(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）：2018535999.tif 000135［式中、全ての変数は明細書で定義される。］で示される化合物、およびそのような新規の化合物のいずれかを含む組成物を提示する。これらの化合物は治療剤として用いられうる、ＡＰＪアゴニストである。
2018535999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018535999.tif 000115
［式中、
ａｌｋは１−５個のＲ４で置換されたＣ１−６アルキルであり；
環Ａは独立して、５または６員アリール、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、それぞれは１−４個のＲ３で置換され；
環Ｂは独立して、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから選択され、それぞれは１−４個のＲ１で置換され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ２−５アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合したものを除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ハロゲン、ＯＨ、およびＣＮで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（適宜ハロゲンおよびＯＨで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
環Ａが独立して、
【化２】
2018535999.tif 000116
から選択され；
環Ｂが独立して、
【化３】
2018535999.tif 000117
および６員のヘテロアリールから選択され、それぞれは１−４個のＲ１で置換され；
Ｒ１が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２が独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ２−５アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合したものを除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａがＨ、Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒeがそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ハロゲン、ＯＨ、およびＣＮで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（適宜、ハロゲンおよびＯＨで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎが独立して、０、１、２および３から選択され；
ｐがそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化４】
2018535999.tif 000118
［式中、
環Ａは独立して、
【化５】
2018535999.tif 000119
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＯＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよく）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2018535999.tif 000120
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、
【化７】
2018535999.tif 000121
から選択されるＣ３−６カルボシクリル；並びに
【化８】
2018535999.tif 000122
から選択されるヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよく）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
式（ＩＩＩａ）：
【化９】
2018535999.tif 000123
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ３ｃは独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、
【化１０】
2018535999.tif 000124
から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２ＨおよびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２が独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル；０−３個のＲｅで置換された５員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３が独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）０−１ＮＲａＲａから選択され；
ＲａおよびＲａが、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、
【化１１】
2018535999.tif 000125
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択される、
請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
環Ａが独立して、
【化１２】
2018535999.tif 000126
から選択され；
Ｒ１が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２が独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３が独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３ａが独立して、Ｈ、ＣＨ３、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択される、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化１３】
2018535999.tif 000127
［式中、
環Ａは独立して、
【化１４】
2018535999.tif 000128
から選択され；
環Ｂは独立して、
【化１５】
2018535999.tif 000129
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよく）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（Ｖ）：
【化１６】
2018535999.tif 000130
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、−ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ３−６シクロアルキル、
【化１７】
2018535999.tif 000131
【化１８】
2018535999.tif 000132
から選択される５員ヘテロアリール；ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキル、０−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５または６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２および３から選択される。］
を有する、請求項８に記載される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式（ＶＩ）：
【化１９】
2018535999.tif 000133
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３ｂは独立して、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ３ｃは独立して、
【化２０】
2018535999.tif 000134
から選択され；
Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
化合物が、例示される実施例、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容可能な担体、および請求項１〜１０のいずれか１項に記載される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、心血管疾患の治療方法。
【請求項１４】
前記心血管疾患が、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左室機能不全、心筋梗塞後の左室機能不全、心肥大、心筋リモデリング、梗塞後もしくは心臓手術後の心筋リモデリング、または心臓弁膜症である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従い、米国仮特許出願第６２／２６３，１０６号（２０１５年１２月４日出願）の優先権を有し、その開示の全体が引用により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ＡＰＪアゴニストである置換ヒドロキシピリミジノンおよびその類似体、それらを含む組成物、並びに、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患および関連する症状の治療または予防のためのそれらの使用方法を提示する。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）および関連する合併症は、先進国における主要な健康負担を構成し、米国だけで５，７００，０００人の推定有病者を有する（Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1)：e2−e220 (2012)）。過去２０年間のかなりの発展に反して、予後が非常に悪く、診断の５年以内の生存率はわずか〜５０％である(Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344−350 (2004))。生存率が低いことに加えて、クオリティ・オブ・ライフの低下および繰り返しの入院には、新規治療の選択肢の開発のための明確なアンメット・メディカル・ニーズがある。
【０００４】
ＨＦは、体内の臓器に代謝需要量を満たすのに十分な血液および酸素の供給を心臓が送達できないことを特徴とする、臨床的な症候群である。ＨＦに関連する主な症状としては、肺水腫による息切れ、疲労、運動に対する耐性の低下、および下肢浮腫が挙げられる。ＨＦの病因は、多数の関連する危険因子および潜在的な原因により非常に複雑である。
【０００５】
ＨＦの主要な原因としては、冠動脈疾患および心虚血、急性心筋梗塞、内因性心筋症および慢性非制御高血圧が挙げられる。ＨＦは急性症状（心筋梗塞後の機能障害）、または長期の不適応性心臓組織リモデリング、（例えば非制御の長期高血圧による）肥大および心機能不全を特徴とする慢性症状のいずれかとして発症しうる。診断基準および心室機能不全の種類に従って、ＨＦは、「駆出率の減少」したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）または「駆出率が保持」されたＨＦ（ＨＦｐＥＦ）の２つの主要な群に分類される。どちらの種類も同様の徴候および症状に関連するが、心室機能障害の種類が異なる(Borlaug, B.A. et al., Eur. Heart J., 32(6)：670−679 (2011))。
【０００６】
ＡＰＪ受容体（ＡＰＬＮＲ）およびその内在性ペプチドリガンドであるアペリンは、心血管機能の重要なモジュレーターとして、およびＨＦに関する治療介入の候補としてみなされている（総括として、Japp，A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10)：1882−1892 (2008)を参照されたい）。
【０００７】
全臨床的疾患モデルおよびヒト心不全患者から蓄積された証拠によって、アペリンおよびＡＰＪアゴニズムが、ＨＦの固定化に有益であることが示唆されている。アペリンまたはＡＰＪ遺伝子を欠損したマウスは、筋細胞の収縮性に障害があった(Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5)：H1904−H1913 (2009))。アペリンノックアウト（ＫＯ）マウスは加齢とともに進行性の心機能不全を発症し、大動脈縮窄術（ＴＡＣ）のモデルにおいてＨＦに対してより感受性が高い(Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4)：e32−42 (2007))。慢性ＨＦにおける機能障害は、心臓の長期間にわたる必要性の結果であり、非適応性の心臓リモデリングに関連があり、心肥大、炎症の増加、および間質性線維症を表し、最終的に心臓の機能の低下を引き起こす。
【０００８】
アペリンの急性投与によって、正常状態および心不全モデルにおいても、齧歯類の心拍出量が上昇する(Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1)：II187−II193 (2004))。心拍出量の上昇は、心臓の収縮性の直接的な増加、および動脈および静脈床における末梢血管抵抗の減少の結果である(Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1)：73-82 (2005))。血管抵抗の減少によって、心臓への前負荷および後負荷がより低くなり、そのため作業負荷がより低くなる(Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3)：171−175 (2003))。齧歯類の研究と同様に、健康なヒト対象および心不全を有する患者にアペリンを急性投与することによって、心拍出量の増加並びに末梢および冠動脈における血管拡張性応答の増加を伴う、同様の血行力学的応答が生じる(Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16)：1818−827 (2010))。
【０００９】
アペリンの変力作用の根本的なメカニズムはよく理解されていないが、心拍数の増加がないため、臨床的に用いられるβ１−アドレナリンアゴニスト（ドブタミン）とは異なると思われる。アペリンの血管拡張性作用は主に、内皮の一酸化窒素合成酵素経路を介して媒介される(Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2−3)：87−92 (2001))。アペリンは低酸素条件下で誘導され、血管形成を促進し、虚血再灌流モデルにおける梗塞の大きさを制限することが示されている(Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6)：518−528 (2007))。
【００１０】
アペリンの急性投与を評価する前記の研究に加えて、いくつかの研究が、アンギオテンシンＩＩモデル、ＴＡＣモデルおよびダール食塩感受性ラットモデルなどの慢性ＨＦの齧歯類モデルの多くにおいて、アペリンの長期投与の有益な効果を明確に示している(Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4)：724−731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411)：394−398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1)：137−144 (2012))。これらの研究において、アペリンの長期投与は心肥大および心線維症を減少させ、心臓機能の向上に関連していた。
【００１１】
ＡＰＪ遺伝子中の遺伝子多型がＨＦのより遅い進行に関連しているという遺伝的証拠もまた現れている(Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7)：521−529 (2007))。重要なことに、ＨＦの進行によってＡＰＪおよびアペリンの発現は減少されうるか、または大幅に変化しうるが、進行したＨＦを有し、通常の治療を受けている患者において、アペリンの心血管血行力学的効果は維持される(Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16)：1818−1827 (2010))。
【００１２】
まとめると、ＡＰＪ受容体アゴニズムはＨＦにおいて心保護的役割を果たし、ＨＦ患者に有益である可能性があることを示唆する有意な量の証拠が存在する。循環におけるアペリンの非常に短い半減期によってその治療上の有用性が制限され、そのため、内因性のＡＰＪアゴニストであるアペリンの有益な効果を維持または増強しながら、改善された薬物動態およびシグナル伝達プロファイルを有するＡＰＪ受容体アゴニストが必要とされる。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ＡＰＪアゴニストとして有用な置換ヒドロキシピリミジノン、およびその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または溶媒和物などの類似体を提示する。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を製造するための方法および中間体を提示する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
【００１４】
本発明の化合物は、心不全、冠動脈疾患、心筋症、糖尿病などの多くのＡＰＪ関連疾患もしくは障害、およびこれらに限定はされないが、急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、肺高血圧、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、アンギナ、腎臓病、メタボリック症候群およびインスリン抵抗性などの関連する病状の治療並びに／または予防に用いられうる。
本発明の化合物は治療に用いられうる。
【００１５】
本発明の化合物は、ＡＰＪに関連する多くの疾患もしくは障害の治療剤および／または予防剤の製造に用いられうる。
本発明の化合物は、担体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（本発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の局面において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018535999.tif 000003
［式中、
ａｌｋは１〜５個のＲ４で置換されたＣ１−６アルキルであり；
環Ａは独立して、５または６員アリール、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、それぞれ１−４個のＲ３で置換され；
環Ｂは独立して、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから選択され、それぞれ１−４個のＲ１で置換され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合したものを除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
【００１７】
Ｒ４は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、ハロゲンおよびＯＨで置換されていてもよく）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される。］
またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
【００１８】
第２の局面において、本開示は、任意の第１の局面の範囲内で、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示し、ここで、
環Ａは独立して、
【化２】
2018535999.tif 000004
から選択され；
環Ｂは独立して、
【化３】
2018535999.tif 000005
および６員ヘテロアリールから選択され、それぞれ１−４個のＲ１で置換され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリジン環に結合したものを除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
【００１９】
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、ハロゲンおよびＯＨで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される。
【００２０】
第３の局面において、本開示は、第１または第２の局面の範囲内で、式（ＩＩ）：
【化４】
2018535999.tif 000006
［式中、
環Ａは独立して、
【化５】
2018535999.tif 000007
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
【００２１】
第４の局面において、本開示は、任意の第１、第２、および第３の局面の範囲内で、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2018535999.tif 000008
［式中、
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、並びに
【化７】
2018535999.tif 000009
から選択されるヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
【００２２】
第５の局面において、本開示は任意の第１、２、３、および４の局面の範囲内で、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示し、ここで、
Ｒ３は独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）０−１ＮＲａＲａから選択され；
ＲａおよびＲａはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
【化８】
2018535999.tif 000010
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択される。
【００２３】
第６の局面において、本開示は任意の第１、２、および３の局面の範囲内で、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または溶媒和物を提示し、ここで、
環Ａは独立して、
【化９】
2018535999.tif 000011
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択される。
【００２４】
第７の局面において、本開示は第１の局面の範囲内で、式（ＩＶ）：
【化１０】
2018535999.tif 000012
［式中、
環Ａは独立して、
【化１１】
2018535999.tif 000013
から選択され；
環Ｂは独立して、
【化１２】
2018535999.tif 000014
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
【００２５】
第８の局面において、本発明は例示される実施例から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提示する。
別の局面において、本発明は第８の局面の範囲内で、任意のサブセットの一覧の化合物から選択される化合物を提示する。
【００２６】
他の局面において、本発明は式（Ｉａ）：
【化１３】
2018535999.tif 000015
［式中、
ａｌｋは１−５個のＲ４で置換されたＣ１−６アルキルであり；
環Ａは独立して、５または６員アリール、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、それぞれは１−４個のＲ３で置換され；
環Ｂは独立して、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから選択され、それぞれは１−４個のＲ１で置換され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、１−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合しているものを除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含む、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
【００２７】
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅのＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ハロゲン、ＯＨ、およびＣＮで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（適宜、ハロゲンおよびＯＨで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、あるいはＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
【００２８】
別の局面において、本発明は式（Ｉａ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示し、ここで、
環Ａは独立して、
【化１４】
2018535999.tif 000016
から選択され；
環Ｂは独立して、
【化１５】
2018535999.tif 000017
および６員ヘテロアリールから選択され、それぞれ１−４個のＲ１で置換され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、その炭素原子およびそれに結合する基は、ピリミジン環に結合するものを除いて、Ｏ、Ｎ、およびＳで置き換えられていてもよく；
【００２９】
Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含む、０−３個のＲｅで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ハロゲン、ＯＨ、およびＣＮで置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（適宜、ハロゲンおよびＯＨで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される。
【００３０】
別の局面において、本発明は式（ＩＩ）：
【化１６】
2018535999.tif 000018
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示し、ここで、
環Ａは独立して、
【化１７】
2018535999.tif 000019
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＯＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ａ、Ｏ、およびＳから選択される１−４個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
【００３１】
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。
【００３２】
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2018535999.tif 000020
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、０−３個のＲｅで置換されたヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、
【化１９】
2018535999.tif 000021
から選択されるＣ３−６カルボシクリル；並びに
【化２０】
2018535999.tif 000022
から選択されるヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
【００３３】
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩａ）：
【化２１】
2018535999.tif 000023
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ３ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；
Ｒ３ｃは独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、
【化２２】
2018535999.tif 000024
から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
【００３４】
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提示し、ここで：
Ｒ１は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈおよび−（ＣＨ２）０−１ＮＲａＲａから選択され；
ＲａおよびＲａは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、
【化２３】
2018535999.tif 000025
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで適宜置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択される。
【００３５】
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示し、ここで
環Ａは独立して
【化２４】
2018535999.tif 000026
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたフェニルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
他の変数は式（ＩＩＩａ）において定義される通りである。
【００３６】
別の局面において、本発明は式（ＩＶ）：
【化２５】
2018535999.tif 000027
［式中、
環Ａは独立して、
【化２６】
2018535999.tif 000028
から選択され；
環Ｂは独立して、
【化２７】
2018535999.tif 000029
から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−５アルキル；Ｃ２−５アルケニル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、０−３個のＲｅで置換された５または６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは独立して、Ｈ、ＣＨ３、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
【００３７】
別の局面において、本発明は式（Ｖ）：
【化２８】
2018535999.tif 000030
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、−ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ３−６シクロアルキル、
【化２９】
2018535999.tif 000031
【化３０】
2018535999.tif 000032
から選択される５員ヘテロアリール；およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたフェニル、および０−３個のＲｅで置換された５または６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提示する。
【００３８】
別の局面において、本発明は式（ＶＩ）：
【化３１】
2018535999.tif 000033
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は独立して、−ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ３−６シクロアルキル、
【化３２】
2018535999.tif 000034
【化３３】
2018535999.tif 000035
から選択される５員ヘテロアリール；およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３ｂは独立して、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ３ｃは独立して、
【化３４】
2018535999.tif 000036
から選択され；
Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩s、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提示する。
【００３９】
式（ＩＩＩａ）の限定されないある実施例において、環Ａは
【化３５】
2018535999.tif 000037
であり、環Ｂは
【化３６】
2018535999.tif 000038
であり；Ｒ１は独立して、ＥｔおよびＯＭｅから選択され；Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
【化３７】
2018535999.tif 000039
から選択され；Ｒ３ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；Ｒ３ｃは独立して、Ｈ、−ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、
【化３８】
2018535999.tif 000040
から選択され；Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。
【００４０】
式（ＩＩＩａ）の限定されない別の実施態様において、環Ａは
【化３９】
2018535999.tif 000041
であり、環Ｂは
【化４０】
2018535999.tif 000042
であり；Ｒ１は独立して、ＥｔおよびＯＭｅから選択され；Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
【化４１】
2018535999.tif 000043
から選択され；Ｒ３ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；Ｒ３ｃは−（ＣＨ２）０−１ＮＲａＲａであり、ここでＲａおよびＲａは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、
【化４２】
2018535999.tif 000044
から選択されるヘテロ環式環を形成し；Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される。
【００４１】
式（ＩＩＩａ）の限定されない別の実施態様において、環Ａは
【化４３】
2018535999.tif 000045
であり；環Ｂは
【化４４】
2018535999.tif 000046
であり；Ｒ１は独立して、ＥｔおよびＯＭｅから選択され；Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
【化４５】
2018535999.tif 000047
から選択され；Ｒ３は
【化４６】
2018535999.tif 000048
であり、Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選択される。
【００４２】
式（ＩＩＩａ）の限定されない別の実施態様において、環Ａは独立して、
【化４７】
2018535999.tif 000049
から選択され、環Ｂは
【化４８】
2018535999.tif 000050
であり；Ｒ１は独立して、ＥｔおよびＯＭｅから選択され；Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
【化４９】
2018535999.tif 000051
から選択され；Ｒ３およびＲ３ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および
【化５０】
2018535999.tif 000052
から選択され、Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選択される。
【００４３】
式（ＶＩ）の限定されないある実施態様において、環Ａは
【化５１】
2018535999.tif 000053
であり、環Ｂは
【化５２】
2018535999.tif 000054
であり；Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ２は独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
【化５３】
2018535999.tif 000055
から選択され；Ｒ３ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され；Ｒ３ｃは独立して、Ｈ、−ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、
【化５４】
2018535999.tif 000056
から選択され；Ｒ４は独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル（適宜、ＦおよびＣｌで置換されていてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯＮＨ２から選択され；ｎは独立して、０、１、２、および３から選択される。
【００４４】
別の局面において、本発明は以下から選択される化合物を提示する：
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２）、
２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−｛［２−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（４−メタンスルホニルフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （８）、
Ｎ−（４−｛［２−ブチル−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド （９）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０）、
２−ブチル−５−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１）、
【００４５】
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１３）、
２−ブチル−５−｛［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１４）、
４−｛［２−ブチル−１−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−エチルベンズアミド （１５）、
Ｎ−（４−｛［１−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド （１６）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−５−｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１７）、
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１８）、
５−ベンジル−２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１９）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２０）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−５−｛［５−（４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２１）、
２−ブチル−５−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２２）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２３）、
２−ブチル−５−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２４）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２５）、
２−ブチル−５−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２６）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２７）、
【００４６】
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２８）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （２９）、
５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３０）、
５−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３１）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３２）、
５−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３３）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３４）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３５）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３６）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン （３７）、
２−シクロペンチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３８）、
２−（シクロブトキシメチル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （３９）、
２−（シクロプロポキシメチル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４０）、
２−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４１）、
２−ブチル−５−｛［４−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４２）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４３）、
【００４７】
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４４）、
５−（｛［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝メチル）−２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４５）、
２−ブチル−５−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４６）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４７）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４８）、
２−ブチル−５−｛［４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （４９）、
２−ブチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５０）、
２−シクロペンチル−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５１）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，  ２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５２）、
５−｛［４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５３）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−２−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５４）、
２−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５５）、
２−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５６）、
５−｛［４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−２−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５７）、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５８）、
【００４８】
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （５９）、
５−｛［４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６０）、
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン （６１）、
１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６２）、
１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６３）、
２−ブチル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６４）、
２−ブチル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６５）、
２−ブチル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６６）、
２−ブチル−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６７）、
５−（｛［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝メチル）−２−ブチル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６８）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （６９）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７０）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７１）、
【００４９】
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７２）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７３）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７４）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７５）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［３−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７６）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７７）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７８）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （７９）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （８０）、
４’−｛［１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （８１）、
４’−｛［１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−２’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （８２）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （８３）、
４’−｛［１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−２’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （８４）、
【００５０】
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （８５）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［２−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （８６）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （８７）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （８８）、
４’−｛［１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−３’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （８９）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （９０）、
１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （９１）、
４’−｛［１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−２’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （９２）、
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （９３）、
４’−｛［２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−２’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （９４）、
（Ｓ）−３−（１−（２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソピリミジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）ベンゾニトリル （９５）、
３−［（１Ｓ）−１−（２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル）プロピル］ベンゾニトリル （９６）、
【００５１】
３−［（１Ｓ）−１−（２−ブチル−５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル）プロピル］ベンゾニトリル （９７）、
３−［（１Ｓ）−１−（２−ブチル−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル）プロピル］ベンゾニトリル （９８）、
３−［（１Ｓ）−１−（２−ブチル−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル）プロピル］ベンゾニトリル （９９）、
３−［（１Ｓ）−１−（２−ブチル−５−｛［４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル）プロピル］ベンゾニトリル （１００）、
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル （１０１）、
３−［（１Ｓ）−１−｛２−ブチル−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル｝プロピル］ベンゾニトリル （１０２）、
２−ブチル−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０３）、
２−ブチル−５−｛［４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０４）、
２−ブチル−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０５）、
２−ブチル−１−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０６）、
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−｛［４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０７）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０８）、
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１０９）、
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１０）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１１）、
【００５２】
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−｛［４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１２）、
２−（２−シクロプロピルエチル）−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１３）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１４）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１５）、
４’−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （１１６）、
４’−｛［２−（２−シクロプロピルエチル）−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （１１７）、
５−｛［３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１８）、
５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１１９）、
２’，４−ジフルオロ−４’−｛［６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （１２０）、
３−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−メチルプロピル］ベンゾニトリル （１２１）、
１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２２）、
１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２３）、
【００５３】
１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−２−（エトキシメチル）−５−｛［４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２４）、
１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−２−（エトキシメチル）−５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２５）、
１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−２−（エトキシメチル）−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２６）、
２−ブチル−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２７）、
２−ブチル−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−｛［３−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２８）、
２−ブチル−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−５−｛［３−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１２９）、
２−ブチル−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−５−｛［３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１３０）、
３’−（｛２−ブチル−１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド （１３１）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−  １Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１３２）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１３３）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１３４）、
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１３５）、および
１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロピリミジン−４−オン （１３６）。
【００５４】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の実施態様において具体化されうる。本発明はまた、本明細書に記載される本発明の別の局面の全ての組み合わせも含む。当然のことながら、本発明の任意の、および全ての実施態様は、本明細書のさらなる実施態様を記述するために、別の任意の実施態様と組み合わせられうる。さらに、ある実施態様の任意の要素（それぞれの変数の定義など）は、さらなる実施態様を記述するために、任意の実施態様の任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることを意味する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提示する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示されるＡＰＪ ｈｃＡＭＰアッセイを用いて、＜１０μＭのＥＣ５０値、好ましくは、＜５μＭのＥＣ５０値、さらに好ましくは＜１μＭのＥＣ５０値、さらにより好ましくは＜０．５μＭのＥＣ５０値、さらにより好ましくは＜０．１μＭのＥＣ５０値、さらにより好ましくは＜０．０１μＭのＥＣ５０値を有する。
【００５６】
別の局面において、本発明は本出願に例示される化合物の任意のサブセットの一覧から選択される化合物を提示する。
別の局面において、本発明はＡＰＪ ｈｃＡＭＰのＥＣ５０の有効範囲がＡであるサブセットから選択される化合物を提示する。
別の局面において、本発明はＡＰＪ ｈｃＡＭＰのＥＣ５０の有効範囲がＢであるサブセットを提示する。
別の局面において、本発明はＡＰＪ ｈｃＡＭＰのＥＣ５０の有効範囲がＣであるサブセットを提示する。
【００５７】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を提示する。
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の製造方法を提示する。
。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の製造のための中間体を提示する。
本発明は、追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提示する。好ましい実施態様において、本発明は追加の治療剤が例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびジギタリス化合物である、医薬組成物を提示する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物との組み合わせで、および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする、ＡＰＪまたはアペリン活性に関連する多くの疾患または障害を治療および／または予防するための方法を提示する。
【００６１】
本発明に従って予防、調節、または治療することのできる、ＡＰＪおよびアペリン活性に関連する疾患または障害の例としては、これらに限定はされないが、急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）などの心不全、心房細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびそれらの後遺症、心血管疾患、アンギナ、虚血、脳卒中、心筋梗塞、急性冠症候群、再灌流傷害、血管形成による再狭窄、糖尿病および肥満の血管合併症が挙げられる。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または適宜、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の他の化合物、および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群、高血圧、肺高血圧、心房細動、アンギナ、虚血、脳卒中、心筋梗塞、急性冠症候群、再灌流傷害、血管形成による再狭窄、糖尿病、肥満の血管合併症の治療および／または予防方法を提示する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、ＡＤＨＦなどの心不全を治療および／または予防するための方法を提示する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせで投与することを特徴とする、糖尿病および肥満を治療および／または予防するための方法を提示する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の化合物と組み合わせて投与することを特徴とする、高血圧を治療および／または予防するための方法を提示する。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、肺高血圧を治療および／または予防するための方法を提示する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、急性冠症候群および心虚血を治療および／または予防するための方法を提示する。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明はＡＰＪおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および／または予防のための治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明はまた、ＡＰＪおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および／または予防のための治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を提示する。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、治療を必要とする患者に治療上の有効量の第一および第二治療剤を投与することを特徴とする、ＡＰＪおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および／または予防方法を提示し、ここで、第一薬剤は本発明の化合物である。好ましくは、第二治療剤は例えば、β−アドレナリンアゴニスト（例えば、ドブタミン）などの変力剤から選択される。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、治療において同時に、別々に、または逐次使用するためのさらなる治療剤との組み合わせ製剤を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、ＡＰＪおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および／または予防に、同時に、別々に、または逐次用いるためのさらなる治療剤との組み合わせ製剤を提示する。
【００７１】
必要であれば、本発明の化合物は、１つ以上の他の種類の心血管剤および／または同一の剤形において、または別の経口剤形において経口投与されうるか、または注入によって投与されうる１つ以上の他の治療剤との組み合わせで用いられうる。適宜本発明のＡＰＪアゴニストと組み合わせで用いられうる他の種類の心血管剤は、同一の剤形において、または別の経口剤形において経口投与されるか、または注入によって投与されてさらなる薬理学的な利益を生じる、１、２、または３個以上の心血管剤でありうる。
【００７２】
本発明の化合物は、さらに以下の治療剤から選択される１つ以上、好ましくは１から３個のさらなる治療剤と組み合わせて用いられうる：抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、利尿剤、ニトレートなどの血管弛緩剤、抗アテローム剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン剤、抗血栓症剤、抗網膜症剤、抗神経障害症剤、抗腎症剤、抗虚血症剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵性剤、脂質低下剤、摂食障害剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認知改善薬、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、抗炎症剤。
【００７３】
別の実施態様において、組み合わせ医薬組成物または組み合わせ方法または組み合わせ使用に用いられるさらなる治療剤は、以下の１つ以上、好ましくは１から３個から選択される：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断薬、利尿剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトレート、ジギリタス化合物、変力剤。
【００７４】
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。当然のことながら、本発明の任意および全ての実施態様は、任意の別の実施態様またはさらなる実施態様を記述するための実施態様と組み合わされうる。また当然のことながら、実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体で独立した実施態様である。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記述するための任意の実施態様の、任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることを意味する。
【００７５】
ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または名前は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含む。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、当該化合物に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＥおよびＺ）幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、または分離された異性体の形態として単離されうる。当該化合物は光学活性な、またはラセミ体の形態で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質から合成することによって製造されうる。本発明の化合物の製造方法、およびその中で製造される中間体は、本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。製造条件に応じて、本発明の最終生成物を遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離または塩の形態のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換され；塩は遊離化合物または別の塩に変換され；本発明の化合物の異性体混合物はそれぞれの異性体に分離されうる。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部分に転位され、その結果、分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互辺異性体で存在しうる。当然のことながら、全ての互変異性体は、それらが存在する場合、本発明に含まれる。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基のいずれも含むことが意図される。例えば、「Ｃ１からＣ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むことが意図され；「Ｃ４からＣ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、およびＣ１８アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば「Ｃ１からＣ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は置換されていなくてもよく、少なくとも１つの水素が他の化学基で置き換えられることによって置換されていてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を表すことが意図される。
【００７７】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および鎖中の任意の安定な部位に生じうる１つ以上、好ましくは１から２個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖構造のいずれかの炭素原子鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００７８】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖中の任意の安定な部位に生じうる１つ以上、好ましくは１から３個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
【００７９】
用語「炭化水素鎖」が用いられる場合、特に言及されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を含むことが意図される。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１からＣ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する、前記に定義されたアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００８０】
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された所定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素のいずれも含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、「フルオロアルキル」が挙げられ、これは１つ以上のフッ素原子で置換された所定の数の分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素のいずれも含むことが意図される。
【００８１】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する、前記に定義されるハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシ（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｔｈｏｘｙ）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する、前記に定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００８２】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または多環式環系などの、環化アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３からＣ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。用語「シクロアルケニル」は環化アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むことが意図される。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００８３】
本明細書で用いられる「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式基」は、飽和、部分不飽和、不飽和、または芳香族のいずれかでありうる、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式もしくは三環式炭化水素環を意味することが意図される。そのような炭素環の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記に示す通り、架橋環もまた炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むことが意図される。１つ以上、好ましくは１から３個の炭素原子が２個の隣接してない炭素原子に結合する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上にも存在しうる。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子から成る安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゼン環であり；第二の環は飽和、部分不飽和、もしくは不飽和の５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じるいずれかの炭素原子においてそのペンダント基に結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定である場合、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
【００８５】
「アリール」基は、例えばフェニル、およびナフチルなどの、単環式または二環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えばLewis， R．J．， ed．， Hawley’s Condensed Chemical Dictionary， 15th Edition， John Wiley ＆ Sons， Inc．， New York (2007)において記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニル基で置換されたものをいう。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和であり、炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、安定な３、４、５、６、または７員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式ヘテロ環式環を意味し；前記に定義される任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した任意の多環式環を含むことが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１、または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ＲはＨであるか、もし定義されているならば他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、ペンダント基に結合しうる。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中の窒素は適宜、四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないのが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【００８７】
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロールインドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８８】
５から１０員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００８９】
５から６員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば前記ヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子から成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、もしくはベンゼン環を含む、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合している。第二の環は、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環、もしくは炭素環を含む、５または６員単環式環である（ただし、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゼンでない）。
【００９１】
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子においてペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、そのようなヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。
【００９２】
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などの、少なくとも１つのヘテロ原子環を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、または置換されていない。窒素原子は置換されているか、または置換されていない（すなわちＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨ、または定義されている場合、他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されている（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。
【００９４】
５から６員のヘテロアリール基の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００９５】
架橋環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つより多い、好ましくは１から３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が、２つの隣接してない炭素または窒素原子に結合している場合に生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上にも存在しうる。
【００９６】
用語「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種、またはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４およびｍ＝０−４）などの正に帯電した種を表すために用いられる。
点線の環が環構造の内部に用いられる場合、これは環構造が飽和、部分飽和、または不飽和でありうることを示す。
【００９７】
本明細書で用いられる用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、遮蔽アミン塩基および環化剤に対して安定なアミン基の保護のための、有機合成の分野で既知の任意の基を意味する。これらの基準を満たす、そのようなアミン保護基としては、Wuts， P．G．M． et al．， Protecting Groups in Organic Synthesis， 4th Edition， Wiley (2007) and The Peptides： Analysis， Synthesis， Biology， Vol． 3， Academic Press， New York (1981)に列挙されるものが挙げられ、この開示は引用によって本明細書に援用される。アミン保護基の例としては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；並びに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；並びに２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；並びに、トリメチルシランなどのトリアルキルシラン型。
【００９８】
本明細書に記載される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が、非水素原子で置き換えられているが、但し、通常の価数が維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００９９】
本発明の化合物上に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン）、それらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）を用いた処理によって、Ｎ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を生じうる。そのため、示される、および請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
【０１００】
任意の変数が、化合物のいずれかの構成要素または式において１つより多く存在する場合、それぞれの場合においてその定義は、他の全ての場合における定義とは独立している。そのため、例えば、基が０−３個のＲで置換されていることが示されている場合、前記の基は適宜、最大３個の基で置換されていてもよく、それぞれの場合において、Ｒは独立してＲの定義から選択される。
【０１０１】
置換基への結合が、環中の２つの原子を結ぶ結合を横切って示されている場合、そのような置換基は環上の任意の原子に結合しうる。置換基がそのような原子を示さずに列挙され、所定の式で示される化合物の残りに結合している場合、そのような置換基はその置換基の任意の原子を介して結合しうる。
置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合においてのみ許容可能である。
【０１０２】
用語「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症状を生じることなく、合理的な利益／リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために、本明細書で用いられる。
【０１０３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、この時、親化合物はその酸性または塩基性塩の製造によって改変されている。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩、または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から合成される塩などが挙げられる。
【０１０４】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は水中で、または有機溶媒中で、または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Allen， Jr．， L．V．， ed．， Remington： The Science and Practice of Pharmacy， 22nd Edition， Pharmaceutical Press， London， UK (2012)中に存在し、本開示は引用によって本明細書に援用される。
【０１０５】
さらに、式Ｉで示される化合物はプロドラッグの形態を有しうる。生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するためにインビボで変換される任意の化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a)  Bundgaard， H．， ed．， Design of Prodrugs， Elsevier (1985)， and Widder， K． et al．， eds．， Methods in Enzymology， 112：309−396， Academic Press (1985);
b)  Bundgaard， H．， Chapter 5， ‘‘Design and Application of Prodrugs’’， Krosgaard Larsen， P． et al．， eds．， A Textbook of Drug Design and Development， pp． 113−191， Harwood Academic Publishers (1991)；
c)  Bundgaard， H．， Adv． Drug Deliv． Rev．， 8：1−38 (1992)；
d)  Bundgaard， H． et al．， J． Pharm． Sci．， 77：285 (1988)；
e)  Kakeya， N． et al．， Chem． Pharm． Bull．， 32：692 (1984)； および
f)  Rautio， J．， ed．， Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry)， Vol． 47， Wiley−VCH (2011)
【０１０６】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物そのものを生じるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解は消化酵素の影響下で主に生じるので、経口投与されることが好ましい。非経口投与は、エステルがそれ自体で活性であるか、または血液中で加水分解が生じる場合に用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、並びに例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって製造されうる。
【０１０７】
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、King， F．D．， ed．， Medicinal Chemistry： Principles and Practice， The Royal Society of Chemistry， Cambridge， UK (2nd Edition， reproduced (2006))； Testa， B． et al．， Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism． Chemistry， Biochemistry and Enzymology， VCHA and Wiley-VCH， Zurich， Switzerland (2003)； Wermuth， C．G．， ed．， The Practice of Medicinal Chemistry， 3rd Edition， Academic Press， San Diego， CA (2008)において記述される。
【０１０８】
本発明は、本化合物に生じる全ての原子の同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例としては、これらに限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の方法によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切に同位体標識された試薬を用いて合成することができる。
【０１０９】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機または無機の１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または規則的でない配置で存在しうる。溶媒和物は、溶媒分子の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は一般に、当技術分野において周知である。
【０１１０】
本明細書で用いられる略称は、以下に定義する：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ａｑ」は「水性」、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者によく知られた立体化学の命名である。
【０１１１】
【表１】
2018535999.tif 000057
【０１１２】
【表２】
2018535999.tif 000058
【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法で合成することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野において既知の合成方法を共に用いて、または当業者に明らかな改変を加えることによって合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は用いる試薬または物質に適切な、または実施される変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。有機合成の分野の当業者には当然のことながら、分子上に存在する官能基は、提案された変換と整合するはずである。これには、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更する、またはある特定の合成スキームを別のものに選択する判断が時に必要である。
【０１１５】
本発明の新規化合物は、本節に記載される反応および技術を用いて合成されうる。また、以下に記載される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、後処置の方法などの全ての提案される反応条件は、その反応の標準的な条件から選択され、当業者に容易に理解されるべきものであることが理解される。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者には明らかであり、その場合は代替方法を用いなければならない。
【０１１６】
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例、並びに当業者に用いられる関連する公開された文献の方法に記載される例示的な方法によって合成されうる。これらの反応の例示的な試薬および方法を以下、および実施例に示す。以下の方法における保護および脱保護は、当技術分野において一般に知られている方法によって実行されうる（例えば、Wuts， P．G．M． et al．， Protecting Groups in Organic Synthesis， 4th Edition， Wiley (2007)を参照されたい）。有機合成および官能基の変換の一般的な方法は、以下に示される：Trost， B．M． et al．， eds．， Comprehensive Organic Synthesis： Selectivity， Strategy ＆ Efficiency in Modern Organic Chemistry， Pergamon Press， New York， NY (1991)； Smith， M．B． et al．， March’s Advanced Organic Chemistry： Reactions， Mechanisms， and Structure． 6th Edition， Wiley ＆ Sons， New York， NY (2007)； Katritzky， A．R． et al， eds．， Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II， 2nd Edition， Elsevier Science Inc．， Tarrytown， NY (2004)； Larock， R．C．， Comprehensive Organic Transformations， VCH Publishers， Inc．， New York， NY (1999)、およびそれらの引用文献。
【０１１７】
【化５５】
2018535999.tif 000060
シアノ含有中間体化合物１ｃは、市販されているか、または当業者によって容易に合成されるかのいずれかである。対応する市販のカルボン酸１ａからのそのような合成の１つをスキーム１に示す。酸からの一般式１ｂのアミノの形成を、当業者は容易に行う。そのような実施例の１つは、不活性化環境下で、塩基およびカップリング剤と、酸１ａおよび塩化アンモニウムを反応させることによって行われる。好ましいカップリング剤としては、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰが挙げられ、好ましい塩基としてはＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基およびピリジンなどが挙げられる。好ましい溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ＤＭＦおよびＮ−メチル−２−ピロリドンである。あるいは、カルボン酸１ａは、塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させて、酸クロライド中間体を形成し、これをアンモニアと反応させて、式１ｂのアミドを得る。アミド１ｂからシアノ１ｃの変換のために、ＴＦＡＡ、ＰＯＣｌ３などの様々な脱水剤を用いることができる。好ましい溶媒はエーテルおよびクロロ化溶媒である。
【０１１８】
【化５６】
2018535999.tif 000061
式２ｄの標的化合物の製造は一般に、スキーム２に記載される。アミンを含む式２ａの化合物は、市販源から広く入手可能である。ステップ１は、式１ｃのシアノ（スキーム１）と式２ａのアミンを、一般にルイス酸触媒、不活性環境下で、環境温度から高温において反応させることによる、式２ｂの中間体アミドの形成を記載する。好ましいルイス酸としては、トリメチルシリルトリフラート、アルミニウムおよびチタンに基づく試薬が挙げられ、好ましい溶媒は、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロエタンおよびトルエン等のクロロ化および炭化水素溶媒である。温度はＲ２／環Ｂに応じて、環境温度から１２０℃に変化しうる。
【０１１９】
ステップ２は、式２ｂのアミドとジエチルマロネートなどのマロネート誘導体を反応させることによる、式２ｃのヒドロキシピリミジノンの形成について記載する。変換のためには塩基が通常必要であり、好ましい塩基はＮａＨ、ヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシド、エトキシドおよびメトキシドに基づく塩基である。好ましい溶媒はエーテル、クロロ化またはアルコール性溶媒であり、温度はＲ２／環Ｂに応じて環境温度から２００℃に変化しうる。
【０１２０】
ステップ３は、２ｃと一般式１ｅのアルキルハライドとの反応による、式２ｄの目的の置換ヒドロキシピリミジノンの形成について記載する。アルキルハライドは市販源から広く入手可能であり、当業者は容易に合成することができる。ヒドロキシピリミジノン２ｄの合成には通常、塩基性条件が必要であり、好ましい塩基はアミン塩基、炭酸塩基、ＮａＨ、ヘキサメチルジシラジドに基づく塩基、ホスファゼン塩基である。Ｏ−アルキル化生成物はまた、これらの反応条件下で形成させることができる。この変換に用いる好ましい溶媒は、ＤＭＦ、アセトン、エーテル、クロロ化、アルコール性、または水性溶媒であり、温度はＲ２／環Ｂに応じて、環境温度から１６０℃に変化しうる。
【０１２１】
対象の２ｄのジヒドロキシピリミジンコアの製造のための別の方法は、スキーム３およびスキーム４に示す。スキーム３は式３ｂのアルキル化マロン酸の合成を示す。
【化５７】
2018535999.tif 000062
【０１２２】
式１ｅのアルキルハライドは市販源から広く入手可能であり、当業者は容易に合成することができる。１ｅによる、塩基性条件下におけるジエチルマロネートのアルキル化によって、式３ａの中間体化合物を生じる。これは、第一にジエチルマロネートを、ＮａＨ、ヘキサメチルジシラジド、アルキルリチウム、炭酸塩基、ホスファゼン塩基などの適切な塩基で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、クロロ化およびエーテル溶媒などの不活性溶媒中で、溶媒、塩基および環Ａに応じて−７８℃から１００℃に変化する温度において脱プロトン化することによって行うことができる。
【０１２３】
ステップ２は、エステル３ａを対応する式３ｂの二酸に加水分解することを示す。この変換は一般に、塩基性または酸性条件下で行われ、文献に広く記載されている。好ましい試薬としては、ヒドロキシド、炭酸、ハイドライド塩基、およびＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの酸が挙げられる。好ましい溶媒としては、水性、およびアルコール性溶媒、最も一般的な有機溶媒が挙げられ、温度は溶媒、酸／塩基、および環Ａに応じて０℃から１００℃に変化しうる。
【０１２４】
【化５８】
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スキーム４は式２ｄのジヒドロキシピリミジンの合成のための別の方法を示す。式３ｂの二酸は、第一に対応する二酸クロライドに変換される。この変換のための好ましい試薬としては、塩化オキサリル、ゴーセス（Ghosez）試薬(Org．Synth．1979，59，26)が挙げられ、好ましい溶媒は、エーテル、ジクロロメタン、およびヘキサンなどの、クロロ化、エーテル、および炭化水素溶媒である。温度は環Ａに応じて、０℃から６０℃の間で変化しうる。酸クロライド形成が完了した時、同じ反応容器内で、塩基および式２ｂのアミジンを加えて、ジヒドロキシピリミジン２ｄを製造することができる。好ましい塩基は、ヒューニッヒ塩基、ホスファゼンなどの非プロトン性塩基であり、このステップの温度は０℃から６０℃に変化しうる。
【０１２５】
ＩＶ．生物学
ＡＰＪ受容体は、オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）として１９９３年に発見され、その後、内在性リガンドとしてアペリンペプチドを認識することが発見された。これはＧＰＣＲのクラスＡに属し、従来の７回膜貫通ドメイン構造を有し、アンギオテンシンＡＴ１受容体と最大の配列相同性を有する（総括として、Pitkin， S．L． et al．， Pharmacol． Rev．， 62(3)： 331-342 (2010)を参照されたい）。ＡＰＪは様々な末梢組織およびＣＮＳに発現し、胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞並びに心筋細胞において相対的に高発現している(Kleinz， J．M． et al．， Pharmacol． Ther．， 107(2)： 198-211(2005))。アペリンペプチドはもともとウシ胃抽出物中で同定され、現在までに知られている唯一の内因性リガンドおよびＡＰＪ受容体のアゴニストである(Tatemoto， K． et al．， Biochem． Biophys． Res． Commun．， 255：471−476 (1998))。アペリン遺伝子の組織発現は、ＡＰＪの発現パターンを密接に反映しており、自己分泌または傍分泌の様式で機能すると考えられており、しばしば「アペリン−ＡＰＪ系」に言及して例示される。アペリン遺伝子は７７個のアミノ酸の前駆体ペプチドをコードし、これは切断されて成熟分泌ペプチドを生成し、さらにタンパク質分解切断を受けて、より短いＣ末端フラグメントを形成する。アペリン−３６、−１７、および−１３は、心臓組織中に存在する最も安定で最も豊富な形態である、ピログルタメート型のアペリン−１３を有する最も活性な形態を示す(Maguire， J．J． et al．， Hypertension， 54(3)：598−604 (2009))。アペリンは循環中の半減期が非常に短く、５分未満であると推定されている(Japp， A．G． et al．， Circulation， 121(16)： 1818−1827 (2010))。
【０１２６】
ＡＰＪ受容体の活性化は、百日咳毒素感受性様式におけるフォルスコリン刺激性環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを阻害することが知られており、Ｇｉタンパク質に結合していることが示唆される。アペリンの結合親和性およびｃＡＭＰアッセイにおけるＥＣ５０値は、ナノモル以下の範囲であることが報告されている（総括として、Pitkin， S．L． et al．， Pharmacol． Rev．， 62(3)：331−342(2010)を参照されたい）。ｃＡＭＰ阻害に加えて、ＡＰＪ受容体の活性化はまた、β−アレスチンの動員、受容体内在化および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化につながる（総括として、Kleinz， J．M． et al．， Pharmacol． Ther．，107(2)： 198-211 (2005)を参照されたい）。これらのシグナル伝達機構のどれが、下流のアペリンの生理学的影響の調節に関係しているかは現在明らかになっていない。ＡＰＪ受容体はＡＴ１受容体に相互作用することが示されている。アペリンはＡＴ１に結合せず、アンギオテンシンＩＩはＡＰＪに結合しないが、アペリンのいくつかの生理学的機能は、少なくとも部分的には、アンギオテンシンＩＩおよびＡＴ１受容体経路の機能的拮抗作用によって媒介されると考えられている(Chun， A．J． et al．， J． Clin． Invest．， 118(10)： 3343−3354 (2008))。
【０１２７】
これらに限定することを意図するものではないが、例としてあげる以下のカテゴリーの１つ以上において、既知のＨＦ治療剤と比較して有利であり改善された特徴を有する化合物を発見することもまた望ましく、好ましい：（ａ）経口バイオアベイラビリティ
、半減期、およびクリアランスなどの薬物動態特性；（ｂ）薬剤特性；（ｃ）必要用量；（ｄ）血中薬物濃度の最高最低間の特性を減少させる因子；（ｅ）受容体における活性な薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床的な薬物−薬物相互作用の負荷を減少させる因子；（ｇ）選択性対他の生物学的標的などの有害な副作用の可能性を減少させる因子；および（ｈ）向上した治療指数。
【０１２８】
本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物種を含む。
本明細書で用いられる用語「対象」は、ＡＰＪアゴニストによる治療から利益を得られる可能性のある、任意のヒトまたは非ヒト動物をいう。対象の例としては、心不全およびその後遺症の発達、アンギナ、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成による再狭窄、高血圧、糖尿病、肥満もしくは内毒血症の血管合併症、脳卒中、並びにアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠症候群、並びに／または異脂肪血症の危険因子を有する、任意の年齢のヒトが挙げられる。
【０１２９】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を阻害する、すなわち発達を止めること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。
【０１３０】
本明細書で用いられる「予防」または「防止」は、臨床的な疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性の疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇することが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、未だ臨床的な疾患状態として現れていない対象における治療として定義され、一方で、二次予防は同じ、または同様の臨床的な疾患状態の第二の発生を予防することとして定義される。
【０１３１】
本明細書で用いられる「リスクの減少」は、臨床的疾患状態の発達の発生率を低下させる治療を含む。したがって、一次および二次予防治療はリスクの減少の例である。
「治療上の有効量」は、単体でまたは組み合わせで投与された場合に、ＡＰＪを調節する、および／または本明細書に列挙される障害を予防もしくは治療するのに有効である、本発明の化合物の分量を含むことが意図される。組み合わせに応用される場合、組み合わせ、連続、または同時の投与にかかわらず、当該用語は予防または治療に有効な効果を生じる活性成分の組み合わせの分量をいう。
【０１３２】
アッセイ方法
細胞内ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、化合物の活性を評価した。培養細胞を遊離させ、ｃＡＭＰ均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ緩衝液(Cisbio cat； ＃62AM4PEJ)中に再懸濁させた。アッセイは３８４ウェルアッセイプレート(Perkin−Elmer； cat ＃6008289)において、製造者によって提供されるアッセイプロトコルに従って行われた。化合物を順次希釈したものを、０．２ｎＭ ＩＢＭＸおよび２μＭ フォルスコリンを含むアッセイ緩衝液と共に、５，０００細胞を含むそれぞれのウェルに加え、３０分間室温でインキュベートした。順次、ｃＡＭＰ Ｄ２試薬を溶解緩衝液に加え、次いでＥｕＫ抗体(Cisbio; cat #62AM4PEJ)を加え、６０分間インキュベートした。蛍光光度計を用いて、蛍光発光比を測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度（フォルスコリン介在性ｃＡＭＰ生成の、化合物刺激性阻害）を、既知のｃＡＭＰ濃度を用いた標準曲線から推測することによって計算した。ＥＣ５０値を、可変勾配を有する濃度応答シグモイド曲線にデータを適合させることによって得た。それぞれの化合物に関する、フォルスコリン誘導性ｃＡＭＰ濃度（Ｙｍａｘ）の達成可能な最大の阻害を、ピログルタメート化アペリン−１３（（Ｐｙｒ１）アペリン−１３）ペプチドを用いて得られる阻害を１００％とした、相対的な阻害率で示した。
【０１３３】
以下に開示される実施例を、前記のＡＰＪインビトロアッセイにおいて試験し、ヒトＡＰＪ環状ＡＭＰ（ｈｃＡＭＰ）活性を有することが示された。それぞれの化合物のＥＣ５０値を実施例の記載の最後に示す。
本発明の化合物はＡＰＪ受容体アゴニストとしての活性を有し、そのため、ＡＰＪ活性に関連する疾患の治療に用いられうる。そのため、これらに限定はされないが、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群およびそれらの後遺症、高血圧、肺高血圧、脳血管障害、心房細動、アンギナ、虚血、脳卒中、心筋梗塞、急性冠症候群、再灌流傷害、血管形成による再狭窄、糖尿病および肥満の血管合併症の治療、予防または進行の遅延などの様々な病状および障害の治療のために、本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
前記のアッセイによって決定される、本発明の例示的な化合物の生物学的活性を、それぞれの実施例の最後に示す。ＡＰＪ ｃＡＭＰＥＣ５０の有効範囲は以下である：Ａ＝０．０１−１０ｎＭ；Ｂ＝１０．０１−１００ｎＭ；Ｃ＝１００．０１−３００ｎＭ。
【０１３４】
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、錠剤、カプセル（このそれぞれは持続放出性、または徐放性製剤）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液など）、シロップ、およびエマルジョンなどの経口投与；舌下投与；口腔内投与；皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射または注入技術（例えば、無菌で注入可能な水性または非水性溶液または懸濁液として）などの非経口投与；吸入スプレーなどの経鼻膜への投与などの経鼻投与；クリームまたは軟膏の形態などの局所投与；または坐薬の形態などの直腸投与によって、本明細書に記載されるいずれかの使用のために投与することができる。これらは単体で投与されうるが、一般に選択される投与経路および標準的な薬学規範に基づいて選択される薬学的な単体と共に投与される。
【０１３５】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能な担体との組み合わせで含む組成物を意味する。「薬学的に許容可能な担体」は、動物、特に哺乳動物に生物学的に活性な薬剤を送達するために、当技術分野において一般に許容されている媒体、すなわち、投与の態様および投与形態の性質に応じた希釈剤、防腐剤、充填剤、流れ調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、添加物または溶剤などをいう。
【０１３６】
薬学的に許容可能な担体は、当業者の知識の範囲内の多数の因子に従って製剤化される。これらとしては、限定はされないが：製剤化される活性な薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物を投与する対象；組成物の意図される投与経路；並びに標的になる治療適応症が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、水性および非水性液体媒体の両方、並びに様々な固形および半固形剤形が挙げられる。そのような担体は、活性な薬剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのようなさらなる成分は、様々な理由、例えば活性な薬剤、結合剤の安定化などの当業者に周知の様々な理由のために製剤に含まれる。適切な薬学的に許容可能な担体、およびそれらの選択に関わる因子の記載は、例えばAllen， Jr．， L．V． et al．， Remington： The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes)， 22nd Edition， Pharmaceutical Press (2012)など、容易に入手可能な様々な情報源に存在する。
【０１３７】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬力学的特性およびその態様および投与経路；受容者の種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；症状の性質および範囲；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、並びに望ましい効果などの既知の因子に応じて変化する。
【０１３８】
一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、所定の効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１から約５０００ｍｇの間、好ましくは１日あたり約０．０１から約１０００ｍｇの間、および最も好ましくは１日あたり約０．１から約２５０ｍｇの間の範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は１日単一用量において投与されてもよく、あるいは１日総用量は、１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【０１３９】
化合物は一般に、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の薬学規範に一致する、適切な薬学的希釈剤、添加物、または担体（あわせて、本明細書で薬学的担体という）との混合物において投与される。
【０１４０】
投与に適切な剤形（医薬組成物）は、単一剤形あたり約１ミリグラムから約２００ミリグラムの活性成分を含みうる。これらに医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に基づいて約０．１−９５重量％の分量で存在する。
【０１４１】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。混合物を６０メッシュのふるいに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに充填した。
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密閉することによって製造される。使用のために、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射用製剤を製造した。
【０１４２】
本発明はその範囲内に、活性成分として治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単体で、または薬学的担体との組み合わせで含む医薬組成物を含む。適宜、本発明の化合物は単体で、または本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上の他の治療剤、例えば心不全の治療において用いられる薬剤、もしくは薬学的に活性な他の物質との組み合わせで用いることができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、他のＡＰＪアゴニストまたは、心不全の治療剤、抗高血圧剤、抗アテローム剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗虚血性剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵性剤、脂質低下剤、摂食障害剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認知改善薬、食欲抑制剤、および末梢静脈疾患の治療剤などの前記障害の治療において有用な１つ以上の適切な他の治療剤との組み合わせにおいて用いることができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、心不全および冠動脈疾患の治療に用いられる以下の治療剤の１つ以上、好ましくは１から３個から選択される、さらなる治療剤との組み合わせで用いられうる：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断薬、利尿剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトレート、ジギリタス化合物、変力剤およびβ−受容体アゴニスト、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ ＣｏＡ レダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤（陰イオン交換樹脂、四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール））、低比重リポタンパク質受容体剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体。
【０１４５】
本発明の化合物は、目的の標的治療に応じて、１つ以上、好ましくは１から３個の以下の抗糖尿病剤との組み合わせで用いられうる。糖尿病および高脂血症の調節はさらに、治療レジメンに第二薬剤を加えることによって向上させることができることが研究によって示されている。抗糖尿病剤の例としては、これらに限定はされないが、スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアナイド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）、並びにＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的アクティベーターなどの関連するインスリン増感剤；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ、または結合スルフェートエステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４の場合とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サクサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたは類似体（エキセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）、プラムリンタイド（ヒトホルモンアミリンの合成類似体）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニドなど）、インスリン、並びに前記の心不全およびアテローム性静脈硬化症の治療のための治療剤。
【０１４６】
本発明の化合物は、以下から選択される、１つ以上、好ましくは１から３個の抗肥満剤との組み合わせで用いられうる：フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニラミン、β３−アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン、消化管リパーゼ阻害剤（オーリスタットなど）、およびレプチン。肥満または肥満関連障害の治療に用いられる他の薬剤としては、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体モジュレーター、メラノサイト刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。
【０１４７】
前記の他の治療剤は、本発明の化合物との組み合わせで用いた場合、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに示される分量において、前記の特許のように、またはそれとは別に当業者によって決定されるように、用いられうる。
【０１４８】
特に、単一剤形で提供される場合、組み合わせた活性成分間での化学的な相互作用の可能性が存在する。この理由のため、本発明の化合物および第二治療剤が単一剤形において組み合わせられる場合、活性成分は単一剤形中で組み合わせられるが、活性成分間での物理的な接触が最小限になる（すなわち減少する）ように製剤化される。例えば、ある活性成分は腸溶性コーティングされうる。活性成分の１つを腸溶性コーティングすることによって、組み合わされた活性成分の接触を最小限にすることができるだけでなく、これらの要素の１つが胃で放出されるのではなく、消化管において放出されるように、消化管においてこれらの要素の１つの放出を制御することもできる。活性成分の１つはまた、消化管全体にわたる持続放出に影響を及ぼす物質でコーティングされていてもよく、これもまた、組み合わせた活性成分間の物理的な接触を最小限にするように働く。さらに、持続放出成分は、この成分が腸内でのみ生じるように、さらに腸溶性コーティングされていてもよい。さらに別の方法では、さらに活性成分を分離するために、１つの成分が持続および／または腸溶性放出ポリマーでコーティングされており、別の成分もまた、低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または当技術分野において既知の他の適切な物質でコーティングされているような組み合わせ生成物の製剤に関する。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用のさらなる障壁を形成するように働く。
【０１４９】
本発明の生成物の組み合わせ成分間の接触を最小限にするための、これらの並びに他の方法は、単一剤形で投与されるか、または同時に同様の方法で別の剤形で投与されるかに関わらず、本開示を備えると当業者には容易に理解される。
【０１５０】
本発明の化合物は単体で、または１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせで投与することができる。「組み合わせ投与」または「組み合わせ療法」によって、本発明の化合物または１つ以上のさらなる治療剤は、治療される哺乳動物に併用して投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、それぞれの要素は同時に、または異なる時点において任意の順番で順次投与されうる。そのため、それぞれの成分は別個に投与されるが、目的の治療効果を生じるように、十分に近い時間に投与されうる。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、ＡＰＪ受容体およびアペリン活性に関する試験またはアッセイにおいて、標準または参照化合物として、例えば標準または対照水準としても用いられる。そのような化合物は、例えば、ＡＰＪおよびアペリンまたは抗心不全活性に関する薬学的な研究に用いるための市販のキットにおいて提供されうる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおいて、参照として用いることができる。これは、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、アッセイが適切に行われたことを実験者に保証し、比較の基礎を提供する。新たなアッセイまたは方法を開発する場合、本発明に記載の化合物はそれらの有効性を試験するために用いることができるであろう。
本発明の化合物はまた、ＡＰＪおよびアペリンに関する診断アッセイにおいても用いられうる。
【０１５２】
本発明はまた、製品も含む。本明細書で用いられる製品は、これらに限定はされないが、キットおよびパッケージを含むことが意図される。本発明の製品は以下を含む：（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に存在する医薬組成物、ここで、当該組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第一治療剤を含む；並びに（ｃ）当該医薬組成物が、ＡＰＪおよびアペリンに関連する（前記に定義されるような）多くの疾患または障害の治療および／または予防に用いることができると記載された添付文書。別の実施態様において、医薬組成物がＡＰＪおよびアペリンに関連する多くの疾患または障害の治療および／または予防のための第二治療剤との（前記に定義されるような）組み合わせで用いることができると記載された添付文書を含む。製品はさらに、（ｄ）第二容器を含むことができ、ここで、（ａ）および（ｂ）の成分が第二容器に存在し、成分（ｃ）は第二容器の内部または外部に存在する。第一および第二容器の内部に存在するとは、それぞれの容器がその境界内に要素を保持することを意味する。
【０１５３】
第一容器は医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、出荷、および／または個別／バルク販売用でありうる。第一容器は、ボトル、瓶、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤のため）、または医薬生成物を製造、保持、保管、もしくは分配するために用いる他の任意の容器を含むことが意図される。
【０１５４】
第二容器は、第一容器、および適宜、添付文書を保持するための用いられるものである。第二容器の例としては、これらに限定はされないが、箱（例えば、厚紙またはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙袋またはビニール袋）、小袋、および大袋が挙げられる。添付文書は、テープ、糊、ホチキス、または別の添付方法によって第一容器の外部に物理的に添付されていてもよく、あるいは第一容器に物理的な手段による添付を行わずに、第二容器の内部に置かれていてもよい。あるいは、添付文書は第二容器の外側に存在している。第二容器の外部に存在する場合、添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって物理的に添付されているのが好ましい。あるいは、物理的に添付されることなく、第二容器の外側に隣接、または接触しうる。
【０１５５】
添付文書は、第一容器内に存在する医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、標識などである。記載される情報は通常、製品が販売される地域を管轄する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は特に、医薬組成物が適する適応症を記載する。添付文書は、そこに含まれるまたはその上にある情報を読み取ることができる任意の材料から製造されうる。好ましくは、添付文書は目的の情報が形成された（例えば、印刷または塗布された）、印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、接着剤付きの紙またはプラスチック）などである。
【０１５６】
本発明の他の特徴は、本発明を説明するために提示され、これらを限定することを意図しない、以下の例示的な実施態様の記載において明らかになる。
【０１５７】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として、例示として提示され、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、それらの通常の慣習的な意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて合成、単離、および同定され、あるいは、同様のものを用いて合成されうる。
【０１５８】
以下の式：
【化５９】
2018535999.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義される通りである。］
に示すように、分子中のヒドロキシピリミジノンが２つの異なるエノール型に互変異性化しうることが当業者に理解されるため、構造が１つしか記載されていなくても、本開示は全ての可能な互変異性体を含むことが意図される。
【０１５９】
分析ＬＣＭＳ方法の記載：
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＡＣＮ：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＡＣＮ：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ ＡＣＮ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ ＡＣＮ：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｃ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８（２．０×３０ｍｍ）；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：２分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで１分間、１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ；勾配：１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで０．５分間、９８％Ｂで保持；流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｅ：溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ）を用いた直線状勾配；４分にわたり、０−１００％の溶媒Ｂおよび次いで１分間、１００％の溶媒Ｂ。カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８（２．０×５０ｍｍ）。流速は０．８ｍＬ／分であった。
【実施例】
【０１６０】
実施例１
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン
【化６０】
2018535999.tif 000065
化合物１ａ．２−エトキシアセトアミド
２−エトキシ酢酸（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化オキサリル（８．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（２滴）を加えた。反応液を室温まで昇温させて、３時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。アンモニア（２０．６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中に７Ｍ）をゆっくりと加えて、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、濾過し、固体をさらにＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、化合物１ａ（１ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.51 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.94 (s、2H), 3.59 (q, J ＝ 6.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J ＝ 7.2 Hz, 3H).
【０１６１】
化合物１ｂ．２−エトキシアセトニトリル
化合物１ａ（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ピリジン（１．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡＡ（６．９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ＝８になるまで反応混合物に慎重に加えた。反応混合物をＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。有機層を分離して、合わせて、さらに１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１ｂ（０．８０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の液体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.24 (s、2H), 3.66 (q, J ＝ 6.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J ＝ 6.9 Hz, 3H).
【０１６２】
化合物１ｃ．Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−エトキシアセトイミデート
トリメチルアルミニウム（４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、２，６−ジメトキシアニリン（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および化合物１ｂ（０．８０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を１１０℃に昇温させ、この温度で１４時間攪拌した。冷却した反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（１２０ｇ）カラムに加え、０−２０％の（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／（０．５％ＴＥＡ／ＤＣＭ）で溶出し、化合物１ｃ（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、５７％）を褐色の液体として得た。MS m/z ＝ 239.0 (M+H)． 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.01(t, J ＝ 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J ＝ 7.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.62−3.73 (m, 2H), 1.19−1.33 (m, 3H)．
【０１６３】
化合物１ｄ．１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（エトキシメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物１ｃ（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジエチルマロネート（１．０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２５２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ガスの発生が観測された。ガスの発生が止まった後、反応混合物を１１０℃で２時間攪拌し、次いで１３０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、残留物を真空で濃縮して、ＢｕＯＨの体積を減少させた。得られた残留物を水およびＤＣＭに溶解した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ）カラムに加え、ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶出し、化合物１ｄ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率２６％）を淡褐色の液体として得た。MS m/z ＝ 239.0 (M+H)． 1H NMR (500MHz, CD3OD)  δ 7.47(t, J ＝ 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.39 (q, J ＝ 6.9 Hz, 2H), 1.08 (t, J ＝ 6.9 Hz, 3H)．
【０１６４】
化合物１ｅ．１−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７８℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（２４ｇ）カラムに加え、ヘキサン中の２０−１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１ｅ（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色の固形物として得た。MS m/z ＝ 222.0 (M+H)． 1H NMR (500MHz, CDCl3)  δ 7.52 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H), 7.38−7.42 (m, 3H), 7.32 (dd, J ＝ 2.8, 6.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H), 6.24 (t, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H)．
【０１６５】
実施例１．３−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン
化合物１ｄ（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および化合物１ｅ（１１．２ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の、アセトン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸リチウム（６．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１（６．４ｍｇ、収率３１％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ解析によって推定される純度は９５％であった、HPLC 方法A、Rt ＝ 1.27 分、MS m/z ＝ 490.1 (M+H)． 1H NMR (500MHz, DMSO−d6)  δ 7.63 (d, J ＝ 6.7 Hz, 1H), 7.48−7.51 (m, 1H), 7.41 (t, J ＝ 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J ＝ 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J ＝ 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H), 6.29 (t, J ＝ 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (q, J ＝ 7.0 Hz, 2H), 0.97 (t, J ＝ 7.0 Hz, 3H)．ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ５０ 有効範囲：Ｃ。実施例１’．Ｏ−アルキル化生成物実施例１’（５．０ｍｇ、２４％）はまた、同様の反応から白色の固形物として単離した。ＬＣＭＳ解析によって推定された純度は９５％であった、HPLC 方法A、Rt ＝ 1.55 分、MS m/z ＝ 490.1 (M+H)。２Ｄ ＮＭＲ解析によって位置化学を決定した。1H NMR (500MHz, DMSO−d6)  δ 7.68 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J ＝ 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J ＝ 1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H), 6.34 (t, J ＝ 7.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.33 (q, J ＝ 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J ＝ 7.0 Hz, 3H)．
【０１６６】
実施例２から３６は、実施例１について示される一般的な方法に記載されるように合成した。
【表４】
2018535999.tif 000066
【表５】
2018535999.tif 000067
【表６】
2018535999.tif 000068
【０１６７】
【表７】
2018535999.tif 000069
【表８】
2018535999.tif 000070
【表９】
2018535999.tif 000071
【０１６８】
【表１０】
2018535999.tif 000072
【表１１】
2018535999.tif 000073
【表１２】
2018535999.tif 000074
【０１６９】
【表１３】
2018535999.tif 000075
【表１４】
2018535999.tif 000076
【表１５】
2018535999.tif 000077
【０１７０】
実施例３７
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６１】
2018535999.tif 000078
化合物３７ａ．Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンズイミドアミド
２，６−ジメトキシアニリン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、ＴＭＳ−ＯＴｆ（０．６５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１．５ＭのＮａ２ＨＰＯ４（１０ｍＬ）溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１．５ＭのＮａ２ＨＰＯ４溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。残留物をシリカゲル（８０ｇ）カラムで精製し、０−１００％の（０．５％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）／ＤＣＭで溶出した。化合物３７ａを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、３７ａ（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率６１％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (br s, 2H), 7.10 (br s, 2H), 7.02 (t, J ＝ 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J ＝ 7.7 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.80 (s, 6H)．
【０１７１】
化合物３７ｂ．１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物３７ａ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジエチルマロネート（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１．０ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）中の混合物に、０℃でＴＭＳ−Ｃｌ（０．３５ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、１００℃で３日間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを１０−９０％で溶出した。化合物３７ｂを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、黄色の固形物（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J ＝ 5.3、8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J ＝ 8.6 Hz, 2H), 6.90 (t, J ＝ 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J ＝ 8.6 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.72 (s, 6H)．
【０１７２】
化合物３７ｃ．５−フルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（４−ヨードフェニル）メタノール（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−オール（１２１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１４１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで２０分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ）カラムに加えて、ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶出した。化合物３７ｃを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、灰白色の固形物を得た（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率２１％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J ＝ 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J ＝ 8.4 Hz, 2H), 7.37−7.40 (m, 1H), 7.31 (t, J ＝ 4.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J ＝ 5.4、9.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H)．
【０１７３】
化合物３７ｄ．１−（４−（クロロメチル）フェニル）−５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン
化合物３７ｃ（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物にシリカゲル（１２ｇ）カラムを加え、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。化合物３７ｃを含む画分を合わせて、溶媒を留去して、白色の固形物を得た（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８０％）。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J ＝ 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J ＝ 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J ＝ 3.5, 6.9 Hz, 1H), 7.28−7.31 (m, 1H), 6.67 (dd, J ＝ 4.7, 9.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H)．
【０１７４】
実施例３７．３−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
化合物３７ｂ（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および化合物３７ｄ（１２．５ｍｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）の、アセトン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸リチウム（６．４８ｍｇ、０．０８８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（８．０９ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、濾過した。残留物を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。実施例３７を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、白色の固形物を得た（２．２ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ解析によって推定した純度は９５％であった、HPLC 方法A、Rt ＝ 1.28 分、MS m/z ＝ 544.3 (M+H)．1H NMR (500MHz, DMSO−d6)  δ 7.90 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.22−7.34 (m, 5H), 7.06 (br s, 2H), 6.60 (d, J ＝ 7.3 Hz, 2H), 6.50 (dd, J ＝ 4.9、10.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 6H)．ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ５０ 有効範囲：A．
【０１７５】
実施例３８から６０は、実施例１について示される一般的な方法に記載されるように合成した。
【表１６】
2018535999.tif 000079
【表１７】
2018535999.tif 000080
【表１８】
2018535999.tif 000081
【０１７６】
【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【０１７７】
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
2018535999.tif 000087
【０１７８】
実施例６１
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【化６２】
2018535999.tif 000088
化合物６１ａ．メチル １−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．４２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、７０℃、空気下で、２，２’−ビピリジン（１．２９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．５０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で８時間加熱した。反応液を室温に冷却させた。１ｍＬのＡｃＯＨを加えて、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（１２０ｇ）カラムに加え、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。化合物６１ａを含む画分を回収して、溶媒を真空で留去し、透明な液体（１．０５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。MS m/z ＝ 167.1 (M+H)． 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.93 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 3.85 (tt, J＝7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.13 − 1.06 (m, 2H), 1.06 − 0.97 (m, 2H)．
【０１７９】
化合物６１ｂ．１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
化合物６１ａ（１．０１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化アンモニウム（３．９１ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。１ｍＬのＡｃＯＨを加え、反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮して、化合物６１ｂ（０．８９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固形物として得た。MS m/z ＝ 152.2 (M+H)． 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.49 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 3.65 (tt, J＝7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.21 − 1.17 (m, 2H), 1.11 − 1.05 (m, 2H)．
【０１８０】
化合物６１ｃ．１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
化合物１ｂ（０．９９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６．１０ｍｌ、６５．５ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液を、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。ＮＨ４ＯＨを、ｐＨが中性になるまで加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（２４ｇ）カラムに加え、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。化合物６１ｃを含む画分を回収し、合わせて、溶媒を留去して、透明な液体を得た（６１０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率７０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.52 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 3.67 (tt, J＝7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.25 − 1.16 (m, 2H), 1.13 − 1.03 (m, 2H)．
【０１８１】
化合物６１ｄ．１−シクロプロピル−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミド
２，６−ジエチルアニリン（６８４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および化合物６１ｃ（６１０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、ＴＭＳ−ＯＴｆ（１．０８ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温に昇温させ、次いで１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水を滴下して加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（２４ｇ）カラムに加え、０−５０％の（１％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）／ＤＣＭで溶出した。化合物６１ｄを含む画分を回収し、溶媒を真空で留去して、黄色の固形物（１．３１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。MS m/z ＝ 152.2 (M+H)． 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.53 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 2H), 7.09 − 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 3.66 (tt, J＝7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.71 − 2.42 (m, 4H), 1.20 (t, J＝7.6 Hz, 6H), 1.23−1.15 (m, 2H), 1.13 − 1.04 (m, 2H)．
【０１８２】
化合物６１ｅ．ジエチル ２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロネート
磁気攪拌子およびＮ２注入口を備えた１００ｍＬフラスコ中で、ＮａＨ（０．５３７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。ジエチルマロネート（２．３３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、激しくガスが発生した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３．０１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。モノ−およびビス−アルキル化生成物の混合物がＬＣＭＳによって観測された。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（１２０ｇ）カラムに加え、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出した。化合物６１ｅを含む画分を回収し、合わせて、真空で濃縮して、透明な液体（２．６２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。MS m/z ＝ 348.9 (M+H)． 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.52 − 7.41 (m, 1H), 7.02 (dd, J＝9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J＝1.4 Hz, 4H), 3.62 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J＝7.2 Hz, 6H)．
【０１８３】
化合物６１ｆ．２−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）マロン酸
化合物６１ｅ（２．６２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備えた１００ｍＬフラスコ中のエタノール（１２．５ｍＬ）および水（６．２５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。ＫＯＨ（１．４８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性にし、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮させて、化合物６１ｆ（１．９５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の固形物として得た。MS m/z ＝ 315.0 (M+Na)． 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.50 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J＝9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J＝8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 3.14 (d, J＝7.9 Hz, 2H)．
【０１８４】
化合物６１ｇ．５−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物６１ｆ（９７．１ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子およびＮ２注入口を備えた２５ｍＬフラスコ中で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化オキサリル（０．３３３ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物６１ｄ（９４．２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．１８６ｍＬ、１．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで１時間濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。化合物６１ｇを含む画分を回収し、合わせて、真空で濃縮して、淡黄色の液体を得た（１１２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率６３％）。MS m/z ＝ 536.9 (M+H)． 1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.48 − 7.43 (m, 1H), 7.41 − 7.35 (m, 1H), 7.27 − 7.22 (m, 5H), 7.14 (dd, J＝8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.66 − 3.54 (m, 1H), 2.45 − 2.33 (m, 2H), 2.26 (dq, J＝15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.07−1.05 (m, 2H), 1.05 (t, J＝7.6 Hz, 6H)．
【０１８５】
実施例６１．２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−５−（３−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４（１Ｈ）−オン
化合物６１ｇ（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−ＸＰｈｏｓ Ｇ３（１．７７２ｍｇ、２．０９３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液、およびリン酸カリウム塩（０．５Ｍ水溶液）（０．１４ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、１分間Ａｒで脱気した。反応混合物を密閉して、１２０℃で４５分間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。化合物６１を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、白色の固形物（２．６ｍｇ、収率１６．４％）を得た。ＬＣＭＳ解析によって推定される純度は１００％であった、HPLC 方法A、Rt ＝ 2.08分、MS m/z ＝ 568.3 (M+H)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.11 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.40 − 7.26 (m, 2H), 7.26 − 7.02 (m, 5H), 6.20 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (td, J＝7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.31 − 2.11 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 0.93 (t, J＝7.5 Hz, 6H), 0.82 − 0.70 (m, 2H), 0.61 (br s, 2H)． APJ cAMP ＥＣ５０ 有効範囲： A。
【０１８６】
実施例６２から９４は、実施例６１について示される一般的な方法によって合成した。
【表２５】
2018535999.tif 000089
【表２６】
2018535999.tif 000090
【表２７】
2018535999.tif 000091
【０１８７】
【表２８】
2018535999.tif 000092
【表２９】
2018535999.tif 000093
【表３０】
2018535999.tif 000094
【０１８８】
【表３１】
2018535999.tif 000095
【表３２】
2018535999.tif 000096
【表３３】
2018535999.tif 000097
【０１８９】
【表３４】
2018535999.tif 000098
【表３５】
2018535999.tif 000099
【０１９０】
実施例９５．
（Ｓ）−３−（１−（２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソピリミジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）ベンゾニトリル
【化６３】
2018535999.tif 000100
【０１９１】
化合物９５ａ．エチル ペンタンイミデート ヒドロクロライド
ペンタンニトリル（７．１１ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、０℃で、アセチルクロライド（３０．４ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶媒を真空で留去して、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。生じたスラリーを濾過して、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、化合物９５ａ（８．２１ｇ、収率５８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 12.36 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 4.64 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 1.76 − 1.66 (m, 2H), 1.49 (t, J＝7.0 Hz, 3H), 1.45 − 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J＝7.4 Hz, 3H)．
【０１９２】
化合物９５ｂ．３−プロピオニルベンゾニトリル
１−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（９５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（９９８ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉して、反応混合物を１６５℃で一晩攪拌した。反応混合物に３０％ＮＨ４ＯＨを加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中の０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物９５ｂ（４００ｍｇ、収率５６％）を灰白色の固形物として得た。MS m/z ＝ 160.0 (M+H)． 1H NMR (クロロホルム−d) δ： 8.26 (s, 1H), 8.21 (dt, J＝7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dt, J＝7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 3.04 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.58−1.61 (m, 1H), 1.28 (t, J＝7.3 Hz, 3H)．
【０１９３】
化合物９５ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
化合物９５ｂ（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．１５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を−４８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の−４８℃の溶液に滴下して加えた。反応混合物を３時間かけて室温に昇温させて、次いでＭｅＯＨを添加して慎重に反応を停止させた。素早く攪拌して、反応混合物を同量のブラインに注ぎ、得られた懸濁液をセライトを介して濾過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。二相の濾液を分離して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物９５ｃ（４５０ｍｇ、収率６８％）を白色の固形物として得た。MS m/z ＝ 265.1 (M+H)． 1H NMR (クロロホルム−d) δ： 7.57−7.65 (m, 2H), 7.46−7.52 (m, 1H), 7.22−7.33 (m, 1H), 4.31−4.39 (m, 1H), 3.32−3.54 (m, 1H), 1.74−2.12 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.85 (t, J＝7.3 Hz, 3H)．
【０１９４】
化合物９５ｄ．（Ｓ）−３−（１−アミノプロピル）ベンゾニトリル
化合物９５ｃ（４５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン（０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、化合物９５ｄ（３３５ｍｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た。MS m/z ＝ 161.0 (M+H)． 1H NMR (メタノール−d4) δ： 7.82−7.88 (m, 2H), 7.77−7.81 (m, 1H), 7.67−7.73 (m, 1H), 4.20−4.34 (m, 1H), 1.95−2.13 (m, 2H), 0.93 (t, J＝7.4 Hz, 3H)．
【０１９５】
化合物９５ｅ．（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）プロピル）ペンタンイミダミド
化合物９５ｄ（１．６１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に、化合物９５ａ（２．４４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残留物を以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：１０分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで２分間、１００％Ｂで保持；流量：４０ｍＬ／分。９５ｅを含む画分を合わせて、真空で濃縮し、残留物をＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨとに分配した。化合物９５ｅをＤＣＭ（２Ｘ）で抽出し、有機相を合わせて、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮して、白色の固形物（１．４ｇ、収率７０％）を得た。MS m/z ＝ 244.2 (M+H)． 1H NMR (クロロホルム−d) δ： 7.61−7.63 (m, 1H), 7.56−7.60 (m, 1H), 7.51−7.56 (m, 1H), 7.40−7.47 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.24 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 1.66−1.86 (m, 2H), 1.54−1.62 (m, 2H), 1.23−1.44 (m, 2H), 0.87−0.97 (m, 6H), 0.01−0.03 (m, 1H)．
【０１９６】
化合物９５ｆ．ジエチル ２−（４−ブロモベンジル）マロネート３−プロピオニルベンゾニトリル
６０％ＮａＨ（６９９ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液に、ジエチルマロネート（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却して、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（３．１３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を昇温させて、室温で１４時間攪拌した。反応混合物にＥｔＯＨを添加して反応を停止させ、セライトを介して濾過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、残留物を、ヘキサン中の０から７０％ＥｔＯＡｃで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物９５ｆ（１．３５ｇ、収率３３％）を無色の油状物として得た。MS m/z ＝ 329.0 (M+H)． 1H NMR (クロロホルム−d) δ： 7.38−7.52 (m, 2H), 7.07−7.20 (m, 2H), 4.09−4.37 (m, 4H), 3.59 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.22 (t, J＝7.2 Hz, 6H), −0.01−0.05 (m, 1H)．
【０１９７】
化合物９５ｇ．２−（４−ブロモベンジル）マロン酸
化合物９５ｆ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）および水（１．２５ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＫＯＨ（２９８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性にし、生成物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を合わせて、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮し、化合物３９５ｇ（４２０ｍｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た。MS m/z ＝ 272.9 (M+H)． 1H NMR (クロロホルム−d) δ： 7.42−7.47 (m, 2H), 7.07−7.16 (m, 2H), 3.76 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J＝7.4 Hz, 2H)．
【０１９８】
化合物９５ｈ．２−（４−ブロモベンジル）マロニル ジクロライド
化合物９５ｇ（８０２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に、ＤＣＭ（２．９４ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）中の２Ｍ 塩化オキサリルおよびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をさらに精製を行わずに次のステップで用いた。
【０１９９】
化合物９５ｉ．（Ｓ）−３−（１−（５−（４−ブロモベンジル）−２−ブチル−６−ヒドロキシ−４−オキソピリミジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）ベンゾニトリル
化合物９５ｈ（９１１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物３８ｅ（５５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＥＡ（９１５ｍｇ、９０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残留物を、ヘキサン中の０から６０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物９５ｉ（５０１ｍｇ、収率４６％）を淡黄色の固形物として得た。MS m/z ＝ 480.2 (M+H)． 1H NMR (クロロホルム−d) δ： 7.62 (br s, 1H), 7.52−7.59 (m, 2H), 7.43−7.52 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 4.84−4.96 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.21−2.35 (m, 2H), 1.77−1.87 (m, 2H), 1.57−1.70 (m, 2H), 1.41−1.49 (m, 2H), 1.02 (t, J＝6.9 Hz, 3H), 0.91−0.97 (m, 3H)． ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ５０ 有効範囲：Ｂ。
【０２００】
実施例９５．（Ｓ）−３−（１−（２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−オキソピリミジン−１（４Ｈ）−イル）プロピル）ベンゾニトリル
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物９５ｉ（３０．１ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２９．１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．１２５ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１１０℃、マイクロ波照射下で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３０−７０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。化合物９５を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、（１３．９ｍｇ、収率４３％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ分析によって推定した純度は９９．２％であった、HPLC 方法B、RT ＝ 2.03 分、MS m/z ＝ 511.2 (M+H)。1H NMR (DMSO−d6) δ： 7.70−7.80 (m, 2H), 7.62−7.70 (m, 1H), 7.49−7.62 (m, 2H), 7.14−7.35 (m, 4H), 6.98−7.08 (m, 1H), 5.23−5.59 (m, 1H), 3.38 (br s, 2H), 2.77−2.96 (m, 2H), 2.28−2.48 (m, 5H), 1.57−1.72 (m, 2H), 1.31−1.47 (m, 2H), 0.79−1.01 (m, 6H)． ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ５０ 有効範囲：Ａ。
【０２０１】
実施例９６から１３６は、実施例９５について示される一般的な方法に記載されるように合成した。
【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【０２０２】
【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【０２０３】
【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【０２０４】
【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【０２０５】
【表４８】
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【表４９】
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【国際調査報告】
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