(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物と、その化合物の生成のためのプロセスと、化合物を主成分として有する医薬品組成物と、プロテインキナーゼに関連する癌に関連した病態の処理のための方法と、ヒト等の温血動物においてｍＴｏｒ／ｐｉ３ｋ効果減少の抑制の成果に用いられる薬剤としての使用とに、関する。【選択図】  化１
2018520167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（化１）の化合物又は薬理学的に許容されるその塩であって、
【化１】
2018520167.tif 000012
ここで、
Ｑ１およびＱ２は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル、または９〜１１員二環ヘテロシクリルから独立して選択され；Ｑ１は、ＲおよびＲ１が示されない場合のハロゲンであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒであり；
ＲおよびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７または−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｒ２は−ＣＦ３でなく；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ４およびＲ５は、共に結合させて、脂肪族シクリルまたはヘテロシクリルとなり得る３〜８員飽和または不飽和環を形成することが可能であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＮから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩であって、
Ｑ１およびＱ２は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル、または９〜１１員二環ヘテロシクリルから独立して選択され；好ましくは、Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキナゾリニルから独立して選択され、Ｑ２はフェニルであり；
Ｑ１は、ＲおよびＲ１が示されない場合のハロゲンであり；好ましくはＢｒまたはＩであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒであり；好ましくはＮであり；
ＲおよびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され；好ましくはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｒ２は−ＣＦ３でなく；好ましくは、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ２は−ＣＦ３でなく；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ４およびＲ５は、共に結合させて、脂肪族シクリルまたはヘテロシクリルとなり得る３〜８員飽和または不飽和環を形成することが可能であり；好ましくは、Ｈ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、または、共に結合して飽和脂肪族シクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＮから選択され；好ましくは、−ＣＨ３または−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ４Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；好ましくは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。
【請求項３】
式ＩＩ（化２）に表される、請求項１に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩であって、
【化２】
2018520167.tif 000013
ここで、
Ｑ１は、アリール、５〜６員ヘテロシクリルまたは９〜１１員二環ヘテロシクリルから独立して選択され；好ましくは、Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはキナゾリニルから独立して選択され；
Ｑ１は、ＲおよびＲ１が示されない場合のハロゲンであり；好ましくはＢｒまたはＩであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒであり；好ましくはＮであり；
ＲおよびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され；好ましくはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｒ２は−ＣＦ３でなく；好ましくは、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ２は−ＣＦ３でなく；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルから、独立して選択され、または、共に結合させて、飽和脂肪族シクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；好ましくは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。
【請求項４】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩、
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ブロモ−３−イル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ブロモ−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−（４−｛４−ブロモ−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ブロモ−３−イル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−（４−｛４−ブロモ−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ブロモ−３−イル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−メチル−２−｛４−［１２−メチル−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ ― ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル； 
２−メチル−２−｛４−［４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
２−｛４−［１２−エチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−｛４−［４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
２−メチル−２−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
１−｛４−［４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝シクロペンタン−１−カルボニトリル；
１−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝シクロペンタン−１−カルボニトリル；
１−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝シクロプロパン−１−カルボニトリル；
２−メチル−２−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（３−フルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（３、４−ジフルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（２−フルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−｛４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−｛４−［４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
１６−（４−第三級−ブチルフェニル）−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−［４−（１２−エチル−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
５−｛１２−エチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−｛４−［１２−エチル−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル； 
１２−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２メチル−２−［４−（４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル）フェニル］プロパンニトリル；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２メチル−２−｛４−［１２−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−メチル−２−［４−（１２−メチル−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル）フェニル］プロパンニトリル；
２−｛４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサ−デカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−４−（トリフロロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−４−（トリフロロメチル）ピリジン−２−アミン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
２−（４−｛４−［６−アミノ−４−（トリフロロメチル）ピリジン−３−イル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−｛４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（５ ― ｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（シクロペンチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（シクロヘキシルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（オキサン−４−イルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（チアン−４−イルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド；
２−（４−｛４−ブロモ−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０）−２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−｛４−［４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
４−ブロモ−１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（３−第三級ブチルフェニル）−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン。
【請求項５】
請求項１の式Ｉ（化１）を有する化合物を、生産する方法であって、
次の化学物質プロセスの使用を示す：
スキームＩＩ
【化３】
2018520167.tif 000014
Ｒ１は、以下から選択される：
−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン；
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｑ１は、ピリジン、ピリミジン、キノリンまたはキナゾリンから独立して選択される、方法。
【請求項６】
腫瘍性疾患または増殖性疾患または刺激性疾患、または移植性疾患、特に過剰または不適当なプロテインキナーゼにより起因したもの、の治療で使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
腫瘍性疾患または増殖性疾患または刺激性疾患、または移植性疾患、特に過剰または不適当なプロテインキナーゼにより起因したもの、の治療で使用するための、薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物と、その化合物の生成のためのプロセスと、化合物を主成分として有する医薬品組成物と、プロテインキナーゼに関連する癌に関連した病態の処理のための方法と、ヒト等の温血動物においてｍＴｏｒ／ｐｉ３ｋ効果減少の抑制の成果に用いられる薬剤としての使用とに、関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達軸は、癌細胞発育、生残性、運動性および代謝に影響を与えている（非特許文献１）。また、ラパマイシン（ｍＴｏｒ）のセリンスレオニンキナーゼ哺乳類標的は、タンパク質翻訳、細胞発育、および代謝の調整に対しても同様に、主な役割を行っている（非特許文献２）。これらの生理学的役割に加えて、ＰＩ３Ｋファミリーのアイソフォームのいくつかが、病理学的過程および疾患の中に関係している。ｍＴｏｒシグナル伝達経路の改変は、癌において一般的であり、従って、ｍＴｏｒは治療的標的として活発に遂行されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】臨床腫瘍学会誌２８：１０７５−１０８３(J Clin Oncol 28: 1075-1083)
【非特許文献２】臨床腫瘍学会誌２７：２２７８−２２８７（J Clin Oncol 27:2278-2287）
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許公開公報第２００６／１２２８０６号
【特許文献２】国際特許公開公報第２００８／１０３６３６号
【特許文献３】国際特許公開公報第２００４／０４８３６５号
【特許文献４】国際特許公開公報第０７／０４４６９８号
【特許文献５】国際特許公開公報第０７／０４４７２９号
【特許文献６】国際特許公開公報第２００９／１５５５２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ｍＴｏｒまたはｐｉ３ｋ／ｍＴｏｒの効果を驚くほど妨げる式Ｉ（化１）の化合物の発見に基づいている。これらは、様々な癌およびその他の疾患に関連する病態の処理において、価値ある有利な薬理学的性質を有する化合物の新しい階層であり、ここで様々な癌としては、たとえば非限定的には：結腸、肝臓、肺、前立腺、脳、胸の腫瘍；慢性骨髄性白血病；マクログロブリン血症；骨髄線維症；真性多血症；急性リンパ芽球性白血病であり；また、その他の疾患としては、たとえば非限定的には：関節炎；自己免疫性疾患；細菌感染；黄斑変性；多発性硬化症；神経変性である。
【０００６】
構造またはキナーゼ阻害において、本発明のそれらに類似した化合物の例が、以下の文献に開示されている：国際特許公開公報第２００６／１２２８０６号、国際特許公開公報第２００８／１０３６３６号、国際特許公開公報第２００４／０４８３６５号、国際特許公開公報第０７／０４４６９８号、国際特許公開公報第０７／０４４７２９号、および国際特許公開公報第２００９／１５５５２７号。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ（化１）の化合物又は薬理学的に許容されるその塩に関し：
【化１】
2018520167.tif 000003
ここで、Ｑ１およびＱ２は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル、または９〜１１員二環ヘテロシクリルから独立して選択され；Ｑ１は、ＲおよびＲ１が示されない場合のハロゲンであり； 
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒであり；
ＲおよびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７または−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され； 
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｒ２は−ＣＦ３でなく；Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキルから独立して選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、共に結合させて、脂肪族シクリルまたはヘテロシクリルとなり得る３〜８員飽和または不飽和環を形成することが可能であり； 
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＮから選択され； 
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、新規な式Ｉ（化１）の化合物  又は、薬理学的に許容されるその塩を目的とし：ここで、
Ｑ１およびＱ２は、アリール、５〜６員ヘテロシクリル、または９〜１１員二環ヘテロシクリルから独立して選択され；好ましくは、Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキナゾリニルから独立して選択され、Ｑ２はフェニルであり；
Ｑ１は、ＲおよびＲ１が示されない場合のハロゲンであり；好ましくはＢｒまたはＩであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒであり；好ましくはＮであり；
ＲおよびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され；好ましくはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｒ２は−ＣＦ３でなく；好ましくは、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ２は−ＣＦ３でなく；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ４およびＲ５は、共に結合させて、脂肪族シクリルまたはヘテロシクリルとなり得る３〜８員飽和または不飽和環を形成することが可能であり；好ましくは、Ｈ、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、または、共に結合して飽和脂肪族シクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＮから選択され；好ましくは、−ＣＨ３または−ＣＮであり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ４Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；好ましくは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。
【０００９】
本発明は、新生物疾患、または増殖性疾患、または炎症性疾患、または移植性疾患、特に過剰なまたは不適当なプロテインキナーゼにより起因したもの；たとえば非限定的に、ｍＴｏｒまたはｐｉ３ｋ／ｍＴｏｒ、を治療することができる式Ｉ（化１）の化合物に関する。
【００１０】
本発明は、薬剤の製造における、腫瘍性疾患または増殖性疾患または刺激性疾患、または移植性疾患、特に過剰または不適当なプロテインキナーゼにより起因したもの、たとえば非限定的に、ｍＴｏｒまたはｐｉ３ｋ／ｍＴｏｒ、の治療で使用するための、式Ｉ（化１）の化合物の使用に関する。
【００１１】
ここに用いられる「ハロゲン」という語は、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含み、たとえばフルオロおよびクロロを含む。
【００１２】
ここに用いられる「ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル」という語は、特に明記しない限り、１〜６ハロゲン置換アルキルを含み、たとえば−ＣＦ３を含む。
【００１３】
ここに用いられる「−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という語は、特に明記しない限り、直鎖または分岐構成部分を有する１〜６飽和一価炭化水素ラジカルを含み、この直鎖または分岐構成部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル等を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
ここに用いられる「−Ｃ１−Ｃ６アルケニル」という語は、特に明記しない限り、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ等の炭素−炭素二重結合を上記に定義されるように少なくとも１つ有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル群を含む。
【００１５】
ここに用いられる「−Ｃ１−Ｃ６アルキニル」という語は、特に明記しない限り、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ等のＣ−Ｃ三重結合を上記に定義されるように少なくとも１つ有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル群を含む。
【００１６】
ここに用いられる「−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という語は、特に明記しない限り、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基を含み、ここで低級アルキルは、たとえばメトキシおよびエトキシのように上記に定義される。
【００１７】
ここに用いられる「シクロアルキル」という語は、特に明記しない限り、３〜８環炭素原子を有する環式ラジカルを含み、この３〜８環炭素原子を有する環式ラジカルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アリール、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、のための置換基として上記に画定する群から選択される置換基に、１回以上随意に置換されてもよい。
【００１８】
ここに用いられる「アリール」という語は、特に明記しない限り、フェニルまたはナフチル等、好ましくはフェニルである、水素１つの除去により芳香族炭化水素から得られる有機ラジカルを含み、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、低級アルキルシアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノ、カルバモイル、カルバメート、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、スルホンアミドから選択される１または２の置換基により非置換または置換され；アリールは、飽和または部分飽和環等、たとえばテトラヒドロナフチルのような、脂肪族環と縮合される１つの芳香環を含んでいる。
【００１９】
「ヘテロシクリル」という語（ここで用いられる）は、特に明記しない限り、非芳香族飽和または部分的飽和単一および縮合環を含み、それぞれの環に４つまでのヘテロ原子を適度に有し、そのヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、その環は、非置換であってもよく、または、たとえば３つまでの置換基により独立して置換されてもよい。それぞれのヘテロシクロ環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を適切に有している。縮合ヘテロシクロ環構造は、炭素環を含んでもよく、ヘテロシクロ環を１つのみ含む必要があり、そのヘテロシクロ環は、部分飽和でもよく、または飽和であってもよい。ヘテロシクリルは、４つまでの、好ましくは１つまたは２つの、それぞれＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を備える、一、二環及び三環複素芳香環構造を含んでいる。それぞれの環は、４〜７個、好ましくは５または６個の、環原子を有していてもよい。二環または三環環構造は、炭素環を含んでいてもよい。炭素環は、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール環を含む、ヘテロシクリル群の実施例は、非限定的に：アゼチジン、ピロリジン、ピロリジオン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びヒダントイン、ピロール、インドール、ピラゾール、インダゾール、トリゾール、ベンゾトリゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チオゾール、ベンゾ−チオゾール、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、インドリン、インドリノン、ベンゾテトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、メチレンジオキシフェニルを含む。ヘテロシクロおよびヘテロシクロ環は、アリールのための置換基として上記に定義される群から選択されるもので、置換されてもよく、および置換基であってもよい。
【００２０】
ここに用いられる「脂肪族シクリル」という語は、特に明記しない限り、たとえばシクロプロピル、または、サイクロプロペン等の、芳香族化合物を除く環式飽和または不飽和炭素化合物を含んでいる。
【００２１】
試験管内のキナーゼ阻害活性を含むＰｉ３ｋおよびｍＴｏｒ活性は、そのキナーゼパネルスクリーニング内において、ヨーロッパのミリポア／メルクＫＧＡでテストを行うことが可能である。動物抗腫瘍活性テストを、式Ｉ（化１）の化合物の様々な癌異種移植片モデルにより、運営することが可能である。
【００２２】
式Ｉ（化１）の化合物は、単独で、または１つ以上のその他の治療薬との併用で、行うことが可能であり、このその他の治療薬は、非限定的に、１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、塩化三アニエン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害が含まれる。適切なＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびセツキシマブを含んでいる。パンハー阻害剤は、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９およびＧＷ−５７２０１６を含んでいる。ＶＥＧＦ阻害剤は、アバスチン、ＺＤ６４７４およびＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１ １２４８、ＣＰ−５４７６３２およびＣＥＰ−７０５５等を含んでいる。また、Ｓｒｃ阻害剤ならびにカソデックス＠（ビカルタミド、アストラゼネカ）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、および、イマチニブ等のＰＤＧＦ阻害剤も含まれる。また、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容器型および受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにインテグリンシグナル伝達阻害剤が含まれる。また、固形腫瘍に血流を遮ることで、栄養を奪うことにより癌細胞を静止させるようにする、抗血管新生および抗血管試薬が含まれる。更なる細胞傷害性試薬には、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、エルアスパラギナーゼ、カンプトセシン、トポテカン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン及びインターロイキンが含まれる。更に、抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル（２０００年１１月１４日に出願の０９／７１２３５２号）（09/712,352 filed on November 14, 2000）、Ｃ−４炭酸メチルパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デソキシエポチロンＡ、デソキシエポチロン及びマイクロチューブル−ディプラスタ試薬等の微小管安定化試薬を含む。また、ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン；抗新生物性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンおよびカルボプラチン等のプラチナ配位化合物；生体応答調節剤；成長抑制物質；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子が、適切である。アンドロゲン依存性癌腫を、非増殖化の状態にもさせてしまう去勢が、使用されてもよい。潜在的配合治療は、固定配合の形態、または、本発明の化合物および交互のまたは互いに独立に与えられる１つ以上のその他の治療剤の管理、または、固定配合および１つ以上のその他の治療剤の混合管理、という形態をとる。
【００２３】
式Ｉ（化１）の化合物は、さらに、または付加的に、化学療法剤、放射線治療、外科的処置との併用で、または、これらの配合により、特に腫瘍治療のために投与される。長期治療は、上記のように、他の治療法との観点から補助療法であるため、同様に可能である。他の可能席のある処理は、たとえば危険がある患者に対して、腫瘍退縮の後の患者の状態、または、まさに化学予防的治療、を維持するための治療である。式Ｉ（化１）の化合物は、様々な癌の処理に有用であり、この癌の処理には、以下、非限定的な例として含んでいる：（ａ）膀胱、胸、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんを含む肺、食道、胆嚢、卵巣、すい臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および皮膚のそれを含む癌腫であって、扁平上皮癌を含む；（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；（ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む骨髄性系造血器腫瘍；（ｄ）繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉性腫瘍；（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫および神経鞘腫を含む中心および末梢神経系腫瘍；および（ｆ）黒色腫、精上皮腫、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、偽癌性軟属腫、甲状腺小胞癌およびカポシ肉腫を含む他の腫瘍。
【００２４】
本発明による化合物は、ヒトの治療技術のためのみならず、たとえば商業的に有用な動物のような、他の温血動物の処理のためでもある。この化合物は、他の化合物との比較を可能にするよう、上記に記載される試験システムにおける参照規格として用いられてもよい。
【００２５】
塩は、特に式Ｉ（化１）の化合物の薬理学的に許容される塩である。適切な薬理学的に許容される塩は、当業者にとって明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１−１９（J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19）に記載されるそれらを含み、これはたとえば塩化水素、臭化水素、硫黄、窒素またはリン酸等の無機酸；および、たとえばコハク、マレイン酸、酢、フマル酸、クエン酸、酒石酸を含む、安息香酸性、ｐ−トルエンスルホン、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸等の有機酸、で形成される酸付加塩が含まれる。他の塩を、たとえば式Ｉ（化１）の化合物の分離または精製に用いてもよく、そして本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の化合物は、結晶性または非結晶形態であってもよく、結晶性である場合は、任意に水和または溶媒和であってもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物および可変水量を有する化合物を含んでいる。
【００２７】
本発明は、鏡像異性体およびそれらの混合物、たとえばラセミ体等を含む、式Ｉ（化１）の化合物の立体異性体および幾何異性体を含むすべての異性体形態に拡大する。異なる異性体形態が、従来法により、他方から分離または解消されてもよく、または、所与の異性体が、従来の合成方法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により、取得されてもよい。
【００２８】
当業者は、式Ｉ（化１）に包含される化合物の無毒性薬理学的許容可能プロドラッグを調製するための使用される可能性がある様々な合成方法論を認識するだろう。当業者は、水、エチルアルコール、鉱油、植物油およびジメチルスルホキシド等の、本発明の化合物の溶媒和を調製するために用いられる可能性がある、多種多様な無毒性薬理学的許容可能溶媒を認識するだろう。
【００２９】
一般式Ｉ（化１）の化合物を、従来の無毒性薬理学的許容可能担体、補助剤およびビヒクルを含んだ用量単位配合で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入またはスプレーにより、または直腸に、投与してもよい。錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ、口内錠、トローチ等の形態での経口投与が、特に好ましい。ここに用いられる非経口的という語は、皮下注射、皮内、血管（たとえば静脈）内、筋肉内、脊髄、脊髄内注射等の注射または点滴技術を含んでいる。さらに、一般式Ｉ（化１）の化合物および薬理学的許容可能担体を備える薬学的製剤が、提供される。一般式Ｉ（化１）の１つ以上の化合物が、１つ以上の無毒性薬理学的許容可能担体、および／または希釈液、および／または補助剤、および必要に応じて他の主成分を伴って、存在してもよい。一般式Ｉ（化１）の化合物を含む医薬品組成物が、たとえば、錠剤、トローチ、口内錠、含水物または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、または、シロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適切な形態であってもよい。
【００３０】
経口使用の対象である組成物が、医薬品組成物の生産用に、当該技術分野に知られる方法に従って製造されていてもよく、このような組成物は、薬学的に洗練されかつ好ましい調剤薬を提供する目的で、甘味料、香料、色素および保存料から成る群より選択される１つ以上の試薬を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性薬理学的許容可能賦形剤と混合した主成分を含んでいる。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；たとえばコーンスターチまたはアルギン酸等の造粒および崩壊剤；たとえば澱粉、ゼラチンまたはアカシア等の結着剤、および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の平滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングしてなくてもよく、または既知の技術によりコーティングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、更に長い段階持続する作用を提供してもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いてもよい。
【００３１】
経口使用のための配合を、硬質ゼラチンカプセルとして示してもよく、その場合、主成分は、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等の不活発な固体の希釈液で混合され、またはソフトゼラチンカプセルとして示してもよく、その場合、主成分は、水または、たとえば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油等の油媒質で混合される。
【００３２】
水性懸濁液は、混合物中に、水性懸濁液の生産に適した賦形剤とともに、活性物質を含んでいる。このような賦形剤は、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアラビアゴム等の懸濁化剤であり；分散または湿潤剤は、たとえばレシチン等の天然起源のホスファチド、または、たとえばポリオキシエチレンステアリン酸等のアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、または、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキサイドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、または、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸塩等のエチレンオキサイドの脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合物、または、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のエチレンオキサイドの脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合物、であってもよい。水性懸濁液は、たとえばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート等の１つ以上の防腐剤、１つ以上の色素、１つ以上の香料、および、たとえば蔗糖またはサッカリン等の１つ以上の甘味料、も含んでいてもよい。
【００３３】
たとえば落花生油、オリーブ油、胡麻油またはヤシ油等の植物油中、または、流動パラフィン等の鉱油中に、主成分を懸濁させることにより、油性懸濁液を調製してもよい。油性懸濁液は、たとえば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。上記に記載した等の甘味料および香料を添加して、好ましい経口剤を提供してもよい。たとえばアスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により、これらの組成物を維持してもよい。
【００３４】
加水により水性懸濁液の生成に適切な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤との混合物の中に対して、主成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上に述べたそれらにより例示される。
たとえば甘味料、調味料および色素等の追加の賦形剤が存在していてもよい。
【００３５】
また、本発明の医薬品組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、たとえばオリーブ油または落花生油等の植物油、またはたとえば流動パラフィン等の鉱油、またはこれらの混合物、であってもよい。適切な乳化剤は、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム等の天然起源のゴム、たとえば大豆、レシチン等の天然起源のホスファチド、および脂肪酸およびヘキシトールから得られるエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン等の無水物、および、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の前記部分エステルのエチレンオキサイドとの縮合物、であってもよい。エマルションは、甘味料および香料を含んでいてもよい。
【００３６】
シロップおよびエリキシル剤は、たとえばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖等の甘味料試薬で調製されてもよい。このような配合は、緩和剤、防腐剤ならびに調味料および色素を含んでいてもよい。
【００３７】
薬の直腸または膣投与のため、化合物を座薬の形態で投与してもよい。常温では固体であるが直腸または膣の温度では液体になり、このため直腸または膣中で溶融して薬をリリースする、適切な非刺激性賦形剤に薬を混合することにより、これらの組成物を製造することが可能である。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含んでいる。
【００３８】
医薬品組成物は、無菌注入用含水物、または油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の技術に従い、それらの適切な分散または湿潤剤および上述した懸濁化剤を用いて、調製してもよい。無菌注入調剤薬は、無毒性の状況に応じた許容可能な希釈液または溶媒中、たとえば１,３−ブタンジオール中の溶液中の、無菌注入溶液または懸濁液であってもよい。用いることが可能な許容可能なビヒクルと溶媒との間には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒質として通常用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む無菌性の固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能薬物の調剤薬における使用を見出している。
【００３９】
当業者に知られている方法を用いて、本発明の化合物を、経皮的に投与してもよい（たとえば：チェン；「経皮制御された浸透性薬物」；マルセルデッカー社（Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.）；１９８７年、リップら、国際特許第９４／０４１５７号（1987. Lipp et al. WO 94/04157）を参照）。
【００４０】
一般式Ｉ（化１）の化合物を、無菌媒質中で非経口的に投与してもよい。薬を、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に、懸濁または溶解のいずれか一方をなすことが可能である。有利なことに、局所麻酔剤等の補助剤、防腐剤およびバッファ剤をビヒクル中に溶解することが可能である。
【００４１】
人間以外の動物への投与のため、組成物を、飼料または飲料水に添加してもよい。動物が、食餌をしながら組成物の適切な量を体内に取り込むよう、これらの飼料および飲料水組成物を調製することに、利便があるだろう。また、飼料または飲料水への添加のための混合物として組成物を示すことにも、利便があるだろう。
【００４２】
式Ｉ（化１）の化合物のためにここに開示されるすべての使用療法のため、日常経口投与計画は、好ましくは全体重に対して０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。静脈、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射による管理のための日常投薬量、および、点滴技術の使用は、好ましくは全体重に対して０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。日常直腸投与計画は、好ましくは全体重に対して０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。日常膣の投与計画は、好ましくは全体重に対して０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。日常時事的な投与計画は、好ましくは全体重に対して０．０１〜２００ｍｇであり、毎日１〜４倍投与される。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの一日量を維持するために必要な量である。日常吸入投与計画は、好ましくは全体重に対して０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。
【００４３】
しかしながら、特定の患者のための具体的な投与レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食餌、管理時間、管理投与経路および排出率、複合製剤、ならびに特定疾患経験治療の重症度を含んだ、様々な要因に依存することが、理解されるだろう。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、所定の薬理学的性質を有しているだろう。これらの性質は、非限定的な例としては、経口生体有用性、低毒性、低血清タンパク結合、ならびに、所望のインビトロおよびインヴィヴォ半減期を含んでいる。生体有用性を予測するために用いられる分析は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含んだヒト腸細胞単層を通過する輸送を含んでいる。化合物毒性を予測するために、培養された肝細胞への毒性を用いてもよい。血清タンパク結合を、アルブミン結合分析から予測してもよい。化合物半減期は、化合物の適用量の振動数に反比例している。化合物のインビトロ半減期を、ミクロソーム半減期の分析から予測してもよい。
【００４５】
本発明の調剤薬の代表的な例示を、スキームＩ〜スキームＩＩに示す。当該技術分野での技術を有する者は、本発明により包含される化合物を生産するために、出発原料を変えてもよく、追加のステップを用いてもよいことを、認識するだろう。
【００４６】
スキームＩ
【化２】
2018520167.tif 000004
Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはＢｒ及びＩであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、上記のように定義される。
【００４７】
スキームＩＩ
【化３】
2018520167.tif 000005
Ｒ１は、以下から選択される： 
−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピロリジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ピペラジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−モルホリン；
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｑ１は、ピリジン、ピリミジン、キノリンまたはキナゾリンから独立して選択される。 
【００４８】
また、非限定的な以下の式ＩＩ（化４）の例を、スキームＩ〜スキームＩＩに記載される方法に従って、同様に製造することも可能である。
式ＩＩ
【化４】
2018520167.tif 000006
ここで、Ｑ１は、アリール、５〜６員ヘテロシクリルまたは９〜１１員二環ヘテロシクリルから独立して選択され；好ましくは、Ｑ１は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはキナゾリニルから独立して選択され；
Ｑ１は、ＲおよびＲ１が示されない場合のハロゲンであり；好ましくはＢｒまたはＩであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒであり；好ましくはＮであり；
ＲおよびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８から独立して選択され；好ましくはＨまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｒ２は−ＣＦ３でなく；好ましくは、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ２は−ＣＦ３でなく；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルから、独立して選択され、または、共に結合させて、飽和脂肪族シクリルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；好ましくは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＲ４Ｒ５から独立して選択される； 
又は、これらの薬理学的に許容される塩である。
【００４９】
以下の非限定である化合物またはその薬理学的に許容される塩は、スキームＩ〜スキームＩＩに記載される方法に従って、同様に製造することも可能である。また、ｍＴｏｒまたはｐｉ３ｋキナーゼ、または腫瘍細胞株における阻害用に対して、試験が行われる。
【００５０】
【化５】
2018520167.tif 000007
【００５１】
【表１】
2018520167.tif 000008
2018520167.tif 000009
2018520167.tif 000010
2018520167.tif 000011
【００５２】
ある場合、上記変化の一部を実現するために、所定の反応性官能性の保護が必要な場合がある。一般に、このような保護基の必要性は、この群を結合および除去するために必要な条件と同様に、有機合成の当業者にとって明らかである。当業者には明らかなように、所定の例において、上記変化の一部を実現するために、異なる溶媒または試薬の利用が必要となるであろう。
【００５３】
特許を含む全ての論文および参考文献の応用事項における開示は、参照事項として完全な状態でここに包含される。
【００５４】
本発明は、以下の実施例により、さらに例示されるが、これらは、記載される具体的な手順の範囲または精神において、本発明を制限するように解釈されないことになっている。
【００５５】
出発原料および様々な中間体は、市販の有機化合物から調製され、または周知である合成方法を用いて調製される商業的供給源から取得されてもよい。本発明の中間体を調製する代表的な方法が、下記実施例に記載される。以下の略語をこれまで用いており、他のものは、全て標準化学式表現である。
【００５６】
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＥＤＣ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２：［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｌ：ミリリットル。
【実施例１】
【００５７】
２メチル−２−｛４−［１２メチル４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリルの調製
【００５８】
４−ブロモアニリン（１７．２ｇ、０．１ｍｏｌ）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、１３０°Ｃで２時間加熱した（出発原料をＴＬＣ監視により消費した）。室温に冷却後、溶媒を減圧下で濃縮し、２−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（化合物１、３０．５ｇ、８９％）を黄色がかった固体として与えた。
【００５９】
予熱された還流ジ−フェノールエーテル（５０ｍｌ）に、添加化合物１（３０．５ｇ、０．０８９２ｍｏｌ）を約１５分間加えた。得られた混合物を、還流でバブリングまで加熱し続け、約１〜２時間で停止した。室温に冷却後、固体を収集および乾燥して、灰色がかった白のオフホワイトの固体として、６−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートエチル（化合物２、２５．４ｇ、８８％）を与えた。
【００６０】
化合物２（１９．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（４５ｍｌ）中に懸濁し、還流で１時間加熱した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に焦げ茶色の残基を取り込み、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）により順番に洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥し、固体を濾過し、濾過液を濃縮させて、黄色がかった固体として６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキシレートエチル（化合物３、１７．６７ｇ、９３．８％）を与えた。
【００６１】
２−プロパノール（２５ｍｌ）中の、化合物３（６．７５ｇ、０．０２１５ｍｏｌ）と、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物４、３．７２ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）との混合物を、還流で３０分間加熱した。沈殿した固体を収集して乾燥し、６−ブロモ−４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルアミノ）キノリン−３−カルボキシレートエチル（化合物５、８．３５ｇ、８８．９％）を明るい黄色の固体として与えた。
【００６２】
化合物５（８．３５ｇ、０．０１９１ｍｏｌ）を、エチルアルコール（６０ｍｌ）中で懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、還流で２時間加熱した。反応溶液を、減圧下で濃縮し、残基を、水（１００ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。酢酸によって、溶液をＰｈ３に酸性化させ、沈殿した固体を収集して水で完全に洗浄して乾燥し、６−ブロモ４−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルアミノ）キノリン−３カルボン酸（化合物６、７．２５ｇ、９２．８％）を鮮明な黄色の固体として与えた。
【００６３】
トルエン（１００ｍｌ）中の化合物６（３．４ｇ、８．３１ｍモル）の懸濁に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８．２８ｍモル）およびＤＰＰＡ（５．１ｇ、１８．５５ｍモル）を添加した。得られた混合物を８５〜９５°Ｃで４時間加熱し、室温に冷却した。固体を収集し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、２−（４−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物７、２．４２ｇ、７１．７％）を黄色がかった固体として与えた。
【００６４】
オキシ塩化リン（８０ｍｌ）中の化合物７（５．６８ｇ、１３．９９ｍモル）の懸濁に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｌ）を添加し、混合物を還流で４０時間加熱した。室温に冷却した後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、残基をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に取り込んだ後、有機相を、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）により、順番に洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過し、濾過液を濃縮して、２−（４−（８−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物８、５．６７ｇ、９５．８％）を茶色の固体として与えた。
【００６５】
ヒドラジン一水和物（２ｍｌ）を、エチルアルコール（８０ｍｌ）中の化合物８（１．８２ｇ、４．２９ｍモル）の懸濁に添加し、得られた混合物を、３時間還流で加熱した（反応をＴＬＣによってモニタした）。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した後、残基をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り込み、水（５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ）とにより順番に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾過し、濾過液を濃縮して、２−（４−（８−ブロモ−２−ヒドラジニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルを、ダークブラウンの固体（化合物９、１．３２ｇ、７３．４％）として与えた。３８ｍｌのシールドチューブに、化合物９（３８３ｍｇ、０．９１３ｍモル）、トリエチルオルトアセテート（５ｍｌ）および塩化水素（３７％、５滴）を供給した。シールドチューブをシールし、還流で１０時間加熱した。室温に冷却された後、沈殿した固体を収集および乾燥させて、２−（４−｛４−１２−メチル−８ブロモ、１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物１０、１９６ｍｇ、４８．４％）を、灰色の固体として与えた。
【００６６】
５０ｍｌの丸底フラスコに、化合物１０（６４ｍｇ、０．１４４ｍモル）、３−キノリンボロン酸（３５ｍｇ、０．２０ｍモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．５ｍｇ、０．００３６ｍモル）、炭酸ナトリウム一水和物（１８ｍｇ、０．１４５ｍモル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を供給した。混合物を３回脱ガスし、窒素で充填し、１１０°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り込み、水（３０ｍｌ）、および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣにより残基を精製して、表題の化合物を、褐色がかった固体（４０ｍｇ、６２．５％）として与えた。
【実施例２】
【００６７】
２メチル−２−｛４−［４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリルの調製
【００６８】
５０ｍｌの丸底フラスコに、化合物９（８６ｍｇ、０．２０５ｍモル）、トリエチルオルトぎ酸エステル（２ｍｌ）、および塩化水素（３７％、１滴）を供給した。混合物を、１３０°Ｃで２４時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿した固体を濾過し、乾燥して、２−（４−｛４−ブロモ−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物１２、３１ｍｇ、３５％）を、灰色の固体として与えた。
【００６９】
５０ｍｌの丸底フラスコに、化合物１２（２９ｍｇ、０．０６７ｍモル）、３−キノリンボロン酸（１７．５ｍｇ，０．１ｍモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．１ｍｇ、０．００１６ｍモル）、炭酸ナトリウム一水和物（７．１ｍｇ、０．０６７ｍモル）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、および水（０．２５ｍｌ）を、供給した。混合物を３回脱ガスし、窒素で充填し、１００°Ｃで１時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り込み、水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュコラムによって残基を精製し、酢酸エチル中に４％のメタノールを溶出させて、表題の化合物を、褐色がかった固体（１４ｍｇ、４６．３％）として与えた。
【実施例３】
【００７０】
２−｛４−［１２−エチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【００７１】
３８ｍｌのシールドチューブに、化合物９（１６０ｍｇ、０．３８ｍモル）、トリエチルオルトプロピオナート（４ｍｌ）、および塩化水素（３７％、２滴）を供給し、その後、シールドチューブをシールし、還流で２０時間加熱した。室温に冷却後、沈殿した固体を収集して乾燥し、２−（４−｛４−ブロモ−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物１５、３７ｍｇ、２１．２％）を、灰色の固体として与えた。
【００７２】
５０ｍｌの丸底フラスコに、トリアゾール臭化メチル（化合物１５、５７ｍｇ、０．１２４ｍモル）、３−ピリジンボロン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−クロライド（２．２ｍｇ、０．００３１ｍモル）、炭酸ナトリウム一水和物（１６ｍｇ、０．１２４ｍモル）、ＤＭＦ（４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を供給した。混合物を３回脱ガスし、窒素で充填し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り込み、水（３０ｍｌ）、および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残基は分取ＴＬＣ（１．５：１  酢酸エチル：メタノール）により精製して、表題の化合物を、褐色がかった固体（５２ｍｇ、９１．８％）として与えた。
【００７３】
実施例１〜４に記載した方法に従い、４−ｔ−ブチルアニリンおよび異なるボロン酸を用いることにより、以下の化合物を、実施例を同様に調製した。
【００７４】
１６−（４−第三級ブチルフェニル）４−（ブロモ−３−イル）８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−（４−｛４−ブロモ−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０）、２、４、６、８、１２、１４−ヘプタエヌ−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ブロモ−３−イル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０）、２、４、６、８、１２、１４−ヘプタエン；
２−（４−｛４−ブロモ−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン − １６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ブロモ−３−イル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０）、２、４、６、８、１２、１４−ヘプタエン；
２−メチル−２−｛４［４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン − １６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
２−メチル−２−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ − ヘキサデカ−１（１０）、２、４、６、８、１２、１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
１−｛４−［４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝シクロペンタン − １−カルボニトリル；
１−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝シクロペンタン − １−カルボニトリル；
１−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝シクロプロパン−１−カルボニトリル；
２−メチル−２−｛４−［１２−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］− ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエヌ−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（３−フルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（３、４−ジフルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタ−アザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
４−（２−フルオロフェニル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−｛４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−｛４−［４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−［４−（１２−エチル−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
５−｛１２−エチル − １６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−｛４−［１２−エチル−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
１２−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２−メチル−２−［４−（４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル）フェニル］プロパンニトリル；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−メチル−２−｛４−［１２−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１２−メチル−１６−［４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）フェニル］８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
２メチル−２−［４−（１２−メチル−４−｛１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル）フェニル］プロパンニトリル；
２−｛４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−メチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−４−（トリフロロメチル）ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−４−（トリフロロメチル）ピリジン−２−アミン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン；
２−（４−｛４−［６−アミノ−４−（トリフロロメチル）ピリジン−３−イル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ−［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−｛４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンニトリル；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−アミン。
【実施例４】
【００７５】
２−アミノ−Ｎ−（５ − ｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラ−シクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【００７６】
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（４ｇ、２２．８６ｍモル）とｂｏｃ−グリシン（４ｇ、２２．８６ｍモル）とのの混合物に、ＥＤＣ（４．４ｇ、２２．８６ｍモル）およびＨＯＢｔ（３．５ｇ、２２．８６ｍモル）を添加し、この反応物を撹拌し、４０°Ｃで１８時間加熱した。反応物を冷却し、０．２５ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を塩水でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、第三級ブチル２−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート１．４ｇを与えた。
【００７７】
ジオキサン（２０ｍｌ）中の上記のアミド（６６０ｍｇ、２ｍモル）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−バイ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１ｇ、４ｍモル）、ＫＯＡｃ（１ｇ、１０ｍモル）、および（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（１００ｍｇ）の混合物を、窒素下で１１０°Ｃ２時間加熱した。冷却した反応物に、化合物１２（４３０ｍｇ、１ｍモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（８５ｍｇ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｍｌ）、およびジオキサン（１５ｍｌ）を添加し、反応物を１１０°Ｃで１０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に取り込み、水（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残基をコラムにより精製して、混合し、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（１０ｍｌ）で１時間撹拌したｂｏｃ保護の表題化合物（１４０ｍｇ）を与えた。その後Ｎａ２ＣＯ３で反応物を塩基性化し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出し、塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、残基を分取ＴＬＣで精製して、標題製品（７５ｍｇ）を与えた。
【００７８】
以下の化合物の例を、実施例４に記載した方法に従い４−ｔ−ブチルアニリンおよび側鎖の異なるホウ素エステルを用いることにより、同様に調製した。
【００７９】
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（シクロペンチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（シクロヘキシルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（オキサン−４−イルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（チアン−４−イルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４キノリン−３−イル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５｛１６−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級−ブチルフェニル）−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）− １２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−［１６−（４−第三級ブチルフェニル）−１２−エチル−８，１１，１３，１４，１６−ペンタアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド。
【実施例５】
【００８０】
２−メチル−２−｛４−［４−（キノリン−３−イル）８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロヘキサデカ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］１，２，４，６，８，１２，１４−（１０）ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリルの調製
【００８１】
エチルアルコール（１０ｍｌ）中の化合物８（２００ｍｇ）の懸濁に、水酸化アンモニウム（０．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、シールドチューブ中に９０°Ｃで１０時間加熱した。室温に冷却後、反応物溶液を減圧下で濃縮し、その後、残基をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に取り込み、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）により順番に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾過し、濾過液を濃縮し、シリカゲルコラム上でさらに浄化して、２−（４−（８−ブロモ−２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（３５ｍｇ）を与え、小滴のＴＦＡを有するトルエン（１ｍｇ）中で２−ブロモメチル−１、３−ジオキソラン（１００ｍｇ）と混合した。反応物は、シールドチューブ中、１１０°Ｃで１６時間加熱し、蒸発させて、シリカゲルコラム上でさらに精製して、２−（４−｛４−ブロモ−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリルを与え、「スズキ反応」を介して、上記のようにキノリンボロン酸と同様に反応させて、１５ｍｇ、（Ｍ＋１）４７９の標題製品を与えた。
【００８２】
以下の化合物実施例を、実施例５に記載した方法に従い、側鎖の異なるホウ素エステル、または、４−ｔ−ブチルアニリンもしくは３−１−ブチルアニリンを用いて、同様に調製した。
【００８３】
２メチル−２−｛４−［４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタン−１６−イル］フェニル｝プロパンニトリル；
４−ブロモ−１６−（４−第三級ブチルフェニル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（４−第三級ブチルフェニル）−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン；
１６−（３−第三級ブチルフェニル）−４−（キノリン−３−イル）−８，１１，１４，１６−テトラアザテトラシクロ［８．６．０．０２，７．０１１，１５］−ヘキサデカ−１（１０），２，４，６，８，１２，１４−ヘプタエン。
【００８４】
配合の例：
以下は配合の例であり、これらは全く例示的であり、制限的であるようになんら解釈されない。
【００８５】
配合例１：
それぞれのカプセルは、以下を含む：
上記の化合物からの１つの化合物：１００．０ｍｇ
コーンスターチ：２３．０ｍｇ
繊維素グリコール酸カルシウム：２２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１．５ｍｇ
合計：１５０．０ｍｇ
配合例２：
下記溶液は、以下を含む：
上記の化合物からの１つの化合物：１〜１０ｇ
酢酸または水酸化ナトリウム：０．５〜１ｇ
エチルｐ−ヒドロキシベンゾアート：０．１  ｇ
精製水：８８．９〜９８．４ｇ
合計：１００．０ｇ
配合例３：
飼料に混合させる粉末は、以下を含む：
上記の化合物からの１つの化合物：１〜１０ｇ
コーンスターチ：９８．５〜８９．５ｇ
軽質無水珪酸：０．５ｇ
合計：１００．０ｇ
【国際調査報告】
2018520167.tif 000015