(57)【要約】  本出願は、対象の結腸微生物叢を置き換えること又は追加すること又は改変することによって、改善された治癒率で様々な微生物叢関連障害を処置するための微生物叢関連組成物、方法、及び投与レジメンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、前記方法が、生存する非病原性便細菌を含む組成物の薬学的活性用量を前記対象に投与することを含み、前記用量が、少なくとも週2回の第1の投与スケジュールで投与される、方法。
【請求項２】
それを必要とする対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を処置するための方法であって、前記方法が、ドナーの実質的に完全な微生物叢を含む組成物の薬学的活性用量を前記対象に投与することを含み、前記用量が、2日以上を有する第1の投与スケジュールで投与される、方法。
【請求項３】
前記用量が、連続する2日又は3日にわたって投与される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記用量が、少なくとも1日2回投与される、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項５】
前記第1の投与スケジュールが、前記組成物の同様の総量が単一日に投与される第2の投与スケジュールと比較して、前記CDIの寛解率又は治癒率の増加を達成する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物の前記同様の総量が、前記第2の投与スケジュールにおいて一度に投与される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記増加が、少なくとも約5%、8%、10%、15%、20%、25%、又は30%である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
前記用量が、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12週間投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記第1の投与スケジュールが、少なくとも連続する2日間、少なくとも1日1回を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記第1の投与スケジュールが、それぞれ、少なくとも連続する2日間又は2週間、少なくとも1日2回又は週2回を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
前記用量が、それぞれ、少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記用量が、それぞれ、多くとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20日間又は多くとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
前記第1の投与スケジュールが、少なくとも1日間、少なくとも1日3回を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記用量が、それぞれ、多くとも連続する2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は多くとも連続する2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回投与される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、一次クロストリジウム・ディフィシル感染症及び再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症からなる群から選択される、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、ドナーの実質的に完全な微生物叢を含む、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記便微生物叢が、抗生物質耐性集団を含まない、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与することが、経口投与することである、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、耐酸性カプセルとして製剤化される、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、腸内送達に適合したカプセルとして製剤化される、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第1の投与スケジュールが、前記組成物の単回用量の投与スケジュールと比較して、前記障害のより高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第1の投与スケジュールが、前記単回投与スケジュールと比較して、少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記第1の投与スケジュールが、前記組成物の単回投与スケジュールと比較して、前記障害のより高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成し、投与される生存可能な非病原性細菌の総量が、前記第1の投与スケジュールと前記単回投与スケジュールとの間で実質的に同様である、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第1の投与スケジュールが、前記単回投与スケジュールと比較して、少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬学的活性用量が、少なくとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013cfu又は総細胞数を含む、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬学的活性用量が、多くとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013cfu又は総細胞数を含む、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬理学的活性用量が、108から1014、109から1013、1010から1012、109から1014、109から1012、109から1011、109から1010、1010から1014、1010から1013、1011から1014、1011から1013、1012から1014、及び1013から1014cfu又は総細胞数からなる群から選択される、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、前記組成物の投与より前に抗生物質及び/又はプロトンポンプ阻害剤で前処置される、請求項1及び8から14のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、哺乳動物における疾患の処置に適当な医薬組成物及び方法に関する。より詳細には、本開示は、便微生物叢関連療法を使用して、ヒトにおける胃腸疾患等の様々な疾患を処置することに関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物は、それらの胃腸(GI)管において多様なマイクローブ種を保有している。これらのマイクローブ間、及びマイクローブと宿主との間の相互作用、例えば宿主免疫系は、微生物叢を形作る。健康な微生物叢は、広域範囲の病原体に対するコロニー形成抵抗性、必須栄養の生合成及び吸収、並びに健康な消化管上皮及び適切に制御された全身性免疫を維持する免疫刺激を含めて、複数の利益を宿主に提供する。不均衡微生物叢(「ディスバイオシス(dysbiosis)」、すなわち破壊された共生(disrupted symbiosis)、とも呼ばれる)は、その機能を失うことがあり、病原体に対する感受性の増加、代謝プロファイルの変化、或いは局所性若しくは全身性炎症又は自己免疫に至り得る炎症誘発シグナルの誘発をもたらす。腸微生物叢は、消化管の病原性感染症等の多くの障害の病変形成において重大な役割を果たす。
【０００３】
病気の患者の腸へのヒト結腸微生物叢の移植又は投与は、便微生物叢移植(FMT)と呼ばれており、便細菌療法としても一般的に知られている。FMTは、主要な病原体の増殖及び生存に有害な生態学的環境を作り出すことによってその病原体を制御する、多種多様なマイクローブを消化管に再生息させると思われる。それは、正常な組成及び機能の消化管マイクローブ群集の速い再構成を可能にする治療プロトコールを表す。
【０００４】
FMTは、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症(CDI)を処置するために使用されてきた。FMTは、他の消化管感染病原体、例えばエシェリキア・コリ(E. coli)及びバンコマイシン耐性エンテロコッカス属(Enterococci)(VRE)、並びに他の状態、例えば過敏性腸症候群、結腸炎、及び自閉症スペクトラム障害(ASD)を処置することにおいても提案されてきた。それは、ホモジナイズされた糞便、又はクロストリジウム属(Clostridia)等の培養された糞便成分のいずれかの形態のヒト微生物叢を、結腸鏡、浣腸を介して又は経鼻空腸チューブを介して注入し、結腸に移植することを必要とし、それによって、病原性細菌、例えば、クロストリジウム・ディフィシルを排除するか又はそれを根絶する。
【０００５】
FMTは、一般に、CDIを処置することに妥当な成功率を有する。例えば、CDIを処置する際に、FMTは、単回注入で90%もの高い治癒率を達成すると報告されている。しかしながら、これは、ほとんどが重度のCDIカテゴリーに入っている残り10%のCDI患者が、さらなるぶり返しをまた経験し、深刻な生命の問題又は死亡にさえ直面し得ることを意味する。そのため、例えば、便細菌療法によって処置される様々な障害の治癒率を改善するため、新規な且つより効果的な投与レジメンを含めたFMT方法を改善する必要がある。その上、当技術分野において、便細菌療法の送達のため、合理化された、最適化された、及び/又は個別化された投与レジメンの必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】Sadowskyら、WO 2012/122478 Al
【特許文献２】Borodyら、WO 2012/016287 A2
【特許文献３】米国特許第4,394,377号
【特許文献４】US2014/0147417
【特許文献５】WO2014/152484
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Shannon and Weaver、(1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press、Urbana. 117頁
【非特許文献２】Cammarotaら、Aliment Phrmacol. Ther.、41: 835〜43頁(2015)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
胃内視鏡検査、鼻腔胃/経鼻空腸チューブを含めた上部経路、及び停留浣腸、S状結腸鏡検査、又は結腸内視鏡検査を含めた下部経路によるFMTの送達は、全て提案されている。しかしながら、内視鏡送達は、著しいヘルスケア利用及び関連したコストを必要とする。そのため、FMTが非侵襲的様式によって注入されるための新規な方法を開発する必要がある。本出願は、とりわけ、患者不快感、手技関連リスク、及びヘルスケアコストを著しく低減しながら、結腸鏡送達と比較して、より高い効力を提供する新規な細菌療法に基づく方法及びレジメンを提供する。本出願は、とりわけ、従来の単回投与処置と比較して、より高い応答率、治癒率、又は寛解率を達成する新規な投与レジメンも提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
1つの態様において、本開示はそれを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む治療組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量は、少なくとも連続する3日間又は3週間、少なくとも1日1回又は週1回の第1の投与スケジュールで投与される、方法を提供する。
【００１０】
1つの態様において、本開示は、それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む治療組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量は、少なくとも連続する2日間又は2週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回の第1の投与スケジュールで投与される、方法を提供する。
【００１１】
1つの態様において、本開示は、それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む治療組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量は、少なくとも連続する2日間又は2週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回の第1の投与スケジュールで投与される、方法を提供する。
【００１２】
1つの態様において、ある方法の第1の投与スケジュールは、第2の投与スケジュールが後に続く初期処置投与スケジュールである。別の態様において、第2の投与スケジュールは、第1の投与スケジュールの薬学的活性用量以下の維持用量を含む。
【００１３】
別の態様において、この開示は、本明細書において記述されている障害のいずれかの処置のための薬剤の製造における、開示されている組成物のいずれかの使用を更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において別段に定義されていない限り、用語は、関連当業者による従来の使用法に従って理解されるべきである。
【００１５】
医学的処置の有効性は、使用される医薬組成物、その投与経路、投与される組成物の量、及び投与スケジュール等の複数の可変物に依存する。本出願は、より高い治療的有効性に至る、新規な投与スケジュール及び低い投薬量の予想外の且つ驚くべき組合せに関する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「処置すること」という用語は、(i)疾患、障害若しくは状態を完全に若しくは部分的に阻害すること、例えば、その発症を阻止すること;(ii)疾患、障害若しくは状態を完全に若しくは部分的に緩和すること、例えば、疾患、障害及び/若しくは状態を軽減させること;又は(iii)疾患、障害及び/若しくは状態を易発症し得るが、まだそれを呈すると診断されていない患者において、疾患、障害若しくは状態が発生するのを完全に若しくは部分的に防止することを指す。同様に、「処置」は、治療的処置と予防的又は防止的手段の両方を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、言及された疾患、障害又は状態を処置する際に有効である組成物の量を指す。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「間欠的投与スケジュール」は、治療組成物がある期間にわたって投与され(処置期間)、その後、このような治療組成物を用いる処置が控えられるある期間(休薬期間)が続くことを意味する。間欠的投与レジメンは、数日又は数週の処置期間/数日又は数週の休薬期間として表すことができる。例えば、4/1間欠的投与スケジュールは、処置期間が4週/日であるとともに休薬期間が1週/日である間欠的投与スケジュールを指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「連続的投与スケジュール」は、治療組成物が処置期間中休薬期間なしに投与される投与スケジュールを指す。連続的投与スケジュールの処置期間の全体にわたって、治療組成物は、例えば、毎日、毎週、又は1日おき、又は3日おきに投与することができる。治療組成物が投与される日に、それは単回用量で又は終日にわたって複数用量で投与することができる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「投与頻度」は、所与の時間において治療組成物の用量を投与する頻度を指す。投与頻度は、所与の時間当たりの用量の回数、例えば、1日当たり1回、週1回、又は2週に1回として示すことができる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「投与間隔」は、対象に投与されている複数用量間に経過する時間の量を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「一次クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)」は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢の最初又は初発エピソードを指す。糞便中のクロストリジウム・ディフィシルを検出するためのアッセイは、例えば、糞便培養、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ酵素イムノアッセイ(EIA)、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイ、糞便細胞毒試験、毒素A及びBを検出するためのEIA、並びにラテックス凝集技法を含む。これらのアッセイは、当技術分野においてよく知られている。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)」は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢の1回又は複数の再発を呈するCDIの形態を指す。再発は、ぶり返し又は再感染によることがある。最初のエピソードを引き起こしたクロストリジウム・ディフィシルの同菌株による感染症はぶり返しであり、一方、最初のエピソードからの生物の異なる菌株での感染症は再感染症である。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「微生物叢」及び「フローラ」は、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス(細菌ウイルスを含める(即ち、ファージ))を含めて、持続的及び一時的の両方で対象身体の中又はその上に生存するマイクローブの群集を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「コロニー形成単位」(cfu)は、所与の試料中の生存可能な微生物細胞の数の推定値を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「生存可能」は、繁殖する能力を有することを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「単離された」又は「精製された」は、(1)(自然に、又は実験的環境で)初期に生成された時に付随した成分の少なくとも一部から分離された細菌又は他の実在物若しくは物質、並びに/或いは(2)人間の手によって生成、調製、精製、及び/若しくは製造された細菌又は他の実在物若しくは物質を指す。単離又は精製された細菌は、該細菌が最初に関連していた他の成分のうちの少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又はそれ超から分離することができる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、細菌又は任意の他の生物若しくは実在物に関連する「病原体」及び「病原性(pathogenic)」という用語は、生物又は実在物を含む宿主生物の疾患、障害又は状態を引き起こす又はそれに影響を与えることができる任意のこのような生物又は実在物を含む。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「胞子」又は「胞子」の集団(population)は、一般に生存可能であり、同じ細菌の栄養型よりも熱及び殺菌剤等の環境影響に対して耐性であり、典型的に発芽及び発芽後繁殖が可能である細菌(又は他の単細胞生物)を含む。「胞子形成菌」又は「胞子を形成することができる」細菌は、適当な環境の条件下で胞子を産生する遺伝子及び他の必要な能力を含むような細菌である。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、実験室動物(例えば、霊長類、ラット、マウス)、家畜(例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウ、ニワトリ)、及び家庭用ペット(例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類等)を含めて、任意の動物対象を指す。対象又は患者は、健康であってもよく、又は胃腸病原体による感染症を患っていてもよく、又は胃腸病原体による感染症を発症する若しくはそれを他者に伝染させるリスクがあってもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「Shannon Diversity Index」は、所与の群集に存在する種の個体数及び均等性を、式
【００３２】
【数１】
2018535254.tif 000002
【００３３】
を使用して説明する多様性指数を指し、式中、HはShannon Diversity Indexであり、Rは群集における種の総数であり、piはi番目の種で構成されているRの割合である。より高い値は、多様な及び均等に分布された群集を示し、0の値は、1種だけが所与の群集に存在することを示す。さらなる参照のため、Shannon and Weaver、(1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press、Urbana. 117頁を参照されたい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「抗生物質」は、細菌を死滅させること、細菌の繁殖を阻害すること、又は細菌の生存能を低減することによって細菌感染症を処置及び/又は防止するために使用される物質を指す。
【００３５】
本開示は、便微生物叢、そこからの1種若しくは複数のマイクローブ種、又はGI管における「異常性」マイクロフローラの存在に関連の様々な疾患状態の処置及び/若しくは予防のためのその活性断片若しくは成分の使用を含み、それに関する。GI管の多くの慢性疾患及び障害は、それらの根底にある病理学的原因(例えば、CDI、過敏性腸症候群、痙性結腸、粘液性結腸炎、コラーゲン性結腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、ヨーネ病(パラ結核症)、顕微鏡的結腸炎、特発性炎症性腸疾患、抗生物質関連の結腸炎、特発性又は単純性便秘、憩室疾患、後天性免疫不全症候群(AIDS)腸症、及び自閉症スペクトラム障害(ASD))として慢性感染症/外寄生を有する。
【００３６】
1つの態様において、本開示は、それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む治療組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量は、少なくとも連続する2日間又は2週間、少なくとも1日又は週1回の第1の投与スケジュールで投与される、方法を提供する。1つの態様において、薬学的活性用量は、少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日又は週1回投与される。別の態様において、薬学的活性用量は、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日1回又は週1回投与される。1つの態様において、薬学的活性用量は、多くとも連続する4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20日間、少なくとも1日1回又は週1回投与される。別の態様において、薬学的活性用量は、多くとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12日間又は多くとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12週間、少なくとも1日1回又は週1回投与される。さらなる態様において、薬学的活性用量は、対象の生涯にわたって、又は無期限で長期間にわたって慢性的に、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12年間、少なくとも1回投与される。
【００３７】
1つの態様において、本開示は、それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む治療組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量は、少なくとも連続する2日間又は2週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回の第1の投与スケジュールで投与される、方法を提供する。1つの態様において、薬学的活性用量は、少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される。別の態様において、薬学的活性用量は、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される。1つの態様において、薬学的活性用量は、多くとも連続する4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20日間又は多くとも連続する4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される。別の態様において、薬学的活性用量は、多くとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される。さらなる態様において、薬学的活性用量は、対象の生涯にわたって、又は無期限で長期間にわたって慢性的に、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12年間、少なくとも2回投与される。
【００３８】
1つの態様において、本開示は、それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む治療組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量は、少なくとも連続する2日間又は2週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回の第1の投与スケジュールで投与される、方法を提供する。1つの態様において、薬学的活性用量は、少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回投与される。別の態様において、薬学的活性用量は、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回投与される。1つの態様において、薬学的活性用量は、多くとも連続する4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20日間又は多くとも連続する4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回投与される。別の態様において、薬学的活性用量は、多くとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回投与される。さらなる態様において、薬学的活性用量は、対象の生涯にわたって、又は無期限で長期間にわたって慢性的に、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12年間、少なくとも3回投与される。
【００３９】
1つの態様において、本開示は、それを必要とする対象における潜在する胃腸状態を有する障害を処置する方法であって、生存する非病原性合成細菌混合物又は生存する非病原性の精製又は抽出された便微生物叢を含む組成物の薬学的活性用量を対象に経口投与することを含み、該用量は、少なくとも連続する3日間又は3週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回の投与スケジュールで投与される、方法を提供する。
【００４０】
1つの態様において、ある方法の第1の投与スケジュールの後は、第2の投与スケジュールが続く。1つの態様において、第1の投与スケジュールは処置又は誘発用量を含む。1つの態様において、第1の投与スケジュールは連続的投与スケジュールを含む。別の態様において、第2の投与スケジュールは、第1の投与スケジュールの薬学的活性用量以下の維持用量を含む。別の態様において、第2の投与スケジュールは、少なくとも約2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72、又は96カ月間続く。1つの態様において、第2の投与スケジュールは、処置対象の生涯にわたって、又は無期限で長期間にわたって恒久的に続く。1つの態様において、第2の投与スケジュールは連続的投与スケジュールである。別の態様において、第2の投与スケジュールは間欠的投与スケジュールである。さらなる態様において、第2の投与スケジュールは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14日の処置期間、続いて、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14日の休薬期間を含む間欠的投与スケジュールである。別の態様において、第2の投与スケジュールは、第2の用量(例えば、維持用量)を1日おきに、2日おきに、又は3、4、5、6、7、8日おきに投与することを含む。別の態様において、維持用量は、漸増を含む又は含まない長期間にわたって投与される(或いは投薬量又は投与スケジュールを変更)。1つの態様において、第1の投与スケジュールと第2の投与スケジュールとの間の間隔は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週である。別の態様において、第2の投与スケジュール(例えば、維持用量)は、第1の投与スケジュールにおいて使用された投薬量(例えば、初期処置用量)の約1/2、1/5、1/10、1/50、1/100、1/200、1/400、1/800、1/1000、1/5000、又はそれ以下の投薬量を含む。別の態様において、第2の投与スケジュール(例えば、維持投与スケジュール)は、第1の投与スケジュール(例えば、初期処置投与スケジュール)以下の投与頻度を有する。別の態様において、第2の投与スケジュール(例えば、維持投与スケジュール)は、第1の投与スケジュール(例えば、初期処置投与スケジュール)よりも高い投与間隔を有する。
【００４１】
1つの態様において、ある方法において使用される第1の投与スケジュール又は第2の投与スケジュールは、週1回、週2回、又は週3回とすることができる。「週1回」という用語は、用量が週に1回、好ましくは各週の同じ曜日に投与されることを意味する。「週2回」は、用量が週に2回、好ましくは各週のうちの同じ曜日の2日に投与されることを意味する。「週3回」は、用量が週に、好ましくは各週のうちの同じ曜日の3日に、3回投与されることを意味する。
【００４２】
1つの態様において、処置されている対象は、すでに疾患を有する対象である。別の態様において、処置されている対象は、疾患が防止されるべき対象である。別の態様において、処置されている対象は、疾患を易発症する又は疾患にかかりやすい。別の態様において、処置されている対象は、疾患を有すると診断された対象である。1つの態様において、処置されている対象は、それを必要とする患者である。
【００４３】
1つの態様において、処置されている対象は、ヒト患者である。1つの態様において、患者は男性患者である。1つの態様において、患者は女性患者である。1つの態様において、ヒト患者は、約18、15、12、10、8、6、4、3、2、又は1歳未満の小児患者である。別の態様において、ヒト患者は成人患者である。別の態様において、ヒト患者は老人患者である。さらなる態様において、ヒト患者は、約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、又は95歳を超える患者である。別の態様において、患者は、約1から5歳の間、2から10歳の間、3から18歳の間、21から50歳の間、21から40歳の間、21から30歳の間、50から90歳の間、60から90歳の間、70から90歳の間、60から80歳の間、又は65から75歳の間である。
【００４４】
1つの態様において、ある方法は、治療組成物を経口で、浣腸によって、又は肛門坐剤を介して投与することを含む。1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、腸溶性カプセル又は腸溶性マイクロカプセルとして製剤化される(formulated)か、或いは食品、食品添加物、乳製品系製品、大豆系製品若しくはその派生品、ゼリー、又はヨーグルトの一部として製剤化される又はそれらと一緒に投与される。別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、耐酸性腸溶性カプセルとして製剤化される。治療組成物は、食品又は飲料との組合せで、販売用の粉末として提供することができる。食品又は飲料は、乳製品系製品又は大豆系製品とすることができる。別の態様において、食品又は栄養補助食品は、治療組成物を含有する腸溶性マイクロカプセルを含有する。
【００４５】
ある態様において、治療組成物は液体培養物を含む。別の態様において、治療組成物は、凍結乾燥され、粉砕され、粉末にされる。それは次いで、注入され、浣腸として生理食塩水等に溶解されてよい。代替として、該粉末は、経口投与用の腸溶性カプセルとしてカプセル化してもよい。これらのカプセルは、腸溶性マイクロカプセルの形態をとってもよい。粉末は、飲料用に再構成するための又は食品添加物として再構成するための嗜好形態で好ましくは提供することができる。さらなる態様において、食品はヨーグルトである。1つの態様において、粉末は経鼻十二指腸注入を介して注入されるように再構成することができる。
【００４６】
別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、液体、凍結、フリーズドライ、スプレードライ、凍結乾燥、又は粉末の形態である。さらなる態様において、本明細書において投与される治療組成物は、遅延型又は徐放型腸溶放出形態として製剤化されている。別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、賦形剤、生理食塩水、緩衝液、緩衝剤、又は流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地を含む。別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、凍結保護剤を含む。1つの態様において、凍結保護剤は、ポリエチレングリコール、脱脂乳、エリスリトール、アラビトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、アラニン、グリシン、プロリン、スクロース、ラクトース、リボース、トレハロース、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセロール、又はこれらの組合せを含む。
【００４７】
1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、酸抑制薬、制酸薬、H2拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤又はこれらの組合せを更に含む。1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、非生物を実質的に含まない。別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、残存繊維、DNA、ウイルス外被材料、及び非生存可能材料からなる群から選択される無細胞材料を実質的に含まない。
【００４８】
1つの態様において、ある方法は、治療組成物を投与する前に抗生物質組成物で対象を前処置することを更に含む。1つの態様において、本明細書において投与される抗生物質組成物は、リファブチン、クラリスロマイシン、クロファジミン、バンコマイシン、リファンピシン、ニトロイミダゾール、クロラムフェニコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される抗生物質を含む。別の態様において、本明細書において投与される抗生物質組成物は、リファキシミン、リファマイシン誘導体、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジル、ビコザマイシン、アミノグリコシド、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、ベルダミシン、ムタマイシン、シソマイシン、ネチルミシン、レチミシン、カナマイシン、アズトレオナム、アズトレオナムマクロライド、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、次サリチル酸ビスマス、バンコマイシン、ストレプトマイシン、フィダキソマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、及びこれらの組合せからなる群から選択される抗生物質を含む。
【００４９】
1つの態様において、ある方法は、一次クロストリジウム・ディフィシル感染症及び再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症からなる群から選択される障害を処置するためである。別の態様において、ある方法は、クローン病、一次クロストリジウム・ディフィシル感染症、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症、自閉症スペクトラム障害(ASD)、便秘型機能性腸疾患(FBD)、疼痛型FBD、上腹部FBD、非潰瘍ディスペプシア(NUD)、胃食道逆流、不確定結腸炎、顕微鏡的結腸炎、偽膜性結腸炎、ウイルス性胃腸炎、ノーウォークウイルス性胃腸炎、ロタウイルス胃腸炎、AID関連胃腸炎、非リウマトイド因子陽性関節炎、ライム病、全身性ループス、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、溶血性尿毒症症候群又は強皮症、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性うつ病、統合失調症、精神病性障害、躁うつ病、アスペルガー症候群、レット症候群、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、神経性拒食症、ざ瘡、口臭症、コラーゲン性結腸炎、不確定結腸炎、周期性嘔吐、ぶり返す憩室炎、関節リウマチ、仙腸骨炎、慢性悪心、硬化性胆管炎との潰瘍性結腸炎、パーキンソン病、シゲラ感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)感染症、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus Aureus)(MRSA)感染症、及びカルバペネム耐性クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)からなる群から選択される障害を処置するためである。別の態様において、ある方法は、胃腸ディスバイオシスを呈する又はそれに関連した障害を処置するためである。別の態様において、ある方法は、前記対象の胃腸管における細菌多様性を増加させる。
【００５０】
1つの態様において、治療組成物又は方法は、広範囲の慢性障害、例えばクローン結腸炎、過敏性腸症候群(IBS-D、IBS-C、及びIBS-M等)、 (特に、慢性腹痛、腹部膨満、又は慢性下痢若しくは交代型の便秘/下痢と一緒に及びその上痙性結腸における過度の鼓腸を特徴とする場合)、粘液性結腸炎、コラーゲン性結腸炎、潰瘍性結腸炎、顕微鏡的結腸炎、特発性炎症性腸疾患、抗生物質関連結腸炎、特発性又は単純性便秘、憩室疾患及びAIDS腸症における慢性感染症を処置するために使用することができる。別の態様において、治療組成物又は方法は、局所性腸マイクロフローラによって影響を及ぼされ得る結腸ポリポーシス及び結腸ポリープ等の未解明の病因の他の胃腸障害を処置するために使用することができる。
【００５１】
別の態様において、ある方法又は投与レジメンは、特定の微生物、例えばクロストリジウム・ディフィシル、マイコバクテリア・アビウム(Mycobacterium aviun)パラ結核症、シゲラ種(Shigella sp.)、エルシニア種(Yersinia sp.)、カンピロバクター種(Campylobacter sp.)、エロモナス種(Aeromonas sp.)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、クリプトスポリジウム種(Cryptosporidium sp.)、アメーバ属(Amoebae)、ブラストシスチス・ホミニス(Blastocystitis hominis)、及びジアルジア属(Giardia)での慢性胃腸感染症、並びに慢性ウイルス感染症、及び小腸細菌過剰繁殖の感染症を処置するために使用することができる。
【００５２】
1つの態様において、ある方法又は投与レジメンは、肝臓疾患、片頭痛、慢性疲労症候群、及び他の神経学的症候群、例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン-バレー症候群、及び他の変性障害を処置するために使用することができる。
【００５３】
別の態様において、ある方法又は投与レジメンは、関節疾患、例えば関節リウマチ、強直性脊椎炎を含めた非リウマトイド関節炎、及びライター症候群を処置するために使用することができる。さらなる態様において、ある方法又は投与レジメンは、糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、若年性真性糖尿病、ベーチェット症候群、セリアック病及び疱疹状皮膚炎等の免疫媒介要素を有する症候群を処置するために使用することができる。同様に、強皮症、全身性ループスエリテマトーデス、混合型クリオグロブリン血症、多発動脈炎、家族性地中海熱、アミロイドーシス等の免疫複合体媒介要素を有する症候群、及びこのような症候群の様々な症状は、慢性じん麻疹等の「特発性」状態と一緒に、関連の腸起源病原体に対する免疫調節応答の変動の徴候であり得、それらの抗原、毒素又は生物学的応答修飾因子を血行に慢性的に流す。ざ瘡等の他の慢性状態、及び慢性の特発性偽閉塞症候群は、同様の機序によって影響を及ぼされるのも当然である。1つの態様において、治療組成物、投与レジメン、又は方法は、これらの疾患又は障害のいずれかを処置するために使用することができる。
【００５４】
1つの態様において、本開示は、哺乳動物宿主の胃腸管における異常なマイクロフローラ又は異常な分布のマイクロフローラの存在に関連した慢性障害の処置及び/又は予防のための方法であって、本明細書において提供されている投与スケジュールに従って治療組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。このような障害としては、以下に限定されないが、以下のカテゴリーにおけるような状態がある:過敏性腸症候群又は痙性結腸を含めた胃腸障害、便秘型FBD、疼痛型FBD、上腹部FBDを含めた機能性腸疾患(FBD)、非潰瘍ディスペプシア(NUD)、胃食道逆流、クローン病を含めた炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、不確定結腸炎、コラーゲン性結腸炎、顕微鏡的結腸炎、慢性クロストリジウム・ディフィシル感染症、偽膜性結腸炎、粘液性結腸炎、抗生物質に関連した結腸炎、特発性又は単純性便秘、憩室疾患、AIDS腸症、小腸細菌過剰繁殖、セリアック病、結腸ポリポーシス、結腸ポリープ、慢性特発性偽閉塞症候群;細菌、ウイルス、真菌及び原生動物を含めた特定の病原体での慢性消化管感染症;ウイルス性胃腸炎、ノーウォークウイルス性胃腸炎、ロタウイルス胃腸炎、AIDS関連胃腸炎を含めたウイルス性胃腸障害;原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、脂肪性肝臓又は原因不明の硬変等の肝臓障害;リウマチ障害、例えば関節リウマチ、非リウマトイド関節痛、非リウマトイド因子陽性関節炎、強直性脊椎炎、ライム病、及びライター症候群;免疫媒介性障害、例えば糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、若年性真性糖尿病、混合型クリオグロブリン血症、多発動脈炎、家族性地中海熱、アミロイドーシス、強皮症、全身性ループスエリテマトーデス、及びベーチェット症候群;全身性ループス、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、溶血性尿毒症症候群又は強皮症を含めた自己免疫障害;神経学的症候群、例えば慢性疲労症候群、片頭痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、ギラン-バレー症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、及び他の変性障害;慢性うつ病、統合失調症、精神病性障害、躁うつ病を含めた精神性障害;アスペルガー症候群、レット症候群、注意欠陥多動性障害(ADHD)、及び注意欠陥障害(ADD)を含めた退行性障害;該退行性障害、自閉症;乳幼児突然
死症候群(SIDS)、神経性拒食症;皮膚科学的状態、例えば慢性じん麻疹、ざ瘡、疱疹状皮膚炎及び血管炎性障害。別の態様において、本開示は、この段落に記述されている疾患のいずれか1つを処置する方法における使用のための治療組成物も提供する。ある態様において、本開示は、この段落に記述されている疾患のいずれか1つの処置のための医薬の製造における便微生物叢の使用も開示し、ここで医薬は、別の非便細菌を用いる投与のために調製される。別の態様において、本開示は、この段落に記述されている疾患のいずれか1つの処置のための医薬の製造における別の非便細菌の使用も開示し、ここで、医薬は、便微生物叢を用いる投与のために調製される。さらなる態様において、本開示は、この段落に記述されている疾患のいずれか1つの処置における同時、別々又は逐次の使用のための組合せ調製物として、別の非便細菌及び便微生物叢を含有する製品も含む。
【００５５】
1つの態様において、ある方法は、少なくとも約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、又は99%の障害の寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する。1つの態様において、ある方法の第1の投与スケジュールは、同じ組成物の単回用量の投与スケジュールと比較して、障害のより高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する。1つの態様において、第1の投与スケジュールは、単回投与スケジュールと比較して、少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する。別の態様において、ある方法の第1の投与スケジュールは、該組成物の単回投与スケジュールと比較して、障害のより高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成し、ここで、投与された生存可能な非病原性細菌の総量は、第1の投与スケジュールと単回投与スケジュールとの間で実質的に同様である。1つの態様において、第1の投与スケジュールは、単回投与スケジュールと比較して、少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成し、ここで、投与された生存可能な非病原性細菌の総量は、第1の投与スケジュールと単回投与スケジュールとの間で実質的に同様である。
【００５６】
1つの態様において、薬学的活性用量は、少なくとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013cfuを含む。別の態様において、薬学的活性用量は、多くとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013cfuを含む。さらなる態様において、薬理学的活性用量は、108cfuから1014cfu、109cfuから1013cfu、1010cfuから1012cfu、109cfuから1014cfu、109cfuから1012cfu、109cfuから1011cfu、109cfuから1010cfu、1010cfuから1014cfu、1010cfuから1013cfu、1011cfuから1014cfu、1011cfuから1013cfu、1012cfuから1014cfu、及び1013cfuから1014cfuからなる群から選択される。1つの態様において、医薬組成物は、約0.2、0.4、0.6、0.8若しくは1.0グラムの単位質量、又は約0.2、0.4、0.6、0.8若しくは1.0ミリリットルの単位体積における前述の薬学的に活性又は治療の有効用量を含む。
【００５７】
1つの態様において、薬学的活性用量又は治療有効用量は、少なくとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013の細胞又は胞子を含む。別の態様において、薬学的活性用量又は治療有効用量は、多くとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013の合計細胞又は胞子を含む。さらなる態様において、薬理学的に活性又は治療の有効用量は、104から105、105から106、106から107、107から108、105から108、106から108、105から109、105から1010、108から1014、109から1013、1010から1012、109から1014、109から1012、109から1011、109から1010、1010から1014、1010から1013、1011から1014、1011から1013、1012から1014、及び1013から1014個の細胞又は胞子からなる群から選択される。ある態様において、薬学的活性用量又は治療有効用量の細胞数は、生存細胞を対象とする。1つの態様において、医薬組成物は、約0.2、0.4、0.6、0.8若しくは1.0グラムの単位質量、又は約0.2、0.4、0.6、0.8若しくは1.0ミリリットルの単位体積における前述の薬学的活性用量又は治療有効用量を含む。
【００５８】
1つの態様において、薬学的活性用量又は治療有効用量は、1×1011、2×1011、3×l011、4×1011、5×l011、6×1011、7×1011、8×1011、9×1011、1×1012、2×1012、3×1012、4×1012、5×1012、6×1012、7×1012、8×1012、及び9×1012からなる群から選択される近似量の総細胞数を含む。
【００５９】
ある態様において、治療組成物は、クロストリジウム・アブソナム(Clostridium absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンス(Clostridium argentinense)、クロストリジウム・バラティ(Clostridium baratii)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・カダベリス(Clostridium cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(Clostridium carnis)、クロストリジウム・セラツム(Clostridium celatum)、クロストリジウム・ショウベイ(Clostridium chauvoei)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(Clostridium cochlearium)、クロストリジウム・ファラックス(Clostridium fallax)、クロストリジウム・フェルシネウム(Clostridium felsineum)、クロストリジウム・ゴニイ(Clostridium ghonii)、クロストリジウム・グリコリクム(Clostridium glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティクム(Clostridium haemolyticum)、クロストリジウム・ハスティフォルメ(Clostridium hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリチクム(Clostridium histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、クロストリジウム・イレギュラレ(Clostridium irregulare)、クロストリジウム・リモーサム(Clostridium limosum)、クロストリジウム・マレノミナツム(Clostridium malenominatum)、クロストリジウム・ノビイ(Clostridium novyi)、クロストリジウム・オロチクム(Clostridium oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィクム(Clostridium paraputrificum)、クロストリジウム・パーフリンゲンス(Clostridium perfringens)、クロストリジウム・ピリフォルメ(Clostridium piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(Clostridium putrefaciens)、クロストリジウム・ピュトリフィクム(Clostridium putrificum)、クロストリジウム・サルディニエンス(Clostridium sardiniense)、クロストリジウム・サルタゴフォルメ(Clostridium sartagoforme)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、クロストリジウム・セプチクム(Clostridium septicum)、クロストリジウム・ソルデリイ(Clostridium sordellii)、クロストリジウム・スフェノイデス(Clostridium sphenoides)、クロストリジウム・スパイロフォルメ(Clostridium spiroforme)、クロストリジウム・スポロゲネス(Clostridium sporogenes)、クロストリジウム・サブターミナレ(Clostridium subterminale)、クロストリジウム・シンビオスム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・テルチウム(Clostridium tertium)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、クロストリジウム・ウェルシュ(Clostridium welchii)、及びクロストリジウム・ビロスム(Clostridium villosum)からなる群から選択される1つ又は複数のクロストリジウム種の非病原性胞子を含む。
【００６０】
1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、便細菌を含む。1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、クロストリジウム属、バチルス属(Bacillus)、コリンセラ属(Collinsella)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ユーバクテリウム属(Eubacterium)、フゾバクテリウム属(Fusobacterium)、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、エシェリキア・コリ、ゲミガー属(Gemmiger)、デスルホモナス属(Desulfomonas)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、及びモニリア属(Monilia)からなる群から選択される1つ又は複数の微生物を含む。
【００６１】
1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、バクテロイデス・フラジリス亜種ブルガタス(Bacteroides fragilis ssp. vulgatus)、コリンセラ・アエロファシエンス(Collinsella aerqfaciens)、バクテロイデス・フラジリス亜種テタイオタオミクロン(thetaiotaomicron)、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスII (Peptostreptococcus productus II)、パラバクテロイデス・ディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、フゾバクテリウム・プラウスニッツイ(Fusobacterium prausnitzii)、コプロコッカス・ユウタクタス(Coprococcus eutactus)、コリンセラ・アエロファシエンスIII(Collinsella aerqfaciens III)、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスI(Peptostreptococcus productus I)、ルミノコッカス・ブロミイ(Ruminococcus bromii)、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ゲミガー・フォルミシリス(Gemmiger formicilis)、ビフィドバクテリアム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ユーバクテリウム・シラエウム(Eubacterium siraeum)、ルミノコッカス・トルキース(Ruminococcus torques)、ユーバクテリウム・レクターレ(Eubacterium rectale)、ユーバクテリウム・エリゲンス(Eubacterium eligens)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、クロストリジウム・レプタム(Clostridium leptum)、バクテロイデス・フラジリス亜種A(Bacteroides fragilis ssp. A)、ユーバクテリウム・ビフォルメ(Eubacterium biforme)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ユーバクテリウム・レクターレIII-F(Eubacterium rectale III-F)、コプロコッカス・コメス(Coprococcus comes)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)、ルミノコッカス・アルブス(Ruminococcus albus)、ドレア・フォルミシゲネランス(Dorea formicigenerans)、ユーバクテリウム・ハリイ(Eubacterium hallii)、ユーバクテリウム・ヴェントリオスムI(Eubacterium ventriosum I)、フゾバクテリウム・ルッシ(Fusobacterium russi)、ルミノコッカス・オベウム(Ruminococcus obeum)、ユーバクテリウム・レクターレ、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、ラクトバチルス・ライヒマンニイ(Lactobacillus leichmannii)、ルミノコッカス・カリダス(Ruminococcus callidus)、ブチリビブリオ・クロッソタス(Butyrivibrio crossotus)、アシダミノコッカス・フェルメンタンス(Acidaminococcus fermentans)、ユーバクテリウム・ヴェントリオスム、バクテロイデス・フラギリス亜種フラギリス、バクテロイデスAR(Bacteroides AR)、コプロコッカス・カツス(Coprococcus catus)、アナエロスチペス・ハドルス(Anaerostipes hadrus)、ユーバクテリウム・シリンドロイデス(Eubacterium cylindroides)、ユーバクテリウム・ルミナンチウム(Eubacterium ruminantium)、ユーバクテリウムCH-1 (Eubacterium CH-1)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、ペプトストレプトコッカスBL(Peptostreptococcus BL)、ユーバクテリウム・リモーサム(Eubacterium limosum)、ティセラ・プラエアキュータ(Tissirella praeacuta)、バクテロイデスL(Bacteroides L)、フゾバクテリウム・モルティフェルムI(Fusobacterium mortiferum I)、フゾバクテリウム・ナビフォルメ(Fusobacterium naviforme)、クロストリジウム・イノキューム(Clostridium innocuum)、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、ルミノコッカス・フラベファシエンス(Ruminococcus flavefaciens)、ルミノコッカスAT(Ruminococcus AT)、ペプトコッカスAU-1(Peptococcus AU-1)、���クテロイデス・フラギリス亜種オバータス(Bacteroides fragilis ssp. ovatus)、亜種d、亜種f;バクテロイデスL-1、L-5(Bacteroides L-l, L-5) ;フゾバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、フゾバクテリウム・モルティフェルム(Fusobacterium mortiferum)、エシェリキア・コリ、ゲメラ・モルビロルム(Gemella morbillorum)、フィネゴルディア・マグヌス(Finegoldia magnus)、ペプトコッカスG、-AU-2(Peptococcus G, -AU-2);ストレプトコッカス・インターメディウス(Streptococcus intermedius)、ルミノコッカス・ラクタリス(Ruminococcus lactaris)、ルミノコッカスCOゲミガーX(Ruminococcus CO Gemmiger X)、コプロコッカスBH、-CC(Coprococcus BH, -CC);ユーバクテリウム・テヌエ(Eubacterium tenue)、ユーバクテリウム・ラムルス(Eubacterium ramulus)、バクテロイデス・クロストリジフォルミス亜種クロストリジフォルミス(Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・ルミニコラ(Prevotella ruminicola)、オドリバクター・スプランクニカス(Odoribacter splanchnicus)、デスイフォモナス・ピグラ(Desuifomonas pigra)、ラクトバチルスG(Lactobacillus G)、サクシニビブリオA(Succinivibrio A)、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの、少なくとも2つの、少なくとも3つの、少なくとも4つの、少なくとも5つの、少なくとも6つの、又は少なくとも7つの便微生物を含む。
【００６２】
1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、生存可能なバクテロイデス属(Bacteroides)、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、ラクトバチルス属、ルミノコッカス属、エシェリキア・コリ、ゲミガー属、デスイフォモナス属(Desuifomonas)、ペプトストレプトコッカス属、ビフィドバクテリウム属、モニリア属(Monilia)、又は任意のこれらの組合せを含まない。別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、生存可能なバクテロイデス・フラジリス亜種ブルガタス、コリンセラ・アエロファシエンス(Collinsella aerofaciens)、バクテロイデス・フラジリス亜種テタイオタオミクロン、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスII、パラバクテロイデス・ディスタソニス、フゾバクテリウム・プラウスニッツイ、コプロコッカス・ユウタクタス、コリンセラ・アエロファシエンスIII(Collinsella aerofaciens III)、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスI、ルミノコッカス・ブロミイ、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ゲミガー・フォルミシリス、ビフィドバクテリアム・ロンガム、ユーバクテリウム・シラエウム、ルミノコッカス・トルキース、ユーバクテリウム・レクターレ、ユーバクテリウム・エリゲンス、バクテロイデス・エガーシイ、クロストリジウム・レプタム、バクテロイデス・フラジリス亜種A、ユーバクテリウム・ビフォルメ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ユーバクテリウム・レクターレIII-F、コプロコッカス・コメス、シュードフラボニフラクター・カピローサス、ルミノコッカス・アルブス、ドレア・フォルミシゲネランス、ユーバクテリウム・ハリイ、ユーバクテリウム・ヴェントリオスムI、フゾバクテリウム・ルッシ、ルミノコッカス・オベウム、ユーバクテリウム・レクターレ、クロストリジウム・ラモーサム、ラクトバチルス・ライヒマンニイ、ルミノコッカス・カリダス、ブチリビブリオ・クロッソタス、アシダミノコッカス・フェルメンタンス、ユーバクテリウム・ヴェントリオスム(Eubacterium ventriosum)、バクテロイデス・フラギリス亜種フラギリス(Bacteroides fragilis ssp. fragilis)、バクテロイデスAR、コプロコッカス・カツス、アナエロスチペス・ハドルス、ユーバクテリウム・シリンドロイデス、ユーバクテリウム・ルミナンチウム、ユーバクテリウムCH-1、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ペプトストレプトコッカスBL、ユーバクテリウム・リモーサム、ティセラ・プラエアキュータ、バクテロイデスL、フゾバクテリウム・モルティフェルムI、フゾバクテリウム・ナビフォルメ、クロストリジウム・イノキューム、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・アクネス、ルミノコッカス・フラベファシエンス、ルミノコッカスAT、ペプトコッカスAU-1、バクテロイデス・フラギリス亜種オバータス、亜種d、亜種f;バクテロイデスL-l、L-5;フゾバクテリウム・ヌクレアタム、フゾバクテリウム・モルティフェルム、エシェリキア・コリ、ゲメラ・モルビロルム、フィネゴルディア・マグヌス、ペプトコッカスG、-AU-2;ストレプトコッカス・インターメディウス、ルミノコッカス・ラクタリス、ルミノコッカスCOゲミガーX、コプロコッカスBH、-CC;ユーバクテリウム・テヌエ、ユーバクテリウム・ラムルス、バクテロイデス・クロス���リジフォルミス亜種クロストリジフォルミス、バクテロイデス・コアグランス、プレボテラ・オラリス、プレボテラ・ルミニコラ、オドリバクター・スプランクニカス、デスイフォモナス・ピグラ、ラクトバチルスG、サクシニビブリオA、又はこれらの組合せを含まない。
【００６３】
1つの態様において、本明細書において投与される治療組成物は、便微生物叢を含む。別の態様において、本明細書において使用されている便微生物叢の調製は、エタノール処理、洗剤処理、熱処理、照射、及び超音波処理からなる群から選択される処理を伴う。別の態様において、本明細書において使用されている便微生物叢の調製は、エタノール処理、洗剤処理、熱処理、照射、及び超音波処理からなる群から選択される処置を伴わない。1つの態様において、本明細書において使用されている便微生物叢の調製は、密度勾配、ろ過(例えば、ふるい、ナイロンメッシュ)、及びクロマトグラフィーからなる群から選択される分離工程を伴う。別の態様において、本明細書において使用されている便微生物叢の調製は、密度勾配、ろ過(例えば、ふるい、ナイロンメッシュ)、及びクロマトグラフィーからなる群から選択される分離工程を伴わない。別の態様において、本明細書において使用されている便微生物叢は、ドナーの全ての便微生物叢を含む。別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、便微生物叢のドナーからの真核細胞が実質的にない便微生物叢を含む。
【００６４】
別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、便の微生物が更に追加された、加えられた、又は強化された便微生物叢を含む。1つの態様において、便微生物叢は、コプロコッカス属(Coprococcus)、プレボテラ属(Prevotella)、ベイヨネラセアエ属(Veillonellaceae)、フィルミクテス属(Firmicutes)、ガンマプロテオバクテリア属(Gammaproteobacteria)、又はこれらの組合せの細菌が追加される。別の態様において、本明細書において投与される治療組成物は、便細菌胞子が更に追加された便微生物叢を含む。1つの態様において、便細菌胞子は、クロストリジウム属胞子又はバチルス属胞子である。
【００６５】
ある態様において、治療組成物は、ヒト、ウシ、乳用子ウシ、反芻動物、ヒツジ、ヤギ、又はシカからなる群から選択される対象からの便微生物叢を含む。別の態様において、治療組成物は、ヒト、ウシ、乳用子ウシ、反芻動物、ヒツジ、ヤギ、又はシカからなる群から選択される対象に投与することができる。ある態様において、治療組成物は、実質的に又はほぼ無臭である。
【００６６】
ある態様において、本明細書において提供又は投与される治療組成物は、0.3以上、0.4以上、0.5以上、0.6以上、0.7以上、0.8以上、0.9以上、1.0以上、1.1以上、1.2以上、1.3以上、1.4以上、1.5以上、1.6以上、1.7以上、1.8以上、1.9以上、2.0以上、2.1以上、2.2以上、2.3以上、2.4以上、2.5以上、3.0以上、3.1以上、3.2以上、3.3以上、3.4以上、3.5以上、3.6以上、3.7以上、3.8以上、3.9以上、4.0以上、4.1以上、4.2以上、4.3以上、4.4以上、4.5以上、又は5.0以上のShannon Diversity Indexを含む便微生物叢を含む。別の態様において、治療組成物は、0.1から3.0の間、0.1から2.5の間、0.1から2.4の間、0.1から2.3の間、0.1から2.2の間、0.1から2.1の間、0.1から2.0の間、0.4から2.5の間、0.4から3.0の間、0.5から5.0の間、0.7から5.0の間、0.9から5.0の間、1.1から5.0の間、1.3から5.0の間、1.5から5.0の間、1.7から5.0の間、1.9から5.0の間、2.1から5.0の間、2.3から5.0の間、2.5から5.0の間、2.7から5.0の間、2.9から5.0の間、3.1から5.0の間、3.3から5.0の間、3.5から5.0の間、3.7から5.0の間、31.9から5.0の間、又は4.1から5.0の間のShannon Diversity Indexを含む便微生物叢を含む。1つの態様において、Shannon Diversity Indexは、門のレベルで計算される。別の態様において、Shannon Diversity Indexは、科のレベルで計算される。1つの態様において、Shannon Diversity Indexは、属のレベルで計算される。別の態様において、Shannon Diversity Indexは、種のレベルで計算される。さらなる態様において、治療組成物は、正常健康ヒト便フローラに類似している相対的含量でフローラの調製物を含む。
【００６７】
さらなる態様において、治療組成物は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10つの異なる科からの便細菌を含む。ある態様において、本明細書において提供又は投与される治療組成物は、0.05質量%、0.1質量%、0.2質量%、0.3質量%、0.4質量%、0.5質量%、0.6質量%、0.7質量%、0.8質量%、0.9質量%、1質量%、2質量%、3質量%、4質量%、5質量%、6質量%、7質量%、8質量%、9質量%、又は10質量%以下の非生物材料/生物材料を含む便微生物叢を含む。別の態様において、本明細書において提供又は投与される治療組成物は、2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm、又は0.2mmのふるいサイズを有するふるいを通過する便試料の非生物材料粒子及び/又は生物材料粒子を含む、これからなる、又はこれから本質的になる。「非生物材料」は、加工された便材料に添加される賦形剤、例えば、凍結保護剤等の薬学的不活性物質を含まない。「生物材料」は便材料中の生存材料を指し、細菌及び古細菌(例えば、生存原核細胞、及び胞子を形成して生存原核細胞になることができる胞子)等の原核細胞、原生動物及び真菌並びにウイルス等の真核細胞を含めたマイクローブを含む。1つの実施形態において、「生物材料」は、生存材料、例えば、正常健康ヒトの結腸に存在するマイクローブ、真核細胞、及びウイルスを指す。ある態様において、本明細書において提供又は投与される治療組成物は、ヒト便の抽出物を含み、ここで、該組成物は実質的に無臭である。ある態様において、本明細書において提供又は投与される治療組成物は、凍結乾燥、粗製、半精製又は精製された製剤中に便材料又は便フローラ調製物を含む。
【００６８】
ある態様において、治療組成物中の便微生物叢は、高度に純化又は精製された便フローラを含み、例えば、非フローラ便材料を実質的に含まない。ある態様において、便微生物叢は、更に加工して、例えば、ふるいの前、後、又は前後に精密ろ過を行うことができる。別の態様において、高度に精製された便微生物叢製品は、限外ろ過されて、巨大分子を除去するが、治療マイクロフローラ、例えば、細菌を保持する。
【００６９】
別の態様において、本明細書において使用される治療組成物中の便微生物叢は、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%若しくは99.9%単離された若しくは純粋である便フローラの単離株である(又は含む)、又は約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%若しくは1.0%以下、若しくはそれ超以下の非便フローラ材料を有する、実質的に単離された若しくは精製された便フローラ又は全ての(又は実質的に全ての)微生物叢;或いはSadowskyら、WO 2012/122478 Alに記載されている通りの又はBorodyら、WO 2012/016287 A2に記載されている通りの実質的に単離された、精製された、又は実質的に全ての微生物叢を含む又はこれらから本質的になる。
【００７０】
ある態様において、治療組成物における便微生物叢は、ドナーの全ての若しくは全範囲便微生物叢、再構成された便材料、又は合成された便材料を含む。別の態様において、治療組成物中の便微生物叢は、抗生物質耐性集団を含まない。別の態様において、治療組成物は便微生物叢を含み、異物(例えば、残存繊維、DNA、RNA、ウイルス外被材料、非生存可能材料等の無細胞物質を含めた非生物;及び便物質のドナーからの真核細胞等の生物)をほぼ含まない。
【００７１】
ある態様において、本明細書において使用されている治療組成物における便微生物叢は、疾患スクリーニングされた新鮮な同種の便、又は同等の、フリーズドライされ、再構成された便に由来する。ある態様において、新鮮な同種の便は、抗生物質耐性集団を含まない。別の態様において、治療組成物における便微生物叢は、合成された便組成物に由来する。ある態様において、合成された便組成物は、好ましくは、抗生物質耐性集団を含まない正常健康ヒト便フローラに類似している相対的含量で生存可能なフローラの調製物を含む。適当な微生物は、以下から選択することができる:バクテロイデス属、ユーバクテリウム属、フゾバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属、ラクトバチルス属、嫌気性球菌、ルミノコッカス属、エシェリキア・コリ、ゲミガー属、クロストリジウム属、デスルホモナス属、ペプトストレプトコッカス属、ビフィドバクテリウム属。
【００７２】
ある態様において、治療組成物は、胃内の細菌の不活性化を低下させるための制酸薬(例えば、Mylanta、Mucaine、Gastrogel)等の他のアジュバントと組み合わせる。別の態様において、胃内の酸分泌は、H2拮抗薬又はプロトンポンプ阻害剤を使用して薬理学的に抑制することもできる。H2拮抗薬の例はラニチジンである。プロトンポンプ阻害剤の例はオメプラゾールである。1つの態様において、酸抑制薬は、治療組成物を投与する前に又はそれとの同時投与で投与される。
【００７３】
ある態様において、治療組成物は、適切な希釈剤で再構成することができる浣腸組成物;腸溶性カプセル;腸溶性マイクロカプセル;鼻-腸管注入若しくは結腸鏡下注入用の適切な希釈剤で再構成するための粉末;経口摂取用の適切な希釈剤、香味剤及び胃酸抑制剤で再構成するための粉末;食品若しくは飲料で再構成するための粉末;又は該組成物、粉末、ゼリー、若しくは液体の腸溶性マイクロカプセルを含む食品若しくは栄養補助食品の形態である。
【００７４】
ある態様において、処置方法は、障害の治癒、症状の低減、又は症状の軽減率に有効である。フローラの交代は、好ましくは可能な限り「ほぼ完全」であり、フローラは、任意の残りの元のフローラを追い出す生存可能な生物によって置き換えられる。典型的に、腸管フローラの交代は、一連の予め決められたフローラを胃腸系に導入することを含み、したがって、好ましい形態において、処置の方法は、このような処置を必要としている患者において病原性腸管フローラを実質的に又は完全に置き換えることを含む。
【００７５】
開示方法は、これらを含めて、一般に動物に、特にヒト及び経済的に重要な家畜、例えばウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ等に適用可能であり得る。1つの態様において、これらの方法は、動物ストックにおける主要な問題であり得る壊死性腸炎の様々な形態の処置において殊に有用であり得る。動物を処置する場合、マイクロフローラの適切な組成物は、処置されている種及び消化管に存在することが知られている構成要素の正常なフローラに従って変わる。
【００７６】
別の態様において、治療組成物は、薬学的に許容される担体と一緒に提供することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物、例えば、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために生細菌と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は他の材料を指す。薬学的に許容される担体としては、希釈剤、アジュバント、賦形剤又は耐酸性カプセル化成分の液体(例えば、生理食塩水)、ゲル又は固体形態とすることができる。適当な希釈剤及び賦形剤としては、医薬グレードの生理的食塩水、デキストロース、グリセロール、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウム等、並びにこれらの組合せがある。別の態様において、治療組成物は、湿潤剤又は乳化剤、安定化剤又はpH緩衝剤等の補助物質を含んでいてもよい。ある態様において、治療組成物は、約1%〜95%、2%〜95%、5%〜95%、10%〜95%、15%〜95%、20%〜95%、25%〜95%、30%〜95%、35%〜95%、40%〜95%、45%〜95%、50%〜95%、55%〜95%、60%〜95%、65%〜95%、70%〜95%、45%〜95%、80%〜95%、又は85%〜95%の活性成分を含有する。ある態様において、治療組成物は、約2%〜70%、5%〜60%、10%〜50%、15%〜40%、20%〜30%、25%〜60%、30%〜60%、又は35%〜60%の活性成分を含有する。
【００７７】
ある態様において、治療組成物は、錠剤、水剤、ボーラス、カプセル又はプレミックスに組み込むことができる。これらの活性成分をこのような剤形に製剤化することは、医薬製剤化技術分野で周知の方法の手段によって達成することができる。例えば、米国特許第4,394,377号を参照されたい。ゼラチンカプセルに任意の所望の形態の活性成分を充填することで、カプセルを容易に製造する。所望であれば、これらの材料は、カプセルに充填することの便宜のために体積を増加させるために、不活性粉末状希釈剤、例えば糖、デンプン、粉乳、又は精製された結晶セルロース等で希釈することができる。
【００７８】
ある態様において、治療組成物を含有する錠剤を調製するために、従来の製剤化プロセスが使用され得る。活性成分に加えて、錠剤は、基剤、崩壊薬、吸収剤、結合剤、及び滑沢剤を含有することができる。典型的な基剤としては、ラクトース、糖、塩化ナトリウム、デンプン及びマンニトールがある。デンプンも、アルギン酸のように良好な崩壊薬である。ラウリル硫酸ナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等の表面活性剤も、時々使用される。一般的に使用される吸収剤としては、デンプン及びラクトースがある。炭酸マグネシウムも油性物質に対して有用である。結合剤として、例えば、ゼラチン、ガム、デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン及び様々なセルロース誘導体を使用することができる。一般的に使用される滑沢剤に中には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、パラフィンワックス、様々な金属石鹸、及びポリエチレングリコールがある。
【００７９】
ある態様において、錠剤等の固体組成物を調製するために、活性成分は、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム若しくはガム、又は他の医薬希釈剤、例えば水等の従来の打錠成分と混合されて、本発明の組成物の均質混合物を含有する固体予備製剤化組成物を形成する。これらの予備製剤化組成物を均質として言及する場合、活性成分が組成物の全体にわたって均一に分散されることで、組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル等の同等に有効な単位剤形に容易に分割されてよいことが意味される。この固体予備製剤化組成物は、次いで、所望量(例えば、少なくとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013cfu)の活性成分を含有する、上に記載されている型の単位剤形に分割される。本明細書において使用される治療組成物は、風味付けすることができる。
【００８０】
ある態様において、組成物は、錠剤又は丸剤とすることができる。1つの態様において、錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を示す剤形を提供するために被覆するか、又は他の方法で複合させることができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部の投薬量及び外部の投薬量の成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外被の形態である。該2種の成分は腸溶性層によって分離されて、腸溶性層は胃内の崩解を抑えるように働き、内部成分が十二指腸へ無傷で通過すること又は遅延放出となることを可能にする。様々な材料は、このような腸溶性層又はコーティングのために使用することができ、このような材料としては、いくつかのポリマー酸、並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料との混合物がある。
【００８１】
ある態様において、組成物は水剤とすることができる。1つの態様において、水剤は、治療組成物の生理食塩水懸濁形態を選ぶことによって調製される。1つの成分の水溶性形態は、1つの懸濁液を他の水溶液で調製することによって、他の水不溶性形態とともに使用することができる。いずれかの活性成分の水不溶性形態は、懸濁液として又はポリエチレングリコール等の一部の生理学的に許容される溶媒中に調製することができる。いずれかの活性成分の水不溶性形態の懸濁液は、ピーナッツ油、コーン油、若しくはゴマ油等の油中に;プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール等のグリコール中に;又は特定の活性成分の可溶度に依存して水中に調製することができる。懸濁させた活性成分を保持するために、適当な生理学的に許容されるアジュバントが必要となり得る。アジュバントは、増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアルギネートを含むことができ、これらの中から選択することができる。界面活性剤は、一般に、活性成分、特に脂肪可溶性プロピオネート強化化合物を懸濁させるのに役立つ。液体非溶媒中の懸濁液を作製するのに最も有用なのは、アルキルフェノールポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼン-スルホネート、及びポリオキシエチレンソルビタンエステルである。加えて、液体の親水性、密度及び表面張力に影響を与える多くの物質は、個々の場合において懸濁液を作製するのに補助することができる。例えば、シリコーン消泡、グリコール、ソルビトール、及び糖類は、有用な懸濁剤とすることができる。
【００８２】
以下の段落で、本開示の例証的な実施形態を挙げている。
【００８３】
実施形態1.それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量が少なくとも週2回の第1の投与スケジュールで投与される、方法。
【００８４】
実施形態2.用量が、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間投与される、実施形態1の方法
【００８５】
実施形態3.それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量が、少なくとも連続する2日間、少なくとも1日1回の第1の投与スケジュールで投与される、方法。
【００８６】
実施形態4.用量が、少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15日間又は少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15週間、少なくとも1日1回又は週1回投与される、実施形態3の方法。
【００８７】
実施形態5.用量が、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日1回又は週1回投与される、実施形態3の方法。
【００８８】
実施形態6.用量が、多くとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20日間又は多くとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20週間、少なくとも1日1回又は週1回投与される、実施形態3の方法。
【００８９】
実施形態7.用量が、多くとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日1回又は週1回投与される、実施形態3の方法。
【００９０】
実施形態8.それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量が、少なくとも連続する2日間又は2週間、少なくとも1日2回又は週2回の第1の投与スケジュールで投与される、方法。
【００９１】
実施形態9.用量が、少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は少なくとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される、実施形態8の方法。
【００９２】
実施形態10.用量が、少なくとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される、実施形態8の方法。
【００９３】
実施形態11.用量が、多くとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20日間又は多くとも連続する3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20週間、少なくとも1日2回又は少なくとも週2回投与される、実施形態8の方法。
【００９４】
実施形態12.用量が、多くとも連続する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間、少なくとも1日2回少なくとも週2回投与される、実施形態8の方法。
【００９５】
実施形態13.それを必要とする対象における障害を処置するための方法であって、生存する非病原性細菌を含む組成物の薬学的活性用量を対象に投与することを含み、該用量が少なくとも1日間少なくとも1日3回の第1の投与スケジュールで投与される、方法。
【００９６】
実施形態14.用量が、少なくとも連続する2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は少なくとも連続する2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回投与される、実施形態13の方法。
【００９７】
実施形態15.用量が、多くとも連続する2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15日間又は多くとも連続する2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、若しくは15週間、少なくとも1日3回又は少なくとも週3回投与される、実施形態13の方法。
【００９８】
実施形態16.投与することが、経口で、浣腸によって、又は肛門坐剤を介して投与することを含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【００９９】
実施形態17.組成物が、腸溶性カプセル、耐酸性腸溶性カプセル、腸溶性マイクロカプセルとして製剤化されている、或いは食品、食品添加物、乳製品系製品、大豆系製品若しくはその派生品、ゼリー、又はヨーグルトの一部として製剤化されている、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１００】
実施形態18.障害が、一次クロストリジウム・ディフィシル感染症及び再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症からなる群から選択される、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１０１】
実施形態19.障害が、クローン病、一次クロストリジウム・ディフィシル感染症、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症、自閉症スペクトラム障害(ASD)、便秘型機能性腸疾患(FBD)、疼痛型FBD、上腹部のFBD、非潰瘍ディスペプシア(NUD)、胃食道逆流、不確定結腸炎、顕微鏡的結腸炎、偽膜性結腸炎、ウイルス性胃腸炎、ノーウォークウイルス性胃腸炎、ロタウイルス胃腸炎、AID関連胃腸炎、非リウマトイド因子陽性関節炎、ライム病、全身性ループス、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、溶血性尿毒症症候群又は強皮症、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性うつ病、統合失調症、精神病性障害、躁うつ病、アスペルガー症候群、レット症候群、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、神経性拒食症、ざ瘡、口臭症、コラーゲン性結腸炎、不確定結腸炎、周期性嘔吐、ぶり返す憩室炎、関節リウマチ、仙腸骨炎、慢性悪心、硬化性胆管炎との潰瘍性結腸炎、パーキンソン病、シゲラ感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)感染症、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)感染症、及びカルバペネム耐性クレブシエラ・ニューモニエからなる群から選択される、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１０２】
実施形態20.障害が胃腸ディスバイオシスを呈する又はこれに関連する、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１０３】
実施形態21.対象の胃腸管内に細菌多様性を増加させる、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１０４】
実施形態22.少なくとも約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、又は99%の、障害の寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１０５】
実施形態23.第1の投与スケジュールが、組成物の単回用量の投与スケジュールと比較して、障害のより高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１０６】
実施形態24.第1の投与スケジュールが、単回投与スケジュールと比較して、少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する、実施形態23の方法。
【０１０７】
実施形態25.第1の投与スケジュールが、組成物の単回投与スケジュールと比較して、障害のより高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成し、投与されるた生存可能な非病原性細菌の総量が、第1の投与スケジュールと単回投与スケジュールとの間で実質的に同様である、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１０８】
実施形態26.第1の投与スケジュールが、単回投与スケジュールと比較して、少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%高い寛解率、治癒率、応答率、又は回復率を達成する、実施形態25の方法。
【０１０９】
実施形態27.薬学的活性用量が、少なくとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又は1013cfuを含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１０】
実施形態28.薬学的活性用量が、多くとも約105、106、107、108、109、1010、1011、1012、又はl013cfuを含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１１】
実施形態29.薬理学的活性用量が、108cfuから1014cfu、109cfuから1013cfu、1010cfuから1012cfu、109cfuから1014cfu、109cfuから1012cfu、109cfuから1011cfu、109cfuから1010cfu、1010cfuから1014cfu、1010cfuから1013cfu、1011cfuから1014cfu、1011cfuから1013cfu、1012cfuから1014cfu、及び1013cfuから1014cfuからなる群から選択される、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１２】
実施形態30.組成物が、クロストリジウム・アブソナム、クロストリジウム・アルゲンチネンス、クロストリジウム・バラティ、クロストリジウム・ボツリヌム、クロストリジウム・カダベリス、クロストリジウム・カルニス、クロストリジウム・セラツム、クロストリジウム・ショウベイ、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、クロストリジウム・コクレアリウム、クロストリジウム・ファラックス、クロストリジウム・フェルシネウム、クロストリジウム・ゴニイ、クロストリジウム・グリコリクム、クロストリジウム・ヘモリティクム、クロストリジウム・ハスティフォルメ、クロストリジウム・ヒストリチクム、クロストリジウム・インドリス、クロストリジウム・イレギュラレ、クロストリジウム・リモーサム、クロストリジウム・マレノミナツム、クロストリジウム・ノビイ、クロストリジウム・オロチクム、クロストリジウム・パラプトリフィクム、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・ピリフォルメ、クロストリジウム・プトレファシエンス、クロストリジウム・ピュトリフィクム、クロストリジウム・サルディニエンス、クロストリジウム・サルタゴフォルメ、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・スフェノイデス、クロストリジウム・スパイロフォルメ、クロストリジウム・スポロゲネス、クロストリジウム・サブターミナレ、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・テルチウム、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ウェルシュ、及びクロストリジウム・ビロスムからなる群から選択される1つ又は複数のクロストリジウム種の非病原性胞子を含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１３】
実施形態31.組成物が、液体、凍結、フリーズドライ、スプレードライ、凍結乾燥、又は粉末の形態である、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１４】
実施形態32.組成物が、遅延型又は徐放型腸溶放出形態として製剤化されている、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１５】
実施形態33.組成物が、賦形剤、生理食塩水、緩衝液、緩衝剤、又は流体-グルコース-セロビオース寒天(RGCA)培地を含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１６】
実施形態34.組成物が凍結保護剤を含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１７】
実施形態35.凍結保護剤が、ポリエチレングリコール、脱脂乳、エリスリトール、アラビトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、アラニン、グリシン、プロリン、スクロース、ラクトース、リボース、トレハロース、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセロール、又はこれらの組合せを含む、実施形態34の方法。
【０１１８】
実施形態36.組成物が、酸抑制薬、制酸薬、H2拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤又はこれらの組合せを更に含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１１９】
実施形態37.組成物が非生物を実質的に含まない、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１２０】
実施形態38.組成物が、残存繊維、DNA、ウイルス外被材料、及び非生存可能な材料からなる群から選択される無細胞材料を実質的に含まない、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１２１】
実施形態39.対象が、組成物の投与より前に抗生物質で前処置される、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１２２】
実施形態40.抗生物質が、リファブチン、クラリスロマイシン、クロファジミン、バンコマイシン、リファンピシン、ニトロイミダゾール、クロラムフェニコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態39の方法。
【０１２３】
実施形態41.抗生物質が、リファキシミン、リファマイシン誘導体、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジル、ビコザマイシン、アミノグリコシド、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、ベルダミシン、ムタマイシン、シソマイシン、ネチルミシン、レチミシン、カナマイシン、アズトレオナム、アズトレオナムマクロライド、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、次サリチル酸ビスマス、バンコマイシン、ストレプトマイシン、フィダキソマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、及びこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態39の方法。
【０１２４】
実施形態42.第1の投与スケジュールの後に第2の投与スケジュールが続く、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１２５】
実施形態43.第2の投与スケジュールが、薬学的活性用量以下の維持用量を含む、実施形態42の方法。
【０１２６】
実施形態44.第2の投与スケジュールが少なくとも約2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72、又は96カ月間続く、実施形態43の方法。
【０１２７】
実施形態45.第2の投与スケジュールが恒久的に続く、実施形態43の方法。
【０１２８】
実施形態46.第1の投与スケジュールと第2の投与スケジュールとの間の間隔が、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12週である、実施形態42の方法。
【０１２９】
実施形態47.第2の投与スケジュールが連続的投与スケジュールである、実施形態42の方法。
【０１３０】
実施形態48.第2の投与スケジュールが間欠的投与スケジュールである、実施形態42の方法。
【０１３１】
実施形態49.間欠的投与スケジュールが、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日の処置期間、続いて少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日の休薬期間を含む、実施形態48の方法。
【０１３２】
実施形態50.生存する非病原性細菌が便細菌である、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１３３】
実施形態51.組成物が便微生物叢を含む、実施形態1から15のいずれか1つの方法。
【０１３４】
実施形態52.便微生物叢に便の微生物が更に追加されている、実施形態51の方法。
【０１３５】
実施形態53.便の微生物が、バクテロイデス・フラジリス亜種ブルガタス、コリンセラ・アエロファシエンス、バクテロイデス・フラジリス亜種テタイオタオミクロン、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスII、パラバクテロイデス・ディスタソニス、フゾバクテリウム・プラウスニッツイ、コプロコッカス・ユウタクタス、コリンセラ・アエロファシエンスIII、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスI、ルミノコッカス・ブロミイ、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ゲミガー・フォルミシリス(Gemmiger formicilis)、ビフィドバクテリアム・ロンガム、ユーバクテリウム・シラエウム、ルミノコッカス・トルキース、ユーバクテリウム・レクターレ、ユーバクテリウム・エリゲンス、バクテロイデス・エガーシイ、クロストリジウム・レプタム、バクテロイデス・フラジリス亜種A、ユーバクテリウム・ビフォルメ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ユーバクテリウム・レクターレIII-F、コプロコッカス・コメス、シュードフラボニフラクター・カピローサス、ルミノコッカス・アルブス、ドレア・フォルミシゲネランス、ユーバクテリウム・ハリイ、ユーバクテリウム・ヴェントリオスムI、フゾバクテリウム・ルッシ、ルミノコッカス・オベウム、ユーバクテリウム・レクターレ、クロストリジウム・ラモーサム、ラクトバチルス・ライヒマンニイ、ルミノコッカス・カリダス、ブチリビブリオ・クロッソタス、アシダミノコッカス・フェルメンタンス、ユーバクテリウム・ヴェントリオスム、バクテロイデス・フラギリス亜種フラギリス、バクテロイデスAR、コプロコッカス・カツス、アナエロスチペス・ハドルス、ユーバクテリウム・シリンドロイデス、ユーバクテリウム・ルミナンチウム、ユーバクテリウムCH-1、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ペプトストレプトコッカスBL、ユーバクテリウム・リモーサム、ティセラ・プラエアキュータ、バクテロイデスL、フゾバクテリウム・モルティフェルムI、フゾバクテリウム・ナビフォルメ、クロストリジウム・イノキューム、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・アクネス、ルミノコッカス・フラベファシエンス、ルミノコッカスAT、ペプトコッカスAU-1、バクテロイデス・フラギリス亜種オバータス、亜種d、亜種f;バクテロイデス
L-l、L-5;フゾバクテリウム・ヌクレアタム、フゾバクテリウム・モルティフェルム、エシェリキア・コリ、ゲメラ・モルビロルム、フィネゴルディア・マグヌス、ペプトコッカスG、-AU-2;ストレプトコッカス・インターメディウス、ルミノコッカス・ラクタリス、ルミノコッカスCOゲミガーX、コプロコッカスBH、-CC;ユーバクテリウム・テヌエ、ユーバクテリウム・ラムルス、バクテロイデス・クロストリジフォルミス亜種クロストリジフォルミス、バクテロイデス・コアグランス、プレボテラ・オラリス、プレボテラ・ルミニコラ、オドリバクター・スプランクニカス、デスイフォモナス・ピグラ、ラクトバチルスG、サクシニビブリオA、及びこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態52の方法。
【０１３６】
実施形態54.便微生物叢に細菌胞子が更に追加されている、実施形態51の方法。
【０１３７】
実施形態55.細菌胞子がクロストリジウム胞子又はバチルス胞子である、実施形態54の方法。
【０１３８】
実施形態56.便微生物叢の調製が、エタノール処理、洗剤処理、熱処理、照射、及び超音波処理からなる群から選択される処置を伴う、実施形態51の方法。
【０１３９】
実施形態57.便微生物叢の調製が、エタノール処理、洗剤処理、熱処理、照射、及び超音波処理らなる群から選択される処置を伴わない、実施形態51の方法。
【０１４０】
実施形態58.便微生物叢の調製が、密度勾配、ろ過、及びクロマトグラフィーからなる群から選択される分離工程を伴う、実施形態51の方法。
【０１４１】
実施形態59.便微生物叢の調製が、密度勾配、ろ過、及びクロマトグラフィーからなる群から選択される分離工程を伴わない、実施形態51の方法。
【０１４２】
実施形態60.便微生物叢が、ドナーの全ての便微生物叢を含む、実施形態51の方法。
【０１４３】
実施形態61.組成物が、便微生物叢のドナーからの真核細胞を実質的に含まない、実施形態51の方法。
【０１４４】
実施形態62.便微生物叢が、再構成された便材料由来である、実施形態51の方法。
【０１４５】
実施形態63.便微生物叢が、合成された便材料由来である、実施形態51の方法。
【０１４６】
実施形態64.便微生物叢が、抗生物質耐性集団を含まない、実施形態51の方法。
【０１４７】
実施形態65.便微生物叢が、正常健康ヒト便フローラに類似している相対的含量で生存可能なフローラの調製物を含む、実施形態51の方法。
【０１４８】
実施形態66.便微生物叢が、少なくとも7種の異なる科からの細菌を含む、実施形態51の方法。
【０１４９】
実施形態67.便微生物叢が0.4〜5.0のShannon Diversity Indexを有する、実施形態51の方法。
【０１５０】
実施形態68.便微生物叢が、クロストリジウム、バチルス、コリンセラ、バクテロイデス、ユーバクテリウム、フゾバクテリウム、プロピオニバクテリウム、ラクトバチルス、ルミノコッカス、エシェリキア・コリ、ゲミガー、デスルホモナス、ペプトストレプトコッカス、ビフィドバクテリウム、及びモニリアからなる群から選択される1つ又は複数の微生物を含む、実施形態51の方法。
【０１５１】
実施形態69.便微生物叢が、生存可能なバクテロイデス、フゾバクテリウム、プロピオニバクテリウム、ラクトバチルス、ルミノコッカス、エシェリキア・コリ、ゲミガー、デスルホモナス、ペプトストレプトコッカス、ビフィドバクテリウム、モニリア、又は任意のこれらの組合せを含まない、実施形態51の方法。
【０１５２】
実施形態70.便微生物叢が、バクテロイデス・フラジリス亜種ブルガタス、コリンセラ・アエロファシエンス、バクテロイデス・フラジリス亜種テタイオタオミクロン、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスII、パラバクテロイデス・ディスタソニス、フゾバクテリウム・プラウスニッツイ、コプロコッカス・ユウタクタス、コリンセラ・アエロファシエンスIII、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスI、ルミノコッカス・ブロミイ、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ゲミガー・フォルミシリス、ビフィドバクテリアム・ロンガム、ユーバクテリウム・シラエウム、ルミノコッカス・トルキース、ユーバクテリウム・レクターレ、ユーバクテリウム・エリゲンス、バクテロイデス・エガーシイ、クロストリジウム・レプタム、バクテロイデス・フラジリス亜種A、ユーバクテリウム・ビフォルメ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ユーバクテリウム・レクターレIII-F、コプロコッカス・コメス、シュードフラボニフラクター・カピローサス、ルミノコッカス・アルブス、ドレア・フォルミシゲネランス、ユーバクテリウム・ハリイ、ユーバクテリウム・ヴェントリオスムI、フゾバクテリウム・ルッシ、ルミノコッカス・オベウム、ユーバクテリウム・レクターレ、クロストリジウム・ラモーサム、ラクトバチルス・ライヒマンニイ、ルミノコッカス・カリダス、ブチリビブリオ・クロッソタス、アシダミノコッカス・フェルメンタンス、ユーバクテリウム・ヴェントリオスム、バクテロイデス・フラギリス亜種フラギリス、バクテロイデスAR、コプロコッカス・カツス、アナエロスチペス・ハドルス、ユーバクテリウム・シリンドロイデス、ユーバクテリウム・ルミナンチウム、ユーバクテリウムCH-1、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ペプトストレプトコッカスBL、ユーバクテリウム・リモーサム、ティセラ・プラエアキュータ、バクテロイデスL、フゾバクテリウム・モルティフェルムI、フゾバクテリウム・ナビフォルメ、クロストリジウム・イノキューム、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・アクネス、ルミノコッカス・フラベファシエンス、ルミノコッカスAT、ペプトコッカスAU-1、バクテロイデス・フラギリス亜種オバータス、亜種d、亜種f;バクテロイデスL-l、L-5;フゾバクテリウム・ヌクレアタム、フゾバクテリウム・モルティフェルム、エシェリキア・コリ、ゲメラ・モルビロルム、フィネゴルディア・マグヌス、ペプトコッカスG、-AU-2;ストレプトコッカス・インターメディウス、ルミノコッカス・ラクタリス、ルミノコッカスCOゲミガーX、コプロコッカスBH、-CC;ユーバクテリウム・テヌエ、ユーバクテリウム・ラムルス、バクテロイデス・クロストリジフォルミス亜種クロストリジフォルミス、バクテロイデス・コアグランス、プレボテラ・オラリス、プレボテラ・ルミニコラ、オドリバクター・スプランクニカス、デスイフォモナス・ピグラ、ラクトバチルスG、サクシニビブリオA、及びこれらの組合せからなる群から選択される1つ又は複数の微生物を含む、実施形態51の方法。
【０１５３】
実施形態71.便微生物叢が、生存可能なバクテロイデス・フラジリス亜種ブルガタス、コリンセラ・アエロファシエンス、バクテロイデス・フラジリス亜種テタイオタオミクロン、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスII、パラバクテロイデス・ディスタソニス、フゾバクテリウム・プラウスニッツイ、コプロコッカス・ユウタクタス、コリンセラ・アエロファシエンスIII、ペプトストレプトコッカス・プロダクツスI、ルミノコッカス・ブロミイ、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ゲミガー・フォルミシリス、ビフィドバクテリアム・ロンガム、ユーバクテリウム・シラエウム、ルミノコッカス・トルキース、ユーバクテリウム・レクターレ、ユーバクテリウム・エリゲンス、バクテロイデス・エガーシイ、クロストリジウム・レプタム、バクテロイデス・フラジリス亜種A、ユーバクテリウム・ビフォルメ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ユーバクテリウム・レクターレIII-F、コプロコッカス・コメス、シュードフラボニフラクター・カピローサス、ルミノコッカス・アルブス、ドレア・フォルミシゲネランス、ユーバクテリウム・ハリイ、ユーバクテリウム・ヴェントリオスムI、フゾバクテリウム・ルッシ、ルミノコッカス・オベウム、ユーバクテリウム・レクターレ、クロストリジウム・ラモーサム、ラクトバチルス・ライヒマンニイ、ルミノコッカス・カリダス、ブチリビブリオ・クロッソタス、アシダミノコッカス・フェルメンタンス、ユーバクテリウム・ヴェントリオスム、バクテロイデス・フラギリス亜種フラギリス、バクテロイデスAR、コプロコッカス・カツス、アナエロスチペス・ハドルス、ユーバクテリウム・シリンドロイデス、ユーバクテリウム・ルミナンチウム、ユーバクテリウムCH-1、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ペプトストレプトコッカスBL、ユーバクテリウム・リモーサム、ティセラ・プラエアキュータ、バクテロイデスL、フゾバクテリウム・モルティフェルムI、フゾバクテリウム・ナビフォルメ、クロストリジウム・イノキューム、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・アクネス、ルミノコッカス・フラベファシエンス、ルミノコッカスAT、ペプトコッカスAU-1、バクテロイデス・フラギリス亜種オバータス、亜種d、亜種f;バクテロイデスL-l、L-5;フゾバクテリウム・ヌクレアタム、フゾバクテリウム・モルティフェルム、エシェリキア・コリ、ゲメラ・モルビロルム、フィネゴルディア・マグヌス、ペプトコッカスG、-AU-2;ストレプトコッカス・インターメディウス、ルミノコッカス・ラクタリス、ルミノコッカスCOゲミガーX、コプロコッカスBH、-CC;ユーバクテリウム・テヌエ、ユーバクテリウム・ラムルス、バクテロイデス・クロストリジフォルミス亜種クロストリジフォルミス、バクテロイデス・コアグランス、プレボテラ・オラリス、プレボテラ・ルミニコラ、オドリバクター・スプランクニカス、デスイフォモナス・ピグラ、ラクトバチルスG、サクシニビブリオA、又はこれらの組合せを含まない、実施形態51の方法。
【０１５４】
実施形態72.それを必要とする対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を処置するための方法であって、ドナーの実質的に完全な微生物叢を含む組成物の薬学的活性用量を前記対象に投与することを含み、前記用量が2日以上を有する第1の投与スケジュールで投与される、方法。
【０１５５】
実施形態73.前記用量が、連続する2日にわたって投与される、実施形態72の方法。
【０１５６】
実施形態74.前記用量が少なくとも1日2回投与される、請求項72又は73の方法。
【０１５７】
実施形態75.前記第1の投与スケジュールが、前記組成物の同様の総量が単一日に投与される第2の投与スケジュールと比較して、前記CDIの寛解率又は治癒率の増加を達成する、実施形態74の方法。
【０１５８】
実施形態76.前記組成物の前記同様の総量が、前記第2の投与スケジュールにおいて一度に投与される、実施形態75の方法。
【０１５９】
実施形態77.前記増加が少なくとも約5%、8%、10%、15%、20%、25%、又は30%である、実施形態75の方法。
【実施例】
【０１６０】
(実施例1)
便微生物叢の調製。
便微生物叢(全範囲微生物叢)を、US2014/0147417又はWO2014/152484に公表されているプロトコールに基本的に従って調製する。下記に要約されているのは例証的なプロトコールである。
【０１６１】
潜在的な便微生物叢ドナーを、使用される基準のリストに従ってスクリーニングして、不適当なドナーを除外する。潜在的な便微生物叢ドナーが、前3カ月に抗生物質、緩下薬、ダイエット剤、免疫モジュレーター又は化学療法を受けていたならば、彼らを除外する。潜在的な便微生物叢ドナーが、全ての公知の感染症性疾患、病的肥満、糖尿病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、慢性下痢、便秘、結腸直腸のポリープ若しくはがん、易感染症性免疫系、メタボリック症候群、慢性疲労症候群、主なGI外科手術、又は便微生物叢における特定の変化に潜在的に関連した他の疾患若しくは状態の病歴を有しているならば、彼らを除外する。潜在的な便微生物叢ドナーが、C反応性タンパク質、赤血球沈降率、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、又は梅毒について陽性の実験室試験を示すならば、彼らを除外する。潜在的な便微生物叢ドナーが、糞便卵子又は寄生生物について陽性試験を示すならば、彼らを除外する。潜在的な便微生物叢ドナーが、過去3カ月内に疾患が蔓延していた地域において、高リスクの性行動をする、監禁されていた、又は任意の刺青若しくは体に穴を開けることを受けていたならば、彼らを除外する。
【０１６２】
ドナー便材料(新鮮な便)を滅菌容器中に回収し、次いでブレンダーに移す。およそ500〜1000mLの0.9%生理食塩溶液をブレンダーに添加し、便試料と徹底的に混合する。結果として得られた懸濁液を、少なくとも4回こし器に通してろ過した後に、最終懸濁液を回収する。最終懸濁液を50mLのチューブ内にて1200×gで3分間遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを滅菌の0.9%生理食塩溶液およそ50mL中に穏やかに再懸濁する。遠心分離工程及び再懸濁工程を更に2回から4回反復する。最終遠心分離で上澄みを捨てる。便微生物叢を直ちに使用するならば、その結果得られたペレットを0.9%生理食塩溶液1.5体積中に、穏やかに混合することによって再懸濁する。便微生物叢を保存するならば、その結果得られたペレットを10%滅菌グリセロール中に再懸濁し、摂氏-80度で保存する。便微生物叢を凍結するならば、それを室温に加温した後に患者に投与する。
【０１６３】
(実施例2)
クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を有する患者における、凍結乾燥させた全範囲微生物叢の3日の分割用量投与の効力、安全性及び耐容性の調査。
初発エピソード又は再発エピソードCDIを有する患者の処置における、凍結乾燥させた全範囲微生物叢(L-FSM)の分割用量投与の効力を比較するための研究を行う。一次安全目的は、処置に続いて12カ月にわたるCDIの初発エピソード又は再発エピソードを有する患者におけるL-FSMの安全性及び耐容性を評価することである。二次効力目的は、リボソームNAPI/BI/027クロストリジウム・ディフィシルサブタイプに関連したCDIの初発エピソード又は再発エピソードを有する患者におけるL-FSMの効力及び安全性を評価することである。
【０１６４】
研究は、7日のスクリーニング期間、8週の効力判定期間、16週の安全性期間、及び26週の安全性追跡調査期間からなる。研究参加の合計継続期間は52週である。合計で5回のクリニック訪問及び5回の電話追跡調査呼び出しを行う。
【０１６５】
書面インフォームドコンセントを提供した後、患者は、培養、血清試験、結腸内視鏡検査に対する所見、入院、合併症、及び処置の結果と一緒に、現在のエピソードを含めて、文書化されたCDIの彼らの病歴とともに詳細な医療歴及び理学的検査を受ける。現在の及び以前の薬剤を概説し、出産可能な女性に対する血清妊娠試験(又は閉経後である女性における卵胞刺激ホルモン[FSH])を含めた臨床安全性実験室試験、及び12誘導心電図(ECG)を判定する。CDI培養、PCR毒素試験、及びNAPI/BI/027サブタイプ、並びに寄生生物及び腸内病原体の検出を含めたリボタイピングのため、糞便試料を得て;この試料の一部を16SリボソームRNA試験/メタゲノミクスDNA研究のために保存する。研究参加に適格であるために、バンコマイシンを服用していた患者は、125mg QID以上の用量で10日以上の連続経口治療を完了し、処置はL-FSMより前に24〜48時間の間で中断される。
【０１６６】
複数セットの投与スケジュールを試験する。一セットにおいて、適格な患者は非盲検L-FSMを経口で連続する3日間1日2回;合計すると1処置につき6カプセルを受ける。第1の30人の患者は高用量のL-FSMを受け、第2の30人の患者は低用量のL-FSMを受ける(Table 1(表1))。代替として、投与スケジュールの異なるセットを試験する(Table 2(表2)及びTable 3(表3))。
【０１６７】
【表１】
2018535254.tif 000003
【０１６８】
【表２】
2018535254.tif 000004
【０１６９】
【表３】
2018535254.tif 000005
【０１７０】
患者はクリニック評価のために1週目、4週目、及び8週目に戻る。調査者の裁量で、家庭訪問を電話呼び出しに代えることができる。クリニック訪問中及び電話呼び出し中に、患者を下痢、腹痛、発熱、併用薬剤及び有害事象について判定する。糞便試料をCDIについて培養及びポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって1週目、4週目及び8週目に判定する。便微生物叢組成物を生着について16SリボソームRNA試験によって全ての研究訪問で評価する。出産可能な女性に対する尿妊娠試験を含めた臨床安全性実験室試験を1週目、4週目、及び8週目に行う。
【０１７１】
下痢の持続又は再発として定義されている未処置CDI(少なくとも2日間1日当たり>3回の緩い便通(Bristol Stool Score 6又は7)として定義されている)、並びに8週の効力期間中にPCR又は糞便培養による及び任意の時にCDI陽性糞便を有する患者は、高用量のCP101を用いる単一の非盲検処置、又は調査者によって適切と見なされた通りの他の治療を受けるのに適格である。これらの患者を、調査処置の応答に関係なく、更に48週間追跡する。8週目でPCR又は培養及び潜在的リボタイピングによるCDI陽性糞便を有するが下痢の再発を経験しない患者は、12週及び16週で同じ反復糞便試験を受ける。
【０１７２】
患者に電話によって12週目、14週目、36週目及び48週目に連絡し、この時に有害事象及び併用薬剤を記録する。4週目又は8週目の陰性評価の後に下痢の再発及びCDI陽性糞便を報告する患者を、スクリーニング試料と比較して培養陽性ならばリボタイピングを含めた糞便の完全再試験によって再感染について評価する。
【０１７３】
患者は、以下のいずれかにより研究から中断される:
1.外科手術若しくは入院、又はCDIの処置に関する禁止薬剤の必要;
2.この研究における参加継続の安全性に影響を与える有害事象;
3.この研究において継続する意志なし;
4.薬物用量のスケジュールの80%未満の使用として定義されている研究薬物、又はプロトコールの任意の他の態様の非コンプライアンス;
5.調査者の医学的判断に基づく任意の他の理由。
【０１７４】
8週目前に研究参加を中断する患者は、早期の終了訪問のスケジュールになっており、可能な時に8週目の手技を受ける。
【０１７５】
以下は、この研究の試験対象患者基準である:
1.患者、保護者、又は介護者からの書面インフォームドコンセントを提供する能力;
2.年齢が14歳から90歳の男性又は女性;
3.CDI感染症の医療記録文書化;
4.登録の90日以内のCDIについての陽性糞便試験;
5.再発性CDIを有する患者について、抗生物質に対するCDIのエピソードの以前の応答の文書化病歴(過去12カ月における結腸内視鏡検査が、炎症性腸疾患、顕微鏡的結腸炎、新生物、又は他の下痢関連状態のエビデンスを実証したならば、患者は選択的に、参加するのに適格であるとする);
6.出産可能な女性患者又は出産可能な女性パートナー/配偶者を有する男性患者は、研究中に産児制限の確立された方法を使用する意志がなければならなず、24週目訪問まで避妊を継続する意志があるとともに継続できなければならない。(注記:閉経後である女性は、血清FSHによってこれを確認される。)避妊の許容される方法としては、障壁方法(コンドーム、隔膜、スポンジ)、殺精子薬、経口避妊薬、デポー避妊薬(移植/注射剤)又はIUDがある;
7.研究要件を順守する能力。
【０１７６】
以下は、この研究の患者除外基準である:
1.陽性妊娠試験を有する、母乳で育てている、又は研究の過程中で妊娠する意向がある女性;
2.毒性巨大結腸又は腸閉塞;
3.回腸瘻造設術若しくは結腸人工肛門の存在、又は以前の結腸切除の病歴;
4.膿瘍、腸内瘻孔、又は症候性腸管閉塞の存在;
5.ベースライン時にCDI以外の任意の状態のための抗生物質の使用、又は8週効力判定期間中にCDI以外の任意の状態のための抗生物質の任意の予測される使用;
6.嚥下困難、又は丸剤を嚥下する能力なし;
7.登録後6カ月における抗生物質の予測される使用;
8.以下に限定されないが、生物製剤(biologics)、カルシニューリン阻害剤、チオプリン、メトトレキセート、及び/又はプレドニゾンを含めた免疫抑制剤の、任意の状態のための10mg/日を超える使用;
9.12カ月以内における任意の状態のための以前の便移植;
10.スクリーニングの28日以内における又は処置の過程中に予定されている経管栄養法;
11.スクリーニングの28日以内における、寄生虫感染症を含めた腸内感染症に陽性の糞便;
12.がん(皮膚の非メラノーマ性がん又は子宮頸上皮内癌腫を除外する)又はリンパ増殖性障害のための活性処置;
13.調査者によって決定される通りの活性薬依存症、薬物依存症又はアルコール依存症;
14.研究の過程中で入院又は外科手術の予定を有する患者;
15.48週未満の平均余命;
16.スクリーニングの30日以内における又は研究中の任意の時間での、任意の他の調査研究における参加、又は任意の他の調査薬剤の使用;
17.調査者の見解で、患者をこの研究の適当な候補にしない臨床的に重大な疾患:腎の、肝臓の、神経学的な、心血管の、肺の、内分泌学的な、精神的な、血液学的な、泌尿器科の、又は他の急性若しくは慢性疾病;或いは調査者又ははスポンサーの見解で、患者を登録に不適当にする他の不特定の理由。
【０１７７】
(実施例3)
便微生物叢移植を用いる初発クロストリジウム・ディフィシル感染症の処置。
クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)の初期診断を有する患者のための第一選択処置としての便微生物叢移植(FMT)の有効性を判定するための研究を行う。以前に、抗生物質、例えば、バンコマイシン又はメトロニダゾールを用いる処置を2回失敗した後、CDIをFMTで処置する。Cammarotaら、Aliment Phrmacol. Ther.、41: 835〜43頁(2015)を参照されたい。ぶり返すCDIにおけるFMTの成功率は、90%に近いと報告されている。しかしながら、CDIがしばしば、細菌性類の枯渇をもたらし得る抗生物質使用の後に続くので、別の抗生物質処置ではなくFMT処置が、CDIを根絶するために及び欠けているフローラ成分を同時に置き換えるために求められる。FMTを、CDIの初期診断を有する患者に提供する。
【０１７８】
糞便試験分析で毒素陽性CDI(毒素アッセイ又はPCR)を有する継続患者を選択する。炎症性腸疾患を有する患者をこの研究で除外する。2つのFMT注入を与える;初めに結腸内視鏡検査を介して、続いて直腸浣腸によって翌日。患者は、腹部膨満、腹痛、過度の鼓腸及び悪心を含めた過敏性腸症候群(IBS)症状に類似する副次的有害作用を報告する。FMTより前の初期症状で、及びFMT後最大2年まで8週及び26週に再び、症状データを記録する。
【０１７９】
均一な手法を維持するため、前FMT抗生物質処置を提供する。前処置のため、15人の患者にバンコマイシン500mg 1日2回(BD)を与え、6人にバンコマイシン500mg BD及びリファキシミン1000mg BDを与え、4人にバンコマイシン500mg BD及びメトロニダゾール200mg BDを与え、2人にバンコマイシン250mgを朝に及び500mgを夜に与え、1人に500mgのリファキシミンを毎日与え、最後の患者に前処置を与えない。糞便培養及び毒素アッセイを4週後に反復する。標準治療追跡調査の一部として、クリニックにてFMT後およそ8週に、患者を見る。処置成功を、陰性の糞便培養及び毒素アッセイとして定義する。
【０１８０】
動員された全29人の患者は、CDIが治癒され、100%の根絶を達成する。7人の患者(26%)は、FMTの直後に一時的な腹部膨満及び鼓腸を報告する。10人の患者(34%)は、1日当たり平均5.9BMから1.6BMの、排便の減退を報告する。5人の患者(17%)は、初期に便秘を報告する。全体的に、初期の症状重症度の減少が15人の患者において達成される(55%)。
【０１８１】
結論として、CDIの初期診断を有する患者において、FMTは、CDIの安全な及び100%有効な処置として観察される。腹部膨満/鼓腸の一時的な有害作用が認められる。一部の患者においては中程度の改善が生じるのであるが、このコホートにおいてはCDI治癒後に付随的IBSが持続し得る。
【０１８２】
(実施例4)
便微生物叢移植のための全範囲微生物叢(FSM)の最適な保存条件。
FMTの代替保存フォーマットに関連した生存可能な細胞の数を判定するための研究を行う。簡潔には、健康なドナーからの新鮮な糞便を排便の1時間以内に回収する。糞便の均質化をスクロース、トレハロース、及び生理食塩水で行う。結果として得られたスラリーを250ミクロンのフィルターバッグでろ過する。新鮮なFSM試料を4つの群に分割する。群1における試料を細菌生存能試験のためにこのポイントで採取する。群2及び3における試料を、2日間それぞれ-20℃で及び-80℃で保存する。残りのFSM液体(群4)を遠心分離し、次いで生存能試験の前に凍結乾燥(フリーズドライ)する。Live/Dead(登録商標)BacLight(商標)細菌生存能染色キット(ThermoFisher Scientific社、Waltham、MA)を使用してフローサイトメトリーを介して、細菌生存能を決定する。
【０１８３】
新鮮なFSMは69.5%で生存細胞の最も高い百分率を有し、その後、55.1%で凍結乾燥FSM、及び40.4%を有する-20℃で保存された凍結FSMが続く(Table 4(表4)を参照されたい)。-80℃で保存された凍結FSMは、36.2%で生存細胞の最も低い百分率を有する。これらのデータは、FSM便微生物叢が、保存条件及びフォーマットにかかわらず、濃度は異なるが依然として生存可能であることを示している。結果は、従来の液体FSMの代替としての凍結乾燥FSMを実証している。
【０１８４】
【表４】
2018535254.tif 000006
【０１８５】
(実施例5)
初発性及び再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症の処置のためのカプセル化された凍結乾燥全範囲微生物叢。
CDIにおけるカプセル化された凍結乾燥FSM(L-FSM)の安全性を判定するための研究を行う。簡潔には、糞便ドナーをAGAガイドラインに従ってスクリーニングする。糞便を排便の6時間以内に加工し;ホモジナイズし、ろ過し、次いで生理食塩水及び凍結保護剤(スクロース及びトレハロース)の組合せとともに濃縮する。結果として得られたスラリーを次いでろ過し、遠心分離し、凍結乾燥させ、カプセル化する。カプセルを-80℃で保存し、分注する時に患者によって4℃に保持される。ぶり返すCDI患者は、L-FSMカプセル使用より2日前までそれらの抗生物質を維持し、次いで止め、初発CDIを有する患者をバンコマイシンで前処置してコロニー形成抵抗性を低減する。患者は、6個又は8個のカプセルを1日又は3日にわたって経口摂取する。患者糞便試料は、処置後1週、2週、4週、6週、及び12週でCDI分析(PCR及び培養)用に提出される。患者は、処置の過程の全体にわたって症状日誌を維持する。
【０１８６】
Table 5(表5)に示されている通り、不十分な患者糞便回収は不完全なデータをもたらす。患者2及び3の移転は、6週目及び12週目について不完全なデータをもたらす。下痢、便秘、鼓腸、腹部不快感、悪心及び腹部膨満を含めた最小有害事象が報告されている。7人のうち6人の処置患者において、クロストリジウム・ディフィシルは処置後4週目以降に存在しない。更に、糞便における陽性毒素遺伝子PCRは、処置後1〜2週間に検出可能であり得る。全体的に、カプセル化L-FSMは、この小さい患者症例シリーズにおいて患者の85%のCDIを根絶した。凍結乾燥させたカプセル化FMTは、安全であり、耐容性をよく示し、重大な有害事象が報告されていない。この研究は、カプセル化L-FSM製品が現在の液体糞便CDI処置と置き換え得ることを実証している。
【０１８７】
【表５】
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【０１８８】
(実施例6)
カプセル化された凍結乾燥全範囲微生物叢を用いる処置が成功したぶり返すクロストリジウム・ディフィシルを有する患者。
ぶり返すPCR陽性CDIを有する29歳の男性を、バンコマイシンでの処置失敗後に動員する。患者の処置のための準備において、糞便ドナーを、AGA Consensus Guidance on Donor Screening and Stool Testing for FMTの通りに糞便試験及び血清学的試験にかける。回収された糞便を、合格の6時間以内に加工-ホモジナイズし、ろ過し、生理食塩水及び凍結保護剤(スクロース及びトレハロース)の組合せとともに濃縮する。結果として得られたスラリーを、凍結乾燥し、1カプセル当たり1.57×1011個の生存可能な細胞をもたらすゲルカプセル(Capsugel遅延放出ベジカプセルサイズ00)中にカプセル化する。カプセルを引き続いて-80℃で保存する。
【０１８９】
カプセルは、9日間のバンコマイシンの最終用量の2日後に患者によって経口摂取される。患者は、2個のL-FSMカプセルを朝夕に食品とともに2日にわたって、合計で8個のカプセルを経口摂取する。患者は、クロストリジウム・ディフィシル根絶を確認するため、処置後10日目、25日目及び34日目の試験のために糞便試料を提出する。更に、症状及び有害事象を詳述するアンケートを処置の前及び処置の10日後に完了させ、患者追跡調査は更に7週間続く。
【０１９０】
カプセル処置後10日目、25日目及び34日目の糞便PCR及び培養は、クロストリジウム・ディフィシルについて陰性である。患者は、処置前の9/日超から処置後の2/日に、排便の有意な減少を報告する。患者は、L-FSMに続いて「常に」から「まれに」へ腹部膨満の頻度の減少、及び初期中程度〜重度の腹痛の改善も報告する。追加の患者追跡調査は、別の国への移転により無くなる。
【０１９１】
この症例研究は、バンコマイシンを用いる以前の処置が不成功であったCDIを有する患者において、カプセル化された凍結乾燥FSMを使用するという成功処置を概説している。
【０１９２】
(実施例7)
複数日投与レジメンは、L-FSMカプセルを使用してクロストリジウム・ディフィシル感染症を処置する単一日投与レジメンと比較して、より高い寛解率に至る
初発性又は再発性CDIを有する18人の患者を動員し、凍結乾燥全範囲微生物叢(L-FSM)で処置する。基本的に実施例2における要約に従うプロトコールを介して、患者を処置する。基本的に実施例5の通りに、L-FSMカプセルを製造する。しかしながら、この研究における唯一の逸脱は、生理食塩水、トレハロース及びスクロース組合せを使用することではなく、スクロースをリン酸緩衝生理食塩水に添加することであった。Table 3(表3)における投与スケジュールセット3と同様の2つの投与レジメン:単一日投与及び複数日投与が用いられる。2つのレジメンの詳細は、Table 6(表6)に列挙されている。複数日レジメンは、2日から3日にわたる合計6個又は8個のカプセルの経口摂取を含む。例えば、患者1から3は、連続する2日間1日2回、各回2個のカプセルを服用する(「2日にわたって2×2」と示される)。患者6から9、11、及び12は、連続する3日間1日2回、各回1個のカプセルを服用し(「3日にわたって1×2」と示される)、一方、患者10は、連続する2日間1日4回、各回1個のカプセルを服用する(「2日にわたって1×4と示される)。単一日レジメンは、1日内で6個のカプセルの経口摂取を含む。例えば、患者13から17は、一度に6個のカプセルを服用する(「1日で6×1」と示される)。
【０１９３】
患者症状をL-FSM処置後8週頃に評価する。患者は、下痢がなく、患者糞便に対するPCR試験によってクロストリジウム・ディフィシル陰性であるならば、寛解又は治癒を達成したと考えられる。CDIのぶり返しを、8週目までのPCRによるクロストリジウム・ディフィシル陽性糞便を有する下痢として定義する。
【０１９４】
単一日レジメンを受ける6人の患者について、彼らのうちの4人が寛解を達成する。単一日レジメンからの寛解率は、この患者群について約66.7%(6人のうち4人)である。複数日レジメンを受ける患者について、12人のうちの11人が寛解を達成する(患者18bを含めるが、結腸の欠如及び服用されたカプセルのはるかに高い数を前提とすると患者5は含まれない)。これは、複数日レジメンについて約91.7%の寛解率に変換できる。複数日レジメン患者を、単一日レジメン患者と同じ数のカプセルだけ(即ち、6個のカプセル)を服用する患者に限定するならば、7人のうちの6人の複数日レジメン患者が寛解を達成する。これは約85.7%の寛解率を指す。そのため、この群のCDI患者において、複数日レジメンは、L-FSMカプセルで処置された場合に単一日レジメンと比較して、より高い寛解率を提供する。
【０１９５】
本明細書において記載及び例示されている構築物及び方法において、本開示の範疇から逸脱することなく様々な改変が行われ得るので、前述の説明は限定ではなく例示的であると解釈されることが意図される。本開示の広がり及び範疇は、上に記載されている例証的な実施形態のいずれかによって限定されるべきでないが、本明細書に添付されている以下の請求項及びそれらの等価物だけに従って定義されるべきである。この明細書において引用されている全ての特許及び非特許文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
【表６】
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【国際調査報告】
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