(57)【要約】  血液学的悪性疾患の治療のために、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与する方法及びその併用投与レジメンが、本明細書に開示される。一態様では、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであり、当該第１段階が、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与であり、当該第２段階が、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。一実施形態では、第１の長期間は、最長９０日間である。【選択図】図２Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、前記血液学的悪性疾患の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであって、前記第１段階が、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与であり、前記第２段階が、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である、併用投与レジメン。
【請求項２】
前記第１の長期間が最長９０日間である、請求項１に記載の併用投与レジメン。
【請求項３】
前記第１の長期間が最長６０日間である、請求項１に記載の併用投与レジメン。
【請求項４】
前記第１の長期間が最長２８日間である、請求項１に記載の併用投与レジメン。
【請求項５】
前記第１の長期間が最長１４日間である、請求項１に記載の併用投与レジメン。
【請求項６】
前記第２の長期間が最長４０週間である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項７】
前記第２の長期間が最長３５週間である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項８】
前記第２の長期間が最長３０週間である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項９】
前記第２の長期間が最長２５週間である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項１０】
前記併用投与レジメンが、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の最長５２週間の投与である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項１１】
前記併用投与レジメンが、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の最長３７週間の投与である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項１２】
前記併用投与レジメンが、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の最長２９週間の投与である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項１３】
前記併用投与レジメンが、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の最長２７週間の投与である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項１４】
前記併用投与レジメンが、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の最長２５週間の投与である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ２０治療剤が、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ２０治療剤がオファツムマブである、請求項１５に記載の併用投与レジメン。
【請求項１７】
オファツムマブが静脈内投与される、請求項１６に記載の併用投与レジメン。
【請求項１８】
オファツムマブが治療処置の過程中、最大１２回投与される、請求項１６または１７に記載の併用投与レジメン。
【請求項１９】
オファツムマブが、約３００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日で投与される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項２０】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項２１】
イブルチニブが経口投与される、請求項２０に記載の併用投与レジメン。
【請求項２２】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項２０または２１に記載の併用投与レジメン。
【請求項２３】
イブルチニブが、１日１回投与される、請求項２０または２１に記載の併用投与レジメン。
【請求項２４】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日で投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項２５】
イブルチニブが、約１００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日で投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項２６】
イブルチニブが、約４２０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日で投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項２７】
イブルチニブが、約４２０ｍｇ／日で投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項２８】
前記血液学的悪性疾患が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項２９】
前記血液学的悪性疾患がＢ細胞悪性腫瘍である、請求項２８に記載の併用投与レジメン。
【請求項３０】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項２９に記載の併用投与レジメン。
【請求項３１】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＣＬＬである、請求項２９または３０に記載の併用投与レジメン。
【請求項３２】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＳＬＬである、請求項２９または３０に記載の併用投与レジメン。
【請求項３３】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＰＬＬである、請求項２９または３０に記載の併用投与レジメン。
【請求項３４】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬである、請求項２９または３０に記載の併用投与レジメン。
【請求項３５】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＭＣＬである、請求項２９または３０に記載の併用投与レジメン。
【請求項３６】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項２９または３０に記載の併用投与レジメン。
【請求項３７】
前記血液学的悪性疾患が、再発性または難治性血液学的悪性疾患である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項３８】
前記血液学的悪性疾患が転移性血液学的悪性疾患である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項３９】
前記併用投与レジメンが、さらなる治療剤の投与をさらに含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の併用投与レジメン。
【請求項４０】
前記さらなる治療剤が、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、または放射線治療剤の中から選択される、請求項３９に記載の併用投与レジメン。
【請求項４１】
前記鎮痛剤がアセトアミノフェンである、請求項４０に記載の併用投与レジメン。
【請求項４２】
前記抗ヒスタミン剤がセチリゼンである、請求項４０に記載の併用投与レジメン。
【請求項４３】
前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組み合わせの中から選択される、請求項４０に記載の併用投与レジメン。
【請求項４４】
血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、前記血液学的悪性疾患の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであって、前記第１段階が、単剤治療としてイブルチニブの第１の長期間の投与であり、前記第２段階が、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である、併用投与レジメン。
【請求項４５】
慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、前記慢性リンパ球性白血病の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであって、前記第１段階が、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与であり、前記第２段階が、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である、併用投与レジメン。
【請求項４６】
慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、前記慢性リンパ球性白血病の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであって、前記第１段階が、単剤治療としてイブルチニブの第１の長期間の投与であり、前記第２段階が、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である、併用投与レジメン。
【請求項４７】
血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、前記血液学的悪性疾患を治療する方法であって、併用投与レジメンに従って、前記対象に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、前記併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤として前記ＢＴＫ阻害剤を投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の前記組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項４８】
前記第１の長期間が、第１段階として最長９０日間である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第１の長期間が、第１段階として最長６０日間である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記第１の長期間が、第１段階として最長２８日間である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の長期間が、第１段階として最長１４日間である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２の長期間が、最長４０週間である、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記第２の長期間が、最長３５週間である、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の長期間が、最長３０週間である、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の長期間が、最長２５週間である、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記併用投与レジメンが、最長５２週間投与される、請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記併用投与レジメンが、最長３７週間投与される、請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記併用投与レジメンが、最長２９週間投与される、請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記併用投与レジメンが、最長２７週間の投与される、請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記併用投与レジメンが、最長２５週間投与される、請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗ＣＤ２０治療剤が、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせを含む、請求項４７〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗ＣＤ２０治療剤がオファツムマブである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
オファツムマブが静脈内投与される、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
オファツムマブが治療処置の過程中、最大１２回投与される、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
オファツムマブが、約３００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日で投与される、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項４７〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
イブルチニブが経口投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
イブルチニブが、１日１回投与される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項７０】
イブルチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日で投与される、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
イブルチニブが、約１００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日で投与される、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
イブルチニブが、約４２０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日で投与される、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
イブルチニブが、約４２０ｍｇ／日で投与される、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記血液学的悪性疾患が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である、請求項４７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記血液学的悪性疾患がＢ細胞悪性腫瘍である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＣＬＬである、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＳＬＬである、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＰＬＬである、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬである、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項８１】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＭＣＬである、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項８２】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項８３】
前記血液学的悪性疾患が再発性または難治性血液学的悪性疾患である、請求項７５〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記血液学的悪性疾患が転移性血液学的悪性疾患である、請求項７５〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記方法が、さらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項４７〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記さらなる治療剤が、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、または放射線治療剤の中から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記鎮痛剤がアセトアミノフェンである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記抗ヒスタミン剤がセチリゼンである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組み合わせの中から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記併用投与レジメンが、疾患の寛解の延長をもたらす、請求項４７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記併用投与レジメンが、疾患の進行の低減をもたらす、請求項４７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、前記血液学的悪性疾患を治療する方法であって、併用投与レジメンに従って、前記対象に、治療有効量のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、前記併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてイブルチニブを投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、イブルチニブ及び前記抗ＣＤ２０治療剤の前記組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項９３】
慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、前記慢性リンパ球性白血病を治療する方法であって、併用投与レジメンに従って、前記対象に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、前記併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤として前記ＢＴＫ阻害剤を投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の前記組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項９４】
慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、前記慢性リンパ球性白血病を治療する方法であって、併用投与レジメンに従って、前記対象に、治療有効量のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、前記併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてイブルチニブを投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、イブルチニブ及び前記抗ＣＤ２０治療剤の前記組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項９５】
血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、前記血液学的悪性疾患を治療するためのＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの使用であって、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤を含む前記組み合わせが、併用投与レジメンに従って投与され、前記併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤として前記ＢＴＫ阻害剤を投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、前記ＢＴＫ阻害剤及び前記抗ＣＤ２０治療剤の前記組み合わせを投与することを含む、使用。
【請求項９６】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
前記抗ＣＤ２０治療剤が、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせを含む、請求項９５〜９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９８】
前記血液学的悪性疾患がＢ細胞悪性腫瘍である、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９９】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＣＬＬである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０１】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＳＬＬである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０２】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＰＬＬである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０３】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０４】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＭＣＬである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０５】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０６】
前記血液学的悪性疾患が再発性または難治性血液学的悪性疾患である、請求項９５〜１０５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０７】
前記血液学的悪性疾患が転移性血液学的悪性疾患である、請求項９５〜１０５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０８】
前記血液学的悪性疾患が未治療の血液学的悪性疾患である、請求項９５〜１０５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０９】
薬学的組成物であって、
ａ．治療有効量のイブルチニブと、
ｂ．抗ＣＤ２０治療剤と、
ｃ．薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１１０】
前記抗ＣＤ２０治療剤が、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１０９に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／０９６，２８４号からの優先権の利点を主張するものであり、この仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員である、Ｂｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く、すべての造血細胞型において発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、Ｂ細胞シグナル経路において、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の刺激と下流の細胞内の反応とを結びつける、必須の役割を果たしている。
【０００３】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンはまた、１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オンまたは２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−としてそのＩＵＰＡＣ名でも既知であり、イブルチニブというＵＳＡＮ名が与えられている。イブルチニブに対して与えられた種々の名称は、本明細書において同義に使用される。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであり、当該第１段階が、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与であり、当該第２段階が、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。一実施形態では、第１の長期間は、最長９０日間である。別の実施形態では、第１の長期間が最長６０日間である、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、第１の長期間が最長２８日間である、併用投与レジメンである。
【０００５】
別の実施形態では、第１の長期間が最長１４日間である、併用投与レジメンである。別の実施形態では、第２の長期間が最長４０週間である、併用投与レジメンである。さらに別の実施形態では、第２の長期間は、最長３５週間である。なおさらなる実施形態では、第２の長期間は、最長３０週間である。別の実施形態では、第２の長期間が最長２５週間である、併用投与レジメンである。さらに別の実施形態では、最長５２週間のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤による併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、併用投与レジメンがＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の最長３７週間の投与である、併用投与レジメンである。別の実施形態では、併用投与レジメンがＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の最長２９週間の投与である、併用投与レジメンである。別の実施形態では、併用投与レジメンがＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の最長２７週間の投与である、併用投与レジメンである。一実施形態では、併用投与レジメンがＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の最長２５週間の投与である、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、抗ＣＤ２０治療剤が、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせを含む、併用投与レジメンである。
【０００６】
一実施形態では、抗ＣＤ２０治療剤がオファツムマブである、併用投与レジメンである。いくつかの実施形態では、オファツムマブは、静脈内投与される。さらなる実施形態では、オファツムマブが、治療処置の過程中、最大１２回投与される、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、オファツムマブが、約３００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日で投与される、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、併用投与レジメンである。別の実施形態では、イブルチニブが経口投与される、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、併用投与レジメンである。一実施形態では、イブルチニブが１日１回投与される、併用投与レジメンである。なおさらなる実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日で投与される。さらなる実施形態では、イブルチニブが約１００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日で投与される、併用投与レジメンである。別の実施形態では、イブルチニブが約４２０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日で投与される、併用投与レジメンである。一実施形態では、イブルチニブが約４２０ｍｇ／日の投薬量で投与される、併用投与レジメンである。別の実施形態では、血液学的悪性疾患が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、血液学的悪性疾患がＢ細胞悪性腫瘍である、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、併用投与レジメンである。なおさらなる実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＣＬＬである。さらなる実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍がＳＬＬである、併用投与レジメンである。さらに別の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍はＰＬＬである。さらなる実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬである、併用投与レジメンである。別の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍がＭＣＬである、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍がワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、血液学的悪性疾患が、再発性または難治性血液学的悪性疾患である、併用投与レジメンである。なおさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、転移性血液学的悪性疾患である。
【０００７】
一実施形態では、併用投与レジメンがさらなる治療剤の投与をさらに含む、併用投与レジメンである。別の実施形態では、さらなる治療剤が、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、または放射線治療剤の中から選択される、併用投与レジメンである。さらに別の実施形態では、鎮痛剤がアセトアミノフェンである、併用投与レジメンである。さらなる実施形態では、抗ヒスタミン剤がセチリゼンである、併用投与レジメンである。なおさらなる実施形態では、化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組み合わせの中から選択される、併用投与レジメンである。
【０００８】
一態様では、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであり、第１段階は、単剤治療としてイブルチニブの第１の長期間の投与であり、第２段階は、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。
【０００９】
一実施形態では、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであり、第１段階は、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与であり、第２段階は、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。
【００１０】
さらなる実施形態では、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンであり、第１段階は、単剤治療としてイブルチニブの第１の長期間の投与であり、第２段階は、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。
【００１１】
一態様では、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法であり、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含み、併用投与レジメンは、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてＢＴＫ阻害剤を投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【００１２】
一実施形態では、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法であり、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせを投与することを含み、第１の長期間は、第１段階として最長９０日間の期間である。一実施形態では、第１の長期間は、第１段階として最長６０日間である。別の実施形態では、第１の長期間は、第１段階として最長２８日間である。さらなる実施形態では、第１の長期間は、第１段階として最長１４日間である。なおさらなる実施形態では、第２の長期間は、最長４０週間である。一実施形態では、第２の長期間は、最長３５週間である。別の実施形態では、第２の長期間は、最長３０週間である。さらに別の実施形態では、第２の長期間は、最長２５週間である。さらなる実施形態では、併用投与レジメンは、最長５２週間投与される。なおさらなる実施形態では、併用投与レジメンは、最長３７週間投与される。一実施形態では、併用投与レジメンは、最長２９週間投与される。別の実施形態では、併用投与レジメンは、最長２７週間投与される。さらに別の実施形態では、併用投与レジメンは、最長２５週間投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、抗ＣＤ２０治療剤はオファツムマブである。別の実施形態では、オファツムマブは、静脈内投与される。さらに別の実施形態では、オファツムマブは、治療処置の過程中、最大１２回投与される。一実施形態では、オファツムマブは、約３００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日で投与される。さらなる実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。なおさらなる実施形態では、イブルチニブは経口投与される。一実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。別の実施形態では、イブルチニブは、１日１回投与される。一実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日で投与される。一実施形態では、イブルチニブは、約１００ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日で投与される。別の実施形態では、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日で投与される。別の実施形態では、イブルチニブは、約４２０ｍｇ／日で投与される。さらに別の実施形態では、血液学的悪性疾患は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、血液学的悪性疾患はＢ細胞悪性腫瘍である。一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン���症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＣＬＬである。
【００１３】
一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＳＬＬである。一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＰＬＬである。一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＭＣＬである。一実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。一実施形態では、血液学的悪性疾患は、再発性または難治性血液学的悪性疾患である。一実施形態では、血液学的悪性疾患は、転移性血液学的悪性疾患である。一実施形態では、本方法は、さらなる治療剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、さらなる治療剤は、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、または放射線治療剤の中から選択される。
【００１４】
一実施形態では、鎮痛剤はアセトアミノフェンである。一実施形態では、鎮痛剤はセチリゼンである。一実施形態では、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはこれらの組み合わせの中から選択される。別の実施形態では、併用投与レジメンによって、疾患の寛解期間が延長される。一実施形態では、併用投与レジメンによって、疾患の増悪が軽減される。
【００１５】
一態様では、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法であり、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてイブルチニブを投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、イブルチニブ及び前記抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【００１６】
さらなる態様では、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病を治療する方法であり、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてＢＴＫ阻害剤を投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【００１７】
さらなる態様では、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病を治療する方法であり、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、併用投与レジメンが、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてイブルチニブを投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明の種々の態様は、添付の特許請求の範囲内で具体的に記載されている。本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明及び添付の図面への参照により、本発明の特徴及び利点のより良好な理解が、得られるであろう。
【００１９】
【図１】投与群別に治療概要を例証する。経口イブルチニブ４２０ｍｇを、疾患が増悪するかまたは毒性が許容できなくなるまで１日１回投与した。静注用オファツムマブを、週１回、８回投与し、続いて月１回、４回投与して、合計１２回（１回目の投与量３００ｍｇ、２〜１２回目の投与量２０００ｍｇ）投与した。投与群１：第１サイクル中、イブルチニブの単剤療法、次いで、第２サイクルを開始する際にオファツムマブを追加。投与群２：第１サイクルの１日目及び２日目に、オファツムマブ及びイブルチニブの投与をそれぞれ開始。投与群３：初めの２サイクルにおいてはオファツムマブの単剤療法、次いで、第３サイクルを開始する際にイブルチニブを追加。
【図２Ａ】試験治療による結果を例証する。（Ａ）投与群別のＣＬＬ／ＳＬＬ患者の間の最良効果。ＣＲ、完全寛解；ＰＤ、進行；ＰＲ、部分寛解；ＰＲ−Ｌ、リンパ球増加症を伴う部分寛解；ＳＤ、安定。アスタリスク（＊）は、オファツムマブ単剤療法を受けていた投与群３の患者４人（１７％）にＰＤが認められたことを示す。
【図２Ｂ】試験治療による結果を例証する。（Ｂ）患者亜群による奏功率のフォレストプロット。
【図２Ｃ】試験治療による結果を例証する。（Ｃ）投与群別のベースラインからのＡＬＣの平均変化幅の中央値。
【図２Ｄ】試験治療による結果を例証する。（Ｄ〜Ｆ）投与群別のリンパ節径（ＳＰＤ）の積の合計及びリンパ球絶対数（ＡＬＣ）の平均率の中央値。
【図２Ｅ】試験治療による結果を例証する。（Ｄ〜Ｆ）投与群別のリンパ節径（ＳＰＤ）の積の合計及びリンパ球絶対数（ＡＬＣ）の平均率の中央値。
【図２Ｆ】試験治療による結果を例証する。（Ｄ〜Ｆ）投与群別のリンパ節径（ＳＰＤ）の積の合計及びリンパ球絶対数（ＡＬＣ）の平均率の中央値。
【図３】投与群別に無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ある特定の専門用語
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常に理解されているものと同じ意味を有する。前述の概要及び以下の概要が、単に例示的で説明のためのものであり、特許請求されるいかなる主題も制限しないことを理解されたい。本出願では、特に明記されない限り、単数形の使用は、複数を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に文脈が明確に示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願では、「または（ｏｒ）」の使用は、特に記述されない限り、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定されない。
【００２１】
本明細書で使用される場合、範囲及び量は、特定の値または範囲を「約」として表すことができる。また、約はその正確な量を含む。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」及び「５μＬ」も意味する。通常、「約」という用語は、実験誤差内であると予測され得る量を含む。
【００２２】
本明細書で使用される項の見出しは、構成する目的のためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「個体（複数可）」、「対象（複数可）」、及び「患者（複数可）」という用語は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒトである。用語のいずれも、医療従事者（例えば、医師、登録看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、病棟付き職員、またはホスピス職員）の指示を特徴とする状態（例えば、恒常的または間欠的）を必要としないか、またはそれに限定されない。
【００２４】
概説
ＴＥＣ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせを含む、方法及び併用投与レジメンが、本明細書に開示される。血液学的悪性疾患の治療のために、ＴＥＣ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせを投与する方法もまた、開示される。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸ阻害剤である。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。
【００２５】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンが、本明細書で提供され、第１段階は、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与であり、第２段階は、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。
【００２６】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンが、本明細書で提供され、第１段階は、単剤治療としてイブルチニブの第１の長期間の投与であり、第２段階は、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。
【００２７】
場合によっては、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンが、本明細書で提供され、第１段階は、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与であり、第２段階は、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。
【００２８】
場合によっては、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病の治療のための第１段階及び第２段階を含む併用投与レジメンが、本明細書で提供され、第１段階は、単剤治療としてイブルチニブの第１の長期間の投与であり、第２段階は、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの第２の長期間の投与である。
【００２９】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法が、本明細書で提供され、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含み、併用投与レジメンは、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてＢＴＫ阻害剤を投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【００３０】
いくつかの態様では、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法が、本明細書で提供され、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、併用投与レジメンは、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてイブルチニブを投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【００３１】
場合によっては、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病を治療する方法が、本明細書で提供され、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、併用投与レジメンは、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてＢＴＫ阻害剤を投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象における、慢性リンパ球性白血病を治療する方法が、本明細書で提供され、本方法は、併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、併用投与レジメンは、第１段階として第１の長期間にわたって、単剤としてイブルチニブを投与してから、第２段階として第２の長期間にわたって、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与することを含む。
【００３３】
抗ＣＤ２０治療剤
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０治療剤は、抗体である。場合によっては、抗体は、モノクローナル抗体である。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。
【００３４】
例示的な抗ＣＤ２０治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、またはベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）を含む。
【００３５】
場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、ＵＳ８１０１１７９、ＵＳ８０５７７９３、ＵＳ２０１３／００８９５４０、ＵＳ２０１０／０３０３８０８、ＵＳ２００９／００６０９２１、ＵＳ２００９／０２０３８８６、またはＵＳ２００５／０１８０９７２に記載される、抗ＣＤ２０治療剤である。
【００３６】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための併用投与レジメンが本明細書に記載され、これには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、ＴＥＣ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせが含まれる。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。
【００３７】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための併用投与レジメンが本明細書に記載され、これには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、ＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせが含まれる。
【００３８】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための併用投与レジメンが本明細書に記載され、これには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせが含まれる。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００３９】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための併用投与レジメンが本明細書に記載され、これには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせが含まれる。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブである。
【００４０】
場合によっては、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患の治療のための併用投与レジメンが本明細書に記載され、これには、イブルチニブ及びオファツムマブの組み合わせが含まれる。
【００４１】
併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量の、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、ＴＥＣ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含む、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法もまた、本明細書に記載される。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。
【００４２】
併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量の、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、ＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含む、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法もまた、本明細書に記載される。
【００４３】
併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量の、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含む、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法もまた、本明細書に記載される。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００４４】
併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量の、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ，Ｂｅｘｘａｒ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃ）、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を含む組み合わせを投与することを含む、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法もまた、本明細書に記載される。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブである。
【００４５】
併用投与レジメンに従って、対象に、治療有効量の、イブルチニブ及びオファツムマブを含む組み合わせを投与することを含む、血液学的悪性疾患の治療を必要とする対象における、血液学的悪性疾患を治療する方法もまた、本明細書に記載される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、最も広範な意味で使用され、完全に組み立てられた抗体、抗原に結合することができる抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖抗体、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体等）、及び上述を含む組み換えペプチドを包含する。
【００４７】
「モノクローナル抗体」及び「ｍＡｂ」という用語は、本明細書中で使用される場合、抗体の実質的に均質な集団（すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、微量に存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いて同一である）から得られる抗体を指す。
【００４８】
場合によっては、抗体は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖とからなる、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結されるが、ジスルフィド連結の数は異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で変わる。各々の重鎖及び軽鎖はまた、規則的に間隔の空いた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、次にいくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）及びその他端に定常ドメインを有し；軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと並置して、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと並置している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可ドメインと重鎖可変ドメインとの間で界面を形成すると考えられる。
【００４９】
「可変」という用語は、可変ドメインのある部分が抗体間で広範囲にわたって配列が異なるという事実を指す。可変領域は、抗原結合特異性を与える。しかしながら、その可変性は、抗体の可変ドメインの全体にわたって均一に分布しない。それは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方で相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）領域と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、４つのＦＲ領域を含み、これらの領域は、大部分はβプリーツシート配置をとり、βプリーツシート構造に結合する（場合によってはβプリーツシート構造の一部分を形成する）ループを形成する３つのＣＤＲによって結合される。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲ領域によってごく近接して一緒になって、他の鎖由来のＣＤＲと一緒に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＮＩＨ  ＰｕｂＬ．Ｎｏ．９１−３２４２，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐａｇｅｓ  ６４７−６６９を参照のこと）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接的には関与しないが、種々のエフェクター機能（例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与、補体依存性細胞毒性の惹起、及び肥満細胞脱顆粒）を示す。
【００５０】
「超可変領域」という用語は、本明細書中で使用される場合、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」に由来するアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメインにおける残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインにおける残基３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、ならびに／あるいは「超可変ループ」に由来するアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメインにおける残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、及び９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインにおける残基（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（１３）；Ｃｌｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７）を含む。「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書中で判断されるように、超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
【００５１】
「抗体断片」は、無傷抗体の一部を含み、好ましくは、その無傷抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：１０５７−１０６２）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成された多特異的抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合断片（「Ｆａｂ」断片と呼ばれる）、及び残りの「Ｆｃ」断片（この名称は、容易に結晶化する能力を反映する）が生成される。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原と架橋結合することができるＦ（ａｂ’）２断片を生じる。
【００５２】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、緊密に非共有結合的に会合した１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。この構成において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面における抗原結合部位を規定する。集合的に、６つのＣＤＲは、抗体に対する抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、抗原を認識し、結合する能力を有するが、完全な結合部位よりは親和性は低い。
【００５３】
Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ断片は、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端の数個の残基の付加によって、Ｆａｂ’断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書において、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を担うＦａｂ’の表記である。Ｆａｂ’断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片の重鎖ジスルフィド結合を還元することによって生成される。抗体断片の他の化学結合もまた公知である。
【００５４】
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明らかに異なる型（カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる）の一方に割り当てられ得る。
【００５５】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンが異なるクラスに割り当てられ得る。ヒト免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあって、このいくつかはサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２へさらに分類することができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元配置は公知である。異なるアイソタイプは、異なるエフェクター機能を有する。例えば、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性の細胞媒介性細胞毒性）活性を有する。
【００５６】
併用投与レジメン
場合によっては、併用投与レジメンは、第１段階及び第２段階を含む。場合によっては、第１段階は、第２段階の第２の長期間の投与前に、単剤治療としてＴＥＣ阻害剤の第１の長期間の投与を含む。場合によっては、第２段階は、ＴＥＣ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。
【００５７】
場合によっては、第１段階は、第２段階の第２の長期間の投与前に、単剤治療としてＩＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与を含む。場合によっては、第２段階は、ＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の組み合わせの投与を含む。
【００５８】
場合によっては、第１段階は、第２段階の第２の長期間の投与前に、単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の第１の長期間の投与を含む。場合によっては、第２段階は、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００５９】
場合によっては、第１段階は、第２段階の第２の長期間の投与前に、単剤治療としてイブルチニブの第１の長期間の投与を含む。場合によっては、第２段階は、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。
【００６０】
場合によっては、第１の長期間は、最長９０日間である。場合によっては、第１の長期間は、最長８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１０、または５日間である。いくつかの実施形態では、第１の長期間は、最長６０日間である。いくつかの実施形態では、第１の長期間は、最長２８日間である。いくつかの実施形態では、第１の長期間は、最長１４日間である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、第１段階は、最長９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１０、または５日間の単剤治療としてＴＥＣ阻害剤の投与を含む。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、第１段階は、最長９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１０、または５日間の単剤治療としてＩＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長９０日間の期間の単剤治療としてＩＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長６０日間の単剤治療としてＩＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長２８日間の単剤治療としてＩＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長１４日間の単剤治療としてＩＴＫ阻害剤の投与を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、第１段階は、最長９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１０、または５日間の単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長９０日間の単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長６０日間の単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長２８日間の単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長１４日間の単剤治療としてＢＴＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、第１段階は、最長９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１０、または５日間の単剤治療としてイブルチニブの投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長９０日間の単剤治療としてイブルチニブの投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長６０日間の単剤治療としてイブルチニブの投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長２８日間の単剤治療としてイブルチニブの投与を含む。いくつかの実施形態では、第１段階は、最長１４日間の単剤治療としてイブルチニブの投与を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、第２の長期間は、最長４０週間である。場合によっては、第２の長期間は、最長３５、３０、２５、２０、または１５週間である。いくつかの実施形態では、第２の長期間は、最長３５週間である。いくつかの実施形態では、第２の長期間は、最長３０週間である。いくつかの実施形態では、第２の長期間は、最長２５週間である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０、３５、３０、２５、２０、または１５週間のＴＥＣ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０、３５、３０、２５、２０、または１５週間のＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０週間のＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３５週間のＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３０週間のＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長２５週間のＩＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０、３５、３０、２５、２０、または１５週間のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０週間のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３５週間の期間のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３０週間の期間のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長２５週間の期間のＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０、３５、３０、２５、２０、または１５週間のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０週間のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３５週間のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３０週間のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長２５週間のイブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤の併用投与を含む。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、またはこれらの組み合わせから選択される。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０、３５、３０、２５、２０、または１５週間のイブルチニブ及びオファツムマブの併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長４０週間のイブルチニブ及びオファツムマブの併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３５週間のイブルチニブ及びオファツムマブの併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長３０週間のイブルチニブ及びオファツムマブの併用投与を含む。いくつかの実施形態では、第２段階は、最長２５週間のイブルチニブ及びオファツムマブの併用投与を含む。
【００７１】
場合によっては、併用投与レジメン（すなわち、組み合わせられた第１段階及び第２段階の時間）は、最長５２週間投与される。場合によっては、併用投与レジメンは、最長５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１０、または５週間投与される。場合によっては、併用投与レジメンは、最長３７週間投与される。場合によっては、併用投与レジメンは、最長２９週間投与される。場合によっては、併用投与レジメンは、最長２７週間投与される。場合によっては、併用投与レジメンは、最長２５週間投与される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、投与されるＴＥＣ阻害剤の量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤の投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、または約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤の投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、または約８４０ｍｇである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤の投与量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤の投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、または約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤の投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、または約８４０ｍｇである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の投与量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、または約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、または約８４０ｍｇである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、または約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、または約８４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約８４０ｍｇ／日である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）は、１日１回、１日２回、１日３回、１日１回、隔日、週１日、週２回、週３回、隔週、月３回、月１回、または間欠的に投与される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日１回、隔日、週１日、週２回、週３回、隔週、月３回、月１回、または間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、維持療法として投与される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤の投与経路は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、経腸、または経皮である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、経口投与される。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤は、経口投与される。場合によっては、イブルチニブは、経口投与される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０治療剤の投与量は、約５０ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日である。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤の投与量は、約６０ｍｇ／日〜約４５００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約３５００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日である。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤の投与量は、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日、または約２５００ｍｇ／日である。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤の投与量は、約３００ｍｇ／日である。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤の投与量は、約２０００ｍｇ／日である。
【００８０】
場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ＦＢＴＡ０５、ヨウ素Ｉ  １３１／トシツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、またはベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）から選択される。場合によっては、抗ＣＤ２０治療剤は、オファツムマブである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、オファツムマブの投与量は、約５０ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日である。場合によっては、オファツムマブの投与量は、約６０ｍｇ／日〜約４５００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約３５００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日である。場合によっては、オファツムマブの投与量は、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日、または約２５００ｍｇ／日である。場合によっては、オファツムマブの投与量は、約３００ｍｇ／日である。場合によっては、オファツムマブの投与量は、約２０００ｍｇ／日である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体の投与経路は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、経腸、または経皮である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、静脈内投与される。場合によっては、オファツムマブは、静脈内投与される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最大で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、５０、または１００回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最大で６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最大１２回投与される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最小で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、５０、または１００回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最小で６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、最小で１２回投与される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、オファツムマブは、最大で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、５０、または１００回投与される。いくつかの実施形態では、オファツムマブは、最大で６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回投与される。いくつかの実施形態では、オファツムマブは、最大で１２回投与される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、オファツムマブは、最小で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、５０、または１００回投与される。いくつかの実施形態では、オファツムマブは、最小で６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回投与される。いくつかの実施形態では、オファツムマブは、最小で１２回投与される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、予防、治療、または維持療法のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療的適用のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療的適用のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、例えば、寛解における患者のための維持療法として投与される。
【００８８】
患者の状態が改善される場合には、医師の裁量で、化合物は、連続的に投与され得、あるいは、投与される薬物の用量は、一時的に減量され得るか、またはある特定の時間の長さ（すなわち、「休薬期間」）、一時的に停止され得る。休薬期間の長さは、例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含むが、これらに限定されない、２日から１年の間で異なり得る。休薬期間中の用量減量は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含むが、これらに限定されない、１０％〜１００％であってもよい。
【００８９】
一旦患者の状態が改善したら、必要に応じて維持用量で投与される。続いて、投与の用量若しくは頻度、またはその両方は、改善された疾患、障害、または状態が保持されるレベルまで、症状の機能として低減され得る。しかしながら、患者は、症状の再発に応じて、長期的に間欠処置が必要となることがある。
【００９０】
かかる量に対応するであろう所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重篤度、治療を必要とする対象または宿主の特性（例えば体重）等の要因に応じて変わることになるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される対象または宿主を含む、その症例を取り囲む特定の環境に応じて当該技術分野で公知の様式で日常的に決定することができる。しかしながら、概して、成人ヒトの治療のために用いられる用量は、典型的には、０．０２〜５０００ｍｇ／日、または約１〜１５００ｍｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、単一用量で、または同時に（若しくは短期間にわたって）投与される分割された用量としてまたは適切な間隔、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量として好都合に提示され得る。
【００９１】
本明細書に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単回投与に適している単位剤形であってもよい。単位剤形では、製剤は、１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、製剤の別個の量を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤である。水性懸濁組成物は、単回投与用の再密閉不可能な容器に包装され得る。あるいは、反復投与用の再密閉可能な容器が使用され得、その場合には組成物に防腐剤を含有させることが典型的である。単なる例として、非経口注射用製剤は、単位剤形（これは、アンプルを含むが、これに限定されない）で、または添加された防腐剤と共に反復投与用容器で提示されてもよい。
【００９２】
前述の範囲は、個々の治療レジメンに関する変数の数が大きいため、単に暗示され、これらの推奨される値からの相当な偏位は、珍しくはない。かかる投薬量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与経路、各対象の要件、治療対象とされる疾患または状態の重篤度、及び医師の判断に限定されない、多くの変数に応じて変化され得る。
【００９３】
かかる治療レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（集団の５０％に致命的な量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療として有効な量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量の範囲の製剤化において使用され得る。かかる化合物の投薬量は、最小毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に好ましくある。投薬量は、用いられる剤形及び使用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。
【００９４】
Ｂｔｋ阻害剤化合物及びその薬学的に許容される塩
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物（すなわち、イブルチニブ）は、Ｂｔｋ及びＢｔｋのシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同であり、チロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、（例えば、マイケル反応を介して）ＢｔｋのＣｙｓ  ４８１による共有結合を形成し得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、以下の構造を有する式（Ａ）の化合物であって、
【００９６】
【化１】
2018503610.tif 000003
式中、
ＡがＮであり、
Ｒ１が、フェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈであり、
Ｒ４がＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、式中、
Ｌ３が任意選択であり、かつ結合が存在する場合に、任意に置換または非置換アルキル、任意に置換または非置換シクロアルキル、任意に置換または非置換アルケニル、任意に置換または非置換アルキニルであり、
Ｘが任意選択であり、かつ結合が存在する場合に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり、
Ｌ４が任意選択であり、かつ結合が存在する場合に、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環であるか、
またはＬ３、Ｘ、及びＬ４が一緒になって、窒素含有複素環式環を形成し、
Ｇが、
【００９７】
【化２】
2018503610.tif 000004
であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換ヘテロアルキル、または置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリールの中から選択され、
各Ｒ９が独立して、Ｈ、置換若しくは非置換低級アルキル、及び置換若しくは非置換低級シクロアルキルの中から選択され、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、置換若しくは非置換低級アルキル、または置換若しくは非置換低級シクロアルキルであるか、または
２つのＲ１０基が、一緒になって、５、６、７、または８員の複素環式環を形成することができるか、または
Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって、５、６、７、または８員の複素環式環を形成することができるか、または各Ｒ１１が独立して、Ｈまたは置換若しくは非置換アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ３、Ｘ、及びＬ４が一緒になって、窒素含有複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、窒素含有複素環式環は、ピペリジン基である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【００９８】
【化３】
2018503610.tif 000005
である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンである。
【００９９】
「イブルチニブ」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」またはイブルチニブまたは任意の他の好適な名称は、以下の構造を有する化合物を指す：
【０１００】
【化４】
2018503610.tif 000006
【０１０１】
種々の薬学的に許容される塩は、イブルチニブから形成され、かつ、
【０１０２】
−イブルチニブを有機酸（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等が含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる）と反応させることによって形成される酸付加塩、
【０１０３】
−イブルチニブを無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等が含まれる）と反応させることによって形成される酸付加塩、が含まれる。
【０１０４】
イブルチニブに関連して、「薬学的に許容される塩」という用語は、イブルチニブの塩を指し、それが投与される哺乳動物に対して著しい刺激を生じず、化合物の生物学的活性及び特性を実質的には排除しない。
【０１０５】
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論または非化学量論のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル等の薬学的に許容される溶媒による産物形成または単離のプロセス中に形成される。一態様では、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒（複数可）を使用して形成される。溶媒の種類は、例えば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ））の「不純物：残留溶媒についてのガイドライン（Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ）Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（２００５年１１月）において定義されている。水和物は、溶媒が水である場合に形成されるか、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製されるか、または形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物は、無水である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在し、かつ無水である。
【０１０６】
さらに他の実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質相、結晶形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態が挙げられるが、これらに限定されない、様々な形態で調製される。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質かつ無水である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、結晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、結晶質かつ無水である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号に概要される通りに調製される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＬＦＭ−Ａ１３である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）、７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）、Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４，ＨＹ−１１０９２）、若しくはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、
【０１１１】
【化５】
2018503610.tif 000007
【０１１２】
【化６】
2018503610.tif 000008
【０１１３】
【化７】
2018503610.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
さらなるＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤
ＢＴＫは、キナーゼのチロシン−タンパク質キナーゼ（ＴＥＣ）ファミリーの一員である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸを含む。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤であり、これは本明細書の他の箇所に開示されている。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＬＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＭＫ阻害剤である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００２／０５０００７１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７０４２０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７９７９１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０７６２２８（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０５８８３２（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６００（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０２６１７５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００６／０６５９４６（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０２７５９４（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０１７４５５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２２（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０１７２１９（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０９０７６０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００９／１５８５７１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００９／０５１８２２（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１１／０２８１８５０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０８２０８５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０９３３８３（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ８７５９３５８（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１０５９５８（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４／０２５６７０４（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４／０３１５９０９（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４／０３０３１６１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１４５４０３（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、
【０１１７】
【化８】
2018503610.tif 000010
【０１１８】
【化９】
2018503610.tif 000011
から選択される構造を有する。
【０１１９】
血液学的悪性疾患
血液学的悪性疾患の治療のために、ＴＥＣ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫分類不能（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、血液学的悪性疾患は、Ｂ細胞増殖性疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、または前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、サブタイプ：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、及び二重適合（ＤＨ）ＤＬＢＣＬにさらに分類される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはこれらの組み合わせにおける突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、急性または慢性骨髄性（または骨髄性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、ＰＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、癌は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、癌は、未治療の癌である。場合によっては、未治療の癌は、治療薬によって、例えば、ＴＥＣ阻害剤、抗ＣＤ２０治療剤、及び／または本明細書で他の箇所に開示されるさらなる治療剤等によって治療されたことがない癌である。いくつかの実施形態では、未治療の癌は、血液学的癌である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＣＬＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＳＬＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、マントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＦＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、バーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＰＬＬである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される血液学的悪性疾患の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＣＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＳＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＰＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される血液学的悪性疾患の治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＣＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＳＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＰＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される血液学的悪性疾患の治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ＣＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ＳＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ＰＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される未治療の血液学的悪性疾患の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、イブルチニブ等のＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１４７】
再発性または難治性血液学的悪性疾患
いくつかの実施形態では、血液学的癌は、再発性または難治性血液学的癌である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫分類不能（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、または前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬは、サブタイプ：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、及び二重適合（ＤＨ）ＤＬＢＣＬにさらに分類される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはこれらの組み合わせにおける突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、急性または慢性骨髄性（または骨髄性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性ＰＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される再発性または難治性の血液学的悪性疾患の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＣＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＳＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＰＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＭＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される再発性または難治性の血液学的悪性疾患の治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＣＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＳＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＰＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＭＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される再発性または難治性の血液学的悪性疾患の治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＣＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＳＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＰＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬの治療のために、イブルチニブ  抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＭＣＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、再発性または難治性イブルチニブ耐性血液学的癌である。いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される再発性または難治性イブルチニブ耐性血液学的悪性疾患の治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１７３】
転移性血液学的悪性疾患
いくつかの実施形態では、血液学的癌は、転移性血液学的癌である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫分類不能（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、または前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、サブタイプ：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、及び二重適合（ＤＨ）ＤＬＢＣＬにさらに分類される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはこれらの組み合わせにおける突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、急性または慢性骨髄性（または骨髄性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、ＰＬＬである。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される転移性血液学的悪性疾患の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、転移性ＣＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、転移性ＳＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、転移性ＰＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、転移性ＤＬＢＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、転移性ＭＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、転移性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される転移性血液学的悪性疾患の治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、転移性ＣＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、転移性ＳＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、転移性ＰＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、転移性ＤＬＢＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、転移性ＭＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、転移性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される転移性血液学的悪性疾患の治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、転移性ＣＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、転移性ＳＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、転移性ＰＬＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、転移性ＤＬＢＣＬの治療のために、イブルチニブ  抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、転移性ＭＣＬの治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、転移性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療のために、イブルチニブ及び抗ＣＤ２０治療剤を併用投与するための方法及び併用投与レジメンが、本明細書に記載される。
【０１９８】
さらなる治療剤
ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、抗ＣＤ２０治療剤、及びさらなるさらなる治療剤を併用投与する方法及び併用投与レジメンが、本明細書に開示され、含まれる。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、化学療法剤、ステロイド、鎮痛剤、免疫療法剤、標的療法、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、Ｂ細胞受容体経路阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射線免疫治療薬、ＤＮＡ損傷薬剤、プロテオソーム阻害剤ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはこれらの組み合わせである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アセトアミノフェン等の鎮痛剤を含む。
【０２００】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＬＹＮ、ＳＹＫ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣγ、ＭＡＰＫ、ＭＥＫ、またはＮＦκＢの阻害剤から選択される薬剤を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドマイド、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１）、ボリノスタット、エベロリムス、パノビノスタット、テムシロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、ペントスタチン、プレドニゾン、エトプシド、プロカルバジン、及びサリドマイドから選択される薬剤を含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、ボルテゾミブは、リツキシマブと併用投与される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態では、ベンダムスチンは、リツキシマブと併用投与される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、レナリドマイドである。いくつかの実施形態では、レナリドマイドは、リツキシマブと併用投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、多剤治療レジメンである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤレジメン（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート及びシタラビンを交互に投与）を含む。いくつかの実施形態では、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤレジメンでは、リツキシマブと併用投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、Ｒ−ＣＨＯＰレジメント（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＦＣＲレジメン（ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）を含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＦＣＭＲレジメン（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＦＭＲレジメン（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ）を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＣＲレジメン（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＥＰＣレジメン（プレドニゾン、エトポシド、プロカルバジン、シクロホスファミド）を含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタンまたは１３１Ｉ−トシツモマブによる放射線免疫療法を含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、自家幹細胞移植である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ナイトロジェンマスタード類、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミド；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン；エチレンイミン、例えばカルボコン、チオテパ、トリアジコン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン；エポキシド類、例えばエトグルシド；他のアルキル化剤、例えばダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド；葉酸類似体、例えばメトトレキサート、ペルメトレキセド、プララトレキセート、ラルチトレキセド；プリン類似体、例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール；ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン；ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、テニポシド；コルヒチン誘導体、例えばデメコルチン；タキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス；その他の植物アルカロイド及び天然物、例えばトラベクテジン；アクチノマイシン類、例えばダクチノマイシン；アントラサイクリン類、例えばアクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシン；その他の細胞毒性抗生物質、例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン；白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン；メチルヒドラジン類、例えばプロカルバジン；感作性物質、例えばアミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリネート、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン；プロテインキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；その他の抗新生物薬、例えばアリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシルカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテフォセイン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマゲンセラデノベク、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット；エストロゲン類、例えばジエチルスチルベノール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、ポリエストラジオールホスフェート；プロゲステロン類、例えばゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール；ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、例えばブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン；抗エストロゲン、例えばフルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン；抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール；その他のホルモン拮抗剤、例えばアバレリクス、デガレリクス；免疫刺激剤、例えばヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサフォル、ロキニメックス、チモペンチン；免疫抑制剤、例えばエベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス；その他の免疫抑制剤、例えばアザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド；ならびに放射性医薬品、例えばイオベングアンから選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子等から選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；インターフェロン類、例えば天然インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ；インターロイキン類、例えばアルデスロイキン、オプレルベキン；その他の免疫賦活剤、例えばＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサフォル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン；免疫抑制剤、例えばアバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ球イムノグロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞イムノグロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ；インターロイキン阻害剤、例えばアナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス；その他の免疫抑制剤、例えばアザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドから選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ等、またはこれらの組み合わせから選択される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ；免疫抑制剤、例えばエクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ−ＣＤ３、ナタリズマブ；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ；インターロイキン阻害剤、例えばバシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ；放射性医薬品、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ；その他のモノクローナル抗体、例えばアバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウジキシマブ、コナツムマブ、デカツムマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ジェムツズマブ・オゾガミシン、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブから選択される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、細胞のシグナル伝達ネットワーク（例えば、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からシグナルを発信する、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路）等の腫瘍微小環境に影響を与える薬剤から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害剤は、Ｒ７８８である。別の実施形態では、ほんの一例としてエンザスタウリン等のＰＫＣγ阻害剤である。
【０２２０】
腫瘍微小環境に影響を与える薬剤の例には、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；その他の血管形成阻害剤、例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０；その他のキナーゼ阻害剤、例えばＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ・ジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ  ０１９１９．Ｎａ，ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ  ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５が含まれる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）から選択される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアミン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩＩ（組み換え型インターロイキンＩＩまたはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルグロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンから選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、２０−ｅｐｉ−１、２５のジヒドロキシビタミンＤ３；５‐エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１；抗アンドロゲン前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ‐７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カセインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫促進ペプチド；例えば、成長因子−１受容体阻害剤等のインスリン；インターフェロンアゴニスト、インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウム・テキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイオバクテリア（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；外発性腫瘍抑制因子１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリアの細胞壁抽出液；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェート・ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫変調成分；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビン・ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）共役；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣薬；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル報伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；サラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプロプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；分化全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子���ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクトル系赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーから選択される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産生物、またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）から選択される。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）から選択される。代謝拮抗薬の例としては、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、微小管の安定化により、細胞をＧ２−Ｍ期に停止させることによって作用する薬剤、例えば、エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ等）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られている）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロンＡ、またはｄＥｐｏＡとしても知られている）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデソキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られている）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られている）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られている）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、セ��タウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７としても知られている）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られている）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られている）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られている）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られている）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナコシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られている）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビン等）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られている）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）から選択される。
【０２２７】
薬学的組成物／製剤
ある特定の実施形態では、ＴＥＣ阻害剤（例えばＩＴＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、例えば共有結合ＢＴＫ阻害剤）、及び／または抗ＣＤ２０治療剤を含む、Ｂ細胞増殖性障害の治療を必要とする個体における、Ｂ細胞増殖性障害を治療するための組成物が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ）及び／または抗ＣＤ２０治療剤を含む、Ｂ細胞増殖性障害の治療を必要とする個体における、Ｂ細胞増殖性障害を治療するための組成物が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害に対し、共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ）は無効である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、マントル細胞リンパ腫である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、共有結合ＢＴＫ阻害剤は、式（Ａ）の化合物である。いくつかの実施形態では、共有結合Ｂｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（すなわち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【０２２９】
共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ）及び／または抗ＣＤ２０治療剤の薬学的組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用する、従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出される。
【０２３０】
薬学的組成物は、本明細書で使用される場合、共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ）及び／または抗ＣＤ２０治療剤と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、及び／または賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。
【０２３１】
薬学的組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセス等を用いて、従来の様式で任意に製造される。
【０２３２】
ある特定の実施形態では、組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸等の酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基；ならびにシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウム等の緩衝液を含む、１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含んでもよい。かかる酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容される範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０２３３】
他の実施形態では、組成物はまた、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要とされる量で１つ以上の塩を含んでもよい。かかる塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン、または亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【０２３４】
本明細書で使用される、「薬学的な組み合わせ」という用語は、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば本明細書に記載される化合物及び補助剤の両方が、単一体または単一用量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば本明細書に記載される化合物及び補助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、または連続して別々に患者に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の身体に有効量の２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２３５】
本明細書に記載される薬学的製剤の投与経路には、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、経腸、または経皮が挙げられるが、これらに限定されない、任意の好適な投与経路によって投与される。
【０２３６】
本明細書に記載される薬学的組成物は、治療される個体による経口摂取のための水性経口分散、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等、固体の経口投薬剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、ならびに即時混合放出及び制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない、任意の好適な剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル剤に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、溶剤（例えば、静脈内投与のための）に製剤化される。
【０２３７】
本明細書に記載される薬学的固形の剤形は、任意に、本明細書に記載される化合物、及び互換性を持つ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤等の１つ以上の薬学的に許容される添加剤、またはこれらの１つ以上の組み合わせを含む。
【０２３８】
さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されていたもの等の標準のコーティング手順を使用し、膜コーティングは、組成物の周りに提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば、カプセル剤による投与のために）粒子に製剤化され、粒子のいくつかまたはすべてがコーティングされる。いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば、カプセル剤による投与のために）粒子に製剤化され、粒子のいくつかまたはすべてがマイクロカプセル化される。いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば、カプセル剤による投与のために）粒子に製剤化され、粒子のいくつかまたはすべてがマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害する１つ以上の防腐剤も含んでもよい。好適な防腐剤は、メルフェン及びチオマーサル等の水銀包含物質；安定した二酸化塩素；及び塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウム等の四級アンモニウム化合物を含む。
【０２４０】
「消泡剤」は、処理中の泡立ちを減少させ、水性分散液の凝析をもたらし、完成した膜中に泡ができる、または一般に処理に障害をもたらすことがある。例示的な消泡剤は、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスクオリートを含む。
【０２４１】
「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。ある特定の実施形態では、酸化防止剤は、必要な場合、化学安定性を高める。
【０２４２】
本明細書に記載される製剤は、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定剤から恩恵を受け得る。かかる安定剤の例としては、（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛等の二価カチオン；または（ｎ）これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
「結合剤」は、粘着性のある性質を与え、例えば、アルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖類酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファデンプン；トラガカントゴム、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））等の砂糖、グルコース、グルコース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））及び乳糖；アカシア等の天然若しくは合成のゴム、トラガカントゴム、ガッチ（ｇｈａｔｔｉ）ガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等が含まれる。
【０２４４】
「担体」または「担体材料」は、薬剤学において一般に用いられている任意の賦形剤を含み、イブルチニブの化合物等の本明細書に開示される化合物と、抗癌剤との適合性及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。「薬学的に適合する担体物質」は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、二リン酸カリウム、セルロース及びセルロース接合体、糖類、ステアロイルラクチラート塩ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファデンプン等が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照されたい。
【０２４５】
「分散剤」及び／または「粘度調節剤」は、液体媒体または造粒法または混合法を介して薬物の拡散性及び均質性を制御する物質を含む。いくつかの実施形態では、これらの薬剤はまた、コーティングまたは浸食マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤としては、例えば、親水性重合体、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られている）、及び炭水化物ベースの分散剤である、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；ならびにポロキサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られており、ピロピレンオキシド及びエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性のブロック共重合体であるＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン、キトサン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も、分散剤として使用され得る。リポソーム分散と自己乳化性分散において特に有用な分散剤は、ジミリストイルフォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファ��ジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルグリセロール、コレステロール、及びイソプロピルミリステートである。
【０２４６】
１つ以上の拡散促進剤を有する１つ以上の侵食促進剤の組み合わせも、本組成物中で使用することができる。
【０２４７】
「希釈剤」という用語は、送達前に対象となる化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤もまた、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるために使用することができる。緩衝液中に溶解される塩（ｐＨの制御または維持を提供することもできる）は、リン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない、希釈剤として利用される。ある特定の実施形態では、希釈剤は、圧縮を促進するまたはカプセル剤充填のために均質な混合に十分な量を得るために、組成物の量を増加させる。かかる化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）等の微結晶性セルロース；二塩基性リン酸カルシウム、二水和リン酸二カルシウム；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファデンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）等の圧縮性の糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ショ糖ベースの希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解された穀類固形分（ｃｅｒｅａｌ  ｓｏｌｉｄ）、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリセリン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト等が挙げられる。
【０２４８】
「崩壊」という用語は、胃腸液と接触した場合の剤形の分解及び分散の両方を含む。「崩壊薬剤または崩壊剤」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊薬剤の例としては、デンプン、例えばコーンスターチ若しくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１若しくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファデンプン、またＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）若しくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のグリコール酸ナトリウムデンプン、木製品等のセルロース、メチル結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン等の架橋デンプン、クロスポビドン等の架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩のアルキン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等のクレイ、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、若しくはトラガカント等のゴム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２４９】
「薬物吸収」または「吸収」は、一般に、薬物の投与部位から境界を越えて血管または作用の部位への薬物（例えば消化管から門脈またはリンパ系に移動する薬物）の移動するプロセスを意味する。
【０２５０】
「腸溶コーティング」は、胃において本質的に完全なままであるが、小腸または結腸内で薬物を溶解し、放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低いｐＨ環境においては放出を妨げるが、より高いｐＨ（典型的にはｐＨ６〜７）ではイオン化し、したがって、小腸または結腸内では十分に溶解して、活性薬剤を小腸または結腸内に放出するポリマー性材料を含む。
【０２５１】
「浸食促進剤」は、胃腸液中において特定の材料の浸食を制御する材料を含む。浸食促進剤は一般に、当業者に既知である。例示的な浸食促進剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。
【０２５２】
「充填剤」としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等の化合物が挙げられる。
【０２５３】
本明細書に記載される製剤において有用な「風味料」及び／または「甘味料」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、クールシトラス、チクロ、シクラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの風味成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０２５４】
「滑沢剤」及び「流動促進剤」は、材料の付着または摩擦を妨げる、低下させる、または阻害する化合物である。例示的な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱油等の炭化水素、または水素添加ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））等の硬化植物油、高級脂肪酸、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）等のメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム若しくはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状シリカ、コーンスターチ等のデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が挙げられる。
【０２５５】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、一般的には、投与後に血流中に吸収される治療薬の、１ｍＬ、１ｄＬ、若しくは１Ｌの血清当たりの、ｍｇ、μｇ、またはｎｇの治療薬として測定される血清濃度または血漿濃度を説明する。本明細書で使用される場合、測定可能な血漿濃度は、一般的には、ｎｇ／ｍＬまたはμｇ／ｍＬで測定される。
【０２５６】
「薬力学的」とは、作用部位における薬物の濃度に対して観察される生物学的反応を決定する因子を指す。
【０２５７】
「薬物動態学的」とは、作用部位における適切な濃度の薬物の到達及び維持を決定する因子を指す。
【０２５８】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化用材料または膜コーティングを軟化して、もろくならないようにするために使用される化合物である。好適な可塑剤としては、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００等のポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、及びトリアセチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、可塑剤はまた、分散剤または湿潤剤としても機能することができる。
【０２５９】
「可溶化剤」としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００―６００、グリコフロール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビド等が挙げられる。
【０２６０】
「安定剤」には、任意の酸化防止剤、緩衝剤、酸、防腐剤等の化合物が含まれる。
【０２６１】
「定常状態」は、本明細書に使用される場合、投与された薬物の量が頭打ちまたは一定の血漿薬物曝露をもたらす１つの投与間隔内に除去された薬物の量と等しい場合である。
【０２６２】
「懸濁化剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアールガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等の化合物が挙げられる。
【０２６３】
「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンと酸化プロピレンの共重合体（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ））等の化合物が挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために含まれ得る。
【０２６４】
「増粘剤」には、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン、アカシア、キトサン、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【０２６５】
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アルミニウム塩等が含まれる。
【０２６６】
剤形
本明細書に記載される組成物の投与経路には、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、経腸、または経皮が含まれるが、これらに限定されない、任意の従来の手段によって対象に投与するために製剤化され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、組み合わせられた剤形での投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、別々の剤形での投与のために製剤化される。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。「個体（複数可）」、「対象（複数可）」、及び「患者（複数可）」という用語は、本明細書で同義に使用され、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒトである。用語のいずれも、医療従事者（例えば、医師、登録看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、病棟付き職員またはホスピス職員）の指示を特徴とする状態（例えば、恒常的または間欠的）を必要としないか、またはそれに限定されない。
【０２６７】
さらに、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、治療される患者による経口摂取のための水性経口分散、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等、固体の経口投薬剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、ならびに即時混合放出及び制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない、任意の好適な剤形に製剤化され得る。
【０２６８】
経口使用のための薬学的調製物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される１つ以上の化合物と混合し、任意に得られた混合物を粉砕し、所望であれば、好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣コアを得ることによって得られ得る。好適な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む糖等の充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ若しくはポビドン）またはリン酸カルシウム等の他のものが含まれる。所望であれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸、若しくはアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の、崩壊剤が添加され得る。
【０２６９】
糖衣コアは、好適なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣コーティングに加えられ得る。
【０２７０】
経口で使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた密閉された軟カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意に安定剤と混和して、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中で溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量であるべきである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される固形の剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ａ  ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、迅速崩壊錠剤、発泡錠、若しくはカプレットを含む）、丸剤、粉末（無菌包装された粉末、分配可能な粉末、若しくは発泡粉末を含む）、カプセル（軟または硬カプセル剤、例えば動物由来のゼラチン若しくは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、または、「スプリンクルカプセル」の両方を含む）、固形の分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態では、薬学的製剤は粉末形状である。さらに他の実施形態では、薬学的製剤は、速溶錠剤を含むが、これに限定されない、錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載される薬学的製剤は、単一のカプセルまたは複数のカプセル剤形として投与され得る。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、２つまたは３つまたは４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、固形の剤形、例えば錠剤、発泡錠剤、及びカプセル剤は、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子を１つ以上の薬学的賦形剤と混合して、バルク混合組成物を形成することによって調製される。これらのバルク混合組成物を均質と呼ぶ場合に、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子が組成物中において均一に分散していることを意味し、このため、この組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤等の同様に効果的な単位剤形へと容易に分割され得る。個々の単位投薬量はまた、膜コーティングを含んでもよく、これらは経口摂取されるか、または希釈剤と接触すると崩壊する。これらの剤形は、従来の薬理学的な技術によって製造され得る。
【０２７３】
従来の薬理学的な技術には、例えば、（１）乾燥混合、（２）直接の圧縮、（３）製粉、（４）乾燥若しくは非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合、の方法のうちの１つまたはこれらの組み合わせが含まれる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥、またはコーティング（例えばワースターコーティング）、接線コーティング、トップ噴霧、錠剤化、押し出し加工等が含まれる。
【０２７４】
本明細書に記載される薬学的固体の剤形は、本明細書に記載される化合物、及び互換性を持つ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤等の１つ以上の薬学的に許容される添加剤、またはこれらの１つ以上の組み合わせを含むことができる。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されていたもの等の標準のコーティング手順を使用し、膜コーティングは、イブルチニブ及び／または抗癌剤の製剤の周りに提供される。別の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子のいくつかまたはすべてがマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０２７５】
本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
イブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物を、固形の剤形マトリックスから可能な限り効率的に放出するために、崩壊剤がしばしば、製剤において、特に剤形が結合剤で圧縮される場合に用いられる。水分が剤形に吸収された場合、崩壊剤は、膨張または毛管運動によって剤形マトリックスが断裂する助けをする。本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な崩壊剤としては、デンプン、例えばコーンスターチ若しくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１若しくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファデンプン、またＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）若しくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のグリコール酸ナトリウムデンプン、木製品等のセルロース、メチル結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン等の架橋デンプン、クロスポビドン等の架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩のアルキン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等のクレイ、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、若しくはトラガカント等のゴム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
結合剤は、固形の経口剤形製剤に粘着性を与える：粉末充填カプセルの製剤に関しては、軟または硬い殻のカプセルに充填することができる栓形成に役立ち、錠剤製剤に関しては、圧縮後に錠剤が損傷を受けないようにし、圧縮または充填ステップ前に混合均一性を確実にする手助けをする。本明細書に記載される固形の剤形に結合剤として用いるために適している材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばハイプロメロースＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば  Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性のグルコース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポピドン、デンプン、アルファデンプン、トラガカントゴム、デキストリン、サッカロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））等の糖、グルコース、グルコース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、アカシア等の天然若しくは合成のゴム、トラガカントゴム、ガッチゴム、イサポール皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
一般に、結合剤量の２０〜７０％は、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の利用量は、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または単独で適度な結合剤として作用することができる充填剤等の他の賦形剤の利用のいずれかで変化する。当業者は、製剤用の結合剤量を決定することができるが、錠剤剤形における７０％までの結合剤の利用量が一般的である。
【０２８０】
本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な滑沢剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはメトキシポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ポリピレングリコール）等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアラート、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム若しくはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
「非水溶性の希釈剤」という用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、及び微結晶性セルロース等の薬学的に製剤、ならびに微結晶性セルロース（例えば約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有して、例えば、Ａｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、ならびにタルクを表す。
【０２８３】
本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第４級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等が含まれる。
【０２８４】
本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な界面活性剤には、例えば、ラウリン硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンと酸化プロピレンの共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が含まれる。
【０２８５】
ここに記載される固形の剤形に用いるのに適切な懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアールガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８６】
本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールが含まれる。
【０２８７】
本明細書に記載される固形の剤形で用いられる添加剤の間には相当な重複が存在することが理解されよう。したがって、上記列挙した添加物は、本明細書に記載される固形の剤形に含まれ得る添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。かかる添加剤の量は、説明される特定の特性に従い、当業者によって容易に決定することができる。
【０２８８】
他の実施形態では、薬学的製剤の１つ以上の層は、可塑化される。実例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）のコーティング組成物が添加され得る。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することによって調製された固形の剤形である。様々な実施形態では、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、１つ以上の香味剤を含むであろう。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含むであろう。いくつかの実施形態では、膜コーティングは、製剤からイブルチニブまたは第２の薬剤の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、膜コーティングは、患者のコンプライアンスに役立つ（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含む膜コーティングは、一般的に、約１％〜約３％の錠剤重量の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。
【０２９０】
カプセルは、例えば、上記の、イブルチニブまたは第２の薬剤の製剤のバルク混合物をカプセル内に配することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、剤形（非水溶性懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態では、剤形は、標準的なゼラチンカプセル内、または非ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣを含むカプセル等に配される。他の実施形態では、カプセル全体は飲み込まれるか、あるいはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身が拡散される。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数（例えば２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量は、カプセル形状で輸送される。
【０２９１】
様々な実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子ならびに１つ以上の賦形剤は、乾燥混合され、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内に実質的に分解され、それによって、製剤を胃腸液へ放出する、薬学的組成物を提供するのに十分な硬さを有する、錠剤等の塊に圧縮される。
【０２９２】
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化された製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の適合材料は、マイクロカプセル化材料内に存在する。例示的な材料としては、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香味剤、及び担体材料（結合剤、懸濁化剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、イブルチニブ及び／または抗癌剤と適合する材料を含み、それらは他の非適合性の賦形剤からイブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物を十分に単離する。イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物と適合する材料は、イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物の放出をインビボで遅延させるものである。
【０２９４】
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅延させるために有用な例示的なマイクロカプセル化材料としては、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ等）、低置換型ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３等）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ，ＨＦ−ＬＧ，ＨＦ−ＭＳ）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）等）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）等との混合物、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ等）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）等）、カルボキシメチルセルロース及びＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ等のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールの共重合体（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）等）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、改変食用デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｆｏｏｄ  ｓｔａｒｃｈ）、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ、セルロースアセテートフタレート、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、及びこれらの材料の混合物等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチン等の可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、薬学的組成物の放出を遅延させるために有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、Ｋｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）である。
【０２９６】
イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかのマイクロカプセル化化合物は、当業者に知られている方法によって製剤化され得る。かかる周知の方法としては、例えば、噴霧乾燥法、回転円板溶媒法、熱溶解法、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガス若しくは固体ガス面における重合、押出圧力、または噴霧溶媒抽出浴が挙げられる。これらに加えて、いくつかの化学的技法、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地における界面重合、原位置重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和もまた、使用され得る。さらに、ローラー圧縮、押し出し／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティング等の他の方法もまた、使用され得る。
【０２９７】
一実施形態では、イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物の粒子は、上記の形態のうちの１つに製剤化される前に、マイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、粒子のいくつかまたは大部分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるもの等の標準コーティング手順の使用によってさらに製剤化される前にコーティングされる。
【０２９８】
他の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤のうちのいずれかの化合物の固形の剤形は、１つ以上の層により可塑化される（コーティングされる）。実例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）のコーティング組成物が添加され得る。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
他の実施形態では、本明細書に記載されるイブルチニブ及び／または抗癌剤のうちのいずれかの化合物による製剤を含む粉末は、１つ以上の薬学的賦形剤及び香味料を含むように製剤化されてもよい。このような粉末は、例えば、製剤及び任意の薬学的賦形剤を混合し、バルク混合組成物を形成することによって調製されてもよい。さらなる実施形態はまた、懸濁化剤及び／または湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投薬パッケージングまたは複合投薬パッケージング単位へ均一に細分される。
【０３００】
さらに他の実施形態では、発泡粉末もまた、本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与用に薬を水に分散させるため用いられた。発泡塩は、顆粒または粗粉末であって、乾燥混合物内に薬剤を含有し、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／または酒石酸で構成される。本明細書に記載される組成物の塩を、水に添加し、酸及び塩基を反応させて、二酸化炭素ガスを遊離させ、これによって「発泡」を引き起こす。二酸化炭素の遊離を結果としてもたらす任意の酸‐塩基の組み合わせは、成分が薬学的使用に適しており、かつｐＨの約６．０またはそれ以上をもたらす限り、重炭酸ナトリウム及びクエン酸及び酒石酸の組み合わせに代わって使用することができる。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固形の剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形、すなわち、本明細書に記載される薬学的組成物の経口剤形として製剤化され得、これは腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に影響を与える。腸溶コーティングされた剤形は、それ自体コーティングまたはコーティングされていない活性成分及び／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含有する、（コーティングまたはコーティングされていない）圧縮または成形または押出された錠剤／モールドであってもよい。腸溶コーティング経口剤形はまた、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含有する、（コーティングされたまたはコーティングされていない）カプセル剤であってもよい。
【０３０２】
本明細書で使用される、「遅延放出」という用語は、放出が腸管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で達成することができる輸送を指し、この位置は、遅延放出の変化がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。いくつかの実施形態では、放出を遅延させるための方法はコーティングである。コーティング全体が約５未満のｐＨで胃腸液内では溶解しないが、約５及びそれ以上のｐＨでは溶解するため、いかなるコーティングも、十分な厚みに適用されなければならない。下方胃腸管に対する輸送を達成するのに本明細書に記載される方法及び組成物の中で腸溶コーティングとしてｐＨ依存の溶解度プロファイルを示す任意の陰イオンポリマーを使用することができることが期待される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、アニオンカルボキシル基ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー及びこの適合性の混合物、ならびにそれらの特性のうちのいくつかとしては、
【０３０３】
シェラック、精製ラックとも呼ばれる昆虫の樹脂質の分泌から得られた精製品、が挙げられるが、これに限定されない。このコーティングは、媒体ｐＨ＞７で溶解する。
【０３０４】
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主にその生体液内における溶解度）は、置換の度合い及び種類に基づき、変化し得る。好適なアクリルポリマーの例には、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、または乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管内で不溶性であるが浸透性であって、主に結腸標的のために用いられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、及びＳは、胃において溶解せず、腸内で溶解する。
【０３０５】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；無水フタル酸を有するセルロースの部分的なアセテートエステルの反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性の系であって、１μｍ未満の分子で噴霧乾燥したＣＡＰ偽ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ内の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含むことができる。他の適切なセルロース誘導体は以下を含む：酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ，Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース琥珀酸エステル（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート琥珀酸エステル（例えば  ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆグレード等のＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート琥珀酸エステルの適切なグレードは、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含むが、これらに限定されない。これらのポリマーは、水分散液用に顆粒、または微粒子として提供される。ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性が非常に少ない。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、コーティングは、当該技術分野において周知である、可塑剤及び場合によっては他のコーティング賦形剤、着色剤、タルク、及び／またはステアリン酸マグネシウム等を含むことができ、通常は含んでいる。好適な可塑剤には、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオンカルボン酸アクリルポリマーは、通常１０〜２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンを含むであろう。噴霧またはパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングを適用する。コーティングの厚みは、局所輸送の所望の部位が消化管内に到達するまで、経口剤形が無傷のままであることを確実にするのに十分でなければならない。
【０３０７】
着色剤、粘着性除去剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えばカルナバワックスまたはＰＥＧ）は、可塑剤に加えてコーティングに加え、コーティング材料を可溶化または分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させてもよい。
【０３０８】
他の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス状剤形を使用して輸送される。パルス状剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、または特定の部位にて、１つ以上の即時放出パルスをもたらすことが可能である。多くの他の種類の制御放出系は、本明細書に記載される製剤と共に用いることが適している。かかる輸送系の例には、例えばポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトン等のポリマーベースの系；多孔性のマトリックス、コレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸、または中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド）等のステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤等が含まれる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号、及び同第６，９３２，９８３号を参照されたい。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるイブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子、ならびに対象への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む、薬学的製剤が提供される。製剤は、懸濁のため粉末及び／または顆粒であり得、水と混合すると、実質的には均一な懸濁液が得られる。
【０３１０】
経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル、及びシロップを含むが、これらに限定されない、群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照されたい。加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの香味剤等の添加剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、水性分散液は、結晶性阻害剤をさらに含むことができる。
【０３１１】
Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）に定義されるように、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液は、少なくとも４時間、均質の状態を保つことができる。均一性は、全組成物の均一性を決定することを考慮して、一貫した試料採取法によって決定されるべきである。一実施形態では、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのには必要ではない。
【０３１２】
水性懸濁液及び分散液で用いるための崩壊剤の例としては、デンプン、例えばコーンスターチ若しくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１若しくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファデンプン、またＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）若しくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のグリコール酸ナトリウムデンプン、木製品等のセルロース、メチル結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン等の架橋デンプン、クロスポビドン等の架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩のアルキン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等のクレイ、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、若しくはトラガカント等のゴム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散に適している分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られている）、及び炭水化物ベースの分散剤である、例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ−６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；ならびにポロキサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られており、ピロピレンオキシド及びエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性のブロック共重合体であるＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））が挙げられる。他の実施形態では、分散剤は以下の薬剤のうちの１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；またはポ��キサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られている、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標））。
【０３１４】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液に適している湿潤剤は、技術分野で知られており、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えばＴｗｅｅｎ２０とＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩのＳｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、及びポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘｓ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１５】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液に好適な防腐剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウム等の第４級化合物が含まれる。本明細書に使用される防腐剤は、微生物の生育を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０３１６】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散液に好適な粘度促進剤としては、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン、アカシア、キトサン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。粘度促進剤の濃度は、選択される薬剤及び所望の粘度に応じて異なるであろう。
【０３１７】
本明細書に記載される水性懸濁液または分散液に適している甘味剤の例には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、クールシトラス、チクロ、シクラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの風味成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性液体分散剤は、水性分散剤の約０．００１体積％〜約１．０体積％の範囲に及ぶ濃度の甘味剤または香味剤を含むことができる。別の実施形態では、水性液体分散剤は、水性分散剤の約０．００５体積％〜約０．５体積％の範囲に及ぶ濃度の甘味剤または香味剤を含むことができる。さらに別の実施形態では、水性液体分散剤は、水性分散剤の約０．０１体積％〜約１．０体積％の範囲に及ぶ濃度の甘味剤または香味剤を含むことができる。
【０３１８】
上記の列挙された添加剤に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤等の一般に技術分野で使用される不活性な希釈剤を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、油、例えば綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及び胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等である。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、自己乳化型薬物輸送系（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、別の形状、通常、溶滴の形状における１つの不混和層の分散である。一般的に、エマルジョンは、活発な機械的分散によって生成される。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、ＳＥＤＤＳは、いかなる外部からの機械的分散または撹拌を行わずに過度の水に加えられると、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液全体に液滴を分布させるのに穏やかな混合を必要とするだけであるということである。さらに、水または水性相が、投与する直前に添加することができ、それによって不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が保証される。したがって、ＳＥＤＤＳＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達に有効な送達系をもたらす。ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善をもたらすことができる。自己乳化剤形を生成する方法は当技術分野で知られており、これには、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、及び同第６，９６０，５６３号が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。
【０３２０】
所定の添加剤は、分野の異なる実行者によって異なるように分類されることがしばしばあり、または、複数の異なる機能のいずれかのために一般的に用いられることがあるため、本明細書に記載される水性分散液及び懸濁液中で用いられる上記に列挙された添加剤間には重なりがあることを理解されたい。したがって、上記に列挙された添加剤は、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。かかる添加剤の量は、説明される特定の特性に従い、当業者によって容易に決定することができる。
【０３２１】
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は、当技術分野で知られており、これらは、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号、及び同第６，３９１，４５２号に記載され、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む製剤は、当該技術分野で公知のこれらの及び他の技術に従って調製され、当該技術分野で周知の他の好適な保存料、フルオロカーボン、及び／または他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で毒性のない、薬学的に許容される成分を用いて調製される。これらの成分は、鼻腔剤形の調製における当業者には周知であり、これらのうちのいくつかは、技術分野において標準的な参考文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５において見出すことができる。好適な担体の選択は、所望の鼻腔剤形（例えば、溶液、懸濁液、軟膏剤、またはゲル）の正確な性質に大きく依存する。鼻腔剤形は、活性成分に加えて、一般に多量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤、若しくは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤及び可溶化剤等の少量の他の成分もまた、存在することがある。鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張性があるべきである。
【０３２２】
本明細書に記載される吸入による投与に関しては、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であり得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用する加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー提示の形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、薬用量単位は、測量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。例として、吸入器または注入器における使用のためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本明細書に記載される化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基材を含有して製剤され得る。
【０３２３】
口腔製剤
口腔製剤は、当該技術分野で周知の様々な製剤を用いて投与され得る。例えば、かかる製剤としては、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。加えて、本明細書に記載される口腔剤形は、生体内分解性（加水分解性）の重合体担体をさらに含むことができ、それらはまた、剤形を頬粘膜に付着させるよう機能する。口腔剤形は、予め定められた期間を超えると次第に浸食されるように加工され、送達は本質的にくまなく行われる。口腔薬物送達は、薬物の経口投与に伴う不利益（例えば、吸収の悪さ、胃腸管に存在する流体による活性化剤の分解、及び／または肝臓における初回通過時の不活性化）を避ける。生体内分解性（加水分解性）の重合体担体に関して、所望の薬物放出プロファイルが損なわれず、この担体がイブルチニブ及び／または抗癌剤、ならびに口腔の投薬量単位に存在し得る他の成分と適合する限り、実際にこのような任意の担体は使用することができることが理解されよう。一般に、重合体担体は、頬粘膜の湿表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書に有用な重合体担体の例としては、アクリル酸重合体及び共重合体、例えば「カルボマー」として公知のもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られ得るＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、このような重合体の１つである）が挙げられる。他の成分はまた、崩壊剤、希釈液、結合剤、滑沢剤、香味料、着色剤、防腐剤等が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載される口腔剤形に組み込まれ得る。口腔または舌下投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化される錠剤、トローチ剤、またはゲル剤の形態を取り得る。
【０３２４】
経皮製剤
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載される様々な装置を用いて投与され得る。例えば、かかる装置としては、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び同第６，９４６，１４４号が挙げられるが、これらに限定されない、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。
【０３２５】
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野では従来から知られている、ある特定の薬学的に許容される賦形剤を組み込んでもよい。一実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）イブルチニブ及び抗癌剤の化合物の製剤、（２）浸透促進剤、及び（３）水性アジュバント、を含む。加えて、経皮製剤は、例えば、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤等が含まれるが、これらに限定されない、さらなる成分を含み得る。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために、織布基材または不織布基材をさらに含み得る。他の実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することができる。
【０３２６】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適している製剤は、経皮輸送装置及び経皮輸送パッチを用い得、ポリマーまたは接着剤中で溶解及び／または分散する、脂溶性のエマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品の輸送のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮輸送は、イオン導入パッチ等の手段によって達成され得る。さらに、経皮パッチは、イブルチニブ及び抗癌剤の制御された輸送を提供することができる。吸収の速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス若しくはゲル内で化合物を捕捉することによって遅延させることができる。逆に、吸収促進剤は、吸収を促進するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、裏当て材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、任意に担体を備える化合物を含み、任意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に輸送するための律速バリアを含有するリザーバー、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０３２７】
注射可能な製剤
イブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物を含み、筋肉注射、皮下注射、または静脈注射に適している製剤は、生理学的に許容される滅菌した水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、及び滅菌した注射剤または分散剤に再構築される滅菌した粉末を含み得る。好適な水溶性及び非水溶性の担体は、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等）を含む賦形剤、それらの好適な混合物、植物油（オリーブオイル等）、及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを含む。好適な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用によって、分散の場合は必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。皮下注射に適している製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等の添加剤を含有し得る。微生物の成長の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に阻害可能である。砂糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも所望され得る。注射可能な薬学的形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。
【０３２８】
静脈内注射に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または緩衝生理食塩水等の生理学的に混合可能な緩衝液中で製剤化され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるバリアに好適な浸透剤は、製剤中で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。他の非経口注射に関して、好適な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含み得る。かかる賦形剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。
【０３２９】
非経口注射剤は、ボーラス投与または持続投与に関連し得る。注射のための製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは反復投与用容器において、加えられた防腐剤とともに提示され得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、油性または水溶ビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルシジョンとして非経口注射剤に適している形態であり得る。非経口投与用の薬学的製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油等の脂肪油、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。任意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる好適な安定剤または薬剤を含み、高濃縮溶液の調製を可能にし得る。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
【０３３０】
他の製剤
ある特定の実施形態では、例えば、リポソーム及びエマルジョン等の、薬学的化合物の輸送システムが、利用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含むことができる。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与され得、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤等の局所的に投与可能な様々な組成物で製剤化され得る。かかる薬学的化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含み得る。
【０３３２】
本明細書に記載される化合物はまた、浣腸剤、直腸ゲル、直腸発泡剤（ｒｅｃｔａｌ  ｆｏａｍ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤等の、直腸製剤において製剤化され、ココアバターまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等の合成ポリマーも含有し得る。組成物の坐剤形態において、脂肪酸グリセリドの混合物等であるが、これに限定されない、低融点ワックスは、任意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、各単位剤形中の共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合Ｂｔｋ阻害剤、例えばイブルチニブ）の量が約１４０ｍｇごとであるように製剤化される。
【０３３４】
キット／製品
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の方法で用いるためのキット及び製品が、本明細書に開示されている。かかるキットには、バイアル、チューブ等の１つ以上の容器を収容するよう区分化された担体、パッケージ、または容器を含み、その容器（複数可）の各々は、本明細書に記載される方法に使用される別々の要素のうちの１つを含む。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成される。
【０３３５】
本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含有する。薬学的パッケージ材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、ならびに選択された製剤及び意図された様式による投与及び治療に適している任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３６】
例えば、容器（複数可）は、イブルチニブを、任意に、組成物中に、または本明細書に開示される抗ＣＤ２０治療剤と組み合わせて含む。かかるキットは、任意に、識別についての記載、ラベル、または本明細書に記載される方法においてその使用に関する取扱説明書を含む。
【０３３７】
キットは、典型的には、内容物及び／または使用のための指示を一覧表としたラベル、及び使用のための指示を含む添付文書を含む。１セットの取扱説明書も典型的には含まれよう。
【０３３８】
一実施形態では、ラベルは、容器の上にある、またはそれに付随する。一実施形態では、ラベルは、ラベルを形づくる文字、番号、または他の表示が、それ自体容器中に貼り付けられるか、成形されるか、または刻まれている場合は、ラベルは容器上に取付けられ、ラベルが、また、容器を保持する貯蔵所（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）または担体（例えば、添付文書）に存在する場合、ラベルは容器に付随する。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法で、内容物を用いる使用法の指示も示す。
【０３３９】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサーデバイスで提示される。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチックホイルを含む。一実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与の説明書が添付されている。一実施形態では、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付随する通知書が添付されており、この通知書は、ヒトまたは動物の投与に関する薬物の形態について政府機関の承認を反映するものである。かかる通知書は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または挿入された承認済み製品である。一実施形態では、適合する薬学的担体に製剤化された本明細書に提供される化合物を含有する組成物はまた、調製され、適切な容器に配され、指示された状態の治療のためにラベル付けされる。
【実施例】
【０３４０】
これらの実施例は、例示的な目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲に限定されない。
【０３４１】
実施例１：慢性リンパ球性白血病患者におけるオファツムマブと組み合わせたＢＴＫ阻害剤イブルチニブの安全性及び活性
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、西欧諸国の成人において最も一般的な白血病の形態で、加齢に応じて発生率が増加する。診断時の年齢中央値は、７２歳である。米国では２０１４年に１５，７２０例が新規にＣＬＬと診断され、４，６００例が悪性腫瘍のため死亡するであろうと推定される。ＣＬＬは、骨髄、血液、リンパ節、及び他のリンパ系組織における悪性モノクローナルＢ細胞の蓄積によって特徴付けられる。ＣＬＬと免疫表現型的及び形質学的に等しい小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）は、白血病の成分を有さずに細胞の同様の蓄積によって特徴付けられる。
【０３４２】
ＣＬＬのための治療戦略は、アルキル化剤を単剤またはプリン類似体に基づいた化学療法と組み合わせた姑息療法から発展したものである。抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブの導入及び併用化学療法レジメンへのその一体化によるより集中的なアプローチは、かなりの割合の患者に長期間の寛解をもたらした。結果として、化学免疫療法は、ＣＬＬ患者に適合する標準的なフロントライン療法とされている。概して、ＣＬＬは、現行の治療レジメンでは不治であり、再発性疾患の治療は依然として困難なままである。さらに、非突然変異ＩＧＨＶ、染色体異常ｄｅｌ（１７）（ｐ１３．１）等の高リスクの特性の存在、または高悪性度のリンパ腫への変換は、積極的な化学免疫療法を用いたとしても、不良転帰と関連している。
【０３４３】
ＣＬＬは異種疾患であるが、悪性細胞へのＢ細胞の発達における経路及び白血病細胞自体における共通点により、標的療法の開発を可能にした。この数十年間、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）経路は、Ｂ細胞悪性腫瘍における新規の治療標的として現れた。この経路内の近位にある、Ｔｅｃキナーゼファミリーの一員であるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、悪性Ｂ細胞の生存及び増殖に必要とされる下流シグナル伝達の活性化においてにおいて中心的役割を果たす。ＢＴＫはまた、骨髄またはリンパ組織へのＢ細胞のホーミング、遊走、及び付着に関するＢ細胞の発達及び機能にも重要である。
【０３４４】
イブルチニブは、画期的医薬品である、１日１回経口投与するＢＴＫの共有結合阻害剤である。前臨床モデルにおいて、イブルチニブは、アポトーシスを誘導し、ＣＬＬ細胞の生存を減少させ、腫瘍内微小環境へのそれらのホーミング、遊走、及び付着を阻害した。多施設第１ｂ／２相試験において、イブルチニブ単剤投与によって、高リスクの臨床またはゲノム特性の存在にかかわらず、再発性／難治性ＣＬＬ患者において全奏功率（ＯＲＲ）（治験責任医師が評価）が７１％となった。２６カ月目の推定無増悪生存率（ＰＦＳ）は、７５％であり、これは、イブルチニブへの反応が持続したことを示している。さらに最近では、第３相ＲＥＳＯＮＡＴＥ治験（ＰＣＹＣ−１１１２−ＣＡ）において、イブルチニブは、再発性／難治性ＣＬＬ患者における進行または死亡のリスクを統計的に有意に７８％低下させ、オファツムマブと比較して死亡のリスクを５６％低下させたことが証明された。イブルチニブは、少なくとも１種の先行療法を受けたことがあるＣＬＬ患者及びｄｅｌ（１７）（ｐ１３．１）ＣＬＬ患者全ての治療を適応としてＦＤＡに承認されている。
【０３４５】
オファツムマブは、リツキシマブのエピトープとは異なるエピトープと結合する抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。それは、ＣＬＬ細胞を含むＢ細胞株におけるリツキシマブと比較して、より強力な補体依存性毒性及びＮＫ細胞抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を示す。オファツムマブの有効性は、アレムツズマブが無効であるか、またはアレムツズマブによる治療に適さない巨大病変を有したフルダラビン難治性のＣＬＬに罹患している患者を対象とした第２相試験において実証された。オファツムマブはまた、リツキシマブによる治療歴のある患者にも有効であった。最近の試験は、化学療法と組み合わせてオファツムマブの実行可能性及び活性を示している。オファツムマブは、米国では、フルダラビンをベースとする治療が不適切であるＣＬＬのフロントライン治療に、フルダラビン及びアレムツズマブ、ならびにクロラムブシルを併用しても効果がないＣＬＬの治療を適応として承認されている。
【０３４６】
イブルチニブ及びオファツムマブを混合するための原理は、再発性／難治性ＣＬＬにおいて承認された単剤活性、活性の異なる機序、及び非重複毒性に基づいている。本試験は、再発性／難治性ＣＬＬ及び関連疾患に罹患している患者において、オファツムマブと組み合わせてイブルチニブの３つの異なる固定用量レジメンの安全性、忍容性、及び有効性を評価するように設計された。イブルチニブで一般に観察された初期リンパ球増加症がオファツムマブ注入に関連した反応または腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の発達に罹りやすくなり得るかどうか分からなかったため、３つの異なる投薬順序が評価された：イブルチニブは、４週間前（投与群１）、１日間前（投与群２）、またはオファツムマブから８週間後（投与群３）に開始した。
【０３４７】
患者
２０１１年１月から２０１２年６月までに患者を登録し、書面による同意を取得した後に、オハイオ州立大学（Ｔｈｅ  Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のＪａｍｅｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒにて治療を行った。患者は、造血系新生物のＷＨＯ分類によって定義される、組織学的に確認されたＣＬＬ、ＳＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、またはリヒタートランスフォーメーションを有し、２００８年に改訂された慢性リンパ球性白血病の国際ワークショップ（ＩＷＣＬＬ）のガイドラインによって定義される治療に対する適応症を有したか、または幹細胞移植前に細胞減少が必要とされた場合に適格とされた。主要な適格性基準はまた、ヌクレオシド類似体を含む事前療法が２回以上失敗している場合（禁忌がない場合）、フローサイトメトリーによるＣＬＬ／ＳＬＬ細胞上でのＣＤ２０の１０％以上が発現している場合、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以下である場合、及び終末器官機能が十分である場合とした。
【０３４８】
試験のデザイン及び治療計画
この第１ｂ／２相、単一施設非盲検逐次群試験は、施設内治験審査委員会から承認され、ヘルシンキ宣言及びＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）「医薬品の臨床試験の実施の基準」に従って行われた。試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０１２１７７４９）に登録された。
【０３４９】
スクリーニング時に、患者は、詳細な病歴、理学的検査、臨床検査、及び予後因子の評価（ＩＧＨＶ突然変異分析及びβ２−ミクログロブリンを含む）を行った。治療前評価は、フローサイトメトリー、骨髄の評価、ならびに胸部、腹部、及び骨盤のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）検査を含んだ。、ＳＬＬ患者及びリヒタートランスフォーメーションが認められた患者ではベースラインにＰＥＴ／ＣＴ走査が行われた。
【０３５０】
試験治療は、２８日サイクルで施与した。イブルチニブは、１日１回、４２０ｍｇの用量で経口投与し、疾患が進行するかまたは毒性が許容できなくなるまで継続した。オファツムマブは、、処方情報（初回投与時は３００ｍｇ、及びその後の投与時は２０００ｍｇ）に従って計１２回静脈内投与した。次いで、延長試験ＰＣＹＣ−１１０３において進行するまたは許容できなくなるまで毎日イブルチニブの投与を継続してもよいこととした。３つの異なる順序で投与される患者を逐次的に登録した：イブルチニブを導入する投与群１、同時投与する投与群２（１日目にオファツムマブ及び２日目にイブルチニブ）、及びオファツムマブを導入する投与群３（図１）。投与群１の初めの６人の患者で、（５６日以内に）ＤＬＴがないことを確認した後、登録を２７人の患者まで拡大した。投与群２の登録は、同様に、安全性（２８日間観察された初めの６人の患者の中でＤＬＴが１以下であること）及び抗腫瘍活性に基づいて拡大した導かれた。投与群１及び２で登録が完了した後に、投与群２及び３の登録を開始した。
【０３５１】
治療は、任意のグレード４の毒性を抑えたか、または個々の薬物がイブルチニブ関連若しくはオファツムマブ関連の臨床的に重大な管理し難いグレード３の有害事象（ＡＥ）を抑えた。治療は、ＡＥがベースラインに戻るか、または消失した後に再開した。
【０３５２】
患者は、アセトアミノフェン６５０ｍｇ、セチリジン１０ｍｇまたは同等物を含む前投薬を受け、各用量のオファツムマブの投与前に、デキサメタゾン２０ｍｇの静脈内投与に受けた。３〜１２回のオファツムマブ投与においては、デキサメタゾンの用量は、グレード３以上の注入反応が事前投与中に生じなかった場合、徐々に減少させ得るか、または中断し得る。ＴＬＳにおいてリスクがあると見なされた患者には、補液が投与され、標準的なオファツムマブのガイダンスに従って尿酸降下薬が前投与された３７。標準的な支持的ケア治療、例えば造血成長因子の使用が許容された。
【０３５３】
評価
反応は、ＩＷＣＬＬガイドラインに従ってＣＬＬ及びＰＬＬに罹患している患者、ならびに改訂された国際ワークショップ群基準に従ってＳＬＬ及びリヒタートランスフォーメーションについて、治験責任医師によって評価され、報告された。骨髄の評価は、完全寛解（ＣＲ）を確認するために必要とされた。リンパ球絶対数（ＡＬＣ）のみの増加は、疾患の進行の他の兆候の不在下で、治療の失敗または進行性疾患であると見なさなかった。リンパ球増加症は、ベースラインから５０％以上のＡＬＣの増加及び５×１０９／Ｌ超の絶対値として定義された。反応評価は、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴ走査を含む、サイクル１及び３の後、次いで、３サイクル毎に行われた。安全性評価は、臨床的評価及び理学的検査を含んだ。ＡＥの重症度は、有害事象共通用語規準（４．０版）を用いて定義された。
【０３５４】
統計学的考察
安全性は、少なくとも１つの用量の被験薬を受けたすべての患者において評価された。有効性は、少なくとも１つの用量の被験薬のうちの１つを受けた評価可能な患者の中から判定され、少なくとも１つの腫瘍反応評価を有した。ミニマックスＳｉｍｏｎの２段階デザインを選択して、片側１０％のアルファレベル検定を使用する場合に、帰無仮説（５０％のＯＲＲに対して）を棄却する８５％の検出力を提供した。中間分析は、投与群１及び投与群２の初めの１０人の患者に対して行い、３人以上の患者が初めの３サイクル中に客観的反応を達成したときに限り、投与群を拡大した。有効性は、それぞれの投与群において別々に評価され、正式な統計学的な分析は、逐次的に登録された投与群の中での有効性を比較するためには計画されなかった。
【０３５５】
主要評価項目は、投与群１及び投与群２において登録された初めの６人の患者の中で観察されたＤＬＴの件数、及びすべての投与群においては、ＣＲ及び部分寛解（ＰＲ）を含むＯＲＲであった。副次的評価項目は、ＡＥの発生率、（イブルチニブの中止をもたらすＡＥを含む）、グレード３以上のＡＥ、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、反応までの時間、奏功期間（ＤＯＲ）、ＰＦＳ、及び血液学的改善を含んだ。カプランマイヤー手法を使用して、ＤＯＲ及びＰＦＳを推定し、記述統計量は、すべての他の評価項目の分析のために使用された。ベースラインに血球減少症に罹患していた患者の血液学的改善率は、副次的評価項目として評価された。
【０３５６】
結果
患者
合計７１人の患者が登録された。ベースライン特性は、３つの連続的に登録された投与群間で異なった（表１）。６５人の患者（９２％）はＣＬＬ、１人の患者（１％）はＳＬＬ、２人の患者（３％）はＰＬＬ、３人の患者（４％）はリヒタートランスフォーメーションを有した。年齢中央値は、６４歳であった（範囲、４８〜８５歳）（表１）。大部分（６１％）は、高リスクの病期（Ｒａｉ病期ＩＩＩまたはＩＶ）を有し、７５％は、巨大なリンパ節（５ｃｍ以上）を有し、４４％はｄｅｌ（１７）（ｐ１３．１）を有し、３１％はｄｅｌ（１１）（ｑ２２．３）を有した。ベースラインの血球減少症は、７０％の患者に認められた。全般的には、アルキル化剤、プリン類似体、及びリツキシマブ（表２）を含む、事前療法の回数の中央値は３回（範囲、２〜１３）であった。
【０３５７】
７１人の患者すべてが試験治療を受け、６８人の患者（９６％）が反応に対して評価可能であり、患者のうち６６人（９３％）がＣＬＬ／ＳＬＬを有した。治療の中止理由を表３に示す。オファツムマブ単剤療法の期間中に進行性疾患を有した投与群３における４人の患者を含む、９人の患者（１３％）が進行性疾患のため治療を中断し、７人（１０％）がＡＥのため中止に至った。５４人の患者（７６％）は、長期延長試験においてイブルチニブによる治療を継続し、２人（３％）は同種幹細胞移植を受けた。長期延長試験に移行するまでのイブルチニブ療法期間の中央値は、投与群１において１５．８カ月、投与群２において１１．３カ月、及び投与群３において９．２カ月であり（表３）、これは、投与群１が投与群２及び投与群３よりも早く投与された逐次群デザイン、ならびにより後の投与群に対してより早い登録を可能にした長期延長試験の変更を反映する。オファツムマブ投与期間の中央値は、３つの群すべてで同様であった（中央値５．６カ月）。
【０３５８】
安全性
ＤＬＴは生じなかった。最も一般的な治療中に発生したＡＥは、下痢（７０％）、注入関連反応（４５％）、末梢感覚神経障害（４４％）、及び口内炎（３８％）であった（表４）。これらのＡＥは、主に、グレード１または２であった。概して、４５人の患者（６３％）は、グレード３以上のＡＥを有し、最も一般的な事象は好中球減少症（２４％）、肺炎（１７％）、及び下痢（７％）であった。１症例のみのグレード３の注入反応が、７１人の患者すべてにおいて報告された。８人の患者（１１％）では、イブルチニブの投与中止に至ったＡＥが発現した。その内訳は、投与群１及び投与群２では、それぞれ、３人の患者、投与群３では２人の患者であった。
【０３５９】
概して、投与群１では１２人（４４％）、投与群２では９人（４５％）、及び投与群３では１０人（４２％）を含む、３１人の患者（４４％）に、ＳＡＥが発現した。最も一般的なＳＡＥは、肺炎（１６％）及び心房細動（６％）などであった。７人の患者（１０％）には、プロトコルで定義された主要な出血性事象が発現した。７人の患者には、主要な出血性事象が発現し、これらのうちの１つ（硬膜下血腫）は、致命的な結果を至った。７件の大出血のうちの４件は、措置後に発現し、４つの措置のうちの２つは、現今推奨されている事前のイブルチニブ投与中止が行われることなく生じた。７件の事象は、グレード３の血胸症（症候性の再発性胸水のための胸腔穿刺後、ｎ＝１）、グレード３の措置後の出血（洞手術、ｎ＝１、骨髄生検、ｎ＝１）、グレード３の血腫（膝における［ベーカー嚢腫］、術後、ｎ＝１）、グレード２の消化管出血（胃潰瘍に起因、ｎ＝１）、グレード３の消化管出血（食道静脈瘤の現病歴を有する患者における食道静脈瘤出血に起因、ｎ＝１）、及び硬膜下血腫（ｎ＝１）であった。硬膜下血腫が発現した患者では、深部静脈血栓症の最近の病歴に起因して試験期間中、血栓予防としてワルファリン及びエノキサパリンが投与された。試験治療の最終投与から３０日以内に他の致死的な非ＰＤ事象が、６人の患者に発現し、これには、肺炎（ｎ＝２）、器質化肺炎（ｎ＝１）、呼吸循環停止（ｎ＝１）、虚血性卒中（ｎ＝１）、及び敗血症（ｎ＝１）が含まれた。
【０３６０】
有効性
ＣＬＬ／ＳＬＬに罹患している患者のうちでＯＲＲは、投与群１では１００％（９５％  ＣＩ：８５．２％〜１００％）であり、投与群２では７８．９％（９５％  ＣＩ：５４．４％〜９３．９％）であり、投与群３では７０．８％（９５％  ＣＩ：４８．９％〜８７．４％）であった。すべてのＣＬＬ／ＳＬＬ患者のうちで、ＯＲＲは、８３．３％（９５％  ＣＩ：７２．１％〜９１．４％）であった。１人の患者（１．５％）ではＣＲに達し、５４人の患者（８１．８％）ではＰＲに達した。２人のさらなる患者（３％）は、ＰＲ（ＰＲ−Ｌ）に達したがリンパ球増加症が認められた。ＣＬＬ／ＳＬＬに罹患している患者で見られた最良の反応を図２Ａに示す。ＰＬＬ患者は両方とも、治療に応答し、ＣＲ及びＰＲの最良の反応を有し、それぞれ、ＤＯＲは９．２＋カ月及び１１．３＋カ月で、長期延長試験においてイブルチニブの投与が継続され、この報告期間中に応答を示した。リヒタートランスフォーメーションを有する患者のうち２人の患者は、疾患の増悪を発症する前に４７１日及び１３７日間安定を示し、リヒタートランスフォーメーションを有する１人の別の患者は、１６８日目に疾患の増悪を発症する前にＰＲの最良の反応（ＤＯＲ４．６カ月）を有した。投与群３では４人の患者（１７％）では、イブルチニブ投与開始前にオファツムマブの単剤療法において進行した。高リスクの特性によって、有効性が低下するとは考えられなかった。ＯＲＲは、６５歳以上の患者では７１％であり、Ｒａｉ病期ＩＩＩ／ＩＶでは７９％であり、巨大病変（５ｃｍ以上のリンパ節）では８５％であり、非突然変異ＩＧＨＶでは９０％であり、ｄｅｌ（１７）（ｐ１３．１）では８７％であり、β２−ミクログロブリンが３ｍｇ／Ｌ超であった患者では７５％であった（図２Ｂ）。
【０３６１】
概して、７０人の患者のうちの３７人の患者（５３％）は、リンパ球増加症を発症し、これには、投与群１では１７人（６３％）、投与群２では１１人（５５％）、投与群３では９人（３９％）が含まれた。経時的なＡＬＣの変化率の中央値を図２Ｃに示す。ピークＡＬＣまでの平均期間は、投薬スケジュールに反映して、投与群１では３．１週間、投与群２では１．１週間、投与群３では１３．１週間であった。解析時、リンパ球増加症が消失するまでの期間の中央値は、投与群1の全例で１２．１週間、投与群２では１１人の患者のうちの９人の患者で７．６週間、投与群３では９人の患者のうちの６人の患者で２１．１週間であった。リンパ節サイズの減少はすべての群において顕著であった（図２Ｄ）。予想されたように、随伴性リンパ球増加症は、その後のオファツムマブ治療の開始により、投与群２及び投与群３よりも投与群１における患者においてより報告され、すべての群において、ＡＬＣは経時的に減少した。
【０３６２】
概して、ベースラインで血球減少症が認められた５０人の患者のうちの３９人の患者（７８％）では、少なくとも１つの血液学的パラメーターが改善を示した。持続的な血液学的改善（輸血若しくは成長因子を使用することなく５６日以上持続する、ベースライン値を上回る５０％以上の改善または１５００／μＬ超のＡＮＣまたは１１ｇ／ｄＬ超のヘモグロビンまたは１００，０００／μＬ超の血小板として定義される）は、ベースラインで好中球減少症が認められた２０人の患者のうちの１２人の患者（６０％）、貧血が認められた３３人の患者のうちの１８人の患者（５５％）、血小板減少症が認められた３６人の患者のうちの２５人の患者（６９％）で認められた。
【０３６３】
疾患全体で試験治療が奏功した５８人の患者では、初期奏功までの期間の中央値は、投与群１では２．８カ月（範囲、１〜６）、投与群２では１カ月（範囲、１〜３．１）、投与群３では２．８カ月（範囲、２．７〜７．４）であった。ＣＲに達した患者では両方とも、ＣＲに達するまでの時間は１２．２カ月で達成した。ＤＯＲ中央値は、全体の試験集団または個々の群において依然として達しなかった。１２カ月で、推定された持続奏功率は、８８．９％（９５％  ＣＩ：７４．３〜９５．４）であった。試験の終了時に、５２人の奏功例（８９．７％）が生存しており増悪は認められなかった。
【０３６４】
試験期間中（中央値１２．５カ月）には、平均ＰＦＳは達せず、追跡調査期間の中央値は、投与群１、２、及び３でそれぞれ、１６．４、１１．８、及び１１．１カ月であった。患者の大部分（７６％）では、長期延長試験においてイブルチニブ投与が継続され、２人の患者（２．８％）が幹細胞移植を受けた。１２カ月目の推定ＰＦＳ率は、全体の試験集団において８３．１％（９５％  ＣＩ：７２．１％〜９０％）であり、投与群１では８８．７％（９５％  ＣＩ：６９．０％〜９６．２％）、投与群２で８５％（６０．４％〜９４．９％）であり、投与群３では７５％（９５％  ＣＩ：５２．６％〜８７．９％）であった（図３）。推定された１２カ月目のＯＳは、全体の試験集団において８８．６％（９５％  ＣＩ：７８．６％〜９４．２％）であり、投与群１で９２．３％（９５％  ＣＩ：７２．５％〜９８％）であり、投与群２で８５％（９５％  ＣＩ：６０．４％〜９４．９％）であり、投与群３では８７．５％（９５％  ＣＩ：６６．１％〜９５．８％）であった。
【０３６５】
考察
【０３６６】
したがって、我々は、第１ｂ／２相試験において、イブルチニブ及びオファツムマブが、調査された３つすべての用量投与順序で、再発性／難治性ＣＬＬ／ＳＬＬに罹患している患者において高い臨床活性を示したことを実証する。これらの患者は、３つ（中央値）の事前療法により高度に事前治療され、大部分が、高リスクの疾患特性を有した。３つすべての群における奏功率が、この短い追跡期間で単剤のオファツムマブまたはイブルチニブによるこれまでの経験に基づいて予想されたものよりも実質的に高かった２４、３１。療法への反応は、オファツムマブの前に１カ月間イブルチニブを受けた群において最も高かった。対照的に、オファツムマブによる導入を受けた患者の中で反応が最低であり、これは、恐らく、ＣＬＬに罹患する以前に治療された患者を対象とする無作為化第３相ＲＥＳＯＮＡＴＥ（商標）試験において最近実証されたイブルチニブと比較して、この治療の有効性が低いことを反映している２５。毒性は、すべての群において同様であった。３つの群の直接比較は、無作為化の欠如及び各群の患者の異なる事前治療の特性に基づいて可能ではないが、このスケジュールが最高奏功率及び最低注入反応率を有したため（３３％、これに対して投与群２で７０％、及び投与群３では３８％）、この試験の治験責任医師は、抗ＣＤ２０抗体を組み合わせるその後の試験で投与群１のスケジュールを追求することを選択した。注目すべきは、３つすべてのスケジューは、患者の大部分が混合から恩恵を受けることを可能にしたことであった。イブルチニブ及びリツキシマブの併用投与は、この試験において観察された、反応によって評価された類似の有効性があることが報告されている４２。ＣＬＬ／ＳＬＬコホートに対して治験責任医師によって決定されたＯＲＲは、８３．３％であり、さらに３％がリンパ球増加症を有する部分寛解を達成し、これは、好ましくは、再発性及び／または難治性ＣＬＬの治療において歴史的に使用されたレジメンと比較する。ＰＣＹＣ−１１０２−ＣＡ試験において、ＯＲＲ（ＣＲ及びＰＲ）は、イブルチニブ４２０ｍｇ及び８４０ｍｇのコホートの両方において７１％であり、患者のさらに２０％及び１５％は、それぞれ、ＰＲ−Ｌを有した２４。とりわけ、組み合わせを用いたＰＲ−Ｌの割合（３％）は、ＰＣＹＣ−１１０２−ＣＡにおいてかなり低い（１４．８％）。ここ３年の最新のＰＣＹＣ−１１０２−ＣＡデータは、ＰＲ−Ｌを初めに達成した患者の９２％がイブルチニブ単剤投与により従来の反応に変化された（ＰＲ／ＣＲ）ことを実証した４３。奏功例に対する最良反応までの平均期間は、２．８カ月であった。投与群１、２、及び３における、最良反応までの期間は、それぞれ、３．８、２．８、及び４．６カ月であった。対照的に、ＰＣＹＣ−１１０２−ＣＡにおいて４２０ｍｇで治療された再発性または難治性患者に対する最良反応までの期間は、７．４カ月であった。
【０３６７】
ＣＬＬから生じるＰＬＬ及びＤＬＢＣＬ（リヒタートランスフォーメーション）に罹患している患者を登録した、本試験は、ＰＬＬに罹患している２人の患者及びリヒタートランスフォーメーションに罹患している３人の患者のみが治療されたという制限のある、侵襲性疾患に罹患している患者においてこの併用レジメンを用いると疾患が制御される可能性があることを示唆している。２人の患者でこの時点で持続する長期寛解が認められたことから、特にこれはＰＬＬに当てはまる。
【０３６８】
併用投与時の高いＯＲＲは、例えば、ｄｅｌ（１７）（ｐ１３．１）、非突然変異ＩＧＨＶ、及びβ２−ミクログロブリンレベルの上昇等の高リスクの特性を有する患者の中でさえ、患者のサブグループ全体で一致した。突然変異ＩＧＨＶのサブグループ（ｎ＝８）は、非突然変異のサブグループ（ｎ＝５０）と比較して、ＯＲＲ（５０％対９０％）の低下を示した。突然変異ＩＧＨＶに罹患している８人の患者のうちの２人の患者は、投与群３中におり、オファツムマブ単剤療法中に進行し、初期のイブルチニブ及びその後の両方でＰＲ及びＰＲ−Ｌが達成された。その他の６人の患者は、ＰＲ（ｎ＝４）、ＰＲ−Ｌ（ｎ＝１）、及び安定（ｎ＝１）を示した。異なる遺伝群の中でＰＦＳの検査では、いかなるサブグループにおいてもＰＦＳ中央値に達しなかったため、さらなる追跡を必要とするであろう。実際には、ＰＣＹＣ−１１０２−ＣＡ試験において、ｄｅｌ（１７）（ｐ１３．１）またはｄｅｌ（１１）（ｑ２２．３）に罹患している患者のみで増悪傾向が見られ、ＰＦＳにのみに経時的に差が認められた４３。
【０３６９】
リンパ球増加症は、ＢＣＲを阻害する薬剤の十分に説明された薬力学的クラスの効果であり、イブルチニブを用いて、これは、ＢＴＫ媒介性Ｂ細胞ホーミングの阻害及び腫瘍微環境への付着によって生じ、リンパ節部分から末梢血への白血病細胞の動員をもたらす２１、２３。リンパ球増加症は、本試験の全集団の５３％に発症し、オファツムマブを開始する１カ月前にイブルチニブを開始した場合に、より高い割合が観察され（群１：６３％）、オファツムマブを２カ月間単剤療法として開始した場合に、より低い割合が観察された（群３：３９％）。単剤イブルチニブを用いた上述の第２相及び第３相試験において、リンパ球増加症は、より高い割合の患者（ＣＬＬ／ＳＬＬに罹患している患者の、それぞれ、７８％及び６９％）において発症し、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の添加が、イブルチニブで治療したＣＬＬ患者において観察されたリンパ球増加症の割合を低下し得ることを示唆している２４、２５。オファツムマブと比較してイブルチニブの投薬順序の違いを考えると、３つの群にわたるリンパ球増加症のパターンの時間差が予想された。単剤イブルチニブの報告と同様に、イブルチニブとオファツムマブを組み合わせて使用した本試験は、リンパ球増加症と同時に発症したリンパ節サイズの急速かつ実質的な減少を示した２４、４４。再発性／難治性ＣＬＬに罹患している患者を対象とする単剤イブルチニブの第２相治験からの最近の解析では、持続的なリンパ球増加症を伴うＰＲが、従来の臨床反応と比較して劣ることはなかった４５。イブルチニブとオファツムマブの組み合わせを用いた本試験からのデータとともに、単剤イブルチニブを用いたこの見解４５、及びイブルチニブとリツキシマブの組み合わせによるリンパ球増加症の報告の減少４６は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を用いたリンパ球増加症のさらなる標的化が単剤イブルチニブ療法を上回る長期のＰＦＳ／ＯＳの結果を改善するかどうかという重要な問題を提起する。これは、目下、イブルチニブ±リツキシマブを評価する第２相治験（ＮＣＴ０２００７０４４）、ならびにリツキシマブとベンダムスチン、リツキシマブとイブルチニブ、及びイブルチニブ単剤療法を比較する３群比較第３相ＡＬＬＩＡＮＣＥ試験（ＮＣＴ０１８８６８７２）を含む、無作為化試験において試験が行われている。
【０３７０】
併用レジメンで最も報告頻度の高かった有害事象（例えば、下痢、注入関連の反応、打撲傷／打撲、上気道感染症）は、上述の試験における単剤の安全性プロファイルと一致した２４、２５、３１。グレード３以上の主な出血性事象は、６人の患者（８％）において生じ、これは、単剤イブルチニブ（１％）対オファツムマブ（１．６％）の最近の無作為化ＲＥＳＯＮＡＴＥ試験においては若干高いが、ＰＣＹＣ−１１０２−ＣＡにおいて単剤イブルチニブについて報告された割合と一致している２４、２５。末梢感覚神経障害は、本試験において比較的高い割合（４２％）で報告された。しかしながら、ほとんどの症例は、グレード１または２であり、わずか２人の患者がグレード３の事象を有した。末梢感覚神経障害は、イブルチニブを用いた先行の単剤試験において高頻度の有害事象ではなかった２４，２５。しかしながら、無作為化ＲＥＳＯＮＡＴＥ試験において、末梢感覚神経障害（グレード１及び２）は、イブルチニブ（４％）と比較してオファツムマブを用いた場合に、より高い割合（１３％）であることは顕著であった２５。これらの結果は、末梢神経障害がオファツムマブによる治療と関連し得るが２５、イブルチニブと組み合わせると悪化し得ることを示唆している。末梢神経障害は、抗ＣＤ２０抗体及びイブルチニブを検査している他の試験においてあまり一般に述べられなかった（リツキシマブと組み合わせてイブルチニブで治療した患者の９％）４２。概して、この合併症によって、現行の試験の一部としていずれの治療薬を投与する能力は制限されなかった。
【０３７１】
【表１】
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【０３７２】
【表２】
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【０３７３】
【表３】
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【０３７４】
【表４】
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【０３７５】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的であり、当業者に示唆されている様々な修正または変更は、この開示内に含まれるものとする。当業者には理解されるように、上の例に列挙された特定の成分は、他の機能的に等価な成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤等で置き換えられ得る。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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