(57)【要約】本開示は、式Ｉ：2018503674.tif 000425［式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、本明細書において記載されている］を有する、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６と関連する疾患または障害の治療において有用な亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害薬に関する。本開示はまた、限定ではないが、腫瘍性、神経性、炎症性、自己免疫性、感染性、代謝性、血液、または心臓血管の疾患または障害を包含するヒト疾患または障害を治療するための方法を提供する。
2018503674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３１６】
2018503674.tif 000406
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体［式中：
Ｘ１は独立に、ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ３、Ｏ、またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ２及びＸ４はそれぞれ独立に、ＣＲ１Ｒ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり；
Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり；
Ｘ４、Ｘ２、及びＸ１は、すべて同時にＣＲ１Ｒ２であることはなく；
Ｙ１及びＹ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨに結合してなく、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｙ２及びＹ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨに結合していない場合、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり、Ｙ２及びＹ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨに結合している場合、Ｃであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｌは、カルボニル基を介して環窒素に結合しており；
Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ１２スピロサイクル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロサイクル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、１個または複数個の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、もしくは−ＣＯ２Ｒ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールで置換されているが、ただし、Ｒは、窒素原子を介してＬに結合してなく；
Ｒ１及びＲ２は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ５）ｎＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される１個または複数個の置換基で置換されているか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合している炭素原子と組み合わさって、スピロサイクル、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１及びＲ２は、隣接原子上にある場合に、組み合わさって、複素環、シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ１’及びＲ２’は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ５）ｎＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、任意選択で、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される１個または複数個の置換基で置換されているか；
またはＲ１’及びＲ２’は、それらが両方とも結合している炭素原子と組み合わさって、スピロサイクル、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１’及びＲ２’は、隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、複素環、シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１’及びＲ２’は、非隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される１個または複数個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり；
各ｎは独立に、かつ出現する毎に、０〜６の整数であり；
各ｍは独立に、かつ出現する毎に、１〜６の整数であるが；
ただし、Ｘ２及びＸ４が両方ともＣ＝Ｏである場合、Ｘ１は、ＮＲ３ではない］。
【請求項２】
Ｘ４が、ＣＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＡの化合物：
【化３１７】
2018503674.tif 000407
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ４が、ＣＲ１Ｒ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、ＮＲ３、Ｏ、またはＣ＝Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ４が、ＣＲ１Ｒ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＡ−１の化合物：
【化３１８】
2018503674.tif 000408
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＡ−２の化合物：
【化３１９】
2018503674.tif 000409
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＡ−３の化合物：
【化３２０】
2018503674.tif 000410
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＡ−４の化合物：
【化３２１】
2018503674.tif 000411
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＡ−５の化合物：
【化３２２】
2018503674.tif 000412
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＡ−６の化合物：
【化３２３】
2018503674.tif 000413
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＡ−７の化合物：
【化３２４】
2018503674.tif 000414
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＡ−８の化合物：
【化３２５】
2018503674.tif 000415
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＡ−９の化合物：
【化３２６】
2018503674.tif 000416
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＡ−１０の化合物：
【化３２７】
2018503674.tif 000417
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＡ−１１の化合物：
【化３２８】
2018503674.tif 000418
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＢの化合物
【化３２９】
2018503674.tif 000419
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ４が、ＣＲ１Ｒ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１が、ＮＲ３、Ｏ、またはＣ＝Ｏである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が、Ｏである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ４が、ＣＲ１Ｒ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ４が、ＣＲ１Ｒ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＢ−１の化合物：
【化３３０】
2018503674.tif 000420
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＢ−２）の化合物：
【化３３１】
2018503674.tif 000421
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＢ−３の化合物：
【化３３２】
2018503674.tif 000422
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＢ−４）の化合物：
【化３３３】
2018503674.tif 000423
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＢ−５の化合物：
【化３３４】
2018503674.tif 000424
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３０】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート５，５−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−ピバロイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル８−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−６−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
４−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル９−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロペンタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１，１−ジオキシドチエタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（１−アセチルピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロブタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロヘキシル−２−フェニルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−フェノキシフェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（３−クロロフェノキシ）アセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロペンタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−アセチルピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−イソブトキシアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロプロピルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシ−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−イソブトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）ブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロペンタン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−アセチルピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−ベンジルシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（フェニルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−フェノキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボキサミド；
８−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（オキセタン−３−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−ホルミルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−エチルオキセタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロブタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチリル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（オキセパン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（（２Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（（２Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フェノキシシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｓ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３−エチルオキセタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メシチルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，８−ジカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；及び
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド。
【請求項３１】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記疾患が、がん、神経変性疾患、神経発生障害、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染、代謝性疾患、血液疾患、または心臓血管疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんが、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、肺、卵巣、乳房、前立腺、膵臓、肝細胞、または腎臓癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または脊髄性筋萎縮症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経発生障害が、レット症候群である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、脊椎炎関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植拒絶、または線維性疾患である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、ヒストンデアセチラーゼを阻害する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、ＨＤＡＣ６アイソザイムである亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患の治療または予防において使用するための、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、両方とも参照によって本明細書に組み込まれる２０１５年２月２日出願の米国仮特許出願第６２／１１０，７１６号、及び２０１５年８月１４日出願の米国仮特許出願第６２／２０５，４３８号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示の分野
本開示は、細胞増殖疾患（例えば、がん）、神経性、及び炎症性疾患を包含する、ＨＤＡＣと関連する疾患または障害の治療において有用な亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害薬に関する。具体的には、本開示は、ＨＤＡＣを阻害する化合物及び組成物、ＨＤＡＣと関連する疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本開示の背景
ＨＤＡＣファミリーの多くのメンバーは、適正に機能するために亜鉛（Ｚｎ）を必要とする。例えば、アイソザイムであるヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）は、ヒストンデアセチラーゼ活性を有する亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼである。他のファミリーメンバーには、ＨＤＡＣ１〜５及び７〜１１が包含される（Ｄｅ  Ｒｕｉｊｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３．３７０；７３７−７４９）。
【０００４】
ＨＤＡＣ６は、α−チューブリン、コルタクチン、熱ショックタンパク質９０、β−カテニン、グルコース−調節タンパク質７８ｋＤａ、ミオシン重鎖９、熱ショック同族タンパク質７０、及びｄｎａＪ同族体サブファミリーＡメンバー１を脱アセチル化し、それらと会合する（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｊ．２０１３，２８０：７７５−９３；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ．２０１５，６（１）：４２−５４において総説されている）。ＨＤＡＣ６阻害が潜在的な利益を有し得るであろう疾患には、がん（Ａｌｄａｎａ−Ｍａｓａｎｇｋａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１，８７５８２４において総説）、具体的には：多発性骨髄腫（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００５，１０２（２４）：８５６７−８５７２）；肺癌（Ｋａｍｅｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３７４（１）：８４−８９）；卵巣癌（Ｂａｚｚａｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，１４（２２）：７３４０−７３４７）；乳癌（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８（１８）：７５６１−７５６９；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１１，２５：１６７７−８１；Ｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１，９０：１２８−３５）；前立腺癌（Ｓｅｉｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５（１５）００７１４−５）；膵臓癌（Ｎａｗｒｏｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６（７）：３７７３−３７８１）；腎臓癌（Ｃｈａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，１５（３）：８４０−８５０）；肝細胞癌（Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１３，５８７：８８０−６；Ｋａｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１２，２８：８６７−７３）；リンパ腫（Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．２０１４，１４：１３９；Ａｍｅｎｇｕａｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５，２１（２０）：４６６３−７５）；ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｆｉｓｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１１２（７）：２８９６−２９０５）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１  １２（１  １）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  １９２３））などの白血病が包含される。
【０００５】
ＨＤＡＣ６の阻害は、圧負荷、慢性虚血、及び梗塞−再灌流障害を包含する心臓血管疾患（Ｔａｎｎｏｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００８，１  １７（２４）：３０７０−３０７８）；尿路病原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉに起因するものを包含する細菌感染（Ｄｈａｋａｌ  ａｎｄ  Ｍｕｌｖｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８４（１）：４４６−４５４）；アルツハイマー、パーキンソン、及びハンチントン病などの、細胞内タンパク質凝集物の蓄積に起因する神経性疾患（Ｓｉｍｏｅｓ−Ｐｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．２０１３，８：７において総説）、または組織損傷に起因する中枢神経系外傷、酸化ストレス誘発性ニューロンもしくは軸索変性（Ｒｉｖｉｅｃｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００９，１０６（４６）：１９５９９−１９５６０４）；ならびに関節リウマチ、乾癬、脊椎炎関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、狼瘡、大腸炎、及び移植片対宿主病を包含する、少なくとも部分的に、調節性Ｔ細胞に対する効果を介してのＴ細胞媒介性免疫寛容の増強による炎症及び自己免疫疾患（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００９  ８（１２）：９６９−９８１；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１６：７２−８；Ｋａｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５：６３９−５１において総説）；ならびに腎臓線維症を包含する線維性疾患（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５  ７２：１３０−１４０）においても役割を有することがある。
【０００６】
現在、４種のＨＤＡＣ阻害薬が、数種のがんを治療するために承認されている。これらは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫を治療するためのスベラニロヒドロキサム酸（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ；Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；末梢Ｔ細胞リンパ腫を治療するためのロミデプシン（ＦＫ２２８；ＦＲ９０１２２８；Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；多発性骨髄腫を治療するためのパノビノスタット（ＬＢＨ−５８９；Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；ならびに末梢Ｔ細胞リンパ腫を治療するためのベリノスタット（ＰＸＤ１０１；Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標））である。しかしながら、これらの薬物は、有効性が限られており、望ましくない副作用をもたらし得る。したがって、安全性−有効性プロファイルが改善された薬物が必要とされている。
ＨＤＡＣ６の複雑な機能、ならびに増殖性疾患、神経性疾患、及び炎症性疾患の治療におけるそれらの潜在的な有用性を考えると、良好な治療特性を有するＨＤＡＣ阻害薬（例えば、ＨＤＡＣ６阻害薬）が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｅ  Ｒｕｉｊｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３．３７０；７３７−７４９
【非特許文献２】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｊ．２０１３，２８０：７７５−９３
【非特許文献３】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ．２０１５，６（１）：４２−５４
【非特許文献４】Ａｌｄａｎａ−Ｍａｓａｎｇｋａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１，８７５８２４
【非特許文献５】Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００５，１０２（２４）：８５６７−８５７２
【非特許文献６】Ｋａｍｅｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３７４（１）：８４−８９
【非特許文献７】Ｂａｚｚａｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，１４（２２）：７３４０−７３４７
【非特許文献８】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８（１８）：７５６１−７５６９
【非特許文献９】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１１，２５：１６７７−８１
【非特許文献１０】Ｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１，９０：１２８−３５
【非特許文献１１】Ｓｅｉｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５（１５）００７１４−５
【非特許文献１２】Ｎａｗｒｏｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６（７）：３７７３−３７８１
【非特許文献１３】Ｃｈａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，１５（３）：８４０−８５０
【非特許文献１４】Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１３，５８７：８８０−６
【非特許文献１５】Ｋａｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１２，２８：８６７−７３
【非特許文献１６】Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．２０１４，１４：１３９；Ａｍｅｎｇｕａｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５，２１（２０）：４６６３−７５
【非特許文献１７】Ｆｉｓｋｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１１２（７）：２８９６−２９０５
【非特許文献１８】Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１  １２（１  １）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  １９２３
【非特許文献１９】Ｔａｎｎｏｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００８，１  １７（２４）：３０７０−３０７８
【非特許文献２０】Ｄｈａｋａｌ  ａｎｄ  Ｍｕｌｖｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８４（１）：４４６−４５４
【非特許文献２１】Ｓｉｍｏｅｓ−Ｐｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．２０１３，８：７
【非特許文献２２】Ｒｉｖｉｅｃｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００９，１０６（４６）：１９５９９−１９５６０４
【非特許文献２３】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００９  ８（１２）：９６９−９８１
【非特許文献２４】Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１６：７２−８
【非特許文献２５】Ｋａｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５：６３９−５１
【非特許文献２６】Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５  ７２：１３０−１４０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の１態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018503674.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関する［式中、
Ｘ１は独立に、ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ３、Ｏ、またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ２及びＸ４はそれぞれ独立に、ＣＲ１Ｒ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり；
Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり；
Ｘ４、Ｘ２、及びＸ１は、すべて同時にＣＲ１Ｒ２であることはなく；
Ｙ１及びＹ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨに結合してなく、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｙ２及びＹ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨに結合していない場合、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり、Ｙ２及びＹ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨに結合している場合、Ｃであり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｌは、カルボニル基を介して環窒素に結合しており；
Ｒは独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ５〜Ｃ１２スピロサイクル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロサイクル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、１個または複数個の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、もしくは−ＣＯ２Ｒ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールで置換されているが、ただし、Ｒは、窒素原子を介してＬに結合してなく；
Ｒ１及びＲ２は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ５）ｎＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意選択で、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される１個または複数個の置換基で置換されているか；
またはＲ１及びＲ２は、それらが両方とも結合している炭素原子と組み合わさって、スピロサイクル、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１及びＲ２は、隣接原子上にある場合に、組み合わさって、複素環、シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ１’及びＲ２’は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨＲ５）ｎＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、任意選択で、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される１個または複数個の置換基で置換されているか；
またはＲ１’及びＲ２’は、それらが両方とも結合している炭素原子と組み合わさって、スピロサイクル、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１’及びＲ２’は、隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、複素環、シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、またはシクロアルケニルを形成してよいか；
またはＲ１’及びＲ２’は、非隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、複素環、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールから選択される１個または複数個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、出現する毎に独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり；
各ｎは独立に、かつ出現する毎に、０〜６の整数であり；
各ｍは独立に、かつ出現する毎に、１〜６の整数であるが；
ただし、Ｘ２及びＸ４が両方ともＣ＝Ｏである場合、Ｘ１は、ＮＲ３ではない］。
【０００９】
本開示の別の態様は、対象に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、それを必要とする対象において、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患または障害を治療する方法に関する。
【００１０】
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６を阻害する方法を対象とする。当該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを伴う。
【００１１】
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患の治療または予防において使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体に関する。
【００１２】
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体の使用に関する。
【００１３】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、添加剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに包含し得る。当該医薬組成物は、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患または障害の治療を必要とする対象において、それを行うために有効であり得る。当該医薬組成物は、本明細書に記載の疾患の治療において使用するために、本開示の化合物を含み得る。当該組成物は、少なくとも１種の本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含有し得る。本開示はまた、ＨＤＡＣと関連する疾患を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
【００１４】
本開示はまた、限定ではないが、腫瘍性、神経性、炎症性、自己免疫性、感染性、代謝性、血液、または心臓血管の疾患または障害を包含するヒト疾患または障害を治療するための方法を提供する。
【００１５】
本開示はまた、亜鉛依存性ＨＤＡＣ酵素、例えば、ＨＤＡＣ６の阻害において有用な化合物を提供する。これらの化合物はまた、がんを包含する疾患の治療において有用であり得る。
【００１６】
本開示はさらに、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６を阻害し得る化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示の化合物の有効性−安全性プロファイルは、他の既知のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ６）阻害薬と比較して、改善され得る。加えて、本技術はまた、がん及び非がん適応症を包含するいくつかの異なる種類の疾患のために使用することができるという利点を有する。本技術の追加の特徴及び利点は、下記の発明を実施するための形態を読めば、当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメインを有する亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼである。ＨＤＡＣ６は、ＨＳＰ９０及びα−チューブリンを包含する非ヒストンタンパク質と相互作用し、それらを脱アセチル化し得る。ＨＳＰ９０のアセチル化は、ＨＳＰ９０の機能の喪失と関連している。ＨＤＡＣ６はまた、アグリソームの一部としてのミスフォールディングされたタンパク質の分解に関与している。したがって、ＨＤＡＣ６の阻害は、がんなどのある種の疾患の発生において役割を果たし得る下流作用を有し得る。本開示は、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６の阻害薬、及び疾患を治療するためにそれらを使用する方法を提供する。
【００１８】
本開示の第１の態様では、式Ｉの化合物：
【化２】
2018503674.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を記載する［式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、上記のとおりに記載される］。
【００１９】
本開示の詳細は、下記の付随する記載において記述する。本明細書に記載のものと同様または同等の方法及び物質を本開示の実施または試験の際に使用することができるが、ここでは、方法及び物質の実例を記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、この記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、内容が別段に明らかに規定していない限り、単数形は、複数形も包含する。別段に定義されていない限り、本明細書において使用される専門用語及び科学用語はすべて、本開示が属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において引用される特許及び刊行物はすべて、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２０】
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示では、１つ、または１つ超（例えば、少なくとも１つ）の、その冠詞の文法的対象を指すために使用されている。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（１つの要素）」は、１つの要素または１つ超の要素を意味する。
【００２１】
用語「及び／または」は、本開示では、別段に示さない限り、「及び」または「または」のいずれをも意味するために使用される。
【００２２】
用語「任意選択で、置換されている」は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合していてよい（ただし、結合している必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、任意選択で置換されているアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であってよい。あるいは、同じ、任意選択で置換されているアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してよい。例えば、これは、鎖に沿った任意のポイントで、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合していてよい。したがって、用語「任意選択で、置換されている」は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、いずれかさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどの単環式または二環式基を包含する、１〜２個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、単一のポイントで結合していてよいか（例えば、ビフェニル）、または縮合していてよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意選択で、１個または複数個の置換基、例えば、１〜５個の置換基によって、任意の結合点で置換されていてよい。例示的な置換基には、限定されないが、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が包含される。置換基自体も、任意選択で、置換されていてよい。さらに、２個の縮合環を含有する場合、本明細書において定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有してよい。これらのアリール基の例示的な環系には、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが包含される。
【００２４】
別段に具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される１個もしくは複数個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜２４個の環原子の一価単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書において定義されるとおりのヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族ラジカルは、任意選択で、本明細書に記載の１個または複数個の置換基で独立に置換されている。例には、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル，［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］���アジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びそれらの誘導体が包含される。さらに２個の縮合環を含有する場合、本明細書において定義されるヘテロアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有してよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾオキサニルが包含される。
【００２５】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びネオペンチルが包含される。
【００２６】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有してよい。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個または複数個の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、及びｉ−ブテニルが包含される。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基である。
【００２７】
用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有し、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有してよい。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなどの１個または複数個の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、及びｎ−ペンチニルが包含される。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが包含される。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していてよいか（例えば、デカリン）、または架橋していてよい（例えば、ノルボルナン）。
【００２９】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例には、限定ではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、及びノルボレニルが包含される。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、炭素、及び酸素、窒素、または硫黄から採用されるヘテロ原子を含有し、環炭素またはヘテロ原子内で共有される非局在化π電子（芳香族性）が存在しない単環式または多環式３〜２４員環を指す。ヘテロシクリル環には、限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが包含される。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環は、縮合または架橋されていてもよく、例えば、二環式環であってよい。
【００３１】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３２】
用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子を含む官能基を指す。これは、「オキソ」として、Ｃ（Ｏ）として、またはＣ＝Ｏとして、本明細書において短縮され得る。
【００３３】
「スピロサイクル」または「スピロ環式」は、両方の環が単一の原子を介して接続している、炭素からなる二環式環系を意味する。その環は、サイズ及び性質において異なってよいか、またはサイズ及び性質において同一であってよい。例には、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが包含される。スピロサイクル中の環の一方または両方は、別の環の炭素環式、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香環に縮合していてよい。スピロサイクル中の炭素原子の１個または複数個は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰ）で置換されていてよい。Ｃ３〜Ｃ１２スピロサイクルは、３〜１２個の炭素原子を含有するスピロサイクルである。炭素原子の１個または複数個は、ヘテロ原子で置換されていてよい。
【００３４】
用語「スピロ環式複素環」または「スピロ複素環」は、環の少なくとも１個が複素環である（例えば、環の少なくとも１個がフラニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）スピロサイクルを意味すると理解される。
【００３５】
本開示はまた、有効量の開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、セチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラム酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物、及び吉草酸塩が包含される。
【００３６】
用語「立体異性体」は、同じ数及び種類の原子を有し、これらの原子の間で同じ結合連結性を有するが、三次元構造において異なる化合物のセットを指す。用語「立体異性体」は、化合物のこのセットの任意のメンバーを指す。
【００３７】
用語「ジアステレオマー」は、単結合の周りの回転によって、重ね合わせることができなくなっている立体異性体のセットを指す。例えば、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ二重結合、二環式環系上でのｅｎｄｏ及びｅｘｏ置換、ならびに異なる相対立体配置を有する複数の不斉中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであると判断される。用語「ジアステレオマー」は、化合物のこのセットの任意のメンバーを指す。提供されるいくつかの例では、合成経路によって、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物が生成され得る。一部の場合には、これらのジアステレオマーが分離されたが、他の場合には、波型の結合線が、立体配置が可変的である構造要素を示すために示される。
【００３８】
用語「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体を指す。用語「鏡像異性体」は、この対の立体異性体の単一のメンバーを指す。用語「ラセミ」は、一対の鏡像異性体の１：１混合物を指す。
【００３９】
用語「互変異性体」は、同じ数及び種類の原子を有するが、結合連結性において異なり、相互に平衡している化合物の一セットを指す。「互変異性体」は、化合物のこのセットの単一のメンバーを指す。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造が、存在するであろう可能な互変異性体のすべてを表すことが意図されていることが理解される。例には、エノール−ケトン互変異性が包含される。ケトンが描かれている場合、エノール及びケトン形態の両方が、本開示の部分であることが理解される。
【００４０】
「有効量」は、化合物と関連して使用される場合、本明細書に記載のとおりに、対象において疾患を治療または予防するために有効な量である。
【００４１】
用語「担体」は、本開示において使用される場合、担体、添加剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器、または身体の一部から、別の臓器、または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関係する物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体増量剤、希釈剤、添加剤、溶媒、またはカプセル封入物質を意味する。
【００４２】
用語「治療すること」は、対象に関しては、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な寛解が包含される。
【００４３】
用語「障害」は、本開示では、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、別段に示さない限り、それらと互換的に使用される。
【００４４】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本開示において使用される場合、開示の化合物もしくは開示の化合物の薬学的に許容される塩、または組成物を対象に直接的に投与することか、または対象の身体内で同等量の活性化合物を形成し得る化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、または化合物の薬学的に許容される塩、または組成物を対象に投与することを指す。
【００４５】
用語「プロドラッグ」は、本開示において使用される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）、開示の化合物に変換され得る化合物を意味する。さらに、本明細書において使用される場合、プロドラッグは、身体内では不活性である薬物であるが、身体内で、典型的には、胃腸管からの吸収中に、または吸収後に、活性化合物に変換され得る。身体内でのプロドラッグから活性化合物への変換は、化学的に、または生物学的に（例えば、酵素を使用して）行われてよい。
【００４６】
用語「溶媒和物」は、溶質及び溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体を指す。本開示の目的ためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適切な溶媒の例には、限定されないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが包含される。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には、水和物と称される。水和物には、化学量論的量の水を含有する組成物、さらには、様々な量の水を含有する組成物が包含される。
【００４７】
用語「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性において異なる化合物を指す。構造的相違は、構造（幾何異性体）に、または偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあってよい。立体異性体に関して、式Ｉの化合物は、１個または複数個の不斉炭素原子を有してよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じることがある。
【００４８】
「患者」または「対象」は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。
【００４９】
本開示の別の実施形態では、式ＩＡの化合物：
【化３】
2018503674.tif 000005
及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を記載する［式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ３、及びＹ４は、式Ｉにおいて上記したとおりに定義される］。
【００５０】
式ＩＡの化合物の一実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。
【００５１】
式ＩＡの化合物の別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３、Ｏ、またはＣ＝Ｏである。
【００５２】
式ＩＡの化合物の別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。
【００５３】
式ＩＡの化合物の別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。
【００５４】
本開示の一部の実施形態では、式ＩＡの化合物は、式ＩＡ−１の化合物であってよい：
【化４】
2018503674.tif 000006
。
例えば、式ＩＡ−１の一部の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−１ａ、式ＩＡ−１ｂ、式ＩＡ−１ｃ、式ＩＡ−１ｄ、式ＩＡ−１ｅ、または式ＩＡ−１ｆの化合物であり得る：
【化５】
2018503674.tif 000007
【化６】
2018503674.tif 000008
。
【００５５】
式ＩＡの化合物の他の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−２の化合物である：
【化７】
2018503674.tif 000009
。
【００５６】
式ＩＡの化合物のまた他の別の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−３の化合物である：
【化８】
2018503674.tif 000010
。
【００５７】
式ＩＡの化合物のまた他の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−４の化合物である：
【化９】
2018503674.tif 000011
。
【００５８】
式ＩＡの化合物のまた他の別の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−５の化合物である：
【化１０】
2018503674.tif 000012
。
【００５９】
式ＩＡの化合物のまた他の別の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−６の化合物である：
【化１１】
2018503674.tif 000013
。
【００６０】
式ＩＡの化合物のまた他の別の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−７の化合物である：
【化１２】
2018503674.tif 000014
。
【００６１】
式ＩＡの化合物の他の実施形態では、当該化合物は、ＩＡ−８の化合物である：
【化１３】
2018503674.tif 000015
。
【００６２】
式ＩＡの化合物のさらなる一実施形態では、当該化合物はまた、式ＩＡ−９の化合物である：
【化１４】
2018503674.tif 000016
。
【００６３】
式ＩＡの化合物の別の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−１０の化合物である：
【化１５】
2018503674.tif 000017
。
【００６４】
式ＩＡの化合物の別の実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ−１１の化合物である：
【化１６】
2018503674.tif 000018
。
【００６５】
本開示の一実施形態ではまた、式ＩＢの化合物：
【化１７】
2018503674.tif 000019
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、及び異性体を開示する［式中、Ｒ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、式Ｉにおいて上記したとおりに定義される］。
【００６６】
式ＩＢの化合物の一実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。
【００６７】
式ＩＢの化合物の別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３、Ｏ、またはＣ＝Ｏである。
【００６８】
式ＩＢの化合物の別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。
【００６９】
式ＩＢの化合物の別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。
【００７０】
式ＩＢの化合物の別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。
【００７１】
本開示の一部の実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ−１の化合物であってよい：
【化１８】
2018503674.tif 000020
。
【００７２】
式ＩＢの化合物のまた他の実施形態では、当該化合物は、式（ＩＢ−２）の化合物である：
【化１９】
2018503674.tif 000021
。
例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＢ−２ａの化合物であり得る：
【化２０】
2018503674.tif 000022
。
【００７３】
式ＩＢの化合物の他の実施形態では、当該化合物はまた、式ＩＢ−３の化合物であってよい：
【化２１】
2018503674.tif 000023
。
【００７４】
式ＩＢの化合物の他の実施形態では、当該化合物は、式（ＩＢ−４）の化合物である：
【化２２】
2018503674.tif 000024
。
【００７５】
式ＩＢの化合物のさらなる一実施形態では、当該化合物はまた、式ＩＢ−５の化合物である：
【化２３】
2018503674.tif 000025
。
【００７６】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００７７】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００７８】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００７９】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８０】
また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８１】
また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８２】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８３】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８４】
また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８５】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８６】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８７】
また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８８】
また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００８９】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９０】
また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９１】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９２】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９３】
また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９４】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９５】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９６】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９７】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９８】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【００９９】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、ＣＲ１であり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１００】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０４】
また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０５】
また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０７】
また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０８】
また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１０９】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１０】
また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１１】
また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１３】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎ１であり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎである。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。また別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎ１であり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＲ１であり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、Ｃであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎである。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２２】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２３】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ３は、Ｃであり、Ｙ４は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＲ１であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２４】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり；Ｒ１は、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は、任意選択で、オキソ、−ＯＲ３、及び−ＮＲ３Ｒ４から選択される１個または複数個の置換基で置換されている−Ｈ、−Ｒ３、アリール、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２５】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ１’Ｒ２’であり；Ｒ１’は、−Ｈ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２’は、任意選択で、ハロゲン、アリール、及び−ＯＲ３から選択される１個または複数個の置換基で置換されている−Ｈ、ヘテロシクリル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２６】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それら両方が結合している原子と組み合わさって、スピロサイクルを形成している。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それら両方が結合している原子と組み合わさって、スピロ複素環を形成している。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それら両方が結合している原子と組み合わさって、スピロシクロアルケニルを形成している。
【０１２７】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上にある場合に、組み合わさって、複素環を形成している。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上にある場合に、組み合わさって、シクロアルキルを形成している。また別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上にある場合に、組み合わさって、シクロアルケニルを形成している。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上にある場合に、組み合わさって、アリールを形成している。また別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上にある場合に、組み合わさって、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成している。
【０１２８】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルキルを形成している。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、架橋シクロアルケニルを形成している。また別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、非隣接原子上にある場合に、組み合わさって、ヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２９】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、それら両方が結合している炭素原子と組み合わさって、スピロサイクルを形成している。別の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、それら両方が結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ複素環を形成している。また別の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、それら両方が結合している炭素原子と組み合わさって、スピロシクロアルケニルを形成している。
【０１３０】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、複素環を形成している。別の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、シクロアルキルを形成している。また別の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、アリールを形成している。別の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成している。別の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、シクロアルケニルを形成している。
【０１３１】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、非隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、架橋シクロアルキルを形成している。別の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２’は、非隣接原子上のＲ１またはＲ２と組み合わさって、架橋ヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１３２】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｎは、１〜６である。別の実施形態では、ｎは、０〜５である。また別の実施形態では、ｎは、０〜４である。また別の実施形態では、ｎは、１〜４である。別の実施形態では、ｎは、０〜３である。また別の実施形態では、ｎは、０〜２である。また別の実施形態では、ｎは、０または１である。別の実施形態では、ｎは、１または２である。
【０１３３】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、ｍは、１〜６である。別の実施形態では、ｍは、１〜５である。また別の実施形態では、ｍは、１〜４である。また別の実施形態では、ｍは、１〜３である。別の実施形態では、ｍは、１または２である。また別の実施形態では、ｍは、２または３である。また別の実施形態では、ｍは、２〜４である。
【０１３４】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘ４、Ｘ２、及びＸ１は、すべて同時にＣＲ１Ｒ２であることはない。
【０１３５】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ４は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ１は、ＣＲ１Ｒ２である。また別の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ３であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ４は、ＣＲ１Ｒ２である。
【０１３６】
実例的な一実施形態では、式Ｉの化合物は、下記である：
４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート５，５−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−ピバロイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル８−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−アザスピロ［４．４］ノナン−６−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
４−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル９−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロペンタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１，１−ジオキシドチエタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（１−アセチルピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロブタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロヘキシル−２−フェニルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−フェノキシフェニル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（３−クロロフェノキシ）アセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（シクロペンタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−モルホリノアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−アセチルピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−イソブトキシアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロプロピルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシ−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（４−イソブトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）ブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３，３−ジフルオロシクロペンタン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−フェニルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−アセチルピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−ベンジルシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（フェニルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（２−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−フェノキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボキサミド；
８−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（オキセタン−３−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−ホルミルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−エチルオキセタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシプロパノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロブタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチリル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（オキセパン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（（２Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−４−（（２Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フェノキシシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（１ｓ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−イソプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３−エチルオキセタン−３−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メシチルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，８−ジカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；または
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド。
【０１３７】
実例的な一実施形態では、式Ｉの化合物は、下記である：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；または
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド。
【０１３８】
本開示の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、鏡像異性体である。一部の実施形態では、当該化合物は、（Ｓ）鏡像異性体である。他の実施形態では、当該化合物は、（Ｒ）鏡像異性体である。一部の実施形態では、（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性立体配置は、各分子に割り当てられてよい。他の実施形態では、（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性立体配置は、分子の鏡像異性精製または分離にも関わらず、分子に割り当てられてなくてよい。また他の実施形態では、式Ｉの化合物は、（＋）または（−）鏡像異性体であってよい。
【０１３９】
すべての異性体型が、その混合物を含めて、本開示内に包含されることが理解されるべきである。当該化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥもしくはＺ立体配置、またはｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ立体配置にあってよい。当該化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体配置を有してよい。すべての互変異性型が、包含されることも意図されている。一部の実施形態では、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体配置は、各分子に割り当てられてよい。他の実施形態では、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体配置は、ジアステレオマーの化学的精製または分離にも関わらず、分子に割り当てられてなくてよい。
【０１４０】
開示の化合物を合成する方法
本開示の化合物を、標準的な化学作用を包含する様々な方法によって作製してよい。適切な合成経路を、下記に示すスキームにおいて図示する。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、下記の合成スキーム及び実施例によって一部記述されるとおりの有機合成の分野において公知の方法によって調製してよい。下記のスキームにおいて、必要な場合には、一般原理または化学作用に従って、感応性基または反応性基のための保護基が使用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、化合物合成の便利な段階で、当業者には容易に分かる方法を使用して除去される。プロセスの選択、さらには、反応条件、及びそれらの実行順序は、式Ｉの化合物の調製と一致することとする。
【０１４２】
当業者は、式Ｉの化合物中に立体中心が存在するかどうかが分かるであろう。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体を包含し（合成において指定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも包含する。化合物が、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして望まれている場合、これを、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の簡便な中間体の分割によって得てよい。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって行われてよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１４３】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製されてよいか、または公知の有機、無機、及び／または酵素的プロセスを使用して合成されてよい。
【０１４４】
化合物の調製
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者が認めるとおりのその変形形態と共に、下記の方法を使用して合成することができる。これらの方法には、限定ではないが、下記の方法が包含される。本開示の化合物は、中間体２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、２ｈ、２ｉ、２ｊ、２ｋ、２ｍ、２ｎ、２ｏ、２ｐ、２ｑ、２ｒ、２ｓ、２ｔ、２ｕ、２ｖ、２ｗ、２ｘ、２ｙ、２ｚ、２ａａ、２ｂｂ、及び２ｃｃを組み立てる種々の順序を含む一般スキーム１、２、３、４、及び５において概説されているステップに従うことによって合成され得る。出発物質は、市販されているか、または報告されている文献において公知の手順によって、または例示されているとおりに作製される。
【０１４５】
スキーム１。本開示において記載されるエーテル、チオエーテル、またはスルホンの一般合成。
【化２４】
2018503674.tif 000026
［式中、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｙ１、及びＹ２は、式（Ｉ）においてのとおりに定義される］。
中間体２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、及び２ｅを使用することによって式（Ｉ）の目的分子を調製する一般方法が、一般スキーム１において概説されている。溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中で、塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を使用して、中間体２ａにアルコール２ｂを求核性付加して、中間体２ｃを得る。触媒量の金属触媒、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）など、及び塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、溶媒、例えば、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）中で、任意選択で、高温で、中間体２ｃを環化して、中間体２ｄを得る。塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で、かつ任意選択で、高温で、アシルハロゲン化物を用いて中間体２ｄをアシル化して、中間体２ｅを得る。あるいは、標準的なカップリング条件下で、カップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、及び塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、カルボン酸を中間体２ｄとカップリングさせて、中間体２ｅを得る。中間体２ｅは、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、２ｄをカルボン酸及び活性化剤、例えば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）と反応させることによって得ることもできる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び／またはメタノール（ＭｅＯＨ）中で、中間体２ｅをヒドロキシルアミン及び塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ水溶液）で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１４６】
スキーム２。本開示において記載されているアミドの一般合成。
【化２５】
2018503674.tif 000027
［式中、Ｌ、Ｒ、Ｒ１’、Ｒ２’は、式（Ｉ）においてのとおり定義される］。
中間体２ｆ、２ｇ、２ｈ、２ｉ、２ｊ、及び２ｋを使用することによって、式（Ｉ）の目的分子を調製する一般方法が、一般スキーム２において概説されている。塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を使用して、かつ溶媒、例えば、ＭｅＣＮ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはＤＭＦ中で、中間体２ｆにアミン２ｇを求核性付加して、中間体２ｈを得る。アルキル塩化物及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、溶媒、例えば、ＤＣＭまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、中間体２ｈ中のアミン基を、典型的な酸不安定な保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））で保護し、続いて、溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、金属触媒、例えば、炭素上のパラジウム、及び水素（Ｈ２）ガスの存在下で水素化して、中間体２ｉを得る。塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、かつ溶媒、例えば、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）中で、任意選択で、高温で、中間体２ｉを環化して、中間体２ｊを得る。塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で、かつ任意選択で、高温で、アシルハロゲン化物で中間体２ｊをアシル化して、中間体２ｋを得る。あるいは、標準的なカップリング条件下で、カップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、及び塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、中間体２ｊとカルボン酸をカップリングさせて、中間体２ｋを得る。中間体２ｋは、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、２ｊをカルボン酸及び活性化剤、例えば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）と反応させることによって得ることもできる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び／またはメタノール（ＭｅＯＨ）中で、中間体２ｋをヒドロキシルアミン及び塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ水溶液）で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１４７】
スキーム３。本開示において記載されているスルホンアミドの一般合成。
【化２６】
2018503674.tif 000028
［式中、Ｌ、Ｒ、Ｒ１’、及びＲ２’は、式（Ｉ）においてのとおりに定義される］。
中間体２ｍ、２ｎ、２ｏ、２ｐ、及び２ｑを使用することによって、式（Ｉ）の目的分子を調製する一般方法が、一般スキーム３において概説されている。金属酸化物、例えば、ＭｇＯの存在下で、かつ溶媒、例えば、ＴＨＦ及びまたは水（Ｈ２Ｏ）中で、中間体２ｍでアルコール２ｎをスルホニル化して、中間体２ｏを得る。塩基、例えば、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）の存在下で、かつ溶媒、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、ｉ−ＰｒＯＨなどの中で、中間体２ｏを環化して、中間体２ｐを得る。塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で、かつ任意選択で、高温で、アシルハロゲン化物で中間体２ｐをアシル化して、中間体２ｑを得る。あるいは、標準的なカップリング条件下で、カップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、及び塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、中間体２ｐとカルボン酸をカップリングさせて、中間体２ｑを得る。中間体２ｑは、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、２ｐをカルボン酸及び活性化剤、例えば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）と反応させることによって得ることもできる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び／またはメタノール（ＭｅＯＨ）中で、ヒドロキシルアミン及び塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ水溶液）で中間体２ｑを処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１４８】
スキーム４。本開示において記載されているアミドの一般合成。
【化２７】
2018503674.tif 000029
［式中、Ｌ、Ｒ、Ｒ１’、及びＲ２’は、式（Ｉ）においてのとおりに定義される］。
中間体２ｒ、２ｓ、２ｔ、２ｕ、及び２ｖを使用することによって式（Ｉ）の目的分子を調製する一般方法が、一般スキーム４において概説されている。中間体２ｔは、光延試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ））、及びトリフェニルホスフィンを使用して、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、フェノール２ｒで２ｓをアルキル化することによって得ることができる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、中間体２ｔを脱保護し、続いて、塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、かつ任意選択で、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨなどの中で、高温で環化して、中間体２ｕを得る。塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で、かつ任意選択で、高温で、アシルハロゲン化物で中間体２ｕをアシル化して、中間体２ｖを得る。あるいは、標準的なカップリング条件下で、カップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、及び塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、中間体２ｕとカルボン酸をカップリングさせて、中間体２ｖを得る。中間体２ｖは、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、２ｕをカルボン酸及び活性化剤、例えば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）と反応させることによっても得ることができる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び／またはメタノール（ＭｅＯＨ）中で、中間体２ｖをヒドロキシルアミン及び塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ水溶液）で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１４９】
スキーム５。本開示において記載されているキラル化合物の一般合成。
【化２８】
2018503674.tif 000030
［式中、Ｌ、Ｒ、Ｒ１’、及びＲ２’は、式（Ｉ）においてのとおりに定義される］。
中間体２ｗ、２ｘ、２ｙ、２ｚ、２ａａ、２ｂｂ、及び２ｃｃを使用することによって式（Ｉ）の目的分子を調製する一般方法が、一般スキーム５において概説されている。ヨウ化カリウム（ＫＩ）及び塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を使用して、溶媒、例えば、ＭｅＣＮ、ＴＨＦなどの中で、中間体２ｘでフェノール２ｗをアルキル化して、中間体２ｙを得る。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で中間体２ｙを脱保護し、続いて、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨなどの中で、分子内還元的アミノ化によって環化して、中間体２ｚを得る。アルキル塩化物及び任意選択で、４−ＤＭＡＰを使用して、溶媒、例えば、ＤＣＭまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、典型的な酸不安定性保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））で中間体２ｚ中のアミン基を保護し、続いて、金属触媒、例えば，［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド及び一酸化炭素（ＣＯ）ガスの存在下で、溶媒、例えば、ＤＣＭ中でカルボニル化して、中間体２ａａを得る。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、中間体２ａａを脱保護して、中間体２ｂｂを得る。塩基、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で、かつ任意選択で、高温で、アシルハロゲン化物で中間体２ｂｂをアシル化して、中間体２ｃｃを得る。あるいは、標準的なカップリング条件下で、カップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）、及び塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用して、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中で、中間体２ｂｂとカルボン酸をカップリングさせて、中間体２ｃｃを得る。中間体２ｃｃは、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、２ｂｂをカルボン酸及び活性化剤、例えば、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）と反応させることによって得ることもできる。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び／またはメタノール（ＭｅＯＨ）中で、ヒドロキシルアミン及び塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ水溶液）で中間体２ｃｃを処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５０】
開示の化合物を使用する方法
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６の調節と関連する疾患の治療を必要とする対象において、それを行う方法に関する。当該方法は、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６の調節と関連する疾患または障害について治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを伴う。一実施形態では、疾患は、限定されないが、がん、神経変性疾患、神経発生疾患、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染、代謝性疾患、血液疾患、または心臓血管疾患であり得る。
【０１５１】
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６を阻害する方法を対象とする。当該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉを投与することを伴う。
【０１５２】
本開示は、ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ６の活性を調節する（例えば、阻害する）ことができる組成物に関する。本開示はまた、そのような化合物の治療用途に関する。
【０１５３】
本開示の化合物の治療用途の１つは、がんなどの増殖性疾患または障害を治療することである。がんは、患者内での異常な、または未制御の細胞増殖と理解され得、それらには、限定されないが、肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、ならびに急性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病などの白血病が包含され得る。追加のがんの種類には、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫）、及び多発性骨髄腫が包含される。
【０１５４】
本開示の化合物の治療用途の１つは、神経性疾患もしくは障害、または神経変性を治療することである。神経性障害は、神経系（例えば、脳及び脊髄）の障害と理解される。神経性障害または神経変性疾患には、限定されないが、てんかん、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、本態性振戦、組織損傷に起因する中枢神経系外傷、酸化ストレス誘導性ニューロンまたは軸索変性、及び多発性硬化症が包含され得る。
【０１５５】
本開示の化合物の別の治療用途は、神経発生障害を治療することである。神経発生障害には、限定されないが、レット症候群が包含され得る。
【０１５６】
本開示の化合物の別の治療用途はまた、炎症性疾患または障害を治療することである。炎症は、当初の損傷または感染に対する宿主の応答と理解され得る。炎症の症状には、限定されないが、発赤、腫脹、疼痛、熱、及び機能喪失が包含され得る。炎症は、ＩＬ−１βなどの炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーション、及びＦＯＸＰ３転写因子の発現の増大に起因することがある。
【０１５７】
本開示の化合物の別の治療用途はまた、自己免疫疾患または障害を治療することである。自己免疫障害は、宿主自身の免疫系が宿主の身体内で天然に生じる組織及び物質に応答する障害と理解される。自己免疫疾患には、限定されないが、関節リウマチ、脊椎炎関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植拒絶、線維性疾患、クローン病、１型糖尿病、湿疹、及び乾癬が包含され得る。
【０１５８】
本開示の化合物の別の治療用途はまた、感染症または障害を治療することである。感染または感染症は、外来病原体の侵襲に起因する。感染は、例えば、細菌、真菌、またはウイルスに起因し得る。例えば、細菌感染は、Ｅ．ｃｏｌｉに起因し得る。
【０１５９】
本開示の化合物のまた別の治療用途はまた、代謝性疾患または障害を治療することである。代謝性疾患は、対象がエネルギーを貯蔵する方法における異常として特徴づけられ得る。代謝障害には、限定されないが、代謝症候群、糖尿病、肥満、高血圧、及び心不全が包含され得る。
【０１６０】
本開示の化合物のまた別の治療用途はまた、血液障害を治療することである。血液疾患は主に、血液に影響を及ぼす。血液障害には、限定されないが、貧血、リンパ腫、及び白血病が包含され得る。
【０１６１】
本開示の化合物のまた別の治療用途はまた、心臓血管疾患または障害を治療することである。心臓血管疾患は、患者の心臓及び血管に影響を及ぼす。例示的な状態には、限定されないが、心臓血管ストレス、圧負荷、慢性虚血、梗塞−再灌流障害、高血圧、アテローム硬化症、末梢動脈疾患、及び心不全が包含される。
【０１６２】
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患の治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。一部の実施形態では、疾患は、がん、神経変性疾患、神経発生障害、炎症性または自己免疫疾患、感染、代謝性疾患、血液疾患、または心臓血管疾患である。一部の実施形態では、当該化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態では、当該化合物は、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態では、当該化合物は、ＨＤＡＣ６アイソザイムである亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。
【０１６３】
別の態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６調節と関連する疾患を治療または予防するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。一部の実施形態では、疾患は、がん、神経変性疾患、神経発生障害、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染、代謝性疾患、血液疾患、または心臓血管疾患である。一部の実施形態では、当該化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態では、当該化合物は、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態では、当該化合物は、ＨＤＡＣ６アイソザイムである亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。
【０１６４】
一部の実施形態では、がんは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、肺、卵巣、乳房、前立腺、膵臓、肝細胞、または腎臓癌である。他の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または脊髄性筋萎縮症である。他の実施形態では、神経発生障害は、レット症候群である。また他の実施形態では、炎症性または自己免疫疾患は、関節リウマチ、脊椎炎関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植拒絶、または線維性疾患である。
【０１６５】
開示の化合物は、対象において障害を治療または予防するために、かつ／またはその発生を予防するために有効な量で投与することができる。
【０１６６】
開示の化合物の投与は、治療薬について任意の投与様式によって達成することができる。これらの様式には、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬側、直腸、または局部投与様式が包含される。
【０１６７】
意図されている投与様式に応じて、開示の組成物は、例えば、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、時間放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤などの固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらはまた、すべて、医薬分野の当業者に周知の形態を使用して、静脈内（ボーラス及び輸液の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与することができる。
【０１６８】
医薬組成物の実例は、本開示の化合物、ならびに薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリドオイル、例えば、水素化もしくは部分水素化植物油、もしくはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、もしくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール；錠剤ではまた；ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、及び／またはポリビニルピロリドン、所望の場合には；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤；ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスキトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ−１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤；及び／またはｇ）化合物の吸収を増強する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
【０１６９】
液剤組成物、特に、注射用組成物を、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示の化合物を、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒中に溶かすか、またはそれらと混合して、それによって、注射用等張剤または懸濁剤を形成する。アルブミン、キロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を、開示の化合物を可溶化するために使用することができる。
【０１７０】
開示の化合物はまた、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用して調製することができる坐剤として製剤化することができる。
【０１７１】
開示の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、及び多重層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成することができる。一部の実施形態では、米国特許第５，２６２，５６４号において記載されているとおり、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、その薬物をカプセル封入する脂質層を形成する。
【０１７２】
開示の化合物は、開示の化合物がカップリングされている個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することによって送達することもできる。開示の化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが包含され得る。さらに、開示の化合物を、薬物の制御放出の達成において有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。一実施形態では、開示の化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリラートに共有結合性に結合していない。
【０１７３】
非経口注射投与は一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注射及び注入のために使用される。注射剤は、従来の形態で、液体液剤もしくは懸濁剤、または注射の前に液体に溶解させるために適した固体形態として調製することができる。
【０１７４】
本開示の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体はさらに、添加剤、希釈剤、または界面活性剤を包含し得る。
【０１７５】
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で開示の化合物約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％を含有し得る。
【０１７６】
開示の化合物を利用する投与計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態；治療を受ける状態の重症度；投与経路；患者の腎臓または肝機能；ならびに使用される特定の開示の化合物を包含する様々な因子に従って選択される。当業者である医師または獣医師であれば、状態の進行を予防、対抗、または停止するために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１７７】
指示されている効果のために使用される場合、開示の化合物の有効な投薬量は、その状態を治療するために必要な場合には、開示の化合物約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用するための組成物は、開示の化合物約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、または用量のリストにおけるある量から別の量までの範囲を含有することができる。一実施形態では、当該組成物は、割線を有し得る錠剤の形態である。
【０１７８】
何らかの特定の理論に拘束されることは望まないが、本開示の化合物は、当該化合物の芳香環に結合しているヒドロキサム酸基を介して、タンパク質の活性部位中の亜鉛（Ｚｎ２＋）イオンと相互作用することによって、ＨＤＡＣ６などのＨＤＡＣを阻害し得る。その結合は、亜鉛イオンが、その天然基質と相互作用することを妨害し、そのため、その酵素を阻害することができる。
【実施例】
【０１７９】
下記の実施例及び合成実施例によって、本開示をさらに例示するが、これらは、この開示を精神及び範囲において、本明細書において記載されている具体的な手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供されていること、及び本開示の範囲の限定は、それらによって意図されていないことを理解すべきである。さらに、本開示の精神及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それ自体当業者に示唆し得る様々なそれらの他の実施形態、変更形態、及び同等形態に対する余地が有され得ることを理解すべきである。
【０１８０】
本開示は、ＨＤＡＣ酵素、例えば、ＨＤＡＣ６の他の阻害薬と比較して、いくつかの独特の特徴及び利点を包含する。例えば、本開示は、式Ｉの小分子治療薬の独特の一群を特徴としている。当該化合物は、ＨＤＡＣリガンド−タンパク質複合体の結晶構造情報、さらには、先進コンピュータ化学ツールを使用することによって設計された。これらの技術は、効力に必要であることが既知であるリガンド及び受容体の間の重要な認識特徴を最適化するために繰り返し精密化された新たな化学骨格の開発をもたらした。
【０１８１】
下記の実施例及び本明細書におけるその他の所で使用される定義は、次である：
【表Ａ−１】
2018503674.tif 000031
【表Ａ−２】
2018503674.tif 000032
【０１８２】
実施例１
４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２９】
2018503674.tif 000033
ステップ−１：メチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート
【化３０】
2018503674.tif 000034
メチル３−ブロモ−４−メチルベンゾアート（２５ｇ、１０９．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（２１．５ｇ、１２０．８０ｍｍｏｌ、１．１１当量）、過酸化ベンゾイル（１４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．０１当量）、及びＣＣｌ４（１２０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を終夜、８５℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１０）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得（２０ｇ）、さらに精製せずに使用した。
【０１８３】
ステップ−２：メチル３−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ベンゾアート
【化３１】
2018503674.tif 000035
メチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（２０ｇ、６４．９４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９４．６３ｍｍｏｌ、３当量）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）、及び２−アミノエタン−１−オール（４．７６ｇ、７７．９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を２時間にわたって−５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、２５０ｍＬ丸底フラスコ内に入れた。（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２０）によって、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（１６ｇ、２ステップでの収率５６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ステップ−３：メチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化３２】
2018503674.tif 000036
メチル３−ブロモ−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］ベンゾアート（７ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６．６ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ、１．９７当量）、ＣｕＩ（９１２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びイソプロパノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内に入れた。得られた溶液を終夜、１１０℃で、油浴内で撹拌した。その溶液を冷却し、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（３ｇ、収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ７．７０−７．６８  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２８  （ｔ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ−４：メチル４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート
【化３３】
2018503674.tif 000037
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、２，２−ジメチルオキサン−４−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１９５９６ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１９３０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＯＰ（１３０ｍｇ、０．２９６４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．２９６４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を４時間にわたって、４５℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を水／氷浴で１０℃に冷却した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（６０ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ−５：４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキサミド
【化３４】
2018503674.tif 000038
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、３４３ｍｇ、３０当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３４６ｍＬ、２当量）、及びＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって、２５℃で撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３Ｎ）で６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ  ＨＮ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４７％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３２ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９−４．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２４  （ｔ，  １Ｈ），  ４−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．５９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３−３．１３  （ｔ，  １Ｈ），  １．２６−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．１９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０４−１．１２  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例２
２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸の調製
【化３５】
2018503674.tif 000039
ステップ−１：エチル２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパノアート
【化３６】
2018503674.tif 000040
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている４０ｍＬバイアル内に、エチル２−（ピリジン−２−イル）アセタート（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びｔ−ＢｕＯＫ（７．５ｍＬ、２．５０当量、１Ｍ）を入れた。得られた混合物を１時間にわたって、２０℃で撹拌した。これに続いて、撹拌しながら、０℃で、１０分かけて、ヨードメタン（３．４ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ、８当量）を滴下添加した。混合物をさらに３時間にわたって、２０℃で反応させた。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た（５００ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ステップ−２：メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸
【化３７】
2018503674.tif 000041
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパノアート（４ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びＮａＯＨ（４．１ｇ、１０２．５０ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を６時間にわたって、２０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を、２Ｎ  ＨＣｌで２に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を薄茶色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１：次の化合物を、実施例１及び２の方法に従って調製した。
【表１】
2018503674.tif 000042
【０１８９】
実施例３
４−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化３８】
2018503674.tif 000043
ステップ−１：４−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート
【化３９】
2018503674.tif 000044
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（７２．４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＤＩＥＡ（１２４．２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＭＣ（９７．９８ｍｇ、１．２０当量）を０℃で添加した。混合物を５分間にわたって室温で撹拌した。その混合物に、２，６−ジメチル安息香酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を８時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（８６ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ−２：４−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキサミド
【化４０】
2018503674.tif 000045
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル４−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、１．５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中の５０％、４１８ｍｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、５０当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５１ｍＬ、２当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水／氷浴で０℃に冷却した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（６Ｎ）で６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから９５％Ｂへ、０．６分保持；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５−７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−４．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２：次の化合物を、実施例３の方法に従って調製した。
【表２】
2018503674.tif 000046
【０１９１】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−４−［［３−（プロピルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化４１】
2018503674.tif 000047
ステップ−１：メチル４−［［３−（プロピルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート
【化４２】
2018503674.tif 000048
メチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、リチウム３−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を２時間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（１５ｍｇ、収率２４％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ−２：Ｎ−ヒドロキシ−４−［［３−（プロピルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキサミド
【化４３】
2018503674.tif 000049
８ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル４−［［３−（プロピルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、０．５ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．０６２ｍＬ、２当量）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、２４３ｍｇ、１２０当量）を入れた。得られた溶液を５時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから９５％Ｂへ、０．６分保持；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（８ｍｇ、収率４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８８  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．６７  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例５
リチウム３−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラートの調製
【化４４】
2018503674.tif 000050
ステップ−１：メチル３−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【化４５】
2018503674.tif 000051
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、８２．５７ｍｍｏｌ、１当量）、２−スルファニル酢酸メチル（１７．５ｇ、１６４．８７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１８．５１ｇ、１６４．９６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた混合物を１時間にわたって室温で撹拌し、水／氷に注ぎ入れた。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、標題化合物を黄色の固体として得（１３．５ｇ）、これを、何ら精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ−２：メチル３−（プロピルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【化４６】
2018503674.tif 000052
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル３−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（１９３ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、０．５時間にわたって撹拌した後に、１−ヨードプロパン（７４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、０．９０当量）を添加した。得られた混合物を２日間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルの勾配）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（０．８ｇ、収率６６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ステップ−３：リチウム３−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート
【化４７】
2018503674.tif 000053
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル３−（プロピルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）、及び水酸化リチウム（１９３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって、７０℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得（０．３９ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ−Ｌｉ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例６
リチウム３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラートの調製
【化４８】
2018503674.tif 000054
ステップ−１：メチル３−（ジメチルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【化４９】
2018503674.tif 000055
２０ｍＬ密閉管内に、メチル３−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水素化ナトリウム（７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２当量、６０％）、及びヨードメタン（０．８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１５分間にわたって、１５０℃で、マイクロ波反応器内で撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（０．１３ｇ、収率２９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ステップ−２：リチウム３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート
【化５０】
2018503674.tif 000056
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル３−（ジメチルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１０当量）、及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）を入れた。混合物を５時間にわたって、７０℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得（０．１ｇ）、これを、精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ−Ｌｉ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例７
ナトリウム２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸の調製
【化５１】
2018503674.tif 000057
ステップ−１：２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，７−ジカルボキシラート
【化５２】
2018503674.tif 000058
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシラート（２４８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４３９．４４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、３当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボキシラート（３１６．２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２０）によって精製して、標題化合物を薄黄色の固体として得た（２０５ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ステップ−２：ナトリウム２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸
【化５３】
2018503674.tif 000059
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，７−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）、及びＮａＯＨ（０．７４ｍＬ、２当量、１Ｎ）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得（１１０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ−Ｎａ＋］＋。
【０２００】
実施例８
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸５，５−ジオキシドの調製
【化５４】
2018503674.tif 000060
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル７−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート
【化５５】
2018503674.tif 000061
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（８ｇ、３２．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（６．８ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（７．９ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。その溶液を４時間にわたって、２０℃で撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）及びブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得（８．５ｇ、収率６５％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート
【化５６】
2018503674.tif 000062
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル７−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（８．５ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、及びシアン化カリウム（２ｇ、３０．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた混合物を１５時間にわたって、９０℃で、油浴内で撹拌した。次いで、反応物を水／氷２００ｍＬの添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（３ｇ、収率５５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ステップ−３：５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸ヒドロクロリド
【化５７】
2018503674.tif 000063
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（３ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、１当量）及び濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を入れた。上記溶液を１２時間にわたって、６０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の油状物として得（２．８ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ−４：メチル５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシラートヒドロクロリド
【化５８】
2018503674.tif 000064
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、塩化チオニル（２．３７ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を撹拌しながら、０℃で、１０分かけて滴下添加した。添加が終了した後に、溶液をさらに３０分間にわたって、２０℃で撹拌した。これに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸ヒドロクロリド（２．８ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で１０分かけて滴下添加した。得られた溶液をさらに２時間にわたって、７０℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（２．５ｇ、収率８４％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ−５：２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，７−ジカルボキシラート
【化５９】
2018503674.tif 000065
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシラート（２．５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、１当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（３．４ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。上記の混合物を３時間にわたって、２０℃で撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、８：１）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２．６ｇ、収率６８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ−６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，７−ジカルボキシラート５，５−ジオキシド
【化６０】
2018503674.tif 000066
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ丸底フラスコ内に、２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，７−ジカルボキシラート（２．６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、及びｍ−ＣＰＢＡ（４．６ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を４時間にわたって、２０℃で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：２）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２．２ｇ、収率７６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ−７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸５，５−ジオキシド
【化６１】
2018503674.tif 000067
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル５−チア−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，７−ジカルボキシラート５，５−ジオキシド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）、及びＮａＯＨ（１２５．４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を４時間にわたって、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌで６に調節し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の固体として得（５６０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
表−３：次の化合物を、実施例４〜８の方法に従って調製した。
【表３】
2018503674.tif 000068
【０２０７】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化６２】
2018503674.tif 000069
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート及びメチル（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化６３】
2018503674.tif 000070
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（４６９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（５５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製のラセミ混合物を、キラルＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２６分間にわたって３０％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物の単一異性体を得た。初めに溶離した異性体を、白色の固体として単離した（５５ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。２番目に溶離した異性体を、白色の固体として単離した（５５ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化６４】
2018503674.tif 000071
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、２ｍＬ）中のメチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ、２当量）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、５６９ｍｇ、５０当量）を１時間にわたって、室温で撹拌した。反応混合物を氷水浴で０℃に冷却した。溶液のｐＨ値を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから９５％Ｂへ、０．６分保持；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。ステップ１からの初めに溶離した異性体と反応させて、標題化合物をピンク色の固体として得た（１５．２ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２６−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。ステップ１からの２番目に溶離した異性体と反応させて、標題化合物をピンク色の固体として得た（１５．８ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２６−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−４：次の化合物を、実施例９の方法に従って調製した。
【表４】
2018503674.tif 000072
【０２０９】
実施例１０
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化６５】
2018503674.tif 000073
ステップ−１：メチル４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化６６】
2018503674.tif 000074
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−メトキシシクロプロパン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ０℃で、続いて、メチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（１３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（２０ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ−２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化６７】
2018503674.tif 000075
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、１ｍＬ）中のメチル４−（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、同時に６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１３ｍＬ、２当量）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．１２ｍＬ、５０当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラムＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６％Ｂから４８％Ｂへ、０．６分保持；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオレンジ色の固体として得た（７．９ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４７−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０３−４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９８−０．７５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−５：次の化合物を、実施例１０の方法に従って調製した。
【表５−１】
2018503674.tif 000076
【表５−２】
2018503674.tif 000077
【０２１１】
実施例１１
Ｎ−ヒドロキシ−４−ピバロイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化６８】
2018503674.tif 000078
ステップ−１：メチル４−ピバロイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化６９】
2018503674.tif 000079
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びＥｔ３Ｎ（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。これに続いて、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（４６．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を３０分間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を薄黄色の固体として得た（９０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ−２：Ｎ−ヒドロキシ−４−ピバロイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化７０】
2018503674.tif 000080
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル４−ピバロイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６２ｍＬ、２当量）、及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、５１０ｍｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、５０当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を０℃で、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから９５％Ｂへ、０．６分保持；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３４．２ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．２０  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ４．８  ＨＺ，  Ｊ２  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−６：次の化合物を、実施例１１の方法に従って調製した。
【表６−１】
2018503674.tif 000081
【表６−２】
2018503674.tif 000082
【０２１３】
実施例１２
４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタートの調製
【化７１】
2018503674.tif 000083
ステップ−１：メチル４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート
【化７２】
2018503674.tif 000084
８ｍＬバイアル内に、メチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸エチル（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、６０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ステップ−２：４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化７３】
2018503674.tif 000085
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）、及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．８５ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ、３０当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４％Ｂから５８％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をピンク色の固体として得た（１５ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １０−１０．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  ０．４Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ７．３３−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６１−４．６４  （ｄ，  ０．９Ｈ），  ４．５２−４．５５  （ｄ，  １．２Ｈ），  ４．１０−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート及びＮ−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化７４】
2018503674.tif 000086
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（メトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化７５】
2018503674.tif 000087
２０ｍｌシンチレーションバイアル内に、メチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（３ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＣ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、７５％ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離機に通し、次いで、濃縮乾固した。残渣は、定量的収量の標題化合物を黄色の半固体としてもたらし、これを、さらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化７６】
2018503674.tif 000088
２０ｍｌシンチレーションバイアル内で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（メトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．５ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた溶液を２時間にわたって、周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ギ酸；流速：２３ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから３５％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ−３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化７７】
2018503674.tif 000089
２０ｍｌシンチレーションバイアル内で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れ、次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で、１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸；流速：２３ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから３５％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をギ酸塩として、白色の固体として得た（９ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ６．９３  −  ７．６３  （ｍ，  ７  Ｈ）  ５．９７  −  ６．３０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．４６  −  ４．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９２  −  ４．４５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．５７  −  ３．１８  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．４９  −  ２．０５  （ｍ，  ４  Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−７：次の化合物を、実施例１３の方法に従って調製した。
【表７−１】
2018503674.tif 000090
【表７−２】
2018503674.tif 000091
【０２１８】
実施例１４
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化７８】
2018503674.tif 000092
ステップ−１：メチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート。
【化７９】
2018503674.tif 000093
１ドラムバイアル内に、メチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（２７．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びジクロロエタン（１ｍＬ）を入れた。これに続いて、Ｅｔ３Ｎ（１８．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＤＭＣ（１８．３６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の油状物として得（１６ｍｇ、収率５０％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ−２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化８０】
2018503674.tif 000094
メチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解させた。これに続いて、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、９０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を４時間にわたって、室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。得られたオフホワイト色の固体をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、０．５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１０当量）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．０７２ｍＬ、２当量）に溶解させた。反応物のｐＨは、約１１であると測定された。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ギ酸；流速：２３ｍＬ／分；勾配：６．６分で５％Ｂから３５％Ｂへ、０．９分保持；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．８ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−８：次の化合物を、実施例１４の方法に従って調製した。
【表８】
2018503674.tif 000095
【０２２０】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラートの調製
【化８１】
2018503674.tif 000096
ステップ−１：メチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化８２】
2018503674.tif 000097
１ドラムバイアル内に、メチル２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（３２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（２２．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びジクロロエタン（１ｍＬ）を入れた。これに続いて、Ｅｔ３Ｎ（１８．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＤＭＣ（１４．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（２４ｍｇ、収率３４％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−（ヒドロキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
【化８３】
2018503674.tif 000098
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、０．５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１０当量）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１０６ｍＬ、２当量）に溶解させた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ギ酸；流速：２３ｍＬ／分；勾配：６．６分で２５％Ｂから６５％Ｂへ、０．９分保持；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．４ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例１６
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化８４】
2018503674.tif 000099
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化８５】
2018503674.tif 000100
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（７ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、炭酸カリウム（４．６９ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．７ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた混合物を３時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得（３ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化８６】
2018503674.tif 000101
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ丸底フラスコ内に、イソプロパノール（３２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート（２．７５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＣｕＩ（５２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。得られた溶液を２１時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製して、標題化合物を茶色の油状物として得た（１．１ｇ、収率５５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化８７】
2018503674.tif 000102
８ｍＬバイアル内に、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、メチル（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた混合物を１６時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（８８ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化８８】
2018503674.tif 000103
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．５５ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、２当量）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラムＸＢｒｉｄｇｅ  ＸＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５３ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−９：次の化合物を、実施例１６の方法に従って、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを使用して調製した。
【表９】
2018503674.tif 000104
【０２２６】
実施例１７
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化８９】
2018503674.tif 000105
ステップ−１：メチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化９０】
2018503674.tif 000106
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸エチル（２ｍＬ、１当量）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、油浴内で還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップ−２：（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化９１】
2018503674.tif 000107
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。上記溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＸＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから５３％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を茶色の固体として得た（７．５ｍｇ、収率７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７３−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１０：次の化合物を、実施例１７の方法に従って、メチル（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラートを使用して調製した。
【表１０】
2018503674.tif 000108
【０２２８】
実施例１８
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化９２】
2018503674.tif 000109
ステップ−１：メチル（Ｒ）−４−アセチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化９３】
2018503674.tif 000110
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。これに続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（３１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を１８時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を緑色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ−２：（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化９４】
2018503674.tif 000111
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４−アセチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６８ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．６７ｍＬ、３０当量）を添加した。得られた溶液を１４時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で４％Ｂから１８％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を緑色の油状物として得た（１２．５ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１８−１１．１６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７６−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１１：次の化合物を、実施例１８の方法に従って、メチル（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−カルボキシラートを使用して調製した。
【表１１】
2018503674.tif 000112
【０２３０】
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化９５】
2018503674.tif 000113
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化９６】
2018503674.tif 000114
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、（Ｒ）−１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール（６．４１ｇ、６２．１３ｍｍｏｌ、２当量）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（６．４４ｇ、４６．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。これに続いて、メチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（９．５２ｇ、３０．９１ｍｍｏｌ、１当量）を複数バッチで添加した。得られた溶液を１６時間にわたって、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、３：２）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（６．４８ｇ、収率６３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化９７】
2018503674.tif 000115
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ圧力タンク反応器内に、メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）メチル）ベンゾアート（４．９１ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（５０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０９ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（１．４２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｃ１８クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、１：３）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を緑色の固体として得た（１．５ｇ、収率４０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−２−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化９８】
2018503674.tif 000116
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（６２．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。得られた混合物を１６時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（１５０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化９９】
2018503674.tif 000117
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−２−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）を入れた。次いで、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．８４ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を１６時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから３０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（２１．６ｍｇ、収率１３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．２０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．８０−４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ４．６１−４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．４０−４．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝１５．２  Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ４．１５−４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．９９−３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．８０−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．８８−２．８６  （ｍ，  ０．４Ｈ），  １．９８−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０８−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１２：次の化合物を、実施例１９の方法に従って調製した。
【表１２】
2018503674.tif 000118
【０２３４】
実施例２０
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１００】
2018503674.tif 000119
ステップ−１：メチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１０１】
2018503674.tif 000120
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸エチル（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、６０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（９０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ−２：（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１０２】
2018503674.tif 000121
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。次いで、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．６４ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３６％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１１．３ｍｇ、収率１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．２０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  ４Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ７．４５−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８１−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４−４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ４．３０−４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ４．０９−４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ３．６１−３．４９  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．４３−３．３７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９−１．０３  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１０３】
2018503674.tif 000122
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１０４】
2018503674.tif 000123
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（５．７ｇ、５４．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液、及びＫ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。これに続いて、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアートの溶液（１５．２ｇ、４９．３６ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌しながら、室温で滴下添加した。得られた混合物を１６時間にわたって、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：４）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（６．４ｇ、収率３９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１０５】
2018503674.tif 000124
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１５０ｍＬ圧力タンク反応器内に、イソプロパノール（１３０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート（６．４ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（４．０１ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（１．４７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、０．４当量）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、８８：１２）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を黄色の固体として得た（３．５ｇ、収率５０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１０６】
2018503674.tif 000125
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液及びＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。これに続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。これに、ＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。得られた混合物を１８時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、２：１）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（９４ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１０７】
2018503674.tif 000126
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５２ｍＬ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中の５０％、０．５１ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２３ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２７．７ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４０−３．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９８−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０−１．２７  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１３：次の化合物を、実施例２１の方法に従って、適切な場合には（Ｓ）−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オールを使用して調製した。
【表１３−１】
2018503674.tif 000127
【表１３−２】
2018503674.tif 000128
【０２４０】
実施例２２
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１０８】
2018503674.tif 000129
ステップ−１：メチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１０９】
2018503674.tif 000130
メチル（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣及びギ酸エチル（２．５ｍＬ）を１０ｍＬ密閉管に添加した。得られた溶液を１８時間にわたって、６０℃で、油浴内で撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の油状物として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ−２：（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１１０】
2018503674.tif 000131
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．５０ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから１５％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を茶色の固体として得た（７．５ｍｇ、収率１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０５−９．０４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２０−８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７８−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．３３  （ｄ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１４：次の化合物を、実施例２２の方法に従って、メチル（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡを使用して調製した。
【表１４】
2018503674.tif 000132
【０２４２】
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１１１】
2018503674.tif 000133
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１１２】
2018503674.tif 000134
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オール（１０ｇ、７２．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を入れ、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ、６２．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。これに続いて、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１５ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（９．７ｇ、収率５７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１１３】
2018503674.tif 000135
１００ｍＬ密閉管内に、イソプロパノール（８０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）メチル）ベンゾアート（４．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。これに続いて、ＣｕＩ（６３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。得られた混合物を終夜、１１０℃で、油浴内で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ中に溶解させ、Ｃ１８クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、１５分で５％から２０％へ）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色の固体として得た（１．９ｇ、収率６１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１１４】
2018503674.tif 000136
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、ＨＡＴＵ（１１４．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３９．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。これに、ＤＩＥＡ（９７．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。得られた混合物を終夜、室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、３：２）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（９０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１１５】
2018503674.tif 000137
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４８ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．４８ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂから７０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６０．９ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１６  （ｓ，１Ｈ），  ９．０２  （ｓ，１Ｈ），  ７．６１−７．３５  （ｍ，８Ｈ），  ５．１５−５．０３  （ｍ，１Ｈ），  ４．９５−４．９０  （ｍ，１Ｈ），  ４．７４−４．４８  （ｍ，１Ｈ），  ４．２９−４．０８  （ｍ，１Ｈ），  ３．９４−３．６６  （ｍ，３Ｈ），  ３．４５−３．３２  （ｍ，２Ｈ），  ３．２７−２．８７  （ｍ，１Ｈ），  １．５４−１．４９  （ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１５：次の化合物を、実施例２３の方法に従って調製した。
【表１５】
2018503674.tif 000138
【０２４６】
実施例２４
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１１６】
2018503674.tif 000139
ステップ−１：メチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１１７】
2018503674.tif 000140
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ（１１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに続いて、Ｅｔ３Ｎ（２７．６ｍｇ、１当量）を添加した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、ギ酸エチル（３．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、３：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１４０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ−２：（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１１８】
2018503674.tif 000141
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４−ホルミル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８８ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．８８ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂから７０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６０．９ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．３８  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．９９−４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１１９】
2018503674.tif 000142
ステップ−１：メチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１２０】
2018503674.tif 000143
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オール（１０ｇ、７２．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を入れ、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ、６２．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。これに続いて、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１５ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：２）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７．９ｇ、収率４５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ−２：メチル（Ｓ）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１２１】
2018503674.tif 000144
１００ｍＬ密閉管内に、イソプロパノール（１８０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）メチル）ベンゾアート（７．９ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、Ｋ２ＣＯ３（４．４９ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。これに続いて、ＣｕＩ（１．２４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。得られた混合物を終夜、１１０℃で、油浴内で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を茶色の油状物として得た（２．９ｇ、収率４７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップ−３：メチル（Ｓ）−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１２２】
2018503674.tif 000145
８ｍＬバイアル内で、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）を終夜、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１００ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ−４：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１２３】
2018503674.tif 000146
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４２ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中の５０％、０．４２ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから７０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５４．３ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．１５−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．８８−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．４８−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−２．９８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９７−２．８４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．６５−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ），１．３１−１．２０  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１６：次の化合物を、実施例２５の方法に従って調製した。
【表１６】
2018503674.tif 000147
【０２５２】
実施例２６
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１２４】
2018503674.tif 000148
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−ホルミル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１２５】
2018503674.tif 000149
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｓ）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸エチル（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、６１℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ−２：（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１２６】
2018503674.tif 000150
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−ホルミル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３２ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．３１ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから７０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３．８ｍｇ、収率８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．３８−１０．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．２３−８．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２７−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０１−４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．５８  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例２７
Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，８−ジカルボキサミドの調製
【化１２７】
2018503674.tif 000151
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバマート
【化１２８】
2018503674.tif 000152
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、塩酸ジメチルアミン（８００ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ、２当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）を入れた。これに続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で滴下添加し、得られた溶液をこの温度で、３日間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で再溶解させた。沈澱した固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再溶解させ、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を茶色の油状物として得（粗製物８００ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５５】
ステップ−２：３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化１２９】
2018503674.tif 000153
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）カルバマート（８００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＴＦＡ（３ｍＬ）を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で、６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で再溶解させた。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ値を７に調節し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解させ、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の油状物として得（粗製物５００ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５６】
ステップ−３：メチル３−ブロモ−４−（（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１３０】
2018503674.tif 000154
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液及びＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。これに続いて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（６１８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で滴下添加し、得られた溶液をこの温度で、２４時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で再溶解させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１３）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（８０ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップ−４：メチル２−（ジメチルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１３１】
2018503674.tif 000155
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている８ｍＬ密閉管内に、イソプロパノール（４ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１７時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、得られた混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１３）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（３０ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ−５：メチル２−（ジメチルカルバモイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１３２】
2018503674.tif 000156
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のオキサン−４−カルボン酸（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。これに続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のメチル２−（ジメチルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を室温で、１７時間にわたって撹拌した。水を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１５ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ−６：Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−２，８−ジカルボキサミド
【化１３３】
2018503674.tif 000157
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のメチル２−（ジメチルカルバモイル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．１ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌し、粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を茶色の油状物として得た（３．７ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．４１−１１．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０１−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９９  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ３．８２−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４１−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１−１．２４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例２８
Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１３４】
2018503674.tif 000158
ステップ−１：メチル３−ブロモ−４−［［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゾアート
【化１３５】
2018503674.tif 000159
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１１．５２ｇ、１２９．２４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（１３．４０ｇ、９７．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。これに続いて、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（２０ｇ、６４．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を撹拌しながら、室温で滴下添加した。得られた溶液を１６時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：４）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（８．７ｇ、収率４２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ２：メチル３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１３６】
2018503674.tif 000160
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている２５０ｍＬ圧力タンク反応器内に、イソプロパノール（１５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−［［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゾアート（８．７ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（１．５７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた。得られた溶液を終夜、１１０℃で、油浴内で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：２）によって精製して、標題化合物を緑色の油状物として得た（３．９ｇ、収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ７．６３−７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４−３．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ−３：メチル３，３−ジメチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１３７】
2018503674.tif 000161
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びピリジン（３３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。これに続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルシクロブタン−１−カルボニルクロリド（１２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を撹拌しながら、滴下添加した。得られた溶液を１７時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（５４ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ−４：Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１３８】
2018503674.tif 000162
８ｍＬ密閉管内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル３，３−ジメチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．３３ｍＬ、３０当量）を添加した。これに、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３３ｍＬ、２当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％Ｂから４１％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を薄ピンク色の固体として得た（１３ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），２．１３−２．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１−１．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例２９
４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１３９】
2018503674.tif 000163
ステップ−１：メチル４−アセチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１４０】
2018503674.tif 000164
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びＥｔ３Ｎ（１７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。これに続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を１８時間にわたって、室温で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を緑色の油状物として得（８０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ステップ−２：４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１４１】
2018503674.tif 000165
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル４−アセチル−３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．２３ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、１．２２ｍＬ、３０当量）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で４％Ｂから２３％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を茶色の固体として得た（４１ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例３０
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキサミドの調製
【化１４２】
2018503674.tif 000166
ステップ−１：メチル３−ブロモ−４−（（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１４３】
2018503674.tif 000167
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の（１−アミノシクロプロピル）メタノールヒドロクロリド（６ｇ、４８．５５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、７９．５９ｍｍｏｌ、３．５当量）を入れ、混合物を室温で、１０分間にわたって撹拌した。これに続いて、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１５ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で、２時間かけて滴下添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（７ｇ、収率４６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ−２：メチル４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキシラート
【化１４４】
2018503674.tif 000168
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている４０ｍＬ密閉管内に、イソプロパノール（２８ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ベンゾアート（１．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（２７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（９９２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を入れた。得られた溶液を終夜、１１０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、Ｃ１８クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、１：４）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（０．８ｇ、収率７２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ−３：メチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキシラート
【化１４５】
2018503674.tif 000169
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びピリジン（１ｍＬ）を入れた。混合物を１時間にわたって撹拌し、続いて、オキサン−４−カルボニルクロリド（４００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４．８３当量）を添加した。得られた混合物を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（６０ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ−４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキサミド
【化１４６】
2018503674.tif 000170
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−シクロプロパン］−８−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．５０ｍＬ、４４．５６当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、８．８２当量）、及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１２％Ｂから３４％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１．５ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５７−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−０．８５  （ｍ，  ８Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例３１
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１４７】
2018503674.tif 000171
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１４８】
2018503674.tif 000172
１Ｌ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（２３．３３ｇ、２２６．１５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（３５ｇ、１１３．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を撹拌しながら、滴下添加した。得られた溶液を１５時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：４）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２２ｇ、収率５９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１４９】
2018503674.tif 000173
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている５００ｍＬ圧力タンク反応器内に、イソプロパノール（２６０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート（１３ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（８．１６ｇ、５９．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（２．２５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた。得られた混合物を２４時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（４．９ｇ、収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ７．６６−７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４−３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．７２  （ｍ，  １Ｈ）  １．０９−０．９１  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１５０】
2018503674.tif 000174
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びＥｔ３Ｎ（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。これに続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で、滴下添加した。得られた溶液を１８時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１２０ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ−４：（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１５１】
2018503674.tif 000175
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４−アセチル−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８２ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．８２ｍＬ、３０当量）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラムＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（８１ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３７−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９５−４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  ０．３Ｈ），  ４．８０−４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ４．５８−  ４．４７  （ｍ，  １．４Ｈ），  ４．３６−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８１  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １−０．９８  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１７：次の化合物を、実施例３１の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを使用して調製した。
【表１７】
2018503674.tif 000176
【０２７４】
実施例３２
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１５２】
2018503674.tif 000177
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１５３】
2018503674.tif 000178
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を１９時間にわたって、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：４）によって精製して、標題化合物を茶色の油状物として得た（７５ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１５４】
2018503674.tif 000179
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−イソプロピル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、続いて、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．４３ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ、２当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラムＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから７０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をピンク色の固体として得た（４５ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．３９−１０．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４０−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８０−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５７−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８−０．７２  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１８：次の化合物を、実施例３２の方法に従って、メチル（Ｓ）−３−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラートを使用して調製した。
【表１８−１】
2018503674.tif 000180
【表１８−２】
2018503674.tif 000181
【０２７６】
実施例３３
（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１５５】
2018503674.tif 000182
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１５６】
2018503674.tif 000183
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３．６４ｇ、４８．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．０５ｇ、７２．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１５ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６．５ｇ、収率４４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１５７】
2018503674.tif 000184
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ圧力タンク反応器内に、メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート（４ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（８０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６７ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（７６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：２）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（２．１ｇ、収率７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ９．３０−９．１５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５−３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−４−ホルミル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１５８】
2018503674.tif 000185
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸エチル（２ｍＬ、１当量）を入れた。得られた溶液を２０時間にわたって、５７℃で、油浴内で撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（１００ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ−４：（Ｒ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１５９】
2018503674.tif 000186
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−４−ホルミル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）を入れた。これに、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．８ｍＬ、３０当量）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから２４％Ｂへ；検出器：ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６６ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１−４．７９  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６８−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２３−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１６０】
2018503674.tif 000187
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１６１】
2018503674.tif 000188
２０ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を１０時間にわたって、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１６２】
2018503674.tif 000189
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．５０ｍＬ、３０当量）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＸＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：１２分で１２％Ｂから４７％Ｂへ；検出器：ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を薄黄色の固体として得た（４１ｍｇ、収率５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８５−４．６８  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ４．４１−４．３７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２８−４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．４３  （ｍ，  ０．６  Ｈ），  ２．３２−２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９６−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １．４  Ｈ），  １．２７  （ｓ，  １．５  Ｈ），  １．２１−１．２０  （ｍ，  １．４  Ｈ），  １−０．９９  （ｍ，  １．５  Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例３５
（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１６３】
2018503674.tif 000190
ステップ−１：メチル（Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１６４】
2018503674.tif 000191
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びＥｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、４当量）を入れ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の塩化アセチル（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた溶液を１８時間にわたって、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を茶色の油状物として得（６０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ステップ−２：（Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１６５】
2018503674.tif 000192
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．４４ｍＬ、３０当量）を添加した。得られた溶液を１４時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で４％Ｂから１８％Ｂへ；検出器：ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を茶色の油状物として得た（１２ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９６−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２１−１．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１６６】
2018503674.tif 000193
ステップ−１：メチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１６７】
2018503674.tif 000194
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２．４ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（６．７ｇ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル（１：１０、２０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５ｇ、収率５１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ステップ−２：メチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１６８】
2018503674.tif 000195
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ丸底フラスコ内に、イソプロパノール（３５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート（３．２ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（６１０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた。得られた溶液を１９時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：４）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（１ｇ、収率４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ７．５７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３７−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １．０５−０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ステップ−３：メチル（Ｓ）−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１６９】
2018503674.tif 000196
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（７７．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた混合物を終夜、室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、２：３）によって精製して、標題化合物をオレンジ色の油状物として得た（５２ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ステップ−４：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１７０】
2018503674.tif 000197
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−メチル−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．３ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオレンジ色の固体として得た（２０．７ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２−８．９３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０−４．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２５−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．９３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．４７−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−１９：次の化合物を、実施例３６の方法に従って、ただし、次の変更を伴って調製した：（１）ステップ３で、溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＣＨ２Ｃｌ２であり得る；（２）ステップ３で、塩基は、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎであり得る；（３）ステップ４で、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ（水移動相Ａへの添加剤としてＴＦＡ、ギ酸、またはＮＨ４ＨＣＯ３を使用）；またはカラムＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ（水移動相Ａへの添加剤としてＴＦＡ、ギ酸、またはＮＨ４ＨＣＯ３を使用）であり得る。
【表１９−１】
2018503674.tif 000198
【表１９−２】
2018503674.tif 000199
【表１９−３】
2018503674.tif 000200
【表１９−４】
2018503674.tif 000201
【表１９−５】
2018503674.tif 000202
【表１９−６】
2018503674.tif 000203
【０２８８】
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１７１】
2018503674.tif 000204
ステップ−１：メチル（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート及びメチル（Ｓ）−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１７２】
2018503674.tif 000205
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ＨＡＴＵ（３７１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）、メチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製した。生成物混合物を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：２２分間にわたって４０％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって分離して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（初めに溶離した異性体：６０ｍｇ、収率２２％；２番目に溶離した異性体：８６ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１７３】
2018503674.tif 000206
８ｍＬバイアルに、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４；１、２ｍＬ）中のステップ１からの分離異性体のそれぞれ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；及び８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；１当量）を入れた。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。ステップ１からの初めに溶離した異性体との反応からの生成物：（３０．３ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９６−４．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。ステップ１からの２番目に溶離した異性体との反応からの生成物：（３１．３ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９６−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．７１−４．６５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．５１−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．７１  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．４２−３．３５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３０−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １．４Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １．６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２０：次の化合物を、実施例３７の方法に従って、ただし、次の変更を伴って調製した：（１）ステップ１で、反応溶媒は、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２であり得る；（２）ステップ１で、キラル分離は、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、５μｍ、２×２５ｃｍカラムを使用して、もしくはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ、２×２５ｃｍカラムを使用して；Ｐｒｅｐ−ＳＦＣによって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、５×２５ｃｍカラム；移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを使用して；またはシリカゲルｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって行うことができる；（３）ステップ２で、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ（水移動相Ａへの添加剤としてギ酸を使用）；またはカラムＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ（水移動相Ａへの添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３を使用）であり得る。
【表２０−１】
2018503674.tif 000207
【表２０−２】
2018503674.tif 000208
【０２９０】
実施例３８
（Ｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１７４】
2018503674.tif 000209
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１７５】
2018503674.tif 000210
８ｍＬバイアル内に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３１１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。次いで、ＨＡＴＵ（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（４３８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌しながら、０℃で添加した。得られた溶液を１８時間にわたって、室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を茶色の固体として得た（４００ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ステップ−２：メチル（Ｓ）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１７６】
2018503674.tif 000211
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いて、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を５時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解させ、ｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で９に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を茶色の油状物として得た（２９０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ−３：メチル（Ｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１７７】
2018503674.tif 000212
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに、Ｅｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を１８時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を茶色の固体として得た（１００ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ−４：（Ｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１７８】
2018503674.tif 000213
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−アセチルピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５３ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中５０％、０．５３ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから４０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３６．７ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．１８−８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９２−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２１：次の化合物を、実施例３８の方法に従って調製した。
【表２１】
2018503674.tif 000214
【０２９４】
実施例３９
（Ｓ）−４−（１−ホルミルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１７９】
2018503674.tif 000215
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−（１−ホルミルピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１８０】
2018503674.tif 000216
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ギ酸エチル（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を２０時間にわたって、６０℃で、油浴内で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２０）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（７９ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ−２：（Ｓ）−４−（１−ホルミルピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１８１】
2018503674.tif 000217
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−ホルミルピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、ＮＨ２ＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中５０％、０．４３ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２３％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を薄ピンク色の固体として得た（１１．２ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９３−４．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１８２】
2018503674.tif 000218
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１８３】
2018503674.tif 000219
１０ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、メチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、２：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ−２：メチル（Ｓ）−４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１８４】
2018503674.tif 000220
１０ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに続いて、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ、０℃で添加した。これに、ヨードメタン（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．６当量）を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を３０分間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（２５ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ステップ−３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１８５】
2018503674.tif 000221
１０ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．１４ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を１時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で８％Ｂから６０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（７．８ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２９−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １．５Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例４１
（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１８６】
2018503674.tif 000222
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−ホルミル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１８７】
2018503674.tif 000223
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸エチル（２．５ｍＬ、１当量）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、５７℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ステップ−２：（Ｓ）−４−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１８８】
2018503674.tif 000224
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−ホルミル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．８ｍＬ、３０当量）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＸＰ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４６％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５０．６ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１−４．７９  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６９−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例４２
（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１８９】
2018503674.tif 000225
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−アセチル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１９０】
2018503674.tif 000226
８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液及びＥｔ３Ｎ（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。これに続いて、塩化アセチル（３１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。得られた溶液を１８時間にわたって、室温で撹拌し、真空下で濃縮して、標題化合物を茶色の油状物として得（９０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ−２：（Ｓ）−４−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１９１】
2018503674.tif 000227
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−アセチル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６８ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．６７ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を１４時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で４％Ｂから１８％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２．３ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１−４．７９  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６９−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２２：次の化合物を、実施例４２の方法に従って調製した。
【表２２】
2018503674.tif 000228
【０３０３】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１９２】
2018503674.tif 000229
ステップ−１：メチル（Ｓ）−４−（１−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１９３】
2018503674.tif 000230
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている２５ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液及び触媒量のＤＭＦ（１滴）を入れた。これに続いて、塩化オキサリル（１１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．９当量）を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解させて、溶液Ａを形成した。別の８ｍＬバイアル内に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液及びＥｔ３Ｎ（１３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。これに続いて、溶液Ａを撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を１４時間にわたって、室温で撹拌した。次いで、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を薄茶色の油状物として得た（１６０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１９４】
2018503674.tif 000231
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。次いで、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．５ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５３ｍＬ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Å、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５２％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（８．８ｍｇ、収率９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８９−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２３：次の化合物を、実施例４３の方法に従って、ただし、次の変更を伴って調製した：ステップ２で、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、またはカラムＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ（水移動相Ａへの添加剤としてギ酸を使用）であり得る。
【表２３】
2018503674.tif 000232
【０３０５】
実施例４４
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化１９５】
2018503674.tif 000233
ステップ−１：メチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化１９６】
2018503674.tif 000234
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１．１３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及び（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールヒドロクロリド（６００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これに続いて、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を撹拌しながら、室温で滴下添加した。得られた溶液を７２時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２００ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１９７】
2018503674.tif 000235
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている２５ｍＬ密閉管内に、イソプロパノール（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．４当量）を入れた。得られた溶液を１９時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、３：１０）によって精製して、標題化合物を緑色の油状物として得た（１７０ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化１９８】
2018503674.tif 000236
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３当量）、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（３５ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化１９９】
2018503674.tif 000237
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）を入れた。次いで、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．１８ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１８ｍＬ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４５％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１５．４ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７０−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１−５．０４  （ｍ，  １．７Ｈ），  ４．８８−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５３  （ｍ，  １．３Ｈ），  ３．９０−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．３９  （ｍ，  １．３Ｈ），  ３．１６−３．０５  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ２．９９−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例４５
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（オキセタン−３−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２００】
2018503674.tif 000238
ステップ−１：メチル（Ｒ）−４−（オキセタン−３−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２０１】
2018503674.tif 000239
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１０ｍＬバイアル（バイアルＡ）内に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、次いで、塩化オキサリル（１３．１ｍｇ、０．５当量）を０℃で添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。バイアルＢ内に、メチル（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、次いで、バイアルＡの溶液をバイアルＢに滴下で移した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（２５ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（オキセタン−３−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２０２】
2018503674.tif 000240
１０ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−４−（オキセタン−３−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）を入れた。次いで、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．１４ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから６８％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を茶色の油状物として得た（１２．３ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例４６
（Ｓ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２０３】
2018503674.tif 000241
ステップ−１：メチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化２０４】
2018503674.tif 000242
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（７ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（９ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１３．５ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。得られた混合物を１４時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：９）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６．９ｇ、収率５０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ステップ−２：メチル（Ｓ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２０５】
2018503674.tif 000243
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１５０ｍＬ圧力タンク反応器内に、イソプロパノール（１３０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート（６．９ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（５．１４ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ、１．７当量）、及びＣｕＩ（２．０８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。得られた混合物を２０時間にわたって、１１０℃で、油浴内で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を緑色の油状物として得（２．１ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ステップ−３：メチル（Ｓ）−３−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２０６】
2018503674.tif 000244
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のオキサン−４−カルボン酸（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、メチル（Ｓ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を２０時間にわたって、室温で撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：２）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１００ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップ−４：（Ｓ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２０７】
2018503674.tif 000245
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｓ）−３−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２ｍＬ）を入れた。次いで、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．５７ｍＬ、３０当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５８ｍＬ、２当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：１２分で１５％Ｂから６０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２５．５ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１−４．８７  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ４．７８−４．７５  （ｍ，  １．７Ｈ），  ４．３９−４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３６  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ３．１４−３．１３  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．９３−２．８９  （ｍ，  ０．３Ｈ）  ，  ２．８７−２．７５  （ｍ，  ０．７Ｈ），  １．６７−１．８２  （ｍ，  ０．２Ｈ），  １．６３−１．６２  （ｍ，  １．８Ｈ），  １．６０−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７−０．７１  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例４７
（Ｓ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２０８】
2018503674.tif 000246
ステップ−１：メチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化２０９】
2018503674.tif 000247
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オールヒドロクロリド（８．５ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２０．０ｇ、１４４．７１ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１５．０ｇ、１０５．９３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（６．５ｇ、収率７１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２、３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ステップ−２：メチル（Ｒ）−３−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２１０】
2018503674.tif 000248
１２０ｍＬ密閉管内に、イソプロパノール（１２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート（５．０ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（３．１３ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｕＩ（０．８６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れた。得られた混合物を終夜、１１０℃で、油浴内で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１）によって精製して、標題化合物を黄色−緑色の油状物として得た（１ｇ、収率２６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
ステップ−３：メチル（Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２１１】
2018503674.tif 000249
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のオキサン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液、ＤＭＴＭＭ（３３２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２当量）、及びメチル（Ｒ）−３−（メトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：２５分で５％Ｂから５０％Ｂへ；検出器：２２０、２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（６０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２１２】
2018503674.tif 000250
８ｍＬバイアル内に、メチル（Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、４ｍＬ）を入れた。次いで、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、１．０ｍＬ、１００当量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、６当量）を同時に添加した。得られた溶液を１時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１２％Ｂから３４％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（２２．７ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９８−４．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５−３．２９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２８−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．８０  （ｍ  ，１Ｈ），  １．７２−０．８０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２４：次の化合物を、実施例４７の方法に従って、ステップ１で（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オールヒドロクロリドを使用して調製した。
【表２４】
2018503674.tif 000251
【０３１９】
実施例４８
（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２１３】
2018503674.tif 000252
ステップ−１：メチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化２１４】
2018503674.tif 000253
４０ｍＬシンチレーションバイアル内に、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（２７１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＭｅＣＮ（１５ｍｌ）を入れた。得られたスラリーを氷水浴内で０℃に冷却した。次に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（４２５ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１０分かけて滴下添加したが、その間、内部温度を０℃に維持した。氷浴を取り外し、得られたスラリーを室温にゆっくり加温した。撹拌を室温で、１６時間にわたって継続した。反応物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を除去した。濃縮した混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得（６２８ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ−２：メチル（Ｓ）−３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２１５】
2018503674.tif 000254
４０ｍＬシンチレーションバイアル内に、イソプロパノール（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾアートヒドロクロリド（５２２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。Ｋ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、続いて、ＣｕＩ（５２．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた溶液を１８時間にわたって加熱還流させた。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、イソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を体積において、約５ｍＬまで減らし、１０Ｎ  ＨＣｌ（１．１当量）を撹拌しながら、濾液に滴下添加した。得られたスラリーを氷浴内で、３０分間にわたって冷却し、その後、濾過して、標題化合物をＨＣｌ塩として、黄色の固体として得た（２５２ｍｇ、収率４９．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ７．６８−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３６−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０７−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
ステップ−３：メチル（Ｓ）−３−ベンジル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２１６】
2018503674.tif 000255
４ｍＬバイアル内に、メチル（Ｓ）−３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラートヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６３ｍｌ、０．４４９ｍｍｏｌ、３当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２３．４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びジクロロエタン（３ｍＬ）を入れた。次に、ＤＭＣ（３０．４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた溶液を室温で、４時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物を得た（６１．４ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ステップ−４：（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２１７】
2018503674.tif 000256
４ｍｌバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）の溶液中のメチル（Ｓ）−３−ベンジル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（６１．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．１９８ｍｌ、３ｍｍｏｌ、２０当量）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を室温で、１時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸；流速：２３ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから３５％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例４９
Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２１８】
2018503674.tif 000257
ステップ−１：メチル３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化２１９】
2018503674.tif 000258
４０ｍＬシンチレーションバイアル内に、２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（１０２ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３当量）、及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られたスラリーを氷水浴内で、０℃に冷却した。次に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１６７ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１０分かけて滴下添加し、その間、内部温度を０℃で維持した。氷浴を取り外し、得られたスラリーを室温にゆっくり加温した。撹拌を室温で、１６時間にわたって継続した。反応物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大部分を除去した。濃縮した混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の油状物として得（２６５ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ステップ−２：メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２２０】
2018503674.tif 000259
４０ｍＬシンチレーションバイアル内に、イソプロパノール（５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（（（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾアート（２０２ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）を、続いて、ＣｕＩ（２０．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた溶液を１８時間にわたって加熱還流した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、イソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を体積において、約５ｍＬに減らし、１０Ｎ  ＨＣｌ（１．１当量）を撹拌しながら、濾液に滴下添加した。得られたスラリーを氷浴内で、３０分間にわたって冷却し、その後、濾過して、標題化合物をＨＣｌ塩として、黄色の固体として得た（６３．３ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ステップ−３：メチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２２１】
2018503674.tif 000260
４ｍＬバイアル内に、メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラートヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２４ｍｌ、０．１８３ｍｍｏｌ、３当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（９．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びジクロロエタン（３ｍＬ）を入れた。次に、ＤＭＣ（１２．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた溶液を室温で、４時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物を得た（２４．６ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステップ−４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２２２】
2018503674.tif 000261
４ｍｌバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）の溶液中のメチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（２４．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．１９８ｍｌ、３ｍｍｏｌ、４９当量）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ、４．９２当量）を入れた。得られた溶液を室温で、１時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸；流速：２３ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから３５％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例５０
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２２３】
2018503674.tif 000262
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−２−イソブチリルフェノキシ）エチル）カルバマート
【化２２４】
2018503674.tif 000263
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（９．２ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化カリウム（３．７ｇ、１当量）、及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバマート（６ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を終夜、５０℃で、油浴内で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（３．５ｇ、収率４４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ−２：８−ブロモ−５−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２２５】
2018503674.tif 000264
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−２−イソブチリルフェノキシ）エチル）カルバマート（３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液のｐＨ値を、飽和酢酸ナトリウム溶液で７に調節し、次いで、真空下で濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（２．６ｇ、４１．３７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た（３．５ｇ、収率８７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２２６】
2018503674.tif 000265
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の８−ブロモ−５−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（３．５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ、３当量）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２ｇ、収率４２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ステップ−４：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル（Ｓ）−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート
【化２２７】
2018503674.tif 000266
１００ｍＬ圧力タンク反応器内に、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキシラート（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（８２０ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ、０．１５当量）を入れた。上記反応混合物に、ＣＯ（ｇ）（６０ａｔｍ）を導入した。得られた混合物を終夜、１３０℃で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。次いで、ラセミ体をＰｒｅｐ−ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、５μｍ、５０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ；流速：１５０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）によって精製して、単一異性体を白色の固体として得た（初めに溶離した異性体：２００ｍｇ、収率２１％；２番目に溶離した異性体：３００ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ステップ−５：メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２２８】
2018503674.tif 000267
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ステップ４からの初めに溶離した異性体（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として、黄色の油状物として得（２００ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ステップ−６：メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２２９】
2018503674.tif 000268
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、４当量）、及びオキサン−４−カルボニルクロリド（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１００ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
ステップ−７：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２３０】
2018503674.tif 000269
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、２ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、１．４ｇ、６０当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ、２当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１５％Ｂから３９％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１．２ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１４−５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３−４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９３−０．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６７−０．６０  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２５：次の化合物を、実施例５０の方法に従って、ステップ５で、ステップ４生成物の２番目に溶離した異性体を使用して調製した。
【表２５】
2018503674.tif 000270
【０３３４】
実施例５１
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２３１】
2018503674.tif 000271
ステップ−１：メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２３２】
2018503674.tif 000272
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、実施例４５のステップ５からの生成物（メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート・ＴＦＡ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びオキセタン−３−カルボン酸（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た（６０ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２３３】
2018503674.tif 000273
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル（Ｒ）−５−イソプロピル−４−（オキセタン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、１ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、７１１ｍｇ、６０当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ、２当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから６０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６．６ｍｇ、収率１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １１．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０６−９．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１５−５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．９０−４．８７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．７６−４．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４９−４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９２−３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６２−３．３７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ０．８８−０．８６  （ｍ，３Ｈ），  ０．６４−０．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２６：次の化合物を、実施例５１の方法に従って、実施例４５のステップ４の生成物の２番目に溶離した異性体を使用して調製した。
【表２６】
2018503674.tif 000274
【０３３６】
実施例５２
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２３４】
2018503674.tif 000275
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アセチル−５−ブロモフェノキシ）エチル）カルバマート
【化２３５】
2018503674.tif 000276
５００ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（３０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２９ｇ、２０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化カリウム（２３．２ｇ、１当量）、及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバマート（４７ｇ、２０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた混合物を終夜、５０℃で撹拌した。固体を濾別した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルの溶液（１：１０、１００ｍＬ）で摩砕して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４２ｇ、収率８４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップ−２：８−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２３６】
2018503674.tif 000277
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びＴＦＡ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−５−ブロモフェノキシ）エチルカルバマート（２３ｇ、６４．２０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得（１５．４ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ステップ−３：８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２３７】
2018503674.tif 000278
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の８−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１５．４ｇ、６４．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。溶液のｐＨ値を０℃で、無水ＮａＯＡｃで７に調節した。次いで、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（１８．１ｇ、２８８ｍｍｏｌ、４．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を４時間にわたって室温で撹拌し、真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を残渣に添加し、固体を濾過によって収集して、標題化合物を白色の固体として得た（１５ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２３８】
2018503674.tif 000279
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（９ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１１．２５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、３当量）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ、５５．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：シリカゲル；移動相Ａ：ｐｅｔ．エーテル、移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配：５０分で０％Ｂから１０％Ｂへ；検出器：２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１１ｇ、収率８６％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ステップ−５：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−エチル（Ｓ）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート
【化２３９】
2018503674.tif 000280
５０ｍＬ密閉管内に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（（２．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５３４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。上記反応混合物に、ＣＯ（ｇ）（６０ａｔｍ）を導入した。得られた混合物を終夜、１２０℃で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：シリカゲル；移動相Ａ：ｐｅｔ．エーテル、移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配：３０分で０％Ｂから１０％Ｂへ；検出器：２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。次いで、ラセミ体をＰｒｅｐ−ＳＦＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０１  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、１０μｍ、２１．１×２５０ｍｍ；移動相Ａ：７５％ＣＯ２、２５％イソプロパノール（０．２％Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン）；流速：４５ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、単一の異性体を薄黄色の油状物として得た（初めに溶離した異性体：５４０ｍｇ、収率２１．９％；２番目に溶離した異性体：６８０ｍｇ、収率２７．７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ステップ−６：エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２４０】
2018503674.tif 000281
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ステップ５から第１に溶離した異性体（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート）（５４０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：３０分で５％Ｂから５０％Ｂへ；検出器：２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得（４５０ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ステップ−７：エチル（Ｒ）−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２４１】
2018503674.tif 000282
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）、及び１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（４８．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：ｐｅｔ．エーテル、移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配：２５分で０％Ｂから３０％Ｂへ；検出器：２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（９０ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ステップ−８：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２４２】
2018503674.tif 000283
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、エチル（Ｒ）−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：４、１．５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、１．０７７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、６０当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５４ｍＬ、２当量）を入れた。得られた溶液を５時間にわたって、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を０℃で、６Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で１０％Ｂから４０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４４．８ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７２−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１−１．２０  （ｍ，  ７Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２７：次の化合物を、実施例５２の方法に従って調製した。
【表２７】
2018503674.tif 000284
表−２８：次の化合物を、実施例５２の方法に従って、ステップ５生成物の２番目に溶離した異性体を使用して調製した
【表２８】
2018503674.tif 000285
【０３４４】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２４３】
2018503674.tif 000286
ステップ−１：エチル（Ｓ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２４４】
2018503674.tif 000287
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（実施例４７のステップ５の２番目に溶離した異性体から）（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（４１３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、５当量）、及び３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−カルボン酸（８４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：４）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１６０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ステップ−２：エチル（Ｓ）−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２４５】
2018503674.tif 000288
８ｍＬ丸底フラスコ内に、エチル（Ｓ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）を入れた。３０分間にわたって室温で撹拌した後に、ヨードメタン（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。次いで、反応物を０℃で、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：３０分で０％Ｂから５０％Ｂへ；検出器：２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（８０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ステップ−３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２４６】
2018503674.tif 000289
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−４−（３−（メトキシメチル）オキセタン−３−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸イソプロピル（３６．５ｍｇ、１当量）、４−メチルモルホリン（３０．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２０．６ｍｇ、１当量）を入れた。得られた混合物を終夜、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２３ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４８％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５．９ｍｇ、収率７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １１．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７２−５．７０  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ４．７４−４．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８８−３．６９  （ｍ，  ３．４Ｈ），  ３．４０−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０−１．４８  （ｄ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例５４Ｔ
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２４７】
2018503674.tif 000290
ステップ−１：エチル（Ｓ）−５−メチル−４−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート及びエチル（Ｓ）−５−メチル−４−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２４８】
2018503674.tif 000291
８ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（実施例４７のステップ５の２番目に溶離した異性体から）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（３３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３当量）、及びオキサン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物のラセミ混合物を黄色の油状物として得た（１５０ｍｇ）。ラセミ体をキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：２１分間にわたって３０％Ｂ；流速：２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって分離して、標題化合物の単一異性体を黄色の油状物として得た（初めに溶離した異性体：２０ｍｇ、収率７％；２番目に溶離した異性体：２０ｍｇ、収率７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２４９】
2018503674.tif 000292
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４；１、１ｍＬ）中のステップ１からの分離異性体のそれぞれ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；及び２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；１当量）を入れた。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、４７５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６０当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、０℃で、６Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。固体を濾別した。粗生成物をフラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８シリカゲル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから６０％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。ステップ１の初めに溶離した異性体との反応からの生成物：（７．８ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０５−９．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７１−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−３．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９７−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．４４  （ｍ，  ７Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。ステップ１の２番目に溶離した異性体との反応からの生成物：（１２  ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７２−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１１−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．４３  （ｍ，  ７Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−２９：次の化合物を、実施例５４の方法に従って調製した。
【表２９−１】
2018503674.tif 000293
【表２９−２】
2018503674.tif 000294
【０３４９】
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２５０】
2018503674.tif 000295
ステップ−１：エチル（Ｓ）−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２５１】
2018503674.tif 000296
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている５０ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、１−（メトキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＭＦ（１滴）を入れ、次いで、塩化オキサリル（２ｍＬ）を０℃で添加し、２時間にわたって、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて、１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリドを得た。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている別の５０ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、４−ジメチルアミノピリジン（５１．７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、４当量）、エチル（Ｓ）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（実施例４７のステップ５の２番目に溶離した異性体から）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリドの溶液を０℃で滴下添加した。得られた溶液をさらに４時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：ｐｅｔ．エーテル、移動相Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配：３０分で０％Ｂから２０％Ｂへ；検出器：２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（９０ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２５２】
2018503674.tif 000297
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、エチル（Ｓ）−４−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、．５ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、９１０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、６０当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を１．５時間にわたって、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、０℃で、６Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Å、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５７％Ｂへ；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１９．７ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ７．４２−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５８−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３１  （ｍ，２Ｈ），  ３．７５−３．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４６−３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製
【化２５３】
2018503674.tif 000298
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）エチル）カルバマート
【化２５４】
2018503674.tif 000299
５００ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（３０ｇ、１３９．５１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２９ｇ、２０９．８３ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化カリウム（２３．２ｇ、１当量）、及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバマート（３７．５ｇ、１６７．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を入れた。得られた溶液を終夜、５０℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０分かけて０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルの勾配）によって精製して、標題化合物を薄黄色の固体として得た（３９ｇ、収率７８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ステップ−２：７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２５５】
2018503674.tif 000300
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）エチル］カルバマート（２０ｇ、５５．８３ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、及びＴＦＡ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を赤色の固体として得（２０ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ステップ−３：７−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン
【化２５６】
2018503674.tif 000301
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１０ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れ、溶液のｐＨ値を０℃で、無水酢酸ナトリウムで７に調節した。次いで、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（７．９ｇ、１１３．５２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水２０ｍＬを添加した。固体を濾過によって収集して、標題化合物を白色の固体として得（７ｇ、収率７５％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキシラート
【化２５７】
2018503674.tif 000302
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５１ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ、３当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７１ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０分かけて０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルの勾配）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（２．４ｇ、収率８５％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
ステップ−５：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，７（５Ｈ）−ジカルボキシラート
【化２５８】
2018503674.tif 000303
５０ｍＬ圧力タンク反応器内に、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−４−カルボキシラート（２．４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（４０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１５．１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。ＣＯ（ｇ）（６０ａｔｍ）を導入し、得られた溶液を終夜、１２０℃で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分かけて０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルの勾配）によって精製して、標題化合物のラセミ混合物を得、これを、Ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ＯＢＤ、５μｍ、５×２５０ｍｍ；移動相：７５％ＣＯ２、２５％イソプロパノール；流速：１７０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって分離して、標題化合物の単一異性体を薄黄色の油状物として得た（初めに溶離した異性体：４４０ｍｇ、収率１９％；２番目に溶離した異性体：５００ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
ステップ−６：エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシラート
【化２５９】
2018503674.tif 000304
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ステップ５からの初めに溶離した異性体（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，７（５Ｈ）−ジカルボキシラート）（４４０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分かけて１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルの勾配）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（３００ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ステップ−７：エチル（Ｒ）−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシラート
【化２６０】
2018503674.tif 000305
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（４８．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、エチル（Ｒ）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１９４．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（１６５．２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５分かけて０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルの勾配）によって精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ステップ−８：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド
【化２６１】
2018503674.tif 000306
８ｍＬ丸底フラスコ内に、エチル（Ｒ）−５−メチル−４−（１−メチルシクロブタン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）を入れた。これに続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２４ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、４７８ｍｇ、６０当量）を添加した。得られた溶液を２．５時間にわたって、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、６Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３５％Ｂへ；検出器：ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．２２−１１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７−６．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．７３−５．７０  （ｄ，２Ｈ），  ４．９４−４．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６７−４．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−３０：次の化合物を、実施例５６の方法に従って調製した。
【表３０】
2018503674.tif 000307
表−３１：次の化合物を、実施例５６の方法に従って、ステップ５生成物の２番目に溶離した異性体を使用して調製した。
【表３１】
2018503674.tif 000308
【０３５９】
実施例５７
（２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２６２】
2018503674.tif 000309
ステップ−１：エチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシラート
【化２６３】
2018503674.tif 000310
１０００ｍＬ丸底フラスコ内に、エタノール（３００ｍＬ）を入れた。これに続いて、ナトリウム（１８ｇ、７８３ｍｍｏｌ、６当量）を少しずつ添加し、ナトリウムが完全に溶解するまで室温で撹拌した。これに、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ添加した。その混合物に、シュウ酸ジエチル（５６ｇ、３８３ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌しながら、滴下添加した。得られた溶液を２時間にわたって、８５℃で、油浴内で撹拌した。次いで、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を室温で添加し、得られた混合物を１０分間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をエタノール（２００ｍＬ）中に溶解させた。その溶液に、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって、８５℃で、油浴内で撹拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の添加によって沈殿させた。固体を濾過によって収集して、標題化合物を薄黄色の固体として得た（２１ｇ、収率６８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
ステップ−２：エチル７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−カルボキシラート
【化２６４】
2018503674.tif 000311
１０００ｍＬ圧力タンク反応器（１０ａｔｍ）内に、エタノール（６００ｍＬ）中のエチル７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシラート（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、及びラネーニッケル（２ｇ）を入れた。水素ガスを導入し、得られた溶液を終夜、８０℃で、油浴内で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６ｇ、収率５９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ステップ−３：７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸
【化２６５】
2018503674.tif 000312
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−カルボキシラート（１２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに続いて、水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を撹拌しながら、滴下添加した。得られた溶液を４時間にわたって、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値を、３Ｎ  ＨＣｌで１に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の固体として得た（１０．５ｇ、収率９９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ステップ−４：Ｎ−ベンジル−７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−カルボキサミド
【化２６６】
2018503674.tif 000313
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＨＡＴＵ（２３ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した。これに、フェニルメタンアミン（５．９ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（１９．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、２：１）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１１ｇ、収率７３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ステップ−５：４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−オール
【化２６７】
2018503674.tif 000314
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド溶液（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））の溶液（１４．６ｇ、５１ｍｍｏｌ、３当量、トルエン中７０％）を入れた。これに続いて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−カルボキサミド（５ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を４時間にわたって、７０℃で、油浴内で撹拌した。次いで、反応物を酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：２）によって精製して、標題化合物を薄黄色の固体として得た（１ｇ、収率２２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
ステップ−６：４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート
【化２６８】
2018503674.tif 000315
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−オール（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液及びトリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。これに続いて、（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホナート（２．４ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液を２時間にわたって、０℃で撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（１．２ｇ、収率５４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ステップ−７：エチル（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート及びエチル（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２６９】
2018503674.tif 000316
一酸化炭素雰囲気でパージ及び維持されている２５０ｍＬ圧力タンク反応器（５０ａｔｍ）内に、エタノール（１８０ｍＬ）中の４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（２．２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．１当量）の混合物を入れた。得られた混合物を終夜、１２０℃で、油浴内で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解させ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：５）によって精製して、標題化合物のラセミ混合物を薄黄色の油状物として得た（１．２ｇ、収率６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ７．５５−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９４−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
ラセミ混合物８００ｍｇを、ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、５×２５ｃｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン）；流速：１５０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物の単一異性体を薄黄色の油状物として得た（初めに溶離した異性体：３６０ｍｇ；２番目に溶離した異性体：４３０ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
ステップ−８：エチル（２Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２７０】
2018503674.tif 000317
水素雰囲気でパージ及び維持されている２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、ステップ７からの初めに溶離した異性体（エチル（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液及び炭素上のパラジウムを入れた。水素ガスを導入し、得られた溶液を３時間にわたって、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
ステップ−９：エチル（２Ｒ，５Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２７１】
2018503674.tif 000318
８ｍＬバイアル内に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のオキサン−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、エチル（２Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、２：１）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（４５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ステップ−１０：（２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２７２】
2018503674.tif 000319
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，５Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ、２当量）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．２４ｍＬ、３０当量）を同時に添加した。得られた溶液を２時間にわたって、室温で撹拌した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：８分で５％Ｂから２６％Ｂへ；検出器：ＵＶ、２５４ｎｍ、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（７．８ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３８−４．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．１３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表−３２：次の化合物を、実施例５７の方法に従って、ステップ７生成物の２番目に溶離した異性体を使用して調製した。
【表３２】
2018503674.tif 000320
【０３７０】
実施例５８
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２７３】
2018503674.tif 000321
ステップ−１：メチル５−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−カルボキシラート
【化２７４】
2018503674.tif 000322
１０００ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−カルボキシラート（１１ｇ、４３．９２ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＣＮ（３３０ｍＬ）、ヨウ化トリメチルシリル（８．７６７ｇ、１当量）、及びヨウ化ナトリウム（１９．７ｇ、３当量）を入れた。得られた混合物を４時間にわたって、２５℃で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、２Ｎ  ＮａＯＨで７に調節した。固体を濾過によって収集して、標題化合物を黄色の固体として得（１６ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
ステップ−２：メチル５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−カルボキシラート
【化２７５】
2018503674.tif 000323
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている２５０ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、メチル５−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−カルボキシラート（６ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１５ｍＬ、ＴＨＦ中５０％、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．４４ｇ、０．１当量）、及び炭酸カリウム（７．３４ｇ、５３．１０ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を７２時間にわたって、７５℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：１０）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３ｇ、収率７４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ステップ−３：メチル５−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
【化２７６】
2018503674.tif 000324
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている２５０ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、メチル５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−カルボキシラート（３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＣｌ４（６０ｍＬ）、ＮＢＳ（２．４３５ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及び過酸化ベンゾイル（１５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた混合物を１６時間にわたって、８０℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を茶色油状物として得（２．５ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ステップ−４：メチル５−ブロモ−６−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］ピリジン−３−カルボキシラート
【化２７７】
2018503674.tif 000325
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、２−アミノエタン−１−オール（９９０ｍｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、２当量）、及び炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。これに続いて、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（２．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量、６０％）の溶液を撹拌しながら、０℃で滴下添加した。得られた溶液をさらに２時間にわたって、０℃で撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（０．７ｇ、収率５０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
ステップ−５：メチル５−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ニコチナート
【化２７８】
2018503674.tif 000326
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル５−ブロモ−６−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］ピリジン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＥｔ３Ｎ（３５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた混合物を１時間にわたって、２５℃で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を黄色−緑色の油状物として得た（０．５５ｇ、収率８２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
ステップ−６：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート
【化２７９】
2018503674.tif 000327
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ３ツ口丸底フラスコ内に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（０．１８４ｇ、０．０８当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７８４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を入れた。これに続いて、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ニコチナート（３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を１６時間にわたって、９５℃で、油浴内で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、標題化合物をオレンジ色の固体として得た（１．２ｇ、収率５０％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
ステップ−７：メチル２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２８０】
2018503674.tif 000328
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４，８（５Ｈ）−ジカルボキシラート（１．２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって、２５℃で撹拌した。溶液のｐＨ値を、炭酸水素ナトリウムで７〜８に調節した。溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、標題化合物をオレンジ色の固体として得た（０．６ｇ、収率７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９４  （  ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．１７  （ｔ，  ２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ステップ−８：メチル４−（シクロヘキサンカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２８１】
2018503674.tif 000329
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた混合物を１時間にわたって、２５℃で撹拌し、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル、１：３）によって精製して、標題化合物を薄黄色の油状物として得た（６０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
ステップ−９：４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２８２】
2018503674.tif 000330
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル４−（シクロヘキサンカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４２８ｍＬ、２当量）、及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．２１２ｍＬ、３０当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって、２５℃で撹拌した。溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから９５％Ｂへ、０．６分保持；検出器：ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４７ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １Ｈ），  １．０６−１．２６  （ｍ，  ５Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例５９
４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミドの調製
【化２８３】
2018503674.tif 000331
ステップ−１：２−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン１−オキシド
【化２８４】
2018503674.tif 000332
３Ｌ３ツ口丸底フラスコ内に、５−メチルピコリン酸メチル（４３．７ｇ、２８９ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を入れた。これに続いて、３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキシ酸（１０６ｇ、６１４ｍｍｏｌ、２当量）を複数バッチで、０℃で添加した。得られた混合物を終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をｐｅｔ．エーテル：ＣＨ２Ｃｌ２（２０：１）から再結晶化させて、標題化合物を黄色の固体として得た（４０ｇ、収率８３％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップ−２：メチル６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボキシラート
【化２８５】
2018503674.tif 000333
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、２−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジン１−オキシド（１０ｇ、５９．８２ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロホルム（５０ｍＬ）を入れ、続いて、三塩化ホスホロイル（４２．２ｍＬ、９当量）を撹拌しながら、滴下添加した。得られた溶液を終夜、８０℃で、油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨ値を、Ｋ２ＣＯ３（水中１０％）で７に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（７ｇ、収率５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップ−３：メチル５−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキシラート
【化２８６】
2018503674.tif 000334
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持されている１００ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボキシラート（４．２ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、過酸化ベンゾイル（５４９．９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＮＢＳ（４．０４ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＣＣｌ４（３５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を終夜、８０℃で、油浴内で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（２．５ｇ、収率３８％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップ−４：メチル６−クロロ−５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナート
【化２８７】
2018503674.tif 000335
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−アミノエタン−１−オール（１．４ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液、及びＫ２ＣＯ３（４．７４ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。これに続いて、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル５−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキシラート（３ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を撹拌しながら、滴下添加した。得られた混合物を１時間にわたって、室温で撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（１．５ｇ、収率４９％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ステップ−５：イソプロピル２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２８８】
2018503674.tif 000336
２０ｍＬ密閉管内に、メチル６−クロロ−５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナート（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、２当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）、及びＣｕＩ（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。得られた溶液を終夜、１１０℃で、油浴内で撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を緑色の固体として得た（１４８ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ステップ−６：イソプロピル４−（シクロヘキサンカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート
【化２８９】
2018503674.tif 000337
１０ｍＬ丸底フラスコ内に、イソプロピル２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（２４．８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。得られた混合物を２時間にわたって、０℃で撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ステップ−７：４−（シクロヘキサンカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化２９０】
2018503674.tif 000338
８ｍＬバイアル内に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４：１）中のイソプロピル４−（シクロヘキサンカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシラート（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、６０４ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１７６当量）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１０４ｍＬ、２当量）を入れた。得られた混合物を１時間にわたって、室温で撹拌し、次いで、０℃に冷却し、溶液のｐＨ値を、６Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラムＨＳＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから９５％Ｂへ、０．６分保持；検出器：ＵＶ２５４、２２０ｎｍ）によって精製して、標題化合物をピンク色の固体として得た（８ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：  １１．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６−９．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０３−８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６４−７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ４．３６−４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  ＨＺ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０４−１．３８  （ｍ，  ６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例６０
Ｎ−ヒドロキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−カルボキサミドの調製
【化２９１】
2018503674.tif 000339
ステップ−１：２−（ベンジル（（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メチル）アミノ）エタン−１−オール
【化２９２】
2018503674.tif 000340
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、３，５−ジクロロピラジン−２−カルボアルデヒド（８ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ、１当量）、２−（ベンジルアミノ）エタン−１−オール（６．８５ｇ、４５．３２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（１３ｍＬ）、及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。溶液を室温で、３０分間にわたって撹拌した。これに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（볯馼볯銼볯螽胣銼뷥辇볯銂볯莄臣膀냥鞁臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂뗧鲤胣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邽뷯钽볯ꢂ菣蚃菣膀볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣꒵觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯隼볯鞼볯螽胣躏軧钼볯薼볯芀볯뎼볯袼볯뎼胣趽볯骽볯骼볯醼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃裢銼볯颼裢馃菣뢂菣銈볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣躃볯銼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌰㜶⸴楴≦㈾㄰㔸㌰㜶⸴楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾ 銼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂蛥ꮁ胣뒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼菣뎃苣ꮃ볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣龃菣覼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂藥貂臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣钽裢ꊼ뷯꾼볯袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣邼蓢ꞁ胣醰臣骁臣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鎼駦鎖臣辂臣ꎁ臣膀볯莄臣膀냦뒵蛥ꞁ鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邽뷯钽볯ꢂ菣蚃菣膀볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣뚌觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鎼볯銼뷯膀迥螎볯钼볯覼胣궼볯骼볯ꖼ볯膀뷯込뷯覼볯銼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銈볯骼菣膃菣颼裢馃菣뢂菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣躃볯銼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱〵㘳㐷琮晩㸢〲㠱〵㘳㐷琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯邼뷯겼鳥鮊苣뎃苣趏뿥ꢙ蛥ꮁ胣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣颼裢馃菣뢂菣銈볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣躃볯銼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃볯銼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯膀迥뎁볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꖅ苣龁胣誸꣨ꮁ胣ꎼ볯袼뷯覼볯鎼볯膽뷯趽볯銂냥ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂뗧鲤胣馼볯莄臣膀닦뒵蛥ꞁ鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邽뷯钽볯ꢂ菣蚃菣膀볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯鞼뷯膀迥螎볯颼볯覼胣궼볯骼볯ꖼ볯膀뷯込뷯覼볯鎼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銈볯骼菣膃菣隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌰㜶⸴楴≦㈾㄰㔸㌰㜶⸴楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ 銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣醃菣뢂迥뎁뛧膌臣貂臣蒁苣銼볯邼뷯겼볯蒃迥뢸뫥閃菣릂苣薆臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣ꆃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꮃ裢隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯颼볯邼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣ꖅ苣龁胣鎁苣ꮁ뛧蒁臣膀苣궃菣袼볯銈苣궃菣ꢂ菣궂苣覼菣뾂菣뎃볯颼볯邼뷯螽胣閼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯馼뷥辇볯銂볯莄臣膀볯邼裥讁臣ꚁ苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣颼볯莄臣膀닦뒵蛥ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀곦蒁臣膀臣貂臣膀볯薽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣膀볯邼蓢ꞁ胣릲뗦薆臣릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣궼뷯꾼볯讁苣꺁蛥邵駦隌臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯邼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯覼胣궼볯骼볯ꖼ볯膀뷯込뷯覼볯銼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銈볯骼菣膃菣颼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣钃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌰㜶⸴楴≦㈾㄰㔸㌰㜶⸴楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ 颼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ蛥ꮁ胣ꆃ菣ꮃ볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣躃볯銼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼볯馼볯鎽蟩覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼苣ꖅ苣龁胣鎁苣ꮁ胣ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯钼볯躼볯趽뷯覼苣릒详鞁臣貁苣膀볯莄臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯钽볯ꆼ뷯込뷯薽뷯躼苣벃菣ꮃ胣醼볯鎼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂럧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯颼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣궼볯骼볯ꖼ볯膀뷯込뷯覼볯鎼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銈볯骼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣躃볯銼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌰㜶⸴楴≦㈾㄰㔸㌰㜶⸴楴쉦゠〰㐳㰵愯㰾䐯噉ਾ 颼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ蛥ꮁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣躃볯銼볯鎼裢蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣뒼볯ꚼ볯궼뷯꾼볯袼볯骼볯膀볯躼볯趽볯覼胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯袼냦궸볯邼볯膀볯躼볯鞼뷯膀볯馼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯銼볯鎽蟩覼胣醼볯₮꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯銂藥貂臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣膀껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뫦늶臣邽볯ꒀ苣邼蓢ꞁ胣隼볯₮ꢼ볯貽臣隼臣뾪꿧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀볯銽뷯邽裢ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯芽뷯覽뷯螽뷯₅낼뷯薽뷯ₐꎼ볯颼†볯ꊼ볯膀볯캕趽胣醼볯쎙閼볯趽뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯邼볯薼苣뢅볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯膵胩骼볯躼볯趽볯込裥鮼该超볯鞼裥ꞁ볯薼볯讁苣銼볯薼볯뢁볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯钼胣銼볯邼뷯趽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼†볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠袼뷯邽뷯覼볯ₚ醼볯躼볯閼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌醼볯覼볯₌馼볯醼볯ₙ袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯₉貼볯躼볯醼裢颼볯隼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌钼볯馼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢钼볯閼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢钼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢鎼볯馼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢鎼볯鞼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢鎼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼裢鎼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼裢銼볯颼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼裢醼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼裢醼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀볯뎼볯袼볯뎼胣趽볯骽볯骼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂牢ਾꇨ銈볯鎼볯ꆬ臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤隼볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢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