(57)【要約】  本発明は、アルコールに起因する酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物を開示する。当該組成物は、サポニン配糖体と、アミノ酸誘導体と、糖または糖アルコールとを有効成分として含み、ｐＨ調整剤と、香味剤とを不活性原料として含む。アルコール中に存在する、計算された割合のアミノ酸誘導体、サポニン配糖体、および糖または糖アルコールは相乗効果を発揮し、これにより、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節する。究極的には、アルコールに起因する一時的または永続的な臓器の損傷または機能障害の防止につながる可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールに起因する酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔からなる群より選択される少なくとも１種の生理学的パラメータを緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物であって、
（ａ）０．０１〜０．５％の質量濃度範囲内のサポニン配糖体、
（ｂ）０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体、および
（ｃ）０．５〜３．０％質量濃度範囲内の糖アルコール
から選択される少なくとも２種の成分を含む、相乗的な飲料組成物。
【請求項２】
前記サポニン配糖体が、グリチルリチン（ＧＡ）またはグリチルリチン（ＧＡ）塩、あるいはこれらの組合せを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３】
前記グリチルリチン（ＧＡ）が、１８−β−グリチルリチンおよび１８−α−グリチルリチンから選択される１種、またはこれらの組合せである、請求項２に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項４】
前記グリチルリチン（ＧＡ）塩が、１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩および１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩から選択される１種、またはこれらの組合せである、請求項２に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項５】
前記サポニン配糖体の質量濃度が０．０４〜０．５％の範囲にある、請求項２に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項６】
前記グリチルリチン（ＧＡ）が、１８−β−グリチルリチンと、１８−α−グリチルリチンとを等量ずつ含む、請求項３に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項７】
前記アミノ酸誘導体が、アミノ酸モノマー、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質加水分解物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項８】
前記アミノ酸モノマーが、アラニン、グルタミン、アルギニン、オルニチン、ピログルタミン酸アルギニン、アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−カルニチン、シトルリン、システイン、シスチン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタチオン、グリシン、ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、メチオニン、フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、ピログルタメート、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、Ｌ−バリン、およびＬ−テアニンからなる群から選択される１種、または選択された複数のアミノ酸モノマーの組合せである、請求項７に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項９】
前記ジペプチド（ＤＰ）が、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）、グリシル−グリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）、およびＬ−グルタミル−Ｌ−アラニン（Ｇｌｕ−Ａｌａ）からなる群から選択される１種、または選択された複数の組合せである、請求項７に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１０】
前記オリゴペプチドが、酸化型Ｌ−グルタチオン、還元型Ｌ−グルタチオン、およびグルタチオンからなる群から選択される、請求項７に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１１】
前記タンパク質加水分解物が、加水分解カゼインタンパク質および加水分解ホエイタンパク質から選択される、請求項７に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１２】
前記アミノ酸誘導体の質量濃度範囲が０．５〜３．０％である、請求項７に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１３】
前記糖アルコールが、Ｄ−グリセロール、Ｌ−グリセロール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、Ｄ−エリスリトール、Ｌ−エリスリトール、Ｄ−キシリトールもしくはＬ−キシリトール、Ｌ−マルチトール、Ｄ−マルチトール、Ｌ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−ラクチトール、Ｄ−ラクチトール、Ｌ−イソマルト、およびＤ−イソマルトからなる群から選択される１種、または選択された複数の混合物である、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１４】
前記糖アルコールが、Ｄ−マンニトールまたはＬ−マンニトールである、請求項１３に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１５】
前記糖アルコールの質量濃度範囲が０．５〜２．５％である、請求項１３に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１６】
ｐＨ調整剤と香味剤とをさらに含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１７】
前記ｐＨ調整剤が、ソルビン酸カリウム（ＫＳ）、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、および第三リン酸ナトリウムからなる群から選択される有機または無機の塩基／緩衝剤である、請求項１６に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１８】
前記ｐＨ調整剤が、０．０１〜０．２％の質量濃度範囲内のソルビン酸カリウム（ＫＳ）を含む、請求項１７に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項１９】
前記香味剤が、香草抽出物、香辛料抽出物、果実抽出物、および人工香料からなる群から選択されものを、０．０１〜０．２％の質量濃度範囲内で含む、請求項１６に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２０】
下記組成物ａ〜ｑからなる群より選ばれる組成物である、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
ａ．質量濃度で０．０４％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｂ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｃ．質量濃度で０．０４％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で２．５％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｄ．質量濃度で０．０４％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で０．５％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で０．５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｅ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で０．５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｆ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で３．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｇ．質量濃度で０．１５％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｈ．質量濃度で０．３％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｉ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で２．５％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｊ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．２５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｋ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で２．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｌ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｍ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のカゼイン加水分解物タンパク質、
ｎ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で２．０％のカゼイン加水分解物タンパク質、
ｏ．質量濃度で０．０５％の１８−α−グリチルリチンと、質量濃度で０．０５％の１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｐ．合計質量濃度が０．０４〜０．１％の範囲内となる、等量の１８α−グリチルリチンと１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で０．５〜２．５％の、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、およびＬ−キシリトールからなる群から選択される糖アルコールと、質量濃度で０．５〜３．０％の、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオンを含むジペプチド、ならびに
ｑ．０．０４〜０．１％の質量濃度範囲内の、１８α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチン、またはこれらの組合せを含むサポニン配糖体と、０．５〜２．５％の質量濃度範囲内の、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、およびＬ−キシリトールからなる群から選択される糖アルコールと、０．５〜３．０％の質量濃度範囲内の、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオンを含むジペプチド。
【請求項２１】
肝臓ストレスを低減するための、（ａ）０．０４〜０．３％の質量濃度範囲内のサポニン配糖体と、（ｂ）０．５〜２．０％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体と、（ｃ）０．５〜２．５％の質量濃度範囲内の糖アルコールとを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２２】
ＣＮＳストレス、免疫、および二日酔いを低減するための、（ａ）０．０４〜０．３％の質量濃度範囲内のサポニン配糖体と、（ｂ）０．５〜３．０％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体と、（ｃ）０．５〜２．５％の質量濃度範囲内の糖アルコールとを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２３】
前記肝臓ストレスの低減が、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）のレベルを測定することによって評価される、請求項２２に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２４】
前記ＣＮＳストレスの低減が、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨｅ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、脳内インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、脳内単球走化性タンパク質−１（脳内ＭＣＰ−１）、および水迷路における行動特性のレベルを測定することによって評価される、請求項２３に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２５】
免疫学パラメータの低減が、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、脳内インターロイキン−１２（脳内ＩＬ−１２）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、脳内単球走化性タンパク質−１（脳内ＭＣＰ−１）、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）のレベルを測定することによって評価される、請求項２３に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２６】
前記宿酔（二日酔い）の低減が、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨｅ）、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、脳内インターロイキン−１２（脳内ＩＬ−１２）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、脳内単球走化性タンパク質−１（脳内ＭＣＰ−１）、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）のレベルを測定することによって評価される、請求項２３に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２７】
肝臓ストレスを低減するための、（ａ）１．２〜２．５％の質量濃度範囲内の糖アルコールと、（ｂ）１．０〜１．２５％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体とを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２８】
肝臓ストレスを低減するための、（ａ）質量濃度が０．１％のサポニン配糖体と、（ｂ）１．０〜１．２５％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体とを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項２９】
前記肝臓ストレスの低減が、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される１種または数種のパラメータのレベルを測定することによって評価される、請求項２８または２９に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３０】
ＣＮＳストレスおよび免疫学を低減するための、（ａ）１．２〜２．５％の質量濃度範囲内の糖アルコールと、（ｂ）１．０〜１．２５％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体とを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３１】
ＣＮＳストレスおよび免疫学を低減するための、（ａ）質量濃度が０．１％のサポニン配糖体と、（ｂ）１．０〜１．２５％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体とを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３２】
ＣＮＳストレスおよび免疫学を低減するための、（ａ）質量濃度が０．０４％のサポニン配糖体と、（ｂ）０．５〜１．２％の質量濃度範囲内の糖アルコールとを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３３】
前記ＣＮＳストレスの低減が、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨｅ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、脳内インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、脳内単球走化性タンパク質−１（脳内ＭＣＰ−１）、および水迷路における行動特性から選択される１種または数種のパラメータのレベルを測定することによって評価される、請求項３１、３２、または３３に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３４】
二日酔いを低減するための、（ａ）１．２〜２．５％の質量濃度範囲内の糖アルコールと、（ｂ）１．０〜１．２５％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体とを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３５】
二日酔いを低減するための、（ａ）質量濃度が０．１％のサポニン配糖体と、（ｂ）１．０〜１．２５％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体とを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３６】
二日酔いを低減するための、（ａ）０．５〜１．２％の質量濃度範囲内の糖アルコールと、（ｂ）質量濃度が０．０４％のサポニン配糖体とを含む、請求項１に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３７】
前記二日酔いの低減が、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨｅ）、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、脳内インターロイキン−１２（脳内ＩＬ−１２）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、脳内単球走化性タンパク質−１（脳内ＭＣＰ−１）、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）から選択される１種または数種のパラメータのレベルを測定することによって評価される、請求項３５、３６、または３７に記載の相乗的な飲料組成物。
【請求項３８】
請求項１に記載の相乗的な飲料組成物を調製するための方法であって、
（ａ）水、アルコール、またはアルコール−水混合物を得る工程と、
（ｂ）サポニン配糖体、糖または糖アルコール、およびアミノ酸誘導体から選択される２種または３種の原料を、工程（ａ）で得た前記水、アルコール、またはアルコール−水混合物と混合する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得た溶液のｐＨを、４．０〜９．０の間に調整する工程と、
（ｄ）所望の飲料組成物を得る工程と
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１５年６月１９日付でインド特許庁に出願された仮特許出願第３０７０／ＣＨＥ／２０１５号の優先権を主張するものである。
本発明は、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物に関する。本発明はまた、かかる組成物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０１０年、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（「ＷＨＯ」））は、米国の成人人口の１０％がアルコール使用障害（ａｌｃｏｈｏｌ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ（「ＡＵＤ」））を患っていると報告した。ＡＵＤは衰弱作用を伴い、免疫系、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ（ＣＮＳ））、肝臓等に影響を与える、６０種の医学的状態をもたらすことが知られている（Alcohol Research & Health, 2011, 34, 2）。
【０００３】
エタノールの急性毒性は、慢性毒性と同様に、臓器への不可逆的な損傷を伴う可能性がある。記憶喪失、宿酔、ＣＮＳ、および肝毒性に関連する障害が、十分に立証されている。また、数々の研究もなされ、エタノールが生理学的障害の原因であるとする理論が主張されている。
【０００４】
本発明は、脳、肝臓、免疫学、血漿、およびアルコール宿酔に対する、アルコールの毒性作用全般を低減するための、特定の経路に着目している。アルコール宿酔とは、大量飲酒を行った後の朝に経験する副作用である。宿酔の症状の発症時には、血中アルコール濃度は、通常、ゼロまたはゼロ付近である。宿酔は、ドライマウス、悪心、眠気、頭痛、朦朧状態、集中力の欠如等をはじめとした、多様な症状によって特徴付けられる。宿酔は、単一の原因によるものではない。複数の生理学的、代謝的、神経・薬理学的、および神経・免疫学的な作用が、大量のアルコール摂取が引き金となって生じ、やがて宿酔症候群へと至る。酢酸は宿酔の頭痛症状に主として寄与している可能性があり、一方、アセトアルデヒドもまた、ヒトにおいて宿酔の症状を引き起こし得る。
【０００５】
宿酔の症状の中に、記憶力の減退がある（Verster et al. "Alcohol Hangover Effects on Memory Functioning and Vigilance Performance after an Evening of Binge Drinking." Neuropsychopharmacology, 28, 2003, 740-746、McKinney and Coyle, "Alcohol Hangover Effects on Measures of Affect the Morning after a Normal Night's Drinking." Alcohol and Alcoholism 39, 2004, 509-513）。さらに、宿酔中の患者は、複雑な作業を行う能力が損なわれていることが示されており、このことは、患者の記憶機能の低下を示している（Kim et al. "The Effects of Alcohol Hangover on Cognitive Functions in Healthy Subjects."International Journal of Neuroscience, 113, 2003, 581-594）。また、アルコールの急性投与は、慢性投与と同様に認知力を調節するため、いくつかの神経認知作用、すなわち、知的能力、あらゆる形態の学習行為、計画能力、視覚運動協応、記憶等における機能障害につながる可能性がある（Sullivan and Pfefferbaum. "Neurocircuitry in Alcoholism: A Substrate of Disruption and Repair." Psychopharmacology, 180, 2005, 583-594）。
【０００６】
ヒトのアルコール関連神経病理学における炎症性神経変性の役割から、アルコール依存症患者の脳内における単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）の発現およびミクログリア活性の増強が、エタノール誘導性病因に寄与している可能性があることが示唆されている（Jun He, Fulton T. Crews. "Increased MCP-1 and Microglia in Various Regions of the Human Alcoholic Brain." Experimental Neurology, 210, 2, 2008, 349-358）。
【０００７】
アルコール宿酔と免疫学的因子
Crews et al．は、グリチルリチンが高移動度群タンパク質Ｂ１（ＨＭＧＢ１）を阻害し、また、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）アンタゴニストやミクログリア活性化の阻害剤としても作用し、ＴＮＦ−αやＩＬ−１ｂなどの炎症誘発性サイトカインのエタノール誘導発現を全面的に阻止したことを示している。
【０００８】
ＨＭＧＢ１は、高度に保存された真核生物非ヒストン染色体タンパク質である。ＨＭＧＢ１は刺激を受けると、核から細胞質へと転移した後、ほとんどの細胞ではリソソーム経路を経由して、腸細胞中ではエキソソームにより、または免疫細胞中ではインフラマソームにより分泌される。ＨＭＧＢ１は、膜の完全性の喪失により傷害を受けたまたは壊死した細胞から受動的に放出されると、あるいは、リポ多糖類に対する遅延応答として、活性化した単球およびマクロファージによって分泌されると、炎症性応答を発動させる。アルコール性肝疾患に罹患中、ＨＭＧＢ１の発現、転移、および分泌は、肝臓と血清の両方において次第に増加していく（Xiaodong Ge,et al 2014 Journal of biological chem., 289, 33, 22672-22691）。
【０００９】
これらの結果は、エタノールが、ＨＭＧＢ１の放出を調節するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に変化をもたらし、ＴＬＲ４に対する内因性リガンドである危険シグナルＨＭＧＢ１が、ミクログリアＴＬＲ４の活性化を通じて、エタノール誘導性の脳内神経免疫シグナル伝達を媒介するという仮説を裏付ける。こうした知見により、脳内神経免疫活性化およびアルコール依存症に対する新たな治療標的が見出されている（Zou JY, Crews FT. "Release of Neuronal HMBG1 by Ethanol Through Decreased HDAC Activity Activates Brain Neuroimmune Signaling." PLoSONE, 9, 2, 2014, e87915）。
【００１０】
二日酔いや宿酔の症状の中で、頭痛の発生は最も一般的である。頭痛は、アルコールの血管拡張作用によってだけでなく、セロトニン、ヒスタミン、およびプロスタグランジンレベルの上昇によっても説明でき（Pattichis et al., Eur J Pharmacol, 292, 1995, 173-177）、あるいは、Ｍｇ＋＋イオンが大幅に不足することによっても説明できる。Ｍｇ＋＋イオンの大幅な不足は、ＭｇＳＯ４の投与によって元に戻すことが可能である（Altura and Altura, 1999, Alcohol, Vol. 19, No. 2, pp. 119-130）。近年に得られた知見は、サイトカインレベルの上昇もまた二日酔いや宿酔の頭痛を起こし得ることを示唆している。さらに、一部の研究者は、酢酸もまた、脳組織内でアデノシンを増加させることによって二日酔いや宿酔の頭痛に寄与し得ることを実証している（Christina R. Maxwell, et al, Acetate causes alcohol hangover headache in rats, Plos one, 5, 12, 2010, 01-09）。これら以外にも、アセトアルデヒドおよび同種の物質の含有量が、小さいが無視できないさらなる作用に寄与する。
【００１１】
さらに、宿酔状態中の生理学的変化、特に、悪心、頭痛、および倦怠感は、免疫系機能の変化が媒介していることが示唆されている。宿酔状態は、１．５ｇ／ｋｇのアルコール（血中アルコール濃度）を摂取した１３時間後から始まるものと定義されている。インターロイキン（ＩＬ）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＦＮ−αなどのサイトカインの値は、アルコール摂取の１３時間後に著しい増加を示す。このように、炎症誘発性サイトカインの産生に対する応答であるＩＬ−１０の産生の増加は、宿酔中は細胞免疫が低下しているという示唆を裏付けている（Kim et al. "Effects of Alcohol Hangover on Cytokine Production in Healthy Subjects." Alcohol, 31, 3, 2003, 167-170）。
【００１２】
酸化ストレスと肝臓
エタノールをアセトアルデヒドに酸化することが可能な３つの主要な反応機構が存在する。これらは、アルコール脱水素酵素（ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＡＤＨ））系、カタラーゼ系、ミクロソームエタノール酸化系（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ（ＭＥＯＳ））である。エタノールの単回投与を行う急性試験では、アルコール脱水素酵素系によって主に代謝がなされ、カタラーゼが大きく関与することはなかった。しかし、エタノールに慢性的に曝露すると、様々な組織中に見出される大量のカタラーゼと様々な過酸化物生成系の存在が実証するように、副次的な経路であるカタラーゼ経路が関与する場合がある。ＭＥＯＳは、哺乳動物の肝ミクロソームにおける混合機能オキシダーゼ系であり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）オキシダーゼによるエタノールからアセトアルデヒドへの代謝やシトクロムＰ−４５０による酸素依存性酸化をはじめ、多くの薬物の肝代謝において、主要な役割を果たす（Hawkins RD, Kalant H. "The Metabolism of Ethanol and its Metabolic Effects." Pharmacological Review 24, 1 1972, 67-157）。さらに、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｅ１依存性ミクロソームモノオキシゲナーゼ系、ミトコンドリア呼吸鎖、ならびに細胞質内酵素であるキサンチンオキシダーゼおよびアルデヒドオキシダーゼが、エタノール酩酊中に実質細胞中でＯ２およびＨ２Ｏ２の供給源となっているとされている（Albano E. "Alcohol, Oxidative Stress, and Free Radical Damage. Proceedings of the Nutrition Society, 65, 03, 2006, 278-290）。ＣＹＰ２Ｅ１依存性モノオキシゲナーゼ活性は、慢性アルコール依存症において１０〜２０倍に増加する（Liangpunsakul et al. "Activity of CYP2E1 and CYP3A Enzymes in Adults with Moderate Alcohol Consumption: A Comparison With Nonalcoholics."  Hepatology, 41, 5, 1144-50）。肝臓において、ＣＹＰ２Ｅ１含有量は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性および脂質過酸化と正の相関がある（Ronis et al., "The Role of Ethanol Metabolism in Development of Alcoholic Steatohepatitis in the Rat", Alcohol. 44, 2, 2010, 157-169）。このように、エタノール誘導性の酸化ストレスにおける反応性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ（「ＲＯＳ」））の主な供給源の１つが、アルコール誘導性シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｅである。ＲＯＳを生成する他の主要な寄与因子は、ミトコンドリア電子輸送連鎖反応、活性化食細胞、および内因性抗酸化防御の機能障害である。
【００１３】
適量未満のアルコールが摂取されるとき、アルコール代謝の主要な経路は、肝細胞の細胞質中における、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）によるアセトアルデヒドを生成する触媒作用である。肝臓中でのＮＡＤＨの蓄積は、慢性的なアルコール使用における肝損傷にとって極めて重要であると思われる。ミクロソームエタノール酸化系（ＭＥＯＳ）を通じて産生されたアセトアルデヒドは、肝臓のエタノールを酸化する能力の１０％未満に相当する。アルコールレベルが高くなると（＞１００ｍｇ／ｄＬ）、ＭＥＯＳに加えてＣＹＰ４５０（２Ｅ１、１Ａ２、および’３Ａ４）が関与し、補因子であるＮＡＤＰＨとＯ２を用いたアルコール代謝において中枢的な役割を果たす（Koop, D.R., "Alcohol Metabolism's Damaging Effects on the Cell.", Alcohol Research & Health, 29, 4, 2006, 274-280）。アセトアルデヒドは、肝臓中で、ミトコンドリアのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）依存性アルデヒド脱水素酵素（ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＡＬＤＨ））を介して、酢酸に酸化される。ＡＤＨの活性はＡＬＤＨより３倍高く、したがって、アセトアルデヒドの蓄積が起こる。酢酸はさらに代謝されてアセチルＣｏＡとなり、ＴＣＡ回路または脂肪酸の合成にまわされ得る。これらの経路の各々の結果、フリーラジカル（例えば、ＲＯＳなど）が形成され、同時に、細胞の酸化還元状態の変化（すなわち、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）が２個の電子による還元）がもたらされる（Wheeler MD. et al. "The Role of Kupffer Cell Oxidant Production in Early Ethanol-Induced Liver Disease." Free Radical Biology & Medicine, 31, 12, 2001, 1544-1549）。アルコール代謝に関連する酸化還元状態により、肝細胞の正常な代謝において通常見られるＮＡＤ＋媒介酵素反応が阻害され、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比が上昇し、これによってアルコール性脂肪肝が生じ、上述の様々な経路を通じて酸化ストレスがもたらされる（Zakhari, S. "Overview: How is Alcohol Metabolized by the Body?" Alcohol Research & Health, 29, 4, 2006, 245-255）。アルコール誘導性の肝脂質代謝異常は、脂肪変性をもたらす。その主な理由は、アルコール脱水素酵素およびアルデヒド脱水素酵素によるエタノールの酸化によって酸化還元シフトが生じ、これが結果として、ＮＡＤＨの蓄積とミトコンドリア中の脂肪酸を酸化する脱水素酵素の生成物阻害とによってβ酸化を阻害することにあると、当初は考えられていた。その後、アルコール性脂肪変性に関して、相互に関連し、アルコールの乱用がいかにして肝脂質代謝に異常をもたらして脂肪変性に至るかについてより包括的な描像を与える、多くの新たな機序が提唱された。これらには、アルコールに呼応した、酸化ストレス、脂肪組織から肝臓への末梢トリグリセリドの移動、脂質代謝に対する転写制御の変化、および肝脂質合成の増加が含まれる（Sozio M and Crabb DW. "Alcohol and Lipid Metabolism.", Am J Physiol Endocrinol Metab, 295, 1, 2008, E10-E16）。
【００１４】
肝臓と免疫学的因子
アルコール性肝疾患（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＡＬＤ））の形態は、単純な脂肪肝（脂肪変性）から、炎症を伴う脂肪肝（脂肪性肝炎）へ、これが瘢痕組織の形成（線維症）をもたらし、正常な肝構造の破壊（肝硬変）へと至る。肝硬変は禁酒によって改善することもあるが改善しないこともあり、その後肝臓がん（肝細胞癌）へと進行するおそれがある。肝硬変は、米国における死因の１２位である（Szabo, Gyongyi. "Alcohol and Health: Focus On: Alcohol and the Liver.", National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism, 40, 2010, 87-96）。
【００１５】
アルコール誘導性の肝毒性の考えられるもう１つの経路として、消化管内毒素に刺激されたクッパー細胞による、炎症誘発性サイトカインの過剰な産生が挙げられる。ＲＯＳは、主にミトコンドリア電子輸送系と関連して生成するが、ＣＹＰ２Ｅ１や肝臓中の活性化クッパー細胞によっても産生される。急性アルコール摂取と慢性アルコール摂取のいずれもがＲＯＳを増加させ得る。
【００１６】
アルコール性肝損傷の進行の機序は複雑で、時間経過と肝細胞の位置によって動的に制御される。アルコール性肝疾患を発症している間、細胞損傷の機序が複数関与する。プログラム細胞死、すなわちアポトーシスが、アルコール肝疾患中の肝細胞死の主な形態の１つである（Elmore, S. "Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death.", Toxicologic Pathology, 35, 4, 2007, 495-516）。アポトーシス以外にも、ネクローシスとネクロトーシスという２種類の細胞死が存在し、文献に記載されているが（Zhang, et al． "RIP3, an Energy Metabolism That Switches TNF-Induced Cell Death from Apoptosis to Necrosis" Science, 325, 5938, 2009, 332-336）、これらは、免疫媒介物質の活性に基づいた反応カスケードに由来して生じる。肝臓は、免疫応答を開始し伝搬させる因子であるナチュラルキラー細胞とクッパー細胞の大きなプールを備えた、生きた免疫器官として働く（Gao et al. "Liver: An Organi with Predominant Innate Immunity."  Hepatology, 47, 2, 2008, 729-36）。クッパー細胞の活性化は、アルコール性肝疾患において中枢的な役割を果たす。炎症誘発性サイトカインを含めた、一連の生得的な可溶性の免疫因子および免疫媒介物質もまた、アルコール性肝疾患の発症に決定的な役割を果たす。いくつかの炎症誘発性サイトカインは、アルコールへの曝露に応答して肝臓内で上方制御される。これらのうち、クッパー細胞から分泌されるＴＮＦ−αは、極めて重要な媒介物質である（Wang, G., Manning, ML, and Amack JD. "Regional Shape Changes Control Form and Function of Kupffer's Vesicle in the Zebrafish Embryo." Dev Biol, 370, 1, 2012, 52-62）。また、ＴＮＦ−αの産生は、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ））の曝露によって刺激されている。ＴＮＦ−α以外では、ＩＬ−１βが、肝損傷の引き金となるもう１つの強力な要因である。
【００１７】
インターロイキン−２２（ＩＬ−２２）は、Ｔｈ１７細胞およびＮＫ細胞によって産生されるサイトカインであり、アルコール性肝臓損傷の改善、細菌感染の制御、ホメオスタシス、および組織修復において重要な役割を果たす（Sung Hwan K et al., Interleukin-22 treatment ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-binge ethanol feeding: Role of STAT3, Hepatology, 52, 4, 2010, 1291-1300）。
【００１８】
ＩＬ−１７は、ヒトアルコール性肝疾患に関与していると報告されている。ヒトアルコール性肝疾患は、ＩＬ−１７分泌細胞の肝浸潤によるＩＬ−１７経路の活性化によって特徴付けられ、これは、肝臓における好中球の動員に寄与し得る重要な特徴である（Arnaud Lemmers et al., The Interleukin-17 Pathway Is Involved in Human Alcoholic Liver Disease, 49, 2, 2008, 646-657）。
【００１９】
関連技術の説明
酒類（アルコール飲料）は、エチルアルコールを含有する飲料である。本発明の機能性アルコール飲料は、最終アルコール濃度が１．０〜５０．０％となるように酒を含んでなる。以下の先行技術が、本発明の分野において存在する。
【００２０】
国際公開第ＷＯ１９８９００４１６５Ａ１号または欧州特許出願公開第ＥＰ０３３６９６０Ａ４号は、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−ラクトース、Ｄ−キシロース、Ｌ−フルクトース、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、Ｄ−グルコース等からなる群から選択されるいずれか１種または数種の糖の組合せを有する、アルコール飲料を開示している。
【００２１】
特許第０６０１４７４６号は、ケルセチンの配糖体と、二価金属イオンと、カンゾウ抽出物（グリチルリチン）とを含む、アルコール飲料を開示している。該飲料はアルコール代謝を高め、エタノールおよびアセトアルデヒド誘導性の肝障害を抑制する活性を有する。よって、宿酔を低減する。
【００２２】
国際公開第ＷＯ２００２０１７９３９号は、スペインカンゾウ（グリチルリチン）を開示しており、これは、香草抽出物、抗感染症薬および抗がん剤のカテゴリーから選択される様々な薬物分子、栄養補助化合物の吸収を容易にし、その取込みを増強させる。
【００２３】
ＣＰ１７３６２７０は、キトサンオリゴ糖、グリチルリチン、葛根花の水性抽出物、およびケンポナシ（hovenine）の水性抽出物を構成する、肝保護ドリンクを開示している。
【００２４】
特開第２００８−２６６２０３号および欧州特許出願第ＥＰ０５０２５５４号は、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトールからなる群から選択される１種または複数の物質による、反応性酸素種（ＲＯＳ）捕捉酵素群、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、またはペルオキシダーゼなどの酵素活性量の増加を開示している。
【００２５】
米国特許第４９８７１２３Ａ号は、アルコール性肝障害の療法または予防における、Ｌ−アラニン残基もしくはＬ−グルタミン残基のいずれか、または両方を含む、アミノ酸またはオリゴペプチドを開示している。
【００２６】
特開２０００−０７２６６９号は、激しい運動と疲労に由来する血中アミノ酸の減少を補う、アミノ酸とトレハロースとを組み合わせた特定の組成物を開示している。
【００２７】
特開第６３−０３６７７３Ａ号は、アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、チロシン等と、糖、例えば、ソルビトール、スクロース、フルクトース等とを主に含有し、長期間にわたって優れた味、香り、栄養、および安全性を有するアルコールドリンクを開示している。
【００２８】
中国特許出願公開第ＣＮ１０３４０４９３４Ａ号は、グルタミン、アラニン、メチオニン、ガノデラン、ビタミンＣ、マルチトール、クエン酸、およびβ−シクロデキストリンからなり、胃および肝臓を宿酔から保護し、排尿を促すと共に免疫を改善する飲料を開示している。
【００２９】
米国特許第６,７１３,０９１（Ｂ１）号は、血液中のアルコールの濃度を低下させる、アミノ酸とカンゾウとの組成物を開示している。
【００３０】
中国特許出願公開第ＣＮ１０３４４５１７５Ａ号は、シナントリン（synanthrin）、キシリトール、アミノプロピオン酸、アラニン、およびグルタミンを含む組成物を開示している。これは宿酔を緩和し、肝臓を保護する。
【００３１】
中国特許出願公開第ＣＮ１０１３３２２８９Ａ号は、カンゾウ抽出物、フィールドターニップ（field turnip）抽出物、生ショウガ抽出物、アミノ酸、ビタミン、タウリン、葉酸、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびカリウムを開示している。この処方は、肝臓をアルコールの毒性から保護する。
【００３２】
国際公開第ＷＯ／２０１４／１７７９８９号は出願人自身の特許出願であり、相乗的な肝保護剤として、１８β−グリチルリチンまたは１８α−グリチルリチンと、糖アルコールまたは糖とを含む機能性アルコール飲料は、毒性が低減されているということを開示している。
【００３３】
中国特許出願公開第ＣＮ１０３６２２９８１Ａ号は、グリチルリチン、システイン塩酸塩（アミノ）、グリシン（アミノ）、およびマンニトール（糖アルコール）などの製薬アジュバントを含有する発明を開示している。グリチルリチン対システイン塩酸塩対グリシン比は、肝疾患皮膚科学分野、がん化学療法に対する保護の分野、および他の疾患の場合、１：１：１である。
【００３４】
中国特許出願公開第ＣＮ１７０６３９４Ａ号は、皮膚疾患およびウィルス性疾患に対する、ある特定の割合の、グリチルリチン酸アンモニウム、システイン塩酸塩、グリシン、亜硫酸水素ナトリウム、およびマンニトールを開示している。
【００３５】
中国特許第ＣＮ１９８５９８７Ｂ号は、肝疾患の処置、高い安定性、および広範な応用における、１５０部のジアンモニウムカンゾウ（diammoniumlicorice）と３００部のグルタチオンとの、相乗的な組合せに関する。
【００３６】
中国特許出願公開第ＣＮ１７０９２７２Ａ号の発明は、肝疾患の治癒ならびに肝機能および肝臓における胆汁うっ滞の改善のための、グリチルリチン酸ジアンモニウム、シスチン、グリシン、メチオニン、およびビタミンＢ１を開示している。これは、アルコール依存症ならびにバルビトンおよびスルホンアミドによる薬物中毒の補助療法にも使用することができる。ジアンモニウムカンゾウ、システイン、およびグリシンについての組合せ比は、３〜５：２〜４．３０：５０である。
【００３７】
中国特許出願公開第ＣＮ１０１６３３６８３号は、抗肝炎薬用の、１８−αグリチルリチンまたは１８−βグリチルリチン、Ｌ−グルタミン酸、およびマンニトールを開示している。
【００３８】
中国特許出願公開第ＣＮ１０１６６９９６２Ａ号は、抗炎症性、抗アナフィラキシー性、抗酸化性、抗アテローム性動脈硬化、免疫調節、および解毒に対する文献請求項に基づき、１８−αグリチルリチンおよび１８−βグリチルリチン（比１〜２０：１）、アミノ酸、ならびにキシリトールを開示している。
【００３９】
中国特許出願公開第ＣＮ１５８６４８９Ａ号は、グリチルリチン酸塩、アミノ酸、製品の安定性を改善するための抗酸化安定化剤を開示している。
【００４０】
中国特許出願公開第ＣＮ１０２３０２５０２号の発明は、様々なアミノ酸とグリチルリチンとの組合せを開示している。米国特許第４９８７１２３号は、肝障害のための、１：０．１〜１：１０のモル比で利用可能なＬ−アラニンおよびＬ−グルタミン、またはオリゴペプチドを含むものである。
【００４１】
米国特許出願公開第２０１００２３４３０８号は、オリゴペプチドである、アラニルグルタミンを開示している。当該オリゴペプチドは、アラニンとグルタミンの２つのアミノ酸を含有するジペプチドである。各々はＬ体であってもＤ体であってもよく、Ｌ体が寝起き改善剤として好ましい。
【００４２】
米国特許第４５９６８２５号では、前記混合物中のオルニチン対アラニンのモル比は約１：０．００１〜１０であり、これは、前記アルコール性肝臓障害を予防または緩和するのに有効な量である。米国特許出願公開第２０１０／００８６６６６Ａ１号は、カゼイン加水分解物などのタンパク質を用いて浸出させたアルコールを開示している。
【００４３】
しかしながら、サポニン配糖体、例えば、カンゾウもしくはグリチルリチンもしくはグリチルリチン誘導体または薬学的に許容可能なその塩などと、糖アルコールまたは糖と、アミノ酸誘導体残基、アミノ酸残基、またはペプチド残基との組成物を、蒸留アルコールおよび脱イオン水と組み合わせることは、いずれの先行技術文献においても、開示も教示もなされていない。
【００４４】
また、免疫学応答を調節し、それによってＣＮＳストレスを緩和するための組合せは、いずれの先行技術においても、開示も教示もなされていない。
【００４５】
加えて、肝臓ストレスの緩和のための相乗的な組成物は、いずれの先行技術においても、開示も教示もなされていない。さらに、免疫学パラメータを調節し、酸化ストレスおよび宿酔を緩和する相乗的な組成物は、いずれの先行技術においても、開示も教示もなされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
本発明の第１の目的は、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和するための、相乗的な飲料組成物を提供することである。
【００４７】
本発明のもう１つの目的は、ヒト身体の免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物を提供することである。
【００４８】
本発明のさらなる目的は、かかる相乗的な組成物を調製するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４９】
したがって、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔、を緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物が提供される。本発明の組成物は、アルコール誘導性の生理学的作用と心理学的作用を効果的に緩和する。より具体的には、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレスを緩和し、免疫学パラメータを調節し、宿酔を緩和する。
【００５０】
アルコール中に存在する、計算された割合のアミノ酸誘導体と、糖アルコールまたは糖と、サポニン配糖体との組合せは、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレスを緩和し、免疫学パラメータを調節し、宿酔を緩和するという、相乗効果を示す。観察されたもう１つの利点は、相乗的な組成物をアルコールと同時に連続的に摂取すると、生理学的パラメータと心理学的パラメータを改善し、これらを正常値に近づける点である。予期しなかったさらにもう１つの利点は、アルコール飲料の実施形態において、その毒性が著しく低減される点である。
【００５１】
本発明の例示的な実施形態において、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物であって、０．０１〜０．５％の質量濃度範囲内のサポニン配糖体と、０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体と、０．５〜３．０％質量濃度範囲内の糖もしくは糖アルコールまたはこれらの組合せとを含む、相乗的な飲料組成物が開示される。
【００５２】
上記で開示されたサポニン配糖体は、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはグリチルリチン（ＧＡ）塩、またはグリチルリチン（ＧＡ）とグリチルリチン（ＧＡ）塩の組合せを含んでいてもよく、この場合、グリチルリチン（ＧＡ）は、１８−β−グリチルリチンおよび１８−α−グリチルリチンから選択されてもよい。グリチルリチン（ＧＡ）は、１８−β−グリチルリチンと１８−α−グリチルリチンとの組合せであってもよい。グリチルリチン（ＧＡ）塩は、１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩、１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩、または１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩と１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩との組合せを含む。好ましい一実施形態において、サポニン配糖体は、０．０４〜０．５％の質量濃度範囲内で使用されてもよい。
【００５３】
１８−β−グリチルリチンと１８−α−グリチルリチンとの組み合わせを使用する場合、かかる組合せは、１８−β−グリチルリチンおよび１８−α−グリチルリチンを等量ずつ含む。
【００５４】
１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩と１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩との組み合わせを使用する場合、かかる組合せは、１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩および１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩を等量ずつ含む。
【００５５】
本発明のアミノ酸誘導体は、アミノ酸モノマー、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、およびタンパク質加水分解物からなる群から選択されてもよい。
【００５６】
アミノ酸モノマーは、アラニン、グルタミン、アルギニン、オルニチン、ピログルタミン酸アルギニン、アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−カルニチン、シトルリン、システイン、シスチン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタチオン、グリシン、ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、メチオニン、フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、ピログルタメート、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、Ｌ−バリン、およびＬ−テアニンから選択されてもよく、またはこれらの２つ以上の任意の組合せであってもよい。
【００５７】
ジペプチド（ＤＰ）は、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）、グリシル−グリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）、およびＬ−グルタミル−Ｌ−アラニン（Ｇｌｕ−Ａｌａ）から選択されてもよく、またはこれらの２つ以上の任意の組合せであってもよい。
【００５８】
オリゴペプチドは、酸化型Ｌ−グルタチオン、還元型Ｌ−グルタチオン、およびグルタチオンから選択されてもよく、またはこれらの２つ以上の任意の組合せであってもよい。
【００５９】
好ましい一実施形態において、アミノ酸誘導体は、０．５〜３．０％の質量濃度範囲内で使用される。
【００６０】
組成物の糖は、Ｄ−マルトデキストリン、Ｌ−マルトデキストリン、Ｄ−マルトース、Ｌ−マルトース、Ｄ−デキストロース、Ｌ−デキストロース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−トレハロース、Ｌ−トレハロース、Ｄ−スクロース、Ｌ−スクロース、Ｄ−ラクトース、Ｌ−ラクトース、加水分解水添デンプン、Ｄ−フルクトース、およびＤ−ガラクトースから選択されてもよく、またはこれらの２つ以上の任意の組合せであってもよい。
【００６１】
本発明の糖アルコールは、Ｄ−グリセロール、Ｌ−グリセロール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、Ｄ−エリスリトール、Ｌ−エリスリトール、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｌ−マルチトール、Ｄ−マルチトール、Ｌ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−ラクチトール、Ｄ−ラクチトール、Ｌ−イソマルト、およびＤ−イソマルトから選択されてもよく、またはこれらの２つ以上の任意の組合せであってもよい。好ましい一実施形態において、糖アルコールは、Ｄ−マンニトールまたはＬ−マンニトールであり、好ましくは、糖アルコールは、０．５〜２．５％の質量濃度範囲内で使用される。
【００６２】
本発明の組成物は、ｐＨ調整剤と香味剤とをさらに有していてもよく、この場合、ｐＨ調整剤は、ソルビン酸カリウム（ＫＳ）、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、および第三リン酸ナトリウムから選択されてもよい。好ましい一実施形態において、ｐＨ調整剤は、好ましくは０．０１〜０．２％の質量濃度範囲内で存在する、ソルビン酸カリウム（ＫＳ）である。
【００６３】
香味剤は、香草抽出物、香辛料抽出物、果実抽出物、および人工香料から選択され、０．０１〜０．２％の質量濃度範囲内で使用されてもよい。
【００６４】
当業者であれば、本発明の範囲内で調製し得る多くの組成物に到達し、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節する際に最適な結果を得ることが可能であると考えられる。以下に、上記の生理学的パラメータおよび心理学的パラメータにおいて最良の結果を示す好ましい組成物の一部を列挙する。しかし、この列挙はあくまで代表例であり、網羅的なものではない。
【００６５】
ａ．質量濃度で０．０４％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｂ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｃ．質量濃度で０．０４％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で２．５％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｄ．質量濃度で０．０４％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で０．５％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で０．５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｅ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で０．５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｆ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で３．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｇ．質量濃度で０．１５％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｈ．質量濃度で０．３％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｉ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で２．５％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｊ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．２５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｋ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で２．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｌ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．５％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｍ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のカゼイン加水分解物タンパク質、
ｎ．質量濃度で０．１％の１８−α−グリチルリチンまたは１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で２．０％のカゼイン加水分解物タンパク質、
ｏ．質量濃度で０．０５％の１８−α−グリチルリチンと、質量濃度で０．０５％の１８−β−グリチルリチンと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｐ．質量濃度で０．０５％の１８−α−ＧＡと、質量濃度で０．０５％の１８−β−ＧＡと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｑ．質量濃度で０．０５％の１８−α−ＧＡと、質量濃度で０．０５％の１８−β−ＧＡと、質量濃度で１．２％のＤ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度で１．０％の酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｒ．合計質量濃度が０．０４〜０．１％の範囲内となる、等量の１８α−ＧＡと１８−β−ＧＡと、質量濃度で０．５〜２．５％の、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、およびＬ−キシリトールからなる群から選択される糖アルコールと、質量濃度で０．５〜３．０％の、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオンを含むジペプチド、ならびに
ｓ．０．０４〜０．１％の質量濃度範囲内の、１８α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡ、またはこれらの組合せを含むサポニン配糖体と、０．５〜２．５％の質量濃度範囲内の、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、およびＬ−キシリトールからなる群から選択される糖アルコールと、０．５〜３．０％の質量濃度範囲内の、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオンを含むジペプチド。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物であって、
（ａ）０．０４〜０．５％の質量濃度範囲内の１８−β−グリチルリチン、１８−α−グリチルリチン、またはこれらの組合せを含むサポニン配糖体と、
（ｂ）０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内の、ジペプチド（ＤＰ）であるＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）およびオリゴペプチドである酸化型Ｌ−グルタチオンを含むアミノ酸誘導体と、
（ｃ）０．５〜３．０％の質量濃度範囲内の、マンニトール、キシリトール、またはエリスリトールを含む糖アルコールと、
（ｄ）適量（ｑｓ）の、蒸留アルコール、または脱イオン水と蒸留アルコールとの組合せと、
（ｅ）場合により、０．０１〜０．２％の質量濃度範囲内の、ｐＨ調整剤であるソルビン酸カリウム（ＫＳ）、および０．０１〜０．２％の質量濃度範囲の香味剤と
を含む、相乗的な飲料組成物を提供する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物であって、
（ａ）０．０４〜０．３％の質量濃度範囲内の１８−β−グリチルリチンと、
（ｂ）０．１〜２．５％の質量濃度範囲内のＤ−マンニトールと、
（ｃ）０．５〜２．０％の質量濃度範囲内の酸化型Ｌ−グルタチオンと
を含む、相乗的な飲料組成物を提供する。
【００６８】
さらなる実施形態において、本発明は、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔を緩和し、免疫学パラメータを調節するための、相乗的な飲料組成物であって、
（ａ）０．０４〜０．３％の質量濃度範囲内の１８−β−グリチルリチンと、
（ｂ）０．５〜２．５％の質量濃度範囲内のＤ−マンニトールと、
（ｃ）０．５〜２．０％の質量濃度範囲内のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンと
を含む、相乗的な飲料組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本発明は、アルコール摂取に起因する、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレスを緩和し、免疫学パラメータを調節し、宿酔を緩和するための、アルコール飲料用組成物に関する。本発明はまた、前記アルコール飲料組成物を調製するための方法も提供する。
【００７０】
一態様において、本発明は、以下の原料を含む、相乗的な飲料組成物を提供する：
−  サポニン配糖体、
−  アミノ酸誘導体、
−  糖アルコールまたは糖、
−  水、および
−  アルコール。
【００７１】
アミノ酸誘導体：１種または数種のアミノ酸分子からなる分子、例えば、アミノ酸モノマー、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、もしくはペプチド加水分解物、またはこれらのペプチド残基など。
【００７２】
サポニン配糖体：その誘導体またはその異性体を含むグリチルリチンなど、例えば、１８α−グリチルリチン、１８β−グリチルリチン、１８α−グリチルリチン酸モノアンモニウム、１８β−グリチルリチン酸モノアンモニウム、またはこれらの組合せ。
【００７３】
糖：Ｄ−マルトデキストリン、Ｌ−マルトデキストリン、Ｄ−マルトース、Ｌ−マルトース、Ｄ−デキストロース、Ｌ−デキストロース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−トレハロース、Ｌ−トレハロース、Ｄ−スクロース、Ｌ−スクロース、Ｄ−ラクトース、Ｌ−ラクトース、加水分解水添デンプン、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトース等の化合物、またはこれらの組合せ。
【００７４】
糖アルコール：Ｄ−グリセロール、Ｌ−グリセロール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、Ｄ−エリスリトール、Ｌ−エリスリトール、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｌ−マルチトール、Ｄ−マルチトール、Ｌ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−ラクチトール、Ｄ−ラクチトール、Ｌ−イソマルト、Ｄ−イソマルト等の化合物、またはこれらの組合せ。
【００７５】
上記飲料組成物中において、適当な濃度／割合／量の有効成分、例えば、サポニン配糖体、アミノ酸誘導体、および糖アルコールまたは糖などは、相乗的活性を示し、アルコールに由来する生理学的作用と心理学的作用を効果的に緩和する。より具体的には、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレスを緩和し、免疫学パラメータを調節し、宿酔を緩和する。
【００７６】
本発明の飲料組成物はまた、アルコール飲料以外であってもよい。上記本発明の飲料組成物がアルコール飲料でない場合、上記飲料組成物はアルコールを含まず、アルコールは、脱イオン水などの適切な飲用に適した液体で置き換えられる。この場合もまた、飲料組成物は、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレスを緩和し、免疫学パラメータを調節し、宿酔を緩和する際に、同様の相乗効果を示す。ストレスは、アルコール摂取から発生するものであっても、他のいずれかの理由から発生するものであってもよい。
【００７７】
本発明の好ましい一実施形態において、飲料組成物は、飲用される液体としてアルコールを含む、アルコール飲料組成物である。
【００７８】
上記本発明の飲料組成物は、０．０１〜０．５％の質量濃度範囲内のサポニン配糖体と、０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内のアミノ酸誘導体と、０．５〜３．０％の質量濃度範囲内の糖もしくは糖アルコールまたはこれらの組合せとを含む。
【００７９】
上記で開示されたサポニン配糖体は、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはグリチルリチン（ＧＡ）塩、またはグリチルリチン（ＧＡ）とグリチルリチン（ＧＡ）塩の組合せを含んでいてもよく、この場合、グリチルリチン（ＧＡ）は、１８−β−グリチルリチンおよび１８−α−グリチルリチンから選択されてもよい。グリチルリチン（ＧＡ）は、１８−β−グリチルリチンと１８−α−グリチルリチンとの組合せであってもよい。グリチルリチン（ＧＡ）塩は、１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩、１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩、または１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩と１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩との組合せを含む。好ましい一実施形態において、サポニン配糖体は、０．０４〜０．５％の質量濃度範囲内で使用してもよい。
【００８０】
１８−β−グリチルリチンと１８−α−グリチルリチンとの組合せを使用する場合、かかる組合せは、１８−β−グリチルリチンおよび１８−α−グリチルリチンを等量ずつ含む。
【００８１】
１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩と１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩との組み合わせを使用する場合、かかる組合せは、１８−α−グリチルリチンモノアンモニウム塩および１８−β−グリチルリチンモノアンモニウム塩を等量ずつ含む。
【００８２】
当業者が理解するように、適当な状況下では、グリチルリチンではなく、スペインカンゾウから抽出された異なる植物成分、例えば、リクイリチンまたは別のフラボノイドなどを含めることで、類似の所望の効果を得ることが望ましい場合がある。
【００８３】
上記の「アミノ酸誘導体」は、アミノ酸モノマー、ポリペプチドおよび／もしくはオリゴペプチド、例えば、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド等、タンパク質、もしくはペプチド加水分解物、またはこれらのペプチド残基を含む。
【００８４】
上記のアミノ酸モノマーは、アラニン、グルタミン、アルギニン、またはオルニチンを含む。当業者が理解するように、適当な状況下では、上述の利点を得やすくするためには、異なるまたは追加のアミノ酸モノマー、例えば、アルギニン、ピログルタミン酸アルギニン、アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−カルニチン、シトルリン、システイン、シスチン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタチオン、グリシン、ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、メチオニン、フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、ピログルタメート、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、Ｌ−バリン、Ｌ−テアニン、もしくはＬ−リシンＨＣｌ、またはこれらの組合せなどを含めることで、類似の所望の効果を得ることが望ましい。
【００８５】
上記のペプチド残基は、ジペプチド残基、トリペプチド残基、他のオリゴペプチド残基、またはポリペプチド残基を含む。当業者が理解するように、適当な状況下では、上述の利点を得やすくするためには、異なるまたは追加のアミノ酸モノマー、例えば、Ｌ−リシンＨＣｌ、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸などを含めることが望ましい。
【００８６】
上記のジペプチド（ＤＰ）は、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）を含む。当業者が理解するように、適当な状況下では、上述の利点を得やすくするためには、異なるジペプチド、例えば、グリシル−グリシン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）またはＬ−グルタミル−Ｌ−アラニン（Ｇｌｕ−Ａｌａ）を含めることで、類似の所望の効果を得ることが望ましい。
【００８７】
上記のオリゴペプチドは、グルタチオン（Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル−グリシン、Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）を含む。グルタチオンは、遊離チオール基を有する還元型（ＧＳＨ）であっても、ジスルフィド結合を有する酸化型（ＧＳＳＧ）であってもよい。好ましい一実施形態において、オリゴペプチドは、酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）である。当業者が理解するように、適当な状況下では、上述の利点を得やすくするためには、異なるオリゴペプチド、例えば、酸化型もしくは還元型グルタチオンまたはペプチドＴなどを含めることが望ましい。
【００８８】
上記のアミノ酸誘導体はまた、タンパク質、例えば、カゼインまたはカゼインナトリウムホエイなども含む。当業者が理解するように、適当な状況下では、上述の利点を得やすくするためには、異なるタンパク質、例えば、カゼイン加水分解物、ホエイ加水分解物などを含めることが望ましい。
【００８９】
上記の糖アルコールは、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−ソルビトール、Ｄ−エリスリトール、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、またはこれらの混合物を含む。当業者が理解するように、適当な状況下では、上述の利点を得やすくするためには、２種以上の上述の糖アルコールの組合せを含めることが望ましい。
【００９０】
上記の糖は、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−スクロース、Ｄ−ラクトース、またはこれらの混合物を含む。当業者が理解するように、適当な状況下では、上述の利点を得やすくするためには、２種以上の上述の糖の組合せを含めることが望ましい。
【００９１】
本発明の一実施形態において、飲料組成物は、１種のみの糖アルコールまたは糖を含む。本発明の別の実施形態において、飲料組成物は、２種以上の糖アルコールおよび／または糖の混合物を含む。好ましくは、飲料組成物は、糖アルコール、例えば、マンニトール（ＤもしくはＬ）またはキシリトール（ＤもしくはＬ）またはＤ−エリスリトールなどを含む。好ましい一実施形態において、飲料組成物中に存在する糖アルコールは、Ｄ−マンニトールである。好ましい別の実施形態において、飲料組成物中に存在する糖アルコールは、Ｄ−キシリトールである。好ましい別の実施形態において、飲料組成物中に存在する糖アルコールは、Ｄ−エリスリトールである。
【００９２】
水は脱イオン水であり、アルコールは蒸留アルコールである。蒸留アルコールは、含水蒸留アルコールであってもよい。水とアルコールの分量はいずれも適量（ｑｓ）であり、飲料組成物が１００％となるように添加される。
【００９３】
場合により、上記の本発明の飲料組成物は、他の不活性原料、例えば、質量濃度が約０．０１〜０．２％の範囲の量で各々存在する、１種もしくは複数のｐＨ調整剤および／または１種もしくは複数の香味剤などをさらに含む。
【００９４】
ｐＨ調整剤は、有機または無機の塩基／緩衝剤であり、好ましくは、ソルビン酸カリウム（ＫＳ）およびリン酸ナトリウム（一塩基または二塩基または三塩基）から選択される。一実施形態において、ｐＨ調整剤は、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲で存在するソルビン酸カリウム（ＫＳ）である。一実施形態において、飲料組成物中のＫＳの量は、質量濃度で０．１％の範囲にある。
【００９５】
飲料に味／香りを与える、または飲料の味／香りを改善するための１種または複数の香味剤は、天然香味剤、例えば、質量濃度が約０．０１〜０．２％の範囲で存在する、香草抽出物、香辛料抽出物、もしくは果実抽出物、または人工香味剤もしくは味のよい合成香味剤などであってもよい。一実施形態において、香味剤は、バニラおよびイチゴから選択される。一実施形態において、飲料組成物は、いずれの香味剤も含まない。
【００９６】
一実施形態において、本発明の飲料組成物は、
−  ０．０１〜０．５％の質量濃度範囲内の、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはその誘導体またはその薬学的塩と、
−  ０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内の、ペプチドまたはペプチド残基と、
−  ０．５〜３．０％質量濃度範囲内の、糖アルコールまたは糖と、
−  適量（ｑｓ）の脱イオン水と、
−  適量（ｑｓ）の蒸留アルコールと、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にあるｐＨ調整剤と、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にある香味剤と
を含む。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の飲料組成物は、
−  ０．０１〜０．５％の質量濃度範囲内の、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはその誘導体またはその薬学的塩と、
−  ０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内の、ジペプチド（ＤＰ）と、
−  ０．５〜３．０％質量濃度範囲内の、糖アルコールまたは糖と、
−  適量（ｑｓ）の脱イオン水と、
−  適量（ｑｓ）の蒸留アルコールと、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にあるｐＨ調整剤と、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にある香味剤と
を含む。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の飲料組成物は、
−  ０．０１〜０．５％の質量濃度範囲内の、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはその誘導体またはその薬学的塩と、
−  ０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内の、オリゴペプチドと、
【００９９】
−  ０．５〜３．０％質量濃度範囲内の、糖アルコールまたは糖と、
−  適量（ｑｓ）の脱イオン水と、
−  適量（ｑｓ）の蒸留アルコールと、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にあるｐＨ調整剤と、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にある香味剤と
を含む。
【０１００】
別の実施形態において、本発明の飲料組成物は、
−  ０．０１〜０．５％の質量濃度範囲内の、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはその誘導体またはその薬学的塩と、
−  ０．０４〜３．０％の質量濃度範囲内の、タンパク質と、
−  ０．５〜３．０％質量濃度範囲内の、糖アルコールまたは糖と、
−  適量（ｑｓ）の脱イオン水と、
−  適量（ｑｓ）の蒸留アルコールと、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にあるｐＨ調整剤と、
−  場合により、質量濃度が０．０１〜０．２％の範囲にある香味剤と
を含む。
【０１０１】
上記で示した実施形態のいずれにおいても、有効成分の濃度／量は、記載された範囲内の有効量である。
【０１０２】
上記の実施形態は、次の特徴を有する。
−  グリチルリチン（ＧＡ）もしくはその誘導体または薬学的に許容されるその塩、ペプチドまたはペプチド残基、ジペプチド（ＤＰ）、トリペプチド（ＴＰ）、オリゴペプチド、タンパク質、糖アルコールまたは糖は、上記段落で定義されたもの、および／または以下で定義されるものの全てから選ばれるいずれかである。
【０１０３】
−  グリチルリチン（ＧＡ）は、１８α−ＧＡもしくは１８β−ＧＡ、または両方の組合せであってもよい。好ましい一実施形態において、ＧＡは１８α−ＧＡである。好ましい別の実施形態において、ＧＡはβ−ＧＡである。好ましい別の実施形態において、ＧＡは、α−ＧＡとβ−ＧＡの両方の、等量の組合せである。別の実施形態において、グリチルリチンは、グリチルリチン塩、例えば、１８α−ＧＡモノアンモニウム、１８β−ＧＡモノアンモニウム、または１８α−ＧＡモノアンモニウムと１８β−ＧＡモノアンモニウムとの組合せなどである。
【０１０４】
−  ジペプチド（ＤＰ）は、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、およびＧｌｕ−Ａｌａから選択されてもよく、より好ましくは、ＤＰはＬ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎである。
【０１０５】
−  オリゴペプチドは、グルタチオン（Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ）であり、好ましくは、酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）である。
【０１０６】
−  タンパク質は、カゼイン加水分解物（加水分解カゼインタンパク質）、ホエイ加水分解物（加水分解ホエイタンパク質）であり、好ましくは、タンパク質は、加水分解カゼインタンパク質（ＣＰ）である。
【０１０７】
−  糖アルコールは、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−ソルビトール、Ｄ−エリスリトール、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトールから選択されてもよく、またはこれらの２種以上の混合物であってもよい。好ましくは、糖アルコールはマンニトール（ＤもしくはＬ）またはキシリトール（ＤもしくはＬ）である。好ましい一実施形態において、糖アルコールはＤ−マンニトールである。別の実施形態において、糖アルコールはＤ−キシリトールである。
【０１０８】
糖は、Ｄ−マルトデキストリン、Ｌ−マルトデキストリン、Ｄ−マルトース、Ｌ−マルトース、Ｄ−デキストロース、Ｌ−デキストロース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−トレハロース、Ｌ−トレハロース、Ｄ−スクロース、Ｌ−スクロース、Ｄ−ラクトース、Ｌ−ラクトース、加水分解水添デンプン、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトースから選択されてもよく、またはこれらの混合物であってもよい。
【０１０９】
上述の飲料組成物中における上記の３つの主原料、すなわち、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはその誘導体またはその塩と、アミノ酸誘導体、例えば、アミノ酸モノマー、ペプチドもしくはペプチド残基、またはタンパク質などと、糖アルコールまたは糖との組合せは、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレスを緩和し、免疫学パラメータを調節し、宿酔を緩和する際に、相乗効果を示す。相乗的活性は、組成物中の各原料の濃度と、組合せの中の３つの主原料すべての適当な濃度とに依存する。組合せの中の３つの主原料が適当な割合／濃度にあると、飲料組成物は最大の保護効果（％）と相乗効果（％）とを示す。
【０１１０】
様々な組合せにおける適当な有効濃度／百分率／分量／量の、上記の３つの主原料、すなわち、グリチルリチン（ＧＡ）もしくはその誘導体またはその塩と、アミノ酸誘導体、例えば、アミノ酸モノマー、ペプチドもしくはペプチド残基、またはタンパク質などと、糖アルコールまたは糖との組合せを、以下の段落でさらに詳しく述べる。
【０１１１】
有効濃度／百分率／分量／量とは、ＣＮＳ、肝臓、またはその他に対する正味の相乗的保護効果をもたらすために飲料中に含まれなければならない、各活性剤の量である。
【０１１２】
有効量は、以下を含む。
−  質量濃度が０．０１％〜０．５％、または０．０３％〜０．３％、または０．０４％〜０．１％、または０．１％〜０．３％の範囲にある、サポニン配糖体、例えば、グリチルリチンもしくはその誘導体またはその塩。ＧＡの量は、０．０１％、または０．０２％、または０．０３％、または０．０４％、または０．０５％、または０．０６％、または０．０７％、または０．０８％、または０．０９％、または０．１％、または０．１１％、または０．１１５％、または０．１２％、または０．１２５％、または０．１３％、または０．１３５％、または０．０１４％、または０．１５％、または０．１６％、または０．１７％、または０．１８％、または０．１９％、または０．２％、または０．２５％、または０．３％、または０．３５％、または０．４％、または０．４５％、または０．５％であってもよい。
【０１１３】
−  質量濃度が０．０４％〜３．０％、または０．１〜３．０％、または０．３〜３．０％、または０．５〜３％、または０．８〜３．０％、または１．０〜３．０％、または１．０〜２．５％、または１．０〜２．０％の範囲にある、アミノ酸誘導体、例えば、アミノ酸モノマー、ジペプチドもしくはトリペプチド、またはタンパク質など。アミノ酸誘導体の量は、０．１％、または０．１５％、または０．２％、または０．２５％、または０．３％、または０．３５％、または０．４％、または０．５％、または０．６％、または０．７％、または０．８％、または０．９％、または１．０％、または１．１５％、または１．２％、または１．２５％、または１．３％、または１．３５％、または１．５％、または２．０％、または２．５％、または３．０％であってもよい。
【０１１４】
−  質量濃度が０．５％〜３．０％、または０．５〜２．５％、または０．５〜２．０％、または０．５〜１．５％、または０．５〜１％、または１．０〜３．０％、または２．０〜３．０％の範囲にある、糖アルコール、例えば、マンニトールまたはキシリトールまたは糖など。糖アルコールの量は、０．５％、または０．６％、または０．７％、または０．８％、または０．９％、または１．０％、または１．１％、または１．１２％、または１．１３、または１．１４％、または１．１５％、または１．１６％、または１．１７％、または１．１８％、または１．１９％、または１．２％、または１．２５％、または１．３％、または１．４％、または１．４５％、または１．５％、または１．５５％、または１．６％、または１．６５％、または１．７％、または１．７５％、または１．８％、または１．８５％、または１．９％、または２．０％、または２．１％、または２．２％、または２．３％、または２．４％、または２．５％、または２．６％、または２．７％、または２．８％、または２．９％、または３．０％であってもよい。
【０１１５】
さらに、サポニン配糖体、アミノ酸誘導体、および糖／糖アルコールの適当な量は、（下記）表１〜４に示す量であってもよい。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、相乗的な飲料組成物は、水およびアルコール、場合により他の不活性原料、例えば、１種または複数のｐＨ調整剤および／または香味剤と共に、以下の有効成分の組合せのいずれか１つを含む。
【０１１７】
（ａ）α−ＧＡまたはβ−ＧＡ（０．０４〜０．１％）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（≧１．０％）＋Ｄ−マンニトール（２．５％）
（ｂ）α−ＧＡまたはβ−ＧＡ（０．０４〜０．１％）＋酸化型グルタチオン（≧２．０％）＋Ｄ−マンニトール（１．２％）
（ｃ）α−ＧＡまたはβ−ＧＡ（０．０４〜０．１％）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（≧１．０％）＋Ｄ−マンニトール（１．２％）
（ｄ）α−ＧＡまたはβ−ＧＡ（０．０４〜０．１％）＋加水分解カゼインタンパク質（≧１．０％）＋Ｄ−マンニトール（１．２％）
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、相乗的な飲料組成物は、水およびアルコール、場合により他の不活性原料、例えば、１種または複数のｐＨ調整剤および／または香味剤と共に、以下の有効成分の組合せのいずれか１つを含む。
【０１１９】
当業者であれば、本発明の範囲内で調製し得る多くの組成物に到達し、アルコール誘導性の酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、宿酔、および免疫学パラメータの変調を緩和する際に最適な結果を得ることが可能であると考えられる。上記生理学的パラメータおよび心理学的パラメータにおいて最良の結果を示す好ましい組成物の一部は、水およびアルコール、場合により他の不活性原料、例えば、１種または複数のｐＨ調整剤および／または香味剤を共に含む、以下に列挙する有効成分である。しかし、この列挙はあくまで代表例であり、網羅的なものではない。
【０１２０】
ａ．質量濃度が０．０４％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｂ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｃ．質量濃度が０．０４％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が２．５％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｄ．質量濃度が０．０４％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が０．５％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が０．５％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｅ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が０．５％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｆ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が３．０％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｇ．質量濃度が０．１５％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．０％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｈ．質量濃度が０．３％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．０％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｉ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が２．５％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．０％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｊ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．２５％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｋ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が２．０％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｌ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．５％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｍ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．２５％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｎ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．０％である、カゼイン加水分解物タンパク質、
ｏ．質量濃度が０．１％である、１８−α−ＧＡまたは１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が２．０％である、カゼイン加水分解物タンパク質、
ｐ．質量濃度が０．０５％である、１８−α−ＧＡと、質量濃度が０．０５％である、１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．０％である、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｑ．質量濃度が０．０５％である、１８−α−ＧＡと、質量濃度が０．０５％である、１８−β−ＧＡと、質量濃度が１．２％である、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、またはＬ−マンニトールと、質量濃度が１．０％である、酸化型Ｌ−グルタチオン、
ｒ．合わせた質量濃度が０．０４〜０．１％の範囲にある、等量の１８α−ＧＡおよび１８−β−ＧＡと、０．５〜２．５％の質量濃度範囲内の、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、およびＬ−キシリトールからなる群から選択される糖アルコールと、０．５〜３．０％質量濃度範囲内の、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオンを含むジペプチド、ならびに
ｓ．質量濃度が０．０４〜０．１％の範囲にある、１８α−ＧＡもしくは１８−β−ＧＡ、またはこれらの組合せを含むサポニン配糖体と、０．５〜２．５％の質量濃度範囲内の、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｄ−マンニトール、およびＬ−キシリトールからなる群から選択される糖アルコールと、０．５〜３．０％質量濃度範囲内の、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）または酸化型Ｌ−グルタチオンを含むジペプチド。
【０１２１】
上述の３つの主要な有効成分の組合せは、非限定的であり、例示である。上記に限定されることなく、本発明の飲料組成物は、より強力な保護とより強力な相乗効果を示し得る、任意の適当で有効な量の前記３つの有効成分を含んでいてもよい。さらに、飲料組成物中の上記３つの有効成分の組合せは、場合により、適当な量のｐＨ調整剤と香味剤とを含む。
【０１２２】
サポニン配糖体と、アミノ酸誘導体と、糖アルコールとの組合せを含む、相乗的な本飲料組成物の％保護効果および％相乗効果を測定するためには、各原料の量／分量を変えた様々な組合せを試験し、その二日酔い、ＣＮＳ、免疫学、肝保護、および様々なパラメータをとる他の活性について評価する。結果は、有効濃度／量における３つの有効成分、すなわち、サポニン配糖体と、アミノ酸誘導体と、糖アルコールまたは糖との組合せが、前記有効成分のいずれか１つまたはいずれか２つの組合せによる効果と比較して、優れた相乗性を示す（以下の表１〜４中の結果）。
【０１２３】
組成物、および当該組成物の製造方法または使用方法を理解する上で必須ではないが、その生化学的機序と考えられる事項を初めに述べることは、説明上、有益である。宿酔状態中の生理学的変化、特に、悪心、頭痛、および倦怠感は、免疫系機能の変化によって媒介されることが示唆されている。アルコール曝露に応答して肝臓中で上方制御される、いくつかの炎症誘発性サイトカインが引き金となって免疫応答が生じる。これらのうち、クッパー細胞から分泌されるＴＮＦ−αが、最も重要な媒介物質である。インターロイキン（ＩＬ）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＦＮ−αなどのサイトカインの値は、アルコール摂取の１３時間後に著しい増加を示す。よって、炎症誘発性サイトカインの産生に対する応答であるＩＬ−１０産生の増加は、宿酔中に細胞免疫が低下するという示唆を支持する。グリチルリチンはＨＭＧＢ１を阻害し、また、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＲＬ４）アンタゴニストやミクログリアの活性化に対する阻害剤としても作用し、ＴＮＦ−αやＩＬ−１ｂなどの炎症誘発性サイトカインのエタノール誘導性発現を全面的に阻止した。
【０１２４】
実験研究および評価
実験の標準的な手法であり、最少の実験から最大の情報を得るために使用される、実験計画（ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ（「ＤＯＥ」））法を採用して、免疫学パラメータを調節し、酸化ストレス、肝臓ストレス、ＣＮＳストレス、および宿酔を緩和するための飲料組成物の性能を調査した。１種または数種のパラメータを選択して、二日酔いに関連するＣＮＳ症状を評価した。これらのパラメータのうちのいくつかは、二日酔いの症状、例えば、頭痛、認知障害、記憶機能障害等と相関がよいと考えられる。これらは、ＩＬ−１２、ＣＲＰ、ＨＭＧＢ１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＷＢＣ数（合計および差分）、血清酢酸、脳ホモジネートのアセチルコリンエステラーゼ活性、水迷路実験、運動協調性に対するロータロッド試験、自発運動等である。肝機能の変化があれば、それを評価するために、血清中のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、およびＴＮＦ−αを推定することは必須である。
【０１２５】
血清ＩＬ−１２濃度を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。血清ＨＭＧＢ１濃度および血清ＭＣＰ−１濃度を、Ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ社（ｗｗｗ．ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。血清Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度を、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（ｗｗｗ．ｂｄｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。血清酢酸濃度を、Ｓｉｇｍａ社（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から購入した市販の比色アッセイキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。血清アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）濃度、血清アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）濃度、および血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）濃度を、Ｓｐａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌｔｄ．（ｗｗｗ．ｓｐａｎ．ｉｎ）から購入した市販の分光測定キットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。血清ＴＮＦ−α濃度を、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ  Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。
【０１２６】
数点の飲料組成物を調製し、肝障害、ＣＮＳ傷害、および宿酔の緩和が達成されるか評価した。これらの兆候を評価するために使用される実験モデルおよびパラメータは、以下の説明により明らかとなる。
【０１２７】
血清ＩＬ−１２濃度を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。本キットの最低検出限界は、＜３ｐｇ／ｍＬである（Trinchieri G. "Interleukin-12: A Cytokine at the Interface of Inflammation and Immunity." Adv. Immunol., 70, 1998, 83-243）。
【０１２８】
血清高移動度群ボックス１（「ＨＭＧＢ１」）濃度を、Ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ社（ｗｗｗ．ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。本キットの最低検出限界は、１８．７５ｐｇ／ｍＬである（Yamada et al. "HMGB1 Quantified by ELISA with a Monoclonal Antibody that Does Not Cross-React with HMGB2." ClinChem, 49, 9, 1535-1537）。
【０１２９】
血清「ＭＣＰ−１」濃度を、Ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ社（ｗｗｗ．ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。本キットの最低検出限界は、０．１ｎｇ／ｍＬである（Wang L, Li Y, Chen J, et al. "Ischemic Cerebral Tissue and MCP-1 Enhance Rat Bone Marrow Stromal Cell Migration in Interface Culture." Experimental Hematology, 30, 7, 2002, 831-836）。
【０１３０】
血清「ＣＲＰ」濃度を、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（ｗｗｗ．ｂｄｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した（Diaz PN, Bleeker, WK, Lubbers, Y, et al. "Rat C-Reactive Protein Activates the Autologous Complement System." Immunology, 58, 1, 2003, 186-195）。
【０１３１】
血清酢酸濃度を、Ｓｉｇｍａ社（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から購入した市販の比色アッセイキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した（Nuutinen H, et al. "Elevated Blood Acetate as Indicator of Fast Ethanol Elimination in Chronic Alcoholics." Alcohol, 2, 4, 623-626）。
【０１３２】
血清「ＡＬＴ」濃度を、Ｓｐａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌｔｄ．（ｗｗｗ．ｓｐａｎ．ｉｎ）から購入した分光測定キットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した（Begmeyer HU and Bernt E, 1974, Methods of enzymatic analysis, VerlagChemie, Weinhelm, Academic press, London, New York, Vol 2, p735）。
【０１３３】
血清「ＡＳＴ」濃度を、Ｓｐａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌｔｄ．（ｗｗｗ．ｓｐａｎ．ｉｎ）から購入した市販の分光測定キットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した（Tietz, Norbert W. Fundamentals of Clinical Chemistry. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1970. 447. Print）。
【０１３４】
血清アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）濃度を、Ｓｐａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌｔｄ．（ｗｗｗ．ｓｐａｎ．ｉｎ）から購入した市販の分光測定キットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した（Varley, H., Gowenlock, A. H., and Bell, M. Practical Clinical Biochemistry. Vol I. Fifth edn. London: William Heinemann Medical Books Lts, 1980. 453. Print）。
【０１３５】
血清「ＴＮＦ−α」濃度を、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ  Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ．ｃｏｍ）から購入した市販のＥＬＩＳＡキットを使用し、製造業者によるプロトコールに従って測定した。本キットの最低検出限界は、＜５ｐｇ／ｍＬである（Immunoassay: A Practical Guide, Chan and Perlstein, Eds. Academic Press: New York, p7中）。
【０１３６】
いくつかの研究では、サイトカインレベルの上昇と記憶機能障害の間の関係が示されている（Reichenberg et al., 2001, Arch Gen Psychiatry 58: 445-552およびPrat et al., 2008, Addict Behav 33: 15-23）。さらに、高いサイトカインレベルは、自覚的な二日酔いスケールと明確に関係している（Kim DJ, Kim W, Yoon SJ, et al. Effects of alcohol veisalgia on cytokine production in healthy subjects. Alcohol 2003; 31: 167-70）。本研究において、本研究者らは、二日酔いのマーカーとしてＩＬ−１２およびＣＲＰの血清濃度を推定した。空間学習の変化、記憶力と能力の変化を明らかにするために、モリスの水迷路試験を実験動物において実施した（Vorhees CV and Williams MT, 2006, Nat Protoc, 1, 848-58）。
【０１３７】
記憶の保存、固定、および再現の機能に最も複雑に関与すると考えられている神経伝達物質は、アセチルコリン（Ａｃｈ）である。アセチルコリンは、認知処理に加え、我々の基本的な思考を制御する、重要なメッセンジャーである。最適なレベルにあるＡｃｈは、記憶能力、推論および論理的思考の技術、創造的思考等の向上に寄与する。アセチルコリンエステラーゼは、Ａｃｈを分解し、神経伝達物質の生理学的作用を終結させる酵素である。脳内、特に、大脳皮質および海馬内のアセチルコリンエステラーゼ活性レベルが上昇すると、アセチルコリンエステラーゼがその受容体に到達する前にＡｃｈを加水分解してしまうため、認知機能および記憶機能が妨害される。Ａｃｈ−受容体の面前で高濃度のアセチルコリンエステラーゼが存在すると、シグナル伝達の終結が促進される（Rico EP et al, 2007, Toxicology Letters, 174, 25-30、Vinod Tiwari et al, 2009, Behavioural Brain Research, 203, 296-303）。本発明者らは、このパラメータを含めることで実験動物における認知障害および記憶障害を評価した。
【０１３８】
ＭＣＰ−１は、単核食細胞の走化性と活性化を特異的に誘発するβ−ケモカインである。ＭＣＰ−１は、単球の組織中への移動および生存、ならびにその後のマクロファージへの分化を調節することにより、炎症反応に密接に関与する。ＭＣＰ−１は、内皮細胞、線維芽細胞、単球、リンパ球、平滑筋細胞、さらには腫瘍細胞を含めた、数多くの細胞によって産生される。アルコール性肝炎の患者における炎症部位の肝実質細胞において、ＭＣＰ−１の発現の増強が見出されており（Afford SC et al., J Pathol, 186, 1998, 82-89）、このことは、ＭＣＰ−１が炎症性浸潤の刺激に重要な役割を果たし、単球における接着分子の発現の増強と炎症誘発性サイトカインの合成の促進を誘発し、このようにして炎症カスケードを増幅している可能性があることを示唆している。血漿ＭＣＰ−１濃度は、慢性肝疾患の患者における肝臓の炎症の程度と直接的に相関しており、これを測定することが、こうした異常を評価するための非侵襲的指標として提案されている（Marsillach J et al. ClinBiochem, 38, 2005, 1138-1140）。
【０１３９】
F．T Crews et al．は、長期的なエタノール処置によってｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃの血液および脳内の炎症誘発性応答が強化され、これにより血清ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＭＣＰ−１タンパク質が増加すると提唱している。血液中のこれらのタンパク質は、輸送系を介して脳に進入するか、または、サイトカインの合成および脳内への分泌を増加させる。エタノールはまた、ミクログリアおよび他の細胞中において、炎症誘発性遺伝子転写のうち、核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）転写を直接活性化し得る。脳内では、これらの炎症誘発性サイトカインがミクログリアを活性化する。活性化されたミクログリアは、起こり得る次の少なくとも３つの様式で、脳の神経炎症応答を増幅する。
ａ）ミクログリアが、転写因子ＮＦ−κＢを活性化するサイトカインを合成および放出することで、さらなる炎症性サイトカインを合成および放出し、これがさらにミクログリアを活性化させて、さらなる炎症誘発性シグナルを生成する、
ｂ）ミクログリア中において、転写因子ＮＦ−κＢを活性化させる反応性酸素種を生成するＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）を活性化させて、さらなる炎症性サイトカインを合成および放出させる、
ｃ）ＨＭＧＢ１、ＴＬＲ活性化因子、および、ＮＦ−κＢとミクログリア活性化を刺激するミクログリア上のＴＬＲ３。
ＨＭＧＢ１は、複数のＴＬＲ受容体を活性化することができるアゴニストであり、グルタメート、炎症誘発性サイトカイン、および炎症誘発性応答を増幅する他の多くの刺激物質を含めた神経伝達物質により、細胞から放出される。FT Crews et. al. Journal of Neuroinflammation, 2012, 9, 130。
【０１４０】
１種または数種のパラメータを選択して、二日酔いに関連するＣＮＳ症状を評価した。これらのパラメータのうちのいくつかは、二日酔いの症状、例えば、頭痛、認知障害、記憶機能障害等と相関がよいと考えられる。これらは、ＩＬ−１２、ＣＲＰ、ＨＭＧＢ１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＷＢＣ数（合計および差分）、血清酢酸、脳ホモジネートのエセチルコリンエステラーゼ活性、水迷路実験、運動協調性に対するロータロッド試験、自発運動等である。
【０１４１】
肝機能の変化があれば、１種または数種のパラメータを選択して、それを評価した。本発明者らは、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、およびＴＮＦ−αを推定する。
【０１４２】
宿酔があれば、１種または数種のパラメータを選択して、それを評価した。本発明者らは、血清ＣＲＰ、ＩＬ−１２、（脳ホモジネートおよび血漿中で推定）、およびアセチルコリンエステラーゼ（脳内記憶）（Worek F, et al., 2012, Determination of acetylcholinesterase activity by the Ellman assay: A versatile tool for in vitro research on medical countermeasures against organophosphate poisoning, Drug testing and analysis, 4:282-291）、血清酢酸、水迷路実験（Morris, R., 1984. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J. Neurosci. Methods 11, 47-60）、または脳内協調性の主観的評価のためのロータロッド（Karadayian AG and Cutrera RA, Alcohol hangover: type and time-extension of motor function impairments. Behav Brain Res. 2013, 15, 247, 165-173、Holloway FA, et al., 1993, Delayed Ethanol Effects on Physiological and Behavioral Indices in the Rat, Alcohol, 10, 511-519）を推定する。
【０１４３】
ＣＮＳ機能の変化があれば、１種または数種のパラメータを選択して、それを評価した。本発明者らは、ＣＲＰ、ＩＬ−１２、（脳ホモジネート中で推定）、ＨＭＧＢ１、ＭＣＰ−１（脳ホモジネートおよび血漿中で推定）を推定する。
【０１４４】
免疫学的パラメータの変化があれば、１種または数種のパラメータを選択して、それを評価した。本発明者らは、血清免疫学：ＩＬ−１２、ＣＲＰ、ＨＭＧＢ１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＴＮＦ−αを推定する。
【０１４５】
１種または数種のパラメータを選択して、ａ）ＲＯＳ  ＥＬＩＳＡキット、ｂ）ＲＯＳの分光測定アッセイ（Ｄ−ＲＯＭ試験）、ｃ）ＥＬＩＳＡ法による血清ＭＤＡ、ｄ）ＥＬＩＳＡ法血清／全血ＧＳＨ＆ＧＳＳＧ（グルタチオン（ＧＳＳＧ／ＧＳＨ）検出キット）による、血清タンパク質カルボニル含有量を使用してＲＯＳを測定することにより、酸化ストレスを評価する。
【０１４６】
材料および方法
動物実験は、動物実験委員会（参照番号−ＰＨＡＲＭＡ／３２７／ＩＡＥＣ；２０１５年３月１８日付）によって承認されたものである。
【０１４７】
試薬
蒸留エタノールを、インド国、西ベンガル、Ｂｅｎｇａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手した。ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、および総タンパク質などの生化学物質用のキットは、インド国、スーラト、Ｓｐａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．から入手した。ラットＩＬ−１２  ＥＬＩＳＡキット（中華人民共和国、武漢、Ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ製）、ラットＣＲＰ  ＥＬＩＳＡキット（米国、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、ラットＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳＡキット（カリフォルニア州、サンディエゴ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、ラットＭＣＰ−１  ＥＬＩＳＡキット（中華人民共和国、武漢、Ｅｌａｂｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ製）。本実験で使用された化学物質はすべて分析用であり、以下の企業から入手した：Ｓｉｇｍａ社（米国、ミズーリ州、セントルイス）、Ｍｅｒｃｋ社（インド国、ムンバイ）、Ｓ  Ｄ  ｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（インド国、ムンバイ）、およびＱｕａｌｉｇｅｎ社（インド国、ムンバイ）。
【０１４８】
（１）ラットにおける二日酔いモデル
（ａ）動物
体重１５０〜２００ｇのオスのアルビノウィスターラットを、インド国、コルカタの現地の登録業者（ＣＰＣＳＥＡ社、登録番号１４４３／ｐｏ／６／４／ＣＰＣＳＥＡ）から入手し、標準的な飼育条件（２６℃±２℃、６０〜７０％ＲＨ、１２±１時間の明暗サイクル）で７日間馴化させた。実験期間中、動物には、市販の飼料（インド国、Ｌｉｐｔｏｎ  Ｉｎｄｉａ  Ｐｖｔ．  Ｌｔｄ）と水を自由に摂取させた。
【０１４９】
実験計画
（ｂ）動物実験モデル１：生理食塩水／アルコール（４．０ｇｍ／ｋｇ／日、経口）／処方とアルコール（４．０ｇｍ／ｋｇ／日、経口）を、１日間投与した（経口胃カニューレによる経口投与）。投与から１２〜１６時間後、動物を屠殺し、生化学パラメータの推定のために血液試料を採取する。小脳を除いた全脳を切除し、０．１Ｍ  ＰＢ（ｐＨ７．４）を用いて１０％ホモジネートを調製した。このホモジネート溶液を、４℃、１００００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、上清をアセチルコリンエステラーゼ活性の推定に使用した。アセチルコリンエステラーゼ活性は、エルマンの方法（Ellman GL et al. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol, 1961, 7:88）によって推定した。
【０１５０】
（ｃ）動物実験モデル２：生理食塩水／アルコール（４．０ｇｍ／ｋｇ／日、経口）／処方とアルコール（４．０ｇｍ／ｋｇ／日、経口）を５日間連続で投与した（経口胃カニューレによる経口投与）。最後の投与から１２〜１６時間後、動物を屠殺し、生化学パラメータの推定のために血液試料を採取した。小脳を除いた全脳を切除し、０．１Ｍ  ＰＢ（ｐＨ７．４）を用いて１０％ホモジネートを調製した。このホモジネート溶液を、４℃、１００００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、上清をアセチルコリンエステラーゼ活性の推定に使用した。空間学習と記憶力を評価するために、モリスの水迷路試験を実施した。水迷路実験では、連続する５日間、毎日１回、ラットに試験時間を与えた。各試験中、台まで泳ぐのに要した時間（逃避潜時）を記録した。その後の５日間、ラットはアルコール投与を受けた。ただし、水泳の訓練は受けなかった。６日目、ラットに水泳試験を行い、逃避潜時を記録した。５日目（アルコール摂取前）の逃避潜時を、アルコール摂取後の逃避潜時と比較した（Vorhees CV and Williams MT. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory, Nat Protoc, 2006, 1(2): 848-58）。
【０１５１】
上記実験で計算される％保護：
％保護＝１−［（Ｔ−ＮＳ）／（ＡＬ−ＮＳ）］×１００
Ｔ＝薬物処置されたものの平均値、ＮＳ＝正常対照の平均値、ＡＬ＝アルコール単独によるものの平均値
【実施例】
【０１５２】
実施例１
（肝保護試験）
ａ）生化学検査のためのモデル：
体重１５０〜２００ｇのオスのアルビノウィスターラットを入手し、各グループ１２匹の動物からなる群に無作為に分けた。３０％アルコール（４ｇｍ／ｋｇ／日、経口）を５日間経口投与することによって、ラットにおいてアルコールで肝保護を誘発させた。この群を陰性対照とし、処置群には異なる配合を与えた。
【０１５３】
ｂ）薬物溶液の調製：
アルコール誘導性の肝保護を評価するために、すべての薬物溶液を４０％アルコール水溶液中で調製し、ｐＨを５．０〜１０．０の範囲に調整した。この溶液を蒸留水でさらに希釈して３０％アルコール水溶液を得、工程（ａ）の各ラット群に強制経口投与した。
【０１５４】
ｃ）肝保護活性の評価：
６日目、動物をエーテルで麻酔し、心穿刺によって血液試料を採取し、その血清を、マーカー酵素、すなわち、血清アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、のアッセイに使用した。
【０１５５】
実施例２
（二日酔いおよびＣＮＳ試験）
ａ）生化学検査のためのモデル：
体重１５０〜２００ｇのオスのアルビノウィスターラットを入手し、各グループ１２匹の動物からなる群に無作為に分けた。３０％アルコール（４ｇｍ／ｋｇ／日、経口）を１日間および５日間経口投与することにより、ラットにおける二日酔いおよびＣＮＳに関連する生化学的変化および記憶機能を、アルコールで誘導した。この群を陰性対照とし、処置群には異なる配合を与えた。
【０１５６】
ｂ）薬物溶液の調製：
アルコール誘導性の二日酔いおよびＣＮＳに関連する生化学パラメータを評価するために、すべての薬物溶液を４０％アルコール水溶液中で調製し、ｐＨを５．０〜１０．０の範囲に調整した。この溶液を蒸留水でさらに希釈して３０％アルコール水溶液を得、工程（ａ）の各ラット群に強制経口投与した。
【０１５７】
ｃ）二日酔いおよびＣＮＳパラメータの評価：
２日目と６日目に、穏やかなエーテル麻酔下で心穿刺によってラットから血液試料を採取し、その直後に動物の頭部を切断して大脳皮質を取り出し、さらなる使用のために−２０℃で保存した。脳ホモジネートから、アセチルコリンエステラーゼを推定した。他のパラメータ、すなわち、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）および単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）も、脳ホモジネートから推定した。動物実験モデル２に記載のモリスの水迷路法に従って、水迷路の評価を実施した。二日酔いについては、１日間の生化学パラメータを考察対象とし、ＣＮＳについては、５日間の生化学パラメータを考察対象とした。
【０１５８】
実施例３
（免疫学的試験）
ａ）生化学検査のためのモデル：
体重１５０〜２００ｇのオスのアルビノウィスターラットを入手し、各グループ１２匹の動物からなる群に無作為に分けた。３０％アルコール（４ｇｍ／ｋｇ／日、経口）を１日間および５日間経口投与することによって、アルコールによる免疫応答の調節を行った。この群を陰性対照とし、処置群には異なる配合を与えた。
【０１５９】
ｂ）薬物溶液の調製：
アルコールよって引き起こされた免疫応答のモジュレーションを評価するために、すべての薬物溶液を４０％アルコール水溶液中で調製し、ｐＨを５．０〜１０．０の範囲に調整した。この溶液を蒸留水でさらに希釈して３０％アルコール水溶液を得、工程（ａ）の各ラット群に強制経口投与した。
【０１６０】
ｃ）免疫学的パラメータの評価：
動物をエーテルで麻酔し、心穿刺によって血液試料を採取し、マーカー酵素、すなわち、血清中のＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、および単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、のアッセイに使用した。二日酔いについては、１日間の免疫学パラメータを考察対象とし、ＣＮＳについては、５日間の免疫学パラメータを考察対象とした。
【０１６１】
実施例４
（一般的な製剤／処方）
単一有効成分：糖アルコール／サポニン配糖体／アミノ酸誘導体
（ａ）糖アルコール（Ｄ−マンニトールまたはＤ−キシリトールまたはその他）０．５ｇ〜２．５ｇをアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、対応する０．５％〜２．５％の溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１６２】
（ｂ）サポニン配糖体（１８α−ＧＡまたは１８β−ＧＡまたはα−ＧＡ＋β−ＧＡまたはその他）０．０４〜０．５ｇをアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、対応する０．０４％〜０．５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１６３】
（ｃ）アミノ酸誘導体（Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンまたは酸化型Ｌ−グルタチオンまたは加水分解カゼインタンパク質またはその他）０．５〜３．０ｇをアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、対応する０．５％〜３．０％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１６４】
２つの有効成分の組合せ：
（ｄ）糖アルコール（Ｄ−マンニトールまたはＤ−キシリトールまたはその他）０．５ｇ〜２．５ｇとサポニン配糖体（１８α−ＧＡまたは１８β−ＧＡまたはα−ＧＡ＋β−ＧＡまたはその他）０．０４〜０．５ｇとをアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、対応する０．５４％〜３．０％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１６５】
（ｅ）糖アルコール（Ｄ−マンニトールまたはＤ−キシリトールまたはその他）０．５ｇ〜２．５ｇとアミノ酸誘導体（アラニル−グルタミンまたは酸化型グルタチオンまたは加水分解カゼインタンパク質またはその他）０．５〜３．０ｇとをアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、対応する１．０％〜５．５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１６６】
（ｆ）アミノ酸誘導体（アラニル−グルタミンまたは酸化型グルタチオンまたは加水分解カゼインタンパク質またはその他）０．５〜３．０ｇとサポニン配糖体（１８α−ＧＡまたは１８β−ＧＡまたはα−ＧＡ＋β−ＧＡまたはその他）０．０４〜０．５ｇとをアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、対応する０．５４％〜３．５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１６７】
３つの有効成分の組合せ：
（ｇ）糖アルコール（Ｄ−マンニトールまたはＤ−キシリトールまたはその他）０．５ｇ〜２．５ｇと、サポニン配糖体（１８α−ＧＡまたは１８β−ＧＡまたはα−ＧＡ＋β−ＧＡまたはその他）０．０４〜０．５ｇと、アミノ酸誘導体（アラニル−グルタミンまたは酸化型グルタチオンまたは加水分解カゼインタンパク質またはその他）０．５〜３．０ｇとをアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、対応する１．０４％〜６．０％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１６８】
２つの有効成分＋ｐＨ調整剤：
（ｈ）上記実施例４（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）に記載したものに、０．０１ｇ〜０．２ｇの範囲のｐＨ調整剤（例えば、ソルビン酸カリウムなど）をさらに含ませ、以下に示す適当な％の溶液を形成した。
糖アルコール（０．５ｇ〜２．５ｇ）＋サポニン配糖体（０．０４ｇ〜０．５ｇ）＋ｐＨ調整剤（０．０１〜０．２ｇ）により、対応する％（０．５５％〜３．２％）の溶液を形成。
糖アルコール（０．５ｇ〜２．５ｇ）＋アミノ酸誘導体（０．５ｇ〜３．０ｇ）＋ｐＨ調整剤（０．０１〜０．２ｇ）により、対応する％（１．０１％〜５．７％）の溶液を形成。
アミノ酸誘導体（０．５ｇ〜３．０ｇ）＋サポニン配糖体（０．０４ｇ〜０．５ｇ）＋ｐＨ調整剤（０．０１〜０．２ｇ）により、対応する％（０．５５％〜３．７％）の溶液を形成。
【０１６９】
３つの有効成分＋ｐＨ調整剤：
（ｉ）上記実施例４の（ｇ）に記載したものに、０．０１ｇ〜０．２ｇの範囲のｐＨ調整剤（例えば、ソルビン酸カリウムなど）をさらに含ませ、以下に示す適当な％の溶液を形成した。
糖アルコール（０．５ｇ〜２．５ｇ）＋サポニン配糖体（０．０４ｇ〜０．５ｇ）＋アミノ酸誘導体（０．５ｇ〜３．０ｇ）＋ｐＨ調整剤（０．０１〜０．２ｇ）により、対応する％（１．０５％〜６．２％）の溶液を形成。
【０１７０】
３つの有効成分＋ｐＨ調整剤＋香味剤：
（ｊ）上記実施例４の（ｉ）に記載したものに、０．０１ｇ〜０．２ｇの範囲の香味剤をさらに含ませ、以下に示す適当な％の溶液を形成した。
糖アルコール（０．５ｇ〜２．５ｇ）＋サポニン配糖体（０．０４ｇ〜０．５ｇ）＋アミノ酸誘導体（０．５ｇ〜３．０ｇ）＋ｐＨ調整剤（０．０１〜０．２ｇ）＋香味剤（０．０１ｇ〜０．２ｇ）により、対応する％（１．０６％〜６．４％）の溶液を形成。
【０１７１】
表１〜４に記載の、１つの原料、２つの原料、２つの原料＋ｐＨ調整剤、３つの原料、３つの原料＋ｐＨ調整剤、および３つの原料＋ｐＨ調整剤＋香味剤をそれぞれ含む製剤／処方は、上記実施例１〜４で説明した方法により調製することができる。さらなる非限定的な具体例は、以下に示す通りである。以下の実施例は例示であり、同様に、他の組合せおよび／または有効成分の組合せを含む飲料を、適切な量の有効成分と、場合により適切な量のｐＨ調整剤および／または香味剤とを用いることによって調製することができる。
【０１７２】
実施例５
Ｄ−マンニトール（０．５ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、０．５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。肝保護活性の評価を実施例（１ｃ）に従って行い、二日酔いおよびＣＮＳ活性の評価を実施例（２ｃ）に従って行い、免疫学的活性の評価を実施例（３ｃ）に従って行った。
【０１７３】
実施例６
Ｄ−マンニトール（２．５ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１７４】
実施例７
β−ＧＡ（０．１ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、０．１％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１７５】
実施例８
ジペプチド（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）（１．０ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、１．０％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１７６】
実施例９
オリゴペプチド（酸化型Ｌ−グルタチオン）（２．０ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．０％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１７７】
実施例１０
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、１．３％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１７８】
実施例１１
Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．０ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．２％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１７９】
実施例１２
β−ＧＡ（０．１％）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．０ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、１．１％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８０】
実施例１３
Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．２５ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．４５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８１】
実施例１４
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．２５ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、１．３５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８２】
実施例１５
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．０ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．３％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８３】
実施例１６
β−ＧＡ（０．０４ｇ）＋Ｄ−マンニトール（０．５ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（０．５ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、１．０４％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８４】
実施例１７
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（０．５ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、１．８％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８５】
実施例１８
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．２５ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．５５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８６】
実施例１９
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．５％）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．８％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８７】
実施例２０
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ（１．０ｇ）＋ソルビン酸カリウム（０．１ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、２．５％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８８】
実施例２１
β−ＧＡ（０．１ｇ）＋Ｄ−マンニトール（１．２ｇ）＋酸化型グルタチオン（２．０ｇ）をアルコール水溶液（１００ｍＬ）中に溶解して、３．３％溶液を得た。この溶液を、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）のラット群のうちの１つに、数回に分けて投与した。投与は、実施例（１ａ）または（２ａ）または（３ａ）に従って行い、毎日、１０ｍＬの試料を６ｍＬの蒸留水で希釈して２５％アルコール水溶液（１６ｍＬ）とし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）した。様々な活性を、上記実施例５で行ったのと同様に評価した。
【０１８９】
いずれか１つの有効成分、いずれか２つの有効成分、および３つすべての有効成分を、各種の組合せや各種の量で含む比較試験の結果は、３つすべての有効成分が各々適当な量である場合に、保護（％）および様々な試験パラメータの相乗効果（％）が増加することを示す。これらの結果を、以下の表１〜４に示す。
【０１９０】
結果および考察
【表１Ａ】
2018517782.tif 000002
【０１９１】
【表１Ｂ】
2018517782.tif 000003
【０１９２】
全表（１〜４）中
Ｐｒｏ：保護（％）、Ｓｙｎ：相乗効果（％）
原料：−Ｍａｎ：Ｄ−マンニトール、Ｘｙｌ：Ｄ−キシリトール、ａＧＡ：１８α−ＧＡ、ＧＡ：１８β−ＧＡ、ＤＰ：ジペプチド（Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｇｌｎ）、ＣＰ：加水分解カゼインタンパク質、Ｇ：酸化型グルタチオン、ＫＳ：ソルビン酸カリウム。
原料の量は質量濃度（％）である。
【０１９３】
【表２Ａ】
2018517782.tif 000004
【０１９４】
【表２Ｂ】
2018517782.tif 000005
【０１９５】
【表２Ｃ】
2018517782.tif 000006
【０１９６】
【表３Ａ】
2018517782.tif 000007
【０１９７】
【表３Ｂ】
2018517782.tif 000008
【０１９８】
【表３Ｃ】
2018517782.tif 000009
【０１９９】
【表４】
2018517782.tif 000010
【０２００】
経口投与による４ｇｍ／ｋｇの５回のアルコールの投与の後には、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＡＬＰの上昇によって示される、軽度の肝毒性が観察された。様々な割合の原料、例えば、１８−β−グリチルリチン（ＧＡ）、１８−α−グリチルリチン（１８ａ−ＧＡ）、Ｄ−マンニトール（Ｍ）、キシリトール（Ｘｙｌ）、Ｌ−アラニン−Ｌ−グルタミン（ＤＰ）、酸化型グルタチオン（Ｇ）、および加水分解カゼインタンパク質（ＣＰ）などを有する処方は、軽〜高度の保護を示したが、ＧＡそれ自体は、様々な濃度（０．０４％〜０．３％）において低〜中度の保護（５〜２５％）を示した。単独の原料として、マンニトールも、０．５〜２．５％にわたる様々な投与量で軽〜中度の保護（１０〜３８％）を示した。０．５〜１．０％の投与量レベルのＬ−アラニン−Ｌ−グルタミン（ＤＰ）は軽度の効果を示したが、より多くの投与量（２．０〜３．０％）では、高度の保護が観察された。同様に、酸化型グルタチオン（Ｇ）は、単独で、０．５〜３．０％の投与量レベルで軽〜中度の保護（７〜３８％）を示した。もう１つの原料であるカゼインタンパク質（ＣＰ）もまた、単独で、１．０〜２．０％の投与量レベルで低レベルの保護（１０〜２５％）を示した。次の段階で、本発明者らは、２つの原料、すなわち、ＧＡ＋Ｍ、ＧＡ＋ＤＰ、Ｍ＋ＤＰを有する組合せの保護活性を評価し、軽〜中度の保護を観察すると共に、低〜軽度の相乗効果（０〜２０％）を見出した。その次の段階で、本発明者らは、３つの原料、すなわち、ＧＡ＋Ｍ＋ＤＰ、ＧＡ＋Ｍ＋Ｇ、ＧＡ＋Ｍ＋ＣＰの保護活性を評価し、中〜高度の保護を観察すると共に、軽〜高度の相乗効果（１０〜６０％以上）を見出した。しかし、保護の程度は、原料の投与量と直接的に相関していた。相乗効果を併せ持った高度の保護は、（ａ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と２．５％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰを含有する群、（ｂ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧２．０％  Ｇを含有する群、（ｃ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰを含有する群、および（ｄ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＣＰを含有する群において観察された。この傾向は、他のパラメータ、例えば、脳ホモジネートのアセチルコリンエステラーゼ活性、モリスの水迷路による空間記憶学習試験、炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン（インターロイキン−１２、インターフェロン−γ、単球走化性タンパク質−１等）を含む免疫学的パラメータ、ならびに急性期Ｃ−反応性タンパク質などのほとんどにおいて観察された。
【０２０１】
単回投与試験では、肝酵素の変化はわずかであった（データは含まず）。しかし、脳ホモジネートのアセチルコリンエステラーゼ活性、選択された免疫学的パラメータ（インターロイキン−１２、単球走化性タンパク質−１、インターフェロン−γ等）、およびＣ−反応性タンパク質に実質的な変化が観察された。さらに、脳組織ホモジネートから、１種の炎症誘発性サイトカインと１種の炎症誘発性ケモカインを推定した。単独の原料について観察された保護度は低〜中度であり、投与量に依存していた。２つの原料、すなわち、ＧＡ＋Ｍ、ＧＡ＋ＤＰ、Ｍ＋ＤＰの組合せは保護の程度が増加し、低〜中度の相乗効果（０〜４０％）を有していた。しかし、３つの原料、すなわち、ＧＡ＋Ｍ＋ＤＰ、ＧＡ＋Ｍ＋Ｇ、ＧＡ＋Ｍ＋ＣＰの組合せは保護が中度から高度へとさらに増加し、軽〜高度の相乗効果（１０〜６０％以上）を有していた。しかし、保護の程度は、原料の投与量と直接的に相関していた。相乗効果を併せ持った高度の保護は、（ａ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と２．５％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰを含有する群、（ｂ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧２．０％  Ｇを含有する群、（ｃ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰを含有する群、および（ｄ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＣＰを含有する群において観察された。二日酔いの症状の機序を正確に突き止めるために、いくつかの試験を実施した。二日酔い状態の間におけるサイトカインＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＦＮ−γの産生の著しい増加が、二日酔いスケールスコアとよく相関し得ることが観察された（Kim DJ, et al. (2003). Effects of alcohol hangover on cytokine production in healthy subjects. Alcohol 31:167-170）。このように、炎症誘発性サイトカインの増加は、二日酔いが免疫機能と関連していることを示唆していた。この発見は、アルコールが免疫機能、特に、サイトカイン経路を妨害するという示唆を支持する。本試験における被験処方は、サイトカイン経路の調節不全を防止し、それにより、二日酔いの症状を減衰することが可能である可能性がある。被験処方のうちで最も強力なものは、（ａ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と２．５％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰ、（ｂ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧２．０％  Ｇ、（ｃ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰ、および（ｄ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＣＰである。
【０２０２】
アセチルコリンエステラーゼ（アセチルコリンを分解し、それにより該神経伝達物質の生理学的作用を終結させる酵素）の活性が二日酔いで増加することが観察された。脳内、特に、大脳皮質および海馬内におけるアセチルコリンエステラーゼ活性レベルの上昇により、Ａｃｈが受容体に到達する前にアセチルコリンエステラーゼがＡｃｈを加水分解してしまうため、認知機能および記憶機能が崩壊する（Rico EP et al, 2007, Toxicology Letters 174: 25-30、VinodTiwari et al, 2009, Behavioural Brain Research 203:296-303）。本試験において本発明者らは、二日酔い中にモリスの水迷路に反映されるように、大脳皮質におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の増加を、認知機能および記憶機能の欠落と同時に観察した。本試験における被験処方はアセチルコリンエステラーゼ活性の増加を防止することができ、それにより、二日酔いの重要な症状な１つである認知機能および記憶機能の欠落を修復することができる可能性がある。被験処方のうちで最も強力なものは、（ａ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と２．５％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰ、（ｂ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧２．０％  Ｇ、（ｃ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＤＰ、および（ｄ）ＧＡ（０．０４〜０．１％）と１．２％  Ｍ、≧１．０％  ＣＰである。
【０２０３】
このように、上述の処方は、アルコールと共に摂取されると、アルコール単独を飲んだ場合と比較して、二日酔いに関連する症状を低減し得ると結論付けることができる。
【０２０４】
定義：
以下の用語は、付記された意味を有するものとする：
１．有効成分：本文脈において、有効成分という用語は、サポニン配糖体、アミノ酸誘導体、および糖または糖アルコールに由来し、生体異物（例えば、アルコール）の誘導する、肝臓ストレス、酸化ストレス、免疫学パラメータの変調、ＣＮＳストレス、および宿酔を緩和する、複合混合物である。
【０２０５】
２．ストレス：ストレスとは、反応性酸素種（「ＲＯＳ」）または反応性窒素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ（「ＲＮＳ」））によって引き起こされ、生体異物（例えば、アルコール）によって生じた誘発損傷に由来する状態である。これは、最終的には不均衡をもたらし、肝臓ストレスまたは酸化ストレスまたはＣＮＳストレスまたはこれらのすべての原因になり得る。
【０２０６】
３．アミノ酸誘導体：１種または数種のアミノ酸分子からなる分子、例えば、アミノ酸モノマー、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、もしくはタンパク質加水分解物、またはこれらのペプチド残基など。
【０２０７】
４．サポニン配糖体：例えば、誘導体またはその異性体を含むグリチルリチンなど。例えば、１８α−グリチルリチン、１８β−グリチルリチン、１８α−グリチルリチン酸モノアンモニウム、１８β−グリチルリチン酸モノアンモニウム、またはこれらの組合せである。
【０２０８】
５．糖：Ｄ−マルトデキストリン、Ｌ−マルトデキストリン、Ｄ−マルトース、Ｌ−マルトース、Ｄ−デキストロース、Ｌ−デキストロース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−トレハロース、Ｌ−トレハロース、Ｄ−スクロース、Ｌ−スクロース、Ｄ−ラクトース、Ｌ−ラクトース、加水分解水添デンプン、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトースなどの化合物、またはこれらの組合せ。
【０２０９】
６．糖アルコール：Ｄ−グリセロール、Ｌ−グリセロール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、Ｄ−エリスリトール、Ｌ−エリスリトール、Ｄ−キシリトール、Ｌ−キシリトール、Ｌ−マルチトール、Ｄ−マルチトール、Ｌ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール、Ｌ−ラクチトール、Ｄ−ラクチトール、Ｌ−イソマルト、Ｄ−イソマルトなどの化合物、またはこれらの組合せ。
【０２１０】
７．アルコール依存症：飲酒の制御に関する問題、アルコールへの没入、たとえ問題を起こしてもアルコールの使用を継続すること、同じ効果を得るためにより多くの飲酒をしなければならなくなること（身体的依存）、または飲酒を急激に減らすかもしくは止めたときに、離脱症状を有することを伴う、慢性的で、しばしば進行性の疾患。
【０２１１】
８．アルコール依存症患者：アルコール依存症に罹患している個人。
【０２１２】
９．適度な飲酒：男性の場合、１日に１杯以上、３杯未満のアルコール飲料を摂取すること、女性の場合、１日に１杯以上、２杯未満のアルコール飲料を摂取すること。
【０２１３】
１０．大量飲酒：個人が、当人の血中アルコール含有量が０．０８％を超えるのに十分な量のアルコールを摂取すること。多くの成人の場合、２時間の間に、男性であれば５杯の飲酒、女性であれば４杯の飲酒により、この値に達する。
【０２１４】
１１．肝保護：肝臓に対するストレスを低減し、損傷を防ぐ能力。
【０２１５】
１２．宿酔（二日酔い）：二日酔いに対する医学用語であり、通常、アルコールの大量摂取によって生じる。多くの場合、症状には頭痛、易刺激、悪心、倦怠感、および無気力状態が含まれる。
【０２１６】
１３．ＣＮＳ保護：脳および脊髄をはじめとした中枢神経系に対するストレスを低減し、損傷を防ぐ能力。
【０２１７】
１４．相乗的な組成物：同時に投与されたときに、個別に投与されたときよりも全体として大きな生物学的効果、すなわち、各々の個別の生物学的効果の合計よりも大きな生物学的効果を発揮する、有効成分による相互作用。
【国際調査報告】
2018517782.tif 000011
2018517782.tif 000012
2018517782.tif 000013