(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬を投与することによって、患者における癌、または腫瘍細胞を治療するための、方法および組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な量のケモカインを発現している癌細胞を殺す方法であって、
その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、前記細胞を、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と、十分な期間、定期的に接触させるステップ；
ｂ）前記細胞を、免疫療法薬と接触させるステップ、
ここで、ステップａ）およびｂ）は、順番に行なわれる；および
ｃ）任意選択で、前記細胞を殺すために、必要に応じて、ステップａ）およびｂ）を繰り返すステップ、
を含む、
方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、
前記細胞を、抗癌剤と接触させるステップをさらに含む、
方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、
前記ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８である、
方法。
【請求項４】
請求項１の方法であって、
前記癌細胞は、固形腫瘍細胞である、
方法。
【請求項５】
請求項１の方法であって、
前記癌細胞は、白血病細胞である、
方法。
【請求項６】
請求項１の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ６５１０１６、サリドマイド、および、ＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、
方法。
【請求項８】
請求項７の方法であって、
前記ＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞または自己由来のＮＫ細胞である、
方法。
【請求項９】
請求項７の方法であって、
前記ＮＫ細胞は、ＮＫ−９２細胞である、
方法。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、前記癌細胞に特異的な抗体である、
方法。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞である、
方法。
【請求項１２】
請求項１１の方法であって、
前記Ｔ細胞は、改変されたＴ細胞、細胞株、または、Ｔ−ＡＬＬ細胞である、
方法。
【請求項１３】
請求項２の方法であって、
前記抗癌剤は、化学療法剤、放射線療法薬、および、抗癌ワクチンからなる群より選択される、
方法。
【請求項１４】
請求項１から６のいずれか一項の方法であって、
ステップｂ）は、前記細胞を前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップの完了の３日以内に開始される、
方法。
【請求項１５】
請求項１から６のいずれか一項の方法であって、
ステップｂ）は、前記細胞を前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップの完了の翌日に開始される、
方法。
【請求項１６】
哺乳類における固形腫瘍を治療する方法であって、
その腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な濃度でケモカインを発現し、
その方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を、十分な期間、前記哺乳類に投与するステップを含み、
その後に、免疫療法薬を前記哺乳類に投与するステップを続ける、
方法。
【請求項１７】
請求項１６の方法であって、
前記ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８である、
方法。
【請求項１８】
請求項１６の方法であって、
前記腫瘍は、白血病である、
方法。
【請求項１９】
請求項１７の方法であって、
前記ケモカインは、ＣＸＣＬ１２である、
方法。
【請求項２０】
請求項１６の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ６５１０１６、サリドマイド、および、ＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
方法。
【請求項２１】
請求項１６から２０のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、
方法。
【請求項２２】
請求項２１の方法であって、
前記ＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞または自己由来のＮＫ細胞である、
方法。
【請求項２３】
請求項２１の方法であって、
前記ＮＫ細胞は、ＮＫ−９２細胞である、
方法。
【請求項２４】
請求項１６から２０のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、前記腫瘍に特異的な抗体である、
方法。
【請求項２５】
請求項１６から２０のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞である、
方法。
【請求項２６】
請求項２５の方法であって、
前記Ｔ細胞は、改変されたＴ細胞、細胞株、または、Ｔ−ＡＬＬ細胞である、
方法。
【請求項２７】
請求項１６から２６のいずれか一項の方法であって、
抗癌剤を投与するステップをさらに含み、
ここで、前記抗癌剤は、化学療法剤、放射線療法薬、および、抗癌ワクチンからなる群より選択される、
方法。
【請求項２８】
請求項１６から２６のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を投与するステップの３日以内に投与される、
方法。
【請求項２９】
請求項１６から２６のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を投与するステップの完了の翌日に投与される、
方法。
【請求項３０】
請求項１６から２０のいずれか一項の方法であって、
前記腫瘍からの細胞の転移が阻害される、
方法。
【請求項３１】
哺乳類における癌幹細胞を殺す方法であって、
前記方法は、前記癌幹細胞が前記哺乳類の循環系に入るのを誘導するように、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を、十分な期間、前記哺乳類に投与するステップを含み、
その後に、前記癌幹細胞を殺すために、有効量の免疫療法薬を、前記哺乳類に投与するステップを続ける、
方法。
【請求項３２】
請求項３１の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ６５１０１６、サリドマイド、および、ＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
方法。
【請求項３３】
請求項３１の方法であって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および、抗体からなる群より選択される、
方法。
【請求項３４】
患者においてｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な濃度でケモカインを発現している固形腫瘍を局所的に治療する方法であって、
その方法は：
ａ）前記腫瘍を供給している動脈または微小動脈を特定するステップ；
ｂ）前記腫瘍への血流に近位の前記の動脈または微小動脈内に、カテーテルまたはマイクロカテーテルを動脈内に配置するステップ（ここで、前記のカテーテルまたはマイクロカテーテルは、そこを通る流体を送達するためのルーメンおよび前記流体を送達するための手段を備える）；
ｃ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を、前記カテーテルまたは前記マイクロカテーテルを通して、前記腫瘍を供給している前記の動脈または微小動脈に、定期的に投与するステップ；および
ｄ）続いて、有効量の免疫療法薬を、前記患者に投与するステップ、
を含む、
方法。
【請求項３５】
請求項３４の方法であって、
ステップｄ）は、カテーテル、マイクロカテーテルを用いて、または、前記腫瘍内または近位の注入を介して、前記免疫療法薬を投与するステップをさらに含む、
方法。
【請求項３６】
請求項３４の方法であって、
ｅ）前記患者の状態が改善するまで、ステップａ）〜ｄ）を繰り返すステップ
をさらに含む、
方法。
【請求項３７】
請求項３４の方法であって、
前記免疫療法薬は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および、抗体からなる群より選択される、
方法。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか一項の方法であって、
以下のステップ：
ａ）約２日〜約１０日の期間にわたって、前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を投与するステップ；および
ｂ）前記の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与期間に続いて、約１日〜約１０日の期間にわたって、前記免疫療法薬を投与するステップ、
を含む、
方法。
【請求項３９】
請求項３８の方法であって、
前記の患者の状態が改善するまで、ステップａ）およびｂ）を繰り返すステップをさらに含む、
方法。
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれか一項の方法であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、皮下、動脈内、または静脈内に投与される、
方法。
【請求項４１】
請求項１から４０のいずれか一項の方法であって、
前記免疫療法薬は、静脈内または前記腫瘍中に直接投与される、
方法。
【請求項４２】
ＣＸＣＬ１２を発現している固形腫瘍細胞であって、
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬と接触されている、
細胞。
【請求項４３】
請求項４２の細胞であって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ６５１０１６、サリドマイド、および、ＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
細胞。
【請求項４４】
パーツのキットであって、
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む第一のコンテナーおよび免疫療法薬を含む第二のコンテナーを含む、
パーツのキット。
【請求項４５】
請求項４４のパーツのキットであって、
前記抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ６５１０１６、サリドマイド、および、ＧＦ  １０９２３０Ｘからなる群より選択される、
パーツのキット。
【請求項４６】
請求項４４のパーツのキットであって、
免疫療法薬は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および、抗体からなる群より選択される、
パーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
特定の刺激に応答した細胞運動が原核生物および真核生物において生じることが観察されている。これらの生物で見られる細胞運動は、３つのタイプ：化学走性または化学物質の濃度の増大に向かう勾配に沿った細胞の運動；化学刺激の勾配を下がる運動として定義されているネガティブ化学走性；および、化学運動性または化学的薬剤によって誘導される細胞の増大されたランダムな運動に、分類されている。
【０００２】
化学走性および化学運動性は、ケモカインと呼ばれるタンパク質のクラスに応答して、哺乳類細胞において生じることが観察されている。加えて、化学忌避物質、またはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性が、哺乳類細胞において観察されている。例えば、一部の腫瘍細胞は、腫瘍の部位から免疫細胞を忌避するのに十分なケモカインの濃度を分泌し、それにより、腫瘍を標的化および根絶する免疫系の能力を低減させる。転移性癌細胞は、免疫系を回避するための同様のメカニズムを使用し得る。
【０００３】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を阻害して、患者の免疫系が腫瘍を標的化するのを可能にすると記載されている（ＵＳ２００８／０３００１６５を参照、その全体で参照により本明細書中に援用される）。しかしながら、そのような薬剤を用いた治療は、腫瘍のタイプ、腫瘍のサイズ、転移の数、転移の部位（単数または複数）、患者の健康などによって、全ての患者で腫瘍を根絶するのに十分でない可能性がある。
【０００４】
腫瘍および／または転移性癌細胞を効率的に殺すために腫瘍を標的化する組成物および治療に関する必要性が残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、免疫療法と組み合わせて抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を用いた、腫瘍の治療に関する。免疫療法（免疫療法薬）は、制限されずに、患者に投与することのできる任意の生きた免疫細胞、および／または、標的細胞（腫瘍細胞など）に特異的な抗体を含む。好ましくは、免疫療法薬は、ＮＫ細胞またはＴ細胞、または、それらの改変または誘導体である。化学療法、放射線療法、および／または、ワクチン療法のような、１つまたは複数のさらなる癌療法が、任意選択で投与され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
例えば、高レベルのＣＸＣＬ１２またはインターロイキン８を発現している腫瘍からの、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の反発は、腫瘍細胞が免疫制御を回避するのを可能にする。本発明は、ケモカインのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果の減衰を提供するのに十分な期間の、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を用いた治療は、腫瘍に対する免疫防御を回復させ、そして、腫瘍を縮小または根絶させるために、抗癌剤（例えば、化学療法薬、免疫療法薬、放射線療法薬など）が腫瘍により良好にアクセスするのを可能にもさせるという知見に基づく。理論に拘束されずに、本明細書に記載の免疫療法薬と抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の同時投与は、患者がいずれかの治療単独よりも良好な成果を有するように、腫瘍を有する患者において相乗の応答をもたらすと考えられる。任意選択で、腫瘍をさらに治療するために、さらなる抗癌療法／剤を投与することができる。抗癌剤は、制限されずに、伝統的な癌療法、例えば、化学療法、放射線療法、および／またはワクチン療法を含む。
【０００７】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤単独は癌治療に関して有望な結果を提供するが、本明細書に記載の併用療法は、より効率的な腫瘍標的化およびより良好の患者結果をもたらすと考えられる。理論に拘束されずに、そのような方法は、非限定的な例として、腫瘍のサイズが大きく、患者内に多発性腫瘍が存在し、患者の免疫系が損なわれているような場合に、特に有益であると考えられる。
【０００８】
８５％もの固形腫瘍および白血病が、腫瘍からの免疫細胞の反発のようなｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分なレベルで、ＣＸＣＬ１２を発現する。そのようなレベルでＣＸＣＬ１２を発現する癌は、限定されないが、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、および白血病を含む。
【０００９】
本発明の一態様は、それを必要とする患者における癌を治療するための方法に関し、当該方法は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬を患者に投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００１０】
本発明の一態様は、癌を有する患者において、腫瘍部位への免疫細胞の移行を増大させるための方法に関し、当該方法は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬を患者に投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。一実施態様では、当該方法は、腫瘍部位への免疫療法薬の移行を増大させる。一実施態様では、当該方法は、腫瘍部位への患者自身の免疫細胞の移行を増大させる。
【００１１】
本発明の一実施態様は、それを必要とする患者での腫瘍細胞転移を阻害する方法に関し、当該方法は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬を患者に投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００１２】
本発明の一実施態様は、哺乳類において固形腫瘍を局所的に治療する方法に関し、当該方法は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬を患者に投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００１３】
本発明の一実施態様は、癌細胞を殺すための方法に関し、当該方法は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬を患者に投与するステップを含む。任意選択で、患者は、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が投与される。
【００１４】
好ましい実施態様では、癌、腫瘍、または細胞は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な量のケモカインを発現する。一実施態様では、ケモカインは、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が腫瘍微小環境内に存在するように、細胞または腫瘍によって分泌される。一実施態様では、腫瘍微小環境内のケモカインの濃度は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を用いた治療の前は、約１００ｎＭよりも高い。一実施態様では、ケモカインは、ＣＸＣＬ１２またはＩＬ−８である。好ましい実施態様では、ケモカインはＣＸＣＬ１２である。
【００１５】
一実施態様では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は非固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は白血病である。
【００１６】
一実施態様では、前記の少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、化学療法薬、放射線療法薬、および／または、抗癌ワクチンである。
【００１７】
理論に拘束されずに、本明細書に記載の併用療法は、患者自身の免疫細胞によって、ならびに免疫療法薬によって、腫瘍の標的化を可能にすると考えられる。例えば、免疫療法薬と組み合わせて患者の免疫系を用いて、腫瘍または転移腫瘍細胞を標的化することができる。一実施態様では、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性の低減は、腫瘍の化学忌避（ｃｈｅｍｏｒｅｐｅｌｌａｎｔ）作用が免疫療法薬（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）による効率的な標的化を阻害するのを防ぐ。一実施態様では、患者は免疫不全である。
【００１８】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、当技術分野で知られている任意のそのような薬剤であってよい。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載される抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり、その全体で参照により本明細書中に援用される。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＡＭＤ３１００（モゾビル／プレリキサフォル）、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、ＴＮ１４００３、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、ＳＣＨ−３５１１２５、タンニン酸、ＮＳＣ６５１０１６、サリドマイド、ＧＦ  １０９２３０Ｘ、および、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインまたはｆｕｇｅｔａｃｔｉｃケモカインに関する受容体の二量体化を妨害する抗体からなる群より選択される。例えば、抗体は、ＣＸＣＬ１２、ＩＬ−８、ＣＸＣＲ３、またはＣＸＣＲ４の二量体化を阻害し得る。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ケモカインの、その受容体への結合を妨害する抗体である。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＣＸＣＬ１２に結合する、またはＣＸＣＲ４に結合してそれからのシグナル伝達を阻害する、抗体またはレクチンである。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤はＡＭＤ３１００である。
【００１９】
一実施態様では、免疫療法薬はＮＫ細胞である。一実施態様では、ＮＫ細胞は自己由来のＮＫ細胞である。一実施態様では、ＮＫ細胞は非自己由来のＮＫ細胞である。一実施態様では、ＮＫ細胞は改変されたＮＫ細胞である。好ましい実施態様では、ＮＫ細胞はヒトＮＫ細胞である。
【００２０】
一実施態様では、免疫療法薬はＮＫ細胞株である。一実施態様では、免疫療法薬はＮＫ−９２細胞である。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は改変されたＮＫ−９２細胞である。一実施態様では、改変されたＮＫ−９２細胞は、治療すべき腫瘍に特異的な抗体とともに投与される。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２）とともに投与される。
【００２１】
一実施態様では、免疫療法薬はＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は自己由来のＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は非自己由来のＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は改変されたＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞はＴ細胞の細胞株である。好ましい実施態様では、Ｔ細胞は、ヒトＴ細胞またはヒトＴ細胞の細胞株である。
【００２２】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬と組み合わせて投与される。「組み合わせて」は、連続的または同時の投与を含む任意の組み合わせを指す。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬とは別に投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬とともに単一の組成物において投与される。
【００２３】
一実施態様では、免疫療法薬は、静脈内投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬とともに単一の組成物において投与される。
【００２４】
一実施態様では，抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、静脈内、皮下、経口、または腹腔内に投与される。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍の近位（例えば、同じ体腔内または付近）に投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍中、または腫瘍を供給している血管中に、直接投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、全身性に投与される。さらなる実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、マイクロカテーテル、または埋め込まれたデバイス、および埋め込まれた剤形によって投与される。
【００２５】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、所定の期間、連続的な様式で投与される。別の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、拍動性の様式で投与される。例えば、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、長年にわたって間欠的に投与され得る。
【００２６】
好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬は、連続して投与される。例えば、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、例えば、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するように、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を低減または減衰させるのに十分な期間、投与され得て；それから、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が低減または減衰される期間、免疫療法薬を投与することができる。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬は、少なくとも患者の状態が改善するまで、交互の様式で連続して投与される。患者の状態の改善は、制限されずに、腫瘍サイズの縮小、癌の少なくとも１つの兆候の減少、腫瘍および／またはその転移の除去、患者の生存の増大などを含む。
【００２７】
一実施態様では、少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬と組み合わせて投与される。抗癌剤（単数または複数）は、任意の順序で、連続して、または同時に、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および／または免疫療法薬とともに投与され得る。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および抗癌剤（単数または複数）は、連続して投与される。特に好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、抗癌剤および／または免疫療法薬の投与の前に投与される。
【００２８】
理論の拘束されずに、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、さらなる薬剤および免疫細胞による腫瘍または細胞へのより良好なアクセスを可能にするように、ケモカインを分泌している腫瘍または癌細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を低減させると考えられる。免疫療法薬および／または抗癌剤（単数または複数）は、続いて、例えば腫瘍または細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が低減される期間中に投与され得る。さらに、免疫療法薬の投与は、腫瘍のサイズが縮小した後の腫瘍に対して、より効果的であると考えられる。したがって、好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、最初に、腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果の低減を与えるのに十分な量および期間で投与されて；抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与の期間後に、抗癌剤が、腫瘍に対する治療的効果（例えば、腫瘍サイズの縮小、転移の除去または低減、腫瘍増殖の遅延）を与える量および期間で投与されて；抗癌剤の投与の期間後に、治療的に有効量の免疫療法薬が投与される。任意選択で、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、抗癌剤および免疫療法薬の投与の間にも投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬と同時に（例えば、別個または同時に）投与される。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤、抗癌剤および／または免疫療法薬の連続的な投与が、少なくとも患者の状態が改善するまで繰り返される。一実施態様では、薬剤の連続的な投与は、腫瘍が根絶されるまで繰り返される。
【００２９】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および／または免疫療法薬は、腫瘍部位に直接投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および／または免疫療法薬は、腫瘍内に直接注入によって投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および／または免疫療法薬は、腫瘍部位の近位に投与される。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および／または免疫療法薬は、腫瘍と関連する血管中に直接投与される（例えば、腫瘍内の、腫瘍付近の、または腫瘍中に供給する、血管中へのマイクロカテーテル注入を介する）。
【００３０】
本発明は、さらに、患者における癌を治療するためのパーツのキットに関し、パーツのキットは、本明細書に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬を含む。任意選択で、キットは、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および／または免疫療法薬の投与に関する説明書を含む。一実施態様では、本発明は、癌を有する患者を治療するための、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬の使用に関する。
【００３１】
本発明は、さらに、ケモカインを発現している腫瘍由来の腫瘍細胞に関し、前記細胞は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬と接触されている。一実施態様では、ケモカインはＣＸＣＬ１２である。一実施態様では、ケモカインはＩＬ−８である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
この説明を読んだ後は、様々な代替の実施態様および代替の適用での本発明の実施のやり方が、当業者に明らかになるであろう。しかしながら、本発明の全ての実施態様が本明細書に記載されるわけではない。ここに示される実施態様は例としてのみ示され、制限ではないことが理解されよう。したがって、様々な代替の実施態様の、この詳細な説明は、以下に記載の本発明の範囲または幅を制限すると解釈されるべきではない
【００３３】
本発明が開示および記載される前に、以下に記載される態様は、特定の組成物、そのような組成物を調製する方法、またはそれらの使用に限定されず、したがってもちろん変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる専門用語は、特定の態様を説明する目的のためのみであり、限定されることを意図しないことも理解されるべきである。
【００３４】
定義
別段の定義がされない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者の１人によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。
【００３５】
本明細書において、および、その後の特許請求の範囲において、以下の意味を有することが定義されるいくつかの用語に対して参照がなされる：
【００３６】
本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、本発明の限定を意図しない。本明細書において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形も同様に含むことが意図される。
【００３７】
範囲を含む全ての数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、量、および分子量は、適切な場合、１０％、１％、または０．１％（＋）または（−）に変動する近似値である。常に明示的に述べられるわけではないが、全ての数字表示は、用語「約」が前に付いてよいことが理解される。また、常に明示的に述べられるわけではないが、本明細書に記載される試薬は単なる例示であること、および、そのような同等物は当技術分野で知られていることも理解される。
【００３８】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象または状況が生じ得るまたは生じ得ないこと、および、事象または状況が生じる事実およびそうでない事実をその記載が含むことを意味する。
【００３９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物および方法が、挙げられたエレメントを含むが、他のものを除かないことを意味することを意図する。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために用いられる場合、組み合わせに対する任意の本質的な意義の他のエレメントを除くことを意味する。例えば、本明細書に定義されるエレメントから本質的になる組成物は、特許請求の範囲に記載された発明の基礎および新規の特徴（単数または複数）に実質的に影響を与えない他のエレメンツを除外しない。「からなる」は、微量より多い他の成分および挙げられた実質的な方法ステップを除くことを意味する。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００４０】
用語「患者」、「対象」、「個体」などは、本明細書において相互交換可能に用いられ、インビトロまたはインサイチュであろうと、本明細書に記載の方法に適している任意の動物またはその細胞を指す。好ましい実施態様では、患者、対象、または個体は、哺乳類である。一部の実施態様では、哺乳類は、マウス、ラット、モルモット、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、または家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ）である。特に好ましい実施態様では、患者、対象または個体は、ヒトである。
【００４１】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトなどの対象における、本明細書に記載の疾患または障害の治療をカバーし、および、（ｉ）疾患または障害を阻害する、すなわち、その進行を停止させる；（ｉｉ）疾患または障害を緩和させる、すなわち、障害の回帰を生じさせる；（ｉｉｉ）障害の進行を遅延させる；および／または、（ｉｖ）疾患または障害の１つまたは複数の症候の進行を阻害、緩和、または遅延させることを含む。例えば、癌または腫瘍の治療は、制限されないが、腫瘍のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、腫瘍の転移の阻害、癌の寛解、癌の少なくとも１つの兆候の低減または除去などを含む。
【００４２】
対象への、薬剤、薬、または、ナチュラルキラー細胞の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、その意図した機能を発揮するために、化合物を対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、または局所的を含む、任意の適切な経路によって行なうことができる。投与は、自己投与および他人による投与を含む。
【００４３】
また、記載される医学的疾患および症状の治療または予防の様々なモデルは、「実質的」を意味することが意図されることも理解されるべきであり、それは、全てを含むが、全てよりも少ない治療または予防も含み、一部の生物学的または医学的に関連のある結果が達成される。
【００４４】
用語「別個の」投与は、異なる経路による同時または実質的に同時の少なくとも２つの有効成分の投与を指す。
【００４５】
用語「連続的な」投与は、異なる時の、少なくとも２つの有効成分の投与を指し、投与経路は同一または異なる。より具体的には、連続的な使用は、他方（単数または複数）の投与の開始前の、有効成分のうちの一方の全体的な投与を指す。したがって、他方の有効成分（単数または複数）の投与の前に、有効成分のうちの一方を、数分、数時間、または数日にわたって投与することが可能である。この場合は、同時の治療は存在しない。
【００４６】
用語「同時の」治療的使用は、少なくとも２つの有効成分を、同一経路によって、同時または実質的に同時に投与することを指す。
【００４７】
本明細書において用いられる用語「治療的」は、治療および／または予防を意味する。治療的効果は、病状の抑制、寛解、または根絶によって得られる。
【００４８】
用語「治療的に有効量」または「有効量」は、投与された場合に、所望の効果を引き起こすのに十分な、薬剤の量を指す。例えば、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、癌細胞または腫瘍に対して抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する（例えば、腫瘍または癌細胞からのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰する）のに十分な量であり得る。さらなる例として、有効量のＮＫ−９２細胞は、腫瘍細胞の少なくとも一部の溶解をもたらし得る。治療的に有効量の薬剤は、治療される腫瘍およびその重症度、ならびに、治療される患者の年齢、体重などに応じて変化する。熟練した当業者は、これらおよび他の因子に応じて適切な用量を決定することができる。また、組成物は、１つまたは複数のさらなる治療的化合物と組み合わせて投与してもよい。本明細書に記載の方法では、治療的化合物は、疾患または障害の１つまたは複数の兆候または症候を有する対象に投与され得る。
【００４９】
本発明を説明するために用いられる「ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞」は、特異的な抗原性刺激の不存在下で、およびＭＨＣクラスによる制限なしで、標的細胞を殺す免疫系の細胞である。標的細胞は、腫瘍細胞またはウイルスを保有する細胞であってよい。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６表面マーカーの存在およびＣＤ３表面マーカーの不存在によって特徴付けられる。
【００５０】
用語「内因性ＮＫ細胞」は、ＮＫ−９２細胞株から区別される、ドナー（または患者）から採取されたＮＫ細胞を指すために用いられる。内因性ＮＫ細胞は、一般に、細胞の不均一集団であり、その中ではＮＫ細胞が富化されている。内因性ＮＫ細胞は、患者の自己由来または同種異系の治療を目的とし得る。
【００５１】
「ＮＫ−９２細胞」は、非ホジキンリンパ腫を有する患者から元々得られた、不死ＮＫ細胞株、ＮＫ−９２を指す。本発明の目的に関して、別段の指示がない限り、用語「ＮＫ−９２」は、オリジナルのＮＫ−９２細胞株ならびに（例えば、外因性遺伝子の導入によって）改変されたＮＫ−９２細胞株を指すことが意図される。ＮＫ−９２細胞および例示的および非限定のその改変は、米国特許第７，６１８，８１７号；第８，０３４，３３２号；および、第８，３１３，９４３号に記載され、それらの全てが、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
【００５２】
本明細書において用いられる「Ｔ細胞」は、細胞が仲介する免疫において役割を果たす免疫系の細胞である。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を細胞表面上に発現する。Ｔ細胞のいくつかのサブセットが存在し、それぞれが独自の機能を有する。Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリＴ細胞、サプレッサー（制御性）Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、およびγδＴ細胞を含む。任意のＴ細胞が本明細書において検討される。好ましい実施態様では、Ｔ細胞は、養子細胞移入（ＡＣＴ）での使用に適切である。一実施態様では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。
【００５３】
細胞／細胞集団に関して、用語「殺す」は、その細胞／細胞集団の死を導く任意のタイプの操作を含むことを目的とする。
【００５４】
本明細書において用いられる「抗体」は、従来の方法論に従って調製される、ポリクローナル、モノクローナル、単鎖、キメラ、ヒト化およびヒト抗体を含む。
【００５５】
「サイトカイン」は、１つの細胞亜集団から放出されて、そして、例えば免疫応答の発生または制御において細胞間メディエータ―として作用する、非抗体、可溶性タンパク質の総称である。Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｇｇｒａｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．１９９１）を参照（全ての目的のために、その全体で参照により本明細書中に援用される）。
【００５６】
「ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬」は、ＣＸＣＲ４へのＣＸＣＬ１２の結合に拮抗する、または、ＣＸＣＬ１２のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果をその他の方法で低減させる、化合物を指す。
【００５７】
「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性」は、遊走能力のある真核生物細胞（すなわち、忌避刺激から去ることができる細胞）を忌避する（または化学忌避する）、薬剤の能力を意味する。したがって、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を有する薬剤は、「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤」である。そのような活性は、当技術分野でよく知られている任意の様々なシステムを用いて検出することができる（例えば、米国特許第５，５１４，５５５号および米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５を参照、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される）。本明細書における使用に好ましいシステムは、米国特許第６，４４８，０５４号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００５８】
用語「ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、腫瘍細胞のような細胞によって分泌されるケモカインの化学忌避効果を指す。通常、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果は、細胞の周りの領域に存在し、そこでは、ケモカインの濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を与えるのに十分である。インターロイキン８およびＣＸＣＬ１２を含む一部のケモカインは、高濃度（例えば、約１００ｎＭよりも上）でｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を発揮し得て、一方で、低濃度は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を示さず、化学誘引物質にさえもなり得る。
【００５９】
用語「抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果」は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤がケモカインのｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰または除去する効果を指す。
【００６０】
本明細書において用いられる「免疫細胞」は、抗原の特異的な認識に関与する造血系起源の細胞である。免疫細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、樹状細胞またはマクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞などを含む。
【００６１】
用語「免疫療法」または「免疫療法薬」は、免疫系由来の細胞および他の産物（例えば抗体）を指す。非限定の例は、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、ＮＫまたはＴ細胞の細胞株、他の免疫由来細胞、および抗体（例えば腫瘍特異的抗体）を含む。
【００６２】
明細書において用いられる用語「抗癌療法」は、化学療法および放射線療法を含む伝統的な癌治療、ならびに、ワクチン療法を指す。
【００６３】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤
多くの腫瘍は、腫瘍細胞によって分泌されるケモカインに起因して、例えば免疫細胞に対してｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する。腫瘍細胞によって分泌される高濃度のケモカインは、細胞に対してｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ（化学忌避）効果を有することができ、一方で、より低い濃度は、そのような効果がなく、または、化学誘引さえもたらす。例えば、Ｔ細胞は、濃度依存性およびＣＸＣＲ４受容体が仲介するメカニズムによって、ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）によって忌避される。本発明は、本明細書に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を低減させて、それにより、免疫細胞および他の抗癌剤が腫瘍細胞により良好にアクセスして殺すのを可能にするという、驚くべき知見に基づく。
【００６４】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤のような、当技術分野で知られている、任意のそのような薬剤であってよく、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００６５】
抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ケモカインおよび／またはケモカイン受容体の二量体化を特異的に阻害する任意の薬剤を含み、それにより、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ薬剤に対する化学忌避物質の応答を阻害する。ＩＬ−８およびＣＸＣＬ１２を含む特定のケモカインは、多くのケモカインが二量体として存在する高濃度（例えば、１００ｎＭよりも上）で、化学忌避物質としても作用することができる。ケモカインの二量体化は、細胞において示差的応答を引き起こし、ケモカイン受容体の二量体化を生じさせて、その活性は、化学忌避物質シグナルとして解釈される。腫瘍によって分泌される高濃度のケモカインの化学忌避物質の効果の阻害は、例えば、ケモカイン二量体形成またはケモカイン受容体二量体形成を阻害する抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤によって達成することができる。例えば、二量体化ドメインまたはリガンド結合を妨害することによって、例えば、ケモカイン受容体二量体化を標的化および阻害する抗体は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤であり得る。他の作用機構を介して作用する、例えば、細胞によって分泌されるｆｕｇｅｔａｃｔｉｃサイトカインの量を低減させる、二量体化を阻害する、および／または、標的受容体に対するケモカインの結合を阻害する、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤も、本発明に含まれる。所望の場合は、この効果は、単量体ケモカインの走化性作用を阻害せずに達成することができる。
【００６６】
他の実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＣＸＣＲ３拮抗薬、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬、または、選択的なＰＫＣ阻害剤である。
【００６７】
ＣＸＣＲ４拮抗薬は、制限されないが、ＡＭＤ３１００、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２０、Ｔ−２２、Ｔ−１４０、ＴＥ−１４０１１、Ｔ−１４０１２、またはＴＮ１４００３、または、ＣＸＣＲ４の二量体化を妨害する抗体であってよい。
【００６８】
ＣＸＣＲ３拮抗薬は、制限されないが、ＴＡＫ−７７９、ＡＫ６０２、またはＳＣＨ−３５１１２５、または、ＣＸＣＲ３の二量体化を妨害する抗体であってよい。
【００６９】
ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２拮抗薬は、制限されないが、タンニン酸、ＮＳＣ６５１０１６、または、ＣＸＣＲ４および／またはＣＸＣＬ１２の二量体化を妨害する抗体であってよい。
【００７０】
選択的なＰＫＣ阻害剤は、制限されないが、サリドマイドまたはＧＦ  １０９２３０Ｘであってよい。
【００７１】
好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤はＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）である。ＡＭＤ３１００は、米国特許第５，５８３，１３１号に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００７２】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍の標的化を可能にする分子と連結される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、標的化すべき腫瘍に特異的な抗体と連結（例えば結合）される。一実施態様では、腫瘍の標的化を可能にする分子に連結された抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、全身性に投与される。
【００７３】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、薬剤の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ活性を高めるさらなる化合物と組み合わせて投与される。一実施態様では、さらなる化合物は顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。一実施態様では、Ｇ−ＣＳＦは投与されない。
【００７４】
免疫療法薬
ナチュラルキラー細胞
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ヒトにおけるリンパ球のおよそ１０％を典型的に含む、リンパ球のクラスである。ＮＫ細胞は、腫瘍および感染した（標的）細胞に対して、先天性の細胞性免疫応答を与える。ＣＤ３−／ＣＤ５６＋表現型を有するものとして特徴付けられるＮＫ細胞は、様々な活性化および抑制性の細胞表面受容体を提示する。ＮＫ細胞抑制性受容体は、主に、正常細胞の表面上の主要組織適合複合体クラスＩ（「ＭＨＣ−Ｉ」）タンパク質とエンゲージして、ＮＫ細胞活性化を防ぐ。ＭＨＣ−Ｉ分子は、特定の個体に「属する」ものとして細胞を定義する。腫瘍またはウイルスが感染した細胞の場合に多いような、これらの「自己」ＭＨＣ−Ｉ分子がその上に欠失または欠損している細胞によってのみ、ＮＫ細胞は活性化され得ると考えられる。
【００７５】
ＮＫ細胞がトリガーされて、標的細胞上の対応するリガンドへの活性化ＮＫ細胞受容体の結合またはライゲーションの際に、標的細胞に対して直接的に細胞傷害性効果を与える。細胞傷害性効果は、ＮＫ細胞による様々なサイトカインの分泌によって仲介されて、次々に、他の免疫系薬剤を刺激および動員して、標的に対して作用する。また、活性化されたＮＫ細胞は、酵素パーフォリンおよびグランザイムの分泌、アポトーシスを開始する受容体の刺激、および他のメカニズムを介して、標的細胞を溶解させる。
【００７６】
ＮＫ細胞は、特定の癌の治療での免疫療法薬として評価されている。この目的のために用いられるＮＫ細胞は、自己由来または非自己由来（すなわち、ドナー由来）であってよい。
【００７７】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞は、自己由来のＮＫ細胞である。一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞は、非自己由来のＮＫ細胞である。
【００７８】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＮＫ細胞は、改変されたＮＫ細胞である。ＮＫ細胞は、野生型ＮＫ細胞によって発現されない１つまたは複数のタンパク質を細胞が発現するように、細胞中に遺伝子またはＲＮＡを挿入することによって改変することができる。一実施態様では、ＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変される。好ましい実施態様では、ＣＡＲは、当該方法または組成物によって標的化される癌に特異的である。
【００７９】
改変されたＮＫ細胞の非限定の例は、例えば、Ｇｌｉｅｎｋｅ，ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，ａｒｔｉｃｌｅ  ２１；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１３１５４７６０およびＷＯ２０１４０５５６６８に見ることができ；それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８０】
ＮＫ−９２細胞
ＮＫ−９２細胞株は、非ホジキンリンパ腫を患っている対象の血液中で発見された。ＮＫ−９２細胞は、正常なＮＫ細胞によって提示される主な抑制性受容体を欠失しているが、活性化受容体の大部分を保持している。ＮＫ−９２細胞は、ＮＫ細胞よりも有意に広範囲の腫瘍および感染した細胞型に対して細胞傷害性であり、しばしば、これらの標的に対してより高いレベルの細胞傷害性を示す。しかしながら、ＮＫ−９２細胞は、正常細胞を攻撃せず、免疫拒絶反応も誘発しない。加えて、ＮＫ−９２細胞は、連続的な細胞培養において、容易および安定的に増殖および維持することができ、したがって、ｃ−ＧＭＰ準拠した品質管理の下で大量に調製することができる。この特徴の組み合わせは、多発性型の癌の治療に関して現在行なわれている臨床試験にＮＫ−９２が入る結果となっている。
【００８１】
本明細書に記載の組成物および方法において使用されるＮＫ−９２細胞は、野生型（すなわち、改変されていない）ＮＫ−９２細胞または改変されたＮＫ−９２細胞であってよい。ＮＫ−９２細胞は、野生型ＮＫ−９２細胞によって発現されない１つまたは複数のタンパク質を細胞が発現するように、細胞中に遺伝子またはＲＮＡを挿入することによって改変することができる。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を細胞表面上に発現するように改変される。好ましい実施態様では、ＣＡＲは、当該方法または組成物によって標的化される癌に特異的である。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は、Ｆｃ受容体を細胞表面上に発現するように改変される。好ましい実施態様では、Ｆｃ受容体を発現しているＮＫ−９２細胞は、抗体依存性の細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を仲介することができる。一実施態様では、Ｆｃ受容体はＣＤ１６である。一実施態様では、ＮＫ−９２細胞は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２）を発現するように改変される。
【００８２】
一実施態様では、改変されたＮＫ−９２細胞は、治療されるべき癌に特異的な抗体と合わせて投与される。好ましい実施態様では、抗体と組み合わせて投与される改変されたＮＫ−９２細胞は、ＡＤＣＣを仲介する能力がある。
【００８３】
改変されたＮＫ−９２細胞の非限定の例は、例えば、米国特許第７，６１８，８１７号および第８，０３４，３３２号；および米国特許公開番号２００２／００６８０４４および２００８／０２４７９９０に記載され、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。ＣＡＲ−改変ＮＫ−９２細胞の非限定の例は、例えば、Ｇｌｉｅｎｋｅ，ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＡＲ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，ａｒｔｉｃｌｅ  ２１に見ることができ；その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８４】
Ｔ細胞
Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体を細胞表面に有するリンパ球である。Ｔ細胞は、特異的な病原体に対する体の免疫応答を仕立てることにより、細胞が仲介する免疫において中心的な役割を果たす。Ｔ細胞、特に、改変されたＴ細胞は、臨床試験において腫瘍を低減または除去する見込みが示されている。一般に、そのようなＴ細胞は、改変されて、および／または、養子細胞移入（ＡＣＴ）を受ける。ＡＣＴおよびその変形は、当技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第８，３８３，０９９号および第８，０３４，３３４号を参照し、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８５】
米国特許出願公開番号２０１４／００６５０９６および２０１２／０３２１６６６（それらの全体で参照により本明細書中に援用される）は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の癌治療に関する方法および組成物を記載する。Ｔ細胞は、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号；第６，５３４，０５５号；第６，９０５，６８０号；第６，６９２，９６４号；第５，８５８，３５８号；第６，８８７，４６６号；第６，９０５，６８１号；第７，１４４，５７５号；第７，０６７，３１８号；第７，１７２，８６９号；第７，２３２，５６６号；第７，１７５，８４３号；第５，８８３，２２３号；第６，９０５，８７４号；第６，７９７，５１４号；第６，８６７，０４１号；および米国特許出願公開番号２００６／０１２１００５に記載の方法を用いて一般に拡大および活性化することができ、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８６】
一実施態様では、本明細書における組成物および方法において用いられるＴ細胞は、自己由来Ｔ細胞である（すなわち、患者から得られる）。一実施態様では、本明細書における組成物および方法で用いられるＴ細胞は、非自己由来（異種；例えば、ドナーまたは細胞株由来）Ｔ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞（単数または複数）または癌性／形質転換されたＴ細胞（単数または複数）に由来する細胞株である。
【００８７】
好ましい実施態様では、本明細書に記載の方法および組成物において用いられるＴ細胞は、改変されたＴ細胞である。一実施態様では、Ｔ細胞は、Ｔ細胞の表面上にＣＡＲを発現するように改変される。好ましい実施態様では、ＣＡＲは、当該方法または組成物によって標的化される癌に特異的である。一実施態様では、Ｔ細胞は、細胞表面タンパク質またはサイトカインを発現するように改変される。例示的な、改変されたＴ細胞の非限定的な例は、米国特許第８，９０６，６８２号；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１３１５４７６０およびＷＯ２０１４０５５６６８に記載され；それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８８】
一実施態様では、Ｔ細胞はＴ細胞株である。例示的なＴ細胞株は、米国特許第５，２７２，０８２号に記載のＴ−ＡＬＬ細胞株を含み、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００８９】
抗体
また、免疫療法は、抗腫瘍抗体を用いた治療も指す。すなわち、特定のタイプの癌（例えば、標的癌細胞によって発現される細胞表面タンパク質）に特異的な抗体を、癌を有する患者に投与することができる。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、または非ヒト抗体（例えばミューリン、ヤギ、霊長類など）であってよい。治療的抗体は、任意の腫瘍特異的または腫瘍関連抗原に特異的であってよい。例えばＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，１２：１４を参照し、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００９０】
一実施態様では、免疫療法薬は、抗癌抗体である。非限定の例はトラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス（登録商標））、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、および、１３１Ｉ−トシツモマブ（ベキサール（登録商標））を含む。
【００９１】
さらなる抗体を表１に提供する。
【表１】
2018513202.tif 000002
【００９２】
化学療法薬
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、化学療法薬と組み合わせて投与される。化学療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意の薬剤であり得る。多くの化学療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。化学療法薬のタイプは、非限定的な例として、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｔｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、分裂阻害剤、コルチコステロイドなどを含む。
【００９３】
化学療法薬の非限定の例は、：ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、およびメルファラン）；ニトロソウレア、例えば、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、およびロムスチン；ブスルファンのようなスルホン酸アルキル；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）およびテモゾロミド（テモダール（登録商標））のようなトリアジン類；チオテパおよびアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）のようなエチレンイミン類；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（ｏｘａｌａｐｌａｔｉｎ）のようなプラチナ薬；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；シタラビン（Ａｒａ−Ｃ（登録商標））；フロクスウリジン；フルダラビン；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ヒドロキシ尿素；メトトレキサート；ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン、イダルビシン；アクチノマイシン−Ｄ；ブレオマイシン；マイトマイシン−Ｃ；ミトキサントロン；トポテカン；イリノテカン（ＣＰＴ−１１）；エトポシド（ＶＰ−１６）；テニポシド；ミトキサントロン；タキサン：パクリタキセル（タキソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテレ（登録商標））；エポチロン類：イキサベピロン（イグゼンプラ（登録商標））；ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、およびビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；プレドニゾン；メチルプレドニソロン（ソルメドロール（登録商標））；デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））；Ｌ−アスパラギナーゼ；ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））を含む。さらなる化学療法薬は、例えば、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に挙げられ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【００９４】
化学療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される化学療法薬（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、患者の年齢および状態、患者サイズ、腫瘍の位置などを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投与レジメンを容易に決定することができる。
【００９５】
放射線療法薬
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、放射線療法薬と組み合わせて投与される。放射線療法薬は、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのような薬剤であってよい。多くの放射線療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。放射線療法薬のタイプは、非限定的な例として、Ｘ線、γ線、および荷電粒子を含む。一実施態様では、放射線療法薬は、体の外側の機械によって届けられる（体外照射療法）。好ましい実施態様では、放射線療法薬は、腫瘍／癌細胞付近の体内に置かれ（近接照射療法）、または、全身放射線療法である。
【００９６】
体外照射療法は、任意の手段によって投与され得る。例示的な、体外照射療法の非限定的なタイプは、直線加速器によって投与される放射線療法、３次元原体照射法（３Ｄ−ＣＲＴ）、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術、光子療法、定位放射線療法、陽子線療法、および、電子ビーム療法を含む。
【００９７】
内部放射線療法（近接照射療法）は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。例示的な、内部放射線療法の非限定的な例は、腫瘍の近位または腫瘍内に置くことのできる任意の放射性薬剤、例えば、ラジウム−２２６（Ｒａ−２２６）、コバルト−６０（Ｃｏ−６０）、セシウム−１３７（Ｃｓ−１３７）、セシウム−１３１、イリジウム−１９２（Ｉｒ−１９２）、金−１９８（Ａｕ−１９８）、ヨウ素−１２５（Ｉ−１２５）、パラジウム−１０３、イットリウム−９０などを含む。そのような薬剤は、シード、ニードル、または任意の他の投与経路によって投与されてよく、一時的または永久であってよい。
【００９８】
全身放射線療法は、任意の技術または薬剤によるものであってよい。例示的な、全身放射線療法の非限定的なタイプは、放射性ヨウ素、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、サマリウム−１５３−レキシドロナム（クアドラメット（登録商標））、塩化ストロンチウム−８９（メタストロン（登録商標））、メタヨードベンジルグアニジン、ルテチウム−１７７、イットリウム−９０、ストロンチウム−８９などを含む。
【００９９】
一実施態様では、放射線増感剤も患者に投与される。放射線増感剤は、癌細胞に対する放射線の損傷効果を高める。
【０１００】
放射線療法薬に関する投与量および投与プロトコルは、当技術分野でよく知られている。熟練した臨床医は、投与される薬剤（単数または複数）、治療される癌のタイプ、癌のステージ、腫瘍の位置、患者の年齢および状態、患者サイズなどを含む因子に基づいて、使用すべき適切な投与レジメンを容易に決定することができる。
【０１０１】
抗癌ワクチン
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、抗癌ワクチン（癌ワクチンとも呼ばれる）と組み合わせて投与される。抗癌ワクチンは、免疫反応を刺激することによって既存の癌を治療または癌の進行を防止して癌細胞を殺すワクチンである。好ましい実施態様では、抗癌ワクチンは、既存の癌を治療する。
【０１０２】
抗癌ワクチンは、１つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのようなワクチンであり得る。多くの抗癌ワクチンが、現在のところ、当技術分野で知られている。そのようなワクチンは、制限されずに、ｄａｓｉｐｒｏｔｉｍｕｔ−Ｔ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＨＳＰＰＣ−９６複合体（ビテスペン）、Ｌ−ＢＬＰ２５、ｇｐ１００メラノーマワクチン、および、患者に投与された場合に癌細胞に対する免疫応答を刺激する任意の他のワクチンを含む。
【０１０３】
癌
本明細書に記載の化合物および方法によって治療することのできる癌または腫瘍は、限定されないが：胆管癌；グリア芽腫および髄芽腫を含む脳腫瘍；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；大腸癌；子宮内膜癌；食道癌、胃癌；急性リンパ性および骨髄性白血病を含む血液腫瘍；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ関連の白血病および成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内腫瘍；肝癌（肝細胞癌）；肺癌；ホジキン病およびリンパ性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽細胞腫；扁平上皮細胞癌腫を含む口腔癌；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉系細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫；メラノーマ、カポシ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌；初期の腫瘍（セミノーマ、非セミノーマ［テラトーマ、絨毛癌］）、間質腫瘍および胚細胞腫瘍を含む精巣癌；甲状腺癌および髄様癌を含む甲状腺癌；および、腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎癌を含む。重要な実施態様では、免疫認識を回避する癌または腫瘍は、グリオーマ、大腸癌腫、結腸直腸癌、リンパ系細胞由来の白血病、絨毛癌、およびメラノーマを含む。
【０１０４】
好ましい実施態様では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施態様では、腫瘍は白血病である。特に好ましい実施態様では、腫瘍は、ＣＸＣＬ１２を過剰発現する。一実施態様では、腫瘍のＣＸＣＬ１２の発現は、本明細書に記載の組成物の投与の前に評価され得る。例えば、ＣＸＣＬ１２を発現または過剰発現することが判定された腫瘍を有する患者は、本明細書に記載の方法および／または組成物を用いて治療される。
【０１０５】
一実施態様では、腫瘍は脳腫瘍である。手術不可能な脳腫瘍のような脳腫瘍は、本明細書に記載の組成物が注入され得ることが検討される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、脳腫瘍内または近位の血管中に、カテーテルを介して、脳腫瘍に直接投与される。カテーテルまたはマイクロカテーテル投与のさらなる議論を以下に述べる。
【０１０６】
投与量および投与
本明細書に記載の組成物は、有効量で投与される。有効量は、投与モード、治療される特定の状態および所望の成果に依存する。また、上述のように、状態のステージ、対象の年齢および健康状態、あるならば同時的な治療の性質、および、医師によく知られている同様の因子にも依存する。治療的適用については、医学的に望ましい結果を達成するのに十分な量である。
【０１０７】
本明細書に記載の薬剤は、任意の適切な方法によって投与され得る。化学療法薬、放射線療法薬、および、抗癌ワクチンを含む抗癌剤、ならびに免疫療法薬に関する、用量、治療プロトコル、および投与経路は、当技術分野で知られていて、および／または、治療のタイプ、癌のタイプなどに基づいて熟練した臨床医が決定する能力の範囲内である。
【０１０８】
一般に、本発明の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ体重〜１日あたり約５０ｍｇ／ｋｇであり、その間の全ての値および範囲を含み、エンドポイントを含む。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施態様では、投与量は、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、投与量は、１日あたり約５０ｍｇを超えない。
【０１０９】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約７０ｍｇ／ｋｇ〜１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇであり、その間の全ての値および範囲を含み、エンドポイントを含む。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１００ｍｇ／ｋｇである一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１６０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約１９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２００ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２５０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２６０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２７０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２８０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約２９０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３００ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３１０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３２０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３３０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３４０ｍｇ／ｋｇである。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、１週あたり約３５０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１０】
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬は、連続して投与される。すなわち、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有するのに十分な期間投与されて、その後に、免疫療法薬が投与される。一実施態様では、抗癌療法が任意選択で投与される。
【０１１１】
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与は拍動性である。一実施態様では、ある量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が、１時間毎〜２４時間毎、例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、５時間毎、６時間毎、７時間毎、８時間毎、９時間毎、１０時間毎、１１時間毎、１２時間毎、１３時間毎、１４時間毎１５時間毎、１６時間毎、１７時間毎、１８時間毎、１９時間毎、２０時間毎、２１時間毎、２２時間毎、２３時間毎、または、２４時間毎に投与される。一実施態様では、ある量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤が、１日毎、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、９日毎、または、１０日毎に投与される。
【０１１２】
本発明の一態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与量は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を有する（例えば、腫瘍細胞のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させる）のに十分な期間、拍動性の様式で投与される。一実施態様では、期間は、約１日〜約１０日である。例えば、期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日であってよい。
【０１１３】
本発明の一態様では、免疫療法薬は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与の期間後に投与される。一実施態様では、免疫療法薬は、癌細胞／腫瘍のｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤によって減衰される期間、投与される。免疫療法薬の時間の長さおよび投与モードは、用いられる免疫療法薬、治療される腫瘍のタイプ、患者の状態などに応じて変化する。そのようなパラメーターの決定は、熟練した臨床医の能力の範囲内である。
【０１１４】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬の投与は交互にされる。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬の投与は、患者の状態が改善するまで交互にされる。改善は、制限されずに、腫瘍および／またはその転移のサイズの縮小、腫瘍および／またはその転移の除去、癌の寛解、および／または、癌の少なくとも１つの兆候の減衰を含む。
【０１１５】
様々な投与経路が利用可能である。本発明の方法は、一般的に言えば、医学的に許容できる任意の投与モード（臨床上許容できない副作用を引き起こすことなく効果的なレベルの活性化合物を産生する任意のモードを意味する）を用いて実施され得る
【０１１６】
投与モードは、経口、直腸、局所、経鼻、皮内、または非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入を含む。静脈内または筋肉内経路は、長期の治療および予防に特に適切でない。しかしながら、それらは、緊急の状況に好ましくあり得る。経口投与は、患者ならびに投与スケジュールに便利であるため、予防的治療に好ましい。ペプチドが治療的に用いられる場合、特定の実施態様では、望ましい投与経路は、肺のエアロゾルによる。ペプチドを含むエアロゾル送達システムを調製する技術は、当業者によく知られている。一般に、そのようなシステムは、抗体の生物学的特性、例えば、パラトープ結合能力を著しく損なわない構成要素を利用すべきである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの第１８版、１９９０年１６９４〜１７１２頁の、Ｓｃｉａｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｕｔｉｅ「Ａｅｒｏｓｏｌｓ」を参照；参照により援用される）。当業者は、過度の実験をせずに、抗体またはペプチドエアロゾルを産生するための様々なパラメーターおよび状態を容易に決定することができる。
【０１１７】
経口投与に適切な組成物は、カプセル、錠剤、トローチのような個別単位として提供され得て、それぞれ、所定の量の活性剤（単数または複数）を含む。他の組成物は、水性液体または非水性液体中の懸濁液、例えば、シロップ、エリキシル剤またはエマルションを含む。
【０１１８】
非経口投与のための製剤は、滅菌水または非水性溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油類、および、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性担体は、水、アルコール／水溶液、エマルションまたは懸濁液を含み、生理食塩水および緩衝化媒体を含む。非経口ビヒクルは、食塩水、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンガーまたは固定化２５油類を含む。静脈内ビヒクルは、流体および栄養補充、電解質補充（例えばリンガーブドウ糖に基づくもの）などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどのような、防腐剤および他の添加剤が存在してもよい。より少ない投与量は、他の投与形態、例えば静脈内投与に起因する。対象における応答が、与えられた初期投与量では不十分である場合、より高い投与量（または、異なる、より局所的な送達経路による、効果的により高い投与量）が、患者の耐用性が許す程度に用いられ得る。１日あたり多数の投与量が、化合物の適切な全身性レベルを達成するために検討される。
【０１１９】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、非経口的に投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍に近位の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、腫瘍内の血管中に、マイクロカテーテルを介して投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、皮下に投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、皮内に投与される。
【０１２０】
他の送達システムは、時間放出、遅延放出、または持続放出送達システムを含むことができる。そのようなシステムは、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の繰り返し投与を避けることができ、対象および医師の利便性を高める。多くのタイプの放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。それらは、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物類のような、ポリマー系システムを含む。薬を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載される。また、送達システムは、非ポリマーシステム、すなわち：ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル類、および、モノ−  ジ−およびトリ−グリセリドのような脂肪酸または中性脂肪を含む、脂質類；ヒドロゲル放出システム；シラスティック（ｓｙｌａｓｔｉｃ）システム；ペプチド系システム；ワックスコーティング；従来のバインダーおよび賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分的に融合された移植；などを含む。
【０１２１】
一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、時間放出、遅延放出または持続放出送達システムで投与される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む時間放出、遅延放出または持続放出送達システムは、腫瘍に直接挿入される。一実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む時間放出、遅延放出または持続放出送達システムは、腫瘍に近位の患者内に埋め込まれる。さらなる埋め込み型の製剤は、例えば、米国特許出願公開番号２００８／０３００１６５に記載され、その全体で参照により本明細書中に援用される。
【０１２２】
加えて、本発明の重要な実施態様は、ポンプに基づくハードウェア送達システムを含み、その一部は埋め込みに適合される。そのような埋め込み型ポンプは、制御放出マイクロチップを含む。好ましい制御放出マイクロチップは、Ｓａｎｔｉｎｉ，ＪＴ  Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９７：３３５−３３８に記載され、その内容は参照により本明細書中に明示的に援用される。
【０１２３】
投与される場合、本発明の医薬品は、薬学的に許容できる量および薬学的に許容できる組成で適用される。そのような製剤は、日常的に、塩、緩衝剤、防腐剤、適合性の担体、および任意選択で他の治療剤を含んでよい。医薬で使用する場合、塩類は、薬学的に許容できるべきであるが、薬学的に許容できない塩類を好適に用いてそれらの薬学的に許容できる塩類を調製してよく、本発明の範囲から除外されない。そのような薬理学的および薬学的に許容できる塩類は、限定されないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸などから調製されるものを含む。また、薬学的に許容できる塩類は、アルカリ金属またはアルカリ土類の塩類、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として調製することができる。
【０１２４】
治療の方法
本発明の一態様では、それを必要とする患者において、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与によって、癌を治療する方法が提供される。好ましい実施態様では、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、免疫療法薬と組み合わせて投与される。
【０１２５】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者における、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与による、腫瘍の転移の阻害に関する。理論に拘束されずに、本明細書に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤は、癌細胞を、それ以外の方法では治療および／または免疫細胞にアクセスすることのできないニッチの外側、および、免疫療法薬、抗癌剤および／または免疫細胞によって細胞が標的化され得る状況に、動かすことができると考えられる。驚くことに、そのような動員は、腫瘍の転移の増大をもたらさないが、むしろ転移を低減させる。
【０１２６】
一態様では、本発明は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な量のケモカインを発現している癌細胞を殺す方法に関し、その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるように、前記細胞を、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と、十分な期間、定期的に接触させるステップ；
ｂ）前記細胞を少なくとも１つの免疫療法薬と接触させるステップ；および
ｃ）任意選択で、前記細胞を殺すために、必要に応じて、ａ）およびｂ）を繰り返すステップ、を含む。
【０１２７】
一態様では、本発明は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な量のケモカインを発現している癌細胞を殺す方法に関し、その方法は、
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、前記細胞を、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と、十分な期間、定期的に接触させるステップ
ｂ）任意選択で、前記細胞を抗癌剤と接触させるステップ；
ｃ）前記細胞を、少なくとも１つの免疫療法薬と接触させるステップ
ｄ）任意選択で、前記細胞を抗癌剤と接触させるステップ；および
ｅ）任意選択で、前記細胞を殺すために、必要に応じて、ａ）およびｂ）を繰り返すステップ、を含む。
【０１２８】
一態様では、本発明は、哺乳類における腫瘍を治療する方法に関し、前記腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な量のケモカインを発現していて、その方法は：
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を減衰させるように、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を、十分な期間、前記哺乳類に定期的に投与するステップ；
ｂ）少なくとも１つの免疫療法薬を、前記哺乳類に投与するステップ；および
ｃ）任意選択で、哺乳類の状態の改善を提供するために、必要に応じて、ａ）およびｂ）を繰り返すステップ、を含む。
【０１２９】
一実施態様では、免疫療法薬は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与の期間後に投与される。一実施態様では、免疫療法薬は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果が減衰される期間中、投与される。
【０１３０】
一実施態様では、抗癌剤が任意選択で投与される。抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の後に、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤とともに、免疫療法薬の前に、免疫療法薬とともに、免疫療法薬の後に、または、それらの任意の組み合わせで投与され得る。好ましい実施態様では、抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与後および免疫療法薬の投与前（例えば、ステップａ）とｂ）の間）に投与される。
【０１３１】
一態様では、本発明は、哺乳類における腫瘍を治療する方法に関し、前記腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な量のケモカインを発現し、その方法は、
ａ）前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を、十分な期間、定期的に投与するステップ；
ｂ）任意選択で、抗癌剤を投与するステップ；
ｃ）少なくとも１つの免疫療法薬を投与するステップ；
ｄ）任意選択で、抗癌剤を投与するステップ；および
ｅ）任意選択で、患者の状態が改善するまで、必要に応じて、ａ）およびｂ）を繰り返すステップ、を含む。
【０１３２】
一実施態様では、ケモカインはＣＸＣＬ１２である。一実施態様では、癌細胞は固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は白血病細胞である。一実施態様では、免疫療法薬は、細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップの完了の約３日以内に投与される。一実施態様では、免疫療法薬は、細胞を抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤と接触させるステップの完了の約１日以内に投与される。
【０１３３】
一態様では、本発明は、哺乳類における固形腫瘍を治療する方法に関し、その腫瘍は、ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な濃度でＣＸＣＬ１２を発現し、当該方法は、前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を阻害するように、十分な期間、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を前記哺乳類に投与するステップを含み、その後に、免疫療法薬を前記哺乳類に投与するステップを続ける。一実施態様では、癌細胞は固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は白血病細胞である。一実施態様では、免疫療法薬は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与の完了の約３日以内に投与される。一実施態様では、免疫療法薬は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与の完了の約１日以内に投与される。
【０１３４】
一態様では、本発明は、ケモカインを発現している固形腫瘍細胞に関し、その細胞は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および化学療法薬と接触されている。一実施態様では、ケモカインはＣＸＣＬ１２である。一実施態様では、癌細胞は固形腫瘍細胞である。一実施態様では、癌細胞は白血病細胞である。
【０１３５】
一態様では、本発明は、患者においてｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果を生じさせるのに十分な濃度でＣＸＣＬ１２を発現している固形腫瘍を局所的に治療する方法に関し、その方法は：
ａ）前記腫瘍を供給している動脈または微小動脈を特定するステップ；
ｂ）前記腫瘍への血流に近位の前記の動脈または微小動脈内に、カテーテルまたはマイクロカテーテルを動脈内に配置するステップ（ここで、前記のカテーテルまたはマイクロカテーテルは、そこを通る流体を送達するためのルーメンおよび前記流体を送達するための手段を備える）
ｃ）前記腫瘍によって誘導される前記ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ効果ｆｕｇｅｔａｘｉｓを阻害するように、有効量の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を、前記カテーテルまたは前記マイクロカテーテルを通して、前記の腫瘍を供給している動脈または微小動脈に、定期的に投与するステップ；および
ｄ）続いて、有効量の免疫療法薬を患者に投与するステップ、を含む。
【０１３６】
一実施態様では、抗癌剤が任意選択で投与される。抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の後に、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤とともに、免疫療法薬の前に、免疫療法薬とともに、免疫療法薬の後に、または、それらの任意の組み合わせで投与され得る。好ましい実施態様では、抗癌剤は、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤の投与後および免疫療法薬の投与前（例えば、ステップｃ）とｄ）の間）に投与される。
【０１３７】
一実施態様では、抗癌剤は、カテーテル、マイクロカテーテル、外部放射線源を用いて投与され、または、腫瘍内または近位に注入または埋め込まれる。一実施態様では、当該方法は、患者の状態が改善するまで、ステップａ、ｂ、ｃ、および／またはｄを繰り返すステップをさらに含む。一実施態様では、放射線療法薬が、前記腫瘍を供給する少なくとも１つの血管の切除を引き起こすように、抗癌剤は、放射線療法薬である。
【０１３８】
パーツのキット
本発明は、さらに、本明細書に記載の抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および少なくとも１つの免疫療法薬を含むパーツのキットに関する。一実施態様では、パーツのキットは、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤を含む第一のコンテナーおよび免疫療法薬を含む第二のコンテナーを含む。一実施態様では、パーツのキットは、抗ｆｕｇｅｔａｃｔｉｃ剤および免疫療法薬の投薬および／または投与のための可読媒体での説明書をさらに含む。
【０１３９】
本明細書において用いられる用語「可読媒体」は、例えばヒトまたは機械によって読み取ることのできるデータの表示を指す。ヒト可読形式の非限定的な例は、パンフレット、インサート、または他の書面形式を含む。機械可読形式の非限定的な例は、機械（例えば、コンピューター、タブレット、および／またはスマートフォン）によって可読な形式で情報を提供する（すなわち、保管および／または伝送する）任意のメカニズムを含む。例えば、機械可読媒体は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）；ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）；磁気ディスク記憶媒体；光記憶媒体；およびフラッシュメモリ装置を含む。一実施態様では、機械可読媒体はＣＤ−ＲＯＭである。一実施態様では、機械可読媒体はＵＳＢドライブである。一実施態様では、機械可読媒体はクイックレスポンスコード（ＱＲＣｏｄｅ）または他のマトリックスバーコードである。
【実施例】
【０１４０】
以下の実施例は、説明目的のためのみであり、特許請求の範囲に記載された発明の限定として解釈されるべきでない。当業者が利用できる様々な代替の技術および手順が存在し、意図された発明をうまく実施するのを同様に可能にする。
【０１４１】
実施例１：
高レベルのＣＸＣＬ１２を発現する腫瘍由来の腫瘍細胞をマウスに注入して（皮下注入）、そして、腫瘍を進行させる。腫瘍が形成された時点で、１日１回５日間、ＡＭＤ３１００またはビヒクルをマウスに（腫瘍と同じ脇腹の皮下に）注入する。
【０１４２】
ＡＭＤ３１００の最終投与の１〜３日後に、腫瘍増殖のアッセイの１８時間前に、ＮＫ−９２細胞またはビヒクルをマウスに腹腔内注入を介して注入する。マウスでの腫瘍増殖は、ＮＫ−９２細胞処理によって遅らされるが、ＡＭＤ３１００が投与されなかったマウスでは、治療が中断された直後に再開する。ＮＫ−９２細胞による処理の前のＡＭＤ３１００による処理は、共処理が、ＮＫ−９２細胞のみよりも長い腫瘍増殖の遅延をもたらすように、相乗効果を有すると考えられる。
【国際調査報告】
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