(57)【要約】プロテインキナーゼに対して活性である化合物Ｉ（及びそのＳエナンチオマー、化合物ＩＩ）の固体形態を調製し、特徴付けた。2018515569.tif 000046              化合物Ｉまた、その固体形態を使用する方法を提供する。
2018515569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉの結晶形態。
2018515569.tif 000044
化合物Ｉ
【請求項２】
化合物Ｉ形態Ｂである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１０．４、１６．０、及び１８．０°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項２に記載の化合物Ｉ形態Ｂ。
【請求項４】
ｉ）１１．７及び２３．１°２θ±０．２°におけるピーク、または
ｉｉ）実質的に図３に示されているディフラクトグラム、を更に含む、請求項３に記載の化合物Ｉ形態Ｂ。
【請求項５】
化合物Ｉ形態Ｈである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項６】
Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、８．５、１７．０、及び２３．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項５に記載の化合物Ｉ形態Ｈ。
【請求項７】
ｉ）１７．６及び１８．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）実質的に図１１に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）約２３８℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
ｉｖ）実質的に図１３に示されているＤＳＣサーモグラム、または
ｖ）実質的に図１４に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、を更に含む、請求項６に記載の化合物Ｉ形態Ｈ。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物Ｉ形態Ｂまたは請求項６に記載の化合物Ｉ形態Ｈを含む、組成物。
【請求項９】
前記組成物が、少なくとも約５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｈを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、少なくとも約５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｂを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
化合物ＩＩの結晶形態。
2018515569.tif 000045
化合物ＩＩ
【請求項１２】
化合物ＩＩ形態Ｎである、請求項１１に記載の化合物ＩＩの結晶形態。
【請求項１３】
Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．４、１７．６、及び２３．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１２に記載の化合物ＩＩ形態Ｎ。
【請求項１４】
ｉ）１４．４及び２４．１°２θ±０．２°におけるピーク、または
ｉｉ）実質的に図２２に示されているディフラクトグラム、を更に含む、請求項１３に記載の化合物ＩＩ形態Ｎ。
【請求項１５】
請求項３に記載の化合物Ｉ形態Ｂ、請求項６に記載の化合物Ｉ形態Ｈ、及び請求項１３に記載の化合物ＩＩ形態Ｎからなる群から選択される化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
プロテインキナーゼ媒介性疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、有効量の、請求項３に記載の化合物Ｉ化合物Ｉ形態Ｂ、請求項６に記載の化合物Ｉ形態Ｈ、及び請求項１３に記載の化合物ＩＩ形態Ｎ、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤、または請求項１５に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記プロテインキナーゼが、Ｂ−Ｒａｆまたはそれらのいずれかの変異である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患または状態が、虚血性脳卒中、脳血管虚血、多発脳梗塞性認知症、頭部損傷、脊椎脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、老人性舞踏病、ハンチントン病、腫瘍疾患、腫瘍疾患による合併症、化学療法誘導低酸素症、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫瘍、イヌ肥満細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、有毛細胞性白血病、肥満細胞症、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、神経外胚葉を原因とする肉腫、平滑筋肉腫、肺癌腫、乳癌腫、膵癌腫、結腸癌腫、肝細胞癌腫、腎癌腫、女性生殖管の癌腫、扁平上皮癌腫、上皮内癌、リンパ腫、組織球性リンパ腫、非ホジキンスリンパ腫、ＭＥＮ２症候群、神経線維腫症、シュワン細胞新生物、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、結腸直腸癌、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、膵臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、前立腺癌、消化管癌、子宮内膜癌、卵管癌、精巣癌、卵巣癌、神経障害を原因とする疼痛、炎症を原因とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、心血管疾患、心不全、心臓肥大、血栓症、血栓性微小血管症症候群、アテローム性動脈硬化症、再潅流損傷、虚血、脳血管虚血、肝臓虚血、炎症、多発性嚢胞腎疾患、加齢黄斑変性、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、重症筋無力症、多発性硬化症、骨関節炎、子宮内膜症、皮膚の傷、細胞の傷、血管再狭窄、線維性障害、過好酸球増加症、ＣＮＳ炎症、膵臓炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、免疫欠損症、重症複合免疫欠損症、臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、腎疾患、前立腺疾患、糖尿病性腎症、腎硬化症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、前立腺肥大症、慢性腎不全、尿細管壊死、糖尿病関連腎合併症、関連腎肥大、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、肥満、脂肪肝、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪性肥満、感染症、ヘリコバクタ−ピロリ感染症、インフルエンザウイルス感染症、熱、敗血症、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、喘息、アレルギー、気管支炎、気腫、肺線維症、遺伝性発達疾患、ヌーナン症候群、クルーゾン症候群、Ｉ型尖頭合指症、パァイファー症候群、ジャクソン−ウェイス症候群、コステロ症候群、顔面皮膚骨格症候群、レオパード症候群、心臓・顔・皮膚症候群、及び心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪、または内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常、骨構造の障害または石灰化、骨粗鬆症、骨折の危険性の増加、高カルシウム血症、骨転移、グレーヴス病、ヒルシュスプルング病、リンパ浮腫、選択的Ｔ細胞欠陥、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、糖尿病性網膜症、脱毛症、勃起機能不全、ならびに結節性硬化症からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または状態が、黒色腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、結腸直腸癌、または有毛細胞性白血病から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または状態が、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、胃癌、胆管細胞癌腫、バレット食道癌、頭頸部癌、肝細胞癌腫、ランゲルハンス細胞組織球症、消化管間質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、小児性星状細胞腫、多形黄色星状細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球白血病、Ｂ・骨髄単球性混合性白血病、急性骨髄性白血病、有毛細胞性白血病、母斑症、エルトハイムーチェスター病、炎症性及び自己免疫疾患（リウマチ性関節炎などの）、びまん型腱滑膜巨細胞腫、色素性絨毛性結節性滑膜炎、腱鞘巨細胞腫、骨巨細胞腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、筋周皮腫、後腎性腺腫、膵臓新生物、神経内分泌腫瘍、内分泌腫瘍、副腎腫瘍、副腎髄質腫瘍、耳下腺の嚢胞腺癌腫、多形神経膠芽腫、胆管腺腫を含む胆管癌、胆管細胞癌腫、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性障害、樹状細胞肉腫、組織球性肉腫、ならびにリンパ腫からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年５月２２日に出願された米国仮出願第６２／１６５，８０８号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）の利益を請求するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ）、及び（３Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物ＩＩ）と命名される化合物Ｉ及びＩＩの固体形態、その固体形態を作製するための方法、ならびにそれらの治療的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼ媒介性疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に対して有効な治療を開発する必要性が依然として存在する。かかる疾患及び状態の治療のための化合物Ｉを含む好適な化合物は、米国公開第２０１４／０１２８３７３号に開示されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
しかしながら、化合物Ｉは、本明細書に記載されるような特定の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｄ〜Ｍ、またはＯのいずれにおいてもこれまでに知られていなかった。化合物ＩのＳエナンチオマーである化合物ＩＩは、特定の結晶形態Ｎではこれまでに知られていなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、化合物Ｉ及び化合物ＩＩの固体形態を提供することによりこれらの必要性などを満たす。
2018515569.tif 000003
化合物Ｉ
2018515569.tif 000004
化合物ＩＩ
【０００６】
本開示はまた、化合物Ｉ及び化合物ＩＩの固体形態を含む薬学的組成物を提供する。本開示はまた、その固体形態を作製するためのプロセス、及びＲａｆキナーゼ媒介性疾患または状態の治療においてそれらを使用するための方法を提供する。
【０００７】
それ故、一実施形態は化合物Ｉの固体形態を対象とする。別の実施形態は化合物Ｉの多形体形態を対象とする。別の実施形態は化合物Ｉの結晶形態を対象とする。一実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ａである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｂである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｄである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｅである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｆである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｇである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｈである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｉである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｊである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｋである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｌである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｍである。別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は化合物Ｉ形態Ｏである。
【０００８】
別の実施形態は、化合物ＩＩの多形体形態を対象とする。別の実施形態は、化合物ＩＩの結晶形態を対象とする。一実施形態において、化合物ＩＩの結晶形態は、化合物ＩＩ形態Ｎである。
【０００９】
それ故、一実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ａ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ａは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．０、１７．８、及び２３．０におけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１０】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｂ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｂは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１０．４、１６．０、及び１８．０°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１１】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｄ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｄは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、９．０、２１．０、及び２２．０°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１２】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｅ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｅは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．２、９．２、及び２０．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１３】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｆ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｆは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１５．１、１９．９、及び２２．１°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１４】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｇ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｇは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１４．８、１５．１、及び２１．５°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１５】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｈ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｈは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、８．５、１７．０、及び２３．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１６】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．２、９．３、及び２０．６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１７】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｊ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｊは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１４．９、２０．１、及び２１．６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１８】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｋ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｋは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１６．０、１８．０、及び２０．３°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００１９】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｌ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｌは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．２、１７．７、及び２３．２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００２０】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｍ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｍは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．５、１５．６、及び２３．２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００２１】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物ＩＩ形態Ｎ）を対象とする。化合物ＩＩ形態Ｎは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．４、１７．６、及び２３．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００２２】
別の実施形態は、結晶質である（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ形態Ｏ）を対象とする。化合物Ｉ形態Ｏは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、４．８、１７．１、及び１７．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。
【００２３】
一実施形態は、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、化合物ＩＩ形態Ｎ、及び化合物Ｉ形態Ｏからなる群から選択される化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物である。
【００２４】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｈ、または化合物ＩＩ形態Ｎから選択される化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物である。
【００２５】
別の実施形態は、プロテインキナーゼにより媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、化合物Ｉ形態Ｏ、または化合物ＩＩ形態Ｎを対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２６】
別の実施形態は、プロテインキナーゼにより媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｈ、または化合物ＩＩ形態Ｎを対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２７】
別の実施形態は、Ｂ−Ｒａｆまたはそれらのいずれかの変異により媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、または化合物Ｉ形態Ｏと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２８】
別の実施形態は、Ｂ−Ｒａｆまたはそれらのいずれかの変異により媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法であって、治療的有効量の化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｈ、または化合物ＩＩ形態Ｎと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
【００２９】
更に追加の実施形態は、任意に本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせて、プロテインキナーゼにより媒介される疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための薬品の製造において本明細書に記載されるような化合物Ｉ形態のいずれか１つの使用を含む。
【００３０】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、及び化合物Ｉ形態Ｏからなる群から選択される２つ以上の化合物を含む組成物を対象とする。
【００３１】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ｂまたは化合物Ｉ形態Ｈまたは化合物ＩＩ形態Ｎを含む組成物を対象とする。一実施形態において、本組成物は、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗ、または少なくとも９９．９％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｂを含む。別の実施形態において、本組成物は、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗ、または少なくとも９９．９％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｈを含む。別の実施形態において、本組成物は、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗ、または少なくとも９９．９％ｗ／ｗの化合物ＩＩ形態Ｎを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】化合物Ｉ形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】化合物Ｉ形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図３】化合物Ｉ形態ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図４】化合物Ｉ形態ＤのＸ線粉末回折パターンである。
【図５】化合物Ｉ形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図６】化合物Ｉ形態ＥのＸ線粉末回折パターンである。
【図７】化合物Ｉ形態Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図８】化合物Ｉ形態ＦのＸ線粉末回折パターンである。
【図９】化合物Ｉ形態ＧのＸ線粉末回折パターンである。
【図１０】化合物Ｉ形態Ｇの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図１１】化合物Ｉ形態ＨのＸ線粉末回折パターンである。
【図１２】化合物Ｉ形態Ｈの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図１３】化合物Ｉ形態Ｈの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図１４】化合物Ｉ形態ＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図１５】化合物Ｉ形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図１６】化合物Ｉ形態ＪのＸ線粉末回折パターンである。
【図１７】化合物Ｉ形態ＫのＸ線粉末回折パターンである。
【図１８】化合物Ｉ形態Ｋの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図１９】化合物Ｉ形態ＬのＸ線粉末回折パターンである。
【図２０】化合物Ｉ形態Ｌの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図２１】化合物Ｉ形態ＭのＸ線粉末回折パターンである。
【図２２】化合物ＩＩ形態ＮのＸ線粉末回折パターンである。
【図２３】化合物Ｉ形態ＯのＸ線粉末回折パターンである。
【図２４】化合物Ｉ形態Ｏの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図２５】化合物Ｉ形態Ｏの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（３Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物Ｉ）と命名される化合物は、プロテインキナーゼ媒介性疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象の治療において有用であり、以下の構造を有する。
2018515569.tif 000005
化合物Ｉ
【００３４】
本開示は、化合物Ｉの固体形態に関する。本開示はまた、化合物Ｉの多形体形態に関する。本開示はまた、化合物Ｉの様々な結晶形態及びその結晶形態を作製するための方法に関する。化合物Ｉの結晶形態は、「化合物Ｉ形態Ａ」、「化合物Ｉ形態Ｂ」、「化合物Ｉ形態Ｄ」、「化合物Ｉ形態Ｅ」、「化合物Ｉ形態Ｆ」、「化合物Ｉ形態Ｇ」、「化合物Ｉ形態Ｈ」、「化合物Ｉ形態Ｉ」、「化合物Ｉ形態Ｊ」、「化合物Ｉ形態Ｋ」、「化合物Ｉ形態Ｌ」、「化合物Ｉ形態Ｍ」、及び「化合物Ｉ形態Ｏ」として本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、かかる形態の化合物Ｉは、溶媒和物であり得る。
【００３５】
（３Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド（化合物ＩＩ）と命名される化合物は、化合物ＩのＳエナンチオマーであり、以下の構造を有する。
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化合物ＩＩ
【００３６】
本開示は、化合物ＩＩの固体形態に関する。本開示はまた、化合物ＩＩの多形体形態に関する。本開示はまた、化合物ＩＩの結晶形態に関する。化合物ＩＩの結晶形態は、「化合物ＩＩ形態Ｎ」として本明細書に記載される。
【００３７】
定義
本明細書で使用される場合、別途明確に示されない限り、以下の定義が適用される。
【００３８】
提供される構造内またはその構造に関連する変数の定義内で、本明細書に記載された式内で指定された全ての原子は、逆に明確に示されない限り、その任意の同位体も含むことが意図される。任意の所与の原子に関して、同位体は本質的にそれらの天然発生に従った比で存在してよく、または１つ以上の特定の原子が１つ以上の同位体に関して当業者に既知の合成方法を使用して増大されてよいことが理解される。それ故、水素は、例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み、炭素は、例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み、酸素は、例えば、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み、窒素は、例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み、硫黄は、例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み、フルオロは、例えば、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み、クロロは、例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌなどを含む。
【００３９】
本開示に従う使用が企図されるある特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせにより形成される複合体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせにより形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物、半水和物、チャネル水和物などを含むことを意味する。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が含まれるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示に従う使用が企図されるある特定の化合物は、多結晶またはアモルファス形態で存在してよい。一般に、全ての物理的形態は、本開示により企図される用途にとって同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００４０】
「脱溶媒和化」という用語は、本明細書に記載されるような溶媒和物であり、かつ溶媒分子が部分的または完全に除去された化合物Ｉ形態を指す。脱溶媒和形態を生成するための脱溶媒和技術には、限定されることなく、化合物Ｉ形態（溶媒和物）の真空への暴露、溶媒和物を高温に付すこと、空気もしくは窒素などのガス流への溶媒和物の暴露、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。それ故、脱溶媒和化された化合物Ｉ形態は、無水であってよく、すなわち、溶媒分子が完全になくてよく、または部分的に溶媒和化されていてよく、その場合には溶媒分子が化学量論量または非化学量論量で存在する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「固体形態」という用語は、アモルファス及び結晶形態を含む固体状態の材料の種類を指す。「結晶形態」という用語は、多形体、ならびに溶媒和物、水和物などを指す。「多形体」という用語は、Ｘ線回折、融点などの特定の物理的特性を有する特定の結晶構造を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」という用語、及び同様の用語は、材料、例えば、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を有効量で投与して、疾患もしくは状態の１つ以上の症候、すなわち、症状を予防、緩和、もしくは改善すること、及び／または治療されている対象の生存を延長することを指す。
【００４３】
化合物Ｉは、プロテインキナーゼの阻害剤である。化合物Ｉは、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅキナーゼ標的に関して０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」または「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、生物学的活性、特にプロテインキナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物学的活性を変化させる効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、酵素などの生体分子の活性を増加（例えば、アゴニスト、活性化剤）または減少させる（例えば、アンタゴニスト、阻害剤）ことにより、その生体分子、例えば、酵素の活性を調節する。かかる活性は典型的には、例えば、酵素に関する阻害剤または活性化剤それぞれの化合物の阻害剤濃度（ＩＣ５０）または励起濃度（ＥＣ５０）の観点から示される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「プロテインキナーゼ媒介性疾患または状態」という用語は、プロテインキナーゼ（その任意の変異を含む）の生物学的機能が、疾患もしくは状態の発症、経過、及び／もしくは症候に影響を及ぼすその疾患もしくは状態、ならびに／またはプロテインキナーゼの調節が疾患もしくは状態の発症、経過、及び／もしくは症候を変化させるその疾患もしくは状態を指す。プロテインキナーゼ媒介性疾患または状態は、阻害が治療的利益を提供する疾患または状態を含み、その場合、例えば、１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体を含むか、または本明細書に記載されるようなプロテインキナーゼ阻害剤（複数可）を用いた治療が、その疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象に治療的利益を提供する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物（その任意の固体形態を含む）を含有する、治療目的のために意図された対象に投与するのに好適な薬学的調製物を指す。組成物は、化合物の改善された製剤を提供するために少なくとも１つの薬学的に許容可能な成分、例えば、好適な担体または賦形剤を含んでよい。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本明細書に記載されるような化合物で治療される生存している生物を指し、その生物には、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、畜牛などの商業的関心のある動物、ウマなどの牧場動物、またはイヌ及びネコなどのペットなどの任意の哺乳動物を含むがこれらに限定されない。
【００４８】
「薬学的に許容可能な」という用語は、示された材料が、治療されるべき疾患または状態及びそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に慎重な医師がその材料を患者に投与することを回避させる特性を有しないことを示す。例えば、一般に、かかる材料は、例えば、注射物資用に本質的に無菌であることが必要とされる。
【００４９】
本文脈において、「治療的有効」または「有効量」という用語は、材料または材料の量が、疾患もしくは医学的状態の１つ以上の症候を予防、緩和、もしくは改善するため、及び／または治療されている対象の生存を延長させるために有効であることを示している。治療的有効量は、化合物、疾患または状態及びその重症度、ならびに治療されるべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。例えば、有効量は、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、単回投与で一度に、またはいくつかの投与で有効量を提供する分割量で提供され得る。有効量とみなされるであろうものの正確な決定は、各々の対象に個別的な要因（それらのサイズ、年齢、損傷、及び／または治療されている疾患もしくは損傷、ならびに損傷が生じてからまたは疾患が開始してからの時間の量を含む）に基づき得る。当業者は、その技術において習慣的であるこれらの考慮に基づいて所与の対象のための有効量を決定することができる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「実質的に図に示されている」という語句は、ＤＳＣサーモグラムに適用される場合は±３セルシウス度の変動を含むことを意味し、熱重量分析（ＴＧＡ）に適用される場合は重量損失の±２％の変動を含むことを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤパターンにおける「主要ピーク」という語句は、観察されたピークリスト全体のサブセットを指す。主要ピークは、強い強度を有する好ましくは重複しない低角度のピークを特定することにより観察されたピークから選択される。
【００５２】
調節剤であるかまたは調節剤であり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、「接触させる」という用語は、化合物（複数可）が特定の分子、錯体、細胞、組織、またはその化合物と他の特定の材料との間の潜在的な結合相互作用及び／または化学反応が生じ得る他の特定の材料に十分に近接されていることを意味する。
【００５３】
加えて、本明細書で使用される略語は、以下のようにそれぞれの意味を有する。
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【００５４】
化合物Ｉ
化合物Ｉを下で考察される合成スキームに従って合成した。
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【００５５】
同様に、上記のスキームの工程５において３−Ｓ−フルロピロリジン（ｆｌｕｒｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）ＨＣｌ塩を使用して化合物ＩＩを合成した。
【００５６】
工程１
５−ブロモ−７−アザインドール（化合物Ａ）を、ＡｌＣｌ３の存在下で２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾイル塩化物（化合物２）とカップリングして、化合物３を生成した。研究室実験により他の溶媒では反応が起きなかったこと（または不完全な反応）が示された後に、ジクロロエタンを溶媒として選択した。ろ過により生成物を単離するために、ＤＣＥ混合物をＡＣＮ／水の攪拌溶液に投入した。
【００５７】
工程２
化合物３を２−ＭｅＴＨＦ中でＳｎＣｌ２を用いて処理し、これは、ニトロ基をアミンに還元して、化合物４をもたらした。３Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ＝１３）で処理することにより混合物を抽出し、ＮａＣｌで洗浄し、次いで、ＨＣｌで洗浄して、ｐＨを約６に低減した。次いで、その溶液を次の工程に進めた。
【００５８】
工程３
２−ＭｅＴＨＦ中で化合物４をＴＥＡ／ＤＭＡＰの存在下で２，６−ジクロロエンゾイル塩化物で処理して、ヘプタンから単離した黄色の固体として化合物５を作製した。
【００５９】
工程４
２−ＭｅＴＨＦ中で化合物５及び２−シクロプロピルプリミジン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｒｉｍｉｄｉｎ）−５−イル−５−ボロン酸（化合物Ｃ）を、８％のＮａＨＣＯ３（スパージされた）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物が添加されたＮ２でスパージした。混合物を加熱還流して、ＥｔＯＡｃから単離した茶色の固体として化合物６をもたらした。
【００６０】
工程Ａ
３−Ｒ−フルロピロリジンＨＣｌ塩をジクロロメタン及びトリエチルアミン中に溶解した。溶液を−２５±５℃で４時間かけてスルフリル塩化物にゆっくりと投入し、次いで、１５時間保持した。ＴＥＡ塩をろ過し、３−Ｒ−フルロピロリジンスルホニル塩化物（化合物Ｂ）を単離するために、ろ過液を乾燥状態まで濃縮した。
【００６１】
工程５
化合物６、ジクロロメタン、及びピリジンを１０〜１５℃に冷却し、次いで、３−Ｒ−フルロピロリジンスルホニル塩化物（化合物Ｂ）を投入し、９０±５℃に加熱した。ＨＰＬＣにより反応が完了したと見なされると、それを２５℃に冷却し、ジクロロメタンを添加して、溶液を得た。次いで、化合物７Ａをシリカゲル上で乾燥させ、シリカプラグにより精製した。化合物７Ａを水抽出に進め、その後、炭素処理を行い、メチルｔ−ブチルエーテル及びヘプタンから単離した。
【００６２】
工程６
化合物７Ａをテトラヒドロフラン中に溶解し、メタノール中に７Ｎアンモニアを添加し、ＨＰＬＣにより反応が完了したと見なされると、化合物Ｉを単離するためにジクロロメタンと交換した溶媒が存在した。化合物Ｉをテトラヒドロフラン中に溶解し、濃縮のためにロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）でろ過し、単離した材料を３ｖ：１ｖの酢酸エチル：２−プラパノールにおける再結晶により精製した。次いで、単離した化合物ＩをＷＦＩ水中で粉砕した。
【００６３】
化合物Ｉの結晶形態
上記に一般に記載されているように、本開示は、本明細書に開示される化合物Ｉ及び化合物ＩＩの結晶形態を提供する。
【００６４】
化合物Ｉ形態Ａは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１２．９５、１７．８３、及び２２．９５°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、４．３１及び２２．５１°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ａは、実質的に図１に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ａを提供する。
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【００６５】
別の実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ａを提供する。化合物Ｉ形態Ａは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．０、１７．８、及び２３．０°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、４．３及び２２．５°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。
2018515569.tif 000010
【００６６】
いくつかの実施形態において、形態Ａは、実質的に図２に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００６７】
化合物Ｉ形態Ｂは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１０．３８、１５．９６、及び１８．０４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１１．７２及び２３．０７°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｂは、実質的に図３に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表２に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表２に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｂを提供する。
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【００６８】
別の実施形態において、本開示は、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表２Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｂを提供する。化合物Ｉ形態Ｂは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１０．４、１６．０、及び１８．０°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１１．７及び２３．１°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。
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【００６９】
化合物Ｉ形態Ｄは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、９．００、２０．９８、及び２１．９５°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．９２及び１５．６９°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｄは、実質的に図４に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表３に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表３に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｄを提供する。
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【００７０】
別の実施形態において、本開示は、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表３Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｄを提供する。化合物Ｉ形態Ｄは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、９．０、２１．０、及び２２．０°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．９及び１５．７°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。
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【００７１】
いくつかの実施形態において、形態Ｄは、実質的に図５に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００７２】
いくつかの化合物Ｉにおいて、形態Ｅは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．１９、９．２３、及び２０．３８°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１６．９９及び１８．９４°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｅは、実質的に図６に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表４に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表４に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｅを提供する。
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【００７３】
いくつかの化合物Ｉにおいて、形態Ｅは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．２、９．２、及び２０．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１７．０及び１８．９°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｅは、実質的に図６に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表４Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表４Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｅを提供する。
2018515569.tif 000016
【００７４】
いくつかの実施形態において、形態Ｅは、実質的に図７に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００７５】
化合物Ｉ形態Ｆは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１５．０８、１９．９３、及び２２．０７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．９１及び２１．４２°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｆは、実質的に図８に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表５に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表５に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｅを提供する。
2018515569.tif 000017
【００７６】
化合物Ｉ形態Ｆは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１５．１、１９．９、及び２２．１°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．９及び２１．４°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｆは、実質的に図８に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表５Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表５Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｅを提供する。
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【００７７】
化合物Ｉ形態Ｇは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１４．７７、１５．１２、及び２１．５４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１２．０９及び１８．２６°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｇは、実質的に図９に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表６に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表６に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｇを提供する。
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【００７８】
化合物Ｉ形態Ｇは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１４．８、１５．１、及び２１．５°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１２．１及び１８．３°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｇは、実質的に図９に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表６Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表６Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｇを提供する。
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【００７９】
いくつかの実施形態において、形態Ｇは、実質的に図１０に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００８０】
化合物Ｉ形態Ｈは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、８．４６、１６．９７、及び２３．７２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１７．５５及び１８．５０°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｈは、実質的に図１１に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表７に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表７に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｈを提供する。
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【００８１】
化合物Ｉ形態Ｈは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、８．５、１７．０、及び２３．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１７．６及び１８．５°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｈは、実質的に図１１に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表７Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表７Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｈを提供する。
2018515569.tif 000022
【００８２】
いくつかの実施形態において、形態Ｈは、実質的に図１２に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００８３】
いくつかの実施形態において、形態Ｈはまた、約２３８℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。別の実施形態において、ＤＳＣ曲線は、実質的に図１３に示されている通りである。
【００８４】
化合物Ｉ形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．１７、９．３３、及び２０．６３°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、５．２７及び１７．６０°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｉは、実質的に図１４に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表８に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表８に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｉを提供する。
2018515569.tif 000023
【００８５】
化合物Ｉ形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．２、９．３、及び２０．６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、５．３及び１７．６°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｉは、実質的に図１４に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表８Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表８Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｉを提供する。
2018515569.tif 000024
【００８６】
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、実質的に図１５に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００８７】
化合物Ｉ形態Ｊは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１４．８７、２０．０６、及び２１．５８°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１３．２０及び２２．３０°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｊは、実質的に図１６に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表９に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表９に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｊを提供する。
2018515569.tif 000025
【００８８】
化合物Ｉ形態Ｊは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１４．８、２０．１、及び２１．６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１３．２及び２２．３°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｊは、実質的に図１６に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表９Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表９Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｊを提供する。
2018515569.tif 000026
【００８９】
化合物Ｉ形態Ｋは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１５．９５、１８．０３、及び２０．２９°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．３７及び１１．７１°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｋは、実質的に図１７に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１０に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１０に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｋを提供する。
2018515569.tif 000027
【００９０】
化合物Ｉ形態Ｋは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１６．０、１８．０、及び２０．３°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、８．４及び１１．７°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｋは、実質的に図１７に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１０Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１０Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｋを提供する。
2018515569.tif 000028
【００９１】
いくつかの実施形態において、形態Ｋは、実質的に図１８に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００９２】
化合物Ｉ形態Ｌは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．１８、１７．６６、及び２３．１６°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１４．５５及び２２．６３°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｌは、実質的に図１９に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１１に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１１に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｌを提供する。
2018515569.tif 000029
【００９３】
化合物Ｉ形態Ｌは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．２、１７．７、及び２３．２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１４．６及び２２．６°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｌは、実質的に図１９に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１１Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１１Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｌを提供する。
2018515569.tif 000030
【００９４】
いくつかの実施形態において、形態Ｌは、実質的に図２０に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【００９５】
化合物Ｉ形態Ｍは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．４７、１５．６４、及び２３．１８°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１０．５４及び１２．８５°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｍは、実質的に図２１に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１２に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１２に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｋを提供する。
2018515569.tif 000031
【００９６】
化合物Ｉ形態Ｍは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、７．５、１５．６、及び２３．２°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１０．５及び１２．９°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｍは、実質的に図２１に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１２Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１２Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｋを提供する。
2018515569.tif 000032
【００９７】
化合物ＩＩ形態Ｎは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．３７、１７．５７、及び２３．４０°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１４．４４及び２４．０９°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。化合物ＩＩ形態Ｎは、実質的に図２２に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１３に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１３に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物ＩＩ形態Ｎを提供する。
2018515569.tif 000033
【００９８】
化合物ＩＩ形態Ｎは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、１３．４、１７．６、及び２３．４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、１４．４及び２４．１°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。化合物ＩＩ形態Ｎは、実質的に図２２に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１３Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１３Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物ＩＩ形態Ｎを提供する。
2018515569.tif 000034
【００９９】
化合物Ｉ形態Ｏは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、４．８４、１７．０７、及び１７．７４°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、２０．２１及び２４．８６°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｏは、実質的に図２３に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１４に示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１４に列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｏを提供する。
2018515569.tif 000035
【０１００】
化合物Ｉ形態Ｏは、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、４．８、１７．１、及び１７．７°２θにおけるピーク（±０．２°）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。ディフラクトグラムは、２０．２及び２４．９°２θにおける追加のピーク（±０．２°）を含む。形態Ｏは、実質的に図２３に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムも特徴とする。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークを以下の表１４Ａに示す。一実施形態において、本開示は、Ｃｕ−Ｋα線を使用する回折計で決定される、以下の表１４Ａに列挙される２つ以上のピーク（±０．２°）を含む化合物Ｉ形態Ｏを提供する。
2018515569.tif 000036
【０１０１】
いくつかの実施形態において、形態Ｏはまた、約４０℃及び９１℃での吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。別の実施形態において、ＤＳＣ曲線は、実質的に図２４に示されている通りである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、形態Ｏは、実質的に図２５に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）も特徴とする。
【０１０３】
化合物Ｉの結晶形態Ａ、Ｂ、及びＤ〜Ｏの特徴付け
不純物である微量の化合物Ｉの材料Ｃを含有した化合物Ｉの形態Ｂから開始して、以下の表１５で考察される全ての形態を得た。上記のスキームに示されているように化合物Ｉ形態Ｂを調製した。実験を動力学的及び熱力学的条件下で化合物Ｉ形態Ｂから開始して、幅広い範囲の溶媒及び溶媒混合物を使用して行った（表１５を参照されたい）。
【０１０４】
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【０１０５】
2018515569.tif 000039
【０１０６】
化合物Ｉ形態Ａ
表１５に示されるように、アセトン溶液中へのジクロロメタンの蒸気拡散、及び周囲温度でのジクロロメタン中の２週間のスラリーの２つの実験から非混合の試料として形態Ａを得た。周囲温度の水中で形態Ａをスラリー状にして、水和固体の生成を試みた。得られた試料を形態Ａ及び形態Ｈの混合物としてＸＲＰＤにより特徴付けた。形態Ａの熱分析は、全体的におよそ０．５モルのジクロロメタンデータに対応する２５℃〜２１０℃での６．９重量％の損失が半ジクロロメタン溶媒和物である形態Ａと一致することを示した。
【０１０７】
化合物Ｉ形態Ｂ
微量の材料Ｃを有する混合物としての形態Ｂを表１５に列挙される実験の開始材料として使用した。更に、いくつかの実験は、純粋な形態Ｂをもたらした。様々な温度及び溶媒中で投入材料として形態Ｂ及び形態Ｈを使用して、いくつかの相互変換実験を行い、これは溶媒和物を生成しなかった。
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【０１０８】
全ての実験は、形態Ｈをもたらした。固体形態スクリーニングの結果は全体的に、形態Ｂが多様な条件から得ることができる化合物Ｉの安定した無水形態であることを示す一方で、競合的なスラリー結果は、形態Ｂが周囲温度〜およそ７５℃の評価温度範囲内で形態Ｈより安定性が低下することを示す。
【０１０９】
更に、微量の材料Ｃとの混合物としての形態Ｂから溶解度を計算し、結果は、以下の表１８に示される。
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【０１１０】
化合物Ｉ材料Ｃ
材料Ｃは、微量の多形体スクリーン開始材料中に存在し、材料Ｃは、開始材料を調製するために使用される合成プロセスから生じる不純物と見なされる。加えて、約４０℃である時間の間、７５％のＲＨに開始材料を曝露した実験を除いて、一切の多形体スクリーニング実験で材料Ｃが得られなかったという観察報告は、不純物の仮定を支持する。ＸＲＰＤパターンにおける相対量の材料Ｃは、開始材料から変化しなかった。不純物の仮説を支持する他の観察報告は、形態Ｂが生成されたような、ＲエナンチオマーとＳエナンチオマーとの間の擬似の相互変換スラリーの結果であった。
【０１１１】
化合物Ｉ形態Ｄ
動力学的及び熱力学的の両方の条件下でＴＨＦを伴う実験から形態Ｄを得た。１つの試料の熱分析は、およそ１モルのＴＨＦと同等である２６〜１１５℃で１０．８重量％の損失を示した。データは全体的に、ＴＨＦ溶媒和物である形態Ｄと一致する。
【０１１２】
化合物Ｉ形態Ｅ
動力学的条件下でジオキサンを伴う実験から形態Ｅを得た。ジオキサン溶液へのジクロロメタンの逆溶媒の添加及びジオキサン溶液の急速蒸発により、ＸＲＰＤによる形態Ｅがもたらされた。急速蒸発により調製された試料の熱分析は、２７〜８０℃で初期の３重量％の損失を示し、その後、およそ０．７モルのジオキサンと同等である８０〜１２５．０℃で１０重量％の損失を示した。データは全体的に、未知の化学量論のジオキサン溶媒和物である形態Ｅと一致する。
【０１１３】
化合物Ｉ形態Ｆ
ジオキサン溶液の低速蒸発である１つの実験のみから形態Ｆを得た。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。
【０１１４】
化合物Ｉ形態Ｇ
熱力学的及び動力学的の両方の条件下で酢酸エチルを伴ういくつかの実験から形態Ｇを得た。酢酸エチル中の超飽和溶液を低速冷却することにより調製された試料において熱分析及び溶液プロトンＮＭＲ分光法を行った。熱分析は、１モルの酢酸エチルと同等である２７〜１３５℃で１４重量％の損失を示した。この化学量論をＮＭＲにより更に確認した。
【０１１５】
およそ６０℃の真空化で３日間、形態Ｇを乾燥させることにより、形態Ｂと少量の形態Ｇとの混合物がもたらされた。周囲温度の真空化でおよそ６時間というより緩和な条件下での乾燥により、形態Ｇは変化しなかった。形態Ｇの試料を周囲温度の水中で１日間スラリー状にすることにより、形態Ｈと形態Ｋとの混合物が生成された。データは全体的に、酢酸エチル溶媒和物である形態Ｇと一致する。
【０１１６】
化合物Ｉ形態Ｈ
アセトン及びアセトニトリル中で溶液を高温から低速冷却することにより形態Ｈを得た（それぞれ、およそ４５及び８０℃）。形態Ｈを混合物としても得た。周囲温度の水中で１日間、形態Ｇをスラリー状にすることにより、形態Ｈと形態Ｋとの混合物がもたらされた。周囲温度の水中でおよそ２日間、形態Ａをスラリー状にすることにより、形態Ｈと形態Ａとの混合物がもたらされた。形態ＨのＸＲＰＤパターンを問題なく指数付けし、それが主に単相からなること、かつ形態Ｂと比較して、１．５１０対１．４１６ｇ／ｃｍ３であるより大きな密度を呈する化合物Ｉの無水形態と一致することを示した。形態Ｈの試料の熱分析は、２７〜１７５℃で０．１重量％の最小重量損失、ならびに２３３℃のピーク開始値及び２３９℃のピーク最大値を有する幅広い吸熱、その直後に分解発熱を示した。ＮＭＲスペクトルは、化合物Ｉ構造、及びＤＭＳＯ−ｄ６溶媒中に存在する可能性が高い水の存在と一致した。
【０１１７】
データは全体的に、化合物Ｉの無水形態である形態Ｈ、及び形態Ｂの多形体と一致する。様々な溶媒系及び温度で実行された競合的なスラリー実験は、形態Ｈが周囲温度〜およそ７５℃である評価温度範囲内で形態Ｂより安定していることを示す。
【０１１８】
化合物Ｉ形態Ｉ
周囲温度におけるＴＨＦ中の溶液へのＭＴＢＥ逆溶媒添加である１つの実験のみから形態Ｉを生成した。得られたスラリーを冷蔵庫内に１日間配置し、その後、固体を単離し、ＸＲＰＤにより分析した。熱分析は、およそ０．６ｍｏｌのＴＨＦまたは０．５ｍｏｌのＭＴＢＥ（または２つの溶媒の組み合わせ）に対応する２５℃〜１２５℃で７．８重量％の損失を示した。データは全体的に、溶媒和され、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、または２つの溶媒の混合物を含有する形態Ｉと一致する。
【０１１９】
化合物Ｉ形態Ｊ
ＤＭＦを伴った全ての実験から形態Ｊを得た。冷蔵庫内に保管され、１０日かけて断続的な急速蒸発、及びＤＭＦ／水（５０／５０の体積／体積）中で１５日間のスラリーの両方を伴った溶液は、形態Ｊをもたらした。固体はそれ以上特徴付けられなかった。形態ＪはＤＭＦ溶媒和物である可能性がある。
【０１２０】
化合物Ｉ形態Ｋ
形態Ｋを形態Ｇ（酢酸エチル溶媒和物）で開始した実験のみから混合物として得た。周囲温度の水中で３日間、形態Ｇの試料をスラリー状にすることにより、形態Ｈと形態Ｋとの混合物が生成された。６０℃の真空化でおよそ３日間、形態Ｇの試料を乾燥させることにより、少量の形態Ｋを有する形態Ｂが生成された。形態Ｈ及び形態Ｋの試料をＴＧＡにより更に分析した。サーモグラムは、２５〜６０℃で０．７重量％の初期の損失を含み、分解前のさらなる重量損失はなかった。形態Ｈが無水のため、重量損失が試料からの残留表面溶媒または形態Ｋからの溶媒損失（水または酢酸エチル）に因る可能性がある。形態Ｋに富んだ試料を得るためにいくつかの試み、具体的には、異なる時間において水中で形態Ｇをスラリー状にすることを行った。実験は、形態Ｋと形態Ｈとの別の混合物（周囲温度での３時間のスラリー）、形態Ａと形態との混合物（周囲温度での２日間のスラリー）、または純粋な形態Ｈ（およそ３０℃での２日間のスラリー）を産生した。
【０１２１】
化合物Ｉ形態Ｌ
アセトニトリル中で溶液を急冷し、次いで、２〜８℃で１日間攪拌した実験から形態Ｌを得た。熱分析は、およそ０．３ｍｏｌのアセトニトリルに対応する２７℃〜１８０℃で１．９重量％の損失を示した。データは全体的に、未知の化学量論のアセトニトリル溶媒和物である形態Ｌと一致する。
【０１２２】
化合物Ｉ形態Ｍ
ＤＭＳＯ中での溶液をおよそ６０℃から急冷し、その後、断続的な急速蒸発の合間を伴う冷蔵により形態Ｍを生成した。固体をＸＲＰＤにより特徴付けた。形態Ｊは、化合物ＩのＤＭＳＯ溶媒和物であると考えられる。
【０１２３】
化合物ＩＩ形態Ｎ
化合物Ｉに関して上記で示される合成スキームの工程５で３−Ｓ−フルロピロリジンＨＣｌ塩を使用して化合物ＩＩを合成した。化合物ＩＩは、ＩとＩＩとのラセミ混合物を作製すること、及びＳエナンチオマーから分離することによっても合成され得る。
【０１２４】
化合物Ｉ形態Ｏ
化合物Ｉ形態Ｂと化合物Ｉ形態Ｏと１５ｍＬの９８：２（ｖ：ｖ）の水／エタノール溶媒系との混合物から形態Ｏを生成した。試料を、真空ろ過により収穫して化合物Ｉ形態Ｏを提供する前に、８日間、周囲温度でスラリー状にした。形態ＯのＸＲＰＤパターンは、試料が主に単結晶相からなることを示す。カールフィッシャー滴定は、試料がおよそ１．７％の水を含有したことを示し、これは、恐らく半水和物と一致する。この値は、ＴＧＡ重量損失より高かったが、ＴＧＡ重量損失は、分析の開始から生じ、したがって、データ収集前に初期の平衡化の間に開始していた。開始材料を乾燥させると、固体は、形態Ｂと形態Ｏとの混合物のままであった。しかしながら、開始材料中の形態Ｏと比較して、乾燥試料のＸＲＰＤパターンにおいて、ピークがより高い角度に移行することが観察された。これは、結晶格子の収縮を提示し、形態Ｏの脱水と一致する。この研究に基づいて、形態Ｏは、半水和物または可変水和物である。
【０１２５】
組成物
一実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、及び化合物Ｉ形態Ｏからなる群から選択される２つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１２６】
別の実施形態において、本組成物は、化合物Ｉ形態Ａと化合物Ｉ形態Ｈとを含む。別の実施形態において、本組成物は、化合物Ｉ形態Ａと、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｈとを含む。更に別の実施形態において、本組成物は、化合物Ｉ形態Ａと、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｈとを含む。
【０１２７】
別の実施形態において、本組成物は、化合物Ｉ形態Ｈと化合物Ｉ形態Ｋとを含む。別の実施形態において、本組成物は、化合物Ｉ形態Ｈと、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｋとを含む。更に別の実施形態において、本組成物は、化合物Ｉ形態Ｈと、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｋとを含む。
【０１２８】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ｂまたは化合物Ｉ形態Ｈを含む組成物を対象とする。一実施形態において、本組成物は、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｂを含む。別の実施形態において、本組成物は、少なくとも５０％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｈを含む。
【０１２９】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ｂまたは化合物Ｉ形態Ｈまたは化合物ＩＩ形態Ｎを含む組成物を対象とする。一実施形態において、本組成物は、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗ、または少なくとも９９．９％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｂを含む。別の実施形態において、本組成物は、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗ、または少なくとも９９．９％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｈを含む。別の実施形態において、本組成物は、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗ、または少なくとも９９．９％ｗ／ｗの化合物ＩＩ形態Ｎを含む。
【０１３０】
別の実施形態は、化合物Ｉ形態Ｂ及び化合物Ｉ形態Ｃを含む組成物を対象とする。一実施形態において、本組成物は、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％重量／重量、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、または少なくとも約９９．９％ｗ／ｗの化合物Ｉ形態Ｂを含む。別の実施形態において、本組成物は、微量の化合物Ｉ形態Ｃを含む。
【０１３１】
別の実施形態において、本開示は、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｈ、または化合物ＩＩ形態Ｎを提供し、ここで、該形態は、純粋である。「純粋な」という用語は、該形態が、少なくとも５０％ｗ／ｗの純度、少なくとも６０％ｗ／ｗの純度、少なくとも７０％ｗ／ｗの純度、少なくとも８０％ｗ／ｗ／の純度、少なくとも８５％ｗ／ｗ／の純度、少なくとも９０％ｗ／ｗの純度、少なくとも９２％ｗ／ｗの純度、少なくとも９４％ｗ／ｗの純度、少なくとも９６％ｗ／ｗの純度、少なくとも９８％ｗ／ｗの純度、少なくとも９９％ｗ／ｗの純度、少なくとも９９．５％ｗ／ｗの純度、または少なくとも９９．９％ｗ／ｗの純度を有していることを意味する。
【０１３２】
製剤及び投与
別の態様において、本開示は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、本明細書に記載されるような化合物Ｉ形態またはそれらの薬学的に許容可能な塩とを含む／含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ／ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）薬学的組成物を提供する。例示的な実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、化合物ＩＩ形態Ｎ、または化合物Ｉ形態Ｏを含む薬学的製剤を提供する。
【０１３３】
本方法及び本形態は典型的には、ヒト対象の療法に使用される。しかしながら、それらはまた、他の動物対象における類似または同一の症状を治療するために使用され得る。本明細書に記載の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下、及び筋肉内を含む非経口）、経口、経皮、経粘膜、直腸、または吸入を含む異なる経路により投与され得る。かかる剤形は、化合物が標的細胞に達することを可能にする必要がある。他の要因は、その技術においてよく知られており、毒性、及びその化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形などの考慮を含む。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，  ２００５（参照により本明細書に組み込まれる）で見ることができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本組成物は、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、錯化剤、可溶化剤、及び界面活性剤などの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み、これらは特定の経路により化合物の投与を容易にするために選択され得る。担体の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えば、ラクトース、グルコース、またはスクロース、デンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが含まれる。担体にはまた、例えば、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー溶液、植物油、鉱物油、動物油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどの無菌溶液を含む、溶媒としてのまたは懸濁液用の生理学的に適合性の液体が含まれる。賦形剤にはまた、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）、ステアロウェットＣ、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマシ種油、鉱物油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００−８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−デルタ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ−脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸などの脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物、またはスプレードライラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロセム、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなどが含まれ得る。
【０１３５】
薬学的製剤は、単位用量あたり既定の量の活性成分を含有する単位剤形中に存在し得る。かかる単位は、例えば、治療される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、及び状態に応じて、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本開示の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体（任意の形態の遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）、または塩）を含有し得る。好ましい単位用量製剤は、１日用量、毎週用量、毎月用量、半用量の活性成分、またはそれらの適切な分割量を含有するものである。更に、かかる薬学的製剤は、その調剤技術で周知されている方法のいずれかにより調製され得る。
【０１３６】
薬学的製剤は、任意の適切な経路、例えば、経口（カプセル、錠剤、液体充填カプセル、崩壊錠剤、即時性で遅発性の制御された放出錠剤、口腔用ストリップ（ｏｒａｌ  ｓｔｒｉｐ）、溶液、シロップ剤、頬側、ならびに舌下を含む）、直腸、鼻、吸入、局所（経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与のために適合され得る。かかる製剤は、調剤技術で既知の任意の方法、例えば、活性成分を担体（複数可）、賦形剤（複数可）、または希釈液と会合させることにより調製され得る。一般に、薬学的製剤中で用いられる担体、賦形剤、または希釈液は、それ／それらが、薬学的組成物中に送達されている量で摂取しても安全であると判断されていることを意味する「非毒性」であり、かつ、それ／それらが、活性成分と感知できるほどに反応しないか、または活性成分の治療的活性に不要な効果をもたらさないことを意味する「不活性」である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、経口投与が使用され得る。経口使用のための薬学的調製物は、不連続単位カプセル、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮ドロップなどの液体調製物などの従来の経口剤形に製剤化され得る。本明細書に記載の化合物は、固体賦形剤と組み合わせてよく、任意に得られた混合物を粉砕し、所望により好適な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、例えば、錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、軟カプセル、溶液（例えば、水性、アルコール性、または油性溶液）などを得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、ヒマワリ油、オリーブ油、またはタラ肝油などの植物油及び動物油を含む油性賦形剤である。経口用量製剤はまた、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤、スクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームなどの甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー香味料などの天然または人工の香味剤、あるいは異なる用量または組み合わせ、例えば単位用量の特定または特性化に使用され得る染料または顔料を含有し得る。好適なコーティングを有する糖衣錠コアも提供される。この目的のため、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤などの経口流体は、所定の量が、既定の量の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含有するように単位剤形で調製され得る。
【０１３８】
経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセル（「ジェルキャップ」）、ならびにゼラチン、及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製される密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤の混合物で活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁され得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、注射（非経口投与）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び／または皮下で使用され得る。注射用の本明細書に記載の化合物は、無菌液体溶液、好ましくは生理食塩水、ハンクス溶液、またはリンガー溶液などの生理学的に適合性の緩衝液または溶液で製剤化され得る。分散液はまた、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及び植物油などの非水性溶液で調製され得る。溶液はまた、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの保存剤を含有し得る。加えて、化合物は、例えば、凍結乾燥形態を含む固体形態で製剤化され、使用前に再溶解または懸濁され得る。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプル及び瓶で存在し得、使用の直前に無菌液体担体、例えば、注射のための水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、経粘膜、局所、または経皮投与が使用され得る。本明細書に記載されるような化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体のかかる製剤において、障壁に浸透するのに適切な浸透剤が使用される。かかる浸透剤は、その技術で一般に知られており、例えば、経粘膜投与の場合、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。加えて、浸透を促進するために洗浄剤が使用され得る。経粘膜投与は、例えば、鼻スプレーまたは座薬（直腸または膣）を介し得る。局所投与用の本明細書に記載の化合物の組成物は、その技術で既知の適切な担体の選択により、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化され得る。好適な担体には、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪、及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が含まれる。いくつかの実施形態において、担体は活性成分が可溶性であるように選択される。乳化剤、安定剤、保湿剤、及び抗酸化剤、ならびに所望により色または香りを付与する薬剤も含み得る。局所適用用のクリームは、好ましくは、鉱物油、自己乳化蜜蝋、及び水の混合物であって、少量の溶媒（例えば、油）に溶解した活性成分が混合された混合物から製剤化される。加えて、経皮手段による投与は、有効成分及び任意にその技術で既知の１つ以上の担体または希釈剤が含浸された包帯などの経皮パッチまたは包帯剤を含み得る。経皮送達システムの形態で投与するためには、用量投与は、用量投薬計画を通して断続的よりも連続的になるであろう。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体は、吸入剤として投与される。本明細書に記載の化合物Ｉまたは化合物ＩＩ形態は、乾燥粉末、または好適な溶液、懸濁液、もしくはエアロゾルとして製剤化され得る。粉末及び溶液は、その技術で既知の好適な添加剤を用いて製剤化され得る。例えば、粉末はラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含み得、溶液はプロピレングリコール、無菌水、エタノール、塩化ナトリウム、及び他の添加剤、例えば、酸、アルカリ、及び緩衝塩を含み得る。かかる溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、またはネブライザーなどを介して吸入することにより投与され得る。本明細書に記載の化合物はまた、他の吸入療法と併用使用され得、その吸入療法は、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、及びフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド、アルブテロール、サルメテロール、及びフォルモテロールなどのベータアゴニスト、臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン作用薬、トレプロスチニル及びイロプロストなどの血管拡張剤、ＤＮＡアーゼなどの酵素、治療用タンパク質、免疫グロブリン抗体、一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド、トブラマイシンなどの抗生物質、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、プロテアーゼ阻害剤、クロモリンナトリウム、ネドクリルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウムである。
【０１４２】
投与される様々な化合物の量は、（インビトロ、例えば、化合物ＩＣ５０対標的、または動物効力モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態学的結果（例えば、生物学的半減期またはバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、サイズ、及び体重、ならびに対象に関連する障害などの要因を考慮して標準的手順により決定され得る。これら及び他の要因の重要性は当業者によく知られている。一般に、用量は、治療されている対象１ｋｇあたり約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、また約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり得る。複数回用量を使用してよい。
【０１４３】
本明細書に記載されるような化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体は、同じ疾患を治療するための他の療法剤と組み合わせても使用され得る。かかる併用使用は、その化合物及び１つ以上の他の治療剤を異なる時間に投与すること、またはその化合物及び１つ以上の他の療法剤を共投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物Ｉもしくは化合物ＩＩのうちの１つ以上の形態または併用使用される他の治療剤に対して、用量を変更してよく、例えば、当業者に周知の方法により、使用される単独の化合物または療法剤に対して投与量を低減してよい。
【０１４４】
「併用療法」のセクションで更に考察されるように、併用使用は、他の療法、薬物、医学的処置などとの使用を含み、他の療法または処置は、本明細書に記載の化合物とは異なる時間で（例えば、時間内（例えば、１、２、３、４〜２４時間）などのより短い時間内、またはより長い時間内（例えば、１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間）、または本明細書に記載の化合物と同時に投与され得ると理解される。併用使用はまた、他の療法または処置前後の短い時間内またはより長時間内に投与される本明細書に記載の化合物と一緒に、１回またはまれに施される手術などの療法または医学的処置との使用を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、異なる投与経路または同じ投与経路により送達される本明細書に記載されるような化合物Ｉまたは化合物ＩＩ形態、及び１つ以上の他の薬物治療剤の送達を提供する。任意の投与経路に関する併用使用は、投与した場合に治療的活性を維持する手法で２つの化合物が化学的に連結された製剤を含む任意の製剤で、同じ投与経路で一緒に送達される本明細書に記載の化合物及び１つ以上の他の薬物治療剤の送達を含む。一態様において、他の薬物療法は本明細書に記載の化合物と共に投与され得る。共投与による併用使用は、化学的に結合した化合物の共製剤もしくは製剤の投与、または同じもしくは異なる経路で投与される互いに短い時間内（例えば、１時間以内、２時間以内、３時間以内、または最大２４時間以内）での別個の製剤中の２つ以上の化合物の投与を含む。別個の製剤の共投与には、１つの装置、例えば、同じ吸入装置、同じシリンジなどを介した送達による共投与、または互いに短時間内に別個の装置からの投与が含まれる。同じ経路で送達される本明細書に記載の化合物及び１つ以上の追加の薬物療法剤には、１つの製剤中に組み合わされた別個の化合物、または化学的に結合しているが依然としてそれらの生物学的活性を維持するように変更された化合物を含む、１つの装置により投与することができるように一緒になった材料の調製物が含まれる。化学的に結合したかかる化合物は、インビボで実質的に維持された連結部を有してよく、またはその連結部がインビボで分解されて２つの活性成分を分離してもよい。
【０１４５】
キナーゼ標的及び症状
プロテインキナーゼは、多様な生物学的パスウェイにおいて生化学的シグナルを伝播する上で重要な役割を果たす。５００を超えるキナーゼが記載されており、特定のキナーゼが、例えば、癌、心血管疾患、炎症性疾患、神経疾患、及び他の疾患を限定することなく含む幅広い範囲の疾患または状態（すなわち、症状）に関係する。このように、キナーゼは、小分子治療的介入に関して重要な制御点を表す。米国特許第７，８６３，２８８号（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／００２４３３号も参照されたい）に記載されるようなプロテインキナーゼを限定することなく含む、本開示により企図される特定の標的プロテインキナーゼが当技術に記載されており、これらの開示は、かかるキナーゼ標的に関するように、ならびに以下のように参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
Ａ−Ｒａｆ：標的キナーゼＡ−Ｒａｆ（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫３６１１ウィルス発癌遺伝子ホモログ１）は、染色体Ｘｐ１１．４−ｐ１１．２（記号：ＡＲＡＦ）によりコードされた６７．６ｋＤａセリン／スレオニンキナーゼである。成熟プロテインは、ＲＢＤ（すなわち、Ｒａｓ結合ドメイン）及びホルボール−エステル／ＤＡＧ−型亜鉛フィンガードメインを含み、細胞膜から核への分裂促進的シグナルの形質導入に関与する。Ａ−Ｒａｆ阻害剤は、多発脳梗塞性認知症、頭部損傷、脊椎脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病などの神経疾患；黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、結腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎、卵巣）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生が含まれるが、これらに限定されない腫瘍疾患；急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連する疼痛、及び偏頭痛を含む神経障害または炎症を原因とする疼痛；ならびに血管再狭窄、筋肉減少症、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリードレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼咽頭型、遠位型、及び先天性筋ジストロフィーが含まれるが、これらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、及び成人型脊髄性筋萎縮症が含まれるが、これらに限定されない）、炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎が含まれるが、これらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群、及び先天性筋無力症候群が含まれるが、これらに限定されない）、内分泌異常に因るミオパシー（甲状腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下性ミオパシーが含まれるが、これらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコ−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタス病、及びフリードライヒ失調症が含まれるが、これらに限定されない）、他のミオパシー（先天性筋強直症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、筋細管ミオパシー、及び周期性麻痺が含まれるが、これらに限定されない）、及び筋肉の代謝疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリアミオパシー、カルニチン欠損症、カルニチンパルマチル（ｐａｌｍａｔｙｌ）トランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない筋再生または筋変性に関連する疾患を治療する上で有用であり得る。
【０１４７】
Ｂ−Ｒａｆ：標的キナーゼＢ−Ｒａｆ（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウィルス発癌遺伝子ホモログＢ１）は、染色体７ｑ３４（記号：ＢＲＡＦ）によりコードされた８４．４ｋＤａセリン／スレオニンキナーゼである。成熟プロテインは、ＲＢＤ（すなわち、Ｒａｓ結合ドメイン）、Ｃ１（すなわち、プロテインキナーゼＣ保存領域１）、及びＳＴＫ（すなわち、セリン／スレオニンキナーゼ）ドメインを含む。
【０１４８】
標的キナーゼＢ−Ｒａｆは、細胞膜から核への分裂促進的シグナルの形質導入に関与し、海馬ニューロンのシナプス後応答において役割を果たし得る。このように、ＲＡＦファミリーの遺伝子は、Ｒａｓにより調節されたキナーゼをコードし、成長シグナルへの細胞応答を媒介する。確かに、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、ＲＡＳ−＞Ｒａｆ−＞ＭＥＫ−＞ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼシグナル伝達パスウェイの重要な成分であり、これは、細胞成長、分裂、及び増殖を調節する上で基本的な役割を果たし、かつ恒常的に活性化されるとき、腫瘍発生を引き起こす。Ｒａｆキナーゼのいくつかのアイソフォームの中でも、Ｂ−型、またはＢ−Ｒａｆは、下流ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の最も強力な活性化物質である。
【０１４９】
ＢＲＡＦ遺伝子は、多様なヒト腫瘍において、特に悪性黒色腫及び結腸癌腫において頻繁に変異される。最も一般的な報告される変異は、悪性黒色腫腫瘍の８０％で観察されたヌクレオチド１７９６におけるアデニン（Ａ）転換（Ｔ１７９６Ａ；Ｂ−Ｒａｆプロテインにおけるアミノ酸変化は、Ｇｌｕ＜６００＞へのＶａｌ＜６００＞である）に対するミスセンスチミン（Ｔ）であった。機能的な分析は、この転換だけが、Ｂ−Ｒａｆを優勢な形質転換プロテインに変換することにより、ＲＡＳ活性化に依存しないＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の恒常的な活性化を引き起こす検出された変異であることを明らかにする。前述に基づいて、ヒト腫瘍は、「ゲートキーパー」としての触媒ドメインにおいて特定のアミノ酸を変異させることによりキナーゼ阻害剤に対する耐性を発達させる。（Ｂａｌａｋ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，１２：６４９４−５０１）。それ故、ＢＲＡＦ中のＴｈｒ−５２９のＩｌｅへの変異は、ＢＲＡＦ阻害剤に対する耐性の機序として予測され、これは、コドン５２９における、ＡＣＣからＡＴＣへの移行として描かれ得る。
【０１５０】
Ｎｉｉｈｏｒｉらは、心臓・顔・皮膚（ＣＦＣ）症候群を有する４３個の個体のうち、３個の個体において２つのヘテロ接合性ＫＲＡＳ変異及び１６個の個体において８つのＢＲＡＦ変異が特定されたことを報告し、これは、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫパスウェイの調節不全がこの３つに関する障害に対して一般的な分子基盤であることを提示する（Ｎｉｉｈｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００６，３８（３）：２９４−６）。
【０１５１】
Ｖ６００Ｅ変異またはＮＲＡＳ変異などのＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００を有する癌などの、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫパスウェイの調節不全に関連する多くの癌は、本明細書に記載されるようなＰａｎ  Ｒａｆキナーゼ阻害剤などのＲａｆキナーゼ阻害剤を用いて治療され得る。これらの化合物がｃ−Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ、及びＶ６００ＥなどのＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００を含む複数のＲａｆキナーゼ標的を阻害する能力は、このパスウェイ上での活性化変異を阻害する上で追加の利益を提供し、かかる癌は、それらがパスウェイ内のいくつかの点を標的とするため、かかる阻害剤に対する耐性を発達させる可能性が低くなる。本明細書に記載されるようなＰａｎ  Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、癌腫（例えば、消化管、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌腫）、結腸、肺、脳、膀胱、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、腫瘍血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞白血病、及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない多様な癌を治療する上で有用であり得る。ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１０４（５０）：１９９３６−１９９４１、及びＪａｉｓｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４（５）：ｅ５７１７を参照されたい。
【０１５２】
ｃ−Ｒａｆ−１：標的キナーゼｃ−Ｒａｆ−１（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウィルス発癌遺伝子ホモログ１）は、染色体３ｐ２５（記号：ＲＡＦ１）によりコードされた７３．０ｋＤａ  ＳＴＫである。ｃ−Ｒａｆ−１は、アポトーシス性細胞死の調節体であるＢＣＬ２（すなわち、発癌遺伝子Ｂ細胞白血病２）によりミトコンドリアを標的とし得る。活性ｃ−Ｒａｆ−１は、アポトーシスに対するＢＣＬ２媒介性耐性を改善し、ｃ−Ｒａｆ−１は、ＢＡＤ（すなわち、ＢＣＬ２−結合プロテイン）をリン酸化する。ｃ−Ｒａｆ−１は、結腸、卵巣、肺、及び腎細胞癌腫を含む癌腫に関係する。ｃ−Ｒａｆ−１はまた、腫瘍血管新生の重要な媒介体として関係する（Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６，２４０４）。ｃ−Ｒａｆ−１阻害剤はまた、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の治療に有用であり得る（Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２００２，８（２５）：２２４３−８）。ｃ−Ｒａｆ−１活性化物質は、甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、及び褐色細胞腫などの神経内分泌腫瘍のための治療として有用であり得る（Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ２００６，１７（２）：１３９−４２）。
【０１５３】
Ｒａｆ阻害剤（Ａ−Ｒａｆ及び／またはＢ−Ｒａｆ及び／またはｃ−Ｒａｆ−１）は、多発脳梗塞性認知症、頭部損傷、脊椎脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、発作、及びてんかんが含まれるが、これらに限定されない神経疾患；黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、癌腫（例えば、消化管、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌腫）、結腸、肺、脳、膀胱、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、慢性骨髄単球白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、腫瘍血管新生、消化管間質腫瘍、神経内分泌腫瘍、例えば、甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及び褐色細胞腫などが含まれるが、これらに限定されない腫瘍疾患；急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連する疼痛、及び偏頭痛が含まれるが、これらに限定されない神経障害または炎症を原因とする疼痛；心不全、虚血性脳卒中、心臓肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管症症候群）、アテローム性動脈硬化症、及び再潅流損傷が含まれるが、これらに限定されない心血管疾患；乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、傷、血管再狭窄、線維性障害、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるが、これらに限定されない炎症及び／または増殖；臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない免疫欠損症；糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、多発性肝嚢胞症、結節性硬化症、フォンヒッペルリンダウ病、髄質嚢胞性腎疾患、ネフロン癆、及び嚢胞性繊維症が含まれるが、これらに限定されない腎疾患、嚢胞性疾患、または前立腺疾患；肥満が含まれるが、これらに限定されない代謝障害；ヘリコバクタ−ピロリ、肝炎及びインフルエンザウイルス、熱、ＨＩＶ、ならびに敗血症が含まれるが、これらに限定されない感染症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれるが、これらに限定されない肺疾患；ヌーナン症候群、コステロ症候群、（顔面皮膚骨格症候群）、レオパード症候群、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、ならびに心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪、及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常が含まれるが、これらに限定されない遺伝性発達疾患；更に筋肉減少症、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリードレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼咽頭型、遠位型、及び先天性筋ジストロフィーが含まれるが、これらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、及び成人型脊髄性筋萎縮症が含まれるが、これらに限定されない）、炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎が含まれるが、これらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群、及び先天性筋無力症候群が含まれるが、これらに限定されない）、内分泌異常に因るミオパシー（甲状腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下性ミオパシーが含まれるが、これらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコ−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタス病、及びフリードライヒ失調症が含まれるが、これらに限定されない）、他のミオパシー（先天性筋強直症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、筋細管ミオパシー、及び周期性麻痺が含まれるが、これらに限定されない）、及び筋肉の代謝疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリアミオパシー、カルニチン欠損症、カルニチンパルマチル（ｐａｌｍａｔｙｌ）トランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない筋再生または筋変性に関連する疾患からなる群から選択されるＡ−Ｒａｆ媒介性、Ｂ−Ｒａｆ媒介性、またはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患または状態を治療する上で有用であり得る。
【０１５４】
Ｅｒｋ２：標的キナーゼＥｒｋ２（すなわち、細胞外シグナル調節されたキナーゼ２）は、染色体２２ｑ１１．２（記号：ＭＡＰＫ１）によりコードされた４１．４ｋＤａ二重機能セリン／スレオニン−チロシンキナーゼである。Ｅｒｋ２は、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーであり、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（すなわち、ＭＡＰＫ１）として選択的に知られている。ＭＡＰキナーゼは、複数の生化学的シグナルのための統合点として作用し、増殖、分化、転写調節、及び発達などの幅広い多様な細胞プロセスに関与する。
【０１５５】
Ｅｒｋ２の活性化は、上流キナーゼによるリン酸化を必要とする。活性化に際し、Ｅｒｋ２は、刺激された細胞の核に転位置し、ここで、それは、核標的を、微小管を伴うプロテイン２、ミエリン塩基性プロテイン、及びＥＬＫ１を含む他の標的に加えてリン酸化する。ＭａｃＫｅｎｚｉｅらは、ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼファミリー４、サブファミリーＤ、アイソフォーム３（すなわち、ＰＤＥ４Ｄ３）が、Ｅｒｋ２のためのＦＱＦ（すなわち、Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ）及びＫＩＭ（すなわち、キナーゼ相互作用モチーフ）合体部位を有するように示されることを記述する。これらの部位は、ＰＤＥ４Ｄ３のＥｒｋ２リン酸化のためのＳｅｒ（５７９）標的残渣に跨る。これらの合体部位のいずれかまたはそれらの両方の変異は、Ｅｒｋ２が、ＰＤＥ４Ｄ３で共免疫沈降されることを阻止し、上皮成長因子（ＥＧＦ）がトランスフェクトされたＣＯＳ細胞内でＥｒｋ２作用によりＰＤＥ４Ｄ３を阻害する能力を除去し、Ｅｒｋ２がインビトロでＰＤＥ４Ｄ３をリン酸化する能力を減衰させる。ＰＤＥ４長アイソフォームを特徴付ける、上流保存領域１及び２（すなわち、ＵＣＲ１及びＵＣＲ２）と呼ばれる配列の２つの保存ＮＨ（２）−末端ブロックは、Ｅｒｋ２リン酸化がＰＤＥ４Ｄ触媒単位に及ぶわずかな固有の阻害効果を増幅するために提示される。これとは対照的に、ＰＤＥ４Ｄ１内で見られる単独無傷ＵＣＲ２領域は、ＣＯＯＨ末端Ｅｒｋ２リン酸化を対象として、この短いアイソフォームの活性化を引き起こす。ＰＤＥ４Ｄ３の切除部の分析から、ＵＣＲ１及びＵＣＲ２がＥｒｋ２リン酸化の機能的意義を統合する役割を担う調節シグナル統合モジュールを提供することが提示される。それ故、ＰＤＥ４Ｄ遺伝子は、Ｅｒｋ２リン酸化により阻害または活性化され、それにより、ＥＲＫ２活性化が、細胞区画内でｃＡＭＰレベルを増加または減少させる可能性をもたらす一連の同位酵素をコードする（ＭａｃＫｅｎｚｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，２７５（２２）：１６６０９−１７）。
【０１５６】
ＯＭＩＭによると、Ｐｌｅｓｃｈｋａら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００１，３：３０１−３０５）は、Ｅｒｋ２がウィルス核輸出プロテイン機能に関与する細胞因子を調節することを提示した。それらは、ＭＥＫ阻害剤の局所適用が、宿主に対してほんのわずかな毒性効果を有し得る一方で、薬物耐性ウイルス変異形を生じさせることなくウィルス複製を阻害することを提示した（ＯＭＩＭ  ＭＩＭ  Ｎｕｍｂｅｒ：１７６９４８：１０／２７／２００５）。Ｅｒｋ２は、サイトカインシグナル伝達に関与し、炎症を治療するための標的である。Ｒａｍｅｓｈ及びＰｈｉｌｉｐｐは、リポプロテインが、ライム病を引き起こすｓｐｉｒｏｃｈｅｔｅである、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉの重要な炎症性分子型であることを記述する。彼らは、ｐ３８及びＥｒｋ１／２ＭＡＰＫの特定の阻害がそれぞれ、ＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−６生成、それ故、星状細胞アポトーシス、及び増殖を阻害するかどうかを調査した。リポプロテインで刺激されたＩＬ−６生成は、ＭＡＰＫ阻害剤により影響を及ぼされなかった。対照的に、ｐ３８及びＥｒｋ１／２の両方の阻害は、ＴＮＦ−アルファ生成を著しく減らし、両方のＭＡＰＫパスウェイが同時に阻害されたときにこのサイトカインの生成を完全に抑止した。それ故、ＭＡＰＫ阻害は、ライム神経ボレリア症における炎症及びアポトーシスを制御する方策と見なされてよい（Ｒａｍｅｓｈ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｉｐｐ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２００５，３８４（１−２）：１１２−６）。細胞分化、増殖、及び生存のシグナル伝達におけるＥｒｋ２の役割は、Ｅｒｋ２の阻害がいくつかの型の癌の治療になり得ることを提示する。Ｈｕｓａｉｎらは、胃癌におけるＭＡＰＫ活性及びリン酸化に対するＮＳＡＩＤの効果を研究した。彼らは、ＮＳ−３９８（選択的ＣＯＸ−２阻害剤）及びインドメタシン（非選択的ＮＳＡＩＤ）が、ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ２８の増殖及び成長を著しく阻害すると結論付ける。この効果は、細胞増殖に不可欠なＭＡＰＫ（ＥＲＫ２）キナーゼシグナル伝達パスウェイのＮＳＡＩＤ誘導阻害により媒介される（Ｈｕｓａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００１，６９（２５−６）：３０４５−５４）。Ｅｒｋ２阻害剤は、胃癌を含む癌を治療し、ライム神経ボレリア症における炎症及びアポトーシスの制御を含む炎症を治療する上で有用であり得る。
【０１５７】
キナーゼ活性アッセイ
キナーゼ活性に関するいくつかの異なるアッセイ利用して、活性調節剤のためにアッセイを行い、かつ／または特定のキナーゼもしくは群もしくはキナーゼに対する調節剤の特異性を決定する。以下の実施例に記載されるアッセイに加えて、当業者は、利用され得る他のアッセイを理解し、特定の用途のためにアッセイを変更し得る。例えば、キナーゼに関する多数の論文には使用され得るアッセイが記載されている。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるような１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、または多形体は、Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性である。それは、一般に許容可能なＢ−Ｒａｆキナーゼ活性アッセイ及び一般に許容可能な変異体Ｂ−Ｒａｆキナーゼ（Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、またはＶ６００Ｇなどの）活性アッセイにおいて決定される場合、０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性及び／または変異体Ｂ−Ｒａｆキナーゼ（Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、またはＶ６００Ｇなどの）活性を測定するためのアッセイには、米国公開第２０１４／０１２８３７３号に記載されるようなアッセイ（例えば、生化学的または細胞ベースアッセイ）が含まれる。
【０１５９】
キナーゼにより媒介される状態を治療するための方法
別の態様において、本開示は、プロテインキナーゼ媒介性疾患もしくは状態を患っているかまたはその危険性がある対象を治療するための方法を提供する。本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、もしくは化合物Ｉ形態Ｏの化合物、またはそれらの組成物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を、疾患または状態のための１つ以上の他の療法と組み合わせて対象に投与することを伴う。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を用いて治療可能な疾患または状態には、多発脳梗塞性認知症、頭部損傷、脊椎脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、発作、及びてんかん；黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、癌腫（例えば、消化管、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌腫）、結腸、肺、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、神経内分泌腫瘍、例えば、甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及び褐色細胞腫などが含まれるが、これらに限定されない腫瘍疾患；急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連する疼痛、及び偏頭痛が含まれるが、これらに限定されない神経障害または炎症を原因とする疼痛；心不全、虚血性脳卒中、心臓肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管症症候群）、アテローム性動脈硬化症、及び再潅流損傷が含まれるが、これらに限定されない心血管疾患；乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、傷、血管再狭窄、線維性障害、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるが、これらに限定されない炎症及び／または増殖；臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない免疫欠損症；糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、多発性肝嚢胞症、結節性硬化症、フォンヒッペルリンダウ病、髄質嚢胞性腎疾患、ネフロン癆、及び嚢胞性繊維症が含まれるが、これらに限定されない腎疾患、嚢胞性疾患、または前立腺疾患；肥満が含まれるが、これらに限定されない代謝障害；ヘリコバクタ−ピロリ、肝炎及びインフルエンザウイルス、熱、ＨＩＶ、ならびに敗血症が含まれるが、これらに限定されない感染症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれるが、これらに限定されない肺疾患；ヌーナン症候群、コステロ症候群、（顔面皮膚骨格症候群）、レオパード症候群、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、ならびに心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪、及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常が含まれるが、これらに限定されない遺伝性発達疾患；更に筋肉減少症、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリードレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼咽頭型、遠位型、及び先天性筋ジストロフィーが含まれるが、これらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、及び成人型脊髄性筋萎縮症が含まれるが、これらに限定されない）、炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎が含まれるが、これらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群、及び先天性筋無力症候群が含まれるが、これらに限定されない）、内分泌異常に因るミオパシー（甲状腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下性ミオパシーが含まれるが、これらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコ−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタス病、及びフリードライヒ失調症が含まれるが、これらに限定されない）、他のミオパシー（先天性筋強直症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、筋細管ミオパシー、及び周期性麻痺が含まれるが、これらに限定されない）、及び筋肉の代謝疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリアミオパシー、カルニチン欠損症、カルニチンパルマチル（ｐａｌｍａｔｙｌ）トランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない筋再生または筋変性に関連する疾患が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、疾患または状態は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌腫、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、褐色細胞腫、急性疼痛、慢性疼痛、及び多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される。好ましい実施形態において、疾患または状態は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、胆管細胞癌腫、急性疼痛、慢性疼痛、及び多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される。
【０１６１】
他の実施形態において、本開示の化合物を用いて治療可能な疾患または賠償金返却の訴えには、虚血性脳卒中、脳血管虚血、多発脳梗塞性認知症、頭部損傷、脊椎脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、老人性舞踏病、ハンチントン病、腫瘍疾患、腫瘍疾患による合併症、化学療法誘導低酸素症、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫瘍、イヌ肥満細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、肥満細胞症、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、神経外胚葉を原因とする肉腫、平滑筋肉腫、肺癌腫、乳癌腫、膵癌腫、結腸癌腫、肝細胞癌腫、腎癌腫、女性生殖管の癌腫、扁平上皮癌腫、上皮内癌、リンパ腫、組織球性リンパ腫、非ホジキンスリンパ腫、ＭＥＮ２症候群、神経線維腫症、シュワン細胞新生物、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺癌、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、膵臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、前立腺癌、消化管癌、子宮内膜癌、卵管癌、精巣癌、卵巣癌、神経障害を原因とする疼痛、炎症を原因とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、心血管疾患、心不全、心臓肥大、血栓症、血栓性微小血管症症候群、アテローム性動脈硬化症、再潅流損傷、虚血、脳血管虚血、肝臓虚血、炎症、多発性嚢胞腎疾患、加齢黄斑変性、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、多発性硬化症、骨関節炎、子宮内膜症、皮膚の傷、細胞の傷、血管再狭窄、線維性障害、過好酸球増加症、ＣＮＳ炎症、膵臓炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、免疫欠損症、重症複合免疫欠損症、臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、腎疾患、前立腺疾患、糖尿病性腎症、腎硬化症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、前立腺肥大症、慢性腎不全、尿細管壊死、糖尿病関連腎合併症、関連腎肥大、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、肥満、脂肪肝、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪性肥満、感染症、ヘリコバクタ−ピロリ感染症、インフルエンザウイルス感染症、熱、敗血症、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、喘息、アレルギー、気管支炎、気腫、肺線維症、遺伝性発達疾患、ヌーナン症候群、クルーゾン症候群、Ｉ型尖頭合指症、パァイファー症候群、ジャクソン−ウェイス症候群、コステロ症候群、顔面皮膚骨格症候群、レオパード症候群、心臓・顔・皮膚症候群、及び心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪、または内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常、骨構造の障害または石灰化、骨粗鬆症、骨折の危険性の増加、高カルシウム血症、骨転移、グレーブス病、ヒルシュスプルング病、リンパ浮腫、選択的Ｔ細胞欠陥、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、糖尿病性網膜症、脱毛症、勃起機能不全、ならびに結節性硬化症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、疾患は、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌腫、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、腫瘍血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞白血病、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される癌である。ある特定の事例において、疾患は、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｍ、またはＶ６００Ｒ変異体媒介性疾患などのＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００である。一実施形態において、疾患は、Ｖ６００Ｅ変異体媒介性疾患である。一実施形態において、疾患は、好ましくは黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、及び胆管細胞癌腫からなる群から選択される癌である。一実施形態において、癌は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、または肺癌である。別の実施形態において、癌は、甲状腺乳頭癌または未分化甲状腺癌である。別の実施形態において、癌は、有毛細胞性白血病である。
【０１６３】
別の実施形態において、疾患または状態は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、胃癌、胆管細胞癌腫、バレット食道癌、頭頸部癌、肝細胞癌腫、ランゲルハンス細胞組織球症、消化管間質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、小児性星状細胞腫、多形黄色星状細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球白血病、Ｂ・骨髄単球性混合性白血病、急性骨髄性白血病、有毛細胞性白血病、母斑症、エルトハイムーチェスター病、炎症性及び自己免疫疾患（リウマチ性関節炎などの）、びまん型腱滑膜巨細胞腫、色素性絨毛性結節性滑膜炎、腱鞘巨細胞腫、骨巨細胞腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、筋周皮腫、後腎性腺腫、膵臓新生物、神経内分泌腫瘍、内分泌腫瘍、副腎腫瘍、副腎髄質腫瘍、耳下腺の嚢胞腺癌腫、多形神経膠芽腫、胆管腺腫を含む胆管癌、胆管細胞癌腫、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性障害、樹状細胞肉腫、組織球性肉腫、ならびにリンパ腫からなる群から選択されるＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００変異体媒介性疾患である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本開示は、任意のＢ−Ｒａｆ変異体キナーゼ媒介性疾患または状態を含む任意のＢ−Ｒａｆプロテインキナーゼ媒介性疾患または状態の治療を、それを必要とする動物対象において行う方法を提供し、ここで、本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を対象に投与することを伴う。ある特定の実施形態において、本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を、疾患または状態のための１つ以上の他の療法と組み合わせて対象に投与することを伴う。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｍ、またはＶ６００Ｒ変異体プロテインキナーゼなどの任意のＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００変異体プロテインキナーゼ媒介性疾患または状態の治療を、それを必要とする動物対象において行う方法を提供し、ここで、本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を対象に投与することを伴う。ある特定の実施形態において、本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を、疾患または状態のための１つ以上の他の療法と組み合わせて対象に投与することを伴う。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｍ、またはＶ６００Ｒ変異体プロテインキナーゼなどのＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００変異体プロテインキナーゼを阻害するための方法を提供する。本方法は、本明細書に記載されるような化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、化合物ＩＩ形態Ｎ、もしくは化合物Ｉ形態Ｏ、またはそれらの組成物、または薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、インビトロまたはインビボで細胞またはＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００変異体プロテインキナーゼと接触させることを含む。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような疾患または状態の治療ための薬品の製造において、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、化合物ＩＩ形態Ｎ、もしくは化合物Ｉ形態Ｏ、もしくは本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの組成物、または薬学的に許容可能な塩、またはそれらの使用を提供する。他の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような疾患または状態を治療するのに使用する化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、化合物ＩＩ形態Ｎ、もしくは化合物Ｉ形態Ｏ、及び本明細書に記載の化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＶ誘導細胞アポトーシスを抑制する方法を提供する。本方法は、細胞をＵＶ曝露または放射線にかける前に、細胞を、本明細書に記載されるような化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉ形態Ｂ、化合物Ｉ形態Ｄ、化合物Ｉ形態Ｅ、化合物Ｉ形態Ｆ、化合物Ｉ形態Ｇ、化合物Ｉ形態Ｈ、化合物Ｉ形態Ｉ、化合物Ｉ形態Ｊ、化合物Ｉ形態Ｋ、化合物Ｉ形態Ｌ、化合物Ｉ形態Ｍ、化合物ＩＩ形態Ｎ、もしくは化合物Ｉ形態Ｏ、またはそれらの組成物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【０１６９】
併用療法
プロテインキナーゼ調節剤は、特に癌の治療において、別の薬理活性化合物、または２つ以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わされ得る。一実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を、同じ疾患症状に対して治療的に有効である１つ以上の化合物と共に含み、ここで、これらの化合物は、疾患症状に対して相乗効果を有する。一実施形態において、本組成物は、癌の治療に有効な本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体、ならびに同じ癌を治療するのに有効である１つ以上の他の化合物を含み、更にここで、これらの化合物は、癌を治療するのに相乗的に有効である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の薬剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフル、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグロシド、フォテムスチン、ヘプルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、及びウラムスチンを含むがこれらに限定されないアルキル化剤；アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、及びゾルビシンを含むがこれらに限定されない抗生物質；アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、及びビダラビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、及びトレメリムマブを含むがこれらに限定されない免疫療法；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフェンを含むがこれらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、及びテセタキセルを含むがこれらに限定されないタキサン；アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインを含むがこれらに限定されないレチノイド；デメコルシン、ホモハリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、及びビノレルビンを含むがこれらに限定されないアルカロイド；ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、エンザルタミド、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、及びサリドマイドを含むがこれらに限定されない抗血管形成薬剤；アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（また、活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン））、ルカンソン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、及び９−アミノカンプトテシンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブ、メシレート、ラパチニブ、モテサニブジホスフェート（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、及びバタラニブを含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンを含むがこれらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤；イミキモド、インターフェロン−α、及びインターロイキン−２を含むがこれらに限定されない生物学的応答調節剤；ならびに、３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダック、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デホロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セロメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ１０４０（ＰＤ１８４３５２）、Ｄ−８７５０３、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤＥＡ１１９（ＢＡＹ  ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３）を含むがこれらに限定されない他の化学療法剤から選択される。好ましくは、癌を治療する方法は、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含む有効量の組成物を、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、またはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを伴う。
【０１７１】
一実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含む有効量の組成物を、疾患を治療するための１つ以上の他の好適な療法と組み合わせて対象に投与することにより、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ（それらの変異を含む）により媒介される疾患または状態を治療するための方法を提供する。
【０１７２】
一実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含む有効量の組成物を、疾患を治療するための１つ以上の他の好適な療法と組み合わせて対象に投与することにより、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｍ、またはＶ６００Ｒ変異体キナーゼなどのＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００変異体キナーゼにより媒介される疾患または状態を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含む有効量の組成物を対象に投与することにより、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｍ、またはＶ６００Ｒ変異体などのＢ−Ｒａｆ変異体キナーゼにより媒介される癌を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含む、１つ以上の化学療法薬などの有効量の組成物を対象に投与することにより、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｍ、またはＶ６００Ｒ変異体などのＢ−Ｒａｆ変異体キナーゼにより媒介される癌を治療するための方法を提供する。一事例において、Ｂ−Ｒａｆ変異体キナーゼは、Ｖ６００Ａである。別の事例において、Ｂ−Ｒａｆ変異体キナーゼは、Ｖ６００Ｅである。更に別の事例において、Ｂ−Ｒａｆ変異体キナーゼは、Ｖ６００Ｇである。別の事例において、Ｂ−Ｒａｆ変異体キナーゼは、Ｖ６００Ｋである。別の事例において、Ｂ−Ｒａｆ変異体キナーゼは、Ｖ６００Ｍである。別の事例において、Ｂ−Ｒａｆ変異体キナーゼは、Ｖ６００Ｒである。
【０１７３】
一実施形態において、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において、本明細書に記載されるような任意の１つ以上の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの固体、結晶、または多形体を含む有効量の組成物を、癌を治療するのに有効な１つ以上の他の療法または医学的処置と組み合わせて対象に投与することによる方法を提供する。他の療法または医学的処置には、好適な抗癌療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光力学療法）または医学的手順（例えば、手術、放射線治療、温熱療法加熱、骨髄または幹細胞移植）が含まれる。一実施形態において、１つ以上の好適な抗癌療法または医学的処置は、化学療法剤（例えば、化学療法薬物）での治療、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、もしくは電子、陽子、中性子、またはα粒子線）、温熱療法加熱（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種異系ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光力学療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、手術、または骨髄及び幹細胞移植から選択される。
【０１７４】
ある特定の態様において、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体または１つ以上の化合物ＩＩの固体、結晶、もしくは多形体は、黒色腫の治療のために使用され得る。
【０１７５】
ある特定の態様において、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体または１つ以上の化合物ＩＩの固体、結晶、もしくは多形体は、甲状腺癌の治療のために使用され得る。
【０１７６】
ある特定の態様において、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体または１つ以上の化合物ＩＩの固体、結晶、もしくは多形体は、甲状腺乳頭癌の治療のために使用され得る。
【０１７７】
ある特定の態様において、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体または１つ以上の化合物ＩＩの固体、結晶、もしくは多形体は、未分化甲状腺癌の治療のために使用され得る。
【０１７８】
ある特定の態様において、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体または１つ以上の化合物ＩＩの固体、結晶、もしくは多形体は、結腸直腸癌の治療のために使用され得る。
【０１７９】
ある特定の態様において、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物Ｉの固体、結晶、もしくは多形体または１つ以上の化合物ＩＩの固体、結晶、もしくは多形体は、有毛細胞性白血病の治療のために使用され得る。
【０１８０】
キット
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｉｎ）のいずれかの化合物、または本明細書に記載されるような化合物、または本明細書に記載されるようなそれらの組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、本化合物または本組成物は、例えば、瓶、ボトル、フラスコに包装され、これらは更に、例えば、箱、封筒、または袋に包装され得、本化合物または本組成物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または同様の規制当局によって承認されており、本化合物または本組成物は、プロテインキナーゼ媒介性疾患または状態のために、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与が承認されており、本開示のキットは、化合物または組成物がＲａｆプロテインキナーゼ媒介性疾患または状態のために、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適であり、承認されているという用途及び／または他の症状のための指示書を含み得、本化合物または本組成物は、単位用量または単回剤形、例えば、単回用量丸薬、カプセルなどに包装され得る。
【実施例】
【０１８１】
Ａ．実験方法
溶解度推定値
様々な溶媒の分割量を、目視観察により判断して完全な溶解に到達するまで周囲温度で扇動（典型的には、超音波処理）しながら化合物Ｉの測定量に添加した。溶液をもたらすために使用された総溶媒に基づいて溶解度を計算した；実際の溶解度は、利用される溶媒部分の体積または低速な溶解に因りより大きくなり得る。目視評価により決定したときに溶解が生じていなかった場合、その値を「＜」と報告した。溶解が第１の分割量で生じた場合、その値を「＞」と報告した。
2018515569.tif 000042
【０１８２】
集中的冷却（ＣＣ）
化合物Ｉの濃縮溶液を様々な高温の溶媒中で調製し、典型的に０．２μｍのナイロンのフィルターに通して加温瓶に加温ろ過した。瓶にキャップをし、急冷のためにすぐにイソプロパノール及びドライアイスの浴中に配置した。冷却後に固体が観察されなかった場合、試料を冷蔵庫（およそ２〜８℃）または冷凍庫（およそ−２５〜−１０℃）内に配置して、沈殿を促進するように試みた。真空ろ過により固体を収集し、分析した。
【０１８３】
高速蒸発（ＦＥ）
化合物Ｉの溶液を様々な溶媒中で調製した。目視観察により判断して混合物が完全に溶解している場合、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過した。周囲環境または窒素ガス流の下、溶液を開放瓶から蒸発させた。速いという表記は、固体を形成する相対時間に基づいた。固体が１日未満で形成された場合、その実験を「ＦＥ」と表記した。部分的な蒸発と表記されていない限り、溶液を乾燥するまで蒸発させた。固体を単離し、分析した。
【０１８４】
製粉
化合物Ｉ固体を瑪瑙製粉容器に移した。瑪瑙製粉ボールを容器に添加し、次いで、それをＲｅｔｓｃｈミルに取り付けた。混合物を３０Ｈｚでおよそ１時間製粉し、固体をおよそ１５分後に製粉ジャーの側部から削り取った。得られた固体を清潔な瓶に移し、分析した。
【０１８５】
相対湿度（ＲＨ）ストレス
化合物Ｉの固体を過剰な塩が存在するＮａＣｌの飽和水性溶液を収容するおよそ７５％ＲＨのＲＨチャンバー内に配置した。チャンバーを密封し、周囲温度で静置するか、または高温のオーブン内に配置した。
【０１８６】
低速冷却（ＳＣ）
化合物Ｉの濃縮溶液を高温の油浴中で攪拌しながら様々な溶媒中で調製した。油浴の温度を周囲温度にゆっくりと低下させた。真空ろ過により固体を収集し、分析した。
【０１８７】
低速蒸発（ＳＥ）
化合物Ｉの溶液を様々な高温の溶媒中で調製した。目視観察により判断して混合物が完全に溶解している場合、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過した。溶液を、蒸発が完了し固体が乾燥したことが観察されるまで、周囲温度で開放瓶から蒸発させたか、または有孔フィルムで覆った瓶から蒸発させた。速いという表記は、固体を形成する相対時間に基づいた。固体が一日を超えて形成された場合、その実験を「ＳＥ」と表記した。固体を単離し、分析した。
【０１８８】
スラリー
非溶解の固体が存在するように、十分な固体を周囲環境で所定の溶媒または溶媒系に添加することにより化合物Ｉの溶液を調製した。次いで、混合物を周囲温度または高温で長時間密閉瓶内で扇動した。真空ろ過により固体を収集し、分析した。
【０１８９】
溶媒／逆溶媒（Ｓ／ＡＳ）沈殿
化合物Ｉの溶液を様々な溶媒中で調製し、０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過した。様々な逆溶媒の分割量を沈殿が生じるまで攪拌しながら分配した。真空ろ過により固体を収集し、分析した。
【０１９０】
超音波処理
化合物Ｉの溶液を様々な溶媒中で調製し、０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過した。溶液をおよそ３０分間超音波処理した。超音波処理後に固体が存在しなかった場合、試料を冷蔵庫（およそ２〜８℃）内に配置した。真空ろ過により固体を収集し、分析した。
【０１９１】
温度ストレス
化合物Ｉの固体を瓶に移し、次いで、キャップを外して配置し、多孔質紙で覆って、およそ５０℃に維持したオーブン内に配置した。次いで、固体を分析した。
【０１９２】
蒸気拡散（ＶＤ）
化合物Ｉの濃縮溶液を様々な溶媒中で調製し、０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過した。ろ過した溶液を瓶中に分配し、次いで、逆溶媒を収容するジャーの中にキャップを外して配置した。ジャーにキャップをして、蒸気拡散が生じるようにした。溶媒を真空ろ過またはデカントすることにより固体を収集し、分析前に固体を周囲環境で風乾させた。
【０１９３】
蒸気ストレス（ＶＳ）
化合物Ｉの固体を瓶に移し、次いで、溶媒を収容するジャーの中にキャップを外して配置した。ジャーにキャップをして、蒸気ストレスが生じるようにした。蒸気ストレス実験を周囲温度で実行した。次いで、固体を分析した。
【０１９４】
計測技術
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ機器Ｑ２０００及び２９２０示差走査熱量測定を使用してＤＳＣを行った。ＮＩＳＴで追跡可能なインジウム金属を使用して温度較正を行った。試料をアルミニウＤＳＣパン内に配置し、蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された計量したアルミニウムパンをセルの基準側上に配置した。各サーモグラムに関するデータ取得パラメータ及びパン構成は、このレポートのデータセクションの画像に表示される。開始及び終了温度、ならびに加熱速度に関して、サーモグラム上の法コードは略語であり、例えば、−３０−２５０−１０は、「１０℃／分で−３０℃〜２５０℃」を意味する。以下の表は、パン構成の各画像で使用される略語を要約する。
2018515569.tif 000043
【０１９５】
プロトン溶液核磁気共鳴分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）
ＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ−４００分光計（１Ｈラーマー周波数＝３９９．８ＭＨｚ）において、周囲温度でのスペクトルデータ溶液（下請業者）でプロトン溶液ＮＭＲスペクトルを取得した。試料をＮＭＲグレードのＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解した。各１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、６μｓｅｃのパルス及び５秒の緩和遅延時間で収集した４０の共添加された過渡応答を表す。自由誘導減衰（ＦＩＤ）を０．２Ｈｚローレンツライン広がり因子で指数関数的に乗算して、信号雑音比を改善した。
【０１９６】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ機器２９５０熱重量分析装置を使用してＴＧ分析を行った。ニッケル及びアルメル（商標）を使用して温度較正を行った。各試料をアルミニウムパン内に配置し、ＴＧ炉に挿入した。窒素パージ下で炉を加熱した。データ取得パラメータは、このレポートのデータセクションの各サーモグラムに表示されている。開始及び終了温度、ならびに加熱速度に関して、サーモグラム上の法コードは略語であり、例えば、２５−３５０−１０は、「１０℃／分で２５℃〜３５０℃」を意味する。
【０１９７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を使用してＸ線粉末回折パターンを収集した。Ｏｐｔｉｘロングファイン集束光源を使用して生成されたＣｕ放射線を使用して試料を分析した。楕円勾配多層ミラーを使用して、光源のＣｕＫαＸ線を試料を通して検出器上に集束させた。試料を厚さ３ミクロンのフィルムの間に挟持し、透過幾何学で分析し、回析ベクターに平行に回転させて配向統計を最適化した。空気散乱により発生するバックグラウンドを最小にするために、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、散乱防止ナイフ刃先、及びヘリウムパージを使用した。入射ビーム及び回折ビームにソーラスリットを使用して軸方向の発散を最小限にした。回折パターンは、試料から２４０ｍｍのところに位置する走査位置感応型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して収集した。分析前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ標準材料６４０ｄ）を分析してシリコン１１１ピークの位置を確認した。
【０１９８】
提示されたデータは、ピークリストを有する表を有するＸ線回折パターンを含む。収集されたデータの範囲は機器に依存する。ほとんどの状況下で、約３０°２θまでの範囲内のピークが選択された。データ及び／または固有のピーク分解能を収集するために使用された機器に応じて、丸めアルゴリズムを使用して各々のピークを最も近い０．１°または０．０１°２θに丸めた。図及び表の両方におけるｘ軸（°２θ）に沿ったピークの位置は、専売ソフトウェア（ＴＲＩＡＤＳ、バージョン２）を使用して決定し、上記の基準に基づいて小数点以下の１または２の有効数字に四捨五入した。ピーク位置の変動は、Ｘ線粉末回折における変動性のＵＳＰの議論に概説された推奨に基づいて±０．２°２θ以内に与えられる（Ｓ２＜９４１＞，５０３，１２／１／２０１４によるＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＰ  ３７、ＮＦ３２）。本明細書に報告された任意の特定の測定に関連する正確性及び精度は決定されていない。その上、異なる機器で独立して調製された試料に関する第三者測定は、±０．２°２θより大きい変動性をもたらし得る。ｄ−間隔リストに関して、ｄ−間隔を計算するために使用された波長はＣｕ−Ｋα１波長である１．５４０５９２９Åである（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）４５５４−４５６８（１９９７）。ｄ−間隔推定値に関連する変動性は、各ｄ−間隔でＵＳＰ推奨から計算され、それぞれのデータの表に提供されている。
【０１９９】
ＵＳＰガイドラインによれば、可変水和物及び溶媒和物は、０．２°２θより大きいピーク変化を表示し得、したがって、０．２°２θのピーク変化はこれらの材料には適用可能ではない。
【０２００】
複数の回折パターンが利用可能である場合、粒子統計（ＰＳ）及び／または好ましい配向（ＰＯ）の評価が可能である。単一の回折計で分析された複数の試料からのＸＲＰＤパターン間の再現性は、粒子統計が適切であることを示す。複数の回折計からのＸＲＰＤパターン間の相対強度の一貫性は良好な配向統計を示す。あるいは、観察されたＸＲＰＤパターンは、利用可能であれば、単結晶構造に基づく計算されたＸＲＰＤパターンと比較され得る。面積検出器を使用した２次元散乱パターンもＰＳ／ＰＯを評価するために使用され得る。ＰＳ及びＰＯの両方の影響を無視できると決定された場合、ＸＲＰＤパターンは試料の粉末平均強度を表し、顕著なピークは「代表ピーク」として特定され得る。一般に、代表ピークを決定するために収集されるデータが多いほど、それらのピークの分類はより確実なものになる。
【０２０１】
「特徴的ピーク」は、それらが存在する限り、代表ピークのサブセットであり、別の結晶多形体（多形体が同じ化学組成を有する結晶形態である）から１つの結晶多形体を区別するために使用される。特徴的ピークは、もしあれば、どの代表ピークが、ある化合物の１つの結晶多形中に、その化合物の他の全ての既知の結晶多形体に対して±０．２°２θの範囲内に存在するかを評価することにより決定される。化合物の全ての結晶多形体が必然的に少なくとも１つの特徴的ピークを有するわけではない。
【０２０２】
実施例１：化合物Ｉ形態Ａの調製
ガラス瓶を８０．２ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び３．０ｍＬのジクロロメタンで装填した。試料をおよそ３０℃に加熱した。得られた溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れた。試料をおよそ１０ｍＬのアセトンを収容するより大型の容器内に配置した。大型容器を密封し、周囲温度で静置した。１１日後、真空ろ過により固体を収穫し、風乾した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表１に列挙される。
【０２０３】
実施例２：化合物Ｉ形態Ｂの調製
ガラス瓶を１５３．８ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ（＋様々な形態の混合物である微量の化合物Ｉ材料Ｃ）及び５．０ｍＬの７５：２５（ｖ：ｖ）のエタノール／水溶媒系で装填した。試料をおよそ６５℃に加熱し、透明な溶液をもたらした。溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れた。試料を周囲温度超音波処理浴でおよそ２０分間超音波処理し、核形成をもたらした。真空ろ過により固体を収穫し、風乾した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表２に列挙される。
【０２０４】
あるいは、上記の段落で考察されるのと同一の条件下で、開始材料として化合物Ｉ（本出願で考察される合成スキームに従って合成されるような）を使用して、純粋な化合物Ｉ形態Ｂを提供する。
【０２０５】
実施例３：化合物Ｉ材料Ｃの調製
上述の開始材料中で、形態Ｂとの混合物として微量の化合物Ｉ材料Ｃが観察された。
【０２０６】
実施例４：化合物Ｉ形態Ｄの調製
ガラス瓶を９８．４ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び１．０ｍＬのテトラヒドロフランで装填し、超音波処理した。次いで、試料を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れた。窒素下で試料を蒸発させ、白い固体をもたらした。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表３に列挙される。
【０２０７】
実施例５：化合物Ｉ形態Ｅの調製
ガラス瓶を９９．５ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び１．０ｍＬのジオキサンで装填し、扇動した。次いで、試料を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れた。試料を、ペーストが形成されるまで窒素下でおよそ３分間蒸発させた。次いで、材料を周囲でおよそ１０分間乾燥させた。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表４に列挙される。
【０２０８】
実施例６：化合物Ｉ形態Ｆの調製
ガラス瓶を９８．３ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び０．７ｍＬのジオキサンで装填し、攪拌した。次いで、試料を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れた。開放している瓶をＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆い、５〜６回突いて穴を空けた。試料を周囲で静置して、乾燥するまで蒸発させた。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表５に列挙される。
【０２０９】
実施例７：化合物Ｉ形態Ｇの調製
ガラス瓶を７８．８ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び７．０ｍＬの酢酸エチルで装填した。ほとんど固体が残っていない状態まで試料を攪拌しながらおよそ７０℃に加熱した。攪拌を継続しながら、試料を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れて７０°から２４℃まで１日かけて冷却した。試料を一晩冷蔵し、真空ろ過により固体を収穫し、風乾した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表６に列挙される。
【０２１０】
実施例８：化合物Ｉ形態Ｈの調製
ガラス瓶を１０２．５ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ（＋微量の化合物Ｉ材料Ｃ）及び６．０ｍＬのセトニトリルで装填した。試料を油浴中で攪拌しながらおよそ８０℃に加熱した。攪拌を継続しながら、試料を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れて８０℃から２４℃まで油浴中で一晩冷却した。真空ろ過により固体を収穫し、風乾した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表７に列挙される。
【０２１１】
実施例９：化合物Ｉ形態Ｉの調製
ガラス瓶を９９．０ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ（＋微量の化合物Ｉ材料Ｃ）及び１．０ｍＬのテトラヒドロフランで装填した。試料を簡単に扇動し、０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れて攪拌した。５．０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを攪拌溶液に添加し、およそ４時間扇動を継続させ、およそ１５分後、細粒分が観察された。試料を、真空ろ過により収穫して風乾する前に一晩冷蔵した（２〜８℃）。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表８に列挙される。
【０２１２】
実施例１０：化合物Ｉ形態Ｊの調製
ガラス瓶を１７７．９ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び１．６ｍＬのジメチルホルアミド（ｆｏｒａｍｉｄｅ）で装填した。試料をおよそ４０℃に加熱した。得られた溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れた。周囲環境または窒素下で、体積の間欠的な除去及び低減を伴いながら、試料をおよそ１０日間冷蔵（２〜８℃）した。溶液を窒素下で乾燥するまで蒸発させた。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表１０に列挙される。
【０２１３】
実施例１１：化合物Ｉ形態Ｋの調製（＋化合物Ｉ形態Ｈ）
ガラス瓶を４５．９ｍｇの化合物Ｉ形態Ｇで装填した。試料を、真空ろ過により収穫して風乾する前に周囲温度で３日間スラリー状にした。固体を形態Ｈとの混合物であると決定した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表１１に列挙される。
【０２１４】
実施例１２：化合物Ｉ形態Ｌの調製
ガラス瓶を１０４．６ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び６．０ｍＬのアセトニトリルで装填した。試料を透明になるまで攪拌しながらおよそ８０℃に加熱した。試料を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れて、イソプロピルアルコール氷浴内に配置し、固体形成をもたらした。試料を周囲に加温し、固体の還元をもたらした。試料を冷却室（２〜８℃）に移し、１日間攪拌した。次いで、真空ろ過により固体を収穫し、風乾した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表１２に列挙される。
【０２１５】
実施例１３：化合物Ｉ形態Ｍの調製
ガラス瓶を２０４．２ｍｇの化合物Ｉ形態Ｂ及び１．０ｍＬのジメチルスルホキシドで装填した。試料をおよそ６０℃に加熱した。得られた溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通してろ過し、ガラス瓶中に入れた。周囲環境または窒素下で、体積の間欠的な除去及び低減を伴いながら、結晶化が観察されるまで試料をおよそ１５日間冷蔵（２〜８℃）した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表１３に列挙される。
【０２１６】
実施例１４：化合物ＩＩ形態Ｎの調製
化合物ＩのＳエナンチオマーの試料を、ＸＲＰＤ分析に基づいて化合物ＩＩ形態Ｎと表記した。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表１４に列挙される。
【０２１７】
実施例１５：化合物Ｉ形態Ｏの調製
ガラス瓶を形態Ｂと形態Ｏとの混合物である１３６．５ｍｇの化合物Ｉ及び１５ｍＬの９８：２（ｖ：ｖ）の水／エタノール溶媒系で装填した。試料を、真空ろ過により収穫する前に周囲温度で８日間スラリー状にした。それをＸＲＰＤにより特徴付けた。主要ピークは、表１４に列挙される。
【０２１８】
本明細書に引用される全ての特許及び他の参考文献は、本開示が属する当業者のスキルのレベルを示し、各参考文献が、個別にその全体が参照により組み込まれたのと同じように、一切の表及び図を含むそれらの全体が参照により組み込まれる。
【０２１９】
当業者は、本開示が、記載される結果及び利点、ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合されていることを容易に理解するであろう。目下代表的な好ましい実施形態として本明細書に記載される方法、差異、及び組成物は、例示的であり、本開示の範囲を限定することを意図しない。そこで、当業者において変更及び他の使用が生じるが、それらは、本開示の真意の範囲内に包含され、特許請求の範囲により定義される。
【０２２０】
本明細書で例示的に記載される本開示は、本明細書に具体的に開示されない任意の要素（複数可）、制限（複数可）の不在下で好適に実践されてよい。それ故、例えば、本明細書の各事例において、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語のいずれかを、他の２つの用語のいずれかと置き換えてよい。それ故、これらの用語のうちの１つを使用する本開示の実施形態に関して、本開示は、これらの用語のうちの１つがこれらの用語の別の用語と置き換えられる別の実施形態も含む。各実施形態において、これらの用語はそれらの確立した意味を有する。それ故、例えば、一実施形態は、一連の工程「を含む」方法を包含し得、別の実施形態は、同じ工程「から本質的になる」方法を包含し、第３の実施形態は、同じ工程「からなる」方法を包含するであろう。用いられている用語及び表現は、説明として使用され、制限するという観点では使用されておらず、かかる用語及び表現の使用において、示され、かつ記載される特徴の一切の同等物またはそれらの部分を排除するという意図はないが、主張される本開示の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。それ故、本開示は好ましい実施形態及び任意の特徴により具体的に開示されているが、本明細書の概念の変更及び変形形態は、当業者により再分類され得、かつかかる変更及び変形形態が添付の特許請求の範囲により定義されるように本開示の範囲内にあると見なされることを理解されたい。
【０２２１】
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群または他の代替の群分けの観点から記載される場合、当業者は、本開示が、それによりマーカッシュ群または他の群の任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも記載されることを認識するであろう。
【０２２２】
更に、様々な数値が実施形態で提供される場合、反対の指示がない限り、追加の実施形態は、範囲の終点として任意の２つの異なる値を以って記載される。かかる範囲も、記載される開示の範囲内である。
【０２２３】
それ故、追加の実施形態は、本開示の範囲内及び以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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