(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規なフェロポーチン阻害剤、それらを含む医薬組成物、並びに特にヘプシジン欠如又は鉄代謝障害によって引き起こされる疾患、例えば特に鉄過剰状態、例えば特にサラセミア及びヘモクロマトーシスを予防及び／又は治療するための医薬品としてのその使用に関する。2018536641.tif 000950【選択図】図１
2018536641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加、鉄過剰をもたらす鉄代謝障害並びに／或いは鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる疾患を予防及び／又は治療するためのフェロポーチン阻害剤として使用するための一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018536641.tif 000898
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよいヘテロアリール、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成する、或いは
−Ｒ１及びＲ２の一方がアルカノイル基であり、アミノ基（−ＮＨ−）であるＺと一緒になって２個の窒素原子を含む５員又は６員複素環式ジケトンを形成し；
Ｚは環式基又は直鎖基であり、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル、
−アミノ（−ＮＨ−）、
−アルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］、又は
−アルキルカルボニルアミノ基［−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］
から選択され；
Ａ１は置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル、
−直接結合、又は
−スルホニル基
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環を形成し；
Ａｒは
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
である）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｚが環式基又は直鎖基であり、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル、
−アミノ（−ＮＨ−）、
−アルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］、又は
−アルキルカルボニルアミノ基［−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］
から選択され；
Ａ１が置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２が
−置換されていてもよいアルカンジイル、又は
−直接結合
であり；
Ｒ３が
−水素、又は
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員脂肪族環を形成し；
Ａｒが置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、
請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項３】
Ａｒが式（ＩＶ）
【化２】
2018536641.tif 000899
（Ｈｅｔ−２は
−置換されていてもよい５員又は６員単環式ヘテロアリール、又は
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
である）
による化合物を形成する、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ３、Ａ１及びＡ２が請求項１又は２で定義される意味を有する、
請求項１又は２に記載の使用するための化合物。
【請求項４】
Ａｒが式（ＩＶｃ）
【化３】
2018536641.tif 000900
（−両方のＹ２がＣである、又は
−１つのＹ２がＮであり、１つのＹ２がＣである）
による化合物を形成する、置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
前記二環式ヘテロアリール環が１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基を有していてもよく；前記二環式ヘテロアリール環が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ３、Ａ１及びＡ２が請求項１から３で定義される意味を有する、
請求項１から３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項５】
Ａｒが式（ＩＶｄ）
【化４】
2018536641.tif 000901
による化合物を形成する、置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり；
前記二環式ヘテロアリール環が１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基を有していてもよく；前記二環式ヘテロアリール環が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ３、Ａ１及びＡ２が請求項１から４で定義される意味を有する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項６】
Ｚが式（ＩＩ）
【化５】
2018536641.tif 000902
による化合物を形成する、置換されていてもよい環式基Ｚ−Ｃｙｃｌであり、
Ｚ−Ｃｙｃｌが
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが請求項１から５のいずれか一項で定義される意味を有する、
請求項１から５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項７】
Ｚが
−置換されていてもよいヘテロアリール及び
−置換されていてもよいアリール
を含む置換されていてもよい芳香族基から選択される、置換されていてもよい環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである、
請求項１から６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項８】
Ｚが式（ＩＩａ）の化合物
【化６】
2018536641.tif 000903
（式中、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｘ１〜Ｘ４は同じであっても異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から独立に選択され、
好ましくは式（ＩＩａ）中、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｘ１はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり、
Ｃ又はＮの意味を有するＸ１、Ｘ３及びＸ４はさらなる置換基を有していてもよい）
を形成する、置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環式基Ｚ−Ｃｙｃｌであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが請求項１から７で定義される意味を有する、
請求項１から７のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項９】
Ｚが式（ＩＩａ−ａ）の化合物
【化７】
2018536641.tif 000904
（式中、１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮから選択される、又は一方がＮであり、一方（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有するＸ３及びＸ４はさらなる置換基を有していてもよい）
を形成する、置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環式基Ｚ−Ｃｙｃｌであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが請求項１から８で定義される意味を有する、
請求項１から８のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩａ−ｄ）
【化８】
2018536641.tif 000905
（Ｘ４はさらなる置換基を有していてもよいＣであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から９で定義される意味を有する）
によって定義される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩａ−ｃ）
【化９】
2018536641.tif 000906
（Ｘ４はさらなる置換基を有していてもよいＣであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から９で定義される意味を有する）
によって定義される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩａ−ｂ）
【化１０】
2018536641.tif 000907
（Ｘ１及びＸ４はＣであり、Ｘ１及び／又はＸ４はさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から１１で定義される意味を有する）
によって定義される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩａ−ｅ）
【化１１】
2018536641.tif 000908
（Ｘ１はさらなる置換基を有していてもよいＣであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から１２で定義される意味を有する）
によって定義される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１４】
Ｚが式（ＩＩｂ）の化合物
【化１２】
2018536641.tif 000909
（式中、ＹはＮ又はＣであり、少なくとも１つのＹはＮであり、好ましくは１つのＹはＮであり、
Ｃの意味を有する任意のＹはさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から１３で定義される意味を有する）
を形成する、置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩｂ）中、１つのＹがＮであり、残りのＹがさらなる置換基を有していてもよいＣである、請求項１４に記載の使用するための化合物。
【請求項１６】
−式（ＩＩｂ−ａ）
【化１３】
2018536641.tif 000910
−式（Ｉｂ−ｂ）
【化１４】
2018536641.tif 000911
−式（Ｉｂ−ｃ）
【化１５】
2018536641.tif 000912
及び
−式（Ｉｂ−ｄ）
【化１６】
2018536641.tif 000913
（式中、各場合で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から１５で定義される意味を有し、各場合で、ピリジニル環は１個又は複数のさらなる置換基を有していてもよい）
によって定義される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１７】
Ｚが式（ＩＩｃ）の化合物
【化１７】
2018536641.tif 000914
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から１６で定義される意味を有し、フェニル環は１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
を形成する、置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである、
請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１８】
Ｚが
式（ＩＩｄ−ａ）又は（ＩＩｄ−ｂ）による化合物
【化１８】
2018536641.tif 000915
（式中、ヘテロシクリル環は１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
を形成する、
式（ＩＩｄ）
【化１９】
2018536641.tif 000916
（式中、Ｎ−Ｃｙｃｌは窒素含有５員又は６員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から１７で定義される意味を有する）
の置換されていてもよい５員又は６員複素環式基Ｎ−Ｃｙｃｌである、
請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、Ｒ２＊と呼ばれる、環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、直鎖又は分岐のアルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル及びｎ＝１、２又は３）であり、
Ｃｙｃｌが
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され、
ｎが１〜３の整数であり、
Ｒ１＊と呼ばれる、Ｒ１又はＲ２の残りが、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが請求項１から１８で定義される意味を有する、
請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項２０】
式（Ａ−ＩＩＩ）
【化２０】
2018536641.tif 000917
による、請求項１９に記載の使用するための化合物。
【請求項２１】
式（Ａ−ＩＩＩａ）
【化２１】
2018536641.tif 000918
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１＊、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から２０のいずれか一項で定義される意味を有する）
による、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項２２】
式（Ａ−ＩＩＩｂ）
【化２２】
2018536641.tif 000919
（Ｈｅｔ−１は
１個又は２個の同一の又は異なる、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＮを含む、
−置換されていてもよい、縮合していてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル、例えば好ましくは６員ヘテロシクリル
であり、
Ｑ、ｎ、Ｒ１＊、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から２１のいずれか一項で定義される意味を有する）
による、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩＩｂ−ｅ）
【化２３】
2018536641.tif 000920
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１＊、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から２２のいずれか一項で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−１のピリジニル環は１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる置換基を有してもよい）
による、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項２４】
式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｆ）
【化２４】
2018536641.tif 000921
（式中、Ｒ５は１〜３個、好ましくは１個又は２個の、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択され得る任意の置換基を示す）
によって定義される、請求項２３に記載の使用するための化合物。
【請求項２５】
式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｇ）
【化２５】
2018536641.tif 000922
（式中、Ｒ５は好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りは、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から２４で定義される意味を有する）
によって定義される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がフッ素である、請求項２４又は２５に記載の使用するための化合物。
【請求項２７】
−式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｃ）
【化２６】
2018536641.tif 000923
又は
−式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｄ）
【化２７】
2018536641.tif 000924
（式中、ピリミジニル及びピリダジニル環はそれぞれ、１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる置換基を有してもよく、
各場合で、ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りは、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から２６で定義される意味を有する）
によって定義される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項２８】
式（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）もしくは（Ｖｃ−１）又は（Ｖａ−２）、（Ｖｂ−２）もしくは（Ｖｃ−２）
【化２８】
2018536641.tif 000925
2018536641.tif 000926
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１＊、Ｚ、Ｒ３、Ａ１及びＡ２並びにＲ５及びＹ２は請求項１から２７のいずれか一項で定義される意味を有する）
のいずれか１つによって定義される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項２９】
前記ピリジニル環が少なくとも１個の、フッ素から選択される置換基Ｒ５を有する、請求項２８に記載の使用するための化合物。
【請求項３０】
Ａ１及びＡ２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じである又は異なり、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、又は
−Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員脂肪族単環式環を形成する、
請求項１から２９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項３１】
以下から選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の使用するための化合物
【表１】
2018536641.tif 000927
2018536641.tif 000928
2018536641.tif 000929
2018536641.tif 000930
2018536641.tif 000931
2018536641.tif 000932
2018536641.tif 000933
2018536641.tif 000934
2018536641.tif 000935
2018536641.tif 000936
2018536641.tif 000937
2018536641.tif 000938
2018536641.tif 000939
2018536641.tif 000940
2018536641.tif 000941
2018536641.tif 000942
2018536641.tif 000943
2018536641.tif 000944
2018536641.tif 000945
2018536641.tif 000946
2018536641.tif 000947
2018536641.tif 000948
2018536641.tif 000949
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
フェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害に使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項３３】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる疾患が無効な赤血球生成を伴う疾患である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項３４】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）、真性多血症及び先天性赤血球異形成貧血などの無効な赤血球生成を伴う疾患の予防及び／又は治療に使用するためのフェロポーチン阻害剤として使用するための請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に使用するためのフェロポーチン阻害剤として使用するための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの病原性微生物に利用可能な鉄の量を制限し、それによって前記病原性微生物によって引き起こされる感染症を治療することによる補助療法に使用するためのフェロポーチン阻害剤として使用するための請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる前記疾患が、サラセミア、異常ヘモグロビン症、ヘモグロビンＥ症、ヘモグロビンＨ症、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血から選択される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項３８】
前記サラセミアがα−サラセミア、β−サラセミア及びδ−サラセミアを含む、請求項３７に記載の使用するための化合物。
【請求項３９】
前記溶血性貧血が鎌状赤血球貧血又は先天性赤血球異形成貧血である、請求項３７に記載の使用するための化合物。
【請求項４０】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる前記疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患から選択され、組織又は細胞内の鉄の沈着又は増加を制限する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項４１】
ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から４０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項４２】
鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から４１のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項４３】
鉄レベル上昇もしくは組織鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる前記疾患が過剰な鉄によって誘因される炎症から選択される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項４４】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の使用のための請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を含む医薬品。
【請求項４５】
１種又は複数の医薬担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒をさらに含む、請求項４４に記載の医薬品。
【請求項４６】
少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項４４又は４５に記載の医薬品。
【請求項４７】
前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物が、鉄過剰、サラセミア又はヘモクロマトーシスを予防及び治療するための活性化合物から選択される、請求項４６に記載の医薬品。
【請求項４８】
前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物が、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経変性疾患、及び関連する症状を予防及び治療するための活性化合物から選択される、請求項４６に記載の医薬品。
【請求項４９】
鉄キレート化合物である少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物を含む、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５０】
経口又は非経口投与のための製剤の形態である、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５１】
請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む、併用療法における請求項１から５０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項５２】
前記併用療法の前記同時投与が、固定用量製剤での請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による固定用量併用療法で行われる、請求項５０に記載の使用するための化合物。
【請求項５３】
前記併用療法の前記同時投与が、個々の化合物の同時の投与又は一定時間にわたって分布した個々の化合物の逐次使用による、それぞれの化合物の自由用量での請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物と前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による自由用量併用療法で行われる、請求項５１に記載の使用するための化合物。
【請求項５４】
請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物と、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ、鉄キレート剤、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及び／又はデフェリプロンから選択される鉄過剰を減少させるための１種又は複数の他の薬学的に活性な化合物の同時投与を含む併用療法における請求項１から５３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項５５】
請求項１から５４いずれか一項に記載の化合物と、抗酸化剤（ｎ−アセチルシステインなど）；抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容体アゴニストなど）；抗生物質（バンコマイシン（Ｖａｎ）又はトブラマイシンなど）；マラリア治療薬；抗癌剤；抗真菌薬；神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）の治療薬（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニストを含む）；抗ウイルス薬（インターフェロンα又はリバビリンなど）；免疫抑制薬（シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体など）；鉄サプリメント；ビタミンサプリメント；赤血球産生刺激薬；抗炎症性生物薬；抗血栓薬；スタチン；昇圧薬；及び変力作用化合物から選択される１種又は複数の他の薬学的に活性な化合物の同時投与を含む併用療法における請求項１から５４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なフェロポーチン阻害剤、それらを含む医薬組成物、並びに特にヘプシジン欠如又は鉄代謝障害によって引き起こされる疾患、例えば特に鉄過剰状態、例えば特にサラセミア及びヘモクロマトーシスを予防及び／又は治療するための医薬品としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、ほとんど全ての生物にとって不可欠な微量元素であり、特に成長及び血液の形成に関連する。この場合、鉄代謝のバランスは、老化赤血球のヘモグロビンからの鉄回収レベル及び食事性鉄の十二指腸吸収レベルで主に調節される。放出された鉄は、特に、特定の輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン）を介して腸を介して取り込まれ、血液循環に移され、それによって適切な組織及び器官（トランスフェリン、トランスフェリン受容体）に運ばれる。
【０００３】
人体において、鉄元素は、とりわけ、酸素輸送、酸素取り込み、細胞機能（例えば、ミトコンドリア電子伝達、認知機能等）、及び最終的にエネルギー代謝全体にとって非常に重要である。
【０００４】
平均して、人体には４〜５ｇの鉄が含まれており、これは酵素、ヘモグロビン及びミオグロビン、並びにフェリチン及びヘモジデリンの形態の貯蔵又は予備鉄中に存在する。この鉄の約半分（約２ｇ）が、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄として存在する。これらの赤血球は寿命が限られているため（７５〜１５０日）、新しいものが絶えず形成され、古いものは分解されなければならない（１秒当たり２００万個以上の赤血球が形成されている）。この高い再生能力は、老化赤血球を貪食し、これらを溶解し、こうして得られた鉄を鉄代謝のために再循環させるマクロファージによって達成される。赤血球生成に必要な鉄の大部分（約２５ｍｇ／日）がこのように提供される。
【０００５】
ヒト成人の１日の鉄必要量は１日当たり０．５〜１．５ｍｇであり、乳児及び妊娠中の女性は１日当たり２〜５ｍｇの鉄が必要である。例えば、皮膚及び上皮細胞の落屑による１日の鉄損失は低い。例えば、女性の月経出血中に鉄損失の増加が起こる。一般に、血液２ｍｌ当たり約１ｍｇの鉄が失われるため、血液損失は鉄レベルを有意に低下させ得る。健康なヒト成人では、約１ｍｇの正常な１日の鉄損失が、通常、毎日の鉄の必要量を十分なレベルに再調整する毎日の食物摂取を介して置換される。
【０００６】
鉄レベルは吸収によって調節され、食物中に存在する鉄の吸収率は６〜１２％であり、鉄欠乏の場合には最大２５％である。吸収率は、鉄必要量及び鉄貯蔵の大きさに応じて生物によって調節される。この過程において、ヒト生物は、二価鉄イオン並びに三価の鉄イオンの両方を利用する。通常、鉄（ＩＩＩ）化合物は、十分に酸性のｐＨ値で胃内で溶解され、吸収に利用可能にされる。鉄の吸収は粘膜細胞によって上部小腸で行われる。この過程で、三価非ヘム鉄は、最初に例えば三価鉄還元酵素（膜結合型十二指腸シトクロムｂ）により、吸収のために腸管細胞膜でＦｅ（ＩＩ）に還元され、その結果として、次いで輸送タンパク質ＤＭＴ１（二価金属トランスポーター１）によって腸細胞に輸送され得る。対照的に、ヘム鉄は、何の変化もなく細胞膜を通して腸細胞に入る。腸細胞では、鉄が貯蔵鉄としてフェリチンに貯蔵される、又は輸送タンパク質フェロポーチンによって血液に放出される。ヘプシジンは鉄吸収の必須調節因子であるので、この過程において中心的な役割を果たす。フェロポーチンによって血液中に輸送された二価鉄はオキシダーゼ（セルロプラスミン、ヘファエスチン）によって三価鉄に変換され、次いで、三価鉄がトランスフェリンによって生物内の関連する場所に輸送される（例えば、“Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”．Ｍ．Ｗ．Ｈｅｎｔｚｅ，Ｃｅｌｌ  １１７，２００４，２８５−２９７．参照）。
【０００７】
哺乳類生物は能動的に鉄を排出することができない。鉄代謝は、マクロファージ、肝細胞及び腸細胞からの鉄の細胞放出を介して、ヘプシジンによって実質的に制御される。
【０００８】
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。優勢な活性型は、２５個のアミノ酸を有する（例えば、“Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”．Ｔ．Ｇａｎｚ，Ｂｌｏｏｄ，１０２，２００３，７８３−８参照）が、アミノ末端で短縮した２つの形態、ヘプシジン−２２及びヘプシジン−２０が見つかっている。ヘプシジンは、腸及び胎盤を介した鉄の吸収並びに細網内皮系からの鉄の放出に作用する。体内では、ヘプシジンが肝臓でプロヘプシジンとして知られているものから合成され、プロヘプシジンはＨＡＭＰ遺伝子として知られる遺伝子によってコードされている。ヘプシジンの形成は、生物の鉄レベルと直接相関して調節される、すなわち、生物に十分な鉄及び酸素が供給されると、より多くのヘプシジンが形成され、鉄及び酸素レベルが低い場合又は赤血球生成が増加した場合、形成されるヘプシジンが少なくなる。小腸粘膜細胞及びマクロファージにおいて、ヘプシジンは、慣用的に細胞の内部から血液中に貪食によって再利用された鉄を輸送する輸送タンパク質フェロポーチンと結合する。
【０００９】
輸送タンパク質フェロポーチンは、肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸及び胎盤で形成される５７１個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。特に、フェロポーチンは、腸上皮細胞の側底膜に局在する。このように結合したフェロポーチンは、鉄を血液中に送出するように作用する。この場合、フェロポーチンは鉄をＦｅ２＋として輸送する可能性が最も高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合すると、フェロポーチンは細胞の内部に輸送され、そこで細胞から貪食によって再利用された鉄の放出がほぼ完全に遮断されるように、その破壊が起こる。粘膜細胞に貯蔵されている鉄を送出することができないように、フェロポーチンが、例えばヘプシジンによって不活性化された場合、貯蔵された鉄は、便を介して細胞の自然な排出によって失われる。そのため、フェロポーチンが、例えばヘプシジンによって不活性化又は阻害されると、腸における鉄の吸収が減少する。さらに、フェロポーチンは、マクロファージも属している細網内皮系（ＲＥＳ）に著しく局在している。鉄代謝が慢性炎症によって損なわれると、ヘプシジンはここで重要な役割を果たす。炎症の場合、特にインターロイキン−６が増加し、ヘプシジンレベルの上昇を誘因する。結果として、より多くのヘプシジンがマクロファージのフェロポーチンに結合するので、貯蔵鉄の放出を遮断し、最終的には炎症の貧血（ＡＣＤ又はＡＩ）につながる。
【００１０】
他方、血清鉄レベルが低下すると、肝臓の肝細胞におけるヘプシジン産生が減少し、結果として放出されるヘプシジンが少なくなり、したがって不活性化されるフェロポーチンが少なくなり、多量の蓄積鉄を血清中に輸送することが可能になる。
【００１１】
そこから、ヘプシジン−フェロポーチン系が鉄代謝を直接制御し、そのためヘプシジン調節機構の障害が生物における鉄代謝に対する直接的効果を有することが明らかになる。原則的に、ヘプシジン−フェロポーチン調節機構は、以下の２つの反対の原理を介して作用する：
一方では、ヘプシジンの増加が、フェロポーチンの不活性化をもたらし、よって細胞から血清中への貯蔵鉄の放出を遮断し、よって血清鉄レベルを低下させる。病理学的事例では、血清鉄レベルの低下は、ヘモグロビンレベルの低下、赤血球生成の減少、よって鉄欠乏性貧血をもたらす。
【００１２】
他方では、ヘプシジンの減少が、活性フェロポーチンの増加をもたらし、よって貯蔵鉄の放出が増強され、例えば、食物からの鉄の取り込みが増強され、よって血清鉄レベルを上昇させる。病理学的事例では、鉄レベル上昇は鉄過剰をもたらす。
【００１３】
鉄過剰状態及び疾患は、過剰な鉄レベルによって特徴付けられる。そこでは、トランスフェリンが結合していない鉄（ＮＴＢＩ）をもたらす過剰な血清鉄レベルから問題が生じる。ＮＴＢＩは器官によって急速に非特異的に取り込まれ、組織及び器官中の鉄の蓄積をもたらす。鉄過剰は、心臓、肝臓及び内分泌損傷を含む多くの疾患及び望ましくない医学的状態を引き起こす。さらに、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患に罹患している患者で、脳内の鉄蓄積が観察されている。過剰な遊離鉄の特に有害な側面として、望ましくないラジカルの形成に言及しなければならない。特に、鉄（ＩＩ）イオンは、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成（とりわけフェントン反応による）を触媒する。これらのＲＯＳは、ＤＮＡ、脂質、タンパク質及び炭水化物の損傷を引き起こし、これは細胞、組織及び器官に広範囲の効果を及ぼす。ＲＯＳの形成は周知であり、いわゆる酸化ストレスを引き起こすことが文献に記載されている。
【００１４】
鉄過剰を治療するためのこれまでに確立された既存の方法は、体内からの鉄の除去を増加させることによって血清中の鉄の量を減らすという概念に基づいている。その他は健康な人における最も長年知られていてまだ日常的な治療法は、定期的に予定された瀉血（放血）からなる。最初に診断されたとき、瀉血が、通常、かなり頻繁に、例えば１週間に１回、鉄レベルが正常範囲内になるまで、計画され、引き続いて、その後、瀉血が患者の鉄過剰率に応じて月１回又は３ヶ月毎に計画される。
【００１５】
日常的な採血に耐えられない患者のために、キレート剤が使用可能である。例えば、デフェロキサミン（デスフェリオキサミンＢ、Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド又はＤｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）としても知られる）は、細菌シデロホアであり、キレート療法において使用される確立された薬物である。デフェロキサミンは、キレート剤として血流中の鉄に結合し、尿及び糞便を介してその排出を促進する。慢性鉄過剰の典型的な治療は、１日８〜１２時間超にわたる皮下注射を要する。デスフェリオキサミンＢ塩の非経口的に注射可能な組成物は、例えば国際公開第１９９８／２５８８７号に記載されている。
【００１６】
鉄過剰の発症をもたらす、サラセミアを治療するための定期的な輸血を受けている患者に使用するために認可された２つの新しい薬剤は、デフェラシロクス及びデフェリプロンである。
【００１７】
例えば、国際公開第１９９７／４９３９５号に記載されているデフェラシロクス（Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）、４−（３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸）及びデフェリプロン（Ｆｅｒｒｉｐｒｏｘ（登録商標）、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン）も同様に鉄キレート剤として作用するので、鉄キレート療法の薬剤として好適である。
【００１８】
鉄過剰の治療に使用するための鉄キレート剤として作用するさらなる化合物が記載されている。例えば、国際公開第２０１３／１４２２５８号は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）及び亜鉛塩のカプセル化粒子に関する。国際公開第２００３／０４１７０９号は、鉄キレート剤としての４−ヒドロキシ−２−ノニルキノリンなどの４−ヒドロキシ−２−アルキルキノリンに関する。国際公開第１９９８／０９６２６号は、ジチオカルバメート含有組成物に基づく鉄過剰状態を治療するためのキレート剤に関する。
【００１９】
国際公開第２０１５／０７７６５５号は、鉄過剰疾患の治療に使用するための式（Ａ）又は（Ｊ）のデスフェリチオシン誘導体
【化１】
2018536641.tif 000003
【００２０】
に関する。国際公開第２０１５／０７７６５５号によると、前記デスフェリチオシン誘導体は鉄キレート剤として作用することが見出されている。
【００２１】
国際公開第２００５／０５１４１１号は、鉄キレート剤として作用し、鉄過剰疾患の治療に使用されると記載されている、式
【化２】
2018536641.tif 000004
【００２２】
によるオキサチェリン（ｏｘａｃｈｅｌｉｎ）及びその誘導体に基づく新規な抗生物質又は抗真菌薬に関する。
【００２３】
キレート療法による鉄過剰の治療における欠点は、障害の発生を予防する代わりに鉄過剰が既に生じている場合、体からキレート化した鉄を除去することである。さらに、鉄キレート療法の確立された薬物は、有毒可能性を示すことが知られている。
【００２４】
特に、根底にある機構に関する知識が増え、このような知識に基づいて適切な治療方法が開発されることで、現代のアプローチがこの方法にますます取って代わることが期待され得る。ヘプシジンアゴニスト又は鉄代謝における生化学調節経路に対する阻害もしくは支持効果を有する化合物は、基本的に先行技術から公知である。
【００２５】
例えば、公知の鉄過剰疾患ヘモクロマトーシスなどでは、遺伝的欠陥によりヘプシジン発現が阻害されると、鉄過剰が起こり得る。ヘモクロマトーシスは、ヘプシジン合成を制御する遺伝子又はヘプシジン遺伝子自体の突然変異によって引き起こされる鉄過剰の疾患である。これらの患者のヘプシジンレベルが低い又は存在しない場合、活性フェロポーチンの量が増加し、食事性鉄の吸収が増加し、心臓、肝臓及び内分泌損傷を引き起こす重度の鉄過剰をもたらす。ヘプシジン模倣ペプチド、すなわちフェロポーチンに同様に結合し、不活性化するペプチドが、ヘプシジンノックアウトマウス、２型（若年性）ヘモクロマトーシスのモデルにおいて組織鉄の蓄積を有効に逆転させることが示されている（Ｒａｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１２）。
【００２６】
公知の鉄過剰疾患β−サラセミアでは、βグロビン遺伝子の突然変異がヘモグロビン産生の減少及び無効な赤血球生成、すなわち骨髄で発達している赤血球の損傷及び死のために十分な数の赤血球を産生することができないということを引き起こす。これは、赤血球生成の速度の上方制御及びヘプシジンレベルの低下を引き起こし、より多くの鉄を赤血球生成活性増加に利用できるようにする。この不適応応答は、ヘプシジンレベル低下による鉄過剰をもたらし、上記のように、食事性鉄の吸収を増加させる活性フェロポーチンの量の増加をもたらす。サラセミアの赤血球は、α−及びβ−ヘモグロビン−サブユニットの不均衡な比の毒性のために、短縮された半減期を有する。β−サラセミアの治療においても、ヘプシジン模倣ペプチドの使用が記載されており、治療の根拠は、赤血球における鉄の制限及び鉄媒介性損傷の減少につながるヘプシジン活性の増加に基づく。非輸血依存性β−サラセミアのモデルであるｔｈ３／＋マウスへのヘプシジン模倣ペプチドの投与は、無効な赤血球生成の軽減、赤血球生存時間の増加及び貧血の改善をもたらした。このモデルで、食事性鉄の吸収の減少による鉄過剰の予防がヘプシジン模倣療法の追加の利点として判明した（Ｇａｒｄｅｎｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｃａｓｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３）。
【００２７】
記載された治療アプローチは、ヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストを提供することによって一次調節剤ヘプシジンを介して直接作用することによる、すなわち一種のヘプシジン代用物又は供給物の意味で作用することによる、妨害された鉄代謝経路への直接関与に基づいている。このアプローチは、ヘプシジン不活性化機構を介してフェロポーチンを阻害し、よって過剰鉄吸収を遮断することにより、鉄過剰、すなわち過剰な血清鉄レベルを治療する治療の根拠に基づく。
【００２８】
さらなる公知の鉄過剰症関連疾患は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ又は骨髄異形成としても知られている）、真性多血症などの無効な赤血球生成を伴う疾患である。
【００２９】
さらに、ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵の感知に関与する遺伝子の突然変異が、マウス及びヒトにおいて鉄過剰を引き起こす。したがって、ＨＦＥ及び遺伝子突然変異、慢性溶血関連疾患、鎌状赤血球疾患、赤血球膜障害並びにグルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症（Ｇ６ＰＤ欠損症）、赤血球生成性ポルフィリン症及びフリートライヒ運動失調症に関連する疾患が挙げられる。さらに、鉄過剰の亜群には、輸血鉄過剰、鉄中毒、肺血鉄症、骨減少症、インスリン耐性、アフリカ鉄過剰、ハラーホルデン・スパッツ症候群、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠損症、新生児ヘモクロマトーシス及び赤血球障害（サラセミア、αサラセミア、中間型サラセミア、鎌状赤血球症及び骨髄異形成症候群を含む）が含まれる。
【００３０】
鉄レベル上昇を伴うさらなる疾患及び／又は障害及び／又は疾患状態には、それだけに限らないが、運動失調、フリートライヒ運動失調症、加齢黄斑変性、加齢性白内障、加齢性網膜疾患及び神経変性疾患を含む鉄レベル上昇を有する疾患が含まれ、このような神経変性疾患にはアルツハイマー病、パーキンソン病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、下肢静止不能症候群及びハンチントン病が含まれる。
【００３１】
ヘプシジンは宿主防御ペプチドであり、侵入生物に応答する先天性免疫系の構成要素を表す。多くの細菌は、宿主からの鉄の供給に大いに依存しており（いわゆるシデロフィル生物（ｓｉｄｅｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｏｒｇａｎｉｓｍ））、局所組織から鉄を捕捉する機構を進化させていることが記載されている。フェロポーチン阻害剤によってこのような生物に利用可能な鉄の量を制限する能力は有効な補助療法となり得る。１つのこのようなシデロフィル生物は、しばしば診断未確定の鉄過剰の対象において沿岸地域で稀ではあるが極めて重度の感染症を引き起こすビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）である。致死用量のビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）を接種した動物での研究は、感染が開始する前又は開始した後に治療が開始されるかどうかにかかわらず、フェロポーチンを不活性化するヘプシジン模倣ペプチドによる治療に応答したほぼ１００％の生存率を実証した（Ａｒｅｚｅｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。
【００３２】
公知のヘプシジン模倣物として、いわゆるミニヘプシジンが挙げられ、例えば国際公開第２０１３／０８６１４３号に記載されている。ミニヘプシジンは、ヘプシジンがフェロポーチンと相互作用するために重要であるヘプシジンＮ末端の小型合成ペプチド類似体である。ミニヘプシジンは、ヘプシジンの最初の９個のアミノ酸（ＤＴＨＦＰＩＣＩＦ）がインビトロ活性（フェロポーチン−ＧＦＰ分解として測定される）に十分であると分かったことに基づいて開発された。ミニヘプシジンは、タンパク質分解に対する耐性改善及びフェロポーチンとの生物物理学的相互作用強化を示す修飾ヘプシジン−９アミノ酸配列を有する。ミニヘプシジンは、ヘプシジン欠乏によって引き起こされるヒト鉄過剰状態の治療に有用であると記載されている。
【００３３】
国際公開第２０１５／０６９６６０号は、修飾鉄結合／放出トランスフェリンを投与することによって非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）を減少させることにより鉄過剰症を治療するためにヘプシジン発現を増加させる方法を記載している。
【００３４】
ヘプシジンアゴニスト、ヘプシジン模倣物又はフェロポーチン阻害剤等として作用する記載される化合物は全て、比較的高分子量の化合物、特に遺伝子工学によって主に得られる化合物である。生体分子相互作用及び生体分子に基づく種々のさらなるアプローチが記載されている。欠点は、このような生体分子化合物の複雑な調製及び高感度である。特に、フェロポーチン抗体に基づく方法は、抗体によって阻害されるフェロポーチンが生物によって永続的に複製され、よって阻害が所望の治療効果を達成するのに十分長く持続しないので、十分に効率的ではない。
【００３５】
鉄代謝で役割を果たし、阻害又は促進効果を有することができる低分子量化合物も知られている。
【００３６】
例えば国際公開第２００８／１５１２８８号、国際公開第２００８／１１８７９０号、国際公開第２００８／１１５９９９号及び国際公開第２００８／１０９８４０号は、二価金属トランスポーター−１（ＤＭＴ１）阻害剤として作用する化合物、及びサラセミア又はヘモクロマトーシスなどの鉄障害を治療するためのそれらの使用を記載している。
【００３７】
国際公開第２００８／１２３０９３号は、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールを含む鉄過剰障害を予防又は治療するための薬剤に関する。
【００３８】
欧州特許第１０７４２５４号明細書及び欧州特許第１０７２２６５号明細書は、鉄過剰を治療するためのカテキン及びフラボノイド構造植物ポリフェノールの使用に関する。
【００３９】
国際公開第２０１１／０２９８３２号は、ヘプシジンアンタゴニストとして作用し、よって鉄欠乏疾患を治療するための使用に適していると記載されているチアゾール及びオキサゾール化合物に関する。そこでは、ヘプシジン拮抗活性がヘプシジンによるフェロポーチンの阻害を阻害すると記載されており、これは本明細書に記載される化合物について本発明者らが見出したのとは反対の効果である。
【００４０】
本発明の一般式の構造に基づく化合物は、フェロポーチン阻害剤としてのそれらの活性又は鉄過剰などの鉄レベル上昇を伴う鉄代謝障害の予防及び治療における使用に関してこれまで開示されていない。
【００４１】
米国特許出願公開第２００４／０１３８２６８号明細書、米国特許出願公開第２０１１／０２２４１３６号明細書、中国特許第１０３５０８９５７号明細書、国際公開第２００６／０６２２２４号、国際公開第２０１５／０５１３６２号、欧州特許第１９５３１４５号明細書、国際公開第２００９／１５４７３９号、英国特許第９３７８７８号明細書、国際公開第２０１１／０２３７２２号、国際公開第２０１０／０２０５５６号、国際公開第２００５／０１１６８５号、国際公開第００／５６７２４号、国際公開第２０１０／０３６６３２号、国際公開第２００５／０１４５７６号、国際公開第２０１３／０６７５７８号、国際公開第２００５／１１６３５５号又はＺｏｕ  Ｙｉｑｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ  ａｓ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＡＣＥ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６８（２０１３）２７０−２８３、Ｔｕｓｓｉｎｇ−Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ  Ｉｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｒｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ａｎｅｍｉａ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｈｅｐｃｉｄｉｎ”Ｊ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｅｔｅｔｉｃｓ（２０１２），Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．３，３９１−４００、Ｒｉｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  Ａ２（１）”；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１２１３（１９８１）、Ｈｉｄｅａｋｉ  Ｓａｓａｋｉ“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｓ（２，４’−ｂｉｔｈｉａｚｏｌｅ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｓ  ａ  Ｃｏ（ＩＩ）−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＤＮＡ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ”；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（８）１６８５−１６８７（１９９４）、及びＢａｌｌｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．“Ｆｕｅｌｉｎｇ  ｏｐｅｎ−ｓｏｕｒｃｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１７７  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｌｅａｄｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１３，８，３１３−３２１は、異なる医学的使用及び作用機序の化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４２】
【特許文献１】国際公開第１９９８／２５８８７号
【特許文献２】国際公開第１９９７／４９３９５号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１４２２５８号
【特許文献４】国際公開第２００３／０４１７０９号
【特許文献５】国際公開第１９９８／０９６２６号
【特許文献６】国際公開第２０１５／０７７６５５号
【特許文献７】国際公開第２００５／０５１４１１号
【特許文献８】国際公開第２０１３／０８６１４３号
【特許文献９】国際公開第２０１５／０６９６６０号
【特許文献１０】国際公開第２００８／１５１２８８号
【特許文献１１】国際公開第２００８／１１８７９０号
【特許文献１２】国際公開第２００８／１１５９９９号
【特許文献１３】国際公開第２００８／１０９８４０号
【特許文献１４】国際公開第２００８／１２３０９３号
【特許文献１５】欧州特許第１０７４２５４号明細書
【特許文献１６】欧州特許第１０７２２６５号明細書
【特許文献１７】国際公開第２０１１／０２９８３２号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００４／０１３８２６８号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２０１１／０２２４１３６号明細書
【特許文献２０】中国特許第１０３５０８９５７号明細書
【特許文献２１】国際公開第２００６／０６２２２４号
【特許文献２２】国際公開第２０１５／０５１３６２号
【特許文献２３】欧州特許第１９５３１４５号明細書
【特許文献２４】国際公開第２００９／１５４７３９号
【特許文献２５】英国特許第９３７８７８号明細書
【特許文献２６】国際公開第２０１１／０２３７２２号
【特許文献２７】国際公開第２０１０／０２０５５６号
【特許文献２８】国際公開第２００５／０１１６８５号
【特許文献２９】国際公開第００／５６７２４号
【特許文献３０】国際公開第２０１０／０３６６３２号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０１４５７６号
【特許文献３２】国際公開第２０１３／０６７５７８号
【特許文献３３】国際公開第２００５／１１６３５５号
【非特許文献】
【００４３】
【非特許文献１】“Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”．Ｍ．Ｗ．Ｈｅｎｔｚｅ，Ｃｅｌｌ  １１７，２００４，２８５−２９７
【非特許文献２】“Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”．Ｔ．Ｇａｎｚ，Ｂｌｏｏｄ，１０２，２００３，７８３−８
【非特許文献３】Ｒａｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１２
【非特許文献４】Ｚｏｕ  Ｙｉｑｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ  ａｓ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＡＣＥ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６８（２０１３）２７０−２８３
【非特許文献５】Ｔｕｓｓｉｎｇ−Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ  Ｉｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｒｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ａｎｅｍｉａ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｈｅｐｃｉｄｉｎ”Ｊ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｅｔｅｔｉｃｓ（２０１２），Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．３，３９１−４００
【非特許文献６】Ｒｉｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  Ａ２（１）”；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１２１３（１９８１）
【非特許文献７】Ｈｉｄｅａｋｉ  Ｓａｓａｋｉ“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｓ（２，４’−ｂｉｔｈｉａｚｏｌｅ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｓ  ａ  Ｃｏ（ＩＩ）−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＤＮＡ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ”；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（８）１６８５−１６８７（１９９４）
【非特許文献８】Ｂａｌｌｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．“Ｆｕｅｌｉｎｇ  ｏｐｅｎ−ｓｏｕｒｃｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１７７  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｌｅａｄｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１３，８，３１３−３２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
本発明の目的は、具体的には、特に鉄過剰などの鉄レベル上昇を伴う鉄代謝障害を予防及び治療するための有効な療法に使用することができる新規な治療上有効な化合物を提供することであった。さらなる目的では、新規な化合物は、副作用をほとんど示さず、毒性が非常に低く、生物学的利用能及び適合性が良好であるべきである。さらに、これらの新規な化合物は、公知の鉄キレート化合物とは対照的に、鉄過剰が既に起こっている場合に過剰の鉄を体内から除去する代わりに、鉄レベル上昇を防止し、よって関連障害を予防するのに適しているべきである。さらなる目的では、新規な化合物は明確な構造（化学量論）を有するべきであり、抗体などの公知の生体分子化合物と比較して、単純な合成プロセスによって調製可能で、低い感度及び長期効率の改善を示すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００４５】
この目的は、フェロポーチン阻害剤として作用することが分かった、よって鉄輸送の阻害における使用に適しており、よって鉄輸送の阻害に使用するのに適しており、よって鉄レベル上昇を伴う鉄代謝障害、例えば特に鉄過剰の予防及び治療並びにヘプシジンの欠如によって引き起こされる疾患、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる疾患及び無効な赤血球生成を伴う疾患の予防及び治療において有効である、本明細書で定義される式、例えば特に式（Ｉ）による新規な化合物の開発によって達成された。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】Ｆｐｎ阻害剤がマウスマクロファージ細胞株で発現されるＦｐｎのユビキチン化及び分解を誘因することを示す図である。
【図２】ヘプシジン（ＩＣ５０：０．０８６μＭ）及び実施例化合物１２７番（ＩＣ５０：０．０８０μＭ）の代表的な鉄流出阻害を示す図である。
【図３Ａ】示される時間、合成ヘプシジン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄の動態を示す図である。
【図３Ｂ】示される量のヘプシジン（ｉ．ｐ．）又は実施例化合物９４（実施例化合物９４番）（ｐ．ｏ．）のいずれかで３時間処理したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄レベルを示す図である。
【図４】Ｆｐｎ阻害剤実施例化合物５５番による貧血ラットにおける鉄吸収の用量依存性遮断を示す図である。
【図５】３時間のフェロポーチン阻害剤実施例化合物４０番／メチルセルロース（Ａ．）及び実施例化合物９４番／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（Ｂ．）での処理によるｂ２ｍ−／−マウスにおける血清鉄レベル上昇の完全な補正を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書で定義される一般構造式（Ｉ）を有する特定の化合物がフェロポーチン阻害剤として作用し、よって鉄輸送を有効に阻害し、したがって特にヘプシジンの欠如によって引き起こされる疾患、無効な赤血球生成に関連する疾患又は鉄レベル上昇をもたらす鉄代謝障害、例えば特に鉄過剰状態（特にサラセミア及びヘモクロマトーシスなど）の治療及び／又は予防に使用するための医薬品として使用するのに特に適していることを見出した。特に、新規な化合物は、サラセミア及びヘモクロマトーシスの治療に適していることが判明した。新規な化合物は、病理学的に低いヘプシジンレベルによって引き起こされる疾患の治療及び鉄輸送の阻害における使用にも適している。
【００４８】
したがって、本発明は、フェロポーチン阻害剤として使用するための一般式（Ｉ）の化合物
【化３】
2018536641.tif 000005
【００４９】
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよいヘテロアリール、
−置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成する、或いは
−Ｒ１及びＲ２の一方がアルカノイル基であり、アミノ基（−ＮＨ−）であるＺと一緒になって２個の窒素原子を含む５員又は６員複素環式ジケトンを形成し；
Ｚは環式基又は直鎖基であり、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル、
−アミノ（−ＮＨ−）、
−アルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］、好ましくはｎ＝１、又は
−アルキルカルボニルアミノ基［−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］、好ましくはｎ＝１
から選択され；
Ａ１は置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル、
−直接結合、又は
−スルホニル基（−ＳＯ２−）
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環を形成し；
Ａｒは
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
である）
に関する。
【００５０】
その中及び本発明を通して、上記の置換基は以下の通り定義される：
置換されていてもよいアルキルは好ましくは以下を含む：
好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、さらにより好ましくは１〜３個（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル。
【００５１】
置換されていてもよいアルキルは、好ましくは３〜８個、より好ましくは５個又は６個の炭素原子を含むシクロアルキルをさらに含む。
【００５２】
１〜８個の炭素原子を含むアルキル残基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基等が挙げられる。１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むもの、例えば特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが好ましい。Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、エチル及びｉ−プロピルがより好ましい。Ｃ１及びＣ２アルキル、例えばメチル及びエチルが最も好ましい。
【００５３】
３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基には好ましくは以下が含まれる：シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が好ましい。シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が特に好ましい。
【００５４】
上で定義される置換されていてもよいアルキルの置換基には、好ましくは、例えば、上で定義される置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、以下で定義されるハロゲン、シアノ、以下で定義されるアルコキシ、以下で定義される置換されていてもよいアシル、以下で定義される置換されていてもよいアシルオキシ、以下で定義される置換されていてもよいアリール、以下で定義される置換されていてもよいヘテロアリール、以下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリル、以下で定義される置換されていてもよいアミノ、以下で定義される置換されていてもよいアルキル、アリール又はヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）並びにアルキレン基、例えば特に、例えばメチレン置換エチル基（−ＣＨ３−（Ｃ＝ＣＨ２）−又は
【化４】
2018536641.tif 000006
【００５５】
（式中、＊は結合部位を示す））を形成するメチレン基からなる群から選択される同じ又は異なる置換基の１〜３個、より好ましくは同じ又は異なる置換基の１個又は２個が含まれる。好ましくは、アルキルの１〜３個の置換基は、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、アリール又はヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）及びアルキレン基、例えば特にメチレン基から選択される。置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及び置換されていてもよいヘテロシクリル及びアルキレン基、例えば特にメチレン基から選択されるアルキルの１〜３個の置換基が最も好ましい。アルキルの１個の置換基が最も好ましい。以下で定義される置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであるアルキルの置換基の１個の置換基が最も好ましい。
【００５６】
本発明の意味において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を含み、フッ素が最も好ましい。
【００５７】
ハロゲンによって置換された１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル残基の例としては以下が挙げられる：
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、ジフルオロエチル基（１，２−ジフルオロエチル基など）、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、パーフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、パーフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブロモヘプトイル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチル基、パーフルオロヘプチル基等。フルオロアルキル、ジフルオロアルキル及びトリフルオロアルキルが特に挙げられ、トリフルオロメチル並びにモノ−及びジ−フルオロエチルが好ましい。トリフルオロメチル及び２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００５８】
ハロゲンによって置換された３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基の例としては以下が挙げられる：２−フルオロシクロペンチル基、２−クロロシクロペンチル基、２−ブロモシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル基、３−ブロモシクロペンチル基、２−フルオロシクロヘキシル基、２−クロロシクロヘキシル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−フルオロシクロヘキシル基、３−クロロシクロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−クロロシクロヘキシル基、４−ブロモシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、ジクロロシクロペンチル基、ジブロモシクロペンチル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジクロロシクロヘキシル基、ジブロモシクロヘキシル基、トリフルオロシクロヘキシル基、トリフルオロシクロヘキシル基、トリクロロシクロヘキシル基、トリブロモシクロヘキシル基等。
【００５９】
ヒドロキシ置換アルキル残基の例としては、１〜３個のヒドロキシル残基を含む上記のアルキル残基、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
【００６０】
オキソ置換アルキル残基の例としては、少なくとも１個の炭素原子がアルキル鎖中でカルボニル基［−（Ｃ＝Ｏ）−］を形成するオキソ基によって置換された上記のアルキル残基又はアルカノイル基［アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−）］、例えばＣ１〜Ｃ６アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等が挙げられる。カルボニル基［−（Ｃ＝Ｏ）−］又はアセチル基、例えば［−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３］もしくは［−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−］の形態のアルキル残基のオキソ置換が好ましい。
【００６１】
アルコキシ置換アルキル残基の例としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチレンなどの以下で定義される１〜３個のアルコキシ残基を含む上記のアルキル残基が挙げられる。
【００６２】
アシル置換アルキル残基の例としては、以下で定義される１〜３個のアシル残基を含む上記のアルキル残基が挙げられる。
【００６３】
アシルオキシ置換アルキル残基の例としては、１〜３個、好ましくは１個のアシルオキシ残基［−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］を含む上記のアルキル残基が挙げられる。
【００６４】
シクロアルキル置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていてもよい）シクロアルキル基を含む上記のアルキル残基、例えば：シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−又は３−シクロプロピルプロピル、２−又は３−シクロブチルプロピル、２−又は３−シクロペンチルプロピル、２−又は３−シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが好ましい。
【００６５】
アリール置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていてもよい）以下で定義されるアリール基を含む上記のアルキル残基、例えば、フェニルメチル、１−又は２−フェニルエチル、２−又は３−フェニルプロピル等が挙げられ、フェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及び２−フェニルプロピルが好ましい。以下で定義される置換アリール、特に１〜３個、好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌなど）、シアノ、置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチルなど）、ハロゲン置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン置換アルコキシ（ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなど）、置換されていてもよいアミノ基（アミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど）、置換されていてもよいヘテロシクリル基（ピロリジニルなど）、アルキル置換ピペラジニル、又はモルホリニル、又は特に
Ｒ１及び／又はＲ２について特に好ましい、式
【化５】
2018536641.tif 000007
【００６６】
による置換アリールで置換されたアルキル基を形成する、置換されていてもよいヘテロシクリル−スルホニル基（Ｎ−モルホリニル−スルホニルなど）から選択される置換基で置換されたフェニルによって置換された、上で定義されるアルキル基も特に好ましい。
【００６７】
ヘテロシクリル置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていてもよい）、１〜３個の、好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい以下で定義されるヘテロシクリル基を含む上記のアルキル残基が挙げられる。好ましくは、アルキルの置換基としてのヘテロシクリル基は、例えば、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基等である。上で定義されるように、ヘテロシクリル基は置換されていてもよく、好ましい置換基は置換されていてもよいアルキル基、好ましくはメチル又はエチル基又はトリフルオロメチル基である。ピペリジニル基及びメチル置換モルホリニル基が特に好ましい。
【００６８】
ヘテロアリール置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていてもよい）以下で定義されるヘテロアリール基を含む上記のアルキル残基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チオフェニル又はオキサゾリル基、例えばピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−１−イルエチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリダジン−３−イル−メチル、ピリダジン−３−イル−エチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラゾール−２−イルメチル、ピラゾール−３−イル−メチル、ピラゾール−４−イル−メチル、ピラゾール−５−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−５−イル−メチル、ベンズイミダゾール−２−イル−メチル、チオフェン−２−イル−メチル、チオフェン−３−イル−メチル、１，３−オキサゾール−２−イル−メチルが挙げられる。
【００６９】
置換されていてもよいピリダジニル、例えば特にピリダジン−３−イルメチル及びピリダジン−３−イル−エチル、置換されていてもよいピリジニル、例えば特に置換されていてもよいピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−１−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、極めて特に置換されていてもよいピリジン−２−イルメチル及び２−ピリジン−２−イルエチル、置換されていてもよいピラゾール−３−イル−メチル、ピラゾール−４−イル−メチル、ピラゾール−５−イル−メチル、ピラゾール−３−イル−エチル、ピラゾール−４−イル−エチル、ピラゾール−５−イル−エチルで置換されたアルキル基が好ましい。１、２又は３個の置換基が、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル（メチル及びトリフルオロメチルなど）から選択される置換ピリジニル−メチル又は置換ピリジニル−エチルなどの置換ピリジニル−アルキルが特に好ましい。フッ素置換ピリジニル−アルキル、例えばフッ素置換ピリジニル−メチル又はフッ素置換ピリジニル−エチルが特に好ましい。式
【化６】
2018536641.tif 000008
【００７０】
によるフッ素置換ピリジニル−メチルが最も好ましい。
【００７１】
ヘテロアリール置換アルキル基の例としては、さらに特に上で定義されるヘテロアリール置換基と縮合環を形成することによってヘテロアリール置換基に結合している上で定義されるシクロアルキル残基が挙げられ、好ましくは縮合シクロアルキル残基がシクロペンチル又はシクロヘキシルである。さらに、好ましくは縮合ヘテロアリール置換基が、例えば、Ｃｙｃｌと縮合５又は６員環を形成する、Ｒ１及び／又はＲ２又は基Ｃｙｃｌ−［ＣＱ］ｎ（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）について特に好ましい、式
【化７】
2018536641.tif 000009
【００７２】
による縮合環、例えばシクロペンタ−ピリジニル及びシクロヘキサ−ピリジニルを形成する、ピリジニルである。
【００７３】
各場合で、本明細書で定義されるアルキル残基のヘテロシクリル置換基は、１〜３個、好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルなど）、ハロゲン置換アルキル（トリフルオロメチルなど）及びヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）、オキソ基（＝Ｏ）、下で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど）から選択される置換基で置換され得る。
【００７４】
アミノ置換アルキル残基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていてもよい）下で定義されるアミノ基を含む上記のアルキル残基、例えば、アミノアルキル（ＮＨ２−アルキル）又はモノ−もしくはジアルキルアミノ（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、２−もしくは３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、２−エチルアミノメチル、３−エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノエチル等）、又は式
【化８】
2018536641.tif 000010
【００７５】
（式中、Ｒは上で定義されるアルキルの置換基、好ましくはフェニル基を定義し、このような基は、Ｒ３について特に好ましい）
による基などの置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ基で置換され得るアルキル基が挙げられる。
【００７６】
本発明を通して、置換されていてもよいアリールは好ましくは以下を含む：
例えば、好ましくは１〜３個の同じ又は異なる、ヒドロキシ、上で定義されるハロゲン、シアノ、下で定義される置換されていてもよいアミノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル、下で定義される置換されていてもよいアミノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル、下で定義される置換されていてもよいアシル、及び下で定義される置換されていてもよいアルコキシ、下で定義される置換されていてもよいアリールオキシ、下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、本明細書で定義される置換されていてもよいアリール、下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリリルから選択される置換基によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フェントレニル及びアントラセニルを含む単環式又は二環式であり得る６〜１４個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子を除く）を含む芳香族炭化水素残基。置換されていてもよいフェニル、例えば、非置換フェニル及び１〜３個、より好ましくは１個又は２個の同じであっても異なっていてもよい置換基で置換されたフェニルが好ましい。１〜３個のフェニル置換基は、特に、以下で定義されるヘテロシクリル、上で定義されるハロゲン、例えば特にＦ、置換されていてもよい以下で定義されるアミノ、例えば特に（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアアルキルアミノ（ジメチルアミノが好ましい）、シアノ、置換されていてもよい以下で定義されるアルコキシ、例えば特にジ−フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ、並びに特に基
【化９】
2018536641.tif 000011
【００７７】
（＊は置換フェニル置換基の結合部位を示す）を形成し得る置換されていてもよいスルホニル基からなる群から選択される。ハロゲン置換フェニル、アルコキシ置換フェニル及びヒドロキシル置換フェニルが最も好ましい。フェニルの上記の置換基は、本明細書で定義される式中の基「Ｃｙｃｌ」について特に好ましく、置換アリール基の意味は置換フェニルである。非置換フェニルがさらに好ましい。
【００７８】
アルキル置換アリール基の例としては、好ましくは、上記の１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキルによって置換された上記のアリールが挙げられる。トルオイルが好ましいアルキルアリールである。
【００７９】
ヒドロキシ置換アリール基の例としては、好ましくは、１〜３個のヒドロキシル残基によって置換された上記のアリール、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジ−ヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，６−ジヒドロキシフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル等が挙げられる。
【００８０】
ハロゲン置換アリール基の例としては、１〜３個のハロゲン原子によって置換された上記のアリール、例えば２−クロロ−又はフルオロフェニル、３−クロロ−又はフルオロフェニル、４−クロロ−又はフルオロフェニル、２，４−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、２，５−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、２，６−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、３，５−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、３，６−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、２，４，６−トリ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル等が挙げられる。
【００８１】
アルコキシ置換アリール基の例としては、好ましくは、１〜３個の下記のアルコキシ残基によって置換された上記のアリール、例えば好ましくは２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジ−メトキシフェニル等、並びにジ−フルオロメトキシフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００８２】
本発明を通して、置換されていてもよいヘテロシクリルは好ましくは以下を含む：
１〜３個、好ましくは１〜２個の同じ又は異なるＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の単環式又は二環式４〜８員複素環残基（置換されていてもよいヘテロシクリルについての可能な置換基の定義を参照することができる）。４、５及び６員の飽和又は不飽和の単環式又は二環式の置換されていてもよい複素環残基が好ましく、例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル等、例えば、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル等が含まれ、これらは芳香環と縮合していてもよい。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニル残基が特に好ましい。上で定義される置換されていてもよい以下の複素環残基が特に好ましい：
Ａ１について特に好ましい
【化１０】
2018536641.tif 000012
【００８３】
（ＸはＮ、Ｏ又はＳ、好ましくはＳである）並びに
Ｒ１及び／又はＲ２について特に好ましい
【化１１】
2018536641.tif 000013
【００８４】
並びにアリール基の置換基として特に好ましい
【化１２】
2018536641.tif 000014
【００８５】
ヘテロシクリル残基の好ましい置換基は、アルキル基（好ましくはメチル及びエチルなど）、ヒドロキシル基、及びオキソ基（＝Ｏ）を含む。
【００８６】
本発明を通して、置換されていてもよいヘテロアリールには以下が含まれる：
さらに好ましくは環中に１〜３個の同じ又は異なるＳ、Ｏ、Ｎの系列のヘテロ原子を含み、そのため好ましくは単環式であり得るが二環式であってもよい５〜１２員複素芳香族残基を形成する４〜９員環炭素原子を含む複素芳香族炭化水素残基。好ましい芳香族複素環式残基には以下が含まれる：ピリジル（ピリジニル）、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル（チオフェニル）、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル。例えば５員ヘテロアリール、例えばチアゾリル（チアゾール−２−イル、２−チアゾール−２−イル、２−チアゾール−４−イルなど）、チエニル（チオフェニル）（チエン−３−イルなど）、ピラゾリル（１−ピラゾール−４−イル、３−ピラゾール−５−イルなど）、イミダゾリル（イミダゾール−２−イル、２−イミダゾール−４−イル、１−イミダゾール−４−イルなど）、トリアゾリル（１−トリアゾール−３−イル、１−トリアゾール−４−イルなど、１，２，４−トリアゾール−３−イル又は１，２，３−トリアゾール−４−イルなど）、オキサゾリル（２−オキサゾール−４−イル、２−オキサゾール−５−イルなど）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなど）の群、及び６員ヘテロアリール、例えばピリジル（ピリジニル）（ピリド−１−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−ピリド−４−イル、２−ピリド−６−イル、３−ピリド−５−イル（ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−ピリジン−４−イル、２−ピリジン−６−イル、３−ピリジン−５−イル）など）、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルの群、及び二環式複素芳香族残基、特にベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イルなど）並びに式
【化１３】
2018536641.tif 000015
【００８７】
によるベンズイミダゾール−ピリジニル；又は式
【化１４】
2018536641.tif 000016
【００８８】
によるベンゾオキサゾール−２−イル又は上で定義されるヘテロシクリル残基と縮合環を形成するベンズイミダゾールの群の５又は６員複素芳香環が好ましい。
【００８９】
上記ヘテロアリール基は、１個又は複数、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる、特にハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルなど）、アミノカルボニル置換アルキル（アミノカルボニルメチルなど）、カルボキシル置換アルキル（カルボキシルメチルなど）、アルケニル基（プロペニルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］、上で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカルボニル基（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど）から選択される置換基を有することができる。
【００９０】
特に、アルキル置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げられる：上記の１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の置換されていてもよいアルキルによって置換された上記のヘテロアリール、例えば特にメチルイミダゾリル（特にＮ−メチルイミダゾリルなど）、メチルベンズイミダゾリル（特にＮ−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、４−トリフルオロメチルベンズイミダゾリル、５−トリフルオロメチルベンズイミダゾリル、Ｎ−アミノカルボニルメチルベンズイミダゾリルなど）、Ｎ−カルボキシメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチルピラゾリル、１（Ｎ），５−ジメチルピラゾリル、メチルピリジニル（２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−３−イル、３−メチルピリジン−４−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル等）、ジメチルピリジニル（３，５−ジメチルピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イルなど）、トリフルオロメチルピリジニル、特に３−又は４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル、５−メチルピリミジン−２−イル等。
【００９１】
ハロゲン置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げられる：特にフルオロピリジニル（例えば３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−フルオロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−４−イル、６−クロロ−ピリジン−４−イル等）、ジフルオロピリジニル（例えば３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルなど）、フルオロ−クロロ−ピリジニル（３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルなど）等を含む、１〜３個、好ましくは１個又は２個のハロゲン原子、例えば好ましくはＦ及び／又はＣｌによって置換された上記のヘテロアリール。
【００９２】
ハロゲン−及びアルキル−置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げられる：１〜３個のハロゲン原子、例えば好ましくはＦ及び／又はＣｌ並びに１〜３個の上記の直鎖又は分岐の置換されていてもよいアルキル残基によって置換された上記のヘテロアリール、例えば特に３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル。
【００９３】
置換ヘテロアリール基のさらに好ましい例としては以下が挙げられる：
メトキシピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−メトキシピリジン−２−イル、２−、４−、５−又は６−メトキシピリジン−３−イル、２−、３−、５−又は６−メトキシピリジン−４−イル等）、ヒドロキシピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−ヒドロキシピリジン−２−イル、２−、４−、５−又は６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−、３−、５−又は６−ヒドロキシピリジン−４−イル等）、オキソピリジニル（例えば６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル等）、アミノピリジニル（６−ジメチルアミノピリジン−３−イルなど）、アミノカルボニルピリジニル（６−アミノカルボニルピリジン−３−イルなど）、シアノピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−シアノピリジン−２−イル、２−、４−、５−又は６−シアノピリジン−３−イル、２−、３−、５−又は６−シアノピリジン−４−イル等）、並びに２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル。
【００９４】
本明細書で定義される式のいずれかによる二環式ヘテロアリール基Ａｒ又はＨｅｔ−２の１〜３個、好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる任意の置換基に関して、前記ヘテロアリール置換基は、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルなど）、アミノカルボニル置換アルキル（アミノカルボニルメチルなど）、カルボキシル置換アルキル（カルボキシメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）及びカルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］から選択される。このような置換Ａｒ又はＨｅｔ−２基が、１個又は２個の同じ又は異なる、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、置換されていてもよいアルキル（メチル及びトリフルオロメチルなど）、アミノカルボニル置換アルキル（アミノカルボニルメチルなど）、カルボキシル置換アルキル（カルボキシルメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（メトキシなど）、及びカルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］から選択される置換基を含むことが最も好ましい。
【００９５】
本明細書で定義される式のいずれかによるヘテロアリール基Ｃｙｃｌの１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる置換基に関して、前記ヘテロアリール置換基は、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）、オキソ基（＝Ｏ）、上で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカルボニル基（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど）から選択される。このような置換ヘテロアリール基Ｃｙｃｌが、１個又は２個の同じ又は異なる、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、置換されていてもよいアルキル（メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（メトキシなど）、例えば、式
【化１５】
2018536641.tif 000017
【００９６】
のオキソ置換ヘテロアリールを形成するオキソ基（＝Ｏ）、ヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカルボニル基（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されていてもよいアミノ基（例えばジメチルアミノなどのジ−アルキルアミノ）から選択される置換基を含むことが最も好ましい。
【００９７】
ここの及び以下の置換されていてもよいアシルには以下が含まれる：ホルミル（−ＣＨ（＝Ｏ））、置換されていてもよい脂肪族アシル（アルカノイル＝アルキル−ＣＯ（アルキル基に関する置換されていてもよいアルキルの前記定義を参照することができる））、置換されていてもよい芳香族アシル（アロイル＝アリール−ＣＯ−（アリール基に関する置換されていてもよいアリールの前記定義を参照することができる））、置換されていてもよい複素芳香族アシル（ヘテロアロイル＝ヘテロアリール−ＣＯ−（ヘテロアリール基に関する置換されていてもよいヘテロアリールの前記定義を参照することができる）、又は複素環アシル（ヘテロシクロイル＝ヘテロシクリル−ＣＯ−（ヘテロシクリル基に関する置換されていてもよいヘテロシクリルの前記定義を参照することができる））。脂肪族アシル＝アルカノイル＝アルキル−ＣＯ−が好ましい。
【００９８】
本発明による置換されていてもよいアミノには以下が含まれる：アミノ（−ＮＨ２）、置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ（アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−）（「アルキル」に関しては、上記の置換されていてもよいアルキルの定義を参照することができる）。置換されていてもよいモノ−もしくはジアリールアミノ、モノ−もしくはジヘテロアリールアミノ及びモノ−もしくはジヘテロシクリルアミノ基又は混合型の置換されていてもよいアルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ及びアルキルヘテロシクリルアミノ基がさらに含まれる（置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの上記の定義を参照することができる）。本発明によると、アミノ基はさらに、例えば特に置換基Ｚの定義において、−ＮＨ−基を含み、アミノ基−ＮＨ−はＲ１Ｒ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−基及び例えば一般式（Ｉ）で示されるＡ１置換基と結合している。
【００９９】
置換されていてもよいアミノは、好ましくは、前述のように、特に１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子で置換されていてもよいモノ−又はジアルキルアミノ（アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−）である。最も好ましい置換されていてもよいアミノは、モノ−又はジメチルアミノ及びモノ−又はジエチルアミノである。アミノ基（−ＮＨ２）又は（−ＮＨ−）及びジメチルアミノ基が最も好ましい。
【０１００】
本発明のさらなる置換アミノ基として、アルキルカルボニルアミノ基［−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］又はアルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］を挙げることができ、これらは共に本発明の置換基Ｚの定義に含まれ、好ましい。その中で、ｎは１〜６、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２の整数である。それぞれ［−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］又は［−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］の意味を有するアルキルカルボニルアミノ基又はアルキルアミノカルボニル基Ｚが最も好ましい。
【０１０１】
アミノ基（−ＮＨ−）が置換されていてもよいアルキル基（オキソ置換アルキル基など）又はアルカノイル基、例えば好ましくはアルカノイル基と一緒になって５員又は６員複素環を形成することがさらに可能である。したがって、例えば、置換基Ｒ１及びＲ２の一方が、例えば、以下の式
【化１６】
2018536641.tif 000018
【０１０２】
による、アミノ基（−ＮＨ−）であるＺと一緒になって２個の窒素原子を含む５員又は６員複素環式ジケトンを形成する、上で定義されるオキソ置換アルキル基又はアルカノイル基（アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−）であることが可能である。
【０１０３】
本発明を通して、置換されていてもよいアルカンジイルは、１〜３個、好ましくは１個又は２個の上で定義されるハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基（カルボニル又はアシル基を形成する）及びアミノ基からなる群から選択される置換基を有してもよい、好ましくは、１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分岐アルカンジイル基である。好ましい例として以下を挙げることができる：メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，３−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、ブタン−３，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル等。メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル及びブタン−２，２−ジイルが特に好ましい。メチレン及びエタン−１，２−ジイルが最も好ましい。
【０１０４】
好ましい置換アルカンジイル基は、ヒドロキシ置換アルカンジイル（ヒドロキシ置換エタンジイルなど）、カルボニル又はアシル（アセチル）基を形成するオキソ置換アルカンジイル（オキソ置換メチレン又はエタンジイル基など）、ハロゲン置換アルカンジイル基（Ｆ及びＣｌから選択される１個又は２個のハロゲン原子で置換されたアルカンジイル基、好ましくは２，２−ジフルオロエタンジイルなど）、又はアミノカルボニル基例えば好ましくは基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］を形成する、オキソ及びアミノ基で置換されたアルカンジイル基である。
【０１０５】
本発明によると、置換基Ｒ１及びＲ２又はそれぞれの基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい３〜６員環を形成し得る。その中で、Ｒ１及びＲ２（又は基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである））は、好ましくは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択されるさらなるヘテロ原子、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子を含み得る５員又は６員環を形成し得る。その中で、Ｒ１及びＲ２（又は基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである））が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ピペリジニル環を形成する、さらなるヘテロ原子を含まない６員環、又はＮ−モルホリニル環を形成する、１個のさらなるヘテロ原子Ｏを含む６員環を形成することが最も好ましい。特に、このようなＮ−ピペリジニル環は、式
【化１７】
2018536641.tif 000019
【０１０６】
による二環式環を形成する、上で定義されるアリール又はヘテロアリール、好ましくはフェニル又はピペリジニルで置換され得る。
【０１０７】
アミノの定義との関連で上で説明されるように、Ｒ１及びＲ２の一方が、上に示されるように、アミノ基（−ＮＨ−）であるＺと一緒になって２個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環式ジケトンを形成する、それぞれ上で定義される置換されていてもよいアルキル基（好ましくはオキソ置換アルキル基）又はアルカノイル基（アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−）であることがさらに可能である。
【０１０８】
本発明によると、上で定義される直鎖又は分岐アルカンジイル基の意味を有するＡ１、及び上で定義される置換されていてもよいアルキル基の意味を有するＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール基であるＺと縮合していてもよく、例えば以下の式
【化１８】
2018536641.tif 000020
【０１０９】
（ＸはＮ、Ｏ又はＳ、好ましくはＳである）（
【化１９】
2018536641.tif 000021
【０１１０】
が好ましい）
による、上で定義される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよい４〜６員の単環式又は二環式環を形成することがさらに可能である。
【０１１１】
本発明の文脈において、Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環を形成することがさらに可能であり、ここでは任意の置換基が好ましくは上で定義されるヘテロアリール及びオキソ基から選択される。その場合、ヘテロアリール置換基が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される４〜７員環と縮合環を形成することもできる。例としては、以下の式による残基が挙げられる：
【化２０】
2018536641.tif 000022
【０１１２】
上記の式（Ｉ）の置換基が以下のような意味を有する場合が特に好ましい：
Ｒ１及びＲ２が同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２（又はそれぞれの基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである））が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｚが環式基又は直鎖基であり、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル、
−アミノ（−ＮＨ−）、
−アルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］、又は
−アルキルカルボニルアミノ基［−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］
から選択され；
Ａ１が置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２が
−置換されていてもよいアルカンジイル、又は
−直接結合
であり；
Ｒ３が
−水素、又は
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；例えば好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチル
である；或いは
Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環を形成し；
Ａｒが置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである。
【０１１３】
さらに好ましい実施形態２：
本発明のさらに好ましい実施形態は、
Ｚが式（ＩＩ）
【化２１】
2018536641.tif 000023
【０１１４】
による化合物を形成する、置換されていてもよい環式基Ｚ−Ｃｙｃｌであり、
Ｚ−Ｃｙｃｌが
−上で定義される置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−上で定義される置換されていてもよいアリール、及び
−上で定義される置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが上で定義される意味を有する、
上で定義される式（Ｉ）による化合物に関する。
【０１１５】
Ｚ−Ｃｙｃｌが、好ましくは上で定義される置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール及び上で定義される置換されていてもよいアリールを含む、置換されていてもよい芳香族基から選択される化合物が好ましい。
【０１１６】
Ｚ−Ｃｙｃｌが、好ましくはそれぞれ上で定義される芳香族ヘテロアリール及びヘテロシクリルを含む、置換されていてもよい５員又は６員複素環式基から選択される化合物も好ましい。
【０１１７】
好ましくは、Ｚ−Ｃｙｃｌが、
−上で定義されるフェニル基、
−上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリール、
−上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、好ましくは上で定義されるピリジニル基、又は
−ピロリジニル及びピペリジニル基から選択される５員又は６員ヘテロシクリル
から選択される。
【０１１８】
より好ましくは、Ｚ−Ｃｙｃｌが、上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される。特に、Ｚについての前記５員ヘテロアリールが、
それぞれ上で定義される
−オキサゾリル基、
−チアゾリル基、
−トリアゾリル基、
−オキサジアゾリル基、
−ピラゾリル基、
−イミダゾリル基、及び
−チオフェニル（チエニル）基
から選択される。
【０１１９】
それぞれ上で定義される
−オキサゾリル基、
−チアゾリル基、
−トリアゾリル基、及び
−オキサジアゾリル基、
−ピラゾリル基
がより好ましい。
【０１２０】
それぞれ上で定義される
−オキサゾリル基、
−チアゾリル基、及び
−トリアゾリル基
がさらにより好ましい。
【０１２１】
それぞれ上で定義される
−オキサゾリル基、及び
−チアゾリル基、
がさらにより好ましい。
【０１２２】
上で定義される
−オキサゾリル基
が最も好ましい。
【０１２３】
実施形態２ａ：
特に好ましい実施形態（２ａ）は、Ｚが式（ＩＩａ）の化合物
【化２２】
2018536641.tif 000024
【０１２４】
（式中、１〜３個のヘテロ原子Ｘ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及び／又はＸ４）が存在し、
Ｘ１〜Ｘ４は同じであっても異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から独立に選択され、
好ましくは式（ＩＩａ）中、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｘ１はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり、好ましくはＸ４はＣ、Ｎ又はＳであり、
Ｃ又はＮの意味を有するＸ１、Ｘ３及びＸ４は水素又はさらなる置換基、例えば置換されたヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい）
を形成する、置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１２５】
実施形態２ｂ：
別の特に好ましい実施形態（２ｂ）は、Ｚが式（ＩＩｂ）の化合物
【化２３】
2018536641.tif 000025
【０１２６】
（式中、ＹはＮ又はＣであり、但し、少なくとも１つのＹはＮである）
の化合物を形成する、置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１２７】
好ましくは、１つのＹのみがＮであり、残りのＹがＣである。
【０１２８】
その中で、Ｃの意味を有するＹは、水素及び／又はさらなる置換基、好ましくは置換されていてもよいヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい。
【０１２９】
式（ＩＩａ）及び／又は（ＩＩｂ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは、本明細書に記載される上記又は以下の実施形態のいずれか１つで定義される意味を有する。
【０１３０】
実施形態２ａ−ａ：
別の特に好ましい実施形態（２ａ−ａ）は、Ｚが式（ＩＩａ−ａ）の化合物
【化２４】
2018536641.tif 000026
【０１３１】
（式中、１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮから選択される、又は一方がＮであり、一方（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有するＸ３及びＸ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置換されたヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい）
を形成する、上で定義され、上記の式（ＩＩａ）（式中、Ｘ１はＮである）による置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１３２】
実施形態２ａ−ｂ：
別の特に好ましい実施形態（２ａ−ｂ）は、Ｚが式（ＩＩａ−ｂ）
【化２５】
2018536641.tif 000027
【０１３３】
（Ｘ１及びＸ４はＣであり；Ｘ１及び／又はＸ４は水素又はさらなる置換基、例えば好ましくは置換されたヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい）
の化合物を形成する、上で定義され、上記の式（ＩＩａ）（式中、Ｘ２及びＸ３は共にＮである）による置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１３４】
実施形態２ａ−ｃ：
別の特に好ましい実施形態（２ａ−ｃ）は、Ｚが式（ＩＩａ−ｃ）
【化２６】
2018536641.tif 000028
【０１３５】
（式中、Ｘ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置換されたヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよいＣ又はＮ、好ましくはＣである）
の化合物を形成する、上で定義され、上記の式（ＩＩａ）又は（ＩＩａ−ａ）（式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＳである）による置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１３６】
実施形態２ａ−ｄ：
別の特に好ましい実施形態（２ａ−ｄ）は、Ｚが式（ＩＩａ−ｄ）
【化２７】
2018536641.tif 000029
【０１３７】
（式中、Ｘ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置換されたヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよいＣ又はＮである）
の化合物を形成する；
式（ＩＩａ−ｄ−１）
【化２８】
2018536641.tif 000030
【０１３８】
（式中、ＣであるＸ４は水素又はさらなる置換基を有していてもよく、それが好ましい）
による化合物を形成する；又は
式（ＩＩａ−ｄ−２）
【化２９】
2018536641.tif 000031
【０１３９】
（式中、ＮであるＸ４はさらなる置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、
上で定義され、上記の式（ＩＩａ）又は（ＩＩａ−ａ）（式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＯである）による置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１４０】
実施形態２ａ−ｅ：
別の特に好ましい実施形態（２ａ−ｅ）は、Ｚが式（ＩＩａ−ｅ）
【化３０】
2018536641.tif 000032
【０１４１】
（Ｘ１はさらなる置換基を有していてもよいＣである）
の化合物を形成する、上で定義され、上記の式（ＩＩａ）（式中、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はＮである）による置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１４２】
実施形態２ｂ−ａ：
別の特に好ましい実施形態（２ｂ−ａ）は、Ｚが式（ＩＩｂ−ａ）
【化３１】
2018536641.tif 000033
【０１４３】
による化合物から選択される、１個のヘテロ原子Ｎを含む、上で定義され、上記の式（ＩＩｂ）による置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１４４】
実施形態２ｂ−ｂ：
別の特に好ましい実施形態（２ｂ−ｂ）は、Ｚが式（ＩＩｂ−ｂ）
【化３２】
2018536641.tif 000034
【０１４５】
による化合物から選択される、１個のヘテロ原子Ｎを含む、上で定義され、上記の式（ＩＩｂ）による置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１４６】
実施形態２ｂ−ｃ：
別の特に好ましい実施形態（２ｂ−ｃ）は、Ｚが式（ＩＩｂ−ｃ）
【化３３】
2018536641.tif 000035
【０１４７】
による化合物から選択される、１個のヘテロ原子Ｎを含む、上で定義され、上記の式（ＩＩｂ）による置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１４８】
実施形態２ｂ−ｄ：
別の特に好ましい実施形態（２ｂ−ｄ）は、Ｚが式（ＩＩｂ−ｄ）
【化３４】
2018536641.tif 000036
【０１４９】
による化合物から選択される、１個のヘテロ原子Ｎを含む、上で定義され、上記の式（ＩＩｂ）による置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１５０】
実施態様２ｂ−ａ〜２ｂ−ｄの中で、式（ＩＩｂ−ｃ）による化合物に言及する実施態様２ｂ−ｃが最も好ましい。
【０１５１】
実施形態２ｂ−ａ〜２ｂ−ｄにおいて、ピリジニル環（Ｚ−Ｃｙｃｌ）が、置換されたヘテロアリールについて上で定義されるさらなる置換基を有し得ることがさらに可能である。
実施形態２ｃ：
別の特に好ましい実施形態（２ｃ）は、Ｚが、上で定義される置換されていてもよい６員アリール、例えば好ましくは置換されていてもよいフェニル基から選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。極めて特に、Ｚ−Ｃｙｃｌは、式（ＩＩｃ）
【化３５】
2018536641.tif 000037
【０１５２】
（式中、フェニル環は、１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の上で定義される置換基で置換されていてもよい）
の化合物を形成する、フェニル基である。
【０１５３】
実施形態２ｃ−ａ：
別の特に好ましい実施形態（２ｃ−ａ）は、Ｚが、置換されていてもよい６員アリールの群から選択され、上記の式（ＩＩｃ）によるフェニルの意味を有し、式（ＩＩｃ−ａ）
【化３６】
2018536641.tif 000038
【０１５４】
（式中、フェニル環（Ｚ−Ｃｙｃｌ）は１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の上で定義される置換基で置換されていてもよい）
による化合物からさらに選択される、環式基Ｚ−Ｃｙｃｌである化合物に関する。
【０１５５】
実施形態２ｃ−ｂ：
別の特に好ましい実施形態（２ｃ−ｂ）は、Ｚ−Ｃｙｃｌが、置換されていてもよい６員アリールの群から選択され、上記の式（ＩＩｃ）によるフェニルの意味を有し、式（ＩＩｃ−ｂ）
【化３７】
2018536641.tif 000039
【０１５６】
（式中、フェニル環（Ｚ−Ｃｙｃｌ）は１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の上で定義される置換基で置換されていてもよい）
による化合物からさらに選択される、化合物に関する。
【０１５７】
実施形態２ｄ：
別の特に好ましい実施形態（２ｄ）は、Ｚが、式（ＩＩｄ）：
【化３８】
2018536641.tif 000040
【０１５８】
（式中、Ｎ−Ｃｙｃｌは、少なくとも１個のＮ原子を含む、上で定義される５員又は６員ヘテロシクリル基である）
による化合物を形成する、置換されていてもよい５員又は６員複素環式基Ｎ−Ｃｙｃｌである、化合物に関する。明確化の理由から、式（ＩＩｄ）で使用される略語「Ｎ−Ｃｙｃｌ」は、「Ｎ−Ｃｙｃｌ」におけるＮの具体的な結合位置を示すよう限定されず、特に略語「Ｎ−Ｃｙｃｌ」はＲ１Ｒ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−基との結合が環窒素原子を介して起こる窒素含有複素環に限定されない。
【０１５９】
実施形態２ｄ−ａ：
別の特に好ましい実施形態（２ｄ−ａ）は、Ｚが、好ましくは式（ＩＩｄ−ａ）
【化３９】
2018536641.tif 000041
【０１６０】
（式中、ピペリジニル環は１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の、置換されたヘテロシクリルについて上で定義される置換基で置換されていてもよい）
による化合物を形成する、好ましくはピペリジニル基である、上で定義される窒素含有６員複素環式基Ｎ−Ｃｙｃｌである、上記の式（ＩＩｄ）による化合物に関する。
【０１６１】
実施形態２ｄ−ｂ：
別の特に好ましい実施形態（２ｄ−ｂ）は、Ｚが、好ましくは式（ＩＩｄ−ｂ）
【化４０】
2018536641.tif 000042
【０１６２】
（式中、ピロリジニル環は１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の、置換されたヘテロシクリルについて上で定義される置換基で置換されていてもよい）
による化合物を形成する、好ましくはピロジニル基である、上で定義される窒素含有５員複素環式基Ｎ−Ｃｙｃｌである、上記の式（ＩＩｄ）による化合物に関する。
【０１６３】
実施形態２ｅ及び２ｆ：
本発明の別の実施形態は、Ｚが、式
【化４１】
2018536641.tif 000043
【０１６４】
（式中、＊は上記の式（Ｉ）中のＡ１への可能な結合部位を示し、
ｍは０又は１であり、但しｍは上記の式（Ｉ）中の［ＮＲ１Ｒ２−（Ｃ＝Ｏ）−］基に結合する結合部位＊上で１である）
の直鎖基である、化合物に関する。例としては、Ｚが実施形態２ｅによる、及び以下の式（ＩＩｅ）
【化４２】
2018536641.tif 000044
【０１６５】
に示されるアルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］である、上記の式（Ｉ）の化合物並びに
Ｚが実施形態２ｆによる、及び以下の式（ＩＩｆ）
【化４３】
2018536641.tif 000045
【０１６６】
に示されるアセトアミド基［−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］である、上記の式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【０１６７】
上述の実施形態２ａ、２ａ−ａ、２ａ−ｂ、２ａ−ｃ及び２ａ−ｄ、２ａ−ｄ−１及び２ａ−ｄ−２並びに２ｂ、２ｂ−ａ、２ｂ−ｂ、２ｂ−ｃ及び２ｂ−ｄ並びに２ｃ、２ｃ−ａ及び２ｃ−ｂ並びに２ｄ、２ｄ−ａ及び２ｄ−ｂ並びに２ｅ及び２ｆの各々において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、以下の実施形態３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、４、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄとの関連で定義される意味を有する。
【０１６８】
さらに好ましい実施形態３：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、Ｒ２＊と呼ばれる、環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、直鎖又は分岐のアルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル）であり、
Ｃｙｃｌが
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され、
ｎが１〜３の整数であり、
Ｒ１＊と呼ばれる、Ｒ１又はＲ２の残りが、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが前記実施形態のいずれか１つで定義される意味を有する、
上で定義される化合物のいずれか１つに関する。
【０１６９】
特に、Ｒ１及びＲ２の一方が分岐アルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）である場合、Ｑのアルキル基が環式基「Ｃｙｃｌ」と縮合環を形成することが可能であり、好ましい。
【０１７０】
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、式（Ａ−ＩＩＩ）：
【化４４】
2018536641.tif 000046
【０１７１】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩ）
【化４５】
2018536641.tif 000047
【０１７２】
を生じ、
「Ｃｙｃｌ」は、
−上で定義される置換されていてもよいアリール、
−上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール、及び
−上で定義される置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは上で定義される置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール
から選択され、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態））；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は
−水素、
−上で定義される置換されていてもよいアルキル、及び
−アルカノイル基、例えば好ましくはアミノ基（−ＮＨ−）であるＺと一緒になって、上で定義される２個の窒素原子を含む５員又は６員、好ましくは５員複素環式ジケトンを形成するアセチル基；
好ましくは水素及び上で定義される置換されていてもよいアルキル
から選択される）
による化合物を形成する、Ｒ２＊と呼ばれる環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、上で定義される直鎖、分岐又は環状アルキル基（環状アルキル基は特に、基Ｃｙｃｌと縮合したシクロアルキルを意味する）であり；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上で定義される化合物のいずれか１つに関する。
【０１７３】
実施形態３ａ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ａ）は、本明細書で定義される化合物、特に、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、式（Ａ−ＩＩＩａ）
【化４６】
2018536641.tif 000048
【０１７４】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩａ）
【化４７】
2018536641.tif 000049
【０１７５】
を生じ、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；フェニル環は１〜３個、好ましくは１〜２個、好ましくは１個の上で定義される置換基で置換されていてもよく、好ましくはフェニル環の置換基はハロゲン及びヒドロキシから選択され；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３との関連で定義される意味を有する）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよいアリール、例えば特に置換されていてもよいフェニル基から選択される、Ｒ２＊と呼ばれる環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、上で定義される直鎖、分岐又は環状アルキル基であり、
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩ）による化合物に関する。
【０１７６】
実施形態３ｂ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ）は、本明細書で定義される化合物、特に、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、式（Ａ−ＩＩＩｂ）
【化４８】
2018536641.tif 000050
【０１７７】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ）
【化４９】
2018536641.tif 000051
【０１７８】
を生じ、
Ｈｅｔ−１は
−上で定義される置換されていてもよい、縮合していてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は
−それぞれ上で定義される置換されていてもよい５員又は６員脂肪族ヘテロシクリル、好ましくは６員脂肪族ヘテロシクリル
から選択され、
Ｈｅｔ−１基は１個又は２個の同一の又は異なる、Ｎ、Ｏ及びＳ、好ましくはＮ及びＯ、より好ましくはＮから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｈｅｔ−１基は１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の上で定義される、好ましくはハロゲン、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］、上で定義されるヘテロシクリル基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基を有していてもよく；
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３との関連で定義される意味を有する）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい複素環式基、「Ｈｅｔ−１」である環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、上で定義される直鎖、分岐又は環状アルキル基であり；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩ）による化合物に関する。
【０１７９】
実施形態３ｂ−ａ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ａ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（Ａ−ＩＩＩｂ−ａ）
【化５０】
2018536641.tif 000052
【０１８０】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ−ａ）
【化５１】
2018536641.tif 000053
【０１８１】
を生じ、
Ｒ４は水素又は上で定義されるアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、ピラゾリル環が１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよいピラゾリルから選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩｂ）による化合物に関する。
【０１８２】
実施形態３ｂ−ｂ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｂ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｂ）
【化５２】
2018536641.tif 000054
【０１８３】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ−ｂ）
【化５３】
2018536641.tif 000055
【０１８４】
を生じ、
Ｒ４は水素又は上で定義されるアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、イミダゾリル環が１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよいイミダゾリルから選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩｂ）による化合物に関する。
【０１８５】
実施形態３ｂ−ｃ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｃ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｃ）
【化５４】
2018536641.tif 000056
【０１８６】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ−ｃ）
【化５５】
2018536641.tif 000057
【０１８７】
を生じ、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、ピリミジニル環は１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよいピリミジニルから選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩｂ）による化合物に関する。
【０１８８】
実施形態３ｂ−ｄ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｄ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｄ）
【化５６】
2018536641.tif 000058
【０１８９】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ−ｄ）
【化５７】
2018536641.tif 000059
【０１９０】
を生じ、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、ピリダジニル環は１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよいピリダジニルから選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩｂ）による化合物に関する。
【０１９１】
実施形態３ｂ−ｅ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｅ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｅ）
【化５８】
2018536641.tif 000060
【０１９２】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ−ｅ）
【化５９】
2018536641.tif 000061
【０１９３】
を生じ、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、ピリジニル環は１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、好ましくは置換されていてもよいピリジニルから選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩｂ）による化合物に関する。
【０１９４】
実施形態３ｂ−ｆ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｆ）は、Ｈｅｔ−１が、式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｆ）
【化６０】
2018536641.tif 000062
【０１９５】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ−ｆ）
【化６１】
2018536641.tif 000063
【０１９６】
を生じ、
ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好ましくは１の整数であり（特にＱ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの実施形態）；
残りのＲ１又はＲ２（Ｒ１＊と呼ばれる）は上で定義される、特に式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、
Ｒ５は１〜４個、好ましくは１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個の
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択される）
による化合物を形成する、置換されたピリジニルから選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩｂ）による化合物に関する。
【０１９７】
実施形態３ｂ−ｇ：
本発明の別の極めて特に好ましい実施形態（３ｂ−ｇ）は、Ｈｅｔ−１が、式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｇ）
【化６２】
2018536641.tif 000064
【０１９８】
（基−［ＣＱ］ｎ−中、Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはＱ＝Ｈであり、式（ＩＩＩｂ−ｇ）
【化６３】
2018536641.tif 000065
【０１９９】
を生じ、
ｎ及びＲ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は実施形態３ｂ−ｆについて定義される意味を有し、Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から選択され；
より好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択される）
による化合物を形成する、置換されたピリジニルから選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩｂ）による化合物に関する。
【０２００】
実施態様３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇで定義される化合物において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された直鎖、分岐又は環状アルキル基であることがさらに極めて特に好ましい。このような直鎖、分岐又は環状アルキル基は、前記環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、直鎖又は分岐アルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル）を意味する。特に、Ｒ１及びＲ２の一方が分岐アルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）である場合、Ｑのアルキル基が環式基「Ｃｙｃｌ」との縮合環の形態の環状アルキル残基を形成することが可能であり、好ましい。したがって、前記「直鎖、分岐又は環状アルキル残基（環式基「Ｃｙｃｌ」で置換されている）は、
−好ましくは
−メチレン、
−エタン−１，２−ジイル、
−エタン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，３−ジイル、
−プロパン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，２−ジイル、及び
−プロパン−２，２−ジイル
から選択される、上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル基；又は
−好ましくは、さらに好ましい実施形態では、好ましくは、Ｃｙｃｌが上で定義される６員ヘテロアリールから選択されるＨｅｔ−１基である縮合二環式環を形成し得る
−シクロプロパン及び
−シクロヘキサン
から選択される、上で定義される（特に、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルを形成）置換されていてもよいシクロアルキル基
から選択される。
【０２０１】
上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル残基がより好ましい。さらにより好ましくは、このような置換されていてもよいアルカンジイル残基が、メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル及びプロパン−２，２−ジイル；より好ましくは、メチレン又はエタン−１，２−ジイルからなる群から選択され；メチレンが最も好ましい。
【０２０２】
上述の実施形態３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇの各々において、Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残り、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは、式（Ｉ）について定義され、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される、特に実施態様２ａ、２ａ−ａ、２ａ−ｂ、２ａ−ｃ及び２ａ−ｄ並びに２ｂ、２ｂ−ａ、２ｂ−ｂ、２ｂ−ｃ及び２ｂ−ｄ並びに２ｃ、２ｃ−ａ及び２ｃ−ｂ並びに２ｄ、２ｄ−ａ及び２ｄ−ｂ並びに上記の２ｅ及び２ｆ並びに以下の４、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄとの関連で定義される意味を有し得る。
【０２０３】
さらに好ましい実施形態４：
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ａｒが、式（ＩＶ）
【化６４】
2018536641.tif 000066
【０２０４】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、「Ｈｅｔ−２」であり、
Ｈｅｔ−２が
−上で定義される置換されていてもよい５員又は６員単環式ヘテロアリール、及び
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる、上で定義される置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
から選択される、上で定義される化合物のいずれか１つに関する。
【０２０５】
実施形態４ａ：
別の好ましい実施形態（４ａ）は、本明細書で定義される化合物、特に置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶａ）
【化６５】
2018536641.tif 000067
【０２０６】
（式中、Ｘ５は、特に実施形態３ｂ−ａ及び３ｂ−ｂとの関連で、上で定義される意味を有するＲ４を有するＳ又はＮ−Ｒ４であり、Ｈｅｔ−２の５員ヘテロアリール環は、上で定義される１〜３個のさらなる置換基、好ましくは１個又は２個のさらなる置換基、より好ましくは１個のさらなる置換基を有し得る）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリールから選択される、上記の式（ＩＶ）による化合物に関する。
【０２０７】
実施形態４ｂ：
別の好ましい実施形態（４ｂ）は、本明細書で定義される化合物、特に置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶｂ）
【化６６】
2018536641.tif 000068
【０２０８】
（式中、Ｙ２はＣ又はＮであり、Ｈｅｔ−２の６員ヘテロアリール環は、上で定義される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得る）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールから選択される、上記の式（ＩＶ）による化合物に関する。
【０２０９】
実施形態４ｃ：
別の特に好ましい実施形態（４ｃ）は、本明細書で定義される化合物、特に置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶｃ）
【化６７】
2018536641.tif 000069
【０２１０】
（−両方のＹ２がＣである、又は
−１つのＹ２はＮであり、１つのＹ２はＣであり、
式中、Ｈｅｔ−２の二環式ヘテロアリール環は、上で定義される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得、Ｈｅｔ−２の置換されていてもよい二環式ヘテロアリール環は、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる）
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい二環式ヘテロアリールから選択される、上記の式（ＩＶ）による化合物に関する。
【０２１１】
実施形態４ｄ：
別の極めて特に好ましい実施形態（４ｄ）は、本明細書で定義される化合物、特に置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈｅｔ−２」であるＡｒが式（ＩＶｄ）
【化６８】
2018536641.tif 000070
【０２１２】
（式中、Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環は、上で定義される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得、
Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環は、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる）
による化合物を形成する、上で定義されるベンズイミダゾリルから選択される置換されていてもよい二環式ヘテロアリールから選択される、上記の式（ＩＶ）及び（ＩＶｃ）による化合物に関する。
【０２１３】
さらに好ましい実施形態５：
本発明のさらに特に好ましい実施形態は、Ａｒが実施形態４ｃ及び４ｄにおいて上で定義される置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｈｅｔ−１が例えば式（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）もしくは（Ｖｃ−１）又は（Ｖａ−２）、（Ｖｂ−２）もしくは（Ｖｃ−２）：
【化６９】
2018536641.tif 000071
2018536641.tif 000072
【０２１４】
（式中、各場合で、特に実施形態４ｃ及び４ｄ並びに実施形態３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇで定義されるように；Ｑ、ｎ、Ｒ５、Ｙ２並びにＲ１＊、Ｚ、Ｒ３、Ａ１及びＡ２は、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有し、ピリジニル環は１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有し得、Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環は上で定義される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得、Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環は、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる）
による化合物を形成する、実施形態３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇで上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、上で定義される化合物のいずれか１つに関する。
【０２１５】
好ましくは、Ｒ５は、フッ素から選択される少なくとも１個の置換基を示す。
【０２１６】
上述の実施形態４、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄ並びに５の各々において、残りの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ３、Ａ１及びＡ２は、式（Ｉ）について定義され、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される、特に実施態様２ａ、２ａ−ａ、２ａ−ｂ、２ａ−ｃ及び２ａ−ｄ並びに２ｂ、２ｂ−ａ、２ｂ−ｂ、２ｂ−ｃ及び２ｂ−ｄ並びに２ｃ、２ｃ−ａ及び２ｃ−ｂ並びに２ｄ、２ｄ−ａ及び２ｄ−ｂ並びに上記の２ｅ及び２ｆ並びに上記の３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇとの関連で定義される意味を有し得る。
【０２１７】
本発明による化合物、例えば特に式（Ｉ）並びに実施態様２ａ、２ａ−ａ、２ａ−ｂ、２ａ−ｃ及び２ａ−ｄ並びに２ｂ、２ｂ−ａ、２ｂ−ｂ、２ｂ−ｃ、２ｂ−ｄ並びに２ｃ、２ｃ−ａ及び２ｃ−ｂ並びに２ｄ、２ｄ−ａ及び２ｄ−ｂ並びに２ｅ及び２ｆ並びに３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇ並びに上記の４、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄ並びに５で定義される化合物において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ上で定義される置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じである又は異なり、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、或いは
−Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、上で定義される置換されていてもよい４〜６員単環式又は二環式環、好ましくは４員又は６員の単環式又は二環式環、より好ましくは、４員環を形成する
ことがさらに極めて特に好ましい。その中で、より好ましくは
−Ａ１及びＡ２は同一であり、メチレンである、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はメチレンであり、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、
−Ａ１及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜６員単環式又は二環式環、好ましくは４員環を形成し、Ａ２はメチレンである、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜６員の単環式又は二環式環、好ましくは４員環を形成し、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである；より好ましくは
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである；さらにより好ましくは
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又は
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである。
【０２１８】
上で定義される一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及びその部分構造、並びに式（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｃ−１）、（Ｖａ−２）、（Ｖｂ−２）及び（Ｖｃ−２）による化合物のさらに好ましい実施形態では、個々の置換基が各場合で以下の定義を有する：
１．Ｒ１及びＲ２の一方がＲ１＊と呼ばれ、水素であり、Ｒ１又はＲ２の一方がＲ２＊と呼ばれ、水素及び上で定義される置換されていてもよいアルキル、好ましくはアリール置換アルキル及びヘテロアリール置換アルキルから選択され、アリール及びヘテロアリール置換基がそれぞれ、１〜３個の上で定義される、好ましくはハロゲン及びヒドロキシから選択される置換基を有し得る。Ｒ２＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の少なくとも１つが置換されていてもよいアリール−メチル又はヘテロアリール−メチルであることが特に好ましく、置換されていてもよいヘテロアリール−メチルが最も好ましい。
【０２１９】
２．Ｚが
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、好ましくは５員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、好ましくはフェニル、及び
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル
から選択される環式基である。上で定義されるチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びピラゾリルの意味が特に好ましい。
【０２２０】
３．Ａ１及びＡ２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じである又は異なり、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、メチレンである、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はメチレンであり、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２はメチレンである、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである
から独立に選択される。
【０２２１】
Ａ１がメチレン又はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルであること、又はＡ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２がエタン−１，２−ジイルであることが特に好ましい。
【０２２２】
４．Ｒ３が水素又は上で定義される置換されていてもよいアルキルである、或いはＡ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜６員単環式又は二環式環を形成する、好ましくは水素である。
【０２２３】
５．Ａｒが上で定義されるＨｅｔ−１、好ましくは上で定義される置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、好ましくは上で定義される置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。
【０２２４】
特に、式（Ｉ）並びに実施形態２ａ、２ａ−ａ、２ａ−ｂ、２ａ−ｃ及び２ａ−ｄによる化合物に関して、Ｒ１及びＲ２が異なり、一方が水素であり、他方が置換されていてもよいアルキルであることが特に好ましい。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が
−上で定義される置換されていてもよいアリール基、好ましくは上で定義される置換されていてもよいフェニル基、
−上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール基、好ましくは
−置換されていてもよいピリジニル基、
−置換されていてもよいピリダジニル基、
−置換されていてもよいピリミジニル基、
−置換されていてもよいピラゾリル基、
−置換されていてもよいイミダゾリル基
で置換されたアルキル残基である。
【０２２５】
さらにより好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が
−置換されていてもよいフェニル基、
−置換されていてもよいピリジニル基、
−置換されていてもよいピリダジニル基、
−置換されていてもよいピリミジニル基
で置換されたアルキル残基であり、
なおより好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が
−置換されていてもよいフェニル基、又は
−置換されていてもよいピリジニル基
で置換されたアルキル残基であり、
Ｒ１及びＲ２の一方についてのアルキル残基の置換基としての置換されていてもよいピリジニル基が最も好ましい。より好ましくは、ハロゲン置換ピリジニル基、例えば特に１個のフッ素置換基で置換されたピリジニル基、例えば特に式
【化７０】
2018536641.tif 000073
【０２２６】
による基が選択される。
【０２２７】
本明細書において、特に式（Ｉ）の化合物について並びに上で定義される実施形態２ａ、２ａ−ａ、２ａ−ｂ、２ａ−ｃ及び２ａ−ｄのいずれか１つで定義されるように、Ａｒが二環式ヘテロアリール、例えば特にベンズイミダゾール、特に式
【化７１】
2018536641.tif 000074
【０２２８】
によるベンズイミダゾール−２−イルの意味を有することがさらに好ましい。
【０２２９】
本明細書において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ、上で定義される置換されていてもよいアルカンジイルであることがさらに好ましく、例えば極めて好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、メチレンである、又はＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がメチレンであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンであり、より好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンである。
【０２３０】
特に、式（Ｉ）並びに実施形態２ｂ、２ｂ−ａ、２ｂ−ｂ、２ｂ−ｃ及び２ｂ−ｄによる化合物に関して、Ｒ１及びＲ２が異なり、一方が水素であり、他方が置換されていてもよいアルキルであることが特に好ましい。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール基、好ましくは上で定義される置換されていてもよいピリジニル基、より好ましくはハロゲン置換ピリジニル基、例えば特に１個のフッ素置換基で置換されたピリジニル基で置換されたアルキル残基である。
【０２３１】
本明細書において、特に式（Ｉ）の化合物で並びに上で定義される実施形態２ｂ、２ｂ−ａ、２ｂ−ｂ、２ｂ−ｃ及び２ｂ−ｄのいずれか１つで定義されるように、Ａｒが二環式ヘテロアリール、例えば特にベンズイミダゾール、特に上で定義されるベンズイミダゾール−２−イルの意味を有することがさらに好ましい。
【０２３２】
本明細書において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ、上で定義される置換されていてもよいアルカンジイルであることがさらに好ましく、例えば極めて好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、メチレンである、又はＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がメチレンであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンであり、より好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンである、又はＡ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである。
【０２３３】
特に、式（Ｉ）並びに実施形態２ｃ、２ｃ−ａ及び２ｃ−ｂによる化合物に関して、Ｒ１及びＲ２が異なり、一方が水素であり、他方が置換されていてもよいアルキルであることが特に好ましい。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が上で定義される置換されていてもよいアリール基、好ましくは上で定義される置換されていてもよいフェニル基、又は上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール基、好ましくは上で定義される置換されていてもよいピリジニル基、より好ましくはハロゲン置換ピリジニル基、例えば特に１個のＦで置換されたピリジニル基で置換されたアルキル残基である。
【０２３４】
本明細書において、式（Ｉ）の化合物において並びに上で定義される実施形態２ｃ、２ｃ−ａ及び２ｃ−ｂのいずれか１つによると、Ａｒが二環式ヘテロアリール、例えば特にベンズイミダゾール、特に上で定義されるベンズイミダゾール−２−イルの意味を有することがさらに好ましい。
【０２３５】
本明細書において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ、上で定義される置換されていてもよいアルカンジイルであることがさらに好ましく、例えば極めて好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、メチレンである、又はＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がメチレンであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンであり、より好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンである。
【０２３６】
特に、式（Ｉ）並びに実施形態２ｄ、２ｄ−ａ及び２ｄ−ｂによる化合物に関して、Ｒ１及びＲ２が異なり、一方が水素であり、他方が置換されていてもよいアルキルであることが特に好ましい。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール基、好ましくは上で定義される置換されていてもよいピリジニル基、より好ましくはハロゲン置換ピリジニル基、例えば特に１個のＦで置換されたピリジニル基で置換されたアルキル残基である。
【０２３７】
本明細書において、式（Ｉ）の化合物において並びに上で定義される実施形態２ｄ、２ｄ−ａ及び２ｄ−ｂのいずれか１つによると、Ａｒが二環式ヘテロアリール、例えば特にベンズイミダゾール、特に上で定義されるベンズイミダゾール−２−イルの意味を有することがさらに好ましい。
【０２３８】
本明細書において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ、上で定義される置換されていてもよいアルカンジイルであることがさらに好ましく、例えば極めて好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、メチレンである、又はＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がメチレンであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンであり、より好ましくはＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンである。
【０２３９】
特に好ましくは、本発明による化合物は、以下の化合物から選択される：
【表１】
2018536641.tif 000075
2018536641.tif 000076
2018536641.tif 000077
2018536641.tif 000078
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2018536641.tif 000082
2018536641.tif 000083
2018536641.tif 000084
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2018536641.tif 000094
2018536641.tif 000095
2018536641.tif 000096
2018536641.tif 000097
【０２４０】
又はその薬学的に許容される塩。
【０２４１】
Ａｒが置換されていてもよい、縮合していてもよい二環式ヘテロアリールである、式（Ｉ）による化合物、例えば実施例番号：１、５、７、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８及び２７９番がより好ましい。
【０２４２】
Ａｒが置換されていてもよい、縮合していてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２の一方がヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基で置換されたアルキルである、式（Ｉ）による化合物、例えば実施例番号：
１２、１６、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６４、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８及び２７９番がより好ましい。
【０２４３】
Ａｒが置換されていてもよい、縮合していてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２の一方が６員の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキルである、式（Ｉ）による化合物、例えば実施例番号：
１２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８７、８９、９０、９２、９３、９４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８及び２７９番がより好ましい。
【０２４４】
Ａｒが置換されていてもよい、縮合していてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２の一方が置換されていてもよいピリジニル基で置換されたアルキルである、式（Ｉ）による化合物、例えば実施例番号：
１２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４５、４７、４８、４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９０、９２、９４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７６、１７７、１７９、１８０、１８１、１８４、１８６、１８７、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８及び２７９番がより好ましい。
【０２４５】
Ａｒが置換されていてもよい、縮合していてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２の一方が置換されていてもよいピリジニル基で置換されたアルキルであり、Ｚが置換されていてもよい、縮合していてもよい５員ヘテロアリール基である、式（Ｉ）による化合物、例えば実施例番号：
１２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４５、４７、４８、４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９０、９２、９４、９６、９７、９８、９９、１１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３１、１３２、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４８、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７３、１７６、１７７、１７９、１８０、１８１、１８４、１８６、１８７、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３、２３６、２３９、２４２、２４３、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８及び２７９番がより好ましい。
【０２４６】
Ａｒが置換されていてもよい、縮合していてもよい二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２の一方が置換されていてもよいピリジニル基で置換されたアルキルであり、Ｚが
実施例番号：
１２６、１２７、１２８、１３７、１４１、１７１、１７３、２０６、２０７、２０８、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３３、２３９、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７３番
などのオキサゾリル基から選択される；
及び／又は実施例番号：
１２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４５、４７、５４、５５、５６、５７、５８、５９、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９０、９４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１３４、１３５、１３９、１４０、１４８、１５１、１５２、１５４、１５７、１５８、１５９、１６０、１６３、１６４、１６５、１６６、１７６、１７７、１７９、１８０、１８４、１８６、１８９、１９３、１９４、１９５、１９６、１９９、２０９、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２３１、２３６、２４２、２４３、２７４、２７５、２７６番
などのチアゾリル基から選択される；
及び／又は実施例番号：
１６９、１７０、１８１、２７７
などのトリアゾリル基から選択される
置換されていてもよい、縮合していてもよい５員ヘテロアリール基である、式（Ｉ）による化合物がより好ましい。
【０２４７】
さらに、Ｒ１及び／又はＲ２の一方がフッ素置換ピリジニル基である化合物、例えば実施例番号：
４０、７７、９４、１１２、１１３、１１４、１１５、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１３４、１３５、１３９、１４０、１４８、１５１、１５２、１５４、１５７、１６３、１６４、１６５、１６６、１６９、１７６、１７７、１７９、１８０、１８１、１８６、１９３、１９６、１９９、２０６、２０８、２０９、２１１、２１２、２１３、２１４、２１８、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３、２３９、２４２、２４３、２４７、２４９、２５０、２５１、２５３、２５５、２５６、２５７、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７及び２７９番が好ましい。
【０２４８】
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、例えば適切なアニオンによる塩、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グリシン酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレンジスルホネート−１，５、サリチル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リンゴ酸の塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸−２の塩、クエン酸塩及び酢酸塩が含まれる。
【０２４９】
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、さらに、例えば、適切な薬学的に許容される塩基による塩、例えばアルカリ又はアルカリ土類水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２等）による塩、アミン化合物（例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、２−アミノ−２−メチルプロパノール−（１）、２−アミノ−２−メチルプロパンジオール−（１，３）、２−アミノ−２−ヒドロキシル−メチル−プロパンジオール−（１，３）（ＴＲＩＳ）等）が含まれる。
【０２５０】
それらの構造に応じて、本発明による化合物は、不斉炭素原子の存在下で立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の使用を含む。純粋なエナンチオマー型は、光学分割の慣用的方法、例えば光学活性化合物との反応によるジアステレオマーの分別結晶化によって得てもよい。本発明による化合物は互変異性体型で生じ得るので、本発明は全ての互変異性体型の使用を網羅する。
【０２５１】
本発明により提供される化合物は、種々の可能な異性体型、特に立体異性体、例えばＥ−及びＺ−、シン及びアンチ並びに光学異性体の混合物として存在し得る。Ｅ−異性体及びＺ−異性体並びに光学異性体及びこれらの異性体の任意の混合物が請求される。
【０２５２】
本発明の新規な化合物は、非晶質、結晶もしくは部分結晶型で存在することができる、又は水和物として存在していてもよい。
【０２５３】
驚くべきことに、上で定義される式（Ｉ）による化合物及びそのさらなる実施形態が、フェロポーチン阻害剤として作用し、よって、フェロポーチン阻害剤としての使用に適していることが分かった。
【０２５４】
既に上で説明したように、フェロポーチンは鉄輸送タンパク質であり、腸を介した遊離鉄の取り込み及び血液循環への移動を担い、それによって鉄を適切な組織及び器官に運ぶ。フェロポーチンの不活性化又は阻害は、鉄の送出を不可能にし、それによって腸での鉄の吸収を減少させる。そのため、本発明の意味におけるフェロポーチン阻害は、細胞から血液循環への鉄輸送の阻害及び腸における鉄吸収の阻害を含む。その中で、鉄輸送及び／又は鉄還流の阻害は、例えばフェロポーチンの鉄輸送活性の阻害、したがって鉄還流の阻害、フェロポーチンの内部移行、分解及び／又は還元の誘因、ヘプシジンアゴニスト、すなわち、ヘプシジンと競合する化合物又はヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害する化合物の投与を含む様々な機構によって行われ得る。フェロポーチン阻害は、以下の実施例でより詳細に記載される鉄応答アッセイ（ＢＬＡｚｅｒ−Ａｓｓａｙ）でフェロポーチン媒介鉄輸送活性の阻害を測定することによって測定することができる。さらに、それぞれ以下の実施例でより詳細に記載されるように、フェロポーチン内部移行及び分解アッセイ（ＦＡＣＳ）でフェロポーチンの内部移行及び／又は分解を測定することによって、或いはフェロポーチンのユビキチン化及び分解を試験することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さらに、例えば以下の実施例でより詳細に記載されるように、ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）でヘプシジンのフェロポーチンへの結合能力を測定することによって、ヘプシジンアゴニストとしての活性を測定することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さらに、例えば以下の実施例でより詳細に記載されるように、生物物理学的フェロポーチン−ヘプシジン結合アッセイ（Ｈｅｐ  Ｂｉｎｄ  ＦＰ）でヘプシジンのフェロポーチンへの結合の阻害を確認することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。
【０２５５】
さらに、例えば以下の実施例でより詳細に記載されるように、鉄流出の阻害を測定するための試験を用いて、フェロポーチンを介した鉄送出を遮断する能力に関する化合物の活性を測定することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。
【０２５６】
したがって、本発明の意味でのフェロポーチン阻害は、特に、以下に特に示される上述の試験方法の少なくとも１つにおいてフェロポーチン阻害活性を示すことによって定義することができる：
鉄応答アッセイ（ブレザーアッセイ）におけるフェロポーチン媒介鉄輸送活性の阻害：１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値［μｍ］。
【０２５７】
フェロポーチン内部移行及び分解アッセイ（ＦＡＣＳ）：１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＥＣ５０値［μｍ］。
【０２５８】
フェロポーチンユビキチン化及び分解：「＋ヘプシジンに匹敵する」、「＋／−中間効果」及び「＋／＋／−強い中間効果」のウエスタンブロットで視覚的に検査される効果。「＋」又は「＋／＋／−」が好ましく、効果「＋」が最も好ましい。
【０２５９】
ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）：１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
【０２６０】
生物物理的フェロポーチン−ヘプシジン結合アッセイ：１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
【０２６１】
鉄流出の阻害：１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
【０２６２】
フェロポーチン阻害は、以下の実施例でより詳細に記載されるように、インビボモデルでさらに測定することができる。適切なインビボモデルは、例えば、血清鉄還元の測定を介したナイーブマウスにおける低酸素血症の検査；血清鉄阻害の測定を介した貧血ラットにおける鉄吸収の防止の検査；血清鉄還元の測定を介したβ２−ミクログロブリン欠損マウスの高鉄血症の補正の検査；脾臓又は肝臓の全鉄の測定を介したβ２−ミクログロブリン欠損マウスにおける鉄過剰の予防の検査；β−中間型サラセミアのマウスモデルにおける貧血、無効な赤血球生成及び鉄過剰の改善の検査を含み得る。
【０２６３】
フェロポーチン阻害剤としての本発明の化合物の活性は、特に、以下の実施例に記載される方法によって測定することができる。
【０２６４】
さらに上で既に説明したように、フェロポーチン阻害は、例えば、フェロポーチンを阻害し、したがって細胞から血液循環への鉄輸送及び鉄吸収を遮断する、鉄吸収の必須調節因子であるヘプシジンによって行われ得る。さらに驚くべきことに、本明細書で定義される化合物のいくつかが、ヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストとして作用し、同様に本発明の意味におけるフェロポーチン阻害に含まれることが分かった。
【０２６５】
したがって、本発明で定義される化合物は、細胞から血液循環への鉄輸送の阻害及び腸における鉄吸収の阻害、並びにヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストとしての使用にも適している。
【０２６６】
フェロポーチン阻害剤としての本明細書で定義される化合物の活性のために、本発明の化合物は、フェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害における使用、それによって、鉄レベル上昇をもたらす鉄代謝障害、鉄レベル上昇、増加した鉄吸収もしくは鉄過剰に関連する又は鉄レベル上昇、増加した鉄吸収もしくは鉄過剰によって引き起こされる疾患、無効な赤血球生成を伴う疾患、又はヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療における使用に特に適している。さらに、本発明の化合物は、細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの病原性微生物に利用可能な鉄の量を制限し、それによって前記病原性微生物によって引き起こされる感染症を予防又は治療することによる補助療法における使用に適している。
【０２６７】
その中では、鉄レベル上昇、鉄吸収増加、鉄過剰（例えば組織鉄過剰）又は効無効な赤血球生成を伴う、これに関連する、これによって引き起こされる又はこれをもたらす疾患が、サラセミア、異常ヘモグロビン症、例えばヘモグロビンＥ症（ＨｂＥ）、ヘモグロビンＨ症（ＨｂＨ）、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、例えば鎌状赤血球貧血（鎌状赤血球症）及び先天性赤血球異形成貧血を含む。
【０２６８】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加、鉄過剰（例えば組織鉄過剰）を伴う、これに関連する、これによって引き起こされる又はこれをもたらす疾患はさらに、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患を含み、化合物が組織又は細胞内の鉄の沈着又は増加を制限することによって有効であると考えられている。
【０２６９】
本発明の化合物はさらに、過剰な鉄又は鉄過剰によって引き起こされるラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成の予防及び／又は治療、並びに過剰な鉄又は鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷の予防及び／又は治療、さらに過剰な鉄又は鉄過剰によって誘因される炎症の予防及び／又は治療における使用に適している。
【０２７０】
無効な赤血球生成を伴う疾患は、特に、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）及び真性多血症並びに先天性赤血球異形成貧血を含む。
【０２７１】
さらなる疾患、障害及び／又は疾患状態は、ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵を感知することに関与する遺伝子の突然変異によって引き起こされる鉄過剰、例えば特にＨＦＥ及びＨＪＶ遺伝子突然変異に関連する疾患、慢性溶血関連疾患、鎌状赤血球症、赤血球膜障害、グルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症（Ｇ６ＰＤ欠損症）、赤血球生成性ポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症並びに鉄過剰の亜群、例えば、輸血鉄過剰、鉄中毒、肺血鉄症、骨減少症、インスリン抵抗性、アフリカ鉄過剰、ハラーホルデン・スパッツ症候群、過フェリチン血症、セルロプラスミン欠乏症、新生児ヘモクロマトーシス及び赤血球障害（サラセミア（αサラセミア、βサラセミア及びδサラセミア、中間型サラセミアを含む）、鎌状赤血球症及び骨髄異形成症候群を含む）を含む。
【０２７２】
鉄レベル上昇を伴うさらなる疾患及び／又は障害及び／又は疾患状態には、それだけに限らないが、運動失調、フリートライヒ運動失調症、加齢黄斑変性、加齢性白内障、加齢性網膜疾患及び神経変性疾患、例えばパントテン酸キナーゼ関連神経変性、下肢静止不能症候群及びハンチントン病を含む鉄レベル上昇を有する疾患が含まれる。
【０２７３】
本発明の化合物は、さらに、ヘプシジンの欠乏によって引き起こされる疾患の予防及び治療における使用に適している。
【０２７４】
これに照らして、本発明のさらなる目的は、上で定義される化合物の１種又は複数を含む医薬品、例えば特に、上で定義される徴候、状態、障害又は疾患のいずれかの予防及び治療のための医薬品に関する。
【０２７５】
本発明のさらなる目的は、上で定義される本発明による化合物の１種又は複数、並びに場合により１種又は複数の薬理学的に許容される担体及び／又は補助物質及び／又は溶媒を含む医薬組成物及び医薬品に関する。本発明のさらなる目的は、上で定義される本発明の化合物の１種又は複数、並びに場合により１種又は複数のさらなる薬学的に有効な化合物を含む医薬組成物及び医薬品に関する。前記医薬組成物は、例えば、最大９９重量％又は最大９０重量％又は最大８０重量％又は最大７０重量％の本発明の化合物を含み、残りはそれぞれ薬理学的に許容される担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒及び／又は場合によりさらなる薬学的に活性な化合物によって形成される。
【０２７６】
その中で、薬学的に許容される担体、補助物質又は溶媒は、医薬目的、特に固体医薬製剤のために慣用的に使用される種々の有機もしくは無機担体及び／又は補助物質を含む、一般的な医薬担体、補助物質又は溶媒である。例としては、賦形剤（サッカロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）；結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、サッカロース、デンプンなど）；崩壊剤（デンプン、加水分解デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；香味剤（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など）；保存剤（安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）など）；安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸及びｔｉｔｒｉｐｌｅｘ（登録商標）シリーズの多価カルボン酸、例えばジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）など）；懸濁化剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）；分散剤；希釈剤（水、有機溶剤など）；ワックス、脂肪及び油（ミツロウ、カカオ脂など）；ポリエチレングリコール；白色ワセリン等が挙げられる。
【０２７７】
液剤、懸濁剤及びゲルなどの液体医薬製剤は、通常、水及び／又は薬学的に許容される有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、このような液体製剤は、例えば、上で定義される、ｐＨ調整剤、乳化剤又は分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、ゼラチン化剤（例えばメチルセルロース）、染料及び／又は香味剤を含むこともできる。組成物は等張性であってもよい、すなわち血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナトリウム及び他の薬学的に許容される薬剤、例えば、デキストロース、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール及び他の無機又は有機可溶性物質を用いることによって調整することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの薬学的に許容される増粘剤によって調整することができる。他の好適な増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが挙げられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤に依存する。
【０２７８】
液体組成物の貯蔵寿命を延ばすために薬学的に許容される保存剤を使用することができる。例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウムを含む複数の保存剤も使用することができるが、ベンジルアルコールが適切であり得る。
【０２７９】
上記医薬組成物は、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、膣内、頬側、経皮、皮下、粘膜皮膚、経口、直腸、経皮、局所、皮内、胃内又は皮内施用に適しており、例えば、丸剤、錠剤、腸溶錠、フィルム錠、層錠、経口、皮下もしくは皮膚投与用の（特に硬膏剤としての）徐放製剤、デポー製剤、糖衣錠、坐剤、ゲル剤、膏薬、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、乳剤、分散剤、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル剤、腸溶性カプセル剤、散剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入スプレー、散布剤、液滴、点鼻剤、鼻スプレー剤、エアゾール剤、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入溶液又は注射溶液等で提供される。
【０２８０】
本発明のさらなる目的は、上で定義される化合物の１種又は複数と、少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物、例えば特に鉄過剰及び関連症状を予防及び治療するための化合物、好ましくは鉄キレート化合物、又は上で定義される状態、障害又は疾患のいずれかを予防及び治療するための化合物、例えば特にサラセミア、ヘモクロマトーシス、神経変性疾患（アルツハイマー病又はパーキンソン病など）及び関連症状を予防及び治療するための薬学的に活性な化合物とを含む医薬品又は組み合わせ製剤に関する。
【０２８１】
本発明のさらなる目的は、１種又は２種の他の有効成分（薬物）との併用療法（連続使用のための固定用量又は自由用量組み合わせ）における、特に上で定義される式（ＩＩａ−ｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ−ａ）、（ＩＩｂ−ｂ）、（ＩＩｂ−ｃ）、（ＩＩｂ−ｄ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ−ａ）、（ＩＩｃ−ｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ−ａ）、（ＩＩｄ−ｂ）、（ＩＩｅ）及び（ＩＩｆ）並びに（Ｖａ−１）、（Ｖａ−２）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｂ−２）、（Ｖｃ−１）及び（Ｖｃ−２）による化合物としてそれ自体上で定義される化合物の使用に関する。このような併用療法は、本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物（薬物）の同時投与を含む。固定用量併用療法での併用療法は、固定用量製剤での本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む。自由用量併用療法における併用療法は、個々の化合物の同時の投与又は一定時間にわたって分布した個々の化合物の逐次使用による、それぞれの化合物の自由用量での本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む。少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物（薬物）は、特に、鉄過剰を減少させる薬剤（例えば、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ）又は鉄キレート剤、特にクルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及び／又はデフェリプロン、或いは抗酸化剤（ｎ−アセチルシステインなど）、抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容体アゴニストなど）、抗生物質（バンコマイシン（Ｖａｎ）又はトブラマイシンなど）、マラリア治療薬、抗癌剤、抗真菌薬、神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）の治療薬（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニスト）、抗ウイルス薬（インターフェロンα又はリバビリンなど）又は免疫抑制薬（シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体）、鉄サプリメント、ビタミンサプリメント、赤血球産生刺激薬、抗炎症性生物薬、抗血栓薬、スタチン、昇圧薬及び変力作用化合物を含む。
【０２８２】
本発明のさらなる目的は、ヘプシジンの欠如又は鉄代謝障害によって引き起こされる疾患、例えば特に、鉄過剰状態、例えば特にサラセミア及びヘモクロマトーシス並びに本出願中に記載される他の障害を予防及び／又は治療するための上記組み合わせの使用に関する。
【０２８３】
本発明のさらなる目的は、特に上で定義される式（ＩＩａ−ｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ−ａ）、（ＩＩｂ−ｂ）、（ＩＩｂ−ｃ）、（ＩＩｂ−ｄ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ−ａ）、（ＩＩｃ−ｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ−ａ）、（ＩＩｄ−ｂ）、（ＩＩｅ）及び（ＩＩｆ）並びに（Ｖａ−１）、（Ｖａ−２）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｂ−２）、（Ｖｃ−１）及び（Ｖｃ−２）による化合物としてそれ自体本明細書で定義される化合物、又は輸血と組み合わせた本明細書上記の併用療法の使用に関する。
【０２８４】
本発明による化合物、医薬品及び／又は組み合わせ製剤は、経口、非経口並びに静脈内投与することができる。
【０２８５】
この目的のために、本発明による化合物は、好ましくは、丸剤、錠剤、例えば腸溶性錠剤、フィルム錠剤及び層錠剤、経口投与のための持続放出製剤、デポー製剤、糖衣錠、顆粒剤、乳剤、分散剤、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル剤、例えば腸溶コーティングカプセル剤、散剤、微結晶製剤、散布剤、液滴、アンプル、液剤、懸濁剤、注入溶液もしくは注射溶液の形態又は吸入に適した製剤の形態の医薬品又は医薬組成物で提供される。
【０２８６】
本発明の好ましい実施形態では、化合物が上で定義される錠剤又はカプセル剤の形態で投与される。これらは、例えば、耐酸性形態として又はｐＨ依存性コーティングにより存在し得る。
【０２８７】
活性物質としての本発明の化合物は、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の単位用量で、例えば１日当たり１〜４回投与することができる。しかしながら、用量を、患者の年齢、体重、状態、疾患の重症度又は投与の種類に応じて増加又は減少させることができる。
【０２８８】
したがって、本発明のさらなる目的は、特に経口又は非経口投与のための、特に上で定義される任意の徴候、状態、障害又は疾患を予防及び治療するための、医薬品を調製するための、上で定義される化合物、医薬品、組成物及び組み合わせ製剤に関する。
【０２８９】
本発明のさらなる目的は、例えば特に鉄レベル上昇及び特に鉄過剰を伴う又はこれをもたらす鉄代謝障害、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる疾患、鉄レベル上昇を伴う又はもたらす鉄貯蔵疾患、並びに無効な赤血球生成を伴う疾患を予防及び／又は治療するための、上で定義される予防及び治療のための方法であって、上で定義される化合物、医薬品、組成物又は組み合わせ製剤を、それを必要とする患者（ヒト又は動物）に投与するステップを含む方法に関する。
【０２９０】
そこでは、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰を伴う、これに関連する、これによって引き起こされる又はこれをもたらす疾患は、上で定義される通りである。
【０２９１】
本発明のさらなる目的は、特に予防及び治療のための、並びに上で定義される任意の徴候、状態、障害又は疾患の、医薬品を調製するための上で定義される化合物の使用に関する。
【０２９２】
本発明のさらなる目的は、特に上で定義される式（ＩＩａ−ｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ−ａ）、（ＩＩｂ−ｂ）、（ＩＩｂ−ｃ）、（ＩＩｂ−ｄ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ−ａ）、（ＩＩｃ−ｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ−ａ）、（ＩＩｄ−ｂ）、（ＩＩｅ）及び（ＩＩｆ）並びに（Ｖａ−１）、（Ｖａ−２）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｂ−２）、（Ｖｃ−１）及び（Ｖｃ−２）による化合物などのそれ自体上で定義される化合物、並びに（一般に）医薬品としての化合物の使用に関する。本発明はさらに、極めて特に、実施例化合物１番を除く、上記の表から選択されるそれ自体新規な化合物、並びに（一般に）医薬品としてのその使用に関する。
【０２９３】
一般構造式（Ｉ）の本発明による化合物は、基本的に、以下に記載される方法によって、一般的手順（一般的スキーム）に示されるように得ることができる。したがって、本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される一般式（Ｉ）の化合物を生成する方法であって、
ａ）式（ａ）の化合物
【化７２】
2018536641.tif 000098
【０２９４】
を式（ｂ）ＮＨ−Ｒ１Ｒ２の化合物と反応させて、
式（ｃ）の化合物
【化７３】
2018536641.tif 000099
【０２９５】
（ｃ）を得るステップと、
ｂ）前記化合物（ｃ）を式（ｄ）の化合物
【化７４】
2018536641.tif 000100
【０２９６】
（ｄ）（ｎ＝０〜７、好ましくは０〜５、好ましくは０〜１又は２）
の化合物とさらに反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ａ１、Ｒ３及びＡｒは本明細書で定義される意味を有する方法である。原則として、反応ステップの順序は任意である。化合物（ａ）を化合物（ｄ）と反応させ、引き続いて化合物（ｂ）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることがさらに可能である。以下の実施例に詳細に示されるように、さらにいくつかの中間ステップが可能であり、いくつかの中間体化合物が得られる。中間体化合物のいくつかも新規な化合物であり、これは本発明から網羅されるだろう。
【０２９７】
一般的スキーム１
【化７５】
2018536641.tif 000101
【０２９８】
式中、Ｒｘはチアゾリル−複素環への任意の置換基を示す
ｎは、Ａ１との関連で定義される整数を示す
ＲＯ−（Ｃ＝Ｏ）のＲは．．．を示す
一般的スキーム２
【化７６】
2018536641.tif 000102
【０２９９】
一般的スキーム４
【化７７】
2018536641.tif 000103
【０３００】
一般的スキーム５
【化７８】
2018536641.tif 000104
【０３０１】
一般的スキーム６
【化７９】
2018536641.tif 000105
【０３０２】
一般的スキーム７
【化８０】
2018536641.tif 000106
【０３０３】
一般的スキーム８
【化８１】
2018536641.tif 000107
【０３０４】
一般的スキーム９
【化８２】
2018536641.tif 000108
【０３０５】
一般的スキーム１０
【化８３】
2018536641.tif 000109
【０３０６】
一般的スキーム１１
【化８４】
2018536641.tif 000110
【０３０７】
一般的スキーム１２
【化８５】
2018536641.tif 000111
【０３０８】
一般的スキーム１３
【化８６】
2018536641.tif 000112
【０３０９】
一般的スキーム１４
【化８７】
2018536641.tif 000113
【０３１０】
一般的スキーム１５
【化８８】
2018536641.tif 000114
【０３１１】
一般的スキーム１６
【化８９】
2018536641.tif 000115
【０３１２】
一般的スキーム１８
【化９０】
2018536641.tif 000116
【０３１３】
一般的スキーム１９
【化９１】
2018536641.tif 000117
【０３１４】
一般的スキーム２０
【化９２】
2018536641.tif 000118
【０３１５】
一般的スキーム２１
【化９３】
2018536641.tif 000119
【０３１６】
一般的スキーム２２
【化９４】
2018536641.tif 000120
【０３１７】
一般的スキーム２３
【化９５】
2018536641.tif 000121
【０３１８】
一般的スキーム２５
【化９６】
2018536641.tif 000122
【０３１９】
一般的スキーム２６
【化９７】
2018536641.tif 000123
【０３２０】
一般的スキーム２８
【化９８】
2018536641.tif 000124
【０３２１】
一般的スキーム２９
【化９９】
2018536641.tif 000125
【０３２２】
一般的スキーム３０
【化１００】
2018536641.tif 000126
【０３２３】
一般的スキーム３１
【化１０１】
2018536641.tif 000127
【０３２４】
一般的スキーム３２
【化１０２】
2018536641.tif 000128
【０３２５】
一般的スキーム３３
【化１０３】
2018536641.tif 000129
【０３２６】
Ｒ＝本明細書で定義されるＡｒの置換基
一般的スキーム３４
【化１０４】
2018536641.tif 000130
【０３２７】
一般的スキーム３５
【化１０５】
2018536641.tif 000131
【０３２８】
一般的スキーム３６
【化１０６】
2018536641.tif 000132
【０３２９】
一般的スキーム３７
【化１０７】
2018536641.tif 000133
【０３３０】
一般的スキーム３８
【化１０８】
2018536641.tif 000134
【０３３１】
一般的スキーム３９
【化１０９】
2018536641.tif 000135
【０３３２】
一般的スキーム４１
【化１１０】
2018536641.tif 000136
【０３３３】
一般的スキーム４２
【化１１１】
2018536641.tif 000137
【０３３４】
中間体：
スキームＡ
【化１１２】
2018536641.tif 000138
【０３３５】
スキームＢ
【化１１３】
2018536641.tif 000139
【０３３６】
スキームＣ
【化１１４】
2018536641.tif 000140
【０３３７】
一般的スキームＫ−Ｉ
【化１１５】
2018536641.tif 000141
【０３３８】
一般的スキームＫ−ＩＩ
【化１１６】
2018536641.tif 000142
【０３３９】
Ｒｙ＝本明細書で定義されるフェニルの置換基
［実施例］
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は単なる説明であり、当業者は具体的な実施例をさらに特許請求する化合物に拡張することができる。
【０３４０】
薬理学的アッセイ
１．ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）
この細胞アッセイは、蛍光標識ヘプシジンのＪ７７４細胞への内部移行の顕微鏡検出を通して、ヘプシジンとフェロポーチン（Ｆｐｎ）の結合の定量化を可能にする。Ｊ７７４は、鉄とのインキュベーションの際にＦｐｎを内因的に発現することが示されたマウスマクロファージ細胞株である（Ｋｎｕｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。ヘプシジンとＦｐｎの結合は、ヘプシジンとＦｐｎの両方の内部移行及び分解を誘因する。しかしながら、ヘプシジンに結合したＴＭＲ（６−カルボキシテトラメチルローダミン）発蛍光団は、ヘプシジンペプチド骨格の分解後に細胞と会合したままである。そのため、細胞に会合したＴＭＲ蛍光の顕微鏡検出は、Ｆｐｎとのヘプシジンの結合並びにヘプシジン及びＦｐｎの内部移行の尺度である。ＴＭＲ−ヘプシジンがＦｐｎとの結合を妨げられると、細胞ＴＭＲ蛍光は低いままである（Ｄｕｒｒｅｎｂｅｒｇｅｒら、２０１３）。このアッセイにおける低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物の効果を、下記のようにインビトロで評価した。
【０３４１】
約８０％コンフルエント培養物から収穫したＪ７７４細胞を、２００μＭＦｅ（ＩＩＩ）ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）を含む完全培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン）、１００μｌ／ウェルの９６ウェルＭｉｃｒｏＣｌｅａｒプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；カタログ６５５０９０）に８×１０５個細胞／ｍｌで蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュベーションの後、細胞をフェノールレッドを含まない予め加温したＤＭＥＭで３回洗浄し、最終洗浄後に３０μｌ／ウェルのＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まない）を添加し、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を３連で添加した。Ｊ７７４細胞を試験化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で１５分間プレインキュベートした後、ＴＭＲ−ヘプシジンを最終濃度２５ｎＭで添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間、総体積５０μｌでインキュベートし、次いで、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２色素を０．５μｇ／ｍｌの最終濃度になるよう添加して核を染色し、３７℃、５％ＣＯ２でさらに１０分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド１００μｌ中、室温で１５分間固定した。パラホルムアルデヒド溶液を除去した後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、１００μｌ／ウェルのままとし、プレートを箔プレートシールで密封した。ＴＭＲ（５３０〜５５０ｎｍ励起／５７５〜６２５ｎｍ発光／４００ｍｓ曝露時間）及びＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（３６０〜３７０ｎｍ励起／４２０〜４６０ｎｍ発光／１０ｍｓ曝露時間）蛍光画像を、２０倍高ＮＡ対物を備えたＳｃａｎＲプレートイメージャ（Ｏｌｙｍｐｕｓ）を用いて取得した。１ウェル当たり４枚の画像を取得し、蛍光チャネルは１ウェル当たり約１５００個の細胞をカバーした。取得した画像データをＳｃａｎＲ画像解析ソフトウェアで解析した。画像分析には、核の検出（Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２蛍光）、細胞関連領域の同定、仮想チャネルの適用、及び転動ボール型バックグラウンド低減のための閾値処理、引き続いて内部移行ＴＭＲ−ヘプシジンの定量的尺度としての細胞と会合したＴＭＲ蛍光を測定するためのＳｕｍ（Ｍｅａｎ）アルゴリズムの適用が含まれた。Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、バージョン５．０２）の「対数（阻害剤）対応答」曲線当てはめを用いて、Ｓｕｍ（Ｍｅａｎ）生データを用いてＩＣ５０値を計算した。各データセットについて、「対数（阻害剤）対応答（３パラメータ）」モデルの適合を、「対数（阻害剤）対応答−可変スロープ（４パラメータ）」モデルの適合と比較し、好ましいモデルのＩＣ５０データを使用した。ヘプシジン内部移行アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤のＩＣ５０データを表１に列挙する。このアッセイにおける非標識ヘプシジンのＩＣ５０は０．０１５±０．０１１μＭである。
【０３４２】
表１  ヘプシジン内部移行アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＩＣ５０データを、複数の測定について示す
【表２】
2018536641.tif 000143
2018536641.tif 000144
【表３】
2018536641.tif 000145
【表４】
2018536641.tif 000146
【０３４３】
２．生物物理学的フェロポーチン−ヘプシジン結合アッセイ
この生物物理学的アッセイは、フェロポーチン（Ｆｐｎ）とのヘプシジンの結合の阻害をより直接的に確認するために開発された。Ｃ末端ＦＬＡＧアフィニティータグ（Ｂｏｎａｃｃｏｒｓｉ  ｄｉ  Ｐａｔｔｉ，２０１４）を有するヒトＦｐｎを発現するピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）酵母細胞から単離した精製ヒトＦｐｎとのＴＭＲ−ヘプシジンのインキュベーションは、ＴＭＲ−ヘプシジンリガンドの蛍光偏光（ＦＰ）の増加をもたらす。低分子量Ｆｐｎ阻害剤を、以下に詳細に記載されるように、ＴＭＲ  ＦＰシグナルの用量依存的減少によって検出される、ＴＭＲ−ヘプシジンとＦｐｎの結合の阻害について試験した。
【０３４４】
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．３、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％ＤＤＭ、０．１％ＢＳＡを含有するＦＰアッセイ緩衝液中の１．３μＭヒトＦｐｎ及び３０ｎＭ  ＴＭＲ−ヘプシジンの混合物を、３８４ウェル黒色低容量丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３６７７）に１６μｌ／ウェルで蒔いた。試験化合物の系列希釈液８μｌを２連で添加して、それぞれ１μＭ及び２０ｎＭの最終Ｆｐｎ及びＴＭＲ−ヘプシジン濃度に到達させた。プレートを室温で９０分間インキュベートし、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１蛍光リーダー（ＢｉｏＴｅｋ）で平行（Ｓ）及び垂直（Ｐ）蛍光を測定した。ＦＰ値を以下の式に従ってｍＰで計算した。
【数１】
2018536641.tif 000147
【０３４５】
ＩＣ５０値をヘプシジン内部移行アッセイについて記載されるように計算したｍＰ値を用いて決定し、表２に列挙する。このアッセイにおける非標識ヘプシジンのＩＣ５０は０．３７±０．０６７μＭである。
【０３４６】
表２  生物物理学的ヘプシジン−フェロポーチン結合アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＩＣ５０データを、複数の測定について示す。
【表５】
2018536641.tif 000148
2018536641.tif 000149
【表６】
2018536641.tif 000150
【０３４７】
３．鉄応答アッセイにおけるフェロポーチン媒介鉄送出活性の阻害
このアッセイでは、フェリチンｍＲＮＡの５’非翻訳領域内に含まれるヒトフェリチンプロモーター及び関連する鉄調節エレメント（ＩＲＥ）に融合したβ−ラクタマーゼ（ＢＬＡ）レポーター遺伝子の活性を監視することによって、細胞内鉄レベルを間接的に測定する。このような細胞株におけるフェロポーチン（Ｆｐｎ）の発現は、レポーター遺伝子の低い活性によって反映されるように、鉄流出及びより低い鉄レベルをもたらす。他方、Ｆｐｎ媒介性鉄流出の阻害は、レポーター遺伝子活性の増加として検出される細胞鉄レベル上昇をもたらす。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、以下に記載されるように、このインビトロ鉄応答アッセイにおいて用量依存的効果について試験した。
【０３４８】
ＨＥＫ−２９３細胞株＃３５４を、（ｉ）ドキシサイクリン誘導性ｐＴＲＥ−Ｔｉｇｈｔ−ＢＩプラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１０６８）の誘導体に挿入されたヒトＦｐｎ−ＧＦＰ融合構築物及び（ｉｉ）ヒトフェリチンプロモーター−ＢＬＡレポーター遺伝子をＨＥＫ−２９３Ｔｅｔ−ＯＮ  Ａｄｖａｎｃｅｄ細胞株（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）の誘導体に安定に組み込むことによって作製した。フェリチン−ＢＬＡレポーター遺伝子構築物を作製するために、ヒトゲノムＤＮＡ（順方向プライマー５’−ＣＡＧＧＴＴＴＧＴＧＡＧＣＡＴＣＣＴＧＡＡ−３’；逆方向プライマー５’−ＧＧＣＧＧＣＧＡＣＴＡＡＧＧＡＧＡＧＧ−３’）からＰＣＲによってヒトフェリチンＨプロモーターの１．４ｋｂ断片を増幅し、ｐｃＤＮＡ（商標）６．２／ｃＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＤＥＳＴプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１２５７８−０４３）中に存在するＢＬＡ遺伝子の前に挿入し、それによって元のＣＭＶプロモーターを置き換え、レポーター遺伝子の開始コドンの約１７０ｂｐ上流にフェリチン遺伝子の翻訳を調節するＩＲＥを配置する。＃３５４細胞を約８０％コンフルエント培養液から収穫し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１１０６）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１０６８７‐０１０）、ブラストサイジン５μｇ／ｍｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＲ２１０−０１）、４μｇ／ｍｌドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１３１１）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ３１３３１‐０２８）、５０μｌ／ウェルの３８４ウェルＰＤＬコーティングプレートに１．８ｘ１０５個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュベーションの後、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を４連で添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩さらにインキュベートした。細胞をＨＢＳＳで３回洗浄し、１ウェル当たり２５μのままとした。５μｌ／ウェルのＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ試薬ＣＣＦ４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＫ１０８５）を細胞に添加することによってＢＬＡ活性を検出した。プレートを暗所中１８℃で６０分間インキュベートした後、４１０ｎｍの励起と４５８ｎｍ（青色）及び５２２ｎｍ（緑色）の発光で、Ｓａｆｉｒｅ２蛍光プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で青色及び緑色蛍光シグナルを測定した。ＢＬＡ活性の尺度としての青色／緑色蛍光の比を計算し、ヘプシジン内部移行アッセイについて記載されるように、計算された青色／緑色蛍光比でＥＣ５０値を決定した。試験したＦｐｎ阻害剤のＥＣ５０データを表３に示す。このアッセイにおけるヘプシジンのＥＣ５０は０．０９６±０．０６３μＭ（ｎ＝３７）である。
【０３４９】
表３  鉄応答アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＥＣ５０データを、複数の測定について示す。
【表７】
2018536641.tif 000151
2018536641.tif 000152
【０３５０】
４．フェロポーチン内部移行及び分解アッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞株＃３５４（実施例３に記載）を使用して、化合物が、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によるフェロポーチン（Ｆｐｎ）の内部移行及び分解を誘導する化合物の能力を測定した。ドキシサイクリン含有培地中で成長するＨＥＫ−２９３＃３５４細胞は、細胞表面上のヒトＦｐｎ−ＧＦＰ融合タンパク質の発現を誘導した。１０回の独立した実験からのデータは、４μｇ／ｍｌドキシサイクリンの存在下でＨＥＫ＃３５４細胞を４８時間培養すると、平均４２．６％±６．４％のＦｐｎ−ＧＦＰ陽性細胞を誘導することを示した。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、以下に記載されるように、ＨＥＫ−２９３細胞株＃３５４上のＦｐｎ−ＧＦＰ平均蛍光強度（ＭＦＩ）に対する用量依存的効果について試験した。
【０３５１】
ＨＥＫ＃３５４細胞を約８０％コンフルエント培養液から収穫し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１１０６）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１５１４０−１２２）、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１０６８７‐０１０）、ブラストサイジン５μｇ／ｍｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＲ２１０−０１）、４μｇ／ｍｌドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１３１１）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ３１３３１‐０２８）、５０μｌ／ウェルの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；カタログ７８１０９１）に０．６ｘ１０６個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュベーションの後、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を４連で添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩さらにインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（１％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．０５％ＮａＮ３を含有するＰＢＳ）で１回洗浄し、０．５μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ４８６４）を含むＦＡＣＳ緩衝液に回収し、フローサイトメーター（ＣＡＮＴＯ（商標）ＩＩ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。生存ＨＥＫ＃３５４細胞をヨウ化プロピジウム陰性集団としてゲートし、Ｆｐｎ−ＧＦＰの発現について分析した。ＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ’ｓ、Ｏｒｅｇｏｎ）を用いて各化合物希釈について２０００個超の生存細胞のＦｐｎ−ＧＦＰのＭＦＩを計算し、Ｆｐｎ阻害剤がＦｐｎ−ＧＦＰの内部移行及び分解を誘導する能力を、ヘプシジン内部移行アッセイについて記載されるように計算した。ＦＡＣＳによるフェロポーチン内部移行及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤のＥＣ５０データを表４に列挙する。このアッセイにおけるヘプシジンの平均ＥＣ５０値は０．００４±０．００２μＭである。
【０３５２】
表４  フェロポーチン内部移行及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＥＣ５０データを、複数の測定について示す。
【表８】
2018536641.tif 000153
【表９】
2018536641.tif 000154
【０３５３】
５．フェロポーチンユビキチン化及び分解
フェロポーチン（Ｆｐｎ）を発現する細胞がヘプシジンに曝露すると、ユビキチン化並びにその後のＦｐｎの内部移行及び分解が誘因されることが知られている（Ｑｉａｏ、２０１２）。Ｆｐｎ阻害剤がＦｐｎのユビキチン化及び分解を誘導する能力を、鉄で処理するとＦｐｎを発現するＪ７７４マウスマクロファージ細胞株を用いた免疫沈降アッセイで調べた。
【０３５４】
Ｊ７７４細胞（ＤＳＭＺ、カタログＡＣＣ１７０）を、１０ｃｍ組織培養皿（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ６６４１６０）中２００μＭ  Ｆｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡを含む培地（ＤＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏカタログ１１９７１−０２５、１０％熱不活性化ＦＢＳ  Ｇｉｂｃｏカタログ１０５００−０６４、１％ペニシリン−ストレプトマイシンＧｉｂｃｏカタログ１５１４０−１２２）１５ｍｌに０．８×１０６個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩増殖させた。細胞を、合成ヒトヘプシジン（Ｂａｃｈｅｍ、カタログＨ−５９２６）又はＦｐｎ阻害剤化合物と共に１０分間又は１２０分間インキュベートした。細胞を洗浄し、１Ｘ  ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ７８４２９）及び１０ｍＭヨードアセトアミド（Ｓｉｇｍａ、カタログＩ６１２５）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｉｅｓ、カタログ８７７８７）で溶解して、ユビキチン化タンパク質を安定化させた。製造業者のプロトコルに従ってＰｉｅｒｃｅ  Ｃｌａｓｓｉｃ  ＩＰ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ２６１４６）を使用して免疫沈降を行った。手短に言えば、ＩＰ溶解緩衝液１．２５ｍｌ中のタンパク質２ｍｇを、対照アガロースビーズと４℃で１時間混合してインキュベートして、溶解物を予め清澄化し、非特異的シグナルを低下させた。次いで、未結合溶解物を、１２μｇ／反応のマウスＦｐｎアミノ酸２２４〜３０８のＧＳＴ融合タンパク質に対して生じさせたアフィニティー精製した抗Ｆｐｎ抗体Ｆ３０８と共に一晩インキュベートした。免疫複合体を、１反応当たり１４μｌの沈降Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ／Ｇ  Ｐｌｕｓ  Ａｇａｒｏｓｅビーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ２０４２３）をピペッティングすることによって捕捉し、スラリーを穏やかな転倒型混合で４℃で１．５時間インキュベートした。ビーズを洗浄し、免疫複合体をＤＴＴ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログＮＰ０００９）を含むＳＤＳ  ＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ試料緩衝液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログＮＰ０００７）７５μｌで直接溶出した。
【０３５５】
免疫沈降後、それぞれ、フェロポーチン及びユビキチンを検出するためのウサギ抗マウスＭＴＰ１抗血清（Ａｌｐｈａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログＭＴＰ１１−Ａ）及びマウス抗モノ−及びポリユビキチン化コンジュゲートモノクローナル抗体（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログＢＭＬ−ＰＷ８８１０）を用いたウエスタンブロット法によって、試料を分析した。マウスモノクローナル抗ウサギＩｇＧ軽鎖（Ａｂｃａｍ、カタログａｂ９９６９７）及び抗マウスＩｇＧ  Ｈ＆Ｌ（Ａｂｃａｍ、カタログａｂ６７８９）ＨＲＰコンジュゲートを二次抗体として使用した。
【０３５６】
１１種のＦｐｎ阻害剤の選択をこのアッセイで試験し、ヘプシジンと比較した。図１及び表５に示されるように、細胞をＦｐｎ阻害剤で処理すると、１０分以内に迅速なユビキチン化が起こり（図１上部パネル）、２時間後のＦｐｎ分解が起こる（図１下部パネル）。Ｆｐｎ阻害剤によるＦｐｎ分解の程度は、ヘプシジンの効果に匹敵した。しかしながら、ヘプシジン処理は、Ｆｐｎ阻害剤処理と比較してより高い分子量を有するユビキチン化Ｆｐｎをもたらし、ヘプシジンによるポリユビキチン化対Ｆｐｎ阻害剤によるモノユビキチン化をそれぞれ示唆している。
【０３５７】
表５  Ｆｐｎユビキチン化及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の要約。Ｆｐｎ阻害剤による処理のＦｐｎ分解及びＦｐｎユビキチン化に対する効果を、ウエスタンブロットの目視検査によって点数化した（＋ヘプシジンに匹敵する；−効果なし；＋／−中間効果）。
【表１０】
2018536641.tif 000155
【０３５８】
図１  Ｆｐｎ阻害剤がマウスマクロファージ細胞株で発現されるＦｐｎのユビキチン化及び分解を誘因する。Ｊ７７４細胞をＦｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡと共に一晩インキュベートしてＦｐｎの発現を誘導した。次いで、細胞を、ヘプシジン内部移行アッセイ（表１参照）で決定されたＩＣ５０濃度の約１０倍のヘプシジン（ヘプシジン、１５０ｎＭ）又はＦｐｎ阻害剤実施例化合物２０８番（２１０ｎＭ）、実施例化合物１６７番（１．５μＭ）、実施例化合物１２７番（１２０ｎＭ）、実施例化合物１５２番（４０ｎＭ）で１０分又は１２０分間処理した後、収穫し、抗Ｆｐｎ抗体Ｆ３０８で免疫沈降した。モック処理細胞を１２０分後に収穫した（対照）。
【０３５９】
免疫沈降物を抗Ｆｐｎ抗体ＭＴＰ１で免疫ブロットすると、ヘプシジンで処理した試料（上のパネル）と同様の程度で、Ｆｐｎ阻害剤による処理の１２０分後のフェロポーチンの消失が明らかになった。Ｆｐｎの急速なユビキチン化は、Ｆｐｎ阻害剤及びヘプシジンによる細胞の処理の１０分後に観察された。タンパク質の分子量標準をｋＤで左に示す。
【０３６０】
６．フェロポーチン阻害剤による鉄流出の阻害
フェロポーチンを介した鉄送出を遮断する能力に関するヘプシジン及びフェロポーチン阻害剤化合物の活性を、下記のようにＴ４７Ｄ細胞（ＥＣＡＣＣ、カタログ８５１０２２０１）で試験した。
【０３６１】
細胞を、３５００００個細胞／ウェルを含む２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ６６２１６０）に蒔き、増殖培地を含む５００μＭ  Ｌ−アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７９５４３７）中１００μＭ  ５８Ｆｅ（硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）、Ｖｉｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｔｃｈ  ＲＯＲ  ３０８５番）と一晩インキュベートした。細胞を、鉄取り込み緩衝液５００μｌ（ＩＵＢ；ＰＩＰＥＳ  ４０ｍＭ、カタログＰ１８５１、グルコース一水和物１０ｍＭ、カタログ４９１５８、塩化ナトリウム２６０ｍＭ、カタログ７１３７９、塩化カリウム２０ｍＭ、カタログＰ９５４１、硫酸マグネシウム２ｍＭ、カタログ６３１３８、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で１回、次いで除去緩衝液（２分間のインキュベーション、ＢＰＤＳ  １００μＭ、カタログ１１８９０及びＮａ２Ｓ２Ｏ４  ５００μＭ、カタログ１５７９５３、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＩＵＢ）で１回、そして再度ＩＵＢで２回洗浄した。ヘプシジン（Ｂａｃｈｅｍ）又はフェロポーチン阻害剤の系列希釈（４μＭ〜０．００６４μＭ、５倍希釈）をウェル当たり０．６ｍｌの総体積で添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。上清を回収し、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｌｅｍｅｎｔ  ２）を用いて５８Ｆｅを測定した。タンパク質濃度測定のためにペレットを収穫した。結果を、細胞溶解物中のタンパク質１ｍｇ当たりの上清中５８Ｆｅ  ｎｇとしてプロットする。実施例化合物１２７番は、内因性Ｆｐｎリガンドヘプシジンと同様の効力で鉄流出を阻害した（図２）。
【０３６２】
図２  ヘプシジン（ＩＣ５０：０．０８６μＭ）及び実施例化合物１２７番（ＩＣ５０：０．０８０μＭ）の代表的な鉄流出阻害。
【０３６３】
７．ナイーブマウスにおける低鉄血症
野生型（ＷＴ）ナイーブマウスへの合成ヘプシジンの注射は、処理３〜４時間後に最大の効果で血清鉄レベルの低下（ビヒクル対照から４０〜５０％）をもたらした（Ｒｉｖｅｒａ，２００５；図３Ａ）。このデータは、注射されたヘプシジンが十二指腸腸細胞及び脾細胞上のフェロポーチン（Ｆｐｎ）の内部移行を誘因し、血清鉄の急速な低下を引き起こすことを示唆した。同様に、経口投与された低分子量Ｆｐｎ阻害剤は、ヘプシジンに匹敵する効力で用量依存的様式でＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血清鉄のレベルを低下させた（図３Ｂ）。このデータは、インビボでのＦｐｎ阻害剤の急性効果を試験するための単純で信頼性の高いモデルとしてのＷＴマウスの使用を確認した。
【０３６４】
９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｎｖｉｅｒ、フランス）に標準飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ３４３６）を与え、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積の化合物又は対応する量のビヒクルで経口（ｐ．ｏ．）処理した。Ｆｐｎ阻害剤を、０．５％メチルセルロース／水又は２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／水中に製剤化し、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇ体重でマウスに経口投与した。３時間後、マウスを死ぬ前にイソフルランチャンバー中で麻酔し、血液を後眼窩出血により採取した。マウスを頚椎脱臼によって屠殺し、脾臓、肝臓及び十二指腸を採取し、バイオマーカー分析に使用した。全ての実験は、責任ある獣医当局によって承認されたライセンスに従って行った。血液をゲル含有ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）に遠心分離することによって血清を単離し、血清鉄をＭＵＬＴＩＧＥＮＴ  Ｉｒｏｎアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、６Ｋ９５）により測定した。１群当たり８匹のマウスを使用し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定による一元配置ＡＮＯＶＡを行って、実験群間の統計学的差異を分析した。ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける選択されたＦｐｎ阻害剤の有効性を表６に示す。
【０３６５】
図３  ヘプシジン及び実施例化合物９４（実施例化合物９４番）によるフェロポーチン阻害剤によって誘導された血清鉄減少。
【０３６６】
Ａ示される時間、合成ヘプシジン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄の動態。＊−＊＊＊−はＰＢＳ処理マウスと比較して統計学的に有意な血清鉄減少を示す。
【０３６７】
Ｂ示される量のヘプシジン（ｉ．ｐ．）又は実施例化合物９４（実施例化合物９４番）（ｐ．ｏ．）のいずれかで３時間処理したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄レベル。
【０３６８】
表６  ナイーブマウス低鉄血症モデルで試験したＦｐｎ阻害剤の有効性。
【０３６９】
血清鉄減少が、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇでナイーブＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスに経口で投与された選択されたフェロポーチン阻害剤によって誘導された。投与後３時間での相対的血清鉄減少を、Ｆｐｎ阻害剤を投与した動物の血清鉄値の平均値をビヒクル処理動物の値から差し引くことによって計算した。次いで、ビヒクル処理群と化合物処理群との間の平均血清鉄値の差をビヒクル対照群の血清鉄の平均値で割って百分率として列挙した。
【表１１】
2018536641.tif 000156
【０３７０】
８．貧血ラットにおける鉄吸収の防止
フェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害剤が鉄吸収を遮断するインビボ有効性を評価するために、一連のＦｐｎ阻害剤を鉄吸収についての貧血ラットモデルで試験した。ヘモグロビン（Ｈｂ）値がＦｐｎ阻害剤化合物の投与１日前に７〜８ｇ／ｄｌに達するまで、Ｗｉｓｔａｒラット（３〜４週齢、ｎ＝５、Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ）に、低鉄飼料（Ｐｒｏｖｉｍｉ−Ｋｌｉｂａ、カタログ２０３９）を与えた。０．５ｍｇ／ｋｇの硫酸第一鉄を経口施用する１時間前に、メチルセルロース又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ中に製剤化した試験化合物を経口投与した。鉄投与１時間前（−１時間）、Ｆｐｎ阻害剤の投与直後（０時間）並びに試験化合物投与の１時間後（１時間）、３時間後（３時間）及び時折最大６時間後（６時間）に、尾静脈穿刺によって血液試料を採取した。血清鉄レベルを測定し（Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ６Ｋ９５）、試験化合物投与３時間後の血清鉄の上昇の阻害を、鉄吸収遮断におけるＦｐｎ阻害剤の有効性の尺度として計算した（表７）。図４に示されるように、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇでのＦｐｎ阻害剤実施例化合物５５番の経口投与は、鉄投与前のビヒクル処理動物の血清鉄レベルと比較し、鉄の投与を受けなかったビヒクル処理動物におけるベースライン血清鉄レベルについて補正した場合、鉄投与３時間後に血清鉄レベルをそれぞれ５４％、７２％及び８９％低下させた。
【０３７１】
表７  Ｆｐｎ阻害剤を鉄吸収の阻害について貧血ラットモデルで試験した。鉄の投与前にビヒクルで処理した対照群と比較して、経口鉄投与を受けなかった対照群の平均ベースライン血清鉄レベルに補正した血清鉄レベルの相対阻害値（％）を示す。示される用量のＦｐｎ阻害剤で処理した群（ｎ＝５）の平均値を示す。化合物処理群とビヒクル処理群との間に観察された統計学的に有意な（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ）差を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。
【０３７２】
図４  Ｆｐｎ阻害剤実施例化合物５５番による貧血ラットにおける鉄吸収の用量依存性遮断。硫酸第一鉄（０．５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与の１時間前に、実施例化合物５５番を３ｍｇ／ｋｇ（明青色線）、１０ｍｇ／ｋｇ（緑色線）又は３０ｍｇ／ｋｇ（暗青色線）で経口投与した。実施例化合物５５番の投与は、ビヒクル（赤色線）で処理した動物における鉄投与の３時間後に観察された血清鉄の増加の統計的に有意な（ｐ＜０．００１）及び用量依存的阻害をもたらした。一定用量の鉄を受けなかったビヒクル処理群のベースライン血清鉄レベルも示す（黒色線）。平均を標準偏差と共に、各処理群及び時点についてプロットする。
【表１２】
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【０３７３】
９．β２−ミクログロブリン欠損マウスにおける高鉄血症の補正
ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵の感知に関与する遺伝子の変異が、マウス及びヒトにおいて鉄過剰を引き起こす。肝細胞上のＨＦＥ、ＨＪＶ及びＴＦＲ２分子は、適切なヘプシジン産生のシグナル伝達に必要であり、その欠損は、病態生理学的に低いヘプシジンレベル及び過剰な鉄吸収をもたらす。ＨＦＥ突然変異は、白人の成人における遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨ）の最も頻繁な原因である。ＨＦＥは、β２−ミクログロブリンと会合し、骨形成タンパク質受容体（ＢＭＰＲ）経路を通したヘプシジン転写調節に関与するＭＨＣクラスＩ様膜分子である。ＨＦＥ−／−マウスは、ヘプシジンレベルが低下し、高鉄血症及び高い肝臓鉄レベルを発症するので、ヒトの鉄過剰を研究するのに適した動物モデルとなっている（Ｚｈｏｕ，１９９８）。β２−ミクログロブリンがＨＦＥの細胞表面発現及び機能に必要であるため、β２−ミクログロブリン欠損マウス（ｂ２ｍ−／−）は、ＨＦＥ−／−動物と同様に、高鉄血症及びヘモクロマトーシスを発症する（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｖｏｌａｎｄ，１９９６）。ＨＦＥ−／−マウスが入手不可能であるため、ｂ２ｍ−／−マウスを鉄過剰のモデルとして使用した。パイロット研究により、ＨＦＥ−／−及びｂ２ｍ−／−マウスは、類似の鉄代謝関連パラメータを有することが確認された。
【０３７４】
雌及び雄ホモ接合ｂ２ｍ−／−マウスは、６〜７週齢でＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂ６．１２９Ｐ２−Ｂ２ｍｔｍ１Ｕｎｃ／Ｊ、ストック番号：００２０８７）から供給され、標準試料（Ｈａｒｌａｎ  Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ３４３６）を自由に与えた。年齢及び性別が一致するＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒによって供給された。鉄過剰におけるフェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害剤の急性効果を試験するために、ｂ２ｍ−／−マウスを、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積の化合物又は対応する量のビヒクルで処理した。Ｆｐｎ阻害剤化合物を、０．５％メチルセルロース／水又は２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／水中に製剤化し、５０ｍｇ／ｋｇ体重でマウスに経口投与した。ＷＴ対照はビヒクルのみを受けた。３時間後、マウスを死ぬ前にイソフルランチャンバー中で麻酔し、血液を後眼窩出血により採取した。マウスを頚椎脱臼によって屠殺し、脾臓、肝臓及び十二指腸を採取し、バイオマーカー分析に使用した。全ての実験は、責任ある獣医当局によって承認されたライセンスに従って行った。血液をゲル含有ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に遠心分離することによって血清を単離し、血清鉄をＭＵＬＴＩＧＥＮＴ  Ｉｒｏｎアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ６Ｋ９５）により測定した。１群当たり４〜９匹のマウスを使用し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定による一元配置ＡＮＯＶＡを適用して、実験群間の統計学的差異を分析した。
【０３７５】
鉄過剰の状態におけるＦｐｎ阻害剤実施例化合物４０番及び実施例化合物９４番の効果を調べるために、ｂ２ｍ−／−マウス又はＷＴ対照にＦｐｎ阻害剤又はビヒクルを３時間投与した。その遺伝的欠損のために、ビヒクルで処理したｂ２ｍ−／−マウスは、ＷＴマウスと比較して有意に高い血清鉄レベルを示した（図５、Ａにおいて６０μＭ及びＢにおいて５６μＭの群平均）。５０ｍｇ／ｋｇの実施例化合物４０番又は実施例化合物９４番でｂ２ｍ−／−マウスを３時間処理すると、上昇した血清鉄がＷＴ対照で観察されたレベルに補正された（図４）。これらのデータは、疾患関連モデルにおける低分子量フェロポーチン阻害剤の急性有効性を実証した。表８に要約されるように、血清鉄の補正がさらなる試験で観察された。
【０３７６】
図５  ３時間のフェロポーチン阻害剤実施例化合物４０番／メチルセルロース（Ａ．）及び実施例化合物９４番／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（Ｂ．）での処理によるｂ２ｍ−／−マウスにおける血清鉄レベル上昇の完全な補正。
【０３７７】
表８  血清鉄レベル上昇の低下についてβ２−ミクログロブリン欠損マウスモデルで試験したＦｐｎ阻害剤
示される用量のＦｐｎ阻害剤をβ２−ミクログロブリン欠損マウスに経口投与した１時間後（＃）又は３時間後（＃＃）に血液を採取し、血清鉄濃度を測定した。Ｆｐｎ阻害剤を投与した動物の血清鉄値の平均値をビヒクル処理動物の値から差し引くことによって計算した、相対的血清鉄レベル低下（％）を示す。次いで、ビヒクル処理群と化合物処理群との間の平均血清鉄値の差をビヒクル対照群の血清鉄の平均値で割って百分率として列挙した。性別依存性の差が著しく認められたため、雌（♀）動物と雄（♂）動物について値を別々に列挙する。化合物処理群とビヒクル処理群との間に観察された統計学的に有意な（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ）差を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。
【表１３】
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【０３７８】
１０．β２−ミクログロブリン欠損マウスにおける鉄過剰の防止
腸内のヘプシジンレベルの低下及び鉄吸収の増加の結果として、標準飼料でのβ２−ミクログロブリン欠損（ｂ２ｍ−／−）マウスは、肝臓、心臓及び膵臓中に過剰量の鉄を蓄積する。パイロット研究は、ｂ２ｍ−／−における肝臓の鉄負荷が３〜４週齢で始まり、肝臓鉄レベルが６週齢の野生型（ＷＴ）マウスの肝臓鉄含量の最大４倍に達することを示した。さらに、離乳直後に３週齢のｂ２ｍ−／−マウスに低鉄含量（ＬＩＤ）の飼料を与えると、６〜７週齢までに肝臓の鉄負荷が防がれた。Ｆｐｎ阻害剤がｂ２ｍ−／−マウスにおける肝臓鉄蓄積を防止する有効性を調べた。ＬＩＤを与えた３週齢のｂ２−／−マウスに、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクル（メチルセルロース；１０ｍｌ／ｋｇ）のいずれかを投与した。マウスは、１ｍＭの硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）及び１０ｍＭアスコルビン酸を補充した飲料水にアクセスした。Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルの投与、引き続いて鉄含有水への曝露を１４日間繰り返した。マウスを安楽死させ、肝臓及び脾臓の鉄含量をＩＣＰ−ＯＥＳ（全ての鉄同位体）によって分析し、肝組織を５８Ｆｅ濃度（ＩＣＰ−ＭＳ）についても分析した。表９に要約したデータは、２週間のＦｐｎ阻害剤の経口投与が、ｂ２ｍ−／−マウスにおける肝臓の鉄負荷及び脾臓鉄濃度の増加を防ぎ、腸と脾臓の両方におけるフェロポーチンの阻害を示していることを示している。
【０３７９】
これらのデータは、低分子量フェロポーチン阻害剤がｂ２−／−マウスにおける肝臓の鉄負荷を防止する有効性を実証し、これは、疾患関連モデルにおける概念の証明を提供する。
【０３８０】
表９  Ｆｐｎ阻害剤を肝臓鉄過剰の阻害についてβ２−ミクログロブリン欠損マウスモデルで試験した。
【０３８１】
示される用量のＦｐｎ阻害剤によるβ２−ミクログロブリン欠損マウスの１４日間の処理（ｐ．ｏ．；ｂ．ｉ．ｄ）後に、肝臓及び脾臓を回収した。総肝臓及び脾臓組織鉄濃度を、ＩＣＰ−ＯＥＳを用いて測定し、５８Ｆｅ肝臓濃度をＩＣＰ−ＭＳで測定した。ビヒクル対照の平均値により、Ｆｐｎ阻害剤を投与された動物の組織鉄価の平均値とビヒクル処理動物の組織鉄価の平均値との差を正規化することによって計算された組織鉄レベルの相対的変化（％）を示す。性別依存性の差が著しく認められたため、雌（♀）動物と雄（♂）動物について値を別々に列挙する。化合物処理群とビヒクル処理群との間に観察された統計学的に有意な（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ）差を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。ｎｄ、未決定；ｎａ、入手不可能。
【表１４】
2018536641.tif 000159
【０３８２】
１１．中間型β−サラセミアのマウスモデルにおける貧血、無効な赤血球生成及び鉄過剰の改善
β−サラセミアは、寿命が減少した異常な赤血球をもたらすヘモグロビンのβ−グロビン遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝性貧血である。最も重篤な形態である重症型サラセミアは、輸血を必要とし、二次的鉄過剰を招く。中間型サラセミアの患者は、中等度の輸血非依存性貧血を有するが、非効率的な赤血球生成及びヘプシジン産生の慢性的抑制のために鉄過剰を発症する。
【０３８３】
前の実施例に示されるように、ヘプシジンと同様の経口フェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害剤は、インビトロで細胞からのフェロポーチン媒介鉄送出を遮断し、野生型マウスにおける投与時に一時的に血清鉄を減少させた。これらの知見及び公開された研究（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＰＪ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２０１３，Ｇｕｏ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ，ＪＣＩ，２０１３  ａｎｄ  Ｃａｓｕ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１６）に基づいて、老化した赤血球からの鉄吸収及び再利用を制限することにより中間型サラセミアの鉄負荷を防止し、赤血球生成を改善するその能力に関して、Ｆｐｎ阻害剤を調べた。輸血非依存性β−サラセミアのマウスモデルを用いてＦｐｎ阻害剤の有効性を調査した。β１及びβ２グロビン遺伝子のヘテロ接合性欠損を有するマウス（Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスと呼ばれる）は、輸血非依存性貧血、無効な赤血球生成、脾腫並びに脾臓、肝臓及び腎臓における二次的鉄過剰を発症する。ヘテロ接合性Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、８〜１８週齢でＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂ６；１２９Ｐ−Ｈｂｂ−ｂ１ｔｍ１Ｕｎｃ  Ｈｂｂ−ｂ２ｔｍ１Ｕｎｃ／Ｊ、ストック番号：００２６８３）から供給され、実験中、自由に低鉄試料（Ｈａｒｌａｎ  Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ２０３９、１３．４ｐｐｍのＦｅ）を与えた。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスに、２０もしくは６０ｍｇ／ｋｇの化合物又はビヒクルとしてのメチルセルロース（１０ｍｌ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、カタログ２７４４２９）のいずれかを１日２回投与した。両投与間で、マウスは６時間、１ｍＭ硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）（Ｖｉｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａ、バッチ番号ＲＯＲ  ３０９６）及び１０ｍＭアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ７９５４３７）を補充した飲料水を利用した。飲料水中に供給された硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）の濃度を、２５０ｐｐｍの鉄含量を有する標準的なげっ歯類飼料の摂取の代替に調整した。残りの１８時間、硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）及びアスコルビン酸を含まない水を提供した。個々の実験で、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルの投与、引き続いて鉄含有水への曝露を２０〜４６日間繰り返した。
【０３８４】
野生型及びｂ２ｍ−／−マウスで前に示されたように、Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスにおいて３時間投与されたＦｐｎ阻害剤は、このマウス株においても血清鉄レベルを効率的に低下させ（表１０）、これらの小分子が鉄制限を引き起こす能力を証明した。
【０３８５】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、ヘモグロビンレベルが７０〜８０ｇ／Ｌの範囲の貧血である。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスにおける２週間のＦｐｎ阻害剤の経口投与は、ビヒクル処理マウスと比較してヘモグロビンレベルを有意に上昇させた（表１０）。ビヒクル処理群と比較した化合物投与群のヘモグロビンレベルの変化は、試験終了までに１９〜２２ｇ／Ｌに達した。さらなる血液学的パラメータを、自動血液細胞分析装置を用いて末端血液で測定した。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスをＦｐｎ阻害剤で処理すると、赤血球数、ヘマトクリットが増加し、網状赤血球濃度及び赤血球分布幅（ＲＤＷ）が減少し、赤血球生成の改善が示された。さらに、Ｆｐｎ阻害剤を受けたＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、ビヒクル群と比較して血液中の白血球数が有意に減少し、疾患モデルの病理学的変化したパラメータの補正におけるＦｐｎ阻害剤の有益な効果をさらに実証した。そのため、Ｆｐｎ阻害剤は、中間型サラセミアのマウスモデルにおいて、貧血を有意に改善し、血液組成を補正した。
【０３８６】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの非効率的赤血球生成は、脾臓における赤血球前駆細胞の過度の増殖を引き起こし、脾腫をもたらす。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスをＦｐｎ阻害剤で処理すると、脾臓重量が有意に減少するので、Ｆｐｎ阻害剤が脾腫を回復させる能力が強調された（表１０）。
【０３８７】
フローサイトメトリー並びにＴｅｒ１１９（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ１７−５９２１）及びＣＤ４４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ１０３０２８）マーカーを用いて骨髄及び脾臓における分化赤血球前駆細胞の割合を分析することにより、赤血球生成に対するＦｐｎ阻害剤の効果を試験した。Ｆｐｎ阻害剤で処理したＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスから単離した骨髄又は脾臓細胞は、ビヒクル処理したＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスと比較して、有意に減少した割合の初期赤血球前駆細胞前赤芽球、好塩基球及び多染赤芽球の並びに増加した割合の成熟赤血球を含んでいた（表１０）。これらのデータは、Ｆｐｎ阻害剤がＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスにおける非効率的赤血球生成を改善し、血液中の改善された血液学的パラメータと一致することを実証した。
【０３８８】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウス及びサラセミア患者の血清エリスロポエチンレベルは、貧血、低酸素症及び非効率的赤血球生成に対するフィードバック応答のために上方制御される（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＩ，２０１３）。Ｆｐｎ阻害剤で処置したＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、ビヒクル群と比較して、おそらく部分的に補正された貧血及び改善された赤血球生成の結果として、有意に少ない血清エリスロポエチン（ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡ  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．ＤＹ９５９）を産生した（表１０）。
【０３８９】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスのエリスロポエチンレベルの上昇は、ヘプシジンを抑制することが知られている赤血球調節ホルモンであるエリスロフェロンの過剰発現を誘発した（Ｋａｕｔｚ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１４）。血清エリスロポエチン減少と一致して、エリスロフェロンｍＲＮＡ発現は、ビヒクルのみを投与したものと比較して、Ｆｐｎ阻害剤処理Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの脾臓において有意に低下した（表１０）。エリスロフェロンは、髄外赤血球生成の結果として、Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの脾臓中で大量に増殖する赤血球前駆細胞によって産生される。そのため、脾臓におけるエリスロフェロン発現に対するＦｐｎ阻害剤の効果は、赤血球生成改善によって媒介される。
【０３９０】
サラセミア患者の非効率的赤血球生成及び慢性的に低いヘプシジンレベルによる鉄需要の増加は、臓器鉄負荷及び関連する病的状態、例えば肝細胞癌及び心不全を引き起こす（Ｒｉｖｅｌｌａ  Ｓ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１５）。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、肝臓、脾臓及び腎臓中の高鉄含量並びに十二指腸におけるフェロポーチン発現増加に対して不十分に低いヘプシジンレベルの結果として過剰量の鉄を吸収する（Ｇａｒｄｅｎｇｈｉ  Ｓ．，Ｂｌｏｏｄ，２００７）。ビヒクル又はＦｐｎ阻害剤で処理したＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの臓器における総肝臓鉄及び５８Ｆｅ含量を、それぞれ誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）及び誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）によって分析した。Ｆｐｎ阻害剤を投与されたＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの肝臓及び脾臓中の５８Ｆｅ濃度は、ビヒクル処理マウスのものと比較すると有意に低く、Ｆｐｎ阻害剤が臓器の鉄蓄積を防止することを示した（表１０）。
【０３９１】
Ｆｐｎ阻害剤は全身利用可能であるため、十二指腸、脾臓及び肝臓を含む全てのフェロポーチン発現組織において鉄送出を遮断することができる。したがって、Ｆｐｎ阻害剤は十二指腸からの鉄吸収を防止することが期待されるが、肝臓及び脾臓中に前から存在する鉄を除去することはできないだろう。実際、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルで処理したマウスの総肝臓鉄は変化しないままであった（図示せず）。重要なことに、Ｆｐｎ阻害剤は、Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの脾臓及び肝臓における５８Ｆｅ濃度を有意に低下させ、これらの小分子が鉄負荷を防止する能力を実証した。
【０３９２】
さらに、蛍光指示薬、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログＣ６８２７）を用いて、骨髄細胞で活性酸素種（ＲＯＳ）を検出した。フローサイトメトリー分析は、ビヒクル処理Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスと比較して、Ｆｐｎ阻害剤が成熟赤血球細胞でＲＯＳを有意に減少させることを示した（表１０）。
【０３９３】
これらのデータは、貧血及び無効な赤血球生成の改善、並びに脾腫の減少、並びに中間型β−サラセミアの疾患モデルにおけるさらなる肝臓及び脾臓の鉄負荷の防止における、経口投与された低分子量フェロポーチン阻害剤の疾患修飾能力を実証した。
【表１５】
2018536641.tif 000160
【０３９４】
表１０中間型サラセミアのマウスモデル（Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウス）におけるフェロポーチン阻害剤の有効性示されるＦｐｎ阻害剤を、２７日間（実施例化合物１２７）又は４６日間（実施例化合物４０）、１日２回投与した。データを、ヘモグロビンについてのビヒクル対照群との差として、及び示される他の全てのパラメータについてのビヒクル対照群に対する変化％として表す。
【０３９５】
実施例化合物の調製
一般的な実験の詳細
商業的に入手可能な試薬及び溶媒（ＨＰＬＣグレード）を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０ＭＨｚ分光計又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計４００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は百万分率である。
【０３９６】
適切なＳＮＡＰカートリッジ及び勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステムの順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製した。或いは、適切なＣ１８  ＳＮＡＰカートリッジ及び逆相溶離液を用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステム又は分取ＨＰＬＣ（別途記載の場合）を使用して逆相で化合物を精製した。
【０３９７】
分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ
【表１６】
2018536641.tif 000161
【表１７】
2018536641.tif 000162
【表１８】
2018536641.tif 000163
【表１９】
2018536641.tif 000164
【表２０】
2018536641.tif 000165
【表２１】
2018536641.tif 000166
【表２２】
2018536641.tif 000167
【表２３】
2018536641.tif 000168
【表２４】
2018536641.tif 000169
【表２５】
2018536641.tif 000170
【表２６】
2018536641.tif 000171
【表２７】
2018536641.tif 000172
【表２８】
2018536641.tif 000173
【表２９】
2018536641.tif 000174
【表３０】
2018536641.tif 000175
【表３１】
2018536641.tif 000176
【０３９８】
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＢＨ３  ボラン
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣａＣＯ３  炭酸カルシウム
ＣＢｚ  ベンジルオキシカルバメート
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ｄ（１又は複数の）日
ＤＡＳＴ  Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ−４−スルファニル）エタンアミン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  （１又は複数の）時間
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＨＭＤＳ  カリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド
ＫＨＳＯ４  重硫酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ  塩化リチウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  （１又は複数の）分
ＭＷ  分子量
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム（鉱油中６０％）
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＭＯＦ  オルトギ酸トリメチル
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
実施例化合物１番
【化１１７】
2018536641.tif 000177
【０３９９】
実施例化合物１番は、国際公開第２０１１／０２９８３２号に記載されるように調製することができる。
【０４００】
中間体
上記のスキームＡ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（Ａ１）
【化１１８】
2018536641.tif 000178
【０４０１】
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（８．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．７ｇ、７２．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．０５ｍｌ、７２．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中懸濁液をＮ２でパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）ですすぎ、濾液を真空下で除去して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標記化合物（１１．３ｇ、７２％）が灰白色固体として得られた。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）
【化１１９】
2018536641.tif 000179
【０４０３】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（Ａ１）（１１．３ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（５９．３ｍｌ、７１１．７２ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（９．７ｇ、１００％）が灰白色固体として得られた。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄｔ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、８．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
上記のスキームＢ：
（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（Ｂ１）
【化１２０】
2018536641.tif 000180
【０４０５】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（０．１５ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を、５０ｂａｒでＨ２を使用して室温で１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）の溶液中へ１ｍｌ／分の流量で１０％パラジウム炭素を用いるＨ−Ｃｕｂｅに供した。溶媒を真空中で蒸発させると、標記化合物（１９０ｍｇ、６４％）が白色固体として得られた。精製せずに使用した。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．４２（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：１３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
上記のスキームＣ：
２−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｃ１）
【化１２１】
2018536641.tif 000181
【０４０７】
ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３（１．５１ｍｌ）を３−ホルミルピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、１５時間攪拌した。反応物を氷／水（２５ｍｌ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製によって、標記化合物（４５．５ｍｇ、２２．４％）が黄色固体として得られた。
【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１３４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｃ２）
【化１２２】
2018536641.tif 000182
【０４０９】
ＤＣＭ中１Ｍ  ＴＢＳＣｌ／（０．３６９ｍｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１）（４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に滴加した。反応物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（４４ｍｇ、５２．８％）が黄色油として得られた。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタンアミン（Ｃ３）
【化１２３】
2018536641.tif 000183
【０４１１】
ＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（０．０９ｍｌ）を３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２）（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中氷冷溶液（０℃）に滴加した。反応物を室温に加温させ、２時間攪拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）、引き続いてＨ２Ｏ（１ｍｌ）、次いで２０％ｗ／ｗ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（１０ｍｇ、２２．４％）が黄色油として得られた。
【０４１２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）
【化１２４】
2018536641.tif 000184
【０４１３】
２−ニトロアニリン（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．０１ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中攪拌懸濁液に、室温で塩化アクリロイル（１１．８ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標記化合物（６．９５ｇ、７８％）が黄色固体として得られた。
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．２８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（Ｅ）
【化１２５】
2018536641.tif 000185
【０４１５】
１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸（０．５９０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）中混合物に添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。さらに１２Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、塩基性になるまでＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって、粗標記化合物が紫色固体（０．５７１ｇ、２４％、純度５６％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０４１６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２３４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｆ）
【化１２６】
2018536641.tif 000186
【０４１７】
２−（クロロメチル）−６−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＢｏｃ無水物（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌した。水を反応物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをｎ−ヘキサン〜酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（５：９５）〜ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、必要な生成物が黄色油（０．７ｇ、２２％）として得られた。必要な生成物は混合物として得られ、これは分離できず、次のステップに使用した。
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），
Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）
【化１２７】
2018536641.tif 000187
【０４１９】
３−フルオロ−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、プロパ−２−エノイルクロリド（１．０ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（６０４ｍｇ、８７％）が黄色固体として得られた。
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｈ）
【化１２８】
2018536641.tif 000188
【０４２１】
塩化アクリロイル（１．０３ｍｌ、１２．６７ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−ニトロアニリン（０．７２９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．３４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濾過し、残渣をアセトンですすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．５２ｇ、４７％）が黄色固体として得られた。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２２７．００［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ）
【化１２９】
2018536641.tif 000189
【０４２３】
２−メトキシ−６−ニトロアニリン（０．５２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中Ｎ２パージ攪拌懸濁液に、塩化アクリロイル（０．７５４ｍｌ、９．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．６７４ｇ、９６％）が橙色固体として得られた。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２２３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）
【化１３０】
2018536641.tif 000190
【０４２５】
塩化アクリロイル（３．８ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．５７ｇ、６２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中懸濁液にゆっくり添加し、混合物を室温で３日間及び還流で６時間攪拌した。さらなる塩化アクリロイル（３．８ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．９５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流でさらに２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をアセトンですすぎ、合わせた濾液を真空下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（３５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍｌ）に再溶解した。混合物を１５分間激しく攪拌した。相を分離し、有機相をさらなる飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発させた。シリカプラグ（０〜４％Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンの勾配で溶出）を通して流すことによって精製すると、標記化合物（１．０４ｇ、３２％）が淡黄色固体として得られた。
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＫ−Ｉ：
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１）
【化１３１】
2018536641.tif 000191
【０４２７】
２−クロロ−５−フルオロアニリン（３．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、室温でプロパ−２−エノイルクロリド（５．０ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（３．９９ｇ、８４％）が白色固体として得られた。
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ２）
【化１３２】
2018536641.tif 000192
【０４２９】
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１）（３．９９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（６ｍｌ）のＮ２パージ溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．８ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２時間攪拌したままにした。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（１．０８ｇ、２０％）が白色固体として得られた。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ３）
【化１３３】
2018536641.tif 000193
【０４３１】
２，４−ジフルオロアニリン（２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．５６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、室温でプロパ−２−エノイルクロリド（３．７ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製し、ヘプタンで研和すると、標記化合物（２．９ｇ、１００％）が白色固体として得られた。
【０４３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ４）
【化１３４】
2018536641.tif 000194
【０４３３】
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ３）（２．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ溶液に、０℃で赤色発煙硝酸（１．６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を２時間攪拌したままにした。反応物を氷水に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、ヘプタンで研和して粗生成物をベージュ色固体として得た（３．２３ｇ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．２５ｇ、３５．５％）が白色固体として得られた。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ５）
【化１３５】
2018536641.tif 000195
【０４３５】
２，５−ジフルオロアニリン（１．５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．４２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中Ｎ２パージ攪拌溶液に、室温でプロパ−２−エノイルクロリド（５．０ｍｌ、６１．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得て、これをヘプタンで研和すると、標記化合物（２．９１ｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３，６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ６）
【化１３６】
2018536641.tif 000196
【０４３７】
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ５）（２．９１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ攪拌溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．６ｍｌ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間攪拌したままにした。反応物を氷水に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．３１６ｇ、８％）が白色固体として得られた。
【０４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ７）
【化１３７】
2018536641.tif 000197
【０４３９】
２−（トリフルオロメチル）アニリン（３．１ｍｌ、２４．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７４．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、プロパ−２−エノイルクロリド（８．０ｍｌ、９９．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、ヘプタンで研和すると、標記化合物（４．７４ｇ、８６％）が白色固体として得られた。
【０４４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［２−ニトロ−６（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ８）
【化１３８】
2018536641.tif 000198
【０４４１】
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ７）（４．６４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．６ｍｌ、３４．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。反応物を氷水に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．８２９ｇ、１２％）がベージュ色固体として得られた。
【０４４２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ９）
【化１３９】
2018536641.tif 000199
【０４４３】
２，３−ジフルオロアニリン（３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｍｌ）中Ｎ２パージ溶液に、室温でプロパ−２−エノイルクロリド（１０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得て、これをヘプタンから研和すると、標記化合物（４．９７ｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【０４４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１０）
【化１４０】
2018536641.tif 000200
【０４４５】
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ９）（４．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ溶液に、０℃で硝酸（１．６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を２時間攪拌したままにした。反応物を氷／水に注ぎ入れ、溶液をＤＣＭ（５×３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをヘプタン（１００ｍｌ）で研和した。懸濁液を濾過し、残渣を回収して、両方のパラ／オルトニトロ化位置異性体の混合物をベージュ色固体（６ｇ）として得た。酸性分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（４．２ｇ）が白色固体として得られた。
【０４４６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＫ−ＩＩ：
Ｎ−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１１）
【化１４１】
2018536641.tif 000201
【０４４７】
塩化アクリロイル（０．６９ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌ）を４−アミノベンゾニトリル（２５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中氷冷懸濁液に添加した。混合物を室温に加温しながら１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をアセトン（５ｍｌ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、溶出勾配０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗精製によって、標記化合物（３５３ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：１７３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１２）
【化１４２】
2018536641.tif 000202
【０４４９】
硝酸（０．６ｍｌ）をＮ−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１１）（１．０３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）及び硫酸（４．７５ｍｌ）中氷冷溶液に滴加した。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、氷冷水に注ぎ入れ、混合物をＤＣＭ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。溶出勾配０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物（１．２ｇ、９３％）が黄色固体として得られた。
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｌ）
【化１４３】
2018536641.tif 000203
【０４５１】
２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（１８ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．０７ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３０４ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。触媒量のＤＭＡＰ（０．７３ｇ、０．００６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（７ｇ、４４％）が灰白色油して得られた。
【０４５２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：１６７．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１：
一般的手順１：エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１）
【化１４４】
2018536641.tif 000204
【０４５３】
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１２．３５ｍｌ、１０７．６９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３−チオキソプロピル）カルバメート（２０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中懸濁液に、ＣａＣＯ３（５．３ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソクラティック溶出２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標記化合物（２２ｇ、６９．６％）が黄色固体として得られた。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２）
【化１４５】
2018536641.tif 000205
【０４５５】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３−チオキソプロピル）カルバメート（１０ｇ、４８．９５ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（５．７３ｍｌ、５３．８５ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．９ｍｌ、２６．４３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（１０．２ｇ、６０％、純度８３％）が黄色固体として得られた。
【０４５６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３）
【化１４６】
2018536641.tif 000206
【０４５７】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カルバモチオイルエチル）カルバメート（０．８９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート（０．９３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（０．７６９ｇ、５８％）が黄色油として得られた。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．８８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（４）
【化１４７】
2018536641.tif 000207
【０４５９】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−カルバモチオイルプロピル）カルバメート（５３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．３１ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（１３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（７２６ｍｇ、９３％）が黄色油として得られた。
【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順２：メチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５）
【化１４８】
2018536641.tif 000208
【０４６１】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４４ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２）（１０．２ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に添加し、混合物を室温で１２時間、次いで４０℃で２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物（１．９６ｇ、３０％）が褐色固体として得られた。
【０４６２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順３：メチル２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６）
【化１４９】
2018536641.tif 000209
【０４６３】
メチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５）（１．９６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（２．３１ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８３ｍｌ、１０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中懸濁液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．５９７ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．４ｇ、３８％、純度９０％）が黄褐色固体として得られた。
【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順４：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（７）
【化１５０】
2018536641.tif 000210
【０４６５】
メチル２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６）（７４％、２．９４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７５ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３８ｍｌ、１７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液にＤＭＡＰ（１６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗残渣をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＦＣＣによって精製すると、所望の生成物３．８ｇが得られた。
【０４６６】
一般的な手順５：２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）
【化１５１】
2018536641.tif 000211
【０４６７】
水酸化リチウム（０．４８ｍｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（７）（３．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４０ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＡｃＯＨを用いてｐＨ約３〜４に酸性化した。反応混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３：１、３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減少させ、ヘプタン（３×５０ｍｌ）と共沸させると、標記化合物（２．４ｇ、８４．６％）が黄色泡として得られた。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．０１（ｍ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９）
【化１５２】
2018536641.tif 000212
【０４６９】
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（１．１ｍｌ、１０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ、２１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（５．３９ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌させた。
【０４７０】
反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）及び食塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製し、次いで、ヘプタンと共沸させると、標記化合物（２．２ｇ、６２％）が黄色泡として得られた。
【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．２５（ｍ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１０）
【化１５３】
2018536641.tif 000213
【０４７２】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンアミン（３３．６９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１６ｍｇ、純度４７％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４７３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１１）
【化１５４】
2018536641.tif 000214
【０４７４】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３９．６４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２４ｍｇ、純度５９％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４７５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１２）
【化１５５】
2018536641.tif 000215
【０４７６】
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ：ＨＣｌ（７１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５分間攪拌させた後、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、引き続いてチオフェン−２−イルメタンアミン（４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、一晩攪拌させた。標記化合物（１８５ｍｇ、純度１６％）が一般的手順６に従って後処理の後に得られた。これを精製することなく次のステップに使用した。
【０４７７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１３）
【化１５６】
2018536641.tif 000216
【０４７８】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ベンジル（メチル）アミン（３６．０６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１８ｍｇ、純度５５％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４７９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１４）
【化１５７】
2018536641.tif 000217
【０４８０】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、モルホリン（２５．９３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１０ｍｇ）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４８１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１５）
【化１５８】
2018536641.tif 000218
【０４８２】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（３１．８９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１８ｍｇ、純度５９％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４８３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１６）
【化１５９】
2018536641.tif 000219
【０４８４】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（１０５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１００ｍｇ、３０％、純度８４％）が灰白色油として得られた。
【０４８５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（ジメチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１７）
【化１６０】
2018536641.tif 000220
【０４８６】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、６７％、純度８０％）が白色固体として得られた。
【０４８７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［シクロヘキシル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８）
【化１６１】
2018536641.tif 000221
【０４８８】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンアミン（４２．０４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２４ｍｇ、純度１７％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４８９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１９）
【化１６２】
2018536641.tif 000222
【０４９０】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、２−フェニルプロパン−２−アミン（４０．２４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２０ｍｇ、純度５１％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４９１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２０）
【化１６３】
2018536641.tif 000223
【０４９２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（１０３ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３９０ｍｇ、純度８９％）が白色固体として得られた。
【０４９３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（２１）
【化１６４】
2018536641.tif 000224
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２０）（３８０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＭｅＩ（１６５ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固すると、標記化合物（２８０ｍｇ、純度７２％）が灰白色固体として得られた。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。
【０４９５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カーバメート（２２）
【化１６５】
2018536641.tif 000225
【０４９６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１９９．６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルメタンアミン（５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９２．３ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１８４ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３）
【化１６６】
2018536641.tif 000226
【０４９８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１９９．６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルメタンアミン（５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９２．３ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、５７％）が白色固体として得られた。
【０４９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２４）
【化１６７】
2018536641.tif 000227
【０５００】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．０９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（４６．５４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８５ｍｇ、７６％、純度９８％）が白色固体として得られた。
【０５０１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２５）
【化１６８】
2018536641.tif 000228
【０５０２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．０９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン二塩酸塩（４８．４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９２ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【０５０３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２６）
【化１６９】
2018536641.tif 000229
【０５０４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン塩酸塩（３７．３５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【０５０５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２７）
【化１７０】
2018536641.tif 000230
【０５０６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（３ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２．２６ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．９８ｍｌ、７４．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．２５１ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４．１３ｍｇ、８９％）が黄色油として得られた。
【０５０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４４．９Ｈｚ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２８）
【化１７１】
2018536641.tif 000231
【０５０８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、（４−メチルモルホリン−３−イル）メタンアミン（３５．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、７０％）が白色固体として得られた。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，５Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．３，６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２９）
【化１７２】
2018536641.tif 000232
【０５１０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸６（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（３３．３３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９５ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３０）
【化１７３】
2018536641.tif 000233
【０５１２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（３４．４１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８９ｍｇ、７０％）が白色固体として得られた。
【０５１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリミジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３１）
【化１７４】
2018536641.tif 000234
【０５１４】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−イルメタンアミン（４８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、純度６０％）が黄色油として得られた。
【０５１５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３２）
【化１７５】
2018536641.tif 000235
【０５１６】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、（５−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（４８．１７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、４１％）が褐色固体として得られた。
【０５１７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３３）
【化１７６】
2018536641.tif 000236
【０５１８】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−イルメタンアミン（４８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９２．６８ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９５ｍｇ、５２％）が黄色固体として得られた。
【０５１９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：３９４．５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３４）
【化１７７】
2018536641.tif 000237
【０５２０】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５５．５２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．１７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、４７％）が黄色固体として得られた。
【０５２１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−カルバモイルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３５）及び
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３６）
【化１７８】
2018536641.tif 000238
【０５２２】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１８時間、ＤＭＦ（１ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）による精製後、２：１比のｂｏｃアミンとｂｏｃニトリル（８０ｍｇ）が得られた。この混合物を分離することなく次のステップに使用した。
【０５２３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４１８．５［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋及び４３６．３［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３７）
【化１７９】
2018536641.tif 000239
【０５２４】
一般的手順６と同様の様式で、室温で４時間、ＤＭＦ（６ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．３ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．１８３ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５５ｍｌ、３．１８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４０４ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、ＥｔＯＡｃ（３０％）／ヘプタン（７０％）、引き続いて１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．１９８ｇ、５１％）が黄色油として得られた。
【０５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カーバメート（３８）
【化１８０】
2018536641.tif 000240
【０５２６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８６ｍｇ、７３％）が褐色残渣として得られた。
【０５２７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（３９）
【化１８１】
2018536641.tif 000241
【０５２８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、純度７５％）、１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２７μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、９％）が白色固体として得られた。
【０５２９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４０）
【化１８２】
2018536641.tif 000242
【０５３０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、純度９０％）、１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、６８％）が黄色油として得られた。
【０５３１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４１）
【化１８３】
2018536641.tif 000243
【０５３２】
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度８０％）、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７３ｍｇ、６１％）が橙色油として得られた。
【０５３３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４２）
【化１８４】
2018536641.tif 000244
【０５３４】
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度８０％）、２−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（７４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５４ｍｇ、３０％、純度６３％）が橙色油として得られた。
【０５３５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４３）
【化１８５】
2018536641.tif 000245
【０５３６】
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２  ２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８３μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、８〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１０ｍｇ、７８％、純度８８％）が黄色油として得られた。
【０５３７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（１−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（４４）
【化１８６】
2018536641.tif 000246
【０５３８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−フェニルエタンアミン（０．０７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０３ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、８〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１０ｍｇ、７７％、純度７７％）が黄色油として得られた。
【０５３９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４５）
【化１８７】
2018536641.tif 000247
【０５４０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（４７０ｍｇ）が橙色油として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０５４１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４６）
【化１８８】
2018536641.tif 000248
【０５４２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−［２−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（４４０ｍｇ）が真空中での反応混合物の直接蒸発後に橙色油として得られた。この物質を精製せずに使用した。
【０５４３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：６４１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４７）
【化１８９】
2018536641.tif 000249
【０５４４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、純度８０％）、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）によって、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーＫＰ−ＮＨによる精製後、標記化合物（５２ｍｇ、５２％）がクリーム色固体として得られた。
【０５４５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（４８）
【化１９０】
2018536641.tif 000250
【０５４６】
一般的手順６と同様の様式で、２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０％、１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗標記化合物（７０５ｍｇ）が褐色油として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０５４７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（４９）
【化１９１】
2018536641.tif 000251
【０５４８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタンアミン（０．０３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７１ｍｇ、５６％）が黄色油として得られた。
【０５４９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５０）
【化１９２】
2018536641.tif 000252
【０５５０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純度８０％）、（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７６ｍｇ、４８％）が淡黄色油として得られた。
【０５５１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５１）
【化１９３】
2018536641.tif 000253
【０５５２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（５５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７８ｍｇ、５０％）が無色油として得られた。
【０５５３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５２）
【化１９４】
2018536641.tif 000254
【０５５４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンアミン（７９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９２ｍｇ、４６％）が無色油として得られた。
【０５５５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５３）
【化１９５】
2018536641.tif 000255
【０５５６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度９２％）、１−（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９９μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１６１ｍｇ、純度７３％、６３％）が黄色油として得られた。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５４）
【化１９６】
2018536641.tif 000256
【０５５８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度９２％）、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）メタンアミン（９３ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７９μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０５ｍｇ、６１％、純度５８％）が黄色油として得られた。
【０５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５５）
【化１９７】
2018536641.tif 000257
【０５６０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８５μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１７５ｍｇ、９５％）が黄色油として得られた。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５６）
【化１９８】
2018536641.tif 000258
【０５６２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純度８０％）、１，３−オキサゾール−２−イルメタンアミン二塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９４ｍｇ、６３％）が黄褐色油として得られた。
【０５６３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５７）
【化１９９】
2018536641.tif 000259
【０５６４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５３ｍｇ、３４％）が黄褐色油として得られた。
【０５６５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カーバメート（５８）
【化２００】
2018536641.tif 000260
【０５６６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度９２％）、１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０１ｍｇ、８８％）が淡黄色油として得られた。
【０５６７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５９）
【化２０１】
2018536641.tif 000261
【０５６８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度９２％）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５１ｍｇ、４５％）が淡黄色油として得られた。
【０５６９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６０）
【化２０２】
2018536641.tif 000262
【０５７０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度９２％）、１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１３７ｍｇ、８３％、純度７１％）が黄色油として得られた。
【０５７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６１）
【化２０３】
2018536641.tif 000263
【０５７２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、純度９５％）、（３−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（３８７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６３μｌ、４．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６３ｍｇ、４３％）が黄色油として得られた。
【０５７３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６２）
【化２０４】
2018536641.tif 000264
【０５７４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２５ｍｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【０５７５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６３）
【化２０５】
2018536641.tif 000265
【０５７６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度９２％）、（６−メチルピリダジン−３−イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、粗標記化合物（９９ｍｇ、６７％、純度７９％）が得られた。
【０５７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（６４）
【化２０６】
2018536641.tif 000266
【０５７８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６４μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６５ｍｇ、５４％）が黄色油として得られた。
【０５７９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６５）
【化２０７】
2018536641.tif 000267
【０５８０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［３−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタンアミン（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６４μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１２ｍｇ、７８％）が黄色固体として得られた。
【０５８１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６６）
【化２０８】
2018536641.tif 000268
【０５８２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４８ｍｇ、４７％）が無色油として得られた。
【０５８３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６７）
【化２０９】
2018536641.tif 000269
【０５８４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度８０％）、５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６ｍｇ、３４％）が無色油として得られた。
【０５８５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６８）
【化２１０】
2018536641.tif 000270
【０５８６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６ｍｇ、３６％）が無色油として得られた。
【０５８７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６９）
【化２１１】
2018536641.tif 000271
【０５８８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７４ｍｇ、７３％）が無色油として得られた。
【０５８９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７０）
【化２１２】
2018536641.tif 000272
【０５９０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２１６ｍｇ、６９％、純度４５％）が黄色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５９１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７１）
【化２１３】
2018536641.tif 000273
【０５９２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１５７ｍｇ、７６％、純度６２％）が黄色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５９３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７２）
【化２１４】
2018536641.tif 000274
【０５９４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純度９５％）、１−（２−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン（４７．０１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、溶媒の蒸発後に標記化合物（０．３５９ｇ、定量的）が褐色固体として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５９５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７３）
【化２１５】
2018536641.tif 000275
【０５９６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純度９５％）、１−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン（４９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０４ｍｇ、８１％、純度９６％）が白色固体として得られた。
【０５９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７４）
【化２１６】
2018536641.tif 000276
【０５９８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純度９５％）、（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ｂ１）（９３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、純度８０％）、ＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７７ｍｇ、６３％）が黄色油として得られた。
【０５９９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７５）
【化２１７】
2018536641.tif 000277
【０６００】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純度９５％）、（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩（９３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、７２％）が黄色油として得られた。
【０６０１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７６）
【化２１８】
2018536641.tif 000278
【０６０２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純度９５％）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン二塩酸塩（６２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、７２％）が無色油として得られた。
【０６０３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７７）
【化２１９】
2018536641.tif 000279
【０６０４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純度９５％）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（６５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１２ｍｇ、定量的）が無色油として得られた。
【０６０５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７８）
【化２２０】
2018536641.tif 000280
【０６０６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５．９４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタンアミン（Ｃ３）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０．１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１７．５ｍｇ、３４％、純度３０％）が橙色油として得られた。
【０６０７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：６３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ホルムアミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７９）
【化２２１】
2018536641.tif 000281
【０６０８】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６．１６μｌ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５０ｍｇ、１７％）が橙色油として得られた。
【０６０９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２番）
【化２２２】
2018536641.tif 000282
【０６１０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（３０ｍｌ）中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１１ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９）（２．２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）によって、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）、引き続いてＤＣＭ（２×２０ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）からの研和後、標記化合物（ＨＣｌ塩）（１．７ｇ、７６％）が黄色固体として得られた。
【０６１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｑ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝３８．８，７．１Ｈｚ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１３番）
【化２２３】
2018536641.tif 000283
【０６１２】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１０）（１１１．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３０ｍｇ、３４％、純度９８％）が白色油として得られた。
【０６１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）（｛２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミン（実施例化合物１５番）
【化２２４】
2018536641.tif 000284
【０６１４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１１）（１１５．９５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５ｍｇ、２７％、純度９９％）が白色油として得られた。
【０６１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．９４（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６番）
【化２２５】
2018536641.tif 000285
【０６１６】
一般的手順７と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１２）（１８０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５１ｍｇ、３４％、純度９８％）が白色油として得られた。
【０６１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７番）
【化２２６】
2018536641.tif 000286
【０６１８】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１３）（１１３．２６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４０ｍｇ、４４％、純度９９％）が白色油として得られた。
【０６１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｓ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｂｓ，２Ｈ），４．２５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｂｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）（｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミン（実施例化合物１８番）
【化２２７】
2018536641.tif 000287
【０６２０】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１４）（１０５．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０ｍｇ、２４％、純度９５％）が白色油として得られた。
【０６２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｂｓ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９番）
【化２２８】
2018536641.tif 000288
【０６２２】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１５）（１１０．１２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４０ｍｇ、４５％、純度８５％）が白色油として得られた。
【０６２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６９（ｂｓ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２１番）
【化２２９】
2018536641.tif 000289
【０６２４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１６）（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（８ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７０ｍｇ、６９％、純度８２％）が白色油として得られた。
【０６２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２番）
【化２３０】
2018536641.tif 000290
【０６２６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（ジメチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１７）（９０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１８ｍｇ、２５％）が白色油として得られた。
【０６２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．０１（ｍ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５番）
【化２３１】
2018536641.tif 000291
【０６２８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［シクロヘキシル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８）（２７５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７０ｍｇ、２９％）が灰白色油として得られた。
【０６２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．５６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｋ）：［ｍ／ｚ］：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２６番）
【化２３２】
2018536641.tif 000292
【０６３０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１９）（３０５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、３２％）が灰白色油として得られた。
【０６３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２８番）
【化２３３】
2018536641.tif 000293
【０６３２】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（２１）（２８０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中２０％ＴＦＡ（２０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５０ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。
【０６３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，６Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物３５番）
【化２３４】
2018536641.tif 000294
【０６３４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２２）（１８４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、Ｅｔ２Ｏによる沈殿後、三ＨＣｌ塩としての標記化合物（８０ｍｇ、５３％）が白色固体として得られた。
【０６３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２８（ｂｓ，３Ｈ），９．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物３６番）
【化２３５】
2018536641.tif 000295
【０６３６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３）（１４５．８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、Ｅｔ２Ｏによる沈殿後、三ＨＣｌ塩としての標記化合物（７０ｍｇ、４７％）が白色固体として得られた。
【０６３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｂｓ，３Ｈ），９．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３７番）
【化２３６】
2018536641.tif 000296
【０６３８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２４）（８６．３３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５ｍｇ、３５％）が黄色油として得られた。
【０６３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３８番）
【化２３７】
2018536641.tif 000297
【０６４０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２５）（８２．０３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３５ｍｇ、５２％）が黄色油として得られた。
【０６４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．２２−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物３９番）
【化２３８】
2018536641.tif 000298
【０６４２】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６．３６ｍｌ）を、ジオキサン（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２６）（１．３２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で４８時間攪拌すると、ＤＣＭ／ＭｅＯＨからの結晶化後、標記化合物（１．０３ｇ、７６％）が得られた。
【０６４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物４０番）
【化２３９】
2018536641.tif 000299
【０６４４】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６．５７ｍｌ、６６．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２７）（４．１３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１６時間攪拌すると、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）からの沈殿後、標記化合物（３．０４ｇ、８８％）が白色固体として得られた。
【０６４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４１番）
【化２４０】
2018536641.tif 000300
【０６４６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２８）（８０．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３１ｍｇ、４７％）が淡黄色油として得られた。
【０６４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４２番）
【化２４１】
2018536641.tif 000301
【０６４８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２９）（７９．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５．５ｍｇ、３６％）が淡黄色油として得られた。
【０６４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４３番）
【化２４２】
2018536641.tif 000302
【０６５０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３０）（８０．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２．５ｍｇ、１７％）が淡黄色油として得られた。
【０６５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物番４４番）
【化２４３】
2018536641.tif 000303
【０６５２】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリミジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３１）（７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２２ｍｇ、３７％）が黄色固体として得られた。
【０６５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４５番）
【化２４４】
2018536641.tif 000304
【０６５４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３２）（８０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５３ｍｇ、８２％）が黄色固体として得られた。
【０６５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４６番）
【化２４５】
2018536641.tif 000305
【０６５６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３３）（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３０ｍｇ、５３．７％）が褐色固体として得られた。
【０６５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４７番）
【化２４６】
2018536641.tif 000306
【０６５８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３４）（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びジオキサンＨＣｌ中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３０ｍｇ、５３％）が黄色固体として得られた。
【０６５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５６番）及び５−｛［（２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ホルムアミド］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物５４番）
【化２４７】
2018536641.tif 000307
【０６６０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−カルバモイルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３５）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３６）の混合物（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）によって、２つの生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１の勾配で溶出）後、ホルムアミド（実施例化合物５４番）（１６ｍｇ、２３％）を単離した。粗ニトリル（実施例化合物５６番）も単離し、塩基性分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、必要な生成物が褐色固体（２４ｍｇ、３７％）として得られた。
【０６６１】
ホルムアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ニトリル：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５７番）
【化２４８】
2018536641.tif 000308
【０６６２】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２１時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３７）（１９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．３０７ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９０ｍｇ、５９％）が黄色固体として得られた。
【０６６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６１番）
【化２４９】
2018536641.tif 000309
【０６６４】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２４時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（３８）（８６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２８２ｍｌ、３．３７８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配１００％ＤＣＭ、９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨ及び９０％ＤＣＭ：１０％メタノール性アンモニアで溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製、標記化合物（２４ｍｇ、４２％）が褐色固体として得られた。
【０６６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，３Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６８番）
【化２５０】
2018536641.tif 000310
【０６６６】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１６時間、ジオキサン（０．５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（３９）（１３．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５５．１μｌ）によって、ＤＣＭによる研和後、標記化合物（１１．５ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。
【０６６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６９番）
【化２５１】
2018536641.tif 000311
【０６６８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４０）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４２７μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、２０．６％）が灰白色固体として得られた。
【０６６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔｔ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７０番）
【化２５２】
2018536641.tif 000312
【０６７０】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４１）（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３４１μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８．７ｍｇ、１４％）が得られた。
【０６７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−シアノフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７１番）
【化２５３】
2018536641.tif 000313
【０６７２】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１２時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４２）（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２６１μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８ｍｇ、１８％）が黄色固体として得られた。
【０６７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７２番）
【化２５４】
2018536641.tif 000314
【０６７４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４３）（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（０．３１７ｍｌ、４．４５８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（４１ｍｇ、４５％）が白色固体として得られた。
【０６７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７３番）
【化２５５】
2018536641.tif 000315
【０６７６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（１−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（４４）（１１０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（０．４２３ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、１５％）が白色固体として得られた。
【０６７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７４番）
【化２５６】
2018536641.tif 000316
【０６７８】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４５）（４７０ｍｇ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５６ｍｇ、３５％）が淡黄色固体として得られた。
【０６７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７５番）
【化２５７】
2018536641.tif 000317
【０６８０】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４６）（４４０ｍｇ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６７ｍｇ、４２％）が淡黄色固体として得られた。
【０６８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７６番）
【化２５８】
2018536641.tif 000318
【０６８２】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（２ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４７）（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５７μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後に、標記化合物（１１ｍｇ、２６％）が黄褐色固体として得られた。
【０６８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７７番）
【化２５９】
2018536641.tif 000319
【０６８４】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（４ｍｌ）を、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（４８）（７０５ｍｇ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５６ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後に、標記化合物（１０ｍｇ、３．９％）が黄褐色固体として得られた。
【０６８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７８番）
【化２６０】
2018536641.tif 000320
【０６８６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（４９）（７５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２８８ｍｌ、３．４９５ｍｍｏｌ）、その後１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２８８ｍｌ、３．４９５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を４０℃で３時間攪拌すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、２５％）が褐色固体として得られた。
【０６８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．０４（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物７９番）
【化２６１】
2018536641.tif 000321
【０６８８】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３６ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５０）（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２４ｍｇ、３９％）が無色油として得られた。
【０６８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８０番）
【化２６２】
2018536641.tif 000322
【０６９０】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３９ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５１）（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、２３％）が無色油として得られた。
【０６９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８１番）
【化２６３】
2018536641.tif 000323
【０６９２】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４１ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５２）（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２１ｍｇ、２７％）が無色油として得られた。
【０６９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８２番）
【化２６４】
2018536641.tif 000324
【０６９４】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で４時間、ＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５３）（１６１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（７２ｍｇ、５４％）が白色固体として得られた。
【０６９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８３番）
【化２６５】
2018536641.tif 000325
【０６９６】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で４時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５４）（２０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６６ｍｇ、４４％）が淡黄色固体として得られた。
【０６９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８４番）
【化２６６】
2018536641.tif 000326
【０６９８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ジオキサン（７ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５５）（１４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５８ｍｇ、４９％）が無色ガラスとして得られた。
【０６９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２８−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８５番）
【化２６７】
2018536641.tif 000327
【０７００】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４９ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５６）（９５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で３時間攪拌すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、１７％）が淡黄色油として得られた。
【０７０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８６番）
【化２６８】
2018536641.tif 000328
【０７０２】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２７ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５７）（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で３時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１６ｍｇ、３８％）が透明油として得られた。
【０７０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８７番）
【化２６９】
2018536641.tif 000329
【０７０４】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５１ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５８）（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に５０℃で１時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、１９％）が黄褐色固体として得られた。
【０７０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８８番）
【化２７０】
2018536641.tif 000330
【０７０６】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２６ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５９）（５１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に５０℃で１時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１２ｍｇ、３０％）が橙色油として得られた。
【０７０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８９番）
【化２７１】
2018536641.tif 000331
【０７０８】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１．４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６０）（１３７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、純度７１％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．４ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（４６ｍｇ、５９％）が淡黄色固体として得られた。
【０７０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物９０番）
【化２７２】
2018536641.tif 000332
【０７１０】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．８ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６１）（３６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に室温で１６時間添加すると、標記化合物（２０３ｍｇ、５５％）が白色固体として得られた。固体を、ヘプタンを添加したＤＣＭ／ＭｅＯＨからの沈殿から得て、引き続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。
【０７１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）（ＣＨ２シグナルは溶媒によって不明瞭）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９１番）
【化２７３】
2018536641.tif 000333
【０７１２】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６２）（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．４９ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（４２ｍｇ、４２％）が黄色／褐色固体として得られた。
【０７１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９３番）
【化２７４】
2018536641.tif 000334
【０７１４】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６３）（９９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、純度７９％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３２ｍｇ、５１％）が淡褐色固体として得られた。
【０７１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９５番）
【化２７５】
2018536641.tif 000335
【０７１６】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（６４）（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に室温で１８時間添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２３ｍｇ、４８％）が黄色固体として得られた。
【０７１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９６番）
【化２７６】
2018536641.tif 000336
【０７１８】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６５）（１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に室温で１５時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（４６ｍｇ、５１％）が橙色固体として得られた。
【０７１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｑ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９７番）
【化２７７】
2018536641.tif 000337
【０７２０】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２４ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６６）（４８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１０ｍｇ、２６％）が無色油として得られた。
【０７２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９８番）
【化２７８】
2018536641.tif 000338
【０７２２】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１７ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６７）（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８ｍｇ、２７％）が無色油として得られた。
【０７２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９９番）
【化２７９】
2018536641.tif 000339
【０７２４】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６８）（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２０ｍｇ、６９％）が無色油として得られた。
【０７２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１００番）
【化２８０】
2018536641.tif 000340
【０７２６】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３６ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６９）（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１９ｍｇ、３３％）が無色油として得られた。
【０７２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０１番）
【化２８１】
2018536641.tif 000341
【０７２８】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（２．１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７０）（２１６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、純度４５％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２．１ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６７ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。
【０７２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．９１−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０２番）
【化２８２】
2018536641.tif 000342
【０７３０】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７１）（１５７ｍｇ、７６％、純度６２％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５０ｍｇ、６２％）が白色固体として得られた。
【０７３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０３番）
【化２８３】
2018536641.tif 000343
【０７３２】
一般的手順２と同様の様式で、室温で５時間、ジオキサン（４．４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７２）（１２７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．６２２ｍｌ、２．４８７ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２６ｍｇ、２５％）が黄色固体として得られた。
【０７３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０４番）
【化２８４】
2018536641.tif 000344
【０７３４】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７３）（１０４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、純度９６％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３５ｍｇ、４２％）が淡黄色固体として得られた。
【０７３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０５番）
【化２８５】
2018536641.tif 000345
【０７３６】
一般的手順２と同様の様式で、４５℃で２０時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７４）（０．０７７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２８７ｍｌ、３．４４９ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２５ｍｇ、４０％）が黄色固体として得られた。
【０７３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０６番）
【化２８６】
2018536641.tif 000346
【０７３８】
一般的手順２と同様の様式で、４５℃で２０時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７５）（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．３４５ｍｌ、４．１４３ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２１ｍｇ、２９％）が黄色固体として得られた。
【０７３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）（｛２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−２−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミン（実施例化合物１０７番）
【化２８７】
2018536641.tif 000347
【０７４０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１２時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７６）（９４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４５４ｍｌ、１．８１６ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２７ｍｇ、３５％）が無色油として得られた。
【０７４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１−８．２２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．００−４．８７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０８番）
【化２８８】
2018536641.tif 000348
【０７４２】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７７）（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５３ｍｌ、２．１１９ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３６．７ｍｇ、４０％）が無色油として得られた。
【０７４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１１０番）
【化２８９】
2018536641.tif 000349
【０７４４】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．２８ｍｌ、１３．１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７８）（１９１．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、純度３０％）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１５時間添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８．９ｍｇ、２３．５％）が黄色油として得られた。
【０７４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８５番）
【化２９０】
2018536641.tif 000350
【０７４６】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−ｙｌ）ホルムアミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７９）（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２１ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物遊離塩基（１０ｍｇ、３０％）が白色固体として得られた。
【０７４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２：
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０）
【化２９１】
2018536641.tif 000351
【０７４８】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（５０ｍｌ／１０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．１４２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（７）（１．１２ｇ）を室温で１６時間攪拌した。飽和ＫＨＳＯ４溶液を用いて反応混合物をｐＨ約１〜２に酸性化し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ／ＩＰＡ、引き続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで研和すると、標記化合物（１．２ｇ、純度５０％）がクリーム色固体として得られた。
【０７４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６３番）
【化２９２】
2018536641.tif 000352
【０７５０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタンアミン（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３７ｍｇ、１２％）が黄色固体として得られた。
【０７５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６４番）
【化２９３】
2018536641.tif 000353
【０７５２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、１２％）が得られた。
【０７５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６５番）
【化２９４】
2018536641.tif 000354
【０７５４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−（２−フルオロフェニル）メタンアミン（６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６９μｌ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、６％）が白色固体として得られた。
【０７５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム４：
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）
【化２９５】
2018536641.tif 000355
【０７５６】
一般的手順５と同様の様式で、室温で２０時間、ＴＨＦ／水（２００ｍｌ／７０ｍｌ）中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（８ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１．９１ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１０．１６ｇ、９９．７％）が黄色油として得られた。
【０７５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈは溶媒と重複）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８８）
【化２９６】
2018536641.tif 000356
【０７５８】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３）（７６９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３１０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（６８１ｍｇ、８８％）が黄色油として得られた。
【０７５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８９）
【化２９７】
2018536641.tif 000357
【０７６０】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（１２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中エチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（４）（７２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１６６ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（７９１ｍｇ）が黄色油として得られた。
【０７６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９０）
【化２９８】
2018536641.tif 000358
【０７６２】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（８．０３ｇ、４０．３５ｍｍｏｌ）、２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（１０．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．１ｍｌ、１６１．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２．３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１３．２７ｇ）が橙色油として得られた。
【０７６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ、ＮＭＲ溶媒と重複）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（９１）
【化２９９】
2018536641.tif 000359
【０７６４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（４．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．８ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍｌ、４５．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．５７０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３．３８ｇ、５６％、純度９０％）が黄色油として得られた。
【０７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３８４［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９２）
【化３００】
2018536641.tif 000360
【０７６６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（０．５００ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．１９９ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０４７ｇ、２．７５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５９ｍｌ、５．５０８ｍｍｏｌ）及びによって、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘプタン：８０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの勾配を使用）による精製後、標記化合物（０．９０５ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【０７６７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９３）
【化３０１】
2018536641.tif 000361
【０７６８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルメタンアミン（０．４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．９１９ｇ、９８％）が褐色油として得られた。
【０７６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９４）
【化３０２】
2018536641.tif 000362
【０７７０】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（３５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（１．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリダジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（０．８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８９ｍｌ、１６．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、引き続いて第２のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．８７８ｇ、４５％）が無色油として得られた。
【０７７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９５）
【化３０３】
2018536641.tif 000363
【０７７２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−イルメタンアミン（０．４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．５４５ｇ、５８％）が淡黄色固体として得られた。
【０７７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９６）
【化３０４】
2018536641.tif 000364
【０７７４】
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、純度８７％）、（５−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン（２９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３９ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）後、粗標記化合物（６００ｍｇ、８５％、純度８５％）が黄色油として得られた。
【０７７５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（９７）
【化３０５】
2018536641.tif 000365
【０７７６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２４ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン塩酸塩（１．１３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ、１３．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．５３ｇ、８５％）が淡桃色粉末として得られた。
【０７７７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９８）
【化３０６】
2018536641.tif 000366
【０７７８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、（３−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）後、粗標記化合物（４１７ｍｇ）が黄色油として得られた。
【０７７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９９）
【化３０７】
2018536641.tif 000367
【０７８０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタンアミン（１４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、粗標記化合物（０．７０９ｍｇ、定量的、純度８１％）が黄色油として得られた。
【０７８１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１００）
【化３０８】
2018536641.tif 000368
【０７８２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８８）（６８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（６１５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１６ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（８２４ｍｇ、８５％）が黄色油として得られた。
【０７８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−メチル−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１０１）
【化３０９】
2018536641.tif 000369
【０７８４】
一般的手順６と同様の様式で、２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８８）（０．３１５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１１９ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１８ｍｌ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４１６ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる）による精製後、標記化合物（０．１３４ｇ、２７％）が無色油として得られた。
【０７８５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］カルバメート（１０２）
【化３１０】
2018536641.tif 000370
【０７８６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８９）（６６１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（６８９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４１ｍｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９１４ｍｇ、９３％、純度９３％）が黄色油として得られた。
【０７８７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）
【化３１１】
2018536641.tif 000371
【０７８８】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（３５．３ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９０）（１３．３ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物（１２．８ｇ）が灰白色固体として得られた。
【０７８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０４）
【化３１２】
2018536641.tif 000372
【０７９０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（９１）（４５６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３３６ｍｇ、１００％）がベージュ色固体として得られた。生成物を精製することなく後の反応に使用した。
【０７９１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２６１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０５）
【化３１３】
2018536641.tif 000373
【０７９２】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９２）（０．９０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（４．８５２ｍｌ、５８．２３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．８４０ｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【０７９３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０６）
【化３１４】
2018536641.tif 000374
【０７９４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９３）（０．９１９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（４．２２ｍｌ）によって、標記化合物（０．８４０ｇ、９７％）が褐色残渣として得られた。
【０７９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（重水、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．４５〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４３（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０７）
【化３１５】
2018536641.tif 000375
【０７９６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９４）（８７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（３．１０ｍｌ）によって、標記化合物（７６４ｍｇ、定量的）が灰白色固体として得られた。生成物を精製することなく後の反応に使用した。
【０７９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０８）
【化３１６】
2018536641.tif 000376
【０７９８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９５）（０．５４５ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（４．２２ｍｌ）によって、標記化合物（０．５３０ｇ、定量的）が淡黄色泡として得られた。
【０７９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（重水、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．４１（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：遊離塩基として２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２分）
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０９）
【化３１７】
2018536641.tif 000377
【０８００】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９６）（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２．６５ｍｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｍアンモニアの勾配で溶出）による精製後、標記化合物遊離塩基（２８３ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
【０８０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７７−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１０）
【化３１８】
2018536641.tif 000378
【０８０２】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１４．４５ｍｌ、５７．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（９７）（１．５３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。標記化合物（１．３２ｇ、９３％）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）からの沈殿後の濾過によって単離した。
【０８０３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１１）
【化３１９】
2018536641.tif 000379
【０８０４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）及び粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル−）エチル］カルバメート（９８）（４１７ｍｇ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２５ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０８０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１２）
【化３２０】
2018536641.tif 000380
【０８０６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）及び粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９９）（７０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度８１％）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１１ｍｇ、２５％）が褐色固体として得られた。
【０８０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）
【化３２１】
2018536641.tif 000381
【０８０８】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１００）（８２３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）によって、標記化合物（７９４ｍｇ、定量的）が黄褐色固体として得られた。
【０８０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１４）
【化３２２】
2018536641.tif 000382
【０８１０】
一般的手順２と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−メチル−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１０１）（０．４８２ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．３２５ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．４２０ｇ、９９％）が黄色固体として得られた。
【０８１１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）
【化３２３】
2018536641.tif 000383
【０８１２】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．８９ｍｌ、１１．５５ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］カルバメート（１０２）（０．９１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．１３ｇ、８５％、純度６４％）が淡橙色油として得られた。化合物を精製することなく次のステップに使用した。
【０８１３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２番）
【化３２４】
2018536641.tif 000384
【０８１４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３３．７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（１１．６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６０ｍｇ、４３％）が橙色固体として得られた。
【０８１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．００（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３番）
【化３２５】
2018536641.tif 000385
【０８１６】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１．５時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（１９．４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（６．５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４５ｍｇ、７２％）が無色油として得られた。
【０８１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アセトアミド｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４番）
【化３２６】
2018536641.tif 000386
【０８１８】
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２番）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で塩化アセチル（６．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を完了するまで攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させると、必要な生成物（３０ｍｇ、８５％）が白色固体として得られ、これはさらに精製する必要がなかった。
【０８１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５番）
【化３２７】
2018536641.tif 000387
【０８２０】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（６５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（２９．１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（７．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２１ｍｇ、２１．５％）が橙色固体として得られた。
【０８２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．３６（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６番）
【化３２８】
2018536641.tif 000388
【０８２２】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（６５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（２４．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（７．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２１ｍｇ、２３％）が橙色固体として得られた。
【０８２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，６Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１１番）
【化３２９】
2018536641.tif 000389
【０８２４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（６５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルバルデヒド（２１．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（７．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３０ｍｇ、３４％）が橙色固体として得られた。
【０８２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２０番）
【化３３０】
2018536641.tif 000390
【０８２６】
一般的手順３と同様の様式で、室温で６時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（４９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５ｍｇ、４．４％）が白色油として得られた。
【０８２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４番）
【化３３１】
2018536641.tif 000391
【０８２８】
一般的手順３と同様の様式で、室温で３時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４４．５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４０ｍｇ、２７％）が黄色油として得られた。
【０８２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２７番）
【化３３２】
2018536641.tif 000392
【０８３０】
一般的手順３と同様の様式で、室温で６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−カルバルデヒド（６１ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７９ｍｌ、６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１５０ｍｇ、７５％）が褐色油として得られた。
【０８３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｌ）：［ｍ／ｚ］：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−［２−（｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３４番）
【化３３３】
2018536641.tif 000393
【０８３２】
一般的手順３と同様の様式で、室温で６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルバルデヒド（５５．９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９３．６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（２１．７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３５ｍｇ、２１％）が褐色油として得られた。
【０８３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｌ）：［ｍ／ｚ］：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５０番）
【化３３４】
2018536641.tif 000394
【０８３４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２時間、ＤＣＥ（２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０４）（１００ｍｇ、３３６ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（５９ｍｇ、３３６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、４７０ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２４ｍｇ、１６％）が橙色固体として得られた。
【０８３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５９番）
【化３３５】
2018536641.tif 000395
【０８３６】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２時間、ＤＣＥ（９ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１１）（９０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（４９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９１ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５０ｍｇ、３８％）が黄色固体として得られた。
【０８３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６０番）
【化３３６】
2018536641.tif 000396
【０８３８】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２時間、ＤＣＥ（１２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１２）（１１１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（５９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、９％）が黄色固体として得られた。
【０８３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２３（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，４Ｈ），７．１３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，４Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３０．３［Ｍ−Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−［２−（｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６２番）
【化３３７】
2018536641.tif 000397
【０８４０】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１５分間、ＤＣＥ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、純度８６％）及び６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４６ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（７７ｍｇ、３３％）が黄色固体として得られた。
【０８４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１４番）
【化３３８】
2018536641.tif 000398
【０８４２】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（８９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３４２ｍｌ、１．９６１ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８３ｍｇ、遊離塩基）が褐色固体として得られた。ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中遊離塩基及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を室温で攪拌すると、真空中で溶媒を蒸発させた後に標記化合物（１１１ｍｇ、４２％）が得られた。
【０８４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１３９番）
【化３３９】
2018536641.tif 000399
【０８４４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純度５６％）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルバルデヒド（１１２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０７ｍｇ、７５．９％）がクリーム色固体として得られた。
【０８４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１４０番）
【化３４０】
2018536641.tif 000400
【０８４６】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純度５６．３％）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルバルデヒド（１１２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５５ｍｇ、９６．４％）が灰白色固体として得られた。
【０８４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１３４番）
【化３４１】
2018536641.tif 000401
【０８４８】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）（１５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、純度６４％）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、遊離塩基化合物（５３ｍｇ、４８％）が無色油として得られた。
【０８４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
遊離塩基（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２０μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２ｍｌ）中で攪拌すると、溶媒を真空中で除去した後、標記化合物（４４ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【０８５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６４番）
【化３４２】
2018536641.tif 000402
【０８５１】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）（２７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、４４％）が淡黄色固体として得られた。
【０８５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順７：２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９４番）
【化３４３】
2018536641.tif 000403
【０８５３】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（２．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１．１２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．６ｍｌ、５９．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３０℃で６日間攪拌させた（反応をＬＣＭＳによって監視した）。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて中和した。４：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（４×１００ｍｌ）を用いて水層を抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、引き続いて中性逆相カラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜６０％ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、標記化合物（０．１７３ｇ、１０％）が黄色油として得られた。
【０８５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物９４番−ＨＣｌ塩）
【化３４４】
2018536641.tif 000404
【０８５５】
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．３８ｍｌ、９．８２ｍｍｏｌ）を、２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９４番）（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させると、標記化合物（１．１６ｇ、７０％）が灰白色固体として得られた。
【０８５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−［２−（｛３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３３番）
【化３４５】
2018536641.tif 000405
【０８５７】
一般的手順７と同様の様式で、９０℃でＤＭＦ（１ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）によって、勾配１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（９５：５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（４３ｍｇ、２２％）が黄色油として得られた。
【０８５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｌ）：［ｍ／ｚ］：［ｍ／ｚ］：３９３．１３
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１１６）
【化３４６】
2018536641.tif 000406
【０８５９】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３８ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｆ）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で加熱した。完了（ＬＣＭＳ）後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５で溶出）によって黄色油（８５ｍｇ、２４％）として精製した。
【０８６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，４．２Ｈｚ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：５０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３２番）
【化３４７】
2018536641.tif 000407
【０８６１】
一般的手順２を用いて同様の様式で、０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１１６）（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．５ｍｌ）中ＨＣｌ（６１３ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応物を１８時間攪拌し、溶媒を真空中除去して白色固体を得て、Ｅｔ２Ｏ及びｎ−ペンタン（４５ｍｇ、６０％）で洗浄した。
【０８６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，６Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｌ）：［ｍ／ｚ］：４０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３１番）
【化３４８】
2018536641.tif 000408
【０８６３】
一般的手順７と同様の様式で、９０℃でＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）によって、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（２０ｍｇ、１３％）が褐色油として得られた。
【０８６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：［ｍ／ｚ］：４１０．５
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１１７）及びＮ−ベンジル−２−（２−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１８）
【化３４９】
2018536641.tif 000409
【０８６５】
一般的手順７と同様の様式で、９０℃で１８時間アルゴン下で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｆ）（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５〜７％で溶出）による精製後、赤色固体、（ｂｏｃ脱保護生成物、３５０ｍｇ、２７％）と白色固体としての期待される生成物（１３３ｍｇ、２１％）の混合物が得られた。
【０８６６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：５２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋及び４２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物３０番）
【化３５０】
2018536641.tif 000410
【０８６７】
−７８℃に冷却したＮ−ベンジル−２−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１８）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、純度５３％）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液７３５μｌ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。反応物を室温に加温させ、１８時間攪拌した。アンモニア（水溶液）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー後、必要な生成物（３．２ｍｇ、４％）を単離した。化合物を、同じ溶出条件を用いる分取ＴＬＣを用いてさらに精製した。
【０８６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−［２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５１番）
【化３５１】
2018536641.tif 000411
【０８６９】
一般的手順７と同様の様式で、室温で３日間、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０４）（１００ｍｇ、３３６ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（Ｅ）（１５５ｍｇ、３６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）によって、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、２ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０ｍｇ、６％）が褐色固体として得られた。
【０８７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−（２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５２番）
【化３５２】
2018536641.tif 000412
【０８７１】
一般的手順７と同様の様式で、室温で３日間、アセトン（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５．７ｍｇ、３．６％）が褐色固体として得られた。
【０８７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１１５番）
【化３５３】
2018536641.tif 000413
【０８７３】
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で２４時間、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（３００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１６０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９２２ｍｌ、１１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１０２ｍｇ、３４％）が黄色油として得られた。
【０８７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２９番）
【化３５４】
2018536641.tif 000414
【０８７５】
一般的手順７と同様の様式で、室温で７日間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０４）（８０％、１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（０．７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．１９ｍｌ、４０．２９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、勾配６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）による精製後、遊離塩基化合物（２３０ｍｇ）が得られた。
【０８７６】
次いで、ガラス状固体をＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌すると、標記化合物（３１０ｍｇ、２３％）がＨＣｌ塩として得られた。
【０８７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物５８番）
【化３５５】
2018536641.tif 000415
【０８７８】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０５）（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（２５９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１７ｍｌ、１２．５３ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．８Ｍアンモニアの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（６４ｍｇ、２２％）が褐色固体として得られた。
【０８７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（メチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１２番）
【化３５６】
2018536641.tif 000416
【０８８０】
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物９４番）（１１４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４３ｍｌ、１．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を室温で１時間攪拌した。ＭｅＩ（０．０５９ｍｌ、０．９４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４０時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基（１８ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．０５ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮すると、標記化合物（２４ｍｇ、２１％）が黄色固体として得られた。
【０８８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８−８．３９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  Ｈ２Ｏ  ｐｅａｋ），３．９９−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１１３番）
【化３５７】
2018536641.tif 000417
【０８８２】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）酢酸（１１４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８４ｍｌ、２．２０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した後、遊離塩基化合物（７３ｍｇ）が得られた。ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中遊離塩基及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を室温で２時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮すると、標記化合物（９７ｍｇ、５１％）が褐色固体として得られた。
【０８８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１９）
【化３５８】
2018536641.tif 000418
【０８８４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（純度５６％、５００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（６７ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５５２ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１４９ｍｇ、５１％）が無色油として得られた。
【０８８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：３３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（シクロプロピルメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１４８番）
【化３５９】
2018536641.tif 000419
【０８８６】
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で３２時間、２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１９）（１４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｍアンモニアの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（５ｍｇ、２％）が黄色油として得られた。
【０８８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２２（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２２番）
【化３６０】
2018536641.tif 000420
【０８８８】
一般的手順７を用いて同様の様式で、室温で５日間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０６）（４０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（３１６．９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１８ｍｌ、０．０２ｍｏｌ）によって、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後に、遊離塩基生成物が得られた。
【０８８９】
遊離塩基生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で１時間処理すると、標記化合物（１３２ｍｇ、２１％）が淡黄色固体として得られた。
【０８９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，５．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２９番）
【化３６１】
2018536641.tif 000421
【０８９１】
一般的手順７をと同様の様式で、室温で９日間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０８）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１９３．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１１ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後に、遊離塩基生成物が得られた。
【０８９２】
遊離塩基生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌで３０分間処理すると、標記化合物（２６ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。
【０８９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．２，５．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順８：２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５５番）
【化３６２】
2018536641.tif 000422
【０８９４】
ＤＢＵ（１５．３７μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０９）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）中懸濁液に添加した。Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗中間体を得て、これをＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と８０℃で３時間さらに反応させた。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、次いで、１０Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくり添加して塩基性にした。次いで、混合物を水（１０ｍｌ）でさらに希釈し、４：１クロロホルム／ＩＰＡ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗物質を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（８ｍｇ、６７％）が無色フィルムとして得られた。
【０８９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５８番）
【化３６３】
2018536641.tif 000423
【０８９６】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１０）（６６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．８ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）によって、粗中間体が得られ、これをＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄粉末（１８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とさらに反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５〜１０％３Ｍアンモニアの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１７６ｍｇ、２５％）が淡黄色泡として得られた。
【０８９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７４番）
【化３６４】
2018536641.tif 000424
【０８９８】
一般的手順８と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０７）（３８２ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１６１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３００ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製、引き続いてＤＣＭ中０〜２％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を用いるｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを使用する第２の精製後に、必要なＭｉｃｈａｅｌ中間体（１６３ｍｇ、３１％）が黄色油として得られた。
【０８９９】
Ｍｉｃｈａｅｌ中間体（１６３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（３２ｍｇ）と８０℃で１時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてｋｐ−ＮＨシリカカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、１２％）がベージュ色固体として得られた。
【０９００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６５番）
【化３６５】
2018536641.tif 000425
【０９０１】
一般的手順８と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）（５２８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６４ｍｌ、０ｍｏｌ）によって、粗Ｍｉｃｈａｅｌ中間体（５０％、６９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得て、次いで、これをＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（４０ｍｇ）と８０℃で１．５時間反応させると、ＤＣＭ中２〜４０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９９ｍｇ、３２％）が淡黄色固体として得られた。
【０９０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８８番）
【化３６６】
2018536641.tif 000426
【０９０３】
一般的手順８と同様の様式で、室温で３時間、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１４）（３１５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１１４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２６６ｍｌ、１．７８１ｍｍｏｌ）によって、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨの勾配で溶出するｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを用いる精製後、必要なＭｉｃｈａｅｌ中間体（１４２ｍｇ、４２％）が黄色油として得られた。
【０９０４】
Ｍｉｃｈａｅｌ中間体（１４２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（４２ｍｇ）と８０℃で１．５時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（７ｍｇ、７％）が褐色固体として得られた。
【０９０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジルＮ−（３−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル）カルバメート（実施例化合物１７９番）
【化３６７】
2018536641.tif 000427
【０９０６】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９４番−遊離塩基）（１６６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ベンジル（３−オキソプロピル）カルバメート（９７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．５８７ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加すると、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９４ｍｇ、３９％）が淡黄色油として得られた。
【０９０７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（３−アミノプロピル）［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６３番）
【化３６８】
2018536641.tif 000428
【０９０８】
ベンジルＮ−（３−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル）カルバメート（実施例化合物１７９番）（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ＨＢｒ（１：１、１ｍｌ）中溶液を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（１６ｍｇ、４５％）が無色油として得られた。
【０９０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（ブチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５７番）
【化３６９】
2018536641.tif 000429
【０９１０】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９４番−遊離塩基）（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ブタナール（１２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５０ｍｇ、７３％）が黄色油として得られた。
【０９１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛ビス［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５２番）
【化３７０】
2018536641.tif 000430
【０９１２】
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で３日間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９４番−遊離塩基）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（４９２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０３ｍｌ、１７ｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎアンモニアの勾配で溶出）及び第２の塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１０ｍｇ、１．５％）が灰白色固体として得られた。
【０９１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｑ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７７−４．５２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［ビス（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６６番）
【化３７１】
2018536641.tif 000431
【０９１４】
一般的手順７と同様の様式で、４５℃で３時間、次いで５５℃で１時間、ＤＭＦ（１ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４０番）（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６７ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎアンモニアの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０ｍｇ、７％）が白色固体として得られた。
【０９１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４３番）
【化３７２】
2018536641.tif 000432
【０９１６】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（６６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（３９４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（９２４μｌ、６．１８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中鉄粉末（２８６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０３ｍｇ、３４％）が白色固体として得られた。
【０９１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５３番）
【化３７３】
2018536641.tif 000433
【０９１８】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５８μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を４０℃で７３時間攪拌すると、逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（Ａ＝水／０．１％ＮＨ３；Ｂ＝ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ３；１０％Ａ／Ｂは２カラム体積、１０〜３０％Ａ／Ｂは４カラム体積、３０〜６０％Ａ／Ｂは１０カラム体積、６０〜１００％は５カラム体積の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２３ｍｇ、１８％）が褐色ガラス状固体として得られた。
【０９１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），４．６３−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２７４番）
【化３７４】
2018536641.tif 000434
【０９２０】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（５．５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９３μｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を４０℃で１８時間加熱し、室温で２日間攪拌し、次いで、４０℃で４時間加熱すると、逆相クロマトグラフィー［１０〜１００％（水＋０．１％アンモニア）／（ＭｅＣＮ＋０．１％アンモニア）の勾配で溶出］による精製後、標記化合物（７ｍｇ、３％）がガラス状褐色固体として得られた。
【０９２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム５：
Ｎ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物７番）
【化３７５】
2018536641.tif 000435
【０９２２】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルボン酸（４３．４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（０．１２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、水（２５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）によってベージュ色固体（８０ｍｇ、７１％）として精製した。
【０９２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．２３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，７Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルホルムアミド）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８番）
【化３７６】
2018536641.tif 000436
【０９２４】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４２．８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（０．１７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、水（２５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって無色固体（３８ｍｇ、４８％）として精製した。
【０９２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホンアミド）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９番）
【化３７７】
2018536641.tif 000437
【０９２６】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニルクロリド（６６．３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、反応物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、必要な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって無色固体（３８ｍｇ、４８％）として単離した。
【０９２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ベンジル−２−｛２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０番）
【化３７８】
2018536641.tif 000438
【０９２８】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０４）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びベンゼンイソシアネート（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、反応物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、必要な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって無色固体（４６ｍｇ、６２％）として単離した。
【０９２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ）７．２５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），
３．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム６：
一般的手順９：２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１２１番）
【化３７９】
2018536641.tif 000439
【０９３０】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（１．６５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、純度５６％）、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５７１ｍｌ、３．２７７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中溶液を、マイクロ波照射下１５０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、水（２０ｍｌ）で希釈し、４：１クロロホルム／ＩＰＡ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた残渣をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で２時間処理した。真空中で蒸発させると、標記化合物（０．１３１ｇ、４３％）が白色固体として得られた。
【０９３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１３５番）
【化３８０】
2018536641.tif 000440
【０９３２】
一般的手順９と同様の様式で、マイクロ波中１５０℃で１時間、２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）（１７３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）によって、塩基性分取−ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２６ｍｇ、１６％）が灰白色固体として得られた。
【０９３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム７：
エチル２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２０）
【化３８１】
2018536641.tif 000441
【０９３４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（３７９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、エチル２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１３ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加すると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０１ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【０９３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２１）
【化３８２】
2018536641.tif 000442
【０９３６】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（５６８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、エチル２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２６ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加すると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５７０ｍｇ、３１％、純度６２％）が白色固体として得られた。
【０９３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２２）
【化３８３】
2018536641.tif 000443
【０９３８】
一般的手順４と同様の様式で、室温で２０時間、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中エチル２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２０）（２０１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１４６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍｌ、０．６０８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３４５ｍｇ、９４％）が無色油として得られた。
【０９３９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２３）
【化３８４】
2018536641.tif 000444
【０９４０】
一般的手順４と同様の様式で、室温で７２時間、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中エチル２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２１）（０．５７０ｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、純度６２％）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５６ｇ、７．１２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６７１ｍｌ、５．０８９ｍｍｏｌ）、引き続いてさらなるＢｏｃ２Ｏ（０．４４４ｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）を添加し４時間、またＢｏｃ２Ｏ（０．４４４ｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）をさらに添加しさらに１６時間によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．１６２ｇ、純度４８％、定量的）が黄色油として得られた。
【０９４１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２４）
【化３８５】
2018536641.tif 000445
【０９４２】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２２）（３８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（８７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３５０ｍｇ、９９％、純度８３％）が白色固体として得られた。
【０９４３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０３．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５）
【化３８６】
2018536641.tif 000446
【０９４４】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２３）（１．１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、純度４８％）及びＬｉＯＨ（１２２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（８１１ｍｇ、純度５２％）が灰白色固体として得られた。
【０９４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２６）
【化３８７】
2018536641.tif 000447
【０９４６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２４）（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、純度８３％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８１ｍｇ、４４％）が無色固体として得られた。
【０９４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２７）
【化３８８】
2018536641.tif 000448
【０９４８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５）（４０６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、純度５２％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２１５ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
【０９４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２８）
【化３８９】
2018536641.tif 000449
【０９５０】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５）（０．１４６ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（０．１１４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０５ｍｌ、１．７５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２７ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０７１ｇ、３７％）がガラス状固体として得られた。
【０９５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１８番）
【化３９０】
2018536641.tif 000450
【０９５２】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４日間、次いで４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２６）（８１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５３ｍｌ）によって、標記化合物（４９ｍｇ、５８％）が白色固体として得られた。
【０９５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１９番）
【化３９１】
2018536641.tif 000451
【０９５４】
一般的手順２と同様の様式で、１２Ｍ  ＨＣｌ（０．６３５ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２７）（２１５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を１６時間攪拌した。さらなる１２Ｍ  ＨＣｌ（０．６３５ｍｌ、７．６２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させると、標記化合物（１３９ｍｇ、６８％）が白色固体として得られた。
【０９５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１２４番）
【化３９２】
2018536641.tif 000452
【０９５６】
一般的手順２と同様の様式で、１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５２４ｍｌ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２８）（０．０７１ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に４５℃で４時間添加すると、標記化合物（０．０３６ｇ、５３％）が白色固体として得られた。
【０９５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３５〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．４５〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．４１（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム８：
一般的手順１０：３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１２９）
【化３９３】
2018536641.tif 000453
【０９５８】
３−ブロモプロパノイルクロリド（１．５９ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、２−ニトロアニリン（２．１８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６３ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中氷冷溶液に滴加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）で研和して褐色沈殿を得て、これを濾過によって回収した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．９８８ｇ、２３％）が黄色結晶性固体として得られた。
【０９５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７２．９５／２７４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１３０）
【化３９４】
2018536641.tif 000454
【０９６０】
一般的手順１０と同様の様式で、室温で４０時間、トルエン（３５ｍｌ）中３−ブロモプロパノイルクロリド（２．２９ｍｌ、２３．０６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ニトロアニリン（３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１２４ｍｌ、２３．０６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３．０４ｇ、４２％）が黄色固体として得られた。
【０９６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９０．７５／２９２．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ブタンアミド（１３１）
【化３９５】
2018536641.tif 000455
【０９６２】
一般的手順１０と同様の様式で、室温で１６時間、トルエン（２５ｍｌ）中４−ブロモブタノイルクロリド（１．５６ｍｌ、１３．４８ｍｍｏｌ）、２−ニトロアニリン（１．５５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５６６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２．３５ｇ、４１％）が黄色油として得られた。
【０９６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、ＤＭＳＯによって不明瞭）、２．１３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８８．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１１：エチル２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３２）
【化３９６】
2018536641.tif 000456
【０９６４】
３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１２９）（１．０４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、エチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、純度９０％）及びＮａ２ＣＯ３（０．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を２０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、粗標記化合物（１．５ｇ、７０％、純度７０％）が得られ、これを精製せずに使用した。
【０９６５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−［２−（｛２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３３）
【化３９７】
2018536641.tif 000457
【０９６６】
一般的手順１１と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１３０）（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（０．６３４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．４２６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（２．２６ｇ、８０％、純度３９％）が得られ、これを精製せずに使用した。
【０９６７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−［２−（｛３−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３４）
【化３９８】
2018536641.tif 000458
【０９６８】
一般的手順１１と同様の様式で、室温で１６時間、４−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ブタンアミド（１３１）（２．３５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボンキシレート塩酸塩（１．１０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）によって、粗標記化合物（３．０ｇ、定量的）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０９６９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３５）
【化３９９】
2018536641.tif 000459
【０９７０】
一般的手順４と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中エチル２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３２）（１．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、純度６０％）、Ｂｏｃ２Ｏ（４７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１３μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（４７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１３μｌ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、水（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１３２ｍｇ、１２％）が黄色油として得られた。
【０９７１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３６）
【化４００】
2018536641.tif 000460
【０９７２】
一般的手順４と同様の様式で、室温で１６時間、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中２−［２−（｛２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３３）（２．２６ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８４８ｍｌ、６．４３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４３ｇ、３８％）が黄色油として得られた。
【０９７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ  ２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛３−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３７）
【化４０１】
2018536641.tif 000461
【０９７４】
一般的手順４と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中エチル２−［２−（｛３−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３４）（３．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、純度７２％）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４４ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１０ｍｌ、１５．９６ｍｍｏｌ）を室温で２４時間攪拌した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（２．３２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９６時間攪拌すると、逆相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．２８７ｇ、１０％）が黄色油として得られた。
【０９７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｂｒ  ｍ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３８）
【化４０２】
2018536641.tif 000462
【０９７６】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３５）（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２３８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ中懸濁液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物（１２１ｍｇ、７６％）が淡黄色油として得られた。
【０９７７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル−カルボキシレート（１３９）
【化４０３】
2018536641.tif 000463
【０９７８】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３６）（０．４３ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（０．５３３ｇ、９．９０５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中懸濁液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり添加して中和した。混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物が灰白色ガラス状固体（０．４４５ｇ、定量）として得られた。
【０９７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４０）
【化４０４】
2018536641.tif 000464
【０９８０】
鉄粉末（０．３６８ｇ、６．５９５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛３−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３７）（０．２８７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、純度９７％）に添加した。反応物を８０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却させた。水（５０ｍｌ）、引き続いてｐＨ約９までＮａ２ＣＯ３を添加した。水層をＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、標記化合物（０．２９１ｇ、定量的）が淡橙色油として得られた。
【０９８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４１）
【化４０５】
2018536641.tif 000465
【０９８２】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（５ｍｌ／１ｍｌ）中エチル２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３８）（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）によって、ＡｃＯＨで酸性化し、３：１ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた後、標記化合物（１００ｍｇ、６８％）が黄褐色固体として得られた。
【０９８３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２）
【化４０６】
2018536641.tif 000466
【０９８４】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（４５ｍｌ／１５ｍｌ）中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３９）（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３１９ｍｇ、８２％、純度９２％）が白色固体として得られた。
【０９８５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４３）
【化４０７】
2018536641.tif 000467
【０９８６】
一般的手順５と同様の様式で、室温で２４時間、ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／１０ｍｌ）中エチル２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４０）（２９１ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、純度８７％）及びＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２１９ｍｇ、７２％）がガラス状固体として得られた。
【０９８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４４）
【化４０８】
2018536641.tif 000468
【０９８８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール４−カルボン酸（１４１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（７７ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。
【０９８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４５）
【化４０９】
2018536641.tif 000469
【０９９０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２）（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度９２％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１０１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１２ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。
【０９９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４６）
【化４１０】
2018536641.tif 000470
【０９９２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２）（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（７２ｍｇ、４７％）が無色ガラス状固体として得られた。
【０９９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２４（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４７）
【化４１１】
2018536641.tif 000471
【０９９４】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４３）（２１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度７８％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４６ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１１１ｍｇ、５２％）が無色油として得られた。
【０９９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１６番）
【化４１２】
2018536641.tif 000472
【０９９６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で５時間及び４０℃で２０時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（０．３７８ｍｌ、４．５４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４４）（７７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（６０ｍｇ、７３％）が黄色固体として得られた。
【０９９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２０番）
【化４１３】
2018536641.tif 000473
【０９９８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（０．３４４ｍｌ、４．１２８ｍｍｏｌ）及びＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４５）（１１２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、その後１２Ｍ  ＨＣｌ（０．３４４ｍｌ、４．１２８ｍｍｏｌ）を室温でさらに２０時間及び４０℃で３時間添加すると、標記化合物（８０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
【０９９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２３番）
【化４１４】
2018536641.tif 000474
【１０００】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２５７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４６）（７２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、その後さらに１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２５７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で４時間攪拌すると、標記化合物（２８ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。
【１００１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２５番）
【化４１５】
2018536641.tif 000475
【１００２】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で１６時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（０．４０５ｍｌ、４．８６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４７）（１３１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（４８ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【１００３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（１４８）
【化４１６】
2018536641.tif 000476
【１００４】
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．４２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に一度に添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカに直接充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（０．３６ｇ、７９％）が灰白色固体として得られた。
【１００５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１１  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４９）
【化４１７】
2018536641.tif 000477
【１００６】
一般的手順１と同様の様式で、室温で２１時間、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（２．５ｍｌ、１９．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（１４８）（３．９６ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．８７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２．８４ｇ、５１．９％）が黄色油として得られ、これを放置すると凝固した。
【１００７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１５０）
【化４１８】
2018536641.tif 000478
【１００８】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（１．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４９）（２．８４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．４８ｇ、９３．６％）が黄色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１００９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＣＨシグナルはＨ２Ｏピークによって不明瞭にされた
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋及び２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５１）
【化４１９】
2018536641.tif 000479
【１０１０】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１５０）（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｌ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による再精製後、標記化合物（１．２７ｇ、８６％）が黄色油として得られた。
【１０１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＣＨシグナルはＨ２Ｏピークによって不明瞭にされた
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１５２）
【化４２０】
2018536641.tif 000480
【１０１２】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１５０）（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（０．５２ｍｌ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．５４ｇ、１００％）が黄色固体として得られた。
【１０１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５３）
【化４２１】
2018536641.tif 000481
【１０１４】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５１）（１．２７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．１１ｇ、９６．７％）がクリーム色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．４３（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５４）
【化４２２】
2018536641.tif 000482
【１０１６】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（７ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１５２）（１．５４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．４２ｇ、９９％）が淡褐色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８９．０５［Ｍ−Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５５）
【化４２３】
2018536641.tif 000483
【１０１８】
一般的手順８と同様の様式で、室温で１９時間、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５３）（１．１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．５９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．４１ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）によって、後処理後、標記化合物（１．５３ｇ、９９％）が黄色油として得られた。
【１０１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例化合物２１４番）
【化４２４】
2018536641.tif 000484
【１０２０】
一般的手順８と同様の様式で、８０℃で２時間、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５５）（１．５３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）及び鉄粉末（０．６２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）によって標記化合物（９４ｍｇ、８％）が淡褐色固体として得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの等級で溶出）による精製後、残渣（２０７ｍｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって再精製した。
【１０２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５６）
【化４２５】
2018536641.tif 000485
【１０２２】
一般的手順８と同様の様式で、室温で１９時間、ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中ＤＢＵ（１．５２ｍｌ、１０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５４）（８４．６％、１．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．４３ｇ、９９％）が黄色油として得られた。
【１０２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２１５番）
【化４２６】
2018536641.tif 000486
【１０２４】
一般的手順８と同様の様式で、８０℃で２時間、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５６）（１．４３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（０．６２ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（×３）（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配、引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１６ｍｇ、１０％）が灰白色固体として得られた。
【１０２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム９：
一般的手順１２：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５７）
【化４２７】
2018536641.tif 000487
【１０２６】
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（４．９６ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．８４ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（４．８ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を−１０℃未満で１５分間攪拌した。２８％アンモニア水（７．４６ｍｌ、３９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて１〜４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物（３．９９ｇ、８１％）が白色固体として得られた。
【１０２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５８）
【化４２８】
2018536641.tif 000488
【１０２８】
一般的手順１２と同様の様式で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（２８％水溶液、０．１５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１０２ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。
【１０２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５９）
【化４２９】
2018536641.tif 000489
【１０３０】
一般的手順１１と同様の様式で、室温で３０分間、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４．４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５７）（３．９９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）によって、１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いてシリカプラグを通して流した後、標記化合物（４．４７ｇ）が淡黄色残渣として得られた。
【１０３１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６０）
【化４３０】
2018536641.tif 000490
【１０３２】
一般的手順１１と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５８）（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．０４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．０７ｇ）が白色固体として得られた。
【１０３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５３．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６１）
【化４３１】
2018536641.tif 000491
【１０３４】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５９）（４．４７ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（２．８５ｍｌ、２２．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）によって、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（３．５４ｇ、５４％）が黄色油として得られた。
【１０３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６２）
【化４３２】
2018536641.tif 000492
【１０３６】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６０）（０．８２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．４９ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．０ｇ）が淡黄色油として得られた。
【１０３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６３）
【化４３３】
2018536641.tif 000493
【１０３８】
一般的手順５と同様の方法で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６１）（２．５２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．５７ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．２３ｇ、純度８７％、８６％）が橙色固体として得られた。
【１０３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０６．８５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６４）
【化４３４】
2018536641.tif 000494
【１０４０】
一般手的順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６２）（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（８５３ｍｇ、９３％）が淡黄色泡として得られた。
【１０４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５）
【化４３５】
2018536641.tif 000495
【１０４２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６３）（８７％、２．２３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１．６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６６ｍｌ、２６．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．０５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（２．５１ｇ、純度８２％、７９％）が橙色油として得られた。
【１０４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１６６）
【化４３６】
2018536641.tif 000496
【１０４４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６３）（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン二塩酸塩（２８４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（１．３２ｇ、純度３０％、９４％）が得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
【１０４５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７）
【化４３７】
2018536641.tif 000497
【１０４６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６３）（３６４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（３５９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４９３ｍｇ、９４％）が淡黄色油として得られた。
【１０４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６８）
【化４３８】
2018536641.tif 000498
【１０４８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６４）（５４６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（８２４ｍｇ）が淡黄色油として得られた。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１６９）
【化４３９】
2018536641.tif 000499
【１０５０】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５）（８２％、２．５１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（８．８ｍｌ）によって、標記化合物（２．２６ｇ、純度８５％、定量的）が淡褐色固体として得られた。
【１０５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７３（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４１（ｍ，５Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７０）
【化４４０】
2018536641.tif 000500
【１０５２】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１６６）（１．３２ｇ、純度３０％、１．０６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合物（３２２ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【１０５３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３００．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７１）
【化４４１】
2018536641.tif 000501
【１０５４】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７）（４２３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合物（３３０ｍｇ、９９％）が白色固体として得られた。
【１０５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７２）
【化４４２】
2018536641.tif 000502
【１０５６】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６８）（８２４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合物（４７６ｍｇ、７４％）が得られた。
【１０５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９３番）
【化４４３】
2018536641.tif 000503
【１０５８】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１６９）（８５％、２．２６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１．２１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．３５ｍｌ、１５．７７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらに鉄粉末（０．５１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１２２ｍｇ、７％）がクリーム色固体として得られた。
【１０５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９４番）
【化４４４】
2018536641.tif 000504
【１０６０】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７０）（３２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（０．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１３９ｍｇ、４８％）が白色固体として得られた。
【１０６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９５番）
【化４４５】
2018536641.tif 000505
【１０６２】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７１）（３３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）によって必要な粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（１５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
【１０６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２１２番）
【化４４６】
2018536641.tif 000506
【１０６４】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７２）（４７６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）によって必要な粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（３５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と反応させた。塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１６２ｍｇ、２３％）が白色固体として得られた。
【１０６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１０：
メチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（１７３）
【化４４７】
2018536641.tif 000507
【１０６６】
メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（１．４５ｍｌ、１１．３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．７５ｍｌ、３４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（８ｍｌ、１１３．５ｍｍｏｌ）中氷冷（０℃）溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯体（５．４２ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）及び食塩水（１５ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（０．３５ｇ、９９％）が橙色油として得られた。
【１０６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．６６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）
メチル３−｛［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７４）
【化４４８】
2018536641.tif 000508
【１０６８】
ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（０．９７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びメチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（１７３）（０．５２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温に加温させ、３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍｌ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて橙色油（１．１ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．９５ｇ、７９％）が淡黄色油として得られた。
【１０６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４３−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７５）
【化４４９】
2018536641.tif 000509
【１０７０】
ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中メチル３−｛［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７４）（０．９５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で５分間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．９４ｇ、９０％）が透明油として得られた。
【１０７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ、溶媒ピークにより不明瞭）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（１７６）
【化４５０】
2018536641.tif 000510
【１０７２】
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（６ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．２７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７５）（０．９４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．９１ｇ、９６％）が灰白色固体として得られた。
【１０７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメチルエチル｝−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７７）
【化４５１】
2018536641.tif 000511
【１０７４】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（１７６）（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）によって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．５１ｇ、８３％）が黄色油として得られた。
【１０７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７８）
【化４５２】
2018536641.tif 000512
【１０７６】
氷酢酸（４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメチルエチル｝−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７７）（２６０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を３５分間８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ヘプタンの勾配で溶出するＫＰ−ＮＨカラム）による精製によって、標記化合物（１７２ｍｇ、７１％）が淡褐色油として得られた。
【１０７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．６  ａｎｄ  １．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９９番）
【化４５３】
2018536641.tif 000513
【１０７８】
一般的手順２と同様の様式で、ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメチルエチル｝−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７８）（１７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間攪拌すると、ＤＣＭ（２ＣＶ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１ＣＶ）、ＭｅＯＨ（２ＣＶ）、次いでＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（２ＣＶ）で溶出するＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジによる精製後、標記化合物（７９ｍｇ、７０％）がベージュ色固体として得られた。
【１０７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．７  ａｎｄ  １．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１  Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）酢酸（１７９）
【化４５４】
2018536641.tif 000514
【１０８０】
２Ｍ  ＮａＯＨ（９０．７ｍｌ、１８１ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセトニトリル（９．５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物（９．７ｇ、７７％）が明褐色固体として得られた。
【１０８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセテート（１８０）
【化４５５】
2018536641.tif 000515
【１０８２】
塩化チオニル（０．７ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）酢酸（１７９）（０．７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中氷冷（０℃）懸濁液に滴加した。反応混合物を室温に加温させ、１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物化合物（０．６５ｇ、８６％）がクリーム色固体として得られた。
【１０８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８１）
【化４５６】
2018536641.tif 000516
【１０８４】
一般的手順４と同様の様式で、室温で１８時間、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中メチル２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセテート（１８０）（６５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９４０ｍｇ、９５％）がクリーム色固体として得られた。
【１０８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８２）
【化４５７】
2018536641.tif 000517
【１０８６】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中ＫＨＭＤＳ（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８１）（０．７４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。１８−クラウン−６（２．０１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の合わせた混合物を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（０．７５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。さらなるＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくり加温させ、１８時間攪拌して１．６：１の比の二フッ化：一フッ化生成物を得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２ｍｌ）、引き続いて水（２０ｍｌ）を添加した。有機層と水層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、ピンク色の半固体（３ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＴＢＭＥ／ヘプタン、引き続いて１００％ＴＢＭＥの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．４７ｇ、４８％）が黄色油として得られ、これは放置すると固化した。
【１０８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．００−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２６．９［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８３）
【化４５８】
2018536641.tif 000518
【１０８８】
ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８２）（２９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を０℃で１．５時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を滴加してクエンチした。水（１０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、白色固体（３００ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１８５ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。
【１０８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１９６番）
【化４５９】
2018536641.tif 000519
【１０９０】
無水トルエン（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８３）（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０３）（１３６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを１８時間１２５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、引き続いてＥｔＯＨ（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（１０滴）を滴加して反応物をクエンチした。発泡が止んだら、水（１０ｍｌ）を添加し、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いて、ｐＨを１０に調整した。混合物を濾過し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色油状固体（１７６ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、褐色固体（４０ｍｇ）を得た。塩基性分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、黄色油（２１ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による再精製によって、標記化合物（１２ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。
【１０９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１１：
一般的手順１２：エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８４）
【化４６０】
2018536641.tif 000520
【１０９２】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びヘキサクロロエタン（１．４９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。２Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（７．０ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、室温に加温させた。混合物を濾過し、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）ですすいだ。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．４７ｇ、６５％）が白色固体として得られた。
【１０９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）
【化４６１】
2018536641.tif 000521
【１０９４】
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（７３９ｍｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８４）（１．４７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．３５ｇ、定量的）が黄色油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９２（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１８６）
【化４６２】
2018536641.tif 000522
【１０９６】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩−（Ａ２）（６２３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．０８ｇ、８０％）が白色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１８７）
【化４６３】
2018536641.tif 000523
【１０９８】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１５４．５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６０ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８８）
【化４６４】
2018536641.tif 000524
【１１００】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（２１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（０．０９ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。さらなるピリジン−２−イルメタンアミン（０．０９ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、０ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３２ｇ、０ｍｏｌ）を添加し、反応を続けた。標記化合物（２２７ｍｇ、７８％）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製した後、褐色油として単離した。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８９）
【化４６５】
2018536641.tif 000525
【１１０２】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルメタンアミン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで２〜６％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２７８ｍｇ、９１％）が黄色残渣として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１１０３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１９０）
【化４６６】
2018536641.tif 000526
【１１０４】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（５７９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５８５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４８３ｇ、７３％）が白色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１９１）
【化４６７】
2018536641.tif 000527
【１１０６】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（５５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（５−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍｌ、２．２７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５６２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５７７ｍｇ、９２％）が無色油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９２）
【化４６８】
2018536641.tif 000528
【１１０８】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温でＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（８ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１８６）（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（勾配溶出１００％ＤＣＭ、引き続いて１００％ＭｅＯＨ、次いで７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）による精製後、標記化合物（７０３ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。
【１１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９３）
【化４６９】
2018536641.tif 000529
【１１１０】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１８７）（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３２０ｍｇ、９５％）が白色固体として得られた。
【１１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）
【化４７０】
2018536641.tif 000530
【１１１２】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８８）（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１９８ｍｇ、８２％）が暗黄色ゴムとして得られた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【１１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，４Ｈ）
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９５）
【化４７１】
2018536641.tif 000531
【１１１４】
一般的手順２を用いて同様の様式で、６０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（１．８６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８９）（２７８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（２９６ｍｇ）が淡褐色残渣して得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。
【１１１５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９６）
【化４７２】
2018536641.tif 000532
【１１１６】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（１．５６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１９０）（４８３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（５６３ｍｇ、１００％）がベージュ色固体として得られた。
【１１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）
【化４７３】
2018536641.tif 000533
【１１１８】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（１．７４ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１９１）（５８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（４４７ｍｇ、１００％）が白色固体として得られた。
【１１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５１番）
【化４７４】
2018536641.tif 000534
【１１２０】
一般的手順３と同様の様式で、室温で３日間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９２）（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（７０．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９４ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。
【１１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５９番）
【化４７５】
2018536641.tif 000535
【１１２２】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９３）（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１２７．３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１９１ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。
【１１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６０番）
【化４７６】
2018536641.tif 000536
【１１２４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６０ｍｇ、２７％）が淡黄色固体として得られた。
【１１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−｛１，８，１２−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−２（７），３，５，８−テトラエン−１２−イル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８９番）
【化４７７】
2018536641.tif 000537
【１１２６】
一般的手順８と同様の様式で、室温で３時間、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）（３６１．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８７．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２１９μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）によってモノアルキル化中間体とジアルキル化中間体の混合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、引き続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって分離した。モノアルキル化中間体（５−クロロ−２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド）（６６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をさらにＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（１５．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）と８０℃で１時間反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６１ｍｇ、２５％）が褐色油として得られた。
【１１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６１番）
【化４７８】
2018536641.tif 000538
【１１２８】
一般的手順３と同様の様式で、室温で３日間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９５）（２９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１５１．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９６ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【１１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｐ，Ｊ＝７．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７５番）
【化４７９】
2018536641.tif 000539
【１１３０】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９６）（５６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（１７８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５４ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２２４ｍｇ、５４％）が白色固体として得られた。
【１１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７８番）
【化４８０】
2018536641.tif 000540
【１１３２】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）（２２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１２０ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。
【１１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９８）
【化４８１】
2018536641.tif 000541
【１１３４】
一般的手順８と同様の様式で、２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９２）（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（４７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中で合わせ、ＤＢＵ（０．３７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をシリカ上で直接蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（３９０ｍｇ、２５％）が黄色固体として得られた。
【１１３５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１５４番）
【化４８２】
2018536641.tif 000542
【１１３６】
一般的手順８と同様の様式で、９０℃で３０分間、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９８）（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）によって、粗生成物を得た。残渣をシリカプラグ、勾配溶出０．５〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２０％７Ｍ  ＮＨ３を通して流し、引き続いてさらに塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、必要な生成物を遊離塩基として得た。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で１時間処理した。溶媒を真空下で厳密に除去すると、標的化合物が淡黄色固体として得られた。
【１１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ベンジル性ＣＨ２シグナルは、Ｄ２Ｏによって隠されることに留意されたい。
【１１３８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８２番）
【化４８３】
2018536641.tif 000543
【１１３９】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）（０．２２３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．０９０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１７１ｍｌ、１．１４８ｍｍｏｌ）によって中間体（３５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（１０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と８０℃で２．５時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６ｍｇ、３％）が灰白色固体として得られた。
【１１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５４（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８３番）
【化４８４】
2018536641.tif 000544
【１１４１】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９５）（２５５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１３２ｍｇ、０．６８９）及びＤＢＵ（０．１５４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）によって中間体（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と８０℃で２．５時間反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６．４ｍｇ、８．５％）が黄色油として得られた。
【１１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４４０．４［Ｍ−Ｈ］−
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８４番）
【化４８５】
2018536641.tif 000545
【１１４３】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）（３６１．６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８７．９ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．２１９ｍｌ、１．４６７ｍｍｏｌ）によって中間体（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と８０℃で２時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８．８ｍｇ、７．５％）が黄色油として得られた。
【１１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３９．３［Ｍ−Ｈ］−
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）
【化４８６】
2018536641.tif 000546
【１１４５】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（１．５６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。２Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（５．４５ｍｌ）を滴加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍｌ）でクエンチし、室温に加温させた。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。勾配溶出１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物（１．６２ｇ、８０％）が無色油として得られた。
【１１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４００．９／４０２．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００）
【化４８７】
2018536641.tif 000547
【１１４７】
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）（６２６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を窒素下でＭｅＣＮ（１８ｍｌ）及び水（１８ｍｌ）に溶解し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。勾配溶出１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物（５５８ｍｇ、９９％）が黄色油として得られた。
【１１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２０１）
【化４８８】
2018536641.tif 000548
【１１４９】
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）（０．５４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルサン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌａｒｓａｎｅ）（０．１４ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０６５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びメチルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（０．２３ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．４４７ｇ、８４％）が黄色油として得られた。
【１１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９１［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０２）
【化４８９】
2018536641.tif 000549
【１１５１】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００）（５５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３９０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（５６９ｍｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【１１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．４１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０３）
【化４９０】
2018536641.tif 000550
【１１５３】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２０１）（４４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３６５ｍｇ、８８％）が淡黄色固体として得られた。
【１１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．８１（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０４）
【化４９１】
2018536641.tif 000551
【１１５５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０２）（５６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（４３５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５４４ｍｇ、７１％）が無色油として得られた。
【１１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０５）
【化４９２】
2018536641.tif 000552
【１１５７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０３）（３６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２５６．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３４４ｍｇ、７２％）が得られた。
【１１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０６）
【化４９３】
2018536641.tif 000553
【１１５９】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０４）（５４４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、標記化合物（４８６ｍｇ、９４％）が白色固体として得られた。
【１１６０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７）
【化４９４】
2018536641.tif 000554
【１１６１】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０５）（３４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、標記化合物（３３０ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【１１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，
１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７７番）
【化４９５】
2018536641.tif 000555
【１１６３】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０６）（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（９６．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４８ｍｇ、５０％）が淡黄色固体として得られた。
【１１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７６番）
【化４９６】
2018536641.tif 000556
【１１６５】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（６７．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８１ｍｇ、５５％）が淡黄色固体として得られた。
【１１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８０番）
【化４９７】
2018536641.tif 000557
【１１６７】
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７７番）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で合わせ、混合物を水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、残渣をＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（６８ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。
【１１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８６番）
【化４９８】
2018536641.tif 000558
【１１６９】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７）（２４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（１１０．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３０１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる２回の精製及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配による溶出）による最終精製後、標記化合物（４ｍｇ、２％）が得られた。
【１１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１６）
【化４９９】
2018536641.tif 000559
【１１７１】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中３−ブロモ−２−オキソプロパン酸及びエチルアミノ（チオキソ）アセテートを６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して橙色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで研和し、濾過し、真空中で乾燥させると、標記化合物（４．５４ｇ、６２．８％）が無色固体として得られた。
【１１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２０１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１７）
【化５００】
2018536641.tif 000560
【１１７３】
イソブチルクロロホルメート（１．１６ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）を、２−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１６）（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２５ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中氷冷（０℃）懸濁液に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、ＮａＢＨ４（０．７０５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、２時間攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、１０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．７３４ｇ、５２．６％）が結晶性固体として得られた。
【１１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．８５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：１８７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１８）
【化５０１】
2018536641.tif 000561
【１１７５】
ＮａＨ（６０％、０．１０６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、エチル４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１７）（０．４１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加し、反応物を０℃で３０分間攪拌した。［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（０．４１６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間にわたって室温に加温させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出）による精製によって、標記化合物（０．３９２ｇ、４８．９％）が無色油として得られた。
【１１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：３０７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（２１９）
【化５０２】
2018536641.tif 000562
【１１７７】
一般的手順５と同様の様式で、ＬｉＯＨ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、エチル４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１８）（８５％、０．３９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中溶液に室温で４時間添加すると、標記化合物（０．３５ｇ、８８．４％）が無色油として得られた。
【１１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２７９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２０）
【化５０３】
2018536641.tif 000563
【１１７９】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１６時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（２１９）（０．３５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．３７４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７１４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．３８１ｇ、７６．１％）が黄色油として得られた。
【１１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，７Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：３８８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２１）
【化５０４】
2018536641.tif 000564
【１１８１】
ＴＦＡ（１ｍｌ、１３．０６ｍｍｏｌ）を、４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２０）（０．１８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．０８５ｇ、７３．２％）が無色粉末として得られた。
【１１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２６７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２２）
【化５０５】
2018536641.tif 000565
【１１８３】
ＩＢＸ（１８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２１）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中溶液に添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶液をシリカに直接吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）によって精製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）によって再精製すると、標記化合物（５６ｍｇ、９４％）が無色固体として得られた。
【１１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２６５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物２０５番）
【化５０６】
2018536641.tif 000566
【１１８５】
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２２）（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液を、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４７μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）中懸濁液に添加した。４Å活性化モレキュラーシーブを添加し、溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（４４ｍｇ、５１％）が無色泡として得られた。
【１１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，４Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１２
一般的手順１３：メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（２２３）
【化５０７】
2018536641.tif 000567
【１１８７】
ＴＥＡ（８．３８ｍｌ、６０．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、セリン酸メチル塩酸塩（１：１）（８．５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に添加した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（１０．３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１２．４ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温させ、１９時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、２０分間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて、蝋状灰白色固体（２１．７ｇ）を得た。固体をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、シリカ（３００ｍｌ体積）を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させて、シリカ上に乾燥装填された化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２Ｌ）、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４Ｌ）、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２Ｌ）、引き続いてＥｔＯＡｃ（８Ｌ）の勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１０．４ｇ、６４．４％）が灰白色固体として得られた。
【１１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．６２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（２２４）
【化５０８】
2018536641.tif 000568
【１１８９】
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中セリンメチルエステル塩酸塩（３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９６ｍｌ、２１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３．３８ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（４．３８ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（４．５ｇ、６９％）が淡黄色油として得られた。
【１１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
一般的手順１４：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２５）
【化５０９】
2018536641.tif 000569
【１１９１】
メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（２２３）（９８％、１０．４２ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＤＣＭ（２８０ｍｌ）に溶解した。反応混合物をＣＯ２／ＭｅＣＮ浴（約−５０℃）中で冷却し、３０分間攪拌した。ＤＡＳＴ（５．５８ｍｌ、４２．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−５０℃で２．２５時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（４．８６ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２０分間攪拌させた後、室温まで加温した。次いで、反応混合物を水浴に浸し、水（６０ｍｌ）を慎重に添加し（発泡が起こった）、引き続いて２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（１０．３ｇ）が橙色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに通した。
【１１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．１４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２６）
【化５１０】
2018536641.tif 000570
【１１９３】
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（２２４）（２．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１．１８ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．０２ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【１１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．１２（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１５：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２７）
【化５１１】
2018536641.tif 000571
【１１９５】
ブロモ（トリクロロ）メタン（１０．４ｍｌ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃に冷却したメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２５）（９３．２％、１０．２８ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液に添加した。ＤＢＵ（１５．７５ｍｌ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に加温させ、２．５時間攪拌した。飽和クエン酸水溶液（２５ｍｌ）、引き続いて水（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を１０分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて暗褐色油（１４．６ｇ）を得た。粗油を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を用いてシリカに乾燥充填した。粗物質をシリカプラグ［ヘプタン（２×５００ｍｌ）、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２×５００ｍｌ）及び５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１１×５００ｍｌ）で勾配溶出］を通して濾過すると、標記化合物（８．６３ｇ）が黄色油として得られ、これは放置すると凝固した。
【１１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２８）
【化５１２】
2018536641.tif 000572
【１１９７】
一般的手順１５と同様の様式で、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２６）（２．０２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．３３ｍｌ、２２．２９ｍｍｏｌ）及びブロモ（トリクロロ）メタン（２．２ｍｌ、２２．２９ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配０〜１００％ＴＢＭＥ／ヘプタンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（１．０４ｇ、５５％）が無色油として得られた。
【１１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２２９）
【化５１３】
2018536641.tif 000573
【１１９９】
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中ＬｉＯＨ（１．０２ｇ、４２．７６ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２７）（９７％、６．６２ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（４．８ｇ、７９％）が灰白色粉末として得られた。
【１２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、２Ｈ、ＨＯＤピークによって部分的に不明瞭）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２３０）
【化５１４】
2018536641.tif 000574
【１２０１】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２８）（１．０４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．１５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．０７ｇ、定量的）が灰白色固体として得られた。
【１２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３１）
【化５１５】
2018536641.tif 000575
【１２０３】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ／水（１００ｍｌ／４０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２２９）（３．７８ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１７ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）、（ＤＩＰＥＡ）（８．４８ｍｌ、４８．６８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２．９４ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製後、標記化合物（４．８３ｇ、８７％）が黄色ガラス状固体として得られた。
【１２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、２Ｈ、ＨＯＤピークによって部分的に不明瞭なシグナル）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３２）
【化５１６】
2018536641.tif 000576
【１２０５】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（６５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２２９）（４ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４４ｍｌ、３１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．９ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（２．４１ｍｌ、２３．４１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製後、標記化合物（６．０３ｇ）が黄色粘性油として得られた。
【１２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３３）
【化５１７】
2018536641.tif 000577
【１２０７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２２９）（２９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６６％）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（２４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０２ｍｇ、５９％、純度８５％）が黄色油として得られた。
【１２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］カルバメート（２３４）
【化５１８】
2018536641.tif 000578
【１２０９】
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（６ｍｌ）中２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２３０）（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．７４４ｇ、９８％）が無色油として得られた。
【１２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）
【化５１９】
2018536641.tif 000579
【１２１１】
一般的手順２を用いて同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３１）（４．８３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（８０ｍｌ）によって、標記化合物（４．６１ｇ）が灰白色固体として得られた。
【１２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３６）
【化５２０】
2018536641.tif 000580
【１２１３】
一般的手順２を用いて同様の様式で、ＭｅＯＨ中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３２）（９０％、６．０３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（２６．１３ｍｌ）によって、標記化合物（５．７８ｇ）がクリーム色泡として得られた。
【１２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３７）
【化５２１】
2018536641.tif 000581
【１２１５】
一般的手順２を用いて同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３３）（８５％、２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．６５ｍｌ）によって、標記化合物（１２５ｍｇ、６２％）が褐色固体として得られた。
【１２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アミノメチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３８）
【化５２２】
2018536641.tif 000582
【１２１７】
一般的手順２と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］カルバメート（２３４）（７４４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、標記化合物（６６８ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【１２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２７番）
【化５２３】
2018536641.tif 000583
【１２１９】
一般的手順８と同様の様式で、室温で一晩、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．６３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．５ｍｌ、１０．０８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらに窒素下８０℃で３時間、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄粉末（０．５ｇ）と反応させた。粗物質を塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドが得られた。遊離塩基をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩化水素（１．５ｍｌ）で処理した。次いで、溶媒を真空下で厳密に蒸発させると、標記化合物（３３３ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。
【１２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛ビス［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド四塩酸塩（実施例化合物１２８番）
【化５２４】
2018536641.tif 000584
【１２２１】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（５ｍｌ）２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１２７番）（３０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物遊離塩基を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理すると、四塩酸塩としての標記化合物（５ｍｇ、０．８％）が褐色残渣として得られた。
【１２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１７１番）
【化５２５】
2018536641.tif 000585
【１２２３】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３６）（８６％、１．２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．４６ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．６９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）によって粗製中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄粉末（０．５２ｇ）と反応させると、標記化合物（０．２２ｇ、１２％）が淡褐色固体として得られた。
【１２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７３番）
【化５２６】
2018536641.tif 000586
【１２２５】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３７）（７５％、１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７６μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（２ｍｌ）中鉄粉末（３６．９ｍｇ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（４．６ｍｇ、３％）が透明フィルムとして得られた。
【１２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２０６番）
【化５２７】
2018536641.tif 000587
【１２２７】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アミノメチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３８）（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４７１．１μｌ、３．１６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（１５６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いて溶出勾配２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（２０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
【１２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２６番）
【化５２８】
2018536641.tif 000588
【１２２９】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（４３．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、遊離塩基化合物が得られた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で３０分間処理すると、標記化合物（６４ｍｇ、４２％）が白色吸湿性固体として得られた。
【１２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．９，４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝６．３，５．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１３７番）
【化５２９】
2018536641.tif 000589
【１２３１】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１７時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３６）（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（２２９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９１ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加することによって、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（３８０ｍｇ、７７％）が黄色固体として得られた。
【１２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１４１番）
【化５３０】
2018536641.tif 000590
【１２３３】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３７）（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１６ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５１ｍｇ、４０％）が褐色固体として得られた。
【１２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５７番）
【化５３１】
2018536641.tif 000591
【１２３５】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１０）（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４６５μｌ、３．１１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製後、中間体（１９３ｍｇ）が得られた。中間体をさらにＡｃＯＨ（２ｍｌ）中鉄粉末（８８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４ｍｇ、８％）が淡黄色固体として得られた。
【１２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２６番）
【化５３２】
2018536641.tif 000592
【１２３７】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｈ）（２４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１４７μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３１ｍｇ、１９％）が白色固体として得られた。
【１２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛［２−（４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２７番）
【化５３３】
2018536641.tif 000593
【１２３９】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（３０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ）（１９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．４ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（８６ｍｇ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２ｍｇ、１％）が白色固体として得られた。
【１２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２８番）
【化５３４】
2018536641.tif 000594
【１２４１】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（１９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２６６μｌ、１．７８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（２ｍｌ）中鉄粉末（１１４ｍｇ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及びｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０ｍｇ、５％）が灰白色固体として得られた。
【１２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４７番）
【化５３５】
2018536641.tif 000595
【１２４３】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ２）（２７２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３９８ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これを溶出勾配ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（１４５ｍｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（７ｍｇ、２％）がベージュ色固体として得られた。
【１２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４９番）
【化５３６】
2018536641.tif 000596
【１２４５】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ４）（３３８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６６４ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（１４５ｍｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２３ｍｇ、８％）が灰白色固体として得られた。
【１２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．４１−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５０番）
【化５３７】
2018536641.tif 000597
【１２４７】
一般的手順８と同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１．０７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、純度８２％）、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）（０．５４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．２８ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）によって、モノアルキル化：ビスアルキル化（１：１．４）付加物の粗混合物（１．１ｇ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（８ｍｌ）中鉄粉末（０．５２ｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９０ｍｇ、９％）が褐色固体として得られた。
【１２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５１番）
【化５３８】
2018536641.tif 000598
【１２４９】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ６）（３１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．５３ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。この中間体をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（２３０ｍｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６３ｍｇ、１４％）が灰白色固体として得られた。
【１２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，８Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５６番）
【化５３９】
2018536641.tif 000599
【１２５１】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ８）（２７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３９８μｌ、２．６７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（１７７ｍｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９９ｍｇ、２６％）が黄色固体として得られた。
【１２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２３６番）
【化５４０】
2018536641.tif 000600
【１２５３】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３６）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（２０６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．０ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）によって粗混合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって部分的に精製した。混合物をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（１３６ｍｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、ｋｐ−ＮＨフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９ｍｇ、４％）が淡褐色色固体として得られた。
【１２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−３−ヒドロキシブタノエート（３１５）
【化５４１】
2018536641.tif 000601
【１２５５】
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中Ｌ−スレオニンメチルエステル塩酸塩（１：１）（１１ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（１２．３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．９４ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１４．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１６．４ｇ、７２．４％、純度８７％）が粘性黄色油として得られた。
【１２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．３５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１６）
【化５４２】
2018536641.tif 000602
【１２５７】
一般的手順１４と同様の様式で、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−３−ヒドロキシブタノエート（３１５）（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、純度８７％）、ＤＡＳＴ（０．４５ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．６１ｇ、６７％）が淡黄色油として得られた。
【１２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｑ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１７）
【化５４３】
2018536641.tif 000603
【１２５９】
一般的手順１５と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１６）（０．６１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ブロモ（トリクロロ）メタン（０．５９ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．８９ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４２ｇ、７１％）が暗橙色油として得られ、これは放置すると凝固した。
【１２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（３１８）
【化５４４】
2018536641.tif 000604
【１２６１】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１７）（０．４２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．０６７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．４ｇ、９８％）が淡橙色油として得られ、これを放置すると凝固した。
【１２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）［ＤＭＳＯピークによって不明瞭なＣＨ３ピーク］
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３．００［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３１９）
【化５４５】
2018536641.tif 000605
【１２６３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（６ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（３１８）（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．６５３ｇ、７９％、純度６４％）が黄色油として得られた。
【１２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３２０）
【化５４６】
2018536641.tif 000606
【１２６５】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３１９）（０．６５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、純度６４％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．１６ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．５１ｇ、純度７６％）が吸湿性灰白色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）［Ｈ２Ｏによって不明瞭なＣＨ２ピーク］
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２３０番）
【化５４７】
2018536641.tif 000607
【１２６７】
一般的手順８と同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３２０）（０．５１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、純度７６％）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６９ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）によって、モノアルキル化：ビスアルキル化（１：３．６）付加物の混合物を得て、これをさらにＡｃＯＨ（３．５ｍｌ）中鉄粉末（０．３１ｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの遅い勾配で溶出）による最後の精製後、標記化合物（０．１２ｇ、２０％）が淡緑色固体として得られた。
【１２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３−８．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（５−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２６５番）
【化５４８】
2018536641.tif 000608
【１２６９】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１２）（３２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．５３ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（２３９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２４ｍｇ、５％）が褐色固体として得られた。
【１２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１３：
メチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２３９）
【化５４９】
2018536641.tif 000609
【１２７１】
ＤＭＦ（４５ｍｌ）中メチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（５ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（２．７ｍｌ、３９．３４ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（５．４４ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（２０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（８×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液（２×２０ｍｌ）、食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、位置異性体の混合物（１．５：１）が暗褐色油（５．２７ｇ）として得られた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（３．５ｇ、４５％）が淡褐色油として得られ、これは放置すると凝固した。
【１２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
メチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２４０）
【化５５０】
2018536641.tif 000610
【１２７３】
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中メチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２３９）（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２．０４ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した後、１０％パラジウム炭素（１２８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、残渣をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させると褐色油が得られ、これを放置すると結晶化し始めた（１．９５ｇ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．３５ｇ、６９．７％）が淡褐色固体として得られた。
【１２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６０（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４１）
【化５５１】
2018536641.tif 000611
【１２７５】
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）／水（５ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．１１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びメチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２４０）（０．８７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．７１ｇ、１００％）がクリーム色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、Ｈ２Ｏピークによって不明瞭な３．３４（ａｐｐ  ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２４２）
【化５５２】
2018536641.tif 000612
【１２７７】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４１）（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．５８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて第２のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．５５ｇ、７６％）が灰白色固体として得られた。
【１２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２４３）
【化５５３】
2018536641.tif 000613
【１２７９】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１１ｍｌ）中１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４１）（０．５８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（０．７３２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９７１μｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）によって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．８７ｇ、９６％）が褐色泡として得られた。
【１２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（２４４）
【化５５４】
2018536641.tif 000614
【１２８１】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（２．４８ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２４２）（０．５４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．５２ｇ、１００％）が灰白色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，３Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（２４５）
【化５５５】
2018536641.tif 000615
【１２８３】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で３時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（３．６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２４３）（０．８７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．８４ｇ、９９％）が淡橙色泡として得られた。
【１２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，３Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯閼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼戼㹲 ꢼ볯겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯뮼뷯込뷯붼볯銼볯邼볯馼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 醼裢鮽볯銈볯袼볯ꢼ裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣龃菣붼苣膃菣鶽裢꺼裢뮼볯鎼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼껥붖뻤隌郥ꦉ볯隼볯ꪕ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㌵㘶ㄴ琮晩㸢〲㠱㌵㘶ㄴ琮晩ꃂ〰㘰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧讉ꃩ鎼苣ꢔ臣ꚁ郥颧臣颧볥ꞁ胣꒮룦ꞁ볯鞼駦鎖胣궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼룤醼볯銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃뫤ꦡ藩ꦡ볯銼볯钼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볥趁뛧蒁臣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꇥ몟胦蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂닧붣뻥膀꣦風賥袐觧袼볯馼뷯螽胣鎼볯薼볯貁菣벃苣ꖃ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼볯蒽볯邽뷯趽볯鶼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯邽뷯ₐ钽볯ꪼ볯馼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯颼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ†볯낼볯ꎼ볯뎼볯릖돦ꎼ볯骼볯趽볯骽볯骼볯馼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 醼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯醼볯銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼껥붖뻤隌郥ꦉ볯颼볯ꪕ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㌵㘶ㄴ琮晩㸢〲㠱㌵㘶ㄴ琮晩ꃂ〰㘰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧讉ꃩ颼苣ꢔ臣ꚁ郥颧臣颧볥ꞁ胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖胣궼뷯ꎼ볯袼볯钼뷯貽볯궸볯ꊼ볯袼볯躼볯馼뷯貽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃뫤ꦡ藩ꦡ볯銼볯钼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃苣龃菣袼볯覼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꚁ胣鞲룤鎖뷤袼볯躼볯隼볯螽볯貁菣躃苣ꮃ苣ꮃ賥骼菣릂裢ꊂ菣궂菣隌볯銼볯醼볯颻諥ꦉ臣랷郥ꦉ臣鞁臣鞾苣貂臣芀럦袐觧銂볯莽볯ꢼ볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀觩袼볯醼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣钼駦鎖볯邼蓢ꮁ諥놆臣讂臣膀ꇥ몟胦蚈迥ꢼ볯겼볯膀볥趁뛧蒁臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯쎈銼볯袼볯낼裢꺼볯膀该超볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯誏臣閼胣銼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ貾胣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯膀볯醼볯覼臣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽볯貼볯邼볯궼볯骽볯蒽볯邽뷯趽볯鶼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯醼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鎼볯隼볯邼볯骽볯钼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼戼㹲 ꢼ볯겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯뮼뷯込뷯붼볯钼볯馼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ†볯銈뷯銼裢뮼볯醼볯銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼껥붖뻤隌郥ꦉ볯鞼볯ꪕ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㌵㘶ㄴ琮晩㸢〲㠱㌵㘶ㄴ琮晩ꃂ〰㘰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧讉ꃩ鎼苣ꢔ臣ꚁ郥颧臣颧볥ꞁ胣钼볯莄臣銼駦鎖胣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯貽볯궸볯ꢼ裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃뫤ꦡ藩ꦡ볯銼볯閼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볥趁뛧蒁臣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼볯閼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꇥ몟胦蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂닧붣뻥膀꣦風賥袐觧袼볯馼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣꾂菣벃菣늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽볯貼볯邼볯궼볯骽볯骼뷯뮼뷯邽뷯붼볯醼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯銽†뷯貼볯鶼볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯钼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ†볯낼볯ꎼ볯뎼볯릖돦ꎼ볯骼볯趽볯骽볯骼볯醼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 誸꣨꺁룤겈髧릂苣벃菣醼볯㲔牢ਾ†菣膃菣醼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯钼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㘳㐶⸱楴≦㈾㄰㔸㘳㐶⸱楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯馼뷯貽胣钼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆃ菣ꮃ볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯螽胣鎼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯隼볯醼볯趽뷯膀볯馼볯隼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯钼볯螽胣钼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼볯趽뷯覼룤랰蛥뚺뛦ꮁ믦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣鮁胣醼볯閼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯貽볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓醼볯邼뷯貽볯銂铧蒁臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯鲀볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃臣뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣讂닧붣臣袂臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯躼볯螽胣隼볯薼볯貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼볯蒽볯邽뷯趽볯鶼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯閼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯馼볯覼戼㹲 ꢼ볯겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯뮼뷯込뷯붼볯銼볯邼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ†苣膃菣醼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯鞼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㌵㘶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