(57)【要約】  旨味受容体の活性を調節する、増加させる、および／または向上させる少なくとも１種類の膜貫通化合物および／または少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体を含む香味組成物であって、食品の旨味および／または美味しさを向上させるために使用できる香味組成物が提供される。特定の非限定的実施の形態において、香味組成物は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体および／または少なくとも１種類の膜貫通化合物、必要に応じて少なくとも１種類のヌクレオチド、必要に応じて少なくとも１種類の第１のアミノ酸、必要に応じて少なくとも１種類の第２のアミノ酸を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2018503359.tif 000273
を有する式Ｔｍ−１の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｎ1は、１〜３であり、
ｎ2は、０〜４であり、
ｎ4は、０〜３であり、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、分岐または非分岐および置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、およびＲ5からなる群より独立して選択され、
Ｒ4は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、および（ＣＨ2）ｎ2アリールからなる群より選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳｅＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2（１Ｈ−イミダゾール−イル）、ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2（４−ヒドロキシフェニル）、ＣＨ2［３−イル−（１Ｈ−インドール）］、ＣＨ2（シクロ−ペンチル）、ＣＨ2（シクロ−ヘキシル）、ＣＨ2（インダニル）、独立して分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ10）、（ＣＨ2）0-4ＰＨ、ｃ−Ｃ3Ｈ5、ｃ−Ｃ4Ｈ7、ｃ−Ｃ5Ｈ9、ｃ−Ｃ6Ｈ10、フェニル、ビアリール、（ＣＨ2）ｎ2アリール、ピリジン、チオフェン、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジン、およびＣＨ2チオフェンからなる群より選択され、
前記アリールおよびアルキル（分岐および非分岐の両方）基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、ＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
Ｒ5およびＲ6は、必要に応じて結合されて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどのシクロ環を形成してもよく、
Ｒ6は、Ｈ、および分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ7は、Ｈ、ＡＡ、ＯＨ、Ｏ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、Ｏ（ＣＨ2）ｎ1アリール、ＮＲ11Ｒ12、Ｎ（Ｒ14）ＯＨ、Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、アリール、アルキル−アリール、およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ＣＨ3、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、フェニル、アリール、および（ＣＨ2）ｎ1アリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2アリール、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、
Ｒ14は、ＨおよびＣＨ3からなる群より選択され、
ＡＡは、天然に存在するアルファアミノ酸または（Ｒ）または（Ｓ）−立体配置からなる群より選択される。
【請求項２】
前記組成物が、構造：
【化２】
2018503359.tif 000274
を有する式Ｔｍ−２の化合物を含み、
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、およびｎ1が、請求項１により定義されたものである、請求項１記載の香味組成物。
【請求項３】
前記化合物が、
【化３】
2018503359.tif 000275
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１または２記載の香味組成物。
【請求項４】
前記化合物が、
【化４−１】
2018503359.tif 000276
【化４−２】
2018503359.tif 000277
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１または２記載の香味組成物。
【請求項５】
構造：
【化５】
2018503359.tif 000278
を有する式Ｔｍ−３の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｎ1、ｎ2およびｎ4は、０〜４であり、
Ｒ1は、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ10）、（ＣＨ2）ｎ2Ｐｈ、ｃ−Ｃ3Ｈ5、ｃ−Ｃ4Ｈ7、ｃ−Ｃ5Ｈ9、ｃ−Ｃ6Ｈ10、フェニル、（ＣＨ2）ｎ2アリール、Ｐｈ、ピリジン、チオフェン、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジン、ＣＨ2チオフェン、Ｏ−アリール、Ｐｈ、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフチル、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノロン、イソキノリン、ピロール、Ｎ−（メチル）ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソインドール、インドリジン、プリン、ピラジン、ピリダジン、Ｏ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、ビアリール、またはＯＲ1からなる群より選択され、
前記アリールおよびアルキル（分岐および非分岐の両方）基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、またはＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ2）、およびアリールからなる群より選択され、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、（ＣＨ2）ｎ2アリール、およびＲ1からなる群より独立して選択され、
Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ＣＨ3、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、フェニル、アリール、および（ＣＨ2）ｎ1アリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2アリール、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。
【請求項６】
前記組成物が、構造：
【化６】
2018503359.tif 000279
を有する式Ｔｍ−４の化合物を含み、式中、
Ｒ1およびＲ2は、アリール、シクロ−アルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
前記アリール基またはシクロ−アルキル基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、またはＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
前記シクロ−アルキル基は、必要に応じて、環内にヘテロ原子を含有してもよく、
ｎ1＝０〜４、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｎ1、ｎ4およびＸ1は、請求項５に定義されたものである、請求項５記載の香味組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化７】
2018503359.tif 000280
である、請求項５または６記載の香味組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化８】
2018503359.tif 000281
である、請求項５または６記載の香味組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化９】
2018503359.tif 000282
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項５または６記載の香味組成物。
【請求項１０】
構造：
【化１０】
2018503359.tif 000283
を有する式Ｔｍ−５の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｎ（Ｒ3）、Ｓからなる群より選択され、
Ｘ2およびＸ3は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ、および分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ1およびＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、置換または非置換インダニル、（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ1、および（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ2からなる群より独立して選択され、
Ｘ1はＯまたはＳであり、
ｎは０〜４である。
【請求項１１】
前記組成物が、構造：
【化１１】
2018503359.tif 000284
を有する式Ｔｍ−６の化合物を含み、式中、
Ｒ1またはＲ2が、請求項１０に定義されたものである、請求項１０記載の香味組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、構造：
【化１２】
2018503359.tif 000285
を有する式Ｔｍ−７の化合物を含み、式中、
Ｒ1またはＲ2が、請求項１０に定義されたものである、請求項１０記載の香味組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１３】
2018503359.tif 000286
である、請求項１０または１１記載の香味組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１４−１】
2018503359.tif 000287
【化１４−２】
2018503359.tif 000288
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１０または１１記載の香味組成物。
【請求項１５】
構造：
【化１５】
2018503359.tif 000289
を有する式Ｔｍ−８の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）およびＳからなる群より選択され、
Ｘ2およびＸ3は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｘ4は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ7）、およびＣ（Ｒ8、Ｒ9）からなる群より選択され、
ｎ1は０〜１であり、ｎ1が０の場合、Ｘ2およびＸ3を担持する２つの炭素間に化学結合があり、
Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、Ｈ、置換または非置換分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ20）、アリール、ヘテロアリール、シクロ−アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）、および置換、非置換、分岐、または非分岐Ｃ（ＣＨ2）ｎ2アリールからなる群より独立して選択され、
ｎ2は０〜１０であり、
Ｒ12は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ1またはＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、および置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１６】
2018503359.tif 000290
である、請求項１５記載の香味組成物。
【請求項１７】
構造：
【化１７】
2018503359.tif 000291
を有する式Ｔｍ−１３の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｒ1またはＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ4）からなる群より選択され、
Ｘ1-4は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｒ3は、置換または非置換芳香族置換基であり、
Ｒ4は、Ｈ、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキン（Ｃ2〜Ｃ6）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルケン（Ｃ2〜Ｃ6）、アリール、（ＣＨ2）ｎアリールであり、
ｎは０〜４である。
【請求項１８】
構造：
【化１８】
2018503359.tif 000292
を有する式Ｔｍ−１２の化合物を含む香味組成物：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1-3およびＹは、請求項１７に定義されたものである。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化１９】
2018503359.tif 000293
である、請求項１７記載の香味組成物。
【請求項２０】
【化２０−１】
2018503359.tif 000294
【化２０−２】
2018503359.tif 000295
【化２０−３】
2018503359.tif 000296
およびそれらの組合せからなる群より選択される化合物を含む香味組成物。
【請求項２１】
グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、シチジン一リン酸（ＣＭＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、イノシン二リン酸（ＩＤＰ）、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）、ウリジン（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）、チミジン一リン酸（ＴＭＰ）、チミジン二リン酸（ＴＤＰ）、チミジン三リン酸（ＴＴＰ）、キサントシン一リン酸（ＸＭＰ）、キサントシン二リン酸（ＸＤＰ）、キサントシン三リン酸（ＸＴＰ）、およびそれらの組合せからなる群より選択されるヌクレオチドをさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２２】
前記ヌクレオチドが、グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項２１記載の香味組成物。
【請求項２３】
トリプトファン、フェニルアラニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、アラニン、チロシン、セリン、メチオニン、アスパラギン、ロイシン、およびそれらの組合せからなる群より選択されるアミノ酸をさらに含む、請求項１から２２いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２４】
前記アミノ酸がアラニンである、請求項２３記載の香味組成物。
【請求項２５】
前記アミノ酸がグリシンである、請求項２３記載の香味組成物。
【請求項２６】
前記アミノ酸がヒスチジンである、請求項２３記載の香味組成物。
【請求項２７】
アスパラギン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒドロキシルプロリン、アルギニン、シスチン、グルタミン、リシン、バリン、オルニチン、グルタミン酸ナトリウム、タウリン、およびそれらの組合せからなる群より選択されるアミノ酸をさらに含む、請求項１から２６いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２８】
請求項２３記載の第１のアミノ酸、および請求項２７記載の第２のアミノ酸をさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２９】
【化２１−１】
2018503359.tif 000297
【化２１−２】
2018503359.tif 000298
【化２１−３】
2018503359.tif 000299
【化２１−４】
2018503359.tif 000300
【化２１−５】
2018503359.tif 000301
およびそれらの組合せからなる群より選択されるヌクレオチド誘導体をさらに含む、請求項１から２８いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項３０】
アラニンおよびグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）をさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項３１】
アラニンおよびイノシン一リン酸（ＩＭＰ）をさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項３２】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、前記食品の約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する食品。
【請求項３３】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、前記食品の約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する食品。
【請求項３４】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、前記食品の約１μＭから約１０Ｍの濃度で存在する食品。
【請求項３５】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、味覚試験者のパネルにより決定して、前記食品の美味しさを増加させるのに効果的な量で存在する食品。
【請求項３６】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物がその混合物の約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する、方法。
【請求項３７】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物がその混合物の約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する、方法。
【請求項３８】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物がその混合物の約１μＭから約１Ｍの濃度で存在する、方法。
【請求項３９】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物が、味覚試験者のパネルにより決定して、前記食品の美味しさを増加させるのに効果的な量で存在する、方法。
【請求項４０】
前記旨味強度の増加が、旨味の後味の増加を含む、請求項３６から３９いずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品を調製する方法であって、該方法が、食品前駆体の熱加工を含み、前記香味組成物が該熱加工中に生成される、方法。
【請求項４２】
前記熱加工が、殺菌、レトルト加工、押出し、射出成形またはそれらの組合せを含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記食品がペットフード製品を含む、請求項３２から３５いずれか１項記載の食品。
【請求項４４】
前記ペットフード製品がネコ用ペットフード製品である、請求項４３記載の食品。
【請求項４５】
前記ネコ用ペットフード製品がウェットタイプのネコ用ペットフード製品である、請求項４４記載の食品。
【請求項４６】
前記ネコ用ペットフード製品がドライタイプのネコ用ペットフード製品である、請求項４４記載の食品。
【請求項４７】
前記ペットフード製品がイヌ用ペットフード製品である、請求項４３記載の食品。
【請求項４８】
前記イヌ用ペットフード製品がウェットタイプのイヌ用ペットフード製品である、請求項４７記載の食品。
【請求項４９】
前記イヌ用ペットフード製品がドライタイプのイヌ用ペットフード製品である、請求項４７記載の食品。
【請求項５０】
前記食品がヒト用食品を含む、請求項３２から３５いずれか１項記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、その内容がここに引用され、その優先権が主張される、２０１４年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／０９０１３８号に優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
これより開示される主題は、旨味受容体の活性を調節する化合物、およびそのような化合物を少なくとも１種類含む香味組成物、並びにそのような化合物を同定する方法に関する。その香味組成物は、ペットフード製品の美味しさ、味質および／または香味を向上させるまたは変えるために使用できる。その香味組成物は、化合物の組合せを含有し得、様々な送達系フォーマットでペットフード製品に添加することができる。旨味受容体の活性を調節する化合物は、１種類以上の膜貫通化合物、ヌクレオチド誘導体、ヌクレオチド、第１のアミノ酸、第２のアミノ酸、またはそれらの組合せを含み得る。
【背景技術】
【０００３】
食用組成物の味のプロファイルは、甘味、塩味、苦味、酸味、旨味およびコク味などの基本の味を含む。味のプロファイルは、遊離脂肪酸味を含むとも表現されてきた。これらの味を引き出す化合物は、しばしば味物質(tastant)と称される。味物質は、口内および咽喉内にある、信号を脳に伝達する味覚受容体により感知され、脳で味物質および結果として生じる味のプロファイルが示されると仮定される。味覚受容体は、味覚受容体として機能するヘテロ二量体として相互作用する、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、およびＴ１Ｒ３などのＴ１Ｒファミリーの味覚受容体を含む。例えば、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３は甘味刺激に反応し、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３ヘテロ二量体は旨味を認識する。ネコ科のネコと構成員は、機能性Ｔ１Ｒ２単量体を発現できず、ネコにおける主要な機能性Ｔ１Ｒファミリーの味覚受容体は、旨味受容体のＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３であることを示す。さらに、ネコは、旨味のある食品組成物の優先傾向を示してきた。
【０００４】
ヒトＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体とネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体との間には、いくつかの顕著な違いがある。例えば、ヒトＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３は、作用薬としてのアミノ酸のグルタミン酸、および正のアロステリック調節因子としてのヌクレオチド、特に、ＩＭＰおよびＧＭＰに反応する。ヒトＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３は、その受容体の膜貫通領域に結合する化合物にも反応する。例えば、その受容体の正のアロステリック調節因子である、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドが、ドメイン交換実験によりヒトＴ１Ｒ１膜貫通領域に結合することが示された（非特許文献１）。その膜貫通領域に結合するアロステリック調節因子は、ｍＧｌｕＲ受容体およびＣａＳＲ受容体を含むクラスＩＩＩのＧＰＣＲの多数の構成員の活性を調節することも知られている。しかしながら、ヒトおよびネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３は、ヌクレオチドおよびアミノ酸の組合せに相乗的に反応する。
【０００５】
ペットフードの製造業者には、高い栄養価を持つペットフード製品を提供するという積年の願望がある。その上、特にキャットフードおよびドッグフードに関して、ペットフードの製造業者は、ペットがペットフードから完全な栄養面での恩恵を享受できるように高いレベルの美味しさを望んでいる。家畜、特にネコは、しばしば、その食品の好みに悪名高く気まぐれであり、しばらくの間受け入れてきたペットフード製品を食べるのを拒んだり、またはペットフード製品の最小量よりも少しでも多く食べるのを拒んだりする。その結果、ペットの飼い主は、そのペットを健康で満足した状態に維持するために、ペットフードのタイプやブランドを頻繁に変える。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zhang et.al. Proc Natl Acad Sci USA.  105(52):20930-4, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
味覚と香味の技術において近年進歩があるが、ペットフード製品の味、テキスチャーおよび／または香味のプロファイルを向上させるまたは変えることによって、ペットフード製品の美味しさを向上させられるまたは変えられる化合物が依然として必要とされている。その向上または変更は、所望の属性の強度を増加させるため、ペットフード製品中に存在しないまたはどういうわけか失われた所望の属性を交換するため、または望ましくない属性の強度を減少させるためであり得る。特に、ペットフード製品中の味物質の強度を増加させることが望ましい。したがって、ペットフード製品の美味しさおよび／または旨味を向上させるための組成物が、依然として当該技術分野に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
これより開示される主題は、香味組成物、並びに多種多様なペットフード製品に亘りそのような組成物を製造する方法および改良する方法に関する。詳しくは、本開示は、旨味受容体のＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性を向上させる、増加させる、および／または調節する１種類以上の膜貫通化合物および／またはヌクレオチド誘導体を含む組成物に関する。
【０００９】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−１：
【００１０】
【化１】
2018503359.tif 000002
【００１１】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1-7、Ｘ1およびｎ1は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−１の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００１２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【００１３】
【化２】
2018503359.tif 000003
【００１４】
を有する式Ｔｍ−２の化合物を含み、式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、およびｎ1は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−２の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００１５】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されるような、式Ｔｍ−２０からＴｍ−４０の１種類以上の膜貫通化合物を含む。
【００１６】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−３：
【００１７】
【化３】
2018503359.tif 000004
【００１８】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1-5、Ｘ1およびｎ1は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−３の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００１９】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−４：
【００２０】
【化４】
2018503359.tif 000005
【００２１】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1-2、Ｘ1およびｎ1は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−４の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００２２】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されるような、式Ｔｍ−４１からＴｍ−５５の１種類以上の膜貫通化合物を含む。
【００２３】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−５：
【００２４】
【化５】
2018503359.tif 000006
【００２５】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸ1-3は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−５の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００２６】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−６：
【００２７】
【化６】
2018503359.tif 000007
【００２８】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1およびＲ2は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−６の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００２９】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−７：
【００３０】
【化７】
2018503359.tif 000008
【００３１】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1およびＲ2は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−７の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００３２】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されるような、Ｔｍ−５６からＴｍ−７４の１種類以上の膜貫通化合物を含む。
【００３３】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−８：
【００３４】
【化８】
2018503359.tif 000009
【００３５】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1-4およびｎ1は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−８の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００３６】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されるような、式Ｔｍ−７６の膜貫通化合物を含む。
【００３７】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−１３：
【００３８】
【化９】
2018503359.tif 000010
【００３９】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1〜Ｒ3、ＹおよびＸ1-4は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−１３の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００４０】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、式Ｔｍ−１２：
【００４１】
【化１０】
2018503359.tif 000011
【００４２】
の膜貫通化合物を含み、式中、Ｒ1〜Ｒ3、ＹおよびＸ1-3は、下記に記載されている。本開示は、式Ｔｍ−１２の化合物の塩および立体異性体を提供する。
【００４３】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されるような、式Ｔｍ−７５の膜貫通化合物を含む。
【００４４】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されるような、式Ｔｍ−７７からＴｍ−１０４の１種類以上の膜貫通化合物を含む。
【００４５】
特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも１種類のヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体をさらに含み得る。ヌクレオチドの非限定的例としては、グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、シチジン一リン酸（ＣＭＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、イノシン二リン酸（ＩＤＰ）、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）、ウリジン（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）、チミジン一リン酸（ＴＭＰ）、チミジン二リン酸（ＴＤＰ）、チミジン三リン酸（ＴＴＰ）、キサントシン一リン酸（ＸＭＰ）、キサントシン二リン酸（ＸＤＰ）、キサントシン三リン酸（ＸＴＰ）、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００４６】
１つの実施の形態において、前記香味組成物は、グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、およびそれらの組合せからなる群より選択されるヌクレオチドをさらに含み得る。
【００４７】
特定の実施の形態において、前記香味組成物は、１種類以上の第１のアミノ酸および／または１種類以上の第２のアミノ酸をさらに含む。特定の実施の形態において、その香味組成物は、少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第１のアミノ酸および／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第２のアミノ酸をさらに含む。特定の実施の形態において、その香味組成物は、少なくとも１種類の第１のアミノ酸および／または少なくとも１種類の第２のアミノ酸をさらに含む。特定の実施の形態において、その香味組成物は、少なくとも２種類の第１のアミノ酸および／または少なくとも１種類の第２のアミノ酸を含む。特定の実施の形態において、その香味組成物は、少なくとも１種類の第１のアミノ酸および／または少なくとも２種類の第２のアミノ酸をさらに含む。特定の実施の形態において、その香味組成物は、少なくとも２種類の第１のアミノ酸および／または少なくとも２種類の第２のアミノ酸をさらに含む。
【００４８】
第１のアミノ酸の非限定的例としては、トリプトファン、フェニルアラニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、アラニン、チロシン、セリン、メチオニン、アスパラギン、ロイシン、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００４９】
第２のアミノ酸の非限定的例としては、アスパラギン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒドロキシルプロリン、アルギニン、シスチン、グルタミン、リシン、バリン、オルニチン、グルタミン酸ナトリウム、タウリン、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００５０】
特定の実施の形態において、前記香味組成物はアラニンをさらに含む。
【００５１】
特定の実施の形態において、前記香味組成物はグリシンをさらに含む。
【００５２】
特定の実施の形態において、前記香味組成物はヒスチジンをさらに含む。
【００５３】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されるような、式Ｎｔ−１からＮｔ−５５の１種類以上のヌクレオチド誘導体を含む。
【００５４】
他の実施の形態において、前記香味組成物は、アラニンおよびグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）をさらに含む。
【００５５】
さらに他の実施の形態において、前記香味組成物は、アラニンおよびイノシン一リン酸（ＩＭＰ）をさらに含む。
【００５６】
特定の実施の形態において、本開示は、ここに記載されたような香味組成物を含む食品であって、その香味組成物が、その食品の約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する食品を提供する。他の実施の形態において、その香味組成物は、その食品の約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する。さらに他の実施の形態において、その香味組成物は、その食品の約１ｐＭから約１Ｍ、または約１μＭから約１Ｍの濃度で存在する。
【００５７】
特定の実施の形態において、前記香味組成物は、味覚試験者のパネルにより決定して、前記食品の美味しさを増すのに効果的な量で存在する。
【００５８】
他の実施の形態において、本開示は、食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品をここに記載された香味組成物と混合する工程を有してなり、その香味組成物がその混合物の約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する、方法を提供する。他の実施の形態において、その香味組成物は、その混合物の約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する。さらに他の実施の形態において、その香味組成物は、その混合物の約１ｐＭから約１Ｍ、または約１μＭから約１Ｍの濃度で存在する。
【００５９】
他の実施の形態において、本開示は、食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品をここに記載された香味組成物と混合する工程を有してなり、その香味組成物が、味覚試験者のパネルにより決定して、前記食品の美味しさを増すのに効果的な量で存在する、方法を提供する。特定の実施の形態において、旨味強度の増加は、旨味の後味の増加を含む。
【００６０】
本開示は、ここに記載された香味組成物を含む食品を調製する方法であって、食品前駆体の熱加工を含み、その香味組成物は、その熱加工中に生成される、方法も提供する。熱加工の例としては、例えば、殺菌、レトルト加工、押出し、射出成形またはそれらの組合せが挙げられる。
【００６１】
特定の実施の形態において、ここに記載された食品は、ペットフード製品、例えば、ウェットおよび／またはドライタイプのネコ用ペットフード製品などのネコ用ペットフード製品を含む。他の例において、そのペットフード製品は、ウェットおよび／またはドライタイプのイヌ用ペットフード製品などのイヌ用ペットフード製品を含む。
【００６２】
他の実施の形態において、ここに記載された食品は、ヒト用食品を含む。
【００６３】
前述したことは、以下の詳細な説明がよりよく理解されるように、本出願の特徴および技術的利点の要点をかなり広く述べている。本出願の請求項の主題を形成する、本出願の追加の特徴および利点が、以下に記載される。開示された概念および特別な実施の形態は、本出願の同じ目的を実施するための他の構造を改良または設計するための基礎として容易に使用できることが当業者に認識されるはずである。そのような同等の構造は、付随する特許請求の範囲に述べられたような本出願の精神および範囲から逸脱しないことも当業者は気付くはずである。本出願の特性と考えられる新規の特徴は、その構成および作動方法の両方に関して、さらなる目的および利点と共に、以下の説明からよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３旨味受容体をインビトロで活性化させるための試験化合物としてのグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）の用量反応曲線を示す。この図（並びに、図２〜１２、１４、および３８〜４５）において、４つの曲線が示されている：緩衝剤中の試験化合物、２０ｍＭのアラニンを含む緩衝剤中の試験化合物、０．２ｍＭのＩＭＰを含む緩衝剤中の試験化合物、および２０ｍＭのアラニンと０．２ｍＭのＩＭＰを含む緩衝剤中の試験化合物。水平軸はｍＭで表された試験化合物の濃度である。垂直軸は、蛍光分析においてΔＦ／Ｆとして、または発光分析においてＬｕｍとして測定された受容体反応である。
【図２】図２は、２’−デオキシアデノシン−３’，５’−Ｏ−ビスリン酸の用量反応曲線を示す。
【図３】図３は、イノシン５’−二リン酸（ＩＤＰ）ナトリウム塩の用量反応曲線を示す。
【図４】図４は、２’−／３’−Ｏ−（２−アミノエチルカルバモイル）アデノシン−５’Ｏ−一リン酸の用量反応曲線を示す。
【図５】図５は、２’−／３’−Ｏ−（２−アミノエチルカルバモイル）グアノシン−５’Ｏ−一リン酸の用量反応曲線を示す。
【図６】図６は、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）三ナトリウム塩の用量反応曲線を示す。
【図７】図７は、Ｎ６−ベンゾイルアデノシン−５’−Ｏ−一リン酸の用量反応曲線を示す。
【図８】図８は、アデノシン５’−Ｏ−チオ一リン酸二リチウム塩の用量反応曲線を示す。
【図９】図９は、アデノシン３’，５’−二リン酸ナトリウム塩およびアラニン（１：１０００）の用量反応曲線を示す。
【図１０】図１０は、アデノシン３’，５’−二リン酸ナトリウム塩およびアラニン（１：１００）の用量反応曲線を示す。
【図１１】図１１は、アデノシン３’，５’−二リン酸ナトリウム塩およびアラニン（１：１０）の用量反応曲線を示す。
【図１２】図１２は、アデノシン３’，５’−二リン酸ナトリウム塩の用量反応曲線を示す。
【図１３】図１３は、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させるためのイノシン一リン酸（ＩＭＰ）の用量反応曲線を示す。ＩＭＰは、図１〜１３および３８〜４５に記載された実験の対照として使用した。
【図１４】図１４は、ＩＭＰおよびＬ−アラニンに結合したネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３のＶＦＴ領域の全体の構造モデルを示す。Ｌ−アラニンおよびＩＭＰは、ＶＦＴ領域の上側球体と下側球体の間の活性部位に結合しているのが示されている。
【図１５】図１５は、Ｌ−アラニンに結合したネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのモデルを示している。Ｌ−アラニンはＶＦＴ領域のヒンジ区域に結合している。推定水素結合、塩橋、およびπカチオンの相互作用が、Ｌ−アラニンと以下のＴ１Ｒ１アミノ酸との間に示されている：Ｔｈｒ１４９、Ｓｅｒ１７２、Ｔｙｒ２２０、Ｔｈｒ１４８、Ｇｌｕ１７０、およびＡｓｐ３０２。相互作用が点線で示されている。Ｇｌｕ１７０、およびＡｓｐ３０２は、ヒトの旨味受容体の天然リガンドであるＬ−グルタミン酸塩およびＬ−アスパラギン酸の結合を静電気的にきらいながら、結合したアミノ酸の両性イオン窒素と配位する。
【図１６】図１６は、ＧＭＰに結合したネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。推定水素結合および塩橋の相互作用が、ＧＭＰのリン酸塩と、Ｈｉｓ４７、Ｈｉｓ７１、Ａｒｇ２７７、およびＡｓｎ６９との間；ＧＭＰの糖と、Ａｓｐ３０２およびＳｅｒ３０６との間；並びにＧＭＰ塩基と、Ｓｅｒ３８４、Ｈｉｓ３０８、およびＡｌａ３８０との間に点線で示されている。
【図１７】図１７は、Ｔ１Ｒ１のＡｓｐ３０２が、結合アミノ酸の両性イオン主鎖窒素（左側にアラニン）および結合ヌクレオチドの糖分子（右側にＧＭＰ）に同時に配位するであろうことを示すネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図１８】図１８は、Ｔ１Ｒ１と結合３’５’−二リン酸の間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図１９】図１９は、Ｔ１Ｒ１と結合ＸＭＰの間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図２０】図２０は、Ｔ１Ｒ１と結合Ｎ−アセチル−５’−ＧＭＰの間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図２１】図２１は、Ｔ１Ｒ１と結合２’−３’ＡＥＣ−５’−ＡＭＰの間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図２２】図２２は、Ｔ１Ｒ１と結合５’ｄ−ＧＭＰＳの間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図２３】図２３は、Ｔ１Ｒ１と結合５’−Ｏ−２−チオ二リン酸の間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図２４】図２４は、Ｔ１Ｒ１と結合６−チオグアノシン−５’−Ｏ−一リン酸の間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図２５】図２５は、Ｔ１Ｒ１と結合ＣＭＰの間の推定相互作用を示す、ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。
【図２６】図２６は、アデノシン３’５’二リン酸に結合したネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴのコンピュータモデルを示す。推定水素結合および塩橋の相互作用が、アデノシン３’５’二リン酸のリン酸基と、Ｈｉｓ７１、Ｈｉｓ４７、Ａｓｎ６９、Ａｒｇ２８１、Ａｒｇ２７７、Ｈｉｓ３０８、およびＩｌｅ３０９との間；アデノシン３’５’二リン酸の糖と、Ａｓｐ３０２、およびＳｅｒ３０６との間；並びにアデノシン３’５’二リン酸塩基と、Ｓｅｒ３８４との間に点線で示されている。
【図２７】図２７は、ネコＴ１Ｒ１膜貫通領域のコンピュータモデルを示す。膜貫通化合物であるＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルが、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしているのが示されている。
【図２８】図２８は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしているＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのコンピュータモデルを示す。
【図２９】図２９は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている２−アミノ−Ｎ−フェネチルベンズアミドのコンピュータモデルを示す。
【図３０】図３０は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしているＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ニコチンアミドのコンピュータモデルを示す。
【図３１】図３１は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている１−ベンジル−３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンのコンピュータモデルを示す。
【図３２】図３２は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている（２，２−ジフェニルアセチル）カルバミン酸エチルのコンピュータモデルを示す。
【図３３】図３３は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている２−（（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸のコンピュータモデルを示す。
【図３４】図３４は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしているＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドのコンピュータモデルを示す。
【図３５】図３５は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンのコンピュータモデルを示す。
【図３６】図３６は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン誘導体化合物のコンピュータモデルを示す。
【図３７】図３７は、１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンの用量反応曲線を示す。
【図３８】図３８は、１−（２−ブロモフェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素の用量反応曲線を示す。
【図３９】図３９は、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロピルペンタンアミドの用量反応曲線を示す。
【図４０】図４０は、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの用量反応曲線を示す。
【図４１】図４１は、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−クロロ−４，５−ジメトキシベンズアミドの用量反応曲線を示す。
【図４２】図４２は、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アクリルアミドの用量反応曲線を示す。
【図４３】図４３は、２−（（５−（４−（メチルチオ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリジンの用量反応曲線を示す。
【図４４】図４４は、ＧＭＰおよびフェニルアラニンの存在下でのＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの用量反応曲線を示す。
【図４５】図４５は、ＧＭＰおよびフェニルアラニンの存在下でのＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドのΔＦ／Ｆ0値をプロットしたグラフを示す。
【図４６−１】図４６−１は、図１〜１４および３８〜４５により記載された実験に関するネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化する上での正と負の対照の用量反応曲線を示す。アミノ酸の用量反応曲線は、０．２ｍＭのＩＭＰの存在下で決定した。ヌクレオチドの用量反応曲線は、２０ｍＭのアラニンの存在下で決定した。
【図４６−２】図４６−２は図４６−１の続きである。
【図４７】図４７は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図４８】図４８は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図４９】図４９は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図５０】図５０は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図５１】図５１は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図５２】図５２は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図５３】図５３は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図５４】図５４は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図５５】図５５は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にドッキングしている、開示された主題の１つの例示の実施の形態による膜貫通化合物のコンピュータモデルを示す。
【図５６ａ】図５６ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での１，３−ジベンジルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図５６ｂ】図５６ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での１，３−ジベンジルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図５７ａ】図５７ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での４−ベンジル−３−ブチル−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図５７ｂ】図５７ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での４−ベンジル−３−ブチル−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図５８ａ】図５８ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での２−（（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図５８ｂ】図５８ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での２−（（３，５−ジクロロフェニル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図５９ａ】図５９ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での４−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図５９ｂ】図５９ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での４−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６０ａ】図６０ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での（ジフェニルアセチル）−カルバミン酸エチルエステルによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６０ｂ】図６０ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での（ジフェニルアセチル）−カルバミン酸エチルエステルによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６１ａ】図６１ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下でのＮ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ジニコチンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６１ｂ】図６１ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下でのＮ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ジニコチンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６２ａ】図６２ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下でのＮ−フェネチルニコチンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６２ｂ】図６２ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下でのＮ−フェネチルニコチンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６３ａ】図６３ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での２−アミノ−Ｎ−フェネチルベンズアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６３ｂ】図６３ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での２−アミノ−Ｎ−フェネチルベンズアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６４ａ】図６４ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下でのＮ−フェネチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６４ｂ】図６４ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下でのＮ−フェネチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６５ａ】図６５ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下でのＮ−フェネチルベンズアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６５ｂ】図６５ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下でのＮ−フェネチルベンズアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６６ａ】図６６ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下でのＮ−ベンゾイル−ＤＬ−ロイシンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６６ｂ】図６６ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下でのＮ−ベンゾイル−ＤＬ−ロイシンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６７ａ】図６７ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下でのＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ニコチンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６７ｂ】図６７ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下でのＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ニコチンアミドによるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６８ａ】図６８ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下でのＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６８ｂ】図６８ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下でのＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図６９ａ】図６９ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での６−チオグアノシン−５’−Ｏ−二リン酸（６−Ｔ−ＧＤＰ）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図６９ｂ】図６９ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での６−チオグアノシン−５’−Ｏ−二リン酸（６−Ｔ−ＧＤＰ）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図７０ａ】図７０ａは、２０ｍＭのＬ−アラニンまたは０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−三リン酸（６−Ｃｌ−ＰｕＴＰ）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７０ｂ】図７０ｂは、緩衝剤中単独の、もしくは２０ｍＭのＬ−アラニン、０．２ｍＭのＩＭＰ、または２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの両方の存在下での６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−三リン酸（６−Ｃｌ−ＰｕＴＰ）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化の用量反応曲線を示す。
【図７１−１】図７１−１は、図５７〜７５により記載された実験に関するネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化する上での正と負の対照の用量反応曲線を示す。アミノ酸の用量反応曲線は、０．２ｍＭのＩＭＰの存在下で決定した。ヌクレオチドの用量反応曲線は、２０ｍＭのアラニンの存在下で決定した。
【図７１−２】図７１−２は図７１−１の続きである。
【図７１−３】図７１−３は図７１−２の続きである。
【図７２ａ】図７２ａは、膜貫通化合物である、１−ベンジル−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンのみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒの活性化を示す。
【図７２ｂ】図７２ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、１−ベンジル−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒの活性化を示す。
【図７２ｃ】図７２ｃは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、１−ベンジル−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒの活性化を示す。
【図７２ｄ】図７２ｄは、図７２ａおよび図７２ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。この膜貫通化合物はＰＡＭ活性を示した。
【図７３ａ】図７３ａは、膜貫通化合物である、１−ベンジル−３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンのみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７３ｂ】図７３ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、１−ベンジル−３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７３ｃ】図７３ｃは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、１−ベンジル−３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７３ｄ】図７３ｄは、図７３ａおよび図７３ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。
【図７３ｅ】図７３ｅは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を発現する細胞（誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。
【図７３ｆ】図７３ｆは、Ｔ１Ｒ１を発現しなかった模擬対照細胞（非誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。この膜貫通化合物はＰＡＭ活性を示した。
【図７４ａ】図７４ａは、膜貫通化合物である、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドのみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７４ｂ】図７４ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７４ｃ】図７４ｃは、図７４ａおよび図７４ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。
【図７４ｄ】図７４ｄは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を発現する細胞（誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。
【図７４ｅ】図７４ｅは、Ｔ１Ｒ１を発現しなかった模擬対照細胞（非誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。この膜貫通化合物は作用薬およびＰＡＭ活性を示した。
【図７５ａ】図７５ａは、膜貫通化合物である、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩のみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７５ｂ】図７５ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７５ｃ】図７５ｃは、図７５ａおよび図７５ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。
【図７５ｄ】図７５ｄは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を発現する細胞（誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。
【図７５ｅ】図７５ｅは、Ｔ１Ｒ１を発現しなかった模擬対照細胞（非誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。この膜貫通化合物は作用薬およびＰＡＭ活性を示した。
【図７６ａ】図７６ａは、膜貫通化合物である、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩のみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７６ｂ】図７６ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、Ｎ−ベンジル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７６ｃ】図７６ｃは、図７６ａおよび図７６ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。
【図７６ｄ】図７６ｄは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を発現する細胞（誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。
【図７６ｅ】図７６ｅは、Ｔ１Ｒ１を発現しなかった模擬対照細胞（非誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。この膜貫通化合物は作用薬およびＰＡＭ活性を示した。
【図７７ａ】図７７ａは、膜貫通化合物である、ベンジル−Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩のみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７７ｂ】図７７ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、ベンジル−Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７７ｃ】図７７ｃは、図７７ａおよび図７７ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。
【図７７ｄ】図７７ｄは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を発現する細胞（誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。
【図７７ｅ】図７７ｅは、Ｔ１Ｒ１を発現しなかった模擬対照細胞（非誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。この膜貫通化合物は作用薬およびＰＡＭ活性を示した。
【図７８ａ】図７８ａは、膜貫通化合物である、２−ベンジルアミノ−２−フェニル酢酸メチルのみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７８ｂ】図７８ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、２−ベンジルアミノ−２−フェニル酢酸メチル（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７８ｃ】図７８ｃは、図７８ａおよび図７８ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。
【図７８ｄ】図７８ｄは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を発現する細胞（誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。
【図７８ｅ】図７８ｅは、Ｔ１Ｒ１を発現しなかった模擬対照細胞（非誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。この膜貫通化合物は作用薬およびＰＡＭ活性を示した。
【図７９ａ】図７９ａは、膜貫通化合物である、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩のみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７９ｂ】図７９ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図７９ｃ】図７９ｃは、図７９ａおよび図７９ｂ両方からのデータのグラフ表示を示す。
【図７９ｄ】図７９ｄは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を発現する細胞（誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。
【図７９ｅ】図７９ｅは、Ｔ１Ｒ１を発現しなかった模擬対照細胞（非誘発）における、ＧＭＰ濃度を一定に維持し、Ａｌａ濃度を変えたとき、およびＡｌａ濃度を一定に維持し、ＧＭＰ濃度を変えたときの、前記膜貫通化合物の用量反応曲線を示す。この膜貫通化合物は作用薬およびＰＡＭ活性を示した。
【図８０ａ】図８０ａは、膜貫通化合物である、１，３−ジベンジルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンのみ（作用薬プロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。
【図８０ｂ】図８０ｂは、ＧＭＰおよびアラニンの存在下での、膜貫通化合物である、１，３−ジベンジルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（ＰＡＭプロファイル評価）によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化を示す。この膜貫通化合物は作用薬活性を示した。
【図８１−１】図８１−１は、ネコＴ１Ｒ１受容体核酸配列（配列番号１）を示す。
【図８１−２】図８１−２は図８１−１の続きである。
【図８２】図８２は、ネコＴ１Ｒ１受容体アミノ酸配列（配列番号２）を示す。
【図８３−１】図８３−１は、ネコＴ１Ｒ３受容体核酸配列（配列番号３）を示す。
【図８３−２】図８３−２は図８３−１の続きである。
【図８４】図８４は、ネコＴ１Ｒ３受容体アミノ酸配列（配列番号４）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
今まで、様々なネコ用ペットフード製品の美味しさを増加させる、および／または向上させるための所望のレベルの旨味香味料を提供するできる香味調整剤が引き続き必要とされている。本出願は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を含む香味組成物に関する。この香味組成物は、栄養的に完全なペットフードなどの様々なペットフード製品の美味しさを増加させる、および／または味を向上させるまたは調整するために使用できる。特定の実施の形態において、その香味組成物は、ペットフード製品の旨味を増加させるために使用できる。その香味組成物は、ヌクレオチドおよび／またはアミノ酸を含む化合物の組合せをさらに含み得、様々な送達系フォーマットでペットフード製品に添加することができる。
【００６６】
１．定義
本明細書に使用される用語は、概して、本発明の文脈内であり、各用語が使用される特定の文脈において、当該技術分野における通常の意味を有する。本発明の組成物および方法、並びにそれらをどのように製造し使用するかの説明において、追加の指針を当業者に与えるために、特定の用語が、下記、または明細書の他の場所に論じられている。
【００６７】
ここに用いたように、名詞が、特許請求の範囲および／または明細書において「含む」という用語と共に使用されている場合、「１つ」の対照を指すことがあるが、また、「１つ以上」、「少なくとも１つ」および「１つまたは複数」の意味とも矛盾しない。さらにまた、「有する」、「含む」、「含有する」、および「備える」という用語は交換可能であり、当業者は、これらの用語は制約がない用語であることを認識している。
【００６８】
「約」または「おおよそ」という用語は、当業者が決定するような特定の値に関する許容される誤差範囲内を意味し、これは、一部には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野の慣例により、３以内または３を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、所定の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、さらにより好ましくは１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物系または生物学的過程に関して、その用語は、ある値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味し得る。
【００６９】
ここに用いたように、「味」は、対象の口腔内の受容体細胞の活性化または阻害により生じる知覚を称する。特定の実施の形態において、味は、甘味、酸味、塩味、苦味、コク味および旨味からなる群より選択され得る。特定の実施の形態において、「味」は遊離脂肪酸の味を含み得る。例えば、その内容がここに引用される、Cartoni et al., J. of Neuroscience, 30(25): 8376-8382 (2010)を参照のこと。特定の実施の形態において、味は、対象において、「味物質」により引き出される。特定の実施の形態において、味物質は合成味物質である。特定の実施の形態において、その味物質は天然源から調製される。
【００７０】
ここに用いたように、「味のプロファイル」は、例えば、甘味、酸味、塩味、苦味、旨味、コク味および遊離脂肪酸味の味の１種類以上などの味の組合せを称する。特定の実施の形態において、味のプロファイルは、同じまたは異なる濃度で組成物中に存在する１種類以上の味物質により生成される。特定の実施の形態において、味のプロファイルは、味または味の組合せ、例えば、対象または当該技術分野に公知の任意の試験法により検出されるような、甘味、酸味、塩味、苦味、旨味、コク味および遊離脂肪酸味の強度を称する。特定の実施の形態において、味のプロファイルにおいて味物質の組合せを調整する、変更する、または変動させると、対象の知覚体験を変えることができる。
【００７１】
特定の実施の形態において、「後味」は、食品が口または口腔から除去された後に知覚される、食品の味覚強度を称する。
【００７２】
ここに用いたように、「香味」は、例えば、味（味覚）、匂い（嗅覚）、接触（触感）および温度（熱）刺激の１つ以上などの１つ以上の知覚刺激を称する。特定の非限定的実施の形態において、香味に曝された対象の知覚体験は、特定の香味の特徴的体験として分類できる。例えば、香味は、対象により、以下に限られないが、花、柑橘類、ベリー類、木の実、カラメル、チョコレート、胡椒、いぶした、チーズ、肉などの香味と同定され得る。ここに用いたように、香味組成物は、液体、溶液、乾燥粉末、スプレイ、ペースト、懸濁液、およびそれらの任意の組合せから選択できる。香味料は、天然組成物、人工組成物、天然同一、またはそれらの任意の組合せであり得る。
【００７３】
ここに交換可能に使用されるように、「芳香」および「匂い」は、刺激に対する嗅覚応答を称する。例えば、限定するものではなく、芳香は、嗅覚系の匂い受容器により知覚される芳香物質により生成され得る。
【００７４】
ここに用いたように、「香味のプロファイル」は、知覚刺激、例えば、甘味、酸味、苦味、塩味、旨味、コク味、および遊離脂肪酸の味などの味、および／または嗅覚、触覚および／または熱刺激の組合せを称する。特定の実施の形態において、香味のプロファイルは、対象の知覚体験に寄与する１種類以上の香味を含む。特定の実施の形態において、香味のプロファイルにおける刺激の組合せを調整する、変更する、または変動させると、対象の知覚体験を変えることができる。
【００７５】
ここに用いたように、「混合する」、例えば、「本出願の香味組成物またはその組合せを食品と混合する」とは、香味組成物、または香味組成物の個々の成分が、完成製品と混ぜられる、またはそれに加えられる、もしくは製品の形成中に製品の成分のいくつかまたは全てと混ぜられる過程、またはこれらの工程のいくつかの組合せを称する。混合の文脈で使用される場合、「製品」という用語は、製品またはその成分のいずれかを称する。この混合工程は、製品に香味組成物を添加する工程、製品上に香味組成物を吹き付ける工程、製品上に香味組成物を被覆する工程、製品を香味組成物中に懸濁させる工程、製品上に香味組成物を塗る工程、製品上に香味組成物を貼り付ける工程、製品を香味組成物で被包する工程、香味組成物を製品と混ぜる工程、およびそれらの任意の組合せの工程から選択される過程を含み得る。香味組成物は、溶液、液体、乾燥粉末、スプレイ、ペースト、懸濁液およびそれらの任意の組合せであり得る。
【００７６】
特定の実施の形態において、ペットフード製品の熱加工、例えば、殺菌、レトルト処理、射出成形および／または押出しの最中に、ペットフード製品中に存在する前駆体化合物から、香味組成物のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を生成することができる。特定の実施の形態において、香味組成物のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、ペットフード製品の加工中に生成することができ、香味組成物の追加の成分、例えば、ヌクレオチドおよび／またはアミノ酸は、混合によって、ペットフード製品に添加することができる。
【００７７】
ここに用いたように、「ｐｐｍ」は、百万分率を意味し、質量相対パラメータである。百万分率は、１０ｐｐｍで存在する成分が、凝集混合物の１グラム当たり、１０マイクログラムの特定の成分で存在するような、グラム当たりのマイクログラムである。
【００７８】
ここに用いたように、「美味しさ(palatability)」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、コンパニオン動物の特定の食品を食べる全体的な意欲を称し得る。食品の「美味しさ」が増すと、ヒトまたは非ヒト動物による食品の楽しみおよび支持が増し、ヒトまたは非ヒト動物がその食品を「健康的な量」食べることを確実にすることができる。ここに用いた食品の「健康的な量」という用語は、例えば、「Mars Petcare Essential Nutrient Standards」に述べられたような、微量栄養素、主要栄養素およびカロリーに関して一般的な健康全般に寄与する摂取量をヒトまたは非ヒト動物が維持するまたは達成することのできる量を称する。特定の実施の形態において、「美味しさ」は、ある食品の別の食品を上回るヒトまたは非ヒト動物の相対的な優先傾向を意味し得る。例えば、ヒトまたは非ヒト動物が２つ以上の食品の内の１つに関して優先傾向を示す場合、その優先された食品は、より「美味しく」、「向上した美味しさ」を有する。特定の実施の形態において、ある食品の、１つ以上の他の食品と比べた相対的な優先傾向は、例えば、隣り合った比較、自由選択比較で、例えば、食品の相対的な摂取、または美味しさを表す優先傾向の他の適切な尺度によって、決定することができる。美味しさは、その動物が、「トゥー・ボウル・テスト(two-bowl test)」または「対比試験」と呼ばれる試験などの、両方の食品に対する等しいアクセスを有する標準試験プロトコルによって決定できる。そのような優先傾向は、動物の知覚のいずれかから生じ得るが、とりわけ、味、後味、匂い、食感、および／またはテキスチャーに関連し得る。
【００７９】
「ペットフード」または「ペットフード製品」という用語は、ネコ、イヌ、モルモット、ウサギ、トリおよびウマなどのコンパニオン動物による摂取を目的とする製品または組成物を意味する。例えば、制限するものではなく、コンパニオン動物は、イエネコなどの「ヒトに慣れた」ネコであり得る。特定の実施の形態において、コンパニオン動物は、「ヒトに慣れた」イヌ、例えば、イエイヌであり得る。「ペットフード」または「ペットフード製品」は、いずれの食品、餌、スナック、栄養補助食品、液体、飲料、おやつ、おもちゃ（チュアブルおよび／または摂取できるおもちゃ）、食餌代用品または食餌代替品も含む。
【００８０】
「ヒトの食料」または「ヒトの食品」という用語は、ヒトの摂取を目的とする製品または組成物を意味する。「ヒトの食料」または「ヒトの食品」は、いずれの食品、食事、スナック、栄養補助食品、液体、飲料、おやつ、おもちゃ（チュアブルおよび／または摂取できるおもちゃ）、食餌代用品または食餌代替品も含む。
【００８１】
特定の実施の形態において、「食品」は、ヒトの食品および／またはペットフード製品を含む。
【００８２】
ここに用いたように、「栄養的に完全」は、例えば、コンパニオン動物の栄養の分野における第一人者または関連当局の推奨に基づいて適切な量および比率で、その食品の目的とする受容者にとって全ての公知の要求される栄養素を含有する食品、例えば、ペットフード製品を称する。したがって、そのような食品は、補給栄養源を添加せずに、生命を維持するための食事摂取の唯一の供給源として働くことができる。
【００８３】
ここに用いたように、「香味組成物」は、動物またはヒトにおいて、天然または合成味物質、香料添加剤、味のプロファイル、香味のプロファイルおよび／またはテキスチャーのプロファイルの味、匂い、香味および／またはテキスチャーを向上させる、乗じる、強化する、減少させる、抑制する、または誘発させることを含む、調節する少なくとも１種類の化合物または生物学的に許容されるその塩を称する。特定の実施の形態において、香味組成物は、化合物または生物学的に許容されるその塩の組合せを含む。特定の実施の形態において、その香味組成物は、１種類以上の賦形剤を含む。
【００８４】
ここに用いたように、「作用薬」は、それが結合するまたは他の様式で相互作用する受容体の活性を向上させる、乗じる、強化する、または誘発することを含む、調節する少なくとも１種類の化合物または生物学的に許容されるその塩を称する。特定の実施の形態において、その用語は、その受容体を活性化させるために単独で作用する化合物を記述するため、または他の作用薬の作用をプラスに向上させる、「正のアロステリック調節因子」（「ＰＡＭ」としても知られている）化合物を記述するために使用される。
【００８５】
ここに用いたように、「相乗作用」、「相乗的に」または「相乗効果」は、組合せで使用された場合、これらの成分により生じる全効果が、単独で作用する各成分の個々の効果の合計よりも大きい、２つ以上の個々の成分により生じる効果を称する。ここに用いたように、「相乗的に効果的」という用語は、ペットフード製品の増加した美味しさまたはＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の相乗的活性化を示す、任意の合計量のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物、並びに追加の化合物（例えば、アミノ酸、ヌクレオチド、もしくはＴ１Ｒ１またはＴ１Ｒ３の膜貫通領域に結合する化合物（例えば、Zhang et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Dec 30;105(52):20930-4, Epub 2008 Dec 22を参照のこと））を称する。
【００８６】
「アルキル」という用語は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、単結合により分子の残りに結合した、直鎖または分岐鎖Ｃ1〜Ｃ20（好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6）炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を称する。
【００８７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分岐鎖であることがある、Ｃ2〜Ｃ20（好ましくは、Ｃ2〜Ｃ12）脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルを称する。
【００８８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分岐鎖であることがある、Ｃ2〜Ｃ20（好ましくは、Ｃ2〜Ｃ12）脂肪族炭化水素基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルを称する。
【００８９】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和、非芳香族単環または多環炭化水素環系（例えば、Ｃ3〜Ｃ6を含有する）を意味する。多環式シクロアルキル基（例えば、Ｃ6〜Ｃ15を含有する）の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、およびノルボルニル基架橋環状基またはスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられる。
【００９０】
「シクロアルカルキル」という用語は、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、またはシクロペンチルエチルなどの安定構造の形成をもたらす、先に定義されたようなアルキル基に直接結合した先に定義されたようなシクロアルキルを称する。
【００９１】
「エーテリアル(ethereal)」という用語は、アルキル鎖に含まれた少なくとも１つの酸素を有する、先に定義されたようなアルキル基またはシクロアルキル基、例えば、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランを称する。そのような基は、アルコキシアルキルまたはアルコキシシクロアルキル基と記述することもできる。
【００９２】
「アミノアルキル」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を有する、先に定義されたようなアルキル基またはシクロアルキル基、例えば、ｎ−ブチルアミンおよびテトラヒドロオキサジンを称する。
【００９３】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルなどの、約６から約１４の範囲で炭素原子を有する芳香族ラジカルを称する。
【００９４】
「アリールアルキル」という用語は、先に定義されたようなアルキル基に直接結合した、先に定義されたようなアリール基、例えば、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、および−Ｃ2Ｈ4Ｃ6Ｈ5を称する。
【００９５】
「複素環」という用語は、炭素原子および１つ以上、例えば、１から５の、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子からなる、安定な３から１５員環のラジカルを称する。本出願の目的に関して、複素環ラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環または二環系であることがあり、その複素環ラジカル中の窒素、炭素、酸素、または硫黄原子は、様々な酸化状態に必要に応じて酸化されていてもよい。その上、窒素原子は、必要に応じて第四級化されていてもよく；その環ラジカルは、部分的または完全に飽和していてもよい、またはその環ラジカルは、完全に不飽和であってもよい（すなわち、ヘテロ芳香族またはヘテロアリール芳香族）。複素環ラジカルは、安定構造の形成をもたらす、どのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合していてもよい。
【００９６】
「ヘテロアリール」という用語は、環が芳香族である複素環を称する。
【００９７】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、先に定義されたようなヘテロアリール環ラジカルを称する。そのヘテロアリールアルキルラジカルは、安定構造の形成をもたらす、アルキル基からのどの炭素原子で主要構造に結合していてもよい。
【００９８】
「ヘテロシクリル」という用語は、先に定義されたような複素環ラジカルを称する。そのヘテロシクリル環ラジカルは、安定構造の形成をもたらすどのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合していてもよい。
【００９９】
特定の実施の形態において、「旨味受容体」という用語は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、例えば、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３  ＧＰＣＲを称する。旨味受容体は、例えば、ネコ、イヌ、ヒトまたは非ヒト動物の旨味受容体であって差し支えない。
【０１００】
特定の実施の形態において、ネコＴ１Ｒ１は、配列番号２に示されたようなアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５または８０パーセントが相同の配列（相同性は、ここに用いたように、ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡなどの標準ソフトウェアを使用して測定されるであろう）を有するタンパク質であり、例えば、配列番号１に示されたような配列、もしくはそれに対して少なくとも９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５または８０パーセントが相同の配列（相同性は、ここに用いたように、ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡなどの標準ソフトウェアを使用して測定されるであろう）を有する核酸によって、コードされる。
【０１０１】
特定の実施の形態において、ネコＴ１Ｒ３は、配列番号４に示されたようなアミノ酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５または８０パーセントが相同の配列（相同性は、ここに用いたように、ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡなどの標準ソフトウェアを使用して測定されるであろう）を有するタンパク質であり、例えば、配列番号３に示されたような配列、もしくはそれに対して少なくとも９９、９８、９７、９６、９５、９０、８５または８０パーセントが相同の配列（相同性は、ここに用いたように、ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡなどの標準ソフトウェアを使用して測定されるであろう）を有する核酸によって、コードされる。
【０１０２】
２．ヌクレオチド誘導体
本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体を含む香味組成物に関する。特定の実施の形態において、そのヌクレオチド誘導体は、旨味向上化合物である。ここに開示されたヌクレオチド誘導体は、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体（「旨味受容体」）の結合ポケット内のヌクレオチド誘導体のコンピュータモデルにより同定した。その香味組成物は、ペットフード製品の美味しさ、味、または香味を向上させるまたは調整するために使用できる。その香味組成物は、ここに記載したような、化合物の組合せ、例えば、１種類以上のヌクレオチド誘導体および／または１種類以上のアミノ酸および／または１種類以上のヌクレオチドおよび／または１種類以上の膜貫通化合物を含み得、様々な送達系フォーマットでペットフード製品組成物に添加することができる。
【０１０３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、下記の表２および５〜１３に列挙された化合物であって差し支えない。
【０１０４】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１０５】
【化１１】
2018503359.tif 000012
【０１０６】
を有する式Ｎｔ−１の化合物を含み、式中、
Ｒ1は、非置換または置換プリンもしくは非置換または置換ピリミジンからなる群より選択され、
Ｒ2は、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＯＳ（Ｏ）2アリール（Ｈ）、−ＯＳ（Ｏ）2アリール（ＣＨ3）、−Ｐ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）ＯＳ（Ｏ）2（ＯＨ）、−ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）Ｚ、−Ｐ（Ｗ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）2、−Ｏ（ＣＨ2）1-4ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＯＳ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）ＣＨ2ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＯＰ（Ｗ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｗ）Ｏ（ＣＨ2）1-4Ｒ18、−（ＣＨ2）0-4ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、および−（ＣＨ2）0-4Ｂ（ＯＨ）2から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ3）およびＣＨ2から選択され、
Ｗは、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ3は、ＨおよびＣＨ3から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ18は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ2、ＣＨ3、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＨ2ＣＨ3、低級アルキル分岐および非分岐（Ｃ1〜Ｃ6）、ＸＣ（Ｏ）低級アルキル、−ＸＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｐｈ、−Ｐ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＸＣ（Ｏ）ＰｈＲ11、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＯＣＨ3、Ｎ（Ｒ11、Ｒ17）、−Ｏ（Ｃ）nＲ11、Ｒ17Ｏ−、Ｎ（Ｈまたは独立して低級アルキル）2-3、およびＯＣＣＲ11、−ＯＣ（Ｗ）ＮＨ（ＣＨ2）1-6ＮＨ2、−ＯＣ（Ｗ）ＮＨ（ＣＨ2）1-6Ｒ44から独立して選択され、
Ｒ44は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ2、ＣＨ3、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＨ2ＣＨ3、低級アルキル分岐および非分岐（Ｃ1〜Ｃ6）、ＸＣ（Ｏ）低級アルキル、−ＸＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｐｈ、−Ｐ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＸＣ（Ｏ）ＰｈＲ11、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＯＣＨ3、Ｎ（Ｒ11、Ｒ17）、−Ｏ（Ｃ）nＲ11、Ｒ17Ｏ−、Ｎ（Ｈまたは独立して低級アルキル）2-3、またはＯＣＣＲ11、−ＯＣ（Ｗ）ＮＨ（ＣＨ2）1-6ＮＨ2であり、
Ｚは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラジン、Ｎ（Ｒ16）（Ｒ17）から選択され、
Ｒ6、Ｒ11、Ｒ16、およびＲ17は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ2、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ16）（Ｒ17）、ＣＨ2ＣＨ3、低級アルキル分岐および非分岐（Ｃ1〜Ｃ6）、ＸＣ（Ｏ）低級アルキル、−ＸＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｐｈ、−Ｐ（Ｗ）（ＯＨ）2、−ＸＣ（Ｏ）ＰｈＲ12、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＯＣＨ3、Ｎ（Ｒ12、Ｒ13）、−Ｏ（Ｃ）nＲ12、Ｒ13Ｏ−、Ｎ（Ｈまたは独立して低級アルキル）2-3、およびＯＣＣＲ12から独立して選択され、
Ｒ12およびＲ13は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ2、ＣＨ3、ＯＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される。
【０１０７】
特定の実施の形態において、式Ｎｔ−１におけるＲ1は、
【０１０８】
【化１２】
2018503359.tif 000013
【０１０９】
から選択される。
【０１１０】
特定の実施の形態において、式Ｎｔ−１におけるＲ1は、表１に列挙された化合物から選択される。
【０１１１】
【表１−１】
2018503359.tif 000014
【０１１２】
【表１−２】
2018503359.tif 000015
【０１１３】
【表１−３】
2018503359.tif 000016
【０１１４】
【表１−４】
2018503359.tif 000017
【０１１５】
【表１−５】
2018503359.tif 000018
【０１１６】
ここに記載された置換基、例えば、「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換フラン」、「置換チオフェン」、「置換アルキル」、「置換フェニル」、「置換ピリミジン」、または「置換ナフタレン」における置換基は、同じであっても、異なってもよく、本出願に記載された基、並びに水素、ハロゲン、メチル、アミド、アセチル、ニトロ（−ＮＯ2）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、ＯＣＨ3、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、Ｓ（Ｏ）1-2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）1-2アリール、ＳＣＨ3、ＯＨ、Ｎ（Ｒ）1-2、ＣＯＯＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、スルホニル、スルホンアミド、硫酸基、シアノ、アジド、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、メトキシ（−ＯＣＨ3）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（−Ｂｏｃ）、もしくはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、エーテリアル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホニル、および複素環から、１つ以上が選択されてよい。「置換」官能基は、１つまたは複数の置換基を有してもよい。
【０１１７】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１１８】
【化１３】
2018503359.tif 000019
【０１１９】
を有する式Ｎｔ−２の化合物を含む。
【０１２０】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１２１】
【化１４】
2018503359.tif 000020
【０１２２】
を有する式Ｎｔ−３の化合物を含む。
【０１２３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１２４】
【化１５】
2018503359.tif 000021
【０１２５】
を有する式Ｎｔ−４の化合物を含む。
【０１２６】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１２７】
【化１６】
2018503359.tif 000022
【０１２８】
を有する式Ｎｔ−５の化合物を含む。
【０１２９】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１３０】
【化１７】
2018503359.tif 000023
【０１３１】
を有する式Ｎｔ−６の化合物を含む。
【０１３２】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１３３】
【化１８】
2018503359.tif 000024
【０１３４】
を有する式Ｎｔ−７の化合物を含む。
【０１３５】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１３６】
【化１９】
2018503359.tif 000025
【０１３７】
を有する式Ｎｔ−８の化合物を含む。
【０１３８】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１３９】
【化２０】
2018503359.tif 000026
【０１４０】
を有する式Ｎｔ−９の化合物を含む。
【０１４１】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１４２】
【化２１】
2018503359.tif 000027
【０１４３】
を有する式Ｎｔ−１０の化合物を含む。
【０１４４】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１４５】
【化２２】
2018503359.tif 000028
【０１４６】
を有する式Ｎｔ−１１の化合物を含む。
【０１４７】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１４８】
【化２３】
2018503359.tif 000029
【０１４９】
を有する式Ｎｔ−１２の化合物を含む。
【０１５０】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１５１】
【化２４】
2018503359.tif 000030
【０１５２】
を有する式Ｎｔ−１３の化合物を含む。
【０１５３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１５４】
【化２５】
2018503359.tif 000031
【０１５５】
を有する式Ｎｔ−１４の化合物を含む。
【０１５６】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１５７】
【化２６】
2018503359.tif 000032
【０１５８】
を有する式Ｎｔ−１５の化合物を含む。
【０１５９】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１６０】
【化２７】
2018503359.tif 000033
【０１６１】
を有する式Ｎｔ−１６の化合物を含む。
【０１６２】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１６３】
【化２８】
2018503359.tif 000034
【０１６４】
を有する式Ｎｔ−１７の化合物を含む。
【０１６５】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１６６】
【化２９】
2018503359.tif 000035
【０１６７】
を有する式Ｎｔ−１８の化合物を含む。
【０１６８】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１６９】
【化３０】
2018503359.tif 000036
【０１７０】
を有する式Ｎｔ−１９の化合物を含む。
【０１７１】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１７２】
【化３１】
2018503359.tif 000037
【０１７３】
を有する式Ｎｔ−２０の化合物を含む。
【０１７４】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１７５】
【化３２】
2018503359.tif 000038
【０１７６】
を有する式Ｎｔ−２１の化合物を含む。
【０１７７】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１７８】
【化３３】
2018503359.tif 000039
【０１７９】
を有する式Ｎｔ−２２の化合物を含む。
【０１８０】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１８１】
【化３４】
2018503359.tif 000040
【０１８２】
を有する式Ｎｔ−２３の化合物を含む。
【０１８３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１８４】
【化３５】
2018503359.tif 000041
【０１８５】
を有する式Ｎｔ−２４の化合物を含む。
【０１８６】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１８７】
【化３６】
2018503359.tif 000042
【０１８８】
を有する式Ｎｔ−２５の化合物を含む。
【０１８９】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１９０】
【化３７】
2018503359.tif 000043
【０１９１】
を有する式Ｎｔ−２６の化合物を含む。
【０１９２】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１９３】
【化３８】
2018503359.tif 000044
【０１９４】
を有する式Ｎｔ−２７の化合物を含む。
【０１９５】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１９６】
【化３９】
2018503359.tif 000045
【０１９７】
を有する式Ｎｔ−２８の化合物を含む。
【０１９８】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０１９９】
【化４０】
2018503359.tif 000046
【０２００】
を有する式Ｎｔ−２９の化合物を含む。
【０２０１】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２０２】
【化４１】
2018503359.tif 000047
【０２０３】
を有する式Ｎｔ−３０の化合物を含む。
【０２０４】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２０５】
【化４２】
2018503359.tif 000048
【０２０６】
を有する式Ｎｔ−３１の化合物を含む。
【０２０７】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２０８】
【化４３】
2018503359.tif 000049
【０２０９】
を有する式Ｎｔ−３２の化合物を含む。
【０２１０】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２１１】
【化４４】
2018503359.tif 000050
【０２１２】
を有する式Ｎｔ−３３の化合物を含む。
【０２１３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２１４】
【化４５】
2018503359.tif 000051
【０２１５】
を有する式Ｎｔ−３４の化合物を含む。
【０２１６】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２１７】
【化４６】
2018503359.tif 000052
【０２１８】
を有する式Ｎｔ−３５の化合物を含む。
【０２１９】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２２０】
【化４７】
2018503359.tif 000053
【０２２１】
を有する式Ｎｔ−３６の化合物を含む。
【０２２２】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２２３】
【化４８】
2018503359.tif 000054
【０２２４】
を有する式Ｎｔ−３７の化合物を含む。
【０２２５】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２２６】
【化４９】
2018503359.tif 000055
【０２２７】
を有する式Ｎｔ−３８の化合物を含む。
【０２２８】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２２９】
【化５０】
2018503359.tif 000056
【０２３０】
を有する式Ｎｔ−３９の化合物を含む。
【０２３１】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２３２】
【化５１】
2018503359.tif 000057
【０２３３】
を有する式Ｎｔ−４０の化合物を含む。
【０２３４】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２３５】
【化５２】
2018503359.tif 000058
【０２３６】
を有する式Ｎｔ−４１の化合物を含む。
【０２３７】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２３８】
【化５３】
2018503359.tif 000059
【０２３９】
を有する式Ｎｔ−４２の化合物を含む。
【０２４０】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２４１】
【化５４】
2018503359.tif 000060
【０２４２】
を有する式Ｎｔ−４３の化合物を含む。
【０２４３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２４４】
【化５５】
2018503359.tif 000061
【０２４５】
を有する式Ｎｔ−４４の化合物を含む。
【０２４６】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２４７】
【化５６】
2018503359.tif 000062
【０２４８】
を有する式Ｎｔ−４５の化合物を含む。
【０２４９】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２５０】
【化５７】
2018503359.tif 000063
【０２５１】
を有する式Ｎｔ−４６の化合物を含む。
【０２５２】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２５３】
【化５８】
2018503359.tif 000064
【０２５４】
を有する式Ｎｔ−４７の化合物を含む。
【０２５５】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２５６】
【化５９】
2018503359.tif 000065
【０２５７】
を有する式Ｎｔ−４８の化合物を含む。
【０２５８】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２５９】
【化６０】
2018503359.tif 000066
【０２６０】
を有する式Ｎｔ−４９の化合物を含む。
【０２６１】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２６２】
【化６１】
2018503359.tif 000067
【０２６３】
を有する式Ｎｔ−５０の化合物を含む。
【０２６４】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２６５】
【化６２】
2018503359.tif 000068
【０２６６】
を有する式Ｎｔ−５１の化合物を含む。
【０２６７】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２６８】
【化６３】
2018503359.tif 000069
【０２６９】
を有する式Ｎｔ−５２の化合物を含む。
【０２７０】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２７１】
【化６４】
2018503359.tif 000070
【０２７２】
を有する式Ｎｔ−５３の化合物を含む。
【０２７３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２７４】
【化６５】
2018503359.tif 000071
【０２７５】
を有する式Ｎｔ−５４の化合物を含む。
【０２７６】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、以下の構造：
【０２７７】
【化６６】
2018503359.tif 000072
【０２７８】
を有する式Ｎｔ−５５の化合物を含む。
【０２７９】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチド誘導体は、式Ｎｔ−１からＮｔ−５５の化合物の塩、立体異性体または食用形態および／または表２および６〜１４に列挙された化合物であり得る。
【０２８０】
【表２−１】
2018503359.tif 000073
【０２８１】
【表２−２】
2018503359.tif 000074
【０２８２】
特定の実施の形態において、本開示のヌクレオチド誘導体は、ヌクレオチド誘導体の塩、例えば、以下に限られないが、酢酸塩またはギ酸塩を含む。特定の実施の形態において、そのヌクレオチド誘導体塩は、陽イオン（＋）（例えば、以下に限られないが、Ａｌ3+、Ｃａ2+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｕ2+、Ｈ+、Ｆｅ3+、Ｍｇ2+、ＮＨ4+およびＨ3Ｏ+）とイオン結合で結合した陰イオン（−）（例えば、以下に限られないが、Ｃｌ-、Ｏ2-、ＣＯ32-、ＨＣＯ3-、ＯＨ-、ＮＯ3-、ＰＯ43-、ＳＯ42-、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＨＣＯＯ-およびＣ2Ｏ42-）を含む。他の実施の形態において、そのヌクレオチド誘導体塩は、陰イオン（−）とイオン結合で結合した陽イオン（＋）を含む。
【０２８３】
特定の実施の形態において、本出願のヌクレオチド誘導体は、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体（「旨味受容体」）のコンピュータモデルにより同定され、本出願のヌクレオチド誘導体は、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の結合部位内に収まる構造を含む。
【０２８４】
特定の実施の形態において、本出願のヌクレオチド誘導体は、インビトロ試験により同定され、そのヌクレオチド誘導体は、インビトロで細胞により発現されたネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる。特定の実施の形態において、そのヌクレオチド誘導体は、単独で、もしくはここに記載されたヌクレオチド、アミノ酸および膜貫通化合物などの他のＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３結合剤との組合せで、および／または１つ以上の他の受容体と結合するここに記載されたアミノ酸との組合せで、その受容体を活性化させる。特定の実施の形態において、そのインビトロ試験は、本出願の実施例の項目に記載されたインビトロ試験を含む。
【０２８５】
２．１  Ｔ１Ｒ１ヌクレオチド結合部位
本出願は、旨味受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を調節する組成物であって、その旨味受容体のＶｅｎｕｓ  Ｆｌｙｔｒａｐ領域における１種類以上のアミノ酸と相互作用する組成物も提供する。特定の実施の形態において、そのＶｅｎｕｓ  Ｆｌｙｔｒａｐ（ＶＦＴ）領域はＴ１Ｒ１中に存在する。特定の実施の形態において、その組成物が相互作用するアミノ酸は、Ｔｈｒ４４９、Ｓｅｒ１７２、Ｇｌｕ１７０、Ｇｌｕ３０１、Ｈｉｓ７１、Ｈｉｓ４７、Ａｒｇ２７７、Ｈｉｓ３０８、Ａｓｎ６９、Ａｓｎ３０２、Ｓｅｒ３０６、Ｓｅｒ３８４、Ａｓｐ３０２、Ｓｅｒ３０６、およびＡｌａ３８０の内の１つ以上を含む。
【０２８６】
１つの非限定的実施の形態において、前記組成物は、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体を含み、そのヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体は、Ｔ１Ｒ１のＨｉｓ７１、Ａｒｇ２７７、Ｈｉｓ３０８、Ｓｅｒ３０６、Ｓｅｒ３８４、Ａｌａ３８０、Ｈｉｓ４７、Ａｓｎ６９、およびＡｓｐ３０２の内の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたはそれより多くと相互作用する。
【０２８７】
別の非限定的実施の形態において、前記組成物は、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体を含み、そのヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体は、Ｔ１Ｒ１のＭｅｔ３８３、Ｓｅｒ３８５、Ｉｌｅ３０９、Ｓｅｒ１０７、およびＡｓｐ４９の内の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多くと相互作用する。
【０２８８】
前記ＶＦＴのアミノ酸残基は、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体と結合するときに、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体のリン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、ビスリン酸塩、リン酸塩模擬剤（例えば、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＮＨＯＨなどの酸性官能基）と配位することがあり、Ｔ１Ｒ１のＨｉｓ７１、Ｈｉｓ４７、Ａｒｇ２７７、Ｈｉｓ３０８、Ｉｌｅ３０９、Ａｓｎ６９、Ｓｅｒ１０７、およびＡｓｐ４９の内の１つ以上を含む。
【０２８９】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体の少なくとも１つのリン酸塩は、Ｔ１Ｒ１のＨｉｓ７１、Ｈｉｓ４７、Ａｒｇ２７７、Ｈｉｓ３０８、およびＡｓｎ６９の内の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多くと相互作用する。ある非限定的例において、前記ＶＦＴに対するヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体の結合は、ＶＦＴのリン酸塩結合領域にあるアミノ酸の負電荷基と、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体との間の相互作用を含む。
【０２９０】
前記ＶＦＴのアミノ酸残基は、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体（または、例えば、変性糖または糖代替物）の糖の原子と配位することがあり、Ｔ１Ｒ１のＡｓｐ３０２および／またはＳｅｒ３０６を含み得る。
【０２９１】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体の少なくとも１つの糖分子は、Ｔ１Ｒ１のアミノ酸Ａｓｐ３０２および／またはＳｅｒ３０６と相互作用する。
【０２９２】
前記ＶＦＴのアミノ酸残基は、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体の窒素塩基と配位することがあり、Ｔ１Ｒ１のＳｅｒ３８４、Ｓｅｒ３８５、Ａｌａ３８０、Ｍｅｔ３８３、Ｇｌｕ１７０およびＡｓｐ３０２の１つ以上を含み得る。
【０２９３】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体の窒素塩基は、Ｔ１Ｒ１のＳｅｒ３８４、Ｈｉｓ３０８、およびＡｌａ３８０の１つ、２つまたはそれより多くと相互作用する。
【０２９４】
他の非限定的実施の形態において、前記ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体の糖分子は前記ＶＦＴのＡｓｐ３０２と相互作用し、Ａｓｐ３０２は、結合したアミノ酸の両性イオン主鎖の窒素およびそのヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の糖と同時に配位するように配向されている。
【０２９５】
特定の実施の形態において、前記組成物は、ここに記載された相互作用のいずれかの組合せ、例えば、それらの相互作用の１つ、２つ、３つまたはそれより多くによる旨味Ｖｅｎｕｓ  Ｆｌｙｔｒａｐ（ＶＦＴ）領域と相互作用する。ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体とそのＶＦＴとの間の相互作用は、そのＶＦＴに対するそのヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体の相互作用エネルギーを増大させる追加の疎水性相互作用をさらに含むことがある。
【０２９６】
特定の実施の形態において、前記組成物と前記１種類以上のアミノ酸との間の相互作用は、１つ以上の水素結合、共有結合、非共有結合、塩橋、物理的相互作用、およびそれらの組合せを含む。その相互作用は、当該技術分野で公知のリガンド・受容体相互作用の特徴を示すどの相互作用であっても差し支えない。そのような相互作用は、例えば、部位特異的突然変異誘発法、Ｘ線結晶学、Ｘ線または他の分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、架橋評価、質量分光測定法または電気泳動、公知の作用薬に基づく変位試験、構造決定、およびそれらの組合せによって決定できる。特定の実施の形態において、それらの相互作用は、コンピュータ内で、例えば、分子ドッキングを使用した前記ＶＦＴ領域中への化合物のドッキング、分子モデリング、分子シミュレーション、または当業者に公知の他の手段などの理論的手段によって決定される。
【０２９７】
本出願は、旨味受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１の活性を調節する化合物を同定する方法であって、その化合物が、Ｔ１Ｒ１のＶＦＴ領域中に存在するここに記載されたアミノ酸の１つ以上と相互作用する能力に基づいて同定される、方法も提供する。
【０２９８】
特定の実施の形態において、前記方法は、試験物質をネコＴ１Ｒ１旨味受容体と接触させる工程、その試験物質と、ネコＴ１Ｒ１旨味受容体のＶＦＴ相互作用部位内の１つ以上のアミノ酸との間の相互作用を検出する工程、およびそのアミノ酸の１つ以上と相互作用する試験物質を前記化合物として選択する工程を有してなる。
【０２９９】
３．膜貫通化合物
本開示は、少なくとも１種類の膜貫通化合物を含む香味組成物に関する。特定の実施の形態において、その膜貫通化合物は、旨味向上化合物である。ここに開示された膜貫通化合物は、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体（「旨味受容体」）のＴ１Ｒ１の膜貫通領域内の推定作用薬のコンピュータモデルにより同定された。したがって、特定の実施の形態において、膜貫通化合物は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域を含むＴ１Ｒ１の領域と相互作用する（例えば、結合する）化合物である。特定の実施の形態において、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域とのそのような相互作用は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３または旨味受容体をアゴナイズ(agonizes)する。他の実施の形態において、その膜貫通化合物は、他のＴ１Ｒ１作用薬または調節因子と相乗的に作用して、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３または旨味受容体の活性を調節する。
【０３００】
前記香味組成物を使用して、ペットフード製品の美味しさ、味または香味を向上させるまたは変更することができる。その香味組成物は、化合物の組合せ、例えば、膜貫通化合物、および／またはヌクレオチド、および／またはヌクレオチド誘導体および／またはアミノ酸の組合せを含み得、様々な送達系フォーマットでペットフード製品の組成物に添加することができる。
【０３０１】
３．１  アミン誘導体Ｉ
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３０２】
【化６７】
2018503359.tif 000075
【０３０３】
を有する式Ｔｍ−１の化合物を含み、式中、
Ｘ1は、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｎ1は、１〜３であり、
ｎ2は、０〜４（ここで、ｎが０である場合、化学結合が存在する）であり、
ｎ4は、０〜３であり、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、分岐または非分岐および置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、およびＲ5からなる群より独立して選択され、
Ｒ4は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、および（ＣＨ2）ｎ2アリールからなる群より選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳｅＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2（１Ｈ−イミダゾール−イル）、ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2（４−ヒドロキシフェニル）、ＣＨ2［３−イル−（１Ｈ−インドール）］、ＣＨ2（シクロ−ペンチル）、ＣＨ2（シクロ−ヘキシル）、ＣＨ2（インダニル）、独立して分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ10）、（ＣＨ2）0-4ＰＨ、ｃ−Ｃ3Ｈ5、ｃ−Ｃ4Ｈ7、ｃ−Ｃ5Ｈ9、ｃ−Ｃ6Ｈ10、フェニル、ビアリール、（ＣＨ2）ｎ2アリール、ピリジン、チオフェン、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジン、およびＣＨ2チオフェンからなる群より選択され、
前記アリールおよびアルキル（分岐および非分岐の両方）基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、ＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
Ｒ5およびＲ6は、結合されて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル（すなわち、スピロ環）などのシクロ環を形成してもよく、
Ｒ6は、Ｈ、および分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ7は、Ｈ、ＡＡ、ＯＨ、Ｏ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、Ｏ（ＣＨ2）ｎ1アリール、ＮＲ11Ｒ12、Ｎ（Ｒ14）ＯＨ、Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、アリール、アルキル−アリール、およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ＣＨ3、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、フェニル、アリール、および（ＣＨ2）ｎ1アリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2アリール、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、
Ｒ14は、ＨおよびＣＨ3からなる群より選択され、
ＡＡは、天然に存在するアルファアミノ酸もしくは（Ｒ）または（Ｓ）−立体配置（すなわち、タンパク新生アミノ酸）からなる群より選択される。
【０３０４】
１つの非限定的実施の形態において、ここに開示された式について、全ての非対称立体配置が考えられる。
【０３０５】
特定の実施の形態において、アリールは、標準的な化学的意味を有し、以下に限られないが、以下のＰｈ、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフチル、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノロン、イソキノリン、ピロール、Ｎ−（メチル）ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソインドール、インドリジン、プリン、ピラジン、およびピリダジンを含んでよい。
【０３０６】
特定の実施の形態において、前記アリール基の接続は、当業者により理解されるであろうように、様々な炭素中心に置かれてもよい。
【０３０７】
他の非限定的実施の形態において、前記化合物が２つのアリール環（例えば、フェニル）を含む場合、いずれか一方または両方の環が、ビアリール環系により置換されてもよい。そのようなビアリール環系の例としては、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−チオフェン、チオフェン−チオフェン、およびフェニル−フランが挙げられる。
【０３０８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３０９】
【化６８】
2018503359.tif 000076
【０３１０】
を有する式Ｔｍ−２の化合物を含み、
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、およびｎ1は、式Ｔｍ−１について定義されたものである。
【０３１１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３１２】
【化６９】
2018503359.tif 000077
【０３１３】
を有する式Ｔｍ−２０の化合物を含む。
【０３１４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３１５】
【化７０】
2018503359.tif 000078
【０３１６】
を有する式Ｔｍ−２１の化合物を含む。
【０３１７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３１８】
【化７１】
2018503359.tif 000079
【０３１９】
を有する式Ｔｍ−２２の化合物を含む。
【０３２０】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３２１】
【化７２】
2018503359.tif 000080
【０３２２】
を有する式Ｔｍ−２３の化合物を含む。
【０３２３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３２４】
【化７３】
2018503359.tif 000081
【０３２５】
を有する式Ｔｍ−２４の化合物を含む。
【０３２６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３２７】
【化７４】
2018503359.tif 000082
【０３２８】
を有する式Ｔｍ−２５の化合物を含む。
【０３２９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３３０】
【化７５】
2018503359.tif 000083
【０３３１】
を有する式Ｔｍ−２６の化合物を含む。
【０３３２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３３３】
【化７６】
2018503359.tif 000084
【０３３４】
を有する式Ｔｍ−２７の化合物を含む。
【０３３５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３３６】
【化７７】
2018503359.tif 000085
【０３３７】
を有する式Ｔｍ−２８の化合物を含む。
【０３３８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３３９】
【化７８】
2018503359.tif 000086
【０３４０】
を有する式Ｔｍ−２９の化合物を含む。
【０３４１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３４２】
【化７９】
2018503359.tif 000087
【０３４３】
を有する式Ｔｍ−３０の化合物を含む。
【０３４４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３４５】
【化８０】
2018503359.tif 000088
【０３４６】
を有する式Ｔｍ−３１の化合物を含む。
【０３４７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３４８】
【化８１】
2018503359.tif 000089
【０３４９】
を有する式Ｔｍ−３２の化合物を含む。
【０３５０】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３５１】
【化８２】
2018503359.tif 000090
【０３５２】
を有する式Ｔｍ−３３の化合物を含む。
【０３５３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３５４】
【化８３】
2018503359.tif 000091
【０３５５】
を有する式Ｔｍ−３４の化合物を含む。
【０３５６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３５７】
【化８４】
2018503359.tif 000092
【０３５８】
を有する式Ｔｍ−３５の化合物を含む。
【０３５９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３６０】
【化８５】
2018503359.tif 000093
【０３６１】
を有する式Ｔｍ−３６の化合物を含む。
【０３６２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３６３】
【化８６】
2018503359.tif 000094
【０３６４】
を有する式Ｔｍ−３７の化合物を含む。
【０３６５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３６６】
【化８７】
2018503359.tif 000095
【０３６７】
を有する式Ｔｍ−３８の化合物を含む。
【０３６８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３６９】
【化８８】
2018503359.tif 000096
【０３７０】
を有する式Ｔｍ−３９の化合物を含む。
【０３７１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３７２】
【化８９】
2018503359.tif 000097
【０３７３】
を有する式Ｔｍ−４０の化合物を含む。
【０３７４】
３．２  アミン誘導体ＩＩ
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３７５】
【化９０】
2018503359.tif 000098
【０３７６】
を有する式Ｔｍ−３の化合物を含み、式中、
Ｘ1は、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｎ1およびｎ2は、０〜４であり（ｎ1および／またはｎ2が０である場合、化学結合が存在する）、
Ｒ1は、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ10）、（ＣＨ2）ｎ2Ｐｈ、ｃ−Ｃ3Ｈ5、ｃ−Ｃ4Ｈ7、ｃ−Ｃ5Ｈ9、ｃ−Ｃ6Ｈ10、フェニル、（ＣＨ2）ｎ2アリール、Ｐｈ、ピリジン、チオフェン、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジン、ＣＨ2チオフェン、Ｏ−アリール、Ｐｈ、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフチル、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノロン、イソキノリン、ピロール、Ｎ−（メチル）ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソインドール、インドリジン、プリン、ピラジン、ピリダジン、Ｏ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、ビアリール、またはＯＲ1（例えば、カルバメート）からなる群より選択され、
前記アリールおよびアルキル（分岐および非分岐の両方）基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、またはＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ2）、およびアリールからなる群より選択され、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、（ＣＨ2）ｎ2アリール、およびＲ1からなる群より独立して選択され、
Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ＣＨ3、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、フェニル、アリール、および（ＣＨ2）ｎ1アリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2アリール、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。
【０３７７】
特定の実施の形態において、アリールは、標準的な化学的意味を有し、以下に限られないが、以下のＰｈ、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフチル、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノロン、イソキノリン、ピロール、Ｎ−（メチル）ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソインドール、インドリジン、プリン、ピラジン、およびピリダジンを含んでよい。
【０３７８】
特定の実施の形態において、前記アリール基の接続は、当業者により理解されるであろうように、様々な炭素中心に置かれてもよい。
【０３７９】
特定の実施の形態において、非対称中心は、当業者により理解されるであろうように、（Ｒ）または（Ｓ）いずれか立体配置のものであってよい。
【０３８０】
１つの非限定的実施の形態において、ここに開示された式について、全ての非対称立体配置が考えられる。
【０３８１】
他の非限定的実施の形態において、前記化合物が２つのアリール環（例えば、フェニル）を含む場合、いずれか一方または両方の環が、ビアリール環系により置換されてもよい。そのようなビアリール環系の例としては、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−チオフェン、チオフェン−チオフェン、およびフェニル−フランが挙げられる。
【０３８２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３８３】
【化９１】
2018503359.tif 000099
【０３８４】
を有する式Ｔｍ−４の化合物を含み、式中、
Ｒ1およびＲ2は、アリール、シクロ−アルキル（例えば、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、シクロ−ペンチル、シクロ−ヘキシル、シクロ−ヘプチル）、およびヘテロアリール（例えば、以下に限られないが、Ｐｈ、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフチル、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノロン、イソキノリン、ピロール、Ｎ−（メチル）ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソインドール、インドリジン、プリン、ピラジン、およびピリダジン）からなる群より独立して選択され、
前記アリール基またはシクロ−アルキル基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、またはＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
前記シクロ−アルキル基は、必要に応じて、環内にヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎおよび／またはＳ）を含有してもよく、例えば、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロチオフェン、ピラン、ピロリジン、またはテトラヒドロフランであってよく、
ｎ1＝０〜４、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＸ1は、ここに定義されたものであり、
ｎ4＝０〜４。
【０３８５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３８６】
【化９２】
2018503359.tif 000100
【０３８７】
を有する式Ｔｍ−４１の化合物を含む。
【０３８８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３８９】
【化９３】
2018503359.tif 000101
【０３９０】
を有する式Ｔｍ−４２の化合物を含む。
【０３９１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３９２】
【化９４】
2018503359.tif 000102
【０３９３】
を有する式Ｔｍ−４３の化合物を含む。
【０３９４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３９５】
【化９５】
2018503359.tif 000103
【０３９６】
を有する式Ｔｍ−４４の化合物を含む。
【０３９７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０３９８】
【化９６】
2018503359.tif 000104
【０３９９】
を有する式Ｔｍ−４５の化合物を含む。
【０４００】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４０１】
【化９７】
2018503359.tif 000105
【０４０２】
を有する式Ｔｍ−４６の化合物を含む。
【０４０３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４０４】
【化９８】
2018503359.tif 000106
【０４０５】
を有する式Ｔｍ−４７の化合物を含む。
【０４０６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４０７】
【化９９】
2018503359.tif 000107
【０４０８】
を有する式Ｔｍ−４８の化合物を含む。
【０４０９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４１０】
【化１００】
2018503359.tif 000108
【０４１１】
を有する式Ｔｍ−４９の化合物を含む。
【０４１２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４１３】
【化１０１】
2018503359.tif 000109
【０４１４】
を有する式Ｔｍ−５０の化合物を含む。
【０４１５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４１６】
【化１０２】
2018503359.tif 000110
【０４１７】
を有する式Ｔｍ−５１の化合物を含む。
【０４１８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４１９】
【化１０３】
2018503359.tif 000111
【０４２０】
を有する式Ｔｍ−５２の化合物を含む。
【０４２１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４２２】
【化１０４】
2018503359.tif 000112
【０４２３】
を有する式Ｔｍ−５３の化合物を含む。
【０４２４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４２５】
【化１０５】
2018503359.tif 000113
【０４２６】
を有する式Ｔｍ−５４の化合物を含む。
【０４２７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４２８】
【化１０６】
2018503359.tif 000114
【０４２９】
を有する式Ｔｍ−５５の化合物を含む。
【０４３０】
３．３  パラバン酸誘導体
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４３１】
【化１０７】
2018503359.tif 000115
【０４３２】
を有する式Ｔｍ−６の化合物を含み、式中、
Ｒ1またはＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。
【０４３３】
特定の実施の形態において、Ｒ1またはＲ2は、以下の構造：
【０４３４】
【化１０８】
2018503359.tif 000116
【０４３５】
を含み得、式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ヒドロキシル、置換または非置換スルホニル、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アミド、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換カルボキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換ヘテロアレニル、もしくは置換または非置換インデン、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。特定の実施の形態において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の２つ以上が一緒になって、環を形成してもよく、その環は、複素環（すなわち、１つ以上のヘテロ原子を含有する）であって差し支えなく、または完全に炭素環であり得、独立して、飽和または不飽和であり得る。
【０４３６】
ここに記載された置換基、例えば、「置換エーテリアル」、「置換カルボキシ」、「置換アシル」、「置換スルホニル」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルカルキル」、「置換アリールアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換ヘテロアリール」、「置換ナフチル」、「置換フェニル」、「置換チエニル」、「置換ベンゾチエニル」、「置換ピリジル」、「置換インドリル」、「置換イソキノリル」、「置換キノリル」、「置換ベンゾチアゾリル」、「置換ヘテロアリール」、「置換インデニル」、または「置換インダニル」における置換基は、同じであっても、異なってもよく、本出願に記載された基、並びに水素、ハロゲン、メチル、アミド、アセチル、ニトロ（−ＮＯ2）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、スルホニル、スルホンアミド、硫酸基、チオ、シアノ、アジド、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、メトキシ（−ＯＣＨ3）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（−Ｂｏｃ）、もしくはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、エーテリアル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホニル、および複素環から、１つ以上が選択されてよい。「置換」官能基は、１つまたは複数の置換基を有してもよい。
【０４３７】
１つの非限定的実施の形態において、Ｒ1およびＲ2は非置換フェニル基である。
【０４３８】
１つの非限定的実施の形態において、Ｒ1は非置換フェニル基であり、Ｒ2は置換フェニル基である。
【０４３９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４４０】
【化１０９】
2018503359.tif 000117
【０４４１】
を有する式Ｔｍ−７の化合物を含み、式中、
Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−６について先に定義されたものである。
【０４４２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４４３】
【化１１０】
2018503359.tif 000118
【０４４４】
を有する式Ｔｍ−５の化合物を含み、式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｎ（Ｒ3）、Ｓからなる群より選択され、
Ｘ2およびＸ3は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ、および分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−６について先に定義されたものであり、（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ1、（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ2、であってもよく、Ｘ1はＯまたはＳであり、ｎは０〜４である。
【０４４５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４４６】
【化１１１】
2018503359.tif 000119
【０４４７】
を有する式Ｔｍ−９の化合物を含み、式中、
Ｘ1-5は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−６について先に定義されたものである。
【０４４８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４４９】
【化１１２】
2018503359.tif 000120
【０４５０】
を有する式Ｔｍ−１０の化合物を含み、式中、
Ｘ1-5は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−６について先に定義されたものである。
【０４５１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４５２】
【化１１３】
2018503359.tif 000121
【０４５３】
を有する式Ｔｍ−１１の化合物を含み、式中、
Ｘ1-3は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−６について先に定義されたものである。
【０４５４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４５５】
【化１１４】
2018503359.tif 000122
【０４５６】
を有する式Ｔｍ−５６の化合物を含む。
【０４５７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４５８】
【化１１５】
2018503359.tif 000123
【０４５９】
を有する式Ｔｍ−５７の化合物を含む。
【０４６０】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４６１】
【化１１６】
2018503359.tif 000124
【０４６２】
を有する式Ｔｍ−５８の化合物を含む。
【０４６３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４６４】
【化１１７】
2018503359.tif 000125
【０４６５】
を有する式Ｔｍ−５９の化合物を含む。
【０４６６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４６７】
【化１１８】
2018503359.tif 000126
【０４６８】
を有する式Ｔｍ−６０の化合物を含む。
【０４６９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４７０】
【化１１９】
2018503359.tif 000127
【０４７１】
を有する式Ｔｍ−６１の化合物を含む。
【０４７２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４７３】
【化１２０】
2018503359.tif 000128
【０４７４】
を有する式Ｔｍ−６２の化合物を含む。
【０４７５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４７６】
【化１２１】
2018503359.tif 000129
【０４７７】
を有する式Ｔｍ−６３の化合物を含む。
【０４７８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４７９】
【化１２２】
2018503359.tif 000130
【０４８０】
を有する式Ｔｍ−６４の化合物を含む。
【０４８１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４８２】
【化１２３】
2018503359.tif 000131
【０４８３】
を有する式Ｔｍ−６５の化合物を含む。
【０４８４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４８５】
【化１２４】
2018503359.tif 000132
【０４８６】
を有する式Ｔｍ−６６の化合物を含む。
【０４８７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４８８】
【化１２５】
2018503359.tif 000133
【０４８９】
を有する式Ｔｍ−６７の化合物を含む。
【０４９０】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４９１】
【化１２６】
2018503359.tif 000134
【０４９２】
を有する式Ｔｍ−６８の化合物を含む。
【０４９３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４９４】
【化１２７】
2018503359.tif 000135
【０４９５】
を有する式Ｔｍ−６９の化合物を含む。
【０４９６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０４９７】
【化１２８】
2018503359.tif 000136
【０４９８】
を有する式Ｔｍ−７０の化合物を含む。
【０４９９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５００】
【化１２９】
2018503359.tif 000137
【０５０１】
を有する式Ｔｍ−７１の化合物を含む。
【０５０２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５０３】
【化１３０】
2018503359.tif 000138
【０５０４】
を有する式Ｔｍ−７２の化合物を含む。
【０５０５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５０６】
【化１３１】
2018503359.tif 000139
【０５０７】
を有する式Ｔｍ−７３の化合物を含む。
【０５０８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５０９】
【化１３２】
2018503359.tif 000140
【０５１０】
を有する式Ｔｍ−７４の化合物を含む。
【０５１１】
３．４  イミダゾピリジノン誘導体
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５１２】
【化１３３】
2018503359.tif 000141
【０５１３】
を有する式Ｔｍ−１９の化合物を含み、式中、
Ｒ1またはＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。
【０５１４】
特定の実施の形態において、Ｒ1またはＲ2は、以下の構造：
【０５１５】
【化１３４】
2018503359.tif 000142
【０５１６】
を含み得、式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ヒドロキシル、置換または非置換スルホニル、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アミド、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換カルボキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換ヘテロアレニル、もしくは置換または非置換インデン、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。特定の実施の形態において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の２つ以上が一緒になって、環を形成してもよく、その環は、複素環（すなわち、１つ以上のヘテロ原子を含有する）であって差し支えなく、または完全に炭素環であり得、独立して、飽和または不飽和であり得る。
【０５１７】
ここに記載された置換基、例えば、「置換エーテリアル」、「置換カルボキシ」、「置換アシル」、「置換スルホニル」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルカルキル」、「置換アリールアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換ヘテロアリール」、「置換ナフチル」、「置換フェニル」、「置換チエニル」、「置換ベンゾチエニル」、「置換ピリジル」、「置換インドリル」、「置換イソキノリル」、「置換キノリル」、「置換ベンゾチアゾリル」、「置換ヘテロアリール」、「置換インデニル」、または「置換インダニル」における置換基は、同じであっても、異なってもよく、本出願に記載された基、並びに水素、ハロゲン、メチル、アミド、アセチル、ニトロ（−ＮＯ2）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、スルホニル、スルホンアミド、硫酸基、チオ、シアノ、アジド、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、メトキシ（−ＯＣＨ3）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（−Ｂｏｃ）、もしくはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、エーテリアル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホニル、および複素環から、１つ以上が選択されてよい。「置換」官能基は、１つまたは複数の置換基を有してもよい。
【０５１８】
１つの非限定的実施の形態において、Ｒ1およびＲ2は非置換フェニル基である。
【０５１９】
１つの非限定的実施の形態において、Ｒ1は非置換フェニル基であり、Ｒ2は置換フェニル基である。
【０５２０】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５２１】
【化１３５】
2018503359.tif 000143
【０５２２】
を有する式Ｔｍ−１２の化合物を含み、式中、
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ4）からなる群より選択され、
Ｘ1-3は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｒ3は、置換または非置換芳香族置換基であり、その置換基は、例えば、Ｈ、ＯＲ4、Ｓ（Ｏ）ｎＲ4、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、アリール、ビアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、ＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ2Ｏ−（すなわち、メチレンジオキシ）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキン（Ｃ2〜Ｃ6）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルケン（Ｃ2〜Ｃ6）、（ＣＨ2）ｎアリールであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキン（Ｃ2〜Ｃ6）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルケン（Ｃ2〜Ｃ6）、アリール、（ＣＨ2）ｎアリールであり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−１９について記載されたようなものである。
【０５２３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５２４】
【化１３６】
2018503359.tif 000144
【０５２５】
を有する式Ｔｍ−１３の化合物を含み、式中、
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ4）からなる群より選択され、
Ｘ1-4は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｒ3は、置換または非置換芳香族置換基であり、その置換基は、例えば、Ｈ、ＯＲ4、Ｓ（Ｏ）ｎＲ4、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、Ｈ、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、アリール、ビアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、ＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ2Ｏ−（すなわち、メチレンジオキシ）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキン（Ｃ2〜Ｃ6）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルケン（Ｃ2〜Ｃ6）、（ＣＨ2）ｎアリールであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキン（Ｃ2〜Ｃ6）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルケン（Ｃ2〜Ｃ6）、アリール、（ＣＨ2）ｎアリールであり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−１９について記載されたようなものである。
【０５２６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５２７】
【化１３７】
2018503359.tif 000145
【０５２８】
を有する式Ｔｍ−１４の化合物を含み、式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択され、
Ｒ1-3は、式Ｔｍ−１９、Ｔｍ−１２およびＴｍ−１３について記載されたようなものである。
【０５２９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５３０】
【化１３８】
2018503359.tif 000146
【０５３１】
を有する式Ｔｍ−１５の化合物を含み、式中、
Ｒ1-2は、式Ｔｍ−１９、Ｔｍ−１２およびＴｍ−１３について記載されたようなものである。
【０５３２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５３３】
【化１３９】
2018503359.tif 000147
【０５３４】
を有する式Ｔｍ−１６の化合物を含み、式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択され、
Ｒ1-2は、式Ｔｍ−１９、Ｔｍ−１２およびＴｍ−１３について記載されたようなものである。
【０５３５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５３６】
【化１４０】
2018503359.tif 000148
【０５３７】
を有する式Ｔｍ−１７の化合物を含み、式中、
Ｒ1-2は、式Ｔｍ−１９、Ｔｍ−１２およびＴｍ−１３について記載されたようなものである。
【０５３８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５３９】
【化１４１】
2018503359.tif 000149
【０５４０】
を有する式Ｔｍ−１８の化合物を含み、式中、
Ｒ2は、式Ｔｍ−１９、Ｔｍ−１２およびＴｍ−１３について記載されたようなものである。
【０５４１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５４２】
【化１４２】
2018503359.tif 000150
【０５４３】
を有する式Ｔｍ−７５の化合物を含む。
【０５４４】
３．５  ピリミジン−２，４，６−トリオン誘導体
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５４５】
【化１４３】
2018503359.tif 000151
【０５４６】
を有する式Ｔｍ−８の化合物を含み、式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）およびＳからなる群より選択され、
Ｘ2およびＸ3は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｘ4は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ7）、およびＣ（Ｒ8、Ｒ9）からなる群より選択され、
ｎ1は０〜１であり、ｎ1が０の場合、Ｘ2およびＸ3を担持する２つの炭素間に化学結合があり、
Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、Ｈ、置換または非置換分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ20）、アリール、ヘテロアリール、シクロ−アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）、および置換、非置換、分岐、または非分岐Ｃ（ＣＨ2）ｎ2アリールからなる群より独立して選択され、
アルキル基およびアリール基上の置換基としては、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、ＳＨ、ニトロ、アリール、アルケン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、ＮＯ2、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、ＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＯ2、およびＣＦ3などの当業者にとっての官能基が挙げられ、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキン（Ｃ2〜Ｃ6）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルケン（Ｃ2〜Ｃ6）、アリール、（ＣＨ2）ｎアリールであり、
ｎ2は０〜１０であり、
Ｒ12は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ1またはＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。
【０５４７】
特定の実施の形態において、Ｒ1および／またはＲ2は、以下の構造：
【０５４８】
【化１４４】
2018503359.tif 000152
【０５４９】
を含み得、式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ヒドロキシル、置換または非置換スルホニル、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アミド、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換カルボキシ、置換または非置換アシル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換ヘテロアレニル、もしくは置換または非置換インデン、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。特定の実施の形態において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の２つ以上が一緒になって、環を形成してもよく、その環は、複素環（すなわち、１つ以上のヘテロ原子を含有する）であって差し支えなく、または完全に炭素環であり得、独立して、飽和または不飽和であり得る。
【０５５０】
１つの非限定的実施の形態において、Ｒ1およびＲ2は、非置換フェニル基である。
【０５５１】
１つの非限定的実施の形態において、Ｒ1は非置換フェニル基であり、Ｒ2は置換フェニル基である。
【０５５２】
１つの非限定的実施の形態において、Ｒ1およびＲ2は、式Ｔｍ−６、Ｔｍ−１９、Ｔｍ−１２およびＴｍ−１３について先に定義されたものであり、（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ1、（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ2であってもよく、Ｘ1はＯまたはＳであり、ｎは０〜４である。
【０５５３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５５４】
【化１４５】
2018503359.tif 000153
【０５５５】
を有する式Ｔｍ−７６の化合物を含む。
【０５５６】
３．６  追加の膜貫通化合物
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５５７】
【化１４６】
2018503359.tif 000154
【０５５８】
を有する式Ｔｍ−７７の化合物を含む。
【０５５９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５６０】
【化１４７】
2018503359.tif 000155
【０５６１】
を有する式Ｔｍ−７８の化合物を含む。
【０５６２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５６３】
【化１４８】
2018503359.tif 000156
【０５６４】
を有する式Ｔｍ−７９の化合物を含む。
【０５６５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５６６】
【化１４９】
2018503359.tif 000157
【０５６７】
を有する式Ｔｍ−８０の化合物を含む。
【０５６８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５６９】
【化１５０】
2018503359.tif 000158
【０５７０】
を有する式Ｔｍ−８１の化合物を含む。
【０５７１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５７２】
【化１５１】
2018503359.tif 000159
【０５７３】
を有する式Ｔｍ−８２の化合物を含む。
【０５７４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５７５】
【化１５２】
2018503359.tif 000160
【０５７６】
を有する式Ｔｍ−８３の化合物を含む。
【０５７７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５７８】
【化１５３】
2018503359.tif 000161
【０５７９】
を有する式Ｔｍ−８４の化合物を含む。
【０５８０】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５８１】
【化１５４】
2018503359.tif 000162
【０５８２】
を有する式Ｔｍ−８５の化合物を含む。
【０５８３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５８４】
【化１５５】
2018503359.tif 000163
【０５８５】
を有する式Ｔｍ−８６の化合物を含む。
【０５８６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５８７】
【化１５６】
2018503359.tif 000164
【０５８８】
を有する式Ｔｍ−８７の化合物を含む。
【０５８９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５９０】
【化１５７】
2018503359.tif 000165
【０５９１】
を有する式Ｔｍ−８８の化合物を含む。
【０５９２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５９３】
【化１５８】
2018503359.tif 000166
【０５９４】
を有する式Ｔｍ−８９の化合物を含む。
【０５９５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５９６】
【化１５９】
2018503359.tif 000167
【０５９７】
を有する式Ｔｍ−９０の化合物を含む。
【０５９８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０５９９】
【化１６０】
2018503359.tif 000168
【０６００】
を有する式Ｔｍ−９１の化合物を含む。
【０６０１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６０２】
【化１６１】
2018503359.tif 000169
【０６０３】
を有する式Ｔｍ−９２の化合物を含む。
【０６０４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６０５】
【化１６２】
2018503359.tif 000170
【０６０６】
を有する式Ｔｍ−９３の化合物を含む。
【０６０７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６０８】
【化１６３】
2018503359.tif 000171
【０６０９】
を有する式Ｔｍ−９４の化合物を含む。
【０６１０】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６１１】
【化１６４】
2018503359.tif 000172
【０６１２】
を有する式Ｔｍ−９５の化合物を含む。
【０６１３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６１４】
【化１６５】
2018503359.tif 000173
【０６１５】
を有する式Ｔｍ−９６の化合物を含む。
【０６１６】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６１７】
【化１６６】
2018503359.tif 000174
【０６１８】
を有する式Ｔｍ−９７の化合物を含む。
【０６１９】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６２０】
【化１６７】
2018503359.tif 000175
【０６２１】
を有する式Ｔｍ−９８の化合物を含む。
【０６２２】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６２３】
【化１６８】
2018503359.tif 000176
【０６２４】
を有する式Ｔｍ−９９の化合物を含む。
【０６２５】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６２６】
【化１６９】
2018503359.tif 000177
【０６２７】
を有する式Ｔｍ−１００の化合物を含む。
【０６２８】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６２９】
【化１７０】
2018503359.tif 000178
【０６３０】
を有する式Ｔｍ−１０１の化合物を含む。
【０６３１】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６３２】
【化１７１】
2018503359.tif 000179
【０６３３】
を有する式Ｔｍ−１０２の化合物を含む。
【０６３４】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６３５】
【化１７２】
2018503359.tif 000180
【０６３６】
を有する式Ｔｍ−１０３の化合物を含む。
【０６３７】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、以下の構造：
【０６３８】
【化１７３】
2018503359.tif 000181
【０６３９】
を有する式Ｔｍ−１０４の化合物を含む。
【０６４０】
本開示の特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、下記の表３に記載された化合物を含む。
【０６４１】
【表３】
2018503359.tif 000182
【０６４２】
３．７  膜貫通化合物塩
特定の実施の形態において、本開示の膜貫通化合物は、その膜貫通化合物の塩、例えば、以下に限られないが、酢酸塩、ＴＦＡ塩、またはギ酸塩を含む。特定の実施の形態において、その膜貫通化合物塩は、陽イオン（＋）（例えば、以下に限られないが、Ａｌ3+、Ｃａ2+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｕ2+、Ｈ+、Ｆｅ3+、Ｍｇ2+、Ａｇ+、ＮＨ4+、Ｈ3Ｏ+、Ｈｇ22+）とイオン結合で結合した陰イオン（−）（例えば、以下に限られないが、Ｃｌ-、Ｆ-、Ｂｒ-、Ｏ2-、ＣＯ32-、ＨＣＯ3-、ＯＨ-、ＮＯ3-、ＰＯ43-、ＳＯ42-、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＨＣＯＯ-、Ｃ2Ｏ42-、およびＣＮ-）を含む。他の実施の形態において、その膜貫通化合物塩は、陰イオン（−）とイオン結合で結合した陽イオン（＋）を含む。
【０６４３】
特定の実施の形態において、前記膜貫通化合物は、ここに記載された膜貫通化合物、例えば、式Ｔｍ−１からＴｍ−１０４の化合物の塩、立体異性体または食用形態であり得る。
【０６４４】
３．８  Ｔ１Ｒ１膜貫通化合物結合部位
本出願は、旨味受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性を調節する組成物であって、その旨味受容体の膜貫通領域、例えば、Ｔ１Ｒ１における７回膜貫通領域（７ＴＭ）内の１つ以上のアミノ酸と相互作用する組成物を提供する。特定の実施の形態において、その組成物が相互作用するアミノ酸は、Ａｌａ７９５、Ａｌａ７９６、Ａｓｎ７９２、Ｔｒｐ７７３、Ｐｈｅ７７６、Ａｌａ７３１、Ｐｈｅ７２８、Ｌｅｕ７３０、Ｐｈｅ７３２、Ａｓｎ７３５、Ａｌａ６８９、Ｓｅｒ６８６、Ｇｌｎ６９０、Ｉｌｅ６９３、Ｃｙｓ６９４、Ｌｅｕ６９５、Ａｒｇ６３４、Ｇｌｎ６３５、Ｐｈｅ６４２、Ａｌａ６３９、Ａｌａ６４３、およびＬｅｕ６３８の内の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれより多くを含む。
【０６４５】
特別な非限定的実施の形態において、前記組成物が相互作用するアミノ酸は、Ａｓｎ７３５および／またはＳｅｒ６８６を含む。
【０６４６】
他の非限定的実施の形態において、前記組成物が相互作用するアミノ酸は、Ｔｒｐ７７３、Ｐｈｅ７７６、Ｐｈｅ７３２、Ｐｈｅ７２８、Ｌｅｕ７３０、Ｌｅｕ６９５、Ｌｅｕ６３８、およびＰｈｅ６４２の内の１、２、３、４、５、６、７またはそれより多くを含む。
【０６４７】
さらに他の非限定的実施の形態において、前記組成物が相互作用するアミノ酸は、Ｔｒｐ７７３、Ｐｈｅ７７６、Ｐｈｅ７３２、Ｐｈｅ７２８、およびＰｈｅ６４２の内の１、２、３、４またはそれより多くを含む。非限定的例において、前記組成物と相互作用するアミノ酸は、結合した組成物に対して環スタッキング相互作用を経験する。
【０６４８】
特定の実施の形態において、前記組成物は、ここに記載された相互作用、例えば、前記相互作用の内の１つ、２つ、３つまたはそれより多くのいずれかの組合せによる旨味７ＴＭ領域と相互作用する。その組成施物と７ＴＭとの間の交互作用は、７ＴＭに対する組成物の相互作用エネルギーを増大させる追加の疎水性相互作用をさらに含むことがある。
【０６４９】
特定の実施の形態において、組成物と前記１つ以上のＴ１Ｒ１  ７ＴＭ領域のアミノ酸との間の相互作用は、１つ以上の水素結合、共有結合、非共有結合、塩橋、物理的相互作用、およびそれらの組合せを含む。その相互作用は、当該技術分野で公知のリガンド・受容体相互作用の特徴を示すどの相互作用であっても差し支えない。そのような相互作用は、例えば、部位特異的突然変異誘発法、Ｘ線結晶学、Ｘ線または他の分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、架橋評価、質量分光測定法または電気泳動、低温顕微鏡法、公知の作用薬に基づく変位試験、構造決定、およびそれらの組合せによって決定できる。特定の実施の形態において、それらの相互作用は、コンピュータ内で、例えば、分子ドッキングを使用したＴ１Ｒ１  ７ＴＭ領域中への化合物のドッキング、分子モデリング、分子シミュレーション、または当業者に公知の他の手段などの理論的手段によって決定される。
【０６５０】
本出願は、旨味受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１の活性を調節する化合物を同定する方法であって、その化合物が、Ｔ１Ｒ１の７ＴＭ領域中に存在するここに記載されたアミノ酸の１つ以上と相互作用する能力に基づいて同定される、方法も提供する。
【０６５１】
特定の実施の形態において、前記方法は、試験物質をネコＴ１Ｒ１旨味受容体と接触させる工程、その試験物質と、ネコＴ１Ｒ１旨味受容体の７ＴＭ相互作用部位内の１つ以上のアミノ酸との間の相互作用を検出する工程、およびそのアミノ酸の１つ以上と相互作用する試験物質を前記化合物として選択する工程を有してなる。
【０６５２】
４．  香味組成物
特定の実施の形態において、本開示の香味組成物は、キャットフード製品などのペットフード製品の旨味を向上させる、および／または美味しさを増加させるために使用できる。その香味組成物は、化合物の組合せを含むことができ、様々な送達系でペットフード製品に添加できる。
【０６５３】
特定の実施の形態において、本開示は、ペットフード製品の旨味を調節する方法であって、ａ）少なくとも１種類のペットフード製品、またはその前駆体を用意する工程、およびｂ）向上したペットフード製品を形成するように、そのペットフード製品、またはその前駆体を、例えば、１種類以上のヌクレオチド誘導体および／または１種類以上の膜貫通化合物、もしくはその食用的に許容される塩を含む、少なくとも旨味を調節する量の少なくとも１種類の香味組成物と組み合わせる工程を有してなる方法に関する。
【０６５４】
特定の実施の形態において、本開示の香味組成物は、例えば、ウェットタイプのペットフード製品、ドライタイプのペットフード製品、モイストタイプのペットフード製品、ペット用飲料製品、および／またはスナックタイプのペットフード製品などのペットフード製品の旨味および／または美味しさを向上させることができる。
【０６５５】
特定の実施の形態において、本開示の香味組成物の１種類以上は、ペットフード製品の味または味のプロファイルを変更する、向上させる、または他の様式で変えるのに効果的な量で、ペットフード製品に添加できる。その変更の例としては、当該技術分野に公知の手法により、動物、例えば、ネコおよび／またはイヌにより決定される、もしくは配合試験の場合には、動物味覚試験者のパネル、例えば、ネコおよび／またはイヌにより決定される、ペットフード製品の旨味の増加または向上が挙げられる。
【０６５６】
本開示の特定の実施の形態において、例えば、旨味なとの所望の味を有するペットフード製品を製造するために、ヌクレオチド誘導体、例えば、式Ｎｔ−１の化合物を含む、ここに記載された少なくとも１種類の香味組成物を十分な量で含有するペットフード製品を製造することができる。
【０６５７】
本開示の特定の実施の形態において、例えば、旨味などの所望の味を有するペットフード製品を製造するために、膜貫通化合物、例えば、式Ｔｍ−１からＴｍ−１９の化合物を含む、ここに記載された少なくとも１種類の香味組成物を十分な量で含有するペットフード製品を製造することができる。
【０６５８】
本開示の特定の実施の形態において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多くのヌクレオチド誘導体を含む香味組成物を十分な量で含有するペットフード製品を製造することができる。
【０６５９】
本開示の特定の実施の形態において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多くの膜貫通化合物を含む香味組成物を十分な量で含有するペットフード製品を製造することができる。
【０６６０】
特定の実施の形態において、本開示の香味組成物の１種類以上を調節量でペットフード製品に添加し、よって、そのペットフード製品が、香味組成物を用いずに調製されたペットフード製品と比べて、当該技術分野で公知の手法により、動物、例えば、ネコおよび／またはイヌにより決定される、もしくは配合試験の場合には、動物味覚試験者のパネルにより決定される、増加した美味しさを有する。
【０６６１】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ペットフード製品の美味しさを増加させる、向上させる、および／または変更するのに効果的な量でペットフード製品に添加される。
【０６６２】
ペットフード製品の美味しさおよび／または旨味を調節する、および／または改善するためにペットフード製品と混合される香味組成物の濃度は、例えば、ペットフード製品の特定のタイプ、ペットフード製品中の何の旨味化合物がすでに存在するか、およびその濃度、並びにそのような旨味化合物に対する特定の香味組成物の強化効果などの変数に応じて、様々であり得る。
【０６６３】
そのような旨味および／または美味しさの変更を与えるために、前記香味組成物を幅広い範囲の濃度で用いることができる。本出願の特定の実施の形態において、その香味組成物はペットフード製品と混合され、その香味組成物は、約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの量で存在する。例えば、制限するものではなく、その香味組成物は、約０．００１ｐｐｍから約７５０ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約５００ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約２５０ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約１５０ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約１００ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約７５ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約５０ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約２５ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約１５ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約１０ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約５ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約４ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約３ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約２ｐｐｍ、約０．００１ｐｐｍから約１ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約１ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約２ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約３ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約４ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約５ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約１０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約１５ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約２５ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約５０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約７５ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約１００ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約１５０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約２５０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約２５０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、約５００ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、または約７５０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍ、およびそれらの間の値の量で存在し得る。
【０６６４】
特定の実施の形態において、前記香味組成物は、約０．００１ｐｐｍ超、約０．０１ｐｐｍ超、約０．１ｐｐｍ超、約１ｐｐｍ超、約２ｐｐｍ超、約３ｐｐｍ超、約４ｐｐｍ超、約５ｐｐｍ超、約１０ｐｐｍ超、約２５ｐｐｍ超、約５０ｐｐｍ超、約７５ｐｐｍ超、約１００ｐｐｍ超、約２５０ｐｐｍ超、約５００ｐｐｍ超、約７５０ｐｐｍ超、または約１０００ｐｐｍ超、およびそれらの間の値の量でペットフード製品中に存在する。
【０６６５】
特定の実施の形態において、本開示のヌクレオチド誘導体は、旨味受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を調節する、活性化させる、および／または向上させるのに十分な量で食品中に存在する。例えば、制限するものではなく、ヌクレオチド誘導体は、約１ｐＭから約１Ｍ、約１ｎＭから約１Ｍ、約１μＭから約１Ｍ、約１ｍＭから約１Ｍ、約１０ｍＭから約１Ｍ、約１００ｍＭから約１Ｍ、約２５０ｍＭから約１Ｍ、約５００ｍＭから約１Ｍ、約７５０ｍＭから約１Ｍ、約０．００１μＭから約１Ｍ、約０．００１μＭから約７５０ｍＭ、約０．００１μＭから約５００ｍＭ、約０．００１μＭから約２５０ｍＭ、約０．００１μＭから約１００ｍＭ、約０．００１μＭから約５０ｍＭ、約０．００１μＭから約２５ｍＭ、約０．００１μＭから約１０ｍＭ、約０．００１μＭから約１ｍＭ、約０．００１μＭから約１００μＭ、または約０．００１μＭから約１０μＭ、およびそれらの間の量で食品中に存在し得る。
【０６６６】
特定の実施の形態において、本開示の膜貫通化合物は、旨味受容体、例えば、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を調節する、活性化させる、または向上させるのに十分な化合物の量で存在する。例えば、制限するものではなく、膜貫通化合物は、約１ｐＭから約１０Ｍ、約１ｐＭから約１Ｍ、約１ｎＭから約１Ｍ、約１μＭから約１Ｍ、約１ｍＭから約１Ｍ、約１０ｍＭから約１Ｍ、約１００ｍＭから約１Ｍ、約２５０ｍＭから約１Ｍ、約５００ｍＭから約１Ｍ、約７５０ｍＭから約１Ｍ、約１μＭから約１Ｍ、約１μＭから約７５０ｍＭ、約１μＭから約５００ｍＭ、約１μＭから約２５０ｍＭ、約１μＭから約１００ｍＭ、約１μＭから約５０ｍＭ、約１μＭから約２５ｍＭ、約１μＭから約１０ｍＭ、約１μＭから約１ｍＭ、約１μＭから約１００μＭ、または約１μＭから約１０μＭ、およびそれらの間の量で食品中に存在し得る。
【０６６７】
本出願の特定の実施の形態において、前記香味組成物は食品と混合され、この香味組成物は、その食品の約０．０００１から約１０％質量／質量（ｗ／ｗ）の量で存在する。例えば、制限するものではなく、その香味組成物は、約０．０００１％から約１０％、約０．０００１％から約１％、約０．０００１％から約０．１％、約０．０００１％から約０．０１％、約０．０００１％から約０．００１％、約０．００１％から約１０％、約０．００１％から約１％、約０．０１％から約１％、または約０．１％から約１％、およびそれらの間の値の量で存在し得る。
【０６６８】
特定の実施の形態において、本出願のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、様々な香味組成物を形成するために、様々な比率で一緒にブレンドされるか、または他の化合物、例えば、ヌクレオチドおよび／またはアミノ酸および／またはフラノンと一緒にブレンドされる。ヌクレオチド、アミノ酸、およびフラノンの非限定的例が、ここに全てを引用する、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７２７８８号、同第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７２７８９号、同第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７２７９０号、および同第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７２７９４号に開示されている。特定の実施の形態において、他の化合物とブレンドされるヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、式Ｎｔ−１からＮｔ−５５の１種類以上の化合物および／または式Ｔｍ−１からＴｍ−１０４の１種類以上の化合物である。
【０６６９】
特定の実施の形態において、他の化合物とブレンドされるヌクレオチド誘導体としては、式Ｎｔ−１からＮｔ−５５並びに表２および６〜１４のヌクレオチド誘導体が挙げられる。
【０６７０】
特定の実施の形態において、他の化合物とブレンドされる膜貫通化合物としては、式Ｔｍ−１からＴｍ−１０４の膜貫通化合物が挙げられる。
【０６７１】
４．１  ヌクレオチド
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体および／または少なくとも１種類の膜貫通化合物、およびここに記載されたような少なくとも１種類のヌクレオチドを含む。
【０６７２】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されたようなヌクレオチドを少なくとも２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多く含む。ヌクレオチドの非限定的例としては、グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、シチジン一リン酸（ＣＭＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、イノシン二リン酸（ＩＤＰ）、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）、ウリジン（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）、チミジン一リン酸（ＴＭＰ）、チミジン二リン酸（ＴＤＰ）、チミジン三リン酸（ＴＴＰ）、キサントシン一リン酸（ＸＭＰ）、キサントシン二リン酸（ＸＤＰ）、およびキサントシン三リン酸（ＸＴＰ）、または式Ｎｔ−１により記載されるようないずれかのヌクレオチド誘導体が挙げられる。
【０６７３】
特定の実施の形態において、前記香味組成物は、食品中に存在するヌクレオチドを含み得、そのヌクレオチドは、約１ｐＭから約１Ｍ、約１ｎＭから約１Ｍ、約１μＭから約１Ｍ、約１ｍＭから約１Ｍ、約１０ｍＭから約１Ｍ、約１００ｍＭから約１Ｍ、約２５０ｍＭから約１Ｍ、約５００ｍＭから約１Ｍ、約７５０ｍＭから約１Ｍ、約１μＭから約１Ｍ、約１μＭから約７５０ｍＭ、約１μＭから約５００ｍＭ、約１μＭから約２５０ｍＭ、約１μＭから約１００ｍＭ、約１μＭから約５０ｍＭ、約１μＭから約２５ｍＭ、約１μＭから約１０ｍＭ、約１μＭから約１ｍＭ、約１μＭから約１００μＭ、または約１μＭから約１０μＭ、およびそれらの間の値の量で存在し得る。
【０６７４】
特定の実施の形態において、前記ヌクレオチドは、前記ペットフード製品の約１ｍＭ超または約２．５ｍＭ超の量で存在し得る。特定の非限定的実施の形態において、そのヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体は、ペットフード製品の約１００ｍＭ未満、約５０ｍＭ未満、約２０ｍＭ未満、または約１０ｍＭ未満の量で存在し得る。特定の非限定的実施の形態において、そのヌクレオチドは、ペットフード製品の約５ｍＭの量で存在する。
【０６７５】
特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも１種類の膜貫通化合物および、ＩＭＰ、ＧＭＰまたはその混合物であり得る、少なくとも１種類のヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体を含む。特定の実施の形態において、その少なくとも１種類のヌクレオチドは、約１％から約９９％のＧＭＰと約１％から約９９％のＩＭＰ、または約２０％から約８０％のＧＭＰと約２０％から約８０％のＩＭＰ、または約５０％のＧＭＰと約５０％のＩＭＰ、または約１０％のＧＭＰと約９０％のＩＭＰ、または約２０％のＧＭＰと約８０％のＩＭＰ、または約３０％のＧＭＰと約７０％のＩＭＰ、または約４０％のＧＭＰと約６０％のＩＭＰ、または約６０％のＧＭＰと約４０％のＩＭＰ、または約７０％のＧＭＰと約３０％のＩＭＰ、または約８０％のＧＭＰと約２０％のＩＭＰ、または約１０％のＧＭＰと約９０％のＩＭＰを含む、ＧＭＰおよびＩＭＰの組合せであり得る。
【０６７６】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されたような少なくとも１種類のアミノ酸をさらに含む。
【０６７７】
４．２  アミノ酸
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体および／または少なくとも１種類の膜貫通化合物、およびここに記載されたような少なくとも１種類のアミノ酸を含む。特定の実施の形態において、その香味組成物は、ここに記載されたようなアミノ酸を少なくとも２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多く含む。
【０６７８】
特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第１のアミノ酸および／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第２のアミノ酸を含む。
【０６７９】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも１種類の第１のアミノ酸および少なくとも１種類の第２のアミノ酸を含む。
【０６８０】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも２種類の第１のアミノ酸および少なくとも１種類の第２のアミノ酸を含む。
【０６８１】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも１種類の第１のアミノ酸および少なくとも２種類の第２のアミノ酸を含む。
【０６８２】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、少なくとも２種類の第１のアミノ酸および少なくとも２種類の第２のアミノ酸を含む。
【０６８３】
本開示の特定の実施の形態において、前記香味組成物は、ここに記載されたようなヌクレオチドを少なくとも１種類さらに含む。
【０６８４】
第１のアミノ酸の非限定的例としては、トリプトファン、フェニルアラニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、アラニン、チロシン、セリン、メチオニン、アスパラギン、ロイシン、およびそれらの組合せが挙げられる。
【０６８５】
第２のアミノ酸の非限定的例としては、アスパラギン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒドロキシルプロリン、アルギニン、シスチン、グルタミン、リシン、バリン、オルニチン、タウリン、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）、およびそれらの組合せが挙げられる。
【０６８６】
特定の実施の形態において、前記少なくとも１種類の第１のアミノ酸および／または第２のアミノ酸は、単独または組合せで、ペットフード製品の約１ｍＭから約１Ｍ、または約２５０ｍＭから約１Ｍ、または約５ｍＭから約５００ｍＭ、または約１０ｍＭから約１００ｍＭ、または約１５ｍＭから約５０ｍＭ、または約２０ｍＭから約４０ｍＭの量で存在し得る。特定の実施の形態において、そのアミノ酸は、ペットフード製品の約１Ｍ未満、約２００ｍＭ未満、約１００ｍＭ未満、約５０ｍＭ未満、約２０ｍＭ未満、または約１０ｍＭ未満の量で存在し得る。特定の実施の形態において、第１のアミノ酸および／または第２のアミノ酸は、単独または組合せで、ペットフード製品の約２５ｍＭの量で存在し得る。
【０６８７】
４．２．１  Ｔ１Ｒ１アミノ酸結合部位
旨味受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を調節するここに記載された組成物のアミノ酸は、その旨味受容体のＶｅｎｕｓ  Ｆｌｙｔｒａｐ領域内の１種類以上のアミノ酸と相互作用し得る。特定の実施の形態において、そのＶｅｎｕｓ  Ｆｌｙｔｒａｐ（ＶＦＴ）領域は、Ｔ１Ｒ１内に存在する。特定の実施の形態において、その組成物が相互作用するＶＦＴアミノ酸は、Ｔｈｒ１４９、Ｔｙｒ２２０、Ｔｈｒ１４８、Ｔｈｒ４４９、Ｓｅｒ１７２、Ｇｌｕ１７０、Ｇｌｕ３０１、Ｈｉｓ７１、Ｈｉｓ４７、Ａｒｇ２７７、Ｈｉｓ３０８、Ａｓｎ６９、Ａｓｎ３０２、Ｓｅｒ３０６、Ｓｅｒ３８４、Ａｓｐ３０２、Ｓｅｒ３０６、およびＡｌａ３８０の１つ以上を含む。
【０６８８】
１つの非限定的実施の形態において、前記組成物はアミノ酸を含み、そのアミノ酸は、Ｔ１Ｒ１のＳｅｒ１７２、Ｔｈｒ１４９、Ｔｈｒ１４８、Ｇｌｕ３０１、Ｔｙｒ２２０、Ｇｌｕ１７０およびＡｓｐ３０２の内の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多くと相互作用する。
【０６８９】
他の非限定的実施の形態において、前記組成物は、Ｔｈｒ１４９、Ｓｅｒ１７２、Ｔｙｒ２２０、Ｔｈｒ１４８、Ｇｌｕ１７０、および／またはＡｓｐ３０２の内の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多くと相互作用し、その相互作用は、例えば、水素結合、塩橋、および／またはπカチオン相互作用を含み得る。
【０６９０】
非限定的例において、前記組成物は、ＶＦＴ領域のＧｌｕ１７０および／またはＡｓｐ３０２と相互作用し、その組成物は、Ｌ−グルタミン酸塩またはＬ−アスパラギン酸を含まない。１つの実施の形態において、Ｇｌｕ１７０およびＡｓｐ３０２は、Ｔ１Ｒ１の活性部位を収めるその組成物のアミノ酸リガンドの両性イオン窒素と配位するのに役立つのと同時に、Ｌ−グルタミン酸塩およびＬ−アスパラギン酸を結合させるのに不適な静電気環境を確立する。
【０６９１】
特定の実施の形態において、前記組成物は、ここに記載された相互作用のいずれかの組合せ、例えば、前記相互作用の内の１つ、２つ、３つまたはそれより多くにしたがって、ＶＦＴと相互作用する。アミノ酸とＶＦＴとの間の相互作用は、ＶＦＴに対するアミノ酸の相互作用エネルギーを増大させる追加の疎水性相互作用をさらに含むことがある。
【０６９２】
特定の実施の形態において、前記組成物と前記１種類以上のＶＦＴアミノ酸との間の相互作用は、１つ以上の水素結合、共有結合、非共有結合、塩橋、物理的相互作用、およびそれらの組合せを含む。その相互作用は、当該技術分野で公知のリガンド・受容体相互作用の特徴を示すどの相互作用であっても差し支えない。そのような相互作用は、例えば、部位特異的突然変異誘発法、Ｘ線結晶学、Ｘ線または他の分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、架橋評価、質量分光測定法または電気泳動、公知の作用薬に基づく変位試験、構造決定、およびそれらの組合せによって決定できる。特定の実施の形態において、それらの相互作用は、コンピュータ内で、例えば、分子ドッキングを使用した前記ＶＦＴ領域中への化合物のドッキング、分子モデリング、分子シミュレーション、または当業者に公知の他の手段などの理論的手段によって決定される。
【０６９３】
本出願は、旨味受容体、例えば、Ｔ１Ｒ１の活性を調節する化合物を同定する方法であって、その化合物が、Ｔ１Ｒ１のＶＦＴ領域中に存在するここに記載されたアミノ酸の１つ以上と相互作用する能力に基づいて同定される、方法も提供する。
【０６９４】
特定の実施の形態において、前記方法は、試験物質をネコＴ１Ｒ１旨味受容体と接触させる工程、その試験物質と、ネコＴ１Ｒ１旨味受容体のＶＦＴ相互作用部位内の１つ以上のアミノ酸との間の相互作用を検出する工程、およびそのアミノ酸の１つ以上と相互作用する試験物質を前記化合物として選択する工程を有してなる。
【０６９５】
５．  送達系
特定の実施の形態において、本出願の香味組成物は、ペットフード製品に使用するための送達系に含ませることができる。送達系は、液体または固体、水性または非水性であり得る。送達系は、一般に、香味組成物および／またはその香味組成物が中に含まれるペットフード製品の必要性を満たすように適合される。
【０６９６】
前記香味組成物は、液体形態、乾燥形態および／または固体形態で用いることができる。乾燥形態で使用される場合、噴霧乾燥などの適切な乾燥手段を使用することができる。あるいは、香味組成物は、以下に限られないが、セルロース、デンプン、砂糖、マルトデキストリン、アラビアゴムなどの材料を含む水溶性材料に被包され得る、または吸収され得る。そのような乾燥形態を調製するための実際の技法は、当該技術分野で周知であり、現在開示されている主題に適用することができる。
【０６９７】
現在開示されている主題の香味組成物は、味、香味および／またはテキスチャーの初期バースト；および／または味、香味および／またはテキスチャーの長持ちする知覚を提供するために、当該技術分野で周知の多くの異なる物理的形態で使用できる。制限するものではなく、そのような物理的形態としては、噴霧乾燥、粉末化、およびビーズ形態の遊離形態、および被包形態、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【０６９８】
特定の実施の形態において、香味組成物の前記ヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、ペットフードの加工中に生成することができる。例えば、制限するものではなく、そのヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、ペットフードの熱加工、例えば、レトルト処理、押出し、および／または殺菌の最中に、前駆体化合物から生成することができる。
【０６９９】
特定の実施の形態において、上述したように、被包技術を使用して、香味系を変更することができる。特定の実施の形態において、香味化合物、香味成分または香味組成物全体を完全にまたは部分的に被包することができる。被包材料および／または技術を選択して、香味系の変更のタイプを決定することができる。
【０７００】
特定の実施の形態において、前記被包材料および／または技術を選択して、香味化合物、香味成分または香味組成物の安定性を改良し；一方で、他の実施の形態において、被包材料および／または技術を選択して、香味組成物の放出特性を変更する。
【０７０１】
適切な被包材料としては、以下に限られないが、アルギン酸塩、ペクチン、寒天、グアーガム、セルロースなどの親水コロイド、タンパク質、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレート、ポリ乳酸、ポリヒドロキシアルカノエート、エチルセルロース、ポリビニルアセトフタレート、ポリエチレングリコールエステル、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、エチレン・酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体など、およびそれらの組合せが挙げられる。適切な被包技術としては、以下に限られないが、成分を被包材料で被包するために、吹き付け塗り、噴霧乾燥、噴霧冷却、吸収、吸着、包接錯体形成（例えば、香味料／シクロデキストリン錯体の形成）、液滴形成、流動床被覆または他の過程が挙げられる。
【０７０２】
香味剤または甘味剤のための被包送達系は、甘味剤または香味剤のコアを取り囲む脂肪またはワックスの疎水性マトリクスを含有し得る。その脂肪は、脂肪酸、グリセリドまたはポリグリセロールエステル、ソルビトールエステル、およびそれらの混合物などのいくつの従来の材料から選択することもできる。脂肪酸の例としては、以下に限られないが、ヤシ油、パーム核油、ピーナッツ油、菜種油、ぬか油、大豆油、綿実油、ヒマワリ油、サフラワー油、およびそれらの組合せなどの硬化または半硬化植物油が挙げられる。グリセリドの例としては、以下に限られないが、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドが挙げられる。
【０７０３】
ワックスは、天然および合成ワックスおよびそれらの組合せからなる群より選択されるから選択することができる。非限定的例としては、パラフィンワックス、ワセリン、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）、微結晶ワックス、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、ラノリン、ベーベリー蝋、サトウキビ蝋、鯨蝋、ライスワックス、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０７０４】
前記脂肪およびワックスは、被包系の約１０質量％から約７０質量％の様々な量、あるいは、約３０質量％から約６０質量％の量で、個別にまたは組合せで使用できる。組合せで使用される場合、その脂肪およびワックスは、それぞれ、約７０：１０から８５：１５の比率で存在し得る。
【０７０５】
典型的な被包された香味組成物、香味剤、または甘味剤の送達系が、その開示がここに全て引用される、米国特許第４５９７９７０号および同第４７２２８４５号の各明細書に開示されている。
【０７０６】
液体送達系としては、以下に限られないが、炭水化物シロップおよび／またはエマルション中などの、本出願の香味組成物の分散に関する系が挙げられる。液体送達系としては、ヌクレオチド誘導体、膜貫通化合物、および／または香味組成物が溶媒中で可溶化されている抽出物も挙げられる。固体送達系は、噴霧乾燥、吹き付け塗り、噴霧冷却、流動床乾燥、吸収、吸着、液滴形成、錯体形成、またはいずれか他の標準技術により形成することができる。いくつかの実施の形態において、その送達系は、食用組成物に適合するように、または食用組成物中で機能するように選択できる。特定の実施の形態において、その送達系は、脂肪または油などの油性物質を含む。特定の実施の形態において、その送達系は、ココアバター、ココアバター代替品、ココアバター代用品、またはココアバター同等物などの製菓用油脂を含む。
【０７０７】
乾燥形態で使用される場合、噴霧乾燥などの適切な乾燥手段を使用してよい。あるいは、香味組成物を、セルロース、デンプン、砂糖、マルトデキストリン、アラビアゴムなどの水溶性材料などの基質に吸着または吸収させてもよく、被包されてもよい。そのような乾燥形態を調製するための実際の技術は、当該技術分野で周知である。
【０７０８】
６．  ペットフード製品
現在開示されている主題の香味組成物は、多種多様なペットフード製品に使用できる。適切なペットフード製品の非限定的例としては、ウェットタイプの食品、ドライタイプの食品、モイストタイプの食品、ペットフード栄養補助食品（例えば、ビタミン）、ペット用飲料製品、スナックおよびおやつ、並びにここに記載されたペットフードの部類が挙げられる。
【０７０９】
現在開示されている主題の香味組成物と、ペットフード製品および所望の場合、随意的な成分との組合せは、予期せぬ味を有し、例えば、旨味および／または美味しい味の知覚体験を与える香味剤を提供する。ここに開示された香味組成物は、ペットフード製品の配合処理または包装の前、最中または後に加えることができ、香味組成物の成分を連続してまたは同時に加えることができる。特定の実施の形態において、ここに開示された香味組成物の成分の１種類以上は、ペットフード製品の製造中に、例えば、熱食品加工中に、前駆体化合物から生成することができる。例えば、制限するものではなく、香味組成物のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、ペットフード製品の製造中に生成することができ、香味組成物の追加の成分は、そのペットフード製品の配合処理または包装の前、最中、または後に加えることができる。
【０７１０】
特定の実施の形態において、前記ペットフード製品は、栄養的に完全なドライタイプの食品である。ドライタイプまたは低水分含有の栄養的に完全なペットフード製品は、約１５％未満の水分を含み得、約１０％から約６０％の脂肪、約１０％から約７０％のタンパク質、および約３０％から約８０％の炭水化物、例えば、食物繊維および灰分を含む。
【０７１１】
特定の実施の形態において、前記ペットフード製品は、栄養的に完全なウェットタイプの食品である。ウェットタイプまたは高水分含有の栄養的に完全なペットフード製品は、約５０％超の水分を含み得る。特定の実施の形態において、ウェットタイプのペットフード製品は、約４０％からの脂肪、約５０％からのタンパク質、および約１０％からの炭水化物、例えば、食物繊維および灰分を含む。
【０７１２】
特定の実施の形態において、前記ペットフード製品は、栄養的に完全なモイストタイプのペットフード製品である。モイストタイプ、例えば、セミモイストまたはセミドライまたはソフトドライまたはソフトモイストまたは中間または中程度の水分を含有する栄養的に完全なペットフード製品は、約１５％から約５０％の水分を含む。
【０７１３】
特定の実施の形態において、前記ペットフード製品は、ペットフードスナック製品である。ペットフードスナック製品の非限定的例としては、スナックバー、ペットの噛み物、サクサクしたおやつ、シリアルバー、スナック、ビスケット、およびお菓子製品が挙げられる。
【０７１４】
特定の実施の形態において、前記タンパク質源は、ルピナスタンパク質、小麦タンパク質、大豆タンパク質およびそれらの組合せなどの植物源に由来し得る。それに代えて、またはそれに加え、そのタンパク質源は、様々な動物源に由来し得る。動物性タンパク質の非限定的例としては、例えば、筋肉の肉、肉副産物、肉粉または魚粉を含む、牛肉、豚肉、家禽の肉、羊肉、または魚類が挙げられる。
【０７１５】
７．  味覚特性を測定する方法
本開示の特定の実施の形態において、ペットフード製品の味、香味および／または美味しさ特性は、ここに記載されたように、香味組成物をペットフード製品と混合することにより変更することがでる、または食品調製条件下で生成できる。特定の実施の形態において、その特性は、ペットフード製品と混合されるまたはそれにより生成される香味組成物の濃度を増加または減少させることによって、向上または減少させることができる。特定の実施の形態において、変更されたペットフード製品の味特性は、ここに記載されたように評価することができ、ペットフード製品と混合されるまたはそれにより生成される香味組成物の濃度は、その評価の結果に基づいて、増加または減少させることができる。
【０７１６】
本開示の特定の実施の形態において、味および／または美味しさ特性は、インビトロ試験を使用して測定することができ、異なる濃度でインビトロにおいて細胞により発現されるネコの旨味受容体を活性化させる化合物の能力が測定される。特定の実施の形態において、その受容体の活性化の増加は、その化合物の味および／または美味しさ特性の増加と相間する。特定の実施の形態において、その化合物は、単独で、または他の化合物との組合せで、測定される。特定の実施の形態において、インビトロ試験は、本出願の実施例の項目に記載されたインビトロ試験を含む。いくつかの実施の形態において、そのインビトロ試験は、細胞に導入される核酸（例えば、外因性核酸）によりコードされた旨味受容体を発現する組換え細胞を含む。他の非限定的実施の形態において、そのインビトロ試験は、細胞に特有の旨味受容体を発現する細胞を含む。天然の旨味受容体を発現するそのような細胞の例としては、以下に限られないが、ネコおよび／またはイヌの味覚細胞が挙げられる。特定の実施の形態において、旨味受容体を発現するネコおよび／またはイヌの味覚細胞は、ネコおよび／またはイヌから単離され、インビトロで培養される。
【０７１７】
本開示の特定の実施の形態において、味および／または美味しさ特性は、味覚試験者のパネリストを使用して測定できる。例えば、制限するものではなく、そのパネルは、ネコのパネリストを含み得る。特定の実施の形態において、そのパネルは、イヌのパネリストを含み得る。特定の実施の形態において、ペットフード製品の美味しさは、香味組成物を含有するペットフード製品のみの消費（例えば、ワン・ボウル・テスト(one bowl test)、単項順位法）により決定できる。特定の実施の形態において、ペットフード製品の美味しさは、ここに開示された香味組成物を含有するペットフード製品の、その香味組成物を含有しない、または別の香味組成物を含有するペットフード製品に対する優先的消費（例えば、優先傾向、差異および／または選択を試験するためのトゥー・ボウル・テスト）により決定できる。
【０７１８】
特定の実施の形態において、香味組成物の美味しさおよび／または旨味は、ここに開示された香味組成物を含有する水溶液の、その香味組成物を含有しない、または異なる香味組成物を含有する水溶液に対する優先的消費（トゥー・ボトル・テスト）により決定できる。例えば、溶液パネルを使用して、単項暴露におけるある範囲の濃度の化合物の美味しさを比較することができる。特定の実施の形態において、その溶液は、ベースラインの溶液の摂取を増加させるための摂食／正の味物質としての美味しさ向上剤、例えば、Ｌ−ヒスチジンを含有することができ、したがって、試験化合物の潜在的な負の影響の特定を可能にする。
【０７１９】
各ペットフード製品または水溶液の摂取比は、消費された１つの配給量を測定し、全消費量で割ることによって決定できる。次いで、消費比率（ＣＲ）を計算して、一方の配給量の他方の配給量に関する消費を比較して、一方のペットフード製品または水溶液の他方を上回る優先的消費を決定することができる。それに代えてまたはそれに加え、摂取量の差（ｇ）を使用し、選択された有意水準で、例えば、５％の有意水準で、トゥー・ボトル・テストにおける２つの溶液間における、またはトゥー・ボウル・テストにおける２つのペットフード製品間における摂取量の平均差を評価して、９５％の信頼区間で摂取量の平均差を決定することができる。しかしながら、どの有意水準、例えば、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、または５０％の有意水準を使用してもよい。特定の実施の形態において、百分率優先傾向スコア、例えば、ある動物による１つの溶液または食品に関する百分率優先傾向は、そのテスト中に摂取される全液体または食品に対するその溶液または食品が占める百分率である。
【０７２０】
８．  生成方法
特定の実施の形態において、本開示のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、標準的な化学合成過程を使用して生成できる。特定の実施の形態において、その化学合成過程は、少なくとも９９．９９９％、または少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％の純度を有するヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を提供する。特定の実施の形態において、そのヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、酸、酵素、または酸と酵素の組合せを使用したものなどの、標準的な加水分解過程を使用して調製できる。
【０７２１】
本開示のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、食品調製条件下でも、例えば、ペットフード製品の製造中に、製造できる。例えば、制限するものではなく、本開示のヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、熱食品加工、例えば、殺菌、レトルト加工および／または押出し中に、ペットフード中に存在する前駆体化合物から生成できる。特定の実施の形態において、液体および／または粉末味物質を、例えば、ドライタイプのペットフード製品に添加して、ペットフードの味を向上させ、ペットフードの美味しさを増加させることもできる。その味物質は、肉（例えば、肝臓）の消化物および／または野菜の消化物であり得、必要に応じて、当該技術分野で公知の他の味物質を含んでも差し支えない。特定の実施の形態において、そのヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、液体および／または粉末味物質と、ペットフード製品へのその添加前に、、混合しても、その中で生成しても差し支えない。それに代えて、またはそれに加え、そのヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物は、その液体および／または粉末味物質と、ペットフード製品へのその添加後に、混合しても、その中で生成しても差し支えない。
【０７２２】
特定の実施の形態において、本開示の香味組成物は、式Ｔｍ−１からＴｍ−１０４の１種類以上の膜貫通化合物を含む。特定の実施の形態において、そのような化合物は、制限するものではなく、当該技術分野で公知のどの手段により合成しても差し支えない。特定の実施の形態において、パラバン酸誘導体膜貫通化合物は、以下の合成スキームにしたがって合成できる：
【０７２３】
【化１７４】
2018503359.tif 000183
【０７２４】
９．  本開示の香味組成物の非限定的例
ここに記載されるように、小分子および／または化合物の結合を可能にする少なくとも３つの異なる結合部位が、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体（すなわち、旨味受容体）上に存在する。ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体上に存在する結合部位の内の１つは、ここに記載されたようなヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体に結合できる。ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体上に存在する第２の結合部位は、ここに記載されたような第１群のアミノ酸に結合でき、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体（すなわち、Ｔ１Ｒ１  ７ＴＭ領域）上に存在する第３の結合部位は、ここに記載されたような膜貫通化合物に結合できる。どの特定の理論にも束縛されずに、ここに開示されたような第１群のアミノ酸の結合は、ネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の立体配座を変えて、結合したヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体との接触をより大きくすることができ、その旨味受容体の相乗的活性化をもたらす。ここに開示された第２群のアミノ酸は、１種類以上の他の受容体と相互作用することができ、その旨味受容体への結合に関して、第１群のアミノ酸とは競合しない。第２群のアミノ酸を香味組成物に添加すると、その組成物の香味の知覚を向上させることができる。ここに記載されたような、前記受容体への膜貫通化合物の結合は、その受容体をさらに活性化させ、それによって、そのような化合物を含む食品の美味しさを向上させるまたは変更する。
【０７２５】
特定の実施の形態において、本開示は、前記旨味受容体上の第１の結合部位に結合する少なくとも１種類のヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド誘導体および／または前記旨味受容体上の第２の結合部位に結合する少なくとも１種類の第１群のアミノ酸および／または前記旨味受容体上の第３の結合部位（例えば、旨味受容体の７ＴＭ領域内にある）に結合する少なくとも１種類の膜貫通化合物および／または異なる受容体に結合する少なくとも１種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７２６】
現在開示されている主題は、少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くのヌクレオチド誘導体および／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くのヌクレオチドおよび／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの膜貫通化合物および／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第１群のアミノ酸および／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７２７】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および表４から選択される、少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第１群のアミノ酸および／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７２８】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体および表４から選択される少なくとも１種類の第１群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７２９】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体および表４から選択される少なくとも１種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３０】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および表４から選択される少なくとも１種類の第１群のアミノ酸と少なくとも１種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３１】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および表４から選択される少なくとも２種類の第１群のアミノ酸と少なくとも１種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３２】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および表４から選択される少なくとも１種類の第１群のアミノ酸と少なくとも２種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３３】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および表４から選択される少なくとも２種類の第１群のアミノ酸と少なくとも２種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３４】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および少なくとも１種類のヌクレオチドと表４から選択される少なくとも１種類の第１群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３５】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および少なくとも１種類のヌクレオチドと表４から選択される少なくとも１種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３６】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、および少なくとも１種類のヌクレオチドと、表４から選択される、少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第１群のアミノ酸および／または少なくとも１種類、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれより多くの第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３７】
特定の実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、少なくとも１種類のヌクレオチド、および表４から選択される、少なくとも１種類の第１群のアミノ酸と少なくとも１種類の第２群のアミノ酸を含む香味組成物を提供する。
【０７３８】
【表４】
2018503359.tif 000184
【０７３９】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、ヒスチジンおよびプロリンを含む香味組成物を提供する。
【０７４０】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、アラニンおよびプロリンを含む香味組成物を提供する。
【０７４１】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、グリシンおよびプロリンを含む香味組成物を提供する。
【０７４２】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、フェニルアラニンおよびプロリンを含む香味組成物を提供する。
【０７４３】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、トリプトファンおよびプロリンを含む香味組成物を提供する。
【０７４４】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、チロシンおよびプロリンを含む香味組成物を提供する。
【０７４５】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、ヒスチジンおよびトレオニンを含む香味組成物を提供する。
【０７４６】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、アラニンおよびトレオニンを含む香味組成物を提供する。
【０７４７】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、グリシンおよびトレオニンを含む香味組成物を提供する。
【０７４８】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、フェニルアラニンおよびトレオニンを含む香味組成物を提供する。
【０７４９】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、トリプトファンおよびトレオニンを含む香味組成物を提供する。
【０７５０】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、チロシンおよびトレオニンを含む香味組成物を提供する。
【０７５１】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、ヒスチジンおよびグルタミン酸を含む香味組成物を提供する。
【０７５２】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、アラニンおよびグルタミン酸を含む香味組成物を提供する。
【０７５３】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、グリシンおよびグルタミン酸を含む香味組成物を提供する。
【０７５４】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、フェニルアラニンおよびグルタミン酸を含む香味組成物を提供する。
【０７５５】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、トリプトファンおよびグルタミン酸を含む香味組成物を提供する。
【０７５６】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、少なくとも１種類のヌクレオチド誘導体、チロシンおよびグルタミン酸を含む香味組成物を提供する。
【０７５７】
特定の実施の形態において、先に開示された香味組成物のいずれも、ここに記載されたように、少なくとも１種類のヌクレオチドおよび／または少なくとも１種類の膜貫通化合物をさらに含み得る。
【０７５８】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、アデノシン３’，５’−二リン酸およびアラニンを含む香味組成物を提供する。
【０７５９】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、６−チオグアノシン−５’−一リン酸およびアラニンを含む香味組成物を提供する。
【０７６０】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、２’−、３’−Ｏ−（Ｎ’−メチルアントラニロイル）グアノシン−５’−Ｏ−一リン酸およびアラニンを含む香味組成物を提供する。
【０７６１】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、２−アミノ−６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−一リン酸およびアラニンを含む香味組成物を提供する。
【０７６２】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−一リン酸およびアラニンを含む香味組成物を提供する。
【０７６３】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）およびアラニンを含む香味組成物を提供する。
【０７６４】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７６５】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、１−（２−ブロモフェニル）−３−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７６６】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロピルペンタンアミド、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７６７】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７６８】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−クロロ−４，５−ジメトキシベンズアミド、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７６９】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アクリルアミド、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７７０】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７７１】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、アラニンおよびＩＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７７２】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、フェニルアラニンおよびＧＭＰを含む香味組成物を提供する。
【０７７３】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの、下記に記載されるような、第１のアミノ酸（Ａ群のアミノ酸）、第２のアミノ酸（Ｂ群のアミノ酸）および１種類以上のヌクレオチドとの組合せを含む香味組成物を提供する。
【０７７４】
【表５−１】
2018503359.tif 000185
【０７７５】
【表５−２】
2018503359.tif 000186
【０７７６】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ここに記載されたような香味組成物を含むペットフード製品であって、その香味組成物が約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの量で存在する、ペットフード製品を提供する。
【０７７７】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ここに記載されたような香味組成物を含むペットフード製品であって、その香味組成物が、このペットフード製品の約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する、ペットフード製品を提供する。
【０７７８】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ここに記載されたような香味組成物を含むペットフード製品であって、その香味組成物が約１ｐｐｍ超の量で存在する、ペットフード製品を提供する。
【０７７９】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ここに記載されたような香味組成物を含むペットフード製品であって、その香味組成物が約１０ｐｐｍ超の量で存在する、ペットフード製品を提供する。
【０７８０】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ここに記載されたような香味組成物を含むペットフード製品であって、その香味組成物が約１００ｐｐｍ超の量で存在する、ペットフード製品を提供する。
【０７８１】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ここに記載されたようなヌクレオチド誘導体を含むペットフード製品であって、そのヌクレオチド誘導体が約１ｐＭから約１Ｍの量で存在する、ペットフード製品を提供する。
【０７８２】
１０．  本開示の方法の非限定的例
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ペットフード製品の美味しさを増加させる方法において、そのペットフード製品を、ここに記載されたようなヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を含む香味組成物と混合する工程を有してなり、そのヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物が、その混合物中に、約１ｐＭから約１０Ｍ、または約１ｐＭから約１Ｍの濃度で存在する、方法を提供する。
【０７８３】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ペットフード製品の美味しさを増加させる方法において、ここに記載されたようなヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を含む香味組成物を有するペットフード製品を製造する工程を有してなり、そのヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物が、その製品中に、約１ｐＭから約１０Ｍ、または約１ｐＭから約１Ｍの濃度で存在する、方法を提供する。
【０７８４】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ペットフード製品の旨味を増加させる方法において、そのペットフード製品を、ここに記載されたようなヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を含む香味組成物と混合する工程を有してなり、そのヌクレオチド誘導体が、その混合物中に、０．００１ｐｐｍから１，０００ｐｐｍの濃度で存在する、方法を提供する。
【０７８５】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ペットフード製品の美味しさを増加させる方法において、そのペットフード製品を、ここに記載されたようなヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を含む香味組成物と混合する工程を有してなり、その香味組成物が、その混合物中に、約０．００１ｐｐｍから１，０００ｐｐｍの濃度で存在する、方法を提供する。
【０７８６】
特定の非限定的実施の形態において、本開示は、ペットフード製品の旨味を増加させる方法において、そのペットフード製品を、ここに記載されたようなヌクレオチド誘導体および／または膜貫通化合物を含む香味組成物と混合する工程を有してなり、その香味組成物が、その混合物中に、約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する、方法を提供する。
【実施例】
【０７８７】
１１．  実施例
現在開示されている主題は、本発明の例示として与えられ、制限としてではない、以下の実施例を参照することによって、よりよく理解される。
【０７８８】
実施例１−ヌクレオチド誘導体によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化
本実施例は、インビトロでのヌクレオチド誘導体によるネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を記載する。
【０７８９】
Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３活性剤として機能することがあるヌクレオチド誘導体を、旨味ネコ受容体のＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３のコンピュータモデルによって同定し、さらなるインビトロでの試験のために選択した。選択されたヌクレオチド誘導体のインビトロ機能的特性化を使用して、単独と、アミノ酸および／またはヌクレオチドとの組合せで、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる上でのヌクレオチド誘導体の有効性を評価した。
【０７９０】
方法：Ｔ１Ｒ３を安定に発現し、Ｔ１Ｒ１を誘導的に発現するＨＥＫ２９３細胞をヌクレオチド誘導体のみに暴露して、旨味受容体を活性化させた。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化は、カルシウム感受性蛍光染料を使用して、細胞間カルシウムレベルの変化によって、検出した。Ｔ１Ｒ３を発現するが、Ｔ１Ｒ１は発現しない細胞を対照として使用した。データ収集に、ＦＬＩＰＲ（登録商標）ＴｅｔｒａまたはＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）３を使用した。
【０７９１】
各ヌクレオチド誘導体について、用量反応曲線を作成し、以下の特性を決定した：ヌクレオチド誘導体のみのＥＣ50；２０ｍＭのアラニンと一緒のヌクレオチド誘導体のＥＣ50；０．２ｍＭのＩＭＰと一緒のヌクレオチド誘導体のＥＣ50；および２０ｍＭのアラニンと０．２ｍＭのＩＭＰと一緒のヌクレオチド誘導体のＥＣ50。
【０７９２】
半数最大有効濃度（ＥＣ50）という用語は、ベースラインと、規定の暴露時間後の最大値との間の中程の反応を誘発する化合物の濃度を称する。各実験において、ヌクレオチド誘導体の０．１ｍＭ、１ｍＭまたは１０ｍＭまでの段階希釈物をＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３発現細胞に加えた。
【０７９３】
結果：Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の、単独（例えば、緩衝剤中）、または２０ｍＭのアラニンとの組合せでの、２’−デオキシアデノシン−３’，５’−Ｏ−ビスリン酸による処理により、細胞間カルシウムレベルの変化（ΔＦ／Ｆ0）により示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化が行われた。アラニンの存在下、または緩衝剤中で、２’−デオキシアデノシン−３’，５’−Ｏ−ビスリン酸により、０．０２ｍＭの測定ＥＣ50値が生じた（表６および図２）。これらの結果は、２’−デオキシアデノシン−３’，５’−Ｏ−ビスリン酸は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の正の活性剤であることを示した。
【０７９４】
ヌクレオチド誘導体のアデノシン５’−Ｏ−チオ一リン酸二リチウム塩は、単独で、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性剤として機能することが観察された（図８および表６）。単独で１３．６ｍＭのＥＣ50値を有する、２０ｍＭのアラニンの存在下で、アデノシン５’−Ｏ−チオ一リン酸の二リチウム塩形態のＥＣ50は、１ｍＭ超から０．０６ｍＭに減少し、ΔＦ／Ｆ0は、著しく高く伸びた（図８および表６）。これらの結果は、アラニンおよびヌクレオチド誘導体、例えば、アデノシン５’−Ｏ−チオ一リン酸は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させるように相乗的に働くことを示唆している。
【０７９５】
特定の理論に束縛されずに、これらの結果は、単独で、またはアミノ酸、例えば、アラニンとの組合せでのヌクレオチド誘導体は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の正の調節因子として機能できることを示している。
【０７９６】
【表６−１】
2018503359.tif 000187
【０７９７】
【表６−２】
2018503359.tif 000188
【０７９８】
【表６−３】
2018503359.tif 000189
【０７９９】
【表６−４】
2018503359.tif 000190
【０８００】
実施例２−アミノ酸との組合せでのヌクレオチド誘導体化合物によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化
本実施例は、インビトロでのアミノ酸との組合せでのヌクレオチド誘導体によるネコＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を記載する。
【０８０１】
ヌクレオチド誘導体を評価して、１種類以上のヌクレオチドおよび／または１種類以上のアミノ酸との組合せでの、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる際のヌクレオチド誘導体の有効性を決定した。
【０８０２】
方法：Ｔ１Ｒ３を安定に発現し、Ｔ１Ｒ１を誘導的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、単独で、または１種類以上のアミノ酸および／または１種類以上のヌクレオチドとの組合せで、ヌクレオチド誘導体に暴露して、旨味受容体を活性化させた。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化は、カルシウム感受性蛍光染料および／または発光レポーター系を使用して、細胞間カルシウムレベルの変化によって、検出した。Ｔ１Ｒ３を発現するが、Ｔ１Ｒ１は発現しない細胞を対照として使用した。データ収集に、「ＦＬＩＰＲ」Ｔｅｔｒａまたは「ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ」３を使用した。
【０８０３】
各ヌクレオチド誘導体について、用量反応曲線を作成し、２０ｍＭのアラニンの存在下で、以下の特性を決定した：ヌクレオチド誘導体のＥＣ50、ヌクレオチド誘導体の存在下での受容体の最大反応、ＩＭＰの存在下での受容体の反応に関連するヌクレオチド誘導体の存在下での受容体の最大反応、およびＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を生じるヌクレオチド誘導体の閾値。使用した正と負の対照のＥＣ50値が、表１６に纏められている。
【０８０４】
結果：Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化において試験した全てのヌクレオチド誘導体の効果が、表１５に示されている。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の、２０ｍＭのアラニンと組み合わせた、ヌクレオチド誘導体であるアデノシン３’，５’−二リン酸ナトリウム塩（ＡＤＰ）による処理によって、細胞間カルシウムレベルの最大変基（ΔＦ／Ｆ0）および０．００１ｍＭの測定ＥＣ50値により示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化が生じた。対照的に、２０ｍＭのアラニンの存在下でのヌクレオチドのアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）は、０．０１１ｍＭの測定ＥＣ50値が生じた（表７）。これらの結果は、アデノシン系のヌクレオチド誘導体は、それが誘導された標準的なヌクレオチドと比べて、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化に対して改善された活性を示したことを示す。２’−／３’−−Ｏ−（Ｎ’−メチル−アントラニロイル）アデノシン−５’−Ｏ−一リン酸ナトリウム塩についても、同様の結果が観察された（表７）。それに加え、そのアデノシン系ヌクレオチド誘導体は、ＡＭＰと比べて、その受容体を活性化させるためのより低い閾値も示した（表７）。
【０８０５】
グアノシン系のヌクレオチド誘導体の６−チオグアノシン−５’−Ｏ−一リン酸、２’−デオキシグアノシン−５’−Ｏ−モノホスホロチオエート（ナトリウム塩）；２’−／３’−Ｏ−（Ｎ’−メチルアントラニロイル）グアノシン−５’−Ｏ−一リン酸；グアノシン−５’−モノホスホロチオエート（ナトリウム塩）；２’−デオキシ−３’−Ｏ−（Ｎ’−メチルアントラニロイル）グアノシン−５’−Ｏ−一リン酸；グアノシン−５’−Ｏ−（２−チオ二リン酸）、２’−デオキシグアノシン−３’，５’−Ｏ−ビスリン酸；および２’−デオキシグアノシン−５’−Ｏ−モノホスホロチオエートは、アラニンの存在下で、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性剤として機能することが観察された（表８）。表８に示されるように、これらのグアノシン系のヌクレオチド誘導体は、標準的なヌクレオチドのグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）と比べて、改善された活性を示した。例えば、６−チオグアノシン−５’−Ｏ−一リン酸は、アラニンの存在下で、０．０００９ｍＭのＥＣ50値および０．０００２ｍＭの閾値を示した；それに対して、ＧＭＰは、０．０２ｍＭのＥＣ50値および０．００８ｍＭの閾値を示した（表８および図１）。
【０８０６】
プリン系のヌクレオチド誘導体の２−アミノ−６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−一リン酸（２−ＮＨ２−６−Ｃｌ−５’−ＰｕＭＰ）および６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−一リン酸も、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性剤として機能することが観察された（表９）。例えば、２−アミノ−６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−一リン酸は、アラニンの存在下で、０．０００５ｍＭのＥＣ50値および０．０００１３ｍＭの閾値を示し、６−クロロプリンリボシド−５’−Ｏ−一リン酸は、アラニンの存在下で、０．００２ｍＭのＥＣ50値および０．０００５ｍＭの閾値を示した（表９）。対照的に、プリンリボシド−５’−Ｏ−一リン酸（５’−ＰｕＭＰ）は、アラニンの存在下で、０．０２ｍＭのＥＣ50値および０．００５ｍＭの閾値を示し、これらプリン系のヌクレオチドが、標準的なヌクレオチドの５’−ＰｕＭＰと比べて、より低い濃度でネコの旨味受容体を活性化したことを示した（表９）。
【０８０７】
イノシン系のヌクレオチド誘導体は、アラニンの存在下で前記受容体を活性化することが観察された（表１１）。６−チオイノシンリン酸は、アラニンの存在下で、０．０２ｍＭのＥＣ50値を示し、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）は、アラニンの存在下で、０．０８ｍＭのＥＣ50値を示した（表１１および図６）。標準的なヌクレオチドのイノシン一リン酸（ＩＭＰ）は、０．０７ｍＭのＥＣ50値を示し、６−チオイノシンリン酸が、ＩＭＰと比べて、増加した活性を示したことを示した。ウリジン系のヌクレオチド誘導体についても、同様の結果が観察され、そのヌクレオチド誘導体は、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）と比べて改善された活性を示した。例えば、ウリジン系のヌクレオチド誘導体のウリジン５’−モノホスホモルホリデート４−モルホリン−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボキサミジンは、ＵＭＰの３０ｍＭ超のＥＣ50値と比べて、３ｍＭ超のＥＣ50値を示した（表１２）。
【０８０８】
特定の理論に束縛されずに、これらの結果は、ヌクレオチド誘導体は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の正の調節因子として機能し、標準的なヌクレオチドと比べて、改善された活性を示すことを示している。
【０８０９】
【表７−１】
2018503359.tif 000191
【０８１０】
【表７−２】
2018503359.tif 000192
【０８１１】
【表７−３】
2018503359.tif 000193
【０８１２】
【表７−４】
2018503359.tif 000194
【０８１３】
【表７−５】
2018503359.tif 000195
【０８１４】
【表７−６】
2018503359.tif 000196
【０８１５】
【表８−１】
2018503359.tif 000197
【０８１６】
【表８−２】
2018503359.tif 000198
【０８１７】
【表８−３】
2018503359.tif 000199
【０８１８】
【表８−４】
2018503359.tif 000200
【０８１９】
【表８−５】
2018503359.tif 000201
【０８２０】
【表８−６】
2018503359.tif 000202
【０８２１】
【表９】
2018503359.tif 000203
【０８２２】
【表１０】
2018503359.tif 000204
【０８２３】
【表１１−１】
2018503359.tif 000205
【０８２４】
【表１１−２】
2018503359.tif 000206
【０８２５】
【表１２】
2018503359.tif 000207
【０８２６】
【表１３】
2018503359.tif 000208
【０８２７】
【表１４−１】
2018503359.tif 000209
【０８２８】
【表１４−２】
2018503359.tif 000210
【０８２９】
【表１５−１】
2018503359.tif 000211
【０８３０】
【表１５−２】
2018503359.tif 000212
【０８３１】
【表１５−３】
2018503359.tif 000213
【０８３２】
【表１５−４】
2018503359.tif 000214
【０８３３】
【表１５−５】
2018503359.tif 000215
【０８３４】
【表１５−６】
2018503359.tif 000216
【０８３５】
【表１５−７】
2018503359.tif 000217
【０８３６】
【表１５−８】
2018503359.tif 000218
【０８３７】
【表１６】
2018503359.tif 000219
【０８３８】
実施例３−Ｔ１Ｒ１ヌクレオチドおよびアミノ酸相互作用領域の同定
本実施例は、ヌクレオチドと相互作用するＴ１Ｒ１内のアミノ酸およびＴ１Ｒ１と結合するアミノ酸のコンピュータによる同定を記載する。
【０８３９】
方法：ネコＴ１Ｒ１は、Ｔ１Ｒ３と錯体を形成して、旨味受容体ヘテロ二量体を形成する、Ｃ群のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ネコＴ１Ｒ１  Ｖｅｎｕｓ  Ｆｌｙｔｒａｐ領域（ＶＦＴ領域）のモデルを、別のＣ群ＧＰＣＲである代謝型グルタミン酸受容体１ＥＷＴ（タンパク質データバンクから入手できる（Berman et al., Nucleic Acids Research, 28: 235-242 (2000)））の結晶構造を使用して構築した（Kunishima et al., Nature 407: 971-977 (2000)）。代謝型グルタミン酸受容体のｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ３、ｍＧｌｕＲ５、およびｍＧｌｕＲ７を含む、Ｃ群のＧＰＣＲのＶＦＴの結晶構造は、そのＶＦＴの活性部位の裂け目に結合するリガンドの著しく類似のモードを示す。これらのリガンド結合モードを使用して、代謝型グルタミン酸受容体の配列プロファイルにネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴ配列を手動で揃えた。その結果、この整列を使用して、Ｍｏｄｅｌｌｅｒソフトウェアパッケージを使用したホモロジーモデル化を行った（Eswar et al., Curr Protoc Bioinformatics, John Wiley & Sons, Inc., Supplement 15, 5.6.1-5.6.30 (2006)）。
【０８４０】
Ｔ１Ｒ１の活性部位へのアミノ酸のモデル化：ｍＧｌｕＲ結晶構造内へのグルタミン酸の両性イオン主鎖の配置後に、アラニン（Ｌ−アラニン）をネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴモデルの活性部位に最初に置いた。分子動力学およびエネルギー最小化を使用して、得られた錯体を修正した。水の連続体モデルを使用して、その錯体の計算エネルギーと、単離したリガンドおよびアポタンパク質の計算エネルギーとの間の差を計算することによって、結合エネルギーを予測した。他のアミノ酸を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｔｕｄｉｏ（米国、カリフォルニア州、サンディエゴ所在のＢＩＯＶＩＡ  Ｃｏｒｐ．のＤａｓｓａｕｌｔ  Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を使用して、結合アラニン足場上に構築し、分子動力学およびエネルギー最小化を使用して修正した（Brooks et al., J Comput Chem. 30(10):545-614 (2009)）。その計算結合エネルギーがアラニンのものに匹敵し、ｍＧｌｕＲ結晶構造内で観察されたヒンジに対する保存相互作用も保有したものとして、アミノ酸の最終モデルを選択した。
【０８４１】
Ｔ１Ｒ１の活性部位へのヌクレオチドのモデル化：Ｚｈａｎｇ等（Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 105(52):20930-4 (2008)）により記載されたような、ヒトＴ１Ｒ１へのＩＭＰの以前に公表されたモデル化にしたがって、ＩＭＰおよびＧＭＰをネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴの活性部位に置いた。ヌクレオチドねじれ結合を変え、分子動力学およびエネルギー最小化を使用して、得られたモデルを修正した。その結合エネルギーがＧＭＰのものに匹敵し、部位特異的突然変異誘発法によるヒトＴ１Ｒ１に対するＩＭＰ結合にとって重要であると確立した保存残基に対するヌクレオチド相互作用も示したものとして、最終モデルを選択した（Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 105(52):20930-4 (2008)）。他のヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を、ＩＭＰおよびＧＭＰと最初に重複させ、次いで、ＩＭＰおよびＧＭＰについて記載されたのと同じ修正、評価、および選択手順を行った。
【０８４２】
結果：ネコＴ１Ｒ１  ＶＦＴ領域は、図１４に示されるような２つのローブからなる。上側ローブおよび下側ローブは、ヒンジと呼ばれるタンパク質の３つのストランドにより接続されている。図１４において、上側ローブは図面の上部にあり；下側ローブは図面の下部にある。ヒンジは左側にある。そのＦｌｙｔｒａｐ領域は、作用薬結合で開から閉の立体配座に移行する。活性アミノ酸およびヌクレオチドは、２つのローブの間のＶＦＴ領域に結合する（図１４参照）。アミノ酸は、ヒンジ近くの領域に結合する（図１４参照：アラニンが、図の左側に表示されたＣＰＫ空間充填に示されている）。ヌクレオチドは、そのヒンジに対してより遠位であるが、Ｆｌｙｔｒａｐのローブ間にまだ位置している領域に結合する（図１４参照：ＩＭＰが、図の右側に表示されたＣＰＫ空間充填に示されている）。
【０８４３】
アミノ酸結合：アミノ酸リガンドは、図１４に示されるようなＶＦＴのヒンジ領域に結合し、ヒンジ近くの相互作用によって十分に調整される。図１５は、Ｔｈｒ１４９、Ｓｅｒ１７２、Ｔｙｒ２２０、Ｔｈｒ１４８、Ｇｌｕ１７０、およびＡｓｐ３０２に対する、可能性のある水素結合、塩橋相互作用、およびπカチオン相互作用を示す、Ｌ−アラニンに関する例示の結合モードを示している。これらの相互作用は、点線として示されている。
【０８４４】
Ｔｈｒ１４９、Ｓｅｒ１７２、およびＴｙｒ２２０残基は、部位特異的突然変異誘発法によるヒトの旨味受容体におけるＬ−グルタミン酸塩結合にとって重要であると確立された（Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 105(52):20930-4 (2008)）。ネコにおけるＴｈｒ１４８に相当するマウスＡｓｎ１４９が、マウスにおけるアミノ酸結合にとって重要であることが示された（Toda et. al., J. Biol. Chem 288:36863-36877 (2013)）。Ｇｌｕ１７０およびＡｓｐ３０２は、ネコおよびマウスＴ１Ｒ１中に存在するが、ヒトには存在しない。ヒトにおいて、これらの位置でのアミノ酸はアラニンである。ヒトＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３は、Ｌ−グルタミン酸塩およびＬ−アスパラギン酸にとって選択性が高い。対照的に、ネコおよびマウスＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３は、幅広いアミノ酸に反応する。本実施例により記載されたモデルにおいて、Ｇｌｕ１７０およびＡｓｐ３０２は、Ｔ１Ｒ１の活性部位を収めるアミノ酸リガンドの両性イオン窒素と配位するのに役立つ一方で、同時に、Ｌ−グルタミン酸塩およびＬ−アスパラギン酸に結合するのに不適な静電気環境を確立する。部位特異的突然変異誘発法を使用して、Ｔｏｄａ等は、Ｇｌｕ１７０およびＡｓｐ３０２が、ネコとヒトの間のアミノ酸リガンド優先傾向において観察される違いに関与することを示した（Toda et. al., J. Biol. Chem 288:36863-36877 (2013)）。
【０８４５】
ヌクレオチド結合：ヌクレオチドは、図１４に示されるように、アミノ酸よりも、ヒンジに対してより遠位にある位置に結合する。図１６は、ＧＭＰに関する例示の結合モードを示している。ＧＭＰのリン酸と、Ｔ１Ｒ１  Ｈｉｓ４７、Ｈｉｓ７１、Ａｒｇ２７７、およびＡｓｎ６９；ＧＭＰの糖と、Ｔ１Ｒ１  Ａｓｎ３０２およびＳｅｒ３０６；並びにＧＭＰ塩基と、Ｔ１Ｒ１  Ｓｅｒ３８４、Ｈｉｓ３０８、およびＡｌａ３８０に対する可能性のある水素結合および塩橋相互作用。これらの相互作用が点線として示されている。
【０８４６】
Ｈｉｓ３０８は、ＧＭＰの塩基と配位することが示されているが、ＧＭＰのリン酸と配位するように振れることもある。ＶＦＴに対するリガンドの相互作用エネルギーを増大させる追加の疎水性相互作用も存在し、異なる結合部位の柔軟性は変動し得る（データは示さず）。異なるヌクレオチドは、Ｔ１Ｒ１との異なる相互作用を示すことがあるが、ＧＭＰについてここに記載された相互作用と重複するかもしれない。構造−活性相関（ＳＡＲ）およびＴ１Ｒ１モデルは、Ｔ１Ｒ１のリン酸結合領域における負の電荷を帯びた基の存在が、Ｔ１Ｒ１に対するヌクレオチドの結合にとって重要であることを示唆する。ＳＡＲおよびそのモデルは、ヌクレオチド塩基、延長塩基、置換塩基、またはＴ１Ｒ１のヌクレオチド塩基結合領域において相互作用を形成し得るヌクレオチド塩基の他の生物学的等価性置換の存在も、結合にとって重要であることを示唆する（塩基の例について、Limbach et.al., Nucleic Acids Research 22(12): 2183 -2196 (1994)を参照のこと）。
【０８４７】
同様に、ＳＡＲおよびモデル化は、ヌクレオチド糖（または糖置換分子）の間の相互作用は、Ｔ１Ｒ１に対するヌクレオチドのうまくいく結合にとって重要であることを示唆する。その糖は、適切な負の電荷を帯びた基を配向して、Ｔ１Ｒ１とヌクレオチドのリン酸領域およびヌクレオチド塩基領域との間の相互作用を確立するのにも役立ち得る。
【０８４８】
異なるヌクレオチドはＴ１Ｒ１との異なる相互作用を示すであろうが、そのような相互作用は、大半は、可能性のあるこの一連の相互作用に対して適合しそうである。
【０８４９】
アミノ酸とヌクレオチド結合の間の架橋相互作用：Ａｓｐ３０２は、ネコおよびマウスを含む多数の種におけるＴ１Ｒ１のＶＦＴに存在する残基である。しかしながら、ヒトにおいて、この位置のアミノ酸はアラニンである。Ａｓｐ３０２は、結合アミノ酸リガンドの両性イオン窒素または側鎖と配位するように配向する（図１５）、あるいは、結合ヌクレオチドの糖に配位するように配位する（図１６）ことがある柔軟な側鎖を有する。さらに、Ａｓｐ３０２は、結合アミノ酸の両性イオン主鎖窒素、およびヌクレオチドの糖に同時に配位するように配向されることもある（図１７）。この架橋相互作用は、結合アミノ酸および結合ヌクレオチドの間の相乗効果を強化することがある。ヒトにおけるこの位置のアミノ酸はアラニンであるので、そのような架橋相互作用は、ヒトにおいては可能ではない。ヌクレオチド塩基の代わりの立体配座は、Ｇｌｕ１７０と選択されたヌクレオチド塩基との間のさらに別の架橋相互作用を確立することがある（データは示さず）。
【０８５０】
実施例４−膜貫通化合物のコンピュータによる同定
本実施例は、推定膜貫通化合物を同定するためのＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の計算論的モデル化を記載する。
【０８５１】
Ｔ１Ｒ１の三次元構造を解析して、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を選択的に活性化させるために利用できる膜貫通化合物を同定するために、計算論的アプローチを使用した。ネコＴ１Ｒ１の結晶構造は決定されていないが、ヒトＧＰＣＲ代謝型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）（Wu et al., 2014 Science Vol. 344, p. 58-64）とヒトＧＰＣＲ代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）（Dore et al., Nature. 2014 Jul 31;511(7511):557-62. Epub 2014 Jul 6）の結晶構造に基づいて、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域の構造モデルを作成した。次いで、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体のＴ１Ｒ１単量体の膜貫通領域と潜在的に相互作用できる小さい化合物を同定するために、「コンピュータ(in silico)」モデルを使用した。
【０８５２】
図２８は、Ｔ１Ｒ１とのＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの相互作用を示している。そのリガンドのエステルと相互作用するＴ１Ｒ１膜貫通領域のアスパラギン（Ａｓｎ）７３５が、見える。図面の右側のリガンドのフェニル基に対して環スタッキング相互作用を形成することによって、そのリガンドと配位できる活性部位に、アリール残基のクラスターが位置している。図３５は、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内にある１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンのモデルを示している。Ｈｅｌｉｘ  ６のＰｈｅ６４２およびＨｅｌｉｘ  ２のＰｈｅ７７６が、１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンのフェニル環と相互作用し、Ｈｅｌｉｘ  ６のＡｓｎ７９２が水素結合によりカルボニル基と相互作用する（図３５）。Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域内の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのモデルは、Ｔ１Ｒ１の膜貫通領域のＡｓｎ７３５と１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの間の水素結合を示している（図３６）。
【０８５３】
実施例５−膜貫通化合物によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化
本実施例は、インビトロでの膜貫通化合物によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を記載する。
【０８５４】
実施例４に記載されたコンピュータモデルに基づいて、推定Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３膜貫通化合物を同定し、インビトロのさらに別の試験のために選択した。単独で、または１種類以上のヌクレオチドおよび／または１種類以上のアミノ酸との組合せで、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる上での推定膜貫通化合物の有効性を評価するために、選択された化合物のインビトロの機能的特性化を使用した。
【０８５５】
方法：Ｔ１Ｒ３を安定に発現し、Ｔ１Ｒ１を誘導的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、単独で、または１種類以上のアミノ酸および／または１種類以上のヌクレオチドとの組合せで、膜貫通化合物に暴露して、旨味受容体を活性化させた。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化は、カルシウム感受性蛍光染料を使用して、細胞間カルシウムレベルの変化によって、検出した。Ｔ１Ｒ３を発現するが、Ｔ１Ｒ１は発現しない細胞を対照として使用した。データ収集に、「ＦＬＩＰＲ」Ｔｅｔｒａまたは「ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ」３を使用した。
【０８５６】
各膜貫通化合物について、用量反応曲線を作成し、以下の特性を決定した：膜貫通化合物のみのＥＣ50、２０ｍＭのアラニンと一緒の膜貫通化合物のＥＣ50、０．２ｍＭのＩＭＰと一緒の膜貫通化合物のＥＣ50、および２０ｍＭのアラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰと一緒の膜貫通化合物のＥＣ50。半数最大有効濃度（ＥＣ50）という用語は、ベースラインと、規定の暴露時間後の最大値との間の中程の反応を誘発する化合物の濃度を称する。各実験において、膜貫通化合物の１０ｍＭまでの段階希釈物をＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３発現細胞に加えた。
【０８５７】
結果：Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の、単独（例えば、緩衝剤中）、または２０ｍＭのアラニンとの組合せでの、１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンによる処理により、細胞間カルシウムレベルの変化（ΔＦ／Ｆ0）により示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化が行われ、１ｍＭ超の測定ＥＣ50値が得られた。対照的に、０．２ｍＭのＩＭＰの存在下、または２０ｍＭのアラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での、１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンにより、ＥＣ50値が、それぞれ、０．３２±０．０５ｍＭおよび０．３３±０．０４ｍＭに減少した（図３７および表１７）。これらの結果は、ＩＭＰは、膜貫通化合物の１−ベンジル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンの正のアロステリック調節因子であること、すなわち、その化合物が、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３に対して相乗効果があることを示す。
【０８５８】
化合物のＮ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロピルペンタンアミドが、単独でＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の作用薬として機能することが観察された（図３９および表１７）。ＩＭＰまたはＩＭＰおよびアラニンの存在下で、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロピルペンタンアミドのＥＣ50が減少し、ΔＦ／Ｆ0が著しく高く伸びた（図３９および表１７）。これらの結果は、アラニンおよびＩＭＰが、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロピルペンタンアミドと相乗的に作用して、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させることを示唆する。同様の結果が、膜貫通化合物のＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドについて観察された（図４０および表１７）。ＩＭＰは、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの正のアロステリック調節因子として機能した。
【０８５９】
推定膜貫通化合物のＮ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−クロロ−４，５−ジメトキシベンズアミドは、単独でＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化できなかった；しかしながら、ＩＭＰまたはＩＭＰおよびアラニンの存在下で、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−クロロ−４，５−ジメトキシベンズアミドは、より低濃度でのΔＦ／Ｆ0の増加およびＥＣ50の減少により示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させた（図４１および表１７）。同様の結果が、２−（（５−（４−（メチルチオ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）ピリジンについて観察された（図４３および表１７）。
【０８６０】
化合物の（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アクリルアミドは、０．４５±０．０１のＥＣ50で、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の膜貫通化合物として機能する。ＩＭＰまたはＩＭＰおよびアラニンの存在下で、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アクリルアミドの活性は大幅に向上し、それぞれ、０．１５±０．０２および０．０８±０．０１のＥＣ50となり、ＩＭＰおよびアラニンが、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）アクリルアミドのアロステリック調節因子として機能することを示す（図４２および表１７）。
【０８６１】
膜貫通化合物のＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドをさらに解析した。図４４は、ＧＭＰおよびフェニルアラニン；ＧＭＰ、フェニルアラニンおよびアラニン；ＧＭＰ、フェニルアラニンおよびＩＭＰ；またはＧＭＰ、フェニルアラニン、アラニンおよびＩＭＰの存在下でのＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの用量反応曲線を示す。アラニンおよびＩＭＰの存在により、フェニルアラニンおよびＧＭＰの存在下、またはＩＭＰのみの存在下での、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドのＥＣ50値と比べて、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドのＥＣ50値が著しく減少した（表１９）。上述したように、ＩＭＰは、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの作用薬活性のアロステリック調節因子として機能する；しかしながら、これらの結果は、ＩＭＰおよびアラニンの組合せにより、ＥＣ50値がより低下し、ＩＭＰのみよりもΔＦ／Ｆ0がより高くシフトすることを示し、この組合せが、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３の活性化において、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドとの相乗効果を示したことを示す（図４４および表１９）。それに加え、ΔＦ／Ｆ0は、その作用薬の不在下でのフェニルアラニンおよびＧＭＰの組合せと比べて、Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、フェニルアラニンおよびＧＭＰの三成分混合物の存在下で約１０倍高い（図４５）。
【０８６２】
図４６は、使用した正と負の対照に関する用量反応曲線を示しており、活性化合物に関する結果が、表１７に纏められている。表１８は、試験した全ての化合物の結果を示している。正と負の対照について、アミノ酸に関する用量反応曲線を、０．２ｍＭのＩＭＰの存在下で決定した。ヌクレオチドに関する用量反応曲線を、２０ｍＭのアラニンの存在下で決定した。
【０８６３】
特定の理論に束縛されずに、これらの結果は、ヌクレオチド単独、例えば、ＩＭＰ、またはヌクレオチドとアミノ酸の組合せ、例えば、ＩＭＰとアラニンの組合せは、開示された膜貫通化合物の正の調節因子として機能し、それによって、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を十分に活性化させるのに必要な作用薬の量が減少することを示す。
【０８６４】
【表１７−１】
2018503359.tif 000220
【０８６５】
【表１７−２】
2018503359.tif 000221
【０８６６】
【表１７−３】
2018503359.tif 000222
【０８６７】
【表１７−４】
2018503359.tif 000223
【０８６８】
【表１７−５】
2018503359.tif 000224
【０８６９】
【表１７−６】
2018503359.tif 000225
【０８７０】
【表１８−１】
2018503359.tif 000226
【０８７１】
【表１８−２】
2018503359.tif 000227
【０８７２】
【表１８−３】
2018503359.tif 000228
【０８７３】
【表１８−４】
2018503359.tif 000229
【０８７４】
【表１８−５】
2018503359.tif 000230
【０８７５】
【表１８−６】
2018503359.tif 000231
【０８７６】
【表１９】
2018503359.tif 000232
【０８７７】
【表２０】
2018503359.tif 000233
【０８７８】
実施例６−膜貫通化合物によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化
本実施例は、インビトロでの膜貫通化合物によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を記載する。
【０８７９】
実施例４に記載されたコンピュータモデルに基づいて、推定Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３膜貫通化合物を同定し、インビトロのさらに別の試験のために選択した。単独で、または１種類以上のヌクレオチドおよび／または１種類以上のアミノ酸との組合せで、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる上での推定膜貫通化合物の有効性を評価するために、選択された化合物のインビトロの機能的特性化を使用した。
【０８８０】
方法：選択された化合物のインビトロの機能的特性化は、実施例５により記載されたように行った。
【０８８１】
結果：表２１に示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルＨＣｌ単独（例えば、緩衝剤中）による処理により、０．０３±０．００２ｍＭのＥＣ50でＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体が活性化された。その化合物を２０ｍＭのＬ−アラニンと組み合わせると、ＥＣ50が０．０５±０．００１ｍＭに増加した。０．２ｍＭのＩＭＰと組み合わせると、ＥＣ50は０．０２±０．００１ｍＭに低下し、２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰと組み合わせると、ＥＣ50は０．０２±０．０２１ｍＭに低下した。
【０８８２】
【表２１】
2018503359.tif 000234
【０８８３】
表２２に示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ニコチンアミド単独（例えば、緩衝剤中）による処理により、０．１５±０．０３ｍＭのＥＣ50でＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体が活性化された。その化合物を２０ｍＭのＬ−アラニンと組み合わせると、ＥＣ50が０．１ｍＭ超に増加した。０．２ｍＭのＩＭＰと組み合わせると、ＥＣ50は０．０５±０．０１ｍＭに低下し、２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰと組み合わせると、ＥＣ50は０．０４±０．０１ｍＭに低下した。
【０８８４】
【表２２】
2018503359.tif 000235
【０８８５】
表２３に示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の、２−アミノ−Ｎ−フェネチルベンズアミド単独（例えば、緩衝剤中）による処理により、０．４２±０．０１ｍＭのＥＣ50でＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体が活性化された。その化合物を２０ｍＭのＬ−アラニンと組み合わせると、ＥＣ50が０．４８±０．０１ｍＭに増加した。０．２ｍＭのＩＭＰと組み合わせると、ＥＣ50は０．１４±０．０３ｍＭに低下し、２０ｍＭのＬ−アラニンおよび０．２ｍＭのＩＭＰと組み合わせると、ＥＣ50は０．０９±０．０１ｍＭに低下した。
【０８８６】
【表２３】
2018503359.tif 000236
【０８８７】
特定の理論に束縛されずに、これらの結果は、ヌクレオチド単独、例えば、ＩＭＰ、またはヌクレオチドとアミノ酸の組合せ、例えば、ＩＭＰとアラニンの組合せは、開示された膜貫通化合物の正の調節因子として機能し、それによって、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を十分に活性化させるのに必要な作用薬の量が減少することを示す。
【０８８８】
実施例７−膜貫通化合物およびヌクレオチド誘導体によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化
本実施例は、インビトロでの膜貫通化合物およびヌクレオチド誘導体によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を記載する。
【０８８９】
実施例４に記載されたコンピュータモデルに基づいて、推定Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３膜貫通化合物を同定し、インビトロのさらに別の試験のために選択した。単独で、または１種類以上のヌクレオチドおよび／または１種類以上のアミノ酸との組合せで、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる上での推定膜貫通化合物の有効性を評価するために、選択された化合物のインビトロの機能的特性化を使用した。選択されたヌクレオチド誘導体も、単独で、または１種類以上のヌクレオチドおよび／または１種類以上のアミノ酸との組合せで、試験した。
【０８９０】
方法：選択された化合物のインビトロの機能的特性化は、実施例１、２および５により記載されたように行った。
【０８９１】
結果：Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させる上で試験した全ての膜貫通化合物およびヌクレオチド誘導体の効果が、表２６に示されている。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の、緩衝剤中単独の膜貫通化合物のいくつかによる処理により、表２４Ａ〜Ｏに示されるように、細胞間カルシウムレベルの変化（ΔＦ／Ｆ0）により示されるように、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３が活性化された。これらの化合物を０．２ｍＭのＩＭＰ、または０．２ｍＭのＩＭＰおよび２０ｍＭのアラニンの混合物と組み合わせた場合、膜貫通化合物のＥＣ50濃度の減少でも分かるように、その膜貫通化合物は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させる上でより効果的であった（表２４Ａ〜Ｏおよび図５８〜７５）。表２４Ａ〜Ｏは、活性膜貫通化合物単独（緩衝剤中）およびＬ−アラニン、ＩＭＰ、およびＬ−アラニン＋ＩＭＰの存在下の各々に関するＥＣ50を示す。表２５および図７１は、対照化合物（０．２ｍＭのＩＭＰの存在下での２０ｍＭのアミノ酸）に関するＥＣ50および用量反応曲線を示す。特定の理論に束縛されずに、これらの結果は、ヌクレオチド単独、例えば、ＩＭＰ、またはヌクレオチドとアミノ酸の組合せ、例えば、ＩＭＰとアラニンの組合せは、開示された膜貫通化合物の正の調節因子として機能し、それによって、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を十分に活性化させるのに必要な膜貫通化合物の量が減少することを示す。
【０８９２】
表２４Ａ〜Ｏ．Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させる上での膜貫通化合物のＥＣ50
【０８９３】
【表２４Ａ】
2018503359.tif 000237
【０８９４】
【表２４Ｂ】
2018503359.tif 000238
【０８９５】
【表２４Ｃ】
2018503359.tif 000239
【０８９６】
【表２４Ｄ】
2018503359.tif 000240
【０８９７】
【表２４Ｅ】
2018503359.tif 000241
【０８９８】
【表２４Ｆ】
2018503359.tif 000242
【０８９９】
【表２４Ｇ】
2018503359.tif 000243
【０９００】
【表２４Ｈ】
2018503359.tif 000244
【０９０１】
【表２４Ｉ】
2018503359.tif 000245
【０９０２】
【表２４Ｊ】
2018503359.tif 000246
【０９０３】
【表２４Ｋ】
2018503359.tif 000247
【０９０４】
【表２４Ｌ】
2018503359.tif 000248
【０９０５】
【表２４Ｍ】
2018503359.tif 000249
【０９０６】
【表２４Ｎ】
2018503359.tif 000250
【０９０７】
【表２４Ｏ】
2018503359.tif 000251
【０９０８】
【表２５】
2018503359.tif 000252
【０９０９】
【表２６−１】
2018503359.tif 000253
【０９１０】
【表２６−２】
2018503359.tif 000254
【０９１１】
【表２６−３】
2018503359.tif 000255
【０９１２】
【表２６−４】
2018503359.tif 000256
【０９１３】
【表２６−５】
2018503359.tif 000257
【０９１４】
【表２６−６】
2018503359.tif 000258
【０９１５】
【表２６−７】
2018503359.tif 000259
【０９１６】
【表２６−８】
2018503359.tif 000260
【０９１７】
【表２６−９】
2018503359.tif 000261
【０９１８】
【表２６−１０】
2018503359.tif 000262
【０９１９】
【表２６−１１】
2018503359.tif 000263
【０９２０】
【表２６−１２】
2018503359.tif 000264
【０９２１】
【表２６−１３】
2018503359.tif 000265
【０９２２】
【表２６−１４】
2018503359.tif 000266
【０９２３】
【表２６−１５】
2018503359.tif 000267
【０９２４】
【表２６−１６】
2018503359.tif 000268
【０９２５】
【表２６−１７】
2018503359.tif 000269
【０９２６】
【表２６−１８】
2018503359.tif 000270
【０９２７】
実施例８−膜貫通化合物によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化
本実施例は、インビトロでの、受容体作用薬および／または正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）として機能する膜貫通化合物によるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化を記載する。その膜貫通化合物は、ＰＡＭとして機能する場合、受容体の活性に対するヌクレオチドおよびアミノ酸の効果を増加させる。
【０９２８】
実施例４に記載されたコンピュータモデルに基づいて、推定Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３膜貫通化合物を同定し、受容体作用薬および／またはＰＡＭとしてのインビトロのさらに別の試験のために選択した。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる上での作用薬および／またはＰＡＭとしての推定膜貫通化合物の有効性を評価するために、選択された化合物のインビトロの機能的特性化を使用した。
【０９２９】
作用薬スクリーニング方法：Ｔ１Ｒ３を安定に発現し、Ｔ１Ｒ１を誘導的に発現するＨＥＫ２９３細胞を膜貫通化合物に暴露した。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化は、カルシウム感受性蛍光染料および／または蛍光レポーター系を使用して、細胞間カルシウムレベルの変化によって、検出した。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現しない細胞を対照として使用した。データ収集に、「ＦＬＩＰＲ」Ｔｅｔｒａまたは「ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ」３を使用した。
【０９３０】
各膜貫通化合物を、０．０１ｍＭ、０．１ｍＭ、および１ｍＭの濃度で試験した。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化させた各膜貫通化合物について、用量反応曲線を作成した。用量反応曲線を作成するために、その膜貫通化合物を、ＧＭＰおよびＡｌａの存在下において、０．０００１ｍＭと１．０ｍＭの間の濃度で試験した。Ａｌａを２０ｍＭで一定に保持し、ＧＭＰを０．００１から１ｍＭ（具体的には、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．６、および１ｍＭ）に増加させたときの、用量反応曲線を作成した。同様に、ＧＭＰを１ｍＭで一定に保持し、Ａｌａの濃度を、０．１ｍＭと１００ｍＭの間（具体的には、０．１、０．３、１、３、１０、３０、６０、および１００ｍＭ）で変動させた。
【０９３１】
ＰＡＭスクリーニング方法：前記旨味受容体を活性化させるために、Ｔ１Ｒ３を安定に発現し、Ｔ１Ｒ１を誘導的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、単独で、またはＡｌａおよびＧＭＰの組合せで、膜貫通化合物に暴露した。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体の活性化は、カルシウム感受性蛍光染料および／または蛍光レポーター系を使用して、細胞間カルシウムレベルの変化によって、検出した。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を発現しない細胞を対照として使用した。データ収集に、「ＦＬＩＰＲ」Ｔｅｔｒａまたは「ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ」３を使用した。
【０９３２】
０（緩衝剤のみ）、０．０１、０．１、および１ｍＭの濃度で各膜貫通化合について用量反応曲線を作成し、ここで、膜貫通化合物の３つの濃度の各々を、０．０３ｍＭのＧＭＰ＋１００ｍＭのＡｌａ（Ｔ１）；０．６ｍＭのＧＭＰ＋１０ｍＭのＡｌａ（Ｔ２）；０．１ｍＭのＧＭＰ＋６０ｍＭのＡｌａ（Ｔ３）；および０．３ｍＭのＧＭＰ＋６０ｍＭのＡｌａ（Ｔ４）との組合せで試験した。Ｔ４混合物は、２倍希釈系列でも試験した（Ｔ４（×）濃度）。これらの実験において、最初の試験濃度はＴ４濃度の２×（２倍）であった。その後の試験濃度は、それからの２倍希釈（１×、０．５×など）であった。この希釈系列を、一定の０．３ｍＭ濃度での試験化合物の添加を行う場合と行わない場合で試験した。
【０９３３】
「最大」旨味受容体活性化レベルを生成するために、１ｍＭのＧＭＰ＋１００ｍＭのＡｌの存在下でも、その旨味受容体の活性化を決定した。化合物＋Ａｌａ＋ＧＭＰのいずれかの組合せに対する反応が、その化合物のみに対する反応、およびＧＭＰ＋アラニンのみに対する反応の合計よりも大きい場合、その化合物をＰＡＭと分類した。
【０９３４】
結果：表２７に示されるように、２４種類の異なる膜貫通化合物を試験し、９つを、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３作用薬、ＰＡＭ、またはその両方として同定した。
【０９３５】
【表２７−１】
2018503359.tif 000271
【０９３６】
【表２７−２】
2018503359.tif 000272
【０９３７】
表２７に記載されたように、試験した化合物の内の９つが、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３作用薬および／またはＰＡＭとして活性であった。図７２〜８０は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３作用薬および／またはＰＡＭとして同定された各化合物に関する作用薬プロファイリングおよびＰＡＭプロファイリングに関する用量反応曲線を示す。
【０９３８】
特定の理論に束縛されずに、これらの結果は、膜貫通化合物は、単独で、作用薬としてＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３を活性化することができ、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３のＧＭＰおよびＡｌａ活性化の正のアロステリック調節因子としても機能でき、それによって、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を十分に活性化させるのに必要な作用薬の量が減少することを示す。
【０９３９】
実施例９−Ｔ１Ｒ１膜貫通化合物相互作用残基の同定
本実施例は、Ｔ１Ｒ１に結合する膜貫通化合物と相互作用するＴ１Ｒ１内のアミノ酸のコンピュータによる同定を記載する。
【０９４０】
方法：ネコＴ１Ｒ１は、Ｔ１Ｒ２、Ｔ１Ｒ３、ＣａＳＲ、ＧａｂａＢ、およびｍＧｌｕのように、Ｃ群のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。Ｃ群のＧＰＣＲは、（１）Ｖｅｎｕｓ  Ｆｌｙｔｒａｐ（ＶＦＴ）領域と呼ばれる大きい外部領域、（２）７回膜貫通領域（７ＴＭ）、および（３）ＶＦＴおよび７ＴＭを接続するシステインが豊富な領域を含む。ネコＴ１Ｒ１  ７ＴＭ領域のホモロジーモデルは、タンパク質データバンクからの結晶構造４ＯＲ２および４ＯＯ９に基づいて構築した（Berman et al., Nucleic Acids Research, 28: 235-242 (2000)）。４ＯＲ２および４ＯＯ９は、Ｃ群のＧＰＣＲである２種類の代謝型グルタミン酸受容体の部分の結晶構造である。４ＯＲ２は、負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）が結合したｍＧｌｕＲ１の膜貫通領域の結晶構造である（Wu et al., Science. 2014 Apr 4;344(6179):58-64. Epub 2014 Mar 6.）。４ＯＯ９は、ＮＡＭが結合したｍＧｌｕＲ５の膜貫通領域の結晶構造である（Dore et al., Nature. 2014 Jul 31;511(7511):557-62. Epub 2014 Jul 6）。これらのモデルは、Ｉ−ＴＡＳＳＥＲ  Ｓｕｉｔｅのプログラム（Yang et al., Nature Methods, 12: 7-8 (2015)）および米国カリフォルニア州サンディエゴ所在のＢＩＯＶＩＡ  Ｃｏｒｐ．のＤａｓｓａｕｌｔ  ＳｙｓｔｅｍｓからのＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｔｕｄｉｏ（ＤＳ）ｓｕｉｔのプログラムの一部である、Ｍｏｄｅｌｌｅｒソフトウェアパッケージ（Eswar et al., Curr Protoc Bioinformatics, John Wiley & Sons, Inc., Supplement 15, 5.6.1-5.6.30 (2006)）を使用して構築した。ｍＧｌｕＲ１とネコＴ１Ｒ１  ７ＴＭ領域との間に約２５％の配列同一性がある。ＢｉｏＰｒｅｄｉｃｔ，Ｉｎｃ．（米国ニュージャージー州オラデル所在）からのドッキングプログラムＢｉｏＤｏｃｋを使用して、Ｔ１Ｒ１モデル内のネコＴ１Ｒ１  ７ＴＭのアロステリック部位中に、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルをドッキングさせた。ＶＦＴ領域にアミノ酸およびヌクレオチドをドッキングさせるために、ＶＦＴ領域とのヌクレオチドドッキングのモデル化について記載されたものと同様のプロトコルを使用した。
【０９４１】
結果：ドッキングモデルにおいて、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、ネコＴ１Ｒ１のアロステリック７ＴＭ結合部位の以下のアミノ酸と相互作用する：７ＴＭのらせん７上にある、Ａｌａ７９５、Ａｌａ７９６、およびＡｓｎ７９２；７ＴＭのらせん６上にある、Ｔｒｐ７７３およびＰｈｅ７７６；７ＴＭのらせん５上にある、Ａｌａ７３１、Ｐｈｅ７２８、Ｌｅｕ７３０、Ｐｈｅ７３２、およびＡｓｎ７３５；７ＴＭのらせん４上にある、Ａｌａ６８９、Ｓｅｒ６８６、Ｇｌｎ６９０、Ｉｌｅ６９３、Ｃｙｓ６９４およびＬｅｕ６９５；並びに７ＴＭのらせん３上にある、Ａｒｇ６３４、Ｇｌｎ６３５、Ｐｈｅ６４２、Ａｌａ６３９、Ａｌａ６４３、およびＬｅｕ６３８（図２８）。Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのエステル基は、Ａｓｎ７３５に対して水素結合を形成する。他の膜貫通化合物のモデルは、そのリガンドが、Ａｓｎ７３５、Ｓｅｒ６８６、またはその両方に対する水素結合相互作用を形成するかもしれないことを示している。
【０９４２】
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、Ｔ１Ｒ１の７ＴＭ領域との間の疎水性相互作用の大半は、そのリガンドと、Ｔｒｐ７７３、Ｐｈｅ７７６、Ｐｈｅ７３２、Ｐｈｅ７２８、Ｌｅｕ７３０、Ｌｅｕ６９５、Ｌｅｕ６３８、およびＰｈｅ６４２との間で起こる。これらのアミノ酸は、他のＴ１Ｒ１膜貫通リガンドと、Ｔ１Ｒ１膜貫通領域との間の疎水性相互作用の大半も与える。
【０９４３】
Ｔ１Ｒ１活性部位の顕著な特色は、結合したリガンドに対する環スタッキング相互作用を経験できる残基の数である。Ｔ１Ｒ１  ７ＴＭに結合したＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのモデルは、ベンジル基から膜貫通領域への環スタッキング相互作用を示す。この特徴は、Ｔ１Ｒ１  ７ＴＭに結合した他の活性膜貫通化合物のモデルに共通している。これらは、そのＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３活性立体配座の結合および安定化の両方に寄与するであろう。そのような相互作用を形成できるＴ１Ｒ１  ７ＴＭアミノ酸に、Ｔｒｐ７７３、Ｐｈｅ７７６、Ｐｈｅ７３２、Ｐｈｅ７２８、およびＰｈｅ６４２がある。
【０９４４】
現在開示されている主題およびその利点を詳細に記載してきたが、付随の特許請求の範囲により定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱せずに、ここに様々な変更、置換および修正を行えることを理解すべきである。さらに、本出願の範囲は、明細書に記載された過程、装置、製造、および物質の組成、手段、方法および工程の特定の実施の形態に限定されることは意図されていない。ここに記載された対応する実施の形態と実質的に同じ機能を果たすまたは実質的に同じ結果を達成する、既存のまたは後に開発される、過程、装置、製造、物質の組成、手段、方法、または工程を、現在開示されている主題にしたがって利用してよいことが、当業者により、現在開示されている主題の開示から認識される。したがって、付随の特許請求の範囲は、その範囲に、そのような過程、装置、製造、物質の組成、手段、方法、または工程を含むことが意図されている。
【０９４５】
本出願を通じて、特許、特許出願、刊行物、製品の説明およびプロトコルが引用されており、その開示は、全ての目的にとって完全に引用によりここに含まれる。
【図１】
2018503359.tif 000302
【図２】
2018503359.tif 000303
【図３】
2018503359.tif 000304
【図４】
2018503359.tif 000305
【図５】
2018503359.tif 000306
【図６】
2018503359.tif 000307
【図７】
2018503359.tif 000308
【図８】
2018503359.tif 000309
【図９】
2018503359.tif 000310
【図１０】
2018503359.tif 000311
【図１１】
2018503359.tif 000312
【図１２】
2018503359.tif 000313
【図１３】
2018503359.tif 000314
【図１４】
2018503359.tif 000315
【図１５】
2018503359.tif 000316
【図１６】
2018503359.tif 000317
【図１７】
2018503359.tif 000318
【図１８】
2018503359.tif 000319
【図１９】
2018503359.tif 000320
【図２０】
2018503359.tif 000321
【図２１】
2018503359.tif 000322
【図２２】
2018503359.tif 000323
【図２３】
2018503359.tif 000324
【図２４】
2018503359.tif 000325
【図２５】
2018503359.tif 000326
【図２６】
2018503359.tif 000327
【図２７】
2018503359.tif 000328
【図２８】
2018503359.tif 000329
【図２９】
2018503359.tif 000330
【図３０】
2018503359.tif 000331
【図３１】
2018503359.tif 000332
【図３２】
2018503359.tif 000333
【図３３】
2018503359.tif 000334
【図３４】
2018503359.tif 000335
【図３５】
2018503359.tif 000336
【図３６】
2018503359.tif 000337
【図３７】
2018503359.tif 000338
【図３８】
2018503359.tif 000339
【図３９】
2018503359.tif 000340
【図４０】
2018503359.tif 000341
【図４１】
2018503359.tif 000342
【図４２】
2018503359.tif 000343
【図４３】
2018503359.tif 000344
【図４４】
2018503359.tif 000345
【図４５】
2018503359.tif 000346
【図４６−１】
2018503359.tif 000347
【図４６−２】
2018503359.tif 000348
【図４７】
2018503359.tif 000349
【図４８】
2018503359.tif 000350
【図４９】
2018503359.tif 000351
【図５０】
2018503359.tif 000352
【図５１】
2018503359.tif 000353
【図５２】
2018503359.tif 000354
【図５３】
2018503359.tif 000355
【図５４】
2018503359.tif 000356
【図５５】
2018503359.tif 000357
【図５６ａ】
2018503359.tif 000358
【図５６ｂ】
2018503359.tif 000359
【図５７ａ】
2018503359.tif 000360
【図５７ｂ】
2018503359.tif 000361
【図５８ａ】
2018503359.tif 000362
【図５８ｂ】
2018503359.tif 000363
【図５９ａ】
2018503359.tif 000364
【図５９ｂ】
2018503359.tif 000365
【図６０ａ】
2018503359.tif 000366
【図６０ｂ】
2018503359.tif 000367
【図６１ａ】
2018503359.tif 000368
【図６１ｂ】
2018503359.tif 000369
【図６２ａ】
2018503359.tif 000370
【図６２ｂ】
2018503359.tif 000371
【図６３ａ】
2018503359.tif 000372
【図６３ｂ】
2018503359.tif 000373
【図６４ａ】
2018503359.tif 000374
【図６４ｂ】
2018503359.tif 000375
【図６５ａ】
2018503359.tif 000376
【図６５ｂ】
2018503359.tif 000377
【図６６ａ】
2018503359.tif 000378
【図６６ｂ】
2018503359.tif 000379
【図６７ａ】
2018503359.tif 000380
【図６７ｂ】
2018503359.tif 000381
【図６８ａ】
2018503359.tif 000382
【図６８ｂ】
2018503359.tif 000383
【図６９ａ】
2018503359.tif 000384
【図６９ｂ】
2018503359.tif 000385
【図７０ａ】
2018503359.tif 000386
【図７０ｂ】
2018503359.tif 000387
【図７１−１】
2018503359.tif 000388
【図７１−２】
2018503359.tif 000389
【図７１−３】
2018503359.tif 000390
【図７２ａ】
2018503359.tif 000391
【図７２ｂ】
2018503359.tif 000392
【図７２ｃ】
2018503359.tif 000393
【図７２ｄ】
2018503359.tif 000394
【図７３ａ】
2018503359.tif 000395
【図７３ｂ】
2018503359.tif 000396
【図７３ｃ】
2018503359.tif 000397
【図７３ｄ】
2018503359.tif 000398
【図７３ｅ】
2018503359.tif 000399
【図７３ｆ】
2018503359.tif 000400
【図７４ａ】
2018503359.tif 000401
【図７４ｂ】
2018503359.tif 000402
【図７４ｃ】
2018503359.tif 000403
【図７４ｄ】
2018503359.tif 000404
【図７４ｅ】
2018503359.tif 000405
【図７５ａ】
2018503359.tif 000406
【図７５ｂ】
2018503359.tif 000407
【図７５ｃ】
2018503359.tif 000408
【図７５ｄ】
2018503359.tif 000409
【図７５ｅ】
2018503359.tif 000410
【図７６ａ】
2018503359.tif 000411
【図７６ｂ】
2018503359.tif 000412
【図７６ｃ】
2018503359.tif 000413
【図７６ｄ】
2018503359.tif 000414
【図７６ｅ】
2018503359.tif 000415
【図７７ａ】
2018503359.tif 000416
【図７７ｂ】
2018503359.tif 000417
【図７７ｃ】
2018503359.tif 000418
【図７７ｄ】
2018503359.tif 000419
【図７７ｅ】
2018503359.tif 000420
【図７８ａ】
2018503359.tif 000421
【図７８ｂ】
2018503359.tif 000422
【図７８ｃ】
2018503359.tif 000423
【図７８ｄ】
2018503359.tif 000424
【図７８ｅ】
2018503359.tif 000425
【図７９ａ】
2018503359.tif 000426
【図７９ｂ】
2018503359.tif 000427
【図７９ｃ】
2018503359.tif 000428
【図７９ｄ】
2018503359.tif 000429
【図７９ｅ】
2018503359.tif 000430
【図８０ａ】
2018503359.tif 000431
【図８０ｂ】
2018503359.tif 000432
【図８１−１】
2018503359.tif 000433
【図８１−２】
2018503359.tif 000434
【図８２】
2018503359.tif 000435
【図８３−１】
2018503359.tif 000436
【図８３−２】
2018503359.tif 000437
【図８４】
2018503359.tif 000438
【配列表】
2018503359000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月7日(2017.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４６】
【化１１１】
2018503359.tif 000439
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2018503359.tif 000440
を有する式Ｔｍ−１の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｎ1は、１〜３であり、
ｎ2は、０〜４であり、
ｎ4は、０〜３であり、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、分岐または非分岐および置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、およびＲ5からなる群より独立して選択され、
Ｒ4は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、および（ＣＨ2）ｎ2アリールからなる群より選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＳｅＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2（１Ｈ−イミダゾール−イル）、ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＣＨ2（４−ヒドロキシフェニル）、ＣＨ2［３−イル−（１Ｈ−インドール）］、ＣＨ2（シクロ−ペンチル）、ＣＨ2（シクロ−ヘキシル）、ＣＨ2（インダニル）、独立して分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ10）、（ＣＨ2）0-4ＰＨ、ｃ−Ｃ3Ｈ5、ｃ−Ｃ4Ｈ7、ｃ−Ｃ5Ｈ9、ｃ−Ｃ6Ｈ10、フェニル、ビアリール、（ＣＨ2）ｎ2アリール、ピリジン、チオフェン、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジン、およびＣＨ2チオフェンからなる群より選択され、
前記アリールおよびアルキル（分岐および非分岐の両方）基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、ＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
Ｒ5およびＲ6は、必要に応じて結合されて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどのシクロ環を形成してもよく、
Ｒ6は、Ｈ、および分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ7は、Ｈ、ＡＡ、ＯＨ、Ｏ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、Ｏ（ＣＨ2）ｎ1アリール、ＮＲ11Ｒ12、Ｎ（Ｒ14）ＯＨ、Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、アリール、アルキル−アリール、およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ＣＨ3、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、フェニル、アリール、および（ＣＨ2）ｎ1アリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2アリール、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、
Ｒ14は、ＨおよびＣＨ3からなる群より選択され、
ＡＡは、天然に存在するアルファアミノ酸または（Ｒ）または（Ｓ）−立体配置からなる群より選択される。
【請求項２】
前記組成物が、構造：
【化２】
2018503359.tif 000441
を有する式Ｔｍ−２の化合物を含み、
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、およびｎ1が、請求項１により定義されたものである、請求項１記載の香味組成物。
【請求項３】
前記化合物が、
【化３】
2018503359.tif 000442
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１または２記載の香味組成物。
【請求項４】
前記化合物が、
【化４−１】
2018503359.tif 000443
【化４−２】
2018503359.tif 000444
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１または２記載の香味組成物。
【請求項５】
構造：
【化５】
2018503359.tif 000445
を有する式Ｔｍ−３の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、ＯおよびＳからなる群より選択され、
ｎ1、ｎ2およびｎ4は、０〜４であり、
Ｒ1は、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ10）、（ＣＨ2）ｎ2Ｐｈ、ｃ−Ｃ3Ｈ5、ｃ−Ｃ4Ｈ7、ｃ−Ｃ5Ｈ9、ｃ−Ｃ6Ｈ10、フェニル、（ＣＨ2）ｎ2アリール、Ｐｈ、ピリジン、チオフェン、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ピリジン、ＣＨ2チオフェン、Ｏ−アリール、Ｐｈ、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフチル、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノロン、イソキノリン、ピロール、Ｎ−（メチル）ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソインドール、インドリジン、プリン、ピラジン、ピリダジン、Ｏ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、ビアリール、またはＯＲ1からなる群より選択され、
前記アリールおよびアルキル（分岐および非分岐の両方）基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、またはＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ2）、およびアリールからなる群より選択され、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、（ＣＨ2）ｎ2アリール、およびＲ1からなる群より独立して選択され、
Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、ＣＨ3、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、フェニル、アリール、および（ＣＨ2）ｎ1アリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2アリール、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。
【請求項６】
前記組成物が、構造：
【化６】
2018503359.tif 000446
を有する式Ｔｍ−４の化合物を含み、式中、
Ｒ1およびＲ2は、アリール、シクロ−アルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
前記アリール基またはシクロ−アルキル基は、必要に応じて、メチル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、Ｓ（Ｏ）ｎ4Ｒ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アリール、メチレンジオキシ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ5）、ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨＯ、ＣＦ3、Ｐ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2、またはＯＰ（＝Ｘ1）（ＯＲ1）2により置換されていてよく、
前記シクロ−アルキル基は、必要に応じて、環内にヘテロ原子を含有してもよく、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｎ1、ｎ4およびＸ1は、請求項５に定義されたものである、請求項５記載の香味組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化７】
2018503359.tif 000447
である、請求項５または６記載の香味組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化８】
2018503359.tif 000448
である、請求項５または６記載の香味組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化９】
2018503359.tif 000449
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項５または６記載の香味組成物。
【請求項１０】
構造：
【化１０】
2018503359.tif 000450
を有する式Ｔｍ−５の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｎ（Ｒ3）、Ｓからなる群より選択され、
Ｘ2およびＸ3は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ、および分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ1およびＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、置換または非置換インダニル、（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ1、および（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｘ1）Ｒ2からなる群より独立して選択され、
Ｘ1はＯまたはＳであり、
ｎは０〜４である。
【請求項１１】
前記組成物が、構造：
【化１１】
2018503359.tif 000451
を有する式Ｔｍ−６の化合物を含み、式中、
Ｒ1またはＲ2が、請求項１０に定義されたものである、請求項１０記載の香味組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、構造：
【化１２】
2018503359.tif 000452
を有する式Ｔｍ−７の化合物を含み、式中、
Ｒ1またはＲ2が、請求項１０に定義されたものである、請求項１０記載の香味組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１３】
2018503359.tif 000453
である、請求項１０または１１記載の香味組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１４−１】
2018503359.tif 000454
【化１４−２】
2018503359.tif 000455
およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１０または１１記載の香味組成物。
【請求項１５】
構造：
【化１５】
2018503359.tif 000456
を有する式Ｔｍ−８の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｎ（Ｒ12）およびＳからなる群より選択され、
Ｘ2およびＸ3は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｘ4は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ7）、およびＣ（Ｒ8、Ｒ9）からなる群より選択され、
ｎ1は０〜１であり、ｎ1が０の場合、Ｘ2およびＸ3を担持する２つの炭素間に化学結合があり、
Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、Ｈ、置換または非置換分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ20）、アリール、ヘテロアリール、シクロ−アルキル（Ｃ3〜Ｃ7）、および置換、非置換、分岐、または非分岐Ｃ（ＣＨ2）ｎ2アリールからなる群より独立して選択され、
ｎ2は０〜１０であり、
Ｒ12は、Ｈ、分岐または非分岐低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）からなる群より選択され、
Ｒ1またはＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、および置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択される。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１６】
2018503359.tif 000457
である、請求項１５記載の香味組成物。
【請求項１７】
構造：
【化１７】
2018503359.tif 000458
を有する式Ｔｍ−１３の化合物を含む香味組成物：
式中、
Ｒ1またはＲ2は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、ヒドロキシル、水素、置換または非置換エーテリアル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ベンゾチエニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換イソキノリル、置換または非置換キノリル、置換または非置換インデニル、もしくは置換または非置換インダニルからなる群より独立して選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ4）からなる群より選択され、
Ｘ1-4は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択され、
Ｒ3は、置換または非置換芳香族置換基であり、
Ｒ4は、Ｈ、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルキン（Ｃ2〜Ｃ6）、分岐または非分岐置換または非置換低級アルケン（Ｃ2〜Ｃ6）、アリール、（ＣＨ2）ｎアリールであり、
ｎは０〜４である。
【請求項１８】
構造：
【化１８】
2018503359.tif 000459
を有する式Ｔｍ−１２の化合物を含む香味組成物：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1-3およびＹは、請求項１７に定義されたものである。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化１９】
2018503359.tif 000460
である、請求項１７記載の香味組成物。
【請求項２０】
【化２０−１】
2018503359.tif 000461
【化２０−２】
2018503359.tif 000462
【化２０−３】
2018503359.tif 000463
およびそれらの組合せからなる群より選択される化合物を含む香味組成物。
【請求項２１】
グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、シチジン一リン酸（ＣＭＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、イノシン二リン酸（ＩＤＰ）、イノシン三リン酸（ＩＴＰ）、ウリジン（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）、チミジン一リン酸（ＴＭＰ）、チミジン二リン酸（ＴＤＰ）、チミジン三リン酸（ＴＴＰ）、キサントシン一リン酸（ＸＭＰ）、キサントシン二リン酸（ＸＤＰ）、キサントシン三リン酸（ＸＴＰ）、およびそれらの組合せからなる群より選択されるヌクレオチドをさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２２】
前記ヌクレオチドが、グアノシン一リン酸（ＧＭＰ）、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項２１記載の香味組成物。
【請求項２３】
トリプトファン、フェニルアラニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、アラニン、チロシン、セリン、メチオニン、アスパラギン、ロイシン、およびそれらの組合せからなる群より選択されるアミノ酸をさらに含む、請求項１から２２いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２４】
前記アミノ酸がアラニンである、請求項２３記載の香味組成物。
【請求項２５】
前記アミノ酸がグリシンである、請求項２３記載の香味組成物。
【請求項２６】
前記アミノ酸がヒスチジンである、請求項２３記載の香味組成物。
【請求項２７】
アスパラギン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒドロキシルプロリン、アルギニン、シスチン、グルタミン、リシン、バリン、オルニチン、グルタミン酸ナトリウム、タウリン、およびそれらの組合せからなる群より選択されるアミノ酸をさらに含む、請求項１から２６いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２８】
請求項２３記載の第１のアミノ酸、および請求項２７記載の第２のアミノ酸をさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項２９】
【化２１−１】
2018503359.tif 000464
【化２１−２】
2018503359.tif 000465
【化２１−３】
2018503359.tif 000466
【化２１−４】
2018503359.tif 000467
【化２１−５】
2018503359.tif 000468
およびそれらの組合せからなる群より選択されるヌクレオチド誘導体をさらに含む、請求項１から２８いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項３０】
アラニンおよびグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）をさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項３１】
アラニンおよびイノシン一リン酸（ＩＭＰ）をさらに含む、請求項１から２０いずれか１項記載の香味組成物。
【請求項３２】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、前記食品の約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する食品。
【請求項３３】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、前記食品の約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する食品。
【請求項３４】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、前記食品の約１μＭから約１０Ｍの濃度で存在する食品。
【請求項３５】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品であって、前記香味組成物が、味覚試験者のパネルにより決定して、前記食品の美味しさを増加させるのに効果的な量で存在する食品。
【請求項３６】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物がその混合物の約０．０００１質量％から約１０質量％の濃度で存在する、方法。
【請求項３７】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物がその混合物の約０．００１ｐｐｍから約１，０００ｐｐｍの濃度で存在する、方法。
【請求項３８】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物がその混合物の約１μＭから約１Ｍの濃度で存在する、方法。
【請求項３９】
食品における旨味強度を増加させる方法であって、食品を請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物と混合する工程を有してなり、該香味組成物が、味覚試験者のパネルにより決定して、前記食品の美味しさを増加させるのに効果的な量で存在する、方法。
【請求項４０】
前記旨味強度の増加が、旨味の後味の増加を含む、請求項３６から３９いずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
請求項１から３１いずれか１項記載の香味組成物を含む食品を調製する方法であって、該方法が、食品前駆体の熱加工を含み、前記香味組成物が該熱加工中に生成される、方法。
【請求項４２】
前記熱加工が、殺菌、レトルト加工、押出し、射出成形またはそれらの組合せを含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記食品がペットフード製品を含む、請求項３２から３５いずれか１項記載の食品。
【請求項４４】
前記ペットフード製品がネコ用ペットフード製品である、請求項４３記載の食品。
【請求項４５】
前記ネコ用ペットフード製品がウェットタイプのネコ用ペットフード製品である、請求項４４記載の食品。
【請求項４６】
前記ネコ用ペットフード製品がドライタイプのネコ用ペットフード製品である、請求項４４記載の食品。
【請求項４７】
前記ペットフード製品がイヌ用ペットフード製品である、請求項４３記載の食品。
【請求項４８】
前記イヌ用ペットフード製品がウェットタイプのイヌ用ペットフード製品である、請求項４７記載の食品。
【請求項４９】
前記イヌ用ペットフード製品がドライタイプのイヌ用ペットフード製品である、請求項４７記載の食品。
【請求項５０】
前記食品がヒト用食品を含む、請求項３２から３５いずれか１項記載の食品。
【国際調査報告】
2018503359.tif 000469
2018503359.tif 000470
2018503359.tif 000471
2018503359.tif 000472
2018503359.tif 000473
2018503359.tif 000474
2018503359.tif 000475
2018503359.tif 000476