(57)【要約】  薬物送達システムおよび方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然な脳脊髄液（ＣＳＦ）拍動、または患者の心拍数もしくは呼吸速度）と連携して患者に薬物を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者への薬物の送達を制御するために注入と吸引との組み合わせを使用するように構成され得る。前述のシステムで使用されるカテーテル、コントローラ、および他の構成要素も開示され、そのようなシステムを使用するさまざまな方法も開示される。
2018515233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達システムにおいて、
少なくとも１つの流体内腔を有するカテーテルと、
前記カテーテルを通じて流体を注入するように構成されたポンプと、
患者の生理学的パラメータを測定するように構成されたセンサと、
前記カテーテルを通じた薬物の注入を、前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと連携させるように、前記ポンプを制御する、コントローラと、
を含む、薬物送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、注入頻度を、前記センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の周波数と同期させる、システム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、注入位相を、前記センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させる、システム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立し、注入を前記正弦波近似の上昇波と同期させる、システム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立し、注入を前記正弦波近似の下降波と同期させる、システム。
【請求項６】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成されている、システム。
【請求項７】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサと、を含む、システム。
【請求項８】
請求項７に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、
注入が行われず、前記コントローラが前記第１および第２のセンサの出力に基づいて心拍数と髄腔内圧との相関関係を確立する、学習モード、ならびに、
前記コントローラが前記第２のセンサの出力に基づいて前記カテーテルを通じた前記薬物の注入を前記患者の前記髄腔内拍動と連携させる、注入モード、
において動作可能である、システム。
【請求項９】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記カテーテルと流体連通する植え込み可能な注入ポートと、
前記注入ポートと嵌合するように構成された生体外の注入器と、
をさらに含む、システム。
【請求項１０】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含み、
前記コントローラは、前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと連携して、前記第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、前記第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うため、前記ポンプを制御するように構成されている、システム。
【請求項１１】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記センサは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つを測定するように構成されている、システム。
【請求項１２】
患者に薬物を送達する方法において、
カテーテルを前記患者の髄腔内に挿入することと、
センサを用いて前記患者の生理学的パラメータを測定することと、
前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと前記カテーテルを通じた薬物の注入を連携させるように、コントローラによってポンプを制御することと、
を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
注入頻度を、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の周波数と同期させることをさらに含む、方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法において、
注入位相を、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させることをさらに含む、方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法において、
前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、
注入を前記正弦波近似の上昇波と同期させることと、
をさらに含む、方法。
【請求項１６】
請求項１２に記載の方法において、
前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、
注入を前記正弦波近似の下降波と同期させることと、
をさらに含む、方法。
【請求項１７】
請求項１２に記載の方法において、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成されている、方法。
【請求項１８】
請求項１２に記載の方法において、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサと、を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、
注入が行われていないときに前記第１および第２のセンサの出力に基づいて心拍数と髄腔内圧との相関関係を確立することと、
前記第２のセンサの出力に基づいて前記患者の前記髄腔内拍動と前記カテーテルを通じた前記薬物の注入を連携させることと、
をさらに含む、方法。
【請求項２０】
請求項１２に記載の方法において、
前記カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含み、
前記方法は、前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと連携して、前記第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、前記第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うため、前記ポンプを制御することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１２に記載の方法において、
前記センサは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つを測定するように構成されている、方法。
【請求項２２】
請求項１２に記載の方法において、
カテーテルは、前記患者の脊髄に沿って延びるように挿入され、前記カテーテルの少なくとも一部が前記患者の脊柱の頸部に配され、前記カテーテルの少なくとも一部が前記患者の脊柱の腰部に配される、方法。
【請求項２３】
請求項１２に記載の方法において、
前記カテーテルを通じて複数の異なる薬物を送達することをさらに含み、
前記薬物はそれぞれ、前記カテーテルのそれぞれの流体内腔を通って送達される、方法。
【請求項２４】
請求項１２に記載の方法において、
前記カテーテルを通じて流体を吸引するように、前記コントローラで前記ポンプを制御することをさらに含む、方法。
【請求項２５】
請求項１２に記載の方法において、
前記カテーテルは、前記カテーテルの長さに沿って頭尾方向に離間した複数の出口ポートを含み、
前記方法は、前記カテーテルの第１のポートを通じて薬物を注入することと、前記カテーテルの第２のポートを通じて流体を吸引することと、を含み、
前記第２のポートは、前記第１のポートより頭側にある、方法。
【請求項２６】
請求項１２に記載の方法において、
前記薬物は、前記患者の脊柱の頸部に配された前記カテーテルのポートを通じて注入されて、その注入された薬物を頭蓋腔へ押し込む、方法。
【請求項２７】
請求項１２に記載の方法において、
ある容量のＣＳＦを前記患者から吸引することと、
前記カテーテルの第２の遠位ポートを通じてＣＳＦを吸引しながら、前記カテーテルの第１の近位ポートを通じて薬物を注入し、前記第１のポートと第２のポートとの間に薬物のボーラスを形成することと、
遠位方向に前記ボーラスを押し進めるために前記ボーラスより近位の場所で、先に抽出されたＣＳＦを注入することと、
をさらに含む、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法において、
前記患者から吸引されるＣＳＦの前記容量は、前記患者の全ＣＳＦの約１０容量％を含む、方法。
【請求項２９】
請求項１２に記載の方法において、
前記カテーテルは、前記患者の経皮的腰椎穿刺創を通じて挿入される、方法。
【請求項３０】
請求項１２に記載の方法において、
前記注入は、第１の容量の前記薬物の注入と、第２の容量の前記薬物の吸引とを交互に行うことを含み、
前記第２の容量は、前記第１の容量未満である、方法。
【請求項３１】
請求項１２に記載の方法において、
前記薬物は、対象領域に送達され、
前記対象領域は、前記患者の髄腔、前記患者の軟膜下領域、前記患者の小脳、前記患者の歯状核、前記患者の後根神経節、および前記患者の運動ニューロンのうちの少なくとも１つである、方法。
【請求項３２】
請求項１２に記載の方法において、
前記薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療薬、エキソソーム、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項３３】
請求項１２に記載の方法において、
前記方法は、前記薬物を送達することによって遺伝子療法を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子編集を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子スイッチを行うこと、および前記薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子療法を行うこと、のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項３４】
請求項１２に記載の方法において、
前記患者の全ＣＳＦ容量を決定することと、
前記全ＣＳＦ容量に基づいて前記注入を調整することと、
をさらに含む、方法。
【請求項３５】
薬物を患者に送達する方法において、
カテーテルを前記患者の髄腔に挿入することと、
前記カテーテルを通じて薬物を注入するために、コントローラでポンプを制御することと、
前記カテーテルを通じて流体を吸引するために、前記コントローラで前記ポンプを制御することと、
前記薬物の送達を前記患者内部の対象部位に向けるために、前記注入および前記吸引を制御することと、
を含む、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法において、
前記注入は、前記患者の前記自然なＣＳＦ拍動に優先して、前記薬物を前記対象部位に向けて進める、方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法において、
前記注入は、前記患者の前記自然なＣＳＦ拍動と連携して、前記薬物を前記対象部位に向けて進める、方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の方法において、
前記注入は、前記薬物のボーラスを送達することと、その後、前記ボーラスの後で流体の拍動性送達を実行し、前記ボーラスを前記対象部位に向けて進めることと、を含む、方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法において、
前記流体は、薬物、緩衝溶液、および前記カテーテルを通じて前記患者から吸引されたＣＳＦのうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項４０】
請求項３５に記載の方法において、
前記カテーテルの少なくとも一部は、前記対象領域内に配される、方法。
【請求項４１】
請求項３５に記載の方法において、
前記注入および前記吸引のうちの少なくとも一方は、前記患者の生理学的パラメータと連携させられる、方法。
【請求項４２】
請求項３５に記載の方法において、
前記生理学的パラメータは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つである、方法。
【請求項４３】
請求項３５に記載の方法において、
前記カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含み、
前記方法は、前記第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、前記第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うように前記ポンプを制御することを含む、方法。
【請求項４４】
請求項３５に記載の方法において、
カテーテルは、前記患者の脊髄に沿って延びるように挿入され、前記カテーテルの少なくとも一部は前記患者の脊柱の頸部に配され、前記カテーテルの少なくとも一部は前記患者の脊柱の腰部に配される、方法。
【請求項４５】
請求項３５に記載の方法において、
ある容量のＣＳＦを前記患者から吸引することと、
前記第１のポートと第２のポートとの間に薬物のボーラスを形成するように、前記カテーテルの第２の遠位ポートを通じてＣＳＦを吸引しながら前記カテーテルの第１の近位ポートを通じて薬物を注入することと、
前記ボーラスを遠位方向に押し進めるために前記ボーラスより近位の場所において、先に抽出されたＣＳＦを注入することと、
をさらに含む、方法。
【請求項４６】
請求項３５に記載の方法において、
第１の容量の前記薬物の注入と、第２の容量の前記薬物の吸引とを交互に行うことをさらに含み、
前記第２の容量は、前記第１の容量未満である、方法。
【請求項４７】
請求項３５に記載の方法において、
前記対象部位は、前記患者の髄腔、前記患者の軟膜下領域、前記患者の小脳、前記患者の歯状核、前記患者の後根神経節、および前記患者の運動ニューロンのうちの少なくとも１つである、方法。
【請求項４８】
請求項３５に記載の方法において、
前記薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療薬、エキソソーム、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項４９】
請求項３５に記載の方法において、
前記方法は、前記薬物を送達することによって遺伝子療法を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子編集を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子スイッチを行うこと、および前記薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子療法を行うこと、のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項５０】
請求項３５に記載の方法において、
前記患者の全ＣＳＦ容量を決定することと、
前記全ＣＳＦ容量に基づいて前記注入および／または前記吸引を調整することと、
をさらに含む、方法。
【請求項５１】
薬物送達カテーテルにおいて、
第１の流体ポートまで延びる第１の流体内腔、第２の流体ポートまで延びる第２の流体内腔、およびガイドワイヤ内腔を有する、先端部と、
ハブと、
前記先端部の前記第１の流体内腔と流体連通する第１の流体内腔を画定する第１の流体チューブ、前記先端部の前記第２の流体内腔と流体連通する第２の流体内腔を画定する第２の流体チューブ、前記先端部の前記ガイドワイヤ内腔内部に配された遠位端部を有するガイドワイヤ、ならびに、前記ガイドワイヤと前記第１および第２の流体チューブとが配される少なくとも１つの内部チャネルを画定するシース、を有する本体であって、前記シースは、前記ハブの遠位端部から前記先端部の近位端部まで延びる、本体と、
を含む、薬物送達カテーテル。
【請求項５２】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記先端部は、テーパー状の遠位端部を有する、デバイス。
【請求項５３】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体ポートは、前記先端部の長さ方向中心軸からオフセットしている、デバイス。
【請求項５４】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体ポートのうちの少なくとも一方は、前記先端部の前記長さ方向中心軸に対して、垂直に、または斜角をなして向けられている、デバイス。
【請求項５５】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブは、前記ハブを通って途切れずに延びる、デバイス。
【請求項５６】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブは、近位延長チューブを選択的に連結させることができるそれぞれのコネクタにおいて、前記ハブ内部で終端している、デバイス。
【請求項５７】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記ガイドワイヤは、前記ハブを通って途切れずに延びる、デバイス。
【請求項５８】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブは、それらの近位端部にそれぞれの流体コネクタを有する、デバイス。
【請求項５９】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方は、溶融シリカから形成されている、デバイス。
【請求項６０】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方は、収縮管に覆われている、デバイス。
【請求項６１】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記シースは、ポリウレタンから形成されている、デバイス。
【請求項６２】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記シースは、前記第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方の流体ポートと流体連通する、前記シースに形成された開口部を含む、デバイス。
【請求項６３】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、螺旋状の内部を有する、デバイス。
【請求項６４】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、前記ポートの前記遠位端部に向かってテーパー状になる内部を有する、デバイス。
【請求項６５】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１の流体ポートは、前記第２の流体ポートより近位にある、デバイス。
【請求項６６】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記カテーテル内部に回転可能に取り付けられたオーガをさらに含む、デバイス。
【請求項６７】
請求項５１に記載のデバイスにおいて、
前記カテーテル内部に配された圧電トランスデューサをさらに含む、デバイス。
【請求項６８】
経皮針デバイスにおいて、
少なくとも１つの内腔を中に画定する細長いシャフトと、
前記細長いシャフトの遠位端部に配されたセンサと、
前記センサの出力を表示するように構成された、前記細長いシャフトに取り付けられたディスプレイと、
前記少なくとも１つの内腔と流体接続するために前記細長いシャフトの近位端部に配されたコネクタと、
を含む、経皮針デバイス。
【請求項６９】
請求項６８に記載のデバイスにおいて、
流体貯蔵器、および前記針の前記内腔と流体連通する流水ドームをさらに含み、
前記流水ドームの作動は、前記貯蔵器から前記針の前記内腔を通じて流体をポンプで送るのに有効である、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１５年５月１１日出願の米国仮特許出願第６２／１５９、５５２号、２０１５年１０月１０日出願の米国仮特許出願第６２／２３９、８７５号、および２０１６年３月４日出願の米国仮特許出願第６２／３０３、４０３号の優先権を主張し、これらはそれぞれ、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔分野〕
（例えば、被験者の脳または脊柱の脳脊髄液（ＣＳＦ）腔またはくも膜下腔内への髄腔内送達を介して）被験者に薬物を送達するためのシステムおよび方法が、本明細書に開示される。
【０００３】
〔背景〕
患者に薬物を送達することが望ましくなり得る例は多い。本明細書で使用されるような用語「薬物」は、ホルモン、幹細胞、遺伝子治療、化学物質、化合物、小分子および大分子、染料、抗体、ウイルス、治療薬などを含む、ヒトまたは動物の被験者に送達され得る任意の機能剤を指す。
【０００４】
薬物の送達は、全身的に行われてもよく、または、特定の場所もしくは特定の分配パターンを対象としていてもよい。しかしながら、標的型薬物送達は、意図する送達対象がアクセス可能でないか、または低侵襲的にアクセス可能でない場合が多いので、困難となり得る。
【０００５】
患者の自然な生理機能も、薬物送達の問題を呈し得る。例えば、髄腔内送達によって所望または最適な薬物分配を達成することは、少なくとも一部には、正味の流動がほとんどなくても振動し、かつ拍動性となる傾向のある、患者の内部におけるＣＳＦの自然流動によって、困難となり得る。大量の薬物を髄腔（intrathecal space）に送達すること、および薬物を分配するのに自然拡散に依存することを含む、従来の技術は、効率が悪く、また、患者にとって有害となり得る。
【０００６】
改善された薬物送達システムおよび方法が引き続き必要とされている。
【０００７】
〔概要〕
薬物送達システムおよび方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然な脳脊髄液（ＣＳＦ）拍動、または患者の心拍数もしくは呼吸速度）と連携して、患者に薬物を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、注入と吸引との組み合わせを用いて、患者への薬物の送達を制御するように構成され得る。前述したシステムにおいて使用されるカテーテル、コントローラ、および他の構成要素も開示され、そのようなシステムを使用するさまざまな方法も開示される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、少なくとも１つの流体内腔を有するカテーテルと、カテーテルを通じて流体を注入するように構成されたポンプと、患者の生理学的パラメータを測定するように構成されたセンサと、センサにより測定された生理学的パラメータとカテーテルを通じた薬物の注入を連携させるようにポンプを制御するコントローラと、を含む。
【０００９】
コントローラは、注入頻度を、センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動（natural intrathecal pulsation）の周波数と同期させることができる。コントローラは、注入位相を、センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させることができる。コントローラは、センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立させることができる。コントローラは、注入を、正弦波近似の上昇波と同期させることができる。コントローラは、注入を、正弦波近似の下降波と同期させることができる。センサは、髄腔内圧を測定するように構成され得る。センサは、髄腔内圧を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサと、を含み得る。コントローラは、注入が行われず、コントローラが第１および第２のセンサの出力に基づいて心拍数と髄腔内圧との相関関係を確立する、学習モードと、コントローラが第２のセンサの出力に基づいてカテーテルを通じた薬物の注入を患者の髄腔内拍動と連携させる、注入モードと、で動作可能であってよい。システムは、カテーテルと流体連通する植え込み可能な注入ポートと、注入ポートと嵌合するように構成された生体外の注入器と、を含み得る。カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含み得る。コントローラは、センサにより測定された生理学的パラメータと連携して、第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うため、ポンプを制御するように構成され得る。センサは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つを測定するように構成され得る。
【００１０】
いくつかの実施形態では、患者に薬物を送達する方法は、カテーテルを患者の髄腔内に挿入することと、センサを用いて患者の生理学的パラメータを測定することと、センサにより測定された生理学的パラメータとカテーテルを通じた薬物の注入を連携させるように、コントローラによってポンプを制御することと、を含む。
【００１１】
この方法は、注入頻度を、センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の周波数と同期させることを含み得る。この方法は、注入位相を、センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させることを含み得る。この方法は、センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、注入を正弦波近似の上昇波と同期させることと、を含み得る。この方法は、センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、注入を正弦波近似の下降波と同期させることと、を含み得る。センサは、髄腔内圧を測定するように構成され得る。センサは、髄腔内圧を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサと、を含み得る。この方法は、注入が行われていないときに第１および第２のセンサの出力に基づいて心拍数と髄腔内圧との相関関係を確立することと、第２のセンサの出力に基づいて患者の髄腔内拍動とカテーテルを通じた薬物の注入を連携させることと、を含み得る。カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含んでよく、方法は、センサにより測定された生理学的パラメータと連携して、第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うため、ポンプを制御することを含み得る。センサは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率（intrathecal pulsation rate）、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つを測定するように構成され得る。カテーテルは、患者の脊髄に沿って延びるように挿入され得、カテーテルの少なくとも一部が患者の脊柱の頸部に配され、かつカテーテルの少なくとも一部が患者の脊柱の腰部に配される。方法は、カテーテルを通じて複数の異なる薬物を送達することを含んでよく、薬物はそれぞれ、カテーテルのそれぞれの流体内腔を通って送達される。方法は、カテーテルを通じて流体を吸引するように、コントローラでポンプを制御することを含み得る。カテーテルは、カテーテルの長さに沿って頭尾方向に離間した複数の出口ポートを含んでよく、方法は、カテーテルの第１のポートを通じて薬物を注入することと、カテーテルの第２のポートを通じて流体を吸引することとを含んでよく、第２のポートは、第１のポートより頭側にある。薬物は、患者の脊柱の頸部に配されたカテーテルのポートを通じて注入されて、その注入された薬物を頭蓋腔に押し込む（propel）ことができる。方法は、ある容量のＣＳＦを患者から吸引することと、第１のポートと第２のポートとの間に薬物のボーラスを形成するように、カテーテルの第２の遠位ポートを通じてＣＳＦを吸引しながら、カテーテルの第１の近位ポートを通じて薬物を注入することと、遠位方向にボーラスを進めるためにボーラスより近位の場所で、先に抽出されたＣＳＦを注入することと、を含み得る。患者から吸引されるＣＳＦの容量は、患者の全ＣＳＦの約１０容量％であってよい。カテーテルは、経皮的腰椎穿刺によって患者に挿入され得る。注入は、第１の容量の薬物の注入と、第２の容量の薬物の吸引とを交互に行うことを含んでよく、第２の容量は第１の容量未満である。薬物は、対象領域に送達され得、���象領域は、患者の髄腔、患者の軟膜下領域、患者の小脳、患者の歯状核、患者の後根神経節、および患者の運動ニューロンのうちの少なくとも１つである。薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な（stereopure）核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療薬（non-viral gene therapy）、エキソソーム（vexosomes）、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含み得る。方法は、薬物を送達することによって遺伝子療法を行うこと、薬物を送達することによって遺伝子編集を行うこと、薬物を送達することによって遺伝子スイッチを行うこと、および薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子療法を行うことのうちの少なくとも１つを含み得る。方法は、患者の全ＣＳＦ容量を決定することと、全ＣＳＦ容量に基づいて注入を調整することと、を含み得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、薬物を患者に送達する方法は、カテーテルを患者の髄腔に挿入することと、カテーテルを通じて薬物を注入するために、コントローラによってポンプを制御することと、カテーテルを通じて流体を吸引するために、コントローラによってポンプを制御することと、薬物の送達を患者内部の対象部位に向けるために、注入および吸引を制御することと、を含む。
【００１３】
注入は、患者の自然なＣＳＦ拍動に優先して、薬物を対象部位に向けて進めることができる。注入は、患者の自然なＣＳＦ拍動と連携して、薬物を対象部位に向けて進めることができる。注入は、薬物のボーラスを送達することと、その後、ボーラスの後で流体の拍動性送達を実行し、ボーラスを対象部位に向けて進めることと、を含み得る。流体は、薬物、緩衝溶液、およびカテーテルを通じて患者から吸引されたＣＳＦのうちの少なくとも１つを含み得る。カテーテルの少なくとも一部は、対象領域内に配され得る。注入および吸引のうちの少なくとも一方は、患者の生理学的パラメータと連携させることができる。この生理学的パラメータは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つであってよい。カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含んでよく、方法は、第１の流体内腔を通じた流体の吸引と第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うようにポンプを制御することを含み得る。カテーテルは、患者の脊髄に沿って延びるように挿入されてよく、カテーテルの少なくとも一部は、患者の脊柱の頸部内に配され、カテーテルの少なくとも一部は、患者の脊柱の腰部内に配される。方法は、ある容量のＣＳＦを患者から吸引することと、第１のポートと第２のポートとの間で薬物のボーラスを形成するように、カテーテルの第２の遠位ポートを通じてＣＳＦを吸引しながらカテーテルの第１の近位ポートを通じて薬物を注入することと、ボーラスを遠位方向に押し進めるためにボーラスより近位の場所において、先に抽出したＣＳＦを注入することと、を含み得る。この方法は、第１の容量の薬物の注入と、第２の容量の薬物の吸引とを交互に行うことを含むことができ、第２の容量は、第１の容量未満である。対象部位は、患者の髄腔、患者の軟膜下領域、患者の小脳、患者の歯状核、患者の後根神経節、および患者の運動ニューロンのうちの少なくとも１つであってよい。薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療薬、エキソソーム、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含み得る。方法は、薬物を送達することによって遺伝子療法を行うこと、薬物を送達することによって遺伝子編集を行うこと、薬物を送達することによって遺伝子スイッチを行うこと、および薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子療法を行うこと、のうちの少なくとも１つを含み得る。方法は、患者の全ＣＳＦ容量を決定することと、全ＣＳＦ容量に基づいて注入および／または吸引を調整することと、を含み得る。
【００１４】
いくつかの実施形態では、薬物送達カテーテルは、第１の流体ポートまで延びる第１の流体内腔、第２の流体ポートまで延びる第２の流体内腔、およびガイドワイヤ内腔を有する先端部と、ハブと、先端部の第１の流体内腔と流体連通する第１の流体内腔を画定する第１の流体チューブ、先端部の第２の流体内腔と流体連通する第２の流体内腔を画定する第２の流体チューブ、先端部のガイドワイヤ内腔内部に配された遠位端部を有するガイドワイヤ、ならびにガイドワイヤと第１および第２の流体チューブとが配される少なくとも１つの内部チャネルを画定するシースを有する、本体と、を含み、シースは、ハブの遠位端部から先端部の近位端部まで延びる。
【００１５】
先端部は、テーパー状の遠位端部を有し得る。第１および第２の流体ポートは、先端部の長さ方向中心軸からオフセットしていてよい。第１および第２の流体ポートのうちの少なくとも一方は、先端部の長さ方向中心軸に対して垂直に、または斜角をなして向けられ得る。第１および第２の流体チューブは、ハブを通って途切れずに延びることができる。第１および第２の流体チューブは、近位延長チューブを選択的に連結させることができるそれぞれのコネクタにおいて、ハブ内部で終端していてよい。ガイドワイヤは、ハブを通って途切れずに延びることができる。第１および第２の流体チューブは、それらの近位端部にそれぞれの流体コネクタを有し得る。第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方は、溶融シリカから形成され得る。第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方は、収縮管に覆われていてよい。シースは、ポリウレタンから形成され得る。シースは、第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方の流体ポートと流体連通する、シースに形成された開口部を含み得る。第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、螺旋状の内部を有し得る。第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、そのポートの遠位端部に向かってテーパー状になる内部を有し得る。第１の流体ポートは、第２の流体ポートより近位にあってよい。カテーテルは、カテーテル内部に回転可能に取り付けられたオーガを含み得る。カテーテルは、カテーテル内部に配された圧電トランスデューサを含み得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、経皮針デバイスは、少なくとも１つの内腔を中に画定する細長いシャフトと、細長いシャフトの遠位端部に配されたセンサと、センサの出力を表示するように構成された、細長いシャフトに取り付けられたディスプレイと、少なくとも１つの内腔と流体接続するために細長いシャフトの近位端部に配されたコネクタと、を含む。
【００１７】
このデバイスは、流体貯蔵器と、針の内腔と流体連通する流水ドームと、を含んでよく、流水ドームの作動は、貯蔵器から針の内腔を通じて流体をポンプで送るのに有効である。
【００１８】
〔詳細な説明〕
薬物送達システムおよび方法を本明細書に開示する。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然な脳脊髄液（ＣＳＦ）拍動または患者の心拍数もしくは呼吸速度）と連携して患者に薬物を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者への薬物の送達を制御するために注入と吸引との組み合わせを使用するように構成され得る。前述したシステムで使用されるカテーテル、コントローラ、および他の構成要素も開示され、そのようなシステムを使用するさまざまな方法も開示される。
【００１９】
本明細書に開示される方法、システム、およびデバイスの構造、機能、製造、および使用の原理の全体的な理解をもたらすために、特定の例示的な実施形態を説明する。これらの実施形態の１つ以上の例を添付図面に例示する。当業者は、本明細書に具体的に記載され、添付図面に例示された方法、システム、およびデバイスが非限定的な例示的実施形態であることを理解するであろう。１つの例示的な実施形態と関連して例示または説明された特徴部は、他の実施形態の特徴部と組み合わせられ得る。このような改変および変形体は、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２０】
いくつかの実施形態では、自然なＣＳＦの流れと連携して患者の中枢神経系に薬物が注入されるか、または別様に送達される、システムおよび方法が提供される。例えば、薬物は、自然なＣＳＦパルスと位相および／または周波数が同期された複数の段階において注入され得る。本明細書のシステムおよび方法により、薬物は、従来の技術の場合よりも効率的に患者に送達されることが可能となり得る。例えば、より少量の薬物が、送達され、それでもなお対象目的地に到達することにより、大量の薬物を送達する費用および／または起こり得る副作用を軽減することができる。
【００２１】
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、意図する送達対象がアクセス可能でないか、または低侵襲的にアクセス可能でないが、代わりに、意図する送達部位と直接流体連通する、より容易にアクセス可能で安全な注入部位が存在する適用に、使用され得る。例えば、薬物は、患者の脊柱（例えば、腰部、胸部、頸部など）の注入部位を介して患者の髄腔に送達され得、また、その髄腔を介して、注入部位より頭側である対象の場所（例えば、脳、または脊柱の、より頭側の領域）まで運ばれ得る。他の実施形態では、薬物は、注入部位より尾側となる場所まで運ばれ得る。
【００２２】
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、心拍数、ＣＳＦ圧力、ＣＳＦ拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大および収縮、胸内圧、腹腔内圧などといった患者の生理学的パラメータをリアルタイムで監視することにより同期され得る、十分にプログラム可能なカスタマイズされた注入および／または吸引プロファイルを含み得る。これにより、エンドユーザーが、サイクルごとの注入／吸引量、各微量注入の時間の長さおよびプロファイル、微量注入の相対的なタイミング（もしくは位相）、および他のパラメータを微調整することができる。本明細書に開示されるシステムおよび方法は、薬物送達の有効性を評価し、患者の安全性を確実にするために、リアルタイムのインライン圧力感知を含み得る。
【００２３】
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、さまざまな内腔数量、内腔サイズ、ポート設置場所、および他の特性を備えた注文製のカテーテルを含み得る。カテーテルは、効率的な混合のため、および／または特定の解剖学的構造に適合するように、方向性が最適化され得る。
【００２４】
図１は、例示的な薬物送達システム１００の概略図である。図示のとおり、システム１００は、カテーテル１０２と、コントローラ１０４と、ポンプまたはアクチュエータ１０６と、１つ以上のセンサ１０８と、を含み得る。ポンプ１０６は、カテーテル１０２を通じて患者１１０の内部（例えば、患者の髄腔内）へ薬物または薬物含有流体をポンプで送るように構成され得る。ポンプ１０６はまた、患者から流体を吸引するように構成され得る。ポンプ１０６は、薬物の送達および／または流体の吸引を、センサ１０８によって測定され得る患者の生理学的パラメータと同期させるか、または別様に連携させるように、コントローラ１０４によって制御され得る。例示的な生理学的パラメータは、心拍数、ＣＳＦ圧力、ＣＳＦ拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大および収縮、胸内圧、腹腔内圧などを含み得る。
【００２５】
システム１００と共に使用され得る例示的なカテーテル１０２が図２に示されている。カテーテル１０２は、先端部分１１２と、本体１１４と、ハブ１１６と、を含み得る。本体１１４の第１の部分１１４ｄは、先端部１１２とハブ１１６の遠位端部との間に延びることができる。本体１１４の第２の部分１１４ｐは、ハブ１１６から、１つ以上のコネクタ１１８、またはカテーテル１０２をシステム１００に連結するための、例えばカテーテルをポンプ１０６に取り付けるための、他の特徴部まで、近位に延びていてよい。カテーテル１０２は、約１ｍの全長を有し得る。
【００２６】
カテーテル１０２の先端部１１２は、図３Ａ〜図３Ｃに、より詳細に図示されている。先端部１１２は、円錐形、弾丸型（bulleted）、またはテーパー状の先端部を備えた概ね円筒形の本体を含み得る。先端部１１２は、組織を通して、または髄腔など、患者の内腔を通して、カテーテル１０２を進める（tunneling）のを容易にするよう、非外傷性の導入表面（lead-in surface）を提供し得る。先端部１１２は、その中に形成された１つ以上の流体内腔と、対応する１つ以上の流体ポートと、を含んでよく、この流体ポートを通って、流体は、流体内腔からカテーテルの外へ、また、カテーテルの外から流体内腔へと伝わり得る。例示された実施形態では、先端部１１２は、第１の流体ポート１２２Ａを備えた第１の流体内腔１２０Ａと、第２の流体ポート１２２Ｂを備えた第２の流体内腔１２０Ｂと、を含むが、先端部は、任意の数の流体内腔（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個以上など）と、任意の数の流体ポート（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個以上など）と、を含み得ることが、認識されるであろう。流体ポート１２２Ａ、１２２Ｂは、図示のとおり、実質的に遠位方向に向けられてよく、また、先端部１１２の長さ方向中心軸からオフセットしていてよい。他の実施形態では、流体ポート１２２Ａ、１２２Ｂは、横方向に、例えば、先端部１１２の長さ方向中心軸に実質的に垂直な方向に、向けられてよい。流体ポートを中心からわずかにオフセットさせるか、または横方向に向けることで、有利には、カテーテル１０２の挿入または使用中にポートが塞がれるリスクを減らすことができる。
【００２７】
カテーテル１０２は、カテーテルを患者の内部に遠隔的に位置づけるのを容易にするために操縦機構を含み得る。例えば、カテーテル１０２は、その中を通してガイドワイヤ１２４を受容して、カテーテルがガイドワイヤを覆って挿入されるか、またはガイドワイヤによって操縦されることを可能にするように構成され得る。例示された実施形態では、先端部１１２は、ガイドワイヤ内腔１２６を含む。ガイドワイヤ内腔１２６は、図示のとおり閉じた止まり穴であってよいか、または、先端部１１２の外部に開かれていてよい。あるいは、またはさらに、カテーテル１０２は、先端部１１２で終端する１つ以上の操縦ワイヤ（不図示）を含み得る。これらのワイヤは、先端部１１２からカテーテル１０２の近位端部まで近位に延びてよく、カテーテル１０２の近位端部において、ワイヤは、カテーテルの先端部を患者の内部で操縦するために選択的に張力をかけられ得る。例えば、カテーテル１０２は、その中を通って長さ方向に延び、かつ先端部の外周の周りの直径方向に向かい合った場所において先端部１１２に固着される、第１および第２の操縦ワイヤを含み得る。操縦ワイヤは、カテーテル１０２の本体１１４におけるそれぞれのスリーブまたはチューブを通って、カテーテルの近位端部まで延びてよく、カテーテルの近位端部において、カテーテルの先端部１１２を操縦するために張力が操縦ワイヤに選択的に加えられ得る。
【００２８】
先端部１１２は、生体適合性材料、ステンレス鋼、チタン、セラミック、ポリマーなどを含むさまざまな材料から形成され得る。先端部１１２は、放射線不透過性であってよいか、または、Ｘ線透視検査もしくは他の撮像技術下での可視化を容易にするために１つ以上の放射線不透過性マーカーを含み得る。
【００２９】
先端部１１２は、約１ｍｍ〜約１．７ｍｍ（約３フレンチ〜約５フレンチ）の外径を有し得る。先端部１１２は、約１ｍｍ〜約３ｍｍの外径を有し得る。
【００３０】
図４は、カテーテル本体１１４の遠位部分１１４ｄの断面図である。図示のとおり、本体１１４は、内部チャネル１３０を画定する外側シース１２８を含み得る。１つ以上の流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂは、内部チャネルの中に配されてよく、各流体チューブは、それぞれの流体内腔１３４Ａ、１３４Ｂを画定する。内部チャネル１３０はまた、ガイドワイヤ１２４または１つ以上の操縦ワイヤ（不図示）を収容し得る。例示された実施形態では、本体遠位部分１１４ｄは、先端部１１２の第１の流体内腔１２０Ａと流体連通する内腔１３４Ａを有する第１の流体チューブ１３２Ａと、先端部の第２の流体内腔１２０Ｂと流体連通する内腔１３４Ｂを有する第２の流体チューブ１３２Ｂと、ガイドワイヤ１２４と、を含む。
【００３１】
シース１２８は、さまざまな断面外形を有し得る。例えば、シース１２８は、図示のとおり、単一の内部チャネル１３０を画定する円形の横方向断面を有し得る。さらなる例として、シース１２８は、複数の内部チャネルを有し得る。流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂはそれぞれ、シース１２８のそれ自体の独立したチャネル内に配され得るか、または、シース自体が、流体チューブを画定してもよい。ガイドワイヤ１２４は、シース１２８のそれ自体の独立したチャネルに配されてよく、流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂは、シースの別個のチャネルに配され得る。ガイドワイヤのチャネルは、円形断面を有してよく、流体チューブのチャネルは、三日月型またはＤ字型の断面を有し得る。
【００３２】
流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂは、溶融シリカ、ポリウレタンなどを含む、さまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。ウイルスは溶融シリカの流体チューブにくっつきにくい場合があるので、ウイルスを送達するのにシステム１００を使用する場合には溶融シリカを使用することが有利となり得る。いくつかの実施形態では、薬物送達に使用される流体チューブは、溶融シリカから形成され得、薬物送達に使用されない流体チューブ（例えば、緩衝剤の送達チューブまたは吸引チューブ）は、ポリウレタンなど、溶融シリカ以外の材料から形成され得る。流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂは、収縮管または外側シースで覆われて、流体チューブに応力および張力の緩和をもたらし得る。シース１２８は、ポリウレタンを含むさまざまな材料のいずれかから形成され得る。流体を伝えるために流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂを使用することが本明細書では一般的に記載されているが、流体チューブは、生検プローブもしくは他の器具を挿入するか、またはセンサ１０８を挿入するなど、他の目的にも使用され得る。
【００３３】
流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂは、約０．１２７ｍｍ〜約１．２７ｍｍ（約０．００５インチ〜約０．０５０インチ）の内径を有し得る。流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂは、約０．２５４ｍｍ〜約０．５０８ｍｍ（約０．０１０インチ〜約０．０２０インチ）の内径を有し得る。本体１１４は、約１ｍｍ〜約１．７ｍｍ（約３フレンチ〜約５フレンチ）の外径を有し得る。本体１１４は、約１ｍｍ〜約３ｍｍの外径を有し得る。
【００３４】
例示的なハブ１１６が図５に示されている。ハブ１１６は、第１の流体チューブ１３２Ａ、第２の流体チューブ１３２Ｂ、およびガイドワイヤ１２４を受容するための、それぞれのチャネルを含み得る。各チャネルは、近位開口部および遠位開口部を含み得る。チャネルは、共通の遠位開口部をそれぞれが共有するように、ハブ１１６の本体内部で合流し得る。本体遠位部分１１４ｄのシース１２８は、ハブ１１６の遠位開口部を通って、ハブのガイドワイヤチャネル内へと受容され得る。流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂは、ハブ１１６の本体内部でシース１２８の側壁を貫通することができる。そのため、ハブ１１６は、シース１２８と流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂとの間にシールを形成して、流体チューブおよびガイドワイヤ１２４を支持し、これらの構成要素を本体遠位部分１１４ｄのシースの内部チャネル１３０内へと案内することができる。
【００３５】
ハブ１１６は、第１の流体チューブ１３２Ａおよび第２の流体チューブ１３２Ｂが図５に示すように妨げられずにハブを完全に通って延びる、「貫通」型ハブであってよい。あるいは、図６Ａ〜図６Ｂに示すように、第１の流体チューブ１３２Ａおよび第２の流体チューブ１３２Ｂは、ハブ内部のそれぞれのコネクタポート１３６Ａ、１３６Ｂにおいて終端し得る。コネクタポート１３６Ａ、１３６Ｂは、第１の流体チューブ１３２Ａおよび第２の流体チューブ１３２Ｂへの本体近位部分１１４ｐ（例えば、近位延長チューブ）の選択的な連結および分離を可能にし得る。ガイドワイヤ１２４は、妨げられずにハブ１１６を完全に通って延び続けてよく、または、ハブ内部の、近位ガイドワイヤ延長部がこれに選択的に連結され得る、コネクタにおいて終端してもよい。テキサス州ヒューストンのValco Instruments Co. Inc.から利用可能な死容積がゼロのマイクロコネクタまたは取り付け具を含め、さまざまなコネクタタイプのいずれかを使用して、流体チューブを近位延長チューブに連結させることができる。
【００３６】
本体近位部分１１４ｐは、本体遠位部分１１４ｄのシースと類似のシースを含み得るか、または、ハブ１１６から、もしくは、ハブ１１６において流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂに連結された１つ以上の延長チューブから、近位に延びる流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂによって、形成され得る。カテーテル１０２の近位端部は、カテーテルの流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂと流体接続するために１つ以上のコネクタ１１８を含み得る。例えば、図２に示すように、流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂ（または場合によっては、近位延長チューブ）は、その近位端部にコネクタ１１８を含み得る。テキサス州ヒューストンのValco Instruments Co. Inc.から利用可能な死容積がゼロのマイクロコネクタまたは取り付け具を含め、さまざまなコネクタタイプのいずれかを使用し得る。
【００３７】
ガイドワイヤ１２４は、カテーテル１０２内部に配されてよく、また、患者の内部へのカテーテルの挿入を案内するか、操縦するか、または別様に制御するのに使用され得る。
【００３８】
ガイドワイヤ１２４は、円筒形であってよく、実質的にまっすぐな外形を有し得る。ガイドワイヤ１２４は、カテーテル１０２を完全に通って延びてよいか、または、カテーテルの先端部１１２に形成された盲孔１２６で終端し得る。使用中、ガイドワイヤ１２４は、最初に患者に挿入され、対象部位まで案内され得、カテーテル１０２はその後、ガイドワイヤを覆って挿入されて、カテーテルの一部を対象部位に位置づけることができる。他の実施形態では、カテーテル１０２は、ガイドワイヤ１２４より前に、またはガイドワイヤ１２４と同時に挿入され得、ガイドワイヤは、カテーテルを操縦または案内するのに使用され得る。
【００３９】
例えば、図７Ａ〜図７Ｃに示すように、ガイドワイヤ１２４は、ガイドワイヤの遠位端部で、またはこの近くで直線から逸れる静止構成を有し得る。図７Ａでは、ガイドワイヤ１２４は、湾曲エルボによって接合された、まっすぐな遠位部分１２４ｄおよびまっすぐな近位部分１２４ｐを有し、遠位部分の長さ方向中心軸は、近位部分の長さ方向中心軸に対して斜角をなして延びる。図７Ｂでは、ガイドワイヤ１２４は、まっすぐな近位部分１２４ｐに接合された湾曲した遠位部分１２４ｄを有し、遠位部分の長さ方向中心軸は、近位部分の長さ方向中心軸に対して斜角をなして延びる。図７Ｃでは、ガイドワイヤ１２４は、角度のついた屈曲部で合流する、まっすぐな遠位部分１２４ｄおよびまっすぐな近位部分１２４ｐを有し、遠位部分の長さ方向中心軸は、近位部分の長さ方向中心軸に対して斜角をなして延びる。
【００４０】
使用中、ガイドワイヤ１２４は、屈曲した遠位部分を曲げ、それによりカテーテルを操縦するか、または向けるために、ガイドワイヤの近位端部をねじることによって、患者の内部を通してカテーテル１０２を操縦するのに使用され得る。単一のガイドワイヤ１２４が図示されているが、カテーテル１０２は、任意の数のガイドワイヤおよび／またはガイドワイヤ内腔を含み得ることが認識されるであろう。ガイドワイヤ１２４は、ニチノールなどの形状記憶金属を含むさまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。
【００４１】
本明細書に開示されるカテーテルのうち任意のものが、操縦可能であってよい。例えば、挿入中または別の所望の時点でカテーテル１０２の遠位端部を案内することができるように、操縦機構が設けられ得る。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、カテーテルの遠位先端部１１２に連結された第１の端部を有し、かつカテーテルの近位端部に第２の端部を有する１つ以上の操縦ワイヤを含んでよく、カテーテルの近位端部を通じて、張力を、操縦ワイヤに選択的に加えて、カテーテルの先端部を所望の方向に向けるか、または操縦することができる。操縦ワイヤは、カテーテル１０２の側壁に埋め込まれ得るか、または、カテーテルの内腔を通って延びることができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、その中を通って延びる同軸の操縦カテーテル（不図示）を含み得る。操縦カテーテルの遠位端部は、湾曲しているか、または湾曲形状に向けて付勢されてよく、操縦カテーテルが一次カテーテル１０２の先端部から遠位に配備される場合、一次カテーテルは、操縦カテーテルの曲線に沿って操縦または案内され得る。操縦カテーテルは次に、一次カテーテル１０２内へと後退させられて、曲線状の案内を停止することができる。操縦カテーテルは、形状記憶材料もしくは弾性材料から形成され得るか、または形状記憶材料もしくは弾性材料を含むことができ、操縦カテーテルは、一次カテーテル１０２内に後退させられたときの実質的に直線の構成と、一次カテーテルから配備されたときの屈曲または湾曲構成との間で、変形可能となる。操縦カテーテルは、配備および後退を可能にするため、一次カテーテル１０２に対して長さ方向に並進可能であってよい。
【００４３】
本明細書に開示するカテーテルのうちの任意のものは、カテーテルと一体であり得るか、またはカテーテルのワーキングチャネルを通して挿入され得る、カメラまたは撮像デバイスを含み得る。本明細書に開示するカテーテルのうちの任意のものは、Ｘ線透視検査、ＣＴ、ＭＲＩ、または他の撮像技術下で見ることができるマークを含んで、これらの技術を用いて取り込まれた画像においてカテーテルを可視化することができる。
【００４４】
カテーテル１０２は、高い内圧に耐えるように構成され得る。カテーテル１０２は、少なくとも約１００ｐｓｉ、少なくとも約２００ｐｓｉ、および／または少なくとも約５００ｐｓｉの圧力に耐えるように構成され得る。
【００４５】
前述したカテーテル１０２に対するいくつかの変形体が可能であることが、認識されるであろう。例えば、流体ポートのうちの１つ以上は、図示のように、カテーテルの外側壁から出るように横に向けられていてよい。図８Ａ〜図８Ｂは、横向きポートを有する例示的なカテーテル先端部を示す。図示のとおり、先端部１１２は、遠位向きポート１２２Ａまで延びる第１の流体内腔１２０Ａを含む。遠位向きポート１２２Ａは、先端部１１２の角度がついているかまたはスラッシュカットされた遠位面に形成され得る。先端部１１２は、横向きポート１２２Ｂまで延びる第２の流体内腔１２０Ｂも含む。先端部１１２は、ガイドワイヤ１２４の遠位端部を受容するためのガイドワイヤ内腔も含み得る。いくつかの実施形態では、シース１２８の中央チャネル１３０は、例えば、緩衝剤を送達するため、または薬物を送達するための、流体内腔として作用し得る。先端部１１２は、シース１２８の中央チャネル１３０と流体連通する横向きポート１２２Ｃを含み得る。
【００４６】
カテーテル１０２は、カテーテルの先端部分１１２より近位に、例えば、カテーテルの本体１１４に形成された、１つ以上の流体ポートを含み得る。図９は、横向きポート１２２Ｂを有する例示的なカテーテル本体１１４を示す。図示のとおり、本体１１４のシース１２８を通って延びる流体チューブ１３２Ａ、１３２Ｂのうちの１つ以上は、本体内で終端し得るか、または別様に、本体に配された流体ポートを有し得る。シース１２８は、流体チューブ１３２Ｂのポートと整列したスリットもしくは開口部１２２Ｂを有することができ、流体チューブから出た流体は、シースの開口部を通って流れ得るか、または、流体は、シースを通って流体チューブのポート内へと流れ得る。カテーテル１０２は、シース１２８のチャネル１３０内部に配された１つ以上のプラグ１３８を含んで、流体チューブ１３２Ｂを出入りする流体が、シース内で近位および／または遠位に流れるのを防いで、代わりに、シースに形成された開口部もしくはスリット１２２Ｂを通ってシースから出る流体を案内するか、または、チューブの流体ポート内へと入る流体を案内することができる。プラグ１３８は、剛性材料から、接着剤、シリコーン、またはさまざまな他の材料から、形成され得る。
【００４７】
カテーテルの流体内腔は、その中を通って送達される流体の送達パターンを制御するか、または導くように、さまざまな内部形態を有し得る。図１０は、流体内腔のうちの１つ１２０Ａがその内表面上に形成されたねじ筋（thread）を有して、螺旋形状もしくは「コルク抜き」形状を画定している、例示的なカテーテル先端部１１２を示す。流体内腔１２０Ａの螺旋形状は、その内腔からの流体の乱流を促進し、流体の分散または均一な分配を助長することができる。流体内腔のうちの２つ以上が螺旋状先端部を有し得ることが、認識されるであろう。図１１は、流体内腔のうちの１つ１２０Ａが遠位端部に向かってテーパー状になるか、または狭くなってノズルを形成している、例示的なカテーテル先端部１１２を示す。このノズルは、ジェットストリーム効果を生じ得、注入液が送達される際の注入液の速度を上げる。流体内腔のうちの２つ以上がノズル先端部を有し得ることが、認識されるであろう。図１０〜図１１にも示すように、流体内腔のうちの１つ以上が、単純な円筒形先端部を有し得る。
【００４８】
前述のとおり、カテーテル１０２は、その中を通って延びる任意の数の内腔を含み得る。いくつかの実施形態では、二重内腔カテーテルを使用することができる。二重内腔カテーテルは、注入内腔と圧力センサ内腔、注入内腔と吸引内腔、２つの注入内腔、などを含み得る。他の実施形態では、三重内腔カテーテルを使用することができる。三重内腔カテーテルは、注入内腔と吸引内腔と圧力センサ内腔、２つの注入内腔と吸引内腔、３つの注入内腔、などを含み得る。図１０は、注入内腔１２０Ａと、吸引内腔１２０Ｂと、圧力センサ内腔１２０Ｃと、を有する、例示的な三重内腔カテーテルを示す。図１１は、注入内腔１２０Ａと吸引内腔１２０Ｂとを有する、例示的な二重内腔カテーテルを示す。
【００４９】
カテーテルは、その中を通る流体の流れの方向を制御するためにバルブシステムを含み得る。例えば、バルブシステムは、各内腔上に１方向バルブを含んで、吸引内腔への注入および注入内腔からの吸引を防ぐことができる。バルブシステムは、流体を注入し抜き取るために単一の注射器または他のポンプの使用を促進することができるか、または、単一の内腔を通じた注入および吸引を促進することができる。
【００５０】
以下でさらに論じるように、センサ１０８は、カテーテル１０２に取り付けられる、カテーテルと一体的に形成される、カテーテルの内腔を通して進められる、などすることができる。例えば、カテーテル１０２は、カテーテルの先端部分１１２に埋め込まれたセンサ１０８を含んでよいか、または、カテーテルの専用のセンサ内腔を通って進められるセンサを含んでよい。
【００５１】
カテーテルを通る流体内腔のうちの１つ以上が、カテーテルの他の内腔の流体ポートから長さ方向にオフセットした流体ポートを有し得る。例えば、図１２に示すように、カテーテル１０２は、カテーテルの末端の遠位端部に形成された流体ポート１２２Ａまで延びる第１の流体内腔１２０Ａを含み得る。カテーテル１０２は、カテーテルの遠位端部から近位方向に距離Ｄだけ離間している流体ポート１２２Ｂまで延びる第２の流体内腔１２０Ｂを含むこともできる。図示のとおり、第２の流体内腔１２０Ｂは、１つ以上の横向きポート１２２Ｂを含み得る。他の実施形態では、第２の流体内腔１２０Ｂは、遠位向きポートを含み得る。使用中、流体内腔１２０Ａ、１２０Ｂのうちの一方は、薬物または他の流体を送達するのに使用され得、他方の流体内腔は、患者から流体を吸引するのに使用され得る。よって、カテーテル１０２は、薬物が第１の流体内腔１２０Ａによりカテーテルの遠位端部において注入され、その後、流体の流れが第２の流体内腔１２０Ｂを通って吸引されることによってカテーテルの近位端部に向けて引き戻される、「プッシュプル」効果を対象部位にて生じさせるのに使用され得る。薬物が近位ポートを通じて注入され、遠位ポートを通じて吸引される、逆の構成を使用してもよい。カテーテル１０２の近位端部は、第１の流体内腔１２０Ａおよび第２の流体内腔１２０Ｂにそれぞれ対応する、第１のコネクタ１１８Ａおよび第２のコネクタ１１８Ｂを有し得る。オフセットした流体ポート１２２Ａ、１２２Ｂは、送達を、自然なＣＳＦの流れなどの患者の生理学的パラメータと連携させるのに使用され得る。外部蠕動ポンプまたは他のデバイスを使用して、注入および／または吸引を駆動することができる。図示のとおり、本体１１４の外側シース１２８は、第２の内腔１２０Ｂが終端した後で、第１の内腔１２０Ａに向かって内側にテーパー状になってよい。
【００５２】
カテーテル１０２は、カテーテルを通じた流体の送達を制御するための特徴部を含み得る。例えば、図１３に示すように、カテーテル１０２は、内部オーガ１４０を含み得る。オーガ１４０は、細長い可撓性シャフト１４２を有してよく、細長い可撓性シャフト１４２は、カテーテル１０２を通ってカテーテルの近位端部まで延び、この近位端部において、可撓性シャフトは、オーガの回転を駆動するためのモーターに連結され得る。モーターは、コントローラ１０４の一部であってよいか、または別個の構成要素であってよい。コントローラ１０４は、オーガ１４０の回転を開始および停止させることができ、かつ／または、オーガの回転の速度もしくは方向を制御して、オーガが配されている流体内腔１２０を通じた流体の送達を制御することができる。オーガ１４０は、カテーテル１０２のシース部分１２８を通って延びる流体チューブ１３２内に配され得る。オーガ１４０は、流体チューブ１３２の末端の遠位端部より遠位に配されてもよく、オーガのシャフト１４２は、流体チューブを通って延びる。よって、オーガ１４０は、カテーテル１０２のシース１２８内部に配されるものの、カテーテルの流体チューブ１３２より遠位であってよい。オーガ１４０は、有利には、カテーテル１０２を通じた流体送達を制御し、カテーテルからの流体のさらなる乱流を生成することができる。カテーテルの近位端部は、第１および第２の流体内腔にそれぞれ対応する第１のコネクタ１１８Ａおよび第２のコネクタ１１８Ｂと、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃと、を有してよく、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃを通ってオーガのシャフト１４２が延びることができる。オーガ１４０は、送達を、自然なＣＳＦの流れなどの患者の生理学的パラメータと連携させるのに使用され得る。
【００５３】
さらなる例として、図１４に示すように、カテーテル１０２は、往復運動する内部ピストンまたは内側チューブ１４４を含み得る。カテーテル１０２は、固定された外側チューブ１２８と、外側チューブ内部に同軸に配された、スライド可能な内側チューブ１４４と、を含み得る。内側チューブ１４４は、外側チューブ１２８に対して長さ方向に並進運動するように構成され得る。内側チューブ１４４は、例えばその末端の遠位端部に、バルブ１４６を含み得る。例示的なバルブとしては、１方向バルブ、ダックビルバルブ、バネ付勢されたチェックバルブなどが含まれる。例えばカテーテル１０２の近位端部において、内側チューブ１４４と外側チューブ１２８との間に、シールが形成され得る。使用中、内側チューブ１４４には、薬物含有流体が詰め込まれ得る。内側チューブ１４４はその後、外側チューブ１２８に対して近位に引っ張られて、１方向バルブ１４６を通じて外側チューブの遠位端部内へと薬物含有流体を流すことができる。内側チューブ１４４は、次に、遠位に押されて、１方向バルブ１４６を閉じ、薬物含有流体を外側チューブ１２８の遠位端部から患者の内部に押し出すことができる。並進運動するチューブ１２８、１４４により、固定容量または所定容量の薬物含有注入液を、内側チューブ１４４の往復ごとに送達することが可能となり得る。外側チューブ１２８および内側チューブ１４４の近位端部は、例えば流体を外側チューブおよび内側チューブに供給するための、コネクタ１１８Ａ、１１８Ｂを含み得る。往復運動する内側チューブ１４４は、送達を、自然なＣＳＦの流れなどの患者の生理学的パラメータと連携させるのに使用され得る。
【００５４】
別の例として、図１５に示すように、カテーテル１０２は、カテーテルを通じた薬物の送達を制御するのを助けるため、圧電トランスデューサなどのトランスデューサ１４８を含み得る。トランスデューサ１４８は、カテーテル１０２の流体ポート１２２に隣接して配されたフレックス回路または他の基板上に形成され得る。トランスデューサ１４８は、トランスデューサ１４８からカテーテル１０２を通ってコントローラ１０４まで近位に延びる導電性のリード線またはワイヤ１５０を含み得る。使用中、電位をトランスデューサ１４８に加えて、トランスデューサの振動または他の動きを引き起こすことができる。この動きは、カテーテル１０２からの薬物の分配を制御することができる。例えば、トランスデューサ１４８は、注入液がカテーテル１０２から出るときの注入液が流れる方向を制御することができ、カテーテルの流体ポート１２２の開閉を制御することができ、かつ／またはカテーテルから出る注入液の容量を制御することができる。カテーテル１０２の近位端部は、第１および第２の流体内腔にそれぞれ対応する第１のコネクタ１１８Ａおよび第２のコネクタ１１８Ｂと、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃと、を有してよく、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃを通って、トランスデューサ１４８の導電体１５０が延びることができる。トランスデューサ１４８は、送達を、自然なＣＳＦの流れなどの患者の生理学的パラメータと連携させるのに使用され得る。
【００５５】
システム１００は、集束超音波を患者に送達するための１つ以上のトランスデューサを含むことができる。図１６に示すように、集束超音波システム１５２は、超音波を、薬物含有注入液１５４がカテーテル１０２から出る場所へ向けることができる。集束超音波は、薬物の分散を強化し、かつ／または薬物が分散する方向および程度を制御することができる。集束超音波は、送達を、自然なＣＳＦの流れなどの患者の生理学的パラメータと連携させるのに使用され得る。集束超音波は、拍動性の送達なしで薬物分配を強化するか、または向けるのにも使用され得る。
【００５６】
図１７は、コントローラ１０４の例示的な実施形態の物理的構成要素のブロック図を示す。本明細書では例示的なコントローラ１０４が描かれ説明されているが、これは普遍性のため、および便宜上のものであることが認識されるであろう。他の実施形態では、コントローラ１０４は、本明細書で図示し説明したものとは構造および動作が異なっていてよい。コントローラ１０４は、タブレット型コンピュータ、モバイルデバイス、スマートフォン、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドベースのコンピュータ、サーバーコンピュータなどであってよい。コントローラ１０４の１つ以上の部分は、患者に植え込まれ得る。送達制御ソフトウェアは、コントローラ１０４上で実行され得る。ソフトウェアは、ローカルなハードウェア構成要素（例えば、タブレット型コンピュータ、スマートフォン、ラップトップコンピュータなど）上で実行され得るか、または、遠隔的に（例えば、コントローラと通信連結している（in communications coupling）サーバもしくはクラウド接続されたコンピュータデバイス上で）実行され得る。
【００５７】
例示されたコントローラ１０４は、例えば埋め込まれたソフトウェア、オペレーティングシステム、デバイスドライバ、アプリケーションプログラムなどを実行することによって、コントローラ１０４の動作を制御する、プロセッサ１５６を含む。プロセッサ１５６は、プログラム可能な汎用もしくは特殊用途プロセッサを含む、任意のタイプのマイクロプロセッサもしくは中央処理装置（ＣＰＵ）、および／またはさまざまな専売もしくは市販のシングルもしくはマルチプロセッサシステムのうちのいずれか、を含み得る。本明細書で使用される用語「プロセッサ」は、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、ＡＳＩＣ、ＦＰＧＡ、ＰＩＣ、内部もしくは外部メモリもしくはレジスターからのプログラム命令を読み取り翻訳するプロセッサなどを指すことができる。コントローラ１０４はメモリ１５８も含み、メモリは、プロセッサ１５６によって実行されるべきコードのため、または、プロセッサによって処理されるデータのための、一時記憶装置または固定記憶装置を提供する。メモリ１５８は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリ、１種類以上のランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、および／またはメモリテクノロジーの組み合わせを含み得る。コントローラ１０４のさまざまな構成要素は、任意の１つ以上の別個のトレース、物理バス、通信回線など、によって相互接続され得る。
【００５８】
コントローラ１０４は、通信インターフェースまたはＩ／Ｏインターフェースなどのインターフェース１６０を含むこともできる。通信インターフェースは、コントローラ１０４がネットワークまたは通信バス（例えばユニバーサル・シリアル・バス）を介してリモートデバイス（例えば、他のコントローラもしくはコンピュータシステム）と通信するのを可能にし得る。Ｉ／Ｏインターフェースは、１つ以上の入力デバイス、１つ以上の出力デバイス、およびコントローラ１０４のさまざまな他の構成要素間での通信を容易にすることができる。例示的な入力デバイスは、タッチスクリーン、機械式ボタン、キーボード、およびポインティングデバイスを含む。コントローラ１０４は、不揮発性および／または非一時的な形でデータを記憶するための任意の従来的媒体を含み得る、記憶デバイス１６２を含むこともできる。よって、記憶デバイス１６２は、データおよび／または命令を、固執的状態で保持することができる（すなわち、コントローラ１０４への電力の中断にもかかわらず、値が保持される）。記憶デバイス１６２は、１つ以上のハードディスクドライブ、フラッシュドライブ、ＵＳＢドライブ、光学ドライブ、さまざまなメディアディスクもしくはカード、および／またはそれらの任意の組み合わせを含んでよく、また、コントローラ１０４のその他の構成要素に、直接接続されるか、または、通信インターフェースを通じるなどして遠隔的に接続され得る。コントローラ１０４は、ディスプレイ１６４も含んでよく、ディスプレイ１６４上に表示されるべき画像を生成することができる。いくつかの実施形態では、ディスプレイ１６４は、真空蛍光ディスプレイ（ＶＦＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイ、または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）であってよい。コントローラ１０４は、電源１６６と、適切な調節および調整回路と、を含むこともできる。例示的な電源は、ポリマーリチウムイオンバッテリーなどのバッテリー、またはコントローラ１０４をＤＣもしくはＡＣ電源に連結するためのアダプタ（例えば、ＵＳＢアダプタもしくは電源アダプタ）を含む。
【００５９】
コントローラ１０４が実行するさまざまな機能は、１つ以上のモジュールによって実行されるものとして論理的に記述され得る。そのようなモジュールは、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせにおいて実装され得ることが、理解されるであろう。ソフトウェアにおいて実装された場合、モジュールは、単一のプログラムまたは１つ以上の別々のプログラムの一部であってよく、かつ、さまざまな状況で（例えば、埋め込まれたソフトウェアのパッケージ、オペレーティングシステム、デバイスドライバ、スタンドアロンのアプリケーション、および／またはそれらの組み合わせの一部として）実装され得ることが、さらに理解されるであろう。さらに、１つ以上のモジュールを包含するソフトウェアが、１つ以上の非一時的なコンピュータ可読記憶媒体上に実行可能プログラムとして記憶され得る。特定のモジュールによって実行されるものとして本明細書で開示される機能は、任意の他のモジュール、またはモジュールの組み合わせによって実行されてもよく、コントローラは、本明細書に図示および説明したものより少ないか、または多いモジュールを含むことができる。図１８は、コントローラ１０４の例示的な一実施形態のモジュールの概略図である。
【００６０】
図１８に示すように、コントローラ１０４は、センサ１０８から情報を受信するように構成されたセンサ入力モジュール１６８を含み得る。センサ入力モジュール１６８は、センサ１０８からプロセッサ１５６へと、例えばプロセッサの汎用の入力／出力ピンを介して供給された、出力信号を読み取り、翻訳することができる。センサ入力モジュール１６８は、オプションとして、周波数検出、位相検出、デバウンシング、アナログ−デジタル変換、フィルタリングなどといった、センサ信号に対するさまざまな処理を実行することができる。
【００６１】
コントローラ１０４は、患者に対し流体を注入もしくは吸引するため、および／またはカテーテル１０２を制御するために、ポンプまたはアクチュエータ１０６を制御するように構成された、送達制御モジュール１７０を含むこともできる（例えば、オーガ、ピストン、トランスデューサ、超音波システムなど）。例えば、「注入」命令が出されると、送達制御モジュール１７０は、カテーテル１０２を通じた注入液のポンプ供給を開始するために、電力がポンプ１０６に供給されるようにすることができるか、または、圧力下で保存されている注入液がカテーテルとと流体連通させられて、カテーテルを通って流れるように、電子的に作動されるバルブを開くことができる。いくつかの実施形態では、送達制御モジュール１７０は、システム内の圧力が所定の閾値に達したことを圧力センサが示したときに、ポンプ１０６への電力を断ち切るか、またはバルブを閉じるように構成され得る。「吸引」命令が出されると、送達制御モジュール１７０は、カテーテル１０２から流体をポンプで汲み出し始めるために、電力がポンプ１０６に供給されるようにすることができる。
【００６２】
コントローラ１０４は、例えば、インターフェース１６０を介してユーザによって供給されるような、１つ以上のユーザ入力を受信するように構成されたユーザ入力モジュール１７２を含み得る。例示的なユーザ入力は、以下でさらに論じるように、注入パラメータ、患者情報、治療プロトコルなど、を含み得る。
【００６３】
コントローラ１０４は、グラフィックもしくはテキストユーザインターフェース、メニュー、ボタン、命令、および他のインターフェース要素など、ディスプレイ１６４上でユーザに対してさまざまな情報を表示するように構成された、ディスプレイモジュール１７４を含むこともできる。ディスプレイモジュール１７４は、命令、警告、エラー、測定値、および計算結果を表示するように構成されてもよい。
【００６４】
図１９は、ディスプレイモジュール１７４によってユーザに対して表示され得る例示的なグラフィカルユーザインターフェース１７６を示しており、これを通じて、ユーザは、情報をユーザ入力モジュール１７２に供給することができる。例示されたインターフェース１７６は、注入液をカテーテル１０２に送達し、かつカテーテルから流体を抜き取るかもしくは吸引するためのそれぞれの注射器ポンプに力を加えるように動作され得る第１および第２のモーターもしくはリニアアクチュエータを含む、ポンプシステム１０６と共に使用されるように構成されている。
【００６５】
ユーザインターフェース１７６は、モーターと関連付けられたさまざまな情報を表示するためのモーター通信パネル１７８を含み得る。この情報は、モーターの接続状況、モーターのＩＰアドレスもしくは他のソフトウェアアドレス、およびモーターの通信周波数もしくは更新時間を含み得る。ユーザは、モーターアドレスおよび更新時間を選択または変更するためにモーター通信パネル１７８と対話することができる。
【００６６】
ユーザインターフェース１７６は、さまざまなモーター設定を調節するため、および現在の設定をユーザに表示するための、モーター設定パネル１８０を含み得る。モーター設定パネル１８０は、モーター速度、モーター加速度、モーターステップの関数としての注射器の移動距離、現在のモーター位置、注入頻度、注入振幅、注入速度、注入位相などのための制御装置を含み得る。
【００６７】
コントローラ１０４は、カスタマイズされた送達を達成するために、さまざまな注入および／または吸引パラメータを制御するように構成され得る。これにより、送達は、治療の適用に基づいて調整されることが可能となる。コントローラ１０４によって制御され得る例示的なパラメータとしては、注入タイプ、注入速度、注入容量、注入と注入との間の時間、振動率（oscillatory rate）、注入と抜き取りとの割合、注入位相タイミング、吸引タイプ、吸引速度、吸引と吸引との間の時間、吸引容量などが含まれる。
【００６８】
ポンプまたはアクチュエータシステム１０６は、薬物もしくは薬物含有流体をカテーテル１０２に供給するように、かつ／または流体をカテーテルから吸引するように、構成され得る。システム１０６は、１つ以上のポンプを含み得る。例えば、システム１０６は、複数のポンプを含んでよく、ポンプはそれぞれ、カテーテル１０２の対応する内腔と結合され、かつ流体連通している。ポンプは、ある容量の流体を保持するための対応する貯蔵器と結合され、かつ流体連通することもできる。いくつかの実施形態では、システム１０６は、第１および第２の注射器ポンプを含むことができ、第１および第２の注射器ポンプは、コントローラ１０４から受信した制御信号に応じて注射器ポンプのプランジャーを前進または後退させるように構成された電子リニアアクチュエータに連結されている。いくつかの実施形態では、システム１０６は、蠕動ポンプ、オーガポンプ、ギアポンプ、ピストンポンプ、ブラダーポンプなどを含み得る。システム１０６の１つ以上の部分が、患者に植え込まれ得る。システム１０６は、さまざまな植え込み可能なポンプまたは生体外のポンプのうちの任意のものを含み得る。いくつかの実施形態では、システム１０６は、完全に植え込まれたプログラム可能なポンプ、およびシステムを用いて送達されるべき流体を収容する完全に植え込まれた流体貯蔵器を含み得る。いくつかの実施形態では、システム１０６全体が、例えば長期的治療方法を促進するために、植え込み可能であってよい。
【００６９】
センサ１０８は、単一のセンサまたは複数のセンサであってよい。例示的なセンサは、圧力センサ、心電図センサ、心拍数センサ、温度センサ、ＰＨセンサ、呼吸速度センサ、呼吸容量センサ、肺容量センサ、胸郭拡大および収縮センサ、胸内圧センサ、腹腔内圧センサなどを含む。センサ１０８のうちの１つ以上が、患者の内部に植え込まれ得る。センサ１０８のうちの１つ以上が、カテーテル１０２上に据え付けられるか、カテーテル１０２を通して挿入されるか、またはカテーテル１０２内もしくは上に形成されることができる。センサ１０８は、カテーテル１０２から離れていてもよい。いくつかの実施形態では、センサ１０８は、カテーテルに隣接したＣＳＦ圧力を測定するためにカテーテル１０２内もしくは上に配された圧力センサと、患者の心拍数を測定するためのＥＣＧセンサと、を含み得る。センサ１０８は、（ワイヤによって、または無線接続によって）コントローラ１０４のセンサ入力モジュール１６８に接続され得る。
【００７０】
前述のとおり、送達システム１００の１つ以上の構成要素、そして、いくつかの実施形態では、送達システムのすべての構成要素は、患者の内部に植え込まれ得る。送達システム１００の一部またはすべてを植え込むことで、非侵襲的処置または外来処置による（例えば、数日、数週間、数か月、もしくは数年にわたる）常習的または長期の薬物送達が容易となり得る。
【００７１】
図２０Ａ〜図２０Ｂは、患者の内部に完全に植え込まれたカテーテル１０２を示す。図示のとおり、カテーテル１０２は、患者の髄腔内に位置づけられるように構成されてよく、実質的に脊柱の全長にわたり、またはその任意の部分に沿って、延びることができる。カテーテル１０２は、１つ以上の流体内腔を含み得る。カテーテル１０２は、１つ以上の流体ポートも含み得る。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、複数の流体内腔を含んでよく、複数の流体内腔はそれぞれ、それ自体の対応する流体ポートを有している。例示された実施形態では、カテーテル１０２は、３つの流体内腔と、３つの対応する流体ポート１２２Ｐ、１２２Ｍ、１２２Ｄと、を含む。カテーテル１０２は、１つ以上のセンサ１０８（例えば、圧力センサ）を含むこともできる。例示された実施形態では、流体ポート１２２Ｐ、１２２Ｍ、１２２Ｄはそれぞれ、それに隣接して、またはその近くに据え付けられたセンサ１０８Ｐ、１０８Ｍ、１０８Ｄを含む。カテーテル１０２の近位端部は、完全に植え込まれた、経皮的な、または生体外の注入ポート１８２に連結され得、この注入ポートを通って、流体が、カテーテルのさまざまな内腔に送達され（またはそこから除去され）ることができ、また、この注入ポートを通って、カテーテル上の１つ以上のセンサ１０８がコントローラ１０４または他のデバイスに連結され得る。クイックコネクタシステム１８４が、カテーテル１０２を注入ポート１８２に連結するのに使用され得る。マイクロコネクタ１８４は、エアフィルターおよび／または細菌濾過器を含んでよく、死容積がゼロのコネクタであってよい。ポンプ１０６およびコントローラ１０４は、注入ポート１８２と嵌合するように構成された注入器１９０と連結され得る、図２０Ｃに示すような、シャシーまたはハウジング１８８において、共に据え付けられてよい。注入器１９０は、注入器が経皮的な注入ポート１８２に対して適切に整列することを確実にするために、磁気整列特徴部１８６を含み得る。
【００７２】
図２０Ｄに示すように、カテーテル１０２の遠位または頭側／頸部側の先端部は、その中を通る乱流を助長するように、改変された形状を有し得る（例えば、前述のとおり、らせん状もしくはコルク抜き形状の内腔もしくは流体ポート１２２Ｄ）。さまざまな他の形状のうちの任意のものを使用することができる。その他のポート１２２Ｍ、１２２Ｐは、同様に構成されてもよく、図２０Ｅに示すように単純な円形断面を有してもよく、あるいは、本明細書に記載する任意の他の構成を有してもよい。
【００７３】
図２０Ａ〜図２０Ｅに例示されたシステム１００は、さまざまな方法のうちの任意の方法で、急性および／または慢性の適用に使用され得る。
【００７４】
例えば、カテーテル１０２は、３つの異なる薬物を（例えば、１つの薬物をカテーテルのそれぞれの異なる内腔を通して）送達するのに使用され得る。
【００７５】
さらなる実施例として、カテーテル１０２は、脊柱のさまざまな部位に異なる薬物を局所送達するのに使用され得る。
【００７６】
さらに別の実施例として、カテーテル１０２は、実質的に瞬間的な分配により、脊柱全体に沿って同じ薬物を送達するのに使用され得る。
【００７７】
別の実施例では、カテーテル１０２の１つのポートは、吸引するのに使用されてよく、別のポートは注入するのに使用され、注入された流体を、脊柱管を通じて抜き取る。いくつかの実施形態では、流体は、下部腰椎ポート１２２Ｐを通じて注入されてよく、流体は、注入された流体を脊柱に「引っ張り」上げるために頸部側ポート１２２Ｄを通じて吸引され得る。
【００７８】
別の実施例では、流体は、患者の脊柱の頸部に配されたポート１２２Ｄを通じて注入されて、注入された薬物を頭蓋腔内に押し出すことができる。
【００７９】
さらなる実施例として、カテーテル１０２は、注入された薬物を脊柱の所与の部位に実質的に封じ込める（contain）のに使用され得る。いくつかの実施形態では、流体は、下部腰椎ポート１２２Ｐを通じて注入され得、流体は、中央腰椎（mid-lumbar）ポート１２２Ｍから抜き取られて、注入された薬物を、患者の脊柱の腰部において２つのポート１２２Ｐ、１２２Ｍ間に保持することができる。
【００８０】
例示的な方法では、複数の内腔およびポートによる注入および吸引は、かなり大きなボーラスを生成して、改良され制御されかつ好都合な速度で前進させるため、段階的であるか、または順番に組み合わせられ得る。方法は、故意に離間させたポート間での同時の吸引／注入を含み得る。送達は、ボーラスを前進させる際の後の処置工程で置き換えられるように安全な量のＣＳＦを除去する準備工程により強化され得る。方法は、最終段階の同期された拍動性の注入を含み得る。方法は、大きなボーラスがより迅速に形成されることを可能にすることができ、制御された投薬を可能にすることができ、かつ／またはボーラスが脳もしくは他の対象部位の近くに送達されることを可能にすることができる。方法は、近位端部から遠位端部に向かってテーパー状になるカテーテルを用いて実行され得る。カテーテル直径が各ポートの遠位で減少するテーパー状のカテーテルの外形によって、カテーテルが、より長くなり、導入／操縦がより容易になり、かつデバイスを対象部位のかなり近くに到達させることができるようになり得る。ポートのデザインおよび場所は、投与量および他の要因に基づいて最適化され得る。カテーテルは、ポートを出る流体が患者の解剖学的構造（例えば、内腔の盲端、内腔の側壁、内腔の狭窄）に対して流れて、カテーテルを出る際の注入液の乱流を促進するように、設置され得る。初期工程では、ある容量の患者のＣＳＦが、カテーテルの１つ以上のポートを通じて吸引され得る。例示的な実施形態では、約１０容量％の患者のＣＳＦが、カテーテルを通じて吸引され、貯蔵器に保管され得る。吸引されるＣＳＦの量は、臨床的に決定された安全レベルに基づいていてよい。次の送達工程では、ＣＳＦは、カテーテル１０２の遠位流体ポート１２２Ｄを通じて患者から吸引され得、薬物が、同時に、カテーテルの中間ポート１２２Ｍを通じて患者の内部に注入される。これにより、薬物のボーラスが中間ポート１２２Ｍと遠位ポート１２２Ｄとの間に形成され得る。ポートは、カテーテルの長さに沿って位置し、ボーラスのサイズまたは投与量を定めることができる。前進工程では、薬物のボーラスが、患者の内部で前進させられ得る。これは、先に吸引されたＣＳＦを、カテーテル１０２の近位ポート１２２Ｐを通じて貯蔵器から患者の内部へ注入することによって達成され得る。この注入は、ボーラスを対象部位に向けて遠位に押すことができ、患者の内部で正常または安全なＣＳＦ圧力に達するまで続けられ得る。先に吸引されたＣＳＦは、前述の実施例ではボーラスを前進させるのに使用されるが、薬物含有流体などの他の流体を、代わりに、またはさらに、使用することができる。ボーラスの前進前、前進中、または前進後に、ＣＳＦおよび／または薬物含有流体の注入は、患者の１つ以上の生理学的パラメータと連携して拍動する形で実行され得る。前記の方法は、近位ポート１２２Ｐおよび遠位ポート１２２Ｄのみを用いて実行されてもよい。近位ポート１２２Ｐ、中間ポート１２２Ｍ、遠位ポート１２２Ｄは、図２０Ａに示すように脊柱の長さに沿って離間し得るか、またはすべてが、脊柱の別々の領域（例えば、頸椎、胸椎、腰椎など）に収容されてもよい。
【００８１】
本明細書に開示されるシステムは、さまざまな薬物送達方法のうちの任意のものに使用され得る。
【００８２】
例示的な方法では、注入ポンプ１０６は、薬物または薬物含有流体を、カテーテル１０２を通して患者の内部（例えば、患者の髄腔内）にポンプで送るように構成され得る。カテーテル１０２は、さまざまな場所のうちのいずれかで患者に挿入され得る。例えば、針を用いて経皮的穿刺創が患者に形成され得る。穿刺創は、脊柱の腰部に、または脊柱の任意の他の領域、例えば、Ｃ１とＣ２との間の頸部に、形成され得る。針は、カテーテル１０２を脊髄に平行に操縦するのを助ける、屈曲した遠位先端部を有し得る。カテーテル１０２は、針を通じて挿入され、髄腔を通って脊髄に沿って案内され得る。注入は、経皮的穿刺創の近くで実行され得るか、または、カテーテル１０２は、患者の内部でいくらかの距離を前進させられ得る。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、腰椎に挿入され、頸椎まで、または大槽まで前進させられ得る。注入は、カテーテル１０２の長さに沿った任意の地点で行われ得る。流体は、（例えば、脊柱の頸部において）カテーテル１０２の遠位端部から注入され得、カテーテルは、近位に抜き取られ得、さらなる注入が、より尾側の場所で（例えば、脊柱の腰部で）実行され得る。
【００８３】
ポンプ１０６は、薬物の送達を、患者の自然なＣＳＦの流れもしくは拍動と、または患者の他の生理学的パラメータ（例えば、心拍数、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大および収縮、胸内圧、腹腔内圧など）と、同期させるか、または別様に連携させるように、コントローラ１０４によって制御され得る。注入プロファイルは、注入液を対象部位まで送るために自然なＣＳＦ拍動に優先するように調整され得る。あるいは、またはさらに、注入プロファイルは、注入液を対象部位に向かって移動させるために自然なＣＳＦ拍動と連携し、かつこれを活用するように調整され得る。
【００８４】
圧力センサ１０８の記録は、コントローラ１０４によって受信され得、コントローラは、そのセンサ出力に対して信号処理を行って、患者のＣＳＦの流れのさまざまな特徴（例えば、位相、速度、規模など）を決定することができる。コントローラ１０４は、次に、これらの測定された特徴に基づいてポンプ１０６を制御して、自然なＣＳＦの流れと連携して薬物を送達することができ、オプションとして、この送達をリアルタイムで同期させる。例えば、図２１Ａの上部に示すとおり、コントローラ１０４は、ＣＳＦの測定された拍動性の流れを、正弦波近似へと変換することができる。コントローラ１０４は次に、図２１Ａの下部に示すとおり、ポンプ制御信号を出力して、ＣＳＦ拍動と連携して注入ポンプ１０６を駆動することができる。
【００８５】
場合によっては、圧力センサ１０８が感知した圧力は、カテーテル１０２を通じた注入の影響を受ける場合がある。したがって、ＣＳＦの流れを検出または予測する別の方法を有することが望ましくなり得る。よって、いくつかの実施形態では、システム１００は、最初は「学習」モードで動作されてよく、このモードでは、注入が行われず、コントローラ１０４が、ＣＳＦ拍動と心拍数（例えば、コントローラと通信連結しているＥＣＧセンサ１０８により検出されるような）との間に相関関係を確立する。一般に、ＣＳＦ拍動は、わずかに遅れて心拍数を追う。いったん相関関係が確立されたら、システム１００は、「注入」モードで動作されてよく、このモードでは、注入液がカテーテル１０２を通じて送達され、ＣＳＦ拍動が、（圧力センサ１０８の出力に基づいてＣＳＦ拍動を検出もしくは予測する代わりに、またはこれに加えて）測定された心拍数に基づいて検出または予測される。言い換えれば、システム１００は、必ずしも圧力センサの出力に頼らずとも、ＥＣＧ出力に基づいてＣＳＦの流れを内挿または予測することができる。これにより、コントローラ１０４が送達を目標の圧力もしくは圧力範囲に自動的に調節できるように注入圧力を監視するなど、他の目的に圧力センサを使用することが可能となり得る。
【００８６】
本明細書に記載のシステムの一使用例では、薬物は、単純なボーラス注入（ある容量の流体の素早い注入）により髄腔に送達され得、薬物は、その後、脊柱に沿ってゆっくりと拡散する。
【００８７】
別の実施例では、ボーラス注入が、薬物を送達するために実行され得、その後、システムは、自然なＣＳＦパルスに優先し、ボーラスを対象位置（例えば、脳）に向けてより迅速に動かすために振動速度／拍動率を変化させることにより、ボーラスの後で拍動を生じさせるのに使用され得る。この拍動は、ある容量のＣＳＦを繰り返し抜き取るか、もしくは吸引し、その後、同じ容量を患者内へとポンプで送りパルスを生じさせることによって、生じ得る。
【００８８】
別の実施例では、薬物自体の注入を使用して拍動効果を生じ、薬物を髄腔に沿って押し進めることができる。この実施例では、第１の容量の薬物が注入されてよく（例えば、０．１ｍＬ）、その後、第２の、より少ない容量を抜き取ることができる（例えば、０．０５ｍＬ）。これは、サイクルごとの正味の注入でパルスを生じさせるように、繰り返され得る。このプロセスは、所望の投与量が送達されるまで、繰り返されてよい。２：１の注入と抜き取りとの比率が前述されたが、任意の比率を使用し得ることが、認識されるであろう。さらに、注入および抜き取りの速度は、対象位置（例えば、脊柱の上部）に向けて流体の噴出を生じるように、（例えば、素早く注入し、ゆっくりと抜き取ることによって）制御され得る。
【００８９】
本明細書に開示したデバイスおよび方法では、注入および／または吸引は、患者の１つ以上の生理学的パラメータ（例えば、自然なＣＳＦの流れ、心拍数、呼吸速度など）と連携され得る。
【００９０】
髄腔内対象部位における薬物分配の方向は、少なくともある程度は、ＣＳＦの流れのタイミングに対する薬物送達のタイミングに基づいて、制御され得る。例えば、図２１Ｂに示すように、ＣＳＦの流れの上昇波と同期された注入は、頭側の方向において、より多く分配され得るが、図２１Ｃに示すように、ＣＳＦの流れの下降波と同期された注入は、脊柱管の尾側の方向において、より多く分配され得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、二重または多重内腔カテーテルは、交互の、反復的な注入と吸引に使用されてよく、これにより、薬物分配をさらに向上させることができる。
【００９２】
本明細書に開示したシステムおよび方法は、（仮にあったとしても）脊柱管または脳の遠隔部分に効率的に到達しない従来の腰椎ボーラス注入と比べて、髄腔に薬物を送達する改善された手段を提供することができる。
【００９３】
髄腔内送達は、概ね前述した実施例において説明したが、本明細書のシステムおよび方法は、当業者が認識されるようなサイズまたは他のパラメータの適切な変更により、他の適用に用いられ得ることが、認識されるであろう。例えば、本明細書に開示したシステムおよび方法は、動脈内（intrarterial）または静脈内の送達に使用され得る。このようなシステムおよび方法は、患者の１つ以上の生理学的パラメータ（例えば、自然なＣＳＦの流れ、心拍数、呼吸速度など）と連携させられる、注入および／または吸引を含み得る。
【００９４】
いくつかの実施形態では、薬物は、非拍動性の形で、かつ／または、必ずしも送達を患者の生理学的パラメータと連携させずとも、送達され得る。例えば、交互に行うか、または別様に連携された吸引と注入を使用して、薬物を対象部位に送達することができる。さらなる実施例として、薬物が注入され得、次に、緩衝剤が薬物の後に注入されて、分配を向上させるか、または、薬物を対象部位に向けて動かすことができる。
【００９５】
例示的な方法は、カテーテルの少なくとも一部を患者に挿入することと、薬物を患者の対象領域まで送達することと、を含み得る。カテーテルの少なくとも一部は、対象領域内に配され得る。薬物は、拍動性の形で送達され得る。薬物は、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然なＣＳＦの流れおよび／または患者の心拍数）と連携して送達され得る。
【００９６】
対象領域は患者の髄腔であってよい。対象領域は、患者の軟膜下領域（例えば、脊髄の軟膜下領域および／または脳の軟膜下領域）であってよい。対象領域は患者の小脳であってよい。対象領域は患者の歯状核であってよい。対象領域は患者の後根神経節であってよい。対象領域は患者の運動ニューロンであってよい。薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得る。薬物は、立体的に純粋な核酸を含み得る。薬物は、ウイルスを含み得る。薬物は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を含み得る。薬物は、非ウイルス遺伝子治療薬を含み得る。薬物はエキソソームを含み得る。薬物はリポソームを含み得る。方法は、薬物を送達することによって（例えば、ＡＡＶなどのウイルスを送達することによって）遺伝子療法を行うことを含み得る。方法は、薬物を送達することによって（例えば、ＡＡＶなどのウイルスを送達することによって）遺伝子編集を行うことを含み得る。方法は、薬物を送達することによって（例えば、ＡＡＶなどのウイルスを送達することによって）遺伝子スイッチを行うことを含み得る。方法は、薬物を送達することによって（例えば、エキソソームおよび／またはリポソームを送達することによって）非ウイルス遺伝子療法を行うことを含み得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、方法は、患者の全ＣＳＦ容量を決定することと、全ＣＳＦ容量に基づいて送達を調整することと、を含み得る。例えば、造影剤の有無にかかわらず、ＭＲＩまたは撮像技術を用いて、患者の全体的なＣＳＦ容量を評価することができる。その後、薬物の送達は、測定された容量に基づいて調整され得る。例えば、より大きい容量の緩衝剤を、全ＣＳＦ容量がより多い患者に用いてよく、より小さい容量の緩衝剤を、全ＣＳＦ容量がより少ない患者に用いてよい。さらなる実施例として、注入振幅、注入速度、吸引容量、吸引振幅、および他のパラメータは、測定された全ＣＳＦ容量に従って、変更され得る。
【００９８】
注入容量は、約０．０５ｍＬ〜約５０ｍＬの範囲であってよい。注入速度は、約０．５ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分の範囲であってよい。
【００９９】
以下は、本明細書に開示するシステムを用いて実行され得る例示的な薬物送達方法である。
【０１００】
実施例Ａ：
薬物（ポンプ１）と緩衝剤／生理食塩水（ポンプ２）の交互の拍動性注入
薬物の全容量：２．２ｍＬ
緩衝剤の全容量：４．４ｍＬ
両方のポンプの注入速度：１５ｍＬ／分
サイクル：腰椎で１０サイクルの後、大槽で１０サイクル
サイクル間隔：１００ミリ秒
注入の説明：腰椎部分で、ポンプ１が０．１１ｍＬを１５ｍＬ／分で注入し、１００ｍｓ休止し、ポンプ２が０．２２ｍＬを１５ｍＬ／分で注入し、１００ｍｓ休止する（サイクル１）。これを、腰椎で合計１０サイクルにわたり繰り返す。カテーテルを、大槽まで通す。ポンプ１が０．１１ｍＬを１５ｍＬ／分で注入し、１００ｍｓ休止し、ポンプ２が０．２２ｍＬを１５ｍＬ／分で注入し、１００ｍｓ休止する（サイクル１）。これを、大槽で合計１０サイクルにわたり繰り返す。
【０１０１】
実施例Ｂ：
薬物（ポンプ１）と緩衝剤／生理食塩水（ポンプ２）の交互の拍動性注入
薬物の全容量：３ｍＬ
緩衝剤の全容量：２０ｍＬ
両方のポンプの注入速度：４ｍＬ／分
サイクル：胸部で１３サイクル
ポンプ１をポンプ２と交互にする間の間隔：１０００ミリ秒
サイクル間隔（ポンプ２からポンプ１）：５０００ミリ秒
注入の説明：腰椎部分において、ポンプ１が０．２３１ｍＬを４ｍＬ／分で注入し、１０００ｍｓ休止し、ポンプ２が２．０ｍＬを４ｍＬ／分で注入し、５０００ｍｓ休止する（サイクル１）。これを、胸部で合計１３サイクルにわたり繰り返す。
【０１０２】
実施例Ｃ：
薬物（ポンプ１）と緩衝剤／生理食塩水（ポンプ２）の交互の拍動性注入
薬物の全容量：５ｍＬ
緩衝剤の全容量：８ｍＬ
ポンプ１の注入速度：３７ｍＬ／分
ポンプ２の注入速度：２０ｍＬ／分
サイクル：胸部で５サイクル
サイクル間隔：１０ミリ秒
注入の説明：腰椎部分において、ポンプ１が１ｍＬを３７ｍＬ／分で注入し、１０ｍｓ休止し、ポンプ２が１．６ｍＬを３０ｍＬ／分で注入し、１００ｍｓ休止する（サイクル１）。これを、胸部で合計５サイクルにわたり繰り返す。
【０１０３】
図２２は、腰椎穿刺針２９２を含む薬物送達システム２００を示す。針２９２は、針の遠位先端部に隣接して取り付けられたセンサ２９４（例えば、圧力センサ）を含み得る。したがって、針２９２を患者２１０に挿入する際、センサ２９４は、患者のＣＳＦの圧力または他の特性を測定することができる。針２９２は、センサ２９４の出力をユーザに対して表示するための、一体的または遠隔ディスプレイ２９６を含むこともできる。いくつかの実施形態では、ディスプレイ２９６は、針の近位ルアーまたは他のコネクタ２９８より遠位で、針２９２の長さに沿って取り付けられ得る。針本体２９２は、鋭利な、または角度のついた先端部を備えた管状の金属シャフトであってよい。流体チューブは、例えば近位コネクタ２９８によって、針２９２に、また、プログラム可能なポンプ１０６に連結され得る。前述したタイプのコントローラ１０４は、例えば患者の生理学的パラメータと連携した拍動性の形で、針２９２を通じて流体を送達するためにポンプ１０６を制御するようにプログラムされ得る。針２９２は、薬物を送達するため、緩衝剤を送達するため、および／または流体を吸引するために、使用され得る。いくつかの実施形態では、前述したタイプのカテーテル１０２は、針２９２を通して挿入されてよく、流体の送達または吸引は、カテーテルを通じて実行されてよい。
【０１０４】
図２３に示すように、手動ポンプ２０６は、図２２に示すプログラム可能なポンプ１０６およびコントローラ１０４の代わりに、またはこれらに加えて、提供され得る。図示のとおり、針２９２の（または針を通じて挿入されるカテーテル１０２の）第１の流体内腔は、第１の貯蔵器および第１の流水ドームを含む、第１のポンプ２０６Ａに連結され得る。同様に、針２９２の（または針を通じて挿入されるカテーテル１０２の）第２の流体内腔は、第２の貯蔵器および第２の流水ドームを含む、第２のポンプ２０６Ｂに連結され得る。ユーザは、指の圧力を第１および第２の流水ドームに加えて、第１および第２の貯蔵器に収容された流体を選択的に患者の内部へと押し込むことができる。したがって、ユーザの手による作動速度および作動圧力は、注入頻度および容量を左右し得る。よって、ユーザは、送達を手動でパルス状にすることができる。流水ドームは、ドームのそれぞれ連続した作動によって、一定の所定容量の流体が送達されるように、構成され得る。例えば、流水ドームのひと押しごとに、０．１ｍＬの流体を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、貯蔵器のうちの一方は、緩衝溶液で満たされてよく、もう一方の貯蔵器は、薬物含有溶液で満たされてよい。
【０１０５】
本発明は、特定の実施形態を参照して説明されてきたが、説明された発明の概念の趣旨および範囲内において、多くの変更がなされ得ることを、理解されたい。したがって、本発明は説明された実施形態に限定されるものではないことが、意図されている。
【０１０６】
〔実施の態様〕
（１）  薬物送達システムにおいて、
少なくとも１つの流体内腔を有するカテーテルと、
前記カテーテルを通じて流体を注入するように構成されたポンプと、
患者の生理学的パラメータを測定するように構成されたセンサと、
前記カテーテルを通じた薬物の注入を、前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと連携させるように、前記ポンプを制御する、コントローラと、
を含む、薬物送達システム。
（２）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、注入頻度を、前記センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の周波数と同期させる、システム。
（３）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、注入位相を、前記センサにより測定されるような患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させる、システム。
（４）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立し、注入を前記正弦波近似の上昇波と同期させる、システム。
（５）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立し、注入を前記正弦波近似の下降波と同期させる、システム。
【０１０７】
（６）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成されている、システム。
（７）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサと、を含む、システム。
（８）  実施態様７に記載のシステムにおいて、
前記コントローラは、
注入が行われず、前記コントローラが前記第１および第２のセンサの出力に基づいて心拍数と髄腔内圧との相関関係を確立する、学習モード、ならびに、
前記コントローラが前記第２のセンサの出力に基づいて前記カテーテルを通じた前記薬物の注入を前記患者の前記髄腔内拍動と連携させる、注入モード、
において動作可能である、システム。
（９）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記カテーテルと流体連通する植え込み可能な注入ポートと、
前記注入ポートと嵌合するように構成された生体外の注入器と、
をさらに含む、システム。
（１０）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含み、
前記コントローラは、前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと連携して、前記第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、前記第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うため、前記ポンプを制御するように構成されている、システム。
【０１０８】
（１１）  実施態様１に記載のシステムにおいて、
前記センサは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つを測定するように構成されている、システム。
（１２）  患者に薬物を送達する方法において、
カテーテルを前記患者の髄腔内に挿入することと、
センサを用いて前記患者の生理学的パラメータを測定することと、
前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと前記カテーテルを通じた薬物の注入を連携させるように、コントローラによってポンプを制御することと、
を含む、方法。
（１３）  実施態様１２に記載の方法において、
注入頻度を、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の周波数と同期させることをさらに含む、方法。
（１４）  実施態様１２に記載の方法において、
注入位相を、前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させることをさらに含む、方法。
（１５）  実施態様１２に記載の方法において、
前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、
注入を前記正弦波近似の上昇波と同期させることと、
をさらに含む、方法。
【０１０９】
（１６）  実施態様１２に記載の方法において、
前記センサにより測定されるような前記患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、
注入を前記正弦波近似の下降波と同期させることと、
をさらに含む、方法。
（１７）  実施態様１２に記載の方法において、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成されている、方法。
（１８）  実施態様１２に記載の方法において、
前記センサは、髄腔内圧を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサと、を含む、方法。
（１９）  実施態様１８に記載の方法において、
注入が行われていないときに前記第１および第２のセンサの出力に基づいて心拍数と髄腔内圧との相関関係を確立することと、
前記第２のセンサの出力に基づいて前記患者の前記髄腔内拍動と前記カテーテルを通じた前記薬物の注入を連携させることと、
をさらに含む、方法。
（２０）  実施態様１２に記載の方法において、
前記カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含み、
前記方法は、前記センサにより測定された前記生理学的パラメータと連携して、前記第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、前記第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うため、前記ポンプを制御することを含む、方法。
【０１１０】
（２１）  実施態様１２に記載の方法において、
前記センサは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つを測定するように構成されている、方法。
（２２）  実施態様１２に記載の方法において、
カテーテルは、前記患者の脊髄に沿って延びるように挿入され、前記カテーテルの少なくとも一部が前記患者の脊柱の頸部に配され、前記カテーテルの少なくとも一部が前記患者の脊柱の腰部に配される、方法。
（２３）  実施態様１２に記載の方法において、
前記カテーテルを通じて複数の異なる薬物を送達することをさらに含み、
前記薬物はそれぞれ、前記カテーテルのそれぞれの流体内腔を通って送達される、方法。
（２４）  実施態様１２に記載の方法において、
前記カテーテルを通じて流体を吸引するように、前記コントローラで前記ポンプを制御することをさらに含む、方法。
（２５）  実施態様１２に記載の方法において、
前記カテーテルは、前記カテーテルの長さに沿って頭尾方向に離間した複数の出口ポートを含み、
前記方法は、前記カテーテルの第１のポートを通じて薬物を注入することと、前記カテーテルの第２のポートを通じて流体を吸引することと、を含み、
前記第２のポートは、前記第１のポートより頭側にある、方法。
【０１１１】
（２６）  実施態様１２に記載の方法において、
前記薬物は、前記患者の脊柱の頸部に配された前記カテーテルのポートを通じて注入されて、その注入された薬物を頭蓋腔へ押し込む、方法。
（２７）  実施態様１２に記載の方法において、
ある容量のＣＳＦを前記患者から吸引することと、
前記カテーテルの第２の遠位ポートを通じてＣＳＦを吸引しながら、前記カテーテルの第１の近位ポートを通じて薬物を注入し、前記第１のポートと第２のポートとの間に薬物のボーラスを形成することと、
遠位方向に前記ボーラスを押し進めるために前記ボーラスより近位の場所で、先に抽出されたＣＳＦを注入することと、
をさらに含む、方法。
（２８）  実施態様２７に記載の方法において、
前記患者から吸引されるＣＳＦの前記容量は、前記患者の全ＣＳＦの約１０容量％を含む、方法。
（２９）  実施態様１２に記載の方法において、
前記カテーテルは、前記患者の経皮的腰椎穿刺創を通じて挿入される、方法。
（３０）  実施態様１２に記載の方法において、
前記注入は、第１の容量の前記薬物の注入と、第２の容量の前記薬物の吸引とを交互に行うことを含み、
前記第２の容量は、前記第１の容量未満である、方法。
【０１１２】
（３１）  実施態様１２に記載の方法において、
前記薬物は、対象領域に送達され、
前記対象領域は、前記患者の髄腔、前記患者の軟膜下領域、前記患者の小脳、前記患者の歯状核、前記患者の後根神経節、および前記患者の運動ニューロンのうちの少なくとも１つである、方法。
（３２）  実施態様１２に記載の方法において、
前記薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療薬、エキソソーム、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含む、方法。
（３３）  実施態様１２に記載の方法において、
前記方法は、前記薬物を送達することによって遺伝子療法を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子編集を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子スイッチを行うこと、および前記薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子療法を行うこと、のうちの少なくとも１つを含む、方法。
（３４）  実施態様１２に記載の方法において、
前記患者の全ＣＳＦ容量を決定することと、
前記全ＣＳＦ容量に基づいて前記注入を調整することと、
をさらに含む、方法。
（３５）  薬物を患者に送達する方法において、
カテーテルを前記患者の髄腔に挿入することと、
前記カテーテルを通じて薬物を注入するために、コントローラでポンプを制御することと、
前記カテーテルを通じて流体を吸引するために、前記コントローラで前記ポンプを制御することと、
前記薬物の送達を前記患者内部の対象部位に向けるために、前記注入および前記吸引を制御することと、
を含む、方法。
【０１１３】
（３６）  実施態様３５に記載の方法において、
前記注入は、前記患者の前記自然なＣＳＦ拍動に優先して、前記薬物を前記対象部位に向けて進める、方法。
（３７）  実施態様３５に記載の方法において、
前記注入は、前記患者の前記自然なＣＳＦ拍動と連携して、前記薬物を前記対象部位に向けて進める、方法。
（３８）  実施態様３５に記載の方法において、
前記注入は、前記薬物のボーラスを送達することと、その後、前記ボーラスの後で流体の拍動性送達を実行し、前記ボーラスを前記対象部位に向けて進めることと、を含む、方法。
（３９）  実施態様３８に記載の方法において、
前記流体は、薬物、緩衝溶液、および前記カテーテルを通じて前記患者から吸引されたＣＳＦのうちの少なくとも１つを含む、方法。
（４０）  実施態様３５に記載の方法において、
前記カテーテルの少なくとも一部は、前記対象領域内に配される、方法。
【０１１４】
（４１）  実施態様３５に記載の方法において、
前記注入および前記吸引のうちの少なくとも一方は、前記患者の生理学的パラメータと連携させられる、方法。
（４２）  実施態様３５に記載の方法において、
前記生理学的パラメータは、心拍数、髄腔内圧、髄腔内拍動率、呼吸速度、肺容量、胸郭拡大、胸郭収縮、胸内圧、および腹腔内圧のうちの少なくとも１つである、方法。
（４３）  実施態様３５に記載の方法において、
前記カテーテルは、第１および第２の流体内腔を含み、
前記方法は、前記第１の流体内腔を通じた流体の吸引と、前記第２の流体内腔を通じた流体の注入とを交互に行うように前記ポンプを制御することを含む、方法。
（４４）  実施態様３５に記載の方法において、
カテーテルは、前記患者の脊髄に沿って延びるように挿入され、前記カテーテルの少なくとも一部は前記患者の脊柱の頸部に配され、前記カテーテルの少なくとも一部は前記患者の脊柱の腰部に配される、方法。
（４５）  実施態様３５に記載の方法において、
ある容量のＣＳＦを前記患者から吸引することと、
前記第１のポートと第２のポートとの間に薬物のボーラスを形成するように、前記カテーテルの第２の遠位ポートを通じてＣＳＦを吸引しながら前記カテーテルの第１の近位ポートを通じて薬物を注入することと、
前記ボーラスを遠位方向に押し進めるために前記ボーラスより近位の場所において、先に抽出されたＣＳＦを注入することと、
をさらに含む、方法。
【０１１５】
（４６）  実施態様３５に記載の方法において、
第１の容量の前記薬物の注入と、第２の容量の前記薬物の吸引とを交互に行うことをさらに含み、
前記第２の容量は、前記第１の容量未満である、方法。
（４７）  実施態様３５に記載の方法において、
前記対象部位は、前記患者の髄腔、前記患者の軟膜下領域、前記患者の小脳、前記患者の歯状核、前記患者の後根神経節、および前記患者の運動ニューロンのうちの少なくとも１つである、方法。
（４８）  実施態様３５に記載の方法において、
前記薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療薬、エキソソーム、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含む、方法。
（４９）  実施態様３５に記載の方法において、
前記方法は、前記薬物を送達することによって遺伝子療法を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子編集を行うこと、前記薬物を送達することによって遺伝子スイッチを行うこと、および前記薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子療法を行うこと、のうちの少なくとも１つを含む、方法。
（５０）  実施態様３５に記載の方法において、
前記患者の全ＣＳＦ容量を決定することと、
前記全ＣＳＦ容量に基づいて前記注入および／または前記吸引を調整することと、
をさらに含む、方法。
【０１１６】
（５１）  薬物送達カテーテルにおいて、
第１の流体ポートまで延びる第１の流体内腔、第２の流体ポートまで延びる第２の流体内腔、およびガイドワイヤ内腔を有する、先端部と、
ハブと、
前記先端部の前記第１の流体内腔と流体連通する第１の流体内腔を画定する第１の流体チューブ、前記先端部の前記第２の流体内腔と流体連通する第２の流体内腔を画定する第２の流体チューブ、前記先端部の前記ガイドワイヤ内腔内部に配された遠位端部を有するガイドワイヤ、ならびに、前記ガイドワイヤと前記第１および第２の流体チューブとが配される少なくとも１つの内部チャネルを画定するシース、を有する本体であって、前記シースは、前記ハブの遠位端部から前記先端部の近位端部まで延びる、本体と、
を含む、薬物送達カテーテル。
（５２）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記先端部は、テーパー状の遠位端部を有する、デバイス。
（５３）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体ポートは、前記先端部の長さ方向中心軸からオフセットしている、デバイス。
（５４）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体ポートのうちの少なくとも一方は、前記先端部の前記長さ方向中心軸に対して、垂直に、または斜角をなして向けられている、デバイス。
（５５）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブは、前記ハブを通って途切れずに延びる、デバイス。
【０１１７】
（５６）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブは、近位延長チューブを選択的に連結させることができるそれぞれのコネクタにおいて、前記ハブ内部で終端している、デバイス。
（５７）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記ガイドワイヤは、前記ハブを通って途切れずに延びる、デバイス。
（５８）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブは、それらの近位端部にそれぞれの流体コネクタを有する、デバイス。
（５９）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方は、溶融シリカから形成されている、デバイス。
（６０）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方は、収縮管に覆われている、デバイス。
【０１１８】
（６１）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記シースは、ポリウレタンから形成されている、デバイス。
（６２）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記シースは、前記第１および第２の流体チューブのうちの少なくとも一方の流体ポートと流体連通する、前記シースに形成された開口部を含む、デバイス。
（６３）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、螺旋状の内部を有する、デバイス。
（６４）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、前記ポートの前記遠位端部に向かってテーパー状になる内部を有する、デバイス。
（６５）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記第１の流体ポートは、前記第２の流体ポートより近位にある、デバイス。
【０１１９】
（６６）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記カテーテル内部に回転可能に取り付けられたオーガをさらに含む、デバイス。
（６７）  実施態様５１に記載のデバイスにおいて、
前記カテーテル内部に配された圧電トランスデューサをさらに含む、デバイス。
（６８）  経皮針デバイスにおいて、
少なくとも１つの内腔を中に画定する細長いシャフトと、
前記細長いシャフトの遠位端部に配されたセンサと、
前記センサの出力を表示するように構成された、前記細長いシャフトに取り付けられたディスプレイと、
前記少なくとも１つの内腔と流体接続するために前記細長いシャフトの近位端部に配されたコネクタと、
を含む、経皮針デバイス。
（６９）  実施態様６８に記載のデバイスにおいて、
流体貯蔵器、および前記針の前記内腔と流体連通する流水ドームをさらに含み、
前記流水ドームの作動は、前記貯蔵器から前記針の前記内腔を通じて流体をポンプで送るのに有効である、デバイス。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】薬物送達システムの概略図である。
【図２】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの斜視図である。
【図３Ａ】図２のカテーテルの先端部の斜視図である。
【図３Ｂ】図２のカテーテルの先端部の断面図である。
【図３Ｃ】図２のカテーテルの先端部の一連のデザイン図である。
【図４】図２のカテーテルの本体の断面図である。
【図５】図２のカテーテルのハブの斜視図であり、ハブの一部が透視図で示されている。
【図６Ａ】一体化したコネクタと共に示された、図５のハブの断面図である。
【図６Ｂ】一体化したコネクタと共に示された、図５のハブの端面図である。
【図７Ａ】図２のカテーテルのガイドワイヤの第１の屈曲外形の平面図である。
【図７Ｂ】図２のカテーテルのガイドワイヤの第２の屈曲外形の平面図である。
【図７Ｃ】図２のカテーテルのガイドワイヤの第３の屈曲外形の平面図である。
【図８Ａ】図２のカテーテルと共に使用され得る先端部の、一部が透視図の斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ａの先端部の、一部が透視図の輪郭図である。
【図９】横の出口ポートと共に示された、図２のカテーテルの本体の、一部が透視図の斜視図である。
【図１０】図２のカテーテルと共に使用され得る先端部の斜視図と端面図である。
【図１１】図２のカテーテルと共に使用され得る先端部の斜視図と端面図である。
【図１２】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの、一部が透視図の詳細挿入図を備えた斜視図である。
【図１３】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの、一部が透視図の詳細挿入図を備えた斜視図である。
【図１４】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの、一部が透視図の詳細挿入図を備えた斜視図である。
【図１５】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの、一部が透視図の詳細挿入図を備えた斜視図である。
【図１６】図１のシステムと共に使用され得る集束超音波システムの概略図である。
【図１７】図１のシステムのコントローラの概略的なハードウェアの図である。
【図１８】図１７のコントローラの機能的ブロック図である。
【図１９】図１７のコントローラによって実装され得るグラフィカルユーザインターフェースのスクリーンキャプチャである。
【図２０Ａ】患者に植え込まれ、注入ポートと共に示された、図１のシステムのカテーテルの斜視図である。
【図２０Ｂ】図２０Ａのカテーテルおよび患者の概略斜視図である。
【図２０Ｃ】注入ポート、注入器、およびコントローラと共に示された、図２０Ａのカテーテルおよび患者の斜視図である。
【図２０Ｄ】図２０Ａのカテーテルの遠位流体ポートの斜視図である。
【図２０Ｅ】図２０Ａのカテーテルの中間または近位流体ポートの斜視図である。
【図２１Ａ】感知した生理学的パラメータとポンプの制御を連携させる図１のシステムのコントローラを示す図である。
【図２１Ｂ】薬物の送達を患者の自然なＣＳＦ拍動の上昇波と同期させるための図１のシステムの使用を示す図である。
【図２１Ｃ】薬物の送達を患者の自然なＣＳＦ拍動の下降波と同期させるための図１のシステムの使用を示す図である。
【図２２】高性能な（smart）腰椎穿刺針を有する薬物送達システムの概略図である。
【図２３】手動ポンプを備える薬物送達システムの概略図である。
【図１】
2018515233.tif 000003
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
2018515233.tif 000010
【図６Ｂ】
2018515233.tif 000011
【図７Ａ】
2018515233.tif 000012
【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
2018515233.tif 000015
【図８Ｂ】
2018515233.tif 000016
【図９】
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【図１０】
2018515233.tif 000018
【図１１】
2018515233.tif 000019
【図１２】
2018515233.tif 000020
【図１３】
2018515233.tif 000021
【図１４】
2018515233.tif 000022
【図１５】
2018515233.tif 000023
【図１６】
2018515233.tif 000024
【図１７】
2018515233.tif 000025
【図１８】
2018515233.tif 000026
【図１９】
2018515233.tif 000027
【図２０Ａ】
2018515233.tif 000028
【図２０Ｂ】
2018515233.tif 000029
【図２０Ｃ】
2018515233.tif 000030
【図２０Ｄ】
2018515233.tif 000031
【図２０Ｅ】
2018515233.tif 000032
【図２１Ａ】
2018515233.tif 000033
【図２１Ｂ】
2018515233.tif 000034
【図２１Ｃ】
2018515233.tif 000035
【図２２】
2018515233.tif 000036
【図２３】
2018515233.tif 000037
【国際調査報告】
2018515233.tif 000038
2018515233.tif 000039
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