(57)【要約】  本明細書には、癌などのＧＬＳ１介在性疾患の処置において有用である式（Ｉ）の構造を有する化合物および組成物が開示される。ヒトまたは動物被験体におけるＧＬＳ１活性の阻害方法も提供される。【化１】2018520158.tif 000129
2018520158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2018520158.tif 000123
（式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、およびＮ（Ｒ３）２から選択され；
各Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールであり；
Ｚは、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールである）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、構造式ＩＩ：
【化２】
2018520158.tif 000124
（式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ａ１は、ＳおよびＨＣ＝ＣＨから選択され；
Ｚ１は、Ｓ、ＣＨ、およびＨＣ＝ＣＨから選択され；
Ｚ１がＣＨである場合、Ｚ２はＮであり、Ｚ１がＳまたはＨＣ＝ＣＨである場合、Ｚ２はＣであり；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、およびＮ（Ｒ３）２から選択され；
各Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ１がＳである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａ１がＨＣ＝ＣＨである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｚ１がＳであり、
Ｚ２がＣである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｚ１がＣＨであり、
Ｚ２がＮである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｚ１がＨＣ＝ＣＨであり、
Ｚ２がＣである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
前記化合物が、構造式ＩＩＩ：
【化３】
2018520158.tif 000125
（式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有する、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
前記化合物が、構造式ＩＶ：
【化４】
2018520158.tif 000126
（式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有する、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、構造式Ｖ：
【化５】
2018520158.tif 000127
（式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有する、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
前記化合物が、構造式ＶＩ：
【化６】
2018520158.tif 000128
（式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有する、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記化合物が、本明細書中で開示される実施例１〜２７、２９〜３４、および３６〜５３から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または媒体とを含む組成物。
【請求項１６】
生物サンプルにおいてＧＬＳ１活性を阻害する方法であって、前記生物サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１７】
ＧＬＳ１介在性障害を、それを必要としている被験体において処置する方法であって、請求項１に記載の化合物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
前記被験体がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＧＬＳ１介在性障害が、癌、免疫障害、および神経障害から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＧＬＳ１介在性障害が癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症およびセザリー症候群）、胆管（Ｄｕｃｔ，Ｂｉｌｅ）（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）胆嚢癌、胃（胃の）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリーセルを含む）、口唇および口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮の胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性、胃の（胃）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児期の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍、またはこれらの変異型から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＧＬＳ１介在性障害を、それを必要としている被験体において処置する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との連続投与または同時投与を含む方法。
【請求項２３】
前記治療薬が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害薬、ＥＧＦＲの阻害薬、ＤＮＡ傷害剤、および代謝拮抗薬から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療薬が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセタート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が、非化学的な癌の処置方法を施すステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が、放射線治療を施すステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、手術、サーモアブレーション、集束超音波治療、凍結療法、またはこれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ヒトの治療において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／１８７，１６０号、および２０１５年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／２７０，３５５号の優先権の利益を主張し、これらの開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、新規の複素環式化合物および組成物、ならびに疾患を処置するための医薬品としてのこれらの適用に関する。また、癌などの疾患の処置のための、ヒトまたは動物被験体におけるＧＬＳＩ活性の阻害方法も提供される。
【０００３】
腫瘍はその急速な増殖を支持するために栄養素および巨大分子に対する需要の増大を示すので、代謝調節解除は癌の顕著な特徴である。循環中の最も大量のアミノ酸であるグルタミン（Ｇｌｎ）は、増殖および生存を支援するために必要とされる生合成中間体を癌細胞に提供するのに不可欠な役割を果たす。特に、グルタミノリシス、すなわちグルタミンからグルタメートへの酵素的変換は、アミノ酸およびヌクレオチド合成のための窒素源と、ＴＣＡサイクルによるＡＴＰおよびＮＡＤＰＨ合成を支持するための炭素骨格とを増殖性癌細胞に提供する。グルタメートは主要な細胞内抗酸化物質であるグルタチオンに変換され得るので、細胞成長を支援することに加えて、グルタミン代謝は細胞の酸化還元恒常性を維持するのに重要な役割を果たす。
【０００４】
グルタミノリシスは、Ｇｌｎからグルタメートおよびアンモニアへの変換を触媒する律速酵素であるミトコンドリアのグルタミナーゼ（ＧＬＳ）によって調節される。哺乳類細胞は、グルタミナーゼをコードする２つの遺伝子：腎臓型（ＧＬＳ１）および肝臓型（ＧＬＳ２）酵素を含有する。それぞれは複数の組織型で検出されており、ＧＬＳ１は，全身に広く分布している。ＧＬＳ１は、長鎖型（ＫＧＡと呼ばれる）および短鎖型（ＧＡＣ）の２つの主要なスプライスバリアント（これらはそのＣ末端配列だけが異なる）としてヒトに存在するリン酸活性化酵素である。両方のＧＬＳ１型が哺乳類細胞内のミトコンドリアの内膜に結合すると考えられるが、少なくとも１つの報告は、グルタミナーゼが膜から解離して膜内空間に存在し得ることを示唆する。ＧＬＳはヒト腫瘍において過剰発現されることが多く、Ｍｙｃなどの癌遺伝子によってポジティブに調節されることが示されている。観察される癌細胞株のグルタミン代謝への依存と一致して、ＧＬＳの薬理学的阻害は、Ｇｌｎ依存性の腫瘍を標的とする可能性を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、特異的であり、かつインビボ使用のために処方することができるグルタミナーゼ阻害薬が必要とされている。
【０００６】
従って、本明細書において、グルタミナーゼ活性を阻害するための新規の組成物および方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
構造式Ｉ
【化１】
2018520158.tif 000003
の化合物またはその塩が提供され、式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、およびＮ（Ｒ３）２から選択され；
各Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールであり；
そしてＺは、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールである。
【０００８】
式Ｉの化合物と、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または媒体とを含む組成物が提供される。
【０００９】
生物サンプルを式Ｉの化合物と接触させるステップを含む、生物サンプルにおいてＧＬＳ１活性を阻害する方法が提供される。
【００１０】
式Ｉの化合物を被験体に投与するステップを含む、それを必要としている被験体においてＧＬＳ１介在性障害を処置する方法が提供される。
【００１１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との連続投与または同時投与を含む、それを必要としている被験体においてＧＬＳ１介在性障害を処置する方法が提供される。
【００１２】
ヒトの治療において使用するための式Ｉのいずれかの化合物が提供される。
【００１３】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置において使用するための、式Ｉのいずれかの化合物が提供される。
【００１４】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
略語および定義
本開示の理解を促進するために、本明細書で使用されるいくつかの用語および略語は、以下において次のように定義される。
【００１６】
本開示またはその好ましい実施形態の要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記（ｓａｉｄ）」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包括的であることが意図され、記載される要素以外の付加的な要素が存在し得ることを意味する。
【００１７】
「および／または」という用語は、２つ以上の項目のリストにおいて使用される場合、記載される項目の任意の１つが、それだけで、あるいは記載される項目の任意の１つまたは複数と組み合わせて使用可能であることを意味する。例えば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢのいずれかまたは両方、すなわち、Ａ単独、Ｂ単独またはＡおよびＢの組み合わせを意味することが意図される。「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせまたはＡ、Ｂ、およびＣの組み合わせを意味することが意図される。
【００１８】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」または「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１およびｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体およびこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、およびその間の任意の有効桁数のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【００１９】
本明細書で使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャートまたは表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、そして有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げまたは切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【００２０】
本明細書で使用される「アシル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独または組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意選択的に、以下に定義されるように置換されていてもよい。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル（ｎｏｙｌ）などが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は単独または組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独または組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一または二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【００２８】
本明細書で使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（またはその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は単独または組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は単独または組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００２９】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、ＲおよびＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意選択的に置換され得る。
【００３０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は単独または組み合わせで、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【００３１】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は単独または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は単独または組み合わせで、ベンゾイル、ナプトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【００３６】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独または組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は単独または組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独または組み合わせで、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換され得る。
【００３９】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００４０】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００４１】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００４２】
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【００４３】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＣＮを指す。
【００４４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」、または代替的に「炭素環」という用語は単独または組み合わせで、飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意選択的に、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系と、多環式（多中心）飽和または部分不飽和タイプとの両方を含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
【００４５】
本明細書で使用される「エステル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「ハロ」、または「ハロゲン」という用語は単独または組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４８】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、完全飽和であるかまたは１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよいし、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【００５１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含み得る。またこの用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、あるいはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は単独または組み合わせで、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、ここで、ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含み得る。またさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、または付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意選択的に置換され得る。
【００５３】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は単独または組み合わせで、単結合で結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、−ＯＨを指す。
【００５５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【００５７】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００５８】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接または隣接する炭素原子の鎖を指す。
【００５９】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【００６０】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【００６１】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【００６２】
本明細書で使用される「低級」という用語は単独または組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意選択的に置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、１）５個または６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の環員がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、あるいは２）縮合環のいずれかが５個または６個の環員を含み、これらの間に、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【００６５】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【００６７】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはどれも任意選択的に置換され得る。さらに、低級アミノ基のＲおよびＲ’は結合して、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはいずれも任意選択的に置換され得る。
【００６８】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独または組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【００６９】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【００７０】
本明細書で使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は単独または組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【００７１】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｏを指す。
【００７２】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【００７３】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【００７４】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は単独または組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基およびそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【００７５】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００７８】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語はＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書において定義される通りである。
【００７９】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’，基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書において定義される通りである。
【００８０】
本明細書で使用される「チア」および「チオ」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【００８１】
本明細書で使用される「チオール」という用語は単独または組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【００８３】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８４】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８５】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【００８６】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【００８７】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【００８８】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【００８９】
本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は単独または組み合わせで、本明細書中で置換アミノの定義において記載された基によってその３つの遊離原子価において置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【００９０】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【００９１】
基が「ｎｕｌｌ（無）である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【００９２】
「任意選択的に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、以下の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される１つまたは複数の置換基を単独または組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、および低級尿素。２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、または７員炭素環式または複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換された基は、非置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、あるいは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意選択的な置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は、多くの場合、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ（〜によって任意選択的に置換された）」という語句の直後に定義される通りであろう。
【００９３】
単独で、かつ番号の指定なしに現れるＲまたはＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、これらはいずれも、任意選択的に置換され得る。このようなＲおよびＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、並びにすべての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式または一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、あるいは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。従って、単なる例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【００９４】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本開示が、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離または再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当該技術分野で知られている技術によって作製および分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対）（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒）（Ｚ）異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、全ての互変異体は、本開示によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００９５】
「結合」という用語は、２つの原子の間、または結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【００９６】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、および「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒトまたは動物の身体またはその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候および症状によって顕在化され、ヒトまたは動物に寿命または生活の質の低下を引き起こす。
【００９７】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態または障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【００９８】
ＧＬＳ１阻害薬は、本明細書において以下に概略的に記載されるＧＬＳ１酵素アッセイで測定したときに、ＧＬＳ１活性に関して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書中で使用される。ＩＣ５０は、酵素（例えば、ＧＬＳ１）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害薬の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＧＬＳ１に対する阻害を示すことが見出された。本明細書に記載されるＧＬＳ１結合アッセイで測定したときに、特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約１０μＭ以下のＩＣ５０を示し得る；さらなる実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約５μＭ以下のＩＣ５０を示し得る；またさらなる実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約１μＭ以下のＩＣ５０を示し得る；またさらなる実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し得る。
【００９９】
「治療的に有効な」という語句は、疾患または障害の処置において、または臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０１００】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、かつその意図される使用に対して効果的である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は本質的に先行的であってもよく、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、疾患の進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる効果の完全な排除を意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意なレベルまたは検出可能なレベルへの疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０１０２】
「患者」という用語は、一般に、「被験体」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１０３】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「薬物およびプロドラッグ代謝における加水分解：化学、生化学、および酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的または生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物、または親薬物よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。またプロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１０４】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸および無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製および精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製および選択のより完全な議論については、「薬学的な塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃａｍｉｌｅ  Ｇ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１０５】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、あるいは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル（ｓｔｅｒｙｌ）；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
【０１０６】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離および精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【０１０７】
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物と、適切な酸とを反応させることによって作ることができる。
【０１０８】
化合物
本開示は、構造式Ｉ：
【化２】
2018520158.tif 000004
の化合物またはその塩を提供し、式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、およびＮ（Ｒ３）２から選択され；
各Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールであり；そして
Ｚは、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ：
【化３】
2018520158.tif 000005
またはその塩を有し、式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ａ１は、ＳおよびＨＣ＝ＣＨから選択され；
Ｚ１は、Ｓ、ＣＨ、およびＨＣ＝ＣＨから選択され；
Ｚ１がＣＨである場合、Ｚ２はＮであり、Ｚ１がＳまたはＨＣ＝ＣＨである場合、Ｚ２はＣであり；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、およびＮ（Ｒ３）２から選択され；
各Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；そして
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ａ１はＳである。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ａ１はＨＣ＝ＣＨである。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｚ１はＳであり、Ｚ２はＣである。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｚ１はＨＣ＝ＣＨであり、Ｚ２はＣである。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２から選択される。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化４】
2018520158.tif 000006
またはその塩を有し、式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；そして
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造式ＩＶ：
【化５】
2018520158.tif 000007
またはその塩を有し、式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；
そしてＲｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０１１９】
請求項２に記載の化合物であって、化合物は、構造式Ｖ：
【化６】
2018520158.tif 000008
またはその塩を有し、式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；そして
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０１２０】
請求項２に記載の化合物であって、化合物は、構造式ＶＩ：
【化７】
2018520158.tif 000009
またはその塩を有し、式中、
ｎは、１および２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、およびＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、１〜３個のＲｚ基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され；そして
Ｒｚは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０１２１】
特定の実施形態では、化合物またはその塩は、本明細書中に開示される実施例１〜５３から選択される。
【０１２２】
また、上記段落［０００６］および［００１０７］〜［０１２０］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のいずれか１つまたは複数と組み合わせられ得る（組み合わせは、互いに排他的ではないことを条件とする）実施形態も提供される。
【０１２３】
医薬組成物
主題の開示の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つまたは複数、またはその１つまたは複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、その１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および任意選択的に１つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、かつ当該技術分野（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において理解されるような周知の技術、担体、および賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
【０１２４】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（真皮、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）と、１つまたは複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１２５】
本明細書に記載される化合物は、以下のように投与することができる。
【０１２６】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に（嚥下を含む）投与することができ、従って、化合物は消化管に入るか、あるいは口から直接血流中に吸収される（舌下または頬側投与を含む）。
【０１２７】
経口投与に適した組成物には、液体、ゲル、粉末、または顆粒を含有し得る錠剤、丸薬、カシェ剤、ロゼンジおよびハードまたはソフトカプセルなどの固体製剤が含まれる。
【０１２８】
錠剤またはカプセル剤形において、存在する薬物の量は、剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％、より一般的には約２重量％〜約５０重量％であり得る。
【０１２９】
さらに、錠剤またはカプセルは、剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より一般的には約２重量％〜約２５重量％を構成する崩壊剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが挙げられる。
【０１３０】
錠剤における使用に適した結合剤には、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。錠剤における使用に適した希釈剤には、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトールおよびデンプンが含まれる。
【０１３１】
錠剤またはカプセルにおける使用に適した界面活性剤および流動化剤は約０．１重量％〜約３重量％の量で存在することができ、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素が含まれる。
【０１３２】
錠剤またはカプセルにおける使用に適した潤滑剤は約０．１重量％〜約５重量％の量で存在することができ、ステアリン酸カルシウム、亜鉛またはマグネシウムや、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。
【０１３３】
錠剤は、任意選択的に１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、任意選択的に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。識別のため、あるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料が錠剤に添加されてもよい。
【０１３４】
液体製剤は、ソフトまたはハードカプセル中で使用可能なエマルション、溶液、シロップ、エリキシル剤および懸濁液を含むことができる。このような製剤は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、または油を含み得る。また製剤は、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤も含み得る。
【０１３５】
経口投与のための組成物は、任意選択的に腸溶コーティングを用いて、即時または調節放出（遅延または持続放出を含む）として処方され得る。
【０１３６】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む。
【０１３７】
非経口投与
本発明の化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または持続注入により、血流、筋肉、または内蔵に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、筋肉内、皮下  動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などが含まれる。非経口投与に適したデバイスには、注射器（有針および無針注射器を含む）および注入方法が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供され得る。
【０１３８】
大部分の非経口製剤は、塩を含む賦形剤、緩衝液、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤、抗酸化剤、静菌薬、防腐剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質、ならびに炭水化物を含有する水溶液である。
【０１３９】
また非経口製剤は、無水形態（例えば、凍結乾燥により）で、あるいは無菌非水溶液として調製され得る。これらの製剤は、滅菌水などの適切な媒体と共に使用することができる。また、非経口溶液の調製において溶解度増強剤も使用され得る。
【０１４０】
非経口投与のための組成物は、即時または調節放出（遅延または持続放出を含む）として処方され得る。化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。
【０１４１】
局所投与
本発明の化合物は、局所的（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻、または眼に対して）または経皮的に投与され得る。局所投与のための製剤は、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含むことができるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含むことができる。また局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによって実施することができる。
【０１４２】
通常、局所投与のための活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を構成し得る。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の１０％ｗ／ｗ程度；５％ｗ／ｗ未満；２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ；または０．１％〜１％ｗ／ｗを構成し得る。
【０１４３】
局所投与のための組成物は、即時または調節放出（遅延または持続放出を含む）として処方され得る。
【０１４４】
直腸、頬側、および舌下投与
本発明の化合物の直腸投与のための坐薬は、活性剤を、ココアバター、合成モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出し得る。
【０１４５】
頬側または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０１４６】
吸入による投与
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーもしくは粉末を送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器または注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０１４７】
また、製薬の技術分野で知られている他の担体材料および投与モードが使用されてもよい。本発明の医薬組成物は、有効な処方および投与手順などの周知の製薬技術のいずれかによって調製され得る。好ましい単位剤形は、本明細書中に記載される活性成分の有効用量、またはその適切な画分を含有するものである。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、および処置中の徴候または状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。さらに、投与経路は、状態およびその重症度に応じて異なり得る。有効な処方および投与手順に関する上記の検討は当該技術分野において周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の処方は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＫｉｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９において議論される。
【０１４８】
処置方法
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にＧＬＳ１活性を阻害し、従って、ＧＬＳ１に関連する疾患の処置または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物はＧＬＳ１を選択的に調節し、従って、ＧＬＳ１に関する様々な障害の処置または予防において有用であり、ＧＬＳ１に関連する癌、免疫または神経疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
神経障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、神経疾患の処置または予防において有用であり得る。
【０１５０】
最も一般的な神経伝達物質は、グルタミナーゼによるグルタミンの酵素的変換から誘導されるグルタメートである。高レベルのグルタメートは神経毒性があることが示されている。神経細胞に対する外傷性侵襲の後、神経伝達物質、特にグルタメートの放出の増大が起こる。従って、グルタミナーゼの阻害は、脳卒中などの虚血侵襲後の処置手段であると仮定されている。
【０１５１】
ハンチントン病は、進行性で致死性の神経学的状態である。ハンチントン病の遺伝的マウスモデルでは、疾患の早期の徴候はグルタメート放出の調節不全と相関することが観察された（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１）。ＨＩＶ関連認知症において、ＨＩＶ感染性マクロファージは、グルタミナーゼ活性の上方制御およびグルタメート放出の増大を示し、神経損傷がもたらされる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１１）。同様に、別の神経疾患において、レット症候群における活性化ミクログリアはグルタメートを放出し、神経損傷が引き起こされる。過剰なグルタメートの放出は、グルタミナーゼの上方制御に関連している（Ｍａｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０）。グルタミナーゼレベルが低減されるように繁殖されたマウスでは、アンフェタミンなどの精神刺激薬に対する感受性が劇的に低下し、従って、グルタミナーゼの阻害は統合失調症の処置において有益であり得ることが示唆される（Ｇａｉｓｌｅｒ−Ｓａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９）。双極性障害は、反復される躁病およびうつ病エピソードを特徴とする壊滅的な病気である。この疾患は、リチウムおよびバルプロアートなどの気分安定剤によって処置される；しかしながら、これらの薬物の慢性使用はグルタメートレセプターの存在量を増大させると思われ（Ｎａｎａｖａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２０１１）、これは、時間と共に薬物の有効性の低下をもたらし得る。従って、代替的な処置はグルタミナーゼを阻害することによってグルタメートの量を低減することであり得る。これは、気分安定剤と併用してもしなくてもよい。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプター（ＮＭＤＡＲ）の部分アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置において認可された治療法である。現在、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンを検討する研究が行われている（Ｏｌｉｖｅｒａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１１）。メマンチンはＮＭＤＡグルタメートレセプターも部分的に遮断することが示されているので、グルタミナーゼを阻害することによるグルタメートレベルの低減もアルツハイマー病、血管性認知症およびパーキンソン病を処置し得ると推測することは非合理的ではない。アルツハイマー病、双極性障害、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン病、虚血侵襲、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中、外傷性侵襲および血管性認知症は、グルタメートレベルの増大と相関している神経疾患のほんの一部にすぎない。従って、本明細書に記載される化合物によりグルタミナーゼを阻害すると、神経疾患が低減または予防され得る。従って、特定の実施形態では、本化合物は、神経疾患の処置または予防のために使用され得る。
【０１５２】
免疫障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、免疫疾患の処置または予防において有用であり得る。
【０１５３】
Ｔリンパ球の活性化は、細胞の成長、増殖、およびサイトカイン産生を誘発し、それにより、細胞に対してエネルギーおよび生合成要求がかけられる。グルタミンはヌクレオチド合成のためのアミン基供与体としての機能を果たし、グルタミン代謝における第１の成分であるグルタメートは、アミノ酸およびグルタチオン合成における直接的な役割を果たすと共に、エネルギー生産のためのクレブス回路に入ることができる（Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０）。マイトジェン誘発性のＴ細胞増殖およびサイトカイン産生は高レベルのグルタミン代謝を必要とし、従って、グルタミナーゼの阻害は、免疫調節の手段として機能し得る。炎症性自己免疫疾患の多発性硬化症において、活性化ミクログリアはグルタミナーゼの上方制御を示し、増大したレベルの細胞外グルタメートを放出する。グルタミンレベルは敗血症、外傷、熱傷、手術および耐久力訓練によって低下される（Ｃａｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，１９９９）。これらの状況は、個体を免疫抑制の危険にさらす。事実、一般に、グルタミナーゼ遺伝子発現および酵素活性はいずれもＴ細胞の活動中に増大される。骨髄移植の後にグルタミンを与えられた患者は、結果として、感染のレベルが低くなり、移植片対宿主病が低減される（Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｏｃ．，２００９）。Ｔ細胞の増殖および活性化は、炎症性腸疾患、クローン病、敗血症、乾癬、関節炎（関節リウマチを含む）、多発性硬化症、移植片対宿主病、感染症、ループスおよび糖尿病などの多数の免疫疾患に関与する。本発明の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫疾患を処置または予防するために使用することができる。
【０１５４】
癌
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、癌の処置または予防において有用であり得る。
【０１５５】
タンパク質合成の基本的な構成要素としての役割を果たすことに加えて、アミノ酸は、細胞の成長および分裂に重要な多数のプロセスに寄与することが示されており、これは特に癌細胞に当てはまる。癌のほぼ全ての定義は、増殖の調節不全への言及を含む。癌におけるグルタミン代謝に関する多数の研究は、多くの腫瘍が貪欲にグルタミンを消費することを示す（Ｓｏｕｂａ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，１９９３；Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９８；Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．，２００１；Ｓｈａｎｗａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１）。本発明の実施形態は、癌の処置のための、本明細書に記載される化合物の使用である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、癌を予防または処置するために使用され得る。ここで、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍（Ｐｉｎｅａｌ  Ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症およびセザリー症候群）、胆管（Ｄｕｃｔ，Ｂｉｌｅ）（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）胆嚢癌、胃（胃の）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリーセルを含む）、口唇および口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌（Ｍｉｄｌｉｎｅ  Ｔｒａｃｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  Ｇｅｎｅ）、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経���細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮の胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性、胃の（胃）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児期の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍のうちの１つまたは変異型である。
【０１５７】
特定の実施形態では、処置すべき癌は、Ｔ細胞リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍｉａ）およびリンパ芽球性（ｌｙｍｐｈｂｌａｓｔｉｃ）Ｔ細胞白血病などの、Ｔ細胞に特異的なものである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は病状を処置するために使用され、それを必要としている被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、ここで、病状は、化学療法薬物および／または電離放射線に対する耐性を生じた癌である。
【０１５９】
併用および併用療法
本発明の化合物は、上記で既に記載されたような状態を処置するために、単独または他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（単数または複数）および他の薬学的に活性な化合物（単数または複数）は、同時に（同一の剤形または別々の剤形において）または連続して投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の１つまたは複数の本発明の化合物および１つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物を被験体に投与することによって状態を処置する方法を含む。
【０１６０】
別の実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物と、１つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１６１】
別の実施形態では、１つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物は、抗癌薬、抗増殖薬、および抗炎症薬からなる群から選択される。
【０１６２】
また本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害組成物は、任意選択的に、処置すべき状態に対するその治療価値について選択される他の治療薬剤と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載される化合物と、併用療法が使用される実施形態における他の薬剤とは、同一の医薬組成物中で投与される必要はなく、物理的および化学的特性が異なるので、任意選択的に、異なる経路で投与される。最初の投与は、通常、確立されたプロトコルに従って行われ、そしてその後、観察された効果に基づいて、投薬量、投与モードおよび投与時間が変更される。特定の例では、本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害化合物を別の治療薬と併用して投与するのが適切である。単なる例として、ＧＬＳ１阻害薬の治療有効性は、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療計画も含む）の投与によって高められる。処置されている疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する総合的な利益は単に２つの治療薬の加算であるか、あるいは患者は増強した（すなわち、相乗的な）利益を経験する。あるいは、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、副作用を低下させる薬剤を投与することが適切であり得る；あるいは、本明細書に記載される化合物の治療有効性は補助剤の投与によって増強され得る。
【０１６３】
処置の併用において薬物が使用される場合、治療的に有効な投薬量は異なる。併用処置計画において使用するための薬物および他の薬剤の治療的に有効な投薬量を経験的に決定するための方法は、文書化された方法論である。併用処置はさらに、患者の臨床管理を助けるために、種々の時点で開始および終了する定期的な処置を含む。いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害薬である）は、任意の順序で、あるいは同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、任意選択的に、単一の統合形態または複数の形態で（単なる例として、単一の丸薬または２つの別個の丸薬として）提供される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、治療薬の１つが複数用量で与えられるか、あるいは両方が複数用量として与えられる。同時でない場合、複数用量の間のタイミングは、任意選択的に、０週間超から１２週間未満まで様々である。
【０１６５】
さらに、併用の方法、組成物および製剤は、２つの薬剤だけの使用に限定されてはならず、複数の治療の併用も想定される。救済が求められる状態を処置、予防、または回復するための投与計画は、様々な因子に従って任意選択的に変更されることが理解される。これらの因子には、被験体が患っている障害、ならびに被験体の年齢、体重、性別、食事および病状が含まれる。従って、いくつかの実施形態では、実際に使用される投与計画は大きく異なり、従って本明細書に記載される投与計画から逸脱する。
【０１６６】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬品は、任意選択的に、実質的に同時投与を対象とする複合剤形または別々の剤形である。また併用療法を構成する医薬品は、任意選択的に、連続的に投与され、２段階投与を必要とする投与計画によりいずれかの薬剤が投与される。２段階投与計画は、任意選択的に、活性剤の連続投与、または別々の活性剤の間隔をあけた投与を必要とする。複数の投与ステップの間の時間は、医薬品の効力、溶解性、生物学的利用能、血漿中の半減期および動力学的プロファイルなどの各医薬品の特性に応じて、数分から数時間まで様々である。
【０１６７】
別の実施形態では、ＧＬＳ１阻害薬は、任意選択的に、付加的な利益を患者に提供する手順と組み合わせて使用される。ＧＬＳ１阻害薬および任意の付加的な治療は、任意選択的に、疾患または状態の発生の前、最中、または後に投与され、いくつかの実施形態では、ＧＬＳ１阻害薬を含有する組成物を投与するタイミングは異なる。従って、例えば、ＧＬＳ１阻害薬は予防薬として使用され、疾患または状態の発生を防止するために、状態または疾患を発症する傾向のある被験体に連続的に投与される。ＧＬＳ１阻害薬および組成物は、任意選択的に、症状の発症中、または発症後できるだけ早く被験体に投与される。本発明の実施形態は本明細書において表示および説明されているが、このような実施形態が単なる例として提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変異、変化、および置換が、今では当業者には分かるであろう。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の実施において、本明細書に記載される実施形態の種々の代替例が使用されることは理解されるべきである。
【０１６８】
ＧＬＳ１阻害薬は、以下の種類：アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物性アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、細胞毒性抗生物質、血管新生阻害薬およびチロシンキナーゼ阻害薬を含むがこれらに限定されない抗癌薬と併用することができる。
【０１６９】
癌および腫瘍性疾患における使用の場合、ＧＬＳ１阻害薬は、以下の抗癌剤の非限定的な例のうちの１つまたは複数と一緒に、最適に使用され得る：（１）シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないアルキル化剤；（２）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）およびメトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）を含むがこれらに限定されない代謝拮抗薬；（３）ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）を含むがこれらに限定されない植物性アルカロイドおよびテルペノイド；（４）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害薬；（５）アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）を含むがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；（６）スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含むがこれらに限定されない血管新生阻害薬；ならびに（７）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニンブ（ｌａｐａｔｉｎｉｎｂ）（ＴＹＫＥＲＢ）およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害薬。
【０１７０】
被験体が炎症状態を患っているか、または患うリスクのある場合、本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害化合物は、任意選択的に、炎症状態を処置するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組み合わせで使用される。自己免疫状態および／または炎症状態を処置するための治療薬／処置には、以下の例のいずれかが含まれるが、これらに限定されない：（１）コルチゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンを含むがこれらに限定されない副腎皮質ステロイド；（２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含むがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（３）メトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されない免疫抑制薬；（４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないＣＤ２０遮断薬；（５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含むがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬；（６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むがこれらに限定されないインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト；（７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むがこれらに限定されないインターロイキン−６阻害薬；（８）ＡＩＮ４５７を含むがこれらに限定されないインターロイキン−１７阻害薬；（９）タソシチニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないヤヌスキナーゼ阻害薬；ならびに（１０）フォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないｓｙｋ阻害薬。
【０１７１】
化合物の合成
本発明の化合物は、以下に詳述される一般的な合成スキームおよび実験手順において示される方法を用いて調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は説明のために提示されており、限定は意図されない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は市販されているか、あるいは当該技術分野において知られている日常的な方法を用いて調製することができる。
【０１７２】
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝含水；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ−カーボネート樹脂＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチル第三級ブチルエーテル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ；ＰｙＢｏｐ＝ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；Ｘ−Ｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０１７３】
化合物の一般的な調製方法
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。
【実施例】
【０１７４】
実施例１：Ｎ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化８】
2018520158.tif 000010
表題化合物は、実施例１３と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７ＯＳ  理論値：３９５，実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
実施例２：２−フェニル−Ｎ−（６−（３−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
【化９】
2018520158.tif 000011
表題化合物は、実施例１４と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：５１３，実測値：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０１７６】
実施例３：２−フェニル−Ｎ−（６−（３−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
【化１０】
2018520158.tif 000012
表題化合物は、実施例１４と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ８Ｏ２Ｓ  理論値：５１４，実測値：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．９９−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０１７７】
実施例４：Ｎ−（６−（３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化１１】
2018520158.tif 000013
表題化合物は、実施例１４と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４３７，実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
実施例６：Ｎ−メチル−１−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化１２】
2018520158.tif 000014
表題化合物は、実施例８のステップ９と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：４９０，実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
実施例７：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化１３】
2018520158.tif 000015
表題化合物は、実施例８のステップ９と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ３  理論値：５８１，実測値：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
実施例８：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化１４】
2018520158.tif 000016
ステップ１〜９
【化１５】
2018520158.tif 000017
ステップ１：ベンジル（６−ヨードピリダジン−３−イル）カルバマート
氷浴中、窒素下のクロロホルム（８ｍｌ）中の６−ヨードピリダジン−３−アミン（３ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８５ｍｌ、１６．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸ベンジル（２．７８ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応を氷浴中で１０分間攪拌し、次に混合物を一晩で室温まで戻した。反応混合物をろ過し、得られた固体を最小限のＤＣＭで洗浄した。さらなる固体がろ液中に生じ、これをろ過により回収した。オフホワイトの固体を最小限のＤＣＭで洗浄して、生成物（２．４６ｇ）を得た。付加的な生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによる精製の後にろ液から単離して（ＥｔＯＡｃ中０〜６０％のヘキサン；白色固体として０．５ｇ）、表題化合物（合わせた総量、３ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０ＩＮ３Ｏ２  理論値：３５５，実測値：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
ステップ２：ベンジル（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）カルバマート
ベンジル（６−ヨードピリダジン−３−イル）カルバマート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（０．２９４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン、（６５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７９３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）（予め窒素により脱気）を添加し、得られた混合物を５０℃で２０時間攪拌した。この混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０８ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１６１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ならびに２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．０５８ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃で２日間加熱した。反応を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、得られた混合物をろ過し、得られた黒色固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液混合物を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、焼結ガラス漏斗によりろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜３０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３  理論値：３１４，実測値：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
ステップ３：１−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のベンジル（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）カルバマート（６１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５１ｍｌ、０．２９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中、窒素下で冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０２３ｍｌ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を氷浴中で３分間攪拌してから取り出し、室温まで温めた。この反応にＤＩＥＡ（４７μｌ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（１４μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を攪拌し、４時間かけて室温まで戻した。反応を氷浴中で冷却し、ＤＩＥＡ（４７μｌ、０．２６９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１４μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を攪拌し、１時間かけて温めた。完了した反応をＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（７９ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ  理論値：３９２，実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
ステップ４：ベンジル（６−（３−アジドピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）カルバマート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（７６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で６０時間攪拌した。反応を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（４３．９ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２  理論値：３３９，実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のベンジル（６−（３−アジドピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）カルバマート（４１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１１０μｌ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６９２μｌ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．２９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．１５０ｍｇ、６．０４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＤＣＭで希釈し、希ＮＨ４ＯＨ水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（４５．６ｍｇ、８１％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ４  理論値：４６５，実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
ステップ６：１−（１−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（４１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．３３９ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応を濃縮し、ＤＣＭ／トルエンおよびＤＣＭ／ヘキサンから複数回乾燥させて、ＴＦＡ塩（１：１）としての表題化合物（４６ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ４  理論値：４０９，実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
ステップ７：実施例５：ベンジル（６−（３−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）カルバマート
【化１６】
2018520158.tif 000018
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（１−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸化合物および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−２−イルメタンアミン（１４．２６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了するまで室温で攪拌した。反応を濃縮し、セライト上に支持し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（１１．７ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５Ｎ９Ｏ３  理論値：４９９，実測値：５００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
ステップ８：１−（１−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のベンジル（６−（３−（４−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）カルバマート（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、次に、パラジウム炭素１０％（２ｍｇ、１．８μｍ）を添加した。得られた混合物を水素（１気圧）に４時間曝した。反応をセライトによりろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨですすぎ、ろ液を濃縮した。パラジウム炭素１０％（３ｍｇ、２．８μｍ）を用いて残渣に同じ水素化手順を２時間適用したが、濃ＨＣｌ（１０μｌ）を添加した。反応をセライトによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨですすぎ、ろ液を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて表題化合物が得られ、これをそのまま次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：３６５，実測値：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
ステップ９：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１００μｌ）中の１−（１−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１０．８４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．９５μｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６２μｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応に２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３６μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１８６μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で一晩攪拌した。反応を濃縮し、セライト上に支持し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、生成物を得た。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜６０％；１２分；カラム：Ｙ）によりさらに精製して、表題化合物（２．３ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ９Ｏ３  理論値：５６７，実測値：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０１８９】
実施例９：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（３−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
【化１７】
2018520158.tif 000019
ステップ１〜４
【化１８】
2018520158.tif 000020
ステップ１：１−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル
６−ヨードピリダジン−３−アミン、ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩、Ｌ−プロリン（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸）（２０．８４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１７．２４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）（予め窒素により脱気）を添加し、得られた混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応をＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨにより酸性化した。混合物をＳＣＸ樹脂に負荷し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５５（２０１４），５１８６−５１９０に記載されるものと同様の手順で生成物を単離して、粗生成物（８０ｍｇ）を得た。粗生成物をセライト上に支持し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、１９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１Ｎ５  理論値：１８９，実測値：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
ステップ２：Ｎ−（６−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
１−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル（５５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２０３ｍｌ、１．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷浴中、Ｎ２下で冷却し、これにＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．３７０ｍｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応を一晩で室温まで戻した。この反応に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌し、沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。黄色の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、セライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（２６ｍｇ、４６．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ  理論値：３０８，実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
ステップ３：Ｎ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＴＦＡ（２００μｌ、２．６０ｍｍｏｌ）中のＮ−（６−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンカルボチオアミド（７．４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間攪拌し、８０℃で２時間攪拌した。反応を濃縮し、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、およびＤＣＭ／ヘキサンから共沸させた。残渣をセライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８ＯＳ  理論値：３８２，実測値：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
ステップ４：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（３−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のＮ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（１８．１６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を透明な黄色の溶液が形成されるまで室温で５分間攪拌した。反応をＮ２下に置き、氷浴中で冷却した。これにＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．０６７ｍｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応を一晩で室温まで戻した。反応を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水と混合し、ろ過し、フィルタを水およびＤＣＭですすいだ。生成物を含有するろ液混合物を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をセライトに吸着させフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５０１，実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ：８．５０−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０１９３】
実施例１０：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド−２，２，２−トリフルオロアセタート
【化１９】
2018520158.tif 000021
ステップ１〜４
【化２０】
2018520158.tif 000022
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（４８３ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン−２−イルメタンアミン（０．２１０ｍｌ、２．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２５〜１００％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７  １００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ４ＯＳ  理論値：２９９，実測値：２９９、３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（２９６ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水（１．５ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）のＮ２下の懸濁液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に加熱し、２．５時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２６２ｍｇ、６７％）を黄色の非晶質材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ  理論値：３８７  実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
ステップ３：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
エタノール（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、７．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）（真空および窒素に３回繰り返してさらした後）を添加し、得られた混合物を３回繰り返して真空および窒素にさらし、攪拌した後、Ｐａｒｒシェーカー内で水素（４５ｐｓｉ）に６時間さらした。触媒をろ過し、この溶液にパラジウム炭素（１０％、５０ｍｇ）および酢酸（０．０３３ｍｌ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒシェーカー内で水素（４０ｐｓｉ）に４８時間さらした。反応をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を１．６ｍｌのＤＣＭおよび０．４ｍｌのＴＦＡ中に直接溶解させ、混合物を２０分間攪拌した。反応を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させ、ＭＰ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ３５４０−Ｃ６０３、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ  ５００ｍｇ／６ｍｌ）によるＭｅＯＨすすぎ液での溶出によって中和した。溶出液を真空下で蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５ＯＳ  理論値：２８９  実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
ステップ４：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のＮ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（７．０５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４０μｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６０℃で２時間、マイクロ波で加熱した。混合物をろ過し、質量誘発（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（０．９４ｍｇ、１．３４６μｍｏｌ、５％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５８４  実測値：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１９７】
実施例１１：Ｎ−（６−（３−（４−アセトアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化２１】
2018520158.tif 000023
ステップ１〜７
【化２２】
2018520158.tif 000024
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（９３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（３．７３ｍｌ、２１．３６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素下で塩化メタンスルホニル（１．８３５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．８ｇ、９９％）を濃厚な琥珀色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ５Ｓ  理論値：２６５，実測値：２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１９８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．４１７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．６９４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（１．８ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２  理論値：２１２，実測値：２３５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１９９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（４．７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピロリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エチニルイソインドリン−１，３−ジオン（４８４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍｌ、０．２３６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３１．４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間攪拌させた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（８２３ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４  理論値：３８３，実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２００】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１７．７ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．１５７ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了するまで８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、ＴＦＡを滴下することにより酸性化した。得られた白色固体をろ過し、ろ液を水で希釈し、凍結乾燥して、表題化合物（５００ｍｇ、７３％）をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２  理論値：２５３，実測値：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アセトアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジン（０．０６４ｍｌ、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴中で冷却した。この反応に塩化アセチル（０．０５６ｍｌ、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間かけて室温まで戻した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水（３ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５４．５ｍｇ、４６．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３  理論値：２９５，実測値：３１８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２０２】
ステップ６：Ｎ−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（０．９２３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アセトアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５４．５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．２８４ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応を３時間攪拌させた。反応混合物を濃縮して、表題化合物（５１ｍｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１３Ｎ５Ｏ  理論値：１９５，実測値：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
ステップ７：Ｎ−（６−（３−（４−アセトアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アセトアミド（１１．７７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（８４μｌ、０．６０３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを１００℃で４８時間攪拌および加熱した。反応をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、ＴＦＡにより酸性化し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：４９０  実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０２０４】
実施例１２：Ｎ−（６−（３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３】
2018520158.tif 000025
表題化合物は、実施例１４に使用したものと同様の手順によって合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓ  理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
実施例１４：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化２４】
2018520158.tif 000026
ステップ１〜４
【化２５】
2018520158.tif 000027
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１３．５９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、塩化チオニル（９．０１ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。反応を濃縮してから、ＤＣＭ／トルエンの混合物、そして次にＤＣＭ／ヘキサンと共沸させた。ＮＭＰ（５０ｍｌ）と混合した６−クロロピリダジン−３−アミン（４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ内に、添加漏斗により、ＮＭＰ（１０ｍｌ）中に溶解させた２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）塩化アセチル（７．３７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で一晩攪拌した。次に、反応を５０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）および氷中に滴下した。混合物をより大きいフラスコに移し、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３および水で希釈し、氷が全て溶けるまで攪拌し、混合物を室温まで温めた。固体をろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびヘキサンで洗浄して、表題化合物（６．２４ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２  理論値：３３１，実測値：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
ステップ２：Ｎ−（６−（３−シアノピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）ピペリジン−３−カルボニトリル（０．７３１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１ｍｌ、７．２４ｍｍｏｌ）をバイアル内に添加し、反応を砂浴中、１００℃で一晩攪拌および加熱した。次に、反応をマイクロ波容器中、１５０℃で２．５時間加熱した。この反応にピペリジン−３−カルボニトリル（０．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、ドライブロック中、１２０℃で一晩加熱した。反応をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離し、ＤＣＭ層を水および塩水で洗浄した。各水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を最小限のＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３９７ｍｇ、１６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４０５，実測値：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
ステップ３：実施例１３：Ｎ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化２６】
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Ｎ−（６−（３−シアノピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（３９６ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（１１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応をドライブロック中８０℃で３０分間加熱し（一晩で室温まで冷やし）、６０℃で４時間加熱し、次に２日間かけて室温まで冷やした。反応を８０℃で３０分間加熱し、次に室温まで冷やし、ＥｔＯＨで希釈し、濃縮した。濃厚な油をＤＣＭ／ヘキサンから濃縮し、残渣をセライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（３８１ｍｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４７９，実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
ステップ４：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させたＮ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド、ＤＩＥＡ（１４６μｌ、０．８３４ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（７２．４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを窒素下に置き、氷浴中で冷却した。この混合物にＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％の溶液、１３１μｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応を４．５時間かけて室温まで戻した。反応をＭｅＯＨおよび水で希釈し、黄色の溶液を濃厚な油になるまで濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、次に、ＤＣＭ中０〜５０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（６４．９ｍｇ、５２．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５９８，実測値：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ  ｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，１Ｈ）．
【０２０９】
実施例１５：Ｎ−（６−（３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化２７】
2018520158.tif 000029
表題化合物は、実施例１４と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：５２１，実測値：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
実施例１７：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【化２８】
2018520158.tif 000030
ステップ１〜３
【化２９】
2018520158.tif 000031
ステップ１：Ｎ−（６−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
マイクロ波バイアルにＮ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１０００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を入れ、ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（６００ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４５８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波容器中で６時間、１３０℃に加熱した（６０％の転化）。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、２０％）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：３９１，実測値：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１１】
ステップ２：実施例１９：Ｎ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化３０】
2018520158.tif 000032
ＴＦＡ（１ｍｌ）中のＮ−（６−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２４０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンカルボチオアミド（６１．５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間攪拌した。混合物を蒸発させ、メタノール（１０〜１５％）を含有するＤＣＭ中に溶解させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３：Ｈ２Ｏの１：１混合物で洗浄した。次に、水相をＤＣＭで洗浄し、有機相を全て合わせ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７％のＭｅＯＨ、次に均一濃度のＤＣＭ中７％のメタノール）により精製して、表題化合物（１８２ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：４６５，実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
ステップ３：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（４４．８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９０ｍｌ、０．５１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次にＴ３Ｐ（５０％のＤＭＦ、０．１４９ｍｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に到達させた。３時間後に混合物を水で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０〜１５％）で抽出した。有機相を蒸発させ、ＤＭＳＯ中に再溶解させ、ＨＣｌ水（６Ｎ、数滴）により酸性化し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５８４，実測値：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．８２（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２１３】
実施例１８：ＩＡＣＳ−００５９９２  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【化３１】
2018520158.tif 000033
この化合物は、実施例２０の２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタートの手順により調製した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、２６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ９Ｏ３Ｓ  理論値：５８７，実測値：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
実施例２０：２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【化３２】
2018520158.tif 000034
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−（６−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−フルオロフェニル）酢酸（１４．９０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３４ｍｌ、０．１９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次にＴ３Ｐ（５０％のＤＭＦ、０．０５６ｍｌ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間かけて室温に到達させた。反応を濃縮し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、４３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：６０１，実測値：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７９（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０２１５】
実施例２１：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３３】
2018520158.tif 000035
ステップ１〜２
【化３４】
2018520158.tif 000036
ステップ１：Ｎ−（６−（１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
この化合物は、実施例２２のステップ５の手順によって調製した。混合物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、水で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（直接次のステップに使用した）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４６５，実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
ステップ２：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−（６−（１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（２２．３８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で冷却した。この反応にＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％の溶液、０．０７５ｍｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴに到達させた。完了したら、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜６０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（２．４ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５８４，実測値：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８，（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０２１７】
実施例２２：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化３５】
2018520158.tif 000037
ステップ１〜５
【化３６】
2018520158.tif 000038
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリダジン−３−アミン（２４６ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム（２．１１７ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加生成物（１１５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌し、９０℃で２．５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２６３ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２  理論値：２６２，実測値：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
反応容器に窒素の雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（２６３ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１５ｍｌ、２．００５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３．０ｍｌ）を入れた。懸濁液を窒素により脱気し、水素（３ｘ）でパージした。反応混合物をＰａｒｒシェーカー中で４０ｐｓｉの水素に４８時間にさらした。反応混合物を窒素でパージし、セライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの非晶質材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２  理論値：２６４，実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１１７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８５ｍｌ、１．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、水で洗浄した。水相を抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物がオレンジ色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４  理論値：４６６，実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
ステップ４：Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（０．８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの溶液をＴＦＡ（０．２ｍｌ）で処理し、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＭＰ−ＨＣＯ３カートリッジを用いて中和した。溶出液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値：３６６，実測値：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
ステップ５：Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
マイクロ波バイアルにＮ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１２．２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）（５−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドと同様の手順で合成した）、ＣｓＦ（６．２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）を入れた。バイアルを密封し、反応混合物を１２０℃で２０分、マイクロ波において加熱した。混合物を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（２．６ｍｇ、１０％）を淡黄色の非晶質材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５８４，実測値：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２２２】
実施例２３：２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３７】
2018520158.tif 000039
表題化合物は、実施例１４と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２５Ｆ４Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：６１５，実測値：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，１Ｈ）．
【０２２３】
実施例２４：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３８】
2018520158.tif 000040
表題化合物は、実施例１４と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ９Ｏ３Ｓ  理論値：６０１，実測値：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ）．
【０２２４】
実施例２５：Ｎ−（５−（３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化３９】
2018520158.tif 000041
表題化合物は、実施例２６のステップ４と同様の手順で合成した（３．６ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ２  理論値：５２７，実測値：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
実施例２６：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化４０】
2018520158.tif 000042
ステップ１〜４
【化４１】
2018520158.tif 000043
ステップ１：１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル
５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−３−カルボニトリル（２４５ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。バイアルをマイクロ波反応器において１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を暗緑色の半固体として得た。生成物を含有する水層をＭｅＯＨで希釈し、得られた沈殿物をろ過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭでトリチュレートして、付加的な粗生成物を得た。２つのバッチの粗生成物を合わせて、薄茶色の半固体を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物を薄灰色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１１Ｎ５Ｓ  理論値：２０９，実測値：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
ステップ２：Ｎ−（５−（３−シアノピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
アセトニトリル（２ｍｌ）中の２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２４５ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１８０ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間攪拌した。この反応に１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル（１９４ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を攪拌し、６０℃で１時間加熱し、次に４０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色の半固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２５％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、所望の生成物を得た。単離した純粋でない画分を同じ手順により再精製し、最初の単離物と合わせて、表題化合物（７４ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：４１１，実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
ステップ３：実施例１６：Ｎ−（５−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化４２】
2018520158.tif 000044
Ｎ−（５−（３−シアノピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（４９．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＴＦＡ（２１１μｌ、２．７５ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（１５．２３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で１時間攪拌し、次に一晩でＲＴまで冷やした。次に、反応を８０℃で２１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（３９ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ２  理論値：４８５，実測値：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
ステップ４：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
氷浴中で冷却したＤＭＦ（０．２００ｍｌ）中のＮ−（５−（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１９．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（２４．９７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％の溶液、０．１０５ｍｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、次に、ＴＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応を室温まで温め、１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム（２ｘ）、塩水で洗浄し、濃縮して、鮮黄色の固体が現れた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％の８０／２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、５１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ２  理論値：６０４，実測値：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．２−３．５（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８７（ｍ，３Ｈ）．
【０２２９】
実施例２７：Ｎ−（６−（１−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化４３】
2018520158.tif 000045
ピリジン（０．５ｍｌ）中のＮ−（６−（１−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、無水酢酸（４．４６μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。得られた混合物を攪拌し、１時間かけて室温まで温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（２．６ｍｇ、１２％）を淡黄色の泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：５０７，実測値：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＴＦＡ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０２３０】
実施例２８：［この実施例は意図的に空白のままである］
【０２３１】
実施例２９：Ｎ−（６−（３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化４４】
2018520158.tif 000046
この化合物は、実施例２７と同じ手順で調製した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（５．５ｍｇ、１０．８４μｍｏｌ、収率１６．８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：５０７，実測値：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０２３２】
実施例３０：２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化４５】
2018520158.tif 000047
この化合物は、実施例２１のステップ２と同じ手順で調製した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ２  理論値：６６６，実測値：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ）．
【０２３３】
実施例３１：２−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化４６】
2018520158.tif 000048
この化合物は、実施例２１のステップ２と同じ手順で調製した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜６０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（３．９ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ２  理論値：５９０，実測値：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２３４】
実施例３２：ＩＡＣＳ−００６０８６  ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化４７】
2018520158.tif 000049
表題化合物は、実施例２６と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ２  理論値：５９０，実測値：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
実施例３３：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化４８】
2018520158.tif 000050
この化合物は、実施例２０．２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタートと同様の手順で合成した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（２ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２２Ｆ５Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：６１９，実測値：６２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
実施例３４：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化４９】
2018520158.tif 000051
この化合物は、実施例２０．２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタートと同様の手順で合成した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ  理論値：５９１，実測値：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．４６（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，１Ｈ）．
【０２３７】
実施例３６：２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−（１−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化５０】
2018520158.tif 000052
この化合物は、実施例２０と同様の手順で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ  理論値：６２４，実測値：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
実施例３７：Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化５１】
2018520158.tif 000053
ステップ１〜３
【化５２】
2018520158.tif 000054
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（２３６ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４７６ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％の溶液、０．８６７ｍｌ、１．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１５分間攪拌し、ＲＴまで到達させ、２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）中に溶かし、水で洗浄した。水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２４４ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３  理論値：３８３，実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
ステップ２：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０％）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物が得られ、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ  理論値：２８３，実測値：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
ステップ３：Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
この化合物は、実施例２２のステップ５の手順により調製した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（１３．４ｍｇ、３７％）を淡黄色の非晶質材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ１０Ｏ２Ｓ  理論値：５０４，実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２４１】
実施例３８：５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化５３】
2018520158.tif 000055
この化合物は、実施例３７のステップ３の手順により調製した。Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドは、５−ブロモ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（５−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドと同様の手順で合成した）から調製した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜３０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（９．５ｍｇ、２４％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５６９，実測値：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２４２】
実施例３９：５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化５４】
2018520158.tif 000056
この化合物は、実施例３７のステップ３と同様の手順で、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（５−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドと同様の手順で合成した）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓ  理論値：４１０，実測値：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
実施例４０：Ｎ−メチル−５−（３−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化５５】
2018520158.tif 000057
ステップ１〜５
【化５６】
2018520158.tif 000058
ステップ１：メチル２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセタート
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、メチル２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセタート（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、アルゴンで流し、１２０℃で一晩攪拌した。反応を水（１００ｍｌ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィカラム（ヘキサン中３０％から７０％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を薄茶色の固体（９８０ｍｇ、２５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：３００，実測値：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
ステップ２：２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（ＭＤＡ３４６２）
ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍｌ）中のメチル２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセタート（９８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で一晩攪拌し、ＬＣＭＳにより監視した。混合物を濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体（９００ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：２８６，実測値：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
ステップ３〜４：Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例３７のステップ１と同様の手順で合成した。
【０２４６】
ステップ５：Ｎ−メチル−５−（３−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
この化合物は、実施例８のステップ５と同様の手順で、５−ブロモ−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（５−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドと同様の手順で合成した）から調製した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、１２％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ９Ｏ３Ｓ  理論値：５７３，実測値：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．７５−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２４７】
実施例４１：Ｎ−メチル−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化５７】
2018520158.tif 000059
この化合物は、実施例３７のステップ３と同様の手順で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓ  理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
実施例４２：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
【化５８】
2018520158.tif 000060
この化合物を実施例１７の手順を用いて調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５８４，実測値：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
実施例４３：５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化５９】
2018520158.tif 000061
ステップ１
【化６０】
2018520158.tif 000062
この化合物は、実施例２２のステップ５と同様の手順で調製した。混合物を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（１．６ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５８４，実測値：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
実施例４４：（Ｒ）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化６１】
2018520158.tif 000063
ステップ１〜１０
【化６２】
2018520158.tif 000064
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート
【化６３】
2018520158.tif 000065
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２Ｍ、２７．５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（９．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で液滴により添加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のトリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１７．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次にＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１４．５ｇ、９２％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１４Ｆ３ＮＯ５Ｓ  理論値：３１７，実測値：２６２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０２５１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【化６４】
2018520158.tif 000066
ジオキサン（２００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート（１４．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．８ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ下において８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷やし、混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色の油（１２．５ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２６ＢＮＯ４  理論値：２９５，実測値：２４０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０２５２】
ステップ３：エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
【化６５】
2018520158.tif 000067
５℃の臭化水素酸水（４８％、１７ｍｌ）の溶液に、エチル５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（５．７１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物が１１℃以下の温度に保持されるような速度で、臭素（１２．８ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物が約５℃に保持されるような速度で、亜硝酸ナトリウム（６．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（８．５ｍｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を０℃に２時間保持した。水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、４１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  理論値：２３６，実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
ステップ４：５−ブロモ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化６６】
2018520158.tif 000068
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のエチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩攪拌した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２０〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をベージュ色の固体（２．０ｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳ  理論値：３６６，実測値：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５４】
ステップ５：Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６７】
2018520158.tif 000069
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（２８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリダジン−３−アミン（２３．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１０２ｇ、１６１ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０ｗｔ％）およびＤＩＰＥＡ（２６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）および氷（３００ｍｌ）の混合物にゆっくり添加した。沈殿した固体をろ過により捕集して、表題化合物（２９ｇ、７４％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ  理論値：２９２，実測値：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５５】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシラート
【化６８】
2018520158.tif 000070
１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）中のＮ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５．６ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート（３８．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ下において１１０℃で一晩加熱した。反応をＲＴまで冷やし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をベージュ色の固体（１７．２ｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３  理論値：３８１，実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化６９】
2018520158.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシラート（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３ｇ）のＭｅＯＨ（１４００ｍｌ）中の混合物をＨ２下においてＲＴで一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を茶色の油（６．５ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３  理論値：３８３，実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
ステップ８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2018520158.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ）をキラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ−８０、カラム：ＯＪ  ４．６ｘ２５０ｍｍ、８０：２０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ３を含む）、流速８０ｇ／分）により分離して、表題化合物をオフホワイトの固体（１番目の溶出：２７０ｍｇ、２７％；２番目の溶出：２３０ｍｇ、２３％）として得た。
【０２５８】
ステップ９：（Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
【化７１】
2018520158.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ステップ８から最初に溶出する生成物）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物が茶色の油（２３８ｍｇ、１００％、ＴＦＡ塩）として得られ、これを精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ  理論値：２８３，実測値：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
２つのエナンチオマーの絶対立体化学を決定するために、Ｈｏｙｅ，Ｔ．Ｒ．＆  Ｒｅｎｎｅｒ，Ｍ．Ｋ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，２０５６−２０６４およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８４８９−８４９５に従って、Ｍｏｓｈｅｒアミドプロトコルに追従した。
【０２６０】
ステップ９ａ：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド（Ｓ−Ｍｏｓｈｅｒアミド）
【化７２】
2018520158.tif 000074
ＲＴのＣＨ２Ｃｌ２（６２９μｌ）中の２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（２９．４μｌ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を淡黄色の固体（ＴＦＡ塩、純度約９０％）として得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含む））により再精製して、表題化合物（２３ｍｇ、７３％）を無色の非晶質材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３  理論値：４９９，実測値：５００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，〜１：１  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｓｙｎ／ａｎｔｉ  ｒｏｔｏｍｅｒｓ）δ  １１．１２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１１．０７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２．５Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．９Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），３．７３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），３．４８−３．４１（ｍ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．３Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．３Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），２．２８−２．１４（ｍ，１．５Ｈ），２．０８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５，７．０，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ）．
【０２６１】
ステップ９ｂ：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド（Ｒ−Ｍｏｓｈｅｒアミド）
【化７３】
2018520158.tif 000075
上記のＳ−Ｍｏｓｈｅｒアミドのための手順を用いて、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（３９．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を無色の非晶質材料（８．０ｍｇ、２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３  理論値：４９９，実測値：５００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，〜１：１  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｓｙｎ／ａｎｔｉ  ｒｏｔｏｍｅｒｓ）δ  １１．１２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），１１．０８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），８．７０−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１．５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．０Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），３．９６（ｓ，１Ｈ，ａｎｔｉ），３．９４（ｓ，１Ｈ，ｓｙｎ），３．９３−３．８９（ｍ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．９Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），３．７６−３．６９（ｍ，１．５Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１．５Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６，６．６Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），３．２０（ｔｔ，Ｊ＝９．５，６．９Ｈｚ，０．５Ｈ，ｓｙｎ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８，３．３Ｈｚ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ），２．３０−２．０９（ｍ，１．５Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，０．５Ｈ，ａｎｔｉ）．
【０２６２】
予期されるケミカルシフト予測（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，ｖ１５．０）と組み合わせてＤＥＰＴ、ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、およびＨＳＱＣスペクトルを用いて、Ｈ１〜Ｈ８のプロトン帰属を行なった。このデータと、Ｍｏｓｈｅｒアミドフェニル環が隣接のプロトンを高磁場へシフトさせ得るという仮定とを用いて、ｓｙｎ／ａｎｔｉ回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）を分類した。特に、（Ｓ）−Ｍｏｓｈｅｒアミドの場合：ｓｙｎ＝Ｈ２（ｄｏｗｎ）遮蔽およびａｎｔｉ＝Ｈ５（ｕｐ）遮蔽；（Ｒ）−Ｍｏｓｈｅｒアミドの場合：ｓｙｎ＝Ｈ２（ｕｐ）遮蔽およびａｎｔｉ＝Ｈ５（ｄｏｗｎ）遮蔽。
【化７４】
2018520158.tif 000076
【０２６３】
【表１】
2018520158.tif 000077
【０２６４】
Ｍｏｓｈｅｒアミドプロトコルを用いて、計算されたδ（Ｓ−Ｒ）値は、ｓｙｎ回転異性体ではＨ２、Ｈ３、およびＨ７／８において最大であり、ａｎｔｉ回転異性体ではＨ５のみが有意に影響を受けた。これらの値は、図示されるように（Ｒ）であるＨ３における立体化学と一致する。
【０２６５】
ステップ１０：（Ｒ）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化７５】
2018520158.tif 000078
（Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１８４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物をベージュ色の固体（２３０ｍｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５６９，実測値：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．３７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ）．キラルＨＰＬＣ分析（５０：５０  ＥｔＯＨ／ヘキサン（０．１％のジエチルアミンを含む）、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ｕＭ、１．０ｍｌ／分、温度：４０℃）：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１８．２分。
【０２６６】
実施例４５：（Ｓ）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化７６】
2018520158.tif 000079
実施例４４のステップ９および１０からの手順を用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、実施例４４のステップ８からの２番目に溶出する生成物）から出発して、表題化合物をベージュ色の固体（２５０ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５６９，実測値：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ分析（５０：５０  ＥｔＯＨ／ヘキサン（０．１％のジエチルアミンを含む）、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ｕＭ、１．０ｍｌ／分、温度：４０℃）：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１４．３分。
【０２６７】
実施例４６：（Ｒ）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化７７】
2018520158.tif 000080
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化７８】
2018520158.tif 000081
ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中のエチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イルメタンアミン塩酸塩（９１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２７６μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含む））により精製して、表題化合物（１６９ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ４ＯＳ  理論値：２９８，実測値：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
ステップ２：（Ｒ）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化７９】
2018520158.tif 000082
ＤＭＦ（６３８μｌ）中の（Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で希釈し、水（３ｍｌ）および塩水（３ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５０１，実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２６９】
実施例４７：（Ｒ）−Ｎ−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化８０】
2018520158.tif 000083
ステップ１：（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン
【化８１】
2018520158.tif 000084
（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１０．７ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加生成物（４４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を６５℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０〜３０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（９９ｍｇ、３５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ２  理論値：１４８，実測値：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化８２】
2018520158.tif 000085
実施例４６のステップ１の手順を用いて、表題化合物を淡黄色の固体（１０１ｍｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ４ＯＳ  理論値：３３８，実測値：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化８３】
2018520158.tif 000086
実施例４６のステップ２の手順を用いて、表題化合物を黄色の固体（７ｍｇ、９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５４１，実測値：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０２７２】
実施例４８：（Ｒ）−Ｎ−（（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化８４】
2018520158.tif 000087
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバマート
【化８５】
2018520158.tif 000088
０℃のＭｅＯＨ（２．７ｍｌ）中の６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、欧州特許出願公開第１３６２８５０Ａ１号明細書、２００３年、ｐ．３８に従って調製）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３１．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＲＴまで戻した。次に、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（５８μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）と水（６ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水（６ｍｌ）、塩水（６ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、８８％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値：２９０，実測値：２３５［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
ステップ２：（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【化８６】
2018520158.tif 000089
ジオキサン中のＨＣｌ（５３８μｌ、２．１５ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバマート（１２５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）にＲＴで添加し、得られた溶液を１時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ４ｍｌ）でトリチュレートして、表題化合物（９８ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９Ｆ３Ｎ２  理論値：１９０，実測値：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−（（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化８７】
2018520158.tif 000090
実施例４６のステップ１の手順を用いて、表題化合物をオフホワイトの固体（１０６ｍｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ４ＯＳ  理論値：３８０，実測値：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化８８】
2018520158.tif 000091
実施例４６のステップ２の手順を用いて、表題化合物を黄色の固体（２４ｍｇ、３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５８３，実測値：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２７６】
実施例４９：５−（３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化８９】
2018520158.tif 000092
ステップ１〜５
【化９０】
2018520158.tif 000093
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９１】
2018520158.tif 000094
２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−ヨードピリダジン（３５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（６．６ｍｌ）をバイアル（２０ｍｌ、テフロン（登録商標）セプタム）に入れた。Ｎ２を懸濁液中に５分間バブリングすることによって混合物を脱気し、次に、１２時間撹拌しながら５０℃で加熱した。反応をろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含む））により精製して、表題化合物（２８３ｍｇ、８１％）を茶色の非晶質材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ  理論値：２６２，実測値：２８５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２７７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【化９２】
2018520158.tif 000095
Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（３３７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ付加生成物（６２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含有するバイアル（２０ｍｌ、テフロン（登録商標）セプタム）に、ジオキサン（３．８ｍｌ）および水（６９μｌ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で５分間パージし、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含む））により精製して、表題化合物（１５１ｍｇ、５０％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３  理論値：３９５，実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９３】
2018520158.tif 000096
１０％のＰｄ−Ｃ（８１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびエタノール（３．８ｍｌ）をＮ２の雰囲気下で反応容器に入れた。懸濁液をＮ２により５分間脱気し、Ｈ２で５分間パージした。反応混合物を１気圧のＨ２の雰囲気下、４０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＮ２でパージし、セライトによりろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ中０〜１０％のＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１２６ｍｇ、８４％）をオレンジ色の非晶質材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３  理論値：３９７，実測値：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７９】
ステップ４：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９４】
2018520158.tif 000097
ＣＨ２Ｃｌ２（６０４μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５８１μｌ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物（１２４ｍｇ、１００％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ  理論値：２９７，実測値：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
ステップ５：５−（３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化９５】
2018520158.tif 000098
実施例４６のステップ２の手順を用いて、表題化合物をオフホワイトの固体（４２ｍｇ、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５８３，実測値：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２８１】
実施例５０：５−（３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化９６】
2018520158.tif 000099
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化９７】
2018520158.tif 000100
実施例４６のステップ１の手順を用いて、表題化合物を黄色の液体（１１７ｍｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ４ＯＳ  理論値：３１２，実測値：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
ステップ２：５−（３−（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化９８】
2018520158.tif 000101
実施例４６のステップ２の手順を用いて、表題化合物を淡黄色の非晶質材料（２２ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５２９，実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２８３】
実施例５１：５−（３−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化９９】
2018520158.tif 000102
ステップ１〜４
【化１００】
2018520158.tif 000103
ステップ１：２，６−ジクロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン．
０℃のＴＨＦ（８００ｍｌ）中のＮａＨ（８．８８ｇ、鉱油中６０％、２２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３，３−ジフルオロシクロブタノール（２０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって液滴で添加した。添加が完了したら、２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（３５．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２００ｍｌ）および水（８００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色結晶性固体（４５．０ｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ  理論値：２５３，実測値：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８４】
ステップ２：２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン．
０℃の２，６−ジクロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン（４５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８００ｍｌ）、ＮＭＰ（２００ｍｌ）および第二鉄アセチルアセトナート（１．８７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、７７ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。反応を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１００ｍｌ）でクエンチし、水（９００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色の液体（３６．５ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦ２ＮＯ  理論値：２３３，実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
ステップ３：エチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセタート．
２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン（３３．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７０６ｍｌ、３５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．４７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（３．３７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１００ｍｌ）および水（９００ｍｌ）を添加した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色の液体（２７．８ｇ、６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３  理論値：２８５，実測値：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
ステップ４：２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド．
圧力ボトル内のＭｅＯＨ（７Ｍ、５５７ｍｌ、３９０ｍｍｏｌ）中のエチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセタート（２７．８ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ３の溶液を８５℃で２０時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷やしてから、減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、ろ過により単離して、表題化合物をオフホワイトの固体（２２．４ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２  理論値：２５６，実測値：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
ステップ５：Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０１】
2018520158.tif 000104
実施例４９のステップ１の手順を用いて、表題化合物を茶色の液体（２７８ｍｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２  理論値：３６８，実測値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【化１０２】
2018520158.tif 000105
実施例４９のステップ２の手順を用いて、表題化合物をオレンジ色の固体（２４３ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４  理論値：５０１，実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０３】
2018520158.tif 000106
実施例４９のステップ３の手順を用いて、表題化合物をオレンジ色の固体（２１０ｍｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４  理論値：５０３，実測値：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
ステップ８：２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【化１０４】
2018520158.tif 000107
実施例４９のステップ４の手順を用いて、表題化合物をオレンジ色の固体（２０６ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２  理論値：４０３，実測値：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９１】
ステップ９：５−（３−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１０５】
2018520158.tif 000108
実施例４６のステップ２の手順を用いて、表題化合物を黄色の固体（１９ｍｇ、３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ９Ｏ３Ｓ  理論値：６２１，実測値：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２９２】
実施例５２：５−（３−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１０６】
2018520158.tif 000109
実施例４６のステップ２の手順を用いて、表題化合物を淡黄色の固体（２０ｍｇ、３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ２８Ｆ５Ｎ９Ｏ３Ｓ  理論値：６８９，実測値：６９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２９３】
実施例５３：５−（３−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１０７】
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実施例４６のステップ２の手順を用いて、表題化合物を淡黄色の固体（２３ｍｇ、３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ９Ｏ３Ｓ  理論値：６３５，実測値：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）．
【０２９４】
【表２】
2018520158.tif 000111
【０２９５】
【表３】
2018520158.tif 000112
【０２９６】
【表４】
2018520158.tif 000113
【０２９７】
【表５】
2018520158.tif 000114
【０２９８】
【表６】
2018520158.tif 000115
【０２９９】
【表７】
2018520158.tif 000116
【０３００】
【表８】
2018520158.tif 000117
【０３０１】
【表９】
2018520158.tif 000118
【０３０２】
【表１０】
2018520158.tif 000119
【０３０３】
以下の表２は、各実施例の観察された分子イオン（ＥＳ＋）（質量分析）［Ｍ＋Ｈ］＋と、その合成が実質的に類似している各実施例を参照することによって各化合物が作製され得る方法（当業者は必要であれば当該技術分野で既知のバリエーションを用いてその化合物を作り得る）とを報告する。
【０３０４】
【表１１】
2018520158.tif 000120
【０３０５】
付加的な化合物
まだ作製または試験されていないかもしれない以下の化合物は、本明細書に開示されるように作製することが可能であり、作製および試験されたものと同様の活性を有することが予想される。
【０３０６】
実施例５４：（Ｒ）−Ｎ−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１０８】
2018520158.tif 000121
【０３０７】
生物活性アッセイ
以下は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効力を評価するために使用され得るアッセイである。
【０３０８】
ＧＬＳ１酵素活性アッセイ
阻害薬の濃度を変更することによる精製組換えヒトＧＡＣの阻害は、二重結合（ｄｕａｌ−ｃｏｕｐｌｅｄ）酵素アッセイにより評価される。グルタミナーゼ反応により生成されるグルタメートはグルタミン酸オキシダーゼにより使用されて、α−ケトグルタラート、アンモニア、および過酸化水素を生じ、この過酸化水素は次に、Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄの存在下、西洋わさびペルオキシダーゼにより使用されてレゾルフィンを生じる。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．２５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１ｍＭのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００から構成した。ＧＡＣをリン酸カリウムと共にインキュベートした（室温で１０分）後、阻害薬と共にインキュベートした（室温で１０分）。最終反応条件は以下の通りであった：２ｎＭのＧＡＣ、５０ｍＭのリン酸カリウム、１００ｍＵ／ｍＬのグルタミン酸オキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのグルタミン（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍＵ／ｍＬの西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、７５μＭのＡｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ。レゾルフィンの生成は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）において、動態学モードまたはエンドポイントモードのいずれかで監視した（２０分）。４パラメータロジスティック曲線フィットを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０３０９】
増殖アッセイ
加湿インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２および周囲Ｏ２）を用いて、１０％透析ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８７５−０９３）中に、Ａ５４９細胞を常に保持した。生存率アッセイのための調製において、４０ｕＬの容積中、１０００細胞／セルの密度で、細胞を３８４ウェルの黒色ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播種した。３７℃、５％のＣＯ２および周囲Ｏ２において２４時間のインキュベーションの後、０．５％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度の化合物（１０ｕＬ）により細胞を処理した。次に、マイクロプレートを７２時間（３７℃、５％ＣＯ２および周囲Ｏ２）インキュベートした。次に、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）（１０ｕＬの６ｘ試薬）を添加し、室温で１５分間混合した。次に、プレートを３０分間（３７℃、５％ＣＯ２および周囲Ｏ２）インキュベートし、続いて、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて蛍光を読み取った。４パラメータロジスティック曲線フィットを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０３１０】
以下の表３はＧＬＳ１に対するＩＣ５０と、Ａ５４９細胞増殖に対するＥＣ５０とを報告しており、いずれもナノモル単位であり、いずれにおいてもＡ＝＜１００ｎＭ、Ｂ＝１００〜５００ｎＭ、およびＣ＝５００〜５０００ｎＭである。
【０３１１】
【表１２】
2018520158.tif 000122
【０３１２】
他の実施形態
上記の詳細な説明は、当業者が本開示を実施する助けとなるために提供される。しかしながら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の説明を目的とするので、本明細書において記載および特許請求される開示は、本明細書に開示される特定の実施形態によってその範囲が限定されてはならない。あらゆる等価の実施形態は、本開示の範囲内にあることが意図される。実際、本明細書において表示および記載されたものに加えて、上記の記載から、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱することなく本開示の種々の変更が当業者に明らかになるであろう。このような変更も、特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2018520158.tif 000130