(57)【要約】2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を投与して、カルシウム模倣剤を以前に投与された対象を含む、続発性副甲状腺機能亢進症を有するまたはそれを発症するリスクがある対象において続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその随伴症状を処置および/または予防する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
続発性副甲状腺機能亢進症を処置するためにカルシウム模倣剤を以前に投与されていた対象に、治療的有効量の2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3またはその薬学的に許容される塩を投与する段階であって、続発性副甲状腺機能亢進症またはその症状が処置される、段階を含む、その必要がある対象において続発性副甲状腺機能亢進症または続発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する方法。
【請求項２】
対象において高カルシウム血症を誘発することなく続発性副甲状腺機能亢進症が予防される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
治療的有効量が約0.5 ng/kgから約20 ng/kgの範囲である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
治療的有効量が約1.0 ng/kgから約10 ng/kgの範囲である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
対象に治療的有効量を毎日投与する、請求項1記載の方法。
【請求項６】
対象に治療的有効量を週に3回投与する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3が、経口、局所、経皮、非経口、注射、または注入用の投薬形態で製剤化されている、請求項1記載の方法。
【請求項８】
対象が慢性腎臓病ステージ5(CKD-5D)を有し、かつ血液透析処置を受けている、請求項1記載の方法。
【請求項９】
続発性副甲状腺機能亢進症の症状が、血清PTHの上昇、血清リンの上昇、および血清クレアチニンの上昇からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
治療的有効量の2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を対象に投与した後に、対象がいかなるカルシウム模倣剤も投与されない、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
治療的有効量のカルシウム模倣剤を対象に投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
治療的有効量のカルシウム模倣剤が、治療的有効量の2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3と同時に投与される、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、2015年5月13日に出願された米国特許非仮出願(Non-Provisional Patent Application)第14/710,746号、および2014年12月30日に出願された米国特許仮出願第62/098,112号に対する優先権の恩典を主張する。これらの優先出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
本発明は、続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその症状を処置および/または予防するのに有用なビタミンD化合物に関する。より具体的には、本発明は、カルシウム模倣剤で以前に処置された続発性副甲状腺機能亢進症を有する患者において、続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその症状を処置および/または予防するための、ビタミンD化合物2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3（本明細書において他に「2MD」と呼ばれる）の使用に関する。
【０００３】
続発性副甲状腺機能亢進症は、低カルシウム血症(低い血液カルシウムレベル)に応答する、副甲状腺による副甲状腺ホルモン(PTH)の過剰な分泌を指す。この障害は特に、慢性腎不全を有する患者で見られ、医学文献では多くの場合「SHPT」と略される。続発性副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺によるPTHの分泌と血清カルシウムレベルとの間の負のフィードバックループのために慢性腎不全に付随し、ここで、血清カルシウムレベルは腎臓により合成されたビタミンDの活性型によって増大する。
【０００４】
SHPTでは、副甲状腺は、血流内に過剰な副甲状腺ホルモン(PTH)を放出する。PTHの一次機能の1つは血清カルシウムレベルを増大させることである。副甲状腺が、副甲状腺に存在するカルシウム受容体(CaR)を介して血清中のカルシウムのレベルの低下を感知すると、副甲状腺は刺激され血流内にPTHを分泌する。血流内に分泌されたPTHは、体内のカルシウム貯蔵(骨など)からのカルシウムの動員、および小腸によるカルシウムの吸収の増加を引き起こし、これら両者が血清カルシウムレベルの上昇をもたらす。次に、上昇したカルシウムレベルが副甲状腺からのPTHの分泌を下方制御する。したがって、血清PTHレベルおよび血清カルシウムレベルは、負のフィードバック機構によって制御される。
【０００５】
慢性腎不全を有する患者は、血清カルシウムレベルを調節するのに重要なビタミンDの活性型である1α,25-(OH)2D3（他に「カルシトリオール」と呼ばれる）を合成することができないため、SHPTは慢性腎不全を有する患者における一般的な合併症である。ビタミンDを1α,25-(OH)2D3へと変換するためには、ビタミンDは最初に、肝臓において25-ヒドロキシ-ビタミンD3に変換され、次いで、腎臓において1α-水酸化によってその活性型の1α,25-(OH)2D3へと変換されなければならない。したがって、慢性腎不全を有する患者は、ビタミンDをその活性型の1α,25-(OH)2D3 (すなわち、「カルシトリオール」)に変換することができない。カルシトリオールは、骨を刺激してカルシウムを動員すること、腸を刺激してカルシウムを吸収すること、および腎臓を刺激してカルシウムを再吸収することを含む、いくつかの生理的プロセスを刺激する。したがって、カルシトリオールの究極の作用は、血清カルシウムレベルの向上である。向上した血清カルシウムレベルは次いで、副甲状腺によるPTHの分泌を下方制御する。慢性腎不全を有する患者はカルシトリオールを合成できず、したがって、血清カルシウムレベルを向上させることができないことから、慢性腎不全を有する患者は、PTHの分泌を下方制御するには不十分な低い血清カルシウムレベルを有する。
【０００６】
さらに、患者における慢性腎不全時には、衰えている腎臓はリン酸を適切に排出しない。これは、患者の体内において不溶性リン酸の増加をもたらす。不溶性リン酸は患者においてカルシウムとの不溶性複合体を形成し、これによって形成された不溶性複合体は循環から可溶性カルシウムを効率的に取り除く。副甲状腺は低レベルの血清カルシウム(すなわち、低カルシウム血症)を感知すると、副甲状腺は分泌するPTHの量を上昇させることから、究極的には、慢性腎不全時の低レベルの循環カルシトリオールおよびリン酸排出不全は、低カルシウム血症および続発性副甲状腺機能亢進症の一因となる。
【０００７】
したがって、SHPTは腎不全に付随する合併症である。腎疾患は、米国などの高度先進国を含む事実上世界中のすべての国において、ますます重大な健康問題となっている。現在、自身の腎臓の使途をほぼ完全に失っている腎透析の患者は米国に約250,000人存在する。腎疾患のために一部の腎機能を失い、完全な腎不全へと進行する患者はこの数のおよそ10倍存在する。腎不全は、110 ml/分/1.73 m2の高値から、多くの場合透析が開始される30 ml/分/1.73 m2の低下値への糸球体濾過量（GFR）の低下により明らかになり、慢性腎臓病(CKD)ステージ4と呼ばれうる。15 ml/分/1.73 m2以下の低下したGFRは、慢性腎臓病(CKD)ステージ5と呼ばれ、このステージでSHPTが進行する可能性がある。
【０００８】
腎不全から生じるSHPTに加えて、SHPTはまた、低レベルの循環1α,25-(OH)2D3をもたらす脂溶性ビタミンDの不十分な吸収によって特徴付けられる、胃腸管吸収不良症候群(例えば、腸管がビタミンおよびミネラルを適正に吸収しない、慢性膵炎、小腸疾患、および吸収障害依存型肥満外科手術)から生じる可能性もある。続発性副甲状腺機能亢進症のあまり一般的ではない他の原因には、長期のリチウム療法、ビタミンD欠乏症、栄養失調、ビタミンD抵抗性くる病、または抗マグネシウム血症(すなわち、異常に高い血中マグネシウムレベル)がある。
【０００９】
SHPTの顕性症状には、PTHの分泌の増加が含まれる。そのままにしておくと、SHPTで観察されるPTHの分泌の上昇は、「腎性骨異栄養症」と呼ばれる骨石灰化不全の発症につながる。高PTHレベルはまた、1)骨の脆弱化；2)カルシフィラキシー(カルシウムが皮膚に凝集塊を形成し、潰瘍および潜在的には周囲組織の死をもたらすとき)；3)心血管系の合併症；4)脂肪および糖の異常な代謝；5)痒み(そう痒症)；および6)血球数の低下(貧血)をもたらす可能性もある。SHPTの顕性が低い症状には、骨および関節の痛み、骨変形、骨の破損（骨折）、関節腫脹、腎臓結石、排尿増加、筋力の低下および痛み、吐き気、食欲不振、上腹部痛、疲労、ならびにうつ状態が含まれる。
【００１０】
SHPTは低レベルの循環カルシトリオールから発症する可能性があることから、SHPTを有する患者における低レベルの循環カルシトリオールを補うために、カルシトリオールが治療剤として投与されている。SHPTの処置では、カルシトリオールが、副甲状腺に位置してするビタミンD受容体(VDR)に結合し、副甲状腺細胞の成長および増殖ならびにプレプロ副甲状腺遺伝子の発現の両方を抑制することが周知である。(Demay et al., "Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor and mediate transcriptional repression in response to 1,25-hydroxy vitamin D3." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 8097-8101,1992（非特許文献1）;およびDarwish & DeLuca, "Identification of a transcription factor that binds to the promoter region of the human parathyroid hormone gene," Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999（非特許文献2）を参照) 。その副甲状腺ホルモン(PTH)を抑制する能力のために、カルシトリオールは続発性副甲状腺機能亢進症の処置において成功して用いられている。(Slatopolsky et al., "Marked Suppression of Secondary Hyperparathyroidism by Intravenous Administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in Uremic Patients," J. Clin. Invest. 74:2136-2143, 1984（非特許文献3）を参照) 。しかしながら、カルシトリオールは、腸管カルシウム吸収および骨塩カルシウム動員に対するカルシトリオールの強力な作用から生じる高カルシウム血症を引き起こす可能性があることから、SHPTの処置におけるカルシトリオールの使用は、欠点がないわけではない。
【００１１】
したがって、腸管カルシウム吸収および/または骨塩カルシウム動員に対する活性の低下を示すカルシトリオールの低カルシウム上昇性類似体が開発されており、培養ウシ副甲状腺細胞によるPTH分泌の抑制においてカルシトリオールとほぼ同程度の効果を有することが認められている。これらには、22-オキサカルシトリオール(OCT)、(Brown et al., "The Non-Calcemic Analog of Vitamin D, 22- oxacalcitriol (OCT) Suppresses Parathyroid Hormone Synthesis and Secretion," J. Clin. Invest. 84:728-732, 1989（非特許文献4）)、ならびに1,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3、1,25-(OH)2-24-ジホモ-D3、および1,25-(OH)2-24-トリホモ-22-エン-D3が含まれる。22-オキサカルシトリオールはこの作用についてインビボで詳細に調べられている。(22-オキサカルシトリオールがそのインビボでの急速なクリアランスにもかかわらず、PTH mRNAを抑制できたことを報告する、Brown et al., "Selective Vitamin D Analogs and their Therapeutic Applications," Sem. Nephrol 14: 156-174, 1994（非特許文献5）を参照)。最大値を下回る低用量のカルシトリオールおよびOCTは同等の阻害を示した。OCTはまた、尿毒症のラットおよびイヌにおいて血清PTHを抑制することも示している。
【００１２】
カルシウム上昇性作用およびリン酸上昇性作用が低いカルシトリオールの別の類似体は19-ノル-1,25-(OH)2D2であり、パリカルシトールまたは19-ノル-1α,25-ジヒドロキシ-エルゴカルシフェロールとしても公知である。パリカルシトール注射は、Abbott Laboratories社, Abbott Park, IllからZemplar(登録商標)として市販されている。パリカルシトール(Zemplar(登録商標))注射は米国特許第6,136,799号（特許文献1）に記載されており、FDAにより認可されており、慢性腎不全(CKDステージ5または末期腎不全(ESRD)、GFR＜15 mL/分/1.73 m2)に付随する続発性副甲状腺機能亢進症の予防および処置用に市販されている。
【００１３】
SHPTを処置するのに用いられる新しいクラスの薬物はいわゆる「カルシウム模倣剤」であり、それらの1つは、米国およびオーストラリアではSensipar(登録商標)(シナカルセト)として、欧州連合ではMimpara(登録商標)として市販されている。カルシウム模倣剤(CM)は、副甲状腺で発現するカルシウム感知受容体のアロステリック活性化によって副甲状腺に対するカルシウムの作用を模倣する薬物である。具体的には、CMは、副甲状腺におけるカルシウム感知受容体の感受性を上昇させ、副甲状腺を「だまして」十分なレベルの血清カルシウムが存在すると感知させる。十分な血清カルシウムが存在するという受容体の感知を受けて、PTH分泌は減少する。カルシウム模倣剤はポジティブな反応を達成しており、透析を受けている患者における使用についてFDAより承認されているが、懸念事項のなかでも特に、CMは血清リンレベル（不溶性リン酸カルシウムの形成を介して循環カルシウムの減少をもたらす可能性がある）も増大させうることから、透析前の慢性腎臓病での使用については承認されていない。さらに、CMは低カルシウム血症を引き起こし、典型的には、低カルシウム血症を予防することおよび血清PTHの抑制を助けることの両方を目的としてビタミンD類似体(AVD)と一緒に提供される。多くの場合、CMは、AVDが単独では高カルシウム血症も引き起こさずにPTHを抑制することができないときに利用される。よって、CMおよびAVDの両方が一部の患者において、SHPTを処置するために投与される可能性がある。
【００１４】
よって、カルシウムおよびリン酸代謝に対する影響の少ない、PTHを抑制することができるSHPTを処置するためのAVDが、続発性副甲状腺機能亢進症の制御および処置にとって理想的なツールである。具体的には、CMの共投与を必要とすることなくSHPTを処置できるAVDが望ましい。本明細書において、極めて強力な活性を有するビタミンD類似体(AVD)、すなわち、2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3（本明細書において「2MD」と呼ぶ）が、血清カルシウムおよび血清リン酸を正常範囲内に維持しながら、PTH産生を抑制することを示す。(その内容が、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2014/0005152号（特許文献2）も参照)。したがって、2MDは、他のAVDおよび/またはカルシウム模倣剤(CM)で以前に処置された患者においてSHPTを処置するのに有用である可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第6,136,799号
【特許文献２】米国特許出願公開第2014/0005152号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Demay et al., "Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor and mediate transcriptional repression in response to 1,25-hydroxy vitamin D3." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 8097-8101,1992
【非特許文献２】Darwish & DeLuca, "Identification of a transcription factor that binds to the promoter region of the human parathyroid hormone gene," Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999
【非特許文献３】Slatopolsky et al., "Marked Suppression of Secondary Hyperparathyroidism by Intravenous Administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in Uremic Patients," J. Clin. Invest. 74:2136-2143, 1984
【非特許文献４】Brown et al., "The Non-Calcemic Analog of Vitamin D, 22- oxacalcitriol (OCT) Suppresses Parathyroid Hormone Synthesis and Secretion," J. Clin. Invest. 84:728-732, 1989
【非特許文献５】Brown et al., "Selective Vitamin D Analogs and their Therapeutic Applications," Sem. Nephrol 14: 156-174, 1994
【発明の概要】
【００１７】
概要
本発明者らは、ビタミンD類似体2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)が、カルシウム模倣剤(CM)で以前に処置された対象を含むその必要がある対象によく制御された条件下で投与されると、続発性副甲状腺機能亢進症ならびに続発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する能力を有することを発見した。本発明者らはまた、ビタミンD類似体2MDが、カルシウム模倣剤および/または2MD以外の活性型ビタミンD類似体(AVD)を以前に必要とした対象を含むその必要がある対象によく制御された条件下で投与されると、続発性副甲状腺機能亢進症ならびに続発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防する能力を有することを発見した。よって、2MDは、ビタミンD化合物の中でも、続発性副甲状腺機能亢進症の管理または予防においてCMの必要性を除去するまたは低下させる独特の性質を有する。
【００１８】
1つの態様において、本発明は、活性剤として2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘発することなく、カルシウム模倣剤で以前に処置された対象を含む続発性副甲状腺機能亢進症を有する対象に投与する段階によって、続発性副甲状腺機能亢進症を処置する方法を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、活性剤として2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘発することなく、カルシウム模倣剤で以前に処置された対象を含む続発性副甲状腺機能亢進症の症状を呈する対象に投与する段階によって、続発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する方法を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、活性剤として2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘発することなく、カルシウム模倣剤で以前に処置された対象を含む続発性副甲状腺機能亢進症を発症するリスクがある対象に投与する段階によって、続発性副甲状腺機能亢進症を予防する方法を提供する。
【００２１】
さらなる別の態様において、本発明は、活性剤として2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘発することなく、カルシウム模倣剤で以前に処置された対象を含む続発性副甲状腺機能亢進症の症状を発症するリスクがある対象に投与する段階によって、続発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防する方法を提供する。
【００２２】
記載した方法において、2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)は、適切な用量の2MDを含む薬学的組成物の経口、局所、経皮、非経口、注射、または注入用の形態で製剤化されうる。いくつかの態様において、薬学組成物は、少なくとも約0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、5.0、10.0、50.0、100.0、500.0、または1000.0μg/gmの組成物の最小用量で2MD(またはその薬学的に許容される塩)を含みうる。他の態様において、薬学的組成物は、1000.0、500.0、100.0、50.0、10.0、5.0、1.0、0.1、または0.05μg/gmを上回らない組成物の最大用量で2MD(またはその薬学的に許容される塩)を含みうる。組成物は、これらの記載した最小用量および/または最大用量の任意の用量を終点として有する用量範囲内(例えば、2MDが0.01〜1000.0μg/gmの組成物である場合)の2MDを含んでもよい。最小用量および/または最大用量は、1日1回、週に3回、週に1回、または他の頻度など、任意の適切な頻度で投与されうる。
【００２３】
記載した処置方法および予防方法に適した患者は、カルシウム模倣剤を以前に投与された患者を含む、続発性副甲状腺機能亢進症またはその症状を有する、またはそれらを発症するリスクがある患者を含みうる。例えば、開示の処置方法および予防方法に適した患者は、シナカルセトを以前に投与された患者を含みうる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】DP001(2MD)の濃度に対する血漿iPTH(％)の変化。慢性腎臓病ステージ5の患者に、DP001を表示した用量で4週間にわたって週に3回経口的に与えた。データを平均値±SEMとして提示する。血漿iPTHレベルを、Siemens Healthcare Diagnostics社のImmulite Intact iPTH Assayを用いて測定した。
【図２】図1の患者のDP001(2MD)の濃度に対する安全性パラメーター。データは平均値(標準偏差(SD))として提示する。
【図３】試験参加者の試験スキーム。参加者は、ウォッシュアウト期間の前に活性型ビタミンD類似体(AVD)および(該当する場合には)シナカルセトの使用を中止し、その後、プラセボまたはDP001を投与した(440 ng、3×/週、最大で12週間)。
【図４】被験者の状況の系統図。
【図５】試験登録者の人口学的特性およびベースライン特性。
【図６】12週の処置期間に、2回連続で被験者の平均ベースラインiPTHレベルから≧30％減少の主要評価項目を達成した被験者のパーセント。透析前の血清iPTHレベルを、Beckman Coulter社のAccess Intact iPTH Assayを用いて測定した(p＜0.0001、フィッシャーの直接確率検定)。
【図７】平均ベースライン値から処置時の最後2つの値の平均への血清iPTHの平均パーセント変化として測定された副次的有効性評価項目。データを平均値±SEMとして提示する。p＜0.0001、一元配置ANOVA。
【図８】プラセボまたはDP001を投与された「全患者」、「以前に活性型ビタミンD類似体(AVD)のみを受けた患者」、および「AVDおよびシナカルセトを受けた患者」の平均ベースラインからのPTHの変化(％)。
【図９】iPTH、Ca、およびPについて安全閾値を上回る試験登録者。
【図１０】試験登録者の有害事象(AE)および重篤な有害事象(SAE)の数。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
カルシウム模倣剤により以前に処置された対象における続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその症状を処置および/または予防する方法を含む、続発性副甲状腺機能亢進症またはその症状を処置および/または予防する方法が開示される。開示された方法は、以下の定義に基づき以下のとおりにさらに記載されうる。
【００２６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形（a、an、the）は、別段の明確な指示がない限り、複数形を含む。例えば、「活性型ビタミンD化合物」または「AVD」は「1つまたは複数のAVD」を意味すると解釈されるべきであり、かつ「カルシウム模倣剤」または「CM」は「1つまたは複数のCM」を意味すると解釈されるべきである。
【００２７】
本明細書で用いられる「約」、「およそ」、「実質的に」、および「有意に」はそれらが用いられる文脈によって、当業者によって理解されかつある程度異なる。それが用いられる文脈が与えられる当業者に明確ではない用語の使用がある場合、「約」および「およそ」は特定の用語の最大でプラスマイナス10％を意味し、「実質的に」および「有意に」は特定の用語のプラスマイナス10％超を意味する。
【００２８】
本明細書で用いられる「含む(include)」および「含む(including)」という用語は「含む(comprise)」および「含む(comprising)」という用語と同じ意味を有する。「含む(comprise)」および「含む(comprising)」という用語は、特許請求の範囲に記載された構成要素へのさらなる追加の構成要素の包含を認める「非限定的(open)」移行語であるとして解釈されるべきである。「からなる(consist)」および「からなる(consisting of)」という用語は、特許請求の範囲に記載の構成要素以外の追加の構成要素の包含を認めない「限定的(closed)」移行語として解釈されるべきである。「本質的にからなる」という用語は、一部限定的であり、かつ特許請求の範囲に記載の対象の性質を根本的には変更しない追加の構成要素のみの包含を可能にすると解釈されるべきである。
【００２９】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、「対象／被験者」または「個体」という用語と互換的に用いられてもよく、医療的なケア、注意、または処置を受ける人を指し、ヒト患者を包含しうる。開示の方法は、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含む、その必要がある患者における続発性甲状腺機能亢進症またはその症状を処置および/または予防するために利用されうる。その必要がある患者には、これらに限定される訳ではないが、腎疾患または腎障害(慢性腎臓不全ステージ5を含む)に続く続発性甲状腺機能亢進症を有する、またはそれを発症するリスクがある患者が含まれうる。その必要がある患者には、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者が含まれうる。その必要がある患者には、これらに限定される訳ではないが、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含む、例えば腎不全による、腎性骨異栄養症に続く続発性甲状腺機能亢進症を有する、またはそれを発症するリスクがある患者が含まれうる。その必要がある患者には、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含む、腎透析を受けている患者が含まれうる。その必要がある患者には、これらに限定される訳ではないが、カルシウム模倣剤により以前処置された患者を含む、胃腸管吸収不良症候群(例えば、腸管がビタミンおよびミネラルを適正に吸収しない、慢性膵炎、小腸疾患、および吸収障害依存型肥満外科手術)の結果として続発性甲状腺機能亢進症を有する、またはそれを発症するリスクがある患者が含まれうる。その必要がある患者には、これらに限定される訳ではないが、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含む、長期のリチウム療法、ビタミンD欠乏症、栄養失調、ビタミンD抵抗性くる病、または抗マグネシウム血症(すなわち、異常に高い血中マグネシウムレベル)の結果として続発性甲状腺機能亢進症を有する、またはそれを発症するリスクがある患者が含まれうる。
【００３０】
開示の方法は、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含む、その必要がある患者において続発性甲状腺機能亢進症の症状を処置および/または予防するのに利用されうる。開示の方法によって処置および/または予防される続発性甲状腺機能亢進症の症状には、これらに限定される訳ではないが、血清PTHレベルの上昇、血清リンレベルの上昇、および血清クレアチニンレベルの上昇が含まれうる。開示の方法によって処置および/または予防される続発性甲状腺機能亢進症の他の症状には、骨の脆弱化；カルシフィラキシー(カルシウムが皮膚に凝集塊を形成し、潰瘍および潜在的には周囲組織の死をもたらすとき)；心血管系の合併症；脂肪および糖の異常な代謝；痒み(そう痒症)；および血球数の低下(貧血)が含まれうる。開示の方法によって処置および/または予防される続発性甲状腺機能亢進症のさらなる症状には、骨および関節の痛み、骨変形、骨の破損（骨折）、関節腫脹、腎臓結石、排尿増加、筋力の低下および痛み、吐き気、ならびに食欲不振が含まれうる。開示の方法によって処置および/または予防される続発性甲状腺機能亢進症のいっそうさらなる症状には、疲労、上腹部痛、およびうつ状態が含まれうる。
【００３１】
これまでに、食事を通じて投与されたカルシトリオールは、腎疾患の症状を軽減させることにより腎疾患および腎不全を効果的に予防できることが実証されている。(James Wonkee Kim. Effects of calcitriol on the MRL/MpJ-fas/lpr model of systemic lupus erythematosus (Ph.D. Thesis, University of Wisconsin-Madison (2009)を参照)。例えば、これまでに、カルシトリオールの投与が、全身性エリテマトーデス(SLE)のMRL/MpJ-FASlpr(MRL/lpr)マウスモデルにおいてタンパク尿を完全に予防することが示されている。(上記参照)。しかしながら、重篤な高カルシウム血症が常にこの処置に伴った。高カルシウム血症(すなわち、血中のカルシウムレベルの上昇)は、死亡を含む深刻な身体的問題をもたらすおそれがある。具体的には、およそ2 mg/100 mlのカルシウムの増加は軽度の高カルシウム血症とみなされ、問題とはみなされない。しかしながら、2 mg/100 mlを上回るカルシウムレベルの増大は、重度の高カルシウム血症とみなされ、腎臓、心臓、および大動脈の石灰化を引き起こすおそれがある。結果として生じる高カルシウム血症のために、カルシトリオールの使用は続発性副甲状腺機能亢進症またはその症状を処置または予防するのに最適ではないことは明らかである。
【００３２】
2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)は、カルシトリオール(すなわち、1,25(OH)2D3)の類似体であり、インビボで骨からのカルシウムの動員に対して効力を増大させるが、腸管カルシウム吸収に対してはそうではないことが示されている。したがって、2MDは、骨からのカルシウム動員に関して選択的である。2MDの全合成は、1998年12月1日に発行された「2- Alkylidene-19-Nor- Vitamin D Compounds」という表題の米国特許第5,843,928号においてより完全に図示および説明されており、その明細書は参照により本明細書に特に組み入れられる。2MDの生物活性もまた、米国特許第5,843,928号およびShevde et al., "A Potent Analog of 1α,25-dihydroxy vitamin D3 Selectively Induces Bone Formation" PNAS, Vol. 99, No. 21 pp 13487-13491 (2002)において報告されており、これらは両方とも参照により本明細書に特に組み入れられる。
【００３３】
驚くべきことに、本明細書に開示の方法において、2MDは、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含むその必要がある患者において、好ましくは重篤な高カルシウム血症を引き起こすことなしに、続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその随伴症状を処置および/または予防するために投与することができる。本明細書で用いられる「高カルシウム血症」は、血中のカルシウムレベルの上昇を意味する。正常な対象では、カルシウムレベルはおよそ9〜10.5 mg/dLまたは2.2〜2.6 mmol/Lである。したがって、約10.5 mg/dLまたは2.6 mmol/Lを上回るカルシウムレベルは、高カルシウム血症の指標となりうる。重度の高カルシウム血症(すなわち、15〜16 mg/dLまたは3.75〜4 mmol/Lを上回るカルシウムレベル)の症例では、昏睡および心停止が発生するおそれがある。本明細書に開示の方法では、2MDは、血清PTHレベルの上昇、血清リンレベルの上昇、および血清クレアチニンレベルの上昇を含む、続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその随伴症状を処置および/または予防するために投与することができる。
【００３４】
また本明細書に開示の方法において、2MDは、血中の血清PTHレベル、血清リンレベル、および血清クレアチニンレベルを低下させることによって、好ましくは重度の高カルシウム血症を引き起こさずに、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含む、その必要がある患者において腎疾患(腎不全を含む)の続発性副甲状腺機能亢進症およびその随伴症状を処置するおよびその重症度を軽減させるために用いることができる。
【００３５】
したがって、本発明は、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘導することなく、治療的有効量の2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25- ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、続発性副甲状腺機能亢進症を有するまたはそれを発症するリスクがある対象において続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその随伴症状を処置および/または予防する方法、ならびに続発性副甲状腺機能亢進症の症状を呈する対象において続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその随伴症状を処置および/または予防する方法を提供し、ここで、2MDは以下の構造(I)を有する：
2018500375.tif 000002
。
【００３６】
開示の方法は、（例えば、続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその症状を処置および/または予防するために）カルシウム模倣剤を以前に投与された患者に2MDを投与することを含んでもよい。開示の方法のいくつかの態様において、患者に2MDを投与した後に、カルシウム模倣剤の投与を中止する。開示の方法の他の態様において、患者は、(例えば、続発性副甲状腺機能亢進症および/またはその症状を処置および/または予防するために）2MDおよびカルシウム模倣剤を投与される。例えば、2MDは、カルシウム模倣剤が患者に投与される前に、それと同時に、またはその後に患者に投与されうる。
【００３７】
本明細書で利用されるカルシウム模倣剤は、副甲状腺に対するカルシウムの作用を模倣する作用物質である。したがって、カルシウム模倣剤は、カルシウム感知受容体(CaR)の循環血清カルシウムに対する感受性を増大させ、PTHの分泌および血清カルシウム濃度を低下させる。カルシウム模倣剤には、これらに限定される訳ではないが、他に「シナカルセト」と称される、(R)-N-[1‐(1‐ナフチル)エチル]‐3‐[3‐(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンと名付けられた化合物が含まれうる。
【００３８】
本明細書で用いられる「予防する」は、続発性副甲状腺機能亢進症であることを示す臨床症状を未然に防ぐことを意味する。そのような未然に防ぐことには、例えば、これらに限定される訳ではないが、血清PTH、リンおよびクレアチニンのレベルの上昇を含む、続発性副甲状腺機能亢進症の顕性症状の発症前に、続発性副甲状腺機能亢進症を発症するリスクがある対象において正常な腎臓機能を維持することが含まれる。したがって、「予防する」という用語には、続発性副甲状腺機能亢進症またはその症状の発生から対象を保護するための対象の予防的処置が含まれる。対象において続発性副甲状腺機能亢進症を予防することは、続発性副甲状腺機能亢進症の発症を阻止するまたは停止させることを含むことも意図される。続発性副甲状腺機能亢進症の発症を阻害するまたは停止させることには、例えば、血清PTH、リンおよびクレアチニンのレベルの上昇の発生を阻害するまたは停止させることが含まれる。
【００３９】
本明細書で用いられる「腎疾患」または「腎障害」は、透析を受けていない対象またはステージ2もしくは3の慢性腎臓病(CKD)を有する患者において腎臓機能の障害を呈する状態、例えば、急性腎臓不全、急性腎炎症候群、鎮痛薬腎症、アテローム塞栓性腎疾患、慢性腎臓不全、慢性腎炎、先天性ネフローゼ症候群、グッドパスチャー症候群、間質性腎炎、腎臓癌、腎臓損傷、腎臓感染症、腎臓傷害、腎結石、膜性増殖性GNI、膜性増殖性GNII、膜性腎症、微小変化群、壊死性糸球体腎炎、腎芽細胞腫、腎石灰化症、腎性尿崩症、IgA腎症、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎疾患、連鎖球菌感染後GN、逆流性腎症、腎動脈塞栓症、腎動脈狭窄、腎障害、腎乳頭壊死、I型尿細管性アシドーシス、II型尿細管性アシドーシス、腎臓の灌流低下(renal underperfusion)、腎静脈血栓症などを意味する。
【００４０】
「腎疾患」は、腎臓不全(例えば、15 mL/分/1.73 m2未満の糸球体濾過量(GFR)または永久的な腎代替療法(RRT))が確立している患者を含むことを意味する。「腎疾患」を有する対象は、GFRの低下の有無に関わらず、血液もしくは尿の組成の異常または画像検査の異常を含む腎臓損傷の病理学的異常またはマーカーのいずれかによって明らかにされる、腎臓の器質的異常または機能的異常により定義される、3ヶ月を超える期間にわたって腎臓損傷を有している対象を含むことを意味する。腎臓損傷のマーカーには、24時間排泄法によって測定される300μg/日を超えるタンパク尿が含まれる。(参照により本明細書に組み入れられるTable 15, Am. J. of Kidney Diseases, v.39, no. 2, Suppl. 1 (Feb. 2002), pp. 546-575を参照)。この定義には透析を受けている患者が含まれうる。
【００４１】
本明細書で用いられる「ステージ2の慢性腎臓病(CKD)」を有する患者は、GFRの軽度低下(60〜89 mL/分/1.73 m2)を呈する患者を意味する。腎臓損傷は、血液もしくは尿検査または画像試験での異常を含む、病理学的異常または障害のマーカーとして定義される。「ステージ3の慢性腎臓病(CKD)」を有する患者は、GFRの中等度低下(30〜59 mL/分/1.73 m2)を呈する患者を意味する。腎臓病を特徴付けるためのガイドラインは、スクリーニングおよび照会の目的でステージ3A(GFR 45〜59)とステージ3B(GFR 30〜44)とを区別している可能性がある。腎臓病のステージについてのさらなる情報については、参照により本明細書に組み入れられるAm. J. of Kidney Disease, V. 39, No. 2, Suppl. 1, February 2002を参照。「腎不全」は、110 ml/分/1.73 m2の高値から、多くの場合透析が開始される30 ml/分/1.73 m2への糸球体濾過量（GFR）の低下により明らかになり、ステージ4慢性腎臓病(CKD)と呼ばれる可能性がある。15 ml/分/1.73 m2以下のGFRは、慢性腎臓病(CKD)ステージ5と呼ばれ得る。
【００４２】
本明細書で用いられる「投与する」は、下記においてより詳細に記載するように、体内に、好ましくは体循環内に化合物を導入することを意味する。例には、これらに限定される訳ではないが、経口、局所、頬側、舌下、肺、経皮、経粘膜、ならびに皮下、腹腔内、静脈内および筋内注射または消化管を介する液体または固体投薬の形が含まれる。
【００４３】
本明細書で用いられる「治療的に有効」は、疾患を処置または予防するために対象に投与されたときに、そのような疾患の処置または予防をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置される疾患の状態、処置される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、主治医または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて異なる。
【００４４】
開示の処置方法および予防方法で使用するための薬学的組成物は、有効成分として有効用量の2MD、および適した担体を含む。開示の方法による使用のための2MDの有効用量は、所望の治療効果を達成するのに十分な高い用量であり、かつ望まない副作用(例えば、高カルシウム血症)を引き起こさないのに十分な低い用量である。いくつかの態様において、薬学的組成物は、少なくとも約0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、5.0、10.0、50.0、100.0、500.0、または1000.0μg/gmの組成物の最小用量で2MDを含みうる。他の態様において、薬学的組成物は、1000.0、500.0、100.0、50.0、10.0、5.0、1.0、0.1、0.05μg/gm以下の組成物の最大用量で2MDを含みうる。組成物は、これらの開示した最小用量および/または最大用量のいずれかを端点として有する用量範囲(例えば、0.01〜1000.0のμg/gmの組成物)の範囲内の2MDを含みうる。最小用量および/または最大用量は、任意の適切な頻度で、例えば、毎日、週に3回、毎週、または他の頻度で投与されうる。
【００４５】
開示の処置方法および予防方法において、その必要がある患者は有効用量レベルの2MDが投与されうる。開示の方法による使用のための2MDの有効量レベルは、所望の治療効果を達成するのに十分な高い用量であり、かつ望まない副作用(例えば、高カルシウム血症)を引き起こさないのに十分な低い用量である。いくつかの態様において、治療を達成するための最小用量レベルは、対象の少なくとも約0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、12.5、15.0、または20.0 ng/kg体重でありうる。いくつかの態様において、最大用量レベルは、対象の約20.0、15.0、12.5、10.0、5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、および0.1 ng/kg体重を超えることはない。有効用量レベルは、これらの開示した最小用量レベルおよび/または最大用量レベルのいずれかを端点として有する用量レベル範囲(例えば、対象の0.1〜20.0 ng/kg体重)を含みうる。
【００４６】
本明細書で用いられる「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」は、続発性副甲状腺機能亢進症であることを示す臨床症状の回復、軽減、または寛解を意味する。臨床症状の回復、軽減、または寛解には、例えば、続発性副甲状腺機能亢進症の症状を停止させる、その重症度を軽減させる、またはその進行を遅らせる、またはその退行をもたらすこと、例えば、2MDによる処置に反応して血清PTHレベル、血清リンレベル、または血清クレアチニンレベルの量を低下させることが含まれる。具体的には、処置するには、血清PTH、血清リン、または血清クレアチニンの量を処置前対処置後で少なくとも約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、またはそれを上回って低減させることが含まれうる。続発性副甲状腺機能亢進症の他の病態、慢性合併症、または表現型症状発現は、当業者に公知であり、疾患に随伴する状態、合併症、または症状発現の重症度の軽減がある限り、続発性副甲状腺機能亢進症を処置する基準として同様に用いることができる。
【００４７】
2MDの有効な化合物製剤は米国特許第5,843,928号に記載されており、それには、無毒な溶媒での溶液として、または適した溶媒もしくは担体での乳剤、懸濁剤もしくは分散剤として、または固体担体と組み合わせた丸剤、錠剤、カプセル剤としての薬学的利用が含まれる。他の製剤には、安定化剤、抗酸化剤、結合材、着色剤、乳化剤または味覚改変剤などの他の薬学的に許容される非毒性の賦形剤、および徐放製剤も含まれうる。
【００４８】
1つの態様において、2MDは、開示の方法において投与される医薬有効成分(API)である。APIは、無毒の溶媒での溶液、適した溶媒または担体での乳剤、懸濁剤または分散剤として経口医薬投薬形態に製剤化されうる。APIはまた、適した薬学的固体担体を用いて丸剤、錠剤またはカプセル剤などのさまざまな経口投薬形態にも製剤化されうる。このような薬学的製剤は、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、乳化剤、および/または味覚改変剤など他の薬学的に適したUSP認可の不活性成分、賦形剤も含んでよく、これらは、USP認可不活性医薬成分と称される。
【００４９】
APIは、経口的に、局所的に、非経口的にもしくは経皮的に、または吸入により投与されうる。化合物は、適した滅菌溶液を用いて注射または静脈注入により投与されうる。局所用投薬形態は、クリーム、軟膏、パッチ、または経皮投薬形態および局所投薬形態に適した同様の媒体であってもよい。好ましくは、続発性副甲状腺機能亢進症の処置、または続発性副甲状腺機能亢進症の症状の処置もしくは予防のために、化合物2MDは経口的または非経口的(i.v.)のいずれかで投与される。用量は、特定の投与の経路によって適切に選択されうる。いくつかの態様において、患者において続発性副甲状腺機能亢進症を処置する、および/またはその症状を処置もしくは予防するために、患者は、毎日または週に3回、55 ng、110 ng、220 ng、330 ng、440 ng、550 ng、または660 ngと低い用量を投与されうる。いくつかの態様において、患者において続発性副甲状腺機能亢進症を処置する、および/またはその症状を処置もしくは予防するために、患者は、毎日または週に3回、110 ng、220 ng、330 ng、440 ng、550 ng、660 ng、または770 ngと高い用量を投与されうる。最小用量および/または最大用量には、これらの開示の用量のいずれかを端点として有する用量範囲(例えば、55 ng〜770 ng)が含まれうる。
【００５０】
薬学的に適した経口キャリアシステム(薬物送達システムとも呼ばれ、身体への均一な放出または標的化または薬物を可能にする、医薬品と一緒にまたは医薬品の一部として分配される、現代技術である)には好ましくは、FDA認可および/またはUSP認可の不活性成分が含まれる。21 CFR 210.3(b)(8)によれば、不活性成分は、診断において医薬活性または他の直接的な作用を与えるか、またはヒトまたは他の動物の身体の構造または任意の機能に影響を与えることを意図する医薬品の任意の構成成分である。有効成分には、医薬品の製造過程で化学変化を受け、指定された活性または作用を与えるよう意図された修飾形で医薬品中に存在する可能性がある医薬品の構成成分が含まれる。本明細書で用いられるキット(投薬形態とも呼ばれる)は、関連する材料のパッケージ化された集合物である。
【００５１】
本明細書で用いられる「経口投薬」形態には、カプセル剤(すなわち、シェルと充填物からなる固体の経口投薬形態)が含まれてもよく、ここで、シェルは、単体の密封封入体、または互いに嵌合し往々にしてバンドで密封される2つの部分で構成され、カプセル剤のシェルは、ゼラチン、デンプン、もしくはセルロース、または他の適した材料で作られてもよく、軟性または硬性であってもよく、注入するまたは絞り出すことができる固体成分または液体成分で充填されている。経口投薬形態はまた、薬物が、適した形態のゼラチンで作られた軟性または硬性いずれかの可溶性容器すなわち「シェル」内に封入されている、カプセル剤またはコーティングされたペレット剤であってもよい。薬物自体は、さまざまな量のコーティングが塗布されている顆粒形態であってもよく、または適した形態のゼラチンで作られた軟性または硬性いずれかの可溶性容器すなわち「シェル」内に薬物が封入されている徐放性コーティングを施したカプセルであってもよい。加えて、カプセル剤は、通常の投薬形態として提示された薬物のものと比較して少なくとも投薬頻度を低下させるように薬物を放出する、指定のコーティングで被覆されてもよい。
【００５２】
経口投薬形態はまた、適した形態のゼラチンで作られた硬性または軟性いずれかの可溶性容器内に薬物が封入されていて、薬物(または複数の薬物)を投与の直後ではない時に放出する、遅延放出型カプセルであってもよく、ここで、腸溶コートされた製品は遅延放出投薬形態である。硬性または軟性いずれかの容器すなわち「シェル」内に薬物が封入されている、カプセル型遅延放出ペレット剤も有用である。これらの場合において、薬物それ自体は、腸溶コーティングが塗布されていて、よってその腸管内への到達まで薬物の放出を遅らせる、顆粒の形態である。徐放型カプセルおよびフィルムコートされた徐放型カプセルも有用である。
【００５３】
加えて、カプセルは、指定されたフィルムコーティングで覆われており、通常の投薬形態として提示された薬物のものと比較して少なくとも投薬頻度の低下を可能にするように薬物を放出し、ゼラチンでコートされたカプセル(適した形態のゼラチンで作られた硬性または軟性いずれかの可溶性の容器内に薬物が封入されている、固体投薬形態；バンド形成工程により、カプセルがゼラチンのさらなる層でコートされ、完全な密封を形成する)、液体充填型カプセル（ソルビトールまたはグリセリンなどのポリオールの添加により可塑化されるために硬性シェルカプセルのものより幾分高い粘稠度である、可溶性のゼラチンシェル内に薬物が封入されている、固体剤形）である。
【００５４】
典型的には、有効成分は、液体媒体、顆粒(小さな粒子または粒状物)、ペレット(顆粒の形成または圧縮成形により作られる、賦形剤を含むまたは含まない、高純度薬物からなる小さな滅菌固形物）、または徐放コーティングを施したペレット(薬物それ自体がさまざまな量のコーティング剤が適用されている顆粒の形態をとり、通常の投薬形態として提示される薬物のものと比較して投薬頻度の低下を可能にするように薬物を放出する、固体投薬形態)中に溶解または懸濁されうる。
【００５５】
他の形態には、丸剤(経口投与を意図した、薬剤を含有する小さな円形の固体投薬形態)、粉末剤(内服または外用を意図しうる乾燥し微細化された薬物および/または化学物質の完全な混合物)、エリキシル剤(溶解された薬剤を含有する澄明で心地よい芳香があり甘味がある水性アルコール溶液；経口使用を意図する)、チューイングガム(噛むと原薬を口腔内に放出する、甘味と芳香があるさまざまな形の不溶性の可塑性材料)、シロップ(高濃度のスクロースまたは他の糖を含有する経口溶液；この用語は、経口懸濁液を含む、甘く粘性を有する媒体中に調製された任意の他の液体投薬形態を含むようにも使用される)、錠剤(適した希釈剤を含むまたは含まない、原薬を含有する固体投薬形態)、チュアブル錠(噛まれ、容易に嚥下されかつ苦いまたは不快な後味を残さない心地よい味がする残留物を口腔内に生じることを意図した、適した希釈剤を含むまたは含まない、原薬を含有する固体投薬形態)、接種後に長期間にわたって含有薬剤が利用できるように製剤化されている、コーティング錠剤もしくは遅延放出錠剤、分散性錠剤、発泡性錠剤、徐放性錠剤、フィルムコーティング錠剤、またはフィルムコートされた徐放性錠剤が含まれる。
【００５６】
他の形態において、通常の投薬形態として提示される薬物のものと比較して少なくとも投薬頻度を低減させるように製剤化されている、溶液剤用の錠剤、懸濁剤用の錠剤、多層錠剤、徐放性多層錠剤が提供されうる。口腔内崩壊錠剤、遅延放出性口腔内崩壊錠剤、可溶性錠剤、糖衣錠剤、および浸透性錠剤などもまた適している。
【００５７】
経口投薬形態組成物は、医薬有効成分、ならびに希釈剤、安定化剤、アルコール、結合剤、放出制御ポリマー、腸溶ポリマー、崩壊剤、賦形剤、着色剤、風味材料、甘味料、抗酸化剤、保存剤、色素、添加剤、充填剤、懸濁剤および界面活性剤(例えば、陰イオン性、陽イオン性、両性および非イオン性)などの1つまたは複数の不活性医薬成分を含有しうる。さまざまなFDA認可の局所用不活性成分は、製造者によってそのようなものとして特に意図される不活性成分を含むFDAの「The Inactive Ingredients Database」に認められ、ここで、不活性成分は、21 CFR 210.3(b)(7)に示した有効成分の定義によれば、ある特定の状況下では有効成分としてみなすこともできる。アルコールは、製品製剤に応じて活性または不活性のいずれかに見なされうる成分の好例である。
【００５８】
本明細書で用いられる注射用および注入用の投薬形態には、これらに限定される訳ではないが、リポソーム(活性原薬を内部に封入するように用いられるリン脂質で通常構成される脂質二重層の小胞)からなるかまたはそれを形成する、注射用リポソームが含まれる。非経口での使用を意図した滅菌調製物を含む注射剤も適していて；USPにより定義された5種類の異なる注射剤のクラスが存在する。非経口的に投与されることを意図した発熱物質を含まない滅菌調製物からなる乳剤を含む乳剤性注射剤、または脂質複合体注射剤も適している。
【００５９】
他の形態には、非経口での使用のための溶液剤を形成する再構成を意図した滅菌調製物である、溶液注射剤用の粉末；非経口での使用のための懸濁剤を形成する再構成を意図した滅菌調製物である、懸濁注射剤用の粉末；リポソーム(脂質二重層内または水性空間中のいずれかに活性原薬を封入するように用いられるリン脂質で通常構成される脂質二重層の小胞)が再構成によって形成されるように製剤化されている、非経口での使用のための再構成を意図した滅菌フリーズドライ調製物である、リポソーム懸濁注射剤用に凍結乾燥された粉末；極低圧下の冷凍状態の製品からの水の除去を含む工程、凍結乾燥（「フリーズドライ」）により調製された溶液を意図する投薬形態である、溶液注射剤用に凍結乾燥された粉末が含まれる。
【００６０】
これは、液体を後で添加して注射剤の必要条件に全ての点で適合する溶液を作製すること；適した流動媒体に懸濁した固体を含有しかつ滅菌懸濁剤の必要条件に全ての点で適合する、非経口での使用を意図した、液体調製物である懸濁注射剤用に凍結乾燥した粉末；極低圧下の冷凍状態の製品からの水の除去を含む工程、凍結乾燥（「フリーズドライ」）により調製される、懸濁剤を意図した薬剤；適した溶媒または注射剤に適した相互混和性溶媒の混合物中に溶解させた1つまたは複数の原薬を含有する液体調製物である溶液注射剤；適した溶媒の添加により注射剤の必要条件に全ての点で適合する溶液を生じる、非経口での使用のための滅菌調製物である溶液濃縮注射剤を意図する。
【００６１】
懸濁注射剤は、水相全体に分散した可溶性ではない固体粒子からなる、注射に適した液体調製物を含み、水相全体に分散した油相またはその逆の状態からなることもできる。懸濁リポソーム注射剤は、リポソーム(脂質二重層内または水性空間中のいずれかに活性原薬を封入するように用いられるリン脂質で通常構成される脂質二重層の小胞)が形成されるように水相全体に分散した油相からなる、注射に適した液体調製物を含む。超音波処理懸濁注射剤は、水相全体に分散した可溶性ではない固体粒子からなる、注射に適した液体調製物を含む。加えて、製品が超音波処理され、気体が懸濁によって泡立てられ、これによって、固体粒子によるマイクロスフェアの形成がもたらされる。
【００６２】
非経口キャリアシステムには、溶媒および共溶媒、安定化剤、湿潤剤、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、キレート剤、バッファー、pH調整剤、抗酸化剤、還元剤、抗菌保存剤、増量剤、保護剤、等張化剤、ならびに特別な添加剤など、1つまたは複数の薬学的に適した賦形剤が含まれる。非経口投与に適した製剤は便宜上、有効成分の油性または水性の滅菌調製物を含み、これは好ましくは、レシピエントの血液と等張である。
【００６３】
本明細書で用いられる吸入投薬形態には、これらに限定される訳ではないが、圧力下で包装され、かつ皮膚への局所適用ならびに鼻(鼻エアロゾル)、口(舌および舌下エアロゾル)または肺(吸入エアロゾル)内への局部適用を意図した適切な弁システムの起動により放出される治療的有効成分を含有する製品であるエアロゾル；1つまたは複数の有効成分、界面活性剤、水性または非水性の液体、および噴霧剤を含有する投薬形態である泡状エアロゾル、ここで、噴霧剤が内相(不連続相)中にある(すなわち、水中油型）場合、安定性のある泡を放出し、噴霧剤が外相(連続相)中にある(すなわち、油中水型)場合、噴霧または急速分解性の泡を放出する；各起動時に均一な噴霧量の送達を可能にする定量弁からなる加圧型投薬形態である定量エアロゾル；適切な弁システムの起動により放出される、加圧下で包装されかつ粉末形態で治療的有効成分を含有する製品である粉末エアロゾル；および噴霧剤として圧縮ガスを利用して製品を湿った噴霧として噴出するのに必要な力をもたらすエアロゾル製品であり、かつ水性溶媒中の薬剤の溶液に適用することができるエアロゾルスプレーが含まれる。
【００６４】
本明細書で用いられる経皮投薬形態には、これらに限定される訳ではないが、身体の外側に通常適用される粘着性の裏層を多くの場合含有する薬物送達システムであるパッチ、ここで、成分は、パッチの一部分から受動的に拡散するかあるいは能動的に輸送され、かつパッチに応じて、成分は身体の外面または身体内のいずれかに送達される；ならびにマトリクス、リザーバーおよびその他の当技術分野において公知のものなど他の様々なタイプの経皮パッチが含まれる。
【００６５】
本明細書で用いられる局所投薬形態には、ローション剤(乳剤性液体投薬形態、この投薬形態は概して皮膚への外用向けである）、増強ローション剤(薬物送達を向上させたローション投薬形態、増強は投薬形態中の薬物の強度を指すものではない）、ゲル剤(溶液またはコロイド分散液に剛性をもたらすゲル化剤を含有する半固体投薬形態、ゲル剤は懸濁粒子を含有してもよい）、および軟膏（媒体として20％未満の水分および揮発性物質ならびに50％を超える炭化水素、ワックスまたはポリオールを通常含有する半固体投薬形態、この投薬形態は概して皮膚または粘膜への外用向きである）など、当技術分野において公知のさまざまな投薬形態が含まれる。
【００６６】
増強軟膏(薬物送達を向上させた軟膏投薬形態、増強は投薬形態中の薬物の強度を指すものではない）、クリーム剤(20％を超える水分および揮発性物質ならびに／または50％未満の炭化水素、ワックスもしくはポリオールを通常含有する乳剤性半固体投薬形態は、媒体としても用いられうる、ここでこの投薬形態は概して、皮膚または粘膜への外用向きである。増強クリーム剤（薬物送達を向上させたクリーム投薬形態、ここで、増強は投薬形態中の薬物の強度を指すものではない)、乳剤(概して1つまたは複数の乳化剤により安定化される、一方が液滴、内相または分散相としてもう一方の液体、外相または連続相内に分散する、少なくとも2つの非混和性の液体で構成される二相系からなる投薬形態、ここで、乳剤は、クリーム剤、ローション剤、軟膏などのより具体的な用語が適用される場合を除き、投薬形態の用語として用いられる）、懸濁剤(液体媒体中に分散させた固体粒子を含有する液体投薬形態)、徐放性懸濁剤、ペースト剤(脂肪媒体中に微分散させた固体を高い比率、20〜50％含有する半固体投薬形態、ここで、この投薬形態は概して、皮膚または粘膜への外用向きである)、溶液剤(溶媒または相互混和性溶媒の混合物中に溶解させた1つまたは複数の化学物質を含有する澄明な均一液体投薬形態)および粉末もまた適している。
【００６７】
ゼリー剤(その中に凝集性の構造マトリクスが液体、通常は水を高い割り当てで含有している、液体が浸透した小さな無機粒子または大きな有機分子のいずれかで構成された懸濁物からなる半固体系である、ゲル剤の一種）、ならびに徐放性フィルム剤(血液または標的組織中の薬物レベルを一定に維持するように長期間にわたって薬物を放出するフィルム剤の形態での薬物送達システム)および可溶性フィルム剤(液体と接触すると溶解されやすい薄層またはコーティング)を含むフィルム剤(薄層またはコーティング）もまた適している。
【００６８】
パッチ剤(身体の外側に通常適用される粘着性の裏層を多くの場合含有する薬物送達システム、ここで、その成分は、パッチの一部分から受動的に拡散するかまたは能動的に輸送され、パッチに応じて、成分は身体の外面または身体内のいずれかに送達され、かつパッチは往々にして用語「徐放性フィルム」および「システム」と同義である)、徐放性パッチ剤(従来の投薬形態、例えば、溶液または即時薬物放出型の従来の固体投薬形態として提示される薬物と比較して投薬頻度が低下するように薬物を放出する、パッチの形態での薬物送達システム)、および電子制御式徐放性パッチ剤(従来の投薬形態、例えば、溶液または即時薬物放出型の従来の固体投薬形態として提示される薬物と比較して投薬頻度が低下するように薬物を放出する、電流によって制御されるパッチの形態での薬物送達システム)など。さまざまな局所投薬形態が、即時放出、制御放出、または持続放出などとして製剤化されうる。
【００６９】
局所投薬形態組成物は、医薬有効成分、ならびに賦形剤、着色剤、色素、添加剤、充填剤、皮膚軟化剤、界面活性剤(例えば、陰イオン性、陽イオン性、両性、および非イオン性)、および浸透性促進剤(例えば、アルコール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、およびポリオール)などの1つまたは複数の不活性医薬成分を含有する。さまざまなFDA認可の局所用不活性成分は、製造者によってそのようなものとして特に意図される不活性成分を含むFDAの「The Inactive Ingredients Database」に認められ、ここで、不活性成分は、21 CFR 210.3(b)(7)に示した有効成分の定義によれば、ある特定の状況下では有効成分としてみなすこともできる。アルコールは、製品製剤に応じて活性または不活性のいずれかに見なされうる成分の好例である。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は、例示のみを目的として提示され、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例は、当初骨粗鬆症の予防および処置で重要であると考えられていた2MD、1,25(OH)2D3の類似体が、カルシウム模倣剤により以前に処置された患者を含む、その必要がある患者における続発性副甲状腺機能亢進症およびその随伴症状を予防および処置するのにも重要であることを例示する。
【００７１】
表題:2MD、続発性副甲状腺機能亢進症の新しい処置：血液透析患者における後期第II相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験
2014 American Society of Nephrology, Kidney Week Meeting, November 2014でのポスター発表「2MD, A New Treatment for Secondary Hyperparathyroidism: A Phase 2B, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study in Hemodialysis Patients」Hector F. DeLuca, Julia B. Zella, Danielle C. Knutson, Lori A. Plum,およびMargaret Clagett-Dameについて言及する。
【００７２】
背景
続発性副甲状腺機能亢進症(SHPT)は、活性型ビタミンD類似体(AVD)単独の使用、またはカルシウム模倣剤(CM)の追加によって成功裏に管理されている。しかしながら、両方の化合物のクラスとも欠点を有する。AVDを使用するとき高カルシウム血症が懸念され、CMは低カルシウム血症を引き起こすおそれがあり、かつ吐き気と嘔吐のために服用遵守上の問題を有する。新規の極めて強力なAVD(2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、2MD またはDP001)は、副甲状腺および骨を特異的に標的にし、かつ血液透析を受けている患者におけるSHPTの処置のために開発中である。
【００７３】
試験および結果
用量選択  血液透析患者におけるDP001の前期第II相非盲検用量設定試験を実行し、本実施例で説明する後期第II相ランダム化プラセボ対照試験のDP001の初回投与量を決定した。週に3回4週間経口的に与えると、DP001は、血清カルシウムを変化させることなく用量依存的に透析患者におけるPTHを抑制する。(図1および2を参照)。図1および2の結果に基づき、440 ngの有効かつ安全な初回投与量を選択した。データは平均値±SEMとして提示する。血漿iPTHレベルを、Siemens Healthcare Diagnostics社のImmulite Intact iPTH Assayを用いて測定した。
【００７４】
適格基準  試験の被験者は、以下の適格基準を満たした：≧18歳の男性および妊娠していない女性；末期腎不全(ESRD)または慢性腎臓病(CKD)ステージ5(GFR＜15 mL/分/1.73 m2)を呈し、かつ3×/週で＞3ヶ月血液透析を受けている；事前の活性型ビタミンDの使用が必要；事前のシナカルセトの使用が可能だが必要ではない；第1選択基準：Ca≦10.5 mg/dL、P≦7.0 mg/dL、iPTH ≦500 pg/mL；最終選択基準：Ca≦9.8 mg/dL、P≦6.5 mg/dL、iPTH≧300 pg/mL；ビタミンD2 またはD3は≦4000 IU/日(または当量)に制限される；P結合剤は可能だがクラスは一定でなければならない；および深刻な心臓もしくは肝臓の問題、活動性の悪性腫瘍もしくは感染、カルシフィラキシー、またはPTxを有さない。
【００７５】
試験  図3の試験スキームにより、被験者にDP001(2MD)またはプラセボを投与した。被験者の状況を図4に図示する。図示したように、129名の被験者がスクリーニングを受けた。これらのうち、62名を登録し、67名はスクリーニング不適格であった。62名の登録者のうち、28名はプラセボを投与され、34名はDP001(440 ng、3×/週、最大で12週間)を投与された。プラセボを投与された28名の登録者のうち、22名は12週の試験を完了し、6名は図示した理由により中止した。DP001を投与した34名の登録者のうち、31名は12週の試験を完了し、3名は図示した理由により中止した。
【００７６】
人口学的特性およびベースライン特性  試験に登録した被験者の人口学的特性およびベースライン特性を図5に提示する。
【００７７】
主要有効性評価項目  主要有効性評価項目は、12週の処置期間に被験者の平均ベースラインiPTHレベルから2回連続して≧30％減少を達成した被験者の割合であった。(図6を参照)。透析前の血清iPTHレベルを、Beckman Coulter社のAccess Intact iPTH Assayを用いて測定した(p＜0.0001、フィッシャーの直接確率検定)。
【００７８】
副次的有効性評価項目  副次的有効性評価項目は、平均ベースライン値から処置時の最後2つの値の平均への血清iPTHの平均パーセント変化であった。データを、平均値±SEMとして図7に提示するp＜0.0001、一元配置ANOVA。
【００７９】
DP001単独では以前にシナカルセトを受けたCKD-5D患者においてiPTHを低下させる。
図8に図示するように、DP001(2MD)は、活性型ビタミンD類似体(AVD)およびシナカルセトの形でのカルシウム模倣剤(CM)で以前に処置された被験者においてPTHレベルを有効に低下させた。
【００８０】
安全性の結果-評価項目  安全性の結果および評価項目を図9に提示する。PTHの安全閾値に到達した14名の被験者のうち、6人は上方調整後の投薬により調整された低下であり、PTHレベルがDP001(2MD)に反応するには不十分な時間が割り当てられたことを示唆した。残りの8名の被験者は、投薬により調整された低下のみであり、440 ngを下回る初回投薬量がPTHを抑制するのに十分であったことを示した。ベースラインで高い血清リン値も有していた(7.8 mg/dLおよび9.4 mg/dL)2人の患者では、補正された血清カルシウムおよびリン産物の安全閾値を上回っていて、リン恒常性はこれらの患者において、DP001(2MD)へのいかなる曝露への前ですら管理することは難しいことを示唆した。DP001(2MD)を受けた1人の患者のみが、＞10.5 mg/dLの2回の連続した補正後の血清カルシウム値を有した。
【００８１】
安全性の結果-有害事象  安全性の結果および有害事象(AE)を図10に提示する。治験責任医師によってDP001に関連する重篤な有害事象(SAE)はないと判断された。
【００８２】
概要および結論  副甲状腺を選択的に標的とするカルシトリオールの新規類似体(2MDまたはDP001)が、慢性腎臓病ステージ5(CKD-5D)を有する被験者における続発性副甲状腺機能亢進症(SHPT)の処置のために開発されている。後期第II相二重盲検プラセボ対照試験において、週に3回の経口DP001は、12週の処置によって78％の被験者において血清iPTHを46％減少させ(p＜0.0001)、主要評価項目および副次的評価項目の両方を満たした。DP001は単独で、カルシウム模倣剤を以前に摂取する患者においてSHPTを成功裏に処置する。処置群間で報告された有害事象に有意な差異はなかった。血清カルシウム値は正常範囲内のままであり、血清リンの変化はプラセボ群とDP001群の間で同様であった。
【００８３】
前述の説明において、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示された発明にさまざまな置換および変更が行われうることは、当業者にきわめて明らかである。本明細書において適切に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素または限定なしで実施されてもよい。使用されている用語および表現は、説明の用語として用いるものであり、限定の用語として用いられておらず、そのような用語および表現の使用においては示されかつ記載されている特徴またはその一部のいかなる等価物も排除することを意図するものではないが、発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。したがって、本発明を特定の態様および任意の特徴により例示しているが、本明細書に開示される概念の変更および改変が当業者によって用いられてもよいこと、およびそのような変更および改変は本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。
【００８４】
他に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において具体的に記載される全ての刊行物および特許は、本発明に関連して用いられ得る刊行物において報告される化学物質、装置、統計分析、および方法論の説明および開示を含む全ての目的について、その全体が参照により組み入れられる。本明細書で引用される全ての参照は、当業者のレベルを示すものとしてみなされる。本明細書におけるいかなるものも、本発明が先行発明のせいでそのような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【００８５】
本明細書においていくつかの参考文献への引用が行われる。引用された参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。引用された参考文献における用語の定義と比較して本明細書における用語の定義との間に不整合がある場合には、用語は本明細書における定義に基づき解釈されるべきである。
【図１】
2018500375.tif 000003
【図２】
2018500375.tif 000004
【図３】
2018500375.tif 000005
【図４】
2018500375.tif 000006
【図５】
2018500375.tif 000007
【図６】
2018500375.tif 000008
【図７】
2018500375.tif 000009
【図８】
2018500375.tif 000010
【図９】
2018500375.tif 000011
【図１０】
2018500375.tif 000012
【国際調査報告】
2018500375.tif 000013