(57)【要約】  改良された安定性を有するコウジ酸の制御放出系を特定した。分解を最小限にするために、コウジ酸を、加水分解で分解可能なポリマー（例えば、ポリ（カーボネート−エステル））に組み込んだ。コウジ酸−リンカー−コウジ酸化学構造を含有するポリマー前駆体を合成することによって、ポリマー特性を調節するのに使用することができる多用途のモノマーを開発した。加えて、合成方法それ自体が、他のポリマー系の開発につながる。ポリマー骨格の分解の際にコウジ酸を生じさせる１以上の基を有するポリマー、ならびにその使用方法を記載する。
2018513251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨格を有するポリマーであって、前記骨格が、前記ポリマーの分解の際にコウジ酸を生じさせる１以上の基を含む、前記ポリマー。
【請求項２】
ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物、ポリカーボネート、もしくはポリカルバメート、またはこれらのコポリマーである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物、ポリカーボネート、またはポリカルバメートを含む１以上の繰り返し単位を含むコポリマーである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
１以上のポリエステルまたはポリカーボネート単位を含み、前記単位が、分解の際にコウジ酸を生じさせる１以上の基を含んでいる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
式１：
【化１】
2018513251.tif 000019
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２が、Ｈまたはヒドロキシ保護基である；
の化合物。
【請求項６】
Ｒが、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記鎖が、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、ペプチドである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、アミノ酸である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが、６〜１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが、２、４、７もしくは８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖であるか、またはＲが、−（ＣＨ２ＯＣＨ２）３−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、４−メトキシベンジルである、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈである、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、４−メトキシベンジルである、請求項５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｈである、請求項５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の１以上の単位：
【化２】
2018513251.tif 000020
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
を含むポリマー。
【請求項２２】
式５：
【化３】
2018513251.tif 000021
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎが、２以上５００以下の整数である；
のポリマー。
【請求項２３】
ｎが、５以上３００以下の整数である、請求項２２に記載のポリマー。
【請求項２４】
ｎが、１０以上３００以下の整数である、請求項２２に記載のポリマー。
【請求項２５】
ｎが、１５以上３００以下の整数である、請求項２２に記載のポリマー。
【請求項２６】
ｎが、２０以上３００以下の整数である、請求項２２に記載のポリマー。
【請求項２７】
ｎが、２０以上２５０以下の整数である、請求項２２に記載のポリマー。
【請求項２８】
ｎが、５０以上２５０以下の整数である、請求項２２に記載のポリマー。
【請求項２９】
Ｒが、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記鎖が、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されている、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３０】
Ｒが、ペプチドである、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３１】
Ｒが、アミノ酸である、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３２】
Ｒが、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３３】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３４】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３５】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３６】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３７】
Ｒが、６〜１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３８】
Ｒが、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３９】
Ｒが、２、４、７もしくは８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖であるか、またはＲが、−（ＣＨ２ＯＣＨ２）３−である、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項４０】
式５：
【化４】
2018513251.tif 000022
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｎが、２以上５００以下の整数である；ポリマーを調製するための方法であって、
式４の対応するジオール：
【化５】
2018513251.tif 000023
を重合して前記式５のポリマーを得ることを含む、前記方法。
【請求項４１】
前記式４のジオールが、溶液中で重合される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶液がジクロロメタンを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式４のジオールが、塩基の存在下でトリホスゲンによる処理によって重合される、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記塩基が、アミン塩基である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アミン塩基が、トリエチルアミンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
式（ＩＩ）の１以上の単位：
【化６】
2018513251.tif 000024
式中：
Ｒ及びＲ３は、各々独立して、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
を含むポリマー。
【請求項４７】
式６：
【化７】
2018513251.tif 000025
式中：
Ｒ及びＲ３は、各々独立して、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎが、２以上５００以下の整数である；
のポリマー。
【請求項４８】
ｎが、５以上３００以下の整数である、請求項４７に記載のポリマー。
【請求項４９】
ｎが、１０以上３００以下の整数である、請求項４７に記載のポリマー。
【請求項５０】
ｎが、１５以上３００以下の整数である、請求項４７に記載のポリマー。
【請求項５１】
ｎが、２０以上３００以下の整数である、請求項４７に記載のポリマー。
【請求項５２】
ｎが、２０以上２５０以下の整数である、請求項４７に記載のポリマー。
【請求項５３】
ｎが、５０以上２５０以下の整数である、請求項４７に記載のポリマー。
【請求項５４】
Ｒが、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記鎖が、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されている、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５５】
Ｒが、ペプチドである、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５６】
Ｒが、アミノ酸である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５７】
Ｒが、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５８】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５９】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６０】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６１】
Ｒが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６２】
Ｒが、６〜１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６３】
Ｒが、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６４】
Ｒが、２、４、７もしくは８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖であるか、またはＲが、−（ＣＨ２ＯＣＨ２）３−である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６５】
Ｒ３が、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記鎖が、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されている、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６６】
Ｒ３が、ペプチドである、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６７】
Ｒ３が、アミノ酸である、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６８】
Ｒ３が、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６９】
Ｒ３が、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７０】
Ｒ３が、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７１】
Ｒ３が、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７２】
Ｒ３が、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７３】
Ｒ３が、６〜１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７４】
Ｒ３が、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子を有する、二価の炭化水素鎖である、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７５】
Ｒ３が、４個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である、請求項４６〜６４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７６】
請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマーと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項７７】
請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマーと、許容可能な担体とを含む化粧品製剤。
【請求項７８】
請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマーを含むフィルム。
【請求項７９】
請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマーを含む包装材料。
【請求項８０】
コウジ酸を表面に送達する方法であって、前記表面を、請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマーと接触させることを含む、前記方法。
【請求項８１】
前記表面が皮膚である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
哺乳動物における疾患、障害または状態を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマーを前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８３】
前記ポリマーが局所投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
疾患、障害または状態の予防的または治療的処置のための、請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項８５】
哺乳動物における疾患、障害または状態の処置に有用な薬剤の製造のための、請求項１〜３９または４６〜７５のいずれか一項に記載のポリマーの使用。
【請求項８６】
前記障害が色素過剰障害である、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法、ポリマーまたは使用。
【請求項８７】
前記色素過剰障害が、炎症後の色素過剰、黒皮症または黒子である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
式６：
【化８】
2018513251.tif 000026
式中：
Ｒ及びＲ３は、各々独立して、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭素の１以上が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、前記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎが、２以上５００以下の整数である；ポリマーを調製するための方法であって、
式４の対応するジオール：
【化９】
2018513251.tif 000027
を、式：
【化１０】
2018513251.tif 000028
の対応する二酸塩化物と反応させて前記式６のポリマーを付与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願（複数可）に対する相互参照
この出願は、２０１５年４月１０日に提出された米国仮特許出願第６２／１４６，０２７号からの優先権を主張し、該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
コウジ酸（５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピロン）は、抗菌及び抗酸化活性を有する天然のチロシナーゼ阻害剤であり、スキンライトナーとしてパーソナルケア製品において、また、天然の防腐剤として食品産業において一般的に利用されている。コウジ酸の熱及び光分解を経る傾向は、有効ではあるが、その効能を損なわせ、また、活性剤として商業的に望ましくないものにする。
【０００３】
コウジ酸は、近年、キトサンポリマー上にグラフト化されているが、ポリマー骨格内には組み込まれていない。加えて、コウジ酸は、食品添加物として利用されているが、複合系（例えば、コウジ酸ポリマーフィルム）は検討されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
改良された安定性を有するコウジ酸の形態またはコウジ酸の製剤が現在必要とされている。かかる製剤または形態は、コウジ酸を、拡大された用途リストにおいて、より実用的な活性剤にする。したがって、改良された安定性を有するコウジ酸の制御放出系が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
改良された安定性を有するコウジ酸の制御放出系を特定した。分解を最小限にするために、コウジ酸を、加水分解で分解可能なポリマー（例えば、ポリ（カーボネート−エステル））に組み込んだ。コウジ酸−リンカー−コウジ酸化学構造を含有するポリマー前駆体を合成することによって、ポリマー特性を調節するのに使用することができる多用途のモノマーを開発した。加えて、合成方法それ自体が、他のポリマー系の開発につながる。
【０００６】
ポリマーの物理化学的特性を核磁気共鳴及びフーリエ変換赤外分光によって特徴付けた一方で、ゲル浸透クロマトグラフィを用いてポリマーの重量平均の分子量及び多分散指数データをアセスメントした。熱的特性を評価し、ポリマー安定性を検査した。ポリマーの加水分解による分解を生理条件下で調査して、同一の遊離コウジ酸濃度に対してアセスメントされたコウジ酸系ポリ（カーボネート−エステル）の放出プロファイル及び分解培地生物活性を決定した。コウジ酸を含むポリマーは、例えば、パーソナルケア及び活性包装用途で除放的にコウジ酸を放出することが可能であるフィルムの製造において有用である。
【０００７】
したがって本発明は、骨格を有するポリマーであって、該骨格が、ポリマーの分解の際にコウジ酸を生じさせる１以上の基を含む、上記ポリマーを提供する。
【０００８】
本発明はまた、本発明のポリマーと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も提供する。
【０００９】
本発明はまた、本発明のポリマーと、許容可能な担体とを含む化粧品製剤も提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明のポリマーを含むフィルムも提供する。
【００１１】
本発明はまた、本発明のポリマーを含む包装材料（例えば、活性包装材料）も提供する。
【００１２】
本発明はまた、コウジ酸を表面（例えば、カウンター甲板、卓上、または皮膚）に送達することを含む方法であって、該表面を本発明のポリマーと接触させることを含む、上記方法も提供する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物における疾患、障害または状態を処置するための方法であって、有効量の上記のポリマーを哺乳動物に投与することを含む、上記方法も提供する。
【００１４】
本発明は、薬物療法における使用のための本発明のポリマー、ならびに、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患、障害または状態の処置に有用な薬剤の製造のための、本発明のポリマーの使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、本発明のポリマーを調製するのに有用である、本明細書に開示されているプロセス及び中間体も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】化合物１０１、ならびにＲがセバシン酸から誘導された化合物１０２、１０３、及び４のＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】Ｒがセバシン酸から誘導された化合物４のＩＲスペクトルを示す。
【図３】Ｒがセバシン酸から誘導されたポリマー５のＩＲスペクトルを示す。
【図４】ポリマー分解を介したコウジ酸放出を示す。図４Ａは、生理条件を模倣してリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を３７℃で使用して実施したインビトロ研究の概略を示す。図４Ｂは、ポリマー５の提案された加水分解による分解経路を示す。まず、加水分解がカーボネート部位で生じてモノマー４を放出し、続いて、エステル加水分解によりコウジ酸を放出する。ＵＶ−Ｖｉｓ分析をλ＝２７０ｎｍで実施した。図４Ｃは、ポリマー（５ｃ）及び（５ｄ）についての３０日にわたるコウジ酸放出の累積率を示す。示すように、放出速度はリンカー分子長の減少に伴って増大した。
【図５】（５ｃ）の１０日での分解培地チロシナーゼ阻害活性を示し、同一濃度においてその分解生成物（ＫＡ及びアゼライン酸）と比較したとき、統計的に同様の活性を有する。加えて、このデータは、アゼライン酸の濃度が低すぎるときには、チロシナーゼ阻害活性が主としてＫＡに由来していることを示す。
【図６】ポリマー濃度が０．１、０．０１、及び０．００１ｍｇ／ｍＬである細胞培地における２４、４８、及び７２時間後のＫＡポリ（カーボネート−エステル）細胞毒性を示す。各群内で、２４時間を左に、４８時間を中間に、７２時間を右に示す。
【図７】モノマー（４ａ〜４ｅ）の細胞適合性プロファイルを示す。各群内で、２４時間を左に、４８時間を中間に、７２時間を右に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
別途記載しない限り、以下の定義を使用する：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖及び分岐状の基の両方を示す；しかし、個々のラジカル、例えば「プロピル」への言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、分岐鎖異性体、例えば「イソプロピル」は、具体的に称される。アリールは、フェノールラジカル、または少なくとも１つの環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環式ラジカルを表す。ヘテロアリールは、炭素と、それぞれが非過酸化物酸素、硫黄、及びＮ（Ｘ）：ここで、Ｘは、存在しない、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノールもしくはベンジルである；からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる５または６個の環原子を含有する単環式芳香族環の環炭素を介して結合したラジカル、ならびに、これから誘導された、約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンズ誘導体、または、これにプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンジラジカルを縮合することによって誘導されたものを包含する。
【００１８】
用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬ体の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌ）、ならびに非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェノールアラニン、フェノールグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシン）の残基を含む。該用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を持つ天然及び非天然アミノ酸、ならびに（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェノールもしくはベンジルエステルもしくはアミドとして；またはα−メチルベンジルアミドとして）カルボキシ末端で保護されている天然及び非天然アミノ酸も含む。他の好適なアミノ及びカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，及び本明細書に列挙されている参照文献を参照のこと）。
【００１９】
用語「ペプチド」は、２〜３５個のアミノ酸（例えば、上記に定義されている）またはペプチジル残基の配列を記載するものである。該配列は、線状であっても環状であってもよい。例えば、環状ペプチドは、配列中の２つのシステイン残基間のジスルフィド橋かけの形成から調製され得、または得られてよい。好ましくは、ペプチドは、３〜２０、または５〜１５個のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８５３，３７１号；及び同第４，６８４，６２０号に開示されているように、または以下の実施例において記載されているように調製され得る。本明細書に具体的に列挙されているペプチド配列は、アミノ末端が左に、カルボキシ末端が右に書かれている。
【００２０】
本発明のポリマー
本発明のポリマーは、コウジ酸の送達が望まれる種々の用途において有用である。かかる用途の例として、限定されないが、化粧品用途、パーソナルケア用途、及び活性包装用途が挙げられる。
【００２１】
本発明のポリマーは、合成ポリマーの分野において一般的に用いられる方法にしたがって調製されて、価値のある物理的及び化学的特性を有する種々の有用な製品を製造し得る。ポリマーは、容易にペーストに加工されまたは溶媒流延されて、種々の医療移植片の設計用の異なる幾何学形状を有するフィルム、コーティング、ミクロスフェア及びファイバを生じさせることができ、また、圧縮成形及び押出によって加工されてもよい。
【００２２】
本発明のポリマーはまた、製品、例えば、皮膚の保湿液、浄剤、パッド、硬膏、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、液剤、シャンプー、日焼け製品及び口紅にも組み込まれ得る。
【００２３】
本発明は、コウジ酸を含むホモポリマー及び混合ポリマーを提供する。ポリマーの機械的及び加水分解特性は、例えば、ポリマー骨格における基（Ｒ）及び／または基（Ｒ３）を修飾することによって制御され得る。
【００２４】
本発明のポリマーは、狭分子量ポリスチレン標準に対してゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）によって算出された、約１５００ダルトンと最大で約１００，０００ダルトンとの間の範囲の平均分子量を典型的には有する。ある特定の具体的なポリマーは、狭分子量ポリスチレン標準に対してゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）によって算出された、約１５００ダルトン、最大で約５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。他の具体的なポリマーは、約１５００ダルトン、最大で約３５，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００２５】
したがって、本発明のある特定の実施形態は、骨格を有するポリマーであって、該骨格が、ポリマーの分解の際にコウジ酸を生じさせる１以上の基を含む、上記ポリマーを提供する。
【００２６】
ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物、ポリカーボネート、もしくはポリカルバメート、またはこれらのコポリマーである。
【００２７】
ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物、ポリカーボネート、またはポリカルバメートを含む１以上の繰り返し単位を含むコポリマーである。
【００２８】
ある特定の実施形態において、ポリマーは、１以上のポリエステルまたはポリカーボネート単位を含み、該単位が、分解の際にコウジ酸を生じさせる１以上の基を含んでいる。
【００２９】
本発明のある特定の実施形態は、式（Ｉ）の１以上の単位：
【化１】
2018513251.tif 000003
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａ−がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；を含むポリマーを提供する。
【００３０】
本発明のある特定の実施形態は、式５：
【化２】
2018513251.tif 000004
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎが、２以上５００以下の整数である；
のポリマーを提供する。
【００３１】
ある特定の実施形態において、ｎは、５以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、１０以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、１５以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、２０以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、２０以上２５０以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、５０以上２５０以下の整数である。
【００３２】
ある特定の実施形態において、Ｒは、本明細書に記載されているいずれの値であってもよい。
【００３３】
本発明のある特定の実施形態はまた、式（ＩＩ）の１以上の単位：
【化３】
2018513251.tif 000005
式中：
Ｒ及びＲ３は、各々独立して、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；を含むポリマーも提供する。
【００３４】
本発明のある特定の実施形態は、式６：
【化４】
2018513251.tif 000006
式中：
Ｒ及びＲ３は、各々独立して、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎが、２以上５００以下の整数である；
のポリマーも提供する。
【００３５】
ある特定の実施形態において、ｎは、５以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、１０以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、１５以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、２０以上３００以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、２０以上２５０以下の整数である。ある特定の実施形態において、ｎは、５０以上２５０以下の整数である。
【００３６】
ある特定の実施形態において、Ｒ及びＲ３は、本明細書に記載されているいずれかの値である。
【００３７】
組成物、製剤、材料及びフィルム
本発明のある特定の実施形態は、上記のポリマーと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明のある特定の実施形態は、上記のポリマーと、許容可能な担体（例えば、皮膚科学的に許容可能な担体）とを含む化粧品製剤を提供する。
【００３９】
本発明のある特定の実施形態は、上記のポリマーを含むフィルムを提供する。
【００４０】
本発明のある特定の実施形態は、上記のポリマーを含む包装材料（例えば、活性包装材料）を提供する。
【００４１】
使用の方法
本発明のある特定の実施形態は、コウジ酸を表面に送達することを含む方法であって、該表面を上記のポリマーと接触させることを含む、上記方法を提供する。
【００４２】
ある特定の実施形態において、表面は、例えば、カウンター甲板、卓上または皮膚である。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態は、薬物療法で使用される本発明のポリマーを提供する。
【００４４】
本発明のある特定の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患、障害または状態を処置するための方法であって、有効量の本発明のポリマーを哺乳動物に投与することを含む、上記方法を提供する。ある特定の実施形態において、ポリマーは、局所投与される。
【００４５】
本発明のある特定の実施形態は、疾患、障害または状態の予防的または治療的処置のための本発明のポリマーを提供する。
【００４６】
本発明のある特定の実施形態は、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患、障害または状態の処置に有用な薬剤の製造のための本発明のポリマーの使用を提供する。
【００４７】
ある特定の実施形態において、疾患、障害または状態は、色素過剰障害である。本明細書に記載されているように、色素過剰障害として、限定されないが、炎症後の色素過剰、黒皮症、及び黒子が挙げられる。
【００４８】
合成方法
本発明のある特定の実施形態は、式５：
【化５】
2018513251.tif 000007
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｎが、２以上５００以下の整数である；
のポリマーを調製する方法であって、
式４の対応するジオール：
【化６】
2018513251.tif 000008
を重合して式５のポリマーを得ることを含む、上記方法を提供する。
【００４９】
ある特定の実施形態において、式４のジオールは、溶液中で重合される。ある特定の実施形態において、溶液は、ジクロロメタンを含む。
【００５０】
ある特定の実施形態において、式４のジオールは、塩基の存在下でトリホスゲンによる処理によって重合される。ある特定の実施形態において、塩基は、アミン塩基である。ある特定の実施形態において、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
【００５１】
本発明のある特定の実施形態は、式６：
【化７】
2018513251.tif 000009
式中：
Ｒ及びＲ３は、各々独立して、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎが、２以上５００以下の整数である；
ポリマーを調製するための方法であって、
式４の対応するジオール：
【化８】
2018513251.tif 000010
を、式：
【化９】
2018513251.tif 000011
の対応する二酸塩化物と反応させて式６のポリマーを付与することを含む、上記方法を提供する。
【００５２】
ある特定の実施形態において、反応は、溶液中で実施される。ある特定の実施形態において、重合は、塩基の存在下で実施される。ある特定の実施形態において、塩基は、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンである。
【００５３】
本発明の化合物
本発明のある特定の実施形態は、式１：
【化１０】
2018513251.tif 000012
式中：
Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており；Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２が、Ｈまたはヒドロキシ保護基である；
化合物を提供する。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ｒは、本明細書に記載されているいずれの値であってもよい。
【００５５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、４−メトキシベンジルである。
【００５６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００５７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、４−メトキシベンジルである。
【００５８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００５９】
連結基「Ｒ」
本発明のポリマーにおける連結基「Ｒ」の性質は、厳密ではないが、本発明のポリマーが、選択される用途に関して許容可能な機械的特性及び放出動力学を有することとする。連結基Ｒは、典型的には、約２５ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する二価の有機ラジカルである。より詳細には、Ｒは、約４０ダルトン〜約２００ダルトンの分子量を有する。
【００６０】
連結基Ｒは、標準の結合長さ及び角度を使用して約５Å〜約１００Åの長さを典型的には有する。より詳細には、連結基Ｒは、約１０Å〜約５０Åの長さを有する。
【００６１】
連結基Ｒは、生物学的に不活性であってよく、またはそれ自体が生物学的活性を有していてよい。連結基Ｒはまた、ポリマーの特性を修飾するために（例えば、分岐するために、架橋するために、他の分子（例えば、別の生物学的に活性な化合物）をポリマーに付加するために、ポリマーの溶解度を変化させるために、またはポリマーの生体内分布を達成するために）使用され得る他の官能基（ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸、ならびにその他を含む）を含むこともできる。
【００６２】
連結基「Ｒ３」
本発明のポリマーにおける連結基「Ｒ３」の性質は、厳密ではないが、本発明のポリマーが、選択される用途に関して許容可能な機械的特性及び放出動力学を有することとする。連結基Ｒ３は、典型的には、約２５ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する二価の有機ラジカルである。より詳細には、Ｒ３は、約４０ダルトン〜約２００ダルトンの分子量を有する。
【００６３】
連結基Ｒ３は、標準の結合長さ及び角度を使用して約５Å〜約１００Åの長さを典型的には有する。より詳細には、連結基Ｒ３は、約１０Å〜約５０Åの長さを有する。
【００６４】
連結基Ｒ３は、生物学的に不活性であってよく、またはそれ自体が生物学的活性を有していてよい。連結基Ｒ３はまた、ポリマーの特性を修飾するために（例えば、分岐するために、架橋するために、他の分子（例えば、別の生物学的に活性な化合物）をポリマーに付加するために、ポリマーの溶解度を変化させるために、またはポリマーの生体内分布を達成するために）使用され得る他の官能基（ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸、ならびにその他を含む）を含むこともできる。
【００６５】
具体的な値
ラジカル、置換基、基及び範囲に関して本明細書に列挙されている具体的な値は、単に説明目的であり；これらは、ラジカル及び置換基に関して、他の定義されている値、または定義されている範囲内の他の値を排除するものではない。
【００６６】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチルであり得；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得；（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得；アリールは、フェノール、インデニル、またはナフチルであり得；ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（もしくはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００６７】
Ｒの具体的な値は、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、当該鎖は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されている。
【００６８】
Ｒの別の具体的な値は、アミノ酸である。
【００６９】
Ｒの別の具体的な値は、ペプチドである。
【００７０】
Ｒの別の具体的な値は、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７１】
Ｒの別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７２】
Ｒの別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７３】
Ｒの別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖である。
【００７４】
Ｒの別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である。
【００７５】
Ｒの別の具体的な値は、６〜１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である。
【００７６】
Ｒの別の具体的な値は、７、８、または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００７７】
Ｒの別の具体的な値は、８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００７８】
Ｒの別の具体的な値は、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００７９】
Ｒの別の具体的な値は、２、４、または８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００８０】
Ｒの別の具体的な値は、２、４、７または８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。Ｒの別の具体的な値は、−（ＣＨ２ＯＣＨ２）３−である。
【００８１】
Ｒ３の具体的な値は、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、当該鎖は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されている。
【００８２】
Ｒ３の別の具体的な値は、アミノ酸である。
【００８３】
Ｒ３の別の具体的な値は、ペプチドである。
【００８４】
Ｒ３の別の具体的な値は、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】
Ｒ３の別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、上記鎖が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４）の置換基によって炭素上で任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８６】
Ｒ３の別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が、（−Ｏ−）または（−ＮＲａ−）によって任意選択的に置き換えられており、Ｒａが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８７】
Ｒ３の別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖である。
【００８８】
Ｒ３の別の具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である。
【００８９】
Ｒ３の別の具体的な値は、６〜１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐状または非分岐状の炭化水素鎖である。
【００９０】
Ｒ３の別の具体的な値は、７、８、または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００９１】
Ｒ３の別の具体的な値は、８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００９２】
Ｒ３の別の具体的な値は、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００９３】
Ｒ３の別の具体的な値は、２、４、または８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００９４】
Ｒ３の別の具体的な値は、２、４、７または８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００９５】
Ｒ３の別の具体的な値は、−（ＣＨ２ＯＣＨ２）３−である。
【００９６】
Ｒ３の別の具体的な値は、４個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００９７】
別の具体的な実施形態において、Ｒは、２、４、７または８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖であり、Ｒは、−（ＣＨ２ＯＣＨ２）３−であり、Ｒ３は、４個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００９８】
投与
本発明のポリマーは、医薬組成物として製剤化されて、哺乳動物宿主、例えば、ヒト患者に、選択された投与経路、すなわち、経口、直腸、または非経口に適合された種々の形態で、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内、局所、眼内または皮下経路によって投与され得る。いくつかの投与経路では、ポリマーは、便宜上、微細化粒子として製剤化され得る。
【００９９】
このように、本発明のポリマーは、薬学的に許容可能なビヒクル、例えば、不活性な希釈剤または吸収可能な食用担体と組み合わせて、例えば、経口で、全身に投与されてよい。これらは、硬質または軟質のシェルゼラチンカプセルに封入されていてよく、錠剤内に圧縮されていてよく、または、患者の食事の食物と共に直接取り込まれてよい。経口治療投与のために、活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合わされて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用されてよい。かかる組成物及び調製物は、重量で少なくとも０．１％のポリマーを好ましくは含有する。組成物及び調製物の百分率は、当然ながら、変動してよく、便宜上、該重量の約２〜約８０％の間であってよく、好ましくは、所与の単位剤形の２〜約６０％であってよい。かかる治療的に有用な組成物中のポリマーの量は、有効な投薬量レベルが得られるようになっている。
【０１００】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、以下：結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームを含有していてもよく、または、香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香味料が添加されていてよい。単位剤形は、カプセルであるとき、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有していてよい。種々の他の材料は、コーティングとして存在してよく、または他の場合には、固体単位剤形の物理形態を修飾するためのものであってよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされていてよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、ならびに香味料、例えば、チェリーまたはオレンジフレーバーを含有していてよい。当然ながら、あらゆる単位剤形を調製するときに使用されるあらゆる材料が、薬学的に許容可能であって、用いられる量で実質的に非毒性であるべきである。また、活性化合物は、除放性調製物及びデバイス内に組み込まれていてよい。
【０１０１】
ポリマーは、点滴または注射によって静脈内、髄腔内、頭蓋内、または腹腔内投与されてもよい。ポリマーの溶液は、非毒性界面活性剤と任意選択的に混合された、好適な溶媒、例えば、アルコールにおいて調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物中、ならびに油中においても調製され得る。貯蔵及び使用の通常条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【０１０２】
注射または点滴に好適な医薬投薬形態は、リポソームに任意選択的にカプセル化されている滅菌注射可能または点滴可能な溶液または分散液の即時調製に適している、有効成分を含有するポリマーを含む滅菌溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合において、最終的な剤形は、製造及び貯蔵の条件下で無菌であり、流動性でありかつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びこれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散培地であり得る。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物の使用によってもたらされ得る。
【０１０３】
滅菌注射可能な溶液は、ポリマーを、所要量で、上記に列挙された種々の他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、必要な場合には、その後に濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射可能な溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、有効成分に、先に滅菌濾過された溶液に存在する任意の追加の所望の成分をプラスした粉末を生じさせる。
【０１０４】
局所投与では、本ポリマーが純粋な形態で適用され得る。しかし、これらを、組成物または製剤として、固体または液体であってよい皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて投与することが一般に望ましい。
【０１０５】
有用な固体担体として、微細分割された固体、例えば、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体担体として、アルコールもしくはグリコールまたはアルコール／グリコールブレンドが挙げられ、本化合物は、任意選択的に非毒性界面活性剤の助けによって、有効なレベルで溶解または分散され得る。アジュバント、例えば、香料及び追加の抗菌剤が添加されて、所与の使用のために特性を最適化することができる。得られる液体組成物は、吸収パッドから適用されても、包帯及び他の包帯剤に浸透させるために使用されても、ポンプ型またはエアロゾル噴霧器を使用して患部上に噴霧されてもよい。
【０１０６】
増粘剤、例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料が液体担体と共に用いられて、ユーザーの皮膚に直接適用するための塗り広げ可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することもできる。
【０１０７】
本発明のポリマーを皮膚に送達するのに使用され得る有用な皮膚組成物の例は、当該分野において公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１０８】
特性決定
本発明のポリマー薬物送達系は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外線（ＩＲ）分光法、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性決定され得る。赤外線分光法では、サンプルが、ＮａＣｌプレートへの溶媒キャストによって調製される。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分光法は、内部標準としての溶媒によるＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６の溶液において得られる。
【０１０９】
ＧＰＣを実施して分子量及び多分散度を決定することができる。この方法では、サンプルをジクロロメタンに溶解し、１．０ｍＬ／分の流量で混合床カラム（Ｊｏｒｄｉジビニルベンジル、混合床、７．８×３００ｍｍ）を通して溶離する。典型的には、サンプル（約１０ｍｇ／ｍＬ）をジクロロメタン中に溶解し、０．５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルタを使用して濾過した後、カラム注入する。分子量を狭分子量ポリスチレン標準（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に対して決定する。
【０１１０】
熱分析は、システム、例えば、ＰＥ  ＡＤ−４オートバランス及びＰｙｒｉｓ１ＤＳＣ分析器を備えたＴＧＡ７熱重量分析器からなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシステムを使用して実施することもできる。このシステムにおいて、Ｐｙｒｉｓソフトウェアを使用して、ＤＥＣ  Ｖｅｎｔｕｒｉｓ５１００コンピュータにおいてデータ分析を実施する。ＤＳＣでは、５〜１０ｍｇの平均サンプル重量を３０ｐｓｉのＮ２流において１０℃／分で加熱する。ＴＧＡでは、１０ｍｇの平均サンプル重量を８ｐｓｉのＮ２流の下で２０℃／分で加熱する。液滴接触角測定は、蒸留水を使用してＮＲＬ  Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ（Ｒａｍｅ−ｈａｒｔ）によって得られる。ポリマーの塩化メチレン溶液（１０％ｗ／ｖ）をガラススリップ上に５，０００ｒｐｍで３０秒間スピンコートする。
【０１１１】
本発明のポリマー薬物送達系の分解及び薬物放出プロファイルはまた、常套的に決定することもできる。これらの実験では、ポリマーを（特性に応じて）フィルム、ペレット、ミクロスフェア、ナノスフェアまたはファイバのいずれかに加工する。処理後、材料を特性決定して、処理の際にいずれかの物理化学的変化が起こったかどうかを決定することができる。処理され、秤量されかつ特性決定された均一なサンプルを、次いで、酸性、中性、及び塩基性リン酸緩衝液（生理学的範囲をシミュレートするように選択された条件）において３つ並べて分解させる。周期的に緩衝液を除去し、新たな培地と置き換えて、シンク条件をシミュレートする。使用済み緩衝液をＨＰＬＣによって分析し、薬物の累積放出を決定する。定義された期間で、サンプルを緩衝液から除去し、表面的に乾燥する（ブロットする）。これらを次いで秤量し、水の摂取量を決定する。この点において、接触角（水和）も測定し、分解の際の疎水性の変化を決定する。サンプルを次いで真空下で完全に乾燥し、秤量して質量損失を決定する。接触角（乾燥）を再び測定し、乾燥材料の疎水性と、これを水和材料の疎水性とどのようにして比較するかを決定する。分解生成物の累積放出を経時的にプロットすることにより、分解速度を定義することができる。経時的な湿潤及び乾燥ポリマー重量は、材料がバルク浸食であるか表面浸食であるかを示している。水の摂取量が増加するとき、ポリマーがバルク浸食であると決定され得るが、水の摂取量が殆ど無いまたは無いときには、材料は表面浸食と考えられる。乾燥重量の変化対時間をプロットすることによって、浸食するにつれてポリマーによって損失される質量が決定され得る。この情報は、材料がどのように分解するかに対して、さらなる洞察を与える。経時的な分子量変化も検査して、分解結果を強化する。
【０１１２】
本発明のポリマーは、合成ポリマーの分野において一般的に用いられる公知の方法によって単離され得る。本発明のポリマー薬物送達系は、容易にペーストに加工されまたは溶媒流延されて、種々の医療移植片の設計用の異なる幾何学形状を有するフィルム、コーティング、ミクロスフェア及びファイバを生じさせることができ、また、圧縮成形及び押出によって加工されてもよい。医療移植片用途として、成型品、例えば、血管移植片及びステント、骨プレート、縫合糸、埋め込み可能なセンサ、埋め込み可能な薬物送達デバイス、組織再生用ステントを形成するためのポリマーの使用が挙げられる。
【０１１３】
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
【実施例】
【０１１４】
実施例１．本発明の代表的なポリマーの合成
本発明の代表的なポリマーを以下のスキーム１に説明するように調製した。
【化１１】
2018513251.tif 000013
スキーム１。本発明の化合物及びポリマーの合成。本発明の他の化合物及びポリマー：Ｒ及びＲ３は本明細書に記載されているように定義されている；を、同様の方法を使用して合成してよい。
【０１１５】
コウジ酸（ＫＡ）を塩化パラメトキシベンジル（ＰＭＢ−Ｃｌ）によって保護し、その後、カルボジイミドカップリングを介してジカルボン酸（コハク酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、及びテトラグリコール酸）に共役させた。得られたジエステルを（例えば、ＴＦＡを使用して）選択的に脱保護し、得られたジエノールを溶液重合によって重合して、対応するポリ（カーボネート−エステル）を生成した。化合物１０１、ならびに、Ｒがセバシン酸から誘導された化合物１０２、４、及び５に関するＮＭＲスペクトルを図１に示す。Ｒがセバシン酸から誘導された化合物４に関するＩＲスペクトルを図２に示し；Ｒがセバシン酸から誘導されたポリマー５に関するＩＲスペクトルを図３に示す；３２６２におけるフェノールピークの消失及び１７９６におけるカーボネートピークの出現は、カーボネートエステルの形成を示す。
【０１１６】
得られたＫＡ（セバシン酸）ポリマーを特性決定した。データを以下の表に示す。
【表Ａ】
2018513251.tif 000014
【０１１７】
ポリマー６もまた、スキーム１に示すように調製して、ポリマー５と同様の方法で特性決定してよい。
【０１１８】
実施例２．コウジ酸を含むポリマー及びジエノールの合成及び特性決定
チロシナーゼは、銅含有酵素でありかつメラニン生合成の重要な調節因子であって、メラニン形成カスケードにおいて異なる反応を触媒する（Ｓｌｏｍｉｎｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２００４，８４，１１５５−１２２８）。より詳細には、チロシナーゼは、最初のメラニン生合成における共同のまたは同時ステップにおいて（Ｓｏｌｏｍｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，９６，２５６３−２６０５）、Ｌ−ジヒドロキシフェノールアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）へのＬ−チロシンのヒドロキシル化、及びその後のＬ−ＤＯＰＡ酸化を促進し（Ｓｌｏｍｉｎｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２００４，８４，１１５５−１２２８）、前者が律速である（Ｃｈａｎｇ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０１２，５，（１２），１６６１−１６８５）。チロシナーゼの活性部位に存在する２つの銅イオンは、上記反応の触媒作用において重要である（Ｓｏｌｏｍｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，９６，２５６３−２６０５）；そのため、かなりの研究が、チロシナーゼ阻害に焦点を当ててきた（Ｃｈａｎｇ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００９，１０，（６），２４４０−７５）。
【０１１９】
コウジ酸は、抗菌及び抗酸化活性を有する天然のチロシナーゼ阻害剤であり、スキンライトナーとしてパーソナルケア製品において、また、天然の防腐剤として食品産業において一般的に利用されている。コウジ酸の熱及び光分解を経る傾向は、有効ではあるが、その効能を損なわせ、新規の送達系の開発を余儀なくさせる。このように、これらの欠陥を克服し、かつ分解を最小限にするために、コウジ酸を、溶液重合法を通して、天然に存在する二酸と共に、加水分解で分解可能なポリ（カーボネート−エステル）及びポリエステルに組み込んだ。コウジ酸−リンカー−コウジ酸化学構造を含有するポリマー前駆体を合成することによって、ポリマー特性を調節することが可能である多用途のモノマーを開発した。ポリマーの物理化学的特性を核磁気共鳴及びフーリエ変換赤外分光によって特徴付けた一方で、ゲル浸透クロマトグラフィを用いてポリマーの重量平均の分子量及び多分散指数データをアセスメントした。熱的特性を評価し、ポリマー安定性を検査した。ポリマーの加水分解による分解を生理条件下で調査して、同一の遊離コウジ酸濃度に対してアセスメントされたコウジ酸系ポリ（カーボネート−エステル）及びポリエステルの放出プロファイル及び分解培地生物活性を決定した。
【０１２０】
材料及び方法
材料。１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、及びポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）シリンジフィルタ、ならびにＷｈｅａｔｏｎガラスシンチレーションバイアルをＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）から購入した。コウジ酸及びアゼライン酸をＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ）から取得した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）をＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から購入した。塩化ｐ−メトキシベンジルをＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）から得た。全ての他の試薬、溶媒、及び精製化学製品をＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から購入し、受け取ったまま使用した。
【０１２１】
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲならびにＦＴ−ＩＲ分光法。Ｖａｒｉａｎ４００または５００ＭＨｚ分光計を使用して、内部標準としてテトラメチルシラン、または溶媒及び内部標準として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用い、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用してプロトン（１Ｈ）及び炭素（１３Ｃ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録した。フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ／Ａｖａｔａｒ３６０分光計を使用して得、サンプル（１〜３重量％）は、ＩＲペレットダイ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇａｒｆｉｅｌｄ，ＮＪ）を使用したディスクにおいて臭化カリウム（ＫＢｒ）と共に粉砕及びプレスされたもの、または塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）プレート上の薄膜を取得するためにジクロロメタン（ＤＣＭ）を介して溶媒キャストされたものであった。各スペクトルは、３２スキャンの平均であった。
【０１２２】
分子量。ポリマー前駆体を、質量分析（ＭＳ）を介して分析し、分子量を決定した。Ｘｃａｌｉｂｕｒソフトウェア及び調整可能な大気圧イオン化エレクトロスプレーのイオン源（ＡＰＩ−ＥＳＩ  Ｉｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ）を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ−ＤＵＯを０．８×１０−５の圧力及び１５０℃のＡＰＩ温度で使用した。メタノールに溶解したサンプル（＜１０μｇ／ｍＬ）を、ガラスシリンジを介して注入した。ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）を使用し、Ｓｅｒｉｅｓ２４１４屈折率検出器、１５１５アイソクラチック高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ポンプ、及び７１７プラスオートサンプラからなるＷａｔｅｒｓ液体クロマトグラフィシステムを使用してポリマーの重量平均の分子量（Ｍｗ）及び多分散指数（ＰＤＩ）を決定した。サンプルのオートメーション及びデータの処理を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｂｒｅｅｚｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ３．２０ソフトウェアで稼働するＤｅｌｌ  ＯｐｔｉＰｌｅｘ  ＧＸ１１０コンピュータを使用して実施した。ポリマーサンプルを、ＤＣＭ（１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルタを通して濾過することによって、自動注入用に調製した。サンプルをＪｏｒｄｉジビニルベンゼン混合床ＧＰＣカラム（７．８×３００ｍｍ、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）において２５℃で分割し、ＤＣＭを移動相として１．０ｍＬ／分の流量で用いた。分子量を狭いポリスチレン標準（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｄｏｒｖａｌ，Ｃａｎａｄａ）に対して較正した。
【０１２３】
熱的特性。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ２００において実施して、溶融温度（Ｔｍ）及びガラス転移温度（Ｔｇ）を決定した。サンプル（４〜６ｍｇ）を、窒素雰囲気下において、最小２サイクルで、−１０℃から２００℃まで１０℃／分の加熱速度で加熱し、１０℃／分の速度で−１０℃に冷却した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００ソフトウェア、バージョン４．５Ａを使用してデータを分析した。熱重量分析（ＴＧＡ）を利用して、ＴＡＣ７／ＤＸ機器制御装置及びＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓソフトウェアをデータ収集に用いて、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ１システムを使用して分解温度（Ｔｄ）を決定した。サンプル（５〜１０ｍｇ）を、窒素雰囲気下において、２５℃から４００℃まで１０℃／分の加熱速度で加熱した。分解温度を熱分解の開始時に測定した。
【化１２】
2018513251.tif 000015
スキーム２。ＰＭＢ−ＫＡ（２）、リンカー（ａ〜ｅ）を変動させたＰＭＢ−ＫＡジエステル（３）、及びリンカー（ａ〜ｅ）を変動させたＫＡジエノール（４）を含めたＫＡ含有ポリマー前駆体。
【化１３】
2018513251.tif 000016
スキーム３。種々のリンカー（ｃ〜ｅ）を用いたＫＡポリ（カーボネート−エステル）（５）、及び種々のリンカー（ａ〜ｅ）を用いたＫＡポリエステル（６）の合成。
【０１２４】
ＰＭＢ−ＫＡ（２）合成。ＰＭＢ−ＫＡを、改変された文献手順を利用して合成した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１３，２２，９９５−１００３）。ＫＡ（１、１当量）を、窒素下、５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。無水炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、２．１当量）及び塩化パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ−Ｃｌ、１．０５当量）を添加し、還流冷却器を備えた反応フラスコを５０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ、酢酸エチル溶離液）を使用して反応の進行をモニタリングした。ＫＡの消費後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。得られたベージュ色の粉末を２００ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水で３０分間トリチュレートし、その後濾過した。残渣を真空下で一晩乾燥し、純粋な２を取得した。
【０１２５】
収率：７７％（オフホワイト粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ５．６５ （ｔ， １Ｈ， −ＯＨ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ， −ＣＨ２）， ４．２７ （ｄ， ２Ｈ， −ＣＨ２）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， −ＣＨ３）．１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １７３．７ （Ｃ）， １６８．４ （Ｃ）， １５９．７ （Ｃ）， １４７．０ （Ｃ）， １４１．６ （Ｃ）， １３０．５ （２Ｃ）， １２８．５ （Ｃ）， １１４．３ （２Ｃ）， １１１．６ （Ｃ）， ７０．８ （Ｃ）， ５９．８ （Ｃ）， ５５．６ （Ｃ）．ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１）：３３１１ （ＯＨ，アルコール）， １６５２及び１６１７ （Ｃ＝Ｃ）。
【０１２６】
ＰＭＢ−ＫＡジエステル（３）合成。ＰＭＢ−ＫＡ（２、２当量）、二酸（１当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２．２当量）を、ＥＤＣＩ（３当量）を添加した２０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。ＴＬＣ（酢酸エチル溶離液）を使用して反応の進行をモニタリングした。ＰＭＢ−ＫＡの消費後、反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウム（３×１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濾過を介して単離し、真空中で濃縮して純粋な３を取得した。
【０１２７】
ＰＭＢ−ＫＡ（コハク酸）ジエステル（３ａ）。コハク酸を二酸として使用した。収率：８６％（白色粉末）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．９３ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．８３ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．７４ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ３）， ２．６９ （２， ４Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １７４．４ （２Ｃ）， １７２．０ （２Ｃ）， １６１．３ （２Ｃ）， １５９．８ （２Ｃ）， １４７．２ （２Ｃ）， １４１．８ （４Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ）， １２７．７ （２Ｃ）， １１４．２ （４Ｃ）， １１４．１ （２Ｃ）， ７１．８ （２Ｃ）， ６１．０ （２Ｃ）， ５５．３ （２Ｃ） ３３．６ （２Ｃ）， ２４．１ （２Ｃ）．ＩＲ （ＮａＣｌ， ｃｍ−１）： １７２８ （Ｃ＝Ｏ，ケトン及びエステル）， １６５１及び１６１８ （Ｃ＝Ｃ）。
【０１２８】
ＰＭＢ−ＫＡ（アジピン酸）ジエステル（３ｂ）。アジピン酸を二酸として使用した。収率：８７％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５４ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３１ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．８８ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ３）， ２．４２ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．７０ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １７４．４ （２Ｃ）， １７１．０ （２Ｃ）， １６１．０ （２Ｃ）， １５９．８ （２Ｃ）， １４７．１ （２Ｃ）， １４１．７ （４Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ）， １２７．６ （２Ｃ）， １１４．３ （４Ｃ）， １１４．１ （２Ｃ）， ７１．７ （２Ｃ）， ６１．４ （２Ｃ）， ５５．３ （２Ｃ） ２８．５ （２Ｃ）．ＩＲ （ＮａＣｌ， ｃｍ−１）： １７２５ （Ｃ＝Ｏ，ケトン及びエステル）， １６５１及び１６２１ （Ｃ＝Ｃ）。
【０１２９】
ＰＭＢ−ＫＡ（アゼライン）ジエステル（３ｃ）。アゼライン酸を二酸として使用した。収率：９５％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５１ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．２９ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．８５ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．７８ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ３）， ２．３７ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．３１ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １７４．４ （２Ｃ）， １７２．５ （２Ｃ）， １６１．５ （２Ｃ）， １５９．８ （２Ｃ）， １４７．１ （２Ｃ）， １４１．７ （４Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ）， １１４．１ （４Ｃ）， １１４．０ （２Ｃ）， ７１．７ （２Ｃ）， ６０．９ （２Ｃ）， ５５．３ （２Ｃ）， ３３．８ （２Ｃ）， ２８．８ （３Ｃ）， ２４．６ （２Ｃ）。ＩＲ （ＮａＣｌ， ｃｍ−１）： １７４７ （Ｃ＝Ｏ，エーテル及びケトン）， １６５６及び１６１３ （Ｃ＝Ｃ），ならびに１５１５ （Ｃ−Ｃ，芳香族）。
【０１３０】
ＰＭＢ−ＫＡ（セバシン酸）ジエステル（３ｄ）。セバシン酸を二酸として使用した。収率：９５％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５１ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．８５ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ３）， ２．３７ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．６３ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．３０ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １７４．４ （２Ｃ）， １７２．６ （２Ｃ）， １６１．６ （２Ｃ）， １５９．８ （２Ｃ）， １４７．１ （２Ｃ）， １４１．７ （４Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ）， １１４．１ （４Ｃ）， １１４．０ （２Ｃ）， ７１．７ （２Ｃ）， ６０．９ （２Ｃ）， ５５．３ （２Ｃ）， ３３．８ （２Ｃ）， ２８．９ （４Ｃ）， ２４．７ （Ｃ）。ＩＲ （ＮａＣｌ， ｃｍ−１）： １７３２ （Ｃ＝Ｏ，エーテル及びケトン）， １６５１及び１６２１ （Ｃ＝Ｃ），ならびに１５１９ （Ｃ−Ｃ，芳香族）。
【０１３１】
ＰＭＢ−ＫＡ（テトラグリコール酸）ジエステル（３ｅ）。３，６，９−トリオキサウンデカン二酸を二酸として使用した。粗生成物を、シリカゲル上に前吸収させ、１００：０→６０：４０酢酸エチル：アセトン勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィを実施することによってさらに精製した。収率：４３％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５０ （ａ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．８８ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．１９ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ３）， ３．７３ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．６７ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．６４ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １７４．３ （２Ｃ）， １６９．５ （２Ｃ）， １６０．８ （２Ｃ）， １５９．８ （２Ｃ）， １４７．８ （２Ｃ）， １４１．７ （４Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ）， １２７．６ （２Ｃ）， １１４．４ （４Ｃ）， １１４．１ （２Ｃ）， ７１．７ （２Ｃ）， ７１．１ （２Ｃ）， ７０．６ （２Ｃ）， ６８．３ （２Ｃ）， ６１．２ （２Ｃ）， ５５．３ （Ｃ）。ＩＲ （ＮａＣｌ， ｃｍ−１）： １７６５ （Ｃ＝Ｏ，エーテル及びケトン）， １６５１及び１６１４ （Ｃ＝Ｃ），ならびに１５１５ （Ｃ−Ｃ，芳香族）。
【０１３２】
ＫＡジエノール（４）合成。化合物３（１当量）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１０当量）を添加した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１３，２２，９９５−１００３）。ＴＬＣ（酢酸エチル溶離液）を使用して反応の進行をモニタリングした。３の消費後、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）でトリチュレートし、真空濾過を介して単離し、真空中で２４時間乾燥した。
【０１３３】
ＫＡ（コハク酸）ジエノール（４ａ）。収率：９５％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２３ （ｂｓ， ２Ｈ， −ＯＨ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４５ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．６９ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １７４．１ （２Ｃ） １７１．８ （２Ｃ）， １６１．９ （２Ｃ）， １４６．５ （２Ｃ）， １４０．３ （２Ｃ）， １１２．９ （２Ｃ）， ６１．９ （２Ｃ）， ２８．８ （２Ｃ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６５．３ ［Ｍ−１］。
【０１３４】
ＫＡ（アジピン）ジエノール（４ｂ）。収率：９５％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２４ （ｂｓ， ２Ｈ， −ＯＨ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．４４ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．５８ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １７４．１ （２Ｃ） １７２．６ （２Ｃ）， １６２．０ （２Ｃ）， １４６．５ （２Ｃ）， １４０．３ （２Ｃ）， １１２．９ （２Ｃ）， ６１．７ （２Ｃ）， ３３．２ （２Ｃ）， ２４．１ （２Ｃ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９３．１ ［Ｍ−１］。
【０１３５】
ＫＡ（アゼライン）ジエノール（４ｃ）。収率：９２％（オフホワイト粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２０ （ｂｓ， ２Ｈ， −ＯＨ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．３７ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．２４ （ｍ， ６Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １７６．３ （２Ｃ）， １７４．９ （２Ｃ）， １６４．３ （２Ｃ）， １４８．７ （２Ｃ）， １４２．５ （２Ｃ）， １１５．１ （２Ｃ）， ６３．８ （２Ｃ）， ３５．７ （２Ｃ）， ３０．８ （３Ｃ）， ２６．７ （２Ｃ）。ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１）： ３２４６ （ＯＨ，エノール）， １７４６ （Ｃ＝Ｏ，エステル）， １７３２ （Ｃ＝Ｏ，ケトン）， １６５６及び１６３３ （Ｃ＝Ｃ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３５．４ ［Ｍ−１］。
【０１３６】
ＫＡ（セバシン酸）ジエノール（４ｄ）。収率：８９％（オフホワイト粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２１ （ｓ， ２Ｈ， −ＯＨ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ４Ｈ，ＣＨ２）， ２．３６ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）， １．５１ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ）， １．２２ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．８４ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １７６．２ （２Ｃ）， １７４．９ （２Ｃ）， １６４．３ （２Ｃ）， １４８．７ （２Ｃ）， １４２．５ （２Ｃ）， １４２．４ （２Ｃ）， １１５．１ （２Ｃ）， ６３．７ （２Ｃ）， ３５．７ （２Ｃ）， ３１．１ （２Ｃ）， ３０．９ （２Ｃ）， ２６．９ （２Ｃ）。ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１）： ３２６５ （ＯＨ， エノール）， １７４８ （Ｃ＝Ｏ，エステル）， １７２９ （Ｃ＝Ｏ，ケトン）， １６４６及び１６２２ （Ｃ＝Ｃ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４４９．４ ［Ｍ−１］。
【０１３７】
ＫＡ（テトラグリコール酸）ジエノール（４ｅ）。収率：９７％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＯＯＨ）， ８．０７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ）， ６．４８ （ｓ， ２ Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ）， ４．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ）， ３．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ）， ３．５３ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １７４．１ （２Ｃ）， １７０．１ （２Ｃ）， １６１．７ （２Ｃ）， １４６．５ （２Ｃ）， １４０．４ （２Ｃ）， １１３．１ （２Ｃ）， ７０．５ （２Ｃ）， ７０．１ （２Ｃ）， ６７．９ （２Ｃ）， ６１．８ （２Ｃ）．ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１）： ３２６１ （ＯＨ， エノール）， １７４５ （Ｃ＝Ｏ，エステル）， １７３９ （Ｃ＝Ｏ，ケトン）， １６４４及び１６２０ （Ｃ＝Ｃ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６９．０ ［Ｍ−１］。
【０１３８】
ＫＡポリ（カーボネート−エステル）（５）合成。ポリマー（５）を、改変された溶液重合（スキーム３）を使用して調製した（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．２００８，１９，（１０），１２９５−３０６）。手短には、４（１当量）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、トリエチルアミン（ＴＥＡ、４．４当量）をプロトン受容体として添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（１当量）を滴加した（１０ｍＬ／時間）。反応物を、ＣＯ２の発生が停止するまで（およそ４時間）０℃で撹拌させた。反応混合物を、冷やしたジエチルエーテル（４００ｍＬ）上に注ぎ、析出物を、真空濾過を介して単離した。残渣を無水ＤＣＭに溶解し、酸性水（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、約１０ｍＬに濃縮し、過剰の冷やしたジエチルエーテル（４００ｍＬ）で析出させた。ポリマー５を、真空濾過を介して単離し、真空中、室温で乾燥させた。
【０１３９】
ＫＡ（アゼライン酸）ポリマー（５ｃ）。収率：６０％（ベージュ色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１７ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ４Ｈ， −ＣＨ２）， ２．４１ （ｔ， ４Ｈ， −ＣＨ２）， １．６６ （ｂｍ， ４Ｈ， −ＣＨ２）， １．３５ （ｂ， ６Ｈ， −ＣＨ２）。１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １７２．５ （２Ｃ）， １７１．５ （２Ｃ）， １６３．１ （２Ｃ）， １４８．９ （２Ｃ）， １４８．５ （２Ｃ）， １４１．４ （２Ｃ）， １１５．３ （２Ｃ）， ６０．９ （２Ｃ）， ３３．７ （２Ｃ）， ２８．７ （３Ｃ）， ２４．６ （２Ｃ）。Ｍｗ ＝ １８．８ｋＤａ， ＰＤＩ ＝ ２．０。Ｔｇ ＝ ２６℃，Ｔｄ ＝ ２３０℃
【０１４０】
ＫＡ（セバシン酸）ポリマー（５ｄ）。収率：５４％（ベージュ色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１４ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２ Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．４１ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．６６ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．３２ （ｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）。（ＮａＣｌ， ｃｍ−１）： １７９６ （Ｃ＝Ｏ，カーボネート）， １７４３ （Ｃ＝Ｏ，エーテル及びケトン）， １６７３及び１６４３ （Ｃ＝Ｃ）。Ｍｗ ＝ １８．０ｋＤａ Ｄａ， ＰＤＩ ＝ １．８。Ｔｇ ＝ １５℃。Ｔｄ ＝ ２０８℃。
【０１４１】
ＫＡ（テトラグリコール酸）ポリマー（５ｅ）。収率：９０％（淡ベージュ色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１６ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２ Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．２６ （ｂ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．７３ （ｂ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．６７ （ｂ， ４Ｈ， ＣＨ２）。Ｍｗ ＝ ７．２ｋＤａ， ＰＤＩ ＝ １．１。Ｔｇ ＝ ３２℃。Ｔｄ ＝ ２５１℃。
【０１４２】
ＫＡポリエステル（６）合成。ポリマー（６）をスキーム３の後に調製した。手短には、４（１当量）を、別途記述しない限り、アルゴン下で無水４ｍＬのＤＣＭに溶解し、ピリジン（２．２当量）を添加した。２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した塩化ジアシル（１．０５当量）を、次いで、１時間かけて滴加した。反応を、Ｍｗ成長が停止するまで（約４時間）ＧＰＣを介してモニタリングした。反応を２５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、分離漏斗内に採取した。有機層を２×５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、２×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ポリマーを真空下で一晩さらに乾燥し、６を得た。
【０１４３】
ＫＡ（コハク酸）ポリマー（６ａ）。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）を溶媒として使用した。収率：％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９２ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．６４ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．８６ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）．Ｍｗ ＝ ５．５ ｋＤａ， ＰＤＩ ＝ １．６．
【０１４４】
ＫＡ（アジピン酸）ポリマー（６ｂ）。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）を溶媒として使用した。収率：％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．５２ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．６３ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．４６ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．７１ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．５９ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）．Ｍｗ ＝ ４．２ｋＤａ， ＰＤＩ ＝ １．９．
【０１４５】
ＫＡ（アゼライン酸）ポリマー（６ｃ）。収率：９６％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９０ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．６５ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．３９ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．８７ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．６５ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．３３ （ｂｍ， ６Ｈ， ＣＨ２）。Ｍｗ ＝ ９．２ｋＤａ， ＰＤＩ ＝ １．３．Ｔｇ ＝ ４℃
【０１４６】
ＫＡ（セバシン酸）ポリマー（６ｄ）。収率：７１％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８９ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．６５ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．４０ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．８６ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．６５ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．３１ （ｂｍ， ８Ｈ， ＣＨ２）。Ｍｗ ＝ ９．０ ｋＤａ， ＰＤＩ ＝ １．４．Ｔｇ ＝ −１℃
【０１４７】
ＫＡ（テトラグリコール酸）ポリマー（６ｅ）。７ｍＬの５：２の無水ＤＣＭ：ＤＭＦを溶媒として使用した。収率：８１％（白色粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ δ ７．９１ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ６．５０ （ｓ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ５．００ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ４．２７ （ｓ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．７６ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ３．７１ （ｔ， ４Ｈ， ＣＨ２）， ２．６５ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）， １．８５ （ｂｍ， ４Ｈ， ＣＨ２）。Ｍｗ ＝ ９．６ｋＤａ， ＰＤＩ ＝ １．７。Ｔｇ ＝ １０℃。
【０１４８】
ジエノール（４）のＬｏｇ  Ｐの決定。Ｌｏｇ  Ｐは、親水（水性）相と親油（油）相との間のそれぞれの化合物の分配係数であり、研究を行って、ジエノール（４）の相対疎水性を調査した。ＸＴｅｒｒａ逆相Ｃ１８（ＲＰ１８）の３．５μｍの４．６×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）及びＷａｔｅｒｓ２６９５Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅを備えたＨＰＬＣを使用して、サンプルの保持時間を、２５４及び２７０ｎｍをモニタリングするＷａｔｅｒｓ２４８７Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを介して分析した。ＨＰＬＣグレードのメタノール（ＭｅＯＨ）、及びＨＰＬＣグレードの水中１％のギ酸を含む５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４の移動相を変動比（４５：５５→６０：４０）で利用し、１ｍＬ／分の流量及び２５℃で稼働した（Ａｙｏｕｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ  ２００５，６２，（５−６），２５１−２５５）。全てのサンプルをまずＤＭＳＯに溶解し、その後リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で希釈して１％のＤＭＳＯ溶液を取得し、０．２２μｍのＰＶＤＦシリンジフィルタを通して濾過した後、自動注入（２０μＬ）した。
【０１４９】
各メタノール濃度のジエノール保持因子（ｋ）を式１：式中、ｔＲ及びｔ０は、硝酸ナトリウムの注入によって決定される、ジエノールの保持時間、及び無駄時間である；にしたがって丁重に算出した（Ａｙｏｕｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ  ２００５，６２，（５−６），２５１−２５５）。得られた保持因子ｋｗから、１００％の緩衝液における保持因子を外挿した。ヒドロキシベンジルアルコール、ベンジルアルコール、２−フェノールエタノール、メチルパラベン、アニソール、トルエン、及びチモールを参照サンプルとして使用し、これらの保持時間を取得した。参照サンプルの公開されているＬｏｇ  Ｐｏ，ｗ値を使用して（ＯＥＣＤ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ．；Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏ−ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，Ｉｎ  ＯＥＣＤ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  １１７，Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏ−Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｉｓ，２００４）、較正曲線：Ｌｏｇ  Ｐｏ，ｗ値をｙ軸にプロットした一方で、上記と同じ方法から得たｌｏｇ  ｋｗ値をｘ軸にプロットした；を作り出した（Ｏｕｉｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１５，１６，２９１１−２９１９）。次いでジエノールのＬｏｇ  Ｐ値を、式２を使用して上記曲線から算出した。
ｋｗ＝（ｔＲ−ｔ０）／ｔ０          式１
Ｌｏｇ  Ｐ＝傾き×ｌｏｇ  ｋｗ＋ｙ−切片    式２
【０１５０】
ポリマーの相対疎水性。ＫＡポリ（カーボネート−エステル）の相対疎水性を、ＤＲＯＰｉｍａｇｅ最新ソフトウェアを用いた自動化Ｒａｍｅ−ｈａｒｔ角度計（Ｍｏｄｅｌ  ２５０，Ｎｅｔｃｏｎｇ，ＮＪ）を使用してポリマーディスクにおける脱イオン（ＤＩ）水の液滴接触角を測定することによって決定した。ポリマーディスクを、１０，０００ｐｓｉの圧力を室温で５分間印加することによって、ベンチトップ油圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ  ｍｏｄｅｌ  Ｍ，Ｗａｂａｓｈ，ＩＮ）によりＩＲペレットダイ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇａｒｆｉｅｌｄ，ＮＪ）における８ｍｍ直径×１ｍｍ幅のディスクに微細粉砕ポリマーサンプル（５０±５ｍｇ）をプレスすることによって調製した。角度測定を各ポリマーについて３つ並べて行い、平均値を取得した。平衡後（約１０秒間）に測定値を採取した。
【０１５１】
インビトロＫＡ放出。ポリマーディスク（ｎ＝３、上記）からのＫＡ放出を、生理条件を表すリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）、及び皮膚表面状態を表す酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）においてモニタリングした（図４Ａを参照のこと）。ポリマーディスクを、制御環境インキュベーターシェーカー（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）を使用して穏やかに振とうしながら（６０ｒｐｍ）、３７℃で、２０ｍＬのＷｈｅａｔｏｎガラスシンチレーションバイアル（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）において２０ｍＬの緩衝液中でインキュベートした。シンク条件を維持するために、分解培地（２０ｍＬ）を所定の時点で除去し、新たな緩衝液で置き換えた。使用済み培地を、次いで、紫外−可視（ＵＶ−Ｖｉｓ）分光検出器による高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を介して検査した。分解生成物を、Ｗａｔｅｒｓ２４８７Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ２６９５Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅによって、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８の３．５μｍの４．６×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用してＨＰＬＣを介して分析及び定量化した。自動注入（２０μＬ）の前に、全てのサンプルを０．２２μｍのＰＶＤＦシリンジフィルタを通して濾過した。１．０ｍＬ／分の流量の、１％のギ酸による、ＨＰＬＣグレードの水（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）中１０：９０のアセトニトリル及び５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４の移動相を使用して、分解培地生成物を２５℃において分離した。分解培地の吸光度を２７０ｎｍでモニタリングし、ＫＡ放出を既知の標準溶液から先に確立されたＫＡの較正曲線に基づいて定量化した（図４Ａ〜Ｃ）。
【０１５２】
マッシュルームチロシナーゼ阻害アッセイ。小分子ジエノール（４ａ〜ｅ）及び分解生成物のチロシナーゼ阻害活性を、改変されたプロトコルを使用してアセスメントし、遊離ＫＡインビトロのもの（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１５，５，７９９５）と比較した。チロシナーゼ阻害は、分解培地（２５μＬ）を、リン酸緩衝液（８０μＬ、ｐＨ＝６．８）及び１２５μＬの基質（０．５ｍＭ  Ｌ−ＤＯＰＡ）を含有し、かつ５分間室温でインキュベートされた９６ウェルプレートに添加することによって評価した。マッシュルームチロシナーゼ（２０μＬ、１２５０Ｕ／ｍＬ）のリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）溶液を次いで添加して、さらに５分間、室温でインキュベートした。生成したドーパクロムの量を、次いで、４７５ｎｍにおいてマイクロプレートリーダー（Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ  Ｂｒｅａ，ＣＡ）によって記録した。
【０１５３】
ジエノール（４ａ〜ｅ）のチロシナーゼ阻害活性を、その濃度及び算出された阻害濃度５０（ＩＣ５０）値の関数として表し、ＫＡ（陽性対照）と比較した。分解培地では、１０日目のＨＰＬＣデータに相当する濃度で調製された新たなＫＡ溶液を上記分解培地サンプルと同じように分析した。チロシナーゼ阻害低減（％）を、式３：式中、Ａｂｓｔ０は、陰性対照の吸光度であり、Ａｂｓｔは、５分後のサンプル（分解培地またはＫＡ）の吸光度である；にしたがって算出した。Ａｂｓｔ０値を、サンプルの代わりに９６ウェルプレートに２５μＬを添加し、得られた吸光度（λ＝４７５ｎｍ）を分析することによって決定した。全てのサンプルをバックグラウンドの吸光度に関して補正し、３つ並べて実施した。スチューデントｔ検定を実施して、遊離ＫＡ及びＫＡ分解培地間のチロシナーゼ阻害の有意差を決定した（ｐ＜０．０５）。
［（Ａｂｓｔ０−Ａｂｓｔ）／Ａｂｓｔ０］＊１００    式３
【０１５４】
細胞毒性。インビトロ細胞適合性研究を、３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ＫＡポリ（カーボネート−エステル）を含有する培地（１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリンストレプトマイシン、及び１％のＬ−グルタメートが補充されたダルベッコ改変イーグル培地）において培養することによって実施した。ポリマー（５ａ〜５ｃ、６ａ〜６ｅ）及びジエノール（４ａ〜４ｅ）を、まず、λ＝２５４ｎｍのＵＶ下で９００秒間滅菌し（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）、その後ＤＭＳＯに溶解して、原液を取得した。原液を次いで細胞培地によって段階希釈した。細胞を１００μＬの培地中２，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートにおいて播種した。１時間のインキュベーション後、チロシナーゼを阻害することが可能である濃度（０．１ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ及び０．００１ｍｇ／ｍＬ）での１％ＤＭＳＯ中のポリマー含有培地を、９６ウェルプレート中に配分されたウェルに添加し、３７℃でインキュベートした。培地中のＤＭＳＯ（１％）を陰性対照として使用した。
【０１５５】
細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙを使用して決定した。ポリマーによる２４時間、４８時間、及び７２時間のインキュベーションの後、２０μＬの（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェノール）−２−（４−スルホフェノール）−２Ｈ−テトラゾリム）（ＭＴＳ）試薬を各ウェルに添加し、３７℃で４時間さらにインキュベートした。次いで、吸光度を４９０ｎｍにおいてマイクロプレートリーダー（Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ  Ｂｒｅａ，ＣＡ）によって記録した。
【０１５６】
結果
合成及び特性決定。ＫＡ及び線状脂肪族の酸素含有二酸から構成されるポリ（カーボネート−エステル）及びポリエステルを成功裏に合成した。先に公開されている方法にしたがって、ＰＭＢ−ＫＡ（２）を、ＫＡのエノール性部位におけるＰＭＢ−Ｃｌとの選択的ＳＮ２反応を介して調製した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１３，２２，９９５−１００３）。ＰＭＢ−ＫＡジエステル（３）を、その後、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰを使用してカルボジイミドカップリングを介して合成した。二酸（コハク酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、及び３，６，９−トリオキサウンデカン二酸）をＰＭＢ  ＫＡと別々に反応させ、３を取得した。低純度の市販の３，６，９−トリオキサウンデカン二酸（約７０％）は、得られた粗生成物をさらに生成するためのカラムクロマトグラフィの使用を余儀なくした。ＫＡジエノール（４）を、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．によって記載されている改変された手順：ＰＭＢ−部位を、ＴＦＡを使用して選択的に脱保護した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１３，２２，９９５−１００３）；にしたがって得た。２の成功裏の合成を、１３Ｃ  ＮＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルの両方における、エノール性プロトンの非存在と、ＰＭＢ芳香族（７．３２及び６．９３ｐｐｍ）、ベンジル（４．８４ｐｐｍ）、及びメトキシプロトン（３．７４ｐｐｍ、図１）ならびに芳香族官能基の出現とによって確認した。３ｃを例として使用して、構造を、１Ｈ  ＮＭＲにおける、リンカーのメチレンプロトン（２．３７、１．６２、及び１．３１ｐｐｍ、図１）、ならびに１３Ｃ  ＮＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルの両方におけるエステル官能基の存在によって確認した。４を取得するためのその後の脱保護を、１Ｈ  ＮＭＲにおけるＰＭＢピークの非存在（図１）によって実証した。ＭＳは、ポリマー前駆体（３及び４）の質量を裏付けた。
【０１５７】
４の単離及び特性決定後、ＫＡポリ（カーボネート−エステル）を、プロトン受容体としてのＴＥＡ及び脱塩化水素カップリング試薬としてのトリホスゲンによる、改変された溶液重合を利用して合成した（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．２００８，１９，（１０），１２９５−３０６）。最初の取り組みにおいて、ピリジンを、トリホスゲン介在溶液重合でのその使用のためにＴＥＡの代わりに利用して、ポリカーボネートを取得し（Ｓｈｐａｉｓｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１２，１３，（８），２２７９−８６）、しかし、Ｍｗ及び収率を低減することが分かった。さらに、４ａ及び４ｂによる重合の試みは、不溶性の系を結果として生じさせ、さらに特性決定されなかった。ジエノールの重合を、ＫＡ（図１）のオレフィンピークにおけるダウンフィールドシフト、ならびに１３Ｃ  ＮＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルの両方におけるカーボネートの現れによって確認した。ＫＡポリエステルもまた、ピリジンがアジピン酸クロリドのＯ−アシル化を促進して６を取得する改変された手順（Ｐｉｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ２０１４，２１５，（５），４３１−４３９）を利用して合成した。６ｄを例として使用すると、成功裏の重合は、エノール性プロトンの非存在、ならびに２．６５及び１．８６ｐｐｍにおける新たなメチレンピークの出現によって示唆された。
【０１５８】
ＫＡポリ（カーボネート−エステル）は、７．２〜１８．８ｋＤａの範囲の分子量を有し、脂肪族の連結されたＫＡジエノールが、より高分子量のポリマー（５ａ〜ｂ）を生成した。加えて、リンカーの組成及び長さがＴｇに影響することが分かり、ヘテロ原子含有（５ｃ）が最高Ｔｇを有しており、脂肪族リンカー長を減少させることにより、より高いＴｇにおいて頂点に達した。前者は、ポリマー可撓性を低減させるＣ−Ｃ結合と比較してより短いＣ−Ｏ結合に起因するものであり、一方で、後者が、文献（Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．２０１６，１６（２），２１４−２２；Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５，３８，（１６），６８９５−６９００）と一致すると仮定される。ＫＡポリエステルは、ＫＡポリ（カーボネート−エステル）対応物と比較したとき、より低いＭｗを一貫して表し、Ｍｗの範囲が４．２〜９．６ｋＤａであった。予測されたように、ＫＡポリエステルもまた、より可撓性の脂肪族連結の導入のせいで、より低いＴｇを有した。
【０１５９】
ジエノール（４）のＬｏｇ  Ｐの決定。ジエノール（４）のＬｏｇ  Ｐの研究を行い、５ｃは可溶化されたときに迅速に分解し５ａ〜ｂは難溶性であるという水溶解性についての洞察、及びＬｏｇ  Ｐが浸透率の推定値として利用され得るという皮膚浸透の候補についての洞察の両方を得た。このように、ジエノールのＬｏｇ  Ｐ値をＨＰＬＣ法から外挿して、親油性を決定した（ＯＥＣＤ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ．；Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏ−ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，Ｉｎ  ＯＥＣＤ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  １１７，Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏ−Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｉｓ，２００４）。保持因子（ｋ）を、ＭｅＯＨの各濃度、及び保持時間に基づいて外挿されたｋｗ値に関する式１にしたがって計算した（表１）。
【表Ｂ】
2018513251.tif 000017
【０１６０】
表１における計算されたｌｏｇ  Ｐ値は、傾向４ｅ＜４ａ＜４ｂ＜４ｃ＜４ｄに追随する。予測されるように、４ｅは、同様の傾向が観察された（Ｏｕｉｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１５，１６，２９１１−２９１９）ように、酸素含量の増加に恐らく起因して最も親水性のジエノールであったが、残りのジエノールは、コウジ酸部位間の脂肪族含量を増加させる傾向に追随した。全ての化合物が、低くて−１．１１、高くて−０．６６として報告されている（Ｒｈｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，２８，（３），４７１−４７３；Ｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓａｆｅｔｉｅｓ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１４）、コウジ酸自体よりも大きいＬｏｇ  Ｐ値を有した。
【０１６１】
インビトロＫＡ放出。ＫＡポリ（カーボネート−エステル）の加水分解による分解を、ポリマーディスクを利用してＫＡ放出への製剤の影響を最小にして研究した。ポリマーディスクを生理条件（ｐＨ＝７．４、３７℃）下でＰＢＳに浸漬し、ポリマー分解を、ＨＰＬＣを使用して調査して、ＫＡ放出をモニタリングした。分解培地のＫＡ濃度を、正規化された較正曲線に基づいて各時点で定量化した。
【０１６２】
ＫＡポリ（カーボネート−エステル）は、まず、カーボネート結合を通して加水分解的に分解してジエノール（４）を発生させ、その後、さらなる加水分解を経て、ＨＰＬＣによって確認されるようにＫＡを放出することが分かった。カーボネート結合は、古くから、エステルよりも、加水分解に対して堅牢でありかつ安定であるが、エノール脱離基の安定性及び周囲のＫＡ部位の親水性の向上が、加水分解による分解を促進させたと仮定される。さらに、カーボネート部位での最初の加水分解の際に、文献によれば容易に脱カルボキシル化する、不安定なカルボン酸形態が、ＣＯ２及びエノールを放出する。ＨＰＬＣクロマトグラフは、２．２３分においてＫＡに対応するピークを表示したが、さらなるピークがその後の保持時間において存在し、他の分解生成物（すなわち、モノ−エノール、ジエノールなど）を表した。
【０１６３】
ＫＡポリ（カーボネート−エステル）の放出プロファイルは、リンカー分子によって大きく影響されることが分かった。５ｅの、水混和性の親水性３，６，９−トリオキサウンデカン二酸リンカーは、３日以内に完全なポリマー分解を促進した一方で、脂肪族の連結された５ｃ及び５ｄは、３０日後にＫＡの６９％及び３４％を放出した（図４Ｃ）。メチレン単位だけ異なるが、５ｃは、５ｄよりもかなり早くＫＡを放出した。これらの結果は、ｌｏｇ  Ｐ分析によって裏付けられるように、５ｃの親水性の向上に起因すると推定される。さらに、ジエノールのｌｏｇ  Ｐの傾向は、ｌｏｇ  Ｐの減少（親水性の増加）がＫＡ放出速度の増加と関連しているポリマー放出プロファイルと一致していた。５ｃ及び５ｄからのＫＡ放出もまた、３０日にわたってモニタリング及び定量化した。
【０１６４】
マッシュルームチロシナーゼ阻害アッセイ。ジエノール（４ａ〜４ｅ）及びポリマー分解生成物の両方を、基質としてＬ−ＤＯＰＡを使用した改変された手順によって決定した（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１５，５，７９９５）。ポリマー分解生成物は、同一濃度を使用して（ＨＰＬＣによって決定されるように）、遊離小分子の対応物と同様のチロシナーゼ阻害活性を有することが分かった。興味深いことに、全てのジエノール（４ａ〜４ｅ）のＩＣ５０値は、最も顕著には化合物４ａ〜４ｃについて、コウジ酸よりも有意に効能があった。
【表Ｃ】
2018513251.tif 000018
【０１６５】
細胞毒性。ＫＡポリ（カーボネート−エステル）の局所使用が適切であったことを保証にするために、３Ｔ３マウス線維芽細胞を使用して細胞毒性の研究を行った。細胞を０．１、０．０１、及び０．００１ｍｇ／ｍＬでポリマー含有培地の存在下にてインキュベートした一方で、ＤＭＳＯ含有培地を対照として使用した。これらの濃度は、文献（Ｎｅｅｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００９，１０，（９），３８１１−２３）におけるＫＡＩＣ５０研究に基づいた治療的に関連のある値を表す。研究を７２時間の耐久時間にわたって実施し、２４時間毎に細胞生存率をモニタリングした。
【０１６６】
まとめると、全てのＫＡポリ（カーボネート−エステル）が、０．０１ｍｇ／ｍＬ及び０．００１ｍｇ／ｍＬにおいて７２時間にわたって細胞適合性であった−ポリマーサンプルとＤＭＳＯ対照との間の細胞生存率において統計的差異を示さない−（図６）。０．１ｍｇ／ｍＬでは、５ｅが細胞適合性であることが分かった一方で、５ｃ及び５ｄが細胞毒性を示した。５ｃの親水性の増大は、ｌｏｇ  Ｐ分析によって実証されるように、細胞適合性の改良に関係していると仮定される。全体として、全てのＫＡポリ（カーボネート−エステル）が、ＫＡチロシナーゼ阻害活性によって決定されるように、治療的に関連のある濃度で細胞適合性であることが分かった。
【０１６７】
ジエノール（４ａ〜４ｅ）がコウジ酸それ自身よりも有意に良好なチロシナーゼ阻害を表示したとき、それらの細胞適合性も調査した。全てのジエノールは、２４時間後にＩＣ５０値（１０００μｍ）をはるかに超えて細胞適合性であった一方で、コウジ酸が軽度に細胞毒性であったことが分かった（図７）。このことは、ポリマー５及び６の両方の系がそれぞれのジエノールを放出するとき該ポリマーのさらなる利点を付与しており、全てが、チロシナーゼ阻害性がより強力であり、より細胞適合性である。
【０１６８】
実施例３．メラニン細胞におけるコウジ酸を含むポリマー及びジエノールの評価
実施例１及び２に記載されているポリマー及びジエノールをメラニン細胞においてさらに評価してよい。本発明のポリマー及び化合物について評価するために実施され得る２つのアッセイ：ＭＴＴ細胞毒性アッセイ及びメラニンアッセイ；を以下に記載する。
【０１６９】
細胞毒性アッセイ（ＭＴＴ）
細胞から培地を吸引し、１ｍＬのトリプシンを添加し、細胞がプレートから隆起するまで室温で１〜３分間インキュベートする。細胞／トリプシンを収集し、内容物を１５ｍＬの遠心分離チューブに添加し、１８０×ｇで７分間スピンする。上清を除去し、４ｍＬの培地にペレットを再懸濁する。２０μＬの細胞懸濁液を２０μＬのトリパンブルーと合わせることによって、血球計を使用して細胞をカウントする。細胞を２×１０３細胞／ｍＬに希釈し、９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェル（２×１０４細胞／ウェル）をプレーティングする。２４時間後、培地を：１）５サンプルを３濃度で３つ並べる（４５ウェル）；２）非処理の対照を３つ並べる（３ウェル）；及び３）コウジ酸処理対象を３つ並べる（３ウェル）；処理によって置き換える（合計５１ウェル）。２４、４８または７２時間の処理によって細胞をインキュベートする。ＭＴＴ原液（成分Ａ）を調製する：１ｍＬの滅菌ＰＢＳをＭＴＴの１つの５ｍｇバイアルに添加し、ボルテックスによって混合する（１００試験に十分である）。ＭＴＴ原液は、４℃で４週間貯蔵されてよい。成分Ｂ溶液を調製する：１０ｍＬの０．０１Ｍ  ＨＣｌを、１ｇのＳＤＳ（成分Ｂ）を含有する１つのチューブに添加し、反転によって混合する。成分Ｂ溶液は、使用直前に調製されるべきである（１００試験に十分である）。細胞から培地を除去し、１００μＬの新たな培地で置き換える。１０μＬのＭＴＴ原液（成分Ａ）を各ウェルに添加し、３７℃で４時間インキュベートする。１００μＬのＳＤＳ−ＨＣｌ溶液（成分Ｂ）を添加し、ピペットを使用して混合し、３７℃で４時間インキュベートする。ピペットを使用して各サンプルを混合し、プレートリーダを使用して５７０ｎｍを使用して吸光度を読み取る。
【０１７０】
メラニンアッセイ
細胞を５×１０４細胞／ウェルで２４ウェルプレート（合計５１ウェル）：１）５サンプルを３濃度で３つ並べる（４５ウェル）；２）非処理の対照を３つ並べる（３ウェル）；３）コウジ酸処理対象を３つ並べる（３ウェル）；にプレーティングする。３７℃で２４時間インキュベートする。培地を吸引し、ウェル当たり１００μＬのトリプシンで細胞をトリプシン処理し、細胞がプレートから隆起するまで室温で１〜３分間インキュベートする。１００ｕＬの、ＤＭＥＭ中１０％のＦＢＳを添加し、トリプシンを中和する。隆起した細胞を微小遠心分離チューブに移し、次いで、５０ｕＬの、ＤＭＥＭ中１０％のＦＢＳによってウェルを洗浄し、チューブに添加する。１８０×ｇで７分間遠心分離する。１Ｎ  ＮａＯＨを７０℃に加熱し、２００μＬのＮａＯＨに細胞ペレットを溶解する。サンプルを加熱ブロックにおいて７０℃で１時間加熱する。チューブを１０，０００×ｇで１０分間遠心分離する。１００μＬの上清を９６ウェルプレートに移し、４０５ｎｍにおける吸光度を読み取る。
【０１７１】
以下において確認されている文献を含めた全ての公開公報、特許及び特許文献は、あたかも参照により個々に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
・Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２１，１９４１−１９４６（２０００）
・Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ，４９，４４１−４４８（２００３）
・Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，Ａｌｍｕｄｅｎａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，８，６８９５−６９０１（２００５）
・Ａｙｔｅｍｉｒ，Ｋａｒａｋａｙａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，１−２１（２０１２）
・Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３，１９３−２２１（２００９）
・Ｍｏｕｎｉａ，Ｏｕｓｓａｌａｈ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５２  ５５９８−５６０５（２００４）
・Ｃｏｍａ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅａｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７８  ９０−１０３（２００８）
【０１７２】
本発明を種々の具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して記載した。しかし、多くの変形及び変更が発明の趣旨及び範囲内にあってなされてよいことが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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