(57)【要約】  本明細書には、ピペラジンカルバメート、及び化合物を含む医薬組成物が提供される。主題となる化合物及び組成物は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターとして有用である。更に、主題となる化合物及び組成物は、疼痛の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2018513119.tif 000248
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ１４Ｒ１５）、または−ＯＲ７であり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
（ｉ）単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環、あるいは
（ｉｉ）追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成し、
ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、ならびに、
７−８員の架橋した複素環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ７はアルキニルまたは（アルキニル）アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、および、
ｗは０、１、または２である、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環を形成し、
ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、
単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項３に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、
単環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項３または４に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項５に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項６に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項７に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項８に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される、請求項９に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、縮合した二環式の複素環を形成し、ここで、縮合した二環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、
縮合した二環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項３または４に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化２】
2018513119.tif 000249
を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、スピロ環を形成し、スピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、
スピロ環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項３または４に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化３】
2018513119.tif 000250
から選択されたスピロ環を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１３に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含み、および、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１以上の置換基で随意に選択される、７−８員の架橋した複素環式環を形成する、請求項２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化４】
2018513119.tif 000251
から選択された、８員の架橋した複素環式環を形成する、請求項１５に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ２は−アルキル（ＮＲ１４Ｒ１５）である、請求項１に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項１７に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたピロリジン、随意に置換されたピペリジン、随意に置換されたモルホリン、または随意に置換されたピペラジンを形成する、請求項１８に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化５】
2018513119.tif 000252
から選択される随意に置換された複素環を形成する、請求項１７に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ２は−ＯＲ７である、請求項１に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
式（Ｉａ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩であって、
【化６】
2018513119.tif 000253
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、および、
ｗは０、１、または２である、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ７はＨである、請求項２２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ７はＣ１−６アルキルである、請求項２２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ７は−ＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩であって、
【化７】
2018513119.tif 000254
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
（ｉ）単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環、あるいは
（ｉｉ）追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成し、
ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、ならびに、
７−８員の架橋した複素環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ７はアルキニルまたは（アルキニル）アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、および、
ｗは０、１、または２である、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環を形成し、ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、
単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項２７に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１以上の置換基で置換される、請求項２８に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、
単環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項２８または２９に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項３０に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項３１に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項３２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、請求項３３に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される、請求項３４に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、縮合した二環式の複素環を形成し、ここで、縮合した二環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、縮合した二環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項２８または２９に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化８】
2018513119.tif 000255
を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、請求項３６に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、スピロ環を形成し、スピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、スピロ環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項２８または２９に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化９】
2018513119.tif 000256
から選択されたスピロ環を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である、請求項３８に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含み、および、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１以上の置換基で随意に選択される、７−８員の架橋した複素環式環を形成する、請求項２７に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化１０】
2018513119.tif 000257
から選択された、８員の架橋した複素環式環を形成する、請求項４０に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩であって、
【化１１】
2018513119.tif 000258
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環を形成し、ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環はヒドロキシアルキルで置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、および、
ｗは０、１、または２である、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環を形成し、単環式の複素環はヒドロキシアルキルで置換され、単環式の複素環は追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含んでいる、請求項４２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ヒドロキシアルキルで置換された単環式の複素環を形成し、単環式の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、および、モルホリンから選択される、請求項４３に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ヒドロキシメチルで置換された単環式の複素環を形成し、単環式の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、および、モルホリンから選択される、請求項４３に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、縮合した二環式の複素環を形成し、縮合した二環式の複素環はヒドロキシアルキルで置換され、縮合した二環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる、請求項４２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化１２】
2018513119.tif 000259
を形成し、ここでＲ１７はヒドロキシアルキルである、請求項４６に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、スピロ環を形成し、スピロ環はヒドロキシアルキルで置換され、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含んでいる、請求項４２に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩であって、
【化１３】
2018513119.tif 000260
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
ｗは０、１、または２であり、および、
ｘは１、２、または３である、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、
ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項４９に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたピロリジン、随意に置換されたピペリジン、随意に置換されたモルホリン、または随意に置換されたピペラジンを形成する、請求項５０に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、
【化１４】
2018513119.tif 000261
から選択される随意に置換された複素環を形成する、請求項４９に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
式（ＩＶ ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩であって、
【化１５】
2018513119.tif 000262
式中、
ＡとＢは独立して単結合またはＣＲ１８Ｒ１９であり、
ＣはＯまたはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣＲ２０Ｒ２１であり、
ＤはＣＲ１８Ｒ１９またはＣＲ１８Ｒ１９ＣＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、および、
ｗは０、１、または２である、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
ＡとＢは、両方とも単結合であり、ＤはＣＲ１８Ｒ１９ＣＲ２０Ｒ２１であり、およびＣはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣＲ２０Ｒ２１である、請求項５３に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
ＡとＢは、両方ともＣＲ１８Ｒ１９であり、ＤはＣＲ１８Ｒ１９ＣＲ２０Ｒ２１であり、およびＣはＯである、請求項５３に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１はＨである、請求項５３−５５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５７】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１−５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５８】
Ｒ１は−Ｃｌである、請求項１−５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５９】
Ｒ１は−ＣＦ３である、請求項１−５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６０】
【化１６】
2018513119.tif 000263
【化１７】
2018513119.tif 000264
【化１８】
2018513119.tif 000265
【化１９】
2018513119.tif 000266
【化２０】
2018513119.tif 000267
【化２１】
2018513119.tif 000268
【化２２】
2018513119.tif 000269
から選択される、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６１】
請求項１−６０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６２】
患者の疼痛を処置するための方法であって、
前記疼痛を処置するために、治療上有効な量の請求項１−６０のいずれか１つに記載の化合物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項６３】
疼痛は神経障害性疼痛である、請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１５年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／１３５，０７２号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などのエンドカンナビノイドの加水分解の責任を負う酵素である。セリンヒドロラーゼα−β−ヒドロラーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）は別の脂質メディエーターである。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６のモジュレーターである化合物と組成物、および薬剤としてのそれらの使用、それらの調製のためのプロセス、ならびに少なくとも１つの活性成分として開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示はさらに、薬物としての、および／またはヒトなどの温血動物におけるＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６活性の阻害のための薬物の製造における、開示される化合物の使用を提供する。
【０００４】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００５】
【化１】
2018513119.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ１４Ｒ１５）、または−ＯＲ７であり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
（ｉ）単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環、あるいは
（ｉｉ）追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成し、
ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、ならびに、
７−８員の架橋した複素環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ７はアルキニルまたは（アルキニル）アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、および、
ｗは０、１、または２である。
【０００６】
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００７】
【化２】
2018513119.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、および、
ｗは０、１、または２である。
【０００８】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００９】
【化３】
2018513119.tif 000004
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
（ｉ）単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環、あるいは
（ｉｉ）追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成し、
ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、ならびに、
７−８員の架橋した複素環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ７はアルキニルまたは（アルキニル）アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、および、
ｗは０、１、または２である。
【００１０】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１１】
【化４】
2018513119.tif 000005
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環を形成し、ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環はヒドロキシアルキルで置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、および、
ｗは０、１、または２である。
【００１２】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１３】
【化５】
2018513119.tif 000006
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
ｗは０、１、または２であり、および、
ｘは１、２、または３である。
【００１４】
別の実施形態は、式（ＩＶ ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１５】
【化６】
2018513119.tif 000007
式中、
ＡとＢは独立して単結合またはＣＲ１８Ｒ１９であり、
ＣはＯまたはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣＲ２０Ｒ２１であり、
ＤはＣＲ１８Ｒ１９またはＣＲ１８Ｒ１９ＣＲ２０Ｒ２１であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、および、
ｗは０、１、または２である。
【００１６】
別の実施形態は、本明細書に記載されるピペラジンカルバメート、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の実施形態は、患者の疼痛を処置する方法であって、上記疼痛を処置するために、治療上有効な量の本明細書に記載されるピペラジンカルバメートを患者に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、少なくとも部分的にはＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６モジュレーターまたは阻害剤を対象としている。例えば、ＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６を阻害することができる化合物が本明細書で提供される。
【００１９】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１個以上の細胞（または複数の細胞へ）とその同等物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性（あるいは統計実験誤差内に）の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲１％〜１５％の間で変動することを指す。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から実質的になる」こともあるということを除外することを目的としたものではない。
【００２０】
定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
【００２１】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２２】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２３】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２４】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２５】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２６】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２７】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２８】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２９】
「アルキル」は、１乃至１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、不飽和を含まない、炭素と水素の原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３０】
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義されるようなアルキル鎖である、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００３１】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ｂｕｔ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残り、およびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それぞれのＲｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３４】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、用語「アリール」または（例えば「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味し、ここでＲａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は別段の定めが無い限り非置換型である。
【００３５】
「アリールオキシ」とは、アリールが上に定義される通りである、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００３６】
「アラルキル」とは、Ｒｃが上に定義される通りのアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３７】
「アラルケニル」は、Ｒｄが上に定義されるようなアルケニレン鎖である、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３８】
「アラルキニル」は、Ｒｅが上に定義されるようなアルキニレン鎖である、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３９】
「カルボシクリル」とは、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、および、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまりビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、  ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキルを、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択された１つ以上の置換基により随意に置換される上に定義されるようなヘテロシクリルラジカ���を含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００４０】
「カルボシクリルアルキル」は、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指す。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４２】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択された１〜６つのヘテロ原子とを含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合した環系または架橋した環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、  チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、  チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキルを、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択された１つ以上の置換基により随意に置換される上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、こ��で上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。「ヘテロシクリル」と「複素環」という用語は交換可能に使用される。
【００４４】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される２〜１７の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員環の芳香環ラジカルから得たラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル���キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３ｃ］プリジニル、および、チオフェニル（つまりチエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）、から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００４７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの付着点は、ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４８】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの付着点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが上に定義された通りである、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指す。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５１】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指す。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００５３】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子からの同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書で提示される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００５４】
【化７】
2018513119.tif 000008
【００５５】
「随意の」または「随意に」とは、これより後に記載される出来事または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が出来事または状況が生じた際の例と、出来事または状況が生じない際の例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５６】
「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載されるピペラジンカルバメートのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００５７】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
【００５８】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持し、生物学的またはそれ以外の方法で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンから形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミンを含む置換されたアミン、および、塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【００６０】
化合物
ＭＡＧＬおよび／またはＡＢＨＤ６のモジュレーターであるピペラジンカルバメートが本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は疼痛の処置に役立つ。
【００６１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００６２】
【化８】
2018513119.tif 000009
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ１４Ｒ１５）、または−ＯＲ７であり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、（ｉ）単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環、あるいは（ｉｉ）追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成し、ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、ならびに、
７−８員の架橋した複素環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ７はアルキニルまたは（アルキニル）アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、および、
ｗは０、１、または２である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環を形成し、ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１以上の置換基で置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択され、および、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジンであり、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピペリジンであり、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はモルホリンであり、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はアゼチジンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピペリジンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はモルホリンである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、縮合した二環式の複素環を形成し、ここで、縮合した二環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、縮合した二環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【００６６】
【化９】
2018513119.tif 000010
を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。式（Ｉ）の化合物のまたさらなる実施形態では、Ｒ１７は、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、スピロ環を形成し、スピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、スピロ環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【００６８】
【化１０】
2018513119.tif 000011
から選択されたスピロ環を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。またさらなる実施形態では、Ｒ１７は、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含み、および、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１以上の置換基で随意に選択される、７−８員の架橋した複素環式環を形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【００７０】
【化１１】
2018513119.tif 000012
から選択された、８員の架橋した複素環式環を形成する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−アルキル（ＮＲ１４Ｒ１５）である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１以上の置換基で置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、置換された複素環を形成し、ここで、置換された複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基を有する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたピロリジン、随意に置換されたピペリジン、随意に置換されたモルホリン、または随意に置換されたピペラジンを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のピロリジンを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のピペリジンを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のモルホリンを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、置換または非置換のピペラジンを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素と一体となって、
【００７２】
【化１２】
2018513119.tif 000013
から選択される随意に置換された複素環を形成する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ７である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【００７５】
別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７６】
【化１３】
2018513119.tif 000014
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ７はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、および、
ｗは０、１、または２である。
【００７７】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、および、Ｒ７はＨである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１は−ＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１は−Ｃｌである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＨであり、および、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【００７８】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、および、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１はＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１は、−Ｃｌである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【００７９】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、および、Ｒ７は−ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１はＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−Ｃｌである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【００８０】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、および、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１はハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１はＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１はハロゲンである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−Ｃｌである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、および、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【００８１】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８２】
【化１４】
2018513119.tif 000015
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され、
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および、−ＳＨから独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、（ｉ）単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環、あるいは（ｉｉ）追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成し、ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含み、ならびに、
７−８員の架橋した複素環式環は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ７はアルキニルまたは（アルキニル）アルキルであり、
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む、随意に置換された複素環を形成し、および、
ｗは０、１、または２である。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環を形成し、ここで、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環、縮合した二環式の複素環、またはスピロ環は、随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、複素環（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択された、１つ、２つ、または３つの部分によって随意に置換される）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１以上の置換基で置換される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含む複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換される。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、単環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択され、および、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジンであり、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピペリジンであり、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９と−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択された１つの置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はモルホリンであり、Ｒ９とＲ１０はＨと非置換のアルキルから独立して選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はアゼチジンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピロリジンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はピペリジンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換された単環式の複素環を形成し、ここで、単環式の複素環はモルホリンである。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、縮合した二環式の複素環を形成し、ここで、縮合した二環式の複素環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、縮合した二環式の複素環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【００８６】
【化１５】
2018513119.tif 000016
を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。またさらなる実施形態では、Ｒ１７は、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、スピロ環を形成し、スピロ環は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、および、スピロ環は随意に追加のＯ、Ｎ、またはＳを含んでいる。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【００８８】
【化１６】
2018513119.tif 000017
から選択されたスピロ環を形成し、ここで、Ｒ１７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。またさらなる実施形態では、Ｒ１７は、シクロアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含み、および、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＯＲ３、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択された１以上の置換基で随意に選択される、７−８員の架橋した複素環式環を形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを含む、７−８員の架橋した複素環式環を形成する。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一体となって、
【００９０】
【化１７】
2018513119.tif 000018
から選択された、８員の架橋した複素環式環を形成する。
【００９１】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【００９２】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９３】
【化１８】
2018513119.tif 000019
式中：
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、複素環（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり；
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および−ＳＨから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって、単環式複素環、融合した二環式複素環、またはスピロ環を形成し；ここで、単環式複素環、融合した二環式複素環、またはスピロ環は、ヒドロキシアルキルで置換され；および単環式複素環、融合した二環式複素環、またはスピロ環は、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有し；
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合される窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している随意に置換された複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；および
ｗは、０、１、または２である。
【００９４】
式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって単環式複素環を形成し、単環式複素環は、ヒドロキシアルキルで置換され、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって単環式複素環を形成し、単環式複素環は、ヒドロキシメチルで置換され、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、またはアゼチジンを形成し、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、またはアゼチジンは、ヒドロキシアルキルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、またはアゼチジンを形成し、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、またはアゼチジンは、ヒドロキシメチルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってピペリジンを形成し、ピペリジンはヒドロキシアルキルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってピペリジンを形成し、ピペリジンはヒドロキシメチルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってピロリジンを形成し、ピロリジンはヒドロキシアルキルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってピロリジンを形成し、ピロリジンはヒドロキシメチルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってモルホリンを形成し、モルホリンはヒドロキシアルキルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってモルホリンを形成し、モルホリンはヒドロキシメチルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってアゼチジンを形成し、アゼチジンはヒドロキシアルキルで置換される。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってアゼチジンを形成し、アゼチジンはヒドロキシメチルで置換される。
【００９５】
式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって融合した二環式複素環を形成し、融合した二環式複素環は、ヒドロキシアルキルで置換され、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって融合した二環式複素環を形成し、融合した二環式複素環は、ヒドロキシメチルで置換され、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって、
【００９６】
【化１９】
2018513119.tif 000020
を形成し、ここでＲ１７はヒドロキシアルキルである。
【００９７】
式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってスピロ環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシアルキルで置換され、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となってスピロ環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシメチルで置換され、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される窒素と一体となって、
【００９８】
【化２０】
2018513119.tif 000021
から選択されるスピロ環を形成し、ここでＲ１７はヒドロキシアルキルである。
【００９９】
式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（ＩＩａ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【０１００】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０１】
【化２１】
2018513119.tif 000022
式中：
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、複素環（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり；
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および−ＳＨから独立して選択され；
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合される窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している随意に置換された複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している随意に置換された複素環を形成し；
ｗは、０、１、または２であり；および
ｘは１、２、あるいは３である。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している複素環を形成し、ここで、複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、複素環（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって置換された複素環を形成し、ここで、置換された複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ３、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１つ以上の置換基を有する。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、随意に置換されたピロリジン、随意に置換されたピペリジン、随意に置換されたモルホリン、または随意に置換されたピペラジンを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、置換または非置換のピロリジンを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、置換または非置換のピペリジンを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、置換または非置換のモルホリンを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、置換または非置換のピペラジンを形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される窒素と一体となって、
【０１０３】
【化２２】
2018513119.tif 000023
から選択される随意に置換された複素環を形成する。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【０１０５】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０６】
【化２３】
2018513119.tif 000024
式中：
ＡおよびＢは、独立して単結合またはＣＲ１８Ｒ１９であり；
Ｃは、ＯまたはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣＲ２０Ｒ２１であり；
Ｄは、ＣＲ１８Ｒ１９またはＣＲ１８Ｒ１９ＣＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、アリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、アリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリール（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、ヘテロアリールオキシ（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、複素環（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、シクロアルキル（各々がＲ４から独立して選択される１、２、または３つの部分によって随意に置換された）、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、または−ＳＨであり；
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ１−６アルケニル、随意に置換されたＣ１−６アルキニル、シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、および−ＳＨから独立して選択され；
Ｒ８はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合される窒素と一体となって、追加のＯ、Ｎ、またはＳを随意に含有している随意に置換された複素環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１はそれぞれ、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換された複素環、随意に置換されたシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；および
ｗは、０、１、または２である。
【０１０７】
式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、Ｈである。
【０１０８】
式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方とも単結合であり；
ＤはＣＲ１８Ｒ１９ＣＲ２０Ｒ２１であり；およびＣはＣＲ１８Ｒ１９ＯＣＲ２０Ｒ２１である。式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方とも単結合であり；ＤはＣＨ２ＣＨ２であり；およびＣはＣＨ２ＯＣＨ２である。
【０１０９】
式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方ともＣＲ１８Ｒ１９であり；ＤはＣＲ１８Ｒ１９ＣＲ２０Ｒ２１であり；およびＣはＯである。式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方ともＣＨ２であり；ＤはＣＨ２ＣＨ２であり；およびＣはＯである。
【０１１０】
式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。式（ＩＶ）の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＦ３である。
【０１１１】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、表１に提供される構造を有する。
【０１１３】
【表１−１】
2018513119.tif 000025
【０１１４】
【表１−２】
2018513119.tif 000026
【０１１５】
【表１−３】
2018513119.tif 000027
【０１１６】
【表１−４】
2018513119.tif 000028
【０１１７】
【表１−５】
2018513119.tif 000029
【０１１８】
【表１−６】
2018513119.tif 000030
【０１１９】
【表１−７】
2018513119.tif 000031
【０１２０】
【表１−８】
2018513119.tif 000032
【０１２１】
【表１−９】
2018513119.tif 000033
【０１２２】
【表１−１０】
2018513119.tif 000034
【０１２３】
【表１−１１】
2018513119.tif 000035
【０１２４】
【表１−１２】
2018513119.tif 000036
【０１２５】
【表１−１３】
2018513119.tif 000037
【０１２６】
【表１−１４】
2018513119.tif 000038
【０１２７】
【表１−１５】
2018513119.tif 000039
【０１２８】
【表１−１６】
2018513119.tif 000040
【０１２９】
【表１−１７】
2018513119.tif 000041
【０１３０】
【表１−１８】
2018513119.tif 000042
【０１３１】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、表１Ａに提供される構造を有する。
【０１３２】
【表２−１】
2018513119.tif 000043
【０１３３】
【表２−２】
2018513119.tif 000044
【０１３４】
＜化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から開始して、既知の有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，（Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ， ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ， ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，（Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）を含む、標準の商用源から得られる。
【０１３５】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、適切な参考文献および論文は、例えば、”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， ”Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ"， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ" （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． "Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ" ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． "Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ" ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） "Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． "Ｐａｔａｉ'ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ" （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， "Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； "Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ" （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ（８巻）； "Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ" （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（５５巻以上）； ａｎｄ "Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ" Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（７３巻）を含む。
【０１３６】
特異的および類似的な反応物も、ほとんどの公共および大学の図書館で、またオンラインデータベースを介して入手可能である、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙによって調製された既知の化学物質の指標によって特定され得る（さらなる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．に問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログでは市販されていない化学物質は、慣習的な化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって随意に調製され、ここで、標準の化学供給室（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｕｐｐｌｙ ｈｏｕｓｅｓ）（例えば、上記にリストされるもの）の多くは、慣習的な合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピペラジンカルバミン酸塩の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２を参照。
【０１３７】
ピペラジンカルバミン酸塩は、以下の模式図１−３に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１３８】
【化２４】
2018513119.tif 000045
【０１３９】
式Ｄの化合物を調製する方法は、模式図１で提供される。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの薬剤を使用する、Ｂｏｃ保護されたピペラジンとの式Ａのアルデヒドの還元的アミノ化によって、中間体Ｂが得られる。トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの酸によるＢｏｃ基の除去に続いて、中間体Ｃは、ヘキサフルオロプロパン−２−イルクロロホルメートと結合されて、式Ｄのピペラジンカルバミン酸塩が提供される。幾つかの実施形態では、中間体Ｂは、１つ以上の追加の反応を受けて、Ｂｏｃ基の除去の前にＲ１及び／又はＲ２を変更する。
【０１４０】
【化２５】
2018513119.tif 000046
【０１４１】
式Ｄの化合物を調製する別の方法は、模式図２で提供される。Ｂｏｃ保護されたピペラジンは、ヘキサフルオロプロパン−２−イルクロロホルメートと結合されて、カルバミン酸塩の中間体Ｅが提供される。トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの酸によるＢｏｃ基の除去によって、中間体Ｆが得られ、これは続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの薬剤を使用する、式Ａのアルデヒドとの還元的アミノ化を受けて、式Ｄのピペラジンカルバミン酸塩がもたらされる。
【０１４２】
【化２６】
2018513119.tif 000047
【０１４３】
式Ｄの化合物を調製する別の方法は、模式図３で提供される。Ｘがハロゲンである、式Ｇの化合物は、パラジウム媒介条件下で化合物Ｈと結合されて、式Ｄのピペラジンカルバミン酸塩が提供される。
【０１４４】
＜本明細書に開示されるピペラジンカルバミン酸塩の更なる形態＞
＜異性体＞
さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に開示される化合物は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体の他に、それらの対応する混合物も含む。幾つかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中のあらゆる考えられ得る互変異性体を含む。幾つかの状況では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、中心はそれぞれ、Ｒ構成またはＳ構成で存在する。本明細書に記載される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの対応する混合物も含む。本明細書に提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、または相互転換に起因する、エナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される適用に有用である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて１対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態では、解離できる複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態では、ジアステレオマーは、別々の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの相違点の利用ごとに分離される。幾つかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって分離されるか、あるいは溶解性の差に基づいた分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化に帰着しない実用的な手段によって分割剤とともに回収される。
【０１４５】
＜標識化合物＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体的に標識された形態で存在する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体的に標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識された化合物を含み、これらは本明細書に列挙されるものと同一であるが、実際には、１つ以上の原子は、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と交換される。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質組織の分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などの重同位体での置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の処置上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。幾つかの実施形態では、同位体的に標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光の部分、生物発光ラベル、あるいは化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識される。
【０１４７】
＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性または塩基性の基を有し、それ故、多くの無機または有機の塩基、および無機および有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩が形成される。幾つかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中にインサイチュで、または遊離形態にある精製された化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させ、それ故形成される塩を分離することによって、調製される。
【０１４９】
＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物のような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０１５０】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、幾つかの実施形態において、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水であるときに形成されるか、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の混合溶媒からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１５１】
＜医薬組成物＞
特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなピペラジンカルバミン酸塩は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるピペラジンカルバミン酸塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されるような選ばれる投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切な又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わせられる。
【０１５２】
したがって、本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つのピペラジンカルバミン酸塩、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性がある及び組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能または適切である。
【０１５３】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１５４】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１５５】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１５６】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１５８】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１５９】
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的に成る医薬組成物を提供する。
【０１６０】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなピペラジンカルバミン酸塩は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染中間体または副産物などの、他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、ほぼ純粋である。
【０１６１】
これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含む。
【０１６２】
＜方法＞
本明細書には、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の活性を調節する方法が開示される。熟考される方法は、例えば、酵素を本明細書に記載される化合物にさらす工程を含む。幾つかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物の１つである。幾つかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物の１つである。ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を調節する又は阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の発現または活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。例えば、本明細書には、他のセリンヒドロラーゼ（例えばＦＡＡＨ）の阻害と比較して、ＭＡＧＬまたはＡＢＨＤ６あるいはその両方を阻害することに選択的である化合物が提供され、例えば、ＭＡＧＬの阻害は、ＦＡＡＨの１０、１００、１０００倍、またはそれ以上である。他の実施形態では、ＡＢＨＤ６と比較して、開示される化合物は、ＭＡＧＬの阻害により選択的である。
【０１６３】
本明細書にはまた、必要としている患者において急性または慢性の疼痛および神経障害の１つ以上などの障害を処置する及び／又は予防する方法が開示される。開示される方法は、本明細書に記載される薬学的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。
【０１６４】
特定の実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される開示された化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物の１つである。特定の実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される開示された化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物などの本明細書に記載される特定の化合物の１つである。
【０１６５】
開示される化合物は、最適な薬理学的効力を提供する投与量でそのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要とされる用量が、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢および状態、併用投薬、または患者が従う特別食、および他の因子によって、患者間で様々であり、適正な投薬が、最終的に担当医師の裁量にまかされることが理解される。上に留意される臨床症状および疾患を処置するために、本明細書に開示された熟考される化合物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有している投与量単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）製剤で、経口、皮下、局所、非経口に、吸入スプレーにより、または直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内の注射、あるいは注入技術を含む。
【０１６６】
本明細書にはまた、併用療法、例えば、これらの治療薬の生物相互作用からの有益な効果を提供するように意図された具体的な処置レジメンの一部として、開示される化合物および追加の活性剤を同時投与することが熟考される。併用療法の有益な効果は、限定されないが、治療薬の併用に起因する薬物動態学的または薬力学的な生物相互作用を含む。併用でのこれらの治療薬の投与は、典型的に、定義された期間にわたって（通常、選択される併用療法に依存して、数週、数か月、または数年）実行される。併用療法は、連続する方法で複数の治療薬の投与（すなわち、治療薬はそれぞれ、異なる時間に投与される）の他に、実質的に同時の方法で、これらの治療薬または治療薬の少なくとも２つの投与を包含するように意図される。
【０１６７】
実質的に同時の投与は、例えば、単一の製剤または組成物（例えば、各治療薬に対する固定比率を有する錠剤またはカプセル、あるいは治療薬の各々に対する複数の、単一の製剤（例えばカプセル）で）を被験体に投与することによって達成される。各治療薬の連続する又は実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接の吸収を含む、任意の適切な経路によって達成される。治療薬は、同じ経路または異なる経路によって投与される。例えば、選択される併用療法の第１の治療薬は、静脈内注射によって投与され、一方で併用療法の他の治療薬は、経口で投与される。代替的に、例えば、治療薬はすべて、経口で投与されるか、あるいは静脈内注射によって投与される。
【０１６８】
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法とさらに組み合わせた、上に記載されるような治療薬の投与を包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療薬および非薬物処置の併用の生物相互作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置が任意の適切な時間に実行される。例えば、適切な場合では、非薬物処置が治療薬の投与から一時的に除外される（ひょっとしたら数日またはさらに数週間）場合にも、有益な効果は達成される。
【０１６９】
併用療法の構成成分は、患者に同時に又は連続して投与される。構成成分が、同じ薬学的に許容可能な担体中に存在し、それ故、同時に投与されることが認識される。代替的に、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口投薬形態などの、別々の薬学的担体中に存在する。
【０１７０】
例えば、熟考される疼痛の処置に関して、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１またはＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、及び／又は非ステロイド性の抗炎症剤などの、疼痛用の治療薬と同時投与される。例えば、同時投与される疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、およびレボルファノールを含む。
【０１７１】
同時投与用の他の熟考される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、及び／又はエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｃ）を含む。以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１７２】
＜略語のリスト＞
上に使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に特段明記のない限り、以下の意味を有するように理解されるものとする：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ                    アセトノトリル
Ｂｎ                                    ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩
ｔ−Ｂｕ                                ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ                                    シクロヘキシル
ＤＣＥ                                  ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                                  ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                                ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                                  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                                ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ                              同等物
Ｅｔ                                    エチル
Ｅｔ２Ｏ                                ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                                エタノール
ＥｔＯＡｃ                              エチル酢酸塩
ＨＰＬＣ                                高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ                                    メチル
ＭｅＯＨ                                メタノール
ＭＳ                                    質量分析
ＮＭＲ                                  核磁気共鳴
ＲＰ−ＨＰＬＣ                          逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                                  薄層クロマトグラフィー
【０１７３】
１．化学合成
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化されなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をヘルツで報告する。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
【０１７４】
実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０１７５】
【化２７】
2018513119.tif 000048
【０１７６】
工程１：（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【０１７７】
【化２８】
2018513119.tif 000049
【０１７８】
厚壁フラスコに、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（９００ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８３９ｍｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を充填した。内容物を５分間撹拌した。２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２８０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを密閉し、３０分間１２５℃に加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じる油を、シリカカラム（ヘキサン中に３０％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーで分離し、オレンジ油として２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６６０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．３７ − １０．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０１８０】
【化２９】
2018513119.tif 000050
【０１８１】
フラスコに、（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６３０ｍｇ、２．４  ｍｍｏｌ）を充填し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。４Åのモレキュラーシーブ（６３０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４９８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温（ｒｔ）で３０分間撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間室温で撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）へと注ぎ、飽和したＮａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる油を、シリカカラム（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーで分離し、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７２４ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３２ − ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２６ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０１８３】
【化３０】
2018513119.tif 000051
【０１８４】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（７２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、トルエンから共沸させた（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ））およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填し、これを０℃に冷却した。水素化ナトリウムを加え、混合物を３０分間撹拌した。プロパルギルブロマイド（トルエン中に８０重量％の溶液、５０１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応物を１時間０℃および２時間室温で撹拌した。反応物を、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に希釈した。有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる油を、勾配を有するシリカカラム（ヘキサン中に０〜２５％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーで分離し、オレンジ油としてｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［（３Ｓ）−３−プロプ−２−インオキシピロリジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３５ − ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３０ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ − ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０１８６】
【化３１】
2018513119.tif 000052
【０１８７】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−［（３Ｓ）−３−プロプ−２−インオキシピロリジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を充填し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を３時間室温で撹拌した。反応物を、濃縮し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。水性の反応物（ａｑｕｅｏｕｓ）を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−［［２−［（３Ｓ）−３−プロプ−２−インオキシピロリジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン（１７０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、９８％の収率）を得て、これを更なる精製なしで続けて使用した。室温で２時間、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をヘキサフルオロイソプロパノール（２１μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９５μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）で処置することによって、ヘキサフルオロプロパン−２−イルクロロホルメート溶液をインサイチュで調製した。クロロホルメート溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−１−（２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンに滴下で加えた。反応物を１８時間室温で撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に希釈し、飽和したＮａ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる油を、勾配を有するシリカカラム（ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーで分離し、オレンジ油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６３ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４０ − ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．４， ５．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ７．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０１８９】
【化３２】
2018513119.tif 000053
【０１９０】
表題化合物を、実施例１工程１−４の代表的な手順に従って、（Ｒ）−ピロリジン−３−オールおよび２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから調製し、オレンジ油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｈｅｐｔ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５１ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
実施例３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０１９２】
【化３３】
2018513119.tif 000054
【０１９３】
表題化合物を、実施例１工程１−４の代表的な手順に従って、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールおよび２−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒドから調製し、オレンジ油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３４ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０１９５】
【化３４】
2018513119.tif 000055
【０１９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０１９７】
【化３５】
2018513119.tif 000056
【０１９８】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．８ｇ、６．８３  ｍｍｏｌ）［実施例１工程１−２の代表的な手順に従って、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノールおよびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から調製した］、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、およびピリジン（１．７ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間還流させた。反応物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じる油を、勾配を有するシリカカラム（ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーで分離し、オレンジ油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．８９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、４９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．２７ − ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ０Ｈ）， １．６２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２００】
【化３６】
2018513119.tif 000057
【０２０１】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（９４５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、および４−メチルモルホリン（０．６４ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を０℃に冷却し、ヨード（トリメチル）シラン（０．２９ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後に、反応物を、ＤＣＭ中に希釈し、ブライン（３ｘ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製の［（３Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルフォナート（７７４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９９％の収率）を、更なる精製なしで続けて使用した。室温で２時間、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（１６５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）をヘキサフルオロイソプロパノール（２１０μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７０μＬ、５．０１ｍｍｏｌ）で処置することによって、ヘキサフルオロプロパン−２−イルクロロホルメート溶液をインサイチュで形成し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗製のトシラート溶液に滴下で加えた。反応物を１８時間室温で撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に希釈し、飽和したＮａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる油を、勾配を有するシリカカラム（ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーで分離し、黄色の油として［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］４−［［４−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（５８０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ − ３．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２７ − ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１５ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２０３】
【化３７】
2018513119.tif 000058
【０２０４】
バイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を充填し、これをＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、１５８μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間室温で撹拌した。追加のＴＢＡＦ（２００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間６０℃で撹拌した。反応物を、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、透明な油として［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］４−［［４−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（１２ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３７ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３ − ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
実施例５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２０６】
【化３８】
2018513119.tif 000059
【０２０７】
表題化合物を、実施例１工程２および４の代表的な手順に従って、市販のメチル５−ホルミル−２−モルホリノベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ − ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５．７， ３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２０９】
【化３９】
2018513119.tif 000060
【０２１０】
バイアルに、［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］４−［（２−ヒドロキシ−４−フェニル−フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を充填し、これをＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。反応物を２分間室温で撹拌し、その後、プロパルギルブロマイド溶液（トルエン中に８０％、０．０２ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。１０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じる油を、勾配を有するシリカカラム（ヘキサン中に０〜３５％のＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーで分離し、透明な油として［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］４−［（４−フェニル−２−プロプ−２−インオキシ−フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ − ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
実施例７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２１２】
【化４０】
2018513119.tif 000061
【０２１３】
工程１：１−（４−（３−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの調製
【０２１４】
【化４１】
2018513119.tif 000062
【０２１５】
バイアルに、３−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２８９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（３ｍＬ）を充填した。４Åのモレキュラシーブス（３００ｍｇ）を加え、バイアルを、Ｎ２でパージし、２時間室温で撹拌した。この時点で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を、セライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗い流し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機質層を、飽和したＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、油を得た。油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製して、１−（４−（３−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（４１９ｍｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３２ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ − ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２１６】
工程２：カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩の調製
【０２１７】
【化４２】
2018513119.tif 000063
【０２１８】
フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（１１．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を充填し、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸塩（７．８９ｇ、３９．６ｍｍｏｌを加えた。溶液を、３時間８０℃で加熱し、濃縮した。残留物を、アセトン（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（５．６７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間室温で撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。結果として生じる残留物を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物中に再懸濁し、結果として、不透明溶液が２層に分割された。上の透明な黄色の層をデカントし、廃棄した。残りの固形物を、減圧下で乾燥し、白色の非晶質固形物としてトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５７ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０−３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３−２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２−１．３６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２１９】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２２０】
【化４３】
2018513119.tif 000064
【０２２１】
バイアルに、１−（４−（３−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（５３．９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（９１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を充填した。このバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、３回、窒素で流し、取り出した（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）。その後、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１０：１の混合物（５ｍＬ）を、シリンジによって加えた。結果として生じる混合物を２０時間８３℃で加熱した。その後、反応物を室温に冷却すると、５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。反応物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３５ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ − ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５３ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１７ − ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
実施例８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２２３】
【化４４】
2018513119.tif 000065
【０２２４】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび１−（メチルスルホニル）ピペラジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ − ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２７ − ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０ − ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
実施例９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２２６】
【化４５】
2018513119.tif 000066
【０２２７】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドおよび４−フルオロピペリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３０ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ − ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ − ３．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
実施例１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２２９】
【化４６】
2018513119.tif 000067
【０２３０】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよびＮ−ピペリジン−イル−メタンスルホンアミドから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２２ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ − ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ − ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ − １．４７ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
実施例１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２３２】
【化４７】
2018513119.tif 000068
【０２３３】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび４−アセトアミドピペリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２４ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ − ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ − ２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ − １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２３５】
【化４８】
2018513119.tif 000069
【０２３６】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび４，４−ジフルオロピペリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ − ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．８７ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
実施例１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２３８】
【化４９】
2018513119.tif 000070
【０２３９】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよびピロリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２４ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ − ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ − ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ − １．７２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
実施例１４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２４１】
【化５０】
2018513119.tif 000071
【０２４２】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１３ − ６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６９ − ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．２３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３８ − ２．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
実施例１５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２４４】
【化５１】
2018513119.tif 000072
【０２４５】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび４−フルオロピペリジン塩酸塩から直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２１ − ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ − ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ − ２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５ − １．７４ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例１６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２４７】
【化５２】
2018513119.tif 000073
【０２４８】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドおよび４，４−ジフルオロピペリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２８ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ − ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ − ３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５７ − ２．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０２ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
実施例１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（３−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２５０】
【化５３】
2018513119.tif 000074
【０２５１】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（３−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１２ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ − ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ − ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ − ３．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８３ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ − ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例１８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（３−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２５３】
【化５４】
2018513119.tif 000075
【０２５４】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（３−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１５ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ − ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ − ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８７ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
実施例１９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２５６】
【化５５】
2018513119.tif 000076
【０２５７】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ − ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ − １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ − １．１２ （ｍ， ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
実施例２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−メチル−３−（（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２５９】
【化５６】
2018513119.tif 000077
【０２６０】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよび（Ｓ）−２−メチルピペリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−メチル−３−（（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１２ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ − ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ − １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（モルフォリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２６２】
【化５７】
2018513119.tif 000078
【０２６３】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドおよびモルホリンから直接合成して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（モルフォリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２６ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ − ３．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
実施例２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−３−（モルフォリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２６５】
【化５８】
2018513119.tif 000079
【０２６６】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドおよびモルホリンから直接合成して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−フルオロ−３−（モルフォリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３７ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ − ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ − ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ − ３．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５４ − ２．４２ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
実施例２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（モルフォリノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２６８】
【化５９】
2018513119.tif 000080
【０２６９】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよびモルホリンから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（モルフォリノメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ − ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ − ３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．４０ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
実施例２４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２７１】
【化６０】
2018513119.tif 000081
【０２７２】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよびピペリジンから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４７ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ − ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
実施例２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２７４】
【化６１】
2018513119.tif 000082
【０２７５】
表題化合物を、代表的な実施例７工程１−３の手順に従って、市販の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよびピロリジンから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４９ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ − ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８ − ２．４５ （ｍ， ８Ｈ）， １．８５ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２７６】
実施例２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２７７】
【化６２】
2018513119.tif 000083
【０２７８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２７９】
【化６３】
2018513119.tif 000084
【０２８０】
表題化合物を、代表的な実施例１工程２の手順に従って、市販の３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩から直接合成し、ペール油（ｐａｌｅ ｏｉｌ）としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ − ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２８２】
【化６４】
2018513119.tif 000085
【０２８３】
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２９６ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を充填した。このバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７８．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０１ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル、３回、窒素で流し、取り出した。８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２７１ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、続いて、無水のＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる撹拌混合物を、１８時間８３℃で加熱した。反応物を室温に冷却すると、５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、透明な油（１４０ｍｇ、４３％の収率）としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６１ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２８５】
【化６５】
2018513119.tif 000086
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を、バイアルに加え、３ｍＬのＤＣＭで撹拌した。バイアルを氷浴によって０℃に冷却し、ジオキサン（０．７３ｍＬ、６．０当量）中の４ＮのＨＣｌを滴下で加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、結果として生じる固形物を、実施例１工程４の代表的な手順に従って、更なる精製なしで使用し、透明な油（６９ｍｇ、２６％の収率）として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６４ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２８８】
【化６６】
2018513119.tif 000087
【０２８９】
表題化合物を、実施例２６工程１−３の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２１ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ − ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ − ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３５ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ − １．８８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０．１（Ｃ１３Ｈ１５ＦＮＯ＋）。
【０２９０】
実施例２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２９１】
【化６７】
2018513119.tif 000088
【０２９２】
表題化合物を、実施例２６工程１−３の代表的な手順に従って、市販の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３５ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ − ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３７ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − １．８７ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６．０（Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＮＯ２＋）。
【０２９３】
実施例２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２９４】
【化６８】
2018513119.tif 000089
【０２９５】
表題化合物を、実施例７工程１−３の代表的な手順に従って、市販の３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドおよびピロリジンから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．０３ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ − ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ − ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
実施例３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２９７】
【化６９】
2018513119.tif 000090
【０２９８】
表題化合物を、代表的な実施例１工程１、２、および４の手順に従って、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製し、白色固形物として１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１６ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
実施例３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３００】
【化７０】
2018513119.tif 000091
【０３０１】
表題化合物を、代表的な実施例２７工程１−３の手順に従って、市販の２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３９ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ − ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４ − ２．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３０３】
【化７１】
2018513119.tif 000092
【０３０４】
表題化合物を、代表的な実施例２７工程１−３の手順に従って、市販の２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンから直接合成し、油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３６ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ − ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ − ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ − ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ − ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ − １．７８ （ｍ， Ｊ ＝ ４．３， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３０６】
【化７２】
2018513119.tif 000093
【０３０７】
工程１：１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【０３０８】
【化７３】
2018513119.tif 000094
【０３０９】
封管に、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボキサミド（０．９７０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＡ（８ｍＬ）を加え、混合物を２０時間１４０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機質層を、ブラインで（３ｘ）および飽和したＮＨ４Ｃｌで（１ｘ）洗浄した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固形物を得た。固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、黄色の固形物（７０３ｍｇ、４１％の収率）として１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
【０３１０】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩の調製
【０３１１】
【化７４】
2018513119.tif 000095
【０３１２】
フラスコにトリホスゲン（３．１８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、混合物を、Ｎ２でパージしながら１０分間０℃で撹拌した。ヘキサフルオロイソプロパノールを滴下で加え（５．８６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（６．９４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩を加え（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、油を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、透明な油（１．１ｇ、７２％の収率）として１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．３６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。油を、磁気撹拌子を備えた１６ｍＬのバイアルに移し、０℃で３ｍＬのＤＣＭにおいて撹拌した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを滴下で加え（６．８２ｍＬ、２７．２９４ｍｍｏｌ）、反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を濃縮し、白色固形物（４８７ｍｇ、３８％の収率）として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．７７ − ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ − ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）。
【０３１３】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３１４】
【化７５】
2018513119.tif 000096
【０３１５】
バイアルに、１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラシーブス（１００ｍｇ）を充填した。ＤＭＦ（４ｍＬ）が加えた。バイアルを、Ｎ２でパージし、２時間室温で撹拌した。この時点で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過した。有機質層を、飽和したＮａＨＣＯ３（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、ペール油（５８ｍｇ、２９％の収率）として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４１ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ − ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ − ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３０ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８７ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
実施例３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３１７】
【化７６】
2018513119.tif 000097
【０３１８】
表題化合物を、代表的な実施例３３工程１−３の手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドおよびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミドから直接合成し、ペール油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４０ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３３ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ − ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ − ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
実施例３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３２０】
【化７７】
2018513119.tif 000098
【０３２１】
表題化合物を、代表的な実施例３３工程１−３の手順に従って、市販の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミドから直接合成し、ペール油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６４ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
実施例３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３２３】
【化７８】
2018513119.tif 000099
【０３２４】
表題化合物を、代表的な実施例３３工程１−３の手順に従って、市販の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびピペリジン−４−カルボキサミドから直接合成し、透明な油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ − ５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３２ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
実施例３７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３２６】
【化７９】
2018513119.tif 000100
【０３２７】
工程１：４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒドの調製
【０３２８】
【化８０】
2018513119.tif 000101
【０３２９】
フラスコに、窒素下で、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン塩酸塩（１．６５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、３．９８当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、１００℃で一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を、組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィーで分離し、黄色の固形物として４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、７４％の収率）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ − ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ − ３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９０ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − ２．１６ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３３１】
【化８１】
2018513119.tif 000102
【０３３２】
フラスコに、４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒド（３２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１６９ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、および１，２−ジクロルエタン（１０ｍＬ）を充填した。混合物を３０分間室温で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を、組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィーで分離し、淡黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、８１％の収率）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３８ − ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ − ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ − ２．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２ − ２．０４ （ｍ， ８Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
工程３：１−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジンの調製
【０３３４】
【化８２】
2018513119.tif 000103
【０３３５】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を濃縮し、黄色の油として１−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン（１０００ｍｇ）を提供し、これを更なる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３６】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３３７】
【化８３】
2018513119.tif 000104
【０３３８】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリホスゲン（１２７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、０．３３当量）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。ＤＩＥＡ（４９５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２．９９当量）を滴下で加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。１−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を、組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（９：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィーで分離した。粗製生成物（３０５ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した：２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％ 位相Ａ Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−５ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分間にわたって８０％のＣＨ３ＣＮに、その後、０．１分間わたって１００％のＣＨ３ＣＮに増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮで保持し、その後、０．１分間わたって２０％のＣＨ３ＣＮまで減少し、および１．９分間２０％で保持する。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：位相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；位相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０ ＆ ２５４ｎｍ。精製によって、結果的に、オレンジ半固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１３１．３ｍｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３１ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ − ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２４ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ − ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ， ５Ｈ）， １．９７ − ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９ − １．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３９】
実施例３８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３４０】
【化８４】
2018513119.tif 000105
【０３４１】
表題化合物を、工程１でＫ２ＣＯ３の代わりにＤＩＥＡを用いて、代表的な実施例３７工程１−３の手順に従って、市販の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび１−（アゼチジン−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから直接合成し、無色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）：δ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ − ５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ − ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
実施例３９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０３４３】
【化８５】
2018513119.tif 000106
【０３４４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩の調製
【０３４５】
【化８６】
2018513119.tif 000107
【０３４６】
フラスコに、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩（２．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、０．８９当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、２．２９当量）、およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、９０℃で一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を、組み合わせ、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１７：８３のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィーで分離し、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩（３．００ｇ、７３％の収率）を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
工程２：２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロベンズアルデヒドの調製
【０３４８】
【化８７】
2018513119.tif 000108
【０３４９】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１．４０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を充填した。結果として生じる溶液を、室温で４時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮し、黄色の油として２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロベンズアルデヒド２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロベンズアルデヒド（９６０ｍｇ、９９％の収率）を提供し、これを更なる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
工程３：Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミドの調製
【０３５１】
【化８８】
2018513119.tif 000109
【０３５２】
バイアルに、２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−クロロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．９８当量）を充填した。結果として生じる溶液を、室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を、組み合わせ、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（５５：４５のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィーで分離し、黄色の固形物としてＮ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、８９％の収率）を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メタンスルホンアミドピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０３５４】
【化８９】
2018513119.tif 000110
【０３５５】
フラスコに、Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１３３ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．９８当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（７０：３０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色油として４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メタンスルホンアミドピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
＜工程５：Ｎ−［（３Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミドの調製＞
【０３５７】
【化９０】
2018513119.tif 000111
【０３５８】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メタンスルホンアミドピロリジン−１−イル］シクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮し、黄色油としてＮ−［（３Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、９１％の収率）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
＜工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０３６０】
【化９１】
2018513119.tif 000112
【０３６１】
フラスコに、トリホスゲン（２１．０ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＥＡ（６２．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．６１当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（９０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．８１当量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。粗製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６７．９ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．５６  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．０７  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，３Ｈ），  ２．３１  −  ２．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
＜実施例４０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３６３】
【化９２】
2018513119.tif 000113
【０３６４】
表題化合物を、実施例３９の工程１−６の典型的な手順に従い、市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩から直接合成して、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６０．４ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  −  ３．５６  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．０７  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，３Ｈ），  ２．３１  −  ２．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
＜実施例４１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３６６】
【化９３】
2018513119.tif 000114
【０３６７】
＜工程１：４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］ブタンアミドの調製＞
【０３６８】
【化９４】
2018513119.tif 000115
【０３６９】
バイアルに、２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−クロロベンズアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００当量）［実施例３９の工程１−２から合成］、４−クロロブタノイル塩化物（３９．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．２４当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４５．０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（７０：３０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色油として４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］ブタンアミド（６０．０ｍｇ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（４−クロロブタンアミド）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０３７１】
【化９５】
2018513119.tif 000116
【０３７２】
表題化合物を、実施例３９の工程４の典型的な手順に従い、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル］ブタンアミドから合成して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（４−クロロブタンアミド）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９０．０ｍｇ、５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０３７４】
【化９６】
2018513119.tif 000117
【０３７５】
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（４−クロロブタンアミド）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（５．３０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．２３当量）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（８０：２０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色油として４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８０．０ｍｇ、９６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
＜工程４：１−［（３Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンの調製＞
【０３７７】
【化９７】
2018513119.tif 000118
【０３７８】
表題化合物を、実施例３９の工程５の典型的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩から合成され、黄色油として１−［（３Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（７０．０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
＜工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０３８０】
【化９８】
2018513119.tif 000119
【０３８１】
実施例３９の工程６の典型的な手順に従い、表題化合物を１−［（３Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンから合成し、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２１  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１９  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
＜実施例４２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３８３】
【化９９】
2018513119.tif 000120
【０３８４】
実施例４１の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−クロロベンズアルデヒドから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．２７  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．５４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３５  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  −  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  −  ２．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１９  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  −  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８５】
＜実施例４３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３８６】
【化１００】
2018513119.tif 000121
【０３８７】
実施例４１の工程１−５の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な５−ブロモペンタノイル塩化物から直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（３−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．２６  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６  −  ５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１９  −  ３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１７  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．９５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８８】
＜実施例４４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３８９】
【化１０１】
2018513119.tif 000122
【０３９０】
表題化合物を実施例４３の典型的な手順に従って合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  −  ５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２１  −  ３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ２．２０  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  −  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９１】
＜実施例４５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３９２】
【化１０２】
2018513119.tif 000123
【０３９３】
実施例４１の工程１−５の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な３−クロロプロパン−１−塩化スルホニルから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２１  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．８８  （ｍ  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２４  −  ３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  −  ３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６  −  ２．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０８  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
＜実施例４６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３９５】
【化１０３】
2018513119.tif 000124
【０３９６】
表題化合物を実施例４５の典型的な手順に従って合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−（３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．２２  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  −  ３．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２２  −  ３．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１２  −  ３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６  −  ２．４４  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０６  −  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
＜実施例４７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０３９８】
【化１０４】
2018513119.tif 000125
【０３９９】
実施例３９の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから直接合成し、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２  −  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  −  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  −  ２．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９８  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
＜実施例４８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４０１】
【化１０５】
2018513119.tif 000126
【０４０２】
実施例４７の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能なＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩から直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３０  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９  −  ５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  −  ３．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３６  −  ２．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．００  （ｂｒ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
＜実施例４９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４０４】
【化１０６】
2018513119.tif 000127
【０４０５】
実施例３７の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  −  ５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），３．４５  −  ３．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４２  −  ２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３  −  ２．０９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
＜実施例５０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４０７】
【化１０７】
2018513119.tif 000128
【０４０８】
実施例３７の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３５  −  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  −  ３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  −  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  −  ２．１８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
＜実施例５１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−メチル−２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４１０】
【化１０８】
2018513119.tif 000129
【０４１１】
＜工程１：（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノールの調製＞
【０４１２】
【化１０９】
2018513119.tif 000130
【０４１３】
フラスコに、メチル２−ブロモ−３−メチルベンゾアート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ホウ素リチウム（４．８０ｇ、２３１ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を５０℃で４時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（３０：７０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィー分離して、白色固形物として（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール（７．５０ｇ、８５％の収率）を得た。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：２００［Ｍ］＋。
【０４１４】
＜工程２：２−ブロモ−１−メチルベンズアルデヒドの調製＞
【０４１５】
【化１１０】
2018513119.tif 000131
【０４１６】
フラスコに、（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロクロム酸ピリジニウム（１６．２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＣＭ（７０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２０：８０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィー分離して、白色固形物として２−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（４．４０ｇ、８９％の収率）を得た。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ］＋。
【０４１７】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４１８】
【化１１１】
2018513119.tif 000132
【０４１９】
フラスコに、２−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．４０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．６０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（２０：８０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、無色の油として４−［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（４．８０ｇ、８６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４２１】
【化１１２】
2018513119.tif 000133
【０４２２】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（３６３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６２．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ、０．０５当量）、２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン（１２７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、及びトルエン（２０ｍＬ）を窒素の下で加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、濃縮した。シリカゲルカラム（３０：７０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油として４−［［２−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２１０ｍｇ、３３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
＜工程５：Ｎ−［１−［２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミドの調製＞
【０４２４】
【化１１３】
2018513119.tif 000134
【０４２５】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２１０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮して、黄色油としてＮ−［１−［２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、９１％の収率）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
＜工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−メチル−２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４２７】
【化１１４】
2018513119.tif 000135
【０４２８】
フラスコに、トリホスゲン（９１．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、０．７０当量）とＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＥＡ（４５１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、８．００当量）を、０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ−［１−［２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。粗製の生成物（７００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−メチル−２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０５．８ｍｇ、４３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ６．９７  −  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．５４  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１３  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  −  ３．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４  −  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  −  ２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
＜実施例５２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４３０】
【化１１５】
2018513119.tif 000136
【０４３１】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４３２】
【化１１６】
2018513119.tif 000137
【０４３３】
実施例５１の工程３の典型的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドから直接合成し、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（５．１０ｇ、９２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４３５】
【化１１７】
2018513119.tif 000138
【０４３６】
実施例５１の工程４の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−（４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
＜工程３：Ｎ−［１−［２−メチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミドの調製＞
【０４３８】
【化１１８】
2018513119.tif 000139
【０４３９】
実施例５１の工程５の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、黄色の油としてＮ−［１−［２−メチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
＜工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４４１】
【化１１９】
2018513119.tif 000140
【０４４２】
表題化合物を実施例５１の工程６の典型的な手順に従って合成し、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−メチル−３−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．０９  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  −  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０３  −  ３．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７０  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  ２，１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
＜実施例５３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４４４】
【化１２０】
2018513119.tif 000141
【０４４５】
＜工程１：２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルベンズアルデヒドの調製＞
【０４４６】
【化１２１】
2018513119.tif 000142
【０４４７】
フラスコに、２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノール（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１２０℃で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（５０：５０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色油として２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルベンズアルデヒド（１．２０ｇ、７６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４４９】
【化１２２】
2018513119.tif 000143
フラスコに、２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルベンズアルデヒド（０．７００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．７１３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．００ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（３０：７０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．１０ｇ、８８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０４５１】
【化１２３】
2018513119.tif 000144
【０４５２】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．１０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（０．８０８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ピリジン（０．４４６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３４０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を４０℃で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、６５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４５４】
【化１２４】
2018513119.tif 000145
【０４５５】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．９０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を６０℃で一晩撹拌し、濃縮した。シリカゲルカラム（１５：８５のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．２９０ｇ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
＜工程５：１−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルフェニル］メチル）ピペラジンの調製＞
【０４５７】
【化１２５】
2018513119.tif 000146
【０４５８】
実施例３７の工程３の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、黄色の油として１−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチルフェニル］メチル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
＜工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４６０】
【化１２６】
2018513119.tif 000147
【０４６１】
表題化合物を実施例３７の工程４の典型的な手順に従って合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．２２  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１０  −  ３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  −  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  −  １．７０  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
＜実施例５４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４６３】
【化１２７】
2018513119.tif 000148
【０４６４】
実施例５３の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから直接合成し、無色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５１  −  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  −  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１８  −  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  −  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
＜実施例５５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４６６】
【化１２８】
2018513119.tif 000149
【０４６７】
実施例５３の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから直接合成し、オレンジ色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．２８  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２６  −  ３．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  −  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
＜実施例５６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４６９】
【化１２９】
2018513119.tif 000150
【０４７０】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４７１】
【化１３０】
2018513119.tif 000151
【０４７２】
実施例５１の工程４の典型的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノールから直接合成し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［３−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４７４】
【化１３１】
2018513119.tif 000152
【０４７５】
実施例５３の工程３の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［３−メチル−２−［（３Ｓ）−３−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３２０ｍｇ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４７７】
【化１３２】
2018513119.tif 000153
【０４７８】
実施例５３の工程４の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８０．０ｍｇ、３５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
＜工程４：１−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル］メチル）ピペラジンの調製＞
【０４８０】
【化１３３】
2018513119.tif 000154
【０４８１】
実施例３７の工程３の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、黄色の油として１−（［２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニル］メチル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
＜工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０４８３】
【化１３４】
2018513119.tif 000155
【０４８４】
表題化合物を実施例３７の工程４の典型的な手順に従って合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２２  −  ３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０６  −  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
＜実施例５７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４８６】
【化１３５】
2018513119.tif 000156
【０４８７】
実施例３７の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．３２  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  −  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４  −  ２．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１１  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
＜実施例５８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４８９】
【化１３６】
2018513119.tif 000157
【０４９０】
実施例３７の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、オフホワイトの固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．９４  −  ２．０７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
＜実施例５９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４９２】
【化１３７】
2018513119.tif 000158
【０４９３】
実施例３７の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、黄色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  −  ５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．４７  −  ２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３  −  ２．１２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
＜実施例６０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０４９５】
【化１３８】
2018513119.tif 000159
【０４９６】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩の調製＞
【０４９７】
【化１３９】
2018513119.tif 000160
【０４９８】
フラスコに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１．１６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を窒素の下で加えた。結果として生じる溶液を９０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１２：８８のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィー分離して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１．３０ｇ、７０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
＜工程２：２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０５００】
【化１４０】
2018513119.tif 000161
【０５０１】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩（１．３０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１６ｍＬ）、及びＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。結果として生じる混合物を濃縮して、黄色固形物として２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．２０ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
＜工程３：Ｎ−［（３Ｒ）−１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミドの調製＞
【０５０３】
【化１４１】
2018513119.tif 000162
【０５０４】
フラスコに、２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（７０５ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。メタンスルホニルクロライド（４０１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でクロマトグラフィー分離して、黄色の油としてＮ−［（３Ｒ）−１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（２９０ｍｇ、３７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｒ）−３−メタンスルホンアミドピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０５０６】
【化１４２】
2018513119.tif 000163
【０５０７】
実施例３９の工程４の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｒ）−３−メタンスルホンアミドピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
＜工程５：Ｎ−［（３Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミドの調製＞
【０５０９】
【化１４３】
2018513119.tif 000164
【０５１０】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（３Ｒ）−３−メタンスルホンアミドピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮して、黄色の油としてＮ−［（３Ｒ）−１−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（２３０ｍｇ、９６％の収率）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
＜工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０５１２】
【化１４４】
2018513119.tif 000165
【０５１３】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリホスゲン（１１７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、０．７０当量）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（２９２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ−［（３Ｒ）−１−［−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（２３０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。粗製の生成物（１２５ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｒ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４６．０ｍｇ、１４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．５８  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．１０  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  −  ２．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９９  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
＜実施例６１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５１５】
【化１４５】
2018513119.tif 000166
【０５１６】
実施例６０の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能なｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸塩から直接合成し、オフホワイト固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（Ｓ）−４−（２−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  −  ３．７９  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．１０  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ）  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  −  ２．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９９  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
＜実施例６２：１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸＞
【０５１８】
【化１４６】
2018513119.tif 000167
【０５１９】
＜工程１：エチル１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩の調製＞
【０５２０】
【化１４７】
2018513119.tif 000168
【０５２１】
実施例６０の工程１の代表的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒドから直接合成し、黄色固形物としてエチル１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニルル）ピペリジン−４−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０５２３】
【化１４８】
2018513119.tif 000169
【０５２４】
フラスコに、エチル１−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（１．３３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．９２０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（３：７のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、無色の油として４−（［４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．８２ｇ、８７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
＜工程３：１−［２−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−５−クロロフェニル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製＞
【０５２６】
【化１４９】
2018513119.tif 000170
【０５２７】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．８２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（０．４６９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１Ｍ、１．５ｍＬ）により７に調節した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固形物として１−［２−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−５−クロロフェニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．５４ｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
＜工程４：１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製＞
【０５２９】
【化１５０】
2018513119.tif 000171
【０５３０】
実施例６０の工程５の典型的な手順に従い表題化合物を合成して、淡黄色固形物として１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
＜工程５：１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製＞
【０５３２】
【化１５１】
2018513119.tif 000172
【０５３３】
フラスコに、トリホスゲン（５９．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．４０当量）とＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で、滴下で加えた。ＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で、滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。１−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物（２３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％のＮＨ４ＨＣＯ３（５％）。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、淡黄色固形物として１−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３６．０ｍｇ、７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ，  ５Ｈ），  ２．０１  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
＜実施例６３：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸＞
【０５３５】
【化１５２】
2018513119.tif 000173
【０５３６】
実施例６２の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから直接合成し、白色固形物として１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５６  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  −  ３．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１６  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  −  ２．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０６  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
＜実施例６４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（５−シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５３８】
【化１５３】
2018513119.tif 000174
【０５３９】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩の調製＞
【０５４０】
【化１５４】
2018513119.tif 000175
【０５４１】
フラスコに、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．７９１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩（１．２７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩（１．４０ｇ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩の調製＞
【０５４３】
【化１５５】
2018513119.tif 000176
【０５４４】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸塩（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（８４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）［実施例３３の工程で調製されるようなもの］、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）、及びとＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で残留物をクロマトグラフィー分離して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−（（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（８００ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
＜工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（４−クロロ−２−［オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０５４６】
【化１５６】
2018513119.tif 000177
【０５４７】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（２−［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（４−クロロ−２−［オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（８００ｍｇ）を得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
＜工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（５−シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０５４９】
【化１５７】
2018513119.tif 000178
【０５５０】
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（４−クロロ−２−［オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（２０５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２０８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、酢酸（９８．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を６０℃で一晩撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（５−シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１９．３ｍｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５８  −  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１  −  ０．５０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
＜実施例６５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（５−シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５５２】
【化１５８】
2018513119.tif 000179
【０５５３】
実施例６４の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（５−シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７２  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１２  −  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  −  ３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．４２  −  ０．５８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
＜実施例６６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５５５】
【化１５９】
2018513119.tif 000180
【０５５６】
実施例６４の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能なｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸塩から直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（４−クロロ−２−（１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  −  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．６１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０８  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．３５−  ０．６２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
＜実施例６７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５５８】
【化１６０】
2018513119.tif 000181
【０５５９】
実施例６４の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸塩から直接合成し、白色固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−シクロプロピル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５５  −  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０２  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ２Ｈ），１．７０  −  １．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３５  −  ０．６２  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
＜実施例６８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５６１】
【化１６１】
2018513119.tif 000182
【０５６２】
実施例３３の工程１−３の典型的な手順に従い、表題化合物を、市販で入手可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、及びメタンを含むピペリジン−４−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン（１：２）から直接合成し、ペール油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．４８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３２−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１３−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
＜実施例６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５６４】
【化１６２】
2018513119.tif 000183
【０５６５】
＜工程１：（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンの調製＞
【０５６６】
【化１６３】
2018513119.tif 000184
【０５６７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．６００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチルピロリジン−２−カルボン酸塩（０．８９４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素の下で加えた。結果として生じる溶液を９０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として０．０８００ｇ（９％の収率）の１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
＜工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の調製＞
【０５６９】
【化１６４】
2018513119.tif 000185
【０５７０】
５００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（７．８２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２．７ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加え、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（７．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、白色固形物として４．７０ｇ（３３％の収率）の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
＜工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０５７２】
【化１６５】
2018513119.tif 000186
【０５７３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（７５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として９００ｍｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
＜工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０５７５】
【化１６６】
2018513119.tif 000187
【０５７６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（８５．６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７７ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（４００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として４５．６ｍｇ（３０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ１３．５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  −  ５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．６５  （ｍ，  ５Ｈ），３．０７  −  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２１  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
＜実施例７０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５７８】
【化１６７】
2018513119.tif 000188
【０５７９】
＜工程１：エチル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリナートの調製＞
【０５８０】
【化１６８】
2018513119.tif 000189
【０５８１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチルピロリジン−２−カルボン酸塩（０．３４０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２２２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．４０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１０９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びトルエン（１０ｍＬ）を窒素の下で加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として０．０７００ｇ（１９％の収率）のエチル１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
＜工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
工程４において（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリナートを使用する、実施例６９の工程２−４の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（［２−［２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５８  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  −  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５  −  ２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  −  １．１２  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
＜実施例７１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５８４】
【化１６９】
2018513119.tif 000190
【０５８５】
実施例６９の工程１−４の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びピロリジン−２−イルメタノールから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  −  ５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２  −  ３．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９４  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５  −  ２．１２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
＜実施例７２：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸＞
【０５８７】
【化１７０】
2018513119.tif 000191
【０５８８】
＜工程１：メチル１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩の調製＞
【０５８９】
【化１７１】
2018513119.tif 000192
【０５９０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．６００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルピロリジン−３−カルボン酸塩（０．８０６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素の下で加えた。結果として生じる溶液を７０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として０．１６５ｇ（１８％の収率）のメチル１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
＜工程２：１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製＞
【０５９２】
【化１７２】
2018513119.tif 000193
【０５９３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボン酸塩（１６５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）、水酸化リチウム（３９．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び水（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨを、塩化水素酸（１Ｍ、３ｍＬ）により５に調節した。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として１５０ｍｇ（９５％の収率）の１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
＜工程３：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製＞
工程４において１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用する、実施例６９の工程２−４の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３２  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
＜実施例７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５９６】
【化１７３】
2018513119.tif 000194
【０５９７】
実施例６９の工程１−４の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びピロリジン−３−イルメタノールから直接合成し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．４８  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１１  −  ３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  −  ２．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０９  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
＜実施例７４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０５９９】
【化１７４】
2018513119.tif 000195
【０６００】
実施例６９の工程１−４の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びピペリジン−４−イルメタノールから直接合成し、無色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５７  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．６９  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１０  −  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  −  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  −  １．５０  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
＜実施例７５：４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−カルボン酸＞
【０６０２】
【化１７５】
2018513119.tif 000196
【０６０３】
実施例７０の工程１−２の典型的な手順に従い、表題化合物を商業上利用可能な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びメチルモルホリン−２−カルボン酸塩から直接合成し、白色固形物として４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５１  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６７  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．００  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
＜実施例７６：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸＞
【０６０５】
【化１７６】
2018513119.tif 000197
【０６０６】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０６０７】
【化１７７】
2018513119.tif 000198
【０６０８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．１０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．０６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及び１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｈａｎｅ）（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、無色の油として１．４０ｇ（７６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０６１０】
【化１７８】
2018513119.tif 000199
【０６１１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．３６０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を窒素の下で加えた。混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、０．５２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、シュウ酸ジエチル（１．９９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１６．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、淡黄色固形物として０．０８５０ｇ（２２％の収率）の４−（２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
＜工程３：２−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸の調製＞
【０６１３】
【化１７９】
2018513119.tif 000200
【０６１４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（７０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水酸化リチウム（３７．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及び水（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨを、塩化水素酸（１Ｍ）により５に調節した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油として６５．０ｍｇ（９９％の収率）の２−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
＜工程４：２−オキソ−２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸の調製＞
【０６１６】
【化１８０】
2018513119.tif 000201
【０６１７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［２−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−グリオキシル酸（６５．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色の油として１００ｍｇ（粗製）の２−オキソ−２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
＜工程５：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸の調製＞
【０６１９】
【化１８１】
2018513119.tif 000202
【０６２０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（３１．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びジクロロメタン（８ｍＬ）を加えた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５１．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（７８．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。２−オキソ−２−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４８．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として２１．１ｍｇ（２７％の収率）の２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ８．１８（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．６２  −  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ２．３６  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
＜実施例７７：（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリン＞
【０６２２】
【化１８２】
2018513119.tif 000203
【０６２３】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０６２４】
【化１８３】
2018513119.tif 000204
【０６２５】
工程２においてエチルプロリナートを使用する、実施例５２の工程１−２の典型的な手順に従い、列挙した中間体を調製し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
＜工程２：（５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンの調製＞
【０６２７】
【化１８４】
2018513119.tif 000205
【０６２８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び水酸化リチウム（９８．４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨを、塩化水素酸（１Ｍ、３ｍＬ）により５に調節した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として１８０ｍｇ（９６％の収率）の（５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
＜工程３：（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンの調製＞
実施例５２の工程３−４の典型的な手順に従い、表題化合物を（５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンから調製し、白色固形物として（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  δ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  −  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  −  ６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２３  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９１  −  ２．１３  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
＜実施例７８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６３１】
【化１８５】
2018513119.tif 000206
【０６３２】
工程２においてエチルプロリナートを使用する、実施例５２の工程１−２の典型的な手順に従い、表題化合物を３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから調製し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  δ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  −  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２２  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８９  −  ２．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
＜実施例７９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６３４】
【化１８６】
2018513119.tif 000207
【０６３５】
工程２においてピロリジン−２−イルメタノールを使用する、実施例５２の工程１−４の典型的な手順に従い、表題化合物を３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから調製し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  δ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．５８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４０  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８１  −  ２．２４  （ｍ，  ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
＜実施例８０：１−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸＞
【０６３７】
【化１８７】
2018513119.tif 000208
【０６３８】
工程１においてメチルピロリジン−３−カルボン酸塩を使用する、実施例７７の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として１−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  δ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  −  ６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  δ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．５８  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），３．１４  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．２０  −  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
＜実施例８１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６４０】
【化１８８】
2018513119.tif 000209
【０６４１】
工程１において３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、及び工程２においてピロリジン−３−イルメタノールを使用する、実施例５２の工程１−４の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  δ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  −  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１８  −  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  −  ２．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０１  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
＜実施例８２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６４３】
【化１８９】
2018513119.tif 000210
【０６４４】
工程１において３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、及び工程２においてピペリジン−４−イルメタノールを使用する、実施例５２の工程１−４の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０９  −  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  −  ２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．７８  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．５１  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
＜実施例８３：４−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−カルボン酸＞
【０６４６】
【化１９０】
2018513119.tif 000211
【０６４７】
工程１において３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びメチルモルホリン２−カルボン酸塩を使用する、実施例７７の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として４−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  −  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  −  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２６  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
＜実施例８４：２−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸＞
【０６４９】
【化１９１】
2018513119.tif 000212
【０６５０】
工程１において３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用する、実施例７６の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として２−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．７５  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  −  ６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  −  ２．５３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
＜実施例８５：１−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸＞
【０６５２】
【化１９２】
2018513119.tif 000213
【０６５３】
工程１において３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びエチルピペリジン−４−カルボン酸塩を使用する、実施例７７の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として１−（５−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  −  ６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０３  −  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８３  −  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
＜実施例８６：（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリン＞
【０６５５】
【化１９３】
2018513119.tif 000214
【０６５６】
＜工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の調製＞
【０６５７】
【化１９４】
2018513119.tif 000215
【０６５８】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（５．６０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（９．００ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。ピリジン（１２．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色固形物として９．２０ｇ（９０％の収率）の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
＜工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製＞
【０６６０】
【化１９５】
2018513119.tif 000216
【０６６１】
４０ｍＬの丸底フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（４３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色の油として５００ｍｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
＜工程３：エチル（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリナートの調製＞
【０６６３】
【化１９６】
2018513119.tif 000217
【０６６４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチルピロリジン−２−カルボン酸塩（０．６８６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３７２ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトルエン（１０ｍＬ）を窒素の下で加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィー分離し、黄色の油として０．４８０ｇ（３８％の収率）のエチル１−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
＜工程４：（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンの調製＞
【０６６６】
【化１９７】
2018513119.tif 000218
【０６６７】
４０ｍＬの丸底フラスコに、エチル１−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（１１４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、５．００当量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨを、塩化水素酸（１Ｍ、５ｍＬ）により５に調節した。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として２５０ｍｇ（９１％の収率）の１−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
＜工程５：（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンの調製＞
【０６６９】
【化１９８】
2018513119.tif 000219
【０６７０】
４０ｍＬの丸底フラスコに、１−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸塩（１７９ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：相Ａ：水性のＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として５２．１ｍｇ（１８％の収率）の（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  −  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ，  ７Ｈ），  ３．３１  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  −  ２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  −  ２．２２  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
＜実施例８７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６７２】
【化１９９】
2018513119.tif 000220
【０６７３】
工程３においてエチルプロリナートを使用する、実施例８６の工程１、２、４、及び５の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（エトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７２  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２  −  ３．６３  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３７  −  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．０７  −  ２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
＜実施例８８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６７５】
【化２００】
2018513119.tif 000221
【０６７６】
工程３においてピロリジン−２−イルメタノールを使用する、実施例８６の工程１、２、４、及び５の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、淡黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５０  −  ３．９１  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．１５  −  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．９８  −  ２．１７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
＜実施例８９：１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸＞
【０６７８】
【化２０１】
2018513119.tif 000222
【０６７９】
工程１において３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、及び工程２においてメチルピロリジン−３−カルボン酸塩を使用し、同様に工程２のパラジウム結合条件を実施例８６の工程３で使用されるものと置き換える、実施例７７の工程１−５の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、淡黄色固形物として１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．６２  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．３６  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３１  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
＜実施例９０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６８１】
【化２０２】
2018513119.tif 000223
【０６８２】
工程１において３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、及び工程２においてＲｕｐｈｏｓを使用する、実施例５２の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  −  ３．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５  −  ３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
＜実施例９１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０６８４】
【化２０３】
2018513119.tif 000224
【０６８５】
工程１において３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、及び工程２においてピペリジン−４−イルメタノールとＲｕｐｈｏｓを使用する、実施例５２の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、黄色の油として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ６．９８  −  ７．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８  −  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．８１  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．７６  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ３Ｈ），  １．８６  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  −  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  −  １．４６  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
＜実施例９２：４−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−カルボン酸＞
【０６８７】
【化２０４】
2018513119.tif 000225
【０６８８】
工程１において３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、及び工程２においてメチルモルホリン−２−カルボン酸塩とＲｕｐｈｏｓを使用する、実施例７７の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として４−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  −  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ，  ５Ｈ），  ３．４１−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
＜実施例９３：２−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸＞
【０６９０】
【化２０５】
2018513119.tif 000226
【０６９１】
工程１において３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用する、実施例７６の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として２−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−グリオキシル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ８．２０  −  ８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  −  ６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５９  −  ２．６６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
＜実施例９４：１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸＞
【０６９３】
【化２０６】
2018513119.tif 000227
【０６９４】
工程１において３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、及び工程２においてエチルピペリジン−４−カルボン酸塩とＲｕｐｈｏｓを使用する、実施例７７の典型的な手順に従い、表題化合物を調製し、白色固形物として１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．０１  −  ７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  −  ３．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８２  −  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ，  ５Ｈ），  ２．０８  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
＜実施例９５：４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸＞
【０６９６】
【化２０７】
2018513119.tif 000228
【０６９７】
＜工程１：メチル４−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸塩の調製＞
【０６９８】
【化２０８】
2018513119.tif 000229
【０６９９】
炭酸セシウムを用いて、実施例５１の工程４の典型的な手順に従い、列挙された中間体を市販で入手可能な３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから直接調製して、４−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
＜工程２：メチル４−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸塩の調製＞
【０７０１】
【化２０９】
2018513119.tif 000230
【０７０２】
実施例３９の工程４の典型的な手順に従い、列挙された中間体を４−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸塩から調製し、黄色の油としてメチル４−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
＜工程３：４−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸の調製＞
【０７０４】
【化２１０】
2018513119.tif 000231
【０７０５】
実施例７７の工程２の典型的な手順に従い、表題化合物を４−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸塩から調製し、黄色の油として４−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
＜工程４：４−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸の調製＞
【０７０７】
【化２１１】
2018513119.tif 000232
【０７０８】
実施例６０の工程２の典型的な手順に従い、表題化合物を４−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸から調製し、黄色の油として４−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
＜工程５：４−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸の調製＞
【０７１０】
【化２１２】
2018513119.tif 000233
【０７１１】
実施例３９の工程６の典型的な手順に従い、表題化合物を４−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸から合成し、白色固形物として４−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１０  −  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  −  ３．７５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３９  −  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
前述の実施例に概説されるのと同様の手順を使用して、実施例９６−１０１を調製した。
【０７１３】
＜実施例９６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩＞
【０７１４】
【化２１３】
2018513119.tif 000234
【０７１５】
＜実施例９７：４−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−３−カルボン酸＞
【０７１６】
【化２１４】
2018513119.tif 000235
【０７１７】
＜実施例９８：（Ｒ）−１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボン酸＞
【０７１８】
【化２１５】
2018513119.tif 000236
【０７１９】
＜実施例９９：（Ｓ）−１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボン酸＞
【０７２０】
【化２１６】
2018513119.tif 000237
【０７２１】
＜実施例１００：（Ｒ）−１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボン酸＞
【０７２２】
【化２１７】
2018513119.tif 000238
【０７２３】
＜実施例１０１：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボン酸＞
【０７２４】
【化２１８】
2018513119.tif 000239
【０７２５】
＜ＩＩ．生物的評価＞
化合物を試験して、以下のインビトロ及びインビボのアッセイを用いてそれらのＭＡＧＬ及びセリンヒドロラーゼ活性を評価する。
【０７２６】
＜インビトロでの競合化活性（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に基づくタンパク質プロファイリング（マウス）＞
プロテオーム（マウスの脳の膜の画分又は細胞溶解物）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク量濃度）をプレインキュベートし、３７℃で阻害剤の濃度を変動させた。３０分後、ＦＰ−Ｒｈ（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中で５０μＭ）を加え、混合物を３７℃で更に３０分間インキュベートした。反応をＳＤＳローディングバッファー（５０μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ  １．４３ｕソフトウェアを使用して、ＭＡＧＬ、ＡＢＨＤ６、及びＦＡＡＨに対応するゲルバンド（ｇｅｌ  ｂａｎｄ）の蛍光の強度を測定することにより、セリン加水分解酵素活性を判定した。
【０７２７】
＜阻害剤で処置したマウスからの、マウスの脳のプロテオームの調製＞
ポリエチレングリコールのビヒクル中で、経口の胃管栄養法により阻害剤を野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を投与の４時間後に屠殺し、以前に確立された方法に従い脳のプロテオームを調製且つ分析した（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，  Ｍ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ，  Ｊ．  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ５：３７−４４を参照）。
【０７２８】
化合物は、以下の表（表２と３）に示されるように、本明細書に記載されるアッセイにおいて活性を実証した。
【０７２９】
【表３−１】
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【０７３０】
【表３−２】
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【０７３１】
【表３−３】
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【０７３２】
【表３−４】
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【０７３３】
【表４−１】
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【０７３４】
【表４−２】
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【０７３５】
【表４−３】
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【０７３６】
【表４−４】
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【国際調査報告】
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