(57)【要約】  神経−電極間距離の推定は、刺激電極から神経に刺激を印加することを含む。少なくとも１つの誘発された複合活動電位の神経測定値が取得され、かつ単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの特性を示す刺激の発信状態を推定するために処理される。次いで、単一線維モデルが適用されて、神経−電極間距離の尺度を生成する。動員される線維の分布の推定も提供される。神経経路に沿って間隔を空けて配置されたセンス電極から、複合活動電位の測定値が取得される。測定値間の潜伏時間から、複合活動電位の伝導速度が決定される。伝導速度から、動員される優勢な線維直径が決定される。センス電極間の複合活動電位の分散度が決定される。分散度から、動員される線維母集団の直径の分布が決定される。
2018513714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経−電極間距離を推定する方法であって、
所定の刺激パラメータを有する少なくとも１つの刺激を刺激電極から神経に印加するステップと、
前記少なくとも１つの刺激によって誘発される少なくとも１つの複合活動電位の複数の神経測定値を取得するステップと、
単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの観察可能な特性を示す刺激の発信状態を推定するために、前記複数の神経測定値を処理するステップと、
前記推定された刺激の発信状態および前記刺激パラメータに単一線維モデルを適用して、前記神経−電極間距離の尺度を生成するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記神経−電極間距離の前記尺度が距離の絶対尺度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経−電極間距離の前記尺度が、前の時点からの距離の変化を反映する相対尺度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経−電極間距離の観察された変化に応答して療法刺激レジームを調整するさらなるステップを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記単一線維モデルが、前記観察された特性および前記刺激パラメータを対応する神経−電極間距離にマッチングするルックアップテーブルを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
外科処置の一部として術中に行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記神経に対する前記電極を含む構造の位置を漸進的に監視するために行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記神経の線維を撮像するために行われる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
神経刺激装置の術後適応手順の一部として行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記刺激の発信状態が刺激部位でのＥＣＡＰピーク幅の推定値を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記印加するステップが、単一のＥＣＡＰを誘発するために単一の刺激を印加するステップを含み、前記複数の神経測定値が、前記刺激電極から離れた一意の距離にそれぞれある少なくとも２つのセンス電極から取得される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第１および第２のＥＣＡＰ尺度を前記刺激部位に外挿することにより、発信ＥＣＡＰピーク幅を推定するステップをさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記発信ＥＣＡＰピーク幅を、最大直径の単一線維によって主に影響を及ぼされているものと見なすステップと、神経−電極間距離に対する前記単一線維発信ピーク幅の関係から前記神経−電極間距離を決定するステップとをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＥＣＡＰピーク幅の尺度がピーク半値幅を含み、前記ピーク半値幅が、観察されたＥＣＡＰピークのピーク振幅の振幅値の半分である振幅値で観察されるＥＣＡＰピークの幅の尺度である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＥＣＡＰピーク幅の前記尺度が、観察された応答のピーク間の時間を含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＥＣＡＰピーク幅の前記尺度が、前記神経測定値の第１のゼロ交差と第２のゼロ交差との間の時間を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記刺激の発信状態の推定値を改良するために、順行性ＥＣＡＰと逆行性ＥＣＡＰとの両方の神経測定値が取得される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記刺激の発信状態が基電流を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
刺激閾値が少なくとも２つの異なる刺激パルス幅で決定され、前記基電流が前記刺激閾値から計算される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
伝導速度が測定され、かつ閾値で動員される線維直径を決定するために使用される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記電極−神経間離隔距離に対する、前記モデル化された単一線維直径基電流の当てはめられた関係が前記離隔距離を決定するために使用される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
神経−電極間距離を推定するための植込み型デバイスであって、
少なくとも１つの刺激電極および少なくとも１つのセンス電極と、
前記または各センス電極から神経測定値を取得するための測定回路構成と、
プロセッサと
を備え、前記プロセッサが、所定の刺激パラメータを有する少なくとも１つの刺激を前記または各刺激電極から神経に印加し、前記測定回路構成から、前記少なくとも１つの刺激によって誘発された少なくとも１つの複合活動電位の複数の神経測定値を取得し、単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの観察可能な特性を示す刺激の発信状態を推定するために、前記複数の神経測定値を処理し、および前記推定された刺激の発信状態および前記刺激パラメータに単一線維モデルを適用して、前記神経−電極間距離の尺度を生成するように構成される、植込み型デバイス。
【請求項２３】
刺激によって動員される線維の分布を推定する方法であって、
神経経路に沿って間隔を空けて配置された少なくとも２つのセンス電極から、前記神経経路に沿って伝播する複合活動電位のそれぞれの測定値を取得するステップと、
前記測定値間の潜伏時間から前記複合活動電位の伝導速度を決定し、かつ前記伝導速度から、動員される優勢な線維直径を決定するステップと、
前記センス電極間の前記複合活動電位の分散度を決定し、かつ前記分散度から、動員される線維母集団の直径の分布を決定するステップと
を含む方法。
【請求項２４】
刺激によって動員される線維の分布を推定するためのデバイスであって、
神経経路に沿って間隔を空けて配置されるように構成された少なくとも１つの刺激電極および少なくとも２つのセンス電極と、
各センス電極から神経測定値を取得するための測定回路構成と、
プロセッサと
を備え、前記プロセッサが、前記少なくとも２つのセンス電極から、前記神経経路に沿って伝播する複合活動電位のそれぞれの測定値を取得し、前記測定値間の潜伏時間から、前記複合活動電位の伝導速度を決定し、前記伝導速度から、動員される優勢な線維直径を決定し、前記センス電極間の前記複合活動電位の分散度を決定し、および前記分散度から、動員される線維母集団の直径の分布を決定するように構成される、デバイス。
【請求項２５】
神経−電極間距離を推定するための非一時的なコンピュータ可読媒体であって、命令を含み、前記命令が、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、
所定の刺激パラメータを有する少なくとも１つの刺激を刺激電極から神経に印加すること、
前記少なくとも１つの刺激によって誘発される少なくとも１つの複合活動電位の複数の神経測定値を取得すること、
単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの観察可能な特性を示す刺激の発信状態を推定するために、前記複数の神経測定値を処理すること、および
前記推定された刺激の発信状態および前記刺激パラメータに単一線維モデルを適用して、前記神経−電極間距離の尺度を生成すること
の実施を引き起こす、非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項２６】
刺激によって動員される線維の分布を推定するための非一時的なコンピュータ可読媒体であって、命令を含み、前記命令が、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、
神経経路に沿って間隔を空けて配置された少なくとも２つのセンス電極から、前記神経経路に沿って伝播する複合活動電位のそれぞれの測定値を取得すること、
前記測定値間の潜伏時間から前記複合活動電位の伝導速度を決定し、かつ前記伝導速度から、動員される優勢な線維直径を決定すること、
前記センス電極間の前記複合活動電位の分散度を決定し、かつ前記分散度から、動員される線維母集団の直径の分布を決定すること
の実施を引き起こす、非一時的なコンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月９日出願のオーストラリア特許出願公開第２０１５９０１２７０号明細書の利益を主張するものであり、その特許文献を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、神経刺激に関し、特に、神経と、神経を刺激するために使用される電極との間の距離または距離の変化を推定するために、電気刺激によって引き起こされる誘発された複合活動電位を観察することに関する。
【背景技術】
【０００３】
複合活動電位（ＣＡＰ）を生成するために神経刺激を印加することが望ましい様々な状況がある。例えば、慢性疼痛、パーキンソン病、および片頭痛を含む様々な障害を治療するために神経調節が使用される。神経調節システムは、療法効果を生成するために電気パルスを組織に印加する。慢性疼痛を緩和するために使用されるとき、電気パルスは、脊髄の後柱（ＤＣ）に印加される。このようなシステムは、典型的には、植込み型の電気パルス発生器と、経皮的誘導式伝送によって再充電可能であり得るバッテリなどの電源とを備える。電極アレイがパルス発生器に接続され、後柱の上方の背側硬膜外腔に位置決めされる。電極によって後柱に印加される電気パルスは、ニューロンの脱分極および伝播活動電位の発生を引き起こす。このようにして刺激された線維は、脊髄でのその分節から脳への痛みの伝達を抑制する。痛み緩和効果を持続させるために、刺激は、実質的に連続的に、例えば１００Ｈｚで印加される。
【０００４】
神経調節は、例えば運動機能を誘発する目的で遠心性線維を刺激するために使用することもできる。一般に、神経調節システムで生成される電気刺激は、神経活動電位を引き起こし、この神経活動電位は、抑制または興奮効果のいずれかを有する。抑制効果は、痛みの伝達などの望ましくないプロセスを調整するため、または筋肉の収縮などの所望の効果をもたらすために使用することができる。
【０００５】
いくつかの理由から、刺激電極からの電気刺激に応答する神経線維の距離を決定することが可能であることが望ましい。従来、脊髄刺激（ＳＣＳ）は、一定の電流で後柱に刺激を送達する。被験者が動くかまたは姿勢を変えるとき、脊髄と植え込まれた電極アレイとの間の距離が変化し、その結果、後柱によって受信される電流の量が増加または減少する。これらの電流変化は、動員および知覚異常の変化をもたらし、これは、ＳＣＳの療法効果を低下させることがあり、過剰刺激を含めた副作用を引き起こすこともある。
【０００６】
刺激が動員閾値未満の振幅および／もしくはピーク幅である場合、かつ／または刺激を動員閾値未満にする他のパラメータ設定を有する場合、そのような刺激の送達は、神経応答を動員することができない。したがって、効果的で快適な動作のためには、刺激振幅または送達される電荷を動員閾値よりも上に維持することが必要である。快適さの閾値未満の刺激を印加することも必要である。その閾値を超えると、関節の位置ならびに冷覚および圧覚に関連付けられる小径有髄感覚神経線維であるＡδ線維の動員の増加により、不快感または痛みの感覚が生じる。ほぼ全ての神経調節の用途において、単一クラスの線維の応答が望まれるが、採用される刺激波形は、他のクラスの線維での活動電位を動員することがあり、これは、運動線維が動員された場合の筋肉収縮などの望ましくない副作用を引き起こすがある。適切な刺激振幅を維持することは、電極の移動および／またはインプラント受容者の姿勢変化によってさらに困難になる。これらはいずれも、刺激が電極位置または使用者の姿勢の変化の前に印加されたかまたは後に印加されたかどうかに応じて、所与の刺激による神経動員を大幅に変えることがある。姿勢変化のみにより、快適で効果的な刺激レジームは効果がなくなるか、または痛みを伴うものになる可能性がある。
【０００７】
全てのタイプの神経調節システムに関わる別の制御面での問題は、療法効果に必要な十分なレベルで、しかしエネルギー消費をできるだけ少なくして神経動員を実現することである。刺激パラダイムの電力消費は、バッテリ要件に直接影響を与え、これは、デバイスの物理的サイズおよび寿命にさらに影響を及ぼす。充電式システムの場合、電力消費が増加すると充電がより頻繁になり、これにより、電池の充電サイクル数に限りがあると仮定すると、最終的にはデバイスの植込み寿命が短くなる。
【０００８】
本明細書に含まれる文献、行為、材料、デバイス、物品などの任意の論述は、単に本発明に関する文脈を提供する目的のためのものである。それらの事項の全てが先行技術の基礎の一部をなすこと、または本出願の各クレームの優先日前に存在していた本発明に関連する分野での共通の一般知識であったことを認めるものと見なすべきではない。
【０００９】
本明細書を通じて、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語または「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその語形変化は、記載された要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくステップの群を包含することを示唆し、任意の他の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群を除外することは示唆しないものと理解される。
【００１０】
本明細書では、要素が選択肢の列挙の「少なくとも１つ」であり得るという記述は、その要素が列挙された選択肢の任意の１つでよく、または列挙された選択肢の２つ以上の任意の組合せでもよいものと理解すべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様によれば、本発明は、神経−電極間距離を推定する方法であって、
所定の刺激パラメータを有する少なくとも１つの刺激を刺激電極から神経に印加するステップと、
少なくとも１つの刺激によって誘発される少なくとも１つの複合活動電位の複数の神経測定値を取得するステップと、
単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの観察可能な特性を示す刺激の発信状態を推定するために、複数の神経測定値を処理するステップと、
推定された刺激の発信状態および刺激パラメータに単一線維モデルを適用して、神経−電極間距離の尺度を生成するステップと
を含む方法を提供する。
【００１２】
第２の態様によれば、本発明は、神経−電極間距離を推定するための植込み型デバイスであって、
少なくとも１つの刺激電極および少なくとも１つのセンス電極と、
そのまたは各センス電極から神経測定値を取得するための測定回路構成と、
プロセッサと
を備え、プロセッサが、所定の刺激パラメータを有する少なくとも１つの刺激をそのまたは各刺激電極から神経に印加し、測定回路構成から、少なくとも１つの刺激によって誘発された少なくとも１つの複合活動電位の複数の神経測定値を取得し、単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの観察可能な特性を示す刺激の発信状態を推定するために、複数の神経測定値を処理し、および推定された刺激の発信状態および刺激パラメータに単一線維モデルを適用して、神経−電極間距離の尺度を生成するように構成される、植込み型デバイスを提供する。
【００１３】
刺激の発信状態は、刺激の閾値条件と見なすことができ、その閾値条件では、単一線維または単一線維サイズが、誘発された神経応答の性質を支配または定義する。本発明では、刺激の発信状態を推定することにより、単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの特性を導き出すことが可能であることが認識されている。単一サイズの神経線維によって単独でまたは主として定義される誘発される特性を知ることにより、神経−電極間距離を推定するために、動員の単一線維モデルを適用することが可能になる。したがって、本発明は、異なるサイズの神経線維の群に沿った複合活動電位の伝播に起因する複雑な効果をなくすように機能する。
【００１４】
任意の適切な単一線維モデルを刺激の発信状態に適用して、神経−電極間距離の尺度を生成することができる。単一線維モデルは、観察された特性および刺激パラメータを対応する神経−電極間距離にマッチングさせるルックアップテーブルを含むことがある。
【００１５】
神経−電極間距離の尺度は、距離の絶対尺度、または前の時点からの距離の変化を反映する相対尺度、または距離の変化率の尺度を含むことがある。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、方法は、神経−電極間距離の観察された変化に応答して療法刺激レジームを調整するさらなるステップを含むことがある。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態では、この方法は、例えば、神経に対する電極を含む構造の位置を漸進的に監視するために、外科処置の一部として術中に行われることがある。いくつかの実施形態では、この方法は、神経刺激装置の術後適応手順の一部として行われることがある。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態では、刺激の発信状態は、刺激部位でのＥＣＡＰピーク幅の推定値を含むことがある。そのような実施形態では、印加するステップは、単一のＥＣＡＰを誘発するために単一の刺激を印加するステップを含み、複数の神経測定値が、刺激電極から離れた一意の距離にそれぞれある少なくとも２つのセンス電極から取得される。そのような実施形態では、ＥＣＡＰが、複数の個々の神経線維で誘発される同時の活動電位から構成された複合応答を含み、各神経線維が、その線維の直径に少なくとも一部依存する伝導速度を有し、したがって、各個の活動電位が一意の速度で刺激部位から伝播して離れるにつれて、ＥＣＡＰピーク幅がほぼ線形の割合で広がることが認識されている。そのような実施形態は、好ましくは、刺激電極から第１および第２のセンス電極までの距離が既知であると仮定して、第１および第２のＥＣＡＰ尺度を刺激部位に外挿することにより、発信ＥＣＡＰピーク幅を推定する。本発明のそのような実施形態では、刺激部位で動員された、最も広い活動電位ピーク幅を有していた単一線維が発信ＥＣＡＰピーク幅に主に影響を及ぼしていると仮定し得ることが認識されている。そのような単一線維は、典型的には、動員された最大直径の線維を含む。なぜなら、より大きい線維は、より小さい直径の線維よりも高い興奮性を有するからである。そのような実施形態では、線維−電極間距離に対する発信ＥＣＡＰ分散の依存性により、発信ＥＣＡＰピーク幅から神経−電極間距離を推定し得ることがさらに認識されている。
【００１９】
発信ＥＣＡＰピーク幅または分散を推定するそのような実施形態は、ＳＣＳの場合など、刺激およびセンス電極が神経経路に沿って良好に整列されている用途で特に適切であり得る。
【００２０】
ＥＣＡＰピーク幅の尺度は、ピーク半値幅を含むことがあり、ピーク半値幅は、観察されたＥＣＡＰピークのピーク振幅の振幅値の半分である振幅値で観察されるＥＣＡＰピークの幅の尺度である。代替として、ＥＣＡＰピーク幅の尺度は、観察された応答のＮ１ピークとＰ１ピークとの間の時間、および／またはＰ１ピークとＰ２ピークとの間の時間を含むことがある。代替として、ＥＣＡＰピーク幅の尺度は、Ｎ１ピークの前のゼロ交差とＮ１ピークの後のゼロ交差との間の時間を含むことがある。
【００２１】
ＥＣＡＰピーク幅は、高速フーリエ変換など、神経測定値の周波数成分を抽出することによって測定または評価することができる。好ましくは、不連続性または同様の刺激効果および／または測定効果を除外するために、まず神経測定値が窓を設定される。次いで、それぞれの神経測定値の周波数領域情報を使用して、分散の尺度を抽出することができる。例えば、神経測定値の周波数領域スペクトルのプロファイルは、周波数のロールオフまたは減衰について評価することができ、ここで、より高い周波数成分のより速いロールオフは、より分散されたＥＣＡＰピーク、すなわち、より低い周波数成分の影響をより強く受けるピークを反映する。次いで、各神経測定値について周波数ロールオフの傾きまたは減衰率を決定することができ、これを使用して、刺激の発信状態、すなわち刺激部位での誘発された応答に存在する周波数ロールオフを推定することができる。そのような実施形態は、比較的広いスペクトル範囲にわたって周波数ロールオフの平均化または当てはめを行うことができるため、ノイズの多い神経測定値の分散を測定する際に有利であり得る。そのような実施形態は、例えば手入力によるユーザフィードバックまたは自動フィードバックが実質的に一定のレベルでの動員を制御するように機能する実施形態において、ＥＣＡＰの振幅に依拠せずに分散の尺度を得られるようにするという点でさらに有利であり得る。
【００２２】
ＥＣＡＰピーク幅の尺度は、１つまたは複数のそのような尺度の関数を含むことがあり、または時間にわたるＥＣＡＰの分散を反映する任意の尺度を含むことがある。
【００２３】
いくつかの実施形態では、刺激の発信状態、したがって神経−電極間距離推定値の平均されたまたはよりロバストな推定を可能にするために、順行性ＥＣＡＰと逆行性ＥＣＡＰとの両方の神経測定値を取得することができる。
【００２４】
追加としてまたは代替として、いくつかの実施形態では、刺激の発信状態は、基電流などの刺激閾値を含むことがある。そのような実施形態では、好ましくは、少なくとも２つの異なる刺激パルス幅で刺激閾値が決定され、それから基電流を計算することができる。好ましくは伝導速度が測定され、閾値で動員された線維直径を決定するために使用される。次いで、電極−神経間離隔距離に対する、モデル化された単一線維基電流の当てはめられた関係を使用して、離隔距離を決定する。そのような実施形態は、単一の縦走神経経路を含まない脳内で起こり得るように、１つのみの測定電極を提供または許可する用途で特に有利であり得る。
【００２５】
いくつかの実施形態では、刺激の発信状態は、不応期によって定義されるように、線維の部分母集団に関して選択的に調べられることもある。そのような実施形態では、動員された線維の母集団内の線維が異なる不応期を有し得ることが認識されている。例えば、対象の全ての線維を動員するマスカ刺激と呼ばれる第１の刺激を含む刺激シーケンスを印加し、次いで短い期間後、プローブ刺激と呼ばれる第２の刺激を印加することにより、様々な不応期中に選択された線維の特定の部分母集団に関して刺激の発信状態が推定されることがある。マスカ刺激とプローブ刺激との間の期間は、いくつかの線維の不応期よりも長いが、他の線維の不応期よりも短くなるように選択される。その結果、プローブ刺激は、マスカ刺激から回復するのに十分な短い不応期を有し、２度動員することができる線維のみをプローブ刺激によって動員する。そのような実施形態では、次いで、特にプローブ刺激によって誘発された応答に対応する観察された測定値の部分に関して神経測定値が分析される。
【００２６】
したがって、本発明の実施形態は、応答する線維と刺激する電極との間の離隔距離が患者の動きと共に頻繁にまたは連続的に変化する神経刺激用途に適用することができ、ここで、線維−電極間距離または少なくともその距離の増分変化の知識が有用なものになる。本発明の他の実施形態は、例えば、応答する線維を空間内で３次元に位置させて、外科または撮像処置中にそれらの線維の回避または位置特定を行うことに関して適用することができる。別の用途では、最も効果的な刺激を実現するために、ターゲット線維を位置特定し、線維に対して電極アレイを最適な位置に位置決めすることが可能であることが望ましい。そのような実施形態は、神経束内の線維束の位置の変化を検出するために、神経束に沿った様々な位置でより大きい神経束内のターゲット神経線維束を識別することをさらに含むことがある。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ＥＣＡＰ測定値をさらに使用して、ＥＣＡＰに存在する線維直径の分布を推定する。線維直径の分布または拡散の標示は、コンピュータモデルに関する有用な確証を提供することができ、それを使用してデバイスおよびアルゴリズム設計に通知して、ＳＣＳに関する結果を改良することができる。
【００２８】
したがって、第３の態様によれば、本発明は、刺激によって動員される線維の分布を推定する方法であって、
神経経路に沿って間隔を空けて配置された少なくとも２つのセンス電極から、神経経路に沿って伝播する複合活動電位のそれぞれの測定値を取得するステップと、
測定値間の潜伏時間から複合活動電位の伝導速度を決定し、かつ伝導速度から、動員される優勢な線維直径を決定するステップと、
センス電極間の複合活動電位の分散度を決定し、かつ分散度から、動員される線維母集団の直径の分布を決定するステップと
を含む方法を提供する。
【００２９】
第４の態様によれば、本発明は、刺激によって動員される線維の分布を推定するためのデバイスであって、
神経経路に沿って間隔を空けて配置されるように構成された少なくとも１つの刺激電極および少なくとも２つのセンス電極と、
各センス電極から神経測定値を取得するための測定回路構成と、
プロセッサと
を備え、プロセッサが、少なくとも２つのセンス電極から、神経経路に沿って伝播する複合活動電位のそれぞれの測定値を取得し、測定値間の潜伏時間から、複合活動電位の伝導速度を決定し、伝導速度から、動員される優勢な線維直径を決定し、センス電極間の複合活動電位の分散度を決定し、および分散度から、動員される線維母集団の直径の分布を決定するように構成される、デバイスを提供する。
【００３０】
本発明の第３および第４の態様の実施形態では、観察されたＥＣＡＰピーク幅、ＥＣＡＰピーク間隔、ＥＣＡＰゼロ交差、ＥＣＡＰピーク半値幅、またはＥＣＡＰスペクトル成分の任意の１つまたは複数を含め、本明細書で述べる任意の適切な方法で分散度を決定することができる。
【００３１】
本発明の第３および第４の態様では、線維直径の全体の分布、所与の刺激によって動員される線維直径の分布、および／または動員された線維の伝導速度が被験者毎に異なり得ることが認識されている。さらに、いくつかの実施形態では、そのような特性の変化が、神経刺激の必要性をもたらす神経学的状態と相関し得ることがさらに認識されている。例えば、中枢感作による神経障害性疼痛のマウスモデルで、後柱での伝導速度および線維直径分布の変化が記録されている。したがって、本発明の第３および第４の態様のいくつかの実施形態は、動員された線維母集団の直径の決定された分布に応答する方法または時間にわたる決定された分布の変化に応答する方法で療法を投与または修正することにより、神経学的状態を治療することをさらに含むことがある。
【００３２】
さらなる態様によれば、本発明は、神経−電極間距離を推定するための非一時的なコンピュータ可読媒体であって、命令を含み、命令が、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、
所定の刺激パラメータを有する少なくとも１つの刺激を刺激電極から神経に印加すること、
少なくとも１つの刺激によって誘発される少なくとも１つの複合活動電位の複数の神経測定値を取得すること、
単一線維サイズによって定義される少なくとも１つの観察可能な特性を示す刺激の発信状態を推定するために、複数の神経測定値を処理すること、および
推定された刺激の発信状態および刺激パラメータに単一線維モデルを適用して、神経−電極間距離の尺度を生成すること
の実施を引き起こす、非一時的なコンピュータ可読媒体を提供する。
【００３３】
さらなる態様によれば、本発明は、刺激によって動員される線維の分布を推定するための非一時的なコンピュータ可読媒体であって、命令を含み、命令が、１つまたは複数のプロセッサによって実行されると、
神経経路に沿って間隔を空けて配置された少なくとも２つのセンス電極から、神経経路に沿って伝播する複合活動電位のそれぞれの測定値を取得すること、
測定値間の潜伏時間から複合活動電位の伝導速度を決定し、かつ伝導速度から、動員される優勢な線維直径を決定すること、
センス電極間の複合活動電位の分散度を決定し、かつ分散度から、動員される線維母集団の直径の分布を決定すること
の実施を引き起こす、非一時的なコンピュータ可読媒体を提供する。
【００３４】
次に、添付図面を参照して本発明の一例を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】植込み型の脊髄刺激装置を概略的に示す。
【図２】植込み型の神経刺激装置のブロック図である。
【図３】植込み型の刺激装置と神経との相互作用を示す概略図である。
【図４】健康な被験者の電気的に誘発された複合活動電位（ＥＣＡＰ）の典型的な形状を示す。
【図５】神経の刺激と応答の分散および測定とを示す。
【図６】１０個の異なる線維直径に関する、計算された単一線維活動電位のプロットである。
【図７】動員された線維母集団のサイズ分布を示す。
【図８】図７の分布に従って振幅でスケール調整された、モデル化された単一線維活動電位のプロットである。
【図９】刺激位置から離れた様々な距離における、図８のスケール調整された電位の合計によって生成された合成複合活動電位を示す。
【図１０】いくつかの異なる電極−刺激離隔距離に関して単一線維について計算された分散を示す。
【図１１】刺激部位からの距離の増加を伴って観察される合成ＥＣＡＰの半値幅を示す。
【図１２】４つの選択された母集団分布に対するピーク幅の傾きのプロットである。
【図１３】刺激部位で重畳された単一線維応答を示す。
【図１４】様々な直径の単一線維に関する活動電位ピーク幅のプロットである。
【図１５ａ】間隔を開けて配置された測定電極から得られたヒツジＥＣＡＰの実験的に取得された測定値の重ね合わされたプロットである。
【図１５ｂ】刺激の増加に応答してそのような測定電極のそれぞれで観察されたピークツーピーク振幅のプロットである。
【図１６ａ】チャネル番号の関数としてのヒツジ順行性応答のＮ１ピーク半値幅のプロットである。
【図１６ｂ】逆行性応答に関する対応するプロットである。
【図１７】ヒツジ硬膜外腔に配置された電極から記録されたＥＣＡＰのプロットである。
【図１８】図１７のデータから、記録チャネル番号に対してプロットされたＮ１ピークの幅のプロットである。
【図１９ａ】それぞれ順行方向および逆行方向において、別のヒツジの硬膜外腔に配置された２４個の電極から記録されたＥＣＡＰのプロットである。
【図１９ｂ】それぞれ順行方向および逆行方向において、別のヒツジの硬膜外腔に配置された２４個の電極から記録されたＥＣＡＰのプロットである。
【図１９ｃ】それぞれ図１９ａおよび図１９ｂの読取値に関する応答振幅および応答ピーク幅のプロットである。
【図１９ｄ】それぞれ図１９ａおよび図１９ｂの読取値に関する応答振幅および応答ピーク幅のプロットである。
【図２０】刺激部位で様々な神経−電極間離隔距離で生成されたシミュレートされたＥＣＡＰを、刺激部位に関して変換された実験データと共にプロットする。
【図２１】最良適合線維サイズ分布プロファイルを示す。
【図２２】刺激部位から様々な距離における、図２１の分布プロファイルからモデル化された合成ＥＣＡＰを観察されたヒツジＥＣＡＰプロファイルと共に示す。
【図２３】４つの異なる刺激電流レベルに応答して観察されたヒツジＥＣＡＰに関して決定された最良適合分布プロファイルを示す。
【図２４】強度−持続時間曲線を示す。
【図２５】様々な電極−神経間離隔距離に関する強度−持続時間曲線の代替表現を示す。
【図２６】電極−線維間離隔距離に対する基電流のプロットである。
【図２７】線維直径に対する基電流−高さ当てはめ定数のプロットである。
【図２８】基電流に対する離隔距離の増加の関係のシミュレートされたプロットを示す。
【図２９】基電流測定値を概略的に示す。
【図３０ａ】神経測定値の周波数成分を抽出することによって電極−神経間離隔距離が測定される別の実施形態を示す。
【図３０ｂ】神経測定値の周波数成分を抽出することによって電極−神経間離隔距離が測定される別の実施形態を示す。
【図３０ｃ】神経測定値の周波数成分を抽出することによって電極−神経間離隔距離が測定される別の実施形態を示す。
【図３０ｄ】神経測定値の周波数成分を抽出することによって電極−神経間離隔距離が測定される別の実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
図１は、植込み型の脊髄刺激装置１００を概略的に示す。刺激装置１００は、患者の下腹部領域または上後臀部領域の適切な位置に植え込まれたエレクトロニクスモジュール１１０と、硬膜外腔内に植え込まれ、適切なリード線によってモジュール１１０に接続された電極アセンブリ１５０とを備える。植込み型の神経デバイス１００のいくつかの動作態様は、外部制御デバイス１９２によって再構成可能である。さらに、植込み型の神経デバイス１００は、データ収集の役割を担い、収集されたデータは外部デバイス１９２に通信される。
【００３７】
図２は、植込み型の神経刺激装置１００のブロック図である。モジュール１１０は、バッテリ１１２と、遠隔測定モジュール１１４とを含む。本発明の実施形態では、遠隔測定モジュール１１４により、赤外線（ＩＲ）、電磁気、容量式および誘導式伝送などの任意の適切なタイプの経皮的通信１９０を使用して、外部デバイス１９２とエレクトロニクスモジュール１１０との間で電力および／またはデータを伝送することができる。
【００３８】
モジュール制御装置１１６は、患者設定１２０および制御プログラム１２２などを記憶する関連メモリ１１８を有する。制御装置１１６は、患者設定１２０および制御プログラム１２２に従って電流パルスの形態の刺激を生成するようにパルス発生器１２４を制御する。電極選択モジュール１２６は、生成されたパルスを電極アレイ１５０の適切な電極に切り替えて、選択された電極を取り囲む組織に電流パルスを送達する。測定回路構成１２８は、電極選択モジュール１２６によって選択された電極アレイのセンス電極で検知された神経応答の測定値を捕捉するように構成される。
【００３９】
図３は、植込み型の刺激装置１００と神経１８０、この場合には脊髄との相互作用を示す概略図であるが、代替実施形態は、末梢神経、内臓神経、副交感神経、または脳構造を含む任意の所望の神経組織に隣接して位置決めすることもできる。電極選択モジュール１２６は、神経１８０を含む周囲組織に電流パルスを送達するために電極アレイ１５０の刺激電極２を選択し、また正味の電荷移動をゼロに保つために刺激電流回収のためのアレイ１５０のリターン電極４も選択する。
【００４０】
神経１８０への適切な刺激の送達は、療法目的で、図示されるように神経１８０に沿って伝播する複合活動電位を含む神経応答を誘発し、そのような療法は、慢性疼痛のための脊髄刺激装置の場合、所望の位置に知覚異常を生成するためのものでよい。このために、刺激電極を使用して３０Ｈｚで刺激を送達する。デバイスを適合させるために、臨床医は、ユーザが知覚異常として感じる感覚を生成する刺激を印加する。知覚異常が、痛みによって影響を及ぼされるユーザの身体の領域と一致する位置および大きさであるとき、臨床医は、引き続き使用するためにその構成を指定する。
【００４１】
さらに、デバイス１００は、神経１８０に沿って伝播する複合活動電位（ＣＡＰ）の存在および強度を検知するように構成され、ここで、そのようなＣＡＰが電極２および４からの刺激によって誘発されるか、それ以外で誘発されるかは関係ない。このために、電極選択モジュール１２６により、アレイ１５０の任意の電極を測定電極６および測定基準電極８として機能するように選択することができる。測定電極６および８によって検知された信号は、測定回路構成１２８に送られ、測定回路構成１２８は、例えば本出願人による国際公開第２０１２１５５１８３号パンフレットの教示に従って動作することができ、この特許文献の内容を参照により本明細書に援用する。
【００４２】
本発明では、ＥＣＡＰ測定値の振幅および形態が、複合応答に寄与する動員された線維の量と、動員された各線維の伝導速度または直径と、線維の軸に対して半径方向と軸方向との両方での線維からの電極の離隔距離と、刺激電極からの測定電極の離隔距離とを含めた、いくつかの因子に依存することが認識されている。
【００４３】
ここで、本発明者らは、ＥＣＡＰの測定に基づいて、刺激電極からの線維の離隔距離を決定する方法を提示する。神経−電極間距離ｄを導き出すために変数をなくすために使用することができるいくつかの技法がある。
【００４４】
第１のそのような技法は、刺激電極２の直下でまたは刺激電極２に隣接して最初に誘発されたときに存在していたＥＣＡＰ応答の特性を推定することである。このようにすると、応答の伝播の影響をなくすことができ、線維の閾値電流および伝導速度からの離隔距離の推定を可能にする。したがって、本発明のこの実施形態では、刺激電極２に直接隣接して最初に存在していたＥＣＡＰ応答が、ｄを推定する際に有用であり得る刺激の発信状態の１タイプであることが認識されている。
【００４５】
図４は、健康な被験者の電気誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）の典型的な形状を示す。図４に示される複合活動電位の形状は、刺激に応答して活動電位を生成する軸索の集合によって生成されたイオン電流の結果であるために予測可能である。多数の線維で生成された活動電位が合計されて、複合活動電位（ＣＡＰ）を生成する。ＣＡＰは、多数の単一線維活動電位からの応答の合計である。記録されたＣＡＰは、多数の異なる線維が脱分極した結果である。各線維での活動電位の伝播速度は、主にその線維の直径によって決定される。同様の線維の群の発火から生成されたＣＡＰは、正のピーク電位Ｐ１、次いで負のピークＮ１、続いて第２の正のピークＰ２として測定される。これは、活動電位が個々の線維に沿って伝播するときに活性化領域が記録電極を通ることによって引き起こされる。観察されるＣＡＰ信号は、典型的には、マイクロボルトの範囲内の最大振幅を有する。
【００４６】
ＣＡＰプロファイルは典型的な形状を取り、任意の適切なパラメータによって特徴付けることができ、そのうちのいくつかが図４に示されている。記録の極性に応じて、記録される通常のプロファイルは、図４に示されるものとは逆の形状を取ることがあり、すなわち、２つの負のピークＮ１およびＮ２ならびに１つの正のピークＰ１を有する。
【００４７】
この実施形態では、電気刺激は、図５において符号Ｅ１で示される１つまたは複数の刺激電極によって脊髄５０２に送達される。望まれる動員度Ｒｄｅｓｉｒｅｄが、ユーザにより、またはデバイスを取り付けるときに臨床医が行う設定により、または望まれる動員を定義するための任意の他の適切な手段により入力される。Ｒｄｅｓｉｒｅｄは、制御装置およびセレクタによって処理されて、刺激発生装置に送られ、刺激発生装置は、電極Ｅ１によって神経組織に送達すべき刺激を生成する。理解されるように、１つのみの刺激電極Ｅ１が図５に示されているが、他の刺激電極（図示せず）に関連して二極、単極、または三極刺激が印加されてもよい。Ｅ１に隣接する脊髄２０２内の刺激部位で刺激によって神経応答５１０が誘発される。
【００４８】
Ｅ１での刺激によって誘発される神経応答は、いくつかの線維で誘発された個々の応答を含む複合応答であり、参照番号５１０で示される形状を取る。誘発された応答５１０は、脊髄５０２内の動員された線維に沿って、Ｅ１に隣接する刺激部位から離れるように伝播し、その伝播中、複合応答の形状または形態が変化または減衰する。理論に拘束されることを意図しないが、神経応答が移動するときの神経応答の減衰は、少なくとも一部には脊髄５０２に沿った複合応答の拡散によるものであり、そのような拡散は、動員された各線維が、動員された他の線維の伝導速度と異なる伝導速度を有することにより生じる。神経応答が移動するときの観察される神経応答の形態の変化または減衰も、一部には脊髄５０２の断面にわたる複合応答の拡散によるものであり、そのような拡散は、脊髄に沿った異なる位置での脊髄５０２内部の動員された線維の深さの変化によるものである。時点ｔ２で、複合応答は、センス電極Ｅ２を通り、参照番号５１２で示される振幅および持続時間を有するものとして記録され、これは、参照番号５１０での応答の形状と比較して、応答５１２がより低い振幅およびより大きい幅もしくは持続時間を有する点で異なる。後の時点ｔ３において、さらなる拡散および減衰を受けた後、複合応答は、センス電極Ｅ３を通り、参照番号５１４で示される振幅および持続時間を有するものとして記録される。観察される応答５１４は、観察される応答５１２よりも振幅は小さいが、持続時間は長い。同様に、後の時点ｔ４で、さらなる拡散および減衰を受けた後、複合応答は、電極Ｅ４を通り、参照番号５１６で示されるように、さらに小さい振幅およびより大きい持続時間を有するものとして記録される。観察される応答５１６は、観察される応答５１４よりも振幅は小さいが、持続時間は長い。
【００４９】
参照番号５１０、５１２、５１４、および５１６で示されるような観察される各応答の形状は例示であることを理解されたい。任意の神経応答で観察される減衰および拡散は、刺激によって実際に動員される線維母集団の特性と、被験者の神経生理学的特徴と、線維からの電極の距離とに少なくとも依存する。
【００５０】
本発明によれば、電極Ｅ２およびＥ３を使用して、それぞれ測定回路構成５２２、５２４を介して、刺激によって誘発された神経応答の第１の測定値５１２および第２の測定値５１４を取得する。この実施形態での誘発ＣＡＰ測定は、国際公開第２０１２／１５５１８３号パンフレットに記載されている神経応答測定技法を使用して行われ、２つのデータチャネルが２つの電極Ｅ２およびＥ３から同時のデータを記録する。
【００５１】
電気生理学的応答の知識の深まりにより、ＳＣＳからの結果で観察される大きいばらつきを説明することができ、電極およびデバイス設計、ならびに改良された刺激アルゴリズムについての有用な洞察を行うことができる。
【００５２】
理論に拘束されることを意図しないが、高速のＮａチャネル、持続性Ｎａチャネル、および低速のカリウムチャネル、ならびにミエリンの特性を含む、単一の神経線維の外部でのおよび神経線維から生成される合計の電位電場は、以下の式によってモデル化し得ることに留意されたい。
【数１】
2018513714.tif 000003
ここで、
ｈは、線維からの測定電極の距離であり、
ｘｎは、各ランヴィエ絞輪のｘ座標であり、
Ｉｍは、各絞輪によって生成される電流であり、
ｔは、時間であり、
ｖは、線維の伝導速度である。
【００５３】
ｈが非常に小さい場合、電界が１つのランヴィエ絞輪によって占有されるため、電界の振幅はｈに反比例する。電極が移動されて離れるにつれて、より多くの絞輪によって生成される電界によって測定電極が影響を及ぼされるため、振幅が減少し、関係は冪乗則に従って変化する。活動電位の形状も測定電極までの距離と共に変化する。活動電流Ｉｍは、測定電極で重みを付けられて合計されるが、各絞輪ｘｎ毎に異なる遅延を伴う。重みは、絞輪から電極までの距離の増加により変化する。これはフィルタ（Ｉ／ｒ）のように見える。
【００５４】
Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙ系ケーブルモデルに基づくモデルなど、単一線維挙動を評価するためのいくつかの適切なモデルがあり、任意のそのような単一線維モデルを本発明の実施形態で使用することができる。図６は、イオンチャネルゲート開閉機能のために適切に選択されたパラメータを用いた、１９μｍ〜８．７μｍの１０個の異なる線維直径に関する計算された単一線維活動電位のプロットである。具体的には、プロット６０２は、直径１９μｍの線維の計算された単一線維活動電位を示し、プロット６０４は、直径８．７μｍの線維の計算された単一線維活動電位を示す。大きい直径の線維は最高速度で伝導し、線維の直径が小さくなるにつれて、徐々に潜伏時間が長くなり、徐々にサイズが小さくなる。複合活動電位を計算するには、各線維サイズに関する線維の数の推定が必要である。ここで、複合活動電位は、単にそれらの線維全てからの寄与の合計である。すなわち、ＥＣＡＰは、全ての動員された線維からの電気的活動の寄与からなり、単一の線維からの応答を単一線維活動電位（ＳＦＡＰ）と呼ぶ。
【００５５】
神経経路に沿って７ｍｍの増分で刺激電極から３５ｍｍ〜８４ｍｍ離れた位置に位置決めされたモデル化された測定電極を用いて計算を行った。測定電極とセンス電極とは、いずれもモデル化された線維の直上に位置され、かつモデル化された線維から指定の距離（ｈ）だけ離隔されているものとしてモデル化されている。図７に示されるように、線維直径の関数として母集団分布を生成した。図７で、Ｙ軸は、線維の直径に対してプロットされた任意の目盛りである。図７の母集団分布は、図示される相対比率で１５μｍという小さいものから２１μｍまでの線維を含む。
【００５６】
図８は、モデル化された線維直径に関する図７の母集団分布によってスケール調整された、単一の位置での各単一線維電位のプロットである。電極−神経間距離を６ｍｍとしてモデル化した。図９は、単一の位置に関して図８に示されるような各電極位置での単一線維応答の合計により複数の電極位置で計算された合成複合活動電位を示す。特に、図９は、神経に沿って神経から６ｍｍ離して、刺激部位からそれぞれ３５ｍｍ〜８４ｍｍの距離に位置決めされた各電極で観察される合成複合活動電位を示す。具体的には、プロット９０２は、刺激部位から３５ｍｍ離れた電極で観察された、計算された複合活動電位を示し、プロット９０４は、刺激部位から８４ｍｍ離れた電極で観察された、計算された複合活動電位を示し、その間にあるプロットは、その間にあるそれぞれの電極に関して示されている。図９から分かるように、シミュレートされた複合活動電位は、刺激部位から移動して離れるにつれて減衰し（振幅が減少し）、分散する（広がる）。
【００５７】
ＥＣＡＰの分散の好適な尺度は、図４に参照番号４１０で示されるように、Ｎ１ピークの半値幅を測定することである。観察される分散は、線維からの測定電極の離隔距離に関係し、ここで、所与の単一活動電位または複合活動電位に関して、より小さい電極−線維間離隔距離でより狭い分散が観察され、より大きい離隔距離でより広い分散が観察される。これは、電極が線維に近いほど、センス電極によって観察される信号が、電極に最も近いランヴィエ絞輪の影響をより強く受けるという上述の効果による。電極−線維間距離が増加するにつれて、センス電極での信号は、線維に沿って位置するより多数のランヴィエ絞輪による影響を受けるようになり、観察される応答を分散させる。この影響は、多数の線維にわたって合計され、したがって、ＥＣＡＰ測定の場合のように多数の線維からの寄与を測定するときにも生じる。しかし、観察される分散は、異なる速度でそれぞれ伝導する異なる直径の線維からの寄与にも依存する。この実施形態では、一方としての線維母集団分布の相対的影響と、他方としての脊髄の上方での高さの相対的影響とを切り離し得ることが認識されている。
【００５８】
図１０は、いくつかの異なる電極−線維間離隔距離について、単一の線維に関する計算された分散、すなわちＮ１ピークの半値幅４１０を示す。この関係は線形であり、計算される離隔距離の範囲にわたって４倍変化する。しかし、実際には、デバイス１００による単一の線維の動員は不可能であり、任意の実際の観察に関して、様々な直径の複数の動員された線維の寄与を考慮に入れなければならない。このために、２つの場合、すなわち軸索の３ｍｍ上方に位置決めされた測定電極および軸索の６ｍｍ上方に位置決めされた測定電極に関して、いくつかの異なる線維母集団について合成ＥＣＡＰＳを生成した。図１１は、刺激部位からの距離が増加していくチャネル（電極）５〜１６で観察された、得られた合成ＥＣＡＰの半値幅を示す。
【００５９】
図１１で見られるように、ＥＣＡＰの分散のプロットは、電極−神経間離隔距離が変化しなくても、動員された線維母集団の変化に伴って大幅に変化する。いずれも６ｍｍの電極−神経間離隔距離に関係する統合的な観察１１１０の場合、動員された線維母集団の変化は、観察１１１２の場合、チャネル５と１６との間で５０μｓの小さい分散を与えることがあり、観察１１１４の場合、チャネル５とチャネル１６との間で１００μｓの大きい分散を与えることがある。各高さでのモデル化された線維母集団分布は、６、７、８、または９μｍの分布幅を有し、ここで、より小さい線維をより多く含み、より小さい直径の線維を有する分布は、伝播距離に対するＮ１ピークの半値幅の傾きがより大きくなる。いずれも３ｍｍの電極−神経間離隔距離に関係する統合的な観察１１２０でも、同じ４つの選択された線維分布について同様の変化を見ることができる。
【００６０】
図１１は、Ｎ１ピークの半値幅、したがってＣＡＰ分散が伝播距離に対する線形依存性を有し、伝播距離と共に増加することを示す。これは、より小さい直径の線維がより低速で移動し、ピークの幅または分散を増加する影響によるものである。
【００６１】
図１２は、図１１と同じデータからの４つの選択された母集団分布に関するピーク幅の傾き（単位はｍｓ／チャネル）のプロットである。見て分かるように、より小さい線維が加わることによって母集団分布が広げられるにつれて、生じる分散が増加する。
【００６２】
したがって、動員された線維母集団のサイズ分布が未知であるため、分散のみを使用しても電極−神経間離隔距離を決定することはできない。しかし、図１１を再び参照すると、この実施形態では、観察されたＥＣＡＰピーク幅に当てはめられ、刺激部位（図１１でのチャネル「０」）まで外挿された線または曲線が、伝播分散効果に実質的に依存しない値を与えることが認識されている。特に、曲線１１１０が全て実質的に約１２５μｓの第１の点で図１１のｙ軸に交わり、曲線１１２０が全て実質的に約６０μｓの第２の点でｙ軸に交わる。したがって、この実施形態では、チャネル「０」での線１１０２または１１０４とｙ軸との切片が、刺激の発信状態と見なされる。重要なことに、ｙ切片を決定することによって伝播分散が効果的になくされる。本実施形態では、線のｙ切片値が電極−神経間離隔距離と共に変化することが認識されている。さらに、実際に、１つの刺激を印加し、間隔を空けて配置されたセンス電極でＥＣＡＰの２つの測定値のみを取得することによって簡単にｙ切片を得ることができる。なぜなら、ｙ切片を推定するために、２つのそのようなデータ点に線を当てはめることができるからである。他の実施形態は、精度を高めるために単一のＥＣＡＰの多数のセンス電極測定値を得ることもでき、または任意の適切な手段によってｙ切片を決定することもできる。
【００６３】
さらに、刺激部位に印加される刺激は、誘発される応答よりも数桁大きいため、線１１１０および１１２０のｙ切片値は実際に直接測定することは不可能であることに留意されたい。
【００６４】
したがって、いくつかの実施形態では、電極−神経間距離ｄの絶対値が分かっていない場合でさえ、電極−神経間距離ｄの相対変化を示すためにｙ切片の変化が使用されることがある。
【００６５】
しかし、他の実施形態は、以下のように距離ｄの絶対値の推定をさらに行う。これらの実施形態は、チャネル０（刺激位置）でのＥＣＡＰピーク幅が、応答に寄与する動員された最大の線維の単一線維活動電位の幅の影響を主に受けるという認識に基づく。所与の神経に関して、動員される最大の線維は、典型的には最も容易に動員されるものであり、したがって、ＥＣＡＰが全く誘発されない場合でも動員されていると仮定することができる。動員される最大の線維の活動電位ピーク幅は一定であるが、線維−電極間距離ｄが増加するにつれてより広いピークとして観察される。したがって、チャネル０での観察される応答のピーク幅は、離隔距離ｄに依存するが、少なくとも図１１でシミュレートされた母集団の範囲に関して、動員された線維の母集団分布には実質的に依存しない。
【００６６】
図１３は、１８ミクロン（ＳＦＡＰ１３０２）〜２３ミクロン（ＳＦＡＰ１３０４）の線維直径の範囲にわたる個々の線維に関して計算された活動電位を示す。その間にある線維の活動電位は、図示されているが、符号は付されていない。ＳＡＦＰの合計がより大きいＣＡＰ１３０６を生成する。図１３に示されるように、より大きい直径の線維は、最大のＳＦＡＰ応答を生成する。刺激部位にマッピングされると、チャネル０でのより小さい直径の線維は、複合応答１３０６に対する応答に寄与するが、それらの応答は、寄与する最大線維直径の単一線維応答１３０４によって覆い隠されるか、または単一線維応答１３０４の何らかの重要な特性に大きい影響を及ぼさない。
【００６７】
図１４は、正方形のデータ点で示されるように、１１〜２３μｍの範囲内の様々な直径の単一線維に関する単一線維活動電位ピーク幅のプロットである。円形のデータ点１４０２は、図７に示される線維の母集団に関して、チャネル０で生じる合成複合活動電位ピーク幅を示す。データ点１４０２から分かるように、この母集団分布では２０μｍの線維が最も豊富であり、データ点１４０２でのＥＣＡＰのピーク幅は１．３×１０−４秒であり、単一の２０μｍの線維応答の幅は１．２７×１０−４秒であった。これは、近似の２％誤差である。この誤差は、線維母集団における線維直径の分布が広くなるにつれて悪化する。直径１４μｍ〜２３μｍの線維の範囲では、半値幅は、ＳＦＡＰに関する値よりも４％大きい。正味の影響は、対応する距離を計算するために図１４で見られる関係が使用されるとき、この技法が、応答する線維からの電極の離隔距離をわずかに過大評価することである。
【００６８】
上記の理論的手法を確証するために、７ｍｍの電極間隔での２４チャネル線形電極アレイを硬膜外に植え込むことによって動物（ヒツジ）実験を行った。中央カソード（チャネル２）および両側のアノード（チャネル１および３）を用いて三極刺激を生成するように電流源を構成した。誘発された応答を電極４〜２４で記録した。図１５ａは、０．７ｍＡでの刺激に応じたチャネル４〜２４の記録全ての重ね合わせである。図１５ｂは、０．４ｍＡから１．０ｍＡへの刺激の増加に応じて各電極４〜２４で観察されたピークツーピーク振幅のプロットである。
【００６９】
本明細書では、観察されたＮ１ピークの半値幅として定義されるＥＣＡＰピーク幅を様々な刺激電流レベルで全てのチャネルで決定した。図１６ａは、１ｍＡ（正方形）、０．９ｍＡ（円形）、および０．８ｍＡ（三角形）の刺激電流に対するチャネル番号の関数としてのヒツジ順行性応答のＮ１ピーク半値幅のプロットである。図１６ｂは、１．１０６ｍＡ（正方形）、０．９９６ｍＡ（円形）、および０．８０１ｍＡ（三角形）の刺激電流に対する、チャネル番号の関数としての逆行性応答のＮ１ピーク半値幅に関する対応するプロットである。標本化量子化効果を除去してピーク幅の推定値を改良するために、生の神経応答測定データを補間した。各プロットにおいて、直線は、チャネル毎に平均化された全ての測定値に関するデータの最小二乗適合によるものである。図１６は、応答の半値幅とチャネル番号との関係が刺激電流に実質的に依存しないことを示している。したがって、そのようなデータを刺激チャネル位置（チャネル２）まで外挿する手法は、刺激電流の変化、および／または動きに起因する所与の電流の動員効果の変化に対してロバストである。
【００７０】
図１６において、順行方向での応答の半値幅（ＨＨ）は、チャネル番号に対する傾き５．２×１０−６を有し、逆行方向では傾きは５．５×１０−６であり、これは、逆行方向と順行方向との両方で応答している線維が線維直径の同様の分布を有することを示す。
【００７１】
図１６ａでは、刺激チャネルはチャネル２であり、したがって、この実施形態での対象の刺激の発信状態は、チャネル２でのピーク幅である。チャネル５〜２０の順行性データをチャネル２の部位まで外挿すると、推定されるチャネル２のピーク幅は０．０００１４ｓ（１４０μｓ）になる。図１６ｂでは、刺激チャネルはチャネル２０であり、したがって、この実施形態での対象の刺激の発信状態は、チャネル２０でのピーク幅である。チャネル２〜１７の逆行性データをチャネル２０の部位まで外挿すると、推定チャネル２０のピーク幅は０．０００１２５ｓ（１２５μｓ）になる。順行性推定値と逆行性推定値との平均を取り、図１０と比較することで、アレイに沿った平均電極−線維間距離を約５ｍｍと推定することができる。
【００７２】
別の実験では、ヒツジ硬膜外腔に配置された電極から、１ｍＡ  ４０μｓパルス幅の二相刺激の刺激電流に関してＥＣＡＰを記録した。単一の電極で測定された波形は、１．５ｍｓ未満の持続時間を有し、刺激電極から短い距離にある電極での記録は、増幅器のブランキング期間および刺激電流の存在によって切り捨てられる。図１７は、得られた記録を示す。図１８は、図１７のデータから、記録チャネル番号に対してプロットされたＮ１ピークの幅のプロットである。当てはめられた線１８０２によって示されるように、Ｎ１ピークの幅は、最初の４つの電極（チャネル３〜６）にわたって、伝播距離に対して線形である。当てはめられた線１８０４によって示されるように、次の４つの電極（チャネル７〜１０）について、Ｎ１ピークの幅は、より小さい異なる傾きを有するが、やはり線形である。最後のいくつかの電極、すなわちチャネル１２〜１４にも対応する適合する線を当てはめることができる。特に、線１８０２および１８０４のｙ切片は同じであり、すなわち０．１２ｍｓ（１２０μｓ）である。これは、刺激電極下で記録することができる場合、ＥＣＡＰの幅を表す。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、ＥＣＡＰ幅または分散測定値に複数の線を当てはめることができ、それぞれの脊椎分節内に位置決めされた電極の各部分集合に１つの線が当てはめられる。そのような実施形態は、より小さい傾きに向かう分散の傾きの変化を伴って、伝播距離と共に分散の不連続性が現れることを反映する。分散の傾きの変化は、より小さい直径のより低い伝導速度の線維が脊椎分節間の各連接部で終端するため、動員された母集団からそのような線維が除去されたことによるものである。そのような実施形態では、発信ピーク幅を推定するために、複数の当てはめられた線がそれぞれ刺激位置まで外挿されることがあり、および／またはそのような線の当てはめは、各線が刺激チャネルで全ての他の線と交差しなければならないという要件によって制約されることがあり、それにより、単一の線の当てはめと比較して、複数の線の当てはめによる刺激の発信状態の推定のロバスト性を改良する。図１８では、目視検査により、チャネル１１は、分節の終端にある線維の部分集合のみが実際に終端している領域内の脊椎分節連接部に隣接している可能性が最も高いことが分かり、したがって、チャネル１１は、チャネル７〜１０ともチャネル１２〜１４とも明瞭にはグループ化されない。いくつかの実施形態は、線１８０２、１８０４などを当てはめるときにそのような脊椎分節連接部データ点を識別して除外することを試みることがある。
【００７３】
この効果をさらに研究するために、２４チャネル電極を別のヒツジに植え込み、逆行性および順行性の応答を測定した。その結果を図１９に示す。刺激は三極、二相とした。図１９ｃでは、電極２でのカソードおよびチャネル１および３でのアノード、ならびにチャネル５〜２０の記録電極から刺激を送達した。図１９ｄでは、電極２０でのカソードおよびチャネル１９および２１でのアノード、ならびにチャネル２〜１７の記録電極から刺激を送達した。図１９ｃおよび図１９ｄは、伝播距離と共に現れる分散の不連続性が脊髄の神経解剖学的構造に対応して順行性伝導方向と逆行性伝導方向との両方で生じることを示す。したがって、この技法は、アレイの尾側端部で刺激が送達されるときだけでなく、アレイの吻側端部で刺激が送達されるときにも、電極の高さを評価するために使用することができる。アレイに沿って途中から刺激が送達されるとき、刺激電極の尾側と吻側との両方に位置決めされた記録電極を使用して、ＥＣＡＰ分散の順行性および逆行性推定値を提供して、発信ＥＣＡＰピーク幅と電極の高さとの複合推定値を与えることができる。図１９の研究では、単一の脊椎分節にまたがる電極は４〜５個とし、４つの脊椎分節にわたって記録を取った。図１９ｃおよび図１９ｄの上下のグラフを比較すると、振幅の凹みまたは角部と、分散プロットの傾きの変化との両方が、１つの脊椎分節から別の脊椎分節にわたる線維に対応することが明らかである。図１９ｃおよび図１９ｄの下側プロットで三角形、正方形、および円形によって示されるデータ点は、異なる振幅の刺激に応答して得られた分散データを反映する。当てはめられた線１９０２、１９０４、１９０６、および１９０８は、各脊椎分節に対応し、異なる勾配を有するにもかかわらず、それぞれが刺激電極（チャネル２）で同じ値を有する。図１９ｄの逆行性データに当てはめられた複数の線も約０．１１ｍｓでチャネル２０の刺激電極において共有の切片を有し、チャネル２０の刺激部位での応答ピーク幅をロバストに推定できるようにし、さらに、本明細書の別の箇所で論じるように、相対または絶対電極−神経間離隔距離を測定できるようにもする。
【００７４】
したがって、上記の手法は、電極−線維間距離の絶対値を電気ＥＣＡＰ測定値のみから推定できるようにする。
【００７５】
図１６に関して上で得られた５ｍｍ離隔距離推定の妥当性をさらに試験するために、神経線維から２ｍｍ、５ｍｍ、および８ｍｍに位置決めされた電極によって誘発される理論的な「チャネル０」応答をシミュレートした。図２０において、連続曲線２００２は、２ｍｍ離隔距離でのシミュレートされた応答であり、連続曲線２００４は、５ｍｍ離隔距離でのシミュレートされた応答であり、連続曲線２００６は、８ｍｍ離隔距離でのシミュレートされた応答である。図２０に示される実験データ点は、図１５ａの実験データを取り、実験的に決定された「チャネル０」ピーク幅に等しいピーク幅を有するように各チャネルの観察された応答の時間スケール調整を行い、各応答のＮ１ピークを時間的に位置合わせすることにより、伝導速度と刺激部位からの電極距離とによって定義されるその電極での応答前潜伏時間を除去し、Ｎ１振幅を正規化することによって生成される。図２０から分かるように、このようにスケール調整されたときの実験的に観察された応答は、（ａ）互いに実質的に同じプロファイルを取り、（ｂ）線維から５ｍｍの間隔にあるときにシミュレートされた電極によって誘発されたシミュレートされたチャネル０での応答２００４と非常に良好に一致し、それにより、上で生成された５ｍｍの推定値を確証する。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、図６〜図１４が、単一の刺激によって動員される線維のサイズ分布をＥＣＡＰ測定値から推定することができる手段を表すことがさらに認識されている。図１１および図１２を参照すると、所与の線維母集団分布に関して、ＥＣＡＰピーク幅の観察された傾きが電極−線維間距離に依存し、距離ｄが小さいほど傾きが大きいことが分かる。
【００７７】
ピーク幅の分散または増加に影響を及ぼすさらなる変数は、動員された線維の伝導速度である。しかし、Ｎ１ピークの速度が１１６ｍｓ−１である図１５ａで見られるような測定された応答の潜伏時間から伝導速度を決定することができる。モデルにおいてこの速度で伝導するＳＦＡＰは、直径２１μｍを有し、これは報告されている伝導速度に対する直径の傾き５．４と一致する。
【００７８】
したがって、図１５ａで観察される伝導速度は、動員された線維母集団内で最も豊富な線維の直径（この場合には２１μｍ）について決定できるようにする。次に、図１６ａおよび図１６ｂで観察される半値幅の傾きは、動員された線維の分布を推定するために、図１２に示される関係を使用できるようにする。最後に、動員された線維の分布のプロファイルを生成することができる。これは、公称分布プロファイルを取り、選択された単一線維モデルを使用して、シミュレートされたＥＣＡＰに対する個々の線維の寄与を合計し、公称プロファイルの試行錯誤調整により、最良適合が見つかるまで、シミュレートされたＥＣＡＰを観察されたＥＣＡＰに当てはめることを含む。図１５ａのヒツジデータの場合において、このようにして決定された最良適合線維分布プロファイルが図２１に示されている。図２２は、刺激部位から３５ｍｍ〜８４ｍｍ離れた距離にある電極で観察された、図２１に示されるプロファイルを有する動員された線維分布の単一線維モデリングおよび合計から得られるシミュレートされたＥＣＡＰのプロット２２０２を、実際の観察されたヒツジＥＣＡＰデータのプロット２２０４と共に含む。見て分かるように、シミュレート時の図２１の最良適合線維分布プロファイルは、観察されたヒツジＥＣＡＰ２２０２に対するシミュレートされたＥＣＡＰ２２０４の密接な適合をもたらし、したがって、そのような当てはめは、線維分布プロファイルを推定できるようにする。観察されたＥＣＡＰへの最良適合をいずれの公称線維分布プロファイルが与えるかを決定するために、点毎の最小二乗適合などの任意の適切な当てはめ技法を適用することができる。
【００７９】
したがって、本発明のいくつかの実施形態は、追加としてまたは代替として、動員された線維母集団の優勢な線維サイズ、さらにまた動員された線維サイズの分布の幅を推定するために、応答分散を使用することを試みることができる。
【００８０】
したがって、ＳＣＳに対するヒツジの脊髄の応答は、電流の増加と共に一貫して増加する線維速度の分布を示す。また、これらの技法は、ヒトでの使用にも適用可能であり、電気刺激に対する脊髄の電気生理学的応答および慢性疼痛患者での線維直径の分布の詳細な理解により、診断および患者プログラミングの結果をより良好にすることができる。
【００８１】
また、図１５ｂで観察されるような、最良適合分布のプロファイルに対する刺激電流の増加の効果も確認された。電流レベル毎に決定された最良適合分布プロファイルが図２３に示されている。図２３は、応答する線維の母集団が電流の変化と共に変化し、特に、電流が増加されるにつれて、ＥＣＡＰに寄与するより小さい直径（１８〜１９μｍ）の線維の割合が増加することが予想されることを示す。
【００８２】
さらに、動員される優勢な線維サイズ（図２３では２０〜２１μｍである）、分布幅（１７〜２３μｍ）、および（図２３に示されるような）分布プロファイルを含めた線維分布特性が分かると、単一線維モデリングおよび合計は、観察されるＥＣＡＰとの振幅の比較により、動員される各サイズの線維の数を推定することさえ可能にする。したがって、図２３のｙ軸に示されるように、ヒツジデータに関して、例えば、ピーク電流で約３００本の１８μｍの線維および約５５０本の約２１μｍの線維が動員されたことを確認することができる。同様に、動員された線維の総数は、単に母集団分布曲線の積分であり、ヒツジの脊髄に関して、動員された線維の総数は、１．０ｍＡで２０８０本、０．９ｍＡで１７８０本、０．８ｍＡで１４４０本、および０．７ｍＡで５４５本の線維である。
【００８３】
さらに別の実施形態では、神経−電極間距離ｄを推定するために使用することができる技法は、適切な刺激を送達し、それに対する神経応答を測定することによって基電流をプローブすることを含む。
【００８４】
パルス幅に対する応答を誘発するのに必要な閾値電流のプロットは、図２４に示されるような強度−持続時間曲線である。基電流は、応答を誘発しない有限パルス幅での最大電流と定義される。この実施形態では、基電流が神経からの電極の離隔距離に依存することが認識されており、したがって、図２４の曲線は、小さい離隔距離に関して原点に向かってシフトし、より大きい離隔距離に関して原点から離れるように（図２４では右上に）シフトする。
【００８５】
図２５は、直径１０ミクロンの線維に関して、印加された電荷をパルス幅に対してプロットすることによる図２４の強度−持続時間曲線の別の表現を含む。さらに、この図は、いくつかの電極−線維間離隔距離でのプロット、すなわち、３ｍｍの離隔距離に関するプロット２５０２、４ｍｍに関するプロット２５０４、５ｍｍに関するプロット２５０６、６ｍｍに関するプロット２５０８、７ｍｍに関するプロット２５１０、および８ｍｍに関するプロット２５１２を含む。強度−持続時間曲線のこの表現では、各曲線は実質的に線であり、傾きは基電流に等しい。
【００８６】
図２５は、図２６に示されるプロットを導出できるようにし、このプロットは、線維からの離隔距離ｈに対する基電流Ｒの関係を表す。シミュレートされた単一線維直径のこの例では、当てはめられた関係はＲ＝Ｂｈ＾Ａであり、ここで、ＡとＢとは、経験的に当てはめられた定数である。ここで、Ａ＝０．５３８５およびＢ＝１０ｅ３．４８５である。
【００８７】
次いで、１０ミクロンの線維直径の単一線維モデルに関して図２６が得られたこのプロセスを、複数の線維直径Ｄ、すなわちＤ＝［７，８，９，１０，１１，１２］ミクロンに関して繰り返した。これらの単一線維サイズに関して、当てはめ定数Ａは、それぞれ値Ａ＝［０．５５，０．５３７，０．５３２，０．５３８５，０．５３，０．５１］を取るものと計算された。これは、少なくともこの範囲にわたって線維直径が変化してもＡはほぼ一定であり、Ａの平均値は０．５３２９であることを示している。
【００８８】
一方、当てはめ定数Ｂは、それぞれ値Ｂ＝［３．３９９，３．４４５，３．４７２，３．４８５，３．４９３，３．５０７］を取るものと計算された。これは、Ｂが、少なくともこの線維直径範囲において、線維直径の増加と共に単調増加することを示す。図２７は、線維直径に対するＢの値をプロットし、式Ｂ＝０．０１９９１Ｄ＋３．２７８（ここで、Ｄは線維の直径）を有するデータ点に対する直線当てはめも示す。
【００８９】
したがって、この実施形態は、未知の離隔距離ｈに関して存在するとき、強度−持続時間曲線上の少なくとも２点を決定するために、第１の刺激電極から様々なパルス幅の刺激を印加する。そのような２点から、第１の刺激電極に関して、最初に動員された線維に関する基電流Ｒを計算することができる。線維直径Ｄが未知であるため、基電流Ｒのみではｈを得られない。
【００９０】
図２８は、予想される基電流値に対する離隔距離の増加の関係のシミュレートされたプロットを示す。予想されるように、一般に、基電流は、電極−神経間距離が増加するにつれて増加する。しかし、各単一線維直径に関して、その関係は曲線に従い、線形ではなく、さらに、任意の所与の離隔距離において１つの線維直径の基電流値は別の線維直径と異なる。観察される応答は複合活動電位であるため、任意の所与の離隔距離において最初に動員された線維は常に同じであり、刺激電極に対して最も近位の最大の線維である。すなわち、観察可能な複合応答に関する離隔距離と基電流との関係は、最も容易に動員される最大の線維の曲線２８０２と同じである。
【００９１】
したがって、本実施形態は、伝導速度が線維直径に良好に関係付けられるため、閾値での誘発された応答の伝導速度を決定することをさらに可能にする。例えば、伝導速度Ｖを決定するために、神経経路に沿って間隔を空けて配置された２つのセンス電極は、誘発された応答の到着時間を記録することがある。次いで、動員された線維の直径Ｄは、経験的に決定された関係Ｄ＝Ｖ／Ｘによって決定することができ、ここで、Ｘは、典型的には約５．４〜６の値を取る。Ｄが分かると、図２７からＢを導出することができる。ここで、Ｒ、Ｂ、およびＡを知ると、望ましい電極−線維間離隔距離ｈを与えるために式Ｒ＝Ｂｈ＾Ａを解くことができる。したがって、この実施形態では、刺激の発信状態は基電流であり、それに関して、図２８を参照して実証されるように、観察可能な特性が単一線維サイズによって定義される。
【００９２】
他の実施形態では、直線当てはめではなく、図２７のデータ点に曲線を当てはめてＢの推定を改良することができ、そのような実施形態も本発明の範囲内である。
【００９３】
ＳＣＳ中など、基電流を動的にリアルタイムで測定する方法がいくつかある。前述したように、基電流は、電荷−持続時間曲線の傾きから推定することができる。傾きの推定は、この曲線に沿った少なくとも２点を必要とし、これらの２点を得るには、２つの異なる刺激持続時間に関する応答の閾値の推定が必要である。閾値測定はいくつかの方法で行うことができ、図２９に概略的に示されるこの測定を行うための単純な方法は、閾値電流を推定するために刺激電流に対するＥＣＡＰの振幅の傾きを測定するものである。２つのパルス幅での閾値の決定は、基電流を計算するのに必要なデータを提供する。したがって、この方法では、４つの刺激が必要とされるが、刺激の少なくとも２つを、必要な療法レベルと同じ電荷を有するように、したがって療法刺激を提供するように制御することができる。一方、基電流測定を完了するために必要とされる他の２つの刺激は、振幅をより低くする、したがって不快でないものにすることができ、知覚閾値未満にすることさえできる。
【００９４】
刺激シーケンスを連続的に印加することができ、基電流を連続的に計算して時間にわたって平均化することができ、またはさらなる信号処理技法を適用してこの尺度のＳＮＲを改良し得ることを理解されたい。伝導速度は、頻繁に測定する必要はなく、多くの用途では、残りの定数を提供するために１回のみまたはごくまれに測定すればよい。
【００９５】
図３０ａ〜３０ｄは、本発明の別の実施形態を示し、ここで、ＥＣＡＰ分散および電極−神経間離隔距離が、高速フーリエ変換により、神経測定値の周波数成分を抽出することによって測定または評価される。不連続性または同様の刺激効果および／または測定効果を除外するために、まず神経測定値が窓を設定される。次いで、それぞれの神経測定値の周波数領域情報を使用して、分散の尺度を抽出することができる。図３０ａは、刺激部位から３５ｍｍ離れた位置で、それぞれ２、３、４、５、および６ｍｍの電極と線維の離隔距離で測定された直径１２μｍの線維のＥＣＡＰのシミュレーションをプロットする。ここでも、観察された応答の振幅と分散との両方が離隔距離と共に変化し、離隔距離が大きいほど、応答がより小さくなり、より分散される。図３０ｂは、最初の図（ハミング窓）からのデータのフーリエスペクトルを示す。この実施形態は、ピークよりも高い周波数での観察された各ＥＣＡＰの周波数応答の減衰が線形であることに注目することによってなされる。また、図３０ｂでの各曲線のピーク振幅と、各曲線のスペクトル拡散とは、観察された応答の鋭さを反映し、したがって、そのような尺度のいずれかまたは両方を応答分散の逆数の尺度として使用することができる。図３０ｃは、それぞれの曲線のピークよりも高い周波数での、それぞれの観察された各応答に対する周波数寄与の減衰の傾きを示す。本実施形態では、さらに各曲線の減衰の傾きが電極からの線維の離隔距離に比例し、ここで、より急峻な減衰傾きがより大きい分散、したがってより大きい離隔距離に対応することに注目している。図３０ｄは、離隔距離に対する減衰の傾きのプロットであり、観察された離隔距離におけるこの関係の単調な性質を示し、例えば、図３０ｄは、ルックアップテーブルに反映されることがあり、ここで、所定の応答で観察されるスペクトル減衰の傾きを使用して、電極−神経間離隔距離を検索することができる。そのような実施形態は、比較的広いスペクトル範囲にわたって周波数ロールオフを平均化または適合することができるため、ノイズの多い神経測定値の分散を測定する際に有利であり得る。そのような実施形態は、例えば手入力によるユーザフィードバックまたは自動フィードバックが実質的に一定のレベルでの動員を制御するように機能する実施形態において、ＥＣＡＰの振幅に依拠せずに分散の尺度を得られるようにするという点でさらに有利であり得る。
【００９６】
一実施形態での刺激電極およびセンス電極は、電極のアレイである。刺激位置および測定位置は、例えば電子スイッチング手段を用いたアレイを横切る走査によって測定毎に変更することができ、基電流／距離がリアルタイムで計算され、それから下にある神経活動部の２次元画像およびアレイの電極に対する神経活動部の位置を決定することができる。
【００９７】
そのようにして生成された画像を使用して外科処置をガイドすることができ、例えば、脊髄後根進入部破壊術（ＤＲＥＺ  ｌｅｓｉｏｎ）で行われるように、ほとんどもしくは全く応答のない組織の除去、または迷走応答する組織の検出および除去、例えば限局性原発性癲癇の原因となる脳の病変の除去などを行うことができる。
【００９８】
センス刺激電極の幾何形状は、平面状である必要はなく、カフ電極で採用されるように神経構造に対して円周状でもよい。主神経、例えば迷走神経の周りに間隔を空けて配置された電極は、神経束内の個々の線維束の位置に関する推定値を提供するために上述した技法を使用することができる。個々の線維束に刺激を向け得ることが非常に望ましく、線維束の幾何形状および配置の知識により、電流制御または他の手段によって選択的な刺激を提供することができる。
【００９９】
主神経の線維束は、神経を通って直線状の経路を通らない。例えば、神経に沿った様々な位置での神経の連続する断面の検査により、ある断面で神経束の中心にある個々の線維束が、別の断面では縁部にある可能性があることが明らかになる。この観察を、本明細書で述べた活動組織に対して電極の離隔距離をマッピングするための技法と組み合わせて使用して、有効な電極を選択することができ、または手術中にカフ電極を神経に適切に配置することができる。
【０１００】
広範に述べた本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態で示される本発明に対する多くの変形形態および／または修正形態がなされ得ることが当業者には理解されるであろう。したがって、本実施形態は、あらゆる点で例示であり、限定または制限するものではないと見なされるべきである。
【符号の説明】
【０１０１】
１００  デバイス
１１０  エレクトロニクスモジュール
１１２  バッテリ
１１４  遠隔測定モジュール
１１６  制御装置
１１８  メモリ
１２０  患者設定
１２２  制御プログラム
１２４  パルス発生器
１２６  電極選択モジュール
１２８  測定回路構成
１５０  電極アレイ
１８０  神経
１９０  経皮的通信
１９２  外部デバイス
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９ａ】
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【図１９ｂ】
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【図１９ｃ】
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【図１９ｄ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０ａ】
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【図３０ｂ】
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【図３０ｃ】
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【図３０ｄ】
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【国際調査報告】
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