(57)【要約】  本発明は、ネクロプトーシスを阻害する式（Ｉ）の新規の複素環化合物、およびその使用法に関する。化合物は、脱制御ネクロプトーシスに関連した症状の処置に有用であり得る。2018505194.tif 000170
2018505194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018505194.tif 000157
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｊは、水素およびメチルから選択され；
Ｙは、水素、メチル、およびハロゲンから選択され；
Ｗは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１、および（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘは、シアノ、−ＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、４から７員ラクタム；および−（Ａ１）ｍ−（Ａ２）−（Ａ３）によって定義される基からなる群から選択され、
Ａ１は、ＣＨ２であり、ｍは、０、１、２、もしくは３であり、
Ａ１は、ＮＲ２であり、ｍは、０もしくは１であり、
Ａ１は、酸素であり、ｍは、０もしくは１であり、または
Ａ１は、ＣＨ２ＮＲ２であり、ｍは、０もしくは１であり；
Ａ２は、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）であり；
Ａ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、およびＶ５はそれぞれ独立して、水素、および−（Ｘ４）ｚ−（Ｘ５）によって定義される基から選択され、式中、
Ｘ４は、ＣＨ２であり、ｚは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、ＯＲ’’、ＯＣ（Ｏ）ＲＲ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＳＲ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、およびＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択され；
Ｒ’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、およびＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択され；
Ｒ’’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
但し、以下の条件の１つまたは複数が満たされる場合に限る：
（ｉ）Ｙは、ハロまたはメチルであり；
（ｉｉ）Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ３Ｒ４、４から７員ラクタム、ヘテロアリール、シアノ、−ＯＲ１、および
【化２】
2018505194.tif 000158
からなる群から選択され、式中、Ｄは、ＯまたはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎは、１〜４であり；
（ｉｉｉ）Ｖ１、Ｖ３、およびＶ５は、水素であり、Ｖ２およびＶ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｊはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙはハロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、クロロまたはフルオロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは−ＣＯＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４は、双方とも水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４は、双方ともメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘはヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘは、メチル置換されたテトラゾールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、
【化３】
2018505194.tif 000159
に示す非置換５から７員ラクタムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、
【化４】
2018505194.tif 000160
によって表される非置換５員ラクタムである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、構造
【化５】
2018505194.tif 000161
のオキソ置換されたヘテロシクリル基であり、
式中、Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘはスピロ化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは、−ＣＨ２−モルホリンまたは−ＣＨ２−ピペラジンであり、任意選択的にＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗはメチルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗはモルフォリノである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｖ１、Ｖ３、およびＶ５は水素であり、Ｖ２およびＶ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｖ２およびＶ４はそれぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
【化６】
2018505194.tif 000162
からなる化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物：
【化７】
2018505194.tif 000163
の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物：
【化８】
2018505194.tif 000164
の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
【化９】
2018505194.tif 000165
【化１０】
2018505194.tif 000166
からなる化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１１】
2018505194.tif 000167
からなる化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
【化１２】
2018505194.tif 000168
からなる化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項２９】
ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：あるいは請求項２８に記載の組成物の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記被験体が、骨、関節、結合組織、および軟骨の疾患、筋疾患、皮膚疾患、心血管疾患、循環系疾患、血液および血管の疾患、肺疾患、消化管疾患、肝臓疾患、膵臓疾患、代謝疾患、腎臓疾患、ウイルスおよび細菌の感染、重篤な中毒、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連した変性疾患、加齢に関連した障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、歯科障害、眼科の疾患または障害、聴覚伝導路の疾患、ミトコンドリアに関連した疾患、ならびに癌および転移からなる群から選択される疾患を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
対象におけるネクロプトーシスの阻害用の医薬の調製における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：あるいは請求項２８に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
ネクロプトーシスを阻害するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：あるいは請求項２８に記載の組成物の使用。
【請求項３３】
ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：あるいは請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる場合の、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：あるいは請求項２８に記載の組成物。
【請求項３５】
化合物
【化１３】
2018505194.tif 000169
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ネクロプトーシスを阻害する新規の複素環化合物、およびその使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの疾患では、細胞死はアポトーシス経路および／またはネクローシス経路により媒介される。アポトーシスを制御する作用機序については多くのことが知られているが、ネクローシスの制御についてはそれほど理解されていない。細胞のネクローシスおよびアポトーシスの両方に関する機序を理解することは、神経変性疾患、脳卒中、冠動脈心臓疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳに関連した病態などの病態の処置を可能にするために必須である。
【０００３】
細胞死は通例、形態学的な特徴に基づいて、アポトーシスまたはネクローシスのいずれかとして分類されてきた（非特許文献１）。さらに、細胞死のこれらの２つの様式はそれぞれ、制御的な（カスパーゼ依存的な）過程および非制御的な過程を介して生じると最初考えられた。しかしながら、より最近の研究によると、これらの２つの表現型をもたらす基礎となる細胞死機序は、もっとはるかに複雑であり、一部の環境下では相互に関係することが実証されている。さらに、ネクローシスをもたらす状態は、制御的なカスパーゼ非依存性過程または非制御的な過程のいずれかにより起こり得る。
【０００４】
ネクロプトーシスと呼ばれる、ネクローシスに類似した形態学的特徴を有する、ある制御的なカスパーゼ非依存性細胞死が記載されている（非特許文献２）。この様式の細胞死は、種々の刺激（例えば、ＴＮＦ−［アルファ］およびＦａｓリガンド）により、また多くの細胞型（例えば、単球、線維芽細胞、リンパ球、マクロファージ、上皮細胞、およびニューロン）において、惹起され得る。高度にエネルギー依存的なアポトーシス過程が有効でない場合に、ネクロプトーシスは、過剰な細胞ストレス、迅速なエネルギー損失、および大量の酸化的化学種の生成を含む病的状況下における細胞死の重要な寄与要因であり、また一部の場合には有力な様式であり得る。
【０００５】
特許文献１（特許文献２および特許文献３の優先権を主張）において、発明者らは、特許文献４に記載される特定の化合物が、ネクロプトーシスを阻害するのに適していることを見出したと報告した。
【０００６】
本明細書に含まれている文書、行為、材料、装置、用品等についてのいかなる議論も、これらの事柄のいずれもまたはすべてが、本出願の各請求項の優先権主張日以前に存在したとして、従来技術の基礎の一部を形成するものである、または本開示に関連する分野で共有する一般知識であるということを承認するものと解釈されるべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１７２２０３号パンフレット
【特許文献２】ＡＵ２０１４９０３５６９号明細書
【特許文献３】ＡＵ２０１４９０１８０４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／００８５６３７号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｙｌｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．６８：２５１（１９８０）
【非特許文献２】Ｄｅｇｔｅｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１：１１２，２００５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018505194.tif 000003
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｊは、水素およびメチルから選択され；
Ｙは、水素、メチル、およびハロゲンから選択され；
Ｗは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１、および（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘは、シアノ、−ＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、４から７員ラクタム；および−（Ａ１）ｍ−（Ａ２）−（Ａ３）によって定義される基からなる群から選択され、
Ａ１は、ＣＨ２であり、ｍは、０、１、２、もしくは３であり、
Ａ１は、ＮＲ２であり、ｍは、０もしくは１であり、
Ａ１は、酸素であり、ｍは、０もしくは１であり、または
Ａ１は、ＣＨ２ＮＲ２であり、ｍは、０もしくは１であり；
Ａ２は、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）であり；
Ａ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される。
【００１０】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、およびＶ５はそれぞれ独立して、水素、および−（Ｘ４）ｚ−（Ｘ５）によって定義される基から選択され、
式中、
Ｘ４は、ＣＨ２であり、ｚは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、ＯＲ’’、ＯＣ（Ｏ）ＲＲ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＳＲ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、およびＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択され；
Ｒ’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、およびＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択され；
Ｒ’’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
但し、以下の条件の１つまたは複数が満たされる場合に限る：
（ｉ）Ｙは、ハロまたはメチルであり；
（ｉｉ）Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ３Ｒ４、４から７員ラクタム、ヘテロアリール、シアノ、−ＯＲ１、および
【化２】
2018505194.tif 000004
からなる群から選択され、式中、Ｄは、ＯまたはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎは、１〜４であり；
（ｉｉｉ）Ｖ１、Ｖ３、およびＶ５は、水素であり、Ｖ２およびＶ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。
【００１１】
別の態様において、式（Ｉ）の新規の化合物が提供される。
【００１２】
一態様において、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物が提供される。
【００１３】
別の態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的に有効な量を対象に投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する組成物の治療的に有効な量を対象に投与することを含む。
【００１５】
別の態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、混合系統キナーゼドメイン様（ＭＬＫＬ）タンパク質の偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合する、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的に有効な量を投与することを含む。
【００１６】
別の態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、混合系統キナーゼドメイン様（ＭＬＫＬ）タンパク質の偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合する、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物の治療的に有効な量を投与することを含む。
【００１７】
別の態様において、対象におけるネクロプトーシスの阻害用の医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００１８】
別の態様において、対象におけるネクロプトーシスの阻害用の医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物の使用が提供される。
【００１９】
別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するための、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００２０】
別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するための、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物の使用が提供される。
【００２１】
さらに別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２２】
別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物が提供される。
【００２３】
さらに別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる場合の、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００２４】
さらに別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる場合の、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物が提供される。
【００２５】
先で考察されるように、特許文献４および特許文献１に記載される特定の化合物が、ネクロプトーシスを阻害するのに適していることが見出された。驚くべきことに、本発明の発明者らは今回、これらの化合物の構造に対する特定の変形が、生物学的活性を予想外に向上させることを発見した。一部の例において、当該向上は、ネクロプトーシス阻害のより大きな力価である。他の例において、当該向上は、オフターゲット活性の低下であり、これは、毒性の有望な低下を示唆している。いくつかの化合物により、ネクロプトーシス阻害の力価の増大、およびオフターゲット活性の低下の双方が観察される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書の任意の実施形態は、特に別記しない限り、他の任意の実施形態に準用されるとみなされるものとする。
【００２７】
本開示は、本明細書に記載の特定の実施形態により、範囲が限定されるべきではなく、実施形態は例示のみを目的とするものである。機能的に均等な生成物、組成物、および方法は、本明細書に記載のように、明らかに本明細書の範囲内である。
【００２８】
本明細書全体を通して、特に別記しない限りまたは文脈上別の要求がない限り、単一のステップ、組成物、一群のステップ、または一群の組成物に対する言及は、それらのステップ、組成物、一群のステップ、または一群の組成物の１つおよび複数（すなわち、１つ以上）を包含するとみなされるものとする。
【００２９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2018505194.tif 000005
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｊは、水素およびメチルから選択され；
Ｙは、水素、メチル、およびハロゲンから選択され；
Ｗは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ１、および（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘは、シアノ、−ＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、４から７員ラクタム；および−（Ａ１）ｍ−（Ａ２）−（Ａ３）によって定義される基からなる群から選択され、
Ａ１は、ＣＨ２であり、ｍは、０、１、２、もしくは３であり、
Ａ１は、ＮＲ２であり、ｍは、０もしくは１であり、
Ａ１は、酸素であり、ｍは、０もしくは１であり、または
Ａ１は、ＣＨ２ＮＲ２であり、ｍは、０もしくは１であり；
Ａ２は、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）であり；
Ａ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ＮＲ３Ｒ４、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される。
【００３０】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、およびＶ５はそれぞれ独立して、水素、および−（Ｘ４）ｚ−（Ｘ５）によって定義される基から選択され、
式中、
Ｘ４は、ＣＨ２であり、ｚは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、ＯＲ’’、ＯＣ（Ｏ）ＲＲ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＳＲ’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、およびＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択され；
Ｒ’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、およびＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択され；
Ｒ’’’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＯＲ１、および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され；
但し、以下の条件の１つまたは複数が満たされる場合に限る：
（ｉ）Ｙは、ハロまたはメチルであり；
（ｉｉ）Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ３Ｒ４、４から７員ラクタム、ヘテロアリール、シアノ、−ＯＲ１、および
【化４】
2018505194.tif 000006
からなる群から選択され、式中、Ｄは、ＯまたはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎは、１〜４であり；
（ｉｉｉ）Ｖ１、Ｖ３、およびＶ５は、水素であり、Ｖ２およびＶ４はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。
【００３１】
好ましい実施形態において、Ｊはメチルである。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、Ｗはメチルである。
【００３３】
Ｘの置換
一実施形態において、式（Ｉ）中の位置Ｘの基を変えることによって、化合物の生物学的活性が向上した。先行技術において、アミドが挙げられる一部の基が調査されたが、スルホンアミド基が、この位置にて最良の官能基であった。発明者らは、この位置での特定のアミド官能基の選択が、オフターゲット活性の驚くべき低下の原因となることを見出した。これは、環状アミド（すなわちラクタム）が挙げられるアミド、ならびにアミン、置換ヘテロアリール基および非置換ヘテロアリール基、例えばテトラゾール、−ＣＮ、−ＯＲ１、アルキルモルフォリノ基、およびアルキルピペラジン基が挙げられる他の特定の基について、明らかとなった。例えば：
【化５】
2018505194.tif 000007
【００３４】
【表１】
2018505194.tif 000008
【００３５】
【化６】
2018505194.tif 000009
【００３６】
【表２】
2018505194.tif 000010
【００３７】
したがって、ある実施形態において、本発明は、Ｘが−ＣＯＮＲ３Ｒ４である式（Ｉ）の化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、双方とも水素、または双方ともメチルである。別の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００３８】
他の実施形態において、本発明は、Ｘが−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
他の実施形態において、本発明は、Ｘが、置換されていてもよい４から７員ラクタムである式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは５から７員ラクタム、より好ましくは５員ラクタムである。別の好ましい実施形態において、ラクタムは、スピロ化合物の一部である。
【００４０】
さらに別の実施形態において、Ｘは、オキソ置換されたヘテロシクリル基である。例えば、一実施形態において、Ｘは
【化７】
2018505194.tif 000011
であり、
式中、Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｘがヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたテトラゾールである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、Ｘが−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
さらに別の実施形態において、本発明は、Ｘが、−ＣＨ２−モルホリンまたは−ＣＨ２−ピペラジンであり、任意選択的にＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば；
【化８】
2018505194.tif 000012
【００４４】
Ｙの置換
別の態様において、式（Ｉ）の位置Ｙでの中心環上へのハロ基またはメチル基の付加もまた、典型的にはネクロプトーシス阻害についてより大きい力価が観察されることで、当該化合物の生物学的プロファイルを向上させることが見出された。このことは、驚くべきことにネクロプトーシス阻害についての有効性を全て失った、この位置での他の置換基、例えばトリフルオロメチル基と有利に比較される。この比較を実証する例が、以下に示される。
【化９】
2018505194.tif 000013
【００４５】
【表３】
2018505194.tif 000014
【００４６】
したがって、ある実施形態において、本発明は、Ｙがハロまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましい実施形態において、Ｙは、クロロまたはフルオロである。
【００４７】
Ｖの置換
別の態様において、先の式（Ｉ）に示される位置Ｖでのフェニル環上での特定の置換基の選択は、ネクロプトーシス阻害の増大および／またはオフターゲット活性の低下をもたらした。これは特に、以下で見られるように、２つのメタ置換基が環上に導入されている場合に、よく観察された。
【化１０】
2018505194.tif 000015
【００４８】
【表４】
2018505194.tif 000016
【００４９】
したがって、ある実施形態において、本発明は、Ｖ１、Ｖ３、およびＶ５が水素であり、Ｖ２およびＶ４がそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｖ２およびＶ４はそれぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から選択される。
【００５０】
置換がいくつか異なる化合物：
別の態様において、発明者らは、良好なネクロプトーシス阻害および低いオフターゲット活性を示す化合物を調製するために、先で考察された修飾の好ましいクオリティを考慮することを試みて、コア構造への変形を再検討した。
【００５１】
例えば、以下の（１２）に示されるように、ネクロプトーシス阻害について高い力価を得るために、中心炭素位置Ｙにハロ基を加え、かつ低いオフターゲット活性を達成するために、Ｘにアミド置換基を、そしてＷにメチル基を加えることによって、優れた生物学的プロファイルが得られた。
【化１１】
2018505194.tif 000017
【００５２】
【表５】
2018505194.tif 000018
【００５３】
したがって、ある実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される好ましい実施形態の２つ以上の組合せが実現される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）の新規な化合物が提供される。
【００５５】
さらに別の態様において、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物が提供される。
【００５６】
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有し、またはそれらの間のあらゆる範囲、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は任意選択的に、置換基で置換されて、置換度が多重になり得る。本明細書中で用いられる「アルキル」の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で用いられる用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くともそれぞれ３、４、もしくは６個、またはそれらの間のあらゆる範囲の炭素原子を含有する、先に定義されるアルキル基を指す（例えば、２〜５個の炭素原子を含有するアルキル基もまた、Ｃ１〜Ｃ６の範囲内にある）。用語「Ｃ０〜Ｃ２アルキル」が用いられる場合、アルキル基がなくてもよいし、１つまたは２つの炭素原子を含有するアルキル基があってもよい。
【００５８】
置換アルキルの例として、用語−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）（ＣＨ３）等を含む。
【００５９】
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指し、用語「ハロ」は、ハロゲンラジカルのフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロ」は、フルオロまたはクロロを指す。
【００６０】
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、非芳香族環状炭化水素環を指す。同様に、用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、３から７個の、またはそれらの間のあらゆる範囲の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を含むこととなる。アルキル基は、先で定義されたものであり、置換されていてよい。本発明に有用な例示的な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書中で用いられる用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和した、または不飽和度が１以上である、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子置換基を含有する非芳香族複素環を指す。ヘテロシクリル基は、その構造のあらゆる原子（ヘテロ原子が挙げられる）を介して付着し得る。用語「Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル」は、本明細書で呼ぶ１つまたは複数のヘテロ原子置換基を含有する、３から７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。複素環部分は置換されていてよく、置換度が多重になり得る。用語「Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル」はまた、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ７、Ｃ６〜Ｃ７、Ｃ４〜Ｃ７、Ｃ４〜Ｃ６、およびＣ５〜Ｃ６炭素原子を含有するヘテロシクリル基を含有する。好ましくは、複素環は、４から６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を含む。より好ましくは、複素環は、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子置換基、または５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を含有する。そのような環は任意選択的に、１つまたは複数の他の「複素環」またはシクロアルキル環に融合されてよい。「複素環」部分の例として、テトラヒドロフラン、ピラン、オキセタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジニル、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
置換複素環基の例として、用語「（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル」は、化合物と複素環との間のリンカーとしてアルキル基を含有しない、または化合物と複素環との間のリンカーとして１、２、３、もしくは４個の炭素原子を含有するアルキル基を含有する、ヘテロシクリル基を含む（例えば、複素環、−ＣＨ２−複素環、または−ＣＨ２ＣＨ２−複素環）。アルキルリンカーは、ヘテロシクリル基のあらゆる原子（ヘテロ原子が挙げられる）に結合し得る。これらの複素環はいずれも、さらに置換されてよい。
【００６３】
置換複素環基の例が、
【化１２】
2018505194.tif 000019
である。
【００６４】
置換シクロアルキル基および置換ヘテロシクリル基は、以下で記載されるように、適切なあらゆる置換基で置換されていてよい。それらは、環上のいずれかの炭素にて、別のシクロアルキル部分または複素環部分と置換されて、スピロ化合物を形成していてよい。
【００６５】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、任意選択的に置換されているベンゼン環、または１つもしくは複数の、任意選択的に置換されているベンゼン環に融合されて、例えば、アントラセン、フェナントレン、もしくはナフタレン環系を形成している、任意選択的に置換されているベンゼン環系を指す。「アリール」基の例として、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、およびそれらの置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール基として、アリールアミノ基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロアリール基が挙げられる。
【００６６】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、単環式の５、６、もしくは７員芳香環、または少なくとも１つの単環式の５、６、もしくは７員芳香環を含む融合二環式もしくは三環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子、硫黄ヘテロ原子、および／または酸素ヘテロ原子を含有し、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物が、許容可能なヘテロ原子置換であり、任意選択的に最大３員と置換されていてよい。本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」基の例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、およびそれらの置換バージョンが挙げられる。
【００６７】
本明細書中で用いられる用語「４から７員ラクタム」は、窒素原子を含む、４から７員で構成されるラクタム環を指す。これとして、置換ラクタムが挙げられ得る。非置換４から７員ラクタムの例が、以下で説明される。好ましくは、４から７員ラクタムは、５員ラクタムである。
【化１３】
2018505194.tif 000020
【００６８】
置換ラクタムは、以下に記載される適切なあらゆる置換基で置換されていてよい。また、ラクタム環中のいずれかの炭素にて、環状部分または複素環部分と置換されて、スピロ置換基を形成していてもよい。スピロ置換基を形成する４から６員置換ラクタムの例として：
【化１４】
2018505194.tif 000021
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書中で用いられる「置換基」は、注目する分子内の原子に共有結合する分子部分を指す。例えば、「環置換基」は、環員子である原子、好ましくは炭素原子または窒素原子に共有結合する、本明細書中に記載されるハロゲン、アルキル基、または他の置換基等の部分であってよい。本明細書中で用いられる用語「置換される」は、指定された原子上のいずれか１つまたは複数の水素が、示された置換基（複数）からの選択肢と置換されることを意味するが、指定された原子の通常の原子価を上回らないこと、そして置換により、安定した化合物、すなわち、単離され、特徴付けられ、かつ生物学的活性について試験され得る化合物が生じることを条件とする。
【００７０】
本明細書の全体を通して用いられる用語「任意選択的に置換されている」または「置換されていてよい」等は、基がさらに、１つまたは複数の非水素置換基と（多環系を形成するように）置換または融合されてもされなくてもよいことを意味する。特定の官能基に適した化学的に存続可能な置換基が、当業者にとって明らかであろう。
【００７１】
置換基の例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル、カルボキシ、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイロキシ、ヘテロアロイロキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ウレイド、またはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル。一実施形態において、環状置換基または複素環置換基は、炭素によりスピロ置換基を形成し得、当該炭素は、環状基または複素環基が置換される部分にある。
【００７２】
これらのいずれの基も、適切な場合には、先で言及されたあらゆる基によってさらに置換されてよい。例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、その他。
【００７３】
本発明の一態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的に有効な量を対象に投与することを含む。
【００７４】
別の態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する組成物の治療的に有効な量を対象に投与することを含む。
【００７５】
本開示の別の態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、混合系統キナーゼドメイン様（ＭＬＫＬ）タンパク質の偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合する、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的に有効な量を投与することを含む。
【００７６】
本開示の別の態様において、ネクロプトーシスの阻害が必要な対象においてネクロプトーシスを阻害する方法が提供され、当該方法は、混合系統キナーゼドメイン様（ＭＬＫＬ）タンパク質の偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合する、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物の治療的に有効な量を投与することを含む。
【００７７】
本明細書中で用いられる用語「有効な量」は、例えば、研究者または臨床医によって求められることになる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発することとなる薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」は、そのような量を受けなかった、対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防の向上もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。用語はまた、その範囲内に、通常の生理学的機能を増強させるのに有効な量を含む。
【００７８】
本開示の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与により、ＭＬＫＬのコンフォメーション変化が阻害される。別の実施形態では、ＭＬＫＬのコンフォメーション変化は、ＭＬＫＬの４ヘリックスバンドル（４ＨＢ）ドメインの放出を伴う。別の実施形態では、化合物の投与は、ＭＬＫＬのオリゴマー化を阻害する。さらに別の実施形態では、化合物の投与は、細胞膜へのＭＬＫＬの移行を阻害する。さらなる実施形態では、化合物の投与は、ＭＬＫＬのコンフォメーション変化を阻害し、ＭＬＫＬのオリゴマー化を阻害し、かつ細胞膜へのＭＬＫＬの移行を阻害する。
【００７９】
本開示のいくつかの化合物は様々な種のＭＬＫＬに結合し、ネクロプトーシスを阻害し得ることが想定される。
【００８０】
本明細書で使用する場合、当業者により理解される「偽キナーゼドメイン」という用語は、触媒的に不活性であるか、または触媒的に欠陥のあるキナーゼドメインを含有するタンパク質を意味する。「偽キナーゼドメイン」は、これらのドメインがホスホリル転移を触媒することが知られている保存残基を欠損しているので、「プロテインキナーゼ様ドメイン」と呼ばれることが多い。偽キナーゼドメインは、主に触媒作用非依存性タンパク質相互作用モジュールとして機能すると予測されるが、いくつかの偽キナーゼドメインは予想外の触媒機能を有すると考えられていることは、当業者により理解されよう。したがって、本開示では、「偽キナーゼドメイン」という用語は、キナーゼ活性を欠損する「偽キナーゼドメイン」および弱いキナーゼ活性を保有する「偽キナーゼドメイン」を含む。
【００８１】
本明細書で使用する場合、当業者により理解される「ＡＴＰ結合部位」という用語は、ＡＴＰの標的タンパク質への結合を促進する、特定配列のタンパク質サブユニットを意味する。ＡＴＰ結合部位は、ＡＴＰが捕捉され、ＡＤＰに加水分解され、それによってタンパク質により利用されるエネルギーが放出されて、タンパク質の形状を変化させ、かつ／または酵素を触媒的に活性にすることにより機能するタンパク質微小環境である。偽キナーゼドメインでは、「ＡＴＰ結合部位」は、「偽活性部位」と呼ばれることが多い。「ＡＴＰ結合部位」という用語はまた、この部位での結合がＡＴＰ以外のヌクレオチドの結合も含むので、「ヌクレオチド結合部位」と呼ばれることもある。「ヌクレオチド」という用語が、いかなるヌクレオチドも含むことは当業者により理解されよう。例示的なヌクレオチドとしては、以下に限定されるものではないが、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、ＡＭＰＰＮＰ、ＧＴＰ、ＣＴＰ、およびＵＴＰが挙げられる。
【００８２】
本明細書に記載のように、ネクロプトーシスの阻害は、ネクロプトーシスの完全阻害および部分阻害の両方を含む。一実施形態では、ネクロプトーシスの阻害は完全な阻害である。別の実施形態では、ネクロプトーシスの阻害は部分阻害である。
【００８３】
ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、そのような使用が当業者により適切であると見なされる任意の方法により決定することができる。本開示の一実施形態では、ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、以下に限定されるものではないが、熱シフトアッセイ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、飽和移動差ＮＭＲ（ＳＴＤ−ＮＭＲ）を含む群から選択される１つまたは複数のアッセイにより決定される。別の実施形態では、ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、熱シフトアッセイにより決定される。さらに別の実施形態では、ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、ＳＰＲにより決定される。さらに別の実施形態では、ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、ＳＴＤ−ＮＭＲにより決定される。さらなる実施形態では、ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、熱シフトアッセイおよび１つまたは複数の追加のアッセイにより決定される。さらにさらなる実施形態では、追加のアッセイは、以下に限定されるものではないが、ＳＰＲおよびＳＴＤ−ＮＭＲを含む群から選択される。
【００８４】
示差走査型蛍光定量法（ＤＳＦ）とも呼ばれる熱シフトアッセイは、標的タンパク質の熱安定性およびタンパク質へのリガンドの結合後における、タンパク質の融解温度の上昇を測定する熱変性アッセイである。低分子量リガンドの結合は、タンパク質の熱安定性を増大させることができ、熱安定性の変化は、蛍光色素の存在下で熱変性曲線を得ることにより測定される。使用する蛍光色素は、典型的には、非特異的な色素（ＳＹＰＲＯオレンジなど）であり、疎水性表面に非特異的に結合し、水が蛍光色素の蛍光を強力にクエンチする。タンパク質がアンフォールドすると、露出した疎水性表面に色素が結合し、蛍光の増大が起こる。安定性曲線およびそのタンパク質アンフォールディング転移の中間値（融解温度、Ｔｍ）は、温度を徐々に上昇させて、タンパク質をアンフォールドさせ、各時点の蛍光を測定することにより得られる。タンパク質のみについての曲線およびタンパク質＋リガンドについての曲線を測定し、ΔＴｍを算出する。正のΔＴｍ値は、リガンドが変性からタンパク質を安定化すること、したがって、タンパク質に結合することを示す。蛍光ベースの熱シフトアッセイは、容易に入手可能なリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）マシンなど、サンプル温度制御と色素蛍光検出を兼ね備えた機器で実施することができる。
【００８５】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）手法は、表面への分子結合の測定および表面固定化タンパク質と溶液中の他のタンパク質、ペプチド、核酸、脂質、または小分子などの検体との結合定数の定量に関する、標識の使用を必要としない確立された方法である。ＳＰＲ効果は、固定化表面に隣接する溶液の屈折率の変化に依存し、極めて感度がよい。結合応答は、共鳴単位（ＲＵ）で測定され、センサーチップ表面上の分子量に比例し、結果として表面上の分子数に比例する。相互作用の親和性は、速度定数（Ｋｄ＝ｋｄｉｓｓ／ｋａｓｓ）の比から、または種々の濃度の検体における応答の線形もしくは非線形フィッティングにより算出することができる。
【００８６】
飽和移動差ＮＭＲ（ＳＴＤ−ＮＭＲ）は、タンパク質などの巨大分子の受容体への小分子リガンドの一過性の結合を検出可能にする。ＳＴＤ−ＮＭＲでは、受容体からその結合リガンドに伝達された磁化を、リガンド自体に由来するＮＭＲシグナルを直接観察することにより測定する。タンパク質シグナルを含有するが、リガンドシグナルを含有しない（１）Ｈ  ＮＭＲスペクトル領域に、低出力照射が加えられる。この照射は、スピン拡散の過程により膜タンパク質全体に迅速に広がり、タンパク質（１）Ｈ  ＮＭＲシグナルをすべて飽和させる。膜タンパク質に一過性に結合したリガンドからの（１）Ｈ  ＮＭＲシグナルは飽和状態になり、解離すると、遊離リガンドのプールから測定される（１）Ｈ  ＮＭＲシグナルの強度を低下させるように作用する。この実験は、リガンドへの飽和移動をもたらさない条件である、タンパク質およびリガンドのスペクトル領域の外部に設定された照射パルスで繰り返される。２つの得られたスペクトルを差し引くと差スペクトルが得られる。得られた差スペクトルから、飽和を受けた共鳴のみ、すなわち、受容体の共鳴および受容体に結合した化合物の共鳴が得られる。したがって、ＳＴＤ−ＮＭＲを使用して、化合物の結合エピトープを決定することができる。競合ＳＴＤ−ＮＭＲ法は、ＳＴＤ−ＮＭＲを競合結合実験と組み合わせて、ＮＭＲ時間スケール上でゆっくりした化学交換を受ける高親和性リガンドの検出を可能にするものである。この手法を用いると、化合物混合物中の競合する高親和性リガンドの存在を、低親和性の指標リガンドのＳＴＤシグナルの消失または低下により検出することができる。したがって、この方法を使用して、ＳＴＤ指標のシグナル強度の低下に基づき、化合物の結合親和性（Ｋｄ）を得ることができる。
【００８７】
本明細書中に記載される、ＭＬＫＬタンパク質の偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合する化合物が、記載される機能を実行することによってネクロプトーシスの阻害を達成する、式（Ｉ）に従うあらゆる化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり得る。
【００８８】
ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、エフェクターキナーゼによるＭＬＫＬのリン酸化を阻害することも、またはＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、エフェクターキナーゼによるＭＬＫＬのリン酸化を阻害しないこともある。本開示は、本明細書に記載する、ＭＬＫＬタンパク質の偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位に結合する化合物が、エフェクターキナーゼによるＭＬＫＬのリン酸化を阻害することなく、ネクロプトーシスを阻害することができることを実証する。一実施形態では、ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、エフェクターキナーゼによるＭＬＫＬのリン酸化を阻害しない。別の実施形態では、ＭＬＫＬの偽キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位への化合物の結合は、エフェクターキナーゼによるＭＬＫＬのリン酸化を阻害する。
【００８９】
別の態様において、対象におけるネクロプトーシスの阻害用の医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００９０】
別の態様において、対象におけるネクロプトーシスの阻害用の医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物の使用が提供される。
【００９１】
別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００９２】
別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物の使用が提供される。
【００９３】
さらに別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００９４】
さらに別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物が提供される。
【００９５】
さらに別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる場合の、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００９６】
さらに別の態様において、ネクロプトーシスを阻害するのに用いられる場合の、式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物が提供される。
【００９７】
式（Ｉ）の塩は、好ましくは薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない塩もまた、これらが薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であるので、本開示の範囲内に入る。
【００９８】
「薬学的に許容される」という用語は、任意の薬学的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ、または被験体に投与すると、式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することができる任意の他の化合物を記載するために使用することができる。
【００９９】
適切な薬学的に許容される塩としては、以下に限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
【０１００】
塩基性塩としては、以下に限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンで形成される塩、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンで形成される塩などのアルコキシアンモニウム、およびエチレンジアミン、コリン、またはアルギニン、リジン、もしくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩のタイプおよびその形成に関する全般的な情報は、当業者に公知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨなどの一般的なテキストに記載のとおりである。
【０１０１】
固体である化合物の場合、本発明の化合物、剤、および塩は、様々な結晶形または結晶多形で存在してよく、それらの全てが本発明および規定された式の範囲内にあることが意図されることが、当業者によって理解されるであろう。
【０１０２】
用語「多形」は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる結晶形、例えば無水形、含水形、溶媒和物形および混合溶媒和物形を含む。
【０１０３】
式（Ｉ）は、該当する場合、化合物の溶媒和形だけでなく非溶媒和形もカバーすることが意図される。ゆえに、式（Ｉ）は、示される構造を有する、水和形または溶媒和形だけでなく非水和形および非溶媒和形が挙げられる化合物を含む。
【０１０４】
本明細書中で用いられる用語「溶媒和物」は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ）および溶媒によって形成される可変的な化学量論組成の複合体を指す。本発明の目的にかなうそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉し得ない。適切な溶媒の例として、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬的に許容可能な溶媒である。医薬的に許容可能な適切な溶媒の例として、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、限定されない。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。
【０１０５】
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキル；ならびにその他のものなどの試剤で四級化することができる。
【０１０６】
「プロドラッグ」は、本明細書中で提供される化合物の構造的な要件を完全に満たさなくてよいが、対象または患者への投与後にインビボで修飾されて、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物を生産する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書中で提供される化合物のアシル化された誘導体であってもよい。プロドラッグとして、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合し、これが、哺乳類の対象に投与された場合に切断して、それぞれ遊離ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基を形成する化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本明細書中で提供される化合物内のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェート、およびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される化合物のプロドラッグは、親化合物を生成するために、修飾がインビボで切断されるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製され得る。
【０１０７】
プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つ、または４つ）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ基およびアミド基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、３文字記号により一般に表記される２０種の天然アミノ酸が挙げられ、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン（ｎｏｒｖｌｉｎ）、β‐アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしてはまた、カルボネート、カルバメート、アミド、およびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して、式（Ｉ）の上記置換基に共有結合している化合物が挙げられる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、タンパク質の活性部位の共有結合性不可逆的阻害剤であってもよいし、共有結合性可逆的阻害剤であってもよい。
【０１０９】
医薬組成物は、例えば、局所（例えば、経皮または点眼）、経口、頬側、経鼻、経膣、直腸、または非経口投与を含む、任意の適切な投与経路用に式（Ｉ）による化合物から製剤化することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液内、および腹腔内注射、ならびに任意の同様の注射または点滴手法を含む。特定の実施形態では、経口使用または非経口使用に適した形態の組成物が好ましい。適切な経口形態としては、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤が挙げられる。静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内投与の場合、１つまたは複数の化合物は、レシピエントの血液と好ましくは等張である無菌水溶液と組み合わせることができる。そのような製剤は、塩化ナトリウムまたはグリシンなどの生理学的に適合する物質を含有し、生理学的条件に適合する緩衝化ｐＨを有する水に、固体の活性成分を溶解して水溶液を作製し、前記溶液を無菌にすることにより調製することができる。この製剤は、密封したアンプルまたはバイアルなどの単位用量または複数用量の容器に入れることができる。成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
【０１１０】
本明細書の文脈では、「投与すること」という用語ならびに「投与する」および「投与」を含む、その用語の変化形は、本発明の化合物または組成物を任意の適切な手段により生物または表面に接触させること、塗布すること、送達させること、または提供することを含む。
【０１１１】
ネクロプトーシスの阻害の場合、本発明による生物学的に活性な化合物の用量は、広範囲に変動させることができ、個々の要求に合わせることができる。本発明による活性化合物は、通常、治療有効量で投与される。好ましい用量は、１日あたり体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲である（例えば、１日当たり１患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。１日用量は、単回用量として投与しても、複数回で投与してもよい。単回投薬形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される被験体および特定の投与方法に応じて異なる。投薬量単位形態は、通常、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間で含有する。
【０１１２】
しかしながら、任意の特定の被験体に対する具体的な用量レベルは、具体的な使用化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物併用（すなわち、被験体の処置に使用される他の薬物）、ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、種々の因子に依存することになることは理解されよう。化合物が全身的ではなく局所的に、また治療のためではなく予防のために投与される場合には、投薬量は通常減少する。そのような処置は、必要に応じて、また処置医が必要と判断した期間施される。当業者ならば、投与される化学式（Ｉ）の化合物の投薬量レジメンまたは治療有効量が各個体に対して最適化される必要があり得ることを認識されよう。医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲で、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲で、最も好ましくは約１〜２００ｍｇの間の範囲で活性成分を含有することができる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日用量が適切であることがある。１日用量は、１日当たり１〜４回投与で投与することができる。
【０１１３】
また、異なる障害の処置に対しては異なる投薬量が必要となり得ることも認識されよう。薬剤の有効量とは、ネクロプトーシスを統計的に有意に低下させる量である。
【０１１４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析の場合、ネクロプトーシス阻害は、本明細書に定義される生物試験に記載されるＴＳＱ誘導ネクロプトーシスを測定するために使用されるアッセイによって判定することができる。
【０１１５】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、ネクロプトーシスの症状および／または関連疾患もしくはその症状の改善または治療をもたらす化学式（Ｉ）の化合物の量を指す。
【０１１６】
「処置すること」、「処置」、および「治療」という用語は、治癒的治療、予防的治療、および防止的治療を指すために使用される。したがって、本開示の文脈では、「処置すること」という用語は、ネクロプトーシスおよび／または関連疾患もしくはその症状の治癒、寛解、または重症度の緩和を包含する。
【０１１７】
「防止すること」または「防止」とは、本発明の化合物または医薬組成物の投与後に進展する場合、ネクロプトーシスの発生の防止またはネクロプトーシスの重症度の緩和を意味する。
【０１１８】
「被験体」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。したがって、ヒトの処置に有用であることに加えて、本発明の化合物はまた、伴侶動物および家畜、例えば、以下に限定されるものではないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびブタを含む哺乳動物の獣医学的処置にも有用であり得る。
【０１１９】
「阻害する」という用語は、ネクロプトーシスの防止、低減、またはさもなければ寛解をもたらす、完全阻害および部分阻害を含む任意の阻害形態を記載するために使用される。
【０１２０】
本発明の化合物は、先に記載されるように、医薬キャリア、希釈剤、または賦形剤と共に投与されてよい。
【０１２１】
本開示の方法は、被験体の以下の疾患および／または症状を防止または処置するために使用することができる：
・骨、関節、結合組織、および軟骨の疾患、例えば、骨粗鬆症、骨髄炎、関節炎、例えば、骨関節炎、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、乏血壊死、進行性化骨性線維異形成、くる病、クッシング症候群など；
・筋ジストロフィーなどの筋疾患、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ミオパシーおよび筋無力症など；
・皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、乾癬、老化、または瘢痕変化；
・心血管疾患、例えば、心臓虚血および／または血管虚血、心筋梗塞、虚血性心疾患、慢性または急性うっ血性心不全、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、うっ血性心不全、肥厚性心疾患、無酸素症、低酸素症、抗癌剤治療による副次的効果；
・循環系疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および末梢血管疾患、脳血管発作、動脈瘤；
・血液および血管の疾患、例えば：貧血症、血管アミロイドーシス、出血、鎌状赤血球症、赤血球細片症候群、好中球減少症、白血球減少症、髄質形成不全、汎血球減少症、血小板減少症、血友病；
・肺炎、喘息を含む肺疾患；肺の閉塞性慢性疾患、例えば、慢性気管支炎および肺気腫など；
・消化管疾患、例えば、潰瘍；
・肝臓疾患、例えば、肝炎、特にウイルス起源または原因物質として他の感染病原体を有する肝炎、自己免疫性肝炎、劇症肝炎、特定の遺伝性代謝障害、ウィルソン病、肝硬変、非アルコール性脂肪肝、毒素および薬物による肝疾患；
・膵臓疾患、例えば、急性または慢性膵炎など；
・代謝疾患、例えば、真性糖尿病および尿崩症、甲状腺炎；
・腎臓疾患、例えば、急性腎障害または糸球体腎炎など；
・ウイルスおよび細菌感染、例えば、敗血症；
・化学薬品、毒素、または薬物による重篤な中毒；
・後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連した変性疾患；
・加齢に関連した障害、例えば、早老症；
・炎症性疾患、例えば、クローン病、リウマチ様多発性関節炎；
・自己免疫疾患、例えば、紅斑性ループス；
・歯科障害、例えば、歯周病などの組織崩壊をもたらすものなど；
・眼科疾患または障害、例えば、糖尿病性網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜円孔または網膜裂孔、網膜剥離、網膜虚血、外傷に関連した急性網膜症、炎症性変性症、術後合併症、薬剤誘発性網膜症、白内障；
・聴覚伝導路の障害、例えば、耳硬化症および抗生物質誘発性聴覚障害；
・繊維症
・ミトコンドリアに関連した疾患（ミトコンドリア病）、例えば、フリードリヒ運動失調症、構造的ミトコンドリア異常による先天型筋ジストロフィー、特定のミオパシー（ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦＦ症候群、ピアソン症候群）、ＭＩＤＤ（ミトコンドリア糖尿病および聴覚障害）症候群、ヴォルフラム症候群、ジストニア；ならびに
・癌および転移、例えば、以下に限定されるものではないが、肺および気管支の癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、肺腺癌、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；前立腺癌、例えば、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌；乳癌、例えば、転移性乳癌；膵臓癌；結腸および直腸の癌；甲状腺癌；肝臓および肝内胆管の癌；肝細胞癌；胃癌；子宮内膜癌；黒色腫；腎臓、腎盂、膀胱、子宮体部、および子宮頚部の癌；卵巣癌、例えば、進行性上皮性または原発性腹膜癌；多発性骨髄腫；食道癌、例えば、食道の扁平上皮癌および腺癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫、例えば、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；アミロイドーシス；ワルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、例えば、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）（過剰芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および形質転換のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）；ならびに骨髄増殖性症候群；脳の癌、例えば、神経膠腫／神経膠芽腫、退形成乏突起膠腫、および成人未分化星状細胞腫；神経内分泌癌、例えば、転移性神経内分泌腫瘍；頭頸部癌、例えば、頭頸部の扁平上皮癌および鼻咽腔癌など；口腔、咽頭、および小腸の癌；骨癌；軟部肉腫；ならびに絨毛結腸腺腫。
【０１２２】
本方法はまた、移植の前、最中（摘出、運搬、および／もしくは再移植）、または後にかかわらず、細胞、組織、および／または移植臓器を保護するために使用することができる。
【０１２３】
本明細書に記載の方法および化合物は、以下の例示的かつ非限定的な実施例により説明される。
【実施例】
【０１２４】
１．１  材料および方法
化合物
参照される温度はすべて℃である。
以下の化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を使用して得られた。
【０１２５】
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡｌＣｌ３  塩化アルミニウム
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（Ｂｏｃ）２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＤＭＳＯｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈｒ  時
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸／塩化水素
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー‐質量分析
Ｍ  モル（濃度）
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
Ｍ／Ｚ  質量／電荷比（質量分析）
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ  活性炭上のパラジウム
Ｐｄ（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｒｔ  保持時間
ｒｔ  室温
ＳＥＭ−Ｃｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＯＣｌ２  塩化チオニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ  塩化トシル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１２６】
ＬＣＭＳ法
エレクトロスプレー質量分析（ＭＳ）は、以下の方法を使用して実施した；
方法Ａ（１０分間法）：逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  Ｃ１８  ２０×４．０ｍｍ  １１０Ａ）、溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸、グラジエント：１０分間にわたる１０〜１００％Ｂ、検出：１００〜６００ｎｍを使用し、ソース温度３００℃によるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ポジティブモードを使用するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｍａｘ。
【０１２７】
方法Ｂ（５分間法）：ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００（ポンプタイプ：バイナリポンプ、検出器タイプ：ＤＡＤ）。ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１１０Ａ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ。カラム温度：３０℃。取得波長：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。移動相：Ａ：０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ。実行時間：５分間ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ−）。ＭＳ範囲：５０〜９００ｍ／ｚ。フラグメンター：６０。乾燥ガス流量：１０Ｌ／分。ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ。乾燥ガス温度：３５０℃。Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ。
【０１２８】
分取質量指示ＬＣ
方法Ａ：
機器：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ３１００−質量検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５−ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯシステムフルイディクスオーガナイザー、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ダイオードアレー検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７サンプルマネージャー
【０１２９】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ。注入量５００μｌ
溶媒Ａ：水  ０．１％ギ酸。溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ  ０．１％ギ酸
グラジエント：４分間にわたる５％Ｂ、次いで８分間にわたる５〜１００％Ｂ、次いで４分間にわたる１００％Ｂ
流速：１９ｍＬ／分。検出：１００〜６００ｎｍ
【０１３０】
ＭＳ条件：
イオン源：シングル四重極。イオンモード：ＥＳポジティブ。ソース温度：１５０℃
脱溶媒温度：３５０℃。検出：イオンカウント。キャピラリー（ｋＶ）−３．００。コーン（Ｖ）：３０
エクストラクター（Ｖ）：３。ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１。スキャン範囲：１００〜１０００Ａｍｕ。スキャン時間：０．５秒
取得時間：１０分間
ガス流量：
脱溶媒  Ｌ／時−６５０
コーン  Ｌ／時−１００
【０１３１】
分取ＨＰＬＣ
機器タイプ：
ＶＡＲＩＡＮ  ９４０  ＬＣ。ポンプタイプ：バイナリポンプ。検出器タイプ：ＰＤＡ
【０１３２】
ＬＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１００ｍｍ。取得波長：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。移動相：Ａ：０．０７％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ、０．０７％ＴＦＡ。
【０１３３】
ＮＭＲ
核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ、６００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）スペクトルは、他に指示がない限り、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いて、３００Ｋで取得した。化学シフトはδ尺度にてｐｐｍで報告し、適切な溶媒ピークを基準とする。
【０１３４】
中間体Ａの合成
【化１５】
2018505194.tif 000022
ステップ１：Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンアミン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５０．０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、メタンアミン塩酸塩（４７．１ｇ、７０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８．０ｇ、７０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析から、反応が完了していることが示された。混合物を水に注いで沈殿を得、それを濾別した後、追加の水で洗浄し乾燥して、所望の生成物（５０ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．６３分［ＭＨ］＋＝１５３．１，［ＭＮａ］＋＝１７５．１．
【０１３５】
【化１６】
2018505194.tif 000023
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンアミン（３０．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（２９．４ｇ、１９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．８８ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜３：１）により精製して、所望の生成物（２０ｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３４分［ＭＨ］＋＝２６５．０，２６７．０，［ＭＮａ］＋＝２８７．０，２８９．０．
【０１３６】
【化１７】
2018505194.tif 000024
ステップ３：３−（（４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、３−アミノベンゼンスルホンアミド（６５１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波下、１６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析から、反応が完了していることが示された。溶媒を減圧除去して残渣を得た。この残渣をＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）およびＤＣＭに溶解した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０：１〜１０：１）により精製して、所望の生成物（１ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．９６分［ＭＨ］＋＝４０１．１．
【０１３７】
【化１８】
2018505194.tif 000025
ステップ４：（中間体Ａ）３−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
３−（（４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、亜鉛（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（水溶液３０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により、反応が完了していることが示された。混合物を濾別し、液体を真空濃縮してＥｔＯＨを除去した後、混合物を濾別して所望の生成物（３２０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．３４（ｓ，３Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｓ，２Ｈ）７．４１（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３７分［ＭＨ］＋＝３７０．１．
【０１３８】
中間体Ｂの合成
【化１９】
2018505194.tif 000026
ステップ１：（中間体Ｂ）３−（４−（メチル（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
ボトムフラスコに対して、３−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ピリジン（３２０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。フェニルクロロホルメート（６９８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、この混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。粗製物を水（２×５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し乾燥して、フェニル（４−（メチル（２−（（３−スルファモイルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１．５ｇ、７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ３．５４（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２．
【０１３９】
中間体Ｃの合成
【化２０】
2018505194.tif 000027
ステップ１：Ｎ１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体Ａの調製のステップ２に由来、１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液に溶解した。亜鉛（粉末、２４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（８０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１．
【０１４０】
ステップ２：（中間体Ｃ）１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
ボトムフラスコに対して、Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（７７６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６７２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。白色固体を濾別し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１．０６ｇ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４０（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｍ，４Ｈ）７．６０（ｍ，４Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２．
【０１４１】
中間体ＤおよびＥの合成
【化２１】
2018505194.tif 000028
ステップ１：
窒素雰囲気下で維持した２−メチル−５−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。ミクスチュアを加熱して、４時間還流させた。ミクスチュアをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、乾燥するまで濃縮して、白色の固体が得られた（量的には３．３ｇ）。
【化２２】
2018505194.tif 000029
【０１４２】
ステップ２：
０℃の２−メチル−５−ニトロベンゾイルクロリド（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４１１ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを室温にて一晩撹拌してから、水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、白色の固体が得られた（８００ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（酸性，５ｍｉｎ）：２．５８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９５．０．
【化２３】
2018505194.tif 000030
【０１４３】
ステップ３：５−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンズアミド（３５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（１．５ｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。固体を濾別して、溶媒メタノールを減圧下で除去して、残留物が得られ、これを、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離して、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体として５−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミドが得られた（２５０ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．９６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１６５．２．
【化２４】
2018505194.tif 000031
【０１４４】
ステップ４：Ｎ，２−ジメチル−５−（（４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
５−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（中間体Ａの調製のステップ２由来、４０３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを１２０℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物が得られ、これを次に、飽和水性アンモニア溶液（３０ｍＬ）で処理して、沈殿物が形成された。固体を濾過して、減圧下で乾燥させて、茶色の固体としてＮ，２−ジメチル−５−（（４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（５００ｍｇ、８７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝３９３．１．
【化２５】
2018505194.tif 000032
【０１４５】
ステップ５：（中間体Ｄ）  ５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（１．０ｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。固体を濾別して、溶媒メタノールを減圧下で除去して、残留物が得られ、これを、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離して、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体として５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミドが得られた（１５０ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．６３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝３６３．１．
【化２６】
2018505194.tif 000033
【０１４６】
ステップ６：（中間体Ｅ）  フェニル（４−（（２−（（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）カルバメート
５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（１．７８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．３８ｍｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させてから、クロロギ酸フェニル（７７１ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去して、粗化合物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール、１００：０〜１００：２）によって精製して、黄色の固体としてフェニル（４−（（２−（（３−（ジメチルカルバモイル）−４−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）カルバメート（１．１ｇ、４８．７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４８３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．６７（ｍ，３Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１４７】
中間体ＦおよびＧの合成
【化２７】
2018505194.tif 000034
ステップ１：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン
フラスコに、Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（７６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（８３５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを６０℃にて一晩撹拌した。ミクスチュアを、酢酸エチルと水の間で分配させた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１５：１）によって精製して、黄色の固体として２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（５３０ｍｇ、３８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．０７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２８３．０．
【化２８】
2018505194.tif 000035
【０１４８】
ステップ２：５−（（５−フルオロ−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１．３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロパノール（３０ｍＬ）中５−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（中間体Ａの調製のステップ２由来、７７５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えて、ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で濃縮した。生じたミクスチュアを窒素雰囲気下で８５℃にて一晩撹拌して、室温に冷却して、ＮａＯＨ  １Ｍ、水、および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１から６０／１）によって精製して、黄色の固体として５−（（５−フルオロ−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（６４０ｍｇ、５２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４１１．２．
【化２９】
2018505194.tif 000036
【０１４９】
ステップ３：（中間体Ｆ）  ５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
５−（（５−フルオロ−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（５４０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（８５５ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを、５０℃にて一晩撹拌して、室温に冷却して、水性ＮａＨＣＯ３、水、および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝６０／１〜４０／１）によって精製して、淡い黄色の固体として５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（５８０ｍｇ、９８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．５２５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝３８１．２．
【化３０】
2018505194.tif 000037
【０１５０】
ステップ４：（中間体Ｇ）  フェニル（４−（（５−フルオロ−２−（（４−メチル−３−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）カルバメート
５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（４５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、室温にてピリジン（１８８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えてからクロロギ酸フェニル（１８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。生じたミクスチュアを窒素雰囲気下で室温にて２時間撹拌して、ＨＣｌ  １Ｍ、水、および酢酸エチルの水溶液で希釈した。有機層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物（６００ｍｇ、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ  Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５０１．２．
【０１５１】
中間体Ｈの合成
【化３１】
2018505194.tif 000038
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ブタンアミド
２−メチル−５−ニトロアニリン（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．９９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および４−クロロブタノイルクロリド（５．１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。溶液をＮ２下で室温にて４時間撹拌した。ミクスチュアをＤＣＭ（１２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３００：１）によって精製して、淡い灰色の固体として４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ブタンアミド（６．９ｇ、８２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２５７．１／２５９．１，［ＭＮａ］＋＝２７９．１／２８１．１
【化３２】
2018505194.tif 000039
【０１５２】
ステップ２：１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン
４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ブタンアミド（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の６％水性ＮａＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１、２０ｍＬ）溶液をＮ２下で室温にて３時間撹拌した。ミクスチュアを酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５０：１から２００：１）によって精製して、淡い黄色の固体として１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン（２１４ｍｇ、５２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．２３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２２１．１，［ＭＮａ］＋＝２４３．１，［２ＭＨ］＋＝４４１．２，［２ＭＮａ］＋＝４６３．１．
【化３３】
2018505194.tif 000040
【０１５３】
ステップ３：１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン（２１４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。反応ミクスチュアを水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、かつ溶媒を減圧下で除去して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１）によって精製して、白色の固体として１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（１４２ｍｇ、７７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．５２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９１．１，［２ＭＨ］＋＝３８１．２，［２ＭＮａ］＋＝４０３．２．
【化３４】
2018505194.tif 000041
【０１５４】
ステップ４：１−（５−（５−フルオロ−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（６７３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを８５℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物が得られた。残留物を、水性ＮａＯＨ溶液（４Ｍ）およびＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（硫酸ナトリウム上）、減圧下で濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１から９６：４）によって精製して、黄色の固体として１−（５−（５−フルオロ−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、６５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４３７．２．
【化３５】
2018505194.tif 000042
【０１５５】
ステップ５：１−（５−（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
１−（５−（５−フルオロ−４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、亜鉛（１．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応ミクスチュアを室温にて１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去して、メタノール層を減圧下で濃縮して、沈殿物が得られた。生じた沈殿物を濾過によって収集して、水で洗浄して、白色の固体として１−（５−（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、６４．５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．８５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４０７．２
【化３６】
2018505194.tif 000043
【０１５６】
ステップ６（中間体Ｈ）：フェニル４−（（５−フルオロ−２−（４−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニルカルバメート
１−（５−（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（９５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた。ピリジン（５５４ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸フェニル（４０３ｍｇ、２．５７４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応ミクスチュアを室温にて１６時間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗固体を、水（２×５０ｍＬ）、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥させて、黄色の固体としてフェニル４−（（５−フルオロ−２−（４−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニルカルバメート（８６０ｍｇ、７０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５２７．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，５Ｈ）７．４３−７．５４（ｍ，５Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）９．３０（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０１５７】
尿素類の合成のための基本手順Ａ：
Ｎ２下にある、中間体Ａ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、イソシアネート（１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を分取質量指示ＬＣにより精製して相当する化合物を得た。
【０１５８】
尿素類の合成のための基本手順Ｂ：
Ｎ２下にある、中間体Ｂ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、アリールアミン（２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に１６時間加熱し、減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して相当する化合物を得た。
【０１５９】
２−クロロピリミジンにアニリンを添加するための基本手順Ｃ：
アニリン（１ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２滴）を加えた。この反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して相当する化合物を得た。
【０１６０】
化合物１
【化３７】
2018505194.tif 000044
ステップ１：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−ニトロベンズアミド
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍｌ）中に溶解してから、ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応ミクスチュアを加熱して、４時間還流させた。過剰な塩化チオニルを、減圧下で除去した。ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）を加えて除去して、白色の固体が得られた。別の底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｍｅ２ＮＨ−ＨＣｌ（４９０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＭ（５ｍＬ）中２−メチル−５−ニトロベンゾイルクロリド（５．５ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり加えた。反応ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を水で洗浄して（３×３０ｍＬ）、乾燥させて、白色の固体として所望の生成物（６００ｍｇ、５２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．０６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２０９．４
【化３８】
2018505194.tif 000045
【０１６１】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−ニトロベンズアミド（４７５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に、その後ＢＨ３をＴＨＦ（１ｍｏｌ／Ｌ、２５ｍＬ）中に窒素下で溶解させた。反応ミクスチュアを６０℃に８時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。水性ＨＣｌ溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（溶離液ＤＣＭ：メタノール、１００：０から１００：２）によって精製して、黄色の固体として所望の生成物（３２０ｍｇ、７２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９５．１
【化３９】
2018505194.tif 000046
【０１６２】
ステップ３：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルアニリン
Ｎ，Ｎ−ジメチル（２−メチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン（３２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させてから、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。反応ミクスチュアをＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、かつ溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体として所望の生成物（２００ｍｇ、７４％）が得られ、これを、次のステップにおいて直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１６５．１
【化４０】
2018505194.tif 000047
【０１６３】
ステップ４：１−（４−（（２−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
中間体Ｃ（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルベンゼンアミン（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃの後、１−（４−（（２−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素が白色の固体として得られた（５０ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５６６．３．
【０１６４】
化合物２
【化４１】
2018505194.tif 000048
ステップ１：２，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン
フラスコに、Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（７００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロ−ピリミジン（１．７０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを９０℃にて４時間撹拌した。ミクスチュアを、酢酸エチルと水の間で分配させた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、２０：１）によって精製して、黄色の固体として２，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（５１０ｍｇ、４０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．１１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２９９．０．
【化４２】
2018505194.tif 000049
【０１６５】
ステップ２：Ｎ１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン
メタノール（１０ｍＬ）中２，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のミクスチュアに、亜鉛粉末（３０４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、形成された生成物および多くの出発材料が残存することを示した。その後、ミクスチュアを６０℃に３時間加熱した。亜鉛粉末を濾別して、濾液を、酢酸エチル溶液と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の間で分配させた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、黄色の固体としてＮ１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１２０ｍｇ、９５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．１１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２６９．０．
【化４３】
2018505194.tif 000050
【０１６６】
ステップ３：１−（４−（（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
Ｎ１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。その後、反応ミクスチュアを、酢酸エチルと水の間で分配させた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、５：１から３：１）によって精製して、白色の固体として１−（４−（（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１２０ｍｇ、５７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．３３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４７２．１．
【化４４】
2018505194.tif 000051
【０１６７】
ステップ４：３−（（５−クロロ−４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド。
密閉チューブに、１−（４−（（２，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルスルファミド（１８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ溶液（２滴）、およびイソプロパノール（２ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを９０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として３−（（５−クロロ−４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、３１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４６（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．９８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６０８．１，［ＭＮａ］＋＝６３０．１．
【０１６８】
化合物３
【化４５】
2018505194.tif 000052
Ｎ−２−ジメチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。
中間体Ｄ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール、２５：１）によって精製して、白色の固体としてＮ−２−ジメチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（９０ｍｇ、４０％）が得られた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８および４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５６６．２．
【０１６９】
化合物４
【化４６】
2018505194.tif 000053
ステップ１：２−メチル−５−ニトロベンゾイルクロリド
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１滴）を加えて、生じたミクスチュアを７０℃にて４時間撹拌した。過剰塩化チオニルを、回転エバポレータ上で除去して、白色の固体として２−メチル−５−ニトロベンゾイルクロリド（量的には３．３ｇ）が得られた。
【化４７】
2018505194.tif 000054
【０１７０】
ステップ２：２−メチル−５−ニトロベンズアミド
２−メチル−５−ニトロベンゾイルクロリド（１．１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和アンモニア水溶液（２０ｍＬ）に室温にて加えて、反応ミクスチュアを室温にて５時間撹拌した。濾過を介して固体を収集して、白色の固体として２−メチル−５−ニトロベンズアミド（８００ｍｇ、８０％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．５６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１８０．５．
【化４８】
2018505194.tif 000055
【０１７１】
ステップ３：５−アミノ−２−メチルベンズアミド
２−メチル−５−ニトロベンズアミド（３２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（１．５ｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。濾過を介して固体を取り出して、濾液を回転エバポレータ上で除去して、残留物が得られ、これを、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、淡い黄色の固体として５−アミノ−２−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、９４％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１５１．１．
【化４９】
2018505194.tif 000056
【０１７２】
ステップ４：２−メチル−５−（（４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
５−アミノ−２−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（４３９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを１２０℃にて３時間、還流させながら撹拌した。過剰ジオキサンを、回転エバポレータ上で除去して、残留物が得られ、これを、飽和アンモニア水溶液（３０ｍＬ）とともに磨砕した。濾過を介して固体を収集して、減圧下で乾燥させて、茶色の固体として２−メチル−５−（（４−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（５９０ｍｇ、９４％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．２４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝３７９．１．
【化５０】
2018505194.tif 000057
【０１７３】
ステップ５：５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−ベンズアミド
５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルベンズアミド（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（１．０ｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。濾過を介して固体を除去して、濾液を濃縮して、残留物が得られ、これを、水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体として５−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１８０ｍｇ、８６％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．４９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝３４９．１．
【化５１】
2018505194.tif 000058
【０１７４】
ステップ６：２−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。
４−（Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（１０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを室温にて３時間撹拌した。反応ミクスチュアを、減圧下で乾燥するまで濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール、２５：１）によって精製して、淡褐色の固体として２−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（１１０ｍｇ、３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．１３（ｍ，７Ｈ），７．８８−７．５４（ｍ，７Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．４８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５５２．２．
【０１７５】
化合物５
【化５２】
2018505194.tif 000059
ステップ１：Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン
メタノール中２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のミクスチュアに、亜鉛粉末（４６０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを６０℃にて３時間撹拌した。亜鉛粉末を濾別して、濾液を、酢酸エチル溶液と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の間で分配させた。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、黄色の固体としてＮ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１７２ｍｇ、９６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．３１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２５３．１．
【化５３】
2018505194.tif 000060
【０１７６】
ステップ２：１−（４−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）尿素
Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応ミクスチュアを室温にて４時間撹拌した。析出した固体を、濾過を介して収集して、ジクロロメタンでリンスして、減圧下で乾燥させて、白色の固体として１−（４−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（２５５ｍｇ、８２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．１１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４５６．１
【化５４】
2018505194.tif 000061
【０１７７】
ステップ３：３−（（５−フルオロ−４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド。
フラスコに、１−（４−（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルスルファミド（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを６０℃にて１６時間撹拌した。生じたミクスチュアを、酢酸エチル溶液と炭酸カリウム溶液の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。分取ＨＰＬＣによって精製した後、白色の固体として３−（（５−フルオロ−４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−ベンゼンスルホンアミドが得られた（１０ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ｐｐｍ  ３．６４（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．８３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５９２．２，［ＭＮａ］＋＝６１４．１．
【０１７８】
化合物６
【化５５】
2018505194.tif 000062
ステップ１：２−クロロ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（６．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを窒素下で１００℃に１６時間加熱した。有機層を、水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。有機質を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝２５／１）によって精製して、黄色の固体として表題の生成物（１．０ｇ、１８％）が得られた。ＬＣＭＳ（酸性  ５ｍｉｎ）：３．０３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２７９．０
２つ目の更なる生成物、４−クロロ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンもまた、黄色の固体として単離された（１．１ｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（酸性  ５ｍｉｎ）：２．６０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２７９．０．
【化５６】
2018505194.tif 000063
【０１７９】
ステップ２：Ｎ１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）および水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応ミクスチュアを窒素下で６０℃にて１６時間撹拌した。その後、反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、黄色の固体として表題の生成物（６００ｍｇ、６７％）が得られた。ＬＣＭＳ（酸性  ５ｍｉｎ）：１．７４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２４９．１．
【化５７】
2018505194.tif 000064
【０１８０】
ステップ３：１−（４−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
Ｎ１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（８１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを窒素下で室温にて１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として表題の生成物（５００ｍｇ、５５％）が得られた。ＬＣＭＳ（酸性  ５ｍｉｎ）：３．２５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４５２．１．
【化５８】
2018505194.tif 000065
【０１８１】
ステップ４：Ｎ，２−ジメチル−５−（（５−メチル−４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
１−（４−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、５−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２滴）を加えた。生じたミクスチュアを窒素下で９０℃に１６時間加熱した。濾過によって固体を収集して、エーテルで洗浄して、乾燥させて、黄色の固体として所望の生成物（１５０ｍｇ、５８％）が得られた。
ＬＣＭＳ（酸性  ５ｍｉｎ）：２．５７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５８０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０１８２】
化合物６ａ
【化５９】
2018505194.tif 000066
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
フラスコに、Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（１７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１．８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを９０℃にて２０時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１５：１）によって精製して、黄色の固体として２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．１０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝３３３．０．
【化６０】
2018505194.tif 000067
【０１８３】
ステップ２：Ｎ１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン
メタノール（６ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のミクスチュアに、亜鉛粉末（２９４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを６０℃にて３時間撹拌した。亜鉛粉末を濾別して、濾液を、酢酸エチル溶液と水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）の間で分配させた。有機層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮して、黄色の固体としてＮ１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１２８ｍｇ、９４％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝３０３．１．
【化６１】
2018505194.tif 000068
【０１８４】
ステップ３：１−（４−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
Ｎ１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１２８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（８６ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。形成された沈殿物を、濾過を介して収集して、ジクロロメタンで洗浄して、乾燥させて、白色の固体として１−（４−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（１５０ｍｇ、７０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．５１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５０６．１．
【化６２】
2018505194.tif 000069
【０１８５】
ステップ４：３−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド。
フラスコに、１−（４−（（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルスルファミド（２４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを６０℃にて一晩撹拌した。生じたミクスチュアを、酢酸エチル溶液と炭酸カリウム溶液の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、分取ＴＬＣによって精製して、白色の固体として３−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４２ｍｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．３８（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．０２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６４２．２，［ＭＮａ］＋＝６６４．１．
【０１８６】
化合物７
【化６３】
2018505194.tif 000070
中間体Ｃ（１８２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（中間体Ｈのステップ３由来、７９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃの後、２−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５９２．３  ［ＭＮａ］＋＝６１４．２．
【０１８７】
化合物８
【化６４】
2018505194.tif 000071
１−（４−（メチル（２−（（３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素。
中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃの後、１−（４−（メチル（２−（（３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８０ｍｇ、６１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５７８．２，［ＭＮａ］＋＝６００．２．
【０１８８】
化合物９
【化６５】
2018505194.tif 000072
ステップ１：Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロベンズアミド
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８３８ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、および２−メトキシエタンアミン（２２８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２下で室温にて一晩撹拌した。ミクスチュアを酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５０：１から１００：１）によって精製して、淡い黄色の固体としてＮ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロベンズアミド（５６０ｍｇ、８５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．９３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２３９．１，［ＭＮａ］＋＝２６１．１，［２ＭＮａ］＋＝４９９．２．
【化６６】
2018505194.tif 000073
【０１８９】
ステップ２：５−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンズアミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロベンズアミド（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡＣ（１２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。反応ミクスチュアを水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、かつ溶媒を減圧下で除去して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１）によって精製して、淡い赤色の固体として５−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンズアミド（８９ｍｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２０９．１，［２ＭＮａ］＋＝４３９．２．
【化６７】
2018505194.tif 000074
【０１９０】
ステップ３：Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。
中間体Ｃ（１８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンズアミド（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３滴）を加えた。生じたミクスチュアをＮ２下で８５℃にて一晩撹拌した。ミクスチュアを室温に冷却した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて、ミクスチュアを中和してから、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離して、水性層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０：１から２０：１）によって精製して、白色の固体としてＮ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（１０８ｍｇ、４２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，７Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６１０．３．
【０１９１】
化合物１０
【化６８】
2018505194.tif 000075
３−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）、ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｂの後、３−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ、１０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４７（ｓ，３Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｍ，１Ｈ），９．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５７６．２，［ＭＮａ］＋＝５９８．２．
【０１９２】
化合物１１
【化６９】
2018505194.tif 000076
ステップ１：５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
無水ＡｌＣｌ３（０．２７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（２．６３ｇ、４０ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゾニトリル（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを１分間撹拌してから、マイクロ波機器内で２００℃にて５分間照射した。反応ミクスチュアを氷水中に注いだ。溶液のｐＨを濃ＨＣｌで１に調整した。形成された固体を、濾過によって収集して、冷やした１Ｎ  ＨＣｌで徹底的に洗浄して、黄色の固体として５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（３．３０ｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．０７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９２．１，［ＭＮａ］＋＝２１４．０．
【化７０】
2018505194.tif 000077
【０１９３】
ステップ２：３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンゼンアミン
５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２５１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。ミクスチュアを１５分間撹拌してから、ＣＨ３Ｉ（８１７．５ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応ミクスチュアを室温にて３時間撹拌した。反応ミクスチュアを水中に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮して、残留物が得られた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１）によって精製して、黄色の固体として３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンゼンアミン（１６０ｍｇ、１５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２０６．１，［ＭＮａ］＋＝２２８．０．
【化７１】
2018505194.tif 000078
【０１９４】
ステップ３：３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンゼンアミン
３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンゼンアミン（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。ミクスチュアを水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって濾別して、濾液を濃縮して、黄色の油として３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンゼンアミン（７３ｍｇ、８１％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．４０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１７６．１．
【化７２】
2018505194.tif 000079
【０１９５】
ステップ４：１−（４−（メチル（２−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素。
３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に、中間体Ｃ（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２滴）を加えた。ミクスチュアを８５℃にて一晩撹拌して、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液中に注いだ。生じたミクスチュアを酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮して、残留物が得られた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製して、黄色の固体として１−（４−（メチル（２−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（４１．４ｍｇ、２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５７７．２，［ＭＮａ］＋＝５９９．２．
【０１９６】
化合物１２
【化７３】
2018505194.tif 000080
５−（（５−フルオロ−４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド。
１−（４−（（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（（５）の調製のステップ３由来、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、５−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（中間体Ｄの調製のステップ３、４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２滴）を加えた。反応ミクスチュアをＮ２下で８５℃にて一晩撹拌した。ミクスチュアを、酢酸エチル（４０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、１５ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチルで再度抽出した。組み合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から４０：１）によって精製して、淡い黄色の固体として５−（（５−フルオロ−４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（７５ｍｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．８．０９（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．８５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５８４．３，［ＭＮａ］＋＝６０６．２．
【０１９７】
化合物１３
【化７４】
2018505194.tif 000081
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
中間体Ｅ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応ミクスチュアを８５℃に一晩加熱した。溶媒を除去して、粗化合物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール、１００：０から１００：２）によって精製して、白色の固体としてＮ，Ｎ，２−トリメチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（５５．３ｍｇ、３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．４８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５５０．２．
【０１９８】
化合物１４
【化７５】
2018505194.tif 000082
５−（（４−（（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド。
中間体Ｄ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−イソシアナトベンゼン（１２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応ミクスチュアを室温にて１６時間撹拌して、減圧下で濃縮して、粗固体をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール、１００：０から１００：２）によって精製して、白色の固体として５−（（４−（（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（８６ｍｇ、２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５８４．２．
【０１９９】
化合物１５
【化７６】
2018505194.tif 000083
５−（５−フルオロ−４−（（４−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
中間体Ｇ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応ミクスチュアを８５℃に一晩加熱した。溶媒を除去して、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：メタノール、１００：０から１００：３）によって精製して、白色の固体が得られ、これをさらに分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として５−（５−フルオロ−４−（（４−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（２０ｍｇ、９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．８８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５８６．３．
【０２００】
化合物１６
【化７７】
2018505194.tif 000084
５−（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
中間体Ｄ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応ミクスチュアを８５℃に一晩加熱した。溶媒を除去して、粗化合物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：メタノール、１００：０から１００：２）によって精製して、白色の固体が得られ、これをさらに分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として５−（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミドが得られた（１２ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５６８．３．
【０２０１】
化合物１７
【化７８】
2018505194.tif 000085
ステップ１：２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．０５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４００ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。ミクスチュアをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で乾燥するまで濃縮して、黄色の固体として２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ、９３％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．０７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９９．０．
【化７９】
2018505194.tif 000086
【０２０２】
ステップ２：Ｎ−メチル−２−モルフォリノ−５−ニトロベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、モルホリン（５３０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを８０℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを水（３０ｍＬ）中に注いで、生じたミクスチュアを酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、乾燥するまで濃縮して、黄色の固体としてＮ−メチル−２−モルフォリノ−５−ニトロベンズアミド（９５０ｍｇ、７１％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．７６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２６６．１．
【化８０】
2018505194.tif 000087
【０２０３】
ステップ３：５−アミノ−Ｎ−メチル−２−モルフォリノベンズアミド
Ｎ−メチル−２−モルフォリノ−５−ニトロベンズアミド（９５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％、６０ｍｇ）を加えて、ミクスチュアを水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別して、濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール、５０：１）によって精製して、淡い緑色の固体として５−アミノ−Ｎ−メチル−２−モルフォリノベンズアミド（７５０ｍｇ、８９％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．２３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２３６．１．
【化８１】
2018505194.tif 000088
【０２０４】
ステップ４：Ｎ−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−モルフォリノベンズアミド
５−アミノ−Ｎ−メチル−２−モルフォリノベンズアミド（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８ｍＬ）溶液に、中間体Ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２滴）を加えた。生じたミクスチュアを８５℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを、乾燥するまで濃縮して、残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール、３０：１）によって精製して、白色の固体としてＮ−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−モルフォリノベンズアミド（１２０ｍｇ、８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６３７．３．
【０２０５】
化合物１８
【化８２】
2018505194.tif 000089
ステップ１：（２−メチル−５−ニトロフェニル）（モルフォリノ）メタノン
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させてから、ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応ミクスチュアを４時間還流させてから、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて濃縮して、過剰ＳＯＣｌ２を除去してから、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させて、０℃に冷却してから、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中モルホリン（５２９ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）のミクスチュアを加えた。反応ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了していることを示した。ミクスチュアをＤＣＭで希釈して、水で洗浄して（３×３０ｍＬ）、乾燥させて濃縮して、黄色の固体として（２−メチル−５−ニトロフェニル）（モルフォリノ）メタノン（１ｇ、７２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．１０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２５１．１
【化８３】
2018505194.tif 000090
【０２０６】
ステップ２：４−（２−メチル−５−ニトロベンジル）モルホリン
（２−メチル−５−ニトロフェニル）（モルフォリノ）メタノン（０．４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中ＢＨ３（１Ｍ、８．２ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアをＮ２下で６０℃にて一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてから、酢酸エチルを加えた。有機層を分離して、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濃縮して、残留物が得られ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２５０：１から２００：１）によって精製して、黄色の固体として４−（２−メチル−５−ニトロベンジル）モルホリン（３６０ｍｇ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．４３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２３７．１．
【化８４】
2018505194.tif 000091
【０２０７】
ステップ３：４−メチル−３−（モルホリノメチル）アニリン
４−（２−メチル−５−ニトロベンジル）モルホリン（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を室温にて加えた。その後、反応ミクスチュアを水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別して、濾液を濃縮して、黄色の固体として４−メチル−３−（モルホリノメチル）アニリン（７０ｍｇ、７９％）が得られた。粗生成物を、次のステップにおいて直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２０７．１．
【化８５】
2018505194.tif 000092
【０２０８】
ステップ４：１−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
中間体Ｃ（１４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液に、４−メチル−３−（モルホリノメチル）ベンゼンアミン（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。ミクスチュアをＮ２下で８２℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を組み合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。原油を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製して、白色の固体として１−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８４ｍｇ、４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６０８．３．
【０２０９】
化合物１９
【化８６】
2018505194.tif 000093
１−（４−（（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
中間体Ｃ（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および３−アミノフェノール（３０．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃの後、１−（４−（（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（８．６ｍｇ、６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４３（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚおよび２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５４ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２
【０２１０】
化合物２０
【化８７】
2018505194.tif 000094
１−（４−（（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
中間体Ｃ（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃの後、１−（４−（（２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（６６ｍｇ、４６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚおよび１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７２ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．２
【０２１１】
化合物２１
【化８８】
2018505194.tif 000095
中間体Ｃ（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および３−アミノベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃの後、１−（４−（（２−（３−シアノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（７９ｍｇ、５６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４２（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６８ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２．
【０２１２】
化合物２２
【化８９】
2018505194.tif 000096
中間体Ｃ（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（５８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃの後、１−（４−（（２−（３−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（３３ｍｇ、２１％）が茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ３．４１（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５０ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２．
【０２１３】
化合物２３
【化９０】
2018505194.tif 000097
ステップ１：（２−メチル−５−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
１−メチルピペラジン（６０８ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−ニトロベンゾイルクロリド（１．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを室温にて３時間撹拌してから、水で希釈した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、黄色の固体として（２−メチル−５−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１ｇ、６９％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２６４．１．
【化９１】
2018505194.tif 000098
【０２１４】
ステップ２：１−メチル−４−（２−メチル−５−ニトロベンジル）ピペラジン
（２−メチル−５−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（５４４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（１Ｍ、１０．３３ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。ミクスチュアを窒素雰囲気下で６０℃にて一晩撹拌して、室温に冷却して、メタノール（１０ｍＬ）を０℃にて注意深く加えた。反応ミクスチュアを室温にて４時間撹拌して、減圧下で濃縮して、残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）によって精製して、黄色の固体として１−メチル−４−（２−メチル−５−ニトロベンジル）ピペラジン（３２９ｍｇ、６４％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．６７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２５０．１．
【化９２】
2018505194.tif 000099
【０２１５】
ステップ３：４−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミン
１−（２−メチル−５−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（３２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。ミクスチュアを水素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。濾過を介してＰｄ／Ｃを除去して、濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１から２０：１）によって精製して、黄色の固体として４−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミン（１４３ｍｇ、４９．４％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２２０．２．
【化９３】
2018505194.tif 000100
【０２１６】
ステップ４：１−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
４−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミン（１３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に、中間体Ｃ（２６５．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３滴）を加えた。ミクスチュアを８５℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを１Ｍ  ＮａＯＨ中に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄して、乾燥させて、濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４０：１から１０：１）によって精製して、白色の固体として１−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（２１．６ｍｇ、５．７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１２Ｈ），９．４６（ｓ，２Ｈ），１０．６１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６２１．３．
【０２１７】
化合物２４
【化９４】
2018505194.tif 000101
中間体Ｈ（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（５１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させて、反応ミクスチュアを８５℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗化合物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液ＤＣＭ／メタノール  １００：０から９８：２）によって精製して、白色の固体として１−（４−（（５−フルオロ−２−（（４−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２９ｍｇ、１７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．１１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６１２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０６（ｓ，３Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  ２Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  ２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  １Ｈ）７．２５（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ  １Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）９．２９（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０２１８】
化合物２５
【化９５】
2018505194.tif 000102
ステップ１：（５−アミノ−２−メチルフェニル）（モルフォリノ）メタノン
（２−メチル−５−ニトロフェニル）（モルフォリノ）メタノン（（１８）のステップ１、１．４ｇ  ５．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１４ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。ミクスチュアをＨ２雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、反応が完了していることを示した。反応ミクスチュアを濾過して、減圧下で濃縮して、黒色の固体として（５−アミノ−２−メチルフェニル）（モルフォリノ）メタノン（１．２ｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２２１．１
【化９６】
2018505194.tif 000103
【０２１９】
ステップ２：１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（４５８ｍｇ、２，５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７８ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（２４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴加した。生じたミクスチュアを室温にて２０分間撹拌してから、Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（中間体Ｃの合成のステップ１由来、６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応ミクスチュアを室温にて１６時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（溶離液ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、黄色の固体として１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３０５ｍｇ、２７．２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．１８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４４０．１．
【化９７】
2018505194.tif 000104
【０２２０】
ステップ３：１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）尿素
（５−アミノ−２−メチルフェニル）（モルフォリノ）メタノン（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に、１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。反応ミクスチュアを室温にて１６時間撹拌して、減圧下で濃縮した。生じたミクスチュアを、カラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９−１から９６−４）によって精製して、黄色の固体として１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）尿素（６９ｍｇ、４８．６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６２４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）３．６３（ｂｒｓ，４Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】
化合物２６
【化９８】
2018505194.tif 000105
３−（（４−（（４−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
中間体Ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応ミクスチュアを８５℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液ＤＣＭ：メタノール  １００：０から９８：２）に続く分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題の化合物（１４ｍｇ、５．８％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５９２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．４５（ｓ，３Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４３（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）７．９０（ｍ，４Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）９．３９（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）．
【０２２２】
化合物２７
【化９９】
2018505194.tif 000106
５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−２−モルフォリノベンズアミド
１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、５−アミノ−Ｎ−メチル−２−モルフォリノベンズアミド（化合物１７のステップ３由来、５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２滴）を加えた。反応ミクスチュアを窒素下で８５℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：１から４０：１）によって精製して、黄色の固体が得られ、これをさらに、分取ＨＰＬＣによってより精製して、白色の固体として表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた（３１ｍｇ、２１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６３９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８５（ｄ  Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．８７（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ）２．４９（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｂｒ  ｓ  ４Ｈ）６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｍ  ２Ｈ）７．６４（ｍ  ７Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）９．６０（ｍ  ３Ｈ）１０．３５（ｓ  １Ｈ）．
【０２２３】
化合物２８
【化１００】
2018505194.tif 000107
ステップ１：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド
２−メチル−５−ニトロベンゼンアミン（５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．７ｇ、０．０６６ｍｏｌ）および塩化アセチル（２．９ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、有機質を水（２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１６０：１）によって精製して、黄色の固体としてＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（２．２ｇ、３４％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．８５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９５．１．
【化１０１】
2018505194.tif 000108
【０２２４】
ステップ２：Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（３．３ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水性飽和溶液を加えた。ミクスチュアを６０℃にて４時間撹拌した。反応ミクスチュアを濾過して、残留性の亜鉛粉末を除去して、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、黄色の固体としてＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（３９０ｍｇ、４６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１６５．１．
【化１０２】
2018505194.tif 000109
【０２２５】
ステップ３：Ｎ−（２−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを８０℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、白色の固体としてＮ−（２−メチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（１８０ｍｇ、６９％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５６６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０２２６】
化合物２９
【化１０３】
2018505194.tif 000110
５−（（４−（（４−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
中間体Ｅ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。反応ミクスチュアを８５℃に１６時間加熱した。溶媒を除去して、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：メタノール  １００／０から９８／２）によって精製して、白色の固体として５−（（４−（（４−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（３８ｍｇ、２６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５８４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４  ２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｍ，４Ｈ）８．１１（ｍ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０２２７】
化合物３０
【化１０４】
2018505194.tif 000111
ステップ１：２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド
２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（７００ｍｇ，３．７６  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて２０分間撹拌してから、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（３０４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１から４／１）によって精製して、黄色の固体として表題の化合物（１３０ｍｇ、１７．３％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．５９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９７．１
【化１０５】
2018505194.tif 000112
【０２２８】
ステップ２：２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に続いてヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを４０℃にて１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、有機相を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、黄色の固体として２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（１１３ｍｇ、８１％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．７３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２１１．１
【化１０６】
2018505194.tif 000113
【０２２９】
ステップ３：５−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（１１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛（３４４ｍｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応ミクスチュアを室温にて１６時間撹拌した。生じたミクスチュアを濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。原油を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配させた。有機質をＥｔＯＡｃで抽出して（２×２５ｍＬ）、組み合わせた有機質を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の固体として５−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９７ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．７２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１８１．１．
【化１０７】
2018505194.tif 000114
【０２３０】
ステップ４：５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（化合物２５のステップ２、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に、５−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを８５℃にて１６時間撹拌した。その後、５−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、ミクスチュアを８５℃にて２４時間撹拌した。ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色の固体として５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４１ｍｇ、４０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５８４．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．０９（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０２３１】
化合物３１
【化１０８】
2018505194.tif 000115
ステップ１：２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（８．９ｍｌ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて２０分間撹拌してから、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（１．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアをＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物（３．２ｇ、若干の溶媒が混入）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．５５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９９．０
【化１０９】
2018505194.tif 000116
【０２３２】
ステップ２：Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミドのＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．７３ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを８５℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを濾過して、濾液を水（３０ｍＬ）中に注いだ。生じたミクスチュアをジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、黄色の固体として粗Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．４ｇ、５０％）が得られ、これを次のステップにおいて直接用いた。
【化１１０】
2018505194.tif 000117
【０２３３】
ステップ３：５−アミノ−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ２由来の粗生成物（１．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（３．４ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。反応ミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ分析およびＬＣＭＳ分析は、反応が完了していることを示した。生じたミクスチュアを濾過して、濃縮して、残留物が得られた。粗生成物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じたミクスチュアを酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１〜２０：１）によって精製して、黄色の固体として５−アミノ−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２６０ｍｇ、２０．８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２４９．２．
【化１１１】
2018505194.tif 000118
【０２３４】
ステップ４：５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
（５−アミノ−２−メチルフェニル）（モルフォリノ）メタノン（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に、５−アミノ−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ分析およびＬＣＭＳ分析は、反応が完了していることを示した。生じたミクスチュアを、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１〜４０：１）によって精製して、黄色の固体として表題の化合物（１００ｍｇ、６１．６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６５２．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１９（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｂｒｓ，４Ｈ）２．８２（ｂｒｓ，４Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）５．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｍ，３Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３５】
化合物３２
【化１１２】
2018505194.tif 000119
ステップ１：メチル２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート
２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、硫酸（０．１９３ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを６５℃にて９６時間撹拌した。さらに硫酸（０．１９３ｍＬ）を加えて、ミクスチュアを８０℃にて４０時間撹拌した。室温に冷却して、反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、白色の固体として表題の化合物（１．６１ｇ、７５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９７．９
【化１１３】
2018505194.tif 000120
【０２３６】
ステップ２：メチル５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾエート
メチル２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（７００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（５２２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９８１ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５８９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを１２０℃にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを、水とＤＣＭ（１／１、２０ｍＬ）の間で分配させて、有機質をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１から２０：１）によって精製して、茶色の固体としてメチル５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾエート（１８０ｍｇ、１７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．４７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２９５．１．
【化１１４】
2018505194.tif 000121
【０２３７】
ステップ３：５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸
メチル５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾエート（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを室温で１時間撹拌してから、ＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。生じたミクスチュアを減圧下で濃縮して、濾過して、茶色の固体として５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸（１７１ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２８１．１
【化１１５】
2018505194.tif 000122
【０２３８】
ステップ４：Ｎ−メチル−５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド
５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸（１７１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて３０分間撹拌してから、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを室温にて１６時間撹拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えて、ミクスチュアを室温にて２４時間撹拌した。反応ミクスチュアを水（３×１０ｍＬ）、ＨＣｌ  １Ｍ（３ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の固体としてＮ−メチル−５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド（２２０ｍｇ、若干の溶媒を含有）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３０ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２９４．１
【化１１６】
2018505194.tif 000123
【０２３９】
ステップ５：５−アミノ−Ｎ−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド
Ｎ−メチル−５−ニトロ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（２０ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を加えた。生じたミクスチュアをＨ２下で室温にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の油として５−アミノ−Ｎ−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド（２００ｍｇ、若干の溶媒を含有）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２６４．１
【化１１７】
2018505194.tif 000124
【０２４０】
ステップ６：５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド
５−アミノ−Ｎ−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６ｍＬ）溶液に、１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。ミクスチュアを８５℃にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを室温に冷却して、濾過して、分取ＴＬＣによって精製して、白色の固体として５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド（２０ｍｇ、１６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６６７．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２４１】
化合物３３
【化１１８】
2018505194.tif 000125
５−（（４−（（４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
中間体Ｅ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゾニトリル（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。反応ミクスチュアを８５℃に一晩加熱した。溶媒を除去して、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液（ＤＣＭ：メタノール  １００〜１００：２、ｖ／ｖ）による）によって精製して、白色の固体として表題の化合物（２０ｍｇ、１６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５０７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｍ，２Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｍ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）．
【０２４２】
化合物３４
【化１１９】
2018505194.tif 000126
ステップ１：１−（２−クロロエチル）−３−（２−メチル−５−ニトロフェニル）尿素
２−メチル−５−ニトロアニリン（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１−クロロ−２−イソシアナトエタン（２．０８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。ミクスチュアを７０℃にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを濾過して、固体を水で洗浄して、黄色の固体として所望の生成物（１．２４ｇ、３７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２５８．１，ｍｉｎ［ＭＮａ］＋＝２８０．１．
【化１２０】
2018505194.tif 000127
【０２４３】
ステップ２：１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−クロロエチル）−３−（２−メチル−５−ニトロフェニル）尿素（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（９３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。ミクスチュアを室温にて１時間撹拌した。反応ミクスチュアを水中に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄して、乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、黄色の固体として表題の化合物（１８３ｍｇ、５３％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２２２．２，ｍｉｎ［ＭＮａ］＋＝２４４．２．
【化１２１】
2018505194.tif 000128
【０２４４】
ステップ３：１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液および塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）に、亜鉛（３５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ミクスチュアを６０℃にて２時間撹拌して、水を加えた。有機質を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物（４４ｍｇ、４２％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．２７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９２．２．
【化１２２】
2018505194.tif 000129
【０２４５】
ステップ４：１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）尿素
１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０１．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１滴）を加えた。ミクスチュアを８５℃にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニア＝４０：１：０．１）によって精製して、４０ｍｇの黄色の固体が得られた。固体をジエチルエーテルでさらに洗浄して、黄色の固体として表題の化合物（９ｍｇ、７％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．９９ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５９５．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０２４６】
化合物３５
【化１２３】
2018505194.tif 000130
ステップ１：メチル２−（ブロモメチル）−５−ニトロベンゾエート
メチル２−メチル−５−ニトロベンゾエート（６．４ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（６．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（７９４ｍｇ、３．２８ｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを８３℃にて５時間撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（１２０ｍＬ×３）。有機相を乾燥させて濃縮して、茶色の油としてメチル２−（ブロモメチル）−５−ニトロベンゾエート（８．５ｇ、９５．５％）が得られ、これを次のステップに、さらに精製することなく直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５９ｍｉｎ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９５．９，２９７．９
【化１２４】
2018505194.tif 000131
【０２４７】
ステップ２：メチル２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロベンゾエート
メチル２−（ブロモメチル）−５−ニトロベンゾエート（１．３９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（６６０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアをＮ２下で８５℃にて５時間撹拌した。室温に冷却した後に、ミクスチュアをＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈して、水性層を、ＨＣｌ  １Ｍの添加によってｐＨ６に調整した。ミクスチュアをＥｔＯＡｃ（３×）で抽出して、組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０から９０／１０）によって精製して、茶色の油としてメチル２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロベンゾエート（８３０ｍｇ、５６％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．５２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２９４．１
【化１２５】
2018505194.tif 000132
【０２４８】
ステップ３：メチル５−アミノ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ安息香酸（４１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（５６０ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（飽和、水性、３ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアをＮ２下で６０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却した後に、ミクスチュアを濾過して、濾液をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈してから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、黄色の油としてメチル５−アミノ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（２６０ｍｇ、６９％）が得られ、これを次のステップに、さらに精製することなく直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．８６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２６４．２．ＭＲ−５７４−１００．
【化１２６】
2018505194.tif 000133
【０２４９】
ステップ４：メチル５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−ベンゾエート
５−アミノ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させて、濃ＨＣｌ（３滴）を加えた。生じたミクスチュアをＮ２下で５５℃にて一晩撹拌した。冷却後、ミクスチュアを濃縮して残留物が得られ、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１、ｖ／ｖ）によって精製して、灰色がかった白色の固体として表題の化合物（３５ｍｇ、４７％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．４６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６６７．３
【化１２７】
2018505194.tif 000134
【０２５０】
ステップ５：５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内でＥｔＯＨ（３ｍＬ）中ＣＨ３ＮＨ２中に溶解させた。生じたミクスチュアを３５℃にて２８時間撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１３／１、ｖ／ｖ）によって精製して、白色の固体として表題の化合物（１２ｍｇ、３４％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６６６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．４７（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｍ，８Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
【０２５１】
化合物３６
【化１２８】
2018505194.tif 000135
ステップ１：２−ヒドロキシエチル２−メチル−５−ニトロベンゾエート
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて３０分間撹拌してから、エチレングリコール（３４３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを水で洗浄して（３×１０ｍＬ）、水性相をＤＣＭで逆抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１から６：１）によって精製して、黄色の油として粗生成物（５００ｍｇ、４０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．０５ｍｉｎ［ＭＮａ］＋＝２４８．０．
【化１２９】
2018505194.tif 000136
【０２５２】
ステップ２：２−ヒドロキシエチル５−アミノ−２−メチルベンゾエート
２−ヒドロキシエチル２−メチル−５−ニトロベンゾエート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、亜鉛（１．４３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を加えた。反応ミクスチュアを室温にて２時間撹拌した。生じたミクスチュアを濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。反応ミクスチュアを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）とジクロロメタンの間で分配させて、水性層をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の油として表題の粗生成物（４３８ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１９６．１．
【化１３０】
2018505194.tif 000137
【０２５３】
ステップ３：２−ヒドロキシエチル５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルベンゾエート
２−ヒドロキシエチル５−アミノ−２−メチルベンゾエート（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを８５℃にて１６時間撹拌した。ミクスチュアを減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．２）によって精製して、黄色の固体として２−ヒドロキシエチル５−（（４−（（４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルベンゾエート（８０ｍｇ、５８％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．３７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５９９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４５（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ  ２Ｈ）４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．７９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｍ，３Ｈ）７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０２５４】
化合物３７
【化１３１】
2018505194.tif 000138
５−（（４−（（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。生じたミクスチュアを０℃にて１時間撹拌した。その後、中間体Ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を０℃にて滴加した。生じたミクスチュアを０℃にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアをＨ２Ｏで希釈した。水性相をＤＣＭで抽出した（３×２ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、粗生成物（３０ｍｇ）が得られ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として所望の生成物がＴＦＡ塩として得られた（１７ｍｇ、１０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．８３ｍｉｎ  ［ＭＨ］＋＝６１８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ  ３Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ  １Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  ２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  ２Ｈ）７．６５（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ  １Ｈ）８．０６（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）１０．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２５５】
化合物３８
【化１３２】
2018505194.tif 000139
ステップ１：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン
ジオキサン（１０ｍＬ）中（３−アミノフェニル）ボロン酸（２００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のミクスチュアを、Ｎ２下で１０分間撹拌した。その後、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（６．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）の溶液を加えた。ミクスチュアを８０℃にて１０時間撹拌した。室温に冷却して、反応ミクスチュアを濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の間で分配させて、有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、黄色の固体として所望の生成物（１６０．０ｍｇ、６３％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．２６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１７６．２．
【化１３３】
2018505194.tif 000140
【０２５６】
ステップ２：Ｎ，２−ジメチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ（１８０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１６．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のミクスチュアを、Ｎ２下で８５℃にて１０時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加えて、生じたミクスチュアを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、黄色の固体として表題の化合物（８０．０ｍｇ、３２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．４５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５６４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３５−１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ，カバーされる），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ）．
【０２５７】
化合物３９
【化１３４】
2018505194.tif 000141
Ｎ，２−ジメチル−５−（（４−（メチル（４−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ２下で８５℃にて１０時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加えて、ミクスチュアを酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。組み合わせた有機質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色の固体として表題の化合物（４０．０ｍｇ、３０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５６６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，２Ｈ），９．４４−９．４１（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ，カバーされる），２．７４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【０２５８】
化合物４０
【化１３５】
2018505194.tif 000142
ステップ１：メチル２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテート
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、メチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３６．８ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを１１０℃にて１８時間撹拌した。反応ミクスチュアをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注いで、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として表題の生成物（１１．５ｇ、７４％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．２３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１５７．１．
【化１３６】
2018505194.tif 000143
【０２５９】
ステップ２：メチル２−（テトラヒドロ−４−（ニトロメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート
メチル２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテート（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１Ｍ、９．６ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）溶液、およびニトロメタン（０．６８ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じたミクスチュアを７０℃に１８時間加熱した。反応ミクスチュアを室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ（１Ｍ、２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色の固体（７００ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．５２ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２１８．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｍ，４Ｈ）２．６１（ｓ，２Ｈ）３．６１（ｍ．７Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）
【化１３７】
2018505194.tif 000144
【０２６０】
ステップ３：８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
メチル２−（テトラヒドロ−４−（ニトロメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（３５ｍｇ）を加えて、ミクスチュアをＨ２雰囲気下で４５℃にて１８時間撹拌した。反応ミクスチュアを濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、灰色の固体として粗生成物（１７０ｍｇ、６８％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３６ｍｉｎ［ＭＮａ］＋＝１７８．１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｓ，４Ｈ）２．２７（ｓ，２Ｈ）３．２３（ｓ．２Ｈ）３．６７（ｍ，４Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）．
【化１３８】
2018505194.tif 000145
【０２６１】
ステップ４：２−（３−ニトロフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。生じたミクスチュアを１００℃にて１６時間撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１）によって精製して、黄色の固体として表題の化合物（１００ｍｇ、３３％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．０５ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２７７．１
【化１３９】
2018505194.tif 000146
【０２６２】
ステップ５：２−（３−アミノフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
２−（３−ニトロフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（２３４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および飽和水性塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて０．５時間撹拌した。反応ミクスチュアを濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の間で分配させて、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄して、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の固体として表題の化合物（８０ｍｇ、９０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３４ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２４７．１．
【化１４０】
2018505194.tif 000147
【０２６３】
ステップ６：１−（４−（メチル（２−（（３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
２−（３−アミノフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に、中間体Ｃ（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．１ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを８０℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させて、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝３０：１：０．３）によって精製して、白色の固体として表題の化合物（５８ｍｇ、５９％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６４８．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｍ，４Ｈ）２．５９（ｓ，２Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｍ，６Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ  １Ｈ）７．１８−７．３０（ｍ  ６Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ）７．５５−７．５７（ｍ，４Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ  １Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）９．１２−９．１６（ｍ，３Ｈ）．
【０２６４】
化合物４１
【化１４１】
2018505194.tif 000148
ステップ１：２−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
２−ブロモ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（７１７ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．８６ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。生じたミクスチュアを１１０℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、粗生成物（８０ｍｇ）が得られ、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によってさらに精製して、黄色の固体（３４ｍｇ、５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．９１ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２９１．１
【化１４２】
2018505194.tif 000149
【０２６５】
ステップ２：２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
２−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（７６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて１．５時間撹拌した。反応ミクスチュアを濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を加えて、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の固体（３０ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３８ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝２６１．２
【化１４３】
2018505194.tif 000150
【０２６６】
ステップ３：１−（４−（メチル（２−（（４−メチル−３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に、中間体Ｃ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを８５℃にて一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に続いて水（５ｍＬ）を加えて、ミクスチュアをＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．２）によって精製して、白色の固体として表題の化合物（３０ｍｇ、４０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．６７ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝６６２．３  １ＨＮＭＲ（４００  Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ  １Ｈ）６．９５（ｍ，４Ｈ）７．１４（ｍ，４Ｈ）７．２３（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  ２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ  １Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０２６７】
化合物４２
【化１４４】
2018505194.tif 000151
ステップ１：３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４３２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、亜鉛（１．３ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。生じたミクスチュアを６０℃にて１４時間撹拌した。有機層を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間で分配させて、ミクスチュアを酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、黄色の固体（３００．０ｍｇ、８１％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．３３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝１８７．１．
【化１４５】
2018505194.tif 000152
【０２６８】
ステップ２：１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７９．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＢＴＣ（９７．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃にて１５分間加えてから、Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（中間体Ｃのステップ１由来、２３４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じたミクスチュアを室温にて一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で停止させてから、ミクスチュアをＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、黄色の油（１０８．０ｍｇ  ２５％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．９３ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝４４７．１
【化１４６】
2018505194.tif 000153
【０２６９】
ステップ３：５−（４−（（４−（３−（２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
５−アミノ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（２８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３滴）を滴加した。生じたミクスチュアを８５℃にて一晩撹拌した。反応ミクスチュアを減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、ミクスチュアを水（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色の固体として表題の化合物（１０．０ｍｇ、１６％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．５６ｍｉｎ［ＭＨ］＋＝５７５．３．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
発現コンストラクト
マウス（残基１〜４６４）またはヒト（残基１〜４７１）のＭＬＫＬをコードするｃＤＮＡを合成して、サイレント置換（ＤＮＡ２．０，ＣＡ）によりいくつかの制限部位を除去した。Ｍｏｕｊａｌｌｅｄ  ＤＭ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４），Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ５：ｅ１０８６；Ｍｏｕｊａｌｌｅｄ  ＤＭ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ４：ｅ４６５；およびＭｕｒｐｈｙ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３９（３）：４４３−４５３に記載のように、ＭＬＫＬをコードするｃＤＮＡを、ドキシサイクリン誘導のピューロマイシン選択可能ベクターであるｐＦ  ＴＲＥ３Ｇ  ＰＧＫ  ｐｕｒｏに連結した。配列は、サンガーシーケンシング（Ｍｉｃｒｏｍｏｎ  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ，ＶＩＣ，ＡｕｓｔｒａｌｉａまたはＤＮＡ２．０による）により確認した。
【０２７１】
Ｖｉｎｃｅ  ＪＥ，ｅｔ  ａｌ．（２００７），Ｃｅｌｌ  １３１（４）：６８２−６９３に記載のように、１０ｃｍディッシュに播種したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２つのヘルパープラスミド（０．８μｇのｐＶＳＶｇおよび２μｇのｐＣＭＶΔＲ８．２）と一緒に１．２μｇのベクターＤＮＡを用いてトランスフェクトすることにより、レンチウイルス粒子を生成させた。ウイルス上清を使用して、５μｇ／ｍｌのピューロマイシンで選択され、その中で維持されたトランスフェクト細胞を含む標的細胞を感染させた。
【０２７２】
試薬および抗体
Ｂｏｓｓｅｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８１（２０）：１３９６４−１３９７１に記載のように、組換えｈＴＮＦ−Ｆｃをインハウスで生成させた。ピューロマイシン、ドキシサイクリン、およびネクロスタチン−１は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｓｍａｃミメティック、化合物Ａは、Ｖｉｎｃｅ  ＪＥ，ｅｔ  ａｌ．（２００７），Ｃｅｌｌ  １３１（４）：６８２−６９３に以前に記載されているものである。Ｑ−ＶＤ−ＯＰｈは、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
【０２７３】
１．２  アッセイの結果
本明細書に記載の化合物を、上記のようにアッセイした。アッセイの結果を下記の表１および２に示す。
【０２７４】
アッセイ１：ＴＳＱ誘導ネクロプトーシスの阻害に対する化合物スクリーニング、９６ウェルプレート形式。
細胞株ＩＤ：Ｕ９３７ヒト組織球白血病細胞株。
細胞濃度（細胞／ウェル）：培地１２０μＬ中、ウェル当たり３５，０００個、阻害剤および死刺激の添加直前にカウントし、播種する。化合物および死刺激の添加後の、最終的なウェル量は１５０μＬ
細胞増殖培地：ＨＴＲＰＭＩ（ＷＥＨＩ  Ｍｅｄｉａ  ｋｉｔｃｈｅｎ、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン、ストレプトマイシンを含有する）−７．４％ｖ／ｖ  ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｐｌｕｓ．Ｌｏｔ＃１２２１４３７）を補充
インキュベーション時間（時）：化合物および死刺激の添加後４８時間。
化合物濃度  −  ｌｏｇ用量設定：
１００００ｎＭ、５０００ｎＭ、１０００ｎＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ
ＤＭＳＯ最終濃度（ｖ／ｖ％）：１０μＭウェル中１．２％からコントロールウェル中０．２％。
【０２７５】
死刺激カクテル中の化合物およびその最終濃度：
ｈＴＮＦ−Ｆｃ（１００ｎｇ／ｍｌ）−Ｂｏｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（２０），１３９６４−１３９７１に示される標準的な手順によって生産。
化合物Ａ（５００ｎＭ）−Ｓｍａｃ  ｍｉｍｅｔｉｃ、Ｔｅｔｒａｌｏｇｉｃ
Ｑ−ＶＤ−ＯＰｈ（１０μＭ）−ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ
【０２７６】
分析：
細胞の、ＰＩ染色（１μｇ／ｍｌ）での処理、およびフローサイトメトリによる分析
先で記載した化合物のスクリーニングの結果を、以下の表１に示す。
【０２７７】
【表６】
2018505194.tif 000154
【０２７８】
【表７】
2018505194.tif 000155
【０２７９】
アッセイ２：ＴＳＱ起因性ネクロプトーシスの阻害の有無に関する化合物のスクリーニング、９６−ウェルプレートフォーマット。
細胞株ＩＤ：Ｕ９３７ヒト組織球白血病細胞株。
細胞濃度（細胞／ウェル）：最終細胞密度は、ウェルあたり５０００細胞である。
細胞増殖培地：ＨＴ−ＲＰＭＩ＋７．４％ＦＢＳ。細胞を、ベントキャップ付きＣｏｒｎｉｎｇ  １５０ｃｍ２組織培養フラスコ内で、３７℃／５％ＣＯ２にて培養する。
インキュベーション時間（時）：化合物の添加および死刺激の４８時間後
化合物濃度：１００ｎＭ
ＤＭＳＯの最終濃度（ｖ／ｖ％）：０．３％。
死刺激カクテル中の化合物およびその最終濃度：
ｈＴＮＦ−Ｆｃ（１００ｎｇ／ｍｌ）−Ｂｏｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（２０），１３９６４−１３９７１に示される標準的な手順によって生産。
化合物Ａ（５００ｎＭ）−Ｓｍａｃ  ｍｉｍｅｔｉｃ、Ｔｅｔｒａｌｏｇｉｃ
Ｑ−ＶＤ−ＯＰｈ（１０μＭ）−ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ
【０２８０】
分析：
データをＡｂａｓｅ中にロードして、正規化する。１０ポイントの滴定曲線を、４パラメータのロジスティック非線形回帰モデルと適合させ、報告されるＩＣ５０は、曲線適合について、曲線の変曲点を反映する。
【０２８１】
先で記載した化合物のスクリーニングの結果を、以下の表２に示す。
【０２８２】
【表８】
2018505194.tif 000156
【０２８３】
本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明記された要素、整数、もしくはステップまたは要素、整数、もしくはステップの群を包含することを意味するものであって、他の任意の要素、整数、もしくはステップまたは要素、整数、もしくはステップの群を除外することを意味するものでないことは理解されよう。
【０２８４】
数多くの変形および／または修正が、本開示の広範な全体的な範囲から逸脱することなく、上記の実施形態になされ得ることは、当業者に認識されよう。したがって、本実施形態は、あらゆる点において、例示的なものであって、限定的なものではないと考えるべきである。
【国際調査報告】
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