(57)【要約】  イブルチニブを含有する医薬組成物及びそれを調製する方法について本明細書で論じる。上記の組成物は、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫又はバーキットリンパ腫）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞骨髄腫、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、又は白血病が挙げられるが、これらに限定されない様々な疾患の治療において利用することができる。これら組成物は、経口摂取用に設計される。上記の組成物は、標準的なカプセル若しくはスプリンクルカプセルなどのカプセル内に、又は懸濁液などの液体製剤中に含有される。一実施形態では、上記の医薬組成物は、イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含有する。別の実施形態では、上記の医薬組成物は、イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、クエン酸一水和物と、リン酸水素二ナトリウムと、スクラロースと、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、濃塩酸と、水酸化ナトリウムと、水とを含有する。
2018513852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含む医薬組成物。
【請求項２】
約４０〜約４５重量％のイブルチニブを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約５０ｍｇ〜約１４０ｍｇのイブルチニブを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約４４〜約４７重量％の微結晶性セルロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約６〜約８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約３〜約５重量％の顆粒内クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約２〜約４重量％の顆粒外クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約１〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約２．５〜約３重量％の顆粒内ラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
約１．２〜約１．６重量％の顆粒外ラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
約０．４〜約０．６重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約０．４５〜約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
約０．２〜約０．３重量％の顆粒内ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
約０．２〜約０．３重量％の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含む内部顆粒を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含む外部顆粒を含む、請求項１又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ｉ）約４０〜約４５重量％のイブルチニブと、
（ｉｉ）約４４〜約４７重量％の微結晶性セルロースと、
（ｉｉｉ）約６〜約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｉｖ）約１〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｖ）約０．２〜約０．３重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）約１４０ｍｇのイブルチニブと、
（ｉｉ）約１５１ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｉｉｉ）約２３ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｉｖ）約１４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｖ）約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約１３ｍｇの顆粒内クロスカルメロースナトリウムと約９．９ｍｇの顆粒外クロスカルメロースナトリウムとを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約９．４ｍｇの顆粒内ラウリル硫酸ナトリウムと約４．６ｍｇの顆粒外ラウリル硫酸ナトリウムとを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．８ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと約０．８ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムとを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
（ｉ）約５０ｍｇのイブルチニブと、
（ｉｉ）約５４ｍｇの微結晶性セルロースと、
（ｉｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｉｖ）約５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｖ）約０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記クロスカルメロースナトリウムが、約４．６ｍｇの顆粒内クロスカルメロースナトリウムと約３．５ｍｇの顆粒外クロスカルメロースナトリウムとを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、約３．３ｍｇの顆粒内ラウリル硫酸ナトリウムと約１．６ｍｇの顆粒外ラウリル硫酸ナトリウムとを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ステアリン酸マグネシウムが、約０．３ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと約０．３ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムとを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むカプセル。
【請求項２７】
ゼラチンカプセルである、請求項２６に記載のカプセル。
【請求項２８】
硬ゼラチンカプセルである、請求項２６又は２７に記載のカプセル。
【請求項２９】
標準的なカプセル又はスプリンクルカプセルである、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項３０】
スウェディッシュオレンジカプセルである、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項３１】
サイズ０のカプセルである、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項３２】
イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、クエン酸一水和物と、リン酸水素二ナトリウムと、スクラロースと、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、濃塩酸と、水酸化ナトリウムと、水とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
約３０〜約８０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
約３０〜約５０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブを含む、請求項３２又は３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
約６０〜約８０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
約１２〜約１５ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
約１３〜約１５ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
約１２〜約１４ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
約０．５〜約３ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
約２〜約３ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
約０．５〜約１．５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
約１．４〜約１．７ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物を含む、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムを含む、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
約０．５〜約１．５ｍｇ／ｍＬのスクラロースを含む、請求項３２〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
約１〜約１．５ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムを含む、請求項３２〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
約０．５〜約０．７ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムを含む、請求項３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ｐＨを約６に維持するのに十分な量の濃塩酸を含む、請求項３２〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ｐＨを約６に維持するのに十分な量の水酸化ナトリウムを含む、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
１ｍＬの総容積を確保するのに十分な量の水を含む、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
液体懸濁剤である、請求項３２〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
（ｉ）約７０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブと、
（ｉｉ）約１３ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
（ｉｉｉ）約２．５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（ｉｖ）約１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、
（ｖ）約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムと、
（ｖｉ）約１ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、
（ｖｉｉ）約１ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、
（ｖｉｉｉ）約０．６ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
（ｉ）約４０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブと、
（ｉｉ）約１４ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
（ｉｉｉ）約１ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（ｉｖ）約１．６ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、
（ｖ）約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムと、
（ｖｉ）約０．５ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、
（ｖｉｉ）約１．４ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、
（ｖｉｉｉ）約０．７ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物をそれを必要としている被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
前記Ｂ細胞増殖性疾患が、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞骨髄腫、又は慢性リンパ性白血病である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物が、経口投与される、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
リンパ腫を治療する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の組成物をそれを必要としている被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
白血病を治療する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の組成物をそれを必要としている被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５９】
以前に少なくとも１回マントル細胞リンパ腫に対する治療を既に受けたことがある被験体におけるマントル細胞リンパ腫を治療する方法であって、１日あたり１回、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６０】
前記被験体が、ヒトである、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物を食品中に散在させる、請求項５３〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記食品が、柔らかい食品である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記被験体が、ヒト小児である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
請求項１に記載の組成物を調製する方法であって、
（ａ）前記微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムの第１の部分、及びクロスカルメロースナトリウムの第１の部分をブレンドすることと、
（ｂ）工程（ａ）の生成物をイブルチニブの第１の部分とブレンドすることと、
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をイブルチニブの第２の部分とブレンドすることと、
（ｄ）工程（ｃ）の生成物をステアリン酸マグネシウムの第１の部分とブレンドすることと、
（ｅ）工程（ｄ）の生成物をローラー圧縮することと、
（ｆ）工程（ｅ）で生成されたリボンを粉砕することと、
（ｇ）工程（ｆ）で生成された顆粒をラウリル硫酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムの第２の部分とブレンドすることと、
（ｈ）工程（ｇ）の生成物をステアリン酸マグネシウムの第２の部分とブレンドすることとを含む、方法。
【請求項６５】
（ｉ）工程（ｈ）の生成物をカプセルに添加することを更に含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項３２に記載の組成物を調製する方法であって、
（ａ）水、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを混合することと、
（ｂ）水をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合することと、
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をイブルチニブと混合することと、
（ｄ）工程（ａ）及び（ｃ）の生成物を混合することと、
（ｅ）工程（ｄ）の生成物をスクラロースと混合することと、
（ｆ）工程（ｅ）の生成物をパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム及びパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと混合することと、
（ｇ）工程（ｆ）の生成物をクエン酸一水和物と混合することと、
（ｈ）工程（ｇ）の生成物を無水リン酸水素二ナトリウムと混合することと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブルチニブを含有する組成物及びそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
標的療法は、癌細胞と正常細胞との特定の差を同定することを含む。この差を用いて、正常細胞に損傷を与えることなく癌細胞を攻撃し、それによって、副作用を減らす標的療法が生み出される。様々な種類の標的療法の間には違いが存在するが、全て、他の細胞を成長させる、分裂させる、修復する及び／又は他の細胞と情報伝達する癌細胞の能力を抑制する。
【０００３】
イブルチニブは、Ｂ細胞悪性腫瘍を標的とする抗制癌薬である。イブルチニブは、悪性Ｂ細胞を刺激して無制御に成長及び分裂させるシグナルをブロックする。イブルチニブは、マントル細胞リンパ腫の治療については２０１３年１１月に、慢性リンパ性白血病の治療については２０１４年２月に、米国ＦＤＡによって承認された。イブルチニブは、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）活性部位におけるシステイン残基Ｃｙｓ−４８１に対する共有結合を介した、ＢＴＫ酵素の経口投与される選択的な共有結合性阻害剤（ＩＣ５０＝０．４６ｎＭ）である。ＢＴＫは、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）及びサイトカイン受容体経路のシグナル伝達分子である。ＢＣＲ経路は、ＭＣＬ及びＢ細胞ＣＬＬを含むいくつかのＢ細胞悪性腫瘍に関与している。イブルチニブは、経口カプセル形態（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））で米国において販売されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
イブルチニブを含有する別の製剤が当該技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、上記の組成物は、約４０〜約４５重量％のイブルチニブを含有する。
【０００６】
別の態様では、（ｉ）約４０〜約４５重量％のイブルチニブと、（ｉｉ）約４４〜約４７重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）約６〜約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、（ｉｖ）約１〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、（ｖ）約０．２〜約０．３重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物が提供される。
【０００７】
更なる態様では、（ｉ）約１４０ｍｇのイブルチニブと、（ｉｉ）約１５１ｍｇの微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）約２３ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、（ｉｖ）約１４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、（ｖ）約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
更に別の態様では、（ｉ）約５０ｍｇのイブルチニブと、（ｉｉ）約５４ｍｇの微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、（ｉｖ）約５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、（ｖ）約０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
更なる態様では、本明細書に記載する医薬組成物のうちの少なくとも１つを含むカプセル又はサシェが提供される。特定の実施形態では、カプセルは、標準的なカプセル又はスプリンクルカプセルである。
【００１０】
別の態様では、イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、クエン酸一水和物と、リン酸水素二ナトリウムと、スクラロースと、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、濃塩酸と、水酸化ナトリウムと、水とを含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
更なる態様では、（ｉ）約７０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブと、（ｉｉ）約１３ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの組合せと、（ｉｉｉ）約２．５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｉｖ）約１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、（ｖ）約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムと、（ｖｉ）約１ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、（ｖｉｉ）約１ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、（ｖｉｉｉ）約０．６ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、を含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
他の態様では、（ｉ）約４０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブと、（ｉｉ）約１４ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの組合せと、（ｉｉｉ）約１ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｉｖ）約１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、（ｖ）約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムと、（ｖｉ）約０．５ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、（ｖｉｉ）約１．４ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、（ｖｉｉｉ）約０．６ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、を含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
更に別の態様では、Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法であって、本明細書に記載する少なくとも１つの医薬組成物をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む、方法が提供される。特定の実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞骨髄腫、又は慢性リンパ性白血病である。
【００１４】
更なる態様では、リンパ腫を治療する方法であって、本明細書に記載する少なくとも１つの組成物をそれを必要としている被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、白血病を治療する方法であって、本明細書に記載する少なくとも１つの組成物をそれを必要としている被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
更なる態様では、以前に少なくとも１回マントル細胞リンパ腫に対する治療を既に受けたことがある被験体におけるマントル細胞リンパ腫を治療する方法であって、１日あたり１回、本明細書に記載する少なくとも１つの組成物を当該被験体に投与することを含む、方法が提供される。
【００１７】
更なる態様では、本明細書に記載する治療方法は、カプセルの内容物を食品又は飲料中に散在させるのを促進しやすいスプリンクルカプセルの使用を含む。一実施形態では、飲料は、水である。別の実施形態では、食品は、柔らかい食品である。カプセルの内容物は、水、牛乳又は他の一般的な飲料などの好適なビヒクルに懸濁した（spending）後、栄養管を介して投与してもよい。懸濁製剤を栄養管を介して投与してもよいことに留意されたい。
【００１８】
更に別の態様では、本明細書に記載する組成物を調製する方法であって、（ａ）微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムの第１の部分、及びクロスカルメロースナトリウムの第１の部分をブレンドすることと、（ｂ）工程（ａ）の生成物をイブルチニブの第１の部分とブレンドすることと、（ｃ）工程（ｂ）の生成物をイブルチニブの第２の部分とブレンドすることと、（ｄ）工程（ｃ）の生成物をステアリン酸マグネシウムの第１の部分とブレンドすることと、（ｅ）工程（ｄ）の生成物をローラー圧縮することと、（ｆ）工程（ｅ）で生成されたリボンを粉砕することと、（ｇ）工程（ｅ）で生成された顆粒をラウリル硫酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムの第２の部分とブレンドすることと、（ｈ）工程（ｇ）の生成物をステアリン酸マグネシウムの第２の部分とブレンドすることと、を含む、方法が提供される。一実施形態では、上記の方法は、（ｉ）工程（ｈ）の生成物をカプセルに添加すること、を更に含む。
【００１９】
更なる態様では、本明細書に記載する組成物を調製する方法であって、（ａ）水、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを混合することと、（ｂ）水をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合することと、（ｃ）工程（ｂ）の生成物をイブルチニブと混合することと、（ｄ）工程（ａ）及び（ｃ）の生成物を混合することと、（ｅ）工程（ｄ）の生成物をスクラロースと混合することと、（ｆ）工程（ｅ）の生成物をパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム及びパラオキシ安息香酸エチルナトリウムと混合することと、（ｇ）工程（ｆ）の生成物をクエン酸一水和物と混合することと、（ｈ）工程（ｇ）の生成物を無水リン酸水素二ナトリウムと混合することと、を含む、方法が提供される。一実施形態では、上記の方法は、（ｉ）工程（ｈ）の生成物のｐＨをｐＨ約６に調整することを更に含む。別の実施形態では、上記の方法は、工程（ｈ）又は（ｉ）の生成物に水を添加することを更に含む。更なる態様では、上記の方法は、組成物をバイアルに添加することを更に含む。
【００２０】
本発明の他の態様及び利点については、その好ましい実施形態の以下の詳細な説明に更に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本願は、添付の図面を併せ読むことでより深く理解される。発明主題を説明する目的で、発明主題の例示的な実施形態を図面に示す。しかし、本願に開示する発明主題は、開示する特定の組成物、方法、装置、及びシステムに限定されるものではない。更に、図面は必ずしも縮尺どおりではない。
【図１】イブルチニブを含有するカプセルを調製するためのプロセスフロー図である。
【図２】イブルチニブを含有する液体製剤を調製するためのプロセスフロー図である。
【図３】イブルチニブを含有する液体製剤を大規模調製するためのプロセスフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、その全てが本開示の一部を形成する、添付図面及び実施例に関連して解釈される以下の記載を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載する及び／又は示す特定の製品、方法、条件又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用する専門用語は実施例を用いて特定の実施形態を記載する目的のためだけのものであり、いずれかの請求した発明を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。同様に、特に指定しない限り、可能な機序又は作用様式又は改善理由に関する任意の記載は、例示のみを意味し、本明細書における発明は、任意のこのような提案されている機序又は作用様式又は改善理由の正確さ又は不正確さによって制約を受けるものではない。この文書全体を通して、記載は、本明細書に記載する組成物を作製及び使用する機構及び方法の両方に言及することが認識される。
【００２３】
本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（a material）」への言及は、少なくとも１つのこのような材料及び当業者に公知のその等価物への言及である。
【００２４】
値が、記述語「約」又は「実質的に」の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを日常的な問題として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、各値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的かつ組合せ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。
【００２５】
リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組合せを別々の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈すべきである。
【００２６】
別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態に適合するとみなされ、このような組合せは、別の実施形態であると考えられる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組合せとして提供される場合もある。特許請求の範囲は、いずれかの任意要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。
【００２７】
用語「被験体」とは、本明細書で使用するとき、イブルチニブを必要する疾患に関して治療される動物を指す。一実施形態では、被験体はヒトである。別の実施形態では、被験体は、若年成人、老人、若しくは高齢者を含む成人、又は十代の若者を含む小児である。
【００２８】
用語「精製された」とは、本明細書で使用するとき、好ましくは、約１％未満の不純物を含有するイブルチニブを指す。一実施形態では、イブルチニブは、約０．５％未満の不純物を含有する。別の実施形態では、イブルチニブは、約０．１％未満の不純物を含有する。更なる実施形態では、イブルチニブは、約１００％純粋である。
【００２９】
顆粒内（intragranular）及び顆粒外（extragranular）という用語は、本明細書で使用するとき、製剤分野において公知である。製剤成分の顆粒内形態は、顆粒形成前に添加される。同様に、製剤成分の顆粒外成分は、圧縮前に製剤の顆粒に添加される。簡単に述べると、顆粒外部分は組成物を砕いて顆粒にし、顆粒内部分は、顆粒を崩壊させてイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝物を放出させる。
【００３０】
本明細書で使用する略記は、ＣＣＳ（クロスカルメロースナトリウム）、ＭＣＣ（微結晶性セルロース）、ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース）、ＤＳＣ（示差走査熱量計）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、ナトリウムエチル、ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）、及びＳＬＬ（小リンパ球性リンパ腫）を含む。
【００３１】
Ａ．イブルチニブの形態
本明細書に記載する組成物は、活性剤としてイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）を含有する。イブルチニブは、参照することによって本明細書に組み込まれる米国特許第７，５１４，４４４号、同第８，００３，３０９号、同第８，６９７，７１１号、同第８，７３５，４０３号、同第８，９５７，０７９号及び同第８，７５４，０９１号に記載されており、これらに記載のとおりに調製し得る。当該技術分野において公知であるとおり、イブルチニブは、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル］−２−プロペン−１−オンであり、以下の構造を有する。イブルチニブは、約１４９℃〜約１５８℃の融点範囲、ｐＨ約７において約４の分配係数、約３．７の解離定数、及び約１５６℃で開始するＤＳＣによる融点を有する。
【００３２】
【化１】
2018513852.tif 000003
【００３３】
本明細書で利用するイブルチニブは、その代謝物を含む他の形態を含んでいてよいが、ただし、イブルチニブの形態は安定しておりかつ非毒性である。イブルチニブの形態は、いくつかの又は基本イブルチニブ分子と同じ活性を有し得る。一実施形態では、イブルチニブの活性代謝物は、以下の構造のものである。
【００３４】
【化２】
2018513852.tif 000004
【００３５】
本明細書で利用するイブルチニブの形態は、イブルチニブの互変変異体形態、プロドラッグ及び塩を包含し得る。一実施形態では、イブルチニブ塩は、製薬的に又は生理学的に許容できる酸、塩基、アルカリ金属及びアルカリ土類金属から誘導され得る。生理学的に許容できる酸としては、無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。無機酸は、当該技術分野において公知であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸も当該技術分野において公知であり、例えば、乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、及びガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基は、当該技術分野において公知であり、例えば、硫酸又はリン酸アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、有機塩基は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ塩及びアルカリ土類金属塩としては、エステルの形態のナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩、並びにカルバメートを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３６】
また、イブルチニブのプロドラッグも企図され、特に、エステル、カルバメート、硫酸塩、エーテル、オキシム、炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの形態は、このような形態で投与されたとき、インビボで活性部分に変換される。参照することによって本明細書に組み込まれるＴｅｓｔａ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ「Ａｄ  Ｈｏｃ」Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６（３）：２３３〜２４１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編（１９９６年）を参照。
【００３７】
イブルチニブの「代謝物」も本明細書に記載のとおり利用することができる。当該技術分野において公知であるとおり、代謝物は、参照することによって本明細書に組み込まれる「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６年）に記載のとおり、化合物が代謝されたときに形成されるイブルチニブの化合物である。
【００３８】
Ｂ．固体製剤
イブルチニブは、被験体に投与するために固体製剤に製剤化してよい。固体製剤は、実質的に乾燥している、すなわち、液体を含まない。一実施形態では、固体製剤は、約９０％以上乾燥している。
【００３９】
一実施形態では、本明細書で論じる医薬組成物は、イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含有する。上述のとおり、この組成物に含有されているイブルチニブは、基本分子、その塩、プロドラッグ又は代謝産物であってよい。
【００４０】
上記の組成物は、約４０〜約４５重量％のイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。一実施形態では、上記の組成物は、約４１〜約４４重量％のイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約４２〜約４３重量％のイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約４２又は約４３重量％のイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約５０〜約１４０ｍｇのイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約５０ｍｇのイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。
【００４１】
本明細書に論じる液体組成物には、１種又は複数の懸濁化剤が含まれていてよい。一実施形態では、微結晶性セルロースも本明細書に記載する組成物に含まれている。更なる実施形態では、上記の組成物は、約４４〜約４７重量％の微結晶性セルロースを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約４５〜約４６重量％の微結晶性セルロースを含有する。
【００４２】
上記の組成物は、クロスカルメロースナトリウムも含有していてよい。クロスカルメロースナトリウムは、顆粒内形態であっても顆粒外形態であってよい。一実施形態では、上記の組成物は、約６〜約８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約７重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約３〜約５重量％の顆粒内クロスカルメロースナトリウムを含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約４重量％の顆粒内クロスカルメロースナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約２〜約４重量％の顆粒外クロスカルメロースナトリウムを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約３重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１３ｍｇの顆粒内クロスカルメロースナトリウム及び約９．９ｍｇの顆粒外クロスカルメロースナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約４．６ｍｇの顆粒内クロスカルメロースナトリウム及び約３．５ｍｇの顆粒外クロスカルメロースナトリウムを含有する。
【００４３】
本明細書で論じる組成物には、ラウリル硫酸ナトリウムも含まれていてもよい。ラウリル硫酸ナトリウムは、顆粒内及び／又は顆粒外形態であってよい。一実施形態では、上記の組成物は、約１〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約２〜約４．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約３〜約４重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約２．５〜約３重量％の顆粒内ラウリル硫酸ナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約３重量％の顆粒内ラウリル硫酸ナトリウムを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約１〜約２重量％の顆粒外ラウリル硫酸ナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１．４重量％の顆粒外ラウリル硫酸ナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約９．４ｍｇの顆粒内ラウリル硫酸ナトリウム及び約４．６ｍｇの顆粒外ラウリル硫酸ナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約３．３ｍｇの顆粒内ラウリル硫酸ナトリウム及び約１．６ｍｇの顆粒外ラウリル硫酸ナトリウムを含有する。
【００４４】
本明細書に記載する組成物は、ステアリン酸マグネシウムも含有していてよい。ステアリン酸マグネシウムは、顆粒内及び／又は顆粒外形態であってよい。一実施形態では、上記の組成物は、約０．４〜約０．６重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約０．４〜約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約０．４５〜約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約０．２〜約０．３重量％の顆粒内ステアリン酸マグネシウムを含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約０．２〜約０．３重量％の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約０．８ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウム及び約０．８ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約０．３ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウム及び約０．３ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００４５】
一実施形態では、医薬組成物が本明細書に記載され、イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含有する内部顆粒（intragranulation）を含む。
【００４６】
別の実施形態では、上記の医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムとを含有する外部顆粒（extragranulation）を含む。
【００４７】
更なる実施形態では、医薬組成物が提供され、（ｉ）約４０〜約４５重量％のイブルチニブと、（ｉｉ）約４４〜約４７重量％の微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）約６〜約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、（ｉｖ）約１〜約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、（ｖ）約０．２〜約０．３重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含有する。
【００４８】
更に別の実施形態では、医薬組成物が提供され、（ｉ）約１４０ｍｇのイブルチニブと、（ｉｉ）約１５１ｍｇの微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）約２３ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、（ｉｖ）約１４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、（ｖ）約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含有する。
【００４９】
更なる実施形態では、医薬組成物が提供され、（ｉ）約５０ｍｇのイブルチニブと、（ｉｉ）約５４ｍｇの微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）約８ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、（ｉｖ）約５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、（ｖ）約０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含有する。
【００５０】
別の実施形態では、表１の成分を含有する医薬組成物が提供される。
【００５１】
【表１】
2018513852.tif 000005
【００５２】
本明細書に記載する固体組成物は、当該組成物の溶解を可能にするために最適なサイズの粒子を含有し、例えば、当該粒子は、約１０μ以下である。組成物の粒子のサイズは、固体組成物を様々なサイズの篩に通すことによって測定することができる。組成物の粒子が最適なサイズよりも大きい場合、かつそれが未だカプセルに封入されてもおらず１つ以上の賦形剤に溶解してもいない場合、それを特に更なる粉砕及びふるいわけ工程に供して粒径を低減することができる。イブルチニブは、任意に、窒素下で微粉化してよく、従来の微粉化技術、例えば、Ｔｒｏｓｔ又はジェットミルを、微粉化されていないイブルチニブに適用する。しかし、本明細書に記載する組成物は、イブルチニブを生成する方法に限定されるものではない。イブルチニブは、約１０μｍ未満、約７μｍ未満、又は約５μｍ未満の中央粒径を有し得る。具体的には、当業者に容易に理解されるＭａｌｖｅｒｎ法によって測定したとき、粒子の９０％が約１０μｍ以下であり、５０％が約１０μｍ以下である。
【００５３】
様々な機器を用いて固体組成物を調製する製造プロセスを実施することができ、該機器としては、例えば、小型、中型、及び大型の袋、様々なサイズの篩、並びにブレンダが挙げられる。上記のプロセスは、典型的には当業者によって選択される圧縮機及び粉砕機を用いて、組成物を混合、押出成形、融合、圧縮及び／又は粉砕することを含んでいてもよい。粉砕工程は、より均一な粒径を得るために、様々なサイズの粒子、すなわち、大粒子、粉末、及び微粉に対して実施してよい。粉砕は、所望の粒径を得るために、１つ以上の分離、再利用、及びふるいわけ工程を含んでいてもよい。一実施形態では、上記の組成物は、当該組成物の総重量に基づいて、イブルチニブを当該組成物の他の成分と乾式混合することによって調製され得る。別の実施形態では、本明細書に記載する組成物は、当該組成物の総重量に基づいて、イブルチニブを当該組成物の他の成分と湿式混合することによって調製される。乾燥は、当業者によって選択される乾燥装置を用いて実施してよい。例えば、参照することによって本明細書に組み込まれるＬａｃｈｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第３版（１９８６年）を参照。
【００５４】
一実施形態では、本明細書で論じる固体組成物は、（ａ）微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムの第１の部分、及びクロスカルメロースナトリウムの第１の部分をブレンドすることと、（ｂ）工程（ａ）の生成物をイブルチニブの第１の部分とブレンドすることと、（ｃ）工程（ｂ）の生成物をイブルチニブの第２の部分とブレンドすることと、（ｄ）工程（ｃ）の生成物をステアリン酸マグネシウムの第１の部分とブレンドすることと、（ｅ）工程（ｄ）の生成物をローラー圧縮することと、（ｆ）工程（ｅ）で生成されたリボンを粉砕することと、（ｇ）工程（ｆ）で生成された顆粒をラウリル硫酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムの第２の部分とブレンドすることと、（ｈ）工程（ｇ）の生成物をステアリン酸マグネシウムの第２の部分とブレンドすることと、によって調製される。別の実施形態では、固体組成物は、図１に記載のとおり調製される。
【００５５】
次いで、固体組成物は、当業者が決定したときに患者に送達するのに好適な投薬単位に成形してよい。好適な投薬単位としては、経口投薬単位が挙げられる。一実施形態では、上記の組成物は、カプセルに添加される。更なる実施形態では、カプセルは、小児に投与するためのものである。更に別の実施形態では、カプセルは、固体薬物製剤を嚥下することができない成人に投与するためのものである。別の実施形態では、カプセルは、ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）カプセルである。更なる実施形態では、カプセルは、ゼラチンカプセルである。更に別の実施形態では、カプセルは、硬ゼラチンカプセルである。特定の実施形態では、カプセルは、標準的なカプセル又はスプリンクルカプセルである。更なる実施形態では、カプセルは、スウェディッシュオレンジカプセルである。別の実施形態では、カプセルは、サイズ０カプセルである。更に別の実施形態では、スプリンクルカプセルを開いて、内容物を物質、例えば、被験体が摂取し得る食品又は飲料に添加してもよい。食品は、半固体、又は柔らかい食品を含む固体であってよい。
【００５６】
別の実施形態では、イブルチニブを含有するカプセルは、フィルムコーティングされる。好適なフィルムコーティングは、当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、又はこれらの組合せなどのポリマーであってよい。
【００５７】
また、固体組成物をサシェに添加してもよい。用語「サシェ」は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載する組成物を保持することができる袋又はケースを指す。サシェのサイズは、添加される組成物の量に依存する。一実施形態では、サシェは、単一用量サシェである。別の実施形態では、サシェは、バルク量の本明細書に記載する組成物を含有する。後者の場合、患者、医師、又は介護者が、投与するのに適切な薬用量の組成物を測定する。更なる実施形態では、サシェは、紙／アルミニウム／ポリエチレン積層体又はポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン積層体であり、これらはいずれも、任意に、特にエチレン酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリシロキサン、又はメラミンなどのバリアコーティングと共に配置され得る。別の実施形態では、サシェを開いて、内容物を物質、例えば、被験体が摂取し得る食品又は飲料に添加してもよい。飲料としては、水、牛乳、又は他の一般的な飲料を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５８】
固体組成物の液体製剤（液中で製剤化）は、栄養管を介して被験体に投与され得る。栄養管は、当該技術分野の技能を用いて一時的に又は永続的に患者に固定してよい。患者は、主治医によって決定される必要性に応じて、意識があっても、半ば意識のある状態であっても、眠っていてもよい。いくつかの種類の栄養管が当該技術分野において公知であり、主治医が選択してよい。
【００５９】
Ｃ．液体製剤
また、イブルチニブは、被験体に投与するために液体製剤に製剤化してもよい。液体としては、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これら投薬単位は、本明細書に記載の方法及び当業者に公知であるものを用いて容易に調製される。懸濁剤として製剤化するとき、粒子の沈降が生じる場合があるので、当該技術分野の技能を用いて懸濁液に粒子を再懸濁させる必要がある。
【００６０】
本明細書に記載する液体組成物は、イブルチニブ、その塩、プロドラッグ若しくは代謝産物と、微結晶性セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、クエン酸一水和物と、リン酸水素二ナトリウムと、スクラロースと、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、濃塩酸と、水酸化ナトリウムと、水とを含有する。
【００６１】
したがって、液体組成物は、約３０〜約８０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。いくつかの実施形態では、上記の組成物は、約３０〜約５０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝産物を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約６０〜約８０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝物を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約７０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブ、その塩、プロドラッグ又は代謝物を含有する。
【００６２】
本明細書に論じる液体組成物には、１種又は複数の懸濁化剤が含まれていてよい。一実施形態では、液体組成物には、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれていてもよい。いくつかの実施形態では、上記の組成物は、約１２〜約１５ｍｇ／ｍＬの懸濁化剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１３〜約１５ｍｇ／ｍＬの懸濁化剤を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約１２〜約１４ｍｇ／ｍＬの懸濁化剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１３ｍｇ／ｍＬの懸濁化剤を含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約１４ｍｇ／ｍＬの懸濁化剤を含有する。
【００６３】
上記の組成物は、１種又は複数の湿潤剤を含有していてもよい。一実施形態では、上記の組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロールを含有する。いくつかの実施形態では、上記の組成物は、約０．５〜約３ｍｇ／ｍＬの湿潤剤を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約２〜約３ｍｇ／ｍＬの湿潤剤を含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約２．５ｍｇ／ｍＬの湿潤剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約０．５〜約１．５ｍｇ／ｍＬの湿潤剤を含有する。更に他の実施形態では、上記の組成物は、約１ｍｇ／ｍＬの湿潤剤を含有する。
【００６４】
組成物、固体又は液体には、１種又は複数の緩衝剤が含まれていてよい。一実施形態では、緩衝剤は、クエン酸一水和物又はリン酸水素二ナトリウムである。別の実施形態では、上記の組成物は、約２．５〜約３．５ｍｇ／ｍＬの緩衝剤を含有する。いくつかの実施形態では、上記の組成物は、約１〜約１．５ｍｇ／ｍＬの第１の緩衝剤を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約０．５〜約０．７ｍｇ／ｍＬの緩衝剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１．５ｍｇ／ｍＬの第１の緩衝剤及び約１．５ｍｇ／ｍＬの第２の緩衝剤を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約１．６ｍｇ／ｍＬの第１の緩衝剤及び約１．４ｍｇ／ｍＬの第２の緩衝剤を含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約１．５ｍｇ／ｍＬ又は約１．６ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムを含有する。
【００６５】
本明細書に記載する組成物、固体又は液体には、甘味剤が含まれていてもよい。一実施形態では、甘味剤は、スクラロースである。別の実施形態では、上記の組成物は、約０．１〜約１．５ｍｇ／ｍＬの甘味剤を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約０．５〜約１．５ｍｇ／ｍＬの甘味剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１ｍｇ／ｍＬの甘味剤を含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬの甘味剤を含有する。
【００６６】
組成物、固体又は液体には、１種又は複数の保存剤が更に含まれていてよい。保存剤は、望ましくは、液体製剤中で最適な微生物学的活性を提供する。一実施形態では、上記の組成物は、メチル／エチルパラベンの最適な活性を保持する。一実施形態では、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムである。別の実施形態では、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムである。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１．５〜約２．５ｍｇ／ｍＬの保存剤を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約１．５〜約２ｍｇ／ｍＬの保存剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約０．５〜約１．８ｍｇ／ｍＬの第１の保存剤を含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約１．０〜約１．８ｍｇ／ｍＬの第１の保存剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１．２５〜約１．５ｍｇ／ｍＬの第２の保存剤を含有する。別の実施形態では、上記の組成物は、約１．１ｍｇ／ｍＬの第１の保存剤及び約０．６ｍｇ／ｍＬの第２の保存剤を含有する。他の実施形態では、上記の組成物は、約１．４ｍｇ／ｍＬの第１の保存剤及び約０．７ｍｇ／ｍＬの第２の保存剤を含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムを含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約０．６ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムを含有する。更なる実施形態では、上記の組成物は、約１．４ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムを含有する。更に別の実施形態では、上記の組成物は、約０．７ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムを含有する。
【００６７】
溶液のｐＨを調整する必要がある場合、ｐＨ調整剤が組成物に含まれていてもよい。当業者は、安全、安定かつ被験体に適合する組成物を確保するために好適なｐＨ調整剤を選択することができる。一実施形態では、上記の組成物のｐＨは、約６に調整される。別の実施形態では、ｐＨ調整剤は、酸又は塩基である。更なる実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸である。更に別の実施形態では、ｐＨ調整剤は、濃塩酸である。更なる実施形態では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムである。
【００６８】
最後に、約１ｍＬの容積を確保するのに十分な量の水などの希釈剤が組成物に含まれていてもよい。一実施形態では、希釈剤は、精製水である。希釈剤を用いてより多量のイブルチニブを含有する組成物を希釈することによって、本明細書に記載するとおり、より少量のイブルチニブを含有する組成物を調製することができる。
【００６９】
一実施形態では、医薬組成物が提供され、（ｉ）約７０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブと、（ｉｉ）約１３ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと、（ｉｉｉ）約２．５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｉｖ）約１．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、（ｖ）約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムと、（ｖｉ）約１ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、（ｖｉｉ）約１ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、（ｖｉｉｉ）約０．６ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、を含有する。
【００７０】
別の実施形態では、医薬組成物が提供され、表２の成分を含有する。
【００７１】
【表２】
2018513852.tif 000006
【００７２】
他の実施形態では、医薬組成物が提供され、（ｉ）約４０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブと、（ｉｉ）約１４ｍｇ／ｍＬの微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと、（ｉｉｉ）約１ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｉｖ）約１．６ｍｇ／ｍＬのクエン酸一水和物と、（ｖ）約１．４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウムと、（ｖｉ）約０．５ｍｇ／ｍＬのスクラロースと、（ｖｉｉ）約１．４ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムと、（ｖｉｉｉ）約０．７ｍｇ／ｍＬのパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムと、を含有する。
【００７３】
更なる実施形態では、医薬組成物が提供され、表３の成分を含有する。
【００７４】
【表３】
2018513852.tif 000007
【００７５】
液体組成物は、（ａ）水、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを混合することと、（ｂ）水をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合することと、（ｃ）工程（ｂ）の生成物をイブルチニブと混合することと、（ｄ）工程（ａ）及び（ｃ）の生成物を混合することと、（ｅ）工程（ｄ）の生成物をスクラロースと混合することと、（ｆ）工程（ｅ）の生成物をパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム及びパラオキシ安息香酸エチルナトリウムと混合することと、（ｇ）工程（ｆ）の生成物をクエン酸一水和物と混合することと、（ｈ）工程（ｇ）の生成物を無水リン酸水素二ナトリウムと混合することと、によって調製され得る。上記の方法は、（ｉ）工程（ｈ）の生成物のｐＨをｐＨ約６に調整することを更に含んでいてよい。一実施形態では、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いて工程（ｉ）が実施される。上記の方法は、工程（ｈ）又は（ｉ）の生成物に水を添加することを含んでいてもよい。また、工程（ａ）の生成物を当該技術分野において公知の技能を用いてホモジナイズし得ることも考えられる。
【００７６】
次いで、液体製剤をバルクユニットとして貯蔵してもよく、消費者による貯蔵又は購入のために別個のより小さなバイアルに分注してもよい。当業者は、本明細書で使用するための好適なバイアルを容易に選択することができる。一実施形態では、液体組成物は、バイアルに加えられる。更なる実施形態では、バイアルは、ガラスである。別の実施形態では、バイアルは、透明又は琥珀色である。更なる実施形態では、バイアルを密閉してもよい。更に別の実施形態では、バイアルをゴム栓で密閉する。更に別の実施形態では、バイアルをテフロンコーティングされたゴム栓で密閉する。栓は、任意に、除去可能な、すなわち、引き裂くことのできるアルミニウムキャップを含む。更に別の実施形態では、バイアルは、１０ｍＬ／２０ｍｍバイアルである。更なる実施形態では、バイアルは、飲料用バイアルである。
【００７７】
更に、薬物製品は、投与前に粒子を再懸濁させるために好適なサンプルを振盪した後、各被験体に単用量として投与される。更に、薬物製品の投与後、バイアルを適切な量の水ですすぎ、当該バイアルの内容物を全て被験体に投与する。上述の理由から、沈降が生じたとしても、送達される用量に対して影響はないと予測される。
【００７８】
Ｄ．追加成分
当業者が決定したとき、本明細書に記載する組成物に他の成分を添加してもよい。追加成分は、不活性であり得、組成物の必要な成分の機能には干渉しない。したがって、上記の組成物は、他の助剤、シロップ剤、エリキシル剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、皮膚軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、着色保存剤、抗酸化剤、剤、界面活性剤、充填剤、錠剤分解剤、又はこれらの組合せを含んでいてよい。
【００７９】
保存剤としては、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡ、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、又はこれらの組合せを挙げることができる。
【００８０】
本明細書に記載する組成物には、天然若しくは人工甘味剤、又はこれらの組合せなどの甘味剤が含まれていてよい。一実施形態では、天然甘味剤は、生砂糖、グラニュー糖、黒砂糖、粉砂糖及び中白糖を含むスクロース、フルクトース、蜂蜜、果糖、高フルクトースコーンシロップ、コーンシロップ、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、水素添加デンプン加水分解物、ラクチトール、又はマルチトール）、オスマルト（osmalt）、デキストロース、転化糖、アガベシロップ、グルコース、ラクトース、マルトース、メープルシュガー、デーツ糖、糖蜜、ステビア抽出物、タガロース、トレハロー、ス又はこれらの任意の組合せである。別の実施形態では、人工甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アドバンテーム、又はアセスルファムカリウムである。更なる実施形態では、組成物には糖が含まれていてよい。
【００８１】
結合剤としては、特に、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴム及びアカシア、ポリエチレングリコール、デンプン、糖、例えばスクロース、カオリン、デキストロース及びラクトース、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、及びゼラチンを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００８２】
滑沢剤としては、特に、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムを挙げることができる。
【００８３】
造粒剤としては、二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、及びポリプラスドンを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００８４】
崩壊剤又は錠剤分解剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン又はクロスポビドンを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００８５】
皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、ミンク油、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブ油、石油ゼリー、パルミチン酸、オレイン酸、及びミリスチルミリステートを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００８６】
界面活性剤としては、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマー、又はラウリル硫酸ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００８７】
金属キレート剤としては、エデト酸、リンゴ酸、又はフマル酸を含む生理学的に許容できるキレート剤を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００８８】
乾燥又は液体形態の本明細書に記載する組成物は、約５．５〜約６．５のｐＨを有する。ｐＨ調整剤を利用して、イブルチニブを含有する溶液のｐＨを約６に調整することができる。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、塩酸、水酸化ナトリウム、これらの塩、又はこれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００８９】
Ｅ．組成物の安定性
本明細書に記載するイブルチニブ組成物は、固体形態であろうと液体形態であろうと、中性条件下、すなわち、約６〜約８のｐＨで安定である。また、上記の組成物は、光照射下でも安定である。一実施形態では、上記の組成物は、様々な温度及び湿度で貯蔵したサンプルについて約１ヶ月間の期間にわたって安定である。安定であるという用語は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載する組成物が約３％未満しか分解しないことを指す。一実施形態では、上記の組成物は、約２０℃／５０％相対湿度〜約４５℃／７５％相対湿度で安定である。別の実施形態では、本明細書に記載する組成物は、約２５℃以上の温度及び約６０％以上の相対湿度で１ヶ月間を超える期間にわたって約３％未満しか分解しない。
【００９０】
また、固体組成物は、半固体又は液体である剤と合わせたとき、少なくとも約６時間安定である。一実施形態では、固体組成物は、液体又は半固体に懸濁させ、６時間後に再懸濁させてよい。別の実施形態では、液体又は半固体に懸濁した固体組成物は、最長約６時間安定である。
【００９１】
安定性は、当該技術分野において公知の多数の方法によって監視することができる。一実施形態では、カプセル及び液体を観察して、任意の物理的特徴又は色の変化を検出することができる。一実施形態では、カプセルの色変化又はカプセルの変形は、カプセルの分解又は劣化を示し得、したがって、安定性又は有効性に影響を与える場合がある。
【００９２】
本明細書に記載する組成物は、低温、室温又は高温で貯蔵してよい。一実施形態では、上記の組成物は、約０〜約１０℃の温度で貯蔵される。別の実施形態では、上記の組成物は、約２〜約８℃の温度で貯蔵される。上記の組成物は、水、空気、及び湿気の存在下で貯蔵してもよい。しかし、室温、特に大気条件における貯蔵は、上記の組成物の安定性全体に影響を与えない。
【００９３】
Ｆ．組成物の使用方法
また、患者にイブルチニブを送達する方法であって、本明細書に記載する組成物を患者に投与することを含む方法も提供される。したがって、上記の組成物は、疾患の治療又は予防に有用である。いくつかの実施形態では、上記の疾患は、参照することによって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第８，４９７，２７７号、同第８，４７６，２８４号、同第８，７０３，７８０号、及び同第８，７５４，０９０号に列挙されているものである。
【００９４】
上記の組成物は、本明細書で言及する疾患のいずれか１つ又は複数を有する被験体を治療的に処置することにおいて有用である。また、上記の組成物は、予防的にも有用であり得る、すなわち、上記の組成物は、悪性腫瘍に罹患しやすいか又は別様に悪性腫瘍を発現するリスクのある患者に投与され得る。上記の組成物は、更に、維持療法において使用してもよい、すなわち、寛解している患者に投与してもよい。
【００９５】
特定の実施形態では、上記の方法は、１つ又は複数の自己免疫疾患を治療することを含む。一実施形態では、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、又は外陰部痛である。
【００９６】
他の実施形態では、上記の方法は、１つ又は複数の異種免疫疾患を治療することを含む。一実施形態では、異種免疫疾患は、移植片対宿主拒絶反応、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎である。
【００９７】
特定の実施形態では、上記の方法は、１つ又は複数の炎症性疾患を治療することを含む。一実施形態では、炎症性疾患は、関節炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、線維症、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭カタル、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腱鞘炎、脈管炎、又は外陰炎である。
【００９８】
更に他の実施形態では、上記の方法は、１つ又は複数の癌を治療することを含む。一実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患である。更に別の実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。更なる実施形態では、癌は、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、白血病、リンパ腫、リンパ増殖性障害、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、骨髄障害、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、非ホジキンＣＬＬ、ＳＬＬ、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性又は慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、リンパ芽球性白血病、再発性又は治療抵抗性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発性又は治療抵抗性マントル細胞リンパ腫、再発性又は治療抵抗性濾胞性リンパ腫、再発性又は治療抵抗性ＣＬＬ、再発性又は治療抵抗性ＳＬＬ、再発性又は治療抵抗性多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型、節外性濾胞性小切れ込み核細胞型、濾胞性混合型小切れ込み核細胞及び大細胞型、濾胞性大細胞型、血管内リンパ腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、及び原発性中枢神経系リンパ腫である。別の実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞骨髄腫、又は慢性リンパ性白血病である。更なる実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫である。更に別の実施形態では、癌は、白血病である。更に別の実施形態では、癌は、リンパ腫である。
【００９９】
更に他の実施形態では、上記の方法は、血栓塞栓性疾患を治療することを含む。一実施形態では、血栓塞栓性疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症である。
【０１００】
イブルチニブの投薬量要件は、現れている症状の重篤度及び治療される具体的な被験体に基づいて変動し得る。治療は、最適用量のイブルチニブよりも少ない投薬量で開始してよい。その後、その状況下で最適効果に達するまで、投薬量を増加させてよい。正確な投薬量は、治療される個々の被験体での経験に基づいて、投与する医師が決定する。一実施形態では、上記の組成物は、何らかの許容できない有害な又は害のある副作用を引き起こすことのない有効な結果が得られる濃度で投与される。
【０１０１】
用語「有効量」とは、本明細書で使用するとき、Ｂ細胞増殖性疾患の１つ又は複数の症状を軽減するのに十分な投与される剤又は化合物の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和であってよい。特定の実施形態では、有効量によって、過度の有害な副作用なく所望の薬理学的効果又は治療的改善が得られる。
【０１０２】
イブルチニブの有効量は、組成物の成分、送達方式、治療される病状の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに組成物において用いられる任意の他の活性成分に依存して変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療反応をもたらすために調整してもよい。いくつかの分割量を毎日、例えば、１日に２回〜４回分割量で送達してもよく、単一用量を送達してもよい。しかし、用量は、治療状況の緊急要件によって示されるとおり比例的に減少又は増加させてもよい。一実施形態では、送達は、毎日、毎週、又は毎月行われる。別の実施形態では、送達は、毎日行われる。上記の組成物を毎日投与してよい。いくつかの実施形態では、上記の組成物を１日おきに投与してよい。いくつかの実施形態では、上記の組成物を１日に１回以上投与してよい。いくつかの実施形態では、上記の組成物を１日に２回以上投与してよい。いくつかの実施形態では、上記の組成物を１日に３回以上投与してよい。
【０１０３】
投薬量は、定期的送達に基づいて減少又は増加させてもよい。また、主治医は、ある期間同じ投与を継続する柔軟性を有し、又は投与スケジュールを変更する決定をしてもよい。これは、改善された病状、組成物に対して有害であるが、致死ではない反応などの結果であり得る。投与を中止する場合、再投与は、患者が安定化するか又は病状の改善が実現した場合、継続してよい。したがって、投薬量、投与頻度、又はこれらの組合せは、必要に応じて減少又は増加させてよい。
【０１０４】
投与されるイブルチニブの量は、特に疾患の重篤度、被験体の体重、被験体の年齢に依存して変動し得る。一実施形態では、有効量は、約０．１〜約５０００ｍｇ／日である。一実施形態では、イブルチニブの有効量は、約１〜約１５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、イブルチニブの有効量は、約２０〜約４５０ｍｇ／日である。更なる実施形態では、イブルチニブの有効量は、約２０〜約４２０ｍｇ／日である。更に別の実施形態では、イブルチニブの有効量は、約３０〜約３００ｍｇ／日である。更に別の実施形態では、イブルチニブの有効量は、約５０〜約２００ｍｇ／日である。別の実施形態では、イブルチニブの有効量は、約７０〜約１４０ｍｇ／日である。
【０１０５】
所望の用量は、単一用量で、又は同時に（若しくは短期間に）若しくは適切な間隔で投与される分割量として、例えば、１日に２回、３回、４回若しくはそれ以上のサブ用量で提示するのが好都合であり得る。
【０１０６】
上記の組成物は、主治医によって指示される任意の好適な経路によって被験体に送達してよい。一実施形態では、上記の組成物は、経口的に送達される。
【０１０７】
上記の組成物は、１種又は複数の第２の剤と同時投与してもよい。第２の剤は、本明細書で論じる組成物の前に、同時に、又は後に投与してよい。いくつかの実施形態では、第２の剤は、特に化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤を含む。別の実施形態では、第２の剤は、アクチノマイシン、アルキル化剤、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン（amzacrine）、アナグレリド、血管形成阻害剤、抗体、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、Ｂ細胞受容体経路阻害剤（ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ  １９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣｙ阻害剤、ＰＫＣＰ阻害剤）、バシリキシマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、カルシニューリン阻害剤、カナキヌマブ、セレコキシブ、セラデノベック、コルヒチン誘導体、細胞傷害性抗生物質、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、ＤＮＡ傷害剤、エポキシド、エストラムスチン、エストロゲン、エチレンイミン、葉酸類似化合物、ゴナドトロピン放出インターフェロン、成長因子、ＨＤＡＣ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモン類似化合物、ホルモンアンタゴニスト、ヒドロキシカルバミド、ＩＡＰ阻害剤、イブリツモマブ免疫賦活剤、免疫抑制剤、インターロイキン阻害剤、インターロイキン、イリノテカン、Ｊａｋｌ／２阻害剤、ロニダミン、マソプロコール、メポリズマブ、ミルテホシン（miltefosein）、ミトグアゾン、ミトタン、モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、メチルヒドラジン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ＰＩ３Ｋ阻害剤、オブリメルセン、ＰＡＲＰ阻害剤、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ＰＫＣ阻害剤、植物性アルカロイド、白金化合物（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、又はサトラプラチン）、ポドフィロトキシン誘導体、プロゲストゲン、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プリン類似化合物、ピリミジン類似化合物、放射免疫療法剤、増感剤、ロミデプシン、シチマジーンチアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、腫瘍壊死因子、ＴＮＦ−α阻害剤、トシリズマブ、テロメラーゼ阻害剤、チウキセタン、トシツモマブトリアゼン、ウステキヌマブ、ビンカアルカロイド、又はボリノスタットのうちの１つ又は２つ以上である。更なる実施形態では、第２の剤としては、以下が挙げられる：アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン酢酸塩、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート、ビセレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼルシン、セデフィンゴール、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フルロシタビン、５−フルオロウラシル、ホスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムツズマブ、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモホシン（iimofosine）、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎｌ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１  ａ、インターフェロンγ−１  ｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール酢酸塩、メレンゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、ノコダゾイエ（nocodazoie）、ノガラマイシン、オファツムマブ、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、リツキシマブ、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タリソマイシン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、トレストロン酢酸塩、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロン酸塩、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシナート硫酸塩、ビンレウロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボロゾール、ワートマニン、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩。
【０１０８】
Ｇ．組成物を含有するキット
また、イブルチニブと、上論のとおり哺乳類被験体に投与するのに好適な任意の担体とを含有するキット又はパッケージも提供される。一実施形態では、カプセルは、瓶、ブリスターパック、ピルボックスなどに詰められてもよい。別の実施形態では、液体製剤は、任意に穿刺可能なふたで覆われた瓶、アンプル、滴数計、又は生理食塩水バッグに入れることができる。
【０１０９】
本明細書に記載する組成物を含有するキット又はパッケージは、本明細書に記載する方法において使用するために設計される。キットは、任意に、組成物を投与するための説明書、組成物を投与するのに好適な担体、限定されるものではないが、注射器、ピペット、鉗子、計量スプーンなどを含む１つ又は２つ以上の器具を更に含有していてもよい。キットに含まれる他の構成要素は、所望の適応症及び送達方式を考慮して、当業者に明らかである。
【０１１０】
以下の実施例は、この開示内に記載する概念の一部を示すために提供される。各実施例は、組成物の具体的な個々の実施形態、調製及び使用の方法を提供するとみなされるが、いずれの実施例も、本明細書に記載するより一般的な実施形態を限定するとみなすべきではない。
【０１１１】
以下の実施例では、用いられる数（例えば、量、温度など）に関する正確性を確保することを試みたが、若干の実験誤差及び偏差を考慮すべきである。特に指定しない限り、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧又はその前後である。
【実施例】
【０１１２】
実施例１：イブルチニブを含有する固体組成物
以下に記載するとおり、カプセルに含めるための、イブルチニブを含有する固体組成物を調製した。
【０１１３】
Ａ．１４０ｍｇのカプセル
このプロセスでは、ＭＣＣ（１５１．４９ｍｇ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１）、ＳＬＳ（９．４０ｍｇ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、微粒子）及びＣＣＳ（１３．１０ｍｇ、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）を容器内で混合することによって顆粒内ブレンドを調製した。次いで、これをイブルチニブ（７０ｍｇ、微粉化、Ｌｏｎｚａ，Ｎａｎｓｈａ）と混合した。次いで、残りのイブルチニブ（７０ｍｇ）を添加し、組成物を混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ、Ｎｏｎ−Ｂｏｖｉｎｅ  ＃５７１２）をこの混合物に添加し、それをブレンドしてローラー圧縮前ブレンドを提供した。次いで、ローラー圧縮前ブレンドをローラーで圧縮して、リボンを形成した。次いで、リボンを粉砕して、顆粒を含有する組成物を提供した。
【０１１４】
次いで、顆粒をＳＬＳ（４．６ｍｇ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、微粒子）及びＣＣＳ（９．９ｍｇ、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）の第２の部分とブレンドした。次いで、このブレンドにステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ、Ｎｏｎ−Ｂｏｖｉｎｅ  ＃５７１２）の第２の部分を添加して、滑沢ブレンドを提供した。次いで、この滑沢ブレンドをサイズ０のスウェディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセルに添加した。
【０１１５】
Ｂ．５０ｍｇのイブルチニブカプセル
このプロセスでは、ＭＣＣ（５４．０７ｍｇ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１）、ＳＬＳ（３．３６ｍｇ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、微粒子）及びＣＣＳ（４．６８ｍｇ、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）を混合することによって顆粒内ブレンドを調製した。次いで、これをイブルチニブ（２５ｍｇ、微粉化、Ｌｏｎｚａ，Ｎａｎｓｈａ）と混合した。次いで、残りのイブルチニブ（２５ｍｇ）を添加し、組成物を混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム（０．２９ｍｇ、Ｎｏｎ−Ｂｏｖｉｎｅ  ＃５７１２）をこの混合物に添加し、それをブレンドしてローラー圧縮前ブレンドを提供した。次いで、ローラー圧縮前ブレンドをローラーで圧縮して、リボンを形成した。次いで、リボンを粉砕して、顆粒を含有する組成物を提供した。
【０１１６】
次いで、顆粒をＳＬＳ（１．６４ｍｇ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、微粒子）及びＣＣＳ（３．５４ｍｇ、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）の第２の部分とブレンドした。次いで、このブレンドにステアリン酸マグネシウム（０．２９ｍｇ、Ｎｏｎ−Ｂｏｖｉｎｅ  ＃５７１２）を添加して、滑沢ブレンドを提供した。次いで、この滑沢ブレンド（１１７．８７ｍｇ）を、独立して、サイズ０のスウェディッシュオレンジ硬ゼラチンカプセル及びスウェディッシュオレンジスプリンクルカプセルに添加した。
【０１１７】
実施例２：イブルチニブを含有する液体懸濁組成物
（ｉ）７０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブ液体懸濁剤
７０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブを含有する液体組成物を調製した。具体的には、水（３００ｍＬ）をＣＣＳの組成物ＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ５９１、６．５ｇ）と３０分間混合した。次いで、この分散液を、最高速度（７５００ｒｐｍ）でＳＩＬＶＥＲＳＯＮ（登録商標）ホモジナイザＬ２Ｒを用いて３０秒間ホモジナイズした。マグネチックスターラーを用いて均質になるまでＨＰＭＣ（２９１０  ５ｍＰａｓ、１．２５ｇ）を水（１２０ｍＬ）と混合した。次いで、微粉化イブルチニブ（３５ｇ、Ｌｏｎｚａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ）をＨＰＭＣ溶液に添加し、１２０分間混合した。次いで、ＭＣＣ／ＣＣＳ分散液をイブルチニブ混合物と混合した。スクラロース（０．５ｇ）、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム（０．５７２５ｇ）及びパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム（０．２８７５ｇ）を混合物に添加した。約１０分間撹拌した後、クエン酸一水和物（０．７５６５ｇ）及び無水リン酸水素二ナトリウム非経口（０．６９ｇ）をこの混合物に添加した。内容物が可溶化するまで、混合物を約１０分間撹拌した。混合物のｐＨを測定したところ、５．９９であることが分かったので、ｐＨを調整する必要はなくなった。次いで、最終重量が５１０．５ｇになるまで、混合物を精製水で希釈した。再度混合物を測定したところ、約６であることが分かった。
【０１１８】
最終液体組成物中の各成分の濃度を表２に提供する。
【０１１９】
（ｉｉ）４０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブ液体懸濁剤
４０ｍｇ／ｍＬのイブルチニブを含有する液体組成物を調製した。具体的には、水（３００ｍＬ）をＣＣＳの組成物ＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ５９１、７ｇ）と３０分間混合した。次いで、この分散液を、最高速度（７５００ｒｐｍ）でＳＩＬＶＥＲＳＯＮ（登録商標）ホモジナイザＬ２Ｒを用いて３０秒間ホモジナイズした。マグネチックスターラーを用いて均質になるまでＨＰＭＣ（２９１０  ５ｍＰａｓ、０．５ｇ）を水（１２０ｍＬ）と混合した。次いで、微粉化イブルチニブ（２０ｇ、Ｌｏｎｚａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ）をＨＰＭＣ溶液に添加し、１２０分間混合した。次いで、ＭＣＣ／ＣＣＳ分散液をイブルチニブ混合物と混合した。スクラロース（０．２５ｇ）、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム（０．６７９１ｇ）及びパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム（０．３３８７ｇ）を混合物に添加した。約１０分間撹拌した後、クエン酸一水和物（０．８０１ｇ）及び無水リン酸水素二ナトリウム非経口（０．６９ｇ）をこの混合物に添加した。内容物が可溶化するまで、混合物を約１０分間撹拌した。混合物のｐＨを測定したところ、約５．９９であることが分かったので、ｐＨを調整する必要はなくなった。次いで、最終重量が５０７ｇになるまで、混合物を精製水で希釈した。次いで、この混合物をホモジナイズした。再度ｐＨを測定したところ、約６であることが分かった。
【０１２０】
最終液体組成物中の各成分の濃度を表３に提供する。
【０１２１】
実施例３：４Ｌバッチのイブルチニブ製剤を含有する懸濁剤の大規模調製
精製水（４８０ｇ）を容器に添加し、約４００ｒｐｍの撹拌速度で約６０分間かけて約８３℃に加温した。ＨＰＭＣ（１０．００２ｇ）を容器にゆっくりと添加し、混合物が均質になるまで、混合物を約７６００ｒｐｍの速度で約４分間撹拌した。この容器に精製水（４８０ｇ）を添加し、次いで、混合物が可溶化するまで、混合物を室温にて約５００ｒｐｍの速度で約５分間撹拌した。イブルチニブ（２７８．６ｇ）を混合物に添加し、均質になるまで６００ｒｐｍで約２時間撹拌した。凝集体について、顕微鏡を用いて混合物を監視した。
【０１２２】
次いで、精製水（２４００ｇ）を第２の容器に添加した。約５００ｒｐｍの速度で、３分間にわたってＭＣＣ（５１．７４ｇ、Ａｖｉｃｅｌ）を第２の容器に添加し、続いて、約４００ｒｐｍの速度で約６０分間撹拌した。次いで、約４分間にわたって約７６００ｔｒ／分の撹拌速度を用いてこの混合物をホモジナイズした。凝集体について、顕微鏡を用いて混合物を監視した。
【０１２３】
次いで、第１の容器内の混合物を第２の容器内の混合物に添加し、合わせた内容物を約５００ｒｐｍの速度で約５分間撹拌した。次いで、第１の容器を精製水（２００ｍＬ）を用いてすすぎ、それを第２の容器に添加した。中程度の撹拌条件下で、スクラロース（４．００３８ｇ）、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム（４．５８３８ｇ）及びパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム（２．３００ｇ）を第２の容器に連続的に添加し、固体が可溶化するまで混合物を約１１分間撹拌した。次いで、クエン酸一水和物（６．０５２ｇ）を第２の容器に添加し、混合物を約１０分間撹拌した。次いで、無水リン酸水素二ナトリウム（５．５２１ｇ）を添加し、内容物が可溶化するまで混合物を約１０分間撹拌した。溶液のｐＨを測定したところ、約５．９４であることが分かったので、ｐＨを調整する必要はなくなった。
【０１２４】
次いで、最終重量が４０８４ｇになるまで、混合物を精製水（４０６４ｇ）で希釈した。次いで、この混合物をホモジナイズした。再度ｐＨを測定したところ、約５．９８であることが分かった。次いで、約７５分間にわたって約５００〜約１３００ｒｐｍの速度における連続撹拌下で、混合物のアリコート（８ｍＬ）を取り出した。各アリコートを琥珀色のガラスバイアル（１０ｍＬ）に添加し、次いで、Ｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされた注射ゴム栓（２０ｍｍ）をバイアルに挿入し、栓をアルミニウムの切り取りふた（２０ｍｍ）で固定した。図３を参照。
【０１２５】
実施例４：イブルチニブ製剤の安定性試験
本明細書に記載する固体組成物の安定性を３つの液体中で評価した。具体的には、本明細書に記載する４つのスプリンクルカプセル（それぞれ１４０ｍｇの固体組成物を含有）の内容物を、室温の水（１００ｍＬ）、牛乳（１００ｍＬ）、及びオレンジジュース（１００ｍＬ）に溶解させた。約６時間後、牛乳及びオレンジジュースの溶液の色は変化しなかったが、水溶液は乳白色に変化した。
【０１２６】
３つのイブルチニブ製剤が安定であることが液体クロマトグラフィを用いて見出された。具体的には、６時間放置した後、これら製剤から微量の不純物を含むイブルチニブ活性剤の大部分が回収された。
【０１２７】
実施例５：イブルチニブ製剤を用いた栄養管試験
本明細書に記載する組成物を用いて、栄養管で実行可能性試験を実施した。具体的には、それぞれ水（２０ｍＬ）及び本明細書に記載する４つのスプリンクルカプセルの内容物（合計５６０ｍｇの活性等価顆粒）を含有する２つの製剤を調製した。製剤を内径２．２ｍｍ及び２．７ｍｍの栄養管に通したとき、製剤（水及び組成物を含有）は重力によって、詰まることなく当該管を通過することが観察された。
【０１２８】
また、当該管は別の製剤を導入する前に再使用できることも見出された。具体的には、注射器を用いて少量の圧力を印加することによって当該管に空気を吹き込んだ。次いで、追加の製剤は、全く中断することなく当該管を通過することができた。本発明をその好ましい具体的な実施形態と併せて説明してきたが、前述の記載及びその後の実施例は本発明を例示することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってよく、等価物に置換してもよく、更に、他の態様、利点及び変形例は、本発明が属する分野の当業者に明らかであることが、当業者によって理解される。本明細書に記載する実施形態に加えて、本発明は、本明細書に列挙する本発明の特徴の組合せから得られる発明、及び本発明の特徴を補完する引用した先行技術の参照文献の発明を企図し、請求する。同様に、任意の記載する物質、特徴、又は物品は、任意の他の物質、特徴、又は物品と併用してもよく、このような組合せは本発明の範囲内であるとみなされることが理解される。
【０１２９】
本明細書に引用又は記載する各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、全ての目的のためにその全文が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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