(57)【要約】  本発明は、アルギナーゼ阻害剤および化学療法剤の組合せを用いてがんを処置する方法に関する。本発明は、腫瘍中のアルギニンレベルを測定することによって、がん処置の効力を評価する方法にさらに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効な治療剤を特定する方法であって、
ａ）腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）腫瘍を治療剤と接触させるステップ、および
ｃ）腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定するステップ
を含み、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、治療剤は腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効である、方法。
【請求項２】
インビトロで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
インビボで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
腫瘍を治療剤と接触させるステップが、治療剤を対象に投与するステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
対象がヒトである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍細胞において測定される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍に付随する間質細胞において測定される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
対象の腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効な治療剤を特定する方法であって、
ａ）対象の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）対象に治療剤を投与するステップ、および
ｃ）対象の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定するステップ
を含み、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、治療剤は対象の腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効である、方法。
【請求項９】
投与が経口投与を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
投与が非経口投与を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍細胞において測定される、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍に付随する間質細胞において測定される、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
対象がヒトである、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療剤がアルギナーゼ阻害剤である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
アルギニン治療の薬剤に対する腫瘍の応答を評価する方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤を患者に投与するステップ、および
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、アルギニン治療の薬剤に対する腫瘍の応答を評価するステップ
を含む、方法。
【請求項１６】
アルギニン治療の薬剤の抗がん効力を評価する方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤を患者に投与するステップ、および
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、アルギニン治療の薬剤の抗がん効力を評価するステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、アルギニン治療の薬剤が患者のがんを処置するのに効果的である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍細胞において測定される、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍に付随する間質細胞において測定される、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
アルギニン治療の薬剤がアルギナーゼ阻害剤である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
がんを処置または予防する方法であって、アルギニン治療の薬剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
アルギニン治療の薬剤を投与することが、投与前の腫瘍中のアルギニンレベルと比べた、対象の腫瘍中のアルギニンレベルの増加を達成する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アルギニン治療の薬剤を投与することが、投与前の腫瘍細胞中のアルギニンレベルと比べた、対象の腫瘍細胞中のアルギニンレベルの増加を達成する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アルギニン治療の薬剤を投与することが、投与前の間質細胞中のアルギニンレベルと比べた、対象の腫瘍に付随する間質細胞中のアルギニンレベルの増加を達成する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
１種以上の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
アルギニン治療の薬剤がアルギナーゼ阻害剤である、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
アルギナーゼ阻害剤が、式Ｉ
【化１】
2018520352.tif 000047
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、およびアラルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のアルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、および（アルキル）Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’’）−、−Ｃ（Ｒ’’’）２−、−ＣＲ’’’−、−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−から選択され、ただしＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの３つより多くが結合を同時に表さず、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つの隣接するメンバーが同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−ＮＲ’’’−ではなく、
ｌ、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１または２であり、
【化２】
2018520352.tif 000048
は、１つ以上の二重結合を任意選択的に表し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和している、または部分的に飽和している５または６員環を形成し、
Ｄは、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびシクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく（それにより縮合した二環式系が形成され）、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、アルキル、アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル−、および（ヘテロシクロアルキル）アルキルから選択され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（アリール）シクロアルキレン−から選択され、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、さらに置換されていてもよい。）
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１４、２０、および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａが、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺが、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’’）−、−Ｃ（Ｒ’’’）２−、−ＣＲ’’’−、−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−から選択され、ただしＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの３つより多くが結合を同時に表さず、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つの隣接するメンバーが同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−ＮＲ’’’−ではなく、
ｌ、ｍ、ｎおよびｐが、それぞれ独立して１または２であり、
【化３】
2018520352.tif 000049
が、１つ以上の二重結合を任意選択的に表し、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和している、または部分的に飽和している５または６員環を形成し、
Ｄが、直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基が、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基が、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄが、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロ環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（Ｃ３−Ｃ６）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレン−から選択される、
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１が、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａが、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺが、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’’’）２−、−ＣＲ’’’−、−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−から選択され、ただしＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの３つより多くが結合を同時に表さず、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つの隣接するメンバーが同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−ＮＲ’’’−ではなく、
ｌ、ｍ、ｎおよびｐが、それぞれ独立して、１または２であり、
【化４】
2018520352.tif 000050
が、１つ以上の二重結合を任意選択的に表し、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和している、または部分的に飽和している５または６員環を形成し、
Ｄが、直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基が、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基が、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄが、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロ環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（Ｃ３−Ｃ６）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレン−から選択される、
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｄが、
−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−、
−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−、
−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−、および
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−から選択され、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択され、
Ｌ１およびＬ２が互いに隣接している場合、Ｌ１およびＬ２が同時にＯ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２ではない、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｄが直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンである、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｄがプロピレンである、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが水素である、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれが−Ｃ（Ｒ’’’）２−である、請求項２７から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ’’’がＨである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ’’’の少なくとも１つの出現がＨではない、請求項２７から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｐ＝３である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｐ＝４である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれが−ＣＲ’’’−であり、
【化５】
2018520352.tif 000051
が、１つ以上の二重結合を表す、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つが−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される、請求項２７から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのいずれか１つが−ＮＨ−であり、残りの３つの各存在が−Ｃ（Ｒ’’’）２−である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ’’’がＨである、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ’’’の少なくとも１つの出現がＨではない、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのいずれ１つが−Ｎ−であり、残りの３つのそれぞれが−ＣＲ’’’−であり、
【化６】
2018520352.tif 000052
が、１つ以上の二重結合を表す、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
Ｘが−Ｎ−である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ’’’がＨである、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ’’’の少なくとも１つの出現がＨではない、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５０】
ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｐ＝４である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５１】
式Ｉの化合物が１−アミノ−２−（３−ボロノプロピル）シクロヘキサンカルボン酸ではない、請求項２７から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ｌ、ｍ、ｎ、およびｐの合計が３、４、５、または６である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５３】
アルギナーゼ阻害剤が以下の表：
【表１】
2018520352.tif 000053
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグから選択される、請求項１４、２０、および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
アルギナーゼ阻害剤が以下の表：
【表２】
2018520352.tif 000054
2018520352.tif 000055
2018520352.tif 000056
2018520352.tif 000057
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグから選択される、請求項１４、２０、および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
アルギナーゼ阻害剤が、式ＩＩ
【化７】
2018520352.tif 000058
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、置換または非置換のアルキル、アリール、（ヘテロシクロアルキル）−アルキル、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
（Ａ）Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキレン、（アリール）ヘテロシクロアルキレン、（アラルキル）ヘテロシクロアルキレン、（ヘテロアラルキル）ヘテロシクロアルキレン、（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）ヘテロシクロアルキレン、および−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、
ｕおよびｖは、それぞれ独立して、０または１であり、ｕ＋ｖ□１であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍ＋ｎ≧１であり、
ＸおよびＹは、独立して、−ＮＨ、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキルおよびアリールから選択され、
Ｒ５は、置換または非置換のアルキルまたはアルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択されるか、または
（Ｂ）Ｒ２は（ヘテロシクロアルキル）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全にまたは部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する５または６員環を形成し、
Ｄは、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびシクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、およびアリールから選択され、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、さらに置換されていてもよい。）
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１４、２０、および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
アルギナーゼ阻害剤が、式ＩＩ
【化８】
2018520352.tif 000059
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃからなる群から選択され、
Ｒａは、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
（Ａ）Ｒ２は、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、および−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、
ｕおよびｖは、それぞれ独立して、０または１であり、ｕ＋ｖ□１であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍ＋ｎ≧１であり、
ＸおよびＹは、独立して、−ＮＨ、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、ヒドロキシル、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１４）アリールから選択され、
Ｒ５は、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択される、または
（Ｂ）Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン−であり、
Ｒ５は、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全にまたは部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する５または６員環を形成し、
Ｄは、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、またはアルキニレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（Ｃ３−Ｃ６）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレン−から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）アリールから選択され、
任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよい。）
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｄが、
−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−、および
−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−から選択され、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｄが直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンである、請求項５５から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｄがブチレンである、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項５５から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
（Ａ）Ｒ２が、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、および−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが水素であり、
または
（Ｂ）Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン−であり、
Ｒ３、およびＲ４およびＲ５のそれぞれが水素である、請求項５５から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−および−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、
Ｒ５が、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項５５から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２が、ヒドロキシまたは−ＮＲｄＲｅで置換されていてもよいアルキルである、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ＲｄおよびＲｅのそれぞれが、独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、および置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＲｄおよびＲｅのそれぞれが（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆである、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
ＸおよびＹがそれぞれ独立して−ＮＨ−である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ｍが１であり、ｎが２である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
ｕおよびｖのそれぞれが１である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ２が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＯＨから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンである、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−である、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
式ＩＩの化合物が２−アミノ−４−ボロノ−２−メチルブタン酸ではない、請求項５５から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
アルギナーゼ阻害剤が、以下の表：
【表３】
2018520352.tif 000060
2018520352.tif 000061
2018520352.tif 000062
2018520352.tif 000063
2018520352.tif 000064
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグから選択される、請求項１４、２０、および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
アルギナーゼ阻害剤が、式ＩＩＩ：
【化９】
2018520352.tif 000065
（式中、
Ｒ６は、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルおよび（アルキル）Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘは、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、
Ｙは、Ｈ、アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル、（アリール）ヘテロシクロアルキル、（アラルキル）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロアラルキル）ヘテロシクロアルキル、および（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｍは、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和し、または部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する５または６員環を形成し、
この環は、シクロアルキル、ヘテロ環式または芳香族環に任意選択的に縮合しており、
Ｄは、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびシクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アリール、アラルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールから選択され、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、さらに置換されていてもよい。）
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１４、２０、および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
アルギナーゼ阻害剤が、式ＩＩＩ：
【化１０】
2018520352.tif 000066
（式中、
Ｒ６は、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレンから選択され、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−から選択され、
Ｍは、結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和し、または部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する、５または６員環を形成し、
この環は、シクロアルキル、ヘテロ環式または芳香族環に任意選択的に縮合しており、
Ｄは、直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）アリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリールから選択され、
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、およびＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−から選択される。）
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｄが、
−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−、および
−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−から選択され、Ｌ１およびＬ２が、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｄが直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンである、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
Ｄがブチレンである、請求項７４から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項７４から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素である、請求項７４から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
Ｘが（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレンであり、
Ｍが、結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、
Ｙが−ＮＲ’Ｒ”である、請求項７４から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
Ｍが結合であり、Ｙが−ＮＨ２である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
Ｘが（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｍが、結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、
Ｙが、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンから選択される、請求項７４から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
アルギナーゼ阻害剤が、以下の表：
【表４】
2018520352.tif 000067
2018520352.tif 000068
2018520352.tif 000069
2018520352.tif 000070
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグから選択される、請求項１４、２０、および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性の中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口腔がん、複数の内分泌性新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体の腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の、原発不明の、稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である、請求項２３から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、直腸結腸がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、食道がん、胃がん、肺がん、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、前立腺がん、および腎臓がんから選択される、請求項２３から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
１種以上の追加の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、請求項２３から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
１種以上の追加の化学療法剤が、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エプラツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、ニボルマブ、オカラツズマブ、オララツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブを含む、請求項２４から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
１種以上の追加の化学療法剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピディリズマブを含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
放射線療法、手術、温熱切除、焦点式超音波療法、凍結療法、または前述の組合せのような、１種以上のがん処置の非化学的方法を施すことをさらに含む、請求項２３から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
併用療法レジメンの抗がん効力を評価する方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤および１種以上の追加の化学療法剤を患者に共同して投与するステップ、ならびに
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、併用療法レジメンの抗がん効力を評価するステップ
を含む、方法。
【請求項９２】
アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、併用療法レジメンが、患者のがんの処置に対して効果的である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍細胞において測定される、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
アルギニンの第１および第２のレベルが、腫瘍に付随する間質細胞において測定される、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９５】
アルギニン治療の薬剤が、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの化合物のようなアルギナーゼ阻害剤である、請求項９１から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
化学療法剤、
アルギナーゼ阻害剤、および
任意選択的に、化学療法剤とアルギナーゼ阻害剤とをどのように投与するかについての指示を含む医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／１８３，５２４号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
がんは、主要な器官への侵入および多くの場合死亡をもたらす、体内での細胞の無制御な成長を特徴とする。当初、がんの薬理学的処置は、正常細胞を含むすべての急速に分割する細胞を標的とした非特異的細胞毒性剤を利用した。これらの非特異的細胞毒性剤は、抗腫瘍作用を有するが、これらの使用は多くの場合激しい毒性により制限される。がん細胞の成長を可能にするタンパク質および経路についての理解が進展するにつれて、がん細胞において活性化される特定のタンパク質を遮断する、より新規の、さらに的を絞った薬剤が開発された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
がんの処置において提示された難題に取り組む治療薬の開発に対して新たに浮上している分野が、腫瘍免疫学とも呼ばれる免疫オンコロジーである。特定の腫瘍の種類は、身体の免疫系による破壊から脱出するための機序を開発した。腫瘍免疫学とは、身体自体の免疫系を活性化させて、腫瘍を攻撃し、死滅させることに焦点をあてた治療領域である。自然発生のアミノ酸アルギニンは、身体の、がんと戦う細胞傷害性Ｔ細胞の活性化、成長、および生存に重要であるため、腫瘍免疫学と関係づけられている。しかし、アルギニンレベルは、複数の組織型のがん患者に蓄積する骨髄由来のサプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）により産生および分泌される酵素、アルギナーゼにより、腫瘍微小環境中で枯渇される。実際に、上昇したレベルのアルギナーゼ酵素が、腎臓胞癌、乳がん、慢性骨髄性白血病、食道がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、グリア芽細胞腫、および急性骨髄性白血病患者の血漿中で観察されている。したがって、腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを回復し、したがって細胞傷害性Ｔ細胞の腫瘍死滅活性を促進するアルギナーゼの阻害剤を開発する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
特定の態様では、本発明は、腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効な治療剤を特定するための方法であって、
ａ）腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）腫瘍を治療剤と接触させるステップ、および
ｃ）腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定するステップ
を含み、
アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、治療剤が、腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効である、方法を提供する。
【０００５】
特定の態様では、本発明は、対象において、腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効な治療剤を特定する方法であって、
ａ）対象の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）治療剤を対象に投与するステップ、および
ｃ）対象の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定するステップ
を含み、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、治療剤が、対象の腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効である、方法を提供する。
【０００６】
他の態様では、本発明は、アルギニン治療の薬剤に対する腫瘍の応答を評価する方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤を患者に投与するステップ、および
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、アルギニン治療の薬剤に対する腫瘍の応答を評価するステップ
を含む方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、アルギニン治療の薬剤の抗がん効力を評価するための方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤を患者に投与するステップ、および
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、アルギニン治療の薬剤の抗がん効力を評価するステップ
を含む方法を提供する。
【０００８】
本発明は、がんを処置または予防するための方法であって、アルギニン治療の薬剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。アルギニン治療の薬剤は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれかの化合物のようなアルギナーゼ阻害剤であってよい。特定の実施形態では、本方法は、１種以上の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む。
【０００９】
併用療法レジメンの抗がん効力を評価する方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤および１種以上の追加の化学療法剤を患者に共同して投与するステップ、ならびに
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、併用療法レジメンの抗がん効力を評価するステップ
を含む方法もまた提供される。
【００１０】
本発明は、化学療法剤、アルギナーゼ阻害剤（式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの化合物のような）、および任意選択的に、化学療法剤とアルギナーゼ阻害剤とをどのように投与するかについての指示を含む医薬キットをさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】肺がん、乳がん、結腸がん、および黒色腫のマウスモデルからの腫瘍におけるアルギニンの回復を表している。アルギナーゼ阻害剤化合物１９０９０９の単回投薬は、複数のがん種について、ビヒクル（対照）と比べて、腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを増加させた。
【図２】アルギナーゼ阻害剤化合物１９０９０９は、投薬後１６時間の時点において、腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを回復させるが、肝臓組織中のアルギニンレベルは回復しないことを実証している一連の棒グラフを含有している。これらの知見は、化合物１９０９０９の効力が化合物の一般的毒性により生じるわけではないことを実証している。
【図３】時間経過による腫瘍容積をプロットしている２つのグラフを含有している。単剤として投与されたアルギナーゼ阻害剤化合物１９０９０９は、ビヒクル（対照）と比べて腫瘍成長を遅延させる。しかし、化合物１９０９０９は、抗ＣＴＬＡ−４抗体と組み合わると、単剤化合物１９０９０９よりも腫瘍成長をさらに遅延させる。
【図４】２つのパネル、ＡおよびＢからなり、ビヒクル、単剤のアルギナーゼ阻害剤化合物１９０９０９、単剤の抗ＣＴＬＡ−４抗体、およびアルギナーゼ阻害剤化合物１９０９０９と抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法（パネルＡ）での処置後、Ｌｅｗｉｓ肺癌（ＬＬＣ）腫瘍中のＣＤ３＋Ｔ細胞の一連の免疫組織化学法による画像を示している。ＬＬＣ腫瘍に浸潤するＴ細胞もまたグラフを使って表されている（パネルＢ）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、本明細書中に記載されているアルギナーゼの特定の小分子阻害剤が、腫瘍微小環境中でアルギニンレベルを増加させるのに有効であるという驚くべき発見に基づく。本発明は、このようなアルギナーゼ阻害剤を、がん処置のための様々な治療方法に適用することに関する。
【００１３】
したがって、本発明は、腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効な治療剤を特定する方法であって、
ａ）腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）腫瘍を治療剤と接触させるステップ、および
ｃ）腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定するステップ
を含み、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、治療剤は腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効である、方法を提供する。
【００１４】
特定の実施形態では、本方法はインビトロで行われる。代替の実施形態では、本方法はインビボで行われる。
【００１５】
特定の実施形態では（例えば、本方法がインビボで行われる場合）、腫瘍を治療剤と接触させるステップは、治療剤を対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、対象はヒトであってよい。
【００１６】
アルギニンレベルは、例えば、ＨＰＬＣ、質量分析法、ＬＣＭＳ、または当業者に公知の他の分析的な技術により測定され得る。実施例５は、ＬＣＭＳによるアルギニンの測定について記載している。
【００１７】
本発明はまた、対象における腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効な治療剤を特定する方法であって、
ａ）対象の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）治療剤を対象に投与するステップ、および
ｃ）対象の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定するステップ
を含み、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、治療剤が対象の腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効である、方法を提供する。
【００１８】
特定の実施形態では、投与するステップは、治療剤の経口投与を含む。代わりに、投与するステップは、治療剤の非経口投与を含むことができる。投与のさらなる方法は本明細書で考察されている。
【００１９】
特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「腫瘍中」という用語は、腫瘤全体および腫瘍微小環境を指す。例えば、腫瘤は、がん（腫瘍状）細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、および間質細胞を含むことができるが、決してこれらに限定されることはない。「腫瘍微小環境」とは、認識された技術用語であり、腫瘍が存在する細胞環境を指し、例えば、それを取り囲んでいる血管、免疫細胞、他の細胞、線維芽細胞、シグナル伝達分子、および細胞外マトリックスを含む。したがって、「腫瘍中」のアルギニンの測定とは、腫瘤中またはこの微小環境中のアルギニンの測定を指す。
【００２１】
したがって、本明細書中に記載されている方法の特定の実施形態では、アルギニンの第１および第２のレベルは、腫瘍細胞において測定される。
【００２２】
他の実施形態では、アルギニンの第１および第２のレベルは、腫瘍に付随する間質細胞において測定される。
【００２３】
特定の実施形態では、治療剤はアルギナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）である。例示的なアルギナーゼ阻害剤は以下に記載されている。
【００２４】
治療剤が腫瘍中のアルギニンレベルを増加させるのに有効な特定の実施形態では、治療剤は腫瘍を処置するのに有効であり得る。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、アルギニン治療の薬剤に対する腫瘍の応答を評価する方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤を患者に投与するステップ、および
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、アルギニン治療の薬剤に対する腫瘍の応答を評価するステップ
を含む方法を提供する。
【００２６】
特定の実施形態では、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、腫瘍は、アルギニン治療の薬剤に応答する（すなわち、これにより処置される。）。腫瘤中または腫瘍微小環境中のアルギニンの増加は、細胞傷害性Ｔ細胞の数の増加または細胞傷害性Ｔ細胞の活性の増加を示すことができる。
【００２７】
「アルギニン治療の薬剤」とは、本明細書で使用される場合、目的の系（例えば、腫瘤およびこの微細環境）中のアルギニンレベルの増加を引き起こすことができる治療剤を意味する。
【００２８】
特定の実施形態では、アルギニン治療の薬剤はアルギナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）である。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、アルギニン治療の薬剤の抗がん効力を評価する方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤を患者に投与するステップ、および
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、アルギニン治療の薬剤の抗がん効力を評価するステップ
を含む方法を提供する。
【００３０】
特定の実施形態では、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、アルギニン治療の薬剤は患者においてがんを処置するのに効果的である。
【００３１】
特定の実施形態では、アルギニン治療の薬剤はアルギナーゼ阻害剤である。
【００３２】
本発明はまた、がんを処置または予防するための方法であって、アルギニン治療の薬剤および１種以上の追加の化学療法剤の治療有効量を、それを必要とする対象に共同して投与するステップを含む方法も提供する。
【００３３】
特定の実施形態では、アルギニン治療の薬剤を投与することは、投与前の腫瘍中のアルギニンレベルと比べた、対象の腫瘍中のアルギニンレベルの増加を達成する。
【００３４】
特定の実施形態では、アルギニン治療の薬剤を投与することは、投与前の腫瘍細胞中のアルギニンレベルと比べた、対象の腫瘍細胞中のアルギニンレベルの増加を達成する。
【００３５】
同様に、アルギニン治療の薬剤を投与することは、投与前の間質細胞中のアルギニンレベルと比べた、対象の腫瘍に付随する間質細胞中のアルギニンレベルの増加を達成することができる。
【００３６】
特定の実施形態では、アルギニン治療の薬剤はアルギナーゼ阻害剤である。いくつかの例示的アルギナーゼ阻害剤は本明細書中に記載されている。特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、以下に記載されている式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの構造を有する化合物である。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、併用療法レジメンの抗がん効力を評価するための方法であって、
ａ）がん患者の腫瘍中のアルギニンの第１のレベルを測定するステップ、
ｂ）アルギニン治療の薬剤および１種以上の追加の化学療法剤を患者に共同して投与するステップ、ならびに
ｃ）患者の腫瘍中のアルギニンの第２のレベルを測定し、これによって、併用療法レジメンの抗がん効力を評価するステップ
を含む方法を提供する。
【００３８】
特定の実施形態では、アルギニンの第２のレベルがアルギニンの第１のレベルより高い場合、併用療法レジメンは患者においてがんを処置するのに効果的である。
【００３９】
特定の実施形態では、併用療法レジメンに使用されるアルギニン治療の薬剤は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの化合物のようなアルギナーゼ阻害剤である。
【００４０】
特定の実施形態では、併用療法レジメンは、単剤としてのアルギナーゼ阻害剤の治療レジメン、または単剤としての追加の化学療法剤の治療レジメンより効果的である。
【００４１】
本発明はまた、化学療法剤、アルギナーゼ阻害剤、および任意選択的に、化学療法剤とアルギナーゼ阻害剤とをどのように投与するかについての指示を含む医薬キットを提供する。
【００４２】
本発明を用いた使用のためのアルギナーゼ阻害剤
本発明は、がんを処置または予防するための方法であって、アルギニン治療の薬剤および１種以上の追加の化学療法剤の治療有効量を、それを必要とする対象に共同して投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本明細書中に記載されている方法のいずれかの特定の好ましい実施形態では、アルギニン治療の薬剤はアルギナーゼ阻害剤である。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用されるアルギナーゼ阻害剤は、式Ｉ
【００４５】
【化１】
2018520352.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、およびアラルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のアルキル、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、および（アルキル）Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’’）−、−Ｃ（Ｒ’’’）２−、−ＣＲ’’’−、−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−から選択され、ただしＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの３つより多くが結合を同時に表さず、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つの隣接するメンバーが同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−ＮＲ’’’−ではなく、
ｌ、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１または２であり、
【００４６】
【化２】
2018520352.tif 000003
は、１つ以上の二重結合を任意選択的に表し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和している、または部分的に飽和している５または６員環を形成し、
Ｄは、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびシクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく（それにより縮合した二環式系が形成され）、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、アルキル、アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル−、および（ヘテロシクロアルキル）アルキルから選択され、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（アリール）シクロアルキレン−から選択され、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、さらに置換されていてもよい。）、
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである。
【００４７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’’）−、−Ｃ（Ｒ’’’）２−、−ＣＲ’’’−、−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−から選択され、ただしＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの３つより多くが結合を同時に表さず、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つの隣接するメンバーが同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−ＮＲ’’’−ではなく、
ｌ、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１または２であり、
【００４８】
【化３】
2018520352.tif 000004
は、１つ以上の二重結合を任意選択的に表し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和している、または部分的に飽和している５または６員環を形成し、
Ｄは、直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロ環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（Ｃ３−Ｃ６）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレン−から選択される。
【００４９】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ１は、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’’’）２−、−ＣＲ’’’−、−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ−から選択され、
ただしＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの３つより多くが結合を同時に表さず、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つの隣接するメンバーが同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−ＮＲ’’’−ではなく、
ｌ、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１または２であり、
【００５０】
【化４】
2018520352.tif 000005
は、１つ以上の二重結合を任意選択的に表し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和している、または部分的に飽和している５または６員環を形成し、
Ｄは、直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロ環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（Ｃ３−Ｃ６）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレン−から選択される。
【００５１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｄは、
−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−、
−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−、
−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−、および
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−から選択され、Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択され、
Ｌ１およびＬ２が互いに隣接している場合、Ｌ１およびＬ２は同時にＯ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２とならない。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｄは直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンである。特定の好ましい実施形態では、Ｄはプロピレンである。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素である。
【００５５】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、炭素環式ベースの構造である。したがって、特定のこのような実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは−Ｃ（Ｒ’’’）２−である。代わりに、特定のこのような実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは−ＣＲ’’’であり、
【００５６】
【化５】
2018520352.tif 000006
は、１つ以上の二重結合を表す。他の代替の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは−ＣＲ’’’であり、
【００５７】
【化６】
2018520352.tif 000007
は、１つ以上の二重結合を表す。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ’’’はＨである。代替の実施形態では、少なくとも１つのＲ’’’の出現はＨではない。
【００５９】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、３〜１０、３〜８、４〜８、４〜７、５〜７、または５〜６個の環原子を有する炭素環式ベースの構造である。特定のこのような実施形態では、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｐ＝３である。他の実施形態では、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｐ＝４である。
【００６０】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤はヘテロ環式ベースの構造である。したがって、特定のこのような実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは、−ＮＲ’’’−、−Ｎ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つは−ＮＨ−であり、残りの３つの各存在は−Ｃ（Ｒ’’’）２−である。特定のこのような実施形態では、ＸはＮＨである。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ’’’はＨである。代替の実施形態では、Ｒ’’’の少なくとも１つの出現はＨではない。
【００６３】
ヘテロ環式ベースの構造は、任意選択的に不飽和を含有し得る。特定の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つは−Ｎ−であり、残りの３つの少なくとも１つは−ＣＲ’’’−であり、
【００６４】
【化７】
2018520352.tif 000008
は、１つ以上の二重結合を表す。特定の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つは−Ｎ−であり、残りの３つのそれぞれは−ＣＲ’’’−であり、
【００６５】
【化８】
2018520352.tif 000009
は、１つ以上の二重結合を表す。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｘは−Ｎ−である。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ’’’はＨである。代替の実施形態では、Ｒ’’’の少なくとも１つの出現はＨではない。
【００６８】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、３〜１０、３〜８、４〜８、４〜７、５〜７、または５〜６個の環原子を有するヘテロ環式ベースの構造である。特定の実施形態では、ｌ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は３、４、５、または６である。特定の実施形態では、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｐ＝４である。
【００６９】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、１−アミノ−２−（３−ボロノプロピル）シクロヘキサンカルボン酸ではない。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明の方法を用いた使用のためのアルギナーゼ阻害剤は、以下：
【００７１】
【表１】
2018520352.tif 000010
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグから選択される。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明の方法を用いた使用のためのアルギナーゼ阻害剤は、以下：
【００７３】
【表２】
2018520352.tif 000011
2018520352.tif 000012
2018520352.tif 000013
2018520352.tif 000014
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグから選択される。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用されるアルギナーゼ阻害剤は、式ＩＩ
【００７５】
【化９】
2018520352.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、置換または非置換のアルキル、アリール、（ヘテロシクロアルキル）−アルキル、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立してＨ、−ＯＨ、置換または非置換のアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
（Ａ）Ｒ２は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキレン、（アリール）ヘテロシクロアルキレン、（アラルキル）ヘテロシクロアルキレン、（ヘテロアラルキル）ヘテロシクロアルキレン、（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）ヘテロシクロアルキレン、および−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、
ｕおよびｖは、それぞれ独立して、０または１であり、ｕ＋ｖ□１であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍ＋ｎ≧１であり、
ＸおよびＹは、独立して、−ＮＨ、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキルおよびアリールから選択され、
Ｒ５は、置換または非置換のアルキルまたはアルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択されるか、または
（Ｂ）Ｒ２は（ヘテロシクロアルキル）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、およびアルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全にまたは部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する５または６員環を形成し、
Ｄは、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびシクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、およびアリールから選択され、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルはさらに置換されていてもよい。）
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである。
【００７６】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、
Ｒ１が、−ＯＨ、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃからなる群から選択され、
Ｒａが、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
（Ａ）Ｒ２が、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、および−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、
ｕおよびｖが、それぞれ独立して、０または１であり、ｕ＋ｖ□１であり、
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、ｍ＋ｎ≧１であり、
ＸおよびＹが、独立して、−ＮＨ、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、
Ｒｆが、Ｈ、ヒドロキシル、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１４）アリールから選択され、
Ｒ５が、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択される、または
（Ｂ）Ｒ２が、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン−であり、
Ｒ５が、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全にまたは部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する５または６員環を形成し、
Ｄが、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基が、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基が、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄが、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、またはアルキニレンが、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、および（Ｃ３−Ｃ６）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレン−から選択され、
Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）アリールから選択され、
任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよい、式ＩＩの化合物の構造を有する。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｄは、
−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−、および
−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−から選択され、Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｄは直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンである。特定の好ましい実施形態では、Ｄはブチレンである。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
【００８０】
特定の実施形態では、
（Ａ）Ｒ２は、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、
（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、および−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり、
または
（Ｂ）Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン−であり、
Ｒ３、およびＲ４およびＲ５のそれぞれは水素である。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−および−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆから選択され、Ｒ５は、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ２はヒドロキシまたは−ＮＲｄＲｅで置換されていてもよいアルキルである。特定のこのような実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、および置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される。特定の好ましい実施形態では、ＲｄおよびＲｅは（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルである。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｕ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙ）ｖ−Ｒｆである。特定のこのような実施形態では、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、−ＮＨ−である。さらに特定のこのような実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。さらに特定のこのような実施形態では、ｕおよびｖのそれぞれは１である。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＯＨから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−である。
【００８６】
特定の実施形態では、式ＩＩのアルギナーゼ阻害剤は２−アミノ−４−ボロノ−２−メチルブタン酸ではない。
【００８７】
特定の例示的な実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：
【００８８】
【表３】
2018520352.tif 000016
2018520352.tif 000017
2018520352.tif 000018
2018520352.tif 000019
2018520352.tif 000020
【００８９】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用されるアルギナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩ
【００９０】
【化１０】
2018520352.tif 000021
（式中、
Ｒ６は、ＯＲａ、およびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａは、水素、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアラルキル、およびアラルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルおよび（アルキル）Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘは、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、
Ｙは、Ｈ、アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキル、（アリール）ヘテロシクロアルキル、（アラルキル）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロアラルキル）ヘテロシクロアルキル、および（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｍは、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和し、または部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する５または６員環を形成し、
この環は、シクロアルキル、ヘテロ環式または芳香族環に任意選択的に縮合しており、
Ｄは、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびシクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基は、シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄは、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アリール、アラルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールから選択され、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、さらに置換されていてもよい。）
の構造を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである。
【００９１】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、
Ｒ６が、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃから選択され、
Ｒａが、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘが、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレンから選択され、
Ｙが、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−、および（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−から選択され、
Ｍが、結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、およびＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択され、
またはＲ８およびＲ９が、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全に飽和し、または部分的に飽和し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子環員を任意選択的に含有する５または６員環を形成し、
この環が、シクロアルキル、ヘテロ環式または芳香族環に任意選択的に縮合しており、
Ｄが、直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、直鎖または分岐の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン、および（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキレンから選択され、
Ｄの中の１つ以上の−ＣＨ２−基が、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される部分Ｑで置き換えられていてもよく、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ２−基が、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレニル基の２つのメンバーで置き換えられていてもよく、
ただし、Ｄが、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２つの隣接するＱ部分を含有しないことを条件とし、
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）アリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリールから選択され、
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ１４）アリールオキシから選択される１つ以上のメンバーで置換されていてもよく、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、およびＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−から選択される、式ＩＩＩの化合物である。
【００９２】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｄは、
−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ１−Ｌ２、
−Ｌ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌ２−、および
−Ｌ１−ＣＨ２−Ｌ２−ＣＨ２−から選択され、Ｌ１およびＬ２は、独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣＲ’Ｒ”から選択される。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｄは、ブチレンのような直鎖または分岐の（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンである。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｘは（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキレンであり、Ｍは、結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、Ｙは−ＮＲ’Ｒ”である。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｍは結合であり、Ｙは−ＮＨ２である。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｘは（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレンであり、Ｍは、結合、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−、および−Ｃ＝ＮＲ１１−から選択され、Ｙは、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンから選択される。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用されるアルギナーゼ阻害剤は、
【０１００】
【表４】
2018520352.tif 000022
2018520352.tif 000023
2018520352.tif 000024
2018520352.tif 000025
または医薬として許容されるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用されるアルギナーゼ阻害剤は、
ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のそれぞれは、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、およびＮ−アルキルから選択される。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用されるアルギナーゼ阻害剤は、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物：
【０１０３】
【化１１】
2018520352.tif 000026
またはその立体異性体、ラクトンプロドラッグ、もしくは医薬として許容される塩である
（式中、破線は、任意選択的二重結合を表し、
Ｚは、
【０１０４】
【化１２】
2018520352.tif 000027
であり、
Ｘ１は−（ＣＨ２）−であり、または、前記二重結合がＸ１とＸ２の間に存在する場合、Ｘ１は−（ＣＨ）−であり、
Ｘ２は−（ＣＨ２）−または−（ＮＲ２）−であり、または、前記二重結合がＸ１とＸ２の間に、またはＸ２とＸ３の間に存在する場合、Ｘ２は−（ＣＨ）−またはＮであり、
Ｘ３は−（ＣＨ２）−であり、−Ｓ−、−Ｏ−および−（ＮＲ２）−からなる群から選択されるヘテロ原子部分であり、または、前記二重結合がＸ２とＸ３の間に、もしくはＸ３とＸ４の間に存在する場合、Ｘ３は−（ＣＨ）−もしくはＮであり、
Ｘ４は−（ＣＨ２）−であり、または、前記二重結合がＸ３とＸ４の間に存在する場合、Ｘ４は−（ＣＨ）−であり、ｔｒａｎｓ配置にあり、
ただし、Ｘ２およびＸ３のうちの１つ以下は、前記−（ＮＲ２）−または前記ヘテロ原子部分ではないことを条件とし、
ただし、Ｚが、
【０１０５】
【化１３】
2018520352.tif 000028
である場合、Ｘ３は−（ＮＲ２）−であることを条件とし、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の間に２つ以下の二重結合が存在し、
いずれの２つの二重結合も共通の炭素原子を共有しないことを条件とし、
Ｒ１は、Ｈ以外の一価の部分であり、またはＲ１および前記α−カルボン酸塩は、一緒になった場合、ラクトンを形成し、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである。）。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用されるアルギナーゼ阻害剤は、式Ｖの化合物：
【０１０７】
【化１４】
2018520352.tif 000029
（式中、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｘは、ＮＲ５、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＮまたはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ（アリール）、または−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）である。）
またはその誘導体、もしくはその塩である。
【０１０８】
本明細書中に記載されている本発明の方法において使用することができる例示的なアルギナーゼ阻害剤は、本明細書と共に提出され、参照により本明細書に組み込まれている付録Ａに記載されている化合物を含む。
【０１０９】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれかの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルはエステルまたはカーボネートとして提示され、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして提示される。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは、代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる（例えば、エステルは加水分解されて、相当するヒドロキシルまたはカルボン酸になる。）。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明のアルギナーゼ阻害剤化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明のアルギナーゼ阻害剤化合物は、１種のエナンチオマーを豊富に含んでもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｅｅ、４０％超のｅｅ、５０％超のｅｅ、６０％超のｅｅ、７０％超のｅｅ、８０％超のｅｅ、９０％超のｅｅ、またはさらに９５％以上のｅｅを有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種以上のジアステレオマーを豊富に含んでもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｄｅ、４０％超のｄｅ、５０％超のｄｅ、６０％超のｄｅ、７０％超のｄｅ、８０％超のｄｅ、９０％超のｄｅ、またはさらに９５％以上のｄｅを有していてもよい。
【０１１１】
特定の実施形態では、アルギナーゼ阻害剤の治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ）の１種のエナンチオマーを主に提供するために、これを豊富に含むことができる。エナンチオマーを豊富に含む混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらに９９モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーを豊富に含むアルギナーゼ阻害剤化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、アルギナーゼ阻害剤組成物または化合物混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％だけの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
【０１１２】
特定の実施形態では、治療用調製物は、アルギナーゼ阻害剤化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ）の１種のジアステレオマーを主に提供するために、これを豊富に含むことができる。ジアステレオマーを豊富に含む混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、またはさらに９９モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができる。
【０１１３】
処置の方法
Ｔ細胞活性化のためのいくつかの特定の手法が、腫瘍の処置において近年かなり明るい見通しを示している。このような１つの手法として、抗体イピリムマブでＴ細胞表面抗原ＣＴＬＡ−４を遮断することによるＴ細胞の活性化が挙げられる。第２の手法は、Ｔ細胞に発現するプログラム細胞死１のタンパク質、またはＰＤ−１と、多くの腫瘍に見出されるそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することにより、免疫チェックポイントの活性化を阻止することである。第３の手法は、トリプトファンのような主要な刺激因子または栄養素を供給することによってＴ細胞受容体を活性化することである。
【０１１４】
インドールアミンジオキシゲナーゼ、すなわちＩＤＯの阻害剤は、細胞外トリプトファンを回復させることが示されており、この細胞外トリプトファンなしでは、Ｔ細胞受容体は活性化し得ない。アルギニンは、トリプトファンのように、細胞傷害性Ｔ細胞の機能に必須であるアミノ酸である。アルギニンなしでは、腫瘍特異的な細胞傷害性Ｔ細胞は、これらの表面上に機能的Ｔ細胞受容体を発現させることができず、その結果、有効な抗腫瘍応答を活性化、増殖、または組み込むことができない。腫瘍により分泌される因子に応答して、骨髄由来のサプレッサー細胞、すなわちＭＤＳＣは腫瘍の周辺に蓄積し、酵素アルギナーゼを分泌し、腫瘍微小環境からのアルギニンの枯渇をもたらす。
【０１１５】
アルギナーゼレベルの上昇によるアルギニンの枯渇が腎臓胞癌および急性骨髄性白血病において観察されている。加えて、有意なＭＤＳＣの浸潤物が膵臓、乳房および他の腫瘍型において観察されている。
【０１１６】
本発明の特定の実施形態は、腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを増加させ、これによって身体の細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を可能にすることによって、がんを処置する方法を提供する。アルギニンレベルは、腫瘍アルギニン濃度の少なくとも２倍まで増加させることができる。特定のこのような実施形態では、微小環境中のアルギニンレベルは、腫瘍中のアルギニンレベルと比べて、少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍またはそれ以上増加する。
【０１１７】
腫瘍微小環境中のアルギニンレベルを増加させる１つの手段は、アルギナーゼを阻害することによる。アルギナーゼの阻害剤は、アルギニンレベルを修復することによって、抗腫瘍免疫応答を促進することができ、これにより身体の細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を可能にする。
【０１１８】
したがって、特定の実施形態では、本発明は、がんを処置するための方法であって、アルギニン治療の薬剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１９】
特定の実施形態では、本発明の方法で処置されるがんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性の中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口腔がん、複数の内分泌性新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体の腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎臓胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の、原発不明の、稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
【０１２０】
特定の実施形態では、本発明の方法により処置されるがんは、様々な急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳がん、直腸結腸がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、食道がん、胃がん、肺がん、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、前立腺がん、または腎臓がんである。
【０１２１】
併用療法は、がんのような多くの疾患設定において重要な治療法である。最近の科学的進歩により、これらおよび他の複雑な疾患の根底にある病態生理学的プロセスに対する我々の理解は増大した。この理解の増大は、治療応答を改善し、耐性の発生を最小限に抑え、または有害事象を最小限に抑えるための複数の治療ターゲットを対象とする薬物の組合せを使用した新規の治療手段を開発するための起動力をもたらした。併用療法が重大な治療的利点を提供する設定において、アルギナーゼ阻害剤のような新規の研究用薬物の組合せを開発することに対する関心が高まっている。
【０１２２】
複数の治療剤を一緒に投与することを考える場合、どの種類の薬物相互作用が観察されることになるかについて懸念しなければならない。この作用はポジティブであっても（薬物作用が増加する場合）もしくは拮抗的であってもよく（薬物作用が低減する場合）、または単独では生成しないような新規副作用が生じ得る。
【０１２３】
相互作用が、１つのまたは両方の薬物の作用の増加を相互作用において引き起こす場合、組み合わせた薬物の最終的作用が、いずれかの薬物を単独で投与する場合よりもどれ位大きいかを計算することができ、これによって、「組合せ指数」（ＣＩ）と呼ばれるものが得られる（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、１９８４年）。１または１の周辺の組合せ指数は「相加的」と考えられるのに対して、１より大きい値は「相乗的」と考えられる。
【０１２４】
本発明は、アルギニン治療の薬剤（例えば、アルギナーゼ阻害剤）および１種以上の追加の化学療法剤を含む、がんの処置または予防における併用療法のための方法を提供する。
【０１２５】
本発明の特定の実施形態は、化学療法剤およびアルギナーゼ阻害剤を投与することを含む、がんの処置に関する。
【０１２６】
特定の実施形態では、化学療法剤は免疫刺激性薬剤である。
【０１２７】
本発明の方法においてアルギニン治療の薬剤（例えば、アルギナーゼ阻害剤）と共同投与され得る化学療法剤として、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンが挙げられる。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明の方法においてアルギニン治療の薬剤（例えば、アルギナーゼ阻害剤）と共に投与され得る化学療法剤として、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エプラツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、ニボルマブ、オカラツズマブ、オララツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブが挙げられる。
【０１２９】
特定の実施形態では、化学療法剤はイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピディリズマブである。
【０１３０】
多くの併用療法ががんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法を用いて共同投与されてもよい。本発明の化合物が共同投与され得る併用療法の例は、表１に含まれている。
【０１３１】
【表５】
2018520352.tif 000030
2018520352.tif 000031
2018520352.tif 000032
2018520352.tif 000033
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2018520352.tif 000037
2018520352.tif 000038
【０１３２】
特定の実施形態では、共同投与される化学療法剤は、グルコーストランスポーター、ヘキソキナーゼ、ピルベートキナーゼＭ２、乳酸デヒドロゲナーゼ１または２、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、脂肪酸シンターゼおよびグルタミナーゼのような代謝性酵素阻害剤から選択される。一部の実施形態では、阻害剤は、乳酸デヒドロゲナーゼ１または２、またはグルタミナーゼを阻害する。特定の実施形態では、阻害剤はＣＢ−８３９である。
【０１３３】
一部の実施形態では、共同投与される化学療法剤は、アルギナーゼ、ＣＴＬＡ−４、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の阻害剤のような免疫オンコロジー治療薬である。特定の実施形態では、免疫オンコロジー薬剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、ニボルマブ、オカラツズマブ、オララツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。一部の実施形態では、免疫オンコロジー薬剤はインドキシモド、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピディリズマブである。特定の実施形態では、免疫オンコロジー薬剤はイピリムマブである。
【０１３４】
特定の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、放射線療法、手術、温熱切除、焦点式超音波療法、凍結療法、または前述の組合せのようながん処置の１種以上の非化学的方法を施すことをさらに含む。
【０１３５】
細胞経路は、超高速道路よりもウェブのように作動する。複数の重複、または交互に行きかう経路が存在し、これらは経路の阻害に応答して活性化する。この重複は標的薬剤の選択圧の下で耐性細胞または生物の発生を促進させ、薬物耐性および臨床的再発をもたらす。
【０１３６】
ある場合には、別の治療剤の添加により免疫回避を克服することができる。図３で実証されているように、抗がん剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４）とアルギナーゼ阻害剤の両方を用いた腫瘍の処置は、腫瘍成長において顕著な低減をもたらした。この理由により、併用療法は、多くの場合、多くの腫瘍を有効に処置するために必要とされる。
【０１３７】
本発明の特定の実施形態では、化学療法剤はアルギナーゼ阻害剤と同時に投与される。特定の実施形態では、化学療法剤は、アルギナーゼ阻害剤の前後約５分間から約１６８時間以内に投与される。
【０１３８】
定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。
【０１３９】
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
【０１４０】
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１４１】
「アルコキシ」という用語は、これに付加している酸素を有する、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１４２】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【０１４３】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図し、このうち後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上で水素を置き換えている置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれている、または含まれていない１個以上の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下に論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
【０１４４】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分岐の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐のアルキル基は、他に定義されない限り、１から約２０個の、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐のアルキル基は「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【０１４５】
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、このうち後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上で水素を置き換えている置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基として、特に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルのような）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートのような）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、それが適当であれば、これら自体を置換し得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換の形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む。）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む。）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む。）、−ＣＦ３、−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、などでさらに置換されていることができる。
【０１４６】
「Ｃｘ−ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシのような化学部分と併せて使用する場合、鎖内にｘからｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘからｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含めた、置換または非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどのようなハロアルキル基が含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２−ｙアルケニル」および「Ｃ２−ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上記に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を含有することが異なる、置換または非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
【０１４７】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
【０１４８】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
【０１４９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図し、このうち後者は、アルキニル基の１個以上の炭素上の水素を置き換えている置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれている、または含まれていない１個以上の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
【０１５０】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
【０１５１】
【化１５】
2018520352.tif 000039
（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する。）を指す。
【０１５２】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換と置換との両アミンおよびその塩、例えば、
【０１５３】
【化１６】
2018520352.tif 000040
（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表し、または２つのＲ１０が、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する。）で表すことができる部分を指す。
【０１５４】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
【０１５５】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【０１５６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換の単環の芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一方は芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０１５７】
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
【０１５８】
【化１７】
2018520352.tif 000041
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはアルキル基のようなヒドロカルビル基を表し、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する。）を指す。
【０１５９】
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択することができる。炭素環は、１、２または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式の分子を含む。「縮合した炭素環」という用語は、環のそれぞれが、他の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合した炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和または不飽和の環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合した炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つ以上の位置で置換されていてもよい。
【０１６０】
「シクロアルキル基」は完全に飽和している環式の炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式および二環式の環を含む。典型的には、単環式のシクロアルキル基は、他に定義されない限り、３から約１０個の炭素原子、より典型的には３から８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２または３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式の分子を含む。「縮合したシクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、他の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合した二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香族の環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
【０１６１】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
【０１６２】
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。）を指す。
【０１６３】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
【０１６４】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。）を指す。
【０１６５】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結しているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【０１６６】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０１６７】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されているアルキル基を指す。
【０１６８】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接しない。）を指す。
【０１６９】
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換または非置換の芳香族の単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一方はヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【０１７０】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
【０１７１】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうちの少なくとも一方はヘテロ環式であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【０１７２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
【０１７３】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子を介して結合しており、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合および主に炭素骨格を有するが、任意選択的にヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願の目的のためヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する。）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結している。）のような置換基は、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
【０１７４】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【０１７５】
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシのような化学部分と併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらがヒドロキシアルキルおよびアラルキルのような列挙（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする際に、アリール基内の原子はカウントされない。）において、単独で出現する、または他の置換基と組み合わせて出現するかにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１７６】
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、この環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換または非置換であってよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
【０１７７】
「シリル」という用語は、これに付加している３つのヒドロカルビル部分を有するケイ素部分を指す。
【０１７８】
「置換されている」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換えている置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、このような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に基づくものであり、置換により、例えば、転位、環化、脱離などによるような転換が自然に起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分岐のおよび非分岐の、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つ以上であってよく、同一でありまたは異なってもよい。本発明の目的のため、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルのような）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートのような）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、それが適当であれば、これら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の変異体の両方を暗示により含む。
【０１７９】
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または医薬として許容されるその塩を指す。
【０１８０】
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【０１８１】
【化１８】
2018520352.tif 000042
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素もしくはアルキルのようなヒドロカルビルを表し、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する。）で表される基を指す。
【０１８２】
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。）を指す。
【０１８３】
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、または医薬として許容されるその塩を指す。
【０１８４】
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。）を指す。
【０１８５】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
【０１８６】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。）を指す。
【０１８７】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルと等しい。
【０１８８】
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【０１８９】
【化１９】
2018520352.tif 000043
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはアルキルのようなヒドロカルビルを表し、またはＲ９のいずれかの出現は、Ｒ１０および介在原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する。）で表すことができる。
【０１９０】
「保護基」は、分子内の反応性官能基に付加した場合、官能基の反応性を遮蔽し、減少させ、または防止する原子の基を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の間に選択的に除去することができる。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ベンジルおよびトリチルエーテルのような、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化しているもの、ならびにエチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体およびアリルエーテルのような、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテルが挙げられる。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させる、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１種以上の症状の発症を遅らせる、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
【０１９２】
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種以上の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する。）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する。）である。
【０１９３】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解することによって、所望の分子が曝露される１つ以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記に表された製剤中の一部またはすべての式Ｉの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして提示される、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
【０１９４】
医薬組成物
特定の実施形態では、本発明は、化学療法剤、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、または医薬として許容されるその塩のようなアルギナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１９５】
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な医薬としての調製物であって、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピディリズマブのような化学療法剤および上記に示されている化合物のいずれか（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のようなアルギナーゼ阻害剤）、および１種以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬としての調製物を提供する。特定の実施形態では、医薬としての調製物は、本明細書中に記載されているような状態または疾患の処置または予防における使用のためのものであってよい。特定の実施形態では、医薬としての調製物は、ヒト患者における使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。
【０１９６】
本発明の一実施形態は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピディリズマブのような化学療法剤および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、または医薬として許容されるその塩のようなアルギナーゼ阻害剤、および任意選択的に、化学療法剤とアルギナーゼ阻害剤とをどのように投与するについての指示を含む医薬キットを提供する。
【０１９７】
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、ヒトのような哺乳動物、またはヒト以外の哺乳動物である。ヒトのような動物に投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物として投与される。医薬として許容される担体は当技術分野で周知であり、例えば、水もしくは生理食塩水のような水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油のような油、もしくは注射用の有機エステルのような他の溶媒もしくはビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような医薬組成物がヒトへの投与、特に侵襲性の投与経路のためである場合（すなわち、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射または移植のような経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を実行するため、または１つ以上の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む。）、粒剤、再構成用に凍結乾燥された薬剤、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射などのような単位剤形であってよい。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチの形で存在することもできる。組成物はまた、点眼剤などのような、局所投与に対して適切な液剤の形で存在することもできる。
【０１９８】
医薬として許容される担体は、本発明の化合物のような化合物を、例えば、安定化させる、溶解度を増加させる、または吸収を増加させるように作用する生理学的に許容される薬剤を含有することができる。このような生理学的に許容される薬剤として、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストランのような炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンのような抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含めた、医薬として許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むものは、作製および投与が比較的簡単な非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【０１９９】
「医薬として許容される」という句は、本明細書中で利用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であるような化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０２００】
「医薬として許容される担体」という句は、本明細書で使用される場合、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質のような、医薬として許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性があり、患者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬として許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロース、およびその誘導体；（４）粉末状トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターのような賦形剤および坐剤ワックス；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤に利用される他の無毒性の相容性物質。
【０２０１】
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む。）、ボーラス、散剤、粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を介する吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸または経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体として）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、無菌溶液または懸濁剤として）；経鼻的；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤または点眼剤として）を含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁されるだけでよい。これに対して適当な投与経路および適切な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、第５，７６３，４９３号、第５，７３１，０００号、第５，５４１，２３１号、第５，４２７，７９８号、第５，３５８，９７０号および第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
【０２０２】
製剤は、単位剤形で提示されるのが便利であり得、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なることになる。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの活性成分の範囲となる。
【０２０３】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物のような活性化合物を、担体および、任意選択的に１種以上の副成分と一緒にするステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、または微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一におよび密に一緒にすること、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
【０２０４】
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、それぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む。）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、普通スクロースおよびアカシアまたはトラガントを使用）、凍結乾燥された薬剤、散剤、粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、またはパステル剤として（ゼラチンおよびグリセリンのような不活性ベース、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤などとしての形態であってよい。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤もしくはペースト剤として投与されてもよい。
【０２０５】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む。）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、粒剤など）を調製するため、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１種以上の医薬として許容される担体、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのような結合剤；（３）グリセロールのような保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物のような滑沢剤；（１０）修飾および未修飾のシクロデキストリンのような錯化剤；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む。）、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用することができる。
【０２０６】
錠剤は、任意選択的に１種以上の副成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
【０２０７】
医薬組成物の錠剤ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む。）、丸剤および粒剤のような他の固体剤形は、任意選択的に刻みを入れ、または腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングのようなコーティングおよびシェルを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを介した濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくは他の一部の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、不透明化剤を任意選択的に含有してもよく、活性成分（複数可）を、消化管の特定の部分のみに、またはこの部分に優先的に、任意選択的に遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、それが適当であれば、上に記載された賦形剤の１種以上を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることもできる。
【０２０８】
経口投与に対して有用な液体剤形として、医薬として許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥された薬剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体のような不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含有してもよい。
【０２０９】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料および保存剤のようなアジュバントを含むことができる。
【０２１０】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有してもよい。
【０２１１】
直腸、経膣、または尿道への投与のための医薬組成物の製剤は、坐剤として提示されてもよく、この坐剤は、１種以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む、１種以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出することになる。
【０２１２】
口への投与のための医薬組成物の製剤は、口内洗浄剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として提示されてもよい。
【０２１３】
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達のために製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用となり得る。
【０２１４】
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適切であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
【０２１５】
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌の条件下で、医薬として許容される担体、および必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
【０２１６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物のような賦形剤を含有してもよい。
【０２１７】
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素のような慣習的噴霧剤およびブタンおよびプロパンのような揮発性の非置換炭化水素を追加的に含有することができる。
【０２１８】
経皮パッチは、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点を加えた。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚全体にわたる化合物の流動を増加させることもできる。このような流動の速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０２１９】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的な眼用製剤は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７号および第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有し、またはこのような液体と相容性がある。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、点眼剤のような局所投与、またはインプラントを介した投与）である。
【０２２０】
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の投与モード、普通は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる．非経口投与に対して適切な医薬組成物は、１種以上の活性化合物を、１種以上の医薬として許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌の散剤と組み合わせて含み、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる。
【０２２１】
本発明の医薬組成物に利用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、および適切なこれらの混合物、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動度は、例えば、レシチンのようなコーティング材料を使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【０２２２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物に含むこともまた望ましいこともある。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の包含により引き起こすことができる。
【０２２３】
任意選択的に、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶性または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成し得る。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油のビヒクル中に薬物を溶解または懸濁化させることによって達成される。
【０２２４】
注射用のデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコライドのような生分解性ポリマーの中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比率、および利用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製する。
【０２２５】
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、医薬として許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられてもよい。
【０２２６】
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性デバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達に対して、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む。）を使用することによって、特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。
【０２２７】
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を持つことなく、特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化させることができる。
【０２２８】
選択される投与量レベルは、利用する特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、利用されている特定の化合物（複数可）の排出速度、処置の継続期間、利用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存することになる。
【０２２９】
当業者の医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、医薬組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に従い異なることになることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、薬剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である（参照により本明細書に組み込まれている、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第１３版、１８１４〜１８８２頁）。
【０２３０】
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である化合物の量となる。このような有効用量は、上記に記載されている因子に一般的に依存することになる。
【０２３１】
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、任意選択的に単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６つ以上の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与してもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されることになる。
【０２３２】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタおよびヒツジのような他の哺乳動物、ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。
【０２３３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、または別のタイプの治療剤と共同投与してもよい。本明細書で使用される場合、「共同投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効なうちに第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、これは、２種の化合物の相乗効果を含み得る。）、２種以上の異なる治療的化合物の任意の形態の投与を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかに入れて、同時または逐次的のいずれかに投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合効果から恩恵を受けることができる。
【０２３４】
特定の実施形態では、本発明の化合物と、１種以上の追加の治療剤（複数可）（例えば、１種以上の追加の化学療法剤（複数可））との共同投与は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物）または１種以上の追加の治療剤（複数可）のそれぞれ個々の投与と比べて改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は、相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本発明の化合物と１種以上の追加の治療剤（複数可）の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
【０２３５】
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の医薬として許容される塩の使用を含む。「医薬として許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、塩酸、臭水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、および他の酸を含めた無機酸または有機酸から誘導される塩を含む。医薬として許容される塩形態は、塩を含む分子の比率が１：１ではない形態を含むことができる。例えば、塩は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の分子１つ当たり２つの塩酸分子を含むように、基剤の分子１つ当たり１つより多くの無機酸または有機酸分子を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸の分子１つ当たり式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の２つの分子を含むように、基剤の分子１つ当たり１つ未満の無機酸または有機酸分子を含んでもよい。
【０２３６】
さらなる実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラ−アルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられる。
【０２３７】
医薬として許容される酸付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどのような様々な溶媒和物としても存在することができる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
【０２３８】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような、湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
【０２３９】
医薬として許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤。
【０２４０】
ここで全般的に記載されている本発明は、本発明の特定の態様および実施形態を例示する目的のためだけに含まれており、本発明を制限することを意図していない以下の例を参照することにより、さらに容易に理解される。
【実施例】
【０２４１】
［実施例１］
腫瘍への薬力学的作用
ＬＬＣ実験：雌のＣ５７．Ｂｌ／６マウスに対して、ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０６個のＬｅｗｉｓ肺癌細胞を皮下に移植した。
【０２４２】
４Ｔ１実験：雌のｂａｌｂ／ｃマウスに対して、ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０５個の４Ｔ１乳癌細胞を乳房の脂肪体に移植した。
【０２４３】
ＣＴ２６実験：雌のｂａｌｂ／ｃマウスに対して、ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０６個のＣＴ２６結腸癌細胞を皮下に移植した。
【０２４４】
Ｂ１６実験：雌のＣ５７．Ｂｌ／６マウスに対して、ＰＢＳ中に懸濁させた２×１０６個のＢ１６ネズミ黒色腫細胞を皮下に移植した。
【０２４５】
インプラントから１０〜１４日目、腫瘍を保持するマウスを無作為抽出してｎ＝５のマウスのグループに分け、５０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰの化合物１９０９０９またはビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）の単回腹腔内投薬で処置した。投薬の２時間後、マウスを屠殺し、腫瘍を採取し、液体窒素内でフラッシュ凍結した。腫瘍ホモジネート中のアルギニン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで判定した。結果は図１に示されている。
【０２４６】
［実施例２］
腫瘍および肝臓への複数日での薬力学的作用
雌のｂａｌｂ／ｃマウスに対して、ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０５個の４Ｔ１乳癌細胞を乳房の脂肪体に移植した。移植の翌日、ｎ＝１０のマウスのインプラントグループに、１）ビヒクル、リン酸緩衝生理食塩水；２）化合物１９０９０９、５０ｍｇ／ｋｇ；または３）化合物１９０９０９、１００ｍｇ／ｋｇを、毎日２回、２１日間ＩＰで投薬した。２１日目、１グループ当たりｎ＝５のマウスを最低時間点（前の投薬から約１６時間後）で屠殺し、１グループ当たりｎ＝５の残りのマウスには最後の投薬を与え、最終投薬から２時間で屠殺した。屠殺時に、腫瘍および肝臓を収集し、液体窒素内でフラッシュ凍結した。腫瘍および肝臓ホモジネートのアルギニン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで判定した（図２）
【０２４７】
［実施例３］
単剤の効力の実験
雌のＣ５７．Ｂｌ／６マウス（ｎ＝２０）に対して、ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０６個のＬｅｗｉｓ肺癌細胞を皮下に移植した。移植の翌日、マウスを無作為抽出して、ｎ＝１０のマウスの２つのグループに分け、以下の処置を行った：１）ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）；または２）ＰＢＳ中に配合した化合物１９０９０９、１００ｍｇ／ｋｇを、毎日２回ＩＰで投薬。デジタルキャリパを用いて腫瘍を１週間に３回測定し、腫瘍容積を以下の式で計算した：腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな垂直の直径である。＊＊Ｐ−値＜０．０１（両側ｔ検定）。結果は図３に示されている（左のパネル）。
【０２４８】
［実施例４］
併用療法の効力の実験
雌のＣ５７．Ｂｌ／６マウス（ｎ＝４０）に対して、ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０６個のＬｅｗｉｓ肺癌細胞を皮下に移植した。移植の翌日、マウスを無作為抽出して、ｎ＝１０のマウスの４つのグループに分けて、以下の処置を行った：１）ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）、毎日２回ＩＰで投薬；２）ＰＢＳ中に配合された化合物１９０９０９を５０ｍｇ／ｋｇ、毎日２回ＩＰで投薬；３）抗ＣＴＬＡ−４抗体クローン９Ｈ１０、５ｍｇ／ｋｇを、２日目、５日目、および８日目にＩＰで投薬；ならびに４）化合物１９０９０９、５０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ  ＢＩＤと、抗−ＣＴＬＡ−４、５ｍｇ／ｋｇの、２日目、５日目、および８日目の組合せ。デジタルキャリパを用いて腫瘍を１週間に３回測定し、腫瘍容積を以下の式で計算した：腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな垂直の直径である。＊Ｐ−値＜０．０５（両側ｔ検定）。結果は図３に示されている（右のパネル）。
【０２４９】
１４日目、マウスを屠殺し、腫瘍を採取し、１０％中性緩衝ホルマリン中に配置した。一晩固定した後、腫瘍を７０％エタノールに移した。腫瘍をパラフィン内に埋め込み、切開し、抗ＣＤ３ポリクローナル抗体（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＰＣ６３０）を用いて、ＣＤ３＋細胞に対して着色した。各グループからの１匹の動物からの代表的な画像、ならびにデータのグラフによる表示が図４に提示されている。
【０２５０】
［実施例５］
アルギニン測定を含めた、薬力学的および薬物動態学的プロトコル
１．Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭのＰＤストック溶液の調製
１．５〜２．５ｍｇのＬ−アルギニンおよびオルニチンを２ｍｌガラスバイアル中に正確に秤量する。Ｈ２Ｏを加えて、１０ｍＭ溶液を生成する。
バイアルのキャップをしっかりと閉める。ボルテックスまたは撹拌して、粉末を完全に溶解する。
バイアルを適宜標識する。ストック溶液を−２０℃で保存する。
【０２５１】
２．ＤＭＳＯ中のＰＫストック溶液の調製
０．５〜１．５ｍｇのＣＢ−９０９を２ｍｌガラスバイアル中に正確に秤量する。
ＤＭＳＯを加えて、１．０ｍｇ遊離塩基／ｍｌ溶液を生成する（換算率：１．３５）。
バイアルのキャップをしっかりと閉める。ボルテックスまたは撹拌して、粉末を完全に溶解する。
バイアルを適宜標識する。ストック溶液を−２０℃で保存する。
【０２５２】
３．ＰＤ校正標準液（ＳＴＤ）を調製する
校正標準液を７つの濃度で調製する（以下の表を参照されたい。）。使用／調製後、校正標準液を−８０℃で保存し、使用前にこれらを室温で解凍する。安定性は少なくとも−８０℃で２カ月の間良好である。
【０２５３】
【表６】
2018520352.tif 000044
【０２５４】
４．ＰＫ校正標準液（ＳＴＤ）を調製する
校正標準液を、対応する生物基質（例えば血漿に対して１つの曲線、肝臓に対して１つの曲線）において７つの濃度で新たに調製する。１０μＬのＣＢ−９０９ストック溶液（１．０ｍｇ／ｍＬ）を９０μＬのＨ２Ｏに加えて、０．１ｍｇ／ｍＬ作業用溶液を生成する。
【０２５５】
【表７】
2018520352.tif 000045
【０２５６】
５．組織ホモジネートを調製する
０．１％ＴＦＡを有する、２５％ＡＣＮの予め冷却した（０℃）溶液を、組織サンプル（１０μＬ溶液／ｍｇ組織）に加え、次いでＴｉｓｓｕｅｌｙｓｅｒＩＩホモジナイザーを４℃で４分間使用して２回ホモジナイズした（腫瘍サンプル２０ｌ／秒の周波数は、より長い時間を要することもある。）。
【０２５７】
６．０．１％ＴＦＡ（または１０％ＴＣＡ）を有する８０％ＡＣＮ中のタンパク質沈殿による、血漿／組織サンプルプロセシング
３０μＬの校正標準液、血漿または組織ホモジネートサンプルを取り出し、ＩＳ（０．１％ＴＦＡを有する８０％ＡＣＮ）を有する９０μＬの抽出溶液と混合する。
５０００ＲＰＭで１０分間ボルテックスし、遠心分離する。
３０μＬの上清を、９６−ウェルプレート内の９０μＬの０．１％ＦＡに移す。
【０２５８】
７．ＬＣ−ＭＳ方法
ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、３．０μｍ、３×１００ｍｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／０．１％ＦＡ
溶媒Ｂ：ＡｃＮ／０．１％ＦＡ
流速：０．５ｍｌ／分
注入量：１０μＬ
勾配：０．５分  ３％Ｂ
１．５分  １５％Ｂ
２．０分  ９５％Ｂ
３．２分  ９５％Ｂ
３．３分  ３％Ｂ
４．５分  停止
【０２５９】
ＭＲＭ条件：
【０２６０】
【表８】
2018520352.tif 000046
ＭＳの供給源の条件：
ＣＵＲ：２００、ＣＡＤ：ｌｏｗ、ＩＳ：５５００、ＴＥＭ：５００、ＧＳ１：８０、ＧＳ２：４０
【０２６１】
参照による組込み
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的におよび個々に、参照により組み込まれていると示されているかのように、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
【０２６２】
特に、本発明を実施するのに適切な化合物は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１４／０３４３０１９号、第２０１２／００８３４６９号、第２０１４／０３７１１７５号、第２０１２／０１２９８０６号、第２０１５／００８０３４１号、およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／１９２９５、ＷＯ２０１０／０８５７９７、およびＷＯ２０１２／０９１７５７に記載されている。
【０２６３】
同等物
本発明の特定の実施形態が論じられているが、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を審査した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、およびこのような変化形と共に本明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
【図１】
2018520352.tif 000071
【図２】
2018520352.tif 000072
【図３】
2018520352.tif 000073
【図４】
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【国際調査報告】
2018520352.tif 000075
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