(57)【要約】
2018505216.tif 000177本発明は、Ｃ−３新規なトリテルペノン及びＣ−２８逆アミド誘導体、関連化合物、及びウイルス性疾患、特に、ＨＩＶ媒介性疾患の治療的処置に有用な医薬組成物に関する。
2018505216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018505216.tif 000172
（式中、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
【化２】
2018505216.tif 000173
（ここで、Ｒａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される）であり；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、エポキシド、オキセタン又はアゼチジンを形成し；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、又はＲ５及びＲ６が一緒にオキソを表し；
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され；ここで、前記置換基が、独立して、１つ又は複数のＲｍから選択され；
Ｒｍが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、置換
もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され；
Ｒｂ及びＲｃが、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールから選択され；
「ｎ」が、０、１又は２から選択される整数である）の化合物；
薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる水和物、互変異性体、立体異性体、エステルプロドラッグ、又はそれらの組合せ。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2018505216.tif 000174
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（１Ａ）：
【化４】
2018505216.tif 000175
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び「ｎ」が、請求項１において定義されるのと同じである）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（１Ｂ）：
【化５】
2018505216.tif 000176
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び「ｎ」が、請求項１において定義されるのと同じであり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ−、又は（−ＣＨ２−）ｍから選択され；
「ｍ」が、１、２、３又は４から選択される整数である）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−ベンズアミド−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（３，４−ジクロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（６−アミノニコチンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−
３ａ−（２−メチル−２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−３ａ−（２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−モルホリノベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ
，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−メチルベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（フラン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（フラン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（キノリン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オ
キソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−メチルピコリンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−メチルフラン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−モルホリノニコチンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピリミジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１
１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−アミノチアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンズ
アミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）ベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（６−メチルピコリンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（６−メチルニコチンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−ピバルアミドプロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
ナトリウム（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボキシレート、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（４−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（５−クロロピコリンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，
１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩からなる群から選択される化合物、又は化合物の水和物及びプロドラッグを含め、薬学的に許容できる塩、溶媒和物も考えられる。
【請求項６】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（４−メチルベンズアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（４−メチルベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−
２−オキソ−３ａ−（１−（ピリミジン−２−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（２−モルホリノニコチンアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸からなる群から選択される化合物、又は化合物の水和物及びプロドラッグを含め、薬学的に許容できる塩、溶媒和物も考えられる。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容できる賦形剤が、担体又は希釈剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
それを必要とする被験体におけるウイルスに媒介される疾病、疾患又は症候群を予防、改善又は治療するための方法であって、治療的有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記ウイルスに媒介される疾病、疾患又は症候群が、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、ＡＩＤＳに遺伝的に関連するレトロウイルス感染、呼吸器疾患（成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）、炎症性疾患、又はそれらの組合せである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
それを必要とする被験体におけるＨＩＶを治療する方法であって、治療的有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与する工程を含む方法。
【請求項１２】
それを必要とする被験体におけるウイルスに媒介される疾病、疾患又は症候群を予防、改善又は治療するための方法であって、治療的有効量の前記化合物を含む請求項１１に記載の医薬組成物を前記被験体に投与する工程を含む方法。
【請求項１３】
前記ウイルスに媒介される疾病、疾患又は症候群が、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、ＡＩＤＳに遺伝的に関連するレトロウイルス感染、呼吸器疾患（成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）、炎症性疾患、又はそれらの組合せである、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ−３新規なトリテルペノン及びＣ−２８逆アミド誘導体及び関連化合物、ウイルス性疾患、特に、ＨＩＶ媒介性疾患の治療的処置に有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、２０年間にわたって後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ：Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の原因病原体として確定されている（非特許文献１；非特許文献２）。ＡＩＤＳは、免疫系、特に、ＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊によって特徴付けられる。ＨＩＶは、レトロウイルスであり、ＨＩＶの生活環は、宿主細胞膜へのウイルスの付着から始まり、細胞からの子孫バイロンの放出で終えるいくつかの重要な段階を含む。
【０００３】
シジギウム・クラヴィフォリウム（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ  ｃｌａｖｉｆｏｌｉｕｍ）及びいくつかの他の植物種から単離される天然化合物であるベツリン酸は、抗ＨＩＶ活性を有することが分かった。ベツリン酸の半合成類似体を作製することによって強力な抗ＨＩＶ剤を特定するために、いくつかの研究グループによって化学修飾が行われて、新規な作用機序を有する化合物としてのベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）の発見につながった（非特許文献３；非特許文献４）。さらなる研究により、ベビリマットが、Ｇａｇプロセシングを妨害することによって作用し（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）、ＨＩＶ−１に対する強力な活性を有するファースト・イン・クラスの成熟阻害剤であることが示された。ベビリマットは、第２相臨床試験に進んでおり、臨床において最適血漿濃度にもかかわらず、ベビリマットを投与された全ての患者が着実なウイルス負荷の低下を有するわけではない。非応答者の患者は、応答者と比べて、カプシドＳＰ−１切断部位の近くにより高頻度のベースラインＧａｇ多型を有していたことが報告された（ＨＩＶ  ｇａｇ多型が、ベビリマットに対する治療反応を決定する（非特許文献１０））。
【０００４】
これらの開発に後押しされて、医薬品化学者は、ベツリン酸誘導体及び関連化合物を、それらの治療活性について集中的に研究し始めた。例えば、（特許文献１）には、ベツリン誘導体の医薬組成物が記載され；（特許文献２）には、抗ＨＩＶ剤としての１７−アミノルパン誘導体の調製が記載され；（特許文献３）には、ルパントリテルペノイド誘導体及びその製薬学的用途が記載され；（特許文献４）には、ベツリンのカルボニル誘導体が記載され；（特許文献５）には、ＨＩＶ感染の治療のためのＣ２１−ケトルパン誘導体の調製が記載され；（特許文献６）には、ＨＩＶ−１の治療のためのベツリン誘導体の調製が記載され；（特許文献７）には、ＨＩＶの治療のためのベツリン誘導体の調製が記載され；（特許文献８）には、ＨＩＶの治療に有用なベツリンのプロペノエート誘導体の調製が記載され；（特許文献９）には、ＨＩＶの治療のためのベツリンプロペノエート誘導体の調製が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０９３９４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０８２８１９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１３／１１７１３７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１３／０２０２４５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０８２８１８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１／１００３０８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１３／０９０６６４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１３／０９１１４４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１３／０９０６８３号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９８３年、第２２０巻、ｐ．８６８〜８７１
【非特許文献２】ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、１９８４年、第３１１巻、ｐ．１２９２〜１２９７
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクト（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．）、１９９４年  第５７巻（第２号）、ｐ．２４３〜７
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９６年、第３９巻（第５号）、ｐ．１０１６
【非特許文献５】米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、２００３年、第１００巻（第２３号）、ｐ．１３５５５〜６０
【非特許文献６】アンチミクロビアル・エージェント・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、２００１年、第４５巻（第４号）、ｐ．１２２５〜３０
【非特許文献７】ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）、２００４年、第７８巻（第２号）、ｐ．９２２〜９
【非特許文献８】ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２００５年、第２８０巻（第５１号）、ｐ．４２１４９〜５５
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）、２００６年、第８０巻（第１２号）、ｐ．５７１６〜２２
【非特許文献１０】ＸＶＩＩインターナショナルＨＩＶ薬剤耐性ワークショップ（ＸＶＩＩ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＨＩＶ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｗｏｒｋ  ｓｈｏｐ）、２００８年６月１０〜１４日、シッチェス（Ｓｉｔｇｅｓ）、スペイン
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＡＩＤＳの世界的蔓延レベルの事実を考慮すると、新規な構造及び／又は作用機序を有する新規な化合物を発見することによる、ＨＩＶ感染患者、ＨＩＶによって媒介される病態及び／又は疾患の治療のための新規な有効な薬剤に対する強い持続的な必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（１）
【０００９】
【化１】
2018505216.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
【００１１】
【化２】
2018505216.tif 000004
【００１２】
（ここで、Ｒａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり得る）であり得；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルコキシ又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルであり得；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル又は置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され得、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、エポキシド、オキセタン又はアゼチジンを形成することができ；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され得、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成することができ、又はＲ５及びＲ６が一緒にオキソを表すことができ；
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり得；ここで、置換基が、独立して、１つ又は複数のＲｍから選択され得；
Ｒｍが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり得；
Ｒｂ及びＲｃが、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールから選択され得；
「ｎ」が、０、１又は２から選択される整数であり得る）の化合物；
薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる水和物、互変異性体、立体異性体、エステルプロドラッグ、又はそれらの組合せに関する。
【００１３】
式（１）が、本明細書に記載される属の化学構造から考えられ得る鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びそれらの組合せを含む全ての立体異性体を構造的に包含する
ことが理解されるべきである。
【００１４】
式（１）が、全ての互変異性体を構造的に包含することが理解されるべきである。
エステルプロドラッグを含む、式（１）の化合物のプロドラッグも考えられる。
一実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ１が、
【００１５】
【化３】
2018505216.tif 000005
【００１６】
である）の化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ２が水素である）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ３及びＲ４がメチルである）の化合物が提供される。
【００１７】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する）の化合物が提供される。
【００１８】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、上の前記Ｃ３〜６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである）の化合物が提供される。
【００１９】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ５及びＲ６が水素である）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ５及びＲ６がメチルである）の化合物が提供される。
【００２０】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、上の前記Ｃ３〜６シクロアルキルが、シクロプロピル及びシクロペンチルである）の化合物が提供される。
【００２１】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ５及びＲ６が一緒にオキソを表す）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、置換フェニルであり；ここで、置換基が、クロロ、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン、メチルスルホニル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール、オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チオモルホリン１，１−ジオキシド又は４−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシドである）の化合物が提供される。
【００２２】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、置換ピリジンであり；ここで、置換基が、メチル、アミノ、モルホリン又はクロロである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がピロリジンである）の化合物が提供される。
【００２３】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃで置換され
るピロリジンであり；ここで、Ｒｃが、第三級ブチルである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がピラジンである）の化合物が提供される。
【００２４】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるピラジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるフランである）の化合物が提供される。
【００２５】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、エチルで置換されるピペラジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がキノリンである）の化合物が提供される。
【００２６】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がピペリジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がチオモルホリン１，１−ジオキシドである）の化合物が提供される。
【００２７】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、メチルピリジンで置換される１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである）の化合物が提供される。
【００２８】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、ピラジンで置換される１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、メチル又はアミノで置換されるチアゾールである）の化合物が提供される。
【００２９】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるイミダゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、イソプロピルで置換されるピラゾールである）の化合物が提供される。
【００３０】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるイソオキサゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が、メチルで置換される１，３，４−オキサジアゾールである）の化合物が提供される。
【００３１】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がピリミジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである）の化合物が提供される。
【００３２】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり；ここで、Ｒｂが、メチル又は４−クロロフェニルである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がＮ，Ｎ−ジメチルアミノである）の化合物が提供される。
【００３３】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が第三級ブチルである）の化合物
が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７が第三級ブトキシである）の化合物が提供される。
【００３４】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、Ｒ７がシクロヘキシルである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、「ｎ」が０である）の化合物が提供される。
【００３５】
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、「ｎ」が１である）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１）（式中、「ｎ」が２である）の化合物が提供される。
【００３６】
したがって、本発明の他の一態様は、式（１Ａ）：
【００３７】
【化４】
2018505216.tif 000006
【００３８】
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び「ｎ」が、請求項１において定義されるのと同じである）の化合物；
薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる水和物、互変異性体、立体異性体、エステルプロドラッグ、又はそれらの組合せを提供する。
【００３９】
式（１Ａ）が、本明細書に記載される属の化学構造から考えられ得る鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びそれらの組合せを含む全ての立体異性体を構造的に包含することが理解されるべきである。
【００４０】
式（１Ａ）が、全ての互変異性体を構造的に包含することが理解されるべきである。
エステルプロドラッグを含む、式（１Ａ）の化合物のプロドラッグも考えられる。
一実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ２が水素である）の化合物が提供される。
【００４１】
一実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ５及びＲ６が水素である）の化合物が提供される。
一実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ５及びＲ６がメチルである）の化合物が提供される。
【００４２】
一実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ５及びＲ６が一緒にオキソを表す）の化合
物が提供される。
一実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する）の化合物が提供される。
【００４３】
一実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、上の前記Ｃ３〜６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、置換フェニルであり；ここで、置換基が、クロロ、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン、メチルスルホニル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール、オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チオモルホリン１，１−ジオキシド又は４−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシドである）の化合物が提供される。
【００４４】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、置換ピリジンであり、ここで、置換基が、メチル、アミノ、モルホリン又はクロロである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がピロリジンである）の化合物が提供される。
【００４５】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃで置換されるピロリジンであり；ここで、Ｒｃが、第三級ブチルである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がピラジンである）の化合物が提供される。
【００４６】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるピラジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるフランである）の化合物が提供される。
【００４７】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、エチルで置換されるピペラジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がキノリンである）の化合物が提供される。
【００４８】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がピペリジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がチオモルホリン１，１−ジオキシドである）の化合物が提供される。
【００４９】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、メチルピリジン又はピラジンで置換される１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールである）の化合物が提供される。
【００５０】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、メチル又はアミノで置換されるチアゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるイミダゾールである）の化合物が提供される。
【００５１】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、イソプロピルで置換されるピラゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、メチルで置換されるイソオ
キサゾールである）の化合物が提供される。
【００５２】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が、メチルで置換される１，３，４−オキサジアゾールである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がピリミジンである）の化合物が提供される。
【００５３】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり；ここで、Ｒｂが、メチル又は４−クロロフェニルである）の化合物が提供される。
【００５４】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がＮ，Ｎ−ジメチルアミノである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が第三級ブチルである）の化合物が提供される。
【００５５】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７が第三級ブトキシである）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、Ｒ７がシクロヘキシルである）の化合物が提供される。
【００５６】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、「ｎ」が０である）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、「ｎ」が１である）の化合物が提供される。
【００５７】
さらに別の実施形態によれば、式（１Ａ）（式中、「ｎ」が２である）の化合物が提供される。
したがって、本発明の他の一態様は、式（１Ｂ）：
【００５８】
【化５】
2018505216.tif 000007
【００５９】
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び「ｎ」が、請求項１において定義されるのと同じであり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ−、又は（−ＣＨ２−）ｍから選択され得；
「ｍ」が、１、２、３又は４から選択される整数であり得る）の化合物；
薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる水和物、互変
異性体、立体異性体、エステルプロドラッグ、又はそれらの組合せを提供する。
【００６０】
式（１Ｂ）が、本明細書に記載される属の化学構造から考えられ得る鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びそれらの組合せを含む全ての立体異性体を構造的に包含することが理解されるべきである。
【００６１】
式（１Ｂ）が、全ての互変異性体を構造的に包含することが理解されるべきである。
エステルプロドラッグを含む、式（１Ｂ）の化合物のプロドラッグも考えられる。
一実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、Ｒ２が水素である）の化合物が提供される。
【００６２】
一実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、Ｘが−ＣＨ２−である）の化合物が提供される。
一実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、Ｒ５及びＲ６が一緒にオキソを表す）の化合物が提供される。
【００６３】
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、Ｒ７が、クロロ、メチル又はフルオロで置換されるフェニルである）の化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、Ｒ７が、メチル又はモルホリンで置換されるピリジルである）の化合物が提供される。
【００６４】
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、Ｒ７がピリミジンである）の化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、「ｎ」が１である）の化合物が提供される。
【００６５】
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、「ｍ」が１である）の化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、「ｍ」が２である）の化合物が提供される。
【００６６】
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、「ｍ」が３である）の化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式（１Ｂ）（式中、「ｍ」が４である）の化合物が提供される。
【００６７】
以下は代表的化合物であり、これらは、事実上例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定することは意図されていない（命名は、ケムバイオドロー・ウルトラ（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ）１３．０バージョンから作成した）：
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ
−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−ベンズアミド−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（３，４−ジクロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（６−アミノニコチンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物７）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物８）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物９）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１０）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１２）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１６）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１
１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−３ａ−（２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１７）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−モルホリノベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１８）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物１９）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２０）、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２２）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−メチルベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（フラン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパ
ンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（フラン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２６）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２７）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（キノリン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２８）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−メチルピコリンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物２９）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−メチルフラン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３０）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−モルホリノニコチンアミド）プロパンアミド）−２−オ
キソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピリミジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３２）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物３５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物３６）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３７）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ
，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３８）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物３９）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（４−メチルベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４０）、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４２）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３ａ−（１−（ピリミジン−２−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（２−モルホリノニコチンアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセ
ン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４６）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４７）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４８）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物４９）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（４−メチルベンズアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５０）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボ
ン酸塩酸塩（化合物５２）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−アミノチアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５６）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５７）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）ベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５８）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物５９）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（６−メチルピコリンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６０）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（６−メチルニコチンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−ピバルアミドプロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６、７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６２）、
ナトリウム（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボキシレート（化合物６３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６６）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−
３ａ−（２−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６７）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（４−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６８）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物６９）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（５−クロロピコリンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物７０）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物７１）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物７２）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物７３）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５
ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物７４）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（化合物７５）、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物７６）、又は化合物の水和物及びプロドラッグを含め、薬学的に許容できる塩、溶媒和物も考えられる。
【００６８】
本発明は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤（薬学的に許容できる担体又は希釈剤など）とを含む医薬組成物も提供する。特に、医薬組成物は、治療的有効量の、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む。組成物中に存在する化合物は、薬学的に許容できる賦形剤（担体又は希釈剤など）と関連していてもよく、又は担体によって希釈されてもよく、又はカプセル、小袋、又は他の容器の形態であり得る担体内に封入され得る。
【００６９】
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患の治療に有用である。
本発明は、それを必要とする被験体におけるウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患を治療する方法であって、特に医薬組成物の形態で、該当する感染を引き起こすように、治療有効量で本明細書に記載される１つ又は複数の化合物を被験体に投与することによる方法をさらに提供する。
【００７０】
本明細書に記載される化合物を調製するための方法も本明細書において提供される。
本発明は、それを必要とする被験体におけるＨＩＶに媒介される疾病、疾患又は症候群を予防し；改善又は治療するための方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、ＨＩＶに媒介される疾病、疾患又は症候群が、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群、又は持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状によって特徴付けられる症候群、又はＡＩＤＳに遺伝的に関連するレトロウイルス感染などである方法をさらに提供する。
【００７１】
本発明の化合物の抗ＨＩＶ抑制可能性は、モスマンＴ（Ｍｏｓｓｍａｎ  Ｔ）著、１９８３年１２月、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ）、第６５巻（第１〜２号）、ｐ．５５〜６３及びＳＰＣコール（ＳＰＣ  Ｃｏｌｅ）、キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９８６年、第１７巻、ｐ．２５９〜２６３に記載されているアッセイを用いることなどによる、当該技術分野において公知のいずれか１つ又は複数の方法によって実証され得る。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本発明は、抗ウイルス剤として、特に抗ＨＩＶ化合物として使用され得るＣ−３新規なトリテルペノン及びＣ−２８逆アミド誘導体及び関連化合物ならびにこれらの化合物の合成のための方法を提供する。この誘導体の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマーも、ウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患の治療に使用され得る薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に提供される。
【００７３】
以下の定義が、本明細書において使用される用語に適用される：
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合される、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）である。
【００７４】
「アルコキシ」という用語は、飽和又は不飽和を含み、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に酸素原子を介して結合される、炭素及び水素原子からなる、酸素ラジカルを有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖を指し、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、１−メチルエチルオキシ（イソプロピルオキシ）、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、及び１，１−ジメチルエチルオキシ（ｔ−ブチルオキシ）である。
【００７５】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、飽和又は不飽和を含み、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に酸素原子を介して結合される、炭素原子、水素原子及びアルコキシ基からなる、酸素ラジカルを有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖を指し、例えば、２−（メチルオキシ）エチルオキシ、２−（エチルオキシ）エチルオキシ、２−（ｎ−プロピルオキシ）エチルオキシ、及び３−（イソプロピルオキシ）ブチルオキシである。
【００７６】
「アミン」という用語は、孤立電子対を有する塩基性窒素原子を含有する有機化合物及び官能基を指す。アミンは、１つ又は複数の水素原子が、アルキル又はアリール基などの置換基で置換されたアンモニアの誘導体であり、これらはそれぞれ、アルキルアミン及びアリールアミンと呼ばれてもよく；両方のタイプの置換基が１個の窒素原子に結合されたアミンは、アルキルアリールアミンと呼ばれ得る。重要なアミンは、アミノ酸、トリメチルアミン、及びアニリンを含む。
【００７７】
「アミノ酸」という用語は、アミン基、カルボン酸基、及び各アミノ酸に特有であり、かつ単結合によって分子の残りの部分にアミン基の窒素原子を介して結合される側鎖を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖を指し、例えば、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、又はチロシンである。
【００７８】
「アミノアルキル」という用語は、アルキル基の任意のアミノ誘導体、より具体的にはジメチルアミノを指す。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどの、３〜約１２個の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式環系を示す。多環式シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、パーヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基及びスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イルが挙げられる。
【００７９】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルなどの、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基（上に定義される）を指す。モノハロアルキル基は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２個以上の同じか又は異なるハロゲン原子を有し得る。ハロアルキルの例としては、限定はされないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピルなどが挙げられる。
【００８０】
「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定した３〜１５員環基を指す。本発明の趣旨では、複素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る単環式、二環式又は三環式環系であってもよく、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は、様々な酸化状態へと任意選択的に酸化され得る。さらに、窒素原子は、任意選択的に四級化されてもよく；環基は、部分的に又は完全に飽和され得る（すなわち、複素環式又はヘテロアリール）。このような複素環基の例としては、限定はされないが、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサソリジニル（ｉｓｏｘａｓｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル及び１，４−チアジン−１，１−ジオンが挙げられる。複素環基は、安定した構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合され得る。
【００８１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された複素環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定した構造の形成をもたらす、アルキル基中の任意の炭素原子において主要構造に結合され得る。
【００８２】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を指す。このようなヘテロアリールの例としては、限定はされないが、ピリジル、ピラジニル、フラニル、キノリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、１，３−ジアザ−１Ｈ−インデニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル及びイソインドリニルが挙げられる。ヘテロアリール環基は、安定した構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合され得る。
【００８３】
「置換」は、同じ基又は異なる基による同じ位置又は異なる位置における１〜３つの置換基を指す。特に規定されない限り、本明細書において使用される際の「置換」という用語は、以下の置換基：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置
換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは置換もしくは非置換複素環のいずれか１つ又は任意の組合せによる置換を指す。上記の「置換」基中の置換基は、さらに置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が、「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」であることはない。
【００８４】
「プロドラッグ」という用語は、温血動物、例えばヒトに投与されるとき、化合物（薬剤）に転化される、化合物の誘導体を示す。本発明の化合物の酵素的及び／又は化学的加水分解は、証明された薬剤形態（親カルボン酸薬剤）が放出され、分離された１つ又は複数の部分が非毒性のままであり、又は非毒性代謝産物が生成されるように代謝されるように起こる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基又はエチル基によりエステル化されて、エステルが得られる。エステルが被験体に投与されるとき、エステルは、酵素的に又は非酵素的に、還元的に、酸化的に、又は加水分解的に開裂されて、アニオン性基を露出する。アニオン性基は、開裂されて中間化合物を露出する部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）によりエステル化され得、その後、中間化合物は分解して、活性化合物を生じる。プロドラッグの使用の説明が、Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）及びＷ．ステラ（Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）著、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウム・シリーズ（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）の第１４巻、及び薬剤設計における生物可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）、エドワードＢ．ロシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・ペルガモン・プレス（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年によって提供される。
【００８５】
状態、疾病、疾患又は病態の「治療すること」又は「治療」という用語は、以下のことを含む：
（１）状態、疾病、疾患又は病態に罹患し得るか又は罹患しやすいが、状態、疾病、疾患又は病態の臨床もしくは亜臨床症状をまだ起こしていないか又は示していない被験体において発現する状態、疾病、疾患又は病態の臨床症状の出現を予防するか又は遅延させること；
（２）状態、疾病、疾患又は病態を阻害すること、すなわち、状態、疾病、疾患又は病態又はその少なくとも１つの臨床もしくは亜臨床症状の発現を抑制又は低減すること；又は
（３）状態、疾病、疾患又は病態を緩和すること、すなわち、状態、疾病、疾患又は病態又はその臨床もしくは亜臨床症状の少なくとも１つの軽減を引き起こすこと。
【００８６】
治療を受ける被験体への利益は、統計的に有意であるか又は被験体又は医師に少なくとも認識可能である。
「被験体」という用語は、飼育動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、ネコ及びイヌを含む家庭用ペット）及び非飼育動物（ｎｏｎ−ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（野生動物など）などの、哺乳動物（特にヒト）及び他の動物を含む。
【００８７】
「治療的有効量」という用語は、状態、疾病、疾患又は病態を治療するために被験体に投与されるとき、このような治療を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、状態、疾病、疾患又は病態及びその重症度ならびに治療を受ける被験体の年齢、体重、健康状態及び反応性に応じて変化するであろう。
【００８８】
本発明の化合物は、塩を形成し得る。本発明の一部を形成する薬学的に許容できる塩の非限定的な例は、キラル塩基の有機塩基塩又は無機塩基塩から誘導される塩、天然アミノ酸の塩及び非天然アミノ酸の塩を含む。本発明の特定の化合物は、立体異性体（例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、及びそれらの組合せ）で存在することが可能である。式（１）によって表される全化合物に関して、本発明は、これらの立体異性体及びそれらの混合物に及ぶ。先行技術が特定の立体異性体の合成又は分離を教示する程度まで、本発明の異なる立体異性体は、当該技術分野において公知の方法によって互いに分離されてもよく、又は所与の異性体が、立体特異的合成又は不斉合成によって得られる。本明細書に記載される化合物の互変異性体及び混合物も考えられる。
【００８９】
薬学的に許容できる溶媒和物は、水和物及び結晶化の他の溶媒（アルコールなど）を含む。本発明の化合物は、当該技術分野において公知の方法によって低分子量溶媒とともに溶媒和物を形成し得る。
医薬組成物
本発明において提供される医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤（薬学的に許容できる担体又は希釈剤など）とを含む。特に、考えられる医薬組成物は、被験体におけるウイルス感染を治療するのに十分な量で本明細書に記載される化合物を含む。
【００９０】
考えられる被験体は、例えば、生体細胞及びヒトを含む哺乳動物を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容できる賦形剤（担体又は希釈剤など）と関連していてもよく、又は担体によって希釈されてもよく、又はカプセル、小袋、又は他の容器の形態であり得る担体内に封入され得る。
【００９１】
好適な担体の例としては、限定はされないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンが挙げられる。
【００９２】
担体又は希釈剤は、例えば、単独で又はワックスと混合された、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を含み得る。
医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容できる助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、甘味料、着香剤、着色剤、又は上記のものの任意の組合せも含み得る。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において公知の手順を用いることによる被験体への投与後に、活性成分の速放性、徐放性、又は遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【００９３】
本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、レミントン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２０版、２００３年（リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ））に記載されているように調製され得る。例えば、活性化合物は、担体と混合されるか、又は担体によって希釈されるか、又はアンプル、カプセル、又は小袋の形態であり得る担体内に封入され得る。担体が希釈剤として働くとき、それは、活性化合物用のビヒクル、賦形剤、又は媒体として働く固体、半固体、又は液体材料であり得る。
【００９４】
医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、溶液、懸濁液、注射剤又は局所
適用のための製品であり得る。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出特性を提供するように製剤化され得る。
【００９５】
投与経路は、活性化合物を、適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。好適な投与経路としては、限定はされないが、経口、経鼻、経肺、口腔内、皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デボー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼（点眼剤によるなど）又は局所（局所軟膏によるなど）が挙げられる。経口経路が特に好適である。
【００９６】
固体経口製剤としては、限定はされないが、錠剤、カプセル（軟又は硬ゼラチン）、糖衣錠（粉末又はペレット形態の活性成分を含有する）、トローチ及び舐剤が挙げられる。タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤などを有する錠剤、糖衣錠、又はカプセルが、経口適用に特に好適である。錠剤、糖衣錠、又はカプセル用の例示的な担体としては、ラクトース、トウモロコシでんぷん、及び／又はジャガイモでんぷんが挙げられる。シロップ剤又はエリキシル剤が、甘味料入りのビヒクルが用いられ得る場合に使用され得る。
【００９７】
従来の打錠技術によって調製され得る典型的な錠剤。
液体製剤としては、限定はされないが、シロップ剤、エマルジョン、軟ゼラチン及び水性又は非水性液体懸濁液又は溶液などの滅菌注射液が挙げられる。
【００９８】
非経口適用の場合、特に好適なのは、注射用溶液又は懸濁液、特に、ポリ水酸化ヒマシ油に溶解された活性化合物を含む水溶液である。
スクリーニングの方法
本発明の化合物の抗ウイルスＨＩＶ活性及び細胞毒性は、文献に公表されている方法にしたがって、並行して測定され得る。
【００９９】
化合物の細胞毒性効果は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）染色を用いて、細胞の増殖を測定することによって分析され得る。細胞（５×１０３個の細胞／ウェル）は、化合物の存在下又は非存在下で９６ウェルプレートにおいてインキュベートされる。治療の最後に、２０μｌのＭＴＴ（ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌ）が、各ウェルに加えられ、３７℃でさらに４時間インキュベートされる。紫青色のＭＴＴホルマザン沈殿物が、１０％のＳＤＳ、５％のイソブタノール及び１０ｍｍｏｌ／ｌｉｔのＨＣｌを含有するトリプレックス試薬に溶解される。細胞の増殖及び生存性を反映する、ミトコンドリアの活性が、マイクロタイタープレートにおいて５７０ｎｍで光学密度を測定することによって評価される。
【０１００】
Ｓｕｐ−Ｔ１細胞内のＨＩＶの複製に対する化合物の作用は、ローダ・ラニ（Ｒｏｄａ
Ｒａｎｉ）ら著、２００６（アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）、第４５６巻、１号、２００６年１２月１日、ｐ．７９〜９２）によって公表されている方法によって決定され得る。
【０１０１】
簡潔には、１００％の細胞生存性を有する１×１０６個のＳｕｐ−Ｔ１細胞が、ＲＰＭＩ  １６４０、０．１％のＦＢＳ、４つの１２ウェルプレートにおいて播種される。増加する濃度のＥｐａｐ−１ペプチドが、細胞に加えられ、ｍｌ当たり２ｎｇのｐ２４と同等のウイルスの最終濃度でそれぞれＨＩＶ１  ９３  ＩＮ  １０１に感染される。感染された細胞は、２時間にわたって３７℃及び５％のＣＯ２培養器でインキュベートされる。２時間後、細胞は、１０分間にわたって３５０ｇでペレット化され、上清が、廃棄され、細胞が、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０で保持される。細胞は、増加する濃度のＥｐａｐ−１ペプチドを含む同じ培地中で再懸濁され、９６時間にわたってインキュ
ベートされる。細胞には、２４時間ごとにペプチドが補充される。上清は、９６時間後に収集され、Ｐ２４抗原捕捉アッセイキット（ＳＡＩＣフレデリック（ＳＡＩＣ  Ｆｒｅｄｒｉｃｋ））を用いて分析される。Ｅｐａｐ−１の非存在下での感染は、０％の阻害であると考えられる。アジドチミジン（ＡＺＴ）が陽性対照として投与される。
【０１０２】
ウイルス侵入に対する化合物の作用及び侵入されるウイルスの定量化は、セシリア（Ｃｅｃｉｌｉａ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）第７２巻、ｐ．６９８８、１９９８年、及びアナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３６０巻、２号、２００７年１月１５日、ｐ．３１５〜３１７（ディアバーＳ．ラヴィ（Ｄｙａｖａｒ  Ｓ．Ｒａｖｉ）及びデバシス・ミトラ（Ｄｅｂａｓｈｉｓ  Ｍｉｔｒａ））に公表されている方法にしたがって、ＧＦＰ発現に関して行われ得る。
【０１０３】
簡潔には、細胞が、実験の１日前に２４ウェルプレートのウェルに播種される。細胞は、Ｔａｔレポータでトランスフェクトされる。ウイルス接種材料が、アッセイ培地（ＤＭＥＭ、１０％のＦＣＳ、グルタミン及び抗生物質）において１，０００〜４，０００  ＴＣＩＤ  ５０／ｍｌに調整され、５０μｌのアリコートが、３７℃で１時間にわたって化合物（５０μｌ）の連続希釈によりインキュベートされる。レポーター発現が、適切な時点で定量化され、計算された阻害量は、この前培養混合物中のこれらの作用物質の濃度を指す。
【０１０４】
抗ウイルスＨＩＶ活性をスクリーニングするのに有用な他の関連する参考文献は、以下のとおりである：アヴェレット（Ａｖｅｒｅｔｔ）著、Ｄ．Ｒ．１９８９年。２つの新規な高性能アッセイによる抗ＨＩＶ化合物評価（Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｂｙ  ｔｗｏ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ａｓｓａｙｓ）。ジャーナル・オブ・バイロロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）第２３巻、ｐ．２６３〜２７６；シュワルツＯ．（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｏ．）ら著、１９９８年；抗ＨＩＶ剤の研究のための迅速で簡単な比色試験（Ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｓｉｍｐｌｅ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｒｉｃ  ｔｅｓｔ  ｆｒｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ
ｏｆ  ａｎｔｉ  ＨＩＶ  ａｇｅｎｔｓ）。ＡＩＤＳリサーチ・アンド・ヒューマン・レトロウイルス（ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ）、第４巻（第６号）、ｐ．４４１〜４４７；ダルゲＳ．Ｍ．（Ｄａｌｕｇｅ，Ｓ．Ｍ．）ら著、１９９４年。５−クロロ−２’，３’−デオキシ−３’フルオロウリジン（５−クロロ−２’，３’−ｄｅｏｘｙ−３’ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ）（９３５Ｕ８３）、改良された代謝及び毒物学的特性を有する選択的抗ヒト免疫不全ウイルス剤（ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ
ａｇｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ）；アンチミクロビアル・エージェント・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第３８巻（第７号）、ｐ．１５９０〜１６０３；Ｈ．ミツヤ（Ｈ．Ｍｉｔｓｕｙａ）及びＳ．ボーダー（Ｓ．Ｂｏｒｄｅｒ）著、２，３’−ジデオキシヌクレオシドによるヒトＴリンパ向性ウイルス型リンパ節症関連ウイルス（ＨＬＴＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ）のインビトロ感染性及び細胞変性効果の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎ
ｖｉｔｒｏ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｖｉｒｕｓ（ＨＬＴＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ）ｂｙ  ２，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８３巻、ｐ．１９１１〜１５、１９８６年；ペニントン（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ）ら著、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９９０年；ミークＴ．Ｄ（Ｍｅｅｋ  Ｔ．Ｄ）ら著、合成ペプチド類似体による感
染したＴリンパ球におけるＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ
ＨＩＶ−１  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｔ−ｌｉｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｂｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３４３巻、ｐ．９０、１９９０年；ワイスロウ（Ｗｅｉｓｌｏｗ）ら著、ジャーナル・オブ・ナチュラル・キャンサー・インステイチュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、第８１巻、ｐ．５７７〜５８６、１９８９年；Ｔ．ミモト（Ｔ．Ｍｉｍｏｔｏ）ら著、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第４２巻、ｐ．１７８９〜１８０２、１９９９年；ウックン（Ｕｃｋｕｎ）ら著、１９９８年、アンチミクロビアル・エージェント・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第４２巻、ｐ．３８３；Ｐ２４抗原アッセイについては、エリス（Ｅｒｉｃｅ）ら著、１９９３年、アンチミクロビアル・エージェント・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第３７巻、ｐ．３８５〜３８３；コヤナギ（Ｋｏｙａｎａｇｉ）ら著、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）、第３６巻、ｐ．４４５〜４５１、１９８５年；バルザニ（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ）ら著、ＡＩＤＳ、１９９１年、第５巻、ｐ．２１〜２８；コナー（Ｃｏｎｎｏｒ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、１９９６年、第７０巻、ｐ．５３０６〜５３１１；ポピック（Ｐｏｐｉｋ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、２００２年、第７６巻、ｐ．４７０９〜４７２２；ハリントン（Ｈａｒｒｉｇｔｏｎ）ら著、ジャーナル・オブ・バイロロジー・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ
Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０００年、第８８巻、ｐ．１１１〜１１５；ルース（Ｒｏｏｓ）ら著、バイロロジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、２０００年、第２７３巻、ｐ．３０７〜３１５；フェデュークＮ．Ｖ．（Ｆｅｄｙｕｋ  Ｎ．Ｖ．）ら著；プロブレムズ・オブ・バイロロジー（Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、１９９２年、（３）Ｐ１３５；モスマンＴ（Ｍｏｓｍａｎｎ  Ｔ）著、１９８３年１２月、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ）、第６５巻（第１〜２号）、ｐ．５５〜６３；ＳＰＣコール（ＳＰＣ  Ｃｏｌｅ）、キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９８６年、第１７巻、ｐ．２５９〜２６３、抗ウイルス方法及びプロトコル（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）（Ｄキンチントン（Ｄ  Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ）及びＲ．Ｆ．シナジ（Ｒ．Ｆ．Ｓｃｈｉｎａｚｉ）編）ヒューマナ・プレス・インコーポレイテッド（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．）、２０００年、ＨＩＶプロトコル（ＨＩＶ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）（Ｎ．Ｌ．マイケル（Ｎ．Ｌ．Ｍｉｃｈａｅｌ）及びＪ．Ｈ．キム（Ｊ．Ｈ．Ｋｉｍ）編）ヒューマナ・プレス・インコーポレイテッド（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ）、１９９９年、ＨＩＶラボラトリーズからのＤＡＩＤＳバイロロジー・マニュアル（ＤＡＩＤＳ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ｍａｎｕａｌ  ｆｒｏｍ  ＨＩＶ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＮＩＨ出版（Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＮＩＨ）−９７〜３８３８、１９９７年、４．ＨＩＶ−１  ｐ２４抗原捕捉アッセイ（ＨＩＶ−１  ｐ２４  ａｎｔｉｇｅｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｓｓａｙ）、組織培養培地におけるヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）ｐ２４の検出のための酵素免疫測定法（ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １（ＨＩＶ−１）ｐ２４  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ
ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｅｄｉａ）−アドバンスト・バイオサイエンス・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｉｏ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ）のキット手順（ｋｉｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）。
治療の方法
本発明は、ウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患の治療に有用な化合物及びその医薬製剤を提供する。治療効果及び抗ウイルス性との関連性が示される。
例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第０１／／０７６４６号パンフレット、国際公開第０１／６５９５７号パンフレット、又は国際公開第０３／０３７９０８号パンフレット；米国特許第４，５９８，０９５号明細書又は米国特許出願公開第２００２／００６８７５７号明細書；ＥＰ公開番号欧州特許第０９８９８６２号明細書又は欧州特許第０７２４６５０号明細書；バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１６巻、（６）、ｐ．１７１２〜１７１５、２００６年；及びこれらの文献に引用される参考文献、これらは全て、記載される目的のために全体が参照により本明細書に援用される。
【０１０５】
本発明は、治療的有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を被験体に投与することによって、それを必要とする被験体におけるウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患を治療する方法をさらに提供する。
【０１０６】
ウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患は、限定はされないが、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、ＨＩＶに遺伝的に関連するレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、呼吸器疾患（成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ：ａｄｕｌｔ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を含む）、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片拒絶（限定はされないが、特に、腎臓及び肺同種移植片）、子宮内膜症、１型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺疾患、慢性心不全及び細菌感染（限定はされないが、特に、結核）を含むものと考えられる。
【０１０７】
本発明の化合物は、利用可能な薬剤と好適に組み合わせて使用するとき、上記の疾病の予防又は治療において相加作用以上の有利な効果を得ることができる。また、投与用量は、いずれかの薬剤単独での投与と比較して減少され得、又は抗ウイルス剤以外の同時投与される薬剤の副作用が、回避又は減少され得る。
調製の方法
本明細書に記載される化合物は、当該技術分野において公知の技術によって調製され得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、スキーム１に示される反応順序にしたがって調製され得る。さらに、以下のスキームにおいて、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤などが記載されている場合、当該技術分野において公知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤なども使用されてもよく、したがって、本発明の範囲内に含まれることが理解される。当該技術分野において公知であるように使用され得る反応条件、例えば、反応の温度及び／又は持続時間の変動も、本発明の範囲内にある。これらのスキーム中の化合物の全ての立体異性体も、特に規定されない限り、本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
本発明の化合物は、天然のベツリン酸又はベツリナールから合成され得る。類似体を合成するのに必要な重要な中間体が、市販されているか、又は文献に公表されている方法によって調製され得る。例えば、本発明における重要な中間体は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０１０年、第７５巻、ｐ．１２８５〜１２８８；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０００年、第６５巻、ｐ．３９３４〜３９４０；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、２００８年、第１９巻、ｐ．３０２〜３０８；又はテトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、２００３年、第１４巻、ｐ．２１７〜２２３に公表されている手順を修正することによって調製した。
【０１０９】
【化６】
2018505216.tif 000008
【０１１０】
式１（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、上に定義されるのと同じである）の化合物は、スキーム１に記載されているように調製され得る。式（ｉ）のＣ−３及びＣ−２８ジアルコール化合物は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）などの触媒の添加を伴うか又は伴わずに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ピリジンなどの塩基の存在下で、無水物、酸ハロゲン化物、混合無水物などの好適なアセテート形成試薬と反応されて、式（ｉｉ）（Ｐ１及びＰ２が、アセチル、ベンジルなどの保護基である）のＣ−３及びＣ−２８保護アルコール化合物が得られる。末端二重結合を有する式（ｉｉ）のＣ−３及びＣ−２８保護アルコール化合物は、トルエン、ベンゼン、キシレンなどのような溶媒中で、酢酸（ＡｃＯＨ）、酢酸（ＡｃＯＨ）及び無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）中の臭化水素（ＨＢｒ）の存在下で、式（ｉｉｉ）のＥ環化合物に移動され得る。式（ｉｉｉ）のＥ環化合物は、トルエン、ベンゼンなどのような溶媒中で、二クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）の存在
下で、転化されて、式（ｉｖ）のエノン化合物が得られる。式（ｉｖ）のエノンＣ−２８化合物は、トルエン：エタノール（ＥｔＯＨ）（１：１）などの溶媒の組合せ中で、又は２−プロパノールなどのような溶媒中のアルミニウムイソプロポキシド（Ａｌ（ｉ−Ｐｒｏ）３）のような試薬とともに、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの存在下で、脱保護されて、式（ｖ）のＣ−２８アルコール化合物が得られる。式（ｖ）のＣ−２８アルコール化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ：ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ：ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ：Ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）又はスワーン酸化条件の存在下で、転化されて、式（ｖｉ）のＣ−２８アルデヒド化合物が得られる。式（ｖｉ）のＣ−２８アルデヒド化合物は、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水（Ｈ２Ｏ）などの溶媒の組合せ中で、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）などの緩衝液試薬の存在下で、２−メチル−２−ブテンなどの捕捉剤の存在下で、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）などの酸化剤の存在下で、転化されて、式（ｖｉｉ）のＣ−２８酸化合物が得られる。式（ｖ）のＣ−２８アルコール化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水（Ｈ２Ｏ）のような溶媒の組合せ中で、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）などの緩衝液試薬及びＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下で、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  １−ｏｘｙｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）などの酸化剤の存在下で、ワンポッド方法で、式（ｖｉｉ）のＣ−２８酸化合物へと転化され得る。式（ｖｉｉ）のＣ−２８酸化合物は、４−メトキシベンジルアルコール（ＰＭＢＯＨ：４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）などのアルコールの存在下で、１，２−ＤＣＥ、ＴＨＦ又はトルエンなどの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ：ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）又はクロロギ酸エチル及びアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）のような試薬を用いることによって、式（ｖｉｉｉ）のＣ−２８カルバメート化合物へと転化され得る。式（ｖｉｉｉ）のＣ−２８カルバメート化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンなどの酸性媒体の存在下で、開裂されて、式（ｉｘ）のアミン化合物が得られる。式（ｉｘ）のＣ−２８アミン化合物は、１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ：Ｏ−（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ：１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ：１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏ  ｔｒｉａｚｏｌｅ）などのカップリング試薬の存在下で、式（ｘ）の酸化合物と反応されて、式（ｘｉ）のＣ−２８アミド化合物が得られる。式（ｘｉ）のＣ−３保護アルコール化合物は、メタノール（ＭｅＯＨ）：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：水（Ｈ２Ｏ）（４：２：１）（又は）１，４−ジオキサン：水（Ｈ２Ｏ）（４：１）などの溶媒中で、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの無機塩基の存在下で、脱保護されて、
式（ｘｉｉ）のＣ−３アルコール化合物が得られる。式（ｘｉｉ）のＣ−３アルコール化合物は、以下のような異なる方法で、式（ｘｉｉｉ）の酸化合物と反応されて、式（ｘｉｖ）のＣ−３エステル化合物が得られる。
【０１１１】
（ａ）１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で、２，４，６−トリクロロベンジルクロリドなどのカップリング試薬の存在下での酸及びアルコールカップリング。
【０１１２】
（ｂ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下での酸アルコールカップリング。
【０１１３】
式（ｘｉｖ）のＣ−２８置換Ｎ−保護化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はＨＣｌ／１，４−ジオキサンなどの脱保護剤の存在下で、脱保護されて、式（ｘｖ）のＣ−２８置換アミン化合物が得られる。式（ｘｖ）のＣ−２８置換アミン化合物は、以下のような異なる方法で、式（ｘｖｉ）の化合物と反応されて、式（ｘｖｉｉ）のＣ−３エステル化合物が形成され得る。
【０１１４】
ａ）１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などのカップリング試薬の存在下での酸及びアミンカップリング。
【０１１５】
ｂ）１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）などの溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ：ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）又は水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）などの還元剤の存在下でのアミン及びアルデヒドの還元的アミノ化。
【０１１６】
ｃ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下での酸塩化物及びアミンカップリング。
【０１１７】
ｄ）メタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）などの還元剤の存在下でのアミン及び亜硫酸ナトリウム付加物カップリング。
【０１１８】
ｅ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下でのアミン及びイソシアナトカップリング。
【０１１９】
式（ｘｖｉｉ）のエステル化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：メタノール（ＭｅＯＨ）（１：１）などの溶媒の組合せ中で、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）又は水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの無機塩基の水溶液の存在下で、加水分解されて、式１の酸化合物が得られる。
【０１２０】
本明細書全体において使用される略語は、それらの特定の意味を有し、本明細書において以下にまとめられ得る：ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；℃（セ氏温度）；δ（デルタ）；ｐｐｍ（百万分率）；％（パーセンテージ）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ）；ｄ（二重項）；ｄｄ（二重項の二重項）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ又はｇｒ（グラム）；Ｈ又はＨ２（水素）；ＨＣｌ（塩酸）；ｈ又はｈｒ．（時間）；ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｍ（モル）；ｍｌ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍ（多重項）；ｍｍ（ミリメートル）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル）；ｍｉｎ（分）；ｍＭ（ミリモル）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎ２（窒素）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｓ（一重項）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｅｒｔ（第３級）、ＴＦＡ／ＣＦ３ＣＯＯＨ（トリフルオロ酢酸）；ｔ（三重項）；ＩＣ（阻止濃度）、ｎＭ（ナノモル）；ｐＨ（水素イオン濃度指数）；（Ｂｏｃ）２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）；ｅｑ（当量）；Ｌｔｒ又はＬ（リットル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；Ｊ（結合定数）；ＪＡＢ（結合定数）；ＮａＨ２ＰＯ４（リン酸二水素ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ３（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）；ＡＢｑ（ＡＢ四重項）；Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；ＣｕＩ（ヨウ化銅（Ｉ））；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＨＢｒ（臭化水素）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；１，２−ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｂｒｓ（幅広の一重項）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）及びＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）。
実験
本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、実施例は、本開示の範囲に対して限定を課すものと決して解釈されるべきではなく、あくまでも例示的なものであることが意図される。逆に、本明細書の説明を読んだ後、本発明の趣旨から逸脱せずに当業者に示唆され得る、本発明の様々な他の実施形態、変更、及び均等物が用いられ得ることが明らかに理解されるべきである。したがって、当業者は、実験及び実施例が、以下の実施例、置換基、試薬、又は条件を様々に変更することによって、開示されるようにいかにさらに実施され得るかを理解するであろう。
中間体
中間体１：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの調製：
【０１２１】
【化７】
2018505216.tif 000009
【０１２２】
工程１：（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−アセトキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）メチルアセテートの合成：
【０１２３】
【化８】
2018505216.tif 000010
【０１２４】
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（４００ｇ、０．９０４ｍｏｌ、１．０当量）と、無水酢酸（３．４リットル）との混合物は、１４０℃で約３時間加熱した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は０℃に冷却し、固体はろ過し、水（２リットル）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（４００ｇ、収率：８４％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．６８（ｄ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．８８−０．７５（ｍ，１０Ｈ）。
工程２：（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−アセトキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８、８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）メチルアセテートの合成：
【０１２５】
【化９】
2018505216.tif 000011
【０１２６】
酢酸（８００ｍｌ、３３％）中のＨＢｒは、１０５℃で予め加熱された、トルエン（８００ｍｌ）、Ａｃ２Ｏ（８００ｍｌ）及び酢酸（８００ｍｌ）中の（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−アセトキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）メチルアセテート（工程１、４００ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に加えた。反応混合物は撹拌し、約１．５時間にわたってこの温度で加熱した。冷却した後、酢酸ナトリウム（４８０ｇ）を加え、得られた反応混合物は、蒸発乾固させた。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍｌ）に取り込み、有機相は、水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、９５％のエタノール及びＣＨ２Ｃｌ２上で再結晶化させたところ、所望の生成物（２５６ｇ、収率：６４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．４３−１．０８（ｍ，８Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０２−０．８８（ｍ，１２Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）及び０．７８（ｍ，１Ｈ）。
工程３：（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−アセトキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８、８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）メチルアセテートの合成：
【０１２７】
【化１０】
2018505216.tif 000012
【０１２８】
トルエン（１２８０ｍｌ）中の（（３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−アセトキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ
］クリセン−３ａ−イル）メチルアセテート（工程２、１００ｇ、０．１９０ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（８８．９６ｇ、１．０８ｍｏｌ、５．７当量）、二クロム酸ナトリウム二水和物（６７．９ｇ、０．２２８ｍｏｌ、１．２当量）、Ａｃ２Ｏ（４１４ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１７００ｍｌ）を加え、６０℃で約１４時間加熱した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。冷却した後、反応混合物は水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機相は、炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×５００ｍｌ）及び塩水（２×２００ｍｌ）溶液で連続して洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣はメタノールで研和し、形成された沈殿物はろ過によって収集し、それを減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（８１ｇ、収率：７９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．２８（ｍ，８Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ，９Ｈ）、１．０９−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）及び０．７７−０．７５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６３．４（Ｍ＋Ｎａ）＋工程４：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１２９】
【化１１】
2018505216.tif 000013
【０１３０】
エタノール（２Ｌ）：トルエン（２Ｌ）中の（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−アセトキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）メチルアセテート（工程３、７０ｇ、０．１２９ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（８．７２ｇ、０．１５５ｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で約２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和して、ｐＨを７．０に調整し、蒸発乾固させた。得られた残渣は水（２００ｍｌ）及び少量のアセトン（２０ｍｌ）に取り込んだ。形成された沈殿物は、ろ過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（５１ｇ、収率：７９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ
４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ
）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．６５（ｍ，８Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ，８Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ，７Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１２−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−ホルミル−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８、８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１３１】
【化１２】
2018505216.tif 000014
【０１３２】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程４、５２．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（６７．５ｇ、０．３１３ｍｏｌ、３．０当量）及びシリカゲル（１００〜２００メッシュ）（６７．５ｇ）を加えた。反応混合物は室温で約１時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わされた有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、粗生成物が得られ、それをエタノールで研和し、固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（４１．４ｇ、収率：８０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ９．３１（ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．１８（ｍ，１５Ｈ）、１．１２−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９８−０．７５（ｍ，１２Ｈ）。
工程６：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−アセトキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８、８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸の合成：
【０１３３】
【化１３】
2018505216.tif 000015
【０１３４】
ｔ−ブタノール（３３０ｍｌ）、ＴＨＦ（５００ｍｌ）及び２−メチル２−ブテン（６０ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−ホルミル−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程５、３３．０ｇ、６６．４６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、３８５ｍｌの水中のＮａＣｌＯ２（７１．８６ｇ、７９７．５８ｍｍｏｌ、１２．０当量）の溶液、続いて、３９０ｍｌの水（３９０ｍｌ）中のＮａＨ２ＰＯ４（７９．７５ｇ、６６４．６５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を１５分間にわたってゆっくりと加えた。０℃で約１０分間撹拌した後、反応混合物は、室温に温め、約１時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣はｎ−ヘキサンで研和し、形成された固体は、ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（３３．１ｇ、収率：９７．３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．５１−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５．４２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程７：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−３ａ−（（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０、１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１３５】
【化１４】
2018505216.tif 000016
【０１３６】
１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−アセトキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸（工程６、３３．０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２２．４３ｍｌ、１６１．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いて、ジフェニルホスホン酸アジド（１８．０ｍｌ、８３．７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、溶液は、約１００分間にわたって加熱還流させた。その後、それは、ＴＬＣによってイソシアネートに完全に転化し、ｐ−メトキシベンジルアルコール（９．９ｍｌ、８３．７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、還流を約４時間続けた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（３８．０ｇ、収率：９１．１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．０（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．５８−１．３０（ｍ，７Ｈ）、１．２８−１．１２（ｍ，８Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．８５−０．７８（ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７０．５１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程８：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１３７】
【化１５】
2018505216.tif 000017
【０１３８】
０℃でＤＣＭ（３２０ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−３ａ−（（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程７、３８．０ｇ、５８．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８０ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、水（１００ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８．０に調整し、ＤＣＭ（３×６００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（２６．０ｇ、収率：９１．８７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．５０（ｍ，７Ｈ）、１．４６−１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．２６−１．０（ｍ，１１Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）。
工程９：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の合成：
【０１３９】
【化１６】
2018505216.tif 000018
【０１４０】
方法１：０℃で１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン酸（３０ｇ、２９０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９５．１３ｇ、４３６．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整し、次にＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、約３０分間にわたって室温でｎ−ヘキサン（３００ｍｌ）とともに撹拌した。得られた固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（３８．０ｇ、収率：６４．４％）が白色の固体として得られた。  方法２：１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の２−カルボキシプロパン−２−アミニウムクロリド（１５．０ｇ、１４５．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（７５ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７．６２ｇ、２１８．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応
混合物はＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄して、不純物は除去し、次に、水性部分は、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ−２〜３）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣は、溶離剤として３０％のＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンを用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物（１５．０ｇ、収率：５０．７４％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：ｄ  １２．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ質量：２２６．０６［Ｍ＋Ｎａ］＋。工程１０：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１４１】
【化１７】
2018505216.tif 000019
【０１４２】
方法１：１，２−ＤＣＥ（２００ｍｌ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（工程９、４．５３９ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０．６２ｇ、２７．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１９．３ｍｌ、１１１．７９ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０、１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程８、９．０ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、同じ温度で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、水（９０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１３５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、０．５ＮのＨＣｌ（９０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）及び塩水（４５ｍｌ）溶液で洗浄した。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜２％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１１．０ｇ、収率：８８．７％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．１９（ｍ，７Ｈ）、１．１８−１．
１３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８５６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４３】
方法２：ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（工程９、７．５６ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９．２４ｇ  ４８．３ｍｍｏｌ  １．５当量）、続いて、ＤＭＡＰ（１１．８ｇ  ９６．７７ｍｍｏｌ  ３当量）を０℃で加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０、１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程８、１５．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で約４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は氷水（４５０ｍｌ）で希釈し、白色の固体が得られた。固体はろ過し、ＤＣＭに溶解させ、水及び塩水溶液で洗浄した。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１７．５ｇ、収率：８０％）がオフホワイトの固体として得られた。
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成：
【０１４４】
【化１８】
2018505216.tif 000020
【０１４５】
０℃でＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５５ｍｌ）及び水（２８ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程１０、１１．０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６．５８２ｇ、１６４．５７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物は、氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１６５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１６５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１１０ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ
て、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１０．０ｇ、収率：９６．９２％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７５−０．６８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４９．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程１２：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０１４６】
【化１９】
2018505216.tif 000021
【０１４７】
方法１：窒素雰囲気下で、０℃でＤＣＭ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（工程１１、１０．０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．１２ｍｌ、７９．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＭＡＰ（０．９６９ｇ、７．９７５ｍｍｏｌ、０．５当量）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１１／００７２３０  Ａ２号パンフレットに記載されているように調製される、６．２７ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４．９８ｍｌ、３１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物は、氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１０．０ｇ、収率：７１．９％）がオフホワ
イトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３０−１．１７（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１１−１．０（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
方法２：窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１１／００７２３０  Ａ２号パンフレットに記載されているように調製される、０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．９９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（０．５２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ  ７．７８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（工程１１、２．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過した。固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水、塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、１００〜２００シリカゲルを用いることによって、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、生成物は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで、オフホワイトの固体として溶離した（１．５ｇ、収率：６５．２１％）。工程１３：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０、１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１２、１０．０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８．０に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメ
タン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（８．０ｇ、収率：９０．４％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，１２Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０９−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの調製：
【０１４９】
【化２０】
2018505216.tif 000022
【０１５０】
工程１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸２，４，６−トリクロロ安息香酸無水物の合成：
【０１５１】
【化２１】
2018505216.tif 000023
【０１５２】
窒素雰囲気下で、０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１４／１０５９２６  Ａ１号パンフレットに記載されているように調製される、１．０ｇ、３．８１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５９ｍｌ、１１．４３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロ
リド（０．７１ｍｌ、４．５７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物は、室温で約４時間撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１．８ｇ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。工程２：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０１５３】
【化２２】
2018505216.tif 000024
【０１５４】
窒素雰囲気下で、０℃でトルエン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１−工程１１、１．５ｇ、２．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トルエン（１５ｍｌ）に溶解されたＤＭＡＰ（０．７３０ｇ、５．９８１ｍｍｏｌ、２．５当量）及び（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸２，４，６−トリクロロ安息香酸無水物（工程１、１．６８５ｇ、３．５８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌させ、次に、一晩、加熱還流させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（２０ｍｌ）、塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１．０ｇ、収率：４８．０７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１５、５．１０（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０−２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，７Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．０８−１．０（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．９０（ｍ，９Ｈ）、０．８７−０．
７８（ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８９３．５４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程２、１．０ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８．０に調整し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．８ｇ、収率：９０．３％）が白色の固体として得られた。中間体３：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの調製：
【０１５５】
【化２３】
2018505216.tif 000025
【０１５６】
工程１：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成：
【０１５７】
【化２４】
2018505216.tif 000026
【０１５８】
０℃で１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（３０ｇ、１４９．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．８０ｇｒ、２２３．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整し、次にＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、約３０分間にわたって室温でｎ−ヘキサン（３００ｍｌ）とともに撹拌し、得られた固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（３２．０ｇ、収率：５３．６０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５−０．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１５９】
【化２５】
2018505216.tif 000027
【０１６０】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（工程１、１２．４８ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１５．９０ｇ、８２．８１ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（８．３８ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２．５２ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１７．２８ｍｌ、１２４．２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−アミノ−１−
イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（中間体１−工程８、２０．０ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水、塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、溶離剤としてＤＣＭ中１．５％のＭｅＯＨを用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製したところ、所望の生成物（２０．０ｇ、収率：７２．７２％）がオフペールイエローの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．４９（ｍ，８Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ，９Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８９−０．８７（ｍ，６Ｈ）、０．８３−０．８０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８９．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバメートの合成：
【０１６１】
【化２６】
2018505216.tif 000028
【０１６２】
０℃でＭｅＯＨ（２００ｍｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程２、２０ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１２．０１ｇ、３００．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物は、氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１８０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１８０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発
させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１６．０ｇ、収率：８５．５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ
８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．２３（ｍ，１９Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，１０Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ，１３Ｈ）、０．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４７．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０１６３】
【化２７】
2018505216.tif 000029
【０１６４】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１１／００７２３０  Ａ２号パンフレットに記載されているように調製される、１０．０７ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９．８４ｇ、５１．２８ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（５．１９ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１．５６ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１０．７０ｍｌ、７６．９２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバメート（工程３、１６．０ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１８．０ｇ、収率：８０．８９％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，２
Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．１．５８（ｍ，８Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，１４Ｈ）、１．１３−１．０９（ｍ，１４Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８９１．３２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程４、１８ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３６ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で約３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、冷炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、ｐＨを８．０に調整し、次にセライトパッドに通してろ過し、ろ液はＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層は、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１３．０ｇ、収率：８１．７６％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ，７Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，７Ｈ）、１．１３−１．０９（ｍ，１４Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９１．５２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体４：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの調製：
【０１６５】
【化２８】
2018505216.tif 000030
【０１６６】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０１６７】
【化２９】
2018505216.tif 000031
【０１６８】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１４／１０５９２６  Ａ１号パンフレットに記載されているように調製される、１０．１１ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１４．７６ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（７．７８ｇ、５７．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２．３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１５．５３ｍｌ、１１５．３２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバメート（中間体３−工程３、１６．０ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１８．０ｇ、収率：８０．８９％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．２３（ｍ，１９Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，１０Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ，１３Ｈ）、０．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４７．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタ
デカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、１８ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３６ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で約３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、冷炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、ｐＨを８．０に調整し、次にセライトパッドに通してろ過し、ろ液はＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層は、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１３．０ｇ、収率：８１．７６％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ，７Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，７Ｈ）、１．１３−１．０９（ｍ，１４Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９１．５２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体５：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの調製：
【０１６９】
【化３０】
2018505216.tif 000032
【０１７０】
工程１：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸の合成：
【０１７１】
【化３１】
2018505216.tif 000033
【０１７２】
０℃で１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸（３０ｇ、１３９．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４５．６２ｇ、２０９．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整し、次にＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、約３０分間にわたって室温でｎ−ヘキサン（３００ｍｌ）とともに撹拌し、得られた固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（３５．０ｇ、収率：６２．４１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８．１３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１７３】
【化３２】
2018505216.tif 000034
【０１７４】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１６０ｍｌ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸（工程１、１３．３５ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１５．９０ｇ、８２．８１ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（８．３８ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２．５２ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１７．２８ｍｌ  １２４．２２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、（３ａＲ，５
ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（中間体１−工程８、２０．０ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（２２．０ｇ、収率：７８．１５％）がオフペールイエローの固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，９Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ，９Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．９０−０．８６（ｍ，６Ｈ）、０．８４−０．８１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７０３．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロブチル）カルバメートの合成：
【０１７５】
【化３３】
2018505216.tif 000035
【０１７６】
０℃でＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）、ＴＨＦ（９０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程２、２２ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１２．９４ｇ、３２３．５２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物は、氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１８０ｍｌ）で希釈し、ＤＣ
Ｍ（３×１８０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１８ｇ、収率：８７．２０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１４−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．１１（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．３３（ｍ，１９Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ，１０Ｈ）、０．９９−０．８５（ｍ，１３Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６１．４２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０１７７】
【化３４】
2018505216.tif 000036
【０１７８】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１１／００７２３０  Ａ２号パンフレットに記載されているように調製される、１１．０８ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１６．２５ｇ、８４．６３ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（５．７１ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１．７２ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１１．７７ｍｌ、８４．６３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロブチル）カルバメート（工程３、１８ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１８ｇ、収率：７２．５８
％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．１４−２．８７（ｍ，５Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ，１４Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ，１４Ｈ）、０．９０−０．８３（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９０５．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程４、１８ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３６ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で約３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、冷炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、ｐＨを８．０に調整し、次にセライトパッドに通してろ過し、ろ液はＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層は、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１４ｇ、収率：８７．７７％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．１４−２．８５（ｍ，５Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．４０−１．３８（ｍ，７Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ，１４Ｈ）、０．８９−０．８３（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０５．３２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体６：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの調製：
【０１７９】
【化３５】
2018505216.tif 000037
【０１８０】
工程１：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成：
【０１８１】
【化３６】
2018505216.tif 000038
【０１８２】
０℃で１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（１０ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．３４ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整し、次にＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、約３０分間にわたって室温でｎ−ヘキサン（３００ｍｌ）とともに撹拌し、得られた固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（１０．０ｇ、収率：５６．３３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１０−６．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２．０２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１８３】
【化３７】
2018505216.tif 000039
【０１８４】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸（工程１、８．５ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９．５４ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（５．０３ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（１．５１ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１０．３６ｍｌ  ７４．５３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（中間体１−工程８、１２ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１０ｇ、収率：５８．００％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．８１（ｍ，１１Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，１３Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ，１１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，１０Ｈ）、０．７６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１７．５２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメートの合成：
【０１８５】
【化３８】
2018505216.tif 000040
【０１８６】
０℃でＭｅＯＨ（６０ｍｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程２、１０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（５．７６ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物は、氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１８０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１８０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（７ｇ、収率：７５．２６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．８１（ｍ，９Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，１２Ｈ）、１．１９−１．０６（ｍ，１１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ，１１Ｈ）、０．６６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７５．７２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０１８７】
【化３９】
2018505216.tif 000041
【０１８８】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１１／００７２３０  Ａ２号パンフレットに記載されているように調製される、４．２ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（４．１２ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（２．１７ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（４．４８ｍｌ  ３２．２０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（工程３、７ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（６ｇ、収率：６２．４１％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．２２−１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ，８Ｈ）、１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，７Ｈ）、１．１４−１．０３（ｍ，１１Ｈ）、０．８９−０．７８（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９１９．４５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ
，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程４、６．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で約３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、冷炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、ｐＨを８．０に調整し、次にセライトパッドに通してろ過し、ろ液はＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層は、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（４．０ｇ、収率：７５．４７％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ
７．３６−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．２２−１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．３５（ｍ，１１Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，７Ｈ）、１．１４−１．０３（ｍ，１１Ｈ）、０．８９−０．７８（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１９．３２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体７：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの調製：
【０１８９】
【化４０】
2018505216.tif 000042
【０１９０】
工程１：１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸の合成：
【０１９１】
【化４１】
2018505216.tif 000043
【０１９２】
０℃で１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の１−アミノシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸（１０ｇ、６９．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）、続いて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２．８６ｇ、１０４．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整し、次にＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、約３０分間にわたって室温でｎ−ヘキサン（３００ｍｌ）とともに撹拌し、得られた固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（１１．０ｇ、収率：６４．７４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２５−１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６．３２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテートの合成：
【０１９３】
【化４２】
2018505216.tif 000044
【０１９４】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（工程１、９．０５ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１８．８３ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（１．５１ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、ジイソプロピルエチルアミン（１２．８１ｍｌ、７４．５３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約１０分間撹拌した。次に、（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（中間体１−工程８、１２ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム、及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られ、粗化合物は、溶離剤としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨを用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１２ｇ、収率：６８．
２２％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，８Ｈ）、１．４２−１．４１（ｍ，７Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．１１（ｍ，１０Ｈ）、１．０９−１．０７（ｍ，７Ｈ）、１．０４−０．８０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７３１．４４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの合成：
【０１９５】
【化４３】
2018505216.tif 000045
【０１９６】
０℃でＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルアセテート（工程２、１２ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６．７７ｇ、１６９．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物は、氷浴から取り出し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１８０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１８０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（９ｇ、収率：７９．７８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．３１−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｂｒｓ，９Ｈ）、１．３５−１．２８（ｂｒｓ，１２Ｈ）、１．１３−０．９９（ｍ，１４Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ，９Ｈ）、０．６６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８９．５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０１９７】
【化４４】
2018505216.tif 000046
【０１９８】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（国際公開第２０１１／００７２３０  Ａ２号パンフレットに記載されているように調製される、５．３１ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（５．１８ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（２．７３ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．８２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（５．６３ｍｌ、４０．５４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−９−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−２，３，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（工程３、９．０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、次にブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体は分離し、次に固体化合物はＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水及び塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、溶離剤としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨを用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（８ｇ、収率：６５．０９％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．４０（ｍ，２１Ｈ）、１．３６（ｂｒｓ，９Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ，１４Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９３３．６３（Ｍ＋Ｎａ）＋。工程５：１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３
ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程４、８．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で約３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、冷炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、ｐＨを８．０に調整し、次にセライトパッドに通してろ過し、ろ液はＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層は、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（６．０ｇ、収率：８４．２６％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ
８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．２３（ｍ，２３Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ，１４Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８３３．５５（Ｍ＋Ｎａ）＋。中間体８：１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製：
【０１９９】
【化４５】
2018505216.tif 000047
【０２００】
工程１：１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルの合成：
【０２０１】
【化４６】
2018505216.tif 000048
【０２０２】
窒素雰囲気下で５５％の水素化ナトリウム（２５．２７ｇ、１０５２．９ｍｍｏｌ、５．３当量）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）の懸濁液を、４０℃に加熱し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）
中の２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（３０．０ｇ、１９８．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、約３０分間にわたって滴下して加えた。混合物は、４０℃で約３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１，２−ジブロモエタン（７４．３ｇ、３９７．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、約３０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物は、４０℃で約１時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は０℃に冷却し、氷水（２５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、塩水溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（３０．０ｇ）が半固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
工程２：１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成：
【０２０３】
【化４７】
2018505216.tif 000049
【０２０４】
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（工程１、３０．０ｇ、１６９．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、水酸化ナトリウム（２０．３ｇ、５０８．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジエチレングリコール（１２０ｍｌ）及び水（３５．４ｍｌ）の撹拌溶液を、約１８時間にわたって還流させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、水（１８００ｍｌ）に注ぎ、濃ＨＣｌ（５４ｍｌ）でｐＨ４．０になるように酸性化した。生成された結晶は、ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（３０．０ｇ、収率：９０．３％）が淡褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
中間体９：２−（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸の２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製：
【０２０５】
【化４８】
2018505216.tif 000050
【０２０６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセテートの合成：
【０２０７】
【化４９】
2018505216.tif 000051
【０２０８】
０℃でＤＣＭ（１００ｍｌ）中の１−エチルピペラジン（５．０ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０．４ｍｌ、２１８．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセテート（９．４１ｍｌ、６５．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（９．０ｇ、収率：９０．０９％）が固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：２−（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸の２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
０℃でＤＣＭ（７２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセテート（工程１、９．０ｇ、３９．４１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１８ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１１．２ｇ）が固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７３．１８（Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ）＋。中間体１０：１−（カルボキシメチル）ピペリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：
【０２０９】
【化５０】
2018505216.tif 000052
【０２１０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−１−イル）アセテートの合成：
【０２１１】
【化５１】
2018505216.tif 000053
【０２１２】
０℃でＤＣＭ（７５ｍｌ）中のピペリジン（５．０ｇ、５８．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２９．７ｇ、２９３．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセテート（１２．６２ｍｌ、８８．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（１０．０ｇ、収率：８５．４７％）が固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。工程２：１−（カルボキシメチル）ピペリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの合成：
０℃でＤＣＭ（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（工程１、１０．０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１２．９ｇ）が固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４４．０３（Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ）＋。中間体１１：２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の調製：
【０２１３】
【化５２】
2018505216.tif 000054
【０２１４】
工程１：メチル２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートの合成：
【０２１５】
【化５３】
2018505216.tif 000055
【０２１６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−メチルニコチン酸（１．２３ｇ、９．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（３．４７ｇ、９．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４．１２ｍｌ、２４．０７０ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて、メチル３，４−ジアミノベンゾエート（１．０ｇ、６．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約５時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、酢酸（５ｍｌ）と混合し、６０℃で一晩加熱した。酢酸は、減圧下で除去し、残渣は、１０ｍｌの５Ｎの水酸化ナトリウム溶液で処理した。得られた固体はろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．８０４ｇ、収率：５０％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中のメチル２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（工程１、０．８ｇ、２．９９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（８．９８ｍｌ、２２．４４７ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを６．０に調整し、２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（０．５ｇ、収率：６５．９％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。中間体１２：２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の調製：
【０２１７】
【化５４】
2018505216.tif 000056
【０２１８】
工程１：メチル２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートの合成：
【０２１９】
【化５５】
2018505216.tif 000057
【０２２０】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のピラジン−２−カルボン酸（１．１２０ｇ、９．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（３．４２ｇ、９．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（４．１２ｍｌ、２４．０７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、メチル３，４−ジアミノベンゾエート（１．０ｇ、６．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水（５０ｍｌ）で希釈し、室温で約１５分間撹拌した。形成された沈殿物は、ろ過によって収集し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、固体が得られた。得られた固体は、ジクロロメタン中０〜７％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．４００ｇ、収率：２６．３％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中のメチル２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（工程１、０．４００ｇ、１．５７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（４．７１ｍｌ、１１．７９ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、水（５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを６．０に調整し、ジクロロメタン中２０％のメタノール（４×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減
圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（０．３７３ｇ、収率：９８％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８−８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．３３−８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
中間体１３：４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸の調製：
【０２２１】
【化５６】
2018505216.tif 000058
【０２２２】
工程１：メチル４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエートの合成：
【０２２３】
【化５７】
2018505216.tif 000059
【０２２４】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のメチル４−ブロモベンゾエート（８．０ｇ、３７．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（２４．２４ｇ、７４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．５８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、約２０分間にわたって窒素に通してバブリングし、次にＣｕＩ（３．５４２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、混合物は、約４０分間にわたって窒素に通して再度バブリングした。反応混合物は、１００℃で約７２時間加熱した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、室温に冷却させ、セライトに通してろ過した。ろ液は、減圧下で蒸発させ、残渣は、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃの溶離剤を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（２．４１３ｇ、収率：３０％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸の合成：
メタノール（２０ｍｌ）中のメチル４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（工程１、２．０ｇ、９．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、
１ＮのＮａＯＨ（７５ｍｌ、７３．９９ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７．０に調整し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１．５ｇ、収率：８０．２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ９．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。中間体１４：２−アミノチアゾール−４−カルボン酸の調製：
【０２２５】
【化５８】
2018505216.tif 000060
【０２２６】
０℃でエタノール（１５ｍｌ）中のエチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（６９．６８ｍｌ、６９．６８ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は減圧下で蒸発させたところ、所望の化合物（３．０ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体１５：４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸の調製：
【０２２７】
【化５９】
2018505216.tif 000061
【０２２８】
工程１：メチル４−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボニル）ベンゾエートの合成：
【０２２９】
【化６０】
2018505216.tif 000062
【０２３０】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−（メトキシカルボニル）安息香酸（５．０ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１５．７ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、トリエチルアミン（１５．４ｍｌ、１１０．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に酢酸ヒドラジド（３．０ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、所望の化合物（５．０ｇ、収率：７６％）が無色の液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）；
工程２：メチル４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾエートの合成：
【０２３１】
【化６１】
2018505216.tif 000063
【０２３２】
０℃でＤＣＭ（５０ｍｌ）中のメチル４−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボニル）ベンゾエート（工程１、５．０ｇ、２１．１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１４．７７ｍｌ、１０５．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて、パラ−トルエンスルホニルクロリド（６．０ｇ、３１．７７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物はＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。組み合わされた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗化合物（３．０ｇ）をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
工程３：４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸の合成：
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のメチル４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾエート（工程２、３．０ｇ、１３．７６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１１０ｍｌ、１１０．０９７ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、１ＮのＨＣｌで中和し、減圧下で蒸発させた。この化合物に、アセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、減圧下で濃縮したところ、所望の粗生成物（３．０ｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６．８７（Ｍ＋Ｎａ）＋。中間体１６：４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）安息香酸の調製：
【０２３３】
【化６２】
2018505216.tif 000064
【０２３４】
工程１：メチル４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾエートの合成：
【０２３５】
【化６３】
2018505216.tif 000065
【０２３６】
トルエン（３０ｍｌ）中のメチル４−ブロモベンゾエート（１．５ｇ、６．９７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．１３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６．８１７ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物は、約１０分間にわたって窒素でパージした。次に、酢酸パラジウム（０．０１５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．０１当量）及びＢＩＮＡＰ（０．０６５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．０１５当量）を加え、反応混合物は、約３０分間にわたって脱気し、一晩、１００℃に加熱した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、室温に冷却させ、セライトパッドに通してろ過し、酢酸エチル（１４０ｍｌ）で洗浄した。有機層は分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、溶離剤としてヘキサン中９０％の酢酸エチルを用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物（１．２ｇ、収率：６３．８％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）
、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）安息香酸の合成：
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のメチル４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンゾエート（工程１、１．６ｇ、５．９４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（４７．５ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、１ＮのＨＣｌ（４７．５ｍｌ）で中和し、減圧下で蒸発させた。粗固体をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）と共蒸留させたところ、所望の生成物（２．０ｇ）が白色の固体として得られた。中間体１７：４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）安息香酸の調製：
【０２３７】
【化６４】
2018505216.tif 000066
【０２３８】
工程１：メチル４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）ベンゾエートの合成：
【０２３９】
【化６５】
2018505216.tif 000067
【０２４０】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４．０ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．０ｇ、５２．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１時間撹拌し、次にチオモルホリン１，１−ジオキシド（２．３６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、一晩、加熱還流させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は室温に冷まし、セライトパッドに通してろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液は、水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（４．０ｇ）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６．０３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）安息香酸の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）ベンゾエート（工程１、１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２８．２ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、１ＮのＨＣｌ（２８ｍｌ）で中和し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（１．５ｇの粗生成物）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８．０６（Ｍ−Ｈ）−。中間体１８：１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボアルデヒドの調製：
【０２４１】
【化６６】
2018505216.tif 000068
【０２４２】
工程１：（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタノールの合成：
【０２４３】
【化６７】
2018505216.tif 000069
【０２４４】
窒素下で、０℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（中間体８、１０ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド（５１ｍｌ、１０２．０４ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、次に水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１００ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（８．０ｇ）が無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，４Ｈ）。
工程２：１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボアルデヒドの合成：
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（工程１、６．０ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、クロロクロム酸ピ
リジニウム（２１．２３ｇ、９８．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びシリカゲル（２１．２３ｇ）を加えた。反応混合物は室温で約１時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物はセライトに通してろ過し、ろ液は水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（６．０ｇ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。
中間体１９：５−イソシアナト−２−メチルピリジンの調製：
【０２４５】
【化６８】
2018505216.tif 000070
【０２４６】
トルエン（１５ｍｌ）中の６−メチルニコチン酸（１．０ｇ、７．２９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８８ｇ、８．７５９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＰＰＡ（２．４ｇ、８．７５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物は、室温で約４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、濃縮乾固させた。残渣は、溶離剤としてジクロロメタン中２％のメタノールを用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物（０．７５ｇ、収率：７７％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
中間体２０：２−イソシアナト−６−メチルピリジンの調製：
【０２４７】
【化６９】
2018505216.tif 000071
【０２４８】
トルエン（２０ｍｌ）中の６−メチルピコリン酸（１．５ｇ、１０．９３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．３２８ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びジフェニルホスホン酸アジド（３．６１ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は減圧下で蒸発させたところ、所望の生成物（０．６ｇ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用する。中間体２１：ナトリウム２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエタン−
１−スルホネートの調製：
【０２４９】
【化７０】
2018505216.tif 000072
【０２５０】
２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン（１５ｇ、９３．１６ｍｍｏｌ．１．０当量）、濃塩酸（１５．５ｍｌ）及び水（７．５ｍｌ）の撹拌溶液を、４０℃で約３時間加熱した。次に、水（２７ｍｌ）に溶解されたピロ亜硫酸ナトリウム（１５．９３ｇ、８３．８４ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液は、滴下して加え、混合物は約１時間撹拌した。次に、９０ｍｌのエタノールは、反応混合物に加え、０℃で約２時間撹拌した。懸濁液はろ過し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、次に、４０℃で約３０分間にわたって減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（１５ｇ、収率：８４％）が白色の固体として得られた。中間体２２：４−（カルボキシメチル）チオモルホリン−４−イウム１，１−ジオキシド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：
【０２５１】
【化７１】
2018505216.tif 000073
【０２５２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセテートの合成：
【０２５３】
【化７２】
2018505216.tif 000074
【０２５４】
０℃でＤＣＭ（３０ｍｌ）中のチオモルホリン１，１−ジオキシド（３．０ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１７ｍｌ、１２２．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ
−ブチル２−クロロアセテート（３．８ｍｌ、２６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物はＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒は、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラム（溶離ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、表題化合物（３．０ｇ、収率：６８．９６％）が高粘度の油として得られた。Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：４−（カルボキシメチル）チオモルホリン−４−イウム１，１−ジオキシド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成：
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセテート（工程１、１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、約２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物は減圧下で濃縮したところ、所望の化合物がＴＦＡ塩（１．２ｇ、収率：１００％）として得られた。次の反応をさらに精製せずに行った。（実施例）
実施例１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２５５】
【化７３】
2018505216.tif 000075
【０２５６】
工程１：（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニルアセトキシ）シクロブタン−１−カルボキシレートの合成：
【０２５７】
【化７４】
2018505216.tif 000076
【０２５８】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ安息香酸（０．３０４ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（０．７３７ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｍｌ、９．０７ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、１．０ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、同じ温度で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（５０ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．７００ｇ、収率：５９．３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ，８Ｈ）、１．１６−１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８２−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９３１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１
１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニルアセトキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート（工程１、０．７００ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．１５ｍｌ、５．３８３ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体に、アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、固体はろ過し、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．４ｇ、収率：６３．４３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１６−０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９７．９３％。  以下の実施例２〜２１は、適切な中間体を用いて実施例１の合成において上述されるのと同様の手順（試薬及び反応条件を含む）によって調製した。
実施例２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２５９】
【化７５】
2018505216.tif 000077
【０２６０】
中間体１は、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（中間体８）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（
ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ，１０Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０７−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８８１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９７．２％。実施例３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−ベンズアミド−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２６１】
【化７６】
2018505216.tif 000078
【０２６２】
中間体１は、安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．５３（ｍ，５Ｈ）、２．３９−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，７Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，６Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８２−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０７．５３（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９５．３％。実施例４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（３，４−ジクロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２６３】
【化７７】
2018505216.tif 000079
【０２６４】
中間体１は、３，４−ジクロロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、１．６７−１．４０（ｍ，７Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１２−１．０３（ｍ，７Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８７５．３８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９８．０６％。実施例５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２６５】
【化７８】
2018505216.tif 000080
【０２６６】
中間体１は、ピラジン−２−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．５３（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１２（ｍ，８Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、
０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９０−０．７５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０９．３９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９７．０％。実施例６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（６−アミノニコチンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２６７】
【化７９】
2018505216.tif 000081
【０２６８】
中間体１は、６−アミノニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．０７−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８４−０．７７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２３．４９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９７．３８％。実施例７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２６９】
【化８０】
2018505216.tif 000082
【０２７０】
中間体１は、５−メチルピラジン−２−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ，７Ｈ）、１．１７−１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ，９Ｈ）、０．８１−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２３．４９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９６．２９％。実施例８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２７１】
【化８１】
2018505216.tif 000083
【０２７２】
中間体１は、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンと結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３９−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ，４
Ｈ）、１．４５−１．２３（ｍ，２２Ｈ）、１．２２−１．０２（ｍ，１３Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ，１５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９００．５３（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９８．３％。実施例９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２７３】
【化８２】
2018505216.tif 000084
【０２７４】
中間体１は、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸の２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（中間体９）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ
７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１０Ｈ）、３．０−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．３４（ｍ，１６Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ，１１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０−０．８０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８３５．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．０３％。実施例１０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２７５】
【化８３】
2018505216.tif 000085
【０２７６】
中間体１は、１−（カルボキシメチル）ピペリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（中間体１０）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）：δ  ｐｐｍ
８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−２．９８（ｍ，７Ｈ）、２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．３６（ｍ，１７Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ，９Ｈ）、１．２１−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．８８（ｍ，１３Ｈ）、０．８４−０．７６（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９１．５％。実施例１１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の調製：
【０２７７】
【化８４】
2018505216.tif 000086
【０２７８】
工程１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８、８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
【０２７９】
【化８５】
2018505216.tif 000087
【０２８０】
中間体１は、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（中間体１−工程９）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワ
イトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８３−１．５１（ｍ，９Ｈ）、１．５０−１．２８（ｍ，２３Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９９−０．８３（ｍ，１６Ｈ）。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の合成：
０℃で丸底フラスコ中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（工程１、０．６００ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中３ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、残渣は、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、固体が得られた。この固体化合物に、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を加え、３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、ろ過し、固体はＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．３６０ｇ、収率：６４．７５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１５Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ，９Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９７（ｍ，９Ｈ）、０．９５−０．８７（ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７８８．５１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９３．５％、イオンクロマトグラフィーによるＣｌ−イオン含量：５．２％
実施例１２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２８１】
【化８６】
2018505216.tif 000088
【０２８２】
中間体１は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ，８Ｈ）、１．２７−１．１０（ｍ，７Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２３．６２（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ：９６．３％。実施例１３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２、１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２８３】
【化８７】
2018505216.tif 000089
【０２８４】
中間体１は、２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（中間体１１）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．１（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３８
−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４２−１．２０（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．０８−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．７６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９３９．０３（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９７．１２％。実施例１４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２８５】
【化８８】
2018505216.tif 000090
【０２８６】
中間体１は、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．８２−１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．０７（ｍ，７Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９９−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４２．５１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９５．６％。実施例１５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２８７】
【化８９】
2018505216.tif 000091
【０２８８】
中間体１は、２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（中間体１２）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．６５（ｓ，０．５Ｈ）、１３．５５（ｓ，０．５Ｈ）、１２．１（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８５−８．７９（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，０．５Ｈ）、８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，０．５Ｈ）、７．８６−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４４−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１６−１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｍ，６Ｈ）、０．８２−０．７５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．６％。実施例１６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２８９】
【化９０】
2018505216.tif 000092
【０２９０】
中間体１は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．
９８−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．４０（ｍ，１４Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．１８（ｍ，９Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０５−１．０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８９−０．８３（ｍ，９Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７８９．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９３．５％。実施例１７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−３ａ−（２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２９１】
【化９１】
2018505216.tif 000093
【０２９２】
中間体１は、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ，９Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８８−０．７７（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１７．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．５％。実施例１８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−モルホリノベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２９３】
【化９２】
2018505216.tif 000094
【０２９４】
中間体１は、４−モルホリノ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ，９Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．８９−０．８２（ｍ，９Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８９２．７６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９８．１％。実施例１９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２９５】
【化９３】
2018505216.tif 000095
【０２９６】
中間体１は、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．
３６（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０４．５２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．６％。実施例２０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２９７】
【化９４】
2018505216.tif 000096
【０２９８】
中間体１は、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（中間体１３）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．５３（ｍ，５Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．６７−１．１８（ｍ，１７Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．１２−１．０５（ｍ，７Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８６５．７２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．８％。
実施例２１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０２９９】
【化９５】
2018505216.tif 000097
【０３００】
中間体２は、４−クロロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ
７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，７Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，７Ｈ）、１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８５７（ｓ，３Ｈ）、０．８５１（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４１．５２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９４．１９％。実施例２２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３０１】
【化９６】
2018505216.tif 000098
【０３０２】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０３０３】
【化９７】
2018505216.tif 000099
【０３０４】
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−フルオロ安息香酸（０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．９９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（０．５２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ、７．７８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、それを約３０分間撹拌した。次に、１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、２．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、氷冷水でクエンチし、ブフナー漏斗に通してろ過した。固体は分離し、ＤＣＭに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水、塩水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物は、溶離剤としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨを用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製したところ、所望の生成物（１．５ｇ、収率：６５．２１％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．１５、５．１０（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２−４．３６（ｔ，１Ｈ）、３．０７−３．１０（ｔ，１Ｈ）、２．７５−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．４１−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３２（ｍ，９Ｈ）、１．１１−１．１３（ｍ，５Ｈ）、０．９０−１．０５（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．７９−０．８０（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９１５．５４（Ｍ＋Ｎａ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２
Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、１．５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（３．３５ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。固体化合物はＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解させ、ヘキサン（３０ｍｌ）を加え、次に沈殿物が形成され、ブフナー漏斗に通してろ過した。固体はＭＴＢＥ：ヘキサン（１：３、１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：１５．３８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、４．３２−４．３６（ｔ，１Ｈ）、３．０７−３．１０（ｔ，１Ｈ）、２．７５−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．４１−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３２（ｍ，９Ｈ）、１．１１−１．１３（ｍ，５Ｈ）、０．９０−１．０５（ｍ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．７９−０．８０（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０３．４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９２．８９％。
【０３０５】
以下の実施例２３〜５０は、適切な中間体を用いて実施例２２の合成において上述されるのと同様の手順（試薬及び反応条件を含む）によって調製した。
実施例２３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−メチルベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３０６】
【化９８】
2018505216.tif 000100
【０３０７】
中間体１は、４−メチル安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ，３
Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．５１−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．４２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３−１．２９（ｍ，８Ｈ）、１．１１−１．１３（ｍ，７Ｈ）、０．９５−１．０２（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８０−０．８１（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９９．４２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９１．７７％。実施例２４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（フラン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３０８】
【化９９】
2018505216.tif 000101
【０３０９】
中間体１は、フラン−３−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
ｐｐｍ  １２．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２１５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７１５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．８３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．３４−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ，８Ｈ）、１．１１−１．１９（ｍ，９Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８１−０．８５（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９７．４２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９２．５５％。
実施例２５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３１０】
【化１００】
2018505216.tif 000102
【０３１１】
中間体１は、４−（トリフルオロメチル）安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．３１−４．３６（ｔ，１Ｈ）、３．０７−３．１１（ｔ，１Ｈ）、２．７２−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．２６−１．３０（ｍ，８Ｈ）、１．１１−１．１３（ｍ，６Ｈ）、０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．８５−０．９０（ｍ，６Ｈ）、０．７６−０．８０（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５３．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ：９７．６０％。
実施例２６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（フラン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３１２】
【化１０１】
2018505216.tif 000103
【０３１３】
中間体１は、フラン−２−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
ｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．３４−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ，８Ｈ）、１．１１−１．１９（ｍ，９Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８１−０
．８５（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９７．４２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９２．６５％。
実施例２７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３１４】
【化１０２】
2018505216.tif 000104
【０３１５】
中間体１は、１−フェニルシクロペンタン−１−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ，６Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５０−２．０３（ｍ，１６Ｈ）、１．２７−１．３６（ｍ，１５Ｈ）、１．０３−１．１０（ｍ，１４Ｈ）、０．８１−０．９６（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５３．５６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９８．５０％。
実施例２８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（キノリン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３１６】
【化１０３】
2018505216.tif 000105
【０３１７】
中間体１は、キノリン−２−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１９−８．０９２（ｍ，２Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３２（ｔ，１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ，５Ｈ）、１．６０（ｍ，９Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，８Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ，１１Ｈ）、０．８１−０．７９（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５８．５５（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ：９７．０６％。
実施例２９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−メチルピコリンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３１８】
【化１０４】
2018505216.tif 000106
【０３１９】
中間体１は、３−メチルピコリン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．４９（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．１０（ｍ，９Ｈ）、１．０３−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８９（ｍ，９Ｈ）、０．８１−０．７９（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９９．７３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．３１％。
実施例３０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−メチルフラン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３２０】
【化１０５】
2018505216.tif 000107
【０３２１】
中間体１は、２−メチルフラン−３−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５１９（ｄ，ＪＡＢ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９１５（ｄ，ＪＡＢ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．５８（ｍ，１０Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ，５Ｈ）、１．１６−１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ，３Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，１５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７８８．７３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．０８％。実施例３１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（２−モルホリノニコチンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３２２】
【化１０６】
2018505216.tif 000108
【０３２３】
中間体１は、２−モルホリノニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０９−１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ，６Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．１２（ｍ，６Ｈ）、１．９６−１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ，１１Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、１．１５−１．０４（ｍ，１２Ｈ）、０．９１−０．８１（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８７１．７８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９３．７４％。
実施例３２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピリミジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３２４】
【化１０７】
2018505216.tif 000109
【０３２５】
中間体１は、ピリミジン−２−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．９８−８．９７（ｍ，３Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，９Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９０２−０．８８（ｍ，１０Ｈ）、０．８１−０．８０（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７８７．６２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９２．９０％。
実施例３３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３２６】
【化１０８】
2018505216.tif 000110
【０３２７】
中間体１は、２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．
２７（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，５Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．３８−１．３７（ｍ，９Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．１３−１．１０（ｍ，９Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８１（ｍ，１８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０３．５９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．８３％。
実施例３４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３２８】
【化１０９】
2018505216.tif 000111
【０３２９】
中間体１は、４−（カルボキシメチル）チオモルホリン−４−イウム１，１−ジオキシド２，２，２−トリフルオロアセテート（中間体２２）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ，８Ｈ）、１．３９−１．２７（ｍ，２１Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，１２Ｈ）、０．９１−０．８１（ｍ，１６Ｈ）；ＨＰＬＣ：９４．６６％。
実施例３５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の調製：
【０３３０】
【化１１０】
2018505216.tif 000112
【０３３１】
工程１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
【０３３２】
【化１１１】
2018505216.tif 000113
【０３３３】
中間体１は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．４７−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．５７（ｍ，８Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．５４（ｍ，７Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ，１３Ｈ）、１．３６−１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，９Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、０．９６−０．９１（ｍ，１１Ｈ）、０．８５（ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８９２．５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の合成：
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イ
ソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（工程１、０．５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、次に０℃に冷却し、１，４−ジオキサン．Ｈｃｌ（１０ｍｌ）を加え、次に反応混合物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させたところ、固体化合物が得られ、その固体化合物は、約１時間にわたってＭＴＢＥ中で撹拌し、ブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体はｎ−ペンタンで洗浄し、次に固体化合物は、ブフナー漏斗に通してろ過したところ、所望の生成物（２１０ｍｇ、収率：４３．７５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９１−８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．３７（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．８５−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．５８（ｍ，１４Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ，１４Ｈ）、１．２７−１．１０（ｍ，１６Ｈ）、１．０７−０．８１（ｍ，１５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９２．５７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９１．０８％、クロリド含量は４．２％である。
実施例３６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の調製：
【０３３４】
【化１１２】
2018505216.tif 000114
【０３３５】
工程１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
【０３３６】
【化１１３】
2018505216.tif 000115
【０３３７】
中間体１は、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンと結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．７５−１．４９（ｍ，７Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ，２４Ｈ）、１．１３−１．１０７（ｍ，１２Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ，２０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８８０．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の合成：
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（工程１、０．５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、次に０℃に冷却し、１，４−ジオキサン．Ｈｃｌ（１０ｍｌ）を加え、次に反応物は、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させたところ、固体化合物が得られ、その固体化合物は、約１時間にわたってＭＴＢＥ中で撹拌し、ブフナー漏斗に通してろ過し、次に固体はｎ−ペンタンで洗浄し、次に固体化合物は、ブフナー漏斗に通してろ過したところ、所望の生成物（５５ｍｇ、収率：１４．８６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５６−８．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，７Ｈ）、１．４６−１．３４（ｍ，１２Ｈ）、１．２６（ｓ，４Ｈ）、１．１３−１．０６（ｍ，１２Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ，１９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０２．６８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９５．５４％、クロリド含量  ４．６５％。実施例３７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチ
ル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３３８】
【化１１４】
2018505216.tif 000116
【０３３９】
中間体３は、４−クロロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．１２（ｍ，６Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ，８Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ，１１Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．１２−０．８０（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１７．４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．６９％。
実施例３８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３４０】
【化１１５】
2018505216.tif 000117
【０３４１】
中間体３は、６−メチルニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９５−８．８６（ｍ，２Ｈ）、８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．０７（ｍ，６Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．４７（ｍ，９Ｈ
）、１．４４−１．２６（ｍ，２０Ｈ）、１．２９−１．０７（ｍ，４Ｈ）、１．０３．−０．８０（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２０．４４（Ｍ＋Ｈ）＋  ＨＰＬＣ：９６．３９％。
実施例３９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３４２】
【化１１６】
2018505216.tif 000118
【０３４３】
中間体３は、４−フルオロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．８１−８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ，１１Ｈ）、１．２６−１．１２（ｍ，９Ｈ）、１．１０−１．０３（ｍ，５Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２３．３５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９９．１０％。実施例４０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（４−メチルベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３４４】
【化１１７】
2018505216.tif 000119
【０３４５】
中間体３は、４−メチル安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ  ）、４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．１２（ｍ，８Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，８Ｈ）、１．１２−１．１０（ｍ，９Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ，４Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ，５Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１９．１６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９８．１１％。
実施例４１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３４６】
【化１１８】
2018505216.tif 000120
【０３４７】
中間体４は、４−クロロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．４０（ｍ，８Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，７Ｈ）、１．０１−０．９３（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）０．８４（ｓ，３Ｈ）０．７９（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１７．５０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９３．５５％。実施例４２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３４８】
【化１１９】
2018505216.tif 000121
【０３４９】
中間体５は、４−クロロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ，６Ｈ）、１．９２−１．３８（ｍ，１２Ｈ）、１．２６（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，７Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．７９−０．７７（ｍ，６Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）、０．５８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５３．６２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９８．９５％。
実施例４３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３５０】
【化１２０】
2018505216.tif 000122
【０３５１】
中間体５は、６−メチルニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９８−８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．１３（ｍ，６Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ，１３Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，８Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ，７Ｈ）、０．９７（ｍ，３Ｈ）、０．９０−０．７１（ｍ，１５Ｈ）、０．５８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１２．５２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９４．６４％。
実施例４４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１
１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３ａ−（１−（ピリミジン−２−カルボキサミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３５２】
【化１２１】
2018505216.tif 000123
【０３５３】
中間体５は、ピリミジン−２−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．００−８．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３４−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．９２−１．３６（ｍ，１２Ｈ）、１．２６−１．１１（ｍ，１５Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）、０．８２−０．６８（ｍ，１２Ｈ）、０．４２（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９９．７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９８．３５％。
実施例４５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（２−モルホリノニコチンアミド）シクロブタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３５４】
【化１２２】
2018505216.tif 000124
【０３５５】
中間体５は、２−モルホリノニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．２５
（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．１４（ｍ，６Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，７Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．１４−１．１０（ｍ，９Ｈ）、０．９０−０．８８（ｍ，１０Ｈ）、０．８１−０．８０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９０５．８４（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９７．０６％。実施例４６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３５６】
【化１２３】
2018505216.tif 000125
【０３５７】
中間体６は、４−クロロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ，８Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｂｒｓ，８Ｈ）、１．０３−１．１０（ｍ，８Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）、０．８３−０．７６（ｍ，１２Ｈ）、０．６９（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４５．２１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．８８％。
実施例４７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロペンタン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３５８】
【化１２４】
2018505216.tif 000126
【０３５９】
中間体６は、６−メチルニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．４３（ｍ，１６Ｈ）、１．３９−１．２５（ｍ，１１Ｈ）、１．１４−１．１２（ｍ，７Ｈ）、１．０４−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ，１８Ｈ）、０．８４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４８．４４（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９９．７８％。
実施例４８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（１−（４−クロロベンズアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３６０】
【化１２５】
2018505216.tif 000127
【０３６１】
中間体７は、４−クロロ安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．３１−２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．８９−１．７１（ｍ，８Ｈ）、１．６３−１．３９（ｓ，１０Ｈ）、１．３１（ｍ，１０Ｈ）、１．２６−１．１０（ｍ，９Ｈ）、１．０１−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．８０（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５９．３０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９８．５７％。
実施例４９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１
１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（６−メチルニコチンアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３６２】
【化１２６】
2018505216.tif 000128
【０３６３】
中間体７は、６−メチルニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９２６−８．９２０（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ，１０Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ，８Ｈ）、１．１３−１．１０（ｍ，１０Ｈ）、１．０６−０．９６（ｍ，４Ｈ）、０．９０−０．７９（ｍ，２２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４０．５２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．８９％。
実施例５０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（１−（４−メチルベンズアミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３６４】
【化１２７】
2018505216.tif 000129
【０３６５】
中間体７は、４−メチル安息香酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２９１（ｄ，Ｊ＝１３．２、Ｈｚ、２Ｈ
）、４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．１６−２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．８９−１．６４（ｍ，７Ｈ）、１．５１（ｂｒｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ，８Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ，４Ｈ）、０．９０−０．８６（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８３９．４６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９２．９８％。
実施例５１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３６６】
【化１２８】
2018505216.tif 000130
【０３６７】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８、８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０３６８】
【化１２９】
2018505216.tif 000131
【０３６９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（メチルスルホニル）安息香酸（０．７７８ｇ、３．８８９ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１．４７５ｇ、３．８８９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ、７．７７６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタ
メチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１、１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、１．０ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（１２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜２％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．７５ｇ、収率：６０．９７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ  ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．７１−１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２７−１．１７（ｍ，８Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９７６．１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）及びＴＨＦ（７．５ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．７５０ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．３６ｍｌ、５．８９ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体化合物に、ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＡｃ（４：１、１０ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．２７５ｇ、収率：４０．４８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，
３Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．６９−１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８６３．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．９％。  以下の実施例５２〜５８は、適切な中間体を用いて実施例５１の合成において上述されるのと同様の手順（試薬及び反応条件を含む）によって調製した。
実施例５２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の調製：
【０３７０】
【化１３０】
2018505216.tif 000132
【０３７１】
工程１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
【０３７２】
【化１３１】
2018505216.tif 000133
【０３７３】
中間体１は、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．
１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．０２（ｍ，３Ｈ）、３．０−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．６５（ｍ，１５Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９１４．７１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の合成：
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（工程１、０．５００ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，４−ジオキサン中３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。反応混合物は０℃に冷却し、ろ過し、固体はＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．２２０ｇ、収率：４７．４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．８５（ｍ，６Ｈ）、２．８０−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．２１（ｍ，１１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．０（ｍ，９Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．８７−０．７８（ｍ，７Ｈ）、０．７２（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９２．５８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９０．７％；イオンクロマトグラフィーによるクロリド含量：６．８％。実施例５３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３７４】
【化１３２】
2018505216.tif 000134
【０３７５】
中間体１は、２−（４−クロロフェニル）酢酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ，９Ｈ）、１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８９−０．７８（ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５５．６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：８９．２％＋９％の異性体。
実施例５４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３７６】
【化１３３】
2018505216.tif 000135
【０３７７】
中間体１は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．１２（ｍ，
２Ｈ）、２．０７−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．０５−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８８−０．７８（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２６．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９１％。実施例５５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−アミノチアゾール−４−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３７８】
【化１３４】
2018505216.tif 000136
【０３７９】
中間体１は、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸（中間体１４）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．４３−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，７Ｈ）、１．０８−０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８８−０．７２（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２９．５４（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９１．３％。実施例５６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３８０】
【化１３５】
2018505216.tif 000137
【０３８１】
中間体１は、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸（中間体１５）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，７Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ，７Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８８９．６７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９３．３％。実施例５７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３８２】
【化１３６】
2018505216.tif 000138
【０３８３】
中間体１は、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）安息香酸（中間体１６）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｍ，５Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ
，３Ｈ）、１．３８−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，６Ｈ）、０．９３−０．７５（ｍ，２０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９４０．７２（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９２．４％。実施例５８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）ベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３８４】
【化１３７】
2018505216.tif 000139
【０３８５】
中間体１は、４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）安息香酸（中間体１７）と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，５Ｈ）、２．９２−２．７０（ｍ，７Ｈ）、２．４８−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，８Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９５４．７５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９２．９％。実施例５９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３８６】
【化１３８】
2018505216.tif 000140
【０３８７】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０３８８】
【化１３９】
2018505216.tif 000141
【０３８９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のジメチルグリシン塩酸塩（０．５４３ｇ、３．８９３ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．９８０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍｌ、７．７８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、１．０ｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、同じ温度で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＤＣＭ中０〜３％のＭｅＯＨの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．５ｇ、収率：４５．４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ
７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．８７−
２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１０−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（１．８５ｍｌ）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５．０になるまで酸性化し、ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体化合物に、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、形成された固体はろ過によって収集し、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．２６６ｇ、収率：５９．５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３０−１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７６６．４９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．５％。  以下の実施例６０〜６１は、適切な中間体を用いて実施例５９の合成において上述されるのと同様の手順（試薬及び反応条件を含む）によって調製した。
実施例６０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（６−メチルピコリンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１
ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３９０】
【化１４０】
2018505216.tif 000142
【０３９１】
中間体１は、６−メチルピコリン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．５５（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２０−０．９９（ｍ，９Ｈ）、０．９８−０．８０（ｍ，１９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８００．７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．２７％。
実施例６１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（６−メチルニコチンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３９２】
【化１４１】
2018505216.tif 000143
【０３９３】
中間体１は、６−メチルニコチン酸と結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，１
Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．６６−１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３７−１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８００．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．４％。実施例６２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−ピバルアミドプロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６、７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０３９４】
【化１４２】
2018505216.tif 000144
【０３９５】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−ピバルアミドプロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０３９６】
【化１４３】
2018505216.tif 000145
【０３９７】
０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、０．８００ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミ
ン（０．７２ｍｌ、５．１８７ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて、塩化ピバロイル（０．１９２ｍｌ、１．５５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜３％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．８００ｇ、収率：９０．１９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１０−１．０（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８１−０．７７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５５．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−ピバルアミドプロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−ピバルアミドプロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．８００ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．８ｍｌ、７．０１５ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜４％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．３２０ｇ、収率：４４．７１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４６−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０６−１．０（ｍ，１Ｈ）、０．９３
（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８４−０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７６５．６３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．２％。  以下の実施例６３〜６６は、適切な中間体を用いて実施例６２の合成において上述されるのと同様の手順（試薬及び反応条件を含む）によって調製した。
実施例６３：ナトリウム（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボキシレートの調製：
【０３９８】
【化１４４】
2018505216.tif 000146
【０３９９】
工程１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
【０４００】
【化１４５】
2018505216.tif 000147
【０４０１】
中間体１は、メタンスルホニルクロリドと結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．３０
（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０３−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７５９．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：ナトリウム（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボキシレートの合成：
ＭｅＯＨ（３．２ｍｌ）及び水（０．１５ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（工程１、０．３２０ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１６８ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物は室温で約２時間撹拌し、次に減圧下で９０％のメタノールを留去した。酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、反応混合物は室温で一晩撹拌した。反応混合物はろ過し、固体は酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．１８５ｇ、収率：５６．１９％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２４−１．０５（ｍ，８Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７８１．４６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．８４％；イオンクロマトグラフィーによるナトリウム含量：３．７％。実施例６４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４０２】
【化１４６】
2018505216.tif 000148
【０４０３】
中間体１は、クロロ炭酸エチルと結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ５．４８（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，１１Ｈ）、１．５０−１．３１（ｍ，１５Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１２−０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７７５．４７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９３．５％。実施例６５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４０４】
【化１４７】
2018505216.tif 000149
【０４０５】
中間体１は、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドと結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．４７−１．３０（ｍ，１１Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ，７Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０５−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５５．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．６％。実施例６６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４０６】
【化１４８】
2018505216.tif 000150
【０４０７】
中間体１は、シクロヘキサンカルボニルクロリドと結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．５１（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１３．４８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９６．４％
実施例６７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４０８】
【化１４９】
2018505216.tif 000151
【０４０９】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０４１０】
【化１５０】
2018505216.tif 000152
【０４１１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８、９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、１．０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ピコリンアルデヒド（０．１５３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、同じ温度で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７．０に調整し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、溶離剤としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物（０．５ｇ、収率：４４．７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２、５．０５（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．７０−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ，１３Ｈ）、１．１８−１．０（ｍ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４、５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（１．６ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３
Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．２２７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（２０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７．０に調整し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、溶離剤としてＤＣＭ中８％のＭｅＯＨを用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物（３５０ｍｇ、収率：７８．１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．１４（ｍ，５Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．３１（ｍ，８Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ，９Ｈ）、１．１７−１．０２（ｍ，９Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ，９Ｈ）、０．８６−０．７６（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９４．９％。
【０４１２】
以下の実施例６８は、適切な中間体を用いて実施例６７の合成において上述されるのと同様の手順（試薬及び反応条件を含む）によって調製した。
実施例６８：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（４−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４１３】
【化１５１】
2018505216.tif 000153
【０４１４】
中間体１は、４−クロロベンズアルデヒドと結合させ、続いて、加水分解により、所望の生成物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ
ｐｐｍ  ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６５、３．５８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．２３（ｍ，１４Ｈ）、１．２３−１．１０（ｍ，７Ｈ）、１．０９−０．９３（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｓ，３Ｈ）、０．９３−０．７５（ｍ，１５Ｈ）、０．７５−０．６
８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９２．５６％。実施例６９：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４１５】
【化１５２】
2018505216.tif 000154
【０４１６】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０４１７】
【化１５３】
2018505216.tif 000155
【０４１８】
０℃で１，２−ＤＣＥ（１０ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、１．０ｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボアルデヒド（中間体１８、０．４６８ｇ、２．５９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、酢酸（０．１１６ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物は、０℃で約３０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、室温で
一晩撹拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（６００ｍｇ、収率：４９．４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２３（ｍ，９Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．４４（ｍ，５Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ，１４Ｈ）、１．１６−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ，１２Ｈ）、０．８３−０．６４（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９３５．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．６ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（１．７８ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（３０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体化合物に、ＭＴＢＥ（５ｍｌ）及びヘキサン（５ｍｌ）を加え、約２０分間にわたって加熱還流させた。混合物はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（９０ｍｇ、収率：１６．６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．２０（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．１０（ｍ，１４Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｓ，３Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ，１
２Ｈ）、０．８３−０．７３（ｍ，４Ｈ）、０．７２−０．６５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４５．４４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９１．５％。実施例７０：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（５−クロロピコリンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４１９】
【化１５４】
2018505216.tif 000156
【０４２０】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（５−クロロピコリンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０４２１】
【化１５５】
2018505216.tif 000157
【０４２２】
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の５−クロロピコリン酸（０．２８６ｇ、１．８１５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．０３４ｇ、２．７２１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて、トリエチルアミン（０．８９ｍｌ、６．３５ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、０．７００ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が
観察された。反応混合物は水（１００ｍｌ）で希釈し、室温で約３０分間撹拌した。形成された沈殿物は、ろ過によって収集し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、固体が得られた。得られた固体は、ジクロロメタン中０〜２％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．８００ｇ、収率：９６．８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．５７（ｍ，５Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．０（ｍ，１２Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．７６（ｍ，１０Ｈ）。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（５−クロロピコリンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（５−クロロピコリンアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．８００ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．６３ｍｌ、６．５８５ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体化合物に、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、固体はろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．０４８ｇ、収率：６．６％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．４４−１．３６（ｍ，５Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．０７（ｍ，４Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８９−０
．８２（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８２０．７８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９０．８％。実施例７１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４２３】
【化１５６】
2018505216.tif 000158
【０４２４】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０４２５】
【化１５７】
2018505216.tif 000159
【０４２６】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、０．８００ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍｌ、４．１４８ｍｍｏｌ、４．０当量）及び５−イソシアナト−２−メチルピリジン（中間体１９、０．１３９ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物は、６０℃で約１６時間加熱した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５
ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、溶離剤としてジクロロメタン中３％のメタノールを用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物（５６０ｍｇ、収率：５９．７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．８３（ｍ，８Ｈ）、１．６３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．１０（ｍ，１２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１０−０．７５（ｍ，２０Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９０５．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（１４ｍｌ）及びＴＨＦ（１４ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．７００ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．３２ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（２０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜６％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体化合物に、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、ろ過し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（３１０ｍｇ、収率：４９．１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．１８（ｍ，５Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１８−０．９８（ｍ，８Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．７５−０．６３（ｍ，１Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ
８１５．４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．０％。実施例７２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４２７】
【化１５８】
2018505216.tif 000160
【０４２８】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８、８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０４２９】
【化１５９】
2018505216.tif 000161
【０４３０】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、０．６ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２−イソシアナト−６−メチルピリジン（中間体２０、０．２０８ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は、減圧下で蒸発させ、水（１５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．４００ｇ、収率：５７．１４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  １０．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．１０（ｍ，１７Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９０５．７６（Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．４ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（１．２３ｍｌ、３．０９３ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜６％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体化合物に、アセトニトリル（２０ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、ろ過し、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．０６０ｇ、収率：１６％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  １０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３４−１．１０（ｍ，１０Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．８０（ｍ，７Ｈ）
；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１５．７０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９３．１％。実施例７３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４３１】
【化１６０】
2018505216.tif 000162
【０４３２】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【０４３３】
【化１６１】
2018505216.tif 000163
【０４３４】
窒素下で、０℃でメタノール（１０ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、１．０ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びナトリウム２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエタン−１−スルホネート（中間体２１、１．２４１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１ｍｌ、７．１３９ｍｍｏｌ、５．５当量）を加えた。反応混合物は、０℃で約３０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６３ｇ、２．５９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温で
一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７．０に調整し、減圧下で蒸発させた。反応混合物はＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）及び塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。組み合わされた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．３ｇ、収率：２７．７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．１５、５．０９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．５８（ｍ，８Ｈ）、２．５６−２．４１（ｍ，７Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．４４（ｍ，７Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ，１２Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．１−１．０（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．３ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（１．０ｍｌ、２．４９２ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体に、アセトニトリル（１５ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物はブフナー漏斗に通してろ過し、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：２２．３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）：δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．２２−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，１８Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９
８（ｓ，３Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７５２．６６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．７７％。実施例７４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の調製：
【０４３５】
【化１６２】
2018505216.tif 000164
【０４３６】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、０．６ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．１８ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（２０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、アセトニトリル上での再結晶化により、固体が得られた。この固体に、ジオキサン（５ｍｌ）中２ＮのＨＣｌを加え、室温で一晩撹拌した。混合物は、減圧下で蒸発させ、ＭＴＢＥ上での再結晶化により、所望の生成物（０．４４ｇ、収率：８０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１７−８．０８（ｍ，４Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１０（ｍ，９Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８１．５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９７．９％；イオンクロマトグラフィーによるクロリド含量：４．４％。実施例７５：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５
ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【０４３７】
【化１６３】
2018505216.tif 000165
【０４３８】
ＭｅＯＨ（７ｍｌ）及びＴＨＦ（７ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１−工程１２、０．７００ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．４１ｍｌ、６．０２６ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜４％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．２４５ｇ、収率：３９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８３−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０３．５１（Ｍ＋Ｎａ）＋。実施例７６：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩の調製：
【０４３９】
【化１６４】
2018505216.tif 000166
【０４４０】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸（実施例８、０．４００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，４−ジオキサン中３ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。混合物は減圧下で蒸発させ、残渣はｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。反応混合物は０℃に冷却し、ろ過し、固体はＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．３４０ｇ、収率：９１．６４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３９−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．０６（ｍ，３Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．６４（ｍ，９Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．０９−１．０１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７７８．４６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．６％；イオンクロマトグラフィーによるクロリド含量：４．４６％。
生物学的活性
本明細書に記載される化合物は、当業者に公知の手順にしたがって、それらの抗ウイルス活性について試験され得る。例えば、以下のプロトコルが、化合物を試験するのに用いられ得る。これらのプロトコルは、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例７７：ＭＴ２細胞内のＨＩＶ−１株９２ＨＴ５９９に対する化合物の抗ウイルス活性の評価：
ＭＴ２細胞は、ＨＩＶ−１株９２ＨＴ５９９（１０  ＴＣＩＤ  ５０／３００００個の細胞）に感染させた。感染された細胞は、９６ウェルプレート中のウェル当たり約３０，０００個の細胞の濃度で平板培養した。試験化合物は、ＤＭＳＯ（ビヒクル）の最終濃度が１％以下であるように所定の形式でマイクロプレートに加えた。インキュベーションは、ウイルス感染のために約９６時間にわたってＣＯ２培養器中で行った。インキュベーション期間の最後に、各ウェルからのアリコートは、ｐ２４の推定のために取った。ｐ２４の定量化は、化合物の抗ウイルス活性の指標である。阻害パーセントは、対照値（ビヒク
ル対照）を参照して計算した。ｐ２４の推定は、供給業者によって詳述される手順のとおりにアドバンス・バイオサイエンシス（Ａｄｖａｎｃｅ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）キットを用いて行った。
【０４４１】
０％の血清結合アッセイについて、「Ａ」は、３ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は、３．０１〜１０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は、１０ｎＭ超のＩＣ５０値を指す。
【０４４２】
４０％の血清結合アッセイについて、「Ａ」は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は、５０．０１〜２００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は、２００ｎＭ超のＩＣ５０値を指す。ＩＣ５０（ｎＭ）値は、表１に記載される。
［表−１］
【０４４３】
【表１】
2018505216.tif 000167
【０４４４】
実施例７８：ＭＴ４細胞内のｐＮＬ４−３／ＷＴ及びＶ７Ａ株に対する化合物の抗ウイルス活性の評価：
ＭＴ４細胞は、ＨＩＶ−１プラスミド（ｐＮＬ４−３−ＷＴ及びＶ７Ａ）でトランスフェクトした（細胞は、３７℃で１．５時間にわたってＨＩＶ−１の所要の数のＴＣＩＤ５０とともにインキュベートしていた）。感染後、感染された細胞は、９６ウェルプレート中のウェル当たり３×１０４個の細胞の濃度で平板培養した。試験化合物は、ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下であるように所定の形式で試験プレートに加えた。インキュベーションは、ウイルス感染のために４日間にわたってＣＯ２培養器中で行った。インキュベーシ
ョン期間の最後に、各ウェルからのアリコートは、ｐ２４の推定のために取った。ｐ２４の推定は、供給業者によって詳述される手順のとおりにアドバンス・バイオサイエンシス（Ａｄｖａｎｃｅ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）キットを用いて行った。
【０４４５】
ｐＮＬ４−３  ＷＴアッセイについて、ＩＣ５０「Ａ」は、５ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は、５．０１〜１０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は、１０ｎＭ超のＩＣ５０値を指す。
【０４４６】
ｐＮＬ４−３  Ｖ７Ａアッセイについて、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は、１０．０１〜５０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は、５０ｎＭ超のＩＣ５０値を指す。ＩＣ５０（ｎＭ）値は、表２に記載される。
［表−２］
【０４４７】
【表２】
2018505216.tif 000168
【０４４８】
実施例７９：化合物の細胞毒性の評価（ＭＴＴアッセイ）：
１日目に、アッセイに必要な細胞の数を計算し、ウェル当たり２００μｌ中に３×１０４個の細胞を播種する。化合物を秤量し、それをＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭのストックを得て、それを３ｍＭ及び１ｍＭになるまでさらに希釈する。これらのストックからの薬剤は、プレートに加えて、１００μＭ、３０μＭ及び１０μＭの最終濃度を得た。１％以下の溶媒の最終濃度を得るようにＤＭＳＯを対照に加える。３７℃で５％のＣＯ２培養器中で４日間インキュベートする。４日目に、１００μｌの培地は、細胞を乱さずに各ウェルから除去した。１０μｌのＭＴＴ試薬を加え、結晶の形成のために、３７℃で、５％のＣＯ２培養器で４時間にわたってインキュベートする。２００μｌの０．１Ｎの酸性イソプロパノールを加えて、結晶を溶解させ、５９０ｎｍでプレートを読み取る。値は、以下の表３及び表３Ａに記載される。
［表−３］
【０４４９】
【表３】
2018505216.tif 000169
［表−３Ａ］
【０４５０】
【表４】
2018505216.tif 000170
【０４５１】
実施例８０：化合物の単回投与経口薬物動態学的試験の評価：
試験項目は、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積で、好適なビヒクル（１０％のソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）＋２０％のＰＥＧ）中の３０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口経路を介して動物（ラット／マウス）に投与した。血液試料（各時点で約５０μＬ）は、軽度のエーテル麻酔下で、３０分間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間及び４８時間の所定の時間間隔で、エッペンドルフチューブ中で抗凝固剤としてＫ３  ＥＤＴＡを用いて、眼窩後方叢から採取した。試料は、３５００×ｇで遠心分離して、血漿を分離し、分析まで−８０℃で貯蔵した。マウスの血漿２５μｌは、試料調製に記載されるとおりに処理した。
【０４５２】
溶液のｍＬ当たり試験化合物１ｍｇの標準溶液は、ＤＭＳＯ中で調製し、さらなる希釈は、メタノール中で行った。ＬＣＭＳＭＳ分析のための検量線用試料は、０．０７８、０．１５６、０．３１２、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０及び４０μｇ／ｍｌの最終濃度を得るように、２．５μｌの適切な検量線用標準溶液を２５μｌのマウス血漿に入れることによって調製した。試験化合物に、アセトニトリルの沈殿を用いて血漿抽出を行った。溶媒（緩衝液中５０％のアセトニトリル）による再構成の後、試料は、ＬＣＭＳＭＳによって分析して、ＰＫパラメータを計算するための濃度を得た。値は、表４に記載される。
［表−４］
【０４５３】
【表５】
2018505216.tif 000171
【０４５４】
参考文献：
１．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｅｄｓ：Ｄ  Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｆ．Ｓｃｈｉｎａｚｉ）Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，２０００．
２．ＨＩＶ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｅｄｓ：Ｎ．Ｌ．Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈ．Ｋｉｍ）Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ，１９９９．
３．ＤＡＩＤＳ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ｍａｎｕａｌ  ｆｒｏｍ  ＨＩＶ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＮＩＨ−９７−３８３８，１９９７．
４．ＨＩＶ−１  ｐ２４  ａｎｔｉｇｅｎ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｓｓａｙ，ｅｎｚｙｍｅ
ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １（ＨＩＶ−１）ｐ２４  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｅｄｉａ−Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｉｏ  ｓｃｉｅｎｃｅ
ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ  ｋｉｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．
本明細書における本発明が、特定の実施形態を参照して記載されてきたが、これらの実施形態が本発明の原理及び適用を例示したものに過ぎないことが理解されるべきである。したがって、例示的な実施形態に対して多くの変更がなされ得ること、及び他の調整が、上述される本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに考案され得ることが理解されるべきである。
【０４５５】
本出願に引用される全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、具
体的にかつ個別に参照により本明細書に援用されることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月24日(2017.11.24)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、Ｃ−３新規なトリテルペノン及びＣ−１７逆アミド誘導体及び関連化合物、ウイルス性疾患、特に、ＨＩＶ媒介性疾患の治療的処置に有用な組成物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び「ｎ」が、式（１）において定義されるのと同じである）の化合物；
薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる水和物、互変異性体、立体異性体、エステルプロドラッグ、又はそれらの組合せを提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び「ｎ」が、式（１）において定義されるのと同じであり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ−、又は（−ＣＨ２−）ｍから選択され得；
「ｍ」が、１、２、３又は４から選択される整数であり得る）の化合物；
薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に許容できる水和物、互変
異性体、立体異性体、エステルプロドラッグ、又はそれらの組合せを提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患の治療に有用である。
本発明は、それを必要とする被験体におけるウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患を治療する方法であって、特に医薬組成物の形態で、該当する感染を治療するように、治療有効量で本明細書に記載される１つ又は複数の化合物を被験体に投与することによる方法をさらに提供する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
本発明は、抗ウイルス剤として、特に抗ＨＩＶ化合物として使用され得るＣ−３新規なトリテルペノン及びＣ−１７逆アミド誘導体及び関連化合物ならびにこれらの化合物の合成のための方法を提供する。この誘導体の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマーも、ウイルス感染によって媒介される疾病、病態及び／又は疾患の治療に使用され得る薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に提供される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本発明の化合物は、天然のベツリン酸又はベツリンから合成され得る。類似体を合成するのに必要な重要な中間体が、市販されているか、又は文献に公表されている方法によって調製され得る。例えば、本発明における重要な中間体は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０１０年、第７５巻、ｐ．１２８５〜１２８８；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０００年、第６５巻、ｐ．３９３４〜３９４０；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、２００８年、第１９巻、ｐ．３０２〜３０８；又はテトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、２００３年、第１４巻、ｐ．２１７〜２２３に公表されている手順を修正することによって調製した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
式１（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、上に定義されるのと同じである）の化合物は、スキーム１に記載されているように調製され得る。式（ｉ）のＣ−３及
びＣ−２８ジアルコール化合物は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）などの触媒の添加を伴うか又は伴わずに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ピリジンなどの塩基の存在下で、無水物、酸ハロゲン化物、混合無水物などの好適なアセテート形成試薬と反応されて、式（ｉｉ）（Ｐ１及びＰ２が、アセチル、ベンジルなどの保護基である）のＣ−３及びＣ−２８保護アルコール化合物が得られる。末端二重結合を有する式（ｉｉ）のＣ−３及びＣ−２８保護アルコール化合物は、トルエン、ベンゼン、キシレンなどのような溶媒中で、酢酸（ＡｃＯＨ）、酢酸（ＡｃＯＨ）及び無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）中の臭化水素（ＨＢｒ）の存在下で、式（ｉｉｉ）のＥ環化合物に移動され得る。式（ｉｉｉ）のＥ環化合物は、トルエン、ベンゼンなどのような溶媒中で、二クロム酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）の存在下で、転化されて、式（ｉｖ）のエノン化合物が得られる。式（ｉｖ）のエノンＣ−２８化合物は、トルエン：エタノール（ＥｔＯＨ）（１：１）などの溶媒の組合せ中で、又は２−プロパノールなどのような溶媒中のアルミニウムイソプロポキシド（Ａｌ（ｉ−Ｐｒｏ）３）のような試薬とともに、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの存在下で、脱保護されて、式（ｖ）のＣ−２８アルコール化合物が得られる。式（ｖ）のＣ−２８アルコール化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ：ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ：ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ：Ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）又はスワーン酸化条件の存在下で、転化されて、式（ｖｉ）のＣ−２８アルデヒド化合物が得られる。式（ｖｉ）のＣ−２８アルデヒド化合物は、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水（Ｈ２Ｏ）などの溶媒の組合せ中で、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）などの緩衝液試薬の存在下で、２−メチル−２−ブテンなどの捕捉剤の存在下で、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）などの酸化剤の存在下で、転化されて、式（ｖｉｉ）のＣ−２８酸化合物が得られる。式（ｖ）のＣ−２８アルコール化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水（Ｈ２Ｏ）のような溶媒の組合せ中で、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）などの緩衝液試薬及びＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下で、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  １−ｏｘｙｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）などの酸化剤の存在下で、ワンポッド方法で、式（ｖｉｉ）のＣ−２８酸化合物へと転化され得る。式（ｖｉｉ）のＣ−２８酸化合物は、４−メトキシベンジルアルコール（ＰＭＢＯＨ：４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）などのアルコールの存在下で、１，２−ＤＣＥ、ＴＨＦ又はトルエンなどの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ：ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）又はクロロギ酸エチル及びアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）のような試薬を用いることによって、式（ｖｉｉｉ）のＣ−１７カルバメート化合物へと転化され得る。式（ｖｉｉｉ）のＣ−１７カルバメート化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンなどの酸性媒体の存在下で、開裂されて、式（ｉｘ）のアミン化合物が得られる。式（ｉｘ）のＣ−１７アミン化合物は、１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ：Ｏ−（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ：１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ：１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏ  ｔｒｉａｚｏｌｅ）などのカップリング試薬の存在下で、式（ｘ）の酸化合物と反応されて、式（ｘｉ）のＣ−１７アミド化合物が得られる。式（ｘｉ）のＣ−３保護アルコール化合物は、メタノール（ＭｅＯＨ）：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：水（Ｈ２Ｏ）（４：２：１）（又は）１，４−ジオキサン：水（Ｈ２Ｏ）（４：１）などの溶媒中で、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの無機塩基の存在下で、脱保護されて、式（ｘｉｉ）のＣ−３アルコール化合物が得られる。式（ｘｉｉ）のＣ−３アルコール化合物は、以下のような異なる方法で、式（ｘｉｉｉ）の酸化合物と反応されて、式（ｘｉｖ）のＣ−３エステル化合物が得られる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
式（ｘｉｖ）のＣ−１７置換Ｎ−保護化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はＨＣｌ／１，４−ジオキサンなどの脱保護剤の存在下で、脱保護されて、式（ｘｖ）のＣ−１７置換アミン化合物が得られる。式（ｘｖ）のＣ−１７置換アミン化合物は、以下のような異なる方法で、式（ｘｖｉ）の化合物と反応されて、式（ｘｖｉｉ）のＣ−３エステル化合物が形成され得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
工程１：１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ―（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパノアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレートの合成：
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ安息香酸（０．３０４ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（０．７３７ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｍｌ、９．０７ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は、室温で約３０分間撹拌し、次に、１−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）３−ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（中間体１、１．０ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、同じ温度で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。反応混合物は水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（５０ｍｌ）、塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。予測された生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（０．７００ｇ、収率：５９．３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１４、５．０８（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ，８Ｈ）、１．１６−１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８２−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９３１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成：
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−ベンジル３−（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（４−クロロベンズアミド）−２−メチルプロパノアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチルシクロブタン−１，３−ジカルボキシレート（工程１、０．７００ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５ＮのＫＯＨ水溶液（２．１５ｍｌ、５．３８３ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示され、所望の生成物が観察された。有機相は減圧下で蒸発させ、反応混合物は水（１５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物は、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣は、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、固体が得られた。この固体に、アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、約３０分間にわたって加熱還流させた。混合物は０℃に冷却し、固体はろ過し、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、所望の生成物（０．４ｇ、収率：６３．４３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）
、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１６−０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．８４−０．７８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８４１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ：９７．９３％。  以下の実施例２〜２１は、適切な中間体を用いて実施例１の合成において上述されるのと同様の手順（試薬及び反応条件を含む）によって調製した。
実施例２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（３ａＲ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＳ）−３ａ−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−メチルプロパンアミド）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２−オキソ−３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−オクタデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）カルボニル）−２，２−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸の調製：
【国際調査報告】
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