ）を加えてｐＨ＝４〜６にし、この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（飽和、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物が得られた。ＭＳ：３７７（Ｍ＋１）．
【０２９８】
ステップ３：（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（６Ｒ又はＳ）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノン（１２Ａ−３）の調製
ＨＡＴＵ（０．９１０ｇ、２．３９２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（６ｍＬ）中の（６Ｒ又はＳ）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．６ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンヒドロクロリド（０．３６０ｇ、２．３９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（飽和、２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２９９】
ステップ４：（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（Ｒ又はＳ）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノン（１２Ａ−４）の調製
４．０Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を室温のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（６Ｒ又はＳ）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（飽和、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１：１０で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：３８９（Ｍ＋１）．
【０３００】
ステップ５：（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（１２Ａ−５）の調製
Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（６ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（Ｒ又はＳ）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノン（７８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイルクロリド（６７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を７０℃で４８時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５９９（Ｍ＋１）．
【０３０１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１２Ａ−６）の調製
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を室温のジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及び（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下において８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜２０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：６５３（Ｍ＋１）．
【０３０２】
ステップ７：４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１２Ａ）の調製
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を１２時間撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）でｐＨ＝７〜８にクエンチした。次に、この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ緩衝液）で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５９７（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７１−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０３０３】
実施例１３Ａ
【化５９】
2018535958.tif 000109
ステップ１：メチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１３Ａ−１）の調製
２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリド（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ａ（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を７０℃で７２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８６，（ｍ，２Ｈ）．
【０３０４】
ステップ２：メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１３Ａ−２）の調製
Ｎ２下においてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１９ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温のジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．９００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０．５５２ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（０．９ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（飽和、２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９Ｈ），１．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），０．７１−０．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０３０５】
ステップ３：（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１３Ａ−３）の調製
水酸化リチウム水和物（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を４０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を４０℃で６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（飽和、３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによる分取ＴＬＣによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３３−７．７７（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９Ｈ），１．０３−１．１６（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０３０６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−オキソピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１３Ａ−４）の調製
ピロリジン−３−オンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３５ｍＬ、１．６８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を４０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：６６０（Ｍ＋１）．
【０３０７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１３Ａ−５）の調製
ＮａＢＨ４（２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を−１０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−オキソピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を−１０℃で１時間撹拌した。１ｍＬの水を加えた後にこの混合物を濃縮すると、粗製表題化合物が得られた。ＭＳ：６６２（Ｍ＋１）．
【０３０８】
ステップ６：４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１３Ａ）の調製
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を４０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：６０６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．６８  ２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，６Ｈ），１．９２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０３０９】
実施例１４Ａ
【化６０】
2018535958.tif 000110
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１４Ａ−１）の調製
ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸１３Ａ−３（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−３−メチルピロリジンヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２０〜８０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：６９０（Ｍ＋１）．
【０３１０】
ステップ２：４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１４Ａ）の調製
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水＋０．１％ＨＣＯＯＨで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：６３４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０３１１】
以下の表１４に示す例は、上記に記載した同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０３１２】
【表４９】
2018535958.tif 000111
【０３１３】
【表５０】
2018535958.tif 000112
【０３１４】
実施例１５Ａ
【化６１】
2018535958.tif 000113
ステップ１：３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１５Ａ−１）の調製
水酸化リチウム水和物（２．７４ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を４０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を４０℃で１２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗製表題化合物が黄色の油として得られた。
【０３１５】
ステップ２：（Ｒ又はＳ）−（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１５Ａ−２Ａ）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＥｔ３Ｎ（８００μＬ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及び３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（２３３ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間撹拌した。この混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）．
【０３１６】
立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−３カラム、４０％／６０％ＭｅＯＨ／０．０５％ＤＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体１５Ａ−２Ａ（速い溶出）：ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）、異性体１５Ａ−２Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）を得た。
【０３１７】
ステップ３：（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１５Ａ−３）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ又はＳ）−（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン１５Ａ−２Ａ（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイルクロリド（７６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（飽和、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１００％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）．
【０３１８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５Ａ−４）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ、９．５７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下に８０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（飽和、１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１００％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２２−２．８１（ｍ，１３Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３４−１．５３（ｍ，９Ｈ）．
【０３１９】
ステップ５：４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１５Ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で中和し、ｐＨを８に調整した。ＤＣＭをほぼ除去し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した。残渣を分取ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５７０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．８０（ｍ，８Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６３−１．９４（ｍ，３Ｈ）．
【０３２０】
実施例１６Ａ
【化６２】
2018535958.tif 000114
ステップ１：（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（１６Ａ−１）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（キラルピーク２、１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイルクロリド（７６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（飽和、２×８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによる分取ＴＬＣによってＥｔＯＡｃで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）．
【０３２１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１６Ａ−２）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４ｍｇ、５．４７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下に８０℃で３０分間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（飽和、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：６２６（Ｍ＋１）．
【０３２２】
ステップ３：４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１６Ａ）の調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で中和し、ｐＨを８に調整した。ＤＣＭをほぼ除去し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した。残渣を分取ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：５７０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０３２３】
実施例１７Ａ
【化６３】
2018535958.tif 000115
ステップ１．メチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ又は３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１７Ａ−１）の調製
室温のＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（３６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに触媒量のＤＭＦ及び塩化オキサリル（３５２ｕＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリドを含有する得られた粗製物をピリジン（１．７ｍＬ）に取り、続いてｉ−２９Ｄ（ピーク３）（２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌを加えた。この混合物を７０℃で１４時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、最終化合物が得られた。ＭＳ：５９３（Ｍ＋１）
【０３２４】
ステップ２．（Ｒ，Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ又は３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１７Ａ−２）の調製
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の前のステップからのビスエステル（２１３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要なものとして所望の生成物の形成を示し、幾らかの微量のビス酸副生成物を伴った。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した。
【０３２５】
ステップ３．エチル（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−４−（（Ｓ又はＲ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１７Ａ−３）の調製
前のステップからの粗製酸のアリコート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が入ったフラスコにＤＣＭ（３００μＬ）中の３−メチルアゼチジン−３−オールヒドロクロリド（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、所望の生成物を得た。ＭＳ：６４８（Ｍ＋１）
【０３２６】
ステップ４．（１Ｒ，２Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１７Ａ）の調製
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の前のステップからのエチルエステル（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（３８６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ含有）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ  １２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６２−１．１６（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ：６２０（Ｍ＋１）．
【０３２７】
以下の表１５に示す例は、実施例１７Ａに記載した同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
【０３２８】
【表５１】
2018535958.tif 000116
【０３２９】
【表５２】
2018535958.tif 000117
【０３３０】
【表５３】
2018535958.tif 000118
【０３３１】
実施例１８Ａ
【化６４】
2018535958.tif 000119
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１８Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン１Ａ−２（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、４当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ  Ｇ２；１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びジオキサン（０．９３ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９７（Ｍ＋１）．
【０３３２】
ステップ２．（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（３７７μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５４１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０３３３】
実施例１９Ａ
【化６５】
2018535958.tif 000120
ステップ１．メチル（Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１９Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−メチル１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１６Ａ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）、２−（（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．８当量）、及び三塩基性リン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてＤＭＳＯ（３．６ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１０（Ｍ＋１）．
【０３３４】
ステップ２．（Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１９Ａ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（１ｍＬ、０．１Ｍ）、及び水（２６２μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いて水酸化リチウム（９．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトでろ過し、及び真空濃縮すると、粗製表題化合物が生じた。ＭＳ：５９６（Ｍ＋１）、これを更なる精製なしに使用した。
【０３３５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１９Ａ−３）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに粗製メチル（Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、エチルジイソプロピルアミン（６９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）、及びＤＭＦ（６５４μＬ、０．２Ｍ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌し、続いて３−メトキシアゼチジン−１−イウムクロリド（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６６５（Ｍ＋１）．
【０３３６】
ステップ４．（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１９Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（６２０μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２０７μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６０９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）．
【０３３７】
実施例２０Ａ
【化６６】
2018535958.tif 000121
ステップ１．メチル（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートの調製
２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（４４９ｇ、１．７０ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．６ｍＬ）及びＤＣＭ（４．６Ｌ）の混合物に塩化オキサリル（１７５ｍＬ、２５８．７ｇ、２．０４ｍｏｌ）を撹拌下で加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（２×４．５Ｌ）から更に２回乾燥させて、２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリドを淡褐色の油として得た。この油をメチル（Ｒ）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（３７０ｇ、１．２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（４Ｌ）、ＤＭＡＰ（１５．６７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７５ｍＬ、１９９．６５ｇ、１．９７ｍｏｌ）と合わせた。この混合物を窒素で保護し、４０℃で３２時間撹拌した。次に、反応混合物をＭＴＢＥ（１０Ｌ）、１０％クエン酸（６．５Ｌ）及びブライン（６．５Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（６．５Ｌ）で洗浄し、蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（３Ｌ）中に溶解し、この溶液をヘプタン（３Ｌ）で希釈した。この溶液を、７．５ｋｇシリカゲルのスラリー及び１０：１（ｖ／ｖ）ヘプタン／ＥｔＯＡｃが予め充填された６インチガラスカラムにロードした。カラムはＴＬＣ（８：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によってモニタしたときに１０：１（ｖ／ｖ）ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２００Ｌ）で１０Ｌ画分中に溶出した。生成物を含有する画分（５５Ｌ）を合わせて蒸発させると、メチル（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートが白色固体として得られた（５００ｇ、０．９０５ｍｏｌ、７５％収率）。
【０３３８】
【化６７】
2018535958.tif 000122
ステップ２．メチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートの調製
メチル（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（４９０ｇ、０．８８７ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（３２８ｇ、１．０６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ（９７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５９．７ｇ、２．６５ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．９Ｌ）及び水（０．９８Ｌ）の混合物を撹拌下に窒素で２０分間スパージングした。次に、懸濁液を窒素ブランケット下に９０℃で２４時間撹拌した。この混合物を４５℃に冷却し、次に４：１（ｖ／ｖ）ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）及び水（２０Ｌ）で希釈した。幾らかの褐色の脂ぎった残渣（触媒）がフラスコ壁に形成された。有機層を分離し、ストリッピングした。得られた残渣を４５℃のトルエン（４Ｌ）中に溶解し、ヘプタン（４Ｌ）で更に希釈した。この溶液を７．５ｋｇシリカゲルのスラリー及び１０：１（ｖ／ｖ）ヘプタン／ＥｔＯＡｃが予め充填された６インチガラスカラムに通過させた。カラムはＴＬＣ（８：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によってモニタしたときに１０：１（ｖ／ｖ）ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２００Ｌ）で１０Ｌ画分中に溶出した。生成物を含有する画分（８０Ｌ）を合わせて蒸発させると、メチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートが淡褐色のガラスとして得られた（４５７ｇ、０．７５３ｍｏｌ、８５％収率）。
【０３３９】
【化６８】
2018535958.tif 000123
ステップ３．（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（２．７４Ｌ）中のメチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（４５７ｇ、７５３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下において１５℃で撹拌した。そこに水（９１３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９４．７ｇ、２．２６ｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら加えて内部温度を２５℃未満に維持した。加えた後、この混合物を窒素ブランケット下において室温で１８時間撹拌した。この混合物をＭＴＢＥ（９．１５Ｌ）及びブライン（４．６Ｌ）で希釈し、１０℃で撹拌した。そこに窒素保護下で１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を撹拌しながら加えて内部温度を２５℃未満に維持した。約２．５Ｌの１Ｎ  ＨＣｌを加え、その時間でｐＨは水層で１．５、及び有機層で４．５〜５に達した。有機層を分離し、ブライン（２×４．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（４００ｇ）で一晩乾燥し、ろ過し、蒸発させると、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸が白色の泡状の固体として得られた（４３７ｇ、７３７ｍｍｏｌ、９８％粗収率、４１％ｄｅ）。
【０３４０】
【化６９】
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ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートの調製
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４３７ｇ、７３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２０．６ｇ、１．１１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．４８Ｌ）の混合物を水浴による冷却下で撹拌した。この混合物を十分な窒素流で１０分間スパージングした。そこにＤＩＥＡ（５１４ｍＬ、２．９５ｍｏｌ）を加えて内部温度を３０℃未満に（必要に応じて水浴中に氷を加えることにより）維持した。加え終えた後、この混合物を窒素で２分間スパージングし、窒素ブランケット下に室温で１８分間撹拌した。そこに窒素保護下で撹拌しながら２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンヘミオキサレート（１５２ｇ、９５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて内部温度を３０℃未満に維持すると共にガス発生速度を制御した。加え終えた後、この混合物を窒素ブランケット下に室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＭＴＢＥ（１１Ｌ）と水（１１Ｌ）とに分配した。有機層を分離し、２％ブライン（７Ｌ）で洗浄した。この混合物に固体ＮａＣｌを加えることにより２０％ブライン濃度に至らせて相分離を補助した。有機層を分離し、２０％ブライン（２×７Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（５００ｇ）で一晩乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートが淡褐色の泡状固体として得られた（５１４ｇ）。
【０３４１】
【化７０】
2018535958.tif 000125
ステップ５．（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸の調製
乾燥ＤＣＭ（７７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（５１４ｇ、７３７ｍｍｏｌ）の溶液を水浴による冷却下で撹拌し、窒素で２分間スパージングした。そこに撹拌下で冷却しながらＴＦＡ（７７０ｍＬ）を加えて内部温度を２５℃未満に維持した。加え終えた後、この混合物を室温で３時間撹拌した。次に、この混合物をヘプタン（１．５Ｌ）で希釈し、２５℃で蒸発させた。得られた残渣を高真空下で更に蒸発させて残留ＴＦＡを除去した。残渣を乾燥ＤＣＭ（２Ｌ）中に溶解し、この溶液を冷却下にＤＩＥＡでタイトレートしてｐＨ３にした。合計６１８ｇのＤＩＥＡが消費された。得られたスラリーを２８℃でストリッピングし、残渣をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）に取った。このスラリーをポリプロピレンろ布でろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）でリンスした。合わせたろ液を水（２×５Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（５００ｇ）で乾燥させてろ過した。ろ液を蒸発させると、粗生成物（３４２．６ｇ）が得られた。この粗生成物を乾燥ＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解し、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理し、次に１：２ヘプタン−ＥｔＯＡｃ中のシリカゲル（３．４ｋｇ）のスラリーが予め充填された４インチガラスカラムにロードした。カラムはＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によってモニタしたときに１：２ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１００Ｌ）で１０Ｌ画分中に溶出し、続いてＥｔＯＡｃ（１００Ｌ）で２０Ｌ画分中に溶出した。生成物を含有する画分をプールし（１００Ｌ）、蒸発させた。残渣を高真空下で更に乾燥させて、粉砕すると、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた（１５４ｇ、２４４ｍｍｏｌ、３３％収率、９１．３％化学的純度及びＨＰＬＣによるときに６９％ｄｅ）。ＭＳ：６３０．５（ネガティブモード）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ７．４２−７．６９（ｍ），６．１８（ｂｒ  ｓ），４．５１−４．７４（ｍ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ），３．７０−３．９０（ｍ），３．４４−３．６９（ｍ），３．３４−３．４４（ｍ），３．１４−３．２７（ｍ），３．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．８０−２．９８（ｍ），２．５２−２．７８（ｍ），２．１４−２．２６（ｍ），２．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８４−２．０３（ｍ），１．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．４６−１．６９（ｍ），１．２２−１．４３（ｍ），１．００−１．２２（ｍ），０．７２  ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３７６ＭＨｚ）δ  ６７．６．
【０３４２】
実施例２１  −  ＲＯＲγＴ活性の生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて計測することができる。かかるアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を計測することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技法は、補因子由来ペプチドの存在下におけるリガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度の生化学的近接性アッセイである（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：５４−６１，２００１）。
【０３４３】
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベーターペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、コアクチベーターのそのＬＸＸＬＬ（例えば、ＮＲボックス）モチーフとの相互作用を介したＲＯＲγＴへの動員を模倣する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγリガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは以下のプロトコルに従って行った。
【０３４４】
ＨＩＳタグ付加ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）で組換え発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をＮｉ２＋アフィニティ樹脂によって精製した。次に、精製タンパク質をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、脱脂済み）に３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度となるように希釈した。ユウロピウムタグ付加抗ＨＩＳ抗体もこの溶液に加えた（１．２５ｎＭ）。別途、いかなる組換えタンパク質も発現しないＳＦ９細胞を溶解し（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ  ＮａＣｌ中３２，０００細胞／ｍｌ）、予め凍結したライセートを希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に１５ｍｌの希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ当たり０．７５ｍｌ  ＳＦ９ライセートの比率で加えた。
【０３４５】
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）による音響的液滴吐出（Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ）技術を用いて３８４ウェルアッセイプレートに注入した。
【０３４６】
コアクチベーターＳＲＣ１からのビオチン化ＬＸＸＬＬペプチド（ビオチン−ＳＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰ）（配列番号１）のストック及びＡＰＣコンジュゲートストレプトアビジン（最終濃度それぞれ１００ｎＭ及び８ｎＭ）も各ウェルに加えた。
【０３４７】
最終的アッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、室温に加温し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光シグナルを計測した：（励起フィルタ＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。６６５ｎｍの蛍光シグナルを６１５ｎｍの蛍光シグナルで除した商から試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０３４８】
本発明の代表的な化合物のＩＣ５０値を以下の表１６に記載する。
【０３４９】
【表５４】
2018535958.tif 000126
【０３５０】
【表５５】
2018535958.tif 000127
【０３５１】
【表５６】
2018535958.tif 000128
【０３５２】
【表５７】
2018535958.tif 000129
【０３５３】
【表５８】
2018535958.tif 000130
【０３５４】
実施例２２  −  ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＲＯＲγＴコアクチベーター動員アッセイ
以下の式を有する化合物（以下「試験化合物」）について、ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＲＯＲγＴコアクチベーター動員アッセイにおけるＲＯＲγに対する阻害活性を評価した。
【化７１】
2018535958.tif 000131
【０３５５】
実験手順及び結果は以下に提供する。
【０３５６】
パートＩ  −  手順
バキュロウイルス発現系を使用してＳＦ９細胞において組換えＨＩＳタグ付加ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を発現させた。細胞を溶解させて、このライセートをアッセイのＲＯＲγ−ＬＢＤの供給源として使用した。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．１％ＢＳＡ）中１：８０希釈のＲＯＲγ−ＬＢＤライセートを調製し、５μＬアリコートを各ウェルに加えた（ＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度３ｎＭ）。
【０３５７】
試験する化合物をＤＭＳＯ中１００倍の最終試験濃度となるように希釈し、更に４倍の最終試験濃度となるようにアッセイ緩衝液を用いて希釈して、試験化合物混合物を提供した。この試験化合物混合物のアリコート（５μＬ）を各ウェルに加えた。
【０３５８】
ＳＲＣ１−２からのビオチン化ＬＸＸＬＬペプチド（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）の４倍ストックをアッセイ緩衝液中に調製し、５μＬアリコートを各ウェルに加えた（４５０ｎＭ最終濃度）。
【０３５９】
ユウロピウムタグ付加抗ＨＩＳ抗体（２ｎＭ最終濃度）及びＡＰＣコンジュゲートストレプトアビジン（６０ｎＭ最終濃度）の４倍溶液を調製し、この溶液の５μＬアリコートを各ウェルに加えた。
【０３６０】
最終アッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光シグナルを計測した：（励起フィルタ＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて６６５ｎｍの蛍光シグナルを６１５ｎｍの蛍光シグナルで除した商から試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０３６１】
パートＩＩ  −  結果
この試験化合物のアッセイ結果は、この試験化合物についての１ｎＭのＩＣ５０を示す図１にグラフ形式で提供する。
【０３６２】
実施例２３  −  ＨＥＫ２９３細胞におけるＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイ
以下の式を有する化合物（以下「試験化合物」）について、ＨＥＫ２９３細胞でのＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイにおけるＲＯＲγに対する阻害活性を評価した。
【化７２】
2018535958.tif 000132
【０３６３】
実験手順及び結果は以下に提供する。
【０３６４】
パートＩ  −  手順
標準的な組換えＤＮＡ方法を用いてＲＯＲγｔ  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を異種酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤに置換した。得られたＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ−ＬＢＤ融合コンストラクトをＣＭＶドライブ哺乳類発現ベクターｐＣＤＮＡ３．１＋−（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にクローニングすることにより、それを構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターの制御下に置いた。
【０３６５】
ＨＥＫ２９３細胞にＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ−ＬＢＤコンストラクト（ｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏ）及びｐＧＬ４．３１  ＧＡＬ４−ルシフェラーゼレポーターコンストラクト（Ｐｒｏｍｅｇａ）をトランスフェクトした。トランスフェクションプロトコルはＭｉｒｕｓ  Ｔｒａｎｓ−Ｉｔ  ２９３試薬を使用した。室温のＴｒａｎｓ−ＩＴ試薬の６０μＬアリコートを１．５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に滴下して加えた。得られた溶液を逆さにして混合し、室温で５〜２０分間インキュベートした。この試薬混合物を１０μｇのＤＮＡ（５μｇの各発現ベクター）に加えた。得られたトランスフェクション混合物を逆さにして混合し、室温で２０分間インキュベートした。
【０３６６】
トランスフェクション混合物をインキュベートしている間にＨＥＫ２９３細胞を回収し、トランスフェクション用に調製した。細胞が入ったフラスコから培地を吸引によって除去し、次にＴ７５フラスコの底を覆うのに十分な量のＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（安定トリプシン様試薬、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた。フラスコ内の細胞が目に見えてほぐれるまでこの混合物を室温でインキュベートした（約２〜５分）。等容積の完全成長培地（ＤＭＥＭ高グルコース／１０％透析ＦＢＳ／ペニシリン／ストレプトマイシン；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、次に混合物をピペッティングして単一細胞懸濁液を実現した。
【０３６７】
得られた懸濁液の一分量（１×１０７細胞）をスピンダウンし、次に１０ｍＬの完全成長培地中に再懸濁した。これらの細胞及びトランスフェクション混合物をシングルＴ７５フラスコに加えた。Ｔ７５フラスコの内容物を混合し、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０３６８】
１６〜２４時間インキュベートした後、トランスフェクト細胞を回収して、試験化合物のスクリーニング用にプレーティングした。細胞を上記に（トランスフェクションの調製において）記載したとおり回収した。細胞をカウントし、適切な数の細胞をスピンダウンした。細胞を吸引し、次に完全成長培地中に０．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。懸濁液のアリコート（２０μＬ）を白色組織培養処理３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた（１０，０００細胞／ウェル）。
【０３６９】
試験する化合物をＤＭＳＯ中５００倍の最終試験濃度に希釈し、完全成長培地で５倍の最終試験濃度に更に希釈して試験化合物溶液を提供した。細胞懸濁液を予めプレーティングした３８４ウェルプレートの各試験ウェルに試験化合物のアリコート（５μＬ）を加えた。プレートを短時間スピンし、次に３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０３７０】
１６〜２４時間インキュベートした後、ルシフェラーゼアッセイを実施した。プレート及びルシフェラーゼ試薬（例えば、Ｏｎｅ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＤｕａｌ  Ｇｌｏ（登録商標）；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を室温に至らせた。ルシフェラーゼ試薬のアリコート（２５μＬ）を各ウェルに加えた。プレートを短時間スピンダウンし、次に室温で１０分間インキュベートした。超高感度ルミネセンスセッティングに設定したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でルシフェラーゼシグナルを計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてルシフェラーゼシグナルデータから試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０３７１】
パートＩＩ  −  結果
この試験化合物のアッセイ結果は、この試験化合物についての１６ｎＭのＩＣ５０を示す図２にグラフ形式で提供する。
【０３７２】
実施例２４  −  核ホルモン受容体選択性アッセイ
以下の式を有する化合物（以下「試験化合物」）について、様々な核ホルモン受容体に対する活性を評価した。
【化７３】
2018535958.tif 000133
【０３７３】
使用したアッセイシステムでは、活性化ＧＡＬ４−核ホルモン受容体（ＮＨＲ）融合コンストラクトが上流活性化配列（ＵＡＳ）に結合してルシフェラーゼレポーター遺伝子をドライブする。選択性パネルにおいて、Ｇａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）は１８個の異なるＮＨＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との融合タンパク質として発現し、試験化合物がこれらのタンパク質のリガンドとして働き且つルシフェラーゼの発現を調節する能力に関して分析することが可能である。実験手順及び結果は以下に提供する。
【０３７４】
パートＩ  −  手順
ＨＥＫ２９３細胞にＧＡＬ４−ＮＨＲ−ＬＢＤコンストラクト（ｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏ）及びｐＧＬ４．３１  ＧＡＬ４−ルシフェラーゼレポーターコンストラクト（Ｐｒｏｍｅｇａ）をトランスフェクトし、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。１６〜２４時間後、細胞を回収し、組織培養処理３８４ウェルプレートに２０μＬ（１０，０００細胞）／ウェルでプレーティングした。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物の１０ｍＭストック溶液を完全成長培地で５倍の最終試験濃度に段階希釈した。細胞懸濁液を予めプレーティングした３８４ウェルプレートの各試験ウェルに試験化合物溶液の５μＬアリコートを加える。次に、プレートを短時間スピンし、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。試験化合物はこれらの受容体に関してアゴニストモード及びアンタゴニストモードの両方で試験して、それがその転写活性をそれぞれ活性化又は阻害するかどうかを評価した。アゴニストモードでは、試験化合物を細胞と共に直接インキュベートした。構成的に活性でない受容体については、陽性対照として既知のアゴニストも試験する。アンタゴニストモードでは、試験化合物と共に既知の参照アゴニストをそのＥＣ８０濃度で加える。
【０３７５】
１６〜２４時間後、ルシフェラーゼ活性を計測した。プレート及びルシフェラーゼ試薬（例えば、Ｏｎｅ−Ｇｌｏ（登録商標）又はＤｕａｌ  Ｇｌｏ（登録商標）；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を室温に至らせた。次に、ルシフェラーゼ試薬の２５μＬアリコートを各ウェルに加えた。プレートを短時間スピンダウンし、室温で１０分間インキュベートした。超高感度ルミネセンスセッティングに設定したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でルシフェラーゼシグナルを計測した。
【０３７６】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてルシフェラーゼシグナルデータから試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０３７７】
パートＩＩ  −  結果
この試験化合物のアッセイ結果を以下の表１に提供し、ここで、略語Ｎ／Ａはデータが利用可能でないことを意味する。
【０３７８】
【表５９】
2018535958.tif 000134
【０３７９】
実施例２５  −  マウス胸腺ＢｃｌｘＬ遺伝子発現アッセイ
以下の式を有する化合物（以下「試験化合物」）について、ＲＯＲγの標的遺伝子であるＢｃｌｘＬ遺伝子のマウス胸腺における発現を低下させる能力を評価した。
【化７４】
2018535958.tif 000135
【０３８０】
実験手順及び結果は以下に提供する。
【０３８１】
パートＩ  −  手順
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１８〜２０ｇ）を秤量し、次に媒体（１％Ｔｗｅｅｎ  ８０）又は漸増用量の試験化合物（０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口投与した。投与２時間後に動物を二酸化炭素（ＣＯ２）で安楽死させ、胸腺を摘出して直ちに氷上に置いた後、処理した。Ｔｗｅｅｎ  ８０は、ポリソルベート８０としても知られるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである。
【０３８２】
４８ウェル平底組織培養プレートにおいて胸腺組織試料をシリンジプランジャですり潰した。細胞を１ｍＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁し、Ｆａｌｃｏｎ  ７０μＭセルストレーナーに通して５０ｍＬ遠心管に入れた。各試料からの細胞の２００μＬアリコートを９６ウェル丸底プレートに移した。このプレートを１２００ｒｐｍ及び４℃で遠心し、振って上清を除去し、細胞ペレットを更なる処理時まで−８０℃で凍結した。
【０３８３】
最初の更なる処理は、リボ核酸（ＲＮＡ）単離及び相補的デオキシリボ核酸（ｃＤＮＡ）合成からなった。ＲＮＡはＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキットを使用して単離した。ｃＤＮＡは、２０μＬ反応物を用いてＨｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ  ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡキット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に指示されるとおり逆転写で合成した。各ｃＤＮＡ試料を３０μＬのＲＮアーゼフリー水で希釈した。
【０３８４】
ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用したリアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって試料のＢｃｌｘＬの遺伝子発現を分析した。ｑＰＣＲは２０μＬ反応物で製造者のプロトコルに従い、４μＬの各ｃＤＮＡ試料及びＰｏｗｅｒ  ＳＹＢＲグリーンＰＣＲマスターミックスを使用して以下のとおりの条件で実施した：変性及び活性化９５℃で１０分間、４０サイクルの増幅（９５℃で１５秒間、６０℃で１分間）、２５℃で冷却。有意な増幅の閾値はＳｔｅｐＯｎｅ  ｖ２．１ソフトウェアにおいて手動で設定した。ＢｃｌｘＬ遺伝子の閾値サイクル（Ｃｔ）は、ハウスキーピング遺伝子シクロフィリンＡの発現に基づいてソフトウェアで自動的に計算された。目的の選択遺伝子の相対的定量化はΔΔＣｔ法を用いて計算した。
【０３８５】
パートＩＩ  −  結果
結果は図３にグラフ形式で提供し、この試験化合物がマウス胸腺におけるＢｃｌｘＬの発現の用量依存的な低下を実現することが実証される。
【０３８６】
実施例２６  −  マウスコラーゲン誘発関節炎モデル
以下の式を有する化合物（以下「試験化合物」）について、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて総関節腫脹周径を低下させる能力を評価した。
【化７５】
2018535958.tif 000136
【０３８７】
実験手順及び結果は以下に提供する。
【０３８８】
パートＩ  −  手順
雌ＤＢＡ／１Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、７〜８週齢）を受け取り、約１週間順化させた。免疫当日、等容積の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、Ｃｈｏｎｄｒｅｘ  ＃７００１）及びコラーゲン２型溶液（ウシ供給源、Ｃｈｏｎｄｒｅｘ  ＃２００２２）を、組織ホモジナイザーを使用して氷上でホモジナイズすることによりエマルションを新鮮に調製した。０．１ｍＬの容積のこのエマルションを、イソフルランで軽度に麻酔した各マウスの尾基底部に皮下注射した。麻酔から覚醒したマウスは餌及び水を自由に摂取させた。
【０３８９】
免疫１８日後、全ての動物で疾患の進行が同期するよう促進するため、マウスに０．２ｍＬ生理食塩水中４０μｇのリポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ＃Ｌ４００５）を腹腔内注射した。ＬＰＳ注射の７日後、膝関節腫脹に関して、デジタルノギスを使用して各膝関節を計測し、総関節周径を計算することによってマウスを評価した。次に、４つの膝関節の総膝関節周径を用いてマウスを等しい平均周径の治療群に無作為化した。
【０３９０】
治療群に割り付けた後、マウスに媒体としての１％Ｔｗｅｅｎ  ８０又は３、１０、又は３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。試験期間にわたってこの投与を１日２回、８時間及び１６時間の間隔で継続した。陽性対照として、１つのマウス群が２５ｍｇ／ｋｇのＪａｋ阻害薬（ＪＡＫｉ）トファシチニブを１日１回受けた。関節は週２〜３回計測した。
【０３９１】
パートＩＩ  −  結果
結果は図４にグラフ形式で提供し、この試験化合物が総関節周径の用量依存的な低下をもたらしたことが実証される。
【０３９２】
実施例２７  −  ヒトエキソビボＩＬ−１７発現アッセイ
以下の式を有する化合物（以下「試験化合物」）について、ヒト全血試料中においてエキソビボでインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の発現を阻害する能力を、ｑＰＣＲを用いて評価した。
【化７６】
2018535958.tif 000137
【０３９３】
実験手順及び結果は以下に提供する。
【０３９４】
パートＩ  −  手順
ナトリウムヘパリンチューブにヒト全血を採取し、Ｔ細胞アクチベーター（０．５μｇ／ｍＬ可溶性抗ＣＤ３／２８、１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−１β、及び１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−２３［Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ］）を加えた。血液の１．５ｍＬアリコートに試験化合物を加え、試料を３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２２時間インキュベートした。
【０３９５】
インキュベーション後、２ｍＬエッペンドルフチューブに全血試料を移し、６０００ｒｐｍで３分間スピンダウンした。上清を廃棄した後、各チューブに１．０ｍＬのＴＲＩｓｕｒｅ（Ｂｉｏｌｉｎｅ）を加え、内容物をボルテックスすることにより混合し、この試料を１４０００ｒｐｍで４℃において１０分間スピンダウンした。得られた上清を２ｍＬエッペンドルフチューブに移し、０．２７ｍＬのクロロホルムを加え、この試料を室温に１５分間維持した。１２０００×ｇで４℃において１０分間遠心した後、０．６ｍＬのＲＮＡ含有上相を新しいチューブに移した。イソプロパノール（１００％、１ｍＬ）を加え、チューブを氷上で１５分間冷却してＲＮＡを沈殿させた。１２０００×ｇで４℃において１０分間遠心した後、得られたＲＮＡペレットを更なる処理時まで−２０℃で保存した。
【０３９６】
更なる処理はＲＮＡ単離及びｃＤＮＡ合成からなった。ＲＮＡはＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキットを使用して単離及び精製した。ｃＤＮＡは、２０μＬ反応物を用いてＨｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ  ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡキット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に指示されるとおり逆転写で合成した。各ｃＤＮＡ試料を３０μＬの水で希釈した。
【０３９７】
ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用したリアルタイムｑＰＣＲによって試料のＩＬ−１７の遺伝子発現を分析した。ｑＰＣＲは２０μＬ反応物で製造者のプロトコルに従い、４μＬの各ｃＤＮＡ試料及びＰｏｗｅｒ  ＳＹＢＲグリーンＰＣＲマスターミックスを使用して以下のとおりの条件で実施した：変性及び活性化９５℃で１０分間、４０サイクルの増幅（９５℃で１５秒間、６０℃で１分間）、２５℃で冷却。有意な増幅の閾値はＳｔｅｐＯｎｅ  ｖ２．１ソフトウェアにおいて手動で設定した。各遺伝子の閾値サイクル（Ｃｔ）は、ハウスキーピング遺伝子シクロフィリンＡの発現に基づいてソフトウェアで自動的に計算された。目的の選択遺伝子の相対的定量化はΔΔＣｔ法を用いて計算した。
【０３９８】
パートＩＩ  −  結果
結果は図５にグラフ形式で提供し、このアッセイでは試験化合物によるＩＬ−１７発現の阻害に関して１５ｎＭのＩＣ５０が実証される。
【０３９９】
参照による援用
本明細書において参照される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照によって援用される。
【０４００】
均等物
本発明は、その趣旨又は本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載される本発明を限定するよりむしろ例示するものと見なされなければならない。従って、本発明の範囲は、前述の説明によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって指示され、及び範囲内のあるあらゆる変更形態である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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