(57)【要約】  本発明は、抗炎症性化合物であり、かつ抗アレルギー性糖質コルチコイド化合物であるS-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態の式Iの化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート
【化１】
2018503667.tif 000005
。
【請求項２】
前記結晶形態が形態1であり、15.7、19.3、24.1、及び29.9（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
さらに、12.3、14.9、17.0、24.7、25.8、28.3、28.7、31.7、35.1、及び36.5（±0.1）°2θでのX線回折ピークを特徴とする、請求項2記載の結晶形態1。
【請求項４】
さらに、141.0℃（±2.0℃）での吸熱及び180.0℃（±2℃）での融解吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項2記載の結晶形態1。
【請求項５】
前記結晶形態が形態2であり、15.2、18.5、19.7、23.7、及び27.3（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
さらに、13.4、14.3、16.3、17.3、20.0、22.3、26.5、及び28.0（±0.1）°2θでのX線回折ピークを特徴とする、請求項5記載の結晶形態2。
【請求項７】
さらに、145.5℃（±0.5℃）での吸熱及び179.0℃（±2.0℃）での融解吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項5記載の結晶形態2。
【請求項８】
前記結晶形態が形態3であり、6.0、8.3、14.0、及び16.8（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
さらに、12.0、13.3、16.4、17.2、17.9、21.75、22.8、23.1、25.5、及び30.3（±0.1）°2θでのX線回折ピークを特徴とする、請求項8記載の結晶形態3。
【請求項１０】
さらに、187.9℃（±1.0℃）での吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項8記載の結晶形態3。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗炎症性化合物であり、かつ抗アレルギー性糖質コルチコイド化合物であるS-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗炎症性を有する糖質コルチコステロイドは、皮膚、気道、眼、消化管、関節、CNSなどの炎症性病態又は疾患、並びにいくつかの自己免疫性疾患の治療に広く使用されている。糖質コルチコイドによる治療が処方される炎症性皮膚疾患のいくつかは、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、そう痒症、過敏症反応などである。糖質コルチコイドが使用される気道の炎症性又はアレルギー性病態には、鼻、喉、又は肺の疾患、例えば、鼻炎(花粉症を含む)、鼻ポリープ、喘息(アレルゲン誘発性喘息反応を含む)、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺疾患、線維症などがある。糖質コルチコイド投与は、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患;並びに自己免疫性疾患である関節リウマチなどの炎症性関節疾患にも利用される。
【０００３】
しかし、コルチコステロイドの投与は一般的に、所望の薬理学的作用の他に、標的組織から離れた部位で望ましくない又は有害な副作用、いわゆる全身作用を起こし得る。降りかかる望ましくない全身作用の一部には、広範にわたる免疫抑制、骨代謝の増大、成長不良、皮膚菲薄化、糖尿病、肥満、水分貯留、プロゲステロン及びエストロゲン関連疾患がある。従って、長期的治療に使用される場合、治療量で全身作用が最小限又は好ましくは全くない、標的組織で強力な抗炎症活性を有する糖質コルチコイドを有することが望ましい。
【０００４】
本発明者らは炎症のある特定の部位に作用し、副作用の影響が小さいか、又は副作用が顕著でない化合物を開発することに関心を抱き、その結果米国特許第8,785,425号及びPCT出願WO2014192027に記載された新規の安全な11β-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3-オン化合物を発見した。これらの化合物は有用な抗炎症活性を有する一方、複数回の有効用量で全身性副作用の影響が小さいか、又は全身性副作用が顕著でない。WO 2014192027には、実質的に所望の属性に適う、すなわち、標的組織での優れた抗炎症性作用に対し、複数回の有効用量で全身性副作用の影響が小さいか、又は全身性副作用が顕著でない式Iの化合物
【化１】
2018503667.tif 000002
が具体的に開示されている。出願WO2014192027に開示されるプロセスには、カラムクロマトグラフィーによる精製の間に溶出されるメタノール及びジクロロメタンの混合物からの式Iの化合物の単離が伴う。そこで得られる白色固体は、そのままでは非晶質であることが見出された。この非晶質形態は、保存に際し周囲条件ですら、不安定であることが見出された。安定であり、一貫して製造することができ、かつ安定製剤の調製に適している多形形態を得ることがきわめて重要である。従って、安定で、一貫性があり、かつ再現可能な式Iの化合物の新規多形形態（複数可）を開発することのニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、式Iの結晶性S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートを提供する。
【化２】
2018503667.tif 000003
【０００６】
本発明の一態様において、15.7、19.3、24.1、及び29.9（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピーク（XRPD）を特徴とする化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態1が提供される。形態1は、さらに141.5℃（±2.0℃）での吸熱及び180.0℃（±2.0℃）での融解吸熱を有する示差走査熱量測定（DSC）サーモグラムを特徴とする。
【０００７】
本発明の別の態様において、15.2、18.5、19.7、23.7、及び27.3（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする式Iの化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態2が提供される。形態2は、さらに145.5℃（±0.5℃）での吸熱及び179.0℃（±2.0℃）での融解吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする。
【０００８】
本発明の別の態様において、6.0、8.3、14.0、及び16.8（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする式Iの化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態3が提供される。形態3は、さらに187.9℃（±1.0℃）での吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
（図面の簡単な説明）
【図１】式Iの化合物の多形形態1のXRPDプロファイルである。
【図２】式Iの化合物の多形形態1のDSCプロファイルである。
【図３】式Iの化合物の多形形態2のXRPDプロファイルである。
【図４】式Iの化合物の多形形態2のDSCプロファイルである。
【図５】形態1及び形態2の1:1混合物のDSCプロファイルである。
【図６】式Iの化合物の多形形態3のXRPDプロファイルである。
【図７】式Iの化合物の多形形態3のDSCプロファイルである。
【図８】式Iの化合物の非晶質形態のXRPDプロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明の一態様に従って、結晶形態の式Iの化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートが、提供される。
【化３】
2018503667.tif 000004
【００１１】
一実施態様において、該結晶形態は白色固体である。
【００１２】
本発明の実施態様として、15.7、19.3、24.1、及び29.9（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする式Iの化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態1が提供される。形態1はさらに、12.3、14.9、17.0、24.7、25.8、28.3、28.7、31.7、35.1、及び36.5（±0.1）°2θでのX線回折ピークを特徴とする。形態1のXRPDパターンは、図1に提供される。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の141.0℃（±2.0℃）での吸熱及び180.0℃（±2.0℃）での融解吸熱を有するDSCサーモグラムを特徴とする形態1を提供する。形態1のDSCサーモグラムは、図2に提供される。
【００１４】
結晶形態1は、適当な溶媒から式Iの化合物を結晶化させることにより調製できる。この目的に適当な溶媒は、アセトン及びメチルエチルケトンのようなケトン、又はイソブチルアルコール、メタノール、エタノール、t-ブタノール、n-ブタノールのようなC1-C4アルコール；酢酸エチルのようなエステル；テトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサンのようなエーテル；トルエンのような炭化水素；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒から選択することができる。好ましい溶媒はアセトンである。
【００１５】
一実施態様において、形態1を調製するための溶媒は、アセトンである。
【００１６】
結晶化は、冷却、混合物からの溶媒の部分除去、シーディング、溶液への貧溶媒の追加、又はこれらの任意の組合わせなどの方法により促進させることができる。
【００１７】
一実施態様において、結晶化の方法は、冷却工程を含む。
【００１８】
混合物を20℃未満の温度に冷却して、さらに結晶化プロセスを促進させることができる。
【００１９】
一実施態様において、結晶化の方法は、溶媒の部分除去をもたらす工程を含む。
【００２０】
一実施態様において、結晶化の方法はシーディング工程を含む。
【００２１】
一実施態様において、結晶化の方法は、溶液への貧溶媒の追加を含む。
【００２２】
貧溶媒は、溶質の溶解度を低下させる、溶媒と混和できる液体である。適当な貧溶媒の選択は、当業者の認識範囲内にある。この目的に適当な貧溶媒には、水、シクロヘキサン、へプタン、ジイソプロピルエーテルなどを挙げることができる。
【００２３】
結晶形態1は、当技術分野で周知の技術によりそれらの混合物から単離することができる。
【００２４】
別の実施態様において、15.2、18.5、19.7、23.7、及び27.3（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする式Iの化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態2が提供される。形態2は、さらに13.4、14.3、16.3、17.3、20.0、22.3、26.5、及び28.0（±0.1）°2θでのX線回折ピークを特徴とすることができる。形態2のXRPDパターンは、図3に提供される。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物の145.5℃（±0.5℃）での吸熱及び179.0℃（±2.0℃）での融解吸熱を有するDSCサーモグラムを特徴とする形態2を提供する。形態2のDSCサーモグラムは、図4に提供される。図5は、形態1及び形態2の1:1混合物のDSCプロファイルを提供する。
【００２６】
結晶形態2は、約50℃から還流温度の温度で加熱することにより溶媒中の式Iの化合物の溶液を形成させ、任意に形態2の結晶で溶液をシーディングし、かつ撹拌（10〜50 rpm）しながら10℃〜30℃へと溶液を徐々に冷却することにより、調製できる。冷却は、約10〜25℃/時の速度で実施することができる。結晶形態2は当技術分野で周知の技術によりその混合物から単離することができる。結晶形態2を調製するための適当な溶媒は、C1-C4アルコール、好ましくはイソプロパノールから選択することができる。
【００２７】
一実施態様において、形態2を調製するための溶媒は、イソプロパノールである。
【００２８】
別の実施態様において、6.0、8.3、14.0、及び16.8（±0.1）°2θでのX線粉末回折ピークを特徴とする式Iの化合物S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートの結晶形態3が提供される。形態3は、さらに12.0、13.3、16.4、17.2、17.9、21.75、22.8、23.1、25.5、及び30.3（±0.1）°2θでのX線回折ピークを特徴とすることができる。形態3のXRPDパターンは、図6に提供される。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は式Iの化合物の187.9℃（±1.0℃）での吸熱を有するDSCサーモグラムを特徴とする形態3を提供する。形態3のDSCサーモグラムは、図7に提供される。
【００３０】
結晶形態3は、結晶形態2及び水の混合物を7日より長くにわたって撹拌することにより、又は混合物を約90℃〜約95℃に加熱して約12〜24時間撹拌することにより、調製することができる。結晶形態3は、当技術分野で周知の方法により、その混合物から単離することができる。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物の非晶質形態の調製であり、これは適当な溶媒から式Iの化合物の透明な溶液を凍結乾燥させることを含む。あるいは、式Iの化合物の非晶質形態は、適当な溶媒中のその透明な溶液からの噴霧乾燥又はフラッシュ乾燥により調製される。
【００３２】
別の実施態様において、本発明はC2-C4アルコール若しくはその混合物、又はそれらの水との混合物から選択され得る溶媒中の式Iの化合物の溶液を凍結乾燥させることにより、非晶質S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]-6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル) カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートを調製するための方法を、提供する。好ましくは、凍結乾燥のための溶媒は、t-ブタノールである。非晶質形態は、図8に示される通り、X線粉末回折において一切ピークを示さない。
【００３３】
特許及び出願などの技術的参考文献は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本明細書に具体的かつ明示的に記載された任意の実施態様は、単独で、又は1以上のさらなる実施態様と組合わせての免責条項の基盤を形成し得る。
【００３５】
以下の非限定的実施例は、本発明を説明する：
【実施例】
【００３６】
（実施例）
粉末X線回折パターンは、PANalytical Model EMPYREANを用いて、当技術分野で公知の方法により得た。チューブ条件は、40 mA 45 kV CuKαとした。2-θ範囲は4°〜40°とした。
【００３７】
同一の温度プログラムに付される試料皿と参照皿との温度差の測定（示差走査熱量測定、DSC）は、TA装置モデルDSC Q2000示差走査熱量測定器上で、35℃〜250℃で上昇速度を10℃/分とする温度プログラムにより得た。
【００３８】
（実施例-1：S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]-6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル) カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（結晶形態1））
28〜30℃のS-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル] 6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（15.6 g）の透明なアセトン（62 ml）溶液に、40〜45分間ゆっくりとDM水（〜150 ml）を加えた。混合物を18〜20℃へと冷却し、1時間撹拌した。結晶化生成物を濾過し、DM水で洗浄し、真空下60〜65℃で乾燥させ、多形形態1と同様の白色固体として標題化合物を得た。
【００３９】
（実施例-2：S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（結晶形態2））
S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（25.8 g）を75〜80℃でイソプロパノール（232 ml）中で撹拌しながら溶解させた。続いて溶媒をゆっくりと撹拌しながら3時間徐々に28〜30℃へと冷却する。再結晶化された生成物を濾過し、冷やしたイソプロパノールで洗浄し、真空下60〜65℃で乾燥させて、結晶形態2として標題化合物の白色固体を得た。
【００４０】
（実施例-3：S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（結晶形態2））
S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（14.4 g）を75〜80℃でイソプロパノール（130 ml）中で撹拌しながら溶解させた。この溶液を64〜66℃へとゆっくり冷却し、透明な溶液を形態2（86 mg）でシーディングし、30分間以内に28〜30℃へとゆっくり冷却する。結晶化された生成物を濾過し、冷やしたイソプロパノールで洗浄し、真空下60〜65℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
【００４１】
（実施例-4：S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（結晶形態3））
20 mlの水の中の0.5 gの形態2の混合物を90〜95℃で1時間撹拌し、90〜95℃で24時間維持した。微細な針形状結晶を濾過し、水で洗浄し、真空下65℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物の結晶形態3を得た。
【００４２】
（実施例-5：S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（非晶質形態））
S-[4-(3-フルオロ-3-メチルブチリルオキシ)ブタ-2-イニル]6α,9α-ジフルオロ-17α-(フラン-2-イル)カルボニルオキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート（2.0 g）のt-ブタノール（100 ml）溶液を真空下〜12時間凍結乾燥させた。結果として得た粉末を真空下60〜65℃でさらに乾燥させ、微量の溶媒を除去し、白色非晶質粉末として標題化合物を得た。
【図１】
2018503667.tif 000006
【図２】
2018503667.tif 000007
【図３】
2018503667.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018503667.tif 000012
【図８】
2018503667.tif 000013
【国際調査報告】
2018503667.tif 000014
2018503667.tif 000015