(57)【要約】  本発明は、明細書中で開示されているような式Ｉ：2018513107.tif 001248で示される化合物、及びそれらの塩、並びに式ＩＩ〜ＩＸで示される他の化合物に関する。加えて、本発明は、式Ｉ〜ＩＸで示される化合物を製造する方法及び使用する方法、並びにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。当該化合物は、ＴＲＰＡ１によって媒介される疾患及び病態（例えば、疼痛又は喘息）の処置において有用であり得る。
2018513107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018513107.tif 000996
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2018513107.tif 000997
［式中：
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項３】
Ｂ１が、非置換又は置換ピラゾリルである、請求項１或いは２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ１が、以下：
【化３】
2018513107.tif 000998
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂ１が、以下：
【化４】
2018513107.tif 000999
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂ１が、以下：
【化５】
2018513107.tif 001000
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ１が、以下：
【化６】
2018513107.tif 001001
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化７】
2018513107.tif 001002
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項９】
Ｂ２が、非置換又は置換フェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ２が、以下：
【化８】
2018513107.tif 001003
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ２が、以下：
【化９】
2018513107.tif 001004
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ２が、以下：
【化１０】
2018513107.tif 001005
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂ２が、以下：
【化１１】
2018513107.tif 001006
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ２が、以下：
【化１２】
2018513107.tif 001007
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ２が、以下：
【化１３】
2018513107.tif 001008
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ２が、以下：
【化１４】
2018513107.tif 001009
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂ２が、以下：
【化１５】
2018513107.tif 001010
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂ２が、以下：
【化１６】
2018513107.tif 001011
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂ３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂ３が、以下：
【化１７】
2018513107.tif 001012
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ３が、以下：
【化１８】
2018513107.tif 001013
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂ３が、以下：
【化１９】
2018513107.tif 001014
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂ３が、以下：
【化２０】
2018513107.tif 001015
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂ３が、以下：
【化２１】
2018513107.tif 001016
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂ３が、以下：
【化２２】
2018513107.tif 001017
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂ３が、以下：
【化２３】
2018513107.tif 001018
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂ３が、以下：
【化２４】
2018513107.tif 001019
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂ３が、以下：
【化２５】
2018513107.tif 001020
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂ３が、以下：
【化２６】
2018513107.tif 001021
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｂ３が、以下：
【化２７】
2018513107.tif 001022
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｂ３が、以下：
【化２８】
2018513107.tif 001023
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｂ３が、以下：
【化２９】
2018513107.tif 001024
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｂ３が、以下：
【化３０】
2018513107.tif 001025
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｂ３が、以下：
【化３１】
2018513107.tif 001026
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂ３が、以下：
【化３２】
2018513107.tif 001027
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｂ３が、以下：
【化３３】
2018513107.tif 001028
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂ３が、以下：
【化３４】
2018513107.tif 001029
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂ３が、以下：
【化３５】
2018513107.tif 001030
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂ３が、以下：
【化３６】
2018513107.tif 001031
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂ３が、以下：
【化３７】
2018513107.tif 001032
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｂ３が、以下：
【化３８】
2018513107.tif 001033
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｂ３が、以下：
【化３９】
2018513107.tif 001034
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｂ３が、以下：
【化４０】
2018513107.tif 001035
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｂ３が、以下：
【化４１】
2018513107.tif 001036
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｂ３が、以下：
【化４２】
2018513107.tif 001037
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｂ３が、以下：
【化４３】
2018513107.tif 001038
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｂ３が、以下：
【化４４】
2018513107.tif 001039
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｂ３が、以下：
【化４５】
2018513107.tif 001040
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｂ３が、以下：
【化４６】
2018513107.tif 001041
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｂ３が、以下：
【化４７】
2018513107.tif 001042
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｂ３が、以下：
【化４８】
2018513107.tif 001043
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｂ３が、以下：
【化４９】
2018513107.tif 001044
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｂ３が、以下：
【化５０】
2018513107.tif 001045
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｂ３が、以下：
【化５１】
2018513107.tif 001046
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｂ３が、以下：
【化５２】
2018513107.tif 001047
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｂ３が、以下：
【化５３】
2018513107.tif 001048
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｂ３が、以下：
【化５４】
2018513107.tif 001049
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｂ３が、以下：
【化５５】
2018513107.tif 001050
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｂ３が、以下：
【化５６】
2018513107.tif 001051
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｂ３が、以下：
【化５７】
2018513107.tif 001052
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｂ３が、以下：
【化５８】
2018513107.tif 001053
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｂ３が、以下：
【化５９】
2018513107.tif 001054
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｂ３が、以下：
【化６０】
2018513107.tif 001055
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｂ３が、以下：
【化６１】
2018513107.tif 001056
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｂ３が、以下：
【化６２】
2018513107.tif 001057
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項６６】
式ＩＶ：
【化６３】
2018513107.tif 001058
［式中：
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項６７】
Ｂ２が、以下：
【化６４】
2018513107.tif 001059
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｂ２が、以下：
【化６５】
2018513107.tif 001060
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｂ２が、以下：
【化６６】
2018513107.tif 001061
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｂ２が、以下：
【化６７】
2018513107.tif 001062
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｂ２が、以下：
【化６８】
2018513107.tif 001063
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｂ２が、以下：
【化６９】
2018513107.tif 001064
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｂ２が、以下：
【化７０】
2018513107.tif 001065
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｂ２が、以下：
【化７１】
2018513107.tif 001066
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｂ２が、以下：
【化７２】
2018513107.tif 001067
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７６】
式Ｖ：
【化７３】
2018513107.tif 001068
［式中：
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項７７】
Ｂ３が、以下：
【化７４】
2018513107.tif 001069
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｂ３が、以下：
【化７５】
2018513107.tif 001070
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｂ３が、以下：
【化７６】
2018513107.tif 001071
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｂ３が、以下：
【化７７】
2018513107.tif 001072
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｂ３が、以下：
【化７８】
2018513107.tif 001073
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｂ３が、以下：
【化７９】
2018513107.tif 001074
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｂ３が、以下：
【化８０】
2018513107.tif 001075
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｂ３が、以下：
【化８１】
2018513107.tif 001076
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｂ３が、以下：
【化８２】
2018513107.tif 001077
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｂ３が、以下：
【化８３】
2018513107.tif 001078
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｂ３が、以下：
【化８４】
2018513107.tif 001079
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｂ３が、以下：
【化８５】
2018513107.tif 001080
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｂ３が、以下：
【化８６】
2018513107.tif 001081
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｂ３が、以下：
【化８７】
2018513107.tif 001082
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｂ３が、以下：
【化８８】
2018513107.tif 001083
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｂ３が、以下：
【化８９】
2018513107.tif 001084
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｂ３が、以下：
【化９０】
2018513107.tif 001085
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｂ３が、以下：
【化９１】
2018513107.tif 001086
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｂ３が、以下：
【化９２】
2018513107.tif 001087
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｂ３が、以下：
【化９３】
2018513107.tif 001088
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｂ３が、以下：
【化９４】
2018513107.tif 001089
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｂ３が、以下：
【化９５】
2018513107.tif 001090
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｂ３が、以下：
【化９６】
2018513107.tif 001091
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｂ３が、以下：
【化９７】
2018513107.tif 001092
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｂ３が、以下：
【化９８】
2018513107.tif 001093
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｂ３が、以下：
【化９９】
2018513107.tif 001094
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｂ３が、以下：
【化１００】
2018513107.tif 001095
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｂ３が、以下：
【化１０１】
2018513107.tif 001096
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｂ３が、以下：
【化１０２】
2018513107.tif 001097
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｂ３が、以下：
【化１０３】
2018513107.tif 001098
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｂ３が、以下：
【化１０４】
2018513107.tif 001099
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｂ３が、以下：
【化１０５】
2018513107.tif 001100
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｂ３が、以下：
【化１０６】
2018513107.tif 001101
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｂ３が、以下：
【化１０７】
2018513107.tif 001102
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｂ３が、以下：
【化１０８】
2018513107.tif 001103
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｂ３が、以下：
【化１０９】
2018513107.tif 001104
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｂ３が、以下：
【化１１０】
2018513107.tif 001105
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｂ３が、以下：
【化１１１】
2018513107.tif 001106
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｂ３が、以下：
【化１１２】
2018513107.tif 001107
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｂ３が、以下：
【化１１３】
2018513107.tif 001108
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｂ３が、以下：
【化１１４】
2018513107.tif 001109
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｂ３が、以下：
【化１１５】
2018513107.tif 001110
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｂ３が、以下：
【化１１６】
2018513107.tif 001111
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｂ３が、以下：
【化１１７】
2018513107.tif 001112
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｂ３が、以下：
【化１１８】
2018513107.tif 001113
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｂ３が、以下：
【化１１９】
2018513107.tif 001114
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ２がＣ（ＣＨ３）３である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ２がＣ（ＣＦ３）３である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、請求項１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ４がＨである、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ４がＦである、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ４がＣＮである、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３８】
基：
【化１２０】
2018513107.tif 001115
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３９】
基：
【化１２１】
2018513107.tif 001116
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４０】
基：
【化１２２】
2018513107.tif 001117
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４１】
基：
【化１２３】
2018513107.tif 001118
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４２】
基：
【化１２４】
2018513107.tif 001119
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４３】
基：
【化１２５】
2018513107.tif 001120
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４４】
基：
【化１２６】
2018513107.tif 001121
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４５】
基：
【化１２７】
2018513107.tif 001122
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４６】
基：
【化１２８】
2018513107.tif 001123
である、請求項１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ６が５員ヘテロアリールである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ６が、以下：
【化１２９】
2018513107.tif 001124
である、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ６が６員ヘテロアリールである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ６がピリジニルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ６が、以下：
【化１３０】
2018513107.tif 001125
である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ６が、以下：
【化１３１】
2018513107.tif 001126
である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ６がピリミジニルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ６が、以下：
【化１３２】
2018513107.tif 001127
である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ６がピラジニルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ６が、以下：
【化１３３】
2018513107.tif 001128
である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ６が、４、５、６又は７員複素環である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ６が４員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ６が、以下：
【化１３４】
2018513107.tif 001129
である、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ６が５員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ６が６員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ６が、以下：
【化１３５】
2018513107.tif 001130
である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ６が、以下：
【化１３６】
2018513107.tif 001131
である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ６が７員複素環である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ６が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ６が（Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ６が、以下：
【化１３７】
2018513107.tif 001132
である、請求項１６６に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ６がフェニルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ６が、以下：
【化１３８】
2018513107.tif 001133
である、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ６が、以下：
【化１３９】
2018513107.tif 001134
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ６が、以下：
【化１４０】
2018513107.tif 001135
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ６が、以下：
【化１４１】
2018513107.tif 001136
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ６が、以下：
【化１４２】
2018513107.tif 001137
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ６が、以下：
【化１４３】
2018513107.tif 001138
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ６が、以下：
【化１４４】
2018513107.tif 001139
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ６が、以下：
【化１４５】
2018513107.tif 001140
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ６が、以下：
【化１４６】
2018513107.tif 001141
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ６が、以下：
【化１４７】
2018513107.tif 001142
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ６が、以下：
【化１４８】
2018513107.tif 001143
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ６が、以下：
【化１４９】
2018513107.tif 001144
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ６が、以下：
【化１５０】
2018513107.tif 001145
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ６が、以下：
【化１５１】
2018513107.tif 001146
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ６が、以下：
【化１５２】
2018513107.tif 001147
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ６が、以下：
【化１５３】
2018513107.tif 001148
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ６が、以下：
【化１５４】
2018513107.tif 001149
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ６が、以下：
【化１５５】
2018513107.tif 001150
である、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ７が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ７が（Ｃ３）シクロアルキルである、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ１が、以下：
【化１５６】
2018513107.tif 001151
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９１】
Ｒ１が、以下：
【化１５７】
2018513107.tif 001152
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｒ１が、以下：
【化１５８】
2018513107.tif 001153
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｒ１が、以下：
【化１５９】
2018513107.tif 001154
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９４】
Ｒ１が、以下：
【化１６０】
2018513107.tif 001155
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｒ１が、以下：
【化１６１】
2018513107.tif 001156
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｒ１が、以下：
【化１６２】
2018513107.tif 001157
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ１が、以下：
【化１６３】
2018513107.tif 001158
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｒ１が、以下：
【化１６４】
2018513107.tif 001159
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｒ１が、以下：
【化１６５】
2018513107.tif 001160
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ１が、以下：
【化１６６】
2018513107.tif 001161
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ１が、以下：
【化１６７】
2018513107.tif 001162
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０２】
以下：
【化１６８】
2018513107.tif 001163
2018513107.tif 001164
2018513107.tif 001165
2018513107.tif 001166
2018513107.tif 001167
2018513107.tif 001168
2018513107.tif 001169
2018513107.tif 001170
2018513107.tif 001171
2018513107.tif 001172
2018513107.tif 001173
2018513107.tif 001174
である請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２０３】
以下：
【化１６９】
2018513107.tif 001175
である請求項２に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２０４】
以下：
【化１７０】
2018513107.tif 001176
2018513107.tif 001177
2018513107.tif 001178
2018513107.tif 001179
2018513107.tif 001180
2018513107.tif 001181
2018513107.tif 001182
2018513107.tif 001183
2018513107.tif 001184
2018513107.tif 001185
2018513107.tif 001186
である請求項８に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２０５】
以下：
【化１７１】
2018513107.tif 001187
である請求項６６に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２０６】
以下：
【化１７２】
2018513107.tif 001188
2018513107.tif 001189
2018513107.tif 001190
2018513107.tif 001191
2018513107.tif 001192
2018513107.tif 001193
2018513107.tif 001194
2018513107.tif 001195
2018513107.tif 001196
である請求項７６に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２０７】
以下：
【化１７３】
2018513107.tif 001197
である請求項１に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２０８】
式ＶＩ：
【化１７４】
2018513107.tif 001198
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【請求項２０９】
Ｂ２が、以下：
【化１７５】
2018513107.tif 001199
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１０】
Ｂ２が、以下：
【化１７６】
2018513107.tif 001200
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１１】
Ｂ２が、以下：
【化１７７】
2018513107.tif 001201
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｂ２が、以下：
【化１７８】
2018513107.tif 001202
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１３】
Ｂ３が、以下：
【化１７９】
2018513107.tif 001203
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１４】
Ｂ３が、以下：
【化１８０】
2018513107.tif 001204
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｂ３が、以下：
【化１８１】
2018513107.tif 001205
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１６】
Ｂ３が、以下：
【化１８２】
2018513107.tif 001206
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１７】
Ｂ３が、以下：
【化１８３】
2018513107.tif 001207
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１８】
Ｂ３が、以下：
【化１８４】
2018513107.tif 001208
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１９】
Ｂ３が、以下：
【化１８５】
2018513107.tif 001209
である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２２０】
Ｒ５がＨである、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２１】
Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項２０８〜２１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２２】
基：
【化１８６】
2018513107.tif 001210
である、請求項２２０に記載の化合物。
【請求項２２３】
基：
【化１８７】
2018513107.tif 001211
である、請求項２２０に記載の化合物。
【請求項２２４】
Ｒ６が、４、５、６又は７員複素環である、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２５】
Ｒ６が６員複素環である、請求項２２４に記載の化合物。
【請求項２２６】
Ｒ６が、以下：
【化１８８】
2018513107.tif 001212
である、請求項２２５に記載の化合物。
【請求項２２７】
Ｒ６が６員ヘテロアリールである、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２８】
Ｒ６が、以下：
【化１８９】
2018513107.tif 001213
である、請求項２２７に記載の化合物。
【請求項２２９】
Ｒ６が、以下：
【化１９０】
2018513107.tif 001214
である、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３０】
Ｒ６が、以下：
【化１９１】
2018513107.tif 001215
である、請求項２０８〜２２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３１】
Ｒ１が、以下：
【化１９２】
2018513107.tif 001216
である、請求項１〜２０１及び２０８〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３２】
Ｒ１が、以下：
【化１９３】
2018513107.tif 001217
である、請求項１〜２０１及び２０８〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３３】
Ｒ１が、以下：
【化１９４】
2018513107.tif 001218
である、請求項１〜２０１及び２０８〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３４】
以下：
【化１９５】
2018513107.tif 001219
2018513107.tif 001220
である請求項２０８に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２３５】
式ＶＩＩ：
【化１９６】
2018513107.tif 001221
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【請求項２３６】
Ｂ２が、以下：
【化１９７】
2018513107.tif 001222
である、請求項２３５に記載の化合物。
【請求項２３７】
Ｂ３が、以下：
【化１９８】
2018513107.tif 001223
である、請求項２３５に記載の化合物。
【請求項２３８】
Ｂ３が、以下：
【化１９９】
2018513107.tif 001224
である、請求項２３５に記載の化合物。
【請求項２３９】
Ｂ３が、以下：
【化２００】
2018513107.tif 001225
である、請求項２３５に記載の化合物。
【請求項２４０】
Ｂ３が、以下：
【化２０１】
2018513107.tif 001226
である、請求項２３５に記載の化合物。
【請求項２４１】
Ｂ３が、以下：
【化２０２】
2018513107.tif 001227
である、請求項２３５に記載の化合物
【請求項２４２】
Ｂ３が、以下：
【化２０３】
2018513107.tif 001228
である、請求項２３５に記載の化合物。
【請求項２４３】
Ｒ４及びＲ５が各々ＣＨ３である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４４】
Ｒ４及びＲ５が各々ハロゲンである、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４５】
Ｒ４及びＲ５が各々フッ素である、請求項２４４に記載の化合物。
【請求項２４６】
基：
【化２０４】
2018513107.tif 001229
である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４７】
基：
【化２０５】
2018513107.tif 001230
である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４８】
基：
【化２０６】
2018513107.tif 001231
である、請求項２３５〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４９】
Ｒ６が、以下：
【化２０７】
2018513107.tif 001232
である、請求項２３５〜２４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５０】
以下：
【化２０８】
2018513107.tif 001233
である請求項２３５に記載の化合物、或いはその塩。
【請求項２５１】
式ＶＩＩＩ：
【化２０９】
2018513107.tif 001234
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【請求項２５２】
Ｂ３が、以下：
【化２１０】
2018513107.tif 001235
である、請求項２５１に記載の化合物。
【請求項２５３】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項２５１〜２５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５４】
基：
【化２１１】
2018513107.tif 001236
である、請求項２５１〜２５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５５】
Ｒ６が、以下：
【化２１２】
2018513107.tif 001237
である、請求項２５１〜２５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５６】
以下：
【化２１３】
2018513107.tif 001238
である請求項２５１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項２５７】
以下：
【化２１４】
2018513107.tif 001239
の水素原子が、プロドラッグ部分で置き換えられている、請求項１〜２５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５８】
プロドラッグ部分が、以下：
【化２１５】
2018513107.tif 001240
である、請求項２５７に記載の化合物。
【請求項２５９】
式ＩＸ：
【化２１６】
2018513107.tif 001241
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されており；
Ｒ８は、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａ２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａ２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＮａである］
で示される化合物、或いはその塩。
【請求項２６０】
Ｒ８が、以下：
【化２１７】
2018513107.tif 001242
である、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６１】
以下：
【化２１８】
2018513107.tif 001243
である請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６２】
Ｂ３が、以下：
【化２１９】
2018513107.tif 001244
である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項２６３】
Ｒ１が、以下：
【化２２０】
2018513107.tif 001245
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６４】
Ｒ１が、以下：
【化２２１】
2018513107.tif 001246
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６５】
Ｒ１が、以下：
【化２２２】
2018513107.tif 001247
である、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６６】
請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６７】
医学療法における使用のための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６８】
呼吸器障害を処置又は予防するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６９】
呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７０】
哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２７１】
ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７２】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７３】
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、ＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２７２に記載の化合物。
【請求項２７４】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２７２に記載の化合物。
【請求項２７５】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２７６】
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、ＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２７５に記載の使用。
【請求項２７７】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２７５に記載の使用。
【請求項２７８】
ＴＲＰＡ１を請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。
【請求項２７９】
哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、請求項１〜２６５のいずれか一項に記載される化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２８０】
疾患又は病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又は、ＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、請求項２７９に記載の方法。
【請求項２８１】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項２７９に記載の方法。
【請求項２８２】
疾患又は病態が、喘息である、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８３】
化合物の塩が、薬学的に許容し得る塩である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年２月１５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０７３１０２号、２０１５年４月１０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０７６３１８号、及び２０１６年１月１５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０７１０６１号の利益を主張するものであり、それらの全ては、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、置換スルホンアミド化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びTransient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネル拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＴＲＰチャネルは、種々のヒト（及び他の動物）細胞タイプの細胞膜上に見られるイオンチャネルの一クラスである。少なくとも２８個の公知のヒトＴＲＰチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流動を介して膜電位を調節する、非選択的なカチオン透過チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが示されてきた。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、多数の反応性化合物（例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン）並びに非反応性化合物（例えば、ニコチン及びメントール）によって活性化され、それ故、「化学センサー」として作用すると考えられている。
【０００４】
公知のＴＲＰＡ１作動薬の多くは、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物である。そのため、ＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的効果を遮断するＴＲＰＡ１拮抗薬又は薬剤は、疾患（例えば、喘息及びその増悪、慢性咳嗽及び関連疾病）の処置において有用であろうし、なおかつ、急性及び慢性疼痛の処置にも有用であろうと期待されている。最近、組織損傷及び酸化ストレスの生成物（例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物）が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも示されてきた。この知見は、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルス誘導性肺炎症）の処置における、低分子ＴＲＰＡ１拮抗薬の有用性についての追加的な理論的根拠を提供する。更に、最近の知見は、ＴＲＰＡ１チャネルの活性化と、増加した痛覚とを関連付けており（非特許文献１、２、３、４）、疼痛性障害の処置における低分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての追加的な理論的根拠を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Kosugi et al., J.Neurosci 27, (2007) 4443-4451
【非特許文献２】Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680
【非特許文献３】Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591
【非特許文献４】Wei et al., Neurosci Lett 479 (2010) 253-256
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
本発明は、本発明の化合物を提供し、その１つは、式Ｉ：
【化１】
2018513107.tif 000003
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩である。
【０００７】
本発明は、更に、式ＩＩ：
【化２】
2018513107.tif 000004
［式中：
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【０００８】
本発明は、更に、式ＩＩＩ：
【化３】
2018513107.tif 000005
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり； 
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【０００９】
本発明は、更に、式ＩＶ：
【化４】
2018513107.tif 000006
［式中：
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【００１０】
本発明は、更に、式Ｖ：
【化５】
2018513107.tif 000007
［式中：
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【００１１】
本発明は、更に、式ＶＩ：
【化６】
2018513107.tif 000008
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【００１２】
本発明は、更に、式ＶＩＩ：
【化７】
2018513107.tif 000009
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【００１３】
本発明は、更に、式ＶＩＩＩ：
【化８】
2018513107.tif 000010
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【００１４】
本発明は、更に、式ＩＸ：
【化９】
2018513107.tif 000011
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されており；
Ｒ８は、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａ２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａ２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＮａである］
で示される化合物、或いはその塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法、及び当該化合物を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の詳細な説明
定義
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び語句は、以下のとおり定義される：
【００１７】
用語「部分」は、別の原子又は分子に１以上の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、ある原子或いは化学的に結合された原子群を指す。例えば、式Ｉの可変部Ｒ１〜Ｒ５は、式Ｉの核構造に共有結合によって連結された部分を指す。
【００１８】
１以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が別の置換基又は部分に置き換わっている事実を指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されるとおり）の１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子に置き換わっている事実を指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【００１９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【００２１】
「アリール」は、６〜１６個の炭素環原子の単環式、二環式又は三環式芳香族環を有する、環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中に定義されるとおり場合により置換され得る。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどを含む。用語「アリール」はまた、環式芳香族炭化水素部分の少なくとも１個の環が芳香族であるという条件で、環式芳香族炭化水素部分が部分的に水素化された誘導体も含み、各々が場合により置換されている。１つの実施態様において、アリールは、６〜１４個の炭素環原子を有する（即ち、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール）。別の実施態様において、アリールは、６〜１０個の炭素環原子を有する（即ち、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の芳香族複素環式の単環式或いは二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００２３】
互換可能に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード置換基を指す。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１以上が同じ又は異なるハロゲン原子（特に、フルオロ原子）に置き換わっている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ、ジフルオロ又はトリフルオロの、−メチル、−エチル或いは−プロピル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチル）を含む。
【００２５】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式（架橋二環式を含む）の環、及び環内に３〜１０個の炭素原子を有する、飽和或いは部分不飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、１以上の置換基で場合により置換され得る。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（即ち、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びそれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）を含む。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」：
【化１０】
2018513107.tif 000012
のような「スピロシクロアルキル」の形で連結され得る。
【００２６】
「複素環」或いは「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和であり、かつ環内に酸素、窒素及びイオウから選択される１以上の（例えば、１、２、３若しくは４個の）ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４、５、６及び７員の単環式、或いは７、８、９及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）複素環式部分を指す。特定の実施態様において、複素環或いはヘテロシクリルは、４、５、６又は７員複素環を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、窒素又はイオウはまた、酸化型であってもよく、そして、窒素は１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は基で置換されていてもよい。複素環は、そのペンダント基に任意のヘテロ原子又は炭素原子で連結され、その結果として安定な構造となることができ、そして、その環原子のいずれかは場合により置換され得る。そのような飽和又は部分不飽和複素環の例は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。また、複素環という用語は、複素環が１以上のアリール、ヘテロアリール或いはシクロアルキル環に縮合されている基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニル）も含む。
【００２７】
別段の指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、Ｈ２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。
【００２８】
別段の指示がない限り、用語「式で示される化合物（a compound of the formula）」又は「式で示される化合物（a compound of formula）」、或いは「式で示される化合物（compounds of the formula）」又は「式で示される化合物（compounds of formula）」は、その式によって定義されるとおりの化合物の種類（genus）から選択される任意の化合物（別段の記載がない場合は、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む）を指す。
【００２９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果及び、遊離塩基又は遊離酸の特性を保持し、生物学的にもその他でも非所望ではないそれらの塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩を含む。
【００３０】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。別の実施態様は、式Ｉで示される化合物を単離又は精製するための中間体として有用であり得る、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得ない塩を提供する。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル（即ち、プロドラッグとして使用される、式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和（即ち、水和）され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又は当初無水であった式Ｉで示される化合物の吸湿特性で起こり得る（即ち、結果として）。
【００３１】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序、或いはそれらの原子の空間的配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない、１以上のキラル中心に反対の立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像体で、１以上の不斉中心を保有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合（例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合）、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心（１以上）の絶対配置によって特徴付けられ得、そして、Cahn、Ingold及びPrelogの、Ｒ並びにＳ順位則によって、或いはその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ、（＋）−異性体若しくは（−）−異性体として）表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして又はその混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。ある実施態様において、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーにより、少なくとも約９０％（重量）で濃縮されている。他の実施態様において、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーにより、少なくとも約９５％、９８％、或いは９９％（重量）で濃縮されている。
【００３２】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合をもち；そのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３３】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができ、そのため、異なる立体異性体形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含む）並びにそれらの混合物（ラセミ混合物など）が、本発明の一部を形成することが意図される。場合によって、その立体化学は、決定されていないか又は暫定的に帰属されている。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、即ち、これらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心について分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ、或いは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され得、そして、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物或いはラセミ体と称され、化学反応若しくはプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学的な活性を有さない。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離され得る。分離されたエナンチオマー中のキラル中心における立体配置の帰属は、暫定的であってよく、説明することを目的に表１及び２に構造を示しているが、立体化学は、例えばＸ線結晶学データから最終的に証明される。
【００３４】
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和又は改善するために、或いは処置される被験体の生存期間を延長するために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野において公知の様式で決定され得る。そのような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される病態、及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個別の要求に対して調整される。一般的に、およそ７０Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、或いは１mg〜１００mgの一日投与量が適切であり得るが、必要な場合、その下限及び上限を超えてもよい。一日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与され得るか、或いは非経口投与の場合には、点滴として投与され得る。
【００３５】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、薬学的投与と適合性のある任意の及び全ての材料（溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤を含む）、更には薬学的投与と適合性のある他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。また、補助的な活性化合物を組成物中に組み込むこともできる。
【００３６】
本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得；それ故、組成物は、錠剤、丸剤（pills）、カプセル剤、坐剤、粉末剤、腸溶性コーティング製剤或いは他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む様々な油（例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択され得る。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが、好ましい液体担体（特に（血液と等張である場合）、注射用液剤用）である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水中に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の滅菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物には、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの従来の薬学的添加物が付与され得る。好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適切な投与のための適切な投与形態を調製するために、好適な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有する。
【００３７】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ若しくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知である通常の許容され得る方法のいずれかを介して、単独或いは組み合わせのいずれかで投与される。それ故、化合物或いは組成物は、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下）、直腸的に（例えば、坐剤若しくは洗浄剤によって）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、かつ、固体、液体又は気体の投与形態（錠剤及び懸濁剤を含む）で投与され得る。投与は、適宜、単回の単位投与形態の持続的治療で、又は単回投与治療で実施され得る。治療組成物はまた、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。
【００３８】
化合物
１つの態様において、本発明は、本発明の第一の実施態様（実施態様「Ｅ１」）として本明細書中の以下に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する：
【００３９】
Ｅ１：式Ｉ：
【化１１】
2018513107.tif 000013
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【００４０】
本発明の追加の実施態様は、以下に記載される。
【００４１】
Ｅ２：式ＩＩ：
【化１２】
2018513107.tif 000014
［式中：
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥ１の化合物、或いはその塩。
【００４２】
Ｅ３：Ｂ１が、非置換又は置換ピラゾリルである、Ｅ１或いはＥ２のいずれか１つの化合物。
【００４３】
Ｅ４：Ｂ１が、以下：
【化１３】
2018513107.tif 000015
である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。
【００４４】
Ｅ５：Ｂ１が、以下：
【化１４】
2018513107.tif 000016
である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。
【００４５】
Ｅ６：Ｂ１が、以下：
【化１５】
2018513107.tif 000017
である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。
【００４６】
Ｅ７：式ＩＩＩ：
【化１６】
2018513107.tif 000018
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥ１の化合物、或いはその塩。
【００４７】
Ｅ８：Ｂ２が、非置換又は置換フェニルである、Ｅ７の化合物。
【００４８】
Ｅ９：Ｂ２が、以下：
【化１７】
2018513107.tif 000019
である、Ｅ７の化合物。
【００４９】
Ｅ１０：Ｂ２が、以下：
【化１８】
2018513107.tif 000020
である、Ｅ７の化合物。
【００５０】
Ｅ１１：Ｂ２が、以下：
【化１９】
2018513107.tif 000021
である、Ｅ７の化合物。
【００５１】
Ｅ１２：Ｂ２が、以下：
【化２０】
2018513107.tif 000022
である、Ｅ７の化合物。
【００５２】
Ｅ１３：Ｂ２が、以下：
【化２１】
2018513107.tif 000023
である、Ｅ７の化合物。
【００５３】
Ｅ１４：Ｂ２が、以下：
【化２２】
2018513107.tif 000024
である、Ｅ７の化合物。
【００５４】
Ｅ１５：Ｂ３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、Ｅ７の化合物。
【００５５】
Ｅ１６：Ｂ３が、以下：
【化２３】
2018513107.tif 000025
である、Ｅ１５の化合物。
【００５６】
Ｅ１７：Ｂ３が、以下：
【化２４】
2018513107.tif 000026
である、Ｅ１５の化合物。
【００５７】
Ｅ１８：Ｂ３が、以下：
【化２５】
2018513107.tif 000027
である、Ｅ１５の化合物。
【００５８】
Ｅ１９：Ｂ３が、以下：
【化２６】
2018513107.tif 000028
である、Ｅ１５の化合物。
【００５９】
Ｅ２０：Ｂ３が、以下：
【化２７】
2018513107.tif 000029
である、Ｅ１５の化合物。
【００６０】
Ｅ２１：Ｂ３が、以下：
【化２８】
2018513107.tif 000030
である、Ｅ１５の化合物。
【００６１】
Ｅ２２：Ｂ３が、以下：
【化２９】
2018513107.tif 000031
である、Ｅ１５の化合物。
【００６２】
Ｅ２３：Ｂ３が、以下：
【化３０】
2018513107.tif 000032
である、Ｅ１５の化合物。
【００６３】
Ｅ２４：Ｂ３が、以下：
【化３１】
2018513107.tif 000033
である、Ｅ１５の化合物。
【００６４】
Ｅ２５：Ｂ３が、以下：
【化３２】
2018513107.tif 000034
である、Ｅ１５の化合物。
【００６５】
Ｅ２６：Ｂ３が、以下：
【化３３】
2018513107.tif 000035
である、Ｅ１５の化合物。
【００６６】
Ｅ２７：Ｂ３が、以下：
【化３４】
2018513107.tif 000036
である、Ｅ１５の化合物。
【００６７】
Ｅ２８：Ｂ３が、以下：
【化３５】
2018513107.tif 000037
である、Ｅ１５の化合物。
【００６８】
Ｅ２９：Ｂ３が、以下：
【化３６】
2018513107.tif 000038
である、Ｅ１５の化合物。
【００６９】
Ｅ３０：式ＩＶ：
【化３７】
2018513107.tif 000039
［式中：
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥ１の化合物、或いはその塩。
【００７０】
Ｅ３１：Ｂ２が、以下：
【化３８】
2018513107.tif 000040
である、Ｅ３０の化合物。
【００７１】
Ｅ３２：Ｂ２が、以下：
【化３９】
2018513107.tif 000041
である、Ｅ３０の化合物。
【００７２】
Ｅ３３：Ｂ２が、以下：
【化４０】
2018513107.tif 000042
である、Ｅ３０の化合物。
【００７３】
Ｅ３４：Ｂ２が、以下：
【化４１】
2018513107.tif 000043
である、Ｅ３０の化合物。
【００７４】
Ｅ３５：Ｂ２が、以下：
【化４２】
2018513107.tif 000044
である、Ｅ３０の化合物。
【００７５】
Ｅ３６：Ｂ２が、以下：
【化４３】
2018513107.tif 000045
である、Ｅ３０の化合物。
【００７６】
Ｅ３７：式Ｖ：
【化４４】
2018513107.tif 000046
［式中：
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意の６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
であるＥ１の化合物、或いはその塩。
【００７７】
Ｅ３８：Ｂ３が、以下：
【化４５】
2018513107.tif 000047
である、Ｅ３７の化合物。
【００７８】
Ｅ３９：Ｂ３が、以下：
【化４６】
2018513107.tif 000048
である、Ｅ３７の化合物。
【００７９】
Ｅ４０：Ｂ３が、以下：
【化４７】
2018513107.tif 000049
である、Ｅ３７の化合物。
【００８０】
Ｅ４１：Ｂ３が、以下：
【化４８】
2018513107.tif 000050
である、Ｅ３７の化合物。
【００８１】
Ｅ４２：Ｂ３が、以下：
【化４９】
2018513107.tif 000051
である、Ｅ３７の化合物。
【００８２】
Ｅ４３：Ｂ３が、以下：
【化５０】
2018513107.tif 000052
である、Ｅ３７の化合物。
【００８３】
Ｅ４４：Ｂ３が、以下：
【化５１】
2018513107.tif 000053
である、Ｅ３７の化合物。
【００８４】
Ｅ４５：Ｂ３が、以下：
【化５２】
2018513107.tif 000054
である、Ｅ３７の化合物。
【００８５】
Ｅ４６：Ｂ３が、以下：
【化５３】
2018513107.tif 000055
である、Ｅ３７の化合物。
【００８６】
Ｅ４７：Ｂ３が、以下：
【化５４】
2018513107.tif 000056
である、Ｅ３７の化合物。
【００８７】
Ｅ４８：Ｂ３が、以下：
【化５５】
2018513107.tif 000057
である、Ｅ３７の化合物。
【００８８】
Ｅ４９：Ｂ３が、以下：
【化５６】
2018513107.tif 000058
である、Ｅ３７の化合物。
【００８９】
Ｅ５０：Ｂ３が、以下：
【化５７】
2018513107.tif 000059
である、Ｅ３７の化合物。
【００９０】
Ｅ５１：Ｂ３が、以下：
【化５８】
2018513107.tif 000060
である、Ｅ３７の化合物。
【００９１】
Ｅ５２：Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【００９２】
Ｅ５３：Ｒ２がＣＨ３である、Ｅ５２に記載の化合物。
【００９３】
Ｅ５４：Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３である、Ｅ５２に記載の化合物。
【００９４】
Ｅ５５：Ｒ２がＣ（ＣＨ３）３である、Ｅ５２に記載の化合物。
【００９５】
Ｅ５６：Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【００９６】
Ｅ５７：Ｒ２がＣ（ＣＦ３）３である、Ｅ５６に記載の化合物。
【００９７】
Ｅ５８：Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
Ｅ５９：Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、Ｅ５８に記載の化合物。
【００９９】
Ｅ６０：Ｒ３がＨである、Ｅ１〜５７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１００】
Ｅ６１：Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、Ｅ１〜５７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０１】
Ｅ６２：Ｒ４がＨである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０２】
Ｅ６３：Ｒ４がＦである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０３】
Ｅ６４：Ｒ４がＣＮである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０４】
Ｅ６５：Ｒ５がＨである、Ｅ１〜６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０５】
Ｅ６６：基：
【化５９】
2018513107.tif 000061
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０６】
Ｅ６７：基：
【化６０】
2018513107.tif 000062
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０７】
Ｅ６８：基：
【化６１】
2018513107.tif 000063
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
Ｅ６９：基：
【化６２】
2018513107.tif 000064
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０９】
Ｅ７０：基：
【化６３】
2018513107.tif 000065
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１０】
Ｅ７１：基：
【化６４】
2018513107.tif 000066
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１１】
Ｅ７２：基：
【化６５】
2018513107.tif 000067
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１２】
Ｅ７３：基：
【化６６】
2018513107.tif 000068
である、Ｅ１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１３】
Ｅ７４：Ｒ６が６員ヘテロアリールである、Ｅ１〜７３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１４】
Ｅ７５：Ｒ６がピリジニルである、Ｅ７４に記載の化合物。
【０１１５】
Ｅ７６：Ｒ６が、以下：
【化６７】
2018513107.tif 000069
である、Ｅ７５に記載の化合物。
【０１１６】
Ｅ７７：Ｒ６が、以下：
【化６８】
2018513107.tif 000070
である、Ｅ７５に記載の化合物。
【０１１７】
Ｅ７８：Ｒ６がピリミジニルである、Ｅ７４に記載の化合物。
【０１１８】
Ｅ７９：Ｒ６が、以下：
【化６９】
2018513107.tif 000071
である、Ｅ７８に記載の化合物。
【０１１９】
Ｅ８０：Ｒ６が、４、５、６又は７員複素環である、Ｅ１〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
Ｅ８１：Ｒ６が４員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２１】
Ｅ８２：Ｒ６が、以下：
【化７０】
2018513107.tif 000072
である、Ｅ８１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２２】
Ｅ８３：Ｒ６が５員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２３】
Ｅ８４：Ｒ６が６員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２４】
Ｅ８５：Ｒ６が７員複素環である、Ｅ８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２５】
Ｅ８６：以下：
【化７１】
2018513107.tif 000073
2018513107.tif 000074
2018513107.tif 000075
2018513107.tif 000076
2018513107.tif 000077
であるＥ１に記載の化合物、或いはその塩。
【０１２６】
Ｅ８７：以下：
【化７２】
2018513107.tif 000078
であるＥ２に記載の化合物、或いはその塩。
【０１２７】
Ｅ８８：以下：
【化７３】
2018513107.tif 000079
2018513107.tif 000080
2018513107.tif 000081
2018513107.tif 000082
であるＥ７に記載の化合物、或いはその塩。
【０１２８】
Ｅ８９：以下：
【化７４】
2018513107.tif 000083
であるＥ３０に記載の化合物、或いはその塩。
【０１２９】
Ｅ９０：以下：
【化７５】
2018513107.tif 000084
2018513107.tif 000085
2018513107.tif 000086
であるＥ３７に記載の化合物、或いはその塩。
【０１３０】
Ｅ９１：以下：
【化７６】
2018513107.tif 000087
であるＥ１の化合物、或いはその塩。
【０１３１】
Ｅ９２：Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０１３２】
Ｅ９３：医学療法における使用のための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０１３３】
Ｅ９４：呼吸器障害を処置又は予防するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０１３４】
Ｅ９５：呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０１３５】
Ｅ９６：哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【０１３６】
Ｅ９７：ＴＲＰＡ１活性を調節するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０１３７】
Ｅ９８：ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０１３８】
Ｅ９９：疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、Ｅ９８の化合物。
【０１３９】
Ｅ１００：疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、Ｅ９８の化合物。
【０１４０】
Ｅ１０１：ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【０１４１】
Ｅ１０２：疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、Ｅ１０１の使用。
【０１４２】
Ｅ１０３：疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、Ｅ１０１の使用。
【０１４３】
Ｅ１０４：ＴＲＰＡ１をＥ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。
【０１４４】
Ｅ１０５：哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、Ｅ１〜９１のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【０１４５】
Ｅ１０６：疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、Ｅ１０５の方法。
【０１４６】
Ｅ１０７：疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、Ｅ１０５の方法。
【０１４７】
Ｅ１０８：式Ｉで示される化合物の塩が、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１の化合物。
【０１４８】
Ｅ１０８：式Ｉで示される化合物が、以下： 
【化７７】
2018513107.tif 000088
の化合物を含まない、Ｅ１〜８５のいずれか１つに記載のとおりの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、本発明の第二の実施態様（実施態様「ＥＥ１」）として本明細書中の以下に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１５０】
ＥＥ１：式Ｉ：
【化７８】
2018513107.tif 000089
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０１５１】
本発明の更なる追加の実施態様は、以下に記載される。
【０１５２】
ＥＥ２：式ＩＩ：
【化７９】
2018513107.tif 000090
［式中：
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０１５３】
ＥＥ３．Ｂ１が、非置換又は置換ピラゾリルである、ＥＥ１或いはＥＥ２の化合物。
【０１５４】
ＥＥ４．Ｂ１が、以下：
【化８０】
2018513107.tif 000091
である、ＥＥ１〜ＥＥ３のいずれか１つの化合物。
【０１５５】
ＥＥ５．Ｂ１が、以下：
【化８１】
2018513107.tif 000092
である、任意のＥＥ１〜ＥＥ３の化合物。
【０１５６】
ＥＥ６．Ｂ１が、以下：
【化８２】
2018513107.tif 000093
である、ＥＥ１〜ＥＥ３のいずれか１つの化合物。
【０１５７】
ＥＥ７．Ｂ１が、以下：
【化８３】
2018513107.tif 000094
である、ＥＥ１〜ＥＥ３のいずれか１つの化合物。
【０１５８】
ＥＥ８．式ＩＩＩ：
【化８４】
2018513107.tif 000095
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０１５９】
ＥＥ９．Ｂ２が、非置換又は置換フェニルである、ＥＥ８の化合物。
【０１６０】
ＥＥ１０．Ｂ２が、以下：
【化８５】
2018513107.tif 000096
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６１】
ＥＥ１１．Ｂ２が、以下：
【化８６】
2018513107.tif 000097
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６２】
ＥＥ１２．Ｂ２が、以下：
【化８７】
2018513107.tif 000098
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６３】
ＥＥ１３．Ｂ２が、以下：
【化８８】
2018513107.tif 000099
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６４】
ＥＥ１４．Ｂ２が、以下：
【化８９】
2018513107.tif 000100
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６５】
ＥＥ１５．Ｂ２が、以下：
【化９０】
2018513107.tif 000101
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６６】
ＥＥ１６．Ｂ２が、以下：
【化９１】
2018513107.tif 000102
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６７】
ＥＥ１７．Ｂ２が、以下：
【化９２】
2018513107.tif 000103
である、ＥＥ９の化合物。
【０１６８】
ＥＥ１８．Ｂ３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、ＥＥ８の化合物。
【０１６９】
ＥＥ１９．Ｂ３が、以下：
【化９３】
2018513107.tif 000104
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７０】
ＥＥ２０．Ｂ３が、以下：
【化９４】
2018513107.tif 000105
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７１】
ＥＥ２１．Ｂ３が、以下：
【化９５】
2018513107.tif 000106
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７２】
ＥＥ２２．Ｂ３が、以下：
【化９６】
2018513107.tif 000107
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７３】
ＥＥ２３．Ｂ３が、以下：
【化９７】
2018513107.tif 000108
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７４】
ＥＥ２４．Ｂ３が、以下：
【化９８】
2018513107.tif 000109
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７５】
ＥＥ２５．Ｂ３が、以下：
【化９９】
2018513107.tif 000110
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７６】
ＥＥ２６．Ｂ３が、以下：
【化１００】
2018513107.tif 000111
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７７】
ＥＥ２７．Ｂ３が、以下：
【化１０１】
2018513107.tif 000112
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７８】
ＥＥ２８．Ｂ３が、以下：
【化１０２】
2018513107.tif 000113
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１７９】
ＥＥ２９．Ｂ３が、以下：
【化１０３】
2018513107.tif 000114
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８０】
ＥＥ３０．Ｂ３が、以下：
【化１０４】
2018513107.tif 000115
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８１】
ＥＥ３１．Ｂ３が、以下：
【化１０５】
2018513107.tif 000116
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８２】
ＥＥ３２．Ｂ３が、以下：
【化１０６】
2018513107.tif 000117
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８３】
ＥＥ３３．Ｂ３が、以下：
【化１０７】
2018513107.tif 000118
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８４】
ＥＥ３４．Ｂ３が、以下：
【化１０８】
2018513107.tif 000119
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８５】
ＥＥ３５．Ｂ３が、以下：
【化１０９】
2018513107.tif 000120
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８６】
ＥＥ３６．Ｂ３が、以下：
【化１１０】
2018513107.tif 000121
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８７】
ＥＥ３７．Ｂ３が、以下：
【化１１１】
2018513107.tif 000122
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８８】
ＥＥ３８．Ｂ３が、以下：
【化１１２】
2018513107.tif 000123
である、ＥＥ１８の化合物。
【０１８９】
ＥＥ３９．式ＩＶ：
【化１１３】
2018513107.tif 000124
［式中：
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０１９０】
ＥＥ４０．Ｂ２が、以下：
【化１１４】
2018513107.tif 000125
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９１】
ＥＥ４１．Ｂ２が、以下：
【化１１５】
2018513107.tif 000126
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９２】
ＥＥ４２．Ｂ２が、以下：
【化１１６】
2018513107.tif 000127
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９３】
ＥＥ４３．Ｂ２が、以下：
【化１１７】
2018513107.tif 000128
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９４】
ＥＥ４４．Ｂ２が、以下：
【化１１８】
2018513107.tif 000129
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９５】
ＥＥ４５．Ｂ２が、以下：
【化１１９】
2018513107.tif 000130
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９６】
ＥＥ４６．Ｂ２が、以下：
【化１２０】
2018513107.tif 000131
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９７】
ＥＥ４７．Ｂ２が、以下：
【化１２１】
2018513107.tif 000132
である、ＥＥ３９の化合物。
【０１９８】
ＥＥ４８．式Ｖ：
【化１２２】
2018513107.tif 000133
［式中：
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０１９９】
ＥＥ４９．Ｂ３が、以下：
【化１２３】
2018513107.tif 000134
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２００】
ＥＥ５０．Ｂ３が、以下：
【化１２４】
2018513107.tif 000135
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０１】
ＥＥ５１．Ｂ３が、以下：
【化１２５】
2018513107.tif 000136
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０２】
ＥＥ５２．Ｂ３が、以下：
【化１２６】
2018513107.tif 000137
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０３】
ＥＥ５３．Ｂ３が、以下：
【化１２７】
2018513107.tif 000138
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０４】
ＥＥ５４．Ｂ３が、以下：
【化１２８】
2018513107.tif 000139
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０５】
ＥＥ５５．Ｂ３が、以下：
【化１２９】
2018513107.tif 000140
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０６】
ＥＥ５６．Ｂ３が、以下：
【化１３０】
2018513107.tif 000141
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０７】
ＥＥ５７．Ｂ３が、以下：
【化１３１】
2018513107.tif 000142
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０８】
ＥＥ５８．Ｂ３が、以下：
【化１３２】
2018513107.tif 000143
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２０９】
ＥＥ５９．Ｂ３が、以下：
【化１３３】
2018513107.tif 000144
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１０】
ＥＥ６０．Ｂ３が、以下：
【化１３４】
2018513107.tif 000145
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１１】
ＥＥ６１．Ｂ３が、以下：
【化１３５】
2018513107.tif 000146
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１２】
ＥＥ６２．Ｂ３が、以下：
【化１３６】
2018513107.tif 000147
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１３】
ＥＥ６３．Ｂ３が、以下：
【化１３７】
2018513107.tif 000148
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１４】
ＥＥ６４．Ｂ３が、以下：
【化１３８】
2018513107.tif 000149
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１５】
ＥＥ６５．Ｂ３が、以下：
【化１３９】
2018513107.tif 000150
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１６】
ＥＥ６６．Ｂ３が、以下：
【化１４０】
2018513107.tif 000151
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１７】
ＥＥ６７．Ｂ３が、以下：
【化１４１】
2018513107.tif 000152
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１８】
ＥＥ６８．Ｂ３が、以下：
【化１４２】
2018513107.tif 000153
である、ＥＥ４８の化合物。
【０２１９】
ＥＥ６９．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２２０】
ＥＥ７０．Ｒ２がＣＨ３である、ＥＥ６９の化合物。
【０２２１】
ＥＥ７１．Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３である、ＥＥ６９の化合物。
【０２２２】
ＥＥ７２．Ｒ２がＣ（ＣＨ３）３である、ＥＥ６９の化合物。
【０２２３】
ＥＥ７３．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２２４】
ＥＥ７４．Ｒ２がＣ（ＣＦ３）３である、ＥＥ７３の化合物。
【０２２５】
ＥＥ７５．Ｒ２が−ＣＨ２ＯＣＨ３である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２２６】
ＥＥ７６．Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２２７】
ＥＥ７７．Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、ＥＥ７６の化合物。
【０２２８】
ＥＥ７８．Ｒ３がＨである、ＥＥ１〜ＥＥ７５のいずれか１つの化合物。
【０２２９】
ＥＥ７９．Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、ＥＥ１〜ＥＥ７５のいずれか１つの化合物。
【０２３０】
ＥＥ８０．Ｒ４がＨである、ＥＥ１〜ＥＥ７９のいずれか１つの化合物。
【０２３１】
ＥＥ８１．Ｒ４がＦである、ＥＥ１〜ＥＥ７９のいずれか１つの化合物。
【０２３２】
ＥＥ８２．Ｒ４がＣＮである、ＥＥ１〜ＥＥ７９のいずれか１つの化合物。
【０２３３】
ＥＥ８３．Ｒ５がＨである、ＥＥ１〜ＥＥ７８のいずれか１つの化合物。
【０２３４】
ＥＥ８４．基：
【化１４３】
2018513107.tif 000154
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２３５】
ＥＥ８５．基：
【化１４４】
2018513107.tif 000155
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２３６】
ＥＥ８６．基：
【化１４５】
2018513107.tif 000156
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２３７】
ＥＥ８７．基：
【化１４６】
2018513107.tif 000157
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２３８】
ＥＥ８８．基：
【化１４７】
2018513107.tif 000158
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２３９】
ＥＥ８９．基：
【化１４８】
2018513107.tif 000159
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２４０】
ＥＥ９０．基：
【化１４９】
2018513107.tif 000160
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２４１】
ＥＥ９１．基：
【化１５０】
2018513107.tif 000161
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２４２】
ＥＥ９２．基：
【化１５１】
2018513107.tif 000162
である、ＥＥ１〜ＥＥ６８のいずれか１つの化合物。
【０２４３】
ＥＥ９３．Ｒ６が５員ヘテロアリールである、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。
【０２４４】
ＥＥ９４．Ｒ６が、以下：
【化１５２】
2018513107.tif 000163
である、ＥＥ９３の化合物。
【０２４５】
ＥＥ９５．Ｒ６が６員ヘテロアリールである、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。
【０２４６】
ＥＥ９６．Ｒ６がピリジニルである、ＥＥ９５の化合物。
【０２４７】
ＥＥ９７．Ｒ６が、以下：
【化１５３】
2018513107.tif 000164
である、ＥＥ９６の化合物。
【０２４８】
ＥＥ９８．Ｒ６が、以下：
【化１５４】
2018513107.tif 000165
である、ＥＥ９６の化合物。
【０２４９】
ＥＥ９９．Ｒ６がピリミジニルである、ＥＥ９５の化合物。
【０２５０】
ＥＥ１００．Ｒ６が、以下：
【化１５５】
2018513107.tif 000166
である、ＥＥ９９の化合物。
【０２５１】
ＥＥ１０１．Ｒ６がピラジニルである、ＥＥ９５の化合物。
【０２５２】
ＥＥ１０２．Ｒ６が、以下：
【化１５６】
2018513107.tif 000167
である、ＥＥ１０１の化合物。
【０２５３】
ＥＥ１０３．Ｒ６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。
【０２５４】
ＥＥ１０４．Ｒ６が４員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。
【０２５５】
ＥＥ１０５．Ｒ６が、以下：
【化１５７】
2018513107.tif 000168
である、ＥＥ１０４の化合物。
【０２５６】
ＥＥ１０６．Ｒ６が５員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。
【０２５７】
ＥＥ１０７．Ｒ６が６員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。
【０２５８】
ＥＥ１０８．Ｒ６が、以下：
【化１５８】
2018513107.tif 000169
である、ＥＥ１０７の化合物。
【０２５９】
ＥＥ１０９．Ｒ６が、以下：
【化１５９】
2018513107.tif 000170
である、ＥＥ１０７の化合物。
【０２６０】
ＥＥ１１０．Ｒ６が７員複素環である、ＥＥ１０３の化合物。
【０２６１】
ＥＥ１１１．Ｒ６が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、ＥＥ１〜ＥＥ９２のいずれか１つの化合物。
【０２６２】
ＥＥ１１２．Ｒ６が（Ｃ６）シクロアルキルである、ＥＥ１１１の化合物。
【０２６３】
ＥＥ１１３．Ｒ６が、以下：
【化１６０】
2018513107.tif 000171
である、ＥＥ１１２の化合物。
【０２６４】
ＥＥ１１４．Ｒ６がフェニルである、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。
【０２６５】
ＥＥ１１５．Ｒ６が、以下：
【化１６１】
2018513107.tif 000172
である、ＥＥ１１４の化合物。
【０２６６】
ＥＥ１１６．Ｒ６が、以下：
【化１６２】
2018513107.tif 000173
である、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。
【０２６７】
ＥＥ１１７．Ｒ６が、以下：
【化１６３】
2018513107.tif 000174
である、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。
【０２６８】
ＥＥ１１８．Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。
【０２６９】
ＥＥ１１９．Ｒ７が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、ＥＥ１〜９２のいずれか１つの化合物。
【０２７０】
ＥＥ１２０．Ｒ７が（Ｃ３）シクロアルキルである、ＥＥ１１９の化合物。
【０２７１】
ＥＥ１２１．Ｒ１が、以下：
【化１６４】
2018513107.tif 000175
である、ＥＥ１〜１２０のいずれか１つの化合物。
【０２７２】
ＥＥ１２２．以下：
【化１６５】
2018513107.tif 000176
2018513107.tif 000177
2018513107.tif 000178
2018513107.tif 000179
2018513107.tif 000180
2018513107.tif 000181
2018513107.tif 000182
であるＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０２７３】
ＥＥ１２３．以下：
【化１６６】
2018513107.tif 000183
であるＥＥ２の化合物、或いはその塩。
【０２７４】
ＥＥ１２４．以下：
【化１６７】
2018513107.tif 000184
2018513107.tif 000185
2018513107.tif 000186
2018513107.tif 000187
2018513107.tif 000188
であるＥＥ８の化合物、或いはその塩。
【０２７５】
ＥＥ１２５．以下：
【化１６８】
2018513107.tif 000189
であるＥＥ３９の化合物、或いはその塩。
【０２７６】
ＥＥ１２６．以下：
【化１６９】
2018513107.tif 000190
2018513107.tif 000191
2018513107.tif 000192
2018513107.tif 000193
であるＥＥ４８の化合物、或いはその塩。
【０２７７】
ＥＥ１２７．以下：
【化１７０】
2018513107.tif 000194
であるＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０２７８】
ＥＥ１２８．式ＶＩ：
【化１７１】
2018513107.tif 000195
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０２７９】
ＥＥ１２９．Ｂ２が、以下：
【化１７２】
2018513107.tif 000196
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８０】
ＥＥ１３０．Ｂ２が、以下：
【化１７３】
2018513107.tif 000197
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８１】
ＥＥ１３１．Ｂ２が、以下：
【化１７４】
2018513107.tif 000198
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８２】
ＥＥ１３２．Ｂ２が、以下：
【化１７５】
2018513107.tif 000199
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８３】
ＥＥ１３３．Ｂ３が、以下：
【化１７６】
2018513107.tif 000200
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８４】
ＥＥ１３４．Ｂ３が、以下：
【化１７７】
2018513107.tif 000201
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８５】
ＥＥ１３５．Ｂ３が、以下：
【化１７８】
2018513107.tif 000202
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８６】
ＥＥ１３６．Ｂ３が、以下：
【化１７９】
2018513107.tif 000203
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８７】
ＥＥ１３７．Ｂ３が、以下：
【化１８０】
2018513107.tif 000204
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８８】
ＥＥ１３８．Ｂ３が、以下：
【化１８１】
2018513107.tif 000205
である、ＥＥ１２８の化合物。
【０２８９】
ＥＥ１３９．Ｒ５がＨである、ＥＥ１２８〜ＥＥ１３８のいずれか１つの化合物。
【０２９０】
ＥＥ１４０．Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥ１２８〜ＥＥ１３８のいずれか１つの化合物。
【０２９１】
ＥＥ１４１．基：
【化１８２】
2018513107.tif 000206
である、ＥＥ１３９の化合物。
【０２９２】
ＥＥ１４２．基：
【化１８３】
2018513107.tif 000207
である、ＥＥ１４０の化合物。
【０２９３】
ＥＥ１４３．Ｒ６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥ１２８〜１４２のいずれか１つの化合物。
【０２９４】
ＥＥ１４４．Ｒ６が６員複素環である、ＥＥ１４３の化合物。
【０２９５】
ＥＥ１４５．Ｒ６が、以下：
【化１８４】
2018513107.tif 000208
である、ＥＥ１４４の化合物。
【０２９６】
ＥＥ１４６．Ｒ６が６員ヘテロアリールである、ＥＥ１２８〜ＥＥ１４２のいずれか１つの化合物。
【０２９７】
ＥＥ１４７．Ｒ６が、以下：
【化１８５】
2018513107.tif 000209
である、ＥＥ１４６の化合物。
【０２９８】
ＥＥ１４８．Ｒ６が、以下：
【化１８６】
2018513107.tif 000210
である、ＥＥ１２８〜ＥＥ１４２のいずれか１つの化合物。
【０２９９】
ＥＥ１４９．Ｒ６が、以下：
【化１８７】
2018513107.tif 000211
である、ＥＥ１２８〜ＥＥ１４２のいずれか１つの化合物。
【０３００】
ＥＥ１５０．Ｒ１が、以下：
【化１８８】
2018513107.tif 000212
である、ＥＥ１２８〜ＥＥ１４９のいずれか１つの化合物。
【０３０１】
ＥＥ１５１．以下：
【化１８９】
2018513107.tif 000213
であるＥＥ１２８の化合物、或いはその塩。
【０３０２】
ＥＥ１５２．式ＶＩＩ：
【化１９０】
2018513107.tif 000214
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０３０３】
ＥＥ１５３．Ｂ２が、以下：
【化１９１】
2018513107.tif 000215
である、ＥＥ１５２の化合物。
【０３０４】
ＥＥ１５４．Ｂ３が、以下：
【化１９２】
2018513107.tif 000216
である、ＥＥ１５２の化合物。
【０３０５】
ＥＥ１５５．Ｂ３が、以下：
【化１９３】
2018513107.tif 000217
である、ＥＥ１５２の化合物。
【０３０６】
ＥＥ１５６．Ｂ３が、以下：
【化１９４】
2018513107.tif 000218
である、ＥＥ１５２の化合物。
【０３０７】
ＥＥ１５７．Ｒ４及びＲ５が各々ＣＨ３である、ＥＥ１５２〜ＥＥ１５６のいずれか１つの化合物。
【０３０８】
ＥＥ１５８．Ｒ４及びＲ５が各々ハロゲンである、ＥＥ１５２〜ＥＥ１５６のいずれか１つの化合物。
【０３０９】
ＥＥ１５９．Ｒ４及びＲ５が各々フッ素である、ＥＥ１５８の化合物。
【０３１０】
ＥＥ１６０．基：
【化１９５】
2018513107.tif 000219
である、ＥＥ１５２〜ＥＥ１５６のいずれか１つの化合物。
【０３１１】
ＥＥ１６１．基：
【化１９６】
2018513107.tif 000220
である、ＥＥ１５２〜１５６のいずれか１つの化合物。
【０３１２】
ＥＥ１６２．基：
【化１９７】
2018513107.tif 000221
である、ＥＥ１５２〜ＥＥ１５６のいずれか１つの化合物。
【０３１３】
ＥＥ１６３．Ｒ６が、以下：
【化１９８】
2018513107.tif 000222
である、ＥＥ１５２〜ＥＥ１６２のいずれか１つの化合物。
【０３１４】
ＥＥ１６４．以下：
【化１９９】
2018513107.tif 000223
であるＥＥ１５２の化合物、或いはその塩。
【０３１５】
ＥＥ１６５．式ＶＩＩＩ：
【化２００】
2018513107.tif 000224
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０３１６】
ＥＥ１６６．Ｂ３が、以下：
【化２０１】
2018513107.tif 000225
である、ＥＥ１６５の化合物。
【０３１７】
ＥＥ１６７．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥ１６５〜ＥＥ１６６のいずれか１つの化合物。
【０３１８】
ＥＥ１６８．基：
【化２０２】
2018513107.tif 000226
である、ＥＥ１６５〜ＥＥ１６７のいずれか１つの化合物。
【０３１９】
ＥＥ１６９．Ｒ６が、以下：
【化２０３】
2018513107.tif 000227
である、ＥＥ１６５〜ＥＥ１６８のいずれか１つの化合物。
【０３２０】
ＥＥ１７０．以下：
【化２０４】
2018513107.tif 000228
であるＥＥ１６５の化合物、又はその塩。
【０３２１】
ＥＥ１７１．ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０３２２】
ＥＥ１７２．医学療法における使用のための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３２３】
ＥＥ１７３．呼吸器障害を処置又は予防するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０３２４】
ＥＥ１７４．呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０３２５】
ＥＥ１７５．哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【０３２６】
ＥＥ１７６．ＴＲＰＡ１活性を調節するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３２７】
ＥＥ１７７．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０３２８】
ＥＥ１７８．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥ１７７の化合物。
【０３２９】
ＥＥ１７９．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥ１７７の化合物。
【０３３０】
ＥＥ１８０．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【０３３１】
ＥＥ１８１．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥ１８０の使用。
【０３３２】
ＥＥ１８２．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥ１８０の使用。
【０３３３】
ＥＥ１８３．ＴＲＰＡ１をＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。
【０３３４】
ＥＥ１８４．哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【０３３５】
ＥＥ１８５．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥ１８４の方法。
【０３３６】
ＥＥ１８６．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥ１８４の方法。
【０３３７】
ＥＥ１８７．化合物の塩が薬学的に許容し得る塩である、先行する実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１７０のいずれかの化合物。
【０３３８】
別の態様において、本発明は、本発明の第三の実施態様（実施態様「ＥＥＥ１」）として本明細書中の以下に記載されるとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０３３９】
ＥＥＥ１．式Ｉ：
【化２０５】
2018513107.tif 000229
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０３４０】
本発明の更なる追加の実施態様は、以下に記載される。
【０３４１】
ＥＥＥ２．式ＩＩ：
【化２０６】
2018513107.tif 000230
［式中：
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０３４２】
ＥＥＥ３．Ｂ１が、非置換又は置換ピラゾリルである、ＥＥＥ１或いはＥＥＥ２のいずれか１つの化合物。
【０３４３】
ＥＥＥ４．Ｂ１が、以下：
【化２０７】
2018513107.tif 000231
である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。
【０３４４】
ＥＥＥ５．Ｂ１が、以下：
【化２０８】
2018513107.tif 000232
である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。
【０３４５】
ＥＥＥ６．Ｂ１が、以下：
【化２０９】
2018513107.tif 000233
である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。
【０３４６】
ＥＥＥ７．Ｂ１が、以下：
【化２１０】
2018513107.tif 000234
である、ＥＥＥ１〜３のいずれか１つの化合物。
【０３４７】
ＥＥＥ８．式ＩＩＩ：
【化２１１】
2018513107.tif 000235
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０３４８】
ＥＥＥ９．Ｂ２が、非置換又は置換フェニルである、ＥＥＥ８の化合物。
【０３４９】
ＥＥＥ１０．Ｂ２が、以下：
【化２１２】
2018513107.tif 000236
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５０】
ＥＥＥ１１．Ｂ２が、以下：
【化２１３】
2018513107.tif 000237
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５１】
ＥＥＥ１２．Ｂ２が、以下：
【化２１４】
2018513107.tif 000238
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５２】
ＥＥＥ１３．Ｂ２が、以下：
【化２１５】
2018513107.tif 000239
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５３】
ＥＥＥ１４．Ｂ２が、以下：
【化２１６】
2018513107.tif 000240
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５４】
ＥＥＥ１５．Ｂ２が、以下：
【化２１７】
2018513107.tif 000241
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５５】
ＥＥＥ１６．Ｂ２が、以下：
【化２１８】
2018513107.tif 000242
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５６】
ＥＥＥ１７．Ｂ２が、以下：
【化２１９】
2018513107.tif 000243
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５７】
ＥＥＥ１８．Ｂ２が、以下：
【化２２０】
2018513107.tif 000244
である、ＥＥＥ９の化合物。
【０３５８】
ＥＥＥ１９．Ｂ３が、非置換又は置換６員ヘテロアリールである、ＥＥＥ８の化合物。
【０３５９】
ＥＥＥ２０．Ｂ３が、以下：
【化２２１】
2018513107.tif 000245
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６０】
ＥＥＥ２１．Ｂ３が、以下：
【化２２２】
2018513107.tif 000246
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６１】
ＥＥＥ２２．Ｂ３が、以下：
【化２２３】
2018513107.tif 000247
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６２】
ＥＥＥ２３．Ｂ３が、以下：
【化２２４】
2018513107.tif 000248
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６３】
ＥＥＥ２４．Ｂ３が、以下：
【化２２５】
2018513107.tif 000249
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６４】
ＥＥＥ２５．Ｂ３が、以下：
【化２２６】
2018513107.tif 000250
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６５】
ＥＥＥ２６．Ｂ３が、以下：
【化２２７】
2018513107.tif 000251
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６６】
ＥＥＥ２７．Ｂ３が、以下：
【化２２８】
2018513107.tif 000252
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６７】
ＥＥＥ２８．Ｂ３が、以下：
【化２２９】
2018513107.tif 000253
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６８】
ＥＥＥ２９．Ｂ３が、以下：
【化２３０】
2018513107.tif 000254
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３６９】
ＥＥＥ３０．Ｂ３が、以下：
【化２３１】
2018513107.tif 000255
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７０】
ＥＥＥ３１．Ｂ３が、以下：
【化２３２】
2018513107.tif 000256
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７１】
ＥＥＥ３２．Ｂ３が、以下：
【化２３３】
2018513107.tif 000257
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７２】
ＥＥＥ３３．Ｂ３が、以下：
【化２３４】
2018513107.tif 000258
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７３】
ＥＥＥ３４．Ｂ３が、以下：
【化２３５】
2018513107.tif 000259
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７４】
ＥＥＥ３５．Ｂ３が、以下：
【化２３６】
2018513107.tif 000260
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７５】
ＥＥＥ３６．Ｂ３が、以下：
【化２３７】
2018513107.tif 000261
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７６】
ＥＥＥ３７．Ｂ３が、以下：
【化２３８】
2018513107.tif 000262
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７７】
ＥＥＥ３８．Ｂ３が、以下：
【化２３９】
2018513107.tif 000263
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７８】
ＥＥＥ３９．Ｂ３が、以下：
【化２４０】
2018513107.tif 000264
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３７９】
ＥＥＥ４０．Ｂ３が、以下：
【化２４１】
2018513107.tif 000265
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８０】
ＥＥＥ４１．Ｂ３が、以下：
【化２４２】
2018513107.tif 000266
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８１】
ＥＥＥ４２．Ｂ３が、以下：
【化２４３】
2018513107.tif 000267
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８２】
ＥＥＥ４３．Ｂ３が、以下：
【化２４４】
2018513107.tif 000268
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８３】
ＥＥＥ４４．Ｂ３が、以下：
【化２４５】
2018513107.tif 000269
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８４】
ＥＥＥ４５．Ｂ３が、以下：
【化２４６】
2018513107.tif 000270
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８５】
ＥＥＥ４６．Ｂ３が、以下：
【化２４７】
2018513107.tif 000271
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８６】
ＥＥＥ４７．Ｂ３が、以下：
【化２４８】
2018513107.tif 000272
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８７】
ＥＥＥ４８．Ｂ３が、以下：
【化２４９】
2018513107.tif 000273
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８８】
ＥＥＥ４９．Ｂ３が、以下：
【化２５０】
2018513107.tif 000274
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３８９】
ＥＥＥ５０．Ｂ３が、以下：
【化２５１】
2018513107.tif 000275
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９０】
ＥＥＥ５１．Ｂ３が、以下：
【化２５２】
2018513107.tif 000276
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９１】
ＥＥＥ５２．Ｂ３が、以下：
【化２５３】
2018513107.tif 000277
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９２】
ＥＥＥ５３．Ｂ３が、以下：
【化２５４】
2018513107.tif 000278
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９３】
ＥＥＥ５４．Ｂ３が、以下：
【化２５５】
2018513107.tif 000279
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９４】
ＥＥＥ５５．Ｂ３が、以下：
【化２５６】
2018513107.tif 000280
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９５】
ＥＥＥ５６．Ｂ３が、以下：
【化２５７】
2018513107.tif 000281
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９６】
ＥＥＥ５７．Ｂ３が、以下：
【化２５８】
2018513107.tif 000282
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９７】
ＥＥＥ５８．Ｂ３が、以下：
【化２５９】
2018513107.tif 000283
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９８】
ＥＥＥ５９．Ｂ３が、以下：
【化２６０】
2018513107.tif 000284
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０３９９】
ＥＥＥ６０．Ｂ３が、以下：
【化２６１】
2018513107.tif 000285
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０４００】
ＥＥＥ６１．Ｂ３が、以下：
【化２６２】
2018513107.tif 000286
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０４０１】
ＥＥＥ６２．Ｂ３が、以下：
【化２６３】
2018513107.tif 000287
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０４０２】
ＥＥＥ６３．Ｂ３が、以下：
【化２６４】
2018513107.tif 000288
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０４０３】
ＥＥＥ６４．Ｂ３が、以下：
【化２６５】
2018513107.tif 000289
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０４０４】
ＥＥＥ６５．Ｂ３が、以下：
【化２６６】
2018513107.tif 000290
である、ＥＥＥ１９の化合物。
【０４０５】
ＥＥＥ６６．式ＩＶ：
【化２６７】
2018513107.tif 000291
［式中：
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０４０６】
ＥＥＥ６７．Ｂ２が、以下：
【化２６８】
2018513107.tif 000292
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４０７】
ＥＥＥ６８．Ｂ２が、以下：
【化２６９】
2018513107.tif 000293
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４０８】
ＥＥＥ６９．Ｂ２が、以下：
【化２７０】
2018513107.tif 000294
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４０９】
ＥＥＥ７０．Ｂ２が、以下：
【化２７１】
2018513107.tif 000295
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４１０】
ＥＥＥ７１．Ｂ２が、以下：
【化２７２】
2018513107.tif 000296
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４１１】
ＥＥＥ７２．Ｂ２が、以下：
【化２７３】
2018513107.tif 000297
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４１２】
ＥＥＥ７３．Ｂ２が、以下：
【化２７４】
2018513107.tif 000298
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４１３】
ＥＥＥ７４．Ｂ２が、以下：
【化２７５】
2018513107.tif 000299
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４１４】
ＥＥＥ７５．Ｂ２が、以下：
【化２７６】
2018513107.tif 000300
である、ＥＥＥ６６の化合物。
【０４１５】
ＥＥＥ７６．式Ｖ：
【化２７７】
2018513107.tif 000301
［式中：
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示されるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０４１６】
ＥＥＥ７７．Ｂ３が、以下：
【化２７８】
2018513107.tif 000302
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４１７】
ＥＥＥ７８．Ｂ３が、以下：
【化２７９】
2018513107.tif 000303
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４１８】
ＥＥＥ７９．Ｂ３が、以下：
【化２８０】
2018513107.tif 000304
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４１９】
ＥＥＥ８０．Ｂ３が、以下：
【化２８１】
2018513107.tif 000305
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２０】
ＥＥＥ８１．Ｂ３が、以下：
【化２８２】
2018513107.tif 000306
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２１】
ＥＥＥ８２．Ｂ３が、以下：
【化２８３】
2018513107.tif 000307
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２２】
ＥＥＥ８３．Ｂ３が、以下：
【化２８４】
2018513107.tif 000308
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２３】
ＥＥＥ８４．Ｂ３が、以下：
【化２８５】
2018513107.tif 000309
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２４】
ＥＥＥ８５．Ｂ３が、以下：
【化２８６】
2018513107.tif 000310
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２５】
ＥＥＥ８６．Ｂ３が、以下：
【化２８７】
2018513107.tif 000311
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２６】
ＥＥＥ８７．Ｂ３が、以下：
【化２８８】
2018513107.tif 000312
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２７】
ＥＥＥ８８．Ｂ３が、以下：
【化２８９】
2018513107.tif 000313
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２８】
ＥＥＥ８９．Ｂ３が、以下：
【化２９０】
2018513107.tif 000314
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４２９】
ＥＥＥ９０．Ｂ３が、以下：
【化２９１】
2018513107.tif 000315
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３０】
ＥＥＥ９１．Ｂ３が、以下：
【化２９２】
2018513107.tif 000316
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３１】
ＥＥＥ９２．Ｂ３が、以下：
【化２９３】
2018513107.tif 000317
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３２】
ＥＥＥ９３．Ｂ３が、以下：
【化２９４】
2018513107.tif 000318
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３３】
ＥＥＥ９４．Ｂ３が、以下：
【化２９５】
2018513107.tif 000319
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３４】
ＥＥＥ９５．Ｂ３が、以下：
【化２９６】
2018513107.tif 000320
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３５】
ＥＥＥ９６．Ｂ３が、以下：
【化２９７】
2018513107.tif 000321
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３６】
ＥＥＥ９７．Ｂ３が、以下：
【化２９８】
2018513107.tif 000322
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３７】
ＥＥＥ９８．Ｂ３が、以下：
【化２９９】
2018513107.tif 000323
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３８】
ＥＥＥ９９．Ｂ３が、以下：
【化３００】
2018513107.tif 000324
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４３９】
ＥＥＥ１００．Ｂ３が、以下：
【化３０１】
2018513107.tif 000325
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４０】
ＥＥＥ１０１．Ｂ３が、以下：
【化３０２】
2018513107.tif 000326
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４１】
ＥＥＥ１０２．Ｂ３が、以下：
【化３０３】
2018513107.tif 000327
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４２】
ＥＥＥ１０３．Ｂ３が、以下：
【化３０４】
2018513107.tif 000328
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４３】
ＥＥＥ１０４．Ｂ３が、以下：
【化３０５】
2018513107.tif 000329
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４４】
ＥＥＥ１０５．Ｂ３が、以下：
【化３０６】
2018513107.tif 000330
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４５】
ＥＥＥ１０６．Ｂ３が、以下：
【化３０７】
2018513107.tif 000331
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４６】
ＥＥＥ１０７．Ｂ３が、以下：
【化３０８】
2018513107.tif 000332
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４７】
ＥＥＥ１０８．Ｂ３が、以下：
【化３０９】
2018513107.tif 000333
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４８】
ＥＥＥ１０９．Ｂ３が、以下：
【化３１０】
2018513107.tif 000334
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４４９】
ＥＥＥ１１０．Ｂ３が、以下：
【化３１１】
2018513107.tif 000335
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５０】
ＥＥＥ１１１．Ｂ３が、以下：
【化３１２】
2018513107.tif 000336
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５１】
ＥＥＥ１１２．Ｂ３が、以下：
【化３１３】
2018513107.tif 000337
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５２】
ＥＥＥ１１３．Ｂ３が、以下：
【化３１４】
2018513107.tif 000338
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５３】
ＥＥＥ１１４．Ｂ３が、以下：
【化３１５】
2018513107.tif 000339
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５４】
ＥＥＥ１１５．Ｂ３が、以下：
【化３１６】
2018513107.tif 000340
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５５】
ＥＥＥ１１６．Ｂ３が、以下：
【化３１７】
2018513107.tif 000341
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５６】
ＥＥＥ１１７．Ｂ３が、以下：
【化３１８】
2018513107.tif 000342
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５７】
ＥＥＥ１１８．Ｂ３が、以下：
【化３１９】
2018513107.tif 000343
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５８】
ＥＥＥ１１９．Ｂ３が、以下：
【化３２０】
2018513107.tif 000344
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４５９】
ＥＥＥ１２０．Ｂ３が、以下：
【化３２１】
2018513107.tif 000345
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４６０】
ＥＥＥ１２１．Ｂ３が、以下：
【化３２２】
2018513107.tif 000346
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４６１】
ＥＥＥ１２．Ｂ３が、以下：
【化３２３】
2018513107.tif 000347
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０４６２】
ＥＥＥ１２３．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４６３】
ＥＥＥ１２４．Ｒ２がＣＨ３である、ＥＥＥ１２３の化合物。
【０４６４】
ＥＥＥ１２５．Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３である、ＥＥＥ１２３の化合物。
【０４６５】
ＥＥＥ１２６．Ｒ２がＣ（ＣＨ３）３である、ＥＥＥ１２３の化合物。
【０４６６】
ＥＥＥ１２７．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４６７】
ＥＥＥ１２８．Ｒ２がＣ（ＣＦ３）３である、ＥＥＥ１２７の化合物。
【０４６８】
ＥＥＥ１２９．Ｒ２が−ＣＨ２ＯＣＨ３である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４６９】
ＥＥＥ１３０．Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４７０】
ＥＥＥ１３１．Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、ＥＥＥ１３０の化合物。
【０４７１】
ＥＥＥ１３２．Ｒ３がＨである、ＥＥＥ１〜１２９のいずれか１つの化合物。
【０４７２】
ＥＥＥ１３３．Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つが、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成する、ＥＥＥ１〜１２９のいずれか１つの化合物。
【０４７３】
ＥＥＥ１３４．Ｒ４がＨである、ＥＥＥ１〜１３３のいずれか１つの化合物。
【０４７４】
ＥＥＥ１３５．Ｒ４がＦである、ＥＥＥ１〜１３３のいずれか１つの化合物。
【０４７５】
ＥＥＥ１３６．Ｒ４がＣＮである、ＥＥＥ１〜１３３のいずれか１つの化合物。
【０４７６】
ＥＥＥ１３７．Ｒ５がＨである、ＥＥＥ１〜１３２のいずれか１つの化合物。
【０４７７】
ＥＥＥ１３８．基：
【化３２４】
2018513107.tif 000348
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４７８】
ＥＥＥ１３９．基：
【化３２５】
2018513107.tif 000349
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４７９】
ＥＥＥ１４０．基：
【化３２６】
2018513107.tif 000350
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４８０】
ＥＥＥ１４１．基：
【化３２７】
2018513107.tif 000351
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４８１】
ＥＥＥ１４２．基：
【化３２８】
2018513107.tif 000352
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４８２】
ＥＥＥ１４３．基：
【化３２９】
2018513107.tif 000353
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４８３】
ＥＥＥ１４４．基：
【化３３０】
2018513107.tif 000354
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４８４】
ＥＥＥ１４５．基：
【化３３１】
2018513107.tif 000355
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４８５】
ＥＥＥ１４６．基：
【化３３２】
2018513107.tif 000356
である、ＥＥＥ１〜１２２のいずれか１つの化合物。
【０４８６】
ＥＥＥ１４７．Ｒ６が５員ヘテロアリールである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０４８７】
ＥＥＥ１４８．Ｒ６が、以下：
【化３３３】
2018513107.tif 000357
である、ＥＥＥ１４７の化合物。
【０４８８】
ＥＥＥ１４９．Ｒ６が６員ヘテロアリールである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０４８９】
ＥＥＥ１５０．Ｒ６がピリジニルである、ＥＥＥ１４９の化合物。
【０４９０】
ＥＥＥ１５１．Ｒ６が、以下：
【化３３４】
2018513107.tif 000358
である、ＥＥＥ１５０の化合物。
【０４９１】
ＥＥＥ１５２．Ｒ６が、以下：
【化３３５】
2018513107.tif 000359
である、ＥＥＥ１５０の化合物。
【０４９２】
ＥＥＥ１５３．Ｒ６がピリミジニルである、ＥＥＥ１４９の化合物。
【０４９３】
ＥＥＥ１５４．Ｒ６が、以下：
【化３３６】
2018513107.tif 000360
である、ＥＥＥ１５３の化合物。
【０４９４】
ＥＥＥ１５５．Ｒ６がピラジニルである、ＥＥＥ１４９の化合物。
【０４９５】
ＥＥＥ１５６．Ｒ６が、以下：
【化３３７】
2018513107.tif 000361
である、ＥＥＥ１５５の化合物。
【０４９６】
ＥＥＥ１５７．Ｒ６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０４９７】
ＥＥＥ１５８．Ｒ６が４員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。
【０４９８】
ＥＥＥ１５９．Ｒ６が、以下：
【化３３８】
2018513107.tif 000362
である、ＥＥＥ１５８の化合物。
【０４９９】
ＥＥＥ１６０．Ｒ６が５員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。
【０５００】
ＥＥＥ１６１．Ｒ６が６員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。
【０５０１】
ＥＥＥ１６２．Ｒ６が、以下：
【化３３９】
2018513107.tif 000363
である、ＥＥＥ１６１の化合物。
【０５０２】
ＥＥＥ１６３．Ｒ６が、以下：
【化３４０】
2018513107.tif 000364
である、ＥＥＥ１６１の化合物。
【０５０３】
ＥＥＥ１６４．Ｒ６が７員複素環である、ＥＥＥ１５７の化合物。
【０５０４】
ＥＥＥ１６５．Ｒ６が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５０５】
ＥＥＥ１６６．Ｒ６が（Ｃ６）シクロアルキルである、ＥＥＥ１６５の化合物。
【０５０６】
ＥＥＥ１６７．Ｒ６が、以下：
【化３４１】
2018513107.tif 000365
である、ＥＥＥ１６６の化合物。
【０５０７】
ＥＥＥ１６８．Ｒ６がフェニルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５０８】
ＥＥＥ１６９．Ｒ６が、以下：
【化３４２】
2018513107.tif 000366
である、ＥＥＥ１６８の化合物。
【０５０９】
ＥＥＥ１７０．Ｒ６が、以下：
【化３４３】
2018513107.tif 000367
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１０】
ＥＥＥ１７１．Ｒ６が、以下：
【化３４４】
2018513107.tif 000368
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１１】
ＥＥＥ１７２．Ｒ６が、以下：
【化３４５】
2018513107.tif 000369
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１２】
ＥＥＥ１７３．Ｒ６が、以下：
【化３４６】
2018513107.tif 000370
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１３】
ＥＥＥ１７４．Ｒ６が、以下：
【化３４７】
2018513107.tif 000371
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１４】
ＥＥＥ１７５．Ｒ６が、以下
【化３４８】
2018513107.tif 000372
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１５】
ＥＥＥ１７６．Ｒ６が、以下：
【化３４９】
2018513107.tif 000373
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１６】
ＥＥＥ１７７．Ｒ６が、以下：
【化３５０】
2018513107.tif 000374
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１７】
ＥＥＥ１７８．Ｒ６が、以下：
【化３５１】
2018513107.tif 000375
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１８】
ＥＥＥ１７９．Ｒ６が、以下：
【化３５２】
2018513107.tif 000376
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５１９】
ＥＥＥ１８０．Ｒ６が、以下：
【化３５３】
2018513107.tif 000377
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２０】
ＥＥＥ１８１．Ｒ６が、以下： 
【化３５４】
2018513107.tif 000378
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２１】
ＥＥＥ１８２．Ｒ６が、以下：
【化３５５】
2018513107.tif 000379
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２２】
ＥＥＥ１８３．Ｒ６が、以下：
【化３５６】
2018513107.tif 000380
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２３】
ＥＥＥ１８４．Ｒ６が、以下：
【化３５７】
2018513107.tif 000381
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２４】
ＥＥＥ１８５．Ｒ６が、以下：
【化３５８】
2018513107.tif 000382
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２５】
ＥＥＥ１８６．Ｒ６が、以下：
【化３５９】
2018513107.tif 000383
である、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２６】
ＥＥＥ１８７．Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２７】
ＥＥＥ１８８．Ｒ７が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、ＥＥＥ１〜１４６のいずれか１つの化合物。
【０５２８】
ＥＥＥ１８９．Ｒ７が（Ｃ３）シクロアルキルである、ＥＥＥ１８８の化合物。
【０５２９】
ＥＥＥ１９０．Ｒ１が、以下：
【化３６０】
2018513107.tif 000384
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３０】
ＥＥＥ１９１．Ｒ１が、以下：
【化３６１】
2018513107.tif 000385
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３１】
ＥＥＥ１９２．Ｒ１が、以下：
【化３６２】
2018513107.tif 000386
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３２】
ＥＥＥ１９３．Ｒ１が、以下：
【化３６３】
2018513107.tif 000387
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３３】
ＥＥＥ１９４．Ｒ１が、以下：
【化３６４】
2018513107.tif 000388
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３４】
ＥＥＥ１９５．Ｒ１が、以下：
【化３６５】
2018513107.tif 000389
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３５】
ＥＥＥ１９６．Ｒ１が、以下：
【化３６６】
2018513107.tif 000390
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３６】
ＥＥＥ１９７．Ｒ１が、以下：
【化３６７】
2018513107.tif 000391
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３７】
ＥＥＥ１９８．Ｒ１が、以下：
【化３６８】
2018513107.tif 000392
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３８】
ＥＥＥ１９９．Ｒ１が、以下：
【化３６９】
2018513107.tif 000393
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５３９】
ＥＥＥ２００．Ｒ１が、以下：
【化３７０】
2018513107.tif 000394
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５４０】
ＥＥＥ２０１．Ｒ１が、以下：
【化３７１】
2018513107.tif 000395
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０５４１】
ＥＥＥ２０２．以下：
【化３７２】
2018513107.tif 000396
2018513107.tif 000397
2018513107.tif 000398
2018513107.tif 000399
2018513107.tif 000400
2018513107.tif 000401
2018513107.tif 000402
2018513107.tif 000403
2018513107.tif 000404
2018513107.tif 000405
2018513107.tif 000406
2018513107.tif 000407
であるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０５４２】
ＥＥＥ２０３．以下：
【化３７３】
2018513107.tif 000408
2018513107.tif 000409
であるＥＥＥ２の化合物、或いはその塩。
【０５４３】
ＥＥＥ２０４．以下：
【化３７４】
2018513107.tif 000410
2018513107.tif 000411
2018513107.tif 000412
2018513107.tif 000413
2018513107.tif 000414
2018513107.tif 000415
2018513107.tif 000416
2018513107.tif 000417
2018513107.tif 000418
2018513107.tif 000419
であるＥＥＥ８の化合物、或いはその塩。
【０５４４】
ＥＥＥ２０５．以下：
【化３７５】
2018513107.tif 000420
であるＥＥＥ６６の化合物、或いはその塩。
【０５４５】
ＥＥＥ２０６．以下：
【化３７６】
2018513107.tif 000421
2018513107.tif 000422
2018513107.tif 000423
2018513107.tif 000424
2018513107.tif 000425
2018513107.tif 000426
2018513107.tif 000427
2018513107.tif 000428
2018513107.tif 000429
であるＥＥＥ７６の化合物、或いはその塩。
【０５４６】
ＥＥＥ２０７．以下：
【化３７７】
2018513107.tif 000430
であるＥＥＥ１の化合物、或いはその塩。
【０５４７】
ＥＥＥ２０８．式ＶＩ：
【化３７８】
2018513107.tif 000431
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０５４８】
ＥＥＥ２０９．Ｂ２が、以下：
【化３７９】
2018513107.tif 000432
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５４９】
ＥＥＥ２１０．Ｂ２が、以下：
【化３８０】
2018513107.tif 000433
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５０】
ＥＥＥ２１１．Ｂ２が、以下：
【化３８１】
2018513107.tif 000434
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５１】
ＥＥＥ２１２．Ｂ２が、以下：
【化３８２】
2018513107.tif 000435
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５２】
ＥＥＥ２１３．Ｂ３が、以下：
【化３８３】
2018513107.tif 000436
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５３】
ＥＥＥ２１４．Ｂ３が、以下：
【化３８４】
2018513107.tif 000437
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５４】
ＥＥＥ２１５．Ｂ３が、以下：
【化３８５】
2018513107.tif 000438
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５５】
ＥＥＥ２１６．Ｂ３が、以下：
【化３８６】
2018513107.tif 000439
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５６】
ＥＥＥ２１７．Ｂ３が、以下：
【化３８７】
2018513107.tif 000440
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５７】
ＥＥＥ２１８．Ｂ３が、以下：
【化３８８】
2018513107.tif 000441
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５８】
ＥＥＥ２１９．Ｂ３が、以下：
【化３８９】
2018513107.tif 000442
である、ＥＥＥ２０８の化合物。
【０５５９】
ＥＥＥ２２０．Ｒ５がＨである、ＥＥＥ２０８〜２１９のいずれか１つの化合物。
【０５６０】
ＥＥＥ２２１．Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥＥ２０８〜２１９のいずれか１つの化合物。
【０５６１】
ＥＥＥ２２２．基：
【化３９０】
2018513107.tif 000443
である、ＥＥＥ２２０の化合物。
【０５６２】
ＥＥＥ２２３．基：
【化３９１】
2018513107.tif 000444
である、ＥＥＥ２２０の化合物。
【０５６３】
ＥＥＥ２２４．Ｒ６が、４、５、６又は７員複素環である、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。
【０５６４】
ＥＥＥ２２５．Ｒ６が６員複素環である、ＥＥＥ２２４の化合物。
【０５６５】
ＥＥＥ２２６．Ｒ６が、以下：
【化３９２】
2018513107.tif 000445
である、ＥＥＥ２２５の化合物。
【０５６６】
ＥＥＥ２２７．Ｒ６が６員ヘテロアリールである、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。
【０５６７】
ＥＥＥ２２８．Ｒ６が、以下：
【化３９３】
2018513107.tif 000446
である、ＥＥＥ２２７の化合物。
【０５６８】
ＥＥＥ２２９．Ｒ６が、以下：
【化３９４】
2018513107.tif 000447
である、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。
【０５６９】
ＥＥＥ２３０．Ｒ６が、以下：
【化３９５】
2018513107.tif 000448
である、ＥＥＥ２０８〜２２３のいずれか１つの化合物。
【０５７０】
ＥＥＥ２３１．Ｒ１が、以下：
【化３９６】
2018513107.tif 000449
である、ＥＥＥ１〜２０１及びＥＥＥ２０８〜２３０のいずれか１つの化合物。
【０５７１】
ＥＥＥ２３２．Ｒ１が、以下：
【化３９７】
2018513107.tif 000450
である、ＥＥＥ１〜２０１及びＥＥＥ２０８〜２３０のいずれか１つの化合物。
【０５７２】
ＥＥＥ２３３．Ｒ１が、以下：
【化３９８】
2018513107.tif 000451
である、ＥＥＥ１〜２０１及びＥＥＥ２０８〜２３０のいずれか１つの化合物。
【０５７３】
ＥＥＥ２３４．以下：
【化３９９】
2018513107.tif 000452
2018513107.tif 000453
であるＥＥＥ２０８の化合物、或いはその塩。
【０５７４】
ＥＥＥ２３５．式ＶＩＩ：
【化４００】
2018513107.tif 000454
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０５７５】
ＥＥＥ２３６．Ｂ２が、以下：
【化４０１】
2018513107.tif 000455
である、ＥＥＥ２３５の化合物。
【０５７６】
ＥＥＥ２３７．Ｂ３が、以下：
【化４０２】
2018513107.tif 000456
である、ＥＥＥ２３５の化合物。
【０５７７】
ＥＥＥ２３８．Ｂ３が、以下：
【化４０３】
2018513107.tif 000457
である、ＥＥＥ２３５の化合物。
【０５７８】
ＥＥＥ２３９．Ｂ３が、以下：
【化４０４】
2018513107.tif 000458
である、ＥＥＥ２３５の化合物。
【０５７９】
ＥＥＥ２４０．Ｂ３が、以下：
【化４０５】
2018513107.tif 000459
である、ＥＥＥ２３５の化合物。
【０５８０】
ＥＥＥ２４１．Ｂ３が、以下：
【化４０６】
2018513107.tif 000460
である、ＥＥＥ２３５の化合物。
【０５８１】
ＥＥＥ２４２．Ｂ３が、以下：
【化４０７】
2018513107.tif 000461
である、ＥＥＥ２３５の化合物。
【０５８２】
ＥＥＥ２４３．Ｒ４及びＲ５が各々ＣＨ３である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。
【０５８３】
ＥＥＥ２４４．Ｒ４及びＲ５が各々ハロゲンである、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。
【０５８４】
ＥＥＥ２４５．Ｒ４及びＲ５が各々フッ素である、ＥＥＥ２４４の化合物。
【０５８５】
ＥＥＥ２４６．基：
【化４０８】
2018513107.tif 000462
である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。
【０５８６】
ＥＥＥ２４７．基：
【化４０９】
2018513107.tif 000463
である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。
【０５８７】
ＥＥＥ２４８．基：
【化４１０】
2018513107.tif 000464
である、ＥＥＥ２３５〜２４２のいずれか１つの化合物。
【０５８８】
ＥＥＥ２４９．Ｒ６が、以下：
【化４１１】
2018513107.tif 000465
である、ＥＥＥ２３５〜２４８のいずれか１つの化合物。
【０５８９】
ＥＥＥ２５０．以下：
【化４１２】
2018513107.tif 000466
であるＥＥＥ２３５の化合物、或いはその塩。
【０５９０】
ＥＥＥ２５１．式ＶＩＩＩ：
【化４１３】
2018513107.tif 000467
［式中：
Ｂは、Ｂ２又はＢ３であり；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３、４、５、６若しくは７員複素環、３、４、５、６若しくは７員シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されている］
で示される化合物、或いはその塩。
【０５９１】
ＥＥＥ２５２．Ｂ３が、以下：
【化４１４】
2018513107.tif 000468
である、ＥＥＥ２５１の化合物。
【０５９２】
ＥＥＥ２５３．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、ＥＥＥ２５１〜２５２のいずれか１つの化合物。
【０５９３】
ＥＥＥ２５４．基：
【化４１５】
2018513107.tif 000469
である、ＥＥＥ２５１〜２５３のいずれか１つの化合物。
【０５９４】
ＥＥＥ２５５．Ｒ６が、以下：
【化４１６】
2018513107.tif 000470
である、ＥＥＥ２５１〜２５４のいずれか１つの化合物。
【０５９５】
ＥＥＥ２５６．以下：
【化４１７】
2018513107.tif 000471
であるＥＥＥ２５１の化合物、又はその塩。
【０５９６】
ＥＥＥ２５７．以下：
【化４１８】
2018513107.tif 000472
の水素原子が、プロドラッグ部分で置き換えられている、ＥＥＥ１〜２５６のいずれか１つの化合物。
【０５９７】
ＥＥＥ２５８．プロドラッグ部分が、以下：
【化４１９】
2018513107.tif 000473
である、ＥＥＥ２５７の化合物。
【０５９８】
ＥＥＥ２５９．式ＩＸ：
【化４２０】
2018513107.tif 000474
［式中：
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、又はＢ３であり；
Ｂ１は、環内に２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、各５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ２は、フェニルであり、ここで、各フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｂ３は、６員ヘテロアリールであり、ここで、各６員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び４、５、６若しくは７員ヘテロシクリルから独立して選択される１以上の基で置換されており；そして、ここで、５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は４、５、６若しくは７員ヘテロシクリル基のいずれかは、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリールの各々は、非置換であるか、或いはハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；或いは
Ｒ２及びＲ３の１つ、並びにＲ４及びＲ５の１つは、これらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ３）シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、フェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環であり、ここで、Ｒ６の任意のフェニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は４、５、６若しくは７員複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されているか；或いは
Ｒ６は、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ７であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールであり、ここで、任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４、５、６若しくは７員複素環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されており；
Ｒ８は、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａ２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａ２；Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＮａである］
で示される化合物、或いはその塩。
【０５９９】
ＥＥＥ２６０．Ｒ８が、以下：
【化４２１】
2018513107.tif 000475
である、ＥＥＥ２５９の化合物。
【０６００】
ＥＥＥ２６１．以下：
【化４２２】
2018513107.tif 000476
であるＥＥＥ２５９の化合物。
【０６０１】
ＥＥＥ２６２．Ｂ３が、以下：
【化４２３】
2018513107.tif 000477
である、ＥＥＥ７６の化合物。
【０６０２】
ＥＥＥ２６３．Ｒ１が、以下：
【化４２４】
2018513107.tif 000478
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０６０３】
ＥＥＥ２６４．Ｒ１が、以下：
【化４２５】
2018513107.tif 000479
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０６０４】
ＥＥＥ２６５．Ｒ１が、以下：
【化４２６】
2018513107.tif 000480
である、ＥＥＥ１〜１８９のいずれか１つの化合物。
【０６０５】
ＥＥＥ２６６．ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０６０６】
ＥＥＥ２６７．医学療法における使用のための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０６０７】
ＥＥＥ２６８．呼吸器障害を処置又は予防するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０６０８】
ＥＥＥ２６９．呼吸器障害を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０６０９】
ＥＥＥ２７０．哺乳動物における呼吸器障害を処置するための方法であって、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【０６１０】
ＥＥＥ２７１．ＴＲＰＡ１活性を調節するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０６１１】
ＥＥＥ２７２．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
【０６１２】
ＥＥＥ２７３．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥＥ２７２の化合物。
【０６１３】
ＥＥＥ２７４．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥＥ２７２の化合物。
【０６１４】
ＥＥＥ２７５．ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【０６１５】
ＥＥＥ２７６．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥＥ２７５の使用。
【０６１６】
ＥＥＥ２７７．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥＥ２７５の使用。
【０６１７】
ＥＥＥ２７８．ＴＲＰＡ１をＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法。
【０６１８】
ＥＥＥ２７９．哺乳動物におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置するための方法であって、ＥＥＥ１〜２６５のいずれか１つに記載のとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【０６１９】
ＥＥＥ２８０．疾患或いは病態が、疼痛、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である、ＥＥＥ２７９の方法。
【０６２０】
ＥＥＥ２８１．疾患或いは病態が、疼痛、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、ＥＥＥ２７９の方法。
【０６２１】
ＥＥＥ２８２．疾患又は病態が喘息である、ＥＥＥ２８１の方法。
【０６２２】
ＥＥＥ２８３．化合物の塩が薬学的に許容し得る塩である、先行する実施態様のいずれかの化合物。
【０６２３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている１以上の原子をその中に有することによって同位体標識される。そのような同位体標識された（即ち、放射性標識された）式Ｉで示される化合物は、本発明の範囲内にあると見なされる。式Ｉで示される化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（例えば、限定されるものではないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ）を含む。これらの同位体標識された化合物は、例えば、イオンチャネル上の作用部位若しくは作用機序、又はイオンチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定或いは測定を助けるために有用であろう。ある同位体標識された式Ｉで示される化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム（即ち、３Ｈ及び炭素１４（即ち１４Ｃ））は、それらの組み込みの容易性及び検出手段の迅速性の観点から、この目的に特に有用である。例えば、式Ｉで示される化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセントの所与の同位体で濃縮され得る。
【０６２４】
より重い同位体（例えば、重水素（即ち２Ｈ））による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の低減）を与え得る。
【０６２５】
陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体標識された式Ｉで示される化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前用いられていた非標識試薬の代わりに、適切に同位体標識された試薬を使用する下記のとおりの実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製され得る。
【０６２６】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉによる化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０６２７】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える、それらの化合物を指す。追加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に入れた場合に、本発明の化合物へとゆっくり変換され得る。
【０６２８】
本発明のプロドラッグは、プロリンの水素原子（Ｎ−Ｈ）をプロドラッグ部分に置換することを含む。プロドラッグ部分は、リン酸塩、リン酸エステル、アルキルリン酸、アルキルリン酸エステル、アシルエーテル、又は以下に議論されるとおりの他のプロドラッグ部分を含み得る。幾つかの実施態様において、プロドラッグ部分は、以下：
【化４２７】
2018513107.tif 000481
である。
【０６２９】
また、更なるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、この場合、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に、アミド或いはエステル結合を介して共有結合している。アミノ酸残基は、限定されるものではないが、３文字記号で通常表示される２０種の天然アミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。
【０６３０】
また、追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115 に概説されているように、ヒドロキシ基を、基（限定されるものではないが、リン酸エステル基、ヘミコハク酸基、ジメチルアミノ酢酸基又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基など）へと変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも、炭酸プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。また、（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基が、基（限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む）で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述したとおりのアミノ酸エステルであり得る）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39：10 に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで、各アルファ−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される））で置換することを含む。
【０６３１】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 及び e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984) を参照されたい（その各々は、参照により本明細書中に具体的に援用される）。
【０６３２】
追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用される場合、「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して産生される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。
【０６３３】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃ若しくは３Ｈ）同位体を調製し、これを、動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）放置し、そして、その変換生成物を尿、血液或いは他の生物試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、これらが標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって）決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝生成物は、これらがインビボで他に見られない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【０６３４】
本発明のある化合物は、非溶媒和物形態、並びに溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在することができる。一般的に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって考慮される使用については等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【０６３５】
医薬組成物及び投与
上記で提供された１以上の化合物（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む）に加えて、本発明はまた、式Ｉで示される化合物或いは及びその実施態様と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む、組成物並びに医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）において、ＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために使用され得る。
【０６３６】
用語「組成物」は、本明細書中で使用される場合、特定の成分を特定の量で含む生成物、更には直接又は間接的に特定の成分を特定の量で混合することから生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」とは、製剤の他の成分と適合可能であるべきであって、そのレシピエントに対して有害であるべきでない、担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【０６３７】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様（及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物或いは医薬を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を、及び式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０６３８】
組成物は、適正な医療の実施（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の要因を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、望ましくない疾患又は障害（例えば、疼痛など）を予防或いは処置するために必要とされるような、ＴＲＰＡ１活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞又は全体として哺乳動物に毒性である量より少ない量であり得る。
【０６３９】
一例として、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg（代替的に、例えば、約０．１〜２０mg/kg（患者の体重））の範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。１日用量は、ある実施態様において、単回の１日用量として又は１日に２〜６回の分割用量で、或いは持続放出形態で投与される。７０kgの成人の場合、総１日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物は、１日当たり１〜４回（好ましくは、１日当たり１回又は２回）のレジメンで投与され得る。
【０６４０】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態（例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤など）で投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤において従来的な成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤）を含有し得る。
【０６４１】
本発明の化合物は、任意の好適な手段（経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、そして病巣内（局所的な処置が望まれる場合）投与を含む）によって投与され得る。非経口的な注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。
【０６４２】
式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含む組成物は、通常、標準的な医薬上の行為（standard pharmaceutical practice）に準拠して医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、見栄えのよい薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために、或いは医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、光沢剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤、及び他の公知の添加物を含み得る。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール若しくはベンジルアルコール；メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性高分子；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性な医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）はまた、例えば、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系中に（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）或いはマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に開示されている。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、当業者によって哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与��れると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの無毒の水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性の他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物を含む。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤並びに安定化剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒であり、そして含む。
【０６４３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性高分子の半透過性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物の形態（例えば、フィルム又はマイクロカプセル）である。持続放出マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸 ガンマ−エチルのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア））及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第０１３３９８８号明細書）を含む。持続放出組成物はまた、それ自体公知の方法によって調製され得るリポソームに封入された化合物も含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 米国特許第４４８５０４５号明細書及び同第４５４４５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第０１０２３２４号明細書）。通常、当該リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層タイプであり、その脂質含量は、約３０mol％超のコレステロールであり、選択される比率は最適な治療のために調整される。
【０６４４】
一例として、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ並びに所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体）と混合することによってガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例として、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は滅菌されている。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、或いは水溶液として保存され得る。
【０６４５】
経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、所定量の本発明の化合物を各々含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤或いは錠剤などの別個の単位として調製され得る。
【０６４６】
圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と場合により混合された、粉末或いは顆粒などの自由流動の形態（free-flowing form）の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、場合により、コーティングされ得るか又は切れ目がつけられ得、かつ、場合により、活性成分のそこからの緩徐放出又は制御放出を付与するために製剤化される。
【０６４７】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、乳剤、硬質又は軟質カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤、或いはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製され得、そして、そのような組成物は、口当たりのいい調製物を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存料を含む１以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容し得る賦形剤と混合物された活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど）；造粒剤及び崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなど）；並びに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなど）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、マイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされて、消化管内で崩壊及び吸着を遅延させることによって、長期にわたり持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料（time delay material）を、単独で或いはロウと共に用いることができる。
【０６４８】
好適な経口投与形態の一例は、約９０〜３０mgのラクトース無水物、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg並びに５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分が一緒に混合され、そして、次にＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００mg）を、好適な緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝液）中に溶解させ、所望であれば、等張化剤（tonicifier）
（例えば、塩、そのような塩化ナトリウム）を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され得る。
【０６４９】
眼又は他の外部組織（例えば、口腔及び皮膚）を処置するために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０%w/wの量で含有する、局所の軟膏剤或いはクリーム剤として適用される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系の軟膏基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化され得る。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（即ち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）））並びにそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過する活性成分の吸収或いは透過を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚透過増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【０６５０】
局所製剤について、有効量の本発明による医薬組成物を、処置されるべき末梢ニューロンに隣接した標的領域（例えば、皮膚表面、粘膜など）に投与することが望ましい。この量は、一般的に、処置されるべき領域、その用途が診断、予防又は治療であるか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、１回の適用当たり本発明の化合物 約０．０００１mg〜約１ｇの範囲である。好ましい局所調製物は軟膏剤であり、この場合、軟膏基剤１cc当たり約０．００１〜約５０mgの活性成分が使用される。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。そのような組成物は、例えば、バッキング（backing）、活性化合物リザーバー、制御膜、ライナー及び接触粘着剤を含む。そのような経皮パッチは、所望であれば、本発明の化合物の継続パルス又はオンデマンド送達を提供するために使用され得る。
【０６５１】
製剤は、単位用量又は多用量容器（例えば、密閉アンプル及びバイアル）に包装され得、かつ、使用直前に注射用の滅菌液体担体（例えば、水）を添加することのみ要求されるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射の液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書中において上述したとおりの活性成分の１日用量又は単位１日分割用量、或いはその適切な画分を含有するものである。
【０６５２】
結合標的が脳内に位置している場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を通過する式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。ある神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増加を伴うことから、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を脳に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトなままである場合には、それを通過して分子を輸送するための幾つかの当技術分野で公知のアプローチ（限定されるものではないが、物理的方法、脂質ベースの方法、並びに受容体及びチャネルベースの方法を含む）が存在する。
【０６５３】
血液脳関門を通過して式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、限定されるものではないが、血液脳関門を完全に回避すること、或いは血液脳関門中に開口を形成することによる方法を含む。
【０６５４】
回避方法は、限定されるものではないが、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002 を参照のこと）、間質注入／対流を増強させる送達（convection-enhanced delivery）（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994 を参照のこと）、及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; and Gliadel WafersTM, Guildford. Pharmaceutical を参照のこと）を含む。
【０６５５】
関門中に開口を形成する方法は、限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、並びに透過化（例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による）（例えば、米国特許第５１１２５９６号明細書、同第５２６８１６４号明細書、同第５５０６２０６号明細書、及び同第５６８６４１６号明細書を参照のこと）を含む。
【０６５６】
血液脳関門を通過して式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、限定されるものではないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに連結されたリポソーム中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照のこと）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照のこと）或いはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照のこと）中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含む。
【０６５７】
血液脳関門を横断して式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法は、限定されるものではないが、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書、及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照のこと）；式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、１以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照のこと）、並びに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５００４６９７号明細書を参照のこと）を含む。
【０６５８】
脳内使用では、ある実施態様において、化合物を注入によってＣＮＳの流体貯留部内に継続的に投与することができるが、ボーラス注射が許容され得る。阻害剤は、脳の脳室内に投与されるか、そうでなければＣＮＳ又は髄液中に導入され得る。投与は、留置カテーテル及び継続投与手段（ポンプなど）の使用によって実施されるか、又は持続放出ビヒクルの埋め込み（例えば、脳内埋め込み）によって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込まれたカニューレを介して注射されるか、又は浸透圧ミニポンプの支援により長期間注入され得る。小さい管を通じてタンパク質を脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。皮膚を通じて高性能のポンプを再充填することができ、それらの送達速度を外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイスを伴う好適な投与プロトコル及び送達システム、又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介した脳室内への継続注入の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 及び DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987 に記載されているような、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの、ドーパミン、ドーパミン作動薬並びにコリン作動薬の投与に使用されるものである。
【０６５９】
適応症及び処置の方法
本発明の代表的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。そのような疾患並びに病態は、限定されるものではないが、疼痛（急性、慢性、炎症性若しくは神経因性の疼痛）；掻痒又は様々な炎症性障害；内耳障害；発熱又は体温調節の他の障害；気管気管支の又は横隔膜の機能不全；消化器の又は尿路の障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症と関連する障害を含む。
【０６６０】
ある特定の実施態様において、本発明の化合物は、疼痛（限定されるものではないが、中でも、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）を処置するために投与され得る。ある種類の疼痛は、疾患又は障害と見なされ得るが、一方で、他の種類のものは、様々な疾患又は障害の症状であると見なされ得、そして、疼痛は様々な病因を含み得る。本発明によるＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な典型的な種類の疼痛は、以下に関連する、以下から生じる、又は以下によって引き起こされる疼痛を含む：変形性関節症、腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ若しくは炎症性関節炎（Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170 を参照のこと）、線維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発頭痛、副鼻腔炎による頭痛（sinus headache）若しくは緊張性頭痛）（Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393 を参照のこと）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯科的な外傷、抜歯、歯性感染症、熱傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫による刺傷（sting）又は咬傷（bite）、筋骨格障害、骨折、靱帯の捻挫、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、投手肘、膝蓋腱炎、反復運動過多損傷、筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断術、下背部疼痛、脊髄損傷、頸部疼痛、頸椎捻挫、膀胱痙攣、消化管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染、尿管仙痛（urethral colic）、腎疝痛、咽頭炎、単純疱疹、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、結腸拡張、腹部の収縮、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、裂肛、肛門直腸疾患、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、陣痛、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇の及び生殖器の感染（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、挫傷、擦り傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、糖尿病性神経障害、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根症（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連神経障害、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部の、胸部の又は腰椎の神経根障害、上腕神経叢障害、腰椎神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、知覚異常性大腿神経痛（meralgia paresthetica）、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症若しくは異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、ガン（例えば、溶骨性肉腫を含むガンによって、放射線療法若しくは化学療法によるガンの処置によって、又はガンと関連する神経若しくは骨病変によって引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29 を参照のこと）、或いは骨破壊疼痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31 を参照のこと）、感染症、又は���謝性疾患。追加的に、化合物は、疼痛適応症（例えば、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘発性疼痛（並びにカプサイチンによって誘発される他の症候性病態（例えば、咳嗽、流涙、及び気管支痙攣）））を処置するために使用され得る。
【０６６１】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、皮膚疾患又は炎症性障害などの様々な起源から生じ得る掻痒を処置するために投与され得る。
【０６６２】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、腎の又は肝胆汁性の障害、免疫障害、薬物療法の反応、及び未知／特発性病態からなる群より選択される障害を含む炎症性障害を処置するために投与され得る。本発明の薬剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病及び潰瘍性結腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、変形性関節症（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、並びに炎症の心血管症状（アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、及び血管炎を含む）を含む。
【０６６３】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与され得る。そのような障害は、例えば、聴覚過敏症、耳鳴、前庭の過敏症、及び突発性の眩暈を含む。
【０６６４】
例えば、本発明の化合物は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫反応（Agopyan,  N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72; Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal.  2003, 192, 21-35）、咳嗽（例えば、急性又は慢性咳嗽、或いは胃食道逆流性疾患からの刺激によって引き起こされる咳嗽；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照のこと）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、並びに吃逆（しゃっくり（hiccoughs）、しゃっくり（singultus））を含む、気管気管支の並びに横隔膜の機能不全を処置するために投与され得る。
【０６６５】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、膀胱過活動、炎症性痛覚過敏症、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez, M. et al., Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27）、嘔気、嘔吐、腸管痙攣、腸管膨満、膀胱痙攣、尿意切迫、排便切迫及び切迫性尿失禁などの、消化器の並びに尿路の障害を処置するために投与され得る。
【０６６６】
別の具体的な実施態様において、本発明の化合物は、ＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳ低酸素症と関連する障害を処置するために投与され得る。そのような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄傷害、血栓塞栓性又は出血性脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、癲癇重積状態、新生児仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。
【０６６７】
他の実施態様において、本発明の化合物は、不安；学習又は記憶障害；眼関連障害（緑内障、失明、眼内圧上昇、及び結膜炎など）；脱毛症（例えば、毛髪の成長を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病、又はインスリンの感受性若しくは分泌によって媒介される糖尿病の病態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制による）；消化不良；胆石疝痛；腎疝痛；膀胱痛症候群；食道炎；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；並びに毒物注入（例えば、海洋生物（marine）、ヘビ若しくは昆虫による刺傷又は咬傷（クラゲ、クモ若しくはアカエイによる毒物注入を含む））などのＴＲＰＡ１活性を通じて媒介される他の疾患、障害或いは病態を処置するために投与され得る。
【０６６８】
１つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。
【０６６９】
別の実施態様において、本発明は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記のＥ１〜９１或いはＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０６７０】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０６７１】
別の実施態様において、本発明は、医学療法における使用のための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０６７２】
別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０６７３】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害を処置若しくは予防するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０６７４】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害を処置若しくは予防するための医薬を調製するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０６７５】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器障害を処置するための方法であって、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【０６７６】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１を上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節するための方法を提供する。
【０６７７】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の局面の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様のある態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０６７８】
別の実施態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置又は予防するための医薬を調製するための、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様の態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０６７９】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患若しくは病態を処置するための方法であって、上記のＥ１〜９１又はＥＥ１〜１７０のいずれか１つに記載のとおりの化合物或いはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。この実施態様のある態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、掻痒、炎症性障害、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支の若しくは横隔膜の機能不全、消化器の若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳ低酸素症と関連する障害である。この実施態様のある態様の範囲内で、疾患或いは病態は、疼痛（限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性及び炎症性の疼痛を含む）、関節炎、掻痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０６８０】
１つの態様において、本発明の化合物は、驚くべきことに、他の類似体に比べて高い効力を示す。例えば、本発明の化合物は各々、Ｒ２又はＲ３の位置に少なくとも１つの置換基を含む。本発明の範囲内に対応し、かつ、Ｒ２又はＲ３の位置に少なくとも１つの置換基を各々含む代表的な化合物は、驚くべきことに、以下の表１に示される増強された効力を示す：
【０６８１】
【表１】
2018513107.tif 000482
【０６８２】
併用療法
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介性の疾患及び病態の処置において、１以上の他の本発明の化合物又は１以上の他の治療薬剤と、或いはそれらの任意の組み合わせとして、有用に併用され得る。例えば、本発明の化合物は、限定されるものではないが、以下を含む他の治療薬剤と併用して、同時に、逐次的に又は別々に投与され得る：
・麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン）；
・非麻薬性鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン（acetomeniphen）、サリチラート（例えば、アスピリン））；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク）；
・抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエート、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン）；
・抗鬱薬（例えば、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（despramine）、イミプラミン及びノルトリプチリン））；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ）；
・アルファ−アドレナリン作動薬（例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン）；
・バルビツール系鎮静薬（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（theamylal）及びチオペンタール）；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬（特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１拮抗薬）（例えば、（ａＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント（dapitant）、又は３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ））；
・コールタール鎮痛薬（特に、パラセタモール）；
・セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、デメチルセルトラリン代謝物、‘３ フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン及びフルオキセチン）；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬（例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン（tomoxetine）、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Vivalan（登録商標）））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン（特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン））、並びにベンラファキシン  デュロキセチン  神経弛緩薬  鎮静／抗不安薬；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物のＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミン）；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル）；
・５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）；
・代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
・局部麻酔薬（例えば、メキシレチン及びリドカイン）；
・コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）；
・抗不整脈薬（antiarrhythimics）（例えば、メキシレチン及びフェニトイン）；
・ムスカリン性拮抗薬（例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium t chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム）；
・カンナビノイド類；
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシニフェラトキシン（resinferatoxin））又は拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
・鎮静薬（例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン及びジクロラールフェナゾン）；
・抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン類）、
・抗鬱薬（例えば、ミルタザピン）、
・局所薬（例えば、リドカイン、カプサイシン（capsacin）及びレシニフェロトキシン（resiniferotoxin））；
・筋弛緩薬（例えば、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフェナドリン（orphrenadine））；
・抗ヒスタミン薬又はＨ１拮抗薬；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
・５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
・ＰＤＥＶ阻害薬；
・Tramadol（登録商標）；
・コリン作動性（ニコチン性（nicotinc））鎮痛薬；
・アルファ−２−デルタリガンド；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬；並びに
・５−ＨＴ３拮抗薬。
【０６８３】
本明細書中で使用される場合、「併用」は、１以上の本発明の化合物と、１以上の他の本発明の化合物又は１以上の追加の治療薬剤との、任意の混合物或いは組み合わせを指す。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と１以上の治療薬剤との、同時又は逐次的な送達を含み得る。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との投与形態を含み得る。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との投与経路を含み得る。文脈が明らかにそうではないとしない限り、「併用」は、本発明の化合物と別の治療薬剤との製剤を含み得る。投与形態、投与経路及び医薬組成物は、限定されるものではないが、本明細書中に記載されるものを含む。
【０６８４】
別の実施態様において、本明細書中において先に記載したとおりの発明が提供される。
【０６８５】
式Ｉで示される化合物の一般的な調製
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から市販されているか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【０６８６】
以下の合成反応スキームは、それによって本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に説明するものであり、そして、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が、行われ得るし、本出願に含まれる開示を参考にした当業者により示唆される。
【０６８７】
合成反応スキームの出発物質並びに中間体は、所望であれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０６８８】
反対の明示がない限り、本明細書中に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃（より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましく、かつ好都合には、約室温（又は周囲温度）（例えば、約２０℃））の反応温度範囲で実施される。
【発明を実施するための形態】
【０６８９】
実施例
本明細書中では、特定の例示的な実施態様を記述及び記載しているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用し、本明細書中に一般的に記載される方法により、並びに／又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。
【０６９０】
中間体及び最終化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、並びに／或いは超臨界流体クロマトグラフィーによってのいずれかで精製した。別段の記載がない限り、フラッシュクロマトグラフィーを、ISCO又はSiliCycleのいずれかからの充填済みシリカゲルカートリッジを使用して、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.から）にて実施した。逆相分取ＨＰＬＣを、（１）Polaris C-18 5μM カラム（５０×２１mm）、又は（２）XBridge Prep C-18 OBD 5μM カラム（１９×１５０mm）を使用して実施した。超臨界流体クロマトグラフィーを、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM、或いは（３）１５cm×２１．２mm、５μMなどのカラム寸法を有する、Chiral Technologiesによる充填カラム（Chiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD、又はChiralcel OJ）を使用して実施した。
【０６９１】
質量分析（ＭＳ）を、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15 質量分析計、又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu LCMS 2020 質量分析計を使用して実施した。質量スペクトルデータは、一般的に、別段の記載がない限り、親イオンのみを示す。表示された特定の中間体又は化合物について、ＭＳ或いはＨＲＭＳデータを提供する。
【０６９２】
核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）を、（１）Bruker AV III 300 NMR分光計、（２）Bruker AV III 400 NMR分光計、又は（３）Bruker AV III 500 NMR分光計を使用して実施し、テトラメチルシランを基準とした。表示された特定の中間体又は化合物について、ＮＭＲデータを提供する。
【０６９３】
空気感受性の試薬が関与する反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、別段の記載がない限り、販売業者から入手したものをそのまま使用した。
【０６９４】
調製１〜１６、並びに実施例１〜４、５９、６８、７１及び７８について以下に開示される合成手順は、表２に列挙される実施例１〜８８に適用可能である。
【０６９５】
調製１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸
【化４２８】
2018513107.tif 000483
【０６９６】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化４２９】
2018513107.tif 000484
ジクロロメタン（５００mL）中のＴＢＳＣｌ（１３８ｇ、９１５．５９mmol、１．５０当量）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１５０ｇ、６１１．５７mmol、１．００当量）（ジクロロメタン（１５００mL）中）及び１Ｈ−イミダゾール（８３ｇ、１．２２mol、２．００当量）の溶液に室温で滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２０５ｇ、９３％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３６０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.26 (m, 11H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。
【０６９７】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化４３０】
2018513107.tif 000485
ＮａＩＯ４（２７９ｇ、１．３０mol、４．００当量）、酸化ルテニウム（ｉｖ）水和物（８．７ｇ、５７．５８mmol、０．２０当量）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１１７ｇ、３２５．４２mmol、１．００当量）の酢酸エチル（１．２L）／水（１．２L）中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を分離し、有機物を飽和Ｎａ２ＳＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（７３ｇ、６０％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７４；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 - 4.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。
【０６９８】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化４３１】
2018513107.tif 000486
ＣＨ３Ｌｉ（５１０mL、ジエチルエーテル中 １．６M、１１．００当量）を、エーテル（１L）中のビス（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）チタニウム二塩酸塩（１００ｇ、４０１．６７mmol、５．００当量）の懸濁液に、窒素下、−５０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で８０分間撹拌し、水（１L）により−５０℃でクエンチした。混合物を分離し、有機溶液を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。得られた溶液をトルエン（５００mL）で希釈した。ほとんどのジエチルエーテルを減圧下で除去した。（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（３０ｇ、８０．３２mmol、１．００当量）及びピリジン（２５ｇ、３１６．０６mmol、４．００当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液を、上記の溶液に室温で加えた。７０℃で３時間撹拌した後、得られた溶液を室温まで冷やし、そして石油エーテル（１L）で希釈した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２５ｇ、８４％）を黄色の油状物としてもたらした；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７２。
【０６９９】
工程４：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化４３２】
2018513107.tif 000487
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２５ｇ、６７．２９mmol、１．００当量）、メタノール（８００mL）及びパラジウム担持炭（２．５ｇ）の混合物を、水素下、室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２１ｇ、８４％）を無色の油状物としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７４；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 9H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
【０７００】
工程５：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化４３３】
2018513107.tif 000488
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２１ｇ、５６．２２mmol、１．００当量）及びＴＢＡＦ（６７mL、ＴＨＦ中 １M、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（２１０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブライン／ＨＣｌ水溶液（０．１％）／水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１４ｇ、９６％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６０。
【０７０１】
工程６：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化４３４】
2018513107.tif 000489
ＤＡＳＴ（４１ｇ、２５４．３６mmol、６．００当量）を、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１１ｇ、４２．４２mmol、１．００当量）のジクロロメタン（２５０mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温まで温まるにまかせ、４８時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムにより０℃でクエンチし、混合物のｐＨ値を９まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（４．２ｇ、３８％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６２；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.97 - 4.75 (d, J = 51.6Hz, 1H), 4.48 - 4.06 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.58 - 2.05 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 3H)。
【０７０２】
工程７：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化４３５】
2018513107.tif 000490
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２．４ｇ、９．１９mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（４４１mg、１８．４２mmol、２．０１当量）のメタノール（１００mL）／水（２５mL）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、混合物を水中に溶解した。塩化水素（１N）で、水溶液のｐＨ値を３〜５まで調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２ｇ）を明黄色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １４８；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.00 - 4.86 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 9H), 1.24 - 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H)。
【０７０３】
調製２：（Ｓ）−４−（tert−ブトキシカルボニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸
【化４３６】
2018513107.tif 000491
【０７０４】
工程１：（５Ｓ）−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オンの調製
【化４３７】
2018513107.tif 000492
ＴＢＳ−Ｃｌ（７．８２６ｇ、５１．９２mmol、１．２０当量）を、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５ｇ、４３．４３mmol、１．００当量）及びイミダゾール（５．９１３ｇ、８６．８６mmol、２．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中混合物に、幾つかのバッチにて、室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８．４ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３０。
【０７０５】
工程２：（５Ｓ）−１−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オンの調製
【化４３８】
2018513107.tif 000493
水素化ナトリウム（３．５３５ｇ、１４７．３１mmol、４．１７当量）を、（５Ｓ）−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オン（８．０９６ｇ、３５．２９mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に臭化ベンジル（９．０５１ｇ、５２．９２mmol、１．５０当量）を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６ｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３２０。
【０７０６】
工程３：（５Ｓ）−４−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタンの調製
【化４３９】
2018513107.tif 000494
エチルマグネシウムブロミド（２８．１mL、ＴＨＦ中 １M、３．００当量）、続いてメチルトリス（プロパン−２−イルオキシ）チタニウム（２３．４mL、ＴＨＦ中 １M、２．５０当量）を、（５Ｓ）−１−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン−２−オン（３ｇ、９．３９mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）中混合物に、窒素下、室温で滴下して加えた。１２時間撹拌した後、得られた溶液を水によりクエンチし、そしてジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過し、液体を硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．４ｇ、４５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３２。
【０７０７】
工程４：［（５Ｓ）−４−ベンジル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］メタノールの調製
【化４４０】
2018513107.tif 000495
（５Ｓ）−４−ベンジル−５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．４ｇ、４．２２mmol、１．００当量）及びＴＢＡＦ（４．２mL、ＴＨＦ中１M、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３４０mg、３７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２１８。
【０７０８】
工程５：（５Ｓ）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール塩酸塩の調製
【化４４１】
2018513107.tif 000496
［（５Ｓ）−４−ベンジル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］メタノール（５４０mg、２．４９mmol、１．００当量）及びパラジウム担持炭（１００mg）、並びに濃塩化水素（１mL）のメタノール（１００mL）中混合物を、水素下、室温で５時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．０ｇ）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １２８。
【０７０９】
工程６：（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化４４２】
2018513107.tif 000497
（５Ｓ）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール塩酸塩（１．０ｇ、６．１１mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（７３９mg、７．３０mmol、１．２０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１．６ｇ、７．３３mmol、１．２０当量）のジクロロメタン（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３５０mg、２５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２２８。
【０７１０】
工程７：（５Ｓ）−４−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸の調製
【化４４３】
2018513107.tif 000498
ＮａＩＯ４（８４８mg、３．９６mmol、３．００当量）の水（９mL）中溶液を、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、１．３２mmol、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（６mL）／ＣＣｌ４（６mL）中溶液に室温で加えた。次に、ＲｕＣｌ３．Ｈ２Ｏ（６mg、０．０３mmol、０．０２当量）を、上記反応混合物にすぐに加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２９０mg、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４２。
【０７１１】
調製３：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【化４４４】
2018513107.tif 000499
【０７１２】
工程１：５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化４４５】
2018513107.tif 000500
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４００ｇ、２．８１mol、４．０１当量）を、ＣｕＩ（２６０ｇ、１．３７mol、１．９５当量）（ＮＭＰ（１５００mL）中）、ＫＦ（８２ｇ、１．４１mol、２．０１当量）及び５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２００ｇ、７０２．０４８mmol、１．０当量）の混合物に、窒素下、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。次に、混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に７５℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、次に水（３L）の添加によりクエンチした。混合物を石油エーテル（３×１L）で抽出し、ブライン（４×２L）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下にて１０℃で濃縮した。粗製の油状物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５０ｇ、３１％）（石油エーテル中、純度９０％）を明黄色の固体として得た。
【０７１３】
工程２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化４４６】
2018513107.tif 000501
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５００mLの３口丸底フラスコ内に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６．５ｇ、７３．０mmol、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８．６ｇ、７３．３mmol、１．０当量）、ＫＯＡｃ（２１．５ｇ、２１９．７mmol、３．０当量）を入れ、３０分かけて撹拌し、次に、続けてＰｄ（ＯＡｃ）２（５２５mg、２．３３mmol、０．０３当量）。得られた溶液を、油浴中にて７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液をブライン（５００mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３×５００mL）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６ｇ（粗生成物））を褐色の油状物としてもたらした。
【０７１４】
調製４：（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミン
【化４４７】
2018513107.tif 000502
【０７１５】
工程１：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒドの調製
【化４４８】
2018513107.tif 000503
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの４口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（８６．５７ｇ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１５００mL）中溶液を入れ、続いてｎ−ＢｕＬｉ（２．４mol/L）（３１０mL、１．３０当量）を−３５℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−３０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１００ｇ、５６８．２３mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液を−７５℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７５℃で更に２時間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３．４ｇ、２．００当量）を−７０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０℃で更に２時間撹拌し、４N ＨＣｌの添加によりクエンチした。４N ＨＣｌ溶液で、溶液のｐＨ値を６まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド１２５ｇ（粗生成物）を黄色の油状物として得た。
【０７１６】
工程２：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの調製
【化４４９】
2018513107.tif 000504
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（１２５ｇ、６１２．７５mmol、１．００当量）のメタノール（１０００mL）中溶液を入れ、続いてＮａＢＨ４（２３．４ｇ、６３５．４４mmol、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール８０ｇ（６３％）を白色の固体として得た。
【０７１７】
工程３：２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジンの調製
【化４５０】
2018513107.tif 000505
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（８０ｇ、３８８．３３mmol、１．００当量）のジクロロメタン（８００mL）中溶液を入れ、続いて塩化チオニル（２４０mL）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（９０ｇ（粗生成物））を黄色の油状物として得た。
【０７１８】
工程４：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ビス−tert−ブチルの調製
【化４５１】
2018513107.tif 000506
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（９０ｇ、４００．９７mmol、１．００当量）（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００mL）中）、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｇ、１．２０mol、２．９９当量）及びＮ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル（１０３．７ｇ、４７７．３０mmol、１．１９当量）の溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌し、水／氷（２０００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル（１１０ｇ（６８％））を白色の固体として得た。
【０７１９】
工程５：（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ビス−tert−ブチルの調製
【化４５２】
2018513107.tif 000507
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコに、Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸tert−ブチル（１０５ｇ、２５９．０９mmol、１．００当量）（ジオキサン（１５００mL）中）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４２ｇ、５１８．１６mmol、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０７．５ｇ、７７２．２０mmol、２．９８当量）及び水（１５０mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ、２７．３３mmol、０．１１当量）の溶液を入れた。得られた溶液を７５℃で１２時間撹拌し、室温まで冷やし、酢酸エチル（２０００mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を水（２×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（６０ｇ（４９％））を白色の固体として得た。
【０７２０】
工程６：（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【化４５３】
2018513107.tif 000508
１０００mLの４口丸底フラスコに、Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（６０ｇ、１２７．００mmol、１．００当量）のジクロロメタン（６００mL）中溶液を入れ、続いて塩化水素（十分、ガス）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして水で希釈した。炭酸ナトリウム（２mol/L）水溶液で、溶液のｐＨ値を９まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９：１）で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、１：１０の比率のＥＡ：ＰＥから再結晶化して、［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０ｇ（５８％））を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３；1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.67 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.17 (s, 2H)。
【０７２１】
調製５：（２−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンアミン
【化４５４】
2018513107.tif 000509
【０７２２】
工程１：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの調製
【化４５５】
2018513107.tif 000510
ＢＨ３−ＴＨＦ（２２９mL、ＴＨＦ中 １M、５．００当量）を、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４５．６６mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９．５ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０４、２０６。
【０７２３】
工程２：２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化４５６】
2018513107.tif 000511
ＤＩＡＤ（１８．８ｇ、９２．９７mmol、２．０１当量）を、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（９．５ｇ、４６．３４mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３．６ｇ、９２．４４mmol、２．００当量）及びＰＰｈ３（２４．４ｇ、９３．０３mmol、２．０１当量）のテトラヒドロフラン（３００mL）中の撹拌した混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９．５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３４；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)。
【０７２４】
工程３：２−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化４５７】
2018513107.tif 000512
２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２ｇ、５．９９mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１ｇ、７．６６mmol、１．２８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３８mg、０．６０mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９４mmol、２．００当量）のテトラヒドロフラン（２５mL）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１．７ｇ、７１％）を明黄色の固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０２。
【０７２５】
工程４：［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メタンアミンの調製
【化４５８】
2018513107.tif 000513
２−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５００mg、１．２５mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（６２３mg、１２．４５mmol、１０．００当量）のメタノール（１０mL）中混合物を、５５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３００mg、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］２７２
【０７２６】
調製６：［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン
【化４５９】
2018513107.tif 000514
【０７２７】
工程１：３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【化４６０】
2018513107.tif 000515
ヒドラジン水和物（１８．５２ｇ、０．３７mol）を、０℃で、２−（エトキシメチリデン）マロン酸１，３−ジエチル（４０．００ｇ、０．１８mol）のエタノール（４００mL）中の撹拌した溶液に滴下して加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷やした。固体を濾過により集めて、標題化合物（１８ｇ、６２％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １５７。
【０７２８】
工程２：３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチルの調製
【化４６１】
2018513107.tif 000516
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０ｇ、６４．０５mmol）、トリエチルアミン（１３ｇ、１２８．４７mmol）及びＢｏｃ２Ｏ（１４ｇ、６４．１５mmol）のジクロロメタン（２００mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（６ｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５７。
【０７２９】
工程３：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチルの調製
【化４６２】
2018513107.tif 000517
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチル（５００mg、１．９５mmol、１．００当量）（ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中）、炭酸カリウム（５４０mg、３．９１mmol、２．００当量）及びＣＨ３Ｉ（８３０mg、５．８５mmol、３．００当量）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮して、標題化合物（４５０mg、８５％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７１。
【０７３０】
工程４：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【化４６３】
2018513107.tif 000518
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル４−エチル（４５０mg、１．６７mmol）のジクロロメタン（１０mL）及びトリフルオロ酢酸（３mL）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、混合物のｐＨ値を８まで調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］１７１。
【０７３１】
工程５：３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【化４６４】
2018513107.tif 000519
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００mg、１．１８mmol）、ＣｕＩ（２３mg、０．１２mmol）、Ｌ−プロリン（２８mg、０．２４mmol）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３２０mg、１．４１mmol）及び炭酸カリウム（４０７mg、２．９５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中混合物を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２１０mg、５７％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.21 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７３２】
工程６：［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製
【化４６５】
2018513107.tif 000520
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３mL、１．３０mmol、ヘキサン中 １mol/L）を、３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００mg、０．６３mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の撹拌した溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。０℃で３時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１００mg、５８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７５；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.11 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)。
【０７３３】
工程７：５−［４−（クロロメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化４６６】
2018513107.tif 000521
塩化チオニル（１７４mg、１．４７mmol）を、［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１００mg、０．３７mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の撹拌した溶液に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７０mg、６６％）を明黄色の固体として得た。
【０７３４】
工程８：２−（［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化４６７】
2018513107.tif 000522
５−［４−（クロロメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６０mg、０．２１mmol）（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中）及び２−potassio−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６０mg、０．３３mmol）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（８０mg、９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４。
【０７３５】
工程９：［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製
【化４６８】
2018513107.tif 000523
２−（［３−メトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１５０mg、０．３８mmol）（エタノール（１０mL）中）及びヒドラジン水和物（１９０mg、３．８０mmol）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（７０mg、６９％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７４。
【０７３６】
調製７：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミン
【化４６９】
2018513107.tif 000524
工程１：６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
【化４７０】
2018513107.tif 000525
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５Lの４口丸底フラスコ内に、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（１００ｇ、７１３．７９mmol、１．００当量）及びメタノール（２０００mL）を入れ、続いて塩化チオニル（２１０ｇ、２．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を３０℃で１日間撹拌し、減圧下で濃縮して、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（１１５ｇ（粗生成物））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋１５５。
【０７３７】
工程２：６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
【化４７１】
2018513107.tif 000526
２０００mLの４口丸底フラスコ内に、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（１１５ｇ、７４６．１６mmol、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１２００mL）及びＰＯＣｌ３（３４０ｇ、２．２２mol、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、減圧下で濃縮し、ＥＡ（１０００mL）で希釈し、そして水／氷（１０００mL）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０００mL）及びブライン（１×１０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（７６ｇ（５９％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３。
【０７３８】
工程３：（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノールの調製
【化４７２】
2018513107.tif 000527
３０００mLの４口丸底フラスコ内に、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（８０ｇ、４６３．５８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１６００mL）及びエタノール（１６０mL）を入れ、続いて、幾つかのバッチにてＮａＢＨ４（４８ｇ、１．２７mol、３．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、水／氷（１５００mL）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×８００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４０ｇ（６０％））を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋１４５。
【０７３９】
工程４：２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化４７３】
2018513107.tif 000528
３０００mLの４口丸底フラスコ内に、（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５０ｇ、３４５．８８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５００mL）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７６．４ｇ、５１９．２７mmol、１．５０当量）及びＰＰｈ３（１３６ｇ、５１８．５１mmol、１．５０当量）を入れ、続いてＤＩＡＤ（１０５ｇ、５１９．２６mmol、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ（１０００mL）で希釈し、更に３０分間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキ（filter cake）をＥＡ（１×３００mL）で洗浄して、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６５ｇ（６９％））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋２７４。
【０７４０】
工程５：２−（（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化４７４】
2018513107.tif 000529
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した３０００mLの４口丸底フラスコ内に、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５０ｇ、１８２．７０mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５００mL）、水（７０mL）、炭酸カリウム（５０ｇ、３６１．７７mmol、２．００当量）、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（９１ｇ、４７４．２０mmol、２．５０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．４７mmol、０．０２当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、水（３L）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×１L）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５５ｇ（７８％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋３８６。
【０７４１】
工程６：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミンの調製
【化４７５】
2018513107.tif 000530
３０００mLの４口丸底フラスコ内に、２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５５ｇ、１４２．７５mmol、１．００当量）、メタノール（１５００mL）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１１０ｇ、１５．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。Ｈ２Ｏ（１L）で希釈した濾液を、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（３５ｇ（粗生成物））を褐色の固体として得た。
【０７４２】
工程７：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製
【化４７６】
2018513107.tif 000531
２０００mLの４口丸底フラスコ内に、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（３５ｇ、１３７．１５mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）、ＴＥＡ（２０ｇ、１９７．６５mmol、１．５０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４ｇ、２０１．６０mmol、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２L）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。これが、Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（４０ｇ（８２％））を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６。
【０７４３】
工程８：（５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリミジン−６’−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
【化４７７】
2018513107.tif 000532
２０００mLの４口丸底フラスコ内に、Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（４０ｇ、１１２．５８mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（８００mL）及びメタノール（４００mL）を入れた。上記に、塩化水素（十分、ガス）を導入した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ヘキサン（２００mL）で希釈し、濾過して、［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（２６ｇ（７９％））を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋２５６；1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 9.78 (2H, s), 9.45 (1H, s), 8.67-8.76 (3H, ds), 8.62 (1H, s), 4.33-4.37 (2H, t)。
【０７４４】
調製８：（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン
【化４７８】
2018513107.tif 000533
【０７４５】
工程１：２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−フルオロピリジン−４−イルボロン酸の調製
【化４７９】
2018513107.tif 000534
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５ｇ、１３．６６４mmol、１．５００当量）、２−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３ｇ、８．９５２mmol、１．０００当量）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．３４１mmol、２．０００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６０mg、０．９０２mmol、０．１００当量）及びジオキサン（６０mL）の混合物を、窒素下、９５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を室温に（was room temperature）冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（１００mL）中に懸濁した。固体を濾過により集めて、標題化合物（３ｇ（粗生成物））を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０１。
【０７４６】
工程２：２−（（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化４８０】
2018513107.tif 000535
Ｈ２Ｏ２（３０％）（２０mL）を、［２−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−５−フルオロピリジン−４−イル］ボロン酸（３ｇ、９．９９８mmol、１．０００当量）のアセトン（６０mL）中溶液に室温で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。固体を濾過により集めた。これが、標題化合物（１．６ｇ（５９％））を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７３
【０７４７】
工程３：２−（（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化４８１】
2018513107.tif 000536
ＤＩＡＤ（５７０mg、２．８１９mmol、２．０００当量）を、２−［（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３８４mg、１．４１１mmol、１．０００当量）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２２４mg、１．２６５mmol、０．９００当量）、ＰＰｈ３（７４０mg、２．８２１mmol、２．０００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液に、窒素下、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５２０mg、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４３２。
【０７４８】
工程４：（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
【化４８２】
2018513107.tif 000537
２−（（５−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５２０mg、１．２０６mmol、１．００当量）、ヒドラジン水和物（１mL、８０％）のメタノール（１０mL）中溶液を、３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３５０mg（粗生成物））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０２。
【０７４９】
調製９：［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン
【化４８３】
2018513107.tif 000538
【０７５０】
工程１：３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化４８４】
2018513107.tif 000539
アゼチジン−３−オール塩酸塩（１２ｇ、１０９．５３mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５０mL）、水（７０mL）及び炭酸カリウム（３０ｇ、２１７．０７mmol、２．００当量）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。これに続いて、クロロギ酸ベンジル（２２ｇ、１２８．９６mmol、１．２０当量）を、０℃で撹拌しながら、３０分間で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２０ｇ、８７％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０８；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.70 - 5.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.69 (m, 2H)。
【０７５１】
工程２：３−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化４８５】
2018513107.tif 000540
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１１．５ｇ、５５．０mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液を、窒素下、０℃で、水素化ナトリウム（５．３２ｇ、２２１．８９mmol、４．００当量）のテトラヒドロフラン（８０mL）中懸濁液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。これに続いて、二硫化炭素（１２．６５ｇ、１１６．１３mmol、３．００当量）のテトラヒドロフラン（４０mL）中溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌した。これに、ＣＨ３Ｉ（１２．３３ｇ、８６．８６mmol、６．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で更に３時間撹拌しながら反応させるにまかせた。次に、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１３ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９８；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 5.61 - 5.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)。
【０７５２】
工程３：３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化４８６】
2018513107.tif 000541
ＨＦ−ピリジン（４２ｇ、Ｗ＝７０％、２２．００当量）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１１．５６ｇ、４０．４３mmol、３．００当量）及びジクロロメタン（１００mL）の混合物に、窒素下、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。これに、３−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（４ｇ、１３．４５mmol、１．００当量）のジクロロメタン（２０mL）中溶液を−７８℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．５ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７６。
【０７５３】
工程４：３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジンの調製
【化４８７】
2018513107.tif 000542
３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｇ、３．６３mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）、パラジウム担持炭（２００mg）及び濃塩化水素（０．５mL）の混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５６０mg、粗生成物）を明褐色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １４２。
【０７５４】
工程５：６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
【化４８８】
2018513107.tif 000543
６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（２００mg、１．１６mmol、１．００当量）、３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（３００mg、１．６９mmol、１．５０当量）、ＤＭＳＯ（６mL）及びＴＥＡ（３５０mg、３．４６mmol、３．００当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３００mg、９５％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７８。
【０７５５】
工程６：［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタノールの調製
【化４８９】
2018513107.tif 000544
ＮａＢＨ４（４１０mg、１０．８mmol、１０．００当量）を、６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（３００mg、１．０８mmol、１．００当量）及びメタノール（１５mL）の混合物に少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５０。
【０７５６】
工程７：２−（［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化４９０】
2018513107.tif 000545
ＤＩＡＤ（３２４mg、１．６０２mmol、２．０００当量）を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２３６mg、１．６０mmol、２．００当量）、［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（２００mg、０．８０mmol、１．００当量）、ＰＰｈ３（４２０mg、１．６０mmol、２．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０mL）の混合物に、窒素下、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（２９０mg、９５％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７９。
【０７５７】
工程８：［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化４９１】
2018513107.tif 000546
２−（［６−［３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２９０mg、０．７７mmol、１．００当量）、メタノール（１５mL）及びヒドラジン水和物（８０％）（１mL）の混合物を、４０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１６０mg、８４％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４９。
【０７５８】
調製１０：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン
【化４９２】
2018513107.tif 000547
【０７５９】
工程１：２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジンの調製
【化４９３】
2018513107.tif 000548
６−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（９．２ｇ、５７．３０mmol、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（５０mL）の混合物を、油浴中にて１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９．５ｇ、８４％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １９７。
【０７６０】
工程２：２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化４９４】
2018513107.tif 000549
２−ポタッシオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３ｇ、７０．１９mmol、１．５１当量）、２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（９．２ｇ、４６．５９mmol、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１．５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０８。
【０７６１】
工程３：２−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化４９５】
2018513107.tif 000550
２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３．９８ｇ、１２．９１mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．８１ｇ、１０．２７mmol、０．８０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４５mg、１．２９mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（５．４７７ｇ、３９．６３mmol、３．０７当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。次に、固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．７５ｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２０。
【０７６２】
工程４：２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化４９６】
2018513107.tif 000551
２−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１９０mg、０．４５mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１９５mg、２．２７mmol、５．０２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３mg、０．０４５mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１８８mg、１．３６mmol、３．０１当量）の混合物、１，４−ジオキサン（１０mL）を、窒素下、９０℃で１２時間で撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１７５mg、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２６。
【０７６３】
工程５：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化４９７】
2018513107.tif 000552
２−（［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１７５mg、０．４１mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２０６mg、４１．１mmol、１０．００当量）の混合物を、油浴中にて１２時間、還流まで加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。沈殿した固体を濾別した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２１mg）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９６。
【０７６４】
調製１１：［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン
【化４９８】
2018513107.tif 000553
【０７６５】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニルの調製
【化４９９】
2018513107.tif 000554
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（２．１７ｇ、１３．０６mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８０mL）、ＬｉＨＭＤＳ（１５．７mL、ＴＨＦ中 １M、１．２０当量）及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタン）スルホニルメタンスルホンアミド（４．６７ｇ、１３．０７mmol、１．００当量）の混合物を、−７８℃〜０℃で９時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中に溶解し、エチレングリコールで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．５ｇ、６４％）を黄色の油状物として得た。
【０７６６】
工程２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【化５００】
2018513107.tif 000555
トリフルオロメタンスルホン酸４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル（２．２４ｇ、７．５０mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８６ｇ、１１．２６mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０mg、０．２２mmol、０．０３当量）、ｄｐｐｆ（１２５mg、０．２３mmol、０．０３当量）及びＫＯＡｃ（２．２ｇ、２２．４２mmol、２．９９当量）のジオキサン（５０mL）中混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１ｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７７。1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 2.37 - 1.98 (m, 7H), 1.26 (m, 12H)。
【０７６７】
工程３：２−（［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化５０１】
2018513107.tif 000556
４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（５００mg、１．８１mmol、１．００当量）、２−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６６８mg、１．９９mmol、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２mg、０．１８mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（７５０mg、５．４３mmol、３．００当量）のジオキサン（２０mL）／水（２mL）中混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７５０mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０５。
【０７６８】
工程４：［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製
【化５０２】
2018513107.tif 000557
２−（［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７３５mg、１．８２mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（９０９mg、１８．１６mmol、９．９９当量）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を濾過により集め、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４７０mg、９４％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７５。
【０７６９】
調製１２：［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン
【化５０３】
2018513107.tif 000558
【０７７０】
工程１：４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オールの調製
【化５０４】
2018513107.tif 000559
ＮａＢＨ４（２４３mg、６．４２mmol、１．００当量）を、窒素下、０℃で、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（１．０６ｇ、６．３８mmol、１．００当量）のメタノール（１０mL）中溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、２８％）を明黄色の固体として得た。
【０７７１】
工程２：３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【化５０５】
2018513107.tif 000560
ＤＩＡＤ（７２１mg、３．５７mmol、２．００当量）を、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（３００mg、１．７８mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０mL）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７１mg、１．７８mmol、１．００当量）及びＰＰｈ３（９３６mg、３．５７mmol、２．００当量）の混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５００mg、７８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３５９。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.05 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 4H), 1.39 - 1.23 (m, 3H)。
【０７７２】
工程３：［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製
【化５０６】
2018513107.tif 000561
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．２mL、２９．５３mmol、３．０１当量）を、窒素下、−７８℃で、３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００mg、１．３４mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応物をメタノールの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２９４mg、６７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１７。
【０７７３】
工程４：２−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化５０７】
2018513107.tif 000562
ＤＩＡＤ（３７６mg、１．８６mmol、２．００当量）を、［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２９４mg、０．９３mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０mL）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２７４mg、１．８６mmol、２．００当量）及びＰＰｈ３（４８８mg、１．８６mmol、２．００当量）の混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２８０mg、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４６。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 6H)。
【０７７４】
工程５：［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製
【化５０８】
2018513107.tif 000563
２−［［３−（トリフルオロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２６０mg、０．５８mmol、１．００当量）、メタノール（１０mL）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２９２mg、５．８３mmol、９．９９当量）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を濾過により集め、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１１０mg、６０％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１６。
【０７７５】
調製１３：（６−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン
【化５０９】
2018513107.tif 000564
【０７７６】
工程１：５−ブロモ−２−ヨードチアゾールの調製
【化５１０】
2018513107.tif 000565
亜硝酸３−メチルブチル（８．７９ｇ、７５．０３mmol、１．５０当量）、ジヨードメタン（１６．０７ｇ、６０．００mmol、１．２０当量）及び５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミンヒドロブロミド（１３．００ｇ、５０．０１mmol、１．００当量）のＴＨＦ（１００mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２．６ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。
【０７７７】
工程２：５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾールの調製
【化５１１】
2018513107.tif 000566
５−ブロモ−２−ヨード−１，３−チアゾール（１２．６ｇ、４３．４６mmol、１．００当量）、ＣｕＩ（１２．４ｇ、６５．１１mmol、１．５当量）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１２．６ｇ、６５．５９mmol、１．５１当量）のＤＭＦ（５０mL）中混合物を、油浴中にて７０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をヘキサン（１００mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。これが、標題化合物（〜１００mLのヘキサン中）をもたらした。
【０７７８】
工程３：５−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾールの調製
【化５１２】
2018513107.tif 000567
ｎ−ＢｕＬｉ（８．６mL、ヘキサン中 ２．５M、１．５０当量）を、窒素下、−７８℃で、トリブチル（クロロ）スタンナン（１０．５ｇ、３２．３mmol、１．５０当量）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（ヘキサン中 ５０mL、工程２から）のＴＨＦ（１００mL）中溶液に滴下して加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温で更に１２時間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、２１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４４。
【０７７９】
工程４：２−（（６−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化５１３】
2018513107.tif 000568
５−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（５００mg、１．１３mmol、１．００当量）、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．００ｇ、３．６５mmol、３．２３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４００mg、０．３５mmol、０．３１当量）のＤＭＦ（１０mL）中混合物に、窒素下、１００℃で１時間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４００mg、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３９１。
【０７８０】
工程５：（６−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンの調製
【化５１４】
2018513107.tif 000569
２−（［６−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４００mg、１．０３mmol、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１ｇ、１９．９８mmol、１９．４９当量）のＣＨ３ＯＨ（２０mL）中混合物を、油浴中にて３０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２００mg、７５％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６１。
【０７８１】
調製１４：（２−イソプロポキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミン
【化５１５】
2018513107.tif 000570
【０７８２】
工程１：２−（（２−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化５１６】
2018513107.tif 000571
２−（［２−メトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３５０mg、０．８４mmol、１．００当量）、ＮａＩ（３１５．７９mg、２．１１mmol、２．５０当量）及びクロロトリメチルシラン（２２８．８８mg、２．１１mmol、２．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（２０mL）中混合物を、窒素下、油浴中にて７０℃で１２時間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、５９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０２。
【０７８３】
工程２：２−（（２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化５１７】
2018513107.tif 000572
２−（［２−ヒドロキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２００mg、０．５０mmol、１．００当量）、Ａｇ２ＣＯ３（４１２．２８mg、１．５０mmol、３．００当量）及び２−ヨードプロパン（１６９．４４mg，１．００mmol、２．００当量）のＤＭＦ（１０mL）中混合物を、油浴中にて６０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４４。
【０７８４】
工程３：（２−イソプロポキシ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン−６−イル）メタンアミンの調製
【化５１８】
2018513107.tif 000573
２−［［２−（プロパン−２−イルオキシ）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２５０mg、０．５６mmol、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５６４．５３mg、１１．２８mmol、２０．００当量）のメタノール（２０mL）中混合物を、油浴中にて３０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg、８５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１４。
【０７８５】
調製１５：（２Ｓ，６Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−２−カルボン酸
【化５１９】
2018513107.tif 000574
【０７８６】
工程１：（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化５２０】
2018513107.tif 000575
塩化チオニル（８．３ｇ、６９．７７mmol、１０．００当量）を、（２Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．９８６mmol、１．０００当量）のメタノール（２０mL）中溶液に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムで、溶液のｐＨ値を８まで調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（０．５ｇ、４６％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １５８。
【０７８７】
工程２：（Ｓ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化５２１】
2018513107.tif 000576
（２Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル（５００mg、３．１８１mmol、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（８３３mg、３．８１７mmol、１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（７８mg、０．６３８mmol、０．２０当量）及びＴＥＡ（４７８mg、４．７２mmol、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（１０mL）中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５８０mg、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５８。
【０７８８】
工程３：（Ｓ）−６−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化５２２】
2018513107.tif 000577
（２Ｓ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（５５０mg、２．１３８mmol、１．００当量）、ビス（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ジメチルチタニウム（２２mL、１０５．７０７mmol、５．００当量）及びピリジン（６８４mg、８．６４７mmol、４．００当量）のトルエン（１０mL）／ＴＨＦ（４mL）中溶液を、窒素下、７０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を石油エーテル（１００mL）で希釈した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１５６mg、２９％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５６。
【０７８９】
工程４：（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化５２３】
2018513107.tif 000578
水素ガスを、（２Ｓ）−６−メチリデンピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１５６mg、０．６１１mmol、１．００当量）及びパラジウム担持炭（２０mg）のメタノール（１０mL）中混合物に導入した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１５０mg（９５％））（明黄色の固体）をもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５８。
【０７９０】
工程５：（２Ｓ，６Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−２−カルボン酸の調製
【化５２４】
2018513107.tif 000579
（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１５０mg、０．５８３mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（４２mg、１．７５４mmol、３．００当量）のテトラヒドロフラン（５mL）／水（５mL）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。希ＨＣｌで、溶液のｐＨ値を２まで調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１１０mg（７８％））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４４。
【０７９１】
調製１６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸
【化５２５】
2018513107.tif 000580
【０７９２】
工程１：（２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化５２６】
2018513107.tif 000581
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの４口丸底フラスコ内に、（２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２１９．８ｇ、９５８．８６mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０００mL）を入れ、続いてブロモ（メチル）マグネシウム（８００mL、２．５０当量、３M）を−２０℃で撹拌しながら３０分かけて滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、氷／塩浴（ice/salt bath）を用いて０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０００mL）の添加によりクエンチした。塩化水素（２mol/L）で、溶液のｐＨ値を２まで調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５００mL）で抽出した。次に、合わせた有機層をブライン（２×１０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２０２ｇ、８６％）をオフホワイトの泡状物として得た。
【０７９３】
工程２：（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチルの調製
【化５２７】
2018513107.tif 000582
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０００mLの４口丸底フラスコ内に、（２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２０２ｇ、８２３．５７mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０００mL）及びＣｓ２ＣＯ３（６４４．６ｇ、１．９８mol、２．４０当量）を入れ、続いて（ブロモメチル）ベンゼン（１６９．１ｇ、９８８．６９mmol、１．２０当量）を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（４０００mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０００mL）で抽出した。次に、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５×２０００mL）で洗浄し、ブライン（２×２０００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶離させるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物（２００ｇ）を、フラッシュ分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１０３ｇ、３７％）を黄色の油状物として得た。
【０７９４】
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチルの調製
【化５２８】
2018513107.tif 000583
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０００mLの４口丸底フラスコ内に、（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチル（１０３ｇ、３０７．１０mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（１２００mL）を入れ、続いてＤＡＳＴ（７４．２ｇ、４６０．３３mmol、１．５０当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液の温度を０℃まで徐々に上昇させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００mL）の添加によりクエンチし、次にジクロロメタン（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１×３００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）で溶離させるシリカゲルカラムに適用して、標題化合物（２１ｇ、２０％）を明黄色の油状物として得た。
1H NMR: (300MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 5.20 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.400 (m, 9H)。
【０７９５】
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化５２９】
2018513107.tif 000584
丸底フラスコに、（２Ｓ）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−tert−ブチル（２．０３ｇ、６．０２mmol）を加え、窒素でフラスコを排気し、再充填した（３×）。エタノール（６０mL）を加え、続いて水酸化パラジウム担持炭（８４５mg、１．２０mmol）を加え、溶液に窒素を通して５分間バブリングした。次に、水素バルーン（hydrogen balloon）を加え、溶液に水素を通して５分間バブリングした。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで溶離するceliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．４９ｇ、１００％）を清澄な油状物として得、これを更に精製することなくそのまま用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 20.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 9H)。
【実施例】
【０７９６】
実施例１：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化５３０】
2018513107.tif 000585
【０７９７】
工程１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−［（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５３１】
2018513107.tif 000586
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．６ｇ、６．４７mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２．３９ｇ、１８．４９mmol、２．８６当量）、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４２mmol、１．１５当量）及び［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（１．６８ｇ、６．１７mmol、０．９５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．９５ｇ、６０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５０２。
【０７９８】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５３２】
2018513107.tif 000587
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−［（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．９５ｇ、３．８９mmol、１．００当量）のジクロロメタン（８０mL）／トリフルオロ酢酸（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、溶液のｐＨ値を８まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（９００mg）を黄色の油状物としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０２。
【０７９９】
工程３：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５３３】
2018513107.tif 000588
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（９００mg、２．２４mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（６８０mg、６．７２mmol、３．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６５６mg、３．３７mmol、１．５０当量）のジクロロメタン（５０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。集めた画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物（８００mg）を、キラル分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（６５０mg、５２％）を白色の固体として得た；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５６０；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 2H), 8.58 - 8.53 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.88 - 4.63 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (s, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 1.34 - 1.32 (m, 3H)。
【０８００】
実施例２：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化５３４】
2018513107.tif 000589
【０８０１】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化５３５】
2018513107.tif 000590
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（８．４ｇ、３２．４０mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３．１ｇ、１２９．４５mmol、４．００当量）のメタノール（１００mL）／水（２５mL）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解した。塩化水素（１N）で、溶液のｐＨ値を３まで調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（６．１ｇ、７７％）を白色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４６。
【０８０２】
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５３６】
2018513107.tif 000591
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６２９mg、２．５６mmol、１．００当量）、２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニルメタンアミン（６９５mg、２．５６mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．４５９ｇ、３．８４mmol、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（６６０mg、５．１１mmol、１．９９当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８００mg、６３％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］４９９。
【０８０３】
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチル−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５３７】
2018513107.tif 000592
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４５０mg、０．９０mmol、１．００当量）、４−トルエンスルホニルクロリド（３４２mg、１．７９mmol、１．９９当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０９mg、０．８９mmol、０．９９当量）のジクロロメタン（５mL）／ＴＥＡ（１８１mg、１．７９mmol、１．９８当量）中混合物を、３５℃で一晩撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、３４％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］６５３。
【０８０４】
工程４：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５３８】
2018513107.tif 000593
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチル−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．３１mmol、１．００当量）及びＮａＣＮ（７５mg、１．５３mmol、４．９９当量）のＤＭＳＯ（５mL）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１００mg、粗生成物）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］５０８。
【０８０５】
工程５：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５３９】
2018513107.tif 000594
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−シアノ−５−［（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９０mg、０．１８mmol、１．００当量）のジクロロメタン（１０mL）／トリフルオロ酢酸（２mL）中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、溶液のｐＨ値を８まで調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４０mg、５５％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］４０８。
【０８０６】
工程６：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５４０】
2018513107.tif 000595
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（［２−フルオロ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（９０mg、０．２２mmol、１．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８５．７mg、０．４４mmol、１．９９当量）のジクロロメタン（５mL）／ＴＥＡ（４４．６mg、０．４４mmol、１．９９当量）中混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラム、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３．３mg、３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５６６；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 3.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (s, 3H)。
【０８０７】
実施例３：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化５４１】
2018513107.tif 000596
【０８０８】
工程１：（２Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製
【化５４２】
2018513107.tif 000597
ＭｅＭｇＢｒ（３４．３mL、ジエチルエーテル中 ３M、１．２０当量）を、窒素下、−４０℃で、（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２５ｇ、１０２．７７mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１２０mL）中の撹拌した溶液に滴下して加えた。反応物を−４０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（１００mL）及びトリフルオロ酢酸（２５mL）中に再溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２０ｇ、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］１４２。
【０８０９】
工程２：（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化５４３】
2018513107.tif 000598
（２Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４１ｇ、２９０．４４mmol、１．００当量）及びパラジウム担持炭（１ｇ）のメタノール（１２０mL）中混合物を、水素下、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４０ｇ、粗生成物）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １４４。
【０８１０】
工程３：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化５４４】
2018513107.tif 000599
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル（３５ｇ、２４４．４４mmol、１．５０当量）、ＴＥＡ（６６．５ｇ、６５７．１８mmol、４．０００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｇ、１６．３７mmol、０．１０当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３１．５ｇ、１６１．８６mmol、１．００当量）のジクロロメタン（４００mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１８．８ｇ、２６％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０２。
【０８１１】
工程４：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化５４５】
2018513107.tif 000600
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル（１８．８ｇ、６２．３９mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（３ｇ、１２５．２７mmol、２．００当量）のメタノール（６０mL）／水（４０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解した。希ＨＣｌで、溶液のｐＨ値を３まで調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．９ｇ）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２８８。
【０８１２】
工程５：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５４６】
2018513107.tif 000601
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（３ｇ、１０．４４mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２．３６mmol、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０．１２mmol、２．００当量）及び（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタンアミン（２ｇ、１１．３０mmol、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．６ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４４６。
【０８１３】
工程６：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５４７】
2018513107.tif 000602
（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル］−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（３．５ｇ、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５ｇ、０．７０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７４mg、０．１０当量）及び炭酸カリウム（３．２ｇ、３．００当量）の１，４−ジオキサン（２０mL）／水（２mL）中混合物に、窒素下、７０℃で３０分間、マイクロ波の放射線を照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（５２０．５mg）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (s, 1H), 4.19 - 4.16 (s, 1H), 3.75 - 3.70 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (s, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H)。
【０８１４】
実施例４：（５Ｓ）−４−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
【化５４８】
2018513107.tif 000603
【０８１５】
工程８：（５Ｓ）−５−［（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５４９】
2018513107.tif 000604
（５Ｓ）−４−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（２９０mg、１．２０mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４６６mg、３．６１mmol、３．００当量）、ＨＡＴＵ（６８６mg、１．８０mmol、１．５０当量）及び［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（１５３mg、０．６０mmol、０．４５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３９５mg、６９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４７９。
【０８１６】
工程９：Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミドの調製
【化５５０】
2018513107.tif 000605
トリフルオロ酢酸（５mL）を、５−［（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−カルボン酸tert−ブチル（３９０mg、０．８２mmol、１．００当量）のジクロロメタン（２５mL）中溶液に室温で滴下して加えた。室温で３０分間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１４０mg、粗生成物）を褐色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３７９。
【０８１７】
工程１０：（５Ｓ）−４−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミドの調製
【化５５１】
2018513107.tif 000606
４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８８mg、０．４５２mmol、１．２２２当量）のテトラヒドロフラン（１mL）中溶液を、（５Ｓ）−Ｎ−（［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド（１４０mg、０．３７０mmol、１．０００当量）、テトラヒドロフラン（７mL）及び重炭酸ナトリウム溶液（９０mg、１．０７mmol、２．９当量）の水（８mL）中混合物に滴下して加えた。室温で４０分間撹拌した後、得られた混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２２．２mg、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５４９；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.69 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.53 -7.52 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 - 5.07(m, 1H), 4.54 - 4.48(m, 2H), 2.40 - 2.29(m, 2H), 2.15 - 2.10(m, 1H), 1.28 - 1.17(m, 2H), 0.97- 0.88 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 1H)。
【０８１８】
実施例５９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５５２】
2018513107.tif 000607
【０８１９】
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（５−フルオロ−２−トリブチルスタンニル４−ピリジル）メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５５３】
2018513107.tif 000608
バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）メチルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２６９mg、０．７１６mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３mg、０．０７２mmol）を加えた。１，４−ジオキサン（３．６mL）を加え、続いてビス（トリブチルスズ）（０．８０mL、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射下で３０分間、１４０℃まで加熱し、次にジクロロメタンで希釈し、celiteに通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中 ０〜５０％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１５２mg、３４％）を黄色の油状物として得、それは静置して凝固した。
【０８２０】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５５４】
2018513107.tif 000609
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（５−フルオロ−２−トリブチルスタンニル−４−ピリジル）メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７１．９mg、０．１１４mmol）を含有するバイアルに、トルエン（２．０mL）、（４−ブロモフェニル）−ペンタフルオロスルファン（３８．７mg、０．１３７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９．５mg、０．０１１４mmol）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（３４．０mg、０．１７１mmol）及びフッ化セシウム（３４．７mg、０．２２８mmol）加えた。バイアルにキャップをし、窒素を５分間通してバブリングし、次に、反応混合物を、マイクロ波下、１１０℃で４０分間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭで溶離するceliteに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸アンモニウム水溶液で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ヘプタン中 ０〜１００％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２７．４mg、４４％）を黄色の固体として得た。
【０８２１】
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５５５】
2018513107.tif 000610
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２７．４mg、０．０５０４mmol）のジクロロメタン（１mL）中溶液に、１，４−ジオキサン（０．３mL）中の塩酸（４mol/L）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１．５mL）で希釈した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０．８mg、０．０５５５mmol）及びトリエチルアミン（０．０２１mL、０．１５１mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２３．３mg、７７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 1H)。
【０８２２】
実施例６８：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
【化５５６】
2018513107.tif 000611
【０８２３】
工程１：３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の調製
【化５５７】
2018513107.tif 000612
Ｂｏｃ２Ｏ（１０ｇ、４５．８２０mmol、１．１５当量）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（５ｇ、３９．３２６mmol、１．００当量）、水（１００mL）及び炭酸ナトリウム（１１ｇ、１０３．７８５mmol、２．５０当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。１M ＨＣｌで、水層をｐＨ２まで酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（７ｇ（７８％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２２８。
【０８２４】
工程２：３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（trans）の調製
【化５５８】
2018513107.tif 000613
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５M）（９mL、９５．５４mmol、１．５０当量）を、ビス（プロパン−２−イル）アミン（２．２ｇ、２１．７４mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（８０mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、−５０〜−６０℃で３０分間撹拌した。次に、３−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（３．２ｇ、１４．０８１mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液を、−６０℃で滴下して加え、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。水層を酢酸エチルで洗浄し、１M ＨＣｌで、ｐＨ２まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。これが、標題化合物（２．５ｇ）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２２８。
【０８２５】
工程３：２−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチル（trans）の調製
【化５５９】
2018513107.tif 000614
ＨＡＴＵ（４０ｇ、１０５．２０mmol、１．２０当量）を、３−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２０ｇ、８８．００mmol、１．００当量）、［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（２４ｇ、８８．１７mmol、１．００当量）及びＤＩＥＡ（３４ｇ、２６３．０７mmol、３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の撹拌した溶液に、室温で２時間、バッチ式で加えた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４０ｇ）を白色の固体（９４％）として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４８２。
【０８２６】
工程４：Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド塩酸塩（trans）の調製
【化５６０】
2018513107.tif 000615
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）カルバモイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチル（４０ｇ、８３．０８４mmol、１．００当量）の塩化水素で飽和させたジオキサン（５００mL）中溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３６ｇ）を黄色の粗製の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８２。
【０８２７】
工程５：Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（trans）の調製
【化５６１】
2018513107.tif 000616
ジクロロメタン（３００mL）中の４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９ｇ、９７．６３１mmol、１．２０当量）を、Ｎ−（［５−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド塩酸塩（３５ｇ、８３．７８mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（４２ｇ、４１５．０６mmol、５．００当量）のジクロロメタン（３００mL）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルの添加により固体を沈殿させた。固体を濾過により集めた。これが、標題化合物（２４．９ｇ（５５％））を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５４０。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 2H), 8.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 5.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.50- 3.33 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 0.57- 0.52(m, 1H), -0.86 (q, J = 4.5 Hz, 1H)。
【０８２８】
工程６：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドの調製
【化５６２】
2018513107.tif 000617
Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（trans）のキラル精製を、Waters - Thar 350 SFC装置を使用して実施した。使用したキラルカラムは、５ミクロンの粒径を有するPhenomenex Cellulose-4 packedであった。精製を、７０％二酸化炭素及び０．１％ アンモニアヒドロキシドで修飾された３０％メタノールでのアイソクラチック条件下で行った。総流量速度は、１００barでセットされた背圧調整器を用いて、１分当たり２００グラムであった。活性エナンチオマーが、溶出した第３のピークであることを見出した。ラセミ体（３０ｇ）が、標題の単一エナンチオマー（１３．１７ｇ）を白色の固体として提供した。
【０８２９】
実施例７１：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
【化５６３】
2018513107.tif 000618
【０８３０】
工程１：（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製
【化５６４】
2018513107.tif 000619
０℃で、（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル塩酸塩（２５０mg、１．５３mmol）のジクロロメタン（３．００mL）中溶液に、トリエチルアミン（１．０６mL、７．６４mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６０７mg、３．０５mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ４０％ ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、標題化合物（２９２mg、収率６７％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８５．９
【０８３１】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの調製
【化５６５】
2018513107.tif 000620
（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸メチル（７６５mg、２．６８１mmol）のトルエン（０．５４mL、５．０２mmol）中溶液に、フッ化ナトリウム（３４mg、０．８１mmol）を加えた。反応物を１２０℃で３０分間加熱し、次に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリル（１．１２mL、５．３６mmol）を２時間かけて加え、次に１２０℃で更に２時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーター（rotovap）を介して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５０％ ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、標題化合物（１４０mg、収率１１．７％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．９
【０８３２】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の調製
【化５６６】
2018513107.tif 000621
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸メチル（１４０mg、０．４２mmol）のテトラヒドロフラン（２．８mL）及び水（２．８mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（２１．０mg、０．５０１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して、更に精製することなく標題化合物（１３４mg、収率１００％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．９
【０８３３】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６，６−ジフルオロ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドの調製
【化５６７】
2018513107.tif 000622
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸（８１mg、０．２５２mmol）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（５８．６mg、０．２７８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８mL、０．５０４mmol）及びＨＡＴＵ（１１７mg、０．３０３mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを介して濃縮して、更に精製することなく標題化合物の化合物（１２８mg、収率１００％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．９
【０８３４】
工程５：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドの調製
【化５６８】
2018513107.tif 000623
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（９２mg、０．４５mmol）、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−６，６−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド（１９２mg、０．３７８mmol）、炭酸セシウム（２４６mg、０．７５６mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３１．５mg  ０．０３７８mmol）のアセトニトリル（３．０mL）並びに水（１．５mL）中溶液を、脱気した。次に、反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応物をceliteに通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ８％ ＭｅＯＨで溶離）で精製した。逆相ＨＰＬＣによる精製が、標題化合物（compoun）（６２．７mg、収率２７．７％）を提供した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７６．２
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 9.57 (s, 2H), 9.13 - 9.05 (m, 1H), 8.81 - 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H)。
【０８３５】
実施例７８：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［４−フルオロ−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド
【化５６９】
2018513107.tif 000624
【０８３６】
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの調製
【化５７０】
2018513107.tif 000625
０℃で、テトラヒドロフラン（３．８mL）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３９０mg、１．９０mmol）、及び水（４．７４mL、４．７４mmol）中の１．０M 炭酸ナトリウムを含有するバイアルに、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４４２．８mg、２．２８mmol）を加えた。次に、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを介して濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題化合物（５８０mg、収率９３．４％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２８．０
【０８３７】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の調製
【化５７１】
2018513107.tif 000626
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸メチル（５８０mg、１．７７mmol）のテトラヒドロフラン（１２．０mL）及び水（１２．０mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（８９．２０mg、２．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応物を濃縮して、更に精製することなく標題化合物（５５５mg、収率１００％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．９
【０８３８】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
【化５７２】
2018513107.tif 000627
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸（９７mg、０．３１mmol）及び３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（８３．６mg、０．３４１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１０mL、０．４６４mmol）及びＨＡＴＵ（１４４mg、０．３７mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを介して濃縮して、更に精製することなく標題化合物（１５５mg、収率１００％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．０
【０８３９】
工程４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド
【化５７３】
2018513107.tif 000628
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（７５mg、０．３７０mmol）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド（１５４mg、０．３０８４mmol）、炭酸セシウム（２０１．０mg、０．６１７mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２６mg、０．０３１mmol）のアセトニトリル（３．０mL）並びに水（１．５mL）中溶液を、脱気した。次に、反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応物をceliteに通して濾過し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。次に、最終生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２８mg、収率１７％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．２
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.29 - 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.80 - 8.74 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 - 0.90 (s, 3H), 0.58 - 0.50 (s, 3H)。
【０８４０】
調製１７〜５０及び実施例９３、９４、１００、１０２、１０３、１０４、１１２、１１４、１１５、１２２、１２６、１２９、１４２、１５７、１５８について下記に開示される合成手順は、表２に列挙される実施例８９〜１５８に適用可能である。
【０８４１】
調製１７：［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン
【化５７４】
2018513107.tif 000629
【０８４２】
工程１：２−（［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化５７５】
2018513107.tif 000630
２−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１７８mg、０．５３１mmol、０．６７当量）、１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２２０mg、０．７９mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９mg、０．０５mmol、０．０６当量）、炭酸カリウム（２２０mg、１．５９mmol、１．９９当量）及びジオキサン（１０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（９０mg、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０５。
【０８４３】
工程２：［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化５７６】
2018513107.tif 000631
２−（［５−フルオロ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（９０mg、０．２２mmol、１．００当量）、メタノール（１０mL）及びヒドラジン水和物（１１１mg、８０％）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（６０mg、９８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７５。
【０８４４】
調製１８：［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩
【化５７７】
2018513107.tif 000632
【０８４５】
工程１：（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールの調製
【化５７８】
2018513107.tif 000633
ＢＨ３．ＴＨＦ（６０３mL、６．３０mol、３１．３４当量）を、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（３８．６ｇ、２０１．０４mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（５００mL）の混合物に、窒素下、０℃で滴下して加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応物を１M 重炭酸ナトリウムによりクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２４．７ｇ、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １７８。
【０８４６】
工程２：５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２，４−ジクロロピリジンの調製
【化５７９】
2018513107.tif 000634
（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（５ｇ、２８．０８mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）及び１Ｈ−イミダゾール（５．７３ｇ、８４．１６mmol、２．９９当量）の混合物、tert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６．３６ｇ、４２．１９mmol、１．５０当量）を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（８．２ｇ、９８．８％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９２。
【０８４７】
工程３：５−（５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化５８０】
2018513107.tif 000635
５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２，４−ジクロロピリジン（２ｇ、６．８４３mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．２５ｇ、８．２１mmol、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００mg、０．６８mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５４９mmol、３．００当量）、ジオキサン（８０mL）及び水（８mL）の混合物を、窒素下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．３ｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０４。
【０８４８】
工程４：Ｎ−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化５８１】
2018513107.tif 000636
５−（５−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、１．２３mmol、１．００当量）、カリウム Ｎ−［（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（４４１mg、１．８６mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８４mg、０．３７mmol、０．３０当量）、Ｓｐｈｏｓ（３０５mg、０．７４mmol、０．６０当量）、炭酸ナトリウム（３９５mg、３．７２mmol、３．０１当量）、エタノール（１５mL）及び水（３mL）の混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３１３mg、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８５。
【０８４９】
工程５：Ｎ−［［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化５８２】
2018513107.tif 000637
ＤＡＳＴ（８４mg、０．５２mmol、２．００当量）を、Ｎ−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１００mg、０．２６mmol、１．００当量）及びジクロロメタン（５mL）の混合物に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を１M 重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７３mg、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８７。
【０８５０】
工程６：［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
【化５８３】
2018513107.tif 000638
Ｎ−［［５−（フルオロメチル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（７３mg、０．１８mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌ（ｇ）のジオキサン（２０mL）中混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５０mg、９２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２８７。
【０８５１】
調製１９：［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタンアミン塩酸塩
【化５８４】
2018513107.tif 000639
【０８５２】
工程１：５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化５８５】
2018513107.tif 000640
３−ブロモ−５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００mg、１．１５mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３４８mg、１．２７mmol、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４mg、０．１１mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（４７８mg、３．４５mmol、３．００当量）及びジオキサン（８mL）の混合物を、窒素下、７０℃で３時間撹拌した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２８５mg、７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３２８。
【０８５３】
工程２：Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化５８６】
2018513107.tif 000641
５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６０mg、０．７９mmol、１．００当量）、カリウム Ｎ−［（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３７５mg、１．５８mmol、１．９９当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８mg、０．０８mmol、０．１０当量）、ＳＰｈｏｓ（１６２mg、０．３９mmol、０．４９当量）、炭酸ナトリウム（２５２mg、２．３７mmol、２．９９当量）、エタノール（１０mL）及び水（１mL）の混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１３０mg、３９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２３。
【０８５４】
工程３：［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
【化５８７】
2018513107.tif 000642
Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１３０mg、０．３０mmol、１．００当量）、４N ＨＣｌ（ｇ）の１，４−ジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（９０mg、９１％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３２３。
【０８５５】
調製２０：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５８８】
2018513107.tif 000643
【０８５６】
工程１：２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−メチルピリジンの調製
【化５８９】
2018513107.tif 000644
ｎ−ＢｕＬｉ（５０．５mL、ヘキサン中 １M、１．２０当量）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６．３７ｇ、６２．９５mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中の撹拌した溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。これに、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（８ｇ、４２．１０mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で更に１時間反応させるにまかせた。混合物に、Ｉ２（１６ｇ、６３．０４mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で更に３０分間反応させるにまかせた。次に、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブライン（bine）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１２ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１６。
【０８５７】
工程２：５−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化５９０】
2018513107.tif 000645
２−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨード−６−メチルピリジン（３ｇ、９．４９mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．８７ｇ、１０．４７mmol、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６６８mg、０．９５mmol、０．１０当量）、炭酸カリウム（２．６３ｇ、１９．０３mmol、２．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１００mL）及び水（５mL）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１ｇ、３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３６。
【０８５８】
工程３：５−［２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化５９１】
2018513107.tif 000646
５−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８００mg、２．３８mmol、１．００当量）、ＣＣｌ４（３０mL）、ＢＰＯ（５７mg、０．２２mmol、０．１０当量）及びＮＢＳ（４２５mg、２．３８mmol、１．００当量）の混合物を、窒素下、８０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５００mg、５１％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１６。
【０８５９】
工程４：［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製
【化５９２】
2018513107.tif 000647
５−［２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００mg、１．２０mmol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１０mL）及びアンモニア（３mL、４０％）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２８０mg、６６％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３５１。
【０８６０】
工程５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５９３】
2018513107.tif 000648
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１８２mg、０．７３mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３３８mg、０．８８mmol、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、ＤＩＥＡ（２８６mg、２．２１mmol、３．００当量）及び［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（２４０mg、０．６８mmol、１．００当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３００mg、７０％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５１２。
【０８６１】
工程６：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化５９４】
2018513107.tif 000649
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（［６−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．３４mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（２９０mg、３．３７mmol、１０．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（７０mg、０．０６mmol、０．２０当量）、ＳＰｈｏｓ（７０mg、０．１７mmol、０．５０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２２０mg、１．０３mmol、３．００当量）、トルエン（５mL）及び水（０．５mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１４０mg、７５％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５４２。
【０８６２】
調製２１：［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン
【化５９５】
2018513107.tif 000650
【０８６３】
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードピリジンの調製
【化５９６】
2018513107.tif 000651
５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１０ｇ、４７．５２mmol、１．００当量）、ＮａＩ（２１．５ｇ、１４３．４３mmol、３．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１００mL）及びクロロトリメチルシラン（５ｇ、４６．０２mmol、１．００当量）の混合物を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５ｇ、１０％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０２。
【０８６４】
工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化５９７】
2018513107.tif 000652
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨードピリジン（１．５ｇ、４．９６mmol、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（６．６ｇ、３４．３５mmol、７．００当量）、ＣｕＩ（６．６ｇ、３４．６５mmol、７．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１ｇ、８２％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２４４。
【０８６５】
工程３：３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化５９８】
2018513107.tif 000653
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．１９mmol、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１ｇ、８．２７mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００mg、０．８２mmol、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（２．４１ｇ、２４．５５mmol、３．００当量）及びジオキサン（１２０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．１ｇ、８８％）を褐色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９２。
【０８６６】
工程４：２−（［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化５９９】
2018513107.tif 000654
３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８ｇ、６．１８mmol、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０１mg、０．４１mmol、０．２０当量）、２−［（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（６８８mg、２．０５mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（８５２mg、６．１６mmol、３．００当量）及びジオキサン（５０mL）の混合物を、窒素下、７０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３５０mg、４１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２０。
【０８６７】
工程５：［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミンの調製
【化６００】
2018513107.tif 000655
２−（［５−フルオロ−４−［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３５０mg、０．８３mmol、１．００当量）、メタノール（５mL）及びヒドラジン水和物（８０％）（１mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で溶解した。濃塩化水素で、溶液のｐＨ値を２まで調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で、水溶液のｐＨ値を８まで調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２１０mg、８７％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２９０。
【０８６８】
調製２２：［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン
【化６０１】
2018513107.tif 000656
【０８６９】
工程１：６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸メチルの調製
【化６０２】
2018513107.tif 000657
ＡｇＦ（６７３mg、５．３０mmol、１．９９当量）、ＮＭＰ（１５mL）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７５８mg、５．３３mmol、１．９９当量）、Ｃｕ（１７１mg、２．６９mmol、１．００当量）及び６−クロロ−２−シクロプロピル−３−ヨードピリジン−４−カルボン酸メチル（９００mg、２．６６mmol、１．００当量）の混合物を、室温で１２時間、そして７０℃で４時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７０２mg、９４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２８０。
【０８７０】
工程２：６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒドの調製
【化６０３】
2018513107.tif 000658
ＤＩＢＡｌ−Ｈ（５mL、ヘキサン中 １M、４．６６当量）を、６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸メチル（３００mg、１．０７mmol、１．００当量）のジクロロメタン（３５mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、メタノール及び水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２８０mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５０。
【０８７１】
工程３：［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノールの調製
【化６０４】
2018513107.tif 000659
ＮａＢＨ４（５０mg、１．３２mmol、０．５０当量）を、６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（６５０mg、２．６０mmol、１．００当量）のメタノール（３０mL）中溶液に０℃で少しずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３４０mg、５２％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５２。
【０８７２】
工程４：メタンスルホン酸［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチルの調製
【化６０５】
2018513107.tif 000660
メタンスルホニルクロリド（１８５mg、１．６１mmol、１．１９当量）を、［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（３４０mg、１．３５mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（１５mL）及びトリエチルアミン（４１０mg、４．０５mmol、２．９９当量）の溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３２０mg、７２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３０。
【０８７３】
工程５：２−［［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化６０６】
2018513107.tif 000661
メタンスルホン酸［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル（４００mg、１．２１mmol、１．００当量）及びカリウム １，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（３３７mg、１．８１mmol、１．４９当量）のＤＭＦ（１５mL）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５１５mg、粗生成物）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８１。
【０８７４】
工程６：２−［［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化６０７】
2018513107.tif 000662
２−［［６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４９０mg、１．２８mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３０mg、１．９３mmol、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５mg、０．１４mmol、０．１１当量）、炭酸カリウム（５３４mg、３．８６mmol、３．００当量）及び１，４−ジオキサン（１０mL）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６３２mg）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４９３。
【０８７５】
工程７：［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化６０８】
2018513107.tif 000663
２−［［２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２９３mg、０．５９mmol、１．００当量）、ヒドラジン水和物（４mL、８０％）及びメタノール（２０mL）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１８６mg、８６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３６３。
【０８７６】
調製２３：（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メタンアミン
【化６０９】
2018513107.tif 000664
【０８７７】
工程１：［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノールの調製
【化６１０】
2018513107.tif 000665
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３．０ｇ、１９．４７mmol、１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０mL）、ＢＨ３．ＴＨＦ（３１．２mL、ＴＨＦ中 １M、１．６０当量）の混合物を、窒素下、４０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、固体を濾過した。液体を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．６ｇ、９５％）を無色の油状物としてもたらした。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］ １４０。
【０８７８】
工程２：４−メチルベンゼン−１−スルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルの調製
【化６１１】
2018513107.tif 000666
［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（２．６ｇ、１８．５６mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（３０mL）、ＴＥＡ（５．６３ｇ、５５．６４mmol、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２２７mg、１．８６mmol、０．１０当量）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．２６ｇ、２２．３６mmol、１．２０当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．８ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］ ２９４。
【０８７９】
工程３：３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンニトリルの調製
【化６１２】
2018513107.tif 000667
４−メチルベンゼン−１−スルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル（３．８ｇ、１２．９１mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）、１８−クラウン−６（５．１２ｇ、１９．３７mmol、１．５０当量）及びＫＣＮ（１．２６ｇ、１９．３５mmol、１．５０当量）の混合物を、油浴中にて５５℃で４８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．０ｇ、９５％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＧＣＭＳ［ｍ／ｚ］ １４９。
【０８８０】
工程４：２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸の調製
【化６１３】
2018513107.tif 000668
２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（２．０ｇ、１３．４１mmol、１．００当量）、エタノール（１００mL）、水（１０mL）及び水酸化ナトリウム（１１．０ｇ、２７５．０２mmol、２０．５１当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水中に溶解した。塩化水素（１N）で、ｐＨ値を４まで調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．１ｇ、４９％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ−Ｈ＋］ １６７。
【０８８１】
工程５：２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタン−１−オールの調製
【化６１４】
2018513107.tif 000669
ＢＨ３．ＴＨＦ（１３mL、ＴＨＦ中 １M、２．００当量）を、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（１．１ｇ、６．５４mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１５mL）の混合物に、窒素下、℃で滴下して加えた。油浴中、４０℃で１２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。固体を濾過した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．１ｇ、粗生成物）を無色の油状物としてもたらした。
【０８８２】
工程６：２−［（２−クロロ−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化６１５】
2018513107.tif 000670
２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタン−１−オール（８９０mg、５．７７mmol、１．００当量）、２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．７８ｇ、５．７８mmol、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５９８mg、０．５８mmol、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．００３ｇ、１．７３mmol、０．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６５２ｇ、１７．３８mmol、３．００当量）及びトルエン（５０mL）の混合物を、窒素下、５０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（９００mg、３７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２６。
【０８８３】
工程７：２−［（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化６１６】
2018513107.tif 000671
２−［（２−クロロ−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（８５０mg、２．００mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（１．７１５ｇ、１９．９７mmol、１０．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３１９mg、０．３１mmol、０．１５当量）、ＳＰｈｏｓ（３１６mg、０．７７mmol、０．３９当量）、Ｋ３ＰＯ４（９８１mg、４．６２mmol、２．３２当量）、トルエン（２０mL）及び水（２mL）の混合物を、窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７００mg、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４３２。
【０８８４】
工程８：（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メタンアミンの調製
【化６１７】
2018513107.tif 000672
２−［（２−シクロプロピル−６−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピリミジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（７００mg、１．６２mmol、１．００当量）、メタノール（２０mL）、ヒドラジン水和物（１．２２ｇ、８０％）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（５５０mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０２。
【０８８５】
調製２４：［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メタンアミン
【化６１８】
2018513107.tif 000673
【０８８６】
工程１：３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化６１９】
2018513107.tif 000674
Ｃｂｚ−Ｃｌ（１．０８７ｇ、６．３７mmol、１．１１当量）を、３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩（１ｇ、５．７６mmol、１．００当量）（ジクロロメタン（１００mL）中）及びＴＥＡ（２．３５８ｇ、２３．３０mmol、４．０５当量）の混合物に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５５ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２７２。
【０８８７】
工程２：３，３−ジフルオロ−４−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化６２０】
2018513107.tif 000675
水素化ナトリウム（４５８mg、鉱油中 ６０％、３．３４当量）を、３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５５ｇ、５．７１mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、０℃で加えた。３０分後、二硫化炭素（１．４mL、２３．１９mmol、４．０５当量）を０℃で滴下して加え、反応混合物を３０分かけて撹拌した。次に、ＭｅＩ（１．６２５ｇ、１１．４５mmol、２．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３６２。
【０８８８】
工程３：３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調製
【化６２１】
2018513107.tif 000676
ＨＦ−ピリジン（２１mL、７０％）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（７．９１５ｇ、２７．６８mmol、４．００当量）のジクロロメタン（１００mL）中混合物に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。３，３−ジフルオロ−４−［［（メチルスルファニル）メタンチオニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．５ｇ、６．９２mmol、１．００当量）のジクロロメタン（４mL）中溶液を、−７８℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムによりクエンチした。固体を濾過し、溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．３ｇ、５５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３４０。
【０８８９】
工程４：３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩の調製
【化６２２】
2018513107.tif 000677
３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、３．８３mmol、１．００当量）、メタノール（５０mL）、パラジウム担持炭（５０mg、１０％）の混合物を、水素下、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をジオキサン中の４N ＨＣｌに注ぎ、そして減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５０／１）で洗浄し、減圧下で乾燥した。これが、標題化合物（９７０mg、粗生成物）を灰色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０６。
【０８９０】
工程５：２−（［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化６２３】
2018513107.tif 000678
２−［（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．０３８ｇ、３．１０mmol、１．５０当量）、３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩（５００mg、２．０７mmol、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２１４mg、０．２１mmol、０．１０当量）、ＳＰｈｏｓ（１７０mg、０．４１mmol、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０２ｇ、６．２０mmol、３．００当量）のトルエン（１０mL）／水（１mL）中混合物を、窒素下、９５℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（４２０mg、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４６０。
【０８９１】
工程６：［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化６２４】
2018513107.tif 000679
２−（［２−［３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４２０mg、０．９１mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（４５７mg、８０％）のＭｅＯＨ（５０mL）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、そして液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（３３０mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３０。
【０８９２】
調製２５：［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタンアミン
【化６２５】
2018513107.tif 000680
【０８９３】
工程１：２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒドの調製
【化６２６】
2018513107.tif 000681
ｎ−ＢｕＬｉ（７．４mL、ヘキサン中 ２．５M、１．３０当量）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（２．１５ｇ、２１．２５mmol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（３５mL）中溶液に、窒素下、−３０℃で滴下して加えた。−３０℃で２０分後、反応混合物を−７８℃まで冷却した。２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ、１４．２１mmol、１．００当量）のＴＨＦ（４mL）中溶液を、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で更に２時間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｇ、２８．７３mmol、２．０２当量）を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間、そして室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．６ｇ、９０％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０４。
【０８９４】
工程２：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノールの調製
【化６２７】
2018513107.tif 000682
ＮａＢＨ４（７２６mg、１９．１９mmol、１．５１当量）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（２．６ｇ、１２．７５mmol、１．００当量）のメタノール（５０mL）中溶液に０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（２．５ｇ、９５％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０６。
【０８９５】
工程３：２−ブロモ−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジンの調製
【化６２８】
2018513107.tif 000683
（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（５ｇ、２４．２７mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）、イミダゾール（４．９５ｇ、７２．７１mmol、３．００当量）及びＴＢＳＣｌ（５．５ｇ、３６．４９mmol、１．５０当量）の混合物を、窒素下、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７．３ｇ、９４％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３２２。
【０８９６】
工程４：３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オールの調製
【化６２９】
2018513107.tif 000684
ｎ−ＢｕＬｉ（３．２５mL、３４．５０mmol、１．５０当量）を、２−ブロモ−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン（２ｇ、６．２５mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に、３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オン（１．６５ｇ、９．３６mmol、１．５０当量）を−７８℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして室温で更に１２時間反応させるにまかせた。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．５ｇ、５６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４１８。
【０８９７】
工程５：［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの調製
【化６３０】
2018513107.tif 000685
水素化ナトリウム（１８７mg、鉱油中 ６０％、１．５０当量）を、窒素下、０℃で、３−（ベンジルオキシ）−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オール（１．３ｇ、３．１１mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８０mL）中溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、二硫化炭素（１．１８ｇ、１５．５０mmol、４．９８当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＣＨ３Ｉ（２．２ｇ、１５．５０mmol、４．９８当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．１ｇ、７０％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５０８。
【０８９８】
工程６：２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジンの調製
【化６３１】
2018513107.tif 000686
［３−（ベンジルオキシ）−１−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（４．９５ｇ、９．７５mmol、１．００当量）、トルエン（５０mL）、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（４．２５ｇ、１４．６０mmol、１．５０当量）及びトリエチルボラン（１４．６mL、１４８．９９mmol、１．５０当量）の混合物を、窒素下、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．１ｇ、７９％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０２。
【０８９９】
工程７：３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オールの調製
【化６３２】
2018513107.tif 000687
２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン（３ｇ、７．４７mmol、１．００当量）、メタノール（５０mL）及びラネーニッケル（Raney Ni）（３００mg、３．５０mmol、０．４７当量）の混合物を、水素下、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（１．９ｇ、８２％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３１２。
【０９００】
工程８：［３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの調製
【化６３３】
2018513107.tif 000688
水素化ナトリウム（４８９mg、鉱油中 ６０％、３．３４１当量）を、３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブタン−１−オール（１．９ｇ、６．１０mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０mL）中溶液に、幾つかのバッチにて、窒素下、０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、二硫化炭素（１．８mL、２９．７９mmol、４．８８当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＭｅＩ（１．７３５ｇ、１２．２２mmol、２．００当量）を０℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２．５ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４０２。
【０９０１】
工程９：［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタノールの調製
【化６３４】
2018513107.tif 000689
ＨＦ−ピリジン（２１mL、７０％）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．３４ｇ、１８．６８mmol、３．００当量）のジクロロメタン（１５０mL）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して加えた。これに、［３−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロブトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（２．５ｇ、６．２３mmol、１．００当量）のジクロロメタン（３mL）中溶液を−７８℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸ナトリウムにより０℃でクエンチした。固体を濾過し、液体を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／５）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７８０mg、４７％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６６。
【０９０２】
工程１０：４−（クロロメチル）−５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジンの調製
【化６３５】
2018513107.tif 000690
［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタノール（７６０mg、２．８７mmol、１．００当量）及び塩化チオニル（６８３mg、５．７４mmol、２．００当量）のジクロロメタン（２０mL）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（８１０mg、粗生成物）を緑色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２８４。
【０９０３】
工程１１：２−（［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化６３６】
2018513107.tif 000691
４−（クロロメチル）−５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン（８１０mg、２．８６mmol、１．００当量）、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．５８２ｇ、１０．７５mmol、３．７７当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液をブラインで希釈した。固体を濾過により集め、減圧で乾燥して、標題化合物（１．１ｇ、９８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３９５。
【０９０４】
工程１２：［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化６３７】
2018513107.tif 000692
２−（［５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピリジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１．１ｇ、２．７９mmol、１．００当量）及びヒドラジン水和物（２．８ｇ、８０％）のＭｅＯＨ（３０mL）中混合物を、４０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（７３５mg、粗生成物）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２６５。
【０９０５】
調製２６：［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩
【化６３８】
2018513107.tif 000693
【０９０６】
工程１：２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルバルデヒドの調製
【化６３９】
2018513107.tif 000694
ｎ−ＢｕＬｉ（２０．２mL、ヘキサン中 ２．５M、２．００当量）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６．３８ｇ、６３．０５mmol、２．４９当量）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、窒素下、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。これに、２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５ｇ、２５．３１１mmol、１．００当量）を−７０℃で滴下して加えた。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液を更に１時間反応させるにまかせた。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２２ｇ、１２６．１４mmol、４．９８当量）を−７０℃で滴下して加えた。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液を更に３０分間反応させるにまかせた。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩化水素（１M）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４．５ｇ、７９％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２２６。
【０９０７】
工程２：［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールの調製
【化６４０】
2018513107.tif 000695
ＮａＢＨ４（７５７mg、２０．０１mmol、１．００当量）を、窒素下、０℃で、２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−カルバルデヒド（４．５ｇ、１９．９５mmol、１．００当量）のメタノール（１００mL）中溶液に少しずつ加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（４．６ｇ、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２２８。
【０９０８】
工程３：メタンスルホン酸２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチルの調製
【化６４１】
2018513107.tif 000696
ＭｓＣｌ（２．８ｇ、２４．４４mmol、１．２１当量）を、［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メタノール（４．６ｇ、２０．２１mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（６．１ｇ、６０．２８mmol、２．９８当量）のジクロロメタン（１００mL）中溶液に滴下して加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これが、標題化合物（７．２ｇ、粗生成物）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３０６。
【０９０９】
工程４：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化６４２】
2018513107.tif 000697
メタンスルホン酸［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル（７．２ｇ、２３．５６mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）、ＮａＩ（３．５ｇ、２３．３５mmol、０．９９当量）及びＮ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−ポタッシオカルバミン酸tert−ブチル（９ｇ、３５．２５mmol、１．５０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（７．１ｇ、７１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ４２７。
【０９１０】
工程５：Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化６４３】
2018513107.tif 000698
Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（５ｇ、１１．７２mmol、１．００当量）、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．２ｇ、１５．３３mmol、１．３１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５６mg、１．１７mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７３mmol、２．９６当量）のジオキサン（１００mL）中混合物を、窒素下、８５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．６ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ５３９。
【０９１１】
工程６：［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
【化６４４】
2018513107.tif 000699
Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３．６ｇ、６．６９mmol、１．００当量）及び４N 塩化水素のジオキサン（３０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により集め、減圧下で乾燥した。これが、標題化合物（２．３ｇ、９２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３９。
【０９１２】
調製２７：［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン
【化６４５】
2018513107.tif 000700
【０９１３】
工程１：２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製
【化６４６】
2018513107.tif 000701
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、６．１７mmol、１．００当量）、硫酸銀（１．９ｇ、６．０９mmol、１．００当量）及びＩ２（１．５７ｇ、６．１８mmol、１．００当量）のエタノール（３０mL）中混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、液体を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２８９。
【０９１４】
工程２：２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製
【化６４７】
2018513107.tif 000702
２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２ｇ、６．９４mmol、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（２．４ｇ、２７．９４mmol、４．０２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１８０mg、０．１７mmol、０．０３当量）、ＳＰｈｏｓ（１４５mg、０．３５mmol、０．０５当量）及びＫ３ＰＯ４（４．４ｇ、２０．７３mmol、２．９９当量）のトルエン（３０mL）／水（１０mL）中混合物を、窒素下、７０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１．２ｇ、８５％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２０３。
【０９１５】
工程３：２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの調製
【化６４８】
2018513107.tif 000703
２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、４．９５mmol、１．００当量）、硫酸銀（１．５４ｇ、４．９４mmol、１．００当量）及びＩ２（１．２６ｇ、４．９６mmol、１．００当量）のエタノール（２０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１ｇ、６２％）を赤色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３２９。
【０９１６】
工程４：２−シクロプロピル−３−フルオロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化６４９】
2018513107.tif 000704
ＮａＮＯ２（３１６mg、４．５８mmol、１．５０当量）を、２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、３．０４mmol、１．００当量）及びＨＦ−ピリジン（１５mL、７０％）の混合物に、幾つかのバッチにて、−１０℃で加えた。得られた溶液を、−１０℃で４０分間、室温で３０分間、そして８０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３５０mg、３５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３２。
【０９１７】
工程５：Ｎ−［［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化６５０】
2018513107.tif 000705
２−シクロプロピル−３−フルオロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３５０mg、１．０６mmol、１．００当量）、カリウムＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（３００mg、１．２７mmol、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８mg、０．２１mmol、０．２０当量）、ＳＰｈｏｓ（１７４mg、０．４２mmol、０．４０当量）及び炭酸ナトリウム（３３５mg、３．１６mmol、２．９９当量）のエタノール（５mL）／水（１mL）中混合物を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２００mg、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３３５。
【０９１８】
工程６：［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
【化６５１】
2018513107.tif 000706
Ｎ−［［２−シクロプロピル−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２００mg、０．６０mmol、１．００当量）及び４N ＨＣｌのジオキサン（１０mL）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で沈殿させた。固体を濾過により集めて、標題化合物（８０mg、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２３５。
【０９１９】
調製２８：［２−シクロプロピル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン
【化６５２】
2018513107.tif 000707
【０９２０】
工程１：（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの調製
【化６５３】
2018513107.tif 000708
ＢＨ３．ＴＨＦ（１９０mL、２．２１mol、２．９９当量）を、２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、６３．４７mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液に０℃で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応物をメタノールによりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１１．９ｇ、粗生成物）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ １４４。
【０９２１】
工程２：４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロピリジンの調製
【化６５４】
2018513107.tif 000709
ＴＢＳＣｌ（１４．９ｇ、９８．８５mmol、１．１９当量）を、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（１１．９ｇ、８２．８９mmol、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）及びイミダゾール（１１．２ｇ、１６４．５２mmol、１．９９当量）の混合物に、幾つかのバッチにて、窒素下で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次にブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物で乾燥した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。これが、標題化合物（１８ｇ、８４％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ２５８。
【０９２２】
工程３：４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロ−６−ヨードピリジンの調製
【化６５５】
2018513107.tif 000710
ｎ−ＢｕＬｉ（４６．５mL、ヘキサン中 ２．５M、５．９９当量）を、２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（５．１ｇ、５７．２２mmol、２．９５当量）のヘキサン（５０mL）中溶液に、窒素下、０℃、１時間で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌した。これに、４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−２−クロロピリジン（５ｇ、１９．３９mmol、１．００当量）のヘキサン（５０mL）中溶液を−７０℃、１時間で滴下して加えた。温度を−７０℃で維持しながら、得られた溶液を１．５時間撹拌した。混合物に、Ｉ２（１９．７ｇ、７７．６２mmol、４．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液を−７０℃で１．５時間かけて滴下して加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、反応物を５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（３．５ｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ＋］ ３８４。
【０９２３】
工程４：５−（４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６−クロロピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化６５６】
2018513107琮晩ꃂ〰㜰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 钼裢뮼볯袼整瑲裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣붼菣膃菣붼裢銼裢꾂菣궃裢隼裢ꢃ菣覃菣ꪃ苣뎃볯醼뷯膀볯躼볯醼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣閼裢袼菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯隼볯銼杭胣銼볯鎼볯涔潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯馼볯涕膀볯躼볯鎼浭汯胣邼볯邼볯鎽蟩覼迥뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯邼볯螽胣鞼볯颼볯涑潭膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯邼䱭볯込냦袼볯涑覼룤랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꆄ냦ꦉ臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯閼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯颼볯邼杭胣颼볯薼볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯₳볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₽볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼볯銈볯钼裢뮼볯袼整瑲裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣붼菣膃菣붼裢隼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣꺁ꫨ붣⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱〱⸷楴≦㈾㄰㔸㌱〱⸷楴쉦゠〰ㄷ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈볯钼裢뮼볯袼整瑲裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣붼菣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣袼볯鞼볯涐膀볯躼볯閼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯醼杭胣邼볯醼볯涒潭膀볯躼볯隼뷥辇볯膀볯낼뷯辽뷯袼볯颼杭胣邼볯銼볯涑潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯閼浭汯胣鎼볯邼볯鎽蟩覼迥뎁苣꾂菣鞃菣钃菣鲃菣뎃藩袼볯躼볯鞼뷯膀볯閼볯馼볯涕潭膀볯躼볯醼뷥辇볯꺁菣ꮃ苣뎃볯銼볯涐覼볯뒰볯銼䱭볯궸럦袐觧銂胣銪듧许胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ蓧뒰觧ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂��ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯込볯邼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧袼볯鎼볯涐膀볯钼볯覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼뮼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼钼볯邼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧隼볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵㄳ㜰琮晩㸢〲㠱ㄵㄳ㜰琮晩ꃂ〰㜰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 뒼볯ꆼ볯袼볯躼볯鎼䱭胣馼볯銼볯涙潭膀볯躼볯邼뷥辇볯銂胣閼裢袼볯銈볯뮼볯璈牥銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯颼볯邼杭胣銼볯邼볯涓潭膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼䱭볯궸뫦늶臣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뚺뛦ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ蓧뒰觧ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯込볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯邼杭胣馼볯薼볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯₳볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₽볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼볯銈볯뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣꺁ꫨ붣⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱〱⸷楴≦㈾㄰㔸㌱〱⸷楴쉦゠〰ㄷ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꦼ볯꒼볯鞼볯钼杭胣鎼볯馼볯涒潭膀볯躼볯馼뷥辇볯銂胣뮼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯邼杭胣醼볯馼볯涖潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯鞼볯涘膀볯躼볯鎼浭汯胣銼볯邼볯鎽蟩覼迥뎁볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯鎼浭汯胣銼볯邼볯鎽蟩覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯涐覼룤뚺뛦ꮁ胣銪듧许胣邼蓢ꞁ믦许臣ꚁ諥��袁臣芀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯醼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧袼볯邼볯涐膀볯銼볯覼苣躘믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯₳볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₽볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢隼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뾂菣ꊂ菣뎃臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵㄳ㜰琮晩㸢〲㠱ㄵㄳ㜰琮晩ꃂ〰㜰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 銼裢袼볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢隼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣膃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂苣뎃볯醼볯邼杭胣邼볯銼볯涘潭膀볯躼볯邼뷥辇볯誏臣銃菣ꦃ苣뎃냦貒觧袼볯钼볯涒膀볯邼볯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯涐覼룤뚺뛦銂胣閼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂藩뢅苣膃菣궸臣뚺꟨鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣貁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯颼볯涐膀볯隼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣节臣覂臣龁胣겼볯궼볯₳볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₽볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣볯馼볯뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱〱⸷楴≦㈾㄰㔸㌱〱⸷楴쉦゠〰ㄷ㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵㄳ㜰琮晩㸢〲㠱ㄵㄳ㜰琮晩ꃂ〰㜰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꆼ뷯ꚼ볯鎼볯钼杭胣銼볯颼볯涗潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀菣ꪃ菣膃菣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣ꦃ菣袼볯邼볯涗膀볯躼볯隼浭汯胣銼볯銼볯鎽蟩覼迥뎁볯閽볯醼볯隼杭胣銼볯隼볯涑潭膀볯躼볯醼뷥辇볯꺁볯궼볯袼볯钼䱭볯궸럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯銈볯뮼볯璈牥銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣벃菣钃菣뢂菣袼볯邼볯涐膀볯躼볯邼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣��뻥覂苣龁뫦늶苣钼볯莄臣醼볯芙雩趏뿥閁臣讂臣뺁臣鮁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ蓧뒰觧ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯込볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯钼볯邼杭胣鞲铧邈觧覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯₳볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₽볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢隼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱〱⸷楴≦㈾㄰㔸㌱〱⸷楴쉦゠〰ㄷ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銼裢꾂菣궃裢隼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣袼볯醼볯涒膀볯躼볯邼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣閼裢袼菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯銼볯钼杭胣醼볯邼볯涐潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯涔膀볯躼볯銼浭汯胣邼볯邼볯鎽蟩覼迥뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯钼杭胣鎼볯邼볯涐潭膀볯躼볯馼뷥辇볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯邼䱭볯궸럦袐觧銂胣銪듧许胣馼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ蓧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