(57)【要約】  シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造方法であって、シンフィツム由来の懸濁液系を提供する工程と、上記懸濁液系中でムコ多糖類を分別沈殿する工程であって、上記分別沈殿は、第１の分別粘質沈殿を実施して上記懸濁液系中において高分子ムコ多糖類を第１の沈殿物として得て、上記第１の沈殿物、およびラフィネートである抽出残渣を分離し、第１の抽出相を得ることと、第２の分別粘質沈殿を実施して上記第１の抽出相から低分子ムコ多糖類を第２の沈殿物として得て、上記第２の沈殿物を分離し、第２の抽出相を得ることとを含む、工程と、上記第２の沈殿物および／または上記第２の抽出相からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する工程と、上記第２の沈殿物、特にピロリジジンアルカロイド類を除去した上記第２の沈殿物、および上記第２の抽出相、特にピロリジジンアルカロイド類を除去した上記第２の抽出相を合わせて、上記特殊な抽出物とする工程と、のうち少なくとも１つ、特にはこれらの工程の全てを含む、製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シンフィツム由来の特殊な抽出物（ＳＥ）の製造方法であって、
シンフィツム由来の懸濁液系（ＳＳ）を提供する工程と、
ムコ多糖類（ＭＰＳ）を分別沈殿する工程であって、前記分別沈殿は、
第１の分別粘質沈殿を実施して前記懸濁液系（ＳＳ）中において高分子ムコ多糖類（ＭＰＳ）を第１の沈殿物（Ｎ１）として得て、前記第１の沈殿物（Ｎ１）、およびラフィネート（Ｒ）である抽出残渣を分離し、第１の抽出相（Ａ）を得ることと、
第２の分別粘質沈殿を実施して前記第１の抽出相（Ａ）から低分子ムコ多糖類（ＭＰＳ）を第２の沈殿物（Ｎ２）として得て、前記第２の沈殿物（Ｎ２）を分離し、第２の抽出相（Ｂ）を得ることとを含む、工程と、
前記第２の沈殿物（Ｎ２）および／または前記第２の抽出相（Ｂ）からピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を選択的に除去する工程と、
前記第２の沈殿物（Ｎ２）、特にピロリジジンアルカロイド類を精製により除去した前記第２の沈殿物（Ｎ２）、および前記第２の抽出相（Ｂ）、特にピロリジジンアルカロイド類を精製により除去した前記第２の抽出相（Ｂ）を、前記特殊な抽出物（ＳＥ）として貯留する工程とを含む、製造方法。
【請求項２】
前記第１の分別粘質沈殿を実施するために前記懸濁液系のｐＨ値が４〜５に調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
低分子ムコ多糖類（ＭＰＳ）の前記第２の分別粘質沈殿を実施するために前記第１の抽出相（Ａ）のｐＨ値が２．５〜３．５に調整される、請求項１および／または２に記載の方法。
【請求項４】
前記懸濁液系および／または前記第１の抽出相（Ａ）のｐＨ値が酸性型の陽イオン交換体を用いて調整され、前記陽イオン交換体は有機ポリマー樹脂に基づいて設計され、かつ前記陽イオン交換体は前記有機ポリマーの表面にスルホン酸基を特に有する、請求項２〜３の１項以上に記載の方法。
【請求項５】
前記特殊な抽出物（ＳＥ）のピロリジジンアルカロイド含有量は、上限０．５ｐｐｍ、特に上限０．１ｐｐｍである、請求項１〜４の１項以上に記載の方法。
【請求項６】
シンフィツム由来の前記懸濁液系（ＳＳ）は、
懸濁された、シンフィツム由来の第１の非粘質である抽出相（１）を提供する工程と、
第２の粘質抽出相（２）を製造する工程とを含む非連続的抽出により製造できる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
懸濁された前記第１の抽出相（１）は、
シンフィツムの植物部分を提供する工程と、
前記植物部分に低分子アルコール、特にエタノールを添加する工程と、
前記第１の抽出相（１）のアルコール含有量を６５〜７５体積％、特に７０体積％に設定する工程とにより提供できる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
低分子アルコールが添加された、シンフィツムの提供された前記植物部分は、湿式細砕および／またはターボ抽出により懸濁される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の抽出相（２）は前記第１の抽出相（１）を浸漬して柔らかくすることにより、特に撹拌しながら浸漬して柔らかくすることにより製造され、前記第２の抽出相（２）のアルコール含有量は４５体積％〜５５体積％、特に５０体積％に設定される、請求項６〜８の１項以上に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の沈殿物（Ｎ２）からのピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）の前記選択的除去は、
前記第２の沈殿物（Ｎ２）を洗浄用溶液中、特に酸性低分子アルコールを含む洗浄用溶液中に再懸濁する工程であって、前記アルコールのｐＨ値は特に２〜４である、工程と、
洗浄された前記第２の沈殿物（Ｎ２）を前記洗浄用溶液から分離する工程とを含むか、
または
前記第２の沈殿物（Ｎ２）を高率の低分子アルコール中、特にエタノール中に再懸濁する工程と、
再懸濁された前記第２の沈殿物（Ｎ２）に触媒、特にゲル状ポリマーに基づく酸性触媒を添加する工程であって、前記触媒は前記ゲル状ポリマーの表面にスルホン酸基を特に有する、工程と、
再懸濁された前記第２の沈殿物（Ｎ２）から前記触媒を分離し、続いて、精製された前記第２の沈殿物（Ｎ２）を、精製された懸濁液から回収する工程とを含み、
精製された前記第２の沈殿物（Ｎ２）の再懸濁およびピロリジジンアルカロイド精製は繰り返し実施でき、
精製された前記第２の沈殿物（Ｎ２）はピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を特に上限１ｐｐｍ含む、請求項１〜９の１項以上に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の抽出相（Ｂ）からのピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）の前記選択的除去は、
前記第２の抽出相（Ｂ）のピロリジジンアルカロイド精製を固定相を用いて行う工程であって、前記固定相は酸性型の陽イオン交換体を特に含む、工程と、
前記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の抽出相（Ｂ）のｐＨ値を５．５〜７、特に６．２〜６．５に調整する工程と、
前記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の抽出相（Ｂ）を濃縮する工程であって、特に蒸留によって濃縮する、工程と、
のうち少なくとも１つを含み、
前記ピロリジジンアルカロイド精製された、そしてさらに濃縮されていてもよい第２の抽出相（Ｂ）は、ピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を上限０．５ｐｐｍ、特にピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を上限０．２５ｐｐｍ、特にピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を上限０．１ｐｐｍ含む、請求項１〜１０の１項以上に記載の方法。
【請求項１２】
シンフィツム由来の懸濁液系（ＳＳ）を提供する工程と、
第１の分別粘質沈殿を高分子ムコ多糖類（ＭＰＳ）について行う工程と、
第２の分別粘質沈殿を低分子ムコ多糖類（ＭＰＳ）について行う工程と、
前記第２の沈殿物（Ｎ２）および／または前記第２の抽出相（Ｂ）からピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を選択的に除去する工程と、
のうち少なくとも１つは不活性ガス下において実施される、請求項１〜１１の１項以上に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２の１項以上に従い製造できる特殊な抽出物。
【請求項１４】
療法において使用するための、請求項１〜１２の１項以上に従い製造できる特殊な抽出物。
【請求項１５】
疼痛、炎症、腫脹、動作制限、打撲、挫傷、捻挫、関節症、背部痛、筋疾患、および／または関節疾患の療法において使用するための、請求項１〜１２の１項以上に従い製造できる特殊な抽出物。
【請求項１６】
懸濁された、シンフィツム由来の第１の抽出相（１）の製造方法であって、
新鮮な状態、凍結状態、および／または乾燥状態のシンフィツムの植物部分を提供する工程と、
前記植物部分に低分子アルコール、特にエタノールを添加する工程と、
前記第１の抽出相（１）のアルコール含有量を６５〜７５体積％、特に７０体積％に設定する工程とを含む、製造方法。
【請求項１７】
提供された、シンフィツム由来の第１の本質的に非粘質である抽出相（１）から第２の粘質抽出相（２）を製造する方法であって、前記第２の粘質抽出相（２）は前記第１の抽出相（１）を浸漬して柔らかくすることにより、特に撹拌しながら浸漬して柔らかくすることにより製造され、前記抽出相のアルコール含有量は４５体積％〜５５体積％、特に５０体積％に設定される、製造方法。
【請求項１８】
ムコ多糖類（ＭＰＳ）を沈殿させる方法であって、前記方法は分別粘質沈殿を含み、前記分別粘質沈殿は、
第１の分別粘質沈殿を実施してシンフィツム由来の懸濁液系（ＳＳ）中において高分子ムコ多糖類（ＭＰＳ）を第１の沈殿物（Ｎ１）として得て、前記第１の沈殿物（Ｎ１）、およびラフィネート（Ｒ）である抽出残渣を分離し、第１の抽出相（Ａ）を得る工程と、
第２の分別粘質沈殿を実施して前記第１の抽出相（Ａ）から低分子ムコ多糖類（ＭＰＳ）を第２の沈殿物（Ｎ２）として得て、前記第２の沈殿物（Ｎ２）を分離し、第２の抽出相（Ｂ）を得る工程とを含む、方法。
【請求項１９】
沈殿物からピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を選択的に除去する方法であって、前記沈殿物は、シンフィツム由来の懸濁液系（ＳＳ）から沈殿させて、抽出物から分離されたものであり、
沈殿させ分離された前記沈殿物を洗浄用溶液中、特に酸性低分子アルコールを含む洗浄用溶液中で再懸濁する工程であって、前記アルコールのｐＨ値は特に２〜４である、工程と、
洗浄された前記沈殿物を前記洗浄用溶液から分離する工程とを含むか、
または
沈殿させ分離された前記沈殿物を高率の低分子アルコール、特にエタノール中に再懸濁する工程と、
触媒、特にゲル状ポリマーに基づく酸性触媒を、再懸濁された前記沈殿物に添加する工程であって、前記触媒は前記ゲル状ポリマーの表面にスルホン酸基を特に有する、工程と、
再懸濁された前記沈殿物から前記触媒を分離し、続いて、精製された前記沈殿物を懸濁液から回収する工程とを含み、
精製された前記沈殿物の再懸濁および精製は繰り返し実施でき、
精製された前記沈殿物はピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を特に上限１ｐｐｍ含む、方法。
【請求項２０】
抽出相からピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を選択的に除去する方法であって、前記抽出相はシンフィツム由来の懸濁液系（ＳＳ）中において沈殿物から分離されたものであり、
前記抽出相を固定相を用いて精製する工程であって、前記固定相は酸性型の陽イオン交換体を特に含む、工程と、
精製された前記抽出相のｐＨ値を５．５〜７、特に６．２〜６．５に調整する工程と、
精製された前記抽出相を濃縮する工程であって、特に蒸留によって濃縮する、工程と、
のうち少なくとも１つを含み、
精製された前記抽出相（Ｂ）はピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を上限０．５ｐｐｍ、特にピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を上限０．１ｐｐｍ含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特殊な抽出物の製造の分野に関する。本発明は特に、それぞれの独立請求項のプレアンブルに記載の、シンフィツム（ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ）由来の特殊な抽出物の製造方法、シンフィツム由来の特殊な抽出物、第１の非粘質抽出相および／または第２の粘質抽出相の製造方法、シンフィツム由来の懸濁液系中においてムコ多糖類を沈殿させる方法、ならびにシンフィツム由来の抽出相および／またはシンフィツム由来の沈殿物からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する方法に関し、上記沈殿物は抽出相から分離される。
【０００２】
シンフィツムは、コンフリーとも称され、その効果が古代から知られる伝統的な薬用植物である。コンフリーは抗炎症特性、鎮痛特性、および組織再生特性を有し、こうした特性は、新鮮な状態および／または乾燥状態の地上部からなるコンフリー植物部分と、新鮮な状態および／または乾燥状態の地下部からなるコンフリー根部分とにより発揮される。最近、コンフリー根抽出物が足関節捻挫（ａｎｋｌｅ  ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎｓ）において経皮的効果を有することが立証され、適応範囲が確定された。コンフリーが疼痛、炎症、腫脹、動作制限の低減、および全身効果の点で臨床的に有効であり非常に優れているということが分かったのである。また、現代の検査方法および適用観察により、コンフリーが多様な筋肉および関節疾患において有効かつ無害であることが確認された。こうした経緯から、この植物（シンフィツム）の全部位、特に地下部から調製された製剤を医薬品として適用できることが明らかとなり、こうした製剤は、打撲、挫傷、または捻挫の治療のほか関節疼痛症および急性背部痛にも適用されている。
【０００３】
コンフリー植物部分はその成分として、アラントイン０．６〜４．７％、フルクトース単位およびグルコース単位を含む相当量のムコ多糖類（２５〜３０％）、ロスマリン酸（上限０．２％）、クロロゲン酸（０．０１２％）、カフェイン酸（０．００４％）およびアルファヒドロキシカフェイン酸などのフェノール酸、糖ペプチド、アミノ酸、ならびにトリテルペンサポニンのモノデスモシド型およびビデスモシド型のグリコシドを含有する。
【０００４】
アラントインは、尿酸、ムコ多糖類、タンニン類、およびトリテルペンサポニン類に関連するプリン誘導体であり、シンフィツムの有効成分、要するにシンフィツムの臨床的有効成分であるとされる。ロスマリン酸およびそれ以外のヒドロキシケイ皮酸誘導体は、薬力学的に非常に重要な成分である。いずれの群の有効成分もおそらく重要であるが、その有効性発揮の機構は完全には分かっていない。
【０００５】
シンフィツムはどの植物部分においても、ピロリジジンアルカロイド類のＮ−酸化物を含有する。シンフィツムは約１５０種という多様なピロリジジンアルカロイド類を含有しており、そのうち最も重要なのは７−アセチルリコプサミン、７−アセチルインテルメジンと、少量含有されるインテルメジン、リコプサミン、およびシンフィチンである。ピロリジジンアルカロイド類の総量は、（分析）方法によるところもあって、０．０１３％〜１．２％の範囲でばらつきがある。ピロリジジンアルカロイド類であるエチミジンおよびシムランジンは、シンフィツム・オフィキナレ（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）中にはみられない。ピロリジジンアルカロイド類は変異原性または発癌性物質である可能性があり、そのため、薬品としての内服やその薬品から製造される製剤の内服は実施されていない。ただ、傷のない皮膚に対する外用は非常によく行われており、これは妥当と考えられるため、ヨーロッパでは、一日上限０．３５マイクログラムという限定された量でのピロリジジンアルカロイド類の投与を当局が許容している。いずれにせよ、毒物学的観点から、また事故防止のためには、ピロリジジンアルカロイド類の含有量をできるだけ低く抑えることが望ましい。
【０００６】
産業界において、セイヨウフキ（Ｐｅｔａｓｉｔｅｓ  ｈｙｂｒｉｄｕｓ）由来のアルコール抽出物を陽イオン交換体で処理してピロリジジンアルカロイド類を除去することに基づく方法が知られている。この方法によれば、抽出物に含まれるピロリジジンアルカロイド類の９３％以上を除去できる（Ｃｈ．Ｍａｕｚ  ｅｔ．ａｌ．  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６０（１９８５）、２５６−２５９参照）。シンフィツムとは異なり、ペタシテス（ｐｅｔａｓｉｔｅｓ）はムコ多糖類を含有しない。
【０００７】
研究により、コンフリー植物部分が有効活性を有する可能性が非常に高いことが分かっているため、抽出物作製の技術および方法を最適化することが妥当であるとされている。こうした理由から、本発明の目的は少なくとも、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造方法を提供することである。この方法によれば、本質的に穏やかな方法技術によって医薬関連成分を高収率で生産できる。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造方法、上記シンフィツム由来の特殊な抽出物、第１の非粘質抽出相および／または第２の粘質抽出相の製造方法、シンフィツム由来の懸濁液系中においてムコ多糖類を沈殿させる方法、ならびに抽出相からおよび／または抽出相から分離される沈殿物からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する方法を提供することである。これらにより、上記特殊な抽出物の製造を最適化できる。
【０００９】
上記目的または上記目的の本質は、それぞれの独立請求項の特徴を有する、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造方法、シンフィツム由来の第１の非粘質である抽出相の製造方法、第１の非粘質抽出相からの第２の粘質抽出相の製造方法、シンフィツム由来の粘質の懸濁液系中においてムコ多糖類を沈殿させる方法、抽出相から分離し沈殿させたシンフィツム由来の沈殿物からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する方法、シンフィツム由来の抽出相からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する方法、シンフィツム由来の特殊な抽出物によって達成される。
【００１０】
上記シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造方法は、
シンフィツム由来の懸濁液系を提供する工程と、
上記懸濁液系中においてムコ多糖類を分別沈殿させる工程であって、上記分別沈殿は、
第１の分別粘質沈殿を実施して上記懸濁液系中において高分子ムコ多糖類を第１の沈殿物として得て、上記第１の沈殿物、およびラフィネートである抽出残渣を分離し、第１の抽出相を得ることと、
第２の分別粘質沈殿を実施して上記第１の抽出相から低分子ムコ多糖類を第２の沈殿物として得て、上記第２の沈殿物を分離し、第２の抽出相を得ることとを含む、工程と、
上記第２の沈殿物および／または上記第２の抽出相からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する工程と、
上記第２の沈殿物、特にピロリジジンアルカロイド類を精製により除去した上記第２の沈殿物と、上記第２の抽出相、特にピロリジジンアルカロイド類を精製により除去した上記第２の抽出相とを、上記特殊な抽出物として貯留する工程と、
のうち少なくとも１つ、特にはこれらの工程の全てを含む。
【００１１】
シンフィツム由来の懸濁液系は粘質かつ粘稠である可能性がある、というのは、シンフィツムは粘質物質、いわゆるムコ多糖類を含むためである。ここで、粘稠とは、室温の水よりも粘稠であることを意味する。ムコ多糖類は上記懸濁液系中にコロイド状で溶解している、または上記懸濁液系中に抽出性物質の構成要素として溶解（ｌｙｓｅ）または膨潤している。他の実施形態において、懸濁液系の代わりに、シンフィツム由来の抽出物溶液を提供することもできる。こうした抽出物溶液は、植物部分を溶媒中、特にアルコール性溶媒中、特に水性アルコール性溶媒中に浸漬して柔らかくすることによって提供できる。このような抽出物溶液の製造にあたり、抽出溶液は懸濁されているとは限らない。本発明の以降の記載の対象としては、上記懸濁液系を用いない場合、つまり他の抽出方法で製造された抽出系を用いる場合も含まれる。したがって、そのような場合には、明細書の記載を適宜変更して解釈する必要がある。
【００１２】
なお、シンフィツムとはシンフィツム亜種すべてを含む総称である。シンフィツムは、たとえばシンフィツム・オフィキナレ  Ｌ．（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｌ．）を含んでもよい。本明細書中に記載する方法は、たとえばシンフィツム・オフィキナレ  Ｌ．などシンフィツムの特殊な亜種に対して用いることができるだけでなく、シンフィツムのすべての種に対して用いることができる。上記方法は、シンフィツム・オフィキナレ、ロシアンコンフリー（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｘ  ｕｐｌａｎｄｉｃｕｍ）、プリックリーコンフリー（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ａｓｐｅｒｕｍ）、シンフィツム・バルボサム（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｂｕｌｂｏｓｕｍ）、チューベラスコンフリー（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、および／またはシンフィツム・ペレグリナム（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）に対して用いることが好ましく、シンフィツム・オフィキナレに対して用いることが特に好ましい。
【００１３】
特殊な抽出物、たとえば植物部分由来の抽出物は従来の抽出物とは異なっており、その違いは、製造において、純粋な抽出の他にさらに処理工程が実施されることである。特殊な抽出物の製造の場合、複雑な多段階抽出および精製プロセスが実施される。このプロセスにおいて、たとえばピロリジジンアルカロイド類などの望ましくない成分が除去され、上記特殊な抽出物の有効性を決定づける望ましい有効成分が濃縮または富化される。
【００１４】
抽出残渣は固体残渣相またはラフィネートであると理解され、この抽出残渣はたとえば固体植物部分を含み、この固体植物部分は抽出相中に溶解しない。
【００１５】
他の実施形態において、ムコ多糖類を沈殿させるよりも前に、抽出残渣が上記懸濁液系から分離されてもよい。この場合、先に上記抽出残渣がラフィネートとして上記懸濁液系から分離されているため、上記第１の分別粘質沈殿においては、上記第１の沈殿物が上記第１の抽出相から分離される。
【００１６】
特殊な抽出物を使用することには、有利な点がいくつかある。上述した理由から、上記特殊な抽出物中では有効成分の濃度が高くなっている可能性がある。望ましくない副生成物が抽出またはさらなる処理工程において除去されるため、上記特殊な抽出物がより許容され得るものとなる。さらに、成分の組成および含有量を画一化および／または定量化できる可能性がある。したがって、上記特殊な抽出物の品質が安定する。
【００１７】
シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造方法に関し、高分子ムコ多糖類を粘質の懸濁液系中において沈殿物として沈殿させることができ、こうして沈殿させた後に抽出相（液相）から分離することができる。この抽出相を一次抽出物ともよぶ。ここで、この沈殿物および分離された一次抽出物または分離された抽出相は個々に精製されて、たとえばピロリジジンアルカロイド類などの有害である可能性のある植物性物質が除かれ、こうしてピロリジジンアルカロイドが精製除去された後、再度１つに合わせることができる、または再度１つにまとめることができる。こうすることによって、上記特殊な抽出物のピロリジジンアルカロイド含有量を低くすることができ、これにより、上記特殊な抽出物を治療分野において適用できるようになる。
【００１８】
上記シンフィツム由来の懸濁液系中にコロイド状で溶解しているムコ多糖類を沈殿物として沈殿させる手順は、分別粘質沈殿を含む。この方法によれば、望ましくないおよび／または有効なムコ多糖類などの特定の抽出性物質を、上記懸濁液系から差次的または段階的に沈殿させることができ、また不溶性凝集体として上記抽出相から分離することも可能である。
【００１９】
上記特殊な抽出物のピロリジジンアルカロイド含有量は、上限０．５ｐｐｍ、特に上限０．１ｐｐｍであってよい。これにより、上記シンフィツム由来の特殊な抽出物をさらに処理して、懸念なくクリームおよび／または軟膏とすることができ、こうしたクリームまたは軟膏を治療処置、特に疼痛、炎症、腫脹、動作制限、打撲、挫傷、捻挫、関節症、背部痛、筋疾患、および／または関節疾患の治療処置に使用できる。
【００２０】
上記ムコ多糖類がコロイド状で溶解している上記懸濁液系は、非連続的抽出によって製造および／または提供できる。これにより、ひとつひとつの非連続的抽出工程において異なる抽出性物質を植物シンフィツムから効果的に抽出できる。
【００２１】
ここで、上記非連続的抽出は極性制御式非連続的抽出を含んでいてよく、上記非連続的抽出は、上記抽出相の極性を多段階に設定することによって実施できる、または実施可能にできる。この場合の非連続的または多段階抽出は、分留抽出とも表される。
【００２２】
上記非連続的抽出は、
懸濁された、シンフィツム由来の第１の本質的に非粘質である抽出相を提供する工程と、
第２の粘質抽出相を製造する工程とを含んでよい。
【００２３】
上記第１の抽出相中にはまだムコ多糖類がコロイド状で溶解していない、つまり、まだムコ多糖類が溶解（ｌｙｓｅ）も膨潤もしていない。この理由から、上記第１の抽出相は低粘稠であり、ムコ多糖類の影響を受けない。そのため、たとえば有効成分などの上記抽出性物質が効率よく放出され、上記第１の本質的に非粘質である抽出相中に単純に溶解できる。たとえばムコ多糖類などの粘質の物質が存在すると、拡散プロセスがより困難となるため、シンフィツム由来の有効成分の抽出もより困難となる。さらに、ムコ多糖類は、シンフィツム由来の第２の粘質抽出相の製造において、第２の工程でコロイド状で溶解かつ溶解（ｌｙｓｅ）できるため、上記特殊な抽出物にある程度適切かつ単純に近づくことができる。
【００２４】
上記第１の本質的に非粘質である抽出相は、
新鮮な状態、凍結状態、および／または乾燥状態のシンフィツムの植物部分を提供する工程と、
上記植物部分に低分子アルコール、特にエタノールを添加する工程と、
上記第１の抽出相（１）のアルコール含有量を６５〜７５体積％、特に７０体積％に設定する工程と、
のうち少なくとも１つを含む方法によって製造または提供できる。
【００２５】
低分子アルコールは、Ｃ元素を上限１０個含むアルコール、たとえばエタノール、プロパノール、イソプロパノールなどであると理解される。好ましいアルコールはエタノールである。
【００２６】
上記第１の本質的に非粘質である抽出相の製造方法と、特殊な抽出物の上記製造方法とには、共通の発明的思想がある。具体的には、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造の改良または簡易化である。この理由から、シンフィツム由来の上記第１の本質的に非粘質である抽出相の製造方法は、独立した方法、または上記特殊な抽出物の製造方法と組み合わせる方法、または本明細書中に記載される他の方法の各々と組み合わせる方法とみなせる。
【００２７】
上記提供された新鮮な状態、凍結状態、および／または乾燥状態のシンフィツムの植物部分は、シンフィツムの地上部植物部分および／または地下部植物部分を含んでよい。ここで、上記凍結状態の植物部分は急速冷凍されたものであってもよい。急速冷凍された植物部分を使用すると、たとえば収穫後、上記植物部分における酵素分解が防止または最低限まで低減され、有利である。これにより、収穫後の生理機能の生物学的変化および劣化を防止でき、よってすべての有効成分が最適に保護される。
【００２８】
本発明の実施形態において、上記植物部分は、新鮮な状態、凍結状態、急速冷凍状態、および／または乾燥状態で、０．５ｃｍ〜２．５ｃｍのサイズに予備細砕されて提供される。
【００２９】
本発明の実施形態において、上記予備細砕された植物部分は湿式細砕および／またはターボ抽出によりさらに細砕され、ここで、上記植物部分は細砕されて０．１ｍｍ〜１ｍｍのサイズになってもよい。こうして微細に細砕された植物部分と、上記予備細砕された植物部分に対して上記湿式細砕および／または上記ターボ抽出の目的で添加された溶媒とからなる懸濁液系は、このようにしてできる。上記溶媒は、したがって、低分子アルコールをアルコール含有量６５〜７５体積％、特に７０体積％で含んでよい。上記湿式細砕および／またはターボ抽出に関し、上記出発原料（予備細砕された植物部分）は切削力および剪断力を受けて細砕され、細胞壁が何回か開裂する。ここで、植物原料の細胞壁の開裂は最適な仕方および様式で生じる。上記植物粒子の細砕だけでなく、懸濁もまた、剪断力を受けることにより生じる。言い換えると、湿式細砕および／またはターボ抽出において、溶媒の添加下で上記植物部分が大いに細砕され、これにより、上記植物部分の表面領域が大いに増大し、細胞溶解できるようになって、上記溶媒と上記植物部分との接触状態が抽出するのに最適となる。さらなる細砕のほか、上記拡散および溶解のプロセスも大いに加速される。上記ターボ抽出は渦抽出とも表される。
【００３０】
湿式細砕において、上記予備細砕された植物部分は、低分子アルコールの添加下において適切な切削および／または細砕装置で細砕されることにより、望ましいサイズとなる。ここで、上記低分子アルコールのアルコール含有量は、６５〜９５体積％、特に６５〜７０体積％、特に７０体積％であってよい。
【００３１】
上記植物部分を空気中で細砕かつ／または細砕する場合と異なり、アルコールおよび／または任意の他の適切な溶媒の添加下において、新鮮な状態および／または凍結状態および／または乾燥状態のシンフィツムの植物部分を湿式細砕および／またはターボ抽出に供することによって、上記植物部分の酸化を軽減することができる。これにより、上記シンフィツムの有効成分の酸化的変化を低減または大いに防止できるだけでなく、上記抽出相中における酵素反応を低減または大いに防止することもできる。
【００３２】
上記ムコ多糖類の膨張、溶解、および／または溶解（ｌｙｓｅ）は上記アルコール含有量を６５〜９５体積％に設定することで防止され、これにより、上記植物部分の外に出て溶解している主なものは非粘質の有効成分となる。たとえば、シンフィツムの上記有効成分の一部であるポリフェノールは、アルコール含有量が６５体積％を超えた時点から上記抽出相中に特によく溶解できる。たとえばポリフェノールの抽出は、上記第１の本質的に非粘質である抽出相がムコ多糖類を最小限の含有量でしか含まないことによる影響を特に有効に受け得る。
【００３３】
特に、上記第１の抽出相のアルコール含有量は７０体積％に設定できる。特にこのようなアルコール含有量において、特に、温度を４５℃〜８０℃まで上げた場合に、上記第１の抽出相の抗菌効果が確かなものとなり得る。このようにして、上記第１の本質的に非粘質である抽出相は細菌低減効果を発揮でき、このことは、さらに処理する際および／または特殊な抽出物中において使用する際にとりわけ有利であり得るし、また法的要件の順守を確実なものとすることになる。
【００３４】
上記第１の抽出相の製造にあたり、上記抽出相の温度を４５℃〜８０℃、特に５０℃〜７０℃、特に５４〜５６℃まで上げることができる。温度を上げることによって、上記有効成分の抽出という点で交換プロセスを改善することができ、また、上記抽出相中に存在する酵素および／またはタンパク質が（選択的に）変性され得る。上記第１の非粘質である抽出相中における酵素分解および／または変化のプロセスは、これにより防止され得る。
【００３５】
上記第２の粘質抽出相は、上記第１の抽出相を浸漬して柔らかくすることにより、特に撹拌しながら浸漬して柔らかくすることにより製造でき、上記第２の抽出相のアルコール（低分子アルコール）含有量は４５体積％〜５５体積％、特に４９体積％〜５１体積％、特に５０体積％に設定される。
【００３６】
上記第２の粘質抽出相の製造方法と、特殊な抽出物の上記製造方法とには、共通の発明的思想がある。具体的には、製造方法中の工程または部分工程を最適化することによる、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造の改良である。この理由から、シンフィツム由来の上記第２の粘質抽出相の製造方法は、独立した方法、または上記特殊な抽出物の製造方法と組み合わせる方法とみなせる。
【００３７】
上記アルコール含有量の設定は、上記第１の本質的に非粘質である抽出相に水を添加することによって実施できる。これにより上記抽出相の極性が上昇し、その結果、上記ムコ多糖類が膨張してコロイド状で溶解する。このようにして、上記第２の抽出相または上記シンフィツム由来の懸濁液系中の有効成分の割合を高めることができる。この方法によって、上記非連続的抽出のさらなる工程を実施できる。
【００３８】
上記抽出相の水分量の増量、および上記第２の粘質抽出相のアルコール含有量の４５体積％〜５５体積％への設定は、常に撹拌しながら実施できる。この方法によれば、上記第２の抽出相の極性が上記第１の抽出相の極性よりも大きくなる。これにより、上記粘質の物質、たとえば上記ムコ多糖類を、上記シンフィツムの植物部分の外に出して膨潤させ、コロイド状で溶解させて、抽出することができる。その結果、上記第２の粘質抽出相に対応する懸濁液系がつくられる。
【００３９】
この理由から、上記コロイド状で溶解かつ溶解（ｌｙｓｅ）したムコ多糖類とは別に、上記第２の抽出相も、有効成分を高濃度で含む。有効成分は、たとえばポリフェノールなどであり、上記第１の抽出相に対する溶解度が高い。上記第２の抽出相は懸濁液系とも称され、粘質である。
【００４０】
上記第２の粘質抽出相は室温で製造できる。ただ、上記第２の抽出相の製造は、熱に不安定なムコ多糖類の分解および／または上記ムコ多糖類の変化が促進されないかぎりは、室温を超える温度でも実施できる。
【００４１】
このようにシンフィツム由来の懸濁液系中にムコ多糖類を沈殿物として沈殿させる方法、特に分別沈殿させる方法と、特殊な抽出物の上記製造方法とには、共通の発明的思想がある。具体的には、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造の改良または簡易化である。この理由から、上記懸濁液系中においてムコ多糖類を沈殿物として分別沈殿させる方法は、独立した方法、または上記特殊な抽出物の製造方法と組み合わせる方法、または本明細書中に記載される他の方法の各々と組み合わせる方法とみなせる。本明細書中において、非連続的抽出ではない他の抽出方法で製造または提供されるシンフィツム由来の粘質の懸濁液系を使用することもできる。
【００４２】
既に上述したように、ムコ多糖類を沈殿物として沈殿させる手順は、分別粘質沈殿を含んでいてもよい。この方法によれば、望ましくないおよび／または有効な粘質物質などの特定の物質を、上記懸濁液系から差次的に沈殿させることができ、また上記抽出物から分離することも可能である。
【００４３】
上記分別粘質沈殿は、
第１の分別粘質沈殿を実施して、提供された懸濁液系中において高分子ムコ多糖類を第１の沈殿物として得て、第１の沈殿物を、ことによると抽出残渣の一部として分離し、第１の抽出相を得る工程と、
第２の分別粘質沈殿を実施して上記第１の抽出相中において低分子ムコ多糖類を第２の沈殿物として得て、上記第２の沈殿物を分離し、第２の抽出相を得る工程と、
上記分離後に上記第２の沈殿物を特に乾燥させる工程と、
のうち少なくとも１つを含んでよい。
【００４４】
このようにして、上記高分子ムコ多糖類を上記粘質の懸濁液系から上記第１の分別粘質沈殿によって分離できる。上記分離は、上記第１の沈殿物を抽出残渣の一部として堆積させることができ、続いてこれを吸い上げることによって、特には押し出すことによって実施できる。ただし、上記分離は、たとえばろ過、デカンテーション、篩過、遠心分離、および／または加圧などの、上記以外の公知の方法によっても実施できる。
【００４５】
上記第１の沈殿物のほか上記抽出残渣を含んでよい上記ラフィネートは、上記特殊な抽出物の製造方法において再利用できる。これにより、上記第１の沈殿物の上記高分子ムコ多糖類を再度使用することができる。
【００４６】
上記第１の抽出相は、上記第１の分別粘質沈殿によって上記高分子ムコ多糖類から特異的に分離することができる。上記高分子ムコ多糖類は、上記低分子ムコ多糖類とは違って皮膚に浸透しないため、現在のところ、有効成分である可能性をもつ成分として使用することはできない。今日の考え方によれば、上記高分子ムコ多糖類は治療において使用できないのである。そのため、有効性のない高分子ムコ多糖類が上記抽出物から除去され、上記第１の抽出相の粘度が上記懸濁液系の粘度よりも小さくなって、処理しやすくなり得るのである。
【００４７】
上記第２の分別粘質沈殿により、上記特殊な抽出物の有効成分として注目される上記低分子ムコ多糖類を、上記高分子ムコ多糖類を分離した後の上記低粘度の第１の抽出相から特異的に沈殿させて、上記液状の第２の抽出相から、分散状態の第２の沈殿物として分離することができる。上記第２の沈殿物は、上記第２の抽出相から、たとえばろ過、デカンテーション、篩過、遠心分離、および／または加圧などの公知の方法によって分離して得ることができる。これにより、上記低分子ムコ多糖類を含み、大部分が上記第２の抽出相中にコロイド状で溶解した状態である第２のコロイド分散状態の沈殿物が得られる。上記第２の沈殿物は、乾燥状態では、非常に微細な粉末状の沈殿物であってよい。
【００４８】
上記分離後、上記第２の沈殿物を乾燥させてもよい。そのため、上記沈殿物を乾燥状態で保存してもよい。上記第２の沈殿物は、たとえば凍結乾燥させてもよい。凍結乾燥は低圧で実施される特に穏やかな乾燥方法であるため、上記第２の沈殿物の酸化を防止できる。ただ、上記第２の沈殿物は任意の他の乾燥方法で乾燥させることもできる。
【００４９】
上記第１の分別粘質沈殿を実施するために、上記シンフィツム由来の粘質の懸濁液系のｐＨ値を４〜５に調整することができ、ここで、上記沈殿前の上記懸濁液系のｐＨ値は６〜６．５であってもよい。上記沈殿させた高分子ムコ多糖類は、上述したように、分離して除去することができる。上記第１の抽出相から上記第１の沈殿物を分離した後、上記第１の抽出相の粘度は、上記粘質の懸濁液系の粘度よりも低い。そのため、上記第１の抽出相をさらに処理でき、さらなる洗浄および／または沈殿のプロセスでの取り扱い性が改善される。
【００５０】
なお、ｐＨ値を４〜５に調整することによって、上記第１の分別粘質沈殿の間に上記抽出相の極性が変化する。これにより、上記懸濁液系中に存在する、上記懸濁された植物部分に由来する有効成分をさらに抽出することが可能となり、したがって、上記第１の抽出相の有効成分濃度を増大させることが可能となる。言い換えれば、上記多段階の非連続的抽出の最適化を、さらなる方法工程またはｐＨが調整されたさらなる段階によって、上記のように上記第１の分別粘質沈殿に対してさらに抽出を行うことによって、そしてこれにより上記のように極性が変化することによって実施できる。上記シンフィツム由来の懸濁液系が上述の非連続的抽出によって提供される場合、上記第１の抽出相は第１の工程で製造される。上述のように、アルコール可溶性抽出性物質は、上記植物部分の外に出て、アルコール含有量の比較的高いこの第１の抽出相中に特異的に溶解する。これよりもアルコール含有量の低い上記第２の抽出相は第２の工程で製造され、ここで、上記ムコ多糖類が溶解（ｌｙｓｅ）し、膨張してコロイド状で溶解する。第３の工程において、極性が新たに変化することによって、抽出性物質が酸性環境下で上記植物部分の外に出て、さらに溶解することができる。もちろん、この第３の工程は、上記第１の分別粘質沈殿よりも前に上記抽出残渣が除去されていない場合にのみ実施できる。
【００５１】
上記第１の抽出相中における低分子ムコ多糖類の上記第２の分別粘質沈殿を実施するために、上記第１の抽出相のｐＨ値を２．５〜３．５に設定できる。このようにして、懸濁液中にまず残留している可能性のある、微細かつコロイド状で分散している第２の沈殿が形成され、これにより、塊のない良好な分離状態が達成され得る。この微細な第２の沈殿物は薄ベージュ色であってよい。この沈殿させた第２の沈殿物は表面構造が微細であるため、これに付着している望ましくない物質、たとえばピロリジジンアルカロイド類などを効率よく精製除去できる。さらに、この微細な第２の沈殿物は、上述した公知の方法によって上記第１の抽出相から分離できる。
【００５２】
これとは対照的に、上記ムコ多糖類を単一工程で、たとえばエタノールを用いて沈殿させることによって、ゴム状で濃茶色の凝集物を形成できる。この凝集物からピロリジジンアルカロイド類を除去することは、この状態においては不可能である。
【００５３】
上記粘質の懸濁液系のｐＨ値、特に上記第２の粘質抽出相および／または上記第１の抽出相のｐＨ値の設定は、触媒および／または酸を用いて実施できる。上記触媒は、陽イオン交換体とも称され、ゲル状ポリマーに基づく酸性触媒であってよい。上記触媒は、このようにして、たとえば篩過により、上記抽出溶液から簡単に除去できる。
【００５４】
上記酸性触媒は、上記ゲル状ポリマーの表面にスルホン酸基を有していてよい。このようにして上記触媒の表面上においてイオン交換が生じてもよく、ここに陽イオンが結合する。ｐＨ値が下がることによってムコ多糖類が選択的に上記抽出物（懸濁液系および／または第１の抽出相）の外に出て沈殿し、（第１および／または第２の）沈殿物を形成する。イオン交換によって上記触媒上にイオン性のピロリジジンアルカロイド類がさらに蓄積してもよく、これにより、上記抽出物中、特に上記第１の抽出相および／または上記第２の抽出相中において、望ましくないピロリジジンアルカロイド類が部分的に減少する。言い換えれば、上記懸濁液系および／または上記第１の抽出相のｐＨ値は、酸性型の陽イオン交換体を用いて設定できる。ここで、上記陽イオン交換体は、有機ポリマー樹脂を基にして設計でき、上記陽イオン交換体は上記有機ポリマーの表面に特にスルホン酸基を有してもよい。
【００５５】
さらなる実施形態において、ｐＨ値調整に使用する上記酸は鉱酸または有機酸であってよい。ここでもまた、上述したように、ｐＨ値が下がることによって上記ムコ多糖類の選択的な沈殿が生じるが、ここでは、望ましくないピロリジジンアルカロイド類の減少は生じない。
【００５６】
上記第１の分別粘質沈殿において上記懸濁液系のｐＨ値を４〜５に調整するために上記酸性触媒を用いる際に、抽出溶液がすでに予備精製を受けてピロリジジンアルカロイド類が除去されていてもよい。というのは、上記酸性触媒が、溶解しているピロリジジンアルカロイド類の一部と、上記触媒の表面上において結合できるからである。
【００５７】
上記第２の沈殿物からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去することによる上記第２の沈殿物の精製は、
上記第２の沈殿物を洗浄用溶液中、特に酸性低分子アルコールを含む洗浄用溶液中に再懸濁する工程と、
洗浄された上記第２の沈殿物を上記洗浄用溶液から分離する工程とを含んでもよい。
【００５８】
上記第２の沈殿物を上記洗浄用溶液中に再懸濁するにあたり、上記沈殿物の上記ムコ多糖類は不溶性のまま残り、上記ピロリジジンアルカロイド類は、上記洗浄用溶液中に溶解して上記沈殿物から洗浄、抽出除去され得る。このことは、上記洗浄用溶液のアルコール含有量が６５〜９５体積％、特に７８体積％〜８２体積％であれば可能となる。これにより、上記洗浄後に上記ピロリジジンアルカロイド類が精製除去された上記第２の沈殿物は、公知の方法または手法、たとえば堆積させたり吸い上げたり、または類似の方法工程によって、上記洗浄用溶液から分離されてもよい。アルコール含有量が６５〜９５体積％である洗浄用溶液のことを、以降では高率アルコールとも称する。
【００５９】
上記酸性洗浄用溶液のｐＨ値は２〜４、特に２．５〜３．５、特に最も小さくて３であってよい。
【００６０】
再懸濁にあたり、洗浄用溶液に対する沈殿物の割合は１：１０であってもよい。この割合は、上記沈殿物および上記洗浄用溶液の質量に関連する。
【００６１】
上記第２の沈殿物からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去することによる上記第２の沈殿物の精製は、代わりに、
上記第２の沈殿物、特に凍結乾燥させた第２の沈殿物を高率の低分子アルコール中、特にエタノール中に再懸濁する工程と、
再懸濁された上記第２の沈殿物に触媒、特にゲル状ポリマーに基づく酸性触媒を添加する工程であって、上記触媒は上記ゲル状ポリマーの表面にスルホン酸基を特に有する、工程と、
再懸濁された上記第２の沈殿物から上記触媒を分離し、続いて、精製された上記第２の沈殿物を、精製された懸濁液から回収する工程とを含んでもよい。
【００６２】
これにより、上記第２の沈殿物を精製してピロリジジンアルカロイド類を除去することができる。上記ムコ多糖類は高率アルコール中に溶解しないが、上記ピロリジジンアルカロイド類はアルコール中によく溶解する。このようにして、上記ピロリジジンアルカロイド類は上記第２の沈殿物の外に出て溶解でき、このとき、有効なムコ多糖類が上記第２の沈殿物の外に出て溶解することはない。すでに上述したように、再懸濁された上記第２の沈殿物に上記酸性触媒を添加することで生じるイオン交換により、上記ピロリジジンアルカロイド類が上記懸濁液の外に出て上記触媒上に結合でき、かつ除去され得る。酸性触媒の量は、再懸濁された第２の沈殿物の量に見合うように決定されてよく、ここで、特に触媒と沈殿物とを同量で上記精製に使用できる。同量とは、同じ質量であることを意味する。上記触媒は、上記微細かつ再懸濁された第２の沈殿物から分離でき、続いて、上記第２の沈殿物は上記液状の高率アルコール溶液から分離できる。すでに上述したように、上記分離は公知の方法、たとえば堆積および吸い上げまたはデカンテーションなどによって実施できる。
【００６３】
上記高率の低分子アルコールは低分子アルコールを８０体積％〜９８体積％、特に９６体積％含んでよい。
【００６４】
上記第２の沈殿物の再懸濁にあたり、上記沈殿物の量（質量）を上記アルコールの量に見合うように決定してよい。ここで、上記第２の沈殿物の一部をアルコール５〜１０部に再懸濁してよい。
【００６５】
精製された上記第２の沈殿物の再懸濁およびピロリジジンアルカロイド精製は、繰り返し実施してもよい。これにより、上記沈殿物のピロリジジンアルカロイド含有量をさらに低くすることができる。
【００６６】
精製された上記第２の沈殿物はピロリジジンアルカロイド類を、上限１ｐｐｍ、特に上限０．５ｐｐｍ、特に上限０．１ｐｐｍ含んでよい。これにより、精製された上記第２の沈殿物を上記特殊な抽出物中において、毒物学的観点から懸念なく使用できる。
【００６７】
上記第２の抽出相からのピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）の選択的除去は、
上記第２の抽出相のピロリジジンアルカロイド精製を固定相を用いて行う工程であって、上記固定相は酸性型の陽イオン交換体を特に含む、工程と、
上記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の抽出相のｐＨ値を５．５〜７、特に６．２〜６．５に調整する工程と、
上記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の抽出相を濃縮する工程であって、特に蒸留によって濃縮する、工程と、
のうち少なくとも１つを含んでいてよく、
精製された、特に濃縮された上記第２の抽出相、特に精製された上記第２の抽出相は、ピロリジジンアルカロイド類を上限０．５ｐｐｍ、特にピロリジジンアルカロイド類を上限０．２５ｐｐｍ、特にピロリジジンアルカロイド類を上限０．１ｐｐｍ含む。
【００６８】
固定相を用いる上記第２の抽出相のピロリジジンアルカロイド精製は、たとえばクロマトグラフィー、特にカラムクロマトグラフィーによる精製によって実施できる。上記第２の抽出相からのピロリジジンアルカロイド類の除去は、上記抽出相、特に上記第２の抽出相を、クロマトグラフィー、特にカラムクロマトグラフィーで精製することにより実施できる。特に、上記ピロリジジンアルカロイド類の除去は、上述したゲル状ポリマーに基づく酸性触媒を用いて実施できる。ここで、上記触媒は、上記ゲル状ポリマーの表面にスルホン酸基を有していてよい。このようにしてイオン交換が生じ得るが、この交換は下記式によって表せる。
（触媒−Ｈ）＋ＰＡ＋→（触媒−ＰＡ）＋Ｈ＋
式中、（触媒−Ｈ）は上記酸性触媒を、ＰＡ＋はイオン性ピロリジジンアルカロイドを、（触媒−ＰＡ）は触媒とピロリジジンアルカロイドとが結合したものを、Ｈ＋はプロトンを示す。これにより、上記ピロリジジンアルカロイド類が上記触媒上に結合でき、上記第２の抽出相から上記ピロリジジンアルカロイド類が精製除去され得る。上記沈殿物を分離した後の上記第２の抽出相は粘度が比較的低いため、上記第２の抽出相は、沈殿反応を伴わない、触媒を用いたクロマトグラフィーでの精製に特に好適である。
【００６９】
上記第２の抽出相の精製後、上記第２の抽出相のｐＨ値を５．５〜７、特に６．２〜６．５に調整できる。これにより、精製された上記抽出相のさらなる処理、たとえば濃縮を改善できる。
【００７０】
さらに、精製された上記第２の抽出相は濃縮できる。こうして体積を減らすことによって、有効成分または抽出性物質の物質量を変えずに、上記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の抽出相の有効成分濃度を高めることができる。このようにして、上記特殊な抽出物の製造を改善でき、薬剤と抽出物との割合（ｄｒｕｇ−ｅｘｔｒａｃｔ  ｒａｔｉｏ，ＤＥＲ）を決定できる。濃縮は、たとえば蒸留、特に減圧蒸留によって実施できる。
【００７１】
たとえば、精製された上記抽出相、特に精製された上記第２の抽出相をあらかじめ濃縮することによって、混合後の上記特殊な抽出物のアルコール含有量を下げることができる。これにより、上記特殊な抽出物をさらに処理して生薬とした際の安定性を改善できる。
【００７２】
一実施形態において、ピロリジジンアルカロイド含有量が、上限０．５ｐｐｍ、特に上限０．１ｐｐｍであるシンフィツム由来の特殊な抽出物の製造方法は、
懸濁された、シンフィツム由来の第１の非粘質である抽出相を提供する工程と、
第２の粘質抽出相を製造する工程と、
第１の分別粘質沈殿を実施して第２の粘質抽出相中において高分子ムコ多糖類を第１の沈殿物として得て、上記第１の沈殿物、およびラフィネートである抽出残渣を分離し、第１の抽出相を得る工程と、
第２の分別粘質沈殿を実施して上記第１の抽出相から低分子ムコ多糖類を第２の沈殿物として得て、上記第２の沈殿物を分離し、第２の抽出相を得る工程と、
上記第２の沈殿物からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する工程と、
上記第２の抽出相からピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去する工程と、
上記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の沈殿物および上記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の抽出相、特に濃縮されピロリジジンアルカロイド精製された第２の抽出相を、特殊な抽出物として貯留する工程とを含んでよい。
【００７３】
このようにして、ピロリジジンアルカロイド含有量が、上限０．５ｐｐｍ、特に上限０．２５ｐｐｍである特殊な抽出物を製造できる方法が提供される。
【００７４】
シンフィツム由来の懸濁液系の提供、
高分子ムコ多糖類の、第１の分別粘質沈殿、
低分子ムコ多糖類の、第２の分別粘質沈殿、
上記第２の沈殿物および／または上記第２の抽出相からのピロリジジンアルカロイド類の選択的除去
という工程および／または部分工程のうち少なくとも１つは、不活性ガス下において実施できる。これにより、出発物質または中間生成物の酸化を防止または低減できる。さらに、望ましくない酵素反応を最小限に抑えることができる。
【００７５】
さらなる一態様において、本発明は、上記方法で製造できる特殊な抽出物に関する。
上記シンフィツム由来の特殊な抽出物は、療法において使用できる。
【００７６】
特に、上記シンフィツム由来の特殊な抽出物は、療法において外用に使用できる。
上記シンフィツム由来の特殊な抽出物は、化粧目的でも使用できる。
【００７７】
特に、上記特殊な抽出物は、疼痛、炎症、腫脹、動作制限、打撲、挫傷、捻挫、関節症、背部痛、筋肉の症状、および／または関節の症状に対する療法において使用できる。
【００７８】
すでに上述したように、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造を改善するための本発明の一態様は、懸濁された、シンフィツム由来の第１の本質的に非粘質である抽出相の製造方法に関し、この製造方法は、
新鮮な状態、凍結状態、および／または乾燥状態のシンフィツムの植物部分を提供する工程と、
上記植物部分に低分子アルコール、特にエタノールを添加する工程と、
上記第１の抽出相のアルコール含有量を６５〜７５体積％、特に７０体積％に設定する工程とを含む。
【００７９】
すでに上述したように、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造を改善するための本発明のさらなる一態様は、提供されたシンフィツム由来の第１の本質的に非粘質である抽出相から第２の粘質抽出相を製造する方法に関し、この製造方法において、上記第２の粘質抽出相は、上記第１の抽出相を浸漬して柔らかくすることにより、特に撹拌しながら浸漬して柔らかくすることにより製造され、上記抽出相のアルコール含有量は４５体積％〜５５体積％、特に５０体積％に設定される。
【００８０】
シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造を改善するための本発明のさらなる一態様は、ムコ多糖類（ＭＰＳ）を沈殿させる方法に関し、この方法は、分別粘質沈殿を含み、上記分別粘質沈殿は、
第１の分別粘質沈殿を実施してシンフィツム由来の懸濁液系中において高分子ムコ多糖類を第１の沈殿物として得て、上記第１の沈殿物と、ことによるとラフィネートである抽出残渣とを分離し、第１の抽出相を得る工程と、
第２の分別粘質沈殿を実施して上記第１の抽出相から低分子ムコ多糖類を第２の沈殿物として得て、上記第２の沈殿物を分離し、第２の抽出相を得る工程とを含む。
【００８１】
シンフィツム由来の特殊な抽出物を改善するための本発明のさらなる一態様は、シンフィツム由来の懸濁液系から沈殿し抽出物から分離された沈殿物からピロリジジンアルカロイド類（ＰＡ）を選択的に除去する方法に関し、この方法は、
沈殿させ分離された上記沈殿物を洗浄用溶液中、特に酸性低分子アルコールを含む洗浄用溶液中に再懸濁する工程であって、上記アルコールのｐＨ値は特に２〜４である、工程と、
洗浄された上記沈殿物を上記洗浄用溶液から分離する工程とを含むか、
または
沈殿させ分離された上記沈殿物を高率の低分子アルコール、特にエタノール中に再懸濁する工程と、
再懸濁された上記沈殿物に触媒、特にゲル状ポリマーに基づく酸性触媒を添加する工程であって、上記触媒は上記ゲル状ポリマーの表面にスルホン酸基を特に有する、工程と、
再懸濁された上記沈殿物から上記触媒を分離し、続いて、精製された上記沈殿物を懸濁液から回収する工程とを含み、
精製された上記沈殿物の再懸濁および精製は繰り返し実施でき、
精製された上記沈殿物は特にピロリジジンアルカロイド類を、上限１ｐｐｍ、特に上限０．５ｐｐｍ、特に上限０．１ｐｐｍ含む。
【００８２】
さらなる一態様において、本発明は、シンフィツム由来の特殊な抽出物の製造の改善であって、シンフィツム由来の懸濁液系中において沈殿し沈殿物から分離された抽出相から、ピロリジジンアルカロイド類を選択的に除去することについての改善に関し、この改善は、
上記抽出相を固定相を用いて精製する工程であって、上記固定相は酸性型の陽イオン交換体を特に含む、工程と、
精製された上記抽出相のｐＨ値を５．５〜７、特に６．２〜６．５に調整する工程と、
精製された上記抽出相を濃縮する工程であって、特に蒸留によって、特に減圧蒸留によって濃縮する、工程と、
のうち少なくとも１つを含み、
精製された、特に濃縮された上記抽出相はピロリジジンアルカロイド類を上限０．５ｐｐｍ、特にピロリジジンアルカロイド類を上限０．１ｐｐｍ含む。
【００８３】
さらに好ましい実施形態が従属請求項から派生する。ここで、本発明の方法の請求項の特徴を、必要に応じて本発明の方法の請求項と組み合わせることができ、その逆も可能である。また、独立した本発明の方法同士を、任意の組み合わせで組み合わせることもできる。
【実施例】
【００８４】
シンフィツム・オフィキナレ  Ｌの地下部を５ｍｍ〜１０ｍｍのサイズに切り、７０体積％エタノール中に入れ、ターボミキサーで撹拌しかつ温度を上限５５℃まで連続的に上げながら、湿式細砕に供し、粒子径０．１ｍｍ〜１ｍｍとする。このようにして、第１の本質的に非粘質である抽出相１を製造する。続いて、これに精製水を１８０分間に亘って添加することにより、室温にて浸漬して柔らかくする動作を行う。これにより、第２の粘質抽出相２が製造され、この粘質抽出相の極性は上記第１の非粘質抽出相１の極性よりも高い。
【００８５】
さらに撹拌しながら、プロトン化（Ｈ＋）された酸性触媒を添加することにより、第１の分別粘質沈殿工程を開始する。上記触媒は、ゲル状ポリマーに基づく酸性触媒であり、上記ゲル状ポリマーの表面にスルホン酸基を有する。ここで、上記第２の抽出相２のｐＨ値が４〜５に調整され、高分子ムコ多糖類が第１の沈殿物Ｎ１として沈殿する。上記液状の抽出相は抽出相Ａとも称し、分散状態の抽出残渣からこの抽出相を分離するために、（ｐＨが調整された）さらなる抽出工程の実施後に上記堆積相または上記抽出残渣を加圧除去する。上記第１の抽出相Ａは、この手順方法によって、また、ろ液に上述の酸性触媒を添加しながら少なくとも６０分間に亘ってさらなるプロトン交換を実施し、ｐＨ２．５〜３．５で安定するまで続けることによって、得られる。上記第１の抽出相Ａを撹拌している間にｐＨ値が下がっていくと、ムコ多糖類の第２の沈殿物Ｎ２が大量に沈殿してくる。続いて、上記酸性触媒をふるいにかけて除去し、得られた第２の抽出相Ｂから分散状態の第２の沈殿物Ｎ２（粘質沈殿物とも称する）を、分散系の遠心分離によって除去する。
【００８６】
上記の手順で得られた上記第２の沈殿物Ｎ２を塩酸エタノール（エタノール８０体積％、塩酸によりｐＨ３．０に調整）中に再懸濁し、続いて遠心分離にかける。この遠心分離と洗浄除去のプロセスを３回繰り返す。これにより得られた、ピロリジジンアルカロイド精製された第２の沈殿物Ｎ２（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）中、ピロリジジンアルカロイドの残留量は最大で１ｐｐｍであることが確認された。
【００８７】
移動相である、ろ過後の第２の抽出相Ｂを、次に、酸性陽イオン交換体を固定相として充填したクロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィーに供する。得られた溶出液は、残留ピロリジジンアルカロイド類を最大０．１ｐｐｍ（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）含む。上述したポリマーに基づく酸性触媒を、固定相として用いる。苛性ソーダを用いて溶出液のｐＨを６．２とし、減圧蒸留により濃縮し、エタノール（９６体積％）を添加する。こうして安定化し精製した第２の抽出相Ｂ中に、上記ピロリジジンアルカロイド精製された第２の沈殿物Ｎ２を懸濁かつ溶解し、続いて精製水を添加する。
【００８８】
上述の方法手順により、ピロリジジンアルカロイド精製された、薬剤と抽出物との割合（ＤＥＲ）が１：４であるシンフィツム由来の特殊な抽出物ＳＥ（特殊な液状抽出物とも称する）が得られる。
【国際調査報告】
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