(57)【要約】  本発明は、マクロファージに入ることができる化合物及びその使用方法に関する。本発明はさらに、ラパマイシン（ｍＴｏｒ）の哺乳動物標的の活性を調節（例えば阻害）することができる、ｍＴｏｒ関連疾患を治療することができる化合物に関する（特に、マクロファージ中のｍＴｏｒに関連するが、これに限定されない）。化合物に関する。本発明は、対象におけるにｍＴｏｒ、特にマクロファージ中のｍＴｏｒ（ただしこれに限定されない）をイメージングすることができる化合物にも関する。【選択図】  図１
2018517779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１４】
2018517779.tif 000032
の化合物であって、前記式１において、
Ｘは、カルボニル及び結合からなる群から選択され；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、ゼロ(null)、結合、酸素、カルボニル及びアミンからなる群から選択され；
Ｌは、ノルマルアルキル、分岐アルキル、アリール、エステル、エーテル及びアミドからなる群から選択される少なくとも１つを含むリンカーであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され；
ｎは１又は２であり；及び
Ｑは、以下のもの：
【化１５】
2018517779.tif 000033
2018517779.tif 000034
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｑが、以下のもの：
【化１６】
2018517779.tif 000035
2018517779.tif 000036
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、Ｉ、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７及びＣ１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５がそれぞれＩであり、且つ、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、ヒドロキシル基で任意に置換されていてもよいＣ１−１２直鎖又は分岐アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
当該化合物が、以下のもの：
【化１７】
2018517779.tif 000037
2018517779.tif 000038
2018517779.tif 000039
2018517779.tif 000040
2018517779.tif 000041
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式２：
【化１８】
2018517779.tif 000042
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項９】
前記化合物が粒子に配合される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記粒子のサイズが２０００ｎｍ〜５ｎｍの範囲である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記粒子のサイズが２００ｎｍ〜５ｎｍの範囲である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記粒子のサイズが１４０ｎｍ〜８０ｎｍの範囲である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が式２：
【化１９】
2018517779.tif 000043
で表される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
それを必要とする対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
前記疾患又は障害が、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシス、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、心不全、血管炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、敗血症、後期癌患者における敗血症、虚血、静脈炎、大腸炎、セリアック病、慢性炎症性腸疾患、クローン病、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、腫瘍形成に伴う血管新生、子宮頸癌、心筋症、及び鼻炎からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患又は状態が、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴｏｒ）に関連する、請求項１４にきさいの方法。
【請求項１７】
前記化合物が式２：
【化２０】
2018517779.tif 000044
で表される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
被験体におけるｍＴｏｒを画像化する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記化合物が、式２：
【化２１】
2018517779.tif 000045
で表される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
それを必要とする被験体における疾患又は障害を治療又は予防し、且つ、被験体におけるｍＴｏｒを画像化する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を被前記験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記化合物は、式２：
【化２２】
2018517779.tif 000046
で表される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／１８０，１１１号(その全内容が参照により本明細書に組み込まれる)の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
マクロファージは、異なる生物活性分子及び環境への曝露後に異なる分子及び機能的表現型を獲得する、高度にプラスチックの単球由来白血球である。マクロファージは、例えば、体組織内の異物の除去に専念することができる。マクロファージは、炎症領域に、及び血管プラークなどの異物の沈着に移行する能力を有することが示されている。
【０００３】
ラパマイシン(rapamycin)の哺乳動物標的（ｍＴｏｒ）としても知られているラパマイシンの機構的標的は、成長、タンパク質翻訳、代謝フラックス、及び細胞生存を含む多くの重要な細胞プロセスを制御する進化的に保存されたｓｅｒ／ｔｈｒタンパク質キナーゼである。ｍＴｏｒは、２つの構造的及び機能的に異なるシグナル伝達複合体のコア触媒成分として機能する。ｍＴｏｒ複合体１（ｍＴｏｒＣ１）は細胞増殖を調節し、且つ、ｍＴｏｒ複合体２（ｍＴｏｒＣ２）は細胞生存及びアクチン細胞骨格を調節するが、タンパク質翻訳を制御する際のｍＴＯＲの十分に特徴付けられた役割を担う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
炎症性疾患、免疫疾患、及びマクロファージに関連する任意の疾患又は障害を含む様々な疾患及び障害の治療に重要な、マクロファージに化合物を特異的に送達する能力に対する必要性が当該分野において依然として存在する。ｍＴｏｒのインヒビター及びモジュレーター、特にマクロファージに侵入し、且つ、マクロファージ関連の疾患及び障害を調節する能力を有するｍＴｏｒのインヒビター及びモジュレーターについての当該技術分野における必要性も依然として存在する。マクロファージに入り、且つ、造影剤として作用する能力を有する化合物の必要性も当業界において依然として残っている。ｍＴｏｒのインヒビター及びモジュレーター、特にマクロファージに入り、且つ、マクロファージ関連疾患及び障害を調節する能力を有するｍＴｏｒのインヒビター及びモジュレーター、及び同時に造影剤として作用する能力を有する、ｍＴｏｒのインヒビター及びモジュレーターの必要性も当業界において依然として残っている。本発明は、これらのニーズを満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
一態様では、本発明は、式１：
【化１】
2018517779.tif 000003
の化合物に関する。前記式１において、
Ｘは、カルボニル及び結合からなる群から選択され；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、ゼロ(null)、結合、酸素、カルボニル及びアミンからなる群から選択され；
Ｌはゼロ及びリンカーからなる群から選択され、Ｌがリンカーである場合、結合、ノルマルアルキル、分岐アルキル、アリール、エステル、エーテル及びアミドからなる群から選択される少なくとも１つを含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され；
ｎは１又は２であり；及び
Ｑは、以下のもの：
【化２】
2018517779.tif 000004
2018517779.tif 000005
からなる群から選択される。
【０００６】
一実施形態において、Ｑは、以下のものからなる群から選択される。：
【化３】
2018517779.tif 000006
2018517779.tif 000007
【０００７】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び、任意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はそれぞれＩであり、且つ、Ｒ２及びＲ４はＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌは、ヒ任意にドロキシル基で置換されたＣ１−１２直鎖又は分岐アルキルである。
【０００８】
一実施形態において、化合物は、当該化合物が、以下のものからなる群から選択される。：
【化４】
2018517779.tif 000008
2018517779.tif 000009
2018517779.tif 000010
2018517779.tif 000011
2018517779.tif 000012
【０００９】
一実施形態において、化合物は、式２で表される。：
【化５】
2018517779.tif 000013
【００１０】
別の態様では、本発明は、式１の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む組成物に関する。一実施形態において、化合物は粒子に配合される(formulated)。一実施形態において、粒子のサイズは２０００ｎｍ〜５ｎｍの範囲である。別の実施形態において、粒子のサイズは２００ｎｍ〜５ｎｍの範囲である。別の実施形態において、粒子のサイズは、１４０ｎｍ〜８０ｎｍの範囲である。一実施形態において、化合物は、式２によって表される。
【００１１】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、式１の化合物の治療上有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態において、前記疾患又は障害が、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシス、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（chronic  obstructive  pulmonary  disease,ＣＯＰＤ）、気腫、心不全、血管炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、末梢動脈疾患（peripheral  artery  disease,ＰＡＤ）、敗血症、後期癌患者における敗血症、虚血、静脈炎、大腸炎、セリアック病、慢性炎症性腸疾患、クローン病、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、腫瘍形成に伴う血管新生、子宮頸癌、心筋症、及び鼻炎からなる群から選択される少なくとも１つである。別の実施形態において、前記疾患又は状態は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴｏｒ）に関連する。別の実施形態において、化合物は、式２によって表される。
【００１２】
別の態様において、本発明は、被験体におけるｍＴｏｒを画像化する方法であって、式１の化合物の有効量を前記被験体に投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態において、化合物は式２で表される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における疾患又は障害を治療又は予防し、且つ、被験体におけるｍＴｏｒを画像化する方法であって、式１の化合物の治療上有効な量を前記被前記験体に投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態において、化合物は式２で表される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本発明を例示する目的で、本発明の特定の実施形態が図面に示されている。しかし、本発明は、図面に示された実施形態の正確な配置及び手段に限定されない。
【図１】中間体Ａの質量スペクトルを示す。
【図２】中間体Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】式２で表される化合物の質量スペクトルを示す。
【図４】式２で表される化合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図５】式２で表される化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、マクロファージに入ることができる新規な化学物質、及びその組成物及び配合物(formulations)を提供する。本発明の化合物及びその組成物及び配合物は、ｍＴｏｒの活性を調節する、特にマクロファージ内のｍＴｏｒの活性を調節するためにも有用である。本発明の化合物及びその組成物及び配合物は、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシス、リンパ節、肺、肝臓、眼、皮膚などで炎症が生じる疾患、慢性閉塞性肺疾患（chronic  obstructive  pulmonary  disease,ＣＯＰＤ）、気腫、心不全、血管炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、末梢動脈疾患（peripheral  artery  disease,ＰＡＤ）、敗血症、後期癌患者における敗血症、虚血、静脈炎、大腸炎、セリアック病、慢性炎症性腸疾患、クローン病、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、腫瘍形成に伴う血管新生、子宮頸癌、心筋症、及び鼻炎を包含するが、これらに限定されない様々な疾患及び障害の潜在的な治療薬である。本発明の化合物及びその組成物及び配合物は、造影剤として、特にマクロファージ関連疾患の造影剤としても作用することができる。本発明の化合物及びその組成物及び配合物は、造影剤及び治療剤の両方として、特にマクロファージ関連疾患の画像化及び治療剤としても作用することができる。
【００１６】
定義
本明細書中で使用されるように、以下の用語の各々は、このセクションにおいてそれに関連する意味を有する。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般に、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法及び生化学、分析化学及び有機化学における実験手順は、当技術分野において周知で一般的に使用されているものである。標準的な技術又はその改変は、化学合成及び化学分析のために使用される。
【００１７】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、当該冠詞の文法的オブジェクトの１以上（すなわち、少なくとも１）を指すために使用される。例として、「ある要素」(an  element)は、１つの要素又は１より多い要素を意味する。
【００１８】
量、時間的持続時間などのような測定可能な値を指すときに本明細書で使用される「約」という用語は、±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、及びさらに好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する。
【００１９】
用語「患者」、「被験体」(対象、subject)、「個体」(individual)などは、本明細書中では互換的に使用され、及び、哺乳動物を包含するいずれの動物を指す。特定の非限定的な実施形態において、前記患者、対象又は個体はヒトである。
【００２０】
「疾患」は、対象が恒常性を維持できない対象の健康状態であり、且つ、前記疾患が改善されない場合、前記対象の健康は悪化し続ける。
【００２１】
対照的に、被験体における「障害」は、前記被験体が恒常性を維持することができる健康状態であるが、前記被験体の健康状態は、障害がない場合よりも好ましくない。未治療のまま放置すると、障害が必ずしも前記被検体の健康状態をさらに低下させるとは限らない。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「疾患又は障害を治療する」とは、その疾患又は障害の徴候又は症状が個体によって経験される頻度及び／又は重症度を低下させることを意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「treat」(治療する)という用語は、被験体が経験する疾患又は障害の徴候又は症状の頻度及び／又は重症度を低下させることを意味する。従って、「treat」及び「treating」は、被験体（例えば、患者）が治癒し、且つ、疾患又は障害が根絶される場合に限定されない。むしろ、本発明は、単に徴候又は症状を軽減し、疾患又は障害の進行を（ある程度まで）改善し、及び／又は遅延させる治療も企図する。「治療」という用語はまた、徴候又は症状の緩和、改善及び／又は安定化、並びに疾患又は障害の徴候又は症状の進行の遅延を指す。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、疾患又は障害を「緩和する」とは、被験体が経験する疾患又は障害の１以上の徴候及び／又は症状の頻度及び／又は重症度を低下させることを意味する
【００２５】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、前記対象において治療上又は予防上の利益をもたらす量を指す。
【００２６】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物の量を指す。用語「治療有効量」は、投与されると、治療される疾患又は障害の兆候及び／又は症状の１以上の発症を予防するか、又はある程度緩和するのに十分な化合物の量を含む。治療有効量は、化合物、疾患又は障害、疾患又は障害の重症度、及び治療される対象の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
【００２７】
「医薬的に許容可能な」という用語は、薬理学的／毒物学的観点から患者に許容される、且つ、組成、処方、安定性、患者受け入れ及びバイオアベイラビリティに関する物理／化学的観点から製造医薬品化学者に許容される、特性及び／又は物質を意味する。「薬学的に許容可能な担体」は、活性成分(複数可)の生物学的活性の有効性を妨害せず、且つ、それが投与される宿主に対して毒性でない媒体を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な担体」という用語は、その意図された機能を果たすことができるように、患者内又は患者に本発明の範囲内で有用な化合物又は分子を運搬又は輸送する際に関与する、液体又は固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの医薬的に許容可能な材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、１つの器官又は身体の部分から、別の器官又は身体の部分に運ばれ、又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を包含する配合物の他の成分と適合し(compatible)、且つ、患者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。医薬的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、以下のものを包含する。：  糖類、例えば乳糖、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバター及び坐薬ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；医薬配合物に使用される他の非毒性親和性物質。本明細書中で使用されるように、「医薬的に許容可能な担体」は、いずれの及びすべてのコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤、並びに本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性であり(compatible)、及び、患者にとって生理学的に許容されるものである類似物(the  like)をも包含する。補充活性化合物も組成物に組み込むことができる。前記「医薬的に許容可能な担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物又は分子の医薬的に許容可能な塩をさらに包含し得る。本発明の実施において使用される医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野で公知であり、且つ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｇｅｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９８５，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）において記載される。これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物又は包接化合物を包含する医薬的に許容可能な非毒性酸から調製される投与化合物の塩を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、本発明内で有用な少なくとも１の化合物又は分子と、１以上の異なる化合物、分子又は材料との混合物を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「医薬組成物」又は「医薬的に許容可能な組成物」は、本発明内で有用な少なくとも１の化合物又は分子が１以上の医薬的に許容可能な担体と混合されている組成物の特定の例を指す。いくつかの例において、医薬組成物は、化合物又は分子の患者への投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼科、肺及び局所投与を包含するがこれらに限定されない、化合物又は分子を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。
【００３２】
本明細書中で使用されるように、特に明記しない限り、用語「バイオコンジュゲーション」、「コンジュゲーション」及び／又は「コンジュゲート(複数可)」は、他の分子実体を伴う既存の分子の化学的誘導体化を指す。分子実体はいずれの分子であってよく、小分子又は巨大分子を包含することができる。分子実体の例は、本発明の化合物、巨大分子、ポリマー又は樹脂、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリスチレン、非免疫原性高分子量化合物、蛍光、化学発光放射性同位体及び生物発光マーカー化合物、抗体、ビオチン、診断用検出分子、例えばマレイミド誘導体化フルオレセイン、クマリン、金属キレーター又はいずれの他の修飾基を包含するが、これらに限定されない。バイオコンジュゲーション及びコンジュゲーションという用語は、本明細書全体にわたって互換的に用いられる。
【００３３】
本明細書中で使用されるように、「造影剤」、「イメージングプローブ」又は「イメージング化合物」という用語は、特に明記しない限り、放出シグナル、例えば陽電子放出、自己蛍光放出、もしくは光学特性など、によって検出することができる分子、又は放射線不透過性分子を意味する。化合物の検出方法は、核シンチグラフィー、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法、磁気共鳴分光法、コンピュータ断層撮影法、Ｘ線、又はそれらの組み合わせを包含することができるが、必ずしもこれらに限定されず、医療従事者又は研究担当者が利用可能な意図された用途及びイメージング方法に依存する。
【００３４】
本明細書で使用する「置換された」という用語は、原子又は原子群が、別の基に結合した置換基として水素を置換したことを意味する。「置換された」という用語は、そのような置換が許容されるいずれのレベルの置換、すなわち一置換(mono-)、二置換(di-)、三置換(tri-)、四置換(tetra-)又は五置換(pentasubstitution)、をさらに指す。置換基は独立して選択され、且つ、置換はいずれの化学的に接近可能な位置にあり得る。一実施形態において、置換基は１〜４個の数で変化する。別の実施形態において、置換基は１〜３個の数で変化する。さらに別の実施形態において、置換基は１〜２個の数で変化する。
【００３５】
本明細書で使用されるように、用語「任意に置換された」は、参照された基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態において、参照された基は、任意に、ゼロ(zero)置換基で置換されている。すなわち、参照された基は置換されていない。別の実施形態において、参照された基は、任意に、本明細書に記載の基から個々に独立して選択される１以上の追加の基(複数可)で置換される。
【００３６】
一実施形態において、置換基は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル（直鎖、分枝鎖置換及び／又は不飽和アルキルを包含する）、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ[置換又は非置換アルキル、又は置換又は非置換フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［Ｈもしくはアルキル］２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ［置換もしくは非置換アルキル］２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ[置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換フェニル]、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ［置換もしくは非置換アルキル］Ｃ（＝Ｏ）［置換もしくは非置換アルキル］、−ＮＨＣ（＝Ｏ）［置換もしくは非置換アルキル］、−Ｃ（ＯＨ）［置換もしくは非置換アルキル］２、及び−Ｃ（ＮＨ２）［置換もしくは非置換アルキル］２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、例として、任意の置換基は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される。さらに一実施形態において、置換基は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、オキソ及びニトロからなる群から独立して選択される。さらに別の実施形態において、置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アセトアミド及びニトロからなる群から独立して選択される。本明細書で使用されるように、置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝状、直鎖状又は環状であってもよく、直鎖が好ましい。
【００３７】
本明細書中で使用されるように、それ自体又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１−６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有し、且つ、直鎖、分枝鎖、又は環状置換基を包含する、直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びシクロプロピルメチルを包含する。最も好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びシクロプロピルメチルである。
【００３８】
本明細書で使用されるように、用語「置換アルキル」は、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、１、２又は３の置換基で置換された、上記で定義されたアルキルを意味する。好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される、より好ましくはハロゲン、アルコキシ及び−ＯＨから選択される、１又は２の置換基を含有する。置換アルキルの例は、２，２−ジフルオロプロピル、２−カルボキシシクロペンチル及び３−クロロプロピルを包含するが、これらに限定されない。
【００３９】
範囲：本開示を通じて、本発明の様々な態様を範囲形式(range  format)で提示することができる。範囲の形式の記載は、便宜上及び簡潔さのためであり、且つ、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。従って、範囲の説明は、可能な範囲すべて、並びにその範囲内の個々の数値、及び必要に応じて範囲内の数値の部分的な整数を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１〜６のような範囲の記載は、１〜３，１〜４，１〜５，２〜４，２〜６，３〜６等のような部分範囲(subranges)、並びにその範囲内の個々の数字、例えば１，２，２．７，３，４，５，６．３及び６、を具体的に開示したものと考えるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。
【００４０】
本発明の化合物
一態様において、本発明は、式１の化合物に関する。
式１：
【化６】
2018517779.tif 000014
【００４１】
式１において、
Ｘは、カルボニル及び結合からなる群から選択され；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、ゼロ(null)、結合、酸素、カルボニル及びアミンからなる群から選択され；
Ｌはゼロ及びリンカーからなる群から選択され、Ｌがリンカーである場合、結合、ノルマルアルキル、分岐アルキル、任意に置換されたアルキル、アリール、任意に置換されたアリール、エステル、エーテル及びアミドからなる群から選択される少なくとも１つを含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され；
ｎは１又は２であり；及び
Ｑは、以下のものからなる群から選択される。：
【００４２】
【化７】
2018517779.tif 000015
2018517779.tif 000016
【００４３】
一実施形態において、ＱとＸとの間の連結(attachment)ポイントは、Ｑの１以上の炭素又は酸素原子である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つはＨではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のいずれもがＨではない。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のいずれもがメチル基ではない。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のいずれもが、アシル基置換基、カルボキシル置換基、又は(or)アルキル化カルボキシル置換基ではない(neither)。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つのみがフッ素であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも４つはフッ素ではない。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のいずれもがフッ素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の少なくとも３つは、環を形成するため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の別の１つと結合する。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５のいずれもが、環を形成するため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５の別の１つと結合しない(neither)。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つはヨウ素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも２つはヨウ素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも３つはヨウ素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つはＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、及び任意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも２つはＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７はＨ及び任意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【００４５】
一実施形態において、Ｑは以下のものからなる群から選択される。：
【００４６】
【化８】
2018517779.tif 000017
2018517779.tif 000018
2018517779.tif 000019
【００４７】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、個々で、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はそれぞれＩであり、且つ、Ｒ２及びＲ４はそれぞれＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌは、ヒドロキシル基で任意に置換されたＣ１−１２直鎖又は分枝アルキルである。
【００４８】
一実施形態において、化合物は以下のものからなる群から選択される。：
【化９】
2018517779.tif 000020
2018517779.tif 000021
2018517779.tif 000022
2018517779.tif 000023
2018517779.tif 000024
【００４９】
別の実施形態において、前記化合物は式２で表される。
式２：
【化１０】
2018517779.tif 000025
【００５０】
本発明の配合物
一態様において、本発明の化合物は特定の配合物の一部である。いくつかの実施形態において、配合物は、特定の粒径分布内に粉砕された本発明の化合物を含み、例えば、米国特許第５，８６２，９９９号及び同第５，７１８，３８８号に記載されている。記載はその全体が本明細書に組み込まれる。他の実施形態において、化合物は、例えば、米国特許出願第２００４／００７６５８６号（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような、当技術分野で公知のいずれの方法を用いてナノ粒子に配合される。別の実施形態において、化合物は、米国特許出願第２０１０／０３３０３６８及び２００７／０１２２４４０及びＧｉｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  ６（８）：８６５−８７８（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような、フラッシュナノ析出によってナノ粒子に配合される。別の実施形態において、化合物は、例えば、米国特許出願第２０１３／０２０３７１７号（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような、キャビテーションによって製剤化される。別の実施形態において、化合物は、例えばＪｕｎｇｈａｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３（３）：２９５−３１０（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているようなナノ結晶に配合される。
【００５１】
別の態様において、本発明の化合物は粒子として配合される。一実施形態において、粒子はナノ結晶である。一実施形態において、粒子は粉砕(milling)によって得られる。一実施形態において、粒子はナノ析出によって得られる。一実施形態において、粒径は約２０００ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲である。一実施形態において、粒径は約１４０ｎｍ〜約８０ｎｍの範囲である。一実施形態において、粒子サイズは約１９０ｎｍ〜約５ｎｍの範囲である。
【００５２】
一実施形態において、粒子の平均サイズは約２０００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１９００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１８００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１７００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１６００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１５００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１４００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１３００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１２００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１１００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１０００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約９００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約８００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約７００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約６００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約５００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約４００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約３００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約２００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１９０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１８０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１７０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１６０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１５０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１４０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１３０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１２０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１１０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１００ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約９０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約８０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約７０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約６０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約５０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約４０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約３０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約２０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約１０ｎｍ未満である。
一実施形態において、粒子の平均サイズは約５ｎｍ未満である。
【００５３】
一態様において、本発明の化合物は、金属をさらに含む粒子として配合される。一実施形態において、前記金属は金である。一実施形態において、前記金属はジルコニウムである。一態様において、本発明の化合物は、金属酸化物をさらに含む粒子として配合される。一実施形態において、前記金属酸化物は酸化鉄である。
【００５４】
別の態様では、本発明の化合物は、賦形剤を含む組成物に配合される。一実施形態において、前記賦形剤は一般に安全と認められる(generally  recognized  as  safe,ＧＲＡＳ）。一実施形態において、前記賦形剤は界面活性剤である。一実施形態において、前記賦形剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１０８、ＫｏＶｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ１７ＰＦポリビニルピロリドン、デオキシコール酸ナトリウム及びマンニトールからなる群から選択される。好適な表面改質剤は、既知の有機及び無機の薬学的賦形剤、例えば種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物及び界面活性剤、から選択することができる。好ましい表面改質剤は、非イオン性及びアニオン性界面活性剤を包含する。表面改質剤の代表的な例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばセトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩(phosphates)、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択することができる。これらの表面改質剤の大部分は既知の医薬賦形剤であり、且つ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｊｏｉｎｔｌｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８６に詳しく記載されている。特に好ましい表面改質剤は、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるポロキサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８及びＦ１０８、及びプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのエチレンジアミンへの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン、例えばＴｅｔｒｏｎｉｃ’９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８としても知られている）とのコポリマー、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンジアミン（ＢＡＳＦから入手可能）、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、例えばＡｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄから入手可能）、ラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌ  Ｐ（���ｕＰｏｎｔから入手可能）、アルキルアリールポリエーテルスルフェートであるＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−２００（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ  ８０（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）、及びＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘ  ３３５０及び９３４を包含する。特に有用であることが見出されている表面改質剤は、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリビニルピロリドンを包含する。他の有用な表面改質剤は、以下の物を包含する。：
デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；
ｎ−デシルβ(j3)−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；
ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；
ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミドｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；
ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；
ｎ−ノニルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；
ｎ−オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド；
オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；その他同種類の物。
【００５５】
別の態様において、本発明の化合物は、ポリマー樹脂を含む組成物に配合される。一般に、本明細書で使用するのに適したポリマー樹脂は、化学的及び物理的に不活性であり、金属、溶媒及びモノマーを実質的に含有せず、且つ、粉砕(grinding)中に欠けたり粉砕されることを避けるのに十分な硬度及び脆弱性を有する。好適なポリマー樹脂は、架橋ポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメタクリレートなどのポリアクリレート、ポリカーボネート、Ｄｅｌｒｉｎ（商標）などのポリアセタール、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）、例えばＴｅｆｌｏｎ（商標）、及び他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及びエステル、例えば酢酸セルロース、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、シリコーン含有ポリマー、例えばポリシロキサン、その他同種類の物、を包含する。ポリマーは生分解性であり得る。例示的な生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ラクチドとグリコリドとのポリ（グリコリド）コポリマー、ポリ酸無水物(polyanhydrides)、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）及びポリ（ホスファゼン）を包含する。生分解性ポリマーの場合、媒体自体からの汚染は、有利には、体内から排除され得る、生物学的に許容可能な生成物にin  vivo代謝することができる。ポリマー樹脂は、０．８〜３．０ｇ／ｃｍ３の密度を有することができる。高密度樹脂は、これらがより効率的な粒度減少をもたらすと考えられる限り、好ましい。
【００５６】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。本明細書で使用される「プロドラッグ」は、代謝手段（例えば加水分解による）によって本発明の化合物にin  vivoで変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態が、当該技術において知られており、例えば、
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  （ｅｄ．），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；
Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ）．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．  ８：１−３８，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  １９８８，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．；及び
Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （ｅｄｓ．），  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）
において議論される。１つの非限定的な例において、α−カルボン酸のエステル及びアミドは、経口バイオアベイラビリティを改善するためのプロドラッグとして調製され、それによってエステル又はアミドは、胃及び胃腸管において安定であり、胃腸管の内層を越えて血流内にまで最適に輸送され、次いで血液中の遍在性エステラーゼ又はアミダーゼによってカルボン酸部分に変換される。別の非限定的な例において、エステルプロドラッグは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルエステルである。別の非限定的な例において、アミドプロドラッグは、イソプロピルアミド又は２，２，２−トリフルオロエチルアミドである。
【００５７】
塩
本発明において有用な化合物は、酸又は塩基との塩を形成することができ、且つ、このような塩は、本発明に包含される。一実施形態において、塩は医薬的に許容可能な塩である。用語「塩」は、本発明において有用な化合物である遊離酸又は遊離塩基の付加塩を包含する。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、医薬用途によう要請を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を指す。それにもかかわらず、医薬的に許容されない塩は、本発明の実施において有用性、高結晶性などの特性、例えば、本発明内で有用な化合物の合成、精製又は配合の過程における有用性、を有する。
【００５８】
好適な医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸を包含する。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸を包含する。
【００５９】
本発明において有用な化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属及び遷移金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩を包含する金属塩を包含する。医薬的に許容可能な塩基付加塩はまた、例えば、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインなどの塩基性アミンから作られる有機塩を包含する。薬学的に許容されない塩基付加塩の例は、リチウム塩及びシアネート塩を包含する。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を当該化合物と反応させることによって、対応する化合物から調製することができる。
【００６０】
本発明の方法
一態様において、本発明は、例えば、米国特許第５，４５１，３９３号（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような医用イメージング用のコントラスト組成物を配合するのに有用な化合物を提供する。
【００６１】
一態様において、本発明は、マクロファージに入ることができる化合物を提供する。一実施形態において、作用機序は、Ｈｙａｆｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １３（５）：６３６−６４１（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載された化合物の作用機序と同様である。別の実施形態において、本発明の化合物はマクロファージに入り、そしてｍＴｏｒを調節する。別の実施形態において、本発明の化合物はマクロファージに入り、そしてｍＴｏｒを阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物はマクロファージに入り、そしてｍＴｏｒを阻害し、且つ、造影剤として作用する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、マクロファージに関連する１以上の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ｍＴｏｒに関連する１以上の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ｍＴｏｒに関連する、及びマクロファージに関連する疾患及び障害を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者に治療有効量の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することによって、ｍＴｏｒ関連疾患及び障害を治療する方法を提供する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造及び調製のための、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態において、マクロファージに入ることができる化合物は、許容可能な薬学的担体と混合されたときにその能力を保持する。別の実施形態において、ｍＴｏｒの有効な阻害剤は、許容可能な医薬担体と混合されたときにその活性を保持する。別の実施形態において、本発明は、新規化合物、並びにそれ及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む新規医薬組成物をさらに提供する。
【００６４】
一態様において、本発明は、セラノスティクス（Ｔｈｅｒａｇｎｏｓｔｉｃｓ又はｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）として有用な化合物を提供する。セラノスティクス（Ｔｈｅｒａｇｎｏｓｔｉｃｓ又はｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）は、治療薬及び診断薬の両方として機能することができる化合物、製剤(formulations)及び組成物である。例えば、本発明の化合物は、マクロファージに入り、そして前記マクロファージ中のｍＴｏｒの活性を調節し、そして同時に、体内のマクロファージ分布を画像化する可能性を提供することができる。セラノスティクス（Ｔｈｅｒａｇｎｏｓｔｉｃｓ又はｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）への最近のアプローチは、Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ，  ６２（１１）：１０６４−１０７９，  及びＰｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，  ３７（１  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ５０−８（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）により述べられている。
【００６５】
化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書の教示を与えられたならば、合成有機化学の当業者によって調製することができる。当業者は、適切な合成経路を選択して実施する方法を知っている。類似化合物の合成を記載する文献を参考にして、そして類似化合物のために使用される経路に従って所望化合物の合成を行い、いずれの特定の所望の化合物を合成するのに適切な出発物質、試薬及び反応条件を変更することにより、好適な合成方法は特定されることができる。加えて、以下の情報源を参照することができる。：
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｅｄ．  Ｂ．  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９１），
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｏ．  Ｍｅｔｈ  Ｃｏｈｎ，  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６），
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒ．  Ｊ．  Ｋ．  Ｔａｙｌｏｒ  （Ｅｄｉｔｏｒ）  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００４），
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８４），及び
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  Ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ，  ａｎｄ  Ｅ．  Ｆ．  Ｖ．  Ｓｃｒｉｖｅｎ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６）（その全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００６６】
本発明の１つの実施形態において、合成に必要な出発物質及び中間体は、商業的供給源から得られ得るか、又は当業者に公知の方法に従って合成され得る。
【００６７】
非限定的な実施形態において、本発明の化合物の合成は、アルコールをリンカーとカップリングさせ、次いでカルボン酸のアルカリ塩とカップリングすることによって達成される。一実施形態において、第１のステップは、第２アルコールとブロモ置換アシルクロライドとの間の反応であり、中間体ブロモ置換エステルを生じる。一実施形態において、第２のステップは、前記中間体ブロモ置換エステルとカルボン酸のナトリウム塩との間の反応であり、第２のエステルが得られる。
【００６８】
１つの実施形態において、スキーム１における合成スキームを使用することができる。
【００６９】
スキーム１：
【化１１】
2018517779.tif 000026
【００７０】
本発明の化合物が１以上のキラル中心を含む場合、当該化合物は純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、又はラセミ混合物として存在してもよいこと、且つ、単離されてもよいことが理解される。従って、本発明は、ｍＴｏｒの阻害に有効である本発明の化合物のいずれの可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその混合物を包含する。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる一対の重ね合わせ不可能な異性体を含む。純粋な化合物の単一エナンチオマーは、光学的に活性であり、すなわち、それらは平面偏光された光の平面を回転させることができる。エナンチオマーは、周知のキラル分離技術によって、ラセミ混合物から精製することができる。そのような方法の１つによれば、式Ｉの構造を有する化合物のラセミ混合物又はそのキラル中間体を、好適なキラルカラム、例えば、製造者の指示に従って操作した、カラムのＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーのシリーズのメンバー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）を用いるＨＰＬＣにより、９９重量％の純粋な光学異性体に分離する。「単離された光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物であると理解される。いくつかの実施形態において、単離された異性体は少なくとも約８０重量％純粋(pure)である。いくつかの実施形態において、単離された異性体は少なくとも約９０重量％純粋である。いくつかの実施形態において、単離された異性体は少なくとも約９８重量％純粋である。いくつかの実施形態において、単離された異性体は、少なくとも約９９重量％純粋である。ジアステレオマー対は、順相及び逆相クロマトグラフィー、及び結晶化を包含する既知の分離技術によって分離することができる。
【００７１】
治療又は予防の方法
本発明は、それを必要とする対象におけるマクロファージに関連する疾患又は障害を治療及び予防する方法を包含する。本発明はまた、対象において、ｍＴｏｒに関連する疾患又は障害、及び特にマクロファージにおけるｍＴｏｒに関連する疾患又は障害（ただし、それらに限定されない）を治療又は予防する方法も包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、マクロファージにおけるｍＴｏｒを阻害する方法である。他の実施形態において、本発明は、マクロファージに関連する疾患又は障害を有する対象のマクロファージにおけるｍＴｏｒを阻害する方法である。一実施形態において、前記対象はヒトである。種々の実施形態において、本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なマクロファージに関連する前記疾患及び障害は、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシス、リンパ節、肺、肝臓、眼、皮膚又は他の組織に炎症が生じる疾患、慢性閉塞性肺疾患、気腫、心不全、脈管炎、関節リウマチ、変形性関節症、末梢動脈疾患、敗血症、後期癌患者における敗血症、虚血、静脈炎、大腸炎、セリアック病、慢性炎症性腸疾患、クローン病、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、腫瘍形成に伴う血管新生、子宮頸癌、心筋症及び鼻炎を包含する（ただし、それらに限定されない）。
【００７２】
一実施形態において、当該方法は、Ｈｙａｆｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １３（５）：６３６−６４１（記載はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物と同様に、本発明の化合物をマクロファージに入れる能力に依存する。
【００７３】
一実施形態において、当該方法は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。一実施形態において、治療方法は、式１の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。一実施形態において、治療方法は、式２の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。一実施形態において、治療方法は、式２の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。
【００７４】
一実施形態において、本発明の化合物は、疾患又は障害の治療のための第２の治療剤と組み合わせて投与される。別の実施形態において、前記第２の治療剤は、本発明の化合物の投与と同時に、投与の前に、又は投与後に投与される。さらに別の実施形態において、前記第２の治療剤は、本発明の化合物と同時投与される。さらに別の実施形態において、前記第２の治療剤は、本発明の化合物と同時投与され、且つ、同時配合される(co-formulated)。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、このような予防又は治療を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含み、前記化合物の量は、前記対象の疾患又は障害を予防又は治療するのに十分である、方法を包含する。
【００７６】
いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、本発明の化合物がマクロファージに入る能力は、マクロファージ関連障害、及び特にｍＴｏｒ及びマクロファージ関連障害（但し、これらに限定されない）を治療する方法を提供すると考えられる。
【００７７】
また、いずれの特定の理論に縛られることを望まないが、本発明の化合物がｍＴｏｒの生物活性、及び特にマクロファージ中のｍＴｏｒの生物学的活性を調節する能力は、ｍＴｏｒ関連障害、及び特にｍＴｏｒ及びマクロファージ関連障害（但し、これらに限定されない）を治療する方法を提供すると考えられる。例えば、本発明の化合物は、ｍＴｏｒが過剰発現されるか否かにかかわらず、ｍＴｏｒ活性、及び特にマクロファージにおけるｍＴｏｒ活性を抑制、阻害又は調節するために使用され得る。
【００７８】
用量(Dosing)
治療効果を提供するため、本発明の化合物を単独で又は別の治療剤と組み合わせて、細胞、組織又は対象に投与することができる。本発明の化合物の安全かつ有効な投与のための方法は、当業者に公知である。例えば、ｍＴｏｒ阻害剤の投与は文献に記載されている。
【００７９】
本発明の化合物の用量(dosages)は、約０．１μｇ／日〜１０，０００μｇ／日、約１μｇ／日〜１０００ｍｇ／日、及び約１０μｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲であり、並びに、それらの間のいずれか及び全ての全体又は部分的な増分(increments)である。
【００８０】
対象の体重に関して言えば、投薬量(dosages)は、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１０μｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２０μｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、及び約０．１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、並びに、それらの間のいずれか及び全ての全体又は部分的な増分(increments)である。
【００８１】
本発明の化合物の経口投薬量は、約０．１μｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日、約１μｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１０μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、及び約８ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日の範囲であり、並びに、それらの間のいずれか及び全ての全体又は部分的な増分(increments)である。
【００８２】
対象の体重に関して言えば、経口投薬量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１０μｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約２０μｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約５０μｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、及び約０．１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、並びに、それらの間のいずれか及び全ての全体又は部分的な増分(increments)である。
【００８３】
投与のための本発明の化合物は、約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇ、約５ｎｇ〜約９，５００ｍｇ、約１０ｎｇ〜約９，０００ｍｇ、約２０ｎｇ〜約８，５００ｍｇ、約３０ｎｇ〜約７，５００ｍｇ、約４０ｎｇ〜約７，０００ｍｇ、約５０ｎｇ〜約６，５００ｍｇ、約１００ｎｇ〜約６，０００ｍｇ、約２００ｎｇ〜約５，５００ｍｇ、約３００ｎｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｎｇ〜約４，５００ｍｇ、約５００ｎｇ〜約４，０００ｍｇ、約１μｇ〜約３，５００ｍｇ、約５μｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０μｇ〜約２，６００ｍｇ、約２０μｇ〜約２，５７５ｍｇ、約３０μｇ〜約２，５５０ｍｇ、約４０μｇ〜約２，５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２，４７５ｍｇ、約１００μｇ〜約２，４５０ｍｇ、約２００μｇ〜約２，４２５ｍｇ、約３００μｇ〜約２，０００μｇ、約４００μｇ〜約１，１７５ｍｇ、約５００μｇ〜約１，１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１，１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，１００ｍｇ、約１．２５ｍｇ〜約１，０７５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約１，０５０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約１，０２５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４．５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの用量範囲で投与されることができ、並びに、それらの間のいずれか及び全ての全体又は部分的な増分(increments)である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の用量は、約０．０００１ｍｇ〜約２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は、約１００ｍｇ未満、又は約８０ｍｇ未満、又は約６０ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約３０未満約２０ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の第２の化合物の用量は、約１０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満であり、並びに、それらの間のいずれか及び全ての全体又は部分的な増分(increments)である。
【００８５】
医薬組成物
対象への本発明の化合物の投与のために、前記化合物は、いずれの医薬的に許容可能な担体、例えば、滅菌水又は緩衝水性担体、例えばグリセロール、水、生理食塩水、エタノール及び他の医薬的に許容可能な塩溶液、例えばリン酸塩及び有機酸の塩、中に懸濁させることができる。これら及び他の医薬的に許容可能な担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９１，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）に記載されており、その開示は、その全体が本明細書に記載されているかのように参照により組み込まれる。
【００８６】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液又は溶液の形態で調製、包装又は販売することができる。この懸濁液又は溶液は、公知の技術に従って製剤化することができ、且つ、活性成分に加えて、追加成分、例えば本明細書に記載の分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤など、を含むことができる。このような滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば水又は１，３−ブタンジオールなど、を用いて調製することができる。他の許容可能な希釈剤及び溶媒は、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、及び合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの不揮発油(fixed  oils)を包含するが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の組成物は、好ましくは、全身及び局所製剤を包含する医薬組成物又は獣医組成物として対象に投与される。これらの内、吸入に適した製剤、又は中でも、呼吸可能、バッカル、経口、直腸、膣、鼻、肺内、眼科、光学、腔内、気管支内、臓器内、局所（頬側(buccal)、舌下、皮膚及び眼内を包含する）、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を包含する）、及び経皮投与のための製剤、が好ましい。投与経路（複数可）は当業者には容易に明らかであり、且つ、治療される疾患のタイプ及び重症度、治療される動物患者又はヒト患者のタイプ及び年齢を包含するいずれの数の要因に依存する。
【００８８】
本発明の組成物は、いずれの好適な手段によって対象の肺に投与することができるが、好ましくは、活性化合物を含む呼吸可能、吸入可能、鼻内又は肺内送達粒子（前記粒子は前記対象が吸入する）からなるエアロゾル又はスプレーを生成することによって、即ち吸入投与により、投与される。呼吸可能な粒子は、液体であっても固体であってもよい。本発明を実施するための活性化合物を含む粒子は、呼吸可能又は吸入可能なサイズの粒子を包含するべきであり；すなわち、吸入の際に口及び喉頭を通過し、且つ、肺の気管支及び肺胞に入るのに十分な小ささの粒子である。一般に、サイズが、約０．０５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．５ミクロン、約１ミクロン、約１．５ミクロンから約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約１０ミクロンまでの範囲の粒子、より具体的にはサイズが約０．５ミクロンから約５ミクロン未満の粒子は、呼吸可能又は吸入可能である。呼吸可能ではないサイズの粒子がエアロゾル又はスプレーに含まれる場合、それらは喉に沈着して嚥下される傾向がある。従って、呼吸可能な投与又は吸入を目的とする場合、エアロゾル又はスプレー中の呼吸不可能な粒子の量は、好ましくは最小化される。鼻又は肺内投与の場合、鼻腔又は肺腔内での保持を確実にするため、約１０、約１１、約１５、約２０から約２５、約３０、約４０、約５０まで、及び時には約１００及び約５００ミクロンまでの範囲の粒子サイズが好ましい。肺点滴注入は、新生児の治療に特に有用である。
【００８９】
エアロゾル又はスプレーを製造するための本発明の化合物の液体医薬組成物は、活性化合物を、無菌の発熱物質を含まない水のような安定なビヒクルと組み合わせることによって調製することができる。乾燥した活性化合物を乳鉢及び乳棒で粉砕し、次いで微粉化した組成物を４００メッシュのスクリーンに通して大きな凝集物を壊すか又は分離することによって、微粉化した活性化合物の吸入可能な乾燥粒子を含有する固体粒子組成物を調製することができる。乾燥した活性化合物を乳鉢及び乳棒で粉砕し、次いで大きな凝集物(agglomerates)を壊すか、又は分離するため、微粉化した組成物を４００メッシュのスクリーンに通すことによって、微粉化した活性化合物の呼吸可能な乾燥粒子を含む固体粒状組成物を調製することができる。活性化合物を含む固体粒状組成物は、場合により、エアロゾルの形成を促進するのに役立つ分散剤を含有してもよい。好適な分散剤は、活性化合物といずれの好適な比率、例えば１：１の重量比、で混合され得るラクトースである。他の治療用及び製剤用化合物、例えば、肺における界面活性剤の状態を改善し、且つ、活性剤の吸収を助けるための界面活性剤、も含まれ得る。
【００９０】
活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、いずれの好適な手段により、例えばネブライザなどにより、製造することができる。例えば、米国特許第４，５０１，７２９号を参照されたい。ネブライザは、圧縮ガス、典型的には空気又は酸素の加速により、狭いベンチュリオリフィスを通過して、又は超音波攪拌のいずれかによって、活性成分の溶液又は懸濁液を治療用エアロゾルミストに変換する市販の装置である。ネブライザでの使用に好適な組成物は、液体担体中の活性成分から成り、前記活性成分は組成物の４０％ｗ／ｗまで、しかし好ましくは２０％ｗ／ｗ未満を構成し、及び前記担体は典型的には水又は希薄水性アルコール溶液であり、好ましくは、例えば塩化ナトリウムを添加することにより体液と等張性する。組成物が無菌で調製されていない場合、任意の添加剤は防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、抗酸化剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤及び界面活性剤、を包含する。
【００９１】
活性化合物を含む固体粒子のエアロゾルは、同様に、いずれの販売された粒状医薬品エアロゾル発生器で製造することができる。対象に固形粒状薬剤を投与するためのエアロゾル発生器は、上記で説明したように呼吸可能な粒子を生成し、且つ、ヒト投与に好適な速度で薬剤の所定計量投与量を含有するエアロゾル体積を生成する。このようなエアロゾル発生器の例は、計量吸入器及び注入器(insufflators)を包含する。
【００９２】
本発明の方法において有用な医薬組成物は、経口固体製剤、眼科用、坐剤、エアロゾル、局所又は他の同様の製剤において全身投与することができる。本発明の化合物又はその生物学的等価物に加えて、そのような医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体及び薬物投与を増強及び促進することが知られている他の成分を含有し得る。
【００９３】
本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、対象への投与に適した形態で調製することができ、又は医薬組成物は、活性成分と、１以上の医薬的に許容可能な担体、１以上の追加成分、もしくはこれらの何らかの組み合わせとを含むことができる。活性成分は、生理学的に許容可能なエステル又は塩の形態で、例えば、当技術分野で周知の生理学的に許容可能なカチオン又はアニオンと組み合わせて、医薬組成物中に存在してもよい。
【００９４】
本明細書中で使用されるように、用語「医薬的に許容可能な担体」は、活性成分を組み合わせることができ、且つ、組み合わせに続いて、活性成分を対象に投与するのに使用することができる化学組成物を意味する。
【００９５】
本明細書で使用されるように、用語「生理的に許容可能な」エステル又は塩は、組成物が投与される対象に有害ではない医薬組成物のいずれの他の成分と適合する(compatible  with)活性成分のエステル又は塩形態を意味する。
【００９６】
本明細書に記載された医薬組成物の配合物は、薬理学の分野で知られているか又は今後開発されるいずれの方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、活性成分を担体又は１以上の他の補助成分と会合させるステップ、及び次いで必要な又は望ましい場合には、生成物を所望の単一回又は複数回投与単位に成形又は包装するステップを包含する。
【００９７】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの倫理的投与に適した医薬組成物に関するものであるが、当業者であれば、このような組成物は一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることを理解している。組成物を種々の動物に投与するのに適したものにするためにヒトへの投与に適した医薬組成物の改変はよく理解されており、且つ、通常の熟練した獣医学の薬理学者は、もしあれば、単に通常の実験でそのような改変を設計し実施することができる。本発明の医薬組成物の投与が企図される対象は、ヒト及び他の霊長類、商業的に関連する哺乳動物を包含する哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ及びイヌなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、又は複数の単一単位用量として調製、包装又は販売することができる。本明細書で使用する「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の不連続の量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投薬量、又はそのような投薬量の好都合な分量、例えば、そのような投薬量の１／２又は１／３などに一般に等しい。
【００９９】
本発明の薬学的組成物中の活性成分、医薬的に許容可能な担体、及びいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の素性(the  identity)、サイズ、及び状態に依存して、及びさらに組成物が投与されるべき経路に依存して、変化する。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１以上のさらなる薬学的に活性な薬剤(agents)をさらに含み得る。
【０１００】
本発明の医薬組成物の制御された放出配合物又は持続した放出配合物は、従来の技術を用いて製造することができる。
【０１０１】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物の配合物は、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、カシェ剤、トローチ剤又はロゼンジ(lozenge)を包含するが、それらに限定されず、各々は前記活性成分の所定量を含有する、個別の固体投与単位の形態で調製、包装及び販売することができる。経口投与に適した他の配合物は、粉末もしくは顆粒配合物、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、又はエマルションを包含するが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用されるように、「油性」液体は、炭素含有液体分子を含み、且つ、水よりも極性が低い性質を示すものである。
【０１０３】
活性成分を含む錠剤は、例えば、活性成分を場合により１以上の追加成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、及び分散剤の１以上と混合した、自由流動性形態の活性成分、例えば粉末もしくは顆粒調製物を好適なデバイス中で圧縮することにより、製造することができる。成型された錠剤は、好適なデバイス中で、有効成分と、医薬的に許容可能な担体と、混合物を湿らせるために少なくとも十分な液体との混合物をモールディング(molding)することによって製造することができる。錠剤の製造に使用される医薬的に許容可能な賦形剤は、不活性希釈剤、造粒剤及び崩壊剤、結合剤、及び潤滑剤を包含するが、これらに限定されない。既知の分散剤は、ジャガイモデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムを包含するが、これらに限定されない。公知の界面活性剤は、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムを包含するが、これに限定されない。既知の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、及びリン酸ナトリウムを包含するが、これらに限定されない。既知の造粒剤及び崩壊剤は、コーンスターチ及びアルギン酸を包含するが、これらに限定されない。既知の結合剤は、ゼラチン、アカシア、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含するが、これらに限定されない。公知の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、及びタルクを包含するが、これらに限定されない。
【０１０４】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はそれらは、対象の胃腸管における遅延した崩壊を達成し、それにより活性成分の持続放出及び吸収を提供する、既知の方法を用いてコーティングされてもよい。一例として、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような材料を錠剤に塗布することができる。さらに一例として、浸透圧制御放出錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６０，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載されている方法を使用して、錠剤をコーティングすることができる。錠剤は、医薬的にエレガントで口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤、又はこれらのいくつかの組み合わせをさらに含んでもよい。
【０１０５】
活性成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンのような生理学的に分解可能な組成物を用いて製造することができる。そのような硬質カプセルは、有効成分を含み、且つ、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンのような不活性固体希釈剤を包含する追加成分をさらに含み得る。
【０１０６】
活性成分を含む軟質ゼラチンカプセルは、ゼラチンのような生理学的に分解可能な組成物を用いて製造することができる。このような軟質カプセルは、水又はピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油のような油媒体と混合してもよい活性成分を含む。
【０１０７】
経口投与に好適である本発明の医薬組成物の液体製剤は、液体形態又は使用前に水又は別の好適なビヒクルを用いて再構成することを意図した乾燥プロダクトの形態で調製、包装及び販売することができる。
【０１０８】
液体懸濁液は、水性又は油性ビヒクル中の有効成分の懸濁を達成するために従来の方法を用いて調製することができる。水性ビヒクルは、例えば、水及び等張性生理食塩水を包含する。油性ビヒクルは、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油など、分留(fractionated)植物油、及び液体パラフィンなどの鉱油を包含する。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤もしくは湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存剤、緩衝剤、塩、着香剤、着色剤及び甘味剤を包含するが、これらに限定されない１以上の追加の成分をさらに含み得る。油性懸濁液は、増粘剤をさらに含んでもよい。公知の懸濁化剤は、ソルビトールシロップ、硬化食用油脂、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム、アカシアガム、及びセルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを包含するが、これらに限定されない。既知の分散剤又は湿潤剤は、
レシチンなどの天然リン脂質、
脂肪酸と、長鎖脂肪族アルコールと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルと、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと、アルキレンオキシドとの縮合生成物（例えば、それぞれ、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）、
を包含するが、これらに限定されない。既知の乳化剤は、レシチン及びアカシアを包含するが、これらに限定されない。公知の防腐剤は、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、もしくはｎ−プロピル、アスコルビン酸、及びソルビン酸を包含するが、これらに限定されない。既知の甘味剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース及びサッカリンを包含する。油性懸濁液のための公知の増粘剤は、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン及びセチルアルコールを包含する。
【０１０９】
水性又は油性溶媒中の活性成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同じ方法で調製することができ、主な違いは、活性成分が溶媒中に懸濁するのではなく溶解することである。本発明の医薬組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載された成分の各々を含むことができ、懸濁剤は必ずしも活性成分の溶媒への溶解を助長しないことが理解される。水性溶媒は、例えば、水及び等張性生理食塩水を包含する。油性溶媒は、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油など、分留(fractionated)植物油、及び液体パラフィンなどの鉱油を包含する。
【０１１０】
本発明の医薬調製物の粉末及び顆粒配合物は、公知の方法を用いて調製することができる。そのような配合物は対象に直接投与され得、例えば、錠剤を形成するため、カプセルを充填するため、又は水性もしくは油性ビヒクルをそれに添加することによって水性もしくは油性の懸濁液もしくは溶液を調製するために使用される。これらの配合物のそれぞれは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び防腐剤の１以上をさらに含んでもよい。充填剤及び甘味剤、着香剤、又は着色剤などの追加の賦形剤も、これらの配合物に包含され得る。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルション又は油中水型エマルションの形態で調製、包装又は販売することもできる。油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油のような植物油、流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの組み合わせであり得る。このような組成物は、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆もしくはレシチンホスファチドなどの天然リン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物の組み合わせから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びこのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートをさらに含むことができる。これらのエマルションはまた、例えば、甘味剤又は香味剤を包含する追加の成分を含有してもよい。
【０１１２】
坐剤配合物は、活性成分を、通常の室温（すなわち、約２０℃）で固体であり、対象の直腸温度（すなわち、健康な人間では約３７℃）で液体である非刺激性の医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせることにより製造することができる。好適な医薬的に許容可能な賦形剤は、カカオバター、ポリエチレングリコール、及び種々のグリセリドを包含するが、これらに限定されない。坐剤配合物は、酸化防止剤及び防腐剤を包含するが、これに限定されない様々な追加の成分をさらに含み得る。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、経皮パッチによって対象の所望の位置に投与することができる。経皮パッチは、皮膚、又は口腔内に見出されるような粘膜を包含するいずれの好適な外面を介して対象に化合物を送達することができる系を意味する。そのような送達システムは、一般に、フレキシブルバッキング、接着剤及び化合物保持マトリックスを含み、前記バッキングは前記接着剤及びマトリックスを保護し、且つ、前記接着剤は前記対象の皮膚上で全体を保持する。皮膚と接触すると、前記化合物保持マトリックスは化合物を皮膚に送達し、次いで化合物は皮膚を通過して前記対象の系内に入る。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態は、経皮パッチの形態で提供され、且つ、持続放出配合物のために、免疫細胞（例えば、関節リウマチ）の活性化に関連する疾患を治療するのに十分な治療有効量で、投与配合物が患者に投与されたとき（パッチとして提供される）、少なくとも約２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２０時間、又は少なくとも約２４時間にわたって実質的に持続した用量を提供する。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的なブリーチング（breaching）、及び組織中の突破口(breach)を通した医薬組成物の投与を特徴とするいずれの投与経路を包含する。従って、非経口投与は、組成物の注射による医薬組成物の投与、外科的切開による組成物の適用、組織浸透性非外科創傷を介した組成物の適用、及び類似物を包含するが、これらに限定されない。特に、非経口投与は、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、ボーラス注射、及び腎臓透析注入技術を含むことが意図されるが、これらに限定されない。
【０１１６】
非経口投与に適した医薬組成物の配合物は、滅菌水又は滅菌等張生理食塩水のような医薬的に許容可能な担体と組み合わせた活性成分を含む。このような配合物は、ボーラス投与又は連続投与に適した形態で調製、包装又は販売することができる。注射用配合物は、単位剤形で、例えばアンプルで又は防腐剤を含有する複数回投与用容器で、調製、包装又は販売することができる。非経口投与のための配合物には、懸濁液、溶液、油性もしくは水性ビヒクル中のエマルション、ペースト、及び移植可能な徐放性又は生分解性配合物を包含するが、これらに限定されない。そのような配合物は、懸濁剤、安定化剤、又は分散剤を包含するが、これらに限定されない、１以上の追加の成分をさらに含み得る。非経口投与のための配合物の一実施形態において、有効成分は、再構成された組成物の非経口投与の前に好適なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で再構成するための乾燥（すなわち粉末又は顆粒）形態で提供される。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、頬側口腔を介した肺投与に適した配合物で調製、包装又は販売することができる。そのような配合物は、活性成分を含み、且つ、約０．５〜約７ナノメートル、及び好ましくは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含むことができる。このような組成物は、好都合には、投与用の乾燥粉末の形態であって、粉末を分散させるために噴射剤の流れを誘導することができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを使用するか、又は低沸点推進薬に溶解又は懸濁された活性成分を密封容器内に含むデバイスなどの自己推進溶媒／粉末分配容器を使用する。好ましくは、このような粉末は粒子を含み、前記粒子の少なくとも９８重量％が０．５ナノメートルより大きな直径を有し、且つ、前記粒子の少なくとも９５％（個数，ｂｙ  ｎｕｍｂｅｒ）が７ナノメートル未満の直径を有する。より好ましくは、前記粒子の少なくとも９５重量％が１ナノメートルより大きな直径を有し、且つ、前記粒子の少なくとも９０％（個数，ｂｙ  ｎｕｍｂｅｒ）が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、好ましくは、砂糖のような固体微粉末希釈剤を包含し、且つ、都合よく単位用量形態で提供される。
【０１１８】
低沸点推進剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体推進剤を包含する。一般に、前記推進剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、且つ、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。前記推進剤は、液体非イオン性もしくは固体アニオン性界面活性剤又は固体希釈剤のような追加の成分をさらに含んでもよい（好ましくは有効成分を含む粒子と同じオーダーの粒度を有する）。
【０１１９】
肺送達のために配合された本発明の医薬組成物はまた、溶液又は懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような配合物は、活性成分を含む、場合により滅菌された水性もしくは希釈アルコール溶液又は懸濁液として調製、包装又は販売されてもよく、且つ、いずれの噴霧(nebulization)又は噴霧(atomization)デバイスを用いて都合よく投与されてもよい。このような配合物は、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、又はメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を包含するが、これらに限定されない１以上の追加の成分をさらに含むことができる。この投与経路によって提供される液滴は、好ましくは、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有する。
【０１２０】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される配合物は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。
【０１２１】
鼻腔内投与に適した別の配合物は、活性成分を含み、且つ、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような配合物は、嗅ぎたばこが摂取されるやり方で、すなわち、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通じた迅速な吸入によって投与される。
【０１２２】
経鼻投与に適した配合物は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）だけ少なく〜１００％（ｗ／ｗ）だけ多くの活性成分を含むことができ、且つ、本明細書に記載される追加の成分の１以上をさらに含むことができる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、口腔投与に適した配合物で調製、包装又は販売することができる。このような配合物は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤又はロゼンジの形態であってもよく、そして例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有することができ、残部は経口的に溶解可能又は分解可能な組成物、及び場合により、本明細書に記載の追加の成分の１以上を含む。あるいは、口腔投与に適した配合物は、活性成分を含む粉末又はエアロゾル化又は噴霧化された溶液又は懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、又はエアロゾル化された配合物は、分散されたときに、好ましくは約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径又は液滴サイズを有し、且つ、本明細書に記載の追加成分の１以上をさらに含み得る。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、「追加の成分」は、以下のもののうち１以上を包含するが、これらに限定されるものではない。：  賦形剤；界面活性剤；分散剤；不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤；結合剤；潤滑剤；甘味剤；香味剤；着色剤；防腐剤；保存剤；ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物；水性ビヒクル及び溶媒；油性ビヒクル及び溶媒；懸濁剤；分散剤又は湿潤剤；乳化剤、粘滑剤；バッファ；塩；増粘剤；フィラー；乳化剤；抗酸化剤；抗生物質；抗真菌剤；安定剤；及び医薬的許容可能なポリマー又は疎水性材料。本発明の薬学的組成物中に含まれ得る他の「追加の成分」は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｇｅｎａｒｏ，  ｅｄ．  （１９８５，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。
【０１２５】
典型的には、対象、好ましくはヒトに投与され得る本発明の化合物の投薬量は、動物のタイプ及び治療される疾患状態のタイプ、対象の年齢、及び投与経路を包含するが、これらに限定されるものではない、任意の数の要因に依存する。
【０１２６】
化合物は、１日に数回頻繁に対象に投与することができ、又はより少ない頻度、例えば１日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、又はさらに少ない頻度、例えば１回数ヶ月に１回、もしくは１年に１回以下、投与することができる。用量の頻度は、当業者には容易に明らかであり、且つ、治療される疾患のタイプ及び重症度、対象のタイプ及び年齢、並びに類似物を包含するが、これらに限定されない、任意の数の要因に依存する。
【０１２７】
当業者は、ただの定型的な実験を用いるだけで、本明細書に記載された特定の手順、実施形態、特許請求の範囲及び実施例に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができる。そのような均等物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲によって包含されると考えられた。例えば、当業者に認識された代替物による、反応時間、反応サイズ／容積、及び溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元／酸化剤のような実験試薬を包含するがこれらに限定されない反応条件の改変、及び日常的な実験のみを使用することは、本出願の範囲内であると、理解すべきである。
【０１２８】
本明細書において値及び範囲が提供される場合はいつでも、これらの値及び範囲に包含されるすべての値及び範囲は、本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。さらに、これらの範囲内にあるすべての値並びにある範囲の値の上限又は下限も、本出願によって企図される。
【０１２９】
以下の実施例は、本発明の態様をさらに例示する。しかしながら、それらは、本明細書に記載されている本発明の教示又は開示を決して限定するものではない。
【実施例】
【０１３０】
実施例
本発明は、以下の実験例を参照してさらに詳細に記載される。これらの実施例は、例示のみを目的として提供されており、特記しない限り、限定することを意図するものではない。従って、本発明は、以下の実施例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるいずれの及び全ての変形を包含すると解釈されるべきである。
【０１３１】
本明細書中に開示された実験は、マクロファージに浸透することができる新規コンジュゲートを生成するように設計された。本明細書中に開示される実験は、ｍＴｏｒ、特に限定されないが、マクロファージ中のｍＴｏｒを調節することができる新規コンジュゲートを生成するようにさらに設計された。これらの実験に用いた材料及び方法をここで説明する。
【０１３２】
実施例１：合成
特に明記しない限り、温度は摂氏（℃）で示す。操作は、室温又は周囲温度、「室温」又は「周囲温度」（「ｒｔ」又は「ＲＴ」）（典型的には１８〜２５℃の範囲）で実施した。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて６０℃までの浴温で減圧（典型的には４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で実施した。反応の経過は典型的に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に続いた。融点は補正されていない。生成物は良好な１Ｈ−ＮＭＲ及び／又は微量分析データを示した。以下の従来の略語が使用される。：  Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、及びｈ（時間）。
【０１３３】
特記しない限り、すべての溶媒及び試薬は、商業的供給元から購入し、さらに精製することなく使用した。別段の記載がない限り、反応は窒素のブランケット下で行った。ＵＶランプ（２５４ｎｍ）下で化合物を視覚化した。Ｈ１ＮＭＲ及びＣ１３ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置で記録した。
【０１３４】
ステップ１：
【化１２】
2018517779.tif 000027
【０１３５】
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中のラパマイシン（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−ブロモヘキサノイルクロライド（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で、窒素下で約１０分間かけて滴下した。反応物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析はラパマイシンの約９０％の変換を示した。反応を水（３ｍＬ）でクエンチした。反応をワークアップ(work-up)のため、前のバッチ（＃３１２５−０２９）と組み合わせた。有機層を分離し、そして、水層を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、そして水（３ｍＬ×２）、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ×２）及び水（３ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び溶媒を除去した後、中間体Ａ（約３００ｍｇ）を含有する粗混合物をシリカゲルカラム（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し、中間体Ａ（１７０ｍｇ）を白色泡状物として得た。収率は５７％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１１１４（Ｍ＋Ｎａ）。分析データを図１（中間体Ａの質量スペクトル）及び図２（中間体Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）に示す。
【０１３６】
ステップ１のバッチまとめ
【表１】
2018517779.tif 000028
【０１３７】
ステップ２
【化１３】
2018517779.tif 000029
【０１３８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨード安息香酸ナトリウム（９９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ（１７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を室温で一部に(in  one  portion)加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。中間体Ａの転化率がＴＬＣにより示されるように約７０％であった後、反応混合物を氷水（１２ｍＬ）に注いだ。３０分間攪拌した後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水（２ｍＬ×４）で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の式２の生成物２００ｍｇが得られた。粗製の式２の生成物を酢酸エチル（１ｍＬ）に室温で溶解した。粗製物２のＥｔＯＡｃ溶液をヘキサン（２ｍＬ）液滴の溶液にゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。形成された固体を真空濾過により集めた。フィルターケーキをヘキサンで洗浄して１３０ｍｇの式２の生成物を得た。ＴＬＣ分析は、生成物が中間体Ａを約５％含有することを示した。式２の生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（０．７５ｍＬ／０．７５ｍＬ）中での再結晶によりさらに精製して純粋な式２の生成物９５ｍｇをオフホワイトの固体として生成した。ＴＬＣは単一のスポットを示した。ＨＰＬＣ分析は９０％の純度を示した（注１）。式２の生成物９５ｍｇをさらにシリカゲルカラム（７０ｍｇ、ＨＰＬＣ：９３％）により、４０℃でのＭＴＢＥ／酢酸エチル＝３ｍＬ／１ｍＬ（３５ｍｇ、ＨＰＬＣ：８８％）の再結晶により、及び予備ＴＬＣ（２５ｍｇＨＰＬＣ：９９％、注２）により、複数回精製した。式２の生成物２５ｍｇを、別のバッチの式２の生成物（２４ｍｇ．３１２５−０３７）と合わせて４８ｍｇの式２の生成物を黄色固体として得た。収率は１０％であった。分析データを図３（式２で表される化合物の質量スペクトル）、図４（式２で表される化合物のＨＰＬＣクロマトグラム）及び図５（式２で表される化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）に示す。
【０１３９】
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  １１４６  （Ｍ＋Ｎａ）；  ＨＰＬＣ：  ９９．２％；  Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ・・８．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．２０−６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０−６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０−６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２０−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．６５  （ｍ，  １４Ｈ），  １．６５−１．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−１．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２０−０．８０  （ｍ，  １８Ｈ）．
【０１４０】
ステップ２のバッチまとめ
【表２】
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【０１４１】
注１．  ＨＰＬＣ純度は真ではないかもしれない。式２の化合物は、いくつかのＨＰＬＣ条件下では安定でないことが判明した。ＨＰＬＣ純度は、ＨＰＬＣ移動相に大きく依存する。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ緩衝液では、ＨＰＬＣ純度は９０％である。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ移動相では、ＨＰＬＣ純度は９１．７％である。アセトニトリル／Ｈ２Ｏ移動相では、ＨＰＬＣ純度は９９％である。ＨＰＬＣ移動相における同じ安定性の問題は、ラパマイシン自体についても観察された。
【０１４２】
注２．  式２の化合物の場合のＨＰＬＣ条件
【表３】
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【０１４３】
本明細書で引用した各特許、特許出願及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、他の実施形態及び本発明の変形形態が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び同等の変形のすべてを含むと解釈されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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