(57)【要約】  ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および、１つまたは複数の安定剤の混合物の溶融押出し物を含む即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分の混合物の溶融押出し物を含む即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物：
ａ）ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ）１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ）１つまたは複数の安定剤。
【請求項２】
前記押出し物により、前記第１の粒内相が形成され、かつ、アセトアミノフェンおよび医薬的に許容され得る賦形剤を含む第２の粒内相と、アルカリ化剤を含む粒外相とを含む、請求項１に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項３】
ヒドロコドン塩が重酒石酸塩であり、かつ、それぞれの単位投薬形態物が５ｍｇ〜２０ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含有する、請求項２に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項４】
前記安定剤がビニル含有ポリマーであり、かつ、前記溶融押出し物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で存在する、請求項１に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項５】
前記ビニル含有ポリマーが、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル、部分加水分解されたポリビニルアルコール、あるいはそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項６】
前記安定剤が、ビニル含有ポリマー、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび有機酸の混合物である、請求項１に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項７】
前記有機酸が、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸またはフマル酸から選択される、請求項６に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項８】
前記部分加水分解されたポリビニルアルコールが前記溶融押出し物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で存在し、ブチル化ヒドロキシルアニソールが前記溶融押出し物の０．１重量％から０．５重量％にまで及ぶ量で存在し、かつ、有機酸が前記溶融押出し物の１重量％から１０重量％にまで及ぶ量で存在し、そして、重酒石酸ヒドロコドンが前記溶融押出し物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で存在する、請求項５に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項９】
前記逆腸溶性ポリマーが、メチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートのコポリマーである、請求項１に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項１０】
重酒石酸ヒドロコドン対ポリビニルアルコールの重量比が１：０．１〜１：１０の範囲にある、請求項３に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項１１】
重酒石酸ヒドロコドン対逆腸溶性ポリマーの重量比が１：１〜１：２０の範囲にある、請求項３に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項１２】
前記溶融押出し物が、酸化マグネシウム、トロメタミン、メグルミン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される１つまたは複数のアルカリ化剤を含有する、請求項１に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項１３】
アセトアミノフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクもしくはイブプロフェンまたはそれらの医薬的に許容され得る塩から選択される第２の有効成分の組成物を含む粒外相を含む、請求項１に記載の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物。
【請求項１４】
ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性ポリマーとを混合し、その後、前記混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって溶融押出し物を形成して、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物を調製するプロセスで、前記プロセスから生じるヒドロコドンの分解を軽減させる方法であって、
ａ）ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ）１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ）１つまたは複数の安定剤
の混合物を供し、その後、前記混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって前記溶融押出しを行うことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド誘導体（例えば、ヒドロコドンなど）、および／または１つもしくは他の有効成分とのその組み合わせの乱用抵抗性即時放出型固体投薬物に関する。本発明はまた、様々な様式（例えば、抽出および過剰服用など）によってなされる乱用に対する抵抗性を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロコドン／アセトアミノフェンは、米国では２０１４年において１億３５００万件を超えて処方されており、大多数が、中程度から重度の痛みを処置するために処方される。ヒドロコドン／アセトアミノフェンはまた、他の乱用手段（例えば、不正改変、抽出および鼻吸引など）は別として、主には多数の錠剤を飲み込むことによる最も乱用されている唯一の処方薬である。慢性乱用者は一般には、即時放出型投薬形態物または急速放出型投薬形態物の多数の服用量を摂取することがあることが知られている。したがって、すぐに乱用することを受けやすい薬物を放出する投薬形態物は、多数の錠剤を投与することによってより乱用しやすいものである。今日に至るまで、乱用することを受けやすい固体投薬形態物で、多数の錠剤を投与することに対する抵抗性を可能にし、かつ、その乱用に対する抑止をもたらす利用可能な固体投薬形態物は何一つ認可されていない。
【０００３】
不正改変、抽出または鼻吸引などによる乱用に対する抵抗性を示す、ヒドロコドンの固体投薬形態物を記載するおびただしい数の参考文献がある。１つのそのような参考文献、すなわち、米国特許出願公開第２０１４／０１５５３８８号には、酸可溶性成分および緩衝性成分を組み込むことによるオピオイド誘導体の乱用抵抗性固体投薬形態物が開示される。別の参考文献、すなわち、米国特許出願公開第２０１５／００１７２４０号には、薬物を酸可溶性成分でコーティングすることによる乱用抵抗性固体投薬形態物が記載される。しかしながら、今日に至るまで、それ以外の乱用手段（例えば、粉砕による不正改変、抽出および鼻吸引など）は別として、多数の錠剤の乱用に対する抵抗性を示す、ヒドロコドンの乱用防止用投薬形態物は何一つ存在していない。同時係属中の米国特許出願第１４／６６７８３４号および同第１４／６６７８２６号（これらは参照によって本明細書中に組み込まれている）に記載されるような多数錠剤乱用抵抗性の即時放出型固体投薬形態物の開発を行っている間に、本発明者らは、放出抑制剤（例えば、アルカリ化剤など）の使用が特に好都合であったことを、特に当該放出抑制剤が、乱用されやすい薬物との混合で一部が粒内に含まれ、一部が粒外相に含まれたときに見出している。しかしながら、ヒドロコドンの乱用抵抗性固体投薬形態物を開発している間に、本発明らは、粒内相の調製が熱付加工程（例えば、熱溶融押出しなど）を伴ったときには特に、化学的不安定性の問題に直面した。この問題は先行技術において以前には決して認識されていなかった。この問題が、安定剤（例えば、可融性物質など）をヒドロコドンとの混合での粒内相において、逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤との混合物である放出抑制剤と一緒に使用することによって解決された。そのようにして調製される固体投薬形態物は、化学的安定性に関して非常に頑強であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／０１５５３８８号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１５／００１７２４０号
【特許文献３】米国特許出願第１４／６６７８３４号
【特許文献４】米国特許出願第１４／６６７８２６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、
ａ）ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ）１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ）１つまたは複数の安定剤
の混合物を含む溶融押出し物を含む、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物を提供する。
【０００６】
特に、前記溶融押出し物は化学的に安定であり、前記溶融押出し物が固体投薬形態物に組み込まれたとき、当該投薬形態物は安定である。
【０００７】
本発明はまた、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性ポリマーとを混合し、その後、当該混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって溶融押出し物を形成して、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物を調製するプロセスであって、当該プロセスから生じるヒドロコドンの分解を軽減させる方法で、
ａ）ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ）１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ）１つまたは複数の安定剤
の混合物を供し、その後、前記混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって前記溶融押出しを行うことを含む方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【０００８】
用語「安定な」は、本明細書中で使用される場合、４０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月の期間にわたって、または、３０℃および６５％の相対湿度で６ヶ月の期間にわたって、または、２５℃および６０％の相対湿度で６ヶ月の期間にわたって貯蔵されたときの溶融押出し物または固体投薬形態物のどちらかを意味する。ただし、高速液体クロマトグラフィーによって測定されたとき、ただ１つの最大の特徴的な不明不純物がヒドロコドンの０．２重量％未満であり、かつ、特徴的な既知不純物がヒドロコドンの０．３３重量％未満である。
【０００９】
用語「安定剤」は、本明細書中で使用される場合、ヒドロコドンとの混合で存在するとき、ヒドロコドンが溶融押出しに供されている間において、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の分解を防止する化合物または医薬的に許容され得る物質を意味する。溶融押出し物または固体投薬形態物が、そのような安定剤を用いることなく調製されたとき、ヒドロコドンが、既知の化学的不純物または不明の化学的不純物のどちらでも許容できないレベルにまで分解したことが見出された。どのような理論によってであってもとらわれることを望まないが、ヒドロコドンが、逆腸溶性ポリマー（これは、固体投薬形態物に対する乱用抵抗性を提供するために溶融押出し物に組み込まれる必要がある）が単独で存在することに起因して分解しているかもしれないことが理解される。安定剤がヒドロコドンおよび放出抑制剤と一緒に組み込まれるときには、固体投薬形態物は依然として、分解に対して実質的に抵抗性であることが見出された。この分解は、ヒドロコドンと、逆腸溶性ポリマーまたはアルカリ化剤またはそれらの組み合わせであるかもしれないが、分解性化合物自体との相互作用のためであることが考えられるかもしれず、あるいは、溶融押出しが行われる条件に起因するかもしれない。
【００１０】
１つの実施形態において、溶融押出し物におけるヒドロコドンは、当該溶融押出し物を有する固体投薬形態物の製造および／または貯蔵の期間中にもたらされるヒドロコドンにおける化学的変化から生じる不純物の形成に対して実質的に抵抗性である。ＩＣＨ（調和に関する国際会議）ガイドラインＱ３Ａおよび同Ｑ３Ｂ（これらに限定されない）を含めて、様々な法定要件では、固体形態物が４０℃および７５％の相対湿度で６ヶ月間にわたって貯蔵された後において、分解物が超えた場合には報告され、かつ、定量化プロセスに供されなければならない分解物の最大許容量が特定される。
【００１１】
測定および定量化は、どのような方法であれ、公知の方法によって行われ得る。ＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムを使用して、精製水におけるリン酸カリウム一塩基性および１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩一水和物の混合物である移動相Ａと、１００％のアセトニトリルである移動相Ｂとを使用する、１ｍＬ／分のグラジエントプログラムされた流速を用いる高速液体クロマトグラフィーによって測定される場合がある。検出および定量化が行われるヒドロコドンの既知不純物が、ヒドロコドンＮ−オキシドおよびアルドール二量体不純物である。ヒドロコドンのこれらの特徴的な既知の不純物は、高速液体クロマトグラフィーによって測定されるとき、ヒドロコドンの０．３３重量％未満である。特徴的な最大の不明不純物は、その構造が知られていない不純物であり、しかし、ある特定の限界を下回る検出および定量化を必要とする。これは、ＩＣＨガイドラインＱ３Ａおよび同Ｑ３Ｂ（これらに限定されない）を含めて様々な法定要件では、固体形態物が４０℃および７５％の相対湿度で６ヶ月間にわたって貯蔵された後において、分解物が超えた場合には報告され、かつ、定量化プロセスに供されなければならない分解物の最大許容量が特定されるからである。溶融押出し物または固体投薬形態物は、ヒドロコドンの未知または不明の最大不純物がどのようなものであっても、高速液体クロマトグラフィーによって測定されたときに検出され、ヒドロコドンの０．２重量％以下であるときには安定であると言われる。したがって、本発明は、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物であって、当該投薬形態物が４０℃および７５％の相対湿度で３ヶ月間の期間にわたって、または、３０℃および６５％の相対湿度で６ヶ月間の期間にわたって、または、２５℃および６０％の相対湿度で６ヶ月の持続時間にわたって容器に貯蔵されたとき、当該固体投薬形態物における１つだけの特徴的な不明不純物が重酒石酸ヒドロコドンの０．２重量％超には増大せず、かつ、ヒドロコドンの特徴的な既知不純物が重酒石酸ヒドロコドンの０．３３％未満であるという点で安定であると言われる即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物を提供する（ただし、不純物のレベルは高速液体クロマトグラフィーによって求められる）。
【００１２】
１つの実施形態において、ヒドロコドンの塩は重酒石酸塩であり、この塩が単位投薬形態物あたり約１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在し（例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇまたは９５ｍｇなど）、特に５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲で存在する。より好ましくは、即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物におけるヒドロコドンの量は単位投薬形態物あたり１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で存在し、最も好ましくは単位投薬形態物あたり１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲で存在する。
【００１３】
１つの実施形態において、重酒石酸ヒドロコドンは２．５ｍｇの量で存在する。別の実施形態において、重酒石酸ヒドロコドンは５ｍｇの量で存在する。さらに別の実施形態において、重酒石酸ヒドロコドンは７．５ｍｇの量で存在する。１つの例示的な実施形態において、ヒドロコドンは単位投薬形態物あたり１０ｍｇの量で存在する。
【００１４】
その塩として存在するヒドロコドンは、溶融押出し物の０．１重量％〜５０重量％の範囲で存在する場合があり（例えば、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１５重量％、１５．５重量％、２０重量％、２０．５重量％、２５重量％、２５．５重量％、３０重量％、３０．５重量％、３５重量％、３５．５重量％、４０重量％、４０．５重量％、４１重量％、４２重量％、４５重量％、５０重量％など）、より好ましくは溶融押出し物の１重量％〜２０重量％の範囲で存在する場合があり、最も好ましくは溶融押出し物の５重量％〜１０重量％の範囲で存在する場合がある。
【００１５】
安定剤は、本発明による可融性物質である。用語「可融性（の）」は、ポリマー（これはビニル含有ポリマーである）が、分解を受けることなく、加熱したときに融解することができることを意味することが意図される。そのようなビニル含有ポリマーの好適な例には、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（ＢＡＳＦ  ＡＧ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）からＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして入手可能）、酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル（これはまた、部分けん化された「ポリビニルアルコール」として示される）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
ある特定の実施形態において、補助的な安定剤が、分解を受けることなく、加熱したときに融解することができるポリマーである可融性である安定剤と一緒に含まれる場合がある。そのような補助的安定剤は、本質的に酸化防止性である場合がある。酸化防止剤である好適な補助的安定剤の例として、酒石酸、没食子酸またはその誘導体、ブチル化ヒドロキシルトルエンまたはブチル化ヒドロキシルアニソールが挙げられる場合がある。ポリエチレン誘導体（例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなど）のような化合物の存在は実際には、酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシルアニソールまたは有機酸（クエン酸、ギ酸および酒石酸など）およびそれらの混合物の存在の有無によらず、安定剤（例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（ＢＡＳＦ  ＡＧ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）からＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして入手可能）、酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル（これはまた、部分けん化された「ポリビニルアルコール」として示される）など）の存在にもかかわらず、ヒドロコドンを不安定化したことが見出された。１つの好ましい実施形態において、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物の溶融押出し物は安定剤を溶融押出し物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で含有し、例えば、溶融押出し物の１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％などの量で含有する。１つの具体的な実施形態において、安定剤はポリビニルアルコールである。別の実施形態において、安定剤は、部分加水分解されたポリビニルアルコール、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよび酒石酸の混合物である。別の好ましい実施形態において、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物は、安定剤として、部分加水分解されたポリビニルアルコールが溶融押出し物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で存在し、ブチル化ヒドロキシルアニソールが溶融押出し物の０．１重量％から０．５重量％にまで及ぶ量で、例えば、溶融押出し物の０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％などの量で存在し、かつ、有機酸が溶融押出し物の１重量％から１０重量％にまで及ぶ量で、例えば、溶融押出し物の１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％などの量で存在し、そして、重酒石酸ヒドロコドンが溶融押出し物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で、例えば、溶融押出し物の１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１���量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％などの量で存在する。
【００１７】
１つの具体的な実施形態において、重酒石酸ヒドロコドン対逆腸溶性ポリマーの重量比が１：１から１：２０までであり、例えば、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０などである。１つの具体的な実施形態において、安定剤がポリビニルアルコールであるとき、重酒石酸ヒドロコドン対ポリビニルアルコールの重量比は１：０．１から１：１０までである。
【００１８】
本発明の固体投薬形態物における溶融押出し物は放出抑制剤をヒドロコドンまたはその医薬用塩および安定剤と一緒に含む。「放出抑制剤」は、本明細書中で使用される場合、乱用されやすい薬物の胃液における放出を、投薬形態物の処方された数を超える単位物が経口投与されるときにだけ阻害するように機能する、または効果を何ら有しない物質またはその組み合わせを示す。このようにして、本発明の投薬形態物は、薬物中毒者によるヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の乱用を阻止するために有用である。
【００１９】
ある特定の実施形態において、本発明の即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物の単位物の処方された数が２である場合、使用される放出抑制剤の組成は、この２の処方された数の単位物が、従来の即時放出型投薬形態物から得られる放出と同等であるヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の放出をもたらすようにされる。しかし、単位物の３以上の数が試験されるときには、放出は、従来の即時放出型固体投薬形態物の単位物の同等な数と比較して阻害される。本発明の即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物の単位物の数が増加するにつれ、放出速度が低下することが認められる。このことにより、抑止が、意図的（例えば、自殺（過剰服用）など）または非意図的にかかわりなく、誤用に対して、あるいは、乱用者または中毒者による乱用に対して特に提供されるであろう。
【００２０】
用語「逆腸溶性ポリマー」は、本明細書中で使用される場合、酸性溶液において可溶性であり、しかし、第２のより高いｐＨ値を超えた場合には不溶性である、あるいは代わりに膨潤する、またはゲル化するポリマーを示す。ポリマーが、第２のｐＨ値を超えた場合に不溶性であるかどうかが、次のようにして求められる。５００ｍｇの逆腸溶性ポリマーを１００ｍｌの０．０５ＮのＨＣＬに分散させ、そのｐＨを、アルカリを加えることによって第２のｐＨ値に調節する。分散物の透過百分率が２６０ｎｍで測定される。第２のｐＨ値で得られる透過百分率が７０％未満であるならば、当該逆腸溶性ポリマーは、この第２の特定のｐＨ値およびそれ以上において「不溶性」であると定義される。１つまたは複数のアルカリ化剤と一緒に放出抑制剤として使用される逆腸溶性ポリマーは、疎水性モノマーおよび塩基性モノマーの混合物、または、疎水性モノマー、親水性モノマーおよび塩基性モノマーの混合物を重合することによって調製されるポリマーで、塩基性モノマーが、ジメチルアミノエチルアクリラート、ジエチルアミノエチルエタクリラート、ジエチルアミノエチルアクリラート、ピペリジンエチルメタクリラートおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリラートからなる群から選択され得るポリマーから選択される。本発明の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物において使用される放出抑制剤の「逆腸溶性ポリマー」は、酸性溶液において可溶性であり、しかし、第２のより高いｐＨ値を超えた場合には不溶性である、あるいは代わりに膨潤する、またはゲル化するポリマーである。このような実施形態のいくつかにおいて、本明細書中に記載されるように、逆腸溶性ポリマーは、臨界ｐＨを超えた場合には放出速度制御ポリマーとして機能し、しかし、臨界ｐＨ未満では速度制御能をほとんど有していない。様々な例が、水素イオンを臨界ｐＨ未満では酸から受け取ることができる基を有し、したがって、酸性環境では可溶性となり、したがって、ｐＨ依存性ポリマーの部類に入るポリマーにおいて見出される。好ましい逆腸溶性ポリマー、すなわち、使用されるｐＨ依存性ポリマーの一例が、ジメチルアミノエチルメタクリラートおよび中性のメタクリル酸エステルから合成されるカチオン性コポリマーであるメチルメタクリラートブチルメタクリラート−ジメチルアミノエチルメタクリラートコポリマー、より具体的には、酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ５など）未満では可溶性であり、およそより高いｐＨを超える場合には、例えば、５．０を超える場合などにおいては膨潤性かつ透過性であるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅの商品名で市販されているようなものである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ１００の製造物は粒状であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ１２．５の製造物はイソプロパノールおよびアセトンにおけるＥ１００の１２．５％溶液であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯの製造物は、Ｅ１００から作製される微細粉末である。このポリマーの様々な規格物がＥｖｏｎｉｋ（ドイツ）から市販されている。本発明におけるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅの量は固体投薬形態物の０．５重量％から約３０重量％にまで変化し、好ましくは固体投薬形態物の約２重量％から約３０重量％にまで変化し、���り好ましくは固体投薬形態物の約５重量％から約２０重量％にまで変化する。ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の重量に対するポリマーの重量比は０．５から約８．０にまで変化し、例えば、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、２．７５、３、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．７５、６、６．７５、７、７．５、８などであり、好ましくは約３．０から約８．０にまで変化し、より好ましくは約６．８である。この逆腸溶性ポリマーの量は、その重量比に換算して表される場合がある。
【００２１】
酸性において可溶性であり、しかし、第２のより高いｐＨ値では不溶性である、放出抑制剤の逆腸溶性ポリマーの好適な例には、メチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートなどが含まれるが、これらに限定されない。そのような特性を有するどのような他の逆腸溶性ポリマーも、本発明のこの実施形態の範囲の範囲内に包含される。１つの具体的な好ましい実施形態において、本発明において利用され得る逆腸溶性ポリマーが、アミノ基および／またはアルキルアミノ基および／またはジアルキルアミノ基を含むコポリマーであり、例えば、メチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートを含むコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０ＤとしてＢＡＳＦから市販されているものなど）などである。このポリマーは分子量が約２００、０００であり、ガラス転移温度が５７℃〜６３℃である。ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の逆腸溶性ポリマーに対する重量比が、１：６から１：５０までの範囲で変化し、例えば、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３：１；１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４、１：２５、１：２６、１：２７、１：２８、１：２９、１：３０、１：３２、１：３３、１：３４、１：３５、１：３６、１：３７、１：３８、１：３９、１：４０、１：４１、１：４２、１：４５、１：４６、１：４７、１：４８、１：４７、１：５０などであり、好ましくは１：１２から１：４８までの範囲で変化する。好ましい実施形態において、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の逆腸溶性ポリマーに対する重量比は１：１２である。
【００２２】
用語「アルカリ化剤」は、本明細書中で使用される場合、胃酸環境を抑える薬剤をどのようなものであっても意味する。アルカリ化剤は、インビトロ放出、同様にまた、インビボ放出の阻害をもたらす物理化学的機構によって働く場合がある。例えば、アルカリ化剤は、酸の中和によってｐＨを増大させることができる。１つの単位物において使用されるアルカリ化剤の量は、この量が、臨界ｐＨ（例えば、５）または中性ｐＨを超えて胃のｐＨを上昇させるためには十分でないであろうように選択される。しかし、処方された数を超える単位物が投与されるときには、この量は、臨界ｐＨを超えて胃のｐＨを上昇させるために十分である。通常、処方された数を超える単位物のときのアルカリ化剤の量は、少なくとも、５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌのｐＨを、臨界ｐＨを超えて上昇させなければならず、好ましくは、当該量はそれよりも多く、１０００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌのｐＨを、臨界ｐＨを超えて上昇させなければならず、より好ましくは、当該量は、アルカリ化剤に応答して酸性胃液の即時的な反発した分泌をどのようなものであっても中和するために十分であるそのような量を超える場合がある。しかしながら、１つの単位物におけるアルカリ化剤の量は、当該量が、５００ｍｌ（好ましくは１０００ｍｌ）の０．０１Ｎ  ＨＣｌのｐＨを、臨界ｐＨを超えて上昇させず、その結果、１つだけの単位物が経口投与されるときには、上記ポリマーが速度制御ポリマーのようには挙動せず、しかし、処方された数を超える単位物が投与されるときには、上記ポリマーが速度制御ポリマーのようには挙動し、放出を抑制するように選択される。即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物の溶融押出し物または粒外相に存在する放出抑制剤のアルカリ化剤は、炭酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸二カリウム、トロメタミン、三水酸化アルミニウム、二水酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウムおよびこれらの混合物（これらに限定されない）からなる群から選択される場合がある。溶融押出し物に存在するアルカリ化剤の量は溶融押出し物の５重量％〜１５重量％の範囲であり、例えば、溶融押出し物の５重量％、５．５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、１０．５重量％、１１重量％、１１．５重量％、１２重量％、１３重量％、１３．５重量％、１４重量％、１５重量％などであり、好ましくは溶融押出し物の約１０重量％である。粒外相に存在するアルカリ化剤の、粒内相に存在するアルカリ化剤に対する比率は、約５から２０までであり、例えば、５、６、７、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０などである。本発明の固体投薬形態物において使用されるアルカリ化剤は投薬形態物全体の１０重量％〜４０重量％の範囲で存在し、例えば、投薬形態物全体の１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１８重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％などである。より好ましくは、アルカリ剤は固体投薬形態物の１４重量％〜３５重量％の範囲で存在する。１つの実施形態において、水不溶性のアルカリ化剤を溶融押出し物に含み、かつ、水不溶性のアルカリ化剤と、水溶性のアルカリ化剤との混合物を粒外相に含むことが可能である。別の実施形態において、水溶性のアルカリ化剤を溶融押出し物に含み、かつ、水不溶性のアルカリ化剤と、水溶性のアルカリ化剤との混合物を粒外相に含むこと、または、水溶性のアルカリ化剤を単独で粒外相に含むことが可能である。別の実施形態において、水不溶性のアルカリ化剤と、水溶性のアルカリ化剤との混合物を粒内相（これは溶融押出し物である）において使用することが可能である。
【００２３】
本発明によれば、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性ポリマーおよびアルカリ化剤の混合物である放出抑制剤と、安定剤との混合物を有する溶融押出し物は、固体投薬形態物の粒内相を形成する。そのような固体投薬形態物はさらに、第２の有効成分を、非粒状形態で存在する場合がある別個の粒内相として（すなわち、そのようなものとしての有効成分として）、または、他の不活性な賦形剤との物理的な混合物として、そのどちらであっても含む場合がある。
【００２４】
１つの具体的な実施形態において、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物は、
ａ．唯一の有効成分としてのヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ．１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ．１つまたは複数の安定剤
の混合物である溶融押出し物を含み、
これらの溶融押出し物が第１の粒内相の形態で存在し、ただし、この場合、前記溶融押出し物はポリエチレングリコールもしくはポリエチレンオキシドまたは同様の化合物を含まない。この第１の粒内相は、第２の有効成分を含む別の粒内相と混合される場合がある。第１および第２の粒内相はさらに、アルカリ化剤を有する粒外相と混合される。第２の有効成分をアルカリ化剤と一緒に非粒状相において粒外相に組み込むこともまた可能である。固体投薬形態物は、どのような他の非オピオイド系鎮痛剤であってもよい第２の有効成分を含有してもよい場合がある。好適な例には、アセトアミノフェン、アスピリン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナマート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
１つの好ましい実施形態において、非オピオイド系鎮痛剤はアセトアミノフェンである。アセトアミノフェンを伴う実施形態において、固体投薬形態物は、約５０ｍｇから５００ｍｇにまで及ぶアセトアミノフェンを含有する場合があり、例えば、アセトアミノフェンを、固体投薬形態物の単位物あたり５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６２、ｍｇ、６３ｍｇ、６５ｍｇ、６８ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、７６、ｍｇ、７８ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２１０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４７０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇなどで含有する場合がある。１つの実施形態において、アセトアミノフェンは３００ｍｇの量で存在する。好ましい実施形態において、アセトアミノフェンは即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物の単位物あたり３２５ｍｇの濃度で存在する。１つの実施形態において、アセトアミノフェンは、少なくとも８０％の顆粒が４５ミクロンよりも大きい粒子サイズを有し、顆粒のおよそ７５％〜９５％が７５ミクロンよりも大きいサイズを有し、顆粒のおよそ７０％が１５０ミクロンよりも大きいサイズを有し、かつ、顆粒の約３０％が２５０ミクロンよりも大きい顆粒サイズを有するような粒子サイズを有する顆粒の形態での第２の粒内相に存在する。
【００２６】
１つの具体的な実施形態において、溶融押出し物は、ヒドロコドンまたはその塩と、逆腸溶性ポリマーおよびアルカリ化剤を有する放出抑制剤と、唯一の安定剤としてのポリビニルアルコールとの混合物を含む。これらの溶融押出し物は、既知の不純物および特徴的な不明不純物の値が、押出し直後に調べられたときには許容限界内にあったという点で十分な安定性をもたらした。しかしながら、これらの溶融押出し物が、押出し物がアルカリ化剤および別の有効成分の粒外相とともに粒内相を形成する固体投薬形態物に配合されたときには、当該固体投薬形態物は、許容できない範囲の既知不純物（例えば、ヒドロコドンＮ−オキシドまたはアルドール二量体不純物など）をもたらした。溶融押出し物が、安定剤の組み合わせ、例えば、ポリビニルアルコールのような可融性物質、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよび酒石酸のような酸化防止剤などの組み合わせを含んだとき、また、溶融押出し物が、押出し物がアルカリ化剤および別の有効成分の粒外相とともに粒内相を形成する固体投薬形態物に配合されたときには、驚くべきことに、ヒドロコドンＮ−オキシドおよびアルドール二量体不純物の両方のレベルが十分に制御された。そのような固体投薬形態物は安定であることが見出され、ＩＣＨガイドラインに適合していた。そのような実施形態において、溶融押出し物は、酸化マグネシウム、トロメタミン、メグルミン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される１つまたは複数のアルカリ化剤を含有する。ポリビニルアルコールが、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、ならびにメチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートのコポリマー、すなわち、逆腸溶性ポリマーとの混合で存在する場合には、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩が、単位投薬形態物あたり５ｍｇから２０ｍｇにまで及ぶ量で存在する。ポリビニルアルコールと一緒に、溶融押出し物はさらに、少なくとも１つの有機酸とブチル化ヒドロキシルアニソールとの混合物を含有する。前記有機酸は、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸またはフマル酸から選択される場合がある。熱溶融押出し物が混合される第２の組成物は、アセトアミノフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクもしくはイブプロフェンまたはその医薬的に許容され得る塩の既知の組成物である場合がある。
【００２７】
逆腸問題を伴う熱溶融押出しにおいて高温にさらされたときのヒドロコドンの増大した分解が、安定剤（例えば、ポリビニルアルコールなど）を含むことによって解決されたことが見出された。本発明は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性ポリマーとを混合し、その後、当該混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって溶融押出し物を形成して、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物を調製するプロセスにおいて、当該プロセスから生じるヒドロコドンの分解を軽減させる方法であって、
ａ）ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ）１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ）１つまたは複数の安定剤
の混合物を供し、その後、前記混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって前記溶融押出しを行うことを含む方法を提供する。
【００２８】
代替において、本発明は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性ポリマーとを混合し、その後、当該混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって溶融押出し物を形成して、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物を調製するプロセスにおいて、当該プロセスから生じるヒドロコドンの分解を軽減させる方法であって、
ａ）ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ）１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ）１つまたは複数の安定剤
の混合物を供し、その後、前記混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって前記溶融押出しを行うことを含む方法を提供する。
【００２９】
代替において、本発明は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性ポリマーとを混合し、その後、当該混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって溶融押出し物を形成して、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物を調製するプロセスにおいて、当該プロセスから生じるヒドロコドンの分解を軽減させる方法であって、
ａ）ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
ｂ）１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
ｃ）１つまたは複数の安定剤
の混合物を供し、その後、前記混合物を６０℃〜２２０℃の温度に加熱することによって前記溶融押出しを行うことを含み、ただし、前記溶融押出し物はポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドを含まない方法を提供する。
【００３０】
具体的な実施形態において、混合物はヒドロコドン塩を含み、ヒドロコドン塩が重酒石酸塩である場合、加熱する工程は９０℃〜１５０℃の温度で行われる。特に、加熱する工程は、混合物が押出し機内にある間に行われる。安定剤はポリビニルアルコールを含むか、または、部分加水分解されたポリビニルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび有機酸の混合物を含む。ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドのようなある種の賦形剤の存在は、貯蔵時に、最大の特徴的な不明不純物が許容限界を超えて上昇したという点で不安定化を引き起こし得ることが見出された。これは、ポリビニルアルコール、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよび酒石酸と一緒にポリエチレングリコールを含有する溶融押出し物が、０．２％を超える最大の特徴的な不明不純物を示したためである。したがって、好ましい実施形態において、溶融押出し物において使用される安定剤は、ポリエチレン誘導体（例えば、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレンオキシドまたはそれらの混合物など）を欠いている。
【００３１】
特に、１つの具体的な実施形態において、安定剤は、部分加水分解されたポリビニルアルコールであり、即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で存在する。安定剤は、部分加水分解されたポリビニルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび有機酸の混合物である。前記有機酸は、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸またはフマル酸から選択される。１つの具体的な実施形態において、ブチル化ヒドロキシアニソールが即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物の０．１重量％から０．５重量％にまで及ぶ量で存在し、有機酸が即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物の１重量％から１０重量％にまで及ぶ量で存在し、かつ、重酒石酸ヒドロコドンが即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物の１重量％から２０重量％にまで及ぶ量で存在する。さらに別の実施形態において、逆腸溶性ポリマーは、メチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートのコポリマーである。
【００３２】
１つの実施形態において、固体投薬形態物の粒内相が熱溶融押出しのプロセスによって調製される。この方法は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の押出し物を調製し、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の押出し物と、非オピオイド系鎮痛剤との乾式混合ブレンド物で、錠剤にさらに圧縮される乾燥ミックスブレンド物をさらに製造する工程を含む。ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の押出し物は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩を逆腸溶性ポリマーおよび必要な場合にはアルカリ化剤と一緒にふるい分けし、混ぜ合わせ、それらを好適なブレンダーにおいて混合することによって調製される。その後、ブレンドされた成分は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、アルカリ化剤、逆腸溶性ポリマーおよび安定剤が、薬物の分解を伴うことなく融解し、融合する好適な温度における熱溶融押出しを使用して加工される場合がある。
【００３３】
熱溶融押出しプロセスのために、好適な押出し機（例えば、一軸スクリュー押出し機、かみ合スクリュー押出し機、多軸スクリュー押出し機、二軸スクリュー押出し機、および、この技術分野において知られているような、溶融物を混合し、分散させるための他のスクリュー素子など）を使用することができる。使用される作業温度が、使用される押出し機の種類によって決定されるであろうことが理解されるであろう。ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の劣化または分解を加工期間中に引き起こさない温度を選択することが重要である。操作温度は一般には、約６０℃〜約２２０℃の幅広い範囲である。このようにして形成されるヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の熱溶融押出し物はその後、非オピオイド顆粒、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、アルカリ化剤、滑剤と乾式混合され、好適なふるいに通され、一緒にブレンドされ、打錠機を使用して圧縮成形される。１つの実施形態において、熱溶融押出しによって調製される押出し物は、押出し物の３４．８２％が２５０ミクロンよりも大きい粒子サイズを有し、押出し物の５７．１６％が１８０ミクロンよりも大きい粒度分布を有し、押出し物の６６．８％が１５０ミクロンよりも大きい粒子サイズを有し、押出し物の７４．１６％が１２５ミクロンよりも大きい粒子サイズ分布を有し、押出し物の８７．２５％が１２５ミクロンよりも大きい粒子サイズを有し、かつ、すべての押出し物が７５ミクロンよりも大きい粒子サイズを有するような粒子サイズ分布を有する。
【００３４】
本発明の固体投薬形態物は、この技術分野で知られている様々な方法によって、また、投薬形態物に組み込まれることになる薬物によって必要とされ得るようなこの技術分野で知られている従来の賦形剤（例えば、希釈剤または充填剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、流動促進剤、滑剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤および着色剤など）を使用して、好適な形態物（例えば、サシェ剤、カプセル剤または錠剤など）に製造される場合がある。
【００３５】
用語「従来の即時放出型投薬形態物」は、本明細書中で使用される場合、当該投薬形態物は、薬物を迅速に放出し、しかし、既知の手段（例えば、投薬形態物の多数の単位物の摂取など）による乱用に対する抵抗性を提供することができない従来の投薬形態物であることを意味する。
【００３６】
本発明により、例えば、下記様式：
ａ．中毒者による、または対象による、過剰服用すること、または多数の単位物を投与することの意図的な乱用、
ｂ．中毒者による、または対象による、多数の単位物の投与から抽出することの意図的な乱用、
ｃ．非意図的または偶発的な過剰服用、
ｄ．付随したアルコール消費およびその結果の薬物−アルコール相互作用、
ｅ．鼻経路、非経口経路、直腸経路または経口経路による意図的な乱用、
ｆ．２つの相を、乱用する意図により物理的手段によって分離すること
の少なくとも１つによる乱用に対する抵抗性を提供する方法であって、
即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物が、
・ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、
・１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤とを含む放出抑制剤、および
・１つまたは複数の安定剤
を含む、方法がもたらされる。
【００３７】
本発明の即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物の乱用抵抗特性が、様々な試験を使用して、例えば、様々な溶媒における抽出、ヒドロコドン遊離塩基の抽出、冷水抽出などを使用して判定される。他の試験（例えば、シリンジ通過性など）のほかに、注入可能性、および、模擬鼻腔液における抽出が、薬物を抽出するための様々な手段を用いる潜在的な乱用者による乱用に対する抵抗性を評価するために行われた。比較目的のために使用される基準物が、Ｎｏｒｃｏ（商標）として市販されている重酒石酸ヒドロコドン・アセトアミノフェン錠剤であった。錠剤の形態での本発明の固体投薬形態物と、基準物のＮＯＲＣＯ（商標）とが、重酒石酸ヒドロコドン（ＨＣＢ）を、一般に入手可能な家庭溶媒を使用して、すなわち、室温の水、８℃の水、８５℃の湯、８５℃の０．９％生理食塩水を使用して、無傷の配合物および操作された配合物から抽出することの容易さを評価するための抽出研究に供された。試験のために、好適な数の錠剤が重量測定され、コーヒーグラインダーで粉砕された。内容物全体が好適なフラスコに移され、種々の溶媒により抽出され、ヒドロコドンの含有量が、アッセイ方法論を使用して分析された。
【００３８】
遊離塩基抽出試験については、本発明に従って調製される固体投薬形態物および基準物のＮｏｒｃｏ（商標）の好適な数の錠剤を重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕し、粉末を好適なビーカーに移した。温水を粉末化サンプルに加え、好適な時間、冷凍庫で保った。溶液を緩速過し、ろ液を集め、ｐＨを好適な溶液により８〜９に調節した。ヒドロコドンが遊離塩基として溶液中に析出した。分散物をクロロホルムにより抽出した。乾燥残留物を重量測定して、収率を計算した。残留物を、アッセイ方法論を使用してそれにおけるヒドロコドン遊離塩基の％効力を求めるために分析した。冷水抽出試験については、好適な数の錠剤を重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕した。冷水を粉砕された粉末に加え、十分に撹拌した。溶液を好適な時間、冷凍庫で保ち、Ｗｈａｔｍａｎフィルターにより緩速ろ過した。ろ液を集め、有効成分を、アッセイ方法論を使用して分析した。シリンジ通過性および注入可能性の試験については、本発明の錠剤の形態での即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物と、基準物とを重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕した。少量の粉末を採取し、スプーン上の水の中で加熱した。スプーンからの液体を一定の期間にわたってインスリンシリンジ内に引き入れた。液体をシリンジに引き込まれることの困難さと、溶液をシリンジから排出することの困難さとを記録した。シリンジ通過可能体積として知られているシリンジ内に引き入れられる液体の体積と、注入可能体積として知られているシリンジから排出される液体の体積とを測定した。排出された液体におけるヒドロコドンの内容物の体積から、回収された量を計算した。模擬鼻腔液抽出試験については、好適な数の錠剤を重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕した。適量の破砕された粉末を模擬鼻腔液に加え、振とうした。一定分量を様々な時点で抜き取り、活性な医薬成分の含有量を、アッセイ方法論を使用して分析した。
【００３９】
１つの具体的な実施形態において、本発明は、
・ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、１つまたは複数の逆腸溶性ポリマーと、１つまたは複数のアルカリ化剤との混合物である放出抑制剤、および、１つまたは複数の安定剤の混合物の溶融押出し物を含有する粒内相、ならびに
・鎮痛有効成分および医薬的に許容され得る賦形剤を含有する粒外相
を含む即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物であって、
前記即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物の処方された数を超える単位物が経口投与されたときには、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の従来の即時放出型投薬形態物の投与によって達成されるＣｍａｘと比較した場合、少なくとも低下したＣｍａｘをもたらす即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物を提供する。
【００４０】
１つの具体的な実施形態において、粒内相は、熱溶融押出しによって調製される押出し物の形態である。粒内相は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性剤およびアルカリ化剤から構成される放出抑制剤と、１つまたは複数の安定剤とを含有する。放出抑制剤の逆腸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートに基づくコポリマー、または、メチルメタクリラート（ＭＭＡ）およびジエチルアミノエチルメタクリラートを含むコポリマーである。この実施形態において、アルカリ化剤の一部が粒内に存在し、アルカリ化剤の一部が粒外に存在する。非常に具体的な実施形態において、アルカリ化剤は、２つの異なるアルカリ化剤の組み合わせであり、例えば、酸化マグネシウムおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの混合物である。
【００４１】
１つの具体的な実施形態において、本発明は、
・ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩、１つまたは複数の逆腸溶性ポリマー、１つまたは複数のアルカリ化剤、および、１つまたは複数の安定剤の混合物の溶融押出し物を含有する粒内相、ならびに
・アセトアミノフェン、アルカリ化剤および医薬的に許容され得る賦形剤を含有する粒外相
を含む即時放出型乱用抵抗性固体投薬形態物であって、
前記即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物の処方された数を超える単位物が経口投与されたときには、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩の従来の即時放出型投薬形態物の投与によって達成されるＣｍａｘと比較した場合、少なくとも低下したＣｍａｘをもたらす即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物を提供する。１つの具体的な実施形態において、粒内相は、熱溶融押出しによって調製される押出し物の形態である。粒内相は、ヒドロコドンまたはその医薬的に許容され得る塩と、逆腸溶性剤およびアルカリ化剤から構成される放出抑制剤と、１つまたは複数の安定剤とを含有する。放出抑制剤の逆腸溶性ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートに基づくポリマー、または、メチルメタクリラート（ＭＭＡ）およびジエチルアミノエチルメタクリラートを含むコポリマーである。この実施形態において、アルカリ化剤の一部が粒内に存在し、アルカリ化剤の一部が粒外に存在する。非常に具体的な実施形態において、アルカリ化剤は、２つの異なるアルカリ化剤の組み合わせであり、例えば、酸化マグネシウムおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの混合物である。
【００４２】
本発明が大まかには上記において開示されるが、さらなる局面が、下記の実施例を参照してさらに議論され、例示される。しかしながら、下記の実施例は、単に本発明を例示するために示されており、本発明に対する限定として考慮してはならない。
【００４３】
［比較実施例］
【表１】
2018520165.tif 000002
【００４４】
指定量の重酒石酸ヒドロコドン、メチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  １００Ｐ）、酸化マグネシウムＵＳＰ（軽質）ならびに炭酸ナトリウムＮＦ（無水）を好適なふるいに通してふるい分けした。ふるい分けした成分を、好適なブレンダーを使用してブレンドした。ブレンド物を、約９０℃から１５０℃にまで上昇する温度での溶融押出しに供した。押出し物をヒドロコドンの既知不純物および１つだけの最大の特徴的な不明不純物について分析した。
【００４５】
ヒドロコドンの既知不純物および不明不純物の検出および定量化を、１ｍＬ／分のグラジエントプログラムされた流速をオクタデシルシリカカラムとともに使用するＨＰＬＣによって行った。総既知不純物（例えば、ヒドロコドンアルドール二量体およびヒドロコドンＮ−オキシドなど）および総不明不純物を様々な相対的保持時間で記録し、外部標準法によって定量化した。
【００４６】
比較例１は、１．８８４％の非常に高いレベルの総不明不純物、そして、１つだけの最大の特徴的な不明不純物が０．６４３％であったことを示した。比較例２は、総不明不純物の非常に高いレベルが０．４６２％ほどの高さであり、かつ、１つだけの最大の不明不純物が０．２１２％であったことが見出された。このデータは、溶融押出し物が許容可能な不純物プロファイルを示していないこと、そして、さらなる安定化が必要であることを示していた。
【００４７】
［実施例１〜実施例６Ｂ］
【表２】
2018520165.tif 000003
【００４８】
表番号１（Ａ）において述べられるように、指定量の重酒石酸ヒドロコドン、メチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートのコポリマー、酸化マグネシウムＵＳＰ（軽質）および炭酸ナトリウムＮＦ（無水）およびポリビニルアルコールを好適なふるいに通してふるい分けした。ふるい分けした成分を、好適なブレンダーを使用してブレンドした。ブレンド物を、約９０℃から１５０℃にまで上昇する温度での溶融押出しに供した。押出し物をヒドロコドンの既知不純物および不明不純物について分析した。
【００４９】
６Ａの溶融押出し物（ポリエチレングリコール）、同様また、６Ｂの溶融押出し物（ポリエチレングリコールを欠く）の実施例については、押出し直後に安定性研究に供されたとき、両方の実施例が、非常に低いレベルの既知不純物および不明不純物を示し、１つだけの最大の特徴的な不明不純物がそれぞれ、０．０６８％および０．０８２％であったことが見出された。
【００５０】
粒内相の形態でのこれらの溶融押出し物を、下記に示されるような固体投薬形態物に変換した。
【表３】
2018520165.tif 000004
【表４】
2018520165.tif 000005
【００５１】
実施例１Ａ〜実施例６ＢＡを下記のように調製した。
【００５２】
乱用されやすい薬物を代表する重酒石酸ヒドロコドン、メチルメタクリラートおよびジエチルアミノエチルメタクリラートのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  １００Ｐ）、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０の混合物、酸化マグネシウムＵＳＰ（軽質）、ならびに炭酸ナトリウムＮＦ（無水）を好適なふるいに通してふるい分けした。上記のふるい分けされた成分を、好適なブレンダーを使用してブレンドした。実施例６ＡＡおよび実施例６ＢＡにおいては、すべての他の賦形剤に加えて、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび酒石酸を成分に加え、ブレンド物を熱溶融押出した。その後、ふるい分けされた成分を、熱溶融押出し機を好適な加工温度および他のパラメーターで使用して加工し、重酒石酸ヒドロコドン押出し物を集めた。重酒石酸ヒドロコドンの溶融押出し物を、好適なミルを使用して粉砕し、好適なふるいに通した。
【００５３】
重酒石酸ヒドロコドン押出し物の粒内相を粒外相と混合した。粒外相は、アセトアミノフェン顆粒、ケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０）、酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム（無水）、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素（これは別途、好適なふるいによりふるい分けされた）から構成された。酸化第二鉄およびタルクを好適なふるいにより一緒にふるい分けした。ステアリン酸マグネシウムを別途、好適なふるいによりふるい分けした。
【００５４】
固体投薬形態物の調製：ふるい分けされたアセトアミノフェン顆粒、重酒石酸ヒドロコドン押出し物およびケイ化微結晶セルロースを好適なブレンダーにおいてブレンドした。続いて、事前にふるい分けされた成分、酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、酸化第二鉄およびタルクをブレンダー内の上記ブレンド物に加え、さらにブレンドした。最後に、事前にふるい分けされたステアリン酸マグネシウムを上記ブレンド物に加え、その後、滑剤をブレンドした。重酒石酸ヒドロコドン押出し物およびアセトアミノフェンの乾式混合ブレンド物の圧縮成形を行った。滑剤が添加されたブレンド物を圧縮成形した。圧縮成形されたコアをフィルムコーティングし、好適な乾燥剤とともに高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器に詰めた。
【００５５】
実施例６ＡＡ、実施例６ＢＡに従って調製される錠剤を加速安定性試験に供し、不純物（既知および不明または未知の両方の不純物）を高速液体クロマトグラフィーによって定量化した。
【００５６】
実施例６ＡＡは、溶融押出し物において、安定剤とは別に、ポリエチレングリコールを含有した。アセトアミノフェンを第２の有効成分として含む固体投薬形態物に変換されたとき、最大の特徴的な不明のただ１つの不純物が、許容限度を超えている０．２２％であったことが見出されたことが見出された。したがって、ポリビニルアルコール、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよび酒石酸である安定剤の存在にもかかわらず、ポリエチレングリコールの存在は不安定化を引き起こした。このことが、ポリエチレングリコールを欠いている実施例６ＢＡの安定性の結果から結論づけられた。実施例６ＢＡは、高速液体クロマトグラフィーによって定量化されたとき、化学的に堅牢であり、ヒドロコドンの０．２重量％の最大不明不純物限界における増大を何ら示さなかった。総不純物もまた依然として制御下にあった。既知の不純物、例えば、Ｎ−オキシド不純物およびアルドール二量体不純物もまた、ＥＭＥＡ、ＵＳＦＤＡのような規制当局が従う国際調和協議会（ＩＣＨ）の指針によってもたらされる許容限界の範囲内に十分にとどまっていた。ＩＣＨは、様々な局面について、例えば、新しい投薬形態物の安定性試験について業界のための指針を提供する。
【００５７】
酒石酸およびブチル化ヒドロキシアニソールが溶融押出し物に存在することの重要性が、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールを用いて調製され、しかし、酒石酸およびブチル化ヒドロキシアニソールを欠いている溶融押出し物を有する固体投薬形態物の結果によって証明された。本実施例では、押出し後において、ヒドロコドン塩基の０．２重量％未満の最大不明不純物（０．０５７）がもたらされ、しかし、アルカリ化剤およびアセトアミノフェンを有する粒外相を伴う錠剤の投薬形態物に配合されたときには、４０℃／７５％の相対湿度で密閉容器に貯蔵されたとき、当該錠剤は０．５４６のＮ−オキシドの望まれない不純物レベルを３ヶ月の終了時に示し、最大不純物が３ヶ月の終了時に０．４５９もの高さに上昇した。実施例６Ｂが錠剤の投薬形態物に配合されたとき、実施例６ＢＡはブチル化ヒドロキシアニソールおよび酒石酸を溶融押出し物に含み、かつ、アルカリ化剤およびアセトアミノフェンを有する粒外相を含んだが、錠剤は、４０℃／７５％の相対湿度で貯蔵されたとき、Ｎ−オキシドの既知不純物レベルの許容可能な不純物レベルが３ヶ月の終了時に０．０５８であったことを示し、最大の特徴的な不明不純物が、４０℃／７５％の相対湿度で密閉容器に貯蔵されたときには３ヶ月の終了時に０．１６２であった。
【００５８】
［実施例７］
実施例１〜実施例６および比較例１に従って調製される固体投薬形態物を、ＩＩ型装置のピーク容器（Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｐｅａｋ  ｖｅｓｓｅｌ）における０．０１ＮのＨＣｌ（５００ｍｌ）において５０ｒｐｍで行われるインビトロ溶解試験に供した。容器あたり多数の錠剤、すなわち、容器あたり４個の錠剤を、ＩＩ型ピーク容器を５０ＲＰＭで使用して０．０１ＮのＨＣｌ＋７２０ｍｇクエン酸（５００ｍｌ）に溶解することもまた行った。データは、投薬形態物の乱用防止能について、１錠を０．０１ＮのＨＣｌ媒体に溶解した場合を、４錠を０．０１ＮのＨＣｌ媒体に溶解した場合、および、７２０ｍｇのクエン酸を含有する０．０１ＮのＨＣｌの媒体に溶解した場合に対して比較する。
【表５】
2018520165.tif 000006
【００５９】
上記の溶解データは、即時放出型多数錠剤乱用抵抗性固体投薬形態物の処方された数を超える単位物が経口投与されるとき、当該投薬形態物により、低下したＣｍａｘがもたらされることを示している。
【００６０】
［実施例８Ａ］
コーヒー粉砕・抽出試験の効果
実施例６ＢＡに従って調製される固体投薬形態物と、基準物とを、室温の水、８℃の水、８５℃の湯、および、８５℃の０．９％生理食塩水を使用することについて、重酒石酸ヒドロコドン（ＨＣＢ）を無傷の固体投薬物および粉砕された固体投薬物から抽出することの容易さを評価するための抽出研究に供した。使用された基準物は、Ｎｏｒｃｏ（商標）として市販されている重酒石酸ヒドロコドン・アセトアミノフェン錠剤であった。従った手順は下記の通りであった。
【００６１】
工程ａ）好適な数の錠剤（５）を重量測定し、好適な時間、コーヒーグラインダーで粉砕した。工程ｂ）内容物全体を好適なフラスコに移し、上記で列挙される種々の抽出溶媒をフラスコに加えた。工程ｃ）粉砕された錠剤および溶媒を含有するフラスコを、好適な温度において好適な時間、振とう機で振とうした。工程ｄ）一定分量を好適な時点で抜き取り、ヒドロドコノンの含有量を分析した。様々な溶媒において得られる結果が下記の通りであった。
【表６】
2018520165.tif 000007
【００６２】
結果は、粉砕し、粉砕物を室温の水における抽出に供すると、実施例６ＢＡでは、基準物製造物のＮＯＲＣＯ（商標）によって放出される８３％と比較して、ほんの３２％の重酒石酸ヒドロコドンが放出されたことを示している。このことは、本発明の固体投薬形態物が抽出に対するより高い抵抗性をもたらしたことを示している。粉砕し、粉砕物を８℃の水における抽出に供すると、実施例６ＢＡでは、基準物製造物のＮＯＲＣＯ（商標）によって放出される７４％と比較して、ほんの１２％の重酒石酸ヒドロコドンが放出された。また、固体投薬形態物は、８５℃の湯における重酒石酸ヒドロコドンの抽出に対する抵抗性を基準物製造物の抵抗性以上にもたらしたことが見出された。基準物製造物による約９６％のほぼ完全な抽出と比較した場合、ほんの７３％の重酒石酸ヒドロコドンが抽出されたという点で、同じ傾向が、８５℃の０．９％生理食塩水により抽出されたときに示された。
【００６３】
［実施例８Ｂ］
ヒドロコドンの遊離塩基の抽出
研究の目的は、遊離塩基（重酒石酸ヒドロコドン）を、ｐＨ調節、その後の有機溶媒抽出によって配合物から抽出することであった。遊離塩基としてのヒドロコドンは、アセトン、エタノール、酢酸エチルおよびクロロホルムにおいて可溶性である。重酒石酸ヒドロコドン（ＨＣＢ）は、溶液のｐＨをアルカリ性のｐＨ８〜９に調節することによって遊離塩基に変換することができる。その後、遊離塩基を、有機溶媒を使用して抽出することができる。遊離塩基抽出のために従った手順は下記の通りであった。
【００６４】
工程ａ）本発明に従って調製される固体投薬形態物および基準物のＮｏｒｃｏ（商標）の好適な数の錠剤を重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕し、粉末を好適なビーカーに移した。本発明の実施例およびＮｏｒｃｏ（商標）の３つサンプルを試験した。
【００６５】
工程ｂ）温水を、粉末を含有するビーカーに加え、十分に撹拌した。
【００６６】
工程ｃ）ビーカーを好適な時間、冷凍庫で保った。
【００６７】
工程ｄ）溶液を緩速ろ過し、ろ液を集め、ｐＨを好適な溶液により８〜９に調節した。ヒドロコドンが遊離塩基として溶液中に析出した。
【００６８】
工程ｅ）分散物を分液漏斗に移し、クロロホルムにより抽出し、クロロホルムを蒸発させた。
【００６９】
工程ｆ）乾燥残留物を重量測定して、収率を計算した。
【００７０】
工程ｇ）残留物を、アッセイ方法論を使用してそれにおけるヒドロコドン遊離塩基の％効力を求めるために分析した。抽出された遊離塩基の割合についての表にされたデータが下記の通りである。
【表７】
2018520165.tif 000008
【００７１】
本発明の実施例に従って調製された固体投薬形態物から抽出される重酒石酸ヒドロコドンの割合はより小さく、基準物のＮｏｒｃｏ（商標）からの６１．８％に対して、ほんの５．１％にすぎなかった。このことは、遊離塩基形態での抽出に対する当該固体投薬形態物の抵抗性を示している。
【００７２】
［実施例８Ｃ］
冷水抽出
冷水抽出が、アセトアミノフェンを製造物から分離し、その結果、「恍惚感」を得るために摂取することができるヒドロコドンの量を増大させ、その一方で、肝臓に害を与え得る潜在的可能性があるアセトアミノフェンの量を同時に減らすために、オピオイド−アセトアミノフェン組み合わせ製造物を常用する乱用者によって広範囲に使用される方法として報告されている。アセトアミノフェンは、冷水には非常にわずかに可溶性であり、沸騰水には可溶性であると報告されている。一方、重酒石酸ヒドロコドン（ＨＣＢ）は水に可溶性であると報告されている。冷水におけるこの溶解度差が、アセトアミノフェンを重酒石酸ヒドロコドン（ＨＣＢ）から分離するために利用される。
【００７３】
手順：好適な数の錠剤を重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕し、粉末を容器に移した。冷蔵庫で冷やされた冷水を破砕された粉末に加え、溶液を好適な時間、冷凍庫で保ち、その後、溶液をろ過した。ろ液における有効成分を、アッセイ方法論を使用して分析した。
【表８】
2018520165.tif 000009
【００７４】
本発明の配合物から抽出される重酒石酸ヒドロコドン（ＨＣＢ）の割合はより少なく、冷水抽出において基準物のＮｏｒｃｏ（商標）から抽出される６４．２％と比較してほんの２２．４％にすぎなかった。
【表９】
2018520165.tif 000010
【００７５】
本発明の固体投薬形態物から抽出されるアセトアミノフェンの割合は、冷水抽出において基準物のＮｏｒｃｏ（商標）から抽出される３３．２％と比較しておよそ６０％であった。抽出物におけるアセトアミノフェンの量がより多いことはまた、アセトアミノフェンが妨害するかもしれず、したがって、抑止をもたらすかもしれないので、乱用者が乱用の目的で抽出し、注入することを思いとどまらせるかもしれない。
【００７６】
［実施例９］
シリンジ通過性および注入可能性
シリンジ通過性は、注入可能物が、バイアル／容器から移されるときに皮下注射針を容易に通過することができるかを示し、一方、注入可能性は注入時における注入の容易さを示す。シリンジ通過性には、様々な要因が含まれ、例えば、抜き取りの容易さ、目詰まりおよび泡立ちの傾向、ならびに用量測定の精度などが含まれる。注入可能性には、注入のために要求される圧力または力、流れの均一性、および、注射針の目詰まり／閉塞がないことが含まれる。
【００７７】
ａ）好適な数の錠剤を重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕した。
【００７８】
ｂ）少量の粉砕された粉末を、大さじに含まれる水に加え、熱を、断続的な撹拌を行いながら、好適な時間加えて、懸濁物を得た。
【００７９】
ｃ）懸濁物を一定の期間にわたってインスリンシリンジ内に引き入れた。
【００８０】
ｄ）懸濁物をシリンジ内に引き入れることの困難さを記録した。
【００８１】
ｅ）シリンジ通過可能体積として知られているシリンジ内に引き入れられる懸濁物の体積を記録した。
【００８２】
ｆ）シリンジ内の懸濁物を室温にまで冷却した。
【００８３】
ｇ）懸濁物を、小さいメスシリンダーの中に注入することによって排出し、注射可能体積として知られている排出された体積を測定した。懸濁物をシリンジから排出することの困難さ、および、注入することの困難鎖を記録した。
【００８４】
ｈ）排出された懸濁物におけるヒドロコドンの含有量を分析し、回収された量を計算した。
【表１０】
2018520165.tif 000011
【００８５】
注入可能体積であるシリンジから排出することができた重酒石酸ヒドロコドンの割合（ｍｇ／ｍｌ）が、基準物のＮｏｒｃｏ（商標）と比較して、本発明の配合物ではより少なかった。
【００８６】
［実施例１０］
模擬鼻腔液における抽出
模擬鼻腔液抽出試験を、ヒドロコドンが鼻腔液のアルカリ性ｐＨで放出されたかを調べることによって、固体投薬形態物が鼻腔経路を介した乱用を阻止することができるかを確認するために行った。ヒト鼻腔の平均ベースラインｐＨがおよそ６．３〜６．４である。
【００８７】
好適な数の錠剤を重量測定し、コーヒーグラインダーで粉砕した。粉末状の塊をフラスコ内の模擬鼻腔液に移し、振とうした。一定分量を様々な時点で抜き取り、ヒドロコドンの含有量を、アッセイ方法論を使用して分析した。
【表１１】
2018520165.tif 000012
【００８８】
この結果は、本発明の固体投薬形態物が、模擬鼻腔液における重酒石酸ヒドロコドンの抽出を阻止することができることを示したことを示している。基準物、すなわち、従来の固体投薬形態物から抽出される９７％のヒドロコドンと比較して、ほんの５３％のヒドロコドンが模擬鼻腔液において抽出され得ただけであった。
【国際調査報告】
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