(57)【要約】  免疫賦活作用に優れた免疫賦活剤、特にワクチンアジュバントとして有用な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物と抗原を含むワクチンの提供。  一般式（Ｉ）：2018536645.tif 000019〔式中、各記号は、本明細書で定義した通りである。〕で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、あるいは、一般式（ＩＩ）：2018536645.tif 000020〔式中、各記号は、本明細書で定義した通りである。〕で表される化合物又はその塩の少なくとも１種を含む、免疫賦活剤。
2018536645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2018536645.tif 000012
〔式中、
Ｒ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−３７アルキル基を示し；
Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種を含む、免疫賦活剤。
【請求項２】
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖、及び、バリン側鎖からなる群より選択される、請求項１記載の免疫賦活剤。
【請求項３】
Ｒ１が、アルギニン側鎖、及び、グルタミン側鎖からなる群より選択される、請求項２記載の免疫賦活剤。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒスチジン側鎖、プロリン側鎖、及び、セリン側鎖からなる群より選択される、請求項１記載の免疫賦活剤。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の免疫賦活剤。
【請求項６】
Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の免疫賦活剤。
【請求項７】
Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の免疫賦活剤。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、請求項１、２及び５〜７のいずれか１項に記載の免疫賦活剤。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、請求項１又は７記載の免疫賦活剤。 
【請求項１０】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2018536645.tif 000013
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種を含む、免疫賦活剤。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、請求項１０記載の免疫賦活剤。
【請求項１２】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、請求項１０又は１１記載の免疫賦活剤。
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン又はその塩である、請求項１０又は１１記載の免疫賦活剤。
【請求項１４】
前記免疫賦活剤がワクチンアジュバントである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の免疫賦活剤。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）：
【化３】
2018536645.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−３７アルキル基を示し；
Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
α−シクロデキストリンを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖、及び、バリン側鎖からなる群より選択される、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ヒスチジン側鎖、プロリン側鎖、及び、セリン側鎖からなる群より選択される、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、請求項１５、１６及び１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、請求項１５又は２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
一般式（ＩＩ）：
【化４】
2018536645.tif 000015
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
α−シクロデキストリンを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、請求項２３又は２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン及びその塩である、請求項２３又は２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
一般式（ＩＩ）：
【化５】
2018536645.tif 000016
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、請求項２７又は２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン又はその塩である、請求項２７又は２８記載の医薬組成物。
【請求項３１】
一般式（Ｉ）：
【化６】
2018536645.tif 000017
〔式中、
Ｒ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−３７アルキル基を示し；
Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、
並びに抗原を含む、ワクチン。
【請求項３２】
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖、及び、バリン側鎖からなる群より選択される、請求項３１記載のワクチン。
【請求項３３】
Ｒ１が、ヒスチジン側鎖、プロリン側鎖、及び、セリン側鎖からなる群より選択される、請求項３２記載のワクチン。
【請求項３４】
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基である、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のワクチン。
【請求項３５】
Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載のワクチン。
【請求項３６】
Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載のワクチン。
【請求項３７】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、請求項３１、３２及び３４〜３６のいずれか１項に記載のワクチン。
【請求項３８】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、請求項３１又は３６記載のワクチン。
【請求項３９】
一般式（ＩＩ）：
【化７】
2018536645.tif 000018
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
抗原を含む、ワクチン。
【請求項４０】
Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、請求項３９記載のワクチン。
【請求項４１】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、請求項３９又は４０記載のワクチン。
【請求項４２】
一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン又はその塩である、請求項３９又は４０記載のワクチン。
【請求項４３】
皮下投与用又は経鼻投与用である、請求項３１〜４２のいずれか１項に記載のワクチン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫賦活作用に優れた免疫賦活剤、特にワクチンアジュバントとして有用な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物と抗原を含むワクチン等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワクチンには病原体を弱毒化した生ワクチン、病原体を不活化した全粒子ワクチン、病原体を分解して特定の成分だけを抽出、精製したスプリットワクチンがある。この中でスプリットワクチンは、その免疫賦活能を高めるために、アジュバントと呼ばれる化合物・組成物を添加する必要がある。また、近年研究開発が進んでいる粘膜ワクチン、癌ワクチンやある種のアレルギーに対するワクチンでも、その効果の発現にはアジュバントの添加が必要だと言われている。国内で承認されているアジュバントとしては、現状、沈降性アジュバントとしてアルミニウム塩（水酸化アルミニウムゲル等）、油性アジュバントとしてスクアレン、そもそも免疫原性があるグラム陰性菌細胞壁外膜の構成成分であるリポ多糖ＬＰＳの改変体であるＭＰＬがある。世界レベルでのアジュバント研究開発でも、ＣｐＧやＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）などに由来する核酸、Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）を活性化するバクテリア構成成分の改変体や免疫系を刺激するサイトカイン類の改変体などに着目して進んでいる。しかし、国内承認済み、研究開発途上にあるものを含めて、これら既存のアジュバントには次のような課題があった。
【０００３】
沈降性アジュバントのアルミニウム塩では、インフルエンザＨＡワクチンや口蹄疫ワクチンなど、いくつかのワクチンでアジュバント効果に疑問が呈されている。また、アルミニウム塩は安全性の面からも、接種部位に肉芽形成がしばしば見られること、高ＩｇＥ血症を引き起こすことなどが知られている。また、スクアレンなどの油性アジュバントでは、乳化による粘性の増加により接種時に疼痛が起きたり、体内に分散しにくく接種部位に留まる性質を持つことから接種部位が硬結したりすることがある。一方、ＭＰＬは免疫原性を持つＬＰＳの改変体ゆえに、ワクチンとの同時接種により強い炎症反応を惹起したり、疼痛や発熱を伴ったりする場合がある。さらに、開発途上にあるアジュバントにおいても、アレルギー誘導や強い炎症反応、発熱の惹起など、安全性に課題があるとされる。また核酸アジュバントでは、医薬品として合成する際の課題、例えば、有効なアジュバント効果を奏することができるとされる鎖長まで化学合成することが困難であることなど、新たな課題が浮上している。このようにアジュバントでは、有効性と安全性を兼ね備えることが求められているが、従来の国内承認済み及び研究開発途上にあるアジュバントではそれらの要求を完全には満たしていないのが現状である。
【０００４】
一方、米国アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）では、ワクチンアジュバントの安全性について次の１２点を挙げている。１）自己免疫応答を誘導しない、２）ヒト抗原と交叉反応性をもつ抗原を含まない、３）アレルギー性過敏反応を誘発しない、４）化学的に純粋に合成されるべきである、５）発癌性を持たない、６）目的とする免疫応答以外は誘導しない、７）生体内で速やかに代謝されるべき物質であるべきである、８）接種方法に関わらず安全であるべきである、９）催奇形性・生殖毒性を持ってはならない、１０）一年以上の保存安定性を持つべきである、１１）目的に沿って選択されるべきである、１２）低い頻度で発生し得る副反応は受容されるべきである。また、欧州のワクチン審査担当機構であるＥＭＡ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）によるガイドラインでは、非臨床のアジュバント単独毒性試験として、１）接種局所の組織傷害・肉芽腫形成、２）過敏性反応・アナフィラキシー、３）発熱、４）全身毒性、５）生殖機能毒性、６）遺伝毒性（合成アジュバントのみ）を挙げている。米国、欧州で共通する部分、しない部分はあるが、少なくともこれから開発されるワクチンアジュバントはこうした要求を満たすべきと考えられる。
【０００５】
一方、特許文献１には、抗炎症薬及び免疫調整剤として、Ｎ−（テトラコセノイル）−Ｌ−リジン、Ｎ−（テトラコセノイル）−Ｌ−メチオニン、Ｎ−（テトラコセノイル）−Ｌ−スレオニンが開示されているが、免疫調節作用（例えば、抗体産生の増強等）を有することは実証されていない。特許文献２及び３には、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−セリン、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−セリン及びそのメチルエステル体、Ｎ−オレオイル−Ｌ−セリン、Ｎ−パルミトレイル−Ｌ−セリン、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−システイン、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−グリシン、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グリシン及びそのメチルエステル体、Ｎ−ラウロイル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが、カンナビノイドに対する末梢レセプターの変調に係わる疾病（例えば、免疫系障害に関連した病気、炎症性疾患）の治療薬として開示されているが、免疫調節作用（例えば、抗体産生の増強等）を有することは実証されていない。特許文献４及び５には、ロイシンとω−３及び／又はω−６多価不飽和脂肪酸との混合物が、免疫機能の増強作用（ＮＫ細胞の活性化、抗体産生の増強）を有することが開示されているが、縮合した化合物での開示はない。
また、免疫調節作用を有する化合物として、ジアシルシスチン誘導体が知られている。特許文献６の実施例２５には、アシル基がウンデシル基（Ｃ１１アルキル）で置換されたカルボニル基であるジアシルシスチン化合物が開示されており、特許文献７の実施例３には、アシル基が不飽和炭化水素基（Ｃ１７アルケニル）で置換されたカルボニル基であるジアシルシスチン化合物が開示されているが、いずれも本発明化合物とは異なり、またそのアジュバント活性は十分とは言えない。
ところで、非特許文献１には、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣＤとも称する）が免疫応答を増強することが報告されている。また、特許文献８には、ＨＰ−β−ＣＤがアジュバントであるキチン粒子による免疫応答を増強することや、特許文献９や１０には、ＨＰ−β−ＣＤがワクチン抗原（インフルエンザワクチンやポリオウィルス）の安定化効果を有することが記載されている。更に、特許文献１１には、ＨＰ−β−ＣＤが、トリアゾール系抗真菌剤の溶解性を増す基剤（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）として知られていることや、特許文献１２には、ＨＰ−β−ＣＤがサポニンアジュバントとして知られているＱＳ−２１を溶解させることも記載されている。しかし、アシルアグマチンとＨＰ−β−ＣＤとの組みあわせはこれまでに知られておらず、分散状態にあるアシルアグマチンがＨＰ−β−ＣＤ共存下におくことで溶解状態になり得、そのような溶解状態でもなお高い免疫賦活効果を示すことはこれまでに知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／９４７６４号
【特許文献２】国際公開第９６／１８６００号
【特許文献３】国際公開第０３／０６００７号
【特許文献４】国際公開第２００９／１５７７５９号
【特許文献５】国際公開第２００９／１５７７６７号
【特許文献６】特開平４−２３０３５９号公報
【特許文献７】特開昭５９−２１９２６２号公報
【特許文献８】国際公開第２００９／１４２９８８号
【特許文献９】国際公開第２０１５／０３４９２４号
【特許文献１０】国際公開第２０１６／０１２３８５号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／１９１０８０号
【特許文献１２】国際公開第９９／１０００８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍ. Ｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１５，１９４，２６７３−８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、免疫賦活作用に優れた免疫賦活剤、特にワクチンアジュバントとして有用な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物と抗原を含むワクチンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称することもある）及びその塩、並びに、一般式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある）及びその塩が、抗原特異的なＩｇＧ１サブクラス抗体産生を増強できるという優れた免疫賦活作用を有することを見出し、当該知見に基づいてさらに研究を進めることによって本発明を完成するに至った。また、本発明者らは、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びそれらの塩が、抗原特異的なＩｇＧ２aサブクラス抗体産生を増強できることやＩｇＥ抗体の産生の誘導を抑えられる場合があることも見出した。さらに本発明者らは、分散状態にある化合物（ＩＩ）又はその塩が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを共存させることにより溶解状態になり得、しかもそのような溶解状態でもなお高い免疫賦活効果を示し得ることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１０】
［１］一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2018536645.tif 000003
【００１２】
〔式中、
Ｒ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−３７アルキル基を示し；
Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種を含む、免疫賦活剤。
［２］Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖、及び、バリン側鎖からなる群より選択される、［１］記載の免疫賦活剤。
［３］Ｒ１が、アルギニン側鎖、及び、グルタミン側鎖からなる群より選択される、［２］記載の免疫賦活剤。
［４］Ｒ１が、ヒスチジン側鎖、プロリン側鎖、及び、セリン側鎖からなる群より選択される、［１］記載の免疫賦活剤。
［５］Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基である、［１］〜［４］のいずれかに記載の免疫賦活剤。
［６］Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である、［１］〜［５］のいずれかに記載の免疫賦活剤。
［７］Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である、［１］〜［５］のいずれかに記載の免疫賦活剤。
［８］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、［１］、［２］及び［５］〜［７］のいずれかに記載の免疫賦活剤。
［９］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、［１］又は［７］記載の免疫賦活剤。
［１０］一般式（ＩＩ）：
【００１３】
【化２】
2018536645.tif 000004
【００１４】
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種を含む、免疫賦活剤。
［１１］Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、［１０］記載の免疫賦活剤。
［１２］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、［１０］又は［１１］記載の免疫賦活剤。
［１３］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン又はその塩である、［１０］又は［１１］記載の免疫賦活剤。
［１４］前記免疫賦活剤がワクチンアジュバントである、［１］〜［１３］のいずれかに記載の免疫賦活剤。
［１５］一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
2018536645.tif 000005
【００１６】
〔式中、
Ｒ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−３７アルキル基を示し；
Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
α−シクロデキストリンを含む、医薬組成物。
［１６］Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖、及び、バリン側鎖からなる群より選択される、［１５］記載の医薬組成物。
［１７］Ｒ１が、ヒスチジン側鎖、プロリン側鎖、及び、セリン側鎖からなる群より選択される、［１５］記載の医薬組成物。
［１８］Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基である、［１５］〜［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である、［１５］〜［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である、［１５］〜［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、［１５］、［１６］及び［１８］〜［２０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、［１５］又は［２０］記載の医薬組成物。
［２３］一般式（ＩＩ）：
【００１７】
【化４】
2018536645.tif 000006
【００１８】
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
α−シクロデキストリンを含む、医薬組成物。
［２４］Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、［２３］記載の医薬組成物。
［２５］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、［２３］又は［２４］記載の医薬組成物。
［２６］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン及びその塩である、［２３］又は［２４］記載の医薬組成物。
［２７］一般式（ＩＩ）：
【００１９】
【化５】
2018536645.tif 000007
【００２０】
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、医薬組成物。
［２８］Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、［２７］記載の医薬組成物。
［２９］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、［２７］又は［２８］記載の医薬組成物。
［３０］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン又はその塩である、［２７］又は［２８］記載の医薬組成物。
［３１］一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化６】
2018536645.tif 000008
【００２２】
〔式中、
Ｒ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−３７アルキル基を示し；
Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、
並びに抗原を含む、ワクチン。
［３２］Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖、及び、バリン側鎖からなる群より選択される、［３１］記載のワクチン。
［３３］Ｒ１が、ヒスチジン側鎖、プロリン側鎖、及び、セリン側鎖からなる群より選択される、［３１］記載のワクチン。
［３４］Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基である、［３１］〜［３３］のいずれかに記載のワクチン。
［３５］Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である、［３１］〜［３４］のいずれかに記載のワクチン。
［３６］Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である、［３１］〜［３４］のいずれかに記載のワクチン。
［３７］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、［３１］、［３２］及び［３４］〜［３６］のいずれかに記載のワクチン。
［３８］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸１−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
及び、それらの塩
からなる群より選ばれる、［３１］又は［３６］記載のワクチン。
［３９］一般式（ＩＩ）：
【００２３】
【化７】
2018536645.tif 000009
【００２４】
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、並びに
抗原を含む、ワクチン。
［４０］Ｒ７が、Ｃ１２−２４アルキル基である、［３９］記載のワクチン。
［４１］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン又はその塩である、［３９］又は［４０］記載のワクチン。
［４２］一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が、Ｎ-ドコサノイルアグマチン又はその塩である、［３９］又は［４０］記載のワクチン。
［４３］皮下投与用又は経鼻投与用である、［３１］〜［４２］のいずれかに記載のワクチン。
【発明の効果】
【００２５】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びそれらの塩は、抗原特異的なＩｇＧ１サブクラス抗体産生の増強作用（免疫賦活作用）を有するので、免疫賦活剤として有用である。特に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びそれらの塩は、従来のアルミニウムゲルアジュバントと同等かそれ以上の免疫賦活作用を有する。また化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びそれらの塩は、ＩｇＧ２ａサブクラス抗体産生の増強作用（免疫賦活作用）も示す。更に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びそれらの塩は、ＩｇＥ抗体の産生の誘導を抑制し、従来のアルミニウムゲルアジュバントで課題となっているアレルギー誘導活性が抑えられる場合があり、効果的で且つ安全なワクチンアジュバントとなり得る。
また本発明によれば、生理食塩水に容易に溶解又は分散し得る、化合物（Ｉ）又はその塩、あるいは化合物（ＩＩ）又はその塩、並びにα−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。また、生理食塩水に容易に溶解又は分散し得る、化合物（ＩＩ）又はその塩、並びにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、抗原特異的なＩｇＧ１サブクラス抗体産生の増強作用（免疫賦活作用）に優れ、免疫賦活剤として用いられ得る。
また本発明によれば、化合物（Ｉ）又はその塩、あるいは化合物（ＩＩ）又はその塩、並びに抗原を含むワクチンが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）のアジュバント活性（ＩｇＧ１産生量）の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示す。
【図２】実施例２における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）のアジュバント活性（ＩｇＧ２ａ産生量）の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示す。
【図３】実施例３における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）のアレルギー誘導活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示す。
【図４】実施例４における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）の経鼻インフルエンザワクチンアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はインフルエンザワクチン単独投与群を示し、「Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）」はＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）投与群を示し、「０．２μｇ」はＳＺ６２（０．２μｇ）投与群を示し、「１μｇ」はＳＺ６２（１μｇ）投与群を示す。
【図５】実施例５における、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基が水酸基である化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物の塩）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がｔｅｒｔ−ブチルオキシである化合物）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基が水酸基である化合物）のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「ＳＺ６１」はＳＺ６１投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６３」はＳＺ６３投与群を示し、「ＳＺ６４」はＳＺ６４投与群を示し、「ＳＺ６５」はＳＺ６５投与群を示す。
【図６】実施例６における、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基が水酸基である化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物の塩）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がｔｅｒｔ−ブチルオキシである化合物）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基が水酸基である化合物）のアレルギー誘導活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「ＳＺ６１」はＳＺ６１投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６３」はＳＺ６３投与群を示し、「ＳＺ６４」はＳＺ６４投与群を示し、「ＳＺ６５」はＳＺ６５投与群を示す。
【図７】実施例７における、Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ６９：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基が水素原子であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がフェニルアラニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ７２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ７３：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がリジン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物の塩）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（ＳＺ７６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がイソロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル（ＳＺ７７：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がバリン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＡＬＵＭ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ６９」はＳＺ６９投与群を示し、「ＳＺ７０」はＳＺ７０投与群を示し、「ＳＺ７１」はＳＺ７１投与群を示し、「ＳＺ７２」はＳＺ７２投与群を示し、「ＳＺ７３」はＳＺ７３投与群を示し、「ＳＺ７６」はＳＺ７６投与群を示し、「ＳＺ７７」はＳＺ７７投与群を示す。
【図８】Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物の塩）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がｔｅｒｔ−ブチルオキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ７８：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基が水素原子であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７９：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ８０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がフェニルアラニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ８１：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がリジン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物の塩）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ８２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＡＬＵＭ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６３」はＳＺ６３投与群を示し、「ＳＺ６４」はＳＺ６４投与群を示し、「ＳＺ７８」はＳＺ７８投与群を示し、「ＳＺ７９」はＳＺ７９投与群を示し、「ＳＺ８０」はＳＺ８０投与群を示し、「ＳＺ８１」はＳＺ８１投与群を示し、「ＳＺ８２」はＳＺ８２投与群を示す。
【図９】実施例９における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がｔｅｒｔ−ブチルオキシである化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がフェニルアラニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）のアレルギー誘導活性の評価試験の結果を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６４」はＳＺ６４投与群を示し、「ＳＺ７０」はＳＺ７０投与群を示し、「ＳＺ７１」はＳＺ７１投与群を示す。
【図１０】実施例１０における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）のＴｈ１応答の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ７０」はＳＺ７０投与群を示す。本グラフは、左から順に「Ｓａｌｉｎｅ」、「Ａｄｄａｖａｘ」、「ＳＺ６２」、「ＳＺ７０」をくり返し示す。
【図１１】実施例１０における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）のＴｈ２応答の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ７０」はＳＺ７０投与群を示す。本グラフは、左から順に「Ｓａｌｉｎｅ」、「Ａｄｄａｖａｘ」、「ＳＺ６２」、「ＳＺ７０」をくり返し示す。
【図１２】実施例１１における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）の分散性検討試験の結果を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」は生理食塩水を示し、「５％αＣＤ」は５％α−シクロデキストリン（αＣＤ）添加生理食塩水を示し、「１０％ＨＰ−β−ＣＤ」は１０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（ＨＰ−β−ＣＤ）添加生理食塩水を示し、「５％αＣＤ＋ＳＺ６２」はＮ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）に５％αＣＤ添加生理食塩水を加え撹拌して調製したサンプルを示し、「１０％ＨＰ−β−ＣＤ＋ＳＺ６２」はＳＺ６２に１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水を加え撹拌して調製したサンプルを示す。
【図１３】実施例１２における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）のアジュバント活性の評価試験の結果（５％αＣＤ添加生理食塩水時、１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水時）を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「５％αＣＤ」は５％αＣＤ添加生理食塩水投与群を示し、「１０％ＨＰ−β−ＣＤ」は１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水投与群を示し、「５％αＣＤ＋ＳＺ６２」はＳＺ６２に５％αＣＤ添加生理食塩水を加え撹拌したものを投与した群を示し、「１０％ＨＰ−β−ＣＤ＋ＳＺ６２」はＳＺ６２に１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水を加え撹拌したものを投与した群を示す。
【図１４】実施例１３における、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８３：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８４：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ３７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ８９：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がｔｅｒｔ−ブチルオキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）の１次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＳＺ８３」はＳＺ８３投与群を示し、「ＳＺ８４」はＳＺ８４投与群を示し、「ＳＺ８６」はＳＺ８６投与群を示し、「ＳＺ８９」はＳＺ８９投与群を示し、「ＳＺ９０」はＳＺ９０投与群を示す。
【図１５】実施例１４における、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（ＳＺ９４：一般式（Ｉ）のＲ２に対応する基がヒスチジン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル（ＳＺ９５：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がプロリン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル（ＳＺ９６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がセリン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）の１次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＳＺ９２」はＳＺ９２投与群を示し、「ＳＺ９４」はＳＺ９４投与群を示し、「ＳＺ９５」はＳＺ９５投与群を示し、「ＳＺ９６」はＳＺ９６投与群を示す。
【図１６】実施例１５における、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物の塩）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）の１次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＳＺ９７」はＳＺ９７投与群を示し、「ＳＺ９９」はＳＺ９９投与群を示し、「ＳＺ１０６」はＳＺ１０６投与群を示す。
【図１７】実施例１６における、Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ２１アルキル基である化合物の塩）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１１０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）の１次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＳＺ１０８」はＳＺ１０８投与群を示し、「ＳＺ１１０」はＳＺ１１０投与群を示す。
【図１８】実施例１７における、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ１２１：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物の塩）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ１２４：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ１２５：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）の１次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＳＺ１２１」はＳＺ１２１投与群を示し、「ＳＺ１２４」はＳＺ１２４投与群を示し、「ＳＺ１２５」はＳＺ１２５投与群を示す。
【図１９】実施例１８における、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１２８：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１２９：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物の塩）、Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ１３０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル（ＳＺ１３４：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル（ＳＺ１３５：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミンメチルエステル（ＳＺ１３６：一般式（Ｉ）のＲ２に対応する基がグルタミン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）の１次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「ＳＺ１２８」はＳＺ１２８投与群を示し、「ＳＺ１２９」はＳＺ１２９投与群を示し、「ＳＺ１３０」はＳＺ１３０投与群を示し、「ＳＺ１３４」はＳＺ１３４投与群を示し、「ＳＺ１３５」はＳＺ１３５投与群を示し、「ＳＺ１３６」はＳＺ１３６投与群を示す。
【図２０】実施例１９における、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ３７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）の２次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ８６」はＳＺ８６投与群を示し、「ＳＺ９０」はＳＺ９０投与群を示し、「ＳＺ９２」はＳＺ９２投与群を示し、「ＳＺ９９」はＳＺ９９投与群を示し、「ＳＺ１０６」はＳＺ１０６投与群を示す。
【図２１】実施例１９における、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ３７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がアルギニン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物の塩）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）の２次免疫後のアレルギー誘導活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ８６」はＳＺ８６投与群を示し、「ＳＺ９０」はＳＺ９０投与群を示し、「ＳＺ９２」はＳＺ９２投与群を示し、「ＳＺ９９」はＳＺ９９投与群を示し、「ＳＺ１０６」はＳＺ１０６投与群を示す。
【図２２】実施例１９における、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ３７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）の２次免疫後のアジュバント活性とアレルギー誘導活性の相対値を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ８６」はＳＺ８６投与群を示し、「ＳＺ９０」はＳＺ９０投与群を示し、「ＳＺ９２」はＳＺ９２投与群を示す。
【図２３】実施例２０における、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ３７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ２１アルキル基である化合物の塩）の２次免疫後のアジュバント活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ８６」はＳＺ８６投与群を示し、「ＳＺ９０」はＳＺ９０投与群を示し、「ＳＺ９２」はＳＺ９２投与群を示し、「ＳＺ９７」はＳＺ９７投与群を示し、「ＳＺ１０６」はＳＺ１０６投与群を示し、「ＳＺ１０８」はＳＺ１０８投与群を示す。
【図２４】実施例２０における、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ３７アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がメトキシである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルである化合物）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がグルタミン酸側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ２１アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ２１アルキル基である化合物の塩）の２次免疫後のアレルギー誘導活性の評価試験の結果を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ８６」はＳＺ８６投与群を示し、「ＳＺ９０」はＳＺ９０投与群を示し、「ＳＺ９２」はＳＺ９２投与群を示し、「ＳＺ９７」はＳＺ９７投与群を示し、「ＳＺ１０６」はＳＺ１０６投与群を示し、「ＳＺ１０８」はＳＺ１０８投与群を示す。
【図２５】実施例２０における、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がアミノである化合物）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がジエチルアミノである化合物）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７：一般式（Ｉ）のＲ１に対応する基がロイシン側鎖であり、Ｒ２に対応する基がＣ１５アルキル基であり、Ｒ３に対応する基がヘキシルオキシである化合物）２次免疫後のアジュバント活性とアレルギー誘導活性の相対値を示すグラフである。「Ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＳＺ９０」はＳＺ９０投与群を示し、「ＳＺ９２」はＳＺ９２投与群を示し、「ＳＺ９７」はＳＺ９７投与群を示す。
【図２６】実施例２１における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）の２次免疫後のアジュバント活性（抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体）を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＣｐＧ」はＣｐＧ−ＯＤＮＴＭ投与群を示し、「ＭＰＬ」はＭＰＬ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＣｐＧ」はＳＺ６２とＣｐＧ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＭＰＬ」はＳＺ６２とＭＰＬ投与群を示し、「Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ」はＡＬＵＭ＋ＭＰＬ投与群を示す。
【図２７】実施例２１における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）の２次免疫後のアジュバント活性（抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体）を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＣｐＧ」はＣｐＧ−ＯＤＮＴＭ投与群を示し、「ＭＰＬ」はＭＰＬ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＣｐＧ」はＳＺ６２とＣｐＧ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＭＰＬ」はＳＺ６２とＭＰＬ投与群を示し、「Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ」はＡＬＵＭ＋ＭＰＬ投与群を示す。
【図２８】実施例２１における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）の２次免疫後のアレルギー誘導活性の評価試験を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＣｐＧ」はＣｐＧ−ＯＤＮＴＭ投与群を示し、「ＭＰＬ」はＭＰＬ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＣｐＧ」はＳＺ６２とＣｐＧ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＭＰＬ」はＳＺ６２とＭＰＬ投与群を示し、「Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ」はＡＬＵＭ＋ＭＰＬ投与群を示す。
【図２９】実施例２２における、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）の１次免疫後の全身炎症性の評価試験を示すグラフである。「ｓａｌｉｎｅ」はＯＶＡ単独投与群を示し、「Ａｌｕｍ」はＡｌｕｍ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群を示し、「ＣｐＧ」はＣｐＧ−ＯＤＮＴＭ投与群を示し、「ＭＰＬ」はＭＰＬ投与群を示し、「ＳＺ６２」はＳＺ６２投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＣｐＧ」はＳＺ６２とＣｐＧ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群を示し、「ＳＺ６２＋ＭＰＬ」はＳＺ６２とＭＰＬ投与群を示し、「Ａｄｄａｖａｘ＋ＭＰＬ」はＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＭＰＬ投与群を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の免疫賦活剤は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の少なくとも１種、あるいは、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の少なくとも１種を含む。
【００２８】
一般式（Ｉ）：
【００２９】
【化８】
2018536645.tif 000010
【００３０】
〔式中、
Ｒ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）を示し；
Ｒ２は、Ｃ１−３７アルキル基を示し；
Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を示す〕
【００３１】
一般式（ＩＩ）：
【００３２】
【化９】
2018536645.tif 000011
【００３３】
〔式中、
Ｒ６は、アルギニン側鎖を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−３７アルキル基を示す〕
【００３４】
以下、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の各基について説明する。
【００３５】
一般式（Ｉ）におけるＲ１は、アミノ酸側鎖（但し、シスチン側鎖を除く）である。
【００３６】
Ｒ１における「アミノ酸側鎖」とは、Ｒ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨで表されるα−アミノ酸のＲの部分を意味し、例えば、アラニン側鎖（メチル）、アルギニン側鎖（３−グアニジルプロピル）、アスパラギン側鎖（カルバモイルメチル）、アスパラギン酸側鎖（カルボキシメチル）、システイン側鎖（スルフヒドリルメチル）、グルタミン側鎖（２−カルバモイルエチル）、グルタミン酸側鎖（２−カルボキシエチル）、水素原子（グリシン側鎖）、ヒスチジン側鎖（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）、イソロイシン側鎖（ｓｅｃ−ブチル）、ロイシン側鎖（イソブチル）、リジン側鎖（４−アミノブチル）、メチオニン側鎖（２−（メチルチオ）エチル）、フェニルアラニン側鎖（ベンジル）、セリン側鎖（ヒドロキシメチル）、スレオニン側鎖（１−ヒドロキシエチル）、トリプトファン側鎖（３−インドリルメチル）、チロシン側鎖（４−ヒドロキシベンジル）、バリン側鎖（イソプロピル）等が挙げられる。またＲ１における「アミノ酸側鎖」はプロリン側鎖（一般式（Ｉ）におけるＮと結合して５員環を形成しているプロピル）を含む。中でも、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖、バリン側鎖が好ましく、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、フェニルアラニン側鎖、バリン側鎖がより好ましく、免疫賦活作用により優れ、アレルギー誘導活性がより低いことから、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、ロイシン側鎖が更に好ましく、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖が特に好ましく、アルギニン側鎖が最も好ましい。アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、ヒスチジン側鎖、ロイシン側鎖、セリン側鎖、プロリン側鎖が好ましい。ヒスチジン側鎖、セリン側鎖、プロリン側鎖が好ましい。
【００３７】
Ｒ１における「アミノ酸側鎖」は、シスチン側鎖及びシステイン側鎖を除くことが好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）におけるＲ２は、Ｃ１−３７アルキル基である。
【００３９】
Ｒ２における「Ｃ１−３７アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜３７のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、２−ヘプチルデシル、４，６，６−トリメチル−１−（１，３，３−トリメチルブチル）ヘプチル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、エイコシル、ヘンイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、１−テトラデシルペンタデシル、トリアコンチル、ヘントリアコンチル、ドトリアコンチル、トリトリアコンチル、１−ヘキサデシルヘプタデシル、テトラトリアコンチル、ペンタトリアコンチル、ヘキサトリアコンチル、ヘプタトリアコンチル、１−オクタデシルノナデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１２−２４アルキル基が好ましく、Ｃ１５−２１アルキル基がより好ましく、直鎖のＣ１５−２１アルキル基が特に好ましく、ペンタデシル、ヘプタデシル、ヘンイコシルが最も好ましい。
【００４０】
一般式（Ｉ）におけるＲ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）である。
【００４１】
Ｒ３における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、原料のアミノ酸アルキルエステルの入手等の観点から、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシがより好ましい。
【００４２】
Ｒ４及びＲ５における「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、安価で入手し易い観点から、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、メチルがより好ましく、エチル、メチルが特に好ましい。
【００４３】
Ｒ４及びＲ５は、好ましくは、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はメチル基である。
Ｒ４及びＲ５は、同一であっても又は異なってもよいが、同一であることが好ましい。
【００４４】
Ｒ４及びＲ５は、好ましくは、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はエチル基である。
【００４５】
Ｒ３は、好ましくは水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは水酸基又はＣ１−４アルコキシ基であり、特に好ましくは水酸基又はメトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００４６】
Ｒ３は、好ましくはＣ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）であり、より好ましくはＣ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）であり、特に好ましくはＣ１−４アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はエチルを示す）であり、最も好ましくはメトキシ、アミノ、ジエチルアミノである。
【００４７】
一般式（ＩＩ）におけるＲ６は、アルギニン側鎖である。
【００４８】
一般式（ＩＩ）におけるＲ７は、Ｃ１−３７アルキル基である。
【００４９】
Ｒ７における「Ｃ１−３７アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜３７のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、２−ヘプチルデシル、４，６，６−トリメチル−１−（１，３，３−トリメチルブチル）ヘプチル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、エイコシル、ヘンイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、１−テトラデシルペンタデシル、トリアコンチル、ヘントリアコンチル、ドトリアコンチル、トリトリアコンチル、１−ヘキサデシルヘプタデシル、テトラトリアコンチル、ペンタトリアコンチル、ヘキサトリアコンチル、ヘプタトリアコンチル、１−オクタデシルノナデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１２−２４アルキル基が好ましく、Ｃ１５−２１アルキル基がより好ましく、直鎖のＣ１５−２１アルキル基が特に好ましく、ペンタデシルが最も好ましい。
【００５０】
好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、水素原子、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、リジン側鎖、フェニルアラニン側鎖又はバリン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である
化合物（Ｉ）である。
【００５１】
より好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、イソロイシン側鎖、ロイシン側鎖、フェニルアラニン側鎖又はバリン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である
化合物（Ｉ）である。
【００５２】
特に好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖又はロイシン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である
化合物（Ｉ）である。
【００５３】
最も好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基である
化合物（Ｉ）である。
【００５４】
他の好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、ヒスチジン側鎖、ロイシン側鎖、セリン側鎖又はプロリン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３７アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）である
化合物（Ｉ）である。
【００５５】
他のより好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、ヒスチジン側鎖、ロイシン側鎖、セリン側鎖又はプロリン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１−３７アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である
化合物（Ｉ）である。
【００５６】
他の特に好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、ヒスチジン側鎖、ロイシン側鎖、セリン側鎖又はプロリン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す）である
化合物（Ｉ）である。
【００５７】
他の最も好適な化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、アルギニン側鎖、グルタミン側鎖、グルタミン酸側鎖、ヒスチジン側鎖、ロイシン側鎖、セリン側鎖又はプロリン側鎖であり、
Ｒ２が、Ｃ１２−２４アルキル基であり、
Ｒ３が、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はエチルを示す）である
化合物（Ｉ）である。
【００５８】
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の塩は、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；マグネシウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。中でも、医薬品の実用性の観点から、塩酸との塩、酢酸との塩、ナトリウム塩が好ましい。
【００５９】
好適な化合物（Ｉ）又はその塩の具体例としては、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル、
及び、それらの塩
等が挙げられる。
中でも、免疫賦活作用により優れ、アレルギー誘導活性がより低いことから、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、及び
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
が好ましく、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、及び
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル
がより好ましく、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン、及び
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）
が特に好ましい。
【００６０】
好適な化合物（Ｉ）又はその塩のその他の具体例としては、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
及び、それらの塩
等が挙げられる。
中でも、免疫賦活作用により優れ、アレルギー誘導活性がより低いことから、
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミドの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミドの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミドの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル
が好ましく、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル、
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド、
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミドの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステルの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミドの塩（好ましくは、塩酸塩）、
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミドの塩（好ましくは、塩酸塩）
がより好ましい。
【００６１】
好適な化合物（ＩＩ）又はその塩の具体例としては、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン及びその塩等が挙げられる。
【００６２】
好適な化合物（ＩＩ）又はその塩の他の具体例としては、Ｎ-ドコサノイルアグマチン及びその塩（好ましくは、塩酸塩）等が挙げられる。
【００６３】
（化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びそれらの塩の合成）
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びそれらの塩（以下、本発明化合物と総称することもある）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法又はこれに準じる方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）は、必要に応じて側鎖を保護したアミノ酸又はアミノ酸アルキルエステルをＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２は前記と同義である）と塩基の存在下にて反応させ、あるいはアミノ酸アルキルエステルをＲ２−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２は前記と同義である）と縮合剤の存在下（場合により、塩基の存在下）にて反応させ、必要に応じて側鎖の保護基の脱保護やエステル化を行うことにより製造することができ、また、化合物（ＩＩ）は、必要に応じて側鎖を保護したアグマチンをＲ７−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ７は前記と同義である）と塩基の存在下にて反応させ、あるいはＲ７−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ７は前記と同義である）と縮合剤の存在下（場合により、塩基の存在下）にて反応させ、必要に応じて側鎖の保護基の脱保護を行うことにより製造することができる。
Ｒ２−ＣＯＣｌの使用量は、アミノ酸又はアミノ酸アルキルエステル１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
Ｒ２−ＣＯＯＨの使用量は、アミノ酸アルキルエステル１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
Ｒ７−ＣＯＣｌの使用量は、アグマチン１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
Ｒ7−ＣＯＯＨの使用量は、アグマチン１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、１，３−ジエチルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類又はその塩等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、アミノ酸アルキルエステル、あるいはアグマチン１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属類（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属類（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、炭酸アルカリ金属類（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸水素アルカリ金属類（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、有機塩基類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、テトラメチルグアニジン等）、有機リチウム類（例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）、リチウムアミド類（例えば、リチウムジイソプロピルアミド等）等が挙げられる。
塩基の使用量は、アミノ酸又はアミノ酸アルキルエステル、あるいはアグマチン１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜４当量である。
上記反応のうちＲ２−ＣＯＯＨ又はＲ７−ＣＯＯＨを用いる反応は、所望により、縮合促進剤の存在下で行ってもよい。
縮合促進剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はその水和物等が挙げられる。
縮合促進剤の使用量は、アミノ酸アルキルエステル、あるいはアグマチン１当量に対して、通常０．０１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
【００６４】
また、上記反応では、Ｒ２−ＣＯＣｌ又はＲ７−ＣＯＣｌの代わりに、Ｒ２−ＣＯＯＨの混合酸無水物又はＲ７−ＣＯＯＨの混合酸無水物を用いてもよい。該混合酸無水物は、例えば、まず、Ｒ２−ＣＯＯＨ又はＲ７−ＣＯＯＨと、クロロ炭酸アルキル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）等とを塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
【００６５】
上記反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記反応のうちＲ２−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２は前記と同義である）やＲ７−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を用いる反応の溶媒には、更に、アルコール系溶媒（イソプロピルアルコールなど）も挙げることができる。
反応温度は、通常、−８０〜１５０℃であり、好ましくは、１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは、１０〜３０時間である。
【００６６】
Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５である化合物（Ｉ）の製造方法としては、上記と同様の方法で得られた、必要に応じて側鎖が保護されたアシルアミノ酸アルキルエステル体のエステル部を加水分解し、ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である）でアミド体とした後、必要に応じて側鎖の保護基を脱保護する方法や、必要に応じて側鎖が保護されたアミノ酸をＮＨＲ４Ｒ５でアミド体とし更に上記の方法でアシル化し、必要に応じて側鎖の保護基を脱保護する方法が挙げられる。また当該製造方法としては、必要に応じて側鎖が保護され、アミノ基が保護されたアミノ酸を用い、ＮＨＲ４Ｒ５でアミド体とした後、アミノ基の保護基を脱保護し、上記の方法でアシル化し、必要に応じて側鎖の保護基を脱保護する方法も挙げられる。
【００６７】
上記のような方法により生成した本発明化合物が遊離体である場合、常法に従って、例えば、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等との塩とすることができ、本発明化合物が塩の形態である場合は、常法に従って、遊離体又は他の塩に変換することもできる。
【００６８】
上記のような方法により生成した本発明化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶、溶媒洗浄等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
【００６９】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、溶媒洗浄等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
【００７０】
本発明化合物の光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、又は、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【００７１】
本発明化合物は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【００７２】
本発明化合物は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
【００７３】
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ）等で標識された化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）も、本発明化合物に包含される。
【００７４】
本発明化合物は、抗原特異的なＩｇＧ１サブクラス抗体産生の増強作用（免疫賦活作用）を有するので、免疫賦活剤として有用である。また、抗原特異的なＩｇＧ２aサブクラス抗体産生を増強できる。本発明の免疫賦活剤は、本発明化合物そのものであってよく、あるいは、本発明化合物を、薬理学的に許容し得る担体等を用いて製剤化することにより得られるものであってもよい。
【００７５】
本発明の免疫賦活剤が含有してもよい薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００７６】
本発明の免疫賦活剤は、本発明化合物に加え、α−シクロデキストリンを更に含んでよい。
【００７７】
本発明においてα−シクロデキストリンとは、６個のＤ−グルコースがα１→４結合で環状構造を形成してなる環状オリゴ糖をいう。
【００７８】
本発明において用いられるα−シクロデキストリンは、誘導体の形態であってもよい。そのような誘導体としては、α−シクロデキストリンの骨格を有するものであれば特に制限されないが、例えば、α−シクロデキストリンに、メチル化等の化学修飾やマルトシル化等の酵素修飾を施した誘導体等が挙げられる。
【００７９】
本発明において用いられるα−シクロデキストリンは、例えば、澱粉をシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼによって酵素変換すること等によって製造できるが、それに限定されるものでなく、自体公知の方法で製造すればよい。また市販品を用いてもよく、簡便であることから好ましい。
【００８０】
本発明の免疫賦活剤における化合物（Ｉ）又はその塩とα−シクロデキストリンとの重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：α−シクロデキストリン）は、特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００２〜０．２がより好ましい。
また本発明の免疫賦活剤における化合物（ＩＩ）又はその塩とα−シクロデキストリンとの重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：α−シクロデキストリン）は、特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００２〜０．２がより好ましい。
【００８１】
本発明の免疫賦活剤は、本発明化合物（好ましくは、化合物（ＩＩ）又はその塩）に加え、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを更に含んでよい。
【００８２】
本発明においてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとは、７個のＤ−グルコースがα１→４結合で環状構造を形成してなる環状オリゴ糖であるβ−シクロデキストリンにおいて、少なくとも１個以上の水酸基がヒドロキシプロピル基で置換されたものをいい、特に、上記ヒドロキシプロピル基が２−ヒドロキシプロピル基である２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましい。
【００８３】
本発明において用いられるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンの骨格を有し、側鎖に少なくとも１個以上のヒドロキシプロピル基を有するものであれば特に制限されず、例えば、メチル化等の化学修飾やマルトシル化等の酵素修飾等が施されていてもよい。
【００８４】
本発明において用いられるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンをアルカリ条件下で酸化プロピレンと反応させること等によって製造できるが、それに限定されるものでなく、自体公知の方法で製造すればよい。また市販品を用いてもよく、簡便であることから好ましい。
【００８５】
本発明の免疫賦活剤における化合物（ＩＩ）又はその塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）は、化合物（ＩＩ）又はその塩が溶解状態になり得れば特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００４〜０．４がより好ましい。
【００８６】
本発明の免疫賦活剤は、本発明化合物（Ｉ）又は本発明化合物（ＩＩ）に加え、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）及びポリエチレングリコール（マクロゴール等）からなる群より選択される少なくとも一種を更に含んでよい。
【００８７】
本発明の免疫賦活剤における化合物（Ｉ）又はその塩とカルボキシメチルセルロースとの重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：カルボキシメチルセルロース）は、特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明の免疫賦活剤における化合物（ＩＩ）又はその塩とカルボキシメチルセルロースとの重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：カルボキシメチルセルロース）は、特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【００８８】
本発明の免疫賦活剤における化合物（Ｉ）又はその塩とポリソルベートとの重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：ポリソルベート）は、特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明の免疫賦活剤における化合物（ＩＩ）又はその塩とポリソルベートとの重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ポリソルベート）は、特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【００８９】
本発明の免疫賦活剤における化合物（Ｉ）又はその塩とポリエチレングリコールとの重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：ポリエチレングリコール）は、特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明の免疫賦活剤における化合物（ＩＩ）又はその塩とポリエチレングリコールとの重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ポリエチレングリコール）は、特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【００９０】
本発明の免疫賦活剤の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；及び注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤（吸入剤）等の非経口剤が挙げられる。また、これらの製剤は、速放性製剤又は徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【００９１】
本発明の免疫賦活剤を経口剤とする場合は、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。コーティングに用いられるコーティング基剤としては、公知の各種コーティング基剤が挙げられる。
【００９２】
本発明の免疫賦活剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、第十六改正日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００９３】
本発明の免疫賦活剤は、成人用に加えて、小児用の製剤とすることもできる。
【００９４】
本発明の免疫賦活剤の投与対象は、免疫系を有する動物であれば特に制限されず、例えば、ほ乳類（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）、鳥類（例、ニワトリ、アヒル、ガチョウ等）等が挙げられる。本発明の免疫賦活剤は、これらに対し、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。
【００９５】
本発明化合物は、後述の実施例に示されるように優れたアジュバント活性を有していることから、本発明の免疫賦活剤は、アジュバント（特にワクチンアジュバント）として有用である。
本発明において「アジュバント」とは、抗原と組み合わせることで抗体産生の増大、免疫応答の増強を起こす物質の総称である。
【００９６】
本発明の免疫賦活剤をアジュバントとして用いる場合、その剤形は、例えば、水性又は非水性（例、油性等）の溶液、懸濁液、エマルション等であってよい。これらは、本発明化合物と薬理学的に許容し得る担体（例、溶剤、懸濁化剤等）とを混合し、例えば、手振り、機械的振盪、超音波分散、ホモミキサーによる分散、自己乳化、膜乳化、Ｄ相乳化法、真空乳化法、超高圧乳化法等の方法により調製できる。
【００９７】
本発明の免疫賦活剤は、他のアジュバントと併用してもよい。他のアジュバントとしては、例えば、フロイント不完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔ）、フロイント完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔ）、モンタナイドＩＳＡ、微粒子（例えば、尿酸結晶、シリカ、水酸化アルミニウムゲル（例、Ａｌｕｍ等）、ポリスチレン、アスベスト、酸化チタン、黒酸化ニッケル、ハイドロキシアパタイト等）、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）アゴニスト（例、ＴＬＲ１／ＴＬＲ２アゴニスト（例、Ｐａｍ３ＣＳＫ４等）、ＴＬＲ２／ＴＬＲ６アゴニスト（例、ＭＡＬＰ−２等）、ＴＬＲ３アゴニスト（例、ポリイノシンポリシチジル酸（ＰｏｌｙＩ：Ｃ）等）、ＴＬＲ４アゴニスト（例、リポ多糖類（ＬＰＳ）、モノホスホリル脂質（ＭＰＬ）等）、ＴＬＲ５アゴニスト（例、フラジェリン等）、ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト（例、イミキモド（Ｒ−８３７）、レシキモド（Ｒ−８４８）等）、ＴＬＲ９アゴニスト（例、シゾフィラン−ＣｐＧ複合体、ＣｐＧ−ＯＤＮｓ等）、ＴＬＲ１１アゴニスト（例、プロフィリン等）、上記以外のＴＬＲアゴニスト（例、ＢＣＧ−ＣＷＳ、ＯＫ−４３２、ＩＣ３１、１０１８ＩＳＳ等））、イヌリン（例、Ａｄｖａｘ（登録商標））、コレラ毒素Ｂサブユニット（ＣＴＢ）、リシン、キトサン、サポニン（例、ＱＳ−２１等）、スクアレン（例、ＭＦ５９（ＡｄｄａＶａｘ（登録商標））等）、α−ガラクトシルセラミド、リポペプチド（例、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、マクロファージ活性リポペプチド−２等）、長鎖ペプチド（例、ＮＹ−ＥＳＯ−１等）、デオキシコール酸、リポソーム（例、デオキシコール酸含有リポソーム、リン脂質含有リポソーム等）、ナノ粒子（例、γ-ＰＧＡナノ粒子、ポリ乳酸ナノ粒子、ポリスチレンナノ粒子等）、カルボマーホモポリマー、ＩＳＣＯＭ、バイオポリマー、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、界面活性剤（例、ベンザルコニウム型陽イオン性界面活性剤、スルホン酸型陰イオン性界面活性剤、糖型非イオン性界面活性剤、スルホベタイン型両イオン性界面活性剤、肺サーファクタント、サーファクチン等）、脂質（例、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、カチオン性脂質、アニオン性脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、レシチン等）、シトルリン、核酸（例、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＤＮＡ、ｓｓＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ等）、ｃ−ＧＭＰ−ＡＭＰ、ＶＬＰ（ウイルス様粒子）（例、アルファウイルス等）、結核菌アジュバント、抗酸菌分泌抗原（例、Ａｇ８５Ｂ等）、プロバイオティクス乳酸菌（例、ラクトバチラス  プランタルム、ラクトバチルス  カゼイ、ラクトバチラス  ラクティス等）、サイトカイン（例、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−７、インターロイキン−１２、インターロイキン−１５、インターロイキン−１８、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−α等）、ＣＬＲ（Ｃ型レクチン受容体）アゴニスト（例、β−グルカン、Ｍａｎ９ＧｌｃＮＡｃ２、ＴＤＭ、糸状アクチン等）、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧアゴニスト（例、ｃＧＡＭＰ、ｃｄｉＧＭＰ、ｃｄｉＡＭＰ、ＤＭＸＡＡ等）、ＲＩＧ−１受容体アゴニスト（例、５−��ＰＰ  ｓｓＲＮＡ等）、ＮＬＲ（ヌクレオチド結合オリゴマー化領域）様受容体アゴニスト（例、ペプチドグリカン、ＫＦ１５６、ＦＫ５６５、ムラブチド等）、ＩＲＦ３アゴニスト、ＣＤ２２アゴニスト等が挙げられる。
【００９８】
本発明の免疫賦活剤は、水酸化アルミニウムゲル（例、Ａｌｕｍ等）、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）アゴニスト（例、ＴＬＲ１／ＴＬＲ２アゴニスト（例、Ｐａｍ３ＣＳＫ４等）、ＴＬＲ２／ＴＬＲ６アゴニスト（例、ＭＡＬＰ−２等）、ＴＬＲ３アゴニスト（例、ポリイノシンポリシチジル酸（ＰｏｌｙＩ：Ｃ）等）、ＴＬＲ４アゴニスト（例、リポ多糖類（ＬＰＳ）、モノホスホリル脂質（ＭＰＬ）等）、ＴＬＲ５アゴニスト（例、フラジェリン等）、ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト（例、イミキモド（Ｒ−８３７）、レシキモド（Ｒ−８４８）等）、ＴＬＲ９アゴニスト（例、シゾフィラン−ＣｐＧ複合体、ＣｐＧ−ＯＤＮｓ等）、ＴＬＲ１１アゴニスト（例、プロフィリン等）、上記以外のＴＬＲアゴニスト（例、ＢＣＧ−ＣＷＳ、ＯＫ−４３２、ＩＣ３１、１０１８ＩＳＳ等））、サポニン（例、ＱＳ−２１等）、スクアレン（例、ＭＦ５９（ＡｄｄａＶａｘ（登録商標）等）、α−ガラクトシルセラミド、リポペプチド（例、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、マクロファージ活性リポペプチド−２等）、リポソーム、核酸（例、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＤＮＡ、ｓｓＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ等）、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧアゴニスト（例、ｃＧＡＭＰ、ｃｄｉＧＭＰ、ｃｄｉＡＭＰ、ＤＭＸＡＡ等）、ＲＩＧ−１受容体アゴニスト（例、５−ＰＰＰ  ｓｓＲＮＡ等）及びＮＬＲ（ヌクレオチド結合オリゴマー化領域）様受容体アゴニスト（例、ペプチドグリカン、ＫＦ１５６、ＦＫ５６５、ムラブチド等）からなる群より選択される少なくとも１種との併用が好ましく、中でも、ポリイノシンポリシチジル酸（ＰｏｌｙＩ：Ｃ）、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）アゴニスト、モノホスホリル脂質（ＭＰＬ）、ＣｐＧ−ＯＤＮｓ、核酸（例、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＤＮＡ、ｓｓＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ等）、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ−１受容体アゴニスト及びＮＬＲ様受容体アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種との併用がより好ましい。
【００９９】
本発明は、本発明化合物及び抗原を含有するワクチンも提供する。本発明化合物及び抗原を含有するワクチンは、本発明化合物及び抗原を含有する医薬組成物の一実施態様である。
【０１００】
本発明のワクチンに含まれる本発明化合物（すなわち、化合物（Ｉ）又はその塩、化合物（ＩＩ）又はその塩）は、本発明の免疫賦活剤に含まれる本発明化合物と同様のものを用いてよい。
【０１０１】
本発明において用いられる抗原は、免疫反応を誘導し得る物質であれば特に限定されないが、例えば、アレルゲン、病原体抗原、生体内の自己抗原、腫瘍抗原等が挙げられる。
【０１０２】
本発明において用いられるアレルゲンは、花粉アレルゲン、食物アレルゲン、又はハウスダストアレルゲンであり得る。花粉アレルゲンとしては特に制限されないが、例えば、スギ花粉アレルゲン、ヒノキ花粉アレルゲン、ブタクサアレルゲン、カモガヤアレルゲン等が挙げられる。食物アレルゲンとしては特に制限されないが、例えば、カゼイン、ラクトアルブミン、ラクトグロブリン、オボムコイド、オボアルブミン、コンアルブミン等が挙げられる。ハウスダストアレルゲンとしては特に制限されないが、例えば、ダニ類アレルゲン、ネコアレルゲン等が挙げられる。
【０１０３】
本発明において用いられる病原体抗原は、病原性ウイルス抗原、病原性微生物抗原、又は病原性原生動物抗原であり得る。病原性ウイルス抗原としては特に限定されないが、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎ウイルス（例、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型肝炎ウイルス）、インフルエンザウイルス（例：Ａ型、Ｂ型及びＣ型インフルエンザウイルス 例えば、“Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ，Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１５”（ｈｔｔｐ：／／ｅｃｄｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ＿ｒｅｐｏｒｔｓ／ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｐａｇｅｓ／ｉｎｆｌｕｅｎｚａ＿ｖｉｒｕｓ＿ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ．ａｓｐｘ）に記載されている抗原等）、単純ヘルペスウイルス、西ナイル熱ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ウマ脳炎ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（例、ＨＴＬＶ−Ｉ）、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、ＲＳウイルス、麻疹ウイルス、エボラウイルス等のウイルスの抗原が挙げられるが、特にインフルエンザウイルスの抗原が好ましく用いられる。病原性微生物抗原としては特に制限されないが、例えば、病原性細菌（例、ヘモフィルスＢ型インフルエンザ菌（Ｈｉｂ）、肺炎球菌、破傷風菌、ジフテリア菌、百日咳菌、コレラ菌、サルモネラ菌、チフス菌、クラミジア、ミコバクテリア、レジオネラ）、病原性酵母（例、アスペルギルス、カンジダ）等に発現している抗原が挙げられる。病原性原生動物抗原としては特に制限されないが、例えば、マラリア、住血吸虫等に発現している抗原が挙げられる。
【０１０４】
本発明において用いられる生体内の自己抗原としては特に制限はされないが、例えば、アルツハイマー病やクロイツ・フェルトヤコブ病等の神経疾患におけるアミロイドβ、プリオン；動脈硬化症や高血圧症等の循環器疾患におけるＡｐｏＢ１００、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ；Ｉ型糖尿病や気管支喘息等の自己免疫・アレルギー疾患におけるインスリン、ＩＬ−５；慢性関節リウマチにおけるＩＬ−６、ＴＮＦ−α等が挙げられる。
【０１０５】
本発明において用いられる腫瘍抗原は、上皮性及び非上皮性腫瘍を含む固形腫瘍の抗原、又は造血組織における腫瘍の抗原であり得る。固形腫瘍抗原としては特に限定されないが、例えば、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、Ｍａｇｅ−１、Ｍａｇｅ−３、ｇｐ１００、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質２（ｔｒｐ２）、ＣＥＡ、ＰＳＡ、ＣＡ−１２５、ｅｒｂ−２、Ｍｕｃ−１、Ｍｕｃ−２、ＴＡＧ−７２、ＡＥＳ、ＦＢＰ、Ｃ−レクチン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｇａｌｅｃｔｉｎ−４／ＮＹ−ＣＯ−２７、Ｐｅｃ６０、ＨＥＲ−２／ｅｒｂＢ−２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、Ｇ２５０、Ｈｓｐ１０５、点変異ｒａｓ癌遺伝子、点変異ｐ５３癌遺伝子、癌胎児性抗原等が挙げられる。造血組織における腫瘍（例、白血病）の抗原としては特に限定されないが、例えば、ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ３、ＷＴ−１、ｈＴＥＲＴ、ＰＲＡＭＥ、ＰＭＬ／ＲＡＲ−ａ、ＤＥＫ／ＣＡＮ、シクロフィリンＢ、ＴＥＬ−ＭＡＬ１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＯＦＡ−ｉＬＲＰ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ｉｄｉｏｔｙｐｅ、Ｓｐｅｒｍ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １７、ＳＰＡＮ−Ｘｂ、ＣＴ−２７、ＭＵＣ１等が挙げられる。
【０１０６】
本発明のワクチンにおける抗原の含有量は、ワクチンとして機能する有効量であればよく、当該量は当業者であれば、例えば実験動物を使用する試験等に基づき、過度の実験を必要とすることなく決定することができる。具体的には、本発明のワクチンにおける抗原の含有量は、ワクチンの総重量に基づき、通常１〜１００μｇである。
【０１０７】
本発明のワクチンにおける本発明化合物の含有量は、例えば抗原の種類、投与対象、投与形態及び投与ルート等に応じて適宜調節すればよく特に制限されないが、経口投与、筋肉内投与、経皮投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与の場合は、ワクチンの総重量に基づき、通常２μｇ〜２０ｍｇであり、好ましくは２０μｇ〜２００μｇである。気管内投与、鼻腔投与（経鼻投与）、眼内投与、膣内投与、直腸投与、静脈内投与、小腸内投与、吸入投与の場合は、ワクチンの総重量に基づき、通常０．０１μｇ〜１ｍｇであり、好ましくは０．１μｇ〜１００μｇである。
【０１０８】
本発明のワクチンは、本発明化合物及び抗原に加え、薬理学的に許容し得る担体を含有してもよい。本発明のワクチンが含有してもよい薬理学的に許容し得る担体の例としては、本発明の免疫賦活剤が含有してもよい薬理学的に許容し得る担体として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１０９】
本発明のワクチンは、さらに他のアジュバントを含有してもよい。当該他のアジュバントの例としては、本発明の免疫賦活剤と併用し得るアジュバントとして例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１１０】
本発明のワクチンは、本発明化合物及び抗原に加え、α−シクロデキストリンを含有してもよい。本発明のワクチンに含まれ得るα−シクロデキストリンは、本発明の免疫賦活剤に含まれ得るα−シクロデキストリンと同様のものを用いてよい。
【０１１１】
本発明のワクチンにおけるα−シクロデキストリンの含有量は特に制限されないが、０．００５〜２０重量％が好ましく、０．０５〜５重量％がより好ましい。
【０１１２】
本発明のワクチンにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とα−シクロデキストリンの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：α−シクロデキストリン）は特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００２〜０．２がより好ましい。
また本発明のワクチンにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とα−シクロデキストリンの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：α−シクロデキストリン）は特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００２〜０．２がより好ましい。
【０１１３】
本発明のワクチンは、本発明化合物（好ましくは、化合物（ＩＩ）又はその塩）及び抗原に加え、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有してもよい。本発明のワクチンに含まれ得るヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、本発明の免疫賦活剤に含まれ得るヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと同様のものを用いてよい。
【０１１４】
本発明のワクチンにおけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は特に制限されないが、０．００５〜２０重量％が好ましく、０．０５〜５重量％がより好ましい。
【０１１５】
本発明のワクチンにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）は、化合物（ＩＩ）又はその塩が溶解状態になり得れば特に制限されないが、１：０．００５〜５．００００が好ましく、１：０．００４〜０．４がより好ましい。
【０１１６】
本発明のワクチンは、本発明化合物及び抗原に加え、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）及びポリエチレングリコール（マクロゴール等）からなる群より選択される少なくとも一種を更に含有してもよい。本発明のワクチンに含まれ得るカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール等）は、本発明の免疫賦活剤に含まれ得るカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール等）と同様のものを用いてよい。
【０１１７】
本発明のワクチンにおけるカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール等）、それぞれの含有量は特に制限されないが、０．００５〜２０重量％が好ましく、０．０５〜５重量％がより好ましい。
【０１１８】
本発明のワクチンにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とカルボキシメチルセルロースの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：カルボキシメチルセルロース）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明のワクチンにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とカルボキシメチルセルロースの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：カルボキシメチルセルロース）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【０１１９】
本発明のワクチンにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とポリソルベートの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：ポリソルベート）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明のワクチンにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とポリソルベートの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ポリソルベート）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【０１２０】
本発明のワクチンにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とポリエチレングリコールの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：ポリエチレングリコール）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明のワクチンにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とポリエチレングリコールの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ポリエチレングリコール）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【０１２１】
本発明のワクチンは、本発明の免疫賦活剤及び抗原を含有するものであってもよい。
【０１２２】
本発明のワクチンの剤形の例としては、本発明の免疫賦活剤の剤形として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１２３】
本発明のワクチンは、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、第十六改正日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。例えば、本発明化合物と所望の抗原とを混合し、必要により乳化又は分散させること、あるいは、所望の抗原を含有するワクチンに本発明化合物を添加し、必要により乳化又は分散させること等により調製することができる。
【０１２４】
本発明のワクチンの投与対象は、免疫系を有する動物であれば特に制限されず、その例としては、本発明の免疫賦活剤の投与対象として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１２５】
本発明のワクチンの投与は、単回投与であってよく、又は複数回の連続投与であってもよい。本発明のワクチンを連続投与する場合、投与期間は特に限定されず、例えば抗原の種類、投与対象、投与形態及び投与ルート等に応じて、適宜設定すればよいが、通常１〜９０日間の範囲であり、好ましくは１〜３０日間の範囲である。
【０１２６】
本発明のワクチンの投与ルートは特に限定されないが、本発明のワクチンは、経口投与、筋肉内投与、経皮投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、気管内投与、鼻腔投与（経鼻投与）、眼内投与、膣内投与、直腸投与、静脈内投与、小腸内投与、吸入投与から選択されるルートで投与されることが好ましく、皮下投与又は鼻腔投与（経鼻投与）で投与されることが特に好ましい。また、本発明のワクチンは、皮内投与で投与されることが特に好ましい。
【０１２７】
本発明のワクチンを対象に投与することにより、アレルギー症、感染症又は腫瘍等を予防又は治療することができる。
【０１２８】
本発明は、本発明化合物及びα−シクロデキストリンを含む医薬組成物（以下、便宜上、本発明の医薬組成物Ａと称することもある）も提供する。
【０１２９】
本発明の医薬組成物Ａに含まれる本発明化合物（すなわち、化合物（Ｉ）又はその塩、化合物（ＩＩ）又はその塩）は、本発明の免疫賦活剤に含まれる本発明化合物と同様のものを用いてよい。
【０１３０】
本発明の医薬組成物Ａに含まれるα−シクロデキストリンは、本発明の免疫賦活剤に含まれ得るα−シクロデキストリンと同様のものを用いてよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物Ａにおける本発明化合物の含有量は特に制限されないが、０．１〜９９．９重量％が好ましく、１〜９９重量％がより好ましい。
【０１３２】
本発明の医薬組成物Ａにおけるα−シクロデキストリンの含有量は特に制限されないが、０．００５〜２０重量％が好ましく、０．０５〜５重量％がより好ましい。
【０１３３】
本発明の医薬組成物Ａにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とα−シクロデキストリンの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：α−シクロデキストリン）は特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００２〜０．２がより好ましい。
また本発明の医薬組成物Ａにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とα−シクロデキストリンの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：α−シクロデキストリン）は特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００２〜０．２がより好ましい。
【０１３４】
本発明の医薬組成物Ａは、本発明化合物及びα−シクロデキストリンに加え、薬理学的に許容し得る担体を含有してもよい。本発明の医薬組成物Ａが含有してもよい薬理学的に許容し得る担体の例としては、本発明の免疫賦活剤が含有してもよい薬理学的に許容し得る担体として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１３５】
本発明は、本発明化合物及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物（以下、便宜上、本発明の医薬組成物Ｂと称することもある）も提供する。
【０１３６】
本発明の医薬組成物Ｂに含まれる本発明化合物（好ましくは、化合物（ＩＩ）又はその塩）は、本発明の免疫賦活剤に含まれる本発明化合物と同様のものを用いてよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物Ｂに含まれるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、本発明の免疫賦活剤に含まれ得るヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと同様のものを用いてよい。
【０１３８】
本発明の医薬組成物Ｂにおける本発明化合物の含有量は特に制限されないが、０．１〜９９．９重量％が好ましく、１〜９９重量％がより好ましい。
【０１３９】
本発明の医薬組成物Ｂにおけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は特に制限されないが、０．００５〜２０重量％が好ましく、０．０５〜５重量％がより好ましい。
【０１４０】
本発明の医薬組成物Ｂにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）は、化合物（ＩＩ）又はその塩が溶解状態になり得れば特に制限されないが、１：０．０００２〜２．００００が好ましく、１：０．００４〜０．４がより好ましい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物Ｂは、本発明化合物及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに加え、薬理学的に許容し得る担体を含有してもよい。本発明の医薬組成物Ｂが含有してもよい薬理学的に許容し得る担体の例としては、本発明の免疫賦活剤が含有してもよい薬理学的に許容し得る担体として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１４２】
本発明は、本発明化合物、並びに、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）及びポリエチレングリコール（マクロゴール等）からなる群より選択される少なくとも一種を含む医薬組成物（以下、便宜上、本発明の医薬組成物Ｃと称することもある）も提供する。
【０１４３】
本発明の医薬組成物Ｃに含まれる本発明化合物（すなわち、化合物（Ｉ）又はその塩、化合物（ＩＩ）又はその塩）は、本発明の免疫賦活剤に含まれる本発明化合物と同様のものを用いてよい。
【０１４４】
本発明の医薬組成物Ｃに含まれるカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール等）は、本発明の免疫賦活剤に含まれ得るカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール等）と同様のものを用いてよい。
【０１４５】
本発明の医薬組成物Ｃにおける本発明化合物の含有量は特に制限されないが、０．１〜９９．９重量％が好ましく、１〜９９重量％がより好ましい。
【０１４６】
本発明の医薬組成物Ｃにおけるカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール等）の、それぞれの含有量は特に制限されないが、０．００５〜２０重量％が好ましく、０．０５〜５重量％がより好ましい。
【０１４７】
本発明の医薬組成物Ｃにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とカルボキシメチルセルロースの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：カルボキシメチルセルロース）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明の医薬組成物Ｃにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とカルボキシメチルセルロースの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：カルボキシメチルセルロース）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【０１４８】
本発明の医薬組成物Ｃにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とポリソルベートの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：ポリソルベート）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明の医薬組成物Ｃにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とポリソルベートの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ポリソルベート）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【０１４９】
本発明の医薬組成物Ｃにおける化合物（Ｉ）又はその塩の含有量とポリエチレングリコールの含有量の重量比（化合物（Ｉ）又はその塩：ポリエチレングリコール）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
また本発明の医薬組成物Ｃにおける化合物（ＩＩ）又はその塩の含有量とポリエチレングリコールの含有量の重量比（化合物（ＩＩ）又はその塩：ポリエチレングリコール）は特に制限されないが、１：０．０００５〜５．００００が好ましく、１：０．００５〜０．５がより好ましい。
【０１５０】
本発明の医薬組成物Ｃは、本発明化合物、並びに、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）及びポリエチレングリコール（マクロゴール等）からなる群より選択される少なくとも一種に加え、薬理学的に許容し得る担体を含有してもよい。本発明の医薬組成物Ｃが含有してもよい薬理学的に許容し得る担体の例としては、本発明の免疫賦活剤が含有してもよい薬理学的に許容し得る担体として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１５１】
本発明の医薬組成物Ａ、Ｂ及びＣの剤形の例としては、本発明の免疫賦活剤の剤形として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１５２】
本発明の医薬組成物Ａ、Ｂ及びＣは、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、第十六改正日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１５３】
本発明の医薬組成物Ａ、Ｂ及びＣの投与対象の例としては、本発明の免疫賦活剤の投与対象として例示したものと同様のものが挙げられる。
【０１５４】
本発明の医薬組成物Ａは、本発明化合物とα−シクロデキストリンとが分離されて包装されたキットの態様で提供されてもよい。
【０１５５】
本発明の医薬組成物Ｂは、本発明化合物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとが分離されて包装されたキットの態様で提供されてもよい。
【０１５６】
本発明の医薬組成物Ｃは、本発明化合物とカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ８０等）及びポリエチレングリコール（マクロゴール等）からなる群より選択される少なくとも一種とが分離されて包装されたキットの態様で提供されてもよい。
【０１５７】
本発明の医薬組成物Ａ、Ｂ及びＣは、それぞれ抗原特異的なＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａサブクラス抗体産生の増強作用（免疫賦活作用）を有し、例えば、免疫賦活剤、アジュバント（例えば、ワクチンアジュバント等）等として用いてよい。
【実施例】
【０１５８】
以下に、合成例及び実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの合成例及び実施例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。
【０１５９】
（１）本発明化合物の合成
〔合成例１〕
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１）の合成
Ｌ−アルギニン（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）に水（１７．９ｍｌ）、イソプロピルアルコール（５３．８ｍｌ）を加え、２７％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１１に調整した。液温を２７．８〜２８．３℃、ｐＨを１０．５〜１１．５の範囲に保ちつつ、パルミトイルクロリド（９．５８ｍｌ、３１．６ｍｍｏｌ）および２７％水酸化ナトリウム水溶液（４．６８ｍｌ、３１．６ｍｍｏｌ）を９０分間かけて滴下し、２８℃で１時間撹拌した。その後、２７％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２に調整し、５２℃に昇温し、濃塩酸を用いてｐＨを６に調整し、１時間かけて１０℃まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾別した固体を水（１５０ｍｌ）、イソプロピルアルコール（１００ｍｌ）で洗浄することで、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（１０．７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＯＤ）δ：  ０．９１（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２８−１．４２（ｍ，  ２４Ｈ），  １．６５（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４（ｍ，  １Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１３．４（［Ｍ＋２Ｈ］２＋），  ８２５．７（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ８２３．９（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１６０】
〔合成例２〕
Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）の合成
アグマチン硫酸塩（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）に水（３４．５ｍｌ）、イソプロピルアルコール（２０．３ｍｌ）を加え、２７％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１１に調整した。冷却装置を用いて１０℃に冷却した後、液温を１０．５〜１１．５℃、ｐＨを１０．８〜１１．３の範囲に保ちつつ、パルミトイルクロリド（６．６４ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）および２７％水酸化ナトリウム水溶液（３．２４ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下し、１０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。その後、６０℃に昇温し、イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）を加え、２７％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２に調整し、撹拌しながら室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾取した固体を水で洗浄することで、粗生成物（６．２ｇ）を得た。これをメタノールに溶解して陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００  ＯＨ）で処理し、溶離液を減圧濃縮することで、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（４．３０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ：  ０．９２（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２５−１．３８（ｍ，  ２４Ｈ），  １．５５−１．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．１９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．１６−３．２３（ｍ，  ４Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ７３７．７（［２Ｍ＋Ｈ］＋），  ４１３．２（［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−）．
【０１６１】
〔合成例３〕
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３）の合成
合成例１と同様にして合成したＮ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、塩化チオニルを２ｍＬ駒込ピペットで３滴加え、５０℃で２３時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮することで、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９０（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２４−１．３２（ｍ，  ２４Ｈ），  １．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．２３（ｍ，  １Ｈ），  ３．４１（ｍ，  １Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ８５３．７（［２Ｍ＋Ｈ］＋），  ４７１．２（［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−）．
【０１６２】
〔合成例４〕
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）の合成
Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．７ｍｌ）、ステアリン酸（５３６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２１．５時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加えて反応を停止した後、酢酸エチル６０ｍｌ、５０ｍｌで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で２回、１５％食塩水（５０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。その後、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）でスラリー洗浄することで、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８７．３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  １．２０−１．３０（ｍ，  ２８Ｈ），  １．４７（ｓ，  ９Ｈ），  １．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．２７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８（ｍ，  １Ｈ），  ５．３３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．３０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ６．５７（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６３】
〔合成例５〕
Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５）の合成
合成例４と同様にして合成したＮ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に対し、ジクロロメタン（２．１５ｍｌ）、トリイソプロピルシラン（０．４４ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いてトリフルオロ酢酸（２．１５ｍｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２時間撹拌した。その後、トルエンとともに減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）でスラリー洗浄することでＮ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（１６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）δ：  ０．８５（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．１８−１．２８（ｍ，  ２８Ｈ），  １．４７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２（ｍ，  １Ｈ），  １．９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．１４（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１１．２０（［Ｍ−Ｈ］−），  ８２３．５５（［２Ｍ−Ｈ］−）．
【０１６４】
〔合成例６〕
Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ６９）の合成
グリシンメチルエステル 塩酸塩（５００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９．８ｍｌ）、ベヘン酸（２．０３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０７ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて１９．５時間撹拌した。その後、反応混合物に１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加えて濾過し、濾取した固体をヘキサン／酢酸エチル（２／３、ｖ／ｖ）（３０ｍｌ）、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を用いてスラリー洗浄した。得られた固体１．３１ｇのうち６４３ｍｇを取り、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル（３０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  １．２５−１．３０（ｍ，  ３６Ｈ），  １．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ），  ５．９１（ｓ，  １Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ８２３．８（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６５】
〔合成例７〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）、ベヘン酸（１．４１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７９１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２０時間撹拌した。その後、反応混合物に１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加えて濾過し、濾取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。最後に、得られた固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）でスラリー洗浄することで、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（１７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ０．９４（ｍ，  ６Ｈ），  １．２５−１．２９（ｍ，  ３６Ｈ），  １．４８−１．６８（ｍ，  ５Ｈ），  ２．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．６６（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ５．７６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ９３５．９（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６６】
〔合成例８〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１）の合成
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル 塩酸塩（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）、ベヘン酸（１．１８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６６７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９７ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２０時間撹拌した。その後、１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（７０ｍｌ）を加えて濾過し、濾取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２０−１．３２（ｍ，  ３６Ｈ），  １．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．１０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １４．０  Ｈｚ），  ３．１６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １４．０  Ｈｚ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．９１（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ５．８３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．０８−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３１（ｍ，  ３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５０２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６７】
〔合成例９−１〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステルの合成
Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステル塩酸塩（５４３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．３ｍｌ）、ベヘン酸（８７５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４９３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２２時間撹拌した。その後、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えて濾過し、濾取した固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回、メタノール（１０ｍｌ）で３回洗浄することで、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステル（２８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  １．２５−１．２８（ｍ，  ３６Ｈ），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ２．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．５９（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ６．１９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５４０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋），  １０７９．９（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６８】
〔合成例９−２〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ７２）の合成
合成例９−１で合成したＮ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に対し、ジクロロメタン（３．７ｍｌ）、トリイソプロピルシラン（０．３８ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いてトリフルオロ酢酸（３．７ｍｌ）を加え、氷浴を外して室温にて４５分間撹拌し、トルエンとともに減圧濃縮することでＮ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（１７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２０−１．３０（ｍ，  ３６Ｈ），  １．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２（ｍ、１Ｈ），  ２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ２．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７６（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ６．８３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４８４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ４８２．２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１６９】
〔合成例１０−１〕
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステルの合成
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンメチルエステル 塩酸塩（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍｌ）、ベヘン酸（４１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２２時間撹拌した。その後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて濾過し、濾取した固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回洗浄することで、Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル（７５．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２５−１．３０（ｍ，  ３６Ｈ），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．４９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．７２（ｍ，  ３Ｈ），  １．８４（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６−４．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ５８３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７０】
〔合成例１０−２〕
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ７３）の合成
合成例１０−１で合成したＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル（７３．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に対し、ジクロロメタン（１．３ｍｌ）、トリイソプロピルシラン（０．１３ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いてトリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ）を加えた後、氷浴を外して室温にて５０分間撹拌した。その後、トルエンとともに減圧濃縮することでＮ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（７８．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２５−１．３０（ｍ，  ３６Ｈ），  １．６０（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３（ｍ，  ２Ｈ），  １．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ３．１３−３．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７３（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ６．８７−７．００（ｍ，  ３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４８３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ４８２．２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１７１】
〔合成例１１〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（ＳＺ７６）の合成
Ｌ−イソロイシンメチルエステル 塩酸塩（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）、ベヘン酸（１．４１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７９２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて１８時間撹拌した。その後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加えて濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで目的物を主成分とする生成物を得た。これをジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で３回、水（３０ｍｌ）、１５％食塩水（３０ｍｌ）で１回洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣８８６ｍｇのうち２００ｍｇを取り、ＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８６−０．９４（ｍ，  ９Ｈ），  １．１１−１．３３（ｍ，  ３７Ｈ），  １．４３（ｍ，  １Ｈ），  １．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．６２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ５．９１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ９３５．９（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７２】
〔合成例１２〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル（ＳＺ７７）の合成
Ｌ−バリンメチルエステル 塩酸塩（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９．８ｍｌ）、ベヘン酸（１．５２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８５７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて１８時間撹拌した。その後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加えて濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製後、得られた固体をジエチルエーテル（３０ｍｌ）でスラリー洗浄することで、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル（３３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８６−０．９５（ｍ，  ９Ｈ），  １．２５−１．３３（ｍ，  ３６Ｈ），  １．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５（ｄｓｅｐ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ２．２３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．５９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ５．８８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４５４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ９０７．８（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７３】
〔合成例１３〕
Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ７８）の合成
グリシンメチルエステル 塩酸塩（６５．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍｌ）、パルミチン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて１９時間撹拌した。その後、反応溶液にシリカゲルを加えて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル（９９．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２５−１．３０（ｍ，  ２４Ｈ），  １．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  ５．９１（ｓ，  １Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ６５５．６（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７４】
〔合成例１４〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７９）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩（９４．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍｌ）、パルミチン酸（２００．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２２時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加えて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製後、ＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（１８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ０．９４（ｍ，  ６Ｈ），  １．２５−１．３０（ｍ，  ２４Ｈ），  １．５０−１．６８（ｍ，  ５Ｈ），  ２．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．６６（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ５．７８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ７６７．７（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７５】
〔合成例１４Ｂ〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７９）
ヘキサデカン酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩（５．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加え、２５℃で一晩撹拌した。混合物を水に流し込み、沈殿物を１５分間撹拌した。白色固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７９、５．５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ５．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ４．６３−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．５０−１．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８６−０．９５  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３８４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
〔合成例１５〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ８０）の合成
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル 塩酸塩（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍｌ）、パルミチン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて１９時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加えて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製後、ＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することでＮ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２５−１．３２（ｍ，  ２４Ｈ），  １．５６−１．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ３．１０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １３．６  Ｈｚ），  ３．１５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １３．６  Ｈｚ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．９１（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ５．８３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ７．０７−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．３１（ｍ，  ３Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ８３５．７（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７７】
〔合成例１６−１〕
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステルの合成
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンメチルエステル 塩酸塩（１５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍｌ）、パルミチン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２２時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加えて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することでＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル（２５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８６（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２３−１．３５（ｍ，  ２６Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ），  １．４７（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．６７（ｍ，  ３Ｈ），  １．８１（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ４．５７（ｍ，  １Ｈ），  ４．６４（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．１６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４９９．４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７８】
〔合成例１６−２〕
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ８１）の合成
合成例１６−１で合成したＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に対し、ジクロロメタン（５ｍｌ）、トリイソプロピルシラン（０．５２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いてトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、氷浴を外して室温にて１．５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（メタノール／酢酸エチル）によって精製することでＮ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（１８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ：  ０．９０（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  １．２９−１．３３（ｍ，  ２４Ｈ），  １．４５（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７６（ｍ，  ５Ｈ），  １．８８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ２．９２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ４．４２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ９．２  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ７９７．７（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７９】
〔合成例１７−１〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステルの合成
Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステル 塩酸塩（１３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍｌ）、パルミチン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して室温にて２２時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加えて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することでＮ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステル（２１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ０．８８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２５−１．２９（ｍ，  ２４Ｈ），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．９５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ２．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ），  ４．６０（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ６．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４５６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ９１１．８（［２Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１８０】
〔合成例１７−２〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ８２）の合成
合成例１７−１で合成したＮ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルエステル（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に対し、ジクロロメタン（４．６ｍｌ）、トリイソプロピルシラン（０．４７ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、氷浴を用いて冷却した。続いてトリフルオロ酢酸（４．６ｍｌ）を加え、氷浴を外して室温にて１．５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することでＮ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（１１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ：  ０．９０（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  １．２９−１．３２（ｍ，  ２４Ｈ），  １．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．９３（ｍ、１Ｈ），  ２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ２．３９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ４．４４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ９．２  Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：  ４００．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），  ７９９．６（［２Ｍ＋Ｈ］＋），  ３９８．１（［Ｍ−Ｈ］−），  ７９７．５（［２Ｍ−Ｈ］−）．
【０１８１】
〔合成例１８〕
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８３）の合成
ヘキサデカン酸に代えて酢酸を使用したこと以外は、合成例１４Ｂと同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ），  ４．６７−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７−１．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．９１  （ｍ，  ６Ｈ）．    
ＭＳ：  １８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
〔合成例１９〕
Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８４）の合成
ヘキサデカン酸に代えてヘキサン酸を使用したこと以外は、合成例１４Ｂと同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ５．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ４．６３−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ），  １．５０−１．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７−０．９７  （ｍ，  ９Ｈ）．    
ＭＳ：  ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
〔合成例２０〕
Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−オクタデシルエイコサン酸（４９２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液に、トリメチルアミン（３６４μｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に流し込み、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することで、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６、４．３ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．５６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４３−１．２８  （ｍ，  ６４Ｈ），  ０．９７  （ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ０．９０  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ）．
【０１８４】
〔合成例２１〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ８９）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩に代えてＬ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用したこと以外は、合成例１４Ｂと同様の方法で、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ５．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  １．７１−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３２−１．２７  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．９７  （ｄｄ，  ６Ｈ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ０．９０  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
【０１８５】
〔合成例２２〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩に代えてＬ−ロイシンアミドを使用したこと以外は、合成例１４Ｂと同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ６．３２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ５．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．５２−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１−１．３１  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８６−０．９６  （ｍ，  ９Ｈ）．    
ＭＳ：  ３６９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
〔合成例２３〕
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）の合成
化合物Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン（合成例２７−１、１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を１５分間撹拌し、ジエチルアミン塩酸塩（６６０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、一晩、２５℃で撹拌した。混合物を水に流し込み、１５分間撹拌した。白色固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄し、in vivoで乾燥することで、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２、１．７ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ６．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ），  ４．９６−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．５４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  １．５３−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１−１．３１  （ｍ，  ２７Ｈ），  １．１２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ）  ０．８６−０．９９  （ｍ，  ９Ｈ）．    
ＭＳ：  ４２５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
〔合成例２４〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（ＳＺ９４）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩に代えてＬ−ヒスチジンメチルエステルを使用したこと以外は、合成例１４Ｂと同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．５８−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ）．    
ＭＳ：  ４０８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
〔合成例２５〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル（ＳＺ９５）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩に代えて、Ｌ−プロリンメチルエステルを使用したこと以外は、合成例１４Ｂと同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ４．３８−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ）．    
ＭＳ：  ３６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
〔合成例２６〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル（ＳＺ９６）の合成
Ｌ−ロイシンメチルエステル 塩酸塩に代えてＬ−セリンメチルエステルを使用したこと以外は、合成例１４Ｂと同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ６．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ４．６７−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．６１−１．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ２４Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ）．ＭＳ：  ３５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
〔合成例２７−１〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンの合成
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（合成例１４Ｂ、４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、混合物を３時間、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、沈殿物を１５分間撹拌した。白色固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥することで、化合物Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン（３．６ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  １０．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ４．６１−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．５６−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．８６−０．９６  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ：  ３７０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
〔合成例２７−２〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンヘキシルエステル（ＳＺ９７）の合成
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液に添加した（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）。添加後、混合物を１５分間撹拌した。ヘキサノール（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、一晩、２５℃で撹拌した。混合物を水に流し込み、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜２：１、ｖ：ｖ）により精製することで、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンヘキシルエステル（ＳＺ９７、３５０ｍｇ、収率１０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ５．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ），  ４．６３−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．２１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  １．５２−１．７１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２２−１．３６  （ｍ，  ３０Ｈ），  ０．８４−０．９７  （ｍ，  １２Ｈ）．    
ＭＳ：  ４５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
〔合成例２８−１〕
Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンヘキシルエステルの合成
Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を飽和塩化水素／ヘキサノール（６０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を超音波処理し、スパチュラで１５分間、メタノール（２０ｍＬ）／ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中で掻き取った。白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥することで、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル（４．５ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
ＭＳ：  ３０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９３】
〔合成例２８−２〕
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンヘキシルエステルの合成
ヘキサデカン酸（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた後、１５分間撹拌し、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を一晩、２５℃で撹拌した。混合物を水に流し込んだ。白色固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄し、in vivoで乾燥することで、Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル（２．４ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．５５−１．９５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１８−１．３１  （ｍ，  ３０Ｈ），  ０．８６−０．９２  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１９４】
〔合成例２８−３〕
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル 塩酸塩（ＳＺ９９）の合成
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル（２．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、４〜５滴の濃塩酸及びパラジウム／鉄（２４０ｍｇ）を加えた後、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）、５０℃で一晩撹拌した。パラジウム／鉄を濾過により除去し、濾液を濃縮することで、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル 塩酸塩（ＳＺ９９、２．１ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ４．３７−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ３．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．５８−１．９２（ｍ，  ８Ｈ），  １．２１−１．４１  （ｍ，  ３０Ｈ），  ０．８９−０．９５  （ｍ，  ６  Ｈ）．    
ＭＳ：  ４９７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
〔合成例２９〕
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミドの合成（ＳＺ１０６）
ヘキサノールに代えてジエチルアミンを使用したこと以外は、合成例３９−１乃至３９−５と同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ４．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．３０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．３８  （ｄｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ２．２１−２．２５  （ｄｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  １．９３−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．２４−１．２８  （ｍ，  ３９Ｈ）  ，  １．１１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．０９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ）．    
ＭＳ：  ５２５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
〔合成例３０〕
Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）の合成
ドコサン酸（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加え、塩化オキサリル（１．２ｍＬ）を追加した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。アグマチン硫酸塩（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液に加えてｐＨ１１に調整した。その後、前記テトラヒドロフラン溶液を、アグマチン硫酸塩溶液に滴下して加え、あわせて２７％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝１１を維持した。混合物を室温で２時間撹拌した。形成された固体を濾過し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。溶液に、塩化水素／テトラヒドロフラン（１ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）を滴下して加えた。３０分間、室温で撹拌した後、混合物を濃縮することで、Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８、２．９４ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ３．３１−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ２．２９−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ４０Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ）．    
ＭＳ：  ４５３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
〔合成例３１−１〕
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミドの合成
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アルギニン（１０．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）の溶液を−２５℃に冷却し、クロロギ酸エチル（３．７６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ジエチルアミン（２．７５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を−２５℃で２０分間維持し、室温に１８時間温めた。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド（９．１２ｇ、収率７８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ：  ４．５５−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３−１．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０−１．１５  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１９８】
〔合成例３１−２〕
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミドの合成
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド（９．１２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の塩化水素／メタノール（１２０ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮することで、Ｎω−ニトロ−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド 塩酸塩（１０．５ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ４．４１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ３．６１−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．１５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
【０１９９】
〔合成例３１−３〕
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミドの合成
化合物ヘキサデカン酸（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（４．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎω−ニトロ−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド 塩酸塩（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。その後、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）によって精製することで、Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド（３．６ｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ７．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  １．６６−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．２０  （ｍ，  ２９Ｈ），  １．１３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ）．
【０２００】
〔合成例３１−４〕
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド 塩酸塩（ＳＺ１１０）の合成
Ｎω−ニトロ−Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド（３．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、濃塩酸（０．５ｍＬ）及びパラジウム／鉄（１０％、１．０ｇ）を加え、混合物を５０℃で一晩、水素下（５０ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド 塩酸塩（ＳＺ１１０、３．５ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ４．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ３．５０−３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３５−１．３１  （ｍ，  ２７Ｈ），  １．１１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．    
ＭＳ：  ４６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
〔合成例３２〕
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル 塩酸塩（ＳＺ１２１）の合成
ヘキサデカン酸に代えてドコサン酸を使用したこと以外は、合成例２８−１乃至２８−３と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ４．４２−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．２３−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３９−１．３２  （ｍ，  ４２Ｈ），  ０．９２−０．８７  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ：  ５８１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
〔合成例３３〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンヘキシルエステル（ＳＺ１２４）の合成
ヘキサデカン酸に代えてドコサン酸を使用したこと以外は、合成例２７−１乃至２７−２と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．２２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．６８−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５６−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．２８  （ｍ，  ４１Ｈ），  ０．９５−０．８６  （ｍ，  １２Ｈ）．    
ＭＳ：  ５３８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
〔合成例３４〕
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ１２５）の合成
ヘキサデカン酸に代えてドコサン酸を使用したこと以外は、合成例２３と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ５．０１−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．６８−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３８Ｈ），  １．１１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．９９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ０．９３−０．８６  （ｍ，  ６Ｈ）．    
ＭＳ：  ５０９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
〔合成例３５〕
Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド 塩酸塩（ＳＺ１２８）の合成
塩化アンモニウム及びヘキサデカン酸それぞれに代えてジエチルアミン及びドコサン酸を使用したこと以外は、合成例３１−１乃至３１−４と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ４．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ３．２−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．９０−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，  ３６Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．    
ＭＳ：  ４９６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
〔合成例３６〕
Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド 塩酸塩（ＳＺ１２９）の合成
ヘキサデカン酸に代えてドコサン酸を使用したこと以外は、合成例３１−１乃至３１−４と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ７．７８−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ３．４１−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．６３−１．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，  ３６Ｈ），  １．１３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．００  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ）．    
ＭＳ：  ５５２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
〔合成例３７〕
Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンヘキシルエステル 塩酸塩（ＳＺ１３０）の合成
ヘキサデカン酸に代えてヘキサン酸を使用したこと以外は、合成例２８−１乃至２８−３と同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ４．４１−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ３．２３−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３８−１．３０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９３−０．８９  （ｍ，  ６Ｈ）．    
ＭＳ：  ３５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
〔合成例３８〕
Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸ヘキシルエステル（ＳＺ１３４）の合成
ドコサン酸に代えてヘキサデカン酸を使用したこと以外は、合成例３９−１乃至３９−５と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ６．２２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２９  （ｍ，  ３１Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＭＳ：  ４７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
〔合成例３９−１〕
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメート（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の水（１１０ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、クロロギ酸ベンジル（１３ｇ、７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）の溶液を０℃で３時間追加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。水層をｐＨ２に６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸塩（１２ｇ、収率４７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．３５  （ｂｒ  ｓ，  ５Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  １Ｈ）  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２０９】
〔合成例３９−２〕
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステルの合成
化合物Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．７２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を−２５℃で加えた。３０分間その温度で撹拌した後、ヘキサノール（０．９２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１８時間、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製することで、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステル（１．４ｇ、５６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３５−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９０−０．８３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２１０】
〔合成例３９−３〕
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステルの合成
化合物Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステル（１２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物に、パラジウム／鉄（１．２ｇ）を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中で加えた。混合物を４時間、室温で水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、撹拌した。懸濁物を濾過し、濾液を濃縮することで、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステル（６．８ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ４．１４−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９−１．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
【０２１１】
〔合成例３９−４〕
Ｎ−ドコサノイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステルの合成
ドコサン酸のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５滴加え、塩化オキサリル（０．８９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステル（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。結果として得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製することで、Ｎ−ドコサノイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステル（３．０ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ４．６０−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．３０−２．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０４−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６−１．２７  （ｍ，  ４１Ｈ），  ０．９０−０．８６  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２１２】
〔合成例３９−５〕
Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸ヘキシルエステル（ＳＺ１３５）の合成
Ｎ−ドコサノイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタメートヘキシルエステル（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を氷−水浴下で加えた。混合物を２時間、室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で砕き、濾過した。固形物を乾燥することで、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸ヘキシルエステル（ＳＺ１３５  １．０ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ６．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ４．７０−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．５４−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．３６  （ｍ，  ４３Ｈ），  ０．９０−０．８２  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２１３】
〔合成例４０〕
Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミンメチルエステル（ＳＺ１３６）の合成
Ｌ−グルタミンｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩及びステアリン酸それぞれに代えてＬ−グルタミンメチルエステル 塩酸塩及びヘキサデカン酸を使用したこと以外は、合成例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ    ６．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．３１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｍ，  ２４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．    
ＥＳＩＭＳ：  ３６６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
（２）アジュバント活性試験
〔実施例１〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）のアジュバント活性（ＩｇＧ１産生量）の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）１０μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及び水酸化アルミニウムゲルアジュバント２．５６μｍｏｌ（０．２ｍｇ）（Ａｌｕｍ投与群、陽性対照）（３）ＯＶＡ１０μｇ及び５％α−シクロデキストリン（以下、単にαＣＤと称する）添加生理食塩水に溶解したＮ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ６２投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１週間後、上記（１）〜（３）と同様の溶液を再度、背部皮下投与し、二次免疫を実施した。二次免疫の２週間後に、麻酔下にて全採血し、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。
【０２１５】
〔ＩｇＧ１サブクラス抗体、ＩｇＧ２ａサブクラス抗体の測定意義〕
免疫担当細胞の一つであるヘルパーＴ細胞にはいくつか種類があり、その種類によって誘導される免疫機能が異なる。一般的にＴｈ１細胞と呼ばれる細胞は、細胞性免疫の誘導に関わるとされ、例えば、ウイルス感染細胞などを発見し、キラーＴ細胞などが直接攻撃する機能を誘導する。一方で、Ｔｈ２細胞は液性免疫の誘導に関われるとされ、例えば、Ｂ細胞からのＩｇＥ産生を誘導する。このＴｈ１細胞とＴｈ２細胞は、どちらかが高まればどちらかが抑制されるという関係にあるといわれており、例えば、Ｔｈ１／Ｔｈ２のバランスをＴｈ１優位にすることができれば、アレルギーの発症を抑制することができると考えられている。ＩｇＧ抗体にはいくつかサブクラスがあり、マウスの場合、ＩｇＧ１サブクラス抗体はＴｈ２型の免疫機能に関与し、ＩｇＧ２ａサブクラス抗体はＴｈ１型の免疫機能に関与しているといわれている。これらのサブクラス抗体産生を測定することで、誘導される免疫がＴｈ１型かＴｈ２型かをある程度把握することができるといわれている。
【０２１６】
実施例１、並びに下記の実施例５、７、８における抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定方法は以下のとおりである。
【０２１７】
〔抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定方法〕
９６ウェルプレートに５μｇ／ｍｌＯＶＡを１ウェルあたり１００μｌずつ加え、一晩４℃にてインキュベートした。インキュベート後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔ（ＰＢＳ＋０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０）にて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液にて室温で１〜２時間、ブロッキングした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの血清サンプルもしくはコントロールとして同量の５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液を添加し、３７℃にて１時間インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みのビオチン化抗マウスＩｇＧ１抗体を添加し、３７℃で４５分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの抗ビオチン−ＨＲＰ抗体を添加し、さらに３７℃で３０分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ基質溶液を添加し、室温にて１０〜１５分反応させた。その後、１ウェルあたり５０μｌの反応停止液（２Ｎ硫酸溶液）を加えて呈色反応を停止させ、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝４５０ｎｍ）を測定した。
【０２１８】
結果を図１に示す。
【０２１９】
図１に示される結果から明らかなように、Ａｌｕｍ投与群（図中：Ａｌｕｍ）、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。この結果から、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）にはＡｌｕｍと同等のアジュバント活性があることが確認された。
【０２２０】
〔実施例２〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）のアジュバント活性（ＩｇＧ２ａ産生量）の評価試験
実施例１で得られた血清サンプルについて、抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体の測定を行った。
【０２２１】
〔抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体の測定方法〕
９６ウェルプレートに５μｇ／ｍｌＯＶＡを１ウェルあたり１００μｌずつ加え、一晩４℃にてインキュベートした。インキュベート後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔ（ＰＢＳ＋０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０）にて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液にて室温で１〜２時間、ブロッキングした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの血清サンプルもしくはコントロールとして同量の５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液を添加し、３７℃にて１時間インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みのビオチン化抗マウスＩｇＧ２ａ抗体を添加し、３７℃で４５分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの抗ビオチン−ＨＲＰ抗体を添加し、さらに３７℃で３０分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ基質溶液を添加し、室温にて１０〜１５分反応させた。その後、１ウェルあたり５０μｌの反応停止液（２Ｎ硫酸溶液）を加えて呈色反応を停止させ、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝４５０ｎｍ）を測定した。
【０２２２】
結果を図２に示す。
【０２２３】
図２に示される結果から明らかなように、Ａｌｕｍ投与群（図中：Ａｌｕｍ）、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。この結果から、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）にはＡｌｕｍと同等のアジュバント活性があることが確認された。
【０２２４】
〔実施例３〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）のアレルギー誘導活性の評価試験
実施例１で得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体の測定を行った。実施例３ならびに実施例６、９における抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体の測定方法は以下のとおりである。
【０２２５】
〔抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体の測定方法〕
ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製のＤＳマウスＩｇＥ  ＥＬＩＳＡ  （ＯＶＡ）キットを用いた。プロトコールを以下に簡単に示す。
血清サンプルおよび検量線作成用の標準試薬に緩衝液を加えて希釈し、撹拌後、室温で１０分間静置する。ＩｇＥキャプチャー抗体が予め結合したプレートにサンプルおよび標準液を加え、撹拌後、室温で６０分間静置する。洗浄液で３回洗浄し、ＨＲＰ標識ＯＶＡを加えて、室温で３０分間静置する。洗浄液で３回洗浄し、基質液を加えて、暗所室温にて３０分間静置する。反応停止液を加えて撹拌し、直ちに吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝４５０ｎｍ）を測定する。
【０２２６】
結果を図３に示す。
【０２２７】
図３に示される結果から明らかなように、既報どおりＡＬＵＭ投与群（図中：Ａｌｕｍ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。これに対し、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）では抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生の増加は観察されなかった。これらの結果から、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）は、接種によるアレルギー誘発が課題となっている水酸化アルミニウムゲルアジュバントと比較して、アレルギー誘導活性が低いことが明らかとなった。
【０２２８】
（３）経鼻インフルエンザワクチンアジュバントとしての評価試験
〔実施例４〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）の経鼻インフルエンザワクチンアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水で希釈したインフルエンザワクチン（インフルエンザＨＡワクチン「生研」、デンカ生研株式会社製）２０μｌ（インフルエンザワクチン単独投与群）、（２）生理食塩水で希釈したインフルエンザワクチン２０μｌ及び陽性対照のアジュバントとしてＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）５μｇ（Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）投与群）、（３）生理食塩水で希釈したインフルエンザワクチン２０μｌ及びアジュバントとしてＮ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）０．２μｇ（ＳＺ６２（０．２μｇ）投与群）、（４）生理食塩水で希釈したインフルエンザワクチン２０μｌ及びアジュバントとしてＮ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）１．００μｇ（ＳＺ６２（１μｇ）投与群）を、それぞれ経鼻投与して、一次免疫を実施した。２週間後、上記（１）〜（４）と同様の溶液を再度、経鼻投与し、二次免疫を実施した。二次免疫の２週間後に、麻酔下にて鼻腔洗浄を実施した。鼻腔洗浄液は、マウスの胸部を開き気管を露出させて切開後、アトム静脈カテーテル節付を挿入し１ｍＬの生理食塩水を注入した。そして、鼻から出てきた液を１００００ｇで３分間遠心後、上清を回収し、これを鼻腔洗浄液サンプルとした。鼻腔洗浄液サンプルについては抗インフルエンザＩｇＡ抗体の測定を行った。測定方法は以下のとおりである。
【０２２９】
〔抗インフルエンザＩｇＡ抗体の測定方法〕
９６ウェルプレートに０．５μｇ／ｍｌのインフルエンザワクチン（インフルエンザＨＡワクチン「生研」、デンカ生研株式会社製）を１ウェルあたり１００μｌずつ加え、一晩４℃にてインキュベートした。インキュベート後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔ（ＰＢＳ＋０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０）にて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液にて室温で１〜２時間、ブロッキングした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの血清サンプル、鼻腔洗浄液サンプル、およびコントロールとして同量の５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液を添加し、３７℃にて１時間インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みのビオチン化抗マウスＩｇＡ抗体を添加し、３７℃で４５分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの抗ビオチン−ＨＲＰ抗体を添加し、さらに３７℃で３０分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ基質溶液を添加し、室温にて１０〜１５分反応させた。その後、１ウェルあたり５０μｌの反応停止液（２Ｎ硫酸溶液）を加えて呈色反応を停止させ、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝４５０ｎｍ）を測定した。
【０２３０】
鼻腔洗浄液中のＩｇＡ抗体産生の評価結果を図４に示す。
【０２３１】
図４に示される結果から明らかなように、ＳＺ６２（１μｇ）投与群（図中：１μｇ）の鼻腔洗浄液中の抗インフルエンザＩｇＡ抗体の産生は、インフルエンザワクチン単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。一方、陽性対照のアジュバントとして用いたＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）投与群（図中：Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ））のＩｇＡ抗体の産生は、インフルエンザワクチン単独投与群に比べて増加したが、有意な増加は見られなかった。これらの結果から、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）は、投与部位の鼻粘膜上にインフルエンザワクチンに対するＩｇＡを誘導するアジュバントであることが確認された。
【０２３２】
〔実施例５〕Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１）、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５）のアジュバント活性の評価試験
本試験は、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１）、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５）を使用したこと以外は、実施例１と同様の手順で行った。結果を図５に示す。
【０２３３】
図５に示される結果から明らかなように、Ａｌｕｍ投与群（図中：Ａｌｕｍ）、ＳＺ６１投与群（図中：ＳＺ６１）、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）、ＳＺ６３投与群（図中：ＳＺ６３）、ＳＺ６４投与群（図中：ＳＺ６４）、ＳＺ６５投与群（図中：ＳＺ６５）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。これらの結果から、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）及びＮ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５）もＮ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）と同様にＡｌｕｍと同等以上のアジュバント活性を持つことがわかった。
【０２３４】
〔実施例６〕Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１）、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５）のアレルギー誘導活性の評価試験
本試験は、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１）、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５）を使用したこと以外は、実施例３と同様の手順で行った。結果を図６に示す。
【０２３５】
図６に示される結果から明らかなように、既報どおりＡＬＵＭ投与群（図中：Ａｌｕｍ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。これに対し、ＳＺ６１投与群（図中：ＳＺ６１）、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）、ＳＺ６３投与群（図中：ＳＺ６３）、ＳＺ６４投与群（図中：ＳＺ６４）、ＳＺ６５投与群（図中：ＳＺ６５）では抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生の有意な増加は観察されなかった。これらの結果から、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）だけでなく、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニン（ＳＺ６１）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）及びＮ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン（ＳＺ６５）も、接種によるアレルギー誘発が課題となっている水酸化アルミニウムゲルアジュバントと比較して、アレルギー誘導活性が低いことが明らかとなった。
【０２３６】
〔実施例７〕Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ６９）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ７２）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ７３）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（ＳＺ７６）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル（ＳＺ７７）のアジュバント活性の評価試験
本試験は、Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ６９）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ７２）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ７３）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（ＳＺ７６）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル（ＳＺ７７）を使用し、陽性対照のアジュバントＡｄｄａｖａｘＴＭ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）投与群を設けたこと以外は、実施例１と同様の手順で行った。結果を図７に示す。
【０２３７】
図７に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）、ＳＺ６９投与群（図中：ＳＺ６９）、ＳＺ７０投与群（図中：ＳＺ７０）、ＳＺ７２投与群（図中：ＳＺ７２）、ＳＺ７３投与群（図中：ＳＺ７３）、ＳＺ７６投与群（図中：ＳＺ７６）、ＳＺ７７投与群（図中：ＳＺ７７）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ７１投与群の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生もＡｌｕｍと同等であることがわかった。これらの結果から、Ｎ−ドコサノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ６９）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ７２）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ７３）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（ＳＺ７６）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−バリンメチルエステル（ＳＺ７７）はＡｌｕｍと同等以上のアジュバント活性を持つことがわかった。
【０２３８】
〔実施例８〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ７８）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７９）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ８０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ８１）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ８２）のアジュバント活性の評価試験
本試験は、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ７８）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７９）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ８０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ８１）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ８２）を使用し、陽性対照のアジュバントＡｄｄａｖａｘＴＭ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）投与群を設けたこと以外は、実施例７と同様の手順で行った。結果を図８に示す。
【０２３９】
図８に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）、ＳＺ６３投与群（図中：ＳＺ６３）、ＳＺ６４投与群（図中：ＳＺ６４）、ＳＺ８０投与群（図中：ＳＺ８０）、ＳＺ８２投与群（図中：ＳＺ８２）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ７８投与群（図中：ＳＺ７８）、ＳＺ７９投与群（図中：ＳＺ７９）、ＳＺ８１投与群（図中：ＳＺ８１）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生はＡｌｕｍと同等であることがわかった。これらの結果から、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 塩酸塩（ＳＺ６３）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ−ヘキサデカノイルグリシンメチルエステル（ＳＺ７８）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７９）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ８０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−リジンメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（ＳＺ８１）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸 １−メチルエステル（ＳＺ８２）もＮ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）と同様にＡｌｕｍと同等以上のアジュバント活性を持つことがわかった。
【０２４０】
〔実施例９〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１）のアレルギー誘導活性の評価試験
本試験は、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１）を使用し、陽性対照のアジュバントＡｄｄａｖａｘＴＭ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）投与群を設けたこと以外は、実施例６と同様の手順で行った。結果を図９に示す。
【０２４１】
図９に示される結果から明らかなように、既報どおりＡｌｕｍ投与群（図中：Ａｌｕｍ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生も、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。これに対し、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）、ＳＺ６４投与群（図中：ＳＺ６４）、ＳＺ７０投与群（図中：ＳＺ７０）、ＳＺ７１投与群（図中：ＳＺ７１）では抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生の有意な増加は観察されなかった。これらの結果から、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ２−オクタデカノイル−Ｌ−グルタミン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ６４）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＺ７１）は、接種によるアレルギー誘発が課題となっている水酸化アルミニウムゲルアジュバントや既存のアジュバント成分を含むＡｄｄａｖａｘＴＭと比較して、アレルギー誘導活性が低いことが明らかとなった。
【０２４２】
（４）Ｔｈ１／Ｔｈ２応答評価試験
〔実施例１０〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）のＴｈ１／Ｔｈ２応答評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）１０μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及びＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）（ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群）（３）ＯＶＡ１０μｇ及び５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解した（Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ６２投与群）、（４）ＯＶＡ１０μｇ及び５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解したＮ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ７０投与群）を、それぞれ後背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１０日後、上記（１）〜（４）すべてのマウスから鼠蹊部リンパ節を採取し、リンパ節細胞を単離して１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。そこにＯＶＡを０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇをそれぞれ添加して４０時間後、細胞上清を回収し、ＥＬＩＳＡによって上清中のＩＦＮ−γおよびＩＬ−４を測定した
【０２４３】
ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４の測定結果をそれぞれ、図１０、１１に示す。
【０２４４】
図１０に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）、ＳＺ７０投与群（図中：ＳＺ７０）のリンパ節細胞からのＩＦＮ−γ産生は、ＯＶＡの容量依存的に増加していることがわかった。
【０２４５】
図１１に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）のリンパ節細胞からのＩＬ−４の産生はＯＶＡの容量依存的に増加した。一方、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）、ＳＺ７０投与群（図中：ＳＺ７０）のリンパ節細胞からＩＬ−４産生の増加は見られなかった。これらの結果から、Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ７０）は、Ｔｈ１型の免疫を誘導するアジュバントである可能性があることがわかった。
【０２４６】
（５）分散性検討試験
〔実施例１１〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）の分散性検討試験
Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）０．２５６μｍｏｌをジルコニアビーズ入りの２ｍＬのチューブに分取し、５％αＣＤ添加生理食塩水または１０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、単にＨＰ−β−ＣＤとも称する）添加生理食塩水を１ｍＬ加えて撹拌した。その後、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝６５０ｎｍ）を測定し、分散性の指標として濁度を算出した。濁度の測定方法は以下の通りである。
【０２４７】
〔濁度の測定方法〕
ＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌをジルコニアビーズ入りの２ｍＬのチューブに分取し、５％αＣＤ添加生理食塩水または１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水を１ｍＬ加えて６０００ｒｐｍで１回あたり３．１５秒間の条件で３回激しく撹拌した。その後、２００μＬずつ９６ウェルプレートに分取し、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝６５０ｎｍ）を測定した。またコントロールとしてカオリナイト１ｍｇを蒸留水１Ｌに溶解し、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝６５０ｎｍ）を測定した後、その吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝６５０ｎｍ）を濁度１と定義し、各サンプルの濁度を、カオリナイトの測定値との比から算出した。
【０２４８】
濁度の測定結果を図１２に示す。
【０２４９】
図１２に示される結果から明らかなように、１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水を加えて撹拌したＳＺ６２の濁度は、５％αＣＤ添加生理食塩水を加えて撹拌したＳＺ６２の濁度よりも、有意に低値であった。
【０２５０】
（６）アジュバント活性試験
〔実施例１２〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）のアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）５％αＣＤ添加生理食塩水に添加したＯＶＡ５μｇ、（３）１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水に添加したＯＶＡ５μｇ、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌ、（５）１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水に溶解したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌを、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１週間後、上記（１）〜（５）と同様の溶液又は分散液を再度、背部皮下投与し、二次免疫を実施した。二次免疫の２週間後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。結果を図１３に示す。
【０２５１】
図１３に示される結果から明らかなように、５％αＣＤ添加生理食塩水で分散したＳＺ６２を投与した群と１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水で溶解したＳＺ６２を投与した群の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。この結果は、１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水で溶解したＳＺ６２もアジュバント活性を有することを示している。一般的に、液状担体を用いて薬剤を製剤化する場合には薬剤を液状担体に可溶化することが重要とされており、ＳＺ６２をワクチンアジュバント製剤として用いるためには、５％αＣＤ添加生理食塩水で分散するより、１０％ＨＰ−β−ＣＤ添加生理食塩水で溶解することが好ましいと考えられる。
【０２５２】
（７）アジュバント活性試験
〔実施例１３〕Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８３）、Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８４）、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ８９）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）のアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ８３  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ８３投与群）、（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ８４  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ８４投与群）、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ８６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ８６投与群）、（５）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ８９  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ８９投与群）、（６）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９０  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９０投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１２日後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。結果を図１４に示す。
【０２５３】
〔抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体および抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体濃度測定方法〕
９６ウェルプレートに５μｇ／ｍｌＯＶＡを１ウェルあたり１００μｌずつ加え、一晩４℃にてインキュベートした。インキュベート後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔ（ＰＢＳ＋０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０）にて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液にて室温で１〜２時間、ブロッキングした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの血清サンプルもしくはコントロールとして同量の５％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液を添加し、３７℃にて１時間インキュベートした。抗体濃度を算出するために、２％ＦＣＳ／ＰＢＳ溶液で希釈した抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラスのスタンダードを１ウェルあたりそれぞれ１００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、１２．５ｎｇ／ｍｌ、６．２５ｎｇ／ｍｌ、３．１２５ｎｇ／ｍｌ、１．５６ｎｇ／ｍｌ、０．７８１ｎｇ／ｍｌ、０．３９１ｎｇ／ｍｌ、０．１９５ｎｇ／ｍｌ、０．０９８ｎｇ／ｍｌ、０ｎｇ／ｍｌになるように添加し、また、抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体を測定する場合は、抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体のスタンダードを１ウェルあたりそれぞれ５０ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、１２，５ｎｇ／ｍｌ、６．２５ｎｇ／ｍｌ、３．１２５ｎｇ／ｍｌ、１．５６ｎｇ／ｍｌ、０．７８１ｎｇ／ｍｌ、０．３９１ｎｇ／ｍｌ、０．１９５ｎｇ／ｍｌ、０．０９８ｎｇ／ｍｌ、０．０４９ｎｇ／ｍｌ、０ｎｇ／ｍｌになるように添加した。その後、サンプルと同様に１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みのビオチン化抗マウスＩｇＧ１抗体を添加し、３７℃で４５分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの希釈済みの抗ビオチン−ＨＲＰ抗体を添加し、さらに３７℃で３０分インキュベートした。その後、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ−Ｔにて５回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ基質溶液を添加し、室温にて１０〜１５分反応させた。その後、１ウェルあたり５０μｌの反応停止液（２Ｎ硫酸溶液）を加えて呈色反応を停止させ、マイクロプレートリーダーを用いて吸光度（ＯＤ  Ｖａｌｕｅ＝４５０ｎｍ）を測定した。測定したＯＤ  Ｖａｌｕｅからスタンダードカーブを描き、濃度を算出した。
【０２５４】
図１４に示される結果から明らかなように、ＳＺ８３投与群（図中：ＳＺ８３）、ＳＺ８４投与群（図中：ＳＺ８４）、ＳＺ８６投与群（図中：ＳＺ８６）、ＳＺ８９投与群（図中：ＳＺ８９）、ＳＺ９０投与群（図中：ＳＺ９０）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８３）、Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８４）、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＺ８９）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）はアジュバント活性を持つ可能性を示唆している。
【０２５５】
〔実施例１４〕Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（ＳＺ９４）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル（ＳＺ９５）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル（ＳＺ９６）のアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９２  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９２投与群）、（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９４  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９４投与群）、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９５  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９５投与群）、（５）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９６投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１２日後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。結果を図１５に示す。
【０２５６】
図１５に示される結果から明らかなように、ＳＺ９２投与群（図中：ＳＺ９２）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ９４投与群（図中：ＳＺ９４）、ＳＺ９５投与群（図中：ＳＺ９５）、ＳＺ９６投与群（図中：ＳＺ９６）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（ＳＺ９４）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−プロリンメチルエステル（ＳＺ９５）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−セリンメチルエステル（ＳＺ９６）はアジュバント活性を持つ可能性を示唆している。
【０２５７】
〔実施例１５〕Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）のアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９７  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９７投与群）、（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９９  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９９投与群）、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１０６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１０６投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１２日後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。結果を図１６に示す。
【０２５８】
図１６に示される結果から明らかなように、ＳＺ９９投与群（図中：ＳＺ９９）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ９７投与群（図中：ＳＺ９７）、ＳＺ１０６投与群（図中：ＳＺ１０６）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）はアジュバント活性を持つ可能性を示唆している。
【０２５９】
〔実施例１６〕Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１１０）のアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１０８  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１０８投与群）、（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１１０  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１１０投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１２日後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。結果を図１７に示す。
【０２６０】
図１７に示される結果から明らかなように、ＳＺ１０８投与群（図中：ＳＺ１０８）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ１１０投与群（図中：ＳＺ１１０）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１１０）はアジュバント活性を持つ可能性を示唆している。
【０２６１】
〔実施例１７〕Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ１２１）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ１２４）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ１２５）のアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１２１  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１２１投与群）、（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１２４  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１２４投与群）、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１２５  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１２５投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１２日後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。結果を図１８に示す。
【０２６２】
図１８に示される結果から明らかなように、ＳＺ１２１投与群（図中：ＳＺ１２１）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ１２４投与群（図中：ＳＺ１２４）、ＳＺ１２５投与群（図中：ＳＺ１２５）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ１２１）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ１２４）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ１２５）はアジュバント活性を持つ可能性を示唆している。
【０２６３】
〔実施例１８〕Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１２８）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１２９）、Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ１３０）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル（ＳＺ１３４）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル（ＳＺ１３５）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミンメチルエステル（ＳＺ１３６）の１次免疫後のアジュバント活性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１２８  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１２８投与群）、（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１２９  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１２９投与群）、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１３０  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１３０投与群）、（５）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１３４  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１３４投与群）、（６）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１３５  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１３５投与群）、（７）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１３６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１３６投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１２日後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。結果を図１９に示す。
【０２６４】
図１９に示される結果から明らかなように、ＳＺ１２８投与群（図中：ＳＺ１２８）およびＳＺ１２９投与群（図中：ＳＺ１２９）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ１３０投与群（図中：ＳＺ１３０）、ＳＺ１３４投与群（図中：ＳＺ１３４）、ＳＺ１３５投与群（図中：ＳＺ１３５）、ＳＺ１３６投与群（図中：ＳＺ１３６）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ２−ドコサノイル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１２８）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−アルギニンアミド塩酸塩（ＳＺ１２９）、Ｎ２−ヘキサノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ１３０）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル（ＳＺ１３４）、Ｎ−ドコサノイル−Ｌ−グルタミン酸へキシルエステル（ＳＺ１３５）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−グルタミンメチルエステル（ＳＺ１３６）はアジュバント活性を持つ可能性を示唆している。
【０２６５】
〔実施例１９〕Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）のアジュバント活性とアレルギー誘導性評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及びＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）（ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群）、（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ８６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ８６投与群）、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９０  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９０投与群）、（５）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９２  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９２投与群）、（６）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９９  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９９投与群）、（７）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１０６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１０６投与群）を、それぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１週間後、上記（１）〜（７）と同様の溶液又は分散液を再度、背部皮下投与し、二次免疫を実施した。二次免疫の２週間後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。その結果を図２０に示す。
【０２６６】
図２０に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）、ＳＺ９２投与群（図中：ＳＺ９２）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：Ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ８６投与群（図中：ＳＺ８６）、ＳＺ９０投与群（図中：ＳＺ９０）、ＳＺ９９投与群（図中：ＳＺ９９）、ＳＺ１０６投与群（図中：ＳＺ１０６）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）はアジュバント活性を持つことを示唆している。
【０２６７】
アレルギー誘導性試験は、ＡｄｄａｖａｘＴＭ、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９）及びＮ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）を使用したこと以外は、実施例３と同様の手順で行った。結果を図２１に示す。
【０２６８】
図２１に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。これに対し、ＳＺ８６投与群（図中：ＳＺ８６）、ＳＺ９０投与群（図中：ＳＺ９０）、ＳＺ９２投与群（図中：ＳＺ９２）、ＳＺ９９投与群（図中：ＳＺ９９）、ＳＺ１０６投与群（図中：ＳＺ１０６）では抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生の有意な産生増加は観察されなかった。これらの結果から、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−アルギニンへキシルエステル塩酸塩（ＳＺ９９）及びＮ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）は、接種によるアレルギー誘発することが知られているＡｄｄａｖａｘＴＭと比較して、アレルギー誘導活性が低いことが明らかとなった。
【０２６９】
（８）アレルギーを誘導しないアジュバントの評価
〔アレルギーを誘導しないアジュバントを評価する指標の定義〕
水酸化アルミニウムゲルアジュバントやＡｄｄａｖａｘＴＭは、抗原特異的な抗体産生を増強する一方、アレルギーを誘導してしまうことが課題である。そこで、アレルギーを誘導しないアジュバントの指標（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ）を以下のように定義し、実施例１９における各投与群の指標を算出した。すなわち、各群の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体濃度の平均値を各群の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体濃度の平均値で割った値を、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体濃度の平均値をＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体濃度の平均値で割った値を１として相対比較した。その結果を図２２に示す。
【０２７０】
図２２に示される結果から明らかなように、ＳＺ８６投与群（図中：ＳＺ８６）、ＳＺ９０投与群（図中：ＳＺ９０）、ＳＺ９２投与群（図中：ＳＺ９２）のＥｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘは、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群の１よりも大きいことが明らかとなった。これらの結果は、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）は、ＡｄｄａｖａｘＴＭに比べてアレルギーを誘導しない優れたアジュバントであることを示唆している。
【０２７１】
〔実施例２０〕Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）、Ｎ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）の２次免疫後アジュバント活性とアレルギー誘導性評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及びＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）（ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群）（３）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ８６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ８６投与群）、（４）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９０  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９０投与群）、（５）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９２  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９２投与群）、（６）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ９７  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ９７投与群）、（７）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１０６  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１０６投与群）、（８）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ１０８  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ１０８投与群）をそれぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１週間後、上記（１）〜（８）と同様の溶液又は分散液を再度、背部皮下投与し、二次免疫を実施した。二次免疫の２週間後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体の測定を行った。その結果を図２３に示す。
【０２７２】
図２３に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）、ＳＺ９２投与群（図中：ＳＺ９２）、ＳＺ９７投与群（図中：ＳＺ９７）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ８６投与群（図中：ＳＺ８６）、ＳＺ９０投与群（図中：ＳＺ９０）、ＳＺ１０６投与群（図中：ＳＺ１０６）、ＳＺ１０８投与群（図中：ＳＺ１０８）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）及びＮ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）はアジュバント活性を持つことを示唆している。
【０２７３】
アレルギー誘導性試験は、ＡｄｄａｖａｘＴＭ、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）及びＮ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）を使用したこと以外は、実施例３と同様の手順で行った。結果を図２４に示す。
【０２７４】
図２４に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。これに対し、ＳＺ８６投与群（図中：ＳＺ８６）、ＳＺ９０投与群（図中：ＳＺ９０）、ＳＺ９２投与群（図中：ＳＺ９２）、ＳＺ９７投与群（図中：ＳＺ９７）、ＳＺ１０６投与群（図中：ＳＺ１０６）、ＳＺ１０８投与群（図中：ＳＺ１０８）では抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生の有意な産生増加は観察されなかった。これらの結果から、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）及びＮ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）は、接種によるアレルギー誘発することが知られているＡｄｄａｖａｘＴＭと比較して、アレルギー誘導活性が低いことが明らかとなった。
【０２７５】
アレルギーを誘導しないアジュバントの評価は、Ｎ−（２−オクタデシルエイコサノイル）−Ｌ−ロイシンメチルエステル（ＳＺ８６）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）、Ｎ２−ドコサノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸 １−アミド（ＳＺ１０６）及びＮ−ドコサノイルアグマチン塩酸塩（ＳＺ１０８）を使用したこと以外は、実施例１９と同様の手順で行った。結果を図２５に示す。
【０２７６】
図２５に示される結果から明らかなように、ＳＺ９０投与群（図中：ＳＺ９０）、ＳＺ９２投与群（図中：ＳＺ９２）、ＳＺ９７投与群（図中：ＳＺ９７）のＥｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘは、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群の１よりも大きいことが明らかとなった。これらの結果は、Ｎ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９０）、Ｎ２−ヘキサデカノイル−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｌ−ロイシンアミド（ＳＺ９２）及びＮ−ヘキサデカノイル−Ｌ−ロイシンへキシルエステル（ＳＺ９７）は、ＡｄｄａｖａｘＴＭに比べてアレルギーを誘導しない優れたアジュバントであることを示唆している。
【０２７７】
（９）コンビネーションアジュバントとしての評価
〔コンビネーションアジュバント〕
１９９０年代より、複数のアジュバントを混合したコンビネーションアジュバントが開発されてきた。例えば、水酸化アルミニウム塩、水中油滴乳濁液、リポソームなどのアジュバントは、モノホスホリル脂質（ＭＰＬ）、ＱＳ−２１、ビタミンＥなどの免疫賦活剤などの分子と組み合わせることにより、より強く効果的な免疫応答を得ることができることが知られている。ＭＰＬと水酸化アルミニウム塩は子宮頸がんワクチンのアジュバント（ＡＳ０４）として導入されており、ＡｄｄａｖａｘＴＭとＣｐＧとの組み合わせは癌ワクチンアジュバントとして研究されている。アジュバントの組み合わせを考える時に重要なこととして、複数のアジュバントを組み合わせれば必ずしも良好な効果が得られるわけではなく、組み合わせによっては競合障害を起こしてしまうことが知られている。
以下の実施例において、本発明化合物に対し、一般的にコンビネーションアジュバントとして検討されているＭＰＬ又はＣｐＧを組み合わせることで良好な効果が得られるかどうかを検討した。
【０２７８】
〔実施例２１〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）とＭＰＬ又はＣｐＧとの混合物を投与した時の２次免疫後のアジュバント活性およびアレルギー誘導性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及び水酸化アルミニウム塩（Ａｌｕｍ投与群）、（３）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及びＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）（ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群）、（４）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及び５μｇ  ＣｐＧ（ＣｐＧ投与群）、（５）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及び５μｇ  ＭＰＬ（ＭＰＬ投与群）、（６）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ６２投与群）、（７）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ、ＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌ及び５μｇＣｐＧ（ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群）、（８）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ、ＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）及び５μｇＣｐＧ（ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群）、（９）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ、ＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌ及び５μｇＭＰＬ（ＳＺ６２＋ＭＰＬ投与群）、（１０）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ、水酸化アルミニウム塩（Ａｌｕｍ）及び５μｇＭＰＬ（Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ投与群）をそれぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。１週間後、上記（１）〜（１０）と同様の溶液又は分散液を再度、背部皮下投与し、二次免疫を実施した。二次免疫の２週間後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについて抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラスおよび抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体、抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥの測定を行った。その結果をそれぞれ図２６、図２７、図２８に示す。測定方法は、それぞれ、実施例１８および実施例３と同様に行った。
【０２７９】
図２６に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中Ａｄｄａｖａｘ）、ＭＰＬ投与群（図中：ＭＰＬ）、ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＣｐＧ）、ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ）、ＳＺ６２＋ＭＰＬ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＭＰＬ）、Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ投与群（図中：Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、Ａｌｕｍ投与群（図中：Ａｌｕｍ）及びＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ１サブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、ＳＺ６２は、ＣｐＧやＭＰＬと組み合わせることにより、良好な効果があることを示している。
【０２８０】
図２７に示される結果から明らかなように、ＣｐＧ投与群（図中：ＣｐＧ）、ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＣｐＧ）、ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ）、Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ投与群（図中：Ａｌｕｍ＋ＭＰＬ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、Ａｌｕｍ投与群（図中：Ａｌｕｍ）、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中Ａｄｄａｖａｘ）、ＭＰＬ投与群（図中：ＭＰＬ）、ＳＺ６２投与群（図中：ＳＺ６２）及びＳＺ６２＋ＭＰＬ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＭＰＬ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ａサブクラス抗体産生も増加傾向を示すことがわかった。これらの結果は、ＳＺ６２は、ＣｐＧやＭＰＬと組み合わせることにより、良好な効果があることを示している。
【０２８１】
図２８に示される結果から明らかなように、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）及びＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＣｐＧ）及びＳＺ６２＋ＭＰＬ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＭＰＬ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は増加傾向を示した。しかしながら、これらの結果は、ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＣｐＧ）の抗ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体産生は、ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ）よりも低値であることから、副作用が少ないコンビネーションアジュバントとしてＣｐＧと組み合わせるには、ＳＺ６２のほうがＡｄｄａｖａｘＴＭより優れていることを示唆している。
【０２８２】
（１０）アジュバント投与後の全身性の炎症の評価
〔実施例２２〕Ｎ−ヘキサデカノイルアグマチン（ＳＺ６２：一般式（ＩＩ）のＲ７に対応する基がＣ１５アルキル基である化合物）とＭＰＬ又はＣｐＧとの混合物を投与した時の１次免疫後の全身炎症性の評価試験
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを群分け（Ｎ＝６）した後、各群に対し、マウス１匹あたり（１）抗原として生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（ＯＶＡ）５μｇ（ＯＶＡ単独投与群）、（２）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及びＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）（ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群）、（３）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及び水酸化アルミニウム塩（Ａｌｕｍ投与群）、（４）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及び５μｇＣｐＧ（ＣｐＧ投与群）、（５）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ及び５μｇ  ＭＰＬ（ＭＰＬ投与群）、（６）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ及びＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌ（ＳＺ６２投与群）、（７）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ、ＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌ及び５μｇＣｐＧ（ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群）、（８）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ、ＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）及び５μｇＣｐＧ（ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群）、（９）５％αＣＤ添加生理食塩水に溶解又は分散したＯＶＡ５μｇ、ＳＺ６２  ０．２５６μｍｏｌ及び５μｇＭＰＬ（ＳＺ６２＋ＭＰＬ投与群）、（１０）生理食塩水に溶解したＯＶＡ１０μｇ、ＡｄｄａｖａｘＴＭ（生理食塩水と１：１で混合）及び５μｇＭＰＬ（ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＭＰＬ投与群）をそれぞれ背部皮下投与して、一次免疫を実施した。３時間後に、麻酔下にて採血を行い、得られた血清サンプルについてＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦ−αの測定を行った。その結果を図２９に示す。
【０２８３】
図２９に示される結果から明らかなように、ＣｐＧ投与群（図中：ＣｐＧ）及びＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ）の血清中のＴＮＦ−α産生は、ＯＶＡ単独投与群（図中：ｓａｌｉｎｅ）に比べて有意に増加した。また、有意差は認められなかったものの、ＡｄｄａｖａｘＴＭ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ）、ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＣｐＧ）、ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＭＰＬ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＭＰＬ）のＴＮＦ−α産生は増加傾向を示した。しかしながら、これらの結果は、ＳＺ６２＋ＣｐＧ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＣｐＧ）およびＳＺ６２＋ＭＰＬ投与群（図中：ＳＺ６２＋ＭＰＬ）のＴＮＦ−α産生は、それぞれ、ＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＣｐＧ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＣｐＧ）およびＡｄｄａｖａｘＴＭ＋ＭＰＬ投与群（図中：Ａｄｄａｖａｘ＋ＭＰＬ）よりも低値であることから、副作用が少ないコンビネーションアジュバントとしてＣｐＧ又はＭＰＬと組み合わせるには、ＳＺ６２のほうがＡｄｄａｖａｘＴＭより優れていることを示唆している。
【産業上の利用可能性】
【０２８４】
本発明化合物は、抗原特異的なＩｇＧ１サブクラス抗体、及び／又はＩｇＧ２ａサブクラス抗体産生の増強作用（免疫賦活作用）を有するので、免疫賦活剤として有用である。特に、本発明化合物は、従来のアルミニウムゲルアジュバントと同等かそれ以上の免疫賦活作用を有しており、さらに、本発明化合物は、ＩｇＥ抗体の産生の誘導を抑制し、従来のアルミニウムゲルアジュバントで課題となっているアレルギー誘導活性が抑えられる場合があり、効果的で且つ安全なアジュバントとなり得る。さらに、粘膜上にＩｇＡ抗体産生を誘導することから、本発明化合物は現在研究開発が進んでいる粘膜ワクチンアジュバントにもなりうる。また、既存のアジュバントと組み合わせることにより、免疫の応答を高めるコンビネーションアジュバントとしての開発も期待できる。
【０２８５】
本出願は、日本で出願された特願２０１５−２１２２２２（出願日：２０１５年１０月２８日）及び日本で出願された特願２０１６−０９１８０８（出願日：２０１６年４月２８日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
2018536645.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2018536645.tif 000030
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
2018536645.tif 000041
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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