(57)【要約】  典型的にはＮＳＡＩＤを含むコクリエート化抗炎症剤を経口投与することによって、抗炎症性疾患又は病態を治療する方法を開示する。経口投与されるコクリエートは、非コクリエート化抗炎症剤と比較して顕著に低減した毒性を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする被験体をコクリエート化ＮＳＡＩＤにより治療する方法であって、該被験体が非コクリエート化ＮＳＡＩＤに対する忍容性が低いか、又は胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変若しくは潰瘍に罹りやすく、該方法が前記被験体にコクリエートを含む配合物を経口投与することを含み、該コクリエートが治療有効量のＮＳＡＩＤを含む、方法。
【請求項２】
治療を必要とする被験体をコクリエート化ＮＳＡＩＤにより治療する方法であって、該方法が前記被験体にコクリエートを含む配合物を経口投与することを含み、該コクリエートが治療有効量のＮＳＡＩＤを含み、該コクリエートが、
負に帯電したリン脂質を含む脂質単分子層であって、該脂質単分子層がヒマシ油の液滴を取り囲み、前記ＮＳＡＩＤが該ヒマシ油の液滴内に含まれる、脂質単分子層と、
交互二価カチオンと、前記負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層とを含む脂質層であって、前記脂質単分子層の周りに配置される、脂質層と、
を含むジオードコクリエートである、方法。
【請求項３】
前記コクリエートが、
負に帯電したリン脂質を含む脂質単分子層であって、該脂質単分子層が疎水性ドメインを取り囲み、前記ＮＳＡＩＤが該疎水性ドメイン内に分散する、脂質単分子層と、
交互二価カチオンと、前記負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層とを含む脂質層であって、前記脂質単分子層が該脂質層内に隔離される、脂質層と、
を含むジオードコクリエートである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疎水性ドメインが油である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記油がヒマシ油である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＮＳＡＩＤがサリチル酸塩（アスピリン［アセチルサリチル酸］、ジフルニサル、サルサレート又はサリチル酸、及び他のサリチル酸塩等）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン又はロキソプロフェン等）、酢酸誘導体（インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ジクロフェナク、アセクロフェナク又はナブメトン等）、エノール酸（−オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム又はフェニルブダゾン等）、アントラニル酸誘導体（例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸又はトルフェナム酸等のフェナメート）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ又はフィロコキシブ等）、スルホンアニリド（ニメスリド等）、又はその他（クロニキシン、リコフェロン又はＨ−ハルパギド等）からなる群から選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＮＳＡＩＤがイブプロフェン又はナプロキセン等のプロピオン酸誘導体である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナク等の酢酸誘導体である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＳＡＩＤがピロキシカム又はメロキシカム等のエノール酸誘導体である、請求項２〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＳＡＩＤがセレコキシブ又はロフェコキシブ等の選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療有効量のＮＳＡＩＤを含むコクリエートが、前記被験体に投与した場合に胃腸管内でいかなる病変も誘導しない、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ジオードコクリエートが、被験体の胃腸管内に病変又は潰瘍が発生する被験体の割合を、前記ＮＳＡＩＤの非コクリエート化型により治療した場合に胃腸管内に病変又は潰瘍が発生する被験体の割合と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ジオードコクリエートが、被験体の胃腸管内の病変又は潰瘍の平均数を、前記ＮＳＡＩＤの非コクリエート化型と比較して６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ジオードコクリエートが、被験体の胃腸管内の病変又は潰瘍の平均サイズを、前記ＮＳＡＩＤの非コクリエート化型と比較して５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジオードコクリエート中のＮＳＡＩＤ用量が、同じＮＳＡＩＤの非コクリエート化型の用量と比較して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％超低減する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が非コクリエート化ＮＳＡＩＤに対する忍容性が低い、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍に罹りやすい、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
疎水性ドメイン（ＨＤ）とジオードコクリエートのリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比率ＨＤ：ＰＰＬＧＤ、又はヒマシ油ドメイン（ＣＯＤ）とジオードコクリエートのリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比率ＣＯＤ：ＰＰＬＧＤが１：２０以下、１：１５以下、１：１０以下、１：８以下、１：６以下、１：５以下、１：４以下、１：３．５以下、１：３以下、１：２．７５以下、１：２．５以下、１：２．２５以下、１：２以下、１：１．７５以下、１：１．５以下、１：１．２５以下、１：１以下である、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体に１日当たり３ｇ、２．５ｇ、２ｇ、１．５ｇ、１．２５ｇ、１ｇ、７５０ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ又は５０ｍｇ以下の前記コクリエートを投与する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記コクリエートを１日１回又は１日２回投与する、請求項２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
投与工程の前に、胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍に罹りやすいとして前記被験体を特定する工程を更に含む、請求項２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記配合物が胆汁酸塩を更に含む、請求項２〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記コクリエート配合物が０．１ｍＭ〜０．５ｍＭの胆汁酸塩を含有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が哺乳動物である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体がヒトである、請求項２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記コクリエートが１つ以上の負に帯電した脂質を含み、該１つ以上の負に帯電した脂質が該コクリエート中の全脂質の４０％〜７０％を占める、請求項２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記１つ以上の負に帯電した脂質が前記コクリエート中の全脂質の５０％〜６０％を占める、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つ以上の負に帯電した脂質がホスファチジルセリンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ホスファチジルセリンがダイズホスファチジルセリンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記コクリエートが１つ以上の中性又はカチオン性の脂質又はステロールを更に含む、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記１つ以上の中性又はカチオン性の脂質又はステロールが、ホスファチジルコリン及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年６月１８日付で出願された米国仮特許出願第６２／１８１，３４７号、２０１６年１月２９日付で出願された米国仮特許出願第６２／２８９，０２５号及び２０１６年６月７日付で出願された米国仮特許出願第６２／３４７，０１４号の利益を主張し、その出願日に依拠し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本願は概して、炎症性疾患又は病態を治療するためのコクリエート組成物及びそれを投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）等の抗炎症薬は、その鎮痛及び抗炎症特性から世界で最も一般的に処方されている薬物に含まれる。残念なことに、ＮＳＡＩＤの使用は胃腸（ＧＩ）毒性により制限される。ＮＳＡＩＤは、潜在的に消化性潰瘍又は腸潰瘍疾患及びその合併症、最も注目すべきは上部消化管出血及び穿孔に至る可能性がある胃腸管の食道、胃及び腸部分における病変の初期発生を含む、粘膜に対する局所損傷を引き起こすことにより、またＣＯＸ阻害によって生じる粘膜プロスタグランジン欠乏と関連する全身的作用により、消化管を損傷する。２５％もの慢性ＮＳＡＩＤ使用者が潰瘍疾患を発症し、２％〜４％が出血又は穿孔を起こす（非特許文献１）。これらの胃腸イベントは米国内で、特に高リスクカテゴリーに指定された患者において年間１０００００件を超える入院及び７０００件〜１００００件の死亡を引き起こしている（非特許文献１）。胃腸粘膜へのＮＳＡＩＤの曝露を妨げる新たな配合物が、抗炎症作用を維持したうえでＮＳＡＩＤと関連する胃腸毒性を低下させる助けとなる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Lanza et al., Am. J Gastroenterol, 104:728-38 (2009)
【発明の概要】
【０００５】
本願は、コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）が抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の市販品よりもｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで効果的であることを実証する。さらに、本願は、コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）が実質的により安全であり、誘導される胃腸管内の胃病変又は潰瘍がより少ないことを実証する。加えて、予期せぬことに、ジオードコクリエートにより治療した動物が最高の試験用量であっても、胃病変の兆候を有しないことが発見された。比較すると、最高用量の市販のＮＳＡＩＤにより治療した１０匹の動物のうち９匹及び最高用量のＮＳＡＩＤ含有結晶コクリエートにより治療した１０匹のうち６匹が胃病変を有していたが、ＮＳＡＩＤ含有結晶コクリエートにより治療した動物はさらに、等用量の市販のＮＳＡＩＤにより治療した動物において観察されるよりも実質的に少ない病変及び小さな病変を有していた。
【０００６】
このため、本開示は一つには、治療を必要とする被験体をコクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）により治療する方法であって、被験体が抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型に対する忍容性が低いか、又は胃腸管内の抗炎症剤誘導性（例えば、ＮＳＡＩＤ誘導性）病変若しくは潰瘍に罹りやすく、該方法が被験体にコクリエートを含む配合物を経口投与することを含み、コクリエートが治療有効量の抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）を含む、方法に関する。或る特定の実施の形態では、コクリエートは、１）負に帯電したリン脂質を含む脂質単分子層であって、脂質単分子層が疎水性ドメインを取り囲み、ＮＳＡＩＤが疎水性ドメイン内に分散する、脂質単分子層と、２）交互（alternating）二価カチオンと、負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層とを含む脂質層であって、脂質単分子層が脂質層内に隔離される、脂質層とを含むジオードコクリエートである。或る特定の実施の形態では、疎水性ドメインはヒマシ油等の油である。
【０００７】
別の態様は、治療を必要とする被験体をコクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）により治療する方法であって、治療有効量の抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）を含むジオードコクリエートを含む配合物を被験体に経口投与することを含む、方法に関する。通例、ジオードコクリエートは、１）負に帯電したリン脂質を含む脂質単分子層であって、脂質単分子層がヒマシ油の液滴を取り囲み、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）がヒマシ油の液滴内に含まれる、脂質単分子層と、２）交互二価カチオンと、負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層とを含む脂質層であって、脂質単分子層の周りに配置される、脂質層とを含む。
【０００８】
或る特定の実施の形態では、ＮＳＡＩＤがサリチル酸塩（アスピリン［アセチルサリチル酸］、ジフルニサル、サルサレート又はサリチル酸、及び他のサリチル酸塩等）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン又はロキソプロフェン等）、酢酸誘導体（インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ジクロフェナク、アセクロフェナク又はナブメトン等）、エノール酸（−オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム又はフェニルブダゾン等）、アントラニル酸誘導体（例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸又はトルフェナム酸等のフェナメート）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ又はフィロコキシブ等）、スルホンアニリド（ニメスリド等）、又はその他（クロニキシン、リコフェロン又はＨ−ハルパギド等）からなる群から選択される。
【０００９】
或る特定の実施の形態では、ＮＳＡＩＤがイブプロフェン又はナプロキセン等のプロピオン酸誘導体である。或る特定の実施の形態では、ＮＳＡＩＤがジクロフェナク等の酢酸誘導体である。或る特定の実施の形態では、ＮＳＡＩＤがピロキシカム又はメロキシカム等のエノール酸誘導体である。
【００１０】
或る特定の実施の形態では、治療有効量のＮＳＡＩＤを含むコクリエートが、被験体に投与した場合に胃腸管内でいかなる病変も誘導しない。
【００１１】
或る特定の実施の形態では、ジオードコクリエートが、被験体の胃腸管内に病変又は潰瘍が発生する被験体の割合を、ＮＳＡＩＤの非コクリエート化型により治療した場合に胃腸管内に病変又は潰瘍が発生する被験体の割合と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する。
【００１２】
或る特定の実施の形態では、ジオードコクリエートが、被験体の胃腸管内の病変又は潰瘍の平均数を、ＮＳＡＩＤの非コクリエート化型と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する。
【００１３】
或る特定の実施の形態では、ジオードコクリエートが、被験体の胃腸管内の病変又は潰瘍の平均サイズを、ＮＳＡＩＤの非コクリエート化型と比較して５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する。
【００１４】
或る特定の実施の形態では、ジオードコクリエート中の有効又は指示ＮＳＡＩＤ用量が、同じＮＳＡＩＤの非コクリエート化型の用量と比較して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％超低減する。
【００１５】
或る特定の実施の形態では、被験体が非コクリエート化ＮＳＡＩＤに対する忍容性が低い。
【００１６】
或る特定の実施の形態では、被験体が胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍に罹りやすい。
【００１７】
或る特定の実施の形態では、疎水性ドメイン（ＨＤ）とジオードコクリエートのリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比率ＨＤ：ＰＰＬＧＤ、又はヒマシ油ドメイン（ＣＯＤ）とジオードコクリエートのリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比率ＣＯＤ：ＰＰＬＧＤが１：２０以下、１：１５以下、１：１０以下、１：８以下、１：６以下、１：５以下、１：４以下、１：３．５以下、１：３以下、１：２．７５以下、１：２．５以下、１：２．２５以下、１：２以下、１：１．７５以下、１：１．５以下、１：１．２５以下、１：１以下である。
【００１８】
或る特定の実施の形態では、被験体に１日当たり３ｇ、２．５ｇ、２ｇ、１．５ｇ、１．２５ｇ、１ｇ、７５０ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１００ｍｇ以下のコクリエートを投与する。
【００１９】
或る特定の実施の形態では、コクリエートを１日１回投与する。他の実施形態では、コクリエートを１日２回投与する。
【００２０】
或る特定の実施の形態では、上記方法は、投与工程の前に、胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍に罹りやすいとして被験体を特定する工程を更に含む。
【００２１】
或る特定の実施の形態では、配合物が胆汁酸塩を更に含む。或る特定の実施の形態では、コクリエート配合物が０．１ｍＭ〜０．５ｍＭの胆汁酸塩を含有する。
【００２２】
或る特定の実施の形態では、被験体が哺乳動物である。或る特定の実施の形態では、被験体がヒトである。
【００２３】
或る特定の実施の形態では、コクリエートが１つ以上の負に帯電した脂質を含み、１つ以上の負に帯電した脂質がコクリエート中の全脂質の４０％〜７０％を占める。或る特定の実施の形態では、１つ以上の負に帯電した脂質が、コクリエートの非疎水性ドメイン成分中の全脂質の４０％〜７０％を占める。或る特定の実施の形態では、１つ以上の負に帯電した脂質が負に帯電したリン脂質であり、コクリエート又はコクリエートの非疎水性ドメイン成分中の全リン脂質材料の４０％〜７０％を占める。或る特定の実施の形態では、１つ以上の負に帯電した脂質はコクリエート中の全脂質の５０％〜６０％を占める。或る特定の実施の形態では、１つ以上の負に帯電した脂質はコクリエートの非疎水性ドメイン成分中の全脂質の５０％〜６０％を占める。或る特定の実施の形態では、１つ以上の負に帯電した脂質は負に帯電したリン脂質であり、コクリエート中の全リン脂質材料の５０％〜６０％を占める。
【００２４】
或る特定の実施の形態では、１つ以上の負に帯電した脂質がホスファチジルセリンを含む。或る特定の実施の形態では、ホスファチジルセリンがダイズホスファチジルセリンである。
【００２５】
或る特定の実施の形態では、コクリエートが１つ以上の中性又はカチオン性の脂質又はステロールを更に含む。或る特定の実施の形態では、１つ以上の中性又はカチオン性の脂質又はステロールが、ホスファチジルコリン及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される。
【００２６】
本明細書に援用されるとともに本明細書の一部をなす添付の図面は、幾つかの実施形態を解説し、本明細書と共に本明細書に開示される組成物及び方法の幾つかの原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】亜硝酸塩濃度によって測定されるＮＳＡＩＤコクリエートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を示す図である。
【図２】結晶コクリエート及びジオードコクリエートが、カラギーナン足浮腫アッセイにおいてイブプロフェンのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性をイブプロフェンの市販の調製物と比較して、特により低用量で向上させることを示す図である。
【図３】ジオードコクリエートを作製し得る方法の例示的な概略図である。この例示的な方法では、リン脂質（白い環で表す）を油等の疎水性ドメイン（斜線の円）と合わせ、混合して、リポソームと疎水性ドメインを取り囲む脂質単分子層とを含む安定したエマルションを形成する。薬物、ビタミン、ＮＳＡＩＤ等のカーゴ部分を、疎水性ドメイン内に分散することができる。疎水性ドメインは、その表面に埋め込まれたリン脂質を有する。いかなる理論にも束縛されることを意味するものではないが、リン脂質の疎水性アシル鎖が疎水性ドメイン内に入り、リン脂質ヘッド基の被覆のために親水性表面を有する疎水性ドメインが生じ、安定したエマルションが形成されると考えられる。リン脂質がホスファチジルセリン等のように負に帯電している場合、カルシウム等の二価カチオンの添加により、交互二価カチオンとリン脂質二重層とを含む結晶構造（又は脂質層）の形成が誘導される。脂質層を網掛けで表す。ジオードコクリエートでは、疎水性ドメインを取り囲む脂質単分子層は、「ジオード」のように結晶性マトリックスに「覆われる（encrusted）」又は「封入される」。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
ここで、様々な例示的な実施形態を詳細に参照し、実施形態の例を、添付の図面において図示するとともに、以下の発明を実施するための形態において論じる。以下の発明を実施するための形態は読者に本発明の幾つかの実施形態、特徴及び態様の詳細のより十分な理解をもたらすために提示され、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことを理解されたい。
【００２９】
１．  コクリエート及びその作製方法
コクリエートは、ホスファチジルセリン等の負に帯電した脂質とカルシウムとの相互作用により自然に形成する無水の安定した多層脂質結晶である（例えば、米国特許第４，０７８，０５２号、同第５，６４３，５７４号、同第５，８４０，７０７号、同第５，９９４，３１８号、同第６，１５３，２１７号、同第６，５９２，８９４号、並びに国際公開第２００４／０９１５７２号、国際公開第２００４／０９１５７８号、国際公開第２００５／１１０３６１号、国際公開第２０１２／１５１５１７号及び国際公開第２０１４／０２２４１４号、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１７８３２５号（各々が引用することにより完全に本明細書の一部をなす）を参照されたい）。通例、これらは結晶コクリエートと称される。結晶コクリエートのバリエーションは、例えば米国特許出願公開第２０１３／０２２４２８４号（その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されているように、ジオードコクリエート又はジオデートとして知られる。
【００３０】
結晶コクリエート及びジオードコクリエートは、内部水性空間を有しない、らせん状に又は積層シートとして巻き上げられた大きな連続固体のリン脂質二重層シート又は層からなる独自の多層構造を有する。この独自の構造により、会合した「コクリエート化」分子が分解から保護される。コクリエート構造全体が一連の固体層であるため、コクリエートの外層が過酷な環境条件又は酵素に曝露され得るにもかかわらず、コクリエート構造の内部の構成要素は無傷のままである。ｉｎ  ｖｉｖｏでの血清及び粘膜分泌物中の二価カチオン濃度は、コクリエート構造が維持されるようなものである。したがって、コクリエート会合分子の大部分は、固体の安定した不浸透性構造の内層に存在する。しかしながら、細胞内部に入ると、低いカルシウム濃度によりコクリエート結晶が開き、コクリエート内に配合された分子が放出される。したがって、コクリエート配合物は粘膜分泌物、血漿及び胃腸液を含む生理液中で無傷のままであり、経口、粘膜及び静脈内を含む多くの投与経路による生物活性化合物の送達を媒介する。
【００３１】
典型的なコクリエート構造は、交互二価カチオンと、少なくとも１つの負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層とを含む脂質層を含む。通例、薬物、ビタミン等のカーゴ部分はコクリエートの脂質層内に隔離される。ジオードコクリエートは負に帯電したリン脂質を含む脂質単分子層を更に含み、脂質単分子層が油等の疎水性ドメインを取り囲み、薬物、ビタミン等のカーゴ部分が疎水性ドメイン内に分散する。脂質単分子層はジオードコクリエートの脂質層内に隔離される。
【００３２】
コクリエートは、米国特許第５，９９４，３１８号及び同第６，１５３，２１７号並びに米国特許出願公開第２０１３／０２２４２８４号（これらの開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載のものを含むが、これらに限定されない既知の方法を用いて作製することができる。一実施形態では、この方法は概して、薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）と脂質（好ましくは、ホスファチジルセリン等の負に帯電したリン脂質）とを溶媒の存在下で合わせることと、水溶液を添加してリポソームを形成することと、多価カチオンを用いて沈殿させてコクリエートを形成することとを含む。別の実施形態では、この方法は概して、薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）がリポソームと会合するように薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）とリポソームとを溶媒の存在下で合わせることと、多価カチオンを用いて沈殿させて薬理活性物質含有コクリエートを形成することとを含む。
【００３３】
好ましい実施形態では、多価カチオンはカルシウム、亜鉛、マグネシウム及びバリウム等の二価金属カチオンである。好ましい実施形態では、二価金属カチオンはカルシウムである。
【００３４】
薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）をリポソームに溶媒の存在下で導入する工程は、様々な方法で達成することができる。一実施形態では、溶媒と薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）との溶液をリポソームに導入することによって薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）を導入する。好ましくは、リポソームはリポソーム懸濁液、好ましくは水性リポソーム懸濁液である。好ましい実施形態では、溶液の滴加によって抗炎症剤と共に溶液をリポソームに導入する。他の実施形態では、溶液は連続流によって又はボーラスとして添加することができる。加えて、溶液は水を溶液の前、溶液の後又は溶液と共に添加しながら乾燥脂質に導入することができる。
【００３５】
別の実施形態では、薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）を溶媒の前又は溶媒の後にリポソームに導入する。例えば、薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）は溶媒を含むリポソーム懸濁液に導入することができる。次いで、混合物の撹拌、混合、ボルテックス等によって、薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）とリポソームとの会合を促進することができる。導入される薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）は、粉末形態又は液体形態とすることができる。
【００３６】
酸化防止剤（例えばビタミンＥ）をコクリエートの作製に使用してもよい。酸化防止剤は、薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）又はリポソームと共に導入することができる。酸化防止剤をリポソーム懸濁液又は薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）と溶媒との溶液に組み込むのが好ましい。
【００３７】
リポソームは、リポソームを調製する任意の既知の方法によって調製することができる。このため、リポソームは例えば溶媒注入、脂質水和、逆蒸発、反復凍結融解による凍結乾燥によって調製することができる。リポソームは、小単層ベシクル（small unilamellar vesicles）（ＳＵＶ）を含む多重膜（ＭＬＶ）又は単層（ＵＬＶ）とすることができる。これらのリポソーム溶液中の脂質の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌとすることができる。好ましくは、脂質の濃度は約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌである。
【００３８】
リポソームは、例えば透析、カラムクロマトグラフィー、バイオビーズＳＭ−２を用いた界面活性剤除去、逆相蒸発（ＲＥＶ）、又は高圧押出による中間サイズ単層ベシクルの形成によって調製される大単層ベシクル（large unilamellar vesicles）（ＬＵＶ）、安定プルリラメラベシクル（stable plurilamellar vesicles）（ＳＰＬＶ）又はオリゴラメラベシクル（oligolamellar vesicles）（ＯＬＶ）であってもよい。Methods in Biochemical Analysis, 33:337 (1988)を参照されたい。
【００３９】
任意の好適な溶媒をこれらの方法に使用することができる。当業者は所与の用途に好適な溶媒を容易に特定することができる。溶媒はＦＤＡに認可され得る溶媒であるのが好ましい。溶媒は有機溶媒又は無機溶媒とすることができる。一実施形態では、溶媒は水混和性溶媒である。別の実施形態では、溶媒は水又は水性緩衝液である。他の好適な溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、アルコール、例えばエタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。概して、溶媒における薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）濃度は約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌである。好ましくは、薬理活性物質（例えば、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤）濃度は約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである。
【００４０】
溶媒は、例えばリポソーム段階のリポソームの形成前及び／又はコクリエートの形成後に任意に除去することができる。任意の既知の溶媒除去法を用いることができる。例えば、溶媒はリポソーム懸濁液からタンジェンシャルフロー及び／又は濾過及び／又は透析によって、又はコクリエートから洗浄、濾過、遠心分離及び／又は透析によって除去することができる。コクリエートは、例えば最適にはカルシウム又は別のカチオンを含む緩衝液又は水を用いて洗浄することができる。
【００４１】
サイズ調整剤はコクリエートを作製する方法中に導入することができる。サイズ調整剤は、本明細書で使用される場合、コクリエートの粒子サイズを低減する作用物質を指す。本明細書で使用される場合、「粒子サイズ」という用語は粒径を指すか、又は粒子が球状でない場合、粒子の一方向の最大伸長を指す。コクリエートの粒子サイズは、サブミクロン粒子サイズ分析装置等の従来の方法を用いて測定することができる。或る特定の実施形態では、サイズ調整剤は脂質アンカーポリヌクレオチド、脂質アンカー糖（糖脂質）又は脂質アンカーポリペプチドである。他の実施形態では、サイズ調整剤は、オキシコール酸塩、コール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、タウロケノデオキシコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸塩、デオキシコール酸塩又はリトコール酸塩等の胆汁酸塩である。胆汁酸塩はカチオン、通常はナトリウムと化合した胆汁酸である。胆汁酸は主に哺乳動物の胆汁中に見られるステロイド酸であり、市販されている。
【００４２】
或る特定の実施形態では、サイズ調整剤を沈殿コクリエートの形成前に脂質又はリポソームに添加する。例えば、一実施形態では、サイズ調整剤をリポソーム懸濁液に導入し、続いてコクリエートをそれから形成する（例えば、カチオンの添加又は透析による）。代替的には、サイズ調整剤を薬理活性物質の添加前又は添加後に脂質溶液に導入することができる。
【００４３】
任意の好適な脂質をコクリエートの作製に使用することができる。一実施形態では、脂質は１つ以上の負に帯電した脂質を含む。本明細書で使用される場合、「負に帯電した脂質」という用語には、酸性、塩基性又は生理的ｐＨの水溶液中で形式負電荷を有する頭部基を有する脂質が含まれ、双性イオン頭部基を有する脂質も含まれる。
【００４４】
コクリエートは、負に帯電していない脂質（例えば、陽性及び／又は中性脂質）を含んでいてもよい。コクリエートは相当量の負に帯電した脂質を含むのが好ましい。或る特定の実施形態では、脂質の大部分が負に帯電している。一実施形態では、脂質はリン脂質等の少なくとも５０％の負に帯電した脂質を含む脂質の混合物である。別の実施形態では、脂質はリン脂質等の少なくとも７５％の負に帯電した脂質を含む。他の実施形態では、脂質はリン脂質等の少なくとも８５％、９０％、９５％又は９８％の負に帯電した脂質を含む。また他の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、コクリエート中の全脂質の３０％〜７０％、３５％〜７０％、４０％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜７０％、４０％〜６０％、５０％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜６５％又は４５％〜５０％を占める。或る特定の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、コクリエート中の全脂質の４０％〜６０％又は４５％〜５５％を占める。幾つかの実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、コクリエートの非疎水性ドメイン成分中の全脂質の３０％〜７０％、３５％〜７０％、４０％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜７０％、４０％〜６０％、５０％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜６５％又は４５％〜５０％を占める。或る特定の実施形態では、負に帯電した脂質（例えば、リン脂質）は、コクリエートの非疎水性ドメイン成分中の全脂質の４０％〜６０％又は４５％〜５５％を占める。幾つかの実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質であり、コクリエート又はコクリエートの非疎水性ドメイン成分中の全リン脂質の３０％〜７０％、３５％〜７０％、４０％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜７０％、４０％〜６０％、５０％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜６５％又は４５％〜５０％を占める。幾つかの実施形態では、負に帯電した脂質はリン脂質であり、コクリエート又はコクリエートの非疎水性ドメイン成分中の全リン脂質の４０％〜６０％又は４５％〜５５％を占める。
【００４５】
負に帯電した脂質として、ダイズ由来の脂質、他のマメ科植物由来の脂質、卵由来の脂質、ウシ由来の脂質、ブタ由来の脂質又は他の供給源由来の同様の脂質を挙げることができる。脂質がダイズ由来のリン脂質等のリン脂質を含むのが好ましい。負に帯電した脂質として、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及び／又はホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、及び／又はこれらの脂質の１つ以上と他の脂質との混合物を挙げることができる。付加的又は代替的には、脂質として、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＧ）、ジオレオイルホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）等を挙げることができる。一実施形態では、ホスファチジルセリンはダイズホスファチジルセリンである。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは卵又はウシ由来のホスファチジルセリンである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「疎水性ドメイン」は本質的に十分に疎水性であり、その周辺への脂質単分子層の形成を可能とする組成物である。疎水性ドメインは通例、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）等のカーゴ部分と会合した、油又は脂肪等の疎水性組成物を含む。或る特定の実施形態では、疎水性ドメイン（ＨＤ）とジオードコクリエートのリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比率ＨＤ：ＰＰＬＧＤ又はヒマシ油ドメイン（ＣＯＤ）とジオードコクリエートのリン脂質成分（ＰＰＬＧＤ）との比率ＣＯＤ：ＰＰＬＧＤは１：２０以下、１：１５以下、１：１０以下、１：８以下、１：６以下、１：５以下、１：４以下、１：３．５以下、１：３以下、１：２．７５以下、１：２．５以下、１：２．２５以下、１：２以下、１：１．７５以下、１：１．５以下、１：１．２５以下、１：１以下である。
【００４７】
２．  抗炎症剤
本明細書に記載の方法に使用されるコクリエートは、抗炎症剤と会合するか又は抗炎症剤が装填される。例えば、抗炎症剤として下記の１つ以上を挙げることができるが、これらに限定されない：以下の種類の１つ以上に属するＮＳＡＩＤを含むＮＳＡＩＤ：サリチル酸塩（アスピリン［アセチルサリチル酸］、ジフルニサル、サルサレート又はサリチル酸及び他のサリチル酸塩等）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、又はロキソプロフェン等）、酢酸誘導体（インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ジクロフェナク、アセクロフェナク、又はナブメトン等）、エノール酸（−オキシカム）誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、又はフェニルブタゾン等）、アントラニル酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、又はトルフェナム酸等のフェナメート）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、又はフィロコキシブ等）、スルホンアニリド（ニメスリド等）、又はその他（クロニキシン、リコフェロン又はＨ−ハルパギド等）。
【００４８】
他の実施形態において、抗炎症剤として下記の１つ以上を挙げることができるが、これらに限定されない：コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオネート、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸ブルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレート、シクレソニド、プレドニカルベート、フルニソリド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びブデソニド等）、ＤＭＡＲＤ（メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、ペニシラミン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸塩、ミノサイクリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、スルファサラジン、レフルノミド、テリフルノミド、メサラミン、又はシクロホスファミド等）、アセトアミノフェン、抗ＴＮＦ剤（アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル等）、マイクライドカルシニューリン阻害剤（シロリムス又はタクロリムス等）、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ２８０５０）、ＣＹＴ３８７、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ＧＳＫ２５８６１８４、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＴＧ１０１３４８、ＪＳＩ−１２４、又はＣＨＺ８６８等）、ＩＬ−６アンタゴニスト（トシリズマブ又はアトリズマブ等）、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、又はＩＭＭＵ−１０６［ベルツズマブ］等）、ＣＤ５２アンタゴニスト（アレムツズマブ等）、α−４インテグリンアンタゴニスト（ナタリズマブ等）、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤（ミトキサントロン等）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤（フィンゴリモド、ラキニモド、オザニモド、又はポネシモド等）、β−インターフェロン、又は下記の作用物質の１つ若しくはそれらの機能的類似体：酢酸グラチラマー若しくはフマル酸ジメチル。
【００４９】
或る特定の実施形態では、抗炎症剤はＮＳＡＩＤである。或る特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤはプロピオン酸誘導体である。或る特定の実施形態では、プロピオン酸誘導体はイブプロフェン又はナプロキセンである。或る特定の実施形態では、プロピオン酸誘導体はナプロキセンである。或る特定の実施形態では、抗炎症剤は酢酸誘導体である。或る特定の実施形態では、酢酸誘導体はジクロフェナクである。或る特定の実施形態では、抗炎症剤はエノール酸誘導体である。或る特定の実施形態では、エノール酸誘導体はピロキシカム又はメロキシカムである。或る特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。或る特定の実施形態では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブ又はロフェコキシブである。
【００５０】
３．  医薬組成物
本明細書に記載のコクリエートは、医薬組成物として調製することができる。本明細書に開示される医薬組成物の好適な調製形態としては、例えば錠剤、カプセル、軟カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ナノエマルション、単位投薬形態、リング、フィルム、坐剤、溶液、クリーム、シロップ、経皮パッチ、軟膏及びゲルが挙げられる。
【００５１】
医薬組成物は他の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば様々なｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えばトリス−ＨＣｌ、酢酸、リン酸）、表面への吸収を阻止するアルブミン又はゼラチン等の添加剤、プロテアーゼ阻害剤、透過促進剤、可溶化剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えばカルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えばアスパルテーム、クエン酸）、保存料（例えばチメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、流動助剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えばフタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えばカルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、コーティング及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、アジュバント、液体配合物の薬学的に許容可能な担体、例えば水性（生理食塩水及び緩衝媒体を含む水、アルコール溶液／水溶液、エマルション又は懸濁液）又は非水性（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステル）溶液、懸濁液、エマルション又は油、並びに塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液及び固定油を含むが、これらに限定されない非経口ビヒクル（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射用）を含み得る。
【００５２】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は塩、例えばＮａＣｌ、又はオキシコール酸塩、コール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、タウロケノデオキシコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸塩、デオキシコール酸塩若しくはリトコール酸塩等の胆汁酸塩を含む。胆汁酸塩はカチオン、通常はナトリウムと化合した胆汁酸である。胆汁酸は主として哺乳動物の胆汁中に見られるステロイド酸であり、市販されている。一実施形態では、胆汁酸塩はコール酸塩を含む。別の実施形態では、胆汁酸塩はデオキシコール酸塩を含む。また別の実施形態では、胆汁酸塩はコール酸塩とデオキシコール酸塩とを含む。別の実施形態では、胆汁酸塩はコール酸塩とデオキシコール酸塩とからなる。
【００５３】
或る特定の実施形態では、ＮａＣｌの濃度は１ｍＭ〜１Ｍ、１ｍＭ〜０．５Ｍ、１ｍＭ〜０．１Ｍ、１ｍＭ〜５０ｍＭ、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、１０ｍＭ〜５０ｍＭ、０．１Ｍ〜１Ｍ、０．１Ｍ〜０．５Ｍ又は０．５Ｍ〜１Ｍである。或る特定の実施形態では、胆汁酸塩の濃度は１ｍＭ〜１００ｍＭ、１ｍＭ〜５０ｍＭ、１ｍＭ〜２５ｍＭ、１ｍＭ〜１０ｍＭ、１ｍＭ〜５ｍＭ、０．１ｍＭ〜５ｍＭ、０．１ｍＭ〜１ｍＭ又は０．１ｍＭ〜０．５ｍＭの胆汁酸塩である。
【００５４】
これらの賦形剤は例として提示され、本明細書に挙げられるものと同じ化学的特徴をもたらし得る他の又は異なる賦形剤が存在することが当業者には既知である。
【００５５】
４．  投与量及び投与
本明細書に開示されるコクリエートを含む医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように配合される。投与を達成する方法は当業者に既知である。この方法としては、例えば静脈内、血管内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、脳室内、硬膜外（intraepidural）等の非経口経路による注射、及び経口、経鼻、眼、直腸又は局所経路が挙げられる。通例、コクリエートを例えば懸濁液、錠剤、カプセル、ソフトジェル又は他の経口投薬形態を投与することによって経口投与する。
【００５６】
或る特定の実施形態では、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）は０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。代替的には、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）は約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日〜７００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜６４００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日〜７００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日〜３０００ｍｇ／日又は２０００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日（約４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇ、６０００ｍｇ又は６４００ｍｇを含むが、これらに限定されない）の一定投与量で投与することができる。
【００５７】
より低い毒性のために、コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）は、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型よりも高い投与量、高頻度で又は長期にわたって投与することができる。或る特定の実施形態では、コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）は抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型よりも高い投与量で投与される。或る特定の実施形態では、より高い投与量は、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型の推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％多い。或る特定の実施形態では、より高い投与量は、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型の推奨又は指示投与量よりも約５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い。代替的には、コクリエート中の抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の用量を、同じ抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型の推奨又は指示用量と比較して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％又は２００％超増大する。抗炎症剤の推奨又は指示投与量は当該技術分野で一般的な知識であり、投与経路並びに患者の身体的特徴、例えば全身状態、年齢、体重、食生活及び他の薬物治療に応じて調整することができる。或る特定の実施形態では、コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）は１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与することができる。他の実施形態では、コクリエート配合物は少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間にわたって毎日投与される。別の実施形態では、コクリエート配合物は少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月又は少なくとも６ヶ月にわたって毎日投与される。
【００５８】
一つには組織透過性の改善に起因し得る、その改善された薬物動態のために、コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）を抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型よりも低い投与量、少ない頻度又は短期にわたって投与することもできる。或る特定の実施形態では、より低い投与量は、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型の推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％少ない。或る特定の実施形態では、より低い投与量は、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型の推奨又は指示投与量よりも約５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない。代替的には、コクリエート中の抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の用量は、同じ抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の非コクリエート化型の推奨又は指示用量と比較して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％超低減される。抗炎症剤の推奨又は指示投与量は当該技術分野で一般的な知識であり、投与経路並びに患者の身体的特徴、例えば全身状態、年齢、体重、食生活及び他の薬物治療に応じて調整することができる。別の実施形態では、コクリエート配合物は１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回又は１週間に４回投与される。一実施形態では、コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）は１週間に２回又は３回投与することができる。
【００５９】
通例、軽度の炎症（例えば、軽度の疼痛又は熱）に対する非コクリエート化イブプロフェンの推奨又は指示投与量は４時間〜６時間毎に約２００ｍｇであり、一日最大投与量は１２００ｍｇである。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはイブプロフェンであり、コクリエート化イブプロフェンは、軽度の炎症に対して非コクリエート化イブプロフェンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはイブプロフェンであり、コクリエート化イブプロフェンは、軽度の炎症に対して非コクリエート化イブプロフェンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６０】
通例、他の炎症状態（例えば月経困難症、関節リウマチ、骨関節炎）に対する非コクリエート化イブプロフェンの推奨又は指示投与量は、毎日約１２００ｍｇ〜３２００ｍｇである。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはイブプロフェンであり、コクリエート化イブプロフェンは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化イブプロフェンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはイブプロフェンであり、コクリエート化イブプロフェンは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化イブプロフェンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６１】
通例、軽度の炎症（例えば、軽度の疼痛又は熱）に対する非コクリエート化ナプロキセンの推奨又は指示投与量は８時間〜１２時間毎に約２２０ｍｇであり、一日最大投与量は６６０ｍｇである。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはナプロキセンであり、コクリエート化ナプロキセンは、軽度の炎症に対して非コクリエート化ナプロキセンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはナプロキセンであり、コクリエート化ナプロキセンは、軽度の炎症に対して非コクリエート化ナプロキセンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６２】
通例、他の炎症状態（例えば月経困難症、滑液包炎、腱炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎）に対する非コクリエート化ナプロキセンの推奨又は指示投与量は毎日約５００ｍｇ〜１０００ｍｇであり、一日最大投与量は最大１５００ｍｇである。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはナプロキセンであり、コクリエート化ナプロキセンは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化ナプロキセンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはナプロキセンであり、コクリエート化ナプロキセンは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化ナプロキセンの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６３】
通例、軽度の炎症（例えば、軽度の疼痛又は熱）に対する非コクリエート化ジクロフェナクの推奨又は指示投与量は６時間毎に約２５ｍｇであり、一日最大投与量は約１００ｍｇである。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはジクロフェナクであり、コクリエート化ジクロフェナクは、軽度の炎症に対して非コクリエート化ジクロフェナクの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはジクロフェナクであり、コクリエート化ジクロフェナクは、軽度の炎症に対して非コクリエート化ジクロフェナクの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６４】
通例、他の炎症状態（例えば月経困難症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎）に対する非コクリエート化ジクロフェナクの推奨又は指示投与量は１日２回〜３回、約３５ｍｇ〜７５ｍｇであり、一日最大投与量は最大２２５ｍｇである。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはジクロフェナクであり、コクリエート化ジクロフェナクは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化ジクロフェナクの推奨又は指示投与量よりも約３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはジクロフェナクであり、コクリエート化ジクロフェナクは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化ジクロフェナクの推奨又は指示投与量よりも約３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６５】
通例、軽度の炎症以外の炎症状態（例えば骨関節炎、関節リウマチ）に対する非コクリエート化ピロキシカムの推奨又は指示投与量は約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはピロキシカムであり、コクリエート化ピロキシカムは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化ピロキシカムの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはピロキシカムであり、コクリエート化ピロキシカムは、軽度の炎症に対して非コクリエート化ピロキシカムの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６６】
通例、軽度の炎症以外の炎症状態（例えば骨関節炎、関節リウマチ）に対する非コクリエート化メロキシカムの推奨又は指示投与量は初期用量７．５ｍｇ／日、続いて維持用量１５ｍｇ／日であり、最大一日投与量は１５ｍｇ／日である。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはメロキシカムであり、コクリエート化メロキシカムは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化メロキシカムの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはメロキシカムであり、コクリエート化メロキシカムは、軽度の炎症に対して非コクリエート化メロキシカムの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６７】
通例、軽度の炎症（例えば、軽度の疼痛又は月経困難症）に対する非コクリエート化セレコキシブの推奨又は指示投与量は初期用量約４００ｍｇ、続いて１２時間毎に約２００ｍｇである。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはセレコキシブであり、コクリエート化セレコキシブは、軽度の炎症に対して非コクリエート化セレコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはセレコキシブであり、コクリエート化セレコキシブは、軽度の炎症に対して非コクリエート化セレコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６８】
通例、軽度の炎症以外の炎症状態（例えば骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎）に対する非コクリエート化セレコキシブの推奨又は指示投与量は、約２００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日である。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはセレコキシブであり、コクリエート化セレコキシブは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化セレコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはセレコキシブであり、コクリエート化セレコキシブは、軽度の炎症に対して非コクリエート化セレコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００６９】
通例、軽度の炎症（例えば軽度の疼痛、片頭痛又は月経困難症）に対する非コクリエート化ロフェコキシブの推奨又は指示投与量は、最大５日間にわたって２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはロフェコキシブであり、コクリエート化ロフェコキシブは軽度の炎症に対して非コクリエート化ロフェコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはロフェコキシブであり、コクリエート化ロフェコキシブは、軽度の炎症に対して非コクリエート化ロフェコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００７０】
通例、軽度の炎症以外の炎症状態（例えば骨関節炎、関節リウマチ）に対する非コクリエート化ロフェコキシブの推奨又は指示投与量は、約１２．５ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日（骨関節炎）又は２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日（関節リウマチ）である。一実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはロフェコキシブであり、コクリエート化ロフェコキシブは、軽度の炎症以外の炎症状態に対して非コクリエート化ロフェコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％多い投与量で投与される。別の実施形態では、コクリエート中のＮＳＡＩＤはロフェコキシブであり、コクリエート化ロフェコキシブは、軽度の炎症に対して非コクリエート化ロフェコキシブの推奨又は指示投与量よりも約２５％〜３００％、５０％〜２００％、２５％〜１００％又は２５％〜５０％少ない投与量で投与される。
【００７１】
５．  治療方法
本明細書に記載のコクリエートは、炎症性疾患又は病態を有する被験体を治療する方法に使用することができる。ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤による治療が指示される疾患又は病態を含む、任意の炎症性疾患又は病態を治療することができる。或る特定の実施形態では、炎症性疾患又は病態としては、関節炎（例えば骨関節炎、関節リウマチ及び若年性関節リウマチ）、強直性脊椎炎、家族性腺腫性ポリポーシス、原発性月経困難症、腱炎、滑液包炎、痛風、急性疼痛、熱、頭痛、歯痛又は軽傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
或る特定の実施形態では、炎症性疾患又は病態を有する被験体を治療する方法は、それを必要とする被験体に、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）を含むコクリエートを治療有効量で含む配合物を経口投与することを含む。
【００７３】
一実施形態は、治療を必要とする被験体をコクリエート化抗炎症剤により治療する方法であって、被験体が非コクリエート化抗炎症剤に対する忍容性が低いか、又は胃腸管内の抗炎症剤誘導性病変及び／又は潰瘍形成に罹りやすく、該方法が被験体にコクリエートを含む配合物を経口投与することを含み、コクリエートが治療有効量の抗炎症剤を含む、方法に関する。通例、抗炎症剤は本願の他の部分で論考されるＮＳＡＩＤである。本明細書で使用される場合、「非コクリエート化抗炎症剤に対する忍容性が低い」とは、被験体がＮＳＡＩＤ誘導性胃病変又は潰瘍の病歴を有することを示す。本明細書で使用される場合、「胃腸管内の抗炎症剤誘導性病変に罹りやすい」とは、下記の「高リスク」及び「中等度リスク」の被験体の両方を含む。
【００７４】
別の実施形態は、治療を必要とする被験体をコクリエート化抗炎症剤により治療する方法であって、該方法が被験体にコクリエートを含む配合物を経口投与することを含み、コクリエートが治療有効量の抗炎症剤を含み、コクリエートが、１）負に帯電したリン脂質を含む脂質単分子層であって、脂質単分子層がヒマシ油の液滴を取り囲み、抗炎症剤がヒマシ油の液滴内に含まれる、脂質単分子層と、２）交互二価カチオンと、負に帯電したリン脂質を含むリン脂質二重層とを含む脂質層であって、脂質単分子層の周りに配置される、脂質層とを含むジオードコクリエートである、方法に関する。通例、抗炎症剤は本願の他の部分で論考されるＮＳＡＩＤである。
【００７５】
或る特定の実施形態では、治療方法は投与工程の前に、胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍に罹りやすいとして被験体を特定する工程を更に含む。通例、この工程は被験体においてＮＳＡＩＤ関連胃腸合併症の１つ以上のリスク因子を特定することを含む。ＮＳＡＩＤ関連胃腸合併症のリスク因子としては、以前の胃腸イベント、年齢、抗凝血剤の併用、コルチコステロイド又は低用量アスピリンを含む他のＮＳＡＩＤ、高用量ＮＳＡＩＤ療法、慢性消耗性障害、例えば心血管疾患及びヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染が挙げられるが、これらに限定されない（非特許文献１）。被験体を以下の階層化に例として説明されるように高、中等度又は低リスクへと更に階層化することができる：
高リスク
１．  特に最近の複雑性潰瘍の既往歴、又は、
２．  複数のリスク因子（少なくとも２つ）
中等度リスク（以下のリスク因子のうち１つ又は２つ）
１．  ６５歳以上、
２．  高用量ＮＳＡＩＤ療法、
３．  単純性潰瘍の既往歴、及び／又は、
４．  アスピリン（低用量を含む）、コルチコステロイド又は抗凝血剤の併用
低リスク
１．  リスク因子なし
【００７６】
或る特定の実施形態では、コクリエート化ＮＳＡＩＤによる治療開始前にＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍が発生する高リスクにあるとして被験体を特定する。或る特定の実施形態では、コクリエート化ＮＳＡＩＤによる治療開始前にＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍が発生する中等度リスクにあるとして被験体を特定する。或る特定の実施形態では、被験体はコクリエート化ＮＳＡＩＤによる治療開始前に、非コクリエート化ＮＳＡＩＤによる治療のために胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変又は潰瘍を経験している。
【００７７】
或る特定の実施形態では、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）を含むコクリエートを単剤療法として投与する。他の実施形態では、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）を含むコクリエートを、例えば少なくとも１つの他の抗炎症剤、又はＮＳＡＩＤ誘導性病変若しくは潰瘍を治療する薬剤、例えばミソプロストール、プロトンポンプ阻害薬、高用量ヒスタミン−２−受容体拮抗薬若しくはＣＯＸ−２阻害剤を含む多剤療法の一環として投与する。
【００７８】
通例、被験体はヒト、又は非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ若しくは家畜である。通例、被験体はヒトである。
【００７９】
６．  毒性の低下
コクリエート化抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）の経口投与は、非コクリエート化抗炎症剤の経口投与と比較して毒性の低下を示す。上で論考されるように、非コクリエート化ＮＳＡＩＤの経口投与は、特にＮＳＡＩＤ誘導性病変、潰瘍及び／又は出血が発生する中等度又は高リスクにある患者に対して胃腸管内のＮＳＡＩＤ誘導性病変、潰瘍及び／又は出血を生じることが多い。ＮＳＡＩＤの活性のＣＯＸ−２阻害モードも、血栓溶解イベントを含む有害な心血管系イベントにつながる可能性がある。
【００８０】
一実施形態では、コクリエート化ＮＳＡＩＤは、胃腸管内に病変又は潰瘍が発生する被験体の割合を、ＮＳＡＩＤの非コクリエート化型により治療した場合に胃腸管内に病変又は潰瘍が発生する被験体の割合と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する。通例、コクリエートはジオードコクリエートである。
【００８１】
一実施形態では、コクリエート化ＮＳＡＩＤは、被験体の胃腸管内の病変の平均数をＮＳＡＩＤの非コクリエート化型と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する。通例、コクリエートはジオードコクリエートである。
【００８２】
一実施形態では、コクリエート化ＮＳＡＩＤは、被験体の胃腸管内の病変の平均サイズをＮＳＡＩＤの非コクリエート化型と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超低減する。通例、コクリエートはジオードコクリエートである。
【実施例】
【００８３】
下記に提示される例は単に例示を目的とするものである。当業者は、本明細書に記載の好適な固体分散体形態を生成するために適切な方法及び装置を容易に決定することが可能である。
【００８４】
実施例１：ＮＳＡＩＤコクリエートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性
１ｍＭ、２．５ｍＭ及び５ｍＭのアスピリン又はＴＹＬＥＮＯＬを含有する結晶コクリエート及びジオードコクリエートを調製し、同量のアスピリン若しくはＴＹＬＥＮＯＬのいずれかを含有するメタノール調製物、又は対照と比較した。図１に示されるように、亜硝酸塩濃度によって測定されるコクリエート化ＮＳＡＩＤのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、ＴＹＬＥＮＯＬ及びアスピリンの活性のそれぞれ５倍及び１０倍であった。
【００８５】
実施例２：ＮＳＡＩＤコクリエートのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
ＮＳＡＩＤコクリエートをラットカラギーナン誘導性足炎症アッセイにおいて試験した場合のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性。カラギーナン足浮腫アッセイは長い間、プロスタグランジン産生を抑制する抗炎症活性を検出するための動物モデルとして用いられてきたが、他の炎症性メディエーターがこの病変の病因に重要である。Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.; 111:544-547, (1962)、Van Armen CG et al. J Pharmacol Exp Ther. 150:328-334, (1965)、Otterness IG et al., Laboratory models for testing nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In nonsteroidal anti-inflammatory drugs, ed. By JG Lombardino, pp. 116-129, John Wiley & Sons, New York, (1985)、及びVinegar R et al., Fed Proc 46:118-126, (1987)を参照されたい。概して、このアッセイは、通常は試験化合物の投薬の０．５時間〜１時間後の刺激物質カラギーナンの足蹠注射を含む。
【００８６】
方法：結晶コクリエート及びジオードコクリエートの２つのタイプのイブプロフェン含有コクリエートを調製した。コクリエートは、陰性リン脂質としてダイズホスファチジルセリンを用いて調製した。イブプロフェンジオードコクリエートを調製するために、ダイズホスファチジルセリンをヒマシ油及びイブプロフェンと合わせ、混合して、疎水性ドメイン（ヒマシ油）を取り囲むホスファチジルセリンを含み、イブプロフェンがヒマシ油内に分散した、リポソームと脂質単分子層との混合物を含む安定したエマルションを形成した。図３を参照されたい。ヒマシ油は、一つにはイブプロフェンが他の油よりもヒマシ油に実質的に溶解することが見出されていることから選択した。５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを含有する結晶コクリエート及びジオードコクリエートを調製した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをビヒクル、イブプロフェンの市販の調製物、又は結晶若しくはジオードコクリエートのいずれかに配合したイブプロフェンにより経口処理し（カラギーナンの右後足蹠注射の１時間前）、炎症性浮腫に対する処理の効果を評価した。動物を被験物質の投薬の５時間後（カラギーナン注射の４時間後）に屠殺した。有効性評価は、炎症誘導性腫脹による注射した（右）足と注射していない（左）足との重量差に基づくものとした。加えて、胃粘膜を、粘膜鬱血及びびらんの発生率及び重症度の差について評価した。
【００８７】
結果：５０ｍｇ／ｋｇの全被験物質又は１０ｍｇ／ｋｇ若しくは２ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンジオードコクリエート又は１０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン結晶コクリエートによるラットの処理は、ビヒクル対照群と比較した場合に足重量差の顕著な阻害をもたらした（図２）。イブプロフェン結晶コクリエート配合物が最も効果的であり（ＥＤ５０＝６ｍｇ／ｋｇ）、その後にイブプロフェンジオードコクリエート（ＥＤ５０＝７ｍｇ／ｋｇ）及びイブプロフェンの市販の調製物（ＥＤ５０＝３０ｍｇ／ｋｇ）が続いた。５０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンの市販の調製物により処理したラットは、胃病変の数が顕著に増大し、胃病変の全長が増大した。１０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンの市販の調製物により処理した一部のラットも胃病変を有していた。５０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン結晶コクリエートを与えたラットは、ビヒクルにより処理したラットと比較して胃病変の長さ及び数が増大したが、どちらのパラメーターもイブプロフェンの市販の調製物単独による処理と比較して顕著に小さかった。５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンジオードコクリエートにより処理したラット（ＥＤ５０＝７ｍｇ／ｋｇ）は、カラギーナン誘導性足浮腫の顕著な阻害を有し、胃の炎症の兆候は見られなかった。驚くべきことに、５０ｍｇ／ｋｇのジオードコクリエートにより処理したラットは胃病変の兆候を有しなかった。コクリエート配合物が胃病変の数を低減し得ると予想されてはいたが、イブプロフェンジオードコクリエートにより観察されるように、かかる配合物が胃病変全体を解消し得ることは予想外であった。５０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンにより処理したラットの毒性データを以下の表にまとめる。
【００８８】
【表１】
2018517736.tif 000002
【００８９】
１０ｍｇ／ｋｇの結晶コクリエートによる処理は、この用量のいずれの配合物と比べても足浮腫の最大の阻害をもたらし（図２）、胃の炎症の兆候は見られなかった。２ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇのいずれかの配合物を与えたラットにおいて胃病変は見られなかった。
【００９０】
結論：本研究の結果から、両方のイブプロフェンコクリエート配合物が、ＥＤ５０により測定されるように、カラギーナン足浮腫に対してイブプロフェンの市販の調製物よりも実質的に大きな有益なｉｎ  ｖｉｖｏ効果をもたらすことが実証され、これを下記表にまとめた。
【００９１】
【表２】
2018517736.tif 000003
【００９２】
単回用量５０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンにより処理したラット（１０匹のうち９匹）、及び比較的程度は低いが、１０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンにより処理したラット（１０匹のうち１匹）において顕著な胃病変が生じたが、予期せぬことに、５０ｍｇ／ｋｇ（又はより低用量のいずれか）のイブプロフェンジオードコクリエートを与えたラットにおいて胃病変は観察されなかった。５０ｍｇ／ｋｇの結晶コクリエートを与えた１０匹のラットのうち６匹のみが胃病変を有し、１０ｍｇ／ｋｇにより処理したラットは胃病変を有しなかった。したがって、有効性並びに胃の炎症の発生率及び重症度がいずれも、イブプロフェンのコクリエート配合物によって顕著に改善された。
【００９３】
当業者は、単なる日常実験を用いることで本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、又は確認することが可能である。かかる均等物は添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2018517736.tif 000004
【図２】
2018517736.tif 000005
【図３】
2018517736.tif 000006
【国際調査報告】
2018517736.tif 000007
2018517736.tif 000008