(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、式ＶＩＩ（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物と塩基とを、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（ＭＸ）の存在下で反応させるステップを含む方法に関する。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在により、得られる式Ｉの化合物の収率および純度に関して、前記反応が信頼性の高いものになることが驚くべきことに発見された。さらなる態様において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物を１．５０％未満の量で、または１．２５％未満の量で、または１．００％未満の量で、または０．７５％未満の量で、または０．５０％未満の量で、または０．２５％未満の量で、または０．１０％未満の量で有する、式Ｉの化合物に関する。【化１】2018503659.tif 000023 【選択図】  なし
2018503659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
【化１】
2018503659.tif 000019
（ｉ）式ＶＩＩ
【化２】
2018503659.tif 000020
（式中、ＬＧは脱離基である）
の化合物と塩基とを、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在下で反応させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを分離するステップ（ｉｉ）をさらに含み、前記エナンチオマーが、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）
【化３】
2018503659.tif 000021
により表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物または前記式（Ｉｂ）の化合物をそれらの薬学的に許容される塩に変換する１つのステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩が一リン酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物、前記式（Ｉｂ）の化合物またはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩を精製するステップをさらに含む、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｉ）により得られる前記式（Ｉ）の化合物が、１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））
【化４】
2018503659.tif 000022
を含有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｉｉ）により得られる前記式（Ｉａ）の化合物が、１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））を含有する、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、
１．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
２．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記脱離基が、ハロゲニド、エステル化により活性化されるヒドロキシル基またはシアニドである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記脱離基が、ハロゲニドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記脱離基が、クロリド、ブロミドまたはヨージドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱離基が、クロリドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脱離基が、エステル化により活性化されるヒドロキシル基であり、スルホン酸基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、ハロゲン化リチウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、臭化リチウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基が、アニオン性塩基であり、その対イオンが、前記方法の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと同一である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基が、アニオン性塩基であり、その対イオンが、前記方法の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと異なる、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が非プロトン性不活性溶媒中で行われる、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非プロトン性不活性溶媒が、
ａ）式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンもしくはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）または
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、または
ｃ）ジアルキルスルホキシド
である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非プロトン性不活性溶媒が、式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンまたはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記非プロトン性不活性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が−１００℃〜０℃の温度で行われる、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法が−５０℃〜−２５℃の温度で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量の塩基が使用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記反応が、２〜１５時間後に停止される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記反応が、３〜６時間後に停止される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記塩基が、
１．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
２．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなる群から選択され、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩であり、
前記反応が、
１．式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンもしくはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）、
２．Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、および
３．ジアルキルスルホキシド
からなる群から選択される、極性非プロトン性溶媒中で行われ、
前記脱離基が、ハロゲニド、エステル化により活性化されるヒドロキシル基またはシアニドである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が、−１００℃〜０℃の温度で行われ、前記式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用され、前記式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用され、前記反応が２〜１５時間後に停止される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記塩基がリチウムアミドであり、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩がハロゲン化リチウムであり、前記脱離基がハロゲニドである、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が臭化リチウムであり、前記脱離基がクロリドであり、前記極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが使用され、前記式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の臭化リチウムが使用される、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が−５０℃〜−２５℃の温度で行われる、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ステップ（ｉ）で得られる前記式（Ｉ）の化合物が、０．５％未満の量で前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を含有する、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））を有する、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
医薬として使用するための、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
対象における増加したストレスホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療において使用するための、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項４２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
ａ．治療有効量の請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法により得られる式（Ｉａ）の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
ｂ．少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含み、
「実質的に純粋な」が、前記式（Ｉａ）の化合物が、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を１．５％未満の量で含有することを意味する、
医薬組成物。
【請求項４７】
医薬として使用するための、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
対象における増加したストレスホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療において使用するための、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離形態または塩形態の４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉの化合物４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリルは、
【化１】
2018503659.tif 000003
国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレット、国際公開第２０１１／０８８１８８号パンフレット、国際公開第２０１３／１０９５１４号パンフレットおよびE. L. Meredithら, ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207頁に記載されている。
【０００３】
式Ｉａの（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリルは、
【化２】
2018503659.tif 000004
例えば、クッシング症候群、クッシング病および高コルチゾール血症における、増加したストレスホルモンレベルを特徴とする疾患および障害の治療においてアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害剤として使用できる。
【０００４】
製品を市場に出すためには、医薬品を大量に製造する必要がある。したがって、短時間で高収率の合成が最も重要である。
【０００５】
式ＩＩの化合物４−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロベンゾニトリルは、
【化３】
2018503659.tif 000005
４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（式Ｉ）の製造に有益な中間体である。したがって、国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットおよびMeredithら, ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207頁は、式ＩＩの化合物のベンジル位を、補助エステル部分（auxiliary ester moiety）の導入により活性化し、メチル２−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブリルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）酢酸塩（式ＩＩＩ）を得ることによる、４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（式Ｉ）の製造方法について開示している。
【化４】
2018503659.tif 000006
【０００６】
次いで、シリル保護基を式ＩＩＩの化合物から除去した後、得られた第１級アルコールをメシル化することにより、メチル２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−（５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（式ＩＶ）が得られ、それを、塩基で処理した後、環化させて、メチル５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボキシレート（式Ｖ）を得る。メチルエステル基を鹸化して、次いで脱カルボキシル化することにより、式Ｖの化合物を式Ｉの化合物に変換する。
【化５】
2018503659.tif 000007
【０００７】
上に示した合成経路については、Meredithら（ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207頁）により報告されているように、式Ｉの化合物へのより短い経路をなす、４−（（５−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（式ＶＩ）と塩基とを反応させることにより環化を試みることで、環化よりもむしろＨＣｌの除去に至ることに注意することが重要である。
【化６】
2018503659.tif 000008
【０００８】
したがって、補助エステル部分を式ＩＩの化合物中に導入する公知の方法などで、環化の前にベンジル位を活性化することが（上記参照）、極めて重要であるということになる。しかし、前記エステル部分の導入および除去は、３つの追加の合成ステップを必要とする。結論として、式Ｉの化合物への公知の経路は、工業的規模拡大には理想的でない。
【０００９】
したがって、４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（式Ｉ）をより効率的に、即ち、より短時間で製造する方法を発見することは非常に有利である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（式Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩の新規な製造方法であって、前記化合物を高収率および高純度で調製することを可能にする、方法を提供することである。
【００１１】
本明細書に定義する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する本発明による方法は、スキームＩに要約されている。
【化７】
2018503659.tif 000009
【００１２】
したがって、本発明の第１の態様によれば、式Ｉ
【化８】
2018503659.tif 000010
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式ＶＩＩ
【化９】
2018503659.tif 000011
（式中、ＬＧは脱離基である）
の化合物と塩基とをアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（スキーム１のＭＸ）の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を形成するステップを含む、方法が提供される。
【００１３】
式ＶＩＩの化合物は、国際公開第２００７／０２４９４５号パンフレットおよびMeredithら, ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207頁に記載の手順により調製できる。
【００１４】
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在により、式ＶＩＩの化合物と塩基とを反応させたときの式ＶＩＩの化合物からの脱離基の除去が抑制されることを、本発明者らは驚くべきことに発見した。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の非存在下で、式ＶＩＩの化合物を塩基で処理したときの副生成物として本発明者らが通常認めている、３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式ＶＩＩＩ）の形成が、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の使用により抑制されることを、本発明者らはさらに発見した。これについては、標準的な結晶化法を使用して、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物から分離できなかったことに注意することが重要である。
【化１０】
2018503659.tif 000012
【００１５】
したがって、本発明の第２の態様において、副生成物（不純物）として、３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式ＶＩＩＩ）を１．５０％未満の量で、または１．２５％未満の量で、または１．００％未満の量で、または０．７５％未満の量で、または０．５％未満の量で、または０．２５％未満の量で、または０．１％未満の量で有する、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、またはそれらいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
さらに、式ＶＩＩの化合物と塩基との反応でのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の使用により、該方法で得られる式Ｉの化合物の収率および純度に関して再現性のある結果につながることを、本発明の発明者らは発見した。言い換えれば、本発明の方法は、一貫して高収率および高純度で、単一のステップで、式ＶＩＩの化合物から式Ｉの化合物を得る上で信頼性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以降、本発明をさらに詳細に記載し、例証する。
【００１８】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）
【化１１】
2018503659.tif 000013
の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式ＶＩＩ
【化１２】
2018503659.tif 000014
（式中、ＬＧは脱離基である）
の化合物と塩基とをアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在下で反応させるステップ
を含む、方法が提供される。
【００１９】
一実施形態において、本発明による方法は、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のエナンチオマーを分離するステップ（ｉｉ）をさらに含む。
【００２０】
一実施形態において、本発明による方法は、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれか１つを、その薬学的に許容される塩に変換する１つのステップをさらに含む。一実施形態において、前記薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉの化合物もしくはそのエナンチオマーのいずれか１つ、またはそれらの薬学的に許容される塩を精製するさらなるステップを含む。
【００２１】
一実施形態において、不純物である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、クロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により除去される。
【００２２】
上で指摘したように、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在により、式ＶＩＩの化合物と塩基とを反応させたときの３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式ＶＩＩＩ）
【００２３】
【化１３】
2018503659.tif 000015
の形成が抑制されることを本発明者らは発見した。
【００２４】
したがって、本発明の方法の一実施形態において、前記方法のステップ（ｉ）で得られる式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を１．５０％未満の量、または１．２５％未満の量、または１．００％未満の量、または０．７５％未満の量、または０．５０％未満の量、または０．２５％未満の量、または０．１０％未満の量で含有し、式ＶＩＩＩの化合物の前記量は、次式：
式ＶＩＩＩの化合物（％）＝（ＡＶＩＩＩ／ＡＩ）×１００
（式中、ＡＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩの化合物に対応するピーク面積であり、ＡＩは、式Ｉの化合物に対応するピーク面積である）
に従って、２７５ｎｍで記録されるＨＰＬＣクロマトグラムから算出される。
【００２５】
本発明の方法のさらなる実施形態において、前記方法のステップ（ｉｉ）で得られる式（Ｉａ）の化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を１．５０％未満の量、または１．２５％未満の量、または１．００％未満の量、または０．７５％未満の量、または０．５０％未満の量、または０．２５％未満の量、または０．１０％未満の量で含有し、式ＶＩＩＩの化合物の前記量は、次式：
式ＶＩＩＩの化合物（％）＝（ＡＶＩＩＩ／ＡＩａ）×１００
［式中、ＡＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩの化合物に対応するピーク面積であり、ＡＩａは、式（Ｉａ）の化合物に対応するピーク面積である］
に従って、２７５ｎｍで記録されるＨＰＬＣクロマトグラムから算出される。
【００２６】
分析される試料内の最終的に生じる他の不純物に対応するピークは考慮されていない。上の式を使用して決定した相対ピーク面積は、使用するＨＰＬＣ条件に応じて変化し得ることに注意すべきである。さらなる実施形態において、式ＩおよびＶＩＩＩの化合物は、２７５ｎｍで操作されるダイオードアレイ検出器を使用して検出されている。別の実施形態において、試料は、式Ｉの化合物と不純物、例えば、式ＶＩＩＩの化合物との所与の混合物０．０５ｗｔ／ｗｔ％をアセトニトリル／水（１：１）に溶解させることにより調製される。さらなる実施形態において、流速１．０ｍＬ／分が、カラム温度４０℃で使用される。本発明の目的に適したＨＰＬＣ条件を実施例１に開示する。
【００２７】
一実施形態において、本発明の方法による塩基は、
１．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
２．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなるリストから選択される。
【００２８】
アルカリ金属アミド塩基またはアルカリ土類金属アミド塩基の例としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドがある。一実施形態において、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００２９】
アルカリ金属アルコキシド塩基またはアルカリ土類金属アルコキシド塩基の例としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート、リチウム２−メチルプロパン−２−オラート、ナトリウムプロパン−２−オラート、カリウムプロパン−２−オラートまたはリチウムプロパン−２−オラートがある。一実施形態において、塩基は、カリウム２−メチルプロパン−２−オラートである。
【００３０】
さらなる実施形態において、塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムである。
【００３１】
さらなる実施形態において、塩基は、有機リチウム試薬、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである。
【００３２】
さらなる実施形態において、塩基は、有機マグネシウム試薬、例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウムまたはヨウ化イソプロピルマグネシウムである。
【００３３】
一実施形態において、本発明の方法による脱離基は、ハロゲニド（ハロ）、エステル化により活性化されるヒドロキシル基またはシアニドである。ハロゲニド脱離基としては、例えば、フルオリド、クロリド、ブロミドまたはヨージドがある。さらなる実施形態において、脱離基はクロリドである。好適な脱離基である、エステル化により活性化されるヒドロキシル基の例としては、スルホン酸基、例えば、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはノナブタンスルホニルオキシがある。
【００３４】
一実施形態において、本発明の方法によるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００３５】
さらなる実施形態において、塩は、ハロゲン化リチウムであり、その例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウムまたはリン酸リチウムがある。一実施形態において、リチウム塩は、臭化リチウムである。
【００３６】
ナトリウム塩の例としては、ハロゲン化ナトリウム、例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムがある。一実施形態において、該塩は、臭化ナトリウムである。
【００３７】
カリウム塩の例としては、ハロゲン化カリウム、例えば、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、炭酸カリウム、硫酸カリウムおよびリン酸カリウムがある。一実施形態において、該塩は、臭化カリウムである。
【００３８】
マグネシウム塩の例としては、ハロゲン化マグネシウム、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウムおよびリン酸マグネシウムがある。一実施形態において、該塩は、臭化マグネシウムである。
【００３９】
カルシウム塩の例としては、ハロゲン化カルシウム、例えば、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびリン酸カルシウムがある。一実施形態において、該塩は、臭化カルシウムである。
【００４０】
一実施形態において、本発明による塩基は、アニオン性塩基であり、その対イオンは、本発明の方法によるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと同一である。したがって、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドが、本発明の方法による塩基として使用される場合、リチウム塩、例えば、塩化リチウムまたは臭化リチウムが、本発明の方法による塩として使用される。
【００４１】
一実施形態において、本発明による塩基は、アニオン性塩基であり、その対イオンは、本発明の方法によるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと異なる。したがって、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドが、本発明の方法による塩基として使用される場合、リチウム塩、例えば、塩化リチウムまたは臭化リチウムが、本発明の方法による塩として使用される。
【００４２】
さらなる実施形態において、本発明による方法は、溶液中で行われる。例えば、溶媒は、反応条件に不活性である、非プロトン性溶媒である。
【００４３】
一実施形態において、本発明による方法は、エーテル溶媒中で行われる。本明細書で使用する用語エーテルは、式ＲＯＲ’の化合物（式中、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンもしくはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）を指す。エーテルの例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メトキシエタン、２−イソプロポキシプロパン、２−メトキシ−２−メチルプロパンまたはジオキサンがある。一実施形態において、エーテル溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００４４】
一実施形態において、本発明による方法は、式ＲＯＲ’のエーテル溶媒（式中、ＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンまたはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）中で行われる。
【００４５】
本明細書で使用する用語アルキルは、直鎖または分岐（１箇所、または所望の場合および可能な場合、複数個所）の炭素鎖であり、とりわけＣ１〜Ｃ７アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特に分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば、イソプロピルである、基または基の一部を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ７−」は、最大７個を含む７個以下、とりわけ最大４個を含む４個以下の炭素原子を有する部分を定義し、前記部分は、分岐（１箇所または複数箇所）または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。Ｃ１〜Ｃ７アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチル、または好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４６】
本明細書で使用する用語アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖または分岐（１箇所、または所望の場合および可能な場合、複数箇所）の炭素鎖であり、例えば、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル）を含む、基または基の一部を指す。例としては、エテニル、ならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体が挙げられ、それらの各々が、少なくとも１つの二重結合を含有する。
【００４７】
本明細書で使用する用語シクロアルキルは、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」を含み、最大１４個を含む１４個以下、例えば、最大１０個を含む１０個以下、例えば、最大８個を含む８個以下、特に最大６個を含む６個以下の炭素原子を有する非芳香族シクロアルキル部分を定義する、基または基の一部を指す。前記シクロアルキル部分は、例えば、単環または二環式、特に単環式であり、１つまたは複数の二重および／または三重結合を含み得る。実施形態は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはシクロオクチルを含む。
【００４８】
用語アルコキシは、基または基の一部であり、アルキル−Ｏ−（ここで、用語アルキルは、本明細書に定義した通りである）を指し、例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、好ましくはＣ１〜Ｃ７アルコキシ（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル）を含む。特に、アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシの基を含む。
【００４９】
アルコキシアルキルは、直鎖または分岐であってよい。アルコキシ基は、例えば、１〜７、特に１〜４個のＣ原子を含み得、アルキル基は、例えば、１〜７個、特に１〜４個のＣ原子を含み得る。例としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルがある。
【００５０】
本明細書で使用する用語アリールは、基または基の一部であり、芳香族炭化水素基、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリールを指し、６〜１４個の炭素原子、例えば、６〜１０個の炭素原子を有する、好ましくは単環または多環式、とりわけ、単環、二環または三環式のアリール部分、好ましくはフェニル、インデニル、インダニルまたはナフチルである。
【００５１】
用語アリールアルキルは、アリール−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、好ましくは、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、アリールは本明細書に定義した通りである）を含み、例えば、ベンジルである。
【００５２】
本明細書で使用する用語アルキレンは、アルキルから誘導される二価基を指し、Ｃ１〜Ｃ７アルキレン、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキレンを含む。
【００５３】
本明細書で使用する用語アルケニレンは、アルケニルから誘導される二価基を指し、特にＣ２〜Ｃ７アルケニレン、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルケニレンを含む。
本明細書で使用する用語アルコキシアルキレンは、アルコキシアルキルから誘導される二価基を指し、特にＣ２〜Ｃ７アルコキシアルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルを含む。
【００５４】
本発明による方法のさらなる実施形態において、反応は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジアルキルスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド、またはニトリル、好ましくはベンゾニトリルもしくはアセトニトリルである溶媒中で行われる。
【００５５】
本発明による方法の一実施形態において、反応は、−１００℃〜０℃、または−１００℃〜−１０℃、または−９０℃〜−１０℃、または−８０℃〜−２０℃、または−７０℃〜−２０℃、または−６０℃〜−２０℃、または−５０℃〜−２０℃、または−４０℃〜−２０℃、または−３０℃〜−２０℃の温度で行われる。好ましくは、反応は−５０℃〜−２５℃の温度で行われる。
【００５６】
本発明による方法の一実施形態において、式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用される。あるいは、式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜４．５当量、または０．５〜４．０当量、または０．５〜３．５当量、または０．５〜３．０当量、または０．５〜２．５当量、または０．５〜２．０当量、または０．５〜１．５当量の塩基が使用される。さらなる実施形態において、式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量の塩基が使用される。過剰な塩基により、副生成物が形成される可能性があることに注意すべきである。
【００５７】
本発明による方法の一実施形態において、式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜５当量のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される。あるいは、式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜４．５当量、または０．１〜４．０当量、または０．１〜３．５当量、または０．１〜３．０当量、または０．１〜２．５当量、または０．１〜２．０当量、または０．１〜１．５当量、または０．１〜１．０当量、または０．１〜０．５当量のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される。さらなる実施形態において、式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される。
【００５８】
本発明による方法の一実施形態において、反応は２〜１５時間後に停止される。さらなる実施形態において、反応は３〜６時間後に停止される。
【００５９】
本発明による方法の一実施形態において、塩基は、
１．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
２．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなるリストから選択され、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００６０】
本発明による方法の一実施形態において、塩基は、
１．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
２．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなるリストから選択され、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩であり、反応は、
１．エーテル、
２．Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、および
３．ジアルキルスルホキシド
からなるリストから選択される、極性非プロトン性溶媒中で行われる。
【００６１】
本発明による方法の一実施形態において、塩基は、
１．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
２．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなるリストから選択され、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化カルシウムであり、反応は、
１．エーテル、
２．Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、および
３．ジアルキルスルホキシド
からなるリストから選択される、極性非プロトン性溶媒中で、−１００℃〜０℃の温度で行われ、式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用され、式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用され、反応は２〜１５時間後に停止される。
【００６２】
本発明による方法の一実施形態において、塩基は、アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドであり、塩は、ハロゲン化リチウムであり、反応は、エーテルである溶媒中で行われる。
【００６３】
本発明による方法の一実施形態において、塩基は、アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドであり、塩は、ハロゲン化リチウムであり、反応は、式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンまたはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）である溶媒中で行われる。
【００６４】
本発明による方法の一実施形態において、塩基は、アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドであり、塩は、ハロゲン化リチウムであり、反応は、エーテルである溶媒中で−１００〜０℃の温度にて行われ、式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用され、式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用され、反応は２〜１５時間後に停止される。
【００６５】
本発明による方法の一実施形態において、塩基は、アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドであり、塩は、ハロゲン化リチウムであり、反応は、エーテルである溶媒中で−５０〜−２５℃の温度にて行われ、式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量の塩基が使用され、式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用され、反応は３〜６時間後に停止され、前記方法のステップ（ｉ）で得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を０．２５％未満の量または０．１０％未満の量で有する。
【００６６】
本発明による方法の一実施形態において、塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、脱離基はクロリドであり、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は臭化リチウムであり、反応は、テトラヒドロフラン中で−５０℃〜−２５℃の温度にて行われ、式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが使用され、式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の臭化リチウムが使用され、反応は３〜６時間後に停止される。
【００６７】
本発明による方法の一実施形態において、塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、脱離基はクロリドであり、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は臭化リチウムである。さらなる実施形態において、反応はテトラヒドロフラン中で行われる。
【００６８】
本発明による方法のさらなる実施形態において、塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、脱離基はクロリドであり、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は臭化リチウムであり、反応は、テトラヒドロフラン中で−５０℃〜−２５℃の温度にて行われ、式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが使用され、式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の臭化リチウムが使用され、反応は、３〜６時間後に停止され、前記方法のステップ（ｉ）で得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を１．５０％、または１．００％、または０．７５％、または０．５０％、または０．２５％、または０．１０％未満の量で有する。
【００６９】
本発明の第２の態様において、３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式ＶＩＩＩ）を１．５０％、または１．２５％、または１．００％、または０．７５％、または０．５０％、または０．２５％、または０．１０％未満の量で有する、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩が提供される。
【００７０】
一態様において、本発明の式（Ｉ）の実質的に純粋な化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。
【００７１】
一態様において、本発明の式（Ｉａ）の実質的に純粋な化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。
【００７２】
本明細書全体で、「態様」が引用される場合、別段の指示がない限り、本発明の態様を指す。
【００７３】
本明細書で使用する用語「実質的に純粋な」は、式Ｉの化合物または式（Ｉａ）の化合物が各々、式ＶＩＩＩの化合物を１．５０％未満の量で、または１．２５％未満の量で、または１．００％未満の量で、または０．７５％未満の量で、または０．５０％未満の量で、または０．２５％未満の量で、または０．１０％未満の量で含有することを意味する。式ＶＩＩＩの化合物の前記量は、次式：
式ＶＩＩＩの化合物（％）＝（ＡＶＩＩＩ／ＡＩ）×１００または
式ＶＩＩＩの化合物（％）＝（ＡＶＩＩＩ／ＡＩａ）×１００
（式中、ＡＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩの化合物に対応するピーク面積であり、ＡＩまたはＡＩａは、式Ｉの化合物または式（Ｉａ）の化合物に対応するピーク面積である）
に従って、２７５ｎｍで記録されるＨＰＬＣクロマトグラムから算出される。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、（ａ）本発明の方法から得られる式Ｉの実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の治療有効量、および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含む、医薬組成物を対象とする。一実施形態は、医薬としての使用のための本明細書に開示される医薬組成物を対象とする。
【００７５】
一実施形態において、（ａ）本発明の方法から得られる式（Ｉａ）の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量、および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。一実施形態は、医薬としての使用のための本明細書に開示される医薬組成物を対象とする。
【００７６】
さらなる実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、対象における、増加したストレスホルモンレベルおよび／または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療で使用される。
【００７７】
一態様において、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物を製造する方法であって、本発明の方法により得られる式Ｉの実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の治療有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤とを混合するステップを含む、方法を対象とする。
【００７８】
一態様において、本発明は、対象における増加したストレスホルモンレベルおよび／または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療方法であって、本発明の方法により得られる式Ｉの実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
一態様において、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群または代謝性症候群の治療方法であって、本発明の方法により得られる式（Ｉ）の実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００８０】
一態様において、対象における増加したストレスホルモンレベルおよび／または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする障害または疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、本発明の方法により得られる、式（Ｉ）の実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８１】
一態様において、対象における増加したストレスホルモンレベルおよび／または減少したアンドロゲンホルモンレベルを特徴とする障害または疾患の治療における、本発明の方法により得られる、式Ｉの実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８２】
一態様において、本発明は、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群または代謝性症候群から選択される障害または疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、本発明の方法により得られる、式Ｉの実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８３】
一態様において、クッシング症候群、クッシング病および高コルチゾール血症から選択される障害または疾患の治療における、本発明の方法により得られる、式Ｉの実質的に純粋な化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つ、あるいはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８４】
「治療有効量」は、式Ｉの化合物を必要とする対象に投与したとき、前記対象における生物学的または医学的応答を誘発する、症状を改善する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、または疾患を予防するなどの、式Ｉの化合物の量を意味することが意図される。治療上有効な式Ｉの化合物の量は、疾患状態およびその重症度、それを必要とする対象の識別情報などの要因に応じて変化し、その量は、当業者により常套的に決定され得る。
【００８５】
式Ｉ、とりわけＩａの化合物を含む医薬組成物は、当技術分野で公知の方法により調製され得る。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与および直腸投与用などに製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤もしくは座薬を含む固体形態、または液剤、懸濁液剤もしくは乳剤を含む液体形態で製造され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬品の操作に供されてもよく、ならびに／または従来の不活性希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤、および補助剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含有し得る。
【００８６】
本発明による医薬組成物は、有効成分として、本明細書に記載の化合物の少なくとも０．０５または１ｍｇ以上、例えば、有効成分の０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．０１〜５０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、０．０１〜２ｍｇまたは０．１ｍｇ〜２ｍｇの単位用量、例えば、約５０〜７０ｋｇの対象に対して、有効成分として、本明細書に記載の化合物の少なくとも０．０５ｍｇ、もしくは１ｍｇ、または４ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、２ｍｇ〜５０ｍｇの単位用量であってよい。例えば、単位用量は、約５０〜７０ｋｇの対象に対して、有効成分を１〜１０００ｍｇ、有効成分を約１〜５００ｍｇ、約１〜５０ｍｇ、約０．５〜５ｍｇ、０．１〜１ｍｇまたは約０．０５〜０．５ｍｇ含有し得る。本明細書に記載の化合物を利用する投与計画は、種類、種、年齢、体重、性別、治療される疾患または障害の種類、治療される疾患または障害の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物または塩を含む、様々な要因に従って選択できる。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【００８７】
本説明の文脈における反応の停止は、とりわけ、反応混合物を水、または塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）もしくは塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）などの塩水溶液に注入することにより、任意の未反応試薬を不活性化することを意味する。好ましくは、反応は、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入することにより停止される。
【００８８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは有機または無機酸との、例えば、酸付加塩として形成される。好適な無機酸としては、例えば、ハロゲン化酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸がある。好適な有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルもしくはＮ−プロピルスルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸がある。
【００８９】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマーである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか１つは、それらの一リン酸塩に変換される。
【００９０】
式Ｉの化合物の単離または精製の目的のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。
【００９１】
用語「キラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００９２】
本発明は、（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（式（Ｉａ））および（Ｓ）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（式（Ｉｂ））
【化１４】
2018503659.tif 000016
を含む、式（Ｉ）の化合物を意図する。
【００９３】
異性体の任意の得られた混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶による、構成成分の物理化学的な違いに基づき、純粋な幾何または光学異性体に分離できる。したがって、最終生成物または中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法、例えば、光学活性酸または塩基で得られる、そのジアステレオマーの塩の分離、および光学活性酸または塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割できる。したがって、特に、イミダゾリル部分を用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割できる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割できる。
【００９４】
本明細書で使用する用語「ｔｒ」は、「保持時間」を指す。
【実施例】
【００９５】
以下において、以下の実施例を参照しながら本発明を例証するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００９６】
実施例１
方法を（ＴＨＦですすぎ、８５℃で乾燥した）乾燥反応器で行った。式ＶＩの化合物（４０．０ｋｇ、１５２ｍｏｌ、１．００当量）を２０〜２５℃でテトラヒドロフラン（１４０Ｌ）に溶解させ、次いで、ＬｉＢｒ溶液（ＴＨＦ中３０％ｗ／ｗを８７．８ｋｇ、３０３ｍｏｌ、１．９９当量）を、同じ温度で添加し、得られた混合物を、−３０±３℃に冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２４％ｗ／ｗを９７．５ｋｇ、１４０ｍｏｌ、０．９２当量）溶液を、温度を−３０±３℃で維持しながら、２時間かけて添加した。混合物を、−３０±３℃でさらに１時間撹拌した後、変換をＨＰＬＣにより評価した。合計１．００当量を超えないことが極めて重要である、完全な変換を達成するために、追加のＬｉＨＭＤＳを添加してもよい。最後に、あらかじめ冷却した（−１０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２３５Ｌ  Ｈ２Ｏ中５０．３ｋｇのＮＨ４Ｃｌ）で反応をクエンチし、それにより、温度が０℃未満で維持された。次いで、混合物を、２０℃まで昇温させ、層を分離した。有機相（５３２ｋｇ）を減圧（４５０ｍｂａｒ）下で濃縮し、粗生成物を精製せずにさらなるステップで使用した。
【００９７】
典型的なＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、粒径：３．５μｍ、直径：１５０×３．００ｍｍ；検出：ダイオードアレイ検出器、２７５ｎｍ；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；注入量：１０μＬ；移動相Ａ：ＡｃＯＨを使用してｐＨ５．６に調製したＨ２Ｏ中５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分５％移動相Ｂ、１１分５５％移動相Ｂ、１５分９５％移動相Ｂ；試料調製：アセトニトリル／水１：１中０．０５％ｗｔ／ｗｔ：ｔｒ，１＝６．４０分（式Ｉの化合物、９３．６％）；ｔｒ，２＝８．８１分（式ＶＩの化合物、４．１１％）；ｔｒ，３＝８．３５分（式ＶＩＩＩの化合物、０．０３％）。
【００９８】
実施例２
式Ｉａの化合物；前駆体Ｃ５の前駆体Ｃ６への変換：前駆体Ｃ６の量（ａ−％）は、最大化されるものとし、一方、副生成物Ｑ１およびＱ２の量（ａ−％）は、最小化されるものとする。Ｑ１の量は、０．２３ａ−％未満で保持されるものとする。Ｃ７（変換：Ｃ５からＣ６、Ｃ６からＣ７へ）の収率は最大化されるものとする。
【化１５】
2018503659.tif 000017
【００９９】
表１）ＬｉＢｒの使用／パラメーター「当量のＬｉＨＭＤＳ」、「温度」および「反応時間」の変化
Ｃ６の収率は、Ｃ６が単離されないため、測定できない。したがって、物質をさらにＣ７に変換し、Ｃ７の収率を決定する。
【０１００】
【表１】
2018503659.tif 000018
【０１０１】
この表の目的は、Ｃ５からＣ６への変換に対するＬｉＢｒの影響を示すことである。２つの方法を以下に定義する。方法Ａでは、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（０．９５当量）溶液を、ＴＨＦ中のＣ５およびＬｉＢｒ溶液に温度Ｔで添加し、ｔ時間撹拌し、クエンチし、ＨＰＬＣにより分析する。方法Ｂでは、ＴＨＦ中のＣ５溶液を、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（３．５０当量）溶液に温度Ｔで添加し、ｔ時間撹拌し、クエンチし、ＨＰＬＣにより分析する。次いで、いずれの場合も、中間体Ｃ６をＣ７に変換し、その収率を決定する。上記の反応パラメーター、ＨＰＬＣ分析の結果およびＣ７の収率が表１に要約されている。
【０１０２】
結論
ａ）方法Ｂ（ＬｉＢｒ不使用）：Ｃ５からＣ６への変換は、時間の増加と共に着実に進行する（表１、ｅｎｔｒｙ５〜７；反応時間３、４および８時間）。Ｑ１およびＱ２の量も同様に時間と共に着実に増加する。方法Ｂは、本質的に不安定であり、したがって化学薬品の製造に適していない。
ｂ）方法Ａ（ＬｉＢｒの使用）：出発物質Ｃ５はＣ６に４時間以内に変換される（表１、ｅｎｔｒｙ３）。反応時間の増加に伴うＱ１およびＱ２の測定可能な増加はない。非常に長い反応時間（１５時間）でも、Ｑ１およびＱ２のレベルは低い（表１、ｅｎｔｒｙ２および４）。変換と純度との間にトレードオフは存在しない。広範な反応時間にわたって、高い変換と高い純度の両方を達成することができる。反応は、本質的に安定であり、化学薬品の製造に適している。Ｑ１およびＱ２の量は、方法Ｂの生成物で判明したＱ１およびＱ２の量と比較して、有意により少ない。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月19日(2017.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
【化１】
2018503659.tif 000024
（ｉ）式ＶＩＩ
【化２】
2018503659.tif 000025
（式中、ＬＧは脱離基である）
の化合物と塩基とを、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在下で反応させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを分離するステップ（ｉｉ）をさらに含み、前記エナンチオマーが、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）
【化３】
2018503659.tif 000026
により表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物または前記式（Ｉｂ）の化合物をそれらの薬学的に許容される塩に変換する１つのステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩が一リン酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物、前記式（Ｉｂ）の化合物またはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩を精製するステップをさらに含む、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｉ）により得られる前記式（Ｉ）の化合物が、１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））
【化４】
2018503659.tif 000027
を含有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｉｉ）により得られる前記式（Ｉａ）の化合物が、１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））を含有する、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、
１．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
２．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記脱離基が、ハロゲニド、エステル化により活性化されるヒドロキシル基またはシアニドである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記脱離基が、ハロゲニドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記脱離基が、クロリド、ブロミドまたはヨージドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱離基が、クロリドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脱離基が、エステル化により活性化されるヒドロキシル基であり、スルホン酸基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、ハロゲン化リチウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、臭化リチウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基が、アニオン性塩基であり、その対イオンが、前記方法の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと同一である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基が、アニオン性塩基であり、その対イオンが、前記方法の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと異なる、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が非プロトン性不活性溶媒中で行われる、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非プロトン性不活性溶媒が、
ａ）式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンもしくはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）または
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、または
ｃ）ジアルキルスルホキシド
である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非プロトン性不活性溶媒が、式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンまたはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記非プロトン性不活性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が−１００℃〜０℃の温度で行われる、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法が−５０℃〜−２５℃の温度で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量の塩基が使用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記反応が、２〜１５時間後に停止される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記反応が、３〜６時間後に停止される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記塩基が、
１．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
２．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなる群から選択され、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩であり、
前記反応が、
１．式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンもしくはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）、
２．Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、および
３．ジアルキルスルホキシド
からなる群から選択される、極性非プロトン性溶媒中で行われ、
前記脱離基が、ハロゲニド、エステル化により活性化されるヒドロキシル基またはシアニドである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法が、−１００℃〜０℃の温度で行われ、前記式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用され、前記式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用され、前記反応が２〜１５時間後に停止される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記塩基がリチウムアミドであり、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩がハロゲン化リチウムであり、前記脱離基がハロゲニドである、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が臭化リチウムであり、前記脱離基がクロリドであり、前記極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが使用され、前記式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の臭化リチウムが使用される、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が−５０℃〜−２５℃の温度で行われる、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ステップ（ｉ）で得られる前記式（Ｉ）の化合物が、０．５％未満の量で前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を含有する、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））を有する、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
医薬として使用するための、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
クッシング症候群、クッシング病および高コルチゾール血症から選択される、対象における増加したストレスホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療において使用するための、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項４２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
ａ．治療有効量の請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法により得られる式（Ｉａ）の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
ｂ．少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含み、
「実質的に純粋な」が、前記式（Ｉａ）の化合物が、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を１．５％未満の量で含有することを意味する、
医薬組成物。
【請求項４７】
医薬として使用するための、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
クッシング症候群、クッシング病および高コルチゾール血症から選択される、対象における増加したストレスホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療において使用するための、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
結論
ａ）方法Ｂ（ＬｉＢｒ不使用）：Ｃ５からＣ６への変換は、時間の増加と共に着実に進行する（表１、ｅｎｔｒｙ５〜７；反応時間３、４および８時間）。Ｑ１およびＱ２の量も同様に時間と共に着実に増加する。方法Ｂは、本質的に不安定であり、したがって化学薬品の製造に適していない。
ｂ）方法Ａ（ＬｉＢｒの使用）：出発物質Ｃ５はＣ６に４時間以内に変換される（表１、ｅｎｔｒｙ３）。反応時間の増加に伴うＱ１およびＱ２の測定可能な増加はない。非常に長い反応時間（１５時間）でも、Ｑ１およびＱ２のレベルは低い（表１、ｅｎｔｒｙ２および４）。変換と純度との間にトレードオフは存在しない。広範な反応時間にわたって、高い変換と高い純度の両方を達成することができる。反応は、本質的に安定であり、化学薬品の製造に適している。Ｑ１およびＱ２の量は、方法Ｂの生成物で判明したＱ１およびＱ２の量と比較して、有意により少ない。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
【化１６】
2018503659.tif 000028
（ｉ）式ＶＩＩ
【化１７】
2018503659.tif 000029
（式中、ＬＧは脱離基である）
の化合物と塩基とを、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在下で反応させるステップを含む、方法。
［２］  前記式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを分離するステップ（ｉｉ）をさらに含み、前記エナンチオマーが、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）
【化１８】
2018503659.tif 000030
により表される、［１］に記載の方法。
［３］  前記式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物または前記式（Ｉｂ）の化合物をそれらの薬学的に許容される塩に変換する１つのステップをさらに含む、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  前記薬学的に許容される塩が一リン酸塩である、［３］に記載の方法。
［５］  前記式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉａ）の化合物、前記式（Ｉｂ）の化合物またはそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩を精製するステップをさらに含む、［１］、［２］、［３］または［４］に記載の方法。
［６］  前記ステップ（ｉ）により得られる前記式（Ｉ）の化合物が、１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））
【化１９】
2018503659.tif 000031
を含有する、［１］から［５］のいずれかに記載の方法。
［７］  前記ステップ（ｉｉ）により得られる前記式（Ｉａ）の化合物が、１．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））を含有する、［２］から［５］のいずれかに記載の方法。
［８］  前記塩基が、
１．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
２．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなる群から選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の方法。
［９］  前記塩基が、アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドである、［８］に記載の方法。
［１０］  前記アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、［９］に記載の方法。
［１１］  前記アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、［１０］に記載の方法。
［１２］  前記脱離基が、ハロゲニド、エステル化により活性化されるヒドロキシル基またはシアニドである、［１］から［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］  前記脱離基が、ハロゲニドである、［１２］に記載の方法。
［１４］  前記脱離基が、クロリド、ブロミドまたはヨージドである、［１３］に記載の方法。
［１５］  前記脱離基が、クロリドである、［１４］に記載の方法。
［１６］  前記脱離基が、エステル化により活性化されるヒドロキシル基であり、スルホン酸基である、［１２］に記載の方法。
［１７］  前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である、［１］から［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］  前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩である、［１７］に記載の方法。
［１９］  前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、ハロゲン化リチウムである、［１８］に記載の方法。
［２０］  前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、臭化リチウムである、［１９］に記載の方法。
［２１］  前記塩基が、アニオン性塩基であり、その対イオンが、前記方法の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと同一である、［１］から［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］  前記塩基が、アニオン性塩基であり、その対イオンが、前記方法の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩中に存在するカチオンと異なる、［１］から［２０］のいずれかに記載の方法。
［２３］  前記方法が非プロトン性不活性溶媒中で行われる、［１］から［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］  前記非プロトン性不活性溶媒が、
ａ）式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンもしくはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）または
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、または
ｃ）ジアルキルスルホキシド
である、［２３］に記載の方法。
［２５］  前記非プロトン性不活性溶媒が、式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンまたはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）である、［２４］に記載の方法。
［２６］  前記非プロトン性不活性溶媒が、テトラヒドロフランである、［２５］に記載の方法。
［２７］  前記方法が−１００℃〜０℃の温度で行われる、［１］から［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］  前記方法が−５０℃〜−２５℃の温度で行われる、［２７］に記載の方法。
［２９］  前記式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用される、［１］から［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］  前記式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量の塩基が使用される、［２９］に記載の方法。
［３１］  前記式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される、［１］から［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］  前記式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用される、［３１］に記載の方法。
［３３］  前記反応が、２〜１５時間後に停止される、［１］から［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］  前記反応が、３〜６時間後に停止される、［３３］に記載の方法。
［３５］  前記塩基が、
１．アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド、
２．アルカリ金属アミドまたはアルカリ土類金属アミド、
３．アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、
４．有機リチウム試薬、および
５．有機マグネシウム試薬
からなる群から選択され、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩であり、
前記反応が、
１．式ＲＯＲ’のエーテル（式中、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、アルキレン、アルケニレンもしくはアルコキシアルキレンであり、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５〜８員環を形成する）、
２．Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、および
３．ジアルキルスルホキシド
からなる群から選択される、極性非プロトン性溶媒中で行われ、
前記脱離基が、ハロゲニド、エステル化により活性化されるヒドロキシル基またはシアニドである、
［１］から［４］のいずれかに記載の方法。
［３６］  前記方法が、−１００℃〜０℃の温度で行われ、前記式ＶＩＩの化合物に対して０．５〜５当量の塩基が使用され、前記式ＶＩＩの化合物に対して０．１〜５当量の前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が使用され、前記反応が２〜１５時間後に停止される、［３５］に記載の方法。
［３７］  前記塩基がリチウムアミドであり、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩がハロゲン化リチウムであり、前記脱離基がハロゲニドである、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３８］  前記塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、前記アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が臭化リチウムであり、前記脱離基がクロリドであり、前記極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、［３５］から［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］  前記式ＶＩＩの化合物に対して０．８〜１．３当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが使用され、前記式ＶＩＩの化合物に対して１．５〜２．５当量の臭化リチウムが使用される、［３５］から［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］  前記方法が−５０℃〜−２５℃の温度で行われる、［３５］から［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］  前記ステップ（ｉ）で得られる前記式（Ｉ）の化合物が、０．５％未満の量で前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を含有する、［３５］から［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］  １．５％未満の量の３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（式（ＶＩＩＩ））を有する、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４３］  医薬として使用するための、［４２］に記載の化合物。
［４４］  対象における増加したストレスホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療において使用するための、［４２］に記載の化合物。
［４５］  ［４２］に記載の化合物を含む、医薬組成物。
［４６］  ａ．治療有効量の［１］から［４１］のいずれかに記載の方法により得られる式（Ｉａ）の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
ｂ．少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含み、
「実質的に純粋な」が、前記式（Ｉａ）の化合物が、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を１．５％未満の量で含有することを意味する、
医薬組成物。
［４７］  医薬として使用するための、［４５］または［４６］に記載の医薬組成物。
［４８］  対象における増加したストレスホルモンレベルを特徴とする疾患または障害の治療において使用するための、［４５］または［４６］に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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