(57)【要約】ＩＤＨ１変異を持つ患者のがんを、変異型ＩＤＨ１酵素の阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤の組合せを使用して処置するための方法および組成物が提供される。ＩＤＨ１変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１変異を持つＡＭＬ患者に治療上の利益の可能性を提供してきた。診療所では、芽球集団の低減および分化した機能的血液細胞の利益を伴う応答を得ることに成功しつつある。しかし、全体的に良好な応答を伴う患者でも、遺伝子負荷が存在する。したがって、ＩＤＨ１変異を有するがんを処置するための改善された療法が必要であって、本発明はこの課題を解決し得る。
2018536636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を対象に投与するステップを含み、前記変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
【化４】
2018536636.tif 000008
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
【請求項２】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２ＧＦ変異である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
固形腫瘍を処置する方法であって、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を対象に投与するステップを含み、前記変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
【化５】
2018536636.tif 000009
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
【請求項７】
化合物２の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物２の用量が、約５０ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物２の用量が、約７５ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物２の用量が、約１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＤＮＡ脱メチル化剤が、アザシチジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アザシチジンの用量が、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アザシチジンの用量が、約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
アザシチジンの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
アザシチジンの用量が、約６０ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
アザシチジンの用量が、約７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
化合物２およびアザシチジンが、同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
化合物２およびアザシチジンが、逐次的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体、およびアザシチジンを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＡＭＬを処置する方法であって、請求項２０に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１５年１０月１５日に出願された米国出願第６２／２４２，２８２号からの優先権を主張しており、この米国出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
分野
本明細書では、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を処置するための組合せ治療が提供される。一実施形態では、この療法は、ＩＤＨ１阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を用いる処置を含む。
【背景技術】
【０００２】
背景
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼと、一方がミトコンドリア酵素であり、他方が主に細胞質酵素である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼの、５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００３】
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質酵素）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。このタンパク質は、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内にこの酵素が存在するということは、この酵素が、ペルオキシソーム内部の還元、例えば２，４−ジエノイル−ＣｏＡから３−エノイル−ＣｏＡへの変換のためのＮＡＤＰＨの再生、ならびに２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化において役割を果たすことを示唆している。細胞質酵素は、細胞質のＮＡＤＰＨ生成において重要な役割を果たす。
【０００４】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２に見出すことができる。また、ＩＤＨ１のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Nekrutenkoら、Mol.  Biol.  Evol.  １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）；Geisbrechtら、J.  Biol.  Chem.  ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）；Wiemannら、Genome  Res.  １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年）；The  MGC  Project  Team、Genome  Res.  １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）；Lubecら、UniProtKBへの提出物（２００８年１２月）；Kullmannら、EMBL/GenBank/DDBJデータベースへの提出物（１９９６年６月）；およびSjoeblomら、Science  ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）に記載されている。
【０００５】
非変異型、例えば野生型のＩＤＨ１は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば以下の正反応においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
【０００６】
ある特定のがん細胞に存在するＩＤＨ１の変異は、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、酵素の新しい能力をもたらすことが発見された。２ＨＧの生成は、がんの形成および進行に寄与すると考えられている（Dang,  Lら、Nature  ２００９年、４６２巻：７３９〜４４頁）。
ＩＤＨ１変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１変異を持つＡＭＬ患者に治療上の利益の可能性を提供してきた。診療所では、芽球集団の低減および分化した機能的血液細胞の利益を伴う応答を得ることに成功しつつある。しかし、全体的に良好な応答を伴う患者でも、遺伝子負荷が存在する。したがって、ＩＤＨ１変異を有するがんを処置するための改善された療法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nekrutenkoら、Mol.  Biol.  Evol.  １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）
【非特許文献２】Geisbrechtら、J.  Biol.  Chem.  ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）
【非特許文献３】Wiemannら、Genome  Res.  １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年）
【非特許文献４】The  MGC  Project  Team、Genome  Res.  １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）
【非特許文献５】Sjoeblomら、Science  ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）
【非特許文献６】Dang,  Lら、Nature  ２００９年、４６２巻：７３９〜４４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤の組合せを対象に投与することによって、血液系腫瘍を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０００９】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体（isotopologue）、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）およびＤＮＡ脱メチル化剤を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００１０】
一実施形態では、ＤＮＡ脱メチル化剤は、シチジン類似体である。
【００１１】
一実施形態では、本明細書で提供される方法において有用なシチジン類似体には、５−アザシチジン（アザシチジン）、５−アザデオキシシチジン（デシタビン）、シタラビン、プソイドイソシチジン、ゲムシタビン、ゼブラリン、ＦＣｄＲ、エムトリバ、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジンおよびプロカインが含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、シチジン類似体は、デシタビンまたはアザシチジンである。一実施形態では、シチジン類似体は、アザシチジンである。
【００１２】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００１３】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびシチジン類似体を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００１４】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００１５】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびＤＮＡ脱メチル化剤を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００１６】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００１７】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００１８】
一実施形態では、治療有効量の化合物２およびシチジン類似体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００１９】
一実施形態では、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１Ａは、逐次的処置のための、化合物２およびアザシチジンの組合せスケジュールを示す図であり、アザシチジン（ＡＺＡ）で３日間（ＱＤ×３）にわたって事前に処置を行い、その後、化合物２で７日間処置し、その後、エリスロポエチン（ＥＰＯ）＋化合物２でさらに７日間処置する。細胞を、１８日目に回収し、分化および死滅についてモニタリングするために様々なエンドポイントアッセイに付した。図１Ｂは、同時処置のための、化合物２およびアザシチジンの組合せスケジュールを示す図であり、アザシチジンおよび化合物２の組合せで７日間処置し、その後、アザシチジン、化合物２およびＥＰＯで７日間処置する。細胞を、１４日目に回収し、分化および死滅についてモニタリングするために様々なエンドポイントアッセイに付した。
【００２１】
【図２ＡＢ】図２Ａは、細胞ペレットの色に対する、アザシチジン、化合物２、およびアザシチジンと化合物２の同時組合せの効果を示す図であり、赤色は、ヘモグロビン生成（hemoglobinization）を示す。アザシチジンは、細胞ペレットの色に対してほとんどまたはまったく影響がなかったが、アザシチジン＋化合物２の組合せでは、着色／ヘモグロビン生成は、化合物２単独のものを著しく超えていた。図２Ｂは、アザシチジンおよび化合物２の逐次的スケジュールによる、類似の分化効果を示す図である。図２Ｃは、分化マーカーＣＤ２３５ａ（グリコホリンＡ）に対する同時および逐次的スケジュールの効果を示す図である。ＣＤ２３５ａ発現の増強は、単剤と比較して、アザシチジン＋化合物２の同時組合せを用いて処置した細胞において観測された。
【図２Ｃ】図２Ａは、細胞ペレットの色に対する、アザシチジン、化合物２、およびアザシチジンと化合物２の同時組合せの効果を示す図であり、赤色は、ヘモグロビン生成（hemoglobinization）を示す。アザシチジンは、細胞ペレットの色に対してほとんどまたはまったく影響がなかったが、アザシチジン＋化合物２の組合せでは、着色／ヘモグロビン生成は、化合物２単独のものを著しく超えていた。図２Ｂは、アザシチジンおよび化合物２の逐次的スケジュールによる、類似の分化効果を示す図である。図２Ｃは、分化マーカーＣＤ２３５ａ（グリコホリンＡ）に対する同時および逐次的スケジュールの効果を示す図である。ＣＤ２３５ａ発現の増強は、単剤と比較して、アザシチジン＋化合物２の同時組合せを用いて処置した細胞において観測された。
【００２２】
【図３ＡＢ】図３Ａは、単剤のアザシチジンおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の同時組合せによる、分化マーカーＨＢＧのＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。図３Ｂは、単剤のアザシチジンおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の同時組合せによる、分化マーカーＫＬＦ１のＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。図３Ｃは、単剤のＡＺＡおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の逐次的組合せによる、分化マーカーＨＢＧのＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。図３Ｄは、単剤のアザシチジンおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の同時組合せによる、分化マーカーＫＬＦ１のＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。
【図３ＣＤ】図３Ａは、単剤のアザシチジンおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の同時組合せによる、分化マーカーＨＢＧのＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。図３Ｂは、単剤のアザシチジンおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の同時組合せによる、分化マーカーＫＬＦ１のＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。図３Ｃは、単剤のＡＺＡおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の逐次的組合せによる、分化マーカーＨＢＧのＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。図３Ｄは、単剤のアザシチジンおよび化合物２、ならびにアザシチジン＋化合物２の同時組合せによる、分化マーカーＫＬＦ１のＲＮＡ発現に対する効果を示す図である。
【００２３】
【図４】図４は、ＴＦ−１  Ｒ１３２Ｈ細胞のリアルタイムの成長およびアポトーシスに対する、アザシチジンおよび化合物２の組合せの効果を示す図である。
【００２４】
【図５】図５は、化合物２の形態１のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００２５】
【図６】図６は、化合物２の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
【００２６】
【図７】図７は、化合物２の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
【００２７】
【図８】図８は、化合物２の形態２のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００２８】
【図９】図９は、化合物２の形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
【００２９】
【図１０】図１０は、化合物２の形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下の説明に記載されるか、または図に例示される構成の詳細および構成要素の配置は、限定することを意味しない。本発明を実施するための他の実施形態および異なるやり方は、明確に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明を目的としており、限定するものとみなされるべきではない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」および本明細書のそれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目およびその均等物、ならびにさらなる項目を包含することを意味する。
【００３１】
定義
「変異型ＩＤＨ１阻害剤」または「ＩＤＨ１変異体（単数または複数）の阻害剤」という用語は、ＩＤＨ１変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異型ＩＤＨ１サブユニットのホモ二量体、または変異体および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによって、新たな活性（neoactivity）を阻害する分子、例えばポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプタマー（aptomer）を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異型ＩＤＨ１阻害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
【００３２】
「高レベルの２ＨＧ」という用語は、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っている対象において、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っていない対象に存在するよりも１０％、２０％  ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％多いまたはそれよりも多い２ＨＧが存在することを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指すことができる。
【００３３】
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、消化粥、カウパー線液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏もしくは痰）、胸水、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つまたは複数を含む。
【００３４】
「阻害」または「予防」という用語は、完全なおよび部分的な阻害および予防の両方を含む。阻害剤は、所期の標的を完全にまたは部分的に阻害することができる。
【００３５】
「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象には、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）または正常な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語は、あらゆる脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜および／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
【００３６】
「処置する」という用語は、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる疾患／障害、例えば、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）もしくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を含めた血液悪性腫瘍、または神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんもしくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含めた固形腫瘍の、発症または進行の低減、抑制、減弱、減少、抑止または安定化、疾患／障害の重症度の緩和、または疾患／障害と関連する症状の改善を意味する。
【００３７】
障害を処置するのに有効な、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体を含めた化合物の量、または「治療有効量」もしくは「治療有効用量」は、対象に単回または複数回用量で投与されると、細胞の処置に有効であるか、またはこのような処置がない状態で予測されるものを上回る、障害を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善に有効な薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体を含めた化合物の量を指す。
【００３８】
追加のがん治療剤と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加のがん治療剤が、単一の剤形（例えば、前述の化合物および第２の治療剤を含む組成物）の一部として、または別個の複数の剤形として、本明細書で提供される化合物と一緒に投与され得ることを意味する。あるいは、追加のがん治療剤は、本明細書で提供される化合物の投与の前、その投与に連続して、またはその投与の後に、投与することができる。このような組合せ治療処置では、本明細書で提供される化合物および第２の治療剤（単数または複数）の両方は、従来の方法によって投与される。本明細書で提供される化合物および第２の治療剤の両方を含む組成物を対象に投与することは、その第２の治療剤、任意の他の第２の治療剤または本明細書で提供される任意の化合物を、前記対象に、処置過程中の別の時間に別々に投与することを除外しない。追加のがん処置と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加のがん処置が、本明細書で提供される化合物の投与の前、その投与に連続して、その投与と同時に、またはその投与の後に生じ得ることを意味する。
【００３９】
「ＤＮＡ脱メチル化剤」という用語は、ＤＮＡへのメチル基の移動を阻害する薬剤を指す。一実施形態では、ＤＮＡ脱メチル化剤は、シチジン類似体である。
【００４０】
本明細書で言及される「シチジン類似体」という用語は、シチジン類似体の遊離塩基、またはその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、複合体、プロドラッグ、前駆体、代謝産物および／もしくは誘導体を包含することを意図する。ある特定の実施形態では、本明細書で言及されるシチジン類似体は、シチジン類似体の遊離塩基、またはその塩、溶媒和物、水和物、共結晶もしくは複合体を包含する。ある特定の実施形態では、本明細書で言及されるシチジン類似体は、シチジン類似体の遊離塩基、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を包含する。
【００４１】
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている調製物を意味する。
【００４２】
「濃縮されている」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
【００４３】
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学的構造を有する固体を指す。特に、結晶性化合物２は、化合物２の１つまたは複数の単結晶形態として生成され得る。本願の目的では、「結晶形態」、「単結晶形態」および「多形体」という用語は同義であり、これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を互いに区別する。「多形体」という用語には、材料の典型的に異なる溶媒和物である疑似多形体が含まれ、したがってそれらの特性は、互いに異なっている。したがって、化合物２のそれぞれ別個の多形体および疑似多形体は、本明細書では別個の単結晶形態であるとみなされる。
【００４４】
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。一部の実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物２を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも９０％が結晶性である化合物２を指す。
【００４５】
「単離された」という用語は、化合物の少なくとも特定の重量パーセントの特定の結晶形態となり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
【００４６】
「溶媒和物または溶媒和物化」という用語は、その結晶形態を含めた本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある特定の場合、例えば１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離することができる。「溶媒和物または溶媒和物化」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
【００４７】
「水和物」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
【００４８】
「混合物」という用語は、組合せの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わらず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
【００４９】
「播種」という用語は、結晶性材料を添加して、再結晶化または結晶化を惹起することを指すために使用される。
【００５０】
「貧溶媒」という用語は、その結晶形態を含めた化合物が、低い可溶性を示す溶媒を指すために使用される。
【００５１】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と一緒に対象に投与することができ、化合物の薬理学的活性を破壊せず、治療的な量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【００５２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、この用語が言及する化合物の非毒性の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、１９７７年、「Pharmaceutically  Acceptable  Salts.」J.  Pharm.  Sci.  ６６巻、１〜１９頁に論じられている。
【００５３】
「約」という用語は、およそ、その領域内、ほぼ、またはその辺りを意味する。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、その境界値を、記載される数値よりも大きい値および記載される数値よりも小さい値に拡大することによって、その範囲を修正する。一般に「約」という用語は、本明細書では、記載されている値よりも大きい数値および記載されている値よりも小さい数値を、１０％の分散率で修正するために使用される。
【００５４】
化合物
化合物２は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体である。化合物２は、以下の化学的構造を有する。
【化１】
2018536636.tif 000003
【００５５】
また化合物２は、１つまたは複数の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態（「同位体置換体」）であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよく、他もまた同様である。例えば、化合物２は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている。
【００５６】
また化合物２は、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で表される場合があり、このような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態だけが表されている場合があっても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載される化合物２のあらゆる互変異性体形態を明確に含む。化合物２のあらゆるこのような異性体形態は、本明細書に明確に含まれる。化合物２の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２４９−Ａ１号に記載されている。
【００５７】
化合物２の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り扱うことが好都合であり、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、１９７７年、「Pharmaceutically  Acceptable  Salts.」J.  Pharm.  Sci.  ６６巻、１〜１９頁に論じられている。
【００５８】
例えば、化合物２がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを用いて形成することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えばＡｌ３＋が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから導出されたものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００５９】
化合物２がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨＲは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は、適切なアニオンを用いて形成することができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。適切なポリマー性有機アニオンの例として、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物で使用するための化合物２には、化合物２自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体が含まれる。本明細書で提供される化合物２は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を増強するために、適切な官能性を付加することによって修飾し、プロドラッグに変換することができる。このような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排出速度を変えるものが含まれる。プロドラッグの例として、対象に投与されると活性な化合物を提供することができる、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバミン酸エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【００６２】
化合物２は、様々な固体形態で存在し得ることが判明した。一実施形態では、純粋な結晶形態を含む固体形態が本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和物化形態および非晶質形態を含む固体形態が本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の化合物２を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の化合物２を含む組成物を提供する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は、単一形態で存在する。
【００６３】
一実施形態では、化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。化合物２の結晶形態の合成は、国際公開第２０１５／１３８８３７号および同第２０１５／１３８８３９号に記載されており、両者とも、２０１５年９月１７日に公開され、それらの全体が参照によって共に本明細書に組み込まれる。また、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および化合物２を含む医薬組成物が提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶形態のいずれか１つである。また、医薬組成物を調製するための化合物２の使用が提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。
【００６４】
本明細書では、化合物２の結晶形態を説明するための特徴付け情報の分類が提供される。しかし、このような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するために、このような情報がすべて必要とされるわけではなく、特定の形態の決定は、当業者が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識する特徴付け情報の任意の一部を使用して達成することができ、例えば単一の特徴的なピークであっても、このような特定の形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
【００６５】
一実施形態では、化合物２の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物２の特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物２の残部は、化合物２の非晶質形態である。結晶性化合物２の非限定的な例として、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合物が挙げられる。一部の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が結晶性である。一部の他の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
【００６６】
別の実施形態では、結晶性化合物２の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態または単結晶形態の組合せである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が単結晶形態である。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
【００６７】
化合物２の以下の説明では、本発明の実施形態は、本明細書で論じられる１つまたは複数の特性によって特徴付けられる、化合物２の特定の結晶形態を参照して説明することができる。結晶形態を特徴付ける説明は、結晶性化合物２中に存在し得る異なる結晶形態の混合物を説明するために使用することもできる。しかし、化合物２の特定の結晶形態は、特定の結晶形態への言及に関して、またはそれに関係なく、本明細書に記載される結晶形態の特徴の１つまたは複数によって特徴付けることもできる。
【００６８】
結晶形態は、以下に示す詳細な説明および実例によってさらに示される。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて±０．２°変わり得る。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変わり得る。
【００６９】
形態１
一実施形態では、単結晶形態態である化合物２の形態１は、ＣｕＫａ放射線を使用して得られた、図５に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表１に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表１に示されている通り、図５から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表１に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
【表１】
2018536636.tif 000004
【００７０】
別の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、および２６．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、および２１．６°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【００７１】
別の実施形態では、形態１は、図６に示されている示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約１４０．１℃の開始温度と約１４９．９℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
【００７２】
別の実施形態では、形態１は、図７に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が約２９．０℃から１２５．０℃に変化する場合、試料重量の約０．４４％の損失となる。
【００７３】
形態２
一実施形態では、単結晶形態である化合物２の形態２は、ＣｕＫａ放射線を使用して得られた、図８に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表２に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表２に示されている通り、図８から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表２に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個または１０個によって特徴付けることができる。
【表２】
2018536636.tif 000005
【００７４】
別の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、および３１．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、および２３．０°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【００７５】
別の実施形態では、形態２は、図９に示されている示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約６２．７℃の開始温度と約７２．５℃における溶融を伴う吸熱転移、および約１４５．６℃の開始温度と約１５３．６℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
【００７６】
別の実施形態では、形態２は、図１０に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が約２９．３℃から１７０．３℃に変化する場合、試料重量の約０．５７％の損失となる。
【００７７】
他の実施形態は、本明細書で論じられる単結晶形態のいずれかの前述の特徴の組合せによって特徴付けられる、化合物２の単結晶形態を対象とする。特徴付けは、特定の多形体について説明されるＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣの１つまたは複数の任意の組合せによるものであってよい。例えば、化合物２の単結晶形態は、ＸＲＰＤ走査の主なピークの位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組合せ、および／またはＸＲＰＤ走査から得られたデータから導出されたパラメータの１つもしくは複数の任意の組合せによって特徴付けることができる。化合物２の単結晶形態は、指定の温度範囲にわたって試料と関連する重量損失のＴＧＡ決定、および／または特定の重量損失転移が始まる温度によって特徴付けることもできる。熱流転移中の最大熱流と関連する温度のＤＳＣ決定、および／または試料が熱流転移を受け始める温度により、結晶形態を特徴付けることもできる。ある範囲の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたって水分収着／脱着を測定することによって決定される試料の重量変化、および／または化合物２の分子１個当たりの水の収着／脱着の変化により、化合物２の単結晶形態を特徴付けることもできる。
【００７８】
ＤＮＡ脱メチル化剤
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１種または複数種のＤＮＡ脱メチル化剤の投与または併用投与を含む。一実施形態では、ＤＮＡ脱メチル化剤は、シチジン類似体である。ある特定の実施形態では、シチジン類似体は、アザシチジンまたは５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）である。ある特定の実施形態では、シチジン類似体は、アザシチジンである。ある特定の実施形態では、シチジン類似体は、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）である。ある特定の実施形態では、シチジン類似体は、例えば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはａｒａ−Ｃ）、プソイドイソ−シチジン（ｐｓｉ  ＩＣＲ）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）、５−アザ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン、５−アザ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（エムトリバ）、２’−シクロシチジン（アンシタビン）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはａｒａ−ＡＣ）、６−アザシチジン（６−アザ−ＣＲ）、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）、Ｎ４−ペンチルオキシ−カルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（カペシタビン）、Ｎ４−オクタデシル−シタラビン、またはエライジン酸シタラビンである。ある特定の実施形態では、シチジン類似体には、シチジンまたはデオキシシチジンと構造的に関連し、シチジンまたはデオキシシチジンの作用を機能的に模倣し、かつ／もしくはその作用に拮抗する、任意の化合物が含まれる。
【００７９】
ある特定の実施形態では、例示的なシチジン類似体は、以下に提供される構造を有する。
【化２】
2018536636.tif 000006
【００８０】
本明細書で提供される方法において使用するためのシチジン類似体は、本明細書において言及されるか、またはそうでなければ文献において利用可能な合成法および手順を使用して調製することができる。例えば、アザシチジンおよびデシタビンを合成するための特定の方法は、例えば、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０３８，０３８号およびそれに論じられている参考文献に開示されている。本明細書で提供される方法において使用するための他のシチジン類似体は、例えば当技術分野で公知の手順を使用して調製することができ、または商業的供給源から購入することができる。一実施形態では、本明細書で提供される方法において使用するためのシチジン類似体は、特定の固体形態（例えば、非晶質または結晶形態）で調製することができる。例えば、いずれもそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２００５年５月８日出願の米国特許第６，８８７，８５５号および２００５年９月１３日出願の米国特許第６，９４３，２４９号を参照されたい。
【００８１】
一実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるシチジン類似体は、遊離塩基、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、遊離塩基または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、固体である。別の実施形態では、遊離塩基または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、非晶質形態の固体である。さらに別の実施形態では、遊離塩基または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、結晶形態の固体である。例えば、特定の実施形態は、例えば、米国特許第６，８８７，８５５号、同第６，９４３，２４９号、同第７，０３８，０３８号、同第７，０７８，５１８号、同第７，１９２，７８１号、同第７，７７２，１９９号および米国特許出願公開第２００５／０２７６７５号に記載されている方法に従って調製することができる、固体形態のアザシチジンおよびデシタビンを提供し、これらはそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。他の実施形態では、固体形態のアザシチジンおよびデシタビンは、当技術分野で公知の他の方法を使用して調製することができる。
【００８２】
一実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるシチジン類似体は、シチジン類似体の薬学的に許容される塩であり、それらには、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、またはウンデカン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。
【００８３】
アザシチジンは、４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル（ribofuranozyl）−ｓ−トリアジン−２（１Ｈ）−オンであり、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）としても公知である。その実験式は、Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ５であり、分子量は、２４４である。アザシチジンは、白色からオフホワイトの固体であり、アセトン、エタノールおよびメチルケトンには不溶性であり、エタノール／水（５０／５０）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールにはわずかに可溶性であり、水、水飽和オクタノール、水中５％ブドウ糖、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、生理食塩水および水中５％Ｔｗｅｅｎ  ８０には難溶性であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）には可溶性である。
【００８４】
ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）は、高危険度のＭＤＳを有する患者の処置に承認されている。ＶＩＤＡＺＡは、皮下注射のための懸濁液として再構成するために、または静脈内注入のためにさらに希釈される溶液として再構成するために、無菌形態で供給される。ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）のバイアルは、アザシチジン１００ｍｇおよびマンニトール１００ｍｇを、凍結乾燥させた無菌粉末として含有する。承認されている投与スケジュールは、２８日間の処置サイクルのうち７日間連続で、１日２回の皮下注射または１日１回の静脈内注入である。
【００８５】
経口アザシチジンは、より低い危険度の骨髄異形成（myelodisplastic）症候群（ＭＤＳ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者において有効であり、安全である。一実施形態では、ＭＤＳおよびＡＭＬの患者に使用される用量は、投与期間の延期に基づいて（２８日間の処置サイクルのうち１４日間または２１日間）、１日１回３００ｍｇである。一実施形態では、経口アザシチジンのための出発用量は、１２０ｍｇであり、最大耐性用量は、４８０ｍｇである。
【００８６】
デシタビンは、４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）オンであり、ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）としても公知である。その実験式は、Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ４であり、分子量は、２２８．２１である。デシタビンは、白色からほぼ白色の微粉末であり、エタノール／水（５０／５０）、メタノール／水（５０／５０）およびメタノールにわずかに可溶性であり、水に難溶性であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性である。
【００８７】
ＤＡＣＯＧＥＮ（商標）は、骨髄異形成症候群を有する患者の処置に承認されている。ＤＡＣＯＧＥＮは、注射のための凍結乾燥させた白色無菌粉末として、透明な無色ガラスバイアルで供給される。単回投与として、各２０ｍＬのガラスバイアルは、デシタビン５０ｍｇ、一塩基性リン酸カリウム（リン酸二水素カリウム）６８ｍｇおよび塩酸ナトリウム１１．６ｍｇを含有する。
【００８８】
組成物および投与経路
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
【００８９】
一実施形態では、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００９０】
一実施形態では、化合物２およびアザシチジンは、１つの組成物として製剤化される。別の実施形態では、化合物２およびアザシチジンは、別個の組成物として製剤化される。
【００９１】
一実施形態では、本明細書で提供される方法で利用される化合物は、薬学的に許容される担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容される組成物に製剤化した後、対象に投与することができる。別の実施形態では、このような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載されるものを含めた疾患または病状の調節を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
【００９２】
本発明の一態様の医薬組成物において使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される化合物２の送達を増強するために有利に使用することができる。
【００９３】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である。
【００９４】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および／またはアザシチジンおよび添加剤を含む。一実施形態では、化合物２および／またはアザシチジンおよび添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。
【００９５】
化合物２および／またはアザシチジンのための経口送達型式として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、溶液剤、懸濁液剤、およびシロップ剤が挙げられるが、それらに限定されず、その経口送達型式は、カプセル化されていても、カプセル化されていなくてもよい複数の顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤を含むこともできる。このような型式は、本明細書では、化合物２および／またはアザシチジンを含有する「薬物コア」と呼ぶこともできる。
【００９６】
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を提供する。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２および／またはアザシチジンを含む錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２および／またはアザシチジンを含むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤またはカプセル剤は、１種または複数種の添加剤、例えば、流動促進剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、およびコーティング剤などを任意選択で含む。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内で活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出する、制御放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内でＡＰＩを放出する、即時または制御放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、投与後に実質的に口内で溶解する、急速崩壊錠剤である。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための、化合物２および／またはアザシチジンの使用を包含し、その組成物は、経口投与のために調製される。
【００９７】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０〜ｔ）またはＡＵＣ（０〜∞））を達成する、化合物２および／またはアザシチジンを含む医薬製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−時間／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ−時間／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、ＡＵＣの決定は、投与後の動物またはヒトボランティアの血液試料から得られた時間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
【００９８】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）を達成する、化合物２および／またはアザシチジンを含む医薬製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物２および／またはシチジン（citidine）類似体のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
【００９９】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において最大血漿濃度までの特定の時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する、化合物２および／またはアザシチジンを含む医薬製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満のシチジン類似体のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、Ｔｍａｘ値は、製剤が経口投与された時間から測定される。
【０１００】
本明細書の特定の実施形態は、化合物２および／またはアザシチジンを含む、腸溶コーティングを有する経口剤形を提供する。特定の実施形態は、細孔を有する、透過性または部分的に透過性の（例えば「漏出性」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態では、透過性または部分的に透過性の腸溶コーティング錠剤は、化合物２および／またはアザシチジンを、実質的に胃内で即時放出方式により放出する。
【０１０１】
本明細書では、経口投与されると、例えば実質的に胃内で放出するように、化合物２および／またはアザシチジンの吸収および／または有効な送達を最大化するために設計された剤形が提供される。したがって、本明細書のある特定の実施形態は、経口投与されると、例えば実質的に胃内でＡＰＩを即時放出するように設計された、医薬添加剤を使用する化合物２および／またはアザシチジンの固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、具体的な量の化合物２および／またはアザシチジン、ならびに任意選択で１種または複数種の添加剤を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤または即時放出カプセル剤（例えば、ＨＰＭＣカプセル剤など）であり得る。
【０１０２】
本明細書では、本明細書で提供される化合物２および／またはアザシチジンを含む、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を製作する方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、例えば関連文献に記載されている通り、医薬製剤分野の技術者に公知の従来の方法を使用して調製することができる。例えば、REMINGTON、THE  SCIENCE  AND  PRACTICE  OF  PHARMACY、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins（２０００年）；ANSELら、PHARMACEUTICAL  DOSAGE  FORMS  AND  DRUG  DELIVERY  SYSTEMS、第７版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、（１９９９年）；GIBSON、PHARMACEUTICAL  PREFORMULATION  AND  FORMULATION、CRC  Press（２００１年）を参照されたい。
【０１０３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出の経口製剤、実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤、または実質的に口内で溶解する急速崩壊製剤）は、具体的な量の化合物２および／またはアザシチジンを含む。特定の実施形態では、製剤における化合物２および／またはアザシチジンの具体的な量は、例えば約１０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１２００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１３００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１４００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１５００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１６００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１７００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１８００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１９００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２２００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２３００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２４００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２５００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約５０００ｍｇである。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、製剤は、当技術分野において認識されている標準の錠剤処理手順および装備を使用して製造される錠剤である。ある特定の実施形態では、錠剤を形成するための方法は、化合物２および／もしくはアザシチジンを単独で含むか、または例えば、担体、添加物質、ポリマーなどの１種もしくは複数種の添加剤と組み合わせて含む、粉末性、結晶性および／または顆粒性の組成物の直接的な圧縮である。ある特定の実施形態では、直接的な圧縮の代替として、錠剤は、湿式造粒または乾燥造粒プロセスを使用して調製することができる。ある特定の実施形態では、錠剤は、圧縮ではなく、湿潤しているか、またはそうでなければ扱いやすい材料で出発して成型される。ある特定の実施形態では、圧縮および造粒の技術が使用される。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、製剤は、当技術分野において認識されている標準のカプセル剤処理手順および装備を使用して製造され得るカプセル剤である。ある特定の実施形態では、化合物２および／またはシチジン類似体および植物油または非水性、水混和性材料、例えばポリエチレングリコールなどの混合物を含有する、軟質ゼラチンカプセル剤を調製することができる。ある特定の実施形態では、固体粉状担体、例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなどと組み合わされた、化合物２および／またはシチジン類似体の顆粒を含有する、硬質ゼラチンカプセル剤を調製することができる。ある特定の実施形態では、硬質ゼラチンカプセル剤シェルは、ゼラチンおよび少量の可塑剤、例えばグリセロールを含むカプセル剤組成物から調製することができる。ある特定の実施形態では、ゼラチンの代替として、カプセル剤シェルは、炭水化物材料から製作することができる。ある特定の実施形態では、カプセル剤組成物は、必要とされる場合にはポリマー、着色剤、香味剤および乳白剤をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ＨＰＭＣを含む。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、化合物２および／またはアザシチジンの製剤は、アザシチジンの著しい加水分解を引き起こさない水性溶媒を使用して調製される。特定の実施形態では、化合物２および／またはアザシチジンの製剤は、製剤中のアザシチジンの著しい加水分解を引き起こさない水性溶媒を使用して薬物コアに適用されるコーティングを含有する錠剤である。ある特定の実施形態では、薬物コアをコーティングするための溶媒として、水が用いられる。ある特定の実施形態では、化合物２および／またはアザシチジンの経口剤形は、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたフィルムコーティングを含有する錠剤である。特定の実施形態では、フィルムコーティングのための溶媒として、水が用いられる。特定の実施形態では、化合物２および／またはアザシチジンを含有する錠剤は、医薬組成物を分解しない水性溶媒を使用してフィルムコーティングされる。特定の実施形態では、医薬組成物を分解しないフィルムコーティング溶媒として、水が使用される。ある特定の実施形態では、化合物２および／またはアザシチジン、ならびに水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達されると薬物を即時放出する。ある特定の実施形態では、化合物２および／またはアザシチジン、ならびに水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与されると、上部胃腸管、例えば胃に薬物を制御放出する。特定の実施形態では、水性系のフィルムコーティングを含む錠剤は、化合物２および／またはアザシチジンをＡＰＩとして含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、ａ）具体的な量の化合物２および／またはアザシチジン、ｂ）実質的に上部胃腸管で、例えば胃内で化合物２および／またはアザシチジンの放出を制御するための、薬物放出を制御する構成要素、ならびにｃ）任意選択で１種または複数種の添加剤を含む、化合物２および／またはアザシチジンを実質的に胃内で放出するアザシチジンの経口投与のための制御放出医薬製剤が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、化合物２および／またはアザシチジンを含む経口剤形は、医薬組成物および任意選択の添加剤を含む薬物コアを含む、制御放出錠剤またはカプセル剤として調製される。任意選択で、「シールコーティング」または「シェル」が適用される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物２および／またはアザシチジンを含む、本明細書で提供される製剤は、治療有効量の化合物２および／またはアザシチジン、経口投与されると実質的に胃内で化合物２および／またはアザシチジンの放出を制御する、薬物放出を制御する構成要素、ならびに任意選択で１種または複数種の添加剤を含む、制御放出錠剤またはカプセル剤である。
【０１０８】
特定の実施形態は、胃液に曝露されると膨潤して、製剤を胃に貯留させ、実質的に胃内でポリマーマトリックスから化合物２および／またはアザシチジンを徐放する、ポリマーマトリックスである薬物放出を制御する構成要素を提供する。ある特定の実施形態では、このような製剤は、製剤化の最中に化合物２および／またはアザシチジンを適切なポリマーマトリックスに組み込むことによって調製することができる。このような製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、その全体がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、Shellら、米国特許公開第２００２／００５１８２０号（出願番号第０９／９９０，０６１号）；Shellら、米国特許公開第２００３／００３９６８８号（出願番号第１０／０４５，８２３号）；Guslerら、米国特許公開第２００３／０１０４０５３号（出願番号第１０／０２９，１３４号）を参照されたい。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、薬物放出を制御する構成要素は、薬物含有コアを取り囲むシェルを構成することができ、そのシェルは、例えば、コアから化合物２および／またはアザシチジンを拡散させ、胃液に曝露されると、胃に貯留するサイズまで膨潤することによって製剤の胃内貯留を促進することにより、コアから化合物２および／またはアザシチジンを放出する。ある特定の実施形態では、このような製剤は、最初に、化合物２および／もしくはアザシチジン、ならびに１種もしくは複数種の添加剤の混合物を圧縮して、薬物コアを形成し、別の粉末化混合物を薬物コア上に圧縮させてシェルを形成するか、または薬物コアを、適切な材料から製作されたカプセル剤シェルで封入することによって、調製することができる。このような製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Bernerら、米国特許公開第２００３／０１０４０６２号（出願番号第１０／２１３，８２３号）を参照されたい。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、化合物２および／またはアザシチジン、ならびに任意選択で「薬物コア」を形成するための１種または複数種の添加剤を含有する。任意選択の添加剤には、例えば当技術分野で公知の、例えば賦形剤（増量剤）、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、香味剤、結合剤、添加剤補助剤、流動促進剤、透過増強用添加剤、可塑剤等が含まれる。医薬組成物においていくつかの物質が１つより多い目的を果たすことが、当業者には理解されよう。例えば、いくつかの物質は、圧縮後に錠剤を一緒に保持する一助となる結合剤であり、一方で、錠剤が標的送達部位に到達したら、錠剤を崩壊させる一助となる崩壊剤でもある。添加剤の選択およびその使用量は、経験ならびに当技術分野で利用可能な標準手順および参考文献の考察に基づいて、調剤者によって容易に決定され得る。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の結合剤を含む。結合剤は、例えば錠剤に粘着性質を付与し、したがって圧縮後に錠剤を無傷のままにすることを確実にするために使用することができる。適切な結合剤には、中でも、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、ブドウ糖およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えばアカシア  アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等を含む）、ｖｅｅｇｕｍ、カルボマー（例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが含まれるが、それらに限定されない。結合剤には、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー（cabomer）、カラゲニン、セルロースアセテートフタレート、セラトニア、キトサン、菓子用の糖、コポビドン、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロース、およびゼインも含まれる。結合剤は、適切であると決定される場合、薬物コアに対して、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３４％ｗ／ｗ、薬物コアの約３６％ｗ／ｗ、薬物コアの約３８％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの約４２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４６％ｗ／ｗ、薬物コアの約４８％ｗ／ｗ、薬物コアの約５０％ｗ／ｗ、薬物コアの約５２％ｗ／ｗ、薬物コアの約５４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５６％ｗ／ｗ、薬物コアの約５８％ｗ／ｗ、薬物コアの約６０％ｗ／ｗ、薬物コアの約６２％ｗ／ｗ、薬物コアの約６４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６６％ｗ／ｗ；薬物コアの約６８％ｗ／ｗ、薬物コアの約７０％ｗ／ｗ、薬物コアの約７２％ｗ／ｗ、薬物コアの約７４％ｗ／ｗ、薬物コアの約７６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７８％ｗ／ｗ、薬物コアの約８０％ｗ／ｗ、薬物コアの約８２％ｗ／ｗ、薬物コアの約８４％ｗ／ｗ、薬物コアの約８６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９０％ｗ／ｗ、薬物コアの約９２％ｗ／ｗ、薬物コアの約９４％ｗ／ｗ、薬物コアの約９６％ｗ／ｗ、薬物コアの約９８％ｗ／ｗ、またはそれよりも多い量であり得る。ある特定の実施形態では、特定の結合剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、実用的なサイズの錠剤が最終的に提供されるように、例えば嵩を増大するために使用することができる。適切な賦形剤には、中でも、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微粒セルロース、アルファ化（pregelitinized）デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。賦形剤には、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、菓子用の糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール（lacitol）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ化セルロース、粉末化（powered）セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガント、トレハロース、およびキシリトールも含まれる。賦形剤は、錠剤またはカプセル剤に望ましい体積を得るために算出された量で使用することができる。ある特定の実施形態では、賦形剤は、重量／重量で、薬物コアの約５％もしくはそれよりも多い、約１０％もしくはそれよりも多い、約１５％もしくはそれよりも多い、約２０％もしくはそれよりも多い、約２２％もしくはそれよりも多い、約２４％もしくはそれよりも多い、約２６％もしくはそれよりも多い、約２８％もしくはそれよりも多い、約３０％もしくはそれよりも多い、約３２％もしくはそれよりも多い、約３４％もしくはそれよりも多い、約３６％もしくはそれよりも多い、約３８％もしくはそれよりも多い、約４０％もしくはそれよりも多い、約４２％もしくはそれよりも多い、約４４％もしくはそれよりも多い、約４６％もしくはそれよりも多い、約４８％もしくはそれよりも多い、約５０％もしくはそれよりも多い、約５２％もしくはそれよりも多い、約５４％もしくはそれよりも多い、約５６％もしくはそれよりも多い、約５８％もしくはそれよりも多い、約６０％もしくはそれよりも多い、約６２％もしくはそれよりも多い、約６４％もしくはそれよりも多い、約６８％もしくはそれよりも多い、約７０％もしくはそれよりも多い、約７２％もしくはそれよりも多い、約７４％もしくはそれよりも多い、約７６％もしくはそれよりも多い、約７８％もしくはそれよりも多い、約８０％もしくはそれよりも多い、約８５％もしくはそれよりも多い、約９０％もしくはそれよりも多い、または約９５％もしくはそれよりも多い、薬物コアの約１０％〜約９０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２０％〜約８０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３０％〜約７０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約４０％〜約６０％ｗ／ｗの間の量で使用される。ある特定の実施形態では、特定の賦形剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、錠剤の製造を容易にするために使用することができる。適切な滑沢剤の例として、例えば、植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、ステアリン酸塩は、存在する場合、薬物含有コアのおよそ２重量％以下である。滑沢剤のさらなる例として、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２５％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３５％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．２％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約０．５％〜約５％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約１％〜約３％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の滑沢剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、錠剤の崩壊を容易にするために使用することができ、例えば、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーであり得る。崩壊剤には、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）およびデンプンも含まれる。追加の崩壊剤には、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポビドンが含まれる。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗよりも多い、薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の崩壊剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の安定剤を含む。安定剤（吸収増強剤とも呼ばれる）は、例えば、例として酸化反応を含めた薬物分解反応を阻害または遅延させるために、使用することができる。安定化剤には、例えば、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カラゲニン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、エチレングリコールパルミトステアリン酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、カリウムポラクリリン、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル（sufobutyl）−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、白ろう、キサンタンガム、キシリトール、黄ろう、および酢酸亜鉛が含まれる。ある特定の実施形態では、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の安定剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、粉末組成物もしくは粒状物の流動特性を改善するか、または投与精度を改善するために使用することができる。流動促進剤として機能し得る添加剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、第三リン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。ある特定の実施形態では、流動促進剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ未満、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の流動促進剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の透過増強剤（例えば、透過性増強剤とも呼ばれる）を含む。ある特定の実施形態では、透過増強剤は、胃腸管壁（例えば、胃）を介するアザシチジンの取込みを増強する。ある特定の実施形態では、透過増強剤は、血流に入るアザシチジンの速度および／または量を変える。特定の実施形態では、透過増強剤として、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール−１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）が使用される。特定の実施形態では、例えば当技術分野で公知の任意の透過増強剤を含めた、１種または複数種の他の適切な透過増強剤が使用される。
【０１１８】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内により、または埋込式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与することができる。一実施形態では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１１９】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば注射可能な無菌水性または油性懸濁液として、注射可能な無菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な無菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張食塩水が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来、無菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、製剤上許容される天然油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらをポリオキシエチレン化したものと同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類もしくはＳｐａｎ類、および／または薬学的に許容される固形、液体、もしくは他の剤形の製造に一般に使用される他の類似の乳化剤もしくは生体利用能増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１２０】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度で液体となり、したがって直腸内で溶融して、活性な構成要素を放出する適切な非刺激性の添加剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、それらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で提供される医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を伴う場合に有用である。医薬組成物は、皮膚に局所適用するためには、担体に懸濁または溶解した活性な構成要素を含有する適切な軟膏を用いて製剤化されるべきである。本発明の一態様の化合物を局所投与するための担体には、鉱油、液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれるが、それらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤と共に担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームを用いて製剤化することができる。適切な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸製剤によって、下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも、本明細書に含まれる。
【０１２２】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野で公知の他の可溶化もしくは分散化剤を用いて調製することができる。
【０１２３】
本明細書で提供される組成物が、化合物２およびアザシチジンの組合せを含む場合、化合物２およびアザシチジンの両方は、普通は単剤治療レジメンで投与される投与量の約１〜１００％の間、より好ましくは約５〜９５％の間の投与量レベルで存在するべきである。アザシチジンは、本発明の一態様の化合物とは別個に、複数の投与レジメンの一部として投与することができる。あるいは、アザシチジンは、単一組成物において化合物２と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。
【０１２４】
一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下により、または経口、口腔内頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼用調製物により、または吸入によって、４〜１２０時間ごとに体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲の投与量、もしくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の間の投与量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書の方法は、所望のまたは記載される効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。一実施形態では、医薬組成物は、１日約１〜約６回、または持続注入として投与される。このような投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１２５】
前述の用量よりも少ないまたは多い用量が必要となる場合がある。任意の特定の対象のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態もしくは症状の重症度および過程、疾患、状態もしくは症状に対する対象の体内動態、ならびに担当医の判断を含めた様々な因子に応じて決まる。
【０１２６】
対象の状態を改善するには、必要に応じて、維持用量の本明細書で提供される化合物、組成物または組合せを投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減されたら、その改善された状態が保持されるレベルまで低減することができる。しかし、対象は、病状の任意の再発に基づいて、長期間にわたって間欠的処置が必要となる場合がある。
【０１２７】
化合物２の固体分散体
【０１２８】
ある特定の実施形態では、化合物２は、化合物２、および固体分散体（例えば、非晶質固体分散体）の一部としての１種または複数種のポリマーを含む組成物で投与される。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種または複数種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種のポリマー、および界面活性剤を含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、化合物２を含む本明細書で提供される固体分散体は、化合物２の純粋な結晶形態（例えば、形態１または形態２）と比較して、化合物２の溶解度を増強し、したがって、固体分散体を対象に経口投与する際の曝露を改善する。一実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種の溶解度を増強する界面活性剤を含む。
【０１３０】
例えば、形態１の水溶性は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３５ｍｇ／ｍＬであり、形態２の水溶性は、約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１３１】
形態２は、ｐＨ６．１の絶食状態を模擬した腸液（ＦＡＳＳＩＦ）への４時間目における溶解度が約０．０１８ｍｇ／ｍＬである。比較として、非晶質スプレー乾燥分散体は、ＦＡＳＳＩＦへの３時間目における溶解度が約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１３２】
一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、そのままの非晶質化合物２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、純粋な結晶性化合物２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。
【０１３３】
ラットおよびサルの薬物動態研究では、そのままの非晶質の投与が示す曝露と比較して、固体分散体の経口剤形の投与時に穏やかな曝露改善が観測される。例えば、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含有する固体分散体は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、そのままの非晶質化合物２と比較して曝露度がおよそ２倍高い。７０％ｗ／ｗの化合物２および３０％ｗ／ｗの経口剤形を含有する固体分散体の曝露には、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異はない。雄性カニクイザルでは、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロース（hpromellose）アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含有する固体分散体の曝露は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。同様に、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ−フタレート）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。そのままの非晶質治療化合物は、一般に、動物研究における投与のために使用されるが、ヒトへの投与に適した剤形ではない。
【０１３４】
実施例４のラット薬物動態研究で説明される通り、化合物２の曝露は、純粋な結晶性化合物２の形態２と比較して、固体分散体の剤形が投与される場合に改善される。
【０１３５】
一部の実施形態では、固体分散体中の化合物２の少なくとも一部は、非晶質状態である（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）。他の実施形態では、固体分散体は、結晶性化合物２を実質的に含まない。
【０１３６】
一部の実施形態では、この組成物は、化合物２およびポリマーを含む非晶質固体（例えばスプレー乾燥させた）分散体である。非晶質固体分散体は、例えば約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の結晶性化合物２を含むことができ、例えば結晶性化合物２を実質的に含まない。
【０１３７】
一実施形態では、固体分散体は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を示す。例えば、固体分散体は、密閉防水容器、例えば、琥珀色ガラスバイアル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器または乾燥剤を含むＨＤＰＥ容器に入れたねじれナイロン紐を有する二重ポリエチレンバッグ中２５℃で保存すると、非晶質化合物２を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％保持する。
【０１３８】
一部の実施形態では、ポリマーは、保存されると（例えば２〜８℃、例えば４℃または室温で）、ポリマーを伴わない非晶質化合物２と比較して、化合物２の化学的または物理的安定性（例えば、調節した示差走査熱量計によって測定される）を、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大する。
【０１３９】
固体分散体は、一般に、ガラス転移温度を示し、分散体は、ガラス状固形からゴム状組成物に転移する。一般に、ガラス転移温度が高いほど、分散体の物理的安定性が高い。ガラス転移温度の存在は、一般に、組成物（例えば分散体）の少なくとも大部分が、非晶質状態であることを示す。医薬品としての適用に適した固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、一般に、少なくとも約５０℃である。一部の実施形態では、より高い温度が好ましい。したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、Ｔｇが少なくとも約１００℃である（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）。一部の実施形態では、Ｔｇは、約２００℃までである。一部の実施形態では、Ｔｇは、約１３０℃までである（例えば、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくとも約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少なくとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃、または少なくとも約１３０℃）。別段の注記がない限り、本明細書に開示されるガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
【０１４０】
一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２のガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２の緩和率よりも低い緩和率を有する。
【０１４１】
固体分散体中のポリマーの例として、セルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、例えばポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド、ｃｏ−グリコリド酸（ＰＬＧＡ）；ならびに例えばポリビニルピロリドン（polyvinylpyrollidone）−ビニルアセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル、およびアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸コポリマーを含むコポリマーおよびその誘導体；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ；Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１４２】
一部の実施形態では、固体分散体は、１種の水溶性ポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、１種の部分的に水溶性のポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーは、セルロースポリマーである。
【０１４３】
一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡＰである。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０またはＨＰＭＣＥ１５）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＰ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＰ：例えば、ＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５）である。
【０１４４】
一部の実施形態では、ポリマーは、ｐＨ依存性の腸溶ポリマーである。このようなｐＨ依存性の腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４５】
一部の実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えばＨＭＰＣＡＳ−ＨＧとしても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【０１４６】
別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）である。別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１４７】
一部の実施形態では、１種または複数種のポリマーは、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗの間（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１４８】
一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１４９】
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１５０】
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１５１】
別の実施形態では、固体分散体は、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの化合物２、および約２０％ｗ／ｗ〜約８０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの化合物２、および約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの化合物２、および約３０％ｗ／ｗ〜約７０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの化合物２、および約３５％ｗ／ｗ〜約６５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物２、および約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。
【０１５２】
別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしくはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、または他のグレード、例えばＬＦ、ＭＦ、ＨＦもしくはＬＧ）またはＰＶＡＰを含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳを含む。
【０１５３】
一部の実施形態では、固体分散体はまた、界面活性剤または不活性な薬学的に許容される物質を含む。固体分散体中の界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ドクセートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ  ６５、Ｓｐａｎ  ２５、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、プルロニックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１２３）、およびそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、界面活性剤は、ＳＬＳである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。
【０１５４】
一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、例えば約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１５５】
固体分散体を調製するためのプロセス
【０１５６】
一部の実施形態では、固体分散体は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製することができる。一般に、使用できる方法には、混合物から溶媒もしくは溶媒混合物を速やかに除去すること、または溶融試料を冷却することを含む方法が含まれる。このような方法には、回転蒸発、フリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、および溶融押出が含まれるが、それらに限定されない。本開示の一実施形態は、スプレー乾燥によって得られた固体分散体を含む。一実施形態では、スプレー乾燥によって得られた生成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。
【０１５７】
本明細書に開示される調製物、例えば医薬組成物は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物をスプレー乾燥することによって得ることができる。スプレー乾燥は、例えば、固体および溶媒または溶媒混合物を含有する液体混合物を噴霧し、溶媒または溶媒混合物を除去することを含む。溶媒または溶媒混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸を含有することもできる。噴霧は、例えば、二流体ノズルもしくは圧力ノズルもしくは電気的音波（electrosonic）ノズルを介して、または回転ディスクによって行うことができる。
【０１５８】
スプレー乾燥は、液体供給物を、乾燥微粒子形態に変換する。スプレー乾燥は、一般に、液体供給溶液を噴霧して液滴スプレーにし、その液滴を、乾燥チャンバ内で高温の空気またはガスと接触させることを含む。スプレーは、一般に、回転（輪）またはノズル噴霧器のいずれかによって生成される。液滴からの水分蒸発および乾燥粒子の形成は、制御された温度および気流条件の下で進行する。
【０１５９】
任意選択で、二次乾燥プロセス、例えば流動床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶媒（および他の添加物質、例えば氷酢酸）を、薬学的に許容されるレベルに低減することができる。典型的に、スプレー乾燥は、高度に分散した液体懸濁液または溶液（例えば、噴霧された溶液）および十分な体積の高温の空気またはガス（例えば、窒素、例えば、純粋な窒素）を接触させて、液滴を蒸発させ、乾燥させることを含む。スプレー乾燥される調製物は、選択されたスプレー乾燥装置を使用して噴霧することができる任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。標準手順では、調製物は、フィルターを通した温風流（またはガス、例えば窒素）にスプレーされ、この温風流またはガスが、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集器（例えば、サイクロン）に移す。次に、使用済みの温風またはガスからは、溶媒（または任意の添加物質、例えば氷酢酸を含む溶媒混合物）が排出され（例えば、次にフィルターに通される）、あるいは使用済みの温風またはガスは、溶媒または溶媒混合物を捕捉し潜在的に再利用するための凝縮器に送られる。例えば、ガス（例えば、窒素）が使用される場合、次にそのガスは、任意選択で再利用され、再び加熱され、密閉ループ系のユニットに戻される。スプレー乾燥を実施するために、商業的に利用可能なタイプの装置を使用することができる。例えば、市販のスプレー乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン）。
【０１６０】
スプレー乾燥は、典型的に、約１％〜約３０％または約５０％まで、好ましくは少なくとも約１０％の材料の固体負荷（すなわち、治療活性のある化合物と添加剤）を用いる。一部の実施形態では、１０％未満の固体負荷では、収量が低く、容認しがたく長い実行時間がかかる場合がある。一般に、固体負荷の上限は、得られる溶液の粘度（例えばポンプ注入能）、および溶液への構成要素の溶解度によって影響を受ける。一般に、溶液の粘度によって、得られる粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
【０１６１】
スプレー乾燥のための技術および方法は、Perry's  Chemical  Engineering  Handbook、第６版、R.  H.  Perry、D.  W.  GreenおよびJ.  O.  Maloney編、McGraw-Hill  Book  Co.（１９８４年）；およびMarshall「Atomization  and  Spray-Drying」５０巻、Chem.  Eng.  Prog.  Monogr.  第２号（１９５４年）に見出すことができる。一般に、スプレー乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃、または約８０℃〜約１１０℃、例えば約９０℃の入口温度で実施される。スプレー乾燥は、一般に、約２０℃〜約１００℃、例えば約２５℃〜約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば約５６℃〜約５８℃の出口温度で実施される。
【０１６２】
溶媒または溶媒混合物の除去には、その後の乾燥ステップ、例えばトレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、およそ室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥または二円錐真空乾燥（例えば、およそ室温〜約２００℃）が必要とされる場合がある。
【０１６３】
一実施形態では、スプレー乾燥は、流動化スプレー乾燥（ＦＳＤ）である。ＦＳＤのステップには、例えば、液体供給溶液（例えば、溶媒（単数または複数）に溶解または懸濁した化合物２ならびに任意選択でポリマー（単数または複数）および／または界面活性剤（単数または複数）を含有する）を調製すること、スプレー乾燥機の乾燥チャンバに送達する際に、例えばＦＳＤモードで操作して、供給溶液を噴霧すること（例えば、圧力ノズル、回転噴霧器もしくはディスク、二流体ノズル、または他の噴霧方法を用いる）、乾燥チャンバ内で加熱空気または加熱ガス（例えば、窒素）を用いて供給溶液を乾燥させて、生成物を得ること（ここで、より大きい生成物粒子は、分離し、例えば離脱し、一方で微細物は、空気またはガスのストリームによって乾燥チャンバの最上部まで（例えば、自然対流によって）およびサイクロンまで運ばれる）、ならびに微細物を、乾燥チャンバに再導入すること（例えば、乾燥チャンバの最上部に、またはチャンバの中心に対して軸方向に）（ここで、再導入された微細物は、新しく形成された生成物と凝集して、凝集生成物を産生することができ、凝集生成物が十分に大きい場合には、その生成物は分離し、分離するのに十分大きくない場合には、凝集生成物は、対流によってチャンバの最上部およびサイクロンに運ばれ、チャンバに再導入される）を含むことができる。このプロセスは、離脱するのに十分に大きい凝集生成物が形成されるまで、反復される。微細物は、供給パイプを介して、サイクロンから乾燥チャンバに再導入され得る。
【０１６４】
一部の実施形態では、供給溶液は、加熱空気または加熱ガスによって乾燥されるのではなく、その代わりにスプレー凝固されてもよく、例えばこのプロセスのために、チャンバは、室温（例えば、２１±４℃）にされるか、または冷却され、例えば冷却ガス（例えば、窒素）が使用される。
【０１６５】
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバ内に凝集化生成物を収集することをさらに含むことができ、その後、凝集化生成物を、第１の流動化チャンバから第２の流動化チャンバに放出させることができ、そこで乾燥後プロセスを行うことができる。
【０１６６】
次に、凝集化生成物（例えば、分離して乾燥チャンバに入れられる）は、第２の流動化チャンバから第３の流動化チャンバに移すことができ、そこで凝集化生成物は冷却される。次に、凝集化生成物（例えば、非晶質化合物の固体分散体）は、さらに処理され得る。例えば、生成物は、直接的に圧縮され得る。生成物は、任意選択で、例えば直接的な圧縮の前に、界面活性剤、添加剤、または薬学的に許容される担体とブレンドされ得る。生成物は、任意選択で、さらに処理され、例えば、溶融顆粒物（granulate）、界面活性剤、添加剤、および／または薬学的に許容される担体と共に製粉し、造粒し、ブレンドし、かつ／または混合され得る。
【０１６７】
ＦＳＤは、市販のスプレー乾燥機により、流動化スプレー乾燥機モード（ＦＳＤモード）で操作して実施され得る。ＦＳＤは、開放サイクルモードまたは密閉サイクルモード（例えば、乾燥ガス、例えば、窒素が再利用される）のいずれかで達成され得る。ＦＳＤで使用するのに適したスプレー乾燥機の例として、Ｎｉｒｏ製の乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン：ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商標）；ＣｈｅｍｉｃａｌまたはＳＤライン乾燥機）が挙げられる。ＦＳＤは、本質的に、微細物を乾燥チャンバに再導入可能にするように構成されている任意のスプレー乾燥機で実施され得る。
【０１６８】
さらなる溶媒を除去するために、例えば、真空もしくは流動床乾燥機、または二重円錐もしくは二円錐事後乾燥機、またはタンブル乾燥機における追加の事後乾燥を、必要に応じて行うことができ／適用することができる。一部の実施形態では、事後乾燥ステップが実施される。
【０１６９】
溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、スプレー乾燥、流動化スプレー乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、ロータリーエバポレーター処理（rotovapping）、および他の乾燥手順を適用することができる。適切な処理パラメータを使用してこれらの方法のいずれかを本開示に従って適用することによって、非晶質状態の化合物２を、最終的な固体分散体生成物で提供する。望ましい特性（例えば、４０〜２００ミクロン、例えば４０〜１５０ミクロンの中央粒径（ｄ５０））、粉末バルク密度＞０．２ｇ／ｍｌ（例えば、０．２〜０．５ｇ／ｍｌ）、または＞０．２５ｇ／ｍｌ、改善された粉末流動性（例えば、低粘着力、粒子間の低内部摩擦）、および／または低ＯＶＩ（有機揮発性不純物）を有する乾燥粉末、例えば、ＩＣＨ限界値未満および／または使用者用の仕様書）を有する分散体、例えば粉末をもたらす、適切な条件（例えば、スプレー乾燥機の低出口温度、低沸点溶媒の使用、加熱ガスの使用）を使用すると、分散体は、剤形に直接的に圧縮され得る。
【０１７０】
一部の実施形態では、入口温度は、約５０℃〜約２００℃の間、例えば約６０℃〜約１５０℃の間、約７０℃〜約１００℃の間、約６０℃〜約９５℃の間、約６５℃〜約８５℃の間、約７０℃〜約９０℃の間、約８５℃〜約９５℃の間、または約７０℃〜約８５℃の間である。
【０１７１】
一部の実施形態では、出口温度は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４℃））〜約８０℃の間、例えば約２５℃〜約７５℃の間、約３０℃〜約６５℃の間、約３５℃〜約７０℃の間、約４０℃〜約６５℃の間、約４５℃〜約６０℃の間、約３５℃〜約４５℃の間、約３５℃〜約４０℃の間、または約３７℃〜約４０℃の間である。
【０１７２】
一部の実施形態では、流動床の温度設定点（床ごとの温度は、別の床に選択された温度とは独立に選択される）は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４℃））〜約１００℃の間、例えば約３０℃〜約９５℃の間、約４０℃〜約９０℃の間、約５０℃〜約８０℃の間、約６０℃〜約８５℃の間、約６５℃〜約９５℃の間、または約８０℃〜約９５℃の間である。
【０１７３】
ＦＳＤは、化合物２を含有する混合物に対して実施することができる。例えば、ＦＳＤを、化合物２、および１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種の界面活性剤、および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤（単数または複数）を含有する混合物に対して実施して、例えば経口剤形（例えば、錠剤）に直接的に圧縮することができる、その非晶質化合物２の固体分散体を得ることができる。あるいは、分散体は、圧縮の前に、１種または複数種の添加剤とブレンドすることができる。
【０１７４】
一実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）溶液から溶媒（単数または複数）を急速に除去して、化合物２および１種または複数種のポリマーを含む固体非晶質分散体を形成するステップと
を含む。１種または複数種のポリマーおよび１種または複数種の溶媒は、本明細書に開示されるもののいずれかであり得る。
【０１７５】
一部の実施形態では、溶媒は、スプレー乾燥によって除去される。一部の実施形態では、固体分散体は、対流型トレイ乾燥機を使用してトレイ乾燥させられる。一部の実施形態では、固体分散体は、ふるいにかけられる。
【０１７６】
一実施形態では、化合物２は、結晶性である。別の実施形態では、化合物２は、非晶質である。
【０１７７】
当業者によって理解される通り、スプレー乾燥を行うことができ、スプレー乾燥は、しばしば不活性ガス、例えば窒素の存在下で行われる。ある特定の実施形態では、スプレー乾燥を伴うプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素を含む混合物を含む超臨界流体の存在下で行うことができる。
【０１７８】
別の実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、ポリマー、および溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）混合物をスプレー乾燥させて、化合物２およびポリマーを含む固体分散体を形成するステップと
を含む。
【０１７９】
残留溶媒に関するＩＣＨまたは所与の仕様書未満まで、湿式スプレー乾燥させた分散体の事後乾燥および／または研磨を任意選択で実施することができる。
【０１８０】
これらのプロセスを使用して、本明細書に開示される医薬組成物を調製することができる。これらのプロセスで使用される構成要素の量および特徴は、本明細書に開示される通りであり得る。
【０１８１】
一部の実施形態では、溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を溶解または懸濁させるための１種または複数種の揮発性溶媒を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を完全に溶解させる。
【０１８２】
一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物）である。適切な揮発性溶媒の例として、治療活性のある化合物を、単独でまたは別の共溶媒と組み合わせて溶解または懸濁させる溶媒が挙げられる。一部の実施形態では、溶媒（単数または複数）は、治療活性のある化合物を完全に溶解させる。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【０１８３】
一部の実施形態では、溶媒は、不揮発性溶媒（例えば、有機酸、例えば氷酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または水）である。一部の実施形態では、不揮発性溶媒は、溶媒系の構成要素である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒中の構成要素として、約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）で存在する。
【０１８４】
一部の実施形態では、溶媒は、溶媒混合物である。例えば、溶媒は、約０％〜約３０％のアセトンおよび約７０％〜約１００％のメタノールを含むことができ、または溶媒は、約０％〜約４０％のアセトンおよび約６０％〜約１００％のメタノールを含むことができる。メタノールとアセトンの他の例示的な比には、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５５：４５、および５０：５０が含まれる。
【０１８５】
一部の実施形態では、溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒の組合せである。例えば、溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む構成要素の組合せである。一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノールおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば氷酢酸との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約１％〜約１５％の氷酢酸（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約３％〜約１２％の氷酢酸）を含む。
【０１８６】
一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノールおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば水との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約０．１％〜約１５％の水（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約１％〜約５％の水）を含む。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、固体分散体の医薬組成物は、本明細書に記載されるプロセスによって製作することができる。例えば、（ａ）化合物２、および（ｂ）１種または複数種のポリマー、ならびに任意選択で１種または複数種の界面活性剤および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤の、固体分散体。
【０１８８】
化合物２の固体分散体を含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、（ａ）化合物２およびポリマーを含む固体分散体、ならびに（ｂ）１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。薬学的に許容される担体の例は、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤である。
【０１８９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、それらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、乳濁液剤および水性懸濁液剤、分散液剤、ならびに溶液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。
【０１９０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。
【０１９１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物２の直接的に圧縮された剤形を含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、充填剤を含む。充填剤は、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。
【０１９３】
一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの間（例えば、約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの間、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの間、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間、または約２８％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ〜約３３％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ  約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、または約３１．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２９．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１９４】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、粉末化セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１９５】
一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの間（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗの間、約４％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの間、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間、または約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ  約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、または約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約６％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１９６】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、湿潤剤を含む。湿潤剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１９７】
一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの間（例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ  約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、または約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１９８】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０１９９】
一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または約１．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ  約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２００】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０２０１】
一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ  約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２０２】
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％を構成する。一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約５０重量％〜約７０重量％を構成する。
【０２０３】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成し、および１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成する。
【０２０４】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを構成する。
【０２０５】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成する。
【０２０６】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成する。
【０２０７】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成する。
【０２０８】
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間を構成し、充填剤は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間を構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間を構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間を構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間を構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間を構成し、それによって合計１００重量％の組成物となる。
【０２０９】
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約１．５％ｗ／ｗを構成する。
【０２１０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の化合物２  約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間のヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間のラウリル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間のステアリン酸マグネシウムを含み、それによって合計１００重量％の組成物となる。
【０２１１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物２  約３０％ｗ／ｗのヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２１２】
一部の実施形態では、固体分散体、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤は、粒内に添加される。一部の実施形態では、追加量の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤は、粒外に添加される。
【０２１３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
【０２１４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の充填剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２１５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
【０２１６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の充填剤は、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２１７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
【０２１８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２１９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
【０２２０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２２１】
使用方法
ある特定の実施形態では、ＩＤＨ１変異体（例えば、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｃ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｌ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｖ、ＩＤＨ１のＲ１３２ＳまたはＩＤＨ１のＲ１３２ＧＦ）に対する化合物２の阻害活性は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願国際公開第２０１３／１０７２９１号および米国特許出願公開第２０１３／０１９０２４９号の実施例Ａに記載されている方法、または類似の方法によって試験することができる。
【０２２２】
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤の組合せを対象に投与することによって、血液学的悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０２２３】
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤の組合せを対象に投与することによって、固形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供される。
【０２２４】
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
【０２２５】
一実施形態では、ＤＮＡ脱メチル化剤は、アザシチジンである。
【０２２６】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０２２７】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２、またはその固体懸濁液、およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０２２８】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２の単結晶形態およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物２の単結晶形態は、９０％〜１００％純粋の間の任意のパーセンテージである。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０２２９】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０２３０】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２の単結晶形態およびアザシチジンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物２の単結晶形態は、９０％〜１００％純粋の間の任意のパーセンテージである。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０２３１】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌、肉腫、または非小細胞肺がんを処置する方法であって、治療有効量の化合物２、またはその結晶形態、およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【０２３２】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌、肉腫、または非小細胞肺がんを処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【０２３３】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２、またはその固体懸濁液、およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【０２３４】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２の単結晶形態およびアザシチジンを対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物２の単結晶形態は、９０％〜１００％純粋の間の任意のパーセンテージである。
【０２３５】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【０２３６】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２の単結晶形態およびアザシチジンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物２の単結晶形態は、９０％〜１００％純粋の間の任意のパーセンテージである。
【０２３７】
一実施形態では、処置される悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ここでＩＤＨ１変異は、患者においてαケトグルタル酸からＲ（  ）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす。この実施形態の一態様では、変異型ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。
【０２３８】
悪性腫瘍は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、存在する変化したアミノ酸）の存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析することができる。
【０２３９】
理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異が、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、体内のがん細胞の性質または位置に関わらず、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付けると考える。したがって、本明細書に記載される化合物および方法は、それぞれこのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を含めた血液悪性腫瘍を処置するのに有用である。別の態様では、本明細書に記載される化合物および方法は、それぞれこのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するのに有用である。
【０２４０】
一実施形態では、悪性腫瘍は、診断または処置時に、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％が、ＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を持っている腫瘍である。
【０２４１】
一実施形態では、悪性腫瘍の処置の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによってモニタリングされる。典型的に、２ＨＧのレベルは、処置の前に測定され、そのレベルが高いことは、化合物２の使用を指示する。高いレベルが確立されると、有効性を確立するために、処置の過程中および／または処置の終結後に、２ＨＧのレベルが決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、処置の過程中および／または処置の終結後に初めて決定される。処置の過程中および処置後の２ＨＧレベルの低下は、有効性を示す。同様に、処置の過程中または処置後に２ＨＧレベルが上昇していないと決定されることも有効性を示している。典型的に、２ＨＧの測定は、悪性腫瘍の処置の有効性の他の周知の決定、例えば腫瘍および／または他のがん関連病変の数およびサイズの低減、対象の全体的な健康の改善、ならびに悪性腫瘍の処置有効性と関連する他のバイオマーカーの変化と一緒に利用される。
【０２４２】
２ＨＧは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願国際公開第２０１１／０５０２１０号および米国特許出願公開第２０１２／０１２１５１５号の方法、または類似の方法によって、試料中に検出され得る。例示的な方法では、２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中に検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、３，０００ｒｐｍにおいて４℃で２０分間遠心分離される。得られた上清を収集し、−８０℃で保存した後、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳを行うことができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離方法を使用することができる。各方法は、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって、注入された代謝産物の標準溶液に対して最適化されたＭＳパラメータを用いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作されるトリプル四重極質量分析計に連結することができる。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーによって、既に報告されている方法（Luoら、J  Chromatogr  A  １１４７巻、１５３〜６４頁、２００７年）の変形形態に従って、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭトリブチルアミンを使用して分離することができる。ある方法は、ＴＣＡ代謝産物の分離が可能である。ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ（ここで、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す）。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的なものであり、５０％〜９５％Ｂ（先に定義される緩衝液）の高速直線勾配で５分間かけて行われる。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、粒径２．１μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）を、前述の通りカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク面積を、既知の濃度の純粋な代謝産物標準と比較することによって定量することができる。例えば、Mungerら、Nat  Biotechnol  ２６巻、１１７９〜８６頁、２００８年に記載されている通り、１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物の流動研究を実施することができる。
【０２４３】
一実施形態では、２ＨＧは、直接的に評価される。
【０２４４】
別の実施形態では、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が評価される。例として、このような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり得る。誘導体には、例えばＭＳ分析で形成された、塩付加物、例えばＮａ付加物、水和変種、または塩付加物、例えばＮａ付加物でもある水和変種が含まれ得る。
【０２４５】
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。その例としては、２ＨＧが存在する結果として構築されもしくは増大するまたは低減する種、例えば、Ｒ−２ＨＧなどの２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
【０２４６】
例示的な２ＨＧ誘導体として、脱水誘導体、例えば以下に提供される化合物またはその塩付加物が挙げられる。
【化３】
2018536636.tif 000007
【０２４７】
２ＨＧは、遺伝性代謝障害である２−ヒドロキシグルタル酸性尿において蓄積されることが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素である２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの欠損によって引き起こされる（Struys,  E.  A.ら、Am  J  Hum  Genet  ７６巻、３５８〜６０頁（２００５年））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析によって評価される通り、脳内に２ＨＧが蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する危険性が高い（Aghili,  M.、Zahedi,  F.およびRafiee、J  Neurooncol  ９１巻、２３３〜６頁（２００９年）；Kolker,  S.、Mayatepek,  E.およびHoffmann,  G.  F.  Neuropediatrics  ３３巻、２２５〜３１頁（２００２年）；Wajner,  M.、Latini,  A.、Wyse,  A.  T.およびDutra-Filho,  C.  S.  J  Inherit  Metab  Dis  ２７巻、４２７〜４８頁（２００４年））。さらに、２ＨＧの脳内レベルが上昇すると、ＲＯＳレベルが増大し（Kolker,  S.ら、Eur  J  Neurosci  １６巻、２１〜８頁（２００２年）；Latini,  A.ら、Eur  J  Neurosci  １７巻、２０１７〜２２頁（２００３年））、がんの危険性の増大に潜在的に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Kolker,  S.ら、Eur  J  Neurosci  １６巻、２１〜８頁（２００２年））。２ＨＧは、グルタミン酸および／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することによって、細胞に対して毒性を有することもできる。これらには、アミノおよび核酸の生合成のためにグルタミン酸の窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼ、例えばＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものが含まれる。
【０２４８】
したがって、別の実施形態によれば、化合物２およびアザシチジンを対象に投与することによって、対象において２−ヒドロキシグルタル酸性尿、特にＤ−２−ヒドロキシグルタル酸性尿を処置する方法が本明細書で提供される。
【０２４９】
本明細書に記載される処置法は、化合物２およびアザシチジンを用いる処置の前および／または後に、様々な評価ステップをさらに含むことができる。
【０２５０】
一実施形態では、この方法は、化合物２およびアザシチジンを用いる処置の前および／または後に、悪性腫瘍の成長、サイズ、重量、侵襲度、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【０２５１】
一実施形態では、この方法は、化合物およびアザシチジンを用いる処置の前および／または後に、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。このステップは、当技術分野において通常の方法、例えばＤＮＡシークエンシング、イムノ分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価によって達成することができる。
【０２５２】
一実施形態では、この方法は、化合物２およびアザシチジンを用いる処置の前および／または後に、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。このステップは、分光学的分析、例えば磁気共鳴系分析、例えばＭＲＩおよび／またはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば血清もしくは脊髄液の分析、または外科的材料の分析によって、例えば質量分光法によって達成することができる。
【０２５３】
一実施形態では、化合物２およびアザシチジンは、同時に投与される。一実施形態では、化合物２およびアザシチジンは、逐次的に投与される。
【０２５４】
一実施形態では、化合物２は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内（intracistemal）注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。化合物２は、単独で、または１種もしくは複数種の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。
【０２５５】
一実施形態では、本明細書で提供される方法で投与される化合物２の量は、例えば約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７５ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約６００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約８００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約９００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，０００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，５００ｍｇ／日までである。
【０２５６】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または剤形中の化合物２の量は、例えば約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇまでである。
【０２５７】
一実施形態では、化合物２は、単回投与、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経時的な持続注入または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形態では、化合物（comound）１は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与することができる。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化された腫瘍の可視化、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
【０２５８】
ある特定の実施形態では、化合物２は、サイクルで患者に投与される（例えば、１週間にわたって毎日投与され、次に、最長３週間にわたって投与しない休薬期間がある）。サイクルの治療では、ある一定期間にわたって活性剤を投与し、その後、ある一定期間にわたって休薬期間があり、この逐次的投与が反復される。サイクルの治療は、耐性の発生を低減し、副作用を回避もしくは低減し、かつ／または処置の有効性を改善することができる。
【０２５９】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物２を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、または４０回よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
【０２６０】
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与される化合物２の複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。
【０２６１】
一実施形態では、アザシチジンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所的）投与経路によって投与することができる。アザシチジンは、単独で、あるいは化合物２および／または１種もしくは複数種の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。
【０２６２】
一実施形態では、アザシチジンは、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路によって投与される。本明細書のある特定の実施形態は、アザシチジンと化合物２および／または１種もしくは複数種のさらなる活性剤の併用投与を提供し、それを必要とする対象において相乗的治療効果が得られる。併用投与される活性剤（単数または複数）は、本明細書に記載される通り、がん治療剤であってよい。ある特定の実施形態では、併用投与される活性剤（単数または複数）は、ＩＤＨ１の阻害剤であってよい。ある特定の実施形態では、併用投与される薬剤（単数または複数）は、例えば経口または注射（例えば、ＩＶまたはＳＣ）によって投与することができる。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるアザシチジンの複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。本明細書で提供される方法に適した投与量には、例えば、治療有効量および予防有効量が含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で投与されるアザシチジンの量は、例えば約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約２，０００ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、アザシチジンの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約１，０００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、アザシチジンの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、アザシチジンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、アザシチジンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、アザシチジンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、アザシチジンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約７５ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、アザシチジンの量は、約１２０ｍｇ／ｍ２／日〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約８０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１４０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１８０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２２０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２４０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２６０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２８０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３２０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３８０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１２０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１４０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１８０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２２０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２４０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２６０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２８０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３２０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３８０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約７５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１０００ｍｇ／ｍ２／日までである。
【０２６４】
一実施形態では、本明細書で提供される方法で投与されるアザシチジンの量は、例えば約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約７５ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約６００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約７００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約８００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約９００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１，０００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１，２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１，５００ｍｇ／日までである。
【０２６５】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または剤形におけるアザシチジンの量は、例えば約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。ある特定の実施形態では、特定量は、約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定量は、約１０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇまでである。
【０２６６】
一実施形態では、アザシチジンは、単回投与、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経時的な持続注入または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形態では、アザシチジンは、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与することができる。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化された腫瘍の可視化、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
【０２６７】
一実施形態では、アザシチジンは、１日１回投与することができ、または複数回の１日用量、例えば１日２回、１日３回、および１日４回に分割することができる。一実施形態では、投与は、連続的（すなわち、連日１日１回または毎日）、間欠的、例えばサイクル（すなわち、薬物が投与されない数日間、数週間または数カ月間の休薬期間を含む）であってよい。一実施形態では、アザシチジンは、ある一定期間にわたって、毎日、例えば１日１回または１回より多く投与される。一実施形態では、アザシチジンは、少なくとも７日間の連続期間にわたって、毎日投与される。一部の実施形態では、アザシチジンは、５２週間まで投与される。一実施形態では、アザシチジンは、間欠的に、すなわち規則的または不規則的な間隔で停止および開始して投与される。一実施形態では、アザシチジンは、週１日〜６日間投与される。一実施形態では、アザシチジンは、隔日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、サイクルで投与される（例えば、休薬期間で中断されるある特定の期間にわたって、毎日または連続的に投与される）。一実施形態では、アザシチジンは、２週間〜８週間連続して毎日投与され、次に最長１週間にわたって投与しない休薬期間があり、または例えば１週間にわたって毎日投与され、次に最長３週間にわたって投与しない休薬期間がある）。
【０２６８】
一実施形態では、投与頻度は、およそ毎日からおよそ毎月の範囲である。一実施形態では、アザシチジンは、１日１回投与される。別の実施形態では、アザシチジンは、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、アザシチジンは、１日３回投与される。さらに別の実施形態では、アザシチジンは、１日４回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、１日おきに１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、１週間に２回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、１週間に１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、２週間ごとに１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、３週間ごとに１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、４週間ごとに１回投与される。
【０２６９】
一実施形態では、アザシチジンは、１日〜６カ月間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、１週間〜３カ月間にわたって投与される。一実施形態では、アザシチジンは、１週間〜４週間にわたって投与される。一実施形態では、アザシチジンは、１週間〜３週間にわたって投与される。一実施形態では、アザシチジンは、１週間〜２週間にわたって投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約１週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約２週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約３週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約４週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約６週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約９週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約１２週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約１５週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約１８週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約２１週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約２６週間にわたって１日１回投与される。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、間欠的に投与される。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約２，０００ｍｇ／ｍ２／日の間の量で間欠的に投与される。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、連続的に投与される。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１，０００ｍｇ／ｍ２／日の間の量で連続的に投与される。
【０２７０】
ある特定の実施形態では、アザシチジンは、サイクルで患者に投与される（例えば、１週間にわたって毎日投与され、次に、最長３週間にわたって投与しない休薬期間がある）。サイクルの治療では、ある一定期間にわたって活性剤を投与し、その後、ある一定期間にわたって休薬期間があり、この逐次的投与が反復される。サイクルの治療は、耐性の発生を低減し、副作用を回避もしくは低減し、かつ／または処置の有効性を改善することができる。
【０２７１】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、アザシチジンを、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、または４０回よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
【０２７２】
一実施形態では、アザシチジンは、本明細書で提供される用量で、７日間の処置期間および２１日間の休薬期間からなる２８日間サイクルにわたって患者に投与される。一実施形態では、アザシチジンは、本明細書で提供される用量で、１日目から７日目まで毎日患者に投与され、その後、８日目から２８日目まで休薬期間があり、アザシチジンは投与されない。一実施形態では、アザシチジンは、サイクルで患者に投与され、各サイクルは、７日間の処置期間と、その後２１日間の休薬期間からなる。特定の実施形態では、アザシチジンは、約５０、約６０、約７０、約７５、約８０、約９０、または約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で、７日間にわたって患者に投与され、その後２１日間の休薬期間がある。一実施形態では、アザシチジンは、静脈内投与される。一実施形態では、アザシチジンは、皮下投与される。
【０２７３】
他の実施形態では、アザシチジンは、サイクルで経口投与される。一実施形態では、アザシチジンは、単回または分割用量で、約１週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約２週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約３週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約４週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約５週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約６週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約８週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約１０週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約１５週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約２０週間にわたって毎日投与される。その投与の後、約１日間〜約１０週間の休薬期間がある。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約１週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約３週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約４週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約５週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約６週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約８週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約１０週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約１５週間サイクルの処置を企図する。一実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２０週間サイクルの処置を企図する。一部の実施形態では、アザシチジンは、単回または分割用量で、約１週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約２週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約３週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約４週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約５週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、アザシチジンは、約６週間にわたって毎日投与される。一実施形態では、休薬期間は、約１日、３日、５日、７日、９日、１２日、１４日、１６日、１８日、２０日、２２日、２４日、２６日、２８日、２９日、または３０日である。一部の実施形態では、休薬期間は、１日である。一部の実施形態では、休薬期間は、３日である。一部の実施形態では、休薬期間は、７日である。一部の実施形態では、休薬期間は、１４日である。一部の実施形態では、休薬期間は、２８日である。投与サイクルの頻度、回数および長さは、増大または低減することができる。
【０２７４】
一実施形態では、化合物２は、１日１回、経口投与される。一実施形態では、化合物２は、各２８日間サイクルの１日目〜２８日目に投与される。一実施形態では、５０ｍｇの化合物２が、１日１回、経口投与される。別の実施形態では、１００ｍｇの化合物２が、１日１回、経口投与される。さらに別の実施形態では、２００ｍｇの化合物２が、１日１回、経口投与される。一実施形態では、アザシチジンは、７日間にわたって皮下投与される。一実施形態では、アザシチジンは、各２８日間サイクルの１日目〜７日目に投与される。一実施形態では、７５ｍｇ／ｍ２／日のアザシチジンが、各２８日間サイクルの１日目〜７日目に投与される。
【実施例】
【０２７５】
（実施例１）
ＡＭＬ細胞におけるＥＰＯによる分化に対する化合物２およびアザシチジンの組合せの効果
ＴＦ１−ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞におけるＥＰＯによる分化アッセイ。細胞の分化、成長および死滅の尺度を、ＴＦ１−ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＥＰＯによる分化アッセイおよび図１に示されている投与スケジュールパラダイムを使用して評価した。細胞を、ビヒクル、ＡＺＡ単独、化合物２単独、またはＡＺＡ＋化合物２の組合せを用いて処置した。逐次的スケジュールでは、細胞を、ＡＺＡで３日間事前に処置した後、化合物２を添加した。同時スケジュールでは、細胞を、アッセイを通してＡＺＡおよび化合物２で同時に処置した。エンドポイントをアセスメントするアッセイは、細胞ペレットの色の評価（ヘモグロビン生成アッセイ）；ＲＴ−ｑＰＣＲによるＨＢＧおよびＫＬＦ１  ＲＮＡ；フローサイトメトリー（分化マーカー）によるＣＤ２３５ａ−陽性細胞集団；ならびにＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍリアルタイム画像化による成長およびアポトーシスであった。
【０２７６】
化合物：化合物２を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液として使用した。原液を、２０μｌバッチとして等分にし、−２０℃で保存した。進行中の実験で使用するために、供給原液を解凍し、暗室内で室温に維持した。
【０２７７】
アザシチジン（ＡＺＡ）を、デシケーター内で４℃において保存した。必要量を、Ｍｅｔｔｌｅｒでカバーした計量秤で秤量し、ＲＮａｓｅおよびＤＮａｓｅを含まない水で再構成して、１０ｍＭの供給原液を得た。溶液を、３０μｌバッチとして等分にし、−２０℃で保存した。新しい１０ｍＭのＡＺＡのバイアルを、実験のたびに解凍し、使用後に廃棄した。
【０２７８】
化合物ごとに、１００倍のマスター原液を、必要とされるたびに凍結原液から新しく製作し、すなわち１００μＭの原液を、培地９９０μｌに１０ｍＭの原液１０μｌを添加することによって調製した。この１００倍原液から、所与の所望の最終濃度にするために、必要な体積を細胞に添加した。
【０２７９】
細胞株：ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ対立遺伝子を過剰発現する、技術的に操作したＴＦ−１赤白血病細胞を、ＨＥＰＥＳおよびＬ−グルタミン（Ｌｏｎｚａ  １２−１１５Ｆ）、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００８８．０３）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １５０７０−０６３）、Ｇ４１８：最終濃度５００μｇ／ｍｌ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １０１３１−０２７）、ＧＭ−ＣＳＦ：最終濃度５ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆Ｄ  ２１５−ＧＭ−０５０）を含有するＲＰＭＩ中で成長させた。細胞を継代させるたびに、Ｇ４１８およびＧＭ−ＣＳＦを培地に新しく添加した。培地を、２〜３日ごとに変えた（細胞をペレット化し、新しい培地に再懸濁させるか、または細胞２ｍｌを新しい培地１０ｍｌに添加することによって。細胞を化合物で処置する場合、細胞をペレット化することによって、培地を常に変えて、適切な化合物濃度を確保した）。
【０２８０】
アッセイ。ＥＰＯによる分化アッセイ：ＴＦ１／ｐＬＶＸおよびＴＦ１  ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞（１００，０００細胞／ｍｌ）を、化合物２、ＡＺＡまたは組合せで、７日間事前に処置し（培地は２日ごとに変える）、ＰＢＳで３回洗浄して、残留ＧＭ−ＣＳＦを除去した。次に、細胞を、化合物２の存在下または非存在下で、ＥＰＯ（２単位／ｍｌ）を使用して分化するように誘発した。誘発を７日間継続し、細胞ペレットを収集し、ヘモグロビン生成含量について画像化した（血液分化系列への分化の代替として）。
【０２８１】
ＨＢＧおよびＫＬＦ１  ｑＰＣＲ：ＲＮＡを、ＲＮＡｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）によって細胞から単離し、ＲＮＡ５００ｎｇを使用して、ｃＤＮＡ（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＶＩＬＯキット、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製作し、その後、リアルタイムｑＰＣＲを行って、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから得たＴａｑｍａｎプローブを使用して、胎児ヘモグロビン（ＨＢＧ）およびＫＬＦ−１遺伝子の発現を検出した。
【０２８２】
結果。ＡＺＡ＋化合物２の組合せによって増強されたＥＰＯ誘発性の分化。
【０２８３】
細胞の分化、成長および死滅の尺度を、ＴＦ１−ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＥＰＯによる分化アッセイおよび図１に示されている投与スケジュールパラダイムを使用して評価した。細胞を、ビヒクル、ＡＺＡ単独、化合物２単独、またはＡＺＡ＋化合物２の組合せを用いて処置した。逐次的スケジュールでは、細胞を、ＡＺＡで３日間事前に処置した後、化合物２を添加した。同時スケジュールでは、細胞を、アッセイを通してＡＺＡおよび化合物２で同時に処置した。
【０２８４】
同時および逐次的スケジュールの両方で、ヘモグロビン生成の分化エンドポイント（図２Ａ、２Ｂ）、ＣＤ２３５マーカー発現（図２Ｃ）、ならびにＫＬＦ１（クルッペル様因子１）およびＨＢＧ（ヘモグロビン遺伝子Ａ／Ｂ）ＲＮＡレベル（図３）に対する類似の傾向が観測された。同時スケジュールでは、０．２および１．０μＭの化合物２による細胞ペレットの赤色の増大、ならびに赤血球分化マーカーＣＤ２３５ａ（グリコホリンＡ）の増大によって証拠付けられた通り（図２Ｃ）、単剤の化合物２によって、ヘモグロビン生成が用量依存方式で増大した。単剤のＡＺＡでは、細胞ペレットの色に対する効果は、ほとんどまたはまったくなかったが、ＡＺＡ＋化合物２の組合せでは、呈色／ヘモグロビン生成は、化合物２単独を用いるよりも著しく多かった（図２Ａ）。このことと同時に、単剤と比較して、組合せを用いて処置した細胞ではＣＤ２３５ａ発現が増強された（図２Ｃ）。組合せを用いて増強された効果は、１ｕＭの最高ＡＺＡ濃度で最も明らかであった。また、逐次的スケジュールでは、ヘモグロビン生成エンドポイントに関する分化の増強が観測されたが（図２Ｂ）、ＣＤ２３５ａ発現は観測されなかった（図２Ｃ）。
【０２８５】
同時スケジュールでは、分化マーカーＨＢＧのＲＮＡ発現の用量依存性の増大は、単剤の化合物２を用いた場合に観測され、ＡＺＡ＋化合物２（０．２μＭ）の同時組合せでは、相乗作用が得られた（図３Ａ）。例えば、化合物２（０．２μＭ）およびＡＺＡ（１．０μＭ）の単剤では、ＨＢＧ遺伝子発現をそれぞれ２５倍および１倍増大し（図３Ａ）、一方でＡＺＡ（１．０μＭ）＋化合物２（０．２μＭ）の組合せでは、４６倍増大した（図３Ａ）。分化マーカーＫＬＦ１のＲＮＡ発現における用量依存性の増大は、単剤の化合物２でも観測されたが、ＡＺＡによって増強された活性は、ＨＢＧの発現ほど明らかではなかった（図３Ｂ）。また、逐次的スケジュールでは、１μＭのＡＺＡ濃度において、ＨＢＧのＲＮＡ発現に関する分化の増強が観測された（図２Ｃ）。
【０２８６】
ＡＺＡ＋化合物２の同時組合せによって増強された細胞死。細胞の成長および死滅をリアルタイムで追跡するために、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを使用してリアルタイム分析を実施した（図４）。ＴＦ−１−ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞を、ＤＭＳＯ、単剤のＡＺＡ（１μＭ）、単剤の化合物２（０．１、０．３または１．０μＭ）、または各濃度のＡＺＡ＋化合物２の組合せで処置した。
【０２８７】
成長：ＡＺＡは、ＴＦ−１−ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞の成長を緩徐し、一方で単剤としての化合物２は、ＤＭＳＯ対照と比較して細胞成長をわずかに促進した。ＡＺＡ＋化合物２の組合せで処置した細胞は、ＤＭＳＯ対照と比較して成長した（化合物２単剤よりも緩慢であり、ＡＺＡ単剤よりも急速）。
【０２８８】
アポトーシス：単剤の化合物２は、アポトーシスの誘発に対して効果がなかった。後半の時点（＞６０時間）では、単剤のＡＺＡは、ＤＭＳＯ対照を上回ってアポトーシスを増大した。ＡＺＡ＋化合物２の組合せ（０．１および０．３μＭの化合物２）によって処置した細胞は、単剤のＡＺＡよりもアポトーシスを多く誘発し、相乗作用を示した。
【０２８９】
議論。ＡＭＬは、分化停止表現型を伴う複合疾患である。分化停止は、細胞の記憶／エピジェネティック状態を制御する遺伝子（例えば、ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、ＩＤＨ１／２およびＡＳＸＬ１）の変異によって引き起こされ得る（Leyら、（２０１０年）.  DNMT3A  mutations  in  acute  myeloid  leukemia.  N  Engl  J  Med  ３６３巻、２４２４〜２４３３頁；Patelら、（２０１２年）。Prognostic  relevance  of  integrated  genetic  profiling  in  acute  myeloid  leukemia.  N  Engl  J  Med  ３６６巻、１０７９〜１０８９頁）。分化プログラムは、白血病造血性幹細胞への分化を修復するために、これらの創始的変異のエピジェネティック効果を克服するべく再配線される必要がある。
【０２９０】
この研究では、本発明者らは、ＩＤＨ−１変異ＡＭＬのモデル系、すなわちＴＦ１−ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ細胞株における、ＡＺＡ＋化合物２の組合せの利益を実証した。その知見を、以下にまとめる。
【０２９１】
ＡＺＡ＋化合物２の同時組合せは、単剤のヘモグロビン生成を上回るヘモグロビン生成の増大、ＨＢＧのｍＲＮＡ発現に対する化合物２の効果の相乗作用、およびアポトーシスに対するＡＺＡ効果の相乗作用によって示される通り、分化および死滅を増強した。
【０２９２】
ＡＺＡ＋化合物２による逐次的処置は、単剤のヘモグロビン生成を上回るヘモグロビン生成の増大、およびＨＢＧ遺伝子のｍＲＮＡ発現の相加的増大を上回る増大によって示される通り、分化を増強した。
【０２９３】
これらの結果を合わせると、ＡＺＡおよび化合物２を組み合わせて、ＩＤＨ１変異ＡＭＬ患者、より具体的にはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ変異ＡＭＬ患者に利益をもたらすための、新規組合せのパラダイムを示している。この機序に基づくと、この組合せは、他のＩＤＨ１変異がん、特にＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ変異がんに通用し得る。
（実施例２）
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異体標的治療とアザシチジンの２種の組合せの第１ｂ／２相の非盲検無作為化研究：それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を伴う急性骨髄性白血病を有すると新たに診断されたが、集中的導入化学療法を受ける候補となっていない対象における、経口化合物２と皮下アザシチジン、および経口化合物１とＳＣアザシチジン
【０２９４】
適応：ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有すると新たに診断されたが、集中的導入化学療法（ＩＣ）を受ける候補となっていない、１８歳およびそれよりも高年齢の患者の処置。
【０２９５】
主要目的−第１ｂ相（用量漸増段階）
【０２９６】
第１の目的
【０２９７】
それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を伴うＡＭＬを有すると新たに診断されたが、強化ＩＣを受ける候補となっていない対象において、経口化合物２と皮下（ＳＣ）アザシチジン、および経口２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（以下、化合物１）とＳＣアザシチジンの組合せ処置の安全性および認容性をアセスメントすること。
【０２９８】
ＳＣアザシチジンと共に投与した場合の、経口化合物２および経口化合物１の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立すること。
【０２９９】
第２の目的
【０３００】
それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を伴うＡＭＬを有すると新たに診断されたが、強化ＩＣを受ける候補となっていない対象において、経口化合物２とＳＣアザシチジン、および経口化合物１とＳＣアザシチジンの組合せ処置の予備的な有効性をアセスメントすること。
【０３０１】
第２相（無作為化段階）
【０３０２】
第１の目的
【０３０３】
それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を伴うＡＭＬを有すると新たに診断されたが、強化ＩＣを受ける候補となっていない対象において、ＳＣアザシチジンに対する、経口化合物２とＳＣアザシチジンおよび経口化合物１＋ＳＣアザシチジンの組合せ処置の有効性をアセスメントすること。
【０３０４】
第２の目的
【０３０５】
ＳＣアザシチジンと共に投与した場合の、経口化合物２および経口化合物１の安全性を評価すること。
【０３０６】
組み合わせて投与した場合の、経口化合物２、化合物１、およびＳＣアザシチジンの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
【０３０７】
ＳＣアザシチジンと共に投与した場合の、経口化合物２および経口化合物１のＰＫおよびＰＤの関係と、骨髄および血漿試料中の２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）レベルの抑制を評価すること。ＳＣアザシチジン単独で投与した場合に対する、経口化合物２および経口化合物１をＳＣアザシチジンと共に投与した場合の、健康に関係するクオリティオブライフ（ＨＲＱｏＬ）の結果への効果を評価すること。
【０３０８】
研究設計
【０３０９】
この第１ｂ／２相研究は、それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を伴うＡＭＬを有すると新たに診断された対象において、経口化合物２＋ＳＣアザシチジン、および経口化合物１＋ＳＣアザシチジンの安全性および有効性を評価するための、非盲検無作為化多施設治験である。研究集団は、強化ＩＣを受ける候補となっていない対象からなる。この研究は、第１ｂ相用量漸増段階および第２相無作為化段階を含む。
【０３１０】
第１ｂ相用量設定段階
【０３１１】
第１ｂ相段階は、ＳＣアザシチジンと組み合わせて投与した場合の、経口化合物２および経口化合物１とＳＣアザシチジンの組合せの安全性および認容性を評価して、これらの２種の薬剤のＲＰ２Ｄを定義付けるための、非盲検用量設定研究である。経口化合物２＋ＳＣアザシチジン、および経口化合物１＋ＳＣアザシチジンレジメンの予備的な臨床活性もアセスメントする。
【０３１２】
第１ｂ相段階は、１）スクリーニング、２）処置、および３）経過観察の３つの期間からなる。
【０３１３】
対象をスクリーニングする手順は、研究処置を開始する前の２８日以内のスクリーニング期間中に行う。ＩＤＨ変異を伴うＡＭＬの診断は、骨髄吸引液および／または末梢血試料を試験する血液病理学およびＩＤＨ遺伝子変異の両方の現場判定に基づく。登録に適格な対象は、研究者の判断に基づいて、併存症の存在、パフォーマンスステータスの低下、または他の因子に起因して、強化ＩＣを受ける候補となっていてはならない。ＩＤＨ１変異を伴うＡＭＬを有すると新たに診断された対象は、経口化合物２＋ＳＣアザシチジンアームに割り当てられ、ＩＤＨ２変異を伴うＡＭＬを有すると新たに診断された対象は、経口化合物１＋ＳＣアザシチジンアームに割り当てられる。対象が、ＩＤＨ１およびＩＤＨ２の二重変異と関連するＡＭＬと診断される稀な場合には、経口化合物２または化合物１処置アームへの割当ては、共同研究者および医療監視者の決定に基づいており、原文書に記録される。
【０３１４】
処置期間中、標準３＋３設計を使用する。医療監視者、安全性監督医師、生物統計学者、適宜他の機能領域の代表者または被指名人、ならびにあらゆる活動場所の研究者および／または被指名人（研究薬物を受けた対象が存在する場所の）からなる用量判定チーム（ＤＲＴ）は、ＳＣアザシチジンと組み合わせて投与した場合、経口化合物２または化合物１の最大耐性用量（ＭＴＤ）を超えたか否かを決定するために、各用量レベルのサイクル１中に、対象が経験したあらゆる有害事象（ＡＥ）を判定する。経口化合物２の１つの用量レベル（毎日５００ｍｇ）および経口化合物１の２つの用量レベル（毎日１００ｍｇおよび毎日２００ｍｇ）を評価するように計画する。経口化合物２については毎日５００ｍｇよりも低い用量レベル、および経口化合物１については毎日１００ｍｇよりも低い用量レベルを、ＳＣアザシチジンと組み合わせたこれらの用量がサイクル１中にＭＴＤを上回ることが見出されるかどうかを評価する。毒性を管理するために、投与中断／遅延および用量低減を使用することができる。対象は、疾患が進行／再発するか、研究処置が耐え難くなるか、または対象が任意の理由で研究処置の中断を望むまで、研究処置を受けることができる。処置に対する応答は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）ＡＭＬ応答基準（Chesonら、J  Clin  Oncol  ２００３年；２１巻（２４号）：４６４２〜９頁）に従って、研究者によってアセスメントされる。血液学的改善（ＨＩ）は、ＩＷＧ骨髄異形成症候群のＨＩ基準（Chesonら、Blood  ２００６年；１０８巻（２号）：４１９〜２５頁）に従ってアセスメントされる。対象は、研究処置が中断される場合、処置終了時評価を受ける。処置中断の理由は、電子症例報告形態（ｅＣＲＦ）ページおよび原文書に記録される。
【０３１５】
経過観察に対する同意の撤回以外の任意の理由で、研究処置を中断したすべての対象は、ＡＥ、併用医薬品、併用手順、輸血、ヘルスケア資源の利用、応答、血液学的改善、その後のＡＭＬ治療、および生存についてアセスメントを継続される。
【０３１６】
経過観察に対する同意の撤回または疾患の進行以外の任意の理由で、研究処置を中断したすべての対象は、応答に関する研究の経過観察期間中、疾患が進行するまでアセスメントを継続される。
【０３１７】
経過観察に対する同意の撤回以外の任意の理由で、研究処置を中断したすべての対象は、その後のＡＭＬ治療、および生存についてアセスメントを継続される。
【０３１８】
研究は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の医薬品臨床試験実施基準（ＧＣＰ）指針に従って実施する。
【０３１９】
第２相無作為化段階
【０３２０】
第２相段階は、全奏効率（ＯＲＲ）、無再発生存期間（ＥＦＳ）、および形態学的な完全寛解（ＣＲ）をアセスメントするために、ＳＣアザシチジン単独に対する、経口化合物２および経口化合物１とＳＣアザシチジンの組合せの有効性を評価する、非盲検無作為化研究である。
【０３２１】
第２相段階も、１）スクリーニング、２）処置、および３）経過観察の３つの期間からなる。
【０３２２】
第１ｂ相に関して、対象をスクリーニングする手順は、研究処置を開始する前の２８日以内のスクリーニング期間中に行われるが、ＡＭＬの診断は、登録のために現地で実施され、その後の中央による判定に基づいて確認される。ＩＤＨ変異は、骨髄吸引液および／または末梢血の両方の試料を使用して、中央でアセスメントされる。登録に適格な対象は、研究者の判断に基づいて、併存症の存在、パフォーマンスステータスの低下、または他の因子に起因して、強化ＩＣを受ける候補となっていない対象である。
【０３２３】
適格性判定の後、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を伴うＡＭＬを有すると新たに診断された対象は、３つのアームのうちの１つに２：１の比で無作為化される。ＩＤＨ１変異を伴う対象は、経口化合物２＋ＳＣアザシチジン（アーム１）対ＳＣアザシチジン（アーム３）が２：１の比で課されるように無作為化され、ＩＤＨ２変異を伴う対象は、経口化合物１＋ＳＣアザシチジン（アーム２）対ＳＣアザシチジン（アーム３）が２：１の比で課されるように無作為化される。アーム１および２には、最少５０人の対象が無作為化され、アーム３には、最少２５人のＩＤＨ１および２５人のＩＤＨ２（アーム３で合計５０人の対象）が無作為化される（すべてのアームで合計１５０人の対象）。対象が、ＩＤＨ１およびＩＤＨ２の二重変異と関連するＡＭＬと診断される稀な場合には、経口化合物２または化合物１処置アームへの無作為化は、研究者および医療監視者の決定に基づく。
【０３２４】
対象は、細胞遺伝学によって階層化される（細胞遺伝学的危険性が、良好または中程度、対不良）。
【０３２５】
研究処置は、無作為化と同日に開始する。研究処置中のアセスメントには、有効性、安全性、ＨＲＱｏＬ、ヘルスケア資源の利用、薬物動態、薬力学、および相関研究が含まれる。
【０３２６】
研究中に収集されたあらゆる骨髄吸引液および／または生検、末梢血スメア、ならびに細胞遺伝の遡及的中央判定は、対象処置に対して盲検の要員によって実施される。中央アセスメントは、統計的分析に使用される。中央アセスメントと現場アセスメントの間に不一致があれば、第三者判定者によって裁定され、裁定されたアセスメントを、統計的分析に使用する。
【０３２７】
処置への応答およびＨＩは、研究者により、盲検Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲＡＣ）によって、それぞれ改変されたＩＷＧ  ＡＭＬ応答基準（Cheson、J  Clin  Oncol  ２００３年；２１巻（２４号）：４６４２〜９頁）およびＩＷＧ骨髄異形成症候群ＨＩ基準（Chesonら、Blood  ２００６年；１０８巻（２号）：４１９〜２５頁）に従って遡及的にアセスメントされる。
【０３２８】
研究処置中に毒性を管理し、かつ／または処置応答を増大するために、投与中断、投与遅延または用量修正を行うことができる。
【０３２９】
研究の組合せアームの対象のために、化合物２、化合物１、またはアザシチジンを中断することが可能である。研究者のアセスメントにおいて、対象が臨床的利益を示し続けており、継続的な研究処置のためにあらゆるプロトコールに指定されている基準が満たされる場合、対象は、単剤の化合物２、化合物１、またはアザシチジンを用いる処置を継続され得る。対象が、進行性疾患を有しているか、または代替治療を受ける場合、研究処置は中断される。
【０３３０】
スポンサーによって遅延または拒否されない、対象の処置を中断する決定は、依然として、担当医の責任である。しかし、対象の処置を中断する前に、研究者は、医療監視者と連絡を取り、判定および議論のための適切な裏付け書類を送付することが推奨される。
【０３３１】
研究処置の少なくとも１回の投与を受けたすべての対象は、研究処置が中断された場合、処置終了時（ＥＯＴ）評価を受けるべきである。中断の理由は、電子症例報告形態（ｅＣＲＦ）ページおよび原文書に記録される。
【０３３２】
経過観察に対する同意の撤回以外の任意の理由で、研究処置を中断したすべての対象は、ＡＥ、併用医薬品、併用手順、輸血、ヘルスケア資源の利用、応答、血液学的改善、その後のＡＭＬ治療、および生存についてアセスメントを継続される。
【０３３３】
経過観察に対する同意の撤回または疾患の進行の以外の任意の理由で、研究処置を中断したすべての対象は、応答に関する研究の経過観察期間中、疾患が進行するまでアセスメントを継続される。
【０３３４】
経過観察に対する同意の撤回以外の任意の理由で、研究処置を中断したすべての対象は、その後のＡＭＬ治療、および生存についてアセスメントを継続される。
【０３３５】
研究は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の医薬品臨床試験実施基準（ＧＣＰ）に従って実施する。
【０３３６】
研究期間
【０３３７】
全研究期間は、第１ｂ相および第２相のための採用、スクリーニング、処置、および経過観察を含めて、およそ６０カ月になると予測される。採用は、第１ｂ相については７カ月、および第２相については１７カ月かかると予測される。対象１人について、研究の第１ｂ相セグメントの予測期間は、最長２８日間のスクリーニング期間を含めて、およそ１３カ月であり、研究の第２相セグメントの予測期間は、最長２８日間のスクリーニング期間を含めて、およそ２５カ月である。
【０３３８】
治験の終了は、処置後の経過観察を完了するための最後の対象の最終訪問日、またはプロトコールにおいて予め特定されている通り、第１分析、第２分析、および／もしくは探索分析に必要な、最後の対象から得られた最終データ点の受取日のどちらが後日になろうとも、それらのいずれかとして定義される。
【０３３９】
治験は、完全な統計的検出力に必要なＥＦＳ事象の量が生じるまで継続する。
【０３４０】
研究処置
【０３４１】
化合物２および化合物１を、各２８日間サイクルの１〜２８日目に１日１回（ＱＤ）経口投与する。対象には、毎日ほぼ同じ時間±４時間に、１日用量を摂取するように指導すべきである。各用量は、１杯の水を用いて摂取され、可能な限り短時間で消費されるべきである。対象には、錠剤全体を嚥下し、錠剤を咀嚼しないように指導すべきである。化合物２または化合物１の投与前２時間および投与後１時間は、絶食が必要である。絶食中、水を飲むことが許容される。
【０３４２】
アザシチジンを、第１ｂ相および第２相中の両方において１日目に開始して、各２８日間の処置サイクルの７日間にわたってＳＣ投与する。第２相段階中、アザシチジン単独アームに無作為化された対象は、各２８日間サイクルの７日間にわたって、アザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで受ける。無作為化されたすべての対象は、処置を中断しない限り、研究の最後まで２８日間ごとの７日間にわたって、アザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで受ける。さらに、対象は、研究者の裁量に従って、必要に応じて抗生物質および輸血を含めた最良の支持ケアを受けることができる。７日間の投与期間中、２回またはそれよりも少ない投与漏れがあった場合、投与を継続すべきであり、したがって対象は７日間の完全な治療を受ける。７日間の投与期間中、３日またはそれよりも多い投与漏れがあった場合、研究者は、スポンサーと連絡を取るべきであり、投与の決定を臨機応変に行うことになる。
【０３４３】
第１ｂ相
【０３４４】
第１ｂ相では、３＋３設計を使用する。化合物２については、登録対象３人について１つの用量レベルを調査する。コホート１は、各サイクルの１日目に開始して、各２８日間サイクルの７日間にわたって５００ｍｇの経口化合物２を１日１回で、およびアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで開始する。コホート１は、コホート１の２人またはそれよりも多い対象がコホート１の用量制限毒性（ＤＬＴ）を有する場合、各２８日間サイクルの７日間にわたって２５０ｍｇを１日１回で、およびアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで調査する。
【０３４５】
化合物１については、２つの用量レベルを調査する。コホート１は、各サイクルの１日目に開始して、各２８日間サイクルの７日間にわたって１００ｍｇの経口化合物１を１日１回で、およびアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで開始する。ＤＬＴが観測されない場合、ＤＲＴがＲＰ２Ｄを確認し、研究の第２相セグメントのための出発用量として、１００ｍｇ用量を使用する。コホート２の用量漸増も、各サイクルの１日目に開始して、各２８日間サイクルの７日間にわたって２００ｍｇの経口化合物１を１日１回で、およびアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで開始して、この用量レベルの組合せの認容性を調査する。コホート１は、コホート１の２人またはそれよりも多い対象がＤＬＴを有する場合、各サイクルの１日目に開始して、各２８日間サイクルの７日間にわたって５０ｍｇの経口化合物１を毎日、およびアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで調査する。
【０３４６】
ＤＲＴは、１サイクル後に各対象のあらゆる毒性を評価し、個々の対象についてさらなる用量修正が必要かどうかを決定する。
【０３４７】
第２相
【０３４８】
化合物２の組合せアーム
【０３４９】
ＩＤＨ１変異を伴う対象は、化合物２を、各２８日間サイクルの１〜２８日目にＱＤで、ＲＰ２Ｄにより経口で受け、各２８日間サイクルの７日間にわたってアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで受ける。
【０３５０】
化合物１の組合せアーム
【０３５１】
ＩＤＨ２変異を伴う対象は、化合物１を、各２８日間サイクルの１〜２８日目にＱＤで、ＲＰ２Ｄにより経口で受け、各２８日間サイクルの７日間にわたってアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで受ける。
【０３５２】
アザシチジン単独アーム
【０３５３】
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異のいずれかを伴う対象は、各２８日間サイクルの７日間にわたってアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２／日をＳＣで受ける。
【０３５４】
主要有効性アセスメントの概要
【０３５５】
有効性
【０３５６】
血液および骨髄の連続試料採取を使用して、サイクル２で開始する治療に対する応答を決定する。応答は、第１ｂ相中に現地でアセスメントされる。第２相中、応答は、現地でアセスメントされ、改変されたＩＷＧ基準に従って、報告された血液学的実験パラメータ、末梢血スメア、骨髄吸引液および／または生検、ならびに細胞遺伝に基づいて中央で確認される。
【０３５７】
再発または進行の前に研究処置を中断した対象は、再発または進行が確認されるまで、毎月の現地訪問を完了することになる。再発または進行に起因して研究処置を中断した対象については、現地訪問または電話によって、毎月の経過観察を実施することができる。対象は、死亡したか、追跡しようとして見失ったか、さらなるデータ収集の同意を撤回するか、または研究が終結するまで、追跡調査される。
【０３５８】
他の主要アセスメントの概要
【０３５９】
安全性
【０３６０】
安全性アセスメントには、有害事象、身体検査、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス、生命徴候、心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）走査、心電図（ＥＣＧ）、心臓マーカー、検尿、凝固、血液学、血清化学、輸血、妊娠試験（潜在的に子どもを産む可能性がある女性（ＦＣＢＰ）だけ）、および併用医薬品または手順が含まれる。
【０３６１】
化合物２および化合物１の血漿ＰＫ／ＰＤ
【０３６２】
化合物２／化合物１およびアザシチジンの組合せのＰＫプロファイルを、第２相セグメントの化合物２／化合物１およびアザシチジンの組合せの血漿濃度およびＰＫパラメータによって評価する。２−ＨＧの血漿濃度を、化合物２または化合物１の血漿濃度に関して経時的に評価する。
【０３６３】
調査生成物についての説明責任
【０３６４】
経口化合物２および化合物１を、各処置サイクルの１日目に調剤し、各処置サイクルの完了後に説明する。
【０３６５】
アザシチジンは、現地の研究要員によってＳＣ投与される。対象のＣＲＦおよび原文書の適切なセクションで、調製および投与を含めたすべてのＩＰの正確な記録を行う。
【０３６６】
統計方法
【０３６７】
第１ｂ相
【０３６８】
第１ｂ相の統計的分析は、主に記述的性質になる。体内動態、人口統計およびベースラインの疾患の特徴、安全性、ＰＫ、ＰＤ、ならびに臨床活性パラメータを作表する。分類上のデータを、度数分布（対象の数およびパーセンテージ）によってまとめ、連続データを、記述的統計（平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）によってまとめる。適切な場合、データを、用量レベルおよび全体によってまとめる。
【０３６９】
第２相
【０３７０】
第２相における全奏効率（ＯＲＲ）の第１の有効性エンドポイントには、改変されたＩＷＧ  ＡＭＬ応答基準に従って、ＣＲ、ＣＲｐ、形態学的な無白血病状態［ＭＬＦＳ］、ＣＲｉ、およびＰＲの応答が含まれる。処置によるＯＲＲの差異を、ＩＴＴ集団においてフィッシャーの直接確率検定を使用して試験する。この試験は、プールしたアザシチジン単剤治療群（ＩＨＤ１またはＩＤＨ２変異を伴い、アザシチジン単剤治療に無作為化される対象を含む）に対する経口化合物２＋ＳＣアザシチジンのＯＲＲと、プールしたアザシチジン単剤治療群に対する経口化合物１＋ＳＣアザシチジンのＯＲＲを別個に比較するための中心的ｐ値を提供する。
【０３７１】
最大１５０人の対象を、この研究において無作為化し、ＩＤＨ１対象５０人を経口化合物２＋ＳＣアザシチジンアームに、ＩＤＨ２対象５０人を経口化合物１＋ＳＣアザシチジンアームに、合わせて５０人のＩＤＨ１またはＩＤＨ２対象をアザシチジン単剤治療アーム（プールしたアザシチジン単剤治療）に無作為化する。プールしたアザシチジン単剤治療に対する経口化合物２＋ＳＣアザシチジン、およびプールしたアザシチジン単剤治療に対する化合物１＋アザシチジンについて、別個に比較する。プールしたアザシチジン単剤治療アームにおいてＯＲＲが３０％であり、経口化合物１＋ＳＣアザシチジンアームおよび経口化合物２＋ＳＣアザシチジンアームの両方についてはＯＲＲが５０％であると仮定すると、設計されたこの試料サイズ（処置アーム１つ当たり５０人）によって、比較ごとにＯＲＲの２０％改善を検出するために７８％の力を提供し、タイプＩ誤差率０．２（両側）でＯＲＲの統計的に有意な差異を実証する。多重比較は、試料サイズの算出では考慮しなかった。
【０３７２】
組入れ基準
【０３７３】
対象は、研究に登録するには、以下の基準を満たさなければならない。
【０３７４】
対象は、インフォームドコンセント形態（ＩＣＦ）に署名した時点で≧１８歳である。
【０３７５】
対象は、研究に関係する任意のアセスメント／手順を実施する前に、ＩＣＦを理解し、自発的に署名しなければならない。
【０３７６】
対象は、研究訪問スケジュールおよび他のプロトコール要件を遵守する意思があり、遵守することができる。
【０３７７】
対象は、ＷＨＯ分類に従って、骨髄において≧２０％の白血病性芽球を有する、未処置の原発性（すなわち、新規の）ＡＭＬまたは続発性（ＭＤＳもしくは骨髄増殖性新生物［ＭＰＮ］の進行、または治療関連）ＡＭＬを有し、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２遺伝子変異（Ｒ１３２、Ｒ１４０、またはＲ１７２）を有する。検証済みの現場試験を使用して、第１相に対する適格性を確認することができるが、第２相に対する適格性を確認するためには、中央試験を実施しなければならない。研究者のアセスメントによって、強化ＩＣを受ける候補となっていないこと。
【０３７８】
対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが、０、１または２である。
【０３７９】
対象は、臓器への白血病の関与に起因しているとみなされない限り、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦３×ＵＬＮ；血清総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮと定義される、適切な臓器機能を有する。これらが、無効な赤血球生成、ジルベール症候群（例えば、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異）、または臓器への白血病の関与に起因し得る場合には、より高いレベルが許容される；コッククロフト−ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定式：（１４０−年齢）×（体重ｋｇ）×（女性の場合は０．８５）／７２×血清クレアチニンに基づいて、血清クレアチニン＜２×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス＞３０ｍＬ／分。
【０３８０】
連続骨髄吸引／生検への同意
【０３８１】
潜在的に子どもを産む可能性がある女性（ＦＣＢＰ）＊は、以下の条件を満たすならば、参加することができる。スクリーニング時および研究を通して、および最終研究処置後の４カ月間（カナダではアザシチジンの最終投与後の６カ月間）、性交を控えるか、または少なくとも２つの有効な避妊方法（経口用、注射用、パッチ式もしくは埋込式ホルモン避妊薬、卵管結紮；子宮内デバイス；殺精子薬を伴う合成二重バリア避妊具；またはパートナーの精管切除）を使用することに同意すること；ならびにスクリーニング時にヒト絨毛性ゴナドトロピン（β−ｈＣＧ）妊娠試験の陰性血清β−サブユニットを有すること（少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感度）；ならびに処置期間の研究処置を開始する前の７２時間以内に、陰性血清または尿（現場規制下で研究者の裁量）β−ｈＣＧ妊娠試験（少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感度）を有すること（スクリーニング血清妊娠試験は、７２時間の時間枠内で実施される場合、処置期間の研究処置を開始する前の試験として使用され得ることに留意されたい）。
【０３８２】
潜在的に子どもを産む可能性がある女性パートナーを有する男性対象は、スクリーニング時および研究過程中、性交を控えるか、または少なくとも２つの有効な避妊方法（例えば、殺精子薬を伴う合成コンドーム等）を使用することに同意しなければならず、研究過程中、および最終研究処置後の４カ月間（カナダではアザシチジンの最終投与後の６カ月間）、生殖行為は回避すべきである。
【０３８３】
除外基準
【０３８４】
対象は、以下のいずれかが存在すると、登録から除外される。
【０３８５】
対象が、形態学、免疫表現型、分子アッセイ、または核型に基づいて、急性前骨髄球性白血病を有すると疑われるか、または有すると証明されている。
【０３８６】
対象が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に続発するＡＭＬを有している。
【０３８７】
対象が、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を標的とする薬剤を受けていた。
【０３８８】
対象が、過去に、全身抗がん治療、ＨＳＣＴ、またはＡＭＬのための放射線療法を受けていた。研究処置を開始する前に、白血球細胞（ＷＢＣ）計数＞３０×１０９／Ｌを有する対象の白血球増加症を制御するために、ヒドロキシ尿素は許容されることに留意されたい（しかし、ヒドロキシ尿素は、アザシチジンの投与前および投与後の７２時間以内には与えられるべきではない）。過去のがんのために続発性ＡＭＬ（例えば、ＭＤＳまたはＭＰＮ）処置を受けた対象については、除外されない。すべての処置の情報は、ＣＲＦに収集される。
【０３８９】
対象が、過去に、ＭＤＳのためにアザシチジンまたはデシタビンによる処置を受けていた。
【０３９０】
対象が、中枢神経系（ＣＮＳ）白血病を有しているか、または有すると疑われる。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が疑われる場合にのみ必要とされる。
【０３９１】
対象が、白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固を有している。
【０３９２】
対象が、研究処置を開始する前の６か月間以内に、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全；急性冠症候群（ＡＣＳ）；および／または脳卒中；または研究処置を開始する前の２８日以内に得られた心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）走査による左心室駆出分画（ＬＶＥＦ）＜４０％を含めた、著しく活動性が高い心疾患を有している。
【０３９３】
対象が、研究処置を開始する前の≧１年間に、疾患がなかった場合を除き、ＭＤＳ、ＭＰＮまたはＡＭＬ以外の悪性腫瘍の既往歴を有している。しかし、以下の病歴／併発状態を有する対象は、許可される。皮膚の基底または扁平上皮癌、子宮頸部のｉｎ  ｓｉｔｕ癌、乳房のｉｎ  ｓｉｔｕ癌、前立腺がんの偶発的組織学的知見（腫瘍、結節、転移の臨床的な病期分類システムを使用して、Ｔ１ａまたはＴ１ｂ）。
【０３９４】
対象が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動的なウイルス感染症、またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による活動的な感染症について、既知の血清陽性であるか、またはそれらの感染症を有している。
【０３９５】
対象が、嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸管吸収を制限する他の状態を有していることがわかっている。
【０３９６】
対象が、制御の効かない高血圧を有している（収縮期圧［ＢＰ］＞１８０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ）。
【０３９７】
治療範囲が狭い以下の感受性ＣＹＰ基質医薬品：フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリン、およびチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）を摂取している対象は、研究処置の開始より少なくとも５半減期前に他の医薬品に移行できない限り、研究から除外される。
【０３９８】
対象が、乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）輸送体感受性基質ロスバスタチンを摂取している。対象は、研究処置の開始より少なくとも５半減期前に他の医薬品に移行できない限り、研究から除外されるべきである。
【０３９９】
対象が、制御の効かない活動的な真菌、細菌、またはウイルスによる全身性感染症（適切な抗生物質、抗ウイルス療法、および／または他の処置にも関わらず、改善されない感染症に関係する、進行中の徴候／症状と定義される）を有している。
【０４００】
対象が、研究治療の構成要素のいずれかに対して既知の過敏症を有しているか、または有すると疑われる。
【０４０１】
研究処置の開始前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の医薬品を、対象が摂取している。（等価な医薬品が利用可能でない場合、ＱＴｃは、厳密にモニタリングされる）。
【０４０２】
対象が、スクリーニング時に、ＱＴｃ間隔（すなわち、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正［ＱＴｃＦ］）≧４５０ｍｓ、またはＱＴ延長もしくは不整脈性事象の危険性を増大する他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）を有している。
【０４０３】
妊娠中または授乳中の女性対象。
【０４０４】
対象が、研究への対象の参加を妨げるおそれがある、任意の著しい医学的状態、検査所見異常、または精神医学的疾病を有している。
【０４０５】
対象が、研究にもし参加したら対象を許容されない危険に曝す、検査所見異常の存在を含めた任意の状態を有している。
【０４０６】
対象が、研究から得られるデータの解釈能を混乱させる任意の状態を有している。
【０４０７】
ある特定の実施形態では、例えば、本明細書で提供される臨床プロトコールを受けている、化合物２およびアザシチジンで処置されているＡＭＬ患者は、処置応答を示す。一部の実施形態では、処置応答は、改変されたＩＷＧ  ＡＭＬ応答基準に従う、完全奏功（ＣＲ）、形態学的な無白血病状態（ＭＬＦＳ）、不完全好中球回復（ＣＲｉ）を伴う形態学的な完全寛解、不完全血小板回復（ＣＲｐ）を伴う形態学的な完全寛解、または部分寛解（ＰＲ）である。一部の実施形態では、処置応答は、ＩＷＧ  ＭＤＳ  ＨＩ基準に従う血液学的改善、例えば好中球応答（Ｈｉ−Ｎ）、血小板応答（ＨＩ−Ｐ）、および／または赤血球（Erythroyd）応答（ＨＩ−Ｅ）の改善である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において、化合物２およびアザシチジンで処置されたＡＭＬ患者は、無再発生存期間（ＥＦＳ）、応答期間、ＨＲＱｏＬおよび／または全生存の改善を示す。
【０４０８】
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこうして記載してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正、および改善を容易に想到することを理解されたい。このような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。したがって、先の説明および図は、単に例示的なものである。
【図１】
2018536636.tif 000010
【図２ＡＢ】
2018536636.tif 000011
【図２Ｃ】
2018536636.tif 000012
【図３ＡＢ】
2018536636.tif 000013
【図３ＣＤ】
2018536636.tif 000014
【図４】
2018536636.tif 000015
【図５】
2018536636.tif 000016
【図６】
2018536636.tif 000017
【図７】
2018536636.tif 000018
【図８】
2018536636.tif 000019
【図９】
2018536636.tif 000020
【図１０】
2018536636.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月14日(2018.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学的悪性腫瘍を処置するための組合せ物であって、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を含み、前記変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
【化４】
2018536636.tif 000022
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、組合せ物。
【請求項２】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２ＧＦ変異である、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項６】
固形腫瘍を処置するための組合せ物であって、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を含み、前記変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
【化５】
2018536636.tif 000023
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、組合せ物。
【請求項７】
化合物２の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項８】
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項９】
化合物２の用量が、約５０ｍｇ／日である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１０】
化合物２の用量が、約７５ｍｇ／日である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１１】
化合物２の用量が、約１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記ＤＮＡ脱メチル化剤が、アザシチジンである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１３】
アザシチジンの用量が、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１４】
アザシチジンの用量が、約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１５】
アザシチジンの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１６】
アザシチジンの用量が、約６０ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１７】
アザシチジンの用量が、約７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１８】
化合物２およびアザシチジンが、同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１９】
化合物２およびアザシチジンが、逐次的に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項２０】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体、およびアザシチジンを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＡＭＬを処置するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
一実施形態では、治療有効量の化合物２およびアザシチジンを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を対象に投与するステップを含み、前記変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
【化４】
2018536636.tif 000024
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
（項目２）
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２ＧＦ変異である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目１に記載の方法。
（項目６）
固形腫瘍を処置する方法であって、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびＤＮＡ脱メチル化剤を対象に投与するステップを含み、前記変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
【化５】
2018536636.tif 000025
を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目７）
化合物２の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目８）
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目９）
化合物２の用量が、約５０ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
化合物２の用量が、約７５ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
化合物２の用量が、約１００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＤＮＡ脱メチル化剤が、アザシチジンである、項目１に記載の方法。
（項目１３）
アザシチジンの用量が、約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
アザシチジンの用量が、約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
アザシチジンの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
アザシチジンの用量が、約６０ｍｇ／ｍ２である、項目１に記載の方法。
（項目１７）
アザシチジンの用量が、約７５ｍｇ／ｍ２である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
化合物２およびアザシチジンが、同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
化合物２およびアザシチジンが、逐次的に投与される、項目１に記載の方法。
（項目２０）
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体、およびアザシチジンを含む、医薬組成物。
（項目２１）
ＡＭＬを処置する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、方法。
【国際調査報告】
2018536636.tif 000026