(57)【要約】インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素活性を調節または阻害する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を用いる増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス感染症および／または炎症障害の治療方法が開示される。
2018515438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018515438.tif 001034
［式中：
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＲ２Ｒ３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル；フェニル、またはＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいフェニルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロ環を形成しているか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成しており；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または−ＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、適宜置換されていてもよい−ＣＲ２Ｒ３−アリール、適宜置換されていてもよい−ＣＲ２Ｒ３−ヘテロアリール、−ＣＲ２Ｒ３−ヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；ならびに
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成している］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＲｘおよびＲｙが、Ｈ、メチル、またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＨＣＦ３ＯＨであるか、または
【化２】
2018515438.tif 001035
からなる群から選択されるものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、
【化３】
2018515438.tif 001036
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、適宜置換されていてもよいアゼチジニル、適宜置換されていてもよいモルホリニル、適宜置換されていてもよいピペリジニル、適宜置換されていてもよいピロリジニル、適宜置換されていてもよいピペラジニル、または
【化４】
2018515438.tif 001037
から選択される適宜置換されていてもよいヘテロ環からなる群から選択されるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、−Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ヒドロキシルで適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、および／またはアルコキシのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ヒドロキシル、ハロ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよいアゼチジニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび／またはフェニルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいモルホリニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび／またはベンジルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピペリジニル；シクロヘキシル；−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、メトキシアルキルおよび／またはハロアルキルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピロリジニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび／または−ＣＯＯＲ１３のうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピペラジニル；
【化５】
2018515438.tif 001038
；あるいはフェニル、−ＣＯＯＲ１３、アルキル、ハロアルキル、またはベンジルで適宜置換されていてもよい
【化６】
2018515438.tif 001039
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、適宜置換されていてもよいモルホリニルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、適宜置換されていてもよいピペリジニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、適宜置換されていてもよいピロリジニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、
【化７】
2018515438.tif 001040
からなる群から選択される適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、適宜置換されていてもよいフェニル；適宜置換されていてもよいピリミジニル；適宜置換されていてもよいピリジル；適宜置換されていてもよいピラジニル、適宜置換されていてもよいピリダジニル、
【化８】
2018515438.tif 001041
からなる群から選択される適宜置換されていてもよいヘテロ環、または−ＣＯＲ７［式中、Ｒ７は、適宜置換されていてもよいベンジル、−ＣＦ２フェニル、−ＣＨ２−イソキサリル、または適宜置換されていてもよいフェニルである］である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、および／または−ＳＯ２−アルキルから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、および／またはアミノのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、アルコキシ、アミノ、および／またはＣＯＮＨ２のうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｖが、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ１が、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロピラニルを形成しており；
Ｒ４が、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；テトラヒドロピラニル、適宜置換されていてもよいシクロヘキシル、
【化９】
2018515438.tif 001042
、適宜置換されていてもよいピペラジニル、適宜置換されていてもよいピペリジニル、適宜置換されていてもよいピロリジニル；適宜置換されていてもよいジアザビシクロヘプタニル、またはフラニルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよいモルホリニル、適宜置換されていてもよいピペリジニル、適宜置換されていてもよいピペラジニル、適宜置換されていてもよい
【化１０】
2018515438.tif 001043
、または適宜置換されていてもよいピロリジニルを形成しており；ならびに
Ｒ６が、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、モルホリニル；または−ＣＯＲ７［式中、Ｒ７は、適宜置換されていてもよいフェニルである］である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
癌の治療剤における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記癌が、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭、頚、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌であるか；あるいは、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２３】
さらなる抗癌剤をさらに含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記抗癌剤が、癌免疫療法薬である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記癌免疫療法薬が、イピリムマブ、ニボルマブ、およびランブロリズマブからなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月３日提出の米国仮出願番号第６２／１４２，５８９号の優先権を主張するものであって、出典明示によりその全体の内容が本明細書に取り込まれるものである。
【０００２】
技術分野
本出願は、一般に、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、および本発明の化合物を用いて、増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス感染および／または自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トリプトファンは、細胞の増殖と生存に必須のアミノ酸である。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼは、必須アミノ酸Ｌ−トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの分解における最初の律速工程を触媒するヘム含有の細胞内酵素である。次いで、Ｎ−ホルミル−キヌレニンは複数の工程により代謝されて、最終的にニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を生じる。キヌレニンのようなＮ−ホルミル−キヌレニンから生じるトリプトファン異化生成物は、優先的にＴ細胞に対する細胞毒性を有することが知られている。よって、ＩＤＯの過剰発現は、腫瘍微小環境における耐性の増大を生じうる。ＩＤＯの過剰発現は、特に、メラノーマ、膵臓、結腸直腸、および子宮体癌に罹っている患者の生存率の減少についての独立した予後因子であることが示されている。さらに、ＩＤＯは、神経および精神障害（気分障害を含む）、ならびにＩＤＯ活性化およびトリプトファン減少によって特徴付けられる他の慢性疾患、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、癌（Ｔ細胞の白血病および大腸癌を含む）、自己免疫疾患、目の疾患（例えば、白内障）、細菌感染（例えば、ライム病）、および連鎖球菌感染症に関連することが見出されている。
【０００４】
従って、ＩＤＯ酵素機能を阻害するために安全で、かつ有効である薬剤は、医師の医療設備に最も必要とされるものである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ＩＤＯの酵素学的活性を調節し、または阻害する方法、ならびに前記化合物を用いて、様々な医学的状態を治療するための方法を提供する。本発明の化合物は、下記の式Ｉ：
【化１】
2018515438.tif 000003
［式中：
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｖは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＲ２Ｒ３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、フェニル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいフェニルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロ環を形成しているか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成しており；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または−ＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、適宜置換されていてもよい−ＣＲ２Ｒ３−アリール、適宜置換されていてもよい−ＣＲ２Ｒ３−ヘテロアリール、−ＣＲ２Ｒ３−ヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；ならびに
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成している］
および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を有する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、複数のＩＤＯの酵素活性に関連する疾患または障害（例えば、癌、ウイルス感染症，自己免疫疾患、および他の疾患）の治療および／または予防に用いられうる。
【０００９】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、治療で用いられうる。
【００１０】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、複数のＩＤＯの酵素活性に関連する疾患または障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のために用いられうる。
【００１１】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体は、単独で、他の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩もしくはその立体異性体もしくはその互変異性体と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
１．本発明の化合物
本発明は、下記式Ｉ：
【化２】
2018515438.tif 000004
［式中：
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｖは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＲ２Ｒ３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、フェニル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいフェニルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよい３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロ環を形成しているか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成しており；
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または−ＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、適宜置換されていてもよい−ＣＲ２Ｒ３−アリール、適宜置換されていてもよい−ＣＲ２Ｒ３−ヘテロアリール、−ＣＲ２Ｒ３−ヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；ならびに
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｎ−、−Ｓ−、および−Ｏ−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成している］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明の１の実施態様によれば、Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである。好ましい態様において、Ｙは、ＣＨである。他の態様において、Ｙは、ＣＦである。さらに他の態様において、Ｙは、Ｎである。
【００１５】
本発明の１の実施態様によれば、Ｖは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである。好ましい態様において、Ｖは、ＣＨである。他の態様において、Ｖは、ＣＦである。さらに他の態様において、Ｖは、Ｎである。
【００１６】
本発明の１の実施態様によれば、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＨＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＲ２Ｒ３ＯＨ、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３である。好ましい実施態様において、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＨＣＦ３ＯＨであるか、あるいは
【化３】
2018515438.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、
【化４】
2018515438.tif 000006
である。
【００１８】
本発明の１の好ましい実施態様において、Ｒ１は、−ＣＯＯＨである。
【００１９】
本発明の１の実施態様によれば、Ｒ２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。好ましい態様において、Ｒ２は、Ｈである。
【００２０】
他の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ２は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００２１】
本発明の１の好ましい実施態様によれば、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、ハロアルキル、またはアルコキシである。
【００２２】
他の態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ２は、置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が置換Ｃ３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００２３】
他の態様において、Ｒ２は、ヘテロサイクリルである。前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義されるヘテロサイクリルのいずれかであり得、好ましいヘテロサイクリルは、テトラヒドロピラニルである。ある態様において、前記ヘテロサイクリルは、置換ヘテロサイクリル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が、置換ヘテロサイクリルである場合、前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換ヘテロサイクリルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００２４】
他の態様において、Ｒ２は、アリールであり、例えば、フェニルである。他の態様において、Ｒ２は、置換アリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が、置換アリールである場合、前記アリールは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換アリールは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００２５】
本発明の１の態様によれば、Ｒ３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。好ましい態様において、Ｒ３は、Ｈである。
【００２６】
他の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチル。ある態様において、Ｒ３は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００２７】
他の態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ２は、置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が、置換Ｃ３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００２８】
他の態様において、Ｒ３は、ヘテロサイクリルである。前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義されるヘテロサイクリルのいずれかであり得、好ましいヘテロサイクリルは、テトラヒドロピラニルである。ある態様において、前記ヘテロサイクリルは、置換ヘテロサイクリル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が、置換ヘテロサイクリルである場合、前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換ヘテロサイクリルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００２９】
他の態様において、Ｒ３は、アリール、例えば、フェニルである。他の態様において、Ｒ３は、置換アリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が、置換アリールである場合、前記アリールは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換アリールは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００３０】
別の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員炭素環を形成しており、例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している。ある実施態様において、Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成している前記３〜６員炭素環は、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記３〜６員炭素環は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記３〜６員炭素環は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００３１】
別の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員ヘテロ環を形成しており、例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロ環を形成している。ある実施態様において、Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成している前記３〜６員ヘテロ環は、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記３〜６員ヘテロ環は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記３〜６員ヘテロ環は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００３２】
好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。ある好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルが、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである実施態様において、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。ある好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペニル、またはシクロヘキシルである。前記Ｃ３−６シクロアルキルが、置換Ｃ３−６シクロアルキルである実施態様において、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００３３】
他の好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである実施態様において、各Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００３４】
本発明の１の実施態様によれば、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルである。１の好ましい実施態様において、Ｒ４は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは、適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、適宜置換されていてもよいアゼチジニル、適宜置換されていてもよいモルホリニル、適宜置換されていてもよいピペリジニル、適宜置換されていてもよいピロリジニル、適宜置換されていてもよいピペラジニル、または
【化５】
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から選択される適宜置換されていてもよいヘテロ環からなる群から選択される。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ４は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、ヒドロキシルまたはアルキルについて本明細書で記載される他の置換基で適宜置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはイソペンチルである。別の好ましい実施態様において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルである。本発明の別の好ましい実施態様において、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、およびアルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される３個までの置換基で適宜置換されていてもよいアゼチジニルである。本発明の１の好ましい実施態様において、Ｒ４は、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルキルおよび／またはフェニルで適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。本発明の１の好ましい実施態様において、Ｒ４は、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよび／またはベンジルで適宜置換されていてもよいピペリジニルである。本発明の１の好ましい実施態様において、Ｒ４は、シクロヘキシルである。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、メトキシアルキルおよび／またはハロアルキルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピロリジニルである。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび／または−ＣＯＯＲ１３のうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピペラジニルである。
【００３８】
本発明のある実施態様によれば、Ｒ４は、フェニル、−ＣＯＯＲ１３、アルキル、ハロアルキル、またはベンジルで適宜置換されていてもよい
【化６】
2018515438.tif 000008
である。
【００３９】
本発明の１の好ましい実施態様によれば、上記に記載される式Ｉの化合物が示され、式中、Ｒ５は、−Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。好ましい実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソブチルである。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ６アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。他の好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ６アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００４０】
別の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のさらなるヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ−、−Ｓ−（ここで、−Ｓ−は、ＳＯまたはＳＯ２に酸化されうる）、および−Ｏ−から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜８員ヘテロ環を形成しており、例えば、Ｒ４およびＲ５が一緒になって形成している環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。ある態様において、前記４〜８員ヘテロ環は、置換されており、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記置換基は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換４〜８員ヘテロ環は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、およびアルカリルから選択される置換基で置換されている。
【００４１】
別の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のさらなるヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ−、−Ｓ−（ここで、−Ｓ−は、ＳＯまたはＳＯ２に酸化されうる）、および−Ｏ−から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含有する適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環を形成している。ある態様において、前記適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環は、置換されており、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記置換基は、本明細書で定義される置換基のいずれかでありうる。好ましい態様において、前記適宜置換されていてもよい６〜１０員ヘテロ二環式環は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、およびアルカリルから選択される置換基で置換されている。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、
【化７】
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からなる群から選択される適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルを形成している。
【００４２】
本発明の１の好ましい実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび／またはフェニルのような少なくとも１つの置換基で適宜置換されていてもよいモルホリニルを形成している。
【００４３】
本発明の別の態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニルまたはピペラジニル（それらのいずれかは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび／またはフェニルのような少なくとも１つの置換基で適宜置換されていてもよい）を形成している。
【００４４】
本発明の別の態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６および／またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルのような少なくとも１つの置換基で適宜置換されていてもよいピロリジニルを形成している。
【００４５】
本発明の１の態様によれば、上記に記載される式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ６は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または−ＣＯＲ７である。１の好ましい実施態様において、Ｒ６は、適宜置換されていてもよいフェニル；適宜置換されていてもよいピリミジニル；適宜置換されていてもよいピリジル；適宜置換されていてもよいピラジニル、適宜置換されていてもよいピリダジニル、
【化８】
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からなる群から選択される適宜置換されていてもよいヘテロ環、または−ＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、適宜置換されていてもよいベンジル、−ＣＦ２フェニル、−ＣＨ２−イソキサリル、または適宜置換されていてもよいフェニルである）である。本発明の１の態様によれば、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および／または−ＳＯ２−アルキルから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである。
【００４６】
１の好ましい実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、および／またはアミノのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピリミジニルである。
【００４７】
１の好ましい実施態様において、Ｒ６は、アルコキシ、アミノ、および／またはＣＯＮＨ２のうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピリジルである。
【００４８】
本発明の１の態様によれば、Ｒｘは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。好ましい態様において、Ｒｘは、Ｈである。
【００４９】
他の態様において、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒｘは、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒｘが、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００５０】
他の態様において、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。ある態様において、Ｒｘは、置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒｘが、置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００５１】
他の態様において、Ｒｘは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒｘは、置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒｘが、置換Ｃ３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。本開示によれば、Ｒｙは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。好ましい態様において、Ｒｘは、Ｈである。
【００５２】
本開示によれば、Ｒｙは、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。好ましい態様において、Ｒｙは、Ｈである。
【００５３】
他の態様において、Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒｙは、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒｙが置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００５４】
他の態様において、Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。ある態様において、Ｒｙは、置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒｙが置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００５５】
他の態様において、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒｙは、置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒｙが置換Ｃ３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００５６】
別の態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員炭素環を形成している。
【００５７】
別の態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している炭素と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ−、−Ｓ−（ここで、−Ｓ−は、ＳＯまたはＳＯ２に適宜酸化されていてもよい）、および−Ｏ−から選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成している。
【００５８】
最も好ましい実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、各々、Ｈである。
【００５９】
本開示によれば、Ｒ２は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。好ましい態様において、Ｒ２は、Ｈである。
【００６０】
他の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ２は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６１】
他の態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ２は、置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が置換Ｃ３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６２】
他の態様において、Ｒ２は、ヘテロサイクリルである。前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義されるヘテロサイクリルのいずれかであり得、好ましいヘテロサイクリルは、テトラヒドロピラニルである。ある態様において、前記ヘテロサイクリルは、置換ヘテロサイクリル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が置換ヘテロサイクリルである場合、前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換ヘテロサイクリルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６３】
他の態様において、Ｒ２は、アリール、例えば、フェニルである。他の態様において、Ｒ２は、置換アリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ２が置換アリールである場合、前記アリールは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換アリールは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６４】
本開示によれば、Ｒ３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。好ましい態様において、Ｒ３は、Ｈである。
【００６５】
他の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ３は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである場合、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６６】
他の態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の態様において、Ｒ２は、置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が置換Ｃ３−６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６７】
他の態様において、Ｒ３は、ヘテロサイクリルである。前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義されるヘテロサイクリルのいずれかであり得、好ましいヘテロサイクリルは、テトラヒドロピラニルである。ある態様において、前記ヘテロサイクリルは、置換ヘテロサイクリル（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が置換ヘテロサイクリルである場合、前記ヘテロサイクリルは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換ヘテロサイクリルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６８】
他の態様において、Ｒ３は、アリール、例えば、フェニルである。他の態様において、Ｒ３は、置換アリール（例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）である。Ｒ３が置換アリールである場合、前記アリールは、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記置換アリールは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００６９】
別の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員炭素環を形成しており、例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成している。ある実施態様において、Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成している前記３〜６員炭素環は、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記３〜６員炭素環は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記３〜６員炭素環は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００７０】
別の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員ヘテロ環を形成しており、例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロ環を形成している。ある実施態様において、Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成している前記３〜６員ヘテロ環は、例えば、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている。前記３〜６員ヘテロ環は、本明細書で定義される置換基のいずれかで置換されうる。好ましい態様において、前記３〜６員ヘテロ環は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される置換基で置換されている。
【００７１】
好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、または適宜置換されていてもよいアリールである。ある好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルが置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである実施態様において、前記Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。ある好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、Ｈであり、もう一方は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペニル、またはシクロヘキシルである。前記Ｃ３−６シクロアルキルが置換Ｃ３−６シクロアルキルである実施態様において、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００７２】
他の好ましい態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである実施態様において、各Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００７３】
本発明の１の態様によれば、式Ｉの化合物が提供され、式中：
Ｙは、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｖは、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルであるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロピラニルを形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロピラニル、適宜置換されていてもよいシクロヘキシル、
【化９】
2018515438.tif 000011
、適宜置換されていてもよいピペラジニル、適宜置換されていてもよいピペリジニル、適宜置換されていてもよいピロリジニル、適宜置換されていてもよいジアザビシクロヘプタニル、またはフラニルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよいモルホリニル、適宜置換されていてもよいピペリジニル、適宜置換されていてもよいピペラジニル、適宜置換されていてもよい
【化１０】
2018515438.tif 000012
、または適宜置換されていてもよいピロリジニルを形成しており；ならびに
Ｒ６は、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、モルホリニル；または−ＣＯＲ７（式中、Ｒ７は、適宜置換されていてもよいフェニルである）である。
【００７４】
ある好ましい実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロおよび／またはシクロプロピルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；テトラヒドロピラニル；アルコキシで適宜置換されていてもよいシクロヘキシル；テトラヒドロ−２Ｈ−１，１，ジオキソチオピラニル；アルキルおよび／または−ＣＯＯＲ１３のうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピペラジニル、フェニルアルキルで適宜置換されていてもよいピペリジニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよいピロリジニル；フェニルアルキルで適宜置換されていてもよいジアザビシクロヘプタニル；またはフラニルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび／またはフェニルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいモルホリニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび／またはフェニルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピペリジニル；フェニルで適宜置換されていてもよいピペラジニルまたは
【化１１】
2018515438.tif 000013
；あるいはアルキルおよび／またはアルコキシアルキルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピロリジニルを形成している。
【００７５】
本発明のある好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、ハロ、または−ＳＯ２−アルキルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいフェニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよび／またはモルホリニルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピリミジニル；アルコキシ、ハロ、アミノ、および／または−ＣＯＮＨ２のうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピリジル；２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル；３，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル；あるいはハロおよび／またはメチルのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよい３，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル；３，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル；あるいはアルコキシおよび／またはベンゾキサゾのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいピラジニル、または−ＣＯＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、アルコキシ、メチル、および／またはハロのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよいフェニル；−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＦ２−フェニル（前記フェニルは、メチルおよび／またはフェノキシのうちの少なくとも１つで適宜置換されていてもよい）；または−ＣＨ２−イソキサロリルである。
【００７６】
本発明の１の態様によれば、式Ｉの範囲内にある下記の式ＩＩで示される化合物が提供され：
【化１２】
2018515438.tif 000014
式中、Ｒ６は、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、または適宜置換されていてもよいピリジルであり、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり；Ｒ４は、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
【００７７】
別の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内にある示される実施例のいずれかから選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの範囲内にある例示される実施例から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００７９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値＞５０ｎＭを有する。
【００８０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦５０ｎＭを有する。
【００８１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値＜５ｎＭを有する。
【００８２】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００８３】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を製造するための方法を提供する。
【００８６】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は、様々なタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の治療および／または予防方法であって、このような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、もしくはその溶媒和物を単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤、例えば、化学療法薬またはシグナル伝達因子阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は、治療における使用のための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体を提供する。
【００８９】
別の実施態様において、本発明は、治療における同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の組み合わせた製造を提供する。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防において、同時に、別々に、または連続して使用するための、本発明の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の組み合わせた製造を提供する。 
【００９１】
別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に感受性を有する医学的状態に罹っているか、または罹りやすい患者の治療方法を提供する。多くの医学的状態を治療することができる。前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、もしくはその互変異性体を含む組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患を治療し、または予防するために用いられうる。
【００９２】
ＩＩＩ．治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素活性に感受性を有する疾患または障害のいずれかを治療し、または予防するのに有用である。これらには、ウイルスおよびその他の感染症（例えば、皮膚感染症、ＧＩ感染症、尿路感染症、尿生殖器感染症、全身感染症）、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、ループス）が含まれる。前記化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類（例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくは、ヒトに投与されうる。いずれの投与方法が前記化合物または医薬組成物を患者に投与するために用いられてもよい。ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、経口で投与される。他の実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、非経口で投与される。
【００９３】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調節することができる。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を増加させるか、または減少させる能力を意味するものとされる。よって、本発明の化合物は、前記酵素を１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物または組成物のいずれかと接触させることによってＩＤＯを調節する方法で用いることができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用することができる。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、調節する（例えば、阻害する）量の本発明の化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を調節するために用いることができる。
【００９４】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を阻害するために用いることができる。
【００９５】
本発明は、さらに、ＩＤＯを発現する細胞を含む系、例えば、組織、生存している生物、または細胞培養物におけるトリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本明細書で提供される化合物または組成物の有効な量を投与することによって、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化させる（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解の測定方法は当該技術分野で周知である。
【００９６】
本発明は、さらに、本明細書に記載の化合物または組成物の有効な量を患者に投与することによって患者における免疫抑制（例えば、ＩＤＯ介在の免疫抑制）を阻害する方法を提供する。ＩＤＯ介在の免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、およびウイルス複製に関連している。
【００９７】
本発明は、さらに、個体（例えば、患者）のＩＤＯ活性または発現（異常な活性および／または過剰発現を含む）に関連する疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする個体に、治療上の有効な量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。前記疾患の例には、ＩＤＯ酵素の発現または活性（例えば、過剰発現または異常な活性）に直接または間接に関連する疾患、障害、病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患にはまた、酵素活性を調節することによって予防し、軽減し、または治癒することができる疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患の例としては、癌、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染）、うつ、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病）、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植の拒絶反応）、および自己免疫疾患（喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む）が挙げられる。
【００９８】
本明細書で用いられるように、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボである細胞を意味するものとされる。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生物から取り出された組織試料の一部でありうる。ある実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞でありうる。ある実施態様において、インビボ細胞は、哺乳類などの生物中で生存している細胞である。
【００９９】
本明細書で用いられるように、用語「接触させる」は、インビトロ系またはインビボ系において、示される部分をくっつけることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことには、本発明の化合物を、ＩＤＯを有する個体または患者（例えば、ヒト）に投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、ＩＤＯ酵素を含有する細胞調製物または精製した調製物を含む試料に取り込むことが含まれる。
【０１００】
用語「ＩＤＯ阻害剤」は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在の免疫抑制を逆転させることができる薬剤を意味する。前記ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２（ＩＮＤＯＬ１）を阻害しうる。ＩＤＯ阻害剤は、可逆性または不可逆性ＩＤＯ阻害剤であってもよい。「可逆性ＩＤＯ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆性ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。
【０１０１】
本発明の化合物で治療されうる癌のタイプとしては、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。このような癌のタイプの例としては、神経芽細胞腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌）、食道癌、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が挙げられる。
【０１０２】
よって、別の実施態様によれば、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物または組成物を提供することを特徴とする方法を提供する。このような自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、膠原病、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Sharp's syndrome）、クレスト症候群（石灰沈着、レイノー現象、下部食道拡張、手指皮膚硬化、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（モーバス・ウェゲナー症候群）およびシェーグレン症候群など、腎疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、内分泌疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、性腺機能不全、突発性モーバス・アディソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫など、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および多形紅斑など、肝疾患、例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフ・マン症候群、小脳変性症、運動失調、オプソクローヌス、感覚性ニューロパチーおよびアカラシアなど、血液疾患、例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｒｌｈｏｆ）など、自己免疫の反応に関連する感染症、例えば、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャガス病などが挙げられる。
【０１０３】
１つまたはそれ以上のさらなる医薬薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬または他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、ＩＤＯ関連疾患、障害または病気の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる。前記薬剤は、単一製剤中で本発明の化合物と合わせることができ、あるいは前記薬剤は、別々の製剤として同時に、または連続して投与することもできる。
【０１０４】
適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化薬（下記に限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチルイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイドが挙げられる。
【０１０５】
メラノーマの治療において、本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適する薬剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（必要に応じて、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬とともに）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「ダートマス投薬計画（Dartmouth regimen）」；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣの組み合わせ、テモゾロマイドまたはヤーボイ（登録商標）が挙げられる。本発明による化合物はまた、メラノーマの治療において、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫治療剤と組み合わせてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、メラノーマの治療において、ワクチン治療と組み合わせて用いられてもよい。抗メラノーマワクチンは、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンに何らかの形で類似している。弱めたメラノーマ細胞またはメラノーマ細胞の一部（抗原と呼ばれる）を患者に注入して体の免疫系を刺激してメラノーマ細胞を破壊しうる。
【０１０７】
腕または脚に限局するメラノーマはまた、温熱患肢灌流技術を用いて、薬剤の組み合わせ（１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む）で処理されてもよい。この治療プロトコールは、罹患した肢の血液循環を残りの体から一時的に分離し、高用量の化学療法薬を前記肢に供給する動脈に注入し、それにより高用量を腫瘍部位に、内部の臓器を重篤な副作用を引き起こしうる用量に晒すことなく提供する。通常、該体液を１０２°〜１０４°Ｆに温める。メルファランは、この化学療法で最も頻繁に用いられる薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と称される別の薬剤とともに供給することができる。
【０１０８】
適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤（下記に限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンなどが挙げられる。
【０１０９】
適する化学療法薬または他の抗癌剤としては、さらに、例えば、一定の天然物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンなど）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【０１１０】
他の細胞毒性剤には、ナベルベン（navelbene）、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、およびドロロキサフィン（droloxafine）が含まれる。
【０１１１】
また、細胞毒性剤、例えば、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子なども適する。
【０１１２】
他の抗癌剤としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））など、共刺激分子に対する抗体、例えば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１など、またはサイトカイン（ＩＬ−１０またはＴＧＦ−β）に対する抗体が挙げられる。
【０１１３】
他の抗癌剤としては、免疫細胞の遊走を阻害する薬剤、例えば、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストが含まれる。
【０１１４】
他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入が挙げられる。
【０１１５】
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスが含まれる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれていてもよい。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の通常の機能におけるシグナル伝達経路の１つまたはそれ以上の致命的な工程を選択的に阻害し、それによりアポトーシスを引き起こす薬剤である。適するＳＴＩとしては、下記に限定されないが：（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（グリベック（登録商標））；（ｉｉ）上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ（登録商標），ＳＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)］、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えば、Ｌ−７４４，８３２（Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)）；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン（例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)を参照）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−０１（例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照）；および（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照）が挙げられる。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が別々の医薬組成物中にあってもよい。本発明の具体的な実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩは、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つのＳＴＩが最初に投与され、または少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩが用いられる場合、前記化合物はいずれの順番で投与されてもよい。
【０１１７】
本発明は、さらに、医薬的に許容される担体中に、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤を含み、適宜、少なくとも１つの化学療法薬を含んでいてもよく、適宜、少なくとも１つの抗ウイルス薬を含んでいてもよい、患者の慢性ウイルス感染症の治療のための医薬組成物を提供する。前記医薬組成物には、少なくとも１つの実証された（公知の）ＩＤＯ阻害剤の他に、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤が含まれていてもよい。具体的な実施態様において、少なくとも１つの前記医薬組成物のＩＤＯ阻害剤は、式Ｉおよび（ＩＩ）の化合物からなる群から選択される。
【０１１８】
有効量の上記医薬組成物を投与することを特徴とする、患者における慢性ウイルス感染症の治療方法もまた提供される。
【０１１９】
本発明の具体的な実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法薬は、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つの化学療法薬が最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／または化学療法薬が用いられる場合、前記化合物はいずれの順番で投与されてもよい。同様に、いずれの抗ウイルス薬またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与に対していずれの時点で投与されてもよい。
【０１２０】
本発明の組み合わせ療法を用いて治療されうる慢性ウイルス感染症としては、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が含まれる。特に、寄生虫感染（例えば、マラリア）が上記方法によって治療されてもよく、寄生虫症を治療することが知られている化合物が抗ウイルス薬の代わりに適宜加えられてもよい。
【０１２１】
なお別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物は、バルーン内視鏡またはステント置換後などの動脈再狭窄を予防するために患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物には、さらに、少なくとも１つのタキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール）；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)を参照）が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるものとされる適する抗ウイルス薬には、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬が含まれうる。
【０１２３】
適するＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適するＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適するプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラジナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
【０１２４】
癌免疫療法薬との組み合わせ
式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の癌免疫療法薬とともに投与される治療方法が本明細書でさらに提供される。本明細書で用いられる癌免疫療法薬は、癌免疫治療薬としても知られ、対象における免疫応答を亢進し、活性化し、および／または上方調節するのに有効である。
【０１２５】
１の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬の投与前に連続して投与される。別の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬と同時に投与される。なお別の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬の投与後に連続して投与される。
【０１２６】
別の態様において、式Ｉの化合物は、癌免疫療法薬と同時に製剤化されていてもよい。
【０１２７】
癌免疫療法薬としては、例えば、低分子薬物、抗体、または他の生物学的もしくは小分子が挙げられる。生物学的な癌免疫療法薬の例としては、以下に限定されないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。１の態様において、前記抗体は、モノクローナル抗体である。別の態様において、前記モノクローナル抗体は、ヒト化されているか、またはヒトのものである。
【０１２８】
ある態様において、前記癌免疫療法薬は、Ｔ細胞における（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）抑制（共抑制）シグナルのアンタゴニストであって、これらの両者とも抗原特異的なＴ細胞応答を増幅することとなる（免疫チェックポイント調節因子と呼ばれることもある）
【０１２９】
一定の刺激および抑制分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が含まれる。共刺激または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリー因子に結合する分子のＴＮＦファミリーであり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
【０１３０】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）であるか、または免疫応答を刺激するためにＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０１３１】
１の態様において、Ｔ細胞応答は、式Ｉの化合物と、１つまたはそれ以上の（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、およびＣＤ２８Ｈとの組み合わせによって活性化されうる。
【０１３２】
癌の治療のために式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の薬剤としては、ＮＫ細胞に対する抑制受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞に対する活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、式Ｉの化合物は、ＫＩＲのアンタゴニスト（例えば、リリルマブ）と組み合わせることができる。
【０１３３】
組み合わせ療法のためのなお他の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害し、または枯渇する薬剤が含まれ、下記に限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えば、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体が挙げられ、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３／１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７）が含まれる。
【０１３４】
別の態様において、式Ｉの化合物は、陽性の共刺激受容体に結合するアゴニスト薬、抑制受容体、アンタゴニストおよび抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身で増加させる１つまたはそれ以上の薬剤を介してシグナル伝達を抑制する拮抗薬、腫瘍微小環境内で別の免疫抑制経路を克服する（例えば、阻害受容体の関与を妨げ（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、Ｔｒｅｇを枯渇させ、もしくは阻害し（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を用いて、またはエクスビボで抗ＣＤ２５ビーズ減少による）、ＩＤＯなどの代謝性酵素を阻害し、またはＴ細胞アネルギーまたは消耗を逆転させ／防止する）薬剤、および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症の引き金となる薬剤のうちの１つまたはそれ以上と組み合わせることができる。
【０１３５】
１の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＣＴＬＡ−４抗体である。適するＣＴＬＡ−４抗体には、例えば、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブが含まれる。
【０１３６】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＰＤ−１抗体である。適するＰＤ−１抗体としては、例えば、オプジーポ（登録商標）（ニボルマブ、キイトルーダ（登録商標）（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。前記癌免疫療法薬にはまた、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が含まれてもよいが、そのＰＤ−１結合に対する特異性には疑問が残っている。ＰＤ−１受容体を標的とする別のアプローチは、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合させたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組み換えタンパク質（ＡＭＰ−２２４と称される）である。
【０１３７】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＰＤ−Ｌ１抗体である。適するＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
【０１３８】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＬＡＧ−３抗体である。適するＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
【０１３９】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト、例えば、アゴニストのＣＤ１３７抗体である。適するＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
【０１４０】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、アゴニストのＧＩＴＲ抗体である。適するＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
【０１４１】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＩＤＯアンタゴニストである。適するＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド（indoximod）、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。
【０１４２】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＯＸ４０アゴニスト、例えば、アゴニストのＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
【０１４３】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０Ｌアンタゴニストとしては、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
【０１４４】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、アゴニストのＣＤ４０抗体である。さらに別の実施態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストのＣＤ４０抗体である。適するＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブ（lucatumumab）またはダセツズマブ（dacetuzumab）が挙げられる。
【０１４５】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、ＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニストのＣＤ２７抗体である。適するＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブ（varlilumab）が挙げられる。
【０１４６】
別の態様において、前記癌免疫療法薬は、（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【０１４７】
本発明にはまた、例えば、ＩＤＯ関連疾患または障害、肥満、糖尿病および本明細書に記載の他の疾患の治療または予防に有用である医薬キットが含まれ、これには、治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたはそれ以上の容器が含まれる。このようなキットには、さらに、必要であれば、１つまたはそれ以上の様々な従来の医薬キット構成成分、例えば、当業者によって明らかであるような１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、さらなる容器などが含まれる。説明書は、投与されるべき成分の量、投与のための説明、および／または成分を混合するための説明を表記し、挿入物またはラベルのいずれかとして、前記キットに含まれうる。
【０１４８】
組み合わせ療法は、これらの治療剤の連続した投与（すなわち、各治療剤が異なる時間に投与される）、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも２つの実質的に同時の投与を包含するものとされる。実質的な同時の投与は、例えば、対象に、各治療剤を固定比率で含む単一製剤、また各治療剤の複数の単一製剤を投与することによって達成することができる。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収を含む適当な経路のいずれによっても達成することができる。前記治療剤は、同一経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組み合わせの最初の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、一方で、前記組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、あるいは、全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。組み合わせ療法はまた、上記に記載されるような治療剤を、他の生物学的な活性成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線治療）とさらなる組み合わせて投与することを含むことができる。組み合わせ療法が非薬物療法をさらに含む場合、前記非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組み合わせの協同作用からの利益的効果が達成される限り、いずれの適する時間で行われてもよい。例えば、適当な場合、前記利益的効果は、非薬物療法が治療剤の投与から一時的に除かれる場合であっても（恐らく、数日または数週間であっても）達成される。
【０１４９】
医薬組成物および投与
本発明はまた、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物の治療上の有効量を含み、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化され、適宜、１つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療剤を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物は、いずれの適する手法、例えば、経口、例えば、錠剤、カプセル剤（これらの各々には、徐放性または持続性製剤が含まれる）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散剤）、シロップ、および乳濁液；舌下；バッカル；非経口、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または吸入技術（例えば、滅菌された注射用水性または非水性溶液または懸濁液）；経鼻（吸入スプレーによる等の鼻粘膜への投与を含む）；局所（例えば、クリームまたは軟膏の形態）；または直腸（例えば、坐薬の形態）によって、本明細書に記載の使用のいずれのためにも投与することができる。それらは単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路および標準的な医薬上の実施に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【０１５１】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を示すために本明細書で用いられる。
【０１５２】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される担体」は、対象とする化合物を、ある臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に運搬し、または移行させることに関連する医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクル、例えば、液体もしくは固形増量剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、あるいはステアリン酸）または溶媒封入材料などを意味する。各担体は、製剤中の他の成分と適合し、患者に有害ではないという点で「許容」されなければならない。
【０１５３】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性薬剤の動物、特に、哺乳類への送達の技術分野で一般的に許容される媒体を意味し、投与様式および製剤の性質に応じて、補助剤、賦形剤またはベヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌薬、抗真菌薬、滑沢剤および噴霧剤などが含まれる。
【０１５４】
医薬的に許容される担体は、当該技術分野の範囲内にある多くの因子によって製剤化される。これらとしては、以下に限定されないが：製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含有する組成物が投与されるべき対象；前記組成物の意図される投与経路；ならびに目標とされる治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性液体媒体の両方、ならびに様々な固形および半固形剤形が含まれる。このような担体は、活性薬剤の他に、多くの異なる成分および添加剤を含ませることができ、このようなさらなる成分には、当業者に周知な結合剤などが様々な理由（例えば、活性薬剤の安定化など）のために製剤化で含まれる。適する医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関連する因子の記載は、様々な容易に利用可能な供給源、例えば、Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)中で見出される。
【０１５５】
本発明の化合物の投薬計画は、当然、公知の因子、例えば、特定の薬剤、ならびにその投与様式および経路の薬力学的な特徴；受容者の人種、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに望まれる効果によって変動する。
【０１５６】
一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、示される効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１〜約５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ、ならびに最も好ましくは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇの範囲である。静脈内投与のために最も好ましい用量は、定速注入で約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、または合計の１日用量は、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与されてもよい。
【０１５７】
本発明の化合物は、典型的に、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップについて適切に選択され、従来の医薬上の実施に合致する適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）と混合して投与される。
【０１５８】
投与に適する製剤（医薬組成物）は、１投薬単位あたり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含有していてもよい。これらの医薬組成物において、前記活性成分は、通常、前記組成物の総重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。
【０１５９】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。前記混合物は、６０メッシュのふるいに通され、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰め込まれる。
【０１６０】
典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアル内に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥させ、密封することによって生産される。使用のために、バイアルの内容物が２ｍＬの生理食塩水と混合されて、注射製剤が生産される。
【０１６１】
本発明には、その範囲内に、活性成分として、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。必要に応じて、本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、抗癌剤または他の医薬的に活性な物質）と組み合わせて用いることができる。
【０１６２】
選択される投与経路に関わらず、適する水和型で用いられてもよい本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される製剤に製剤化される。
【０１６３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式で所望される治療反応を、患者に毒性を生じないように達成するために有効である活性成分の量を得るように変動しうる。
【０１６４】
選択される投与レベルは、用いられる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時期、用いられる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収の速度及び程度、治療期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と併用される化合物、および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および過去の病歴などの医学分野で周知な因子を含む様々な因子による。
【０１６５】
当該技術分野における通常の知識を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、望まれる治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで開始し、望まれる効果が達成されるまで当該用量を順次増加させることができる。
【０１６６】
一般に、本発明の化合物の適する１日用量は、治療効果を生じるために有効である最も低い用量の化合物の量である。このような有効な用量は、一般に、上記に記載の因子に依存するものである。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり１キログラムの体重につき約０．０１〜約５０ｍｇの範囲である。
【０１６７】
必要であれば、活性な化合物の有効な１日用量は、適宜、単位用量形態において、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の態様において、投薬は、１日あたり１回の投与である。
【０１６８】
本発明の化合物を単独で投与することができる一方、前記化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０１６９】
定義
本明細書で特に示されていない限り、単数形でなされた対象にも複数形が含まれてもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ、あるいは１つまたはそれ以上のいずれかを意味していてもよい。
【０１７０】
特に断りがなければ、原子価を満たしていないヘテロ原子は、原子価を満たすために必要な水素原子を有するものと推定される。
【０１７１】
本明細書および特許請求の範囲を通して、所定の化学式または名称には、全ての立体および光学異性体およびそのラセミ体（このような異性体が存在する場合）が含まれるものである。特に断りがなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー） およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、本発明の化合物に存在しうるものであり、全てのこのような適する安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学的に活性であるか、またはラセミ体で単離されうる。光学的に活性な形態は、ラセミ体の分割によって、または光学的に活性な出発物質からの合成によって調製されてもよい。本明細書で調製される本発明の化合物および中間体を調製するために用いられる全ての方法は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されてもよい。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方は、本発明の範囲内である。そのように所望される場合、化合物の１つの形態は、別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、各異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体形態で存在していてもよく、これらの形態は、水素原子が分子の他の部分に移され、その分子の原子間の化学結合が再構成されているものである。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限り、本発明の範囲に含まれるものと理解されるべきである。
【０１７２】
置換基が「適宜置換されていてもよい」と記載されている場合、これらの置換基は、例えば、特に定義されていない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（２つのアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えば、−ＣＯＮＨ２、置換カルバミル、例えば、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、あるいはアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される窒素上の２つの置換基が存在する場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど、ならびに置換ヘテロサイクリルのような置換基から選択される。
【０１７３】
明確性のため、および当該技術分野における標準的な慣習に従い、記号
【化１３】
2018515438.tif 000015
は、その構造のコア／核に対する部分または置換基の結合点である結合を示すために、式および表に用いられる。
【０１７４】
また、明確性のため、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ（−）を有する場合；これは、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【０１７５】
また、明確性のため、実線の末端に置換基が示されていない場合、その線に結合されているメチル（ＣＨ３）基を示す。
【０１７６】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【０１７７】
用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重結合、典型的には、２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基としては、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【０１７８】
用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合、典型的には、２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【０１７９】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとされる。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋により結合された示される数の炭素原子を有する上記に定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
【０１８０】
用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として、合計５〜１５個の環員を有する単環式、二環式および三環式環基を意味し、環中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環中の各環が３〜７の環員を含有するものである。本発明のある実施態様において、「アリール」は、芳香族環基を意味し、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香族環における適する位置のいずれかで別の基に結合されていてもよい。例えば：
【化１４】
2018515438.tif 000016
である。
【０１８１】
環基から引かれた矢印の線は、その結合が適する環原子のいずれに結合されていてもよいことを示す。
【０１８２】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルのような分岐したシクロアルキル基には、「シクロアルキル」の定義が含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとされる。シクロアルケニル基の例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１８３】
用語「シクロアルキルアルキル」は、化合物のカルバゾール中心に結合したアルキル基に結合されたシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを意味する。
【０１８４】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例にはまた、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むとされる「フルオロアルキル」も含まれる。
【０１８５】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋により結合した示された数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとされる。ハロアルコキシの例としては、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋により結合した示される数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−が挙げられる。
【０１８６】
用語「ベンジル」は、本明細書で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基で置換されているメチル基を意味する。
【０１８７】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する安定な３−、４−、５−、６−、または７員単環式または二環式、あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、または１４員多環式ヘテロ環を意味するものとされ；上記で定義されるヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合されている多環式基のいずれもが含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ［式中、ｐは、０、１または２である］）。窒素原子は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ［式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である］）。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合されて、安定な構造を生じていてもよい。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１個より多くないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むものとされる。
【０１８８】
ヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。縮合環およびスピロ化合物（例えば、上記ヘテロ環を含有する）もまた含まれる。
【０１８９】
本明細書で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる安定な９または１０員ヘテロ環基を意味するものとされる。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員単環式芳香族環であって、各々は、第２の環に縮合されている。第２の環は、飽和、部分的不飽和、または不飽和であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む５または６員単環式環である（但し、第１の環は、第２の環が炭素環である場合、ベンゾ環ではない）。
【０１９０】
二環式ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して、安定な構造を生じていてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１個を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接されていないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１個より多くないことが好ましい。
【０１９１】
二環式ヘテロ環基の例としては、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
【０１９２】
本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとされる。ヘテロアリール基としては、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されているか、または置換されていない。前記窒素原子は、置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ［式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である］）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ［式中、ｐは、０、１、または２である］）。
【０１９３】
架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋された環は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に生じる。架橋された環の例としては、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は、必ず単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋される場合、前記環について記載の置換基も架橋上に存在していてもよい。
【０１９４】
用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、化合物の中心に結合されたアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを意味する。
【０１９５】
用語「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、および硫酸イオンのような陰性に帯電された化合物、あるいはナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、アンモニウムイオン（ＲｎＮＨｍ＋［式中、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４である］）のような陽性に帯電された化合物を示すために用いられる。
【０１９６】
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、結合を極性化し、それ自身に対して電子密度を引き込み、他の結合原子から離す置換基を意味する。ＥＷＧの例としては、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例としては、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例としては、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮである。
【０１９７】
本明細書で用いられるように、用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環状化剤に対して安定であるアミン基の保護のための有機合成分野で公知の基を意味する。これらの基準に適合するこのようなアミン保護基には、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に記載のものが含まれる。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。アミン保護基の例としては、以下に限定されないが、下記のものが挙げられる：（１）アシル型、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えば、フェニルチオカルボニル、およびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；置換アルキル型、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチル；ならびにトリアルキルシラン型、例えば、トリメチルシラン。
【０１９８】
本明細書に記載されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置換されること（但し、正常な原子価が保たれ、置換が安定な化合物を生じることを条件とする）を意味する。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【０１９９】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシド化合物に変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、示され、請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むものとされる。
【０２００】
変数が、化合物のための構成要素または式のいずれかに１回以上存在する場合、その各々の定義は、全ての他の場合におけるその定義から独立している。よって、例えば、ある基が０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、前記基は、３個以下のＲ基で適宜置換されていてもよく、各Ｒは、そのＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されるべきである。
【０２０１】
置換基への結合が、環中の２つの原子を結ぶ結合を交差するように示される場合、このような置換基は、環上のいずれの原子に結合されていてもよい。ある置換基が、その置換基がその所定の式の化合物の残り部分に結合されている原子を示すことなく記載されている場合、このような置換基は、当該置換基中の原子のいずれにより結合されていてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許されるべきである。
【０２０２】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を意味するために本明細書で用いられる。
【０２０３】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を調製することによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸または有機酸塩；ならびにカルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から生じる塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸から調製される塩などが挙げられる。
【０２０４】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合液中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中で見出される。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
【０２０５】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有しうる。インビボで変換されて生体活性薬剤を生じる化合物（すなわち、式Ｉの化合物）は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、
ａ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ）Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｇ）Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)
を参照のこと。
【０２０６】
カルボキシル基を含有する化合物は、生理的に加水分解されるエステルを形成し、体内で加水分解されてそれ自身が式Ｉの化合物となることによってプロドラッグとして供給されうる。このようなプロドラッグは、多くの例において、加水分解は、主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性を有する場合、または加水分解が血中で生じる場合に用いられてもよい。式Ｉの化合物の生理的に加水分解されるエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる他の周知な生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。このようなエステル化合物は、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されうる。
【０２０７】
プロドラッグの調製は、当該技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
【０２０８】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例のためであって、限定されるものでなく、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。
【０２０９】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたはそれ以上の溶媒分子（有機または無機のいずれか）との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、前記溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則な配列で存在していてもよい。前記溶媒和物には、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒分子が含まれていてもよい。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。典型的な溶媒和物としては、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に当該技術分野で公知である。
【０２１０】
本明細書で用いられるように、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物を意味する。このような生物にとしては、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０２１１】
本明細書で用いられるように、用語「有効な量」は、例えば、研究者または臨床医によって達成される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的的反応を生じる薬物または医薬薬剤（すなわち、本発明の化合物）の量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または軽減、あるいは疾患または障害の進行速度の減少を生じる量を意味する。有効な量は、１回またはそれ以上の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。前記用語には、正常な生理学的機能を亢進するのに有効な量の範囲もまた含まれる。
【０２１２】
本明細書で用いられるように、用語「治療する」には、状態、疾患、障害などを改善させる（例えば、低下、減少、調節、軽減または排除など）か、またはその症状を軽減させる効果が含まれる。
【０２１３】
本明細書で用いられるように、用語「医薬組成物」は、活性薬剤と不活性もしくは活性な担体との組み合わせであって、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療上の使用に特に適合させたものを意味する。
【０２１４】
塩基の例としては、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋［式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルなどである］の化合物が挙げられる。
【０２１５】
治療上の使用において、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されるものとされる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製時の使用が見出されうる。
【０２１６】
製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームに示される方法のような方法によって製造されてもよい。溶媒、温度、気圧、およびその他の条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、または当業者によって容易に調製される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いうる可能性のある技術を限定することを意味するものではない。別の方法は当業者にとって明らかでありうる。また、合成における様々な工程は、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別々の工程としてのこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管における複数の工程を順に実施するか、または中間体化合物を精製することなく、もしくは特徴付けることなく複数の工程を実施することのいずれかによるそれらの並行した実施を除外するものではない。さらに、下記の方法によって製造される多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学方法を用いてさらに改変することができる。本明細書で引用する全ての文献は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれる。
【０２１７】
本明細書で用いられるこれらの化学変換の多くの対象は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野における他の標準的な教科書で見出すことができる。ある変換は、保護基によってマスクされる反応性官能基が必要とされうる。これらの基の導入、除去の条件、および反応条件に対する相対的な感受性を提供する利便的な参考文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
【実施例】
【０２１８】
本発明は、下記の実施例について記載される。これらの実施例は、例示のみを目的とするものであって、本発明はこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるいずれの全ての変更をも包含するものと解釈されるべきである。
【０２１９】
本明細書で用いられる略語は、下記のように定義される：１回について「１ｘ」、２回について「２ｘ」、３回について「３ｘ」、摂氏温度について「℃」、当量について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、リットルについて「Ｌ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、マイクロリットルについて「μＬ」、ノルマルについて「Ｎ」、モルについて「Ｍ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、分について「ｍｉｎ」、時間について「ｈ」、室温について「ｒｔ」、保持時間について「Ｔｒ」、気圧について「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチについて「ｐｓｉ」、濃縮について「ｃｏｎｃ．」、「水溶液」について「ａｑ」、飽和について「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量について「ＭＷ」、融点について「ｍｐ」、質量分析について「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、高分解能質量分析について「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣＭＳ」、高圧液体クロマトグラフィーについて「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣについて「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーについて「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、核オーバーハウザー効果について「ｎＯｅ」、プロトンについて「１Ｈ」、デルタについて「δ」、一重項について「ｓ」、二重項について「ｄ」、三重項について「ｔ」、四重項について「ｑ」、多重項について「ｍ」、広域項について「ｂｒ」、ヘルツについて「Ｈｚ」、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に慣習的な立体化学表記である。
Ｍｅ
メチル
Ｅｔ
エチル
Ｐｒ
プロピル
ｉ−Ｐｒ
イソプロピル
Ｂｕ
ブチル
ｉ−Ｂｕ
イソブチル
ｔ−Ｂｕ
ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ
フェニル
Ｂｎ
ベンジル
Ｈｅｘ
ヘキサン
ＭｅＯＨ
メタノール
ＥｔＯＨ
エタノール
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ
イソプロパノール
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ
酢酸
ＢＯＰ
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＣｌ３
重水素クロロホルム
ＣＨＣｌ３
クロロホルム
ｃＤＮＡ
相補ＤＮＡ
ＤＭＦ
ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ
ジメチルスルホキシド
ＤＩＡＤ
アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＥＤＴＡ
エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ
酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ
ジエチルエーテル
ＡｌＣｌ３
塩化アルミニウム
Ｂｏｃ
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２
ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ
アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３
炭酸セシウム
ＨＣｌ
塩酸
Ｈ２ＳＯ４
硫酸
ヒューニッヒ塩基
ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３
炭酸カリウム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ
メタクロロ過安息香酸
Ｐｄ／Ｃ
パラジウム炭素
ＰＳ
ポリスチレン
ＳｉＯ２
酸化ケイ素
ＳｎＣｌ２
塩化スズ（ＩＩ）
ＴＥＡ
トリエチルアミン
ＴＦＡ
トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ
トリフルオロ無水酢酸
ＴＨＦ
テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２
トリメチルシリルジアゾメタン
ＫＯＡｃ
酢酸カリウム
ＬＨＭＤＳ
リチウム ヘキサメチルジシラジド
ＭｇＳＯ４
硫酸マグネシウム
ＮＭＰ
Ｎ−メチルピロリドン
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ
メチルスルホン酸
ＮａＣｌ
塩化ナトリウム
ＮａＨ
水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３
炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ
水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３
亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４
硫酸ナトリウム
ＮＨ３
アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ
塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ
水酸化アンモニウム
ＬＧ
脱離基
ＲＴ
室温
ＳＦＣ
超臨界流体クロマトグラフィー
【０２２０】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野で公知の合成方法とともに、または当業者によって評価されるようなその変形によって、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、以下に記載される方法が含まれる。前記反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、変換が生じるのに適する溶媒または溶媒混合液中に行われる。分子において存在する官能性は、推奨される変換と一致するべきであることが有機合成の当業者によって理解されるべきである。このことは、本発明の所望化合物を得るために、合成工程の順番を改変し、またはある特定の方法スキームを別のスキームを超えて選択する判断を必要とすることもある。
【０２２１】
本発明の新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて製造されてもよい。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験期間およびワークアップ手順を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に認識されるべき反応の標準的な条件であるように選択されるものと理解されるべきである。反応条件に適合する置換基に対する制限は、当業者にとって明らかであり、別の方法が用いられなければならない。
【０２２２】
合成
式Ｉの化合物は、下記のスキームおよび実施例に記載の例示的な方法、ならびに当業者によって用いられる関連する公開文献の方法によって調製されてもよい。これらの反応のための典型的な試薬および方法は、下記および実施例に記載される。下記の方法における保護および脱保護は、当該技術分野で一般に公知の方法によって実施されてもよい（例えば、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley (1999)を参照のこと）。有機合成の一般的な方法および官能基の変換は：Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fourth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, First Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)、およびこれらの中の参考文献中で見出される。
【０２２３】
化合物（ｉ）（式中、Ｘ＝Ｆであり、Ｚは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩでありうる）は、市販品として入手可能であるか、あるいは有機／医薬品化学の分野における当業者に公知の標準的な変換方法を用いて製造することができる。化合物（ｉ）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中のアミン化合物ＨＮＲ４Ｒ５（スキーム１）および適する塩基で処理することにより、中間体化合物（ｉｉ）が生じる。一般に、加熱が必要とされる。適する塩基には、下記に限定されないが、脂肪族第三級アミン化合物または過剰量の反応する第一級もしくは第二級アミン化合物ＨＮＲ４Ｒ５が含まれる。化合物（ｉｉ）を、標準的なヘックパラジウムカップリング条件（例えば、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のＰｄＩＩ触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２および化合物（ｉｉｉ）を含有するオレフィン化合物）下で処理すると、化合物（ｉｖ）を生じる。化合物（ｉｖ）中に存在するオレフィン化合物およびニトロ芳香族化合物の還元を、還元条件（下記に限定されないが、Ｈ２雰囲気下および溶媒（例えば、酢酸エチルまたはメタノール）中のＰｄ／Ｃなど）下で行うことにより、飽和アニリン化合物（ｖ）を生成することができる。アニリン化合物（ｖ）をイソシアネート化合物Ｒ７Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することにより、ウレア化合物（ｖｉ）が生成する。典型的には、この反応は、周囲温度と溶媒の沸点の間の温度で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中において行われる。エステル化合物（ｖｉ）は、当業者に公知の様々な条件下で本発明Ｉの対応カルボン酸化合物に変換されうる。一般に、これは、水溶液中のアルカリ金属水酸化物（ＭＯＨ）を用いて、好ましくは、有機共溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）とともに行われる。
スキーム１
【化１５】
2018515438.tif 000017
【０２２４】
スキーム２に示されるように、化合物（ｖ）（上記に記載の方法によって製造）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中でペプチドカップリング試薬（例えば、Ｂｏｐ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたは同様の試薬）および適する塩基を用いて、カルボン酸化合物とカップリングさせることにより、中間体化合物（ｉｘ）が生じうる。このようなペプチドカップリング試薬の使用は、Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60:2447-2467 (2004)において総説されている。適する塩基には、以下に限定されないが、脂肪族第三級アミン化合物が含まれる。あるいは、アミン化合物（ｖ）は、式Ｒ７ＣＯＣｌの酸クロリド化合物と反応して、再度、塩基の存在下で溶媒中においてアミド化合物（ｉｘ）を生じうる。化合物（ｉｘ）から本発明の化合物Ｉへの変換は、上記に記載の方法によるエステル化合物の加水分解によって行われることにより、本発明の化合物Ｉを生じる。
【０２２５】
一般構造（ｖ）のアミン化合物もまた、アリールおよびヘテロアリールハライド（ｘ）の両方にパラジウム触媒でカップリングさせることにより、一般構造（ｘｉ）のＮ−アリール化化合物を生じうる。カップリングは、当業者に周知であるブッフバルトおよびハートウィッグによって設定された条件（すなわち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホスおよび塩基）（Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)）を用いて行うことができる。次いで、一般構造（ｘｉ）の化合物は、本明細書の上記に記載の方法によるエステルの加水分解によって本発明の化合物Ｉに変換することができる（スキーム２）。
スキーム２
【化１６】
2018515438.tif 000018
【０２２６】
カルボニルを含有する化合物（ｘｉｉ）（式中、Ｘ＝Ｆであり、Ｚは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩでありうる）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中のアミン化合物ＨＮＲ４Ｒ５（ｘｉｉｉ）（スキーム３）および適する塩基で処理すると、中間体化合物（ｘｉｖ）を生じる。一般に、加熱が必要とされる。適する塩基には、以下に限定されないが、脂肪族第三級アミン化合物または過剰量の反応する第一級または第二級アミン化合物ＨＮＲ４Ｒ５が含まれる。カルボニルアルデヒド化合物またはケトン化合物のオレフィン化は、スキーム３に示されるように、当業者に周知の多くの方法（例えば、ホーナー・ワズワース・エモンス条件）によって達成することができる。実施中、前記カルボニル化合物（ｘｉｖ）を、塩基（例えば、ナトリウム ヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ））の存在下においてリン酸エステル化合物（ｘｖ）で処理して、オレフィン化合物（ｉｖ）が生じうる。オレフィン化合物（ｉｖ）は、スキーム１に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム３
【化１７】
2018515438.tif 000019
【０２２７】
スキーム４において、化合物（ｉｉ）におけるニトロ基を還元してアニリン化合物（ｘｖｉ）を生成することは、様々な方法（触媒水素化および溶解する金属の還元の両方の様々な形を含む）によって行うことができる。House, H.O. et al., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, Menlo Park, California (1972)を参照のこと。この還元を、ハロゲン置換基Ｚを除去することなく行うための好ましい方法は、水性アルコール溶媒中の化合物（ｉｉ）の溶液を酸（例えば、塩化アンモニウム）および細かく砕いた亜鉛とともに攪拌することである。アニリン化合物（ｘｖｉ）を、ＰｄＩＩ触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を用いて標準的なヘックカップリング条件下で、オレフィン化合物（ｘｖｉｉ）とカップリングさせると、オレフィン化合物（ｘｖｉｉｉ）を生じうる。アニリン化合物（ｘｖｉｉｉ）は、スキーム１および２の上記記載の処理によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム４
【化１８】
2018515438.tif 000020
【０２２８】
スキーム５において、オレフィン化合物（ｉｖ）を適当な有機金属（例えば、銅酸化アルキル）で処理すると、化合物（ｘｘ）（Ｒ３がエステルカルボニル化合物にベータに導入されている）を生じうる。これらの反応は、当業者に周知であり、アルキルまたはアリールグリニャール試薬（例えば、Ｒ３−ＭｇＢｒ）およびＣｕＩ試薬（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））を含む。続いて、こうして形成される銅酸化物を、１，４位で不飽和エステル化合物（ｉｖ）に加えて、化合物（ｘｘ）を生成することができ、さらに上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム５
【化１９】
2018515438.tif 000021
【０２２９】
下記のスキーム６は、本発明の化合物Ｉ（Ｒ２およびＲ３は、一緒になってシクロプロパンを形成している）の製造を示す。臭化ベンジル化合物（ｘｘｉ）は、購入するか、または当業者によって合成することができる。化合物（ｘｖｉｉ）を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下においてシアン化アニオン供給源（例えば、シアン化カリウム）で処理すると、ニトリル化合物（ｘｘｉｉ）が生じる。化合物（ｘｘｉｉ）をＨＮＲ４Ｒ５で処理すると、上記に記載されるように、一般構造（ｘｘｉｉｉ）のアミン化合物が生じる。シクロプロパン形成は、当業者に公知の数種類の方法によって行うことができる。１つの方法は、共塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で１−ブロモ−２−クロロエタンを使用してシクロプロパン化合物（ｘｘｉｖ）を生成するものである。ニトリル化合物（ｘｘｉｖ）の加水分解は、最初に高温で強塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理して対応カルボン酸化合物（ｘｘｖ）を生成することによって行うことができる。酸化合物（ｘｘｖ）の１つの炭素同族体化は、当業者に公知の数種類の方法によって行うことができる。スキーム６は、化合物（ｘｘｖ）から一般構造（ｘｘｖｉ）の化合物を生成するための３ステップの同族体化方法を示す（Ｑｉａｏ，ＪらのＰＣＴ公開番号ＷＯ２００３／０９９２７６）。一般構造（ｘｘｖｉ）の化合物は、上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム６
【化２０】
2018515438.tif 000022
【０２３０】
下記のスキーム７は、本発明の化合物Ｉの別の製造を示す。ボロネート化合物（ｘｘｖｉｉ）は、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ））を用いて標準的な条件下で、上記に記載のアリールハライド化合物（ｉｉ）から製造することができる。ボロン酸エステル化合物（ｘｘｖｉｉ）および不飽和エステル化合物（ｉｉｉ）のロジウム触媒１，４−共役付加は、周知であり（Zou, G. et al., Dalton Trans., 28:3055 (2007)）、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下でロジウムＩ触媒（例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２）を用いて行われることにより、一般構造（ｘｘｖｉｉ）の飽和エステル化合物を生成することができる。前記エステル化合物（ｘｘｖｉｉ）は、本明細書で上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
【０２３１】
別の実施態様において、一般構造（ｘｘｖｉｉ）（式中、Ｒｘは、水素である）のボロネート化合物と不飽和エステル化合物（ｉｉｉ）との共役付加を、キラル触媒を用いて行うことにより、ベンジル位で高まった光学純度を有する一般構造（ｘｘｖｉｉｉ）の生成物を得ることができる（下記のスキーム７を参照）。１つは、林によって開発された条件を用いて、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）二量体をキラルリガンドとして（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰと組み合わせることにより、この変換を行うことができる（Hayashi et al., J. Am. Chem. Sci., 124:5052 (2002)）。一般構造（ｘｘｖｉｉｉ）の化合物のベンジル位における所望の立体化学は、共役付加で用いられる（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの適当な選択によって得ることができる。
スキーム７
【化２１】
2018515438.tif 000023
【０２３２】
本発明Ｉのオキセタン化合物はまた、スキーム８に示される方法と類似する方法で製造することができる。オキセタン−３−オン化合物は、市販品として入手可能であり、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ））の存在下でホスホン酸化合物を用いて標準的なホーナー・ワズワース・エモンスオレフィン化条件下で処理して、不飽和エステル化合物（ｘｘｉｘ）を生じさせることができる。次いで、ボロン酸化合物（ｘｘｖｉｉ）の不飽和エステル化合物（ｘｘｉｘ）へのロジウム触媒１，４−共役付加は、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下でロジウムＩ触媒（例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２）を用いて行うことにより、オキセタン化合物（ｘｘｘ）を生成することができる。前記オキセタン化合物（ｘｘｘ）は、上記に記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム８
【化２２】
2018515438.tif 000024
【０２３３】
スキーム９に示される別の実施態様において、一般構造（ｘｘｘｉ）のアリールハライド化合物を、当業者に周知であるブッフバルトおよびハートウィッグによって設定された標準的なカップリング条件（すなわち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホスおよび塩基）（Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)）下において、一般構造（ｘｉｉｉ）のアミン化合物およびパラジウム触媒で処理して、一般構造（ｘｘｘｉｉ）の生成物を生成することができる。この化合物は、本明細書ですでに記載の方法によって本発明の化合物Ｉに変換することができる。
スキーム９
【化２３】
2018515438.tif 000025
【０２３４】
スキーム１０は、一般構造（ｘｘｘｉｉｉ）のカルボン酸化合物を、活性剤（例えば、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール））により順次処理し、続いて塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で加熱しながら、または加熱せず、スルホンアミド化合物（ｘｘｘｉｖ）を加えることにより、一般構造（ｘｘｘｖ）のアシルスルホンアミド化合物に変換することができる別の実施態様を示す。多くのスルホンアミド化合物（ｘｘｘｉｖ）が市販品として入手可能である。アシルスルホンアミド化合物（ｘｘｘｖ）は、本発明の化合物（Ｉ）である。カルボン酸化合物（ｘｘｘｉｉｉ）をクルチウス転位に作用する公知の条件（例えば、トルエン中のＤＰＰＡ、続いて強塩基（例えば、ＬｉＯＨ）とともに加熱するなど）下で処理することにより、一般構造（ｘｘｘｖｉ）のアミン化合物を生成することができる。次いで、アミン化合物（ｘｘｘｖｉ）を一般構造（ｘｘｘｖｉｉ）のスルホニルクロリド化合物および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより、本発明の化合物Ｉである一般構造（ｘｘｘｖｉｉｉ）のスルホンアミド化合物を得ることができる。
スキーム１０
【化２４】
2018515438.tif 000026
【０２３５】
スキーム１１に示される別の実施態様において、カルボン酸化合物（ｘｌ）を、高温で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の還元剤（例えば、ボラン・ＴＨＦ）で処理することにより、対応する第一級アルコール化合物に還元することができる。続いて、得られる第一級アルコール化合物を、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の適当な酸化剤（例えば、デス・マーチンペルヨージナン）で酸化させることにより、一般構造（ｘｌｉ）のアルデヒド化合物を生じる。アルデヒド化合物（ｘｌｉ）を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のアルキルリチウム化合物またはグリニャール試薬で処理することにより、本発明の化合物Ｉである一般構造（ｘｌｉｉ）の第二級アルコール化合物が生じる。
スキーム１１
【化２５】
2018515438.tif 000027
【０２３６】
実施例化合物の特徴付けまたは精製で用いられたＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／ＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析／ＭＳは、以下の方法を用いて行った：
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ（下記の方法を使用）：２％〜９８％ 溶媒Ｂの１．００分間の直線グラジエント；２２０または２５４ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（温度５０℃に加熱）；流速：０．８ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％ 水、０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル、０．０５％ ＴＦＡ。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．００ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ １８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 炭酸水素ナトリウム ｐＨ９．５／メタノール ９５／５；移動相Ｂ：１０ｍＭ 炭酸水素ナトリウム ｐＨ９．５／メタノール ５／９５；温度：４０℃；グラジエント：１０−１００−１００％ Ｂで０−２５−３０分；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍのＵＶ。
【０２３７】
分析キラルＳＦＣクロマトグラフィーは、ＢｅｒｇｅｒまたはＡｕｒｏｒａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣを用いて行った（下記方法を使用）：
方法Ｅ：Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ、カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）Ｋｏｍｏｓｉｌ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ。
方法Ｆ：装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘ セルロース−２ Ａｘｉａ Ｐａｃｋ ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相Ａ：８８／１２ ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ５０／５０）；８５．０ｍＬ／分；検出：２２０のＵＶ；試料調製：６００μＬの３０ｍｇを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解。
方法Ｇ：装置：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘ セルロース−２ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：８５／１５ ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ  ５０／５０）．
方法Ｈ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ ＣＯ２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｉ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：９３：７ ＣＯ２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｊ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ ＣＯ２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｋ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ ＣＯ２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法Ｌ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８４：１６ ＣＯ２：ＭｅＯＨ（＋各０．１％のギ酸およびジエチルアミン）の８５ｍＬ／分。
方法Ｍ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：９２：８ ＣＯ２：ＭｅＯＨ（＋各０．１％のギ酸およびジエチルアミン）の８５ｍＬ／分
方法Ｎ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；グラジエント：２０−１００％ Ｂで４分間、流速：１ｍＬ／分、続いて１００％ Ｂで０．６分保持  流速：１．５ｍＬ／分；グラジエント：１００−２０％ Ｂで０．１分間、流速：１．５ｍＬ／分。
方法Ｏ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；流速：１．１ｍＬ／分；グラジエント時間 ３分；温度：５０℃、０％ 溶媒Ｂ〜１００％ 溶媒Ｂ；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５％ 水：５％ アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ 水：９５％ アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）。
方法Ｐ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、２．７μｍ、流速：４ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％ 溶媒Ｂで４分間；温度：５０℃。２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５ 水：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５ 水：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有））。
方法Ｑ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、２．７μｍ、流速：４ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％ 溶媒Ｂで４分間；温度：５０℃；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５ 水：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５ 水：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含有））。
方法Ｒ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ、流速：１．１ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％ 溶媒Ｂで３分間；温度：５０℃；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５ 水：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５ 水：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含有））。
方法Ｓ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、ＣＯ２：共溶媒（８５：１５）、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：２２．１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．５５ｇ／分；共溶媒流速：０．４５ｇ／分。
方法Ｔ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液；ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％ Ｂで１．１分間、続いて９０％ Ｂで０．６分保持、流速：０．５ｍＬ／分。
方法Ｕ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント：２０−１００％ Ｂで４分間（流速：１ｍＬ／分）、続いて１００％ Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；次いでグラジエント：１００−２０％ Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法Ｖ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：２０．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：０．６ｇ／分。
方法Ｗ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２０．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法Ｘ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２４．３℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．５ｇ／分；共溶媒流速：０．７５ｇ／分。
方法Ｙ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２７．１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．２５ｇ／分；共溶媒流速：０．７５ｇ／分。
方法Ｚ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２６℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＡ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：２−９８％ Ｂで１分間、続いて９８％ Ｂで０．６分保持。
方法ＡＢ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ共溶媒率：３０％、カラム温度：２４．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２６℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＤ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル；グラジエント：２０−１００％ Ｂで４分間；流速：１ｍＬ／分、続いて１００％ Ｂで０．６分保持；流速：１．５ｍＬ／分。
方法ＡＥ：カラム：ＨＰ−５ＭＳ（部品番号：ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１９０９１Ｓ−４３３）；（２５０×３０）ｍｍ；０．２５μｍ；注入量３μｌ、流動時間１７分（ＧＣＭＳ）。
方法ＡＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＧ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×２１）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ ＤＥＡ；共溶媒率：４５％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：７５ｇ／分。
方法ＡＨ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：４０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分。
方法ＡＩ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２４．７℃；大気圧：９５ｂａｒ；総流速：４ｇ／分；ＣＯ２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：１．６ｇ／分。
方法ＡＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：１２０ｇ／分。
方法ＡＫ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２５％ ＤＥＡ；共溶媒率：４０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分；ＣＯ２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：１．６ｇ／分。
方法ＡＭ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：２１℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：０．６ｇ／分。
方法ＡＵ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０×３．０）ｍｍ、１．７μｍ；流速：１．０ｍＬ／分；グラジエント時間  ０％ 溶媒Ｂで０分〜１００％ 溶媒Ｂで２分、続いて１００％ Ｂで１．０分保持、２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：１０ｍＭ ９８％ ギ酸アンモニウム、２％ アセトニトリル；溶媒Ｂ：１０ｍＭ ２％ ギ酸アンモニウム、９８％ アセトニトリル）。
方法ＡＶ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％ Ｂで１．１分間、続いて９０％ Ｂで０．６分保持、流速：０．５ｍＬ／分。
方法ＡＱ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：４０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＡＲ：カラム：Ｌｕｘセルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＡＳ：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（４．６×２５０）ｍｍ、５μ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：２０．６℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＡＴ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×２．１）ｍｍ、１．７μｍ；流速：１．０ｍＬ／分；グラジエント時間  ２０％ 溶媒Ｂで０分〜１００％ 溶媒Ｂで４分、続いて１００％ Ｂで０．６分保持、２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：１０ｍＭ ９８％ ギ酸アンモニウム、２％ アセトニトリル；溶媒Ｂ：１０ｍＭ ２％ ギ酸アンモニウム、９８％ アセトニトリル）。
方法ＡＵ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （１９×１５０）ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：５−４５％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：１５ｍＬ／分。
方法ＡＶ：カラム：Ｌｕｘセルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：２５％（メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：７５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２  流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＷ：カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：（エタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２  流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＸ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２５％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２流速：２．１ｇ／分；共溶媒流速：０．９ｇ／分。
方法ＡＹ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％ Ｂで１．１分間、続いて９０％ Ｂで１．７分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＡＺ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：１２０ｇ／分。
方法ＢＡ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％ Ｂで１．１分間、続いて９０％ Ｂで０．６分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＢＢ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢＣ１８（４．６×５０）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント：０−１００％ Ｂで４分間（流速：１．５ｍＬ／分）、続いて１００％ Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；続いてグラジエント：１００−３０％ Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法ＢＣ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ （２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ；グラジエント：１０−９０％ Ｂで１．０分間、続いて９０％ Ｂで０．６分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＢＤ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＳＢＣ１８ （４．６×５０ｍｍ−５μｍ）、移動相Ａ：水：ＡＣＮ（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：３０−１００％ Ｂで４．０分間、続いて１００％ Ｂで０．６分保持、流速：１．５ｍＬ／分。
方法ＢＥ：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｋｉｎｅｔｅｘ ｎｘ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ−５μｍ）、移動相Ａ：水：ＡＣＮ（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：３０−１００％ Ｂで４．０分間、続いて１００％ Ｂで０．６分保持、流速：１．５ｍＬ／分。
方法ＢＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＧ：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（２５０×４．６）ｍｍ、５μ；共溶媒：エタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：５％、カラム温度：２２．２℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＨ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＩ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３．０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ。
方法ＢＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール＋ＩＰＡ（１：１）中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＫ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＬ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０×２．１）ｍｍ、５．０μｍ、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃。
方法ＢＭ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．１％ ＮＨ４ＯＨ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＯ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）２．７μｍ、移動相Ａ：水：ＡＣＮ（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント：０−１００％ Ｂで１．５分間、続いて１００％ Ｂで１．７分保持、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＢＰ：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（２５０×４．６）ｍｍ、５μ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒｓ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＱ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール：ＩＰＡ（１：１）中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＲ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）中の０．２％ ＴＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＢＳ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２８℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＴ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０ｇ／分。
方法ＢＵ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ＋ＡＣＮ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：２５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＶ：カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ２（２５０×２１．２）ｍｍ、移動相Ａ：ヘキサン中の０．２％ ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２５ｍＬ／分。
方法ＢＷ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：２５％（メタノール中の０．１％ ＮＨ４ＯＨ）；共溶媒率：７５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＸ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＹ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：２５．７℃；大気圧：１００ｂａｒ；ＣＯ２流速：２．２５ｇ／分；共溶媒流速：０．７５ｇ／分；総流速：３ｇ／分。
方法ＢＺ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＡ：カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ ＳＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３５℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０．０ｇ／分。
方法ＣＢ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ヘキサン：ＩＰＡ（９８：０２）中の０．２％ ＤＥＡ；総流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＣＣ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：３０％（メタノール中の０．１％ ＮＨ４ＯＨ）；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０ｇ／分。
方法ＣＤ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＥ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×２．１）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：６０ｍＬ／分。
方法ＣＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＧ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×３．０）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール：ＩＰＡ（１：１）中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：１１０ｇ／分。
方法ＣＨ：カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ ２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；移動相Ａ：ヘキサン中の０．２％ ＤＥＡ；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１ｍＬ／分。
方法ＣＩ：カラム：Ｋｉｎｅｔｉｃｓｘ ２．６μ ＥＶＯ ｃ１８ １００Ａｕ。移動相Ａ；水：ＡＣＮ（９５：０５）中の５ｍＭ ＮＨ４Ｃ０ＡＣ、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ（０５：９５）中の５ｍＭ ＮＨ４ＣＯＡＣ、緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム；流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＣＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（９８：２）中の０．２％ＤＥＡ  総流速：１ｍＬ／分。
方法ＣＫ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＬ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分。
方法ＣＭ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：４ｇ／分。
方法ＣＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール：ＡＣＮ（１：１）中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＯ：カラム：Ｌｕｘセルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＰ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＡＱ（４．６×５０）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント：３０−１００％ Ｂで４分間（流速：１．５ｍＬ／分）、続いて１００％ Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；次いでグラジエント：１００−３０％ Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法ＣＱ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ｎｘ−Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント：３０−１００％ Ｂで４分間（流速：１．５ｍＬ／分）、次いで１００％ Ｂで０．６分保持（流速：１．５ｍＬ／分）；続いてグラジエント：１００−３０％ Ｂで０．１分間（流速：１．５ｍＬ／分）。
方法ＣＲ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＳ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流速：４．０ｍＬ／分；グラジエント：０〜１００％ 溶媒Ｂで３分間；温度：３５℃；２２０ｎｍでモニター（溶媒Ａ：９５：０５ 水：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含有）および溶媒Ｂ：０５：９５ 水：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含有））。
方法ＣＴ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：２１．７℃；大気圧：９６ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２  流速：２．５５ｇ／分；共溶媒流速：０．４５ｇ／分。
方法ＣＵ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：２０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｍＬ／分。
方法ＣＶ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：ＩＰＡ：メタノール（１：１）中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＣＷ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：３０％、カラム温度：２１．６℃；大気圧：１０４ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。ＣＯ２  流速：２．１；共溶媒流速：０．９。
方法ＣＸ：カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：１５％（ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ；カラム温度：３０℃；大気圧：１０１ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２  流速：２．５５ｇ／分；共溶媒流速：０．４５ｇ／分。
方法ＣＹ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：メタノール：エタノール（９７：０３）中の０．２％ ＴＦＡ、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＣＺ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：５−９５％ Ｂで４分間、温度：３５℃；流速：４．０ｍＬ／分。
方法ＤＡ：カラム：Ｒ，Ｒ−ＷＨＥＬＫ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（９９：０１）中の０．２％ ＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分。
方法ＤＢ：カラム：Ｌｕｘ セルロース−４（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒  メタノール中の０．２％ ＤＥＡ、カラム温度１９．４℃、ＣＯ２  流速１．８ｇ／分、共溶媒流速１．２ｇ／分、共溶媒４０％、総流速３ｇ／分、大気圧１０４ｂａｒ。
方法ＤＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、温度：３５℃、グラジエント：５−９５％ Ｂで４分間、流速：４．０ｍｌ／分。
方法ＤＤ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒  メタノール中の０．２％ ＤＥＡ、カラム温度１９．５℃、ＣＯ２  流速２．２５ｇ／分、共溶媒流速０．７５ｇ／分、共溶媒２５％；総流速３ｇ／分；大気圧１００ｂａｒ。
方法ＤＥ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、カラム温度２７℃、共溶媒  メタノール中の０．２％ ＤＥＡ、ＣＯ２  流速２．２５ｇ／分、共溶媒流速０．７５ｇ／分、共溶媒２５％、総流速３ｇ／分、大気圧９８ｂａｒ。
方法ＤＦ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５μ、共溶媒ＩＰＡ中の０．１％ ＮＨ４ＯＨ、カラム温度１９．３℃、ＣＯ２ 流速１．８ｇ／分、共溶媒流速１．２ｇ／分、共溶媒４０％、総流速３ｇ／分、大気圧１００ｂａｒ。
方法ＤＧ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒；ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ、カラム温度：１５．３℃、ＣＯ２  流速：２．４ｇ／分、共溶媒流速：３ｇ／分、共溶媒：９９％、大気圧１００ｂａｒ。
方法ＤＨ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒：ＩＰＡ中の０．２％ ＤＥＡ、カラム温度：２７．７℃、ＣＯ２  流速：２．４ｇ／分、共溶媒流速：０．６ｇ／分、共溶媒：２０％、総流速；３ｇ／分、大気圧；１００ｂａｒ。
方法ＤＩ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒：ＩＰＡ中の０．１％ ＮＨ４ＯＨ、カラム温度：２１．４℃、ＣＯ２  流速：２．２５ｇ／分、共溶媒流速：０．７５ｇ／分、共溶媒：２５％、総流速：３ｇ／分、大気圧：１０２ｂａｒ。
方法ＤＪ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、共溶媒：ＩＰＡ、カラム温度：２０．６℃、ＣＯ２  流速：２．７ｇ／分、共溶媒流速：０．３ｇ／分、共溶媒：１０％、総流速：３、大気圧：１００。
方法ＤＫ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）−ＩＡ（２５０×４．６）、５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（６０：４０）中の０．２％ ＤＥＡ、流速：１．０ｍｌ／分。
方法ＤＬ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：ＩＰＡ＋ＡＣＮ中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＤＭ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ８（２．１×５０ｍｍ）２．５μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％ Ｂで１．１分間、次いで９０％ Ｂで１．７分保持、流速：０．５ｍＬ／分。
方法ＤＮ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）−ＯＪＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；定組成モード、共溶媒：エタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１０％、カラム温度：２５．８℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分；ＣＯ２  流速：２．７ｇ／分；共溶媒流速：０．３ｇ／分。
方法ＤＯ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）、緩衝液：５ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−９０％ Ｂで１．１分間、続いて９０％ Ｂで０．６分保持、流速：０．７ｍＬ／分。
方法ＤＰ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ中の０．２％ ＤＥＡ；ＣＯ２  流速：２．４ｇ／分；共溶媒流速：０．６；共溶媒２０％；総流速：ｇ／ｍｏｎ３；大気圧：１００ｂａｒ。
方法ＤＱ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＥ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン：エタノール：メタノール（１：１）（９５：０５）中の０．２％ ＤＥＡ  流速：１．０ｍｌ／分。
方法ＤＲ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（７５×３）ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水：アセトニトリル（９８：０２）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：水：アセトニトリル（０２：９８）中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；グラジエント：８０−９８％ Ｂで２．５分間（流速：１ｍＬ／分）、続いて９８％ Ｂで１．０分保持（流速：１．０ｍＬ／分）；次いでグラジエント：１００−２０％ Ｂで０．１分間（流速１．０ｍＬ／分）。
方法ＤＳ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５．０μｍ；共溶媒：メタノール中の０．２％ ＤＥＡ；共溶媒率：１５％、カラム温度：３０℃；大気圧：１００ｂａｒ；総流速：３ｇ／分。
方法ＤＴ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ。移動相：８８：１２ ＣＯ２：ＭｅＯＨの８５ｍＬ／分。
方法ＤＵ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ ＣＯ２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。
方法ＤＶ：カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（登録商標）（Ｒ，Ｒ）、ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ ＣＯ２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。
方法ＤＷ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：８５：１５ ＣＯ２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。
方法ＤＸ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ ＣＯ２：ＭｅＯＨ＋ギ酸およびジエチルアミンの各０．１％の２ｍＬ／分。
方法ＤＹ：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：８０：２０ ＣＯ２：ＭｅＯＨ＋ギ酸およびジエチルアミンの各０．１％の２ｍＬ／分。
方法ＤＺ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ。移動相：９０：１０ ＣＯ２：ＭｅＯＨの２ｍＬ／分。
【０２３８】
実施例１
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化２６】
2018515438.tif 000028
【０２３９】
１Ａ．  ８−メチル−１,４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
１,４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の攪拌した溶液を−７０℃に冷却し、エーテル中の臭化メチルマグネシウム（２３．４８ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加えた。冷却浴で室温まで加温させ、混合物を終夜攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ａ（黄色の液体、５．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９６−３．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）
【０２４０】
１Ｂ．  ４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン
化合物１Ａ（５．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、続いて１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４４．４ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。その得られた反応液を減圧下で濃縮し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｂ（黄色の液体、３．１ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８１−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）
【０２４１】
１Ｃ．  ４−（エチルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（ジアステレオマー混合物）
１Ｂ（３．２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（１３．７３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下での乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を添加し、その反応物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．８８９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を１０分間で数回に分けて添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これに飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶かし、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｃ（淡黄色の液体、３．１ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４２】
１Ｄ．  ジメチル  ２−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）マロナート
臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム（５４．１ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）の−１０℃でのジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、塩化銅（Ｉ）（２．６８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジメチル  ２−（プロパン−２−イリデン）マロナート（６．９９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）／エーテル（１０ｍＬ）を２分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎの氷冷ＨＣｌでクエンチさせた。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｄ（淡黄色の液体、４９５ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，６Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）
【０２４３】
１Ｅ．  メチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｄ（１２．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（３．９５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｅ（粘着性の液体、６．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３４−７２８１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）
【０２４４】
１Ｆ．  メチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｅ（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の０℃でのＨ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、硝酸（０．０９２ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてゆっくりと添加し、その同一温度で１時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｆ（無色の液体、１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）
【０２４５】
１Ｇ．  メチル  ３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
１Ｆ（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０５３ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、続いて１Ｃ（０．９２４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃に加熱し、終夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、１Ｇ（黄色の液体、１．１ｇ、２．３５４ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９３．２；Ｔｒ＝３．３分間（方法Ｎ）
【０２４６】
１Ｈ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
メチル１Ｇ（８５０ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を連続して排気処理に付し、窒素気体をパージした。これに炭素上１０％Ｐｄ（１５７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）の室温で１６時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１Ｈ（ジアステレオマー混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３６２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．４；Ｔｒ＝２．６８分（方法Ｕ）。
ジアステレオマー混合物  １Ｈをキラル分離（方法ＡＭ）に付し、ジアステレオマー１をＴｒ＝３．７６分（方法ＡＭ）にて、ジアステレオマー２をＴｒ＝６．３７分（方法ＡＭ）にて得た。
１Ｈ  ジアステレオマー１（黄色の液体、９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率１２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３６２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．４；Ｔｒ＝２．７９分間（方法Ｕ）
１Ｈ  ジアステレオマー２（黄色の液体、６５０ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ、収率８３％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３６２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．４；Ｔｒ＝２．９６分間（方法Ｕ）
【０２４７】
１Ｉ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｈ  ジアステレオマー２（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（５８．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に１０分間にわたって泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１５．８６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間にわたって泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１８時間入れた。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。該残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合中に戻した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１Ｉの残渣（１３１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４７２．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７３．５；Ｔｒ＝２．１３分（方法ＢＡ）
【０２４８】
実施例１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
上記した残渣１Ｉ（０．１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３．０ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約２の酸性にした。水層を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例１（１７．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５８．２３４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔｒ＝２．３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ，８Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４９】
実施例２〜４
【化２７】
2018515438.tif 000029
【０２５０】
実施例２〜４は、実施例１の合成について記載される手順に従って、１Ｈ  ジアステレオマー２および対応するハライドより調製した。
【表１】
2018515438.tif 000030
【０２５１】
実施例５
３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化２８】
2018515438.tif 000031
【０２５２】
５Ａ．  メチル  ３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
１Ｈ  ジアステレオマー２（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（セライト）（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１２ｇのシリカゲルカラム）を介して精製し、５Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４９５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．３；Ｔｒ＝１．５２分（方法ＢＡ）
【０２５３】
実施例５．  ３−（４−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例５は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、５Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４８１．２９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８２．３；Ｔｒ＝１．８９３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８５−０．８１（ｍ，３Ｈ）（２Ｈピークは溶媒のピークに埋もれていた）
【０２５４】
実施例６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
【化２９】
2018515438.tif 000032
【０２５５】
６Ａ．  メチル  ３−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
４１Ｂ（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）を、続いてモルホリン（０．８１９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、終夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１０％ＡｃＯＨ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０−１００％酢酸エチル）に付して精製し、６Ａ（橙色の液体、２．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３２２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２３．２；Ｔｒ＝２．６７８分（方法Ｕ）
【０２５６】
６Ｂ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−モルホリノフェニル）ペンタノエート
６Ａ（２．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．３９６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下の室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（セライト）（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して６Ｂ（エナンチオマー混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔｒ＝３．０２８分（方法ＢＥ）
エナンチオマー混合物６Ｂをキラル分離（方法ＡＦ）に付し、エナンチオマー１  Ｔｒ＝５．１２分（方法ＡＦ）、エナンチオマー２  Ｔｒ＝５．７９分（方法ＡＦ）を得た。
６Ｂ  エナンチオマー１（褐色の半固形物、０．８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率３６．６％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔｒ＝２．０６４分（方法ＢＥ）
６Ｂ  エナンチオマー２（褐色の半固形物、０．８５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率３６．９％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔｒ＝２．０６７分（方法ＢＥ）
【０２５７】
６Ｃ．  メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタノエート
化合物６Ｃは、１ｌの合成について記載される手順に従って、６Ｂ  エナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３として）；理論値：３９３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９４．２；Ｔｒ＝１．４１分（方法ＢＡ）
【０２５８】
実施例６  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例６  エナンチオマー１は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、６Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として）；理論値：３７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８０．２；Ｔｒ＝１．５２７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ，５Ｈ）、３．５６−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．７９（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例６  エナンチオマー２は、実施例６  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６Ｂ  エナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として）；理論値：３７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８０．２；Ｔｒ＝１．５２７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ，５Ｈ）、３．５６−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．７９（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５９】
実施例７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
【化３０】
2018515438.tif 000033
【０２６０】
実施例７  エナンチオマー１．  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例７  エナンチオマー１は、実施例６  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６Ｂ  エナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４００．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０１．３；Ｔｒ＝１．１１３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ，５Ｈ）、２．５２−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６１】
実施例７  エナンチオマー２．  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−モルホリノフェニル）ペンタン酸
実施例７  エナンチオマー２は、実施例６  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、６Ｂ  エナンチオマー２および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４００．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０１．３；Ｔｒ＝１．１１３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．５２−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６２】
実施例８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−モルホリノ−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化３１】
2018515438.tif 000034
【０２６３】
実施例８  エナンチオマー１．  ３−（４−モルホリノ−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８  エナンチオマー１は、実施例５の合成について記載される手順に従って、６Ｂ  エナンチオマー１および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１２．２；Ｔｒ＝１．５２４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６４】
実施例８  エナンチオマー２．  ３−（４−モルホリノ−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８  エナンチオマー２は、実施例５の合成について記載される手順に従って、６Ｂ  エナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１２．２；Ｔｒ＝１．２７４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．６６−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６５】
実施例９
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化３２】
2018515438.tif 000035
【０２６６】
９Ａ．  Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０１８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８９４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０７４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、９Ａ（ゴム状物、１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３３ＢＮ２Ｏ４として）；理論値：３７６．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．３；Ｔｒ＝４．４８分（方法Ｕ）
【０２６７】
９Ｂ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
テフロン（登録商標）製キャップを取り付けた圧力管に、９Ａ（２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、続いて（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（７２．８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（７．２８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１Ｍ溶液（０．４８５ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（３．１０ｍｇ、７．９７μｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．０２７ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、次にそれを水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、９Ｂ（黄色の液体、１５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．４；Ｔｒ＝４．１２分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０２６８】
９Ｃ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート
９Ｂ（０．１５０ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．０３０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下の室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して９Ｃ（１２０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３３４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．３；Ｔｒ＝１．９０分（方法ＢＡ）
【０２６９】
実施例９．  （Ｓ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
９Ｃ（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（３２．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（Xantphos）（４１．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムtert−ブトキシド（４１．４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に１０分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１８時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例９（１４．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｓとして）；理論値：４６７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．４；Ｔｒ＝２．６１６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．８３（ｍ，１２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７０】
実施例１０
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）
フェニル）ペンタン酸
【化３３】
2018515438.tif 000036
【０２７１】
１０Ａ．  （Ｒ）−メチル  ３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１０Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、９Ａおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．４；Ｔｒ＝４．２分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０２７２】
１０Ｂ．  （Ｒ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタノエート
１０Ｂは、９Ｃの合成について記載される手順に従って、１０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３３４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．３；Ｔｒ＝１．８７分（方法ＢＡ）；単一のエナンチオマーとしてエナンチオマー過剰率が９０％のキラル純度でＴｒ＝１８．９分（方法ＣＹ）
【０２７３】
実施例１０．  （Ｒ）−３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１０は、実施例９の合成について記載される手順に従って、１０Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｓとして）；理論値：４６７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．４；Ｔｒ＝２．６１６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．８３（ｍ，１２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７４】
実施例１１
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ペンタン酸
【化３４】
2018515438.tif 000037
【０２７５】
実施例１１は、実施例９の合成について記載される手順に従って、９Ｃおよび１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔｒ＝２．８６２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．３２（ｍ，６Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７６】
実施例１２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化３５】
2018515438.tif 000038
【０２７７】
１２Ａ．  Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（２．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を該反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０分間にて少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１２Ａ（淡黄色の液体、５．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７４−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７８】
１２Ｂ．  メチル  ３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４１Ｂ（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）を、続いて１２Ａ（１．８７２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を黄色の液体として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、１２Ｂ（黄色の液体、０．６ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔｒ＝３．７５分（方法ＢＥ）
【０２７９】
１２Ｃ．  メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１２Ｂ（０．６ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）の０℃でのアセトニトリル（７．０ｍＬ）、水（５．３８ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．２７８ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）を、続いてオキソン（OXONE（登録商標））（２．３３７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をその同一温度で２０分間攪拌し、そして室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（セライト）（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中０−１００％酢酸エチルまたは石油エーテル中に酢酸エチルのグラジエント）に付して精製し、１２Ｃ（黄色の液体、５００ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４２６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２７．２；Ｔｒ＝２．６５分（方法ＢＥ）
【０２８０】
１２Ｄ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
メチルの１２Ｃ（４５０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（７６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下の室温で１６時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１２Ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔｒ＝１．２７分（方法ＢＡ）
【０２８１】
１２Ｄの混合物をキラル分離に付し（方法ＢＳ）、ジアステレオマー１  Ｔｒ＝３．４３分（方法ＢＳ）、ジアステレオマー２  Ｔｒ＝７．７３分（方法ＢＳ）を得た。
１２Ｄ  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明、黄色の液体、１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率３１．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔｒ＝１．２７分（方法ＢＡ）
【０２８２】
１２Ｄ  エナンチオマー２（絶対立体化学は不明、黄色の液体、１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率３１．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔｒ＝１．２７分（方法ＢＡ）
【０２８３】
実施例１２  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１２  エナンチオマー１は、実施例９の合成について記載される手順に従って、１２Ｄより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓとして）；理論値：４８３．２１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３；Ｔｒ＝１．４６３分（方法Ｑ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．９６（ｍ，７Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．８３（ｍ，６Ｈ）
【０２８４】
実施例１２  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１２  エナンチオマー２は、実施例９の合成について記載される手順に従って、１２Ｄ  エナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓとして）；理論値：４８３．２１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３；Ｔｒ＝２．０１５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．８１（ｍ，７Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．７１（ｍ，６Ｈ）
【０２８５】
実施例１３
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化３６】
2018515438.tif 000039
【０２８６】
実施例１３  エナンチオマー１．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３  エナンチオマー１は、実施例１（絶対立体化学は不明）の合成について記載される手順に従って、１２Ｄ  エナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５０４．２４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０４．３；Ｔｒ＝１．６１９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．０１（ｍ，５Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２−１．９（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８７】
実施例１３  エナンチオマー２．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１３  エナンチオマー２は、実施例１の合成について記載される手順に従って、１２Ｄ  エナンチオマー２および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５０４．２４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．１；Ｔｒ＝１．９５５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，５Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８８】
実施例１４
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化３７】
2018515438.tif 000040
【０２８９】
実施例１４  エナンチオマー１．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例１４  エナンチオマー１は、実施例５の合成について記載される手順に従って、１２Ｄ  エナンチオマー１および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５１５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１６．４；Ｔｒ＝１．７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．８１（ｍ，６Ｈ）
【０２９０】
実施例１４  エナンチオマー２．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例１４  エナンチオマー２は、実施例５の合成について記載される手順に従って、１２Ｄ  エナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５１５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１６．４；Ｔｒ＝１．４２７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，５Ｈ）、１．９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２９１】
実施例１５
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化３８】
2018515438.tif 000041
【０２９２】
１５Ａ．  ジエチル  ２−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）マロナート
マグネシウム（０．１３９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および少量のヨウ素の乾燥ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．５００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしたジエチル  イソプロピリデンマロナート（１．１４４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせた。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１５Ａ（淡黄色の液体、５５０ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２１ＦＯ４として）；理論値：２９６．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９７．２；Ｔｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）
【０２９３】
１５Ｂ．  エチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ａ（０．５００ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（０．１４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層をエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｂ（淡黄色の液体、２５５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１７ＦＯ２として）；理論値：２２４．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２２５．２；Ｔｒ＝２．８７分（方法Ｎ）
【０２９４】
１５Ｃ．  エチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｂ（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）中の０℃での攪拌した溶液に、硝酸（０．０９２ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、同一温度を１時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｃ（無色の液体、２１０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ４として）；理論値：２６９．１０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］にて２７０．２；Ｔｒ＝２．９６７分（方法Ｎ）
【０２９５】
１５Ｄ．  Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２７．７ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、２−メトキシエタンアミン（２５．８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これにＮａＢＨ４（３４．０ｇ、８９９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチさせ、それを酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１５Ｄ（黄色の液体、３０ｇ、１８８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８９−３．５６（ｍ，６Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．６７（ｍ，４Ｈ）
【０２９６】
１５Ｅ．  エチル  ３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
密封された管中の１５Ｃ（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．８９ｍＬ、２２．２８ｍｍｏｌ）および１５Ｄ（２．３６５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で３６時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｅ（黄色の液体、８１０ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６として）；理論値：４０８．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．５；Ｔｒ＝１．４１分（方法ＡＹ）
【０２９７】
１５Ｆ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｅ（０．８１０ｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．１０６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｆ（黄色の液体、５００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３７８．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．３；Ｔｒ＝１．３４分（方法ＡＹ）
【０２９８】
１５Ｇ．  エチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｆ（０．０５０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．６４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．８０ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物にさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１５Ｇ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４として）；理論値：４８８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８９．４；Ｔｒ＝１．８４分（方法ＡＹ）
【０２９９】
実施例１５．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
１５Ｇ（０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例１５（１６．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４として）；理論値：４６０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６１．１；Ｔｒ＝２．１３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ、７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ，７Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．４４（ｍ，６Ｈ）
【０３００】
実施例１６および１７
【化３９】
2018515438.tif 000042
実施例１６および１７は、対応するハライドを用いることにより、実施例１５について記載される手順に従って調製した。
【０３０１】
【表２】
2018515438.tif 000043
【０３０２】
実施例１８
３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化４０】
2018515438.tif 000044
【０３０３】
１８Ａ．  エチル  ３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５Ｆ（０．０３５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して１８Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５として）；理論値：５１１．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．５；Ｔｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）
【０３０４】
実施例１８．  ３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１８は、実施例１５の１５Ｇからの合成について記載される手順に従って、１８Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４８３．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．１；Ｔｒ＝１．７１分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ，５Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ，６Ｈ）
【０３０５】
実施例１９および２０
【化４１】
2018515438.tif 000045
実施例１９および２０は、対応するイソシアナートを用いることにより、実施例１８についての手順に従って調製した。
【０３０６】
【表３】
2018515438.tif 000046
【０３０７】
実施例２１
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化４２】
2018515438.tif 000047
【０３０８】
２１Ａ．  Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．２６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（８．２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これにＮａＢＨ４（１１．３４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２１Ａ（黄色の液体、８．４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８２−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０９】
２１Ｂ．  メチル  ３−メチル−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
密封された管中の１５Ｃ（０．６００ｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．２３２ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）および２１Ａ（０．６７３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、それをＭＴＢＥ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２１Ｂ（黄色の液体、２３０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３７８．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．５；Ｔｒ＝１．５５分（方法ＡＹ）
【０３１０】
２１Ｃ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
２１Ｂ（０．２３０ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．０３２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して２１Ｃ（黄色の液体、１６０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．６；Ｔｒ＝１．５２分（方法ＡＹ）
【０３１１】
２１Ｄ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
２１Ｃ（０．０５０ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２１Ｄ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．６；Ｔｒ＝２．２０分（方法ＡＹ）
【０３１２】
実施例２１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
２１Ｄ（０．０６０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２２ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２１（１４．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．２；Ｔｒ＝２．３９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０７−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．４４（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１３】
実施例２２〜２４
【化４３】
2018515438.tif 000048
実施例２２〜２４は、対応するハライドを用いることにより、実施例２１についての手順に従って調製した。
【０３１４】
【表４】
2018515438.tif 000049
【０３１５】
実施例２５
３−メチル−３−（４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸
【化４４】
2018515438.tif 000050
【０３１６】
２５Ａ．  エチル  ３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物２５Ａは、１８Ａの合成について記載される手順に従って、１５Ｆおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５として）；理論値：５１１．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．５；Ｔｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）
【０３１７】
実施例２５．  ３−メチル−３−（４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸
実施例２５は、実施例１５の１５Ｇからの合成について記載される手順に従って、２５Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６７．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．３；Ｔｒ＝１．９１分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３３−９．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１８】
実施例２６
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタン酸
【化４５】
2018515438.tif 000051
【０３１９】
２６Ａ．  ジエチル  ２−（ペンタン−３−イリデン）マロナート
ジエチルマロナート（１５．２４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ペンタン−３−オン（１０．６２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．３１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）中の０℃での攪拌した溶液に、四塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ）（１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下方式（１０分間）にて添加した。反応混合物を室温にまで昇温させ、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチさせた。その混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ａ（黄色の液体、５．８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４として）；理論値：２２８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２２９．３；Ｔｒ＝１．４３分（方法ＡＹ）
【０３２０】
２６Ｂ．  ジエチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）ペンタン−３−イル）マロナート
臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム（８９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（７６ｍＬ）中の−１０℃に冷却した攪拌溶液に、塩化銅（Ｉ）（２．２ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に２６Ａ（７．６１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）／ジエチルエーテル（７．６ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで１２時間還流した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせた。水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｂ（黄色の液体、７．５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２５ＦＯ４として）；理論値：３２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２５．３；Ｔｒ＝１．６５分（方法ＡＹ）
【０３２１】
２６Ｃ．  エチル  ３−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
２６Ｂ（７．５ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）、水（３．７５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（１．９６０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を０℃に冷却し、それを水（６０ｍＬ）でクエンチさせた。それを酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｃ（黄色の液体、４．７ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１５Ｈ２１ＦＯ２として）；理論値：２５２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２５３．３；Ｔｒ＝１．６４分（方法ＡＹ）
【０３２２】
２６Ｄ．  エチル  ３−エチル−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２６Ｃ（４．７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（４７ｍＬ）中の０℃での攪拌した溶液に、硝酸カリウム（１．８８３ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を氷中に注ぎ、それを酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｄ（黄色の液体、２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）
【０３２３】
２６Ｅ．  Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物２６Ｅは、１５Ｄの合成について記載される手順に従って、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンおよびエタンアミンより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２４】
２６Ｆ．  エチル  ３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
密封された管中の２６Ｄ（２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．５２ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）および２６Ｅ（１．７３８ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１５時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、それをＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、化合物２６Ｆ（粘着性の液体、１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ５として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２；Ｔｒ＝１．６４分（方法ＡＹ）
【０３２５】
２６Ｇ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタノエート
２６Ｆ（１．２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．１５７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｇ（黄色の液体、９００ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３７６．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．３；Ｔｒ＝１．６５分（方法ＡＹ）
【０３２６】
２６Ｈ．  エチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタノエート
２６Ｇ（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．６８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．８２ｍｇ、６．６４μｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６Ｈ（粘着性の液体、５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４８６．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．５；Ｔｒ＝２．３１分（方法ＡＹ）
【０３２７】
実施例２６．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチルペンタン酸
２６Ｈ（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１７ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６（１３．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．１；Ｔｒ＝２．６７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９１−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６６（ｍ，６Ｈ）
【０３２８】
実施例２７〜２９
【化４６】
2018515438.tif 000052
実施例２７〜２９は、対応するハライドを用いることにより、実施例２６についての手順に従って調製した。
【０３２９】
【表５】
2018515438.tif 000053
【０３３０】
実施例３０
３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化４７】
2018515438.tif 000054
【０３３１】
３０Ａ．  エチル  ３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２６Ｇ（０．０３５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して３０Ａ（粘着性の液体、４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：５０９．３２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．４；Ｔｒ＝１．７４分（方法ＡＹ）
【０３３２】
実施例３０．  ３−エチル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
３０Ａ（０．０４５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例３０（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４８１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８２．２；Ｔｒ＝２．２１分（方法Ｒ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６４（ｍ，６Ｈ）
【０３３３】
実施例３１および３２
【化４８】
2018515438.tif 000055
実施例３１および３２は、対応するイソシアナートを用いることにより、実施例３０についての手順に従って調製した。
【０３３４】
【表６】
2018515438.tif 000056
【０３３５】
実施例３３
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化４９】
2018515438.tif 000057
【０３３６】
３３Ａ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を含有する密閉された管中に、２６Ｅを添加した。反応混合物を１３５℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ａ（黄色の液体、７．３ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３２８．０、実測値［Ｍ＋２］：３３０．２；Ｔｒ＝３．１０分（方法Ｕ）
【０３３７】
３３Ｂ．  Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
３３Ａ（２．６ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３２５ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、アルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３２２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを５分間パージした。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｂ（黄色の固体、２．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ５として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］；３７７．４；Ｔｒ＝３．６３分（方法Ｕ）
【０３３８】
３３Ｃ．  （Ｅ）−メチル  ３−シクロプロピルアクリラート
塩化リチウム（１８．１５ｇ、４２８ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下にあるアセトニトリル（８０ｍＬ）中の攪拌された懸濁液に、トリメチルホスホノアセタート（５５．４ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８６ｍＬ、５７１ｍｍｏｌ）を、続いてシクロプロパンカルボアルデヒド（２１．３２ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチさせ、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｃ（黄色の液体、１１ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６６（ｍ，２Ｈ）
【０３３９】
３３Ｄ．  メチル  ３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
密閉された管中にある、３３Ｂ、３３Ｃおよび水酸化ナトリウム（８．９８ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３７ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで１０分間パージした。これにクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．２４２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを５分間パージした。反応混合物を５０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．５６３ｍＬ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後でそれを酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｄ（黄色の固体、２．１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．４；Ｔｒ＝１．５３分（方法ＡＹ）
【０３４０】
３３Ｅ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３Ｄ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２１ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．２９７ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、粗化合物のラセミ体３３Ｅ（黄色の固体、１．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．２；Ｔｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）
【０３４１】
ラセミ体３３Ｅ（方法ＢＫ）をキラル分離に付し、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１：Ｔｒ＝２．８９分（方法ＢＫ）およびエナンチオマー２：Ｔｒ＝３．６１分（方法ＢＫ）
【０３４２】
３３Ｅ  エナンチオマー１（黄色の液体、３９０ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、収率２０％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．２；Ｔｒ＝２．１７分（方法ＢＢ）
【０３４３】
３３Ｅ  エナンチオマー２（黄色の液体、４４０ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ、収率２２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．２；Ｔｒ＝２．１７分（方法ＢＢ）
【０３４４】
３３Ｆ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３Ｅ  エナンチオマー１（０．０５０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３３ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４１ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に５時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３３Ｆ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５７．４；Ｔｒ＝１．３１分（方法ＡＹ）
【０３４５】
実施例３３  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
３３Ｆ（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１８ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例３３  エナンチオマー１（２０．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．２；Ｔｒ＝２．１５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４４−０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．３１−０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．１９−０．２８（ｍ，１Ｈ）、０．０６−０．１８（ｍ，１Ｈ）
【０３４６】
実施例３３  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例３３  エナンチオマー２は、化合物３３Ｅ  エナンチオマー２を用いて、実施例３３  エナンチオマー１と同様の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．１；Ｔｒ＝２．１５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．７１−６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９１−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９５−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４５−０．５５（ｍ，１Ｈ）、０．３０−０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｍ，１Ｈ）、０．０６−０．１８（ｍ，１Ｈ）
【０３４７】
実施例３４〜３６
（エナンチオマー１）
【化５０】
2018515438.tif 000058
実施例３４〜３６は、実施例３３  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３３Ｅ  エナンチオマー１および対応するハライドより調製した（絶対立体化学は不明）。
【０３４８】
【表７】
2018515438.tif 000059
【０３４９】
実施例３７〜３９
（エナンチオマー２）
【化５１】
2018515438.tif 000060
実施例３７〜３９は、実施例３３  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３３Ｅ  エナンチオマー２および対応するハライドより調製した。
【０３５０】
【表８】
2018515438.tif 000061
【０３５１】
実施例４０
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
【化５２】
2018515438.tif 000062
【０３５２】
４０Ａ．  メチル  ３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパノエート
３３Ｅ  エナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０３２ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して４０Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４７９．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８０．４；Ｔｒ＝１．１２分（方法ＡＹ）
【０３５３】
実施例４０  エナンチオマー１．  ３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
化合物４０Ａ（０．０４５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１６ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４０  エナンチオマー１（２２．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔｒ＝１．５４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６３−９．７３（ｍ，１Ｈ）、８．６７−８．８０（ｍ，１Ｈ）、８．３４−８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４４−２．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．４９（ｍ，１Ｈ）、０．３８（ｍ，１Ｈ）
【０３５４】
実施例４０  エナンチオマー２．  ３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
実施例４０  エナンチオマー２は、実施例４０  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３３Ｅ  エナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；Ｔｒ＝１．７５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９２−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．７３−０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．２９−０．３８（ｍ，２Ｈ）
【０３５５】
実施例４１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
【化５３】
2018515438.tif 000063
【０３５６】
４１Ａ．  ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１６．１６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．３８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に添加した。反応混合物にアルゴンを５分間パージした。５分後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．７１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を該反応混合物にアルゴン下で添加し、１０８℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を褐色の油状物として得た。その油性化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルで溶出）に付して精製し、４１Ａ（明黄色の固体、１０．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１５ＢＦＮＯ４として）；理論値：２６７．１０８、実測値［Ｍ＋ＮＨ４］：２８５．２；Ｔｒ=１．０７（方法ＡＹ）
【０３５７】
４１Ｂ．  メチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
４１Ａ（５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（５．３４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＯＨ（１Ｍ）（１６．８５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にアルゴンを１５分間パージした。その上記した反応混合物に、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．４６２ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンパージのサイクルを繰り返した。反応懸濁液を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温にまで冷却させ、ＡｃＯＨ（０．９６５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、続いてそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルを用いる）に付して精製し、４１Ｂ（褐色の油、４．０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ４として）；理論値：２５５．０９、実測値［Ｍ＋ＮＨ４］：２７３．０；Ｔｒ＝２．７５１（方法Ｕ）
【０３５８】
４１Ｃ．  メチル  ３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
密閉された管中にある、４１Ｂ（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）／Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０８ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１．１６６ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、それをＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４１Ｃ（黄色の液体、１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋２］：３３６．６；Ｔｒ＝１．６９分（方法ＡＹ）
【０３５９】
４１Ｄ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
４１Ｃ（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１８ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．２８６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物４１Ｄ（黄色の固体、１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３０５．２；Ｔｒ＝１．６７分（方法ＡＹ）
【０３６０】
ラセミ体４１Ｄをキラル分離に付し（方法ＢＵ）、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。４１Ｄ  エナンチオマー１：Ｔｒ＝４．２５分（方法ＢＵ）および４１Ｄ  エナンチオマー２：Ｔｒ＝５．４分（方法ＢＵ）
【０３６１】
４１Ｄ  エナンチオマー１（黄色の液体、３５０ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、収率２１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３０５．２；Ｔｒ＝３．５４分（方法ＢＥ）
４１Ｄ  エナンチオマー２（黄色の液体、３５０ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、収率２１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３０５．２；Ｔｒ＝３．５３分（方法ＢＥ）
【０３６２】
４１Ｅ．  メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
４１Ｄ  エナンチオマー１（０．０５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．０３６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（９．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０８０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．７２ｍｇ、８．２１μｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に４時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（条件：石油エーテル中５０％酢酸エチル）に付して精製し、４１Ｅ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２として）；理論値：４０５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０６．５；Ｔｒ＝１．８５分（方法ＡＹ）
【０３６３】
実施例４１  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
４１Ｅのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２１ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４１  エナンチオマー１（１６．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２として）；理論値：３９１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９２．３；Ｔｒ＝１．９７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４−８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，５Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．１７−１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３６４】
実施例４１  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例４１  エナンチオマー２は、実施例４１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４１Ｄ  エナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２として）；理論値：３９１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９２．３；Ｔｒ＝１．９８分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．５９（ｍ，２Ｈ）、６．８５−７．０９（ｍ，５Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３６５】
実施例４２および４３
（エナンチオマー１）
【化５４】
2018515438.tif 000064
実施例４２および４３は、実施例４１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４１Ｄ  エナンチオマー１および対応するハライドより調製した。
【０３６６】
【表９】
2018515438.tif 000065
【０３６７】
実施例４４および４５
（エナンチオマー２）
【化５５】
2018515438.tif 000066
実施例４４および４５は、実施例４１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４１Ｄ  エナンチオマー２および対応するハライドより調製した。
【０３６８】
【表１０】
2018515438.tif 000067
【０３６９】
実施例４６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化５６】
2018515438.tif 000068
【０３７０】
４６Ａ．  メチル  ３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
４１Ｄ  エナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１８ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を減圧下で濃縮して化合物４６Ａ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．５；Ｔｒ＝１．７６分（方法ＡＹ）
【０３７１】
実施例４６  エナンチオマー１．  ３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
４６Ａ（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４６  エナンチオマー１（１３．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４２３．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２４．３；Ｔｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８７−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．６７−６．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．５４（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７２】
実施例４６  エナンチオマー２．  ３−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例４６  エナンチオマー２は、４１Ｄ  エナンチオマー２を用いることにより、実施例４６  エナンチオマー１と同様の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４２３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２４．３；Ｔｒ＝２．１５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８４−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．５３（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７３】
実施例４７
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
【化５７】
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【０３７４】
４７Ａ．  メチル  ３−（３−ニトロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物４７Ａは、４１Ｃの合成について記載される手順に従って、４１Ｂおよび４−フェニルピペリジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔｒ＝１．７３分（方法ＡＹ）
【０３７５】
４７Ｂ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物４７Ｂは、４１Ｄの合成について記載される手順に従って、４７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３６６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６７．２；Ｔｒ＝１．７２分（方法ＡＹ）
【０３７６】
４７Ｃ．  メチル  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物４７Ｃは、４１Ｅの合成について記載される手順に従って、４７Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ３として）；理論値：４８８．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８９．５；Ｔｒ＝１．８３分（方法ＡＹ）
【０３７７】
ラセミ体実施例４７．  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
ラセミ体実施例４７は、実施例４１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３として）；理論値：４７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．５；Ｔｒ＝１．４０分（方法ＡＹ）
実施例４７のラセミ体をキラル分離に付し（方法ＢＦ）、単一のエナンチオマーとして、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得た。エナンチオマー１：Ｔｒ＝５．２２分およびエナンチオマー２：Ｔｒ＝６．７６分（方法ＢＦ）
【０３７８】
実施例４７  エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３として）；理論値：４７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．４；Ｔｒ＝１．９８分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，３Ｈ）、０．６１−０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７９】
実施例４７  エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３として）；理論値：４７４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．４；Ｔｒ＝１．９８分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｍ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３８０】
実施例４８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタン酸
【化５８】
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【０３８１】
４８Ａ．  １−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
シクロヘキサノン（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および３．０ｈのモレキュラーシーブを窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１．５６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を６０分間において少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃の水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。減圧下で濃縮し、メタノールを完全に除去して半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して液体の化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ａ（淡黄色の液体、１３．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．２０（ｍ，１１Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３８２】
４８Ｂ．  １−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（２．１８２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４８Ａ（１２．４６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一温度で３０分間維持した。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチさせ、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ｂ（橙色の液体、０．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋２］：３７２．２；Ｔｒ＝３．５８分（方法Ｎ）
【０３８３】
４８Ｃ．  １−（シクロヘキシル（２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
４８Ｂ（５．０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（４．１０ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５５０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に予め加熱した油浴中に置き、そこで２時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を混合して一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に濃縮して褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ｃ（橙色の半固形物、４．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３５ＢＮ２Ｏ５として）；理論値：４１８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１９．２；Ｔｒ＝４．００分（方法Ｎ）
【０３８４】
４８Ｄ．  メチル  ３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
化合物４８Ｄは、３３Ｄの合成について記載される手順に従って、メチルクロトナートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９３．４；Ｔｒ＝３．６６分（方法Ｎ）
【０３８５】
４８Ｅ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタノエート
４８Ｄ（１．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．３３２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物のラセミ体４８Ｅ（黄色の固体、１．４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．３；Ｔｒ＝３．０６分（方法Ｎ）
ラセミ体４８Ｅをキラル分離に付し（方法ＡＥ）、単一のエナンチオマーとして、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得た（方法ＡＥ）。エナンチオマー１：Ｔｒ＝３．１５分およびエナンチオマー２：Ｔｒ＝５．１２分（方法ＡＥ）
４８Ｅ  エナンチオマー１（黄色の液体、４５０ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、収率２６％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．２；Ｔｒ＝３．１８分（方法ＢＯ）
４８Ｅ  エナンチオマー２（黄色の液体、４５０ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、収率２６％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．５；Ｔｒ＝３．８１分（方法Ｕ）
【０３８６】
４８Ｆ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタノエート
４８Ｅ  エナンチオマー１（０．０５０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３２ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１３５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．９３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４８Ｆ（黄色の液体、５０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４７２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７３．５；Ｔｒ＝２．０３分（方法ＡＹ）
【０３８７】
実施例４８  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタン酸
４８Ｆ（０．０５０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１８ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４８  エナンチオマー１（２０．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．３；Ｔｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．２２（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｍ，９Ｈ）
【０３８８】
実施例４８  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例４８  エナンチオマー２は、実施例４８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４８Ｅ  エナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０６−１．２６（ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｍ，９Ｈ）
【０３８９】
実施例４９〜５２
（エナンチオマー１）
【化５９】
2018515438.tif 000071
【０３９０】
実施例４９〜５２は、実施例４８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４８Ｅ  エナンチオマー１および対応するハライドより調製した。
【表１１】
2018515438.tif 000072
【０３９１】
実施例５３〜５６
（エナンチオマー２）
【化６０】
2018515438.tif 000073
【０３９２】
実施例５３〜５６は、実施例４８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、４８Ｅ  エナンチオマー２および対応するハライドより調製した。
【表１２】
2018515438.tif 000074
【０３９３】
実施例５９
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化６１】
2018515438.tif 000075
【０３９４】
５９Ａ．  Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、エタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（４９．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これにＮａＢＨ４（１１．３４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮して半固形物を得、１０％炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチさせた。それを酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して５９Ａ（黄色の液体、１１ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７４−３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９５】
５９Ｂ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
密閉された管中にある、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）に、５９Ａ（３．５２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｂ（黄色の液体、３．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３２８．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２９．２；Ｔｒ＝３．１０分（方法Ｕ）
【０３９６】
５９Ｃ．  ４−ブロモ−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｂ（６．８ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（６８ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある０℃での攪拌した溶液に、鉄（４．６１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、それを１０％炭酸水素ナトリウムを用いることでｐＨが約９の塩基性にし、酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して５９Ｃの粗化合物（黄色の固体、５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏとして）；理論値：２９８．０６、実測値［Ｍ＋２］：３０１．３；Ｔｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）
【０３９７】
ラセミ体５９Ｃをキラル分離に付し、単一のエナンチオマーとしてエナンチオマー１とエナンチオマー２とを得た（方法ＡＲ）。５９Ｃ  エナンチオマー１：Ｔｒ＝４．２７分および５９Ｃ  エナンチオマー２：Ｔｒ＝５．３３分（方法ＡＲ）
５９Ｃ  エナンチオマー１（黄色の液体、２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、収率３２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏとして）；理論値：２９８．０６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９９．２；Ｔｒ＝２．８７４分（方法Ｕ）
５９Ｃ  エナンチオマー２（黄色の液体、１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、収率２４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏとして）；理論値：２９８．０６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９９．２；Ｔｒ＝２．８７６分（方法Ｕ）
【０３９８】
５９Ｄ．  Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｃ  エナンチオマー１（１．９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４１９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８７０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２５９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｄ（黄色の液体、２．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．６；Ｔｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）
【０３９９】
５９Ｅ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、化合物５９Ｄ（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、続いて（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（０．９８９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．０３６ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．１６５ｍＬ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、その後でそれを水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｅ（黄色の固体、８００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．８；Ｔｒ＝１．４８分（方法ＡＹ）
【０４００】
５９Ｅをキラル分離に付し（方法ＢＹ）、５９Ｅ  ジアステレオマー１：Ｔｒ＝２．７８分（方法ＢＹ）および５９Ｅ  ジアステレオマー２：Ｔｒ＝３．５１分（方法ＢＹ）を得た。
５９Ｅ  ジアステレオマー１（黄色の液体、２４０ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．２；Ｔｒ＝３．２６分（方法Ｕ）
５９Ｅ  ジアステレオマー２（黄色の液体、２６５ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋２］：３３５．２；Ｔｒ＝３．２６分（方法Ｕ）
【０４０１】
５９Ｆ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
５９Ｅ  ジアステレオマー１（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５９Ｆ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．５；Ｔｒ＝２．０６分（方法ＡＹ）
【０４０２】
実施例５９  ジアステレオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
５９Ｆ（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例５９  ジアステレオマー１（１６．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔｒ＝２．３３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０３】
実施例５９  ジアステレオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例５９  ジアステレオマー２は、実施例５９  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅ  ジアステレオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔｒ＝２．３２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０４】
実施例６０
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸（ジアステレオマー３およびジアステレオマー４）
【化６２】
2018515438.tif 000076
【０４０５】
６０Ａ．  Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｃ  エナンチオマー２（１．９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４１９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８７０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２５９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６０Ａ（黄色の液体、１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ３として）；３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．６；Ｔｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）
【０４０６】
６０Ｂ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
化合物６０Ｂは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、６０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．８；Ｔｒ＝１．４８分（方法ＡＹ）
６０Ｂをキラル分離に付し（方法ＤＮ）、６０Ｂ  ジアステレオマー３：Ｔｒ＝２．３分（方法ＤＮ）および６０Ｂ  ジアステレオマー４：Ｔｒ＝３．０８分（方法ＤＮ）を得た。
６０Ｂ  ジアステレオマー３：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３５．２；Ｔｒ＝３．２６分（方法Ｕ）
６０Ｂ  ジアステレオマー４：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値［Ｍ＋２］：３３５．２；Ｔｒ＝３．４２分（方法Ｕ）
【０４０７】
６０Ｃ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
６０Ｂ  ジアステレオマー３（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に１２時間置いた。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６０Ｃ（黄色の液体、５５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．４；Ｔｒ＝２．０８分（方法ＡＹ）
【０４０８】
実施例６０  ジアステレオマー３．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
６０Ｃ（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例６０  ジアステレオマー３（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔｒ＝２．３２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０９】
実施例６０  ジアステレオマー４．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例６０  ジアステレオマー４は、実施例６０  ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、６０Ｂ  ジアステレオマー４より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔｒ＝２．２４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．６７−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１０】
実施例６１〜６３
（ジアステレオマー１）
【化６３】
2018515438.tif 000077
【０４１１】
実施例６１〜６３は、実施例５９  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅ  ジアステレオマー１および対応するハライドより調製した。
【表１３】
2018515438.tif 000078
【０４１２】
実施例６４〜６６
（ジアステレオマー２）
【化６４】
2018515438.tif 000079
【０４１３】
実施例６４〜６６は、実施例５９  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅ  ジアステレオマー２および対応するハライドより調製した。
【表１４】
2018515438.tif 000080
【０４１４】
実施例６７〜６９
（ジアステレオマー３）
【化６５】
2018515438.tif 000081
【０４１５】
実施例６７〜６９は、実施例６０  ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、６０Ｂ  ジアステレオマー３および対応するハライドより調製した。
【表１５】
2018515438.tif 000082
【０４１６】
実施例７０〜７２
（ジアステレオマー４）
【化６６】
2018515438.tif 000083
【０４１７】
実施例７０〜７２は、実施例６０  ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、６０Ｂ  ジアステレオマー４および対応するハライドより調製した。
【表１６】
2018515438.tif 000084
【０４１８】
実施例７３
（ジアステレオマー１、ジアステレオマー２、ジアステレオマー３、ジアステレオマー４）
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化６７】
2018515438.tif 000085
【０４１９】
７３Ａ．  メチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
５９Ｅ  ジアステレオマー１（０．０３５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（０．０１７ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して７３Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６８．５；Ｔｒ＝１．６３分（方法ＡＹ）
【０４２０】
実施例７３  ジアステレオマー１．  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
７３Ａ（０．０４５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１６ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液で酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例７３  ジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．２；Ｔｒ＝１．８５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．６９−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３−０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２１】
実施例７３  ジアステレオマー２．  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７３  ジアステレオマー２は、実施例７３  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、５９Ｅ  ジアステレオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．２；Ｔｒ＝１．８５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３−０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２２】
実施例７３  ジアステレオマー３．  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７３  ジアステレオマー３は、実施例７３  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、６０Ｂ  ジアステレオマー３より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．２；Ｔｒ＝１．８４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４−９．４６（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．０２−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｍ，３Ｈ）、０．６２−０．７５（ｍ，３Ｈ）
【０４２３】
実施例７３  ジアステレオマー４．  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７３  ジアステレオマー４は、実施例７３  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、６０Ｂ  ジアステレオマー４より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．３；Ｔｒ＝１．８５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．０１−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２４】
実施例７４
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化６８】
2018515438.tif 000086
【０４２５】
７４Ａ．  （Ｓ）−５−イソプロピルモルホリン−３−オン
６０％ＮａＨ（８．９２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に、Ｌ−バリノール（１０ｇ、９７ｍｍｏｌ）／トルエン（２００ｍＬ）を滴下様式にて添加した。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温させ、エチル  ２−クロロアセタート（１１．８８ｇ、９７ｍｍｏｌ）／トルエン（５０ｍＬ）を滴下様式にて加えた。反応混合物を加熱して２０時間還流させた。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲルカラム；２％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）に付して精製し、７４Ａ（オフホワイト色の固体、１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２として）；理論値：１４３．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：１４４．２；Ｔｒ＝０．６分（方法Ｕ）
【０４２６】
７４Ｂ．  （Ｓ）−３−イソプロピルモルホリン
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、５８．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、７４Ａ（１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴下様式にて加えた。次に反応物を加熱して終夜還流させた。その反応物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）で、続いて２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。その固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して７４Ｂ（褐色の油、８．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ７Ｈ１５ＮＯとして）；理論値：１２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：１３０．２；Ｔｒ＝０．３３分（方法Ｕ）
【０４２７】
７４Ｃ．  （Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−イソプロピルモルホリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９．０２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．４９ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を、続いて７４Ｂ（５．３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、７４Ｃ（褐色のガム状物、３．８ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３２８．０４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２９．２；Ｔｒ＝３．２３分（方法Ｕ）
【０４２８】
７４Ｄ．  （Ｓ）−４−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−３−イソプロピルモルホリン
７４Ｃ（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に、５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（１．５１０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４７６ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１３６ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１０ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７４Ｄ（褐色の固体、１．４ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２７ＢＮ２Ｏ５として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９５．２（親ボロン酸について）；Ｔｒ＝２．０５分（方法Ｕ）
【０４２９】
７４Ｅ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７４Ｄ（１．４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．４８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間パージした。次いで（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（２．２０６ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．０７２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコをセプタムで栓をし、３５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；２４ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、７４Ｅ（褐色のガム状物、０．７ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔｒ＝３．０８分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０４３０】
７４Ｆ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
７４Ｅ（０．６５ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、水素ブラダー圧下で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、７４Ｆのジアステレオマー混合物を得た。
ジアステレオマー混合物（９１：９）の７４Ｆをキラル分離に付し、７４Ｆ  ジアステレオマー１：Ｔｒ＝６．９分、７４Ｆ  ジアステレオマー２：Ｔｒ＝７．２分（方法ＢＫ）を得た。
７４Ｆ  ジアステレオマー１（褐色の固体、２３０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、収率３８．２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値：３３５．２；Ｔｒ＝３．５５分（方法Ｕ）
【０４３１】
７４Ｇ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７４Ｆ  ジアステレオマー１（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１１．９４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７４Ｇ（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６７．２、実測値：４６８．２；Ｔｒ＝４．０１分（方法Ｕ）
【０４３２】
実施例７４．  （Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
７４Ｇ（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．４５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）／水（１ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。その残渣に、水（１０ｍＬ）を加え、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例７４（１１．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５３．２、実測値：４５４．２；Ｔｒ＝４．０１分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７−０．７４（ｍ，６Ｈ）（留意点：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）
【０４３３】
実施例７５および７６
（ジアステレオマー１）
【化６９】
2018515438.tif 000087
【０４３４】
実施例７５および７６は、実施例７４の合成について記載される手順に従って、７４Ｆ  ジアステレオマー１および対応するイソシアナートより調製した。
【表１７】
2018515438.tif 000088
【０４３５】
実施例７７
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化７０】
2018515438.tif 000089
【０４３６】
７７Ａ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
７４Ｆ  ジアステレオマー１（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、４−ニトロフェニル  クロロホルマート（９．０４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応物に、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（５．２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン（３．６３μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを添加し、５０℃で終夜攪拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７７Ａ（褐色のガム状物、３０ｍｇ、９．１６μｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４５８．２、実測値：４５９．２；Ｔｒ＝１．４９分（方法ＡＹ）
【０４３７】
実施例７７．  （Ｓ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例７７は、実施例７４の７４Ｇからの合成について記載される手順に従って、７７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４４４．２、実測値：４４５．２；Ｔｒ＝１．４２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．８７−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３８】
実施例７８
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
【化７１】
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【０４３９】
７８Ａ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
７４Ｆ  ジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１７．１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次にキサントホス（２１．６３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．３０ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７８Ａ（褐色のガム状物、４５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３９．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４４．２、実測値：４４５．２；Ｔｒ＝４．０７分（方法Ｕ）
【０４４０】
実施例７８．  （Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
７８Ａ（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８．８４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）／水（１ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に水（１０ｍＬ）を加え、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例７８（５．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４３０．２、実測値：４３１．２；Ｔｒ＝２．１７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．７１−０．７８（ｍ，６Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４１】
実施例７９〜８２
（ジアステレオマー１）
【化７２】
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【０４４２】
実施例７９〜８２は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、７４Ｆ  ジアステレオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
【表１８】
2018515438.tif 000092
【０４４３】
実施例８３
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
【化７３】
2018515438.tif 000093
【０４４４】
８３Ａ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
化合物８３Ａは、７８Ａの合成について記載される手順に従って、７４Ｆ  ジアステレオマー１および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４３５．２、実測値：４３６．２；Ｔｒ＝３．５８分（方法Ｕ）
【０４４５】
実施例８３．  （Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
８３Ａ（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．２５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に、水（１０ｍＬ）を加え、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。その粗混合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８３（８．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４２１．２、実測値：４２２．２；Ｔｒ＝１．９３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．００、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．４８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．７１−０．７４（ｍ，６Ｈ）、０．６４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４６】
実施例８４
（ジアステレオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタン酸
【化７４】
2018515438.tif 000094
【０４４７】
７４Ｆ  ジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１５．７０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（２１．５５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次いでキサントホス（２１．６３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．３０ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣に、水（１０ｍＬ）を添加し、固形クエン酸で酸性（ｐＨ約４）にした。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８４（淡黄色の固体、３．５ｍｇ、８．２７μｍｏｌ、収率１１．０７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３として）；理論値：４１４．２、実測値：４１５．２；Ｔｒ＝２．０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６５−０．７３（ｍ，６Ｈ）（１Ｈは溶媒のピークに埋もれており、１Ｈは水分のピークに埋もれていた）
【０４４８】
実施例８５
（ジアステレオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化７５】
2018515438.tif 000095
【０４４９】
８５Ａ．  （Ｒ）−メチル  ３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
７４Ｄ（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間パージした。次に（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（１．９６９ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．１０７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＢをセプタムで栓をし、３５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；２４ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、８５Ａ（褐色のガム状物、０．７ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として）：理論値：３６４．２、実測値：３６５．２；Ｔｒ＝３．３分（方法Ｕ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０４５０】
８５Ｂ．  （Ｒ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）フェニル）ペンタノエート
化合物８５Ｂ（ジアステレオマー混合物）は、７４Ｆの合成について記載される手順に従って、８５Ａより調製した。
ジアステレオマー混合物（１０：９０）８５Ｂをキラル分離に付し、８５Ｂ  ジアステレオマー１；Ｔｒ＝６．９分、８５Ｂ  ジアステレオマー２；Ｔｒ＝７．２分（方法ＢＫ）を得た。
８５Ｂ  ジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３４．２、実測値：３３５．２；Ｔｒ＝３．５５分（方法Ｕ）
【０４５１】
実施例８５．  （Ｒ）−３−（４−（（Ｓ）−３−イソプロピルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例８５は、実施例７４の合成について記載される手順に従って、８５Ｂ  ジアステレオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５３．２、実測値：４５４．２；Ｔｒ＝１．７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．００、８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７−０．７４（ｍ，６Ｈ）（留意点：１Ｈは溶媒のピークに埋もれていた）
【０４５２】
実施例８６〜８８
（ジアステレオマー２）
【化７６】
2018515438.tif 000096
【０４５３】
実施例８６および８７は、実施例８５の合成について記載される手順に従って、８５Ｂ  ジアステレオマー２および対応するイソシアナートより調製した。
実施例８８は、実施例７７の合成について記載される手順に従って、８５Ｂ  ジアステレオマー２および対応するアミンより調製した。
【表１９】
2018515438.tif 000097
【０４５４】
実施例８９〜９１
（ジアステレオマー２）
【化７７】
2018515438.tif 000098
【０４５５】
実施例８９〜９１は、実施例８４の合成について記載される手順に従って、８５Ｂ  ジアステレオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
【表２０】
2018515438.tif 000099
【０４５６】
実施例９２〜９４
（ジアステレオマー２）
【化７８】
2018515438.tif 000100
【０４５７】
実施例９２は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、８５Ｂ  ジアステレオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
実施例９３および９４は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、８５Ｂ  ジアステレオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
【表２１】
2018515438.tif 000101
【０４５８】
実施例９５
（エナンチオマー１）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化７９】
2018515438.tif 000102
【０４５９】
９５Ａ．  ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
５−ブロモ−１,２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびジイソブチルアミン（１．６２９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に置き、１３０℃で２時間加熱した。その反応物をエーテルで希釈し、５％ＨＯＡｃで、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付し、９５Ａ（１．２８ｇ、収率８３％）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｔｒ＝１．３４分（方法Ａ）
【０４６０】
９５Ｂ．  ４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチル−６−ニトロアニリン
５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（１．０１５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、９５Ａ（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０１８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の脱気処理に付したＤＭＳＯ（４．９４ｍｌ）中溶液を１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．１２６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で処理した。この暗色溶液を窒素下に置き、８０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、９５Ｂ（１．２３ｇ、収率８９％）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝１．１１分（方法Ａ）
【０４６１】
９５Ｃ．  （＋／−）−メチル  ３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタノエート
反応バイアルに、９５Ｂ（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を充填した。ＳＭをジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（１．０８１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。該試料を真空下で凍結させ、次いで窒素下で解凍することで２回脱気処理に付した。該反応物にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０７８ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を充填し、その凍結／解凍パージのサイクルを繰り返した。反応物を５０℃で４．５時間攪拌し、酢酸（０．３６１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでフラッシュカラムに適用して５−１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出した。適切なフラクションを濃縮して９５Ｃ（０．８１ｇ、収率６４％）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｔｒ＝１．２９分（方法Ａ）
【０４６２】
９５Ｄ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
ラセミ体９５Ｄは、１Ｈの合成について記載される手順に従って、９５Ｃより調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｔｒ＝１．２２分（方法Ａ）
ラセミ体９５Ｄをキラル分離に付し、エナンチオマー１：Ｔｒ＝８．３１分およびエナンチオマー２：Ｔｒ＝８．９８分（方法ＢＧ）を得た。．
９５Ｄ  エナンチオマー１：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２として）；理論値：３５２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５３．４；Ｔｒ＝４．１３分（方法Ｕ）
９５Ｄ  エナンチオマー２：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２として）；理論値：３５２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５３．４；Ｔｒ＝４．１２分（方法Ｕ）
【０４６３】
９５Ｅ．  メチル  ３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
メチルの９５Ｄ  エナンチオマー１（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（３８．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次にキサントホス（４１．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；１２ｇシリカゲルカラム）に付して精製し、９５Ｅ（褐色のガム状物、５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率６５．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２Ｓとして）；理論値：４９９．２、実測値：５００．２；Ｔｒ＝４．６７分（方法Ｕ）
【０４６４】
実施例９５．  ３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例９５は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、９５Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ２Ｓとして）；理論値：４８５．２、実測値：４８６．２；Ｔｒ＝２．６５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７−２．８６（ｍ，８Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４６５】
実施例９６〜１０７
（エナンチオマー１）
【化８０】
2018515438.tif 000103
【０４６６】
実施例９６〜１０６は、実施例９５の合成について記載される手順に従って、中間体９５Ｄ  エナンチオマー１および対応するハライドより調製した。
実施例１０７は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、９５Ｄ  エナンチオマー１および対応するハライドより調製した。
【表２２】
2018515438.tif 000104
【表２３】
2018515438.tif 000105
【表２４】
2018515438.tif 000106
【０４６７】
実施例１１１〜１２３
（エナンチオマー２）
【化８１】
2018515438.tif 000107
【０４６８】
実施例１１１〜１２２は、実施例９５の合成について記載される手順に従って、９５Ｄ  エナンチオマー２および対応するハライドより調製した。
実施例１２３は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、９５Ｄ  エナンチオマー２および対応するハライドより調製した。
【表２５】
2018515438.tif 000108
【表２６】
2018515438.tif 000109
【表２７】
2018515438.tif 000110
【０４６９】
実施例１２７
（エナンチオマー１）
３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸
【化８２】
2018515438.tif 000111
【０４７０】
１２７Ａ．  メチル  ３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
４−クロロ安息香酸（４８．９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次に９５Ｄ  エナンチオマー１（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。その残渣に、炭酸水素ナトリウム（１０％）溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１２７Ａ（褐色のガム状物、１５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ３として）；理論値：４９０．２、実測値：４９１．２；Ｔｒ＝４．６２分（方法Ｕ）
【０４７１】
実施例１２７．  ３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸
実施例１２７は、実施例７４の合成について記載される手順に従って、１２７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ３として）；理論値：４７６．２、実測値：４７７．２；Ｔｒ＝２．６２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４７２】
実施例１２８
（エナンチオマー２）
３−（３−（４−クロロベンズアミド）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸
【化８３】
2018515438.tif 000112
【０４７３】
実施例１２８は、実施例１２７の合成について記載される手順に従って、９５Ｄ  エナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ３として）；理論値：４７６．２、実測値：４７７．２；Ｔｒ＝２．６２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１２Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４７４】
実施例１２９
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパン酸
【化８４】
2018515438.tif 000113
【０４７５】
１２９Ａ．  メチル  ３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
９５Ｂ（０．４５ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、メチルシンナマート（０．３８４ｇ、２．３６７ｍｍｏｌ）を、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム（１．０６５ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を５０℃に加熱し、終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇシリカゲルカラム）に付して精製し、１２９Ａ（褐色のガム状物、０．４ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４として）；理論値：４３０．２、実測値：４３１．２；Ｔｒ＝４．３分（方法Ｕ）
【０４７６】
１２９Ｂ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
１２９Ａ（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３９．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、タイニクレーブ中、４０ｐｓｉの水素圧下で２．５時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して１２９Ｂ（褐色のガム状物、０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２として）；理論値：４００．２、実測値：４０１．２；Ｔｒ＝４．２３分（方法Ｕ）
【０４７７】
ラセミ体の１２９Ｂをキラル分離に付し、エナンチオマー１：Ｔｒ＝４．５分およびエナンチオマー２：Ｔｒ＝５．０分（方法ＢＮ）を得た。
１２９Ｂ  エナンチオマー１（０．０２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２７．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２として）；理論値：４００．２；実測値：４０１．２；Ｔｒ＝４．２４８分（方法Ｕ）
１２９Ｂ  エナンチオマー２（０．０２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２７．１％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２として）；理論値：４００．２；実測値：４０１．２；Ｔｒ＝４．２４８分（方法Ｕ）
【０４７８】
１２９Ｃ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパノエート
１２９Ｂ  エナンチオマー１（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２７．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を１５分間パージした。次にキサントホス（２８．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．７４ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）を添加し、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１２９Ｃ（褐色のガム状物、５０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ２として）；理論値：５１０．２、実測値：５１１．２；Ｔｒ＝４．７９分（方法Ｕ）
【０４７９】
実施例１２９．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパン酸
実施例１２９は、実施例７４の７４Ｇからの合成について記載される手順に従って、１２９Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ２として）；理論値：４９６．２、実測値：４９７．２；Ｔｒ＝２．９９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，６Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１２Ｈ）
【０４８０】
実施例１３０
（エナンチオマー１）
３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−フルオロ−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸
【化８５】
2018515438.tif 000114
【０４８１】
実施例１３０は、実施例１２９の合成について記載される手順に従って、１２９Ｂ  エナンチオマー１および６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾールより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ２Ｓとして）；理論値：５３３．２、実測値：５３４．２；Ｔｒ＝２．７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４０、８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６７−２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１２Ｈ）
【０４８２】
実施例１３１および１３２
（エナンチオマー２）
【化８６】
2018515438.tif 000115
【０４８３】
実施例１３１および１３２は、実施例１２９の合成について記載される手順に従って、１２９Ｂ  エナンチオマー２および対応するハライドより調製した。
【表２８】
2018515438.tif 000116
【０４８４】
実施例１３３
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸
【化８７】
2018515438.tif 000117
【０４８５】
１３３Ａ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物１３３Ａは、７４Ｃの合成について記載される手順に従って、５−ブロモ−１,２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンおよびＮ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏとして）；理論値：３４６．０３、実測値（Ｍ＋２）：３４８．２；Ｔｒ＝３．２８（方法Ｕ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．００、１１．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．２０、１１．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４８６】
１３３Ｂ．  メチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ペンタ−２−エノエート
１３３Ａ（２．１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（２．０７１ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．５３ｍＬ、１８．１５ｍｍｏｌ）を、続いて臭化テトラブチルアンモニウム（０．３９０ｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を窒素で１０分間パージした。次にジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２３８ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で、続いてブライン溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥＡ：ヘキサン；４０ｇのシリカゲルカラム）に付して精製し、１３３Ｂ（褐色のガム状物 ４２０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、収率１２．７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５として）；理論値：３８０．１７、実測値：３８１．２；Ｔｒ＝３．４１分（方法Ｕ）
【０４８７】
１３３Ｃ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタノエート
１３３Ｂ（４００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加し、水素ブラダー圧下の室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体１３３Ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３として）；理論値：３５２．２１、実測値：３５３．２；Ｔｒ＝３．０７分（方法Ｕ）
【０４８８】
ラセミ体１３３Ｃをキラル分離に供し、エナンチオマー１；Ｔｒ＝１１．５６分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝１６．４３分（方法ＢＶ）を得た。
１３３Ｃ  エナンチオマー１（褐色のガム状物、６４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率１４．６７％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３として）；理論値：３５２．２１、実測値：３５３．２；Ｔｒ＝３．１２分（方法Ｕ）
１３３Ｃ  エナンチオマー２（褐色のガム状物、５７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率１３．８２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３として）；理論値：３５２．２１、実測値：３５３．２；Ｔｒ＝３．０６分（方法Ｕ）
【０４８９】
実施例１３３．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ペンタン酸
実施例１３３は、実施例８４の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃ  エナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３として）；理論値：４４８．１９、実測値：４４９．２；Ｔｒ＝２．３５分（方法Ｒ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．００、６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４０、６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．６０（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４９０】
実施例１３４〜１３８
（エナンチオマー１）
【化８８】
2018515438.tif 000118
【０４９１】
実施例１３４〜１３７は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃ  エナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
実施例１３８は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃ  エナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
【表２９】
2018515438.tif 000119
【０４９２】
実施例１３９〜１４４
（エナンチオマー２）
【化８９】
2018515438.tif 000120
【０４９３】
実施例１３９〜１４２は、実施例７８の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃ  エナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
実施例１４３は、実施例８３の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃ  エナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
実施例１４４は、実施例１３３の合成について記載される手順に従って、１３３Ｃ  エナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
【表３０】
2018515438.tif 000121
【表３１】
2018515438.tif 000122
【０４９４】
実施例１４５
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化９０】
2018515438.tif 000123
【０４９５】
１４５Ａ．  ジエチル  ２−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）マロナート
マグネシウム（０．１３９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．５００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および少量のヨウ素を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ジエチル  イソプロピリデンマロナート（１．１４４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下して加え、室温で２０分間攪拌した。次に反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて１４５Ａ（淡黄色の液体、５５０ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２１ＦＯ４として）；理論値：２９６．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９７．２；Ｔｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）
【０４９６】
１４５Ｂ．  エチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ａ（０．５００ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化リチウム（０．１４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分液処理した。水層をエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｂ（淡黄色の液体、２５５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１７ＦＯ２として）；理論値：２２４．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２２５．２；Ｔｒ＝２．８７分（方法Ｎ）
【０４９７】
１４５Ｃ．  エチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
２５ｍＬの丸底フラスコに、０℃で１４５Ｂ（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）／Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）を充填した。硝酸（０．０９２ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、同一温度を１時間維持した。反応混合物を氷に加え、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｃ（無色の液体、２１０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ４として）；理論値：２６９．１０、実測値：［Ｍ＋Ｈ］にて２７０．２；Ｔｒ＝１．０２分（方法ＢＣ）
【０４９８】
１４５Ｄ．  エチル  ３−（４−（ジイソブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
５ｍＬの圧力管に、１４５Ｃ（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、ジイソブチルアミン（１９２ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を充填し、１３０℃の温度で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾固させ、粗反応混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｄ（橙色の液体、２５５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔｒ＝４．２９分（方法Ｎ）
【０４９９】
１４５Ｅ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ｄ（２５５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を窒素流の下で充填した。得られた混合物を、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で該フラスコに４０ｐｓｉの水素圧を加圧し、外界温度で４時間攪拌した。反応混合物を セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１４５Ｅ（２３０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．２；Ｔｒ＝４．２２分（方法Ｎ）
【０５００】
１４５Ｆ．  エチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ｅ（０．０４０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間パージした。４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６．６０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。管に蓋をし、１００℃の平行合成装置上に１６時間置いた。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗反応混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４５Ｆ（オフホワイトの固体、４２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．１；Ｔｒ＝１．７１分（方法ＢＣ）
【０５０１】
実施例１４５．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
１４５Ｆ（０．０４０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ（１０．４３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物のｐＨを１．５（Ｎ）ＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＬＣＭＳを介して精製し、実施例１４５（３６．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２として）；理論値：４３０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２；Ｔｒ＝３．０９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，１２Ｈ）（留意点：１つの多重項のＣＨ２は溶媒のピークに埋もれていた）
【０５０２】
実施例１４６〜１４８
【化９１】
2018515438.tif 000124
【０５０３】
実施例１４６〜１４８は、実施例１４５の合成について記載される手順に従って、１４５Ｅおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表３２】
2018515438.tif 000125
【０５０４】
実施例１５３
２−（４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
【化９２】
2018515438.tif 000126
【０５０５】
１５３Ａ．  エチル  ２−シアノ−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセタート
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、エチル  ２−シアノアセタート（５．６５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、酢酸アンモニウム（０．７７０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４５ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．００４９４ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して１１０℃で３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でトルエンを蒸発させ、褐色の液体を得た。上記の液体を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、重炭酸塩飽和溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してオフホワイト色の半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ａ（オフホワイトの固体、７．６５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３として）；理論値：１９５．２、実測値［Ｍ−Ｈ］：１９４．２；Ｔｒ＝０．９６分（方法ＢＡ）
【０５０６】
１５３Ｂ．  エチル  ２−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ａ（２．５ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム（１５．４５ｍＬ、１５．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にある室温で２０分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物の粘性の懸濁液を４０℃で５時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチさせた。水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｂ（淡黄色の液体、３．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮＯ３として）；理論値：２９１．１２、実測値［Ｍ−Ｈ］：２９０．４；Ｔｒ＝１．１５分（方法ＢＡ）
【０５０７】
１５３Ｃ．  ２−（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
１５３Ｂ（２．９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＫＯＨ（４．５５ｇ、８１ｍｍｏｌ）および水（１０．０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨを約３に調整した。水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１５３Ｃ（淡黄色の液体、２．１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率８９．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１５ＦＯ３として）；理論値：２３８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２３９．２；Ｔｒ＝０．４８分（方法Ｕ）
【０５０８】
１５３Ｄ．  メチル  ２−（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３ＣのＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．０４５ｍＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｄ（淡黄色の液体、１．２５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１４Ｈ１７ＦＯ３として）；理論値：２５２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２５３．２；Ｔｒ＝１．８９分（方法ＢＥ）
【０５０９】
１５３Ｅ．  メチル  ２−（４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｄ（０．７５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含む０℃での５０ｍＬの丸底フラスコにて、Ｈ２ＳＯ４（３．０ｍｌ、５６．３ｍｍｏｌ）を、続いて硝酸カリウム（０．３０１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてゆっくりと添加した。反応混合物を同一温度で１５分間攪拌した。反応混合物を氷中に２０分間にわたってゆっくりと注いだ。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｅ（淡黄色の液体、７８５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，２Ｈ）、２．２３−２．０４（ｍ，４Ｈ）
【０５１０】
１５３Ｆ．  メチル  ２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｅ（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．６５２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７６３ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１３５℃で３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｆ（明橙色の液体、１．１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２；Ｔｒ＝２．６４分（方法Ｎ）
【０５１１】
１５３Ｇ．  メチル  ２−（４−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｆ（１．０ｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（７．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後でそのフラスコを水素で４０ｐｓｉまで加圧し、外界温度で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチルで徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して１５３Ｇ（淡黄色の液体、９００ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．３；Ｔｒ＝２．７９分（方法Ｎ）
【０５１２】
１５３Ｈ．  メチル  ２−（４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
１５３Ｇ（０．０７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（０．０４０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９７ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、アルゴンを１５分間パージした。４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０１２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．７３ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）を加え、その圧力管の蓋を閉め、油浴に置いた。反応混合物を１１０℃の温度に加熱し、４時間維持した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５３Ｈ（オフホワイト色の固体、７８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４９８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９９．４；Ｔｒ＝２．７５分（方法Ｎ）
【０５１３】
実施例１５３．  ２−（４−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
実施例１５３は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５３Ｈより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４８４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８５．１；Ｔｒ=１．５１分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１４】
実施例１５４〜１５６
【化９３】
2018515438.tif 000127
【０５１５】
実施例１５４〜１５６は、実施例１５３の合成について記載される手順に従って、１５３Ｇおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表３３】
2018515438.tif 000128
【０５１６】
実施例１５７
２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
【化９４】
2018515438.tif 000129
【０５１７】
１５７Ａ．  メチル  ２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
化合物１５７Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１５３Ｇおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ５として）；理論値：５０９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．５；Ｔｒ＝１．３６分（方法ＢＡ）
【０５１８】
実施例１５７．  ２−（４−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
実施例１５７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４９５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．１；Ｔｒ＝１．５９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１９】
実施例１５８
２−（４−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
【化９５】
2018515438.tif 000130
【０５２０】
１５８Ａ．  メチル  ２−（４−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
化合物１５８Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１５３Ｇおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５として）；理論値：５４７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４８．４；Ｔｒ＝１．４４分（方法ＢＡ）
【０５２１】
実施例１５８．  ２−（４−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
実施例１５８は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５８Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５として）；理論値：５３３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３４．０；Ｔｒ＝１．７１分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５２２】
実施例１５９
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化９６】
2018515438.tif 000131
【０５２３】
１５９Ａ．  エチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
１４５Ｃ（２．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．４３９ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶媒中の攪拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８９ｍＬ、２２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５９Ａ（５２０ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ、収率１８．５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔｒ＝３．３７４分（方法Ｎ）
【０５２４】
１５９Ｂ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１５９Ｂは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１５９Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．２；Ｔｒ＝３．０５分（方法Ｎ）
【０５２５】
１５９Ｃ．  エチル  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１５９Ｃは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４７０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７１．２；Ｔｒ＝３．６８４分（方法Ｎ）
【０５２６】
実施例１５９．  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１５９は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１５９Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．４；Ｔｒ＝２．３９分（方法Ｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２５−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．９８（ｍ，３Ｈ）、１．５１−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，９Ｈ）、０．７７−０．８２（ｍ，３Ｈ）
【０５２７】
実施例１６０〜１６５
【化９７】
2018515438.tif 000132
【０５２８】
実施例１６０〜１６５は、実施例１４５の合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表３４】
2018515438.tif 000133
【０５２９】
実施例１６６
３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化９８】
2018515438.tif 000134
【０５３０】
１６６Ａ．  エチル  ３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１６６Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５として）；理論値：５１１．３０５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．６；Ｔｒ＝１．２０分（方法ＢＣ）
【０５３１】
実施例１６６．  ３−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１６６は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１６６Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４８３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．３；Ｔｒ＝１．６４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．９０（ｍ，７Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．３２（ｍ，９Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）（留意点：１つの−ＣＨ２ピークは溶媒ピークに埋もれていた）
【０５３２】
実施例１６７
３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化９９】
2018515438.tif 000135
【０５３３】
１６７Ａ．  エチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１６７Ａは、５Ｓの合成について記載される手順に従って、１５９Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４８１．２９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８２．５；Ｔｒ＝１．２３分（方法ＣＩ）
【０５３４】
実施例１６７．  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１６７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１６７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５３．２６３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５４．３；Ｔｒ＝１．８０６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９７−６．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３７（ｍ，８Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０５３５】
実施例１６８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１００】
2018515438.tif 000136
【０５３６】
１６８Ａ．  （Ｅ）−メチル  ４−メトキシブタ−２−エノエート
（Ｅ）−メチル  ４−ブロモブタ−２−エノエート（３ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、酸化銀（３．１１ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）床に通して濾過し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させて粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１６８Ａ（黄色の液体、０．７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．０２−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）
【０５３７】
１６８Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３１．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３．６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを２０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．８０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを５分間パージした。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、それを減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすぎ、濾液を水（２００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１６８Ｂ（オフホワイト色の固体、２１ｇ、９６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）
【０５３８】
１６８Ｃ．  メチル  ３−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシブタノエート
密閉された管中にある、１６８Ｂ（１．８７７ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）、１６８Ａ（１．８７７ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（８．６５ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）／１,４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）にアルゴンを３０分間パージした。これにクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．２３７ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを１０分間パージした。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．４９５ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体１６８Ｃ（淡黄色の液体、１．２５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ）
【０５３９】
１６８Ｄ．  メチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１６８Ｄは、１４５Ｃの合成について記載される手順に従って、１６８Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ５として）；理論値：２７１．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２７２．２；Ｔｒ＝２．２８分（方法Ｕ）
【０５４０】
１６８Ｅ．  Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、エタンアミン（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．９１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１６８Ｅ（淡黄色の液体、６．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６９−２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５４１】
１６８Ｆ．  メチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１６８Ｆは、１５３Ｆの合成について記載される手順に従って、１６８Ｄおよび１６８Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：３９６．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．２；Ｔｒ＝３．１０８分（方法Ｕ）
【０５４２】
１６８Ｇ．  メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
１６８Ｆ（０．７ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）、水（５．３８ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、オキソン（登録商標）（２．７１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．４８３ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同一温度で２０分間攪拌し、外界温度で１時間続けた。得られた沈殿物をアセトニトリルで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体の１６８Ｇ（橙色の液体、０．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓとして）；理論値：４２８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２９．１；Ｔｒ＝２．５８分（方法Ｕ）
【０５４３】
１６８Ｈ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１６８Ｈは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１６８Ｇより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：３９８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９９．２；Ｔｒ＝１．９４分（方法Ｕ）
【０５４４】
ラセミ体の１６８Ｈをキラル分離に付し（方法Ｚ）、単一のエナンチオマーとして、１６８Ｈ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝４．２４分（方法Ｚ）および１６８Ｈ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝２．９１分（方法Ｚ）を得た。
１６８Ｈ  エナンチオマー１（褐色の半固形物、０．１５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率２３％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：３９８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９９．２；Ｔｒ＝１．９４分（方法Ｎ）
１６８Ｈ  エナンチオマー２（褐色の半固形物、０．１５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率２３％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：３９８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９９．２；Ｔｒ＝１．９４分（方法Ｎ）
【０５４５】
１６８Ｉ  エナンチオマー１．  メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１６８Ｉ  エナンチオマー１は、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１６８Ｈ  エナンチオマー１および５−ブロモ−２−メトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓとして）；理論値：５０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０７．４；Ｔｒ＝１．１３分（方法ＢＡ）
【０５４６】
実施例１６８  エナンチオマー１．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１６８  エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１６８Ｉ  エナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓとして）；理論値：４９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９３．２；Ｔｒ＝１．１３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ，４Ｈ）、０．８７−０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５４７】
実施例１６８  エナンチオマー２．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１６８  エナンチオマー２は、実施例１６８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１６８Ｈ  エナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓとして）；理論値：４９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９３．２；Ｔｒ＝１．１３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ，４Ｈ）、０．８７−０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５４８】
実施例１６９〜１７２
（エナンチオマー１）
【化１０１】
2018515438.tif 000137
【０５４９】
実施例１６９〜１７２は、実施例１６８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１６８Ｈ  エナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
【表３５】
2018515438.tif 000138
【０５５０】
実施例１７３〜１７６
（エナンチオマー２）
【化１０２】
2018515438.tif 000139
【０５５１】
実施例１７３〜１７６は、実施例１６８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１６８Ｈ  エナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて調製した。
【表３６】
2018515438.tif 000140
【０５５２】
実施例１７７
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化１０３】
2018515438.tif 000141
【０５５３】
１７７Ａ．  Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、エタンアミン（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）をその反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．９１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を１０分間にわてって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１７７Ａ（淡黄色の液体、６．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６９−２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５５４】
１７７Ｂ．  エチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｂは、１５９Ａの合成について記載される手順に従って、１４５Ｃおよび１７７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔｒ＝３．６７分（方法Ｎ）
【０５５５】
１７７Ｃ．  エチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｃは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、１７７Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４２６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２７．２；Ｔｒ＝２．９４５分（方法Ｎ）
【０５５６】
１７７Ｄ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｄは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１７７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９７．４；Ｔｒ＝２．６６９分（方法Ｎ）
【０５５７】
１７７Ｅ．  エチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１７７Ｅは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５１８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１９．５；Ｔｒ＝１．４３分（方法ＢＣ）
【０５５８】
実施例１７７．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１７７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１７７Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：４９０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．２；Ｔｒ＝２．１０４分（方法Ｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．５１（ｍ，９Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）
【０５５９】
実施例１７８〜１８０
【化１０４】
2018515438.tif 000142
【０５６０】
実施例１７８〜１８０は、実施例１７７の合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表３７】
2018515438.tif 000143
【０５６１】
実施例１８１
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化１０５】
2018515438.tif 000144
【０５６２】
１８１Ａ．  エチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１８１Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ６Ｓとして）；理論値：５５９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５６０．２；Ｔｒ＝０．９５分（方法ＢＣ）
【０５６３】
実施例１８１．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（４−エトキシフェニル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１８１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１８１Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓとして）；理論値：５３１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３２．３；Ｔｒ＝１．４９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３７−２．９６（ｓ，９Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，３Ｈ）
【０５６４】
実施例１８２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１０６】
2018515438.tif 000145
【０５６５】
１８２Ａ．  Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（２．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１８２Ａ（淡黄色の液体、５．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７４−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５６６】
１８２Ｂ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７６ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を、続いて１８２Ａ（２．１７２ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を黄色の液体として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、１８２Ｂ（黄色の液体、２．８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓとして）；理論値：３５８．０３５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５９．２；Ｔｒ＝３．７５分（方法Ｕ）
【０５６７】
１８２Ｃ．  Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
化合物１８２Ｃは、１６８Ｂの合成について記載される手順に従って、１８２Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２５．２（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝２．７４分（方法Ｎ）
【０５６８】
１８２Ｄ．  メチル  ４−メトキシ−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
化合物１８２Ｄは、１６８Ｃの合成について記載される手順に従って、１８２Ｃおよび（Ｅ）−メチル  ４−メトキシブタ−２−エノエートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔｒ＝３．４０分（方法ＢＤ）
【０５６９】
１８２Ｅ．  メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１８２Ｅは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、１８２Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓとして）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．２；Ｔｒ＝２．１７分（方法ＢＤ）
【０５７０】
１８２Ｆ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物１８２Ｆは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１８２Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：４１２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔｒ＝０．７８分（方法ＢＣ）
【０５７１】
ラセミ体の実施例１８２Ｆをキラル分離（方法Ｚ）に供し、１８２Ｆ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．１４分（方法Ｚ）および１８２Ｆ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝５．８５分（方法Ｚ）を単一のエナンチオマーとして得た。
１８２Ｆエナンチオマー１（褐色の半固形物、０．０６０ｇ、０１４５ｍｍｏｌ、収率６．４４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：４１２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔｒ＝０．７８分（方法ＢＣ）
１８２Ｆ  エナンチオマー２（褐色の半固形物、０．０５０ｇ、０１２１ｍｍｏｌ、収率５．３６％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓとして）；理論値：４１２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．２；Ｔｒ＝０．７８分（方法ＢＣ）
【０５７２】
１８２Ｇ  エナンチオマー１．  メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
１８２Ｇ  エナンチオマー１は、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１８２Ｆ  エナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ５として）；理論値：５１３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１４．３；Ｔｒ＝１．２９分（方法ＢＡ）
【０５７３】
実施例１８２  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１８２  エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１８２Ｇ  エナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔｒ=１．４８分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．２３（ｍ，６Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５７４】
実施例１８２  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例１８２  エナンチオマー２は、実施例１８２  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１８２Ｆ  エナンチオマー２より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔｒ=１．４７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．２１（ｍ，６Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５７５】
実施例１８３および１８４
（エナンチオマー１）
【化１０７】
2018515438.tif 000146
【０５７６】
実施例１８３および１８４は、実施例１８２  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１８２Ｆ  エナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
【表３８】
2018515438.tif 000147
【０５７７】
実施例１８５および１８６
（エナンチオマー２）
【化１０８】
2018515438.tif 000148
【０５７８】
実施例１８５および１８６は、実施例１８２  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１８２Ｆ  エナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
【表３９】
2018515438.tif 000149
【０５７９】
実施例１８７
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化１０９】
2018515438.tif 000150
【０５８０】
１８７Ａ．  Ｎ−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、プロパン−１−アミン（２．８０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次にモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を該反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１８７Ａ（淡黄色の液体、５．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７４−２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０５８１】
１８７Ｂ．  エチル  ３−メチル−３−（３−ニトロ−４−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
化合物１８７Ｂは、１５９Ａの合成について記載される手順に従って、１４５Ｃおよび１８７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔｒ＝４．１０８分（方法Ｎ）
【０５８２】
１８７Ｃ．  エチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１８７Ｃは、１６９Ｇの合成について記載される手順に従って、１８７Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４１．２；Ｔｒ＝３．６７２分（方法Ｎ）
【０５８３】
１８７Ｄ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１８７Ｄは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１８７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔｒ＝３．４８分（方法Ｎ）
【０５８４】
１８７Ｅ．  エチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物１８７Ｅは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１８７Ｄおよび４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓとして）；理論値：５１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．３；Ｔｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）
【０５８５】
実施例１８７．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１８７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１８７Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓとして）；理論値：４８３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８４．０；Ｔｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ，５Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｍ，３Ｈ）
【０５８６】
実施例１８８および１８９
【化１１０】
2018515438.tif 000151
【０５８７】
実施例１８８および１８９は、実施例１８７の合成について記載される手順に従って、１８７Ｄおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表４０】
2018515438.tif 000152
【０５８８】
実施例１９０
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化１１１】
2018515438.tif 000153
【０５８９】
１９０Ａ．  エチル  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタノエート
１９０Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１８７Ｄおよび４−イソシアナトベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５５４．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５５５．３；Ｔｒ＝１．３９分（方法ＢＣ）
【０５９０】
実施例１９０．  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（プロピル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例１９０は、実施例１４５の１４５Ｆに対する合成について記載される手順に従って、１９０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５２６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２７．１；Ｔｒ＝１．６６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ，７Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５９１】
実施例１９１
（エナンチオマー１）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
【化１１２】
2018515438.tif 000154
【０５９２】
１９１Ａ．  ２−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール
化合物１９１Ａは、１６８Ｅの合成について記載される手順に従って、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンおよび１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）
【０５９３】
１９１Ｂ．  １−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（０．８１８ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１９１Ａ（４．７３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一温度で３０分間攪拌した。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を３ｍＬの水を用いて０℃でクエンチさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１９１Ｂ（橙色の半固形物、３．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４として）；理論値：３７２．０６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７３．４．１；Ｔｒ＝１．３１分（方法ＢＡ）
【０５９４】
１９１Ｃ．  １−（（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
化合物１９１Ｃは、１６８Ｂの合成について記載される手順に従って、１９１Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ６として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３９．０（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝０．５０分（方法ＢＡ）
【０５９５】
１９１Ｄ．  メチル  ３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
１９１Ｄは、１６８Ｃの合成について記載される手順に従って、１９１Ｃおよびメチル  ブタ−２−エノエートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ６として）；理論値：３９４．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．５；Ｔｒ＝１．２２分（方法ＢＣ）
【０５９６】
１９１Ｅ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９１Ｅは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１９１Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．５；Ｔｒ＝１．１４分（方法ＢＣ）
【０５９７】
ラセミ体の１９１Ｅをキラル分離に供し（方法ＡＭ）、１９１Ｅ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝４．２４分（方法ＡＭ）および１９１Ｅ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝９．１４分（方法ＡＭ）を単一のエナンチオマーとして得た。
１９１Ｅ  エナンチオマー１（明黄色の半固形物、０．３５０ｇ、０１４５ｍｍｏｌ、収率１８．４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔｒ＝２．０９分（方法Ｎ）
１９１Ｅ  エナンチオマー２（明黄色の半固形物、０．３５０ｇ、０１４５ｍｍｏｌ、収率１８．４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．２；Ｔｒ＝２．１０分（方法Ｎ）
【０５９８】
１９１Ｆ  エナンチオマー１．  メチル  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９１Ｆ  エナンチオマー１は、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９１Ｅ  エナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．６；Ｔｒ＝１．０９分（方法ＢＣ）
【０５９９】
実施例１９１  エナンチオマー１．  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例１９１  エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９１Ｆ  エナンチオマー１および５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４７２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７３．４；Ｔｒ＝１．０８分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｍ，６Ｈ）
【０６００】
実施例１９２〜１９４
（エナンチオマー１）
【化１１３】
2018515438.tif 000155
【０６０１】
実施例１９２〜１９４は、実施例１９１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、１９１Ｅ  エナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
【表４１】
2018515438.tif 000156
【０６０２】
実施例１９５
（エナンチオマー２）
３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
【化１１４】
2018515438.tif 000157
【０６０３】
１９５Ａ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９５Ａは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９１Ｅ  エナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ４として）；理論値：４７４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７５．６；Ｔｒ＝１．３８分（方法ＢＣ）
【０６０４】
実施例１９５  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例１９５  エナンチオマー２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９５Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４として）；理論値：４６０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６１．３；Ｔｒ＝１．４３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｍ，６Ｈ）（留意点：２プロトンは溶媒のピークに埋もれていた）
【０６０５】
実施例１９６
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
【化１１５】
2018515438.tif 000158
【０６０６】
１９６Ａ．  メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート
１９６Ａは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９１Ｅ  エナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．６；Ｔｒ＝１．２５分（方法ＢＣ）
【０６０７】
実施例１９６  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸
実施例１９６  エナンチオマー２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９６Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．３；Ｔｒ＝１．１９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１５（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｍ，６Ｈ）（留意点：２プロトンは溶媒のピークに埋もれていた）
【０６０８】
実施例１９７
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１１６】
2018515438.tif 000159
【０６０９】
１９７Ａ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
１９７Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、１９１Ｃ、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマーおよび（Ｒ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔｒ＝２．５５分（方法Ｎ）（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０６１０】
１９７Ｂ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１９７Ｂは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、１９７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔｒ＝２．２０分（方法Ｎ）；キラルＨＰＬＣ分析；キラル純度、ｅｅ＝１００％；Ｔｒ＝２．９２分（方法ＡＭ）
【０６１１】
１９７Ｃ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
１９７Ｃは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、１９７Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ５として）；理論値：５００．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０１．６；Ｔｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）
【０６１２】
実施例１９７．  （Ｓ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例１９７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、１９７Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．３；Ｔｒ＝１．３２０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．６９−０．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０６１３】
実施例１９８〜２０１
（エナンチオマー１）
【化１１７】
2018515438.tif 000160
【０６１４】
実施例１９８〜２０１は、実施例１９７の合成について記載される手順に従って、１９７Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表４２】
2018515438.tif 000161
【０６１５】
実施例２０２
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１１８】
2018515438.tif 000162
【０６１６】
２０２Ａ．  （Ｒ）−メチル  ３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２０２Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、１９１Ｃ、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマーおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔｒ＝２．５５分（方法Ｎ）（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０６１７】
２０２Ｂ．  （Ｒ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２０２Ｂは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、２０２Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．４；Ｔｒ＝２．１８分（方法Ｎ）；キラル純度；単一のエナンチオマーとして、Ｔｒ＝４．５３分、９９％ｅｅ（方法ＡＮ）
【０６１８】
２０２Ｃ．  （Ｒ）−メチル  ３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２０２Ｃは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、２０２Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリミジンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ５として）；理論値：５００．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０１．６；Ｔｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）
【０６１９】
実施例２０２．  （Ｒ）−３−（３−（（２−エトキシピリミジン−５−イル）アミノ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例２０２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２０２Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８７．３；Ｔｒ＝１．３２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．６９−０．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０６２０】
実施例２０３〜２０６
（エナンチオマー２）
【化１１９】
2018515438.tif 000163
【０６２１】
実施例２０３〜２０６は、実施例２０２の合成について記載される手順に従って、２０２Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表４３】
2018515438.tif 000164
【０６２２】
実施例２０７
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化１２０】
2018515438.tif 000165
【０６２３】
２０７Ａ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２０７Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１９７Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５として）；理論値：５１１．６５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１２．４；Ｔｒ＝２．７８分（方法Ｑ）
【０６２４】
実施例２０７．  （Ｓ）−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２０７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２０７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４９７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９８．３；Ｔｒ＝１．４９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０６２５】
実施例２０８
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化１２１】
2018515438.tif 000166
【０６２６】
実施例２０８は、実施例２０７の合成について記載される手順に従って、２０２Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４９７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９８．３；Ｔｒ＝１．４９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０６２７】
実施例２０９
（エナンチオマー１）
（Ｒ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化１２２】
2018515438.tif 000167
【０６２８】
２０９Ａ．  Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン・ＨＣｌ
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（９．３６ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合液中の窒素雰囲気下にある攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ（３．０ｇ）を該反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．９１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を１０分間にわてって少しずつ添加した。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。上記の液体をエーテルに溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて酸性にし、ＨＣｌ塩とした。固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、２０９Ａ（オフホワイト色の固体、１４．５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．５２−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ，６Ｈ）
【０６２９】
２０９Ｂ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
２０９Ｂは、１５３Ｆの合成について記載される手順に従って、２０９Ａおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓとして）；理論値：３７２．０、実測値［Ｍ＋２］：３７４．４；Ｔｒ＝１．６９分（方法ＡＰ）
【０６３０】
２０９Ｃ．  Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−イソブチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
２０９Ｃは、実施例１６８Ｂの合成について記載される手順に従って、２０９Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３９．２（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝２．９１分（方法Ｎ）
【０６３１】
２０９Ｄ．  （Ｒ）−メチル  ３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２０９Ｄは、１９７Ａの合成について記載される手順に従って、２０９Ｃおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．６；Ｔｒ＝１．３３分（方法ＢＣ）（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０６３２】
２０９Ｅ．  （Ｒ）−メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２０９Ｅは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、２０９Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４１．５；Ｔｒ＝１．４０分（方法ＢＡ）；キラル純度；Ｔｒ＝２．９２分、８７％ｅｅ（方法ＢＳ）
【０６３３】
２０９Ｆ．  （Ｒ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２０９Ｆは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、２０９Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔｒ＝２．８７分（方法Ｎ）
【０６３４】
２０９Ｇ．  （Ｒ）−メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２０９Ｇは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２０９Ｆおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５４３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４４．６；Ｔｒ＝１．１４分（方法ＢＣ）
【０６３５】
実施例２０９．  （Ｒ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２０９は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２０９Ｇより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３０．３；Ｔｒ＝１．７９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．７２−０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０６３６】
実施例２１０
（エナンチオマー２）
（Ｓ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化１２３】
2018515438.tif 000168
【０６３７】
２１０Ａ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（イソブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２１０Ａは、９Ｂの合成について記載される手順に従って、２０９ＣおよびＲ（＋）ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．２；Ｔｒ＝１．３３分（方法ＢＣ）（生成物の絶対立体化学（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０６３８】
２１０Ｂ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２１０Ｂは、１６８Ｇの合成について記載される手順に従って、２１０Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４１．２；Ｔｒ＝１．４０分（方法ＢＡ）；キラル純度；Ｔｒ＝２．９２分、９８％ｅｅ（方法ＢＳ）
【０６３９】
２１０Ｃ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２１０Ｃは、１４５Ｅの合成について記載される手順に従って、２１０Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２；Ｔｒ＝２．８７分（方法Ｎ）
【０６４０】
２１０Ｄ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２１０Ｄは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２１０Ｃおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５４３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４４．５；Ｔｒ＝１．４８分（方法ＢＣ）
【０６４１】
実施例２１０．  （Ｓ）−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２１０は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２１０Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３０．３；Ｔｒ＝１．７９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．７２−０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０６４２】
実施例２１１〜２１３
（エナンチオマー１）
【化１２４】
2018515438.tif 000169
【０６４３】
実施例２１１〜２１３は、実施例２１０の合成について記載される手順に従って、２０９Ｆおよび対応するイソシアナートより調製した。
【表４４】
2018515438.tif 000170
【０６４４】
実施例２１４
（エナンチオマー１）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（イソブチル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］ チアゾール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１２５】
2018515438.tif 000171
【０６４５】
２０９Ｆ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（１２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１,４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該混合物を窒素で１０分間脱気処理に付した。キサントホス（６．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．４０１ｍｇ、２．４３６μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１１０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で溶かし、ｐＨが酸性になるまで１．５Ｎ  ＨＣｌで処理した。水層をＤＣＭ（１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。これにＬｉＯＨ（１１．６７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２１４（オフホワイト色の固体、１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ２として）；理論値：５４３．７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５４４．４；Ｔｒ＝１．９５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．８２（ｍ，６Ｈ）、０．７２−０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０６４６】
実施例２１５
（エナンチオマー１）
【化１２６】
2018515438.tif 000172
【０６４７】
実施例２１５は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２０９Ｆおよび５−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソールより調製した。
【表４５】
2018515438.tif 000173
【０６４８】
実施例２１６〜２１８
（エナンチオマー２）
【化１２７】
2018515438.tif 000174
【０６４９】
実施例２１６〜２１８は、実施例２１０の合成について記載される手順に従って、２１０Ｃおよび対応するイソシアナートより調製した。
【表４６】
2018515438.tif 000175
【０６５０】
実施例２１９および２２０
（エナンチオマー２）
【化１２８】
2018515438.tif 000176
【０６５１】
実施例２１９および２２０は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２１０Ｃおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表４７】
2018515438.tif 000177
【０６５２】
実施例２２１
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化１２９】
2018515438.tif 000178
【０６５３】
２２１Ａ．  １−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
シクロヘキサノン（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に、３．０ｇのモレキュラーシーブを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１．５６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を６０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃の水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。減圧下で濃縮し、メタノールを完全に除去し、半固形物を得、それを１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して液体の化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ａ（淡黄色の液体、１３．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．２０（ｍ，９Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）
【０６５４】
２２１Ｂ．  １−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（２．１８２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、２２１Ａ（１２．４６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一温度で３０分間維持した。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチさせ、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して 橙色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｂ（橙色の液体、０．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋２］：３７２．２；Ｔｒ＝３．５８分（方法Ｎ）
【０６５５】
２２１Ｃ．  １−（シクロヘキシル（２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
２２１Ｂ（５．０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（４．１０ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５５０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に予め加熱した油浴中に置き、2時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を一緒に混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に乾燥させて褐色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｃ（橙色の半固形物、４．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３５ＢＮ２Ｏ５として）；理論値：４１８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１９．２；Ｔｒ＝４．００分（方法Ｎ）
【０６５６】
２２１Ｄ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
アルゴンを１０分間泡立てた１,４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０４９ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍLの丸底フラスコに、２２１Ｃ（１．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびメチル ペンタ−２−エノエート（０．４９１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１モル溶液）（３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を個々に添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．１８５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｄ（橙色の半固形物、０．９ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ５として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２；Ｔｒ＝３．５８分（方法Ｎ）；（生成物の絶対立体化学は（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０６５７】
２２１Ｅ．  （Ｓ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
密封可能な水素攪拌フラスコに、２２１Ｄ（０．９００ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１６０ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）／乾燥酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を窒素流下にて充填した。得られた混合物を、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で該フラスコを水素を用いて４０ｐｓｉに加圧し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、次にそれを酢酸エチル（１０ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、真空下にて濃縮し、橙色の半固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｅ（橙色の半固形物、０．９ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．２；Ｔｒ＝３．３８分（方法Ｎ）；キラル純度＝９４％ｅｅ；Ｔｒ＝３１．４８分（方法ＤＡ）
【０６５８】
２２１Ｆ．  （Ｓ）−メチル  ３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２２１Ｅ（０．０２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（８．８４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２２１Ｆを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：５０９．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．６；Ｔｒ＝１．１１分（方法ＢＣ）
【０６５９】
実施例２２１．  （Ｓ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
２２１Ｆ（０．０３４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．６６７ｍＬ）、水（０．３３３ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．９９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。その粗製物のｐＨを１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で約２に調整し、水層をジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。分取ＬＣＭＳを介して精製し、実施例２２１（オフホワイト色の固体、２５．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４９５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．３；Ｔｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，６Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）
【０６６０】
実施例２２５〜２３１
（エナンチオマー１）
【化１３０】
2018515438.tif 000179
【０６６１】
実施例２２５〜２３１は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２２１Ｅおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表４８】
2018515438.tif 000180
【０６６２】
実施例２３２
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
【化１３１】
2018515438.tif 000181
【０６６３】
２３２Ａ．  （Ｒ）−メチル  ３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２３２Ａは、２２１Ｄの合成について記載される手順に従って、２２１Ｃおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ５として）；理論値：４０６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０７．４；Ｔｒ＝３．７４２分（方法Ｎ）（生成物の絶対立体化学は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの共役付加における使用より予測される生成物のエナンチオマーに基づき割り当てられる）
【０６６４】
２３２Ｂ．  （Ｒ）−メチル  ３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２３２Ｂは、２２１Ｅの合成について記載される手順に従って、２３２Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７７．２；Ｔｒ＝３．３８分（方法Ｎ）；キラル純度８３％ｅｅ；Ｔｒ＝２９．３９分（方法ＤＡ）
【０６６５】
２３２Ｃ．  メチル  ３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタノエート
２３２Ｃは、２２１Ｆの合成について記載される手順に従って、２３２Ｂおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：５０９．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１０．６；Ｔｒ＝１．１１分（方法ＢＣ）
【０６６６】
実施例２３２．  （Ｒ）−３−（４−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ペンタン酸
実施例２３２は、実施例２２１の２２１Ｆからの合成について記載される手順に従って、２３２Ｃより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４９５．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９６．３；Ｔｒ＝１．７２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，６Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）
【０６６７】
実施例２３６〜２４２
（エナンチオマー２）
【化１３２】
2018515438.tif 000182
【０６６８】
実施例２３６〜２４２は、実施例２１４の合成について記載される手順に従って、２３２Ｂおよび対応するアリールハライドより調製した。
【表４９】
2018515438.tif 000183
【０６６９】
実施例２４３
（エナンチオマー１）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１３３】
2018515438.tif 000184
【０６７０】
２４３Ａ．  （２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２,６−ジメチルモルホリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリン（１．４６６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６７ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１０％ＡｃＯＨ水溶液で、続いて１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗試料を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ａ（橙色の液体、３．５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３１５．１６３、実測値［Ｍ＋２］：３１７．０；Ｔｒ＝３．１９１分（方法Ｎ）
【０６７１】
２４３Ｂ．  （２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２,６−ジメチルモルホリン
２４３Ａ（２．５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．３６５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３３６ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１９４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｂ（黄色の固体、２．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．００、９．６０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０、１２．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）
【０６７２】
２４３Ｃ．  メチル  ３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、２４３Ｂ（２．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）を添加し、続いて（Ｅ）−メチル  ３−シクロプロピルアクリラート（０．８７０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５．１７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０４２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、その後でそれを水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｃ（黄色の液体、２．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３６２．４２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．０；Ｔｒ＝１．４７分（方法ＢＡ）
【０６７３】
２４３Ｄ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２４３Ｃ（２．４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を密閉可能な水素フラスコに充填した。該溶液を、連続して、排気および窒素ガスでのパージに付した。これに１０％Ｐｄ／炭素（０．３５２ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で攪拌した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、そのパッド上の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ１００ｍＬ）で徹底的にすすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３２．４３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．３；Ｔｒ＝１．３３分（方法ＢＡ）
【０６７４】
ラセミ体２４３Ｄをキラル分離（方法ＢＺ）に付し、２４３Ｄ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．４６分（方法ＢＺ）、２４３Ｄ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝４．１３分（方法ＢＺ）を得た。
２４３Ｄ  エナンチオマー１：（褐色の半固形物、０．６５ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ、収率２９．５％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３２．４３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．３；Ｔｒ＝３．３８分（方法Ｎ）
２４３Ｄ  エナンチオマー２：（褐色の半固形物 ０．７ｇ、２．０６９ｍｍｏｌ、収率３１．２％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３３２．４３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．３；Ｔｒ＝３．３７分（方法Ｎ）
【０６７５】
２４３Ｅ．  メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２４３Ｄエナンチオマー１および４−ブロモベンゾニトリル（０．０２７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の脱気処理に付された溶液に、アルゴンを１５分間パージし、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（８．７０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．３２ｍｇ、７．５２μｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃の温度に加熱し、４時間維持した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４３Ｅ（褐色の半固形物、５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４３３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３４．４；Ｔｒ＝１．５３分（方法ＢＡ）
【０６７６】
実施例２４３．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
２４３Ｅ（０．０５０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．０２４ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、水（２ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、クエン酸飽和溶液で酸性にした。水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して半固形物の生成物を得た。分取ＬＣＭＳ方法に付して精製し、実施例２４３（オフホワイト色の固体、１８．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４１９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．３；Ｔｒ＝１．５０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ，７Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３５−０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．２１（ｍ，１Ｈ）、０．１４−０．１２（ｍ，１Ｈ）
【０６７７】
実施例２４４〜２４６
（エナンチオマー１）
【化１３４】
2018515438.tif 000185
【０６７８】
実施例２４４〜２４６は、実施例２４３の合成について記載される手順に従って、２４３Ｄ  エナンチオマー１および対応するアリールハライドより調製した。
【表５０】
2018515438.tif 000186
【０６７９】
実施例２４７
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１３５】
2018515438.tif 000187
【０６８０】
２４７Ａ．  メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２４７Ａは、１４５Ｆの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄ  エナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４３３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３４．５；Ｔｒ＝１．５３分（方法ＢＡ）
【０６８１】
実施例２４７．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２４７は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２４７Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３として）；理論値：４１９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．３；Ｔｒ＝１．５２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ，７Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３５−０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．２１（ｍ，１Ｈ）、０．１４−０．１２（ｍ，１Ｈ）（留意点：２プロトンは溶媒のピークに埋もれている）
【０６８２】
実施例２４８〜２５０
（エナンチオマー２）
【化１３６】
2018515438.tif 000188
【０６８３】
実施例２４８〜２５０は、実施例２４３の合成について記載される手順に従って、２４３Ｄ  エナンチオマー２および対応するアリールハライドより調製した。
【表５１】
2018515438.tif 000189
【０６８４】
実施例２５１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
【化１３７】
2018515438.tif 000190
【０６８５】
２５１Ａ．  メチル  ３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパノエート
２５１Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄ  エナンチオマー１および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔｒ＝１．４９分（方法ＢＡ）
【０６８６】
実施例２５１  エナンチオマー１．  ３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
実施例２５１  エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５１Ａより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．３；Ｔｒ＝１．７６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９３−０．０８（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）
【０６８７】
実施例２５１  エナンチオマー２．  ３−シクロプロピル−３−（４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）プロパン酸
実施例２５１  エナンチオマー２は、実施例２５１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２４３Ｄ  エナンチオマー２および１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．３；Ｔｒ＝１．４５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９３−０．０８（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）
【０６８８】
実施例２５２
（エナンチオマー１）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１３８】
2018515438.tif 000191
【０６８９】
２５２Ａ．  メチル  ３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２５２Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄ  エナンチオマー１および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ４として）；理論値：５０３．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０４．４；Ｔｒ＝１．５７分（方法ＢＡ）
【０６９０】
実施例２５２  エナンチオマー１．  ３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２５２  エナンチオマー１は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５２Ａより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ４として）；理論値：４８９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９０．３；Ｔｒ＝１．５９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９４−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）
【０６９１】
実施例２５３
（エナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１３９】
2018515438.tif 000192
【０６９２】
２５３Ａ．  メチル  ３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
２５３Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、２４３Ｄ  エナンチオマー２および４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ４として）；理論値：５０３．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０４．４；Ｔｒ＝１．５７分（方法ＢＡ）
【０６９３】
実施例２５３  エナンチオマー２．  ３−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−（（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２５３  エナンチオマー２は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５３Ａより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ４として）；理論値：４８９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９０．３；Ｔｒ＝１．５９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９４−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）、０．２３−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）
【０６９４】
実施例２５４
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
【化１４０】
2018515438.tif 000193
【０６９５】
２５４Ａ．  エチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタノエート
化合物２５４Ａは、５Ａの合成について記載される手順に従って、１７７Ｄおよび１−イソシアナト−４−メチルベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３０．２；Ｔｒ＝０．９７分（方法ＢＣ）
【０６９６】
実施例２５４．  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）−３−メチルブタン酸
実施例２５４は、実施例１４５の１４５Ｆからの合成について記載される手順に従って、２５４Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓとして）；理論値：５０１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０２．３；Ｔｒ＝１．５０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４２−２．９７（ｍ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ，３Ｈ）（留意点：１の多重項ＣＨ２は溶媒のピークに埋もれている）
【０６９７】
実施例２５５
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１４１】
2018515438.tif 000194
【０６９８】
２５５Ａ．  メチル  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３Ｅ  エナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（０．０１７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して２５５Ａ（黄色の液体、４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４９０．２５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．４；Ｔｒ＝１．４１分（方法ＡＹ）
【０６９９】
実施例２５５  エナンチオマー１．  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
化合物２５５Ａ（０．０４５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１５ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でｐＨを約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２５５エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１；Ｔｒ＝１．６０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０２−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．８７（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．１５（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４−０．７９（ｍ，５Ｈ）
【０７００】
実施例２５５  エナンチオマー２．  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例２５５  エナンチオマー２は、３３Ｅ  エナンチオマー２を用いて、実施例２５５  エナンチオマー１と同様の手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．０；Ｔｒ＝１．５８分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５５−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０２−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．８７（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．１５（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４−０．７９（ｍ，５Ｈ）
【０７０１】
実施例２５６
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１４２】
2018515438.tif 000195
【０７０２】
２５６Ａ．  Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物２５６Ａは、１５Ｄの合成について記載される手順に従って、２−メトキシエタンアミンより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８９−３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．６１（ｍ，４Ｈ）
【０７０３】
２５６Ｂ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
２５６Ｂは、１５Ｅの合成について記載される手順に従って、２５６Ａより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４として）；理論値：３５８．０５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６１．２；Ｔｒ＝１．３７分（方法ＡＹ）
【０７０４】
２５６Ｃ．  Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
化合物２５６Ｃは、４１Ａの合成について記載される手順に従って、２５６Ｂより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ６として）；理論値：３９２．２１、実測値：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝０．９１分（方法ＡＹ）
【０７０５】
２５６Ｄ．  （Ｅ）−エチル  ４−メトキシブタ−２−エノエート
次に、エチル  ブタ−２−イノエート（７０ｇ、６２４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３５０ｍＬ）中溶液に、メタノール（３０．３ｍＬ、７４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．１９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸（７．１５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、該反応混合物を１０分間攪拌させた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。上記の油状物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２５６Ｄ（３５ｇ、２４３ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．９４−５．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７０６】
２５６Ｅ．  エチル  ４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ブタノエート
化合物２５６Ｅは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、２５６Ｃおよび２５６Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ７として）；理論値：４２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２５．４；Ｔｒ＝１．２９分（方法ＡＹ）
【０７０７】
２５６Ｆ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２５６Ｆは、３３Ｅの合成について記載される手順に従って、２５６Ｅより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．４；Ｔｒ＝１．１７分（方法ＡＹ）
【０７０８】
２５６Ｆをキラル分離（方法ＣＫ）に付し、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た；エナンチオマー１；Ｔｒ＝７．６分（方法ＣＫ）およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝８．８分（方法ＣＫ）
２５６Ｆ  エナンチオマー１（黄色の液体、１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率３９％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔｒ＝１．８０分（方法ＢＢ）
２５６Ｆ  エナンチオマー２（黄色の液体、１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率３９％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３９４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．２；Ｔｒ＝１．８０分（方法ＢＢ）
【０７０９】
２５６Ｇ．  エチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２５６Ｇは、３３Ｆの合成について記載される手順に従って、２５６Ｆ  エナンチオマー１より調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５として）；理論値：５０４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．２；Ｔｒ＝１．６５分（方法ＡＹ）
【０７１０】
実施例２５６  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２５６  エナンチオマー１は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、２５６Ｇより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１；Ｔｒ＝１．６０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ=８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７０−６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．４７（ｍ，２Ｈ）
【０７１１】
実施例２５６  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２５６  エナンチオマー２は、実施例２５６  エナンチオマー１の２５６Ｆ  エナンチオマー１からの合成について記載される手順に従って、２５６Ｆ  エナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５として）；理論値：４７６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７７．１；Ｔｒ＝１．６０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．４７（ｍ，２Ｈ）
【０７１２】
実施例２５７および２５８
（エナンチオマー１）
【化１４３】
2018515438.tif 000196
【０７１３】
実施例２５７および２５８は、実施例２５６  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆ  エナンチオマー１および対応するハライドより調製した（絶対立体化学は不明）。
【表５２】
2018515438.tif 000197
【０７１４】
実施例２５９および２６０
（エナンチオマー２）
【化１４４】
2018515438.tif 000198
【０７１５】
実施例２５９および２６０は、実施例２５６  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆ  エナンチオマー２および対応するハライドより調製した（絶対立体化学は不明）。
【表５３】
2018515438.tif 000199
【０７１６】
実施例２６１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタン酸
【化１４５】
2018515438.tif 000200
【０７１７】
２６１Ａ．  エチル  ４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタノエート
２５６Ｆ  エナンチオマー１（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１０．１３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を減圧下で濃縮して２６１Ａ（黄色の液体、３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ６として）；理論値：５２７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２８．０；Ｔｒ＝１．４１分（方法ＡＹ）
【０７１８】
実施例２６１  エナンチオマー１．  エチル  ４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタノエート
化合物２６１Ａ（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．５４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でｐＨを約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６１  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（７．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ６として）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔｒ＝１．３７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，６Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ，７Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ）
【０７１９】
実施例２６１  エナンチオマー２．  エチル  ４−メトキシ−３−（４−（（２−メトキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタノエート
実施例２６１  エナンチオマー２は、実施例２６１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆ  エナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ６として）；理論値：４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５００．１；Ｔｒ＝１．３７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３１−９．４４（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７１−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，６Ｈ）、３．６８−３．７１（ｍ，７Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．４８（ｍ，２Ｈ）
【０７２０】
実施例２６２
（エナンチオマー１）
【化１４６】
2018515438.tif 000201
【０７２１】
実施例２６２は、実施例２６１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆ  エナンチオマー１および対応するイソシアナートより調製した（絶対立体化学は不明）。
【表５４】
2018515438.tif 000202
【０７２２】
実施例２６３
（エナンチオマー２）
【化１４７】
2018515438.tif 000203
【０７２３】
実施例２６３は、実施例２６１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２５６Ｆ  エナンチオマー２より調製した（絶対立体化学は不明）。
【表５５】
2018515438.tif 000204
【０７２４】
実施例２６４
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１４８】
2018515438.tif 000205
【０７２５】
２６４Ａ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２６４Ａは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、（Ｅ）−エチル  ４−メトキシブタ−２−エノエートおよび５９Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔｒ＝１．３１分（方法ＡＹ）
２６４Ａ（方法ＣＬ）をキラル分離に付し、２６４Ａ  ジアステレオマー１；Ｔｒ＝２．０９分（方法ＣＬ）および２６４Ａ  ジアステレオマー２；Ｔｒ＝２．８５分（方法ＣＬ）を得た。
２６４Ａ  ジアステレオマー１（黄色の液体、１００ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔｒ＝２．４２分（方法ＢＢ）
２６４Ａ  ジアステレオマー２（黄色の液体、１００ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔｒ＝２．４３分（方法ＢＢ）
【０７２６】
２６４Ｂ．  エチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
２６４Ａ  ジアステレオマー１（０．０５０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．０３０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．９４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．９４ｍｇ、６．８６μｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に３時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６４Ｂ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；Ｔｒ＝２．０６分（方法ＡＹ）
【０７２７】
実施例２６４  ジアステレオマー１．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
２６４Ｂ（０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸溶液でｐＨ約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６４  ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は不明）（２０．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔｒ＝１．５６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ=６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０７２８】
実施例２６４  ジアステレオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２６４  ジアステレオマー２は、実施例２６４  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２６４Ａ  ジアステレオマー２より調製した（絶対的および相対的立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔｒ＝１．６１分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．８７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７２９】
実施例２６５
（ジアステレオマー３およびジアステレオマー４）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１４９】
2018515438.tif 000206
【０７３０】
２６５Ａ．  Ｎ１−エチル−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
５９Ｃ  エナンチオマー２（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０１８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７８７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（８ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。該反応混合物を９０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６５Ａ（黄色の液体、０．４１０ｇ、１．１８４ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ３として）；理論値：３４６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．０；Ｔｒ＝１．５２分（方法ＡＹ）
【０７３１】
２６５Ｂ．  エチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
化合物２６５Ｂは、５９Ｅの合成について記載される手順に従って、２６５ＡおよびＥ−４−メトキシブタ−２−エノエートより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔｒ＝１．４３分（方法ＡＹ）
２６５Ｂをキラル分離（方法ＣＭ）に付し、２６５Ｂ  ジアステレオマー３；Ｔｒ＝１．６２分（方法ＣＭ）および２６５Ｂ  ジアステレオマー４；Ｔｒ＝２．０９分（方法ＣＭ）を得た。
２６５Ｂ  ジアステレオマー３（黄色の液体、１００ｍｇ、４４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔｒ＝１．４３分（方法ＢＢ）
２６５Ｂ  ジアステレオマー４（黄色の液体、１００ｍｇ、４４％）：ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６５．３；Ｔｒ＝１．４３分（方法ＢＢ）
【０７３２】
２６５Ｃ．  エチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
２６５Ｂ  ジアステレオマー３（０．０５０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．０３０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．９４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を攪拌した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．９４ｍｇ、６．８６μｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。該反応混合物を密封し、１１０℃に予め加熱した油浴中に３時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６５Ｃ（黄色の液体、６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；Ｔｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）
【０７３３】
実施例２６５  ジアステレオマー３．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
２６５Ｃ（０．０６０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２２ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。そうして得られた水性残渣をクエン酸水溶液でｐＨ約２の酸性にした。水層を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例２６５  ジアステレオマー３（絶対的および相対的立体化学は不明）（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔｒ＝１．５６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．８２−６．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７３４】
実施例２６５  ジアステレオマー４．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例２６５  ジアステレオマー４は、実施例２６５  ジアステレオマー３の合成について記載される手順に従って、２６５Ｂ  ジアステレオマー４より調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．１；Ｔｒ＝１．５６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ=８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．８３−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ=８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７３５】
実施例２６６
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
【化１５０】
2018515438.tif 000207
【０７３６】
２６６Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト） ジボロン（１９．３６ｇ、８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６．８２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．４００ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。該反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチさせた。水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６６Ａ（オフホワイト色の固体、１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）
【０７３７】
２６６Ｂ．  メチル  ３−（４−フルオロフェニル）ペンタノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、化合物 ２６６Ａ（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、続いて（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（０．５４９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（０．０６６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（４．３３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン気体を該混合物に１０分間通気し、クロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン気体を該混合物に５分間泡立てた。次に該管をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチさせ、５分間攪拌し、その後でそれを水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２６６Ｂ（液体、０．８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７３８】
２６６Ｃ．  メチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２６６Ｂ（０．１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（３ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）中の０℃での攪拌した溶液に、硝酸（０．０３１ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、同一温度で１時間維持した。反応混合物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６６Ｃ（黄色の液体、０．０７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７３９】
２６６Ｄ．  メチル  ３−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
化合物２６６Ｄは、１Ｇの合成について記載される手順に従って、２６６Ｃおよび（Ｓ）−ピロリジン−３−オールより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３２２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２３．２；Ｔｒ＝３．０１２分（方法Ｕ）
【０７４０】
２６６Ｅ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物２６６Ｅは、１Ｈの合成について記載される手順に従って、２６６Ｄより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として）；理論値：２９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２９３．２；Ｔｒ＝１．８９２分（方法Ｕ）
【０７４１】
２６６Ｆ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタノエート
化合物２６６Ｆは、１Ｉの合成について記載される手順に従って、２６６Ｅおよび１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４０２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０３．５；Ｔｒ＝１．５５分（方法Ｔ）
【０７４２】
実施例２６６．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例２６６は、実施例１の１Ｉからの合成について記載される手順に従って、２６６Ｆより調製した（ベンジル位でのホモキラルな立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：３８８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８９．２；Ｔｒ＝１．５６０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．３５（ｍ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０７４３】
実施例２６７
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１５１】
2018515438.tif 000208
【０７４４】
２６７Ａ．  １−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
シクロプロパンカルバルデヒド（５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の窒素下にある攪拌した溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．３６ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ４（８．１０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に氷水でクエンチさせ、揮発性物質を減圧下で除去した。水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２６７Ａ（淡黄色の油、６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．１８（ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）、０．０９−０．０７（ｍ，２Ｈ）
【０７４５】
２６７Ｂ．  １−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液に、２６７Ａ（３．２６ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（９．９２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に該反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６７Ｂ（赤色の油、７．５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３４３．２、実測値［Ｍ＋２Ｈ］：３４５．１；Ｔｒ＝１．１２分（方法ＢＣ）
【０７４６】
２６７Ｃ．  １−（（シクロプロピルメチル）（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
密封可能なフラスコ中の２６７Ｂ（７．５ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（６．４２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．４３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の室温での１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、アルゴンを２０分間パージし、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５３５ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、該フラスコを密封し、反応物を８０℃で６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６７Ｃ（赤色の油、７ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ５として）；理論値：３７６．２、実測値［Ｍ−６８］：３０９．１（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝０．８１分（方法ＢＣ）
【０７４７】
２６７Ｄ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２６７Ｃ（２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（１．８２０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の攪拌かつアルゴン通気に付した溶液に、水酸化ナトリウム（１．０モル）（４．８５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０７３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、通気を続け、次にクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０３１ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２７４ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）でクエンチし、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチルと水との間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２６７Ｄ（淡黄色の油、０．８５ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔｒ＝１．０１分（方法ＢＣ）
【０７４８】
２６７Ｅ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２６７Ｄ（０．８ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１１２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて１５ｐｓｉに６時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２６７Ｅを得た。
２６７Ｅのエナンチオマー混合物（９３：７）をキラル分離に付し、２６７Ｅ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．６分、２６７Ｅ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝４．８６分（方法ＣＸ）を得た。
２６７Ｅ  エナンチオマー１：（淡黄色の油、０．４５ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ、収率５８．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．５；Ｔｒ＝１．４５分（方法ＡＹ）
【０７４９】
２６７Ｆ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２６７Ｅ  エナンチオマー１（０．０３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０２０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（９．９６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、次にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．９５ｍｇ、８．６１μｍｏｌ）を添加した。次いで、密封した管中において、反応温度を１１０℃に上げ、５時間維持した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、次に該プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮して２６７Ｆ（０．０３５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率８９％）を粗製物として得た。次に該粗製物をさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔｒ＝０．９３分（方法ＢＣ）
【０７５０】
実施例２６７  エナンチオマー１．  （Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
２６７Ｆ（０．０４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．０１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物のｐＨを１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で約２に調整した。水溶液をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２６７  エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．２；Ｔｒ＝２．１３４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．００、７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．３１−０．２８（ｍ，２Ｈ）、−０．０７−−０．８８（ｍ，２Ｈ）
【０７５１】
実施例２６８〜２７０
（エナンチオマー１）
【化１５２】
2018515438.tif 000209
【０７５２】
実施例２６８〜２７０は、実施例２６７の合成について記載される手順に従って、２６７Ｅ  エナンチオマー１および対応するハライドより調製した。
【表５６】
2018515438.tif 000210
【０７５３】
実施例２７１
（エナンチオマー２）
（Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１５３】
2018515438.tif 000211
【０７５４】
２７１Ａ．  メチル  （Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７１Ａは、２６７Ｄの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび２６７Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．２；Ｔｒ＝１．０６分（方法ＢＣ）
【０７５５】
２７１Ｂ．  メチル  （Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７１Ｂは、２６７Ｅの合成について記載される手順に従って、２７１Ａを用いて調製した。
２７１Ｂのエナンチオマー混合物（９：９１）をキラル分離に付し、２７１Ｂ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．６分、２７１Ｂ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝４．８分（方法ＣＸ）を得た。
２７１Ｂ  エナンチオマー２：（淡黄色の油、０．４５ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ、収率５８．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４９．５；Ｔｒ＝１．４５分（方法ＡＹ）
【０７５６】
２７１Ｃ．  メチル  （Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７１Ｃは、２６７Ｆの合成について記載される手順に従って、２７１Ｂ  エナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４５８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５９．２；Ｔｒ＝０．９３分（方法ＢＣ）
【０７５７】
実施例２７１  エナンチオマー２．  （Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（シクロプロピルメチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例２７１  エナンチオマー２は、実施例２６７  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２７１Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３として）；理論値：４４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４５．２；Ｔｒ＝２．１３６分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．００、７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．３１−０．２８（ｍ，２Ｈ）、−０．０７−−０．８８（ｍ，２Ｈ）
【０７５８】
実施例２７２〜２７４
（エナンチオマー２）
【化１５４】
2018515438.tif 000212
【０７５９】
実施例２７２〜２７４は、実施例２７１の合成について記載される手順に従って、２７１Ｂ  エナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した。
【表５７】
2018515438.tif 000213
【０７６０】
実施例２７９
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１５５】
2018515438.tif 000214
【０７６１】
２７９Ａ．  Ｎ−エチルシクロヘキサナミン・ＨＣｌ
エタンアミン（２．５３ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を窒素下で４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）と一緒に室温で添加した。次いで該反応混合物を終夜攪拌した。上記した混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（５．７８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次に該反応混合物をゆっくりと室温とし、２時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、より低い温度（３５℃）で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンでゆっくりと処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて２７９Ａ（白色の固体、３ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９２−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７６２】
２７９Ｂ．  ４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）の室温でのＮＭＰ（１２ｍＬ）中溶液に、２７９Ａ（２．４５５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７．１５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１２０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−２％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、２７９Ｂ（赤色の油、２．５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２として）；理論値：３２６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３２９．２；Ｔｒ＝１．９６分（方法Ｔ）
【０７６３】
２７９Ｃ．  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−ニトロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
２７９Ｂ（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３２８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８００ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを１０分間パージした。これに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２５０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間パージした。該反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて２７９Ｃ（淡黄色の油、２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ４として）；理論値：３７４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２７５．２；Ｔｒ＝１．４８分（方法ＡＡ）
【０７６４】
２７９Ｄ．  メチル  （Ｓ）−３−（４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（Ｅ１）
１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）の攪拌かつアルゴンを通気している溶液に、クロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（７．７９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．０１８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間通気し、２７９Ｃ（０．５ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（０．１８３ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．２２０ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）を個々に添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中において５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．０６９ｍＬ、１．２０２ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチルと水との間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび石油エーテル中０−５％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、２７９Ｄ（淡黄色の油、０．３５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．６；Ｔｒ＝１．２６分（方法ＡＡ）
【０７６５】
２７９Ｅ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７９Ｄ（０．３５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０５１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を充填した密封可能な水素攪拌フラスコに、酢酸エチル（１５ｍＬ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに４時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して２７９Ｅ（粘着性の固体、０．２８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３３２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．６；Ｔｒ＝０．８７分（方法ＡＡ）
２７９Ｅ  エナンチオマー１のキラル純度は、エナンチオマー的に純粋である（９５：５）ことが判明し、それをさらに精製することなく適用した。（２７９Ｅ  エナンチオマー１；Ｔｒ=３．０７；２７９Ｅ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝４．０２；方法ＢＨ）
【０７６６】
２７９Ｆ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２７９Ｅ  エナンチオマー１（０．０３５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４７ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０４４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。次に該反応物を１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）床に通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび石油エーテル中０−５０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させ、２７９Ｆ（淡黄色の油、０．０４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．６；Ｔｒ＝１．０２分（方法ＢＣ）
【０７６７】
実施例２７９  エナンチオマー１．  （Ｓ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
２７９Ｆ（０．０４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．０１４ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物を水（１０ｍＬ）に溶かし、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２７９  エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、０．２７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２として）；理論値：４２８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２９．２；Ｔｒ＝２．３９２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７６８】
実施例２８０〜２８４
（エナンチオマー１）
【化１５６】
2018515438.tif 000215
【０７６９】
実施例２８０〜２８４は、実施例２７９の合成について記載される手順に従って、２７９Ｅ  エナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した。
【表５８】
2018515438.tif 000216
【０７７０】
実施例２８５
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１５７】
2018515438.tif 000217
【０７７１】
２８５Ａ．  メチル  （Ｒ）−３−（４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
２８５Ａは、２７９Ｄの合成について記載される手順に従って、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび２７９Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３６２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３６３．６；Ｔｒ＝１．２６分（方法ＡＡ）
【０７７２】
２８５Ｂ．  メチル  （Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２８５Ｂは、２７９Ｅ  エナンチオマー１の合成と同様の手順に従って、２８５Ａを用いて調製した（粘着性の固体、０．２８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ２として）；理論値：３３２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３３．６；Ｔｒ＝０．８７分（方法ＡＡ）
２８５Ｂ  エナンチオマー２についてのキラル純度は、エナンチオマー的に純粋である（５：９５）ことが判明し、それをさらに精製することなく適用した。（２８５Ｂ  エナンチオマー１：Ｔｒ=３．０９；２８５Ｂ  エナンチオマー２：Ｔｒ＝３．９２；方法ＢＨ）
【０７７３】
２８５Ｃ．  メチル  （Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
２８５Ｃは、２７９Ｆの合成について記載される手順に従って、２８５Ｂ  エナンチオマー２および１−クロロ−４−ブロモベンゼンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２として）；理論値：４４２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４３．６；Ｔｒ＝１．０２分（方法ＢＣ）
【０７７４】
実施例２８５  エナンチオマー２．  （Ｒ）−３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例２８５  エナンチオマー２は、実施例２７９  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、２８５Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２として）；理論値：４２８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２９．２；Ｔｒ＝２．３９２分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７７５】
実施例２８６〜２９０
（エナンチオマー２）
【化１５８】
2018515438.tif 000218
【０７７６】
実施例２８６〜２９０  エナンチオマー２は、実施例２８５の合成について記載される手順に従って、２８５Ｂ  エナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した。
【表５９】
2018515438.tif 000219
【０７７７】
実施例２９９
（エナンチオマー１）
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１５９】
2018515438.tif 000220
【０７７８】
２９９Ａ．  メチル  ３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
ラセミ体の３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエートの１０７３Ｄを、分取性キラルＳＦＣによりキラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＩＣカラム上で１０％アセトニトリル／ＣＯ２を用いて個々の対掌体に分離した（第１ピーク、ＴＲ＝３．５１分（２５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ  キラルパック（登録商標）ＩＣカラム、３ｇ／分のアセトニトリル／ＣＯ２、絶対立体化学は不明）。分割した３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（０．０５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理した溶液に、５−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール（０．０３９ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．９７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。次にその反応温度を１１０℃にまで上げ、密封した管中にて１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２９９Ａ（淡黄色の油、０．０５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：５１６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１７．２；Ｔｒ＝１．２７分（方法ＢＣ）
【０７７９】
実施例２９９  エナンチオマー１．  ３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
２９９Ａ（０．０５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＮａＯＨ（０．０１５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その塩を水（１０ｍＬ）に溶かし、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２９９  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明、オフホワイト色の固体、０．０４７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：５０２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０３．３；Ｔｒ＝３．０８０分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７８０】
実施例３００〜３１４
（エナンチオマー１）
【化１６０】
2018515438.tif 000221
【０７８１】
実施例３００〜３１４は、実施例２９９の合成について記載される手順に従って、２９９Ａおよび対応するハライドを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。
【表６０】
2018515438.tif 000222
【表６１】
2018515438.tif 000223
【表６２】
2018515438.tif 000224
【０７８２】
実施例３１５
（エナンチオマー２）
３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１６１】
2018515438.tif 000225
【０７８３】
３１５Ａ．  メチル  ３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
ラセミ体の３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエートである１０７３Ｄを分取性キラルＳＦＣによりキラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＩＣカラム上で１０％アセトニトリル／ＣＯ２を用いて個々の対掌体に分離した（第２ピーク、ＴＲ＝４．６１分（２５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ  キラルパック（登録商標）ＩＣカラム、３ｇ／分のアセトニトリル／ＣＯ２、絶対立体化学は不明）。化合物３１５Ａは、２９９Ａの合成について記載される手順に従って、光学的に純粋な３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（上記のピーク２）および５−ブロモ−２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソールを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：５１６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５１７．０；Ｔｒ＝１．２６分（方法ＢＣ）
【０７８４】
実施例３１５  エナンチオマー２．  ３−（４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）−３−（（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例３１５  エナンチオマー２は、実施例２９９  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３１５Ａを用いて調製した（絶対立体化学は不明、オフホワイト色の固体、０．０４８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：５０２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０３．３；Ｔｒ＝３．２０８分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７８５】
実施例３１６および３１７
（エナンチオマー２）
【化１６２】
2018515438.tif 000226
【０７８６】
実施例３１６および３１７は、実施例３１５の合成について記載される手順に従って、光学的に純粋な３−（３−アミノ−４−（シクロヘキシル（イソブチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート（３１５Ａに記載されるピーク２）および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。
【表６３】
2018515438.tif 000227
【０７８７】
実施例３１８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１６３】
2018515438.tif 000228
【０７８８】
３１８Ａ．  ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）エタノール
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（３．６６ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。次に反応物を氷浴中にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３１８Ａ（無色の油、５．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ   ３．８１（ｄｔ，Ｊ=１１．４、３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ=５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．１３、１．０８（ｄ，Ｊ=１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７−１．００（ｍ，２Ｈ）
【０７８９】
３１８Ｂ．  ２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）エタノール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、３１８Ａ（３．３０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（９．９２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを使用し、石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて３１８Ｂ（赤色の固体、４ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４として）；理論値：３４４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．０；Ｔｒ＝１．０９分（方法ＢＡ）
【０７９０】
３１８Ｃ．  ２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）アセトアルデヒド
３１８Ｂ（３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（４．４２ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を窒素下の室温で添加し、１６時間攪拌した。粗製物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）ですすいだ。濾液をＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３１８Ｃ（淡黄色の油、３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，４Ｈ）
【０７９１】
３１８Ｄ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
３１８Ｃ（４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＤＡＳＴ（３．８５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくりと添加した。次に反応物を室温にて１６時間加温させた。反応混合物を氷浴の下で冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍｌ）でクエンチさせ、水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して３１８Ｄ（黄色の油、３．７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ=８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５−５．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ=１１．１、４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ=１５．１、４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔｄ，Ｊ=１１．６、２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０７９２】
３１８Ｅ．  Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
３１８Ｄ（２．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．０１０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．０１６ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）の密封可能なフラスコ中における室温でのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物に、アルゴンを２０分間パージし、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密封し、反応物を８０℃で６時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して３１８Ｅ（赤色の油、２．３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２５ＢＦ２Ｎ２Ｏ５として）；理論値：３９８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３３１（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝０．９８分（方法ＢＡ）
【０７９３】
３１８Ｆ．  メチル  ３−（４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
３１８Ｅ（０．５ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（０．４３０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌したアルゴン通気の溶液に、水酸化ナトリウム（１．１４６ｍＬ、１．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、通気を続け、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．０６５ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルを用い、石油エーテル中０−４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する）に付して精製し、純粋なフラクションを得、それを減圧下で濃縮して３１８Ｆ（黄色の油、０．４ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ５として）；理論値：４００．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０１．２；Ｔｒ＝１．２８分（方法ＢＡ）
【０７９４】
３１８Ｇ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３１８Ｆ（０．４９ｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０６５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して３１８Ｇのラセミ体（０．２３ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
３１８Ｇのラセミ体をキラル分離に付し、３１８Ｇ  エナンチオマー１および３１８Ｇ  エナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１；Ｔｒ＝２．５４分、およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝２．９２分（方法ＣＲ）
３１８Ｇ  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．１１ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率２３％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７１．３；Ｔｒ＝１．３０分（方法ＢＡ）
３１８Ｇ  エナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率２１％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：３７０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７１．３；Ｔｒ＝１．３０分（方法ＢＡ）
【０７９５】
３１８Ｈ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
３１８Ｇ  エナンチオマー１（０．０３１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ブロモベンゼン（０．０３１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．８１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６６ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気処理に付し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．８８ｍｇ、６．７５μｍｏｌ）を添加した。該混合物にアルゴンをさらに５分間泡立てた。次に該反応物を１１０℃で加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物３１８Ｈ（０．０５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：４８０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８１．３；Ｔｒ＝１．５４分（方法ＡＡ）
【０７９６】
実施例３１８  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
３１８Ｈ（０．０５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．９６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のｐＨをクエン酸飽和溶液で約２の酸性にした。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３１８  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：４６６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６７．２；Ｔｒ＝１．８０３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．０４−５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７９７】
実施例３１８  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例３１８  エナンチオマー２は、実施例３１８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３１８Ｇ  エナンチオマー２および１−クロロ−４−ブロモベンゼンを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析；（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３として）；理論値：４６６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６７．１；Ｔｒ＝２．０４９分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．０４−５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７９８】
実施例３１９
（エナンチオマー１）
【化１６４】
2018515438.tif 000229
【０７９９】
実施例３１９は、実施例３１８の合成について記載される手順に従って、３１８Ｇ  エナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。
【表６４】
2018515438.tif 000230
【０８００】
実施例３２０
（エナンチオマー２）
【化１６５】
2018515438.tif 000231
【０８０１】
実施例３２０（エナンチオマー２）は、実施例３１８について記載される手順に従って、３１８Ｇエナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。
【表６５】
2018515438.tif 000232
【０８０２】
実施例３２１
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１６６】
2018515438.tif 000233
【０８０３】
３２１Ａ．  メチル  ３−（４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
３１８Ｅ（０．８ｇ、２．００９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル  ４−メトキシブタ−２−エノエート １６８Ａ（０．７８４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム（１．８３４ｍＬ、１．８３４ｍｍｏｌ）を添加し、通気を続け、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間アルゴンを泡立てた。反応混合物を密封した管中において５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．１０４ｍＬ、１．８０８ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得た。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３２１Ａ（赤色の油、０．５ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６８（ｄ，Ｊ=１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．０３−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ=９．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０８０４】
３２１Ｂ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３２１Ａ（０．５６ｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０７２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して３２１Ｂのラセミ体化合物（０．２３ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
３２１Ｂのラセミ体をキラル分離に付し、３２１Ｂ  エナンチオマー１および３２１Ｂ  エナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た。エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．０２分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝３．６２分（方法ＣＲ）
３２１Ｂ  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．１２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率２２％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８７．４；Ｔｒ＝１．１４分（方法ＢＡ）
３２１Ｂ  エナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率１８％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３８６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８７．４；Ｔｒ＝１．１４分（方法ＢＡ）
【０８０５】
３２１Ｃ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３２１Ｂ  エナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気処理した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０３０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．４９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６３ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．７２ｍｇ、６．４７μｍｏｌ）を加えた。次に、その反応温度を１１０℃にまで上げ、密封した管中において終夜にわたって攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物の３２１Ｃ（０．０５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：４９６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９７．３；Ｔｒ＝１．５３分（方法ＢＡ）
【０８０６】
実施例３２１  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
３２１Ｃ（０．０５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．６４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のｐＨをクエン酸飽和溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３２１  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：４８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８３．２；Ｔｒ＝１．１６５分（方法ＢＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ）
【０８０７】
実施例３２１  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（２,２−ジフルオロエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例３２１  エナンチオマー２は、実施例３２１  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３２１Ｂ  エナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンより調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４として）；理論値：４８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８３．２；Ｔｒ＝１．１７１分（方法ＢＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ）
【０８０８】
実施例３２２
（エナンチオマー１）
【化１６７】
2018515438.tif 000234
【０８０９】
実施例３２２は、実施例３２１の合成について記載される手順に従って、３２１Ｂ  エナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。
【表６６】
2018515438.tif 000235
【０８１０】
実施例３２３
（エナンチオマー２）
【化１６８】
2018515438.tif 000236
【０８１１】
実施例３２３は、実施例３２１の合成について記載される手順に従って、３２１Ｂ  エナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。
【表６７】
2018515438.tif 000237
【０８１２】
実施例３２４
（エナンチオマー１）
（Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸
【化１６９】
2018515438.tif 000238
【０８１３】
３２４Ａ．  （Ｅ）−メチル  ４−イソプロポキシブタ−２−エノエート
（Ｅ）−メチル  ４−ブロモブタ−２−エノエート（１０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、酸化銀（１２．９５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶かし、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３２４Ａ（無色の油、８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．０３−５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，６Ｈ）
【０８１４】
３２４Ｂ．  メチル  （Ｓ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４５５Ｃ）（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および３２４Ａ（３．４９ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム（１．０モル）（５．０４ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．１７２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでの通気を５分間続け、次にクロロビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０４３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中において５０℃で２時間加熱した。次いで室温に冷却し、酢酸（０．２８４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３２４Ｂ（淡黄色の油、０．８５ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．６；Ｔｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）
【０８１５】
３２４Ｃ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２４Ｂ（０．８５ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１１１ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気、次いで窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してエナンチオマー混合物の３２４Ｃを得た。
３２４Ｃのエナンチオマー混合物（９４：６）をキラル分離に付し、３２４Ｃ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝４．３９分、３２４Ｃ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝５．２６分（方法ＢＫ）を得た。
３２４Ｃ  エナンチオマー１；（淡黄色の油、０．６５ｇ、１．６３１ｍｍｏｌ、収率７８．０％）、Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４として；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．５；Ｔｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）
【０８１６】
３２４Ｄ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２４Ｃ  エナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）中のアルゴンで脱気処理した溶液に、４−ブロモベンゾニトリル（０．０２９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（５．６１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０３９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．０５ｍｇ、６．６０μｍｏｌ）を添加した。次に反応温度を１００℃まで上げ、密封したバイアル中において１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物の３２４Ｄを得た。その粗材料を何らさらに精製することなく適用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８０．３；Ｔｒ＝１．０４分（方法ＡＹ）
【０８１７】
実施例３２４  エナンチオマー１．  （Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸
３２４Ｄ（０．０３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のｐＨを１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３２４  エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、０．０１１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔｒ＝１．２１０分（方法Ｒ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９７−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８１８】
実施例３２５〜３２８
（エナンチオマー１）
【化１７０】
2018515438.tif 000239
【０８１９】
実施例３２５〜３２８は、実施例３２４の合成について記載される手順に従って、３２４Ｃ  エナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した。
【表６８】
2018515438.tif 000240
【０８２０】
実施例３２９
（エナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸
【化１７１】
2018515438.tif 000241
【０８２１】
３２９Ａ．  メチル  （Ｒ）−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２９Ａは、Ｓ−ＢＩＮＡＰおよび４５５Ｃを用い、３２４Ｂの合成について記載される手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６として）；理論値：４０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０９．６． ；Ｔｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）
【０８２２】
３２９Ｂ．  メチル  （Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２９Ｂは、３２４Ｃの合成について記載される手順に従って、３２９Ａを用いて調製した。
３２９Ｂのエナンチオマー混合物（６：９４）をキラル分離に付し、３２９Ｂ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝４．４６分、３２９Ｂ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝５．１８分（方法ＢＫ）を得た。
３２９Ｂ  エナンチオマー２；（淡黄色の油、０．６７ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ、収率６８．７％）；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４として；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３７９．５；Ｔｒ＝１．３９分（方法ＡＹ）
【０８２３】
３２９Ｃ．  メチル  （Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタノエート
３２９Ｃは、３２４Ｄの合成について記載される手順に従って、３２９Ｂ  エナンチオマー２および４−ブロモ ベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８０．３；Ｔｒ＝１．０４分（方法ＡＹ）
【０８２４】
実施例３２９  エナンチオマー２．  （Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸
実施例３２９  エナンチオマー２は、実施例３２４  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３２９Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４６５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；Ｔｒ＝１．２１８分（方法Ｒ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９７−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８２５】
実施例３３０〜３３３
（エナンチオマー２）
【化１７２】
2018515438.tif 000242
【０８２６】
実施例３３０〜３３３は、実施例３２９の合成について記載される手順に従って、３２９Ｂ  エナンチオマー２および対応するアリールハライドを用いて調製した。
【表６９】
2018515438.tif 000243
【０８２７】
実施例３３４
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１７３】
2018515438.tif 000244
【０８２８】
３３４Ａ．  Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）の窒素下にある乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を添加した。反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５．８６ｇ、１５５ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって少しずつ処理した。次に反応物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して半固形物を得た。これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を終夜攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分液処理した。有機抽出液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン（６．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６３−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０８２９】
３３４Ｂ．  メチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
メチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート（４４３Ｂ）（０．５ｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）、３３４Ａ（０．４２７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０２６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を室温で１０分間攪拌した。反応物を１３５℃に加熱し、４８時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて３３４Ｂ（黄色の油、０．５ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３８０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８１．５；Ｔｒ＝１．６３分（方法ＡＹ）
【０８３０】
３３４Ｃ．  メチル  ３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
３３４Ｂ（０．４ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したアセトニトリル（２ｍＬ）および水（１．５３８ｍＬ）中溶液に、オキソン（登録商標）（１．１６３ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸水素ナトリウム（０．５３０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応物を室温までゆっくりと加温させ、２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび溶離液として石油エーテル中０−５０％ＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。化合物含有のフラクションを蒸発させて３３４Ｃ（黄色の油、０．２５ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４１２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４１３．５；Ｔｒ＝０．８７分（方法ＢＣ）
【０８３１】
３３４Ｄ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
３３４Ｃ（０．３５ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．０４５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物の３３４Ｄ（０．２８ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
３３４Ｄのラセミ体をキラル分離に付し、単一のエナンチオマーとして３３４Ｄ  エナンチオマー１および３３４Ｄ  エナンチオマー２を得た。エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．５６分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝５．８７分（方法ＢＴ）
３３４Ｄ  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．１４ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率４１％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８３．５；Ｔｒ＝０．５５分（方法ＢＣ）
３３４Ｄ  エナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．１３５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率４０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３８２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８３．５；Ｔｒ＝０．５５分（方法ＢＣ）
【０８３２】
３３４Ｅ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
３３４Ｄ  エナンチオマー１（０．０２５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中のアルゴンで脱気処理に付した溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０１５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．５６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．７６ｍｇ、６．５４μｍｏｌ）を加えた。次に、その反応温度を密封した容器中で１６時間にわたって１１０℃に上げた。反応混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、該プラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物の３３４Ｅ（０．０３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を得た。その粗製物をさらに精製することなく利用した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４９２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９３．５；Ｔｒ＝１．７２分（方法ＡＹ）
【０８３３】
実施例３３４  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
３３４Ｅ（０．０４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．７７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を除去し、その粗製物のｐＨを１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗化合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３４  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４７８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７９．２；Ｔｒ＝１．８１３分（方法Ｒ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８３４】
実施例３３４  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例３３４  エナンチオマー２は、実施例３３４  エナンチオマーの合成について記載される手順に従って、化合物３３４Ｄ  エナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４７８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４７９．２；Ｔｒ＝１．８１２分（方法Ｒ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８３５】
実施例３３５および３３６
（エナンチオマー１）
【化１７４】
2018515438.tif 000245
【０８３６】
実施例３３５および３３６は、３３４Ｄ  エナンチオマー１および対応するハライドを用い、実施例３３４  エナンチオマー１について記載される手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。
【表７０】
2018515438.tif 000246
【０８３７】
実施例３３７および３３８
（エナンチオマー２）
【化１７５】
2018515438.tif 000247
【０８３８】
実施例３３７および３３８は、３３４Ｄ  エナンチオマー２および対応するハライドを用い、実施例３３４  エナンチオマー２の合成について記載される手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。
【表７１】
2018515438.tif 000248
【０８３９】
実施例３３９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−４−イソプロポキシブタン酸
【化１７６】
2018515438.tif 000249
【０８４０】
３３９Ａ．  Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の室温でのＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、３３４Ａ（４．９５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７．９４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ａ（赤色の油、５．２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓとして）；理論値：３４４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４７．１；Ｔｒ＝１．６６分（方法ＡＹ）
【０８４１】
３３９Ｂ．  Ｎ−（４−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
３３９Ａ（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４．２５ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．２６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の密封可能なフラスコ中の室温でのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物をアルゴンで２０分間パージし、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３５５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、該フラスコを密封し、該反応物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ｂ（赤色の油、４．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３１１．２（親ボロン酸についての分子量）；Ｔｒ＝１．２２分（方法ＡＹ）
【０８４２】
３３９Ｃ．  メチル  ３−シクロプロピル−３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
３３９Ｂ（２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ） および（Ｅ）−メチル  ３−シクロプロピルアクリラート（３３Ｃ）（２．００１ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の攪拌し、アルゴンを泡立てた溶液に、水酸化ナトリウム（１．０モル）（４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでの通気を５分間続け、次にクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．０５２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封した管中にて５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．２７２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後で酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ｃ（黄色の油、１．４３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９３．３；Ｔｒ＝１．５６分（方法ＡＹ）
【０８４３】
３３９Ｄ．  メチル  ３−シクロプロピル−３−（４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパノエート
３３９Ｃ（１．４３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１１．５４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、オキソン（登録商標）（６．７２ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）で、続いて炭酸水素ナトリウム（３．０６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）で処理した。次に該反応物を室温に、あでゆっくりと加温させ、２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗試料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３３９Ｄ（黄色の油、１ｇ、２．２３８ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓとして）；理論値：４２４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２５．２；Ｔｒ＝１．２２分（方法ＡＹ）
【０８４４】
３３９Ｅ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３９Ｄ（０．９ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１１３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を注意して添加した。フラスコを、連続して、排気および窒素でのパージに付し、その後で水素を用いて４０ｐｓｉに３時間加圧した。反応混合物をセライト（登録商標）床に通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物３３９Ｅ（０．７ｇ、１．６８６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
３３９Ｅのラセミ体をキラル分離に供し、３３９Ｅ  エナンチオマー１および３３９E  エナンチオマー２を単一のエナンチオマーとして得た（方法ＢＳ）。エナンチオマー１；Ｔｒ＝３．９２分およびエナンチオマー２；Ｔｒ＝５．５３分（方法ＢＳ）
３３９Ｅ  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（０．３５ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、収率４０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９４．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．４；Ｔｒ＝１．２４分（方法ＡＹ）
３３９Ｅ  エナンチオマー２（絶対立体化学は不明）（０．３５ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、収率４０％）、ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：３９４．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３９５．４；Ｔｒ＝１．２４分（方法ＡＹ）
【０８４５】
３３９Ｆ．  メチル  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３９Ｅ  エナンチオマー１（０．０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中のアルゴンで脱気処理に付された溶液に、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（０．０２９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０６２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．６４ｍｇ、６．３４μｍｏｌ）を添加した。次にその反応温度を１１０℃まで上げ、密封した管中で終夜攪拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３３９Ｆ（淡黄色の油、０．０６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：５０４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．３；Ｔｒ＝１．５２分（方法ＡＹ）
【０８４６】
実施例３３９  エナンチオマー１．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
３３９Ｆ（０．０５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．４８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のｐＨを１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で約２調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３３９  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４９０．１６９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．０；Ｔｒ＝１．８５５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．４９−０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．２４−０．１３（ｍ，２Ｈ）
【０８４７】
実施例３３９  エナンチオマー２．  ３−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例３３９  エナンチオマー２は、３３９Ｅ  エナンチオマー２および１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用い、実施例３３９  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして）；理論値：４９０．１６９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．０；Ｔｒ＝１．８３５分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．４９−０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．２４−０．１３（ｍ，２Ｈ）
【０８４８】
実施例３４０〜３４３
（エナンチオマー１）
【化１７７】
2018515438.tif 000250
【０８４９】
実施例３４０〜３４３は、実施例３３９の合成について記載される手順に従って、３３９Ｅ  エナンチオマー１および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。
【表７２】
2018515438.tif 000251
【０８５０】
実施例３４４〜３４７
（エナンチオマー２）
【化１７８】
2018515438.tif 000252
【０８５１】
実施例３４４〜３４７は、実施例３３９の合成について記載される手順に従って、３３９Ｅ  エナンチオマー２および対応するハライドを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。
【表７３】
2018515438.tif 000253
【０８５２】
実施例３４８
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
【化１７９】
2018515438.tif 000254
【０８５３】
３４８Ａ．  メチル  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３３９Ｅ  エナンチオマー１（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（１０．９６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。次に反応物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物の３４８Ａ（０．０３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５３８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３９．３；Ｔｒ＝１．２６分（方法ＡＹ）
【０８５４】
実施例３４８  エナンチオマー１．  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
３４８Ａ（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．４５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製物のｐＨを１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で約２に調整した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３４８  エナンチオマー１（絶対立体化学は不明）（オフホワイト色の固体、０．００５ｇ、９．５３μｍｏｌ、２０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２５．１；Ｔｒ＝１．４５４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．２５−０．１４（ｍ，２Ｈ）
【０８５５】
３４８Ｂ．  メチル  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
３４８Ｂは、３４８Ａの合成について記載される手順に従って、３３９Ｅ  エナンチオマー２を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５３８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５３９．３；Ｔｒ＝１．２６分（方法ＡＹ）
【０８５６】
実施例３４８  エナンチオマー２．  ３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（エチル）アミノ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
実施例３４８  エナンチオマー２は、実施例３４８  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３８４Ｂを用いて調製した（絶対立体化学は不明）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓとして）；理論値：５２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２５．１；Ｔｒ＝１．４５４分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ｐｐｍ）  δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．２５−０．１４（ｍ，２Ｈ）
【０８５７】
実施例３４９
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１８０】
2018515438.tif 000255
【０８５８】
３４９Ａ．  メチル  ３−（４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に、４５５Ｃ（５．５ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（６０ｍｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（１３．６７ｍｌ、１３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。そこに１５分間にわたってアルゴン気体を通し、次に（Ｅ）−メチル  ４−メトキシブタ−２−エノエート（５．３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．３７４ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加した。そこにさらにアルゴンを５分間にわたって通した。反応物をスクリュー式キャップで栓をし、５０℃で３時間加熱した。該反応混合物に、酢酸（０．８６９ｍＬ）を添加し、続いて水（１００ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチル（０−２０％）を溶離液として用いる）を介して精製し、３４９Ａ（橙色の油、５．２５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ６として）；理論値：３８０．１９５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３８１．２；Ｔｒ=３．００９分（方法Ｕ）
【０８５９】
３４９Ｂ．  メチル  ３−（３−アミノ−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３４９Ａ（４．２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中溶液を排気および窒素でのパージに３回供した。次にＰｄ／Ｃ（０．４７ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で注意して添加し、その懸濁液を室温で４時間水素添加（６０ｐｓｉ、オートクレーブ）に供した。その懸濁液をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮してラセミ体の３４９Ｂ（褐色の油、３．５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３５０．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔｒ=２．４分（方法Ｕ）
ラセミ体の３４９ＢをキラルＳＦＣ分離に付し、３４９Ｂ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝２．９２分（方法ＢＺ）および３４９Ｂ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝３．７６分（方法ＢＺ）を単一のエナンチオマーとして得た。
３４９Ｂ  エナンチオマー１（褐色の油、１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率３８．４％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３５０．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔｒ＝２．４１４分（方法Ｕ）
３４９Ｂ  エナンチオマー２（褐色の油、１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率３８．４％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４として）；理論値：３５０．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３５１．２；Ｔｒ＝２．３０４分（方法Ｕ）
【０８６０】
３４９Ｃ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３４９Ｂ  エナンチオマー１（１．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、密封した管中にて、４−ブロモベンゾニトリル（０．９３５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２４８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次にアルゴンを１０分間パージし、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１２３ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを再びさらに５分間パージした。反応混合物を１０８℃で６時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（０−３０％）を溶離液として用いる）に付して精製し、３４９Ｃ  エナンチオマー１（明黄色の半固形物、１．６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４５１．２４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５２．５；Ｔｒ＝１．４６分（方法ＡＹ）
【０８６１】
実施例３４９  エナンチオマー１．  （Ｓ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
３４９Ｃ（１３０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（２７．６ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性（ｐＨ約４−５）にした。水溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３４９  エナンチオマー１（単結晶ｘ線結晶構造解析により絶対的立体化学が「Ｓ」と確認された）（オフホワイト色の固体、７４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４３７．２３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．２；Ｔｒ＝１．４６４８分（方法Ｕ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．３４（ｍ，５Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０８６２】
実施例３４９  エナンチオマー２．  （Ｒ）−３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例３４９  エナンチオマー２は、実施例３４９  エナンチオマー２の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂ  エナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した（実施例３４９  エナンチオマー１から推測される絶対立体化学）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４３７．２３１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３８．２；Ｔｒ＝１．４６４分（方法Ｕ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．３４（ｍ，５Ｈ）、２．９９−３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０８６３】
実施例３５０〜３８６
（エナンチオマー１）
【化１８１】
2018515438.tif 000256
【０８６４】
実施例３５０〜３８６は、実施例３４９の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂ  エナンチオマー１および対応するアリールブロミドを用いて調製した。
【表７４】
2018515438.tif 000257
【表７５】
2018515438.tif 000258
【０８６５】
【表７６】
2018515438.tif 000259
【表７７】
2018515438.tif 000260
【０８６６】
【表７８】
2018515438.tif 000261
【表７９】
2018515438.tif 000262
【０８６７】
【表８０】
2018515438.tif 000263
【表８１】
2018515438.tif 000264
【０８６８】
実施例３８７〜４２１
（エナンチオマー２）
【化１８２】
2018515438.tif 000265
【０８６９】
実施例３８７〜４２１は、実施例３４９の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂ  エナンチオマー２および対応するアリールブロミドを用いて調製した。
【表８２】
2018515438.tif 000266
【表８３】
2018515438.tif 000267
【０８７０】
【表８４】
2018515438.tif 000268
【表８５】
2018515438.tif 000269
【表８６】
2018515438.tif 000270
【０８７１】
【表８７】
2018515438.tif 000271
【０８７２】
実施例４２２
（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１８３】
2018515438.tif 000272
【０８７３】
４２２Ａ．  メチル  （Ｓ）−３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタノエート
３４９Ｂ  エナンチオマー１（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（４９．４ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗材料をメタノールより再結晶させ、４２２Ａ（オフホワイト色の固体、１０４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４９４．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９５．５；Ｔｒ＝１．３３分（方法ＡＹ）
【０８７４】
実施例４２２  エナンチオマー１．  （Ｓ）−３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
４２２Ａ（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１９．３７ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性（ｐＨ約４−５）にした。水溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４２２  エナンチオマー１（オフホワイト色の固体、７３．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４８０．２３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８１．３；Ｔｒ＝１．２５３分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８７５】
実施例４２２  エナンチオマー２．  （Ｒ）−３−（３−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−４−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例４２２  エナンチオマー２は、実施例４２２  エナンチオマー１の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂ  エナンチオマー２および４−イソシアナトベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として）；理論値：４８０．２３７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４８１．３；Ｔｒ＝１．５７分（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８７６】
実施例４２３〜４３３
（エナンチオマー１）
【化１８４】
2018515438.tif 000273
【０８７７】
実施例４２３〜４３３は、実施例４２２の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂ  エナンチオマー１および対応するイソシアナートを用いて調製した。
【表８８】
2018515438.tif 000274
【表８９】
2018515438.tif 000275
【表９０】
2018515438.tif 000276
【０８７８】
実施例４３４〜４４２
（エナンチオマー２）
【化１８５】
2018515438.tif 000277
【０８７９】
実施例４３４〜４４２は、実施例４２２の合成について記載される手順に従って、３４９Ｂ  エナンチオマー２および対応するイソシアナートを用いて調製した（絶対的立体化学は決定せず）。
【表９１】
2018515438.tif 000278
【表９２】
2018515438.tif 000279
【０８８０】
実施例４４３
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１８６】
2018515438.tif 000280
【０８８１】
４４３Ａ．  ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１６．１６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３．３８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の攪拌した溶液にアルゴンを５分間パージした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．７１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で該反応混合物に加え、混合物を１０８℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、次にセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、その後で酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色の残渣として得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いる）に付して精製し、４４３Ａ（明黄色の固体、１０．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１５ＢＦＮＯ４として）；理論値：２６７．１０８、実測値［Ｍ＋ＮＨ４］：２８５．２；Ｔｒ＝１．０７（方法ＡＹ）
【０８８２】
４４３Ｂ．  メチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ペンタノエート
４４３Ａ（５ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）および（Ｅ）−メチル ペンタ−２−エノエート（５．３４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）中の攪拌した溶液に、ＮａＯＨ（１６．８５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物にアルゴン気体を１５分間パージし、続いてクロロ（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．４６２ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアルゴンを再び５分間パージした。その反応懸濁液を５０℃で６時間攪拌し、続いて室温に冷却した。次に反応物をＡｃＯＨ（０．９６５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、それを５分間攪拌し、その後でそれを酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分液処理した。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、ラセミ体の４４３Ｂ（褐色の油、４．０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１３ＦＮＯ４として）；理論値：２５５．０９１、実測値［Ｍ＋ＮＨ４］：２７３．０；Ｔｒ＝２．７５１（方法Ｕ）
ラセミ体の４４３Ｂをキラル分離に付し、４４３Ｂ  エナンチオマー１；Ｔｒ＝８．９９１分（方法ＣＢ）および４４３Ｂ  エナンチオマー２；Ｔｒ＝１２．０２分（方法ＣＢ）を単一のエナンチオマーとして得た。
４４３Ｂ  エナンチオマー１（絶対的立体化学は決定せず）（１．６５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率３３．３％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ４として）；理論値：２５５．０９１、実測値［Ｍ＋ＮＨ４］：２７３．２；Ｔｒ＝１．９５３分（方法ＢＢ）
４４３Ｂ  エナンチオマー２（絶対的立体化学は決定せず）（１．６２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率３２．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ４として）；理論値：２５５．０９１、実測値［Ｍ＋ＮＨ４］：２７３．２；Ｔｒ＝１．９５３分（方法ＢＢ）
【０８８３】
４４３Ｃ．  （１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ５−（４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）−２−ニトロフェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４３Ｂ  エナンチオマー１（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．９３２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０５３ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を１２０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分液処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４３Ｃ  ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の油、０．８５ｇ、１．９６１ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ６として）；理論値：４３３．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４３４．５；Ｔｒ＝１．５４分（方法ＡＹ）
【０８８４】
４４３Ｄ．  （１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ５−（２−アミノ−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４３Ｃ  ジアステレオマー１（０．８ｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水（０．５ｍＬ）を、続いて塩化アンモニウム（４９４ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌し、次に０℃にて亜鉛粉末（１２１ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で４時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。その粗材料を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４３Ｄ  ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の油、６００ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ４として）；理論値：４０３．５１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０６．４；Ｔｒ＝３．０１９分（方法Ｕ）
【０８８５】
４４３Ｅ．  （１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４３Ｄ  ジアステレオマー１（１６０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４６ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物にアルゴン気体を５分間パージした。次に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２２．８０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気体を該混合物にさらに５分間泡立てた。反応混合物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合液中に戻した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４３Ｅ  ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、１２０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ４として）；理論値：５０４．２７４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０５．３；Ｔｒ＝１．４０（方法ＡＡ）
【０８８６】
実施例４４３  ジアステレオマー１．  ３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
４４３Ｅ  ジアステレオマー１（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ（９．４９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次にその反応混合物を濃縮し、水溶液をクエン酸飽和溶液で酸性（ｐＨ約４−５）にした。水層を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を分取ＬＣＭＳに付して精製し、実施例４４３  ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、オフホワイト色の固体、１４．２ｍｇ、０．０２９、２９．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４９０．２５８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．１；Ｔｒ＝１．７９４（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０８８７】
実施例４４３  ジアステレオマー２．  ３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
実施例４４３  ジアステレオマー２は、実施例４４３  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４４３Ｄ  エナンチオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４９０．２５８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４９１．４；Ｔｒ＝１．５９４（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．５３（ｍ，３Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４２（ｍ，９Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ=７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８８８】
実施例４４４および４４５
（ジアステレオマー１）
【化１８７】
2018515438.tif 000281
【０８８９】
実施例４４４および４４５は、実施例４４３の合成について記載される手順に従って、４４３Ｄ  ジアステレオマー１および対応するアリールブロミドを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。
【表９３】
2018515438.tif 000282
【０８９０】
実施例４４６〜４４８
（ジアステレオマー２）
【化１８８】
2018515438.tif 000283
【０８９１】
実施例４４６〜４４８は、実施例４４３の合成について記載される手順に従って、４４３Ｄ  ジアステレオマー２および対応するアリールブロミドを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。
【表９４】
2018515438.tif 000284
【０８９２】
実施例４４９
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸
【化１８９】
2018515438.tif 000285
【０８９３】
４４９Ａ．  メチル  ３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）ペンタノエート
４４３Ｅ  ジアステレオマー２（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で冷却した。これにＴＦＡ（０．１１５ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の半固形物を得た。その固体の化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分液処理した。有機層を分け、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４４９Ａ  ジアステレオマー２（褐色の固体、９０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２として）；理論値：４０４．２２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４０５．３；Ｔｒ＝１．００（方法ＡＡ）
【０８９４】
４４９Ｂ．  （１Ｓ,４Ｓ）−メチル  ５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１−メトキシ−１−オキソペンタン−３−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４４９Ａ  ジアステレオマー２（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリダート（１４．０２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（１．２０８ｍｇ、９．８９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下の室温にて６時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得た。その粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４４９Ｂ  ジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４６２．２２７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６３．２；Ｔｒ＝３．０３８（方法ＡＤ）
【０８９５】
４４９  ジアステレオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例４４９  ジアステレオマー２は、実施例４４３の合成について記載される手順に従って、４４９Ｂを用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４として）；理論値：４４８．２１１、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４４９．１；Ｔｒ＝１．５１７（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）
【０８９６】
実施例４５０
（ジアステレオマー２）
３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸
【化１９０】
2018515438.tif 000286
【０８９７】
４５０Ａ．  メチル  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタノエート
４４９Ａ  ジアステレオマー２（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、続いて２,２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３１．８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応懸濁液を室温で４時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗残渣を得た。その粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４５０Ａ  ジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、３７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ２として）；理論値：４６８．２３４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４６９．４；Ｔｒ＝３．７７（方法Ｕ）
【０８９８】
実施例４５０  ジアステレオマー２．  ３−（３−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（２,２−ジフルオロエチル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ペンタン酸
実施例４５０  ジアステレオマー２は、実施例４４９の合成について記載される手順に従って、４５０Ａ  ジアステレオマー２を用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２として）；理論値：４５４．２１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５５．０；Ｔｒ＝１．６３２（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．１３−６．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０８９９】
実施例４５１
（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
【化１９１】
2018515438.tif 000287
【０９００】
４５１Ａ．  メチル  ３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メトキシブタノエート
４５１Ａは、４４３Ｂの合成について記載される手順に従って、４４３Ａおよび（Ｅ）−メチル  ４−メトキシブタ−２−エノエートを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ５として）；理論値：２７１．０８６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：２７２．０；Ｔｒ＝２．３３９（方法Ｕ）
【０９０１】
４５１Ｂ．  （１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ５−（４−（１,４−ジメトキシ−４−オキソブタン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４５１Ｂは、４４３Ｃの合成について記載される手順に従って、４５１Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ７として）；理論値：４４９．２１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４５０．５；Ｔｒ＝１．３４（方法ＡＹ）
【０９０２】
４５１Ｃ．  （１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ５−（２−アミノ−４−（１,４−ジメトキシ−４−オキソブタン−２−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４５１Ｃは、４４３Ｄの合成について記載される手順に従って、４５１Ｂを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４１９．２４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．４；Ｔｒ＝２．５１４（方法Ｕ）
４５１Ｃ  ジアステレオマー混合物を分離し、４５１Ｃ  ジアステレオマー１；Ｔｒ＝４．０分（方法ＣＣ）および４５１Ｃ  ジアステレオマー２；Ｔｒ＝５．０分（方法ＣＣ）を単一のエナンチオマーとして得た。
４５１Ｃ  ジアステレオマー１（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、０．２５ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率３２．７％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４１９．２４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．５；Ｔｒ＝１．２７（方法ＡＹ）
４５１Ｃ  ジアステレオマー２（絶対的および相対的立体化学は決定せず、褐色の固体、０．２６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率３４．０％）；ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５として）；理論値：４１９．２４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］：４２０．５；Ｔｒ＝１．２７（方法ＡＹ）
【０９０３】
４５１Ｄ．  （１Ｓ,４Ｓ）−tert−ブチル  ５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（１、４−ジメトキシ−４−オキソブタン−２−イル）フェニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４５１Ｄ  ジアステレオマー１は、４４３Ｅ  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４５１Ｃ  ジアステレオマー１および４−ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として）；理論値：５２０．２６９、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２１．４；Ｔｒ＝１．４４（方法ＡＹ）
【０９０４】
実施例４５１  ジアステレオマー１．  ３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例４５１  ジアステレオマー１は、実施例４４３  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４５１Ｄ  ジアステレオマー１を用いて調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として）；理論値：５０６．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０７．４；Ｔｒ＝１．３９２（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３１８（ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．３６（ｍ，５Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）
【０９０５】
実施例４５１  ジアステレオマー２．  ３−（４−（（１Ｓ,４Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニル）−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（４−シアノフェニル）アミノ）フェニル）−４−メトキシブタン酸
実施例４５１  ジアステレオマー２は、実施例４４３  ジアステレオマー１の合成について記載される手順に従って、４５１Ｃ  ジアステレオマー２および４−ブロモベンゾニトリルを用いることで調製した（絶対的および相対的立体化学は決定せず）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として）；理論値：５０６．２５３、実測値［Ｍ＋Ｈ］：５０７．４；Ｔｒ＝１．３７９（方法Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．３７（ｍ，５Ｈ）、２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）
【０９０６】
実施例４５２
（ラセミ体）
３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（イソブチル）アミノ）−３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）フェニル）ペンタン酸
【化１９２】
2018515438.tif 000288
【０９０７】
４５２Ａ．  １−（イソブチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、イソブチルアルデヒド（８．９０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）を添加した。反応物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２．７３ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４５２Ａ（無色の油、１１ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ８Ｈ１９ＮＯとして）；理論値：１４５．１４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］：１４６．４；Ｔｒ＝０．４４（方法ＡＹ）
【０９０８】
４５２Ｂ．  １−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（イソブチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を含有する密封可能な反応フラスコに、４５２Ａ（３．９６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．９１ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＰ（２０ｍＬ）を添加した。該フラスコを密封し、反応物を１２０℃で６時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却させ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分液処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いる）に付して精製し、４５２Ｂ（橙色の油、５．６ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３として）；理論値：３４４．０７４、実測値［Ｍ＋Ｈ］：３４５．０；Ｔｒ=３．２６１（方法Ｕ）
【０９０９】
４５２Ｃ．  （Ｅ）−メチル  ３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（イソブチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）ペンタ−２−エノエート
テフロン製キャップを取り付けた圧力管に４５２Ｂ（２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル  ペンタ−２−エノエート（１．９８４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９３４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。アルゴン気体をこの混合物に１０分間通気臣膀곦ꮁ苣꾂菣궃裢鎃苣銈볯袃菣銈뷯銈菣ꪃ菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯邼볯钼볯閼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣ꊂ菣뒂菣鞰뷤銂ꧨ랷郥ꦉ臣閁苣ꮁ볯蚈雩ꆳꯧꚁ臣芀ꧨꆮ苣릂苣ꪃ菣벃볥궂菣莃菣ꞁꃦ銂臣膀볯醼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣뺁臣랆跥閁臣膀苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁臣芀臣誁臣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯醃菣覃苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼뷯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ닧议룦銂뻥龁胣鶁臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣銂铧蒁苣覼臣颻臣ꚁ닧붣臣膀볯閼볯ꎼ볯馩觨꺁닦膀볯躼볯螽胣醼볯閼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꢁ臣ꚁ볯鮼郧隫胥骼볯鞼볯躼볯醼볯膀껥겸胥뮼볯讼볯붼볯鎼볯馼볯隼볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽⼼畳㹢醼볯醼볯袼雦閳볯ꆼ볯ઉ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯閼볯꒼볯₎ꆃ菣ꮃ†볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯袼苣붂菣膃菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯骃菣뾂菣ꢂ菣袃戼㹲 钼볯銼볯袼볯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤뚺뛦銂꿥視迥붃臣뒰듧閃菣릂苣ꮁ藥ꮡ臣龁胣늩뫦늶苣膀胩骶臣ꚁ胣銎냦誁苣뎁ꫧꂴ냦鎽臣꺁菣벃苣ꮁ볯麛뻤鞁臣芀臣貂臣膀苧ꂴ룤醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯枒胣邼볯閼볯颼뷯趽뷯貽볯銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣ꢳ蓦鞁臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰듧낛鯥鞰룤꺁껥ꦸ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣鶁臣醃菣覃룤꺁껦ꎸ苣궼뷯꾼볯袼볯颽볯邼뷯겼볯ꞁ뻥閺髧ꮁ臣馁臣ꂁ胣뺿뛦銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ볯閼볯꒼볯邤觨꺁���膀볯躼볯螽胣鞼볯鞼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ臣ꚁ볯鮼郧隫胥骼볯閼볯躼볯閼볯膀껥겸胥뮼볯讼볯붼볯鎼볯醼볯颼볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽⼼畳㹢볯醼볯醼볯蚈볯릖돦ꆼ볯覼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖钼볯銼볯躼†菣膃菣₫鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼볯ꒂ苣隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯骃菣뾂菣ꢂ菣袃戼㹲 蚃菣궃菣붣苣ꎃ菣鞃苣随苣颻臣龁菣ꒂ苣궃돦ꆮ臣钼볯銼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣隼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣袼볯閼볯醼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣떂菣袃菣릂볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꪔ详鞁胣鶁臣鎖臣ꊂ菣뒂菣鞰뷤銂ꧨ랷郥ꦉ臣閼裥鎖돦讫臣龁胣ꆬ臣鎃苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯隼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀苣ꮃ苣뎃냦鎽苣늩럦袐觧ꮁ臣覂臣閼裥鎖돦讫臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚯냥鞁胣麃苣꾂菣ꊳ臣ꚁ볯醼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣议룦銂뻥龁胣鶁臣议룦銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯邼뷯겼볯꺁럦袐뛦궸臣뮈臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯颽볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣뒰볯銼볯趽볯覼胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣议룦銂뻥龁胣鶁臣议룦銂菣ꦃ菣랂菣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣銂뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ铧蒁苣覼臣颻臣ꚁ닧붣臣膀볯閼볯ꖼ볯邤觨꺁鯥鎽胣颼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯鎼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯蚈黦袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���⼼畳㹢볯ꢁ臣ꚁ볯鮼郧隫胥骼볯馼볯躼볯鞼볯膀껥겸胥뮼볯讼볯붼볯钼볯颼볯銼볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽⼼畳㹢볯醼볯邼볯袼雦閳볯ꆼ볯ઉ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯銼볯₎鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼볯ꒂ苣隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯骃菣뾂菣뢅戼㹲 钼볯銼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯銼뷯겼볯膀볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯銼뷯겼볯꺁럦袐뛦궸臣ꪔ详鞁臣뚺뛦ꮁ胣겼뷯꾼볯袼볯閼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鶁臣뒰뫦늶苣꾂苣뎃藩붣鋥뚺뛦ꞁ藩Ꞁ볯邽볯蒴볯銈볯覼臣鞁臣芀냦꒱苣뒰볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯颽볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣뒰볯醼볯趽볯覼胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣议룦銂뻥龁胣鶁臣议룦銂裥随볯ꎼ볯뎼臣颻臣ꚁ닧붣臣膀菣뮂菣鎽臣龮雦设볯閼볯袼苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽胣醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯銼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯銈볯뎼裥邞볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲗猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣鞁臣覼볯蚐ꯨꒀ볯钼볯鎼볯銼볯隼胣龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ볯骼볯颼볯躼볯鮼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲒猯扵鶼볯躼볯隼볯袼雦閳볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼胣隼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼胣钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼胣醼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼胣醼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼胣醼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯隼볯覼胣邼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯馼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲓牢ਾ볯ꦃ苣龃뷤覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄���㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㔱㌴⸸楴≦㈾㄰㔸㔱㌴⸸楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯閼볯꾁胣龮雦设볯閼볯꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯閼볯꒼臣袂臣醼裢隃菣ꊃ裢钼裢꾂菣궃菣뎃苣뎃苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㔱㌴⸸楴≦㈾㄰㔸㔱㌴⸸楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲕牢ਾ볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯覼戼㹲袼볯覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯骃菣뾂菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㔱㌴⸸楴≦㈾㄰㔸㔱㌴⸸楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖钼볯閼볯躼†볯銈苣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲 醼볯螽臣覲鳦뚊臣뮴胦隌臣貂臣钼蓢ꊃ菣궂菣ꦃ菣랂菣隃苣ꮐ鳦馁苣궼뷯꾼볯袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣뒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼룤꺁铦貋臣龁뫦늶臣膀苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯馼볯銼볯趽볯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뒼볯ꚼ룤銼볯₭ꢂ苣뎃苣龃菣袼볯馼볯馼뷯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胩骶臣ꚁ諥袁胣늩迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣隼駦鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯躼볯钼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣醰臣骁臣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ껥ꦸ臣隼駦鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂냦랆냦袼볯閼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ迦몙胦ꦉ돨銂駩뮎臣龁胣ꆬ臣뒰뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼뷯醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁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