(57)【要約】  本発明の態様は一般に個体における統合失調症の治療に関し、より具体的には、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を用いた個体の治療に関する。一つの実施形態において、本発明は、個体の統合失調症が安定化された期間の後に、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を約１２ｍｇ〜約１６ｍｇの一日量で個体に投与することを含む、統合失調症と診断された個体における統合失調症の再発を予防する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イロペリドンのタイトレーション後に続く急性期治療期中に、第一の一日量のイロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を、統合失調症の少なくとも１つの症状を示す個体に投与すること、
続いて、前記個体が統合失調症の前記少なくとも１つの症状を示さなくなったら、維持治療期中に、第二の一日量のイロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を、前記個体に投与すること、を含み、
前期第二の一日量が前記第一の一日量よりも少ない、
個体における統合失調症または統合失調症の特定の症状を治療する方法。
【請求項２】
前記第一の一日量が１６ｍｇ／日〜２４ｍｇ／日のイロペリドンであり、前記第二の一日量が１２ｍｇ／日〜１６ｍｇ／日のイロペリドンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一の一日量が１日２回経口投与される８ｍｇ〜１２ｍｇのイロペリドンであり、前記第二の一日量が１日２回経口投与される６ｍｇ〜８ｍｇのイロペリドンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第二の一日量が前記第一の一日量の約７５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一の一日量が約１６ｍｇであり、前記第二の一日量が約１２ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記第一の一日量が約１２ｍｇであり、前記第二の一日量が約８ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第二の一日量が前記第一の一日量の約５０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第一の一日量が約２４ｍｇであり、前記第二の一日量が約１２ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第一の一日量が約１６ｍｇであり、前記第二の一日量が約８ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記第一の一日量が約１２ｍｇであり、前記第二の一日量が約６ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記第二の一日量が約１２ｍｇ〜約１６ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第二の一日量が約１２ｍｇ〜約１４ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
統合失調症と診断された個体の統合失調症が安定化された期間の後に、約１２ｍｇ〜約１６ｍｇの一日量で、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を前記個体に投与することを含む、統合失調症と診断された個体における統合失調症の再発を予防する方法。
【請求項１４】
前記一日量が約１２ｍｇ〜約１４ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
約１２ｍｇ〜約１６ｍｇの一日量で、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を個体に投与することを含む、
急性期における応答が得られた後に、統合失調症に対するイロペリドンの効果を維持する方法。
【請求項１６】
前記個体の統合失調症の症状のうちの少なくとも１つが軽減した際に投与を行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記一日量より高い一日量で、前記急性期において前記個体にイロペリドンが投与された、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記急性期における一日量が約１２ｍｇ〜約２４ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年２月１７日に出願された同時係属米国仮特許出願第６２／１１７，１７３号、および２０１５年６月８日に出願された同時係属米国仮特許出願第６２／１７２，４３６号の利益を主張するものであり、これら仮出願は各々完全に記載されていると同様に本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、全体として統合失調症の治療法に関し、より具体的には、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を用いた統合失調症の治療法に関する。
【０００３】
統合失調症は一生続く障害であり、大部分の患者は一生涯再発を繰り返す。統合失調症の管理においては、長期間効力、忍容性、および服薬アドヒアランスが重要な臨床課題となる。
【０００４】
イロペリドンは、混合型のＤ２、５−ＨＴ２Ａ、およびα１−アドレナリン遮断薬であり、短期急性効力研究に基づいて、成人における統合失調症の治療用に、米国ＦＤＡによって２００９年に承認された非定型抗精神病薬である。イロペリドンの急性および長期間の効力および安全性は、４つの短期試験（４週および６週）および３つの長期試験（５２週）において示されている。その後、統合失調症の維持療法のためのプラセボと比較した、長期間のフレキシブルなイロペリドン投与（８〜２４ｍｇ／日）の安全性および有効性、ならびに統合失調症の再発または切迫再発（ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ  ｒｅｌａｐｓｅ）の予防を評価するための試験が行われた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の第一の態様は、急性期治療期間に第一の一日量のイロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を個体に投与し、その後、維持治療期間に第二の一日量のイロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を個体に投与することを含む、個体における統合失調症を治療する方法を提供する。本発明のこの態様では、急性期治療期はイロペリドンのタイトレーション（titration）の後に続き、第二の一日量は第一の一日量よりも少ない。
【０００６】
本発明の第二の態様は、個体の統合失調症が安定化された期間の後に、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を約１２ｍｇ〜約１６ｍｇの一日量で個体に投与することを含む、統合失調症と診断された個体における統合失調症の再発を予防する方法を提供する。
【０００７】
本発明の第三の態様は、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を約１２ｍｇ〜約１６ｍｇの一日量で個体に投与することを含む、急性期における応答が得られた後に統合失調症に対するイロペリドンの効果を維持する方法を提供する。
【０００８】
本発明の第四の態様は、最初の安定化期間の後に１２〜２４ｍｇ／日、または１２〜１６ｍｇ／日の一日量でイロペリドン投与を継続することを含む、例えば最長６週間の１２〜２４ｍｇ／日のイロペリドンの内部投与によって患者が安定化した後に、統合失調症を患う患者における症状の制御を維持する方法を提供する。
【０００９】
本発明の第五の態様は、例えば１２〜２４ｍｇ／日の量で治療を開始して、漸減量のイロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩の投与によって統合失調症または統合失調症の少なくとも１つの症状を治療し、個体における効力を評価する方法を提供する。効力の決定後、維持療法としてイロペリドンを１２〜１６ｍｇ／日の量で投与してもよい。効力が認められない場合、別の抗精神病薬を投与してもよい。
【００１０】
本発明のこれらおよび他の態様、利点、および特徴は、以下の発明を実施するための形態から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本明細書に記載の試験の、スクリーニング段階、非盲検漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）段階、非盲検安定化段階、二重盲検無作為化治療中止段階を図示している。
【図２】図２は、前記試験の中間解析集団についての、再発または切迫再発に対する時間のカプラン・マイヤープロットである。
【図３】図３は、前記試験において再発を起こした、イロペリドンを与えられた患者およびプラセボを与えられた患者の割合を示す棒グラフである。
【図４】図４は、前記試験の安定化段階中および再発予防段階中のイロペリドンの平均一日量を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
統合失調症の症状が安定した患者において、イロペリドンを用いた維持療法は、症状の再発を予防または遅延することができる。
【００１３】
本明細書における記載で言及するのは「イロペリドン」の投与であるが、本発明の実施形態によれば、治療を必要としている患者はイロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与され得ると理解される。イロペリドン代謝産物としては、代謝産物Ｐ８８（その鏡像異性体形態であるＳ−Ｐ８８およびＲ−Ｐ８８を含む）が挙げられる。イロペリドンのＳ−Ｐ８８代謝産物および／またはＲ−Ｐ８８代謝産物は、国際特許出願公開第ＷＯ２００３／０２０７０７号および同第ＷＯ２０１３／１３８６０２号、ならびに米国特許第７，９７７，３５６号および同第８，３１４，１２９号に記載されており、これらはそれぞれ、完全に記載されていると同様に参照によって本明細書に援用される。
【００１４】
イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩が多くの方法で投与され得ることは、当業者には理解されよう。経口投与が典型であり得るが、他の経路として、例えば、非経口、経鼻、頬側、経皮、舌下、筋肉内、静脈内、直腸、膣内投与等が挙げられる。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態によれば、イロペリドン、イロペリドン代謝産物、またはその薬剤的に許容できる塩は、デポー形態で投与してよい。このようなデポー形態は、例えば、米国特許第７，７６７，２３０号；同第８，８１５，２９３号；同第８，２９３，７６５号；同第８，２２７，４８８号；および同第８，６１４，２３２号に記載されており、これらはそれぞれ、完全に記載されていると同様に参照によって本明細書に援用される。デポー形態で投与される場合、本明細書で使用される「一日量」という成句は、１日の間に個体が有効に暴露される、予想または意図される用量を指す、と当業者には理解されよう。
【００１６】
本明細書に記載される場合、急性期治療状況（ａｃｕｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）の間に投与されるイロペリドン、イロペリドン代謝産物、または薬剤的に許容できる塩の一日量（「第一の一日量」と称される）は、長期維持状況（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）の間に投与される一日量（「第二の一日量と称される」）と異なっていてもよい。すなわち、第一の一日量は、イロペリドンのタイトレーション後の急性期治療状況の間に投与される用量を指すことが意図され、一方、第二の一日量は、長期維持状況の間に投与される用量を指すことが意図される。安定化した統合失調症患者において、第二の用量、すなわち維持療法は、６〜８ｍｇ／日、１日２回（１２〜１６ｍｇ／日）の推奨用量であり得る。
【００１７】
以上から、本発明の実施形態を実行するための指示は、以下の記載またはその変形の全てまたは一部を含み得る：
患者は有効量のイロペリドンまで用量漸増されなければならない。これにより、同様の漸増を必要としない他のいくつかの抗精神病薬と比較して、治療の最初の１〜２週の間、症状の制御が遅れる場合がある。処方者は、統合失調症の治療のための抗精神病薬を選択する際に、この遅延に留意すべきである；
および／または
イロペリドンは、そのαアドレナリン遮断特性から、起立性低血圧を回避するために低い開始用量からゆっくりと漸増されなければならない。イロペリドン錠剤の推奨開始用量は１ｍｇ、１日２回である。６〜１２ｍｇ、１日２回（１２〜２４ｍｇ／日）の標的範囲に達するための用量増加は、一日投与量の調整が２ｍｇ、１日２回（４ｍｇ／日）を超過しないように、行われ得る。最大推奨用量は１２ｍｇ、１日２回（２４ｍｇ／日）である。２４ｍｇ／日を超えるイロペリドン用量は臨床試験において体系的に評価されていない。６〜１２ｍｇ、１日２回の用量範囲におけるイロペリドンで、効力が示された。患者は有効量のイロペリドンまで漸増される必要があることを、処方者は留意すべきである。これにより、同様の漸増を必要としない他のいくつかの抗精神病薬と比較して、治療の最初の１〜２週の間、症状の制御が遅れる場合がある。また、イロペリドン使用に伴ういくつかの有害作用が用量関連であることも、処方者は知っておくべきである。
および／または
統合失調症の症状が安定した患者において、イロペリドンを用いた維持療法は、再発を予防または遅延することができる。推奨の用量範囲は６〜８ｍｇ、１日２回（１２〜１６ｍｇ／日）である。
【実施例】
【００１８】
実施例１
１．方法
概要
試験対象は統合失調症を有する成人とし、最初に６ｍｇ、１日２回として投与される１２ｍｇ／日の非盲検イロペリドンで処置し、次に、８〜２４ｍｇ／日の一日量（１日２回投与）の範囲の、治験責任医師の判断による可変用量イロペリドン投与計画により、さらに１４〜２４週間安定化させた。臨床的安定を少なくとも１２週間維持した対象を再発予防段階に進ませ、同一のイロペリドン可変用量投与計画の継続またはイロペリドンから対応プラセボ（ｍａｔｃｈｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ）への休薬のいずれかに二重盲検法で１：１に無作為化した。対象には最長２６週間継続させ、再発または切迫再発の徴候を示したら中止した。６８件の再発または切迫再発事象が観察された後、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ中止境界値を用いた群逐次検定手順を利用して、所定の非盲検中間解析（ＩＡ）を行った。第一被験者登録の前に治験実施計画書に規定した事象判定基準による、再発または切迫再発までの時間を、主要評価項目とした。
【００１９】
試験デザイン
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０１２９１５１１）を、米国内２７ヶ所、インド内１５ヶ所およびウクライナ内２４ヶ所のセンターで行った。患者集団の重要な選択および除外規準を下記の表１に記載する。
【００２０】
【表１】
2018505901.tif 000002
【００２１】
試験は５つの段階から成り、そのうち最初の４つが図１に示される：スクリーニング段階、非盲検漸増段階、非盲検安定化段階、二重盲検無作為化治療中止段階、および非盲検延長段階（図示せず）。
【００２２】
非盲検漸増段階では、１日目から７日目にかけて、それぞれ１、２、４、６、６、６、６ｍｇ、１日２回のイロペリドンを患者に投与した。以前からの抗精神病処置は全て、イロペリドン処置の初日の前に、またはその後４日以内に中止した。治験責任医師が以前の抗精神病剤投与を漸減する必要があると感じた場合は、用量減少はイロペリドン処置開始の最初の４日間以内に行われる予定であった（すなわち、以前の薬剤適用は４日目までに完全に中止）。
【００２３】
非盲検安定化段階では、４〜１２ｍｇ、１日２回（８〜２４ｍｇ／日）の可変用量のイロペリドンを患者に投与した。患者は無作為化前に最低１２週間、臨床的に安定であることを必要とした。
【００２４】
二重盲検無作為化治療中止段階では、患者をイロペリドン投与またはプラセボ投与に無作為化した。イロペリドンに無作為化された患者は、安定化段階の最後の４週間の間に投与された用量レベルを最初に服用させ、その後、４〜１２ｍｇ、１日２回（８〜２４ｍｇ／日）の可変用量のイロペリドンで処置した。
【００２５】
非盲検延長段階についてはここでは報告しない。
【００２６】
患者は、無作為化に適格となるために、安定化段階の最後の１２週間に亘って、臨床的に安定であることを必要とした。「臨床的に安定な」成人外来患者は以下のように定義された：統合失調症のＤＳＭ−ＩＶ診断基準に合致、且つ、可変用量イロペリドンによる１２週間の非盲検処置後、無作為化前の４週間の効力に基づき、横ばいの確定用量のイロペリドン処置を受け、安定を維持；ＰＡＮＳＳ総スコアが７０以下、且つＣＧＩ−Ｓスコアが４以下；以下の個々のＰＡＮＳＳ項目に関して４以下のスコア：Ｐ１（妄想）、Ｐ２（概念の統合障害）、Ｐ３（幻覚による行動）、Ｐ６（猜疑心／迫害感）、Ｐ７（敵意）、またはＧ８（非協調性）；ならびに、悪化を処置するための入院またはケアレベルの増加無し。
【００２７】
この試験は、ヘルシンキ宣言の倫理的原則、臨床試験実施基準、および適用可能な規制ガイドラインに準拠して実施された。
【００２８】
主要有効性評価項目は再発または切迫再発までの時間とした。二重盲検再発予防段階の間の再発または切迫再発は、以下のいずれかとして定義した：統合失調症の悪化による入院（自発的または非自発的）；無作為化から３０％以上のＰＡＮＳＳ総スコアの増加（悪化）、１〜７日後の２度目の来院時に確認；患者が臨床的に有意な自殺、殺人、または攻撃的行為をなしていた；無作為化の後に６（より悪い）または７（かなりより悪い）以上のＣＧＩ−Ｉスコア；またはイロペリドン用量の増加もしくは追加の抗精神病処置の必要。忍容性のための用量減少は再発または切迫再発と見なさなかった。
【００２９】
主要有効性評価項目は、６８件の事象（再発または切迫再発）が発生した後、独立データモニタリング委員会（ｉＤＭＣ）が実施した事前指定中間解析に基づかせた。有意な有効性が認められた場合、試験は中止されていた。中間解析後に発生した事象は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に包含させ、確認用のエビデンスとして解析した。第二の有効性変数として、ＰＡＮＳＳ（総合、陽性、陰性および総合精神病理）スコア、１８項目のＢＰＲＳ、改善および重症度の臨床全般印象（ＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓ）ならびにシーハン障害尺度（ＳＤＳ）の、無作為化から評価項目までの変化が含まれた。
【００３０】
安全性評価には、有害事象（ＡＥ）、臨床検査室評価、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、体重、生命徴候、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）、および運動障害評価尺度（Ｂａｒｎｅｓアカシジア評価尺度［ＢＡＳ］、異常不随意運動評価尺度［ＡＩＭＳ］、およびＳｉｍｐｓｏｎ−Ａｎｇｕｓ評価尺度［ＳＡＳ］）の収集が含まれた。
【００３１】
切迫再発の再発（ｒｅｌａｐｓｅ  ｏｆ  ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ  ｒｅｌａｐｓｅ）までの時間の主要有効性解析は、ログランク検定とした。６８件の再発または切迫再発事象が観察された後、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ中止境界値を用いた群逐次検定手順を利用して、所定の非盲検中間解析を行った。イロペリドンとプラセボとの間で再発（または切迫再発）までの時間を比較するためのログランク検定は、中間解析においては０．００１のα水準で、および、最終解析においては０．０４８のα水準時間（ａｌｐｈａ  ｌｅｖｅｌ  ｔｉｍｅ）で、調べた。中間解析から得られた結果を主要な結果と見なした。ＦＡＳ集団から得られた結果は補助的なものと解する。
【００３２】
カプラン・マイヤー（ＫＭ）積・極限推定値のプロットが生存分布の集約に用いられ、コックス回帰モデルによって推定ハザード比および９５％信頼区間（ＣＩ）が与えられ、副次評価項目における変化が、継続的な評価項目（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）（ＰＡＮＳＳ、ＢＰＲＳ、ＳＤＳ、ＣＧＩ−Ｉ、ＣＧＩ−Ｓ）と、処置および部位を主効果とし、無作為化におけるスコアを共変量とする共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて比較された。
【００３３】
有効性解析はＦＡＳ集団に基づかせ、ここでＦＡＳ集団は、少なくとも１回の試験薬投与を受け、且つ試験薬服用中に少なくとも１つの有効性測定値が得られた、全ての無作為化患者を含んだ。
【００３４】
各試験段階（漸増および安定化または二重盲検再発予防）において、安全性解析対象集団を定義した。各段階において、安全性解析対象集団には、対応する段階の間に少なくとも１回の試験薬投与を受けた全ての患者が含まれた。安全性評価の各々について、試験段階毎に記述統計を算出した。
【００３５】
２．結果
概要
中間解析（ＩＡ）における安定化段階に進んだ５８７人の対象のうち、１９５人（３３％）が二重盲検再発予防段階のための基準を満たしていた。無作為に９９人の対象をイロペリドン継続に、９６人をプラセボへの切り替えに割り付けた。最終解析対象集団（ｆｉｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｅｔ）（ＦＡＳ）における安定化段階に進んだ６３５人の対象のうち、３０３人（４８％）がＤＢＲＰのための基準を満たしていた。無作為に１５３人の対象をイロペリドン継続に、１５０人をプラセボへの切り替えに割り付けた。試験の全段階におけるイロペリドンの最頻一日量は１２ｍｇ／日であった。６８件の事象が観察され、再発予防においてイロペリドンがプラセボよりも有効であるという仮説が確認（ログランク検定：ｐ＜０．０００１）された後、試験を早期に中止した。二重盲検再発予防段階の終わりでの推定再発率は、イロペリドン継続群では２０．４％（ＫＭ推定値）であり、対してプラセボ群では６３．４％（ＫＭ推定値）であった。ＫＭ推定値に基づく再発までの時間の平均値は、プラセボ投与患者においては７１日間であり、イロペリドン投与患者においては１３９日間であり、コックス回帰によるハザード比推定値は４．７（９５％ＣＩ：２．７〜８．３）であり、イロペリドンに有利であった（ｐ＜０．０００１）。最終解析対象集団（ＦＡＳ）のハザード比も、同様にイロペリドンに有利であった（５．２、９５％ＣＩ：３．２、８．４）。先の短期試験で観察された安全性プロファイルも、この維持療法状況において再確認した。
【００３６】
イロペリドンの関連が疑われる、安定化段階で最もよく見られた有害事象（ＡＥ）は、眩暈感、傾眠および口内乾燥であった。二重盲検再発予防段階では、２％を超え、且つプラセボよりも高い頻度を有する、イロペリドン処置に関連した有害事象は無かった。重篤有害事象または血液学的もしくは化学的パラメーターにおける臨床的に顕著な異常の発生率に顕著な差異は無かったが、ただし、４．５％および２．６％の患者がそれぞれ血中尿素窒素およびＬＤＬの上昇をイロペリドン処置後に示し、対してプラセボ処置後には示されなかった。
【００３７】
統計的に有意な有効性（ｐ＜０．０００１）が観察されたことにより、ｉＤＭＣによって本試験は中止された。本明細書に示される有効性データは中間解析対象集団から得られたものであり、安全性データは最大の解析対象集団（Ｆｕｌｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）から得られたものである。下記の表２および表３は、それぞれ、有効性評価に使用された、中間解析対象集団についての、患者の内訳（登録／無作為化患者）、および、有効性評価に使用された、中間解析対象集団についての、人口統計的特性（登録／無作為化患者）を詳述している。
【００３８】
【表２】
2018505901.tif 000003
【００３９】
【表３】
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【００４０】
有効性評価
ＩＡにおいて再発予防段階に無作為化された患者（Ｎ＝１９５）では、漸増段階および安定化段階の間のＰＡＮＳＳ総スコアに対して、平均−１９．５±１０．１ポイントの改善が見られた。
【００４１】
図２（図中、「Ｉｌｏ」＝イロペリドン、「Ｐｂｏ」＝プラセボ）に示されるように、イロペリドン処置群の患者は、プラセボ処置後の患者よりも、再発までの時間が統計的に有意により長かった。７４％の患者が最大１６ｍｇ／日の用量で処置され、残りは最大２４ｍｇ／日の用量を与えられた。治療誘発の有害事象は、短期試験から得られた以前の収集データにおいて報告されていた有害事象と一致した。また、先の解析と一致して、この長期試験におけるＱＴｃＦ延長は用量依存的であり、より高用量のＦＡＮＡＰＴ暴露はより長いＱＴ延長をもたらした。
【００４２】
さらに、下記の表４に示されるように、イロペリドン処置患者においては、プラセボ処置患者と比較して、再発または切迫再発までの時間がより長いことが観察された。
【００４３】
【表４】
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【００４４】
再発予防段階において、ＰＡＮＳＳ総スコアの評価項目における無作為化ベースラインからの調整平均の変化は、イロペリドン処置患者では２．３ポイントであり、対してプラセボ処置患者では１６．０ポイントであった（ｐ＜０．０００１、ＬＯＣＦ）。
【００４５】
再発予防段階における調整平均ＣＧＩ−Ｉスコアは、プラセボ処置患者（４．２）と比較して、イロペリドン処置患者（３．３）において有意により低かった（ｐ＜０．０００１、ＬＯＣＦ）。イロペリドン処置患者の過半数が改善（４以下のスコア）を示したが、一方、プラセボ処置患者の過半数は悪化を示した（４を超えるスコア）。
【００４６】
図３に示されるように、漸増および安定化段階ならびに再発予防段階の間のイロペリドンの平均一日総量は、１３．６±４．５ｍｇおよび１５．０±４．９ｍｇであった。漸増および安定化段階ならびに再発予防段階の間のイロペリドンの最頻一日総量は、各々の段階において１２ｍｇであった。
【００４７】
以下に示される表５は、最大の解析対象集団における、イロペリドン用量（８、１２、１６、２０、および２４ｍｇ／日）毎の再発または切迫再発までの時間（日）を示している。
【００４８】
【表５】
2018505901.tif 000006
【００４９】
漸増および安定化段階の間に最も頻繁に使用された併用薬（４％以上）は、ロラゼパム（１０．８％）、酒石酸ゾルピデム（５．９％）、およびトリヘキシフェニジル（５．７％）、イブプロフェン（４．５％）であった。再発予防段階の間に最も頻繁に使用された併用薬（４％以上）は、ロラゼパム（６．０％）および酒石酸ゾルピデム（４．０％）であった。抗コリン薬の使用は前記試験においては少なかった。試験に参加したただ１人の患者（０．２％）が、漸増および安定化段階において、ならびに再発予防段階の間に、臭化イプラトロピウムで処置された。
【００５０】
漸増および安定化段階において、イロペリドン処置患者の６９％が治療誘発有害事象（ＴＥＡＥ）を起こし、イロペリドン処置患者の４％がＳＡＥを起こした。最もよく見られたＳＡＥは統合失調症（１．４％）であった。１人より多くの患者で発生したＳＡＥは他には無かった。イロペリドン処置患者の１５％はＴＥＡＥにより中止された。１％以上の患者で発生したＳＡＥは、統合失調症（１．９％）、眩暈感（１．４％）、およびＱＴ延長（１．１％）であった。１人の患者が、イロペリドン処置中に、アルコール中毒により死亡した（０．２％）。
【００５１】
再発予防段階では、プラセボ処置患者の３６％に対しイロペリドン処置患者の４０％がＴＥＡＥを引き起こし、プラセボ処置患者の３％に対しイロペリドン処置患者の４％がＳＡＥを引き起こした。最もよく見られたＳＡＥは統合失調症であった：イロペリドン処置患者で１．３％、プラセボ処置患者の１．３％。１人より多くの患者で発生したＳＡＥは他には無かった。
【００５２】
プラセボ処置患者０に対してイロペリドン処置患者の６％がＴＥＡＥにより中止を受けた。１人以上の患者で発生した、中止に繋がるＴＥＡＥは無かった。１人の４７歳の女性患者が、イロペリドン処置中に、原因不明の心不整脈により死亡した。前記女性患者の死亡の前日、定期ＥＣＧでは、正常な洞調律および正常なＱＴｃＦ間隔（４１０ｍｓｅｃ）と共に、臨床的に有意でない左室肥大（電位のみ）が示されていた。
【００５３】
【表６】
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【００５４】
漸増および安定化段階において、ＴＥＡＥとして、４％の患者がアカシジアを報告し、３％の患者が錐体外路障害を報告した。Ｂａｒｎｅｓアカシジア評価尺度（ＢＡＳ）を用いたアカシジアの総合臨床評価において、アカシジアは、ベースラインにおいては患者の８７％で観察されず、この段階の終わりにはイロペリドン処置患者の９７％で観察されなかった。異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）スコアには、臨床的に意味のある変化は観察されなかった。
【００５５】
再発予防段階において、プラセボ処置の０に対してイロペリドン処置患者の１％が、再発予防段階の間にＴＥＡＥとしてアカシジアを報告した。プラセボ処置の０に対してイロペリドン処置患者の１％が、再発予防段階の間にＴＥＡＥとして錐体外路障害を報告した。ＢＡＳに基づいて、プラセボ処置完了患者の９２％に対し、イロペリドン処置完了患者の９５％において、アカシジアは観察されなかった。ＡＩＭＳスコアに臨床的に意味のある変化は観察されなかった。
【００５６】
血液学的または化学的パラメーターにおける臨床的に重要な差異は無かったが、ただし、４．５％および２．６％のイロペリドン処置患者がそれぞれＢＵＮおよびＬＤＬの上昇を示し、対してプラセボ処置患者は示さなかった。
【００５７】
漸増および安定化段階において、漸増および安定化段階終了時の体重におけるベースラインからの平均値の変化は、イロペリドン処置患者において０．５ｋｇであった。イロペリドン処置患者の１７％が、漸増および安定化段階終了時に、ベースラインから７％以上の体重増加を起こしていた。
【００５８】
再発予防段階において、試験終了時の体重におけるベースラインからの平均値の変化は、イロペリドン処置患者では０．０２ｋｇであり、対してプラセボ処置患者では０．４０ｋｇであった。プラセボ処置患者の３１％に対し、イロペリドン処置患者の３８％が、試験終了時に、ベースラインから７％以上の体重増加を起こしていた。試験終了時の胴回りには顕著な差異は無かった。
【００５９】
漸増および安定化段階において、イロペリドン処置患者のＱＴｃＦにおけるベースラインからの平均値の変化は６．４ｍｓｅｃであった。再発予防段階において、ＱＴｃＦにおけるベースラインからの平均値の変化は、イロペリドン処置患者では４．９ｍｓｅｃであり、対してプラセボ処置患者では１．０ｍｓｅｃであった。
【００６０】
３．結論
これらの結果により、可変用量のイロペリドンが、イロペリドン処置後に安定化された統合失調症患者における再発または切迫再発の予防において、プラセボよりも有意に効果的であること、および、イロペリドンでの長期間処置が概して安全であり、耐容性の良好であること、が示された。イロペリドンの推奨長期維持用量は６〜８ｍｇ、１日２回（１２〜１６ｍｇ／日）である。
【００６１】
これらの結果はさらに、係る維持期間中に１６ｍｇ／日以下のイロペリドンを投与された患者における、有害事象の減少を示している。安全性の解析では、イロペリドンの長期使用に関する新たな安全信号は示されなかった。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「第一」、「第二」等の用語は、順番、量、または重要性を示すのではなく、ある要素を別の要素と区別するために使用される。本明細書における「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を示すものではなく、指示された事項が少なくとも１つ存在することを示す。量と接続して使用される修飾語「約」は、記載値を包含し、文脈によって決定される意味を有する（例えば、特定量の測定に付随するある程度の誤差を包含する）。接尾語「（ｓ）」は、本明細書で使用される場合、修飾している用語の単数形および複数形の両方を包含し、それにより、その用語のうちの一つまたは複数を包含することが意図される（例えば、金属（ｍｅｔａｌ（ｓ））は一つまたは複数の金属を包含する）。本明細書で開示される範囲は包括的、且つ、独立して組合せ可能である（例えば、「最大約２４ｍｇ／日、または、より具体的には、約１２ｍｇ〜約２４ｍｇ」の範囲は、末端の値および「約１２ｍｇ〜約２４ｍｇ」の範囲の全ての中間値を包含する等）。
【００６３】
様々な実施形態が本明細書に記載されているが、要素の様々な組合せ、変形または改善が当業者によりなされてもよいこと、および、それが本発明の範囲内であることは、本明細書から理解されよう。さらに、その本質的範囲から逸脱することなく、特定の状況または物質を本発明の教示に適合させるための多くの変更がなされてもよい。従って、本発明は、本発明を実施するために企図された最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる全ての実施形態を包含することが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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