(57)【要約】  リバビリンの吸入可能な抗ウイルス性医薬組成物、その製造方法、並びにウイルスに関連する呼吸器感染及び関連疾患及び状態の処置における、このような組成物の使用が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤を含む、加工粒子を含む組成物。
【請求項２】
加工粒子が、約0.5μm〜約6μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
加工粒子が、約0.5μm〜約3μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
加工粒子が、約1.0μm〜約2.5μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
加工粒子が、約1.5μm〜約2.5μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
加工粒子が、約1.5μm〜約2.0μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
加工粒子が、実質的に均質な形状を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
各加工粒子が、実質的に非球状である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
各加工粒子が、実質的に非多孔性である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
各加工粒子が、1個の粒子あたり、約0.04ピコグラム〜約4.5ピコグラムの合計のリバビリン重量の範囲の量のリバビリンを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
各加工粒子が、約1%w/w〜約100%w/wの範囲の搭載率のリバビリンを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
各加工粒子が、約10%w/w〜約55%w/wの範囲の搭載率のリバビリンを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
各加工粒子が、約20%w/w〜約50%w/wの範囲の搭載率のリバビリンを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
各加工粒子が、約95%w/w〜約99%w/wの範囲の搭載率のリバビリンを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
各加工粒子が、約10%w/w超の搭載率のリバビリンを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
各加工粒子が、約20%w/w超の搭載率のリバビリンを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
各加工粒子が、約30%w/w超の搭載率のリバビリンを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
各加工粒子が、約40%w/w超の搭載率のリバビリンを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
各加工粒子が、約50%w/w超の搭載率のリバビリンを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
各加工粒子が、約60%w/w超の搭載率のリバビリンを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
各加工粒子が、約99%w/wの搭載率のリバビリンを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
各加工粒子が、約35%w/wの搭載率のリバビリンを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
賦形剤が、炭水化物、アミノ酸、ポリペプチド、合成ポリマー又はそれらの混合物を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
賦形剤が、炭水化物、及びアミノ酸又はポリペプチドの混合物を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
賦形剤が、トレハロース、ラクトース、ロイシン、ジ-ロイシン、トリ-ロイシン、デキストラン、シクロデキストラン、マルトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、デキストロース、マルチトール、マルトース、マンニロール、ラフィノース、ガラクトース、キシロース、リボース、キシリトール、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン及びマルトデキストリンのうちの1種以上から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
賦形剤が、トレハロースとトリロイシンとの混合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ラクトースがαラクトース一水和物である、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
トレハロースがトレハロース二水和物である、請求項25又は請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
各加工粒子が、約50%w/w〜約94%w/wの範囲の搭載率のトレハロースを含む、請求項25、26又は28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
各加工粒子が、約50%w/w〜約60%w/wの範囲の搭載率のトレハロースを含む、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
各加工粒子が、約50%w/w超となる、トレハロースの搭載率を含む、請求項25、26又は28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
各加工粒子が、約55%w/wの搭載率のトレハロースを含む、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
各加工粒子が、約5%w/w〜約15%w/wの範囲の搭載率のトリロイシンを含む、請求項25又は請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
各加工粒子が、約7%w/w〜約12%w/wの範囲の搭載率のトリロイシンを含む、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
各加工粒子が、約5%w/w超の搭載率のトリロイシンを含む、請求項25又は請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
各加工粒子が、約10%の搭載率のトリロイシンを含む、請求項25又は請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
乾燥粉末組成物である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
加工粒子が、リバビリン及び賦形剤をモールドキャビティ中で成形することにより形成される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
加工粒子が、リバビリン及び賦形剤をポリマー製モールド中で成形することにより形成される、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
乾燥粉末が、カプセル又はブリスター中に封入されている、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン及びデンプン物質を含む、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
乾燥粉末が、約10重量%未満の水の水分含有率を有する、請求項37、40又は41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
乾燥粉末が、約1重量%未満の水の水分含有率を有する、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
リバビリンが実質的にアモルファスである、請求項1〜43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
乾燥粉末が、約2.5g/cm3未満のバルク密度を有する、請求項37、40、41、42又は43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
乾燥粉末が、約1.0g/cm3未満のバルク密度を有する、請求項45に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
加工粒子が、2つの実質的に平行な表面を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
実質的に平行な表面のそれぞれが、実質的に等しい長さ寸法を有する、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
加工粒子の断面が、2つの実質的に平行な表面、及び1つ以上の実質的に非平行な表面を含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
加工粒子が、リバビリンとトリロイシンを約5対約1超の比で含む、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
加工粒子が、リバビリンとトレハロースとトリロイシンを約3.5対約5.5対約1の比で含む、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
加工粒子が、リバビリンとトリロイシンを約3対約0.5超の比で含み、加工粒子が、トレハロースとトリロイシンを、約4対約0.5超の比で含む、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
加工粒子が、トレハロースとトリロイシンを約4対約0.5超の比で含み、トレハロースとトリロイシンとの比が、pH依存性のリバビリンの分解を実質的に阻止する、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
リバビリン及び賦形剤を含む乾燥粉末加工粒子を含む医薬組成物を含む吸入器であって、加工粒子が、全体に実質的に固体物質の均質な分布を有しており、実質的に非多孔性であり、且つ約0.5μm〜約6μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、吸入器。
【請求項５５】
加工粒子が実質的に均質な形状を有する、請求項54に記載の吸入器。
【請求項５６】
各加工粒子が実質的に非球状である、請求項54又は請求項55に記載の吸入器。
【請求項５７】
各加工粒子が実質的に非多孔性である、請求項54〜56のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項５８】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、(i)対象の肺に、30mgのリバビリン、(ii)ヒト対象の全身血流において、約0.5μg/mL未満となるリバビリンのCmax値、及び(iii)ヒト対象の全身血流において、3時間超のTmaxを実現する、請求項54〜57のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項５９】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約0.30μg/mL未満のリバビリンのCmax値を実現する、請求項54〜57のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項６０】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約0.25μg/mL未満のリバビリンのCmax値を実現する、請求項54〜57のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項６１】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約0.10μg/mL未満のリバビリンのCmax値を実現する、請求項54〜57のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項６２】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約0.05μg/mL未満のリバビリンのCmax値を実現する、請求項54〜57のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項６３】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約20μg*時/mL未満となるリバビリンのAUC値を実現する、請求項54〜57のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項６４】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約10ug*時/mL未満となるリバビリンのAUC値を実現する、請求項63に記載の吸入器。
【請求項６５】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約5μg*時/mL未満となるリバビリンのAUC値を実現する、請求項64に記載の吸入器。
【請求項６６】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約3μg*時/mL未満となるリバビリンのAUC値を実現する、請求項65に記載の吸入器。
【請求項６７】
ヒト対象の肺への組成物の1回の放出用量が、ヒト対象の全身血流において、約2μg*時/mL未満となるリバビリンのAUC値を実現する、請求項66に記載の吸入器。
【請求項６８】
約4mgを超える放出用量のリバビリンを供給する、請求項54〜67のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項６９】
約5mgを超える放出用量のリバビリンを供給する、請求項68に記載の吸入器。
【請求項７０】
約7mgを超える放出用量のリバビリンを供給する、請求項69に記載の吸入器。
【請求項７１】
約10mgを超える放出用量のリバビリンを供給する、請求項70に記載の吸入器。
【請求項７２】
約15mgを超える放出用量のリバビリンを供給する、請求項71に記載の吸入器。
【請求項７３】
約20mgを超える放出用量のリバビリンを供給する、請求項72に記載の吸入器。
【請求項７４】
約50mgを超える放出用量のリバビリンを供給する、請求項73に記載の吸入器。
【請求項７５】
乾燥粉末組成物の1回の放出用量中に存在するリバビリンの量が、約30mg未満であり、乾燥粉末組成物が、約0.50μg/mL未満のリバビリンの最大血漿中濃度(Cmax)を実現し、リバビリンのAUC0-24 hour値が、25μg*時/mL未満であり、リバビリンのCmax及びAUC0-24 hourの値が、乾燥粉末組成物のヒト対象への単回肺投与後に測定される、請求項54〜57のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項７６】
請求項1から53のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、容器を含む単位剤形。
【請求項７７】
容器がカプセルを含む、請求項76に記載の単位剤形。
【請求項７８】
容器がブリスター包装を含む、請求項76に記載の単位剤形。
【請求項７９】
溶媒中で、リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤の粒子前駆体溶液を調製するステップ、
この粒子前駆体溶液を裏紙上でフィルムにキャストするステップ、
溶媒を除去することによりフィルムを乾燥して、裏紙上に粒子前駆体を保持するステップ、
乾燥粒子前駆体を含有する乾燥フィルムシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
乾燥フィルムの粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れて固化させ、フィルムを裏紙上に残し、モールドキャビティ内に粒子前駆体の単離された均質形状粒子を生成するステップ、
モールドからシートを除去し、単離された均質形状粒子が裏紙に残り、モールドキャビティから取り出されるステップ、
単離された均質形状粒子をシートから取り出すステップ、及び
単離された均質形状粒子を回収するステップ
を含む、請求項1又は請求項2に記載の加工粒子を作製する方法。
【請求項８０】
溶媒が水である、請求項79に記載の方法。
【請求項８１】
ニップの温度が、約20℃〜約300℃の範囲である、請求項79又は請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
ローラーの圧力が、約5psi〜約80psiの範囲である、請求項79〜81のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
ローラーの速度が、0ft/分より大きく、最大約25ft/分の範囲である、請求項79〜82のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
溶媒中で、リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤の粒子前駆体溶液を調製するステップ、
この粒子前駆体溶液を裏紙上でフィルムにキャストするステップ、
溶媒を除去することによりフィルムを乾燥して、裏紙上に粒子前駆体を保持するステップ、
乾燥粒子前駆体を含有する乾燥フィルムシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと一緒に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
乾燥フィルムの粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れて固化させ、フィルムを裏紙上に残し、モールドキャビティ内に粒子前駆体の単離された均質形状粒子を生成するステップ、
モールドからシートを除去し、単離された均質形状粒子が裏紙に残り、モールドキャビティから取り出されるステップ、
単離された均質形状粒子をシートから取り出すステップ、及び
単離された均質形状粒子を回収するステップ
を含む方法により作製される、1重量%〜100重量%のリバビリンを含む、加工粒子。
【請求項８５】
対象に、治療有効量の請求項1〜53に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、対象における呼吸器障害の呼吸器感染誘発性憎悪を改善する方法。
【請求項８６】
ヒト対象に、治療有効量の請求項1〜53に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、ヒト対象における呼吸器障害の呼吸器感染誘発性憎悪を予防する方法。
【請求項８７】
ヒト対象に、治療有効量の請求項1〜53に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、ヒト対象における呼吸器障害の呼吸器感染誘発性憎悪の出現率を低減する方法。
【請求項８８】
ヒト対象に、治療有効量の請求項1〜53に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、ヒト対象における呼吸器障害の呼吸器感染誘発性憎悪の重症度を軽減する方法。
【請求項８９】
呼吸器障害が、ウイルス性呼吸器感染若しくは細菌性呼吸器感染、又はその両方である、請求項85〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
ヒト対象に、治療有効量の請求項1〜53に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、ヒト対象における呼吸器のウイルス感染を処置する方法。
【請求項９１】
ヒト対象に、治療有効量の請求項1〜53に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、ヒト対象における呼吸器のウイルス感染を予防する方法。
【請求項９２】
呼吸器障害が慢性呼吸器障害である、請求項85〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
呼吸器障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息及び嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項85〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
ウイルス性呼吸器感染が、ヒトライノウイルス(HRV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、中東呼吸器症候群(MERS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ヒトメタニューモウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス及びピコルナウイルスからなる群から選択される、請求項89〜91のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
医薬組成物が、乾燥粉末用吸入器によってヒト対象に投与される、請求項85〜94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
医薬組成物が、請求項54〜75のいずれか一項に記載の吸入器によってヒト対象に投与される、請求項85〜94のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
医薬組成物が、15日未満の治療過程にわたり、1日あたり16回以下を呼吸器から投与される、請求項96に記載の方法。
【請求項９８】
医薬組成物が、14日間にわたり、乾燥粉末用吸入器から、1日あたり2回の吸入として投与される、請求項96に記載の方法。
【請求項９９】
操作された形状
を含む、複数の実質的に均質な形状のサイズが整えられている粒子であって、
複数の粒子のそれぞれの断面が、非平行な外側面、及び平行な上部表面と底部表面を含み、
各粒子のサイズの最大幅寸法が、約10μm未満であり、
複数の粒子の各粒子が、
(i)リバビリン、及び
(ii)場合により、賦形剤
を含む、
複数の実質的に均質な形状のサイズが整えられている粒子。
【請求項１００】
操作された形状が、角、先端、弧、頂点及び点からなる群から選択される、請求項99に記載の粒子。
【請求項１０１】
操作された形状の上部平面が、3つのスポーク状粒子を含む、請求項99に記載の粒子。
【請求項１０２】
操作された形状が、円筒、台形、円錐、長方形及び矢印形からなる群から選択される、請求項99に記載の粒子。
【請求項１０３】
最大幅寸法が約3μm未満である、請求項99〜103のいずれか一項に記載の粒子。
【請求項１０４】
前記賦形剤が、トレハロース、トリロイシン、デキストラン及びラクトースからなる群から選択される、請求項99〜103のいずれか一項に記載の粒子。
【請求項１０５】
前記賦形剤がラクトースである、請求項104に記載の粒子。
【請求項１０６】
粒子中のラクトースの割合が、40〜80重量%の間である、請求項105に記載の粒子。
【請求項１０７】
粒子中のラクトースの割合が、65重量%である、請求項106に記載の粒子。
【請求項１０８】
前記賦形剤がトレハロースである、請求項104に記載の粒子。
【請求項１０９】
粒子中のトレハロースの割合が、40〜80重量%の間である、請求項108に記載の粒子。
【請求項１１０】
粒子中のトレハロースの割合が、65重量%である、請求項109に記載の粒子。
【請求項１１１】
前記賦形剤がトリロイシンである、請求項104に記載の粒子。
【請求項１１２】
粒子中のトリロイシンの割合が、5〜20重量%の間である、請求項111に記載の粒子。
【請求項１１３】
粒子中のトリロイシンの割合が、15重量%である、請求項112に記載の粒子。
【請求項１１４】
粒子中のリバビリンの割合が、25〜50重量%の間である、請求項99〜113のいずれか一項に記載の粒子。
【請求項１１５】
粒子中のリバビリンの割合が、95〜100重量%である、請求項114に記載の粒子。
【請求項１１６】
トリロイシンをさらに含む、請求項108〜110のいずれか一項に記載の粒子。
【請求項１１７】
55重量%のトレハロース及び10重量%のトリロイシンを含む、請求項116に記載の粒子。
【請求項１１８】
単回用量の組成物の充填重量が約30mg未満である、請求項1から53のいずれかに記載の医薬組成物を単回用量で含有する、用量容器。
【請求項１１９】
密度が約0.18g/cm3である、請求項1から53のいずれかに記載の医薬組成物を単回用量で含有する、用量容器。
【請求項１２０】
用量容器がカプセル又はブリスターであり、医薬組成物がその中に入れられている、請求項118又は請求項119に記載の用量容器。
【請求項１２１】
用量容器がブリスターであり、前記ブリスターが、ポケットを規定する下地シート、及びそれに密封して付着している蓋シートを備えた、請求項120に記載の用量容器。
【請求項１２２】
下地シート若しくは蓋シート、又はそれらの両方を穿刺することによって、ポケットに接近する、請求項121に記載の用量容器。
【請求項１２３】
下地シートから蓋シートを剥がすことによってポケットに接近する、請求項121に記載の用量容器。
【請求項１２４】
NGIにおいてFPF又はFPMによって測定する、特定の量のリバビリンを充填したブリスター又はカプセルから30mgのリバビリンを送達するステップを含む処置方法であって、血漿Cmaxが、送達4時間後に0.03μg/mLを超えない、処置方法。
【請求項１２５】
NGIにおいてFPF又はFPMによって測定する、特定の量のリバビリンを充填したブリスター又はカプセルから30mgのリバビリンを送達するステップを含む処置方法であって、リバビリンが、4個のカプセルを供給する単一ユニット吸入器により送達され、各カプセルが、30mg未満リバビリンを含有する、処置方法。
【請求項１２６】
乾燥粉末用吸入器により、複数の粒子を投与するステップを含む、活性医薬成分によりヒト対象を処置する方法であって、
複数の粒子がそれぞれ、
実質的に同一の三次元形状、
少なくとも20重量%のリバビリン、
5%以下の範囲に収まる各複数のメンバーの最大長さ寸法
を含み、
複数の粒子が、6μm未満のMMADを有しており、
単回用量により、対象の肺に60mg未満のリバビリンが供給される、
方法。
【請求項１２７】
リバビリン及び1種以上の賦形剤を含む、加工粒子を含む、組成物。
【請求項１２８】
リバビリン及びポリビニルアルコールからなる加工粒子を含む、医薬組成物。
【請求項１２９】
リバビリンからなる加工粒子を含む、医薬組成物。
【請求項１３０】
複数の結晶性リバビリン粒子を含む、結晶性リバビリンの乾燥粉末吸入用組成物であって、
各粒子が、実質的に等価な体積及び三次元形状を含み、
各粒子が、約95%〜100%の間のリバビリンを含み、
組成物が担体/希釈剤を含まない、
結晶性リバビリンの乾燥粉末吸入用組成物。
【請求項１３１】
微粉化リバビリンの等価な薬物用量と比べて、約10倍超の肺のCmaxを実現する、請求項130に記載の組成物。
【請求項１３２】
複数の粒子のそれぞれが、
非球状の操作された形状、及び
95〜99.5重量%のリバビリン及び賦形剤
を含む、複数の加工粒子を含む組成物であって、
リバビリンが、実質的に粒子全体に分散しており、さらに、リバビリンの少なくとも95重量%が多形体IIとして存在している、
組成物。
【請求項１３３】
少なくとも99重量%のリバビリンが多形体IIである、請求項132に記載の組成物。
【請求項１３４】
賦形剤がポリビニルアルコールを含む、請求項132に記載の組成物。
【請求項１３５】
複数の粒子が、約0.5μm〜約3μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項132に記載の組成物。
【請求項１３６】
複数の粒子が、約1.0μm〜約3μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項132に記載の組成物。
【請求項１３７】
複数の粒子の各粒子が、約0.9マイクロメートルの幅及び約1マイクロメートルの高さを有する、本質的に円筒形状を有する、請求項132に記載の組成物。
【請求項１３８】
複数の粒子の各粒子が、1〜3マイクロメートルの間から選択される幅及び約1〜3マイクロメートルから選択される高さを有する、本質的に円筒形状を有する、請求項132に記載の組成物。
【請求項１３９】
さらに、非球状の操作された形状が、2つの実質的に平行な表面を含む、請求項132に記載の組成物。
【請求項１４０】
2つの実質的に平行な表面が、実質的に等しい長さ寸法を有する、請求項139に記載の組成物。
【請求項１４１】
さらに、非球状の操作された形状の断面が、2つの横方向に実質的に平行な側面、及び実質的に平行な上部側面及び底部側面を含む、請求項132に記載の組成物。
【請求項１４２】
2つの横方向に実質的に平行な側面が、実質的に等しい長さ寸法を含む、請求項141に記載の組成物。
【請求項１４３】
実質的に平行な上部側面及び底部側面が、実質的に等しい長さ寸法を含む、請求項141に記載の組成物。
【請求項１４４】
実質的に平行な上部側面及び底部側面が、実質的に等しい長さ寸法を有することをさらに含む、請求項143に記載の組成物。
【請求項１４５】
水性湿潤剤中で好ましい多形体の結晶性リバビリン粉末を一部溶解して、リバビリン溶液を作製するステップ、
リバビリン溶液をウエブ上でキャストし、この溶液を乾燥するステップ、
キャスト済み乾燥リバビリン溶液を、モールドキャビティを規定するポリマーモールドと結合させて、このキャスト済み乾燥リバビリン溶液をモールドのキャビティに入れて、モールドのキャビティを連通して相互連結するフラッシュ層をさらに保持するステップ、及び
モールドのキャビティ中でリバビリン溶液をアニーリングするステップであって、結晶化を、フラッシュ層を介してモールドキャビティ間に伝播させて乾燥リバビリン溶液を結晶化させ、モールドキャビティの形状を実質的に模倣しており、且つ95%超の多形体の制御を含むリバビリン粒子にするステップ
を含む、結晶性多形体が制御されたリバビリン乾燥粉末吸入粒子を作製する方法。
【請求項１４６】
リバビリン多形体が形態IIである、請求項145に記載の方法。
【請求項１４７】
リバビリン粒子が、リバビリン粉末のメジアンサイズより5分の1小さな直径を有する、請求項145に記載の方法。
【請求項１４８】
リバビリン粒子が、99%超の多形体IIのリバビリンを含む、請求項145に記載の方法。
【請求項１４９】
湿潤剤がPVOHである、請求項145に記載の方法。
【請求項１５０】
PVOHが、リバビリン粒子の約5重量%未満を占める、請求項149に記載の方法。
【請求項１５１】
PVOHが、リバビリン粒子の約1.5重量%未満を占める、請求項149に記載の方法。
【請求項１５２】
サイズが約1〜約10ミクロンであり、結晶性リバビリンを含む乾燥粉末粒子を含む医薬組成物であって、前記結晶性リバビリンが、前記医薬組成物の0.001重量%〜99.9重量%の量で存在する、医薬組成物。
【請求項１５３】
PVOHをさらに含む、請求項153に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
前記リバビリンが、前記医薬組成物の90.0重量%〜99.5重量%の量で存在する、請求項152に記載の医薬組成物。
【請求項１５５】
前記リバビリンが、約12.0、18.2、23.0及び25.4度の2シータからなる群から選択される1つのピークを含むXRPDプロファイルを特徴とする、形態2の多形である、請求項152に記載の医薬組成物。
【請求項１５６】
前記リバビリンが、約12.0、18.2、23.0及び25.4度の2シータにおいてピークを含むXRPDプロファイルを特徴とする、形態2の多形である、請求項152に記載の医薬組成物。
【請求項１５７】
PVOHをさらに含む、請求項155に記載の医薬組成物。
【請求項１５８】
前記リバビリンが、前記医薬組成物の約90.0重量%〜約99.5重量%の量で存在する、請求項155に記載の医薬組成物。
【請求項１５９】
前記リバビリンが、前記医薬組成物の約95.0重量%〜約99.5重量%の量で存在する、請求項155に記載の医薬組成物。
【請求項１６０】
ヒト気道上皮被覆液に溶解したリバビリンの決定されたCmaxが、10μM〜1.5mMを達成する、粉末リバビリン組成物。
【請求項１６１】
決定されたCmaxが、10μM〜1mMである、請求項160に記載の組成物。
【請求項１６２】
決定されたCmaxが、10μM〜500μMである、請求項160に記載の組成物。
【請求項１６３】
決定されたCmaxが、50μM〜500μMである、請求項160に記載の組成物。
【請求項１６４】
決定されたCmaxが、50μM〜100μMである、請求項160に記載の組成物。
【請求項１６５】
決定されたCmaxが、100μM〜1mMである、請求項160に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リバビリンの吸入可能な非水性医薬組成物、その製造方法、並びにウイルスに関連する呼吸器感染及び関連疾患及び状態の処置における、このような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息及び嚢胞性線維症の急性憎悪は、罹患率及び死亡率の主な原因である。Kuraiら、「Virus-Induced exacerbations in asthma and COPD」、Front. Microbiol.、4巻:293頁(2013年)。ウイルス感染(ヒトライノウイルス(HRV)/インフルエンザウイルス/呼吸器合胞体ウイルス(RSV)/ヒトメタニューモウイルス(hMPV)/アデノウイルス/パラインフルエンザウイルス(PIV))と憎悪の割合が大きいこと(すなわち、20〜60%)との間の因果関係に一致する臨床的観察が増えている。上記の文献を参照されたい。さらに、ウイルス誘発性の気道障害は、主な二次的な細菌感染症と考えられることが増えており、この感染症自体が憎悪の25〜40%を占めている。通常、ウイルス誘発性憎悪の疾患過程は、最初が上部気道(URT)感染であり、次いで、4〜6日間かけて下部気道(LRT)に進行する。次に、LRTでのウイルス複製は、特に健常な個体に比べて、COPD患者では持続する(すなわち、<5日であるのに比べて、最大21日に及ぶ)。
【０００３】
これらの観察は、URT症状の発症時に、LRTに抗ウイルス剤を先制投与するのが、妥当な介入戦略となり得ることを示唆している。理想的な抗ウイルス剤は、憎悪を誘発することが可能な多様なウイルス性病原体に対処する幅広い範囲の活性を有するものである。できるだけ早い介入が、転帰を改善する可能性が高い。したがって、URT症状が出た際に、迅速な治療の開始を実現するための、頻度の高い憎悪の表現型を有するCOPD患者に利用可能となる吸入型抗ウイルス剤が継続して必要とされている。
【０００４】
リバビリンは、市販されている、幅広い範囲の抗ウイルス性化合物である。米国では、リバビリン含有剤形には、経口錠剤(例えば、COPEGUS(登録商標)という商標名で販売)、経口カプセル剤(例えば、REBETOL(登録商標)、RIBASPHERE(登録商標))、経口用溶液剤(FDAにより一時的に承認)、注射溶液(PEGINTERFERON(登録商標)及びPEGINTRON/REBETOL COMBO PACK(登録商標)という商標名の、ペガインターフェリン(Pegainterferin)アルファ-2との組合せ)として、及び吸入用溶液(VIRAZOLE(登録商標))の形態が含まれる。経口カプセル剤、錠剤、溶液剤及び注射可能な形態の製品に対して承認されている治療的適応症には、まとめると、(ペグ化及び非ペグ化)インターフェロンアルファ-2bと組み合わせて処方される場合の慢性C型肝炎(CHC)、及び慢性B型肝炎(CHB)の処置が含まれる。噴霧吸入形態では、リバビリンは、重症な呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染の処置のために承認された。
【０００５】
リバビリンの欠点の1つは、リバビリンを服用している一部の患者は、赤血球数の著しい低下を受けて、関連する貧血を発症することがあることである。さらに、リバビリンはまた、げっ歯類では、睾丸の病変を生じる恐れがあり、検討されたある種の動物種では、催奇形性がある、且つ/又は胚死滅作用を生じると考えられている。
【０００６】
例えば、Rebotol(登録商標)(PegIntron(商標)と組み合わせたリバビリン)の場合、FDAが承認したラベル表示には、リバビリンは、12日間の多回用量半減期を有しており、6か月という長期間、非血漿コンパートメントに留まり続ける恐れがあると表示している。このため、Rebetol(登録商標)治療は、妊娠している女性、及び妊娠している女性の男性パートナーでは禁忌である。女性患者及びRebetol(登録商標)治療を受けている男性患者の女性パートナーのどちらも、治療中及び処置終了後の6か月間、妊娠を回避するよう大きな注意を払わなければならない。
【０００７】
吸入用製剤として、リバビリンは、米国では、噴霧化溶液として入手可能であり、Virazole(登録商標)という商標名で販売されている。Virazole(登録商標)は、RSVのため、重症な下部気道の感染を有する入院中の幼児及び幼い子供の処置に対して指示されている。Virazole(登録商標)に指示されている投与は、まさに長期間にわたる、非常に特定の条件下で行われる。Virazole(登録商標)は、水溶液として投与され、酸素テント、フェイスマスク又は通気装置に取り付けられた専用ネブライザーを設置した病院で投与される。ラベルの投与量及び投与指示書によれば、推奨される処置レジメンは、Valeant Small Particle Aerosol Generator SPAG-2ユニットの薬物レザーバー中の開始溶液として、Virazole(登録商標)を20mg/mLとするものであり、3〜7日間、1日あたり12〜18時間の連続エアゾール投与である。20mg/mLの推奨薬物濃度の場合、12時間の送達期間の平均エアゾール濃度は、190マイクログラム/リットル(空気)になると思われる。
【０００８】
非機械的に通気される幼児におけるVirazole(登録商標)の投与は、SPAG-2エアゾール発生器から、幼児向け酸素フードにVirazole(登録商標)を送り込むことを含む。フェイスマスク又は酸素テントによる投与は、フードを使用することができない場合に必要となることがある。さらに、テントでは、量及び高い濃度の領域が一層、大きくなるので、その設定は、薬物の送達動態を改変する恐れがある。
【０００９】
機械的通気を必要とする幼児の場合の、推奨用量及び投与スケジュールは、それを必要としない幼児と同じである。従圧式サイクル通気装置又は従量式サイクル通気装置のどちらか一方を、SPAG-2と組み合わせて使用することができる。いずれの場合も、患者は、1〜2時間毎に、その気管内チューブで吸引されなければならず、その肺圧力を頻繁にモニタリングする(2〜4時間毎に)。従圧式通気装置又は従量式通気装置のどちらにとっても、システムの呼息肢(これは、頻繁に、すなわち4時間毎に交換しなければならない)と直列にした加熱ワイヤ連結管及び細菌フィルターを使用して、システム内にVirazole(登録商標)が沈殿するリスク、及びその後に起こる通気装置の機能異常のリスクを最小限にしなければならない。
【００１０】
認識され得る通り、テント内の、又はフェイスマスクとしてのリバビリンのエアゾール化は、処置される患者の近くにいる医療スタッフ及び患者の家族メンバーを含めた人であって、呼吸をする恐れがあるか、又はそうでない場合、空気中のリバビリンに曝露する恐れがあり、且つ出産可能年齢にある人の多くに対してリスクを引き起こす恐れがある。したがって、RSV感染幼児におけるリバビリンを使用する主な制限は、高用量(6グラム/日)、長期間(12〜18時間)用量投与、及び患者間に大きなばらつきをもたらす、噴霧化投与に関する適応のラベル表示である。さらに、エアゾール化リバビリンは、中期及び長期気管支けいれんを引き起こすことが報告されており、疾患の臨床的発展を悪化させる。Ventura, F.ら、「Is the use of ribavirin aerosols in respiratory syncytial virus infections justified? Clinical and economic evaluation」  Arch Pediatr.2月;5巻(2号):123〜31頁(1998年)を参照されたい。Virazole(登録商標)に関する処方情報は、COPD患者及び喘息患者では肺の悪化、並びに健常な志願者では肺機能のわずかな異常を警告している。Virazole(登録商標)NDAでは、追加データが提供されている。したがって、処置は、COPD患者において、気管支けいれんを引き起こす恐れがあり、これは、水性製剤から吸入される低張性粒子の塊とリンクしていると考えられている。Walsh, B.ら、「Characterization of Ribavirin Aerosol With Small Particle Aerosol Generator and Vibrating Mesh Micropump Aerosol Technologies」、Respir Care 2016年、61巻、577〜585頁を参照されたい。
【００１１】
吸入用薬物送達技法の最近の進歩により、リバビリン投与の有効性を改善し且つその幅広い抗ウイルス活性を利用する機会がもたらされる。水性噴霧化製剤の代替物には、計量式吸入器が含まれ、この吸入器は、加圧液体噴射剤により、溶液剤又は懸濁液剤として活性医薬成分、及び粉砕され粒径を減少させた活性医薬粒子などの乾燥粉末製剤、噴霧乾燥吸入用乾燥粉末などを送達する。
【００１２】
このような吸入用調製物は、当分野において、議論されてきた。例えば、噴霧化溶液の代替となる、吸入用製剤の説明には、WO2009/095681及びWO2009/143011が含まれる。このような開示があるにもかかわらず、米国では、リバビリンは、そのような代替形態で上市されてこなかった。したがって、利用可能な製剤選択肢の改善が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO2009/095681
【特許文献２】WO2009/143011
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Kuraiら、「Virus-Induced exacerbations in asthma and COPD」、Front. Microbiol.、4巻:293頁(2013年)
【非特許文献２】Ventura, F.ら、「Is the use of ribavirin aerosols in respiratory syncytial virus infections justified? Clinical and economic evaluation」  Arch Pediatr.2月;5巻(2号):123〜31頁(1998年)
【非特許文献３】Walsh, B.ら、「Characterization of Ribavirin Aerosol With Small Particle Aerosol Generator and Vibrating Mesh Micropump Aerosol Technologies」、Respir Care 2016年、61巻、577〜585頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、噴霧化製剤と比べた場合に、薬物送達回数の低減を可能にするほど製剤中に十分な薬物搭載量を伴って、これらのこうした短所の1つ以上に対処し、且つ肺システムに、及び肺システム全体にリバビリンを効率よく送達することができる、リバビリンの吸入可能形態であって、同時に、一般環境への化合物の放出を低減し、こうして、該化合物により処置されている患者の近くの人が曝露するリスクを低減する、リバビリンの吸入可能形態を提供して、有害反応、例えば気管支けいれんを回避することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一態様では、リバビリン、及び場合により、本明細書に記載されている1種以上の賦形剤を含む、加工粒子を含む医薬組成物を提供する。ある種の実施形態では、この加工粒子は、約0.5μm〜約6μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する。ある種の態様では、リバビリンは、実質的に結晶形態である。
【００１７】
本発明のさらなる態様では、加工粒子は、リバビリン及び場合により賦形剤をモールドキャビティ中で成形することにより形成される。一部の実施形態では、本加工粒子は、成形過程の後に、実質的に均質な形状を有しており、非球状である。例えば、本加工粒子は、2つの実質的に平行な表面を含むことがあり、一部の例では、このような平行な表面は、実質的に等しい長さ寸法(linear dimension)を有する。本発明の医薬組成物のバルク密度は、一般に、約3.0g/cm3未満、例えば2.5g/cm3未満、2.0g/cm3未満、1.5g/cm3未満、及び1.0g/cm3未満である。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、賦形剤が、炭水化物、アミノ酸、ポリペプチド、合成ポリマー、天然ポリマー又はそれらの混合物を含む、加工粒子を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、各粒子が、肺に到達する粒子の割合又は量に一部寄与する、実質的に類似した体積及び実質的に類似した三次元形状を有する、加工粒子を提供する。一部の実施形態では、ラットモデルにおいて、インビボでの肺のCmax値は、同一の薬物用量で微粉化された薬物よりも、少なくとも5倍高い、及び10倍超高い。他の実施形態では、インビボでの肺のCmax値は、同一の薬物用量を用いる微粉化により作製される粒子よりも、少なくとも10倍、15倍、20倍又は25倍高い。
【００２０】
気道は、鼻、口腔、喉、細気管支及び肺胞コンパートメントを含有するものとして考えることができる。各コンパートメントは、2つの部分コンパートメント、すなわち上皮被覆液(粘液)及び上皮細胞を有した。気道上皮被覆液(BELF)に溶解したリバビリン濃度レベルは、上皮細胞におけるウイルス複製を阻止又は低減することが可能なCmaxを実現するリバビリン製剤の能力の有用な指標となり得、こうして、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ヒトライノウイルス(HRV)、MERS、SARS、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザ、ヒトメタニューモウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス及び/又はピコルナウイルスなどのウイルスが引き金となる急性憎悪の頻度及び重症度を低減することができる。
【００２１】
BELFのサンプリングにより、溶解したRBVのCmaxの決定が可能になる。気道上皮被覆液中に存在している溶解したRBVは、回収したBELF洗浄液の分析から決定することができる。例えば、洗浄は、細気管支コンパートメントから流れ出て回収した(例えば、4×50mLの洗浄液)生理食塩水を使用して、鎮痛状態下又は局所麻酔下、吸入により吸入された組成物を送達して60分以内に行うことができる。洗浄前のBELF中に溶解しているRBVのCmaxは、生理学に基づく薬物動態モデル(PBPK)によって、回収された洗浄流体(その全RBVは、既に溶解されているBELF量と溶解しなかったBELF量のどちらも含有する)中の測定された全リバビリン量から決定する/導き出すことができる。
【００２２】
したがって、本発明のさらなる態様は、気管支上皮肺液中で決定される溶解リバビリンのCmaxが、10μM〜10mM、一実施形態では、例えば、100μM〜1mM、別の実施形態では、10μM〜1mM、さらに別の実施形態では、10μM〜500μM、さらなる実施形態では、50μM〜500μM、及びさらなる実施形態では、50μM〜100μMに到達する、リバビリン粉末組成物に関する。
【００２３】
一部の実施形態では、粒子の形状要因には、粒子の表面積の実質的な大部分を構成する、2つの実質的に平面の、実質的に平行な表面を有する、固形ウエハ形状の「花粉型(pollen)」粒子を含む。一部の実施形態では、粒子形状は、円筒状中実体積(cylindrical solid volume)を含む。
【００２４】
本発明はまた、加工粒子の用量封じ込め（containment）、及び医薬組成物を送達するための吸入装置にも関する。
【００２５】
本発明のこのような目的及び他の目的、並びに特徴は、添付の図面及び実施例と組み合わせて、以下の詳細説明を一読すると、より完全に明白となろう。
【００２６】
略語:
ΔHm:融解エンタルピー
μM:マイクロモル濃度
mM:ミリモル濃度
Amb:周囲
DSC:示差走査熱量測定
PC:ポリカーボネート
PES:ポリエーテルスルホン
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン
PVDF:ポリフッ化ビニリデン
PVOH:ポリビニルアルコール
RBV:リバビリン
RH:相対湿度
Tm:溶融温度
WFI:注射用水
XRPD:X線粉末回折
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】「花粉型」形状粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)の画像である。
【図１Ｂ】「花粉型」形状粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)の画像である。
【図２Ａ】「花粉型」形状粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)の画像である。
【図２Ｂ】「花粉型」形状粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)の画像である。
【図３Ａ】円筒形状粒子のSEM画像である。
【図３Ｂ】円筒状粒子の線画である。
【図４】本発明による製造方法を示すダイヤグラムの図である。
【図５】結晶性粒子の生成に関する、さらなるプロセスダイヤグラムの図である。
【図６】リバビリン加工粒子の次世代インパクター(NGI)の特徴付けを示すグラフである。
【図７】微粉化ラクトース製剤に対する、代表的なリバビリン含有加工粒子の単回吸入用量後の、ラットの肺ホモジネート中の比較リバビリン濃度の測定値を示すグラフである。
【図８】結晶性リバビリンの平均血漿中濃度及び肺中濃度を一緒に示したグラフである。
【図９】ラクトースを含むリバビリンの平均血漿中濃度及び肺中濃度を一緒に示したグラフである。
【図１０】保管した結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を図示しているグラフである。
【図１１】保管した結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子の微粒子画分を図示しているグラフである。
【図１２】リバビリン:トレハロース:トリロイシンPRINT(登録商標)粒子に関する堆積のまとめを図示しているグラフである。
【図１３】デキストラン:リバビリン:PVOH PRINT(登録商標)粒子に関する堆積のまとめを図示しているグラフである。
【図１４】6か月時点における、結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子の堆積パターンを図示しているグラフである。
【図１５】2か月時点における、結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子の堆積パターンを図示しているグラフである。
【図１６Ａ】結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子のXRPDデータを図示している図である。
【図１６Ｂ】1か月間、様々な条件下で保管された結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子のDSCデータを図示している図である。
【図１７】様々なリバビリン物質に関するリバビリン溶出プロファイルを図示しているグラフである。
【図１８】RBV多形体IのXRPDプロットを示す図である。
【図１９】RBV多形体IIのXRPDプロットを示す図である。
【図２０】初期試験時に試験した、99:1(w:w)のRBV:PVOH物質に関するXRPDパターンを示す図である。
【図２１】6か月時点に試験した、99:1(w:w)のRBV:PVOH物質に関するXRPDパターンを示す図である。
【図２２】4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までのNGI安定性データによる、カプセル及び装置堆積、微粒子質量及び放出用量を示す変動プロットの図である(結晶、99:1(w:w)のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒Liquidia PRINT製剤を利用する)。
【図２３】4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までの微粒子質量安定性データを示す変動プロットの図である(結晶、99:1(w:w)のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒状PRINT製剤を利用する)。
【図２４】4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までの微粒子画分の安定性データを示す変動プロットの図である(結晶、99:1(w:w)のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒状PRINT製剤を利用する)。
【図２５】4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までの放出用量の安定性データを示す変動プロットの図である(結晶、99:1(w:w)のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒Liquidia PRINT製剤を利用する)。
【図２６】同じMonodose RS01装置タイプ及び流量(4秒間、60L/分)により試験した場合の、5℃/Amb及び25℃/60%RHで、むき出しのカプセル(外装のない)を保管した後の、結晶性RBV PRINT製剤(99:1(w:w)のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒)に関する、堆積差異を示すステージ堆積プロットを図示するグラフである。
【図２７】4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までのNGI安定性データによる、カプセル及び装置堆積、微粒子質量及び放出用量を示す変動プロットの図である(結晶、99:1(w:w)のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒Liquidia PRINT製剤を利用する)。
【図２８】同じMonodose RS01装置タイプ及び流量(4秒間、60L/分)によって試験した場合の、結晶性(99:1(w:w)のRBV:PVOH、0.9x1μm円筒)とアモルファス性(35:55:10(w:w:w)のRBV:トレハロース:トリロイシン、0.9x1μm円筒)Liquidia PRINT製剤との間の差異を示すステージ堆積プロットである。
【図２９】様々な条件(各NGIステージに関して、グラフ中の棒は、左から右に、(1)-20℃、(2)密封容器中で25℃/60%RH、(3)開放容器中で25℃/60%RH及び(4)40℃で、2か月間保管した試料を示している)で2か月保管した後の、99:1(w:w)のRBV:PVOH(結晶性)に関するNGI堆積データを示すグラフである。-20℃の条件を除いて、N=2である。
【図３０】2か月の安定性に対する、99:1(w:w)のリバビリン:PVOH(結晶性)に関するDSCデータを図示したグラフである。このデータは、試験保管条件(-20℃、密封容器中で25℃/60%RH、開放容器中で25℃/60%RH、及び40℃)に関わりなく、2か月後に結晶形態に変化がないことを示している。
【図３１】様々な条件下(各NGIステージに関して、グラフ中の棒は、左から右に、(1)密封容器中、-20℃、(2)密封容器中、25℃/60%RH、(3)開放容器中、25℃/60%RH、及び(4)密閉容器中、40℃で、2か月間保管した試料を示している)で6か月保管した後の、97:3(w:w)のRBV:PVOHに関するNGI堆積データを示すグラフである。-20℃の条件を除いて、N=2である。
【図３２】(1)密封容器中、-20℃、(2)密封容器中、25℃/60%RH、(3)開放容器中、25℃/60%RH、又は(4)密閉容器中、40℃で保管した試料の、6か月間の安定後の、97:3(w:w)のリバビリン:PVOH(結晶性)物質に関するDSCデータの図である。
【図３３】雄のラットに対して、2mg/kgという目標吸入用量で、リバビリンの噴霧乾燥製剤の単回吸入投与後の、リバビリンの平均血漿中濃度及び肺中濃度を一緒にして図示したグラフである。
【図３４】表14に示されているデータからの、様々なRBV PRINT製剤対微粉化RBV及び噴霧乾燥RBV物質の検討での、Winstar Hannoverラットにおける、肺中濃度プロファイル(重量測定法により決定した用量によって正規化した)の比較を図示するグラフである。
【図３５】表14中のデータからの様々なRBV PRINT製剤対微粉化RBV及び噴霧乾燥RBV物質の検討での、Winstar Hannoverラットにおける、血漿中濃度プロファイル(重量測定法により決定した用量によって正規化した)の比較を図示するグラフである。
【図３６】表14に示されているデータからの、ラクトース担体中にブレンドされている微粉化RBVと比較した、用量により正規化したラットの肺のCmax及びAUCの倍率変化を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、ここから、添付の図面を参照しながら、これ以降により完全に記載されるが、本発明のすべての実施形態ではないが、一部の実施形態を例示する。実際に、これらの発明は、多数の異なる形態で具体的に記載することができ、本明細書において説明されている実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。本明細書及び添付されている特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」、「the」は、文脈が特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。
【００２９】
以下の用語が、本明細書で使用する場合、示されている意味を有する:
「アミノ酸」とは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、ノルロイシンなどのα-アミノ酸、及びそれらの修飾体を指す。
【００３０】
「アモルファス」は、区別可能な結晶格子のない分子の乱雑した配列を意味する。
【００３１】
「AUC」又は「血中濃度曲線下面積」とは、所与の流体、例えば、血液、血漿、肺ホモジネート又は気道上皮被覆液における、時間に対する薬物の濃度をプロットした曲線下面積である。
【００３２】
「BID」は、1日2回を意味する。
【００３３】
「バルク密度」は、粒子間の空隙体積の寄与を含めた、タップされていない粉末試料の質量とその体積との比を指す。したがって、バルク密度は、粉末粒子の密度と粉末床における粒子の空間配列の両方に依存する。バルク密度は、ミリリットルあたりのグラム数(g/mL)で表されるが、国際単位は、1立方メートルあたりのキログラム数(1g/mL=1000kg/m3)である。バルク密度はまた、1立方センチメートルあたりのグラム数(g/cm3)で表されることもある。
【００３４】
「Cmax」は、薬物の投与後及び第2の用量の投与前の、指定のコンパートメント内又は身体の試験領域において達成される、所与の流体(例えば、血漿)中の薬物の最大(又はピーク)濃度を意味する。
【００３５】
「結晶」は、結晶格子中の分子の異なる配列及び/又は立体構造を有する。
【００３６】
「乾燥粉末」とは、特定の製剤に応じて、約20%未満の水分、好ましくは10%未満の水分を、通常、含有する、より好ましくは、約5%未満の水分、最も好ましくは約3%未満の水分を含有する粉末組成物を指す。
【００３７】
「乾燥粉末用吸入器」又は「DPI」は、乾燥粉末形態の本発明の医薬組成物の1回以上の用量分、空気流に用量分の乾燥粉末を吹き出すための機構、及び使用者が医薬組成物を吸入することができるマウスピースの形態の出口を含む装置を意味する。
【００３８】
「ELF」は、「上皮被覆液」(すなわち、肺粘液)を意味する。
【００３９】
「放出用量」又は「ED」は、噴出又は分散事象の後の、好適な吸入装置からの薬物製剤の送達量の指標を与える。より具体的には、乾燥粉末製剤の場合、EDは、単位用量パッケージから吸引され、吸入装置のマウスピースを出て行く、粉末の百分率の尺度である。EDは、吸入装置によって送達された用量と見かけ用量(すなわち、噴射前に、好適な吸入装置に入れられた単位用量あたりの粉末の質量)との比として定義される。EDは、実験により測定されるパラメータであり、USP Section 601 Aerosols、Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered Dose Uniformity、Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers、米国薬局方協会(Rockville、MD)、改訂13版,222〜225頁、2007年の方法を用いて決定することができる。この方法は、患者への投与を模倣するよう設定されたインビトロでの装置を利用するものである。
【００４０】
「加工粒子」は、活性医薬成分から形成される意図的に成形した粒子であり、1種以上の賦形剤を場合によりさらに含む上記の粒子を意味する。
【００４１】
「微粒子画分」又は「FPF」は、選択した2つの空気動力学的直径間のエアゾール粒子に含まれている、吸入している間に気道に入る薬物の質量である。吸入された微粒子画分は、吸入された微粒子質量とエアゾールとして吸入された薬物の質量との比である。
【００４２】
「微粒子質量」又は「FPM」は、次世代インパクター(NGI)を指す場合、0.94〜4.46μmの範囲を取り込む、60L/分における、ステージ3、4及び5の合計である。
【００４３】
「IAD」=「投与後、直ちに」である。
【００４４】
「ロイシン」とは、単一アミノ酸として、又はペプチドのアミノ酸構成成分として存在しているかに関わらず、アミノ酸のロイシンを指し、これは、ラセミ混合物、又はそのD体若しくはL体のどちらかとすることができる。
【００４５】
試料を参照した「肺」とは、全肺ホモジネート及び上皮被覆液を指す。
【００４６】
「空気動力学的中央粒子径」又は「MMAD」は、分散粒子の空気力学的サイズの指標である。空気動力学的直径は、その沈殿挙動に関してエアゾール化した粉末を説明するために使用され、粒子として、空気中で同じ沈降速度を有する単位密度球の直径である。空気動力学的直径は、粒子形状、粒子の密度及び物理的サイズを包含する。本明細書で使用する場合、MMADとは、特に示さない限り、カスケードインパクションにより決定されるエアゾール化粉末の空気力学的粒子サイズ分布の中間点又はメジアンを指す。
【００４７】
「計量式吸入器」又は「MDI」は、缶、該缶を覆う固定キャップ、及び該キャップに位置している製剤の計量バルブを備えたユニットを意味する。MDIシステムは、好適なチャネル装置を含む。好適なチャネル装置は、例えば、バルブアクチュエータ、及び計量バルブを介して、医薬が充填済み小型缶からマウスピースアクチュエータなどの、患者の鼻又は口腔に送達され得る、円筒状又は円錐様の通路を備えている。
【００４８】
「次世代インパクター(NGI)」は、エアゾール粒子を、7つのインパクションステージ及び最終マイクロオリフィス捕集部を含むサイズ画分に分類するためのカスケードインパクターであり、例えば、これは、MSP Corporation(MN、米国)から市販されている。インパクターは、例えば、米国特許第6,453,758号、同第6,543,301号及び同第6,595,368;英国特許第2351155号、同第2371001号及び同第2371247号に記載されている。
【００４９】
「非球状」とは、球状又は楕円以外の形状を指す。
【００５０】
「薬学的に許容される担体/希釈剤」とは、本発明の組成物中に場合により含まれ得る物質であって、対象に対して、特に対象の肺に対して深刻な有害な毒性作用なしに、肺に取り込まれる物質を指す。薬学的に許容される担体/希釈剤は、組成物の化学的又は物理的安定性を改善する、1つ以上の物質を含んでもよい。
【００５１】
「薬理学的有効量」又は「生理学的有効量の生物活性剤」とは、本明細書に記載されているエアゾール化可能な組成物中に存在する活性剤の量であって、このような組成物が肺に投与されると、予期した生理学的応答をもたらすよう処置される対象の血流中、又は作用部位(例えば、肺)における、活性剤の所望のレベルを実現するのに必要な、上記の量を指す。正確な量は、多数の要因、例えば、活性剤、組成物の活性、使用される送達装置、組成物の物理的特徴、所期の患者使用(すなわち、1日あたりに投与される用量数)、患者の熟慮に依存し、本明細書において提示されている情報に基づいて、当業者により容易に決定することができる。
【００５２】
「多形体」又は「多形」は、異なる結晶形態、並びに溶媒和物及び水和物を意味する。
【００５３】
「ポリペプチド」とは、アミノ酸が複数、結合したものを指し、これには、結合したアミノ酸の二量体若しくは三量体、又は結合したアミノ酸のさらに長い鎖が含まれ得る。例えば、一部の実施形態では、ジ-ロイシル含有三量体に関すると、三量体の第3のアミノ酸構成成分は、以下のロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)又はプロリン(pro)のうちの1つである。
【００５４】
「リバビリン」とは、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド又は1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドを意味し、以下の構造式:
【化１】
2018535984.tif 000002
を有する。
【００５５】
リバビリンは、CAS番号36791-04-5として表される。その実験式(ヒルの表記法)は、C8H12N4O5であり、それは、244.20g/モルの分子量を有する。リバビリンは、MDL番号がMFCD00058564として特定され、化合物番号R9644として、Sigma-Aldrichから市販されている。リバビリン合成は、Witkowski J .T.ら、Design, synthesis, and broad spectrum antiviral activity of 1-β-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides. J. Med. Chem. 1972年11月;15巻(11号):1150〜1154頁に記載されている。
【００５６】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のどちらか一方を含有する結晶形態を意味する。取り込まれた溶媒が水である場合、「水和物」と称される。
【００５７】
「タップ密度」とは、通常、所定の高さから、測定した回数、粉末容器を「タップすること」に関して規定される、密圧化/圧縮後の粉末(又は、粒状固体)のバルク密度を意味する。「タップする」方法は、「持ち上げて落とす」と説明されるのが最良である。この文脈におけるタップするは、詰め込む、側面を打ち付ける、又は振動させることと混同されるべきではない。
【００５８】
「TID」とは、1日3回を意味し、「QID」は1日4回を意味する。
【００５９】
「Tmax」は、薬物の投与後に、特定の流体、例えば、血液、血漿、ELF又は肺において、最大濃度に到達した時間を意味する。
【００６０】
本明細書に記載されている通り、本出願人らは、リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤を含む複数の固相加工粒子を含む、新規な医薬組成物を発明した。
【００６１】
一般に、本発明の粒子は、PRINT(登録商標)技術(Liquidia Technologies、Inc.、Morrisville、NC、米国)により製造される。特に、PRINT(登録商標)(非湿潤テンプレート中での粒子複製)粒子は、粒子を作製しようと意図される物質をモールドキャビティで成形することにより作製される。このモールドは、ポリマーをベースとするモールドとすることができ、モールドキャビティは、所望の形状及び寸法を有するよう構成することができる。粒子はモールドのキャビティで形成されるので、これらの粒子は、形状、サイズ及び組成に関して、均質性が非常に高いことは、他に例を見ない。本発明の粒子を加工する方法及び物質はまた、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、以下の発行された特許及び同時係属特許出願にさらに記載及び開示されている:米国特許第8,944,804号、同第8,465,775号、同第8,263,129号、同第8,158,728号;同第8,128,393号、同第7,976,759号、同第8,444,907号、及び米国特許出願公開第2013-0249138号、同第2012-0114554号、及び同第2009-0250588号、及びRolland J.ら、「Direct Fabrication and Harvesting of Monodisperse、Shape-Specific Nanobiomaterials」  J. Am. Chem. Soc. 2005年、127巻、10096〜10100頁。それらの全体の各々が、参照により本明細書に組み込まれている。
【００６２】
本加工粒子は、一般に、非球状であり、粒子がその中で形成されるモールドに対応する、操作された形状を有する。したがって、本加工粒子は、形状が実質的に均質である、サイズが実質的に等しい、又は形状が実質的に均質且つサイズが実質的に等しい。この均質性は、様々な空気力学的にサイズが整えられた粒子及び成形粒子を有する、他のミル粉砕された、又は噴霧乾燥された物質と比べて、有利なことに単分散性である。
【００６３】
本発明の加工粒子のさらなる属性は、その物理構造において、加工粒子は、固体全体が一般に均一となり得るということである。したがって、加工粒子は、液滴生成、及び液相の蒸発過程、例えば噴霧乾燥の際に生成し得る中空キャビティ又は大きな多孔質構造がない。この均一性により、粒子内の物質の高密度化が可能であり、これは、組成の精密さ、加工粒子あたりの薬物搭載量の増加などの、このような利点をもたらすことがある。
【００６４】
本発明のこの態様の1つ以上の実施形態では、本加工粒子は、実質的に非多孔性とすることができる。
【００６５】
成形により、加工粒子を、以下に限定されないが、幅広い形状で形成することが潜在的に可能である:2つの実質的に平行な表面を有するもの;2つの実質的に平行な表面であって、それぞれが実質的に等しい長さ寸法を有する、上記の2つの実質的に平行な表面を有するもの;2つの実質的に平行な表面及び1つ以上の実質的に非平行な表面を有するもの。他の形状には、1つ以上の角、先端、弧、頂点及び/又は点、並びにそれらの任意の組合せを有するものが含まれる。他の形状には、特定の方向から二次元で見た場合、三角形、台形、長方形、矢印形、四辺形、多角形、円などが含まれ得る。三次元では、形状は、直角、切頂、円錐台又は傾斜円錐であるかどうかに関わらず、円錐、立方体、直方体、角柱、角錐、多面体及び円筒が含まれ得る。
【００６６】
一部の実施形態では、形状は、上部平面から見た場合、複数のスポーク状粒子を含むことがあり、この場合、複数のスポークは、一般に、中央点から単一平面に放射状に広がり、各スポークはアームを形成している。例えば、「花粉型」形態を有する、本発明の加工粒子を図示している図1A、図1B、図2A及び図2Bを参照されたい。ここでは、これらの粒子は、上部平面から見た場合、3つのスポーク状粒子を含み、この場合、これらのスポークはアームであり、それぞれが、中央点から放射状に延び、共通の平面に延在している。特定の実施形態では、粒子のアームは、互いに等距離である。すなわち、中央点を中心に対称に分布している。花粉型形状はまた、該粒子の表面領域の大部分が、実質的に平面であり、且つ実質的に平行な表面を含む、形状をもたらす。他の実施形態では、形状は、2つの実質的な平行な表面を有する円筒形状、すなわち、上部と底部が実質的に平行な表面を含むことができる。
【００６７】
図1A、図1B、図2A及び図2Bに図示されている「花粉型」形状粒子は、約3μmの最大幅寸法を有しており、断面で見た場合、上部表面及び底部表面は、一般に平行であり、このような粒子の高さは、1μm未満、例えば、0.55μm〜0.65μmである。
【００６８】
一部の実施形態では、本加工粒子は、実質的に円筒形状をしている。円筒形状粒子は、図3A及び図3Bに図示されている。図3B中に示されている通り、円筒は、2つの寸法:直径及び高さに関して記載することができる。一部の実施形態では、直径は、高さより長い。他の実施形態では、直径は、高さより短い。円筒状粒子の直径は、約5μm以下、例えば、4.5μm、4.0μm、3.5μm、3.0μm、2.5μm、2.0μm、1.5μm、1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm又は0.2μmとすることができる。特定の実施形態では、円筒状粒子の直径は、約0.9μmである。円筒状粒子の高さは、約5μm以下、例えば、4.5μm、4.0μm、3.5μm、3.0μm、2.5μm、2.0μm、1.5μm、1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm又は0.2μmとすることができる。特定の実施形態では、円筒状粒子の高さは、約1.02μmである。
【００６９】
したがって、本加工粒子は、横断面が、2つの実質的に平行な表面(側面)を含み、該粒子の厚さ(両平行表面(側面)の間)は、約5.0μm以下、例えば、4.5μm、4.0μm、3.5μm、3.0μm、2.5μm、2.0μm、1.5μm、1.0μm、0.75μm、0.5μm〜約0.25μmである。一部の実施形態では、本発明の加工粒子は、断面を観察すると、該粒子の高さ超となる幅を有する、形状を有するものを含み、この形状の高さは、粒子の上部表面と底部表面との間と定義され、上部表面及び底部表面は、実質的に互いに平行であり、上部表面及び底部表面との間の粒子の厚さは、約6μm以下、例えば、独立して、約4.5μm、4.0μm、3.5μm、3.0μm、2.5μm、2.0μm、1.5μm、1.0μm、0.75μm、0.5μm又は0.25μm以下である。一部の実施形態では、粒子の高さは、約2μm以下である。一部の実施形態では、粒子の高さは、1μm未満、例えば、約0.25μmと約0.75μmとの間である。
【００７０】
他の実施形態では、本発明の加工粒子は、断面を観察すると、該粒子の幅より長い高さを有する、形状を有するものを含み、この形状の高さは、粒子の上部表面と底部表面との間と定義され、上部表面及び底部表面は、実質的に互いに平行であり、上部表面及び底部表面との間の粒子の厚さは、約6μm以下、例えば、独立して、約4.5μm、4.0μm、3.5μm、3.0μm、2.5μm、2.0μm、1.5μm、1.0μm、0.75μm、0.5μm又は0.25μm以下である。一部の実施形態では、粒子の高さは、約2μm以下である。一部の実施形態では、粒子の高さは、約1μm、例えば、約0.90μmと約1.1μmとの間である。
【００７１】
理解される通り、エアゾール化粒子は、とりわけ、空気力学的要因、並びに密度、空気流速及び方向性などの他の要因に依存して、肺中に堆積する。空気力学的に、本発明の加工粒子は、サイズが約7μm未満であるが、約0.5μmより大きくなるよう設計される。したがって、本発明の加工粒子は、中枢気道及び/又は末梢気道に堆積するよう設計されている。したがって、加工粒子は、独立して、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm又は1μm未満の空気力学的サイズを有するよう成形され得る。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、肺への送達を意図しており、約7μm未満、例えば約6μm〜約0.5μmの空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有するであろう。したがって、このような加工粒子の組成は、独立して、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm又は1μm未満のMMADを有することができる。
【００７３】
一部の実施形態では、本組成物の加工粒子はそれぞれ、約0.04ピコグラム〜約4.5ピコグラム、例えば、約0.40ピコグラム〜約0.45ピコグラムの範囲の量のリバビリンを含む。
【００７４】
加工粒子中に存在しているリバビリンの割合は、投与することが望ましいリバビリンの量、送達されるのに必要な組成物の所与の体積、及び粒子組成などのいくつかの要因に依存する。しかし、本発明の1つ以上の実施形態では、リバビリンの搭載率は、加工粒子の約1%w/wから99%w/w超の範囲となる。この代表例は、5%w/w〜約99.5%w/w、10%w/w〜約99.5%w/w、約10%w/w〜約55%w/w、約20%w/w〜約50%w/w、又は約30%w/w〜約40%w/wの範囲の搭載率のリバビリンを含む加工粒子である。
【００７５】
したがって、本発明の様々な実施形態では、加工粒子中のリバビリンの搭載率は、加工粒子の約1.0%w/w超、例えば、5.0%w/w超、例えば、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%及び99%w/w超である。
【００７６】
ある種の実施形態では、加工粒子中のリバビリンの搭載率は、95%w/w以上である。ある種の実施形態では、加工粒子中のリバビリンの搭載率は、97%w/w以上である。ある種の他の実施形態では、加工粒子中のリバビリンの搭載率は、99%w/w以上である。
【００７７】
したがって、本発明中の賦形剤に対するリバビリンの範囲は、99%〜0.5%の賦形剤に対して、約1%〜99.5%のリバビリンとなり得る。
【００７８】
本発明の1つ以上の実施形態では、加工粒子中のリバビリンは、アモルファス又は実質的にアモルファスである。本発明の他の実施形態では、加工粒子中のリバビリンは、結晶性又は実質的に結晶性である。
【００７９】
リバビリンは、2つの多形結晶形態を有することが知られている。Prusiner, P.らの「The crystal and molecular structures of two polymorphic crystalline forms of virazole(1-β-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide). A new synthetic broad spectrum antiviral agent」、Acta Cryst.(1976年)、B32巻、419〜426頁を参照されたい。結晶性リバビリンは、水に自由に溶解し、エタノールにはわずかに可溶(96%)な、白色粉末である。結晶性リバビリンは、pH4.0〜6.5で、-33.0°〜-37.0°の間の比旋光度(乾燥基準で10mg/ml、t=20℃)を有する。リバビリンは、2つの多形結晶体II及びIで存在することができ、これらは、溶解範囲によって区別される。水性エタノールから結晶化される1つの形態である、形態IIは、室温で熱力学的に安定であり、約166〜168℃で融解する(熱的に安定な形態II)一方、エタノールから結晶化するもう一方の形態(形態I)は、室温で準安定であり、174〜176℃の融解温度を有する。実施形態では、結晶形態IIが好ましい。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、粒子内に、ある百分率の形態IIのリバビリン、及び場合により、本明細書に記載されている1種以上の賦形剤を組み込んでいるか、又は、代替として、全粒子の90%以上、95%以上、又は96%、97%、98%、99%若しくは100%が、形態IIのリバビリンから作製されている。ある種の実施形態では、粒子は、99%の形態IIのリバビリンであり、粒子の残り1%は、ポリビニルアルコール(PVOH)を含む。他の実施形態では、本粒子は、100%の形態IIのリバビリンである。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、粒子内に、ある百分率の形態Iのリバビリン、及び本明細書に記載されている1種以上の賦形剤を組み込んでいるか、又は、代替として、全粒子の90%以上、95%以上、又は96%、97%、98%、99%若しくは100%が、形態Iのリバビリンから作製されている。ある種の実施形態では、粒子は、99%の形態Iのリバビリンであり、粒子の残り1%は、ポリビニルアルコール(PVOH)を含む。他の実施形態では、本粒子は、100%の形態Iのリバビリンである。
【００８２】
本発明の加工粒子はまた、結晶形態Iのリバビリン、結晶形態IIのリバビリン、及び/又はアモルファスリバビリンの様々な混合物(又は比)を含んでいてもよく、場合により、本明細書に記載されている1種以上の賦形剤をやはり含んでいてもよく、又は任意の賦形剤が実質的に不含であってもよい。例えば、本発明の加工粒子は、一実施形態では、形態IIのリバビリンを実質的に含んでいてもよく、10%未満、5%未満又は1%未満のリバビリンが、形態I及び/又はアモルファスのリバビリンである。
【００８３】
結晶性多形の制御
物質は、様々な結晶形態で存在することができ、それぞれが多形である。物質は、単一結晶形態で存在していてもよく、又は2つ、3つ、4つ若しくはそれ超の多形を有することがある。多形は、同一の化学組成を有するが、多形は、潜在的に、異なる物理的及び/又は化学的特性を有する。例えば、多形は、異なる物理的及び/又は化学的特性を有することがある。多形は、異なる溶解度、溶出速度、物理的安定性、化学的安定性、融点、色調、密度、流動特性、安全性、有効性及び/又は生体利用率を有することがある。さらに、多形は、製造中及び/又は保管中に、1つの形態から別の形態に、例えば、準安定形態から熱安定形態に転換することがある。この形態転換は、望ましいことがあるか、又は望ましくないことがある。したがって、多形は、医薬品CMC(化学的性質、製造及び品質管理)及び規制上の要件に影響を及ぼす。したがって、特定の多形体(単数又は複数)を製造することが望ましい。
【００８４】
多形形成及び成長を実現且つ制御するための利用可能な様々な技法が存在する。一部が本明細書に記載されているが、議論されているものの代替物が利用可能であり、本発明の範囲内に見なされることは、当業者に容易に認識されよう。一部の非限定例には、飽和溶液又は過飽和溶液の使用、及び温度制御が含まれる。飽和溶液又は過飽和溶液は、結晶形成をもたらす、複数の核生成点をもたらすことがある。形成される結晶は、所望の多形であることがあるか、又は所望の多形ではないことがある。特定の多形が望ましい場合、所望の多形体を有する種結晶(種結晶添加)の使用により、所望の形態を有する結晶の形成が促進される。それほど望ましくない多形が形成される場合、この結晶はさらに処理されて、望ましくない多形から望ましい多形に変換してもよい。
【００８５】
PRINT(登録商標)技術など、モールド内で粒子を生成する場合、キャビティ内での結晶化過程を開始するため、一部のモールドキャビティ若しくは各モールドキャビティ中、又はモールドキャビティとの連通内に、結晶(種)を存在させることが有用なことがあり、一部の例では、重要となることがある。一部の実施形態では、モールドキャビティは、成形される物質のフラッシュ層(flash layer)の使用により、互いに連通した状態となり、これによりキャビティが相互連結される。代替的な実施形態では、種は、粒子を調製するために使用される保存溶液がモールド内に分注される際に、モールドキャビティに移される。保存溶液は、活性剤の結晶(すなわち、リバビリンのような薬物など)の通過を可能にする程、十分に大きな細孔サイズを有するフィルターを使用してろ過してもよい。或いは、保存溶液は、ろ過をしないで、粒子の製造に使用されてもよい。さらなる実施形態では、活性剤を添加する前に、保存溶液をろ過し、次に、活性剤の結晶が、PRINT(登録商標)技術の成形法に導入される保存溶液中に残るよう、活性剤は完全に溶解する前に、本明細書に記載されているPRINT(登録商標)技術の成形法に利用される。
【００８６】
温度は、結晶化法の間に変動し得る。温度は、結晶の形成中、又は結晶が形成した後に、変動させてもよい。例えば、温度は周期的であってもよく、特定の温度の曝露スケジュールを含んでもよく、又は特定された時間の間隔の間、特定された温度範囲に物質を曝露させることを含んでもよい。温度制御している間の追加的な条件は、多形形成にやはり重要となり得る。例えば、結晶化の間又は結晶化後に、結晶は、特定の時間の期間、特定の温度及び相対湿度条件下で保管している時に、アニーリングされてもよい。
【００８７】
アニーリングは、結晶形態の形成及び成長を促進するために使用することができる。アニーリングは、アニーリングチャンバ中で行うことができる。アニーリングチャンバ条件は、結晶化する時間にかなり影響を及ぼし得る。アニーリングチャンバ条件はまた、粒子表面の質に影響を及ぼすことがある。選択したアニーリング条件に応じて、粒子中の多結晶性ドメインが形成する可能性があり得る。多結晶性ドメインは、破壊をもたらす恐れがあり、ひいては、表面の質、したがってエアゾール化性能に影響を及ぼす。
【００８８】
示差走査熱量測定(DSC)は、結晶形態の存在を理解する上で、有用であることが示されている。リバビリンに関すると、DSCは、製造された物質における、形態I及び/又は形態IIのレベルを理解する上で有用である。形態I及び形態IIの融解吸熱のエンタルピーの比(ΔHm(形態I)/ΔHm(形態II))は、特定の試料に関する、形態純度の指標となる。PRINT(登録商標)技術を利用して、5%未満のΔHm(形態I)/ΔHm(形態II)を含む試料が製造される。好ましい実施形態では、ΔHm(形態I)/ΔHm(形態II)は、1%未満である。
【００８９】
本発明の粒子の組成は、バルク密度に関して、特徴付けることができる。本発明の医薬組成物のバルク密度は、一般に、約3.0g/cm3未満、例えば2.5g/cm3未満、2.0g/cm3以下、1.5g/cm3未満及び1.0g/cm3未満となる。
【００９０】
本発明の粒子を含有するリバビリンはまた、1種以上の賦形剤を含んでもよい。加工粒子の好適な賦形剤は、1種以上の炭水化物、アミノ酸/ポリペプチド、天然ポリマー若しくは合成ポリマーを単独で、又は任意の組合せで含むことができる。ある種の実施形態では、炭水化物の賦形剤は、例えば、以下を含むことができる:
デキストロース(無水及び一水和物)、フルクトース、ガラクトース、マルトース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖類など、
ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類など、
ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類など、及び
マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールなど。
【００９１】
一部の実施形態では、二糖類は、ラクトース若しくはトレハロース、又はラクトースとトレハロースとの組合せである。一部の実施形態では、二糖類はトレハロースである。
【００９２】
一部の実施形態では、多糖類は、約1,000g/モル〜20,000g/モルの間の分子量を有するデキストランである。特定の多糖類の1つは、約6,000g/モルの分子量を有するデキストランである。
【００９３】
本発明における使用に好適なアミノ酸/ポリペプチド構成成分の非限定例には、以下に限定されないが、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどが含まれる。ある種の実施形態では、アミノ酸は、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン及びプロリンなどの疎水性アミノ酸である。好適なアミノ酸の1つは、アミノ酸のロイシンである。ロイシンは、本明細書に記載されている製剤中で使用する場合、D-ロイシン、L-ロイシン、及びラセミロイシンを含む、それらの混合物を含む。
【００９４】
上記のものなどの疎水性アミノ酸の構成成分からなる、二量体、三量体、四量体及び五量体を含むポリペプチドもまた、使用に好適である。例には、ジ-ロイシン、ジ-バリン、ジ-イソロイシン、ジ-トリプトファン、ジ-アラニンなど、トリロイシン、トリバリン、トリイソロイシン、トリトリプトファンなど、ロイシン-バリン、イソロイシン-ロイシン、トリプトファン-アラニン、ロイシン-トリプトファンなど、及びロイシン-バリン-ロイシン、バリン-イソロイシン-トリプトファン、アラニン-ロイシン-バリンなどの混合型ジ-及びトリ-ペプチド、並びにテトラ-アラニン及びペンタ-アラニンなどのホモ-四量体又は五量体が含まれる。一実施形態では、ポリペプチドは、トリロイシンである。
【００９５】
合成ポリマーには、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール(PVOH)、ポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、低密度ポリエチレン及び高密度ポリエチレンが含まれる。一部の実施形態では、合成ポリマーは、約6,000g/モル〜30,000g/モルの間の分子量を有するPVOHであり、約75〜90%の間の加水分解率を有する。好ましい合成ポリマーは、約6,000g/モルの分子量を有するPVOHであり、78%の加水分解率を有する。好ましい合成ポリマーは、4.8〜5.8mPa・秒(20℃で4%水溶液)の粘度を有するPVOHであり、86.5〜89.0%の加水分解度を有する。
【００９６】
天然ポリマーには、以下に限定されないが、コラーゲン、キトサン、ゼラチン、デンプン、キチン、ペクチン、DNA、セルロース及びタンパク質が含まれる。
【００９７】
様々な賦形剤の量は、存在するリバビリンの量、及び使用される特定の賦形剤に依存するであろう。
【００９８】
以下に記載されている通り、本発明の様々な実施形態では、加工粒子は、リバビリン及び賦形剤、例えば、アミノ酸及び炭水化物を含み、代表的な例は、以下に限定されないが、トリロイシン及びトレハロース、又は多糖類及び/若しくは合成ポリマー、例えばデキストラン及び/若しくはPVOHを含む。
【００９９】
1つ以上の実施形態では、賦形剤は、トレハロース、トリロイシン、デキストラン及びラクトースを単独で、又は任意の組合せからなる群から選択される。
【０１００】
1つ以上の実施形態では、賦形剤はラクトースである。このような実施形態では、ラクトースの割合は、粒子の40〜80%の間、例えば65%である。
【０１０１】
1つ以上のさらなる実施形態では、賦形剤は、トレハロースを含むか、トレハロースである。例えば、このような実施形態では、このような粒子中のトレハロースの割合は、40〜80%の間、例えば65%である。
【０１０２】
さらなる実施形態では、賦形剤は、トリロイシンを含むか、トリロイシンである。ある種のこのような実施形態では、トリロイシンの割合は、約5〜約20%の間、例えば15%である。
【０１０３】
1つ以上の実施形態では、賦形剤はPVOHである。例えば、このような実施形態では、このような粒子中のPVOHの割合は、約0〜約5%の間、例えば1%である。
【０１０４】
ある種の実施形態では、本発明のこの態様では、リバビリンの割合は、粒子の25〜100%の間、例えば、95〜99%である。
【０１０５】
1つ以上の特定の実施形態では、粒子はリバビリン、トレハロース及びトリロイシンを含む。1つ以上のこのような実施形態では、組成物は、固体物質の重量基準で、約55%のトレハロース及び約10%のトリロイシンを含む。
【０１０６】
1つ以上の実施形態では、賦形剤はPVOHである。他の特定の実施形態では、粒子は、リバビリン及びPVOHを含む。1つ以上のこのような実施形態では、組成物は、固体物質の重量基準で、約95%のリバビリン及び約5%のPVOH、又は約96%のリバビリン及び約4%のPVOH、又は約97%のリバビリン及び約3%のPVOH、又は約98%のリバビリン及び約2%のPVOH、又は約99%のリバビリン及び約1%のPVOHを含む。
【０１０７】
例示的な組成範囲は、以下の表に含まれている。
【０１０８】
【表１】
2018535984.tif 000003
【０１０９】
【表２】
2018535984.tif 000004
【０１１０】
【表３】
2018535984.tif 000005
【０１１１】
【表４】
2018535984.tif 000006
【０１１２】
粒子加工
一般に、本発明の粒子は、PRINT(登録商標)技術(Liquidia Technologies, Inc.)により加工される。特に、PRINT(登録商標)技術は、以下の工程を使用する:保存溶液の調製、粒子加工、場合によりアニーリング及び収集。収集後に、粒子は、包装されてラベルが付けられる。
【０１１３】
1.  保存溶液の調製:粒子保存溶液又は粒子前駆体を調製する。これらの粒子保存溶液又は粒子前駆体は、活性剤、及び賦形剤などの他の物質を含有している。
【０１１４】
2.  粒子加工:粒子は、モールドキャビティ中で、粒子を作製することが意図されている物質(すなわち粒子保存溶液又は粒子前駆体)を成形することにより作製される。
成形される物質は、厚さを制御して、PETフィルム上にまずキャストし、乾燥する。乾燥済み薄化フィルムは、次に、PRINT(登録商標)モールドに結合させて、加熱ニップ中でニップし、組成物をモールドキャビティに入れる。一部の実施形態では、粒子物質のフラッシュ層が、モールドとPETフィルムとの間に残り、これにより、各モールドキャビティは結晶化連通(crystallization communication)して連結される。その後、一部の実施形態では、PETフィルムは、所定の位置に留まり、さらなる処理用のモールドのキャビティに効果的に接近する。このモールドは、ポリマーをベースとするモールドとすることができ、モールドキャビティは、所望の形状及び寸法に形成され得る。粒子はモールドのキャビティで形成されるので、これらの粒子は、形状、サイズ及び組成に関して、均質性が高いことは、他に例を見ない。
【０１１５】
3.  アニーリング:粒子は、場合により、アニーリングされてもよい。アニーリングは、例えば、指定の継続期間、特定の温度及び相対湿度での保管を含む。一般に、粒子は、アニーリング過程の間、モールド中で保管される。
【０１１６】
4.  収集:収集時には、粒子はモールドから取り出される。取り出しには、アニーリング中に薄化フィルムを効果的にもたらし、モールドキャビティを閉じたPETフィルムを分離することを含む。PETフィルムを除去すると、モールドキャビティから粒子が一般に取り出され、この場合、これらの粒子は、モールドのキャビティに対してよりも、PETフィルムと一層強固に結合している。次に、粒子はフィルムから除去される。フィルムからの粒子の除去は、一般に、切削、ブラッシング、又は粒子のフィルムとの結合を破壊する他の方法を含む。収集後に、粒子は、包装する前に、さらに処理されてもよい。例えば、粒子は、ふるいにかけられてもよい。
【０１１７】
5.  ラベル付け及び包装:一旦、収集すると、粒子は、包装されて、バルク保管用にラベルが付けられてもよく、消費者が使用する最終形態に包装されてもよく、又はある中間形態で包装されてもよい。
【０１１８】
本発明の粒子を加工する方法及び物質は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、以下の発行された特許及び同時係属特許出願にさらに記載及び開示されている:米国特許第8,944,804号、同第8,465,775号、同第8,263,129号、同第8,158,728号、同第8,128,393号、同第7,976,759号、同第8,444,907号、及び米国特許出願公開第2013-0249138号及び同第US2012-0114554号。
【０１１９】
モールド情報
保存溶液を使用して、様々な形状/サイズの形態の粒子を成形することができる。これらの粒子を加工するために使用されるPRINT(登録商標)モールドは、本明細書において組み込まれている参照文献に記載されている。
【０１２０】
この方法に対する手法の1つでは、加工粒子は、以下を含む方法によって製造される:
a.  リバビリンと場合により1種以上の賦形剤との混合物を生成するステップ、
b.  この混合物を裏紙上でフィルムにキャストするステップ、
c.  このフィルムを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、ニップローラーでニップする(nip)ステップ、
d.  このフィルムをモールドキャビティに流し入れ、フィルムは、単離された加工粒子において裏紙の上に残るステップ、
e.  単離された加工粒子を裏紙から除去するステップ。
【０１２１】
この方法に対する別の手法の1つでは、加工粒子は、以下を含む方法によって生成される:
a.  リバビリンと場合により1種以上の賦形剤との混合物を生成するステップ、
b.  この混合物を裏紙上でフィルムにキャストするステップ、
c.  このフィルムを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、ニップローラーでニップするステップ、
d.このフィルムをモールドキャビティに流し入れて、モールドキャビティを相互連結するフィルム組成物のフラッシュ層を保持するステップ、
e.  組成物をモールドキャビティ中でアニーリングして、この組成物をアモルファス性固体から、モールドキャビティの形状及び体積を模倣した結晶性固体粒子に変換するステップ、
f.  裏紙とモールドとを分離し、これにより、粒子をモールドキャビティから取り出し、粒子は単離された加工粒子において裏紙の上に残るステップ、及び
g.  単離された加工粒子を裏紙から除去するステップ。
【０１２２】
ある種の実施形態では、本発明によるリバビリンを含有する加工粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
a.  溶媒中で、リバビリンの溶液と場合により1種以上の賦形剤とを混合するステップ、
b.  この溶液を裏紙上でフィルムにキャストするステップ、
c.  裏紙上でフィルムを乾燥するステップ、
d.  乾燥済みフィルムを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
e.  この乾燥済みフィルムをモールドキャビティに流し入れ、フィルムは単離された加工粒子において裏紙の上に残るステップ、
f.  単離された加工粒子を裏紙から除去するステップ、及び
g.  単離された加工粒子を回収するステップ。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明によるリバビリンを含有する加工粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
a.  溶媒中で、リバビリンの溶液と場合により1種以上の賦形剤とを混合するステップ、
b.  この溶液を裏紙上でフィルムにキャストするステップ、
c.  裏紙上でフィルムを乾燥するステップ、
d.  乾燥済みフィルムを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
e.  この乾燥済みフィルムをモールドキャビティに流し入れ、モールドキャビティを相互連結するフィルム組成物のフラッシュ層を保持するステップ、
f.  組成物をモールドキャビティ中でアニーリングして、この組成物をアモルファス性固体から、モールドキャビティの形状及び体積を模倣（mimic）した結晶性固体粒子に変換するステップ、
g.  裏紙とモールドとを分離し、これにより、粒子をモールドキャビティから取り出し、粒子は単離された加工粒子において裏紙の上に残るステップ、
h.  単離された加工粒子を裏紙から除去するステップ、及び
i.  単離された加工粒子を回収するステップ。
【０１２４】
ある種の実施形態では、本発明によるリバビリンを含有する加工粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
a.  溶媒中で、リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤の粒子前駆体溶液を調製するステップ、
b.  この粒子前駆体溶液をシート上でフィルムにキャストするステップ、
c.  溶媒を除去することによりフィルムを乾燥して、シート上に粒子前駆体を保持するステップ、
d.  乾燥粒子前駆体を含有するシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
e.  粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れて固化させ、モールドキャビティ中で、粒子前駆体からなる単離された均質形状粒子を生成するステップ、
f.  モールドからシートを除去し、単離された均質形状粒子はシートに残り、モールドキャビティから取り出されるステップ、
g.  単離された均質形状粒子をシートから取り出すステップ、及び
h.  単離された均質形状粒子を回収するステップ。
【０１２５】
ある種のさらなる実施形態では、本発明によるリバビリンを含有する加工粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
a.  溶媒中で、リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤の粒子前駆体溶液を調製するステップ、
b.  この粒子前駆体溶液をシート上でフィルムにキャストするステップ、
c.  溶媒を除去することによりフィルムを乾燥して、シート上に粒子前駆体を保持するステップ、
d.  乾燥粒子前駆体を含有するシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
e.  この粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れて固化させ、モールドキャビティを相互連結するフィルム組成物のフラッシュ層を保持するステップ、
f.  組成物をモールドキャビティ中でアニーリングして、この組成物をアモルファス性固体から、モールドキャビティの形状及び体積を模倣した結晶性固体粒子に変換するステップ、
g.  モールドからシートを除去し、単離された均質形状粒子はシートに残り、モールドキャビティから取り出されるステップ、
h.  単離された均質形状粒子をシートから取り出すステップ、及び
i.  単離された均質形状粒子を回収するステップ。
【０１２６】
ある種の実施形態では、本発明による1%〜100%のリバビリンを含有する加工粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
a.  溶媒中で、リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤の粒子前駆体溶液を調製するステップ、
b.  この粒子前駆体溶液をシート上でフィルムにキャストするステップ、
c.  溶媒を除去することによりフィルムを乾燥して、シート上に粒子前駆体を保持するステップ、
d.  乾燥粒子前駆体を含有するシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
e.  粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れて固化させ、モールドキャビティ中で、粒子前駆体の単離された均質形状粒子を生成するステップ、
f.  モールドからシートを除去し、単離された均質形状粒子はシートに残り、モールドキャビティから取り出されるステップ、
g.  単離された均質形状粒子をシートから取り出すステップ、及び
h.  単離された均質形状粒子を回収するステップ。
【０１２７】
ある種の他の実施形態では、本発明による1%〜100%のリバビリンを含有する加工粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
a.  溶媒中で、リバビリン及び場合により1種以上の賦形剤の粒子前駆体溶液を調製するステップ、
b.  この粒子前駆体溶液をシート上でフィルムにキャストするステップ、
c.  溶媒を除去することによりフィルムを乾燥して、シート上に粒子前駆体を保持するステップ、
d.  乾燥粒子前駆体を含有するシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
e.  この粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れて固化させ、モールドキャビティを相互連結するフィルム組成物のフラッシュ層を保持するステップ、
f.  組成物をモールドキャビティ中でアニーリングして、この組成物をアモルファス性固体から、モールドキャビティの形状及び体積を模倣した結晶性固体粒子に変換するステップ、
g.  モールドからシートを除去し、単離された均質形状粒子はシートに残り、モールドキャビティから取り出されるステップ、
h.  単離された均質形状粒子をシートから取り出すステップ、及び
i.  単離された均質形状粒子を回収するステップ。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明による約95%〜100%のリバビリンを含有する結晶性粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
a.  溶媒中で、リバビリンの粒子前駆体溶液を調製するステップ、
b.  この粒子前駆体溶液をシート上でキャストするステップ、
c.  粒子前駆体を含有するシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
d.  粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れるステップ、
e.  モールドキャビティ中で粒子前駆体を結晶化させて、モールドキャビティ中で、粒子前駆体の単離された均質形状の結晶化粒子を生成するステップ、
f.  シートをモールドから除去して、約95%〜100%の間のリバビリンの単離された均質形状の結晶化粒子を得るステップ。
【０１２９】
さらに他の実施形態では、本発明による約95%〜100%のリバビリンを含有する結晶性粒子は、以下を含む方法により形成することができる:
c.  溶媒中で、リバビリンの粒子前駆体溶液を調製するステップ、
d.  この粒子前駆体溶液をシート上でキャストするステップ、
c.  粒子前駆体を含有するシートを、モールドキャビティを規定しているモールドと共に、加熱ニップローラーでニップするステップ、
d.この粒子前駆体をモールドキャビティに流し入れ、モールドキャビティを相互連結するフィルム組成物のフラッシュ層を保持するステップ、
e.  モールドキャビティ中で粒子前駆体を結晶化させて、モールドキャビティ中で、粒子前駆体の単離された均質形状の結晶化粒子を生成するステップ、
f.  シートをモールドから除去して、約95%〜100%の間のリバビリンの単離された均質形状の結晶化粒子を得るステップ。
【０１３０】
ある種の実施形態では、ニップの温度は、約20℃〜約300℃の範囲である。他の実施形態では、ローラーの圧力は、約5psi〜約80psiの範囲である。さらに他の実施形態では、ローラーの速度は、0ft/分より速く、最大で約25ft/分の範囲である。
【０１３１】
一部の実施形態では、結晶性粒子の加工は、以下の通り達成することができる:
1.  湿潤剤を水に溶解することにより、水溶液を調製する。適切な湿潤剤は、例えばPVOHなどの医薬品用途向けに選択される。水溶液を調製した後、活性医薬成分を加える。一部の実施形態では、粉末形態、好ましくは、粒子で達成されることが望ましい結晶性多形体の活性医薬成分(API)を添加する。より詳細には、粉末APIは、メジアンサイズが16マイクロメートルを有する結晶性多形体IIのリバビリン(Aurobindo Pharma)から選択することができる。
【０１３２】
2.  結晶性APIは、本発明の粒子を形成するための成形法に使用する前に、水溶液に不完全に溶解させる。重要なことに、この混合物は、完全に溶解していない少なくとも一部の形態IIを保持して、最初の結晶性多形体の因子を保持する。本発明の特定の実施形態では、リバビリン粉末は、水溶液に添加する場合、結晶性多形体IIであり、完全には溶解させず、後での処理において、多形体IIのための種結晶として残す。さらに、形態IIの種結晶を飽和したろ過済み保存溶液に添加して形態を制御してもよい。
【０１３３】
図4の100Bにおいて示されている通り、APIが完全に溶解する前に、APIの添加された水溶液を、運搬シート104上に分散させ、薄化フィルム103Aに乾燥させる。一部の実施形態では、薄化フィルムは、500〜700ナノメートルの間の厚さである。好ましい実施形態では、薄化フィルムは、約550ナノメートルと650ナノメートルの間の厚さである。次に、運搬シート上で乾燥させた薄化フィルムは、モールド102及びモールドバッキング/ウエブ101を備えた、100Aに示されているPRINT(登録商標)モールドと結合させて、組合せ体をニップ点に通しながら、薄化フィルムをモールドに接触させる。一部の実施形態では、このニップ点は加熱されており、薄化フィルムは、PRINT(登録商標)モールド中のキャビティに入る。運搬シート及びモールドは、一般に、モールドのキャビティに分散されて、キャビティを充填する薄化フィルムに接触する。一部の実施形態では、薄化フィルム103Aの体積は、薄化フィルム103Aの残留量又はフラッシュ層106が、運搬シート104とモールド102との間に留まるよう、モールドキャビティの全体積超となるように決定される。フラッシュ層106は、5ナノメートルと75ナノメートルとの間の厚さとすることができる。より好ましい実施形態では、フラッシュ層106は、10ナノメートルと50ナノメートルの間の厚さとすることができる。本明細書のどこかに記載されているアニーリングの間に、結晶化を伝播するために、フラッシュ層106により、個々のモールドキャビティ103Bの間に連通がもたらされる。
【０１３４】
100Cに示されている通り、次に、運搬シートを介挿層(interleaf layer)105の上に敷き、一緒にして、運搬シート、介挿層及びモールドをロールする。次に、このロールをアニーリング条件下に保持し、こうして、モールドキャビティ103B及びフラッシュ層106にこのときに存在する薄化フィルムの物質は、主にアモルファス組成から、種結晶が添加されたAPI物質からなる結晶性多形体に転換する。アニーリングの後に、モールドは、100Dに示されている運搬シートから分離されて、これにより、モールドキャビティのサイズ及び形状を模倣した粒子103Cが残り、水溶液中で溶解が十分ではないAPIの単一多形体を運搬シート104に付着して含む。100Eで示されている通り、次に、粒子は収集用シートから除去されて、独立した自立粒子103Dを生成する。好ましい実施形態では、運搬シート104からのモールド102の分離及び運搬シート104(或いは、この方法では、この段階で、収集用シートと呼ばれる)から粒子103Cを除去する際に、フラッシュ層106は破壊されて、独立した自立粒子103Dに由来する粒子を相互連結しない、又は粒子を結合させない程、フラッシュ層106は十分に薄い(すなわち、10nm〜50nm)。
【０１３５】
一部の実施形態では、湿潤剤は、水溶液の約5%〜0.5%の間を占める。他の実施形態では、湿潤剤は、水溶液の約1%を占める。好ましい実施形態では、湿潤剤はPVOHであり、水溶液の約1%を占める。
【０１３６】
一部の実施形態では、モールドは、円筒に相当する形状を有するキャビティを備えている。一部の実施形態では、モールドキャビティの円筒形状は、約1マイクロメートルの直径及び約1マイクロメートルの高さを含む。好ましい実施形態では、円筒状のモールドキャビティの直径は、約0.9マイクロメートルであり、円筒状のモールドキャビティの高さは約1マイクロメートルである。本発明の特定の実施形態によれば、加工粒子はそれぞれ、直径が約0.9マイクロメートル〜3マイクロメートルの間、及び高さが約1マイクロメートル〜3マイクロメートルの間である実質的に円筒形状を有しており、したがって、幅と長さのアスペクト比が、約0.9:3〜約3:1の間の粒子が得られる。
【０１３７】
一部の実施形態では、介挿層は、モールド中のキャビティに、又は一層直接的に、又は均一にアニーリング条件に曝露し、モールドキャビティ中での結晶化を促進する。一部の実施形態では、介挿層は、約0.05インチ×0.05インチ〜約0.15インチ×0.18インチの間の穴、及び約0.019インチ〜約0.035インチの間の厚さにより規定される約60%〜70%の間の開放領域を有するメッシュを含む。好ましい実施形態では、介挿層は、約0.054インチ×0.080インチの穴、及び約0.019インチの厚さにより規定される約65%の開放領域を有するメッシュを含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、アニーリング条件は、約20℃〜60℃の間、及び40〜60%の間の相対湿度である。他の実施形態では、アニーリング条件は、約25℃〜40℃の間、及び40〜50%の間の相対湿度である。一層好ましい実施形態では、アニーリング条件は、約30℃(+/-2℃)及び48%相対湿度(+/-5%)である。
【０１３９】
粒子組成物が、約99%のリバビリン及び1%のPVOHである特定の実施形態によれば、モールドキャビティは、直径が約0.9マイクロメートル及び深さが約1マイクロメートルの円筒であり、介挿層は、約0.054インチ×0.080インチの穴及び約0.019インチの厚さにより規定される約65%の開放領域を有するメッシュを規定し、アニーリング条件は、少なくとも14日間、約30℃(+/-2℃)及び48相対湿度(+/-5%)である。このような条件下では、モールドキャビティで生じる粒子は、約99%の結晶性多形体IIである、約99%のリバビリンである。
【０１４０】
他の実施形態では、粒子は、1.5マイクロメートル×1.5マイクロメートルの円筒状のPRINT(登録商標)モールドで製造される。このような実施形態によれば、約0.1重量%のPVOH、及び約10.0〜11.5重量%の間のリバビリンを有するPVOH保存溶液は、実施例1Cに従って作製される。より特定の実施形態では、0.1075重量%のPVOH及び10.75重量%のリバビリンを有する保存溶液は、実施例1Cに従って作製した。リバビリンをPVOH溶液に添加後、速やかに、薄化フィルムをPETウエブ上でキャストし、約750ナノメートル〜約950ナノメートルの間の厚さにする。次に、この薄化フィルムは、PRINT(登録商標)モールドに結合して、モールドキャビティ中のリバビリン溶液を、やはり本明細書及び実施例1C及び図5に記載されている通り、約2週間、30(+/-2)℃、48%(+/-5%)相対湿度でアニーリングして、1.5ミクロン×1.5ミクロンの円筒形状のモールドキャビティを模倣した粒子であって、約99%の結晶性リバビリン多形体IIである組成を有する上記の粒子を生成する。
【０１４１】
さらなる実施形態では、粒子は、3マイクロメートル×3マイクロメートルの円筒状のPRINT(登録商標)モールドで製造される。このような実施形態によれば、約0.1重量%のPVOH及び約10.0〜15重量%の間のリバビリンを有するPVOH保存溶液は、実施例1Cに従って作製される。より特定の実施形態では、0.13重量%のPVOH及び13重量%のリバビリンを有する保存溶液は、実施例1Cに従って作製した。リバビリンをPVOH溶液に添加後、速やかに、薄化フィルムをPETウエブ上でキャストし、約950ナノメートル〜約1350ナノメートルの間の厚さにする。次に、この薄化フィルムは、PRINT(登録商標)モールドと結合して、モールドキャビティ中のリバビリン溶液を、やはり本明細書及び実施例1C及び図5に記載されている通り、約2週間、30℃(+/-2)、48%相対湿度(+/-5%)でアニーリングして、3ミクロン×3ミクロンの円筒形状のモールドキャビティを模倣した粒子であって、約99%の結晶性リバビリン多形体IIである組成を有する上記の粒子を生成する。
【０１４２】
本発明のある種の実施形態では、製造条件は、粒子における得られる多形体の制御にとって重要である。図5に示されている特定の実施形態では、工程Bは、PVOH保存溶液に、16マイクロメートルのメジアン微粒子サイズを有する、多形体IIの粉末結晶性リバビリン(Aurobindo Pharma)を、PVOH保存溶液の約10〜20重量%の間の量で添加し(実施例1C)、約65℃で約15〜30分間の間、撹拌する条件を含む。次に、工程Bからの混合物は、運搬シートの上に速やかに移されて、薄化フィルムにキャストされ、乾燥させる(工程C)。薄化フィルムをキャストして乾燥した後、運搬シート上の薄化フィルムをPRINT(登録商標)モールド(Liquidia Technologies、Inc.、Morrisville NC)と結合させて、溶液のフラッシュ層をモールドキャビティと結晶化連通させて保持しながら、ニップ点に通し、モールドのモールドキャビティに薄化フィルムの組成物を移送する(工程D)。重要なことに、図5の工程B〜Cは、12時間未満で、より好ましくは5時間未満で、2時間未満で、好ましくは約90分未満で完了して、PRINT(登録商標)モールドキャビティの形状を模倣した粒子であって、95%を超えるリバビリン多形体IIを有する上記の粒子を生成する。一部の実施形態では、処理工程C及びDの条件は、周囲室温及び湿度を含む。一層好ましい実施形態では、処理工程C及びDの条件は、約15〜25℃の間の温度、及び相対湿度約30%(+/-20%)を含む。
【０１４３】
別の実施形態では、図5の工程B〜Fは、PVOH保存溶液へのリバビリンの添加を、約12時間未満で、より好ましくは約10時間未満で、より好ましくは約3時間未満で完了して、PRINT(登録商標)モールドキャビティの形状を模倣した粒子であって、95%を超えるリバビリン多形体IIを有する上記の粒子を生成するのが重要である。
【０１４４】
本発明の実施形態によれば、工程Gは、少なくとも14日間で行われる。
【０１４５】
本発明の実施形態によれば、PRINT(登録商標)モールドキャビティの形状及びサイズを模倣した、正確に形状を制御した粒子は95%超のリバビリンを含み、このリバビリンの95%超が多形体IIであり、15日未満で、アモルファス性固体から結晶性固体への結晶化過程により形成される。本発明の一層好ましい実施形態によれば、PRINT(登録商標)モールドキャビティの形状及びサイズを模倣した、正確に形状を制御した粒子は97%超のリバビリンを含み、このリバビリンの99%超が多形体IIであり、15日未満で、アモルファス性固体から結晶性固体への結晶化過程により形成される。本発明の一層好ましい実施形態によれば、PRINT(登録商標)モールドキャビティの形状及びサイズを模倣した、正確に形状を制御した粒子は、99%超のリバビリンを含み、このリバビリンの99%超が多形体IIであり、15日未満で、アモルファス性固体から結晶性固体への結晶化過程により形成される。実施形態では、アモルファス性固体の結晶性固体への結晶化過程は、液体の転移を含まない。
【０１４６】
本発明は、実質的に均質なサイズ及び形状を有しており、且つ95%超のリバビリンを含み、このリバビリンの95%超が多形体IIである複数の粒子を15日未満の間に製造する方法を提供する。より好ましくは、本発明は、実質的に均質なサイズ及び形状を有しており、且つ95%超のリバビリンを含み、このリバビリンの99%超が多形体IIである、複数の粒子を15日未満の間に製造する方法を提供する。より好ましくは、本発明は、実質的に均質なサイズ及び形状を有しており、且つ98%超のリバビリンを含み、このリバビリンの99%超が多形体IIである、複数の粒子を15日未満の間に製造する方法を提供する。
【０１４７】
本発明の実施形態によれば、粒子サイズを5分の1まで縮小しながらも、組成物の結晶性多形体を維持する方法が提供される。本発明の別の実施形態によれば、粒子サイズを15分の1まで縮小しながらも、組成物の結晶性多形体を維持する方法が提供される。本発明の実施形態によれば、組成物の物理的形状因子をランダム形状及びサイズが整えられた微粒子から、微粒子サイズが5分の1に縮小された均質粒子へと変換しながら、組成物の結晶性多形体を維持する方法が提供される。本発明の実施形態によれば、組成物の物理的形状因子をランダム形状及びサイズが整えられた微粒子から、微粒子サイズが15分の1に縮小された均質粒子へと変換しながら、組成物の結晶性多形体を維持する方法が提供される。
【０１４８】
用量封じ込め
本明細書に記載されている加工粒子は、個々の用量として計量されて、いくつかの方法で送達することができる。本発明の追加の態様は、計量した量の本発明の組成物を送達するための、剤形及び吸入器に関する。このような態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末用吸入器から送達可能な乾燥粉末組成物、又は加圧式計量式吸入器から送達される加圧された液体噴射懸濁製剤としての形態のものである。
【０１４９】
したがって、1つ以上の実施形態では、本発明は、乾燥粉末として吸入することによって、患者に投与するように適合されている剤形を対象としている。
【０１５０】
単位用量及び多回用量乾燥粉末用吸入器(DPI)
本発明の医薬組成物は、医薬組成物の単回用量を含有する用量容器内に入れられていてもよい。1つ以上の実施形態では、用量容器は、カプセルであってもよく、例えばカプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン又はプラスチックなどを含んでもよい。
【０１５１】
本発明のさらなる態様では、本発明は、本発明の組成物が予め計量されている1回以上の用量分を含有する、乾燥粉末化されている吸入器に関する。容器は、1回に1つずつ破壊可能である、剥がすことが可能である、又はそうでない場合、開放可能にすることができ、乾燥粉末組成物の用量分が、当分野で公知の通り、吸入装置のマウスピースで吸入することにより投与され得る。
【０１５２】
したがって、本発明の組成物は、カプセル又はカートリッジ(カプセル1個/カートリッジ1個あたり1回分の用量)で提供され得、これらは、次に、必要に応じて、通常、患者によって吸入装置に装着される。この装置は、破裂する、突き刺す、又はそうでない場合、カプセルを開放する手段を有しており、その結果、患者が装置のマウスピースを吸入すると、用量分が患者の肺へと浮遊することができる。このような装置の上市されている例には、GlaxoSmithKlineのROTAHALER(商標)(例えば、US4,353,365に記載されている)、Boehringer IngelheimのHANDIHALER(商標)、又はNovartisのBREEZHALER(商標)、及びPlastiape S.p.a.(Osnago(Lecco)、イタリア)のMONODOSE(商標)を挙げることができる。
【０１５３】
本明細書に記載されている医薬組成物を含有する多回用量乾燥粉末形態は、いくつかの異なる形態をとることがある。例えば、多回用量は、組成物が、ブリスターポケットに密封して含まれている、一連の密封ブリスターを含むことができ、円板形状又は細長いストリップとして配置され得る。このような多回用量形態を使用する代表的な吸入装置には、GlaxoSmithKlineによって上市されているDISKHALER(商標)、DISKUS(商標)及びELLIPTA(商標)吸入器などの装置が挙げられる。DISKHALER(商標)は、例えば、US4,627,432及びUS4,811,731に記載されている。DISKUS(商標)吸入装置は、例えば、US5,873,360(GB2242134A)に記載されている。ELLIPTA吸入器は、例えば、US8,511,304、US8,161,968及びUS8,746,242に記載されている。
【０１５４】
代替として、本発明の組成物は、乾燥粉末レザーバーをベースとする、メーターインデバイス(meter-in-device)式乾燥粉末用吸入器により投与することができ、この場合、本発明の組成物は、吸入器のレザーバー中のバルクとして供給される。この吸入器は、レザーバーから個々の用量分の組成物を計量するための計量機構を含んでおり、このレザーバーは、計量された用量が装置のマウスピースで吸入する患者によって吸入され得る、吸入チャネルに露出している。このタイプの例示的な上市されている装置は、AstraZenecaのTURBUHALER(商標)、MerckのTWISTHALER(商標)及びInnovataのCLICKHALER(商標)である。
【０１５５】
受動的装置からの送達に加えて、本発明の組成物は、能動的装置から送達されてもよく、この能動的装置は、患者が呼吸しようとする努力に由来しないエネルギーを利用して、用量分の組成物を送達及び解凝集させるものである。
【０１５６】
乾燥粉末医薬組成物は、リバビリン及び賦形剤の加工粒子の形態で、単独で送達され得る。
【０１５７】
或いは、本加工粒子は、ラクトース又はマンニトールなどの薬学的に許容される担体/希釈剤と共に混合されてもよく、こうした薬学的に許容される担体/希釈剤との製剤において有益な特性を有することが知られている、滑沢剤、アミノ酸、ポリペプチド又は他の賦形剤などのさらなる賦形剤物質を使用してもよく、又はそれらを使用してもよく、混合された加工粒子は、微粉砕状粉末を形成する。
【０１５８】
本発明の1つ以上の実施形態では、本発明の乾燥粉末組成物は、約10重量%未満の水分、例えば約9%以下の水分含有率、例えば、約9、8、7、6、5、4、3、2又は1重量%以下の水分となる水分含有率を有する。本発明の1つ以上の実施形態では、乾燥粉末組成物は、約1重量%未満の水分となる水分含有率を有する。
【０１５９】
計量式吸入器(MDI)
本明細書に記載されている医薬組成物は、計量式吸入器(MDI)において使用するため、液体が加圧されている好適な液体噴射剤中で製剤化することができることが、本発明の範囲内にあることがやはり考えられる。
【０１６０】
したがって、本発明のさらなる態様は、吸入器、及びその中で使用するための液体噴射製剤である。このような吸入器は、バルブ(例えば、計量バルブ)により閉じられている小型缶(例えば、アルミニウム製小型缶)であって、マウスピースが設けられているアクチュエータに取り付けられており、且つ本明細書に記載されている医薬組成物を含有する液体が加圧されている液体噴射製剤が充填されている上記小型缶を一般に備えた、計量式吸入器(MDI)の形態とすることができる。好適な装置の例は、Evohaler(登録商標)(GSK)、Modulite(登録商標)(Chiesi)、SkyeFine(商標)及びSkyeDry(商標)(SkyePharma)などの計量式吸入器を含む。
【０１６１】
計量式吸入器向けに製剤化する場合、本発明による組成物は、加圧されている液体噴射剤中の懸濁液剤として製剤化される。本発明の1つ以上の実施形態では、MDIに使用される噴射剤は、CFC-11及び/又はCFC-12とすることができ、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFC-227)、HCFC-22(ジフルオロクロロメタン)又はHFA-152(ジフルオロエタン及びイソブテン)などの、オゾンに優しい非CFC噴射剤の単独又は任意の組合せとすることが可能である。
【０１６２】
このような製剤は、噴射剤及び本明細書に記載されている加工粒子のみで構成されるか、又は代替として、その中の組成物を懸濁させるための、例えば、WO94/21229及びWO98/34596に記載されている、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、プロポキシ化ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、オレイン酸、レシチン又はオリゴ乳酸誘導体などの1種以上の複数の界面活性物質をやはり含んでもよく、製剤の溶解性構成成分(共溶媒は、例えばエタノールを含むことができる)、湿潤性構成成分及び乳化性構成成分用の作用剤、並びに/又はMDIのバルブ部品を潤滑にするための作用剤もやはり含んで、溶解度を改善又は味覚を改善することができる。
【０１６３】
本発明の1つ以上の実施形態では、缶の金属製内部表面は、フルオロポリマーにより、より好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされているフルオロポリマーによりコーティングされている。本発明の別の実施形態では、缶の金属製内部表面は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)とのブレンドポリマーによりコーティングされている。本発明のさらなる実施形態では、缶の金属製内部表面の全体が、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)とのブレンドポリマーによりコーティングされている。
【０１６４】
計量バルブは、1回の作動あたりの計量された量の製剤を送達するよう、及びバルブによって噴射剤の漏出を防止するためのガスケットを組み込むよう設計されている。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、黒色及び白色ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンなどの、任意の好適なエラストマー材料を含むことができる。好適なバルブは、エアゾール産業において周知の製造業者、例えばValois(フランス)(例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespak plc(英国)(例えば、BK300、BK357)及び3M-Neotechnic Ltd(英国)(例えば、Spraymiser(商標))から市販されている。
【０１６５】
様々な実施形態では、MDIはまた、非限定的に、米国特許第6,119,853号、同第6,179,118号、同第6,315,112号、同第6,352,152号、同第6,390,291号及び同第6,679,374号に記載されているものを含めた、MDIを保管及び入れるための外装包装などの他の構造体、並びに以下に限定されないが、米国特許第6,360,739号及び同第6,431,168号に記載されているものなどの用量カウンターユニットと組み合わされて使用することもできる。
【０１６６】
本発明による懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技法によって、例えば、後方光散乱機器を使用するフロキュレーションサイズ分布を測定することにより、又はカスケードインパクター、例えば次世代インパクター(NGI)を使用するカスケードインパクションにより粒子サイズ分布を測定することによって、又は「ツインインピンジャー」分析法によって測定することができる。本明細書で使用する場合、「ツインインピンジャー」アッセイへ言及する場合、英国薬局方1988年、A204〜207頁、別表XVII Cに定義されている、「装置Aを使用する、加圧吸入における放出用量の堆積量の決定(Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A)」を意味する。このような技法により、エアゾール製剤の「吸入可能な画分」を算出することが可能となる。「吸入可能な画分」を算出するために使用される方法の1つは、上記のツインインピンジャー法を使用して、1回の作動あたりに送達される活性成分の総量の割合として表される、1回の作動あたりの下方衝突用チャンバ(impingement chamber)に集まる活性成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。本出願の用途の文脈では、特に示さない限り、NGIが使用される。
【０１６７】
MDI小型缶は、プラスチック製ボトル又はプラスチックによりコーティングされているガラス製ボトル、又は好ましくは金属製缶、例えばアルミニウム又はその合金などの、使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることが可能な容器を一般に含み、これらは、場合により、陽極酸化処理、ラッカーコーティング、及び/又はプラスチックコーティングされていてもよく(例えば、参照文献WO96/32099により本明細書に組み込まれており、この場合、内部表面の一部又はすべてが、場合により1種以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わされて、1種以上のフルオロカーボンポリマーによりコーティングされている)、これらの容器は計量バルブを用いて閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ込み継ぎ手又はクリンプ処理により缶の上に固定され得る。本明細書において教示されているMDIは、当分野の方法により調製することができる(例えば、Byron、上記及びWO96/32099を参照されたい)。好ましくは、小型缶は、キャップ組立体を備えており、この場合、薬物-計量バルブは、キャップに配置されており、前記キャップは、所定の位置にクリンプ処理されている。
【０１６８】
したがって、本発明のさらなる態様として、既に記載されているある量の加工粒子、並びに噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、場合により界面活性剤及び/又は共溶媒と組み合わせて含む、医薬エアゾール製剤が提供される。
【０１６９】
本発明の別の態様によれば、噴射剤が、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン及びそれらの混合物から選択される、医薬エアゾール製剤が提供される。
【０１７０】
本発明の製剤は、好適な緩衝化剤を添加することにより緩衝化させてもよい。
【０１７１】
さらなる実施形態では、本発明は、計量式吸入器を介する吸入により、患者に投与するように適合されている剤形を対象としている。
【０１７２】
リバビリンの高い溶解度及び低い脂溶性の両方が、本発明の加工粒子の肺送達に関して、好都合の特徴である。一部の実施形態では、本発明の組成物の臨床投与レジメンは、1〜100mgのQD、又は1〜50mgのBID、又は一部の実施形態では、30mgのBIDであり、他の実施形態では、60mgのBIDである。
【０１７３】
本発明のエアゾール製剤は、MDIからの乾燥粉末中又は所与の「パフ」中のどちらか一方で計量された用量のそれぞれが、1mg〜100mg又は3mg〜75mg又は約5mg〜50mgのリバビリン、又は7.5mg〜30mgのリバビリンを含有するよう、好ましくは用意されている。投与は、毎日1回、又は毎日数回、例えば、2回、3回、4回又は8回とすることができ、例えば、毎回、1用量分、2用量分又は3用量分が投与される。ある種の実施形態では、エアゾールによるリバビリンの1日の全用量は、100μg〜50mg、好ましくは750μg〜3500μgの範囲内となろう。吸入器又は吸送器中のカプセル及びカートリッジによって送達される、1日の全用量及び計量される用量は、エアゾール製剤により送達されるものの一般に2倍になるであろう。
【０１７４】
懸濁エアゾール製剤の場合、リバビリンの加工粒子の粒子サイズは、該エアゾール製剤の投与時に、肺に実質的にすべての薬物の吸入が可能となるようにすべきであり、したがって、100μm未満、望ましくは20μm未満、特に1〜10μmの範囲、例えば1〜5μm、より好ましくは2〜3μmになろう。
【０１７５】
記載されている組成物中で使用される、物質と物質との比は、重量:重量の尺度であると理解されるべきであり、例えば、RBV:トレハロース:トリロイシン(35:55:10)は、w:w:wを基準とする。
【０１７６】
一例では、RBV:トレハロース:トリロイシン(35:55:10)のリバビリン組成物を使用して、対象に投与されるリバビリン用量は、BIDにて投与される、30mgとすることができる。このリバビリン用量は、Monodose(商標)又はRotahaler(商標)などの好適な吸入器を使用して、4つのカプセルにより供給される単回単位吸入器を用いて対象に送達することができる。例えば、速度を向上させるために空気入り口寸法を小さくするなどによって、この装置設計を最適化して所望の製品送達特徴を実現することができる。カプセルはそれぞれ、7.5mgのリバビリンを含有しており、対象は、カプセル1個あたり2回の吸入を行うことになろう。
【０１７７】
別の例では、RBVのリバビリン組成物を使用して、対象に投与されるリバビリン用量は、BIDで投与される、60mgとすることができる。このリバビリン用量は、2個のカプセルにより供給される、Monodose(商標)などの、好適な単回単位吸入器を用いて、対象に送達することができる。カプセルはそれぞれ、30mgのリバビリンを含有しており、対象は、カプセル1個あたり1回の吸入を行うことになろう。一実施形態では、RBV組成物は、結晶性多形体IIのRBVを95〜99.9%(w:w)(例えば、ほぼ、RBV:PVOH(95〜99.9%:5〜0.1%)、例えばRBV:PVOH(99:1))含むと思われる。
【実施例】
【０１７８】
これより、いくつかの非限定的な実施例に関連して、本発明を記載する。
【０１７９】
粒子加工及び分析
[実施例1A]
デキストラン/リバビリン/PVOH粒子の調製
1.A.1.  粒子前駆体溶液
以下の表に従って、水性粒子前駆体溶液を調製する。適切なサイズの容器に、注射用水(WFI)を秤量する。撹拌しながら、逐次、PVOH、デキストラン及びリバビリンを加える。少なくとも45分の撹拌後、構成成分が溶解したことを目視により確認する。構成成分が一旦、溶解すると、0.22ミクロンのフィルターを使用して滅菌ろ過する。使用するまで4℃で保管する。
【０１８０】
【表５】
2018535984.tif 000007
【０１８１】
固形分基準で、粒子前駆体は、以下の表6に詳述されている構成成分及び量を含有する。
【０１８２】
【表６】
2018535984.tif 000008
【０１８３】
1.A.2.  粒子加工
a.  周囲温度(約73°F)及び約65%〜75%相対湿度の下、シート(例えば、PETシート)上に粒子前駆体溶液を堆積させる。この粒子前駆体溶液をシート上で乾燥して、粒子前駆体を含有する薄化フィルムを作製する。本実施形態では、上記の保存溶液の薄化フィルムは、0.3〜0.5μmの間の厚さ、より好ましくは約0.4μmの厚さにキャストする。
b.  上記の薄化フィルムを乾燥して、粒子前駆体溶液中の水分含有率を低下させる。一例では、約95%以上の水を乾燥して除去する。
c.  次に、シート上の粒子前駆体を含有する薄化フィルムをPRINT(登録商標)モールドと結合させて、ニップに圧力をかけて(60+/-5psi)加熱ニップ(ローラー)(330+/-10°F)に通して、それらの間に粒子前駆体によるウエブ/モールドの積層体を形成する。
PRINT(登録商標)モールドは、積層体中の粒子前駆体に面した、モールドキャビティ又は特徴を含み、この積層体が加熱ニップ点を通過すると、粒子前駆体がモールドキャビティに流れる。
d.  積層したモールドがニップローラーから離れるにつれて、キャビティ中の粒子物質は固化して、モールドキャビティの三次元形状をとり、粒子物質のフラッシュ層は残り、これにより、各モールドキャビティは結晶化連通して連結される。
e.  それとは別に、アニーリング後、モールドフィルム及びウエブフィルムは分離されて、粒子が収集される。
【０１８４】
1.A.3  粒子の収集
モールドフィルムとウエブフィルムの分離後に、粒子は、モールドキャビティから取り出され、ウエブから取り出されて粉末として回収されるまで、ウエブ上に留まる。
【０１８５】
この実施例では、1μmの「花粉型」形状が利用され、この場合、1μmが、上部平面から見て、粒子の横方向全体の最大寸法となり、粒子は、厚さが0.55μm〜0.60μmの間となる。
【０１８６】
図1A及び図1Bは、35:64:1(w/w)リバビリン:デキストラン:PVOH 1μmの花粉型のPRINT(登録商標)粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)画像である。
【０１８７】
[実施例1B]
リバビリン/トレハロース/トリロイシン粒子の調製
1.B.1.  粒子前駆体溶液
【０１８８】
以下の表7に従って、水性粒子前駆体溶液を調製する。適切なサイズの容器にWFIを秤量する。撹拌しながら、逐次、10% HCl及びトリロイシンを加える。周囲温度で一晩、撹拌して、トリロイシンを溶解する。撹拌しながら、トレハロース二水和物及びリバビリンを加える。少なくとも30分の撹拌後、構成成分が溶解したことを目視により確認する。構成成分が一旦、溶解すると、0.22ミクロンのフィルターを使用して滅菌ろ過する。使用するまで4℃で保管する。
【０１８９】
【表７】
2018535984.tif 000009
【０１９０】
固形分基準で、粒子前駆体は、以下の表8に詳述されている構成成分及び量を含有する。
【０１９１】
【表８】
2018535984.tif 000010
【０１９２】
1.B.2.  粒子加工
a.  周囲温度下で、シート(例えば、PETシート)上に粒子前駆体溶液を堆積させる。この粒子前駆体溶液をシート上で乾燥して、粒子前駆体を含有する薄化フィルムを作製する。本実施形態では、上記の保存溶液の薄化フィルムは、0.3〜0.5μmの間の厚さ、より好ましくは約0.4μmの厚さにキャストする。
b.  上記の薄化フィルムを乾燥して、粒子前駆体溶液中の水分含有率を低下させる。一例では、約95%以上の水を乾燥して除去する。
c.  次に、シート上の粒子前駆体を含有する薄化フィルムをPRINT(登録商標)モールドと結合させて、ニップに圧力をかけて(60+/-5psi)加熱ニップ(ローラー)(330+/-10°F)に通して、それらの間に粒子前駆体によるウエブ/モールドの積層体を形成する。
PRINT(登録商標)モールドは、積層体中の粒子前駆体に面した、モールドキャビティ又は特徴を含み、この積層体が加熱ニップ点を通過すると、粒子前駆体がモールドキャビティに流れる。
d.  積層したモールドがニップローラーから離れるにつれて、キャビティ中の粒子物質は固化して、モールドキャビティの三次元形状をとり、粒子物質のフラッシュ層は残り、これにより、各モールドキャビティは結晶化連通して連結される。
e.  それとは別に、モールドフィルム及びウエブフィルムは分離されて、粒子が収集される。
【０１９３】
1.B.3  粒子の収集
モールドフィルムとウエブフィルムの分離後に、粒子は、モールドキャビティから取り出され、ウエブから取り出されて粉末として回収されるまで、ウエブ上に留まる。
【０１９４】
この実施例では、1μmの「花粉型」形状が利用され、この場合、1μmが、上部平面から見て、粒子の横方向全体の最大寸法となり、粒子は、厚さが0.55μm〜0.60μmの間となる。
【０１９５】
図2A及び図2Bは、35:55:10のリバビリン:トレハロース:トリロイシン1μmの花粉型PRINT(登録商標)粒子のSEM画像である。
【０１９６】
[実施例1C]
結晶を制御したリバビリン/PVOH粒子の調製
1.C.1  粒子前駆体溶液
リバビリン及びPVOHを含有する粒子は、以下の方法を使用して、以下の表9中の構成成分を使用して製造した。
a.  水性PVOH(20℃の水中、4%で粘度=4.8〜5.8mPa・秒)保存溶液を調製した。
1)  WFI及びPVOH(例えば、500gの溶液の場合、499.185gのWFI及び0.8143gのPVOHを秤量)を秤量して、適切な容器中で一緒にした。
2)  PVOH及びWFIを含有する容器を、撹拌しながら少なくとも8時間、90℃に設定した撹拌/ホットプレート上で加熱した。
3)  0.2μmのPESフィルターを使用して、PVOH保存溶液をろ過した。
4)  ろ過済みPVOH保存溶液を90℃のホットプレートに戻し、撹拌した。
【０１９７】
b.  RBVは、ろ過済みPVOH保存溶液と一緒にした。
1)  ろ過済みPVOH保存溶液の所望量を適切な容器に秤量した(例えば、393.1g)。
2)  秤量したろ過済みPVOH保存溶液を含有する容器に、RBV(例えば、64.0g)を加えた。
3)  RBV及びろ過済みPVOH保存溶液を含有する容器を、撹拌しながら少なくとも20分間、65℃に設定した撹拌/ホットプレート上に置いた。
4)  RBV/PVOH保存溶液を、さらにろ過することなく、製造ラインに移送した。
【０１９８】
【表９】
2018535984.tif 000011
【０１９９】
固形分基準で、粒子保存溶液は、以下の表10に詳述されている構成成分及び量を含有した。
【０２００】
【表１０】
2018535984.tif 000012
【０２０１】
1.C.2  粒子加工
a.  周囲温度(約20℃)及び約30%の相対湿度(+/-5%)の下で、シート(例えば、PETシート)上にRBV/PVOH保存溶液を堆積させた。RBV/PVOH保存溶液をシート上で乾燥し、RBV及びPVOH(粒子物質)を含有する薄化フィルムを作製した。RBV/PVOH保存溶液の薄化フィルムを、約500〜700ナノメートルの間の厚さ、より好ましくは約550〜650ナノメートルの間の厚さにキャストした。
b.  薄化フィルムを乾燥して、水を除去した。例えば、約95%以上の水を除去した。
c.  粒子物質を含有する薄化フィルムを、PRINT(登録商標)モールド(例えば、直径が約900nm及び高さが約1020nmの円筒形状のキャビティを含む)と結合させて、約230〜250°F及び約60+/-5psiで、加熱したニップ(ローラー)に通し、積層体を形成した(PETシート/粒子物質/モールド)。積層体がニップを通過するにつれて、粒子物質は、モールドのキャビティに入れられ、粒子物質のフラッシュ層が残り、各モールドキャビティが結晶化連通して連結される。
d.  積層体がニップを出るにつれて、粒子物質は、モールドキャビティ内で固化し、モールドキャビティの三次元形状を模倣した粒子を形成した。さらに、粒子をシートに貼り付けた。所望の場合、例えば粒子を保管するため、又はさらに処理するため、積層体(モールドキャビティ中の粒子は、シートに貼り付けられている)を巻いてもよい。
【０２０２】
1.C.3.  アニーリング:
a.  所望の場合、粒子を含有する積層体ロールをアニーリングした。アニーリングは、指定時間の期間、指定温度及び相対湿度で、粒子、及び/又は粒子を含有している積層体のロールの保管を含む。
b.  アニーリングの前に、粒子を含有する積層体ロールにメッシュ材料を介挿して、保管条件に対して粒子の曝露を改善させてもよい。
c.  例えば、粒子を含有する積層体ロールに、ポリプロピレンメッシュ(Industrial Netting、カタログXN3234:FDAに適合する、65%の開放領域、約0.054"X0.080"の穴、厚さ約0.019"の天然ポリプロピレンメッシュ)を介挿する。
d.  例えば、粒子を含有する積層体ロールは、少なくとも14日間、30+/-2℃及び48+/-5%の相対湿度で保管した。
【０２０３】
1.C.4.  収集:
a.  加工及び/又はアニーリング後、粒子をモールドキャビティから取り出した。積層体をモールド及びシート層に分離した。粒子は、モールドキャビティから取り出すと、シートに接触して残した。
b.  粒子は、削り取ることにより機械的にシートから取り出した。
c.  粒子は、250マイクロメートルのメッシュふるいを使用して、ふるいにかけた。
【０２０４】
1.C.5  包装及びラベル付け
a.  粒子を、ふるいにかけた後、ラベルを取り付けて風袋を秤量したTyvekパウチにバルク包装した。
b.  Tyvekパウチを保管用吸湿剤を含むホイルパウチに入れた。
c.  バルクパッケージ済み物質を、使用するまで-20℃で保管した。
【０２０５】
99:1(w/w)のリバビリン:PVOH(RBV:PVOH)物質を、電子顕微鏡(図3A)によって図示されている、別個の円筒形状粒子から作製する。
【０２０６】
実験的特徴付け及び分析
次世代インパクションによる特徴付け:リバビリン/トレハロース/トリロイシン粒子
図6は、35:55:10のリバビリン:トレハロース:トリロイシン  1μmの花粉型PRINT(登録商標)粒子の次世代インパクション(NGI)による特徴付けを図示している。(試験条件:95LPM、4Lの試験体積;使用装置:Plastitape monodoseモデル8DPI、10mgの充填重量(n=2))。
【０２０７】
35:55:10(w/w)のリバビリン:トレハロース:トリロイシン(RBV:T:T)物質は、電子顕微鏡によって図示されている別個の花粉型形状粒子から作製され(図2A及び図2B)、狭い空気力学的粒子サイズ分布(GSD<2)、及び呼吸可能な範囲(例えば、1〜5um)内のMMAD、及び高放出用量及び微粒子画分を含めた、所望のエアゾール特徴を実証している。
【０２０８】
表11は、リバビリン/トレハロース/トリロイシン粒子(35:55:10のリバビリン:トレハロース:トリロイシン(1μm花粉型))のエアゾールのパラメータを記している。
【０２０９】
【表１１】
2018535984.tif 000013
【０２１０】
表11中のNGIデータは、4Lの誘導体積に関して、2.5秒間の作動で、95L/分の流量を使用して生成した。NGIステージのカットポイントは、表12の通りであった:
【０２１１】
【表１２】
2018535984.tif 000014
【０２１２】
RBV:トリロイシン:トレハロース粒子は、すべての条件下で、1か月の保管後に、粒子形態が良好に維持されていることを示した。さらに、すべての化学的、物理的及び空気力学的特性は、窒素下又は乾燥条件下での1か月間の保管後、変化がないことがわかり、粒子の結晶化は示されなかった。
【０２１３】
[実施例2]
Wistar Hannoverラットでのインビボ検討
図7は、リバビリン:トレハロース:トリロイシン(RBV:T:T)、及びリバビリン:デキストラン:ポリビニルアルコール(RBV:D:PVOH)PRINT(登録商標)、及び微粉化ラクトース固形製剤を2mg/kgの単回吸入用量後に、Wistar Hannover(WH)ラットの肺ホモジネート中のリバビリン濃度を比較して図示している。吸入の薬物動態評価は、高度に特徴付けられたRBV:T:T及びRBV:D:PvOH PRINT(登録商標)粒子(1μm、花粉型形状、それぞれ、MMAD=1.84μm及び2.29μm)を使用して行った。曝露は、微粉化ラクトース製剤(MMAD=2.9μm)を投与した後の曝露と比較した。約35%を搭載して製剤化したRBV粒子は、約2mg/kgのRBV:T:T、RBV:D:PvOH及びRBV:ラクトース製剤となる用量で、WHラットに、ライトダストフィーダー(Wright Dust Feeder(WDF))及びADG吸入塔を使用して、15分間、送達した。ラクトース製剤の場合、Cmax及びAUC0-tによって測定される、最低のRBV肺曝露が観察された。
【０２１４】
表14は、様々なPRINT(登録商標)粒子に関する、単回吸入用量検討からのデータをまとめたものを表している。データは、単回吸入後のHan Wistarラット検討に由来した。
【０２１５】
【表１３】
2018535984.tif 000015
【０２１６】
【表１４】
2018535984.tif 000016
【０２１７】
図34、35及び36は、PRINT(登録商標)リバビリン:トレハロース:トリロイシン(トレハロース:トリロイシン)、PRINT(登録商標)リバビリン:デキストラン:ポリビニルアルコール(デキストラン:PVOH)、PRINT(登録商標)リバビリン:HPMC-AS(HPMC-AS)、PRINT(登録商標)リバビリン:PVOH(結晶性RBV)、PRINT(登録商標)リバビリン:ラクトース(ラクトースPRINT)及び噴霧乾燥分散リバビリン(SDD)製剤、並びに微粉化リバビリン:ラクトース(微粉化)固形製剤の2mg/kgの単回吸入用量後の、Wistar Hannover(WH)ラットの肺ホモジネート及び血漿中のリバビリン濃度を比較して図示している。ライトダストフィーダー(WDF)、又はカプセルをベースとするエアゾール発生器(CBAG)、及びADG吸入塔を使用し、15分間、約2mg/kgの用量でWHラットに製剤を送達した。ラクトース製剤及びスプレー乾燥分散製剤の場合、Cmax及びAUC0-tによって測定すると、最低のRBV肺曝露が観察された。
【０２１８】
表14からのデータは、図34、35及び36に示されている。表14及び図36により、RBV PRINT(登録商標)製剤は、ラクトース中のブレンド中、及び噴霧乾燥分散製剤中の微粉化されている従来のRBVよりも、約7〜26倍高い肺Cmaxで送達することができることが実証される。これは、患者への投薬に直接的な利点があるということになる。例えば、60mgの用量又はリバビリンは、ラクトース中の5%リバビリンの微粉化ブレンドでは約1,000個のカプセルとなることに比べて、結晶性PRINT(登録商標)粒子中の99%リバビリンのカプセルを2個吸入することによって投与することができ、理論的に同じCmaxを達成することができる。(60mgの結晶=2x30mgのカプセル;ラクトース中の5%ブレンドで60mgのリバビリン=1,200mg;1,200mgx26(倍高い)=31,200mg;31,200mg/30mg(カプセル1個)=1040個のカプセルという計算に基づく記述である)。理解される通り、31.2gの吸入物質は、実用的な吸入療法にはならないと思われる。
【０２１９】
[実施例3]
表15は、単回用量の薬物動態検討の間の、リバビリンの鼻部限定吸入(snout-only inhalation)後の、Wistar Hanラットにおける、リバビリンの毒物動態を記している。手短に言えば、リバビリン濃度の分析は、タンパク質沈殿、その後のHPLC-MS/MS分析に基づく分析法を使用して、リバビリンを分析するためのラットの血漿及び肺ホモジネート(上澄み液)試料である。定量値の下限値(LLQ)は、25μLの一定分量のラット血漿又は肺ホモジネートを使用すると、20ng/mLであり、定量値の上限値(HLQ)は20000ng/mLであった。血漿試料は、血漿較正線に対して分析した。肺ホモジネート(上澄み液)試料は、肺ホモジネート(上澄み液)較正線に対して分析した。
【０２２０】
【表１５】
2018535984.tif 000017
【０２２１】
表16は、雄ラットへの1.72mg/kgの推定吸入用量でのPRINT(登録商標)結晶性リバビリンの鼻部限定吸入投与後の各時間点におけるリバビリンの血漿中濃度を記している。
【０２２２】
【表１６】
2018535984.tif 000018
【０２２３】
表17は、雄ラットへの3.89mg/kgの推定吸入用量でのラクトースを含むPRINT(登録商標)リバビリンの鼻部限定吸入投与後の各時間点におけるリバビリンの血漿中濃度を記している。
【０２２４】
【表１７】
2018535984.tif 000019
【０２２５】
表18は、雄ラットへの1.72mg/kgの推定吸入用量でのPRINT(登録商標)結晶リバビリンの鼻部限定吸入投与後の各時間点における肺中濃度を記している。
【０２２６】
【表１８】
2018535984.tif 000020
【０２２７】
表19は、雄ラットへの3.89mg/kgの推定吸入用量でのラクトースを含むPRINT(登録商標)リバビリンの鼻部限定吸入投与後の各時間点における肺中濃度を記している。
【０２２８】
【表１９】
2018535984.tif 000021
【０２２９】
図8は、雄のラットに1.72mg/kgの推定吸入用量でPRINT(登録商標)結晶性リバビリンを鼻部限定吸入した後のリバビリンの平均血漿及び肺中濃度を一緒にして示している。図9は、雄のラットに3.93mg/kgの推定吸入用量でラクトースを含むPRINT(登録商標)リバビリンを鼻部限定吸入した後のリバビリンの平均血漿及び肺中濃度を一緒にして示している。
【０２３０】
[実施例4]
図10は、30℃/0%RH、30℃/11.3%RH、30℃/22.5%RH、30℃/43.2%RH及び30℃/65%RHで保管した、結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子(RBV:PVOH(95:5))のMMADを図示している。図11は、30℃/0%RH、30℃/11.3%RH、30℃/22.5%RH、30℃/43.2%RH及び30℃/65%RHで保管した、結晶性リバビリンPRINT(登録商標)粒子(RBV:PVOH(95:5))の微粒子画分を図示している。試験は、8週間の期間にわたる、様々な時間間隔で行った。
【０２３１】
[実施例5]
図12は、安定チャンバ中での保管と比べた、周囲環境中で保管したリバビリン:トレハロース:トリロイシン(35:55:10)PRINT(登録商標)粒子の堆積のまとめを図示している。試験は、最大30分間の様々な時間間隔で行った。
【０２３２】
[実施例6]
図13は、25℃/75%相対湿度の安定チャンバ中での保管と比べた、周囲環境中で保管したデキストラン:リバビリン:PVOH(64.3:35:0.7)PRINT(登録商標)粒子の堆積のまとめを図示している。試験は、最大30分間の様々な時間間隔で行った。
【０２３３】
[実施例7]
表20は、様々な条件下で保管した場合の、RBV:PVOH(97:3)(結晶)のバイアル中での1か月の安定性を記している。
【０２３４】
【表２０】
2018535984.tif 000022
【０２３５】
表21は、様々な条件下で保管した場合の、結晶性RBV(97:3のRBV:PVOH)のバイアル中での2か月の安定性を記している。
【０２３６】
【表２１】
2018535984.tif 000023
【０２３７】
表22は、-20℃の室内空気を含む密閉バイアル中、25℃/60%空気を含む密封バイアル中、25℃/60%RHの空気に連続曝露させた開放バイアル中、及び40℃の空気を含む密封バイアル中で保管した、6か月での結晶性RBV(RBV:PVOH(97:3))のバルク試料に関するNGIデータを記している。
【０２３８】
【表２２】
2018535984.tif 000024
【０２３９】
[実施例8]
表23は、-20℃の室内空気を含む密閉バイアル中、25℃/60%空気を含む密封バイアル中、25℃/60%RHの空気に連続曝露させた開放バイアル中、及び40℃の空気を含む密封バイアル中で保管した、2か月での結晶性RBV(RBV:PVOH(99:1))に関するNGIデータを記している。
【０２４０】
図14は、-20℃の室内空気を含む密閉バイアル中、25℃/60%空気を含む密封バイアル中、25℃/60%RHの空気に連続曝露させた開放バイアル中、及び40℃の空気を含む密封バイアル中で保管した、6か月での結晶性RBV(RBV:PVOH(97:3))に関するNGI堆積パターンを図示している。
【０２４１】
図15は、-20℃の室内空気を含む密閉バイアル中、25℃/60%空気を含む密封バイアル中、25℃/60%RHの空気に連続曝露させた開放バイアル中、及び40℃の空気を含む密封バイアル中で保管した、2か月での結晶性RBV(RBV:PVOH(99:1))に関する堆積パターンを図示している。
【０２４２】
図16Aは、表20に列挙されている結晶性リバビリンPRINT粒子のXRPDデータを図示している。図16Bは、表20に列挙されている結晶性リバビリンPRINT粒子のDSCデータを図示している。
【０２４３】
【表２３】
2018535984.tif 000025
【０２４４】
[実施例9]
図17は、投入リバビリン物質である、リバビリン:ラクトース:PVOH(35:64:1)、リバビリン:デキストラン:PVOH(35:64:1)、結晶性リバビリン:PVOH(97:3)及びリバビリン:トレハロース/トリロイシン(35:65)の製剤のリバビリン溶出プロファイルを図示している。
【０２４５】
[実施例10]
RBVの2つの多形体が特定され、形態IIの多形がより安定である。RBVの多形体は、X線粉末回折(XRPD)によって特定することができる。RBV多形体Iに関するXRPDプロットが、図18に図示されている。RBV多形体IIに関するXRPDプロットが、図19に図示されている。X線粉末回折(XRPD)データは、X'Celerator検出器を使用する、PANalytical粉末回折計で取得した。取得条件は以下とした:照射:Cu Kα、発生器電圧:40kV、発生器電流:40〜45mA、開始角度:2.0°  2θ、エンド角度:40.0°  2θ、ステップサイズ:0.0167°  2θ、ステップあたりの時間:31.75秒。試料は、フロントフィルドアプローチ(front filled approach)(少量のくぼみのあるケイ素ウェルプレートを使用した)を使用して調製した。
【０２４６】
形態I及び形態IIを特定する特徴的なXRPD角度が表24に記録されている。表24中に強調されているピーク(太字/*)は、各多形体の最も代表的なピークである。2種の固体状態形態間を区別するようピークを選択する。誤差は、帰属したピークのそれぞれに対して、約±0.15°  2θである。ピーク強度は、好ましい方向のため、試料毎に様々となり得る。ピーク位置は、Highscoreソフトウェアを使用して測定した。
【０２４７】
【表２４】
2018535984.tif 000026
【０２４８】
こうして、RBV多形体Iを特徴付ける最も代表的なピークは、約16.7、19.7、23.6及び26.6度のシータである一方、RBV多形体IIを特徴付ける最も代表的なピークは、約12.0、18.3、23.0及び25.4度のシータである。
【０２４９】
リバビリン:PVOH(99:1)0.9x1.0μmの結晶性PRINT粒子の固体状態の安定性データが、図20及び図21に図示されている。図示されているデータにより、XRPDによって、99:1のリバビリンPVOH0.9x1.0μmの結晶性PRINT粒子の固体状態の安定性が実証される。
【０２５０】
図20は、初期試験において採集した、XRPDパターンを示している。図20は、初期時間点におけるリバビリンPRINT粒子のXRPD、及びRBV形態IIの参照回折パターンを図示している。より低いパターン(X軸から)は、RBV形態IIの参照値を示している一方、上部パターンは、初期99:1リバビリンPVOH0.9x1.0μmの結晶性PRINT粒子を示している。
【０２５１】
図21は、4つのXRPDパターン;様々な条件で保管した6か月の時間点における3種のリバビリンPRINT粒子、及び形態IIの参照回折パターンを図示している。x軸(第1のパターン)に最も近いパターン及び真上のパターンは、RBV形態IIの参照を図示している。第1のパターンの真上のパターン(第2のパターン)は、5℃/Ambで保管した、99:1のリバビリンPVOH 0.9x1.0μmの結晶性PRINT粒子を図示している。第2のパターンの真上のパターン(第3のパターン)は、30℃/65%RHで保管した、99:1のリバビリンPVOH 0.9x1.0μmの結晶性PRINT粒子を図示している。第3のパターンの真上のパターン(第4のパターン)は、40℃/25%以下のRHで保管した、99:1のリバビリンPVOH 0.9x1.0μmの結晶性PRINT粒子を図示している。図21のXRPDパターンにより、6か月の時間点の99:1のリバビリンPVOH 0.9x1.0μmの結晶性PRINT粒子の回折パターンは、形態IIの回折パターンと一致したままであることが実証され、このことは、初期時間点と比べて、固体状態の形態に変化がなかったことを示している。
【０２５２】
[実施例11]
空気力学的粒子サイズ分布(APSD)はすべて、プリセパレータを利用しない次世代インパクション(NGI)装置及びゴム製の一体式マウスピースが取り付けられたThroatによって生成した。1分あたり60リットル(L/分)の流量で、Monodose RS01装置を使用した、名目カプセル充填重量が30.3mgである単回カプセルのAPSDを決定したものを提示する。
【０２５３】
最大28日(第28日目)までのRBV製品(結晶、99:1のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒Liquidia PRINT粒子を30.3mgのカプセルとして)のエアゾール性能に及ぼす時間及び環境条件の影響を示す、安定性データが図22〜26に提示されている。様々な包装タイプの安定性に関して評価する:
・  外装なし(むき出し)-さらなる保護のないプラスチック製ボトルに保管したカプセル
・  外装あり(OW)-密封したホイルラミネート外装パウチ内のプラスチック製ボトルに保管したカプセル。
・  外装あり及び乾燥剤入り(OW+D)-密封したホイルラミネート外装パウチ内部のプラスチック製ボトルに保管したカプセル。このボトルは、カプセルと一緒にシリカゲル乾燥剤の小袋を含み、シリカゲル乾燥剤の小型缶が、ボトルとホイル外装との間に保持されている。シリカゲル乾燥剤は、通常、<15%RHの相対湿度(RH)条件をもたらす。
・  試験条件:5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5:40℃(最後は、-5℃と40℃との間の周期条件である)。50℃/Amb RH及びC-5:40℃で保管した試料は、決まった手順の安定性に関して通常、試験せず、起こり得る流通/輸送及び任意の移動の条件を正当なものとするためにこの検討のみに含まれる。
【０２５４】
データはすべて、%ラベル表示(%LC)として表し、各ステージ又は概要グループにおける相対分布を示す。
【０２５５】
30.3mgの名目上の充填重量は、99:1のRBV:PVOH製剤を満たしたカプセルの場合、30mgのRBVと等価である。放出用量は、NGIの合計(咽喉ステージ、ステージ1〜7、MOC、外部フィルターのステージの合計)から得た。
【０２５６】
図22は、4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までのNGI安定性データによる、カプセル及び装置堆積、微粒子質量及び放出用量を示す変動プロットを図示している(結晶、99:1のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒Liquidia PRINT製剤を利用する)。図22は、5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RHの条件で生成したデータのすべてを示す。むき出しの保管は、5℃/Amb RH、25℃/60%RHしか利用可能でないことに留意されたい。プロットは、最大第28日目までの様々な包装タイプ及び/又は条件にわたり、カプセルの堆積、装置での堆積、微粒子質量(FPM)又は放出用量(NGIの合計として)のいずれも有意な差異を示さないことを示している。
【０２５７】
図23は、4秒間、60L/分でMonodose RS01装置(結晶、99:1のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒PRINT製剤を利用する)を使用する、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までの微粒子質量(FPM)安定性データを示す変動プロットを図示している。図23は、すべての条件(5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5℃/40)において生成したFPMデータを示している。むき出しの保管は、5℃/Amb RH、25℃/60%RHしか利用可能でないことに留意されたい。微粒子質量(FPM)=60L/分でのステージ3、4及び5の合計であり、カプセル1個あたり30mgのRBVの%として表される、0.94〜4.46μmの空気力学的粒子サイズ分布の範囲に等価である。すべての包装タイプ/保管条件に関する結果の平均は、最大28日間で39〜49%のラベル表示(%LC)内である。このプロットにより、最大第28日目までの様々な包装タイプ及び/又は条件にわたり、微粒子質量(FPM)に関して有意な差異は示さないことが示される。
【０２５８】
図24は、4秒間、60L/分でMonodose RS01装置(結晶、99:1のRBV:PVOH、0.9x1um円筒PRINT製剤を利用する)を使用する、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までの微粒子画分(FPF)の安定性データを示す変動プロットを示している。図24は、すべての条件(5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5℃/40)において生成したFPFデータを示している。むき出しの保管は、5℃/Amb RH、25℃/60%RHしか利用可能でないことに留意されたい。微粒子画分(FPF)=粒子<5μm(カプセル1個あたり30mgのRBVの%として表される)である。すべての包装タイプ/保管条件に関する結果の平均は、最大28日まで43〜54%のラベル表示(%LC)内である。図24により、最大第28日目までの様々な包装タイプ及び/又は条件にわたり、微粒子画分(FPF)に関して有意な差異を示さないことが実証される。
【０２５９】
図25は、4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までの放出用量の安定性データを示す変動プロットを図示している(結晶、99:1のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒Liquidia PRINT製剤を利用する)。図25は、すべての条件(5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5℃/40)において生成した放出用量データを示している。むき出しの保管は、5℃/Amb RH、25℃/60%RHしか利用可能でないことに留意されたい。放出用量は、カプセル1個あたりの30mgのRBVの%として表される、NGIの合計(咽喉ステージ、ステージ1〜7、MOC、外部フィルターのステージの合計)から得る。すべての包装タイプ/保管条件に関する結果の平均は、64〜68%のラベル表示(%LC)内である。このデータにより、最大第28日目までの様々な包装タイプ及び/又は条件にわたり、放出用量に関して有意な差異を示さないことが実証される。
【０２６０】
図26は、同じMonodose RS01装置タイプ及び流量(4秒間、60L/分)により試験した場合の、5℃/Amb及び25℃/60%RHで、むき出しのカプセルを保管した後の、結晶性RBV PRINT製剤(99:1のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒)に関する、堆積差異を示すステージ堆積プロットを図示している。図26は、5℃/Amb RH及び25℃/60%RHで、むき出しでカプセルを保管した後の初期(INT)及び第28日目に生成したステージ堆積データを示している。図26は、試験チャンバの露出環境から保護されていない、むき出しの包装タイプを用いた場合、堆積量に有意な差異が存在しないことを示しており、したがって、エアゾール化効率の変化をもたらす恐れのある凝集又は他の影響がないことが観察されたことを強調するものである。
【０２６１】
図27及び図28に提示されているデータは、RBV製品(結晶、99:1のRBV:PVOH、0.9x1μm円筒RBV PRINT粒子のカプセル30.3mgとして;及びアモルファス(35:55:10のRBV:トレハロース:トリロイシン、0.9x1μmの円筒)であるPRINT粒子のエアゾール性能及び肺への送達に及ぼす製剤の影響(アモルファスRBV対結晶)を示している。データはすべて、カプセル1個あたりのミリグラム数(mg/カプセル)として表し、各ステージ又は概要グループにおける絶対分布を示している。
【０２６２】
図27は、4秒間、60L/分でMonodose RS01装置を使用した、30mgのRBVカプセルの場合の、最大第28日目までのNGI安定性データによる、カプセル及び装置堆積、微粒子質量及び放出用量を示す変動プロットである(結晶、99:1のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒Liquidia PRINT製剤を利用する)。図27は、同一の0.9x1μmの円筒形態の結晶性(99:1のRBV:PVOH)及びアモルファス性(35:55:10のRBV:トレハロース:トリロイシン)PRINT製剤の両方の場合の、Monodose RS01装置による同じ名目上の充填重量(30.3mg)で充填したカプセルを使用して生成した、カプセルでの堆積、装置での堆積、微粒子質量、微粒子用量及び放出用量のデータを示している。データは、カプセル1個あたりのミリグラム数(mg/カプセル)として表され、2種の製剤間の絶対堆積比較を示している。微粒子用量(FPD)=<μ5mとなる(粒子の)mg数。
【０２６３】
図27に表されているデータは、各製剤30.3mgを充填した単一カプセルの場合、結晶性製剤では薬物搭載量を約3×増加できるので、結晶性の99:1のRBV:PVOH製剤の場合に肺に送達された用量は、アモルファス性の35:55:10のRBV:トレハロース:トリロイシンと比べると、かなり高いことを示している。
【０２６４】
理解される通り、この搭載量の利点の意味することは、結晶性製剤によるある用量のRBVを送達するのに必要な物質の体積が、アモルファス性形態の場合に必要とする用量の約1/3となるという点である。99%のRBV製剤中の結晶性RBVのカプセル1個は、アモルファス性製剤の約3個分のカプセルに等しい。
【０２６５】
図28は、同じMonodose RS01装置タイプ及び流量(4秒間、60L/分)によって試験した場合の、結晶性(99:1のRBV:PVOH、0.9x1μmの円筒)とアモルファス性(35:55:10のRBV:トレハロース:トリロイシン、0.9x1μmの円筒)Liquidia PRINT製剤との間の差異を示すステージ堆積をプロットしたものである。図28は、同一の0.9x1μmの円筒形態の結晶性(99:1のRBV:PVOH)及びアモルファス性(35:55:10のRBV:トレハロース:トリロイシン)Liquida PRINT製剤の両方の場合の、Monodose RS01装置による同じ名目上の充填重量(30.3mg)で充填したカプセルを使用して生成した、ステージ堆積データを示している。データは、カプセル1個あたりのミリグラム数(mg/カプセル)として表され、各ステージにおける絶対堆積量を示している。
【０２６６】
図28は、RBV堆積量は、NGIのすべてのステージであるが、とりわけ、ステージ3、4及び5に対応する肺の領域では、結晶性PRINT粒子製剤について同一となるか、又はそれより多くなるかのどちらか一方であることを示している。これにより、より少ない量のカプセルしか必要(吸入回数がより少ない)としないので、患者への投与がより簡単になる。上記のことは、最少量の賦形剤の投与により、活性医薬成分を投与するという利点も有する。
【０２６７】
[実施例12]
図29は、様々な条件(各NGIステージに関して、グラフ中の棒は、左から右に、(1)-20℃、(2)密封容器中で25℃/60%RH、(3)開放容器中で25℃/60%RH及び(4)40℃で、2か月間、保管した試料を示している)で2か月、保管した後の、99:1のRBV:PVOHに関するNGI堆積データを示している。-20℃の条件を除いて、N=2である。
【０２６８】
製剤に関する様々な特徴付けデータが表25〜27に示されており、99:1の組成の場合、高いRBV搭載量、ピーク純度であり、粒子組成は、吸入可能なサイズ(5μm未満)、高い放出用量及び微粒子画分の範囲内にあることを示している。
【０２６９】
【表２５】
2018535984.tif 000027
【０２７０】
図30は、2か月の安定性に対する、99:1のリバビリン:PVOH(結晶性)に関するDSCデータを図示している。このデータは、試験保管条件(-20℃、密封容器中で25℃/60%RH、開放容器中で25℃/60%RH、及び40℃)に関わりなく、2か月後に結晶形態に変化がないことを示している。表26及び27は、99:1のリバビリン:PVOHの3か月及び6か月の安定性データを表す。
【０２７１】
【表２６】
2018535984.tif 000028
【０２７２】
【表２７】
2018535984.tif 000029
【０２７３】
[実施例13]
図31は、様々な条件下(グラフ中の各NGIステージに関して、棒は、左から右に、(1)密封容器中、-20℃、(2)密封容器中、25℃/60%RH、(3)開放容器中、25℃/60%RH、及び(4)密閉容器中、40℃で、2か月間、保管した試料を示している)、6か月間、保管した後の、97:3のRBV:PVOHに関するNGI堆積データを示している。-20℃の条件を除いて、N=2である。性能尺度は、以下の表28にまとめられている。
【０２７４】
【表２８】
2018535984.tif 000030
【０２７５】
図32は、(1)密封容器中、-20℃、(2)密封容器中、25℃/60%RH、(3)開放容器中、25℃/60%RH、又は(4)密閉容器中、40℃で保管した試料の、6か月間の安定後の、97:3のリバビリン:PVOH(結晶性)物質に関するDSCデータを図示している。結晶性の97:3のリバビリン:PVOHは、6か月後に結晶形態の変化を示さない。(-20℃の密封試料の場合のΔHFormI/ΔHFormII*100%=0.44%、25/65の密閉試料=0.21%、25/65の開放試料=0.17%、及び40℃の密閉試料=0.15%)。
【０２７６】
[実施例14]
噴霧乾燥製剤として投与した場合の、RBVの効果を検討するため、35%(w/w)リバビリン、55%トレハロース及び10%(w/w)ロイシンを含有する噴霧乾燥粒子の経鼻のみの吸入により、単回の15分間曝露を受けた、3匹の雄のラット/群からなる6つの群に対して検討を行った。名目上の吸入用量は2mg/kgであり、実際の吸入用量は2.036mg/kg/日であった。粒子サイズは、表29に示されている。
【０２７７】
この検討では、動物の群は、曝露期間の終了後、直ちに、及び続いて、曝露期間の終了の0.5、1、2、6及び24時間後に死なせた。これらの動物から、RBV濃度を決定するため、血漿及び肺の試料を採集した。55%(w/w)トレハロース及び10%(w/w)ロイシンを含む35%(w/w)リバビリンを含有する噴霧乾燥粒子を調製した。
【０２７８】
2mg/kgのリバビリン(単回用量)が、考えられるヒトの総用量20mgのラットの場合のほぼ等価な用量を表す(ヒトの体重を60kgと見なし、mg/kgをmg/m2に変換した場合、6[ラット]及び37[ヒト]が換算係数となる)ので、各群について、2mg/kgをリバビリンの目標吸入用量に選択した。吸入曝露システムは、鼻部のみからなり、ADG吸入曝露チャンバを流れる。動物は、チャンバに取り付けられたポリカーボネート製拘束チューブ中で拘束した。エアゾールは、カプセルをベースとするエアゾール発生器(CBAG)を使用して、吸入チャンバの上部区域に発生させた。曝露チャンバの上部に位置している希釈剤である空気の接続は、曝露期間全体にわたり開放したままにして、空気流のバランスをとり、チャンバを周囲圧近辺に維持した。チャンバ内の雰囲気を抽出し、チャンバにエアゾールが流れていることを確実にした。
【０２７９】
表30に示されている結果は、55%(w/w)トレハロースを有する35%(w/w)リバビリンを含有する噴霧乾燥粒子を使用すると、リバビリンのエアゾールを発生させることが可能であることを示している。リバビリンは、血漿及び肺の試料で定量した。図33は、雄のラットに対して、2mg/kgという目標吸入用量で、リバビリンの噴霧乾燥製剤の単回吸入投与後の、リバビリンの平均血漿中濃度及び肺中濃度を一緒にして示している。
【０２８０】
表29は、噴霧乾燥RBVの粒子であるRBV:トレハロース:ロイシン(35:55:10%(w/w))粒子組成物の粒子サイズ分布の結果を詳述している。
【０２８１】
【表２９】
2018535984.tif 000031
【０２８２】
【表３０】
2018535984.tif 000032
【０２８３】
例えば、表14及び30によって表される、吸入薬物動態(PK)のラット肺モデルにおける検討により、RBV PRINT粒子は、噴霧乾燥RBV粒子(SDD)により生成したデータと比べると、8×超の用量正規化した肺のCmax、及び11×超の用量正規化した肺のAUC0-tを実現することが示されている。
【０２８４】
上記によって理解される通り、本発明は、リバビリン治療法における利点を提供する。乾燥粉末として、これらのRBV含有組成物は、とりわけCOPD患者において、アモルファス性固体又は結晶性固体として供給されるかに関わらず、噴霧化された水性製剤に関連する気管支けいれんの問題を潜在的に回避する。ヒト健常志願者における本臨床データは、55%トレハロース及び10%トリロイシン中に35%のリバビリンを含有する乾燥粉末製剤が、このような対象では、肺機能の異常を引き起こさないことを示唆する。気管支けいれんは、既に言及したWalsh、Respi Care(2016年)の論文によって説明されており、この論文は、気管支けいれんの機構は、低張性溶液によって引き起こされる刺激であることを示唆しており、著者らは、活性体の希釈を滅菌水から生理食塩水に置きかえることを提案している。本発明の加工粒子の組成物は、低張性溶液ではないので、このことは、この不都合な反応を回避するという臨床的な利点を患者に実現することができる。
【０２８５】
本発明の粒子組成物のさらなる利点は、一層濃度を高くして、必要投与量を送達することができることを含む。必要投与量は、噴霧化製剤(Virasol(登録商標))と比べると、より短い時間間隔で送達することができる。吸入器から吸入される粉末は、1回から数回の吸入サイクルで、患者の肺に直接導入されるので、処置時間は、数分から数時間という長い時間よりも数秒に短縮され、介護者が、希釈された噴霧化製剤により受ける環境的曝露が大幅に回避され、リバビリンなどの催奇形性化合物を用いた場合の利点がある。
【０２８６】
本明細書に記載されているRBVの鋳型作製された粒子の結晶性形態とアモルファス性形態の両方が、利用可能な噴霧化形態よりも利点をもたらすが、90%超の結晶性RBVが搭載され得る、本発明の鋳型作製された結晶性RBV粒子は、本明細書に記載されているアモルファス性RBV PRINT製剤よりも搭載量の利点をもたらす。所望用量のリバビリンを送達するために、吸入粉末の体積をこのように低減すると、有効な処置における利便性及びコンプライアンスが促進される一方、肺への刺激が潜在的に軽減される。これらの利点及び多数の他の利点が、本明細書において提示されている記載に基づいて、当業者により認識されよう。
【図１Ａ】
2018535984.tif 000033
【図１Ｂ】
2018535984.tif 000034
【図２Ａ】
2018535984.tif 000035
【図２Ｂ】
2018535984.tif 000036
【図３Ａ】
2018535984.tif 000037
【図３Ｂ】
2018535984.tif 000038
【図４】
2018535984.tif 000039
【図５】
2018535984.tif 000040
【図６】
2018535984.tif 000041
【図７】
2018535984.tif 000042
【図８】
2018535984.tif 000043
【図９】
2018535984.tif 000044
【図１０】
2018535984.tif 000045
【図１１】
2018535984.tif 000046
【図１２】
2018535984.tif 000047
【図１３】
2018535984.tif 000048
【図１４】
2018535984.tif 000049
【図１５】
2018535984.tif 000050
【図１６Ａ】
2018535984.tif 000051
【図１６Ｂ】
2018535984.tif 000052
【図１７】
2018535984.tif 000053
【図１８】
2018535984.tif 000054
【図１９】
2018535984.tif 000055
【図２０】
2018535984.tif 000056
【図２１】
2018535984.tif 000057
【図２２】
2018535984.tif 000058
【図２３】
2018535984.tif 000059
【図２４】
2018535984.tif 000060
【図２５】
2018535984.tif 000061
【図２６】
2018535984.tif 000062
【図２７】
2018535984.tif 000063
【図２８】
2018535984.tif 000064
【図２９】
2018535984.tif 000065
【図３０】
2018535984.tif 000066
【図３１】
2018535984.tif 000067
【図３２】
2018535984.tif 000068
【図３３】
2018535984.tif 000069
【図３４】
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【図３５】
2018535984.tif 000071
【図３６】
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【国際調査報告】
2018535984.tif 000073
2018535984.tif 000074