(57)【要約】  ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と薬物、およびファルネソイドＸ受容体の活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置で上記化合物を使用する方法が本明細書に記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2018536015.tif 000193
ここで、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および、置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Ａは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ３は−Ｘ２−Ｌ４−あるいは−Ｌ４−Ｘ２−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ４は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｄは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のＮ含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、
ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｑは０、１、２、３、または４である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、ＨとＤから独立して選択され、
環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【化２】
2018536015.tif 000194
は環Ｂ上で１，３−の関係にある、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、ＨとＤから独立して選択され、
環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【化３】
2018536015.tif 000195
は環Ｂ上で１，４−の関係にある、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
環Ｂはフェニルである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の６員のヘテロアリールである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
【化４】
2018536015.tif 000196
は
【化５】
2018536015.tif 000197
である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
環Ｄはフェニルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
環Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、および、ピリダジニルから選択された単環式のヘテロアリールである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
【化６】
2018536015.tif 000198
は
【化７】
2018536015.tif 000199
である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
【化８】
2018536015.tif 000200
は
【化９】
2018536015.tif 000201
である、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
環Ｄは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニール、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｌ３は−Ｘ２−Ｌ４−あるいは−Ｌ４−Ｘ２−であり、Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ４は存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｌ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、あるいは−ＮＲ１０−である、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
環Ａは、フェニルあるいはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである単環式の炭素環である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
環Ａはフェニルである、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
化合物は以下の構造を有する、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１０】
2018536015.tif 000202
【請求項１８】
環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
環Ａは
【化１１】
2018536015.tif 000203
である、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、およびピリダジニレンから選択される単環式の６員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項２０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
【化１２】
2018536015.tif 000204
は
【化１３】
2018536015.tif 000205
である、請求項２１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の５員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項２０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
【化１４】
2018536015.tif 000206
は
【化１５】
2018536015.tif 000207
である、請求項２０または２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
Ｌ１は存在しない、請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
【化１６】
2018536015.tif 000208
は
【化１７】
2018536015.tif 000209
である、請求項２８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【化１８】
2018536015.tif 000210
式中、
環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の複素環あるいは１−４のＮ原子を含む二環式の複素環である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
【化１９】
2018536015.tif 000211
は、以下の構造
【化２０】
2018536015.tif 000212
を有する、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである、請求項３１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３４】
【化２１】
2018536015.tif 000213
は
【化２２】
2018536015.tif 000214
である、請求項３３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３５】
【化２３】
2018536015.tif 000215
は
【化２４】
2018536015.tif 000216
である、請求項３０または３３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３６】
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項３０−３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３７】
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３８】
環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３９】
環Ｃはフェニルである、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４０】
環Ｃは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４１】
環Ｃは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、および、トリアジニルから選択された単環式のヘテロアリールである、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４２】
【化２５】
2018536015.tif 000217
は
【化２６】
2018536015.tif 000218
である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４３】
【化２７】
2018536015.tif 000219
は
【化２８】
2018536015.tif 000220
である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４４】
環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択された二環式のヘテロアリールである、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４５】
【化２９】
2018536015.tif 000221
は
【化３０】
2018536015.tif 000222
である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４６】
環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式のヘテロシクロアルキルである、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４７】
環Ｃは環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４８】
環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４９】
【化３１】
2018536015.tif 000223
は
【化３２】
2018536015.tif 000224
である、請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される、請求項１−４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【化３３】
2018536015.tif 000225
およびアダマンチルから選択される、請求項１−５０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ３は、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、あるいは、置換または非置換のフェニルから選択される、請求項１−５１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５３】
前記化合物が、
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
メチル  ３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）シクロブタンカルボキシラート；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）エチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
メチル  ５−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）ニコチナート；
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メトキシチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メトキシチアゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−メトキシチオフェン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
メチル  ３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）ベンズアミド）安息香酸塩；
３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メチル  ３−オキソ−２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；または、
その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５４】
式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物であって、
【化３４】
2018536015.tif 000226
ここで、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Ａは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、
あるいは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ９）２、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）２−、あるいは、−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、あるいは−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
【化３５】
2018536015.tif 000227
であり、
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ９は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、ＨとＤから独立して選択され、
環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【化３６】
2018536015.tif 000228
とＲ４は環Ｂ上で１，３−の関係にある、請求項５４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、ＨとＤから独立して選択され、
環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【化３７】
2018536015.tif 000229
とＲ４は環Ｂ上で１，４−の関係にある、請求項５４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５７】
環Ｂはフェニルである、請求項５４−５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５８】
環Ｂは単環式のヘテロアリールである、請求項５４−５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５９】
環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の６員のヘテロアリールである、請求項５４−５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６０】
【化３８】
2018536015.tif 000230
は、
【化３９】
2018536015.tif 000231
である、請求項５４または５５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６１】
環Ａは単環式の炭素環である、請求項５４−６０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６２】
環Ａは、フェニルあるいはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである単環式の炭素環である、請求項５４−６１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６３】
化合物は以下の構造を有する、請求項５４−６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化４０】
2018536015.tif 000232
【請求項６４】
環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項５４−６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６５】
環Ａは
【化４１】
2018536015.tif 000233
である、請求項６４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６６】
環Ａは単環式の複素環である、請求項５４−６０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６７】
環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環であるか、あるいは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６８】
環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、およびピリダジニレンから選択される単環式の６員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６９】
【化４２】
2018536015.tif 000234
は
【化４３】
2018536015.tif 000235
である、請求項６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７０】
環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の５員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７１】
【化４４】
2018536015.tif 000236
は
【化４５】
2018536015.tif 000237
である、請求項６６または７０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７２】
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項５４−７１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７３】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、請求項５４−７２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７４】
Ｌ１は存在しない、請求項５４−７３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７５】
環Ａは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項６６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７６】
環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項７５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７７】
【化４６】
2018536015.tif 000238
は
【化４７】
2018536015.tif 000239
である、請求項７６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７８】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化４８】
2018536015.tif 000240
式中、
環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の複素環あるいは１−４のＮ原子を含む二環式の複素環である、請求項５４−６０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７９】
環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項７８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８０】
【化４９】
2018536015.tif 000241
は、以下の構造
【化５０】
2018536015.tif 000242
を有する、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである、請求項７８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８１】
環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項７８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８２】
【化５１】
2018536015.tif 000243
は
【化５２】
2018536015.tif 000244
である、請求項８１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８３】
【化５３】
2018536015.tif 000245
は
【化５４】
2018536015.tif 000246
である、請求項７８または８１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８４】
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項７８−８３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８５】
Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ２は、存在しないか、または−ＣＨ２−である、請求項８４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８６】
環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式炭素環である、請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８７】
環Ｃはフェニルである、請求項５４−８６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８８】
環Ｃは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８９】
【化５５】
2018536015.tif 000247
は、
【化５６】
2018536015.tif 000248
である。請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９０】
【化５７】
2018536015.tif 000249
は、
【化５８】
2018536015.tif 000250
である、請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９１】
環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択される、二環式ヘテロアリールである、請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９２】
【化５９】
2018536015.tif 000251
は、
【化６０】
2018536015.tif 000252
である、請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９３】
環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である、請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９４】
環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環において少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項５４−８５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９５】
【化６１】
2018536015.tif 000253
は、
【化６２】
2018536015.tif 000254
である、請求項９４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９６】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換される、請求項５４−９５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９７】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のフェニルから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換される、請求項５４−９６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９８】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【化６３】
2018536015.tif 000255
およびアダマンチルから選択される、請求項５４−９６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９９】
Ｒ４は、
【化６４】
2018536015.tif 000256
である、請求項５４−９８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１００】
Ｒ４は、
【化６５】
2018536015.tif 000257
である、請求項５４−９８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０１】
Ｒ４は、
【化６６】
2018536015.tif 000258
である、請求項１００に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０２】
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は−ＣＨ２−であり、
Ｙは、
【化６７】
2018536015.tif 000259
である、請求項５４−９８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０３】
前記化合物は、
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（イソブチルアミノ）−フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
メチル  ２−（（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アミノ）酢酸塩；
メチル  ２−（（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）（メチル）アミノ）酢酸塩；
メチル  ３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）ベンジルカルバメート；
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（プロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（プロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ビニルフェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド；または
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチルブト−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項５４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０４】
請求項１−１０３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０５】
医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１−１０３のいずれか１つに記載の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１０８】
肝臓の疾患または疾病はアルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
アルコール性の肝臓の疾患または疾病は脂肪肝（脂肪症）、硬変あるいはアルコール性肝炎である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
被験体の代謝障害を処置または予防する方法であって、
前記方法は、
治療上有効な量の請求項１−１０３のいずれか１つに記載の化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸の中でファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む、方法。
【請求項１１４】
前記方法は、食事により引き起こされる体重増加を減らすか、または防ぐ、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記方法は、被験体の代謝率を増加させる、請求項１１３−１１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１６】
代謝率の増加は、被験体の酸化的リン酸化を増強することを含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
被験体のグルコースおよび／または脂質恒常性を改善する工程をさらに含む、請求項１１３−１１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１８】
代謝障害は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１１３−１１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１９】
代謝障害はインスリン非依存性糖尿病である、請求項１１３−１１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２０】
前記方法は、食事により引き起こされる体重増加を防ぎ、炎症を減らし、熱発生を増強し、肝臓中のインスリン感受性を増強し、肝臓脂肪症を減らし、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の活性化を促し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項１１３−１１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２１】
前記方法は、肝臓中のインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の活性化を促す、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記方法は、被験体に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進物質、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、請求項１１３−１２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２３】
被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法であって、
前記方法は、
被験体の胃腸管に、治療上有効な量の請求項１−１０３のいずれか１つに記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程であって、それによって、腸でＦＸＲ受容体を活性化し、および、被験体の腸の領域における炎症を処置または予防する、工程を含む、方法。
【請求項１２４】
炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃の発癌、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択された症状に関連付けられる、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
被験体に治療上有効な量の抗生物質治療薬を投与する工程をさらに含み、前記方法は、被験体における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
被験体に治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症性または免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、請求項１２３−１２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２７】
被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法であって、
前記方法は、
治療上有効な量の請求項１−１０３のいずれか１つに記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程を含む、方法。
【請求項１２８】
細胞増殖性疾患は腺癌である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
腺癌は結腸癌である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
腺癌を処置することは、腺癌のサイズ、腺癌の量、腺癌の数、腺癌による悪液質を減らすこと、腺癌の進行を遅らせること、被験体の生存率を上昇させること、あるいはこれらの組み合わせである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記方法は、被験体に、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択された追加の治療用化合物を投与する工程をさらに含む、請求項１２７−１３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
【０００２】
本出願は、２０１５年９月１６日に出願された米国仮特許出願６２／２１９，４３０号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびファルネソイドＸ受容体の活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置でこうした化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００４】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎および脂肪組織で高発現される核受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する様々な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは多くの代謝と肝臓の疾病の治療法である。
【発明の概要】
【０００５】
１つの態様において、本明細書では、ファルネソイドＸ受容体アゴニストとその使用について記載されている。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【０００７】
【化１】
2018536015.tif 000002
ここで、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Ａは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ３は−Ｘ２−Ｌ４−あるいは−Ｌ４−Ｘ２−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ４は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｄは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のＮ含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、
ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、および置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｑは０、１、２、３、または４である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【０００９】
【化２】
2018536015.tif 000003
ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Ａは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、
あるいは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ９）２、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）２−、あるいは、−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、あるいは−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
【００１０】
【化３】
2018536015.tif 000004
であり、
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ９は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【００１１】
様々な変数について上に記載された基のいずれの組み合わせも本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００１２】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。
【００１３】
別の態様では、本明細書に記載されているような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、ＦＸＲアゴニズムから利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は代謝性の疾病である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は肝臓の疾病である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは眼内投与によって哺乳動物に投与される。
【００１５】
１つの態様において、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置または予防する方法が記載されている。
【００１６】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の代謝性または肝臓の処置または予防のための方法が記載されている。他の実施形態では、代謝性または肝臓の疾病はＦＸＲアゴニストを用いる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００１７】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与される；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。
【００１８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。
いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００１９】
疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００２０】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体はヒトである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸の中でファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む。いくつかの実施形態において、化合物の吸収は腸の内部で優先的に制限される。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的には増強しない。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、および全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達される化合物の全身的な血漿レベルの保持をもたらす。いくつかの実施形態において、該方法は、食事により引き起こされる体重増加を減らすか、または防ぐ。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体の代謝率を増加させる。いくつかの実施形態において、代謝率の増加は、被験体の酸化的リン酸化を増強することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体のグルコースおよび／または脂質恒常性を改善する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体において食物摂取量および／または脂肪消費量の実質的な変化をもたらさない。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体の食欲の実質的な変化をもたらさない。いくつかの実施形態において、代謝障害は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、代謝障害はインスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態において、該方法は、食事により引き起こされる体重増加を防ぎ、炎症を減らし、熱発生を増強し、肝臓中のインスリン感受性を増強し、肝臓脂肪症を減らし、ＢＡＴの活性化を促し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、該方法は、肝臓中のインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の活性化を促す。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進物質、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、被験体の胃腸管に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程であって、それによって、腸でＦＸＲ受容体を活性化し、および、被験体の腸の領域における炎症を処置または予防する、工程を含む。いくつかの実施形態において、化合物の吸収は腸の内部で優先的に制限される。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的には増強しない。いくつかの実施形態において、炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃の発癌、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択された臨床症状に関連付けられる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦＸＲ標的遺伝子は、ＩＢＡＢＰ、ＯＳＴα、Ｐｅｒ１、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１９、ＳＨＰ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に治療上有効な量の抗生物質治療薬を投与する工程をさらに含み、該方法は、被験体における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症性または免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、ＨＳＬリン酸化とβ３−アドレナリン作用性レセプタ発現を増加させる。いくつかの実施形態において、被験体の化合物の血清中濃度は化合物の投与後にそのＥＣ５０以下に留まる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、細胞増殖性疾患は腺癌である。いくつかの実施形態では、腺癌は結腸癌である。いくつかの実施形態において、腺癌を処置することは、腺癌のサイズ、腺癌の量、腺癌の数、腺癌による悪液質を減らすこと、腺癌の進行を遅らせること、被験体の生存率を上昇させること、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択された追加の治療用化合物を投与する工程をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、肝臓の疾患または疾病はアルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である。いくつかの実施形態において、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、アルコール性肝疾患または疾病は脂肪肝（脂肪症）、硬変あるいはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態において、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００２７】
包装材料と、包装材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物がＦＸＲアゴニズムから利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【００２８】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
核ホルモン受容体ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲあるいは核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）１としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝向けの制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色と褐色の脂肪組織を含む多様な組織で発現されたリガンド活性化転写受容体である。胆汁酸は、胆汁酸の腸溶性および全身的な放出が遺伝子発現ネットワークのＦＸＲ特異的な変化を引き起こすように、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能する。胆汁酸はコレステロールの主要な酸化生成物であり、場合によっては、腸への分泌時に、コレステロール吸収の制御因子である。コレステロールを胆汁酸へ転換するための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓中で生じる。ＦＸＲの活性化は、肝臓の小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（核の受容体サブファミリー０、グループＢ、メンバー２；あるいはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベルと、マウスの線維芽細胞成長因子１５（ＦＧＦ１５）とヒトの線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）の腸の発現を増加させることにより、ＣＹＰ７Ａ１の転写を抑制する。ＳＨＰは、機能を持たないヘテロ二量体を形成するＬＲＨ−１とのその相互作用によって、ＣＹＰ７Ａ１遺伝子発現に必要な核受容体である肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）を抑制する。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、肝臓中の線維芽細胞成長因子受容体４を活性化し、Ｃｙｐ７Ａ１を抑えるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【００３０】
いくつかの実施形態において、胆汁酸の高いレベルはインスリン抵抗性に関連付けられてきた。例えば、インスリン抵抗性は、時々血液からのグルコースの減少した取り込みに結びつき、新たに肝臓中のグルコース産生を増加させた。いくつかの例では、胆汁酸の腸の隔離は、腸のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）の分泌を促すことにより、インスリン抵抗性を改善することが示されてきた。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写生成物に由来するインクレチンである。ＧＬＰ−１は、食物の摂取に応じて放出され、食欲と胃腸の機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促す。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、プログルカゴン分子の選択的な切断に起因するＧＬＰ−１−（７−３７）とＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含む。このような場合、胆汁酸の産生の減少に結びつくＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の減少に相互に関連する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲの活性化は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹあるいはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドの倍の分泌にも関連する。いくつかの例では、ペプチドＹＹは、報酬処理に関与する脳の領域である視床下部と脳幹の内部のニューロンの活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲亢進と体重増加に相互に関連する。
【００３２】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は血漿トリグリセリドの減少に間接的に結びつく。血流からのトリグリセリドのクリアランスはリポプロテインリパーゼ（ＬＰＬ）による。ＬＰＬ活性はそのアクチベーターアポリポタンパク質ＣＩＩの誘発によって増強され、肝臓中のその阻害剤アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制がＦＸＲ活性化で生じる。
【００３３】
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに脂肪細胞の分化と機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓまたはｆａｔ  ｃｅｌｌｓ）を含む。いくつかの例では、脂肪細胞はさらに褐色脂肪組織（ＢＡＴ）あるいは白色脂肪組織（ＷＡＴ）へ分化する。ＢＡＴの機能は体熱を発することであり、その一方でＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
【００３４】
いくつかの例では、ＦＸＲは腸で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内でＦＧＦ１９（あるいはマウスのＦＧＦ１５）の発現と分泌を誘発することが分かっている。ＦＧＦ１９は、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を有すると同様に、胆汁酸合成を調節するホルモンである。場合によっては、ＦＧＦ１９は脂肪細胞の機能と分化を調節することも観察されている。実際に、研究は、高脂肪食を餌とするマウスへのＦＧＦ１９の投与がエネルギー消費を増加させ、脂肪細胞の分化と機能を調節し、体重増加を覆し、インスリン抵抗性を改善させた（Ｆｕらの“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １９  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：２５９４−２６０３  （２００４）を参照）。
【００３５】
場合によっては、腸のＦＸＲ活性は、給餌中などマイクロバイオームの過剰成長の現象に関与することも示されてきた（Ｌｉら、Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４：２３８４、２０１３）。例えば、研究では、ＦＸＲの活性化が、抗菌力を確立したＡｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸中の複数の遺伝子の発現の増加に相互に関連することがを示されている（Ｉｎａｇａｋｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３：３９２０−３９２５，  ２００６を参照）。
【００３６】
Ｇタンパク質結合胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸の膜型受容体あるいはＭ−ＢＡＲ、あるいはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸の細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化の際に、ＴＧＲ５は、細胞内のｃＡＭＰの産生を引き起こし、これがその後、ＢＡＴでの脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化によりトリヨードチロニンの増大を引き起こし、最終的にエネルギー消費の増加をもたらす。
【００３７】
したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセスの制御は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、糖尿病または糖尿病関連の疾病あるいは障害、アルコール性あるいは非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、あるいは細胞増殖性障害などの代謝疾患を引き起こす。
【００３８】
特定の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然のＦＸＲリガンドとは構造上異なる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの治療上有効な量の投与による、糖尿病、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、あるいはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法も本明細書に記載されている。いくつかの例では、化合物は被験体のＧＩ管へ投与される。
【００４０】
追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えばＧＩ管経由で）必要としている被験体に投与することにより、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、あるいは肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が本明細書に開示される。追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、胆汁うっ滞、硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、あるいは原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が本明細書に開示されている。
【００４１】
さらなる実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えばＧＩ管経由で）必要としている被験体に投与することにより、腸での炎症および／または癌などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。
【００４２】
またさらなる実施形態では、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセス、例えば、ＦＧＦ１９（マウス中のＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ−１の分泌の増大、あるいはＰＹＹの分泌の増加などに関連するタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節するＦＸＲアゴニストが本明細書に開示されている。
【００４３】
代謝障害
ある実施形態では、被験体の代謝障害を処置する方法が本明細書で開示される。さらに、被験体の代謝障害を防ぐ方法も本明細書で開示される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の１つ以上を被験体に投与する工程を含む。さらなる例では、ＧＩ管に吸収された本明細書に開示される１つ以上の化合物はＦＸＲ受容体を活性化し、それによって被験体の代謝障害を処置または予防する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、開示された化合物は全身的な曝露を実証する。いくつかの例では、開示された化合物は、腸での局所的な暴露を有しているが、肝臓での、あるいは全身的な曝露は制限されている。いくつかの実施形態において、腸内での開示された化合物の局所的な暴露は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子の調節によって実証されることもある。いくつかの実施形態において、標的遺伝子は、ＳＨＰ、ＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）、ＩＢＡＢＰ、Ｃ３、ＯＳＴα／βを含み得る。いくつかの実施形態において、開示された化合物の曝露は腸において、約４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上である。例によっては、開示された化合物の曝露は、体循環において約０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、またはそれ未満である。いくつかの実施形態において、腸管腔中のＦＸＲアゴニストの曝露は、全身作用に起因する副作用の確率を減らし、それによって、治療の安全性プロフィールを改善する。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸の中のＦＸＲ標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物はさらに、例えば、肝臓中のＣＹＰ７Ａ１遺伝子発現を阻害するＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）などのＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子発現を調節する。いくつかの例では、開示された化合物は、ＦＸＲを媒介とした経路での遺伝子発現を増強する。他の例では、開示された化合物は、ＦＸＲを媒介とした経路での遺伝子発現を減少させるか、阻害する。いくつかの例では、増強は、開示された化合物のない状態での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、あるいは他の組織内での遺伝子発現の約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、５０，０００％、１００，０００％、５００，０００％、またはそれ以上である。場合によっては、減少は、開示された化合物のない状態での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、あるいは他の組織における遺伝子発現の約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ未満である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、および全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達される化合物の全身的な血漿レベルの保持をもたらす。
【００４６】
いくつかの実施形態において、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、あるいはこれらの組み合わせの正常な代謝の変質を含むあらゆる障害を指す。いくつかの例では、代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、または、炭水化物の代謝の不均衡を引き起こす、代謝経路の不足あるいは過剰のいずれかに関連付けられる。代謝に影響を与える因子としては、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、あるいは神経性調節系（例えば、脳の中のＧＬＰ−１）が挙げられる。典型的な代謝障害としては、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝臓疾患、炎症関連の腸の疾病、細胞増殖障害などが挙げられる。
【００４７】
真性糖尿病と糖尿病関連の疾病または障害
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストの投与によって、真性糖尿病あるいは糖尿病関連の疾病または障害を抱える被験体を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、糖尿病はＩＩ型糖尿病あるいはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含んでいる。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明、胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第２の合併症を含んでいる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、ＩＩ型糖尿病、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、あるいはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明、胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第２の合併症の処置のために投与される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、糖尿病性の被験体（例えば、ＩＩ型糖尿病の被験体）はさらに、２５〜２９、３０〜３４あるいは３５〜４０の肥満度指数（ＢＭＩ）などの２５以上、３０以上、３５以上、４０以上のＢＭＩで特徴づけられる。
【００４９】
いくつかの例において、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストは、被験体の体重増加を減少させるか、防ぐ。いくつかの例では、体重増加は食事により引き起こされた体重増加である。他の例では、体重増加は、家族性の／遺伝的な肥満、あるいは薬物に起因する肥満など、食事に関連しない。いくつかの例では、こうした方法は、被験体の体重増加を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させるか、防ぐ。いくつかの例では、体重増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少させるか、防ぐ。場合によっては、体重増加の減少または防止は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察された体重増加の減少または防止に関連する。
【００５０】
同様に、場合によっては、ＦＸＲアゴニストは被験体のＢＭＩを減少させる。いくつかの例において、こうした方法は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体に対して、被験体のＢＭＩを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、あるいはそれ以上減少させる。いくつかの例では、被験体は太り過ぎであるが肥満ではない。他の例では、被験体は太り過ぎでも肥満でもない。
【００５１】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は血清脂質の量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、血清脂質の量の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％またはそれ以上である。
場合によっては、血清脂質の量の減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察された血清脂質の量に関連する。
【００５２】
いくつかの例において、ＦＸＲアゴニストの投与はトリグリセリド（例えば、肝臓のトリグリセリド）レベルの減少をもたらす。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルの減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％である。場合によっては、トリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルの減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察されたトリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルに関連する。
【００５３】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は肝臓中のインスリンに対するインスリン感受性の増加をもたらす。いくつかの例では、インスリン感受性の増加は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。場合によっては、インスリン感受性の増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％である。場合によっては、インスリン感受性の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察された感度に関連する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は被験体の血清インスリンの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％またはそれ以上である。場合によっては、血清インスリンは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。場合によっては、血清インスリンレベルの減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察されたレベルに関連する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清グルコースは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％である。場合によっては、血清グルコースレベルの減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察されたレベルに関連する。
【００５６】
いくつかの例では、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストは被験体における白色脂肪組織の褐変を増加させる。いくつかの例において、被験体における白色脂肪組織の褐変の増加率は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体に対して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいはそれ以上である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における食物摂取量および／または脂肪消費量の実質的な変化をもたらさない。いくつかの例では、食物摂取量および／または脂肪消費量は、１５％未満、１０％未満、あるいは５％未満など減少する。いくつかの実施形態において、被験体の食欲の実質的な変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告されるように、食欲の減少は最小限である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの投与は被験体における代謝率の増加をもたらす。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の代謝率を増加させる。場合によっては、被験体の代謝率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。場合によっては、代謝率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、代謝率の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察される代謝率に関連する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、代謝の増加は被験体の増強された酸化的リン酸化に起因し、これは同様に組織（ＢＡＴなど）におけるエネルギー消費の増加をもたらす。そのような例では、ＦＸＲアゴニストは、ＢＡＴの活性を増加させるのに役立つ。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。場合によっては、ＢＡＴの活性は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、ＢＡＴ活性の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察される代謝率に関連する。
【００６０】
アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を予防および／または処置する方法が本明細書に開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病としては、限定されないが、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置で使用される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、あるいは原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の予防または処置で使用される。
【００６１】
胆汁うっ滞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置で使用される。胆汁の流れの損傷あるいは停止である胆汁うっ滞は、場合によっては、肝臓中の胆汁酸と他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む多くの肝臓疾患の構成要素である。いくつかの例では、閉塞は、胆石、胆汁の外傷、医薬品、１以上の追加の肝臓疾患、あるいは癌による。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環は、腸からの脂肪と脂溶性ビタミンの吸収を可能にするとともに、コレステロール、毒素、および肝臓からのビリルビンなどの代謝性副産物の排除を可能にする。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、小管の胆汁輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）と多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を引き起こし、例えば、ステロール１２α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）とＣＹＰ７Ａ１などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
【００６２】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の胆汁うっ滞のレベルに関連する。
【００６３】
原発性胆汁性肝硬変および硬変
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の処置で使用される。ＰＢＣは、肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫性の破壊に主として起因する肝臓疾患であり、胆汁うっ滞をもたらす。ＰＢＣが進行するにつれて、ＢＡの持続的な毒性の蓄積は進行性の肝損傷を引き起こす。慢性炎症と線維症は硬変に進行することがある。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＢＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少させる。いくつかの例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のＰＢＣのレベルに関連する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の硬変を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、硬変は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の硬変のレベルに関連する。
【００６５】
非アルコール性脂肪肝疾患と非アルコール性脂肪性肝炎
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓での過剰な脂肪（脂肪症）に関連付けられ、場合によってはＮＡＳＨへ進行し、これは炎症、細胞死および線維症の組織学的特徴によって定義される。いくつかの例では、一次ＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関連付けられるが、一方で、二次ＮＡＳＨは、医療または手術の条件、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、ＮＡＳＨは重度の線維症、肝細胞癌、あるいは肝移植を要求する末期の肝臓疾患へと進行する。
【００６６】
いくつかの例では、ＮＡＳＨはトリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果として進行する。例えば、機能障害の脂肪細胞は、サイトカインとケモカインなどの炎症誘発性分子を分泌し、脂肪細胞におけるインスリン抵抗性と脂肪分解抑制の失敗を引き起こす。いくつかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出と肝臓内での取り込みを引き起こす。場合によっては、脂質滴中のトリグリセリド（ＴＧ）の形態のＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、および炎症誘発性分子のアップレギュレーションをもたらす。
【００６７】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化によってステロール調節元素結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することにより促されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。場合によっては、ＦＸＲはリポプロテインリパーゼ（ＬＰＬ）活性を刺激することによってＴＧのクリアランスも増加させ、同様に、シンデカン１（ＳＤＣ１）とＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）を誘発することによって、レムナントと低密度リポタンパク質の肝取り込みを増加させる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＳＨを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＳＨは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のＮＡＳＨのレベルに関連する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＦＬＤを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＦＬＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のＮＡＦＬＤのレベルに関連する。
【００７０】
脂肪症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪肝（脂肪症）を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、脂肪症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の脂肪症のレベルに関連する。
【００７１】
アルコール性肝炎
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、アルコール性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のアルコール性肝炎のレベルに関連する。
【００７２】
原発性硬化性胆管炎
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置で使用される。ＰＳＣは慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝臓管での進行性の炎症、線維症および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状はそう痒症と黄疸を含む。この疾患は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関連付けられ、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを抱えている。ＰＳＣの患者の最大で７０％がＩＢＤ（最も一般的な潰瘍性の大腸炎）を抱えている。
【００７３】
アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素（例えば、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴレベル）を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝酵素のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の肝酵素のレベルに関連する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の肝臓トリグリセリドのレベルに関連する。
【００７５】
炎症性の腸の疾病
炎症性の腸の疾病を処置または予防する方法が本明細書で開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含んでいる。いくつかの実施形態において、炎症性の疾病はＮＥＣであり、被験体は新生児または未熟児で生まれた幼児である。いくつかの実施形態において、被験体は経腸栄養児あるいは人工栄養児である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、炎症性の腸の疾病を抱えている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書位に開示されたＦＸＲアゴニストは、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を抱えている被験体に投与される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体（ヒトなど）の腸の炎症を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腸の炎症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腸の炎症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腸の炎症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の腸の炎症のレベルに関連する。
【００７８】
細胞増殖性疾患
さらに、例えば細胞増殖性疾患を防ぐか治療する方法が、あるタイプの癌で、本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、腺癌、すなわち、腺組織に由来するか、あるいは腫瘍細胞が認識可能な腺性構造を形成する癌腫の予防または処置で使用される。いくつかの実施形態において、腺癌は細胞配置の優勢的なパターンに従って乳頭状、肺胞性と分類され、あるいは、細胞の特定の生成物に従って、粘液性腺癌として分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、あるいは肺で観察される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、結腸癌（例えば結腸（大腸の最長部分）の組織で生ずる癌）などの腸の癌、あるいは空腸および／または回腸などの腸の別の部分の癌の予防または処置で使用される。いくつかの例では、結腸癌は「結腸直腸癌」とも呼ばれる。いくつかの例では、最も一般的なタイプの結腸癌は結腸腺癌である。
【００８０】
場合によっては、癌の進行はステージあるいは身体中の癌の範囲を特徴とする。ステージ分類は通常、腫瘍のサイズ、リンパ節中の癌の存在、および原発性癌部位以外の部位での癌の存在に基づく。結腸癌のステージはステージ１、ステージ２、ステージ３、およびステージ４を含んでいる。いくつかの実施形態において、結腸腺癌は任意のステージのものである。他の実施形態では、結腸腺癌はステージ１、ステージ２、およびステージ３の癌である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストは、ステージ１、ステージ２、ステージ３、あるいはステージ４の癌を抱える被験体に投与される。いくつかの例では、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストはステージ１、ステージ２、あるいはステージ３の結腸腺癌を抱える被験体に投与される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量も減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腫瘍量は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍量のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の腫瘍量のレベルに関連する。
【００８３】
いくつかの例では、本明細書でさらに開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量をさらに減少させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量（結腸腫瘍など）を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腫瘍のサイズは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍のサイズは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の腫瘍のサイズに関連する。
【００８４】
追加の実施形態では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍により悪液質の効果を弱める。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体における悪液質（結腸腫瘍など）の効果を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上弱める。場合によっては、悪液質の効果は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％弱められる。いくつかの例では、悪液質の効果は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の悪液質の効果に関連する。
【００８５】
他の実施形態では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率を上昇させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率（例えば、結腸癌）を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上上昇させる。場合によっては、生存率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％上昇する。いくつかの例では、生存率は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の生存率に関連する。
【００８６】
化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物はファルネソイドＸ受容体アゴニストである。
【００８７】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、本明細書に記載され、
【００８８】
【化４】
2018536015.tif 000005
ここで、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Ａは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ３は−Ｘ２−Ｌ４−あるいは−Ｌ４−Ｘ２−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ４は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｄは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のＮ含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、
ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｑは０、１、２、３、または４である。
【００８９】
任意のあるいはすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、ＨまたはＤから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれＨである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【００９１】
【化５】
2018536015.tif 000006
は環Ｂ上で１，３−の関係にある。
【００９２】
いくつかの実施形態において、環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【００９３】
【化６】
2018536015.tif 000007
は環Ｂ上で１，４−の関係にある。
【００９４】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリールである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の６員のヘテロアリールである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、
【００９８】
【化７】
2018536015.tif 000008
は
【００９９】
【化８】
2018536015.tif 000009
であり、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＣＲＢまたはＮであり、
【０１００】
Ｂ３はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ４はＣＲＢまたはＮである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢであり、Ｂ２はＣＲＢであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＮである。Ｂ２はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＣＲＢであり、Ｂ３はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ４はＣＲＢである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＣＲＢであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢまたはＮである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢまたはＮである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、
【０１０７】
【化９】
2018536015.tif 000010
は
【０１０８】
【化１０】
2018536015.tif 000011
である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のＮ含有複素環、あるいは二環式の複素環である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルまたは単環式のヘテロアリールである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、環Ｄは単環式のヘテロアリールである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、および、ピリダジニルから選択された単環式のヘテロアリールである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のＮ含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニル、インダニル、インデニル、またはナフチルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、環Ｄは単環式のＮ含有複素環である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、環Ｄは単環式のＮ含有ヘテロアリールである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式のＮ含有ヘテロアリールである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、
【０１２１】
【化１１】
2018536015.tif 000012
は
【０１２２】
【化１２】
2018536015.tif 000013
である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、
【０１２４】
【化１３】
2018536015.tif 000014
は
【０１２５】
【化１４】
2018536015.tif 000015
である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、
【０１２７】
【化１５】
2018536015.tif 000016
は
【０１２８】
【化１６】
2018536015.tif 000017
である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、非置換のＣ１−６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＤはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は−Ｘ２−Ｌ４−あるいは−Ｌ４−Ｘ２−であり、Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ４は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｌ３は−Ｘ２−である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、あるいは−ＮＲ１０−である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式の炭素環である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルあるいはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである単環式の炭素環である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、
【０１４１】
【化１７】
2018536015.tif 000018
は
【０１４２】
【化１８】
2018536015.tif 000019
である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造を有する：
【０１４４】
【化１９】
2018536015.tif 000020
【０１４５】
いくつかの実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式の複素環である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、およびピリダジニレンから選択される単環式の６員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、
【０１５１】
【化２０】
2018536015.tif 000021
は
【０１５２】
【化２１】
2018536015.tif 000022
である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の５員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、
【０１５５】
【化２２】
2018536015.tif 000023
は
【０１５６】
【化２３】
2018536015.tif 000024
である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する：
【０１６１】
【化２４】
2018536015.tif 000025
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する：
【０１６３】
【化２５】
2018536015.tif 000026
【０１６４】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式の炭素環、単環式のヘテロアリールであり、環Ｃは単環式の炭素環、あるいは単環式の複素環であり、
環Ｂは単環式の炭素環、あるいは単環式の複素環であり、環Ｄはフェニル、単環式のＮ含有ヘテロシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、環Ａはフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールであり、環Ｃはフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または単環式のヘテロアリールであり、環Ｂはフェニル、または単環式のヘテロアリールであり、環Ｄはフェニル、単環式のＮ含有ヘテロシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａはフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールであり、環Ｃはフェニル、または単環式のヘテロアリールであり、環Ｂはフェニル、または単環式のヘテロアリールであり、環Ｄはフェニル、単環式のＮ含有ヘテロシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、環Ａは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、
【０１６９】
【化２６】
2018536015.tif 000027
は
【０１７０】
【化２７】
2018536015.tif 000028
である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【０１７２】
【化２８】
2018536015.tif 000029
式中、
環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の複素環あるいは１−４のＮ原子を含む二環式の複素環である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、
【０１７５】
【化２９】
2018536015.tif 000030
は、以下の構造
【０１７６】
【化３０】
2018536015.tif 000031
を有する、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、
【０１７９】
【化３１】
2018536015.tif 000032
は
【０１８０】
【化３２】
2018536015.tif 000033
であり、
ｔは１、２、または３であり、
ｕは１、２、または３である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、
【０１８２】
【化３３】
2018536015.tif 000034
は
【０１８３】
【化３４】
2018536015.tif 000035
である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、
【０１８５】
【化３５】
2018536015.tif 000036
は
【０１８６】
【化３６】
2018536015.tif 000037
である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される、１−４のＮ原子を含む単環式の複素環、あるいは１−４のＮ原子を含む二環式の複素環である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、
【０１９０】
【化３７】
2018536015.tif 000038
は、
【０１９１】
【化３８】
2018536015.tif 000039
である架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、
【０１９３】
【化３９】
2018536015.tif 000040
は、
【０１９４】
【化４０】
2018536015.tif 000041
である、スピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、環Ｃは単環式の炭素環あるいは二環式の炭素環である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、環Ｃはインダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、環Ｃは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、および、トリアジニルから選択された単環式のヘテロアリールである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、
【０２０４】
【化４１】
2018536015.tif 000042
は
【０２０５】
【化４２】
2018536015.tif 000043
である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択された二環式のヘテロアリールである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、
【０２０８】
【化４３】
2018536015.tif 000044
は
【０２０９】
【化４４】
2018536015.tif 000045
である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、
【０２１１】
【化４５】
2018536015.tif 000046
は
【０２１２】
【化４６】
2018536015.tif 000047
である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式のヘテロシクロアルキルである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、環Ｃは環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、
【０２１７】
【化４７】
2018536015.tif 000048
は
【０２１８】
【化４８】
2018536015.tif 000049
である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、
【０２２０】
【化４９】
2018536015.tif 000050
は
【０２２１】
【化５０】
2018536015.tif 000051
であり、ここで、環Ｃは５員のＮ含有ヘテロアリール、あるいはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、環Ｃは１−４のＮ原子を含有する５員のＮ含有ヘテロアリールである。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、
【０２２４】
【化５１】
2018536015.tif 000052
は、以下の構造
【０２２５】
【化５２】
2018536015.tif 000053
を有する、１−４のＮ原子を含有する単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、
【０２２８】
【化５３】
2018536015.tif 000054
は
【０２２９】
【化５４】
2018536015.tif 000055
であり、
ｔは１、２、または３であり、
ｕは１、２、または３である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、
【０２３１】
【化５５】
2018536015.tif 000056
は
【０２３２】
【化５６】
2018536015.tif 000057
である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される環に１Ｎの原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、
【０２３６】
【化５７】
2018536015.tif 000058
は、
【０２３７】
【化５８】
2018536015.tif 000059
である架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、
【０２３９】
【化５９】
2018536015.tif 000060
は、
【０２４０】
【化６０】
2018536015.tif 000061
である、スピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０２４３】
【化６１】
2018536015.tif 000062
およびアダマンチルから選択される。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は置換または非置換のシクロヘキシルである。
【０２４５】
別の態様では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０２４６】
【化６２】
2018536015.tif 000063
ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Ａは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、
−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、
あるいは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ９）２、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）２−、あるいは、−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、あるいは−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ−（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
【０２４７】
【化６３】
2018536015.tif 000064
であり、
Ｒ９はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ９は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【０２４９】
【化６４】
2018536015.tif 000065
とＲ４は環Ｂ上で１，３−の関係にある。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基
【０２５１】
【化６５】
2018536015.tif 000066
とＲ４は環Ｂ上で１，４−の関係にある。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリールである。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の６員のヘテロアリールである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、
【０２５６】
【化６６】
2018536015.tif 000067
は
【０２５７】
【化６７】
2018536015.tif 000068
であり、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ３はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ４はＣＲＢまたはＮである。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢであり、Ｂ２はＣＲＢであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＮである。Ｂ２はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢである。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＣＲＢであり、Ｂ３はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ４はＣＲＢである。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＣＲＢであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢまたはＮである。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｂ１はＣＲＢまたはＮであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＲＢであり、Ｂ４はＣＲＢまたはＮである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、
【０２６４】
【化６８】
2018536015.tif 000069
は
【０２６５】
【化６９】
2018536015.tif 000070
である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式の炭素環である。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルあるいはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである単環式の炭素環である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、
【０２７０】
【化７０】
2018536015.tif 000071
は
【０２７１】
【化７１】
2018536015.tif 000072
である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造を有する：
【０２７３】
【化７２】
2018536015.tif 000073
【０２７４】
いくつかの実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【０２７６】
【化７３】
2018536015.tif 000074
である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式の複素環である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、環Ａは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンから選択される単環式の６員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、
【０２８２】
【化７４】
2018536015.tif 000075
は
【０２８３】
【化７５】
2018536015.tif 000076
である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の５員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、
【０２８６】
【化７６】
2018536015.tif 000077
は
【０２８７】
【化７７】
2018536015.tif 000078
である。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、環Ａは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、
【０２９４】
【化７８】
2018536015.tif 000079
は
【０２９５】
【化７９】
2018536015.tif 000080
である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２９７】
【化８０】
2018536015.tif 000081
式中、
環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の複素環あるいは１−４のＮ原子を含む二環式の複素環である。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、
【０３００】
【化８１】
2018536015.tif 000082
は、以下の構造
【０３０１】
【化８２】
2018536015.tif 000083
を有する、１−４のＮ原子を含む単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、
【０３０４】
【化８３】
2018536015.tif 000084
は
【０３０５】
【化８４】
2018536015.tif 000085
であり、
ｔは１、２、または３であり、
ｕは１、２、または３である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、
【０３０７】
【化８５】
2018536015.tif 000086
は
【０３０８】
【化８６】
2018536015.tif 000087
である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、
【０３１０】
【化８７】
2018536015.tif 000088
は
【０３１１】
【化８８】
2018536015.tif 000089
である。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される、１−４のＮ原子を含む単環式の複素環、あるいは１−４のＮ原子を含む二環式の複素環である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、
【０３１５】
【化８９】
2018536015.tif 000090
は、
【０３１６】
【化９０】
2018536015.tif 000091
である架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、
【０３１８】
【化９１】
2018536015.tif 000092
は、
【０３１９】
【化９２】
2018536015.tif 000093
であるスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり；Ｌ２は、存在しないか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｘ１−Ｌ２−または−Ｌ２−Ｘ１−であり；Ｘ１は、存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｌ２は、存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、単環式炭素環、または二環式炭素環である。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式炭素環である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択される二環式炭素環である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、単環式複素環、または二環式複素環である。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、
【０３２９】
【化９３】
2018536015.tif 000094
は、
【０３３０】
【化９４】
2018536015.tif 000095
である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択される、二環式ヘテロアリールである。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、
【０３３３】
【化９５】
2018536015.tif 000096
は、
【０３３４】
【化９６】
2018536015.tif 000097
である。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式６員ヘテロアリールである。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、
【０３３８】
【化９７】
2018536015.tif 000098
は、
【０３３９】
【化９８】
2018536015.tif 000099
である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、単環式５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、
【０３４３】
【化９９】
2018536015.tif 000100
は、
【０３４４】
【化１００】
2018536015.tif 000101
である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、環において少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環において少なくとも１つのＮ原子を含有している単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、
【０３４９】
【化１０１】
2018536015.tif 000102
は、
【０３５０】
【化１０２】
2018536015.tif 000103
であり、ここでｔは、１、２、または３であり；
ｕは、１、２、または３である。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、
【０３５２】
【化１０３】
2018536015.tif 000104
は、
【０３５３】
【化１０４】
2018536015.tif 000105
である。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムまたはε−ラクタムから選択される環において１つのＮ原子を含有しているＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、縮合二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、
【０３５７】
【化１０５】
2018536015.tif 000106
は、
【０３５８】
【化１０６】
2018536015.tif 000107
である、架橋二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、
【０３６０】
【化１０７】
2018536015.tif 000108
は、
【０３６１】
【化１０８】
2018536015.tif 000109
である、スピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、または置換または非置換のアリールから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のフェニルから選択され、ここでＲ３は、置換される場合、１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０３６５】
【化１０９】
2018536015.tif 000110
およびアダマンチルから選択される。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニルから選択される。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、またはネオヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のフェニルである。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択される。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル 、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択される。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ１３から独立して選択される。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１０）２、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【０３７４】
【化１１０】
2018536015.tif 000111
である。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【０３７６】
【化１１１】
2018536015.tif 000112
である。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【０３７８】
【化１１２】
2018536015.tif 000113
である。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【０３８０】
【化１１３】
2018536015.tif 000114
である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【０３８２】
【化１１４】
2018536015.tif 000115
である。
【０３８３】
様々な変形のための上に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。
本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表１および表２に記載される化合物を含む。
【０３８５】
【表１−１】
2018536015.tif 000116
【０３８６】
【表１−２】
2018536015.tif 000117
【０３８７】
【表１−３】
2018536015.tif 000118
【０３８８】
【表１−４】
2018536015.tif 000119
【０３８９】
【表１−５】
2018536015.tif 000120
【０３９０】
【表１−６】
2018536015.tif 000121
【０３９１】
【表１−７】
2018536015.tif 000122
【０３９２】
【表１−８】
2018536015.tif 000123
【０３９３】
【表２−１】
2018536015.tif 000124
【０３９４】
【表２−２】
2018536015.tif 000125
【０３９５】
【表２−３】
2018536015.tif 000126
【０３９６】
【表２−４】
2018536015.tif 000127
【０３９７】
【表２−５】
2018536015.tif 000128
【０３９８】
【表２−６】
2018536015.tif 000129
【０３９９】
【表２−７】
2018536015.tif 000130
【０４００】
【表２−８】
2018536015.tif 000131
【０４０１】
【表２−９】
2018536015.tif 000132
【０４０２】
【表２−１０】
2018536015.tif 000133
【０４０３】
【表２−１１】
2018536015.tif 000134
【０４０４】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。
【０４０５】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質に言及し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒である、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。
【０４０６】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。薬学的な塩は、典型的に、非イオン種より可溶性であり、胃液および腸液中ではより急速に可溶性であり、それ故、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。また、塩成形分子が中性形態と平衡状態となり得るため、生体膜を通る通路は調節することができる。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（即ち遊離塩基形態）は、塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸を含む。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；珪皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸を含む。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩として調製される。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させられる。そのような状況では、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと交換される。いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｗｉｔｈ）。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸と塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩またはアンモニウム塩として調製される。
【０４１１】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離するまたは精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。さらに、本明細書に提供される化合物は、随意に、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。
【０４１２】
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切であれば）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物の使用も含む。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応に対して感受性である。有機ラジカル上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小するか、最小限にするか、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるかまたは排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジューテロアルキル基である。
【０４１４】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（例えば放射性同位体で）同位体標識されるか、あるいは限定されないが、発色団または蛍光の部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段によって標識される。
【０４１５】
１以上の原子が、一般的に自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造で列挙されたものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と交換される。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、ＲまたはＳの構成いずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体の他に、それらの適切な混合物も含む。
【０４１７】
望まれれば、立体選択合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、個々の立体異性体が得られる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて１対のジアステレオマー化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分割の技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによってまたは形成するジアステレオマー塩、および再結晶、またはクロマトグラフィーによる分離、またはそれらの組み合わせによって実行される。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択合成によって得られる。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、トランスポーターに対する基質であり得る。さらにまたは代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大される。プロドラッグの限定しない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性物質（ａｃｔｉｖｅ ｅｎｔｉｔｙ）を提供するために代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態では、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０４１９】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３−１９１； およびＢｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １−３８を参照し、これら各々は、引用によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、プロドラッグを形成するために、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基が使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグであり、ここで、ヒドロキシルは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を使用して、エステルまたはアミド（即ちプロドラッグ）を提供し、これは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０４２０】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に明記されるような本明細書に記載される化合物が生成される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０４２１】
追加のまたは更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている有機体への投与で代謝され、それにより代謝産物が生成され、これは、その後、望ましい治療効果を含む望ましい効果をもたらすために使用される。
【０４２２】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に、ＦＸＲアゴニスト活性を大幅に低減した代謝産物へと急速に代謝される。
【０４２４】
追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、血漿において急速に代謝される。
【０４２５】
追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、腸によって急速に代謝される。
【０４２６】
追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、肝臓によって急速に代謝される。
【０４２７】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載される化合物は、標準の合成技術を使用して、または本明細書に記載された方法と組み合わせて当該技術分野において既知の方法を使用して合成される。
【０４２８】
特に他に指示のない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。
【０４２９】
例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載される技術などの、標準の有機化学技術を使用して、化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変更の他に、異なる化学試薬および他の反応条件などの、本明細書に記載される合成変換のための代替的な反応条件が利用されてもよい。出発物質は、商用源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０４３０】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製物について記載する記事への参照を提供する、適切な参考文献および論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製物について記載する記事への参照を提供する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏ���ｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ，８巻；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ５巻以上；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，７３巻を含む。
【０４３１】
本明細書に記載される化合物は、以下の模式図１−１２に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図１で概説されるように調製される。
【０４３３】
【化１１５】
2018536015.tif 000135
【０４３４】
模式図１では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、模式図１に示されるような置換基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ハロ、アリール、−Ｏ−アリール、−ＣＨ２（ＮＨ）（Ｒ）、ＣＯ２Ｒ、アルケニル、またはシクロアルキルであり；およびＲは、Ｍｅ、またはＢｏｃなどの、アルキルである。
【０４３５】
模式図１に示されるように、化合物Ｉ−３は、アルデヒドＩ−１およびアミンＩ−２を還元的アミノ化条件下にさらすことから得られる。いくつかの実施形態では、アルデヒドＩ−１およびアミンＩ−２は、最初に、約５分から約１時間の間の室温でのＤＣＥ中のＡｃＯＨなどの、酸性の条件下で処理され、その後、約１５分から約１時間の間の室温などの適温での適切な時間の間、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切な還元剤が加えられる。いくつかの実施形態では、塩化アシルＩ−４でのアミノＩ−３のアシル化は、化合物Ｉ−５をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、約１５分から約２時間の間約０℃などの、適切な時間および温度で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のＴＥＡまたはピリジンを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約２時間から約１０時間の間室温まで約０℃である。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図２で概説されるように調製される。
【０４３７】
【化１１６】
2018536015.tif 000136
【０４３８】
模式図２では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４３９】
模式図２に示されるように、化合物ＩＩ−２は、いくつかの実施形態においてアミノＩＩ−１から調製され得る。いくつかの実施形態では、塩化アシルＩ−４でのアミノＩＩ−１のアシル化は、化合物ＩＩ−２をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、適温で適切な時間の間、ＤＣＭまたはＡＣＮなどの、溶媒中のＴＥＡまたはピリジンを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約０℃での約１時間およびその後の室温での約１１時間である。いくつかの実施形態では、適温は、約０℃から室温までである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−４は、適切な時間の間適温で、ＡＣＮ、ＴＨＦ、またはＤＭＦなどの適切な塩基および適切な溶媒を有する臭化ベンジルＩＩ−３でのＩＩ−２のＮアルキル化から調製される。適切な塩基は、限定されないが、Ｃｓ２ＣＯ３およびＮａＨを含む。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−２は、臭化ベンジルＩＩ−３を加える前に、約０℃で約０．５時間などの、適温での適切な時間の間、適切な塩基で前処理される。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約３時間から約１２時間および約９０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約２．５時間および約０℃から室温までである。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約２４時間および約８０℃である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−６は、ボロン酸ＩＩ−５とのブロミドＩＩ−４のパラジウム触媒性のクロスカップリングから調製される。いくつかの実施形態では、ＲＣが−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐが１であり、およびＲ１０がメチルである場合、ＩＩ−５は、遊離アミンまたはそれぞれの塩の形態である。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間の間の適温での塩基を有する、ＤＭＦ、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、およびＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、またはＮａＨＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は、約７５℃、約８０℃、約９０℃、または約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約５時間、約１２時間、または約２４時間である。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図３で概説されるように調製される。
【０４４１】
【化１１７】
2018536015.tif 000137
【０４４２】
模式図３では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｆであり、ｐは１である。
【０４４３】
模式図３に示されるように、化合物ＩＩＩ−３は、アルデヒドＩＩＩ−２およびアミンＩＩＩ−１を還元的アミノ化条件下にさらすことから得られる。いくつかの実施形態では、アルデヒドＩＩＩ−２およびアミンＩＩＩ−１は、約１時間の間室温などの、適温での適切な時間の間、最初にＤＣＥ中のＡｃＯＨなどの酸性条件下にさらされ、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切な還元剤が加えられる。いくつかの実施形態では、塩化アシルＩ−４でのアミノＩＩＩ−３のアシル化は、化合物ＩＩＩ−４をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、約１時間の間約０℃などの、適温で適切な時間の間の、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のＴＥＡまたはピリジンを含む。  いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ−６は、ボロン酸ＩＩＩ−５とのブロミドＩＩＩ−４のパラジウム触媒性のクロスカップリングから調製される。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間の間の適温での適切な塩基を有する、ＤＭＦなどの適切な溶媒中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約８０である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間である。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図４で概説されるように調製される。
【０４４５】
【化１１８】
2018536015.tif 000138
【０４４６】
模式図４では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは−ＯＭｅであり、ｑは１である。いくつかの実施形態では、Ｚ６はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｘはブロモである。いくつかの実施形態では、Ｘはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−１は、適切なクロスカップリングのパートナーとのパラジウム触媒性のクロスカップリングの化学作用によってさらに官能基化される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−Ｉは、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、アミンＩＶ−２と反応させられ、ＩＶ−３が提供される。いくつかの実施形態では、アミンＩＶ−２の塩酸塩が、アミンＩＶ−２の代わりに使用される。
いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３である。クロスカップリングのための適切なリガンドの例としては、限定されないが、ＳＰｈｏｓ、ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ、およびＸａｎｔＰｈｏｓが挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＰｈＭｅである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫ３ＰＯ４である。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３時間である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１８時間から約２６時間である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−Ｉは、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、ボロン酸ＩＶ−４と反応させられ、ＩＶ−７が提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約８０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約２時間から約２２時間である。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−Ｉは、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、ボロン酸ＩＶ−５と反応させられ、ＩＶ−６が提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約８０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約５時間である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図５で概説されるように調製される。
【０４５１】
【化１１９】
2018536015.tif 000139
【０４５２】
模式図５では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、Ｖ−１は、適切な酸性条件下にさらされ、Ｖ−２が提供される。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、約０．５時間の間の室温などの、適切な時間の間の適温での、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のＴＦＡである。いくつかの実施形態では、Ｖ−２は、適切な時間の間適温で、適切な塩基および溶媒の存在下で、クロロギ酸メチルＶ−３と反応させられ、Ｖ−４が提供される。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間の間の適温は、約０．２５時間の間の約０℃である。
【０４５４】
代替的に、Ｖ−２は、適切な時間の間適温で、適切な塩基および溶媒の存在下で、塩化アシルＶ−５と反応させられ、Ｖ−６が提供される。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間の間の適温は、約０．２５時間の間の約０℃である。いくつかの実施形態では、Ｖ−６は、塩基条件下でさらに処理され、環化されたＶ−７が提供される。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間の間の適温は、約０．２５時間の間の約０℃である。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図６で概説されるように調製される。
【０４５６】
【化１２０】
2018536015.tif 000140
【０４５７】
模式図６では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、模式図６に示されるように、ＶＩ−２は、ＶＩ−１の還元から調製される。還元のための適切な反応条件は、適切な時間の間の適温での適切な溶媒中の１０％のＰｄ／Ｃを有するＨ２（５０ｐｓｉ）を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＭｅＯＨである。いくつかの実施形態では、適温は室温であり、適切な時間は約２４時間である。いくつかの実施形態では、ＶＩ−２は、塩基条件下でＶＩ−３とさらに反応させられ、ＶＩ−４が提供される。適切な塩基条件は、適切な時間の間の適温での適切な溶媒中のＮａＨＣＯ３を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適温は約７５℃であり、適切な時間は約６時間である。いくつかの実施形態では、ＶＩ−４は、第１の工程として、室温で約２時間などの、適温での適切な時間の間、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中のＡｃＯＨとともにＣＨ２Ｏを利用する、および第２の工程として室温で約１６時間などの適温での適切な時間の間、ＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤を利用する、２工程の処理によって、さらにＮアルキル化されて、ＶＩ−５が提供される。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図７で概説されるように調製される。
【０４６０】
【化１２１】
2018536015.tif 000141
【０４６１】
模式図７では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４６２】
代替的に、ＶＩＩ−１は、塩基条件下にさらされ、ＶＩＩ−２が提供され得る。適切な塩基条件は、室温で約２時間などの、適温での適切な量の時間の間の適切な溶媒中のＮａＯＨ（１Ｍ）の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／ＭｅＯＨである。いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−４は、適温での適切な時間の間の適切な溶媒中の適切なアミンの存在下で、アミンＶＩＩ−３およびカップリング剤を用いてＶＩＩ−２を処理することから得られる。いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩ−２は、ＶＩＩ−３の付加前に、室温で１時間などの、適温で適切な時間の間、カップリング剤で前処理される。いくつかの実施形態では、カップリング剤はＨＡＴＵである。いくつかの実施形態では、アミン塩基はｉＰｒ２ＮＥｔである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、反応が室温で約０．５時間進められ、その後、アミンＶＩＩ−３が加えられる。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図８に概説されるように調製される。
【０４６４】
【化１２２】
2018536015.tif 000142
【０４６５】
模式図８では、環Ｂは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩＩ−３は、アクリル酸塩ＶＩＩＩ−２とのヨウ化物ＶＩＩＩ−１のパラジウム触媒性のＨｅｃｋクロスカップリングから調製される。パラジウム触媒性のクロスカップリングのための適切な条件は、適切な時間の間の適温での適切なリガンドおよび塩基および溶媒を有する、Ｐｄ２ｄｂａ３などの適切なパラジウム源を含む。いくつかの事例では、適切なリガンドはＰ（ｏ−トリル）３である。いくつかの事例では、適切な塩基はＴＥＡである。いくつかの事例では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの事例では、適温は、約８０℃または約９０℃である。いくつかの事例では、適切な反応時間は、約５時間から約１２時間である。いくつかの実施形態では、化合物ＶＩＩＩ−３は、塩基条件下にさらされて、酸ＶＩＩＩ−４が提供される。適切な塩基条件の例は、限定されないが、約１２時間の間室温などの、適切な時間の間の適温での、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＬｉＯＨの使用を含む。いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−５は、室温で約１６時間などの、適温で適切な時間の間、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のＰｈＩ（ＯＡｃ）２およびＥｔ４ＮＢｒでＶＩＩＩ−４を処理することから調製される。いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−６は、約１２時間の間約１２０℃などの、適切な時間の間の適温での適切な塩基および溶媒を用いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、およびフェナントロリンの存在下で、ＶＩＩＩ−５をオキサゾールと反応させることから得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＬｉＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、約１２時間後、オキサゾールがさらに反応物に加えられ、約１２０℃でもう約１２時間、反応が進められる。いくつかの事例では、ＶＩＩＩ−６は、遷移金属還元条件下にさらされて、アミンＶＩＩＩ−７が提供される。遷移金属媒介性の還元のための適切な反応条件は、限定されないが、適切な時間の間の適温での適切な混合溶媒中のＦｅ、ＮＨ４Ｃｌを含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＥｔＯＨおよびＨ２Ｏである。他の事例では、適温は約９０℃であり、適切な時間は約１２時間である。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図９に概説されるように調製される。
【０４６７】
【化１２３】
2018536015.tif 000143
【０４６８】
模式図９では、環Ｂは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、アミドＩＸ−３は、適温で適切な時間の間、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で酸ＩＸ−２およびカップリング剤でアミンＩＸ−１を処理することから得られる。いくつかの実施形態では、カップリング剤はＨＡＴＵである。いくつかの実施形態では、塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適温での適切な時間は、室温での約１４時間である。いくつかの実施形態では、ＩＸ−４は、適温で適切な時間の間、適切な溶媒の存在下でＭｎＯ２でＩＸ−３を酸化させることから得られる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適温での適切な時間は、約８０℃での約１２時間である。いくつかの実施形態では、ＩＸ−５は、ウィッティヒ反応などの、ＩＸ−４の一炭素ホモログ反応から得られる。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ反応は、適切な溶媒中の適切な塩基とともにＥｔＰＰｈ３＋Ｂｒ−で実行される。いくつかの実施形態では、適切な塩基はｔＢｕＯＫである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、ＥｔＰＰｈ３＋Ｂｒ−は、アルデヒドＩＸ−４の付加前に、室温で０．５時間などの、適温で適切な時間の間、塩基で予め撹拌される。いくつかの実施形態では、アルデヒドＩＸ−４が加えられた後、反応が約１２時間室温で実行される。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図１０で概説されるように調製される。
【０４７０】
【化１２４】
2018536015.tif 000144
【０４７１】
模式図１０では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｘはブロモである。いくつかの実施形態では、Ｘはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態では、ＩＶ−２ａは、置換または非置換のアゼチジン、置換または非置換のピロリジン、あるいは置換または非置換のピペリジンである。いくつかの実施形態では、ＩＶ−４ａの環Ｄは、６員複素環または５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｚ１０は、６員複素環または５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｚ１０は、２−ピリジルまたは４−ピリジルである。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−１は、適切なクロスカップリングのパートナーとのパラジウム触媒性のクロスカップリングの化学作用によってさらに官能基化される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−Ｉは、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、アミンＩＶ−２ａと反応させられ、ＩＶ−３ａが提供される。いくつかの実施形態では、アミンＩＶ−２ａの塩酸塩が、アミンＩＶ−２ａの代わりに使用される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３である。クロスカップリングのための適切なリガンドの例としては、限定されないが、ＳＰｈｏｓ、ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ、およびＸａｎｔＰｈｏｓが挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＰｈＭｅである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫ３ＰＯ４である。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約１００℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３時間である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１８時間から約２６時間である。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−Ｉは、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、ボロン酸ＩＶ−４ａと反応させられ、ＩＶ−７ａが提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約８０℃である。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−Ｉは、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、Ｘ−１と反応させられ、Ｘ−２が提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。いくつかの実施形態では、適切なリガンドはＰ（ｏ−トリル）３である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＥｔ３Ｎである。いくつかの実施形態では、適温は約８０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間である。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図１１に概説されるように調製される。
【０４７６】
【化１２５】
2018536015.tif 000145
【０４７７】
模式図１１では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｘはブロモである。いくつかの実施形態では、Ｘはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘ１−２の環Ｄは、６員複素環または５員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ブロモまたはヨードである。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−１は、適切なクロスカップリングのパートナーとのパラジウム触媒性のクロスカップリングの化学作用によってさらに官能基化される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＩＶ−Ｉは、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、（Ｂｐｉｎ）２と反応させられ、Ｘ１−１が提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫＯＡｃである。いくつかの実施形態では、適温は約８０℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は一晩である。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、ＸＩ−１は、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件で、ハロゲン化物Ｘ１−２でと反応させられ、Ｘ１−３が提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ジオキサンまたはＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約８０℃である。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図１２に概説されるように調製される。
【０４８１】
【化１２６】
2018536015.tif 000146
【０４８２】
模式図１２では、環Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、ＲＣはそれぞれ、メチルなどの、−ＯＲ１０および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘはブロモである。いくつかの実施形態では、Ｘはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はヨードである。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステルＸＩＩ−１は、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物ＸＩＩ−２と反応させられ、ＸＩＩ−３が提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間の間および適温での適切な溶媒とともに、１ＭのＮａ２ＣＯ３などの適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態では、適切な時間および適温は、約５０℃での約２．５時間である。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−３は、適切なパラジウム触媒性の水素化条件下にさらされ、その後、適切な酸性条件下で処理されて、シクロヘキサノンＸＩＩ−４が提供される。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性の水素化条件は、適温での適切な時間の間の、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中の水素（１気圧）を有する１０％のＰｄ／Ｃを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間は、室温での約４．５時間である。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、適温での適切な時間の間の水およびトルエン中のギ酸を含む。いくつかの実施形態では、適温での適切な時間は、約１２０℃での約４時間である。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−４は、適切な一炭素ホモログ反応条件下で反応させられ、ＸＩＩ−５が提供される。いくつかの実施形態では、適切な一炭素ホモログ反応条件は、シクロヘキサノンＸＩＩ−４の付加前に、適温での適切な時間の間の適切な溶媒を用いて、ＮａＨＭＤＳなどの適切な塩基で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＣＨ３ Ｃｌ−］を予め処理することを含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適温での適切な時間は、約０℃での約３０分である。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−４が加えられた後、反応は、約０℃でさらに約３０分間継続される。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−５は、その後、適切な酸性条件下にさらされ、シスおよびトランスのアルデヒドＸＩＩ−６の混合物が提供される。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、約２時間約１２０℃での水／トルエン中のギ酸を含む。いくつかの実施形態では、アルデヒドＸＩＩ−６を適切な塩基条件下にさらにさらすことで、ほとんどがトランスのアルデヒドＸＩＩ−６が提供される。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件は、適温での適切な時間の間の、ＥｔＯＨおよびＰｈＭｅなどの適切な混合溶媒中のＮａＯＨを含む。いくつかの実施形態では、適温での適切な時間は、室温での約５．５時間である。いくつかの実施形態では、結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、純粋なトランスアルデヒドＸＩＩ−６が提供される。いくつかの実施形態では、トランスアルデヒドＸＩＩ−６は、適切なアニリン化合物とさらに反応させられ、ＸＩＩ−７が提供される。いくつかの実施形態では、トランスアルデヒドＸＩＩ−６は、適切な反応条件下で適切なアニリン化合物と反応させられる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、適切な時間の間の適温での、ＤＣＭなどの適切な溶媒中の酢酸を含む。いくつかの実��形態では、適温はおよそ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約５分から約１時間である。いくつかの実施形態では、反応物はさらに、適切な条件にさらされ、ＸＩＩ−７が得られる。いくつかの実施形態では、適切な条件は、適温での適切な時間の間のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を含む。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１時間から約１６時間である。いくつかの実施形態では、適温は室温である。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−７は、その後、適切な条件下にさらされ、Ｘ２が本明細書に記載されるようにＲＢである化合物が提供される。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−７は、その後、適切な条件下にさらされ、環Ｂが、例えば模式図１、２、４、１０および１１などの、模式図１−１１のうちのいずれか１つに示されるように置換される化合物が提供される。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−７は、その後、適切な条件下にさらされ、Ｘ２が模式図１に記載されるようにＺ１である化合物が提供される。いくつかの実施形態では、ＸＩＩ−７は、その後、適切な条件下にさらされ、Ｘ２が模式図２に記載されているようにＺ２である化合物が提供すされる。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、本明細書にされる化合物は、実施例に記載されるように調製される。
【０４８６】
＜特定の用語＞
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。
【０４８７】
本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０４８８】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、部分に１乃至４の炭素原子があることを示し、即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子または４つの炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【０４８９】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、即ち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書に現われるときはいつも、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子から成ることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基は、まったく限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルを含む。
【０４９０】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキレン）を含む。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０４９１】
「ジューテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素に取って代わる場合のアルキル基を指す。
【０４９２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、式中、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、これは、同じであり得るかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（即ちビニル）、プロペニル（即ちアリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の限定しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含む。
【０４９３】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３  −Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨを含む。
【０４９４】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０４９５】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘが０である且つｙが２であるか、ｘが１である且つｙが１であるか、あるいはｘが２である且つｙが０である。
【０４９６】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含有している非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここでｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
【０４９７】
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。それ故、該用語は、炭素環式を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」環または「複素環」と区別している。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。
【０４９８】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０４９９】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３乃至１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル含む。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０５００】
用語「ハロ」、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０５０１】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０５０２】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどから選択される。
【０５０３】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０５０４】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１乃至４のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られる）を指し、ここで、環におけるヘテロ原子は、各々、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、各複素環基は、その環系に３乃至１０の原子を有し、但し、環が２つの隣接するＯまたはＳの原子を含有していないことを前提とする。いくつかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、可能である場合に、Ｃが付けられる（またはＣ結合される）か、あるいはＮが付けられる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎが付けられた）またはピロール−３−イル（Ｃが付けられた）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮが付けられた）あるいはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣが付けられた）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式複素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式複素環の両方の環は、芳香族である。
【０５０５】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０５０６】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」の基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。用語、ヘテロ脂環式はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。
【０５０７】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるときの、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０５０８】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識される。
【０５０９】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に且つ独立して選択される、１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０５１０】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０５１１】
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０５１２】
本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【０５１３】
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて利用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０５１４】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択される治療薬の投与を包含するように意図され、同じまたは異なる投与経路あるいは同じまたは異なる時間で治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
【０５１５】
本明細書で使用されるような用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の望ましい変更を含む。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０５１６】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または持続時間のいずれかにおいて望ましい効果を増大させるまたは延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強する有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０５１７】
本明細書で使用されるような用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１より多くの有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定した組み合わせおよび非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定した組み合わせ」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的にまたは連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０５１８】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０５１９】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０５２０】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的におよび／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０５２１】
＜医薬組成物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で、あるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所に投与され得る。投与はまた、罹患した組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別のユニット（ｕｎｉｔｓ）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンとして提供される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤またはペースト剤として提供される。
【０５２４】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤と湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの注入剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラゼーコアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のためにまたは活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤またはドラゼーコーティングに加えられてもよい。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の防腐剤とともに、単位剤形に、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器に提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。
医薬組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、または滅菌した液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０５２６】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌した注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌した懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよい。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０５２７】
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注入によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤され得る。
【０５２８】
頬側または舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。そのような医薬組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味ベース（ｆｌａｖｏｒｅｄ ｂａｓｉｓ）の有効成分を含んでもよい。
【０５２９】
医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤塩基を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
【０５３０】
医薬組成物は、局所に、即ち、非全身に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および耳、目および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は、血流にそれほど入ることはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０５３１】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの、皮膚を通る炎症の部位への浸透に適した液体または半液体の調剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％乃至１０％ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２％ｗ／ｗを含み得る。
【０５３２】
吸入による投与のための医薬組成物は、送気器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）、又はエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、用量単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。代替的に、吸入又は送気による投与のために、医薬調製物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器又は送気器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、又はブリスターパックで提供されてもよい。
【０５３３】
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物及び組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含み得ることを、理解されたい。
【０５３４】
投薬の方法及び処置レジメン
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得る、哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物の、本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の、治療上有効な量での哺乳動物への投与を含む。
【０５３５】
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。幾つかの実施形態において、追加の治療薬は、糖尿病又は糖尿病関連の疾患又は疾病、アルコール性又は非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、又は細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
【０５３６】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、投与量漸増及び／又は投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０５３７】
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受けやすい又はその危険性がある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用される際、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様において、予防処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し且つ現在は寛解状態にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０５３８】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、或いは、さもなくば制御又は制限するために、医師の裁量により、化合物は慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたって、投与される。
【０５３９】
患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、又は一定時間にわたり一時的に停止させられる（即ち休薬期間）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より多くを含む。休薬期間中の投与量の減少はほんの一例として１０％−１００％であり、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
【０５４０】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、特異的な実施形態において、投与の用量又は頻度、或いはその両方は、症状に応じて、疾患、障害又は疾病の改善が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態において、患者は、症状の再発時に長期間にわたって間欠的処置を必要とする。
【０５４１】
このような量に相当する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体又は宿主の疾患状態及びその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って決定され得る。
【０５４２】
しかし、通常、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。１つの態様において、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与量で、或いは、同時に又は適切な間隔で投与される分割投与量で、例えば、１日当たり２、３、４回又はそれ以上のサブ用量として、都合良く提供される。
【０５４３】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の用量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか又は高くなる。様々な実施形態において、毎日の用量及び単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０５４４】
そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、限定されないがＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含む、細胞培養物又は実験動物における標準の医薬的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な毎日の用量範囲及び／又は治療上有効な単位用量を製剤することに使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の毎日の用量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、毎日の用量範囲及び／又は単位用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０５４５】
前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的又は局所的に投与される。
【０５４６】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態は、（ｉ）化合物が１日１回投与され；又は、（ｉｉ）化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与される、更なる実施形態を含む。
【０５４７】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は単回投与量として連続的又は断続的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、前記方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は、投与されている化合物の量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年まで変動する。
【０５４８】
特定の例において、１以上の他の治療薬と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することが、適切である。
【０５４９】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体により、アジュバントは最小限の治療上の利益を備えるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療上の利益が増強される）。或いは、幾つかの実施形態において、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療上の利益を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。
【０５５０】
１つの特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び第２の治療薬は、処置される疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、何れかの治療薬単独の投与よりも大きな総合的な利益をもたらす。
【０５５１】
あらゆる場合において、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な利益は、２つの治療薬の添加であり、又は、患者は相乗的な利益を受ける場合もある。
【０５５２】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な用量は、本明細書に開示される化合物が、付加的な治療上有効な薬物やアジュバントなどの、１以上の追加の薬剤と併用して投与される時、医薬組成物の製剤及び／又は処置レジメンにおいて利用される。併用処置レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上有効な用量は、有効成分自体に対して上に明記されたものと同様の手段によって随意に決定される。更に、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前、その最中、或いはその後に始められ、且つ第２の薬剤による処置の間又は第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含する。併用処置レジメンは、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時に又は異なる時間に、及び／又は処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置は更に、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
【０５５３】
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投薬レジメンは、本明細書で明記される投薬レジメンとは異なり、及び幾つかの実施形態においては、該投薬レジメンから逸脱している。
【０５５４】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、変動する。付加的な実施形態において、１以上の他の治療薬と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療薬と同時に、又は連続して投与される。
【０５５５】
併用療法において、複数の治療薬（その１つは、本明細書中に記載される化合物の１つである）は、任意の順で、又は同時にも投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として）提供される。
【０５５６】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同様に併用治療薬は、疾患又は疾病の発症前、その最中、又はその後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変動する。従って、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患又は疾病の発症を防ぐために、疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の発症の間、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患又は疾病の発症が検出又は疑われた後で実施可能な限り早急に、及び疾患の処置が必要とされる時間にわたって、投与される。幾つかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは変動し、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、特異的な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は該化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヵ月から約５年までの間、投与される。
【０５５７】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病又は糖尿病関連の疾患又は疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５５８】
幾つかの例において、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）、又はデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、又はドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、又はトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、又はテサグリタザル）、又はそれらの組み合わせを含む。場合によっては、スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例において、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、或いはそれらのアナログなどビタミン、或いはそれらの組み合わせを含む。幾つかの例において、ＮＡＤ＋の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシド又はそのアナログ、即ち多くの酵素反応のための基質は、ＦＸＲの標的であるｐ４５０を含む（例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５０：６４５８−６１，  ２００７を参照）。
【０５５９】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病又は糖尿病関連の障害又は疾病の処置のために、追加の治療薬と組み合わせて投与され、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、又はデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、又はドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、又はトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、又はテサグリタザル）、又はそれらの組み合わせなどである。幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病又は糖尿病関連の障害又は疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、又はそれらのアナログなどのビタミン、又はそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５６０】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５６１】
追加の実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、増量した体重の減少及び／又は食物摂取から上昇した血糖の低下など、糖尿病及び糖尿病関連の障害又は疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと組み合わせて投与される。
【０５６２】
幾つかの実施形態において、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは、少なくとも１つの追加の治療薬と共に投与される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、血糖降下薬である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、抗肥満剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、又はパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリン又はインスリンアナログ（インスリン分泌促進薬）、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、チアゾリジンジオン、及びスルホニル尿素の中から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｔｐｉｎ）、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミール、インスリンイソファン（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｉｓｏｐｈａｎｅ）、及びグルカゴン様ペプチド１、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、脂質低下薬である。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストとして同時に投与される。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
【０５６３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、化学療法剤、抗炎症剤、放射線療法剤、モノクローナル抗体、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５６４】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性又は非アルコール性の肝疾患の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、追加の治療薬は、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、又はそれらの組み合わせを含む。
【０５６５】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性又は非アルコール性の肝疾患の処置のために、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、又はそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性又は非アルコール性の肝疾患の処置のために、酸化防止剤、ビタミン前駆体、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５６６】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾患の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの例において、追加の治療薬は、抗生物質（メトロニダゾール、バンコマイシン、及び／又はフィダキソマイシンなど）、コルチコステロイド、又は付加的な抗炎症剤或いは免疫調節治療薬を含む。
【０５６７】
幾つかの例において、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾患の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、又は付加的な抗炎症剤或いは免疫調節治療薬などの追加の治療薬と組み合わせて投与される。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の頂疾病の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５６８】
上記で議論されるように、炎症は時に、偽膜性大腸炎に関連する。幾つかの例において、偽膜性大腸炎は、細菌の過剰成長（Ｃ．ｄｉｆｉｃｉｌｅの過剰成長など）に関連する。幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細菌の過剰成長に関連した炎症（例えば偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、又はそれらの組み合わせなどの抗生物質と組み合わせて投与される。
【０５６９】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、追加の治療薬は、化学療法薬、１つの、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えば抗体（例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ））、放射線治療薬（例えばＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、又はオキサリプラチン）、又はそれらの組み合わせを含む。
【０５７０】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を含む。
【０５７１】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、生物製剤、化学療法薬、放射線治療薬、又はそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの例において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、抗体（例えばベバシズマブ、セツキシマブ、又はパニツムマブ）、化学療法薬、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【実施例】
【０５７２】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０５７３】
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ  アセトニトリル
Ａｃ  アセチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ  シクロヘキシル
ＤＢＡ又はｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ  ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ  ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ又はｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＥＤＱ  ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ｅｑ  等価物（複数）
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ  無水アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
ＮＭＭ  Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ  フェニル
ｐｉｎ  ピナコラート
ｉ−Ｐｒ  イソ−プロピル
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ  ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０５７４】
中間体１
４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド
【０５７５】
【化１２７】
2018536015.tif 000147
【０５７６】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１．２８ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１９．０９ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（６７．７７ｇ、３１９．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、ｉｓｏ−プロパノール（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）の混合物を、真空／窒素のサイクル（３×）で脱気した。酢酸パラジウム（１．２２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機質層を洗浄した（５００ｍＬの水）。組み合わせた水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。結果として生じる固形物を、１５分間１：１のヘキサン／酢酸エチル（４００ｍＬ）の中で撹拌し、濾過して、黄色の固形物として４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（２１．１７ｇ、８８％）を得た。濾液を濃縮し、１５分間１：１のヘキサン／酢酸エチル（２００ｍＬ）の中で撹拌し、濾過して、更なる物質（２．３０ｇ、〜９０％純粋、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５７７】
中間体２
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５７８】
【化１２８】
2018536015.tif 000148
【０５７９】
工程１：４’−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）の中の中間体１（３．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（２．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．５ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；５０：１）により精製して、黄色の油として４’−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４．０ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５６−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．００−３．０８  （ｍ，  ６Ｈ）；ＭＳ：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
工程２：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
シクロヘキサンカルボニルクロリド（２．１０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、０℃で２時間にわたり、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の中の４’−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．３６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌し、次いで洗浄した（５０ｍＬの水、次に５０ｍＬのブライン）。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；５０／１）により精製して、黄色固形物としてＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４．５ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１０−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５５−１．７６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１３−１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
下記の中間体を、中間体２について記載された手順に従い、適切な出発物質から合成した。
【０５８２】
【表３】
2018536015.tif 000149
【０５８３】
中間体３
Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５８４】
【化１２９】
2018536015.tif 000150
【０５８５】
工程１：Ｎ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
トリエチルアミン（２２ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトニトリル（２００ｍＬ）中の３−ニトロアニリン（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を３０分間撹拌した後、シクロヘキサンカルボニルクロリド（２３．９ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。結果として生じる混合物を１６℃に暖めた。水（３００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル；５０／１〜５／１）により精製して、白色固形物としてＮ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１５ｇ、４３％）を得た。ＭＳ：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１０．１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）並びにＣｓ２ＣＯ３（３９．４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した（油浴で９０℃）。水（３００ｍＬ）を２５℃で加え、混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（２０ｍＬ）からの再結晶により精製して、黄色固形物としてＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（８．０ｇ、２４％）を得た。ＭＳ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
工程３：Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（３．５６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素のサイクル（３×）で脱気し、７５℃で２４時間撹拌し、次いで１５℃に冷却した。水（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール；５０／１）により精製して、赤色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．８ｇ、４０％）を得た。ＭＳ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
工程４：Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
炭素上のパラジウム（７００ｍｇ、１０％）を、メタノール（１６０ｍＬ）中のＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２（３×）でパージし、次いで１５℃で２４時間、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）の下で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通し、濾液を濃縮して、黄色固形物としてＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０  （ｄｄ，  ４Ｈ），  ７．１９−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．８１−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２１−２．３８  （ｍ，１Ｈ），  １．５４−１．７６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１４−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
中間体４
（Ｅ）−メチル３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸塩
【０５９０】
【化１３０】
2018536015.tif 000151
【０５９１】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１−ヨード−３−ニトロ−ベンゼン（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、メチルｐｒｏｐ−２−エノアート（ｅｎｏａｔｅ）（４３ｍＬ、４８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（９．１７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ  ８３ｍＬ、６０２ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素のサイクル（３×）で脱気し、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（３×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を２時間撹拌した。結果として生じる固形物を濾過し、真空内で乾燥して、淡黄色固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸塩を得た（２０ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；ＭＳ：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
中間体５
（Ｅ）−１−（２−ブロモビニル）−３−ニトロベンゼン
【０５９３】
【化１３１】
2018536015.tif 000152
【０５９４】
工程１：（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸
水酸化リチウム一水和物（２．７３ｇ、９１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の中の中間体４（１３．５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
混合物を２５℃で１２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝１にまで酸性化し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（１２ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：１９２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９５】
工程２：（Ｅ）−１−（２−ブロモビニル）−３−ニトロベンゼン
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸（１２．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中のジアセトキシヨードベンゼン（２９ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）及び臭化テトラエチルアンモニウム（１７．５ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１６時間、２５℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル；５０／１〜１０／１）により精製して、黄色の油として（Ｅ）−１−（２−ブロモビニル）−３−ニトロベンゼン（２．６ｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５−８．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６２−７．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５２−７．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１７−７．２１  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｄ，  １  Ｈ）。
【０５９６】
中間体６
（Ｅ）−３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）アニリン
【０５９７】
【化１３２】
2018536015.tif 000153
【０５９８】
工程１：（Ｅ）−２−（３−ニトロスチリル）オキサゾール
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（６１６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５１２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体５（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びオキサゾール（３．５４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、より多くのオキサゾール（３．５４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）で再荷電し（ｒｅｃｈａｒｇｅｄ）、１２０℃で更に１２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；１０／１）により精製して、黄色の油として（Ｅ）−２−（３−ニトロスチリル）オキサゾール（１．３ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−７．０４  （ｄ，  １Ｈ）；ＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
工程２：（Ｅ）−３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）アニリン
塩化アンモニウム（１．４８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＦｅ（１．５５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の中の（Ｅ）−２−（３−ニトロスチリル）オキサゾール（１．２０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で１２時間加熱し、濾過し、濃縮して、黄色の油として（Ｅ）−３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）アニリン（１．０ｇ、粗製）を得た。
【０６００】
中間体７
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−（ｐｒｏｐ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６０１】
【化１３３】
2018536015.tif 000154
【０６０２】
工程１：Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＡＴＵ（３．０９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を、２５℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）の中、（３−アミノフェニル）メタノール（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（１．１４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．６４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１０時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル；５／１〜１／１）により精製して、白色固形物としてＮ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．５ｇ、７１％）を得た。
【０６０３】
工程２：Ｎ−（３−ホルミルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
酸化マンガン（ＩＶ）（９．３２ｇ、１０７．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の中のＮ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色固形物としてＮ−（３−ホルミルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．５ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
工程３：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−（ｐｒｏｐ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、２５℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（メチルトリフェニルホスホラニル）メチリウムブロミド（６．０２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ加えた。混合物を３０分間撹拌した後、Ｎ−（３−ホルミルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．５ｇ、粗製）を一部ずつ加えた。結果として生じる混合物を１２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル；１５／１）により精製して、無色の油として（Ｅ）−Ｎ−（３−（ｐｒｏｐ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
中間体８
（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸
【０６０６】
【化１３４】
2018536015.tif 000155
【０６０７】
水性の水酸化ナトリウム（１Ｎ、２３  ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、室温で、（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（２．３１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４６ｍＬ）、及びメタノール（２３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ＝４）、１５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを洗浄し（５０ｍＬの水）、乾燥して、黄色固形物として（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸（２．２２ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１９−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２２−２．１０  （ｍ，１Ｈ），  １．７５−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
下記の中間体を、中間体８について記載された手順に従い、中間体２．８から合成した。
【０６０９】
【表４】
2018536015.tif 000156
【０６１０】
中間体９
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６１１】
【化１３５】
2018536015.tif 000157
【０６１２】
Ｎ２の下でジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体２（７．００ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（７．２３ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＫ（３．４８ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩で８０℃に加熱し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、黄色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（５．２１ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、５９．３０％の収率、８７．２８％の純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．２９  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．２５−７．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  ，  ２  Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．１２−２．００  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６９−１．４２  （ｍ，  ７  Ｈ），１．２７  （ｓ，  １２  Ｈ），  １．１７−１．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７−０．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：５３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
中間体１０
メチル３−（３−アミノフェニル）シクロブタンカルボキシラート
【０６１４】
【化１３６】
2018536015.tif 000158
【０６１５】
工程１：メチル３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート
−７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１，３−ジブロモベンゼン（３０．０６ｇ、１２７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５０ｍＬ、１２７．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル３−オキソシクロブタンカルボキシラート（１５．８２ｇ、１２３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を−７８℃で２時間拡販し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に加え、次いで濃縮した。残りの水相（ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；１０：１）により精製して、黄色の油としてメチル３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（１５．２０ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ、３８．８６％の収率、９０％の純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５２−７．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ２．９８−２．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．７２−２．５６  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：２６７．１［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０６１６】
工程２：メチル３−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシラート
０℃でＴＦＡ（３００ｍＬ）中のメチル３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（１０．０５ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０．４４ｇ、１７５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、ｒｔにまで暖め、さらに２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中で溶解し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；１００：１）により精製して、黄色の油としてメチル３−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシラート（５．０８ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、７１．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；シス＆トランスの混合物）：δ  ７．４０−７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３−７．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４４−３．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２０−３．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４−２．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４６−２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
工程３：メチル３−（３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）シクロブタンカルボキシラート
ｒｔでトルエン（１２０ｍＬ）中のメチル３−（３−ブロモフェニル）シクロブタンカルボキシラート（２．６６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（２．１５ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（１．１９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．０７ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９０５．７ｍｇ、９８９．０６ｕｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｎ２の下で１００℃で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色の油としてメチル３−（３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）シクロブタンカルボキシラート（５．２２ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
工程４：メチル３−（３−アミノフェニル）シクロブタンカルボキシラート
ｒｔでＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル３−（３−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）シクロブタンカルボキシラート（７．１３ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１０．８８ｇ、９７２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中で溶解し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；５：１）により精製して、黄色の油としてメチル３−（３−アミノフェニル）シクロブタンカルボキシラート（２．２６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、５２．９５％の収率、９２．８４％の純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；シス＆トランスの混合物）：δ  ７．１６−７．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６９−６．４７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４３−３．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１７−３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６６−２．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５−２．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
中間体１１
（イソブチルスルホニル）ベンゼン
【０６２０】
【化１３７】
2018536015.tif 000159
【０６２１】
水（７ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（１．６２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．５３ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＳＯ３（２．３４ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素の下で１時間、９５−１００℃に加熱した。反応物を５０℃に冷却し、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１０５．２ｍｇ、３２６．３３ｕｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチル−プロパン（１．４１ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で一晩加熱し、冷却し、水（１０ｍＬ）で処理して、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；３：１）により精製して、無色の油として（イソブチルスルホニル）ベンゼン（３８９．６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２１．４３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．６７−７．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０５  （ｄ，  ６  Ｈ）；ＭＳ：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
中間体１２
５−クロロ−３−（メトキシメトキシ）イソチアゾール
【０６２３】
【化１３８】
2018536015.tif 000160
【０６２４】
０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、５−クロロイソチアゾール−３−オール（４．０３ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７．０７ｇ、４６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のクロロ（メトキシ）メタン（５．７４ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。混合物をＲＴに暖め、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加え、溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製して、黄色の油として５−クロロ−３−（メトキシメトキシ）イソチアゾール（７０１．５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、５２．９２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＭＳ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
中間体１３
トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０６２６】
【化１３９】
2018536015.tif 000161
【０６２７】
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２のサイクルで脱気し、５０℃で２．５時間撹拌し、次いでｒｔに冷却した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０−５％の酢酸エチル）により精製して、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２１−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８９−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｔ，  ２Ｈ）；ＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
工程２：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
炭素上のパラジウム（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、ｒｔで酢酸エチル（３００ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．８ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎ２の入口をＨ２のバルーンと取り替えた。反応物を４．５時間撹拌し、酢酸エチルと共にセライトに通して濾過し、次いで濃縮して、白色固形物として８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ；１３％のケトンを含む）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．００−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）；ＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
工程３：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）、及び次に水（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、ｒｔでトルエン（６０ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ）の溶液に加えた。反応物を１２０℃で４時間加熱し、ｒｔに冷却し、次いで２００ｍＬのＨ２Ｏ及び２００ｍＬのトルエンに注いだ。トルエン層を２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、次いで２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１００ｍＬのトルエンで逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固形物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１５．５ｇ、２工程にわたり８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０８−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
工程４：１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
Ｎ２の下の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物を、氷／ブラインの槽の中で−２．２℃に冷却した。ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中で２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦでのすすぎ（５ｍＬ）により、１２分にわたって追加用漏斗（内部温度≦０．６℃）を介して滴下で加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分にわたり少量ずつ加えた（７．３℃までの発熱）。残りのシクロヘキサノンを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を含む反応物にすすぎ入れた。反応物を０℃で２５分間撹拌し、次いで４００ｍＬのＨ２Ｏ及び４００ｍＬのトルエンに注いだ。トルエン層を４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０−５％の酢酸エチル）により精製して、薄金色の油として１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９９−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
工程５：トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）、及び次に水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、トルエン（１３０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１６．０５ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１２０℃で２時間加熱し、ｒｔに冷却し、次いで３５０ｍＬの酢酸エチル及び３５０ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、立体異性体の１：１の混合物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を得た。水性の水酸化ナトリウム（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）をｒｔで、この混合物（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、及びエタノール（２５０ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を５．５時間撹拌し（ＮＭＲにより平衡をモニタリング）、次いで３５０ｍＬのＨ２Ｏ及び３５０ｍＬの酢酸エチルに注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０−５％の酢酸エチル）により精製して、白色固形物としてトランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
中間体１４
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
【０６３３】
【化１４０】
2018536015.tif 000162
【０６３４】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３１．４７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、ｒｔでトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１０．０３ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．９６ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１４０ｍＬ）の混合物に加えた。反応物をｒｔで２時間撹拌し、次いで３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。有機質層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、３００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、透明な油としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（３１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６１−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６３５】
工程２：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
水（３００ｍＬ）中の炭酸カリウム（５８．０１ｇ、４１９．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、ｒｔでトランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（３１．５ｇ、粗製、６９．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０００ｍＬ）、及びＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に加えた。反応物をｒｔで３時間撹拌し、３００ｍＬが残るまで濃縮し、６００ｍＬのブラインで希釈し、次いで２０％のＮａＨＳＯ４（５５０ｍＬ）でｐＨ２−３に酸性化した。水層を８００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。有機質層を８００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固形物としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１７．３ｇ、２工程にわたり９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６３６】
工程３：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
高真空下で丸底フラスコ中の炭酸カリウム（１７．６９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、ヒートガンを介して５分間加熱し、次いでｒｔに冷却した。（クロロメチレン）ジメチル  イミニウムクロリド（６．４７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下に置き、次いでトルエン（１００ｍＬ）を加えた。１０分間の撹拌後、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（６．５１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、セライトを反応物に加え、次いで反応物をトルエン洗浄（３×２５ｍＬ）によりセライトに通して濾過した。濾液を部分的に濃縮し、トルエン中のトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリドの溶液（１８．５５ｇ、３２．８ｗｔ％）を得た。この溶液を直ちに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６６−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０６３７】
化合物１
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６３８】
【化１４１】
2018536015.tif 000163
【０６３９】
中間体２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１０分間、窒素を泡立たせることにより脱気した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を洗浄し（５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（４５ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０−２．１８  （ｍ，１Ｈ），  １．７８−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
下記の化合物を、化合物１について記載された手順に従い、適切な出発物質から合成した。
【０６４１】
【表５】
2018536015.tif 000164
【０６４２】
化合物４
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６４３】
【化１４２】
2018536015.tif 000165
【０６４４】
中間体２（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２のサイクルで脱気した。２−メトキシエチルアミン（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を追加の酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０−４０％の酢酸エチル）により精製した。化合物を、逆相ＨＰＬＣ（３０−５１％のアセトニトリル／水  ｗ／０．１％  ＴＦＡ）により再精製した。画分を濃縮して乾燥し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（３８ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５３−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０６  （ｍ，２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３４−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
下記の化合物を、化合物４について記載された手順に従い、出発物質から合成した。
【０６４６】
【表６】
2018536015.tif 000166
【０６４７】
化合物７
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチルシクロヘキサンカルボキサミド
【０６４８】
【化１４３】
2018536015.tif 000167
【０６４９】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体２（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（１２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素のサイクル（３×）で脱気し、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固形物として（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（ペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（４５ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７−７．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．３４−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１−６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１４  （ｑ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｔ，  ４Ｈ），  １．３８−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０６−１．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ５Ｈ）；ＭＳ：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
化合物８
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６５１】
【化１４４】
2018536015.tif 000168
【０６５２】
工程１：Ｎ−（３−（（４−クロロブタンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチルシクロヘキサンカルボキサミド
４−クロロブタノイルクロリド（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体２．２（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ））、及びＤＣＭ（２．４ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてＮ−（３−（（４−クロロブタンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（８４ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，６Ｈ），  ２．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
工程２：Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
水素化ナトリウム（鉱油中の分散液中で６０％、４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ−（３−（（４−クロロブタンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５３−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１９−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，２Ｈ），  １．６８−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
化合物９
メチル２−（（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アミノ）酢酸塩
【０６５５】
【化１４５】
2018536015.tif 000169
【０６５６】
中間体３（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモアセテート（２２０ｕＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３８８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、真空／窒素のサイクル（３×）で脱気し、７５℃で６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物としてメチル２−（（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アミノ）酢酸塩（２３０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５１  （ｄ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２０−２．３７  （ｍ，１Ｈ），  １．６５  （ｄ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｄ，  １Ｈ），  １．３４−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｑ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ２Ｈ）；ＭＳ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
化合物１０
メチル２−（（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）（メチル）アミノ）酢酸塩
【０６５８】
【化１４６】
2018536015.tif 000170
【０６５９】
メタノール（３ｍＬ）中の化合物９（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２５０ｕＬ、３．４０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１９ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物としてメチル２−（（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）（メチル）アミノ）酢酸塩（７５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７  （ｄｄ，  ４Ｈ），  ７．１５−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２−３．０３  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  １Ｈ），  １．５８−１．７５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１３−１．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
化合物１１
メチル３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ベンジルカルバメート
【０６６１】
【化１４７】
2018536015.tif 000171
【０６６２】
クロロギ酸メチル（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体２．２（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ））、及びＤＣＭ（１．３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてメチル３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）ベンジルカルバメート（４５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｓ，６Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４−１．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
化合物１２
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６６４】
【化１４８】
2018536015.tif 000172
【０６６５】
ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で中間体８（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１のｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（６７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を洗浄し（１０ｍＬの水、その後１０ｍＬのブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（４８ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４３−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６７  （ｍ，４Ｈ），  １．６６−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
下記の化合物を、化合物１２について記載された手順に従い合成した。
【０６６７】
【表７】
2018536015.tif 000173
【０６６８】
化合物１４
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６６９】
【化１４９】
2018536015.tif 000174
【０６７０】
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
シクロヘキサンカルボニルクロリド（７９０ｕＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体６（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間かけて加えた。混合物を２５℃で１１時間撹拌し、次に水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；１／１）により精製して、黄色の油として（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．３ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−７．００  （ｄ，  １Ｈ），  ２．０１−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）；ＭＳ：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
工程２：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
炭酸セシウム（５．７２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２．７４ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１２時間加熱還流し、次いで濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；１／１）により精製して、黄色の油として（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．８ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２５−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１−０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）；ＭＳ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
工程３：（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
炭酸ナトリウム（４５４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の中の、（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸塩酸塩（４３１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１２時間加熱し、濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；３／１）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（オキサゾール−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．７３  （ｍ，４Ｈ），  １．４１−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１１−１．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  ２Ｈ）；ＭＳ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
下記の化合物を、化合物１４について記載される手順に従い（工程３）、中間体２．３及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸から合成した。
【０６７４】
【表８】
2018536015.tif 000175
【０６７５】
下記の化合物を、化合物１４について記載される手順に従い（工程２及び３）、中間体７から合成した。
【０６７６】
【表９】
2018536015.tif 000176
【０６７７】
下記の化合物体を、中間体２について記載された手順に従い、適切なアミンから合成した。
【０６７８】
【表１０】
2018536015.tif 000177
【０６７９】
下記の化合物を、標準の水素化条件（１ａｔｍのＨ２、１０％のＰｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、ｒｔ）を使用して化合物１４から合成した。
【０６８０】
【表１１】
2018536015.tif 000178
【０６８１】
下記の化合物を、標準のＳｕｚｕｋｉ条件［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃］を使用して中間体２．４及び適切なボロン酸から合成した。
【０６８２】
【表１２】
2018536015.tif 000179
【０６８３】
化合物２７
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６８４】
【化１５０】
2018536015.tif 000180
【０６８５】
中間体２．４（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（０．０６ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ））、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、１０分間にわたりＮ２を泡立たせることにより脱気し、８０℃で１時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。酢酸エチルを混合物に加え、溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより、その後、逆相ＨＰＬＣにより精製した。結果として生じる物質を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３で純化し（ｆｒｅｅｂａｓｅｄ）、黄色固形物として化合物２７（９７ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，６Ｈ），  ２．２７−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１５−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
下記の化合物を、中間体２７について記載された手順に従い、中間体２．４及び４−ビニルピリジンから合成した。
【０６８７】
【表１３】
2018536015.tif 000181
【０６８８】
化合物２９
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メトキシチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６８９】
【化１５１】
2018536015.tif 000182
【０６９０】
中間体９（１５５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシチアゾール（８９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、１０分間にわたりＮ２を泡立たせることにより脱気し、８０℃で２時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。酢酸エチルを混合物に加え、溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物２９（６３ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５８  （ｍ，４Ｈ），  １．５５−１．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１５−１．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
下記の化合物を、中間体２９について記載された手順に従い、中間体９及び適切な臭化アリール又はヨウ化アリールから合成した。
【０６９２】
【表１４】
2018536015.tif 000183
【０６９３】
下記の化合物を、標準のＨＡＴＵアシル化条件（ＨＡＴＵ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＤＭＦ、ｒｔ）を使用して中間体８．１及び適切なアミンから合成した。
【０６９４】
【表１５】
2018536015.tif 000184
【０６９５】
化合物４２
（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチルブト−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６９６】
【化１５２】
2018536015.tif 000185
【０６９７】
工程１：Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ｒｔでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の中の中間体２．５（１．３３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（４９２．２ｍｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで濃縮して、ＴＨＦを取り除いた。懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；２：１）により精製して、淡黄色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（９４８．３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、７５．５７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．１９  （ｔ，  １  Ｈ），  １．８２−１．６３  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．３４−１．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１０−０．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
工程２：Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（８２３．７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を激しく撹拌した。デス・マーチン（９２８．９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、システムを３つの真空／Ｎ２のサイクルで脱気した。混合物をＮ２の下で２時間、室温で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及び飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その後ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；２：１）により精製して、淡黄色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（４５３．２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５５．３４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８２−７．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４５−７．２８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．１８−７．０５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．０９−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６７−１．４５  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．１２−１．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９６−０．８４  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
工程３：１−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルスルホニル）酢酸ブチル
−７８℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１１（１３４．２ｍｇ、６７６．８２ｕｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２００ｕＬ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１７７．６ｍｇ、４０３．１０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を激しく撹拌し、−７８℃で３時間維持した。Ａｃ２Ｏ（１０９．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で、滴下で加えた。混合物を−７８℃で１時間維持し、槽を取り除き、反応物を一晩かけてｒｔに暖めた。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶かし、濃縮し、次いで分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）により精製して、白色固形物として１−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルスルホニル）酢酸ブチル（６１．６ｍｇ、９０．４７ｕｍｏｌ、２２．８９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７−７．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５６−７．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４５−７．３４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．１８−７．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．９８−６．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７５−６．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．９５−４．８２  （ｍ，１  Ｈ），  ４．６１−４．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１０−３．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．３８−２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１９−２．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５８−１．４９  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．１１  （ｄ，  ６  Ｈ），  ０．９０−０．７７  （ｍ，  ４  Ｈ）；ＭＳ：６８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
工程４：（Ｚ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチル−２−（フェニルスルホニル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（３−（Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルスルホニル）酢酸ブチルの溶液（９３．２ｍｇ、１３６．８８ｕｍｏｌ）に、ＤＢＵ（１２８．４ｍｇ、８４３．４１ｕｍｏｌ）を滴下で加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、次いで分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）により精製して、黄色固形物として（Ｚ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチル−２−（フェニルスルホニル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（６７．８ｍｇ、１０９．２１ｕｍｏｌ、７９．７８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５４−７．２９  （ｍ，  ８  Ｈ），  ７．１８−７．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．０２−６．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６  Ｈ），２．８４−２．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１３−１．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７０−１．５３  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．２３−１．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  ６  Ｈ）；ＭＳ：６２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
工程５：（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチルブト−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチル−２−（フェニルスルホニル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（６５．６ｍｇ、１０５．６６ｕｍｏｌ）、１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３７．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２のサイクルで脱気した。メタノール（３４．８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、その後、脱ヨード酵素（０．１Ｍ、９．００ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物をＮ２の下、ｒｔで２．５時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；２：１）により精製して、淡黄色固形物として（Ｅ）−Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチルブト−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２９．３ｍｇ、６０．９６ｕｍｏｌ、５７．６９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：７．４６  （ｄｄ，  ４  Ｈ），  ７．３５−７．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７−７．０８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  ２  Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ４．７９  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  １  Ｈ），２．２１−２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６１  （ｔ，  ４  Ｈ），  １．５２−１．３１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１７−１．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  ６  Ｈ），  ０．９１−０．７９  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
化合物４３
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０７０３】
【化１５３】
2018536015.tif 000186
【０７０４】
工程１：Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メトキシメトキシ）イソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の中間体９（３．０２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及び中間体１２（１．５１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（６４４．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（９２０．９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３．５７ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間還流し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を濾過した。有機質層を分離し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、黄色の油としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メトキシメトキシ）イソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．０３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３６．３６％の収率、５５．７９％の純度）を得た。ＭＳ：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
工程２：Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ｒｔでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（メトキシメトキシ）イソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．７１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨＣｌ（１３．４ｍＬ、１２Ｍ、１６１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、黄色の油としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（９２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３６．１９％の収率、９７．７９％の純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０−７．４５  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．２９−７．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７８−１．５９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５８−１．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２２−１．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９９−０．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
工程３：Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
０℃でＴＨＦ（３５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中のＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（４６２ｍｇ、９０２．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、１．２０ｍＬ）を加えた。混合物を１５時間かけてｒｔに暖め、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製材料を得て、これを分取ＨＰＬＣ（逆相；水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、黄色固形物としてＮ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１０９．４ｍｇ、２０７．２９ｕｍｏｌ、２２．９６％の収率、９９．６１％の純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８−７．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６６−７．５６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．４０−７．２３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．３５−２．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８６−１．６６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６５−１．４５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２８−１．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０６−０．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
化合物４４
Ｎ−（（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０７０８】
【化１５４】
2018536015.tif 000187
【０７０９】
化合物４３の精製中に、化合物４４を白色固形物として単離した（１０８．８ｍｇ、２０５．６４ｕｍｏｌ、２２．７８％の収率、９９．３６％の純度）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．５５−７．４１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ），  ６．８５−６．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．２４−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７４−１．５７  （ｍ，  ４  Ｈ），１．５４−１．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１８−１．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９５−０．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）；ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
化合物４５
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０７１１】
【化１５５】
2018536015.tif 000188
【０７１２】
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
中間体２．６（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２のサイクルで脱気し、１００℃で３時間撹拌し、次いでｒｔに冷却した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機質層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０−２０％の酢酸エチル）により精製して、浅黄色の泡としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１９ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｓ，３Ｈ），  ２．３７−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９２−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  −０．０１３  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
工程２：トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
水性の塩酸（６Ｎ、０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｒｔでトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を４５分間撹拌し、次いで２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３及び２０ｍＬの酢酸エチルの混合物に注いだ。分離した有機質層を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、２０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で４０−８０％の酢酸エチル）により精製して、白色の泡としてトランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（６１ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３６−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４５  （ｍ，２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．７２  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
下記の化合物を、中間体４５について記載された手順に従い、中間体２．６又は２．７、及び適切なアミンから合成した。
【０７１５】
【表１６】
2018536015.tif 000189
【０７１６】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１−１０００ｍｇの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を、滅菌水に溶解し、次いで１０ｍＬの０．９％滅菌塩と混合した。適切な緩衝液を随意に加え、同様に随意に酸又は塩基を加えて、ｐＨを調整する。混合物を、注入による投与に適した用量単位の形態で組み込む。
【０７１７】
実施例Ａ−２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、及び味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０７１８】
実施例Ａ−３：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び１−１０重量％のステアリン酸マグネシウム又は他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０７１９】
実施例Ａ−４：経口カプセル剤
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、デンプン又は他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、例えばハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに組み込む。
【０７２０】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、又はサイズ１のカプセル（ヒプロメロース又はハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０７２１】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、及び精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、直腸投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
【０７２２】
実施例Ｂ−１：インビトロのＦＸＲアッセイ（ＰＧＬ３）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳ（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ＦＢＳ）を含むＴ１７５フラスコの中で、２，０００，０００の細胞の密度でＣＶ−１細胞を播種し、１８時間（Ｏ／Ｎ）にわたり５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０７２３】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｕｐｅｒ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｓｅｒｕｍ）と交換した。
【０７２４】
トランスフェクション反応混合物を調製するために、トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ  ♯  ０６  ３６６  ２３６  ００１）を、１：３（μｇでのＤＮＡ：μＬでのトランスフェクション試薬）の比率で「Ａ」のラベルを付けた１．５ｍＬの微小遠心管に加えた。ＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ  ＃  ３１９８５−０６２）を適宜加えて、１ｍＬの全容積をもたらした。その後、トランスフェクション反応混合物を簡単にボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。
【０７２５】
「Ｂ」のラベルを付けた別個の１．５ｍＬの微小遠心管において、２μｇ：２μｇ：１８μｇ：３μｇの比率で、１００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ、プラスミドＸＰＤ９０Ｇａｌ  ｐＣＭＸｈＦＸＲｆｌ、ｐＣＭＸｈＲＸＲｆｌ＋ＰＧＬ３−ＥＣＲＥ＊６−ｌｕｃ＋ＣＭＸ−ＹＦＰを加えた。その後、この微小遠心管「Ｂ」を簡単にボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。
【０７２６】
その後、「Ａ」のラベルを付けたチューブにおける全容積を、「Ｂ」のラベルを付けたチューブに移した。その後、混合物を簡単にボルテックスし、次いでトランスフェクション：ＤＮＡの複合体を室温で約１５−２０分間インキュベートした。
【０７２７】
インキュベーションの後、次いでトランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を５％のＣＯ２において３７℃で８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０７２８】
試験化合物
９６ウェルのプレートにおいて、対数の段階希釈の半分を調製した。ＯｐｔｉＭＥＭを希釈剤として使用した。本明細書に記載される化合物の何れかの１つを使用して、１０ｍＭの化合物保存溶液を調製した。最初の１：１００の希釈液を、１００μＭの最終濃度のために第１のウェルへと作った。９６ウェルのプレートにおける最終濃度を、多重チャンネルのピペットを使用して５μＬの希釈した化合物を４通りに（ｉｎ  ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）３８４ウェルのプレートに移すことにより、調製した。
【０７２９】
Ｔ１７５フラスコ中の細胞をトリプシン処理し、細胞を４０ｍＬのフェノールレッドフリーＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理したＦＢＳの中で再懸濁する。典型的に、１つのＴ１７５フラスコが、２つの３８４ウェルのプレートに播種するのに十分であった。ＣＶ−１細胞を、多チャンネルピペット又は３８４マルチドロップディスペンサーを使用して、４５μＬの細胞懸濁液／ウェルにて播種した。その後、細胞を一晩、１８時間インキュベートした。
【０７３０】
読み出し
インキュベーターからプレートを取り除いた後に、培地をプレートから弾き（ｆｌｉｃｋｅｄ）、３８４ウェルのプレートをペーパータオル上で上下逆にした。残りの培地をそっと引き出した。その後、１５μＬの溶解緩衝液を、多チャンネルピペット又は３８４ウェルのマルチドロップディスペンサーを使用して、各ウェルに加えた。振盪機上での室温で１０分のインキュベーションの後、３０μＬのルシフェラーゼ緩衝液を各ウェルに加えた。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して、発光カウント（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｃｏｕｎｔｓ）を直ちに得た。
【０７３１】
本明細書に開示される化合物がＦＸＲ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＥＣ５０値を判定した。表３は、本明細書に開示される様々な化合物のＥＣ５０を提供する。Ｆｅｘ＝フェキサラミン（ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）。
【０７３２】
【表１７】
2018536015.tif 000190
【０７３３】
実施例Ｂ−２：インビトロのＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳを含むＴ１７５フラスコの中で、２，０００，０００の細胞の密度でＣＶ−１細胞を播種し、１８時間（Ｏ／Ｎ）にわたり５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０７３４】
トランスフェクション
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清で変更した。ポリプロピレンチューブにおいて、２５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ  ＃  ３１９８５−０６２）を、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ−ＥＣＲＥ−ｌｕｃ、及びｐＣＭＸ−ＹＦＰのための発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブを簡単にボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ  ＃  ０６  ３６６  ２３６  ００１）を、ＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に加え、ボルテックスし、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーションの後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を５％のＣＯ２において３７℃で１８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０７３５】
試験化合物
化合物をＤＭＳＯにおいて連続希釈し、トランスフェクトしたＣＶ−１細胞に加えた。その後、細胞を１８時間インキュベートした。翌日、細胞を溶解し、発光について調べた。
【０７３６】
本明細書に開示される典型的な化合物に関する代表的なデータを、以下の表に示す：
【０７３７】
【表１８−１】
2018536015.tif 000191
【０７３８】
【表１８−２】
2018536015.tif 000192
【０７３９】
実施例−Ｂ−３：ＮＡＳＨ活性研究（ＳＴＺモデル）
生後２日で２００ｕｇのＳＴＺの単回の皮下注入によりオスのＣ５７ＢＬ／６にＮＡＳＨを誘発させ、その後、４週齢の後に自由に高脂肪食（ＨＦＤ）を供給することができる。ＨＦＤを継続している間、化合物を４−８週間投薬し、ＮＡＳＨに対する効果を判定することができる。空腹時血糖を、研究の全体にわたって手持ち式のグルコース計で測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及びトリグリセリド（ＴＧ）を、臨床化学分析器により測定することができる。肝臓組織中のＴＧの内容物を、トリグリセリドＥ−試験キット（Ｗａｋｏ，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）を使用して測定することができる。肝切片の組織学的分析を、Ｔｉｓｓｕｅ−ＴＥＫ  Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物に埋め込まれた組織上で行ない、液体窒素中で急速凍結し、−８０℃で保存した。切片を切断し（５ｕｍ）、空気乾燥し、アセトン中に固定することができる。ヘマトキシリン・エオジン染色のために、肝切片をブアン液により予め固定し、その後ヘマトキシリン・エオジン溶液で染色することができる。（ゾーン−３）肝繊維症の程度を、シリウスレッド染色で評価することができる。
【０７４０】
実施例Ｂ−４  ＮＡＳＨ活性研究（ＡＭＬＮモデル）
ＮＡＳＨを、ＡＭＬＮ食（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ，  ＵＳＡ）（４０％の脂肪（１８％のトランス脂肪）、４０％の炭水化物（２０％のフルクトース）、及び２％のコレステロール）による食事誘発により、オスのＣ５７ＢＬ／６マウスに誘発させる。動物は２９週間にわたり食事を継続する。食事誘発の２６週後、肝生検を疾患進行（肝臓脂肪症と繊維症）のベースラインの組織学的評価のために行ない、肝繊維症の段階、脂肪症スコア、及び体重に応じて処置群へと階層化及び無作為化する。生検の３週間後、マウスを処置群に階層化し、８週間にわたり経口胃管栄養によりＦＸＲアゴニストを毎日投薬する。研究の終わりに、肝生検を行い、Ｈ＆Ｅ及びシリウスレッドそれぞれで染色した組織切片を調べることにより肝臓脂肪症と繊維症を評価する。肝臓における全体のコラーゲン内容物を、コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量により測定する。肝臓のホモジネートにおけるトリグリセリド及び総コレステロールの内容物を、製造業者の指示に従い市販のキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた自動分析器Ｃｏｂａｓ  Ｃ−１１１を使用して、単回の定量で測定する。
【０７４１】
実施例Ｂ−５：肝内胆汁うっ滞モデル
げっ歯類における１７ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ２）処置により誘発された実験的な肝内胆汁うっ滞を、インビボモデルに広く使用して、エストロゲンで誘発された胆汁うっ滞に関与する機構を調べる。肝内胆汁うっ滞を、５日間毎日、１０ｍｇ／ｋｇの１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅ２）の皮下注入によりオスの成体マウスに誘発することができる。ＦＸＲリガンドの試験を、胆汁うっ滞のＥ２誘発中での化合物の投与により行なうことができる。胆汁うっ滞性の効果を、肝臓／体重の比率を評価し且つ血清の総胆汁酸を測定することより定量化することができ、アルカリフォスファターゼレベルを、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．の試薬と対照、及びＣｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  ｐｌｕｓ  ＣＣ分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して測定することができる。組織学的測定及び有糸分裂の測定のために、各マウスの肝臓サンプルを、１０％の中性緩衝ホルマリン中で固着することができる。標準のプロトコルを使用してヘマトキシリン・エオジンでスライドを染色し、構造変化について顕微鏡で調べる。肝細胞増殖を、Ｋｉ６７に対する免疫組織化学的染色により評価する。
【０７４２】
実施例Ｂ−６：直接的な標的遺伝子の調節
ＦＸＲリガンドによる直接的な標的遺伝子調節を、マウスに化合物を急性的に又は慢性的に投薬し且つ投薬後の様々な時点で組織を集めることにより、評価することができる。ＲＮＡを、回腸及び肝臓などの組織から単離し、且つ、ＳＨＰ、ＢＳＥＰ、ＩＢＡＢＰ、ＦＧＦ１５、Ｃｙｐ７ａ１、Ｃｙｐ８ｂ１、及びＣ３などのＦＸＲにより直接的及び間接的に調節されると文献中で知られている遺伝子の定量的なＰＣＲ分析のためにｃＤＮＡへ逆転写することができる。
【０７４３】
実施例Ｂ−７：マウスＰＫ研究
被験物質として本明細書に開示される化合物の何れか１つの血漿薬物動態を、マウス（ＣＤ−１、Ｃ５７ＢＬ、及び食事により肥満を誘発したマウス）への単回のボーラス静脈内投与及び経口投与の後に測定する。被験物質を、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）のビヒクル溶液において静脈内投与のために製剤し、選択された投与量レベルで３ｍＬ／ｋｇの投与量容積で投与する。経口投薬製剤を、適切な経口投薬ビヒクル（植物油、ＰＥＧ４００、Ｓｏｌｕｔｏｌ、クエン酸緩衝液、又はカルボキシメチルセルロース）において調製し、選択された投与量レベルで５〜１０ｍＬ／ｋｇの投与量容積で投与する。血液サンプル（およそ０．１５ｍＬ）を、ＥＤＴＡを含有するチューブへの静脈内又は経口投薬後の予め定めた間隔での頬袋方法により集める。血漿を５分間、１０，０００ｇで血液の遠心分離により単離し、アリコートを９６ウェルのプレートに移し、分析まで−６０℃以下で保存した。
【０７４４】
被験物質の較正標準を、濃度域においてＤＭＳＯによりＤＭＳＯ保存溶液を希釈することにより調製する。ＤＭＳＯ中の較正標準のアリコートをナイーブなマウスの血漿と組み合わせ、それにより、血漿中の較正標準の最終濃度は、ＤＭＳＯ中の較正標準より１０倍低くなる。ＰＫ血漿サンプルをブランクＤＭＳＯと組み合わせ、マトリックスと一致させる。較正標準及びＰＫサンプルを、分析的な内部標準を含有する氷冷のアセトニトリルと組み合わせ、４℃で３０分間、１８５０ｇで遠心分離する。上清の画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、較正曲線に対して定量化する。薬物動態パラメータ（曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、排出半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、及び平均滞留時間（ＭＲＴ））を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（２０１３年版）を使用する非コンパートメント解析により計算する。
【０７４５】
実施例Ｂ−８：ラットＡＮＩＴモデル
本明細書に記載される化合物を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲にわたり胆汁うっ滞の慢性的処置モデルにおいて評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良（例えば、原発性又は二次的な胆汁酸性下痢）、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆管減少性肝移植拒絶（ｄｕｃｔｏｐｅｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、骨髄又は幹細胞移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性繊維症肝疾患、及び非経口栄養に関連する肝疾患などの胆汁うっ滞性の肝障害の処置に対する、ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
【０７４６】
０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」）の投与量で、本明細書に記載される化合物での処置の前に３日間、食物中にあるアルファ−ナフチルイソチオシアナート（ＡＮＩＴ）（０．１％  ｗ／ｗ）でラットを処置する。非胆汁うっ滞性の対照群には、ＡＮＩＴの無い標準の固形の食事が供給され、非胆汁うっ滞性の対照動物（「対照」）として扱う。経口投薬の１４日後、ラットの血清を被検体のレベルについて分析する。ＬＬＱ  定量下限。平均±ＳＥＭ；Ｎ＝５。
【０７４７】
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、及び胆汁酸を循環させる高いレベルなどの、肝胆道の損傷の指標のレベルを、ラットの血清の中で測定する。ＡＮＩＴ曝露により、深刻な胆汁うっ滞及び肝細胞損傷を誘発する。このような指標の多くを改善する化合物は、上記の疾患又は疾病の処置に役立つ。
【０７４８】
肝臓における胆汁酸の蓄積の減少、胆管における胆汁酸排出の増大、及び胆汁酸合成の阻害は、ＦＸＲアゴニストの薬理作用と一致している。血清抱合型ビリルビン（肝臓機能のための直接的な指標）の改善は、胆汁排出が改善された胆汁うっ滞からの回復を示唆する。
【０７４９】
更に、門脈の血液の中で分泌され且つＳＨＰによりＣｙｐ７ａ１発現を相乗的に抑制するホルモンである、血清ＦＧＦ１５線維芽細胞増殖因子１５（げっ歯類におけるＦＧＦ１５；ヒトにおけるＦＧＦ１９）の発現に対する、本明細書に記載される化合物の効果を確認するための分析を行う。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞性の特性と共に、ＦＧＦ１５／１９の直接的なＦＸＲ依存性誘発は、これをＦＸＲアゴニストの標的結合を検出するのに好都合な血清バイオマーカーにする。
【０７５０】
血清ＦＧＦ１５のレベルを、ＦＧＦ１５  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して定量化する。例えば、Ｒ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、このアッセイにおいて捕捉抗体及び検出抗体の両方として使用する。ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを使用して、ＦＧＦ１５抗体を標識化する。ＭＳＤの標準の９６ウェルのプレートを、ＦＧＦ１５捕獲抗体で覆い、プレートをＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ（Ｒ９３ＡＡ−２）で遮断する。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄した後、ＭＳＤ希釈液４を各ウェルに分配し、３０分間インキュベートする。２５ｐｉのキャリブレータ希釈又はサンプル（血清又はＥＤＴＡ血漿）を各ウェルに分配し、ＲＴで振盪しつつインキュベートする。
【０７５１】
洗浄後、検出抗体を加え、ＲＴで１時間振盪しながらインキュベートする。洗浄、及びＭＳＤ  Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）の追加後、プレートをＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００の上で読み出す。標準曲線と未知のサンプルのプロットを、ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを使用して計算する。
【０７５２】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的だけのためのものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【国際調査報告】
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