(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性を有し、特に血漿カリクレインの阻害薬である、一般式(I)（式中、D1〜D3、-A-、n、R1、R2、Y1、L及びY2は、請求項1の定義どおりである）の化合物に関する。本化合物は、血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患、例えば糖尿病合併症の治療及び予防、特に糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療に適している。2018535963.tif 000186                                                  (I)【選択図】なし
2018535963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2018535963.tif 000182
I
（式中、
D1〜D3の
(i)各々がNを表し、又は
(ii)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
(iii)1つはNを表し、2つはCHを表し、又は
(iv)各々がCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C1-4-アルキル、-CF3、-CHF2、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
nは、1、2又は3であり；
実施形態A-G1の
【化２】
2018535963.tif 000183
は、-C(NH2)=N-単位と第2単位-CH=CH-で構成され、非対称単位のための両配向を含む4員架橋を表し、ここで、C原子に付着しているH原子は、任意に、F、Cl、CH3、CF3及びCHF2から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
実施形態R1-G1のR1は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、OH、又は-OCH3を表し；
実施形態R2-G1のR2は、H、F、CN、CF3、CHF2、-OCH3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し；
或いは実施形態R1/2-G1のR1及びR2は、一緒に=Oを表すか又はそれらが付着している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH2-基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく；
実施形態Y1-G1のY1は、二価フェニル環又は1若しくは2個の=N-環員を含有する二価6員ヘテロ芳香環を表し、ここで、両環系は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C1-3-アルキル、-C1-4-シクロアルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキルオキシ-で置換されていてもよく；
実施形態L-G1のLは、結合又は-C(R3R4)-及び-O-から選択されるリンカーを表し、ここで、
R3は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、CHF2、-OH、-CH2-OH又は-OCH3を表し、
R4は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、CHF2、-CH2-OH又は-OCH3を表し；かつ
実施形態Y2-G1のY2は、C原子を介して、又は適用可能な場合、N原子を介してLに付着し、全部で6〜12個の環員を含有する縮合又はスピロ多環式環系を表し、ここで、
0〜3個の環員は、-N<、-NH-、-N=、-O-、-S-から選択されるヘテロ原子であり、但し、1つの環は、-O-及び-S-から選択されるヘテロ原子を1つより多く含有しないことを条件とし、
前記多環式環系は飽和しているか、又は
1つの環は飽和し、第2の環は一部不飽和であるか、又は
1つの環は飽和し、第2の環は芳香族若しくはヘテロ芳香族であるか、又は
1つの環は一部不飽和であり、第2の環は芳香族若しくはヘテロ芳香族であるか、又は
前記多環式環系の第1及び第2の環は一部不飽和であり、
N原子に結合している1つの-CH2-環員は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
かつ前記多環式環系は任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-及びC1-3-アルキルオキシ-から独立に選択される1又は2つの基で置換されていてもよく、但し、O原子を含有する2つの置換基が同一炭素原子に付着し得ないことを条件とし、かつY2に存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意に、C1-4-アルキル又は-CH2-C1-4-シクロアルキルと置き換わっていてもよく；
前述のいずれの定義においても、特に断りがなければ、いずれのアルキル基又はサブ基も直鎖であるか又は分岐していてよい）
の化合物、
又はその塩。
【請求項２】
R1及びR2が、それらが付着している炭素原子と一緒に3-5員飽和環系、好ましくはシクロプロピル環を形成している、請求項1に記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Y1が、任意に、F若しくはCl原子、C1-3-アルキル又は-CF3によって一置換又は独立に二置換されていてもよい、二価フェニル環を表す、請求項1又は2に記載の化合物、
又はその塩。
【請求項４】
Y1が、任意に、F若しくはCl原子、C1-3-アルキル又は-CF3によって置換されていてもよい、1又は2個の=N-環員を含有する二価6員ヘテロ芳香環を表す、請求項1、2又は3に記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
Lが結合を表す、請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Lが-C(R3R4)-リンカーを表し、ここで、
R3は、H、F、CH3又はCF3、好ましくはHを表し、かつ
R4は、Hを表す、請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Lが-O-を表す、請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
表1に開示した実施形態E2〜E4から選択される、請求項1に記載の化合物、
又はその塩。
【請求項９】
下記式I.1
【化３】
2018535963.tif 000184
に示す立体化学を有する、請求項1、2、3、4、5、6、7又は8に記載の化合物、
又はその塩。
【請求項１０】
下記式I.2
【化４】
2018535963.tif 000185
に示す立体化学を有する、請求項1、2、3、4、5、6、7又は8に記載の化合物、
又はその塩。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療方法、特に糖尿病合併症の予防及び／又は治療方法、好ましくは治療が必要な患者の糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療方法において、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１４】
薬物として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療に使用するため、特に糖尿病合併症の予防及び／又は治療に使用するため、好ましくは糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記追加治療薬が、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬、高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬並びに眼疾患の治療薬から成る群より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、血漿カリクレイン阻害薬である新規5員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体、それらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物並びに血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、糖尿病合併症の予防及び／又は治療、特に糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血漿カリクレインは、遊離チモーゲンとして、又は活性化されて他の基質のプロセシングに加えてキニノーゲンからキニンを遊離させ得る活性な血漿カリクレインを与える高分子量キニノーゲンに結合したヘテロダイマー複合体として血漿内を循環する不活性な血漿プレカリクレインとして肝臓内で肝細胞によって分泌されるチロシン様セリンプロテアーゼである。キニンは、炎症の強力な媒介物質であり、ブラジキニン受容体等のGタンパク質共役受容体を介して作用する。
血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害において役割を果たすと考えられ、遺伝性血管性浮腫(HAE)、網膜症又は糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、臨床的に顕著な黄斑浮腫(CSME)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、白内障摘出術後のCME、寒冷療法により誘発されたCME、ぶどう膜炎により誘発されたCME、眼内炎、血管閉塞(例えば網膜中心静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、又は半側網膜静脈閉塞)後のCME、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術関連合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、ドライ型及びウェット型加齢黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、脈絡膜新生血管、後部硝子体剥離(PVD)、虚血性再灌流傷害（例えば組織及び／又は臓器移植と関連する全ての種類の状況において）、手術誘発脳損傷、局所大脳虚血、全脳虚血、神経膠腫浮腫、脊髄損傷、疼痛、虚血、局所脳虚血、神経及び認知障害、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、薬物(AC阻害薬)関連後天性血管浮腫、浮腫、高地脳浮腫、細胞傷害性脳浮腫、浸透圧性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線誘発浮腫、リンパ浮腫、外傷性脳損傷、出血性卒中(例えば、脳卒中又はくも膜下卒中)、脳内出血、虚血性卒中の出血性変化、損傷又は手術関連脳外傷、脳動脈瘤、動静脈奇形、外科手技(例えば心肺バイパス術又は冠動脈バイパス術等の心胸郭手術)中の失血低下、血栓症等の血液凝固障害、そう痒、炎症成分による障害(例えば多発性硬化症)、てんかん、脳炎、アルツハイマー病、日中の過剰な眠気、本態性高血圧症、糖尿病又は高脂血症と関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎臓病、心不全、微量アルブミン尿、アルブミン尿、タンパク尿、血管透過性増加(例えば網膜血管透過性増加、脚、足、足首血管透過性増加)と関連する障害、脳出血、深部静脈血栓症、線溶治療後の凝固、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎(例えば関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎)、ループス、痛風、乾癬、炎症性腸疾患、糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群から生じる合併症、感染性疾患、星状細胞活性化関連疾患(例えばアルツハイマー病又は多発性硬化症)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeld-Jacob disease)、卒中、てんかん及び外傷(例えば脳外傷)、アレルギー性浮腫、例えば慢性アレルギー性副鼻腔炎又は通年性鼻炎における気流閉塞；急性喘息における気流閉塞；全身性エリテマトーデス(SLE)と関連する漿膜炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)及び他の疾患等の障害に多くの密接な関係を有し得る。
【０００３】
血漿カリクレイン阻害薬は、広範な障害の治療、特に疾患における浮腫形成、例えば虚血性再灌流傷害、網膜症又は出血性血管浮腫、黄斑浮腫及び脳浮腫等の浮腫関連疾患と関係がある浮腫形成の治療に役立つと考えられる。血漿カリクレイン阻害薬は、網膜症、例えば糖尿病及び／又は高血圧症と関連する網膜症の治療、並びに黄斑浮腫、例えば糖尿病及び／又は高血圧症と関連する黄斑浮腫の治療に特に役立つと考えられる。 
治療用途に適した血漿カリクレイン阻害薬は、血漿カリクレインに強力かつ高選択性で結合すべきである。それらは、胃腸管から良好に吸収され、十分に代謝安定性であり、かつ好ましい薬物動態特性を有するべきである。それらは無毒でなければならず、ほとんど副作用を示してはならない。
本発明の化合物は血漿カリクレイン阻害薬であり、従って前述の障害の治療に役立つ可能性があり、特に糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫網膜症又は浮腫関連疾患に付随する網膜血管透過性を低減させるための治療としての有用性を持つべきである。
糖尿病の他の合併症、例えば全て血漿カリクレインとの関連性を有する脳出血、腎症、心筋症及び神経障害も血漿カリクレイン阻害薬の標的とみなしてよい。 
低分子量の血漿カリクレイン阻害薬、例えば、WO2013/111108、WO2013/11107及びWO2014/188211に開示されている化合物は技術上周知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的
本発明の目的は、血漿カリクレイン阻害薬であり、それらを薬物として使用するために適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する、式Iの化合物として後述する新規化合物、特に新規5員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に糖尿病合併症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫、網膜症、又は浮腫関連疾患の治療に有効な血漿カリクレイン阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と、1種以上の追加治療薬との組み合わせを提供することである。
前述及び以下の説明並びに実施例によって、当業者には本発明のさらなる目的が明らかになる。
本発明の5員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体は、いくつかの利点、例えば効力向上、高い代謝安定性及び／又は化学的安定性、高い選択性、安全性及び耐容性、溶解度向上、透過性向上、望ましい血漿タンパク質結合性、バイオアベイラビリティ向上、薬物動態プロファイルの改善、及び安定塩を形成する可能性を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
以下に定義の中で使用する延長部分-Gnは、それぞれの置換基の第n部類を特定することを意味する。例えば、R1-G1は、置換基R1の第1部類を定義する。
第一態様では、本発明は、下記式
【０００６】
【化１】
2018535963.tif 000003
I
【０００７】
（式中、
実施形態D-G1のD1〜D3の
(i)各々がNを表し、又は
(ii)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
(iii)1つはNを表し、2つはCHを表し、又は
(iv)各々がCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C1-4-アルキル、-CF3、-CHF2、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
nは、1、2又は3であり；
実施形態A-G1の
【０００８】
【化２】
2018535963.tif 000004
【０００９】
は、-C(NH2)=N-単位と第2単位-CH=CH-で構成され、非対称単位のための両配向を含む4員架橋を表し、ここで、C原子に付着しているH原子は、任意に、F、Cl、CH3、CF3及びCHF2から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
実施形態R1-G1のR1は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、OH、又は-OCH3を表し；
実施形態R2-G1のR2は、H、F、CN、CF3、CHF2、-OCH3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し；
或いは実施形態R1/2-G1のR1及びR2は、一緒に=Oを表すか又はそれらが付着している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH2-基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく；
実施形態Y1-G1のY1は、二価フェニル環又は1若しくは2個の=N-環員を含有する二価6員ヘテロ芳香環を表し、ここで、両環系は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C1-3-アルキル、-C1-4-シクロアルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキルオキシ-で置換されていてもよく；
実施形態L-G1のLは、結合又は-C(R3R4)-及び-O-から選択されるリンカーを表し、ここで、
R3は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、CHF2、-OH、-CH2-OH又は-OCH3を表し、
R4は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、CHF2、-CH2-OH又は-OCH3を表し；かつ
実施形態Y2-G1のY2は、C原子を介して、又は適用可能な場合、N原子を介してLに付着し、全部で6〜12個の環員を含有する縮合又はスピロ多環式環系を表し、ここで、
0〜3個の環員は、-N<、-NH-、-N=、-O-、-S-から選択されるヘテロ原子であり、但し、1つの環は、-O-及び-S-から選択されるヘテロ原子を1つより多く含有しないことを条件とし、
多環式環系は飽和しているか、又は
1つの環は飽和し、第2の環は一部不飽和であるか、又は
1つの環は飽和し、第2の環は芳香族若しくはヘテロ芳香族であるか、又は
1つの環は一部不飽和であり、第2の環は芳香族若しくはヘテロ芳香族であるか、又は
多環式環系の第1及び第2の環は一部不飽和であり、
N原子に結合している1つの-CH2-環員は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
かつ多環式環系は任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-及びC1-3-アルキルオキシ-から独立に選択される1又は2つの基で置換されていてもよく、但し、O原子を含有する2つの置換基が同一炭素原子に付着し得ないことを条件とし、かつY2に存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意に、C1-4-アルキル又は-CH2-C1-4-シクロアルキルと置き換わっていてもよく；
前述のいずれの定義においても、特に断りがなければ、いずれのアルキル基又はサブ基も直鎖であるか又は分岐していてよい）
の化合物、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基とのその生理学的に許容される塩、或いはその組み合わせ
に関する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者の血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患又は状態の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、特に治療が必要な患者の糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療における糖尿病合併症の治療方法において、治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法のための薬物製造のための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、患者の血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者の血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患又は状態の治療のための、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、1種以上の追加治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には前述及び後述の明細及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にD1〜D3、-A-、n、R1、R2、Y1、L及びY2は、上記及び後記定義どおりである。残基、置換基、又は基が化合物に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を本発明の実施形態として以下に与える。実施形態D-G1〜D-G3、A-G1〜A-G2、R1-G1〜R1-G4、R2-G1〜R2-G4、R1/2-G1〜R1/2-G2、Y1-G1〜Y1-G3、L-G1〜L-G4、及びY2-G1〜Y2-G4、以下のnの実施形態のいずれも各々互いに組み合わせてよい。
【００１３】
D1〜D3：
D-G2：
本発明の別の実施形態D-G2によれば、
D1〜D3の
(i)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
(ii)1つはNを表し、2つはCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C1-3-アルキル、-CF3、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよい。
D-G3：
本発明の別の実施形態D-G3によれば、
D1は、CHを表し、
D2は、Nを表し、
D3は、N又はCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C1-3-アルキル及び-CF3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよい。
【００１４】
【化３】
2018535963.tif 000005
：
【００１５】
A-G2：
本発明の別の実施形態A-G2によれば、Aは、付着点に関する両配向を含めた-C(NH2)=N-CH=CH-、-N=C(NH2)-CH=CH-及び-CH=C(NH2)-N=CH-から成る群より選択され、ここで、C原子に付着しているH原子は、任意に、F、CH3及びCF3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよい。
【００１６】
R1：
R1-G2：
実施形態R1-G2のR1は、H、F、CN、CH3又はCF3を表す。
R1-G3：
実施形態R1-G3のR1は、H、F又はCH3を表す。
R1-G4：
実施形態R1-G4のR1は、Hを表す。
【００１７】
R2：
R2-G2：
実施形態R2-G2のR2は、H、F、CN、CF3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表す。
R2-G3：
実施形態R2-G3のR2は、H、F、CF3又はCH3を表す。
R2-G4：
実施形態R2-G4のR2は、Hを表す。
【００１８】
R1/2-G2：
実施形態R1/2-G2のR1及びR2は、それらが付着している炭素原子と一緒に3-5員飽和環系、好ましくはシクロプロピル環を形成する。
Y1-G2：
実施形態Y1-G2のY1は、任意にF若しくはCl原子、C1-3-アルキル又は-CF3で一置換又は独立に二置換されていてもよい二価フェニル環を表す。
Y1-G3：
実施形態Y1-G3のY1は、1又は2個の=N-環員を含有する二価6員ヘテロ芳香環を表し、任意にF若しくはCl原子、C1-3-アルキル又は-CF3で置換されていてもよい。
L-G2：
実施形態L-G2のLは、結合を表す。
L-G3：
実施形態L-G3のLは、-C(R3R4)-リンカーを表し、ここで、
R3は、H、F、CH3又はCF3、好ましくはHを表し、かつ
R4は、Hを表す。
L-G4：
実施形態L-G4のLは、-O-を表す。
【００１９】
Y2-G2：
実施形態Y2-G2のY2は、C原子を介して、又は、好ましくは、N原子を介して、Lに付着し、全部で6〜10個の環員を含有する縮合又はスピロ二環式環系を表し、ここで、
1〜3個の環員は、-N<、-NH-、-O-から選択されるヘテロ原子であり、但し、1つの環は、複数の-O-環員を含有しないことを条件とし、
二環式環は飽和しており、
N原子に結合している1個の-CH2-環員は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
かつ二環式環系は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、F、C1-3-アルキル及び-CF3から選択される独立に選択される1又は2つの基で置換されていてもよい。
Y2-G3：
実施形態Y2-G3のY2は、N原子を介してLに付着し、全部で6〜8個の環員を含有する縮合又はスピロ二環式環系を表し、ここで、
1又は2個の環員は、-N<原子であり、
二環式環は飽和しており、
N原子に結合している1個の-CH2-環員は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
かつ二環式環系は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、F、メチル及び-CF3から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよい。
Y2-G4：
実施形態Y2-G4のY2は、C原子を介して、又は、適用可能な場合、N原子を介してLに付着し、全部で6〜8個の環員を含有する縮合又はスピロ二環式環系を表し、ここで、
1〜3個の環員は、-N<、-NH-、-N=、-O-から選択されるヘテロ原子であり、但し、1つの環は、複数の-O-環員を含有しないことを条件とし、
1つの環は飽和、第2の環は一部不飽和であるか、又は
1つの環は飽和、第2の環は芳香族又はヘテロ芳香族であり、
N原子に結合している1個の-CH2-環員は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
かつ二環式環系は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、F、メチル及び及び-CF3から独立に選択される1又は2つの基で置換されていてもよい。
【００２０】
一実施形態によれば、nは2を表す。
別の実施形態によれば、nは3を表す。
本発明の好ましい下位概念の実施形態(E)の例を下表1に示す。表中、各実施形態の各置換基群は、前述の定義に従って規定される。例えば、R1-下の列及びE1の行のエントリー-G1は、実施形態E1において、置換基R1が、R1-G1と名付けた定義から選択されることを意味する。同じことが一般式に組み込まれる他の変数に同様に当てはまる。
【００２１】
表1：
2018535963.tif 000006
【００２２】
立体化学
一実施形態では、化合物は下記式I.1に示す立体化学を有し、第2の実施形態では、化合物は下記式I.2に示す立体化学を有する。
【００２３】
【化４】
2018535963.tif 000007
【００２４】
後述する実験セクションには、特に好ましい化合物を、それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はその任意の溶媒和物若しくは水和物を含めて記載してある。
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得られる。以下にさらに完全に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションに記載するように化合物を得るのが好ましい。反応スキームの実施に採用する順序を変えてよい場合もある。当業者には分かるが、ここには詳述していない、これらの反応の変形を使用してもよい。以下のスキームを研究すると、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになる。出発化合物は、市販されているか又は文献若しくは本明細書に記載の方法で調製可能であり、又は類似若しくは同様のやり方で調製可能である。反応を行なう前に、化合物のいずれの対応官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通している方法を用いて、反応シークエンス内の適切な段階で再び切断可能である。
【００２５】
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて、例えば、“Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition”, Richard C. Larock, Wiley-VCH, 2009.、及び“March’s Advanced Organic Chemistry, 6th edition”, Michael B. Smith, Jerry March, Wiley Interscience, 2007に記載されている方法を用いて得られる。以下にさらに完全に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションに記載するように化合物を得るのが好ましい。反応スキームの実施に採用する順序を変えてよい場合もある。当業者には分かるが、ここには詳述していない、これらの反応の変形を使用してもよい。以下のスキームを研究すると、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになる。出発化合物は、市販されているか又は文献若しくは本明細書に記載の方法で調製可能であり、又は類似若しくは同様のやり方で調製可能である。反応を行なう前に、化合物のいずれの対応官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通し、文献、例えば“Protecting Groups, 3rd Edition”, Philip J. Kocienski, Theime, 2005又は“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている方法を用いて、反応シークエンス内の適切な段階で再び切断可能である。
【００２６】
スキーム1：
【化５】
2018535963.tif 000008
【００２７】
スキーム1：式Iの化合物は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノン等)中、適切なカップリング剤(例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、カルボジイミド試薬等)及び塩基(例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルアミン、ピリジン等)の存在下で式IIの適切な酸(遊離酸として又はLi+、Na+、K+等の適切な金属カチオンとの塩として)と式IIIの適切なアミン(遊離アミンとして又は塩酸塩、臭化水素酸塩等の塩として)（式中、R1、R2、Y1、Y2、L、D1〜D3、n及びAは、前述の意味を有する）を反応させてアミド結合を形成することによって調製可能である。
【００２８】
スキーム2：
【化６】
2018535963.tif 000009
【００２９】
スキーム2：式II（式中、R1、R2、Y1、Y2、L及びD1〜D3は、前述の意味を有する）の酸は、対応エステルIVから切断可能基R5の除去によって、典型的に加水分解又は水素化分解によって調製可能である。適切なR5基としては、低級アルキル、例えばエチル又はメチルのエステルが挙げられ、これらの場合R5は、水と適切な混和性溶媒(例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン等又はこれらの混合物)との混合物中、必要に応じて加熱しながら、NaOH、LiOH、KOH等の水酸化物塩基を用いる加水分解によって除去可能である。酸は、金属イオンとの塩として又は遊離酸として単離可能である。代替R5基はtert-ブチルであり、これは、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物)中、酸(例えば塩酸)で処理して除去可能である。別のR5基はベンジルであり、これは、適切な溶媒(例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等)中、水素雰囲気下で、適切な触媒(例えばパラジウム炭素、酸化白金等)を用いる水素化により除去可能である。
【００３０】
スキーム3
【化７】
2018535963.tif 000010
【００３１】
スキーム3：式IVa（式中(式IVに関して)R1及びR2はHを表し、R5は切断可能基を表し、D1及びD3はCHを表し、D2はNを表し、Y1はフェニル環を表し、Lは-CH2-を表し、Y2は前述の定義どおりである）のいくつかのエステルは、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル等)中で適切な試薬(例えばトリフェニルホスフィン＋ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)等)を用いる光延反応(Mitsonobu reaction)における4-クロロメチルベンジルアルコールと1H-ピラゾール-4-カルボン酸エステルの反応によって調製可能である。結果として生じる中間体Vaを次に適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中で適切な多環式求核試薬と反応させて式IVaの中間体を与えることができる。
【００３２】
スキーム4
【化８】
2018535963.tif 000011
【００３３】
スキーム4：D3がCH、C(CH3)又はC(CF3)を表す(式IVに関して)こと以外は式IVaのように定義される式IVbのいくつかのエステルは、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中での1,4-ビスクロロメチルベンゼンと1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル又は3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル又は3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの反応によって調製可能である。結果として生じる中間体Vbをスキーム3に記載どおりにさらに反応させて式IVbの中間体を与えることができる。
【００３４】
スキーム5
【化９】
2018535963.tif 000012
【００３５】
スキーム5：D3がNを表す(式IVに関して)こと以外は式IVaのように定義される式IVcのいくつかのエステルは、適切な保護基PG、例えばtert-ブチルジメチルシリルエーテル、tert-ブチルエーテル、テトラヒドロピラン等で4-クロロメチルベンジルアルコールのヒドロキシル基を保護して式Vの中間体を与えることによって調製可能である。これを次にN,N-ジメチルホルムアミド又は別の適切な溶媒中でナトリウムアジドと反応させて式Vaの中間体を与え、これを銅媒介触媒条件下で適切なプロピオル酸エステル(例えば水／tert-ブタノール中で触媒硫酸銅及びアスコルビン酸ナトリウムを用いてプロピオル酸エチル、プロピオル酸tert-ブチル等)と反応させて式Vbのトリアゾール中間体を与えることができる。次に、選んだ基に適した条件下で保護基を除去し、必要に応じて適切な塩基(例えばトリエチルアミン、N.N-ジイソプロピルアミン、ピリジン等)の存在下で適切な試薬(例えばPBr3、SOCl2、メタンスルホニルクロリド)を用いて中間体Vcのヒドロキシル基を遊離させて適切な脱離基LG、例えばBr、Cl、メシラートに変換することができる。結果として生じる中間体Vdをスキーム3に記載どおりにさらに反応させて式IVcの中間体を与えることができる。
【００３６】
スキーム6
【化１０】
2018535963.tif 000013
【００３７】
スキーム6：式IVd（式中、R1及びR2はHを表し、D1はCHを表し、D2及びD3はNを表し(式IVに関して)、Y1、Y2及びLは、前述の意味を有し、R5は切断可能基を表す）のいくつかのエステルは、N,N-ジメチルホルムアミド又は別の適切な溶媒中で式VIの対応アルキルブロミド又はクロリドをナトリウムアジドで処理して式VIaの中間体を与えることによって調製可能であり、これを銅媒介触媒条件下で適切なプロピオル酸エステル(例えば水／tert-ブタノール中で触媒硫酸銅及びアスコルビン酸ナトリウムを用いてプロピオル酸エチル、プロピオル酸tert-ブチル等)と反応させて式IVdのトリアゾール中間体を与えることができる。
【００３８】
スキーム7
【化１１】
2018535963.tif 000014
【００３９】
スキーム7：式IVd（式中、R1及びR2はHを表し、D1はCHを表し、D2及びD3はNを表し(式IVに関して)、Y1、Y2及びLは前述の意味を有し、R5は切断可能基を表す）のいくつかのエステルは、DBU等の適切な塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド又は別の適切な溶媒中で式VIIの対応アルコールをジフェニルホスホリルアジドで処理して式VIaの中間体を与えても調製可能であり、これをスキーム6に記載どおりにさらに反応させて式IVdの中間体を与えることができる。
【００４０】
スキーム7
【化１２】
2018535963.tif 000015
【００４１】
スキーム7：式IVe（式中、R1及びR2はHを表し、D1はCHを表し、D2はNを表し、D3はCH又はC(CF3)を表し、Y1は、少なくとも1個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環を表し、Lは結合を表し(式IVに関して)、R5は切断可能基を表し、Y2は前述の定義どおりである）のいくつかのエステルは、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中で式VIIaのブロモメチル置換ヘテロ芳香族分子を1H-ピラゾール-4-カルボン酸、3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸又は3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸のエステルで処理して式VIIbの中間体を与えることによって調製可能である。適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中での適切な多環式求核試薬との反応が式IVeの中間体をもたらす。
【００４２】
スキーム8
【化１３】
2018535963.tif 000016
【００４３】
スキーム8：式IIa（式中、R1及びR2はHを表し、D1はCHを表し、D2はNを表し、D3はCH又はC(CF3)を表し、Y1は、少なくとも1個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環を表し、Lは結合を表し(式IVに関して)、Y2は前述の定義どおりである）のいくつかの酸は、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中で式VIIIaのブロモメチル置換ヘテロ芳香族分子を1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル又は3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルで処理して式VIIIbの中間体を与えることによって調製可能である。適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、水又はこれらの混合物等)中で適切な水酸化物塩基(例えばLiOH、NaOH、KOH)による加水分解が中間体VIIIcを与える。適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中での適切な多環式求核試薬との反応が式IIaの中間体をもたらす。
【００４４】
スキーム9
【化１４】
2018535963.tif 000017
【００４５】
スキーム9：式IVf及びIVg（式中、R1及びR2はHを表し、D1、D2及びD3は前述の定義どおりであり、Y1は、少なくとも1個の=N-環員を含有し、任意にCH3又はCF3で置換されていてもよい6員ヘテロ芳香環を表し、Lは結合を表し(式IVに関して)、R5は切断可能基を表し、Y2は前述の定義どおりである）のいくつかのエステルは、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中で式IXaのヘテロ芳香族分子を含有するエステルを適切な多環式求核試薬で処理して式IXbの中間体を与えることによって調製可能である。LiBH4、LiAlH4、DIBAL等の適切な還元剤による処理でエステル官能基を還元して式IXcのアルコール中間体を与え、これを例えばPBr3又はトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素で処理して式IXdのアルキルブロミドに変換することができる。この中間体及び／又は中間体IXcをスキーム6、7及び8の記載どおりにさらに反応させて式IVf及びIVgの中間体を与えることができる。
【００４６】
スキーム10
【化１５】
2018535963.tif 000018
【００４７】
スキーム10：式IVh（式中、R1及びR2はHを表し、D1、D2及びD3は前述の定義どおりであり、Y1はフェニル環を表し、Lは結合を表し(式IVに関して)、R5は切断可能基を表し、Y2は前述の定義どおりである）のいくつかのエステルは、スキーム3、7又は9に記載の方法を用いて式Xaのヨードベンジルアルコールを処理して式Xbの中間体を与えることによって調製可能である。Ullman、Buckwald及びHartwig又は同様の方法論に基づいて、パラジウム又は銅触媒下で適切なリガンド、塩基及び溶媒を用いて多環式求核試薬と反応させて式IVhの中間体をもたらす。
【００４８】
スキーム11
【化１６】
2018535963.tif 000019
【００４９】
スキーム11：式IVi又はIVj（式中、R1又はR1とR2の両方は小アルキル基を表し、D1、D2及びD3は前述の定義どおりであり、Y1は、少なくとも1個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環を表し、Lは結合を表し(式IVに関して)、R5は切断可能基を表し、Y2は前述の定義どおりである）のいくつかのエステルは、式XIaのアルデヒド又は式XIbのエステルを適切な有機金属求核試薬(例えばグリニャール試薬、有機亜鉛試薬、有機リチウム試薬等)で処理して式XIc又はXIdの置換ベンジルアルコールを与えることによって調製可能である。これらの中間体をスキーム6、7、8及び9に記載どおりにさらに反応させて式IVi及びIVjの中間体を与えることができる。
【００５０】
スキーム12
【化１７】
2018535963.tif 000020
【００５１】
スキーム10：式IIIのアミンは以下のように調製可能である。
式XII（式中、N標識フェニル環は、1個のCH環員がNと置き換わっていることを意味する）のケトンを適切な溶媒(例えばエタノール、メタノール、水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物等)中、必要に応じて加熱しながらヒドロキシルアミンで処理して式XIIaのオキシムを与える。次にこれを適切な酸(例えば酢酸、希塩酸等)中の亜鉛で処理するか又は水素雰囲気下で適切な触媒(例えばラネーニッケル、酸化白金)を用いる水素化によって式XIIbのアミンに還元することができる。結果として生じるアミンを適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等又はこれらの混合物)中での例えば二炭酸ジ-tert-ブチルによる処理でBoc誘導体として保護して式XIIcの中間体を与えることができる。適切な酸化剤(例えば3-クロロ過安息香酸、オクソン、過酸化水素等)との反応が式XIIdのN-オキシド中間体を与える。これを2,4-ジメトキシベンジルアミンの存在下でPyBropと反応させて式XIIeの中間体を与えることができる。これは、ジメトキシベンジルアミン部分が環窒素に隣接する炭素に付着している。必要に応じて加熱しながら、塩酸等の酸による処理で保護基を除去して式IIIのアミン中間体を与える。
【００５２】
スキーム13
【化１８】
2018535963.tif 000021
【００５３】
スキーム11：式III'のエナンチオピュアなアミンは以下のように調製可能である。
式XII（式中、N標識フェニル環は、1個のCH環員がNと置き換わっていることを意味する）のケトンをエナンチオ選択的条件(例えばNoyori et.al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (28), pp 7562-7563に記載の条件)下で還元して式XIIIのエナンチオピュアなアルコールを与える。これを次に適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル等)中で適切な試薬(例えばトリフェニルホスフィン＋ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)等)を用いる光延反応でフタルイミドと反応させて立体中心の反転及び式XIIIaの中間体をもたらすことができる。スキーム9に記載の処理が中間体XIIIbをもたらす。適切な溶媒(例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、水等又はこれらの混合物)中で必要に応じて加熱しながら例えばヒドラジン又はエタノールアミンで処理してフタルイミド基を除去して式XIIIcの中間体を与えることができる。必要に応じて加熱しながら塩酸等の酸で処理して保護基を除去して式III'のキラルアミン中間体を与える。
【００５４】
一般式Iの化合物は、後述するようにそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーから分割可能である。従って、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物をそれらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによってそのシス及びトランス異性体に分割可能である。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法によってそれらの光学対掌体に分離可能であり、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶法を用いてそれらの異なる物理化学的性質を利用することによってそれらのジアステレオマーに分割可能であり；その後に得られた化合物がラセミ体の場合は、それらを前述したようにエナンチオマーに分割することができる。
【００５５】
ラセミ体は、キラル相カラムクロマトグラフィーによるか又は光学活性溶媒からの結晶化によるか或いは該ラセミ化合物と塩又はエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分割するのが好ましい。塩は、塩基性化合物では鏡像異性的に純粋な酸と形成され、酸性化合物では鏡像異性的に純粋な塩基と形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールと形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば溶解度の差を利用して達成可能であり；適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出され得る。このような目的に一般的に用いられる光学活性酸並びに補助残基として利用可能な光学活性アルコールは当業者に知られている。
上述したように、式Iの化合物は、塩、特に医薬用途では医薬的に許容される塩に変換可能である。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって改変されている、開示化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、下記実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができ、このために、当業者にとって文献公知の方法と併用してもよい。
【００５６】
用語及び定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えることになる意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味に規定していない限り、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物を、それらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特に医薬的に許容される塩、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物（該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて）を含めて意味する。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的、すなわち予防的処置、又は治療的、すなわち治癒的及び／又は対症的処置の両方を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、前記状態を特に顕性形態で既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定徴候の症状を緩和するための対症療法又は徴候の状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は疾患の進行を停止するか若しくは遅くするための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法は、例えば長期にわたるのみならず慢性療法のための治療的処置として使用可能である。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的処置、すなわち前述の状態を発症するリスクがある患者の処置を含み、結果として前記リスクを減らす。
本発明が、治療を必要とする患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
【００５７】
用語「治療的に有効な量」は、(i)特定の疾患若しくは状態を治療若しくは予防するか、(ii)特定の疾患若しくは状態の1つ以上の症状を弱め、寛解させ、若しくは排除するか、又は(iii)本明細書に記載の特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか若しくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定した原子、基又は部分にあるいずれか1つ以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、原子の通常の原子価を超えず、かつ該置換が、許容される安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、最後に名付けたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、そのC1-3-アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形態でも化学式としても記述している場合、如何なる矛盾がある場合も、化学式が優先するものとする。
【００５８】
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に結び付けられる結合を指し示すことができる。
置換基の原子の数え方は、置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は、下記置換基を意味する。
【００５９】
【化１９】
2018535963.tif 000022
【００６０】
式中、カルボキシ基は、プロピル基の3番目の炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は、下記基を意味する。
【００６１】
【化２０】
2018535963.tif 000023
【００６２】
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に結び付けられる結合を指し示すことができる。
基の定義において、用語「各X、Y及びZ基は、任意に〜で置換されていてもよい」等は、各基X、各基Y及び各基Zが、各々別々の基として又は各々構成基の一部として定義どおりに置換されていてもよいことを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は、任意に1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前述の基の各々において、すなわち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-の各々において、アルキル部分が、定義どおりのLexで置換されていてもよいことを意味する。
特に指定のない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容される塩を含めた塩及びその例えば水和物等の溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
【００６３】
本明細書では、「医薬的に許容される」という表現を用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって改変されている、開示化合物の誘導体を指す。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に役立つ上記酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。この環式基は、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、単環式が最も好ましい。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
上記用語の多くは、式又は基の定義において繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
【００６４】
薬理学的活性
以下のアッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証することができる。
生物学的方法
式Iの化合物が血漿カリクレイン(KLKB1)、因子XIIa(FXIIa)、因子XIa(FXIa)、因子Xa(FXa)、因子IIa(α-トロンビン；FIIa)、プラスミン、トリプシン、組織カリクレイン1(KLK1)、因子VIIa(FVIIa)、又は組織因子、リン脂質及びCaCl2と複合体を形成したFVIIa(FVIIa/TF/PL/CaCl2)を阻害する能力は、アッセイ緩衝液(100mM Tris、150mM NaCL、HClでpHを7.8に調整、及び0.1%(w/v)のBSA及び0.05%(v/v)のTween20を含有)中、1%(v/v)のDMSOの存在下で下記生化学アッセイを用いて決定した。
エンドポイントアッセイを用いるKLKB1阻害の評価
ヒトKLKB1(0,01U/mL；Enzyme Research Laboratories)又はラットKLKB1(0.625nM；社内生産)を室温で1時間、アッセイ緩衝液中で0,10μMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。その後、停止液としてPPACK II(Calbiochem)を添加して1μMの最終濃縮を達成し、Envisionリーダー(PerkinElmer)を用いて355nmの励起波長設定及び640nmの発光波長設定で蛍光を測定した。
【００６５】
硫酸デキストラン(Dextransulfat)活性化ヒトPPPにおけるヒトKLKB1阻害の評価
EDTAで抗凝固剤処置したヒト全血から得た乏血小板血漿(PPP)を氷上で7分間12.5μg/mLの硫酸デキストランで活性化した。活性化PPPをアッセイ緩衝液中で種々濃度の試験化合物とインキュベートした。その後に混合物を24℃で0,25mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)とインキュベートし、2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
KLKB1阻害(Ki)の評価
ヒトKLKB1(1,78nM又は0,025U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0,25mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
FXIIa阻害(Ki)の評価
ヒトFXIIa(47.5nM又は1.1U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2302(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
FXIa阻害(Ki)の評価
ヒトFXIa(0.5nM又は0,016U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.25mMの蛍光発生基質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC・HCl(BachemからのI1575)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
FXa阻害(Ki)の評価
ヒトFXa(0.86nM又は0.01U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2765(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
FIIa阻害(Ki)の評価
ヒトFIIa(44.6nM又は5U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2238(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
【００６６】
プラスミン阻害(Ki)の評価
ヒトプラスミン(64.1nM又は0.0275U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.3mMの発色基質S2251(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
トリプシン阻害(Ki)の評価
ヒトトリプシン(4.54nM又は250U/mL；Calbiochem)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2222(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
KLK1阻害(Ki)の評価
アッセイ前に、ヒトKLK1(R&D Systems)をヒトトリプシン(Calbiochem)と1:10,000比で15分間37℃でのインキュベーションにより活性化した。KLK1阻害活性をアッセイするため、活性化KLK1(31.25nM又は1U/mL)をアッセイ緩衝液中24℃で0.1mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
FVIIa阻害(Ki)の評価
ヒトFVIIa(0.86nM又は0.01U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で1.5mMの発色性Pefachrome(登録商標)FVIIa(Loxo)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
FVIIa/TF/PL/CaCl2阻害(Ki)の評価
ヒトFVIIa(300nM又は585U/mL；Enzyme Research Laboratories)を10mMのCaCl2*2H2O及び13.3%(v/v)のDade(登録商標)Innovin(登録商標)(Siemens；OQUMI94E0002(5534)、組換えヒト組織因子合成リン脂質(トロンボプラスチン)含有)と共にアッセイ緩衝液中24℃で1.5mMの発色性 Pefachrome(登録商標)FVIIa(Loxo)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
【００６７】
pIC50値及びpKi値の計算
アッセイ開始後2〜12分の時間間隔についての平均Vmax値(それぞれ、発色基質を用いるアッセイではデルタOD／分として、又は蛍光発生基質を用いるアッセイではデルタRFU／分として表される)を、評価阻害薬化合物のモル濃度のLogに対してプロットした。次にGraphPad Prism(バージョン6；GraphPad Software, Inc.)を用いる4パラメーターフィッティング手順を用いてpIC50値を当てはめた。下記式を用いて使用基質のそれぞれのKM値に対するIC50値の補正によりそれぞれのKi値を得た(得られた使用基質のKM値についての下表X参照)。
【００６８】
【数１】
2018535963.tif 000024
【００６９】
式中、IC50はモル濃度であり、KM値はmMである。
【００７０】
表X：酵素アッセイに用いた基質について得られたKM値
2018535963.tif 000025
【００７１】
透過性の評価
Caco-2細胞(1〜2×105細胞／1cm2面積)をフィルターインサート(Costarトランスウェルポリカーボネート又はPETフィルター、0.4μm孔径)上に播種し、10〜25日間培養する(DMEM)。
化合物を適切な溶媒に溶かす(DMSO等、1〜20mMのストック溶液)。ストック溶液をHTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4x7H2O、0.41mM NaH2PO4xH2O、15mM HEPES、20mMグルコース、pH7.2)で希釈して輸送溶液を調製する(0.1〜300μMの化合物、最終DMSO≦0.5%)。輸送溶液(TL)を頂端側又は側底側ドナー側に適用して、それぞれ、A-B又はB-A透過性(3回の反復フィルター)を測定する。レシーバー側は、2%のBSAを補充したHTP-4緩衝液を含有する。実験の開始及び終了時にドナーからサンプルを採取し、またHPLC-MS/MSによる濃度測定又はシンチレーション計数のため2時間までの種々の時間間隔でレシーバー側からもサンプルを採取する。採取したレシーバー体積を新鮮なレシーバー溶液と交換する。
【００７２】
ヒト又はラットの肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価
プールしたヒト又はラットの腎臓ミクロソームを用いて試験化合物の代謝分解を37℃でアッセイする。時点毎の100μlの最終インキュベーション体積は、TRIS緩衝液、RTでpH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/ml)及び最終濃度1μMの試験化合物を含有する。
37℃での短いプレインキュベーション時間後、βニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型(NADPH、1mM)を添加して反応を開始し、様々な時点後に溶媒に一定分量を移すことによって終わらせた。さらに、NADPHなしのインキュベーションでNADPH依存性分解をモニターし、最後の時点で終わらせた。クエンチしたインキュベーションを遠心分離(10000g、5分)によってペレット化する。一定分量の上清をLC-MS/MSで親化合物の量についてアッセイする。濃度-時間プロファイルの片対数プロットの勾配により半減期(t1/2 INVITRO)を決定する。
【００７３】
ヒト又はラットの肝細胞における代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解を肝細胞懸濁液内でアッセイする。5%の種血清を含有する適切な緩衝系(例えばダルベッコ改変イーグル培地＋3.5μgのグルカゴン/500mL、2.5mgのインスリン/500mL及び3.75mg/500mLのヒドロコルチゾン)内で肝細胞(典型的に凍結保存)をインキュベートする。
インキュベーター(37℃、10%のCO2)内での(典型的に)30分のプレインキュベーション後、5μlの試験化合物溶液(80μM；DMSOストック溶液中2mMから培地で1:25希釈)を395μlの肝細胞懸濁液(0.25〜5Mio細胞/mLの範囲の、典型的に1Mio細胞/mLの細胞密度；試験化合物の最終濃度1μM、最終DMSO濃度0.05%)に添加する。
細胞を6時間インキュベート(インキュベーター、オービタルシェーカー)し、0、0.5、1、2、4及び6時間でサンプル(25μl)を採取する。サンプルをアセトニトリル中に移して遠心分離(5分)によってペレット化する。上清を新しい96-ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させて再懸濁させる。
親化合物の減少をHPLC-MS/MSで分析し、CLintを以下のように計算する。CL_INTRINSIC＝用量／AUC＝(C0/CD)／(AUD＋クラスト／k)×1000/60。C0：インキュベーションの初期濃度[μM]、CD：生細胞の細胞密度[10e6細胞/mL]、AUD：データ下面積[μM×h]、クラスト：最後のデータ点の濃度[μM]、k：親減少についての回帰直線の勾配[h-1]。
【００７４】
血漿タンパク質結合の評価
この平衡透析(ED)技術を用いて、試験化合物の血漿タンパク質への近似インビトロ結合率を決定する。Dianormテフロン透析セル(ミクロ0.2)を使用する。各セルは、5kDaの分子量カットオフを有する超薄半透膜で分離された供与チャンバーと受容チャンバーから成る。各試験化合物用ストック溶液をDMSO中1mMで調製し、1.0μMの最終濃度に希釈する。それに続く透析溶液は、雄性及び雌性ドナーからプールしたヒト又はラット血漿(NaEDTAを有する)中で調製する。200μLの透析緩衝液の一定分量(100mMのリン酸カリウム、pH7.4)を緩衝液チャンバーに分注する。200μLの試験化合物透析溶液の一定分量を血漿チャンバーに分注する。回転下37℃で2時間インキュベーションを行なう。
透析時間の最後に、透析液を反応管に移す。緩衝液フラクション用の管は0.2mlのアセトニトリル/水(80/20)を含有する。25μLの血漿透析液の一定分量をディープウェルプレートに移し、25μlのアセトニトリル/水(80/20)、25μlの緩衝液、25μLのキャリブレーション溶液及び25μlの内部標準液と混合する。200μlのアセトニトリルを添加することによってタンパク質沈降反応を行なう。
50μlの緩衝透析液の一定分量をディープウェルプレートに移し、25μlのブランク血漿、25μlの内部標準液及び200μlのアセトニトリルと混合する。
サンプルをHPLC-MS/MSシステムで測定し、Analystソフトウェアで評価する。
結合パーセントを下記式で計算する。
%結合＝(血漿濃度−緩衝液濃度／血漿濃度)×100
【００７５】
溶解度の評価
緩衝液に溶解する量をアセトニトリル/水(1/1)溶液中の量と比較することによって、試験化合物の水溶解度を決定する。10mMのDMSOストック溶液から開始して、一定分量をそれぞれアセトニトリル/水(1/1)又は緩衝液で希釈する。24時間の振盪後、溶液を濾過し、LC-UVで分析する。緩衝液に溶解する量をアセトニトリル溶液中の量と比較する。
溶解度は、2.5%のDMSO濃度で通常0.001〜0.125mg/mlである。化合物の90%超が緩衝液に溶解する場合、値に「＞」の印を付ける。
【００７６】
げっ歯類における薬物動態特性の評価
試験化合物を給餌ラットに静脈内投与するか又は絶食ラットに経口投与する。試験化合物の適用後に血液サンプルを数時点で採取し、抗凝固剤処置して遠心分離機にかける。
分析物、すなわち投与化合物及び／又は代謝物の濃度を血漿サンプル中で定量する。
非コンパートメン法を用いてPKパラメーターを計算する。AUC及びCmaxは、1μmol/kgの用量に正規化する。
【００７７】
生物活性：
表XXのデータで本発明の化合物の阻害活性を実証する。上記KLKB1の阻害エンドポイントアッセイの助けを借りてIC50値を得た。
【００７８】
表XX：ヒト血漿カリクレイン(KLKB1)の阻害についてのIC50測定値
2018535963.tif 000026
【００７９】
2018535963.tif 000027
【００８０】
従って、本発明は、薬物としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおいて望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための、本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患及び状態は、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、臨床的に顕著な黄斑浮腫(CSME)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、白内障摘出術後のCME、寒冷療法により誘発されたCME、ぶどう膜炎により誘発されたCME、眼内炎、血管閉塞(例えば網膜中心静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、又は半側網膜静脈閉塞)後のCME、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術関連合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、ドライ型及びウェット型加齢黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、遺伝性血管性浮腫及び急性呼吸促迫症候群(ARDS)を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)及び遺伝性血管性浮腫を含めた眼疾患の治療に特に適している。
【００８１】
従って、別の態様によれば、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、加齢黄斑変性(AMD)及びポリープ状脈絡膜血管症(PCV)等の眼部適応症に使用するための本発明の一般式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
さらに本発明の化合物及び医薬組成物は、下記治療プロセスの1つ以上に使用するのに適している：浮腫、特に遺伝性血管性浮腫の治療。
特に、本発明の化合物及び組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、加齢黄斑変性(AMD)及びポリープ状脈絡膜血管症(PCV)の治療に適している。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療に最も特に適している。
【００８２】
1日に利用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は、通常は体重1kg当たり0.01〜10mgである。
実際の治療的に有効な量又は治療用量は、当然に、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の要因によって決まる。いずれの場合も化合物又は組成物は、患者特有の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる用量及び様式で投与される。
1種以上の追加治療薬とのいずれの組み合わせをも含め、本発明の化合物、組成物は、経口、硝子体内、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与してよい。可能な投与方法のうち、経口又は硝子体内投与が好ましい。硝子体内注射の場合、好ましい用量は目毎に5mgを超えるべきでない。
【００８３】
医薬組成物
場合により1種以上のさらなる治療薬と組み合わせた式Iの化合物の投与に適した製剤は、当業者には明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。経口製剤、特に例えば錠剤又はカプセル剤等の固形が好ましい。硝子体内注射のためには、液剤が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は、有利には全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲内である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。当業者は、自らの専門知識に基づいて、所望製剤に適した特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤に精通している。好ましいものは、望ましい特定の製剤及び投与方法に適したものである。本発明の製剤は、当業者が精通しているそれ自体既知の方法、例えば本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容される塩、並びに1種以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合するか又は組み合わせることによって調製可能である。
【００８４】
併用療法
本発明の化合物は、さらに1種以上の、好ましくは1種の追加治療薬と併用することができる。一実施形態によれば、追加治療薬は、特に例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する前述の疾患又は状態の治療に有用な治療薬、又は眼疾患の治療に有用な治療薬の群から選択される。該併用に適した追加治療薬には、特に例えば前述の適応症の1つに関して1種以上の活性物質の治療効果を増強し、及び／又は1種以上の活性物質の用量を減らすことができるものが含まれる。
従って、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬、高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬並びに眼疾患の治療薬から成る群より選択される。
抗糖尿病薬は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又は修飾薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、DPPIV阻害薬、SGLT2阻害薬、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体又はアミリン及びアミリン類似体、シクロセト、11β-HSD阻害薬である。他の適切な併用パートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬、肝臓内の調節解除されたグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害薬等、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害薬、α2拮抗薬、CCR-2拮抗薬又はグルコキナーゼ活性化薬である。1種以上の脂質低減剤、例えばHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬、フィブラート系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又は修飾薬、PPAR-δ作動薬、ACAT阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、例えば胆汁酸結合物質、例えば、回腸の胆汁酸輸送の阻害薬、MTP阻害薬、又はHDLを増やす化合物、例えばCETP阻害薬又はABC1調節薬等も併用パートナーとして適している。
【００８５】
過体重及び／又は肥満症の治療のための治療薬は、例えばカンナビノイド1受容体の拮抗薬、MCH-1受容体拮抗薬、MC4受容体作動薬、NPY5又はNPY2拮抗薬、β3-作動薬、レプチン又はレプチン模倣薬、5HT2c受容体の作動薬である。
高血圧症、慢性心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療のための治療薬は、例えばA-II拮抗薬又はACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、中枢作用降圧薬、α2-アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬その他又はその組み合わせが適している。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、高血圧症及び糖尿病合併症の治療又は予防のため、多くの場合ヒドロクロロチアジド等の利尿薬と組み合わせて好ましく用いられる。
眼疾患治療のための治療薬としては、例えば硝子体内投与されるコルチコステロイド、硝子体内投与される抗VEGF療法、抗Ang2阻害薬、二重抗VEGF／抗Ang2阻害薬、抗PDGF、二重抗VEGF／抗PDGF、VAP-1(AOC3)阻害薬、補体阻害薬(例えば補体因子3、5、B、及びD阻害薬)、ブラジキニン受容体1拮抗薬、CCR-2拮抗薬が挙げられる。
眼疾患用の追加治療としては、レーザー凝固療法が挙げられる。
上記併用パートナーの投薬量は、通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
【００８６】
好ましくは、本発明の化合物及び／又は場合により1種以上の追加治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動及び／又は食事制限と併せて投与される。
従って、別の態様では、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療のための、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者の望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療的に有効な量の1種以上の前述及び後述の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬は、両方とも1つの製剤、例えば錠剤若しくはカプセル剤に存在してよく、又は2つの同一若しくは異なる製剤に、例えばいわゆるキットの一部として別々に存在してもよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例として、本発明の原理を説明する以下のさらに詳述する実施例から明らかになる。
【実施例】
【００８７】
実施例／序文：
用語「周囲温度」及び「室温」は、互換的に用いられ、約20℃、例えば15〜25℃の温度を指定する。
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量分析スペクトルを得た。
特に指定のない限り、キラル中心を含有する化合物は、描写した立体化学を有する。立体化学の割当は、既知立体化学のキラル出発物質を利用するか又は既知立体化学の立体選択的合成によって行なった。
【００８８】
略語：
Ac  アセチル
ACN  アセトニトリル
APCI  大気圧化学イオン化
Boc  tert-ブチルオキシカルボニル
CDI  1,1’-カルボニルジイミダゾール
d  日
dba  ジベンジリデンアセトン
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME  1,2-ジメトキシエタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
dppf  1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI  エレクトロスプレーイオン化(MSにおいて)
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
Ex.  実施例
h  時間
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS  連結高速液体クロマトグラフィー・質量分析
LC  液体クロマトグラフィー
LC-MS  連結液体クロマトグラフィー・質量分析
M  モル濃度(mol/L)
MeOH  メタノール
min  分
MS  質量分析
NMP  1-メチル-2-ピロリジノン
PyBop  (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyBrop  ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
RP  逆相
rt  室温
tR  保持時間(HPLC／LCにおいて)
TBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
UPLC-MS  超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
【００８９】
分析方法
UPLC-MS及びHPLC-MS方法：
方法1
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQD シングル四重極
カラム：BEH C18 1.7μm  2.1×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋CH3CN 10%＋NH4COOH 5mM
B＝CH3CN 90%＋H2O 10% 
時間(分)      %A      %B      流速(mL/分)
0.00          100     0       0.70
1.20          0       100     0.70
1.45          0       100     0.70
1.55          100     0       0.70
1.75          100     0       0.70
検出：UV  254nm
検出：SQD、シングル四重極
イオン源：ES+/ ES -
走査範囲：90〜900amu
【００９０】
方法2
機器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、MSQ シングル四重極
カラム：Synergi Hydro RP100A、2,5μm、3×50mm
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋NH4COOH 10mM
B＝CH3CN 90%＋H2O 10%＋NH4COOH 10mM
時間(分)      %A      %B      流速(mL/分)
0.00          100     0       1.2
0.50          100     0       1.2
6.50          0       100     1.2
7.50          0       100     1.2
8.00          100     0       1.2 
9.00          100     0       1.2
検出：UV  254nm
検出：Finnigan MSQ、シングル四重極
イオン源：APCI+/APCI-
走査範囲：100〜900amu
【００９１】
方法3
機器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQFleet  イオントラップ
カラム：Xselect CSH、2.5μm、4,6×50mm
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋HCOOH 0.1%
B＝CH3CN 90%＋H2O 10%＋HCOOH 0.1%
時間(分)      %A      %B      流速(mL/分)
0.00          100     0       1.4
4.00          0       100     1.4
5.30          0       100     1.4
5.50          100     0       1.4
6.00          100     0       1.4 
検出：UV  254nm
検出：Finnigan Fleet、イオントラップ
イオン源：ES+
走査範囲：100〜900amu
【００９２】
方法4
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQD シングル四重極
カラム：BEH C18 1.7μm  2.1×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋CH3CN 10%＋CF3COOH 0.1%
B＝CH3CN 90%＋H2O 10% 
時間(分)      %A      %B      流速(mL/分)
0.00          100     0       0.70
0.70          0       100     0.70
2.30          0       100     0.70
2.40          100     0       0.70
2.60          100     0       0.70
検出：UV 254nm
検出：SQD、シングル四重極
イオン源：ES+/ ES -
走査範囲：90〜900amu
【００９３】
方法5
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQD シングル四重極
カラム：BEH C18 1.7□m  2.1×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋CH3CN 10%＋NH4HCO3 5mM
B＝CH3CN 90%＋H2O 10% 
時間(分)      %A      %B      流速(mL/分)
0.00          100     0       0.70
1.20          0       100     0.70
1.45          0       100     0.70
1.55          100     0       0.70
1.75          100     0       0.70
検出：UV 254nm
検出：SQD、シングル四重極
イオン源：ES+/ ES-
走査範囲：90〜900amu
【００９４】
方法6
機器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD、Quattro Micro トリプル四重極
カラム：Atlantis  dC18  5□m  4,6×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋CF3COOH 0,05%
B＝CH3CN 90%＋10% H2O 
時間(分)      %A      %      流速(ml/分)
0.00          100     0      1.3
0.70          100     0      1.3
4.5           0       100    1.3
5.80          0       100    1.3
6.00          100     0      1.3
検出：UV 254nm
検出：Quattro Micro、トリプル四重極
イオン源：ES+
走査範囲：90〜1000amu
【００９５】
方法7
機器：LC/MS Waters Alliance 2695  HPLC System DAD、Quattro Micro トリプル四重極
カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18  3.5□m  4,6×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋NH4COOH 5mM
B＝CH3CN 90%＋10% H2O 
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          100     0      1.3
4.50          0       100    1.3
5.80          0       100    1.3
6.00          100     0      1.3
検出：UV 254nm
検出：Quattro Micro、トリプル四重極
イオン源：ES+/-
走査範囲：90〜1000amu
【００９６】
方法8
機器：LC/MS Waters Alliance 2695  HPLC System DAD、Quattro Micro トリプル四重極
カラム：Xbridge Phenyl  3.5□m  3×30mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋NH4HCO3 5mM
B＝CH3CN 90%＋10% H2O 
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          100     0       1.3
4.50          0       100     1.3
5.80          0       100     1.3
6.00          100     0       1.3
検出：UV 254nm
検出：Quattro Micro、トリプル四重極
イオン源：ES+/-
走査範囲：90〜1000amu
【００９７】
GC-MS方法：
方法9
機器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA、DSQ II MS シングル四重極
カラム：Agilent DB-5MS、25m×0.25mm×0.25um
キャリアガス：ヘリウム、1mL/分の一定流
オーブンプログラム：50℃、10℃/分で100℃へ、20℃/分で200℃へ、30℃/分で320℃へ(10分保持)。
検出：DSQ II MS シングル四重極
イオン源：EI
走査範囲：50〜450amu
【００９８】
マイクロ波加熱：
Discover(登録商標)CEM機器、10及び35mLの容器を装備
NMR設備：
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III(500MHz)又はVarian 400(400MHz)機器で溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用いて、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)又は残留溶媒ピークと共に記録した。TMSに対するδ値(ppm)で化学シフトを報告する。
【００９９】
中間体の合成：
中間体1
3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-オン
【０１００】
【化２１】
2018535963.tif 000028
【０１０１】
工程1：ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オンオキシム。
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(FCHgroupから市販、FCH1584334、3g、31.2mmol)及びヒドロキシルアミン(1.91ml、50%水溶液、31.2mmol)をエタノール(30ml)に溶かす。溶液を50℃で5時間撹拌してから反応混合物を濃縮し、水(10ml)を加える。沈殿物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得る(収量3.2g)。
GC-MS (方法9): tR＝4.39分；質量スペクトル(ES+): m/z＝111 [M]+。
工程2：3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-オン。
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オンオキシム(3g、27.0mmol)をジエチルエーテル(30ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却し、塩化チオニル(6g、50.4mmol)を加え、混合物を20℃に温めて3時間撹拌する。混合物を濃縮し、水(30ml)を加え、溶液を30分間撹拌してからpHが8に達するまでNa2CO3を添加する。混合物をジクロロメタン(150ml)で抽出し、有機層を収集し、セライトのパッドを通して濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜50%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量1.1g)。
LC (方法3): tR＝0.50分；質量スペクトル(ES+): m/z＝112 [M+H]+。
【０１０２】
中間体2
3-(4-クロロメチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-オン
【０１０３】
【化２２】
2018535963.tif 000029
【０１０４】
3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-オン(中間体1、250mg、2.25mmol,)及び水素化ナトリウム(179mg、油分散系中60%、4.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶かし、混合物を室温で15分間撹拌してから1,4-ビス-クロロメチル-ベンゼン(984mg、5.62mmol)を加える。混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(80ml)及び水(80ml)を加え、相を分離し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量200mg)を得る。
LC (方法1): tR＝1.03分；質量スペクトル(ES+): m/z＝250 [M+H]+。
【０１０５】
中間体3
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１０６】
【化２３】
2018535963.tif 000030
【０１０７】
1,4-ビス-クロロメチル-ベンゼン(4.2g、24.0mmol)、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(2.5g、12.0mmol)及び炭酸セシウム(5.87g、18.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶かし、混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(100ml)及び水(100ml)を加え、相を分離し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。得られる残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中60〜100%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量1.3g)。
LC (方法3): tR＝1.32分；質量スペクトル(ES+): m/z＝347 [M+H]+。
【０１０８】
中間体4
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１０９】
【化２４】
2018535963.tif 000031
【０１１０】
表題化合物は、1,4-ビス-クロロメチル-ベンゼン(6.0g、34.27mmol)及びエチル-3-メチル-1-H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.5g、22.7mmol)から、中間体3の調製に用いた方法に類似して、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)による精製後に調製される。主成分として得られる生成物は位置異性体との混合物である(収量5.0g)。
LC (方法3): tR＝1.21分；質量スペクトル(ES+): m/z＝293 [M+H]+。
【０１１１】
中間体5
1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１１２】
【化２５】
2018535963.tif 000032
【０１１３】
工程1：tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル-シラン。
4-(クロロメチル)ベンジルアルコール(4.0g、25.5mmol)を無水ジクロロメタン(120ml)に溶かし、tert-ブチルジメチルクロロシラン(4.81g、31.9mmol)及びイミダゾール(2.6g、38.3mmol)を室温で加えて反応混合物を5時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得る(収量6.0g)。
GC-MS (方法9): tR＝9.88分；質量スペクトル(ES+): m/z＝213 [M-tBu]+。
工程2：(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン。
tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル-シラン(5g、18.5mmol)及びナトリウムアジド(4.8g、73.8mmol)を無水DMF(50ml)に溶かして反応混合物を25℃で24時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン(50ml)及び水(50ml)を加え、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(収量4.6g)。
GC-MS (方法9): tR＝10.36分；質量スペクトル(ES+): m/z＝220, [M-tBu]+。
工程3：1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4.6g、14.9mmol)及びプロピオル酸エチル(1.52ml,14.9mmol)をtert-ブタノール(20ml)と水(20ml)に溶かす。アスコルビン酸ナトリウム(2.95g、14.9mmol)及び硫酸第二銅五水和物(745mg、2.98mmol)を加えて反応混合物を室温で6時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水(80ml)を加えて反応混合物をジクロロメタン(80ml)で抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量1.98g)を得る。
LC (方法1): tR＝1.53分；質量スペクトル(ES+): m/z＝376 [M+H]+。
工程4：1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1.98g、5.16mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M溶液7.75mL,7.75mmol)を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、水を加えて反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜60%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量1.05g)を得る。
LC (方法1): tR＝0.74分；質量スペクトル(ES+): m/z＝262 [M+H]+。
【０１１４】
中間体6
1-(4-メタンスルホニルオキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１１５】
【化２６】
2018535963.tif 000033
【０１１６】
1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体5、550mg、2.06mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.898ml,5.15mmol)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶かす。反応混合物を0℃で撹拌してメタンスルホニルクロリド(0.239ml,3.1mmol)を加える。反応混合物を20℃に戻して1時間撹拌する。ジクロロメタン(30ml)を加え、有機溶液を水(50ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量410mg)を得る。
LC (方法2): tR＝3.37分；質量スペクトル(ES+): m/z＝340 [M+H]+。
【０１１７】
中間体7
1-[4-((1R,6R)-4-オキソ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１１８】
【化２７】
2018535963.tif 000034
【０１１９】
3-(4-クロロメチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-オン(中間体2、200mg、0.72mmol)、1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(141mg、1.00mmol)及び炭酸セシウム(470mg、1.44mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かし、反応混合物を90℃で2時間撹拌してからジクロロメタン(25ml)を加える。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮し、得られる粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量250mg)。
LC (方法3): tR＝0.98分；質量スペクトル(ES+): m/z＝354 [M+H]+
【０１２０】
中間体8
3-(5-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【０１２１】
【化２８】
2018535963.tif 000035
【０１２２】
工程1：6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ニコチン酸エチルエステル。
6-クロロ-2-トリフルオロメチル-ニコチン酸エチルエステル(特許出願WO2004/29026A1に記載の合成、2.8g、11.0mmol)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(3.96g、33.1mmol)及び炭酸カリウム(5.34g、38.6mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(5ml)に溶かす。反応混合物を95℃に温めて30分間撹拌する。水(30ml)及び酢酸エチル(50ml)を加え、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜90%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量3.0g)を得る。
LC (方法2): tR＝5.82分；質量スペクトル(ES+): m/z＝301 [M+H ]+
工程2：[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-メタノール。
6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ニコチン酸エチルエステル(3.0g、9.99mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶かす。水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液5.49mL,10.99mmol)を加え、反応混合物を2時間25℃で撹拌してからメタノール(2ml)を加える。反応混合物を65℃に温めて5時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量2.6g)を得る。
LC (方法2): tR＝4.65分；質量スペクトル(ES+): m/z＝259 [M+H]+。
工程3：3-(5-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン。
[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル]-メタノール(2.6g、10.1mmol)を無水ジクロロメタン(80ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却し、三臭化リン(ジクロロメタン中1M溶液15.1mL,15.1mmol)を加える。反応混合物を室温に温めて30分間撹拌し；ジイソプロピルエチルアミン(5ml)を加えてから反応混合物を真空下で濃縮する。得られる粗製物を精製せずに次工程に用いる(8.7g)。
LC (方法1): tR＝1.39分；
質量スペクトル(ES+): m/z＝273 [M+H]+ (メタノールでクエンチした粗製物からのサンプル)。
【０１２３】
中間体9
3-(5-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【０１２４】
【化２９】
2018535963.tif 000036
【０１２５】
表題化合物は、6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ニコチン酸エチルエステル(ACC CNから市販、DSH047816、1.6g、6.3mmol)から出発して中間体8に類似して調製される(収量3g)。
LC (方法1): tR＝1.26分；
質量スペクトル(ES+): m/z＝273 [M+H]+ (メタノールでクエンチした粗製物からのサンプル)。
【０１２６】
中間体10
[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノール
【０１２７】
【化３０】
2018535963.tif 000037
【０１２８】
(6-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノール(AOB CHEMから市販、24860、1g、7.08mmol)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(2.11g、17.7mmol)及び炭酸カリウム(1.95g、14.2mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(1ml)に溶かす。反応混合物を95℃に温めて60分間撹拌する。水(30ml)及び酢酸エチル(50ml)を加え、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜90%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量1.3g)を得る。
LC (方法2): tR＝2.92分；質量スペクトル(ES+): m/z＝205 [M+H ]+
【０１２９】
中間体11
3-(5-ブロモメチル-4-メチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【０１３０】
【化３１】
2018535963.tif 000038
【０１３１】
[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノール(中間体10、1.3g、6.3mmol)を無水ジクロロメタン(80ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却し、三臭化リン(ジクロロメタン中1M溶液9.54mL,9.54mmol)を加える。反応混合物を室温に温めて30分間撹拌し；ジイソプロピルエチルアミン(2ml)を加えてから反応混合物を真空下で濃縮する。得られる粗製物を精製せずに次工程に用いる(収量2.8g)。
LC (方法1): tR＝1.00分；質量スペクトル(ES+): m/z＝219 [M+H]+ (メタノールでクエンチした粗製物からのサンプル)。
【０１３２】
中間体12
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１３３】
【化３２】
2018535963.tif 000039
【０１３４】
粗製3-(5-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体8、4.0g,)及び1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.873g、6.23mmol)を無水DMF(5ml)に溶かす。反応混合物を70℃で加熱し、12時間撹拌する。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜90%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量1.1g)を得る。
LC (方法2): tR＝5.73分；質量スペクトル(ES+): m/z＝381 [M+H]+
【０１３５】
中間体13
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１３６】
【化３３】
2018535963.tif 000040
【０１３７】
表題化合物は、粗製3-(5-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体9、2.0g,)から、中間体12の調製に用いた方法に類似して調製される(収量2.0g)。
LC (方法2): tR＝5.12分；質量スペクトル(ES+): m/z＝381 [M+H]+。
【０１３８】
中間体14
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１３９】
【化３４】
2018535963.tif 000041
【０１４０】
表題化合物は、粗製3-(5-ブロモメチル-4-メチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体11、2.0g,)から、中間体12の調製に用いた方法に類似して調製される(収量400mg)。
LC (方法1): tR＝1.32分；質量スペクトル(ES+): m/z＝327 [M+H]+。
【０１４１】
中間体15
1-[4-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[4,3-c]ピラゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１４２】
【化３５】
2018535963.tif 000042
【０１４３】
1-(4-メタンスルホニルオキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体6、200mg、0.59mmol)、2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラノ[4,3-c]ピラゾール(Anichemから市販、K10970、73mg、0.59mmol)及び炭酸セシウム(192mg、0.59mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶かして反応混合物を85℃で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮してからジクロロメタン(15ml)及び水(15ml)を加え、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量130mg)。
LC (方法1): tR＝0.85分；質量スペクトル(ES+): m/z＝368 [M+H ]+
下記中間体は、対応する出発中間体から、中間体15に類似して調製される。
【０１４４】
【化３６】
2018535963.tif 000043
【０１４５】
中間体17
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０１４６】
【化３７】
2018535963.tif 000044
【０１４７】
工程1：5-アジドメチル-2-フルオロ-ピリジン。
5-ブロモメチル-2-フルオロ-ピリジン(Apollo Scientificから市販、PC5845；7.0g、22.1mmol)及びナトリウムアジド(4.31g、66.3mmol)を無水DMF(5ml)に溶かして反応混合物を20℃で24時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量2.5g)
LC (方法1): tR＝0.85分；質量スペクトル(ES+): m/z＝154 [M+H] +。
工程2：1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸。
5-アジドメチル-2-フルオロ-ピリジン(2.5g、13.9mmol)及びプロピオル酸(0.99g、13.9mmol)をtert-ブタノール(25ml)と水(25ml)に溶かしてからアスコルビン酸ナトリウム(2.76g、13.9mmol)及び硫酸第二銅五水和物(698mg、2.79mmol)を加えて反応混合物を室温で6時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、Na2CO3の5%水溶液を加えて反応混合物をジクロロメタン(100ml)で洗浄する。水相を収集し、pHが2に達するまで濃HCl水溶液を添加する。生成沈殿物を分離し、水相溶液をジクロロメタンで抽出する。沈殿物及び有機相を一緒に収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(収量1.5g)。
LC (方法1): tR＝0.27分；質量スペクトル(ES+): m/z＝223 [M+H]+。
【０１４８】
中間体18
1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１４９】
【化３８】
2018535963.tif 000045
【０１５０】
工程1：1-アジドメチル-4-ヨード-ベンゼン。
1-ブロモメチル-4-ヨード-ベンゼン(35g、117.8mmol)及びナトリウムアジド(30.6g、471.5mmol)を無水DMF(150ml)に溶かして反応混合物を20℃で24時間撹拌する。反応混合物を濃縮してからジクロロメタン(130ml)と水(40ml)を加える。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(収量24.0g)。
GC-MS (方法9): tR＝8.61分；質量スペクトル(ES+): m/z＝259 [M] +。
工程2：1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
1-アジドメチル-4-ヨード-ベンゼン(3.20g、10.5mmol)及びプロピオル酸エチル(1.13g、11.5mmol)をtert-ブタノール(8ml)と水(8ml)に溶かしてからアスコルビン酸ナトリウム(2.08g、10.5mmol)及び硫酸第二銅五水和物(524mg、2.10mmol)を加えて反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮してから水を加えて反応混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量2g)を得る。
LC (方法2): tR＝4.37分；質量スペクトル(ES+): m/z＝358 [M+H]+。
下記中間体は、対応する出発物質から、中間体18に類似して2工程で調製される。
【０１５１】
【化３９】
2018535963.tif 000046
【０１５２】
中間体20
1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１５３】
【化４０】
2018535963.tif 000047
【０１５４】
工程1：tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル-シラン。
300mLの乾燥DCMに溶解した4-(クロロメチル)ベンジルアルコール(25g、160mmol)の撹拌溶液にtert-ブチルジメチルクロロシラン(26.5g、176mmol)とイミダゾール(14.1g、68.1mmol)を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌する。水を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物(収量42.5g)を得る。
GC (方法9): tR＝9.96分；質量スペクトル(EI+): m/z＝270 [M]+
工程2：(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン。
tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル-シラン(42.5g)及びナトリウムアジド(14.5g、223mmol)を150mLの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶かして反応混合物を室温で24時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水とDCMに分配し；有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物(収量41.4g)を得る。
GC (方法9): tR＝10.36分；質量スペクトル(EI+): m/z＝220 [M-tBu]+
工程3：1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
50mLのtert-ブタノールと50mlの水の混合物に溶解した(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル(dimethy)-シラン(6.0g、20.6mmol)とプロピオル酸tert-ブチル(3.10ml、22.6mmol)の撹拌溶液に硫酸第二銅五水和物(1.03g、4.11mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(4.07g、20.6mmol)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とDCMに分配する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量8.3g)。
LC (方法4): tR＝0.73分；質量スペクトル(ES+): m/z＝404 [M+H]+。
工程4：1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.95g)を50mLの乾燥THFに溶かし、溶液を氷/水浴で冷却する。15分の撹拌後、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中1M,15ml,15mmol)を加えて反応混合物を室温で3時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とジエチルエーテル／シクロヘキサンの9:1混合物に分配する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(3.8g)。
LC (方法1): tR＝0.89分；質量スペクトル(ES+): m/z＝290 [M+H]+。
【０１５５】
工程5：1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
50mLのDCMに溶解した1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.6g)の撹拌溶液に四臭化炭素(3.5g、10.5mmol)を加える。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(2.8g、10.5mmol)を滴加して反応混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜30%のEtOAc)で精製して表題化合物(収量3.2g)を得る。
LC (方法1): tR＝1.21分；質量スペクトル(ES+): m/z＝352-354 [M+H]+。
【０１５６】
中間体21
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
【０１５７】
【化４１】
2018535963.tif 000048
【０１５８】
1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体20、350mg、0.99mmol)、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(119mg、0.99mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(510μL、2.98mmol)を3mLの乾燥DMFに溶かし、反応混合物を3時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をDCMと水に分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量343mg)。
LC (方法1): tR＝0.96分；質量スペクトル(ES+): m/z＝355 [M+H]+。
【０１５９】
中間体22
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０１６０】
【化４２】
2018535963.tif 000049
【０１６１】
10mLのDCMに溶解した1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体21、343mg、0.87mmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(670μL,8.7mmol)を加えて反応混合物を2時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、HCl(2Nのジエチルエーテル溶液、2.2ml,4.4mmol)を加えて混合物を1時間撹拌する。沈殿物を濾過して表題化合物を粗塩酸塩として得る(収量321mg)。
LC (方法1): tR＝0.30分；質量スペクトル(ES+): m/z＝299 [M+H]+。
【０１６２】
中間体23
ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-オン
【０１６３】
【化４３】
2018535963.tif 000050
【０１６４】
Boc-アミノメチルピロリジン(270mg、1.35mmol)をマイクロ波バイアルに充填し、マイクロ波反応器内で200℃にて1時間加熱する。DCMを加え、有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量148mg)。
LC (方法1): tR＝0.48分；質量スペクトル(ES+): m/z＝127 [M+H]+。
【０１６５】
中間体24
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
【０１６６】
【化４４】
2018535963.tif 000051
【０１６７】
窒素雰囲気下で5mLの乾燥DMFに溶解したヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-オン(中間体23、107.4mg、0.85mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(60%の油懸濁液、37.5mg、0.94mmol)を滴加し、反応混合物を20分間撹拌する。1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体20、300mg、0.85mmol)を加えて反応混合物をさらに3時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とDCMに分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をジエチルエーテルに懸濁させ、研和し、濾過して粗製表題化合物を得る(収量287mg)。
LC (方法1): tR＝1.01分；質量スペクトル(ES+): m/z＝398 [M+H]+。
【０１６８】
中間体25
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸。
【０１６９】
【化４５】
2018535963.tif 000052
【０１７０】
表題化合物は、1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体24、226mg、0.51mmol)から、中間体22について述べたのと類似のやり方で調製される(収量170mg)。
LC (方法1): tR＝0.56分；質量スペクトル(ES+): m/z＝342 [M+H]+。
【０１７１】
中間体26
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
【０１７２】
【化４６】
2018535963.tif 000053
【０１７３】
表題化合物は、1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体20、350mg、0.99mmol)及び3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(diverchim DIV02536、96mg、0,99mmol)から、中間体24について述べたのと類似のやり方で調製される(収量180mg)。
LC (方法1): tR＝0.96分；質量スペクトル(ES+): m/z＝369 [M+H]+。
【０１７４】
中間体27
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸。
【０１７５】
【化４７】
2018535963.tif 000054
【０１７６】
表題化合物は、1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体26、180mg、0.49mmol)から、中間体22について述べたのと類似のやり方で調製される(収量150mg)。
LC (方法1): tR＝0.58分；質量スペクトル(ES+): m/z＝313 [M+H]+。
【０１７７】
中間体28
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０１７８】
【化４８】
2018535963.tif 000055
【０１７９】
窒素雰囲気下で5mLの乾燥DMSO中の1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体18、400mg、1.06mmol)、ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-オン(中間体23、148mg、1.17mmol)、ヨウ化銅(I)(202mg、1.06mmol)及び炭酸カリウム(294mg、2.13mmol)の撹拌溶液にトランスN,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(50.3μL、0.32mmol)を加えて反応混合物を110℃で3時間撹拌する。水を加えて反応混合物をDCMで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中で研和し、濾過して粗製表題化合物を得る(収量328mg)。
LC (方法1): tR＝0.93分；質量スペクトル(ES+): m/z＝356 [M+H]+。
【０１８０】
中間体29
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０１８１】
【化４９】
2018535963.tif 000056
【０１８２】
9mLの水と1mLのTHFに溶解した1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体28、127mg、0.34mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(142mg、3.40mmol)を加えて反応混合物を2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に懸濁させ、1M HCl溶液の添加により水層を酸性にしてpH=3にする。EtOAcを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量61mg)。
LC (方法1): tR＝0.59分；質量スペクトル(ES+): m/z＝328 [M+H]+。
【０１８３】
中間体30
1-[4-(4-オキソ-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
【０１８４】
【化５０】
2018535963.tif 000057
【０１８５】
表題化合物は、1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体20、400mg、1.08mmol)及び5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン(Zerenex ZXH004127HCl、120mg、1.08mmol)から、中間体24について述べたのと類似のやり方で調製される(収量226mg)。
LC (方法1): tR＝1.05分；質量スペクトル(ES+): m/z＝383 [M+H]+。
【０１８６】
中間体31
1-[4-(4-オキソ-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸。
【０１８７】
【化５１】
2018535963.tif 000058
【０１８８】
表題化合物は、1-[4-(4-オキソ-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体30、226mg、0.53mmol)から、中間体22について述べたのと類似のやり方で調製される(収量174mg)。
LC (方法1): tR＝0.60分；質量スペクトル(ES+): m/z＝327 [M+H]+。
【０１８９】
中間体32
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
【０１９０】
【化５２】
2018535963.tif 000059
【０１９１】
窒素雰囲気下で5mLの乾燥DMSO中の1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体18、300mg、0.80mmol)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(diverchim DIV02536、78mg、0,80mmol)、ヨウ化銅(I)(152mg、0.80mmol)及び炭酸カリウム(220mg、1.60mmol)の撹拌溶液にトランスN,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(38μL、0.30mmol)を加えて反応混合物を110℃で3時間撹拌する。水を加えて反応混合物をDCMで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜80%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量153mg)。
LC (方法2): tR＝3.32分；質量スペクトル(ES+): m/z＝327 [M+H]+。
【０１９２】
中間体33
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸。
【０１９３】
【化５３】
2018535963.tif 000060
【０１９４】
表題化合物は、1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体32、170mg、0.49mmol)から、15mLのTHFと5mLの水の混合物中で、中間体29について述べたのと類似のやり方で調製される(収量97mg)。
LC (方法6): tR＝2.97分；質量スペクトル(ES+): m/z＝299 [M+H]+。
【０１９５】
中間体34
4-tert-ブトキシメチル-3-メチル-安息香酸メチルエステル。
【０１９６】
【化５４】
2018535963.tif 000061
【０１９７】
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(3.0g、13.1mmol)、カリウムtert-ブトキシメチルトリフルオロボラート(5.1g、26.2mmol)、炭酸セシウム(6.4g、19.6mmol)、2’-シクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジメトキシ-3-スルホナト-1,1’-ビフェニル水和物ナトリウム塩(347mg、0.65mmol)、アリルパラジウムクロリドダイマー(480mg、1.3mmol)をアルゴン雰囲気下で、予めアルゴンで脱気した5mLの水と50mLのシクロペンチルメチルエーテルの混合物に懸濁させ、密封フラスコ内で120℃にて4時間加熱する。水を加え、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中25〜75%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量1.43g)。
LC (方法1): tR＝1.43分；質量スペクトル(ES+): m/z＝237 [M+H]+。
【０１９８】
中間体35
4-ヒドロキシメチル-3-メチル-安息香酸メチルエステル。
【０１９９】
【化５５】
2018535963.tif 000062
【０２００】
4-tert-ブトキシメチル-3-メチル-安息香酸メチルエステル(中間体34、1.8g、7.6mmol)を4MジオキサンHCl溶液(30ml、120mmol)に溶かし、反応混合物を一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去して粗製表題化合物を得る(収量1.2g)。
LC (方法5): tR＝0.85分；質量スペクトル(ES+): m/z＝181 [M+H]+。
【０２０１】
中間体36
4-ブロモメチル-3-メチル-安息香酸メチルエステル。
【０２０２】
【化５６】
2018535963.tif 000063
【０２０３】
50mLのDCMに溶解した4-ヒドロキシメチル-3-メチル-安息香酸メチルエステル(中間体35、1.1g、 6.1mmol)の撹拌溶液に四臭化炭素(2.3g、7.0mmol)を加え、溶液を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(1.8g、7.0mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下で溶媒を除去する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜40%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量1.0g)。
LC (方法1): tR＝1.25分。
【０２０４】
中間体37
3-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル。
【０２０５】
【化５７】
2018535963.tif 000064
【０２０６】
窒素雰囲気下で5mLの無水DMF中の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(diverchim DIV02536、300mg、3.1mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(60%の油懸濁液、136mg、3.4mmol)を加える。20分間の撹拌後、4-ブロモメチル-3-メチル-安息香酸メチルエステル(中間体36、1.0g、3.3mmol)を加えて反応混合物を3時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とDCMに分配する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50〜80%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量707mg)。
LC (方法1): tR＝0.87分；質量スペクトル(ES+): m/z＝260 [M+H]+。
【０２０７】
中間体38
3-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン。
【０２０８】
【化５８】
2018535963.tif 000065
【０２０９】
窒素雰囲気下で10mLの乾燥THF中の3-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(中間体37、1.1g、3.7mmol)の撹拌溶液に脱水塩化カルシウム(2.1g、18.8mmol)に次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、37.6mmol)を加える。10mLの乾燥メタノールを加えて反応混合物を室温で一晩撹拌してから50℃で3時間撹拌する。混合物を室温にて水で希釈し、3時間撹拌する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量490mg)。
LC (方法1): tR＝0.64分；質量スペクトル(ES+): m/z＝232 [M+H]+。
【０２１０】
中間体39
3-(4-ブロモメチル-2-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン。
【０２１１】
【化５９】
2018535963.tif 000066
【０２１２】
表題の不純化合物は、3-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(中間体38、300mg、1.2mmol)から、中間体36について述べたのと類似のやり方で調製される(収量477mg)。
LC (方法1): tR＝1.01分；質量スペクトル(ES+): m/z＝294-296 [M+H]+。
【０２１３】
中間体40
1-[3-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
【０２１４】
【化６０】
2018535963.tif 000067
【０２１５】
1mLのDMFに溶解した3-(4-ブロモメチル-2-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(中間体39、477mg)を3mLのDMF中のエチル-4-ピラゾールカルボキシラート(200mg、1.4mmol)と炭酸カリウム(781mg、5.6mmol)の撹拌溶液に加えて反応混合物を一晩撹拌する。水及びEtOAcを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜90%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量170mg)。
LC (方法1): tR＝0.92分；質量スペクトル(ES+): m/z＝354 [M+H]+。
【０２１６】
中間体41
1-[3-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸。
【０２１７】
【化６１】
2018535963.tif 000068
【０２１８】
2mLの水と20mLのTHFに溶解した1-[3-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体40, 170mg、0.5mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(96mg、2.3mmol)を加えて反応混合物を一晩撹拌する。水を加え、1M HCl溶液の添加によってpHを5に調整する。EtOAcを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量143mg)。
LC (方法1): tR＝0.60分；質量スペクトル(ES+): m/z＝326 [M+H]+。
【０２１９】
中間体42
2-ブロモ-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル
【０２２０】
【化６２】
2018535963.tif 000069
【０２２１】
表題化合物は、メチル-2-ブロモ-4-ブロモメチルベンゾアート(2.62g、8.5mmol)から、中間体37について述べたのと類似のやり方で粗製物として調製される(収量2.4g)。
LC (方法1): tR＝0.95分；質量スペクトル(ES+): m/z＝324-326 [M+H]+。
【０２２２】
中間体43
2-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル
【０２２３】
【化６３】
2018535963.tif 000070
【０２２４】
15mLの無水DMF中の2-ブロモ-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(中間体42、2.4g)、トリメチルボロキシン(965μL、6.9mmol)、炭酸カリウム(1.9g、13.8mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパルジウム(II)ジクロリド、DCM(1.1g、1.4mmol)の混合物を密封フラスコ内で、窒素雰囲気下にて、100℃で4時間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、生成物を水とDCMに分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製(シクロヘキサン中50〜75%のEtOAc)して表題化合物を得る(収量935mg)。
LC (方法1): tR＝0.94分；質量スペクトル(ES+): m/z＝260 [M+H]+。
【０２２５】
中間体44
3-(4-ヒドロキシメチル-3-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン。
【０２２６】
【化６４】
2018535963.tif 000071
【０２２７】
表題化合物は、2-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(中間体43、935mg、3.3mmol)から、中間体38について述べたのと類似のやり方で粗製物として調製される(収量167mg)。
LC (方法1): tR＝0.71分；質量スペクトル(ES+): m/z＝232 [M+H]+。
【０２２８】
中間体45
3-(4-ブロモメチル-3-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン
【０２２９】
【化６５】
2018535963.tif 000072
【０２３０】
表題の不純化合物は、3-(4-ヒドロキシメチル-3-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(中間体44、396mg、1.6mmol)から、中間体36について述べたのと類似のやり方で調製される(収量772mg)。
LC (方法1): tR＝1.01分；質量スペクトル(ES+): m/z＝294-296 [M+H]+。
【０２３１】
中間体46
1-[2-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２３２】
【化６６】
2018535963.tif 000073
【０２３３】
表題の不純化合物は、3-(4-ブロモメチル-3-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(中間体45、770mg)及びエチル-4-ピラゾールカルボキシラート(200mg、1.4mmol)から、中間体40について述べたのと類似のやり方で調製される(収量325mg)。
LC (方法1): tR＝0.93分；質量スペクトル(ES+): m/z＝354 [M+H]+。
【０２３４】
中間体47
1-[2-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸。
【０２３５】
【化６７】
2018535963.tif 000074
【０２３６】
表題化合物は、1-[2-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体46、325mg)から、中間体41について述べたのと類似のやり方で調製される(収量80mg)。
LC (方法1): tR＝0.53分；質量スペクトル(ES+): m/z＝326 [M+H]+。
【０２３７】
中間体48
1-(3-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
【０２３８】
【化６８】
2018535963.tif 000075
【０２３９】
工程1：1-クロロメチル-3-ヨード-ベンゼン。
乾燥DCMに溶解した3-ヨード-ベンジルアルコール(2.5g、11.2mmol)とトリエチルアミン(3.7ml、26.7mmol)の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(868μL、10.7mmol)を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌する。水を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量2.5g)。
GC (方法9): tR＝7.91分；質量スペクトル(EI+): m/z＝252 [M]+
工程2：1-アジドメチル-3-ヨード-ベンゼン。
1-クロロメチル-3-ヨード-ベンゼン(2.5g)及びナトリウムアジド(3.2g、49.5mmol)を5mLの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶かして反応混合物を室温で2時間撹拌する。水及びDCMを加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物(収量1.64g)を得る。
GC (方法9): tR＝8.53分；質量スペクトル(EI+): m/z＝259 [M]+ 
工程3：1-(3-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
5mLのtert-ブタノールと5mLの水の混合物に溶解した1-アジドメチル-3-ヨード-ベンゼン(1.6g、5.70mmol)とプロピオル酸エチル(271μL、2.65mmol)の撹拌溶液に硫酸第二銅五水和物(132mg、0.53mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(525mg、2.65mmol)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とDCMに分配する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜20%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量868mg)。
LC (方法1): tR＝1.11分；質量スペクトル(ES+): m/z＝358 [M+H]+。
【０２４０】
中間体49
1-[3-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
【０２４１】
【化６９】
2018535963.tif 000076
【０２４２】
窒素雰囲気下で5mLの乾燥DMSOに溶解した1-(3-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体48、400mg、1.06mmol)、ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-A]ピラジン-1-オン(フルオロケム(fluorochem)026340、197mg、1.28mmol)、ヨウ化銅(I)(61mg、0.32mmol)及び炭酸カリウム(294mg、2.13mmol)の撹拌溶液にトランスN,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(50μL、0.32mmol)を加えて反応混合物を110℃で3時間撹拌する。さらにヘキサヒドロ-ピリド[1,2-A]ピラジン-1-オン(フルオロケム026340、197mg、1.28mmol)及びヨウ化銅(I)(61mg、0.32mmol)を加えて反応混合物を110℃でさらに16時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とDCMに分配し；有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜20%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量94mg)。
LC (方法1): tR＝0.84分；質量スペクトル(ES+): m/z＝384 [M+H]+.。
【０２４３】
中間体50
1-[3-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸ナトリウム塩。
【０２４４】
【化７０】
2018535963.tif 000077
【０２４５】
1-[3-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体49、94mg、0.23mmol)及びNaOH(32%水溶液、224ul、2.33mmol)を5mLのTHFに溶かして反応混合物を2時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過して粗製表題化合物を得る(収量87mg)。
LC (方法1): tR＝0.56分；質量スペクトル(ES+): m/z＝356 [M+H]+。
【０２４６】
中間体51
1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール。
【０２４７】
【化７１】
2018535963.tif 000078
【０２４８】
窒素雰囲気下、氷／水浴で冷却した20mLの無水THFに溶解した6-クロロピリジン-3-カルボキサルデヒド(250mg、1.77mmol)の撹拌溶液にメチルマグネシウムクロリド(THF中3M溶液、647μL、1.94mmol)を滴加して反応混合物を30分間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液を加えて氷浴を除去する。反応混合物にEtOAcを添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量271mg)。
LC (方法1): tR＝0.65分；質量スペクトル(ES+): m/z＝158 [M+H]+。
【０２４９】
中間体52
2-クロロ-5-(1-クロロ-エチル)-ピリジン。
【０２５０】
【化７２】
2018535963.tif 000079
【０２５１】
18mLのDCMに溶解した1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール(中間体51、271mg)の撹拌溶液にチオニルクロリド(250ul、3.44mmol)を滴加して反応混合物を1時間撹拌する。NaHCO3飽和水溶液をゆっくり加えて混合物を30分間撹拌する。有機層を分離し、濃縮して粗製表題化合物を得る(収量280mg)。
LC (方法1): tR＝1.04分。
【０２５２】
中間体53
1-[1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
【０２５３】
【化７３】
2018535963.tif 000080
【０２５４】
5mLのDMFに溶解した2-クロロ-5-(1-クロロ-エチル)-ピリジン(中間体52、280mg)とエチル-4-ピラゾールカルボキシラート(216mg、1.54mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(1.4g、4.30mmol)を加えて反応混合物を密封バイアル内で50℃にて2.5時間加熱する。水及びEtOAcを加えて相を分離する。有機層を希HCl溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量342mg)。
LC (方法1): tR＝1.01分；質量スペクトル(ES+): m/z＝280 [M+H]+。
【０２５５】
中間体54
1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
【０２５６】
【化７４】
2018535963.tif 000081
【０２５７】
1-[1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体53、342mg、1.22mmol)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(175mg、1.47mmol)及び炭酸セシウム(597mg、1.83mmol)を5mLの乾燥NMP中で混合して反応混合物をマイクロ波反応器内で110℃にて3時間加熱する。さらに3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(85mg、0.71mmol)を加えて反応混合物をマイクロ波反応器内で120℃にてさらに3時間加熱する。水及びEtOAcを添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シクロヘキサン中20〜40%のEtOAc)表題化合物を得る(収量170mg)。
LC (方法1): tR＝1.13分；質量スペクトル(ES+): m/z＝327 [M+H]+。
【０２５８】
中間体55
1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩。
【０２５９】
【化７５】
2018535963.tif 000082
【０２６０】
4mLのTHFと0.4mLの水中の1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体54、170mg、0.52mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(24mg、0.57mmol)を加えて反応混合物を50℃で16時間撹拌する。溶媒を除去して粗製表題化合物を得る(収量165mg)。
LC (方法1): tR＝0.62分；質量スペクトル(ES+): m/z＝299 [M+H]+。
【０２６１】
中間体56
{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-ヒドラジン塩酸塩。
【０２６２】
【化７６】
2018535963.tif 000083
【０２６３】
窒素雰囲気下で10mLの無水DMFに溶解した1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン(250mg、1.48mmol)の撹拌溶液にN-Boc-3-(4-シアノフェニル)オキサジリジン(365mg、1.48mmol)を加えて反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。氷／水浴による冷却後、水を加えて混合物をEt2Oで抽出する。有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残渣を15mLのジオキサンに溶かし、HCl(4Mジオキサン溶液、5ml、20mmol)を加えて反応混合物を一晩撹拌する。粗固体生成物(収量200mg)を濾過し、さらに精製せずに次工程に使用する。
LC (方法1): tR＝0.58分；質量スペクトル(ES+): m/z＝184 [M+H]+。
【０２６４】
中間体57
1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２６５】
【化７７】
2018535963.tif 000084
【０２６６】
15mLのエタノール中の粗製{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-ヒドラジン塩酸塩(中間体56、200mg)の撹拌溶液にエチル-2-ホルミル-3-オキソプロピオナート(131mg、0.91mmol)を加えて反応混合物を室温で7日撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAcと1N HCl水溶液に分配する。有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%のEtOAc)で精製して不純な表題化合物(収量60mg)を得、さらに精製せずに次工程に使用する。
LC (方法1): tR＝1.03分；質量スペクトル(ES+): m/z＝292 [M+H]+。
【０２６７】
中間体58
1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２６８】
【化７８】
2018535963.tif 000085
【０２６９】
粗製1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体57、60mg)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(37mg、0.31mmol)及び炭酸セシウム(100mg、0.31mmol)を2mLの無水NMPに溶かして反応混合物をマイクロ波反応器内で120℃にて2時間加熱してから140℃でさらに2時間加熱する。さらに3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(98mg、0.82mmol)及び炭酸セシウム(100mg、0.31mmol)を加えて反応混合物をマイクロ波反応器内で140℃にて3時間加熱する。水及びEtOAcを添加し、有機層を分離し、水層をさらにEtOAcで抽出する。収集有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜40%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量25mg)。
LC (方法1): tR＝1.15分；質量スペクトル(ES+): m/z＝339 [M+H]+。
【０２７０】
中間体59
1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩
【０２７１】
【化７９】
2018535963.tif 000086
【０２７２】
1mLのTHFに溶解した1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体58、25mg、0.07mmol)の撹拌溶液に、0.2mLの水に溶解した水酸化リチウム一水和物(3.5mg、0.08mmol)の溶液を加える。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、0.5mLのジオキサンを加えて反応混合物を50℃でさらに一晩撹拌する。溶媒を除去して粗製表題化合物(収量26mg)を得、さらに精製せずに次工程に使用する。
LC (方法1): tR＝0.64分；質量スペクトル(ES+): m/z acid＝311 [M+H]+。
【０２７３】
中間体60
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２７４】
【化８０】
2018535963.tif 000087
【０２７５】
表題化合物は、粗製3-(5-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体8、4g,)から、中間体18の調製に用いた方法に類似して調製される(収量1.2g)。
LC (方法2): tR＝5.32分；質量スペクトル(ES+): m/z＝382 [M+H]+。
【０２７６】
中間体61
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２７７】
【化８１】
2018535963.tif 000088
【０２７８】
表題化合物は、粗製3-(5-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体9、2g,)から、中間体18の調製に用いた方法に類似して調製される(収量0.80g)。
LC (方法2): tR＝4.67分；質量スペクトル(ES+): m/z＝382 [M+H]+。
【０２７９】
中間体62
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２８０】
【化８２】
2018535963.tif 000089
【０２８１】
表題化合物は、3-(5-ブロモメチル-4-メチル-ピリジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体11、800mg,)から、中間体18の調製に用いた方法に類似して調製される(収量0.50g)。
LC (方法2): tR＝4.08分；質量スペクトル(ES+): m/z＝328 [M+H]+。
【０２８２】
中間体63
1-[4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２８３】
【化８３】
2018535963.tif 000090
【０２８４】
工程1：4-(6-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-安息香酸エチルエステル。
4-フルオロ-安息香酸エチルエステル(2g、11.9mmol)、ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-オン塩酸塩(JW-Pharmlabから入手可能、65-0381S、600mg、3.40mmol)及び炭酸カリウム(1.17g、8.49mmol)を無水DMSO(5ml)に溶かす。反応混合物を140℃で3日間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン(40ml)で希釈し、濾過し、真空下で濃縮する。得られる残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜90%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量600mg)。
LC (方法1): tR＝0.93分；質量スペクトル(ES+): m/z＝289 [M+H]+。
工程2：[4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-フェニル]-メタノール。
4-(6-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-安息香酸エチルエステル(500mg、1.73mmol)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に溶かし、反応混合物を0℃に冷却してから水素化アルミニウムリチウム(THF中2M溶液、0.95mL、1.91mmol)を滴加する。反応混合物を室温に戻して一晩撹拌する。次に1mLの32%NaOH水溶液を加えて反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過する。有機相を真空下で濃縮して表題化合物を得る(収量400mg)。
LC (方法1): tR＝0.55分；質量スペクトル(ES+): m/z＝233 [M+H]+。
工程3：メタンスルホン酸4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジルエステル。
[4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-フェニル]-メタノール(400mg、1.69mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.735ml、4.22mmol)を無水ジクロロメタン(100ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却し、撹拌下でメタンスルホニルクロリド(0.157ml、2.02mmol)を加える。冷浴を除去し、溶液を20℃で1時間撹拌する。有機溶液を水(50ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜90%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量400mg)。
工程4：1-[4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
メタンスルホン酸4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジルエステル(400mg、1.29mmol)、4-ピラゾールカルボン酸エチル(361mg、2.58mmol)及び炭酸セシウム(630mg、1.93mmol)をDMF(10ml)に溶かす。反応混合物を室温で一晩撹拌してからジクロロメタン(25ml)を加え、反応混合物を濾過し、有機溶液を減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量350mg)。
LC (方法3): tR＝0.79分；質量スペクトル(ES+): m/z＝355 [M+H ]+
【０２８５】
中間体64
メタンスルホン酸4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンジルエステル
【０２８６】
【化８４】
2018535963.tif 000091
【０２８７】
工程1：4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル。
3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(Diverchimから入手可能、DIV02536、1.31g、13.5mmol,)及び水素化ナトリウム(592mg、油中60%の分散系、14.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、反応混合物を25℃で20分間撹拌してから4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル(8.0g、特許：WO2006/79791 A1, 2006；40ページに記載どおりに合成)を加える。反応混合物を80℃で3時間撹拌してから室温に冷まし、水を加えて反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜70%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.50g)。
LC (方法1): tR＝1.05分；質量スペクトル(ES+): m/z＝314 [M+H ]+
工程2：3-(4-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン。
4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル(1.50g)を無水テトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、水素化ホウ素リチウム(2.39ml、THF中2M溶液、4.79mmol)を加えて反応混合物を10分間撹拌する。メタノール(0.60ml)を加えて反応混合物を室温で5時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水を加えて反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.0g)。
LC (方法1): tR＝0.82分；質量スペクトル(ES+): m/z＝286 [M+H]+。
工程3：メタンスルホン酸4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンジルエステル。
3-(4-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(550mg、1.93mmol)及びトリエチルアミン(0.804ml,5.78mmol)を無水ジクロロメタン(20ml)に溶かす。反応混合物を0℃に冷却し、撹拌下でメタンスルホニルクロリド(0.179ml,2.31mmol)を加える。反応混合物を室温に戻して1時間撹拌する。反応混合物を水(10ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。得られる粗製物をさらに精製せずに次工程で使用する(収量500mg)。
LC (方法1): tR＝0.97分；質量スペクトル(ES+): m/z＝364 [M+H]+.
【０２８８】
中間体65
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２８９】
【化８５】
2018535963.tif 000092
【０２９０】
1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(2g、13.9mmol)、(4-クロロメチル-フェニル)-メタノール(2.21g、13.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.49g、16.8mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶かす。反応混合物を0℃に冷却してからジエチルアゾジカルボキシラート(6.47ml、16.6mmol)を加える。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で1時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.72g)。
LC (方法2): tR＝4.40分；質量スペクトル(ES+): m/z＝279 [M+H ]+
【０２９１】
中間体66
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０２９２】
【化８６】
2018535963.tif 000093
【０２９３】
N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(0.60g、6.17mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(271mg、60%の油分散系、6.78mmol)を滴加する。室温での20分の撹拌後、1-(4-クロロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体65、1.72g、6.17mmol)を加えて反応混合物を3時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られる残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜80%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量470mg)。
LC (方法1): tR＝0.92分；質量スペクトル(ES+): m/z＝340 [M+H ]+
下表の中間体は、中間体66に類似して、対応する出発中間体から調製される。
【０２９４】
【化８７】
2018535963.tif 000094
【０２９５】
中間体69及び70
上述したように調製される中間体66(1.27g)の立体異性体は、HPLCでキラル固定相を用いて分離されて620mgの立体異性体1(中間体69)と591mgの立体異性体2(中間体70)を与える。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AS-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/EtOH 65:35；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０２９６】
【化８８】
2018535963.tif 000095
【０２９７】
中間体71及び72
上述したように調製される中間体67(55mg)の立体異性体は、HPLCでキラル固定相を用いて分離されて230mgの立体異性体1(中間体71)と230mgの立体異性体2(中間体72)を与える。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AS-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/EtOH 65:35；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０２９８】
【化８９】
2018535963.tif 000096
【０２９９】
中間体73
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０３００】
【化９０】
2018535963.tif 000097
【０３０１】
4-ピラゾールカルボン酸エチル(389mg、2.75mmol)及び炭酸カリウム(760mg、5.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶かし、混合物を室温で10分間撹拌してからメタンスルホン酸4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンジルエステル(中間体64、500mg、1.37mmol)を加える。反応混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌する。水を加えて反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を収集し、減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜90%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量340mg)。
LC (方法3): tR＝1.06分；質量スペクトル(ES+): m/z＝408 [M+H ]+
【０３０２】
中間体74
3-メチル-1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０３０３】
【化９１】
2018535963.tif 000098
【０３０４】
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体4、600mg、1.84mmol)、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン(197mg、2.03mmol)及び炭酸セシウム(1.20g、3.69mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶かし、反応混合物を90℃で1時間撹拌してからジクロロメタン(40ml)を加える。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る。生成物は位置異性体との混合物中の主成分として得られる(収量300mg)。
LC (方法1)：tR＝0.99分；質量スペクトル(ES+): m/z＝354 [M+H ]+
【０３０５】
中間体75
工程1：1-[4-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０３０６】
【化９２】
2018535963.tif 000099
【０３０７】
1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体18、1.6g、4.48mmol)、ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-1-オン(Fluorochemから市販、CN 026340、829mg、5.37mmol)、ヨウ化銅(I)(256mg、1.34mmol)及び炭酸カリウム(1.24g、8.96mmol)を無水DMSO(5ml)に溶かしてからトランス-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(191mg、1.34mmol)を加える。反応混合物を110℃で1時間加熱してから溶媒を除去し、水を加えて反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜80%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量850mg)。
LC (方法2): tR＝3.22分；質量スペクトル(ES+): m/z＝384 [M+H]+。
下記中間体は、中間体75に類似して、対応する出発中間体から調製される。
【０３０８】
【化９３】
2018535963.tif 000100
【０３０９】
中間体80
1-[4-(3-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０３１０】
【化９４】
2018535963.tif 000101
【０３１１】
ヘキサヒドロ-ピロリジン-3-オン(Chessから入手可能、3410-005、1g、7.99mmol)をテトラヒドロフラン(12ml)に溶かし、反応混合物を0℃に冷却してからsec-ブチルリチウム(6.66mL、シクロヘキサン中1.2M、7.99mmol)を加える。反応混合物を0℃で30分間撹拌してからテトラヒドロフラン(8ml)中の塩化亜鉛(1.09g、7.99mmol)の溶液を加える。30分後、反応混合物にテトラヒドロフラン(10ml)中の1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体18、1g、7.99mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(459mg、0.799)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(629mg、1.59mmol)の溶液を加える。反応混合物を80℃にて窒素雰囲気下で24時間撹拌する。Na2CO3(2g)を加え、反応混合物を1時間撹拌し、濾過する。得られる溶液を濃縮し、水(50ml)で希釈し、水層をジクロロメタン(100ml)で抽出し、得られる有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られる残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜80%のアセトニトリル)で精製する。得られる物質を再びフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量35mg)。
LC (方法1): tR＝0.88分；質量スペクトル(ES+): m/z＝355 [M+H]+。
【０３１２】
中間体81
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０３１３】
【化９５】
2018535963.tif 000102
【０３１４】
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体17、800mg、3.60mmol)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(Fluorochemから入手可能、CN 223542、1.29g、10.8mmol)及び炭酸カリウム(1.74g、12.6mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(1ml)に溶かす。混合物を110℃に温めて、一晩撹拌する。水(30ml)及びジクロロメタン(50ml)を加え、水層を収集し、HClの4N水溶液で酸性にしてpHを3にする。水層を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、溶出剤：水中0〜30%のアセトニトリル)で精製して表題化合物(収量300mg)を得る。
LC (方法6): tR＝1,43-1,52分；質量スペクトル(ES+): m/z＝286 [M+H ]+
【０３１５】
中間体82
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０３１６】
【化９６】
2018535963.tif 000103
【０３１７】
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体17、150mg、0.67mmol)及びヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-4-オン(特許出願WO2007/28654のページ41に記載の合成、189mg、1.35mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(6ml)に溶かす。混合物を110℃に温めて3日間撹拌する。5%のNa2CO3水溶液及びジクロロメタンを加え、水層を収集し、HClの6N水溶液で酸性にしてpHを3にする。水層を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、溶出剤：水中0〜60%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量50mg)。
LC (方法1): tR＝0.56分；質量スペクトル(ES+): m/z＝343 [M+H ]+
【０３１８】
中間体83
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０３１９】
【化９７】
2018535963.tif 000104
【０３２０】
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体61、300mg、0.79mmol)を1.4-ジオキサン(2ml)に溶かす。撹拌下、水酸化リチウム一水和物(728mg、17.3mmol)を加えて溶液を70℃で4時間撹拌する。トリエチルアミン塩酸塩(300mg)を加えて混合物を濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜40%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量260mg)。
LC (方法3): tR＝0.71分；質量スペクトル(ES+): m/z＝354 [M+H ]+
【０３２１】
中間体84
1-[6-(4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０３２２】
【化９８】
2018535963.tif 000105
【０３２３】
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体17、300mg、1.35mmol)及びヘキサヒドロ-ピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4-オン(特許出願WO2007/37743に記載の合成、650mg、3.38mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(1ml)に溶かす。混合物を110℃に温めて18時間撹拌する。%のNa2CO3水溶液及びジクロロメタンを加え、水層を収集し、HClの6N水溶液で酸性にしてpHを3にする。水層を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜60%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量180mg)。
LC (方法1): tR＝0.28分；質量スペクトル(ES+): m/z＝359 [M+H ]+
【０３２４】
中間体85
1-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸塩酸塩
【０３２５】
【化９９】
2018535963.tif 000106
【０３２６】
工程1：1-[4-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン(Chemcollectから入手可能MC006108、418mg)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(113mg、鉱油中60%の分散系、2.83mmol)を加える。20分後、1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(中間体20、500mg、0.93mmol)を加えて反応混合物を1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加えて反応混合物を水で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜60%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量198mg)。
LC (方法1): tR＝0.87分；質量スペクトル(ES+): m/z＝412 [M+H]+。
工程2：1-[4-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸塩酸塩。
1-[4-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(198mg、0.46mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.50ml、6.52mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン中4MのHClから2回蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得る(収量210mg)。
LC (方法1): tR＝0.36分；質量スペクトル(ES+): m/z＝356 [M+H ]+
【０３２７】
中間体86
1-[4-((1R,5S)-2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０３２８】
【化１００】
2018535963.tif 000107
【０３２９】
1-[4-((1R,5S)-2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体69、620mg、1.73mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中で撹拌する。水酸化リチウム一水和物(728mg、17.3mmol)を加えて反応混合物を室温で2日間撹拌する。混合物を濃縮してから水(20ml)に再懸濁させ、pHが3になるまでクエン酸を添加し、沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる(収量440mg)。
LC (方法6): tR＝3.10分；質量スペクトル(ES+): m/z＝312 [M+H]+。
下表の中間体は、対応する出発エステル中間体から中間体86に類似して調製される。
【０３３０】
【化１０１】
2018535963.tif 000108
2018535963.tif 000109
【０３３１】
中間体92
1-[4-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[4,3-c]ピラゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０３３２】
【化１０２】
2018535963.tif 000110
【０３３３】
1-[4-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[4,3-c]ピラゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体15、130mg、0.34mmol)をテトラヒドロフラン(2.5ml)と水(0.050ml)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液32%(0.200ml、2.08mmol)を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜50%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量53mg)。
LC (方法3): tR＝0.58分；質量スペクトル(ES+): m/z＝340 [M+H ]+
下記酸中間体は、対応する出発エステル中間体から中間体92に類似して調製される。
【０３３４】
【化１０３】
2018535963.tif 000111
【０３３５】
中間体97
1-[3-メチル-4-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
【０３３６】
【化１０４】
2018535963.tif 000112
【０３３７】
1-[3-メチル-4-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体76、200mg、0.34mmol)をジオキサン(5ml)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液32%(0.25ml、2.6mmol)を加えて反応混合物を室温で10時間撹拌する。塩酸2N水溶液(20ml)を加えて反応混合物を真空下で濃縮して、塩との混合物で粗製表題化合物を得る(収量260mg)。
LC (方法3): tR＝0.58分；質量スペクトル(ES+): m/z＝370 [M+H ]+
下記酸中間体は、対応する出発エステル中間体から中間体97に類似して調製される。
【０３３８】
【化１０５】
2018535963.tif 000113
2018535963.tif 000114
【０３３９】
中間体105
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０３４０】
【化１０６】
2018535963.tif 000115
【０３４１】
工程1：1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(Apollo Scientificから入手可能、PC5845、3.0g、15.8mmol)をDMF(30mL)に懸濁させ、エチル-4-ピラゾールカルボキシラート(1.77g、12.6mmol)及び炭酸セシウム(12.86g、39.5mmol)を加える。混合物を50℃で24時間撹拌してから酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量2.60g)。
LC (方法5): tR＝0.89分；質量スペクトル(ES+): m/z＝250 [M+H]+。
工程2：1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
工程1からの物質を水(5mL)とTHF(45mL)の混合物に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物(0.48g、11.47mmol)を加える。混合物を24時間撹拌してから真空下で濃縮し、EtOAc及び水で希釈し、相を分ける。1M HCl溶液の添加により水相を酸性にしてpHを2にしてからDCMで抽出する。DCM抽出物を蒸発させて表題化合物を得る(収量1.80g)。
LC (方法5): tR＝0.30分；質量スペクトル(ES+): m/z＝222 [M+H]+。
【０３４２】
中間体106
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０３４３】
【化１０７】
2018535963.tif 000116
【０３４４】
5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(Apollo Scientificから入手可能、PC5845、1.0g、5.26mmol)及び3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-カルボン酸エチル(0.88g、4.21mmol)から、中間体105の調製について述べた方法に類似して表題化合物を調製した(収量0.80g)。
LC (方法5): tR＝0.54分；質量スペクトル(ES+): m/z＝290 [M+H]+。
【０３４５】
中間体107
1-(2-クロロ-ピリミジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０３４６】
【化１０８】
2018535963.tif 000117
【０３４７】
5-(ブロモメチル)-2-クロロピリミジン(EP2633756に記載の合成、600mg、2.31mmol)及び3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-カルボン酸エチル(0.48g、2.31mmol)から、中間体105の調製について述べた方法に類似して表題化合物を調製した(収量204mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.54 (s, 2 H) 8.64 - 8.69 (m, 1 H) 8.83 (s, 2 H) 13.01 (br s, 1 H)
【０３４８】
中間体108
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、リチウム塩
【０３４９】
【化１０９】
2018535963.tif 000118
【０３５０】
工程1：1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸。
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体105、800mg、3.62mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(6mL)に懸濁させ、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1.30g、10.85mmol)及び炭酸カリウム(1.0g、7.23mmol)を加える。混合物をマイクロ波照射下で100℃にて3時間加熱する。溶媒を蒸発させて残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0〜100%のMeCN)で精製して表題化合物(収量650mg)を得る。
LC (方法6): tR＝2.41分；質量スペクトル(ES+): m/z＝285 [M+H]+。
工程2：1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩。
工程1からの物質(650mg、2.29mmol)及び水酸化リチウム(55mg、2.29mmol)を水(5mL)中で混ぜ合わせて1時間撹拌する。混合物を蒸発させて表題化合物を得る(収量631mg)。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.02 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.60 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 10.1, 2.0 Hz, 2H), 1.65 (dddd, J = 7.9, 4.0, 2.6, 1.3 Hz, 2H), 0.70 (td, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 0.15 (q, J = 4.1 Hz, 1H)。
【０３５１】
中間体109
1-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０３５２】
【化１１０】
2018535963.tif 000119
【０３５３】
表題化合物は、1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体106、450mg、1.57mmol)から、中間体108の調製工程1について述べた方法に類似して調製される(収量540mg)。
LC (方法6): tR＝3.16分；質量スペクトル(ES+): m/z＝353 [M+H]+。
【０３５４】
中間体110
1-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０３５５】
【化１１１】
2018535963.tif 000120
【０３５６】
表題化合物は、1-(2-クロロ-ピリミジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体107、200mg、0.65mmol)から、中間体108の調製工程1について述べた方法に類似して調製される(収量105mg)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.13 (q, J=4.16 Hz, 1 H) 0.71 (td, J=7.76, 4.52 Hz, 1 H) 1.60 - 1.67 (m, 2 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.74 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 8.36 (s, 2 H)
下表の化合物は、中間体108について述べた方法に類似して合成される。
【０３５７】
【化１１２】
2018535963.tif 000121
【０３５８】
中間体114
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【０３５９】
【化１１３】
2018535963.tif 000122
【０３６０】
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体105、870mg、3.94mmol)をメタノール(15mL)に懸濁させて0℃に冷却する。トリメチルシリルジアゾメタン(Trimethylsilyliazomethane)(ジエチルエーテル中2M、10mL、20mmol)を加え、混合物を室温に戻して2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配し、相を分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量400mg)。
LC (方法5): tR＝0.80分；質量スペクトル(ES+): m/z＝236 [M+H]+。
【０３６１】
中間体115
1-[6-(6,6-ジフルオロ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【０３６２】
【化１１４】
2018535963.tif 000123
【０３６３】
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(中間体114、75mg、0.32mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(0.5mL)に懸濁させ、6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(50mg、0.32mmol)及び炭酸カリウム(88mg、0.64mmol)を加える。混合物をマイクロ波照射下で80℃にて15時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分配し、相を分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量36mg)。
LC (方法5): tR＝0.97分；質量スペクトル(ES+): m/z＝335 [M+H]+。
【０３６４】
中間体116
1-[6-((1S,5R,6R)-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【０３６５】
【化１１５】
2018535963.tif 000124
【０３６６】
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(中間体114、100mg、0.43mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)に懸濁させ、[(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メタノール(Enamineから市販、EN400-15589、96mg、0.85mmol)及び炭酸カリウム(118mg、0.85mmol)を加える。混合物をマイクロ波照射下で100℃にて5時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと0.1M NaOH水溶液に分配し、相を分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)で精製して表題化合物(収量70mg)を得る。
LC (方法5): tR＝0.76分；質量スペクトル(ES+): m/z＝329 [M+H]+。
【０３６７】
中間体117
1-[6-((1S,5R,6R)-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０３６８】
【化１１６】
2018535963.tif 000125
【０３６９】
1-[6-((1S,5R,6R)-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(中間体116、70mg、0.21mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)と水(10mL)に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物(10mg、0.23mmol)を加える。混合物を一晩撹拌してから溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配して相を分ける。水相をクエン酸で酸性にし、予洗SCXカートリッジ上に装填し、水で洗浄してから1,4-ジオキサン中7Mのアンモニア溶液で溶出する。溶媒を蒸発させて粗製表題化合物を得る(収量100mg)。
LC (方法5): tR＝0.50分；質量スペクトル(ES+): m/z＝315 [M+H]+。
【０３７０】
中間体118
3-(5-ブロモメチル-ピリミジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【０３７１】
【化１１７】
2018535963.tif 000126
【０３７２】
工程1：[2-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イル]-メタノール。
(2-クロロピリミジン-5-イル)メタノール(500mg、3.46mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)に懸濁させ、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(414mg、3.46mmol)及び炭酸カリウム(1.2g、8.65mmol)を加える。混合物をマイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して未溶解塩を除去し、真空下で溶媒を除去して粗製中間体を得る(収量635mg)。
LC (方法5): tR＝0.67分；質量スペクトル(ES+): m/z＝192 [M+H]+。
工程2：3-(5-ブロモメチル-ピリミジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン。
工程1からの物質(400mg、2.09mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶かして0℃に冷却する。三臭化リン溶液(ジクロロメタン中1M、3.14mL、3.14mmol)を滴加し、混合物を室温に戻してから2時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して粗製表題化合物を得る(収量260mg)。
GC (方法9): tR＝10.93分；質量スペクトル(EI+): m/z＝253/255 [M]+。
【０３７３】
中間体119
1-[2-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０３７４】
【化１１８】
2018535963.tif 000127
【０３７５】
工程1：3-(5-アジドメチル-ピリミジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン。
2-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イル]-メタノール(中間体118工程1、225mg、1.18mmol)を無水トルエン(5mL)と無水アセトニトリル(5mL)の混合物に懸濁させ、窒素下で0℃に冷却する。ジフェニルホスホリルアジド(0.30mL、1.41mmol)を添加した後に18-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを加えて混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して粗製中間体を得る(収量250mg)。
LC (方法5): tR＝1.01分；質量スペクトル(ES+): m/z＝217 [M+H]+。
工程2：1-[2-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イルメチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
工程1からの物質(250mg、1.16mmol)、プロピオル酸エチル(125mg、1.27mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(230mg、1.16mmol)及び硫酸銅(II)五水和物(58mg、0.23mmol)をtert-ブタノール(5mL)と水(5mL)の混合物中で混ぜ合わせて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで希釈し、10%水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、水相をさらにジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量219mg)。
LC (方法5): tR＝0.91分；質量スペクトル(ES+): m/z＝315 [M+H]+。
【０３７６】
中間体120
1-[2-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０３７７】
【化１１９】
2018535963.tif 000128
【０３７８】
3-(5-ブロモメチル-ピリミジン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(中間体118、260mg、1.02mmol)、4-ピラゾールカルボン酸エチル(143mg、1.02mmol)及び炭酸カリウム(283mg、2.05mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させて60℃で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配して相を分ける。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜60%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量94mg)。
LC (方法5): tR＝1.00分；質量スペクトル(ES+): m/z＝314 [M+H]+。
【０３７９】
中間体121
1-[5-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピラジン-2-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【０３８０】
【化１２０】
2018535963.tif 000129
【０３８１】
工程1：1-(5-クロロ-ピラジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
(5-クロロピラジン-2-イル)メタノール(780mg、5.40mmol)、4-ピラゾールカルボン酸エチル(765mg、5.46mmol)及び炭酸カリウム(283mg、2.05mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.57g,6.01mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に懸濁させて0℃に冷却する。ジイソプロピルジカルボキシラート(1.18mL、6.01mmol)を添加し、混合物を室温に戻して3時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分配して相を分ける。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去 する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30〜50%の酢酸エチル)で精製して所望中間体を不純生成物として得る(収量2.12g)。
LC (方法5): tR＝0.95分；質量スペクトル(ES+): m/z＝267 [M+H]+。
工程2：1-[5-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピラジン-2-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
工程1からの物質の一部(1g)、4-ピラゾールカルボン酸エチル(765mg、5.46mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(5mL)に懸濁させ、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(300mg、2.5mmol)及び炭酸カリウム(1.02g、7.4mmol)を加える。混合物をマイクロ波照射下で120℃にて3時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンとブラインに分配し、デカライト(decalite)を通して濾過し、相を分ける。有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量382mg)。
LC (方法5): tR＝1.00分；質量スペクトル(ES+): m/z＝314 [M+H]+。
【０３８２】
中間体122
1-[6-(6,6-ジフルオロ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩
【０３８３】
【化１２１】
2018535963.tif 000130
【０３８４】
1-[6-(6,6-ジフルオロ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(中間体115、36mg、0.11mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と水(1mL)の混合物に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物(5mg、0.11mmol)を加える。混合物を50℃で3時間撹拌してから溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて表題化合物を得る(収量31mg)。
LC (方法5): tR＝0.58分；質量スペクトル(ES-): m/z＝319 [M-Li]-。
下表の化合物は、中間体122について述べた方法に類似して合成される。
【０３８５】
【化１２２】
2018535963.tif 000131
2018535963.tif 000132
【０３８６】
中間体131
(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０３８７】
【化１２３】
2018535963.tif 000133
【０３８８】
工程1：5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オンオキシム。
5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オン(EP2098513A1に記載の合成、5g、37.5mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.13g、45.1mmol)及び酢酸ナトリウム(3.70g、45.0mmol)を水(8ml)に溶かし、混合物を撹拌し、溶液にエタノール(8ml)を加える。混合物を還流下で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、塩を濾別し、溶液を濃縮して表題化合物を得る(収量5.5g)。
LC (方法1): tR＝0.61分；質量スペクトル(ES+): m/z＝149 [M+H]+。
工程2：6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イルアミン。
5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オンオキシム(5g、33.7mmol)及び亜鉛(4.41g、67.5mmol)をエタノールに溶かし、混合物を0℃に冷却してからHCl水溶液37%(5.54ml,67.5mmol)を加える。気体放出終了後に混合物を70℃に加熱して20分間撹拌する。混合物を濾過し、精製せずに次工程で使用する(収量8.0g)。
LC (方法1): tR＝0.32分；質量スペクトル(ES+): m/z＝135 [M+H]+。
工程3：(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
粗製6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イルアミン(8g)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(13.0g、59.6mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かす。混合物を室温で24時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量6g)。
LC (方法1): tR＝0.91分；質量スペクトル(ES+): m/z＝235 [M+H]+
下表の化合物は、中間体131について述べた方法に類似して合成される。
【０３８９】
【化１２４】
2018535963.tif 000134
【０３９０】
中間体135
2-((R)-2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
【０３９１】
【化１２５】
2018535963.tif 000135
【０３９２】
工程1：(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-オール。
トリエチルアミン(16.18ml、116.1mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶かし、混合物を0℃に冷却し、ギ酸(4.95ml、131.4mmol)を滴加してから6,7-ジヒドロ-[2]ピリンジン-5-オン(ABCRから市販、AB 401490、5g、37.5mmol)及びクロロ[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド)(メシチレン)ルテニウム(II)(467mg、0.75mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液(15ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量5.0g)。
LC (方法1): tR＝0.33分；質量スペクトル(ES+): m/z＝136 [M+H]+
キラルHPLC(Daicel Chiralpak AS-H、ヘキサン:EtOH 85:15、1ml/分、25℃)
TR＝5.46分、98.0%。
Noyori et. al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (28), pp 7562-7563と類似して割り当てた絶対立体化学。
工程2：(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-オール(2g、13.3mmol)、フタルイミド(1.96g、13.31mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.49g、13.3mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却してからジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.64ml、13.3mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量3.5g)。
LC (方法1): tR＝0.92分；質量スペクトル(ES+): m/z＝265 [M+H]+
工程3：2-((R)-2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(3.5g、13.2mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸(3.85g、17.2mmol)を加える。混合物を室温に温めて一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加え、溶液をNa2CO3飽和水溶液(20ml)で2回洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量3.5g)。
LC (方法1): tR＝0.70分；質量スペクトル(ES+): m/z＝281 [M+H]+
【０３９３】
中間体136
2-((R)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
【０３９４】
【化１２６】
2018535963.tif 000136
【０３９５】
工程1：(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-オール。
トリエチルアミン(32.6ml、232.8mmol)をジクロロメタン(200ml)に溶かし、混合物を0℃に冷却し、ギ酸(9.82ml、262.8mmol)を滴加してから6,7-ジヒドロ-[1]ピリジン-5-オン(Santailabsから入手可能、ADH-7693、10g、75.1mmol)及びクロロ[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド)(メシチレン)ルテニウム(II)(200mg、0.75mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(9.0g)。
LC (方法1): tR＝0.38分；質量スペクトル(ES+): m/z＝136 [M+H]+
キラルHPLC(Daicel Chiralpak AD-H、ヘキサン:IPA 80:20、1ml/分、25℃)
TR＝4.78分、97.7%。
Noyori et. al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (28), pp 7562-7563と類似して割り当てた絶対立体化学。
工程2：(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-オール(1g、7.39mmol)、フタルイミド(1.08g、7.39mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.94g、7.39mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却してからジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.46ml、7.39mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.49g)。
LC (方法1): tR＝0.89分；質量スペクトル(ES+): m/z＝265 [M+H]+
工程3：2-((R)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.49g、4.51mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却して3-クロロペルオキシ安息香酸(1.31g、5.86mmol)を加える。混合物を室温に温めて一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液(20ml)で2回洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量1.6g)。
LC (方法1): tR＝0.68分；質量スペクトル(ES+): m/z＝281 [M+H]+
【０３９６】
中間体137
(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
【０３９７】
【化１２７】
2018535963.tif 000137
【０３９８】
工程1：2-[(R)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン。
2-((R)-2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(中間体135、3.5g、11.2mmol)を無水ジクロロメタン(50ml)に溶かしてからブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(9.43g、20.2mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(2.19ml、14.6mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.80ml、39.3mmol)を0℃で加えて混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(50ml)を加えて混合物をNaHCO3飽和水溶液(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量3.5g)。
LC (方法1): tR＝1.23分；質量スペクトル(ES+): m/z＝430 [M+H]+
工程2：(R)-N*1*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン。
2-[(R)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(7g、15.5mmol)及びヒドラジン(50%水溶液、2.91ml、46.4mmol)をエタノール(20ml)とテトラヒドロフラン(20ml)に溶かす。混合物を70℃で3時間加熱する。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜30%のイソプロパノール)で精製して表題化合物を得る(収量3.2g)。
LC (方法2): tR＝3.52分；質量スペクトル(ES+): m/z＝300 [M+H]+
工程3：(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
(R)-N*1*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン(3.2g、10.6mmoll)をHClの37%水溶液(10ml)に溶かす。混合物を70℃で10分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量3g)。
LC (方法7): tR＝0.50分；質量スペクトル(ES+): m/z＝150 [M+H]+
【０３９９】
中間体138
(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
【０４００】
【化１２８】
2018535963.tif 000138
【０４０１】
工程1：2-[(R)-2-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン。
2-((R)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(中間体136、1.6g、5.14mmol)を無水ジクロロメタン(50ml)に溶かしてからブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(4.31g、9.25mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.03ml、6.68mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.11ml、17.9mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(50ml)を加えて混合物をNaHCO3 飽和水溶液(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量0.67g)。
LC (方法1): tR＝1.23分；質量スペクトル(ES+): m/z＝430 [M+H]+
工程2：(R)-N*2*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン。
2-[(R)-2-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、1.48mmol)及びエタノールアミン(0.54ml、8.9mmol)をトルエン(20ml)に溶かす。混合物を70℃で3時間加熱する。有機層を水で洗浄し、収集し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量220mg)。
LC (方法1): tR＝0.73分；質量スペクトル(ES+): m/z＝300 [M+H]+
工程3：(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
(R)-N*2*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン(220mg、0.69mmol)をHClの37%水溶液(2ml)とテトラヒドロフラン(2ml)に溶かす。混合物を70℃で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量214mg)。
LC (方法1): tR＝0.27分；質量スペクトル(ES+): m/z＝150 [M+H]+
【０４０２】
中間体139
6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-3,7-ジアミン二塩酸塩
【０４０３】
【化１２９】
2018535963.tif 000139
【０４０４】
工程1：(2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(中間体131、6g、25.6mmol)をジクロロメタン(40ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸(7.46g、33.29mmol)を加える。混合物を室温に温めて一晩撹拌する。ジクロロメタン(20ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液(20ml)及びブライン(20ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量6g)。
LC (方法1): tR＝0.69分；質量スペクトル(ES+): m/z＝251 [M+H]+
工程2：[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
(2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6g、23.97mmol)を無水ジクロロメタン(40ml)に溶かしてからブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(14.53g、31.1mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(3.6ml、23.97mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.6ml、91.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(40ml)を加えて混合物をNaHCO3飽和水溶液(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量2g)。
LC (方法1): tR＝1.21分；質量スペクトル(ES+): m/z＝400 [M+H]+
工程3：6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-3,7-ジアミン二塩酸塩
[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2g、5.0mmol)をHClの37%水溶液(10ml)に溶かす。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量1g)。
LC (方法1): tR＝0.30分；質量スペクトル(ES+): m/z＝150 [M+H]+
【０４０５】
中間体140
6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,7-ジアミン
【０４０６】
【化１３０】
2018535963.tif 000140
【０４０７】
工程1：[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
中間体139の調製の工程2中に第2生成物として表題化合物を単離した(収量5.0g)。
LC (方法1): tR＝1.29分；質量スペクトル(ES+): m/z＝400 [M+H]+
工程2：6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,7-ジアミン
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.0g、12.5mmol)をHClの37%水溶液に溶かす。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和する(収量2.5g)。
LC (方法1): tR＝0.30分；質量スペクトル(ES+): m/z＝150 [M+H ]+
下表の化合物は、中間体139について述べた方法に類似して合成される。
【０４０８】
【化１３１】
2018535963.tif 000141
【０４０９】
中間体145
4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン塩酸塩
【０４１０】
【化１３２】
2018535963.tif 000142
【０４１１】
工程1：2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-5-オン。
3-アミノ-シクロペンタ-2-エノン(Astatechから入手可能、CN 90005、10g、102.9mmol)及び4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(20.8g、113.2mmol)をシクロヘキサノール(20ml)に溶かし、溶液を140℃に温めて2時間撹拌する。反応混合物を濃縮してからH2O(100ml)及びジクロロメタン(300ml)を加える。有機層を収集し、セライトパッド上で濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜30%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量5.8g)。
LC (方法1): tR＝0.73分；質量スペクトル(ES+): m/z＝218 [M+H]+
工程2：2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-5-オンオキシム。
2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-5-オン(3.50g、16.1mmol)、酢酸ナトリウム(1.58g、19.3mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.34g、19.3mmol)をエタノール(15ml)と水(15ml)に溶かす。溶液を還流下で2時間撹拌してから反応混合物を濃縮し、水(10ml)を加える。生成沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る(収量3.0g)。
LC-MS (方法1): tR＝0.57分；質量スペクトル(ES+): m/z＝233 [M+H]+。
工程3：5-アミノ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2-オール。
2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-5-オンオキシム (3.0g、12.9mmol)及び亜鉛(4.22g、64.6mmol)をエタノール(30ml)に溶かし、反応混合物を0℃に冷却してから塩酸(37%水溶液、4.24ml、51.7mmol)を加える。気体放出終了後、反応混合物を70℃に加熱して20分間撹拌する。反応混合物を濾過し、精製せずに次工程で使用する。
LC (方法1): tR＝0.34分；質量スペクトル(ES+): m/z＝219 [M+H]+。
工程4：(2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
粗製5-アミノ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2-オール(1g)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(0.77g、3.52mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かす。混合物を室温で24時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルとNH4Cl飽和水溶液に分配する。有機層を収集し、真空下で濃縮して表題化合物(収量100mg)を得る。
LC (方法1): tR＝0.89分；質量スペクトル(ES+): m/z＝319 [M+H]+。
【０４１２】
工程5：2-クロロ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イルアミン。
(2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg、0.31mmol)をピリジン(1ml)に溶かしてからオキシ塩化リン(96mg、0.63mmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱して2時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られる粗製物を精製せずに次工程で使用する(収量74mg)。
LC (方法1): tR＝0.76分；質量スペクトル(ES+): m/z＝237 [M+H]+。
工程6：(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
2-クロロ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イルアミン(74mg、0.31mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(75mg、0.34mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かす。反応混合物を室温で24時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルとNH4Cl飽和水溶液に分配し、有機層を収集し、真空下で濃縮して表題化合物を得る(収量90mg)。
LC (方法1): tR＝1.27分；質量スペクトル(ES+): m/z＝337 [M+H]+。
工程7：[2-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(75mg、0.218mmol)及び2,4-ジメトキシベンジルアミン(146mg、0.873mmol)を無水N,N-ジメチルアセトアミド(1ml)に溶かす。反応混合物をマイクロ波照射下(140℃、30W)で1時間加熱する。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中40〜100%のアセトニトリル)で精製して表題化合物(収量20mg)を得る。
LC (方法1): tR＝1.37分；質量スペクトル(ES+): m/z＝468 [M+H ]+
工程8：4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン塩酸塩。
[2-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(20mg、0.043mmol)を0.2mLの37%塩酸水溶液に溶かす。反応混合物を80℃で30分間撹拌してからそれを真空下で濃縮する。得られる粗製物をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量14mg)。
LC (方法1): tR＝0.42分；質量スペクトル(ES+): m/z＝201 [M-NH3+H ]+
【０４１３】
実施例の合成：
実施例1
1-[4-((1R,5S)-2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４１４】
【化１３３】
2018535963.tif 000143
【０４１５】
1-[4-((1R,5S)-2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体86、90mg、0.27mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.118ml、0.69mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶かし、次にHATU(125mg、0.33mmol)を加える。反応混合物を5分間撹拌してから6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-3,7-ジアミン二塩酸塩(中間体138、70mg、0.30mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。次にそれを逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、水中0〜50%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量44mg)。
LC (方法2): tR＝2.93分；質量スペクトル(ES+): m/z＝443 [M+H ]+
下記実施例は、対応する酸及びアミン中間体から出発して、実施例1に類似して調製される。
【０４１６】
【化１３４】
2018535963.tif 000144
2018535963.tif 000145
2018535963.tif 000146
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2018535963.tif 000154
2018535963.tif 000155
【０４１７】
キラル固定相を用いるHPLCで実施例25(16mg)の立体異性体を分離して実施例48(4mg)及び実施例49(4mg)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AD-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ACN/MeOH 85:15；
流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４１８】
【化１３５】
2018535963.tif 000156
【０４１９】
キラル固定相を用いるHPLCで実施例26(7mg)の立体異性体を分離して実施例50(3mg)及び実施例51(3mg)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AD-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ACN/MeOH 85:15；
流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４２０】
【化１３６】
2018535963.tif 000157
【０４２１】
キラル固定相を用いるHPLCで実施例21(80mg)の立体異性体を分離して実施例52(30mg)及び実施例53(30mg)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralcel OJ-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/EtOH 75:25；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４２２】
【化１３７】
2018535963.tif 000158
【０４２３】
キラル固定相を用いるHPLCで実施例28(80mg)の立体異性体を分離して実施例54(35mg)及び実施例55(24mg)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralcel AS-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/EtOH 70:30；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４２４】
【化１３８】
2018535963.tif 000159
【０４２５】
キラル固定相を用いるHPLCで実施例30(28mg)の立体異性体を分離して実施例56(9mg)及び実施例57(9mg)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AD-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 60:40；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４２６】
【化１３９】
2018535963.tif 000160
【０４２７】
キラル固定相を用いるHPLCで実施例31(30mg)の立体異性体を分離して実施例58(7mg)及び実施例59(7mg)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chirapak AD-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 60:40；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４２８】
【化１４０】
2018535963.tif 000161
【０４２９】
実施例60
1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４３０】
【化１４１】
2018535963.tif 000162
【０４３１】
3mLの乾燥DCM中の1-[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体22、72.0mg、0.19mmol)、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体141、50.7mg、0.19mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(100.9mg、0.19mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(300μL、2.16mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中75〜100%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量3.4mg)。
LC (方法8): tR＝2.53分；質量スペクトル(ES+): m/z＝430 [M+H]+。
【０４３２】
実施例61
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４３３】
【化１４２】
2018535963.tif 000163
【０４３４】
3mLの乾燥DCM中の1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体25、170mg、0.47mmol)、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体141、124mg、0.47mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(246mg、0.47mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(300μL、2.16mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。1N NaOH溶液を添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中5%のメタノール)で精製して表題化合物(収量48mg)を得る。
LC (方法8): tR＝2.08分；質量スペクトル(ES+): m/z＝473 [M+H]+。
【０４３５】
実施例62
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド。
【０４３６】
【化１４３】
2018535963.tif 000164
【０４３７】
表題化合物は、1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体27、72mg、0.23mmol)から、実施例61について述べたのと類似のやり方で調製される(収量23mg)。
LC (方法8): tR＝1.97分；質量スペクトル(ES+): m/z＝444 [M+H]+。
【０４３８】
実施例63
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４３９】
【化１４４】
2018535963.tif 000165
【０４４０】
表題化合物は、1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体29、111mg、0.32mmol)から、実施例61について述べたのと類似のやり方で調製される(収量12mg)。
LC (方法8): tR＝2.17分；質量スペクトル(ES+): m/z＝459 [M+H]+。
【０４４１】
実施例64
1-[4-(4-オキソ-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４４２】
【化１４５】
2018535963.tif 000166
【０４４３】
3mLの乾燥DCM中の1-[4-(4-オキソ-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体31、87mg)、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体141、66mg、0.25mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(132mg、0.25mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(300μL、2.16mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中75〜100%のEtOAc、次にEtOAc/MeOH 8:2)で精製して表題化合物(収量22mg)を得る。
LC (方法2): tR＝3.17分；質量スペクトル(ES+): m/z＝458 [M+H]+。
【０４４４】
実施例65
1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド。
【０４４５】
【化１４６】
2018535963.tif 000167
【０４４６】
3mLの乾燥DCM中の1-[4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体33、43mg、0.20mmol)、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体141、44mg、0.17mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(87mg、0.17mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(300μL、2.16mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中20%のメタノール)、次に分取HPLCシステムで精製して表題化合物を得る(収量23mg)。
LC (方法2): tR＝3.04分；質量スペクトル(ES+): m/z＝430 [M+H]+。
【０４４７】
実施例66
1-[3-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド。
【０４４８】
【化１４７】
2018535963.tif 000168
【０４４９】
3mLの乾燥DCM中の1-[3-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体41、67mg、0.20mmol)、(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン塩酸塩(中間体138、43mg、0.17mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(102mg、0.20mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(300μL、2.16mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中20%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量18mg)。
LC (方法6): tR＝3.11分；質量スペクトル(ES+): m/z＝457 [M+H]+。
【０４５０】
実施例67及び実施例68
上述したように調製される実施例66(109mg)の立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離して12.4mgの立体異性体1(実施例67)及び12.6mgの立体異性体2(実施例68)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AS-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/エタノール 65:35；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４５１】
【化１４８】
2018535963.tif 000169
【０４５２】
実施例69
1-[2-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド。
【０４５３】
【化１４９】
2018535963.tif 000170
【０４５４】
表題化合物は、1-[2-メチル-4-(2-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体47、70mg、0.19mmol)から、実施例66について述べたのと類似のやり方で調製される(収量22mg)。
LC (方法6): tR＝3.13分；質量スペクトル(ES+): m/z＝457 [M+H]+。
【０４５５】
実施例70
1-[3-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド。
【０４５６】
【化１５０】
2018535963.tif 000171
【０４５７】
5mLの無水DCM中の1-[3-(1-オキソ-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸ナトリウム塩(中間体50、44mg、0.10mmol)及びHATU(47.9mg、0.13mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(44.8μL、0.312mmol)を加える。30分の撹拌後、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体141、26mg、0.11mmol)を加えて反応混合物を2時間撹拌する。さらに、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体141、9mg、0.04mmol)及びHATU(14mg、0.04mmol)を加えて反応混合物を2時間撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜25%のメタノール)、次に分取HPLCで精製して表題化合物を得る(収量5mg)。
LC (方法2): tR＝3.12分；質量スペクトル(ES+): m/z＝487 [M+H]+。
【０４５８】
実施例71
1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-1-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-アミド。
【０４５９】
【化１５１】
2018535963.tif 000172
【０４６０】
5mLの乾燥DMF中の1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩(中間体55、157mg)、(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン塩酸塩(中間体137、120mg、0.43mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(335mg、0.65mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(298μL、2.15mmol)を加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量120mg)。
LC (方法6): tR＝2.67分；質量スペクトル(ES+): m/z＝430 [M+H]+。
【０４６１】
実施例72及び実施例73
上述したように調製される実施例71(51mg)の立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離して16.5mgの立体異性体1(実施例72)及び16.4mgの立体異性体2(実施例73)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AS-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/エタノール 90:10；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
【０４６２】
【化１５２】
2018535963.tif 000173
【０４６３】
実施例74
1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-1-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-アミド。
【０４６４】
【化１５３】
2018535963.tif 000174
【０４６５】
1mLの乾燥DMF中の1-{1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-シクロプロピル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩(中間体59、26mg)、(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン塩酸塩(中間体137、19mg、0.07mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(47mg、0.09mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(55μL、0.35mmol)を加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。希NaOH水溶液を加えて混合物をEtOAcで抽出する。有機層を分離し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%のメタノール)で精製して不純生成物を得、逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中5〜100%のACN)でさらに精製して表題化合物を得る(収量12mg)。
LC (方法2): tR＝3.53分；質量スペクトル(ES+): m/z＝442 [M+H]+。
【０４６６】
実施例75
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-1-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４６７】
【化１５４】
2018535963.tif 000175
【０４６８】
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩(中間体108、209mg、0.72mmol)、(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩(中間体137、200mg)、PyBop(526mg、1.08mmol)及びトリエチルアミン(500μL、3.60mmol)をDMF(5mL)中で混ぜ合わせて一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をDCMに懸濁させ、0.2MのNaOH水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%のMeOH)で精製して表題化合物を得、これをジエチルエーテルと研和する(収量61mg)。
LC (方法7): tR＝2.51分；質量スペクトル(ES+): m/z＝416 [M+H]+。
下表の実施例は、実施例75について述べた方法に類似して合成される。
【０４６９】
【化１５５】
2018535963.tif 000176
2018535963.tif 000177
2018535963.tif 000178
【０４７０】
実施例87
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-イミダゾ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４７１】
【化１５６】
2018535963.tif 000179
【０４７２】
1-[4-(3-オキソ-テトラヒドロ-イミダゾ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体104、87mg)、4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体142、30mg)、PyBop(72mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(90μL、0.64mmol)をDCM(5mL)中で混ぜ合わせて一晩撹拌する。混合物を水で洗浄し、相を分ける。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中0〜20%のMeOH)で精製後、SCXカートリッジ上に装填し、メタノール中7Mのアンモニアで溶出して表題化合物を得る(収量20mg)。
LC (方法2): tR＝3.11分；質量スペクトル(ES+): m/z＝489 [M+H]+。
【０４７３】
実施例88
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-1-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-アミド
【０４７４】
【化１５７】
2018535963.tif 000180
【０４７５】
1-[6-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-ピリミジン-5-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体110、105mg、0.30mmol)、(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩(中間体137、99mg)、PyBop(232mg、0.45mmol)及びトリエチルアミン(206μL、1.49mmol)をDMF(5mL)中で混ぜ合わせて一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をDCMに懸濁させ、1M HCl溶液と振り混ぜて相を分ける。水相を塩基性にしてDCMで抽出する。有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5%のMeOH)で精製して表題化合物(収量20mg)を得る。
LC (方法6): tR＝3.41分；質量スペクトル(ES+): m/z＝485 [M+H]+。
下表の実施例は、実施例88について述べた方法に類似して合成される。
【０４７６】
【化１５８】
2018535963.tif 000181
【国際調査報告】
2018535963.tif 000187
2018535963.tif 000188