(57)【要約】  本発明は、免疫腫瘍学のための、ゲノム編集系、試薬、および方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｔｒａｃｒとｃｒＲＮＡとを含むｇＲＮＡ分子であって、前記ｃｒＲＮＡが、Ｂ２Ｍ、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＤＣＫ、ＣＤ５２、ＦＫＢＰ１Ａ、ＣＩＩＴＡ、ＮＬＲＣ５、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、またはＮＲ３Ｃ１から選択される、同種異系Ｔ細胞標的の標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡ分子。
【請求項２】
（ａ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、Ｂ２Ｍであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号１〜配列番号８３、もしくは配列番号５４９２〜配列番号５５２７のうちのいずれか１つを含むか；
（ｂ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＡＣであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５のうちのいずれか１つを含むか；
（ｃ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＢＣ１であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７のうちのいずれか１つを含むか；
（ｄ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＢＣ２であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６のうちのいずれか１つを含むか；
（ｅ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＤ２４７であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号８４〜配列番号３９２のうちのいずれか１つを含むか；
（ｆ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＤ３Ｄであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号３９３〜配列番号５３２、もしくは配列番号１０７８０〜配列番号１０７９４のうちのいずれか１つを含むか；
（ｇ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＤ３Ｅであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５３３〜配列番号８３９、もしくは配列番号１０６７７〜配列番号１０７６４のうちのいずれか１つを含むか；
（ｈ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＤ３Ｇであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号８４０〜配列番号９６８、もしくは配列番号１０７６５〜配列番号１０７７９のうちのいずれか１つを含むか；
（ｉ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＨＬＡ−Ａであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号９６９〜配列番号１３４５のうちのいずれか１つを含むか；
（ｊ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＨＬＡ−Ｂであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号１３４６〜配列番号１６９８のうちのいずれか１つを含むか；
（ｋ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＨＬＡ−Ｃであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号１６９９〜配列番号２０６８のうちのいずれか１つを含むか；
（ｌ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＤＣＫであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５２７８〜配列番号５４９１のうちのいずれか１つを含むか；
（ｍ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＤ５２であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号６２２７〜配列番号６３２４のうちのいずれか１つを含むか；
（ｎ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＦＫＢＰ１Ａであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号６３２５〜配列番号６５８３、もしくは配列番号６６６２〜配列番号６７４９のうちのいずれか１つを含むか；
（ｏ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＮＲ３Ｃ１であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号２０６９〜配列番号２９４１のうちのいずれか１つを含むか；
（ｐ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＩＩＴＡであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号６７５０〜配列番号７７１６、もしくは配列番号７７１７〜配列番号７８０４のうちのいずれか１つを含むか；または
（ｑ）前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＮＬＲＣ５であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号８６２２〜配列番号１００８９のうちのいずれか１つを含む、
請求項１に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＡＣであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５５６９、配列番号５５８５、配列番号５５８７、配列番号５５９２、配列番号５６０１、配列番号５５８９、配列番号５６００、配列番号５５９４、配列番号５５７１、配列番号５５９３、配列番号５５７４、配列番号５５９８、配列番号５５８６、配列番号５５９９、配列番号５５９１、配列番号５６１０、配列番号５６０８、配列番号５６１７、配列番号５６１９、または配列番号５６２０を含む、請求項１から２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＡＣであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５５６９、配列番号５５８６、配列番号５５８７、配列番号５５９２、配列番号５５９９、または配列番号５６００を含む、請求項３に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＢＣ２であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５７１９、配列番号５６９４、配列番号５７０６、配列番号５６９６、配列番号５７１１、配列番号５７０８、配列番号５７０９、配列番号５７１２、配列番号５７０３、配列番号５７０７、配列番号５６８７、配列番号５７０５、配列番号５７１３、配列番号５７１５、または配列番号５７１０を含む、請求項１から２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項６】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、Ｂ２Ｍであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５５１９、配列番号５４９７、配列番号５４９９、配列番号５４９８、配列番号５５０３、配列番号５４９６、配列番号５５０７、配列番号５５１５、配列番号５４９３、配列番号５５０６、配列番号５５０９、配列番号５５１７、配列番号５５２１、配列番号５５２０、配列番号５５００、配列番号５４９４、配列番号５５０８、配列番号５５１４、または配列番号５４９２を含む、請求項１から２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項７】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、Ｂ２Ｍであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９を含む、請求項６に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項８】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＩＩＴＡであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号７７７１、配列番号７７６９、配列番号７７７３、配列番号７７２６、配列番号７７５８、配列番号７７３９、配列番号７７７９、配列番号７７７０、配列番号７７４９、配列番号７７５４、配列番号７７４５、配列番号７７８５、配列番号７７３１、配列番号７７７２、配列番号７７４３、または配列番号７７５０を含む、請求項１から２のいずれか一項に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項９】
前記ターゲティングドメインが、配列番号７７６９、配列番号７７７１、配列番号７７３９、または配列番号７７８５を含む、請求項８に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１０】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＡＣであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５５６９、配列番号５５８７、配列番号５５９２、または配列番号５５８６を含む、請求項１から４のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１１】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＴＲＡＣであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５５６９を含む、請求項１から４または１０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１２】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＣＤ３Ｅであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号１０７２９、配列番号１０７１９、配列番号１０７６４、配列番号１０７８９、配列番号１０７０１、配列番号１０７００、または配列番号１０７２２を含む、請求項１から２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１３】
前記同種異系Ｔ細胞標的が、ＦＫＢＰ１Ａであり、前記ターゲティングドメインが、配列番号６６９３、配列番号６７０５、配列番号６６９４、配列番号６７０８、または配列番号６６９９を含む、請求項１から２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１４】
ｔｒａｃｒとｃｒＲＮＡとを含むｇＲＮＡ分子であって、前記ｃｒＲＮＡが、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１から選択される阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡ分子。
【請求項１５】
（ａ）前記阻害性分子が、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号２９４２〜配列番号３２７０のうちのいずれか１つを含むか；
（ｂ）前記阻害性分子が、ＨＡＶＣＲ２（ＴＩＭ３）であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号３２７１〜配列番号３５４１のうちのいずれか１つを含むか；
（ｃ）前記阻害性分子が、ＬＡＧ３であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号３５４２〜配列番号４０３２のうちのいずれか１つを含むか；
（ｄ）前記阻害性分子が、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１）であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、もしくは配列番号５７２０〜配列番号５８１５のうちのいずれか１つを含むか；または
（ｅ）前記阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターが、ＰＴＰＮ１であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号４５９０〜配列番号５２７７のうちのいずれか１つを含む、
請求項１４に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１６】
前記阻害性分子が、ＰＤＣＤ１であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５７４３、配列番号５７９８、配列番号５７４８、配列番号５７２２、配列番号５８００、配列番号５７３５、配列番号５７２４、配列番号５７３１、配列番号５７２５、配列番号５７７５、配列番号５７６６、配列番号５７２７、配列番号５７４４、配列番号５７５１、または配列番号５７３４を含む、請求項１４から１５のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１７】
前記阻害性分子が、ＰＤＣＤ１であり、前記ターゲティングドメインが、配列番号５７７５を含む、請求項１４から１５のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１８】
前記ターゲティングドメインが、列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続核酸を含む、請求項２から１３または１５から１６のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項１９】
前記ターゲティングドメインが、列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続核酸からなる、請求項２から１３または１５から１６のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２０】
前記列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続核酸が、列挙されたターゲティングドメイン配列の３’末端に配置された、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続核酸である、請求項１８または１９に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２１】
前記列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続核酸が、列挙されたターゲティングドメイン配列の５’末端に配置された、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続核酸である、請求項１８または１９に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２２】
前記列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続核酸が、列挙されたターゲティングドメイン配列の５’または３’核酸を含まない、請求項１８または１９に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２３】
前記ターゲティングドメインが、列挙されたターゲティングドメイン配列からなる、請求項２から１３または１５から１６のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２４】
前記ｃｒＲＮＡの部分と、前記ｔｒａｃｒの部分とが、ハイブリダイズして、配列番号６５８４または配列番号６５８５を含むフラッグポールを形成する、先行する請求項のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２５】
前記フラッグポールが、前記フラッグポールの前記ｃｒＲＮＡ部分に対して３’側に位置する、第１のフラッグポール伸長部をさらに含み、前記第１のフラッグポール伸長部が、配列番号６５８６を含む、請求項２４に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２６】
前記フラッグポールが、前記フラッグポールの前記ｃｒＲＮＡ部分と、存在する場合、前記第１のフラッグポール伸長部とに対して３’側に位置する、第２のフラッグポール伸長部をさらに含み、前記第２のフラッグポール伸長部が、配列番号６５８７を含む、請求項２４または２５に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２７】
前記ｔｒａｃｒが、
（ａ）任意選択で、前記３’末端において、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む配列番号７８２０；
（ｂ）配列番号６６６０；または
（ｃ）配列番号６６６１
を含む、請求項１から２６のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２８】
前記フラッグポールの前記ｃｒＲＮＡ部分が、配列番号６６０７または配列番号６６０８を含む、請求項２７に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項２９】
前記ｔｒａｃｒが、配列番号６５８９または配列番号６５９０と、任意選択で、第１のフラッグポール伸長部が存在する場合、配列番号６５８９または配列番号６５９０に対して５’側に配置された、第１のｔｒａｃｒ伸長部とを含み、前記第１のｔｒａｃｒ伸長部が、配列番号６５９１を含む、請求項１から２６のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３０】
前記ターゲティングドメインと、前記ｔｒａｃｒとが、別個の核酸分子上に配置された、請求項１９から２０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３１】
前記ｃｒＲＮＡが、５’から３’へと、［ターゲティングドメイン］−：
ａ）配列番号６５８４；
ｂ）配列番号６５８５；
ｃ）配列番号６６０５；
ｄ）配列番号６６０６；
ｅ）配列番号６６０７；
ｆ）配列番号６６０８；または
ｇ）配列番号７８０６
を含む、請求項１から２３のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３２】
前記ｔｒａｃｒが、５’から３’へと：
ａ）配列番号６５８９；
ｂ）配列番号６５９０；
ｃ）配列番号６６０９；
ｄ）配列番号６６１０；
ｅ）配列番号６６６０；
ｆ）配列番号６６６１；
ｇ）配列番号７８２０；
ｈ）配列番号７８０７；
ｉ）配列番号７８０８；
ｊ）配列番号７８０９；
ｋ）前記３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｊ）のうちのいずれか；
ｌ）前記３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｋ）のうちのいずれか；または
ｍ）前記５’末端（end）（例えば、５’末端（terminus））において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のa）〜l）のうちのいずれか
を含む、請求項１から２３または３１のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３３】
前記ターゲティングドメインと、前記ｔｒａｃｒとが、別個の核酸分子上に配置され、前記ターゲティングドメインを含む前記核酸分子が、任意選択で、前記ターゲティングドメインに対してすぐ３’側に配置された配列番号６６０７を含み、前記ｔｒａｃｒを含む前記核酸分子が、配列番号６６６０を含む、例えば、これからなる、請求項１から２３のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３４】
前記ターゲティングドメインと、前記ｔｒａｃｒとが、単一の核酸分子上に配置され、前記ｔｒａｃｒが、前記ターゲティングドメインに対して３’側に配置された、請求項２７から２８のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３５】
前記ターゲティングドメインに対して３’側に配置され、かつ、前記ｔｒａｃｒに対して５’側に配置されたループをさらに含む、請求項３４に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３６】
前記ループが、配列番号６５８８を含む、請求項３５に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３７】
５’から３’へと、［ターゲティングドメイン］−：
（ａ）配列番号６６０１；
（ｂ）配列番号６６０２；
（ｃ）配列番号６６０３；
（ｄ）配列番号６６０４；
（ｅ）配列番号７８１１；または
（ｆ）前記３’末端において、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む、上記の(ａ）〜（ｅ）のうちのいずれか
を含む、請求項１から２３のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３８】
前記ターゲティングドメインと、前記ｔｒａｃｒとが、単一の核酸分子上に配置され、前記核酸分子が、前記ターゲティングドメインと、任意選択で、前記ターゲティングドメインに対してすぐ３’側に配置された配列番号６６０１とを含む、例えば、これからなる、請求項１から２３のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項３９】
前記ターゲティングドメインと、前記ｔｒａｃｒとが、単一の核酸分子上に配置され、前記核酸分子が、前記ターゲティングドメインと、任意選択で、前記ターゲティングドメインに対してすぐ３’側に配置された配列番号７８１１とを含む、例えば、これからなる、請求項１から２３のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４０】
前記ｇＲＮＡ分子を含む前記核酸分子のうちの、１つの核酸分子、または、任意選択で、１つを超える核酸分子が、
ａ）前記１つまたは複数の核酸分子の３’末端における、ある、例えば３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）修飾；
ｂ）前記１つまたは複数の核酸分子の５’末端における、ある、例えば３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）修飾；
ｃ）前記１つまたは複数の核酸分子の３’末端における、ある、例えば３つの２’−Ｏ−メチル修飾；
ｄ）前記１つまたは複数の核酸分子の５’末端における、ある、例えば３つの２’−Ｏ−メチル修飾；
ｅ）前記１つまたは複数の核酸分子の、末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾；または
ｆ）これらの任意の組合せ
を含む、請求項１から３９のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４１】
前記ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ）を、細胞へと導入すると、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な前記標的配列において、またはこの近傍において、インデルが形成される、請求項１から４０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４２】
前記インデルが、フレームシフト突然変異である、請求項４１に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４３】
前記インデルが、図３４Ａ、図３４Ｂ、図３６、図３８、図４１、図４４、図４８、図４９、図５０、または図５３のうちのいずれかに列挙されるインデルである、請求項４１から４２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４３】
前記ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ）を、細胞集団へと導入すると、前記集団の前記細胞のうちの、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％の中の、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な前記標的配列において、またはこの近傍において、インデルが形成される、請求項１から４０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４４】
前記ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ）を、細胞集団へと導入すると、前記集団の前記細胞のうちの、少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約３５％、例えば、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約４５％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約５５％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約６５％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約８５％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９９％の中の、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な前記標的配列において、またはこの近傍において、フレームシフト突然変異であるインデルが形成される、請求項１から４０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４５】
前記集団の前記細胞のうちの、少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％の中で、前記インデルが、図３４Ａ、図３４Ｂ、図３６、図３８、図４１、図４４、図４８、図４９、図５０、または図５３のうちのいずれかに列挙されるインデルである、請求項４３から４４のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４６】
前記細胞集団内で最も高頻度で検出される５つのインデルが、図３４Ａ、図３４Ｂ、図３６、図３８、図４１、図４４、図４８、図４９、図５０、または図５３のうちのいずれかにおいて列挙される任意のｇＲＮＡと関連する前記インデルのうちの３つ以上、例えば、４つ、例えば、５つを含む、請求項４３から４５のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４７】
前記インデルが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）により測定されるものである、請求項４１から４６のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４８】
前記ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ）を、細胞へと導入すると、前記細胞内で、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な前記標的配列を含む前記遺伝子の発現が、低減されるか、または消失する、請求項１から４７のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項４９】
前記ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ）を、細胞集団へと導入すると、前記集団の前記細胞のうちの、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％の中で、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な前記標的配列を含む前記遺伝子の発現が、低減されるか、または消失する、請求項１から４８のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５０】
前記低減されるか、または消失する発現が、フローサイトメトリーにより測定される、請求項４８から４９のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５１】
前記ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ）を、細胞へと導入すると、前記細胞内で、例えば、次世代シーケンシングおよび／またはヌクレオチド挿入アッセイにより検出可能なオフターゲットインデルが形成されない、請求項４１から５０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５２】
前記ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ）を、細胞集団へと導入すると、例えば、次世代シーケンシングおよび／またはヌクレオチド挿入アッセイにより検出可能なオフターゲットインデルが、前記細胞集団の前記細胞のうちの約５％以下、例えば、約１％以下、例えば、約０．１％以下、例えば、約０．０１％以下の中で検出される、請求項４１から５０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５３】
前記細胞が、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞であり、例えば、ヒト細胞である（または細胞集団は、これらを含む）、請求項４１から５２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５４】
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である（または細胞集団は、これを含む）、請求項５３に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５５】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞であり、例えば、Ｔ細胞である（または細胞集団は、これらを含む）、請求項５４に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５６】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである（または細胞集団は、これらを含む）、請求項５５に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５７】
前記細胞（または細胞集団）が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているか、または操作されることになる、請求項５２から５５のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５８】
前記ＣＡＲが、
（ａ）ＣＤ１９  ＣＡＲ；または
（ｂ）ＢＣＭＡ  ＣＡＲ
である、請求項５７に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項５９】
（ａ）前記ＣＡＲが、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＣＤ１９  ＣＡＲであるか；
（ｂ）前記ＣＡＲが、配列番号７９０９または配列番号７９２０を含むＣＤ１９  ＣＡＲであるか；
（ｃ）前記ＣＡＲが、配列番号７９３９〜配列番号８１１２のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含む、例えば、配列番号７９４９の抗原結合性ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲであるか；または
（ｄ）前記ＣＡＲが、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含む、例えば、配列番号８５５９を含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである、
請求項５８に記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項６０】
前記細胞が、前記細胞を投与される患者に関して同種異系である、請求項４１から５９のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子。
【請求項６１】
Ｃａｓ９分子をさらに含む、請求項１から６０のいずれかに記載の第１のｇＲＮＡ分子を含む組成物。
【請求項６２】
前記Ｃａｓ９分子が、配列番号６６１１、または配列番号７８２１〜配列番号７８３１のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなる、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記Ｃａｓ９分子が、活性または不活性の化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９である、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６４】
前記第１のｇＲＮＡ分子およびＣａｓ９分子が、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）内に存在する、請求項６１から６３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６５】
第２のｇＲＮＡ分子；第２のｇＲＮＡ分子および第３のｇＲＮＡ分子；または第２のｇＲＮＡ分子、第３のｇＲＮＡ分子、および第４のｇＲＮＡ分子をさらに含み、前記第２のｇＲＮＡ分子、前記第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および前記第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）が、請求項１から２６のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり、前記組成物の各ｇＲＮＡ分子が、異なる標的配列に相補的である、請求項６１から６４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６６】
前記第１のｇＲＮＡ分子、前記第２のｇＲＮＡ分子、前記第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および前記第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）が、同じ遺伝子内の標的配列に相補的である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記第１のｇＲＮＡ分子、前記第２のｇＲＮＡ分子、前記第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および前記第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）が、２００００ヌクレオチド以下、１００００ヌクレオチド以下、６０００以下、５０００ヌクレオチド以下、４０００以下、１０００ヌクレオチド以下、５００ヌクレオチド以下、４００ヌクレオチド以下、３００ヌクレオチド以下、２００ヌクレオチド以下、１００ヌクレオチド以下、９０ヌクレオチド以下、８０ヌクレオチド以下、７０ヌクレオチド以下、６０ヌクレオチド以下、５０ヌクレオチド以下、４０ヌクレオチド以下、３０ヌクレオチド以下、２０ヌクレオチド以下、または１０ヌクレオチド以下だけ隔たった標的配列に相補的である、請求項６５または６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記第１のｇＲＮＡ分子、前記第２のｇＲＮＡ分子、前記第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および前記第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）が、異なる遺伝子内の標的配列に相補的である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６９】
第１のｇＲＮＡ分子、第２のｇＲＮＡ分子、および第３のｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第２のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ａ）、２（ｉ）、２（ｊ）、２（ｋ）、または２（ｑ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第３のｇＲＮＡ分子が、請求項１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
第１のｇＲＮＡ分子、第２のｇＲＮＡ分子、および第３のｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第２のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｌ）、２（ｍ）、２（ｎ）、または２（ｏ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第３のｇＲＮＡ分子が、請求項１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
第１のｇＲＮＡ分子および第２のｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第２のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｌ）、２（ｍ）、２（ｎ）、または２（ｏ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
第１のｇＲＮＡ分子および第２のｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第２のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ａ）、２（ｉ）、２（ｊ）、または２（ｋ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
第１のｇＲＮＡ分子および第２のｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第２のｇＲＮＡ分子が、請求項１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７４】
第１のｇＲＮＡ分子および第２のｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子が、請求項１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または７（ｅ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子であり；前記第２のｇＲＮＡ分子が、請求項１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７５】
第３のｇＲＮＡ分子をさらに含み、前記第３のｇＲＮＡ分子が、請求項１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
請求項１から６０のいずれかに記載の２つのｇＲＮＡ分子からなる、請求項６５から６８、７１、７２、７３、または７４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７７】
請求項１から６０のいずれかに記載の３つのｇＲＮＡ分子からなる、請求項６５から７０または７５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７８】
ａ）その前記ターゲティングドメインが、請求項２（ａ）、２（ｉ）、２（ｊ）、または２（ｋ）のいずれかに記載のターゲティングドメインである、請求項１から６０のいずれかに記載の第１のｇＲＮＡ分子と；
ｂ）その前記ターゲティングドメインが、請求項２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、または２（ｉ）のいずれかに記載のターゲティングドメインである、請求項１から６０のいずれかに記載の第２のｇＲＮＡ分子と
を含む組成物。
【請求項７９】
ａ）前記第１のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項６に記載のターゲティングドメインであり；
ｂ）前記第２のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項３に記載のターゲティングドメインである、
請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
ａ）前記第１のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項７に記載のターゲティングドメインであり；
ｂ）前記第２のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項４に記載のターゲティングドメインである、
請求項７８に記載の組成物。
【請求項８１】
ａ）前記第１のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項７に記載のターゲティングドメインであり；
ｂ）前記第２のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項１１に記載のターゲティングドメインである、
請求項７８に記載の組成物。
【請求項８２】
ａ）前記第１のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項７に記載のターゲティングドメインであり；
ｂ）前記第２のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項１２に記載のターゲティングドメインである、
請求項７８に記載の組成物。
【請求項８３】
請求項１から６０のいずれかに記載の第３のｇＲＮＡ分子をさらに含み、前記第３のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項２（ｎ）または２（ｑ）のいずれかに記載のターゲティングドメインである、請求項７８から８２のいずれかに記載の組成物。
【請求項８４】
前記第３のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項８に記載のターゲティングドメインである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
前記第３のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、請求項９に記載のターゲティングドメインである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８６】
第４のｇＲＮＡ分子をさらに含み、前記第４のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、ＮＫ阻害性分子の標的の標的配列に相補的である、請求項７８から８５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８７】
前記ＮＫ阻害性分子の標的が、ＬＩＬＲＢ１である、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記第４のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、
ａ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つ；
ｂ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチド；
ｃ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つの、５’側の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヌクレオチド、好ましくは２０ヌクレオチド；または
ｄ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つの、３’側の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヌクレオチド、好ましくは２０ヌクレオチド
を含む、例えば、これからなる、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記ｇＲＮＡ分子の各々が、本明細書で記載されるＣａｓ９分子と共に、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）内にある、請求項７８から８８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９０】
電気穿孔に適する培地中で製剤化された、請求項６１から８９のいずれかに記載の組成物。
【請求項９１】
前記ｇＲＮＡ分子の各々が、本明細書で記載されるＣａｓ９分子と共に、ＲＮＰ複合体内にあり、前記ＲＮＰ複合体の各々が、約１０ｕＭ未満、例えば、約３ｕＭ未満、例えば、約１ｕＭ未満、例えば、約０．５ｕＭ未満、例えば、約０．３ｕＭ未満、例えば、約０．１ｕＭ未満の濃度である、請求項６１から９０のいずれかに記載の組成物。
【請求項９２】
細胞、例えば、細胞集団、例えば、免疫エフェクター細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞をさらに含む、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９３】
請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、または請求項６１から９２のいずれかに記載の組成物のある、例えば全ての構成要素をコードする核酸配列。
【請求項９４】
前記核酸が、前記ｇＲＮＡ分子をコードする前記配列に作動可能に連結したプロモーターを含む、請求項９３に記載の核酸配列。
【請求項９５】
前記プロモーターが、ＲＮＡポリメラーゼＩＩまたはＲＮＡポリメラーゼＩＩＩにより認識されるプロモーターである、請求項９４に記載の核酸配列。
【請求項９６】
前記プロモーターが、Ｕ６プロモーターまたはＨＩプロモーターである、請求項９５に記載の核酸配列。
【請求項９７】
前記核酸が、Ｃａｓ９分子をさらにコードする、請求項９３から９６のいずれかに記載の核酸配列。
【請求項９８】
前記核酸が、Ｃａｓ９分子をコードする前記配列に作動可能に連結したプロモーターを含む、請求項９７に記載の核酸配列。
【請求項９９】
前記プロモーターが、ＥＦ−１プロモーター、ＣＭＶ  ＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、またはホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターである、請求項９８に記載の核酸配列。
【請求項１００】
請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
【請求項１０１】
レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノプラスミド、およびＲＮＡベクターからなる群から選択される、請求項８０に記載のベクター。
【請求項１０２】
請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子と、Ｃａｓ９分子をコードする核酸とを含む組成物。
【請求項１０３】
請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子と、Ｃａｓ９分子とをコードする核酸を含む組成物。
【請求項１０４】
鋳型核酸をさらに含む、請求項６１から９２または１０２から１０３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０５】
前記鋳型核酸が、前記ｇＲＮＡ分子の標的配列のヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含む、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記鋳型核酸が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸を含む、請求項１０４から１０５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０７】
前記ＣＡＲが、
（ａ）例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットもしくは国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットにおいて記載されているＣＤ１９  ＣＡＲ；または
（ｂ）例えば、本明細書で記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲ、例えば、配列番号８５５９を含むＢＣＭＡ  ＣＡＲ
である、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記鋳型核酸が、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸を含む、請求項１０４から１０７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０９】
細胞の標的配列を変更する、例えば、その構造、例えば配列を変更する方法であって、前記細胞を、
ａ）請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、およびＣａｓ９分子；
ｂ）請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、およびＣａｓ９分子をコードする核酸；
ｃ）請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子をコードする核酸、およびＣａｓ９分子；
ｄ）請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子をコードする核酸、およびＣａｓ９分子をコードする核酸；
ｅ）上記のａ）〜ｄ）のうちのいずれか、および鋳型核酸；
ｆ）上記のａ）〜ｄ）のうちのいずれか、および鋳型核酸をコードする配列を含む核酸；
ｇ）請求項６１から９２または１０２から１０８のいずれかに記載の組成物；または
ｈ）請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクター
と接触させるステップを含む方法。
【請求項１１０】
前記ｇＲＮＡ分子または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸と、前記Ｃａｓ９分子または前記Ｃａｓ９分子をコードする核酸とを、単一の組成物中に製剤化する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ｇＲＮＡ分子または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸と、前記Ｃａｓ９分子または前記Ｃａｓ９分子をコードする核酸とを、１つを超える組成物中に製剤化する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記１つを超える組成物を、同時に、または逐次的に送達する、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記細胞が、動物細胞である、請求項１０９から１１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１１４】
前記細胞が、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞である、請求項１０９から１１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１１５】
前記細胞が、免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞である、請求項１１５から１１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１８】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである、請求項１１７８に記載の方法。
【請求項１１９】
前記細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているか、または操作されることになる、請求項１１３から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
前記ＣＡＲが、
（ａ）ＣＤ１９  ＣＡＲ；または
（ｂ）ＢＣＭＡ  ＣＡＲ
である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＣＡＲが、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＣＤ１９  ＣＡＲである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ＣＡＲが、ＣＤ１９  ＣＡＲであり、配列番号７９０８〜配列番号７９２０のうちのいずれか１つを含む、請求項１２０および１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＣＡＲが、配列番号７９３９〜配列番号８１１２のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＣＡＲが、ＢＣＭＡ  ＣＡＲであり、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含み、例えば、配列番号８５５９を含む、請求項１２０および１２３のいずれかに記載の方法。
【請求項１２５】
前記細胞が、前記細胞を投与される患者に関して自家または同種異系である、請求項１１３から１２４のいずれかに記載の方法。
【請求項１２６】
請求項１０９から１２４のいずれかに記載の方法により変更された細胞。
【請求項１２７】
請求項１から６０のいずれかに記載の第１のｇＲＮＡ分子、または請求項６１から９２もしくは１０２から１０８のいずれかに記載の組成物、請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸、または請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクターを含む細胞。
【請求項１２８】
動物細胞である、請求項１２６および１２７のいずれかに記載の細胞。
【請求項１２９】
哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞である、請求項１２６から１２８のいずれかに記載の細胞。
【請求項１３０】
免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）である、請求項１２９に記載の細胞。
【請求項１３１】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項１３０に記載の細胞。
【請求項１３２】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞である、請求項１３０から１３１のいずれかに記載の細胞。
【請求項１３３】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである、請求項１３２に記載の細胞。
【請求項１３４】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているか、または操作されることになる、請求項１２６から１３３のいずれかに記載の細胞。
【請求項１３５】
前記細胞を投与される患者に関して自家である、請求項１２６から１３４のいずれかに記載の細胞。
【請求項１３６】
前記細胞を投与される患者に関して同種異系である、請求項１２６から１３４のいずれかに記載の細胞。
【請求項１３７】
請求項１から６０のいずれかに記載の第２のｇＲＮＡ分子、または請求項１から６０のいずれかに記載の第２のｇＲＮＡ分子をコードする核酸を含むか、含んでいるか、または含むことになり、前記第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とが、同一でないターゲティングドメインを含む、請求項１２６から１３６のいずれかに記載の細胞。
【請求項１３８】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、同種異系Ｔ細胞標的の標的配列と相補的なターゲティングドメイン（例えば、表１、３、４、または５に記載されているターゲティングドメイン）を含み、前記第２のｇＲＮＡ分子が、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む（例えば、表２または表６に記載されているターゲティングドメインを含む）、請求項１３７に記載の細胞。
【請求項１３９】
前記阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターが、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１である、請求項１３８に記載の細胞。
【請求項１４０】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み、前記第２のｇＲＮＡ分子が、ＮＬＲＣ５の標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、例えば、配列番号８６２２〜配列番号１００８９のうちのいずれか１つを含む（例えば、これからなる）ターゲティングドメインを含む、請求項１３７に記載の細胞。
【請求項１４１】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み、前記第２のｇＲＮＡ分子が、Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ または ＨＬＡ−Ｃの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、請求項１３７に記載の細胞。
【請求項１４２】
請求項１から６０のいずれかに記載の第３のｇＲＮＡ分子、または請求項１から６０のいずれかに記載の第３のｇＲＮＡ分子をコードする核酸をさらに含むか、含んでいるか、または含むことになり、前記第１のｇＲＮＡ分子と、前記第２のｇＲＮＡ分子と、前記第３のｇＲＮＡ分子とが、同一でないターゲティングドメインを含む、請求項１３７および１４１のいずれかに記載の細胞。
【請求項１４３】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、またはＲＦＸＡＰの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、請求項１４２に記載の細胞。
【請求項１４４】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、ＣＩＩＴＡの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、請求項１４３に記載の細胞。
【請求項１４５】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、配列番号７７１７〜配列番号７８０４のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、例えば、配列番号７７６９、配列番号７７７１、または配列番号７７８５のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、請求項１４４に記載の細胞。
【請求項１４６】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＡＣの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；前記第２のｇＲＮＡ分子が、Ｂ２Ｍの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；前記第３のｇＲＮＡ分子が、ＣＩＩＴＡの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、請求項１４２から１４５のいずれかに記載の細胞。
【請求項１４７】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＡＣの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；前記第２のｇＲＮＡ分子が、ＮＬＲＣ５の標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；前記第３のｇＲＮＡ分子が、ＣＩＩＴＡの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、請求項１４２から１４５のいずれかに記載の細胞。
【請求項１４８】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み、前記第２のｇＲＮＡ分子が、ＮＲ３Ｃ１、ＤＣＫ、ＣＤ５２ または ＦＫＢＰ１Ａの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、請求項１３７に記載の細胞。
【請求項１４９】
（１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；または
（５６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含む、
請求項１３７に記載の細胞。
【請求項１５０】
阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む第３のｇＲＮＡ分子をさらに含み、前記阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターが、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１である、請求項１４９に記載の細胞。
【請求項１５１】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、請求項１５に記載の第３のｇＲＮＡ分子である、請求項１５０に記載の細胞。
【請求項１５２】
（１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２６）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２７）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２８）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２９）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３０）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３１）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３２）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３３）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３４）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；または
（３５）前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、前記第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含む、
請求項１３７に記載の細胞。
【請求項１５３】
前記第１のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインと、前記第２のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインと、存在する場合、前記第３のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインとが、以下のうちのいずれかの配列：
ａ）表３３の組合せＡ１〜組合せＡ７２；
ｂ）表３４の組合せＢ１〜組合せＢ８４；
ｃ）表３５の組合せＣ１〜組合せＣ４２；
ｄ）表３６の組合せＤ１〜組合せＤ３６；
ｅ）表３７の組合せＥ１〜組合せＥ３０；または
ｆ）表３８の組合せＦ１〜組合せＦ６０
を含む、例えば、これからなる、請求項１３７または請求項１４２に記載の細胞。
【請求項１５４】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５６９、配列番号５５９２、または配列番号５５８６を含むターゲティングドメインを含み、前記第２のｇＲＮＡ分子が、配列番号５７７５を含むターゲティングドメインを含む、請求項１３７に記載の細胞。
【請求項１５５】
前記第１のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子、および、任意選択で、前記第２のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子を、前記第１のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む前記遺伝子、および、任意選択で、前記第２のｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む前記遺伝子の機能的産物の発現を、低減するか、または消失させるように変更した、請求項１２６から１５４のいずれかに記載の細胞。
【請求項１５６】
対象において抗腫瘍免疫をもたらす方法であって、前記対象へと、有効量の、請求項１２６から１５５のいずれかに記載の細胞を投与するステップを含む方法。
【請求項１５７】
腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、増殖性疾患、前がん性状態、がん、および前記腫瘍抗原の発現と関連する非がん関連適応症を有する対象を処置する方法であって、前記対象へと、有効量の、請求項１２６から１５５のいずれかに記載の細胞を投与するステップを含む方法。
【請求項１５８】
前記腫瘍抗原の発現と関連する疾患が、がんまたは非がん関連適応症である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記疾患が、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺非小細胞癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域がん、胃がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児充実性腫瘍、膀胱がん、腎または尿管がん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘導性がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、小細胞または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、および前白血病、前記がんの組合せ、および前記がんの転移性病変から選択されるがんである、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
化学療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項１５６から１５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１６１】
前記化学療法剤が、シクロホスファミド、フルダラビン、またはシクロホスファミドおよびフルダラビンである、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記対象へと、有効量の、請求項１２６から１５５のいずれかに記載の細胞を投与するステップの前に、リンパ球枯渇剤または免疫抑制薬を投与するステップを含む、請求項１５６から１６１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６３】
免疫療法のための細胞（例えば、細胞集団）を調製する方法であって、（ａ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項２ｂから２ｈのいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項３、４、５、１０、１１または１２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップと；（ｂ）ＨＬＡ（例えば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、および／またはＨＬＡ−Ｃ）またはＢ２Ｍの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項２ａ、２ｉ、２ｊまたは２ｋのいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項６または７のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップと；（ｃ）前記細胞を拡大するステップとを含む方法。
【請求項１６４】
ＣＩＩＴＡの発現を低減するか、または消失させることにより、前記細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項２ｐに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項８または９のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップをさらに含み、前記細胞を拡大するステップの前に、前記改変するステップを、任意選択で行う、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
免疫療法のための細胞（例えば、細胞集団）を調製する方法であって、（ａ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項２ｂから２ｈのいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項３、４、５、１０、１１または１２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップと；（ｂ）免疫抑制薬の標的の発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項２ｌ、２ｍ、２ｎ、または２ｏのいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項１３に記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップと；（ｃ）前記細胞を拡大するステップとを含む方法。
【請求項１６６】
（ｄ）第１の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項１４に記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップをさらに含み、前記細胞を拡大するステップの前に、前記改変するステップを、任意選択で行う、請求項１６３から１６５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６７】
免疫療法のための細胞（例えば、細胞集団）を調製する方法であって、（ａ）第１の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項１４に記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項１５から１７のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップと；（ｃ）前記細胞を拡大するステップとを含む方法。
【請求項１６８】
（ｅ）第２の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップであって、前記細胞へと、請求項１４に記載のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を導入することを含むステップをさらに含み、前記第１の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターと、第２の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターとが異なる、請求項１６６から１６７のいずれかに記載の方法。
【請求項１６９】
前記ｇＲＮＡ分子の各々の前記導入が、同時的または逐次的である、請求項１６３から１６８のいずれかに記載の方法。
【請求項１７０】
前記ｇＲＮＡ分子の各々の前記導入が、逐次的であり、少なくとも２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、または１０日間隔てられる、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記細胞へと、例えば、本明細書で記載される、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸を導入するステップをさらに含む、請求項１６３から１７０のいずれかに記載の方法。
【請求項１７２】
前記ＣＡＲをコードする核酸を、鋳型核酸上に配置する、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記ＣＡＲをコードする核酸を、ＲＮＡベクター上に配置する、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７４】
前記ＣＡＲをコードする核酸を、レンチウイルスベクター上に配置する、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７５】
ＴＣＲの発現について陰性である細胞を単離するステップをさらに含む、請求項１６３から１６６または１６９から１７４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７６】
前記単離するステップが、前記細胞のうちの、約９０％、９１％、９２％、９３、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５％を超えるものが、ＴＣＲの発現について陰性である細胞集団を結果としてもたらす、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記ＴＣＲの発現について陰性である細胞を単離するステップが、前記細胞集団を、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素に特異的な抗体を含み、任意選択で、固体支持体または検出用標識に結合させた組成物と接触させること、および前記抗体に結合しない細胞を単離することを含む、請求項１７５または１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、請求項１６３から１７７のいずれかに記載の方法。
【請求項１７９】
前記細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記細胞が、Ｔ細胞である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
前記細胞を、健常ドナー、例えば、腫瘍抗原の発現と関連しない状態を患っていないドナーから単離する、請求項１６３から１８０のいずれかに記載の方法。
【請求項１８２】
ステップ（ａ）および／または（ｂ）を、ｅｘ  ｖｉｖｏで実施する、請求項１６３から１８１のいずれかに記載の方法。
【請求項１８３】
ステップ（ｃ）を、ｅｘ  ｖｉｖｏで実施する、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
ステップ（ｃ）の前記拡大を、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５日間にわたり、または２〜１５、２〜１４、２〜１３、２〜１２、２〜１１、２〜１０、３〜１０、２〜９、３〜９、２〜８、３〜８、２〜７、３〜７、２〜６、３〜６、２〜５、もしくは３〜５日間にわたり実施する、請求項１６３から１８３のいずれかに記載の方法。
【請求項１８５】
それを必要とする対象を処置する方法であって、請求項１６３から１６４のいずれかに記載の方法により調製された細胞（例えば、細胞集団）を投与するステップを含む方法。
【請求項１８６】
それを必要とする対象を処置する方法であって、免疫抑制剤と組み合わせて、請求項１６５に記載の方法により調製された細胞（例えば、細胞集団）を投与するステップを含む方法。
【請求項１８７】
前記細胞（例えば、細胞集団）が、前記対象に対して自家である、請求項１８５から１８６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８８】
前記細胞（例えば、細胞集団）が、前記対象に対して同種異系である、請求項１８５から１８６に記載の方法。
【請求項１８９】
前記対象が、腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、増殖性疾患、前がん性状態、がん、および前記腫瘍抗原の発現と関連する非がん関連適応症を有し、前記投与が、前記腫瘍抗原の発現と関連する疾患を処置する、請求項１８５から１８８のいずれかに記載の方法。
【請求項１９０】
前記腫瘍抗原の発現と関連する疾患が、がんまたは非がん関連適応症である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記疾患が、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺非小細胞癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域がん、胃がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児充実性腫瘍、膀胱がん、腎または尿管がん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘導性がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、小細胞または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、および前白血病、前記がんの組合せ、および前記がんの転移性病変から選択されるがんである、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
疾患を患っている患者を処置する方法であって、
（ａ）同種異系ドナーに由来する細胞集団を用意するステップと；
（ｂ）前記細胞へと、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、およびＴＲＢＣ２から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップと；
（ｃ）任意選択で、機能的ＴＣＲの発現を低減したか、または消失させた細胞を選択するステップと；
（ｄ）前記細胞に、ＣＡＲをコードする核酸を形質導入するステップと；
（ｅ）前記細胞を、それを必要とする患者、例えば、前記ＣＡＲにより認識される抗原の発現と関連する疾患を有する患者へと投与するステップと
を含む方法。
【請求項１９３】
ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２に対する前記第１のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｂ）〜２（ｈ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項３、４、５、１０、１１、または１２のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記細胞へと、Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢまたはＨＬＡ−Ｃから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む、請求項１９２から１９３のいずれかに記載の方法。
【請求項１９５】
Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃに対する前記第２のｇＲＮＡが、請求項２（ａ）または２（ｉ）〜２（ｋ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項６または７のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記細胞へと、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸ５、ＨＬＡ−ＤＭ、ＨＬＡ−ＤＯ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、およびＨＬＡ−ＤＰから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第３のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む、請求項１９２から１９５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９７】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ａ）または２（ｉ）〜２（ｋ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項６または７のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記細胞へと、ＤＣＫ、ＣＤ５２、ＦＫＢＰ１Ａ、またはＮＲ３Ｃ１から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む、請求項１９２から１９３のいずれかに記載の方法。
【請求項１９９】
ＤＣＫ、ＣＤ５２、ＦＫＢＰ１Ａ、またはＮＲ３Ｃ１に対する前記第２のｇＲＮＡ分子が、請求項２（ｌ）〜２（ｏ）のいずれかに記載の第２のｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項１３に記載の第２のｇＲＮＡ分子である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記第２のｇＲＮＡが、ＤＣＫに対するものであり、前記方法が、ヌクレオシド類似体ベースの薬物を、前記患者へと投与するステップをさらに含む、請求項１９８から１９９のいずれかに記載の方法。
【請求項２０１】
前記ヌクレオシド類似体ベースの薬物が、シタラビンまたはゲムシタビンである、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記第２のｇＲＮＡが、ＣＤ５２に対するものであり、前記方法が、抗ＣＤ５２抗体またはその抗原結合性断片を、前記患者へと投与するステップをさらに含む、請求項１９８から１９９のいずれかに記載の方法。
【請求項２０３】
前記抗ＣＤ５２抗体またはその抗原結合性断片が、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））である、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記第２のｇＲＮＡが、ＦＫＢＰ１Ａに対するものであり、前記方法が、ＦＫ５０６、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはラパログ、またはＲＡＤ００１などのｍＴｏｒ阻害剤を、前記患者へと投与するステップをさらに含む、請求項１９８から１９９のいずれかに記載の方法。
【請求項２０５】
前記第２のｇＲＮＡが、ＮＲ３Ｃ１に対するものであり、前記方法が、コルチコステロイドを、前記患者へと投与するステップをさらに含む、請求項１９８から１９９のいずれかに記載の方法。
【請求項２０６】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記細胞へと、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第４のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む、請求項１９２から２０６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０８】
前記第４のｇＲＮＡ分子が、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、またはＰＴＰＮ１１に対するものであり、請求項１５（ａ）〜（ｅ）のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、例えば、請求項１５から１７のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
疾患を患っている患者を処置する方法であって、
（ａ）免疫エフェクター細胞の集団を用意するステップと；
（ｂ）前記細胞集団へと、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、およびＴＲＢＣ２から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップと；
（ｃ）前記細胞集団へと、Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、およびＨＬＡ−Ｃから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップと；
（ｄ）任意選択で、機能的ＴＣＲ、機能的Ｂ２Ｍ、または機能的なＴＣＲおよびＢ２Ｍの両方の発現を低減したか、または消失させた細胞を選択するステップと；
（ｄ）前記細胞集団へとＣＡＲをコードする核酸を導入するステップと；
（ｅ）前記細胞集団を、それを必要とする患者、例えば、前記ＣＡＲにより認識される抗原の発現と関連する疾患を有する患者へと投与するステップと
を含む方法。
【請求項２１０】
（ｆ）前記細胞集団へと、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、およびＲＦＸＡＰから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第３のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップ
をさらに含む、請求項２０９に記載の方法。
【請求項２１１】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、およびＴＲＢＣ２から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、請求項２０９から２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記第２のｇＲＮＡ分子が、Ｂ２Ｍ遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、請求項２０９から２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、ＣＩＩＴＡ遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、請求項２１０から２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＡＣ遺伝子の配列をターゲティングし、配列番号５５６９、配列番号５５８５、配列番号５５９２、配列番号５６０１、配列番号５５８９、配列番号５６００、配列番号５５９４、配列番号５５７１、配列番号５５９３、配列番号５５７４、配列番号５５９８、配列番号５５８６、配列番号５５９９、配列番号５５９１、配列番号５６１０、配列番号５６０８、配列番号５６１７、配列番号５６１９、または配列番号５６２０のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、請求項２０９から２１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２１５】
前記第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５６９、配列番号５５９２、配列番号５５８７、配列番号５５９９、配列番号５６００、配列番号５５８６、例えば、配列番号５５６９、配列番号５５８６、または配列番号５５９２のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
前記第２のｇＲＮＡ分子が、Ｂ２Ｍ遺伝子の配列をターゲティングし、配列番号５５１９、配列番号５４９７、配列番号５４９９、配列番号５４９８、配列番号５５０３、配列番号５４９６、配列番号５５０７、配列番号５５１５、配列番号５４９３、配列番号５５０６、配列番号５５０９、配列番号５５１７、配列番号５５２１、配列番号５５２０、配列番号５５００、配列番号５４９４、配列番号５５０８、配列番号５５１４、または配列番号５４９２のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、請求項２０９から２１５のいずれかに記載の方法。
【請求項２１７】
前記第２のｇＲＮＡ分子が、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９を含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、ＣＩＩＴＡ遺伝子の配列をターゲティングし、配列番号７７７１、配列番号７７６９、配列番号７７７３、配列番号７７２６、配列番号７７５８、配列番号７７３９、配列番号７７７９、配列番号７７７０、配列番号７７４９、配列番号７７５４、配列番号７７４５、配列番号７７８５、配列番号７７３１、配列番号７７７２、配列番号７７４３、または配列番号７７５０のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、請求項２１０から２１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１９】
前記第３のｇＲＮＡ分子が、配列番号７７６９、配列番号７７７１、配列番号７７３９、または配列番号７７８５のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２０】
前記細胞へと、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸分子、例えば、ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体をコードする核酸分子、例えば、配列番号１０６７４をコードする核酸分子を導入するステップをさらに含む、請求項２０９から２１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２１】
前記免疫エフェクター細胞の集団が、Ｔ細胞の集団である、請求項２０９から２２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２２】
前記免疫エフェクター細胞の集団が、前記患者に対して同種異系である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記ＣＡＲが、ＣＤ１９  ＣＡＲである、請求項２０９から２２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２２４】
前記ＣＡＲが、ＢＣＭＡ  ＣＡＲである、請求項２０９から２２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２２５】
前記ＢＣＭＡ  ＣＡＲが、配列番号７９３９〜配列番号８１１２、または配列番号８１５５〜配列番号８１６６のうちのいずれか１つを含む抗原認識ドメインを含む、例えば、配列番号７９４９を含む、例えば、これからなる抗原認識ドメインを含む、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
前記ＢＣＭＡ  ＣＡＲが、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含む、例えば、配列番号８５５９を含む、例えば、これからなる、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２７】
同じ種類の非改変細胞と比べて、
ａ）Ｔ細胞受容体の構成要素；
ｂ）Ｂ２Ｍ；および／または
ｃ）ＣＩＩＴＡ
の発現を低減したか、または消失させた改変細胞。
【請求項２２８】
前記Ｔ細胞受容体の構成要素が、ＴＣＲアルファ鎖またはＴＣＲベータ鎖である、請求項２２７に記載の細胞。
【請求項２２９】
前記Ｔ細胞受容体の構成要素が、ＴＣＲアルファ鎖である、請求項２２７に記載の細胞。
【請求項２３０】
前記ＴＣＲの構成要素が、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、またはＣＤ３ガンマである、例えば、ＣＤ３イプシロンである、請求項２２７に記載の細胞。
【請求項２３１】
同じ種類の非改変細胞と比べて、
ａ）Ｔ細胞受容体の構成要素をコードする遺伝子；
ｂ）Ｂ２Ｍ；および／もしくは
ｃ）ＣＩＩＴＡ；
において、またはこれらの近傍において、塩基対、例えば、１つを超える塩基対の挿入または欠失を含む改変細胞。
【請求項２３２】
前記挿入または欠失の各々が、インデルである、請求項２３１に記載の改変細胞。
【請求項２３３】
前記挿入または欠失の各々が、フレームシフト突然変異である、請求項２３１から２３２のいずれかに記載の改変細胞。
【請求項２３４】
請求項２３１から２３３のいずれかに記載の改変細胞を含み、前記細胞のうちの少なくとも約３０％において、少なくとも１つの前記挿入または欠失が、例えば、ＮＧＳにより測定されるフレームシフト突然変異である、細胞集団。
【請求項２３５】
前記Ｔ細胞受容体の構成要素、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡの発現を、低減したか、または消失させた、請求項２３１から２３４のいずれかに記載の改変細胞（または細胞集団）。
【請求項２３６】
（ｇ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｈ）任意選択で、例えば、本明細書で記載されるＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列、例えば、本明細書で記載されるＨＬＡ−ＧまたはＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体をコードする核酸；
（ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｄ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｄ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（j）Ｂ２Ｍまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、Ｂ２Ｍに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表３に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（k）任意選択で、ＣＩＩＴＡまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＣＩＩＴＡに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｃに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（l）任意選択で、ＬＩＬＲＢ１またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＬＩＬＲＢ１に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデルを含む細胞であって、
前記細胞（または前記細胞を含む細胞集団）が、前記ＣＡＲと、任意選択で、前記ＮＫ阻害性分子とを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）、ｉｉ）Ｂ２Ｍ、ｉｉｉ）ＣＩＩＴＡ、および／またはｉｖ）ＬＩＬＲＢ１のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）。
【請求項２３７】
（ｇ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｈ）任意選択で、例えば、本明細書で記載されるＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列、例えば、本明細書で記載されるＨＬＡ−Ｇをコードする核酸；
（ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｊ）ＮＬＲＣ５またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＮＬＲＣ５に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｋ）任意選択で、ＣＩＩＴＡまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＣＩＩＴＡに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｃに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｌ）任意選択で、ＬＩＬＲＢ１またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＬＩＬＲＢ１に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデルを含む細胞であって、
前記細胞（または前記細胞のうちの１もしくは複数を含む細胞集団）が、前記ＣＡＲと、任意選択で、前記ＮＫ阻害性分子とを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）、ｉｉ）Ｂ２Ｍ、ｉｉｉ）ＮＬＲＣ５、および／またはｉｖ）ＬＩＬＲＢ１のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）。
【請求項２３８】
（ｄ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｅ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｆ）ＦＫＢＰ１Ａまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｂに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデルを含む細胞であって、
前記細胞（またはこれらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）が、前記ＣＡＲを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）、および／またはｉｉ）ＦＫＢＰ１２のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）。
【請求項２３９】
（ｄ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｅ）例えば、本明細書で記載されるラパマイシン耐性ｍＴｏｒをコードする核酸配列、例えば、Ｓ２０３５突然変異、例えば、Ｓ２０３５Ｉ突然変異を含むｍＴｏｒをコードする核酸配列；および
（ｆ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデルを含む細胞であって、
前記細胞（または前記細胞、例えば、前記細胞のうちの１つを超えるものを含む細胞集団）が、前記ＣＡＲと、前記ラパマイシン耐性ｍＴｏｒとを発現し、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）。
【請求項２４０】
ＴＣＲの構成要素に対するターゲティングドメインを含む前記ｇＲＮＡが、配列番号５５６９、配列番号５５６８、配列番号５６０１、配列番号５５９２、配列番号５５８６、配列番号５５８７、配列番号５５９９、配列番号５６００、例えば、配列番号５５６９、配列番号５５８６、配列番号５５８７、または配列番号５５９２のうちのいずれか１つを含む（例えば、これからなる）ターゲティングドメインを含む、請求項２３６から２３９のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２４１】
Ｂ２Ｍに対するターゲティングドメインを含む前記ｇＲＮＡが、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９のうちのいずれか１つを含む（例えば、これからなる）ターゲティングドメインを含む、請求項２３６または２４０のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２４２】
ＣＩＩＴＡに対するターゲティングドメインを含む前記ｇＲＮＡが、配列番号７７３９、配列番号７７６９、配列番号７７７１、または配列番号７７８５のうちのいずれか１つを含む（例えば、これからなる）ターゲティングドメインを含む、請求項２３６、２３７、２３９、２４０、または２４１のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２４３】
ＫＦＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含む前記ｇＲＮＡが、配列番号６６９３、配列番号６７０５、配列番号６６９４、配列番号６６９９、または配列番号６７０８のうちのいずれか１つを含む（例えば、これからなる）ターゲティングドメインを含む、請求項２３８、２４０、または２４１のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２４４】
ＴＣＲの構成要素に対するターゲティングドメインを含む前記ｇＲＮＡが、表６ｅ、表６ｆまたは表６ｇ、例えば、表６ｅに列挙されるターゲティングドメインを含む（例えば、これからなる）ターゲティングドメイン、例えば、配列番号１０７２９、配列番号１０７１９、配列番号１０７６４、配列番号１０６８９、配列番号１０７０１、配列番号１０７００、または配列番号１０７２２のうちのいずれか１つを含む、請求項２３６から２３９または２４１から２４３のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項２４５】
前記ＴＣＲの構成要素に対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン、Ｂ２Ｍに対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン、およびＣＩＩＲＡに対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、それぞれ、：
ａ）表３３のＡ１〜Ａ７２の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン配列；または
ｂ）表３８のＦ１〜Ｆ６０の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン配列
を含む、例えば、これからなる、請求項２３６に記載の細胞。
【請求項２４６】
前記ＴＣＲの構成要素に対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン、Ｂ２Ｍに対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン、およびＣＩＩＲＡに対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、それぞれ、表３４のＢ１〜Ｂ８４の任意の組合せに列挙される、各ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン配列を含む、例えば、これからなる、請求項２３６に記載の細胞。
【請求項２４７】
前記ＴＣＲの構成要素に対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン、およびＦＫＢＰ１Ａに対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、それぞれ、表３５のＣ１〜Ｃ４２の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン配列を含む、例えば、これからなる、請求項２３８に記載の細胞。
【請求項２４８】
前記ＴＣＲの構成要素に対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン、およびＦＫＢＰ１Ａに対する前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメインが、それぞれ、：
ａ）表３６のＤ１〜Ｄ３６の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン配列；または
ｂ）表３７のＥ１〜Ｅ３０の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子の前記ターゲティングドメイン配列
を含む、例えば、これからなる、請求項２３８に記載の細胞。
【請求項２４９】
前記細胞内の前記インデルの各々を、前記細胞へと、各々が、前記インデルの各々において、またはこの近傍において、標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子（例えば、前記ｇＲＮＡ分子、例えば、前記１つを超えるｇＲＮＡ分子の各々を含む、ＣＲＩＳＰＲ系、例えば、１つを超えるＣＲＩＳＰＲ系）を導入することにより作製する、請求項２３６から２４８のいずれかに記載の細胞。
【請求項２５０】
前記集団の前記細胞のうちの、少なくとも約３０％が、請求項２３６から２４９のいずれかに記載の細胞である、細胞集団。
【請求項２５１】
集団の細胞のうちの、少なくとも約５０％が、請求項２３６から２４９のいずれかに記載の細胞である、細胞集団。
【請求項２５２】
集団の細胞のうちの、少なくとも約７５％が、請求項２３６から２４９のいずれかに記載の細胞である、細胞集団。
【請求項２５３】
集団の細胞のうちの、少なくとも約９０％が、請求項２３６から２４９のいずれかに記載の細胞である、細胞集団。
【請求項２５４】
請求項２３６から２４９のいずれかに記載の細胞を含み、前記細胞のうちの、少なくとも約３０％において（例えば、少なくとも約４０％において、例えば、少なくとも約５０％において、例えば、少なくとも約６０％において、例えば、少なくとも約７０％において、例えば、少なくとも約８０％において、例えば、少なくとも約９０％において、例えば、少なくとも約９５％において、例えば、少なくとも約９９％において）、前記インデルの各々が、フレームシフト突然変異である、細胞集団。
【請求項２５５】
図３４Ａ、図３４Ｂ、または図４９に列挙されるインデルを含む、請求項２３６から２５４のいずれか一項に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２５６】
図３６または図４８に列挙されるインデルを含む、請求項２３６または２３９から２５５のいずれか一項に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２５７】
図３８、図４１、図４４、または図５０に列挙されるインデルを含む、請求項２３６、２３７、または２３９から２５６のいずれか一項に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２５８】
図５３に列挙されるインデルを含む、請求項２３８から２５７のいずれか一項に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２５９】
請求項２５５から２５８のいずれか一項に記載の細胞を含む細胞集団。
【請求項２６０】
細胞集団の前記細胞のうちの、少なくとも約２０％が、請求項２５５から２５８のいずれか一項に記載の細胞である、細胞集団。
【請求項２６１】
細胞集団の前記細胞のうちの、少なくとも約５０％が、請求項２５５から２５８のいずれか一項に記載の細胞である、請求項２６０に記載の細胞集団。
【請求項２６２】
細胞集団の前記細胞のうちの、約５％未満、例えば、約１％未満、例えば、約０．０１％％未満が、オフターゲットインデルを含む、請求項２５９から２６１のいずれかに記載の細胞集団。
【請求項２６３】
キメラ抗原受容体を発現するように操作された、請求項２２７から２３５のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２６４】
前記ＣＡＲが、ＣＤ１９  ＣＡＲである、請求項２３６から２６３のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２６５】
前記ＣＡＲが、ＢＣＭＡ  ＣＡＲである、請求項２３６から２６３のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２６６】
前記ＢＣＭＡ  ＣＡＲが、配列番号７９３９〜配列番号８１１２、または配列番号８１５５〜配列番号８１６６のうちのいずれか１つを含む抗原認識ドメインを含む、例えば、配列番号７９４９を含む、例えば、これからなる抗原認識ドメインを含む、請求項２６５に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２６７】
前記ＢＣＭＡ  ＣＡＲが、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含む、例えば、配列番号８５５９を含む、例えば、これからなる、請求項２６５に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２６８】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲが、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含む、請求項２６４に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２６９】
前記ＣＤ１９  ＣＡＲが、配列番号７９０９または配列番号７９２０を含む、請求項２６４に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７０】
前記細胞が、動物細胞である、請求項２２７から２６９のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７１】
前記細胞が、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞、例えば、ヒト細胞である、請求項２２７から２７０のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７２】
前記細胞が、免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）である、請求項２２７から２７１のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７３】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項２７２に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７４】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞である、請求項２７２から２７３のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７５】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである、請求項２７４に記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７６】
前記細胞を、健常ヒト対象から単離する、請求項２２７から２７５のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７７】
前記細胞が、前記細胞を投与される患者に対して同種異系である、請求項２２７から２７６のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２７８】
それを必要とする患者における疾患、例えば、がんを処置する方法であって、請求項２２７から２７７のいずれかに記載の細胞を投与するステップを含む方法。
【請求項２７９】
免疫抑制薬、例えば、ＲＡＤ００１と組み合わせて、請求項２２７から２７７のいずれかに記載の細胞を投与するステップを含む、請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８０】
医薬としての使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、請求項６１から９２もしくは１０２から１０８のいずれかに記載の組成物、請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸、請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクター、または請求項１２６から１５５もしくは２２７から２７７のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２８１】
医薬の製造における使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、請求項６１から９２もしくは１０２から１０８のいずれかに記載の組成物、請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸、請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクター、または請求項１２６から１５５もしくは２２７から２７７のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２８２】
疾患の処置における使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、請求項６１から９２もしくは１０２から１０８のいずれかに記載の組成物、請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸、請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクター、または請求項１２６から１５５もしくは２２７から２７７のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２８３】
腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、増殖性疾患、前がん性状態、がん、および前記腫瘍抗原の発現と関連する非がん関連適応症である疾患の処置における使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、請求項６１から９２もしくは１０２から１０８のいずれかに記載の組成物、請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸、請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクター、または請求項１２６から１５５もしくは２２７から２７７のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２８４】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、小細胞または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、および前白血病からなる群から選択される血液がんであるがんの処置における使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、請求項６１から９２もしくは１０２から１０８のいずれかに記載の組成物、請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸、請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクター、または請求項１２６から１５５もしくは２２７から２７７のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【請求項２８５】
例えば、中皮腫、腺癌、神経膠芽腫、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺非小細胞癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域がん、胃がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児充実性腫瘍、膀胱がん、腎または尿管がん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘導性がん、前記がんの組合せ、および前記がんの転移性病変からなる群から選択されるがんの処置における使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載のｇＲＮＡ分子、請求項６１から９２もしくは１０２から１０８のいずれかに記載の組成物、請求項９３から９９のいずれかに記載の核酸、請求項１００から１０１のいずれかに記載のベクター、または請求項１２６から１５５もしくは２２７から２７７のいずれかに記載の細胞（または細胞集団）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年１２月４日に出願された、米国特許仮出願第６２／２６３１６９号明細書、２０１６年４月１日に出願された、米国特許仮出願第６２／３１６７８４号明細書、および２０１６年９月１４日に出願された、米国特許仮出願第６２／３９４２９０号明細書に対する優先権を主張する。これらの出願の内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
背景
ＣＲＩＳＰＲ（Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  Ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  Ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  Ｓｈｏｒｔ  Ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  Ｒｅｐｅａｔｓ）は、細菌内で、ウイルスの攻撃に対して防御する養子免疫系として進化した。ウイルスへの曝露時に、ウイルスＤＮＡの短いセグメントが、細菌ゲノムのＣＲＩＳＰＲ遺伝子座へと組み込まれる。ＲＮＡは、ウイルス配列を含むＣＲＩＳＰＲ遺伝子座の部分から転写される。ウイルスゲノムに相補的な配列を含有する、このＲＮＡは、Ｃａｓ９タンパク質の、ウイルスゲノム内の配列へのターゲティングを媒介する。Ｃａｓ９タンパク質は、ウイルス標的を切断し、これにより、ウイルス標的をサイレンシングする。
【０００３】
近年、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系は、真核細胞内のゲノム編集に適合している。部位特異的一本鎖切断（ＳＳＢ）または二本鎖切断（ＤＳＢ）の導入は、例えば、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）または相同性指向修復（ＨＤＲ）を介して、標的配列の変更を可能とする。
【０００４】
発明の概要
本明細書で記載される本発明は、免疫腫瘍学のための組成物および方法、例えば、それらのゲノム内の特異的標的配列において改変された細胞であって、前記標的配列をターゲティングするｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系の導入により改変された細胞を含む細胞と、それらを作製および使用する方法とに関する。例えば、本開示は、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、キメラ抗原受容体を発現するように、さらに操作されたＴ細胞のゲノム編集に有用であり、がんなどの疾患を処置するために有用である、ｇＲＮＡ分子、ＣＲＩＳＰＲ系、細胞、および方法に関する。
【０００５】
第１の態様では、本発明は、ｔｒａｃｒとｃｒＲＮＡとを含むｇＲＮＡ分子であって、ｃｒＲＮＡが、Ｂ２Ｍ、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＤＣＫ、ＣＤ５２、ＦＫＢＰ１Ａ、ＣＩＩＴＡ、ＮＬＲＣ５、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、またはＮＲ３Ｃ１から選択される、同種異系Ｔ細胞標的の標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡ分子を提供する。
【０００６】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、
２（ａ）同種異系Ｔ細胞標的は、Ｂ２Ｍであり、ターゲティングドメインが、配列番号１〜配列番号８３、もしくは配列番号５４９２〜配列番号５５２７のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｂ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＴＲＡＣであり、ターゲティングドメインは、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｃ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＴＲＢＣ１であり、ターゲティングドメインは、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｄ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＴＲＢＣ２であり、ターゲティングドメインは、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｅ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＤ２４７であり、ターゲティングドメインは、配列番号８４〜配列番号３９２のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｆ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＤ３Ｄであり、ターゲティングドメインは、配列番号３９３〜配列番号５３２、もしくは配列番号１０７８０〜配列番号１０７９４のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｇ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＤ３Ｅであり、ターゲティングドメインは、配列番号５３３〜配列番号８３９、もしくは配列番号１０６７７〜配列番号１０７６４のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｈ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＤ３Ｇであり、ターゲティングドメインは、配列番号８４０〜配列番号９６８、もしくは配列番号１０７６５〜配列番号１０７７９のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｉ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＨＬＡ−Ａであり、ターゲティングドメインは、配列番号９６９〜配列番号１３４５のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｊ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＨＬＡ−Ｂであり、ターゲティングドメインは、配列番号１３４６〜配列番号１６９８のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｋ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＨＬＡ−Ｃであり、ターゲティングドメインは、配列番号１６９９〜配列番号２０６８のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｌ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＤＣＫであり、ターゲティングドメインは、配列番号５２７８〜配列番号５４９１のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｍ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＤ５２であり、ターゲティングドメインは、配列番号６２２７〜配列番号６３２４のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｎ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＦＫＢＰ１Ａであり、ターゲティングドメインは、配列番号６３２５〜配列番号６５８３、もしくは配列番号６６６２〜配列番号６７４９のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｏ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＮＲ３Ｃ１であり、ターゲティングドメインは、配列番号２０６９〜配列番号２９４１のうちのいずれか１つを含むか；
２（ｐ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＩＩＴＡであり、ターゲティングドメインは、配列番号６７５０〜配列番号７７１６、もしくは配列番号７７１７〜配列番号７８０４のうちのいずれか１つを含むか；または
２（ｑ）同種異系Ｔ細胞標的は、ＮＬＲＣ５であり、ターゲティングドメインは、配列番号８６２２〜配列番号１００８９のうちのいずれか１つを含む。
【０００７】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的は、ＴＲＡＣであり、ターゲティングドメインは、配列番号５５６９、配列番号５５８５、配列番号５５８７、配列番号５５９２、配列番号５６０１、配列番号５５８９、配列番号５６００、配列番号５５９４、配列番号５５７１、配列番号５５９３、配列番号５５７４、配列番号５５９８、配列番号５５８６、配列番号５５９９、配列番号５５９１、配列番号５６１０、配列番号５６０８、配列番号５６１７、配列番号５６１９、または配列番号５６２０を含む、例えば、ターゲティングドメインは、配列番号５５６９、配列番号５５８６、配列番号５５８７、配列番号５５９２、配列番号５５９９、または配列番号５６００を含む、例えば、ターゲティングドメインは、配列番号５５６９、配列番号５５８７、配列番号５５９２、または配列番号５５８６を含む、例えば、ターゲティングドメインは、配列番号５５６９を含む。
【０００８】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的は、ＴＲＢＣ２であり、ターゲティングドメインは、配列番号５７１９、配列番号５６９４、配列番号５７０６、配列番号５６９６、配列番号５７１１、配列番号５７０８、配列番号５７０９、配列番号５７１２、配列番号５７０３、配列番号５７０７、配列番号５６８７、配列番号５７０５、配列番号５７１３、配列番号５７１５、または配列番号５７１０を含む。
【０００９】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的は、Ｂ２Ｍであり、ターゲティングドメインは、配列番号５５１９、配列番号５４９７、配列番号５４９９、配列番号５４９８、配列番号５５０３、配列番号５４９６、配列番号５５０７、配列番号５５１５、配列番号５４９３、配列番号５５０６、配列番号５５０９、配列番号５５１７、配列番号５５２１、配列番号５５２０、配列番号５５００、配列番号５４９４、配列番号５５０８、配列番号５５１４、または配列番号５４９２を含む、例えば、ターゲティングドメインは、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９を含む。
【００１０】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＩＩＴＡであり、ターゲティングドメインは、配列番号７７７１、配列番号７７６９、配列番号７７７３、配列番号７７２６、配列番号７７５８、配列番号７７３９、配列番号７７７９、配列番号７７７０、配列番号７７４９、配列番号７７５４、配列番号７７４５、配列番号７７８５、配列番号７７３１、配列番号７７７２、配列番号７７４３、または配列番号７７５０を含む、例えば、ターゲティングドメインは、配列番号７７６９、配列番号７７７１、配列番号７７３９、または配列番号７７８５を含む。
【００１１】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的は、ＣＤ３Ｅであり、ターゲティングドメインは、配列番号１０７２９、配列番号１０７１９、配列番号１０７６４、配列番号１０７８９、配列番号１０７０１、配列番号１０７００、または配列番号１０７２２を含む。
【００１２】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的は、ＦＫＢＰ１Ａであり、ターゲティングドメインは、配列番号６６９３、配列番号６７０５、配列番号６６９４、配列番号６７０８、または配列番号６６９９を含む。
【００１３】
第２の態様では、本発明は、ｔｒａｃｒとｃｒＲＮＡとを含むｇＲＮＡ分子であって、ｃｒＲＮＡが、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１から選択される阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡ分子を提供する。
【００１４】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、
１５（ａ）阻害性分子は、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）であり、ターゲティングドメインは、配列番号２９４２〜配列番号３２７０のうちのいずれか１つを含むか；
１５（ｂ）阻害性分子は、ＨＡＶＣＲ２（ＴＩＭ３）であり、ターゲティングドメインは、配列番号３２７１〜配列番号３５４１のうちのいずれか１つを含むか；
１５（ｃ）阻害性分子は、ＬＡＧ３であり、ターゲティングドメインは、配列番号３５４２〜配列番号４０３２のうちのいずれか１つを含むか；
１５（ｄ）阻害性分子は、ＰＤＣＤ１（ＰＤ−１）であり、ターゲティングドメインは、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、もしくは配列番号５７２０〜配列番号５８１５のうちのいずれか１つを含むか；または
１５（ｅ）阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターは、ＰＴＰＮ１であり、ターゲティングドメインは、配列番号４５９０〜配列番号５２７７のうちのいずれか１つを含む。
【００１５】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態では、阻害性分子は、ＰＤＣＤ１であり、ターゲティングドメインは、配列番号５７４３、配列番号５７９８、配列番号５７４８、配列番号５７２２、配列番号５８００、配列番号５７３５、配列番号５７２４、配列番号５７３１、配列番号５７２５、配列番号５７７５、配列番号５７６６、配列番号５７２７、配列番号５７４４、配列番号５７５１、または配列番号５７３４を含む、例えば、ターゲティングドメインは、配列番号５７７５を含む。
【００１６】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ターゲティングドメインは、列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１（基準配列内に存在する場合）、２２（基準配列内に存在する場合）、２３（基準配列内に存在する場合）、２４（基準配列内に存在する場合）、または２５（基準配列内に存在する場合）の連続核酸を含む。ｇＲＮＡ分子についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、他の実施形態では、ターゲティングドメインは、列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１（基準配列内に存在する場合）、２２（基準配列内に存在する場合）、２３（基準配列内に存在する場合）、または２４（基準配列内に存在する場合）、または２５（基準配列内に存在する場合）の連続核酸からなる。ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１（基準配列内に存在する場合）、２２（基準配列内に存在する場合）、２３（基準配列内に存在する場合）、または２４（基準配列内に存在する場合）、または２５（基準配列内に存在する場合）の連続核酸は、列挙されたターゲティングドメイン配列の３’末端に配置された、１７、１８、１９、２０、２１（基準配列内に存在する場合）、２２（基準配列内に存在する場合）、２３（基準配列内に存在する場合）、または２４（基準配列内に存在する場合）、または２５（基準配列内に存在する場合）の連続核酸である。ｇＲＮＡ分子についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、他の実施形態では、列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１（基準配列内に存在する場合）、２２（基準配列内に存在する場合）、２３（基準配列内に存在する場合）、または２４（基準配列内に存在する場合）、または２５（基準配列内に存在する場合）の連続核酸は、列挙されたターゲティングドメイン配列の５’末端に配置された、１７、１８、１９、２０、２１（基準配列内に存在する場合）、２２（基準配列内に存在する場合）、２３（基準配列内に存在する場合）、または２４（基準配列内に存在する場合）、または２５（基準配列内に存在する場合）の連続核酸である。ｇＲＮＡ分子についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、他の実施形態では、列挙されたターゲティングドメイン配列のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１（基準配列内に存在する場合）、２２（基準配列内に存在する場合）、２３（基準配列内に存在する場合）、または２４（基準配列内に存在する場合）、または２５（基準配列内に存在する場合）の連続核酸は、列挙されたターゲティングドメイン配列の５’または３’核酸を含まない。
【００１７】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ターゲティングドメインは、列挙されたターゲティングドメイン配列からなる。
【００１８】
ｇＲＮＡ分子についての以下の一般的な態様は組み合わせてもよく、単独であってもよく、または本明細書で記載されるターゲティングドメイン、例えば、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかに列挙されるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡのうちのいずれかとの組合せであってもよい。
【００１９】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｃｒＲＮＡの部分と、ｔｒａｃｒの部分とは、ハイブリダイズして、配列番号６５８４または配列番号６５８５を含むフラッグポールを形成する。他の実施形態では、フラッグポールは、フラッグポールのｃｒＲＮＡ部分に対して３’側に位置する、第１のフラッグポール伸長部をさらに含み、前記第１のフラッグポール伸長部は、配列番号６５８６を含む。他の実施形態では、フラッグポールは、フラッグポールのｃｒＲＮＡ部分と、存在する場合、第１のフラッグポール伸長部とに対して３’側に位置する、第２のフラッグポール伸長部をさらに含み、前記第２のフラッグポール伸長部は、配列番号６５８７を含む。
【００２０】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｔｒａｃｒは、
（ａ）任意選択で、３’末端において、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む配列番号７８２０；
（ｂ）配列番号６６６０；または
（ｃ）配列番号６６６１
を含む、例えば、これからなる。このような実施形態では、フラッグポールのｃｒＲＮＡ部分は、配列番号６６０７または配列番号６６０８を含む。
【００２１】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｔｒａｃｒは、配列番号６５８９または配列番号６５９０と、任意選択で、第１のフラッグポール伸長部が存在する場合、配列番号６５８９または配列番号６５９０に対して５’側に配置された、第１のｔｒａｃｒ伸長部とを含み、前記第１のｔｒａｃｒ伸長部は、配列番号６５９１を含む。
【００２２】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒとは、別個の核酸分子上に配置される。
【００２３】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｃｒＲＮＡは、５’から３’へと、［ターゲティングドメイン］−：
ａ）配列番号６５８４；
ｂ）配列番号６５８５；
ｃ）配列番号６６０５；
ｄ）配列番号６６０６；
ｅ）配列番号６６０７；
ｆ）配列番号６６０８；または
ｇ）配列番号７８０６
を含む（例えば、これからなる）。
【００２４】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｔｒａｃｒは、５’から３’へと：
ａ）配列番号６５８９；
ｂ）配列番号６５９０；
ｃ）配列番号６６０９；
ｄ）配列番号６６１０；
ｅ）配列番号６６６０；
ｆ）配列番号６６６１；
ｇ）配列番号７８２０；
ｈ）配列番号７８０７；
ｉ）配列番号７８０８；
ｊ）配列番号７８０９；
ｋ）３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｊ）のうちのいずれか；
ｌ）３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｋ）のうちのいずれか；または
ｍ）５’末端（end）（例えば、５’末端（terminus））において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｌ）のうちのいずれか
を含む（例えば、これからなる）。
【００２５】
ｇＲＮＡ分子についての好ましい実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒとは、別個の核酸分子上に配置され、ターゲティングドメインを含む核酸分子は、任意選択で、ターゲティングドメインに対してすぐ３’側に配置された配列番号６６０７を含み、ｔｒａｃｒを含む核酸分子は、配列番号６６６０を含む、例えば、これからなる。
【００２６】
ｇＲＮＡ分子についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、他の実施形態では、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒとは、単一の核酸分子上に配置され、ｔｒａｃｒは、ターゲティングドメインに対して３’側に配置されている。ｇＲＮＡ分子についてのこのような実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、ターゲティングドメインに対して３’側に配置され、かつ、ｔｒａｃｒに対して５’側に配置されたループ、例えば、配列番号６５８８を含む（例えば、これからなる）ループをさらに含む。
【００２７】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、５’から３’へと、［ターゲティングドメイン］−：
（ａ）配列番号６６０１；
（ｂ）配列番号６６０２；
（ｃ）配列番号６６０３；
（ｄ）配列番号６６０４；
（ｅ）配列番号７８１１；または
（ｆ）３’末端において、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む、上記の(ａ）〜（ｅ）のうちのいずれか
を含む（例えば、これからなる）。
【００２８】
ｇＲＮＡ分子についての好ましい実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒとは、単一の核酸分子上に配置され、前記核酸分子は、前記ターゲティングドメインと、任意選択で、前記ターゲティングドメインに対してすぐ３’側に配置された配列番号６６０１とを含む、例えば、これからなる。
【００２９】
ｇＲＮＡ分子についての好ましい実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒとは、単一の核酸分子上に配置され、前記核酸分子は、前記ターゲティングドメインと、任意選択で、前記ターゲティングドメインに対してすぐ３’側に配置された配列番号７８１１とを含む、例えば、これからなる。
【００３０】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、非修飾ＲＮＡヌクレオチドと、核酸結合とからなる。他の実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、例えば、本明細書で記載される、１または複数の修飾を含有する。ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子の核酸分子のうちの１つ、または、任意選択で、１つを超えるものは、
ａ）前記１つまたは複数の核酸分子の３’末端における、ある、例えば３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）修飾；
ｂ）前記１つまたは複数の核酸分子の５’末端における、ある、例えば３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）修飾；
ｃ）前記１つまたは複数の核酸分子の３’末端における、ある、例えば３つの２’−Ｏ−メチル修飾；
ｄ）前記１つまたは複数の核酸分子の５’末端における、ある、例えば３つの２’−Ｏ−メチル修飾；
ｅ）前記１つまたは複数の核酸分子の、末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾；または
ｆ）これらの任意の組合せ
を含む。
【００３１】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載される）を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ、例えば、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を含むＲＮＰ）を、細胞へと導入すると、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列またはこの近傍において、インデルが形成される。複数の実施形態では、インデルは、フレームシフト突然変異である。複数の実施形態では、インデルは、図３４Ａ、図３４Ｂ、図３６、図３８、図４１、図４４、図４８、図４９、図５０、または図５３のうちのいずれかに列挙されるインデルである。
【００３２】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載される）を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ、例えば、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を含むＲＮＰ）を、細胞集団へと導入すると、集団の細胞のうちの、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％の中の、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列またはこの近傍において、インデルが形成される。複数の実施形態では、集団の細胞のうちの、少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約３５％、例えば、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約４５％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約５５％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約６５％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約８５％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９９％の中の、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列またはこの近傍において、フレームシフト突然変異であるインデルが形成される。複数の実施形態では、集団の細胞のうちの、少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％の中で、インデルは、図３４Ａ、図３４Ｂ、図３６、図３８、図４１、図４４、図４８、図４９、図５０、または図５３のうちのいずれかに列挙されるインデルである。複数の実施形態では、前記細胞集団内で最も高頻度で検出される５つのインデルは、図３４Ａ、図３４Ｂ、図３６、図３８、図４１、図４４、図４８、図４９、図５０、または図５３のうちのいずれかに列挙される任意のｇＲＮＡと関連するインデルのうちの３つ以上、例えば、４つ、例えば、５つを含む。インデルまたはインデルのパターンは、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）により、測定および／または例えば定量化される通りである。
【００３３】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載される）を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ、例えば、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を含むＲＮＰ）を、本明細書で記載される細胞（または細胞集団）へと導入すると、前記細胞内で、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子の発現は、低減されるか、または消失する。複数の実施形態では、集団の細胞のうちの、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％の中で、前記遺伝子の発現は、低減されるか、または消失する。複数の実施形態では、低減されるか、または消失する発現は、フローサイトメトリーにより測定される。他の実施形態では、例えば、ＦＫＢＰ１Ａの場合、発現の低減または消失は、例えば、本明細書で記載される、機能アッセイにより測定される。
【００３４】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載される）を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ、例えば、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を含むＲＮＰ）を、本明細書で記載される細胞へと導入すると、前記細胞内で、例えば、本明細書で記載される、例えば、次世代シーケンシングおよび／またはヌクレオチド挿入アッセイにより検出可能なオフターゲットインデルは形成されない。
【００３５】
ｇＲＮＡ分子についての複数の実施形態であって、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載される）を含むＣＲＩＳＰＲ系（例えば、本明細書で記載されるＲＮＰ、例えば、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を含むＲＮＰ）を、本明細書で記載される細胞集団へと導入すると、例えば、次世代シーケンシングおよび／またはヌクレオチド挿入アッセイにより検出可能なオフターゲットインデルは、細胞集団の細胞のうちの約５％以下、例えば、約１％以下、例えば、約０．１％以下、例えば、約０．０１％以下の中で検出される。
【００３６】
細胞についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞であり、例えば、ヒト細胞である（または細胞集団は、これらを含む）。細胞についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞であり、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである（または細胞集団は、これらを含む）。
【００３７】
細胞についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞（または細胞集団）は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているか、または操作されることになる。複数の実施形態では、ＣＡＲは、
（ａ）ＣＤ１９  ＣＡＲ；または
（ｂ）ＢＣＭＡ  ＣＡＲ
である。複数の実施形態では、
（ａ）ＣＡＲは、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＣＤ１９  ＣＡＲであるか；
（ｂ）ＣＡＲは、配列番号７９０９または配列番号７９２０を含むＣＤ１９  ＣＡＲであるか；
（ｃ）ＣＡＲは、配列番号７９３９〜配列番号８１１２のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含む、例えば、配列番号７９４９の抗原結合性ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲであるか；または
（ｄ）ＣＡＲは、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含む、例えば、配列番号８５５９を含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである。
【００３８】
細胞についての前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して同種異系である。他の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して自家である。
【００３９】
別の態様では、本発明は、Ｃａｓ９分子をさらに含む、前出の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、第１のｇＲＮＡ分子を含む組成物を提供する。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１、または配列番号７８２１〜配列番号７８３１のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、活性または不活性の化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９である。好ましい実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子およびＣａｓ９分子は、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）内に存在する。
【００４０】
複数の態様では、組成物は、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、それらの各々を、本明細書で記載されるＣａｓ９分子と複合体化させた、１つを超えるｇＲＮＡ分子を含みうる。例えば、複数の実施形態では、組成物は、第２のｇＲＮＡ分子；第２のｇＲＮＡ分子および第３のｇＲＮＡ分子；または第２のｇＲＮＡ分子、第３のｇＲＮＡ分子、および第４のｇＲＮＡ分子をさらに含み、第２のｇＲＮＡ分子、第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）は、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子、例えば、前出の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり、組成物の各ｇＲＮＡ分子は、異なる標的配列に相補的である（すなわち、異なるターゲティングドメインを含む）。複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子、第２のｇＲＮＡ分子、第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）は、同じ遺伝子内の標的配列に相補的である。このような実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子、第２のｇＲＮＡ分子、第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）は、２００００ヌクレオチド以下、１００００ヌクレオチド以下、６０００以下、５０００ヌクレオチド以下、４０００以下、１０００ヌクレオチド以下、５００ヌクレオチド以下、４００ヌクレオチド以下、３００ヌクレオチド以下、２００ヌクレオチド以下、１００ヌクレオチド以下、９０ヌクレオチド以下、８０ヌクレオチド以下、７０ヌクレオチド以下、６０ヌクレオチド以下、５０ヌクレオチド以下、４０ヌクレオチド以下、３０ヌクレオチド以下、２０ヌクレオチド以下、または１０ヌクレオチド以下だけ隔たった標的配列に相補的である。他の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子、第２のｇＲＮＡ分子、第３のｇＲＮＡ分子（存在する場合）、および第４のｇＲＮＡ分子（存在する場合）は、異なる遺伝子内または異なる遺伝子座内の標的配列、例えば、本明細書で記載される異なる遺伝子内の標的配列に相補的である。
【００４１】
複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第２のｇＲＮＡ分子は、２（ａ）、２（ｉ）、２（ｊ）、２（ｋ）、または２（ｑ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第３のｇＲＮＡ分子は、１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である。他の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第２のｇＲＮＡ分子は、２（ｌ）、２（ｍ）、２（ｎ）、または２（ｏ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第３のｇＲＮＡ分子は、１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である。他の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第２のｇＲＮＡ分子は、２（ｌ）、２（ｍ）、２（ｎ）、または２（ｏ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である。他の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第２のｇＲＮＡ分子は、２（ａ）、２（ｉ）、２（ｊ）、または２（ｋ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である。他の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、または２（ｈ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第２のｇＲＮＡ分子は、１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である。他の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または７（ｅ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子であり；第２のｇＲＮＡ分子は、１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である。前述の複数の実施形態のうちのいずれかの、複数の実施形態では、第３のｇＲＮＡが、存在し、第３のｇＲＮＡ分子は、１５（ａ）、１５（ｂ）、１５（ｃ）、１５（ｄ）、または１５（ｅ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、組成物は、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、２つのｇＲＮＡ分子からなる。複数の実施形態では、組成物は、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、３つのｇＲＮＡ分子からなる。複数の実施形態では、組成物は、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、第１のｇＲＮＡ分子であって、前記第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインが、２（ａ）、２（ｉ）、２（ｊ）、または２（ｋ）のうちのいずれかのターゲティングドメインである第１のｇＲＮＡ分子と；前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、第２のｇＲＮＡ分子であって、前記第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインが、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、または２（ｉ）のうちのいずれかのターゲティングドメインである第２のｇＲＮＡ分子とからなる。
【００４２】
複数の実施形態では、組成物は、２つのｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号５５１９、配列番号５４９７、配列番号５４９９、配列番号５４９８、配列番号５５０３、配列番号５４９６、配列番号５５０７、配列番号５５１５、配列番号５４９３、配列番号５５０６、配列番号５５０９、配列番号５５１７、配列番号５５２１、配列番号５５２０、配列番号５５００、配列番号５４９４、配列番号５５０８、配列番号５５１４、または配列番号５４９２を含み、例えば、これからなり；前記第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号５５６９、配列番号５５８５、配列番号５５８７、配列番号５５９２、配列番号５６０１、配列番号５５８９、配列番号５６００、配列番号５５９４、配列番号５５７１、配列番号５５９３、配列番号５５７４、配列番号５５９８、配列番号５５８６、配列番号５５９９、配列番号５５９１、配列番号５６１０、配列番号５６０８、配列番号５６１７、配列番号５６１９、または配列番号５６２０を含む、例えば、これからなる。
【００４３】
複数の実施形態では、組成物は、２つのｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９を含み、例えば、これからなり；前記第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号５５６９、配列番号５５８６、配列番号５５８７、配列番号５５９２、配列番号５５９９、または配列番号５６００を含む、例えば、これからなる。
【００４４】
複数の実施形態では、組成物は、２つのｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９を含み、例えば、これからなり；前記第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号５５６９を含む、例えば、これからなる。
【００４５】
複数の実施形態では、組成物は、２つのｇＲＮＡ分子を含み、前記第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９を含み、例えば、これからなり；前記第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号１０７２９、配列番号１０７１９、配列番号１０７６４、配列番号１０７８９、配列番号１０７０１、配列番号１０７００、または配列番号１０７２２を含む、例えば、これからなる。
【００４６】
前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、組成物は、本明細書で、例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかで記載される、第３のｇＲＮＡ分子をさらに含み、前記第３のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、２（ｎ）または２（ｑ）のうちのいずれかのターゲティングドメインである。複数の実施形態では、前記第３のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、配列番号７７７１、配列番号７７６９、配列番号７７７３、配列番号７７２６、配列番号７７５８、配列番号７７３９、配列番号７７７９、配列番号７７７０、配列番号７７４９、配列番号７７５４、配列番号７７４５、配列番号７７８５、配列番号７７３１、配列番号７７７２、配列番号７７４３、または配列番号７７５０を含む、例えば、これからなる；例えば、配列番号７７６９、配列番号７７７１、配列番号７７３９、または配列番号７７８５を含む（例えば、これからなる）。
【００４７】
前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、組成物は、本明細書で、例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかで記載される、第４のｇＲＮＡ分子をさらに含み、前記第４のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、ＮＫ阻害性分子の標的、例えば、ＬＩＬＲＢ１の標的配列に相補的である。複数の実施形態では、前記第４のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、
ａ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つ；
ｂ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つの、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチド；
ｃ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つの、５’側の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヌクレオチド、好ましくは２０ヌクレオチド；または
ｄ）配列番号１００９０〜配列番号１０６７３のうちのいずれか１つの、３’側の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヌクレオチド、好ましくは２０ヌクレオチド
を含む、例えば、これからなる。
【００４８】
組成物についての複数の実施形態（前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む）では、第１のｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）のターゲティングドメインと、第２のｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）のターゲティングドメインと、存在する場合、第３のｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）のターゲティングドメインとは、
ａ）表３３の組合せＡ１〜組合せＡ７２；
ｂ）表３４の組合せＢ１〜組合せＢ８４；
ｃ）表３５の組合せＣ１〜組合せＣ４２；
ｄ）表３６の組合せＤ１〜組合せＤ３６；
ｅ）表３７の組合せＥ１〜組合せＥ３０；または
ｆ）表３８の組合せＦ１〜組合せＦ６０
のうちのいずれかの配列
を含む、例えば、これからなる。
【００４９】
前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、本明細書で記載されるＣａｓ９分子と共に、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）内にある。
【００５０】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子または組成物を、電気穿孔に適する培地中で製剤化する。
【００５１】
前記ｇＲＮＡ分子の各々が、本明細書で記載されるＣａｓ９分子と共に、ＲＮＰ内にある、複数の実施形態では、前記ＲＮＰ複合体の各々は、約１０ｕＭ未満、例えば、約３ｕＭ未満、例えば、約１ｕＭ未満、例えば、約０．５ｕＭ未満、例えば、約０．３ｕＭ未満、例えば、約０．１ｕＭ未満の濃度である。
【００５２】
複数の実施形態では、組成物は、細胞、例えば、細胞集団、例えば、免疫エフェクター細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞をさらに含む。
【００５３】
別の態様では、本発明は、前出のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子、または前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの組成物の（例えば、全ての）構成要素をコードする核酸を提供する。複数の実施形態では、核酸は、ｇＲＮＡ分子をコードする配列に作動可能に連結したプロモーターを含む。複数の実施形態では、プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩまたはＲＮＡポリメラーゼＩＩＩにより認識されるプロモーターである。他の実施形態では、プロモーターは、Ｕ６プロモーターまたはＨＩプロモーターである。複数の実施形態では、核酸は、Ｃａｓ９分子をさらにコードする。複数の実施形態では、核酸は、Ｃａｓ９分子をコードする配列に作動可能に連結したプロモーター、例えば、ＥＦ−１プロモーター、ＣＭＶ  ＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、またはホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターを含む。
【００５４】
別の態様では、本発明は、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの核酸を含むベクターを提供する。複数の実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノプラスミド、およびＲＮＡベクターからなる群から選択される。
【００５５】
別の態様では、本発明は、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子と、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子をコードする核酸とを含む組成物を提供する。
【００５６】
別の態様では、本発明は、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子と、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子とをコードする核酸を含む組成物を提供する。
【００５７】
本発明の組成物のうちのいずれかについての複数の実施形態では、組成物は、鋳型核酸をさらに含む。複数の実施形態では、鋳型核酸は、ｇＲＮＡ分子の標的配列のヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含む。複数の実施形態では、鋳型核酸は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸を含む。複数の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットもしくは国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットにおいて記載されているＣＤ１９  ＣＡＲ；または（ｂ）例えば、本明細書で記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲ、例えば、配列番号８５５９を含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである。複数の実施形態では、鋳型核酸は、例えば、本明細書で記載される、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸を含む。
【００５８】
別の態様では、本発明は、細胞の標的配列を変更する、例えば、その構造、例えば配列を変更する方法であって、前記細胞を、ａ）前出のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、ならびに、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子；ｂ）前出のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、ならびに、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子をコードする核酸；ｃ）前出のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子をコードする核酸、ならびに、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子；ｄ）前出のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子をコードする核酸、ならびに、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子をコードする核酸；ｅ）上記のａ）〜ｄ）のうちのいずれか、および鋳型核酸；ｆ）上記のａ）〜ｄ）のうちのいずれか、および鋳型核酸をコードする配列を含む核酸；ｇ）前出の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの組成物；またはｈ）前出のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのベクターと接触させるステップを含む方法を提供する。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子またはｇＲＮＡ分子をコードする核酸と、Ｃａｓ９分子またはＣａｓ９分子をコードする核酸とを、単一の組成物中に製剤化する。他の実施形態では、ｇＲＮＡ分子またはｇＲＮＡ分子をコードする核酸と、Ｃａｓ９分子またはＣａｓ９分子をコードする核酸とを、１つを超える組成物中に製剤化する。複数の実施形態では、１つを超える組成物を、同時に、または逐次的に送達する、例えば、本明細書で記載される細胞へと、同時に、または逐次的に送達する。複数の実施形態では、細胞は、動物細胞、例えば、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞である。複数の実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているか、または操作されることになる。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むか、またはこれらを含むことになる。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸を含むか、またはこれらを含むことになる。複数の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）ＣＤ１９  ＣＡＲ；または（ｂ）ＢＣＭＡ  ＣＡＲである。複数の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＣＤ１９  ＣＡＲである。複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９  ＣＡＲであり、配列番号７９０８〜配列番号７９２０のうちのいずれか１つを含む。複数の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７９３９〜配列番号８１１２のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである。複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡ  ＣＡＲであり、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含み、例えば、配列番号８５５９を含む。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して同種異系である。複数の実施形態では、細胞を、健常ヒトドナーから単離する。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して自家である。
【００５９】
別の態様では、本発明は、前述の方法についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの方法により変更された例えば、本明細書で記載される方法により変更された細胞を提供する。別の態様では、本発明は、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、第１のｇＲＮＡ分子、または前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの組成物、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの核酸、または前述のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかのベクターを含む細胞を提供する。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子、組成物、核酸、またはベクターを、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、前記細胞へと導入する。他の実施形態では、ｇＲＮＡ分子、組成物、核酸、またはベクターを、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、前記細胞へと導入する。複数の実施形態では、細胞は、動物細胞、例えば、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞である。複数の実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているか、または操作されることになる。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むか、またはこれらを含むことになる。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸を含むか、またはこれらを含むことになる。複数の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）ＣＤ１９  ＣＡＲ；または（ｂ）ＢＣＭＡ  ＣＡＲである。複数の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＣＤ１９  ＣＡＲである。複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９  ＣＡＲであり、配列番号７９０８〜配列番号７９２０のうちのいずれか１つを含む。複数の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７９３９〜配列番号８１１２のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである。複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡ  ＣＡＲであり、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含み、例えば、配列番号８５５９を含む。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して同種異系である。複数の実施形態では、細胞を、健常ヒトドナーから単離する。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して自家である。複数の実施形態では、細胞は、請求項１から６０のいずれかの、第２のｇＲＮＡ分子、または前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、第２のｇＲＮＡ分子をコードする核酸を含むか、含んでいるか、または含むことになり、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、同一でないターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、同種異系Ｔ細胞標的の標的配列と相補的な���ーゲティングドメイン（例えば、表１、３、４、または５に記載されているターゲティングドメイン）を含み、第２のｇＲＮＡ分子は、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む（例えば、表２または表６に記載されているターゲティングドメインを含む）。複数の実施形態では、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターは、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１である。複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み、第２のｇＲＮＡ分子は、ＮＬＲＣ５の標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、例えば、配列番号８６２２〜配列番号１００８９のうちのいずれか１つを含む（例えば、これからなる）ターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み、第２のｇＲＮＡ分子は、Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢまたはＨＬＡ−Ｃの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、細胞は、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、第３のｇＲＮＡ分子、または前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの、第３のｇＲＮＡ分子をコードする核酸をさらに含むか、含んでいるか、または含むことになり、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子と、第３のｇＲＮＡ分子とは、同一でないターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、第３のｇＲＮＡ分子は、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、またはＲＦＸＡＰ、例えば、ＣＩＩＴＡの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み、例えば、配列番号７７１７〜配列番号７８０４のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、例えば、配列番号７７６９、配列番号７７７１、または配列番号７７８５のうちのいずれか１つを含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、細胞は、３つのｇＲＮＡ分子を含み、第１のｇＲＮＡ分子は、ＴＲＡＣの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；第２のｇＲＮＡ分子は、Ｂ２Ｍの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；第３のｇＲＮＡ分子は、ＣＩＩＴＡの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、細胞は、３つのｇＲＮＡ分子を含み、第１の���ＲＮＡ分子は、ＴＲＡＣの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；第２のｇＲＮＡ分子は、ＮＬＲＣ５の標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み；第３のｇＲＮＡ分子は、ＣＩＩＴＡの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、細胞は、２つのｇＲＮＡ分子を含み、第１のｇＲＮＡ分子は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含み、第２のｇＲＮＡ分子は、ＮＲ３Ｃ１、ＤＣＫ、ＣＤ５２またはＦＫＢＰ１Ａの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む。
【００６０】
ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子）を含む細胞についての複数の実施形態では、
（１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；または
（５６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含む。
【００６１】
前述の細胞についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、細胞は、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む第３のｇＲＮＡ分子をさらに含み、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターは、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１であり、例えば、第３のｇＲＮＡ分子は、１５（ａ）〜１５（ｅ）のうちのいずれかのターゲティングドメインを含む。
【００６２】
ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子）を含む細胞についての複数の実施形態では、
（１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（１９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２６）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２７）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２８）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（２９）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３０）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３２）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３３）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；
（３４）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；または
（３５）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含む。
【００６３】
細胞についての複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインと、第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインと、存在する場合、第３のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインとは、
ｇ）表３３の組合せＡ１〜組合せＡ７２；
ｈ）表３４の組合せＢ１〜組合せＢ８４；
ｉ）表３５の組合せＣ１〜組合せＣ４２；
ｊ）表３６の組合せＤ１〜組合せＤ３６；
ｋ）表３７の組合せＥ１〜組合せＥ３０；または
ｌ）表３８の組合せＦ１〜組合せＦ６０
のうちのいずれかの配列
を含む、例えば、これからなる。
【００６４】
細胞についての複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５６９、配列番号５５９２、または配列番号５５８６を含むターゲティングドメインを含み、第２のｇＲＮＡ分子は、配列番号５７７５を含むターゲティングドメインを含む。
【００６５】
前述の細胞についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子、および、任意選択で、第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子、および／または第３のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子を、第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子、および、任意選択で、第２のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子の機能的産物、ならびに／または第３のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な標的配列を含む遺伝子の機能的産物の発現を、低減するか、または消失させるように変更している。
【００６６】
別の態様では、本発明は、対象において抗腫瘍免疫をもたらす方法であって、対象へと、有効量の、本明細書で記載される細胞、例えば、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、対象へと、有効量の、本明細書で記載される細胞、例えば、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、増殖性疾患、前がん性状態、がん、および腫瘍抗原の発現と関連する非がん関連適応症を有する対象を処置する方法であって、対象へと、有効量の、本明細書で記載される細胞、例えば、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞を投与するステップを含む方法を提供する。複数の実施形態では、腫瘍抗原の発現と関連する疾患は、がんまたは非がん関連適応症である。複数の実施形態では、疾患は、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺非小細胞癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域がん、胃がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児充実性腫瘍、膀胱がん、腎または尿管がん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘導性がん、前記がんの組合せ、および前記がんの転移性病変から選択されるがんである。複数の実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、小細胞または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、および前白血病からなる群から選択される血液がんである。
【００６９】
前述の方法のうちのいずれかについての、複数の実施形態では、方法は、化学療法剤、例えば、シクロホスファミド、フルダラビン、またはシクロホスファミドおよびフルダラビンを投与するステップをさらに含む。方法についての複数の実施形態では、方法は、対象へと、有効量の、本明細書で記載される細胞、例えば、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞を投与するステップの前に、リンパ球枯渇剤または免疫抑制薬を投与するステップを含む。
【００７０】
別の態様では、本発明は、免疫療法のための細胞（例えば、細胞集団）を調製する方法であって、（ａ）例えば、２ｂ〜２ｈのうちのいずれかのｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項３、４、５、１０、１１または１２のいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップと；（ｂ）例えば、２ａ、２ｉ、２ｊ、または２ｋのうちのいずれかのｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項６または７のいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、ＨＬＡ（例えば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、および／またはＨＬＡ−Ｃ）またはＢ２Ｍの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップと；（ｃ）前記細胞を拡大するステップとを含む方法を提供する。複数の実施形態では、方法は、例えば、ｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、２ｐの、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項８または９のいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、ＣＩＩＴＡの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップをさらに含み、この場合、前記細胞を拡大するステップの前に、前記改変するステップを、任意選択で行う。
【００７１】
別の態様では、本発明は、免疫療法のための細胞（例えば、細胞集団）を調製する方法であって、（ａ）例えば、２ｂ〜２ｈのうちのいずれかのｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項３、４、５、１０、１１または１２のいずれかのｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップと；（ｂ）例えば、２ｌ、２ｍ、２ｎ、または２ｏのうちのいずれかのｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、請求項１３のｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、免疫抑制薬の標的の発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップと；（ｃ）前記細胞を拡大するステップとを含む方法を提供する。
【００７２】
細胞を調製する前述の方法のうちのいずれかについての複数の実施形態では、方法は、（ｄ）例えば、請求項１４または１５のｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、第１の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップをさらに含み、この場合、前記細胞を拡大するステップの前に、前記改変するステップを、任意選択で行う。
【００７３】
別の態様では、本発明は、免疫療法のための細胞（例えば、細胞集団）を調製する方法であって、（ａ）例えば、請求項１４のｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子、例えば、請求項１５から１７のいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、第１の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップと；（ｃ）前記細胞を拡大するステップとを含む方法を提供する。
【００７４】
細胞を調製する前述の方法のうちのいずれかについての複数の実施形態では、方法は、（ｅ）例えば、請求項１４または１５のｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子を、前記細胞へと導入することによって、第２の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの発現を低減するか、または消失させることにより、細胞を改変するステップをさらに含み、この場合、第１の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターと、第２の阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターとは異なる。
【００７５】
細胞を調製する前述の方法のうちのいずれかについての複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子の各々の導入は、同時的または逐次的である。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子の各々の導入は、逐次的であり、少なくとも２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、または１０日間隔てられる。
【００７６】
細胞を調製する前述の方法のうちのいずれかについての複数の実施形態では、方法は、細胞へと、例えば、本明細書で記載される、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸を導入するステップをさらに含む。複数の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸を、鋳型核酸上に配置する。複数の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸を、ＲＮＡベクター上に配置する。複数の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸を、レンチウイルスベクター上に配置する。
【００７７】
細胞を調製する前述の方法のうちのいずれかについての複数の実施形態では、方法は、ＴＣＲの発現について陰性である細胞を単離するステップをさらに含む。複数の実施形態では、単離するステップは、細胞のうちの、約７５％を超えるもの、例えば、約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５％を超えるものが、ＴＣＲの発現について陰性である細胞集団を結果としてもたらす。複数の実施形態では、ＴＣＲの発現について陰性である細胞を単離するステップは、細胞集団を、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素に特異的な抗体を含み、任意選択で、固体支持体または検出用標識に結合させた組成物と接触させること、および前記抗体に結合しない細胞を単離することを含む。複数の実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、Ｔ細胞である。複数の実施形態では、細胞は、それらが投与される対象に対して同種異系であり、例えば、細胞を、健常ドナー、例えば、腫瘍抗原の発現と関連する状態を患っていないドナーから単離する。複数の実施形態では、細胞は、それらが投与される対象に対して自家である。細胞を調製する前述の方法のうちのいずれかについての複数の実施形態では、ステップ（ａ）および／または（ｂ）を、ｅｘ  ｖｉｖｏで実施する。複数の実施形態では、ステップ（ｃ）を、ｅｘ  ｖｉｖｏで実施する。複数の実施形態では、ステップ（ｃ）の拡大を、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５日間にわたり、または２〜１５、２〜１４、２〜１３、２〜１２、２〜１１、２〜１０、３〜１０、２〜９、３〜９、２〜８、３〜８、２〜７、３〜７、２〜６、３〜６、２〜５、もしくは３〜５日間にわたり実施する。
【００７８】
細胞を調製する前述の方法のうちのいずれかについての複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子であり、ｇＲＮＡ分子（例えば、組合せで使用される）の各々のターゲティングドメインは、表３３、表３４、表３５、表３６、表３７または表３８に列挙される組合せのうちのいずれかの配列を含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子の各々のターゲティングドメインは、
ａ）表３３の組合せＡ１〜組合せＡ７２、例えば、組合せＡ１〜Ａ４、組合せＡ５〜Ａ８、組合せＡ３７〜Ａ４０、または組合せＡ４１〜Ａ４４；
ｂ）表３４の組合せＢ１〜組合せＢ８４；
ｃ）表３５の組合せＣ１〜組合せＣ４２；
ｄ）表３６の組合せＤ１〜組合せＤ３６、例えば、組合せＤ２、組合せＤ４、組合せＤ２０、または組合せＤ２２；
ｅ）表３７の組合せＥ１〜組合せＥ３０、例えば、組合せＥ２、組合せＥ４、組合せＥ８、または組合せＥ１０；または
ｆ）表３８の組合せＦ１〜組合せＦ６０、例えば、組合せＦ１〜Ｆ４、組合せＦ５〜Ｆ８、組合せＦ１３〜Ｆ１６、または組合せＦ１７〜Ｆ２０のうちのいずれか
のうちのいずれかの配列
を含む、例えば、これからなる。
【００７９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象を処置する方法であって、本明細書で記載される細胞を調製する方法、例えば、細胞を調製する方法についての、前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの方法により調製された細胞（例えば、細胞集団）を投与するステップを含む方法を提供する。複数の実施形態、特に、免疫抑制薬の標的の標的配列に結合するｇＲＮＡ分子を含む、複数の実施形態では、方法は、免疫抑制剤、例えば、ラパマイシン、ラパログ、またはｍＴｏｒ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１を投与するステップをさらに含む。複数の実施形態では、対象は、腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、増殖性疾患、前がん性状態、がん、および腫瘍抗原の発現と関連する非がん関連適応症を有し、この場合、前記投与は、前記腫瘍抗原の発現と関連する疾患を処置する。複数の実施形態では、腫瘍抗原の発現と関連する疾患は、がんまたは非がん関連適応症である。複数の実施形態では、疾患は、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺非小細胞癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域がん、胃がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児充実性腫瘍、膀胱がん、腎または尿管がん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘導性がん、前記がんの組合せ、および前記がんの転移性病変から選択されるがんである。複数の実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、小細胞または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、および前白血病からなる群から選択される血液がんである。
【００８０】
別の態様では、本発明は、疾患を患っている患者を処置する方法であって、
（ａ）同種異系ドナーに由来する細胞集団を用意するステップと；
（ｂ）細胞へと、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、およびＴＲＢＣ２から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップと；
（ｃ）任意選択で、機能的ＴＣＲの発現を低減したか、または消失させた細胞を選択するステップと；
（ｄ）細胞に、ＣＡＲをコードする核酸を形質導入するステップと；
（ｅ）細胞を、それを必要とする患者、例えば、ＣＡＲにより認識される抗原の発現と関連する疾患を有する患者へと投与するステップと
を含む方法を提供する。複数の実施形態では、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２に対する第１のｇＲＮＡ分子は、２（ｂ）〜２（ｈ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項３、４、５、１０、１１または１２のいずれかのｇＲＮＡ分子である。
【００８１】
複数の実施形態では、疾患を患っている患者を処置する方法は、細胞へと、Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢまたはＨＬＡ−Ｃから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む。複数の実施形態では、Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃに対する第２のｇＲＮＡは、２（ａ）または２（ｉ）〜２（ｋ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項６または７のいずれかのｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、方法は、細胞へと、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸＡＰ、ＲＦＸ５、ＨＬＡ−ＤＭ、ＨＬＡ−ＤＯ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、およびＨＬＡ−ＤＰから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第３のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む。複数の実施形態では、第３のｇＲＮＡ分子は、２（ａ）または２（ｉ）〜２（ｋ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項６または７のいずれかのｇＲＮＡ分子である。
【００８２】
他の実施形態では、疾患を患っている患者を処置する方法は、細胞へと、ＤＣＫ、ＣＤ５２、ＦＫＢＰ１Ａ、またはＮＲ３Ｃ１から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む。複数の実施形態では、ＤＣＫ、ＣＤ５２、ＦＫＢＰ１Ａ、またはＮＲ３Ｃ１に対する第２のｇＲＮＡ分子は、２（ｌ）〜２（ｏ）のうちのいずれかの第２のｇＲＮＡ分子である、例えば、請求項１３の第２のｇＲＮＡ分子である。第２のｇＲＮＡが、ＤＣＫに対するものであり、方法が、ヌクレオシド類似体ベースの薬物を、前記患者へと投与するステップをさらに含む、複数の実施形態では、例えば、ヌクレオシド類似体ベースの薬物は、シタラビンまたはゲムシタビンである。第２のｇＲＮＡが、ＣＤ５２に対するものであり、方法が、抗ＣＤ５２抗体またはその抗原結合性断片を、前記患者へと投与するステップをさらに含む、複数の実施形態では、例えば、抗ＣＤ５２抗体またはその抗原結合性断片は、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））である。第２のｇＲＮＡが、ＦＫＢＰ１Ａに対する複数の実施形態では、方法は、ＦＫ５０６、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはラパログ、またはＲＡＤ００１などのｍＴｏｒ阻害剤を、前記患者へと投与するステップをさらに含む。第２のｇＲＮＡが、ＮＲ３Ｃ１に対するものであり、方法が、コルチコステロイドを、前記患者へと投与するステップをさらに含む、複数の実施形態では、例えば、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
【００８３】
前述の疾患を患っている患者を処置する方法のうちのいずれかについての、複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子であり、ｇＲＮＡ分子（例えば、組合せで使用される）の各々のターゲティングドメインは、表３３、表３４、表３５、表３６、表３７または表３８に列挙される組合せのうちのいずれかの配列を含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子の各々のターゲティングドメインは、
ａ）表３３の組合せＡ１〜組合せＡ７２、例えば、組合せＡ１〜Ａ４、組合せＡ５〜Ａ８、組合せＡ３７〜Ａ４０、または組合せＡ４１〜Ａ４４；
ｂ）表３４の組合せＢ１〜組合せＢ８４；
ｃ）表３５の組合せＣ１〜組合せＣ４２；
ｄ）表３６の組合せＤ１〜組合せＤ３６、例えば、組合せＤ２、組合せＤ４、組合せＤ２０、または組合せＤ２２；
ｅ）表３７の組合せＥ１〜組合せＥ３０、例えば、組合せＥ２、組合せＥ４、組合せＥ８、または組合せＥ１０；または
ｆ）表３８の組合せＦ１〜組合せＦ６０、例えば、組合せＦ１〜Ｆ４、組合せＦ５〜Ｆ８、組合せＦ１３〜Ｆ１６、または組合せＦ１７〜Ｆ２０のうちのいずれか
のうちのいずれかの配列
を含む、例えば、これからなる。
【００８４】
前述の疾患を患っている患者を処置する方法のうちのいずれかについての、複数の実施形態では、方法は、細胞へと、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第４のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含み、例えば、第４のｇＲＮＡ分子は、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、またはＰＴＰＮ１１に対するもの、例えば、１５（ａ）〜（ｅ）のうちのいずれかのｇＲＮＡ分子、例えば、請求項１６から１７のいずれかのｇＲＮＡ分子である。
【００８５】
別の態様では、本発明は、疾患を患っている患者を処置する方法であって、
（ａ）細胞集団（本明細書で記載される）、例えば、免疫エフェクター細胞を用意するステップと；
（ｂ）細胞集団へと、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、およびＴＲＢＣ２から選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップと；
（ｃ）細胞集団へと、Ｂ２Ｍ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、およびＨＬＡ−Ｃから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップと；
（ｄ）任意選択で、機能的ＴＣＲ、機能的Ｂ２Ｍ、または機能的ＴＣＲおよびＢ２Ｍの両方の発現を低減したか、または消失させた細胞を選択するステップと；
（ｄ）細胞集団へとＣＡＲをコードする核酸を導入するステップと；
（ｅ）細胞集団を、それを必要とする患者、例えば、ＣＡＲにより認識される抗原の発現と関連する疾患を有する患者へと投与するステップと
を含む方法を提供する。方法についての複数の実施形態では、方法は、（ｆ）細胞集団へと、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、およびＲＦＸＡＰから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第３のｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）を含む、ＣＲＩＳＰＲ系（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）Ｃａｓ９によるＣＲＩＳＰＲ系）を導入するステップをさらに含む。複数の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、例えば、本明細書で記載される、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、およびＴＲＢＣ２から選択される遺伝子、例えば、ＴＲＡＣ内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含み、例えば、配列番号５５６９、配列番号５５８５、配列番号５５９２、配列番号５６０１、配列番号５５８９、配列番号５６００、配列番号５５９４、配列番号５５７１、配列番号５５９３、配列番号５５７４、配列番号５５９８、配列番号５５８６、配列番号５５９９、配列番号５５９１、配列番号５６１０、配列番号５６０８、配列番号５６１７、配列番号５６１９、および配列番号５６２０から選択されるターゲティングドメイン、例えば、配列番号５５６９、配列番号５５９２、配列番号５５８７、配列番号５５９９、配列番号５６００、および配列番号５５８６から選択されるターゲティングドメイン、例えば、配列番号５５６９、配列番号５５８６、および配列番号５５９２から選択されるターゲティングドメインを含む（例えば、これからなる）。他の実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子は、例えば、本明細書で記載される、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、およびＣＤ３Ｄから選択される遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、第２のｇＲＮＡ分子は、例えば、本明細書で記載されるＢ２Ｍ遺伝子であって、例えば、配列番号５５１９、配列番号５４９７、配列番号５４９９、配列番号５４９８、配列番号５５０３、配列番号５４９６、配列番号５５０７、配列番号５５１５、配列番号５４９３、配列番号５５０６、配列番号５５０９、配列番号５５１７、配列番号５５２１、配列番号５５２０、配列番号５５００、配列番号５４９４、配列番号５５０８、配列番号５５１４、および配列番号５４９２から選択されるターゲティングドメイン、例えば、配列番号５４９６、配列番号５４９８、および配列番号５５０９から選択されるターゲティングドメインを含む（例えば、これからなる）Ｂ２Ｍ遺伝子内の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、第３のｇＲＮＡ分子は、例えば、本明細書で記載されるＣＩＩＴＡ遺伝子であって、例えば、配列番号７７７１、配列番号７７６９、配列番号７７７３、配列番号７７２６、配列番号７７５８、配列番号７７３９、配列番号７７７９、配列番号７７７０、配列番号７７４９、配列番号７７５４、配列番号７７４５、配列番号７７８５、配列番号７７３１、配列番号７７７２、配列番号７７４３、または配列番号７７５０から選択されるターゲティングドメイン、例えば、配列番号７７６９、配列番号７７７１、配列番号７７３９、または配列番号７７８５から選択されるターゲティングドメインを含む（例えば、これからなる）ＣＩＩＴＡ遺伝子内の���的配列に相補的なターゲティングドメインを含む。好ましい実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、組合せで使用される）の各々のターゲティングドメインは、表３３、表３４、または表３８に列挙される組合せのうちのいずれかの配列を含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子の各々のターゲティングドメインは、
ａ）表３３の組合せＡ１〜組合せＡ７２、例えば、組合せＡ１〜Ａ４、組合せＡ５〜Ａ８、組合せＡ３７〜Ａ４０、または組合せＡ４１〜Ａ４４；
ｂ）表３４の組合せＢ１〜組合せＢ８４；または
ｃ）表３８の組合せＦ１〜組合せＦ６０、例えば、組合せＦ１〜Ｆ４、組合せＦ５〜Ｆ８、組合せＦ１３〜Ｆ１６、または組合せＦ１７〜Ｆ２０のうちのいずれか
のうちのいずれかの配列
を含む、例えば、これからなる。
【００８６】
疾患を患っている患者を処置する方法についての複数の実施形態では、方法は、前記細胞へと、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸分子（例えば、本明細書で記載される）、例えば、ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体をコードする核酸分子、例えば、配列番号１０６７４をコードする核酸分子を導入するステップをさらに含む。疾患を患っている患者を処置する方法についての複数の実施形態では、細胞（または細胞集団）は、免疫エフェクター細胞（または免疫エフェクター細胞の集団）、例えば、Ｔ細胞（またはＴ細胞の集団）である。複数の実施形態では、細胞（または細胞集団）は、患者に対して同種異系である、例えば、健常ヒトドナーから単離される。他の実施形態では、細胞（または細胞集団）は、患者に対して自家である。複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９  ＣＡＲ（例えば、本明細書で記載される）、例えば、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＣＤ１９  ＣＡＲである。他の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、配列番号７９３９〜配列番号８１１２、または配列番号８１５５〜配列番号８１６６のうちのいずれか１つを含む抗原認識ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである、例えば、配列番号７９４９を含む、例えば、これからなる、例えば、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含む、例えば、配列番号８５５９を含む、例えば、これからなる抗原認識ドメインを含む。
【００８７】
別の態様では、本発明は、同じ種類の非改変細胞と比べて、ａ）Ｔ細胞受容体の構成要素；ｂ）Ｂ２Ｍ；および／またはｃ）ＣＩＩＴＡの発現を低減したか、または消失させた改変細胞を提供する。複数の実施形態では、Ｔ細胞受容体の構成要素は、ＴＣＲアルファ鎖またはＴＣＲベータ鎖、例えば、ＴＣＲアルファ鎖である。他の実施形態では、ＴＣＲの構成要素は、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、またはＣＤ３ガンマである、例えば、ＣＤ３イプシロンである。複数の実施形態では、改変細胞（または細胞集団）は、Ｔ細胞受容体の構成要素、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡの発現を、低減するか、または消失させている。
【００８８】
別の態様では、本発明は、同じ種類の非改変細胞と比べて、ａ）Ｔ細胞受容体の構成要素をコードする遺伝子；ｂ）Ｂ２Ｍ；および／もしくはｃ）ＣＩＩＴＡにおいて、またはこの近傍において、塩基対、例えば、１つを超える塩基対の挿入または欠失を含む改変細胞を提供する。複数の実施形態では、前記挿入または欠失の各々は、インデルである。複数の実施形態では、前記挿入または欠失の各々は、フレームシフト突然変異である。複数の実施形態では、改変細胞（または細胞集団）は、Ｔ細胞受容体の構成要素コードする遺伝子、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡにおいて、またはこれらの近傍において、塩基対、例えば、１つを超える塩基対の挿入または欠失を含む。
【００８９】
別の態様では、本発明は、前述の細胞（例えば、改変細胞）についての、複数の態様および複数の実施形態のいずれかの改変細胞を含み、細胞のうちの少なくとも約３０％において、少なくとも１つの前記挿入または欠失が、例えば、ＮＧＳにより測定されるフレームシフト突然変異である細胞集団を提供する。
【００９０】
別の態様では、本発明は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）任意選択で、例えば、本明細書で記載されるＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列、例えば、本明細書で記載される、ＨＬＡ−ＧまたはＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体をコードする核酸；
（ｃ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｄ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｄ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｄ）Ｂ２Ｍまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、Ｂ２Ｍに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表３に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｅ）任意選択で、ＣＩＩＴＡまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＣＩＩＴＡに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｃに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｆ）任意選択で、ＬＩＬＲＢ１またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＬＩＬＲＢ１に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含む細胞であって、
細胞（または前記細胞を含む細胞集団）が、ＣＡＲと、任意選択で、ＮＫ阻害性分子とを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）、ｉｉ）Ｂ２Ｍ、ｉｉｉ）ＣＩＩＴＡ、および／またはｉｖ）ＬＩＬＲＢ１のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）を提供する。複数の実施形態では、ＴＣＲの構成要素、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡに対するｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）のターゲティングドメイン配列は、表３３、表３４または表３８に列挙される、任意の組合せ、例えば、
ａ）表３３の組合せＡ１〜組合せＡ７２、例えば、組合せＡ１〜Ａ４、組合せＡ５〜Ａ８、組合せＡ３７〜Ａ４０、または組合せＡ４１〜Ａ４４；
ｂ）表３４の組合せＢ１〜組合せＢ８４；または
ｃ）表３８の組合せＦ１〜組合せＦ６０、例えば、組合せＦ１〜Ｆ４、組合せＦ５〜Ｆ８、組合せＦ１３〜Ｆ１６、または組合せＦ１７〜Ｆ２０のうちのいずれか
に列挙されるターゲティングドメインを含む、例えば、これらからなる。
【００９１】
別の態様では、本発明は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）任意選択で、例えば、本明細書で記載されるＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列、例えば、本明細書で記載される、ＨＬＡ−Ｇをコードする核酸；
（ｃ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｄ）ＮＬＲＣ５またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＮＬＲＣ５に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｅ）任意選択で、ＣＩＩＴＡまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＣＩＩＴＡに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｃに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｆ）任意選択で、ＬＩＬＲＢ１またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＬＩＬＲＢ１に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含む細胞であって、
細胞（または前記細胞のうちの１もしくは複数を含む細胞集団）が、ＣＡＲと、任意選択で、ＮＫ阻害性分子とを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）、ｉｉ）Ｂ２Ｍ、ｉｉｉ）ＮＬＲＣ５、および／またはｉｖ）ＬＩＬＲＢ１のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）を提供する。
【００９２】
別の態様では、本発明は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｃ）ＦＫＢＰ１Ａまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｂに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含む細胞であって、
細胞（またはこれらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）が、ＣＡＲを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）、および／またはｉｉ）ＦＫＢＰ１２のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）を提供する。複数の実施形態では、ＴＣＲの構成要素およびＦＫＢＰ１Ａに対するｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される）のターゲティングドメイン配列は、表３５、表３６または表３７に列挙される、任意の組合せ、例えば、
ａ）表３５の組合せＣ１〜組合せＣ４２；
ｂ）表３６の組合せＤ１〜組合せＤ３６、例えば、組合せＤ２、組合せＤ４、組合せＤ２０、または組合せＤ２２；または
ｃ）表３７の組合せＥ１〜組合せＥ３０、例えば、組合せＥ２、組合せＥ４、組合せＥ８、または組合せＥ１０
に列挙されるターゲティングドメインを含む、例えば、これらからなる。
【００９３】
別の態様では、本発明は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）例えば、本明細書で記載されるラパマイシン耐性ｍＴｏｒをコードする核酸配列、例えば、Ｓ２０３５突然変異、例えば、Ｓ２０３５Ｉ突然変異を含むｍＴｏｒをコードする核酸配列；および
（ｃ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、表５、表６ｅ、表６ｆ、または表６ｇに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含む細胞であって、
細胞（または前記細胞、例えば、前記細胞のうちの１つを超えるものを含む細胞集団）が、ＣＡＲと、ラパマイシン耐性ｍＴｏｒとを発現し、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇ、例えば、ＴＲＡＣ）の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する、
細胞（例えば、これらを含む細胞、例えば、１つを超える細胞を含む細胞集団）を提供する。
【００９４】
ＴＣＲの構成要素をコードする遺伝子、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡにおけるインデルまたはこれらの近傍におけるインデルを含む、複数の実施形態では、ＴＣＲの構成要素に対するｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン、Ｂ２Ｍに対するｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン、およびＣＩＩＲＡに対するｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、それぞれ、ａ）表３３のＡ１〜Ａ７２の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン配列；ｂ）表３８のＦ１〜Ｆ６０の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン配列；またはｃ）表３４のＢ１〜Ｂ８４の任意の組合せに列挙される、各ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン配列を含む、例えば、これからなる。
【００９５】
ＴＣＲの構成要素をコードする遺伝子およびＦＫＢＰ１Ａにおけるインデルまたはこれらの近傍におけるインデルを含む、複数の実施形態では、ＴＣＲの構成要素に対するｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインおよびＦＫＢＰ１Ａに対するｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインは、それぞれ、ａ）表３５のＣ１〜Ｃ４２の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン配列；ｂ）表３６のＤ１〜Ｄ３６の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン配列；またはｃ）表３７のＥ１〜Ｅ３０の任意の組合せに列挙される、前記ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン配列を含む、例えば、これからなる。
【００９６】
上記で記載した、細胞についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記細胞内の前記インデルの各々を、前記細胞へと、各々が、前記インデルの各々において、またはこの近傍において、標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡ分子、例えば、１つを超えるｇＲＮＡ分子（例えば、前記ｇＲＮＡ分子、例えば、前記１つを超えるｇＲＮＡ分子の各々を含む、ＣＲＩＳＰＲ系、例えば、１つを超えるＣＲＩＳＰＲ系）を導入することにより作製する。
【００９７】
別の態様では、本発明は、集団の細胞のうちの、少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約９０％が、前述の細胞についての、複数の態様または複数の実施形態のうちのいずれかの細胞である細胞集団を提供する。複数の実施形態では、前記細胞のうちの、少なくとも約３０％において（例えば、前記細胞のうちの、少なくとも約４０％において、例えば、少なくとも約５０％において、例えば、少なくとも約６０％において、例えば、少なくとも約７０％において、例えば、少なくとも約８０％において、例えば、少なくとも約９０％において、例えば、少なくとも約９５％において、例えば、少なくとも約９９％において）、前記インデルの各々は、フレームシフト突然変異である。前述の細胞についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、本発明は、図３４Ａ、図３４Ｂ、または図４９に列挙されるインデルを含む細胞（または細胞集団）を提供する。前述の細胞についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、本発明は、図３６または図４８に列挙されるインデルを含む細胞（または細胞集団）を提供する。前述の細胞についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、本発明は、図３８、図４１、図４４、または図５０に列挙されるインデルを含む細胞（または細胞集団）を提供する。前述の細胞についての複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、本発明は、図５３に列挙されるインデルを含む細胞（または細胞集団）を提供する。
【００９８】
別の態様では、本発明は、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞を含む細胞集団を提供する。複数の実施形態では、細胞集団の細胞のうちの、少なくとも約２０％は、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞である。複数の実施形態では、細胞集団の細胞のうちの、少なくとも約５０％は、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞である。複数の実施形態では、細胞集団の細胞のうちの、約５％未満、例えば、約１％未満、例えば、約０．０１％％未満は、オフターゲットインデルを含む。複数の実施形態では、細胞集団の細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されている。複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９  ＣＡＲ（例えば、本明細書で記載される）、例えば、配列番号７８８３〜配列番号７８９８のうちのいずれか１つを含む抗原結合性ドメインを含むＣＤ１９  ＣＡＲである、または配列番号７９０９もしくは配列番号７９２０の配列を含む。他の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、配列番号７９３９〜配列番号８１１２、または配列番号８１５５〜配列番号８１６６のうちのいずれか１つを含む抗原認識ドメインを含む、例えば、配列番号７９４９を含む、例えば、これからなる抗原認識ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲ、または、例えば、配列番号８５４９〜配列番号８６２１のうちのいずれか１つを含む、例えば、配列番号８５５９を含む、例えば、これからなる抗原認識ドメインを含むＢＣＭＡ  ＣＡＲである。複数の実施形態では、細胞は、動物細胞、例えば、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞、例えば、ヒト細胞である。複数の実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に対して同種異系であり、例えば、細胞を、健常ヒト対象から単離する。他の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に対して自家である。
【００９９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者における疾患、例えば、がんを処置する方法であって、前述の細胞についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかの細胞を投与することを含む方法を提供する。複数の実施形態では、特に、免疫抑制薬の標的の発現または機能を低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、方法は、免疫抑制薬、例えば、ＲＡＤ００１を投与するステップをさらに含む。
【０１００】
別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子（例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）、本明細書で記載される組成物（例えば、前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける組成物）、本明細書で記載される核酸（例えば、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける核酸）、本明細書で記載されるベクター（例えば、前述のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるベクター）、または本明細書で記載される細胞（または細胞集団）（例えば、前述の細胞（例えば、改変細胞）または細胞集団についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける細胞（または細胞集団）を提供する。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、医薬の製造における使用のための、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子（例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）、本明細書で記載される組成物（例えば、前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける組成物）、本明細書で記載される核酸（例えば、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける核酸）、本明細書で記載されるベクター（例えば、前述のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるベクター）、または本明細書で記載される細胞（または細胞集団）（例えば、前述の細胞（例えば、改変細胞）または細胞集団についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける細胞（または細胞集団）を提供する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、疾患の処置における使用のための、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子（例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）、本明細書で記載される組成物（例えば、前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける組成物）、本明細書で記載される核酸（例えば、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける核酸）、本明細書で記載されるベクター（例えば、前述のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるベクター）、または本明細書で記載される細胞（または細胞集団）（例えば、前述の細胞（例えば、改変細胞）または細胞集団についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける細胞（または細胞集団）を提供する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば、増殖性疾患、前がん性状態、がん、および腫瘍抗原の発現と関連する非がん関連適応症である疾患の処置における使用のための、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子（例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）、本明細書で記載される組成物（例えば、前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける組成物）、本明細書で記載される核酸（例えば、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける核酸）、本明細書で記載されるベクター（例えば、前述のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるベクター）、または本明細書で記載される細胞（または細胞集団）（例えば、前述の細胞（例えば、改変細胞）または細胞集団についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける細胞（または細胞集団）を提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞白血病、小細胞または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、および前白血病からなる群から選択される血液がんであるがんの処置における使用のための、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子（例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）、本明細書で記載される組成物（例えば、前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける組成物）、本明細書で記載される核酸（例えば、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける核酸）、本明細書で記載されるベクター（例えば、前述のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるベクター）、または本明細書で記載される細胞（または細胞集団）（例えば、前述の細胞（例えば、改変細胞）または細胞集団についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける細胞（または細胞集団）を提供する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、例えば、中皮腫、腺癌、神経膠芽腫、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺非小細胞癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域がん、胃がん、精巣がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、小児充実性腫瘍、膀胱がん、腎または尿管がん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘導性がん、前記がんの組合せ、および前記がんの転移性病変からなる群から選択されるがんの処置における使用のための、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子（例えば、前述のｇＲＮＡ分子についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）、本明細書で記載される組成物（例えば、前述の組成物についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける組成物）、本明細書で記載される核酸（例えば、前述の核酸についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける核酸）、本明細書で記載されるベクター（例えば、前述のベクターについての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおけるベクター）、または本明細書で記載される細胞（または細胞集団）（例えば、前述の細胞（例えば、改変細胞）または細胞集団についての、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかにおける細胞（または細胞集団）を提供する。
【０１０６】
上記で記載した、本発明の具体的特色に加えて、ｇＲＮＡ分子、Ｃａｓ９分子、および細胞の、以下の一般的な特色は、本明細書で記載される、本発明の任意の態様および実施形態であって、上記で記載した複数の態様および複数の実施形態を含む態様および実施形態にも適用可能であることが想定される。
【０１０７】
本明細書で開示される、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、またはｇＲＮＡ分子の組合せ）は、以下の特色のうちの１または複数を含みうる。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、またはｇＲＮＡ分子の組合せの、１もしくは複数のｇＲＮＡ分子）は、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒとが、別個の核酸分子上に配置されるｄｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、ｃｒＲＮＡは、５’から３’へと、［ターゲティングドメイン］−：
ａ）配列番号６５８４；
ｂ）配列番号６５８５；
ｃ）配列番号６６０５；
ｄ）配列番号６６０６；
ｅ）配列番号６６０７；
ｆ）配列番号６６０８；または
ｇ）配列番号７８０６
を含む。好ましい実施形態では、ｃｒＲＮＡは、５’から３’へと、［ターゲティングドメイン］−［配列番号６６０７］を含む。複数の実施形態では、ｔｒａｃｒは、化膿連鎖球菌（S. Pyogenes）のｔｒａｃｒ配列（ＧＵＵＧＧＡＡＣＣＡＵＵＣＡＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣのうちの、１５を超える、例えば、２０もしくはこれを超える、３０もしくはこれを超える、４０もしくはこれを超える、５０もしくはこれを超える、６０もしくはこれを超える、７０もしくはこれを超える、または８０もしくはこれを超えるヌクレオチドを含む。複数の実施形態では、ｔｒａｃｒは加えて、３’末端における、１またはこれを超える、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ、例えば、好ましくは、４つまたは７つのＵヌクレオチドも含む。ｄｇＲＮＡについての、好ましい実施形態では、ｔｒａｃｒは、配列番号７８２０を含む。複数の実施形態では、ｔｒａｃｒは加えて、３’末端における、１またはこれを超える、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ、例えば、好ましくは、４つまたは７つのＵヌクレオチドも含む。ｄｇＲＮＡについての、好ましい実施形態では、ｔｒａｃｒは、配列番号６６６０を含む、例えば、これからなる。ｄｇＲＮＡについての、好ましい実施形態では、ｃｒＲＮＡは、［ターゲティングドメイン］−配列番号６６０７を含み、例えば、これからなり、ｔｒａｃｒは、配列番号７８２０を含む、例えば、配列番号６６６０を含む、例えば、これからなる。
【０１０９】
他の実施形態では、ｇＲＮＡ分子（例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、またはｇＲＮＡ分子の組合せの、１もしくは複数のｇＲＮＡ分子）は、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒとを、単一の核酸分子上に配置したｓｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、ｓｇＲＮＡ分子は、［ターゲティングドメイン］−
（ａ）配列番号６６０１；
（ｂ）配列番号６６０２；
（ｃ）配列番号６６０３；
（ｄ）配列番号６６０４；または
（ｅ）３’末端において、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む、上記の（ａ）〜（ｄ）のうちのいずれか
を含む、例えば、これからなる。好ましい実施形態では、ｓｇＲＮＡ分子は、［ターゲティングドメイン］−配列番号６６０１を含む。好ましい実施形態では、ｓｇＲＮＡ分子は、［ターゲティングドメイン］−配列番号７８１１を含む、例えば、これからなる。
【０１１０】
前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、複数の実施形態では、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子の核酸分子のうちの１または複数、例えば、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子の核酸分子の全ては、ヌクレオチドまたはヌクレオチド間結合への修飾を含まない。前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかを含む、他の実施形態では、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子の核酸分子のうちの１または複数は、例えば、本明細書で記載される、ヌクレオチドまたはヌクレオチド間結合への、１または複数の修飾を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）修飾を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ｇＲＮＡ分子の核酸の、１つ、２つ、３つ、またはこれを超える、例えば、３つの３’ヌクレオチドの各々における２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ｇＲＮＡ分子の核酸の、末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’ヌクレオチドの各々における２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ｇＲＮＡ分子の核酸の、１つ、２つ、３つ、またはこれを超える、例えば、３つの５’ヌクレオチドの各々における２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ｇＲＮＡ分子の核酸の、末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’ヌクレオチドの各々における２’−Ｏ−メチル修飾と、ｇＲＮＡ分子の核酸の、１つ、２つ、３つ、またはこれを超える、例えば、３つの５’ヌクレオチドの各々における２’−Ｏ−メチル修飾とを含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ｇＲＮＡの核酸分子の３’末端における、１つまたは複数の、例えば、１つ、２つ、３つ、またはこれを超える、例えば、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ｇＲＮＡの核酸分子の５’末端における、１つまたは複数の、例えば、１つ、２つ、３つ、またはこれを超える、例えば、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む。複数の実施形態では、前記修飾は、ｇＲＮＡの核酸分子の３’末端および５’末端における、１つまたは複数の、例えば、１つ、２つ、３つ、またはこれを超える、例えば、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む。ｄｇＲＮＡ分子を伴う、複数の実施形態では、ｔｒａｃｒを含む分子およびｃｒＲＮＡを含む分子の両方を、本明細書で記載される通りに修飾する。ｄｇＲＮＡ分子を伴う、他の実施形態では、ｔｒａｃｒを含む分子は、修飾せず、ｃｒＲＮＡを含む分子は、本明細書で記載される通りに修飾する。ｄｇＲＮＡ分子を伴う、他の実施形態では、ｃｒＲＮＡを含む分子は、修飾せず、ｔｒａｃｒを含む分子は、本明細書で記載される通りに修飾する。
【０１１１】
１つを超えるｇＲＮＡ分子を含む、本発明の複数の態様では、各ｇＲＮＡ分子は独立に、例えば、本明細書で記載される、ｄｇＲＮＡ分子またはｓｇＲＮＡ分子でありうる。複数の実施形態では、本明細書で記載される組合せの、ｇＲＮＡ分子の全ては、ｄｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、本明細書で記載される組合せの、ｇＲＮＡ分子の全ては、ｓｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、本明細書で記載される組合せの、ｇＲＮＡ分子のうちの１または複数は、ｄｇＲＮＡ分子であり、本明細書で記載される組合せの、他のｇＲＮＡ分子のうちの１または複数は、ｓｇＲＮＡ分子である。
【０１１２】
複数の実施形態では、本発明のｇＲＮＡ分子は、本明細書で記載される細胞へと導入されると、ｇＲＮＡの標的配列において、またはこの近傍において、インデルをもたらすｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、本発明のｇＲＮＡ分子は、ｇＲＮＡ分子が導入される細胞集団の、例えば、本明細書で記載される細胞のうちの、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％、またはこれを超えるものにおいて、インデルをもたらすｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、インデルの頻度は、例えば、本明細書で記載されるＮＧＳにより測定される。複数の実施形態では、前記１または複数のインデルは、フレームシフト突然変異であるか、またはこれらを含む。複数の実施形態では、本発明のｇＲＮＡ分子は、ｇＲＮＡ分子が導入される細胞集団の、例えば、本明細書で記載される細胞のうちの、少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約８５％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％、またはこれを超えるものにおいて、フレームシフト突然変異をもたらすｇＲＮＡ分子である。複数の実施形態では、フレームシフト突然変異の頻度は、例えば、本明細書で記載されるＮＧＳにより測定される。複数の実施形態では、前記インデル、インデルの頻度、フレームシフト突然変異、および／またはフレームシフト突然変異の頻度は、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとしてのｇＲＮＡ分子の導入の後に、細胞（または細胞集団）内で測定される。複数の実施形態では、前記インデル、インデルの頻度、フレームシフト突然変異、および／またはフレームシフト突然変異の頻度は、ｇＲＮＡ分子の導入の後に、細胞（または細胞集団）内で、電気穿孔により測定される。
【０１１３】
複数の実施形態では、本発明のｇＲＮＡ分子は、本明細書で記載される細胞または細胞集団へと導入されると、ｇＲＮＡの標的配列またはこの近傍の、最大で５０分の１、例えば、最大で１００分の１、例えば、最大で１０００分の１の低い頻度で、オフターゲット部位においてインデルをもたらすｇＲＮＡ分子である。好ましい実施形態では、ｇＲＮＡは、本明細書で記載される細胞または細胞集団へと導入されると、いかなるオフターゲット部位においても、検出可能なインデルをもたらさない。複数の実施形態では、オフターゲットインデルについての解析は、例えば、本明細書で記載される、予測オフターゲット結合性部位についての、ターゲティングされたオフターゲットシーケンシングにより測定される。複数の実施形態では、オフターゲットインデルについての解析は、例えば、本明細書で記載される、ヌクレオチド挿入解析により測定される。複数の実施形態では、オフターゲット解析は、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとしてのｇＲＮＡ分子の導入の後に、細胞（または細胞集団）内で測定される。複数の実施形態では、オフターゲット解析は、ｇＲＮＡ分子の導入の後に、細胞（または細胞集団）内で、電気穿孔により測定される。
【０１１４】
複数の実施形態では、ＲＮＰまたはＲＮＰの組合せを、細胞へと、単回の電気穿孔により送達する。複数の実施形態では、本発明の細胞を、単回の電気穿孔ステップだけにかける。
【０１１５】
本発明の複数の態様および複数の実施形態であって、ｇＲＮＡ分子の組合せを含む態様および実施形態では、組合せのｇＲＮＡ分子の各々は、前述の特色のうちのいずれかを独立に含みうる。
【０１１６】
本明細書で開示される、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、Ｃａｓ９分子は、以下の特色のうちの１または複数を含みうる。
【０１１７】
複数の態様ではＣａｓ９分子は、化膿連鎖球菌（S. Pyogenes）のＣａｓ９、例えば、本明細書で記載される、修飾または非修飾の、化膿連鎖球菌（S. Pyogenes）のＣａｓ９分子である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１を含む。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２１を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２２を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２３を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２４を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２５を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２６を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２７を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２８を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８２９を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８３０を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号７８３１を含む、例えば、これからなる。好ましいＣａｓ９分子は、配列番号７８２１、配列番号７８２２、配列番号７８２５、および配列番号７８２８を含む、例えば、これらからなるＣａｓ９分子である。
【０１１８】
１または複数のＲＮＰ複合体、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を含む、１または複数のＲＮＰ複合体を含む、複数の態様および複数の実施形態では、前記ＲＮＰ複合体の各々は、約１０ｕＭ未満、例えば、約３ｕＭ未満、例えば、約１ｕＭ未満、例えば、約０．５ｕＭ未満、例えば、約０．３ｕＭ未満、例えば、約０．１ｕＭ未満の濃度である。複数の実施形態では、前記濃度は、例えば、本明細書で記載される通り、例えば、電気穿孔により、ＲＮＰが導入される、例えば、本明細書で記載される細胞（例えば、細胞集団）を含む組成物中の、ＲＮＰ複合体の濃度である。複数の実施形態では、組成物の培地は、電気穿孔に適する。
【０１１９】
本発明の複数の態様および複数の実施形態であって、ｇＲＮＡ分子の組合せ、例えば、異なるｇＲＮＡ分子を含むＲＮＰの組合せを含む態様および実施形態では、組合せのＣａｓ９分子の各々は、前述の特色のうちのいずれかを独立に含みうる。
【０１２０】
本明細書で開示される、複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞（例えば、細胞集団）は、以下の特色のうちの１または複数を含みうる。
【０１２１】
複数の態様では、細胞（例えば、細胞集団）は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現を低減したか、または消失させた、１または複数の細胞を含む。複数の実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現の低減または消失は、ＴＲＡＣの発現の低減または消失を含む。複数の実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現の低減または消失は、ＴＲＢＣ１の発現の低減または消失を含む。複数の実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現の低減または消失は、ＴＲＢＣ２の発現の低減または消失を含む。複数の実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現の低減または消失は、ＣＤ３Ｇの発現の低減または消失を含む。複数の実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現の低減または消失は、ＣＤ３Ｄの発現の低減または消失を含む。複数の実施形態では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素の発現の低減または消失は、ＣＤ３Ｅの発現の低減または消失を含む。複数の実施形態では、前記ＴＣＲの構成要素の、前記発現の低減または消失は、前記ＴＣＲの構成要素に対する、本明細書で記載される、１または複数のｇＲＮＡ分子、例えば、１つまたは２つのｇＲＮＡ分子、例えば、１つのｇＲＮＡ分子の、前記細胞への導入の結果である。複数の実施形態では、細胞は、前記ＴＣＲの構成要素に対する、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインの標的配列において、または近傍において、例えば、本明細書で記載されるインデル、例えば、フレームシフト突然変異を含む。複数の実施形態では、細胞集団は、ＴＣＲの構成要素の、発現の低減または消失を呈示する、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、またはこれを超える細胞（本明細書で記載される）を含む。複数の実施形態では、前記ＴＣＲの構成要素の、発現の低減または消失は、例えば、本明細書で記載されるフローサイトメトリーにより測定されるものである。
【０１２２】
複数の態様（ＴＣＲの構成要素の、発現の低減または消失を代替的に、またはこれに加えて含む）では、細胞（例えば、細胞集団）は、ベータ−２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）の発現を低減したか、または消失させた、１または複数の細胞を含む。複数の実施形態では、前記Ｂ２Ｍの、前記発現の低減または消失は、Ｂ２Ｍに対する、本明細書で記載される、１または複数のｇＲＮＡ分子、例えば、１つまたは２つのｇＲＮＡ分子、例えば、１つのｇＲＮＡ分子の、前記細胞への導入の結果である。複数の実施形態では、細胞は、前記Ｂ２Ｍに対する、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインの標的配列において、または近傍において、例えば、本明細書で記載されるインデル、例えば、フレームシフト突然変異を含む。複数の実施形態では、細胞集団は、Ｂ２Ｍの、発現の低減または消失を呈示する、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、またはこれを超える細胞（本明細書で記載される）を含む。複数の実施形態では、前記Ｂ２Ｍの、発現の低減または消失は、例えば、本明細書で記載されるフローサイトメトリーにより測定されるものである。
【０１２３】
複数の態様（ＴＣＲの構成要素および／またはＢ２Ｍの、発現の低減または消失を代替的に、またはこれに加えて含む）では、細胞（例えば、細胞集団）は、ＣＩＩＴＡの発現を低減したか、または消失させた、１または複数の細胞を含む。複数の実施形態では、前記ＣＩＩＴＡの、前記発現の低減または消失は、前記ＣＩＩＴＡに対する、本明細書で記載される、１または複数のｇＲＮＡ分子、例えば、１つまたは２つのｇＲＮＡ分子、例えば、１つのｇＲＮＡ分子の、前記細胞への導入の結果である。複数の実施形態では、細胞は、前記ＣＩＩＴＡに対する、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインの標的配列において、または近傍において、例えば、本明細書で記載されるインデル、例えば、フレームシフト突然変異を含む。複数の実施形態では、細胞集団は、ＣＩＩＴＡの、発現の低減または消失を呈示する、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、またはこれを超える細胞（本明細書で記載される）を含む。複数の実施形態では、前記Ｂ２Ｍの、発現の低減または消失は、例えば、本明細書で記載されるフローサイトメトリーにより測定されるものである。
【０１２４】
複数の態様（ＴＣＲの構成要素の、発現の低減または消失を代替的に、またはこれに加えて含む）では、細胞（例えば、細胞集団）は、免疫抑制薬の標的、例えば、ＦＫＢＰ１Ａの発現を低減したか、または消失させた、１または複数の細胞を含む。複数の実施形態では、前記ＦＫＢＰ１Ａの、前記発現の低減または消失は、前記ＦＫＢＰ１Ａに対する、本明細書で記載される、１または複数のｇＲＮＡ分子、例えば、１つまたは２つのｇＲＮＡ分子、例えば、１つのｇＲＮＡ分子の、前記細胞への導入の結果である。複数の実施形態では、細胞は、前記ＦＫＢＰ１Ａに対する、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインの標的配列において、または近傍において、例えば、本明細書で記載されるインデル、例えば、フレームシフト突然変異を含む。複数の実施形態では、細胞集団は、ＦＫＢＰ１Ａの、発現の低減または消失を呈示する、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、またはこれを超える細胞（本明細書で記載される）を含む。複数の実施形態では、前記ＦＫＢＰ１Ａの、発現の低減または消失は、例えば、本明細書で記載されるフローサイトメトリーにより測定されるものである。
【０１２５】
一部の態様では、細胞が、１つを超える遺伝子の、発現の低減または消失を呈示することが所望される。ある態様では、細胞は、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、および／またはＣＤ３Ｄ）の、発現の低減または消失、Ｂ２Ｍの発現の低減または消失、およびＣＩＩＴＡの発現の低減または消失を呈示する。複数の実施形態では、発現の低減または消失は、組合せのｇＲＮＡ分子が、組合せＡ１〜Ａ７２のうちのいずれかに列挙される、ターゲティングドメイン配列を含む、ｇＲＮＡ分子の組合せの、細胞への導入から生じる。複数の実施形態では、発現の低減または消失は、組合せのｇＲＮＡ分子が、組合せＢ１〜Ｂ８４のうちのいずれかに列挙される、ターゲティングドメイン配列を含む、ｇＲＮＡ分子の組合せの、細胞への導入から生じる。複数の実施形態では、前記細胞は、表３３、表３４または表３８（例えば、組合せＡ１〜Ａ７２、Ｂ１〜Ｂ８４、またはＦ１〜Ｆ６０のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）に列挙される、ｇＲＮＡ分子ターゲティングドメインの各々の標的配列において、またはこの近傍において、インデル、例えば、フレームシフト突然変異を含む。
【０１２６】
一部の態様では、細胞が、１つを超える遺伝子の、発現の低減または消失を呈示することが所望される。ある態様では、細胞は、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、および／またはＣＤ３Ｄ）の、発現の低減または消失、および免疫抑制薬の標的、例えば、ＦＫＢＰ１Ａの、発現の低減または消失を呈示する。複数の実施形態では、発現の低減または消失は、組合せのｇＲＮＡ分子が、組合せＣ１〜Ｃ４２のうちのいずれかに列挙される、ターゲティングドメイン配列を含む、ｇＲＮＡ分子の組合せの、細胞への導入から生じる。複数の実施形態では、発現の低減または消失は、組合せのｇＲＮＡ分子が、組合せＤ１〜Ｄ３６のうちのいずれかに列挙される、ターゲティングドメイン配列を含む、ｇＲＮＡ分子の組合せの、細胞への導入から生じる。複数の実施形態では、前記細胞は、表３５、表３６または表３７（例えば、組合せＣ１〜Ｃ４２、Ｄ１〜Ｄ３６、またはＥ１〜Ｅ３０のうちのいずれかにおけるｇＲＮＡ分子）に列挙される、ｇＲＮＡ分子ターゲティングドメインの各々の標的配列において、またはこの近傍において、インデル、例えば、フレームシフト突然変異を含む。
【０１２７】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３３、配列番号７８３４、配列番号７８３５、配列番号７８３６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８３７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５３、配列番号７８５４、配列番号７８５５、配列番号７８５６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１２８】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３３、配列番号７８３４、配列番号７８３５、配列番号７８３６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８３７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５８、配列番号７８５９、配列番号７８６０、配列番号７８６１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１２９】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３８、配列番号７８３９、配列番号７８４０、配列番号７８４１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５３、配列番号７８５４、配列番号７８５５、配列番号７８５６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３０】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３８、配列番号７８３９、配列番号７８４０、配列番号７８４１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５８、配列番号７８５９、配列番号７８６０、配列番号７８６１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３１】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４３、配列番号７８４４、配列番号７８４５、配列番号７８４６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５３、配列番号７８５４、配列番号７８５５、配列番号７８５６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３２】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４３、配列番号７８４４、配列番号７８４５、配列番号７８４６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５８、配列番号７８５９、配列番号７８６０、配列番号７８６１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３３】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４８、配列番号７８４９、配列番号７８５０、配列番号７８５１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５３、配列番号７８５４、配列番号７８５５、配列番号７８５６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３４】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＢ２Ｍの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的、例えば、ＣＩＩＴＡの発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４８、配列番号７８４９、配列番号７８５０、配列番号７８５１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８５８、配列番号７８５９、配列番号７８６０、配列番号７８６１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３５】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３３、配列番号７８３４、配列番号７８３５、配列番号７８３６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８３７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６３、配列番号７８６４、配列番号７８６５、配列番号７８６６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３６】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３３、配列番号７８３４、配列番号７８３５、配列番号７８３６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８３６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８３７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６８、配列番号７８６９、配列番号７８７０、配列番号７８７１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８７２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３７】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３８、配列番号７８３９、配列番号７８４０、配列番号７８４１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６３、配列番号７８６４、配列番号７８６５、配列番号７８６６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３８】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＡＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８３８、配列番号７８３９、配列番号７８４０、配列番号７８４１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６８、配列番号７８６９、配列番号７８７０、配列番号７８７１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８７２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１３９】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４３、配列番号７８４４、配列番号７８４５、配列番号７８４６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６３、配列番号７８６４、配列番号７８６５、配列番号７８６６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１４０】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４３、配列番号７８４４、配列番号７８４５、配列番号７８４６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８４６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８４７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６８、配列番号７８６９、配列番号７８７０、配列番号７８７１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８７２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１４１】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４８、配列番号７８４９、配列番号７８５０、配列番号７８５１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６３、配列番号７８６４、配列番号７８６５、配列番号７８６６および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６７および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８６６および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８６７および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１４２】
Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＴＲＢＣ、およびＦＫＢＰ１Ａの両方の発現を低減するか、または消失させることが意図される、好ましい実施形態（さらなる標的、例えば、１つを超えるさらなる標的の発現または機能もまた、低減するか、または消失させる場合は、複数の実施形態を含む）ではＴＲＢＣをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８４８、配列番号７８４９、配列番号７８５０、配列番号７８５１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８５１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８５２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択され、ＦＫＢＰ１ＡをターゲティングするｇＲＮＡ分子は、配列番号７８６８、配列番号７８６９、配列番号７８７０、配列番号７８７１および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７２および配列番号６６６０を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、配列番号７８７１および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡ、および配列番号７８７２および配列番号１０７９８を含む、例えば、これらからなるｄｇＲＮＡから選択される。本明細書で記載される通り、組合せのうちのいずれかについての、複数の実施形態では、前記ｇＲＮＡ分子の各々は、Ｃａｓ９分子、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子を伴うＲＮＰとして提供される。
【０１４３】
一態様では、細胞は、１つのＴＣＲの構成要素だけの、発現の低減または消失を呈示する（１または複数の、他のＴＣＲの構成要素ではない標的の発現の低減または消失も呈示しうるが）。複数の実施形態では、細胞は、ＴＣＲの構成要素である、単一の遺伝子（またはその調節エレメント）だけの中の標的配列において、またはその近傍において、インデルを含む（細胞はＴＣＲの構成要素でない、１または複数のさらなる遺伝子（またはその調節エレメント）内の標的配列において、またはその近傍においても、インデルを含みうるが）。したがって、複数の実施形態では、細胞は、ＴＣＲの構成要素である、１つを超える遺伝子内に、インデルを含まない。複数の実施形態では、細胞は、ＴＲＡＣ内、および第２のＴＣＲの構成要素、例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２をコードする遺伝子内に、インデルを含まない。
【０１４４】
一態様では、細胞は、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列を含む遺伝子の、発現の低減または消失を呈示しない（１または複数の、他の遺伝子の発現の低減または消失を呈示しうるが）。複数の実施形態では、細胞は、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの遺伝子（またはその調節エレメント）内の標的配列において、またはその近傍において、インデルを含まない（１または複数の他の遺伝子（またはその調節エレメント）において、インデルを含みうるが）。複数の実施形態では、細胞は、ＰＤＣＤ１内またはその調節エレメント内に、インデルを含まない。
【０１４５】
複数の態様では、細胞は、動物細胞、例えば、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞、例えば、ヒト細胞である。複数の態様では、細胞は、免疫エフェクター細胞（例えば、１または複数の免疫エフェクター細胞を含む細胞集団）、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。
【０１４６】
複数の態様では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して自家である。他の複数の態様では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して同種異系である。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して同種異系であり、人工多能性幹細胞であるか、またはこれから導出される細胞である。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される患者に関して同種異系であり、免疫エフェクター細胞、例えば、健常ヒトドナーから単離されたＴ細胞である。
【０１４７】
複数の態様では、例えば、本明細書で記載される細胞（または細胞集団）、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ発現細胞を、例えば、本明細書で記載される方法により、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて修飾および／または変更する。他の複数の態様では、例えば、本明細書で記載される細胞（または細胞集団）、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ発現細胞を、例えば、本明細書で記載される方法により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて修飾および／または変更する。複数の態様では、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、ｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される、Ｃａｓ９分子を伴うＲＮＰ複合体内のものを含む）、および／または組成物（例えば、１つを超える本発明のｇＲＮＡ分子を含む組成物）を、例えば、本明細書で記載される細胞、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ発現細胞へと、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて導入する。他の複数の態様では、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、ｇＲＮＡ分子（本明細書で記載される、Ｃａｓ９分子を伴うＲＮＰ複合体内のものを含む）、および／または組成物（例えば、１つを超える本発明のｇＲＮＡ分子を含む組成物）を、例えば、本明細書で記載される細胞、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ発現細胞へと、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて導入する。
【０１４８】
複数の態様では、細胞は、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されているか、操作されるか、または操作されることになる（例えば、細胞は、ＣＡＲをコードする核酸配列を含むか、またはこれを含むことになる）。複数の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載される、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、および１９Ａ２４ともまた称する）；Ｃ型レクチン様分子１（ＣＬＬ−１またはＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；表皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーであるＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（ＴｎＡｇ）または（ＧａｌＮＡｃα−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ−２（ＩＬ−１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシンまたはＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；Ｌｅｗｉｓ（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲベータ）；発生段階特異的胎児性抗原４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ；受容体型プロテインチロシンキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；細胞表面関連ムチン１（ＭＵＣ１）；表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；突然変異型伸長因子２（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１受容体）；炭酸脱水素酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；ベータ９型プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）およびＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルスがん遺伝子相同体１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ−ａｂｌ）；チロシナーゼ；Ａ型エフリン受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルＬｅｗｉｓ接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；ｃｌａｕｄｉｎ６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ���；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣ群５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨ糖セラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替的リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座変異体遺伝子６（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合性細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；黒色腫がん精巣抗原１（ＭＡＤ−ＣＴ−１）；黒色腫がん精巣抗原２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原１（ＰＣＴＡ−１またはガレクチン８）；Ｔ細胞により認識される黒色腫抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；黒色腫アポトーシス阻害剤（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通セリンプロテアーゼ２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；ＣｙｃｌｉｎＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来相同体（ＭＹＣＮ）；Ｒａｓ相同体ファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；チトクロームＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合性因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたはBｒｏｔｈｅｒ  ｏｆ  the  Rｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Iｍｐｒｉｎｔｅｄ  Sｉｔｅｓ）；Sｑｕａｍｏｕｓ  Cｅｌｌ  Cａｒｃｉｎｏｍａ  Aｎｔｉｇｅｎ  Rｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｔ  Cｅｌｌｓ  ３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ−１）；腎ユビキタス１（ＲＵ１）；腎ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ  Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ  Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；突然変異型熱ショックタンパク質７０−２（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１���；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）から選択される抗原を認識する。
【０１４９】
複数の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載される、ＣＤ１９に結合する抗原認識ドメインを含む。複数の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７８９５を含む、例えば、これからなる、抗ＣＤ１９結合性ドメインを含む。複数の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７８８４を含む、例えば、これからなる、抗ＣＤ１９結合性ドメインを含む。
【０１５０】
複数の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載される、ＢＣＭＡに結合する抗原認識ドメインを含む。複数の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号７９４９を含む、例えば、これからなる、抗ＢＣＭＡ結合性ドメインを含む。
【０１５１】
複数の実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。複数の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号６６４４の配列を含む。複数の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、および／または共刺激性シグナル伝達ドメインを含む。複数の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、配列番号６６４８、または配列番号６６５０の配列を含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、共刺激性シグナル伝達ドメインは、配列番号６６４６または配列番号６６３６の配列を含む、例えば、これからなる、例えば、配列番号６６４６の配列を含む、例えば、これからなる。他の実施形態では、共刺激性シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８の細胞内シグナル伝達ドメインに由来する配列を含む。
【０１５２】
複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９  ＣＡＲであり、配列番号７９２０の配列を含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９  ＣＡＲであり、配列番号７９０９の配列を含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、例えば、本明細書で記載される細胞は、本明細書で記載されるＣＤ１９  ＣＡＲ、例えば、配列番号７９２０または配列番号７９０９の配列を含むＣＤ１９  ＣＡＲをコードする核酸配列を含む。
【０１５３】
複数の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡ  ＣＡＲであり、配列番号８５５９の配列を含む、例えば、これからなる。複数の実施形態では、例えば、本明細書で記載される細胞は、本明細書で記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲ、例えば、配列番号８５５９を含むＢＣＭＡ  ＣＡＲをコードする核酸配列を含む。複数の実施形態では、ＢＣＭＡ  ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８５７４を含む、例えば、これからなる。
【０１５４】
複数の態様では、例えば、本明細書で記載される、本発明の細胞（例えば、本発明の細胞集団）は、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列をさらに含む。このような細胞は、細胞が、１もしくは複数の主要組織適合性クラスＩ（ＭＨＣ  Ｉ）分子の発現の低減もしくは消失（例えば、例えば、本明細書で記載される方法により達成される、Ｂ２Ｍの発現の低減または消失を介する）、および／または１もしくは複数の主要組織適合性クラスＩＩ（ＭＨＣ  ＩＩ）分子の発現の低減もしくは消失（例えば、例えば、本明細書で記載される方法により達成される、ＣＩＩＴＡの発現の低減または消失を介する）を呈示する場合に好ましい。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇ分子、例えば、Ｂ２Ｍを要求しないＨＬＡ−Ｇ分子、例えば、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４である。他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合分子である。例示的なＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合分子は、配列番号１０６７４である。前記ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体をコードする、例示的な核酸配列は、配列番号１０６７５である。
【０１５５】
複数の実施形態では、細胞（例えば、細胞集団）は、ＮＫ阻害性分子の標的の発現の低減または消失、例えば、ＬＩＬＲＢ１の発現の低減または消失を呈示する。
【０１５６】
複数の実施形態では、本発明のＣＡＲ発現細胞（例えば、例えば、本明細書で記載される方法により、１または複数のタンパク質の発現または機能を、低減したか、または消失させた細胞）は、刺激、例えば、ＣＡＲの、その標的抗原への結合に応答して増殖する能力を維持する。複数の実施形態では、増殖は、ｅｘ  ｖｉｖｏで生じる。複数の実施形態では、増殖は、ｉｎ  ｖｉｖｏで生じる。複数の実施形態では、増殖は、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で生じる。複数の実施形態では、増殖レベルは、同じ細胞型（例えば、ＣＡＲ発現細胞と同じ種類の細胞）により呈示される増殖レベルと実質的に同じであるが、例えば、本明細書で記載される方法により低減したか、または消失させた、１または複数のタンパク質の発現または機能を有さなかった。複数の実施形態では、増殖レベルは、同じ細胞型（例えば、ＣＡＲ発現細胞と同じ種類の細胞）により呈示される増殖レベルの、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、またはこれを超えるレベルであるが、例えば、本明細書で記載される方法により低減したか、または消失させた、１または複数のタンパク質の発現または機能を有さなかった。
【０１５７】
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本発明の実施または試行では、本明細書で記載される方法および材料と同様または同等な方法および材料を使用しうるが、下記では、適する方法および材料について記載する。本明細書で言及される、全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体において組み込まれる。加えて、材料、方法、および例は、例示的なものであるに過ぎず、限定的であることを意図するものではない。見出し、小見出し、または番号もしくは文字による要素、例えば、（ａ）、（ｂ）、（ｉ）などは、読みやすさのためだけに提示される。本文献における、見出しまたは番号もしくは文字による要素の使用は、ステップまたは要素が、アルファベット順に実施されることを要求するものでも、ステップまたは要素が、互いと個別であることを必ず要求するものでもない。本発明の、他の特色、目的、および利点は、記載および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】Ｃａｓ９による、Ｂ２Ｍ遺伝子座の編集を示す図である。リポフェクションによる、Ｂ２Ｍ遺伝子座をターゲティングするｃｒＲＮＡおよびｔｒＲＮＡの送達の２４時間後において、ＨＥＫ−２９３  Ｃａｓ９ＧＦＰ内のＮＧＳにより検出される編集の割合である。各ドットは、異なるｃｒＲＮＡ、ｔｒＲＮＡが、一定に保持されたことを指し示す。ゲノム座標は、第１５染色体上の位置を指し示す（ｎ＝３）。
【図２】表１に列挙される、ＴＣＲアルファに対するターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子による編集の後における、ＴＣＲの発現についてのヒストグラムである。３つの異なる濃度のレンチウイルスを使用するＪｕｒｋａｔ細胞内で、７日後における、ｍＣｈｅｒｒｙ＋  ＴＣＲ−細胞％が示される。
【図３】示されるｇＲＮＡと、Ｃａｓ９／ｍＣｈｅｒｒｙとをコードするレンチウイルスを導入した６および１２日後における、ＴＣＲ−初代Ｔ細胞％を示す図である。データは、ｍＣｈｅｒｒｙ＋  ＴＣＲ−編集細胞％を表す。
【図４】示されたｇＲＮＡと、Ｃａｓ９／ｍＣｈｅｒｒｙとをコードするレンチウイルスをトランスフェクトされた細胞内の、再刺激（ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズによる）の３日後および活性化の８日後における、ｍＣｈｅｒｒｙ＋ゲート集団内の、ＰＤ１−初代Ｔ細胞％を示す図である。
【図５−１】図５Ａおよび５Ｂ：ＴＲＡＣ−８  ｇＲＮＡを使用する培養の７日目におけるＴＣＲ（図５Ａ）、およびＰＤ１−６  ｇＲＮＡを使用する培養の８日目におけるＰＤ−１（図５Ｂ）の発現についてのヒストグラムを示す図である。
【図５−２】（上記の通り。）
【図６】ＣＤ１９  ＣＡＲを発現するように操作され、ＴＣＲアルファをターゲティングするｇＲＮＡを含むＲＮＰで処置された初代Ｔ細胞の発現プロファイルを示す図である。前濃縮は、培養物中で１１日後において、ＣＡＲ＋／−およびＴＣＲ＋／−である細胞集団を示す。後濃縮は、ＣＤ３マイクロビーズ陰性選択ステップを使用する単離後において、＞９８％のＴＣＲ−  Ｔ細胞を示す。
【図７】ＣＤ１９  ＣＡＲを形質導入されたＴ細胞の、標的陽性細胞系（Ｎａｌｍ６−ｌｕｃ）および標的陰性細胞系（Ｋ５６２−ｌｕｃ）に対する細胞傷害性活性を示す図である。「Ｔ１」および「Ｔ８」とは、それぞれ、ｇＲＮＡ  ＴＲＡＣ−１およびｇＲＮＡ  ＴＲＡＣ−８を指す。レンチウイルスまたはＲＮＰにより導入されたＣａｓ９／ｇＲＮＡと、非選別Ｔ細胞集団およびＴＣＲ−で選別された（「選別」）Ｔ細胞集団の両方についての結果とが示される。
【図８】２つのｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系を援用する、Ｂ２Ｍ遺伝子内の切出しを示す図である。各実験では、細胞を、ＣＲ００４４２のターゲティングドメインを伴うｇＲＮＡ、および示された第２のｇＲＮＡ分子へと曝露した。予測される切出し産物のサイズが示される。
【図９】ｇＲＮＡ対の、Ｂ２Ｍ遺伝子への曝露の結果であって、１００未満の予測切出し産物を伴う結果を示す図である。＊は、見られる（緑矢印）予測切出し産物を指し示す。？＝予測切出し産物を、アッセイから分解できなかった。黄矢印は、野生型断片を指し示す。
【図１０】ｇＲＮＡ対の、Ｂ２Ｍ遺伝子への曝露の結果であって、約４０００塩基対の予測切出し産物を伴う結果を示す図である。赤＊は、見られる（緑ボックス）予測切出し産物を指し示す。紫＊＝１０％未満の編集効率。オレンジボックスは、野生型断片を指し示す。
【図１１】ｇＲＮＡ対の、Ｂ２Ｍ遺伝子への曝露の結果であって、約６０００塩基対の予測切出し産物を伴う結果を示す図である。赤＊は、見られる（緑ボックス）予測切出し産物を指し示す。紫＊＝１０％未満の編集効率。オレンジボックスは、野生型断片を指し示す。
【図１２】ｄｇＲＮＡを伴うＣＲＩＳＰＲ系の平均（ｎ≧３）編集であって、ＨＥＫ細胞（Ｃａｓ９を安定的に発現する）内、または初代ヒトＣＤ３＋  Ｔ細胞（ｄｇＲＮＡの送達：電気穿孔によるＣａｓ９  ＲＮＰ）内のＴＲＡＣに対して指し示される平均編集を示す図である。また、抗ＴＣＲａ／ｂ抗体を使用するフローサイトメトリーにより決定される、ＴＣＲの喪失を呈示する細胞の％も示される。
【図１３】ｄｇＲＮＡを伴うＣＲＩＳＰＲ系の平均（ｎ≧３）編集であって、ＨＥＫ細胞（Ｃａｓ９を安定的に発現する）内のＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２のコード領域に対して指し示される平均編集を示す図である。また、抗ＴＣＲａ／ｂ抗体を使用するフローサイトメトリーにより決定される、ＴＣＲの喪失を呈示するＴ細胞の％も示される。
【図１４】ｄｇＲＮＡを伴うＣＲＩＳＰＲ系の平均（ｎ≧３）編集であって、ＨＥＫ細胞（Ｃａｓ９を安定的に発現する）内、ＣＤ３４＋初代ヒト造血幹細胞内のＢ２Ｍに対して指し示される平均編集と、フローサイトメトリーにより測定される、初代ＣＤ３＋  Ｔ細胞内のＢ２Ｍの喪失％とを示す図である。ＮＧＳアッセイは、示された細胞へのＣＲＩＳＰＲ系の導入の２４時間後に行い、フローサイトメトリーアッセイは、ＣＤ３＋  Ｔ細胞へのＣＲＩＳＰＲ系の導入の３〜５日後に行った。
【図１５】３例の異なるドナーに由来する、初代ヒトＣＤ３＋  Ｔ細胞内の、示されたｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系による、ＴＣＲ（フローサイトメトリー）の喪失により測定される編集を示す図である。各ｇＲＮＡについて、左バー＝ドナー＃１；中バー＝ドナー＃２；右バー＝ドナー＃３である。
【図１６】ｄｇＲＮＡを伴うＣＲＩＳＰＲ系の平均（ｎ≧３）編集であって、ＮＧＳにより測定される、ＨＥＫ細胞（Ｃａｓ９を安定的に発現する）内のＰＤＣＤ１、および、ＰＤ−１の喪失（抗ＰＤ−１抗体を使用するフローサイトメトリー）により測定される、初代ヒトＣＤ３＋細胞（ＲＮＰ電気穿孔）内のＰＤＣＤ１に対して指し示される平均編集を示す図である。
【図１７−１】図１７Ａ：フローサイトメトリーによる、示された比の、ＴＲＡＣおよび／またはＢ２Ｍに対するｇＲＮＡの電気穿孔後における、ＴＣＲおよび／またはＢ２Ｍの発現を示す図である。
【図１７−２】図１７Ｂ：示されたｇＲＮＡ比のときに、Ｂ２ＭおよびＴＣＲのいずれに対しても陰性である細胞の％を示す図である。
【図１７−３】図１７Ｃ：フローサイトメトリーにより測定される、Ｂ２ＭまたはＴＣＲの編集を示す図である。
【図１７−４】図１７Ｄ：電気穿孔の２４時間後における、細胞の生存率を示す図である。
【図１８】初代ＣＤ３＋  Ｔ細胞内の、ＰＤＣＤ１に対するターゲティングドメイン（示されたＣＲｘｘｘｘ配列のターゲティングドメイン）を含有するｄｇＲＮＡを使用する編集％であって、ＮＧＳ（黄色のバー）により測定されるか、またはフローサイトメトリー（抗ＰＤ−１抗体を使用する）によって、ＰＤ−１の喪失により測定される編集％を示す図である。ＮＧＳシーケンシングは、ＲＮＰ送達の２４時間後に実施し；フローサイトメトリーは、ＲＮＰ送達後５日目に実施した。
【図１９】初代ＣＤ３＋  Ｔ細胞内の、ＰＤＣＤ１に対するターゲティングドメイン（示されたＣＲｘｘｘｘ配列のターゲティングドメイン）を含有するｄｇＲＮＡを使用する編集％（ｎ＞＝３）であって、３例の異なるドナー（左端のバーであるドナー＃４；中央のバーであるドナー＃５；右端のバーであるドナー＃６）にわたり、フローサイトメトリー（抗ＰＤ−１抗体を使用する）によって、ＰＤ−１の喪失により測定される編集％を示す図である。一部の標的に対するターゲティングドメインを伴う系は、ＰＤ−１の、＞５０％の喪失を示し、複数のドナーにわたり一貫した結果を示す。ＣＲ００８５２、ＣＲ００８２８、ＣＲ００８７０、ＣＲ００８４８、ＣＲ００８５５、およびＣＲ００８３８のターゲティングドメインを含むｇＲＮＡは、少なくとも２例のドナーにわたり、５０％を超える編集を示す。
【図２０】初代ＣＤ３＋  Ｔ細胞内の、Ｂ２Ｍに対するターゲティングドメイン（示されたＣＲｘｘｘｘ配列のターゲティングドメイン）を含有するｄｇＲＮＡを使用する編集％（ｎ＞＝３）であって、３例の異なるドナー（左端のバーであるドナー＃１；中央のバーであるドナー＃４；右端のバーであるドナー＃５）にわたり、フローサイトメトリーによって、Ｂ２Ｍの喪失により測定される編集％を示す図である。一部の標的配列に対するターゲティングドメインを伴う系は、Ｂ２Ｍの、＞４０％の喪失を示し、複数のドナーにわたり一貫した結果を示す。ＣＲ００４４２、ＣＲ００４４４、およびＣＲ００４５５のターゲティングドメインを含むｇＲＮＡは、少なくとも２例のドナーにわたり、４０％を超える編集を示す。
【図２１】示された、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含むｄｇＲＮＡ（各非標識バーは、標識番号の間の、ＣＲｘｘｘｘが奇数のターゲティングドメインを使用する。例えば、ＣＲ００２０７３のターゲティングドメインを含むｄｇＲＮＡのデータは、標識されたＣＲ００２０７２と、ＣＲ００２０７４との間のバーにおいて報告される）を使用するＣａｓ９を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞内で、ＮＧＳにより測定される編集％（Ｎ＝３）を示す図である。
【図２２】ＮＧＳにより測定される、示された、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含むｄｇＲＮＡを使用する、Ｃａｓ９を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞内の編集％（Ｎ＝３）およびフレームシフト（ＦＳ）編集％を示す図である。
【図２３】ＮＧＳにより測定される、示された、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含むｄｇＲＮＡを使用する、Ｃａｓ９を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞内の編集％（Ｎ＝３）およびフレームシフト（ＦＳ）編集％を示す図である。
【図２４】示された、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含むｄｇＲＮＡを含むＲＮＰを使用するＣＤ３＋  Ｔ細胞内で、ＮＧＳにより測定される編集％（Ｎ＝３）およびフレームシフト編集％（ＦＳ編集）を示す図である。
【図２５】標的に対するｇＲＮＡを含むＲＮＰの逐次的電気穿孔、または標的に対するｇＲＮＡを含むＲＮＰの同時的電気穿孔の後において、ＦＡＣＳにより測定される（第１の電気穿孔後４日目に）、Ｂ２Ｍ−  ＣＤ３＋  Ｔ細胞、ＴＣＲ−  ＣＤ３＋  Ｔ細胞（抗ＣＤ３Ａｂにより測定される）、またはＢ２Ｍ−／ＴＣＲ−  ＣＤ３＋  Ｔ細胞（二重陰性）の％を示す図である。
【図２６】単回の電気穿孔、標的に対するｇＲＮＡを含むＲＮＰの逐次的電気穿孔、または標的に対するｇＲＮＡを含むＲＮＰの同時的（「Ｓｉｍｕｌｔ」）電気穿孔 （Ｂ２ＭおよびＴＲＡＣ）の後において、ＮＧＳにより測定される（第１の電気穿孔の４８時間後に）、Ｂ２Ｍ−  ＣＤ３＋  Ｔ細胞、ＴＣＲ−  ＣＤ３＋  Ｔ細胞（抗ＣＤ３Ａｂにより測定される）、またはＢ２Ｍ−／ＴＣＲ−  ＣＤ３＋  Ｔ細胞（二重陰性）の％を示す図である。
【図２７】遺伝子編集されたＴＣＲ−／Ｂ２Ｍ−  ＢＣＭＡ  ＣＡＲを形質導入されたＴ細胞の調製についての概略図である。
【図２８−１】図２８：（ＲＮＰの）電気穿孔の５日後における、ＴＣＲ（抗ＣＤ３−ＰｅｒｃｐＣｙ５．５を使用する）およびＢ２Ｍ（抗Ｂ２Ｍ−ＡＰＣを使用する）の表面発現を示す図である。Ｂ２Ｍに対するｇＲＮＡを含有するＲＮＰを形質導入されたＴ細胞は、「Ｂ２Ｍ」と標識し；ＴＲＡＣに対するｇＲＮＡを含有するＲＮＰを形質導入されたＴ細胞は、「ＴＣＲ」と標識する。ＢＣＭＡ  ＣＡＲを形質導入されたＴ細胞は、「ＣＡＲ」と表示する。非形質導入細胞は、「ＵＴＤ」と表示する。Ｃａｓ９は電気穿孔されているが、ガイドＲＮＡは電気穿孔されていない細胞は、「ガイドなし」と表示する。抗ＣＤ４−Ｖ４５０を使用するＣＤ４染色を、下パネルに示して、ＣＤ３染色の喪失が、ＴＣＲの喪失に起因し、Ｔ細胞の喪失に起因するのではないことを検証する。
【図２８−２】（上記の通り。）
【図２９】全Ｔ細胞内で、各集団に由来するＣＡＲ＋  Ｔ細胞と対比して比較した、ＴＣＲおよびＢ２Ｍの表面発現を示す図である。「ＣＡＲ」は、ＣＡＲの形質導入を指し示し；「ガイドなし」は、ｇＲＮＡを伴わないＣａｓ９の電気穿孔を指し示し；「Ｂ２Ｍ」は、Ｂ２Ｍに特異的なｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる電気穿孔を指し示し；「ＴＣＲ」は、ＴＲＡＣに特異的なｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる電気穿孔を指し示す。
【図３０】Ｂ２Ｍ（「Ｂ２Ｍ」）およびＴＲＡＣ（「ＴＣＲ」）に特異的なｇＲＮＡを含有するＲＮＰで電気穿孔された細胞内、またはｇＲＮＡを伴わないＣａｓ９（「ガイドなし」）で電気穿孔された細胞内のＣＡＲ発現レベルを示す図である。
【図３１】高レベルのＢＣＭＡを発現する（ＫＭＳ１１）か、低レベルのＢＣＭＡを発現する（ＲＰＭＩ８２２６）か、またはＢＣＭＡ−である（Ｎａｌｍ６）腫瘍細胞系に応答する、Ｔ細胞の増殖についての査定を示す図である。Ｔ細胞を、示された通り、ｇＲＮＡを伴わないＣａｓ９（「ガイドなし」）で電気穿孔するか、もしくはＢ２ＭおよびＴＲＡＣに対するｇＲＮＡを含有するＲＮＰ（「Ｂ２Ｍ＋ＴＣＲ」）で電気穿孔し、かつ／またはＢＣＭＡ  ＣＡＲ（「ＢＣＭＡ  ＣＡＲ」）をコードするレンチウイルスベクターを形質導入するか、もしくは非形質導入（「ＵＴＤ」）とする。
【図３２】高レベルのＢＣＭＡを発現する（ＫＭＳ１１）か、低レベルのＢＣＭＡを発現する（ＲＰＭＩ８２２６）か、またはＢＣＭＡ−である（Ｎａｌｍ６）腫瘍細胞系に応答する、ＣＡＲ＋  ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋  Ｔ細胞の増殖を示す図である。細胞を、示された通り、ｇＲＮＡを伴わないＣａｓ９（「ガイドなし」）で電気穿孔するか、もしくはＢ２ＭおよびＴＲＡＣに対するｇＲＮＡを含有するＲＮＰ（「Ｂ２Ｍ＋ＴＣＲ」）で電気穿孔し、かつ／またはＢＣＭＡ  ＣＡＲ（「ＢＣＭＡ  ＣＡＲ」）をコードするレンチウイルスベクターを形質導入するか、もしくは非形質導入（「ＵＴＤ」）とする。
【図３３−１】図３３Ａおよび３３Ｂ：ＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡの、細胞表面のＴＣＲの発現に対する効果についての査定を示す図である。３３Ａは、ガイドである、ＣＲ０００９６１（９６１）、ＣＲ０００９７８（９７８）、ＣＲ０００９８４（９８４）、ＣＲ０００９９２（９９２）、ＣＲ０００９８５（９８５）、およびＣＲ０００９６０（ｇＲＮＡ１）、およびＣＲ０００９７９（ｇＲＮＡ８）を含有するＲＮＰについて、ＣＤ３染色の喪失が示されることを示す。３３Ｂは、ガイドである、ＣＲ０００９９１（９９１）、ＣＲ０００９９２（９９２）、ＣＲ０００９９３（９９３）、およびＣＲ０００９７８（９７８）を含有するＲＮＰについて、ＣＤ３染色の喪失が示されることを示す。９９１と、９９２とは、ほぼ重ね合わせ可能である。
【図３３−２】（上記の通り。）
【図３３−３】図３３Ｃ：示されたＴＲＡＣ遺伝子座をターゲティングするｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる、ヒト初代Ｔ細胞電気穿孔から生じる、ＴＲＡＣ遺伝子座のゲノムの編集を示す図である。挿入または欠失の頻度（％インデル）を指し示し、コード配列のフレームシフティングを結果としてもたらす、これらの編集の百分率（フレームシフト編集％）を示す。
【図３４−１】図３４Ａおよび３４Ｂ：初代ヒトＴ細胞編集のために使用される、各ＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡについて最も高頻度で観察される、上位５つの配列変化を、詳細に示す図である。図３４Ａおよび３４Ｂは、２つの独立に実施された電気穿孔実験からのアウトカムである。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。各実験についてのデータは、三連のＰＣＲ産物による平均である。図３４Ａ〜３４Ｂは、それぞれ、出現の順に、配列番号１０８４５〜１０８９９を開示する。
【図３４−２】（上記の通り。）
【図３５】Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡの、細胞表面のＢ２Ｍの発現に対する効果についての査定を示す図である。ガイド番号は、ターゲティングドメインのＣＲ００ｘｘｘ識別子を指し示す。
【図３６】Ｂ２Ｍ遺伝子座をターゲティングする、示されたｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる、ヒト初代Ｔ細胞の電気穿孔から生じる、Ｂ２Ｍ遺伝子座のゲノム編集を示す図である。挿入または欠失の頻度（％インデル）を指し示し、コード配列のフレームシフティングを結果としてもたらす、これらの編集の百分率（フレームシフト編集％）を上パネルに示す。初代ヒトＴ細胞編集のために使用される、Ｂ２Ｍをターゲティングする各ｇＲＮＡについて最も高頻度で観察される、上位１０の配列変化を、下パネルに詳細に示す。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。図３６は、それぞれ、出現の順に、配列番号１０９００〜１０９１９を開示する。
【図３７】示された濃度の、示されたＣＩＩＴＡに対するｄｇＲＮＡ（番号は、ターゲティングドメインのＣＲｘｘｘｘｘ識別子を指し示す）を含むＲＮＰによる、初代ヒトＴ細胞の電気穿孔後３日目（細胞培養の５日目）における編集％であって、抗ＨＬＡ−ＤＲ試薬を使用するフローサイトメトリーにより測定される編集％を示す図である。
【図３８】ＣＩＩＴＡ遺伝子座をターゲティングする、示されたｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる、ヒト初代Ｔ細胞の電気穿孔から生じる、ＣＩＩＴＡ遺伝子座のゲノム編集を示す図である。挿入または欠失の頻度（％インデル）を指し示し、コード配列のフレームシフティングを結果としてもたらす、これらの編集の百分率（フレームシフト編集％）を示す。最も高頻度で観察される、上位５つの配列変化を、下パネルに詳細に示す。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。図３８は、それぞれ、出現の順に、配列番号１０９２０〜１０９３９を開示する。
【図３９】示された濃度で、ＣＩＩＴＡに対する、示されたｄｇＲＮＡ（番号は、ターゲティングドメインのＣＲ００ｘｘｘｘ識別子を指し示す）を含むＲＮＰによる、初代ヒトＴ細胞内の電気穿孔後３日目における編集％であって、抗ＨＬＡ−ＤＲ試薬を使用するフローサイトメトリーにより測定される編集％を示す図である。編集％は、ガイドＲＮＡを伴わずに電気穿孔された細胞内の発現と比べた、ＣＩＩＴＡガイドを伴い電気穿孔された細胞の細胞表面における、ＨＬＡ−ＤＲの発現を表す。
【図４０】ＣＩＩＴＡ遺伝子座をターゲティングする、示されたｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる、ヒト初代Ｔ細胞の電気穿孔から生じる、ＣＩＩＴＡ遺伝子座のゲノム編集を示す図である。挿入または欠失の頻度（％インデル）を指し示し、コード配列のフレームシフティングを結果としてもたらす、これらの編集の百分率（フレームシフト編集％）を示す。
【図４１】初代ヒトＴ細胞編集のために使用される、各ＣＩＩＴＡをターゲティングするｇＲＮＡについて最も高頻度で観察される、上位５つの配列変化（インデル）を示す図である。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。図４１は、それぞれ、出現の順に、配列番号１０９４０〜１０９７４を開示する。
【図４２】示された濃度で、ＣＩＩＴＡに対する、示されたｄｇＲＮＡ（番号は、ターゲティングドメインのＣＲ００ｘｘｘｘ識別子を指し示す）を含むＲＮＰによる、初代ヒトＴ細胞内の電気穿孔後３日目における編集％であって、抗ＨＬＡ−ＤＲ試薬を使用するフローサイトメトリーにより測定される編集％を示す図である。編集％は、ガイドＲＮＡを伴わずに電気穿孔された細胞内の発現と比べた、ＣＩＩＴＡガイドを伴い電気穿孔された細胞の細胞表面における、ＨＬＡ−ＤＲの発現を表す。
【図４３】ＣＩＩＴＡ遺伝子座をターゲティングする、示されたｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる、ヒト初代Ｔ細胞の電気穿孔から生じる、ＣＩＩＴＡ遺伝子座のゲノム編集を示す図である。挿入または欠失の頻度（％インデル）を指し示し、コード配列のフレームシフティングを結果としてもたらす、これらの編集の百分率（フレームシフト編集％）を示す。
【図４４】初代ヒトＴ細胞編集のために使用される、各ＣＩＩＴＡをターゲティングするｇＲＮＡについて最も高頻度で観察される、上位５つの配列変化を示す図である。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。図４４は、それぞれ、出現の順に、配列番号１０９７５〜１１０１４を開示する。
【図４５】Ｂ２Ｍ遺伝子座、ＴＲＡＣ遺伝子座、およびＣＩＩＴＡ遺伝子座において編集された初代ヒトＴ細胞（三重編集細胞）を調製するための概略的プロトコールを示す図である。
【図４６】フローサイトメトリーにより、ＣＤ３イプシロン、Ｂ２Ｍ、およびＨＬＡ−ＤＲ、それぞれの細胞表面発現について調べることによる、ＴＲＡＣ、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡの編集についての査定を示す図である。細胞表面発現は、単一のターゲティングＲＮＰ（単一のＢ２Ｍ  ４４２、単一のＴＲＡＣ  ９６１、または単一のＣＩＩＴＡ  ９９１）、または３つのＲＮＰを同時に（三重１、三重２、三重３、三重４；図４５の詳細に従う）で電気穿孔された細胞内で調べた。電気穿孔を伴わない細胞は、「ＥＰなし」と表示する。Ｃａｓ９は電気穿孔されているが、ガイドＲＮＡは電気穿孔されていない細胞は、「ガイドなし」と表示する。
【図４７】Ｂ２Ｍ遺伝子座、ＴＲＡＣ遺伝子座、およびＣＩＩＴＡ遺伝子座をターゲティングするｇＲＮＡを含有する３つのＲＮＰによる、ヒト初代Ｔ細胞の同時的な電気穿孔から生じる、Ｂ２Ｍ遺伝子座、ＴＲＡＣ遺伝子座、およびＣＩＩＴＡ遺伝子座のゲノム編集を示す図である。挿入または欠失の頻度（％インデル）を指し示し、コード配列のフレームシフティングを結果としてもたらす、これらの編集の百分率を、カッコ内に示す。
【図４８】異なる濃度の各ＲＮＰの、３つの遺伝子座の同時的編集（三重編集）の文脈で、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡであるＣＲ００４４２のための、初代ヒトＴ細胞内のＢ２Ｍ遺伝子座において最も高頻度で観察される、上位１０の配列変化であって、図４５の概略図において示される配列変化を示す図である。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。図４８は、それぞれ、出現の順に、配列番号１１０１５〜１１０５４を開示する。
【図４９】異なる濃度の各ＲＮＰの、３つの遺伝子座の同時的編集（三重編集）の文脈で、ＴＲＡＣをターゲティングするｇＲＮＡであるＣＲ０００９６１のための、初代ヒトＴ細胞内のＴＲＡＣ遺伝子座において最も高頻度で観察される、上位１０の配列変化であって、図４５の概略図において示される配列変化を示す図である。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。図４９は、それぞれ、出現の順に、配列番号１１０５５〜１１０９４を開示する。
【図５０】異なる濃度の各ＲＮＰの、３つの遺伝子座の同時的編集（三重編集）の文脈で、ＣＩＩＴＡをターゲティングするｇＲＮＡであるＣＲ００２９９１のための、初代ヒトＴ細胞内のＣＩＩＴＡ遺伝子座において最も高頻度で観察される、上位１０の配列変化であって、図４５の概略図において示される配列変化を示す図である。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。図５０は、それぞれ、出現の順に、配列番号１１０９５〜１１１３４を開示する。
【図５１】ガイドＲＮＡのフォーマットを、編集の効率について査定したことを示す図である。ＴＲＡＣ（ＣＲ０００９６１；上パネル）またはＢ２Ｍ（ＣＲ００４４２；下パネル）に対するガイドＲＮＡは、示された化学修飾（ＰＳまたはＯＭｅＰＳ）を伴うかまたは伴わない、単一ガイドフォーマットまたは二重ガイドフォーマットで合成した。ＲＮＰは、示された濃度で、ヒト初代Ｔ細胞へと電気穿孔した。編集効率は、フローサイトメトリーにより、ＴＲＡＣの編集については、ＣＤ３イプシロンの細胞表面染色（上）の解析により査定し、Ｂ２Ｍの編集については、Ｂ２Ｍタンパク質の細胞表面染色（下）の解析により査定した。
【図５２】ＦＫＢＰ１Ａをターゲティングする、示されたｇＲＮＡを含有するＲＮＰによる、ヒト初代Ｔ細胞の電気穿孔から生じる、ＦＫＢＰ１Ａ遺伝子座のゲノム編集を示す図である。挿入または欠失の頻度（％インデル）を指し示し、コード配列のフレームシフティングを結果としてもたらす、これらの編集の百分率を示す。
【図５３】初代ヒトＴ細胞の編集のために使用される、ＦＫＢＰ１Ａをターゲティングする各ｇＲＮＡについて、最も高頻度で観察される、上位５つの配列変化を示す図である。野生型（ｗｔ）の非修飾塩基を、大文字で示す。ｗｔ配列と比べた欠失を、「−」で示し、ｗｔ配列と比べた挿入を、小文字で示す。データは、三連のＰＣＲ産物による平均である。図５３は、それぞれ、出現の順に、配列番号１１１３５〜１１１５９を開示する。
【図５４】Ｔ細胞を、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含むｇＲＮＡを含有するＲＮＰ（ＣＲ００２０８６、ＣＲ００２０９７、ＣＲ００２１２２；それぞれ、２０８６、２０９７、および２１１２として表示される）、また陰性対照：４４２（Ｂ２Ｍをターゲティングする、非関与のガイドＣＲ００４４２）；Ｃａｓ９（ｔｒＲＮＡまたはｃｒＲＮＡを伴わないＣａｓ９単独）；ｔｒＲＮＡ（ｔｒａｃeｒＲＮＡを伴うが、ｃｒＲＮＡも、Ｃａｓ９タンパク質も伴わない）；Ｃａｓ９＋ｔｒＲＮＡ（Ｃａｓ９およびｔｒａｃeｒＲＮＡを伴うが、ｃｒＲＮＡは伴わない）；ＥＰ（電気穿孔を伴う細胞だけ）；ＥＰなし（電気穿孔を伴わない細胞だけ）で編集したことを示す図である。電気穿孔後、細胞を、２．５ｎＭのＲＡＤ００１で処置する（上パネル）か、または非処置のまま放置し（下パネル）、フローサイトメトリーによって、Ｓ６のリン酸化（ｐＳ６）を解析することにより、ｍＴＯＲ経路の阻害に対する影響を査定した。Ｙ軸は、前方散乱（ＦＳＣ）を指し示し、Ｘ軸は、ｐＳ６のレベルを指し示す。アイソタイプ抗体により染色された対照において見られる蛍光レベル（図示しない）の上方にゲートをかけることにより、ｐＳ６（ゲーティングの出力に示される）に対する陽性染色を決定した。フローサイトメトリーデータによる、Ｓ６リン酸化の定量化を、グラフの下パネルに示す。
【図５５−１】図５５Ａおよび５５Ｂ：抗原への曝露に応答した、編集ＣＡＲＴ細胞によるサイトカイン産生を示す図である。遺伝子編集は、ＣＲ０００９６１ガイドを使用して、ＴＲＡＣ遺伝子座をターゲティングし、かつ／またはＣＲ００２０９７およびＣＲ００２０８６のガイド（それぞれ、ｃｒ９６１、２０９７、および２０８６として表示される）を使用して、ＦＫＢＰ１Ａ遺伝子座をターゲティングするＣＡＲＴ細胞に対して実施した。ガイドなしＲＮＡを含有するＲＮＰで電気穿孔されたＣＡＲＴ細胞は、陰性対照として調製した。ＣＡＲＴ−ＣＤ１９、ＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ−１０、または非形質導入（ＵＴＤ）（示された通り）を発現するＣＡＲＴ細胞を、エフェクター対標的比を１：１または１：２．５（示された通り）として、示されたがん細胞（ＫＭＳ１１（ＢＣＭＡ陽性）、Ｎａｌｍ６（ＣＤ１９陽性）、またはＲＰＭＩ８２２６（ＢＣＭＡ陽性））と混合した。細胞培養物上清を回収し、インターフェロンガンマを測定する（図Ａ）か、またはＩＬ−２を測定した（図Ｂ）。
【図５５−２】（上記の通り。）
【図５６】編集ＣＡＲＴ細胞による、抗原陽性がん細胞系の殺滅を示す図である。遺伝子編集は、ＣＲ０００９６１ガイドを使用して、ＴＲＡＣ遺伝子座をターゲティングし、かつ／またはＣＲ００２０９７およびＣＲ００２０８６のガイド（それぞれ、ｃｒ９６１、２０９７、および２０８６として表示される）を使用して、ＦＫＢＰ１Ａ遺伝子座をターゲティングするＣＡＲＴ細胞に対して実施した。ガイドなしＲＮＡを含有するＲＮＰで電気穿孔されたＣＡＲＴ細胞は、陰性対照として調製した。ＣＡＲＴ−ＣＤ１９、ＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ−１０、または非形質導入（ＵＴＤ）（示された通り）を発現するＣＡＲＴ細胞を、エフェクター対標的比を１：１として、ルシフェラーゼレポーターを安定的に発現する、示されたがん細胞系（ＫＭＳ１１（ＢＣＭＡ陽性）、Ｎａｌｍ６（ＣＤ１９陽性）、またはＲＰＭＩ８２２６（ＢＣＭＡ陽性））と混合した。ルシフェラーゼシグナルを測定し、細胞の殺滅を、ルシフェラーゼ活性の喪失として決定した。
【図５７】抗原への曝露に応答した、編集ＣＡＲＴ細胞の増殖を示す図である。遺伝子編集は、ＣＲ０００９６１のガイドを使用して、ＴＲＡＣ遺伝子座をターゲティングし、かつ／またはＣＲ００２０９７およびＣＲ００２０８６のガイドを使用して、ＦＫＢＰ１Ａ遺伝子座（それぞれ、９６１、２０９７、および２０８６で表示する）をターゲティングするＣＡＲＴ細胞に対して実施した。ガイドなしＲＮＡを含有するＲＮＰで電気穿孔されたＣＡＲＴ細胞は、陰性対照として調製した。ＣＡＲＴ−ＣＤ１９（標識されたＣＤ１９ＣＡＲ）、ＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ−１０（標識されたＢＣＭＡ１０ＣＡＲ）、または非形質導入（ＵＴＤ）（示された通り）を発現するＣＡＲＴ細胞を、エフェクター対標的比を１：１として、示されたがん細胞系（ＫＭＳ１１（ＢＣＭＡ陽性）、Ｎａｌｍ６（ＣＤ１９陽性）、またはＲＰＭＩ８２２６（ＢＣＭＡ陽性））と混合した。増殖は、ＣＡＲ＋である、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞の合計を、一定数のカウンティングビーズと比べてカウントすることにより測定した。
【図５８−１】図５８：遺伝子（ＴＲＡＣおよび／またはＦＫＢＰ１Ａ）編集されたＣＡＲＴ細胞の、ＲＡＤ００１に対する感受性を示す図である。ＢＣＭＡ１０  ＣＡＲを発現するＣＡＲＴ細胞（Ａ）、ＣＤ１９  ＣＡＲを発現するＣＡＲＴ細胞（Ｂ）、またはＣＡＲを発現しないＣＡＲＴ細胞（Ｃ；ＵＴＤ）を調製した。遺伝子編集は、ＣＲ０００９６１のガイドを使用して、ＴＲＡＣ遺伝子座をターゲティングし、かつ／またはＣＲ００２０９７およびＣＲ００２０８６のガイドを使用して、ＦＫＢＰ１Ａ遺伝子座（それぞれ、９６１、２０９７、および２０８６で表示する）をターゲティングする、ＣＡＲＴ細胞またはＵＴＤ細胞に対して実施した。ガイドなしＲＮＡを含有するＲＮＰで電気穿孔されたＣＡＲＴ細胞は、陰性対照として調製した。ＲＮＰによる電気穿孔の後で、細胞を、２．５ｎＭのＲＡＤ００１で処置する（上パネル；ＲＡＤ００１を伴うで表示する）か、または非処置のまま放置し（下パネル；ＲＡＤ００１を伴わないで表示する）、フローサイトメトリーによって、Ｓ６のリン酸化（ｐＳ６）を解析することにより、ｍＴＯＲ経路阻害に対する影響を査定した。Ｙ軸は、側方散乱（ＳＳＣ）を指し示し、Ｘ軸は、リン酸化Ｓ６タンパク質（ｐＳ６）のレベルを指し示す。ＦＡＣＳプロットの右下象限に示される、ｐＳ６についての陽性染色は、アイソタイプ抗体により染色された対照において見られる蛍光レベル（図示しない）の上方にゲートをかけることにより決定した。Ｓ６をリン酸化させた細胞の百分率を、ヒストグラム（上パネル）およびグラフ（下パネル）で示す。
【図５８−２】（上記の通り。）
【図５８−３】（上記の通り。）
【図５８−４】（上記の通り。）
【図５８−５】（上記の通り。）
【図５８−６】（上記の通り。）
【図５８−７】（上記の通り。）
【図５８−８】（上記の通り。）
【図５８−９】（上記の通り。）
【図５９】ＨＬＡ−Ｇフローサイトメトリーにより検出される、ＳｕｐＴ１細胞内の、ＨＬＡ−Ｇ／Ｂ２Ｍ融合タンパク質の発現を示す図である。ライトグレーのヒストグラムは、ＰＥチャネルの、非形質導入細胞内のバックグラウンド蛍光を指し示す。ダークグレーのヒストグラムは、ＰＥチャネル内の、ＨＬＡ−Ｇ／Ｂ２Ｍを形質導入された細胞に由来する蛍光を指し示す。
【図６０】ＣＤ３４＋造血幹細胞内の、異なるＣａｓ９変異体によりターゲティングされたＢ２Ｍ遺伝子座における編集効率であって、ＮＧＳおよびフローサイトメトリーにより査定される編集効率を示す図である。ＮＬＳ＝ＳＶ４０  ＮＬＳであり；Ｈｉｓ６（配列番号１０７９５）またはＨｉｓ８（配列番号１０７９６）とは、それぞれ、６つまたは８つのヒスチジン残基を指し；ＴＥＶ＝タバコエッチウイルスの切断部位であり；Ｃａｓ９＝野生型化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９である（突然変異または変異体は、示された通りである）。
【図６１】初代ヒトＴ細胞内の、異なるＣａｓ９変異体によりターゲティングされたＢ２Ｍ遺伝子座における編集効率および濃度範囲であって、フローサイトメトリーにより測定される編集効率および濃度範囲を示す図である。
【図６２】Ｂ２Ｍ（左パネル）またはＴＲＡＣ（右パネル）をターゲティングする、２つの異なるｇＲＮＡを使用する、初代ヒトＴ細胞内の、多様な濃度の、２つの異なるＣａｓ９変異体の編集効率を示す図である。編集効率（編集％）は、フローサイトメトリーによって、Ｂ２Ｍ（左パネル）またはＴＣＲ（右パネル）の細胞表面発現の喪失を測定することにより測定した。
【図６３】Ｃａｓ９を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞においてｄｓＤＮＡオリゴ挿入法を使用して、ＴＲＡＣガイドおよびＢ２Ｍガイドのオフターゲット活性について評価したことを示す図である。検出されたオンターゲット部位（三角）および潜在的なオフターゲット部位（丸）を表示する。ｙ軸は、検出頻度を指し示す。全てのｇＲＮＡについて、ＣＲｘｘｘｘｘ識別子により表示されるターゲティングドメインを伴う、ｄｇＲＮＡフォーマットで調べた。示された各ｇＲＮＡは、３つの５’側ヌクレオチド間結合および３つの３’側ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（「ＰＳ」）となるように修飾した。
【図６４】Ｃａｓ９を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞においてｄｓＤＮＡオリゴ挿入法を使用して、ＣＩＩＴＡ、ＦＫＢＰ１Ａ、ＰＤＣＤ１、ＴＲＡＣ、およびＴＲＢＣ２をターゲティングするガイドＲＮＡ分子のオフターゲット活性について評価したことを示す図である。検出されたオンターゲット部位（三角）および潜在的なオフターゲット部位（丸）を表示する。ｙ軸は、検出頻度を指し示す。全てのｇＲＮＡについて、ＣＲｘｘｘｘｘ識別子により表示されるターゲティングドメインを伴う、ｄｇＲＮＡフォーマットで調べた。
【図６５】ＣＤ３デルタをターゲティングするＣＲＩＳＰＲ系（示されたターゲティングドメインを含むｄｇＲＮＡ）を導入した７２時間後における、ＣＤ３の表面発現の喪失（フローサイトメトリーにより測定される）により測定される、初代ヒトＣＤ３＋  Ｔ細胞内の編集％を示す図である。各ＣＤ３陰性細胞％は、３つの独立した実験の平均（ＳＤ＝標準偏差）である。
【図６６】ＣＤ３ガンマをターゲティングするＣＲＩＳＰＲ系（示されたターゲティングドメインを含むｄｇＲＮＡ）を導入した７２時間後における、ＣＤ３の表面発現の喪失（フローサイトメトリーにより測定される）により測定される、初代ヒトＣＤ３＋  Ｔ細胞内の編集％を示す図である。各ＣＤ３陰性細胞％平均値は、３つの独立した実験の平均（ＳＤ＝標準偏差）である。
【０１５９】
定義
「ＣＲＩＳＰＲ系」、「Ｃａｓ系」、または「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系」という用語は、ＲＮＡガイド型ヌクレアーゼまたは他のエフェクター分子と、ｇＲＮＡ分子とを含む分子のセットであって、併せて、ＲＮＡガイド型ヌクレアーゼまたは他のエフェクター分子による、標的配列における核酸の修飾を方向付け、実行するのに必要かつ十分なセットを指す。一実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ系は、ｇＲＮＡと、Ｃａｓタンパク質、例えば、Ｃａｓ９タンパク質とを含む。本明細書では、Ｃａｓ９または修飾Ｃａｓ９分子を含む、このような系を、「Ｃａｓ９系」または「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系」と称する。１つの例では、ｇＲＮＡ分子と、Ｃａｓ分子とは、複合体化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する。
【０１６０】
「ガイドＲＮＡ」、「ガイドＲＮＡ分子」、「ｇＲＮＡ分子」、または「ｇＲＮＡ」という用語は、互換的に使用され、ＲＮＡガイド型ヌクレアーゼまたは他のエフェクター分子（典型的に、ｇＲＮＡ分子と複合体化させた）の、標的配列への特異的な方向付けを促進する核酸分子のセットを指す。一部の実施形態では、前記方向付けは、ｇＲＮＡの部分の、ＤＮＡへのハイブリダイゼーション（例えば、ｇＲＮＡのターゲティングドメインを介する）を介して、かつ、ｇＲＮＡ分子の部分の、ＲＮＡガイド型ヌクレアーゼまたは他のエフェクター分子への結合（例えば、少なくともｇＲＮＡのｔｒａｃｒを介する）により達せられる。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、本明細書では、「単一ガイドＲＮＡ」または「ｓｇＲＮＡ」などと称する、単一の連続ポリヌクレオチド分子からなる。他の実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、複数のポリヌクレオチド分子、通例、２つのポリヌクレオチド分子であって、それら自体、通例、ハイブリダイゼーションを介して、会合が可能であり、本明細書では、「二重ガイドＲＮＡ」または「ｄｇＲＮＡ」などと称するポリヌクレオチド分子からなる。ｇＲＮＡ分子は、下記でより詳細に記載されるが、一般に、ターゲティングドメインとｔｒａｃｒとを含む。複数の実施形態では、ターゲティングドメインとｔｒａｃｒとを、単一のポリヌクレオチド上に配置する。他の実施形態では、ターゲティングドメインとｔｒａｃｒとを、別個のポリヌクレオチド上に配置する。
【０１６１】
ｇＲＮＡとの関連で使用される用語としての「ターゲティングドメイン」という用語は、標的配列、例えば、細胞の核酸内、例えば、遺伝子内の標的配列を認識する、例えば、これに相補的である、ｇＲＮＡ分子の部分である。
【０１６２】
ｇＲＮＡ分子との関連で使用される用語としての「ｃｒＲＮＡ」という用語は、ターゲティングドメインと、ｔｒａｃｒと相互作用して、フラッグポール領域を形成する領域とを含む、ｇＲＮＡ分子の部分である。
【０１６３】
「標的配列」という用語は、ｇＲＮＡのターゲティングドメインに相補的、例えば、完全に相補的な核酸の配列を指す。複数の実施形態では、標的配列は、ゲノムＤＮＡ上に配置される。ある実施形態では、標的配列は、（ＤＮＡの同じ鎖上または相補的な鎖上で）ヌクレアーゼ活性または他のエフェクター活性を有するタンパク質により認識されるプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列、例えば、Ｃａｓ９により認識されるＰＡＭ配列に隣接する。複数の実施形態では、標的配列は、同種異系Ｔ細胞標的の標的配列である。複数の実施形態では、標的配列は、阻害性分子の標的配列である。複数の実施形態では、標的配列は、阻害性分子の下流のエフェクターの標的配列である。
【０１６４】
本明細書において、ｇＲＮＡ分子との関連で使用される「フラッグポール」という用語は、ｃｒＲＮＡと、ｔｒａｃｒとが、互いに結合するか、または互いにハイブリダイズする、ｇＲＮＡの部分を指す。
【０１６５】
本明細書において、ｇＲＮＡ分子との関連で使用される「ｔｒａｃｒ」という用語は、ヌクレアーゼまたは他のエフェクター分子に結合するｇＲＮＡの部分を指す。複数の実施形態では、ｔｒａｃｒは、Ｃａｓ９に特異的に結合する核酸配列を含む。複数の実施形態では、ｔｒａｃｒは、フラッグポールの一部を形成する核酸配列を含む。
【０１６６】
「Ｃａｓ９」または「Ｃａｓ９分子」という用語は、ＤＮＡ切断の一因となる、細菌性ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系に由来する酵素を指す。Ｃａｓ９はまた、野生型タンパク質のほか、その機能的突然変異体および非機能的突然変異体も含む。
【０１６７】
核酸との関連で使用される「相補的」という用語は、塩基の対合、Ａの、ＴまたはＵとの対合、およびＧの、Ｃとの対合を指す。相補的という用語は、完全に相補的な核酸分子、すなわち、基準配列の全体にわたり、Ａ−Ｔ対またはＡ−Ｕ対、およびＧ−Ｃ対を形成する核酸分子のほか、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％相補的な分子も指す。
【０１６８】
相同性指向修復または相同組換えとの関連で使用される「鋳型核酸」とは、切断部位における遺伝子修復（挿入）のために、ＣＲＩＳＰＲ系ドナー配列による修飾部位に挿入される核酸を指す。一態様では、鋳型核酸は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含む。一態様では、鋳型核酸は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含むベクターを含む。
【０１６９】
本明細書で使用される用語としての「インデル」とは、ｇＲＮＡ分子、例えば、ＣＲＩＳＰＲ系を含む組成物への曝露の後で生じる、基準核酸と比べて、１もしくは複数のヌクレオチドの挿入、１もしくは複数のヌクレオチドの欠失、またはヌクレオチドの挿入と欠失との組合せを含む核酸を指す。インデルは、ｇＲＮＡ分子を含む組成物への曝露の後で、例えば、ＮＧＳにより核酸をシーケンシングすることにより決定することができる。インデル部位に関して、それが、基準部位から、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１ヌクレオチド以内に、少なくとも１つの挿入もしくは欠失を含むか、または前記基準部位の一部もしくは全部と重複する（例えば、少なくとも１つの挿入または欠失であって、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメイン、例えば、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子に相補的な部位と重複する挿入もしくは欠失、またはこれから、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１ヌクレオチド以内の挿入もしくは欠失を含む）場合、インデルは基準部位（例えば、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインに相補的な部位）「に、またはこの近傍に」あるという。
【０１７０】
本明細書で使用される用語としての「インデルパターン」とは、ｇＲＮＡ分子を含む組成物への曝露の後で生じる、インデルのセットを指す。ある実施形態では、インデルパターンは、出現の頻度による、上位３つのインデルからなる。ある実施形態では、インデルパターンは、出現の頻度による、上位５つのインデルからなる。ある実施形態では、インデルパターンは、全シーケンシングリードと比べて、約５％を超える頻度で存在するインデルからなる。ある実施形態では、インデルパターンは、インデルシーケンシングリード（すなわち、非修飾基準核酸配列からならないリード）の総数と比べて、約１０％を超える頻度で存在するインデルからなる。ある実施形態では、インデルパターンは、最も高頻度で観察される、上位５つのインデルのうちの任意の３つを含む。インデルパターンは、例えば、ｇＲＮＡ分子へと曝露された細胞集団の細胞をシーケンシングすることにより決定することができる。
【０１７１】
本明細書で使用される用語としての「オフターゲットインデル」とは、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインの標的配列以外の部位におけるインデル、またはその近傍におけるインデルを指す。このような部位は、例えば、ｇＲＮＡのターゲティングドメインの配列と比べて、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはこれを超えるミスマッチヌクレオチドを含みうる。例示的な複数の実施形態では、このような部位を、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏで予測されるオフターゲット部位のターゲティングされたシーケンシングを使用して、または当技術分野で公知の挿入法により検出する。
【０１７２】
「阻害性分子」という用語は、活性化させると、細胞の生存、活性化、増殖、および／または機能の阻害を引き起こすか、またはこれに寄与する分子と；前記分子をコードする遺伝子、およびその関連する調節エレメント、例えば、プロモーターとを指す。複数の実施形態では、阻害性分子は、免疫エフェクター細胞上、例えば、Ｔ細胞上で発現する分子である。阻害性分子の非限定的な例は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータである。阻害性分子という用語は、標的配列またはｇＲＮＡ分子との関連で使用される場合、阻害性分子のタンパク質をコードする遺伝子（およびその関連する調節エレメント）を指すと理解されるであろう。ある実施形態では、阻害性分子をコードする遺伝子は、ＣＤ２７４である。ある実施形態では、阻害性分子をコードする遺伝子は、ＨＡＶＣＲ２である。ある実施形態では、阻害性分子をコードする遺伝子は、ＬＡＧ３である。ある実施形態では、阻害性分子をコードする遺伝子は、ＰＤＣＤ１である。
【０１７３】
「阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクター」という用語は、阻害性分子の阻害効果を媒介する分子と；前記分子をコードする遺伝子、およびその関連する調節エレメント、例えば、プロモーターとを指す。阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターという用語は、標的配列またはｇＲＮＡ分子との関連で使用される場合、阻害性分子のタンパク質を介するシグナル伝達の下流のエフェクターをコードする遺伝子（およびその関連する調節エレメント）を指すと理解されるであろう。ある実施形態では、阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターをコードする遺伝子は、ＰＴＰＮ１１である。
【０１７４】
本明細書では、「同種異系Ｔ細胞（Ｔ  ｃｅｌｌ）標的」および「同種異系Ｔ細胞（Ｔ−ｃｅｌｌ）標的」という用語は、互換的に使用され、ある宿主対移植片応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するか、移植片対宿主応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するか、または免疫抑制薬の標的であるタンパク質と；前記分子をコードする遺伝子、およびその関連する調節エレメント、例えば、プロモーターとを指す。同種異系Ｔ細胞標的という用語は、標的配列またはｇＲＮＡ分子との関連で使用される場合、同種異系Ｔ細胞の標的タンパク質をコードする遺伝子（およびその関連する調節エレメント）を指すと理解されるであろう。理論に束縛されずに、例えば、本明細書で開示される方法および組成物による、１または複数の同種異系Ｔ細胞標的の阻害または消失は、例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより、同種異系細胞、例えば、同種異系Ｔ細胞の、有効性、生存、機能、および／または生存率を改善しうる。
【０１７５】
非限定的な例では、移植片対宿主応答または宿主対移植片応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するタンパク質は、１または複数のＴ細胞受容体の構成要素である。ある実施形態では、Ｔ細胞受容体の構成要素は、Ｔ細胞受容体アルファ、例えば、ＴＣＲアルファの定常ドメインである。ある実施形態では、Ｔ細胞受容体の構成要素は、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、例えば、ＴＣＲベータの定常ドメイン１または定常ドメイン２である。ある実施形態では、Ｔ細胞受容体の構成要素は、Ｔ細胞受容体のデルタ鎖である。ある実施形態では、Ｔ細胞受容体の構成要素は、Ｔ細胞受容体のイプシロン鎖である。ある実施形態では、Ｔ細胞受容体の構成要素は、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖である。ある実施形態では、Ｔ細胞受容体の構成要素は、Ｔ細胞受容体のガンマ鎖である。したがって、同種異系Ｔ細胞標的によりコードされるタンパク質が、ＴＣＲの構成要素である、複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的をコードする遺伝子は、例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、またはＣＤ２４７、およびこれらの組合せでありうる。
【０１７６】
非限定的な例では、移植片対宿主応答または宿主対移植片応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するタンパク質は、ＨＬＡタンパク質またはＢ２Ｍである。ＨＬＡタンパク質の例は、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、およびＨＬＡ−Ｃを含む。したがって、同種異系Ｔ細胞の標的タンパク質が、ＨＬＡまたはＢ２Ｍのタンパク質である、複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的をコードする遺伝子は、例えば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、またはＢ２Ｍ、およびこれらの組合せでありうる。他の実施形態では、同種異系Ｔ細胞の標的タンパク質は、ＮＬＲＣ５であり、同種異系Ｔ細胞標的をコードする遺伝子は、例えば、ＮＬＲＣ５でありうる。
【０１７７】
非限定的な例では、移植片対宿主応答または宿主対移植片応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するタンパク質は、主要組織適合性複合体クラスＩＩ（ＭＨＣ  ＩＩ）分子（例えば、ＨＬＡ−Ｄｘ（名称中、ｘは、ＭＨＣ  ＩＩタンパク質、例えば、ＨＬＡ−ＤＭ、ＨＬＡ−ＤＯ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、および／またはＨＬＡ−ＤＰの文字を指す））、またはＭＨＣ  ＩＩの発現のための調節因子、およびこれらの組合せである。非限定的な例は、ＣＩＩＴＡ（本明細書ではまた、Ｃ２ＴＡとも言及される）である。したがって、同種異系Ｔ細胞の標的タンパク質が、ＣＩＩＴＡである、複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的をコードする遺伝子は、例えば、ＣＩＩＴＡでありうる。別の非限定的な例では、移植片対宿主応答または宿主対移植片応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するタンパク質は、ＲＦＸＡＮＫである。別の非限定的な例では、移植片対宿主応答または宿主対移植片応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するタンパク質は、ＲＦＸＡＰである。別の非限定的な例では、移植片対宿主応答または宿主対移植片応答を媒介するか、もしくはこれに寄与するタンパク質は、ＲＦＸ５である。
【０１７８】
本明細書で使用される「免疫抑制薬の標的」という用語は、免疫抑制剤の分子標的、例えば、受容体または他のタンパク質（本明細書では、薬剤または薬剤の標的との関連で、「免疫抑制薬（immunosuppressant）」および「免疫抑制薬（immunosuppressive）」という用語を、互換的に使用する）を指す。免疫抑制剤とは、いくつかの作用機構のうちの１つにより、免疫機能を抑制する薬剤である。言い換えると、免疫抑制剤とは、化合物により果たされる役割であって、免疫応答の程度および／または貪食を減殺する能力により呈示される役割である。免疫抑制剤により呈示される活性の種類の１つの例は、Ｔ細胞、例えば、活性化Ｔ細胞を消失させる活性である。免疫抑制剤により呈示される活性の種類の別の例は、Ｔ細胞の活性または活性化レベルを低減する活性である。非限定的な例として、免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、ラパマイシンの標的、インターロイキン２  ａ鎖ブロッカー、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤、コルチコステロイド、シクロスポリン、または免疫抑制性代謝拮抗剤でありうる。古典的な細胞傷害性免疫抑制薬は、ＤＮＡ合成を阻害することにより作用する。他の細胞傷害性免疫抑制薬は、Ｔ細胞の活性化を介して、またはヘルパー細胞の活性化を阻害することにより作用する。非限定的な例として、免疫抑制剤の標的は、デオキシシチジンキナーゼ、ＣＤ５２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＦＫＢＰファミリー遺伝子メンバー、例えば、ＦＫＢＰ１２、およびシクロフィリンファミリー遺伝子のメンバーなど、免疫抑制剤の受容体でありうる。ある実施形態では、免疫抑制薬の標的は、デオキシシチジンキナーゼ（ＤＣＫ）であり、免疫抑制薬は、シタラビン（シトシンアラビノシド）またはゲムシタビンなど、ヌクレオシド類似体ベースの薬物である。ある実施形態では、免疫抑制薬の標的は、ＧＲであり、免疫抑制薬は、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドである。ある実施形態では、免疫抑制薬の標的は、ＣＤ５２であり、免疫抑制薬は、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））などの抗ＣＤ５２抗体またはその抗原結合性断片である。ある実施形態では、免疫抑制薬の標的は、ＦＫＢＰ１２であり、免疫抑制薬は、ＦＫ５０６（またはその類似体もしくはそのＦＫＢＰ１２結合性断片）、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはラパログ、またはＲＡＤ００１などのｍＴｏｒ阻害剤である。したがって、同種異系Ｔ細胞標的が、免疫抑制薬の標的タンパク質である、複数の実施形態では、同種異系Ｔ細胞標的をコードする遺伝子は、例えば、ＮＲ３Ｃ１、ＦＫＢＰ１Ａ、ＣＤ５２、またはＤＣＫ、およびこれらの組合せでありうる。
【０１７９】
「ラパマイシン耐性ｍＴｏｒ」という用語は、ＦＫＢＰ１２への結合（ラパマイシン、ＦＫ５０６、ラパログ、シクロスポリン、および／または他のＲＡＤ００１などのｍＴｏｒ阻害剤の存在下を含む）を低減したか、または消失させたｍＴｏｒタンパク質（および前記ｍＴｏｒタンパク質をコードする遺伝子）を指す。例示的な複数の実施形態では、ラパマイシン耐性ｍＴｏｒは、ＦＲＢドメインに対する、１または複数の突然変異を含む。例示的な実施形態では、ラパマイシン耐性ｍＴｏｒは、Ｓ２０３５に対する突然変異であって、例えば、Ｓ２０３５Ｉ突然変異を含む、例えば、これからなる突然変異を含む、例えば、これからなる。
【０１８０】
「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」という用語は、冠詞の文法上の目的語が１つであるか、または１つを超える（すなわち、少なくとも１つ）であることを指す。例を目的として、「ある要素」とは、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【０１８１】
「約」という用語は、量、時間的な持続など、測定可能な値を指す場合、そのような変動は、開示される方法を実施するのに適切であるので、指定された値から、±２０％、または、一部の場合、±１０％、または、一部の場合、±５％、または、一部の場合、±１％または、一部の場合、±０．１％の変動を包摂することを意図する。
【０１８２】
「キメラ抗原受容体」または代替的に「ＣＡＲ」という用語は、典型的に、最も単純な複数の実施形態では、２つのポリペプチドのセットであって、免疫エフェクター細胞内にある場合、細胞に、標的細胞、典型的に、がん細胞に対する特異性と、細胞内シグナルの発生とをもたらすセットを指す。一部の実施形態では、ＣＡＲは、下記で規定される、刺激性分子および／または共刺激性分子から導出される機能的シグナル伝達ドメインを含む、少なくとも、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質シグナル伝達ドメイン（本明細書ではまた、「細胞内シグナル伝達ドメイン」とも称する）を含む。一部の態様では、ポリペプチドのセットは、互いと連続する。一部の実施形態では、ポリペプチドのセットは、二量体化分子の存在時に、ポリペプチドを、互いにカップリングさせうる、例えば、抗原結合性ドメインを、細胞内シグナル伝達ドメインにカップリングさせうる二量体化スイッチを含む。一態様では、刺激性分子は、Ｔ細胞受容体複合体と会合するゼータ鎖である。一態様では、細胞質シグナル伝達ドメインは、下記で規定される、少なくとも１つの共刺激性分子から導出される、１または複数の機能的シグナル伝達ドメインをさらに含む。一態様では、共刺激性分子は、本明細書で記載される共刺激性分子、例えば、４  １ＢＢ（すなわち、ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、および／またはＣＤ２８から選択される。一態様では、ＣＡＲは、刺激性分子から導出される、機能的シグナル伝達ドメインを含む、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、共刺激性分子から導出される、機能的シグナル伝達ドメインと、刺激性分子から導出される、機能的シグナル伝達ドメインとを含む、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、１または複数の共刺激性分子から導出される、２つの機能的シグナル伝達ドメインと、刺激性分子から導出される、機能的シグナル伝達ドメインとを含む、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、１または複数の共刺激性分子から導出される、少なくとも２つの機能的シグナル伝達ドメインと、刺激性分子から導出される、機能的シグナル伝達ドメインとを含む、細胞外抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、ＣＡＲ融合タンパク質のアミノ末端（Ｎ−ｔｅｒ）における、任意選択のリーダー配列を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合性ドメインのＮ末端におけるリーダー配列をさらに含み、この場合、リーダー配列は、任意選択で、細胞内プロセシング時、および細胞膜へのＣＡＲの局在化時に、抗原結合性ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）から切断される。
【０１８３】
本明細書で記載される腫瘍マーカーなどの特異的腫瘍マーカーＸをターゲティングする抗原結合性ドメイン（例えば、ｓｃＦｖまたはＴＣＲ）を含むＣＡＲはまた、Ｘ  ＣＡＲとも称する。例えば、ＣＤ１９をターゲティングする抗原結合性ドメインを含むＣＡＲを、ＣＤ１９  ＣＡＲと称する。別の例として、ＢＣＭＡをターゲティングする抗原結合性ドメインを含むＣＡＲを、ＢＣＭＡ  ＣＡＲと称する。
【０１８４】
「シグナル伝達ドメイン」という用語は、第２のメッセンジャーを発生させることにより、規定されたシグナル伝達経路を介して、細胞の活性を調節するように、細胞内の情報を伝達することにより、またはこのようなメッセンジャーに応答することを介して、エフェクターとして機能することにより作用する、タンパク質の機能的部分を指す。
【０１８５】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子から導出されるタンパク質またはポリペプチドの配列であって、抗原と特異的に結合する配列を指す。抗体は、ポリクローナル抗体の場合もあり、モノクローナル抗体の場合もあり、多重鎖の場合もあり、単鎖の場合もあり、完全免疫グロブリンの場合もあり、天然供給源から導出される場合もあり、組換え供給源から導出される場合もある。抗体は、免疫グロブリン分子の四量体でありうる。
【０１８６】
「抗体断片」という用語は、抗原のエピトープと、特異的に相互作用する（例えば、結合、立体障害、安定化／脱安定化、空間的分布により）能力を保持する、抗体の少なくとも１つの部分を指す。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、ジスルフィド連結されたＦｖ（ｓｄＦｖ）、ＶＨドメインとＣＨ１ドメインとからなるＦｄ断片、直鎖状抗体、ｓｄＡｂ（ＶＬまたはＶＨ）などの単一ドメイン抗体、ラクダ科動物のＶＨＨドメイン、抗体断片から形成された多特異性抗体など、ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋により連結された、２つのＦａｂ断片を含む二価断片、および単離ＣＤＲ、または他の抗体のエピトープ結合性断片を含むがこれらに限定されない。抗原結合性断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディー、ミニボディー、ナノボディー、イントラボディー、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー、ｖ−ＮＡＲ、およびビスｓｃＦｖにも組み込むことができる（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005を参照されたい）。抗原結合断片はまた、ＩＩＩ型フィブロネクチン（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場へとグラフトすることもできる（フィブロネクチンポリペプチドミニボディーについて記載する、米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。
【０１８７】
「ｓｃＦｖ」という用語は、軽鎖の可変領域を含む、少なくとも１つの抗体断片と、重鎖の可変領域を含む、少なくとも１つの抗体断片とを含む融合タンパク質であって、軽鎖可変領域と、重鎖可変領域とが、例えば、合成リンカー、例えば、短い可撓性のポリペプチドリンカーを介して、連続的に連結され、単鎖ポリペプチドとして発現することが可能な融合タンパク質を指し、ｓｃＦｖは、それが導出される完全抗体の特異性を保持する。本明細書で使用されるｓｃＦｖが、例えば、ポリペプチドのＮ末端およびＣ末端に関して、いずれの順序でＶＬ可変領域およびＶＨ可変領域を有しうるのかが指定されない限りにおいて、ｓｃＦｖは、ＶＬ−リンカー−ＶＨを含む場合もあり、ＶＨ−リンカー−ＶＬを含む場合もある。
【０１８８】
抗体またはその抗体断片を含む、本発明のＣＡＲの部分は、抗原結合性ドメインを、例えば、単一ドメイン抗体断片（ｓｄＡｂ）、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、ヒト化抗体、または二特異性抗体を含む連続ポリペプチド鎖の一部として発現させた、様々な形態で存在しうる（Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies:  A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies:  A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426）。一態様では、本発明のＣＡＲ組成物の抗原結合性ドメインは、抗体断片を含む。さらなる態様では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖを含む抗体断片を含む。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列の境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）により記載されているスキームを含む、周知の多数のスキームのうちのいずれか、またはこれらの組合せを使用して決定することができる。
【０１８９】
本明細書で使用される「結合性ドメイン」または「抗体分子」という用語は、タンパク質、例えば、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。「結合性ドメイン」または「抗体分子」という用語は、抗体および抗体断片を包摂する。ある実施形態では、抗体分子は、多特異性抗体分子である、例えば、抗体分子は、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、この場合、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列のうちの、第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列のうちの、第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。ある実施形態では、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子である。二特異性抗体は、２つ以下の抗原に対する特異性を有する。二特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する、第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対する結合特異性を有する、第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列とを特徴とする。
【０１９０】
抗体またはその抗体断片を含む、本発明のＣＡＲの部分は、抗原結合性ドメインを、例えば、単一ドメイン抗体断片（ｓｄＡｂ）、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、ヒト化抗体、または二特異性抗体を含む連続ポリペプチド鎖の一部として発現させた、様々な形態で存在しうる（Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies:  A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies:  A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426）。一態様では、本発明のＣＡＲ組成物の抗原結合性ドメインは、抗体断片を含む。さらなる態様では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖを含む抗体断片を含む。
【０１９１】
「抗体重鎖」という用語は、それらの自然発生のコンフォメーションで、抗体分子内に存在するポリペプチド鎖の２つの種類のうちの大きいほうの鎖を指し、通常は、この鎖が、抗体が属するクラスを決定する。
【０１９２】
「抗体軽鎖」という用語は、それらの自然発生のコンフォメーションで、抗体分子内に存在するポリペプチド鎖の２つの種類のうちの小さいほうの鎖を指す。カッパ（κ）軽鎖およびラムダ（λ）軽鎖は、２つの主要な抗体軽鎖アイソタイプを指す。
【０１９３】
「組換え抗体」という用語は、例えば、バクテリオファージ発現系または酵母発現系が発現する抗体など、組換えＤＮＡ技術を使用して作出される抗体を指す。用語はまた、抗体をコードするＤＮＡ分子の合成により作出された抗体を意味するようにも解釈され、このＤＮＡ分子は、抗体タンパク質、または抗体を指定するアミノ酸配列を発現するが、この場合、ＤＮＡ配列またはアミノ酸配列は、入手可能であり、当技術分野でも周知の組換えＤＮＡ技術またはアミノ酸配列技術を使用して得られている。
【０１９４】
「抗原」または「Ａｇ」という用語は、免疫応答を惹起する分子を指す。この免疫応答は、抗体の産生もしくは特異的な免疫コンピテント細胞の活性化、またはこれらの両方を伴いうる。当業者は、事実上全てのタンパク質またはペプチドを含む、任意の高分子が、抗原として機能しうると理解するであろう。さらに、抗原は、組換えＤＮＡから導出される場合もあり、ゲノムＤＮＡから導出される場合もある。当業者は、したがって、免疫応答を誘発するタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分的なヌクレオチド配列を含む、任意のＤＮＡが、この用語を本明細書で使用する場合の「抗原」をコードすると理解するであろう。さらに、当業者は、抗原が、遺伝子の全長ヌクレオチド配列だけによりコードされる必要はないと理解するであろう。本発明が、１つを超える遺伝子の部分的なヌクレオチド配列の使用を含むがこれらに限定されず、これらのヌクレオチド配列が、所望の免疫応答を誘発するポリペプチドをコードするように、多様な組合せで配置されることは、たやすく明らかである。さらに、当業者は、抗原が、「遺伝子」によりコードされる必要は全くないと理解するであろう。抗原は、合成により作出される場合もあり、生物学的試料から導出される場合もあり、ポリペプチドのほか、高分子の場合もありうることは、たやすく明らかである。このような生物学的試料は、他の生物学的構成要素を伴う、組織試料、腫瘍試料、細胞、または体液を含みうるがこれらに限定されない。
【０１９５】
「抗がん効果」という用語は、多様な手段により顕在化しうる生物学的効果であって、例えば、腫瘍容量の減少、がん細胞数の減少、転移数の減少、平均余命の延長、がん細胞増殖の減少、がん細胞生存の減少、またはがん性状態に関連する、多様な生理学的症状の軽快を含むがこれらに限定されない生物学的効果を指す。「抗がん効果」はまた、第一に、がんの発症の防止における、ペプチド、ポリヌクレオチド、細胞、および抗体の能力によっても顕示されうる。「抗腫瘍効果」という用語は、多様な手段により顕在化しうる生物学的効果であって、例えば、腫瘍容量の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、または腫瘍細胞生存の減少を含むがこれらに限定されない生物学的効果を指す。
【０１９６】
「自家」という用語は、同じ個体から導出され、その後、その個体へと再導入される、任意の材料を指す。
【０１９７】
「同種異系」という用語は、材料が導入される個体と同じ種の、異なる動物から導出される、任意の材料を指す。１または複数の遺伝子座における遺伝子が、同一でない場合、２つまたはこれを超える個体は、互いと同種異系であるという。一部の態様では、同じ種の個体に由来する同種異系材料は、抗原として相互作用するのに十分に、遺伝子的に非同一でありうる。
【０１９８】
「異種」という用語は、異なる種の動物から導出される移植片を指す。
【０１９９】
「がん」という用語は、異常な細胞の、制御不能な成長を特徴とする疾患を指す。がん細胞は、局所的に拡散する場合もあり、血流およびリンパ系を介して、体内の他の部分へと拡散する場合もある。本明細書では、多様ながんの例が記載されており、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳腫瘍、リンパ腫、白血病、肺がんなどを含むがこれらに限定されない。本明細書では、「腫瘍」および「がん」という用語が互換的に使用され、例えば、いずれの用語も、充実性腫瘍および液性腫瘍、例えば、びまん性腫瘍または循環性腫瘍を包摂する。本明細書で使用される「がん」または「腫瘍」という用語は、前悪性がんおよび前悪性腫瘍のほか、悪性がんおよび悪性腫瘍も含む。
【０２００】
本明細書でこの用語を使用する場合の「〜から導出される」とは、第１の分子と、第２の分子との間の関係を指し示す。「〜から導出される」とは一般に、第１の分子と、第２の分子との構造的類似性を指すものであり、第２の分子から導出される第１の分子に対する、工程または供給源についての限定を含意したり、これらを含んだりするものではない。例えば、ＣＤ３ゼータ分子から導出される細胞内シグナル伝達ドメインの場合、細胞内シグナル伝達ドメインは、細胞内シグナル伝達ドメインが、要求される機能、すなわち、適切な条件下で、シグナルを発生させる能力を有するように、十分なＣＤ３ゼータ構造を保持する。「ＣＤ３ゼータ分子から導出される」は、細胞内シグナル伝達ドメインを産生する特定の工程に対する限定を含意したり、これらを含んだりするものではなく、例えば、「ＣＤ３ゼータ分子から導出される」とは、細胞内シグナル伝達ドメインをもたらすために、ＣＤ３ゼータ配列から始め、望ましくない配列を欠失させるか、または突然変異を付与して、細胞内シグナル伝達ドメインに到達しなければならないことを意味するわけではない。
【０２０１】
「本明細書で記載される腫瘍抗原の発現と関連する疾患」という語句は、本明細書で記載される、腫瘍抗原の発現と関連する疾患、または本明細書で記載される腫瘍抗原を発現する細胞と関連する状態であって、例えば、がんもしくは悪性腫瘍、または骨髄異形成、骨髄異形成症候群、もしくは前白血病などの前がん性状態などの増殖性疾患；あるいは本明細書で記載される腫瘍抗原を発現する細胞と関連する非がん関連適応症を含む疾患または状態を含むがこれらに限定されない。一態様では、本明細書で記載される腫瘍抗原の発現と関連するがんは、血液がんである。一態様では、本明細書で記載される腫瘍抗原の発現と関連するがんは、固形がんである。本明細書で記載される腫瘍抗原の発現と関連するさらなる疾患は、例えば、本明細書で記載される腫瘍抗原の発現と関連する非定型がんおよび／もしくは非古典がん、悪性腫瘍、前がん性状態、または増殖性疾患を含むがこれらに限定されない。本明細書で記載される腫瘍抗原の発現と関連する非がん関連適応症は、例えば、自己免疫疾患（例えば、ループス）、炎症性障害（アレルギーおよび喘息）、および移植を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、腫瘍抗原を発現する細胞は、腫瘍抗原をコードするｍＲＮＡを発現するか、または、任意の時点において、これを発現した。ある実施形態では、腫瘍抗原を発現する細胞は、腫瘍抗原タンパク質（例えば、野生型または突然変異体）を産生し、腫瘍抗原タンパク質は、正常レベルまたは低減レベルで存在しうる。ある実施形態では、腫瘍抗原を発現する細胞は、検出可能レベルの腫瘍抗原タンパク質を、１つの時点において産生したが、その後、検出可能な腫瘍抗原タンパク質を、実質的に産生しなかった。
【０２０２】
「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含有する抗体または抗体断片の結合特徴に著明な影響を及ぼしたりこれを著明に変更したりしないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾は、アミノ酸の置換、付加、および欠失を含む。修飾は、部位指向突然変異誘発およびＰＣＲ媒介突然変異誘発など、当技術分野で公知の標準的な技法により、本発明の抗体または抗体断片へと導入することができる。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基を、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置きかえたアミノ酸置換である。当技術分野では、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが規定されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非帯電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ−分枝型側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を伴うアミノ酸を含む。したがって、本発明のＣＡＲ内の、１または複数のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーに由来する他のアミノ酸残基で置きかえることができ、変更されたＣＡＲは、本明細書で記載される機能アッセイを使用して調べることができる。
【０２０３】
「刺激」という用語は、刺激性分子（例えば、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体またはＣＡＲ）の、その同族リガンド（またはＣＡＲの場合、腫瘍抗原）との結合により誘導され、これにより、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体を介するシグナル伝達、または適切なＮＫ受容体もしくはＣＡＲのシグナル伝達ドメインを介するシグナル伝達などであるがこれらに限定されないシグナル伝達イベントを媒介する一次応答を指す。刺激は、ある特定の分子の発現の変更を媒介しうる。
【０２０４】
「刺激性分子」という用語は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞）が発現する分子であって、免疫細胞シグナル伝達経路の少なくとも一部の側面では、免疫細胞の活性化を刺激性に調節する細胞質シグナル伝達配列をもたらす分子を指す。一態様では、シグナルは、例えば、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の、ペプチドをロードされたＭＨＣ分子との結合により誘発され、増殖、活性化、分化などを含むがこれらに限定されないＴ細胞応答の媒介をもたらす一次シグナルである。刺激的な様態で作用する細胞質一次シグナル伝達配列（「一次シグナル伝達ドメイン」ともまた称する）は、免疫受容体のチロシンベースの活性化モチーフまたはＩＴＡＭとして公知のシグナル伝達モチーフを含有しうる。本発明における使用に特に有用な、細胞質シグナル伝達配列を含有するＩＴＡＭの例は、ＣＤ３ゼータ、一般的なＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０、およびＤＡＰ１２から導出されるＩＴＡＭを含むがこれらに限定されない。本発明の具体的ＣＡＲでは、本発明の、任意の、１または複数のＣＡＲ内の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータの、細胞内シグナル伝達配列、例えば、一次シグナル伝達配列を含む。本発明の具体的ＣＡＲでは、ＣＤ３ゼータの一次シグナル伝達配列は、配列番号１８として提供される配列、または非ヒト種、例えば、マウス、齧歯動物、サル、類人猿などに由来する同等な残基である。本発明の具体的ＣＡＲでは、ＣＤ３ゼータの一次シグナル伝達配列は、配列番号２０に提供される配列、または非ヒト種、例えば、マウス、齧歯動物、サル、類人猿などに由来する同等な残基である。
【０２０５】
「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」という用語は、その表面上で、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）と複合体化させた外来抗原を提示するアクセサリー細胞（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞など）などの免疫系細胞を指す。Ｔ細胞は、それらのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を使用して、これらの複合体を認識しうる。ＡＰＣは、抗原を、プロセシングし、それらを、Ｔ細胞へと提示する。
【０２０６】
本明細書で使用される用語としての「細胞内シグナル伝達ドメイン」とは、分子の細胞内部分を指す。細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＡＲ含有細胞、例えば、ＣＡＲＴ細胞の免疫エフェクター機能を促進するシグナルを発生させる。例えば、ＣＡＲＴ細胞における、免疫エフェクター機能の例は、細胞溶解活性と、サイトカインの分泌を含むヘルパー活性とを含む。
【０２０７】
ある実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、細胞内一次シグナル伝達ドメインを含みうる。例示的な細胞内一次シグナル伝達ドメインは、一次刺激または抗原依存性刺激の一因となる分子から導出される、細胞内一次シグナル伝達ドメインを含む。ある実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激性細胞内ドメインを含みうる。例示的な共刺激性細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激性シグナルまたは抗原非依存性刺激の一因となる分子から導出される、共刺激性細胞内シグナル伝達ドメインを含む。例えば、ＣＡＲＴの場合、細胞内一次シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞受容体の細胞質配列を含むことが可能であり、共刺激性細胞内シグナル伝達ドメインは、共受容体または共刺激性分子に由来する細胞質配列を含みうる。
【０２０８】
細胞内一次シグナル伝達ドメインは、免疫受容体のチロシンベースの活性化モチーフまたはＩＴＡＭとして公知のシグナル伝達モチーフを含みうる。細胞質一次シグナル伝達配列を含有するＩＴＡＭの例は、ＣＤ３ゼータ、一般的なＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０、およびＤＡＰ１２から導出されるＩＴＡＭを含むがこれらに限定されない。
【０２０９】
「ゼータ」、または、代替的に、「ゼータ鎖」、「ＣＤ３ゼータ」、もしくは「ＴＣＲゼータ」という用語は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＡＧ３６６６４．１として提供されるタンパク質、または非ヒト種、例えば、マウス、齧歯動物、サル、類人猿などに由来する同等な残基として規定され、「ゼータ刺激性ドメイン」、または、代替的に、「ＣＤ３ゼータ刺激性ドメイン」もしくは「ＴＣＲゼータ刺激性ドメイン」は、ゼータ鎖、またはＴ細胞の活性化に必要な初期シグナルを機能的に伝達するのに十分な、その機能的な誘導体の細胞質ドメインに由来するアミノ酸残基と規定される。一態様では、ゼータの細胞質ドメインは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＡＧ３６６６４．１の残基５２〜１６４、または非ヒト種、例えば、マウス、齧歯動物、サル、類人猿などに由来する同等な残基であって、その機能的なオーソログである残基を含む。一態様では、「ゼータ刺激性ドメイン」または「ＣＤ３ゼータ刺激性ドメイン」は、配列番号１８として提供される配列である。一態様では、「ゼータ刺激性ドメイン」または「ＣＤ３ゼータ刺激性ドメイン」は、配列番号２０として提供される配列である。
【０２１０】
「共刺激性分子」という用語は、Ｔ細胞上の同族結合パートナーであって、共刺激リガンドと特異的に結合し、これにより、増殖などであるがこれらに限定されない、Ｔ細胞による共刺激応答を媒介する結合パートナーを指す。共刺激性分子とは、抗原受容体またはそれらのリガンド以外の細胞表面分子であって、効率的な免疫応答に寄与する細胞表面分子である。共刺激性分子は、ＭＨＣクラスＩ分子、ＢＴＬＡ、およびＴｏｌｌリガンド受容体のほか、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）を含むがこれらに限定されない。このような共刺激性分子のさらなる例は、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドを含む。
【０２１１】
共刺激性細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激性分子の細胞内部分でありうる。共刺激性分子は、以下のタンパク質ファミリー：ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、および活性化ＮＫ細胞受容体で代表されうる。このような分子の例は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＡＭ−１、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤＳ、ＣＤ７、ＣＤ２８７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドなどを含む。
【０２１２】
細胞内シグナル伝達ドメインは、それが導出される分子の、細胞内部分の全体、または天然の細胞内シグナル伝達ドメインの全体、またはこれらの機能的断片もしくは誘導体を含みうる。
【０２１３】
「４−１ＢＢ」という用語は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ６２４７８．２、または非ヒト種、例えば、マウス、齧歯動物、サル、類人猿などに由来する同等な残基として提供されるアミノ酸配列を伴うＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーを指し、「４−１ＢＢ共刺激性ドメイン」は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ６２４７８．２のアミノ酸残基２１４〜２５５、または非ヒト種、例えば、マウス、齧歯動物、サル、類人猿などに由来する同等な残基として規定される。一態様では、「４−１ＢＢ共刺激性ドメイン」とは、配列番号１４として提供される配列、または非ヒト種、例えば、マウス、齧歯動物、サル、類人猿などに由来する同等な残基である。
【０２１４】
本明細書でこの用語を使用する場合の「免疫エフェクター細胞」とは、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例は、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、マスト細胞、および骨髄球由来の食細胞を含む。
【０２１５】
本明細書でこの用語を使用する場合の「免疫エフェクター機能または免疫エフェクター応答」とは、例えば、標的細胞の免疫攻撃を増強または促進する免疫エフェクター細胞の機能または応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能または応答とは、標的細胞の殺滅、または成長もしくは増殖の阻害を促進する、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の特性を指す。Ｔ細胞の場合、一次刺激および共刺激は、免疫エフェクター機能または免疫エフェクター応答の例である。
【０２１６】
「〜をコードすること」という用語は、生物学的過程において、規定されたヌクレオチド（例えば、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、およびｍＲＮＡ）の配列、または規定されたアミノ酸の配列を有する、他のポリマーおよび高分子の合成のための鋳型として用いられる、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡなどのポリヌクレオチド内の、ヌクレオチドの特異的配列の固有の特性、およびそれから生じる生物学的特性を指す。したがって、細胞内または他の生物学的系内で、その遺伝子に対応するｍＲＮＡの転写および翻訳が、タンパク質を産生する場合、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはＲＮＡは、タンパク質をコードする。そのヌクレオチド配列が、ｍＲＮＡの配列と同一であり、通例、配列表に提供されるコード鎖、および遺伝子またはｃＤＮＡの転写のための鋳型として使用される非コード鎖の両方を、タンパク質、またはその遺伝子もしくはｃＤＮＡの他の産物をコードする鎖と称することができる。
【０２１７】
そうでないことが指定されない限りにおいて、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いの縮重形であり、同じアミノ酸配列をコードする、全てのヌクレオチド配列を含む。タンパク質またはＲＮＡをコードするヌクレオチド配列という語句はまた、タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、一部の変化形では、イントロンも含有する程度において、イントロンも含みうる。
【０２１８】
本明細書では、「有効量」または「治療有効量」という用語は、互換的に使用され、本明細書で記載される化合物、製剤、材料、または組成物の量であって、特定の生物学的結果を達成するのに有効な量を指す。
【０２１９】
「内因性」という用語は、生物、細胞、組織、または系の内部に由来するか、またはこれらから産生される、任意の材料を指す。
【０２２０】
「外因性」という用語は、生物、細胞、組織、または系の外部から導入されるか、またはこれらから産生される、任意の材料を指す。
【０２２１】
「発現」という用語は、プロモーターにより駆動される、特定のヌクレオチド配列の転写および／または翻訳を指す。
【０２２２】
「移入ベクター」という用語は、単離核酸を含み、単離核酸を、細胞の内部へと送達するのに使用しうる組成物を指す。当技術分野では、直鎖状ポリヌクレオチド、イオン性化合物または両親媒性化合物と会合させたポリヌクレオチド、プラスミド、およびウイルスを含むがこれらに限定されない、多数のベクターが公知である。したがって、「移入ベクター」という用語は、自己複製プラスミドまたはウイルスを含む。用語はまた、例えば、ポリリシン化合物、リポソームなど、核酸の細胞への移入を容易とする、非プラスミド化合物および非ウイルス化合物をさらに含むようにも解釈されるものとする。ウイルス性移入ベクターの例は、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターなどを含むがこれらに限定されない。
【０２２３】
「発現ベクター」という用語は、発現させるヌクレオチド配列に作動的に連結した発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含むベクターを指す。発現ベクターは、発現に十分なシス作用型エレメントを含み；発現のための他のエレメントは、宿主細胞により、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系内で供給することができる。発現ベクターは、組換えポリヌクレオチドを組み込む、当技術分野で公知の、全ての発現ベクターであって、コスミド、プラスミド（例えば、ネイキッドのプラスミドまたはリポソーム内に含有されたプラスミド）、およびウイルス（例えば、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス）を含む発現ベクターを含む。
【０２２４】
「相同な」または「同一性」という用語は、２つのポリマー分子の間、例えば、２つのＤＮＡ分子もしくは２つのＲＮＡ分子など、２つの核酸分子の間、または２つのポリペプチド分子の間の、サブユニットの配列同一性を指す。２つの分子の両方におけるサブユニット位置を、同じ単量体サブユニットが占める場合、例えば、２つのＤＮＡ分子の各々における位置を、アデニンが占める場合、それらは、その位置において相同なまたは同一である。２つの配列の間の相同性とは、マッチする位置または相同な位置の数の直接的な関数であり；例えば、２つの配列内の位置のうちの半分（例えば、１０サブユニットの長さのポリマー内の５つの位置）が相同である場合、２つの配列は、５０％相同であり；９０％の位置（例えば、１０のうち９つ）がマッチするかまたは相同である場合、２つの配列は、９０％相同である。
【０２２５】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンから導出される最小限の配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、キメラ免疫グロブリン鎖、またはこれらの断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の抗原結合性部分配列など）である。大部分において、ヒト化抗体およびそれらの断片は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、マウス、ラット、またはウサギなど、非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲであって、所望の特異性、アフィニティー、および能力を有するＣＤＲに由来する残基により置きかえられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体または抗体断片）である。一部の場合、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）の残基を、対応する非ヒト残基により置きかえる。さらに、ヒト化抗体／抗体断片は、レシピエント抗体内でも、移入ＣＤＲ配列内またはフレームワーク配列内でも見出されない残基も含みうる。これらの修飾をさらに精緻化し、抗体または抗体断片の効能を最適化することもできる。一般に、ヒト化抗体またはその抗体断片は、少なくとも１つの可変ドメインであり、典型的に、２つの可変ドメインであって、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のＣＤＲ領域に対応し、ＦＲ領域の全てまたは著明な部分が、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。ヒト化抗体または抗体断片はまた、免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）のうちの少なくとも一部、典型的に、ヒト免疫グロブリンのＦｃのうちの少なくとも一部も含みうる。さらなる詳細については、Jones et al., Nature, 321: 522-525, 1986; Reichmann et al., Nature, 332: 323-329, 1988; Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596, 1992を参照されたい。
【０２２６】
「完全ヒト」とは、抗体または抗体断片などの免疫グロブリンであって、全分子が、ヒト由来であるか、または抗体もしくは免疫グロブリンのヒト形態と同一なアミノ酸配列からなる免疫グロブリンを指す。
【０２２７】
「単離された」という用語は、天然状態から変更または除去されていることを意味する。例えば、生存する動物において天然で存在する核酸またはペプチドは、「単離」されていないが、その天然状態の材料から、部分的または完全に分離された、同じ核酸またはペプチドは、「単離」されている。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在する場合もあり、例えば、宿主細胞など、非天然環境内に存在する場合もある。
【０２２８】
「作動可能に連結された」または「転写の制御」という用語は、調節的配列と、異種核酸配列との機能的連結であって、後者の発現を結果としてもたらす機能的連結を指す。例えば、第１の核酸配列は、第２の核酸配列と機能的な関係に置かれたとき、第２の核酸配列と、作動可能に連結されている。例えば、プロモーターは、コード配列の転写または発現に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結されている。作動可能に連結されたＤＮＡ配列は、互いと連続する場合があり、例えば、２つのタンパク質のコード領域を接続することが必要な場合、同じリーディングフレーム内にある。
【０２２９】
免疫原性組成物の「非経口」投与という用語は、例えば、皮下（ｓ．ｃ．）投与、静脈内（ｉ．ｖ．）投与、筋内（ｉ．ｍ．）投与、または胸骨下注射投与、腫瘍内投与、または注入投与法を含む。
【０２３０】
「核酸」または「ポリヌクレオチド」という用語は、一本鎖形態または二本鎖形態の、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）、およびこれらのポリマーを指す。具体的に限定されない限りにおいて、用語は、天然ヌクレオチドの公知の類似体であって、基準核酸と同様の結合特性を有し、自然発生のヌクレオチドと同様の様態で代謝される類似体を含有する核酸を包摂する。そうでないことが指し示されない限りにおいて、特定の核酸配列はまた暗黙に、保存的に修飾されたその変異体（例えば、縮重コドン置換）、対立遺伝子、オーソログ、ＳＮＰ、および相補性配列のほか、明示的に指し示される配列も包摂する。具体的に、縮重コドン置換は、１つまたは複数の選択された（または全ての）コドンの第３の位置を、混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換した配列を作出することにより、達成することができる（Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); and Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)）。
【０２３１】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」という用語は、互換的に使用され、ペプチド結合により共有結合的に連結されたアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有しなければならず、タンパク質またはペプチドの配列を含みうるアミノ酸の最大数には、限定を設けない。ポリペプチドは、ペプチド結合により互いと接続された、２つ以上のアミノ酸を含む、任意のペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書で使用される用語は、当技術分野ではまた一般に、例えば、ペプチド、オリゴペプチド、およびオリゴマーとも称する短鎖、ならびに、当技術分野では一般に、タンパク質と称し、多くの種類が存在する長鎖の両方を指す。「ポリペプチド」は、例えば、中でも、生物学的に活性の断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質を含む。ポリペプチドは、天然ペプチド、組換えペプチド、またはこれらの組合せを含む。
【０２３２】
「プロモーター」という用語は、細胞の合成機構、または導入された合成機構により認識されるＤＮＡ配列であって、ポリヌクレオチド配列の特異的転写を誘発するのに要求されるＤＮＡ配列を指す。
【０２３３】
「プロモーター／調節配列」という用語は、プロモーター／調節配列に作動可能に連結した遺伝子産物の発現に要求される核酸配列を指す。一部の場合では、この配列は、コアプロモーター配列であることが可能であり、他の場合では、この配列はまた、エンハンサー配列、および遺伝子産物の発現に要求される、他の調節エレメントも含みうる。プロモーター／調節配列は、例えば、組織特異的な様態で、遺伝子産物を発現させる配列でありうる。
【０２３４】
「構成的」プロモーターという用語は、遺伝子産物をコードするか、または指定するポリヌクレオチドと作動可能に連結されると、細胞の大半の生理学的状態下、または全ての生理学的状態下で、細胞内で遺伝子産物を産生させるヌクレオチド配列を指す。
【０２３５】
「誘導的」プロモーターという用語は、遺伝子産物をコードするか、または指定するポリヌクレオチドと作動可能に連結されると、実質的に、プロモーターに対応するインデューサーが細胞内に存在する場合に限り、細胞内で遺伝子産物を産生させるヌクレオチド配列を指す。
【０２３６】
「組織特異的」プロモーターという用語は、遺伝子によりコードまたは指定されるポリヌクレオチドと作動可能に連結されると、実質的に、プロモーターに対応する組織型の細胞である場合に限り、細胞内で遺伝子産物を産生させるヌクレオチド配列を指す。
【０２３７】
「がん関連抗原」または「腫瘍抗原」という用語は互換的に、がん細胞の表面上で、全体的に、または断片（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として発現し、薬理学的薬剤を、がん細胞へと、優先的にターゲティングするのに有用である分子（典型的に、タンパク質、炭水化物、または脂質）を指す。一部の実施形態では、腫瘍抗原は、正常細胞およびがん細胞の両方が発現するマーカー、例えば、系統マーカー、例えば、Ｂ細胞上のＣＤ１９である。一部の実施形態では、腫瘍抗原は、がん細胞内で、正常細胞と比較して過剰発現する、例えば、正常細胞と比較して、１倍過剰発現する、２倍過剰発現する、３倍過剰発現するか、またはこれを超えて過剰発現する細胞表面分子である。一部の実施形態では、腫瘍抗原は、がん細胞内で不適切に合成される細胞表面分子、例えば、正常細胞上で発現する分子と比較して、欠失、付加、または突然変異を含有する分子である。一部の実施形態では、腫瘍抗原はもっぱら、がん細胞の細胞表面上で、全体的に、または断片（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として発現し、正常細胞の表面上では、合成されたり、発現したりしないであろう。一部の実施形態では、本発明のＣＡＲは、ＭＨＣにより提示されたペプチドに結合する抗原結合性ドメイン（例えば、抗体または抗体断片）を含むＣＡＲを含む。通常、内因性タンパク質から導出されるペプチドは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子のポケットを充填し、ＣＤ８＋  Ｔリンパ球上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）により認識される。ＭＨＣクラスＩ複合体は、全ての有核細胞が構成的に発現する。がんでは、ウイルス特異的ペプチド／ＭＨＣ複合体、および／または腫瘍特異的ペプチド／ＭＨＣ複合体は、免疫療法のための細胞表面標的の固有のクラスを表す。ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−Ａ１またはＨＬＡ−Ａ２の文脈における、ウイルス抗原または腫瘍抗原から導出されるペプチドをターゲティングするＴＣＲ様抗体については、記載されている（例えば、Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935-1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21) :1601-1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176) :176ra33 ; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100を参照されたい）。例えば、ＴＣＲ様抗体は、ヒトｓｃＦｖファージディスプレイライブラリーなどのライブラリーをスクリーニングすることから同定することができる。
【０２３８】
「腫瘍支持抗原」または「がん支持抗原」という用語は互換的に、それ自体はがん性ではないが、例えば、それらの成長または生存、例えば、免疫細胞に対する耐性を促進することにより、がん細胞を支持する細胞の表面上で発現する分子（典型的に、タンパク質、炭水化物、または脂質）を指す。この種類の例示的な細胞は、間質細胞および骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む。腫瘍支持抗原自体は、抗原が、がん細胞を支持する細胞上に存在する限りにおいて、腫瘍細胞の支持において役割を果たす必要がない。
【０２３９】
ｓｃＦｖの文脈で使用される「可撓性のポリペプチドリンカー」または「リンカー」という用語は、単独または組合せで、可変重鎖領域および可変軽鎖領域を一体に連結するのに使用される、グリシン残基および／またはセリン残基などのアミノ酸からなるペプチドリンカーを指す。一実施形態では、可撓性のポリペプチドリンカーは、Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーであり、アミノ酸配列（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）ｎ［配列中、ｎは、１と等しいかまたはこれを超える、正の整数である］を含む。例えば、ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３、ｎ＝４、ｎ＝５、ならびにｎ＝６、ｎ＝７、ｎ＝８、ｎ＝９、およびｎ＝１０である（配列番号６５９２）。一実施形態では、可撓性のポリペプチドリンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号６５９３）または（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号６５９４）を含むがこれらに限定されない。別の実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ２Ｓｅｒ）、（ＧｌｙＳｅｒ）、または（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）（配列番号６５９５）の複数のリピートを含む。また、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１２／１３８４７５号パンフレットに記載されているリンカーも、本発明の範囲内に含まれる。
【０２４０】
メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）との関連で、本明細書で使用される、５’キャップ（また、ＲＮＡキャップ、ＲＮＡ  ７−メチルグアノシンキャップ、またはＲＮＡ  ｍ７Ｇキャップとも称する）とは、転写開始の直後の、真核メッセンジャーＲＮＡの「フロント」または５’末端へと付加された、修飾グアニンヌクレオチドである。５’キャップは、最初の転写ヌクレオチドへと連結される末端基からなる。その存在は、リボソームによる認識、およびＲＮアーゼからの保護に極めて重要である。キャップの付加は、転写とカップリングしており、各々が、互いに影響を及ぼしあうように、共転写的に生じる。転写開始直後に、ＲＮＡポリメラーゼと会合するキャップ合成複合体が、合成されつつあるｍＲＮＡの５’末端に結合する。この酵素複合体が、ｍＲＮＡのキャッピングに要求される化学的反応を触媒する。合成は、多段階の生化学反応として進行する。キャッピング部分は、その安定性または翻訳の効率など、ｍＲＮＡの機能性をモジュレートするように改変することができる。
【０２４１】
本明細書で使用される「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写されたＲＮＡ」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで合成されたＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡを指す。一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写されたＲＮＡは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写ベクターから作出される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写ベクターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写されたＲＮＡを作出するのに使用される鋳型を含む。
【０２４２】
本明細書で使用される「ポリ（Ａ）」とは、ポリアデニル化により、ｍＲＮＡへと接合させたアデノシンの連鎖である。一過性発現のための構築物についての、好ましい実施形態では、ポリＡは、５０〜５０００（配列番号６５９６）の間であるか、好ましくは６４を超えるか、より好ましくは１００を超えるか、最も好ましくは３００を超えるか、または４００である。ポリ（Ａ）配列は、局在化、安定性、または翻訳の効率など、ｍＲＮＡの機能性をモジュレートするように、化学的または酵素的に修飾することができる。
【０２４３】
本明細書で使用される「ポリアデニル化」とは、ポリアデニルイル部分、またはその修飾変異体の、メッセンジャーＲＮＡ分子への共有結合的連結を指す。真核生物では、大半のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子は、３’末端においてポリアデニル化されている。３’ポリ（Ａ）テールとは、酵素であるポリアデニル酸ポリメラーゼの作用を介して、プレｍＲＮＡへと付加された、アデニンヌクレオチド（数百であることが多い）の、長い配列である。高等真核生物では、ポリ（Ａ）テールは、特異的配列である、ポリアデニル化シグナルを含有する転写物へと付加されている。ポリ（Ａ）テールと、それに結合したタンパク質は、ｍＲＮＡを、エキソヌクレアーゼによる分解から保護する一助となる。ポリアデニル化はまた、転写の終結、ｍＲＮＡの、核からの移出、および翻訳にも重要である。ポリアデニル化は、ＤＮＡの、ＲＮＡへの転写の直後に、核内で生じるが、加えてまた、その後、細胞質内でも生じる。転写が終結した後、ｍＲＮＡ鎖は、ＲＮＡポリメラーゼと会合するエンドヌクレアーゼ複合体の作用を介して切断される。切断部位は通例、切断部位の近傍における、塩基配列ＡＡＵＡＡＡの存在を特徴とする。ｍＲＮＡが切断された後で、アデノシン残基が、切断部位の遊離３’末端へと付加される。
【０２４４】
本明細書で使用される「一過性」とは、組み込まれていないトランス遺伝子の、数時間、数日間、または数週間の期間にわたる発現を指し、この場合、発現期間は、宿主細胞内で、ゲノムへと組み込まれるか、または安定的なプラスミドレプリコン内に含有される場合における、遺伝子の発現のための期間未満である。
【０２４５】
本明細書で使用される「〜を処置する」、「処置」、および「〜を処置すること」という用語は、１もしくは複数の療法（例えば、本発明のＣＡＲなど、１または複数の治療剤）の投与から生じる、増殖性障害の進行、重症度、および／もしくは持続期間の低減もしくは軽快、または増殖性障害の、１もしくは複数の症状（好ましくは、１または複数の識別可能な症状）の軽快を指す。具体的な実施形態では、「〜を処置する」、「処置」、および「〜を処置すること」という用語は、腫瘍の成長など、増殖性障害についての、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの軽快であって、患者により必ずしも識別可能ではない軽快を指す。他の実施形態では、「〜を処置する」、「処置」、および「〜を処置すること」という用語は、増殖性障害の進行の阻害であって、物理的な阻害、例えば、識別可能な症状の安定化による阻害、生理学的な阻害、例えば、物理的パラメータの安定化による阻害、またはこれらの両方を指す。他の実施形態では、「〜を処置する」、「処置」、および「〜を処置すること」という用語は、腫瘍サイズまたはがん性細胞カウントの低減または安定化を指す。
【０２４６】
「シグナル伝達経路」という用語は、細胞の１つの部分から、細胞の別の部分への、シグナルの伝達において役割を果たす、様々なシグナル伝達分子の間の生化学的関係を指す。「細胞表面受容体」という語句は、シグナルを受け取り、細胞の膜を隔ててシグナルを伝達することが可能な、分子および分子の複合体を含む。
【０２４７】
「対象」という用語は、免疫応答が誘発されうる生物（例えば、哺乳動物、ヒト）を含むように意図される。
【０２４８】
「実質的な精製」細胞という用語は、他の細胞型を本質的に含まない細胞を指す。実質的な精製細胞はまた、その自然発生の状態では、通常、それが会合する他の細胞型から分離された細胞も指す。一部の場合では、実質的な精製細胞の集団とは、均一の細胞集団を指す。他の場合には、この用語は単に、それらの天然の状態では、それらが自然に会合する細胞から分離された細胞を指す。一部の態様では、細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養されている。他の複数の態様では、細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養されていない。
【０２４９】
本明細書で使用される「治療的」という用語は、処置を意味する。治療効果は、疾患状態の低減、抑制、寛解、または根絶により得られる。
【０２５０】
本明細書で使用される「予防」という用語は、疾患または疾患状態の防止、またはこれらのための防御的処置を意味する。
【０２５１】
本発明の文脈では、「腫瘍抗原」または「高増殖性障害抗原」または「高増殖性障害と関連する抗原」とは、具体的な高増殖性障害に一般的な抗原を指す。ある特定の態様では、本発明の高増殖性障害抗原は、原発性または転移性の、黒色腫、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、子宮がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎臓がん、および乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がんなどの腺癌を含むがこれらに限定されないがんから導出される。
【０２５２】
「トランスフェクトされた」または「形質転換された」または「形質導入された」という用語は、外因性核酸を、宿主細胞へと移入または導入する工程を指す。「トランスフェクト」または「形質転換」または「形質導入」された細胞とは、外因性核酸を、トランスフェクト、形質転換、または形質導入された細胞である。細胞は、初代対象細胞、およびその子孫細胞を含む。
【０２５３】
「〜に特異的に結合する」という用語は、試料中に存在する結合パートナー（例えば、タンパク質または核酸）を認識し、これと結合する分子を指すが、この分子は、試料中の他の分子を、実質的に認識したり、これらに結合したりはしない。
【０２５４】
本明細書でこの用語を使用する場合の「膜アンカー」または「膜テザリングドメイン」とは、細胞外ドメインまたは細胞内ドメインを、細胞膜へとアンカリングするのに十分なポリペプチドまたは部分、例えば、ミリストイル基を指す。
【０２５５】
「生体同等」という用語は、基準化合物（例えば、ＲＡＤ００１）以外の薬剤の量であって、基準用量または基準量の基準化合物（例えば、ＲＡＤ００１）によりもたらされる効果と同等な効果をもたらすのに要求される量を指す。ある実施形態では、効果は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて査定される、例えば、本明細書で記載されるアッセイ、例えば、ブーレーアッセイにより測定される、例えば、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害により測定される、ｍＴＯＲ阻害のレベルである。ある実施形態では、効果は、細胞選別により測定される、ＰＤ−１陽性Ｔ細胞／ＰＤ−１陰性Ｔ細胞比の変更である。ある実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の生体同等量または用量とは、基準用量または基準量の基準化合物がもたらすのと同じレベルのＰ７０  Ｓ６キナーゼ阻害を達成する量または用量である。ある実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の生体同等量または用量とは、基準用量または基準量の基準化合物がもたらすのと同じレベルの、ＰＤ−１陽性Ｔ細胞／ＰＤ−１陰性Ｔ細胞比の変更を達成する量または用量である。
【０２５６】
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１またはラパマイシン、または触媒性ｍＴＯＲ阻害剤と共に使用される場合の、「低免疫増強用量」という用語は、完全にではないが、部分的に、ｍＴＯＲ活性を阻害するｍＴＯＲ阻害剤の用量であって、例えば、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性の阻害により測定される用量を指す。本明細書では、例えば、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害により、ｍＴＯＲ活性を査定するための方法について論じる。用量は、完全な免疫抑制を結果としてもたらすには不十分であるが、免疫応答を増強するには十分である。ある実施形態では、低免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＤ−１陽性Ｔ細胞数の減少および／もしくはＰＤ−１陰性Ｔ細胞数の増大、またはＰＤ−１陰性Ｔ細胞／ＰＤ−１陽性Ｔ細胞比の増大を結果としてもたらす。ある実施形態では、低免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤は、ナイーブＴ細胞数の増大を結果としてもたらす。ある実施形態では、低免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤は、以下：
例えば、メモリーＴ細胞上、例えば、メモリーＴ細胞前駆体上の、以下のマーカー：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈ、ＣＤ１２７ｈｉｇｈ、ＣＤ２７＋、およびＢＣＬ２のうちの１または複数の発現の増大；
例えば、メモリーＴ細胞上、例えば、メモリーＴ細胞の前駆細胞上の、ＫＬＲＧ１の発現の減少；ならびに
メモリーＴ細胞の前駆細胞、例えば、以下の特徴：ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈの増大、ＣＤ１２７ｈｉｇｈの増大、ＣＤ２７＋の増大、ＫＬＲＧ１の減少、およびＢＣＬ２の増大のうちのいずれか１つまたは組合せを伴う細胞の数の増大；
のうちの１または複数を結果としてもたらし、
この場合、上記で記載した変化のうちのいずれかが、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に生じる。
【０２５７】
本明細書で使用される「不応性」とは、処置に応答しない疾患、例えば、がんを指す。複数の実施形態では、不応性がんは、処置の前または処置の開始時において、処置に対して耐性でありうる。他の実施形態では、不応性がんは、処置中に耐性となりうる。不応性がんはまた、耐性がんとも呼ばれる。
【０２５８】
本明細書で使用される「再発した」とは、改善期間の後、例えば、治療、例えば、がん治療の既往の処置の後における、疾患（例えば、がん）、またはがんなどの疾患の徴候および症状の再来を指す。
【０２５９】
範囲：本開示を通して、本発明の多様な態様は、範囲のフォーマットで提示される場合がある。範囲のフォーマットにおける記載は、単に簡便さおよび簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する、柔軟性のない限定として解釈すべきではないと理解されたい。したがって、範囲についての記載は、全ての可能な部分範囲、加えてその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるものとする。例えば、１から６などの範囲についての記載は、例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など、具体的に開示される部分範囲のほか、その範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６を有すると考えるものとする。別の例として、９５〜９９％の同一性などの範囲は、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を伴うあるものを含み、さらに、９６〜９９％、９６〜９８％、９６〜９７％、９７〜９９％、９７〜９８％、および９８〜９９％の同一性などの部分範囲を含む。これは、範囲の幅に関わらず適用される。
【０２６０】
詳細な説明
本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子、組成物、および方法は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系、例えば、Ｃａｓ９系を使用する、真核細胞内のゲノム編集に関する。特に、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子、組成物、および方法は、移植細胞、例えば、がん免疫療法のための細胞の機能に対して影響を及ぼす標的分子の発現（またはこれらの機能的な変化形の発現）の調節に関する。ある態様では、移植細胞は、免疫エフェクター細胞、例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞である。ある態様では、細胞は、同種異系細胞である。ある態様では、細胞は、キメラ抗原受容体を発現するように操作されているか、操作されるか、または操作されることになる。したがって、本明細書では、遺伝子産物の発現および／または機能（例えば、機能的な変化形の発現レベル）を変更する、例えば、阻害または低減するための組成物および方法であって、免疫療法のための移植細胞、例えば、移植免疫エフェクター細胞、例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲを発現する同種異系Ｔ細胞の有効性（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、機能、増殖、刺激、または生存を改善しうる組成物および方法が提供される。
【０２６１】
複数の態様では、遺伝子産物は、Ｔ細胞受容体の構成要素、例えば、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）アルファまたはＴＣＲベータ；ＨＬＡ分子またはベータ−２ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）、例えば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＣまたはＢ２Ｍ；ＣＩＩＴＡ分子；または免疫抑制薬の標的、例えば、グルココルチコイド受容体、デオキシシチジンキナーゼ、ＦＫＢＰ、ＣＤ５２またはシクロフィリンファミリーメンバー；およびこれらの組合せなどの同種異系Ｔ細胞標的である。理論に束縛されずに、同種異系Ｔ細胞標的のレベル、または同種異系Ｔ細胞標的の遺伝子産物の発現レベルの阻害または消失（例えば、遺伝子の変更を介する）は、移植片対宿主応答、宿主対移植片応答を低減するか、または消失させることにより、細胞、例えば、移植細胞、例えば、移植免疫エフェクター細胞、例えば、ＣＡＲＴ細胞、例えば、同種異系ＣＡＲＴ細胞の機能を改善しうるか、または前記移植細胞を、免疫抑制薬療法に対して耐性とすると考えられる。
【０２６２】
ある態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素、例えば、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）アルファ、例えば、ＴＣＲアルファの定常領域、またはＴＣＲベータ、例えば、ＴＣＲベータ遺伝子の定常領域１または定常領域２の遺伝子を変更することにより、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作された同種異系Ｔ細胞の機能（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または有効性を改善することができる。理論に束縛されることを望まないが、機能的Ｔ細胞受容体の構成要素の発現の低減または非存在は、前記細胞の表面上のＴＣＲの存在を低減するか、または消失させ、これにより、Ｔ細胞受容体による、宿主組織の認識およびこれへの応答を消失させることにより、移植片対宿主病を低減または防止すると考えられる。したがって、この手法を使用して、「既製品」Ｔ細胞を作出しうるであろう（Torikai et al., 2012 Blood 119, 5697-5705）。
【０２６３】
ある態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、主要組織適合性複合体の構成要素、例えば、ＨＬＡタンパク質またはＢ２Ｍ、例えば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、もしくはＢ２Ｍ（Ｂ２Ｍ遺伝子によりコードされる）、または主要組織適合性複合体の、１もしくは複数の構成要素の発現を調節するタンパク質、例えば、ＮＬＲＣ５の遺伝子を変更することにより、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作された同種異系Ｔ細胞の機能（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または有効性を改善することができる。理論に束縛されることを望まないが、ミスマッチ（例えば、細胞療法を施される対象の種類にマッチしないミスマッチ）ＨＬＡタンパク質（または構成要素）の発現の低減または非存在は、宿主Ｔ細胞受容体による、ミスマッチした（例えば、同種異系）移植片組織の認識およびこれに対する応答を消失させることにより、宿主対移植片病を低減するか、または消失させると考えられる。したがって、この手法を使用して、「既製品」Ｔ細胞を作出しうるであろう。
【０２６４】
ある態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、主要組織適合性複合体クラスＩＩの構成要素、またはＭＨＣクラスＩＩの発現の調節因子、例えば、ＣＩＩＴＡ（ＣＩＩＴＡ遺伝子によりコードされる）、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、またはＲＦＸＡＰ、およびこれらの組合せ、例えば、ＣＩＩＴＡの遺伝子を変更することにより、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作された同種異系Ｔ細胞の機能（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または有効性を改善することができる。理論に束縛されることを望まないが、ＭＨＣクラスＩＩの発現の調節因子、例えば、ＣＩＩＴＡの発現を低減するか、または消失させることは、同種異系細胞上のＭＨＣクラスＩＩ分子の発現を低減するか、または消失させ、これにより、ミスマッチ（例えば、細胞療法を施される対象の種類にマッチしないミスマッチ）ＭＨＣクラスＩＩタンパク質（または構成要素）の発現を低減するか、または消失させ、これにより、例えば、宿主Ｔ細胞受容体による、ミスマッチした（例えば、同種異系）移植片組織、例えば、同種異系Ｔ細胞、例えば、本明細書で記載される同種異系ＣＡＲＴ細胞の認識およびこれに対する応答を消失させることにより、宿主対移植片病を低減するか、または消失させると考えられる。したがって、この手法を使用して、「既製品」Ｔ細胞を作出しうるであろう。
【０２６５】
ある態様では、例えば、Ｔ細胞内、例えば、同種異系Ｔ細胞内、例えば、本明細書で記載される、例えば、同種異系ＣＡＲＴ細胞内の、１または複数のＭＨＣクラスＩ分子、および１または複数のＭＨＣ  ＩＩ分子の両方の発現を低減するか、または消失させて、細胞の投与時における、宿主対移植片病応答をさらに低減するか、または消失させることは有益でありうる。したがって、本発明の細胞および方法についての複数の実施形態では、細胞は、例えば、Ｂ２Ｍ（例えば、前記細胞内の、１または複数のＭＨＣクラスＩ分子の発現を低減するか、または消失させるように）に対する、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子を含む、本発明の組成物（例えば、ｇＲＮＡおよびＣａｓ９分子を含む組成物）、および、例えば、ＣＩＩＴＡ（例えば、１または複数のＭＨＣクラスＩＩ分子の発現を低減するか、または消失させるように）に対する、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子を含む、本発明の組成物（例えば、ｇＲＮＡおよびＣａｓ９分子を含む組成物）と接触させることができる。本発明の細胞および方法についての複数の実施形態では、細胞はまた、例えば、ＴＣＲの構成要素、例えば、ＴＲＡＣおよび／またはＴＲＢＣ（例えば、Ｔ細胞受容体、例えば、１または複数のＴＣＲの構成要素の発現を低減するか、または消失させるように）に対する、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子を含む、本発明の組成物（例えば、ｇＲＮＡおよびＣａｓ９分子を含む組成物）とも接触させることができる。ある実施形態では、本発明の細胞は、ＴＣＲの発現（例えば、フローサイトメトリーにより検出される）を低減または消失させ、１または複数のＭＨＣクラスＩ分子の発現（例えば、フローサイトメトリーにより検出される）を低減または消失させ、１または複数のＭＨＣクラスＩＩ分子の発現（例えば、フローサイトメトリーにより検出される）を低減または消失させている。ある実施形態では、本発明の細胞は、ＴＲＡＣの発現を低減または消失させ、Ｂ２Ｍの発現を低減または消失させ、ＣＩＩＴＡの発現を低減または消失させている。ある実施形態では、本発明の細胞は、ＴＲＡＣの発現を低減または消失させ、ＮＬＲＣ５の発現を低減または消失させ、ＣＩＩＴＡの発現を低減または消失させている。複数の実施形態では、発現の低減または消失は、本発明の組成物またはＣＲＩＳＰＲ系で処置されなかった、同様な細胞と比べて測定される。複数の実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、Ｔ細胞である。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されたＴ細胞である。複数の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲである。ある実施形態では、本発明は、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、ＴＣＲ−／Ｂ２Ｍ−／ＣＩＩＴＡ−、またはＴＣＲ−／ＮＬＲＣ５−／ＣＩＩＴＡ−であるＢＣＭＡ  ＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞を提供する。複数の実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。複数の実施形態では、細胞は、前記細胞を投与される対象に対して同種異系である。複数の実施形態では、ＴＣＲ、Ｂ２Ｍ、ＮＬＲＣ５、および／またはＣＩＩＴＡの発現の低減または消失を、前記細胞へと、例えば、本明細書で記載される、または本明細書で記載される方法による、本発明の、組成物、ＣＲＩＳＰＲ系、またはｇＲＮＡを導入することにより達する。
【０２６６】
ある態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、免疫抑制薬の標的、例えば、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）（ＮＲ３Ｃ１によりコードされる）の遺伝子を変更することにより、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作された同種異系Ｔ細胞の機能（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または有効性を改善することができる。理論に束縛されずに、細胞療法生成物上の、機能的ＧＲの発現の非存在または低減は、この細胞療法生成物が、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドなどの免疫抑制薬であって、例えば、宿主対移植片病を低減するか、または消失させるように投与される免疫抑制薬の存在下で機能することを可能とすると考えられる。したがって、この手法を使用して、「既製品」Ｔ細胞を作出しうるであろう。
【０２６７】
ある態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、免疫抑制薬の標的、例えば、ＣＤ５２（ＣＤ５２によりコードされる）の遺伝子を変更することにより、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作された同種異系Ｔ細胞の機能（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または有効性を改善することができる。理論に束縛されずに、細胞療法生成物上の、機能的ＣＤ５２の発現の非存在または低減は、この細胞療法生成物が、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））などの抗ＣＤ５２抗体またはその抗原結合性断片などの免疫抑制薬であって、例えば、宿主対移植片病を低減するか、または消失させるように投与される免疫抑制薬の存在下で機能することを可能とすると考えられる。したがって、この手法を使用して、「既製品」Ｔ細胞を作出しうるであろう。
【０２６８】
ある態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、免疫抑制薬の標的、例えば、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、例えば、ＦＫＢＰ１２（ＦＫＢＰ１Ａによりコードされる）の遺伝子を変更することにより、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作された同種異系Ｔ細胞の機能（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または有効性を改善することができる。理論に束縛されずに、細胞療法生成物上の、機能的ＦＫＢＰ１２の発現の非存在または低減は、この細胞療法生成物が、ＦＫ５０６（またはＦＫＢＰ１２結合性断片またはその類似体）、シクロスポリン、ラパマイシン、もしくはラパログ、またはＲＡＤ００１などのｍＴｏｒ阻害剤などの免疫抑制薬であって、例えば、宿主対移植片病を低減するか、または消失させるように投与される免疫抑制薬の存在下で機能することを可能とすると考えられる。したがって、この手法を使用して、「既製品」Ｔ細胞を作出しうるであろう。
【０２６９】
ある態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、免疫抑制薬の標的、例えば、デオキシシチジン（deoxycytdine）キナーゼ（ＤＣＫによりコードされる）の遺伝子を変更することにより、細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作された同種異系Ｔ細胞の機能（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または有効性を改善することができる。理論に束縛されずに、細胞療法生成物上の、機能的デオキシシチジン（deoxycytdine）キナーゼの発現の非存在または低減は、この細胞療法生成物が、シタラビン（シトシンアラビノシド）またはゲムシタビンなどの免疫抑制薬であるヌクレオシド類似体ベースの薬物の存在下で機能することを可能とすると考えられ、免疫抑制薬は、例えば、宿主対移植片病を低減するか、もしくは消失させるか、またはがんを処置するように投与される。したがって、この手法を使用して、「既製品」Ｔ細胞を作出しうるであろう。
【０２７０】
複数の態様では、遺伝子産物は、阻害性分子、例えば、免疫チェックポイントタンパク質、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータである。理論に束縛されずに、阻害性分子のレベルまたは阻害性分子の遺伝子産物の発現レベルの阻害または消失（例えば、遺伝子の変更を介する）は、前記阻害性分子により媒介される阻害性効果を低減するか、または消失させることにより、細胞、例えば、移植細胞、例えば、移植免疫エフェクター細胞、例えば、ＣＡＲＴ細胞、例えば、同種異系ＣＡＲＴ細胞の機能を改善しうると考えられる。
【０２７１】
一態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、阻害性分子、例えば、ＰＤ１の遺伝子を変更することにより、免疫抑制因子の、細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞に対する影響を減殺することができる。理論に束縛されることを望まないが、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）（ＰＤＣＤ１によりコードされる）の発現の低減または非存在は、抑制状態または非応答性状態（「アネルギー」）の誘導を失効化させると考えられる。
【０２７２】
一態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、阻害性分子、例えば、Ｔｉｍ３の遺伝子を変更することにより、免疫抑制因子の、細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞に対する影響を減殺することができる。理論に束縛されることを望まないが、Ｔｉｍ３（ＨＡＶＣＲ２によりコードされる）の発現の低減または非存在は、抑制状態または非応答性状態（「アネルギー」）の誘導を失効化させると考えられる。
【０２７３】
一態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、阻害性分子、例えば、ＣＴＬＡ４遺伝子の遺伝子を変更することにより、免疫抑制因子の、細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞に対する影響を減殺することができる。理論に束縛されることを望まないが、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４によりコードされる）の発現の低減または非存在は、抑制状態または非応答性状態（「アネルギー」）の誘導を失効化させると考えられる。
【０２７４】
一態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、阻害性分子、例えば、Ｌａｇ３遺伝子の遺伝子を変更することにより、免疫抑制因子の、細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞に対する影響を減殺することができる。理論に束縛されることを望まないが、リンパ球活性化遺伝子３（Ｌａｇ３）（ＬＡＧ３によりコードされる）の発現の低減または非存在は、抑制状態または非応答性状態（「アネルギー」）の誘導を失効化させると考えられる。
【０２７５】
一態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、阻害性分子、例えば、ＰＤ−Ｌ１遺伝子の遺伝子を変更することにより、免疫抑制因子の、細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞に対する影響を減殺することができる。理論に束縛されることを望まないが、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１；ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ１としてもまた公知である）（ＣＤ２７４によりコードされる）の発現の低減または非存在は、抑制状態または非応答性状態（「アネルギー」）の誘導を失効化させると考えられる。
【０２７６】
一態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、阻害性分子、例えば、非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ遺伝子の下流のエフェクター分子の遺伝子を変更することにより、免疫抑制因子の、細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞に対する影響を減殺することができる。理論に束縛されることを望まないが、１Ｂ型プロテインチロシンホスファターゼとしてもまた公知の、機能的非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１によりコードされる）の発現の低減または非存在は、阻害性分子を介するシグナル伝達に影響を及ぼすことにより、抑制状態または非応答性状態（「アネルギー」）の誘導を失効化させると考えられる。
【０２７７】
複数の態様では、本明細書で記載される組成物および方法は、非改変細胞と比べて、有効性（例えば、望ましくない免疫原性（宿主対移植片応答または移植片対宿主応答など）を低減するか、または消失させることにより）、生存、増殖、および／または刺激を増強した細胞、例えば、移植細胞、例えば、同種異系細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞を作出するように、組合せで使用することができる。
【０２７８】
一手法では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、機能的なＴＣＲの構成要素のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた細胞と、機能的ＭＨＣのレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた細胞とを作出することができる。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲアルファおよびＨＬＡ−Ａのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲアルファおよびＨＬＡ−Ｂのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲアルファおよびＨＬＡ−Ｃのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲアルファおよびＢ２Ｍのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲアルファおよびＮＬＲＣ５のレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲベータおよびＨＬＡ−Ａのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲベータおよびＨＬＡ−Ｂのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲベータおよびＨＬＡ−Ｃのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲベータおよびＢ２Ｍのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＴＣＲベータおよびＮＬＲＣ５のレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ゼータおよびＨＬＡ−Ａのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ゼータおよびＨＬＡ−Ｂのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ゼータおよびＨＬＡ−Ｃのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ゼータおよびＢ２Ｍのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ゼータおよびＮＬＲＣ５のレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３イプシロンおよびＨＬＡ−Ａのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３イプシロンおよびＨＬＡ−Ｂのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３イプシロンおよびＨＬＡ−Ｃのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３イプシロンおよびＢ２Ｍのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３イプシロンおよびＮＬＲＣ５のレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ガンマおよびＨＬＡ−Ａのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ガンマおよびＨＬＡ−Ｂのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ガンマおよびＨＬＡ−Ｃのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ガンマおよびＢ２Ｍのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３ガンマおよびＮＬＲＣ５のレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３デルタおよびＨＬＡ−Ａのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３デルタおよびＨＬＡ−Ｂのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３デルタおよびＨＬＡ−Ｃのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３デルタおよびＢ２Ｍのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。一実施形態では、細胞は、ＣＤ３デルタおよびＮＬＲＣ５のレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。前述の複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は、ＣＩＩＴＡのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。ある実施形態では、細胞は、ＴＲＡＣ、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。ある実施形態では、細胞は、ＴＲＢＣ、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。ある実施形態では、細胞は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ、Ｂ２Ｍ、およびＣＩＩＴＡのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。ある実施形態では、細胞は、ＴＲＡＣ、ＮＬＲＣ５、およびＣＩＩＴＡのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。ある実施形態では、細胞は、ＴＲＢＣ、ＮＬＲＣ５、およびＣＩＩＴＡのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。ある実施形態では、細胞は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ、ＮＬＲＣ５、およびＣＩＩＴＡのレベルまたは発現レベルを低減するか、または消失させている。前述の複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は加えて、１もしくは複数の阻害性分子、または阻害性分子の下流のエフェクターのレベルまたは発現レベルも低減するか、または消失させている。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、Ｌａｇ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、Ｔｉｍ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＣＴＬＡ４を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＴＰＮ１を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１およびＬａｇ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１およびＴｉｍ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＬａｇ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＴｉｍ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、Ｔｉｍ３およびＬａｇ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、Ｔｉｍ３およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、Ｌａｇ３およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＬａｇ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＴｉｍ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＣＴＬＡ−４を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−１、Ｔｉｍ３、およびＬａｇ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１、Ｔｉｍ３、およびＬａｇ３を含む。一態様では、１または複数の阻害性分子は、ＣＴＬＡ４、Ｔｉｍ３、およびＬａｇ３を含む。
【０２７９】
一態様では、本明細書で記載される組成物および方法を使用して、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＡＲで操作されたＴ細胞を作出することができる。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１およびＬａｇ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１およびＴｉｍ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＬａｇ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＴｉｍ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、Ｔｉｍ３およびＬａｇ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、Ｔｉｍ３およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、Ｌａｇ３およびＣＴＬＡ４を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＬａｇ３.を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＴｉｍ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＣＴＬＡ−４を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−１、Ｔｉｍ３、およびＬａｇ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＰＤ−Ｌ１、Ｔｉｍ３、およびＬａｇ３を含む。一態様では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、例えば、３つ、例えば、４つの阻害性分子は、ＣＴＬＡ４、Ｔｉｍ３、およびＬａｇ３を含む。
【０２８０】
細胞が、ＴＣＲアルファのレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号５８１６〜配列番号５９６５、もしくは配列番号５５２８〜配列番号５６２３、例えば、配列番号５５６９、配列番号５５８７、配列番号５５９２、もしくは配列番号５５８６を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号５８１６〜配列番号５９６５、もしくは配列番号５５２８〜配列番号５６２３の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８１】
細胞が、ＴＣＲベータのレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号５９６６〜配列番号６０９７、もしくは配列番号５６２４〜配列番号５６４３を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号５９６６〜配列番号６０９７、もしくは配列番号５６２４〜配列番号５６４３の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。細胞が、ＴＣＲベータのレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号６０９８〜配列番号６２２６、もしくは配列番号５６４４〜配列番号５７１９を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号６０９８〜配列番号６２２６、もしくは配列番号５６４４〜配列番号５７１９の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８２】
細胞が、ＣＤ３ゼータ（ＣＤ２４７遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号８４〜配列番号３９２を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号８４〜配列番号３９２の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８３】
細胞が、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３Ｅ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号５３３〜配列番号８３９を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号５３３〜配列番号８３９の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８４】
細胞が、ＣＤ３デルタ（ＣＤ３Ｄ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号３９３〜配列番号５３２を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号３９３〜配列番号５３２の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８５】
細胞が、ＣＤ３ガンマ（ＣＤ３Ｇ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号８４０〜配列番号９６８を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号８４０〜配列番号９６８の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８６】
細胞が、Ｂ２Ｍ（Ｂ２Ｍ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号１〜配列番号８３、もしくは配列番号５４９２〜配列番号５５２７を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号１〜配列番号８３、もしくは配列番号５４９２〜配列番号５５２７の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８７】
細胞が、ＮＬＲＣ５（ＮＬＲＣ５遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号８６２２〜配列番号１００８９を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号８６２２〜配列番号１００８９の、１７、１８、１９、もしくは２０の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８８】
細胞が、ＨＬＡ−Ａ（ＨＬＡ−Ａ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号９６９〜配列番号１３４５を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号９６９〜配列番号１３４５の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２８９】
細胞が、ＨＬＡ−Ｂ（ＨＬＡ−Ｂ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号１３４６〜配列番号１６９８を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号１３４６〜配列番号１６９８の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９０】
細胞が、ＨＬＡ−Ｃ（ＨＬＡ−Ｃ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号１６９９〜配列番号２０６８を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号１６９９〜配列番号２０６８の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９１】
細胞が、ＣＩＩＴＡ（ＣＴＩＩＡ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号６７５０〜配列番号７７１６のうちのいずれか１つを含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号６７５０〜配列番号７７１６の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、配列番号７７１７〜配列番号７８０４のうちのいずれか１つを含むターゲティングドメインを含む。
【０２９２】
細胞が、ＧＲ（ＮＲ３Ｃ１遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号２０６９〜配列番号２９４１を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号２０６９〜配列番号２９４１の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９３】
細胞が、ＦＫＢＰ１２（ＦＫＢＰ１Ａ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号６３２５〜配列番号６５８３を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号６３２５〜配列番号６５８３の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９４】
細胞が、ＣＤ５２（ＣＤ５２遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号６２２７〜配列番号６３２４を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号６２２７〜配列番号６３２４の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９５】
細胞が、ＤＣＫ（ＤＣＫ遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号５２７８〜配列番号５４９１を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号５２７８〜配列番号５４９１の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９６】
細胞が、ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号２９４２〜配列番号３２７０を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号２９４２〜配列番号３２７０の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９７】
細胞が、Ｔｉｍ３（ＨＡＶＣＲ２遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号３２７１〜配列番号３５４１を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号３２７１〜配列番号３５４１の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９８】
細胞が、Ｌａｇ３（ＬＡＧ３遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号３５４２〜配列番号４０３２を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号３５４２〜配列番号４０３２の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０２９９】
細胞が、ＰＤ−１（ＰＤＣＤ１遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、もしくは配列番号５７２０〜配列番号５８１５を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号４０３３〜配列番号４５８９、または配列番号５７２０〜配列番号５８１５の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。一実施形態では、ｇＲＮＡ分子は、配列番号５７７５を含むターゲティングドメインを含むか、あるいは配列番号５７７５の、１７、１８、もしくは１９の連続ヌクレオチドを含むか、またはこれからなるターゲティングドメインを含む。
【０３００】
細胞が、非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１遺伝子によりコードされる）のレベルまたは発現レベルを低減したか、または消失させた、複数の実施形態では、細胞は、好ましくは、配列番号４５９０〜配列番号５２７７を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子、または配列番号４５９０〜配列番号５２７７の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５の連続ヌクレオチド、好ましくは２０の連続ヌクレオチドからなるターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子を含むか、またはかつてこれを含んだ。
【０３０１】
前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は、自家細胞である。前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は、同種異系細胞である。前述の複数の実施形態および複数の態様のうちのいずれかでは、細胞は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されるか、または操作されることになる。前述の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、細胞は、Ｔ細胞である。
【０３０２】
本発明の、ｇＲＮＡ分子、ＣＲＩＳＰＲ系、Ｃａｓ９分子、細胞、ＣＡＲ分子、および方法のさらなる特色を、下記に詳細に記載する。
【０３０３】
Ｉ．ｇＲＮＡ分子
ｇＲＮＡ分子は、下記でより完全に記載される、多数のドメインを有しうるが、ｇＲＮＡ分子は少なくとも、ｃｒＲＮＡドメイン（ターゲティングドメインを含む）と、ｔｒａｃｒとを含むことが典型的である。ＣＲＩＳＰＲ系の構成要素として使用される、本発明のｇＲＮＡ分子は、標的部位において、またはこの近傍において、ＤＮＡを修飾する（例えば、配列を修飾する）ために有用である。このような修飾は、例えば、標的部位を含む遺伝子の機能的産物の、発現の低減または消失を結果としてもたらす、欠失および／または挿入を含む。これらの使用、およびさらなる使用については、下記でより完全に記載する。
【０３０４】
ある実施形態では、単分子のまたはｓｇＲＮＡは、好ましくは、５’から３’へと、ｃｒＲＮＡ（標的配列に相補的なターゲティングドメインと、フラッグポールの一部（すなわち、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域）を形成する領域とを含有する）；ループ；およびｔｒａｃｒ（ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域に相補的なドメインと、加えて、ヌクレアーゼまたは他のエフェクター分子、例えば、Ｃａｓ分子、例えば、Ｃａｓ９分子にも結合するドメインとを含有する）を含み、以下のフォーマット（５’から３’へと）：
［ターゲティングドメイン］−［ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域］−［任意選択の、第１のフラッグポール伸長部］−［ループ］−［任意選択の、第１のｔｒａｃｒ伸長部］−［ｔｒａｃｒのフラッグポール領域］−［ｔｒａｃｒのヌクレアーゼ結合性ドメイン］
をとりうる。
【０３０５】
複数の実施形態では、ｔｒａｃｒのヌクレアーゼ結合性ドメインは、Ｃａｓタンパク質、例えば、Ｃａｓ９タンパク質に結合する。
【０３０６】
ある実施形態では、二分子のまたはｄｇＲＮＡは、２つのポリヌクレオチド；好ましくは、５’から３’へと、第１のｃｒＲＮＡ（標的配列に相補的なターゲティングドメインと、フラッグポールの一部を形成する領域とを含有する）；および好ましくは、５’から３’へと、第２のｔｒａｃｒ（ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域に相補的なドメインと、加えて、ヌクレアーゼまたは他のエフェクター分子、例えば、Ｃａｓ分子、例えば、Ｃａｓ９分子にも結合するドメインとを含有する）を含み、以下のフォーマット（５’から３’へと）：
ポリヌクレオチド１（ｃｒＲＮＡ）：［ターゲティングドメイン］−［ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域］−［任意選択の、第１のフラッグポール伸長部］−［任意選択の、第２のフラッグポール伸長部］
ポリヌクレオチド２（ｔｒａｃｒ）：［任意選択の、第１のｔｒａｃｒ伸長部］−［ｔｒａｃｒのフラッグポール領域］−［ｔｒａｃｒのヌクレアーゼ結合性ドメイン］
をとりうる。
【０３０７】
複数の実施形態では、ｔｒａｃｒのヌクレアーゼ結合性ドメインは、Ｃａｓタンパク質、例えば、Ｃａｓ９タンパク質に結合する。
【０３０８】
一部の態様では、ターゲティングドメインは、本明細書で記載されるターゲティングドメイン配列、例えば、表１、２、３、４、５、６、６ｂ、もしくは６ｃに記載されるターゲティングドメイン、または表１、２、３、４、５、６、６ｂ、もしくは６ｃに記載されるターゲティングドメイン配列の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５（好ましくは２０）の連続ヌクレオチドを含むか、またはこれからなるターゲティングドメインを含むか、またはこれらからなる。
【０３０９】
一部の態様では、フラッグポール、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、５’から３’へと、ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡ（配列番号６５８４）を含む。
【０３１０】
一部の態様では、フラッグポール、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、５’から３’へと、ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡ（配列番号６５８５）を含む。
【０３１１】
一部の態様では ループは、５’から３’へと、ＧＡＡＡ（配列番号６５８８）を含む。
【０３１２】
一部の態様ではｔｒａｃｒは、５’から３’へと、ＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６５８９）を含み、好ましくは、配列番号６５８４を含むｇＲＮＡ分子内で使用される。
【０３１３】
一部の態様では ｔｒａｃｒは、５’から３’へと、ＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６５９０）を含み、好ましくは、配列番号６５８５を含むｇＲＮＡ分子内で使用される。
【０３１４】
一部の態様では、ｇＲＮＡはまた、３’末端に、さらなるＵ核酸も含みうる。例えば、ｇＲＮＡは、３’末端に、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のＵ核酸を含みうる（配列番号１０８０６）。ある実施形態では、ｇＲＮＡは、３’末端に、さらなる４つのＵ核酸を含む。ｄｇＲＮＡの場合、ｄｇＲＮＡのポリヌクレオチド（例えば、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチド）のうちの１または複数は、３’末端に、さらなるＵ核酸を含みうる。例えば、ｄｇＲＮＡの場合、ｄｇＲＮＡのポリヌクレオチド（例えば、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチド）のうちの１または複数は、３’末端に、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のＵ核酸を含みうる（配列番号１０８０６）。ある実施形態では、ｄｇＲＮＡの場合、ｄｇＲＮＡのポリヌクレオチド（例えば、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチド）のうちの１または複数は、３’末端に、さらなる４つのＵ核酸を含む。ｄｇＲＮＡについてのある実施形態では、ｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチドだけが、さらなるＵ核酸、例えば、４つのＵ核酸を含む。ｄｇＲＮＡについてのある実施形態では、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチドだけが、さらなるＵ核酸を含む。ｄｇＲＮＡについてのある実施形態では、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチドのいずれもが、さらなるＵ核酸、例えば、４つのＵ核酸を含む。
【０３１５】
一部の態様では、ｇＲＮＡはまた、３’末端に、さらなるＡ核酸も含みうる。例えば、ｇＲＮＡは、３’末端に、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のＡ核酸を含みうる（配列番号１０８０９）。ある実施形態では、ｇＲＮＡは、３’末端に、さらなる４つのＡ核酸を含む。ｄｇＲＮＡの場合、ｄｇＲＮＡのポリヌクレオチド（例えば、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチド）のうちの１または複数は、３’末端に、さらなるＡ核酸を含みうる。例えば、ｄｇＲＮＡの場合、ｄｇＲＮＡのポリヌクレオチド（例えば、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチド）のうちの１または複数は、３’末端に、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のＡ核酸を含みうる（配列番号１０８０９）。ある実施形態では、ｄｇＲＮＡの場合、ｄｇＲＮＡのポリヌクレオチド（例えば、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチド）のうちの１または複数は、３’末端に、さらなる４つのＡ核酸を含む。ｄｇＲＮＡについてのある実施形態では、ｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチドだけが、さらなるＡ核酸、例えば、４つのＡ核酸を含む。ｄｇＲＮＡについてのある実施形態では、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチドだけが、さらなるＡ核酸を含む。ｄｇＲＮＡについてのある実施形態では、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、およびｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチドのいずれもが、さらなるＵ核酸、例えば、４つのＡ核酸を含む。
【０３１６】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡのポリヌクレオチドのうちの１または複数は、５’末端に、キャップを含みうる。
【０３１７】
ある実施形態では、単分子のまたはｓｇＲＮＡは、好ましくは、５’から３’へと、ｃｒＲＮＡ（標的配列に相補的なターゲティングドメインと、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域と、第１のフラッグポール伸長部とを含有する）；ループ；第１のｔｒａｃｒ伸長部（第１のフラッグポール伸長部の少なくとも一部に相補的なドメインを含有する）；およびｔｒａｃｒ（ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域に相補的なドメインと、加えて、Ｃａｓ９分子にも結合するドメインとを含有する）を含む。一部の態様では、ターゲティングドメインは、本明細書で記載されるターゲティングドメイン配列、例えば、表１、２、３、４、５、６、６ｂ、もしくは６ｃに記載されるターゲティングドメイン、または表１、２、３、４、５、６、６ｂ、もしくは６ｃに記載されるターゲティングドメイン配列の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５（好ましくは２０）の連続ヌクレオチドを含むか、またはこれからなるターゲティングドメイン、例えば、表１、２、３、４、５、６、６ｂ、または６ｃに記載されるターゲティングドメイン配列の、３’側の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５（好ましくは２０）の連続ヌクレオチドを含む。
【０３１８】
第１のフラッグポール伸長部および／または第１のｔｒａｃｒ伸長部を含む、複数の態様では、フラッグポール、ループ、およびｔｒａｃｒ配列は、上記で記載した通りでありうる。一般に、それらが相補的であるという条件で、任意の第１のフラッグポール伸長部と、第１のｔｒａｃｒ伸長部とを援用することができる。複数の実施形態では、第１のフラッグポール伸長部、および第１のｔｒａｃｒ伸長部は、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはこれを超える相補的なヌクレオチドからなる。
【０３１９】
一部の態様では、第１のフラッグポール伸長部は、５’から３’へと、ＵＧＣＵＧ（配列番号６５８６）を含む。一部の態様では、第１のフラッグポール伸長部は、配列番号６５８６からなる。
【０３２０】
一部の態様では、第１のｔｒａｃｒ伸長部は、５’から３’へと、ＣＡＧＣＡ（配列番号６５９１）を含む。一部の態様では、第１のｔｒａｃｒ伸長部は、配列番号６５９１からなる。
【０３２１】
ある実施形態では、ｄｇＲＮＡは、２つの核酸分子を含む。一部の態様では、ｄｇＲＮＡは、好ましくは、５’から３’へと、標的配列に相補的なターゲティングドメイン；ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域；任意選択で、第１のフラッグポール伸長部；および、任意選択で、第２のフラッグポール伸長部を含有する第１の核酸と；第２の核酸（本明細書では、ｔｒａｃｒと称しうる）とを含み、好ましくは、５’から３’へと、任意選択で、第１のｔｒａｃｒ伸長部；およびｔｒａｃｒ（ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域に相補的なドメインと、加えて、Ｃａｓ分子、例えば、Ｃａｓ９分子にも結合するドメインとを含有する）を含む、少なくとも１つのドメイン（Ｃａｓ分子、例えば、Ｃａｓ９分子に結合する）を含む。第２の核酸は加えて、３’末端に（例えば、ｔｒａｃｒに対して３’側に）、さらなるＵ核酸も含みうる。例えば、ｔｒａｃｒは、３’末端に（例えば、ｔｒａｃｒに対して３’側に）、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のＵ核酸を含みうる（配列番号１０８０６）。第２の核酸は加えて、または代替的に、３’末端に（例えば、ｔｒａｃｒに対して３’側に）、さらなるＡ核酸も含みうる。例えば、ｔｒａｃｒは、３’末端に（例えば、ｔｒａｃｒに対して３’側に）、さらなる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のＡ核酸を含みうる（配列番号１０８０９）。一部の態様では、ターゲティングドメインは、本明細書で記載されるターゲティングドメイン配列、例えば、表１、２、３、４、５、６、６ｂ、もしくは６ｃに記載されるターゲティングドメイン、または表１、２、３、４、５、６、６ｂ、もしくは６ｃに記載されるターゲティングドメイン配列の、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、もしくは２５（好ましくは２０）の連続ヌクレオチドを含むか、またはこれからなるターゲティングドメインを含む。
【０３２２】
ｄｇＲＮＡを伴う複数の態様では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域、任意選択の、第１のフラッグポール伸長部、任意選択の、第１のｔｒａｃｒ伸長部、およびｔｒａｃｒ配列は、上記で記載した通りでありうる。
【０３２３】
一部の態様では、任意選択の、第２のフラッグポール伸長部は、５’から３’へと、ＵＵＵＵＧ（配列番号６５８７）を含む。
【０３２４】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡ分子の（ならびに、ｄｇＲＮＡ分子の場合、ターゲティングドメインを含むポリヌクレオチド、および／またはｔｒａｃｒを含むポリヌクレオチドの）、３’側の１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つのヌクレオチド、５’側の１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つのヌクレオチド、または３’側および５’側の１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つのヌクレオチドの両方は、下記のＸＩＩＩ節で、より完全に記載される修飾核酸である。
【０３２５】
ドメインについては、下記で簡略に論じる。
【０３２６】
１）ターゲティングドメイン：
ターゲティングドメインの選択についての指針は、例えば、Fu Y el al. NAT BIOTECHNOL 2014 (doi: 10.1038/nbt.2808)およびSternberg SH el al. NATURE 2014 (doi: 10.1038/naturel3011)において見出すことができる。
【０３２７】
ターゲティングドメインは、標的核酸上の標的配列に相補的、例えば、少なくとも８０、８５、９０、９５、または９９％相補的、例えば、完全に相補的であるヌクレオチド配列を含む。ターゲティングドメインは、ＲＮＡ分子の一部であり、したがって、ウラシル（Ｕ）塩基を含むが、ｇＲＮＡ分子をコードする任意のＤＮＡは、チミン（Ｔ）塩基を含むであろう。理論に束縛されることを望まないが、ターゲティングドメインの、標的配列との相補性は、ｇＲＮＡ分子／Ｃａｓ９分子複合体の、標的核酸との相互作用の特異性に寄与すると考えられる。ターゲティングドメインと、標的配列との対では、ターゲティングドメイン内のウラシル塩基は、標的配列内のアデニン塩基と対合すると理解される。
【０３２８】
ある実施形態では、ターゲティングドメインは、５〜５０、例えば、１０〜４０、例えば、１０〜３０、例えば、１５〜３０、例えば、１５〜２５ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、１６ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、１７ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、１８ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、１９ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、２０ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、２１ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、２２ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、２３ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、２４ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ターゲティングドメインは、２５ヌクレオチドの長さである。複数の実施形態では、前述の１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチドは、表１、２、３、４、５、６、６ｂ、または６ｃに記載されるターゲティングドメインに由来する、５’側の１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチドを含む。複数の実施形態では、前述の１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチドは、表１、２、３、４、５、６、６ｂ、または６ｃに記載されるターゲティングドメインに由来する、３’側の１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチドを含む。
【０３２９】
理論に束縛されずに、ターゲティングドメインの３’末端に配置される、ターゲティングドメインの、８つ、９つ、または１０の核酸は、標的配列をターゲティングするために重要であり、したがって、ターゲティングドメインの「コア」領域と称しうると考えられる。ある実施形態では、コアドメインは、標的配列と完全に相補的である。
【０３３０】
本明細書では、ターゲティングドメインが相補的な標的核酸の鎖を、標的配列と称する。一部の態様では、標的配列は、染色体上に配置され、例えば、遺伝子内の標的である。一部の態様では標的配列は、遺伝子のエクソン内に配置される。一部の態様では標的配列は、遺伝子のイントロン内に配置される。一部の態様では、標的配列は、目的の遺伝子の調節エレメントの結合性部位、例えば、プロモーターの結合性部位、または転写因子結合性部位を含むか、またはこれらに対して近位（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、または１０００核酸以内）である。ドメインのヌクレオチドの一部または全部は、修飾、例えば、本明細書のＸＩＩＩ節で見出される修飾を有しうる。
【０３３１】
２）ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域：
フラッグポールは、ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒの両方に由来する部分を含有する。ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、ｔｒａｃｒの部分と相補的であり、ある実施形態では、ｔｒａｃｒの部分に対して、少なくとも一部の生理学的条件下、例えば、正常な生理学的条件下で、二重鎖領域を形成するのに十分な相補性を有する。ある実施形態では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、５〜３０ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、５〜２５ヌクレオチドの長さである。ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、細菌のＣＲＩＳＰＲアレイに由来する、自然発生のリピート配列部分との相同性を共有しうるか、またはこれらから導出されうる。ある実施形態では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、本明細書で開示される、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域、例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）またはストレプトコッカス・サーモフィルス（S. thermophilus）のｃｒＲＮＡのフラッグポール領域と、少なくとも５０％の相同性を有する。
【０３３２】
ある実施形態では、フラッグポール、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、配列番号６５８４を含む。ある実施形態では、フラッグポール、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、配列番号６５８４との、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の相同性を有する配列を含む。ある実施形態では、フラッグポール、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、配列番号６５８４の、少なくとも５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、または１１のヌクレオチドを含む。ある実施形態では、フラッグポール、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、配列番号６５８５を含む。ある実施形態では、フラッグポールは、配列番号６５８５との、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の相同性を有する配列を含む。ある実施形態では、フラッグポール、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域は、配列番号６５８５の、少なくとも５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、または１１のヌクレオチドを含む。
【０３３３】
ドメインのヌクレオチドの一部または全部は、修飾、例えば、本明細書のＸＩＩＩ節で記載される修飾を有しうる。
【０３３４】
３）第１のフラッグポール伸長部
第１のｔｒａｃｒ伸長部を含むｔｒａｃｒを使用する場合、ｃｒＲＮＡは、第１のフラッグポール伸長部を含みうる。一般に、それらが相補的であるという条件で、任意の第１のフラッグポール伸長部と、第１のｔｒａｃｒ伸長部とを援用することができる。複数の実施形態では、第１のフラッグポール伸長部、および第１のｔｒａｃｒ伸長部は、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはこれを超える相補的なヌクレオチドからなる。
【０３３５】
第１のフラッグポール伸長部は、第１のｔｒａｃｒ伸長部のヌクレオチドと相補的、例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％、例えば、完全に相補的であるヌクレオチドを含みうる。一部の態様では、第１のｔｒａｃｒ伸長部の相補的なヌクレオチドとハイブリダイズする、第１のフラッグポール伸長部のヌクレオチドは、連続である。一部の態様では、第１のｔｒａｃｒ伸長部の相補的なヌクレオチドとハイブリダイズする、第１のフラッグポール伸長部のヌクレオチドは、不連続であり、例えば、第１のｔｒａｃｒ伸長部のヌクレオチドと塩基対合しないヌクレオチドにより隔てられた、２つまたはこれを超えるハイブリダイゼーション領域を含む。一部の態様では、第１のフラッグポール伸長部は、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはこれを超えるヌクレオチドを含む。一部の態様では、第１のフラッグポール伸長部は、５’から３’へと、ＵＧＣＵＧ（配列番号６５８６）を含む。一部の態様では、第１のフラッグポール伸長部は、配列番号６５８６からなる。一部の態様では 第１のフラッグポール伸長部は、配列番号６５８６に対する、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の相同性を有する核酸を含む。
【０３３６】
第１のｔｒａｃｒ伸長部のヌクレオチドの一部または全部は、修飾、例えば、本明細書のＸＩＩＩ節で見出される修飾を有しうる。
【０３３７】
３）ループ
ループは、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域（または、存在する場合、任意選択で、第１のフラッグポール伸長部）を、ｓｇＲＮＡのｔｒａｃｒ（または、存在する場合、任意選択で、第１のｔｒａｃｒ伸長部）と連結するのに用いられる。ループは、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域と、ｔｒａｃｒとを、共有結合的に連結する場合もあり、非共有結合的に連結する場合もある。ある実施形態では、連結は、共有結合的である。ある実施形態では、ループは、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域と、ｔｒａｃｒとを共有結合的にカップリングさせる。ある実施形態では、ループは、第１のフラッグポール伸長部と、第１のｔｒａｃｒ伸長部とを共有結合的にカップリングさせる。ある実施形態では、ループは、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域と、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域にハイブリダイズする、ｔｒａｃｒのドメインとの間に挿入される共有結合であるか、またはこれを含む。典型的に、ループは、１つまたは複数の、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のヌクレオチドを含む。
【０３３８】
ｄｇＲＮＡ分子内では、ｃｒＲＮＡの少なくとも一部分（例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域）と、ｔｒａｃｒの少なくとも一部分（例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域に相補的な、ｔｒａｃｒのドメイン）との間のハイブリダイゼーションを介して、２つの分子が会合しうる。
【０３３９】
多種多様なループは、ｓｇＲＮＡにおける使用に適する。ループは、共有結合からなる場合もあり、１または数ヌクレオチド、例えば、１、２、３、４、または５ヌクレオチドの長さほどの短いものでもありうる。ある実施形態では、ループは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、もしくは２５ヌクレオチド、またはこれを超えるヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ループは、２〜５０、２〜４０、２〜３０、２〜２０、２〜１０、または２〜５ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、ループは、自然発生の配列との相同性を共有するか、またはこれから導出される。ある実施形態では、ループは、本明細書で開示されるループと、少なくとも５０％の相同性を有する。ある実施形態では、ループは、配列番号６５８８を含む。
【０３４０】
ドメインのヌクレオチドの一部または全部は、修飾、例えば、本明細書のＸＩＩＩ節で記載される修飾を有しうる。
【０３４１】
４）第２のフラッグポール伸長部
ある実施形態では、ｄｇＲＮＡは、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域、または、存在する場合、第１のフラッグポール伸長部に対して３’側のさらなる配列であって、本明細書では、第２のフラッグポール伸長部と称する配列を含みうる。ある実施形態では、第２のフラッグポール伸長部は、２〜１０、２〜９、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、または２〜４ヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、第２のフラッグポール伸長部は、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ヌクレオチド、またはこれを超えるヌクレオチドの長さである。ある実施形態では、第２のフラッグポール伸長部は、配列番号６５８７を含む。
【０３４２】
５）ｔｒａｃｒ：
ｔｒａｃｒとは、ヌクレアーゼ、例えば、Ｃａｓ９の結合に要求される核酸配列である。理論に束縛されずに、各Ｃａｓ９分子種は、特定のｔｒａｃｒ配列と関連すると考えられる。ｔｒａｃｒ配列は、ｓｇＲＮＡ系およびｄｇＲＮＡ系のいずれにおいても活用される。ある実施形態では、ｔｒａｃｒは、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のｔｒａｃｒに由来するか、またはこれから導出された配列を含む。一部の態様では、ｔｒａｃｒは、ｃｒＲＮＡのフラッグポール部分にハイブリダイズする部分を有する、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域に対して、少なくとも一部の生理学的条件下で、二重鎖領域を形成するのに十分な相補性を有する（本明細書では、場合によって、ｔｒａｃｒのフラッグポール領域、またはｃｒＲＮＡのフラッグポール領域に相補的なｔｒａｃｒドメインと称する）。複数の実施形態では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域とハイブリダイズする、ｔｒａｃｒのドメインは、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域の相補的なヌクレオチドとハイブリダイズする、少なくとも５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のヌクレオチドを含む。一部の態様では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域の相補的なヌクレオチドとハイブリダイズする、ｔｒａｃｒのヌクレオチドは、連続である。一部の態様では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域の相補的なヌクレオチドとハイブリダイズする、ｔｒａｃｒのヌクレオチドは、不連続であり、例えば、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域のヌクレオチドと塩基対合しないヌクレオチドにより隔てられた、２つまたはこれを超えるハイブリダイゼーション領域を含む。一部の態様では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域にハイブリダイズする、ｔｒａｃｒの部分は、５’から３’へと、ＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡ（配列番号６５９７）を含む。一部の態様では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域にハイブリダイズする、ｔｒａｃｒの部分は、５’から３’へと、ＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡ（配列番号６５９８）を含む。複数の実施形態では、ｃｒＲＮＡのフラッグポール領域とハイブリダイズする配列は、ヌクレアーゼ、例えば、Ｃａｓ分子、例えば、Ｃａｓ９分子にも加えて結合するｔｒａｃｒの配列に対して５’側の、ｔｒａｃｒ上に配置される。
【０３４３】
ｔｒａｃｒは、ヌクレアーゼ、例えば、加えて、Ｃａｓ分子、例えば、Ｃａｓ９分子にも結合するドメインをさらに含む。理論に束縛されずに、異なる種に由来するＣａｓ９は、異なるｔｒａｃｒ配列に結合すると考えられる。一部の態様では、ｔｒａｃｒは、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９分子に結合する配列を含む。一部の態様では、ｔｒａｃｒは、本明細書で開示されるＣａｓ９分子に結合する配列を含む。一部の態様では、Ｃａｓ９分子にも加えて結合するドメインは、５’から３’へと、ＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６５９９）を含む。一部の態様では Ｃａｓ９分子にも加えて結合するドメインは、５’から３’へと、ＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵ（配列番号６６００）を含む。
【０３４４】
一部の実施形態では、ｔｒａｃｒは、配列番号６５８９を含む。一部の実施形態では、ｔｒａｃｒは、配列番号６５９０を含む。
【０３４５】
ｔｒａｃｒのヌクレオチドの一部または全部は、修飾、例えば、本明細書のＸＩＩＩ節で見出される修飾を有しうる。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、ｇＲＮＡの、５’末端、３’末端、または５’末端および３’末端の両方における、逆位非塩基性残基を含む。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、ポリヌクレオチドの５’末端における残基の間の、１または複数のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合、例えば、最初の２つの５’残基の間、最初の３つの５’残基の各々の間、最初の４つの５’残基の各々の間、または最初の５つの５’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む。複数の実施形態では、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素は、代替的に、または加えて、ポリヌクレオチドの３’末端における残基の間の、１または複数のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合、例えば、最初の２つの３’残基の間、最初の３つの３’残基の各々の間、最初の４つの３’残基の各々の間、または最初の５つの３’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphrothioate）結合も含みうる。ある実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、最初の４つの５’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、および最初の４つの３’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、３’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）を含む。ある実施形態では、上記で記載したホスホロチオエート（phosphorothioate）修飾のうちのいずれかを、ポリヌクレオチドの、５’末端、３’末端、または５’末端および３’末端の両方における、逆位非塩基性残基と組み合わせる。このような実施形態では、逆位非塩基性ヌクレオチドを、リン酸結合またはホスホロチオエート（phosphorothioate）結合により、５’ヌクレオチドおよび／または３’ヌクレオチドと連結することができる。複数の実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、２’−Ｏ−メチル修飾を含む、１または複数のヌクレオチドを含む。複数の実施形態では、５’残基のうちの、最初の１つ、２つ、３つ、またはこれを超えるものの各々は、２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、３’残基のうちの、最初の１つ、２つ、３つ、またはこれを超えるものの各々は、２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’残基は、２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、５’残基のうちの、最初の１つ、２つ、３つ、またはこれを超えるものの各々は、２’−Ｏ−メチル修飾を含み、３’残基のうちの、最初の１つ、２つ、３つ、またはこれを超えるものの各々は、２’−Ｏ−メチル修飾を含む。ある実施形態では、５’残基のうちの、最初の３つの各々は、２’−Ｏ−メチル修飾を含み、３’残基のうちの、最初の３つの各々は、２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、５’残基のうちの、最初の３つの各々は、２’−Ｏ−メチル修飾を含み、末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’残基は、２’−Ｏ−メチル修飾を含む。複数の実施形態では、例えば、上記で記載した２’−Ｏ−メチル修飾のうちのいずれかを、例えば、上記で記載した、１もしくは複数のホスホロチオエート（phosphorothioate）修飾、および／または例えば、上記で記載した、１もしくは複数の逆位非塩基性修飾と組み合わせることができる。ある実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、最初の４つの５’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の４つの３’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の３つの５’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾、および最初の３つの３’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾を含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、最初の４つの５’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の４つの３’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の３つの５’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾、ならびに末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾を含む、例えば、これからなる。
【０３４６】
ある実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、最初の４つの５’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の４つの３’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の３つの５’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾、最初の３つの３’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾、および５’末端および３’末端の各々における、さらなる逆位非塩基性残基を含む、例えば、これからなる。
【０３４７】
ある実施形態では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡ、またはｄｇＲＮＡのｔｒａｃｒおよび／もしくはｃｒＲＮＡ）、例えば、上記で記載した、ｇＲＮＡまたはｇＲＮＡ構成要素のうちのいずれかは、最初の４つの５’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の４つの３’残基の各々の間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合（例えば、ポリヌクレオチドの５’末端における、３つのホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を含む、例えば、これからなる）、最初の３つの５’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾、ならびに末端に対して４つ目、末端に対して３つ目、および末端に対して２つ目の３’残基の各々における２’−Ｏ−メチル修飾、ならびに５’末端および３’末端の各々における、さらなる逆位非塩基性残基を含む、例えば、これからなる。
【０３４８】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡであり、
ｃｒＲＮＡ：
ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵ＊ｍＧ＊ｍＣ＊ｍＵ（配列番号１０７９７）［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示し、Ｎは、例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインの残基を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）；および
ｔｒａｃｒ：
ＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵＵＵＵ（配列番号６６６０）（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）
を含む、例えば、これからなる。
【０３４９】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡであり、
ｃｒＲＮＡ：
ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵ＊ｍＧ＊ｍＣ＊ｍＵ（配列番号１０７９７）［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示し、Ｎは、例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインの残基を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）；および
ｔｒａｃｒ：
ｍＡ＊ｍＡ＊ｍＣ＊ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ（配列番号１０７９８［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示し、Ｎは、ターゲティングドメインの残基を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）
を含む、例えば、これからなる。
【０３５０】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡであり、
ｃｒＲＮＡ：
ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＵＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＧ（配列番号）［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示し、Ｎは、例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインの残基を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）；および
ｔｒａｃｒ：
ＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵＵＵＵ（配列番号６６６０）（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）
を含む、例えば、これからなる。
【０３５１】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡであり、
ｃｒＲＮＡ：
ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＵＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＧ（配列番号）［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示し、Ｎは、例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインの残基を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）；および
ｔｒａｃｒ：
ｍＡ＊ｍＡ＊ｍＣ＊ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ（配列番号１０７９８［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）
を含む、例えば、これからなる。
【０３５２】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡは、ｓｇＲＮＡであり、
ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＧＡＡＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ（配列番号１０７９９）［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示し、Ｎは、例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインの残基を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）
を含む、例えば、これからなる。
【０３５３】
複数の実施形態では、ｇＲＮＡは、ｓｇＲＮＡであり、
ｍＮ＊ｍＮ＊ｍＮ＊ＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＮＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＧＡＡＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣｍＵ＊ｍＵ＊ｍＵ＊Ｕ［配列中、ｍは、２’−Ｏ−メチル修飾を伴う塩基を指し示し、＊は、ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を指し示し、Ｎは、例えば、本明細書で記載されるターゲティングドメインの残基を指し示す］（任意選択で、５’末端および／または３’末端において、逆位非塩基性残基を伴う）
を含む、例えば、これからなる。
【０３５４】
６）第１のｔｒａｃｒ伸長部
ｇＲＮＡが、第１のフラッグポール伸長部を含む場合、ｔｒａｃｒは、第１のｔｒａｃｒ伸長部を含みうる。第１のｔｒａｃｒ伸長部は、第１のフラッグポール伸長部のヌクレオチドと相補的、例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％、例えば、完全に相補的であるヌクレオチドを含みうる。一部の態様では、第１のフラッグポール伸長部の相補的なヌクレオチドとハイブリダイズする、第１のｔｒａｃｒ伸長部のヌクレオチドは、連続である。一部の態様では、第１のフラッグポール伸長部の相補的なヌクレオチドとハイブリダイズする、第１のｔｒａｃｒ伸長部のヌクレオチドは、不連続であり、例えば、第１のフラッグポール伸長部のヌクレオチドと塩基対合しないヌクレオチドにより隔てられた、２つまたはこれを超えるハイブリダイゼーション領域を含む。一部の態様では、第１のｔｒａｃｒ伸長部は、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはこれを超えるヌクレオチドを含む。一部の態様では、第１のｔｒａｃｒ伸長部は、配列番号６５９１を含む。一部の態様では 第１のｔｒａｃｒ伸長部は、配列番号６５９１に対する、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の相同性を有する核酸を含む。
【０３５５】
第１のｔｒａｃｒ伸長部のヌクレオチドの一部または全部は、修飾、例えば、本明細書のＸＩＩＩ節で見出される修飾を有しうる。
【０３５６】
一部の実施形態では、ｓｇＲＮＡは、ターゲティングドメインに対して３’側に配置されて、５’から３’へと：
ａ）
ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＧＡＡＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６６０１）；
ｂ）
ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡＧＡＡＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６６０２）；
ｃ）
ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６６０３）；
ｄ）
ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６６０４）；
ｅ）３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｄ）のうちのいずれか；
ｆ）３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｄ）のうちのいずれか；または
ｇ）５’末端（end）において（例えば、５’末端（terminus）において、例えば、ターゲティングドメインに対して５’側において）、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｆ）のうちのいずれか
を含みうる。
【０３５７】
ある実施形態では、本発明のｓｇＲＮＡは、５’から３’へと：［ターゲティングドメイン］−
ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＧＡＡＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵ（配列番号７８１１）を含む、例えば、これからなる。
【０３５８】
ある実施形態では、本発明のｓｇＲＮＡは、５’から３’へと：［ターゲティングドメイン］−
ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵ（配列番号７８０７）を含む、例えば、これからなる。
【０３５９】
複数の実施形態では、上記のａ）〜ｇ）のうちのいずれかを、ターゲティングドメインに対して、すぐ３’側に配置する。
【０３６０】
一部の実施形態では、ｄｇＲＮＡは、
好ましくは、ターゲティングドメインに対して、すぐ３’側に配置されて、５’から３’へと、
ａ）  ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡ（配列番号６５８４）；
ｂ）  ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡ（配列番号６５８５）；
ｃ）  ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧ（配列番号６６０５）；
ｄ）  ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧ（配列番号６６０６）；
ｅ）  ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＵＵＵＵＧ（配列番号６６０７）；
ｆ）  ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＵＵＵＵＧ（配列番号６６０８）；または
ｇ）  ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵ（配列番号７８０６）：
を含むｃｒＲＮＡと、
５’から３’へと、
ａ）  ＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６５８９）；
ｂ）  ＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６５９０）；
ｃ）  ＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６６０９）；
ｄ）  ＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号６６１０）；
ｅ）  ＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵＵＵＵ（配列番号６６６０）；
ｆ）  ＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵＵＵＵ（配列番号６６６１）；
ｇ）  ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵ（配列番号７８０７）；
ｈ）  ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ（配列番号７８０８）；
ｉ）  ＧＵＵＧＧＡＡＣＣＡＵＵＣＡＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ（配列番号７８０９）；
ｊ）  ＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣ（配列番号７８２０）；
ｋ）３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのウラシル（Ｕ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｊ）のうちのいずれか；
ｌ）３’末端において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のａ）〜ｊ）のうちのいずれか；または
ｍ）５’末端（end）（例えば、５’末端（terminus））において、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチド、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つのアデニン（Ａ）ヌクレオチドをさらに含む、上記のa）〜l）のうちのいずれか
を含むｔｒａｃｒと
を含みうる。
【０３６１】
ある実施形態では、例えば、転写のために、Ｕ６プロモーターを使用する場合、上記のｋ）の配列は、３’配列であるＵＵＵＵＵＵを含む。ある実施形態では、例えば、転写のために、ＨＩプロモーターを使用する場合、上記のｋ）の配列は、３’配列であるＵＵＵＵを含む。ある実施形態では、上記のｋ）の配列は、例えば、使用されるｐｏｌ−ＩＩＩプロモーターの終結シグナルに応じて、可変数の３’Ｕを含む。ある実施形態では、Ｔ７プロモーターを使用する場合、上記のｋ）の配列は、ＤＮＡ鋳型に由来する可変３’配列を含む。ある実施形態では、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写を使用して、ＲＮＡ分子を作出する場合、上記のｋ）の配列は、ＤＮＡ鋳型に由来する可変３’配列を含む。ある実施形態では、例えば、ｐｏｌ−ＩＩプロモーターを使用して、転写を駆動する場合、上記のｋ）の配列は、ＤＮＡ鋳型に由来する可変３’配列を含む。
【０３６２】
ある実施形態では、ｃｒＲＮＡは、配列番号６６０７を含み、ｔｒａｃｒは、ＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵＵＵＵ（配列番号６６６０）を含む、例えば、これからなる。
【０３６３】
ある実施形態では、ｃｒＲＮＡは、配列番号６６０８を含み、ｔｒａｃｒは、ＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵＵＵＵ（配列番号６６６１）を含む、例えば、これからなる。
【０３６４】
ある実施形態では、ｃｒＲＮＡは、ターゲティングドメインと、ターゲティングドメインに対して、３’側に配置され（例えば、ターゲティングドメインに対して、すぐ３’側に配置され）、ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵ（配列番号７８０６）を含む、例えば、これらからなる配列とを含み、例えば、これからなり、ｔｒａｃｒは、ＧＵＵＵＡＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＧＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＵＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵＵ（配列番号７８０７）を含む、例えば、これからなる。
【０３６５】
ある実施形態では、ｃｒＲＮＡは、ターゲティングドメインと、ターゲティングドメインに対して、３’側に配置され（例えば、ターゲティングドメインに対して、すぐ３’側に配置され）、ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵ（配列番号７８０６）を含む、例えば、これらからなる配列とを含み、例えば、これからなり、ｔｒａｃｒは、ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ（配列番号７８０８）を含む、例えば、これからなる。
【０３６６】
ある実施形態では、ｃｒＲＮＡは、ターゲティングドメインと、ターゲティングドメインに対して、３’側に配置され（例えば、ターゲティングドメインに対して、すぐ３’側に配置され）、ＧＵＵＵＵＡＧＡＧＣＵＡＵＧＣＵＧＵＵＵＵＧ（配列番号６６０７）を含む、例えば、これらからなる配列とを含み、例えば、これからなり、ｔｒａｃｒは、ＧＵＵＧＧＡＡＣＣＡＵＵＣＡＡＡＡＣＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ（配列番号７８０９）を含む、例えば、これからなる。
【０３６７】
７）同種異系Ｔ細胞標的、阻害性分子、および／または阻害性分子の下流のエフェクターの発現を変更するために有用なターゲティングドメイン
下記の表には、本発明の組成物および方法、例えば、同種異系Ｔ細胞標的の遺伝子、阻害性分子の遺伝子、および／または阻害性分子の下流のエフェクターの遺伝子の発現の変更またはこれらの変更における使用のための、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインを提供する。
【０３６８】
【表１−１】
2018536436.tif 000002
【０３６９】
【表１−２】
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【０３７０】
【表１−３】
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【０３７１】
【表１−４】
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【０３７２】
【表１−５】
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【０３７３】
【表１−６】
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【０３７４】
【表１−７】
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【０３７５】
【表１−８】
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【０３７６】
【表１−９】
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【０３７７】
【表１−１０】
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【０３７８】
【表１−１１】
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【０３７９】
【表１−１２】
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【０３８０】
【表１−１３】
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【０３８１】
【表１−１４】
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【０３８２】
【表１−１５】
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【０３８３】
【表１−１６】
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【０３８４】
【表１−１７】
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【０３８５】
【表１−１８】
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【０３８６】
【表１−１９】
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【０３８７】
【表１−２０】
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【０３８８】
【表１−２１】
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【０３８９】
【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【０３９２】
【表１−２５】
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【０３９３】
【表１−２６】
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【０３９４】
【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【０３９７】
【表１−３０】
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【０３９８】
【表１−３１】
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【０３９９】
【表１−３２】
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【０４００】
【表１−３３】
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【０４０１】
【表１−３４】
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【０４０２】
【表１−３５】
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【０４０３】
【表１−３６】
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【０４０４】
【表１−３７】
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【０４０５】
【表１−３８】
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【０４０６】
【表１−３９】
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【０４０７】
【表１−４０】
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【０４０８】
【表１−４１】
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【０４０９】
【表１−４２】
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【０４１０】
【表１−４３】
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【０４１１】
【表１−４４】
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【０４１２】
【表１−４５】
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【０４１３】
【表１−４６】
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【０４１４】
【表１−４７】
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【０４１５】
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【０４１６】
【表１−４９】
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【表１−５０】
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【０４１８】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【０４２７】
【表１−６０】
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【０４３２】
【表１−６５】
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【０４３３】
【表１−６６】
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【０４３４】
【表１−６７】
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【０４３６】
【表１−６９】
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【０４３７】
【表１−７０】
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【表１−７２】
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【０４４０】
【表１−７３】
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【０４４１】
【表１−７４】
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【０４４２】
【表１−７５】
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【０４４３】
【表１−７６】
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【０４４５】
【表１−７８】
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【０４４６】
【表１−７９】
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【０４４７】
【表１−８０】
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【表１−８１】
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【表１−８５】
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【表１−８６】
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【０４５４】
【表１−８７】
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【０４５５】
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【０４５６】
【表１−８９】
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【０４５７】
【表１−９０】
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【表１−９１】
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【０４５９】
【表１−９２】
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【０４６０】
【表１−９３】
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【０４６１】
【表１−９４】
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【０４６２】
【表１−９５】
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【０４６３】
【表１−９６】
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【０４６４】
【表１−９７】
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【０４６５】
【表１−９８】
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【０４６６】
【表１−９９】
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【０４６７】
【表１−１００】
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【表１−１０１】
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【表１−１０２】
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【表１−１０３】
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【表１−１０５】
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【表１−１０６】
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【０４７４】
【表１−１０７】
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【表１−１０８】
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【表１−１０９】
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【０４９９】
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【表１−１３３】
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【０５０１】
【表１−１３４】
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【０５０２】
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【０５０４】
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【表１−１３９】
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【表１−１４１】
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【０５１５】
【表１−１４８】
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【０５１７】
【表１−１５０】
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【０５２０】
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【０５２１】
【表１−１５４】
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【表１−１５５】
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【表１−１５８】
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【表１−１６４】
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【表１−１６５】
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【表１−１６６】
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【表１−１６７】
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【表１−１６８】
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【表１−１６９】
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【０５３７】
【表１−１７０】
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【表１−１７１】
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【０５３９】
【表１−１７２】
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【表１−１７３】
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【０５４１】
【表１−１７４】
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【表１−１７５】
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【表１−１７６】
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【０５４５】
【表１−１７８】
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【表１−１７９】
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【０５４７】
【表１−１８０】
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【０５４８】
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【０５４９】
【表１−１８２】
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【表１−１８４】
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【表１−１８５】
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【表１−１８６】
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【表２−７】
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【表２−３５】
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【表２−４０】
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【表２−４２】
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【０６６５】
【表２−４３】
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【０６６６】
【表２−４４】
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【０６６７】
【表２−４５】
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【０６６８】
【表２−４６】
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【０６６９】
【表２−４７】
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【０６７０】
【表２−４８】
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【０６７１】
【表２−４９】
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【０６７２】
【表２−５０】
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【０６７３】
【表２−５１】
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【０６７４】
【表２−５２】
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【０６７５】
【表２−５３】
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【０６７６】
【表２−５４】
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【表２−５６】
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【表２−６２】
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【表２−６３】
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【表２−６４】
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【０６８９】
【表２−６７】
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【０６９０】
【表２−６８】
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【０６９１】
【表２−６９】
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【０６９２】
【表２−７０】
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【０６９３】
【表２−７１】
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【０６９４】
【表２−７２】
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【０６９５】
【表２−７３】
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【０６９６】
【表２−７４】
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【０６９７】
【表２−７５】
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【０６９８】
【表２−７６】
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【０６９９】
【表２−７７】
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【０７００】
【表２−７８】
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【０７０１】
【表２−７９】
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【０７０２】
【表２−８０】
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【０７０３】
【表２−８１】
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【０７０４】
【表２−８２】
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【０７０５】
【表２−８３】
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【０７０６】
【表２−８４】
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【０７０７】
【表２−８５】
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【０７０８】
【表２−８６】
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【０７０９】
【表２−８７】
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【０７１０】
【表２−８８】
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【０７１１】
【表２−８９】
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【０７１２】
【表２−９０】
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【０７１３】
【表２−９１】
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【０７１４】
【表２−９２】
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【０７１５】
【表２−９３】
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【０７１６】
【表２−９４】
2018536436.tif 000350
【０７１７】
【表２−９５】
2018536436.tif 000351
【０７１８】
【表２−９６】
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【０７１９】
【表２−９７】
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【０７２０】
【表２−９８】
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【０７２１】
【表２−９９】
2018536436.tif 000355
【０７２２】
本発明の組成物および方法において有用な、例示的な好ましいｇＲＮＡターゲティングドメインを、下記の表に記載する。
【０７２３】
【表３−１】
2018536436.tif 000356
【０７２４】
【表３−２】
2018536436.tif 000357
【０７２５】
本発明の多様な態様では、ｇＲＮＡ分子は、上記で列挙したターゲティングドメインを含みうる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４６５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４４３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４４５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４４４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４４９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４４２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４５３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４６１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４３９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４５２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４５５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４６３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４６７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４６６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４４６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４４０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４５４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４６０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４３８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００４３９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。このようなｇＲＮＡ分子およびこれらの組合せは、例えば、本明細書で記載される、本発明のＣＲＩＳＰＲ系、方法、および細胞、ならびに他の態様における使用に適する。
【０７２６】
【表４−１】
2018536436.tif 000358
【０７２７】
【表４−２】
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【０７２８】
【表４−３】
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【０７２９】
【表４−４】
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【０７３０】
【表４−５】
2018536436.tif 000362
【０７３１】
本発明の多様な態様では、ｇＲＮＡ分子は、上記で列挙したターゲティングドメインを含みうる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９６１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９７７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９８４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９９３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９８１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９９２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９８６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９６３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９８５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９６６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９９０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９７８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９９１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９８３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９６０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００１００２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００１０００のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００１００９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００１０１１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００１０１２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。このようなｇＲＮＡ分子およびこれらの組合せは、例えば、本明細書で記載される、本発明のＣＲＩＳＰＲ系、方法、および細胞、ならびに他の態様における使用に適する。
【０７３２】
【表５−１】
2018536436.tif 000363
【０７３３】
【表５−２】
2018536436.tif 000364
【０７３４】
【表５−３】
2018536436.tif 000365
【０７３５】
【表５−４】
2018536436.tif 000366
【０７３６】
【表５−５】
2018536436.tif 000367
【０７３７】
本発明の多様な態様では、ｇＲＮＡ分子は、上記で列挙したターゲティングドメインを含みうる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８２３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００７９８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８００のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８０７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００７９１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８０９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８１４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。このようなｇＲＮＡ分子およびこれらの組合せは、例えば、本明細書で記載される、本発明のＣＲＩＳＰＲ系、方法、および細胞、ならびに他の態様における使用に適する。
【０７３８】
【表６−１】
2018536436.tif 000368
【０７３９】
【表６−２】
2018536436.tif 000369
【０７４０】
【表６−３】
2018536436.tif 000370
【０７４１】
【表６−４】
2018536436.tif 000371
【０７４２】
本発明の多様な態様では、ｇＲＮＡ分子は、上記で列挙したターゲティングドメインを含みうる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８４７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９０２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８５２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８２６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００９０４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８３９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８２８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８３５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８２９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８７９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８７０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８３１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８４８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８５５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ０００８３８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。このようなｇＲＮＡ分子およびこれらの組合せは、例えば、本明細書で記載される、本発明のＣＲＩＳＰＲ系、方法、および細胞、ならびに他の態様における使用に適する。
【０７４３】
【表７−１】
2018536436.tif 000372
【０７４４】
【表７−２】
2018536436.tif 000373
【０７４５】
【表７−３】
2018536436.tif 000374
【０７４６】
【表７−４】
2018536436.tif 000375
【０７４７】
【表７−５】
2018536436.tif 000376
【０７４８】
本発明の多様な態様では、ｇＲＮＡ分子は、上記で列挙したターゲティングドメインを含みうる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１００のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０９７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０９１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０８５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０８６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０８９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０８８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０９５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０９６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０８０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１０９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１１２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１１０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１０８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１０４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１１５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１１６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２０８７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１０７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２１１３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。それらの組合せを含む、このようなｇＲＮＡ分子は、例えば、本明細書で記載される、本発明のＣＲＩＳＰＲ系、方法、および細胞、ならびに他の態様における使用に適する。
【０７４９】
【表８−１】
2018536436.tif 000377
【０７５０】
【表８−２】
2018536436.tif 000378
【０７５１】
【表８−３】
2018536436.tif 000379
【０７５２】
【表８−４】
2018536436.tif 000380
【０７５３】
本発明の多様な態様では、ｇＲＮＡ分子は、上記で列挙したターゲティングドメインを含みうる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９３９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９４９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９５９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９６９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９７９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９８９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００２９９９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０００のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３００９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１５のターゲティングドメインを含む、例えば、こ
れからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１７のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１８のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０１９のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０２０のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０２１のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０２２のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０２３のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０２４のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０２５のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。ある実施形態では、本発明のｇＲＮＡのターゲティングドメインは、ＣＲ００３０２６のターゲティングドメインを含む、例えば、これからなる。このようなｇＲＮＡ分子およびこれらの組合せは、例えば、本明細書で記載される、本発明のＣＲＩＳＰＲ系、方法、および細胞、ならびに他の態様における使用に適する。
【０７５４】
【表９−１】
2018536436.tif 000381
【０７５５】
【表９−２】
2018536436.tif 000382
【０７５６】
【表９−３】
2018536436.tif 000383
【０７５７】
【表９−４】
2018536436.tif 000384
【０７５８】
【表９−５】
2018536436.tif 000385
【０７５９】
【表９−６】
2018536436.tif 000386
【０７６０】
【表９−７】
2018536436.tif 000387
【０７６１】
【表９−８】
2018536436.tif 000388
【０７６２】
【表９−９】
2018536436.tif 000389
【０７６３】
【表９−１０】
2018536436.tif 000390
【０７６４】
【表９−１１】
2018536436.tif 000391
【０７６５】
【表９−１２】
2018536436.tif 000392
【０７６６】
【表９−１３】
2018536436.tif 000393
【０７６７】
【表９−１４】
2018536436.tif 000394
【０７６８】
【表９−１５】
2018536436.tif 000395
【０７６９】
【表９−１６】
2018536436.tif 000396
【０７７０】
【表９−１７】
2018536436.tif 000397
【０７７１】
【表９−１８】
2018536436.tif 000398
【０７７２】
【表９−１９】
2018536436.tif 000399
【０７７３】
【表９−２０】
2018536436.tif 000400
【０７７４】
【表９−２１】
2018536436.tif 000401
【０７７５】
【表９−２２】
2018536436.tif 000402
【０７７６】
【表９−２３】
2018536436.tif 000403
【０７７７】
【表９−２４】
2018536436.tif 000404
【０７７８】
【表１０−１】
2018536436.tif 000405
【０７７９】
【表１０−２】
2018536436.tif 000406
【０７８０】
【表１０−３】
2018536436.tif 000407
【０７８１】
【表１０−４】
2018536436.tif 000408
【０７８２】
【表１０−５】
2018536436.tif 000409
【０７８３】
【表１１】
2018536436.tif 000410
【０７８４】
【表１２】
2018536436.tif 000411
【０７８５】
本発明の複数の態様では、ＴＲＡＣに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００９６１のターゲティングドメイン（配列番号５５６９；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０７８６】
【化１】
2018536436.tif 000412
【０７８７】
本発明の複数の態様では、ＴＲＡＣに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００９８４のターゲティングドメイン（配列番号５５９２；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０７８８】
【化２】
2018536436.tif 000413
【０７８９】
本発明の複数の態様では、ＴＲＢＣに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００７９８のターゲティングドメイン（配列番号５６９４；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０７９０】
【化３】
2018536436.tif 000414
【０７９１】
本発明の複数の態様では、ＴＲＢＣに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００８２３のターゲティングドメイン（配列番号５７１９；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０７９２】
【化４】
2018536436.tif 000415
【０７９３】
本発明の複数の態様では、Ｂ２Ｍに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００４４２のターゲティングドメイン（配列番号５４９６；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０７９４】
【化５】
2018536436.tif 000416
【０７９５】
本発明の複数の態様では、Ｂ２Ｍに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００４４４のターゲティングドメイン（配列番号５４９８；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０７９６】
【化６】
2018536436.tif 000417
【０７９７】
本発明の複数の態様では、ＦＫＢＰ１Ａに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００２０９７のターゲティングドメイン（配列番号６７０５；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０７９８】
【化７】
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【０７９９】
本発明の複数の態様では、ＦＫＢＰ１Ａに対するｇＲＮＡであって、ＣＲ００２１００のターゲティングドメイン（配列番号６７０８；下方に下線を付した；またはその修飾形（これもまた、下方に下線を付した））を含むｇＲＮＡ、例えば、下記で記載されるｇＲＮＡ分子のうちの１つを、本発明の、ＣＲＩＳＰＲ系、方法、細胞、ならびに他の複数の態様および複数の実施形態（およびこれらの組合せ）であって、例えば、本明細書で記載される、１つを超えるｇＲＮＡ分子を伴う、複数の態様を含む態様および実施形態において使用する。
【０８００】
【化８】
2018536436.tif 000419
【０８０１】
上記で記載したｇＲＮＡ分子の各々では、「＊」は、隣接するヌクレオチドの間のホスホロチオエート（phosphorothioate）結合を描示し、「ｍＮ」（この場合、Ｎ＝Ａ、Ｇ、Ｃ、またはＵ）は、２’−ＯＭｅ修飾ヌクレオチドを描示する。複数の実施形態では、例えば、上記で記載した、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子のうちのいずれかを、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子と複合体化させて、リボ核タンパク質複合体（ＲＮＰ）を形成する。このようなＲＮＰは、本発明の方法、細胞、および他の複数の態様および複数の実施形態であって、例えば、本明細書で記載される態様および実施形態において特に有用である。
【０８０２】
ＩＩＩ．ｇＲＮＡをデザインするための方法
本明細書では、ｇＲＮＡをデザインするための方法であって、標的配列を選択し、デザインし、検証するための方法を含む方法が記載される。本明細書ではまた、例示的なターゲティングドメインも提供される。本明細書で論じられるターゲティングドメインを、本明細書で記載されるｇＲＮＡへと組み込むことができる。
【０８０３】
標的配列を選択および検証するための方法、ならびにオフターゲット解析のための方法については、例えば、Mali el al. , 2013 SCIENCE 339(6121): 823-826; Hsu et al , 2013 NAT BIOTECHNOL, 31 (9): 827-32; Fu et al , 2014 NAT BIOTECHNOL, doi: 10.1038/nbt.2808. PubMed PM ID: 24463574; Heigwer et al, 2014 NAT METHODS ll (2): 122-3. doi: 10.1038/nmeth.2812. PubMed PMID: 24481216; Bae el al , 2014 BIOINFORMATICS PubMed PMID: 24463181 ; Xiao A el al , 2014 BIOINFORMATICS PubMed PMID: 24389662において記載されている。
【０８０４】
例えば、ソフトウェアツールを使用して、使用者の標的配列内のｇＲＮＡの選択を最適化する、例えば、ゲノムにわたる、全オフターゲット活性を最小化することができる。オフターゲット活性は、切断以外の活性でもありうる。例えば、化膿連鎖球菌（（S. pyogenes）のＣａｓ９を使用する、可能な各ｇＲＮＡの選択のために、ツールは、ゲノムにわたり、ある特定の数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）までのミスマッチ塩基対を含有する、全てのオフターゲット配列（例えば、ＮＡＧ  ＰＡＭまたはＮＧＧ  ＰＡＭに先行する）を同定しうる。各オフターゲット配列における切断効率は、例えば、実験由来の重みづけスキームを使用して予測することができる。次いで、可能な各ｇＲＮＡを、予測されるその全オフターゲット切断に従いランク付けすると、上位にランク付けされたｇＲＮＡは、最多のオンターゲット切断と、最少のオフターゲット切断とを有する可能性が高いｇＲＮＡを表す。ツールにはまた、他の機能、例えば、ＣＲＩＳＰＲ構築のための自動式の試薬デザイン、オンターゲットについてのＳｕｒｖｅｙｏｒアッセイのためのプライマーデザイン、および次世代シーケンシングを介する、オフターゲット切断のハイスループットの検出および定量化のためのプライマーデザインも含まれうる。候補ｇＲＮＡ分子は、当技術分野で公知の方法、または本明細書で記載される方法により査定することができる。
【０８０５】
ソフトウェアアルゴリズムを使用して、潜在的なｇＲＮＡ分子の初期リストを作成しうるが、切断の効率および特異性は、必ずしも、予測値を反映するものではなく、ｇＲＮＡ分子は典型的に、例えば、切断効率、インデル形成、切断特異性、および、所望される表現型の変化を決定するのに、具体的な細胞系、例えば、一次ヒト細胞系、例えば、一次ヒト免疫エフェクター細胞、例えば、初代ヒトＴ細胞におけるスクリーニングを要求する。これらの特性は、本明細書で記載される方法によりアッセイすることができる。
【０８０６】
ＩＶ．Ｃａｓ分子
Ｃａｓ９分子
好ましい実施形態では、Ｃａｓ分子は、Ｃａｓ９分子である。本明細書で記載される方法および組成物では、様々な種のＣａｓ９分子を、使用することができる。化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９分子が、本明細書における本開示の大半の対象であるが、本明細書で列挙される他の種のＣａｓ９タンパク質のＣａｓ９分子、これらから導出されるＣａｓ９分子、またはこれらに基づくＣａｓ９分子もまた、使用することができる。言い換えると、他のＣａｓ９分子、例えば、ストレプトコッカス・サーモフィルス（S. thermophilus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、および／または髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）のＣａｓ９分子も、本明細書で記載される系、方法、および組成物において使用することができる。さらなるＣａｓ９分子種は、スイカ果実汚斑細菌病菌（Acidovorax avenae）、アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Actinobacillus pleuropneumoniae）、アクチノバチルス・スクシノゲネス（Actinobacillus succinogenes）、アクチノバチルス・スイス（Actinobacillus suis）、口腔細菌（Actinomyces）属種、アリシクリフィルス・デニトリフィカンス（cycliphilus denitrificans（Alicycliphilus denitrificans））、アミノモナス・パウシボランス（Aminomonas paucivorans）、セレウス菌（Bacillus cereus）、バチルス・スミシー（Bacillus smithii）、バチルス・チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis）、バクテロイデス（Bacteroides）属種、ブラストピレルラ・マリーナ（Blastopirellula marina）、ブラジリゾビウム（Bradyrhiz’ obium（Bradyrhizobium））属種、ブレビバチルス・ラテロスポルス（Brevibacillus latemsporus（Brevibacillus laterosporus））、カンピロバクター・コリー（Campylobacter coli）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・ラッド（Campylobacter lad）、カンジダタス・プニセイスピリルム（Candidatus Puniceispirillum）属、クロストリジウム・セルロリティクム（Clostridiu cellulolyticum（Clostridium cellulolyticum））、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、コリネバクテリウム・アクコレンス（Corynebacterium accolens）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheria（Corynebacterium diphtheriae））、コリネバクテリウム・マツルショティイ（Corynebacterium matruchotii）、ディノロセオバクター・シバエ（Dinoroseobacter sliibae（Dinoroseobacter shibae））、ユウバクテリウム・ドリクム（Eubacterium dolichum）、ガンマプロテオバクテリア（gamma proteobacterium（Gammaproteobacterium））綱、グルコンアセトバクター・ジアゾトロフィクス（Gluconacetobacler diazotrophicus（Gluconacetobacter diazotrophicus））、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Haemophilus parainfluenzae）、ヘモフィルス・スプトルム（Haemophilus sputorum）、ヘリコバクター・カナデンシス（Helicobacter canadensis）、ヘリコバクター・シネディ（Helicobacter cinaedi）、ヘリコバクター・ムステレ（Helicobacter mustelae）、イリオバクター・ポリトロプス（Ilyobacler polytropus（（Ilyobacter polytropus））、キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）、ラクトバチルス・クリスパツス（Lactobacillus crispatus）、リステリア・イバノビ（Listeria ivanovii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、リステリア（Listeriaceae）科細菌、メチロシスティス（Methylocystis）属種、メチロシヌス・トリコスポリウム（Methylosinus trichosporium）、モビルンカス・ムリエリス（Mobiluncus mulieris）、ナイセリア・バ��リフォルミス（Neisseria bacilliformis）、ナイセリア・シネレア（Neisseria cinerea）、ナイセリア・フラベセンス（Neisseria flavescens）、ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria lactamica）、ナイセリア（Neisseria）属種、ナイセリア・ワズワーシー（Neisseria wadsworthii）、ニトロソモナス（Nitrosomonas）属種、パルビバクラム・ラバメンティボランス（Parvibaculum lavamentivorans）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）、ファスコラークトバクテリウム・スクシナテュテンス（Phascolarctobacterium succinatutens）、ラルストニア・シジジー（Ralstonia syzygii）、ロドシュードモナス・パルストリス（Rhodopseudomonas palustris）、ロドブラム（Rhodovulum）属種、シモンシエラ・ムエレリ（Simonsiella muelleri）、スフィンゴモナス（Sphingomonas）属種、スポロラクトバチルス・ビネエ（Sporolactobacillus vineae）、スタフィロコッカス・ルグヅネンシス（Staphylococcus lugdunensis）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属種、スブドリグラヌラム（Subdoligranulum）属種、チストレラ・モビリス（Tislrella mobilis）（Tistrella mobilis）、トレポネーマ（Treponema）属種、またはベルミネフロバクター・エイセニエ（Verminephrobacter eiseniae）を含む。
【０８０７】
本明細書でこの用語を使用する場合のＣａｓ９分子とは、ｇＲＮＡ分子（例えば、ｔｒａｃｒドメインの配列）と相互作用し、ｇＲＮＡ分子と協同して、標的配列およびＰＡＭ配列を含む部位へと局在化する（例えば、ターゲティングまたはホーミングする）分子を指す。
【０８０８】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、標的核酸分子を切断することが可能であり、本明細書では、これを、活性Ｃａｓ９分子と称することがある。ある実施形態では、活性Ｃａｓ９分子は、以下の活性：ニッカーゼ活性、すなわち、核酸分子の単一の鎖、例えば、非相補鎖または相補鎖を切断する能力；二本鎖ヌクレアーゼ活性、すなわち、二本鎖核酸の両方の鎖を切断し、二本鎖切断を創出する能力であって、ある実施形態では、２つのニッカーゼ活性の存在である能力；エンドヌクレアーゼ活性；エキソヌクレアーゼ活性；およびヘリカーゼ活性、すなわち、二本鎖核酸のヘリックス構造をほどく能力のうちの１または複数を含む。
【０８０９】
ある実施形態では、酵素的に活性のＣａｓ９分子は、両方のＤＮＡ鎖を切断する結果として、二本鎖切断をもたらす。ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、１つの鎖、例えば、ｇＲＮＡがハイブリダイズする鎖、またはｇＲＮＡがハイブリダイズする鎖と相補的な鎖だけを切断する。ある実施形態では、活性Ｃａｓ９分子は、ＨＮＨ様ドメインと関連する切断活性を含む。ある実施形態では、活性Ｃａｓ９分子は、Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメインと関連する切断活性を含む。ある実施形態では、活性Ｃａｓ９分子は、ＨＮＨ様ドメインと関連する切断活性と、Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメインと関連する切断活性とを含む。ある実施形態では、活性Ｃａｓ９分子は、活性ＨＮＨ様ドメイン、または切断コンピテントのＨＮＨ様ドメインと、不活性Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメイン、または切断インコンピテントのＮ末端ＲｕｖＣ様ドメインとを含む。ある実施形態では、活性Ｃａｓ９分子は、不活性ＨＮＨ様ドメイン、または切断インコンピテントのＨＮＨ様ドメインと、活性Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメイン、または切断コンピテントのＮ末端ＲｕｖＣ様ドメインとを含む。
【０８１０】
ある実施形態では、標的核酸と相互作用し、これを切断する、活性Ｃａｓ９分子の能力は、ＰＡＭ配列依存的である。ＰＡＭ配列は、標的核酸内の配列である。ある実施形態では、標的核酸の切断は、ＰＡＭ配列から上流で生じる。異なる細菌種に由来する活性Ｃａｓ９分子は、異なる配列モチーフ（例えば、ＰＡＭ配列）を認識しうる。ある実施形態では、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）の活性Ｃａｓ９分子は、配列モチーフＮＧＧを認識し、この配列から、１〜１０、例えば、３〜５塩基対上流の標的核酸配列の切断を方向付ける。例えば、Mali el ai, SCIENCE 2013; 339(6121): 823- 826を参照されたい。ある実施形態では、ストレプトコッカス・サーモフィルス（S. thermophilus）の活性Ｃａｓ９分子は、配列モチーフＮＧＧＮＧおよびＮＮＡＧＡＡＷ（Ｗ＝ＡまたはＴ）を認識し、これらの配列から、１〜１０、例えば、３〜５塩基対上流の、コア標的核酸配列の切断を方向付ける。例えば、Horvath et al., SCIENCE 2010; 327(5962): 167- 170, and Deveau et al , J BACTERIOL 2008; 190(4): 1390- 1400を参照されたい。ある実施形態では、ストレプトコッカス・ミュータンス（S. mutans（S. mulans））の活性Ｃａｓ９分子は、配列モチーフＮＧＧまたはＮＡＡＲ（Ｒ−ＡまたはＧ）を認識し、この配列から、１〜１０、例えば、３〜５塩基対上流の、コア標的核酸配列の切断を方向付ける。例えば、Deveau et al , J BACTERIOL 2008; 190(4): 1390- 1400を参照されたい。
【０８１１】
ある実施形態では、黄色ブドウ球菌（S. aureus）の活性Ｃａｓ９分子は、配列モチーフＮＮＧＲＲ（Ｒ＝ＡまたはＧ）を認識し、この配列から、１〜１０、例えば、３〜５塩基対上流の標的核酸配列の切断を方向付ける。例えば、Ran F. et al., NATURE, vol. 520, 2015, pp. 186-191を参照されたい。ある実施形態では、髄膜炎菌（N. meningitidis）の活性Ｃａｓ９分子は、配列モチーフＮＮＮＮＧＡＴＴを認識し、この配列から、１〜１０、例えば、３〜５塩基対上流の標的核酸配列の切断を方向付ける。例えば、Hou et al., PNAS EARLY EDITION 2013, 1-6を参照されたい。Ｃａｓ９分子が、ＰＡＭ配列を認識する能力は、例えば、Jinek et al, SCIENCE 2012, 337:816において記載されている形質転換アッセイを使用して決定することができる。
【０８１２】
一部のＣａｓ９分子は、ｇＲＮＡ分子と相互作用し、ｇＲＮＡ分子と共に、コア標的ドメインへと、ホーミングする（例えば、ターゲティングされるか、または局在化する）能力を有するが、標的核酸を切断することが不可能であるか、または効率的な比率での切断が不可能である。本明細書では、切断活性を有さないか、または実質的な切断活性を有さないＣａｓ９分子を、不活性Ｃａｓ９（酵素的に不活性のＣａｓ９）、ｄｅａｄ  Ｃａｓ９分子またはｄＣａｓ９分子と称することができる。例えば、不活性Ｃａｓ９分子は、本明細書で記載されるアッセイにより測定される通り、切断活性を欠くか、または基準Ｃａｓ９分子より実質的に低い、例えば、２０、１０、５、１、または０．１％未満の切断活性を有しうる。
【０８１３】
例示的な、自然発生のＣａｓ９分子については、Chylinski et al , RNA Biology 2013; 10:5, 727-737において記載されている。このようなＣａｓ９分子は、クラスター１細菌ファミリー、クラスター２細菌ファミリー、クラスター３細菌ファミリー、クラスター４細菌ファミリー、クラスター５細菌ファミリー、クラスター６細菌ファミリー、クラスター７細菌ファミリー、クラスター８細菌ファミリー、クラスター９細菌ファミリー、クラスター１０細菌ファミリー、クラスター１１細菌ファミリー、クラスター１２細菌ファミリー、クラスター１３細菌ファミリー、クラスター１４細菌ファミリー、クラスター１細菌ファミリー、クラスター１６細菌ファミリー、クラスター１７細菌ファミリー、クラスター１８細菌ファミリー、クラスター１９細菌ファミリー、クラスター２０細菌ファミリー、クラスター２１細菌ファミリー、クラスター２２細菌ファミリー、クラスター２３細菌ファミリー、クラスター２４細菌ファミリー、クラスター２５細菌ファミリー、クラスター２６細菌ファミリー、クラスター２７細菌ファミリー、クラスター２８細菌ファミリー、クラスター２９細菌ファミリー、クラスター３０細菌ファミリー、クラスター３１細菌ファミリー、クラスター３２細菌ファミリー、クラスター３３細菌ファミリー、クラスター３４細菌ファミリー、クラスター３５細菌ファミリー、クラスター３６細菌ファミリー、クラスター３７細菌ファミリー、クラスター３８細菌ファミリー、クラスター３９細菌ファミリー、クラスター４０細菌ファミリー、クラスター４１細菌ファミリー、クラスター４２細菌ファミリー、クラスター４３細菌ファミリー、クラスター４４細菌ファミリー、クラスター４５細菌ファミリー、クラスター４６細菌ファミリー、クラスター４７細菌ファミリー、クラスター４８細菌ファミリー、クラスター４９細菌ファミリー、クラスター５０細菌ファミリー、クラスター５１細菌ファミリー、クラスター５２細菌ファミリー、クラスター５３細菌ファミリー、クラスター５４細菌ファミリー、クラスター５５細菌ファミリー、クラスター５６細菌ファミリー、クラスター５７細菌ファミリー、クラスター５８細菌ファミリー、クラスター５９細菌ファミリー、クラスター６０細菌ファミリー、クラスター６１細菌ファミリー、クラスター６２細菌ファミリー、クラスター６３細菌ファミリー、クラスター６４細菌ファミリー、クラスター６５細菌ファミリー、クラスター６６細菌ファミリー、クラスター６７細菌ファミリー、クラスター６８細菌ファミリー、クラスター６９細菌ファミリー、クラスター７０細菌ファミリー、クラスター７１細菌ファミリー、クラスター７２細菌ファミリー、クラスター７３細菌ファミリー、クラスター７４細菌ファミリー、クラスター７５細菌ファミリー、クラスター７６細菌ファミリー、クラスター７７細菌ファミリー、またはクラスター７８細菌ファミリーのＣａｓ９分子を含む。
【０８１４】
例示的な、自然発生のＣａｓ９分子は、クラスター１細菌ファミリーのＣａｓ９分子を含む。例は、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）（例えば、ＳＦ３７０株、ＭＧＡＳ１０２７０株、ＭＧＡＳ１０７５０株、ＭＧＡＳ２０９６株、ＭＧＡＳ３１５株、ＭＧＡＳ５００５株、ＭＧＡＳ６１８０株、ＭＧＡＳ９４２９株、ＮＺ１３１株、およびＳＳＩ−１株）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（S. thermophilus）（例えば、ＬＭＤ−９株）、ストレプトコッカス・シュードポルシヌス（S. pseudoporcinus）（例えば、ＳＰＩＮ２００２６株）、ストレプトコッカス・ミュータンス（S. mutans）（例えば、ＵＡ１５９株、ＮＮ２０２５株）、ストレプトコッカス・マカケ（S. macacae）（例えば、ＮＣＴＣ１１５５８株）、ウシ連鎖球菌（S. gallolylicus）（例えば、ＵＣＮ３４株、ＡＴＣＣＢＡＡ−２０６９株）、ストレプトコッカス・エクイヌス（S. equinus（S. equines））（例えば、ＡＴＣＣ９８１２株、ＭＧＣＳ１２４株）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（S, dysgalactiae（S. dysdalactiae））（例えば、ＧＧＳ１２４株）、ウシ連鎖球菌（S. bovis）（例えば、ＡＴＣＣ７００３３８株）、ストレプトコッカス・アンギノサス（S. anginosus（S. cmginosus））（例えば、Ｆ０２１１株）、アガラクチア菌（S. agalactiae（S. agalactia＊））（例えば、ＮＥＭ３１６株、Ａ９０９株）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）（例えば、Ｆ６８５４株）、リステリア・イノクア（Listeria innocua）（L. innocua、例えば、Ｃｌｉｐ１１２６２株）、エンテロコッカス・イタリクス（Enterococcus italicus（EtUerococcus italicus））（例えば、ＤＳＭ１５９５２株）、またはエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）（例えば、１，２３１，４０８株）のＣａｓ９分子を含む。さらなる例示的なＣａｓ９分子は、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）のＣａｓ９分子（Hou et al. PNAS Early Edition 2013, 1 -6）、および黄色ブドウ球菌（S. aureus）のＣａｓ９分子である。
【０８１５】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子、例えば、活性のＣａｓ９分子または不活性のＣａｓ９分子は、本明細書で記載される、任意のＣａｓ９分子配列、または自然発生のＣａｓ９分子配列、例えば、本明細書で列挙されるか、またはChylinski et al, RNA Biology 2013, 10:5, I2I-Τ,1; Hou et al. PNAS Early Edition 2013, 1-6において記載されている種に由来するＣａｓ９分子との、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の相同性を有するか；これらと比較した場合に、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％以下のアミノ酸残基において異なるか；少なくとも１、２、５、１０、または２０アミノ酸だけ異なるが、１００、８０、７０、６０、５０、４０、または３０アミノ酸を超えては異ならないか；またはこれらと同一であるアミノ酸配列を含む。
【０８１６】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、以下の化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９との、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の相同性を有するか；これらと比較した場合に、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％以下のアミノ酸残基において異なるか；少なくとも１、２、５、１０、または２０アミノ酸だけ異なるが、１００、８０、７０、６０、５０、４０、または３０アミノ酸を超えては異ならないか；またはこれらと同一であるアミノ酸配列を含む。
【０８１７】
【化９−１】
2018536436.tif 000420
【０８１８】
【化９−２】
2018536436.tif 000421
【０８１９】
【化９−３】
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【０８２０】
【化９−４】
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【０８２１】
【化９−５】
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【０８２２】
【化９−６】
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【０８２３】
複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、正に帯電したアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、またはヒスチジン）への、１または複数の突然変異であって、前記位置において、非帯電または非極性のアミノ酸、例えば、アラニンを導入する突然変異を含む、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、突然変異は、Ｃａｓ９のｎｔグルーブ内の、１または複数の正に帯電したアミノ酸へのものである。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体であって、配列番号６６１１の８５５位における突然変異、例えば、配列番号６６１１の８５５位における、非帯電アミノ酸、例えば、アラニンへの突然変異を含むＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、８５５位だけにおいて、配列番号６６１１と比べた突然変異、例えば、非帯電アミノ酸、例えば、アラニンへの突然変異を有する。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体であって、配列番号６６１１の、８１０位における突然変異、１００３位における突然変異、および／または１０６０位における突然変異、例えば、配列番号６６１１の、８１０位、１００３位、および／または１０６０位における、アラニンへの突然変異を含むＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、８１０位、１００３位、および１０６０位だけにおいて、配列番号６６１１と比べた突然変異を有し、例えば、この場合、各突然変異は、非帯電アミノ酸、例えば、アラニンへのものである。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体であって、配列番号６６１１の、８４８位における突然変異、１００３位における突然変異、および／または１０６０位における突然変異、例えば、配列番号６６１１の、８４８位、１００３位、および／または１０６０位における、アラニンへの突然変異を含むＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、８４８位、１００３位、および１０６０位だけにおいて、配列番号６６１１と比べた突然変異を有し、例えば、この場合、各突然変異は、非帯電アミノ酸、例えば、アラニンへのものである。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、Science DOI: 10.1126/science.aad5227においてオンラインで入手可能であるSlaymaker et al., Science Express, December 1, 2015に記載されているＣａｓ９分子である。
【０８２４】
複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、１または複数の突然変異を含む、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９変異体は、配列番号６６１１の８０位における突然変異を含む、例えば、配列番号６６１１の８０位におけるロイシンを含む（すなわち、Ｃ８０Ｌ突然変異を伴う配列番号６６１１を含む、例えば、これからなる）。複数の実施形態では、Ｃａｓ９変異体は、配列番号６６１１の５７４位における突然変異を含む、例えば、配列番号６６１１の５７４位におけるグルタミン酸を含む（すなわち、Ｃ５７４Ｅ突然変異を伴う配列番号６６１１を含む、例えば、これからなる）。複数の実施形態では、Ｃａｓ９変異体は、配列番号６６１１の、８０位における突然変異と、５７４位における突然変異とを含む、例えば、配列番号６６１１の８０位におけるロイシンと、配列番号６６１１の５７４位におけるグルタミン酸とを含む（すなわち、Ｃ８０Ｌ突然変異およびＣ５７４Ｅ突然変異を伴う配列番号６６１１を含む、例えば、これからなる）。理論に束縛されずに、このような突然変異は、Ｃａｓ９分子の溶解特性を改善すると考えられる。
【０８２５】
複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、１または複数の突然変異を含む、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９変異体は、配列番号６６１１の１４７位における突然変異を含む、例えば、配列番号６６１１の１４７位におけるチロシンを含む（すなわち、Ｄ１４７Ｙ突然変異を伴う配列番号６６１１を含む、例えば、これからなる）。複数の実施形態では、Ｃａｓ９変異体は、配列番号６６１１の４１１位における突然変異を含む、例えば、配列番号６６１１の４１１位におけるトレオニンを含む（すなわち、Ｐ４１１Ｔ突然変異を伴う配列番号６６１１を含む、例えば、これからなる）。複数の実施形態では、Ｃａｓ９変異体は、配列番号６６１１の、１４７位における突然変異と、４１１位における突然変異とを含む、例えば、配列番号６６１１の１４７位におけるチロシンと、配列番号６６１１の４１１位におけるトレオニンとを含む（すなわち、Ｄ１４７Ｙ突然変異およびＰ４１１Ｔ突然変異を伴う配列番号６６１１を含む、例えば、これからなる）。理論に束縛されずに、このような突然変異は、例えば、酵母内の、Ｃａｓ９分子のターゲティング効率を改善すると考えられる。
【０８２６】
複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、１または複数の突然変異を含む、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９変異体は、配列番号６６１１の１１３５位における突然変異を含む、例えば、配列番号６６１１の１１３５位におけるグルタミン酸を含む（すなわち、Ｄ１１３５Ｅ突然変異を伴う配列番号６６１１を含む、例えば、これからなる）。理論に束縛されずに、このような突然変異は、Ｃａｓ９分子の、ＮＡＧ  ＰＡＭ配列と対比した、ＮＧＧ  ＰＡＭ配列に対する選択性を改善すると考えられる。
【０８２７】
複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、ある特定の位置に、非帯電または非極性のアミノ酸、例えば、アラニンを導入する、１または複数の突然変異を含む、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９変異体であって、配列番号６６１１の、４９７位における突然変異、６６１位における突然変異、６９５位における突然変異、および／または９２６位における突然変異、例えば、配列番号６６１１の、４９７位、６６１位、６９５位、および／または９２６位におけるアラニンへの突然変異を含むＣａｓ９変異体である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、配列番号６６１１の、４９７位、６６１位、６９５位、および９２６位だけにおいて、配列番号６６１１と比べた突然変異を有し、例えば、この場合、各突然変異は、非帯電アミノ酸、例えば、アラニンへのものである。理論に束縛されずに、このような突然変異は、オフターゲット部位における、Ｃａｓ９分子による切断を低減すると考えられる。
【０８２８】
本明細書で記載される、Ｃａｓ９分子に対する突然変異を組み合わせることができ、本明細書で記載される融合または他の修飾のうちのいずれかと組み合わせることができ、Ｃａｓ９分子を、本明細書で記載されるアッセイにおいて調べうると理解されるであろう。
【０８２９】
多様な種類のＣａｓ分子を使用して、本明細書で開示される本発明を実施することができる。一部の実施形態では、ＩＩ型Ｃａｓ系のＣａｓ分子を使用する。他の実施形態では、他のＣａｓ系のＣａｓ分子を使用する。例えば、Ｉ型またはＩＩＩ型のＣａｓ分子を使用することができる。例示的なＣａｓ分子（およびＣａｓ系）については、例えば、いずれの参考文献の内容も、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Haft et ai, PLoS COMPUTATIONAL BIOLOGY 2005, 1(6): e60 and Makarova et al , NATURE REVIEW MICROBIOLOGY 201 1 , 9:467-477において記載されている。
【０８３０】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、以下の活性：ニッカーゼ活性；二本鎖切断活性（例えば、エンドヌクレアーゼ活性および／またはエキソヌクレアーゼ活性）；ヘリカーゼ活性；またはｇＲＮＡ分子と一体となって、標的核酸へと局在化する能力のうちの１または複数を含む。
【０８３１】
変更Ｃａｓ９分子
自然発生のＣａｓ９分子は、ニッカーゼ活性、ヌクレアーゼ活性（例えば、エンドヌクレアーゼ活性および／またはエキソヌクレアーゼ活性）；ヘリカーゼ活性；ｇＲＮＡ分子と、機能的に会合する能力；および核酸上の部位をターゲティングする（またはこれに局在化する）能力（例えば、ＰＡＭの認識およびＰＡＭ特異性）を含む多数の特性を有する。ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、これらの特性の全てまたはサブセットを含みうる。典型的な複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、ｇＲＮＡ分子と相互作用し、ｇＲＮＡ分子と協同して、核酸内の部位へと局在化する能力を有する。他の活性、例えば、ＰＡＭ特異性、切断活性、またはヘリカーゼ活性は、Ｃａｓ９分子内で、より広範に変動しうる。
【０８３２】
所望の特性を伴うＣａｓ９分子は、多数の形で、例えば、所望の特性を有する変更Ｃａｓ９分子をもたらす、親、例えば、自然発生のＣａｓ９分子の変更により作製することができる。例えば、親Ｃａｓ９分子と比べた、１または複数の突然変異または差違を導入することができる。このような突然変異および差違は、置換（例えば、非必須アミノ酸の保存的置換または置換）；挿入；または欠失を含む。ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、基準Ｃａｓ９分子と比べて、１または複数の突然変異または差違、例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、１０、１５、２０、３０、４０、または５０の突然変異であるが、２００、１００、または８０未満の突然変異を含みうる。
【０８３３】
ある実施形態では、１または複数の突然変異は、Ｃａｓ９活性、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９活性に対して、実質的な影響を及ぼさない。ある実施形態では、１または複数の突然変異は、Ｃａｓ９活性、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９活性に対して、実質的な影響を及ぼす。ある実施形態では、例示的な活性は、ＰＡＭ特異性、切断活性、およびヘリカーゼ活性のうちの１または複数を含む。突然変異は、例えば、１または複数のＲｕｖＣ様ドメイン内、例えば、Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメイン内；ＨＮＨ様ドメイン内；ＲｕｖＣ様ドメインおよびＨＮＨ様ドメインの外部の領域内に存在しうる。一部の実施形態では、突然変異は、Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメイン内に存在する。一部の実施形態では、突然変異は、ＨＮＨ様ドメイン内に存在する。一部の実施形態では、突然変異は、Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメイン内およびＨＮＨ様ドメイン内の両方に存在する。
【０８３４】
特定の配列、例えば、置換が、ターゲティング活性、切断活性など、１または複数の活性に影響を及ぼしうるのかどうかは、例えば、突然変異が保存的であるのかどうかを査定することにより、査定または予測することもでき、ＩＩＩ節で記載した方法により査定または予測することもできる。ある実施形態では、Ｃａｓ９分子の文脈で使用される「非必須」アミノ酸残基が、Ｃａｓ９活性（例えば、切断活性）を消滅させたり、より好ましくは、これを実質的に変更したりせずに、Ｃａｓ９分子、例えば、自然発生のＣａｓ９分子、例えば、活性Ｃａｓ９分子の野生型配列から変更しうる残基であるのに対し、「必須」アミノ酸残基の変化は、活性（例えば、切断活性）の実質的な損失を結果としてもたらす。
【０８３５】
ＰＡＭ認識を変更したＣａｓ９分子、またはＰＡＭ認識を変更していないＣａｓ９分子
自然発生のＣａｓ９分子は、特異的ＰＡＭ配列、例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（S. thermophilus）、ストレプトコッカス・ミュータンス（S. mutans）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、および髄膜炎菌（N. meningitidis）について上記で記載したＰＡＭ認識配列を認識しうる。
【０８３６】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、自然発生のＣａｓ９分子と同じＰＡＭ特異性を有する。他の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、自然発生のＣａｓ９分子と関連しないＰＡＭ特異性、またはそれが緊密な配列相同性を有する、自然発生のＣａｓ９分子と関連しないＰＡＭ特異性を有する。例えば、自然発生のＣａｓ９分子を変更して、例えば、ＰＡＭ認識を変更する、例えば、Ｃａｓ９分子が認識するＰＡＭ配列を変更して、オフターゲット部位を減少させ、かつ／または特異性を改善することもでき；ＰＡＭ認識の要求を消失させることもできる。ある実施形態では、Ｃａｓ９分子を変更して、例えば、ＰＡＭ認識配列の長さを増大させ、かつ／またはＣａｓ９特異性を、高レベルの同一性へと改善して、オフターゲット部位を減少させ、特異性を増大させることができる。ある実施形態では、ＰＡＭ認識配列の長さは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、または１５アミノ酸の長さである。異なるＰＡＭ配列を認識し、かつ／またはオフターゲット活性を低減したＣａｓ９分子は、指向性進化を使用して作出することができる。Ｃａｓ９分子の指向性進化のために使用しうる、例示的な方法およびシステムについては、例えば、Esvelt el al , Nature 2011, 472(7344): 499-503において記載されている。候補Ｃａｓ９分子は、例えば、本明細書で記載される方法により査定することができる。
【０８３７】
非切断型Ｃａｓ９分子および切断修飾型Ｃａｓ９分子
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、自然発生のＣａｓ９分子と異なる、例えば、緊密な相同性を有する自然発生のＣａｓ９分子と異なる切断特性を含む。例えば、Ｃａｓ９分子は、自然発生のＣａｓ９分子、例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９分子と、以下の通りに異なりうる：例えば、二本鎖切断（エンドヌクレアーゼ活性および／またはエキソヌクレアーゼ活性）の減少もしくは増大であって、例えば、自然発生のＣａｓ９分子（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９分子）と比較した減少もしくは増大をモジュレートするその能力；例えば、核酸の一本鎖、例えば、核酸分子の非相補鎖または核酸分子の相補鎖の切断（ニッカーゼ活性）の減少もしくは増大であって、例えば、自然発生のＣａｓ９分子（例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９分子）と比較した減少もしくは増大をモジュレートするその能力；または核酸分子、例えば、二本鎖核酸分子または一本鎖核酸分子を切断する能力を消失させることができる能力。
【０８３８】
切断活性修飾型Ｃａｓ９分子
ある実施形態では、活性Ｃａｓ９分子は、以下の活性：Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメインと関連する切断活性；ＨＮＨ様ドメインと関連する切断活性；ＨＮＨドメインと関連する切断活性およびＮ末端ＲｕｖＣ様ドメインと関連する切断活性のうちの１または複数を含む。
【０８３９】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、Ｃａｓ９ニッカーゼであり、例えば、ＤＮＡの一本鎖だけを切断する。ある実施形態では、Ｃａｓ９ニッカーゼは、配列番号６６１１の、１０位における突然変異および／または８４０位における突然変異を含む、例えば、配列番号６６１１に対するＤ１０Ａ突然変異および／またはＨ８４０Ａ突然変異を含む。
【０８４０】
非切断型不活性Ｃａｓ９分子
ある実施形態では、変更Ｃａｓ９分子は、核酸分子（二本鎖核酸分子または一本鎖核酸分子）を切断しないか、または著明に低い効率、例えば、本明細書で記載されるアッセイにより測定される通り、基準Ｃａｓ９分子の切断活性の、例えば、２０、１０、５、１、もしくは０．１％未満の効率で、核酸分子を切断する、不活性Ｃａｓ９分子である。基準Ｃａｓ９分子は、自然発生の非修飾Ｃａｓ９分子、例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（S. thermophilus）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、または髄膜炎菌（N. meningitidis）のＣａｓ９分子など、自然発生のＣａｓ９分子でありうる。ある実施形態では、基準Ｃａｓ９分子は、緊密な配列同一性または相同性を有する、自然発生のＣａｓ９分子である。ある実施形態では、不活性Ｃａｓ９分子は、Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメインと関連する実質的な切断活性と、ＨＮＨ様ドメインと関連する実質的な切断活性とを欠く。
【０８４１】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子は、ｄＣａｓ９である（Tsai et al. (2014), Nat. Biotech. 32:569-577）。
【０８４２】
触媒的に不活性のＣａｓ９分子を、転写リプレッサーと融合させることができる。不活性のＣａｓ９融合タンパク質は、ｇＲＮＡと複合体化し、ｇＲＮＡのターゲティングドメインにより指定されるＤＮＡ配列へと局在化するが、活性Ｃａｓ９と異なり、標的ＤＮＡを切断しないであろう。転写抑制ドメインなどのエフェクタードメインの、不活性Ｃａｓ９への融合は、エフェクターの、ｇＲＮＡにより指定される、任意のＤＮＡ部位への動員を可能とする。Ｃａｓ９融合タンパク質の、遺伝子のプロモーター領域への部位特異的ターゲティングは、転写の活性化を増大させるか、または阻害するように、ポリメラーゼの、プロモーター領域への結合、例えば、Ｃａｓ９の、転写因子（例えば、転写活性化因子）との融合、および／または転写エンハンサーの、核酸への結合をブロックするか、またはこれに影響を及ぼしうる。代替的に、Ｃａｓ９の、転写リプレッサーへの融合体の、遺伝子のプロモーター領域への部位特異的ターゲティングを使用して、転写の活性化を減少させることができる。
【０８４３】
不活性Ｃａｓ９分子に融合させうる転写リプレッサーまたは転写リプレッサードメインはＫｒｕｅｐｐｅｌ結合ボックス（ＫＲＡＢまたはＳＫＤ）、Ｍａｄ  ｍＳＩＮ３相互作用ドメイン（ＳＩＤ）、またはＥＲＦリプレッサードメイン（ＥＲＤ）を含みうる。
【０８４４】
別の実施形態では、不活性Ｃａｓ９分子を、クロマチンを修飾するタンパク質と融合させることができる。例えば、不活性Ｃａｓ９分子を、ヘテロクロマチン  タンパク質  １  （ＨＰｌ）、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ（例えば、ＳＵＶ３９Ｈ  １、ＳＵＶ３９Ｈ２、Ｇ９Ａ、ＥＳＥＴ／ＳＥＴＤＢ  １、Ｐｒ−ＳＥＴ７／８、ＳＵＶ４−２０Ｈ  １，ＲＩＺ１）、ヒストンリシンデメチラーゼ（例えば、ＬＳＤ１／ＢＨＣ１１０、ＳｐＬｓｄ１／Ｓｗ１／Ｓａｆ１１０、Ｓｕ（ｖａｒ）３−３、ＪＭＪＤ２Ａ／ＪＨＤＭ３Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ／ＧＡＳＣ１、ＪＭＪＤ２Ｄ、Ｒｐｈ  １、ＪＡＲＩＤ  １  Ａ／ＲＢＰ２、ＪＡＲＩ  ＤＩＢ／ＰＬＵ−Ｉ、ＪＡＲ１Ｄ  １Ｃ／ＳＭＣＸ、ＪＡＲＩＤ１  Ｄ／ＳＭＣＹ、Ｌｉｄ、Ｊｈｎ２、Ｊｍｊ２）、ヒストンリシンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８、Ｒｐｄ３、Ｈｏｓ  ｌ、Ｃｉｒ６、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、Ｈｄａｌ、Ｃｉｒ３、ＳＩＲＴ  １、ＳＩＲＴ２、Ｓｉｒ２、Ｈｓｔ  １、Ｈｓｔ２、Ｈｓｔ３、Ｈｓｔ４、ＨＤＡＣ  １１）、およびＤＮＡメチラーゼ（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ２ａ／ＤＭＮＴ３ｂ、ＭＥＴ１）に融合させることができる。不活性Ｃａｓ９−クロマチン修飾分子融合タンパク質を使用して、標的遺伝子の発現を低減するように、クロマチン状態を変更することができる。
【０８４５】
異種配列（例えば、転写リプレッサードメイン）を、不活性Ｃａｓ９タンパク質のＮ末端またはＣ末端に融合させることができる。代替的な実施形態では、異種配列（例えば、転写リプレッサードメイン）を、不活性Ｃａｓ９タンパク質の内部部分（すなわち、Ｎ末端またはＣ末端以外の部分）に融合させることができる。
【０８４６】
Ｃａｓ９分子／ｇＲＮＡ分子複合体が、標的核酸に結合し、これを切断する能力は、例えば、本明細書のＩＩＩ節で記載した方法により査定することができる。単独の、またはｇＲＮＡ分子と複合体化させた、Ｃａｓ９分子、例えば、活性Ｃａｓ９または不活性Ｃａｓ９の活性はまた、当技術分野で周知の方法であって、遺伝子発現アッセイ、ならびにクロマチンベースのアッセイ、例えば、クロマチン免疫沈降（ＣｈｉＰ）、およびクロマチンｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（ＣｉＡ）を含む方法により査定することもできる。
【０８４７】
他のＣａｓ９分子の融合体
複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子、例えば、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９は加えて、さらなる活性を付与する、１または複数のアミノ酸配列も含みうる。
【０８４８】
一部の態様では、Ｃａｓ９分子は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはこれを超えるＮＬＳなど、１または複数の核局在化配列（ＮＬＳ）を含みうる。一部の実施形態では、Ｃａｓ９分子は、アミノ末端における、もしくはこの近傍における、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、もしくはこれを超えるＮＬＳ、カルボキシ末端における、もしくはこの近傍における、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、もしくはこれを超えるＮＬＳ、またはこれらの組合せ（例えば、アミノ末端における、１または複数のＮＬＳ、およびカルボキシ末端における、１または複数のＮＬＳ）を含む。１つを超えるＮＬＳが存在する場合、各ＮＬＳは、単一のＮＬＳが、１つを超えるコピー内に存在することも可能であり、かつ／または１もしくは複数のコピー内に存在する、１もしくは複数の他のＮＬＳと組み合わせて存在することも可能であるように、他のＮＬＳと独立に選択することができる。一部の実施形態では、ＮＬＳの最も近傍のアミノ酸が、ポリペプチド鎖に沿って、Ｎ末端またはＣ末端から約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、またはこれを超えるアミノ酸以内である場合に、ＮＬＳは、Ｎ末端またはＣ末端の近傍にあると考えられる。典型的に、ＮＬＳは、正に帯電したリシンまたはアルギニンの、１または複数の短い配列であって、タンパク質表面に露出した配列からなるが、他の種類のＮＬＳも公知である。ＮＬＳの非限定的な例は、アミノ酸配列ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号６６１２）を有する、ＳＶ４０ウイルス大型Ｔ抗原のＮＬＳ；ヌクレオプラスミンに由来するＮＬＳ（例えば、配列ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ（配列番号６６１３）を伴う、ヌクレオプラスミン二分ＮＬＳ）；アミノ酸配列ＰＡＡＫＲＶＫＬＤ（配列番号６６１４）またはＲＱＲＲＮＥＬＫＲＳＰ（配列番号６６１５）を有するｃ−ｍｙｃ  ＮＬＳ；配列ＮＱＳＳＮＦＧＰＭＫＧＧＮＦＧＧＲＳＳＧＰＹＧＧＧＧＱＹＦＡＫＰＲＮＱＧＧＹ（配列番号６６１６）を有するｈＲＮＰＡ１  Ｍ９  ＮＬＳ；インポルチンアルファに由来するＩＢＢドメインの配列である、ＲＭＲＩＺＦＫＮＫＧＫＤＴＡＥＬＲＲＲＲＶＥＶＳＶＥＬＲＫＡＫＫＤＥＱＩＬＫＲＲＮＶ（配列番号６６１７）；筋腫Ｔタンパク質の配列である、ＶＳＲＫＲＰＲＰ（配列番号６６１８）およびＰＰＫＫＡＲＥＤ（配列番号６６１９）；ヒトｐ５３の配列である、ＰＱＰＫＫＫＰＬ（配列番号６６２０）；マウスｃ−ａｂ１  ＩＶの配列である、ＳＡＬＩＫＫＫＫＫＭＡＰ（配列番号６６２１）；インフルエンザウイルスＮＳ１の配列である、ＤＲＬＲＲ（配列番号６６２２）およびＰＫＱＫＫＲＫ（配列番号６６２３）；肝炎ウイルスデルタ抗原の配列である、ＲＫＬＫＫＫＩＫＫＬ（配列番号６６２４）；マウスＭｘ１タンパク質の配列である、ＲＥＫＫＫＦＬＫＲＲ（配列番号６６２５）；ヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの配列である、ＫＲＫＧＤＥＶＤＧＶＤＥＶＡＫＫＫＳＫＫ（配列番号６６２６）；およびステロイドホルモン受容体（ヒト）グルココルチコイドの配列である、ＲＫＣLＱＡＧＭＮＬＥＡＲＫＴＫＫ（配列番号６６２７）を含むかまたはこれらから導出されるＮＬＳ配列を含む。当技術分野では、他の適するＮＬＳ配列も公知である（例えば、Sorokin, Biochemistry (Moscow) (2007) 72:13, 1439-1457; Lange J Biol Chem. (2007) 282:8, 5101-5）。
【０８４９】
一部の態様では、Ｃａｓ９分子は、Ｃａｓ９分子を特異的に認識することを可能とする、１または複数のアミノ酸配列、例えば、タグを含みうる。一実施形態では、タグは、ヒスチジンタグ、例えば、少なくとも３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはこれを超えるヒスチジンアミノ酸（配列番号１０８００）を含むヒスチジンタグである。複数の実施形態では、ヒスチジンタグは、Ｈｉｓ６タグ（６ヒスチジン）（配列番号１０７９５）である。他の実施形態では、ヒスチジンタグは、Ｈｉｓ８タグ（８ヒスチジン）である。複数の実施形態では、ヒスチジンタグは、リンカーにより、Ｃａｓ９分子の、１または複数の他の部分から隔てることができる。複数の実施形態では、リンカーは、ＧＧＳである。このような融合体の例は、Ｃａｓ９分子である、ｉＰｒｏｔ１０６５２０である。
【０８５０】
一部の態様では、Ｃａｓ９分子は、プロテアーゼ（例えば、プロテアーゼ切断部位を含む）により認識される、１または複数のアミノ酸配列を含みうる。複数の実施形態では、切断部位は、タバコエッチウイルス（ＴＥＶ）切断部位であり、例えば、配列ＥＮＬＹＦＱＧ（配列番号７８１０）を含む。一部の態様では、プロテアーゼ切断部位、例えば、ＴＥＶ切断部位は、タグ、例えば、Ｈｉｓタグ、例えば、Ｈｉｓ６（配列番号１０７９５）またはＨｉｓ８タグ（配列番号１０７９６）と、Ｃａｓ９分子の残余部分との間に配置される。理論に束縛されずに、このような導入は、例えば、Ｃａｓ９分子の精製のためのタグの使用、次いで、後続の切断を可能とするので、タグは、Ｃａｓ９分子の機能に干渉しないと考えられる。
【０８５１】
複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子（例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子）は、Ｎ末端のＮＬＳおよびＣ末端のＮＬＳ（例えば、Ｎ末端から、Ｃ末端へと、ＮＬＳ−Ｃａｓ９−ＮＬＳを含む）を含み、例えば、配列中、各ＮＬＳは、ＳＶ４０  ＮＬＳ（ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号６６１２））である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子（例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子）は、Ｎ末端のＮＬＳ、Ｃ末端のＮＬＳ、およびＣ末端のＨｉｓ６タグ（配列番号１０７９５）（例えば、Ｎ末端から、Ｃ末端へと、ＮＬＳ−Ｃａｓ９−ＮＬＳ−Ｈｉｓタグを含む）を含み、例えば、配列中、各ＮＬＳは、ＳＶ４０  ＮＬＳ（ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号６６１２））である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子（例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子）は、Ｎ末端のＨｉｓタグ（例えば、Ｈｉｓ６タグ（配列番号１０７９５））、Ｎ末端のＮＬＳ、およびＣ末端のＮＬＳ（例えば、Ｎ末端から、Ｃ末端へと、Ｈｉｓタグ−ＮＬＳ−Ｃａｓ９−ＮＬＳを含む）を含み、例えば、配列中、各ＮＬＳは、ＳＶ４０  ＮＬＳ（ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号６６１２））である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子（例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子）は、Ｎ末端のＮＬＳおよびＣ末端のＨｉｓタグ（例えば、Ｈｉｓ６タグ（配列番号１０７９５））（例えば、Ｎ末端から、Ｃ末端へと、Ｈｉｓタグ−Ｃａｓ９−ＮＬＳを含む）を含み、例えば、配列中、ＮＬＳは、ＳＶ４０  ＮＬＳ（ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号６６１２））である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子（例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子）は、Ｎ末端のＨｉｓタグ（例えば、Ｈｉｓ６タグ（配列番号１０７９５））およびＣ末端のＮＬＳ（例えば、Ｎ末端から、Ｃ末端へと、ＮＬＳ−Ｃａｓ９−Ｈｉｓタグを含む）を含み、例えば、配列中、ＮＬＳは、ＳＶ４０  ＮＬＳ（ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号６６１２））である。複数の実施形態では、Ｃａｓ９分子（例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子）は、Ｎ末端のＨｉｓタグ（例えば、Ｈｉｓ８タグ（配列番号１０７９６））、Ｎ末端の切断ドメイン（例えば、タバコエッチウイルス（ＴＥＶ）切断ドメイン（例えば、配列ＥＮＬＹＦＱＧ（配列番号７８１０）を含む））、Ｎ末端のＮＬＳ（例えば、ＳＶ４０  ＮＬＳ；配列番号６６１２）、およびＣ末端のＮＬＳ（例えば、ＳＶ４０  ＮＬＳ；配列番号６６１２）を含む（例えば、Ｎ末端から、Ｃ末端へと、Ｈｉｓタグ−ＴＥＶ−ＮＬＳ−Ｃａｓ９−ＮＬＳを含む）。前述の複数の実施形態のうちのいずれかでは、Ｃａｓ９は、配列番号６６１１の配列を有する。代替的に、前述の複数の実施形態のうちのいずれかでは、Ｃａｓ９は、例えば、本明細書で記載される、配列番号６６１１のＣａｓ９変異体の配列を有する。前述の複数の実施形態のうちのいずれかでは、Ｃａｓ９分子は、Ｈｉｓタグと、分子の別の部分との間のリンカー、例えば、ＧＧＳリンカーを含む。上記で記載した、例示的なＣａｓ９分子のアミノ酸配列を、下記に提供する。「ｉＰｒｏｔ」識別子は、図６０の識別子と合致する。
【０８５２】
ｉＰｒｏｔ１０５０２６（タンパク質の調製に応じてまた、ｉＰｒｏｔ１０６１５４、ｉＰｒｏｔ１０６３３１、ｉＰｒｏｔ１０６５４５、およびＰＩＤ４２６３０３とも称する）（配列番号７８２１）：
【０８５３】
【化１０】
2018536436.tif 000426
【０８５４】
ｉＰｒｏｔ１０６５１８（配列番号７８２２）：
【０８５５】
【化１１】
2018536436.tif 000427
【０８５６】
ｉＰｒｏｔ１０６５１９（配列番号７８２３）：
【０８５７】
【化１２】
2018536436.tif 000428
【０８５８】
ｉＰｒｏｔ１０６５２０（配列番号７８２４）：
【０８５９】
【化１３】
2018536436.tif 000429
【０８６０】
ｉＰｒｏｔ１０６５２１（配列番号７８２５）：
【０８６１】
【化１４】
2018536436.tif 000430
【０８６２】
ｉＰｒｏｔ１０６５２２（配列番号７８２６）：
【０８６３】
【化１５】
2018536436.tif 000431
【０８６４】
ｉＰｒｏｔ１０６６５８（配列番号７８２７）：
【０８６５】
【化１６】
2018536436.tif 000432
【０８６６】
ｉＰｒｏｔ１０６７４５（配列番号７８２８）：
【０８６７】
【化１７】
2018536436.tif 000433
【０８６８】
ｉＰｒｏｔ１０６７４６（配列番号７８２９）：
【０８６９】
【化１８】
2018536436.tif 000434
【０８７０】
ｉＰｒｏｔ１０６７４７（配列番号７８３０）：
【０８７１】
【化１９】
2018536436.tif 000435
【０８７２】
ｉＰｒｏｔ１０６８８４（配列番号７８３１）：
【０８７３】
【化２０】
2018536436.tif 000436
【０８７４】
Ｃａｓ９分子をコードする核酸
本明細書では、Ｃａｓ９分子、例えば、活性のＣａｓ９分子または不活性のＣａｓ９分子をコードする核酸が提示される。
【０８７５】
例示的なＣａｓ９分子をコードする核酸については、Cong et al , SCIENCE 2013, 399(6121):819-823; Wang et al , CELL 2013, 153(4):910-918; Mali et al. , SCIENCE 2013, 399(6121):823-826; Jinek et al, SCIENCE 2012, 337(6096):816-821において記載されている。
【０８７６】
ある実施形態では、Ｃａｓ９分子をコードする核酸は、合成核酸配列でありうる。例えば、合成核酸分子は、例えば、ＸＩＩＩ節に記載する通り、化学修飾することができる。ある実施形態では、Ｃａｓ９  ｍＲＮＡは、以下の特性：キャッピング、ポリアデニル化、５−メチルシチジンおよび／またはシュードウリジンによる置換のうちの１または複数、例えば、全てを有する。
【０８７７】
加えて、または代替的に、合成核酸配列は、コドン最適化する、例えば、少なくとも１つの非一般的コドンまたはそれほど一般的でないコドンを、一般的コドンにより置きかえることができる。例えば、合成核酸は、最適化されたメッセンジャーｍＲＮＡ、例えば、例えば、本明細書で記載される、哺乳動物の発現系内の発現のために最適化されたメッセンジャーｍＲＮＡの合成を方向づけうる。
【０８７８】
下記には、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）のＣａｓ９分子をコードする、例示的なコドン最適化核酸配列を提供する。
【０８７９】
【化２１−１】
2018536436.tif 000437
【０８８０】
【化２１−２】
2018536436.tif 000438
【０８８１】
【化２１−３】
2018536436.tif 000439
【０８８２】
【化２１−４】
2018536436.tif 000440
【０８８３】
上記のＣａｓ９配列を、ペプチドまたはポリペプチドとＣ末端において融合させる（例えば、Ｃ末端において、転写リプレッサーと融合させた不活性Ｃａｓ９の）場合、終止コドンは除去されると理解される。
【０８８４】
Ｖ．キメラ抗原受容体
本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞、またはキメラＴＣＲを形質導入された免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞など、養子免疫療法の方法および試薬との関連における使用のための、ｇＲＮＡ分子およびＣＲＩＳＰＲ系を提供する。本発明のｇＲＮＡ分子およびＣＲＩＳＰＲ系を使用して、有効性および安全性などの特性を改善した、養子免疫療法の細胞および組成物を創出することができる。本節では、一般に、本発明のｇＲＮＡ分子およびＣＲＩＳＰＲ系と共に有用なＣＡＲ技術について記載し、改善されたＣＡＲ試薬、例えば、細胞および組成物、ならびに方法について記載する。
【０８８５】
一般に、本発明の複数の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子であって、ＣＡＲが、本明細書で記載される腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメイン（例えば、抗体または抗体断片、ＴＣＲまたはＴＣＲ断片）、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書で記載される膜貫通ドメイン）、および細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書で記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激性ドメイン（例えば、本明細書で記載される共刺激性ドメイン）および／または一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書で記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメイン）を含む、単離核酸分子に関するか、またはこれを含む。他の複数の態様では、本発明は、上記の核酸と、このような核酸分子によりコードされる単離タンパク質とを含有する宿主細胞を含む。本発明と関連するＣＡＲ核酸構築物、コードされるタンパク質、含有ベクター、宿主細胞、医薬組成物、ならびに投与法および処置法については、参照によりその全体において組み込まれる、国際特許出願公開第２０１５１４２６７５号パンフレットにおいて詳細に開示されている。
【０８８６】
一態様では、本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子であって、ＣＡＲが、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書で記載される腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合性ドメイン（例えば、抗体または抗体断片、ＴＣＲまたはＴＣＲ断片）、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書で記載される膜貫通ドメイン）、および細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書で記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激性ドメイン（例えば、本明細書で記載される共刺激性ドメイン）および／または一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書で記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメイン）を含む、単離核酸分子に関する。一部の実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞上または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。他の複数の態様では、本発明は、このような核酸によりコードされるポリペプチドと、このような核酸および／またはポリペプチドを含有する宿主細胞とを特色とする。
【０８８７】
代替的に、本発明の複数の態様は、本明細書で記載されるがん抗原に対する特異性を伴う、ＴＣＲアルファ可変ドメインおよび／またはＴＣＲベータ可変ドメインを含む、キメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離核酸に関する。例えば、それらの内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Dembic et al., Nature, 320, 232-238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004), and Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005), Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005), and Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005)；米国特許出願公開第２００９／０３０４６５５７号明細書を参照されたい。このようなキメラＴＣＲは、例えば、ＭＡＲＴ−１、ｇｐ−１００、ｐ５３、およびＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＭＡＧＥＡ３、ＳＳＸ２、ＨＰＶ−１６Ｅ６、またはＨＰＶ−１６Ｅ７などのがん抗原を認識しうる。他の複数の態様では、本発明は、このような核酸によりコードされるポリペプチドと、このような核酸および／またはポリペプチドを含有する宿主細胞とを特色とする。
【０８８８】
標的
本発明は、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子またはＣＲＩＳＰＲ系であって、免疫エフェクター細胞を、所望されない細胞（例えば、がん細胞）へと方向付ける、１または複数のＣＡＲを含有するように、さらに操作されたｇＲＮＡ分子またはＣＲＩＳＰＲ系を含むか、または、任意の時点において、これを含んだ細胞、例えば、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）を提供する。これは、がん関連抗原に特異的なＣＡＲ上の抗原結合性ドメインを介して達成される。本発明のＣＡＲによりターゲティングされるがん関連抗原（腫瘍抗原）には、２つのクラス：（１）がん細胞の表面上で発現するがん関連抗原と；（２）それ自体は、細胞内にあるが、このような抗原（ペプチド）の断片は、ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）により、がん細胞の表面上に提示されているがん関連抗原とがある。
【０８８９】
一部の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、および１９Ａ２４ともまた称する）；Ｃ型レクチン様分子１（ＣＬＬ−１またはＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；表皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーであるＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（ＴｎＡｇ）または（ＧａｌＮＡｃα−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン１３受容体サブユニットアルファ−２（ＩＬ−１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシンまたはＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；Ｌｅｗｉｓ（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲベータ）；発生段階特異的胎児性抗原４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ；受容体型プロテインチロシンキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；細胞表面関連ムチン１（ＭＵＣ１）；表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；突然変異型伸長因子２（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１受容体）；炭酸脱水素酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；ベータ９型プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）およびＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルスがん遺伝子相同体１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ−ａｂｌ）；チロシナーゼ；Ａ型エフリン受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルＬｅｗｉｓ接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；ｃｌａｕｄｉｎ６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣ群５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨ糖セラミドの六糖部���（ＧｌｏｂｏＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替的リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座変異体遺伝子６（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合性細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；黒色腫がん精巣抗原１（ＭＡＤ−ＣＴ−１）；黒色腫がん精巣抗原２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原１（ＰＣＴＡ−１またはガレクチン８）；Ｔ細胞により認識される黒色腫抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；黒色腫アポトーシス阻害剤（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通セリンプロテアーゼ２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；ＣｙｃｌｉｎＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来相同体（ＭＹＣＮ）；Ｒａｓ相同体ファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；チトクロームＰ４５０１Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合性因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたはBｒｏｔｈｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Rｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Iｍｐｒｉｎｔｅｄ  Sｉｔｅｓ）；Sｑｕａｍｏｕｓ  Cｅｌｌ  Cａｒｃｉｎｏｍａ  Aｎｔｉｇｅｎ  Rｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｔ  Cｅｌｌｓ  ３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ−１）；腎ユビキタス１（ＲＵ１）；腎ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶＥ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶＥ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；突然変異型熱ショックタンパク質７０−２（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗���２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）のうちの１または複数から選択される。
【０８９０】
本明細書で記載されるＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書で記載される腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合性ドメイン（例えば、抗体または抗体断片、ＴＣＲまたはＴＣＲ断片）を含みうる。一部の実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞上または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。間質細胞は、マイクロ環境内の細胞分裂を促進する成長因子を分泌しうる。ＭＤＳＣ細胞は、Ｔ細胞の増殖および活性化を阻害しうる。理論に束縛されることを望まずに、一部の実施形態では、ＣＡＲ発現細胞は、腫瘍支持細胞を破壊し、これにより、腫瘍の成長または生存を間接的に阻害する。
【０８９１】
複数の実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、およびテネイシンのうちの１または複数から選択される。ある実施形態では、ＦＡＰ特異的抗体は、結合について、シブロツズマブと競合するか、またはこれと同じＣＤＲを有する。複数の実施形態では、ＭＤＳＣ抗原は、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、およびＣＤ６６ｂのうちの１または複数から選択される。したがって、一部の実施形態では、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、またはテネイシン、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、およびＣＤ６６ｂのうちの１または複数から選択される。
【０８９２】
抗原結合性ドメインの構造
一部の実施形態では、コードされるＣＡＲ分子の抗原結合性ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨドメインまたはＶＬドメイン、ラクダ科動物ＶＨＨドメイン、または二官能性（例えば、二特異性）ハイブリッド抗体を含む（例えば、Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)）。
【０８９３】
一部の場合では、ｓｃＦｖは、当技術分野で公知の方法（例えば、Bird et al., (1988) Science 242:423-426およびHuston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい）に従い調製することができる。ＳｃＦｖ分子は、可撓性のポリペプチドリンカーを使用して、ＶＨ領域と、ＶＬ領域とを、一体に連結することにより産生することができる。ｓｃＦｖ分子は、長さおよび／またはアミノ酸組成を最適化したリンカー（例えば、Ｓｅｒ−Ｇｌｙリンカー）を含む。リンカーの長さは、ｓｃＦｖの可変領域が、どのようにしてフォールディングし、相互作用するのかに、多大な影響を及ぼしうる。実際、短いポリペプチドリンカー（例えば、５〜１０アミノ酸の間の）を援用する場合、鎖内フォールディングが妨げられる。鎖内フォールディングはまた、２つの可変領域を一体として、機能的なエピトープ結合性部位を形成するのにも要求される。リンカーの配向性およびサイズについては、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448；米国特許出願公開第２００５／０１００５４３号明細書、同第２００５／０１７５６０６号明細書、同第２００７／００１４７９４号明細書、ならびにＰＣＴ国際公開第２００６／０２０２５８号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２４７１５号パンフレットを参照されたい。
【０８９４】
ｓｃＦｖは、そのＶＬ領域と、ＶＨ領域との間に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、またはこれを超えるアミノ酸残基のリンカーを含みうる。リンカー配列は、任意の自然発生のアミノ酸を含みうる。一部の実施形態では、リンカー配列は、アミノ酸である、グリシンおよびセリンを含む。別の実施形態では、リンカー配列は、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎなど、グリシンおよびセリンのリピートのセット［配列中、ｎは、１と等しいか、またはこれを超える、正の整数である］（配列番号６６２９）を含む。一実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号６５９３）または（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号６５９４）でありうる。リンカーの長さの変動は、活性を保持または増強することが可能であり、活性研究において、優れた有効性をもたらす。
【０８９５】
別の態様では、抗原結合性ドメインは、Ｔ細胞受容体（「ＴＣＲ」）、またはその断片、例えば、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）である。当技術分野では、このようなＴＣＲを作製する方法が公知である。例えば、Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012)（参考文献は、それらの全体において本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例えば、リンカー（例えば、可撓性のペプチド）により連結されたＴ細胞クローンに由来するＶα遺伝子およびＶβ遺伝子を含有する、ｓｃＴＣＲを操作することができる。この手法は、それ自体は細胞内にあるが、このような抗原（ペプチド）の断片は、ＭＨＣにより、がん細胞の表面上に提示される、がん関連標的に対して極めて有用である。
【０８９６】
ある特定の実施形態では、コードされる抗原結合性ドメインは、１０−４Ｍ〜１０−８Ｍの結合アフィニティーであるＫＤを有する。
【０８９７】
一実施形態では、コードされるＣＡＲ分子は、標的抗原に対して、１０−４Ｍ〜１０−８Ｍ、例えば、１０−５Ｍ〜１０−７Ｍ、例えば、１０−６Ｍまたは１０−７Ｍの結合アフィニティーであるＫＤを有する抗原結合性ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合性ドメインは、基準抗体、例えば、本明細書で記載される抗体の、少なくとも５分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、５０分の１、１００分の１、または１，０００分の１である結合アフィニティーを有する。一実施形態では、コードされる抗原結合性ドメインは、基準抗体（例えば、抗原結合性ドメインが導出される抗体）の、少なくとも５分の１の結合アフィニティーを有する。一態様では、このような抗体断片は、それらが、当業者により理解される生物学的応答であって、免疫応答の活性化、その標的抗原からの、シグナル伝達の発生の阻害、キナーゼ活性の阻害などを含むがこれらに限定されない生物学的応答をもたらすという意味で機能的である。
【０８９８】
一態様では、ＣＡＲの抗原結合性ドメインは、それが導出されるｓｃＦｖのマウス配列と比較してヒト化されたｓｃＦｖ抗体断片である。
【０８９９】
一態様では、本発明のＣＡＲの抗原結合性ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、その配列が、哺乳動物細胞内の発現についてコドン最適化された核酸分子によりコードされる。一態様では、本発明のＣＡＲ構築物の全体は、その配列の全体が、哺乳動物細胞内の発現についてコドン最適化された核酸分子によりコードされる。コドン最適化とは、異なる種では、コードＤＮＡ内の同義コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）の発生頻度にバイアスがかかるという発見を指す。このようなコドンの縮重は、同一のポリペプチドが、様々なヌクレオチド配列によりコードされることを可能とする。当技術分野では、様々なコドン最適化法が公知であり、例えば、少なくとも米国特許第５，７８６，４６４号明細書および同第６，１１４，１４８号明細書において開示されている方法を含む。
【０９００】
抗原結合性ドメイン（および標的抗原）
一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合性ドメインは、ＰＣＴ国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；ＰＣＴ国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009)；Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)；ＰＣＴ国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995；または米国特許第７，４４６，１９０号明細書において記載されている、ＣＡＲ、抗体または、これらの抗原結合性断片の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９０１】
一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合性ドメインは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合性ドメインは、例えば、ＰＣＴ国際公開第１９９７／０２５０６８号パンフレット、国際公開第１９９９／０２８４７１号パンフレット、国際公開第２００５／０１４６５２号パンフレット、国際公開第２００６／０９９１４１号パンフレット、国際公開第２００９／０４５９５７号パンフレット、国際公開第２００９／０６８２０４号パンフレット、国際公開第２０１３／１４２０３４号パンフレット、国際公開第２０１３／０４０５５７号パンフレット、または国際公開第２０１３／０６３４１９号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合性ドメインは、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９０２】
一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合性ドメインは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１４／１３０６３５号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合性ドメインは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１４／１３８８０５号パンフレット、国際公開第２０１４／１３８８１９号パンフレット、国際公開第２０１３／１７３８２０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４４６２２号パンフレット、国際公開第２００１／６６１３９号パンフレット、国際公開第２０１０／１２６０６６号パンフレット、国際公開第２０１４／１４４６２２号パンフレット、または米国特許出願公開第２００９／０２５２７４２号明細書において記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合性ドメインは、国際公開第２０１６／０２８８９６号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９０３】
例は、以下の抗原結合性ドメイン、またはＶＬおよびＶＨ（（Ｇ４Ｓ）３リンカー（配列番号６５９４）により隔てられた下記の配列内の）を含むＣＡＲ分子を含む。
【０９０４】
ＣＤ１２３−１：
【０９０５】
【化２２】
2018536436.tif 000441
【０９０６】
ＣＤ１２３−２：
【０９０７】
【化２３】
2018536436.tif 000442
【０９０８】
ＣＤ１２３−３：
【０９０９】
【化２４】
2018536436.tif 000443
【０９１０】
ＣＤ１２３−４：
【０９１１】
【化２５】
2018536436.tif 000444
【０９１２】
前記抗ＣＤ１２３結合性ドメインを含むＣＡＲは、例えば、以下のアミノ酸配列を含みうる。
【０９１３】
ＣＡＲ１２３−２：
【０９１４】
【化２６】
2018536436.tif 000445
【０９１５】
ＣＡＲ１２３−３：
【０９１６】
【化２７】
2018536436.tif 000446
【０９１７】
ＣＡＲ１２３−４：
【０９１８】
【化２８】
2018536436.tif 000447
【０９１９】
ＣＡＲ１２３−１：
【０９２０】
【化２９】
2018536436.tif 000448
各場合に、ＣＡＲは、任意選択で、上記の配列の各々に含まれるリーダー配列（ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰ；配列番号６６４０）を含む場合もあり、含まない場合もある。
【０９２１】
一実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗原結合性ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６５７号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９２２】
一実施形態では、ＣＤ２２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９２３】
一実施形態では、ＣＳ−１に対する抗原結合性ドメインは、エロツズマブ（ＢＭＳ）の抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである（例えば、Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63を参照されたい）。
【０９２４】
一実施形態では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合性ドメインは、Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍから市販されている抗体であって、例えば、ＰＥ−ＣＬＬ１−ｈｕ；型番３５３６０４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；およびＰＥ−ＣＬＬ１（ＣＬＥＣ１２Ａ）型番５６２５６６（ＢＤ）である抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合性ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５３５号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９２５】
一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001) (Gemtuzumab Ozogamicin, hP67.6), Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992) (Lintuzumab, HuM195)；Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012) (AVE9633), Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE)；Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012),およびPizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合性ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５７６号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９２６】
一実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一部の実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合性ドメインは、ｍＡｂ１４．１８、１４Ｇ２ａ、ｃｈ１４．１８、ｈｕ１４．１８、３Ｆ８、ｈｕ３Ｆ８、３Ｇ６、８Ｂ６、６０Ｃ３、１０Ｂ８、ＭＥ３６．１、および８Ｈ９から選択される抗体の抗原結合性部分である（例えば、国際公開第２０１２０３３８８５号パンフレット、国際公開第２０１３０４０３７１号パンフレット、国際公開第２０１３１９２２９４号パンフレット、国際公開第２０１３０６１２７３号パンフレット、国際公開第２０１３１２３０６１号パンフレット、国際公開第２０１３０７４９１６号パンフレット、および国際公開第２０１３８５５５２号パンフレットを参照されたい）。一部の実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合性ドメインは、米国特許出願公開第２０１００１５０９１０号明細書またはＰＣＴ国際公開第２０１１１６０１１９号パンフレットにおいて記載されている抗体の抗原結合性部分である。
【０９２７】
一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合性ドメインは、例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレット、国際公開第２００１１２８１２号パンフレット、および国際公開第２００３０６２４０１号パンフレットにおいて記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合性ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットにおいて記載されている、抗体、抗原結合性断片、またはＣＡＲの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９２８】
一実施形態では、Ｔｎ抗原に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第８，４４０，７９８号明細書；Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010)；およびStone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９２９】
一実施形態では、ＰＳＭＡに対する抗原結合性ドメインは、例えば、Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013)；米国特許出願公開第２０１１０２６８６５６号明細書（Ｊ５９１  ＳｃＦｖ）；Frigerio et al, European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013)（ｓｃＦｖ  Ｄ２Ｂ）；国際公開第２００６１２５４８１号パンフレット（ｍＡｂ  ３／Ａ１２、ｍＡｂ  ３／Ｅ７、およびｍＡｂ  ３／Ｆ１１）において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲ、および単鎖抗体断片（ｓｃＦｖ  Ａ５およびｓｃＦｖ  Ｄ７）である。
【０９３０】
一実施形態では、ＲＯＲ１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013)；国際公開第２０１１１５９８４７号パンフレット；および米国特許出願公開第２０１３０１０１６０７号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９３１】
一実施形態では、ＦＬＴ３に対する抗原結合性ドメインは、例えば、国際公開第２０１１０７６９２２号パンフレット、米国特許第５７７７０８４号明細書、欧州特許第０７５４２３０号明細書、米国特許出願公開第２００９０２９７５２９号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲ、およびいくつかの市販のカタログ抗体（Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍ）である。
【０９３２】
一実施形態では、ＴＡＧ７２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲ；およびＡｂｃａｍ  ａｂ６９１である。
【０９３３】
一実施形態では、ＦＡＰに対する抗原結合性ドメインは、例えば、Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008)（ＦＡＰ５）、米国特許出願公開第２００９／０３０４７１８号明細書において記載されている抗体；シブロツズマブ(例えば、Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003を参照されたい）；およびTran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９３４】
一実施形態では、ＣＤ３８に対する抗原結合性ドメインは、ダラツムマブ（例えば、Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)を参照されたい）；ＭＯＲ２０２（例えば、米国特許第８，２６３，７４６号明細書を参照されたい）；または米国特許第８，３６２，２１１号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９３５】
一実施形態では、ＣＤ４４ｖ６に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９３６】
一実施形態では、ＣＥＡに対する抗原結合性ドメインは、例えば、Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９３７】
一実施形態では、ＥＰＣＡＭに対する抗原結合性ドメインは、ＭＴ１１０、ＥｐＣＡＭ−ＣＤ３二特異的Ａｂ（例えば、clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596を参照されたい）；エドレコロマブ；３６２２Ｗ９４；ＩＮＧ−１；およびアデカツムマブ（ＭＴ２０１）から選択される抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲＳである。
【０９３８】
一実施形態では、ＰＲＳＳ２１に対する抗原結合性ドメインは、米国特許第８，０８０，６５０号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９３９】
一実施形態では、Ｂ７Ｈ３に対する抗原結合性ドメインは、抗体ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）の抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４０】
一実施形態では、ＫＩＴに対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第７９１５３９１号明細書、米国特許出願公開第２０１２０２８８５０６号明細書、およびいくつかの市販のカタログ抗体において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４１】
一実施形態では、ＩＬ−１３Ｒａ２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、国際公開第２００８／１４６９１１号パンフレット、国際公開第２００４０８７７５８号パンフレット、国際公開第２００４０８７７５８号パンフレットにおいて記載されている抗体、およびいくつかの市販のカタログ抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４２】
一実施形態では、ＣＤ３０に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第７０９０８４３号明細書および欧州特許第０８０５８７１号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４３】
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許第１０１３７６１号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；および米国特許第６４３７０９８号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４４】
一実施形態では、ＣＤ１７１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４５】
一実施形態では、ＩＬ−１１Ｒａに対する抗原結合性ドメインは、Ａｂｃａｍ（型番ａｂ５５２６２）またはＮｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（型番ＥＰＲ５４４６）から入手可能な抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。別の実施形態では、ＩＬ−１１Ｒａに対する抗原結合性ドメインは、ペプチドである（例えば、Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012)を参照されたい）。
【０９４６】
一実施形態では、ＰＳＣＡに対する抗原結合性ドメインは、例えば、Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007)（ｓｃＦｖ  ７Ｆ５）；Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), article ID 839831（ｓｃＦｖ  Ｃ５−ＩＩ）；および米国特許出願公開第２００９０３１１１８１号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４７】
一実施形態では、ＶＥＧＦＲ２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４８】
一実施形態では、ＬｅｗｉｓＹに対する抗原結合性ドメインは、例えば、Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008)（ｈｕ３Ｓ１９３  Ａｂ（ｓｃＦｖ））；Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003)（ＮＣ１０  ｓｃＦｖ）において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９４９】
一実施形態では、ＣＤ２４に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５０】
一実施形態では、ＰＤＧＦＲベータに対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＡｂｃａｍ  ａｂ３２５７０の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５１】
一実施形態では、ＳＳＥＡ−４に対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＭＣ８１３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、または他の市販されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５２】
一実施形態では、ＣＤ２０に対する抗原結合性ドメインは、抗体である、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、またはＧＡ１０１の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５３】
一実施形態では、葉酸受容体アルファに対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＩＭＧＮ８５３、または米国特許出願公開第２０１２０００９１８１号明細書；米国特許第４８５１３３２号明細書において記載されている抗体、ＬＫ２６（米国特許第５９５２４８４号明細書）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５４】
一実施形態では、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）に対する抗原結合性ドメインは、抗体であるトラスツズマブまたはペルツズマブの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５５】
一実施形態では、ＭＵＣ１に対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＳＡＲ５６６６５８の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５６】
一実施形態では、ＥＧＦＲに対する抗原結合性ドメインは、抗体である、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、またはマツズマブの、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５７】
一実施形態では、ＮＣＡＭに対する抗原結合性ドメインは、抗体クローンである２−２Ｂ：ＭＡＢ５３２４（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５８】
一実施形態では、エフリンＢ２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９５９】
一実施形態では、ＩＧＦ−１受容体に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第８３４４１１２号明細書；欧州特許出願公開第２３２２５５０号明細書；国際公開第２００６／１３８３１５号パンフレット、またはＰＣＴ／米国特許出願公開第２００６／０２２９９５号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６０】
一実施形態では、ＣＡＩＸに対する抗原結合性ドメインは、抗体クローンである３０３１２３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６１】
一実施形態では、ＬＭＰ２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第７，４１０，６４０号明細書、または米国特許出願公開第２００５０１２９７０１号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６２】
一実施形態では、ｇｐ１００に対する抗原結合性ドメインは、抗体である、ＨＭＢ４５、ＮＫＩベータＢ、または国際公開第２０１３１６５９４０号パンフレット、もしくは米国特許出願公開第２０１３０２９５００７号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６３】
一実施形態では、チロシナーゼに対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第５８４３６７４号明細書；または米国特許出願公開第１９９５０５０４０４８号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６４】
一実施形態では、ＥｐｈＡ２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６５】
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許出願公開第１０１３７６１号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；または米国特許第６４３７０９８号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６６】
一実施形態では、フコシルＧＭ１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７１３８号明細書；または国際公開第２００７／０６７９９２号パンフレットにおいて記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６７】
一実施形態では、ｓＬｅに対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＧ１９３（ｌｅｗｉｓＹに対する抗体）（Scott AM et al, Cancer Res 60: 3254-61 (2000)を参照されたい；また、Neeson et al, J Immunol May 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10においても記載されている）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６８】
一実施形態では、ＧＭ３に対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＣＡ  ２５２３４４９（ｍＡｂ  １４Ｆ７）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９６９】
一実施形態では、ＨＭＷＭＡＡに対する抗原結合性ドメインは、例えば、Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27)；米国特許第６５２８４８１号明細書；国際公開第２０１００３３８６６号パンフレット；または米国特許出願公開第２０１４０００４１２４号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７０】
一実施形態では、ｏ−アセチル−ＧＤ２に対する抗原結合性ドメインは、抗体である８Ｂ６の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７１】
一実施形態では、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７２】
一実施形態では、ＣＬＤＮ６に対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＩＭＡＢ０２７（Ｇａｎｙｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（例えば、clinicaltrial.gov/show/NCT02054351を参照されたい）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７３】
一実施形態では、ＴＳＨＲに対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第８，６０３，４６６号明細書；米国特許第８，５０１，４１５号明細書；または米国特許第８，３０９，６９３号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７４】
一実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに対する抗原結合性ドメインは、抗体である、ＦＡＢ６３００Ａ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；またはＬＳ−Ａ４１８０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７５】
一実施形態では、ＣＤ９７に対する抗原結合性ドメインは、例えば、米国特許第６，８４６，９１１号明細書；de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)において記載されている抗体；またはＲ＆Ｄ製の抗体：ＭＡＢ３７３４の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７６】
一実施形態では、ＡＬＫに対する抗原結合性ドメインは、例えば、Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７７】
一実施形態では、ポリシアル酸に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７８】
一実施形態では、ＰＬＡＣ１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９７９】
一実施形態では、ＧｌｏｂｏＨに対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＶＫ９；または、例えば、Kudryashov V et al, Glycoconj J.15(3):243-9 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014)において記載されている抗体；ＭＢｒ１（Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)）の抗原結合性部分である。
【０９８０】
一実施形態では、ＮＹ−ＢＲ−１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８１】
一実施形態では、ＷＴ−１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013)；または国際公開第２０１２／１３５８５４号パンフレットにおいて記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８２】
一実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005)において記載されている抗体（ＴＣＲ様ｓｃＦｖ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８３】
一実施形態では、精子タンパク質１７に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Song et al., Target Oncol 2013 Aug 14 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８４】
一実施形態では、Ｔｉｅ  ２に対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＡＢ３３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８５】
一実施形態では、ＭＡＤ−ＣＴ−２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、PMID: 2450952；米国特許第７６３５７５３号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８６】
一実施形態では、Ｆｏｓ関連抗原１に対する抗原結合性ドメインは、抗体である１２Ｆ９（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８７】
一実施形態では、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１に対する抗原結合性ドメインは、欧州特許出願公開第２５１４７６６号明細書；または米国特許第７，７４９，７１９号明細書において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８８】
一実施形態では、肉腫転座切断点に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９８９】
一実施形態では、ＴＲＰ−２に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９０】
一実施形態では、ＣＹＰ１Ｂ１に対する抗原結合性ドメインは、例えば、Maecker et al, Blood 102 (9): 3287-3294 (2003)において記載されている抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９１】
一実施形態では、ＲＡＧＥ−１に対する抗原結合性ドメインは、抗体であるＭＡＢ５３２８（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９２】
一実施形態では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合性ドメインは、抗体である型番ＬＳ−Ｂ９５−１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９３】
一実施形態では、腸カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合性ドメインは、抗体である４Ｆ１２：型番ＬＳ−Ｂ６１９０−５０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９４】
一実施形態では、ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２に対する抗原結合性ドメインは、抗体である、Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ：型番ＬＳ−Ｃ１３３２６１−１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９５】
一実施形態では、ＣＤ７９aに対する抗原結合性ドメインは、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体である、Ａｎｔｉ−ＣＤ７９ａ  ａｎｔｉｂｏｄｙ［ＨＭ４７／Ａ９］（ａｂ３１２１）；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能な抗体である、ＣＤ７９Ａ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＃３３５１；またはウサギにおいて産生され、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な抗体である、ＨＰＡ０１７７４８（Ａｎｔｉ−ＣＤ７９Ａ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９６】
一実施形態では、ＣＤ７９ｂに対する抗原結合性ドメインは、Dornan et al., “Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma” Blood. 2009 Sep 24;114(13):2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 2009 Jul 24において記載されている抗ＣＤ７９ｂ抗体であるポラツズマブベドチン、または“4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies” Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6-9 2014において記載されている二特異性抗体である、Ａｎｔｉ−ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３の抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９７】
一実施形態では、ＣＤ７２に対する抗原結合性ドメインは、Myers, and Uckun, “An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia.” Leuk Lymphoma. 1995 Jun;18(1-2):119-22において記載されている抗体であるＪ３−１０９、またはPolson et al., “Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin’s Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection” Cancer Res March 15, 2009 69; 2358において記載されている抗ＣＤ７２（１０Ｄ６．８．１；ｍＩｇＧ１）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９８】
一実施形態では、ＬＡＩＲ１に対する抗原結合性ドメインは、ＰｒｏＳｐｅｃから入手可能な抗体である、ＡＮＴ−３０１ＬＡＩＲ１抗体；またはＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗ヒトＣＤ３０５（ＬＡＩＲ１）抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【０９９９】
一実施形態では、ＦＣＡＲに対する抗原結合性ドメインは、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｃから入手可能な抗体である、ＣＤ８９／ＦＣＡＲＡｎｔｉｂｏｄｙ（型番１０４１４−Ｈ０８Ｈ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１０００】
一実施形態では、ＬＩＬＲＡ２に対する抗原結合性ドメインは、Ａｂｎｏｖａから入手可能な抗体である、ＬＩＬＲＡ２モノクローナル抗体（Ｍ１７）のクローン３Ｃ７、またはＬｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−ＬＩＬＲＡ２  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ（２Ｄ７）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００１】
一実施形態では、ＣＤ３００ＬＦに対する抗原結合性ドメインは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗体である、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−ＣＭＲＦ３５−ｌｉｋｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［ＵＰ−Ｄ２］、またはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能な、Ｒａｔ  Ａｎｔｉ−ＣＭＲＦ３５−ｌｉｋｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［２３４９０３］の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００２】
一実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａに対する抗原結合性ドメインは、Noordhuis et al., “Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody” 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, December 10-13, 2011において記載されている抗体である、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）ｓｃＦｖ抗体およびＡＤＣ、およびＭＣＬＡ−１１７（Ｍｅｒｕｓ）の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００３】
一実施形態では、ＢＳＴ２（ＣＤ３１７ともまた呼ばれる）に対する抗原結合性ドメインは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ｏｎｌｉｎｅから入手可能な抗体である、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−ＣＤ３１７  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［３Ｈ４］、またはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能な、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−ＣＤ３１７  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［６９６７３９］の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００４】
一実施形態では、ＥＭＲ２（ＣＤ３１２ともまた呼ばれる）に対する抗原結合性ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体である、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−ＣＤ３１２  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［ＬＳ−Ｂ８０３３］、またはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能な、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−ＣＤ３１２  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［４９４０２５］の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００５】
一実施形態では、ＬＹ７５に対する抗原結合性ドメインは、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能な抗体である、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉgen  75  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［ＨＤ３０］、またはＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能な、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉgen  75  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［Ａ１５７９７］の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００６】
一実施形態では、ＧＰＣ３に対する抗原結合性ドメインは、Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization. Anticancer Drugs. 2010 Nov;21(10):907-916において記載されている抗体であるｈＧＣ３３、またはそれらの３つ全てが、Feng et al., “Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer.” FEBS Lett. 2014 Jan 21;588(2):377-82において記載されている、ＭＤＸ−１４１４、ＨＮ３、もしくはＹＰ７の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００７】
一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合性ドメインは、Elkins et al., “FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma” Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2222-32において記載されている抗ＦｃＲＬ５抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合性ドメインは、例えば、国際公開第２００１／０３８４９０号パンフレット、国際公開第２００５／１１７９８６号パンフレット、国際公開第２００６／０３９２３８号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６９１号パンフレット、国際公開第２０１０／１１４９４０号パンフレット、国際公開第２０１０／１２０５６１号パンフレット、または国際公開第２０１４／２１００６４号パンフレットにおいて記載されている抗ＦｃＲＬ５抗体の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００８】
一実施形態では、ＩＧＬＬ１に対する抗原結合性ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体である、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｌａｍｂｄａ−ｌｉｋｅ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  １  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［ＡＴ１Ｇ４］、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから市販されている、Ｍｏｕｓｅ  Ａｎｔｉ−Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｌａｍｂｄａ−ｌｉｋｅ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  １  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ［ＨＳＬ１１］の、抗原結合性部分、例えば、ＣＤＲである。
【１００９】
一実施形態では、抗原結合性ドメインは、上記で列挙した抗体に由来する、１つ、２つ、３つの（例えば、３つ全ての）重鎖ＣＤＲである、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、およびＨＣ  ＣＤＲ３、ならびに／または上記で列挙した抗体に由来する、１つ、２つ、３つの（例えば、３つ全ての）軽鎖ＣＤＲである、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、およびＬＣ  ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗原結合性ドメインは、上記で列挙した抗体の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む。
【１０１０】
別の態様では、抗原結合性ドメインは、ヒト化抗体または抗体断片を含む。一部の態様では、非ヒト抗体は、ヒト化されており、この場合、ヒトにおいて天然で産生される抗体またはその断片との類似性を増大させるように、抗体の特異的配列または特異的領域を修飾する。一態様では、抗原結合性ドメインをヒト化する。
【１０１１】
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば、本発明の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合性ドメインは、ＣＤ１９に結合する。ＣＤ１９は、プロ／プレＢ細胞段階から、終末分化段階である形質細胞段階を経る分化系列全体にわたり、Ｂ細胞上で見出されている。ある実施形態では、抗原結合性ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するマウスｓｃＦｖドメイン、例えば、ＣＴＬ０１９の抗原結合性ドメイン（例えば、配列番号７８９５）である。ある実施形態では、抗原結合性ドメインは、ヒト化抗体またはヒト化抗体断片、例えば、マウスＣＴＬ０１９  ｓｃＦｖから導出されるｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合性ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するヒト抗体またはヒト抗体断片である。ＣＤ１９に結合する、例示的なｓｃＦｖドメイン（およびそれらの配列、例えば、ＣＤＲ、ＶＬ、およびＶＨの配列）を、表１４に提供する。表１４に提供されるｓｃＦｖドメイン配列は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。ＶＬとＶＨとは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６５９４）を含むリンカーにより、例えば、以下の配向性：ＶＬ−リンカー−ＶＨで接合させる。
【１０１２】
【表１３−１】
2018536436.tif 000449
【１０１３】
【表１３−２】
2018536436.tif 000450
【１０１４】
【表１３−３】
2018536436.tif 000451
【１０１５】
表１４に提供されるＣＤ１９抗原結合性ドメインのｓｃＦｖドメインのＣＤＲ配列の配列を、重鎖可変ドメインについては表１５に示し、軽鎖可変ドメインについては、表１６に示す。「ＩＤ」とは、各ＣＤＲの、それぞれの配列番号を表す。
【１０１６】
【表１４】
2018536436.tif 000452
【１０１７】
【表１５】
2018536436.tif 000453
【１０１８】
ある実施形態では、抗原結合性ドメインは、抗ＣＤ１９抗体、またはその断片、例えば、ｓｃＦｖを含む。例えば、抗原結合性ドメインは、表１７に列挙される可変重鎖および可変軽鎖を含む。可変重鎖と、可変軽鎖とを結合するリンカー配列は、本明細書で記載されるリンカー配列のうちのいずれかの場合もあり、代替的に、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号８１６７）の場合もある。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、例えば、以下の配向性：軽鎖可変領域−リンカー−重鎖可変領域、または重鎖可変領域−リンカー−軽鎖可変領域のうちのいずれかにありうる。
【１０１９】
【表１６】
2018536436.tif 000454
【１０２０】
一実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメインは、本明細書で記載される、例えば、表１４もしくは１５に提供されるＣＤ１９結合性ドメインの、１もしくは複数の（例えば、３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、および／または本明細書で記載される、例えば、表１４もしくは１６に提供されるＣＤ１９結合性ドメインの、１もしくは複数の（例えば、３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメインは、参照により本明細書に組み込まれる、表１６に提供される、任意のアミノ酸配列の、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、およびＬＣ  ＣＤＲ３のうちの、１つ、２つ、または全てと；表１５に提供される、任意のアミノ酸配列の、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、およびＨＣ  ＣＤＲ３のうちの、１つ、２つ、または全てとを含む。
【１０２１】
一実施形態では、ＣＤ１９の抗原結合性ドメインは、
（ｉ）（ａ）配列番号７９０５のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９０６のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０７のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号７８９９のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９００のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０４のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｉｉ）（ａ）配列番号７９０５のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９０６のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０７のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号７８９９のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９０１のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０４のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号７９０５のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９０６のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０７のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号７８９９のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９０２のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０４のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；または
（ｉｖ）（ａ）配列番号７９０５のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９０６のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０７のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号７８９９のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７９０３のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７９０４のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
【１０２２】
一実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメインは、本明細書で記載される（例えば、表１４または１７に）軽鎖可変領域、および／または本明細書で記載される（例えば、表１４または１７に）重鎖可変領域を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメインは、表１４または１７に列挙されるアミノ酸配列の軽鎖および重鎖を含むｓｃＦｖである。ある実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、表１４もしくは１７に提供される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を有するが、３０、２０、もしくは１０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列、または表１４もしくは１７に提供されるアミノ酸配列との、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む軽鎖可変領域；および／あるいは表１４もしくは１７に提供される重鎖可変領域のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を有するが、３０、２０、もしくは１０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列、または表１４もしくは１７に提供されるアミノ酸配列に対する、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む重鎖可変領域を含む。
【１０２３】
一実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメインは、配列番号７８８３；配列番号７８８４、配列番号７８８５；配列番号７８８６；配列番号７８８７；配列番号７８８８；配列番号７８８９、配列番号７８９０、配列番号７８９１、配列番号７８９２、配列番号７８９３、配列番号７８９４、配列番号７８９５、および配列番号７８９８からなる群から選択されるアミノ酸配列；または前記配列のうちのいずれかに対する、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を有するが、３０、２０、もしくは１０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列；または前記配列のうちのいずれかに対する、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメインは、ｓｃＦｖであり、本明細書で記載されるアミノ酸配列であって、例えば、表１４または１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を、本明細書で記載されるアミノ酸配列であって、例えば、表１４または１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域へと、リンカー、例えば、本明細書で記載されるリンカーを介して接合させる。一実施形態では、ＣＤ１９結合性ドメインは、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）ｎリンカー［配列中、ｎは、１、２、３、４、５、または６、好ましくは３である］（配列番号１０８０１）を含む。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、例えば、以下の配向性：軽鎖可変領域−リンカー−重鎖可変領域、または重鎖可変領域−リンカー−軽鎖可変領域のうちのいずれかにありうる。
【１０２４】
当技術分野で公知である、任意のＣＤ１９  ＣＡＲ、例えば、当技術分野で公知である、任意のＣＤ１９  ＣＡＲのＣＤ１９抗原結合性ドメインを、本発明に従い使用して、ＣＡＲを構築することができる。例えば、米国特許第８，３９９，６４５号明細書；米国特許第７，４４６，１９０号明細書；Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); and 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10において記載されているＣＤ１９  ＣＡＲである、ＬＧ−７４０である。一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合性ドメインは、抗原結合性部分、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；ＰＣＴ国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010)；ＰＣＴ国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995；または米国特許第７，４４６，１９０号明細書において記載されているＣＡＲ、抗体、またはその抗原結合性断片のＣＤＲである。
【１０２５】
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば、本発明の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合性ドメインは、ＢＣＭＡに結合する。ＢＣＭＡは、成熟Ｂリンパ球内で優先的に発現することが見出されている。ある実施形態では、抗原結合性ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するマウスｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合性ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト化抗体またはヒト化抗体断片、例えば、ｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合性ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト抗体またはヒト抗体断片である。ＢＣＭＡに結合する、例示的なｓｃＦｖドメイン（およびそれらの配列、例えば、ＣＤＲ、ＶＬ、およびＶＨの配列）を、表１８、表１９、表２０、および表２１に提供する。表１８および表１９に提供されるｓｃＦｖドメイン配列は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。ＶＬとＶＨとは、リンカーにより、例えば、以下の配向性：ＶＨ−リンカー−ＶＬで接合させる。
【１０２６】
【表１７−１】
2018536436.tif 000455
【１０２７】
【表１７−２】
2018536436.tif 000456
【１０２８】
【表１７−３】
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【１０２９】
【表１７−４】
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【１０３０】
【表１７−５】
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【１０３１】
【表１７−６】
2018536436.tif 000460
【１０３２】
【表１７−７】
2018536436.tif 000461
【１０３３】
【表１７−８】
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【１０３４】
【表１７−９】
2018536436.tif 000463
【１０３５】
【表１７−１０】
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【１０３６】
【表１７−１１】
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【１０３７】
【表１７−１２】
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【１０３８】
【表１７−１３】
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【１０３９】
【表１７−１４】
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【１０４０】
【表１７−１５】
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【１０４１】
【表１７−１６】
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【１０４２】
【表１７−１７】
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【１０４３】
【表１７−１８】
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【１０４４】
【表１７−１９】
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【１０４５】
【表１７−２０】
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【１０４６】
【表１７−２１】
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【１０４７】
【表１７−２２】
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【１０４８】
【表１７−２３】
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【１０４９】
【表１７−２４】
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【１０５０】
複数の実施形態では、ＰＣＴ国際公開第２０１２／０１６３８０５号パンフレット（その内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる）によるＶＨ配列およびＶＬ配列を使用して、さらなる例示的なＢＣＭＡ  ＣＡＲ構築物を作出する。複数の実施形態では、ＰＣＴ国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（その内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる）によるＶＨ配列およびＶＬ配列を使用して、さらなる例示的なＢＣＭＡ  ＣＡＲ構築物を作出する。複数の実施形態では、ＰＣＴ国際公開第２０１４／１２２１４４号パンフレット（その内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる）によるＶＨ配列およびＶＬ配列を使用して、さらなる例示的なＢＣＭＡ  ＣＡＲ構築物を作出する。複数の実施形態では、ＰＣＴ国際公開第２０１６／０１４７８９号パンフレット（その内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる）によるＣＡＲ分子、ならびに／またはＶＨ配列およびＶＬ配列を使用して、さらなる例示的なＢＣＭＡ  ＣＡＲ構築物を作出する。複数の実施形態では、ＰＣＴ国際公開第２０１４／０８９３３５号パンフレット（その内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる）によるＣＡＲ分子、ならびに／またはＶＨ配列およびＶＬ配列を使用して、さらなる例示的なＢＣＭＡ  ＣＡＲ構築物を作出する。複数の実施形態では、ＰＣＴ国際公開第２０１４／１４０２４８号パンフレット（その内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる）によるＣＡＲ分子、ならびに／またはＶＨ配列およびＶＬ配列を使用して、さらなる例示的なＢＣＭＡ  ＣＡＲ構築物を作出する。
【１０５１】
複数の実施形態では、また、表１９に見出されるＶＨ配列およびＶＬ配列を使用して、さらなる例示的なＢＣＭＡ  ＣＡＲ構築物も作出することができる。表１９にはまた、ＶＨドメインおよびＶＬドメインと、リンカー配列と、全長ＣＡＲとを含む、例示的なｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列も見出される。
【１０５２】
【表１８】
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【１０５３】
ｓｃＦｖドメインのヒトＣＤＲ配列の配列を、重鎖可変ドメインについては、表２０に示し、軽鎖可変ドメインについては、表２１に示す。「ＩＤ」とは、各ＣＤＲの、それぞれの配列番号を表す。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによる定義に従い示されるが、他の慣例法、例えば、Ｃｈｏｔｈｉａによる定義またはＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａによる定義の組合せ下におけるＣＤＲも、上記のＶＨ配列およびＶＬ配列に基づき、たやすく推定することができる。
【１０５４】
【表１９−１】
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【１０５５】
【表１９−２】
2018536436.tif 000481
【１０５６】
【表１９−３】
2018536436.tif 000482
【１０５７】
【表２０−１】
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【１０５８】
【表２０−２】
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【１０５９】
【表２０−３】
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【１０６０】
一実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメインは、本明細書で記載される、例えば、表１８、１９、もしくは２１に提供されるＢＣＭＡ結合性ドメインの、１もしくは複数の（例えば、３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、および／または本明細書で記載される、例えば、表１８、１９、もしくは２０に提供されるＢＣＭＡ結合性ドメインの、１もしくは複数の（例えば、３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）、および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む。一実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメインは、参照により本明細書に組み込まれる、表１８に提供される、任意のアミノ酸配列の、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、およびＬＣ  ＣＤＲ３のうちの、１つ、２つ、または全てと；表１８に提供される、任意のアミノ酸配列の、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、およびＨＣ  ＣＤＲ３のうちの、１つ、２つ、または全てとを含む。
【１０６１】
一実施形態では、ＢＣＭＡ抗原結合性ドメインは、
（ｉ）（ａ）配列番号８４１４のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５４のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９４のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９４のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３４のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７４のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｉｉ）（ａ）配列番号８４０４のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４４４のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４８４のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２８４のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３２４のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３６４のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号８４０５のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４４５のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４８５のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２８５のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３２５のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３６５のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｉｖ）（ａ）配列番号８４０６のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４４６のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４８６のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２８６のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３２６のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３６６のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｖ）（ａ）配列番号８４０７のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４４７のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４８７のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２８７のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３２７のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３６７のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｖｉ）（ａ）配列番号８４０８のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４４８のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４８８のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２８８のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３２８のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３６８のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｖｉｉ）（ａ）配列番号８４０９のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４４９のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４８９のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２８９のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３２９のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３６９のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号８４１０のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５０のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９０のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９０のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３０のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７０のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｉｘ）（ａ）配列番号８４１１のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５１のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９１のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９１のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３１のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７１のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘ）（ａ）配列番号８４１２のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５２のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９２のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９２のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３２のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７２のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｉ）（ａ）配列番号８４１３のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５３のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９３のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９３のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３３のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７３のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｉｉ）（ａ）配列番号８４１５のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５５のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９５のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９５のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３５のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７５のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号８４１６のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５６のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９６のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９６のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３６のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７６のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｉｖ）（ａ）配列番号８４１７のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５７のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９７のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９７のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３７のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７７のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｖ）（ａ）配列番号８４１８のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５８のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９８のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９８のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３８のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７８のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｖｉ）（ａ）配列番号８４１９のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４５９のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８４９９のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８２９９のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３３９のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３７９のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｖｉｉ）（ａ）配列番号８４２０のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４６０のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８５００のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８３００のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３４０のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３８０のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号８４２１のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４６１のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８５０１のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８３０１のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３４１のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３８１のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｉｘ）（ａ）配列番号８４２２のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４６２のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８５０２のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８３０２のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３４２のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３８２のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｘ）（ａ）配列番号８４２３のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４６３のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８５０３のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８３０３のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３４３のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３８３のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｘｉ）（ａ）配列番号８４２４のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４６４のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８５０４のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８３０４のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３４４のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３８４のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
（ｘｘｉｉ）（ａ）配列番号８４２５のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４６５のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８５０５のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８３０５のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３４５のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３８５のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列または
（ｘｘｉｉｉ）（ａ）配列番号８４２６のＬＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８４６６のＬＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８５０６のＬＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
（ｂ）配列番号８３０６のＨＣ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８３４６のＨＣ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８３８６のＨＣ  ＣＤＲ３アミノ酸配列
を含む。
【１０６２】
一実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメインは、本明細書で記載される（例えば、表１８または１９に）軽鎖可変領域、および／または本明細書で記載される（例えば、表１８または１９に）重鎖可変領域を含む。一実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメインは、表１８または１９に列挙されるアミノ酸配列の軽鎖および重鎖を含むｓｃＦｖである。ある実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、表１８もしくは１９に提供される軽鎖可変領域のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を有するが、３０、２０、もしくは１０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列、または表１８もしくは１９に提供されるアミノ酸配列との、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む軽鎖可変領域；および／あるいは表１８もしくは１９に提供される重鎖可変領域のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を有するが、３０、２０、もしくは１０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列、または表１８もしくは１９に提供されるアミノ酸配列に対する、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む重鎖可変領域を含む。
【１０６３】
一実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメインは、配列番号７９４９；配列番号７９３９、配列番号７９４０；配列番号７９４１；配列番号７９４２；配列番号７９４３；配列番号７９４４、配列番号７９４５、配列番号７９４６、配列番号７９４７、配列番号７９４８、配列番号７９５０、配列番号７９５１、配列番号７９５２、配列番号７９５３、配列番号８０２９、配列番号８０３０、配列番号８０３１、配列番号８０３２、配列番号８０３３、配列番号８０３４、配列番号８０３５、配列番号８０３６、配列番号８０３７、配列番号８０３８、配列番号８０３９、配列番号８０４０、配列番号８０４１、配列番号８０４２、配列番号８０４３、配列番号８０４４、配列番号８０４５、配列番号８０４６、配列番号８０４７、配列番号８０４８、配列番号８０４９、配列番号８１６３、配列番号８１６４、配列番号８１６５および配列番号８１６６；からなる群から選択されるアミノ酸配列；または前記配列のうちのいずれかに対する、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を有するが、３０、２０、もしくは１０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列；または前記配列のうちのいずれかに対する、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。一実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメインは、ｓｃＦｖであり、本明細書で記載されるアミノ酸配列であって、例えば、表１８または１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を、本明細書で記載されるアミノ酸配列であって、例えば、表１８または１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域へと、リンカー、例えば、本明細書で記載されるリンカーを介して接合させる。一実施形態では、ＢＣＭＡ結合性ドメインは、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）ｎリンカー［配列中、ｎは、１、２、３、４、５、または６、好ましくは３である］（配列番号１０８０１）を含む。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、例えば、以下の配向性：軽鎖可変領域−リンカー−重鎖可変領域、または重鎖可変領域−リンカー−軽鎖可変領域のうちのいずれかにありうる。
【１０６４】
当技術分野で公知である、任意のＢＣＭＡ  ＣＡＲ、例えば、当技術分野で公知である、任意のＢＣＭＡ  ＣＡＲのＢＣＭＡ抗原結合性ドメインを、本発明に従い使用することができる。例えば、本明細書で記載されているＢＣＭＡ抗原結合性ドメインである。
【１０６５】
例示的なＣＡＲ分子
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本発明の細胞が発現するＣＡＲは、例えば、ＣＤ１９またはＢＣＭＡなど、本明細書で記載されるＢ細胞抗原に結合する抗原結合性ドメインを含むＣＡＲ分子を含む。
【１０６６】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９抗原結合性ドメイン（例えば、ＣＤ１９に特異的に結合する、マウス抗体もしくはマウス抗体断片、ヒト抗体もしくはヒト抗体断片、またはヒト化抗体もしくはヒト化抗体断片）、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激性ドメインおよび／または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）を含むＣＡＲ分子を含む。
【１０６７】
本明細書で記載される、例示的なＣＡＲ分子を、表２２に提供する。表２２のＣＡＲ分子は、ＣＤ１９抗原結合性ドメイン、例えば、表１４に提供される、任意のＣＤ１９抗原結合性ドメインのアミノ酸配列を含む。
【１０６８】
【表２１−１】
2018536436.tif 000486
【１０６９】
【表２１−２】
2018536436.tif 000487
【１０７０】
【表２１−３】
2018536436.tif 000488
【１０７１】
【表２１−４】
2018536436.tif 000489
【１０７２】
一実施形態では、ＣＡＲ分子は、表２２または参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年３月１５日に出願された、国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットの表３に提供されるアミノ酸配列を含む（例えば、これらからなる）。一実施形態では、ＣＡＲ分子は、配列番号７９０８、配列番号７９０９、配列番号７９１０、配列番号７９１１、配列番号７９１２、配列番号７９１３、配列番号７９１４、配列番号７９１５、配列番号７９１６、配列番号７９１７、配列番号７９１８、配列番号７９１９、もしくは配列番号７９２０のアミノ酸配列；または配列番号７９０８、配列番号７９０９、配列番号７９１０、配列番号７９１１、配列番号７９１２、配列番号７９１３、配列番号７９１４、配列番号７９１５、配列番号７９１６、配列番号７９１７、配列番号７９１８、配列番号７９１９、もしくは配列番号７９２０のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、１０、１５、２０、または３０の修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有するが、６０、５０、または４０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列；または配列番号７９０８、配列番号７９０９、配列番号７９１０、配列番号７９１１、配列番号７９１２、配列番号７９１３、配列番号７９１４、配列番号７９１５、配列番号７９１６、配列番号７９１７、配列番号７９１８、配列番号７９１９、もしくは配列番号７９２０のアミノ酸配列に対して、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む（例えば、これらからなる）。
【１０７３】
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本発明の細胞が発現するＣＡＲは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性ドメインを含むＣＡＲ分子を含む、例えば、ＢＣＭＡ抗原結合性ドメイン（例えば、ＢＣＭＡ、例えば、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、マウス抗体もしくはマウス抗体断片、ヒト抗体もしくはヒト抗体断片、またはヒト化抗体もしくはヒト化抗体断片）、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激性ドメインおよび／または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）を含む。
【１０７４】
本明細書で記載されるＣＡＲの、例示的なＣＡＲ分子は、表２３もしくは国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットの表１に提供されているか、または、そうでなければ、本明細書で記載される通りである。表２３のＣＡＲ分子は、ＢＣＭＡ抗原結合性ドメイン、例えば、表１８または１９に提供される、任意のＢＣＭＡ抗原結合性ドメインのアミノ酸配列を含む。
【１０７５】
【表２２−１】
2018536436.tif 000490
【１０７６】
【表２２−２】
2018536436.tif 000491
【１０７７】
【表２２−３】
2018536436.tif 000492
【１０７８】
【表２２−４】
2018536436.tif 000493
【１０７９】
【表２２−５】
2018536436.tif 000494
【１０８０】
【表２２−６】
2018536436.tif 000495
【１０８１】
【表２２−７】
2018536436.tif 000496
【１０８２】
【表２２−８】
2018536436.tif 000497
【１０８３】
【表２２−９】
2018536436.tif 000498
【１０８４】
【表２２−１０】
2018536436.tif 000499
【１０８５】
【表２２−１１】
2018536436.tif 000500
【１０８６】
【表２２−１２】
2018536436.tif 000501
【１０８７】
【表２２−１３】
2018536436.tif 000502
【１０８８】
【表２２−１４】
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【１０８９】
【表２２−１５】
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【１０９０】
【表２２−１６】
2018536436.tif 000505
【１０９１】
【表２２−１７】
2018536436.tif 000506
【１０９２】
【表２２−１８】
2018536436.tif 000507
【１０９３】
【表２２−１９】
2018536436.tif 000508
【１０９４】
【表２２−２０】
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【１０９５】
【表２２−２１】
2018536436.tif 000510
【１０９６】
【表２２−２２】
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【１０９７】
【表２２−２３】
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【１０９８】
【表２２−２４】
2018536436.tif 000513
【１０９９】
【表２２−２５】
2018536436.tif 000514
【１１００】
【表２２−２６】
2018536436.tif 000515
【１１０１】
【表２２−２７】
2018536436.tif 000516
【１１０２】
【表２２−２８】
2018536436.tif 000517
【１１０３】
【表２２−２９】
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【１１０４】
【表２２−３０】
2018536436.tif 000519
【１１０５】
【表２２−３１】
2018536436.tif 000520
【１１０６】
一実施形態では、ＣＡＲ分子は、表２３もしくは国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットの表１に提供されているか、または、そうでなければ、本明細書で記載される通りであるアミノ酸配列を含む（例えば、これらからなる）。一実施形態では、ＣＡＲ分子は、配列番号８５４９、配列番号８５５０、配列番号８５５１、配列番号８５５２、配列番号８５５３、配列番号８５５４、配列番号８５５５、配列番号８５５６、配列番号８５５７、配列番号８５５８、配列番号８５５９、配列番号８５６０、配列番号８５６１、配列番号８５６２、配列番号８５６３、配列番号８５７９、配列番号８５８０、配列番号８５８１、配列番号８５８２、配列番号８５８３、配列番号８５８４、配列番号８５８５、配列番号８５８６、配列番号８５８７、配列番号８５８８、配列番号８５８９、配列番号８５９０、配列番号８５９１、配列番号８５９２、配列番号８５９３、配列番号８５９４、配列番号８５９５、配列番号８５９６、配列番号８５９７、配列番号８５９８、または配列番号８５９９；のアミノ酸配列、または配列番号８５４９、配列番号８５５０、配列番号８５５１、配列番号８５５２、配列番号８５５３、配列番号８５５４、配列番号８５５５、配列番号８５５６、配列番号８５５７、配列番号８５５８、配列番号８５５９、配列番号８５６０、配列番号８５６１、配列番号８５６２、配列番号８５６３、配列番号８５７９、配列番号８５８０、配列番号８５８１、配列番号８５８２、配列番号８５８３、配列番号８５８４、配列番号８５８５、配列番号８５８６、配列番号８５８７、配列番号８５８８、配列番号８５８９、配列番号８５９０、配列番号８５９１、配列番号８５９２、配列番号８５９３、配列番号８５９４、配列番号８５９５、配列番号８５９６、配列番号８５９７、配列番号８５９８、または配列番号８５９９；のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、１０、１５、２０、もしくは３０の修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）を有するが、６０、５０、もしくは４０を超える修飾（例えば、置換、例えば、保存的置換）は有さないアミノ酸配列、または配列番号８５４９、配列番号８５５０、配列番号８５５１、配列番号８５５２、配列番号８５５３、配列番号８５５４、配列番号８５５５、配列番号８５５６、配列番号８５５７、配列番号８５５８、配列番号８５５９、配列番号８５６０、配列番号８５６１、配列番号８５６２、配列番号８５６３、配列番号８５７９、配列番号８５８０、配列番号８５８１、配列番号８５８２、配列番号８５８３、配列番号８５８４、配列番号８５８５、配列番号８５８６、配列番号８５８７、配列番号８５８８、配列番号８５８９、配列番号８５９０、配列番号８５９１、配列番号８５９２、配列番号８５９３、配列番号８５９４、配列番号８５９５、配列番号８５９６、配列番号８５９７、配列番号８５９８、または配列番号８５９９のアミノ酸配列と、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む（例えば、これらからなる）。
【１１０７】
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関して、多様な実施形態では、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインへと接合させた膜貫通ドメインを含むようにデザインすることができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域と隣接する、１または複数のさらなるアミノ酸、例えば、膜貫通部が導出されたタンパク質の細胞外領域と関連する、１もしくは複数のアミノ酸（例えば、細胞外領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜１５までのアミノ酸）、および／または膜貫通タンパク質が導出されるタンパク質の細胞内領域と関連する、１もしくは複数のさらなるアミノ酸（例えば、細胞内領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜１５までのアミノ酸）を含みうる。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの他のドメインのうちの１つと関連する膜貫通ドメインである、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激性ドメイン、またはヒンジドメインが導出される、同じタンパク質に由来しうる。別の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの他の任意のドメインが導出される、同じタンパク質から導出されない。一部の場合では、膜貫通ドメインは、表面膜タンパク質が同じであるかまたは異なる膜貫通ドメインへの、このようなドメインの結合を回避するように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するように、アミノ酸置換により選択または修飾することができる。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲ発現細胞の細胞表面上の、別のＣＡＲとのホモ二量体化が可能である。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じＣＡＲ発現細胞内に存在する、天然の結合パートナーの結合性ドメインとの相互作用を最小化するように修飾または置換することができる。
【１１０８】
膜貫通ドメインは、天然供給源から導出される場合もあり、組換え供給源から導出される場合もある。供給源が天然である場合、ドメインは、任意の膜結合性タンパク質または膜貫通タンパク質から導出されうる。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲが標的に結合した場合はいつでも、細胞内ドメインへとシグナル伝達することが可能である。本発明において特に有用な膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４のうちの、少なくとも膜貫通領域を含みうる。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒ  α、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃのうちの、少なくとも膜貫通領域を含みうる。
【１１０９】
一部の場合には、膜貫通ドメインを、ヒンジ、例えば、ヒトタンパク質に由来するヒンジを介して、ＣＡＲ、例えば、ＣＡＲの抗原結合性ドメインの細胞外領域へと接合させることができる。例えば、一実施形態では、ヒンジは、ヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジ（例えば、ＩｇＧ４のヒンジ、ＩｇＤのヒンジ）の場合もあり、ＧＳリンカー（例えば、本明細書で記載されるＧＳリンカー）の場合もあり、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジの場合もあり、ＣＤ８ａヒンジの場合もある。一実施形態では、ヒンジまたはスペーサーは、配列番号６６４２のアミノ酸配列を含む（例えば、これからなる）。一態様では、膜貫通ドメインは、配列番号６６４４の膜貫通ドメインを含む（例えば、これからなる）。
【１１１０】
ある特定の実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号６６４４のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾を有するが、２０、１０、もしくは５を超える修飾は有さない、ＣＤ８膜貫通ドメインのアミノ酸配列、または配列番号６６４４のアミノ酸配列に対する、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。一実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号６６４４の配列を含む。
【１１１１】
他の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸分子は、ＣＤ８膜貫通ドメインのヌクレオチド配列であって、例えば、配列番号６６４５の配列、またはこれに対して９５〜９９％の同一性を伴う配列を含むヌクレオチド配列を含む。
【１１１２】
ある特定の実施形態では、コードされる抗原結合性ドメインを、ヒンジ領域によって、膜貫通ドメインに接続させる。一実施形態では、コードされるヒンジ領域は、ＣＤ８ヒンジのアミノ酸配列、例えば、配列番号６６４２；もしくはＩｇＧ４ヒンジのアミノ酸配列、例えば、配列番号６６３０、または配列番号６６４２もしくは６６３０に対して９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。他の実施形態では、ヒンジ領域をコードする核酸配列は、それぞれ、ＣＤ８ヒンジもしくはＩｇＧ４ヒンジに対応する、配列番号６６４３もしくは配列番号６６３１の配列、または配列番号６６４３もしくは６６３１に対して９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。
【１１１３】
一態様では、ヒンジまたはスペーサーは、ＩｇＧ４のヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジまたはスペーサーは、アミノ酸配列
【１１１４】
【化３０】
2018536436.tif 000521
のヒンジを含む。一部の実施形態では、ヒンジまたはスペーサーは、
【１１１５】
【化３１】
2018536436.tif 000522
のヌクレオチド配列によりコードされるヒンジを含む。
【１１１６】
一態様では、ヒンジまたはスペーサーは、ＩｇＤのヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジまたはスペーサーは、アミノ酸配列
【１１１７】
【化３２】
2018536436.tif 000523
のヒンジを含む。一部の実施形態では、ヒンジまたはスペーサーは、
【１１１８】
【化３３】
2018536436.tif 000524
のヌクレオチド配列によりコードされるヒンジを含む。
【１１１９】
一態様では、膜貫通ドメインは、組換えであることが可能であり、この場合、膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリンなど、主に、疎水性残基を含むであろう。一態様では、フェニルアラニン、トリプトファン、およびバリンのトリプレットを、組換え膜貫通ドメインの各末端において見出すことができる。
【１１２０】
任意選択で、短鎖オリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー、２〜１０アミノ酸の間の長さは、ＣＡＲの膜貫通ドメインと、細胞質領域との間の連結を形成しうる。グリシン−セリンダブレットは特に、適するリンカーをもたらす。例えば、一態様では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６６３４）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、ＧＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＣ（配列番号６６３５）のヌクレオチド配列によりコードされる。
【１１２１】
一態様では、ヒンジまたはスペーサーは、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジを含む。
【１１２２】
シグナル伝達ドメイン
細胞内シグナル伝達ドメインを有する、本発明の複数の実施形態では、このようなドメインは、例えば、一次シグナル伝達ドメイン、および／または共刺激性シグナル伝達ドメインのうちの１または複数を含有しうる。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激性シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと、共刺激性シグナル伝達ドメインとを含む。
【１１２３】
本発明のＣＡＲの細胞質部分内の細胞内シグナル伝達配列は、互いに、ランダムな順序で連結することもでき、指定された順序で連結することもできる。任意選択で、例えば、２〜１０アミノ酸の間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸）の長さの、短鎖オリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカーは、細胞内シグナル伝達配列の間の連結を形成しうる。一実施形態では、グリシン−セリンダブレットを、適するリンカーとして使用することができる。一実施形態では、単一のアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンを、適するリンカーとして使用することができる。
【１１２４】
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインを、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、またはこれを超える共刺激性シグナル伝達ドメインを含むようにデザインする。ある実施形態では、２つまたはこれを超える、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、またはこれを超える共刺激性シグナル伝達ドメインを、リンカー分子、例えば、本明細書で記載されるリンカー分子で隔てる。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つの共刺激性シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、リンカー分子は、グリシン残基である。一部の実施形態では、リンカーは、アラニン残基である。
【１１２５】
一次シグナル伝達ドメイン
一次シグナル伝達ドメインは、ＴＣＲ複合体の一次活性化を、刺激的または阻害的な形で調節する。刺激的な様態で作用する細胞内一次シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフまたはＩＴＡＭとして公知のシグナル伝達モチーフを含有しうる。
【１１２６】
本発明で特に有用な、ＩＴＡＭを含有する細胞内一次シグナル伝達ドメインの例は、ＣＤ３ゼータ、一般的ＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０、およびＤＡＰ１２の細胞内一次シグナル伝達ドメインを含む。一実施形態では、本発明のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３ゼータの一次シグナル伝達ドメインを含む。
【１１２７】
一実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、機能的なＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。コードされるＣＤ３ゼータ一次シグナル伝達ドメインは、配列番号６６４８、または配列番号６６５０のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾を有するが、２０、１０もしくは５を超える修飾は有さないアミノ酸配列、または配列番号６６４８、または配列番号６６５０のアミノ酸配列に対する、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含みうる。一部の実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、配列番号６６４８または配列番号６６５０の配列を含む。他の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号６６４９または配列番号６６５１の配列、またはこれに対して９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。
【１１２８】
共刺激性シグナル伝達ドメイン
一部の実施形態では、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激性シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと、共刺激性シグナル伝達ドメインとを含みうる。一部の実施形態では、コードされる共刺激性シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、またはＮＫＧ２Ｄのうちの１または複数から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
【１１２９】
ある特定の実施形態では、コードされる共刺激性シグナル伝達ドメインは、配列番号６６４６、または配列番号６６３６のアミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、もしくは３つの修飾を有するが、２０、１０、もしくは５を超える修飾は有さないアミノ酸配列、または配列番号６６４６、または配列番号６６３６のアミノ酸配列に対する、９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。一実施形態では、コードされる共刺激性シグナル伝達ドメインは、配列番号６６４６、または配列番号６６３６の配列を含む。他の実施形態では、共刺激性シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号６６４７、または配列番号６６３７の配列、またはこれに対して９５〜９９％の同一性を伴う配列を含む。
【１１３０】
他の実施形態では、コードされる細胞内ドメインは、配列番号６６４６または配列番号６６３６の配列、および配列番号６６４８または配列番号６６５０の配列を含み、この場合、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は、単一のポリペプチド鎖と同じフレーム内で発現する。
【１１３１】
ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号６６４７もしくは配列番号６６３７の配列、またはこれに対して９５〜９９％の同一性を伴う配列と、配列番号６６４９もしくは配列番号６６５１の配列、またはこれに対して９５〜９９％の同一性を伴う配列とを含む。
【１１３２】
一部の実施形態では、核酸分子は、リーダー配列をさらにコードする。一実施形態では、リーダー配列は、配列番号６６４０の配列を含む。
【１１３３】
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインを、ＣＤ３ゼータのシグナル伝達ドメインと、ＣＤ２８のシグナル伝達ドメインとを含むようにデザインする。一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインを、ＣＤ３ゼータのシグナル伝達ドメインと、４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインとを含むようにデザインする。一態様では、４−１ＢＢシグナル伝達ドメインは、配列番号６６４６のシグナル伝達ドメインである。一態様では、ＣＤ３ゼータのシグナル伝達ドメインは、配列番号６６４８のシグナル伝達ドメインである。
【１１３４】
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインを、ＣＤ３ゼータのシグナル伝達ドメインと、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインとを含むようにデザインする。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、ＱＲＲＫＹＲＳＮＫＧＥＳＰＶＥＰＡＥＰＣＲＹＳＣＰＲＥＥＥＧＳＴＩＰＩＱＥＤＹＲＫＰＥＰＡＣＳＰ（配列番号６６３６）のアミノ酸配列を含む。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、ＡＧＧＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＣ（配列番号６６３７）の核酸配列によりコードされる。
【１１３５】
ベクター
別の態様では、本発明は、本明細書で記載される、ＣＡＲをコードする核酸配列を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、またはレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。とりわけ、これらのベクターまたはそれらの部分を使用して、本明細書で記載されるＣＲＩＳＰＲ系を伴う使用のための、本明細書で記載される鋳型核酸を創出することができる。代替的に、ベクターを使用して、核酸を、ＣＲＩＳＰＲ系と独立に、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、同種異系Ｔ細胞へと直接送達することもできる。
【１１３６】
本発明はまた、本発明のＤＮＡを挿入したベクターも提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルスから導出されるベクターは、トランス遺伝子の、長期にわたる、安定的な組込みと、娘細胞内のその繁殖を可能とするので、長期にわたる遺伝子移入を達成するのに適するツールである。レンチウイルスベクターは、それらが、肝細胞などの非増殖性細胞に形質導入しうるという点で、マウス白血病ウイルスなどの腫瘍レトロウイルスから導出されるベクターを上回る、さらなる利点も有する。それらはまた、低免疫原性という、さらなる利点も有する。レトロウイルスベクターはまた、例えば、ガンマレトロウイルスベクターでもありうる。ガンマレトロウイルスベクターは、例えば、プロモーター、パッケージングシグナル（ψ）、プライマー結合性部位（ＰＢＳ）、１または複数の（例えば、２つの）長鎖末端反復配列（ＬＴＲ）、および目的のトランス遺伝子、例えば、ＣＡＲをコードする遺伝子を含みうる。ガンマレトロウイルスベクターは、ｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖなど、ウイルスの構造遺伝子を欠く場合がある。例示的なガンマレトロウイルスベクターは、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、脾臓フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）、および骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）、ならびにこれらから導出されるベクターを含む。他のガンマレトロウイルスベクターについては、例えば、Tobias Maetzig et al., “Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application” Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713において記載されている。
【１１３７】
別の実施形態では、所望される本発明のＣＡＲをコードする核酸を含むベクターは、アデノウイルスベクター（Ａ５／３５）である。別の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸の発現は、スリーピングビューティー、ＣＲＩＳＰＲ、ＣＡＳ９、および亜鉛フィンガーヌクレアーゼなどのトランスポゾンを使用して達することができる。参照により本明細書に組み込まれる、下記June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716を参照されたい。
【１１３８】
核酸は、多数種類のベクターへとクローニングすることができる。例えば、核酸は、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、およびコスミドを含むがこれらに限定されないベクターへとクローニングすることができる。特に目的のベクターは、発現ベクター、複製ベクター、プローブ作出ベクター、およびシーケンシングベクターを含む。
【１１３９】
本明細書では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写されたＲＮＡ  ＣＡＲを産生するための方法が開示される。本発明はまた、ＣＡＲをコードするＲＮＡ構築物であって、細胞へと直接トランスフェクトされうるＲＮＡ構築物も含む。トランスフェクションにおける使用のためのｍＲＮＡを作出するための方法は、３’非翻訳配列および５’非翻訳配列（「ＵＴＲ」）、５’キャップおよび／または内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、発現させる核酸、およびポリＡテールを含有する構築物であって、典型的に、５０〜２０００塩基の長さ（配列番号６６３８）の構築物を産生するように、特別にデザインされたプライマー鋳型のｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写（ＩＶＴ）に続くポリＡ付加を伴いうる。このようにして産生されたＲＮＡは、異なる種類の細胞に、効率的にトランスフェクトしうる。一態様では、鋳型は、ＣＡＲの配列を含む。
【１１４０】
ウイルス以外の送達法
一部の態様では、ウイルス以外の方法を使用して、本明細書で記載される、ＣＡＲをコードする核酸を、細胞または組織または対象へと送達することができる。
【１１４１】
一部の実施形態では、ウイルス以外の方法は、トランスポゾン（また、転移性エレメントとも呼ばれる）の使用を含む。一部の実施形態では、トランスポゾンは、自身を、ゲノム内の位置へと挿入しうるＤＮＡの小片、例えば、自己複製およびそのコピーの、ゲノムへの挿入が可能な、ＤＮＡの小片、または長い核酸からスプライシングし、ゲノム内の別の場所へと挿入しうる、ＤＮＡの小片である。例えば、トランスポゾンは、転移のための遺伝子を挟む逆位リピートから作製されるＤＮＡ配列を含む。
【１１４２】
一部の実施形態では、ＳＢＴＳを使用する遺伝子挿入と、ヌクレアーゼ（例えば、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系、または操作メガヌクレアーゼ再操作ホーミングエンドヌクレアーゼ）を使用する遺伝子編集との組合せを使用することにより、細胞、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲを発現するＴ細胞またはＮＫ細胞を作出する。
【１１４３】
一部の実施形態では、本発明の細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、同種異系Ｔ細胞（例えば、本明細書で記載されるＣＡＲを発現する）は、細胞を、（ａ）例えば、本明細書で記載される、１または複数のｇＲＮＡ分子と、１または複数のＣａｓ分子、例えば、本明細書で記載される、例えば、Ｃａｓ９分子とを含む組成物、および（ｂ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする配列を含む核酸（本明細書で記載される鋳型核酸分子など）と接触させることにより作出する。理論に束縛されずに、上記（ａ）の前記組成物は、ｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインによりターゲティングされるゲノムＤＮＡにおいて、またはその近傍において、切断を誘導し、（ｂ）の核酸は、組み込まれたら、コードされるＣＡＲ分子が発現するように、例えば、前記切断において、またはその近傍において、ゲノムへと、部分的にまたは完全に組み込まれるであろう。複数の実施形態では、ＣＡＲの発現は、ゲノムに対して内因性のプロモーターまたは他の調節エレメント（例えば、（ｂ）の核酸が挿入された遺伝子からの発現を制御するプロモーター）により制御する。他の実施形態では、（ｂ）の核酸は、組み込まれたら、ＣＡＲの発現が、このプロモーター、および／または他の調節エレメントにより制御されるように、ＣＡＲをコードする配列に作動可能に連結した、例えば、本明細書で記載されるプロモーター、および／または他の調節エレメント、例えば、ＥＦ１アルファプロモーターをさらに含む。例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列の組込みを方向付ける、例えば、本明細書で記載されるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の使用に関する、本発明のさらなる特色については、本出願の別の箇所、例えば、遺伝子挿入および相同組換えに関する節において記載されている。複数の実施形態では、上記のａ）の組成物は、１または複数のｇＲＮＡ分子を含むＲＮＰを含む組成物である。複数の実施形態では、固有の標的配列をターゲティングするｇＲＮＡを含むＲＮＰを、細胞へと、同時に、例えば、１または複数のｇＲＮＡを含むＲＮＰの混合物として導入する。複数の実施形態では、固有の標的配列をターゲティングするｇＲＮＡを含むＲＮＰを、細胞へと、逐次的に導入する。
【１１４４】
一部の実施形態では、ウイルス以外の送達法の使用は、細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の再プログラム化と、細胞の、対象への直接的な注入とを可能とする。非ウイルスベクターの利点は、患者集団に見合うのに要求される、十分な量を産生することの容易さおよび比較的低廉な費用、保存時の安定性、ならびに免疫原性の欠如を含むがこれらに限定されない。
【１１４５】
阻害性ドメイン
ある実施形態では、ベクターは、ＣＡＲ、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列と、ｉｎｈＫＩＲの細胞質ドメイン；膜貫通ドメイン、例えば、ＫＩＲ膜貫通ドメイン；および阻害性細胞質ドメイン、例えば、ＩＴＩＭドメイン、例えば、ｉｎｈＫＩＲＩＴＩＭドメインを含む阻害性分子をコードする核酸配列とを含む。ある実施形態では、阻害性分子は、自然発生のｉｎｈＫＩＲ、または自然発生のｉｎｈＫＩＲとの、少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、または９９％の相同性を共有するか、もしくはこれと１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０以下の残基だけ異なる配列である。
【１１４６】
ある実施形態では、阻害性分子をコードする核酸配列は、ＳＬＡＭファミリーの細胞質ドメイン；膜貫通ドメイン、例えば、ＳＬＡＭファミリーの膜貫通ドメイン；および阻害性細胞質ドメイン、例えば、ＳＬＡＭファミリードメイン、例えば、ＳＬＡＭファミリーＩＴＩＭドメインを含む。ある実施形態では、阻害性分子は、自然発生のＳＬＡＭファミリーメンバー、または自然発生のＳＬＡＭファミリーメンバーとの、少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、または９９％の相同性を共有するか、もしくはこれと１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０以下の残基だけ異なる配列である。
【１１４７】
一実施形態では、ベクターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写ベクター、例えば、本明細書で記載される核酸分子のＲＮＡを転写するベクターである。一実施形態では、ベクター内の核酸配列は、ポリ（Ａ）テール、例えば、ポリＡテールをさらに含む。一実施形態では、ベクター内の核酸配列は、３’ＵＴＲ、例えば、ヒトベータ−グロブリンから導出される３’ＵＴＲの、少なくとも１つのリピートを含む、例えば、本明細書で記載される３’ＵＴＲをさらに含む。一実施形態では、ベクター内の核酸配列は、プロモーター、例えば、Ｔ２Ａプロモーターをさらに含む。
【１１４８】
プロモーター
一実施形態では、ベクターは、プロモーターをさらに含む。一部の実施形態では、プロモーターは、ＥＦ−１プロモーター、ＣＭＶ  ＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、またはホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターから選択される。一実施形態では、プロモーターは、ＥＦ−１プロモーターである。一実施形態では、ＥＦ−１プロモーターは、配列番号６６３９の配列を含む。
【１１４９】
ＣＡＲを発現するための宿主細胞
上記で言及した通り、一部の態様では、本発明は、本明細書で記載される核酸分子、ＣＡＲポリペプチド分子、またはベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞（例えば、細胞集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団）に関する。
【１１５０】
本開示のある特定の態様では、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離法など、当業者に公知の、任意の数の技法を使用して対象から回収された、単位量の血液から得ることができる。好ましい一態様では、個体の循環血液に由来する細胞を、アフェレーシスにより得る。アフェレーシス産物は典型的に、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含むリンパ球を含有する。一態様では、アフェレーシスにより回収された細胞を洗浄して、血漿画分を除去し、任意選択で、細胞を、その後の加工ステップに適切な緩衝液中または培地中に入れることができる。一実施形態では、細胞を、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）で洗浄する。代替的な実施形態では、洗浄液は、カルシウムを欠き、マグネシウムを欠く場合もあり、全てではないにせよ、多くの二価カチオンを欠く場合もある。
【１１５１】
カルシウムの非存在下における初期の活性化ステップは、活性化の拡大をもたらしうる。当業者がたやすく察知する通り、洗浄ステップは、製造元の指示書に従い、半自動式「フロースルー」型遠心分離機（例えば、Ｃｏｂｅ  ２９９１  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ；Ｂａｘｔｅｒ  ＣｙｔｏＭａｔｅ；またはＨａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓａｖｅｒ  ５）を使用することによるなど、当業者に公知の方法により達することができる。洗浄後、細胞を、例えば、Ｃａ非含有ＰＢＳ、Ｍｇ非含有ＰＢＳ、ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ  Ａ、または緩衝液を伴うかもしくは伴わない、他の生理食塩液溶液など、様々な生体適合性緩衝液中に再懸濁させることができる。代替的に、アフェレーシス試料の、所望されない成分を除去し、細胞を、培養培地中に直接再懸濁させることもできる。
【１１５２】
本出願の方法は、５％またはこれ未満、例えば、２％のヒトＡＢ血清を含む培養培地条件を活用することが可能であり、公知の培養培地条件および培養組成物、例えば、Smith et al., “Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement” Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31において記載されている、培養培地条件および培養組成物を援用しうることが認識される。
【１１５３】
一態様では、赤血球を溶解させ、例えば、ＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配を介する遠心分離、または対向流遠心溶出法により、単球を枯渇させることにより、Ｔ細胞を、末梢血リンパ球から単離する。
【１１５４】
本明細書で記載される方法は、例えば、免疫エフェクター細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、陰性選択法を使用して、例えば、Ｔ調節性細胞枯渇集団であるＴ細胞の、ＣＤ２５＋枯渇細胞の特異的亜集団の選択を含みうる。Ｔ調節性枯渇細胞集団は、３０％未満、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％のＣＤ２５＋細胞を含有することが好ましい。
【１１５５】
一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体もしくはその断片、またはＣＤ２５結合性リガンドであるＩＬ−２を使用して、Ｔ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋  Ｔ細胞を、集団から除去する。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体もしくはその断片、またはＣＤ２５結合性リガンドを、基質、例えば、ビーズへとコンジュゲートさせるか、または、他の点では、基質、例えば、ビーズ上にコーティングする。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体またはその断片を、本明細書で記載される基質へとコンジュゲートさせる。
【１１５６】
一実施形態では、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ（商標）製のＣＤ２５枯渇試薬を使用して、Ｔ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋  Ｔ細胞を、集団から除去する。一実施形態では、細胞の、ＣＤ２５枯渇試薬に対する比は、細胞１×１０７個対２０ｕＬ、または細胞１×１０７個対１５ｕＬ、または細胞１×１０７個対１０ｕＬ、または細胞１×１０７個対５ｕＬ、または細胞１×１０７個対２．５ｕＬ、または細胞１×１０７個対１．２５ｕＬである。一実施形態では、例えば、Ｔ調節性細胞には、例えば、１ｍｌ当たりの細胞５億個を超えるＣＤ２５＋枯渇を使用する。さらなる態様では、１ｍｌ当たりの細胞６億、７億、８億、または９億個の濃度を使用する。
【１１５７】
一実施形態では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約６×１０９個のＣＤ２５＋  Ｔ細胞を含む。他の複数の態様では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約１×１０９〜１×１０１０個、およびこれらの間の任意の整数値のＣＤ２５＋  Ｔ細胞を含む。一実施形態では、結果として得られるＴ調節性枯渇細胞集団は、２×１０９個またはこれ未満のＴ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞（例えば、１×１０９、５×１０８、１×１０８、５×１０７、１×１０７、またはこれ未満のＣＤ２５＋細胞）を有する。
【１１５８】
一実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣ  ｓｙｓｔｅｍを、例えば、チュービング１６２−０１などの枯渇チュービングセットとともに使用して、Ｔ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞を、集団から除去する。一実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣ  ｓｙｓｔｅｍを、例えば、ＤＥＰＬＥＴＩＯＮ２．１など、枯渇設定で作動させる。
【１１５９】
特定の理論に束縛されることを望まないが、対象におけるアフェレーシスの前、またはＣＡＲ発現細胞製品の製造時において、免疫細胞の負の調節因子のレベルを減少させること（例えば、望ましくない免疫細胞、例えば、ＴＲＥＧ細胞の数を減少させること）は、対象の再発の危険性を低減しうる。例えば、当技術分野では、ＴＲＥＧ細胞を枯渇させる方法が公知である。ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法は、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体（本明細書で記載される抗ＧＩＴＲ抗体）、ＣＤ２５の枯渇、およびこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【１１６０】
一部の実施形態では、製造法は、ＣＡＲ発現細胞を製造する前に、ＴＲＥＧ細胞の数を低減すること（例えば、ＴＲＥＧ細胞を枯渇させること）を含む。例えば、製造法は、ＣＡＲ発現細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）製品を製造する前に、試料、例えば、アフェレーシス試料を、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体および／または抗ＣＤ２５抗体（もしくはその断片、またはＣＤ２５結合性リガンド）と接触させて、ＴＲＥＧ細胞を枯渇させるステップを含む。
【１１６１】
ある実施形態では、ＣＡＲ発現細胞製品を製造するための細胞を回収する前に、ＴＲＥＧ細胞を低減する、１または複数の療法で、対象を前処置し、これにより、ＣＡＲ発現細胞による処置に対する対象の再発の危険性を低減する。ある実施形態では、ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法は、対象への、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５の枯渇、またはこれらの組合せのうちの１または複数の投与を含むがこれらに限定されない。シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５の枯渇、またはこれらの組合せのうちの１または複数の投与は、ＣＡＲ発現細胞製品の注入前、注入時、または注入後に行うことができる。
【１１６２】
ある実施形態では、ＣＡＲ発現細胞製品を製造するための細胞を回収する前に、シクロホスファミドで、対象を前処置し、これにより、ＣＡＲ発現細胞による処置に対する対象の再発の危険性を低減する。ある実施形態では、ＣＡＲ発現細胞製品を製造するための細胞を回収する前に、抗ＧＩＴＲ抗体で、対象を前処置し、これにより、ＣＡＲ発現細胞による処置に対する対象の再発の危険性を低減する。
【１１６３】
一実施形態では、除去される細胞集団は、調節性Ｔ細胞でも、腫瘍細胞でもなく、他の形で、ＣＡＲＴ細胞の拡大および／または機能に負の影響を及ぼす細胞、例えば、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ１５、または潜在的な免疫抑制性細胞が発現する他のマーカーを発現する細胞である。一実施形態では、このような細胞は、調節性Ｔ細胞および／または腫瘍細胞と共時的に、もしくは前記枯渇の後に、または別の順序で除去することが想定される。
【１１６４】
本明細書で記載される方法は、１つを超える選択ステップ、例えば、１つを超える枯渇ステップを含みうる。陰性選択によるＴ細胞集団の濃縮は、例えば、陰性選択される細胞に固有の表面マーカーを指向する抗体の組合せにより達することができる。１つの方法は、負磁気による免疫接着、または陰性選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーを指向するモノクローナル抗体のカクテルを使用するフローサイトメトリーを介する、細胞の選別および／または選択である。例えば、陰性選択によりＣＤ４＋細胞を濃縮するには、モノクローナル抗体カクテルは、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、およびＣＤ８に対する抗体を含みうる。
【１１６５】
本明細書で記載される方法は、腫瘍抗原、例えば、ＣＤ２５を含まない腫瘍抗原、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ２０、ＣＤ１４、またはＣＤ１１ｂを発現する集団から細胞を除去し、これにより、ＣＡＲ、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲの発現に適する、Ｔ調節性細胞枯渇集団、例えば、ＣＤ２５＋細胞枯渇集団、および腫瘍抗原枯渇細胞をもたらすステップをさらに含みうる。一実施形態では、腫瘍抗原を発現する細胞を、Ｔ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞と同時に除去する。例えば、抗ＣＤ２５抗体またはその断片と、抗腫瘍抗原抗体またはその断片とを、細胞または抗ＣＤ２５抗体もしくはその断片を除去するのに使用しうる、同じ基質、例えば、ビーズへと接合させることもでき、抗腫瘍抗原抗体またはその断片を、別個のビーズへと接合させ、これらの混合物を使用して、細胞を除去することもできる。他の実施形態では、Ｔ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞の除去と、腫瘍抗原を発現する細胞の除去とは、逐次的であり、例えば、いずれの順序でも行うことができる。
【１１６６】
また、チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書で記載されるチェックポイント阻害剤を発現する集団から細胞、例えば、ＰＤ１＋細胞、ＬＡＧ３＋細胞、およびＴＩＭ３＋細胞のうちの１または複数を除去し、これにより、Ｔ調節性細胞枯渇集団、例えば、ＣＤ２５＋枯渇細胞、およびチェックポイント阻害剤枯渇細胞、例えば、ＰＤ１＋、ＬＡＧ３＋、および／またはＴＩＭ３＋枯渇細胞をもたらすステップを含む方法も提供される。例示的なチェックポイント阻害剤は、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−１、ＣＤ１６０、Ｐ１Ｈ、２Ｂ４、ＰＤ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ、およびＬＡＩＲ１を含む。一実施形態では、チェックポイント阻害剤を発現する細胞を、Ｔ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞と同時に除去する。例えば、抗ＣＤ２５抗体またはその断片と、抗チェックポイント阻害剤抗体またはその断片とを、細胞または抗ＣＤ２５抗体もしくはその断片を除去するのに使用しうる、同じビーズへと接合させることもでき、抗チェックポイント阻害剤抗体またはその断片を、別個のビーズへと接合させ、これらの混合物を使用して、細胞を除去することもできる。他の実施形態では、Ｔ調節性細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞の除去と、チェックポイント阻害剤を発現する細胞の除去とは、逐次的であり、例えば、いずれの順序でも行うことができる。
【１１６７】
本明細書で記載される方法は、陽性選択ステップを含みうる。例えば、Ｔ細胞は、所望されるＴ細胞の陽性選択に十分な時間にわたる、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ−４５０  ＣＤ３／ＣＤ２８Ｔなどの抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（例えば、３×２８）コンジュゲートビーズを伴うインキュベーションにより単離することができる。一実施形態では、時間は、約３０分間である。さらなる実施形態では、時間は、３０分間〜３６時間またはこれより長い時間、およびこの間の全ての整数値の範囲である。さらなる実施形態では、時間は、少なくとも１、２、３、４、５、または６時間である。さらに別の実施形態では、時間は、１０〜２４時間、例えば、２４時間である。長いインキュベーション時間を使用して、他の細胞型と比較して、Ｔ細胞が少数である任意の状況であって、腫瘍組織または免疫障害個体から腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を単離する場合などの状況において、Ｔ細胞を単離することができる。さらに、長いインキュベーション時間の使用は、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の捕捉効率も増大させうる。したがって、単に時間を短縮もしくは延長することにより、Ｔ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズに結合させることもでき、かつ／またはビーズのＴ細胞に対する比を増大もしくは減少させる（本明細書でさらに記載される通り）ことにより、培養開始時または工程の他の時点において、Ｔ細胞の亜集団を、正または負に、優先的に選択することもできる。加えて、ビーズ上または他の表面上の、抗ＣＤ３抗体および／または抗ＣＤ２８抗体の比を増大または減少させることにより、培養開始時または所望の他の時点において、Ｔ細胞の亜集団を、正または負に、優先的に選択することもできる。
【１１６８】
一実施形態では、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、グランザイムＢ、およびペルフォリン、または他の適切な分子、例えば、他のサイトカインのうちの１または複数を発現するＴ細胞集団を選択することができる。細胞の発現についてスクリーニングするための方法は、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１３／１２６７１２号パンフレットにおいて記載されている方法により決定することができる。
【１１６９】
陽性選択または陰性選択により、所望される細胞集団を単離するために、細胞の濃度および表面（例えば、ビーズなどの粒子）を変化させることができる。ある特定の態様では、細胞とビーズとの最大の接触を確保するように、ビーズと細胞とを併せて混合する容量を、著明に減少させる（例えば、細胞の濃度を増大させる）ことが望ましい。例えば、一態様では、１ｍｌ当たりの細胞１００億個、１ｍｌ当たり９０億個、１ｍｌ当たり８０億個、１ｍｌ当たり７０億個、１ｍｌ当たり６０億個、または１ｍｌ当たり５０億個の濃度を使用する。一態様では、１ｍｌ当たりの細胞１０億個の濃度を使用する。さらなる１つの態様では、１ｍｌ当たりの細胞７５００万、８０００万、８５００万、９０００万、９５００万、または１億個からの細胞の濃度を使用する。さらなる複数の態様では、１ｍｌ当たりの細胞１億２５００万または１億５０００万個の濃度を使用することができる。
【１１７０】
高濃度の使用は、細胞収量の増大、細胞の活性化、および細胞の拡大を結果としてもたらしうる。さらに、高細胞濃度の使用は、ＣＤ２８陰性Ｔ細胞など、目的の標的抗原の発現が弱い場合がある細胞、または多くの腫瘍細胞が存在する試料（例えば、白血病性血液、腫瘍組織など）に由来する細胞の効率的な捕捉を可能とする。このような細胞集団は、治療的価値を有する可能性があり、得ることが望ましいであろう。例えば、高濃度の細胞の使用は、正常ではＣＤ２８の発現がより弱いＣＤ８＋Ｔ細胞の、より効率的な選択を可能とする。
【１１７１】
関連する態様では、低濃度の細胞を使用することが望ましい場合がある。Ｔ細胞と、表面（例えば、ビーズなどの粒子）との混合物を著明に希釈することにより、粒子と細胞との相互作用を最小化する。これにより、粒子に結合する所望の抗原を、高量で発現する細胞を選択する。例えば、ＣＤ４＋  Ｔ細胞は、高レベルのＣＤ２８を発現し、希釈濃度でも、ＣＤ８＋  Ｔ細胞より効率的に捕捉される。一態様では、使用される細胞の濃度は、５×１０６／ｍｌである。他の複数の態様では、使用される濃度は、約１×１０５／ｍｌ〜１×１０６／ｍｌ、およびこの間の任意の整数値でありうる。
【１１７２】
他の複数の態様では、細胞は、２〜１０℃または室温のロテーター上、様々な速度で、様々な長さの時間にわたりインキュベートすることができる。
【１１７３】
刺激のためのＴ細胞はまた、洗浄ステップの後で凍結させることもできる。理論に束縛されることを望まないが、凍結ステップと、その後における解凍ステップとは、細胞集団内の顆粒球と、ある程度、単球とを除去することにより、より均一の製品をもたらす。血漿および血小板を除去する洗浄ステップの後で、細胞を、凍結溶液中に懸濁させることができる。当技術分野では、多くの凍結溶液および凍結パラメータが公知であり、この文脈でも有用であるが、１つの方法は、２０％のＤＭＳＯおよび８％のヒト血清アルブミンを含有するＰＢＳ、または１０％のデキストラン４０および５％のデキストロース、２０％のヒト血清アルブミン、ならびに７．５％のＤＭＳＯ、もしくは３１．２５％のＰｌａｓｍａｌｙｔｅ−Ａ、３１．２５％のデキストロース５％、０．４５％のＮａＣｌ、１０％のデキストラン４０および５％のデキストロース、２０％のヒト血清アルブミン、ならびに７．５％のＤＭＳＯを含有する培養物培地、あるいは、例えば、ＨｅｓｐａｎおよびＰｌａｓｍａＬｙｔｅ  Ａを含有する、他の適する細胞凍結培地を使用することを伴い、次いで、細胞を、１分間当たり１°の速度で、−８０℃まで凍結させ、液体窒素式保存タンクの蒸気相内で保管する。他の制御凍結法のほか、−２０℃または液体窒素中の瞬時非制御凍結も使用することができる。
【１１７４】
ある特定の態様では、低温保存された細胞は、本明細書で記載される通りに解凍し、洗浄し、室温で１時間にわたり休眠させてから、本発明の方法を使用して活性化させる。
【１１７５】
本発明の文脈ではまた、本明細書で記載される拡大細胞が必要とされうる前の時点における、対象からの血液試料またはアフェレーシス産物の回収も想定される。したがって、拡大される細胞の供給源は、必要な任意の時点において回収することができ、Ｔ細胞など、所望の細胞を、本明細書で記載される免疫エフェクター細胞療法などの免疫エフェクター細胞療法から利益を得る、任意の数の疾患または状態のための免疫エフェクター細胞療法におけるその後の使用のために、単離し、凍結させることができる。一態様では、血液試料またはアフェレーシスは一般に、健常対象から採取する。ある特定の態様では、血液試料またはアフェレーシスは一般に、疾患を発症する危険性があるが、いまだ疾患を発症していない健常対象から採取し、目的の細胞を、その後の使用のために、単離し、凍結させる。ある特定の態様では、Ｔ細胞を拡大し、凍結させ、その後の時点において、使用することができる。ある特定の態様では、試料を、本明細書で記載される特定の疾患についての診断の直後であるが、任意の処置の前に、患者から回収する。さらなる態様では、細胞を、任意の数の、関与性の処置モダリティーであって、ナタリズマブ、エファリズマブ、抗ウイルス剤、化学療法、放射線、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、マイコフェノール酸、およびＦＫ５０６などの免疫抑制剤、ＣＡＭＰＡＴＨ、抗ＣＤ３抗体、キトサン、フルダラビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１２２８など、抗体または他の免疫除去剤、および照射などの薬剤による処置を含むがこれらに限定されない処置モダリティーの前に、対象に由来する血液試料またはアフェレーシスから単離する。
【１１７６】
本発明のさらなる態様では、Ｔ細胞を、対象を、機能的Ｔ細胞下に置く処置の直後における患者から得る。この点で、ある特定のがん処置、特に、免疫系を損なう薬物による処置後の、患者が通常、処置から回復する期間中である、処置の直後には、得られるＴ細胞の品質は、ｅｘ  ｖｉｖｏで拡大されるそれらの能力が最適となりうるか、または改善されうることが観察されている。同様に、本明細書で記載される方法を使用する、ｅｘ  ｖｉｖｏにおける操作後においても、これらの細胞は、生着の増強およびｉｎ  ｖｉｖｏにおける拡大に好ましい状態にありうる。したがって、本発明の文脈内では、Ｔ細胞、樹状細胞、または他の造血系細胞を含む血液細胞を、この回復期の間に回収することが想定される。さらに、ある特定の態様では、動員（例えば、ＧＭ−ＣＳＦによる動員）レジメンおよびコンディショニングレジメンを使用して、とりわけ、治療後の規定された時間ウィンドウ内の対象において、特定の細胞型の再増殖、再循環、再生、および／または拡大が好適となる状態を創出することができる。例示的な細胞型は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、および免疫系の他の細胞を含む。
【１１７７】
一実施形態では、ＣＡＲ分子、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ分子を発現する免疫エフェクター細胞を、低免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤を施された対象から得る。ある実施形態では、免疫エフェクター細胞の集団、例えば、ＣＡＲを発現するように操作されるＴ細胞を、対象におけるＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞のレベル、もしくはＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の比、または対象から採取されたこれらが、少なくとも一過性に、増大しているように、十分な時間の後で、または低免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の十分な投与の後で採取する。
【１１７８】
他の実施形態では、免疫エフェクター細胞の集団、例えば、ＣＡＲを発現するように操作されているか、または操作されることになるＴ細胞を、ＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の数を増大させるか、またはＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞の比を増大させる量のｍＴＯＲ阻害剤と接触させることにより、ｅｘ  ｖｉｖｏで処置することができる。
【１１７９】
一実施形態では、Ｔ細胞集団は、ジアシルグリセロール（diaglycerol）キナーゼ（ＤＧＫ）を欠損する。ＤＧＫ欠損細胞は、ＤＧＫのＲＮＡもしくはタンパク質を発現しないか、またはＤＧＫ活性を低減もしくは阻害した細胞を含む。ＤＧＫ欠損細胞は、遺伝子法、例えば、ＤＧＫの発現を低減または防止する、ＲＮＡ干渉薬剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与することにより作出することができる。代替的に、ＤＧＫ欠損細胞は、本明細書で記載されるＤＧＫ阻害剤を伴う処置により作出することができる。
【１１８０】
一実施形態では、Ｔ細胞集団は、Ｉｋａｒｏｓを欠損する。Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、ＩｋａｒｏｓのＲＮＡもしくはタンパク質を発現しないか、またはＩｋａｒｏｓ活性を低減もしくは阻害した細胞を含み、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、遺伝子法、例えば、Ｉｋａｒｏｓの発現を低減または防止する、ＲＮＡ干渉薬剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与することにより作出することができる。代替的に、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、Ｉｋａｒｏｓ阻害剤、例えば、レナリドマイドを伴う処置により作出することができる。
【１１８１】
複数の実施形態では、Ｔ細胞集団は、ＤＧＫを欠損し、かつ、Ｉｋａｒｏｓを欠損する、例えば、ＤＧＫおよびＩｋａｒｏｓを発現しないか、またはＤＧＫおよびＩｋａｒｏｓの活性を低減もしくは阻害している。このようなＤＧＫおよびＩｋａｒｏｓ欠損細胞は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかにより作出することができる。
【１１８２】
ある実施形態では、ＮＫ細胞を、対象から得る。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞系、例えば、ＮＫ−９２細胞系（Ｃｏｎｋｗｅｓｔ）である。
【１１８３】
一部の態様では、本発明の細胞（例えば、本発明の免疫エフェクター細胞、例えば、本発明のＣＡＲ発現細胞）は、人工多能性幹細胞（「ｉＰＳＣ」）もしくは胚性幹細胞（ＥＳＣ）であるか、または前記ｉＰＳＣおよび／またはＥＳＣから発生させた（例えば、これらから分化させた）Ｔ細胞である。ｉＰＳＣは、例えば、当技術分野で公知の方法により、末梢血Ｔリンパ球、例えば、健常ボランティアから単離された末梢血Ｔリンパ球から発生させることができる。同様に、このような細胞は、当技術分野で公知の方法により、Ｔ細胞へと分化させることもできる。例えば、それらの各々の内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, pp. 928-933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678;国際公開第２０１４／１６５７０７号パンフレットを参照されたい。
【１１８４】
発現されるさらなる薬剤
別の実施形態では、本明細書で記載される、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞は、別の薬剤、例えば、ＣＡＲ発現細胞の活性を増強する薬剤をさらに発現しうる。例えば、一実施形態では、薬剤は、阻害性分子を阻害する薬剤でありうる。阻害性分子の例は、例えば、本明細書で記載される、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、およびＴＧＦベータを含む。一実施形態では、阻害性分子を阻害する薬剤は、細胞、例えば、本明細書で記載される細胞内シグナル伝達ドメインへと、正のシグナルをもたらす第２のポリペプチドと関連する、第１のポリペプチド、例えば、阻害性分子を含む。一実施形態では、薬剤は、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、もしくはＴＧＦベータなどの阻害性分子、またはこれらのうちのいずれかの断片の、第１のポリペプチドと、本明細書で記載される細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば共刺激性ドメイン（例えば、本明細書で記載される、例えば、４１ＢＢ、ＣＤ２７、またはＣＤ２８）、および／または一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書で記載される、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン）を含む）である、第２のポリペプチドとを含む。一実施形態では、薬剤は、ＰＤ−１またはその断片の、第１のポリペプチドと、本明細書で記載される細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書で記載される、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＯＸ４０、もしくは４−１ＢＢのシグナル伝達ドメイン、および／または本明細書で記載されるＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン）の、第２のポリペプチドとを含む。複数の実施形態では、薬剤は、阻害性分子の細胞外ドメインの、第１のポリペプチドと、本明細書で記載される共刺激性分子または本明細書で記載される一次シグナル伝達分子の細胞内シグナル伝達ドメインの、第２のポリペプチドとを含む。阻害性分子（例えば、阻害性分子のドメイン）が、正のシグナルをもたらす分子（例えば、共刺激性分子または一次シグナル伝達分子のドメイン）と関連する、このような分子については、例えば、国際公開第２０１３／０１９６１５号パンフレットにおいてさらに記載されている。
【１１８５】
一実施形態では、本明細書で記載される、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞は、第２のＣＡＲ、例えば、同じ標的（例えば、上記で記載した標的）または異なる標的に対する、異なる抗原結合性ドメインを含む、例えば、第２のＣＡＲをさらに含みうる。一実施形態では、第２のＣＡＲは、第１のＣＡＲの標的と同じがん細胞型上で発現する標的に対する抗原結合性ドメインを含む。一実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞は、第１の抗原をターゲティングし、共刺激性シグナル伝達ドメインを有するが、一次シグナル伝達ドメインは有さない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第１のＣＡＲと、第２の、異なる抗原をターゲティングし、一次シグナル伝達ドメインを有するが、共刺激性シグナル伝達ドメインを有さない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第２のＣＡＲとを含む。
【１１８６】
理論に束縛されることを望まないが、共刺激性シグナル伝達ドメイン、例えば、４−１ＢＢ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、またはＯＸ−４０を、第１のＣＡＲへと配置し、一次シグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３ゼータを、第２のＣＡＲへと配置することにより、ＣＡＲの活性を、両方の標的が発現する細胞へと限定することができる。一実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞は、例えば、上記で記載した標的をターゲティングする抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および共刺激性ドメインを含む、第１のＣＡＲと、第１のＣＡＲによりターゲティングされる抗原（例えば、第１の標的と同じがん細胞型上で発現する抗原）以外の抗原をターゲティングし、抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および一次シグナル伝達ドメインを含む、第２のＣＡＲとを含む。別の実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞は、例えば、上記で記載した標的をターゲティングする抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および一次シグナル伝達ドメインを含む、第１のＣＡＲと、第１のＣＡＲによりターゲティングされる抗原（例えば、第１の標的と同じがん細胞型上で発現する抗原）以外の抗原をターゲティングし、抗原に対する抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および共刺激性シグナル伝達ドメインを含む、第２のＣＡＲとを含む。
【１１８７】
一実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞は、本明細書で記載されるＣＡＲ、例えば、上記で記載した標的に対するＣＡＲと、阻害性ＣＡＲとを含む。一実施形態では、阻害性ＣＡＲは、正常細胞、例えば、標的もまた発現する正常細胞上で見出されるが、がん細胞上では見出されない抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む。一実施形態では、阻害性ＣＡＲは、阻害性分子の、抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む。例えば、阻害性ＣＡＲの細胞内ドメインは、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、またはＴＧＦベータの細胞内ドメインでありうる。
【１１８８】
一実施形態では、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）は、本明細書で記載される腫瘍抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む第１のＣＡＲと、ＰＤ１の細胞外ドメインまたはその断片を含む第２のＣＡＲとを含む。
【１１８９】
一実施形態では、細胞は、上記で記載した阻害性分子をさらに含む。
【１１９０】
一実施形態では、細胞内の第２のＣＡＲは、阻害性ＣＡＲであり、この場合、阻害性ＣＡＲは、阻害性分子の抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む。阻害性分子は、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、およびＣＥＡＣＡＭ−５のうちの１または複数から選択することができる。一実施形態では、第２のＣＡＲ分子は、ＰＤ１またはその断片の細胞外ドメインを含む。
【１１９１】
複数の実施形態では、細胞内の第２のＣＡＲ分子は、一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン、および／または細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む。
【１１９２】
他の実施形態では、細胞内の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータの機能的ドメインを含む一次シグナル伝達ドメインと、４−１ＢＢの機能的ドメインを含む共刺激性シグナル伝達ドメインとを含む。
【１１９３】
一実施形態では、細胞内の第２のＣＡＲ分子は、配列番号６６５４のアミノ酸配列を含む。
【１１９４】
ある特定の実施形態では、第１のＣＡＲ分子の抗原結合性ドメインは、ｓｃＦｖを含み、第２のＣＡＲ分子の抗原結合性ドメインは、ｓｃＦｖを含まない。例えば、第１のＣＡＲ分子の抗原結合性ドメインは、ｓｃＦｖを含み、第２のＣＡＲ分子の抗原結合性ドメインは、ラクダ科動物のＶＨＨドメインを含む。
【１１９５】
他の複数の態様および複数の実施形態では、本発明の細胞、例えば、ＣＡＲを発現するように操作された細胞はまた、適切な場合（例えば、Ｔ細胞が抗腫瘍機能を達した後、またはＴ細胞が致死性の副作用を引き起こしつつある場合）、細胞、例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞の枯渇を媒介する分子（または分子のセット）など、安全性のための分子を発現するようにも操作することができる。１つの例示的な態様では、安全性のための分子とは、細胞の機能に影響を及ぼさないが、別の薬剤、例えば、前記分子をターゲティングする抗体またはＡＤＣ分子によりターゲティングされうる分子である。このような分子についての、１つの例示的な実施形態は、トランケート型受容体、例えば、受容体の細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは含むが、受容体の細胞内ドメインの全て、または実質的な部分は欠く受容体である。例は、例えば、国際公開第２０１１／０５６８９４号パンフレットにおいて記載されている、トランケート型ＥＧＦＲ受容体である。理論に束縛されずに、前記トランケート型ＥＧＦＲ受容体の、抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、セツキシマブによるターゲティングは、トランケート型ＥＧＦＲ受容体を発現する細胞を枯渇させるであろう。第２の例は、ｉＣａｓｐ９スイッチポリペプチド、例えば、二量体化ドメイン、任意選択のリンカー、およびカスパーゼドメインを有するポリペプチドであって、哺乳動物の宿主細胞内、二量体化化合物の存在下で発現させると、ｉＣａｓｐ９スイッチポリペプチドが、ホモ二量体化し、宿主細胞のアポトーシスを結果としてもたらすように方向づけられたポリペプチドである。複数の実施形態では、二量体化ドメインは、ＦＫＢＰベースの二量体化ドメインであり、例えば、配列は、二量体化化合物として作用しうる分子である、ＡＰ１９０３、およびＡＰ１９０３と構造的に関連するリガンド（ＡＰ２０１８７など）の、空隙への相補的なはめ込みをもたらす突然変異（Ｆ３７Ｖ）を保有する。このようなｉＣａｓｐ９スイッチポリペプチド（および関連する二量体化化合物）については、例えば、国際公開第１９９７／０３１８９９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／２８６９８０号明細書、国際公開第２０１４／１６４３４８号パンフレット、国際公開第２０１３／０４０３７１号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３／０７１４１４号明細書、国際公開第２０１４／２５５３６０号パンフレット；およびN Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1673-83において記載されている。第３のこのような分子の例は、抗ＣＤ２０抗体によりターゲティングされる分子であり、この場合、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与することにより、前記細胞を枯渇させる。抗ＣＤ２０抗体によりターゲティングされる分子の例は、ＣＤ２０、およびそのトランケート形（例えば、抗ＣＤ２０抗体により認識可能な細胞外ドメイン、膜貫通ドメインを含むが、細胞内ドメインのうちの少なくとも一部を欠く分子）を含む。
【１１９６】
他の複数の態様および複数の実施形態では、本発明の細胞、例えば、ＣＡＲを発現するように操作された細胞を、ＮＫ阻害性分子を発現するようにもまた操作する。本明細書で使用される「ＮＫ阻害性分子」という用語は、ＮＫ細胞の機能、例えば、細胞溶解機能を阻害する分子を指す。理論に束縛されずに、１または複数のＭＨＣクラスＩ分子の発現を低減または消失させた細胞、例えば、本発明の細胞（例えば、本明細書で記載される、Ｂ２Ｍ、ＮＬＲＣ５、および／またはＣＩＩＴＡをターゲティングするＣＲＩＳＰＲ系の、前記細胞への導入により、例えば、Ｂ２Ｍ、ＮＬＲＣ５、および／またはＣＩＩＴＡの発現を低減または消失させた）は、ＮＫ細胞により、非自己として認識され、細胞溶解のためにターゲティングされうると考えられる。したがって、前記細胞上の、１または複数のＮＫ阻害性分子の発現は、前記細胞を、ＮＫ細胞による破壊から保護する。一態様では、ＮＫ阻害性分子は、ＮＫ阻害性受容体のリガンドである。ＮＫ阻害性受容体の非限定的な例は、免疫受容体のチロシンベースの阻害性モチーフ（ＩＴＩＭ）を有するか、またはこれと関連する、ＮＫ細胞の表面受容体を含む。このような受容体の非限定的な例は、２Ｂ４（ＣＤ２４４としてもまた公知である）；ＮＫ細胞受容体タンパク質１（ＮＫＲ−Ｐ１）ファミリーのメンバー（例えば、ＮＫＲ−Ｐ１Ａ、ＮＫＲ−Ｐ１Ｂ、ＮＫＲ−Ｐ１Ｃ、ＮＫＲ−Ｐ１Ｄ、ＮＫＲ−Ｐ１Ｅ、およびＮＫＲ−Ｐ１Ｆ、例えば、ＮＫＲ−Ｐ１Ｂ、およびＮＫＲ−Ｐ１Ｄ）；癌胎児性抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）ファミリーのメンバー（例えば、ＣＥＡＣＡＭ１）；シアル酸結合性免疫グロブリン様レクチン（ＳＩＧＬＥＣ）ファミリーメンバー（例えば、ＳＩＧＬＥＣ７およびＳＩＧＬＥＣ９）；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；糖タンパク質４９Ｂ１（ｇｐ４９Ｂ１）またはそのヒト相同体；ＣＤ８１；およびシグナル調節性タンパク質（ＳＩＲＰ）ファミリーのメンバーを含む。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、非ＭＨＣクラスＩ分子である。ＮＫ阻害性分子の非限定的な例は、前述の受容体のリガンド、例えば、ＣＤ４８、Ｃ型レクチン関連ファミリーのメンバー（例えば、ＣＬＲ−Ｂ（ＯＣＩＬとしてもまた公知である）、ＣＬＲ−Ｆ、およびＣＬＲ−Ｇ（ＯＣＩＬｒＰ２としてもまた公知である））、ＣＥＡＣＡＭ１、シアル酸を提示するポリペプチド、およびアルファＶベータ３インテグリンを含む。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、自然発生の分子の断片であり、例えば、ＮＫ阻害性分子の細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは含むが、細胞内ドメインの全部または一部は欠く（例えば、細胞内ＩＴＩＭまたは細胞内阻害性ドメインは欠く）。他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇ分子である。ＨＬＡ−Ｇは、免疫系、例えば、ＮＫ細胞の機能を停止させるか、または低減することが示されている（Carosella et al., Advances in Immunol., vol. 127, pp. 33-144, 2015; Torikai H. et al., Blood., vol. 122(8), pp. 1341-1349, 2013）。理論に束縛されずに、ＣＡＲ発現細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、同種異系ＣＡＲ発現細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＴＣＲ、（Ｂ２ＭまたはＮＬ��Ｃ５）、および／またはＣＩＩＴＡの発現を低減または消失させたＣＡＲ発現細胞表面上の、ＨＬＡ−Ｇの存在は、細胞を、ＮＫ細胞による攻撃から保護しうる。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、Ｂ２Ｍを要求しないＨＬＡ−Ｇのアイソフォーム、例えば、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４である。このような複数の実施形態は、例えば、本明細書で記載される、本発明の細胞に対して好ましく、Ｂ２Ｍの機能および／または発現を阻害する薬剤または系（例えば、本明細書で記載される、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系）を含む。代替的に、例えば、本明細書で記載される、本発明の細胞が、Ｂ２Ｍの機能および／または発現を阻害する薬剤または系（例えば、本明細書で記載される、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系）を含む（または、任意の時点において、これを含んだ）、他の実施形態（すなわち、例えば、本明細書で記載される、Ｂ２Ｍの機能および／または発現を低減したか、または消失させた細胞）では、ＮＫ阻害性分子が、Ｂ２Ｍ分子との融合体を含むという条件で、ＮＫ阻害性分子は、天然の条件下でＢ２Ｍとの複合体を形成する、ＨＬＡ−Ｇ分子でありうる。当技術分野では、このような融合体、およびそれらを創出するための方法が公知である。例えば、Favier B, HoWangYin K-Y, Wu J, Caumartin J, Daouya M, et al. (2011) Tolerogenic Function of Dimeric Forms of HLA-G Recombinant Proteins: A Comparative Study In Vivo. PLoS ONE 6(7): e21011. doi:10.1371/journal.pone.0021011を参照されたい。このような実施形態では、ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合分子をコードする遺伝子が、Ｂ２ＭをターゲティングするｇＲＮＡ分子の標的配列を含む、Ｂ２Ｍコード配列を含む程度において、ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体の発現および／または機能を、低減するか、または消失させないよう、ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体をコードする核酸への、ｇＲＮＡの結合を低減するか、または消失させるように、前記核酸の配列を変更することができる。複数の実施形態では、ＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体は、膜貫通ドメインまたは膜アンカー分子（ＧＰＩアンカーなど）の接合に適する配列をさらに含みうる。例示的なＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合分子（例えば、ＨＬＡ−Ｇ１：Ｂ２Ｍ融合分子）を、下記に提供する（（Ｇ４Ｓ）３リンカー（配列番号６５９４）を、グレーで強調する）。リンカーは、存在する場合もあり、非存在の場合もあり、代替的に、例えば、本明細書で記載される、任意のペプチドリンカーも含みうる。この特定の構築物は、Ｂ２Ｍ−リンカー（（Ｇ４Ｓ）３）−ＨＬＡ−Ｇのフォーマット：
【１１９７】
【化３４】
2018536436.tif 000525
を有する。
【１１９８】
上記のＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合分子をコードする、例示的なコドン最適化核酸配列を下記に提供する：
【１１９９】
【化３５】
2018536436.tif 000526
【１２００】
Ｂ２Ｍ配列と組み合わせてもよい、またはＢ２Ｍ配列を伴わずに使用してもよい、別の例示的なＨＬＡ−Ｇ分子を下記に提供する（任意選択のリーダー配列を、グレーで強調する）：
【１２０１】
【化３６】
2018536436.tif 000527
【１２０２】
ＮＫ阻害性分子が、Ｂ２Ｍを要求し、１または複数のＨＬＡクラスＩ分子の発現を低減するか、または消失させることが望ましい、他の実施形態では、ＮＬＲＣ５（ヒトＮＬＲＣ５：Ｅｎｔｒｅｚ  ８４１６６；ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ８６ＷＩ３）またはその調節エレメントの標的配列に相補的なターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ、例えば、表１に列挙されるターゲティングドメインであって、ＮＬＲＣ５に対するターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ（またはこのようなターゲティングドメインの断片、例えば、表１に列挙されるこのようなターゲティングドメインであって、ＮＬＲＣ５に対するターゲティングドメインの、３’側の２０ヌクレオチド；例えば、配列番号８６２２〜配列番号１００８９のうちのいずれか１つ、またはその断片（例えば、３’側の２０ヌクレオチドの断片）を含むターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ）を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系（例えば、本明細書で記載される）を使用することができる。理論に束縛されずに、ＮＬＲＣ５の発現および／または機能の低減または消失は、Ｂ２Ｍの存在下であってもなお、１または複数のＭＨＣクラスＩ分子の発現および／または機能を低減するか、または消失させると考えられる。例えば、Downs, I., Vijayan, S., Sidiq, T. and Kobayashi, K. S. (2016), CITA/NLRC5: A critical transcriptional regulator of MHC class I gene expression. BioFactors, 42: 349-357. doi:10.1002/biof.1285を参照されたい。
【１２０３】
他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇの膜結合性アイソフォーム、例えば、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、および／またはＨＬＡ−Ｇ４である。他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇの可溶性アイソフォーム、例えば、ｓＨＬＡ−Ｇ１（解離型）、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６、および／またはＨＬＡ−Ｇ７である。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、およびＨＬＡ−Ｇ４のうちの１または複数から選択される。ある実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇ２である。
【１２０４】
他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｅ分子である。ＨＬＡ−Ｅは、ＨＬＡクラスＩ陰性細胞に対するＮＫ細胞の機能を停止させるか、または低減することが示されている（Torikai H. et al., Blood., vol. 122(8), pp. 1341-1349, 2013）。理論に束縛されずに、ＣＡＲ発現細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、同種異系ＣＡＲ発現細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＴＣＲ、（Ｂ２ＭまたはＮＬＲＣ５）、および／またはＣＩＩＴＡの発現を低減または消失させたＣＡＲ発現細胞の表面上の、ＨＬＡ−Ｅの存在は、細胞を、ＮＫ細胞による攻撃から保護しうる。ある実施形態では、ＮＫ阻害性分子は、ＨＬＡ−Ｇ分子およびＨＬＡ−Ｅ分子である。
【１２０５】
本発明の細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、本発明のＣＡＲ発現細胞を、ＮＫ阻害性分子を発現するように操作する、複数の実施形態では、前記ＮＫ阻害性分子（本明細書において「ＮＫ阻害性分子の標的」と称する）の、１または複数のリガンドまたは結合パートナーの発現および／または機能を低減するか、または消失させるように、細胞を、さらに操作することができる。理論に束縛されずに、ＮＫ阻害性分子の標的の発現および／または機能、例えば、表面発現の低減または消失は、ＮＫ阻害性分子の発現による、目的の細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、本発明のＣＡＲ発現細胞の阻害を低減または回避し、これにより、本発明の細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、本発明のＣＡＲ発現細胞の機能を改善すると考えられる。他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子の結合時に、阻害シグナルが伝搬しないように、ＮＫ阻害性分子の標的の、ドミナントネガティブの突然変異体または断片、例えば、細胞内阻害性ドメイン（例えば、１または複数のＩＴＩＭドメイン）を修飾するか、または消失させた（部分的または完全に）、ＮＫ阻害性分子の標的を発現させることにより、目的の細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、本発明のＣＡＲ発現細胞内の、ＮＫ阻害性分子の阻害効果を低減するか、または消失させることができる。ＮＫ阻害性分子が、例えば、本明細書で記載される、ＨＬＡ−Ｇ分子である、複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子の標的は、ＬＩＬＲＢ１（例えば、ヒトＬＩＬＲＢ１：Ｅｎｔｒｅｚ：１０８５９；ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ８ＮＨＬ６）である。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子の標的、例えば、ＬＩＬＲＢ１の発現および／または機能の低減または消失は、ＮＫ阻害性分子の標的の核酸阻害剤（例えば、ＬＩＬＲＢ１に特異的なｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ分子）を導入することにより達せられる。他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子の標的、例えば、ＬＩＬＲＢ１の発現および／または機能の低減または消失は、ＮＫ阻害性分子の標的、例えば、ＬＩＬＲＢ１の発現および／または機能を低減するか、または消失させるように、遺伝子編集系、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集系であって、ＮＫ阻害性分子の標的の遺伝子内またはその調節エレメント内の標的配列を認識する（例えば、ＬＩＬＲＢ１遺伝子内またはその調節エレメント内の標的配列を認識する）ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集系を導入することにより達せられる。ＮＫ阻害性分子の標的がＬＩＬＲＢ１である、複数の実施形態では、遺伝子編集系は、例えば、本明細書で記載されるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系であって、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインを含む（または、本明細書で記載される通り、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインの断片、例えば、２０ヌクレオチドの断片、例えば、３’側の２０ヌクレオチドを含む）ｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系である。
【１２０６】
複数の実施形態および複数の態様では、本発明は、例えば、ＮＫ阻害性分子を、例えば、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸であって、細胞内で作動可能なプロモーターに作動可能に連結した核酸を含む前記細胞内で発現するように、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸を含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞（または前記細胞の集団）に関する。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸分子は、ＣＡＲをコードするさらなる配列を含む。複数の実施形態では、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列と、ＣＡＲをコードする核酸配列とを、本明細書で記載される通り、個別のプロモーターに作動可能に連結する。他の実施形態では、ＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列と、ＣＡＲをコードする核酸配列とを、任意選択で、２つの分子をコードする配列の間に配置される切断型ペプチド（例えば、２Ａペプチド）をコードする配列と共に、単一のプロモーターから発現する。
【１２０７】
本発明の細胞、例えば、ＣＡＲを発現するように操作された細胞は、上記で記載したさらなる分子のうちの１つを超えるものを発現するように操作することもできる。複数の実施形態では、細胞を、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ、ｉＣａｓｐ９スイッチポリペプチド、およびＮＫ阻害性分子を発現するように操作する。
【１２０８】
複数の実施形態および複数の態様では、本発明の細胞、例えば、免疫エフェクター細胞（または前記細胞の集団）、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ発現細胞は、ＣＡＲ分子の標的抗原（例えば、本明細書で記載される標的抗原）を含むタンパク質の発現を低減するか、または消失させている。ＣＡＲ分子の標的抗原を含むタンパク質の発現の、このような低減または消失は、例えば、遺伝子編集系、例えば、例えば、本明細書で記載されるＣＲＩＳＰＲ遺伝子編集系（例えば、前記遺伝子内の標的配列に相補的なｇＲＮＡ分子を含む）を使用して、標的抗原を含む前記タンパク質をコードする遺伝子配列（またはその調節エレメント）内に突然変異（例えば、インデル）を導入することの影響を受ける場合がある。理論に束縛されずに、ＣＡＲ分子の標的抗原を含むタンパク質の発現の低減または消失は、前記ＣＡＲ発現細胞を、自己認識および／または自己攻撃から保護しうる。複数の実施形態では、前記ＣＡＲ分子の標的抗原を含むタンパク質の発現の低減または消失は、前記ＣＡＲ分子の標的抗原を含むタンパク質の、休眠細胞内、例えば、休眠Ｔ細胞内の発現と比べたものである。他の実施形態では、前記ＣＡＲ分子の標的抗原を含むタンパク質の発現の低減または消失は、活性化細胞内、例えば、活性化Ｔ細胞内、例えば、ＣＤ３および／もしくはＣＤ２８による刺激により、またはＣＡＲ分子のシグナル伝達を介する活性化により活性化させたＴ細胞内の前記ＣＡＲ分子の標的抗原を含むタンパク質の発現と比べたものである。
【１２０９】
スプリットＣＡＲ
一部の実施形態では、ＣＡＲ発現細胞は、スプリットＣＡＲを使用する。スプリットＣＡＲ法については、国際公開第２０１４／０５５４４２号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０５５６５７号パンフレットにおいてより詳細に記載されている。略述すると、スプリットＣＡＲ系は、第１の抗原結合性ドメインと、共刺激性ドメイン（例えば、４１ＢＢ）とを有する、第１のＣＡＲを発現する細胞を含み、細胞はまた、第２の抗原結合性ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ゼータ）とを有する、第２のＣＡＲも発現する。細胞が、第１の抗原に遭遇すると、共刺激性ドメインが活性化し、細胞が増殖する。細胞が、第２の抗原に遭遇すると、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化し、細胞殺滅活性が始動する。したがって、ＣＡＲ発現細胞は、両方の抗原の存在下に限り、完全に活性化する。
【１２１０】
複数のＣＡＲの発現
一態様では、本明細書で記載されるＣＡＲ発現細胞は、第２のＣＡＲ、例えば、同じ標的、または異なる標的（例えば、本明細書で記載されるがん関連抗原以外の標的、または本明細書で記載される、異なるがん関連抗原）に対する、異なる抗原結合性ドメインを含む、例えば、第２のＣＡＲをさらに含みうる。一実施形態では、第２のＣＡＲは、がん関連抗原と同じがん細胞型上で発現する標的に対する抗原結合性ドメインを含む。一実施形態では、ＣＡＲ発現細胞は、第１の抗原をターゲティングし、共刺激性シグナル伝達ドメインを有するが、一次シグナル伝達ドメインは有さない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第１のＣＡＲと、第２の、異なる抗原をターゲティングし、一次シグナル伝達ドメインを有するが、共刺激性シグナル伝達ドメインを有さない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第２のＣＡＲとを含む。理論に束縛されることを望まないが、共刺激性シグナル伝達ドメイン、例えば、４−１ＢＢ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、またはＯＸ−４０を、第１のＣＡＲへと配置し、一次シグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３ゼータを、第２のＣＡＲへと配置することにより、ＣＡＲの活性を、両方の標的が発現される細胞へと限定することができる。一実施形態では、ＣＡＲを発現する細胞は、本明細書で記載される標的抗原に結合する抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および共刺激性ドメインを含む、第１のがん関連抗原のＣＡＲと、異なる標的抗原（例えば、第１の標的抗原と同じがん細胞型上で発現する抗原）をターゲティングし、抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および一次シグナル伝達ドメインを含む、第２のＣＡＲとを含む。別の実施形態では、ＣＡＲを発現する細胞は、本明細書で記載される標的抗原に結合する抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および一次シグナル伝達ドメインを含む、第１のＣＡＲと、第１の標的抗原（例えば、第１の標的抗原と同じがん細胞型上で発現する抗原）以外の抗原をターゲティングし、抗原に対する抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および共刺激性シグナル伝達ドメインを含む、第２のＣＡＲとを含む。
【１２１１】
一部の実施形態では、特許請求される発明は、第１のＣＡＲおよび第２のＣＡＲを含み、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲのうちの１つの抗原結合性ドメインは、可変軽ドメインおよび可変重ドメインを含まない。一部の実施形態では、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲのうちの１つの抗原結合性ドメインは、ｓｃＦｖであり、他の抗原結合性ドメインは、ｓｃＦｖではない。一部の実施形態では、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲのうちの１つの抗原結合性ドメインは、単一ＶＨドメイン、例えば、ラクダ科動物、サメ、もしくはヤツメウナギの単一ＶＨドメイン、またはヒト配列もしくはマウス配列から導出される単一ＶＨドメインを含む。一部の実施形態では、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲのうちの１つの抗原結合性ドメインは、ナノボディーを含む。一部の実施形態では、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲのうちの１つの抗原結合性ドメインは、ラクダ科動物のＶＨＨドメインを含む。
【１２１２】
テロメラーゼの発現
いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、治療用Ｔ細胞は、Ｔ細胞内のテロメアの短縮に起因して、患者において、短期の残留性を有し、したがって、テロメラーゼ遺伝子のトランスフェクションは、Ｔ細胞のテロメアを延長し、患者におけるＴ細胞の残留性を改善しうる。Carl June, “Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic”, Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)を参照されたい。したがって、ある実施形態では、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞は、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、ＴＥＲＴ、例えば、ｈＴＥＲＴを、異所的に発現する。一部の態様では、本開示は、ＣＡＲ発現細胞を産生する方法であって、細胞を、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、ＴＥＲＴ、例えば、ｈＴＥＲＴをコードする核酸と接触させるステップを含む方法を提供する。細胞は、ＣＡＲをコードする構築物と接触させる前に、核酸と接触させることもでき、これと同時に接触させることもでき、この後で接触させることもできる。
【１２１３】
１つを超える分子を発現するように細胞を操作する、複数の実施形態では、前記分子の各々をコードする配列（例えば、ＣＡＲをコードする配列、およびＮＫ阻害性分子をコードする配列）を、同じ核酸分子上、例えば、同じプラスミド上またはベクター上、例えば、ウイルスベクター上、例えば、レンチウイルスベクター上に配置することができる。ある実施形態では、（ｉ）本明細書で記載されるＣＡＲをコードする配列と、（ｉｉ）本明細書で記載されるＮＫ阻害性分子をコードする配列とは、同じ核酸上、例えば、ベクター上に存在しうる。対応するタンパク質の産生は、例えば、個別のプロモーターの使用により達成することもでき、バイシストロニックの転写産物の使用により達成することもできる（単一の翻訳産物の切断により、または２つの個別のタンパク質産物の翻訳により、２つのタンパク質の産生を結果としてもたらしうる）。ある実施形態では、切断型ペプチドをコードする配列、例えば、Ｐ２Ａ配列、Ｔ２Ａ配列、またはＦ２Ａ配列を、（ｉ）と（ｉｉ）との間に配置する。ある実施形態では、ＩＲＥＳ、例えば、ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳまたはＥＶ７１  ＩＲＥＳをコードする配列を、（ｉ）と（ｉｉ）との間に配置する。これらの複数の実施形態では、（ｉ）と（ｉｉ）とは、単一のＲＮＡとして転写される。他の複数の態様では、各分子を、異なるプロモーターから発現させることもできる。ある実施形態では、（ｉ）と（ｉｉ）とが、個別のＲＮＡとして転写されるように、第１のプロモーターを、（ｉ）に作動可能に連結し、第２のプロモーターを、（ｉｉ）に作動可能に連結する。
【１２１４】
代替的に、１つを超える分子をコードする配列を、異なる核酸分子上、例えば、異なるプラスミド上またはベクター上、例えば、ウイルスベクター上、例えば、レンチウイルスベクター上に配置することもできる。例えば、（ｉ）本明細書で記載されるＣＡＲをコードする配列は、第１の核酸上、例えば、第１のベクター上に存在することが可能であり、（ｉｉ）ＮＫ阻害性分子をコードする配列は、第２の核酸上、例えば、第２のベクター上に存在しうる。
【１２１５】
【表２３−１】
2018536436.tif 000528
【１２１６】
【表２３−２】
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【１２１７】
【表２３−３】
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【１２１８】
【表２３−４】
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【１２１９】
【表２３−５】
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【１２２０】
ＶＩ．細胞
別の態様では、本発明は、ｇＲＮＡ分子、例えば、本明細書で記載される、１もしくは複数のｇＲＮＡ分子、または本明細書で記載されるＣＲＩＳＰＲ系を含むか、または、任意の時点において、これらを含んだ細胞を提供する。ある実施形態では、細胞は、変更されている、例えば、ｇＲＮＡ分子によりターゲティングされる標的配列は、例えば、本明細書で記載されるｇＲＮＡ分子（または前記ｇＲＮＡ分子をコードする核酸）、または、例えば、本明細書で記載される方法により変更された、本明細書で記載されるＣＲＩＳＰＲ系（または前記ＣＲＩＳＰＲ系の１もしくは複数の構成要素をコードする核酸）の導入により、インデルを創出するように変更されている。ある実施形態では、変更は、結果として、標的部位を含む遺伝子の、機能的な（例えば、野生型）遺伝子産物の発現の低減をもたらす、または発現をもたらさない。
【１２２１】
一態様では、細胞は、動物細胞である。複数の実施形態では、細胞は、哺乳動物、霊長類、またはヒト細胞である。複数の実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。複数の実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞の集団）、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。複数の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、Ｔ細胞の集団）は、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組合せであるか、またはこれらを含む。複数の実施形態では、細胞は、自家である。複数の実施形態では、細胞は、同種異系である。
【１２２２】
好ましい実施形態では、細胞（例えば、細胞集団）は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、例えば、Ｖ節で記載したＣＡＲを発現するように操作されているか、または操作されることになる。複数の実施形態では、細胞は、例えば、本明細書で記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲを発現するように操作される。複数の実施形態では、ＣＡＲ操作細胞は、同種異系である。複数の実施形態では、ＣＡＲ操作細胞は、自家である。
【１２２３】
別の態様では、本発明は、本明細書で記載される、第２のｇＲＮＡ分子、例えば、第１のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインと異なるターゲティングドメインを伴う、第２のｇＲＮＡ分子を含むか、任意の時点において、これを含んだか、またはこれを含むことになる、上記で記載した細胞などの細胞を提供する。複数の実施形態では、２つのｇＲＮＡ分子は、同じ遺伝子内の標的部位に相補的である、例えば、同じ同種異系Ｔ細胞標的について、遺伝子内の２つの標的部位に相補的である、例えば、ＴＲＡＣ遺伝子内の、２つの標的部位を含む。このような細胞は、本明細書のＶＩＩＩ節で記載される、２つのｇＲＮＡ分子の標的部位の間に位置するＤＮＡの、大型の、例えば、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、または１０００を超える、２０００を超える、３０００を超える、４０００を超える、５０００を超える、６０００を超える塩基対の切出しを含みうる。代替的に、同じ遺伝子の標的配列をターゲティングする２つのｇＲＮＡは、切出しをもたらしえない代わりに、例えば、標的部位の各々において、またはその近傍において、インデルを創出しうる。他の実施形態では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子は、それらの遺伝子産物が会合して、分子複合体を形成する、２つの異なる遺伝子内の標的部位に相補的である。このような実施形態の例は、ＴＲＡＣをターゲティングする、第１のｇＲＮＡ分子、およびＴＲＢＣ１をターゲティングする、第２のｇＲＮＡ分子である（この場合、ＴＣＲアルファ定常鎖およびＴＣＲベータ定常鎖１のいずれも、細胞表面上のＴＣＲの構成要素である）。理論に束縛されずに、同じ遺伝子の、２つもしくはこれを超える標的配列をターゲティングするか、または同じ分子複合体の、２つもしくはこれを超える遺伝子をターゲティングする（例えば、ＴＲＡＣおよびＴＲＢＣ１をターゲティングする場合）ＣＲＩＳＰＲ系を導入することにより、標的遺伝子産物の発現の、標的遺伝子の、単一の標的配列だけをターゲティングするＣＲＩＳＰＲ系の導入と比べた、さらなる低減または消失をもたらすことができる。
【１２２４】
異なる遺伝子（または例えば、ＴＣＲおよびＢ２Ｍをターゲティングする場合における、異なる分子複合体）の、２つまたはこれを超える標的部位をターゲティングする、本発明の複数の態様および複数の実施形態のうちのいずれかでは、異なる遺伝子（または分子複合体）標的のうちのいずれかまたは全てについて、前記異なる遺伝子または異なる分子複合体のうちの１または複数に関して２つ以上のｇＲＮＡを援用しうると理解されるであろう。例えば、ＴＣＲの発現およびＢ２Ｍの発現を、低減するか、または消失させる、複数の実施形態および複数の態様では、ＴＣＲの発現の低減または消失を、例えば、ＴＲＡＣをターゲティングする、１つのｇＲＮＡにより達することもでき、ＴＲＡＣをターゲティングする、１つを超えるｇＲＮＡ分子により達することもでき、ＴＲＡＣをターゲティングする、１つのｇＲＮＡ分子と、異なるＴＣＲの構成要素、例えば、ＴＲＢＣ１をターゲティングする、第２のｇＲＮＡとにより達することもできる一方で、同時に、または代替的に、Ｂ２Ｍのターゲティングは、例えば、Ｂ２Ｍをターゲティングする、１つのｇＲＮＡ分子により達することもでき、Ｂ２Ｍをターゲティングする、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子により達することもできる。
【１２２５】
他の実施形態では、２つまたはこれを超える、例えば、２つのｇＲＮＡ分子は、異なる遺伝子内の標的部位に相補的である。このような細胞は、１つを超える遺伝子の機能的遺伝子産物の発現を低減するか、または消失させるように、各標的部位において、またはこの近傍において、変更、例えば、インデルを含みうる。上記で論じた通り、このような複数の実施形態では、異なる遺伝子の各々へとターゲティングされた、１つを超えるｇＲＮＡ分子を援用することができる。
【１２２６】
複数の実施形態では、細胞は、同種異系Ｔ細胞標的の標的配列と相補的なターゲティングドメイン（例えば、表１、３、４、または５に記載されているターゲティングドメイン）を含む、第１のｇＲＮＡ分子と、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む（例えば、表２または表６に記載されているターゲティングドメインを含む）、第２のｇＲＮＡ分子とを含むか、含んでいるか、または含むことになる。複数の実施形態では、阻害性分子、または阻害性分子を介するシグナル伝達の下流のエフェクターは、ＣＤ２７４、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＰＤＣＤ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ１１３）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、およびＴＧＦベータ、またはＰＴＰＮ１１である。
【１２２７】
複数の実施形態では、細胞は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子と、Ｂ２Ｍ、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子とを含むか、含んでいるか、または含むことになる。
【１２２８】
複数の実施形態では、本発明の細胞は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子と；Ｂ２Ｍ、ＮＬＲＣ５、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子と；ＣＩＩＴＡの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、第３のｇＲＮＡ分子とを含むか、含んでいるか、または含むことになる。理論に束縛されずに、例えば、Ｂ２Ｍに対するｇＲＮＡ、またはＮＬＲＣ５に対するｇＲＮＡを援用する、本明細書で記載される方法により、ＭＨＣクラスＩ分子の発現を低減するか、または消失させることは、改変細胞に、１または複数のＭＨＣクラスＩＩ分子の発現を上方調節させうると考えられる。このような状況下で、例えば、宿主対移植片病応答を回避することが可能な同種異系細胞（例えば、同種異系Ｔ細胞、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲを発現する同種異系Ｔ細胞）を創出するためには、例えば、ＣＩＩＴＡに対するｇＲＮＡを援用する、本明細書で記載される方法により、１または複数のＭＨＣクラスＩＩ分子（１または複数のＭＨＣクラスＩ分子に加えて）の発現を低減するか、または消失させることが有益でありうる。一実施形態では、細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＣＡＲ発現細胞は、例えば、本明細書で記載される、ＴＲＡＣに対する、第１のｇＲＮＡと、例えば、本明細書で記載される、Ｂ２Ｍに対する、第２のｇＲＮＡと、例えば、本明細書で記載される、ＣＩＩＴＡに対する、第３のｇＲＮＡとを含むか、含んでいるか、または含むことになる。一実施形態では、細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＣＡＲ発現細胞は、例えば、本明細書で記載される、ＴＲＡＣに対する、第１のｇＲＮＡと、例えば、本明細書で記載される、ＮＬＲＣ５に対する、第２のｇＲＮＡと、例えば、本明細書で記載される、ＣＩＩＴＡに対する、第３のｇＲＮＡとを含むか、含んでいるか、または含むことになる。
【１２２９】
複数の実施形態では、本発明は、細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＴＣＲの構成要素、例えば、ＴＲＡＣまたはＴＲＢＣ（例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２）をコードする内因性遺伝子に対する、１もしくは複数の修飾（例えば、ヌクレオチドの挿入または欠失）；内因性Ｂ２Ｍ遺伝子に対する、１もしくは複数の修飾（例えば、ヌクレオチドの挿入または欠失）；および／または内因性ＣＩＩＴＡ遺伝子に対する、１もしくは複数の修飾（例えば、ヌクレオチドの挿入または欠失）を含むＣＡＲ発現細胞を提供する。複数の実施形態では、前記修飾は、前記遺伝子の発現を低減するか、または消失させる。複数の実施形態では、本発明は、細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＴＣＲ−である（例えば、同じ種類の非改変細胞による発現より、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超えて低い、ＴＣＲの発現レベルであって、ＦＡＣＳ、例えば、抗ＣＤ３抗体を使用するＦＡＣＳにより検出される発現レベルを有する）ＣＡＲ発現細胞、Ｂ２Ｍ−である（例えば、同じ種類の非改変細胞による発現より、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超えて低い、Ｂ２Ｍおよび／または１もしくは複数のＭＨＣクラスＩタンパク質の発現レベルであって、ＦＡＣＳ、例えば、抗Ｂ２Ｍ抗体を使用するＦＡＣＳにより検出される発現レベルを有する）ＣＡＲ発現細胞、および／またはＣＩＩＴＡ−である（例えば、同じ種類の非改変細胞による発現より、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超えて低い、ＣＩＩＴＡおよび／またはＭＨＣクラスＩＩタンパク質の発現レベルであって、ＦＡＣＳ、例えば、抗ＣＩＩＴＡ抗体を使用するＦＡＣＳにより検出される発現レベルを有する）ＣＡＲ発現細胞を提供する。ある実施形態では、細胞を、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ分子を発現するように操作する。複数の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載されるＣＤ１９  ＣＡＲである。他の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲである。他の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載されるＣＤ１２３  ＣＡＲである。
【１２３０】
複数の実施形態では、本発明は、細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＴＣＲの構成要素、例えば、ＴＲＡＣまたはＴＲＢＣ（例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２）をコードする内因性遺伝子に対する、１もしくは複数の修飾（例えば、ヌクレオチドの挿入または欠失）；内因性ＮＬＲＣ５遺伝子に対する、１もしくは複数の修飾（例えば、ヌクレオチドの挿入または欠失）；および／または内因性ＣＩＩＴＡ遺伝子に対する、１もしくは複数の修飾（例えば、ヌクレオチドの挿入または欠失）を含むＣＡＲ発現細胞を提供する。複数の実施形態では、前記修飾は、前記遺伝子の発現を低減するか、または消失させる。複数の実施形態では、本発明は、細胞、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＴＣＲ−である（例えば、同じ種類の非改変細胞による発現より、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超えて低い、ＴＣＲの発現レベルであって、ＦＡＣＳ、例えば、抗ＣＤ３抗体を使用するＦＡＣＳにより検出される発現レベルを有する）ＣＡＲ発現細胞、ＮＬＲＣ５−である（例えば、同じ種類の非改変細胞による発現より、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超えて低い、ＮＬＲＣ５および／または１または複数のＭＨＣクラスＩタンパク質の発現レベルであって、ＦＡＣＳ、例えば、抗ＮＬＲＣ５抗体を使用するＦＡＣＳにより検出される発現レベルを有する）ＣＡＲ発現細胞、および／またはＣＩＩＴＡ−である（例えば、同じ種類の非改変細胞による発現より、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超えて低い、ＣＩＩＴＡおよび／またはＭＨＣクラスＩＩタンパク質の発現レベルであって、ＦＡＣＳ、例えば、抗ＣＩＩＴＡ抗体を使用するＦＡＣＳにより検出される発現レベルを有する）ＣＡＲ発現細胞を提供する。ある実施形態では、細胞を、例えば、本明細書で記載されるＣＡＲ分子を発現するように操作する。複数の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載されるＣＤ１９  ＣＡＲである。他の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載されるＢＣＭＡ  ＣＡＲである。他の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、本明細書で記載されるＣＤ１２３  ＣＡＲである。
【１２３１】
複数の実施形態では、細胞は、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、ＴＲＢＣ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、またはＣＤ３Ｇの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子と、ＮＲ３Ｃ１、ＤＣＫ、ＣＤ５２、またはＦＫＢＰ１Ａの標的配列と相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子とを含むか、含んでいるか、または含むことになる。
【１２３２】
複数の実施形態では、細胞は、第１のｇＲＮＡ分子および第２のｇＲＮＡ分子を含むか、含んでいるか、または含むことになり、この場合、（１）第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、または配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子は、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（１９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号ＮＯ：５６４４〜配列番号ＮＯ：５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（２９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（３９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティン
グドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（４９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１〜配列番号８３、および配列番号５４９２〜配列番号５５２７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号９６９〜配列番号１３４５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１３４６〜配列番号１６９８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号１６９９〜配列番号２０６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２０６９〜配列番号２９４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号５２７８〜配列番号５４９１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６２２７〜配列番号６３２４からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号６３２５〜配列番号６５８３からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（５９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５５２８〜配列番号５６２３、もしくは配列番号５８１６〜配列番号５９６５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６２４〜配列番号５６４３、もしくは配列番号５９６６〜配列番号６０９７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（６９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５６４４〜配列番号５７１９、もしくは配列番号６０９８〜配列番号６２２６からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７４）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４〜配列番号３９２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（７８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるタ
ーゲティングドメインを含むか；（７９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号３９３〜配列番号５３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８２）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８３）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８５）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８６）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号５３３〜配列番号８３９からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８７）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号２９４２〜配列番号３２７０からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８８）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３２７１〜配列番号３５４１からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（８９）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号３５４２〜配列番号４０３２からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；（９０）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４０３３〜配列番号４５８９、および配列番号５７２０〜配列番号５８１５からなる群から選択されるターゲティングドメインを含むか；または（９１）第１のｇＲＮＡ分子が、配列番号８４０〜配列番号９６８からなる群から選択されるターゲティングドメインを含み、第２のガイドＲＮＡ分子が、配列番号４５９０〜配列番号５２７７からなる群から選択されるターゲティングドメインを含む。
【１２３３】
ある実施形態では、細胞は、配列番号５５６９または５５８６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子と、配列番号５７７５を含む、例えば、これからなるターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子とを含むか、含んでいるか、または含むことになる。前記細胞は、好ましくは、機能的ＴＣＲの発現、および機能的ＰＤ−１の発現を低減するか、または消失させるように、ＴＲＡＣおよびＰＤＣＤ１の両方に対する変更を含む。ある実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。ある実施形態では、細胞は、同種異系である。ある実施形態では、細胞は、自家である。ある実施形態では、細胞は、本明細書で記載されるＣＡＲを発現するように、さらに操作されるか、または操作されることになる。
【１２３４】
本発明の複数の実施形態では、本発明の細胞は、Ｔ細胞受容体の構成要素（例えば、ＴＲＡＣ）の標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第１のｇＲＮＡ分子と；Ｂ２Ｍの標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第２のｇＲＮＡ分子と；ＣＩＩＴＡの標的配列に相補的なターゲティングドメインを含む、第３のｇＲＮＡ分子とを含むか、含んでいるか、または含むことになる。前記細胞は、好ましくは、機能的ＴＣＲの発現、機能的Ｂ２Ｍの発現、および機能的ＣＩＩＴＡの発現を低減するか、または消失させるように、前記第１のｇＲＮＡ、前記第２のｇＲＮＡ、および前記第３のｇＲＮＡ分子の標的配列における修飾、またはこれらの近傍における修飾を含む。ある実施形態では、細胞は、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。ある実施形態では、細胞は、同種異系である。ある実施形態では、細胞は、自家である。ある実施形態では、細胞は、本明細書で記載されるＣＡＲを発現するように、さらに操作されるか、または操作されることになる。
【１２３５】
ある態様では、本発明の細胞は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）例えば、本明細書で記載されるＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列、例えば、本明細書で記載される、ＨＬＡ−ＧまたはＨＬＡ−Ｇ：Ｂ２Ｍ融合体をコードする核酸；
（ｃ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、または表５に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｄ）Ｂ２Ｍまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、Ｂ２Ｍに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表３に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｅ）任意選択で、ＣＩＩＴＡまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＣＩＩＴＡに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｃに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｆ）任意選択で、ＬＩＬＲＢ１またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＬＩＬＲＢ１に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含み（例えば、本発明の細胞集団は、これらを含む、１または複数の細胞を含み）、
この場合、細胞（または細胞集団が、これらを発現する１または複数の細胞を含む）は、ＣＡＲと、ＮＫ阻害性分子とを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）、ｉｉ）Ｂ２Ｍ、ｉｉｉ）ＣＩＩＴＡ、および／またはｉｖ）ＬＩＬＲＢ１のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する。複数の実施形態では、インデルは
【１２３６】
ある態様では、本発明の細胞は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）例えば、本明細書で記載されるＮＫ阻害性分子をコードする核酸配列、例えば、本明細書で記載される、ＨＬＡ−Ｇをコードする核酸；
（ｃ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、または表５に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｄ）ＮＬＲＣ５またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＮＬＲＣ５に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；
（ｅ）任意選択で、ＣＩＩＴＡまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＣＩＩＴＡに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｃに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｆ）任意選択で、ＬＩＬＲＢ１またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＬＩＬＲＢ１に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表６ｄに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含み（例えば、本発明の細胞集団は、これらを含む、１または複数の細胞を含み）、
この場合、細胞（または細胞集団が、これらを発現する１または複数の細胞を含む）は、ＣＡＲと、ＮＫ阻害性分子とを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）、ｉｉ）Ｂ２Ｍ、ｉｉｉ）ＮＬＲＣ５、および／またはｉｖ）ＬＩＬＲＢ１のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する。
【１２３７】
ある態様では、本発明の細胞は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、または表５に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル；および
（ｃ）ＦＫＢＰ１Ａまたはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＦＫＢＰ１Ａに対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１または表６ｂに列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含み（例えば、本発明の細胞集団は、これらを含む、１または複数の細胞を含み）、
この場合、細胞（または細胞集団が、これらを発現する１または複数の細胞を含む）は、ＣＡＲを発現し、ｉ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）、および／またはｉｉ）ＦＫＢＰ１２のうちの１または複数の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する。このような細胞（または前記細胞を含む細胞集団）は、例えば、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ラパマイシンまたはラパログ、またはｍＴｏｒ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１）を投与するステップを含む処置法において、特に有用である。
【１２３８】
ある態様では、本発明の細胞は、
（ａ）例えば、本明細書で記載されるＣＡＲをコードする核酸配列；
（ｂ）例えば、本明細書で記載されるラパマイシン耐性ｍＴｏｒをコードする核酸配列、例えば、Ｓ２０３５突然変異、例えば、Ｓ２０３５Ｉ突然変異を含むｍＴｏｒをコードする核酸配列；および
（ｃ）ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）またはその調節エレメントをコードする遺伝子の配列におけるまたはこの近傍におけるインデル、例えば、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）に対するターゲティングドメインを含む、例えば、表１、表４、または表５に列挙されるターゲティングドメインを含む、ｇＲＮＡの標的配列におけるまたはこの近傍におけるインデル
を含み（例えば、本発明の細胞集団は、これらを含む、１または複数の細胞を含み）、
この場合、細胞（または細胞集団が、これらを発現する１または複数の細胞を含む）は、ＣＡＲと、ラパマイシン耐性ｍＴｏｒとを発現し、ＴＣＲの構成要素（例えば、ＴＲＡＣ、ＴＲＢＣ１、またはＴＲＢＣ２、例えば、ＴＲＡＣ）の発現および／または機能の、低減または消失を呈示する。このような細胞（または前記細胞を含む細胞集団）は、例えば、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ラパマイシンまたはラパログ、またはｍＴｏｒ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１）を投与するステップを含む処置法において、特に有用である。
【１２３９】
前述の複数の実施形態および複数の態様のうちのいずれかでは細胞は、例えば、本明細書で記載される、１または複数のＣＲＩＳＰＲ系であって、示されたｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ系を含む。複数の実施形態では、細胞は、各々が、例えば、本明細書で記載されるＣａｓ９分子と、例えば、本明細書で記載される、示されたターゲティングドメインを含むｇＲＮＡ分子とを含む、１または複数のリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を含む。本明細書で記載される方法のうちのいずれかを含む、複数の実施形態であって、１つを超える標的配列に対するｇＲＮＡを援用する実施形態では、ｇＲＮＡ（および前記ｇＲＮＡを含むＣＲＩＳＰＲ系）を、細胞へと同時に導入することができる。本明細書で記載される方法のうちのいずれかを含む、他の実施形態であって、１つを超える標的配列に対するｇＲＮＡを援用する実施形態では、ｇＲＮＡ（および前記ｇＲＮＡを含むＣＲＩＳＰＲ系）を、細胞へと逐次的に導入することができる。
【１２４０】
前述の複数の実施形態または複数の態様のうちのいずれかを伴う態様では、細胞集団は、ｇＲＮＡ分子の各々によりターゲティングされる標的配列の各々において、またはその近傍において、インデルを含む細胞のうちの、少なくとも２０％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％を含む。前記集団は、例えば、高効率のｇＲＮＡ分子（例えば、前記ｇＲＮＡ分子へと曝露された前記細胞のうちの＞８５％において、インデルを引き起こすｇＲＮＡ分子）を活用することにより得ることもでき、集団を、所望の細胞について濃縮することにより、例えば、アフィニティークロマトグラフィーまたは細胞選別によって、例えば、所望の細胞集団について選択することにより得ることもできる。
【１２４１】
ＶＩＩ．鋳型核酸（核酸を導入するための）
本明細書で使用される「鋳型核酸」または「ドナー鋳型」という用語は、本発明のＣＲＩＳＰＲ系により修飾された、例えば、切断された標的配列において、またはその近傍において挿入される核酸を指す。ある実施形態では、切断部位において、またはその近傍において、鋳型核酸の配列の一部または全部を有するように、標的配列における、またはその近傍における核酸配列を修飾することが典型的である。ある実施形態では、鋳型核酸は、一本鎖である。代替的な実施形態では、鋳型核酸は、二本鎖である。ある実施形態では、鋳型核酸は、ＤＮＡ、例えば、二本鎖ＤＮＡである。代替的な実施形態では、鋳型核酸は、一本鎖ＤＮＡである。
【１２４２】
複数の実施形態では、鋳型核酸は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、例えば、上記のＶ節で記載したＣＡＲをコードする配列を含む。
【１２４３】
ある実施形態では、鋳型核酸は、相同性指向修復イベントに参与することにより、標的位置の構造を変更する。ある実施形態では、鋳型核酸は、標的位置の配列を変更する。ある実施形態では、鋳型核酸は、修飾塩基または非自然発生の塩基の、標的核酸への組込みを結果としてもたらす。
【１２４４】
本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異は、本明細書で論じられる手法のうちの１つを使用して補正することができる。ある実施形態では、鋳型核酸を使用して、相同性指向修復（ＨＤＲ）により、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異を補正する。ある実施形態では、鋳型核酸を使用して、相同組換え（ＨＲ）により、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異を補正する。ある実施形態では、鋳型核酸を使用して、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）による修復により、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異を補正する。他の実施形態では、目的の分子をコードする核酸を、本発明のＣＲＩＳＰＲ系により修飾された部位において、またはその近傍において挿入することができる。ある実施形態では、挿入される核酸は、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体をコードする。複数の実施形態では、鋳型核酸は、目的の分子、例えば、本明細書で記載される、例えば、キメラ抗原受容体をコードする核酸配列に作動可能に連結した調節エレメント、例えば、１または複数のプロモーターおよび／またはエンハンサーを含む。
【１２４５】
ＨＤＲによる修復および鋳型核酸
本明細書で記載されるヌクレアーゼ誘導型相同性指向修復（ＨＤＲ）を使用して、標的配列を変更し、ゲノム内の突然変異を補正する（例えば、修復または編集する）ことができる。理論に束縛されることを望まないが、標的配列の変更は、ドナー鋳型または鋳型核酸による相同性指向修復（ＨＤＲ）を介して生じると考えられる。例えば、ドナー鋳型または鋳型核酸は、標的配列の変更をもたらす。プラスミドドナーを、相同組換えのための鋳型として使用しうると想定される。さらに、一本鎖ドナー鋳型を、標的配列と、ドナー鋳型との間の、相同性指向修復の代替法（例えば、一本鎖アニーリング）による、標的配列の変更のための鋳型として使用しうるとも想定される。ドナー鋳型によりなされる標的配列の変更は、Ｃａｓ９分子による切断に依存する。Ｃａｓ９による切断は、二本鎖切断または２つの一本鎖切断を含みうる。
【１２４６】
ある実施形態では、突然変異は、単一の二本鎖切断により補正することもでき、２つの一本鎖切断により補正することもできる。ある実施形態では、突然変異は、（１）単一の二本鎖切断、（２）２つの一本鎖切断、（３）切断が標的配列の各側で生じる、２つの二本鎖切断、（４）二本鎖切断および２つの一本鎖切断が、標的配列の各側で生じる、１つの二本鎖切断および２つの一本鎖切断、または（５）一本鎖切断の対が、標的配列の各側で生じる、４つの一本鎖切断により補正することができる。
【１２４７】
二本鎖切断媒介型補正
ある実施形態では、二本鎖切断は、ＨＮＨ様ドメインと関連する切断活性と、ＲｕｖＣ様ドメインと関連する切断活性、例えば、Ｎ末端ＲｕｖＣ様ドメインとを有するＣａｓ９分子、例えば、野生型Ｃａｓ９によりなされる。このような複数の実施形態は、単一のｇＲＮＡだけを要求する。
【１２４８】
一本鎖切断媒介型補正
他の実施形態では、２つの一本鎖切断、またはニックは、ニッカーゼ活性、例えば、ＨＮＨ様ドメインと関連する切断活性、またはＮ末端ＲｕｖＣ様ドメインと関連する切断活性を有するＣａｓ９分子によりなされる。このような複数の実施形態は、各一本鎖切断の配置につき１つずつの、２つのｇＲＮＡを要求する。ある実施形態では、ニッカーゼ活性を有するＣａｓ９分子は、ｇＲＮＡがハイブリダイズする鎖は切断するが、ｇＲＮＡがハイブリダイズする鎖に相補的な鎖は切断しない。ある実施形態では、ニッカーゼ活性を有するＣａｓ９分子は、ｇＲＮＡがハイブリダイズする鎖は切断しないが、ｇＲＮＡがハイブリダイズする鎖に相補的な鎖は切断する。
【１２４９】
ある実施形態では、ニッカーゼは、ＨＮＨ活性、例えば、ＲｕｖＣ活性を不活化させたＣａｓ９分子、例えば、Ｄ１０における突然変異、例えば、Ｄ１０Ａ突然変異を有するＣａｓ９分子を有する。Ｄ１０Ａは、ＲｕｖＣを不活化させ、したがって、Ｃａｓ９ニッカーゼは、ＨＮＨ活性（だけ）を有し、ｇＲＮＡがハイブリダイズする鎖（例えば、その上に、ＮＧＧ  ＰＡＭを有さない相補鎖）上で切断する。他の実施形態では、Ｈ８４０における突然変異、例えば、Ｈ８４０Ａ突然変異を有するＣａｓ９分子を、ニッカーゼとして使用することができる。Ｈ８４０Ａは、ＨＮＨを不活化させ、したがって、Ｃａｓ９ニッカーゼは、ＲｕｖＣ活性（だけ）を有し、非相補鎖（例えば、ＮＧＧ  ＰＡＭを有し、その配列が、ｇＲＮＡと同一である鎖）上で切断する。
【１２５０】
ニッカーゼと、２つのｇＲＮＡとを使用して、２つの一本鎖ニックを配置する実施形態では、１つのニックは、標的核酸の＋鎖上にあり、１つのニックは、−鎖上にある。ＰＡＭは、外側を向いている。ｇＲＮＡは、約０〜５０、０〜１００、または０〜２００ヌクレオチド隔てられるように選択することができる。ある実施形態では、２つのｇＲＮＡのターゲティングドメインに相補的な標的配列の間に、重複がみられない。ある実施形態では、ｇＲＮＡは重複せず、最大で、５０、１００、または２００ヌクレオチド隔てられる。ある実施形態では、２つのｇＲＮＡの使用は、例えば、オフターゲット結合を減少させることにより、特異性を増大させることができる（Ran el cil., CELL 2013）。
【１２５１】
ある実施形態では、単一のニックを使用して、ＨＤＲを誘導することができる。本明細書では、単一のニックを使用して、所与の切断部位における、ＨＤＲ、ＨＲ、またはＮＨＥＪの比を増大させうることが想定される。
【１２５２】
標的位置と比べた、二本鎖切断または一本鎖切断の配置
鎖のうちの１つにおける二本鎖切断または一本鎖切断は、補正が生じるように、標的位置に十分に近接するものとする。ある実施形態では、距離は、５０、１００、２００、３００、３５０、または４００ヌクレオチド以下である。理論に束縛されることを望まないが、切断は、切断が、末端切除時に、エキソヌクレアーゼ媒介型除去下に置かれる領域内にあるように、標的位置に十分に近接するべきであると考えられる。標的位置と切断との距離が大きすぎる場合、突然変異は、末端切除部に含まれず、したがって、末端切除領域内の配列を補正するためにだけ使用されうるので、ドナー配列は、補正されない場合がある。
【１２５３】
ｇＲＮＡ（単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡ）と、Ｃａｓ９ヌクレアーゼとが、ＨＤＲ媒介型補正またはＨＲ媒介型補正の誘導を目的として、二本鎖切断を誘導する実施形態では、切断部位は、標的位置から、０〜２００ｂｐ（例えば、０〜１７５、０〜１５０、０〜１２５、０〜１００、０〜７５、０〜５０、０〜２５、２５〜２００、２５〜１７５、２５〜１５０、２５〜１２５、２５〜１００、２５〜７５、２５〜５０、５０〜２００、５０〜１７５、５０〜１５０、５０〜１２５、５０〜１００、５０〜７５、７５〜２００、７５〜１７５、７５〜１５０、７５〜１２５、７５〜１００ｂｐ）の間離れている。ある実施形態では、切断部位は、標的位置から、０〜１００ｂｐ（例えば、０〜７５、０〜５０、０〜２５、２５〜１００、２５〜７５、２５〜５０、５０〜１００、５０〜７５、または７５〜１００ｂｐ）の間離れている。
【１２５４】
Ｃａｓ９ニッカーゼと複合体化する、２つのｇＲＮＡ（独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡ）が、ＨＤＲ媒介型補正の誘導を目的として、２つの一本鎖切断を誘導する実施形態では、近い方のニックは、標的位置から、０〜２００ｂｐ（例えば、０〜１７５、０〜１５０、０〜１２５、０〜１００、０〜７５、０〜５０、０〜２５、２５〜２００、２５〜１７５、２５〜１５０、２５〜１２５、２５〜１００、２５〜７５、２５〜５０、５０〜２００、５０〜１７５、５０〜１５０、５０〜１２５、５０〜１００、５０〜７５、７５〜２００、７５〜１７５、７５〜１５０、７５〜１２５、７５〜１００ｂｐ）の間離れており、２つのニックは、理想的には、互いから、２５〜５５ｂｐ以内（例えば、２５〜５０、２５〜４５、２５〜４０、２５〜３５、２５〜３０、３０〜５５、３０〜５０、３０〜４５、３０〜４０、３０〜３５、３５〜５５、３５〜５０、３５〜４５、３５〜４０、４０〜５５、４０〜５０、４０〜４５ｂｐ）にあり、互いから、１００ｂｐを超えて離れない（例えば、互いから、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、または５ｂｐを超えて離れない）であろう。ある実施形態では、切断部位は、標的位置から、０〜１００ｂｐ（例えば、０〜７５、０〜５０、０〜２５、２５〜１００、２５〜７５、２５〜５０、５０〜１００、５０〜７５、または７５〜１００ｂｐ）の間離れている。
【１２５５】
一実施形態では、２つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、標的位置の両側に二本鎖切断を配置するように構成する。代替的な実施形態では、３つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、標的位置の片側に、二本鎖切断（すなわち、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを伴う１つのｇＲＮＡ複合体）と、２つの一本鎖切断または対をなした一本鎖切断（すなわち、Ｃａｓ９ニッカーゼを伴う、２つのｇＲＮＡ複合体）とを配置する（例えば、第１のｇＲＮＡを使用して、標的位置の上流（すなわち、５’側）をターゲティングし、第２のｇＲＮＡを使用して、標的位置の下流（すなわち、３’側）をターゲティングする）ように構成する。別の実施形態では、４つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、標的位置の片側に、一本鎖切断の２つの対（すなわち、Ｃａｓ９ニッカーゼを伴う、２つのｇＲＮＡ複合体の２つの対）を作出する（例えば、第１のｇＲＮＡを使用して、標的位置の上流（すなわち、５’側）をターゲティングし、第２のｇＲＮＡを使用して、標的位置の下流（すなわち、３’側）をターゲティングする）ように構成する。二本鎖切断、または対内の、２つの一本鎖ニックのうちの近い方は、理想的に、標的位置から０〜５００ｂｐ以内（例えば、標的位置から、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０、または２５ｂｐ以下）であろう。ニッカーゼを使用する場合、対内の２つのニックは、互いから２５〜５５ｂｐ以内（例えば、２５〜５０、２５〜４５、２５〜４０、２５〜３５、２５〜３０、５０〜５５、４５〜５５、４０〜５５、３５〜５５、３０〜５５、３０〜５０、３５〜５０、４０〜５０、４５〜５０、３５〜４５、または４０〜４５ｂｐの間の）にあり、互いから、１００ｂｐを超えて離れない（例えば、互いから、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｂｐを超えて離れない）。
【１２５６】
一実施形態では、２つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、標的位置の両側に二本鎖切断を配置するように構成する。代替的な実施形態では、３つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、挿入部位の、２つの標的配列上に、二本鎖切断（すなわち、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを伴う１つのｇＲＮＡ複合体）と、２つの一本鎖切断または対をなした一本鎖切断（すなわち、Ｃａｓ９ニッカーゼを伴う、２つのｇＲＮＡ複合体）とを配置する（例えば、第１のｇＲＮＡを使用して、標的配列の上流（すなわち、５’側）をターゲティングし、第２のｇＲＮＡを使用して、標的配列の下流（すなわち、３’側）をターゲティングする）ように構成する。別の実施形態では、４つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、挿入部位の片側に、一本鎖切断の２つの対（すなわち、Ｃａｓ９ニッカーゼを伴う、２つのｇＲＮＡ複合体の２つの対）を作出する（例えば、第１のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される標的配列の上流（すなわち、５’側）をターゲティングし、第２のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される標的配列の下流（すなわち、３’側）をターゲティングする）ように構成する。二本鎖切断、または対内の、２つの一本鎖ニックのうちの近い方は、理想的に、標的位置から０〜５００ｂｐ以内（例えば、標的位置から、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０、または２５ｂｐ以下）であろう。ニッカーゼを使用する場合、対内の２つのニックは、互いから２５〜５５ｂｐ以内（例えば、２５〜５０、２５〜４５、２５〜４０、２５〜３５、２５〜３０、５０〜５５、４５〜５５、４０〜５５、３５〜５５、３０〜５５、３０〜５０、３５〜５０、４０〜５０、４５〜５０、３５〜４５、または４０〜４５ｂｐの間の）にあり、互いから、１００ｂｐを超えて離れない（例えば、互いから、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｂｐを超えて離れない）。
【１２５７】
相同性アームの長さ
相同性アームは、例えば、切除された一本鎖突出が、ドナー鋳型内の相補的な領域を見出すことを可能とするために、少なくとも、末端切除が生じうる領域まで伸長するものとする。全体の長さは、プラスミドサイズまたはウイルスのパッケージング限界などのパラメータにより制限されうるであろう。ある実施形態では、相同性アームは、反復エレメント、例えば、ＡＬＵリピート、ＬＩＮＥリピートへと伸長しない。鋳型は、同じ長さまたは異なる長さの、２つの相同性アームを有しうる。
【１２５８】
例示的な相同性アームの長さは、少なくとも２５、５０、１００、２５０、５００、７５０、または１０００ヌクレオチドを含む。
【１２５９】
本明細書で使用される標的位置とは、Ｃａｓ９分子依存型工程により修飾された標的核酸（例えば、染色体）上の部位を指す。例えば、標的位置は、修飾Ｃａｓ９分子による標的核酸の切断、および標的位置の鋳型核酸指向性修飾、例えば、鋳型核酸指向性補正でありうる。ある実施形態では、標的位置は、１または複数のヌクレオチドが付加される標的核酸上の、２つのヌクレオチド、例えば、隣接ヌクレオチドの間の部位でありうる。標的位置は、鋳型核酸により変更される、例えば、補正される、１または複数のヌクレオチドを含みうる。ある実施形態では、標的位置は、標的配列（例えば、ｇＲＮＡが結合する配列）内にある。ある実施形態では、標的位置は、標的配列（例えば、ｇＲＮＡが結合する配列）の上流または下流にある。
【１２６０】
典型的に、鋳型配列は、切断に媒介または触媒される、標的配列との組換えを経る。ある実施形態では、鋳型核酸は、Ｃａｓ９により媒介される切断イベントにより切断される、標的配列上の部位に対応する配列を含む。ある実施形態では、鋳型核酸は、第１のＣａｓ９により媒介されるイベントにより切断される、標的配列上の第１の部位、および第２のＣａｓ９により媒介されるイベントにより切断される、標的配列上の第２の部位の両方に対応する配列を含む。
【１２６１】
ある実施形態では、鋳型核酸は、翻訳される配列のコード配列内の変更を結果としてもたらす配列、例えば、タンパク質産物内の、１つのアミノ酸の、別のアミノ酸への置換、例えば、突然変異体対立遺伝子の、野生型対立遺伝子への形質転換、野生型対立遺伝子の、突然変異体対立遺伝子への形質転換、および／または終止コドンの導入、アミノ酸残基の挿入、アミノ酸残基の欠失、もしくはナンセンス突然変異を結果としてもたらす配列を含みうる。
【１２６２】
他の実施形態では、鋳型核酸は、非コード配列内の変更、例えば、エクソン内、あるいは５’側の非翻訳領域内もしくは非転写領域内、または３’側の非翻訳領域内もしくは非転写領域内の変更を結果としてもたらす配列を含みうる。このような変更は、制御エレメント内、例えば、プロモーター内、エンハンサー内の変更と、シス作用型制御エレメント内またはトランス作用型制御エレメント内の変更とを含む。
【１２６３】
鋳型核酸は、組み込まれると、
正の制御エレメントの活性の減少；
正の制御エレメントの活性の増大；
負の制御エレメントの活性の減少；
負の制御エレメントの活性の増大；
遺伝子の発現の減少；
遺伝子の発現の増大；
障害または疾患に対する耐性の増大；
ウイルスの侵入に対する耐性の増大；
突然変異の補正または望ましくないアミノ酸残基の変更；
例えば、酵素の酵素活性を増大させるか、または遺伝子産物が、別の分子と相互作用する能力を増大させることにより、遺伝子産物の生物学的特性を付与するか、増大させるか、消滅させるか、または減少させること
を結果としてもたらす配列を含みうる。
【１２６４】
鋳型核酸は、
標的配列のうちの、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、またはこれを超えるヌクレオチドの配列の変化
を結果としてもたらす配列を含みうる。
【１２６５】
ある実施形態では、鋳型核酸は、２０＋／−１０、３０＋／−１０、４０＋／−１０、５０＋／−１０、６０＋／−１０、７０＋／−１０、８０＋／−１０、９０＋／−１０、１００＋／−１０、１１０＋／−１０、１２０＋／−１０、１３０＋／−１０、１４０＋／−１０、１５０＋／−１０、１６０＋／−１０、１７０＋／−１０、１８０＋／−１０、１９０＋／−１０、２００＋／−１０、２１０＋／−１０、２２０＋／−１０、２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、９００〜１０００、１０００〜２０００、２０００〜３０００、または３０００を超えるヌクレオチドの長さである。
【１２６６】
鋳型核酸は、以下の構成要素：
［５’相同性アーム］−［挿入配列］−［３’相同性アーム］を含む。
【１２６７】
相同性アームは、所望されないエレメント、例えば、突然変異またはシグネチャーを、置きかえ配列で置きかえる、染色体への組換えをもたらす。ある実施形態では、相同性アームは、最も遠位の切断部位を挟む。
【１２６８】
ある実施形態では、５’相同性アームの３’末端は、置きかえ配列の５’末端の隣の位置にある。ある実施形態では、５’相同性アームは、置きかえ配列の５’末端から、５’側に、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１５０、１８０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、または２０００ヌクレオチド伸長しうる。
【１２６９】
ある実施形態では、３’相同性アームの５’末端は、置きかえ配列の３’末端の隣の位置にある。ある実施形態では、３’相同性アームは、置きかえ配列の３’末端から、３’側に、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１５０、１８０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、または２０００ヌクレオチド伸長しうる。
【１２７０】
本明細書では、相同性アームの一方または両方を短縮して、ある特定の配列リピートエレメント、例えば、Ａｌｕリピート、ＬＩＮＥエレメントを含むことを回避しうることが想定される。例えば、５’側相同性アームを短縮して、配列リピートエレメントを回避することができる。他の実施形態では、３’側相同性アームを短縮して、配列リピートエレメントを回避することができる。一部の実施形態では、５’側相同性アームおよび３’側相同性アームの両方を短縮して、ある特定の配列リピートエレメントの組入れを回避することができる。
【１２７１】
本明細書では、突然変異を補正するための鋳型核酸を、一本鎖オリゴヌクレオチド（ｓｓＯＤＮ）としての使用のためにデザインしうることが想定される。ｓｓＯＤＮを使用する場合、５’側相同性アームおよび３’側相同性アームは、最長で約２００塩基対（ｂｐ）の長さ、例えば、少なくとも２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｂｐの長さの範囲でありうる。オリゴヌクレオチド合成の改善を継続するときは、ｓｓＯＤＮのために、より長い相同性アームもまた想定される。
【１２７２】
一態様では、挿入配列は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体をコードする核酸配列を含む。一実施形態では、挿入配列は、キメラ抗原受容体をコードする核酸配列に作動可能に連結したプロモーター、例えば、ＥＦ−１アルファプロモーターをさらに含む。一態様では、挿入配列は、例えば、本明細書で記載されるキメラ抗原受容体またはその部分をコードするベクターを含む。
【１２７３】
遺伝子ターゲティングのためのＮＨＥＪ法
本明細書で記載される通り、ヌクレアーゼ誘導型非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用して、遺伝子特異的ノックアウトをターゲティングすることができる。ヌクレアーゼ誘導型ＮＨＥＪはまた、目的の遺伝子内の配列を除去する（例えば、これを欠失させる）のにも使用することができる。
【１２７４】
理論に束縛されることを望まないが、ある実施形態では、本明細書で記載される方法と関連するゲノムの変更は、ヌクレアーゼ誘導型ＮＨＥＪと、ＮＨＥＪ修復経路のエラー誘起的性質とに依拠すると考えられる。ＮＨＥＪは、２つの末端を一体に接続することにより、ＤＮＡ内の二本鎖切断を修復するが、一般に、元の配列は、それらが二本鎖切断により形成されたときのままの、２つの適合性の末端が、完全にライゲーションされる場合に限り回復される。二本鎖切断のＤＮＡ末端が、高頻度で酵素によるプロセシング下に置かれる結果として、末端を再接続する前に、鎖の一方または両方における、ヌクレオチドの付加または除去がもたらされる。この結果として、ＮＨＥＪ修復部位のＤＮＡ配列内に、挿入および／または欠失（インデル）突然変異の存在がもたらされる。これらの突然変異のうちの３分の２は、リーディングフレームを変更し、したがって、非機能的タンパク質をもたらす。加えて、リーディングフレームは維持するが、著明量の配列を挿入するか、または欠失させる突然変異は、タンパク質の機能性を破壊しうる。極めて重要な機能的ドメイン内の突然変異は、タンパク質の、それほど重要でない領域内の突然変異より、許容度が小さい可能性が高いので、これは、遺伝子座依存性である。
【１２７５】
ＮＨＥＪにより発生するインデル突然変異は、予測不可能な性質であるが、所与の切断部位では、ある特定のインデル配列が好適とされ、集団内で過剰代表される。欠失の長さは、大きく変動する場合があり、最も一般には、１〜５０ｂｐの範囲であるが、容易に、１００〜２００ｂｐを超える範囲に到達しうる。挿入は、短くなる傾向があり、切断部位のすぐ周囲に、短い配列の重複を含むことが多い。しかし、大型の挿入を得る可能性があり、これらの場合、挿入された配列は、細胞内に存在するゲノムＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡの他の領域に由来していることが多い。
【１２７６】
ＮＨＥＪは、突然変異原性の工程であるため、特異的な最終配列の作出が要求されない限りにおいて、小型の配列モチーフを欠失させるのにもまた使用することができる。二本鎖切断が、短い標的配列の近傍へとターゲティングされる場合、ＮＨＥＪ修復により引き起こされる欠失突然変異は、望ましくないヌクレオチドに及び、したがって、これを除去することが多い。大型のＤＮＡセグメントを欠失させるためには、配列の各側に１つずつの、２つの二本鎖切断を導入する結果として、末端の間にＮＨＥＪをもたらし、介在配列の全体を除去することができる。これらの手法の両方を使用して、特異的ＤＮＡ配列を欠失させうるが、ＮＨＥＪのエラー誘起的性質はやはり、修復部位において、インデル突然変異をもたらしうる。
【１２７７】
本明細書で記載される方法および組成物では、ＮＨＥＪ媒介型インデルを作出するのに、二本鎖切断型Ｃａｓ９分子、および一本鎖Ｃａｓ９分子またはニッカーゼＣａｓ９分子のいずれも使用することができる。遺伝子、例えば、目的の遺伝子のコード領域、例えば、早期コード領域へとターゲティングされたＮＨＥＪ媒介型インデルを使用して、目的の遺伝子をノックアウトする（すなわち、目的の遺伝子の発現を消失させる）ことができる。例えば、目的の遺伝子の早期コード領域は、コード配列の第１のエクソン内の、転写開始部位のすぐ後の配列、または転写開始部位から５００ｂｐ以内（例えば、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、または５０ｂｐ未満）の配列を含む。
【１２７８】
標的位置と比べた、二本鎖切断または一本鎖切断の配置
ＮＨＥＪ媒介型インデルを誘導する目的で、ｇＲＮＡおよびＣａｓ９ヌクレアーゼにより、二重鎖切断を作出する実施形態では、ｇＲＮＡ、例えば、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡ分子またはモジュラーｇＲＮＡ分子を、標的位置のヌクレオチドと近接して、１つの二本鎖切断を配置するように構成する。ある実施形態では、切断部位は、標的位置から、０〜５００ｂｐの間（例えば、標的位置から、５００、４００、３００、２００、１００、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｂｐ未満）離れている。
【１２７９】
ＮＨＥＪ媒介型インデルを誘導する目的で、Ｃａｓ９ニッカーゼと複合体化する、２つのｇＲＮＡにより、２つの一本鎖切断を誘導する実施形態では、２つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、ＮＨＥＪ修復に標的位置のヌクレオチドをもたらすように、２つの一本鎖切断を配置するように構成する。ある実施形態では、異なる鎖上で、同じ位置、または互いから数ヌクレオチド以内に切断を配置し、二本鎖切断を本質的に模倣するように、ｇＲＮＡを構成する。ある実施形態では、近い方のニックは、標的位置から、０〜３０ｂｐの間（例えば、標的位置から、３０、２５、２０、１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｂｐ未満）離れており、２つのニックは、互いから２５〜５５ｂｐ以内（例えば、２５〜５０、２５〜４５、２５〜４０、２５〜３５、２５〜３０、５０〜５５、４５〜５５、４０〜５５、３５〜５５、３０〜５５、３０〜５０、３５〜５０、４０〜５０、４５〜５０、３５〜４５、または４０〜４５ｂｐの間の）であり、互いから１００ｂｐを超えて離れない（例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｂｐを超えて離れない）。ある実施形態では、標的位置のヌクレオチドの片側に一本鎖切断を配置するように、ｇＲＮＡを構成する。
【１２８０】
本明細書で記載される方法および組成物では、標的位置の両側に切断を作出するのに、二本鎖切断型Ｃａｓ９分子、および一本鎖Ｃａｓ９分子またはニッカーゼＣａｓ９分子のいずれも使用することができる。２つの切断の間の核酸配列を除去する（例えば、２つの切断の間の領域を欠失させる）ように、標的位置の両側に、二本鎖切断または対をなした一本鎖切断を作出する。一実施形態では、２つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、標的位置の両側に二本鎖切断を配置する（例えば、第１のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異の上流（すなわち、５’側）をターゲティングし、第２のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異の下流（すなわち、３’側）をターゲティングする）ように構成する。代替的な実施形態では、３つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、標的位置の片側に、二本鎖切断（すなわち、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを伴う１つのｇＲＮＡ複合体）と、２つの一本鎖切断または対をなした一本鎖切断（すなわち、Ｃａｓ９ニッカーゼを伴う、２つのｇＲＮＡ複合体）とを配置する（例えば、第１のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異の上流（すなわち、５’側）をターゲティングし、第２のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異の下流（すなわち、３’側）をターゲティングする）ように構成する。別の実施形態では、４つのｇＲＮＡ、例えば、独立に、単分子（またはキメラ）ｇＲＮＡまたはモジュラーｇＲＮＡを、標的位置の片側に、一本鎖切断の２つの対（すなわち、Ｃａｓ９ニッカーゼを伴う、２つのｇＲＮＡ複合体の２つの対）を作出する（例えば、第１のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異の上流（すなわち、５’側）をターゲティングし、第２のｇＲＮＡを使用して、本明細書で記載される遺伝子内または経路内の突然変異の下流（すなわち、３’側）をターゲティングする）ように構成する。二本鎖切断、または対内の、２つの一本鎖ニックのうちの近い方は、理想的には、標的位置から０〜５００ｂｐ以内（例えば、標的位置から、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０、または２５ｂｐ以下）であろう。ニッカーゼを使用する場合、対内の２つのニックは、互いから２５〜５５ｂｐ以内（例えば、２５〜５０、２５〜４５、２５〜４０、２５〜３５、２５〜３０、５０〜５５、４５〜５５、４０〜５５、３５〜５５、３０〜５５、３０〜５０、３５〜５０、４０〜５０、４５〜５０、３５〜４５、または４０〜４５ｂｐの間の）にあり、互いから、１００ｂｐを超えて離れない（例えば、互いから、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｂｐを超えて離れない）。
【１２８１】
ＶＩＩＩ．１つを超えるｇＲＮＡ分子を含む系
理論に束縛されることを意図しないが、本明細書では、驚くべきことに、連続核酸上に近接して位置する、２つの標的配列のターゲティング（例えば、各々が、それらのそれぞれの標的配列において、またはその近傍において、一本鎖切断または二本鎖切断を誘導する、２つのｇＲＮＡ分子／Ｃａｓ９分子複合体による）は、２つの標的配列の間に位置する核酸配列（または、核酸配列のうちの、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の切出し（例えば、欠失）を誘導することが示されている。一部の態様では、本開示は、連続核酸、例えば、染色体、例えば、そのイントロン、エクソン、および調節エレメントを含む、遺伝子上または遺伝子座上で近接する標的配列をターゲティングするターゲティングドメインを含む、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子の使用をもたらす。使用は、例えば、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子の、１または複数のＣａｓ９分子と併せた（あるいは２つもしくはこれを超えるｇＲＮＡ分子、および／または１もしくは複数のＣａｓ９分子をコードする核酸の）、細胞への導入によるものでありうる。
【１２８２】
一部の態様では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子の標的配列は、連続核酸上で、少なくとも５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、または７００００ヌクレオチド隔てて位置するが、連続核酸上で、１００００ヌクレオチドを超えては隔てずに位置する。ある実施形態では、標的配列は、約４０００ヌクレオチド隔てて位置する。ある実施形態では、標的配列は、約６０００ヌクレオチド隔てて位置する。
【１２８３】
一部の態様では、複数のｇＲＮＡ分子は、各標的配列を、同じ遺伝子内、または遺伝子遺伝子座内に有する。別の態様では、複数のｇＲＮＡ分子は、各標的配列を、２つまたはこれを超える、異なる遺伝子内に有する。
【１２８４】
一部の態様では、本発明は、複数、例えば、２つまたはこれを超える、例えば、２つの、本発明のｇＲＮＡ分子を含む組成物および細胞であって、複数のｇＲＮＡ分子が、標的配列を、１０，０００ヌクレオチド未満、９，０００ヌクレオチド未満、８，０００ヌクレオチド未満、７，０００ヌクレオチド未満、６，０００ヌクレオチド未満、５，０００ヌクレオチド未満、４，０００ヌクレオチド未満、３，０００ヌクレオチド未満、２，０００ヌクレオチド未満、１，０００ヌクレオチド未満、９００ヌクレオチド未満、８００ヌクレオチド未満、７００ヌクレオチド未満、６００ヌクレオチド未満、５００ヌクレオチド未満、４００ヌクレオチド未満、３００ヌクレオチド未満、２００ヌクレオチド未満、１００ヌクレオチド未満、９０ヌクレオチド未満、８０ヌクレオチド未満、７０ヌクレオチド未満、６０ヌクレオチド未満、５０ヌクレオチド未満、４０ヌクレオチド未満、または３０ヌクレオチド未満隔てて有する、組成物および細胞を提供する。ある実施形態では、標的配列は、二重鎖核酸の同じ鎖上にある。ある実施形態では、標的配列は、二重鎖核酸の異なる鎖上にある。
【１２８５】
一実施形態では、本発明は、二重鎖核酸の同じ鎖上または異なる鎖上で、１０，０００ヌクレオチド未満、９，０００ヌクレオチド未満、８，０００ヌクレオチド未満、７，０００ヌクレオチド未満、６，０００ヌクレオチド未満、５，０００ヌクレオチド未満、４，０００ヌクレオチド未満、３，０００ヌクレオチド未満、２，０００ヌクレオチド未満、１，０００ヌクレオチド未満、９００ヌクレオチド未満、８００ヌクレオチド未満、７００ヌクレオチド未満、６００ヌクレオチド未満、５００ヌクレオチド未満、４００ヌクレオチド未満、３００ヌクレオチド未満、２００ヌクレオチド未満、１００ヌクレオチド未満、９０ヌクレオチド未満、８０ヌクレオチド未満、７０ヌクレオチド未満、６０ヌクレオチド未満、５０ヌクレオチド未満、４０ヌクレオチド未満、または３０ヌクレオチド未満隔てて配置された、２つのｇＲＮＡ結合性部位の間に位置する核酸を切り出す（例えば、これを欠失させる）ための方法を提供する。ある実施形態では、方法は、各ｇＲＮＡ結合性部位と関連するＰＡＭ部位の間に位置するヌクレオチドのうちの、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える、８５％を超える、８６％を超える、８７％を超える、８８％を超える、８９％を超える、９０％を超える、９１％を超える、９２％を超える、９３％を超える、９４％を超える、９５％を超える、９６％を超える、９７％を超える、９８％を超える、９９％を超える、または１００％の欠失をもたらす。複数の実施形態では、欠失は、各ｇＲＮＡ結合性部位と関連するＰＡＭ部位のうちの１または複数の中の、１または複数のヌクレオチドをさらに含む。複数の実施形態では、欠失はまた、各ｇＲＮＡ結合性部位と関連するＰＡＭ部位の間の領域の外部の、１または複数のヌクレオチドも含む。
【１２８６】
一態様では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子は、介在配列（または介在配列の部分）の切出しが、目的の遺伝子の上方調節または下方調節を引き起こすように、遺伝子調節エレメント、例えば、プロモーター結合性部位、エンハンサー領域、またはリプレッサー領域を挟む標的配列をターゲティングするターゲティングドメインを含む。
【１２８７】
ある実施形態では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子を、表１のｇＲＮＡ分子から選択する。複数の態様では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子は、同じ遺伝子内の配列と相補的なターゲティングドメインを含む。複数の態様では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子は、異なる遺伝子の配列と相補的なターゲティングドメインを含む。ある実施形態では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子を、表２のｇＲＮＡ分子から選択する。複数の態様では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子は、同じ遺伝子内の配列と相補的なターゲティングドメインを含む。複数の態様では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子は、異なる遺伝子の配列と相補的なターゲティングドメインを含む。ある実施形態では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子を、表３のｇＲＮＡ分子から選択する。ある実施形態では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子を、表４のｇＲＮＡ分子から選択する。ある実施形態では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子を、表５のｇＲＮＡ分子から選択する。ある実施形態では、２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子を、表６のｇＲＮＡ分子から選択する。ある実施形態では、第１のｇＲＮＡ分子および第２のｇＲＮＡ分子を、表１〜６から選択し、異なる表から選択するが、例えば、異なる遺伝子の配列と相補的なターゲティングドメインを含む。複数の実施形態では、このような２つまたはこれを超えるｇＲＮＡ分子を、加えて、本明細書で記載される、異なる遺伝子の標的ドメインに相補的な、１または複数のさらなるｇＲＮＡ分子と組み合わせることもできる。
【１２８８】
２つまたはこれを超える、例えば、２つのｇＲＮＡ分子を活用する、本発明の複数の態様では、第１のｇＲＮＡ分子（または１つを超えるｇＲＮＡ分子）が、ＴＲＡＣの配列に特異的なターゲティングドメインを含み、第２のｇＲＮＡ分子（または１つを超えるｇＲＮＡ分子）が、Ｂ２Ｍの配列に特異的なターゲティングドメインを含むことは、特に有用でありうる。このような態様では、ＴＲＡＣに対する第１のｇＲＮＡ分子が、図１２の、任意のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインを含み、Ｂ２Ｍに対する第２のｇＲＮＡ分子が、図１４の、任意のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインを含むことは、特に好ましい。ある態様では、ＴＲＡＣに対する、第１のｇＲＮＡ分子は、配列番号５５６９、配列番号５５８７、配列番号５５９２、または配列番号５５８６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含み、Ｂ２Ｍに対する、第２のｇＲＮＡ分子は、配列番号５４９６、配列番号５４９８、または配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６９および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８５および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２およ
び配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９２および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０１および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８９および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６００および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９
４および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９４および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７１および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９３および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号
５５７４および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５７４および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９８および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５８６および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配
列番号５５９９および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９９および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５９１および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５５６８および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞ
れ、配列番号５６１０および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１０および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６０８および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１７および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、
それぞれ、配列番号５６１９および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６２０および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。前述の組合せのうちのいずれかでは、本発明の態様または実施形態は加えて、例えば、本明細書の表６ｃで記載される、例えば、本明細書で記載されるＣＩＩＴＡの配列に特異的なターゲティングドメインを含む、第３のｇＲＮＡ分子（または１つを超えるｇＲＮＡ分子）も含みうる。
【１２８９】
２つまたはこれを超える、例えば、２つのｇＲＮＡ分子を活用する、本発明の複数の態様では、第１のｇＲＮＡ分子が、ＴＲＢＣ（例えば、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２）の配列に特異的なターゲティングドメインを含み、第２のｇＲＮＡ分子が、Ｂ２Ｍの配列に特異的なターゲティングドメインを含むことは、特に有用でありうる。このような態様では、ＴＲＢＣに対する第１のｇＲＮＡ分子が、図１３の、任意のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインを含み、Ｂ２Ｍに対する第２のｇＲＮＡ分子が、図１４の、任意のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインを含むことは、特に好ましい。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１９および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９４および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０６および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５１９を含む、例えば、これら
からなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５６９６および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１１および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０８および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５０３を含む、例えば、
これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０９および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５１５を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５４９３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５０６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５０９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５１７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５２１を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５２０を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５００を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５４９４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５０８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５５１４を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７１２および配列番号５４９２を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０３および配列番号５５１９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０３および配列番号５４９７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０３および配列番号５４９９を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０３および配列番号５４９８を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０３および配列番号５５０３を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０３および配列番号５４９６を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列番号５７０３および配列番号５５０７を含む、例えば、これらからなるターゲティングドメインを含む。ある態様では、第１のｇＲＮＡ分子と、第２のｇＲＮＡ分子とは、それぞれ、配列闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯醼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯馼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯邼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯邼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯醼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯銼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯銼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯邼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯馼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯邼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯醼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯馼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣芁苣讅꟦ꞁ臣膀곧醼臣螽볯꺼볯蚈귥ꢁ胣견볯꺁뷯늼볯ꆼ裥邭臣꾁胣鶁苣麁苣膀藩鞈闧랏볯鞼볯鞼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯醼볯銂郥肂胣设臣낁胣鎁苣覂臣覂臣讂苣벃苣蚃苣뎃苣覃菣ꒂ菣銂郥肂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