(57)【要約】  本発明は、アリール類似体  式（Ｉ）、それらを含有する医薬組成物、Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。2018517732.tif 000120
2018517732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2018517732.tif 000116
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルであって、それらはそれぞれ非置換であっても、または
−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロ
から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
リンカーは、
【化２】
2018517732.tif 000117
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、またはＮＨ２であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルであって、それらはそれぞれ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基のうちの１または２個で置換されていてもよく；
あるいはＡは、−ＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであり；
かつ、フェニルはまた−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ−またはＮＯ２で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｂがベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであって、それらはそれぞれ
−Ｃ１−３アルキルおよびハロ
から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１が独立に水素もしくはメチルであり、または２個のＲ１基がそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２がメチルまたはクロロであり；
リンカーが
【化３】
2018517732.tif 000118
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２または−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ３がＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、またはＮＨ２であり；
Ａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらはそれぞれ１または２個のＣ１−３アルキルで独立に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｂが、
−Ｃ１−３アルキルおよび／または−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていても置換されていなくてもよいベンゾトリアゾリルであり；
Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がメチルまたはハロであり；
リンカーが
【化４】
2018517732.tif 000119
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ３がＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、またはＮＨ２であり；
Ａがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルであって、それらはそれぞれ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基のうち１または２個で独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、−ＯＣＨ３で置換されていてもよい−Ｃ１−５アルキルであり；
ここで、Ａはフェニルであり、それはまた−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ−またはＮＯ２で独立に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛［（ブタン−２−イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−３−（７−メトキシ−１メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛３−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−｛［メチル（４ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパン酸；
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（｛［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ）メチル］−４−メチルフェニル｝プロパン酸；
３−（３−｛［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛３−［（Ｎ−ベンジルアセトアミド）メチル］−４−メチルフェニル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［４−メチル−３−（｛Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）フェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（２、３−ジメチルフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（４−エチルフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（３−｛［カルバモイル（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛カルバモイル［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
２−｛２−［（｛５−［２−カルボキシ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）エチル］−２−メチルフェニル｝メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（１−（シクロヘプチルメチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；または
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘプチルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要とするヒトに請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法。
【請求項７】
前記化合物が経口投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が静脈内投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が吸入により投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
療法に使用するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール類似体、それらを含有する医薬組成物、およびＮｒｆ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。塩基性条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合しＣｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサーＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）は活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化させる。また、ＫＥＡＰ１上の反応性システインの修飾は、ＫＥＡＰ１に、ＮＲＦ２の結合を変化させてＮＲＦ２の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、サイトゾル中のＮＲＦ２のレベルは通常の条件では低いが、このシステムは、ＮＲＦ２活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
【０００３】
進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。これはＮＲＦ２レギュレーターとＤＪ１などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症など有害なプロセスの不均衡の修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、ＣＯＰＤ肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターは、ＣＯＰＤ(Boutten,A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)、ならびに喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho,H.Y., and Kleeberger,S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。
【０００４】
不適切に低いＮＲＦ２活性の例は、ＣＯＰＤ患者由来の肺のマクロファージに見られる。これらの細胞は対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＮＲＦ２アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なＮＲＦ２活性の回復は、肺感染を軽減することによりＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。このことはＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを改善するＮＲＦ２アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011.  Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
【０００５】
肺においてＮＲＦ２を標的化する治療の潜在力はＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患、線維症、急性肺感染（例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌）、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。
【０００６】
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり得、Ｎｒｆ２アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。
【０００７】
最も重篤な病期のＣＫＤを有する患者におけるこの薬物を用いた第ＩＩＩ相治験は終了したものの、臨床では、ＮＲＦ２経路を標的とする薬物（バルドキソロンメチル）は、糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性を示した(Aleksunes,L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.)、および腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全に有効であると思われる証拠がある。
【０００８】
心臓領域において、バルドキソロンメチルは、肺動脈性高血圧症患者において現在検討下にあり、従って、他の機構によりＮｒｆ２を標的とする薬物もこの疾患に有用であり得る。また、それは、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全を含む種々の心血管疾患においても有用であり得る(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁)。
【０００９】
ＮＲＦ２経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、および多発性硬化症（ＭＳ）を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２  ＫＯマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターとしてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、脳虚血再潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはｔＢＨＱ投与後にＮＲＦ２野生型では上昇したが、ＫＯマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィデラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために米国で承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、フリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)。
【００１０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）および／または結腸癌モデルにおいてＮＲＦ２経路の特定の保護的役割の前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
【００１１】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび前臨床形式における所見は、眼傷害の前臨床モデルにおいてＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解を裏付ける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性の失明疾患である。それはＮＲＦ２の発現および／または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態にも有用であり得る。
【００１２】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、飲酒をほとんどしないまたは全くしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２欠損ＫＯマウスでメチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定食のラットにＮＲＦ２アクチベーターとしてのオルチプラズおよびＮＫ−２５２を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患は毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。
【００１３】
最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数に相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim JH et al, J. Clin. Invest. 2014 Feb 3;124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。
【００１４】
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する疾患である子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, 2014年9月,268-277頁)。
【００１５】
急性高山病の動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
【発明の概要】
【００１６】
１つの面において、本発明は、アリール類似体、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【００１７】
第２の面において、本発明は、Ｎｒｆ２レギュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
１つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）に従う本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。特に、本発明は、Ｎｒｆ２により調節される疾患または障害の治療のための医薬組成物を対象とし、前記組成物は、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【００１９】
別の面では、本発明は、Ｎｒｆ２不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
さらなる面では、本発明は、治療を必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。
【００２１】
さらに別の面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
さらなる面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２３】
さらなる面では、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
さらなる面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
さらなる面では、本発明は、ＣＯＰＤの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
さらなる面では、本発明は、治療を必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤを治療する方法に関する。
【００２７】
さらなる面では、本発明は、治療を必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、心不全を治療する方法に関する。
【００２８】
さらなる面では、本発明は、心不全の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療において有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作用薬、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作用薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作用薬または拮抗薬、ＴＬＲ作用薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【００３０】
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
【００３１】
それらはまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤、インスリンとも併用可能である。
【００３２】
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【００３３】
本発明の他の面および利点は、下記のその好ましい実施態様の詳細な説明でさらに説明する。
【００３４】
１つの実施態様では、本発明は、活性治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。より具体的には、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、治療を必要とする、呼吸器系および非呼吸器系障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害を有するヒトの治療における有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００３５】
１つの実施態様では、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。具体的には、本発明はさらに、呼吸器系および非呼吸器系障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【発明の具体的説明】
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018517732.tif 000003
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルであって、それらはそれぞれ非置換であっても、
−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロ
から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
リンカーは、
【化２】
2018517732.tif 000004
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、またはＮＨ２であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルであって、それらはそれぞれ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基  のうちの１または２個で置換されていてもよく；
あるいはＡは、−ＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであり；
かつ、フェニルはまた−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ−またはＮＯ２で置換されていてもよい］
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３７】
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）を含む。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００３９】
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
【００４０】
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
【００４１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
【００４２】
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００４３】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００４５】
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
【００４６】
特定の実施態様では、式（Ｉ）に従う化合物は酸性官能基を含んでよく、従って、好適な塩基で処理することによって薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成し得る。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；ならびにｂ）脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む第１級、第２級、および第３級アミンが挙げられる。
【００４７】
特定の実施態様では、式（Ｉ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学的に許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物(“a compound of Formula (I)” or “the compound of Formula (I)”)」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
【００４９】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００５０】
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
【００５１】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【００５２】
代表的な実施態様
式（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩に関する１つの実施態様では、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルであって、それらはそれぞれ非置換であっても、または
−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４および／またはハロ
から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
リンカーは、
【化３】
2018517732.tif 000005
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ−、またはＮＨ２であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルであって、それらはそれぞれ
−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基
のうちの１または２個で独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、−ＯＣＨ３で置換されていてもよい−Ｃ１−５アルキルであり；
かつ、Ａがフェニルである場合、それはまた−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ−またはＮＯ２で置換されていてもよい。
【００５３】
式（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩に関する別の実施態様では、
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであって、それらはそれぞれ非置換であっても
−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび／またはハロ
から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく：
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素もしくはメチルであり、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは
【化４】
2018517732.tif 000006
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ−、またはＮＨ２であり；
Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチルであって、それらはそれぞれ１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＨで独立に置換されていてもよい。
【００５４】
式（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩に関する別の実施態様では、
Ｂは、非置換であっても、または
−Ｃ１−３アルキルおよび／または−Ｏ−Ｃ１−３アルキル
から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは
【化５】
2018517732.tif 000007
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ３は、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ−、またはＮＨ２であり；
Ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはフェニルであって、それらはそれぞれ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基のうち１または２個で独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、−ＯＣＨ３で置換されていてもよい−Ｃ１−５アルキルであり；
かつ、Ａがフェニルである場合、それはまた−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ−またはＮＯ２で独立に置換されていてもよい。
【００５５】
本発明は以上に記載される特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００５６】
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛［（ブタン−２−イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛３−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−｛［メチル（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパン酸；
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（｛［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ）メチル］−４−メチルフェニル｝プロパン酸；
３−（３−｛［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛３−［（Ｎ−ベンジルアセトアミド）メチル］−４−メチルフェニル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［４−メチル−３−（｛Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）フェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（２、３−ジメチルフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（４−エチルフェニル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（｛Ｎ−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］アセトアミド｝メチル）−４−メチルフェニル］プロパン酸；
３−（３−｛［カルバモイル（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（｛カルバモイル［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
２−｛２−［（｛５−［２−カルボキシ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）エチル］−２−メチルフェニル｝メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（１−（シクロヘプチルメチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；および
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘプチルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩。
【００５７】
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜６に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【化６】
2018517732.tif 000008
条件：ａ）ＮＢＳ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ｉ）ＭｅＮＨ２、ＴＨＦ；ｉｉ）Ｚｎ、ＨＯＡｃ；ｉｉｉ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
【００５９】
スキーム１は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼンを用いて出発し、ＮＢＳで臭素化すると中間体２が得られる。このフルオリドを、適当なアミンを用いて置換した後にニトロからアニリンへの亜鉛金属還元およびジアゾ化と環化を行うと、必要なトリアゾール３が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム４および５に示されるものと同様にして達成することができる。
【化７】
2018517732.tif 000009
条件：ａ）ＤＰＰＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＨ；ｂ）ＮａＨ、Ｒ５Ｉ、ＤＭＦ；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｅ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｆ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
【００６０】
スキーム２は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための別の一般スキームを示す。スキーム２では、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４である。市販の３−メチル−２−ニトロ安息香酸を用いて出発し、ＤＰＰＡを用いてクルチウス転位により中間体２が得られる。当業者ならば、化合物２は適当なアニリン化合物から製造され得ることを認識するであろう。このカルバメートをヨウ化アルキルでアルキル化すると中間体３が得られる。このアミンのＴＦＡでの脱保護およびＮＢＳでの臭素化により中間体５が得られる。このニトロのアニリンへの還元およびジアゾ化と環化により必要なトリアゾール７が得られる。
【化８】
2018517732.tif 000010
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｂ）Ｂｒ２、酢酸；ｃ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｄ）亜鉛、酢酸；ｅ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
【００６１】
スキーム３は、５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の２−アミノ−３−ニトロフェノールを用いて出発し、Ｋ２ＣＯ３およびＭｅＩを用いたこのフェノールのメチル化（工程ａ）により中間体２が得られ、これをＮＢＳで臭素化することができる（工程ｃ）。このアニリンのメチル化（工程ｄ）の後、ニトロ基の還元（工程ｄ）およびジアゾ化と環化（工程ｅ）により必要なトリアゾール５が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム４および５に示されるものと同様にして達成することができる。
【化９】
2018517732.tif 000011
条件：ａ）アクリル酸エチル（または）アクリル酸ベンジル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦまたはｔ−ＢｕＯＫ、ホスホノ酢酸トリメチル、ＴＨＦ；ｂ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ  Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；ｃ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ
【００６２】
スキーム４は、式１に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム４では、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４（式１で定義された通り）であり；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＦ３または−ＯＣ１−３アルキル、Ｒ２（式１で定義された通り）である。出発材料として示されるトリアゾール１は、容易に入手できる材料から合成することができる。反応条件は上記のスキームに記載される通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬における特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００６３】
好適な溶媒の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミンの存在下、トリアゾール１をアクリル酸エチルまたはアクリルベンジルで処理すると、所望のヘッククロルカップリング生成物２が得られる。当業者には、他のアクリル酸塩をヘッククロルカップリングに使用してもよいこと、および化合物２はまた化合物１の適当なアルデヒドから出発してウィッティヒオレフィン化反応により得てもよいことが認識されるであろう。オレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはボロン酸エステル３のロジウムにより媒介されるクロスカップリングにより達成することができる。当業者には、このＲｈにより触媒されるマイケル反応の条件は、そのカルボキシレートに対する炭素βにおけるキラリティーが可能性のある鏡像異性体の一方または他方に有利であり得るというエナンチオ選択性を達成するために、リガンド、Ｒｈ源、溶媒および温度の適当な選択により改変可能であることが認識されるであろう。ベンジルアルコール４は、塩化チオニルを用いて必要なクロリド５に変換することができる。
【化１０】
2018517732.tif 000012
条件：ａ）（ｉ）Ｒ７ＮＨ２、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ；（ｉｉ）Ａ−ＣＯＣｌまたはＴＭＳＮＣＯ  またはＡ−ＮＣＯ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００６４】
スキーム５は、式１に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム５では、Ｒ６およびＲ２は従前に定義され、Ｒ７は水素またはメチルであり、Ａは式１に定義される通りである。出発材料５として示される出発材料クロリドは、上記のように合成することができる。反応条件は上記のスキーム５に記載される通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬における特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００６５】
スキーム６
所望の酸６は、前記クロリドと必要なアミンの反応、アシル化、およびエステルの酸への変換を含む一連の３工程で製造される。
【化１１】
2018517732.tif 000013
条件：ａ）ピリジン、ＤＣＭ、１８時間；ｂ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｃ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；ｄ）（ｉ）ＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）Ｒ７−ＮＨ２；ｅ）ピリジン；ｆ）ＴＥＡ、ＤＣＭ  ｇ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ
【００６６】
スキーム６は、式１に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム６では、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＡは従前に定義される。出発材料として示されるトリアゾール４は、容易に入手できる材料から合成することができる。反応条件は上記のスキーム６に記載される通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬における特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００６７】
好適な溶媒の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミンの存在下でトリアゾール４をアクリル酸エチルで処理すると、所望のヘッククロスカップリング生成物５が得られる。当業者には、化合物５はまた化合物４の適当なアルデヒドから出発するウィッティヒオレフィン化反応を介して得ることもできることが認識されるであろう。オレフィン５のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはボロン酸エステル６のロジウムにより媒介されるクロスカップリングにより達成することができる。ベンジルアルコールのアミンへの変換は、メシル化および適当なアミンとの反応を介して達成され、８が得られる。このカルバメートの組み込みおよび合成の完了は、適当なクロロフォルメートまたはｐ−ニトロフェニルカーボネートとの反応およびそのエステルの加水分解によって達成することができる。
【化１２】
2018517732.tif 000014
条件：ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ、ＴＨＦ  ｂ）ＮａＨ、ＰＭＢＣｌ、ＤＭＦ  ｃ）ｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ  ｄ）ＴｉＣｌ４、ＤＣＭ（または）  （ｉ）ＤＢＵ、Ｃｌ３ＣＣＮ、ＣＨ３ＣＮ；ｉｉ）Ｔｆ２ＮＨ、ｉｉｉ）ＤＤＱ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ  ｅ）  ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ  ｆ）Ｒ１３Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ  ｇ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。
【００６８】
スキーム７は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム７では、Ｒ２、Ｒ６およびＡは従前に定義される通りである。Ｒ１３は、式（Ｉ）と同様にＡまたはＡ−リンカーである。トリアゾール４は市販されているか、または容易に入手できる材料から合成することができる。反応条件は上記のスキーム７に記載される通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬における特定の改変が可能であることを認識するであろう。
【００６９】
アルコール５の製造は、まずベンジルアルコール３をそのパラ−メトキシベンジルエーテルとして保護することにより達成される。別の保護基もあり得ることが認識されるであろう。好適な溶媒の存在下でブロミド１０をｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦで処理すると、所望のアルデヒド生成物９が得られる。アルデヒド９とブロミド４のカップリングは、そのブロミドをまずｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで、アルデヒドを加えることによって達成することができる。あるいは、当業者には、９の臭化アリールと、対応する４のアルデヒドとが同様にカップリングできることが認識されるであろう。中間体アルコール６は、ルイス酸の存在下またはワンポットブロンステッド塩基／ブロンステッド酸系を介して、アルコール５を適当なシリルケトンアセタールで処理し、次いで、ＤＤＱで脱保護することから生成する。ベンジルアルコール６は、塩化チオニルを用いて必要なクロリド７に変換ことができる。合成の完了は、クロリドの置換とその後のエステルの加水分解により達成することができ、８が得られる。
【化１３】
2018517732.tif 000015
条件：ａ）Ｍｅ３Ｓ（Ｉ）Ｏ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＤＭＳＯ、ｂ）ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ
【００７０】
スキーム８は、１−（アミノメチル）シクロヘプタノールの製造のための一般スキームを示す。市販のシクロヘプタノン１を用いて出発し、ＤＭＳＯ中ヨウ化トリメチルスルホニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いてエポキシ化を行い（工程ａ）、中間体２を得る。次に、水酸化アンモニウムを用いて中間体２に対してアミノ分解を行い（工程ｂ）、化合物３を得る。
【００７１】
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物はＮｒｆ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
【００７２】
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮｒｆ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
【００７４】
ＢＥＡＳ−２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ 
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの必須のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮｒｆ２により微調節され、従って、ＮＱＯ１活性はＮｒｆ２活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、培地をプレートから吸引し、１３μＬの１倍Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを、１０ｍＬの溶解バッファーにつき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害錠剤（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートする。２マイクロリットルの溶解液を使用のためにＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍラベルを用いて３０分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化（ΔＯＤ／分）を化合物濃度の対数に対してプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによりＮＱＯ１特異的活性誘導のＥＣ５０を計算する。
【００７５】
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０ｎＭ〜１ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＥＣ５０  １〜１０μＭ  （＋）、ＥＣ５０  ＞１０μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
【００７６】
【表１】
2018517732.tif 000016
【００７７】
Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１  ＦＰアッセイ
Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１相互作用の１つのモデルは、Ｎｒｆ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位を介したものである。これら２つの部位はＤＬＧ結合モチーフ（閂(latch)ドメイン、μＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（蝶番(hinge)ドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、a broad complex, tramtrack, and brick a’ bracドメイン（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。Ｎｒｆ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフはＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと種々の親和性で結合する。Ｋｅａｐ１  Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、Ｎｒｆ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１〜６０９）を含有するＴＡＭＲＡ標識１６マーペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ）が使用される。このアッセイは、化合物がＫｅａｐ１（３６１〜６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。ＴＡＭＲＡ標識Ｎｒｆ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１〜６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。
【００７８】
ＦＰアッセイ
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）１００ｎＬを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。Ｋｅａｐ１（３２１〜６０９）を１倍アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２倍）に希釈し、５μｌを、金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５μｌのアッセイバッファーのみを加える。すぐに５μＬの１６ｎＭ（２倍）Ｔａｍｒａ標識ペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ、２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｔａｍｒａプローブ向けに設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを備えたＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取る。５６１ｎｍダイクロイックミラーもＡｎａｌｙｓｔで使用される。Ｋｅａｐ１（３２１〜６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値がデータ変換に使用される。化合物活性は阻害パーセントに基づいて計算し、このアッセイの対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１〜６０９）をともに含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））
により計算される。ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を使用する。
【００７９】
本明細書に記載の総ての例が、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２  ＦＰアッセイにおいて活性を有した。
【００８０】
Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイでは、全長Ｎｒｆ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、ＦｌａｇＨｉｓタグを有するＫｅａｐ１の結合をビオチン化された、Ａｖｉタグを有するＮｒｆ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−Ｎｒｆ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓは、ＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的Ｋｅａｐ１阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮｒｆ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。
【００８１】
ＤＭＳＯ中、１００ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で希釈する。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの２５ｎＭ  Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートするその後、プレートをインキュベーターから取り出し１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの５０ｎＭビオチン−Ｎｒｆ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートする。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ  ＩｇＧ；療法ともＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）の比に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝Ｎｒｆ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝タンパク質の不在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は比（変換済み）のデータから式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
により計算される。ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を使用する。
【００８２】
Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）低濃度タンパク質アッセイでは、全長Ｎｒｆ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓの結合をビオチン化Ａｖｉ−Ｎｒｆ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−Ｎｒｆ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓは、ＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的Ｎｆｒ２阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮｒｆ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。
【００８３】
ＤＭＳＯ中、１０ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。さらに９０ｎｌのＤＭＳＯを各ウェルに加えて総容量を１００ｎｌ／ウェルとする。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置し、その行に連続希釈を行う。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および２ｍＭ  ＣＨＡＰＳで希釈する。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの１．２５ｎＭ  Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートするその後、プレートをインキュベーターから取り出し１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの２．５ｎＭビオチン−Ｎｒｆ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートする。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ  ＩｇＧ；療法ともＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）の比に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝Ｎｒｆ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝Ｎｒｆ２タンパク質単独の在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は比（変換済み）のデータから式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
により計算される。ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を使用する。
【００８４】
使用方法
本発明の化合物はＮｒｆ２レギュレーターであり、呼吸器系障害、例えば、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、肺感染、糖尿病性腎症／慢性腎疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患）、眼疾患（例えば、ＡＭＤ、フックス、およびブドウ膜炎）、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、急性腎傷害、放射線の局所的影響、および腎移植の治療または予防に有用である。
【００８５】
よって、別の面において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
【００８６】
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【００８８】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性(likelihood)もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【００８９】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学的に活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、 重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【００９１】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または点滴が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
【００９３】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μμｇ〜５００μｇ／日である。
【００９４】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【００９５】
組成物 
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【００９６】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【００９７】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学的に有効な化合物を含んでなり得る。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
【００９９】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
【０１００】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１０１】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１０２】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１０４】
１つの面において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１０５】
別の面において、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１０６】
別の面において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
【０１０７】
吸入による肺送達のための乾燥粉末組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。１つの実施態様では、本発明は、乾燥粉末として吸入により患者に投与するのに適合した投与形を対象とする。さらなる実施態様では、本発明は、ネブライザーを介した吸入により患者に投与するのに適合した投与形を対象とする。乾燥粉末で使用するために特に適した薬学的に許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。微粉粉末は、例えば、微粉化および摩砕により調製され得る。一般に、サイズを縮小した（例えば、微粉化）化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定される場合）により定義することができる。
【０１０８】
本発明に従って使用するための乾燥粉末組成物は、吸入装置を介して投与され得る。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。ブリスターパックは複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのものであり得る。ＭＤＰＩは、薬剤の複数の規定用量を含有する（またはそうでなければ保有する）複数用量パック内に薬剤が含まれる吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは乾燥粉末形態の薬剤の包含のための複数のブリスターを含んでなる。ブリスターは一般に、それから薬剤を容易に放出させるために規則的な形式で配置される。例えば、ブリスターはディスク型ブリスターパック上に略円形式で配置されてもよいし、またはブリスターは、例えばストリップもしくはテープを含んでなる形態で延長されてもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。種々の実施態様では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。
【０１０９】
一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。１つの実施態様では、Ｄｉｓｋｕｓ（商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは改変シール(engineered seal)であり、１つの実施態様では、この改変シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも１つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの改変シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
【０１１０】
乾燥粉末組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。１つの実施態様では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置野マウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
【０１１１】
乾燥粉末は、乾燥粉末形態で複数回（非計量用量）の薬剤を保存するために好適なリザーバーを備えたリザーバードライパウダー吸入器(reservoir dry powder inhaler)（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与され得る。ＲＤＰＩは一般に、リザーバーから送達場所への各薬剤用量を計量するための手段を含む。例えば、この計量手段は、カップがリザーバーからの薬剤で満たされ得る第１の位置から、計量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能となる第２の位置へと可動である計量カップを含んでなり得る。
【０１１２】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
【０１１３】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０１１４】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学的に許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
【０１１５】
他の薬学的に許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１１７】
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
【０１１８】
本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、インスリンとも併用可能である。
【０１１９】
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【０１２０】
本発明の１つの実施態様は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
【０１２１】
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる面に相当する。
【０１２２】
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。１つの実施態様では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
【０１２３】
よって、本発明は、さらなる面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１２４】
以下、下記の実施例を参照して本明細書を説明するが、これらの実施例は単に例にすぎず、本発明の範囲の限定と見なされるべきではない。温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０１２５】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００、１００−２００および６０−１２０  Ｃｉｌｉｃａｎｔ  Ｂｒａｎｄで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
【０１２６】
分取ＨＰＬＣは、ＧｉｌｓｏｎまたはＷａｔｅｒｓ分取システムを可変波長ＵＶ検出とともに、またはＡｇｉｌｅｎｔ質量分析ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＥＰ  ＬＣ  ２０ＡＰを質量および可変波長ＵＶの両検出とともに用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル−ヘキシルカラムを、精製に使用する条件に依存するカラムサポートを選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮまたはメタノールおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、通常には０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水に添加）、または０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（水に添加）を使用した。
【０１２７】
分析的ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔシステムもしくはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣを２９９６  ＰＤＡ検出器とともに、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳもしくはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  １２９０をＰＤＡとともに用いて行うか、または０．１％ギ酸改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮと水の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムの代わりにＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラムで行い、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には、アンモニア溶液でｐＨを１０に調製した水中５ｍＭ重炭酸アンモニウムまたは１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。本化合物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣシステムをＵＶ２１４ｎｍ波長検出および０．０２％ＴＦＡに酸性化したＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配溶出（１．９分かけて４〜９５％）とともに用いるＬＣＭＳにより分析した。逆相カラムは、５０℃での２．１×２０ｍｍ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（１．９μ粒子）であった。シングル四重極ＭＳ検出器は、陽イオンで作動させるＳｃｉｅｘ  １５０ＥＸまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱのいずれかであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ  ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００シングル四重極、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  ＳＱＤまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シングル四重極ＬＣ−ＭＳ機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％または０．１％ＴＦＡなどの低パーセンテージの酸改質剤を含むＣＨ３ＣＮと水の勾配を用いて溶出する。逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８および／またはＬｕｎａ  Ｃ１８を用いて分析した。
【０１２８】
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出システムとともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＩＦ、ＯＪを精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用できる。順相クロマトグラフィーは、上述のキラルカラムとピリジルアミドを用いて行い、キラルおよびキラル精製にはそれぞれエチルピリジンアキラルカラムを使用する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。順相分取スケール精製には、Ｋ  ＰＲＥＰ  Ｌａｂ  １００Ｇ−ＹＭＣ機が使用される。
【０１２９】
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、Ｃ２、ＡＳ、ＯＪ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１３０】
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
【０１３１】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００分光計またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１３２】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
【０１３３】
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
【０１３４】
【表２】
2018517732.tif 000017
2018517732.tif 000018
【０１３５】
中間体１
３−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１４】
2018517732.tif 000019
（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（０．９２７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（０．５００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）および水（７．７ｍｌ）の撹拌混合物を９５℃で６時間加熱した。さらなる（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（０．５当量）および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を再び１６時間加熱した。この混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１、３回）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨに取り、この溶液を２滴の濃ＨＣｌで処理した後、還流下で４時間撹拌した。濃縮乾固の後に、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．５６０ｇ、６８％）。LC-MS m/z 360/362(Cl) (M+H)+, 1.18分(保持時間)。
【０１３６】
中間体２
（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化１５】
2018517732.tif 000020
０℃でＮ２下、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（２．１０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をホスホノ酢酸トリメチル（４．３０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド（２．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌを少量ずつゆっくり加えた。１時間後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で処理し、水で希釈した後、ｎ−ヘプタンで抽出（３回）して沈澱を得、これを濾過により単離した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固してベージュの固体を得、これをトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させた。この材料を上記の沈澱と合わせ、生成物をベージュの固体として得た（３．１ｇ、９２％）。LC-MS m/z 218 (M+H)+ 1.12分(保持時間)。
【０１３７】
中間体３
３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１６】
2018517732.tif 000021
（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（０．３２５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゼンボロン酸（０．４９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０３７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の撹拌混合物を９５℃で３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔｒｏｌ勾配３０〜８０％）を用いて精製し、生成物を白色固体として得た（０．４０６ｇ、８０％）。LC-MS m/z 340 (M+H)+ 1.16分(保持時間)。
【０１３８】
中間体４
２−メトキシ−６−ニトロアニリン
【化１７】
2018517732.tif 000022
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ｍＬ）中、２−アミノ−３−ニトロフェノール（３５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、Ｋ２ＣＯ３（３７．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７．０４ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、これを水に注いだ。生じた沈澱を濾取し、この固体を水で洗浄し、３５ｇ（８９％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 168.9 (M+H)+, 1.71分(保持時間)。
【０１３９】
中間体５
４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン
【化１８】
2018517732.tif 000023
酢酸（５００ｍＬ）中、２−メトキシ−６−ニトロアニリン（３５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（２７．３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）および臭素（１１．８０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。生じた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空ポンプで乾燥させ、５０ｇ（９５％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 248.9 (M+H+2)+, 1.78分(保持時間)。
【０１４０】
中間体６
４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン
【化１９】
2018517732.tif 000024
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（５０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（５．８３ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨードメタン（１３．９２ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。水（１０００ｍＬ）を加えた。赤色沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、５０ｇ（７１．８％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 263.0 (M+H+2)+, 1.86分(保持時間)。
【０１４１】
中間体７
４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化２０】
2018517732.tif 000025
酢酸（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（２５ｇ、９６ｍｍｏｌ）に、亜鉛（１８．７８ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、２０ｇ（２７．６％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 233.0 (M+H+2)+, 1.25分(保持時間)。
【０１４２】
中間体８
５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化２１】
2018517732.tif 000026
１００ｍＬの１０％Ｈ２ＳＯ４中、４−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（１６．７２ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、２００ｍＬの水を加えた。生じた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。母液を１６時間静置したところ第２バッチの沈澱が生じ、これを従前と同様に回収した。合わせた固体をＥｔＯＡｃ中、カラムに通して無機塩を除去し、１５ｇ（３５．８％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 243.0 (M+H+2)+, 1.68分(保持時間)。
【０１４３】
中間体９
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化２２】
2018517732.tif 000027
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（２０．６８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８．０４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．５１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９２７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下で４時間９５℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏｌ）により精製し、９．２ｇ（８３％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 262.1 (M+H)+, 1.70分(保持時間)。
【０１４４】
中間体１０
３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化２３】
2018517732.tif 000028
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸Ｅ）−エチル（０．２６１ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゼンボロン酸（０．２４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）を用い、３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルと同様の手順により製造し、その後、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔｒｏｌ勾配０〜６０％）により白色固体（０．１４３ｇ、３７％）を得た。LC-MS m/z 384 (M+H)+, 1.26分(保持時間)。
【０１４５】
３−メチル−２−ニトロベンズアミド
【化２４】
2018517732.tif 000029
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０００ｍＬ）中、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、塩化オキサリル（７２．５ｍＬ、８２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした。この溶媒を周囲温度で水酸化アンモニウム（１０００ｍＬ、７７０４ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、６７ｇ（６０．６％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 181.1 (M+H)+, 1.40分(保持時間)。
【０１４６】
３−メチル−２−ニトロアニリン
【化２５】
2018517732.tif 000030
水（１２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２．２２０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｂｒ２（０．３２２ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３−メチル−２−ニトロベンズアミド（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を水浴中でゆっくり温めた。この材料は間もなく色が暗くなり、５０〜５５℃（内部温度）で油滴が分離し始める。温度を徐々に７０℃に上昇させ、この点で１時間維持した。４ｃｃの水中、０．７ｇの水酸化ナトリウムの溶液をゆっくり加え、さらに１時間、温度を８０℃に上昇させた。この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、０．７ｇ（９０％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 153.1 (M+H)+, 1.65分(保持時間)。
【０１４７】
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン
【化２６】
2018517732.tif 000031
ＮＢＳ（５１．５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ニトロアニリン（４４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）および酢酸（４５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。固体を回収し、５５ｇ（７８％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 230.9 (M+H)+, 1.78分(保持時間)。
【０１４８】
４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
【化２７】
2018517732.tif 000032
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＮａＨ（３．８１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１２．９０ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、固体を回収し、１８ｇ（５９．４％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 247.0 (M+H+2)+, 1.90分(保持時間)。
【０１４９】
４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化２８】
2018517732.tif 000033
エタノール（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ、３−ジメチル−２−ニトロアニリン（６５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１４２ｇ、２６５２ｍｍｏｌ）、次いで、鉄（５９．２ｇ、１０６１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。次に、この反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃヘキサン（３：７）を用いることによりカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出画分を真空下で蒸発させ、４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（４６ｇ、収率６１．７％）を得た。LC-MS m/z 216.95 (M+H+2)+, 2.54分(保持時間)。
【０１５０】
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化２９】
2018517732.tif 000034
０℃で、１７ｍｌの１０％Ｈ２ＳＯ４中、４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（１３．４７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、２００ｍＬの水を加えた。生じた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。母液を１６時間静置したところ、第２バッチの沈澱が生じ、これを従前と同様に回収した。合わせた固体をＥｔＯＡｃ中、カラムに通して無機塩を除去し、１０ｇ（２１．５％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 226.0 (M+H)+, 228.0 (M+H+2)+ 1.71分(保持時間)。
【０１５１】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化３０】
2018517732.tif 000035
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．６９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（７．６２ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．１８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９９３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、８．２ｇ（７６％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 246.1 (M+H)+, 1.68 (保持時間)。
【０１５２】
実施例１
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化３１】
2018517732.tif 000036
【０１５３】
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−クロロ−ベンジルエステル
【化３２】
2018517732.tif 000037
４℃で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（０．８８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．０４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）で、次いで、ＭｓＣｌ（０．４６ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。この混合物を周囲温度まで温めた。３時間後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．９７６ｇ、７７％）。LCMS MH+ 316/318/320,周囲温度1.32分。
【０１５４】
（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミン
【化３３】
2018517732.tif 000038
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、メタンスルホン酸５−ブロモ−２−クロロ−ベンジルエステル（０．９７６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、３．２６ｍｌ）で処理した。１５時間後、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＮａ２ＣＯ３で塩基性ｐＨとし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を、それ以上精製せずに使用した（０．３７３ｇ、４８％）。LCMS MH+ 234/236/238, 周囲温度1.30分。
【０１５５】
［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2018517732.tif 000039
ＴＨＦ（６ｍｌ）中、（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−メチル−アミン（０．３７３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＢＯＣ２Ｏ（０．４５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間撹拌した。この混合物をクエン酸（１Ｍ水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３１４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２で脱気し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０５８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で２４時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔｒｏｌ勾配０〜４０％）により精製し、生成物（０．２４０ｇ、４６％）を得た。LCMS MH+ 326/328, 周囲温度1.69分。
【０１５６】
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化３５】
2018517732.tif 000040
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（０．０５４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４５ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）の撹拌混合物をＮ２で脱気し、９５℃で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＬｉＯＨ（１Ｍ、２ｍｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで洗浄し、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．００５ｇ、５％）を得た。LCMS MH+ 473,周囲温度1.11分。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.53 (2H, m), 7.31 (2H, m), 6.96 (1H, s), 5.04 (1H, t), 4.45 (2H, s), 4.29 (3H, s), 3.03-2.84 (2H, m), 2.76 (6H, m), 1.44-1.14 (9H, m)。
【０１５７】
実施例２
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化３６】
2018517732.tif 000041
【０１５８】
３−（４−クロロ−３−メチルアミノメチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化３７】
2018517732.tif 000042
アルゴン下、−７８℃で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）で、次いで、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（１．１９ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。９０分後、この混合物をメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、８６ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度まで温めた。さらに１時間後、この混合物をＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（４回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した（０．７７２ｇ、７０％）。LCMS MH+ 373/375, 周囲温度 1.21分。
【０１５９】
３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化３８】
2018517732.tif 000043
Ｎ２下、４℃で、無水ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中、３−（４−クロロ−３−メチルアミノメチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をトリエチルアミン（０．２２μＬ、２．０当量）、次いで、少量ずつの４−ニトロクロロギ酸フェニル（０．１７ｇ、１．２当量）で処理した。１時間後、この反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して淡黄色油状物（３５０ｍｇ）を得た。この材料の一部（１２０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に取り、Ｎ２下、４℃で撹拌しながら、シクロペンタノール（０．０３５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨ（０．０１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、この混合物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）で希釈し、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、２ｍｌ）で処理し、周囲温度まで温めた。さらに２時間後、この混合物をクエン酸（５％、水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、無色の油状物（０．００５ｇ、８％）を得た。LCMS  MH+ 471/473, 周囲温度 1.12分。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.90 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.52-7.41 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.34-7.26 (1H, m), 7.09 (1H, d), 4.98 (1H, d), 4.74 (1H, t), 4.53 (2H, d), 4.31 (3H, s), 3.17-3.06 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.89-1.30 (8H, m)。
【０１６０】
実施例３
３−［３−（｛［（ブタン−２−イルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−クロロフェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化３９】
2018517732.tif 000044
シクロペンタノールの代わりに２−ブタノールを用い、３−［４−クロロ−３−（｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸と同様の手順を用いて製造し、分取ＨＰＬＣを用いて生成物を無色の油状物として得た（０．００５ｇ、８％）。LCMS MH+ 459/461,周囲温度1.13分。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.89 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.11 (1H, d), 4.76-4.69 (1H, m), 4.57 (3H, s), 4.31 (3H, s), 3.18-3.07 (2H, m), 2.86 (3H, 2*s), 1.65-0.61 (8H, m)。
【０１６１】
実施例４
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４０】
2018517732.tif 000045
【０１６２】
３−（３−クロロメチル−４−メチル−フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化４１】
2018517732.tif 000046
４℃で、ＤＣＭ（３ｍｌ）中、３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．１２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｓＣｌ（０．０３３ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度まで温めた。２時間後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（０．１０６ｇ、収率８０％）を得た。LCMS  MH+ 402/404, 周囲温度 1.44分。
【０１６３】
３−［３−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−メチルフェニル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４２】
2018517732.tif 000047
ＴＨＦ（２ｍｌ）中、３−（３−クロロメチル−４−メチル−フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．１０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３ｍｌ）、次いで、ＮａＩ（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に取り、撹拌しながらＢＯＣ２Ｏ（０．０５９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この混合物をＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、３ｍｌ）で処理した。さらに１６時間後、この混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で希釈し、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１、２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．０４５ｇ、３７％）を得た。LCMS  MH+ 469,周囲温度1.11分。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.52-7.31 (1H, m), 7.31-7.14 (1H, m), 7.11 (1H, d), 6.99 (1H, s), 6.86-6.67 (1H, m), 4.71-4.53 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.36 (3H, s), 3.94-3.79 (3H, m), 3.19-2.97 (2H, m), 2.96-2.61 (3H, m), 2.21 (3H, s), 1.60-1.20 (9H, m)。
【０１６４】
実施例５
３−（４−クロロ−３−（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４３】
2018517732.tif 000048
【０１６５】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【化４４】
2018517732.tif 000049
周囲温度で、水（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（２６４ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（４５５ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３４．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃に加熱し、２．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を６５℃まで冷却し、この温度でさらに１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４回）。有機相を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色固体を得た。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２７ｍｇ、５１％）を得た。LC-MS m/z 360.1 (M+H)+, 0.83分(保持時間)。純度100%。
【０１６６】
３−（４−クロロ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【化４５】
2018517732.tif 000050
−７８℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１３５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６１ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（０．０７３ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次に、この混合物をアルゴン雰囲気下、同じ温度で２時間１５分撹拌した。メタンアミン（１．１２６ｍＬ、２．２５１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、さらに２．５時間撹拌しながら周囲温度に戻した。この後、この反応混合物を濃縮し、冷凍庫に６４．５時間（週末にかけて）入れた。その後、この混合物を周囲温度まで温め、ＤＣＭに取り、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の１：１溶液で洗浄した（４回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色固体の標題化合物（１４０ｍｇ、５３％）を得た。LC-MS m/z 373.1 (M+H)+, 0.64分(保持時間)。純度53%。
【０１６７】
３−（４−クロロ−３−（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【化４６】
2018517732.tif 000051
氷浴にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、シクロヘキシルカルボノクロリデート（０．０２９ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を氷浴から取り出し、２．５時間撹拌した。この反応物を８時間（一晩）冷蔵庫に入れた。その後、この混合物を周囲温度まで温め、さらなる、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．５ｍＬ）中、シクロヘキシルカルボノクロリデート（０．０１ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４時間撹拌した。さらなる、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．５ｍＬ）中、シクロヘキシルカルボノクロリデート（０．０１ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。さらなる、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．５ｍＬ）中、シクロヘキシルカルボノクロリデート（０．０１５ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、これを１８．５時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭでさらに希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、やや褐色がかった油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６１ｍｇ、６１．４％）を得た、LC-MS m/z 499.1 (M+H)+, 1.23分(保持時間),純度100%。
【０１６８】
３−（４−クロロ−３−（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４７】
2018517732.tif 000052
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）、メタノール（１．０００ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］  トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（６１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４．６４ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、これを周囲温度で１時間４５分撹拌した。この後、この反応混合物に、この混合物が約ｐＨ１となるまで１Ｎ  ＨＣｌを滴下した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、透明な油状物（５４ｍｇ、９１％）を得た、 LC-MS m/z 485.2 (M+H)+, 1.1分(保持時間)。純度100 %。
【０１６９】
実施例６
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化４８】
2018517732.tif 000053
【０１７０】
（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化４９】
2018517732.tif 000054
窒素で約１０分間脱気した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（２．０８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）および４，４，４’ ，４’ ，５，５，５’ ，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７７ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３９６ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を高出力のマイクロ波にて３０分間１２０℃に加熱した。この後、懸濁液を冷却し、セライトの洗浄に酢酸エチルを用いてセライトで濾過した。暗色の溶液を水（ゆっくり４回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．７６ｇ、６８．９％）を得た、LC-MS m/z 267.7 (M+H)+, 1.0分(保持時間),純度63%。
【０１７１】
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化５０】
2018517732.tif 000055
周囲温度で、１，４−ジオキサン（２２．１９ｍｌ）および水（１１．１０ｍｌ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１．４１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．３７０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７０７ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．０９４ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．０２ｇ、５４．２％）を得た、LC-MS m/z 404.4 (M+H)+, 0.92分(保持時間),純度73%。
【０１７２】
３−（４−クロロ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化５１】
2018517732.tif 000056
−７８℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１８．０２ｍｌ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１．０２ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８５ｍｌ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（０．３５９ｍｌ、４．６１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次に、この混合物を、窒素雰囲気下、同じ温度で１時間２０分撹拌した。メタンアミン（５．５３ｍｌ、１１．０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間半撹拌しながら周囲温度に戻した。この後、この混合物にメタンアミン（５．５３ｍｌ、１１．０６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間３０分撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭに取り、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３の１：１溶液で洗浄した（４回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色固体を得た。LC-MS m/z 417.2 (M+H)+, 0.72分(保持時間), 純度42%。
【０１７３】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化５２】
2018517732.tif 000057
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（９２４ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２６ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ−無水物（０．５０８ｍＬ、２．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６３．６ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間半撹拌した。この後、この反応物を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、白色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４６４ｍｇ、７５％）を得た、 LC-MS m/z 517.3 (M+H)+, 1.27分(保持時間),純度87%。
【０１７４】
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−エンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化５３】
2018517732.tif 000058
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１６８ｍｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。温度を１時間、４５℃に上昇させた。この反応物に水（０．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）を加え、この溶液を４５分間撹拌した。この後、溶媒を除去した。残渣を水に取り、ｐＨ４まで酸性化した。この酸性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し（１回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、白色固体（９３ｍｇ、１１３％）を得た、LC-MS m/z 489.2 (M+H)+, 1.1分(保持時間),純度100%。
【０１７５】
実施例７
３−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化５４】
2018517732.tif 000059
【０１７６】
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
【化５５】
2018517732.tif 000060
０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６５ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（４．０ｍＬ、２４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド（２．５７ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）を７分かけて少量ずつ加えた。次に、この懸濁液を０℃で３時間４５分撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、水で希釈した。沈澱を濾過し、乾燥させ。標題化合物（２．６０６ｇ、７５％）を灰色の固体として得た。LC-MS: m/z 218.0 (M+H)+, 0.69分(保持時間)
【０１７７】
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化５６】
2018517732.tif 000061
５−ブロモ−２−メチルフェノール（３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）、４，４，４’ ，４’ ，５，５，５’ ，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．７２ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６．０３ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間窒素流で脱気し、その後、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．６６４ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１１５℃（浴温、還流）に加熱したところ、この間に、２．５時間、黄色の懸濁液が黒色になった。この反応混合物を、セライトの洗浄に酢酸エチルを用いてセライトで濾過した。この黒色溶液を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．９１ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を得た。LC-MS: m/z 235.1 (M+H)+, 0.99分(保持時間)。
【０１７８】
３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【化５７】
2018517732.tif 000062
周囲温度で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９７０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（３００ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（６８．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５７７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３３０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ、収率７３．４％）を白色固体として得た。LC-MS:  m/z 326.1 (M+H)+, 0.79分(保持時間)。
【０１７９】
３−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル
【化５８】
2018517732.tif 000063
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩの混合物を６０℃で２４時間撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。LC-MS:  m/z 411.1 (M+H)+, 0.83分(保持時間)。
【０１８０】
３−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化５９】
2018517732.tif 000064
周囲温度で、メタノール（２ｍＬ）中、３−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．３０５ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間４０分撹拌した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約１に調整した。これをＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有条件）により精製し、標題化合物（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を白色固体として得た。LC-MS:  m/z 397.1 (M+H)+, 0.72分(保持時間)  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.92 - 6.80 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.26 (s, 3 H), 3.22 - 3.10 (m, 1 H), 3.09 - 2.96 (m, 4 H), 2.78 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H)。
【０１８１】
実施例８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（メチル（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸
【化６０】
2018517732.tif 000065
【０１８２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（メチル（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化６１】
2018517732.tif 000066
ピリジン（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（９４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１６時間３０分撹拌した。この後、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３３．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２４．５時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％重硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（３回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２種類の化合物の混合物を得た。次に、この混合物を、２０〜８０％アセトニトリル／水の勾配にて１８ｍＬ／分で溶出する中性条件下の逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９×１００ｍｍ  ５ｕ  予備カラム）により精製し、標題化合物（２０ｍｇ、１５％）を得た、LC-MS m/z 546.4 (M+H)+, 1.14分(保持時間),純度100%。
【０１８３】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（メチル（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸
【化６２】
2018517732.tif 000067
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）および水（０．２５０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（メチル（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．３９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この後、この反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌをこの混合物がｐＨ１となるまで滴下した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た。得られた残渣を、３５〜６５％アセトニトリル／水の勾配にて１８ｍＬ／分で溶出する中性下の逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３、１９×１００ｍｍ、５ｕ  プレップカラム）により精製し、標題化合物（８ｍｇ、４２％）を得た、 LC-MS m/z 518.5 (M+H)+, 0.96分(保持時間),純度100%。
【０１８４】
実施例９
３−（４−クロロ−３−（（（（シクロペンチルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化６３】
2018517732.tif 000068
【０１８５】
３−（４−クロロ−３−（（（（シクロペンチルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化６４】
2018517732.tif 000069
氷浴にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチルカルボノクロリデート（０．０２５ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を氷浴から取り出し、１９．５時間撹拌した。この後、さらなるトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルカルボノクロリデート（０．０４４ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭさらに希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１８６ｍｇ、収率１０１％）を得た。LC-MS m/z 529 (M+H)+, 1.28分(保持時間)。
【０１８６】
３−（４−クロロ−３−（（（（シクロペンチルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化６５】
2018517732.tif 000070
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（（（（シクロペンチルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１８４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３９．６ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を加え、２２時間撹拌した。この後、この反応混合物に、この混合物がｐＨ＝１となるまで１Ｎ  ＨＣｌを滴下した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。この固体を中性条件下の逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１８６ｍｇ、収率１０１％）を得た。LC-MS m/z 529 (M+H)+, 1.28分(保持時間)。
【０１８７】
実施例１０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化６６】
2018517732.tif 000071
【０１８８】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
【化６７】
2018517732.tif 000072
周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１１００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（３．１１ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４０ｍＬ、１９．４６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４４４ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６４ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を高吸収下のマイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６６２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）および低純度のバッチ（４８１ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を得た。LC-MS m/z 246.1 (M+H)+, 0.85分(保持時間)
【０１８９】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化６８】
2018517732.tif 000073
周囲温度で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１２００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（９７４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（２７１ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．０４６ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１５０℃で６０分間加熱した。この反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄した。有機層を回収し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２９０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率７１．８％）および低純度のバッチ（４５３ｍｇ）を得た。LCMS m/z 367.8 (M+H)+, 0.86分(保持時間)
【０１９０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化６９】
2018517732.tif 000074
−７８℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１８ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．１５６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１８０ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６１３ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次に、この混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で４０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ中２Ｍのメタンアミン（１５．７３ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、さらに１．５時間撹拌しながら周囲温度に戻した。次に、この混合物をＤＣＭに取り、ＮａＣｌ水溶液（４回）およびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得、これを精製せずに使用した。（１．１２ｇ、収率５８％）。LC-MS m/z 381 (M+H)+, 0.69分(保持時間)。 
【０１９１】
１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート
【化７０】
2018517732.tif 000075
０℃で、ピリジン（２ｍＬ）中、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−オール（０．５６１ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１４６６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．５ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を周囲温度で２１時間撹拌した。この後、この反応物をトルエンで希釈し、濾過した。さらなる不純物をＤＣＭ−ヘキサンから結晶化させ、濾過した。次に、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（９００ｍｇ、収率６９％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)  = 8.31 - 8.26 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
【０１９２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化７１】
2018517732.tif 000076
ピリジン（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（９４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１６．５時間撹拌した。この後、さらなる１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３３．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２４．５時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％重硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（３回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた不純な残渣を中性条件下の逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（４９ｍｇ、収率３８％）。LC-MS m/z 511 (M+H)+, 1.10分(保持時間)。
【０１９３】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化７２】
2018517732.tif 000077
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．７ｍＬ）および水（０．３５０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．４９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１７．５時間撹拌し、その後、ＬｉＯＨ（１１．４９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加え、この反応物をさらに２３．５時間撹拌した。この後、この反応混合物に、この混合物がｐＨ１となるまで１Ｎ  ＨＣｌを滴下した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た。この固体を中性条件下の逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（３６ｍｇ、収率７８％）。LC-MS m/z 483 (M+H)+, 0.93分(保持時間)。
【０１９４】
実施例１１
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化７３】
2018517732.tif 000078
【０１９５】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化７４】
2018517732.tif 000079
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（４４０ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１７５ｍＬ、２．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、目的生成物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５１５．０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ、収率１１１％）を得た。LC-MS m/z 386.3 (M+H)+, 1.13分(保持時間)。
【０１９６】
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化７５】
2018517732.tif 000080
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルメタンアミン（０．０２０ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物にアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた後、再びマイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した後、再びマイクロ波を用いて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物にＡｃＣｌ（０．０１１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗混合物にメタノール（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ）（０．３２４ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で２０分間加熱した。得られた反応混合物をＨＣｌ（約０．１１ｍＬ、６Ｎ）で酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（３−（（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２１．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。LC-MS m/z 476.9 (M+H)+, 1.03分(保持時間)。
【０１９７】
実施例１２
３−（３−（（Ｎ−ベンジルアセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化７６】
2018517732.tif 000081
アセトニトリル（１ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．９４２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて６０℃で３０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物にＡｃＣｌ（０．０１８ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で４０分間撹拌した。この反応混合物にさらなるＤＩＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２０分間撹拌した。この反応混合物にさらなるＡｃＣｌ（９．２１μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＯＨ（２Ｎ）（０．３８９ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ約４〜５まで酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（３−（（Ｎ−ベンジルアセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２６．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を得た。LC-MS m/z 471.3 (M+H)+, 0.94分(保持時間)。
【０１９８】
実施例１３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（Ｎ−（３−メチルベンジル）アセトアミド）メチル）フェニル）プロパン酸
【化７７】
2018517732.tif 000082
アセトニトリル（４ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルベンジルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物にＡｃＣｌ（０．０１８ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で２０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、メタノール（２ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＯＨ（２Ｎ）（０．３８９ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で２０分間加熱した。次に、この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５に酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（Ｎ−（３−メチルベンジル）アセトアミド）メチル）フェニル）プロパン酸（２７．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を得た。LC-MS m/z 485.3 (M+H)+, 0.98分(保持時間)。
【０１９９】
実施例１４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（２、３−ジメチルベンジル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化７８】
2018517732.tif 000083
アセトニトリル（４ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジメチルベンジルアミン（３５．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて１００℃で３０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物にＡｃＣｌ（０．０１８ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で４０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、メタノール（２ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＯＨ（２Ｎ）（０．３８９ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波を用いて８０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５に酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（２、３−ジメチルベンジル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（３６．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を得た。LC-MS m/z 499.4 (M+H)+, 1.02分(保持時間)。
【０２００】
実施例１５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化７９】
2018517732.tif 000084
アセトニトリル（４ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて６０℃で６０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて７０℃で６０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて７０℃で６０分間加熱した。この反応混合物にＡｃＣｌ（０．０１８ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、メタノール（２ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＯＨ（２Ｎ）（０．３８９ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波を用いて８０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ約４〜５まで酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（１２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１９．４３％）を得た。LC-MS m/z 501.2 (M+H)+, 0.93分(保持時間)。
【０２０１】
実施例１６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（４−エチルベンジル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化８０】
2018517732.tif 000085
アセトニトリル（８ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−エチルベンジルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で６０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて８０℃で６０分間加熱した。この反応混合物にＡｃＣｌ（０．０３３ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で１００分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、メタノール（４ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＯＨ（２Ｎ）（０．７００ｍＬ、１．３９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波を用いて８０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ約４〜５まで酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（４−エチルベンジル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（５９．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、５１．３収率％）を得た。LC-MS m/z 499.4 (M+H)+, 1.03分(保持時間)。
【０２０２】
実施例１７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化８１】
2018517732.tif 000086
【０２０３】
４−エチルシクロヘキサンカルボニトリル
【化８２】
2018517732.tif 000087
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、４−エチルシクロヘキサノン（１．１２８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびイソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチル（１８７４ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１７９５ｍｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃２５分間、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗混合物に水（１００ｍＬ）を加え、ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、目的生成物４−エチルシクロヘキサンカルボニトリル（６１１．３ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を得た。LC-MS m/z 138.3 (M+H)+, 0.95分(保持時間)。
【０２０４】
（４−エチルシクロヘキシル）メタンアミン
【化８３】
2018517732.tif 000088
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、ＬＡＨ（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、４−エチルシクロヘキサンカルボニトリル（３１６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を周囲温度でゆっくり加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ４（飽和水溶液）でゆっくり急冷し、濾過し、減圧下で濃縮し、目的生成物（４−エチルシクロヘキシル）メタンアミン（２９２．７ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。LC-MS m/z 142.1 (M+H)+, 0.67分(保持時間)。
【０２０５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化８４】
2018517732.tif 000089
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−エチルシクロヘキシル）メタンアミン（３６．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で６０分間加熱した。この反応混合物にＡｃＣｌ（０．０１８ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１５分間撹拌した。この反応混合物にＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３４６ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱し、再びマイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（７．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１０．８６％）を得た。LC-MS m/z 505.3 (M+H)+, 1.12分(保持時間)。
【０２０６】
実施例１８
３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化８５】
2018517732.tif 000090
アセトニトリル（２ｍＬ）中、シクロヘキシルメタンアミン（０．０３４ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）、次いで、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で６０分間加熱した。次に、この反応混合物にＴＭＳ−ＮＣＯ（０．０３５ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で４０分間撹拌した。次に、この反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物にさらなるＴＭＳ−ＮＣＯ（０．０１８ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロ波を用いて８０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、メタノール（２．０００ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３４６ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５まで酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（３−（（１−（シクロヘキシルメチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２７．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。LC-MS m/z 478.2 (M+H)+, 0.97分(保持時間)。
【０２０７】
実施例１９
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
【化８６】
2018517732.tif 000091
アセトニトリル（２ｍＬ）中、（４−エチルシクロヘキシル）メタンアミン（３６．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）、次いで、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で６０分間加熱した後、ＴＭＳ−ＮＣＯ（０．０５３ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、メタノール（２．０００ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３４６ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ約４〜５まで酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（１６．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２５．３％）を得た。LC-MS m/z 506.3 (M+H)+, 1.09分(保持時間)。
【０２０８】
実施例２０
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化８７】
2018517732.tif 000092
【０２０９】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化８８】
2018517732.tif 000093
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）に溶かした３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）および（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（３．１７７ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．８６３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波にて１２５℃で１０時間加熱した。この混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を水（２回）およびブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８８５ｍｇの３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３０．２％）を加えた。LC-MS m/z 384.1 (M+H)+, 0.92 (保持時間)。
【０２１０】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
【化８９】
2018517732.tif 000094
（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶かした３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二塩化硫黄（０．０５７ｍＬ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。溶媒を除去し、２１９ｍｇの３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（収率１０４％）を得た。LC-MS m/z 402.2 (M+H)+, 1.11 (保持時間)。
【０２１１】
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化９０】
2018517732.tif 000095
ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルメタンアミン（０．０６５ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１５１時間撹拌した。塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波にて１００℃で４５分間加熱した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２〜３まで酸性化し、濃縮し、１０分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）から６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）へ移行する直線勾配を用いて１８ｍＬ／分で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５ｕカラム）で精製した。所望の画分を回収し、Ｖ１０溶媒エバポレーターにより乾燥させた。乾燥画分を濃縮し、２１．８ｍｇの３−（３−（（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（収率４４．５％）を得た。LC-MS m/z 493.3 (M+H)+, 1.02 (保持時間)。
【０２１２】
実施例２１
３−（３−（（２−（１−カルボキシエトキシ）ベンスアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化９１】
2018517732.tif 000096
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾ［ｆ］［１，４］オキシアゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（６２．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７３．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０７ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、中間体を得た。この中間体をメタノール（２ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６５３ｍＬ、１．３０６ｍｍｏｌ）を加え、高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて３０分間８０℃で加熱した。０．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌおよび１．５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。ほとんどの溶媒を濃縮した後、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を得た。LC-MS m/z 531.0 (M+H)+, 0.82分(保持時間)
【０２１３】
中間体１１
１−オキサスピロ［２．６］ノナン
【化９２】
2018517732.tif 000097
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、シクロヘプタノン（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３９．２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．０１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン下、２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（１０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、収率８０％）を加えた。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz); 2.56 (s, 2H), 1.69-1.63 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 6H)。
【０２１４】
１−（アミノメチル）シクロヘプタノール
【化９３】
2018517732.tif 000098
メタノール（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中、１−オキサスピロ［２．６］ノナン（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（３０．９ｍＬ、７９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．３ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ、収率１８．２４％）を得た。LC-MS m/z 0.98 (M+H)+, 0.98分(保持時間)。
【０２１５】
表１の化合物は、１−（アミノメチル）シクロヘプタノールの製造に関して記載されたものと同様の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変更を含み得る。
【０２１６】
【表３】
2018517732.tif 000099
【０２１７】
実施例２２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９４】
2018517732.tif 000100
【０２１８】
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
【化９５】
2018517732.tif 000101
窒素下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロラン−硫化メチル複合体のトルエン溶液（２４４ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、メタノール（５００ｍＬ）の滴下により急冷した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４９ｇ、２４４ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【０２１９】
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
【化９６】
2018517732.tif 000102
乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２１．８８ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１４０ｇ、４３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H)。
【０２２０】
３−（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
【化９７】
2018517732.tif 000103
Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌した後、ＤＭＦ（３８．６ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を固体として得た。LC-MS m/z 288.1 (M+H2O)+, 2.04分(保持時間)。
【０２２１】
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
【化９８】
2018517732.tif 000104
−７８℃、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０８ｍｌ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．９１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１９．５２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６．１ｍｌ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（３．９ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した後、室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。同じ規模の反応を並行して行った。これら２バッチを合わせ、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロモタグラフィー(chromotagraphy)により精製し、標題化合物（８．８ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を得た。LC/MS: m/z 418.0 (M+H)+, 1.11分(保持時間)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.0 Hz, 4H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)
【０２２２】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化９９】
2018517732.tif 000105
周囲温度で、アセトニトリル（２６３ｍｌ）中、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（８．８ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（４．２３ｍｌ、４２．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１４６ｍｌ、１．０５４ｍｍｏｌ）を順次加え、４５分間撹拌した。その後、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（９．１９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．５９３ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２６３ｍＬ）に再溶解させた。水（１５．１９ｍＬ、８４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃まで冷却し、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（９．５７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．９ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。LC/MS: m/z 382.0 (M+H)+, 1.00分(保持時間)。
【０２２３】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１００】
2018517732.tif 000106
２５℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２２００ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８４２ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（２２００ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。LC-MS m/z 399.9 (M)+, 1.14分(保持時間)。
【０２２４】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１０１】
2018517732.tif 000107
アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に。（４−エチルシクロヘキシル）メタンアミン（８５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した後、ＴＭＳ−ＮＣＯ（０．１２２ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波を介して８０℃で２０分間加熱した後、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(flash chromatograph)で精製し、標題化合物（４８．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を得た。LC-MS m/z 548.5 (M+H)+, 1.32 (保持時間)。
【０２２５】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１０２】
2018517732.tif 000108
メタノール（１．５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．１４６ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波により１３０℃で１時間、３回加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．１４６ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）で急冷し、減圧下で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）に再溶解させた後、ＴＭＳ−ＮＣＯ（０．０７１ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、メタノール（１．０ｍＬ）およびＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．１４６ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波により８０℃で２０分間加熱した。付加的ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．１４６ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により８０℃で２０分間加熱し、次いで、再びマイクロ波を用いて１００℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．２９２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）で急冷し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ改質剤）により精製し、標題化合物（１０．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２２．０２％）を得た。LC-MS m/z 534.5 (M+H)+, 1.18 (保持時間)。
【０２２６】
実施例２３
（Ｓ）−３−（３−（（１−（シクロヘプチルメチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１０３】
2018517732.tif 000109
【０２２７】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチルおよび３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１０４】
2018517732.tif 000110
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４．５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離し、異性体１−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（１．４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２９．６％）および異性体２−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（１．１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２３．２２％）を得た。
【０２２８】
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
【化１０５】
2018517732.tif 000111
周囲温度で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（７１０ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２７２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（７５０ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。LC-MS m/z 400.2 (M+H)+, 1.21分(保持時間)。
【０２２９】
（Ｓ）−３−（３−（（１−（シクロヘプチルメチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１０６】
2018517732.tif 000112
アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘプチルメタミンアミン（０．０４３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した後、減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に再溶解させた。ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．４００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波により１００℃で１時間、２回加熱した後、ＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．４００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）で酸性化した。この反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に再溶解させ、その後、ＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＮＣＯ（０．０４１ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、この時、さらなるＴＭＳ−ＮＣＯ（１０．１６μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）を加え、次いで、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物（４１．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を得た。LC-MS m/z 520.5 (M+H)+, 1.12 (保持時間)。
【０２３０】
表２の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（１−（シクロヘプチルメチル）ウレイド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に関して記載されたものと同様の方法により製造した。当業者により認識されるように、これらの類似例は、一般反応条件の変更を含み得る。
【０２３１】
【表４】
2018517732.tif 000113
【０２３２】
実施例２６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１０７】
2018517732.tif 000114
アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（アミノメチル）シクロヘキサノール塩酸塩（４９．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波により１００℃で１時間、２回加熱した後、減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に再溶解させた。ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．４００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波により１３０℃で１時間、２回加熱し、次いで、ＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．４００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）で酸性化し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶かした後、ＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（０．０２１ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、さらなるＡｃＣｌ（０．０２１ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物（１６．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２１．２５％）を得た。LC-MS m/z 521.4 (M+H)+, 1.01 (保持時間)。
【０２３３】
実施例２７
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘプチルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１０８】
2018517732.tif 000115
アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘプチルメタンアミン（０．０６０ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４５ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した後、ＡｃＣｌ（０．０２９ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に再溶解させた後、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．５５３ｍＬ、１．６５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波により８０℃で２０分間加熱した後、ＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．５５３ｍＬ、１．６５９ｍｍｏｌ）で酸性化した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物（５４．５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を得た。LC-MS m/z 491.4 (M+H)+, 1.12 (保持時間)。
【国際調査報告】
2018517732.tif 000121
2018517732.tif 000122