(57)【要約】  ハロゲン化アザインドール化合物を調製するための方法は、臭素化剤PyBroPを脱水剤BSAと共に利用して、抗ウイルス剤として有用なピペラジンプロドラッグである最終生成物の選択性を高め、収率を向上させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2018500323.tif 000052
を調製するための方法であって、
(a)酸化反応を化合物
【化２】
2018500323.tif 000053
に実施して、化合物
【化３】
2018500323.tif 000054
を産生するステップ、
(b)ステップ(a)で得られた化合物にハロゲン化反応を実施して、化合物
【化４】
2018500323.tif 000055
を得るステップ、及び
(c)ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、上記の式Iの化合物を調製するステップ
[上式で、X1は、H、
【化５】
2018500323.tif 000056
からなる群から選択され、YはBrである]
を含む方法。
【請求項２】
前記酸化反応が、触媒メチルトリオキソレニウム(MTO)及び過酸化水素尿素錯体(UHP)、m-CPBA、Ac2O及びH2O2の混合物、並びに無水フタル酸及びH2O2の混合物からなる群から選択される酸化剤を使用して行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ステップ(a)で得られる化合物
【化６】
2018500323.tif 000057
がNa2SO3水溶液で処理され、続いてK3PO4水溶液が添加される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(a)で得られる化合物
【化７】
2018500323.tif 000058
が、約85%の収率及び>約99%の純度の結晶性固体である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化反応が、PyBroP、並びにトルエン、トリフルオロトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、及びアセトニトリルの群から選択される溶媒を使用して行われる臭素化反応である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化反応が、BSA及び分子篩の群から選択される脱水剤の存在下でPyBroPを使用して行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記脱保護反応が、トルエンをt-アミルアルコールと共に使用して行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
式Iの化合物
【化８】
2018500323.tif 000059
が、約62%から69%までの範囲の収率及び約99面積%より高い純度で得られる、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
式IIの化合物
【化９】
2018500323.tif 000060
を調製するための方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及び溶媒を使用して、酸化反応を化合物
【化１０】
2018500323.tif 000061
に実施して、化合物
【化１１】
2018500323.tif 000062
を産生するステップ、並びに
(b)PyBroP及びBSAを使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【化１２】
2018500323.tif 000063
を得るステップ、並びに
(c)トルエンを溶媒と共に使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、式IIの化合物又はその塩を調製するステップ
を含む方法。
【請求項１０】
式IIIの化合物
【化１３】
2018500323.tif 000064
を作製する方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及びジクロロメタンを使用して、酸化反応を化合物
【化１４】
2018500323.tif 000065
に実施して、化合物
【化１５】
2018500323.tif 000066
を産生するステップ、
(b)PyBroP及びBSAを使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【化１６】
2018500323.tif 000067
を得るステップ、
(c)t-アミルアルコールと共同してトルエンを使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、化合物
【化１７】
2018500323.tif 000068
を得るステップ、
(d)ステップ(c)で得られた化合物を反応させて、化合物
【化１８】
2018500323.tif 000069
を得、続いてそれを化合物
【化１９】
2018500323.tif 000070
と活性化反応で反応させて化合物
【化２０】
2018500323.tif 000071
を生成するステップ、
(e)Cuイオン及びリガンドの存在下でトリアゾリル化合物
【化２１】
2018500323.tif 000072
を添加して、化合物
【化２２】
2018500323.tif 000073
を得るステップであって、
前記リガンドが、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/trans-ジアミノシクロヘキサン、cis-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/ trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-ジアミノエタン、N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノエタン、1,10-フェナンスロリン、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン、5-メチル-1,10-フェナンスロリン、5-クロロ-1,10-フェナントロリン、及び5-ニトロ-1,10-フェナンスロリンからなる群から選択されるステップ、並びに
(f)ステップ(e)で得られた化合物を(tert-BuO)2POOCH2Clと反応させて、化合物
【化２３】
2018500323.tif 000074
を生成するステップ、及びステップ(f)で得られた化合物を酸と反応させて、上記式IIIの化合物を産生するステップ
を含む方法。
【請求項１１】
前記ハロゲン化反応が、BSAの存在下で行われる、請求項6の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、本明細書に参照によりその全体を組み込まれている2014年12月18日出願の米国仮特許出願第62/093,638号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗ウイルスとして有用なHIV付着阻害化合物を取得する際に使用されるハロゲン化アザインドール化合物を調製するための方法に関する。具体的には、本発明は、1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジンとして特定されるピペラジンプロドラッグ化合物、並びにいくつかのその中間体を作製する方法を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の方法によって生成される化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス-1)感染は、依然として主要な医学的問題であり、2011年末に世界中で何千万人もの人々が今なお感染している。HIV及びAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例数は急速に伸びている。例えば、2005年には、およそ500万人の新しい感染が報告され、310万人の人々がAIDSで死亡した。HIV治療の選択肢が進歩を続けているとはいえ、新しい抗レトロウイルス薬及びレジメンの開発は、長期の忍容性への懸念、及び現行の治療法に耐性を有するウイルス株の出現によるアンメットメディカルニーズの、引き続き重要な領域である。これまでに、HIV感染を治療するための認可された治療法は、一般に4つのクラスに分類される。すなわち、(1)逆転写酵素阻害剤、(2)プロテアーゼ阻害剤、(3)インテグラーゼ阻害剤、及び(4)進入阻害剤である。HIV治療のために利用することのできる薬剤の例としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤又は認可された配合錠剤:ジドブジン[又はAZT又はRETROVIR(登録商標)]、ジダノシン[又はVIDEX(登録商標)]、スタブジン[又はZERIT(登録商標)]、ラミブジン[又は3TC又はEPIVIR(登録商標)]、ザルシタビン[又はDDC又はHIVID(登録商標)]、コハク酸アバカビル[又はZIAGEN(登録商標)]、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩[又はVIREAD(登録商標)]、エムトリシタビン[又はFTC又はEMTRIVA(登録商標)]、Combivir(登録商標)(-3TCプラスAZTを含有)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル、ラミブジン、及びジドブジンを含有)、EPZICOM(登録商標)(アバカビル及びラミブジンを含有)、TRUVADA(登録商標)[VIREAD(登録商標)及びEMTRIVA(登録商標)]、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン[又はVIRAMUNE(登録商標)]、デラビルジン[又はRESCRIPTOR(登録商標)]、及びエファビレンツ[又はSUSTIVA(登録商標)]、ATRIPLA(登録商標)[TRUVADA(登録商標)+SUSTIVA(登録商標)]、及びエトラビリン、並びに擬似ペプチド性プロテアーゼ阻害剤又は認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、KALETRA(登録商標)(ロピナビル及びリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル[REYATAZ(登録商標)]、及びチプラナビル[APTIVUS(登録商標)]、並びにインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル[ISENTRESS(登録商標)]など、並びに進入阻害剤、例えばエンフビルチド(T-20)[FUZEON(登録商標)]など、並びにマラビロク[SELZENTRY(登録商標)]が挙げられる。
【０００４】
特異な作用機構を有する強力で経口活性を抗レトロウイルス剤を特定することにより、HIV付着阻害剤、すなわちHIVの表面糖タンパク質gp120に結合して、表面タンパク質gp120と宿主細胞の受容体CD4との間の相互作用を妨げる、新規のサブクラスの抗ウイルス化合物が得られた。即ち、それらは、HIVがヒトのCD4 T細胞に付着するのを防ぎ、HIV生活環の最初の段階のHIVの複製を阻止する。HIV付着阻害剤の特性は、抗ウイルス剤として有用性と有効性を最大化した化合物を得る取り組みにおいて向上してきた。
【０００５】
特に、1つのHIV付着阻害剤化合物が、HIVに対しかなりの能力を今や示した。この化合物は、1-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-エタン-1,2-ジオンとして特定され、本明細書にその全体を組み入れられている米国特許第7,354,924号に説明及び記載されている。この化合物は、下記の式で表される。
【０００６】
【化１】
2018500323.tif 000002
【０００７】
上記の化合物は、1-ベンゾイル-4-[2-[4-メトキシ-7-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]-1,2-ジオキソエチル]-ピペラジンとして公知のプロドラッグの親化合物である。それは、本明細書に参照によりその全体を組み入れられている米国特許第7,745,625号に、説明及び記載されている。この化合物は、下記の式で表される。
【０００８】
【化２】
2018500323.tif 000003
【０００９】
このプロドラッグ化合物を作製するための様々な方法が説明されており、そのようなものとしては、'625文献に詳述されたものが挙げられる。特に、'625文献は、アシル化、アルキル化、及びリン酸化についての様々な方法を含む。別の特許文献の「Methods of Making HIV Attachment Inhibitor Prodrug Compound and Intermediates」と題された米国特許第8,436,168号もまた、ピペラジンプロドラッグ化合物を作製するための様々な手順を詳述している。これらは、化合物
【００１０】
【化３】
2018500323.tif 000004
を出発物質として使用する多段階方法を含み、この物質は、続いて臭素化され次いでニトリル化される。さらに、トリアゾリル部分が化合物に追加された後、さらに、2つのカルボニル基を隔ててピペラジン部分が結合する。さらに別の特許文献である「Methods of Making HIV Attachment Inhibitor Prodrug Compound and Intermediates」と題された米国特許第8,889,869号もまた、ピペラジンプロドラッグ化合物を作製するための手順を詳述している。これは、化合物N-スルホニル化ピロールを出発物質として使用する多段階方法を含み、N-スルホニル化ピロールは、続いてフリーデル-クラフツのアシル化反応、ピクテ-スペングラーの環化、2つの酸化反応に供され、それに続いて臭素化、脱保護及び2回目のフリーデル-クラフツのアシル化が行われる。さらに、ピペラジン部分が2つのカルボニル基のアミド化によって組み入れられるのに続いて、トリアゾリル部分を取り付けるための銅触媒反応が行われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
当技術分野で現在求められているのは、HIVに対して有用なピペラジンプロドラッグ化合物を調製するためにハロゲン化アザインドール化合物を作製する新しい方法である。これらの方法は、経済的であり、ハロゲン化アザインドールを高い収率及び選択性で生成することもできるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第1の実施形態では、本発明は、式Iの化合物
【００１３】
【化４】
2018500323.tif 000005
を調製するための方法であって、
(a)酸化反応を化合物
【００１４】
【化５】
2018500323.tif 000006
に実施して化合物
【００１５】
【化６】
2018500323.tif 000007
を産生するステップ、
(b)ステップ(a)で得られた化合物にハロゲン化反応を実施して、化合物
【００１６】
【化７】
2018500323.tif 000008
を得るステップ、及び
(c)ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、上記の式Iの化合物を調製するステップ
[上式で、X1は、H、
【００１７】
【化８】
2018500323.tif 000009
からなる群から選択され、YはBrである]
を含む方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式IIの化合物
【００１９】
【化９】
2018500323.tif 000010
を調製するための方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及び溶媒を使用して、酸化反応を化合物
【００２０】
【化１０】
2018500323.tif 000011
に実施して、化合物
【００２１】
【化１１】
2018500323.tif 000012
を産生するステップ、並びに
(b)PyBroP及びBSAを使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００２２】
【化１２】
2018500323.tif 000013
を得るステップ、並びに
(c)トルエンを溶媒と共に使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、上記の式IIの化合物又はその塩を調製するステップ
を含む方法を提供する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式IIIの化合物
【００２４】
【化１３】
2018500323.tif 000014
を作製する方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及びジクロロメタンを使用して、酸化反応を化合物
【００２５】
【化１４】
2018500323.tif 000015
に実施して化合物
【００２６】
【化１５】
2018500323.tif 000016
を産生するステップ、
(b)PyBroP及びBSAを使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００２７】
【化１６】
2018500323.tif 000017
を得るステップ、
(c)トルエンをt-アミルアルコールと共に使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、化合物
【００２８】
【化１７】
2018500323.tif 000018
を得るステップ、
(d)ステップ(c)で得られた化合物を反応させて、化合物
【００２９】
【化１８】
2018500323.tif 000019
を得、続いて活性化反応において化合物
【００３０】
【化１９】
2018500323.tif 000020
と反応させて、化合物
【００３１】
【化２０】
2018500323.tif 000021
を生成するステップ、並びに
(e)Cuイオン及びリガンドの存在下でトリアゾリル化合物
【００３２】
【化２１】
2018500323.tif 000022
を添加して、化合物
【００３３】
【化２２】
2018500323.tif 000023
を得るステップであって、
前記リガンドが、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/ trans -ジアミノシクロヘキサン、cis-N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/ trans -N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-ジアミノエタン、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノエタン、1,10-フェナンスロリン、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン、5-メチル-1,10-フェナンスロリン、5-クロロ-1,10-フェナントロリン、及び5-ニトロ-1,10-フェナンスロリンからなる群から選択されるステップ、並びに
(f)ステップ(e)で得られた化合物を(tert-BuO)2POOCH2Clと反応させて、化合物
【００３４】
【化２３】
2018500323.tif 000024
を生成するステップ、並びにステップ(f)で得られた化合物を例えば酸と反応させて、上記の式IIIの化合物を産生するステップ
を含む方法を提供する。
【００３５】
さらに他の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載の方法によって生成される本明細書の式I、II、及びIIIの化合物のそれぞれを対象とする。
【００３６】
本発明は、上述及び以降本明細書に記載される他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
いかなる所与の例示的な実施形態も、1つ以上の追加の例示的な実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。本明細書で使用する時、文脈から明確に異なる指示をしない限り、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、複数の言及を含む。
【００３８】
別途具体的な記載がない限り、多くの試薬は、言及を容易にするために、当技術分野で一般に受け入れられるその文字の略称によって、本明細書に特定されている。
【００３９】
さらに、本願のどこかで別途具体的な記載がない限り、以下の用語を本明細書で使用してもよく、以下の意味を有するものとする。
【００４０】
「アルキル」基とは、直鎖基及び分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、1個から20個の炭素原子を有する(数字的な範囲、例えば、「1個〜20個」を本明細書で述べる時はいつも、それは、基、この場合アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個以下の炭素原子を含有していてもよいということを意味する)。さらに好ましくは、それは、1個から10個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは、それは、1個から4個の炭素原子を有するさらに低いアルキルである。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
【００４１】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される時の用語「C1-6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなど、6個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
【００４２】
「アリール(aryl)」、「アリール(Aryl)」又は「Ar」基は、完全に共役しているパイ電子系を有する、全ての炭素の単環又は融合環の多環(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基を指す。アリール基の例は、限定はないが、フェニル、ナフタレニル、及びアントラセニルである。アリール基は、置換又は非置換であってもよい。
【００４３】
本願で使用される略称は、当業者に周知である。使用される略称のいくつかは、以下の通りである。
PyBroP-ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DIPEA又はヒューニッヒ塩基=ジイソプロピルエチルアミン
K3PO4=リン酸三カリウム
Ph=フェニル
H2O2:過酸化水素
BSA:N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
t-アミルアルコール:2-メチル-2-ブタノール
t-Bu:tert-ブチル
Tris:2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール
【００４４】
第1の態様では、本発明は、式Iの化合物
【００４５】
【化２４】
2018500323.tif 000025
を調製するための方法であって、
(a)酸化反応を化合物
【００４６】
【化２５】
2018500323.tif 000026
に実施して化合物
【００４７】
【化２６】
2018500323.tif 000027
を産生するステップ、
(b)ステップ(a)で得られた化合物にハロゲン化反応を実施して、化合物
【００４８】
【化２７】
2018500323.tif 000028
を得るステップ、及び
(c)ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施して、上記の式Iの化合物を調製するステップ、
[上式で、X1は、H、
【００４９】
【化２８】
2018500323.tif 000029
からなる群から選択され、YはBrである]、
を含む方法を提供する。
【００５０】
第1の態様の第1の実施形態では、酸化反応は、触媒性メチルトリオキソレニウム(MTO)及び過酸化水素尿素錯体(UHP)、m-CPBA、Ac2OとH2O2との混合物、並びに無水フタル酸とH2O2との混合物からなる群から選択される酸化剤を使用して行われる。
【００５１】
第1の態様の第2の実施形態では、第1の態様のステップ(a)で得られた化合物
【００５２】
【化２９】
2018500323.tif 000030
をNa2SO3水溶液で処理し、続いてK3PO4水溶液を添加する。
【００５３】
第1の態様の第3の実施形態では、第1の態様のステップ(a)で得られた化合物
【００５４】
【化３０】
2018500323.tif 000031
は、収率約85%及び純度>約99面積%の結晶性固体である。
【００５５】
第1の態様の第4の実施形態では、ハロゲン化反応は、PyBroP、並びにトルエン、トリフルオロトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、及びアセトニトリルの群から選択される溶媒を使用して行われる臭素化反応である。反応はまた、任意選択で、PyBroP、並びにK3PO4とPh-CF3、N,N,-4-トリメチルアニリンとPh-CF3、及びDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)とトルエンの群から選択される塩基と溶媒との組合せを用いて行ってもよい。他の塩基が、有機塩基及び無機塩基からなる群から選択されてもよく、そのような塩基としては、金属炭酸塩、リン酸塩、及び三級アルキルアミンが挙げられる。
【００５６】
第1の態様の第5の実施形態では、ハロゲン化反応は、BSA又は分子篩などの脱水剤の存在下で行われる臭素化反応である。ハロゲン化ステップにBSAをPyBropと共に利用することが非常に好適である。NaOH及び/又はK3PO4などの強塩基をPyBropと共に使用することに関する以前の開示とは異なり、BSAは塩基ではないため、最終的に思いがけない利点を全体的にもたらした。BSAは、脱水剤として本質的に機能すると共に、また、選択性を高め、最適な変換及び収率をもたらした。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、BSAは、PyBroPの非生産的消費を介して反応が失速するのを防止するようである。
【００５７】
第1の態様の第6の実施形態では、脱保護反応は、トルエンをt-アミルアルコールと共に使用して行われる。
【００５８】
第1の態様の第7の実施形態では、式Iの化合物
【００５９】
【化３１】
2018500323.tif 000032
が約62%から69%までの範囲の収率及び純度>約99%で得られる。
【００６０】
第2の態様では、本発明は、式IIの化合物
【００６１】
【化３２】
2018500323.tif 000033
を調製するための方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及び溶媒を使用して、酸化反応を化合物
【００６２】
【化３３】
2018500323.tif 000034
に実施して化合物
【００６３】
【化３４】
2018500323.tif 000035
を産生するステップ、並びに
(b)PyBroP及びBSAを使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００６４】
【化３５】
2018500323.tif 000036
を得るステップ、並びに
(c)トルエンを溶媒と共に使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、式IIの化合物又はその塩を調製するステップ
を含む方法を提供する。
【００６５】
第3の態様では、本発明は、式IIIの化合物
【００６６】
【化３６】
2018500323.tif 000037
を作製する方法であって、
(a)H2O2、無水フタル酸、及びジクロロメタンを使用して、酸化反応を化合物
【００６７】
【化３７】
2018500323.tif 000038
に実施して化合物
【００６８】
【化３８】
2018500323.tif 000039
を産生するステップ、及び
(b)PyBroP及びBSAを使用して、ステップ(a)で得られた化合物に臭素化反応を実施して、化合物
【００６９】
【化３９】
2018500323.tif 000040
を得るステップ、
(c)トルエンをt-アミルアルコールと共に使用して、ステップ(b)で得られた化合物に脱保護反応を実施し、続いて結晶化して、化合物
【００７０】
【化４０】
2018500323.tif 000041
を得るステップ、
(d)ステップ(c)で得られた化合物を反応させて、化合物
【００７１】
【化４１】
2018500323.tif 000042
を得、続いてそれを化合物
【００７２】
【化４２】
2018500323.tif 000043
と活性化反応で反応させて化合物
【００７３】
【化４３】
2018500323.tif 000044
を生成するステップ、並びに
(e)Cuイオン及びリガンドの存在下でトリアゾリル化合物
【００７４】
【化４４】
2018500323.tif 000045
を添加して、化合物
【００７５】
【化４５】
2018500323.tif 000046
を得るステップであって、
前記リガンドが、1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/trans-ジアミノシクロヘキサン、cis- N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、cis-/trans-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-ジアミノエタン、N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノエタン、1,10-フェナンスロリン、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン、5-メチル-1,10-フェナンスロリン、5-クロロ-1,10-フェナントロリン、及び5-ニトロ-1,10-フェナンスロリンからなる群から選択されるステップ、並びに
(f)ステップ(e)で得られた化合物を(tert-BuO)2POOCH2Clと反応させて、化合物
【００７６】
【化４６】
2018500323.tif 000047
を生成するステップ、及びステップ(f)で得られた化合物を酢酸などの酸と反応させて、上記式IIIの化合物を産生するステップ
を含む方法を提供する。
【００７７】
[実施例]
ここで、本発明を、その範囲を限定することを意図していないある特定の実施形態に関して記載する。それとは逆に、本発明は、特許請求の範囲に含むことができるような全ての代替、改変、及び等価物を包含する。ゆえに、以下の実施例は、具体的な実施形態を含み、本発明の実践の1つを説明することになるが、そうした実施例は、ある特定の実施形態を説明するためであり、手順及び概念的側面の最も有用で、容易に理解される説明と考えられるものを示すために提示されていると理解される。
【００７８】
本発明の化合物は、この節に記載される反応及び手法、並びに、当業者に利用可能でありうる他の合成方法を使用して調製してもよい。反応は、用いる試薬及び物質に適切でありかつ影響を受けている変換に適した溶媒中で、実施される。また、下記に記載される合成方法の記載では、溶媒の選択、反応温度、実験の期間、及び後処理の手順を含む、提案された全ての反応条件が、その反応に標準的な条件となるように選ばれ、それは、当業者によって容易に認識されるはずであると理解されたい。その分子の様々な部分に存在する官能基は、提案されている試薬及び反応に適合しなければならないことは、有機合成の当業者に理解されている。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者に容易に明白なこととなり、その時には代わりの方法が使用されなければならない。
【００７９】
本発明の好適な実施形態では、ハロゲン化アザインドール化合物の合成は、以下の略図-スキームIに従って記載することができる。
【００８０】
【化４７】
2018500323.tif 000048
【００８１】
全ての試薬は、さらに別の精製を行うことなく、受け取った状態で使用された。反応の進行及び最終生成物純度は、表1のHPLC条件を用い、Ascentis Express C18、2.7μm 4.6×150mmカラムを25℃で使用してモニターされた。移動相A:H2O:MeOH(80:20)中0.01M NH4OAc、移動相B:H2O:MeCN:MeOH(5:75:20)中0.01 NH4OAc、1.0 mL/分。勾配:
【００８２】
【表１】
2018500323.tif 000049
【００８３】
7-ブロモ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン塩酸塩一水和物(化合物1d)、CH2Cl2(3724kg)、化合物1a(200kg、1.0当量)及び無水フタル酸(134kg、1.3当量)を8000Lのグラスライニング容器に装入した。結果として得られた混合物を35℃に加熱した。過酸化水素の35%w/w水溶液(80.9kg、1.2当量)を、ポンプを介して2時間にわたって添加した。結果として得られた懸濁液を35〜37℃でさらに2時間撹拌して、次いでサンプリングし、HPLCによって分析して反応の進行を判定した。酸化反応が完了したものと考えられた際に、その混合物を10℃に冷却した。亜硫酸ナトリウム(88kg)の水(1400kg)溶液を制御添加することによって反応を停止して、内部温度を20℃未満のままとなるようにした。結果として得られた二相混合物を20℃で2時間、勢いよく撹拌して、残存していたオキシダントを確実に完全に還元させた。次いで、K3PO4(380kg)の水(1400kg)溶液を、停止させた反応混合物に添加して、二相混合物を20℃で2時間、撹拌した。上部の水性相を捨て、生成物に富んだ有機相を、水(1400kg)で洗浄した。下部の生成物に富んだ有機相を、きれいな8000L反応槽に移した。
【００８４】
トルエン(1740kg)を添加し、ジャケット温度を40℃未満に維持しつつ、バッチを≦0.075MPaで最終体積3000Lに濃縮した。トルエン(1740kg)を添加し、バッチを最終バッチ体積3000Lになるまで濃縮した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(142kg、1.0当量)を添加し、バッチを10℃に冷却した。PyBroP(390kg、1.2当量)を一度にバッチに添加して、生じた混合物を15時間撹拌し、次いでサンプリングして分析した。この間に、反応混合物は、希薄な固体懸濁液から、重質の油相(下部)と清澄な無色の液相(上部)とから構成される二相混合物に変化した。
【００８５】
臭素化反応の完了後、2-メチル-2-ブタノール(1620kg)を添加し、混合物を3000Lまで濃縮した。2回目の2-メチル-2-ブタノール(1620kg)を添加し、3000Lへの蒸留を繰り返した。水酸化ナトリウム(200kg)の水(1000kg)溶液を反応槽へ、内部温度が40℃未満に維持されるような速さで添加した。次いで、生じた混合物を、8000Lステンレス鋼容器に移して75℃で10時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、次いで、相が分裂した後、分離した。水性層を捨てた。上相(生成物に富む)を、水(1000L)、K2HPO4(100kg)の水(1000L)溶液、及び水(1000L)で、順に洗浄した。
【００８６】
ポリッシュフィルター(1μm)を通して有機物の流れを8000Lグラスライニング容器に移して、次いで、最終体積2000Lまで濃縮した(T≦40℃、<0.1MPa)。2-メチル-2-ブタノール(1620kg)を添加し、生じた溶液を減圧下で再度2000Lまで濃縮した。生じた混合物を35℃に加熱し、次いでHCl水溶液(86kg、35w/w%、1.2当量)を2時間にわたって添加した。生じた懸濁液を1時間にわたって20℃に冷却し、次いで2時間撹拌した。生成物を遠心分離によって収集し、トルエン(各436kg)で2回洗浄し、50℃、<0.1MPaで乾燥して、臭素化アザインドール1dを灰白色の固体として124.8kg得た(62.6%補正収率)。
融点:160℃(分解)
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ:12.80(s, 1H), 7.84(s, br, 1H), 7.68(s, 1H), 6.99(s, br, 4H), 6.73(s, br, 1H), 3.97(s, 3H). 13C NMR(125MHz、DMSO-d6)δ:149.8, 133.7, 131.8, 126.8, 115.8, 114.0, 101.0, 56.8. HRMS[M+H;ESI-ORBITRAP]C8H8BrN2Oの計算値(遊離塩基として):226.9820;実測値:226.9813.
【００８７】
それゆえ、上に記載されたハロゲン化アザインドール化合物及び反応は、下記のスキームIIに示されるように、ピペラジンプロドラッグ化合物の生成で使用することができる。また、スキームIIでは、本明細書にその全体を組み入れられている2013年2月6日出願の「Methods for the Preparation of HIV Attachment Inhibitor Piperazine Prodrug Compound」と題されたPCT出願番号PCT/US2013/024880に記載されているスキームを使用して、特に1eを1iに転換してもよい。
【００８８】
フリーデル-クラフツのアシル化とそれに続く加水分解及びアミド化によって、中間体1fを生成した。次いで、銅触媒性ウルマン-ゴールドバーグ-バックワルドのクロスカップリング反応を介して、トリアゾール置換基を組み入れ、1gを形成させた。
【００８９】
【化４８】
2018500323.tif 000050
を使用するリン酸エステル部分の結合とそれに続く加水分解及び結晶化によって、薬剤物質1iを得る。
【００９０】
【化４９】
2018500323.tif 000051
【００９１】
このアプローチは、化学作用の遂行のために重要な以下の利点を与える。すなわち、(a)高エネルギー変異原性のN-オキシドの単離を回避することによって安全性を高め、(b)N-オキシドの調製に無水フタル酸及びH2O2水溶液を使用することによってコストを低減し、(c)ゆっくりとしたH2O2添加を実行し後処理を改変することによって、収率を向上させ、酸化の間の物質収支の変動性を低減させ、(d)臭素化反応の際の反応の失速に対処し、BSAを最適な変換、選択性、及び収率のための添加剤として使用することができることを示し、(e)スルホン酸イソプロピルに関するGTI(遺伝毒性不純物)の懸念、逆抽出の繰り返しの必要性、及び塩酸塩の遅い濾過を排除する。さらに、複素環のN-オキシドの臭素化を作用させるためにPyBroP及びBSAの両方を使用することは、概して高用量の治療剤であるピペラジンプロドラッグ化合物に適用可能となり得る重要な知見を表すことから、本明細書に規定された方法は、製造コスト全体を低減し、そのようなタイプの関連物質へのアクセスを増加させることができる。
【００９２】
本発明が、前述の開示に限定されないこと、及びそれらの必須の属性から逸脱することなく他の特有の形態で具体化することができることが、当業者には明白になろう。そのため、今の開示は、全てについて、限定的ではなく説明的な、前述の開示に対するというよりも添付の特許請求の範囲に対してなされた言及であるものとして考えられることが望ましく、特許請求の範囲の同等性の意味及び範囲の内で生じる全ての変化は、それゆえそれらの中に包含されることを意図するものである。
【国際調査報告】
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2018500323.tif 000076
2018500323.tif 000077