(57)【要約】  炎症性皮膚疾患、障害および／または症状の治療、緩和または予防する医薬組成物について記載する。組成物は、テトラサイクリン系抗生物質、オメガ脂肪酸および／またはニコチン酸もしくはその誘導体を含む。組成物の製造方法およびその用法についても記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性皮膚疾患、障害または症状を治療、緩和または予防する医薬組成物において、該医薬組成物は、
（ａ）テトラサイクリン系の広域スペクトル抗生物質からなる群から個々に選択される治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得る抗菌剤と、
（ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容し得る治療効果のある量の化合物とを含み、該化合物は、
（ｂ１）オメガ３系脂肪酸、オメガ６系脂肪酸、オメガ９系脂肪酸からなる群からそれぞれ選択される多価不飽和脂肪酸と、
（ｂ２）ニコチン酸、ニコチン酸の誘導体、イソニコチン酸およびイソニコチン酸の誘導体からなる群から選択されるニコチン酸族とから選択され、
前記組成物は、気泡を発生させず、経口投与に適した形態で調製されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記抗菌剤は、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、リメサイクリンロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、これらの薬学的に適した塩および水和物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、前記抗菌剤は、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンハイクレートおよびドキシサイクリン一水和物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物において、前記オメガ３系脂肪酸は、α−リノレン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ヘキサデカトリエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、ヘネイコサペンタエン酸およびステアリドン酸からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物において、前記オメガ６系脂肪酸は、γ−リノール酸、アドレン酸、アラキドン酸、カレンジン酸、ドコサジエン酸およびエイコサジエン酸からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物において、前記オメガ９系脂肪酸は、オレイン酸、エルカ酸、ミード酸、ネルボン酸、エライジン酸およびゴンドイン酸からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項３に記載の組成物において、前記多価不飽和脂肪酸は、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、γ−リノール酸、オレイン酸およびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物において、前記ニコチン酸の誘導体はそれぞれ、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、アレコリン、ニコランジル、ニケタミド、ニモジピン、トリゴネリン、エチオナミド、イプロニアジド、イソニアジドおよびニアラミドからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物において、前記ニコチン酸の誘導体はナイアシンアミドであることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物において、該組成物は丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の形態であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
炎症性皮膚疾患、障害または症状を治療、緩和または予防する方法において、該方法はそれらを必要とする患者に医薬組成物を投与することを含み、該組成物は、
（ａ）テトラサイクリン系の広域スペクトル抗生物質からなる群から個々に選択される治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得る抗菌剤と、
（ｂ）少なくとも１種類の薬学的に許容し得る治療効果のある量の化合物とを含み、該化合物は、
（ｂ１）オメガ３系脂肪酸、オメガ６系脂肪酸、オメガ９系脂肪酸からなる群からそれぞれ選択される多価不飽和脂肪酸と、
（ｂ２）ニコチン酸、ニコチン酸の誘導体、イソニコチン酸およびイソニコチン酸の誘導体からなる群から選択されるニコチン酸族とから選択され、
前記組成物は、気泡を発生させず、経口投与に適した形態で調製されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記抗菌剤は、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、リメサイクリンロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、これらの薬学的に適した塩および水和物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、前記抗菌剤は、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンハイクレートおよびドキシサイクリン一水和物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法において、前記オメガ３系脂肪酸は、α−リノレン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ヘキサデカトリエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、ヘネイコサペンタエン酸およびステアリドン酸からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法において、前記オメガ６系脂肪酸は、γ−リノール酸、アドレン酸、アラキドン酸、カレンジン酸、ドコサジエン酸およびエイコサジエン酸からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法において、前記オメガ９系脂肪酸は、オレイン酸、エルカ酸、ミード酸、ネルボン酸、エライジン酸およびゴンドイン酸からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法において、前記多価不飽和脂肪酸は、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、γ−リノール酸およびオレイン酸からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１１に記載の方法において、前記ニコチン酸の誘導体はそれぞれ、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、アレコリン、ニコランジル、ニケタミド、ニモジピン、トリゴネリン、エチオナミド、イプロニアジド、イソニアジドおよびニアラミドからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１１に記載の方法において、前記組成物は丸剤、錠剤またはトローチ剤の形態で経口投与されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１１に記載の方法において、前記疾患、障害または症状は、酒さ、ざ瘡、乾癬、鼻瘤、皮膚炎およびドライアイ疾患からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、「皮膚障害の治療用医薬製剤、ならびにその製造方法および用法」と題する２０１５年１２月１０日出願の米国仮特許出願第６２／２６５，６４３号、ならびに２０１６年１月２７日出願の米国仮特許出願第６２／２８７，７１４号のそれぞれに基づく優先権を主張するものであり、これらの開示全体を参照により本出願に取り込む。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、広くは皮膚学に関するものであり、具体的には、炎症性の皮膚疾患、障害および／または病状の治療、緩和または予防を目的とする組成物および方法、ならびにこのような組成物の調製方法に関する。
【背景】
【０００３】
様々な炎症性皮膚障害は、痛みを伴うことが多く、あるいは見た目の悪い発疹、瘤、ざ瘡、および膿疱、小結節、斑などの皮膚発疹を引き起こす。このような障害の主なものとして、様々な種類の酒さ、ざ瘡、乾癬、鼻瘤や、色々なタイプの皮膚炎などが挙げられる。これらの障害は、しばしば、障害を患う人にかなりの痛み、不快感、気恥ずかしさなどをもたらし、さらに／または場合によっては外見を損なうこともある。これらの障害は、治療または予防が非常に困難であることが多い。
【０００４】
例えば、酒さの場合、症状として、皮膚の紅潮、異常な赤みおよび刺激があり、毛細血管の異常膨張による目立つ赤い筋の出現などもある。その他にも、酒さの症状として、吹き出物（例えば、丘疹、小結節または膿疱）が生じたり、鼻瘤が形成されたりする。重症の場合、酒さは不可逆的な状態になり、外見が永久的に損なわれてしまう可能性がある。
【０００５】
現在の薬物治療には、抗生物質、ビタミン剤、アルファ２（α２）アドレナリン受容体および数種類の非ステロイド性抗炎症薬の使用が含まれる。このような治療はいずれも、皮膚の発疹、炎症および発赤を抑制するものであるが、多くの患者においてどの治療も効果が限られてしまううえに、重度の副作用が生じることが多いため一般的に使用する期間が限られてしまい、ほとんどの場合、治療を断念してしまうことになる。
【０００６】
そのため、炎症性皮膚疾患、障害および／または病状、ならびにその症状を治療、緩和および／または予防する、より優れた方法および組成物が求められている。本願明細書は、既存の製剤における問題点および欠陥を有さず良好な患者予後を達成可能な医薬組成物、ならびにその製造および投与方法を開示する。
【概要】
【０００７】
本発明の一実施形態によると、炎症性皮膚疾患、障害または病状を治療、緩和または予防する医薬組成物を提供するものであり、組成物は、治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得るテトラサイクリン系の広域スペクトル抗生物質である抗菌剤、または薬学的に適した塩もしくはその水和物、ならびに、オメガ３系脂肪酸、オメガ６系脂肪酸およびオメガ９系脂肪酸の群から選択される治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得る多価不飽和脂肪酸を含み、組成物は気泡を発生させない。
【０００８】
本発明の別の実施形態によると、抗菌剤は、ドキシサイクリン系または薬学的に適した塩もしくはその水和物であり、多価不飽和脂肪酸は、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、γ−リノール酸、オレイン酸またはこれらの組合せである。
【０００９】
本発明のさらに別の実施形態によると、炎症性皮膚疾患、障害または病状を治療、緩和または予防する方法は、治療などを要する患者に、丸薬、錠剤またはトローチ剤の形態で気泡を発生させない医薬組成物を投与することを含み、組成物は、治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得るテトラサイクリン系広域スペクトル抗生物質である抗菌剤（例えばドキシサイクリンなど）、または薬学的に適した塩もしくはその水和物、ならびに、オメガ３系脂肪酸、オメガ６系脂肪酸およびオメガ９系脂肪酸の群から選択される治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得る多価不飽和脂肪酸（例えばα−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、γ−リノール酸、オレイン酸など）を含む。
【詳細な説明】
【００１０】
Ａ．用語および定義
特に明記しない限り、本明細書に関連して用いられる学術用語、ならびに本明細書中に記載される分析化学、合成有機化学および無機化学の実験法および実験技術は、当該技術分野において公知のものである。標準的な元素記号を、これらの記号によって表される正式名称と同義に用いる。したがって、例えば、用語「水素」および「Ｈ」は同じ意味を有するものと理解される。標準的な技術を用いて、化学合成、化学分析、組成物の製剤および組成物の試験を行ってもよい。上述の技術および手法は一般に、当該技術分野において周知の従来方法に従って実行可能である。
【００１１】
上述した概括的な説明および以下の詳細な説明は、例示的および解説的なものにすぎず、請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書中で用いるように、単数形を用いた表現は、特に他の明示がない限り複数の対象を含む。本明細書で用いる各節の見出しは体系化を目的とするものにすぎず、発明の対象を限定するものと解釈すべきではない。
【００１２】
本明細書で用いるように、「または」とは他の記載がない限り「および／または」を意味する。また、用語「含んでいる」およびその他の表現形式、例えば「含む」および「含まれる」の使用も制限されていない。
【００１３】
本明細書で用いる用語「約」とは、「約」が付いた数値は挙げられた数値から±１〜１０％の数値を含むことを意味する。例えば、「約」１００度とは、文脈に応じて９５〜１０５度、またはわずか９９〜１０１度を意味するものでもよい。本明細書のいかなる記載においても、例えば「１〜２０」という数値範囲はその範囲内の各整数を指すものであり、すなわち、１つだけ、２つだけ、３つだけなど、２０のみという意味を含む２０までの数値を意味する。
【００１４】
用語「医薬組成物」とは、化学的もしくは生物学的な合成物もしくは物質、または２種類以上のこのような合成物もしくは物質の混合物もしくは化合物として定義されるものであり、疾患または病状の医療診断、治療、処置または予防に用いるものを対象とする。
【００１５】
本明細書で用いる用語「抗菌性の」および「抗生物質の」は、任意の機構または経路を介して細菌を破壊し、および／または細菌の増殖を抑制する任意の物質または化合物を同義的に指す。
【００１６】
用語「広域スペクトル抗生物質」とは、グラム染色テストの結果が陽性および陰性の両方を示す細菌に対して有効な抗生物質を指す。
【００１７】
用語「テトラサイクリン系」とは、以下の一般的な構造を有するオクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド部分を有する多価ケチド系の一群の広域スペクトル抗生物質を指す。
【化１】
2018536690.tif 000002
【００１８】
用語「ドキシサイクリン」（一般的なＩＵＰＡＣ名は４−（ジメチルアミノ）−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド）は、以下の化学構造を有するテトラサイクリン系の化学物質である。
【化２】
2018536690.tif 000003
【００１９】
用語「ニコチン酸」（ビタミンＢ３またはナイアシンとしても知られている）とは、一般的なＩＵＰＡＣ名がピリジン−３−カルボン酸である化合物を指し、以下の化学構造を有する。
【化３】
2018536690.tif 000004
【００２０】
用語「ニコチン酸の誘導体」とは、次のような誘導体を指す。すなわち、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、アレコリン、ニコランジル、ニケタミド、ニモジピン、トリゴネリン、エチオナミド、イプロニアジド、イソニアジドおよびニアラミドを指す。
【００２１】
用語「ニコチンアミド」および「ナイアシンアミド」とは、一般的なＩＵＰＡＣ名ピリジン−３−カルボキサミドを含み、以下の化学構造を有する化学物質を同義的に指す。
【化４】
2018536690.tif 000005
【００２２】
用語「多価不飽和脂肪酸」とは、炭素鎖が１つ以上の二重または三重結合を有する不飽和脂肪酸を指す。
【００２３】
用語「オメガ３系脂肪酸（またはω−３）」は、炭素鎖のメチル基の末端から３番目の炭素原子に１つ目の二重結合がある多価不飽和脂肪酸を指すものであり、以下に、一般的に用いられるω−３脂肪酸であるα−リノール酸の化学構造を例示する。
【化５】
2018536690.tif 000006
【００２４】
用語「オメガ６系脂肪酸（またはω−６）」は、炭素鎖のメチル基の末端から６番目の炭素原子に１つ目の二重結合がある多価不飽和脂肪酸を指すものであり、以下に、一般的に用いられるω−６脂肪酸であるγ−リノール酸の化学構造を例示する。
【化６】
2018536690.tif 000007
【００２５】
用語「オメガ９系脂肪酸（またはω−９）」は、炭素鎖のメチル基の末端から９番目の炭素原子に１つ目の二重結合がある多価不飽和脂肪酸を指すものであり、以下に、一般的に用いられるω−９脂肪酸であるオレイン酸の化学構造を例示する。
【化７】
2018536690.tif 000008
【００２６】
用語「炎症性皮膚疾患、障害または病状」とは、炎症を特徴とする、あるいは炎症に起因するなんらかの皮膚疾患、障害または病状を広く意味する。
【００２７】
用語「酒さ」とは、皮膚の紅潮、異常な赤みおよび刺激、ならびに目立つ赤い筋の出現、さらには、丘疹、小結節または膿疱が生じ、その後に鼻瘤が形成されたりする場合もあることに特徴付けられる慢性皮膚疾患を指す。
【００２８】
用語「鼻瘤」とは酒さの治療を行わなかったことにより生じる、ヒトの鼻部分の毛穴の隆起および皮膚の肥厚を特徴とする皮膚疾患を意味し、多くの場合、丘疹を伴い、見た目を害する（赤くなり、そして／または膨れる）。
【００２９】
用語「ざ瘡」とは、とくに、顔、背中および胸の皮脂腺の炎症性疾患を指し、ブラックヘッド、ホワイトヘッド、吹き出物の部位に特徴付けられ、重症の場合には、嚢胞および小結節の発生を特徴とし、瘢痕が残ることもある。
【００３０】
用語「乾癬」とは、紅斑、うろこ状の痒みを伴う斑点または斑紋を特徴とする皮膚病態を指し、本明細書では、周知の５種類の乾癬（すなわち、尋常性乾癬、嚢胞性乾癬、乾癬性紅皮症、滴状乾癬および逆性乾癬をすべて含むものとする。
【００３１】
用語「皮膚炎（湿疹としても知られる）」とは炎症による皮膚病態を指し、次の症候群、すなわち発赤、水泡、剥離、ひび割れ、腫脹、掻痒、乾燥、痂皮、さらには出血のうちのいくつか、またはすべてを特徴とする。
【００３２】
本願において、「ドライアイ」疾患、症候群または病態は、炎症性皮膚疾患、障害または病状の一群に属するものとみなし、涙液産生の減少または涙液層の蒸発の増加、もしくはその両方に関連または起因する１または複数の病態と定義されるものであり、目の発赤、掻痒および灼熱感を特徴とする。ドライアイ症候群は、乾性角結膜炎を含む。
【００３３】
用語「錠剤」および「丸剤」とは、経口投与される薬剤を含有する、一般的には球状（丸剤の場合）または円盤状（錠剤の場合）に圧縮された固形物を指す。これらの用語には軟質ゲルおよび液体ゲルが含まれ、これらのゲルは経口投与される液状製剤を包む一体化されたゼラチンカプセルである。
【００３４】
用語「トローチ剤」とは小さな錠剤または糖錠（すなわち、口内で溶解することを意図する薬用飴）を指し、一般的には、断面が円盤状、球状またはひし形の形状であり、薬剤を含有し、ペースト状に加工して乾燥させたものである。
【００３５】
用語「治療効果のある量」は、研究者、医師または他の臨床医が探究する組織、器官、動物または人間の生物学的または医学的反応を引き起こす化合物または医薬組成物の量として定義される。
【００３６】
用語「薬学的に許容し得る」および「薬学的に適した」は同義であり、活性化合物、添加物、担体、希釈液、溶剤、賦形剤、または製剤の他の材料と混合可能であり、かつその受容者にとって害の無い他の種類の材料として定義される。
【００３７】
用語「組成物の投与」または「組成物を投与する」は、本発明の化合物または医薬組成物を、治療を要する対象に提供する行為を含むものと定義される。
【００３８】
Ｂ．発明の実施形態
本発明の実施形態によると、医薬組成物を提供して炎症性皮膚疾患、障害または病状を治療、緩和または予防する。本発明の組成物は、治療効果のある量の少なくとも１種類の薬学的に許容し得る抗菌剤または薬学的に適した塩もしくはその水和物を含み、
（ａ）多価不飽和脂肪酸の群に属する少なくとも１種類の薬学的に許容し得る化合物、
（ｂ）ニコチン酸族（例えば、ニコチン酸、ニコチン酸の誘導体、イソニコチン酸およびイソニコチン酸の誘導体）に属する少なくとも１種類の薬学的に許容し得る化合物、または
（ｃ）群（ｂ）および（ｃ）による化合物の任意の組合せを含む。
【００３９】
より具体的には、本発明の組成物は気泡を発生させず、経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として調剤されるものとする。よって、このように調剤された組成物は、炎症性皮膚疾患、障害または病状の治療、緩和または予防のために当該組成物を必要とする患者に経口投与される。治療を要するこのような疾患、障害または病状の一部の特定の非制限的な例として、酒さ、ざ瘡、乾癬、鼻瘤、皮膚炎、ならびにドライアイ疾患がある。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本組成物に使用可能な抗菌剤は、テトラサイクリン系の広域スペクトル抗生物質であり、例えば、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メクロサイクリン、リメサイクリンロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、またはこれらの組合せ、ならびに薬学的に適した塩もしくはその水和物である。一実施形態において、広域スペクトル抗生物質は、ドキシサイクリン、またはドキシサイクリンハイクレートもしくはドキシサイクリン一水和物など、ドキシサイクリンの塩もしくは水和物である。
【００４１】
本願の組成物における抗菌剤の濃度は、丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の総質量の例えば約５質量％から約１５質量％など、約３質量％から約７５質量％の間でよく、例えば、約１０質量％でよい。すなわち、総質量が２５０ｍｇから約１．５ｇの間の一般的な丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の場合、抗菌剤の質量は、約４０ｍｇから約１００ｍｇの間などのように、約４０ｍｇから約２００ｍｇの間でよく、例えば約７０ｍｇでよい。
【００４２】
いくつの実施形態において、本組成物に使用可能な多価不飽和脂肪酸は、オメガ３系脂肪酸、オメガ６系脂肪酸、オメガ９系脂肪酸またはこれらの組合せによるものである。いくつかの実施形態において使用可能な特定のオメガ３系脂肪酸には、α−リノレン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンダエン酸、ドコサヘキサエン酸、ヘキサデカトリエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、ヘネイコサペンタエン酸またはステリアドン酸が含まれる。
【００４３】
いくつかの実施形態において使用可能な特定のオメガ６系脂肪酸には、γ−リノール酸、アドレン酸、アラキドン酸、カレンジン酸、ドコサジエン酸またはエイコサジエン酸が含まれる。いくつかの実施形態において使用可能な特定のオメガ９系脂肪酸には、オレイン酸、エルカ酸、ミード酸、ネルボン酸、エライジン酸またはゴンドイン酸が含まれる。
【００４４】
有用であることが判明していているオメガ３系脂肪酸、オメガ６系脂肪酸および／またはオメガ９系脂肪酸の組合せには、α−リノレン酸（ω−３）、エイコサペンタエン酸（ω−３）もしくはドコサヘキサエン酸（ω３）、γ−リノール酸（ω６）および／またはオレイン酸（ω−９）が含まれる。
【００４５】
本願の組成物中の多価不飽和脂肪酸の濃度は、オメガ３系酸のみに関し、丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の総質量の例えば約５質量％から約３０質量％など、約５質量％から約６５質量％の間でよく、例えば、約１５質量％でよい。すなわち、総質量が２５０ｍｇから約１．５ｇの間の一般的な丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の場合、オメガ３酸の質量は、約１００ｍｇから約５００ｍｇの間などのように、約２００ｍｇから約１ｇでよく、例えば約２５０ｍｇでよい。オメガ６系および／またはオメガ９系酸を使用する（オメガ３系酸に加えて、あるいはオメガ３系の代わりに使用する）場合、丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤中の質量は、上述したオメガ３系酸の質量の約１／２から１／３の間でよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ニコチン酸族化合物には、ニコチン酸、イソニコチン酸ナイアシンアミド、ニコチンアミド、アレコリン、ニコランジル、ニケタミド、ニモジピン、トリゴネリン、エチオナミド、イプロニアジド、イソニアジドおよびニアラミドが含まれる。
【００４７】
本願の組成物中のニコチン酸またはイソニコチン酸ベースの化合物の濃度は、丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の総質量の、例えば約１５質量％から約４５質量％の間など、約５質量％から約５０質量％の間でよく、例えば、約４０質量％でよい。すなわち、総質量が４００ｍｇから約６５０ｍｇの一般的な丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の場合、抗菌剤の質量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの間でよく、例えば約２００ｍｇでよい。
【００４８】
上述した医薬組成物はさらに任意で、例えば少なくとも１種類の抗真菌薬など、他の薬理的に活性のある化合物を含んでいてもよく、その量は、丸剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤１錠あたり約１０ｍｇでよい。その場合、どのような特定の抗真菌薬を使用すべきか、当業者であれば判断できよう。使用し得る抗真菌薬の非制限的な例として、ケトコナゾールおよびフルコナゾールがある。
【００４９】
上述のとおり、本願の主題である医薬組成物は、任意で、１または複数の薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、使用可能な賦形剤は、一般的な当業者が選択し得る１または複数の充填剤、例えば、微結晶性セルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ミシガン州ミッドランドのダウ・ケミカル・カンパニー社から入手できるＭｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ）であってもよい。例えば、当該技術分野で公知のように、Ｍｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）Ｅ４ＭをＡＲ（すなわち耐酸性の）カプセル剤の形態で調剤加工に使用することにより、組成物を胃酸から保護して溶出を遅らせることができる。
【００５０】
別の実施形態では、上述の医薬組成物を製造する方法を提供する。医薬製剤の組成物を１つの容器で混ぜ合わせる１バッチ式製剤法を用いてもよく、各組成物は、一斉にまたは順々に容器に加えてもよい。非制限的な手順の一例として、多量の抗菌剤および多量の多価不飽和脂肪酸を混合容器（例えば乳鉢）に入れ、続けて乳棒を使用して乾燥混合させてもよい。次に、得られた生成物を、当業者に公知の方法に従って、例えば丸剤、錠剤またはカプセル剤に調剤して成形し、経口投与に適応させてもよい。
【００５１】
具体的な服用水準および投与頻度は任意の個々の患者に対して変えてよく、適用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の持続時間、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食生活、ならびに治療すべき特定の炎症性皮膚疾患、障害または症状を含む様々な因子によって決まることは当業者であれば理解の及ぶことであろう。
【００５２】
さらなる実施形態では、調剤キットを提供する。キットには、医薬組成物の保存用に認可された密閉容器および上述の医薬組成物が含まれる。組成物の用法および組成物に関する情報についての説明書をキットに含めてもよい。
【００５３】
以下の実施例は本発明の利点および特徴をさらに明確にするものであるが、発明の範囲を制限するものではない。これらの実施例は、例証目的で示されるにすぎない。以下に述べる製剤の調製には、米国薬局方医薬品グレードの製品を用いた。
【００５４】
実施例１：医薬組成物第１号の調製
医薬組成物は、以下に述べるとおりに調製した。以下の生成物を特定の量および濃度で用いた。
（１）０．０４ｇの活性成分、ドキシサイクリンハイクレートを有するドキシサイクリンハイクレート粉末剤    約４．０ｇ
（２）０．２ｇの活性成分、オメガ３系酸／オメガ６系酸を有するオメガ３系酸／オメガ６系酸粉末剤（カークマンラボラトリーズ社、ＥＦＡ（登録商標）粉末剤）    約２０．０ｇ
（３）カプセル、ＡＲ  Ｃａｐｓ（登録商標）Ｃｌｅａｒ、０型    約１００．０ｇ
【００５５】
ドキシサイクリンハイクレート粉末剤およびカークマン社のＥＦＡ（登録商標）粉末剤は、医薬組成物の調製技術を有する者に公知の研和および幾何学的希釈の原理を用いて、乳鉢および乳棒を使用する方法により混ぜ合わせた。すなわち、両者が完全に混ざるまで、カークマン社のＥＦＡ（登録商標）粉末剤を少量ずつドキシサイクリンハイクレート粉末剤に混ぜ合わせた。
【００５６】
得られた生成物をＡＲカプセルで被包し、カプセルを気密容器に入れて、容器に適宜ラベルを貼った。
【００５７】
実施例２：医薬組成物第２号の調製
医薬組成物は、以下に述べるとおりに調製した。以下の生成物を特定の量および濃度で用いた。
（１）０．１ｇの活性成分、ドキシサイクリンハイクレートを有するドキシサイクリンハイクレート粉末剤    約１０．０ｇ
（２）０．２５ｇの活性成分、オメガ３系酸／オメガ６系酸の混合物を有するオメガ３系酸／オメガ６系酸粉末剤（カークマン社、ＥＦＡ（登録商標）粉末剤）    約２５．０ｇ
（３）カプセル、ＡＲ  Ｃａｐｓ（登録商標）Ｃｌｅａｒ、０型    約１００．０ｇ
【００５８】
実施例１で述べた手順を用いて組成物を調製した。
【００５９】
実施例３：医薬組成物第３号の調製
医薬組成物は、以下に述べるとおりに調製した。以下の生成物を特定の量および濃度で用いた。
（１）１．０ｍｇの活性成分、ドキシサイクリンハイクレートを有するドキシサイクリンハイクレート粉末剤    約１００．０ｍｇ
（２）ナイアシンアミド    約３００．０ｍｇ
（３）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００カプセル、ＡＲ  Ｃａｐｓ（登録商標）Ｃｌｅａｒ、０型    約２１５．０ｍｇ
【００６０】
実施例１で述べた手順を用いて組成物を調製した。
【００６１】
実施例４：医薬組成物第４号の調製
医薬組成物は以下に述べるとおりに調製した。上記実施例３で述べたものと同一の生成物を同量使用したが、実施例３で使用したドキシサイクリンハイクレートの代わりに、同量のミノサイクリンを使用した。実施例１で述べた手順を用いて医薬組成物を調製した。
【００６２】
実施例５：医薬組成物第５号の調製
医薬組成物は、以下に述べるとおりに調製した。以下の生成物を特定の量および濃度で用いた。
（１）１．０ｍｇの活性成分、ドキシサイクリンハイクレートを有するドキシサイクリンハイクレート粉末剤    約１００．０ｍｇ
（２）１．５ｍｇの活性成分、オメガ３系酸／オメガ６系酸の混合物を有するオメガ３系酸／オメガ６系酸粉末剤（カークマン社、ＥＦＡ（登録商標）粉末剤）    約１５０．０ｍｇ
（３）ナイアシンアミド    約１００．０ｍｇ
（４）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００カプセル、ＡＲ  Ｃａｐｓ（登録商標）Ｃｌｅａｒ、０型    約２１５．０ｍｇ
【００６３】
実施例１で述べた手順を用いて組成物を調製した。
【００６４】
実施例６：医薬組成物第６号の調製
医薬組成物は以下に述べるとおりに調製した。上記実施例５で述べたものと同一の生成物を同量使用したが、実施例５で使用したドキシサイクリンハイクレートの代わりに、同量のミノサイクリンを使用した。実施例１で述べた手順を用いて医薬組成物を調製した。
【００６５】
本発明について上記実施例を参照しながら述べたが、修正例および変形例は発明の主旨および範囲に包含されると理解すべきである。したがって、本発明は下記の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【国際調査報告】
2018536690.tif 000009