(57)【要約】  本発明は、新規な選択的１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、および加齢に伴う皮膚の構造および機能の欠陥を予防するためのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018536664.tif 000016
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立に０または１であり、
ｎが１である場合、ｑは、１または２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシルまたはヒドロキシアセチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびビフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、前記芳香族アリール、ヘテロアリールまたはビフェニル残基は、任意選択で置換されていてもよい）、
またはその化粧品として許容される塩。
【請求項２】
前記任意選択で置換されている芳香族アリール、ヘテロアリールまたはビフェニル残基が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記芳香族ヘテロアリールおよびビフェニル残基が、非置換であり、前記芳香族アリール残基が、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルカノイルオキシからなる群から、好ましくは、Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、（メ）エトキシおよびアセトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アシル、好ましくは、Ｈおよびアセチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキル、好ましくは、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、アルＣ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキルおよびビフェニルＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、１，１’−ビフェニル−３−イルメチルおよび１Ｈ−インドール−３−イルメチルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化粧品として許容される塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＩＶ）の化合物
【化２】
2018536664.tif 000017
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−１−（３−アセトアミドプロパノイル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−ａ）、
（Ｒ）−１−（アセチルグリシル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−ｂ）、
（Ｒ）−１−（Ｌ−チロシル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｃ）、
（Ｒ）−１−（Ｌ−トリプトフィル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｄ）、
（Ｒ）−１−（アセチル−Ｌ−チロシル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−ｅ）、
４−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（（Ｒ）−２−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェニルアセテート（Ｉ−ｆ）、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−アミノプロパノイル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｇ）、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−ｈ）、
（Ｒ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｉ）、
（Ｒ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）−プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｊ）、
（Ｒ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｋ）、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−シアノフェニル）−プロパノイル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−ｌ）、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−メトキシフェニル）−プロパノイル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−ｎ）、
（Ｒ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（２−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）アセトアミド）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドビストリフルオロアセテート（Ｉ−ｏ）、
（Ｒ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（２−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）プロパンアミド）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドビストリフルオロアセテート（Ｉ−ｐ）、
（Ｒ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（グリシル−Ｌ−トリプトフィル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｑ）、
（Ｒ）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−３−（４−メトキシ−フェニル）プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート（Ｉ−ｒ）、または
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（２−シアノフェニル）−プロパノイル）−Ｎ−（アダマンタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−ｓ）
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１種の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および化粧品として許容される担体を含む、化粧品組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の総量が、前記化粧品組成物の全重量に基づいて、約０．００００１〜０．５重量％の範囲、より好ましくは、０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは、０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化粧品組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物
【化３】
2018536664.tif 000018
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立に０または１であり、
ｎが１である場合、ｑは、１または２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシルまたはヒドロキシアセチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびビフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、前記芳香族アリール、ヘテロアリールまたはビフェニル残基は、任意選択で置換されていてもよい）、またはその化粧品として許容される塩の、１１β−ＨＳＤ１阻害剤としての化粧品使用。
【請求項１４】
（光）加齢に伴う皮膚の構造および機能の欠陥の処置および予防のための、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2018536664.tif 000019
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立に０または１であり、
ｎが１である場合、ｑは、１または２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシルまたはヒドロキシアセチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびビフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、前記芳香族アリール、ヘテロアリールまたはビフェニル残基は、任意選択で置換されていてもよい）、またはその化粧品として許容される塩の化粧品使用。
【請求項１５】
請求項１１または１２に記載の化粧品組成物を、影響を受けた領域に施用するステップを含む、しわおよび小じわを滑らかにし、かつ／またはこれらのボリュームおよび深さを減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な選択的１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、ならびに加齢に伴う皮膚の構造および機能の欠陥を予防するためのその使用に関する。
【０００２】
過剰なグルココルチコイド（ＧＣ）は、皮膚の健全性に悪影響を与え、菲薄化および創傷治癒の異常を誘発する。老化した皮膚、例えば特に、光に曝露された皮膚は、同様の表現型を共有している。老化している皮膚における上昇した１１β−ＨＳＤ１活性は、局所的なＧＣ産生の増加をもたらし、これは皮膚の健全性における年齢が関連する機能低下、例えば、皮膚および上皮の菲薄化、皮膚の脆弱性の増加、皮膚のコラーゲンの減少、ならびに経皮水分喪失の増加の原因となり得る。さらに、局所的なＧＣ濃度の増加は、乏しい創傷治癒をもたらす［Ｔｉｇａｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３；１２３（７）：３０５１−３０６０］。
【０００３】
このように、有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の局所投与は、皮膚の健全性および創傷治癒における年齢が関連する機能低下の処置において有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤による長期間の処置はまた、老化の開始を遅延させることにおいて有用である。
【０００４】
驚いたことに、（Ｒ）−Ｎ−（アダマンチル−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド残基
【化１】
2018536664.tif 000002
（式中、ｎ  ｍおよびｐは、互いに独立に０または１であり、
ｎが１である場合、ｑは、１または２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシルまたはヒドロキシアセチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびビフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、芳香族アリール、ヘテロアリールまたはビフェニル残基は、任意選択で置換されていてもよい）、
またはその化粧品として許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物は、高度に効率的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤であり、このように、皮膚の健全性および創傷治癒における年齢が関連する機能低下の処置のために、化粧品組成物中への組込みに特に適していることが見出された。
【０００５】
それぞれの（Ｓ）異性体およびそれぞれの１−アダマンチル−誘導体は、活性を示さないか、または僅かに非常に制限された活性を示す。
【０００６】
このように、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2018536664.tif 000003
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立に０または１であり、
ｎが１である場合、ｑは、１または２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシルまたはヒドロキシアセチルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびビフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、芳香族アリール、ヘテロアリールまたはビフェニル残基は、任意選択で置換されていてもよい）、
またはその化粧品として許容される塩に関する。
【０００７】
アルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびビフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルにおける芳香族アリール、ヘテロアリールおよびビフェニル残基は、非置換であるか、または１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。本発明の全ての実施形態では、このような置換基は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシから選択される。より好ましくは、本発明の全ての実施形態では、ヘテロアリールおよびビフェニル残基は、非置換であり、一方、アリール残基は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルカノイルオキシからなる群から、好ましくは、Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、（メ）エトキシおよびアセトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０００８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、枝分かれしていないＣ１〜Ｃ６アルキルまたは分岐状Ｃ３〜Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、および１−エチル−２−メチルプロピル基を指す。
【０００９】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイル基を指す。
【００１０】
用語「アルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリールを指し、用語「アリール」は、例えば、フェニル、インダニルまたはナフチル基である。
【００１１】
用語「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールを指し、用語「ヘテロアリール」は、１個もしくは複数のヘテロ原子、すなわち、Ｎ、ＯまたはＳを含有する５員もしくは６員の芳香族環を指し、これらのヘテロ芳香族環は、他の芳香族系に縮合し得る。
【００１２】
用語「ビフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ビフェニルを指し、用語フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル残基に対してｏ位、ｍ位およびｐ位で連結し得る１，１’ビフェニルを指す。
【００１３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソ−ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシおよびヘプタノイルオキシ基を指す。
【００１４】
本発明は、光学的に純粋な異性体、例えば、純粋なエナンチオマーまたは立体異性体、および異なる異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物、またはジアステレオ異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物を包含することが良好に理解される。
【００１５】
用語「またはその化粧品として許容される塩」は、酸付加塩の形態の、例えば、塩化物塩、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態の式（Ｉ）の化合物を指す。代わりに、塩は、アルカリまたはアルカリ土類塩基と反応させて、それぞれのアルカリまたはアルカリ土類塩、例えば、特に、それぞれのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩をもたらすことによって形成し得る。
【００１６】
本発明の全ての実施形態では、最も好ましいのは、それ自体として、またはこれらの酢酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩（すなわち、２，２，２−トリフルオロアセテートとして）の形態での式（Ｉ）の化合物である。このような塩は、当業者によって容易に調製される。
【００１７】
本発明の全ての実施形態では、Ｒ１は好ましくは、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アシル、最も好ましくは、Ｈおよびアセチルからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の全ての実施形態では、Ｒ２は好ましくは、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキル、最も好ましくは、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の全ての実施形態では、Ｒ３は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルカノイルオキシから、好ましくは、Ｆ、ヒドロキシ、シアノ、（メ）エトキシおよびアセチルオキシ、非置換ヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキルおよび非置換ビフェニルＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、アルＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、本発明の全ての実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、１，１’−ビフェニル−３−イルメチルおよび１Ｈ−インドール−３−イルメチルからなる群から選択される。
【００２０】
特に有利な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立に０または１であり
ｎが１である場合、ｑは、１であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアセチルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルメチルおよび１，１’ビフェニル−３−イルメチルからなる群から選択される）
またはその化粧品として許容される塩、例えば、好ましくは、トリフルオロ酢酸塩に関する。
【００２１】
非常に有利な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
【化３】
2018536664.tif 000004
Ｒ１およびＲ３についての全ての定義および優先度は、上記で概要を述べる。
【００２２】
さらにより好ましいのは、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈまたはアセチルであり、Ｒ３は、Ｈ、メチル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、４−フルオロベンジル、２−シアノベンジル、４−シアノベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルメチルおよび１，１’ビフェニル−３−イルメチルからなる群から選択される）、またはその化粧品として許容される塩、例えば、好ましくは、トリフルオロ酢酸塩である。
【００２３】
別の非常に有利な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物であり、
【化４】
2018536664.tif 000005
全ての定義および優先度は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３について上記で挙げた通りである。
【００２４】
さらにより好ましいのは、式（ＩＩＩ）の化合物、例えば、特に、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈまたはアセチル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈまたはメチルである）、またはその化粧品として許容される塩、例えば、好ましくは、トリフルオロ酢酸塩である。
【００２５】
表１は、最も好ましい本発明による式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【００２６】
【表１】
2018536664.tif 000006
【００２７】
【表２】
2018536664.tif 000007
【００２８】
【表３】
2018536664.tif 000008
【００２９】
【表４】
2018536664.tif 000009
【００３０】
本発明による化合物は、実施例において列挙したようなペプチド化学において標準的な方法によって、Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄから調製し得る。
【００３１】
また別の実施形態では、本発明は、特に、皮膚の健全性および創傷治癒における年齢が関連する機能低下、ならびにこれと関連する症状、例えば、しわおよび小じわの処置のための、１１β−ＨＳＤ１阻害剤としての式（Ｉ）の化合物（本明細書において挙げたような全ての定義および優先度を伴う）の使用に関する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、（光）加齢に伴う皮膚の構造および機能の欠陥、例えば、皮膚菲薄化およびしわ形成を予防するのに特に適している。
【００３２】
このように、本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および化粧品として許容される担体を含む化粧品組成物に関する。
【００３３】
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有利な効果を達成するために当業者によって容易に調節することができる。
【００３４】
好ましくは、本発明による化粧品組成物における式（Ｉ）の化合物の量は、化粧品組成物の全重量に基づいて少なくとも１ｐｐｍである。本発明の全ての実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は好ましくは、化粧品組成物の全重量に基づいて、約０．００００１〜０．５重量％の範囲、より好ましくは、０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは、０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される。
【００３５】
さらに、本発明はまた、しわおよび小じわを滑らかにし、かつ／またはこれらのボリュームおよび深さを減少させる方法に関し、前記方法は、本発明による化粧品組成物（本明細書において挙げた全ての定義および優先度を伴う）を、影響を受けた領域に施用するステップを含む。
【００３６】
用語「化粧品組成物」は、皮膚および／または頭皮の外観を処置するか、ケアするか、または改善させるために使用される組成物を指す。特に有利な化粧品組成物は、スキンケア組成物である。
【００３７】
本発明による化粧品組成物は好ましくは、局所施用のために意図され、これは、ケラチン物質、例えば、特に、皮膚への外側の施用として理解される。
【００３８】
用語「化粧品として許容される担体」は、本明細書において使用する場合、ケラチン物質と適合性である生理学的に許容される媒体を指す。適切な担体は当技術分野で周知であり、最終用途に基づいて選択される。好ましくは、本発明の担体は、皮膚への施用に適している（例えば、日焼け止め剤、クリーム、ミルク、ローション、マスク、セラム、水性分散物、ファンデーション、クリーム、クリームゲル、またはゲルなど）。このような担体は当業者には周知であり、皮膚への施用に適した、１種もしくは複数の適合性の液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、添加剤、添加物またはビヒクルを含むことができる。担体の正確な量は、式（Ｉ）の化合物、および当業者が担体（例えば、他の活性構成要素）と異なると分類する任意の他の任意選択の成分のレベルによって決まる。本発明の組成物は好ましくは、組成物の約７５重量％〜約９９．９９９重量％、より好ましくは、約８５重量％〜約９９．９９重量％、さらにより好ましくは、９０重量％〜約９９重量％、最も好ましくは、約９３重量％〜約９８重量％の担体を含む。
【００３９】
本発明の化粧品組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、トニック、およびスプレーを含めた多種多様の製品タイプへと配合することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲル、およびトニックに配合される。これらの製品形態は、これらに限定されないが、ハンドおよびボディーローション、フェイシャルモイスチャーライザー、老化防止調製品、ファンデーションを含めたメーキャップ品などを含めたいくつかの用途のために使用し得る。このような製品を配合するために必要とされる任意のさらなる構成要素は、製品タイプによって変化し、当業者が通常通り選択することができる。
【００４０】
本発明の組成物がエアゾールとして配合され、スプレー式製品として皮膚に施用される場合、噴射剤を組成物に加える。
【００４１】
本発明による化粧品組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物（本明細書において挙げた全ての定義および優先度を伴う）と、化粧品として許容される担体とを混合することによって、当技術分野で従来の方法によって調製することができる。本発明の化粧品組成物（担体を含めた）は、さらなる通常の化粧品のアジュバントおよび添加物、例えば、保存剤／抗酸化剤、脂肪物質／油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、軟化剤、乳化剤、消泡剤、審美的構成要素、例えば、香料、界面活性剤、充填剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性もしくは両性ポリマーもしくはこれらの混合物、噴射剤、酸性化剤もしくは塩基性化剤、染料、発色剤／着色剤、研磨剤、吸収剤、キレート剤、および／もしくは金属イオン封鎖剤、精油、皮膚感触改善剤、収斂剤、色素、またはこのような組成物中に通常配合される任意の他の成分を含み得る。
【００４２】
本発明によると、本発明による化粧品組成物はまた、化粧品組成物において従来通り使用される化粧品として活性な成分をさらに含み得る。例示的な活性成分は、美白剤；ＵＶフィルター、色素沈着過剰の処置のための薬剤；炎症の予防もしくは低減のための薬剤；ファーミング剤、保湿剤、鎮静剤、および／または活性化剤、ならびに弾性および皮膚バリアを改善する薬剤を包含する。
【００４３】
化粧品の添加剤、賦形剤、アジュバント、添加物、ならびに本発明の化粧品組成物における使用に適したスキンケア産業において一般に使用される活性成分の例は、例えば、これに限定されないが、オンラインＩＮＦＯ  ＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）によってアクセス可能である、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｂｙ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）に記載されている。
【００４４】
活性成分、および化粧品の添加剤、賦形剤、アジュバント、添加物などの必要な量は、所望の製品形態および用途に基づいて、当業者が容易に決定することができる。さらなる成分は、油性相に、水相に、または適切であると考えられるように別々に加えることができる。
【００４５】
本明細書において有用な化粧品として活性な成分は、場合によって、複数の利点を提供するか、または複数の作用機序によって作動することができる。
【００４６】
当然ながら、当業者は、本発明による組合せと本質的に関連する有利な特性が、予想される添加（複数可）によって、悪影響を及ぼされないか、または実質的に悪影響を及ぼされないように、上述の任意選択のさらなる成分、アジュバント、賦形剤および添加物、ならびに／またはこれらの量を注意して選択する。
【００４７】
本発明による化粧品組成物は、溶媒もしくは脂肪物質中の懸濁液もしくは分散物の形態、あるいは代わりに、エマルジョンもしくはマイクロエマルジョン（特に、水中油（Ｏ／Ｗ）型または油中水（Ｗ／Ｏ）型、水中シリコーン（Ｓｉ／Ｗ）型またはシリコーン中水（Ｗ／Ｓｉ）型、ＰＩＴ−エマルジョン、多重エマルジョン（例えば、油中水中油（Ｏ／Ｗ／Ｏ）型または水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型）、ピッカリングエマルジョンの）、ヒドロゲル、アルコール性ゲル、ｌｉｐｏｇｅｌ、一相性もしくは多相性溶液、または小胞分散液の形態、あるいはペンによって、マスクとしてもしくはスプレーとしてまた施用することができる他の通常の形態であり得る。
【００４８】
化粧品組成物が、エマルジョン、例えば特に、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗの多重またはピッカリングエマルジョンである場合、このような化粧品エマルジョン中に存在する油性相の量は、化粧品組成物の全重量に基づいて、好ましくは、少なくとも１０重量％、例えば、１０〜６０重量％の範囲、好ましくは、１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは、１５〜４０重量％の範囲である。
【００４９】
一実施形態では、本発明による化粧品組成物は有利に、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相中に分散した油性相を含む水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの形態である。このようなＯ／Ｗエマルジョンの調製は、当業者には周知である。
【００５０】
本発明による化粧品組成物が、Ｏ／Ｗエマルジョンである場合、これは有利に、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグリセリル−３−メチルグリコースジステアレートのリストから選択される少なくとも１種のＯ／ＷまたはＳｉ／Ｗ乳化剤を含有する。さらなる適切な乳化剤は、リン酸エステルおよびその塩、例えば、リン酸セチル（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．からのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ａとして）、ジエタノールアミンセチルホスフェート（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．からのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＤＥＡとして）、セチルリン酸カリウム（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．からのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸リン酸グリセリルナトリウム、水素化野菜グリセリドホスフェートおよびこれらの混合物である。さらなる適切な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロースおよび水和ポリイソブテンである。さらに、１種もしくは複数の合成ポリマーは、乳化剤として使用し得る。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキルクロスポリマー、およびこれらの混合物。
【００５１】
少なくとも１種のＯ／Ｗ、それぞれに、Ｓｉ／Ｗ乳化剤は好ましくは、化粧品組成物の全重量に基づいて、０．５〜１０重量％、特に、０．５〜６重量％の範囲、例えば、より特に、０．５〜５重量％の範囲、例えば、最も特に、１〜４重量％の範囲の量で使用される。
【００５２】
本発明による化粧品組成物中で使用される特に適切なＯ／Ｗ乳化剤は、リン酸エステル乳化剤、例えば、有利に、８〜１０アルキルエチルホスフェート、Ｃ９〜１５アルキルホスフェート、セテアレス−２リン酸、セテアレス−５リン酸、セテス−８リン酸、セテス−１０リン酸、リン酸セチル、Ｃ６〜１０パレス−４リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−２リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−３リン酸、セテアレス−２リン酸ＤＥＡ、リン酸セチルＤＥＡ、オレス−３リン酸ＤＥＡ、セチルリン酸カリウム、デセス−４リン酸、デセス−６リン酸およびトリラウレス−４リン酸を包含する。
【００５３】
本発明による化粧品組成物中で使用される特に適切なＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ、ＫａｉｓｅｒａｕｇｓｔにおいてＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして市販されているセチルリン酸カリウムである。
【００５４】
別の特に適切なクラスのＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、商品名ＯＬＩＶＥＭ１０００で販売されている、（ＩＮＣＩ名）オリーブ油脂肪酸セテアリルおよびオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブ油脂肪酸のソルビタンエステルおよびセテアリルエステル）として公知の、オリーブ油に由来する非イオン性自己乳化系である。
【００５５】
特定の一実施形態では、本発明は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相中に分散した油性相を含むＯ／Ｗエマルジョンの形態の化粧品組成物（本明細書において挙げた全ての定義および優先度を伴う）に関し、ここで、Ｏ／Ｗ乳化剤は、セチルリン酸カリウムである。このようなＯ／Ｗエマルジョン中の油性相の量は、好ましくは、少なくとも１０重量％、より好ましくは、１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは、１５〜５０重量％の範囲、例えば、１５〜４０重量％の範囲である。
【００５６】
本発明による化粧品組成物は一般に、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは、４〜８の範囲のｐＨ、最も好ましくは、４〜７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、当技術分野で標準的な方法によって、適切な酸、例えば、クエン酸、または塩基、例えば、水酸化ナトリウム（例えば、水溶液として）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ  Ｃａｒｅ）、トロメタミン（Ｔｒｉｚｍａ  Ｂａｓｅ）およびアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−Ｕｌｔｒａ  ＰＣ２０００）で所望の通り容易に調節することができる。
【００５７】
皮膚に施用される化粧品組成物の量は重大ではなく、当業者が容易に調節することができる。好ましくは、量は、０．１〜３ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲、例えば、好ましくは、０．１〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚、最も好ましくは、０．５〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲で選択される。
【００５８】
本発明による化合物のさらなる適切な使用は、医薬品用途を包含する。このように、例えば、代謝症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時グルコース異常、心血管疾患を含めた糖尿病性合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害および精神障害の状態、障害または疾患の処置、予防および／または予防法のために、それを必要とする患者において１１β−ＨＳＤ１を阻害することが望ましい場合、本発明による化合物を使用して、任意の障害および疾患の処置、予防および／または予防法のための医薬組成物を調製し得る。本発明による化合物はまた、ＩＧＴから２型糖尿病への、および代謝症候群から２型糖尿病への進行を遅延させるか、または予防するために使用し得る。化合物は、これらには限定されないが、局所的、経口および非経口で施用し得る。
【００５９】
本発明は、下記の非限定的例に関連してさらに例示し、全ての百分率は、他に特定しない限り総重量に基づいた重量による。
【００６０】
［実験パート］
［１．一般的情報］
略語： 
ＡＡ  アミノ酸
Ａｄ  アダマンチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ν−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ  フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
Ｐｒｏ  プロリン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００６１】
分取ＨＰＬＣ精製：Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ１１０Ｃ１８、１０μｍ、５０×３００ｍｍ２分取カラム、ならびに２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで作動するＷａｔｅｒｓ２４８７二波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を使用して、Ｗａｔｅｒｓ２７６７Ｓａｍｐｌｅ  ＭａｎａｇｅｒおよびＷａｔｅｒｓ  ＦＣＩＩ自動フラクションコレクターを備えたＷａｔｅｒｓ高速液体クロマトグラフィーＬＣ−２５２５で行う。
Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ’’相）およびＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ’’相）を、５５ｍＬ／分の流量で溶出剤として使用した。
【００６２】
［２．合成の戦略］
［前駆体：Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２Ａｄ＊ＨＣｌの合成］
２．４８ｇ（１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の２アダマンチルアミン塩酸塩の懸濁液を、１５ｍｌのＤＭＦおよび２．３１ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＩＰＥＡに懸濁させる。１２ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨを１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次いで、３．８５ｇ（１２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＢＴＵおよび６．９ｍｌ（３９．６ｍｍｏｌ、３．３当量）のＤＩＰＥＡを加えた。４分後、事前活性化されたアミノ酸溶液を、２アダマンチルアミン塩酸塩懸濁液に加える。６０分後、室温にて、反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。
【００６３】
残渣を酢酸エチルで希釈し、ジエチルエーテル中の４７ｍｌのＨＣｌ（２Ｍ）およびジオキサン中の６６ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ）で処理する。混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮し、２００ｍｌのジエチルエーテルで希釈する。沈殿物を濾過し、乾燥させる。収量：３．３２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ、９６％）。
【００６４】
［手順１：Ａｃ−ＡＡ１−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ］
上記で概要を述べたように得た２１４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２Ａｄ＊ＨＣｌを、２．５ｍｌのＤＭＦおよび０．１３ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＩＰＥＡに溶解する。別々のビーカーにおいて、下記で示したようなアセチル化アミノ酸ＡＡ１は、２７７ｍｇ（０．８６３ｍｍｏｌ、１．１５当量）のＴＢＴＵおよび０．４３２ｍｌ（２．４７５ｍｍｏｌ、３．３当量）のＤＩＰＥＡをＡｃ−ＡＡ１−ＯＨ（０．８６３ｍｍｏｌ（１．１５当量））のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に加えることによって４分間事前活性化させる。溶液を合わせ、１時間室温にて反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。それぞれの粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製する。
（Ｉ−ａ）：ＡＡ１＝ベータ−アラニン：２２７ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ、８３％）
（Ｉ−ｂ）：ＡＡ１＝グリシン：２１１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、８０％）
【００６５】
［手順２ａ：Ｈ−ＡＡ２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ＊ＴＦＡ］
上記で概要を述べたように得た４２７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２Ａｄ＊ＨＣｌを、５ｍｌのＤＭＦおよび０．２６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＩＰＥＡに溶解する。別々のビーカーにおいて、下記で示したようなＦｍｏｃアミノ酸ＡＡ２は、１．１５当量のＴＢＴＵおよび３．３当量のＤＩＰＥＡをＦｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（１．１５当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加えることによって４分間事前活性化させる。溶液を合わせ、１時間室温にて反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｆｍｏｃ保護された材料を１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、５０当量のジエチルアミンで２時間処理する。それぞれの粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製する。
（Ｉ−ｃ）ＡＡ２＝Ｌ−チロシン：３１１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、３９％）
（Ｉ−ｄ）：ＡＡ２＝Ｌ−トリプトファン：２０８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、５０％）（０．７５ｍｍｏｌスケール）
【００６６】
［手順２ｂ：Ｈ−ＡＡ２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ＊ＴＦＡ］
下記で示したようなＢｏｃアミノ酸ＡＡ２は、１．０当量のＴＢＴＵおよび３．３当量のＤＩＰＥＡをＢｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（１．０当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加えることによって事前活性化させる。４分後、０．５４２ｍｍｏｌ（１．０当量）のＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２Ａｄ＊ＨＣｌを加える。混合物を室温にて１時間反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｂｏｃ保護された材料をジオキサン中の２０ｍｌ／４ＭのＨＣｌに４５分間溶解する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
（Ｉ−ｇ）：ＡＡ２、Ｌ−３−フェニル−フェニルアラニン：２２１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、７２％）
（Ｉ−ｉ）：ＡＡ２＝Ｌ−３−（３−ヒドロキシフェニル）アラニン：８５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、３２％）
（Ｉ−ｋ）：ＡＡ２＝Ｌ−３−（４−エトキシフェニル）アラニン：２４６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ、７８％）（１ｍｍｏｌスケール）
【００６７】
［手順２ｃ：Ｈ−Ｏ−メチル−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ］
Ｌ−Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−チロシン−ＯＨは、１．０当量のＴＢＴＵおよび３．３当量のＤＩＰＥＡをＢｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ（１．０当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加えることによって事前活性化させる。４分後、４．５ｍｍｏｌ（１．０当量）のＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２Ａｄ＊ＨＣｌを加える。混合物を室温にて１時間反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｂｏｃ保護された材料をジオキサン中の２０ｍｌ／４ＭのＨＣｌに４５分間溶解する。溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３によって８に調節し、遊離塩基を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。中間体は、それ以上精製することなく、手順３および６において使用する。
（中間体１）：ＡＡ２＝Ｌ−Ｏ−メチル−チロシン、２１０５ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ、＞９９％）
【００６８】
［手順２ｄ：Ｈ−ＡＡ２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ＊ＨＣｌ］
下記で示したようなＢｏｃアミノ酸ＡＡ２は、１．０当量のＴＢＴＵおよび４当量のＤＩＰＥＡをＢｏｃ−４−フルオロ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．０当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加えることによって事前活性化させる。４分後、１．５ｍｍｏｌ（１．０当量）のＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２Ａｄ＊ＨＣｌを加える。混合物を室温にて１時間反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｂｏｃ保護された材料をジオキサン中の２５ｍｌ／４ＭのＨＣｌに３０分間溶解する。１００ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えることによって塩酸塩が沈殿し、濾別し、乾燥させる。
（中間体２）：ＡＡ２＝Ｌ−（４−フルオロ−フェニル）アラニン、５７３ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ、８４％）
（中間体３）：ＡＡ２＝Ｌ−（２−シアノ−フェニル）アラニン、４４３ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ、９７％）。実験は１．０ｍｍｏｌスケールで行う。
【００６９】
［手順３：Ａｃ−ＡＡ２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ］
手順２ａ〜２ｄからの０．５ｍｍｏｌ（１．０当量）のＨ−ＡＡ２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄを、２ｍｌのＤＣＭに懸濁させるか、または溶解する。１ｍｌのＤＣＭ中の４７マイクロリットルの無水酢酸、４７マイクロリットルのピリジンの混合物を加える。１５分後、１ｍｌのＤＣＭ中のさらなる４７マイクロリットルの無水酢酸、４７マイクロリットルのピリジンを加える。１５分後、反応混合物を、酢酸エチルおよび５％ＮａＨＣＯ３と共に分離漏斗中に移す。有機相を５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
（Ｉ−ｅ）：１４２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、６３％）
（Ｉ−ｆ）：４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、１６％）
（Ｉ−ｈ）：３１７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、５５％）
（Ｉ−ｌ）：２４６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、４３％）（実験は１．２５ｍｍｏｌスケールで行う）
（Ｉ−ｎ）：４０８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ、５７％）（実験は１．５ｍｍｏｌスケールで行う）
（Ｉ−ｓ）：３２１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、６９％）（実験は１．０ｍｍｏｌスケールで行う）
【００７０】
［手順４：Ｇｌｙ−Ｌ−Ｏ−メチル−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ＊ＴＦＡ］
手順２ｃからの０．７５ｍｍｏｌ（１．０当量）のＨ−Ｏ−メチル−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−ＡｄをＤＭＦに溶解する。０．７８８ｍｍｏｌ（１．１当量）のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨは、１．１当量のＴＢＴＵおよび１．９当量のＤＩＰＥＡを加えることによってＤＭＦ中で事前活性化させる。４分後、溶液を合わせ、室温にて１時間反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｂｏｃ保護された材料をジオキサン中の１０ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ）に４５分間溶解する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
（Ｉ−ｊ）：２７６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、６１％）
【００７１】
［手順５：Ｈ−ＡＡ３−ＡＡ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ＊ＴＦＡ］
上記で概要を述べたように調製した４ｍｍｏｌのＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２Ａｄ＊ＨＣｌを、５０ｍｌのアセトニトリルおよび１２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡに溶解する。６ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートを加え、混合物を一晩撹拌した。さらなる０．５８ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートを加え、混合物を一晩撹拌した。さらなる０．５８ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートを加え、混合物を一晩撹拌した。全ての揮発性化合物を２ミリバールにて４０℃の水浴で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【００７２】
粗Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄを、１０ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌのＴＦＡに一晩溶解する。全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ＊ＴＦＡを、ＤＭＦおよび２当量のＤＩＰＥＡに溶解する。１．１当量のＢｏｃ−ＡＡ２−ＯＨは、１．１当量のＴＢＴＵおよび３．３当量のＤＩＰＥＡを加えることによってＤＭＦ中で事前活性化させる。４分後、溶液を合わせ、室温にて１時間反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。有機相を５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｂｏｃ−ＡＡ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄを、ジオキサン中の１５ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ）に一晩溶解する。全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。Ｈ−ＡＡ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ＊ＨＣｌを、ＤＭＦおよび２当量のＤＩＰＥＡに溶解する。１．５当量のＢｏｃ  ＡＡ３−ＯＨは、１．５当量のＴＢＴＵおよび４．５当量のＤＩＰＥＡを加えることによってＤＭＦ中で事前活性化させる。４分後、溶液を合わせ、室温にて１時間反応させる。全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｂｏｃ保護された材料をジオキサン中の１５ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ）に一晩に溶解する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
（Ｉ−ｏ）：３１０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、７３％）（４つのステップについて流量を計算）
（Ｉ−ｐ）：２５８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、５９％）（４つのステップについて流量を計算）
【００７３】
［手順６：ヒドロキシアセチル−Ｌ−Ｏ−メチル−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄ］
手順２ｃからの０．７５ｍｍｏｌ（１．０当量）のＨ−Ｏ−メチル−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−Ａｄを、ＤＭＦに溶解する。０．７８８ｍｍｏｌ（１．１当量）のｔＢｕＯ−Ａｃ−ＯＨは、１．１当量のＴＢＴＵおよび１．９当量のＤＩＰＥＡを加えることによってＤＭＦ中で事前活性化させる。４分後、溶液を合わせ、室温にて１時間反応させる。反応混合物を、酢酸エチルおよび水と共に分離漏斗中に移す。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を、５％ＮａＨＣＯ３、１ＭのＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄する。全ての揮発性化合物を２ミリバール／４０℃の水浴にて除去する。粗Ｂｏｃ保護された材料をジオキサン中の１０ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ）に４５分間に溶解し、２×１０ｍｌのＴＦＡを加えることによって脱保護し、一晩撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
（Ｉ−ｒ）：１５７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、４２％）
【００７４】
［３．活性アッセイ］
［３．１、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害
細胞ライセートの調製］
１１β−ＨＳＤ１およびヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを発現している安定的にトランスフェクトされたヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞（いわゆる、ＨＨＨ７クローン）を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で４８時間培養した。次いで、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、１５０×ｇで４分間遠心分離した。上清を除去した後、細胞ペレットをドライアイス上で急速冷凍し、−８０℃にてさらに使用するまで貯蔵した。
【００７５】
［細胞ライセート中の活性アッセイ］
細胞ライセートを、２２．２μＬの最終容量で、溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）、または表３−１において示すようにそれぞれの濃度での阻害剤を含有する、ＴＳ２緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０ｍＭのスクロース、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で３７℃にて１０分間インキュベートした。酵素活性は、下記の条件：１９２ｎＭの非標識コルチゾン、８ｎＭの放射性標識されたコルチゾン、４５０μΜのＮＡＤＰＨを使用して測定した。
【００７６】
過剰な非標識コルチゾンおよびコルチゾール（１：１、２ｍＭ、メタノール中）を加えることによって１０分後に反応を停止させた。ステロイドは、メタノール−クロロホルム（１：９）を溶媒として使用してＴＬＣによって分離し、それに続いてシンチレーション測定および基質濃度の計算を行った。データは、４つの独立した測定から集めた（標準偏差＜１０％）。
【００７７】
【表５】
2018536664.tif 000010
【００７８】
［３．２．ヒトケラチン生成細胞アッセイ］
細胞培養：ＣｅｌｌＮＴｅｃ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓから得た初代ヒト皮膚ケラチン生成細胞は、加湿した５％ＣＯ２空気雰囲気中で３７℃にてＣｎＴ−ＰＲ培地中に維持した。細胞は、コンフルエンスに達する前に継代培養した。
【００７９】
１１β−ＨＳＤ１活性のアセスメント：ヒト初代ケラチン生成細胞を、完全培養培地（ＣｎＴ−ＰＲ、ＣｅｌｌＮＴｅｃ）中で９０％のコンフルエンスまで事前培養した。続いて、細胞をＰＢＳ緩衝液で２回洗浄して、残りのコルチコステロイドを除去し、培地を特別注文のヒドロコルチゾン非含有培地に交換した。次いで、細胞を、表３−２において示すように異なる濃度の阻害剤と組み合わせた１０００ｎＭのコルチゾンで処理した。４８時間後、細胞培養上清を集め、コルチゾールレベルは、プロトコルの指示に従って、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔプレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してコルチゾールパラメーターアッセイキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）でアセスメントした。
【００８０】
計算：残りの１１β−ＨＳＤ１活性％＝（阻害剤を伴うコルチゾールレベル／阻害剤を伴わないコルチゾールレベル）＊１００％
【００８１】
【表６】
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【００８２】
［３．３．コルチゾンおよびコルチゾン／阻害剤処置の後の皮膚の総コラーゲン］
腹部の形成手術からのヒト皮膚を使用した。皮膚試料は、約８×３ｍｍ（φ×厚さ）の断片に切断し、気液界面において培養培地（改変ウィリアムＥ培地）と接触しているステンレス鋼の多孔リング中で６日目まで培養し、一方、培養培地を３日目に更新した。６つの皮膚標本をそれぞれの試験試料のために使用した。各試験試料（４μｌ）は、綿のパッドで表面を浄化した後、各断片の上に局所的に施用し、これは続いて６φｍｍの送達膜でカバーし、この手順を毎日繰り返した。６日後、皮膚切片を、膠原線維を赤紫色で染めるピクロシリウスレッド組織化学的染色で染色した。真皮乳頭層を分析のために選択した。異なる色の像は、デコンボリューションマトリックスを使用することによって分離した。デコンボリューションの後、ピンクから赤みがかった画像のみを使用する。これらの画像の中で、皮膚のコラーゲンの評価は、ＩＭＡＧＥ  Ｊ（ＮＩＨ）分析ソフトウェアで色の強さおよび分布の両方を推定することによって行った。それぞれの皮膚試料の２つのスライドを、画像収集および関連する分析（すなわち、各処置について１２の画像）によって処理した。
【００８３】
【表７】
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【００８４】
表３−３において概要を述べた結果から回収することができるように、本発明による１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、真皮乳頭層における総コラーゲンを回復することによってコルチゾン活性を中和した。
【００８５】
［４．参照］
参照として、表４−１において概要を述べたような式１の１−アダマンチル置換化合物は、上記で概要を述べたような手順と同様に調製し、酵素アッセイにおいて試験した。表４−１から回収することができるように、これらの化合物は、非常に僅かな活性を示すか、または全く活性を示さなかった（１μＭの濃度で）。
【００８６】
【表８】
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【００８７】
［５．化粧品組成物］
表５−１は、例示的なＯ／Ｗエマルジョンについて概要を述べ、ここで、表１（それぞれに、表３−１）において概要を述べたような（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｓ）の群から選択した１種の化合物は、示した量で組み込まれる。
【００８８】
【表９】
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【００８９】
【表１０】
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【国際調査報告】
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