(57)【要約】本発明は、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の新規な合成方法に関する。ＡＬ３８１８の安定結晶形は調製された。ＡＬ３８１８の塩及びその結晶形もまた調製された。ＡＬ３８１８の抗がん及び視機能活性もまた試験された。新規な方法は、化１に概略的に示した。【選択図】図１
2018515482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化１の、ＫＩまたはＮａｌの存在下の溶媒中で中間体（ＸＩ）を（ＹＩ）に、または中間体（Ｘ２）を（Ｙ２）に縮合させ、中間体（Ｚ）を形成し、脱保護し、それによって、最終化合物（ＡＬ３８１８）を生成することによる、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の合成方法。
【化１】
2018515482.tif 000018
（ここで、ＲはＨ及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ＲはさらにＨ及び−ＯＭｅから選択される。）
【請求項２】
ＡＬ３８１８は、ＲがＨのとき、下記の化３のプロセスＡ１に従って、アルコール溶媒中で、２５〜８０℃で、０．１〜４時間、ＨＣＯＯＮＨ４（ギ酸アンモニウム）及びＰｄ／Ｃで脱保護することによって調製され、（Ｚ−１）は、アセトンまたはＤＭＦ中で、Ｋ２ＣＯ３と共にＫＩまたはＮａＩの存在下で、６０〜１６０℃の温度で、２〜２４時間、中間体（Ｘ１）を（Ｙ１−１）と反応させることによって調製されうる、請求項１に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の合成方法。
【化２】
2018515482.tif 000019
【請求項３】
ＡＬ３８１８は、Ｒが４−ＯＭｅのとき、下記の化４のプロセスＡ２に従って、中間体（Ｚ−２）を、ＤＣＭ中で、０〜３０℃で、１〜２４時間、ＴＦＡで脱保護することによって調製され、（Ｚ−２）は、アセトンまたはＤＭＦ中で、Ｋ２ＣＯ３と共にＫＩまたはＮａＩの存在下で、６０〜１６０℃の温度で、２〜２４時間、中間体（Ｘ１）を、（Ｙ１−２）と反応させることによって調製されうる、請求項２に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の合成方法。
【化３】
2018515482.tif 000020
【請求項４】
下記の化６のプロセスＢ１に従って、（Ｚ−１）は、ピリジンまたはルチジンの中で、６０〜１６０℃の温度で、１〜１２時間、中間体（Ｘ２−１）を（Ｙ２）と反応させることによって調製されうる、請求項２に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の合成方法。
【化４】
2018515482.tif 000021
【請求項５】
（Ｚ−２）は、下記の化７のプロセスＢ２に従って、ピリジンまたはルチジン中で、６０〜１６０℃の温度で、１〜１２時間、中間体（Ｘ２−２）を（Ｙ２）と反応させることによって調製されうる、請求項２に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の合成方法。
【化５】
2018515482.tif 000022
【請求項６】
ＲはＨまたは−ＯＭｅであり、ＫＩはＤＭＦと共に８０℃で、プロセスＡ１及びＡ２の第一段階によって使用され、ルチジンは１３５℃でプロセスＢ１及びＢ２によって使用される、請求項１に記載の中間体（Ｚ）の調製方法。
【請求項７】
ＲはＨであり、ＨＣＯＯＮＨ４／Ｐｄ／Ｃが脱保護段階で、４５℃で使用され；Ｒは−ＯＭｅであり、ＤＣＭ／ＴＦＡが脱保護段階で、２５℃で使用される、請求項１に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の合成方法。
【請求項８】
下記の特性の少なくとも一つ：
融点が２０８〜２１０℃；
ＤＳＣ融解範囲（Ｅｎｄｏ）：２０７〜２２０℃で、ピーク温度は２１６℃、図１に示したパターン；
２０５〜２１５℃まで大きな重量損失を示さないＴＧＡサーモグラム、図２に示したパターン、
を示すＡＬ３８１８の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの結晶形。
【請求項９】
下記の表１のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する１０の特性ピークを備える、図３に示したパターンを有するＸＲＰＤを示す、請求項８に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの結晶形：
【表１】
2018515482.tif 000023
【請求項１０】
下記の表３のようにｄ値及び角度で表示される全ての強度％を有する２６の特性ピークを備える、図３に示したパターンを有するＸＲＰＤを示す、請求項８に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの結晶形：
【表２】
2018515482.tif 000024
【請求項１１】
ビス塩酸塩の酸性塩、ビス塩酸塩水和物酸塩、ビスマレイン酸塩及びコハク酸塩から選択される１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン塩。
【請求項１２】
下記の表３のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する２１の特性ピークまたは全ての強度％を有する２７のピークを備える、図６に示したパターンを有するＸＲＰＤを示す結晶形である、請求項１１に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の塩：
【表３】
2018515482.tif 000025
【請求項１３】
下記の表４のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する９の特性ピークまたは全ての強度％を有する１２のピークを備える、図９に示したパターンを有するＸＲＰＤを示す結晶形である、請求項１１に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩水和物酸性塩：
【表４】
2018515482.tif 000026
【請求項１４】
下記の表５のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する２２の特性ピークまたは全ての強度％を有する３５のピークを備える、図１２に示したパターンを有するＸＲＰＤを示す結晶形である、請求項１１に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビスマレイン酸塩：
【表５】
2018515482.tif 000027
【請求項１５】
下記の表６のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する１１の特性ピークまたは全ての強度％を有する１９のピークを備える、図１５に示したパターンを有するＸＲＰＤを示す結晶形である、請求項１１に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのコハク酸塩：
【表６】
2018515482.tif 000028
【請求項１６】
下記の特性を有するＤＳＣ及びＴＧＡを有する：
図４、図５に示した、ＤＳＣ融解範囲（Ｅｘｏ）：２４９〜２８０℃を有し、ピーク温度は２６８℃であり、ＴＧＡは約２３０℃（２２５〜２３５℃間）で重量損失と共に溶解しない物質として示すビス塩酸塩の酸性塩；
図７、図８に示した、ＤＳＣ融解範囲（Ｅｘｏ）：２０７−２６０℃を有し、ピーク温度は２２６℃であり、ＴＧＡは１２０℃（１２５−１３５℃間）までで２．６８％（〜３％、１水）の重量損失及び約１７０℃（１６５−１７５℃間）でさらなる重量損失を示すビス塩酸塩水和物酸塩；
図１０、図１１に示した、ＤＳＣ融解範囲（Ｅｎｄｏ）：１６５−２０２℃を有し、ピーク温度は１８３℃であり、ＴＧＡは約１６０℃（１５５〜１６５℃間）で重量損失と共に溶解しない物質として示すビスマレイン酸塩；
図１３、図１４に示した、ＤＳＣ融解範囲（Ｅｎｄｏ）：１７６−２０２℃を有し、ピーク温度は１９８℃であり、ＴＧＡは約１８０℃（１７５〜１８５℃間）で重量損失と共に溶解しない物質として示すコハク酸塩；
である請求項１１に記載の１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの塩。
【請求項１７】
請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を有効成分として含む薬理組成物。
【請求項１８】
有効成分として、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩酸、ビス塩酸塩水和物酸、ビスマレイン酸及びコハク酸塩、及びそれらの安定結晶塩形または安定結晶誘起塩基形及び薬学的に許容できる担体を含む薬理組成物。
【請求項１９】
請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む薬理組成物、及び薬学的に許容できる賦形剤を、それを必要とする対象者に投与；または、それを必要とする対象者に化学療法剤または免疫療法剤と組み合わせることを含む腫瘍性疾患の治療方法。
【請求項２０】
腫瘍性疾患は、肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭／頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん及び子宮内膜がんから選択された固体腫瘍；及び、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択された血液がんである、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２１】
組み合わされる化学療法剤は、白金ベースまたはタキサンベース剤から選択される、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２２】
組み合わされる化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはシスプラチン／パクリタキセルから選択される、請求項１９または２１に記載の治療方法。
【請求項２３】
組み合わされる免疫療法剤は、ニボルマブ、ペンボロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロッズマブ、ダラツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベックから選択される、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２４】
請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む薬理組成物、及び薬学的に許容できる賦形剤を、それを必要とする対象者に投与；または、それを必要とする対象者に抗ＶＥＧＦ抗体、またはＶＥＧＦトラップと組み合わせることを含む視機能疾患の治療方法。
【請求項２５】
視機能疾患がＡＭＤであり、組み合わされる抗ＶＥＧＦ抗体はラニビズマブ、またはＶＥＧＦトラップはアフリベルセプトである、請求項２３に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年５月４日出願の米国仮特許出願第６２／１５６７３４号及び２０１５年８月１４日出願の米国仮特許出願第６２／２０５２７２号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の新規な合成方法に関する。ＡＬ３８１８の安定結晶形は既に調製された。ＡＬ３８１８の塩及びその結晶形もまた調製された。ＡＬ３８１８の抗がん及び視機能活性もまた試験された。
【背景技術】
【０００３】
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）は、国際特許第２００８１１２４０７号で、いくつかの調製方法と共に、血管形成阻害剤として、構造的に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
略称及び定義
参照を容易にするために、下記の略称を使用し、下記の意味を有する。ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ：メタノール、ＩＰＡ：イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＲＴ：室温、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ：トリエチルアミン、Ｐｄ／Ｃ：活性炭上のパラジウム、
ｅｑ：当量、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｌ：ミリリットル、ｍｉｎ：分、ｂｉｓ＝ｄｉ：二または二重、ＤＳＣ：示差走査熱量計、ＴＧＡ：熱重量分析、ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折、Ｅｘｏ：発熱、Ｅｎｄｏ：吸熱、
ＡＬＬ：急性リンパ性白血病、ＣＬＬ：慢性リンパ球性白血病、ＡＭＬ：急性骨髄性白血病、ＣＭＬ：慢性骨髄性白血病。
【０００５】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、本文書で使用されているように、他に記載されない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を限定されずに含む、直線または分岐部分を有する１〜６個の飽和一価炭化水素ラジカルを含む。
【０００６】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、本文書で使用されているように、他に記載されない限り、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、上記に定義されたように、メトキシ及びエトキシである）を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＫＩまたはＮａｌの存在下の溶媒中で中間体（ＸＩ）を（ＹＩ）に、または中間体（Ｘ２）を（Ｙ２）に縮合させ、中間体（Ｚ）を形成し、脱保護し、それによって、下記の化１の最終化合物（ＡＬ３８１８）を生成することによる、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の新規な合成方法に関する。１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの安定結晶形及び、その塩及び塩の結晶形もまた調製された。
【０００８】
【化１】
2018515482.tif 000003
【０００９】
ここで、ＲはＨ及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの結晶形のＤＳＣグラフである。
【図２】図２は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの結晶形のＴＧＡグラフである。
【図３】図３は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの結晶形のＸＲＰＤグラフである。第三の実施態様による熱装置の概略図である。
【図４】図４は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の酸性塩の結晶形のＤＳＣグラフである。
【図５】図５は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の酸性塩の結晶形のＴＧＡグラフである。
【図６】図６は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の酸性塩の結晶形のＸＲＰＤグラフである。
【図７】図７は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩水和物酸塩の結晶形のＤＳＣグラフである。
【図８】図８は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩水和物酸塩の結晶形のＴＧＡグラフである。
【図９】図９は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩水和物酸塩の結晶形のＸＲＰＤグラフである。
【図１０】図１０は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビスマレイン酸塩の結晶形のＤＳＣグラフである。
【図１１】図１１は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビスマレイン酸塩の結晶形のＴＧＡグラフである。
【図１２】図１２は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビスマレイン酸塩の結晶形のＸＲＰＤグラフである。
【図１３】図１３は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのコハク酸塩の結晶形のＤＳＣグラフである。
【図１４】図１４は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのコハク酸塩の結晶形のＴＧＡグラフである。
【図１５】図１５は１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのコハク酸塩の結晶形のＸＲＰＤグラフである。
【図１６】図１６はヒトの子宮内膜がんＩｓｈｉｋａｗａ異種移植無胸腺マウスへのＡＬ３８１８及びその塩の作用を示している。
【図１７】図１７はヒトの子宮内膜がんＩｓｈｉｋａｗａ異種移植無胸腺マウスへのＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（ＣＢＸ）／Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｌ）と組み合わせたＡＬ３８１８塩の作用を示している。
【図１８】図１８はレーザー誘起ＣＮＶへのＡＬ３８１８の経口投与の作用を示している。
【図１９】図１９はレーザー誘起ＣＮＶへのＡＬ３８１８（０．１５ｍｇ／ｋｇ  体重）及び硝子体内の抗−ＶＥＧＦ抗体の作用を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ＫＩまたはＮａｌの存在下の溶媒で中間体（Ｘ１）を（Ｙ１）に、または溶媒で中間体（Ｘ２）を（Ｙ２）に縮合させ、脱保護されて、化１の最終化合物（ＡＬ３８１８）を生成する中間体（Ｚ）を形成することによる１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の新規な合成方法に関する。
【００１２】
ここで、ＲはＨ及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、好ましくはＨ及び−ＯＭｅから選択される。
【００１３】
本発明は、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの安定結晶形の調製に関する。
【００１４】
本発明は、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの塩または安定結晶塩形の調製に関する。
【００１５】
本発明は、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の酸、ビスマレイン酸及びコハク酸塩、及びそれらの安定結晶塩形または安定結晶遊離塩基に関する。
【００１６】
本発明は、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの安定結晶形を含む医薬組成物及び薬学的に許容できる担体の調製に関する。
【００１７】
本発明は、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの塩または安定結晶塩形を含む医薬組成物及び薬学的に許容できる担体の調製に関する。
【００１８】
本発明は、腫瘍性疾患の治療方法のための１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの安定結晶形または塩または安定結晶塩形に関する。
【００１９】
本発明は、腫瘍性疾患の治療方法のための医薬の製造に使用される１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの安定結晶形または塩または安定結晶塩形に関する。
【００２０】
本発明は、肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭／頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん及び子宮内膜がんから選択される充実性腫瘍；及びＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択される血液がんの治療で、モノセラピーまたは白金ベースの、または、タキサンベースの薬剤から選択される化学療法薬剤と組み合わせる方法のための１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンの安定結晶形または塩または安定結晶塩形に関する。
【００２１】
本発明は、肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭／頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん及び子宮内膜がんから選択される充実性腫瘍；及びＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択される血液がんの治療で、モノセラピーまたは白金を主成分とした、または、タキサンベースの薬剤から選択される化学療法薬剤と組み合わせる方法のための１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の酸、ビス塩酸塩水和物酸、ビスマレイン酸及びコハク酸塩、及びそれらの安定結晶塩形または安定結晶遊離塩基に関する。
【００２２】
本発明は、肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭／頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん及び子宮内膜がんの治療で、モノセラピーまたは白金ベースの、または、タキサンベースの薬剤から選択される化学療法薬剤と組み合わせる方法のための１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の酸、ビス塩酸塩水和物酸、ビスマレイン酸及びコハク酸塩、及びそれらの安定結晶塩形または安定結晶遊離塩基に関する。
【００２３】
本発明は、肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭／頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん及び子宮内膜がんから選択される充実性腫瘍；及びＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択される充実性腫瘍の治療で、ニボルマブ、ペンボロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロッズマブ、ダラツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベックなどのＰＤ−ＩまたはＰＤ−ＬＩ、ＳＬＡＭ７、腫瘍崩壊ウイルス治療、ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ）及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療を中心とした薬剤から選択される免疫療法薬剤と組み合わせる方法のための１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンのビス塩酸塩の酸、ビス塩酸塩水和物酸、ビスマレイン酸及びコハク酸塩、及びそれらの安定結晶塩形または安定結晶遊離塩基に関する。
【００２４】
本発明は、下記の化２のプロセスＡに従って、ＫＩまたはＮａｌの存在下の溶媒で中間体（Ｘ１）を（Ｙ１）に縮合させ、脱保護されて、下記の化２の最終化合物（ＡＬ３８１８）を生成する中間体（Ｚ）を生成することによる、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の新規な合成方法に関する。
【００２５】
【化２】
2018515482.tif 000004
【００２６】
ここで、ＲはＨ及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
【００２７】
最終化合物（ＡＬ３８１８）は、ＲがＨのとき、下記の化３のプロセスＡ１に従って、ＭｅＯＨのようなアルコール溶媒中で、２５〜８０℃で、０．１〜４時間、ＨＣＯＯＮＨ４（ギ酸アンモニウム）及びＰｄ／Ｃで脱保護することによって調製された。（Ｚ−１）は、中間体（Ｘ１）を、アセトンまたはＤＭＦのような溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３と共にＫＩまたはＮａＩの存在下で、６０〜１６０℃の温度で、２〜２４時間、中間体（Ｚ−１）を（Ｙ１−１）と反応させることによって調製された。
【００２８】
【化３】
2018515482.tif 000005
【００２９】
最終化合物（ＡＬ３８１８）は、Ｒが４−ＯＭｅのとき、下記の化４のプロセスＡ２に従って、中間体（Ｚ−２）を、ＤＣＭ中で、０〜３０℃で、１〜２４時間、ＴＦＡで脱保護することによって調製された。（Ｚ−２）は、アセトンまたはＤＭＦのような溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３と共にＫＩまたはＮａＩの存在下で、６０〜１６０℃の温度で、２〜２４時間、中間体（Ｘ１）を、（Ｙ１−２）と反応させることによって調製された。
【００３０】
【化４】
2018515482.tif 000006
【００３１】
本発明は、下記の化５のプロセスＢに従って、溶媒中で中間体（Ｘ２）を（Ｙ２）と反応させて、脱保護させて、中間体Ｚを生成することによる、１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の新規な合成方法に関する。
【００３２】
【化５】
2018515482.tif 000007
【００３３】
ここで、ＲはＨ及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
【００３４】
最終化合物（ＡＬ３８１８）は、ＲがＨのとき、下記の化６のプロセスＢ１に従って、中間体（Ｚ−１）を、ＭｅＯＨのようなアルコール溶媒中で、２５〜８０℃で、０．１〜４時間、ＨＣＯＯＮＨ４（ギ酸アンモニウム）及びＰｄ／Ｃで脱保護することによって調製された。（Ｚ−１）は、ピリジンまたはルチジンのような溶媒中で、６０〜１６０℃の温度で、１〜１２時間、中間体（Ｘ２−１）を（Ｙ２）と反応させることによって調製された。
【００３５】
【化６】
2018515482.tif 000008
【００３６】
最終化合物（ＡＬ３８１８）は、Ｒが４−ＯＭｅのとき、下記の化７のプロセスＢ２に従って、中間体（Ｚ−２）をＤＣＭ中で、０〜３０℃で、１〜２４時間、ＴＦＡで脱保護することによって調製された。（Ｚ−２）は、ピリジンまたはルチジンのような溶媒中で、６０〜１６０℃の温度で、１〜１２時間、中間体（Ｘ２−２）を（Ｙ２）と反応させることによって調製された。
【００３７】
【化７】
2018515482.tif 000009
【００３８】
下記の実施例は、本発明をより明らかにするが、いずれにしても、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３９】
実施例１  
プロセスＡ１、プロセスＡの表示
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の調製方法
ベンジル−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバメート（５０ｇ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３９ｇ）を添加した。結果溶液を水／氷で０〜５℃に冷却し、さらにこの温度で１５分間攪拌した。ＭｓＣｌ（３０ｇ）を、５℃未満の温度を維持して、１．５時間の間添加漏斗を介して滴下添加した。添加終了後、反応混合物を０〜３℃で、３０分間攪拌させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で急冷した。溶液を１５０ｍｌのＤＣＭで二回抽出した。結合したＤＣＭ層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍｌ）で、続いて、塩水によって洗浄した。Ｎａ２ＳＯ３上で乾燥させ、濃縮して、（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）メチルメタンスルフォネート（Ｙ１−１）、ＭＳ：（Ｍ＋１）３００として、オフホワイト色の固体６０ｇを得た。
【００４０】
（Ｙ１−１）（１６ｇ）、Ｘ１［（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリン）、１２ｇ］、Ｋ２ＣＯ３（２１ｇ）及びＫＩ（２１ｇ）の攪拌混合物に、ＤＭＦ（１００ｍｌ）を添加し、反応懸濁液を８０℃で１０時間加熱し、（Ｙ１−１）（１０ｇ）を添加して、連続して８０℃で、１０時間加熱した。次に、反応物を水（１５０ｍｌ）で急冷し、１５０ｍｌＤＣＭで二回抽出した。結合したＤＣＭ層を２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で、続いて、水及び塩水によって洗浄した。Ｎａ２ＳＯ３上で乾燥させ、濃縮し、さらにＥｔＯＨから再結晶させ、ベンジル  １−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート（Ｚ−１）９．５ｇ、Ｍｓ：（Ｍ＋１）５４２として、黄色の固体を得た。
【００４１】
（Ｚ−１）（９．５ｇ）、ＨＣＯＯＮＨ４（４．７ｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、ｗｅｔ５０％、４．７ｇ）の攪拌混合物に、ＭｅＯＨを添加し、反応混合物を４５℃で１．５時間加熱した。次に冷却し、セライトを介して濾過し、さらに蒸発させた。２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍｌ）で二回抽出した。水層を３Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ｐＨ１１−１２に調整し、固体沈殿物を生成した。固体を濾過し、水で洗浄し、無色にし、さらに乾燥吸引した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（２５０ｍｌ、１０／１）に溶解させ、さらに水及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させて、淡黄色の固体の５．５ｇ粗生成物を提供した。さらに粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ、１０／１）に溶解させ、２時間ゆっくり攪拌しながら、石油エーテルで粉砕して、精製をおこなった。沈殿物を濾過し、オーブンで乾燥させ、最終結晶生成物４．４ｇ（ＭＰ：２０３〜２０８℃）を提供し、及び、ＥｔＯＨから再結晶させ、同じ結晶形としてより純粋な最終生成物を得ることができる。ＭＳ：（Ｍ＋１）４０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６０〜０．６３（ｄ，４Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．４２〜２．５１（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．３１〜６．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７〜７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２０〜７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ、１Ｈ），８．４０〜８．４２（ｄ、１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＰ：２０８〜２１０℃；ＤＳＣ融解範囲（Ｅｎｄｏ）：２０７〜２２０℃、ピーク温度は２１６℃。ＴＧＡは約２１０℃（２０５〜２１５℃間）で溶解しない物質として重量損失と共に示す。ＸＲＰＤは、下記の表１のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する１０の特性ピークを備えるパターンを有する。
【００４２】
【表１】
2018515482.tif 000010
【００４３】
ＸＲＰＤは、下記の表２のようにｄ値及び角度で表示される全ての強度％を有する２６の特性ピークを備えるパターンを有する。
【００４４】
【表２】
2018515482.tif 000011
【００４５】
ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＸＲＰＤのグラフは、各々図１、図２及び図３によって示されている。
【００４６】
実施例２
プロセスＡ、プロセスＡ２の表示
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の調製方法
実施例１に記載した（Ｚ−１）の調製手順に従って、４−メトキシベンジル  １−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバメートを使用することによって、同様に調製し、最初に（１−（（４−メトキシベンジロキシ）カルボニルアミノ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｙ１−２）を生成し、次に、４−メトキシベンジル  １−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート（Ｚ−２）、ＭＳ：（Ｍ＋１）５７２を生成した。
【００４７】
０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（Ｚ−２）（１．５ｇ）の攪拌混合物に、約３０分間ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を添加し、ＲＴまで温めた。水層をＤＣＭで二回（１００ｍｌ×２）抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ｐＨ１１〜１２に調整した。混合物をＤＣＭで三回（１００ｍｌ×３）抽出し、さらに塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過した。溶液を蒸発させ、粗最終生成物１．０５ｇを得た。さらに、精製を実行し、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、石油エーテルで粉砕し、オーブンで乾燥させ、同一の結晶形を有する最終純生成物ＡＬ３８１８、０．８ｇを得た。
【００４８】
実施例３
プロセスＡ、プロセスＢ１の表示
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の調製方法
ベンジル  １−（（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロピル−カルバメート（Ｘ２−１）（５ｇ）、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（Ｙ２）及びＤＭＰＡ（４ｇ）の混合物に、１，６−ルチジン（１５ｍｌ）を添加した。混合物を５時間攪拌し、１３５℃に加熱し、冷却して、続いて、２時間ＲＴでゆっくり攪拌しながら、ＩＰＡを添加した。固体を濾過し、さらにＩＰＡで洗浄し、乾燥させて、固体として（Ｚ−１）５．２ｇを得た。それから、実施例１の（Ｚ−１）で記載した脱保護手順によって同様に調製し、同一の結晶形を有する最終化合物ＡＬ３８１８を得た。
【００４９】
実施例４
プロセスＡ、プロセスＢ１の表示
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の調製方法
（Ｚ−２）は、実施例３に記載した手順に従って、４−メトキシベンジル  １−（（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート（Ｘ２−２）及び（Ｙ２）を使用して、動揺に調製された。それから、実施例２に記載した（Ｚ−２）の脱保護手順によって同様に調製し、同一の結晶形を有する最終化合物ＡＬ３８１８を得た。
【００５０】
実施例５
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミン（ＡＬ３８１８）の調製方法
２５ｍｌフラスコに、遊離塩基（ＡＬ３８１８）２５０ｍｇ、１０ｍｌＥｔＯＨ中のジオキサン０．６２５ｍｌ中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ、４ｅｑ）を添加し、反応を３０分間７５℃に加熱し、ＲＴまで冷却し、一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすいだ。オーブンで５０℃で４時間乾燥させ、結晶として、ビス塩酸塩としての白色固体１２６ｍｇが生成し、さらにＥｔＯＨから再結晶させ、同一の結晶形としてより純粋な生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９〜１．２４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ、２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０５〜７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２７〜７．３０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ），８．７０〜８．７３（ｍ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。塩化物イオンクロマトグラフィーは２分子比イオン（１６．１％）を示した。ＤＳＣ融解範囲（Ｅｘｏ）：２４９〜２８０℃、ピーク温度は２６８℃。ＴＧＡは約２３０℃（２２５〜２３５℃間）で重量損失と共に溶解しない物質として示す。ＸＲＰＤは、下記の表３のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する２１の特性ピークまたは全ての強度％を有する２７のピークを備えるパターンを有する。
【００５１】
【表３】
2018515482.tif 000012
【００５２】
ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＸＲＰＤのグラフは、各々図４、図５及び図６によって示されている。
【００５３】
実施例６
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンビス塩酸塩水和物酸性塩及びその結晶の調製
１０ｍｌフラスコに、前記の実施例４からの３８１８−２ＨＣｌ  １４０ｍｇ、Ｈ２Ｏ中の８０％ＭｅＯＨ０．７ｍｌ（×５  塩容量で）を装填した。結果懸濁液を７０℃に加熱して溶液を形成し、ＲＴまで冷却し、さらに一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすいだ。オーブンで５０℃で４時間乾燥させ、結晶ビス塩酸塩水和物塩としてのオフホワイト色の固体１１０ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．７８（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ）。塩化物イオンクロマトグラフィーは２分子比イオン（１７．８％）を示した。ＤＳＣ融解範囲（Ｅｘｏ）：２０７−２６０℃、ピーク温度は２２６℃。ＴＧＡは１２０℃（１２５−１３５℃間）までで２．６８％（〜３％、１水）の重量損失及び約１７０℃（１６５−１７５℃間）でさらなる重量損失を示す。ＸＲＰＤは、下記の表４のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する９の特性ピークまたは全ての強度％を有する１２のピークを備えるパターンを有する。
【００５４】
【表４】
2018515482.tif 000013
【００５５】
ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＸＲＰＤのグラフは、各々図７、図８及び図９によって示されている。
【００５６】
実施例７
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンビスマレイン酸塩及びその結晶の調製
２５ｍｌフラスコに、１．５ｍＬ  ＥｔＯＨ中の遊離塩基（ＡＬ３８１８）５０ｍｇを添加し、反応物を攪拌しながら、７０℃まで加熱した。結果溶液に、固体としてマレイン酸３６ｍｇ（２．５ｅｑ）を添加し、７０℃で０．５時間加熱した。それをＲＴまで冷却し、さらに一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすぎ、さらにオーブンで５０℃で４時間乾燥させ、結晶固体として６８ｍｇが得られ、さらにＥｔＯＨから再結晶させ、二（ビス）マレイン酸塩として同一の結晶形としてより純な生成物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７３（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｔ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）。マレインイオンクロマトグラフィーは２分子比イオン（３７．１％）を示した。ＤＳＣ融解範囲（Ｅｎｄｏ）：１６５−２０２℃、ピーク温度は１８３℃。ＴＧＡは約１６０℃（１５５〜１６５℃間）で重量損失と共に溶解しない物質として示す。ＸＲＰＤは、下記の表５のようにｄ値及び角度で表示される１０％より大きい強度％を有する２２の特徴的なピークまたは全ての強度％を有する３５のピークを備えるパターンを有する。
【００５７】
【表５】
2018515482.tif 000014
【００５８】
ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＸＲＰＤのグラフは、各々図１０、図１１及び図１２によって示されている。
【００５９】
実施例８
１−（（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イロキシ）−６−メトキシキノリン−７−イロキシ）メチル）シクロプロパンアミンコハク酸塩及びその結晶の調製
５０ｍｌフラスコに、４ｍＬ  ＥｔＯＨ中の遊離塩基（ＡＬ３８１８）１００ｍｇを添加し、反応物を攪拌しながら、７０℃まで加熱した。結果溶液に、固体としてコハク酸３６ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を添加し、７５℃で０．５時間加熱した。それをＲＴまで冷却し、さらに一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすぎ、さらにオーブンで５０℃で４時間乾燥させ、結晶固体８４ｍｇが得られ、さらにＥｔＯＨから再結晶させ、同一の結晶形としてより純粋な生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７２（ｓ，４Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，７Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．３３（ｄ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ）。コハクイオンクロマトグラフィーは１分子比イオン（２３．２％）を示した。ＤＳＣ融解範囲（Ｅｎｄｏ）：１７６−２０２℃、ピーク温度は１９８℃。ＴＧＡは約１８０℃（１７５〜１８５℃間）で重量損失と共に溶解しない物質として示す。ＸＲＰＤは、下記の表６のように１０％より大きい強度％を有する１１の特徴的なピークまたは全ての強度％を有する１９のピークを備えるパターンを有する。
【００６０】
【表６】
2018515482.tif 000015
【００６１】
ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＸＲＰＤのグラフは、各々図１３、図１４及び図１５によって示されている。
【００６２】
実施例９
前記の実施例からの化合物を使用して、インビトロで、ＭＴＴ（増殖）分析を実施し、下記の表７の阻止結果を得た。
【００６３】
【表７】
2018515482.tif 000016
【００６４】
実施例１０
本発明者のＡＬ３８１８遊離塩基、その２ＨＣｌ塩、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、下記の腫瘍阻止結果を実施例９によるＭＴＴ分析で予想した。
腎臓、メラノーマ、頭頚部、膀胱、脳のような様々な固体腫瘍細胞株；及び、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫のような血液がんについて、２−１０μＭ±１．７μＭのインビトロ阻止活性が予想される。
【００６５】
実施例１１
子宮内膜Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞株（異種移植片）を使用して、動物抗がん活性インビトロ試験を下記のように実施した。
子宮内膜がんＩｓｈｉｋａｗａの良好に整調した主要組織を３ｍｍ片に切断し、各ヌードマウスの右脇に一つの片で皮下接種した。動物は下記のようにグループ化され、投与された：
１）ＡＬ３８１８−Ｈ１（ビス塩酸塩、２ＨＣｌ）、ＭＷ：４８０、３．５４ｍｇ／ｋｇ
２）ＡＬ３８１８−Ｈ１（ビス塩酸塩水和物酸塩、２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）、ＭＷ：５９８、３．６７ｍｇ／ｋｇ
３）ＡＬ３８１８−Ｓ（コハク酸塩）、ＭＷ：５２５、３．８７ｍｇ／ｋｇ
４）ＡＬ３８１８−Ｍ（マレイン酸塩）、ＭＷ：６３９、４．７１ｍｇ／ｋｇ
５）ＡＬ３８１８−Ｆ（遊離塩基）、ＭＷ：４０７、３ｍｇ／ｋｇ
６）対照
【００６６】
１３日後、腫瘍サイズが１００ｍｍ３以上に達した時、治療が開始された。腫瘍のサイズによって、サイズの大きい、または小さい腫瘍を持つ動物を取り除き、同様な平均腫瘍体積を持つ動物をグループ化した。次に、前記のように、０．５ｍｌ／２０ｇの容量で連続して１４日間毎日、１３日間接種後、動物に経口投与した。大きな直径ａ（ｍｍ）及び小さな直径ｂ（ｍｍ）を週に二回測径器で測定した。腫瘍体積は、式：ＴＶ＝ａｂ２／２によって算出した。相対腫瘍体積は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０として算出し、Ｖ０は治療第一日の腫瘍体積を示し、Ｖｔは各測定日の腫瘍体積を示す。接種後３０日で、動物は処分され、腫瘍を解剖によって取り出した。次に、個々の体重及び主要重量を測定し、下記の式として算出した。腫瘍阻止活性は５０〜９５％の範囲である。結果は、図１６に図示した。
【００６７】
実施例１２
本発明者のＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノまたはビス）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、下記のインビボ腫瘍阻止結果（異種移植片）を実施例１１にしたがって予想した。
【００６８】
肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭／頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん及び子宮内膜がんのような様々な固体腫瘍細胞株；及び、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫のような血液がんについて、５０〜１００％のインビボ腫瘍阻止活性が予想される。
【００６９】
実施例１３
ＡＬ３８１８ビスＨＣｌ塩及びビスマレイン酸塩をまた、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはシスプラチン／パクリタキセルの組み合わせのような白金ベースの、またはタキサンベースの、または両方を使用した化学療法に組み合わせて、テストした。カルボプラチン／パクリタキセルとの組み合わせ実験は、実施例１１の記載と同様に実施された。腫瘍阻止活性は５０〜１００％の範囲である。結果は、図１７に図示した。
【００７０】
実施例１４
本発明者のＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノまたはビス）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、下記のインビボの結合化学療法（白金ベースの、またはタキサンベースの、または両方を使用した化学療法のような標準ケア）の腫瘍阻止結果（異種移植片）を実施例１３にしたがって、特にシスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはシスプラチン／パクリタキセルと共に組み合わせて、予想した。
【００７１】
肺、腎臓、結腸直腸、胃、メラノーマ、頭頚部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、乳、卵巣、子宮頸部がんのような様々な固体腫瘍細胞株；及び、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫のような血液がんについて、５０〜１００％の退行インビボ腫瘍阻止活性が予想される。
【００７２】
実施例１５
本発明者のＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノまたはビス）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、肺、腎臓、結腸直腸、胃、メラノーマ、頭頚部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、乳、卵巣、子宮頸部及び子宮内膜がんのような様々な固体腫瘍細胞株；及び、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫のような血液がんの治療において、下記のインビボの組み合わせ効果（ＰＤ−１またはＰＤ−ＬＩ、ＳＬＡＭ７から選択した免疫療法剤、腫瘍崩壊ウイルス療法、限定されないが、ニボルマブ、ペンボロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロッズマブ、ダラツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベックなどの薬剤を使用するＢｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ）及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に組み合わせて）を予想した。
【００７３】
肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭／頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん及び子宮頸部がんのような様々な固体腫瘍細胞株；及び、ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫のような血液がんについて、５０〜１００％の退行インビボ腫瘍阻止活性が予想される。
【００７４】
実施例１６
レーザー誘起ＣＮＶ（脈絡膜血管新生）のマウスモデル
（１）１０〜１２週齢のＣ５７  ＢＬ／６マウスに対して実験を行った。レーザーＣＮＶは、スポットサイズ５０μｍ、期間１００ｍｓ及びレーザーエネルギー１００ｍＷを使用する細隙灯に取り付けられた５３２ｎｍダイオードレーザーで誘起される。各眼は４つのレーザーによる火傷を受けた。ＡＬ３８１８−Ｈ１のストック溶液は、化合物を水中に２５ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解させることによって作製され、さらに水中に２５０または２５μｇ／ｍｌのどちらかの作業溶液に希釈される。マウスは、レーザー治療の一日前から１０日後まで一日に一回、２．５または０．２５ｍｇ／体重１ｋｇ、体積では体重２０ｇ当たり２００μｌの投薬量で、強制経口投与された。対照群マウスには、化合物を溶解するのに使用する水を強制経口投与する。実験終了までに、マウスは蛍光血管造影を受け、手順によって引き起こされた」出血点及び他の物理的な損傷を排除した。マウスは犠牲にされ、ＦＩＴＣコンジュゲートイソレクチンＢ４及び抗ＩＣＡＭ２抗体と共染色されたＲＰＥ／脈絡膜フラットマウントの免疫染色によってＣＮＶサイズを測定した。対照、０．２５ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇの群について、我々はＲＰＥ／脈絡膜フラットマウントで４３、４４及び４９個の眼を検査した。ＣＮＶサイズはＩｍａｇｅ  Ｊ  ソフトウェアで測定した。本出願人の結果（図１８）では、ＡＬ３８１８を０．２５または２．５ｍｇ／体重１ｋｇで使用して治療したマウスは、レーザー誘起ＣＮＶの平均サイズでほとんど７０％縮小したことが分かった。
【００７５】
（２）ＡＬ３８１８−Ｍ及び抗ＶＥＧＦ抗体間の潜在的な相乗または付加的作用もまた研究した。レーザーによる火傷の後すぐに、マウスをＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ｍＡｂ  ＡＦ５６４）からのモノクローナルＶＥＧＦ中和抗体を１μｇの投薬量で、硝子体内注射によって治療した。本出願人は４つの実験グループ：対照（水で治療）、ＡＬ３８１８−Ｍ、抗ＶＥＧＦ及びＡＬ３８１８−Ｍ＋抗ＶＥＧＦを試験した。対照またはＡＬ３８１８−Ｍ単独群のマウスは同じ２μｌ体積の生理的食塩水の硝子体内注射を受けた。結果（図１９）は、ＡＬ３８１８、０．１５ｍｇ／ｋｇ及び抗ＶＥＧＦ抗体1μｇで治療した眼は、対照群と比較するとレーザーＣＮＶでほとんど３０％の縮小があることを示した（Ｐ＜０．０１、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、ダネット多重比較検定）。
【００７６】
実施例１７
本発明者のＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノまたはビス）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、限定されないが、ＡＭＤ（加齢性黄斑変性症）のような視機能疾患の有効な治療に関するインビボ動物モデルＣＮＶ有効性は、実施例１６によって確かに期待され、すなわち、これらの化合物を、限定されないがラニビズマブまたはアフリベルセプトのような抗ＶＥＧＦ抗体またはＶＥＧＦトラップと組み合わせて、層状治療効果を生むことが同様に実施例１６によって確かに期待される。
【００７７】
実施例１８
従来の水溶性試験を行い、下記の表８の結果を得た。
【００７８】
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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