(57)【要約】式ＩまたはＩＩで表され、式中Ｒ１、Ｘ１およびＸ２が請求項１において示した意味を有する化合物は、ＭＴＨ１阻害剤であり、とりわけがんの処置において使用することができる。
2018505197.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置において使用するための、式Ｉもしくは式ＩＩ
【化１】
2018505197.tif 000110
式中
Ｒ１は、任意に１つ以上の置換基Ｅ１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｅ３によって置換されたＡＬＫ２、または任意に１つ以上の置換基Ｅ４によって置換されたＡＬＫ３を表し；
Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４は、各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１、ならびに任意に１つ以上の置換基Ｅ１１によって置換されたアリールから選択され；
Ｅ１１は、独立して、任意に１つ以上の置換基Ｅ２１によって置換されたＡＬＫ１、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１から選択され；
Ｅ２１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１から選択され；
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０、ＲＥ１１、ＲＥ１２、ＲＥ１３、ＲＥ１６、ＲＥ１７、ＲＥ１８、ＲＥ１９、ＲＥ２０およびＲＥ２１は、各々、独立してＨ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３およびアリールから選択され、その各々は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、およびＣ１〜Ｃ１２アルコキシの１つ以上によって置換されていてもよく；
ここでＲＥ１９はまた、Ｆから選択されてもよく、
Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に以下のものから選択された複素環を形成する：
（１）
【化２】
2018505197.tif 000111
式中、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立してＨ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ４１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ４３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ４４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ４５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され、
あるいは、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ４３およびＲ４４、Ｒ４１およびＲ４２、またはＲ４５およびＲ４６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４６によって置換されており、
あるいは、Ｒ４１とＲ４３との、またはＲ４３とＲ４５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４７によって置換されており、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７、Ｒ４０８、Ｒ４０９、Ｒ４１０、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１６、Ｒ４１７、Ｒ４１８、Ｒ４１９、Ｒ４２０、Ｒ４２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４９によって置換されたアリールから選択され、
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ４１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ４０１、Ｒ４０５、Ｒ４０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
Ｍ４１、Ｍ４４、Ｍ４５およびＭ４８は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され、
Ｍ４２は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ４３、Ｍ４９は、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
Ｍ４６およびＭ４７は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ４８ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され；
Ｍ４９ａは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式１において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択された置換基の形態で含まれる；
（２）
【化３】
2018505197.tif 000112
式中、Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＲ５７Ｒ５８から選択され、
式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ５１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ５３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ５４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ５５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され、
あるいは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５３とＲ５４、Ｒ５５とＲ５６、またはＲ５７とＲ５８は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ５１およびＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４、Ｒ５５およびＲ５６またはＲ５７およびＲ５８の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５６によって置換されており、
あるいは、Ｒ５１とＲ５７との、Ｒ５３とＲ５７との、またはＲ５３とＲ５５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３、４、５、６、７、８、９または１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５７によって置換されており、
Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、Ｒ５０８、Ｒ５０９、Ｒ５１０、Ｒ５１１、Ｒ５１２、Ｒ５１３、Ｒ５１６、Ｒ５１７、Ｒ５１８、Ｒ５１９、Ｒ５２０およびＲ５２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９によって置換されたアリールから選択され；
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ５１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ５０１、Ｒ５０５およびＲ５０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
Ｍ５１、Ｍ５４、Ｍ５５およびＭ５８ａは、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ５２は、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ５３およびＭ５９は、各々独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
Ｍ５６およびＭ５７は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ５８ｂは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、および-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され；
Ｍ５９ａは、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式２において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択された置換基の形態で含まれる；
（３）
【化４】
2018505197.tif 000113
式中
Ｕは、ＣＲ７７Ｒ７８、ＯおよびＳから選択され；
Ｔは、ＣＲ８０Ｒ８１、ＯおよびＳから選択され、ただしＵおよびＴの１つのみは、ＯおよびＳから選択されてもよく；ならびに
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ７１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ７３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ７４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ７５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され、
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７６によって置換されており、
あるいは、Ｒ７２およびＲ７４、Ｒ７４およびＲ８０、Ｒ８０およびＲ７８またはＲ７８およびＲ７６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７７によって置換されており、
Ｒ７０１、Ｒ７０２、Ｒ７０３、Ｒ７０４、Ｒ７０５、Ｒ７０６、Ｒ７０７、Ｒ７０８、Ｒ７０９、Ｒ７１０、Ｒ７１１、Ｒ７１２、Ｒ７１３、Ｒ７１６、Ｒ７１７、Ｒ７１８、Ｒ７１９、Ｒ７２０およびＲ７２１は、独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９によって置換されたアリールから選択され；
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１９中のＲ７１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ７０１、Ｒ７０５およびＲ７０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
Ｍ７１、Ｍ７４、Ｍ７５およびＭ７８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ７２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ７３およびＭ７９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
Ｍ７６およびＭ７７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ７８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され；
Ｍ７９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式３において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択された置換基の形態にで含まれる；
ならびに
（４）
【化５】
2018505197.tif 000114
式中
Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ９１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ９３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ９４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ９５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され、
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８、Ｒ９９およびＲ１００またはＲ１０１およびＲ１０２の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいはＲ１０１およびＲ９７は、一緒に酸素架橋員（−Ｏ−）を形成し、
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８またはＲ９９およびＲ１００の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９６によって置換されており、
あるいは、Ｒ９１およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ９５、Ｒ９５およびＲ９７、Ｒ９７およびＲ９９の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９７によって置換されており、
Ｒ９０１、Ｒ９０２、Ｒ９０３、Ｒ９０４、Ｒ９０５、Ｒ９０６、Ｒ９０７、Ｒ９０８、Ｒ９０９、Ｒ９１０、Ｒ９１１、Ｒ９１２、Ｒ９１３、Ｒ９１６、Ｒ９１７、Ｒ９１８、Ｒ９１９、Ｒ９２０およびＲ９２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９によって置換されたアリールから選択され；
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１９中のＲ９１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ９０１、Ｒ９０５およびＲ９０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
Ｍ９１、Ｍ９４、Ｍ９５およびＭ９８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ９２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
Ｍ９３およびＭ９９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
Ｍ９６およびＭ９７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
Ｍ９８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され；
Ｍ９９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式４において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択された置換基の形態で含まれる；
かつここで
ＡＬＫ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、または合計において４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換アルキル基を示し、
ＡＬＫ２は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有し、１つ以上の二重結合を有するオレフィン系基を示し、また、１つ以上の二重結合を有する非環式の分枝状および非分枝状Ｃ２〜Ｃ１２炭素鎖、側鎖を有するかまたは有しない５、６、７、８、９または１０個の炭素原子と１つ以上の二重結合とを有するを有する炭素環、合計において５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換された非環式の分枝状および非分枝状炭素鎖、ならびに、合計において６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するシクロアルケニル置換アルキル部分を含み、
ＡＬＫ３は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキニルまたは合計において５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換アルキニルを示し、ならびに
ｘは、０、１または２である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項２】
−ＮＨＲ１がメチルアミノである、請求項１に記載のがんの処置において使用するための式Ｉによる化合物。
【請求項３】
−ＮＨＲ１がシクロプロピルアミノである、請求項１に記載のがんの処置において使用するための式Ｉによる化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式２による複素環を形成し、式中ＱがＣＲ５７Ｒ５８である、請求項１、２または３に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式３による複素環を形成し、式中ＵがＣＲ７７Ｒ７８であり、ＴがＣＲ８０Ｒ８１である、請求項１、２または３に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式１による複素環を形成し、式中Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される、請求項１、２、３または４に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式２による複素環を形成し、式中Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される、請求項１、２、３または５に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式３による複素環を形成し、式中Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される、請求項１、２、３または５に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式４による複素環を形成し、式中Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される、請求項１、２または３に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項１０】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に：
アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−オキソ−アゼチジン−１−イル、３−クロロ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル、１−オキサ−５−アザスピロ［３．３］ヘプチル、３−（Ｎ−（２−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシエチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−エトキシピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル、２−イソブチル−ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−ベンジル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−（（Ｓ）−ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、２−（（Ｒ）−ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−１−イル、２−（２−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−（３−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル  ２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−５−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、２−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、３−カルバモイル−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−カルバモイル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−カルバモイル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−オクタヒドロ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロ���ジン−１−イル、１−ピロリジン−２−イル−酢酸ブチルエステル、１−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンズアミド、１−ピロリジン−２−イル−酢酸、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１イル、２−シクロペンチル−ピロリジン−１−イル、３−フェニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン１−イル、２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン１−イル、２−チオフェン−３−イル−ピロリジン−１−イル、５−ベンジル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、４−ベンジル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−（メチルスルファニルメチル）ピロリジン−１−イル、２−ビニル−ピロリジン−１−イル、２−（Ｎ−（２−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−ピロリジン−１−イル、２，２−ジアリル−ピロリジン−１−イル、２−（４−フェニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル、３−（Ｎ−（３−アクリロイルアミノ−フェニル）−アミノ−）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−（４−アクリロイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−（３−アクリロイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−（３−ビニルスルホニルフェニル）ピロリジン−１−イル、３−（３−フルオロスルホニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）オキシカルボニル−ピロリジン−１−イル、２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）オキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、３−クロロ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル、３−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、６−（Ｎ−（２−（４−アクリロイル���ミノ−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−（Ｎ−（２−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−ピペリジン−１−イル、［４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−１−イル、および６−（トリフルオロメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル
から選択される複素環を形成する、請求項１、２、３、４または５に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式１による複素環を形成し、ただし式１中で描写したＮ原子が式１によって含まれる唯一のＮ原子であり；またはＸ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式２による複素環を形成し、ただし式２中で描写したＮ原子が式２によって含まれる唯一のＮ原子であり；またはＸ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式４による複素環を形成し、ただし式４中で描写したＮ原子が式３によって含まれる唯一のＮ原子であり；またはＸ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式４による複素環を形成し、ただし式５中で描写したＮ原子が式４によって含まれる唯一のＮ原子である、請求項１、２または３に記載のがんの処置において使用するための式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項１２】
好ましくは医薬として使用するための、より好ましくはがんの処置において使用するための：
［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド−ギ酸塩
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール−ギ酸塩
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール−ギ酸塩
６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン−ギ酸塩
６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン−ギ酸塩
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール−ギ酸塩
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ベンジル−ピペリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−オール
６−アゼチジン−１−イル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−オン
Ｎ４−メチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６’−フルオロ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−４’−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−オクタヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−エチル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−オール
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−オール
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−オール
６−［（Ｒ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−エチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピルメチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−プロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール−ギ酸塩
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド−トリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
Ｎ４−シクロペンチルメチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド−ギ酸塩
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
６−（２−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン
［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−酢酸ブチルエステル
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
Ｎ４−メチル−６−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール
６−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン
６−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−フェニル−ピロリジン−２−オン
［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−酢酸
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン
６−［２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン−ギ酸塩
６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−２−オン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
［４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ４−メチル−６−（２−チオフェン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（３−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−アクリロイルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−ベンジル−ピロリジン−２−オン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ベンジル−ピロリジン−２−オン
６−［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−カルボン酸［２−（４−アクリロイルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド
Ｎ４−メチル−６−［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（メチルスルファニルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
［（２Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル］−ジフェニル−メタノール
［（２Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル］−ジフェニル−メタノール
６−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（２Ｓ）−２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルバルデヒド
６−（２，２−ジアリルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（４−フェニルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミド
１−［４−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］フェニル］プロパ−２−エン−１−オン
３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］ベンズアルデヒド１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−（３−ビニルスルホニルフェニル）ピロリジン−３−オール
３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホニルフルオリド
４−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホニルフルオリド
１−［３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］フェニル］エタノン
６−［２−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３−ベンジルオキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボキシラート
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）２−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル］アセタート
Ｎ４−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
から選択された化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
がんの処置において使用するための、１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−オール、Ｎ４−メチル−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール、［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノールから選択された化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、溶媒和物。
【請求項１４】
肺がん、乳がん、結腸がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび膀胱がん、好ましくは肺がんから選択されたがんの処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項において定義した式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項１５】
好ましくは肺がん、乳がん、結腸がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび膀胱がん、好ましくは肺がんから選択されたがんの処置において使用するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項において定義した式ＩまたはＩＩによる化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物から選択される、ＭＴＨ１タンパク質の阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項において定義したがんの処置において使用するための式Ｉによる化合物の治療有効量を含む、医薬製剤。
【請求項１８】
ＭＴＨ１活性を阻害する方法であって、ＭＴＨ１タンパク質を、請求項１〜１２のいずれか一項において定義した式ＩまたはＩＩによる化合物の少なくとも１種の有効量に対して曝露することを含む、前記方法。
【請求項１９】
がんを処置するための医薬を製造する方法であって：
ｉ．請求項１〜１２のいずれか一項において定義した式ＩまたはＩＩによる化合物が１００ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ以下であるＭＴＨ１活性の５０％阻害を達成する濃度を決定すること、および
ｉｉ．がんの処置において使用するための化合物を含む医薬組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ＭＴＨ１（ヒトｍｕｔＴ同族体１）タンパク質の阻害剤として有用であるピリミジン誘導体および、特にがんの処置における医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジンの誘導体自体は、治療薬または潜在的に極めて長い時間にわたる治療薬として知られている。医学的使用の分野は大きな範囲を網羅し、皮膚炎、呼吸器疾患、疼痛、自己免疫疾患、心血管状態、神経学的疾患および過活性膀胱として変化するような医学的症状を含む。ピリミジンに基づいた化合物がそのために有益であり得る医学的状態の広範囲は、ピリミジンに基づいた化合物が作用を開始し得る様々な生理学的プロセスに関係している。
【０００３】
ピリミジンに基づいた化合物のある群がＭＴＨ１阻害を提供し、ｄＮＴＰ（デオキシヌクレオチド三リン酸）プールのサニテーションを防止することによりがんを根絶すると記載されたのは、比較的最近であるに過ぎない（Gad, Helleday et al., Nature Vol. 508、２０１４年４月１０日、p. 215、それを、その全体において本明細書中に組み込む）。がんは、典型的には、ＤＮＡおよび遊離のｄＮＴＰｓの両方を損傷する反応性種生産をもたらす機能不全の酸化還元調節を有すると知られている。ＭＴＨ１タンパク質は、酸化されたｄＮＴＰプールをサニタイジングしてＤＮＡ複製中の損傷した塩基の組み込みを防止すると記載される。
【０００４】
がん細胞が、ＤＮＡ損傷および細胞死をもたらす酸化したｄＮＴＰの組み込みを回避するために、ＭＴＨ１活性を必要とすることが、示された。逆に、ＭＴＨ１は、通常の細胞において不可欠ではない。したがって、根本的な考えは、がん細胞において不可欠にすぎず普通は必須でない酵素としてのＭＴＨ１を標的とし、そうしてがん細胞を選択的に標的することである。これは、用量限定的な副作用を回避することができるという期待に関係している。ある特集されたＭＴＨ１阻害化合物は、がん細胞株を有効に死滅させ、かつ腫瘍増殖を低減すると示された。
【０００５】
Helledayのグループによって有望な阻害を提供するとして識別されたピリミジン化合物の群は、２−アミノ−（Ｎ−アルキルアミノ）６−ヘテロアリールピリミジン構造を共有し、ここでヘテロアリール部分は、ピリミジン環に、炭素−炭素結合を介して結合する（WO 2014/084778 A1、それを、その全体において本明細書中に組み込む）。
【０００６】
薬学的に活性な化合物の開発における、および、がんなどの状態の処置における絶え間ない進歩にもかかわらず、さらなる、および／または改善されたＭＴＨ１阻害剤についての必要性が残る。より一般に、代替の、および／または改善されたがん処置についての必要性が残る。
反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成はまた、がん以外の多くのヒト病理学的状態にも関与し、当該状態は尚、改善された、追加的な、または代替の療法を必要とする。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、がんの処置において使用するための化合物、および特にがんの処置において使用するための式Ｉもしくは式ＩＩ
【化１】
2018505197.tif 000003
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体もしくは溶媒和物を提供し、式中
【０００８】
Ｒ１は、任意に１つ以上の置換基Ｅ１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｅ３によって置換されたＡＬＫ２、または任意に１つ以上の置換基Ｅ４によって置換されたＡＬＫ３を表し；
Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４は、各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１、ならびに任意に１つ以上の置換基Ｅ１１によって置換されたアリールから選択され；
【０００９】
Ｅ１１は、独立して、任意に１つ以上の置換基Ｅ２１によって置換されたＡＬＫ１、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１から選択され；
Ｅ２１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１から選択され；
【００１０】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０、ＲＥ１１、ＲＥ１２、ＲＥ１３、ＲＥ１６、ＲＥ１７、ＲＥ１８、ＲＥ１９、ＲＥ２０およびＲＥ２１は、各々、独立してＨ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３およびアリールから選択され、その各々は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、およびＣ１〜Ｃ１２アルコキシの１つ以上によって置換されていてもよく；
ここでＲＥ１９はまた、Ｆから選択されてもよく、
【００１１】
Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に、以下のものから選択された複素環を形成する：
（１）
【化２】
2018505197.tif 000004
【００１２】
式中、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立してＨ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ４１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ４３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ４４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ４５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され、
あるいは、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
【００１３】
あるいは、Ｒ４３およびＲ４４、Ｒ４１およびＲ４２、またはＲ４５およびＲ４６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４６によって置換されており、
【００１４】
あるいは、Ｒ４１とＲ４３との、またはＲ４３とＲ４５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４７によって置換されており、
【００１５】
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７、Ｒ４０８、Ｒ４０９、Ｒ４１０、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１６、Ｒ４１７、Ｒ４１８、Ｒ４１９、Ｒ４２０、Ｒ４２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４９によって置換されたアリールから選択され、
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ４１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ４０１、Ｒ４０５、Ｒ４０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【００１６】
Ｍ４１、Ｍ４４、Ｍ４５およびＭ４８は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され、
【００１７】
Ｍ４２は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００１８】
Ｍ４３、Ｍ４９は、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【００１９】
Ｍ４６およびＭ４７は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００２０】
Ｍ４８ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され；
【００２１】
Ｍ４９ａは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されているＡＬＫ１から選択される；
【００２２】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式１において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択された置換基の形態で含まれる；
【００２３】
（２）
【化３】
2018505197.tif 000005
式中、Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＲ５７Ｒ５８から選択され、
【００２４】
式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ５１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ５３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ５４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ５５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され、
【００２５】
あるいは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５３とＲ５４、Ｒ５５とＲ５６、またはＲ５７とＲ５８は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ５１およびＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４、Ｒ５５およびＲ５６またはＲ５７およびＲ５８の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５６によって置換されており、
【００２６】
あるいは、Ｒ５１とＲ５７との、Ｒ５３とＲ５７との、またはＲ５３とＲ５５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３、４、５、６、７、８、９または１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５７によって置換されており、
【００２７】
Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、Ｒ５０８、Ｒ５０９、Ｒ５１０、Ｒ５１１、Ｒ５１２、Ｒ５１３、Ｒ５１６、Ｒ５１７、Ｒ５１８、Ｒ５１９、Ｒ５２０およびＲ５２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９によって置換されたアリールから選択され；
【００２８】
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ５１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ５０１、Ｒ５０５およびＲ５０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【００２９】
Ｍ５１、Ｍ５４、Ｍ５５およびＭ５８ａは、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００３０】
Ｍ５２は、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００３１】
Ｍ５３およびＭ５９は、各々独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【００３２】
Ｍ５６およびＭ５７は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００３３】
Ｍ５８ｂは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され；
【００３４】
Ｍ５９ａは、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
【００３５】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式２において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択された置換基の形態で含まれる；
【００３６】
（３）
【化４】
2018505197.tif 000006
式中
Ｕは、ＣＲ７７Ｒ７８、ＯおよびＳから選択され；
Ｔは、ＣＲ８０Ｒ８１、ＯおよびＳから選択され、ただしＵおよびＴの１つのみは、ＯおよびＳから選択されてもよく；ならびに
【００３７】
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ７１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ７３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ７４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ７５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され、
【００３８】
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７６によって置換されており、
【００３９】
あるいは、Ｒ７２およびＲ７４、Ｒ７４およびＲ８０、Ｒ８０およびＲ７８またはＲ７８およびＲ７６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７７によって置換されており、
【００４０】
Ｒ７０１、Ｒ７０２、Ｒ７０３、Ｒ７０４、Ｒ７０５、Ｒ７０６、Ｒ７０７、Ｒ７０８、Ｒ７０９、Ｒ７１０、Ｒ７１１、Ｒ７１２、Ｒ７１３、Ｒ７１６、Ｒ７１７、Ｒ７１８、Ｒ７１９、Ｒ７２０およびＲ７２１は、独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９によって置換されたアリールから選択され；
【００４１】
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１９中のＲ７１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ７０１、Ｒ７０５およびＲ７０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【００４２】
Ｍ７１、Ｍ７４、Ｍ７５およびＭ７８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００４３】
Ｍ７２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００４４】
Ｍ７３およびＭ７９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【００４５】
Ｍ７６およびＭ７７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００４６】
Ｍ７８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され；
【００４７】
Ｍ７９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
【００４８】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式３において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択された置換基の形態で含まれる；
ならびに
【００４９】
（４） 
【化５】
2018505197.tif 000007
式中
Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ９１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ９３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ９４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ９５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され、
【００５０】
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８、Ｒ９９およびＲ１００またはＲ１０１およびＲ１０２の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいはＲ１０１およびＲ９７は、一緒に酸素架橋員（−Ｏ−）を形成し、
【００５１】
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８またはＲ９９およびＲ１００の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９６によって置換されており、
【００５２】
あるいは、Ｒ９１およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ９５、Ｒ９５およびＲ９７、Ｒ９７およびＲ９９の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９７によって置換されており、
【００５３】
Ｒ９０１、Ｒ９０２、Ｒ９０３、Ｒ９０４、Ｒ９０５、Ｒ９０６、Ｒ９０７、Ｒ９０８、Ｒ９０９、Ｒ９１０、Ｒ９１１、Ｒ９１２、Ｒ９１３、Ｒ９１６、Ｒ９１７、Ｒ９１８、Ｒ９１９、Ｒ９２０およびＲ９２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９によって置換されたアリールから選択され；
【００５４】
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１９中のＲ９１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ９０１、Ｒ９０５およびＲ９０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【００５５】
Ｍ９１、Ｍ９４、Ｍ９５およびＭ９８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００５６】
Ｍ９２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【００５７】
Ｍ９３およびＭ９９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【００５８】
Ｍ９６およびＭ９７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
【００５９】
Ｍ９８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され；
【００６０】
Ｍ９９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
【００６１】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式４において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択された置換基の形態で含まれる；
【００６２】
かつここで
ＡＬＫ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキル、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、または合計において４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換アルキル基を示し、
【００６３】
ＡＬＫ２は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有し、１つ以上の二重結合を有するオレフィン系基を示し、また、１つ以上の二重結合を有する非環式の分枝状および非分枝状Ｃ２〜Ｃ１２炭素鎖、側鎖を有するかまたは有しない５、６、７、８、９または１０個の炭素原子と１つ以上の二重結合とを有する炭素環、合計において５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換された非環式の分枝状および非分枝状炭素鎖、ならびに、合計において６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するシクロアルケニル置換アルキル部分を含み、
【００６４】
ＡＬＫ３は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキニルまたは合計において５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換アルキニルを示し、ならびに
ｘは、０、１または２である。
【００６５】
Ｎ原子での星印は、様々な描写した環系がピリミジン分子に付着したのが当該Ｎ原子によってであることを強調するものとする。
【００６６】
上記の式および置換基の指定から明らかなように、本発明は、ヘテロシクロアルキル部分をピリミジン分子の６位において含み、当該部分がピリミジン分子にそのＮ原子を介して付着した飽和Ｎ原子を有するピリミジン化合物を提供する。ピリミジン分子はさらに、アミノ基をピリミジン分子の４位および２位において含み、当該アミノ基は、しかしながらヘテロシクロアルキル部分の一部でない。
【００６７】
より詳細にさらに以下に記載するように、本発明の化合物は、ＭＴＨ１タンパク質についての有利な阻害特性を有するのみならず、改善された生物学的利用能および配合の容易さに関係し得る驚くほど良好な可溶性をも、ならびにミクロソーム安定（in vitroクリアランス）特性をも有すると示された。測定したＩＣ５０値のいくつかは、先例がない（サブナノモル範囲）。
【００６８】
さらに、本発明の化合物が標的に結合することができる程度（ＫＤ値に基づいて計算した滞留時間）は、以下にさらに示すように、驚くべきであると見なさなければならない。
【００６９】
本明細書において使用する用語「ＡＬＫ１」は、以下のものを包含する：
ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含むアルキル基。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、Ｃ３アルキルから出発して、つまり３個の炭素原子を有する鎖から出発して分枝状であってもよいか、または非分枝状（直鎖状）であってもよい。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、したがって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、１，１−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソ−オクチル、ｎ−ノニル、イソ−ノニル、ネオペンチル、ｎ−デシル、イソ−デシル、ｎ−ウンデシル、イソ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、イソ−ドデシルを包含する。
【００７０】
ｉｉ）非環式の分枝状または非分枝状アルキル基（ｉ）に加えて、ＡＬＫ１はまた、飽和のシクロアルキル基、つまり少なくとも３個および１２個までの炭素原子、つまり３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する炭素環式基を包含する。Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基は、単環式、多環式、およびスピロ環系、ならびに部分的に環状の系を包含するものとする。シクロアルキル基は、炭素原子の総数が１２を超過しない限りアルキル置換基を有してもよいか、またはアルキル置換基を有していなくてもよい。炭素環式のＣ３〜Ｃ１２アルキル基は、したがって、例えばシクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［２．６］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、ビシクロヘキシル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．３．０］デシル、テトラシクロ［５．２．２．０．０．］ウンデシル、トリシクロ［３．３．１．１］デシルを包含する。
【００７１】
ｉｉｉ）用語ＡＬＫ１はまた、シクロアルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、つまりシクロアルキル基で置換された直鎖状または分枝状アルキル基を含み、ここで１２の炭素原子の総数を超過しない。シクロアルキル置換アルキル基は、４、５、６、７、８、９、１０または１２個の炭素原子を含み、アルキル基の炭素原子を介して置換基として連結される。例は、シクロプロピル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、例えばシクロプロピル−メチル−など、シクロブチル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えばシクロブチルエチルなど、シクロペンチル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロヘプチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびシクロオクチル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を含む。
【００７２】
一般に、本発明の記載の全体にわたって、非環式アルキル基の中で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および特に上に明示的に述べたものが、好ましい。環状構造の中で、単環式のＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６シクロアルキル基が、一般に本明細書において好ましい。
【００７３】
本明細書において使用する用語ＡＬＫ２は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含むオレフィンを示す。オレフィンは、非環式または環式であってもよい。非環式および／または環式オレフィンは、例えば１つの二重結合のみを含んでもよい。オレフィン系置換基は、好ましくは、単結合を介してそれらが付着した部分に連結される。非環式のオレフィン系基は、分枝状であってもよいか（Ｃ３アルケニルから出発して）、または非分枝状であってもよい。非環式オレフィンは、例えば、ビニル（Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−）、アリル（プロパ−２−エン−１イル；Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−）、イソプロペニル（Ｈ２Ｃ＝Ｃ（−ＣＨ３）−）、ブタ−２−エン−１−イル、およびブタ−３−エン−１−イルを包含する。
【００７４】
ＡＬＫ２はまた、５〜１０の炭素原子を有する炭素環を包含し、それは、少なくとも１つの二重結合を含み、合計の炭素数が１２を超過しない限り任意に側鎖を有してもよい。ＡＬＫ２はさらに、合計において５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換された非環式の分枝状または非分枝状オレフィン、つまりＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８オレフィン系基、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８オレフィン系基など、例えば１−シクロプロピル−１−プロペン−２−イルなど、または、合計において６〜１２の炭素原子を有するシクロアルケニル置換アルキル部分を含む。非環式のＣ２〜Ｃ１２オレフィン系基、例えば１つの二重結合のみを有するＣ２〜Ｃ１２アルケニルなどは、一般に本明細書において好ましい。例示的な態様において、非環式のＣ２〜Ｃ６オレフィン系基、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニルなど、特に上に明示的に述べたものが、一般に本明細書において好ましい。
【００７５】
本明細書において使用する略号ＡＬＫ３は、分枝状または非分枝状Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、つまり２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するものを表す。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル置換基は、単結合を介してそれらが付着した部分に連結される。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基は、分枝状であってもよいか（Ｃ４アルキニルから出発して）または非分枝状であってもよい。ＡＬＫ３はさらに、全部で５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換アルキニル、例えばシクロプロピル−エチニルを包含した。しかしながら、非分枝状または分枝状Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基、より特定的には、非分枝状または分枝状Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキニル基が、一般に本明細書において好ましい。
【００７６】
一般に、上記の部分ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３のうち、典型的にはＡＬＫ１を使用する。
本明細書において使用する用語「アリール」は、単環式の芳香環を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族基、または少なくとも１つの環が芳香族である９〜１４員環の二環式もしくは三環式環系を表す。それらは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個のＣ原子を含んでもよい。「アリール」は、炭素環式のみの芳香族環系、つまり環員がすべて炭素原子である環系、例えばフェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イルを含むものとする。フェニルが、特に好ましい。
【００７７】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル」は、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む芳香族および非芳香族の単環式または多環式の環系の両方、つまりヘタリール（ヘテロアリール）ならびに飽和ヘテロシクリル、つまりヘテロシクロアルキル、および不飽和であるが芳香族でないヘテロシクリル環系の両方を表すものとする。
条件と調和して、ヘテロシクリル基は、窒素原子を含まない。
【００７８】
本明細書において使用する「ヘタリール」または「ヘテロアリール」は、単環式の芳香族環系および、少なくとも１つの環が芳香族であり、酸素および硫黄から選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を含む二環式または三環式の環系を包含するものとする。ヘタリールは、典型的には５〜１０員環系を含む。ヘテロアリールの例は、以下のものを含む：
【００７９】
・５員環の単環式環系、例えば以下のものに基づいたもの：
【化６】
2018505197.tif 000008
・二環式環系、例えば：
【化７】
2018505197.tif 000009
【００８０】
飽和ヘテロシクリル基、つまりヘテロシクロアルキル、および不飽和であるが非芳香族のヘテロシクリル基を、以下において「ＨＥＴＡＬＫ」と略す。それらは、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子、例えば酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から選択された１個または２個のヘテロ原子を含む非芳香族の単環式または多環式、例えば二環式の環系を包含する。ＨＥＴＡＬＫ基は、ヘテロシクロアルキル基およびそれ自体飽和であり得、またはこれに代えて、不飽和の非芳香族複素環でもあり得、１つ以上の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を、環がそれらの存在によって芳香族にされない限り環中に有する。例えば、ＨＥＴＡＬＫは、３、４、５、６または７個の環員を有する単環式の環系を含み、その１個または２個はヘテロ原子であり得、例えば１個または２個のヘテロ原子を有する単環式の環系である。ＨＥＴＡＬＫ基はまた、１０個までの環員および１個または２個のヘテロ原子を有するスピロ環系を含む二環式環系を含む。飽和ヘテロシクロアルキル基は、本明細書におけるすべての態様の中で一般に好ましい。
【００８１】
ヘテロシクロアルキルおよび不飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されずに以下のものを含む：
・３員環のヘテロシクロアルキル部分、例えば：
【化８】
2018505197.tif 000010
・４員環のヘテロシクロアルキル部分、例えば：
【化９】
2018505197.tif 000011
【００８２】
・５員環のヘテロシクロアルキルおよび不飽和のヘテロシクリル部分、例えば：
【化１０】
2018505197.tif 000012
【００８３】
・６員環のヘテロシクロアルキルおよび不飽和のヘテロシクリル部分、例えば：
【化１１】
2018505197.tif 000013
【００８４】
・７員環のヘテロシクロアルキル部分、例えば
【化１２】
2018505197.tif 000014
・二環式ヘテロシクロアルキル部分、例えば：７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル
【００８５】
用語「Ｃ１〜１２アルコキシ」は、酸素への単結合を介して結合したＣ１〜Ｃ１２アルキル基（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子）から構成されている１価の置換基：−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルを指定するものとする。用語「アルコキシ」は、ハロゲン置換アルコキシ基、つまりＣ１〜１２ハロアルコキシを含むものとする。本発明によるＣ１〜１２アルコキシ置換基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシである。
【００８６】
用語「−ＣＮ」は、炭素原子を介して連結しているニトリル基を指定する。
用語「−ＯＨ」を、ヒドロキシまたはヒドロキシル基と交換可能に使用する。
本明細書において使用する用語ハロゲンは、典型的にはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）置換基を包含し、ＦおよびＣｌが一般に好ましい。Ｆが、最も好ましい。
記号「＝Ｏ」を本明細書において使用して、オキソ基を指定し、「＝Ｓ」を、本明細書において使用して、チオキソ基を指定する。一般に、「＝Ｏ」は、「＝Ｓ」よりも好ましい。
【００８７】
以下の置換基を、以下の式によって例示することができる：
【化１３】
2018505197.tif 000015
【００８８】
【化１４】
2018505197.tif 000016
【００８９】
ｘが０である−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１基は、スルファニル、それぞれチオール基を表す。
ｘは、０、１または２であり得、好ましくは２である。
本明細書において使用する「任意に置換された」は、置換が任意であることを意味する。指定した部分は、したがって非置換または置換であり得る。置換されている場合、正常な原子価を超過せず、安定した化合物が得られれば、当該部分上の水素のあらゆる数が、示した可能な置換基からの選択で置き換えられ得る。
【００９０】
慣習的なものとして、様々な置換基が別のものと独立して選択されていることが、理解されるべきである。言いかえれば、例えば、Ｒ９１〜Ｒ１０２の１つ以上の置換基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１である場合、Ｒ９０１は、各々および置換基のいずれかについて異なり得る。特定の部分「Ｒ９０１」（または他のあらゆるもの）への言及は、単に置換基の群を参照する単純化された方法であり、特定の指示にかかわらず変数によって包含された部分の群からの独立した選択の意味を含む。言いかえれば、置換基の相互依存はない。
【００９１】
典型的には、本発明に従ってＮＸ１Ｘ２によって形成された４、５、６または７員環の複素環は、１、２、３または４つの置換基によって置換されており、利用可能なＲ置換基のうち、１、２、３または４つ以外のすべてがＨであるものとすることを意味する。Ｒ部分のある基の「少なくとも１つ」への言及は、したがって、典型的に、前記Ｒ部分の１、２、３または４つが示した通りであり、残りがＨであることを意味する。Ｈとは異なる「少なくとも１つの」Ｒ部分は、好ましくは１つ、２つまたは３つを意味する。
【００９２】
ある態様において、本発明は、がんの処置において使用するための、式Ｉ
【化１５】
2018505197.tif 000017
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体もしくは溶媒和物を提供し、
【００９３】
式中
Ｒ１は、任意に１つ以上の置換基Ｅ１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｅ３によって置換されたＡＬＫ２、または任意に１つ以上の置換基Ｅ４によって置換されたＡＬＫ３を表し；
Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４は、各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１、ならびに任意に１つ以上の置換基Ｅ１１によって置換されたアリールから選択され；
【００９４】
Ｅ１１は、独立して、任意に１つ以上の置換基Ｅ２１によって置換されたＡＬＫ１、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１から選択され；
Ｅ２１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ３ＲＥ４、−ＯＲＥ５、−ＯＣ（Ｏ）ＲＥ６、−ＮＲＥ７Ｃ（Ｏ）ＲＥ８、−ＮＲＥ９Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ１０、−ＮＲＥ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ１２ＲＥ１３、−ＮＲＥ１６Ｓ（Ｏ）２ＲＥ１７、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＥ２０ＲＥ２１から選択され；
【００９５】
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＥ９、ＲＥ１０、ＲＥ１１、ＲＥ１２、ＲＥ１３、ＲＥ１６、ＲＥ１７、ＲＥ１８、ＲＥ１９、ＲＥ２０およびＲＥ２１は、各々、独立してＨ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３およびアリールから選択され、その各々は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、およびＣ１〜Ｃ１２アルコキシの１つ以上によって置換されていてもよく；
ここでＲ１は、好ましくは、非分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−を表し、
【００９６】
Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に以下のものから選択された複素環を形成する：
（１）
【化１６】
2018505197.tif 000018
【００９７】
式中、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立してＨ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ４１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ４３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ４４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ４５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され、
あるいは、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
【００９８】
あるいは、Ｒ４３およびＲ４４、Ｒ４１およびＲ４２、またはＲ４５およびＲ４６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４６によって置換されており、
【００９９】
あるいは、Ｒ４１とＲ４３との、またはＲ４３とＲ４５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４７によって置換されており、
【０１００】
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７、Ｒ４０８、Ｒ４０９、Ｒ４１０、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１６、Ｒ４１７、Ｒ４１８、Ｒ４１９、Ｒ４２０およびＲ４２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８によって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９によって置換されたアリールから選択され、
【０１０１】
Ｍ４１、Ｍ４４、Ｍ４５およびＭ４８は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され、
【０１０２】
Ｍ４２は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１０３】
Ｍ４３、Ｍ４９は、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１０４】
Ｍ４６およびＭ４７は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１０５】
Ｍ４８ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され；
【０１０６】
Ｍ４９ａは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択される；
【０１０７】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式１において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択された置換基の形態で含まれる；
【０１０８】
（２）
【化１７】
2018505197.tif 000019
式中、Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＲ５７Ｒ５８から選択され、
【０１０９】
式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ５１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ５３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ５４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ５５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され、
【０１１０】
あるいは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５３とＲ５４、Ｒ５５とＲ５６、またはＲ５７とＲ５８は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ５１およびＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４、Ｒ５５およびＲ５６またはＲ５７およびＲ５８の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５６によって置換されており、
【０１１１】
あるいは、Ｒ５１とＲ５７との、Ｒ５３とＲ５７とのまたはＲ５３とＲ５５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５７によって置換されており、
【０１１２】
Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、Ｒ５０８、Ｒ５０９、Ｒ５１０、Ｒ５１１、Ｒ５１２、Ｒ５１３、Ｒ５１６、Ｒ５１７、Ｒ５１８、Ｒ５１９、Ｒ５２０およびＲ５２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９によって置換されたアリールから選択され；
【０１１３】
Ｍ５１、Ｍ５４、Ｍ５５およびＭ５８ａは、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１１４】
Ｍ５２は、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１１５】
Ｍ５３およびＭ５９は、各々独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１１６】
Ｍ５６およびＭ５７は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１１７】
Ｍ５８ｂは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され；
【０１１８】
Ｍ５９ａは、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択される；
【０１１９】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式２において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択された置換基の形態で含まれる；
【０１２０】
（３）
【化１８】
2018505197.tif 000020
式中
Ｕは、ＣＲ７７Ｒ７８、ＯおよびＳから選択され；
Ｔは、ＣＲ８０Ｒ８１、ＯおよびＳから選択され、ただしＵおよびＴの１つのみは、ＯおよびＳから選択されてもよく；ならびに
【０１２１】
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ７１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ７３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ７４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ７５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され、
【０１２２】
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７６によって置換されており、
【０１２３】
あるいは、Ｒ７２およびＲ７４、Ｒ７４およびＲ８０、Ｒ８０およびＲ７８またはＲ７８およびＲ７６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７７によって置換されており、
【０１２４】
Ｒ７０１、Ｒ７０２、Ｒ７０３、Ｒ７０４、Ｒ７０５、Ｒ７０６、Ｒ７０７、Ｒ７０８、Ｒ７０９、Ｒ７１０、Ｒ７１１、Ｒ７１２、Ｒ７１３、Ｒ７１６、Ｒ７１７、Ｒ７１８、Ｒ７１９、Ｒ７２０およびＲ７２１は、独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９によって置換されたアリールから選択され；
【０１２５】
Ｍ７１、Ｍ７４、Ｍ７５およびＭ７８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１２６】
Ｍ７２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１２７】
Ｍ７３およびＭ７９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１２８】
Ｍ７６およびＭ７７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１２９】
Ｍ７８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され；
【０１３０】
Ｍ７９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択される；
【０１３１】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式３において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択された置換基の形態で含まれる；
ならびに
【０１３２】
（４） 
【化１９】
2018505197.tif 000021
式中
Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ９１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ９３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ９４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ９５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され、
【０１３３】
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８、Ｒ９９およびＲ１００またはＲ１０１およびＲ１０２の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいはＲ１０１およびＲ９７は、一緒に酸素架橋員（−Ｏ−）を形成し、
【０１３４】
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８またはＲ９９およびＲ１００の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９６によって置換されており、
【０１３５】
あるいは、Ｒ９１およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ９５、Ｒ９５およびＲ９７、Ｒ９７およびＲ９９の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９７によって置換されており、
【０１３６】
Ｒ９０１、Ｒ９０２、Ｒ９０３、Ｒ９０４、Ｒ９０５、Ｒ９０６、Ｒ９０７、Ｒ９０８、Ｒ９０９、Ｒ９１０、Ｒ９１１、Ｒ９１２、Ｒ９１３、Ｒ９１６、Ｒ９１７、Ｒ９１８、Ｒ９１９、Ｒ９２０およびＲ９２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９によって置換されたアリールから選択され；
【０１３７】
Ｍ９１、Ｍ９４、Ｍ９５およびＭ９８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１３８】
Ｍ９２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１３９】
Ｍ９３およびＭ９９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１４０】
Ｍ９６およびＭ９７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１４１】
Ｍ９８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され；
【０１４２】
Ｍ９９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択される；
【０１４３】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式４において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択された置換基の形態で含まれる；
【０１４４】
かつここで
ＡＬＫ１は、１〜１２個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、または合計において４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換アルキル基を示し、
【０１４５】
ＡＬＫ２は、２〜１２個の炭素原子を有し、１つ以上の二重結合を有するオレフィン系基を示し、また、１つ以上の二重結合を有する非環式の分枝状および非分枝状Ｃ２〜Ｃ１２炭素鎖、側鎖を有するかまたは有しない５〜１０個の炭素原子と１つ以上の二重結合とを有する炭素環、合計において５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換された非環式の分枝状および非分枝状炭素鎖、ならびに、合計において６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルケニル置換アルキル部分を含み、
【０１４６】
ＡＬＫ３は、２〜１２個の炭素原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキニルまたは合計において５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル置換アルキニルを示し、
ｘは、１または２である。
【０１４７】
各々のおよびあらゆる基ＮＸ１Ｘ２を有する式Ｉで表される化合物について、Ｒ１は、好ましくはＡＬＫ１、特に非分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、または、アリールによって置換された、好ましくはフェニルによって置換されたＡＬＫ１を表し、当該アリールは、任意に、上に述べたように、好ましくは、分枝状または非分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、および−ＣＮから独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１４８】
あらゆる基ＮＸ１Ｘ２を有する式Ｉで表される化合物について、Ｒ１は、より好ましくは非分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−を表す。
式Ｉによる化合物のある好ましい態様において、ＮＨＲ１は、以下の式ＩＩＩによって例示するようにメチルアミノを表す。
【化２０】
2018505197.tif 000022
【０１４９】
式Ｉによる化合物のある他の態様において、ＮＨＲ１は、以下の式ＩＶによって例示するようにシクロプロピルアミノを表す：
【化２１】
2018505197.tif 000023
さらなる例示的な態様において、Ｒ１は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル−メチル−、シクロペンチル−メチル−またはＣ１〜Ｃ１２アルコキシ−フェニル−エチル−、例えば（２−メトキシ−フェニル）−エチル−であり得る。
【０１５０】
ある態様において、各々の、およびあらゆる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの１つによる化合物において、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に式１による複素環を形成してもよい。
【化２２】
2018505197.tif 000024
【０１５１】
式中、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立してＨ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ４１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ４３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ４４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ４５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され、
【０１５２】
あるいは、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４３とＲ４４、またはＲ４５とＲ４６は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ４３およびＲ４４、Ｒ４１およびＲ４２、またはＲ４５およびＲ４６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４６によって置換されており、
【０１５３】
あるいは、Ｒ４１とＲ４３との、またはＲ４３とＲ４５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ４７によって置換されており、
【０１５４】
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７、Ｒ４０８、Ｒ４０９、Ｒ４１０、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１６、Ｒ４１７、Ｒ４１８、Ｒ４１９、Ｒ４２０、Ｒ４２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４９によって置換されたアリールから選択され、
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ４１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ４０１、Ｒ４０５、Ｒ４０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【０１５５】
Ｍ４１、Ｍ４４、Ｍ４５およびＭ４８は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され、
【０１５６】
Ｍ４２は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１５７】
Ｍ４３、Ｍ４９は、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１５８】
Ｍ４６およびＭ４７は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ４８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ４９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１５９】
Ｍ４８ａは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択され；
【０１６０】
Ｍ４９ａは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０２、−ＯＲ４０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０６、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ４１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
【０１６１】
ここでｘは、０、１または２、好ましくは２であり、
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式１において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２０Ｒ４２１から選択された置換基の形態で含まれる。
【０１６２】
例えばＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６の少なくとも２つ、または少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つは、水素であってもよい。好ましくは、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６の少なくとも４つ、または少なくとも５つは、水素である。
【０１６３】
例えば、上記の式１によるアゼチジニル部分は、単置換または二置換であってもよく、つまりＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６の４〜５つは、Ｈであり、かつ、例えばＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６の１つまたは２つは、Ｈとは異なり、好ましくは独立してフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ハロゲン置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ハロゲン置換ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２から選択され；またはＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６の２つは、一緒にオキソ基またはスピロ基を形成する。以下の、および表１における例から明らかなように、Ｒ４３およびＲ４４の一方は、Ｈ  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２であり得、一方、Ｒ４３およびＲ４４の他方の１つならびにＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４５およびＲ４６は、そうすると、好ましくはＨである。
【０１６４】
Ｒ４３およびＲ４４、Ｒ４１およびＲ４２、またはＲ４５およびＲ４６のそれらが付着したＣ原子と一緒の組み合わせが４、５、６、７、８、９または１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系が任意に１つ以上の置換基Ｍ４６によって置換されている場合、前記環系は、飽和であってもよい。このように生じた環系が複素環式である場合、それは、好ましくは、Ｏ、典型的には１個の酸素原子のみを含む。条件と調和して、前記環系は、Ｎ環員を含まない場合がある。
【０１６５】
４〜１０員環の炭素環式環系は、例えば、４、５、６または７員環の単環式の環系であり得、または７、８、９または１０員環の二環式環系であり得る。環系は、例えばベンゼン環に融合した飽和の炭素環式または複素環式３、４、５または６員環を含んでもよい。このように形成した３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系の例は、上に述べた３または４〜７員環の単環式ヘテロシクロアルキル部分および二環式ヘテロシクロアルキル部分の数種を含み、それは、このように形成した環系が１０個より多い環原子を含まない限り、任意にベンゼン環にアニールされ得る。
【０１６６】
Ｒ４３とのＲ４１またはＲ４５とのＲ４３のそれらが付着したＣ原子と一緒の組み合わせが４、５、６、７、８、９または１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系が任意に１つ以上の置換基Ｍ４７によって置換されている場合、前記環系は、例えば飽和であってもよい。このように生じた環系が複素環式である場合、それは、好ましくは、Ｏ、好ましくは１個のみの酸素原子を含む。条件と調和して、前記環系は、Ｎ環員を含まない場合がある。
【０１６７】
代替において、環系は、炭素環または複素環にアニールされたベンゼン環を含んでもよく、当該炭素環または複素環は、Ｒ４１とＲ４３、またはＲ４３とＲ４５を、それらが付着したＣ原子と一緒に含む。このように形成した３〜１０員環の炭素環式または複素環式環系の例は、上に述べた３または４〜７員環の単環式ヘテロシクロアルキル部分および二環式ヘテロシクロアルキル部分を含み、それは、このように形成した環系が１０個より多い環原子を含まない限り、任意にベンゼン環にアニールされ得る。さらなる他の態様において、Ｒ４１とＲ４３との、またはＲ４３とＲ４５との、それらが付着したＣ原子と一緒の組み合わせによって形成した環系は、ベンゼン環であってもよいかまたはベンゼン環を含んでもよい。
【０１６８】
条件によって表現されたように、あらゆる置換基を含むＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は、存在する場合、式１によるアゼチジニル部分がアミノ基またはいかなるさらなるＮ環員をも（いかなるスピロまたはアニールした基中のものも）含まないように選択される。あらゆるＮ原子は、存在する場合、上記の式１において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＮＲ４０７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０８、−ＮＲ４０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１０、−ＮＲ４１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１２Ｒ４１３、および−ＮＲ４１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１７から選択された置換基の形態で含まれる。当然、これらの置換基は、ＲおよびＭのそれぞれの定義がそれを予見する場合において使用され得る。
【０１６９】
好ましい態様において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６の少なくとも１つは、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏおよびアリルから選択される。逆に、位置の残りは、Ｈによって構成される。
【０１７０】
ある他の好ましい態様において、あらゆる置換基を含むＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６を、存在する場合、上記の式１中に描写したＮ原子が式１によって含まれる唯一のＮ原子であるように選択する。
【０１７１】
例えば、式ＩまたはＩＩの各々ならびにＩＩＩおよびＩＶによる化合物において、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に、以下の式１ａ〜１ｏによるアゼチジニル構造を形成してもよい：
【化２３−１】
2018505197.tif 000025
【化２３−２】
2018505197.tif 000026
【０１７２】
特に好ましいのは、上記の式１ａ、１ｃ、１ｈ、１ｉ、１ｋ、１ｐおよび１ｑによるアゼチジニル部分である。
【０１７３】
本発明は、したがって、他のものの中でも、化合物の基がそれぞれ以下のとおりである、式Ｉによる化合物の以下の例示的な態様を包含する：
【表１−１】
2018505197.tif 000027
【表１−２】
2018505197.tif 000028
【表１−３】
2018505197.tif 000029
【０１７４】
他の態様において、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの１つによる各々の、およびあらゆる化合物において、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に式２による複素環を形成してもよい：
【化２４】
2018505197.tif 000030
【０１７５】
式中、Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＲ５７Ｒ５８から選択され、
式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ５１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ５３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ５４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ５５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され、
【０１７６】
あるいは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５３とＲ５４Ｒ５５とＲ５６、またはＲ５７とＲ５８は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ５１およびＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４、Ｒ５５およびＲ５６またはＲ５７およびＲ５８の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５６によって置換されており、
【０１７７】
あるいは、Ｒ５１とＲ５７との、Ｒ５３とＲ５７との、またはＲ５３とＲ５５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に３、４、５、６、７、８、９または１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５７によって置換されており、
【０１７８】
Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、Ｒ５０８、Ｒ５０９、Ｒ５１０、Ｒ５１１、Ｒ５１２、Ｒ５１３、Ｒ５１６、Ｒ５１７、Ｒ５１８、Ｒ５１９、Ｒ５２０およびＲ５２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９によって置換されたアリールから選択され；
【０１７９】
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ５１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ５０１、Ｒ５０５およびＲ５０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【０１８０】
Ｍ５１、Ｍ５４、Ｍ５５およびＭ５８ａは、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１８１】
Ｍ５２は、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１８２】
Ｍ５３およびＭ５９は、各々独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０１８３】
Ｍ５６およびＭ５７は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０１８４】
Ｍ５８ｂは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され；
【０１８５】
Ｍ５９ａは、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
【０１８６】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式２において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択された置換基の形態で含まれる。
【０１８７】
本明細書中で一般に定義するように、ｘは、０、１または２であってもよく、好ましくは２である。
例えばＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６の少なくとも２つ、または少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つは、Ｈであり得る。
特に好ましい態様において、Ｑは、ＣＲ５７Ｒ５８（ピロリジン部分）である。
【０１８８】
ある態様において、Ｑは、ＣＲ５７Ｒ５８であり、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ５１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ５３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ５４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ５５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され、
【０１８９】
あるいは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５３とＲ５４、Ｒ５５とＲ５６、またはＲ５７とＲ５８は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ５１およびＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４、Ｒ５５およびＲ５６またはＲ５７およびＲ５８の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５６によって置換されており、
【０１９０】
あるいは、Ｒ５１とＲ５７との、Ｒ５３とＲ５７との、またはＲ５３とＲ５５との組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５７によって置換されており、
【０１９１】
より好ましくは：
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８は、独立してＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ５１によって置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に１つ以上の置換基Ｍ５２によって置換されたアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され、
【０１９２】
あるいは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５３とＲ５４、Ｒ５５とＲ５６、またはＲ５７とＲ５８は、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ５１およびＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４、Ｒ５５およびＲ５６またはＲ５７およびＲ５８の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜７員環の炭素環式環を形成し、当該環は、任意に１つ以上の置換基Ｍ５６によって置換されており、ならびに
【０１９３】
Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０３、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、Ｒ５０８、Ｒ５０９、Ｒ５１０、Ｒ５１１、Ｒ５１２、Ｒ５１３、Ｒ５１４、Ｒ５１５、Ｒ５１６、Ｒ５１７、Ｒ５１８、Ｒ５１９、Ｒ５２０およびＲ５２１は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、より好ましくは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルおよび任意に置換されたアリールから選択され；
ここで任意に−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ５１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここで任意にＲ５０１、Ｒ５０５およびＲ５０８は、各々独立してまたビニルであってもよい。
【０１９４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかで表される化合物のある好ましい態様において、Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＲ５７Ｒ５８、好ましくはＣＲ５７Ｒ５８から選択され、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８（存在する場合には置換基を含む）は、上記の式２において描写したＮ原子が式２によって含まれる唯一のＮ原子であるように選択される。
【０１９５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかで表される化合物のある態様において、Ｑは、最も好ましくはＣＲ５７Ｒ５８であり、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５８の少なくとも１つは、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロなど、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（−ＯＲ５０５）、例えばメトキシ、エトキシなど、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８であって、Ｒ５０７がＨ、メチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ５０８が独立してメチル、エチル、プロピルから選択されたもの、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４であって、Ｒ５０３がＨ、メチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ５０４が独立してＨ、メチル、エチル、プロピルから選択されたもの、から選択される。
【０１９６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかで表される化合物の特に好ましい態様において、Ｑは、最も好ましくはＣＲ５７Ｒ５８であり、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも１つは、非置換フェニルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたフェニル、−ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）；非置換ベンジルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたベンジル、−ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）；あるいは非置換フェニルエチルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１つ以上で置換されたフェネチル、−ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）から選択される。
【０１９７】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも１つが任意に置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択される当該態様において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも別の１つは、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、特にＦもしくはＣｌ、またはオキソから選択される。
【０１９８】
Ｒ５１およびＲ５２、Ｒ５３およびＲ５４、Ｒ５５およびＲ５６またはＲ５７およびＲ５８の組み合わせが、それらが付着したＣ原子と一緒に、任意に１つ以上の置換基Ｍ５６によって置換された４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、あるいは、Ｒ５１とＲ５７との、Ｒ５３とＲ５７との、またはＲ５３とＲ５５との組み合わせが、それらが付着したＣ原子と一緒に、任意に１つ以上の置換基Ｍ５７によって置換された３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成する場合、そうすると３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系は、飽和であってもよい。このように形成した環系が複素環式である場合、それは、好ましくはＯ、例えば１個の酸素原子のみを含む。
【０１９９】
３または４〜１０員環の炭素環式の環系は、例えば、３または４〜７員環の単環式の環系であり得るか、または７〜１０員環の二環式環系であり得る。環系は、例えば、ベンゼン環に融合した飽和の炭素環式または複素環式の３〜６員環を含んでもよい。このように形成した４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系の例は、例として上に述べた４〜７員環の単環式のヘテロシクロアルキル部分および二環式のヘテロシクロアルキル部分を含み、それは、このように形成した環系が１０個より多い環原子を含まない限り任意にベンゼン環にアニールされ得る。Ｒ５１とＲ５７が炭素環系を形成するＮＸ１Ｘ２の例示的な態様は、オクタヒドロインドール−１−イルまたは２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルである。
【０２００】
Ｘ１およびＸ２がそれらが付着したＮと一緒に式２による複素環を形成する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表される化合物の好ましい態様において、Ｑは、最も好ましくはＣＲ５７Ｒ５８であり、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも１つは、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される。
【０２０１】
好ましくは、上記の式２における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかで表される化合物において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５５およびＲ５６の少なくとも１つは、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニルおよびチオフェン−３−イルから選択される。Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５５およびＲ５６の残りは、そうすると、例えばＨであり得る。
【０２０２】
好ましくは、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８、好ましくはＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５５およびＲ５６の少なくとも１つが置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イルから選択される場合、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の別の１つは、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、特にＦもしくはＣｌ、またはオキソから選択される。
【０２０３】
さらなる好ましい態様は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも１つが、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏおよび−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはそれを含むものである。
【０２０４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによる化合物中に存在してもよい式２による部分の例示的な態様を、式２ａ〜２ｘ３によって以下において例示する。
【化２５】
2018505197.tif 000031
【０２０５】
【化２６】
2018505197.tif 000032
【０２０６】
【化２７】
2018505197.tif 000033
【０２０７】
【化２８】
2018505197.tif 000034
【０２０８】
【化２９】
2018505197.tif 000035
【０２０９】
上記の特定の態様は、それが式Ｉで表されるかＩＩで表されるかに関係なく、およびＲ１に関係なく、以下に列挙するあらゆる態様の一部を形成する式２によるあらゆる群を包含するものとする。
上記の明示的な例に加えて、同一の置換基／置換基の組み合わせを、異なる位置／それぞれ異なる位置に（例えば３位ではなく２位において、またはその逆において）有するピロリジン部分は、等しく本発明の例である。
【０２１０】
例えば、式２において、様々な置換基、それぞれ基および部分は、以下のとおりである：
Ｒ５０１、Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、Ｒ５０７、Ｒ５０８、Ｒ５０９、Ｒ５１０、Ｒ５１１、Ｒ５１２、Ｒ５１３、Ｒ５１６、Ｒ５１７、Ｒ５１８、Ｒ５１９、Ｒ５２０およびＲ５２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９によって置換されたアリールから選択され；ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ５１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、ここでＲ５０１、Ｒ５０５およびＲ５０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【０２１１】
Ｍ５１、Ｍ５４およびＭ５５は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２１２】
Ｍ５２は、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２１３】
Ｍ５３は、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０２１４】
Ｍ５６およびＭ５７は、各々独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２１５】
Ｍ５８ａは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３ａＲ５０４ａ、−ＯＲ５０５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６ａ、−ＮＲ５０７ａＣ（Ｏ）Ｒ５０８ａ、−ＮＲ５０９ａＣ（Ｏ）ＯＲ５１０ａ、−ＮＲ５１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ５１２ａＲ５１３ａ、−ＮＲ５１６ａＳ（Ｏ）２Ｒ５１７ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０ａＲ５２１ａおよび任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２１６】
Ｍ５８ｂは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３Ｒ５０４、−ＯＲ５０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６、−ＮＲ５０７Ｃ（Ｏ）Ｒ５０８、−ＮＲ５０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１０、−ＮＲ５１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１２Ｒ５１３、−ＮＲ５１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０Ｒ５２１から選択され；
【０２１７】
Ｍ５９は、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３ａＲ５０４ａ、−ＯＲ５０５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６ａ、−ＮＲ５０７ａＣ（Ｏ）Ｒ５０８ａ、−ＮＲ５０９ａＣ（Ｏ）ＯＲ５１０ａ、−ＮＲ５１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ５１２ａＲ５１３ａ、−ＮＲ５１６ａＳ（Ｏ）２Ｒ５１７ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０ａＲ５２１ａ、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され、
【０２１８】
Ｍ５９ａは、独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３ａＲ５０４ａ、−ＯＲ５０５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６ａ、−ＮＲ５０７ａＣ（Ｏ）Ｒ５０８ａ、−ＮＲ５０９ａＣ（Ｏ）ＯＲ５１０ａ、−ＮＲ５１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ５１２ａＲ５１３ａ、−ＮＲ５１６ａＳ（Ｏ）２Ｒ５１７ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０ａＲ５２１ａ、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０２１９】
ここでＲ５０１ａ、Ｒ５０２ａ、Ｒ５０３ａ、Ｒ５０４ａ、Ｒ５０５ａ、Ｒ５０６ａ、Ｒ５０７ａ、Ｒ５０８ａ、Ｒ５０９ａ、Ｒ５１０ａ、Ｒ５１１ａ、Ｒ５１２ａ、Ｒ５１３ａ、Ｒ５１６ａ、Ｒ５１７ａ、Ｒ５１８ａ、Ｒ５１９ａ、Ｒ５２０ａおよびＲ５２１ａは、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ５８ｃによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ｂによって置換されたアリールから選択され、ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ５１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、かつここでＲ５０１ａ、Ｒ５０５ａおよびＲ５０８ａは、各々独立してまたビニルであってもよく、
【０２２０】
Ｍ５８ｃは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３ｂＲ５０４ｂ、−ＯＲ５０５ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６ｂ、−ＮＲ５０７ｂＣ（Ｏ）Ｒ５０８ｂ、−ＮＲ５０９ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５１０ｂ、−ＮＲ５１１ｂＣ（Ｏ）ＮＲ５１２ｂＲ５１３ｂ、−ＮＲ５１６ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５１７ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０ｂＲ５２１ｂ、および任意に１つ以上の置換基Ｍ５９ｂによって置換されたアリールから選択され、
【０２２１】
Ｍ５９ｂは、独立してハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０３ｂＲ５０４ｂ、−ＯＲ５０５ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０６ｂ、−ＮＲ５０７ｂＣ（Ｏ）Ｒ５０８ｂ、−ＮＲ５０９ｂＣ（Ｏ）ＯＲ５１０ｂ、−ＮＲ５１１ｂＣ（Ｏ）ＮＲ５１２ｂＲ５１３ｂ、−ＮＲ５１６ｂＳ（Ｏ）２Ｒ５１７ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５１８ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５１９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２０ｂＲ５２１ｂから選択され、
【０２２２】
ここでＲ５０１ｂ、Ｒ５０２ｂ、Ｒ５０３ｂ、Ｒ５０４ｂ、Ｒ５０５ｂ、Ｒ５０６ｂ、Ｒ５０７ｂ、Ｒ５０８ｂ、Ｒ５０９ｂ、Ｒ５１０ｂ、Ｒ５１１ｂ、Ｒ５１２ｂ、Ｒ５１３ｂ、Ｒ５１６ｂ、Ｒ５１７ｂ、Ｒ５１８ｂ、Ｒ５１９ｂ、Ｒ５２０ｂおよびＲ５２１ｂは、各々独立して、Ｈ、任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソで置換されたＡＬＫ１、任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、またはヒドロキシによって置換されたアリールから選択され、ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１９中のＲ５１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、かつここでＲ５０１ａ、Ｒ５０５ａおよびＲ５０８ａは、各々独立してまたビニルであってもよい。
【０２２３】
上記と同一の置換パターン（ＭおよびＲ変数の指示）はまた、式１、２および４のＭおよびＲ基および部分にも適用可能である。
【０２２４】
本発明は、したがって、化合物の基がそれぞれ以下のとおりである、式Ｉによる化合物の以下の例示的な態様を包含する：
【表２】
2018505197.tif 000036
【０２２５】
【表３】
2018505197.tif 000037
【０２２６】
本発明によるある代替の態様において、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの１つによる各々の、およびあらゆる化合物において、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に、式３による複素環を形成してもよい：
【化３０】
2018505197.tif 000038
【０２２７】
式中
Ｕは、ＣＲ７７Ｒ７８、ＯおよびＳから選択され；
Ｔは、ＣＲ８０Ｒ８１、ＯおよびＳから選択され、ただしＵおよびＴの１つのみは、ＯおよびＳから選択されてもよく；ならびに
【０２２８】
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ７１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ７３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ７４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ７５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され、
【０２２９】
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいは、Ｒ７１およびＲ７２、Ｒ７３およびＲ７４、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ７７およびＲ７８またはＲ８０およびＲ８１の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７６によって置換されており、
【０２３０】
あるいは、Ｒ７２およびＲ７４、Ｒ７４およびＲ８０、Ｒ８０およびＲ７８またはＲ７８およびＲ７６の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ７７によって置換されており、
【０２３１】
Ｒ７０１、Ｒ７０２、Ｒ７０３、Ｒ７０４、Ｒ７０５、Ｒ７０６、Ｒ７０７、Ｒ７０８、Ｒ７０９、Ｒ７１０、Ｒ７１１、Ｒ７１２、Ｒ７１３、Ｒ７１６、Ｒ７１７、Ｒ７１８、Ｒ７１９、Ｒ７２０およびＲ７２１は、独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９によって置換されたアリールから選択され；
【０２３２】
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１９中のＲ７１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ７０１、Ｒ７０５およびＲ７０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【０２３３】
Ｍ７１、Ｍ７４、Ｍ７５およびＭ７８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２３４】
Ｍ７２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２３５】
Ｍ７３およびＭ７９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０２３６】
Ｍ７６およびＭ７７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ７８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ７９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２３７】
Ｍ７８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択され；
【０２３８】
Ｍ７９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０２、−ＯＲ７０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０６、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ７１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
【０２３９】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式３において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０３Ｒ７０４、−ＮＲ７０７Ｃ（Ｏ）Ｒ７０８、−ＮＲ７０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１０、−ＮＲ７１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１２Ｒ７１３、−ＮＲ７１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７２０Ｒ７２１から選択された置換基の形態で含まれる。
【０２４０】
一般的な定義により、ｘは、０、１または２であり得；および好ましくは２である。
式３は、したがって、例えば以下の部分を網羅する：
【化３１】
2018505197.tif 000039
【化３２】
2018505197.tif 000040
【０２４１】
最も好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に式３Ａによる６員環を形成する。
ある他の好ましい態様において、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に式３Ｂによる６員環を形成する。
条件によれば、式３による部分は、置換基によって形成したいずれの複素環式環中にもアミノ基またはＮ環員を何ら含まない。
【０２４２】
ある例示的な態様において、Ｕは、ＣＲ７７Ｒ７８、ＯおよびＳから選択され；ならびにＴは、ＣＲ８０Ｒ８１、ＯおよびＳから選択され、ただしＵおよびＴの１つのみがＯおよびＳから選択されてもよく；かつここで上記の式３中で描写したＮ原子は、式３によって定義した部分によって含まれる唯一のＮ原子である。
【０２４３】
好ましい態様において、式３による部分は、単置換、二置換または三置換されていてもよく、つまりＲ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の１つ、２または３つは、Ｈとは異なっていてもよい。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの各々による化合物において使用するための式３による部分を有する化合物の好ましい態様、例えば３Ａまたは３Ｂ、最も好ましくは３Ａにおいて、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の少なくとも１つは、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される。Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の残りは、典型的には、本明細書中での例から明らかなようにＨである。
【０２４４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの各々による化合物において使用するための式３による部分を有する化合物のある好ましい態様、例えば３Ａまたは３Ｂ、最も好ましくは３Ａにおいて、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の少なくとも１つは、非置換フェニルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたフェニル、−ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）；非置換ベンジルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたベンジル、−ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）；あるいは非置換フェニルエチルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたフェネチル、−ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）から選択される。
【０２４５】
いくつかの態様において、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７５およびＲ７６の少なくとも１つは、以下から選択される：非置換フェニルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたフェニル、−ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）；非置換ベンジルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたベンジル、−ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）；あるいは非置換フェニルエチルまたはハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたフェネチル、−ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ（＝Ｏ）。置換ベンジル、特にハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌの１種以上で置換されたベンジル、−ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを有する態様が、好ましい。
【０２４６】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも１つが任意に置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択される当該態様において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ５８の少なくとも別の１つは、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、特にＦもしくはＣｌ、またはオキソから選択される。
【０２４７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの各々による化合物において使用するための式３による部分を有する化合物の好ましい態様、例えば３Ａまたは３Ｂにおいて、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の少なくとも１つは、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、Ｆ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される。
【０２４８】
好ましくは、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の少なくとも１つが置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イルから選択される場合、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の別の１つは、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、特にＦもしくはＣｌ、またはオキソから選択される。当該態様において、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８０およびＲ８１の残りは、好ましくはＨである。
【０２４９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの各々による化合物において使用するための式３による部分の例示的な態様を、式３Ｂａおよび３Ａａ〜３Ａｃ１によって以下において例示する：
【化３３】
2018505197.tif 000041
【０２５０】
【化３４】
2018505197.tif 000042
【０２５１】
本発明は、したがって、式３に対応するＮＸ１Ｘ２を有する、化合物の基がそれぞれ以下のとおりである、式Ｉによる以下の例示的な化合物を包含する：
【表４】
2018505197.tif 000043
【０２５２】
ある他の態様において、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの１つによるあらゆる化合物において、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に式４による複素環を形成してもよい。
【化３５】
2018505197.tif 000044
【０２５３】
式中
Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、任意に１つ以上の置換基Ｍ９１によって置換されたＡＬＫ１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９２によって置換されたアリール、任意に１つ以上の置換基Ｍ９３によって置換されたヘテロシクリル、任意に１つ以上の置換基Ｍ９４によって置換されたＡＬＫ２、任意に１つ以上の置換基Ｍ９５によって置換されたＡＬＫ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され、
【０２５４】
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８、Ｒ９９およびＲ１００またはＲ１０１およびＲ１０２の組み合わせは、一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
あるいはＲ１０１およびＲ９７は、一緒に酸素架橋員（−Ｏ−）を形成し、
【０２５５】
あるいは、Ｒ９１およびＲ９２、Ｒ９３およびＲ９４、Ｒ９５およびＲ９６、Ｒ９７およびＲ９８またはＲ９９およびＲ１００の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９６によって置換されており、
【０２５６】
あるいは、Ｒ９１およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ１０１、Ｒ９３およびＲ９５、Ｒ９５およびＲ９７、Ｒ９７およびＲ９９の組み合わせは、それらが付着したＣ原子と一緒に、３または４〜１０員環の炭素環式または複素環式環系を形成し、当該環系は、任意に１つ以上の置換基Ｍ９７によって置換されており、
【０２５７】
Ｒ９０１、Ｒ９０２、Ｒ９０３、Ｒ９０４、Ｒ９０５、Ｒ９０６、Ｒ９０７、Ｒ９０８、Ｒ９０９、Ｒ９１０、Ｒ９１１、Ｒ９１２、Ｒ９１３、Ｒ９１６、Ｒ９１７、Ｒ９１８、Ｒ９１９、Ｒ９２０およびＲ９２１は、各々独立して、Ｈ、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ａによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９によって置換されたアリールから選択され；
【０２５８】
ここで−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１９中のＲ９１９はまた、Ｆまたはビニルであってもよく、
ここでＲ９０１、Ｒ９０５およびＲ９０８は、各々独立してまたビニルであってもよく、
【０２５９】
Ｍ９１、Ｍ９４、Ｍ９５およびＭ９８ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２６０】
Ｍ９２は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０２６１】
Ｍ９３およびＭ９９は、各々独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１から選択され；
【０２６２】
Ｍ９６およびＭ９７は、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、任意に１つ以上の置換基Ｍ９８ｂによって置換されたＡＬＫ１および任意に１つ以上の置換基Ｍ９９ａによって置換されたアリールから選択され；
【０２６３】
Ｍ９８ｂは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択され；
【０２６４】
Ｍ９９ａは、各々独立してヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９０２、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ９１８、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ９１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、および任意にハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１〜１２アルコキシの１つ以上によって置換されたＡＬＫ１から選択される；
【０２６５】
ただしあらゆるＮ原子は、存在する場合、上の式４において描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＯＲ９０５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９０６、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択された置換基の形態で含まれる。
【０２６６】
条件と調和して、Ｖは、ＣＲ１０１Ｒ１０２であり、あらゆるＮ原子は、存在する場合、上記の式４中で描写したＮ原子に加えて、ニトロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９０３Ｒ９０４、−ＮＲ９０７Ｃ（Ｏ）Ｒ９０８、−ＮＲ９０９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９１０、−ＮＲ９１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９１２Ｒ９１３、−ＮＲ９１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１７および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９２０Ｒ９２１から選択された置換基の形態で含まれる。
さらなる例示的な態様において、ＶはＣＲ１０１Ｒ１０２であり、上記の式４中で描写したＮ原子は式４によって含まれた唯一のＮ原子である。
【０２６７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによる上に述べた化合物のいずれにおいても使用することができる式４による部分の例は、以下のものである：
【化３６】
2018505197.tif 000045
【０２６８】
好ましくは、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２の少なくとも１つは、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ−ＡＬＫ１、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜４−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｂｒ、−（ＣＨ２）２〜４−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、クロロ−ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、メチル−ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−メチル−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、フェネチル、ジフェニル−ヒドロキシ−メチル（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ６Ｈ５）２）、ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニル、チオフェニル、チオフェン−３−イル、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換イソブチル、置換または非置換シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ６Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＨ＝Ｏ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｆ、−（Ｃ６Ｈ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｃ６Ｈ５）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ６Ｆ５）、−ＣＨ＝Ｏ、およびアリルから選択される。好ましくは、Ｒ９１、Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９７、Ｒ９８、Ｒ９９、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２の残りは、Ｈである。
【０２６９】
好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによる化合物において、Ｘ１およびＸ２は、それらが付着したＮと一緒に以下のものから選択される複素環を形成する：
アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−オキソ−アゼチジン−１−イル、３−クロロ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル、１−オキサ−５−アザスピロ［３．３］ヘプチル、３−（Ｎ−（２−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシエチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−エトキシピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル、２−イソブチル−ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−イル、２−フェニル−ピロリジン−１−イル、
【０２７０】
２−ベンジル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、２−（（Ｓ）−ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、２−（（Ｒ）−ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−ピロリジン−１−イル、２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−１−イル、２−（２−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−（３−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル  ２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−５−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、２−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、３−カルバモイル−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−カルバモイル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−カルバモイル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−オクタヒドロ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル、２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、
【０２７１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル、１−ピロリジン−２−イル−酢酸ブチルエステル、１−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンズアミド、１−ピロリジン−２−イル−酢酸、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−１イル、２−シクロペンチル−ピロリジン−１−イル、３−フェニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン１−イル、２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン１−イル、２−チオフェン−３−イル−ピロリジン−１−イル、５−ベンジル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、４−ベンジル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−（メチルスルファニルメチル）ピロリジン−１−イル、２−ビニル−ピロリジン−１−イル、２−（Ｎ−（２−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−ピロリジン−１−イル、２，２−ジアリル−ピロリジン−１−イル、２−（４−フェニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル、３−（Ｎ−（３−アクリロイルアミノ−フェニル）−アミノ−）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−（４−アクリロイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−（３−アクリロイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−（３−ビニルスルホニルフェニル）ピロリジン−１−イル、３−（３−フルオロスルホニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）オキシカルボニル−ピロリジン−１−イル、２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）オキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−イル、
【０２７２】
モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、３−クロロ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−イル、３−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、６−（Ｎ−（２−（４−アクリロイルアミノ−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル、２−（Ｎ−（２−（４−フルオロスルホニル−フェニル）−エチル）−アミノ−カルボニル）−ピペリジン−１−イル、［４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−１−イル、および６−（トリフルオロメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル。
【０２７３】
好ましくはがんの処置において使用するための本発明による好ましい化合物は、以下のものである：
［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド−ギ酸塩
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
【０２７４】
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール−ギ酸塩
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール−ギ酸塩
６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン−ギ酸塩
６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン−ギ酸塩
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２７５】
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール−ギ酸塩
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２７６】
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ベンジル−ピペリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−オール
６−アゼチジン−１−イル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−オン
【０２７７】
Ｎ４−メチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６’−フルオロ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−４’−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−オクタヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２７８】
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−３−オール
【０２７９】
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−エチル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−オール
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
【０２８０】
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−オール
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−オール
６−［（Ｒ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−オール
【０２８１】
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２８２】
Ｎ４−シクロプロピル−６−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロプロピル−６−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
【０２８３】
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
［（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−エチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２８４】
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
Ｎ４−シクロプロピルメチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−プロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール−ギ酸塩
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２８５】
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド−トリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
Ｎ４−シクロペンチルメチル−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド−ギ酸塩
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
【０２８６】
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸
６−（２−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２８７】
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン
［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−酢酸ブチルエステル
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
Ｎ４−メチル−６−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール
【０２８８】
６−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン
６−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−フェニル−ピロリジン−２−オン
［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−イル］−酢酸
【０２８９】
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン
６−［２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン−ギ酸塩
６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−２−オン
【０２９０】
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸フェニルアミド
【０２９１】
［４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ４−メチル−６−（２−チオフェン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（３−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（４−アクリロイルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−ベンジル−ピロリジン−２−オン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−ベンジル−ピロリジン−２−オン
【０２９２】
６−［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−カルボン酸［２−（４−アクリロイルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド
Ｎ４−メチル−６−［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２９３】
６−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（メチルスルファニルメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
［（２Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル］−ジフェニル−メタノール
［（２Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル］−ジフェニル−メタノール
６−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２９４】
６−［（２Ｓ）−２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルバルデヒド
６−（２，２−ジアリルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−メチル−６−［２−（４−フェニルフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−［３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミド
【０２９５】
１−［４−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］フェニル］プロパ−２−エン−１−オン
３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］ベンズアルデヒド１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−（３−ビニルスルホニルフェニル）ピロリジン−３−オール
３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホニルフルオリド
４−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホニルフルオリド
【０２９６】
１−［３−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］フェニル］エタノン
６−［２−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３−ベンジルオキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボキシラート
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）２−［１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル］アセタート
Ｎ４−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
【０２９７】
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン−ギ酸塩
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体もしくは互変異性体。
【０２９８】
本発明はまた、医薬としての使用のための、好ましくはがんの処置における使用のための、それ自体以前に知られていた以下の化合物を提供する：
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−オール、Ｎ４−メチル−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール、［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール、ならびに、好ましくはがんの処置における使用のための、前に述べた化合物の１種以上を含む医薬製剤。
【０２９９】
製造方法
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、適切な材料を使用して、および以下にさらに記載する具体的な例によってさらに例証するように製造することができる。それらをまた、文献（例えば標準学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前記反応に適する反応条件下で、製造してもよい。また、それ自体公知であるが、本明細書ではより詳細には述べない変法を使用することができる。
【０３００】
同様に、本発明の化合物の製造のための出発物質を、例に記載されている方法によって、もしくは有機合成化学の文献に記載されており、当業者に知られているように、それ自体公知の方法によって製造することができるか、または商業的に得ることができる。クレームされ、かつ／または利用されるプロセスのための出発物質はまた、所望により、それらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物または中間体化合物に変換することによりin situで生成してもよい。他方、一般に、当該反応を段階的に行うことが、可能である。
【０３０１】
好ましくは、化合物の反応を、好適な溶媒および塩基の存在下で行い、それは、好ましくは、それぞれの反応条件下で不活性である。
【０３０２】
反応時間は、一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して１分の何分の１か〜数日の範囲内にある。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に１０分〜４８時間の範囲内にある。
【０３０３】
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と関連して利用することによって、本願においてクレームする本発明の追加的な化合物を、容易に製造することができる。例において例示する化合物は、しかしながら、本発明と見なされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。当該例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに例示する。当業者は、以下の製造手順の条件およびプロセスの既知の変形を使用してこれらの化合物を製造することができることを容易に理解するだろう。
【０３０４】
本発明による化合物を、例えば以下の、当該分野における標準的な手順に従って製造することができる。
一般的方法１：
【化３７】
2018505197.tif 000046
【０３０５】
好適な脱離基、典型的にはクロロ基、またはブロモ、ヨード、メシラートまたはトシラートを含むピリミジン化合物の１当量を、適切な溶媒、例えばジオキサン中に溶解し、十分な量の環状アミン（ＮＲ３Ｒ４）を、典型的には等モルで、またはアミンの過剰で加える。当該反応を、任意に、好適な量の塩基、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で行う。密封したフラスコを、マイクロ波中で、または古典的な条件の下で、２００℃まで、さらなる変換を検出することができなくなるまで加熱する。室温で、溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
【０３０６】
出発化合物は、容易に入手できるか、または当該分野において周知の手法を使用して合成してもよい。
【０３０７】
他の置換基をピリミジン部分上に導入することを、必要な限り、当該分野において周知の方法によって等しく達成することができる。例えば、Ｒ１がアミノ基であるピリミジン化合物（ＮＲ５Ｒ６）は、一般的方法１と同様の方法によって容易に得られ、例えば４−クロロピリミジン−２−アミン（任意にさらに置換されている）および適切な量（等モル量または過剰）の所望のアミン、例えばシクロプロピルアミン（Ｒ５＝シクロプロピル、Ｒ６＝Ｈ）またはメチルアミン（Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝Ｈ）を、任意にＮ−エチルジイソプロピルアミンまたは別の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばエタノールまたはブタノール中で、好適な温度、エタノールの場合において例えば８５℃、ブタノールの場合において例えば９５℃で、反応が完了するまで撹拌して反応させることを含む。
【０３０８】
反応混合物を、次に、好適な方式において、例えば反応混合物を冷却すること、蒸発およびクロマトグラフィーによる濃縮によりワークアップする。製造の代替の方法において、アミンおよび４−クロロピリミジン−２−アミンを、ブタノールまたはイソプロパノール中のトリメチルアミン（例えば２ｅｑ）の存在下で反応させ、密閉した管中で９５℃で少なくとも１２時間加熱し、濃縮し、精製することができる。一般に数十年間知られている様々なアミノ−ピリミジン化合物の観点において、かかる出発化合物の製造は、当該分野において周知である。
【０３０９】
さらなる例によって、Ｒ５またはＲ６の１つがアリールアルキルである場合、例えば、以下の一般的手順に従うことができる：好適な２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン（任意にさらに置換されている）を、等モル量のアリールアルキルアミン（またはアリールアルキル（アルキル）アミン、例えばメチル−（１−ナフタレン−２−イル）エチル）−アミン）と、ジオキサンおよび水の１：１混合物中のわずかに過剰な炭酸セシウムの存在下で、密閉した容器中で撹拌下で２１０℃で例えば２０分間マイクロ波反応器中で反応させる。ワークアップは、一般に濃縮および精製を含む。
【０３１０】
同様に、Ｒ２でのアミノ基を、好適な条件の下で、対応する２−クロロピリミジン（任意にさらに置換されている）から出発して、例えば適切な２−クロロピリミジン（１ｅｑ）を水酸化アンモニウム（２５％水溶液）に溶解した溶液から出発して、マイクロ波中で反応が完了するまで加熱して、溶媒の蒸発によってワークアップして、生成物を真空の下で乾燥して導入することができる（一般的方法４）。代替のアプローチにおいて、２−アミノピリミジン化合物を、商業的に入手できるスルホンから（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−→ＲＨＮ−）、好適なアミンとの、好適な溶媒、例えば酢酸エチルおよびＴＨＦ中での約０℃〜室温での反応によって製造することができる。
【０３１１】
本発明による５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体（式ＩＩ）に適している出発化合物である４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンを、以下の化合物７５について記載するように製造することができる。
【０３１２】
有用な出発化合物および中間体を製造する方法ならびに様々な置換基を修飾する方法の例について、WO 2014/084778を例として参照し、それを、その全体において参照によって組み込む。
【０３１３】
上に描写した一般的スキームである一般的方法１を、以下において例証する：
［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（例１）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ）を加えた。この溶液に、（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール塩酸塩（２００ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を与え、混合物をマイクロ波中で１５０℃で２ｈ保持した。ワークアップのために、混合物を蒸発乾固させ、クロマトグラフィーによって精製して、［（Ｒ）−１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（３７ｍｇ）をベージュ色結晶として得た。
【０３１４】
Ｎ４−シクロプロピル−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（例４）
６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン（１００．００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２０ｍｌ）に溶解する。３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩（９５．００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で２ｈマイクロ波加熱する。ワークアップのために、混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、８２ｍｇの生成物を白色結晶として得る。
【０３１５】
Ｎ４−メチル−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（例２７）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２０．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５．００ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（７０．００μｌ）に溶解する。８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２１．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を閉じたバイアル中で１５０℃で２ｈ加熱する。ワークアップのために、混合物を凍結乾燥し、ＨＰＬＣによって精製し、３．５ｍｇの生成物を帯黄色泡状物質として得る。
【０３１６】
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド−トリフルオロ酢酸塩（化合物７５）
３−カルボン酸−２−ピペリジノンエチルエステル（２ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した溶液に、ＤＣＭ中のトリエチルオキソニウム−テトラフルオロボラート（２．７ｇ；１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、ｒｔで１６時間撹拌した。ＴＬＣ  Ｓｉ６０による工程内管理：溶離剤ヘプタン／酢酸エチル＝２：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１；ＫＭｎＯ４溶液で着色。
【０３１７】
水（５ｍｌ）を反応混合物に加え、有機層を少量の水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させ、２．３ｇの粗生成物を得、それを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３１８】
２−エトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、グアニジニウムクロリド（１．１ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド溶液（エタノールに溶解した２１％；１０．８ｍｌ；２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１６時間還流させ、次に蒸発乾固させ、いくらかの無機不純物（生成物含量４３％）を有する４．４ｇの茶色油を得た。この混合物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３１９】
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．５ｇ；１０ｍｍｏｌ）に、ホスホリルクロリド（３．５ｍｌ；３８．８ｍｍｏｌ）を、氷冷下で注意深く加えた（発熱反応）。反応を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、少量の水を注意深く加え、ＮａＯＨ  ４５％で塩基性化し、大量の酢酸エチルで３×抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させ、２９７ｍｇの所要の生成物を得た。
【０３２０】
マイクロ波バイアル中の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（７６ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（４ｍｌ）に溶解した溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（７３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、１５０℃で３日間撹拌した。反応を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２５ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た。
【０３２１】
６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物７７）
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシフェニル）エタンアミン（１００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ；０．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）に溶解した。反応を、３日間還流した。得られた黄色溶液を、真空の下で蒸発させ、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、１３０ｍｇの黄色油を得、それを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３２２】
６−クロロ−Ｎ４−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（６３ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２ｍｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１７０℃に４ｈ加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、残留物をＨＰＬＣによって２回精製した。合わせた生成物画分を、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、第２の試行の後に１５ｍｇの生成物を黄色油として得た。
【０３２３】
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物８０）
６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピル−２，４−ピリミジンジアミン（６０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（３．０ｍｌ）に溶解した溶液に、マイクロ波バイアル中のＤＬ−プロリン（４９ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２ｍｌ；１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５０℃で１６時間撹拌した。反応を蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製し、４１ｍｇの生成物を無色固体として得た。
【０３２４】
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロベンジルアミド（化合物８８）
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、２−クロロベンジルアミン（０．１ｍｌ；０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をｒｔで３日間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で３×抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３６ｍｇの生成物を無色固体として得た。
【０３２５】
６−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物９５）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８５ｍｌ）を加えた。２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）の添加の後、混合物を、１８０℃で７２ｈ撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、３０ｍｇの所望の生成物をベージュ色固体として得た。
【０３２６】
６−［２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１００）ならびに鏡像異性体（化合物１０６および１０７）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（５ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ）に溶解した。２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を閉じた容器中で１８０℃で７２ｈ撹拌した。反応を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣによって精製し、５６ｍｇの生成物をベージュ色結晶として得た。
【０３２７】
ラセミ体化合物の鏡像異性体を、Lux-Cellulose-2カラムおよび溶離剤として：５ｍｌ／分の流量を有するＣＯ２／メタノール＋０．５％  ＤＥＡ＝６５：３５を使用して、ＳＦＣクロマトグラフィーによって単離した。５０ｍｇのラセミ体を、１．２ｍｌのメタノール／ジオキサン＝１：１に溶解し、８５μｌの部分を感染させた。９ｍｇの各鏡像異性体が、得られた。不斉中心の絶対配置を、任意に割り当てた。
【０３２８】
１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−ピロリジン−２−オン（化合物１０３）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−２，４−ピリミジンジアミン（１５０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、窒素の下で、３−フェニル−ピロリジン−２−オン（１６８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５５ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（ＩＩＩ）（４０２ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（８７ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、マイクロ波中で１２０℃で４時間撹拌した。反応を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１６ｍｇの所望の生成物を薄茶色固体として得た。
【０３２９】
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド（化合物１０８）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ；３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ．ブチルアルコール（１５ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１ｍｌ）を加えた。アゼチジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ）の添加の後、混合物を１６０℃で４８ｈ撹拌した。次に、混合物を真空中で蒸発させ、残留物（１ｇ、茶色油）をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３３０】
以前に記載したように製造した１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に、マイクロ波容器中で溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド（３２０ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を加え、容器を閉じた後に、混合物を８０℃で２ｈ撹拌し、黄色溶液を得た。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル／水（ｐＨ＞７、１Ｎ  ＮａＯＨを有する）に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリドをベージュ色固体（６ｍｇ）として得た。
【０３３１】
Ｎ４−メチル−６−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物８３）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（４ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ）に溶解した。２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−ピロリジン（６５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６０℃で６日間撹拌し、黄色溶液に変化した。反応混合物を、真空の下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空の下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーによって精製した。生成物マスを有するすべての画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。得られた沈殿を吸収によってろ過し、１４ｍｇの生成物を白色固体として得た。
【０３３２】
Ｎ４−メチル−６−［２−（２−メチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物８９）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（４ｍｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ）に溶解した。この溶液に、２−（ｏ−トリルメチル）ピロリジン（６１ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５０℃で３日間撹拌し、黄色に変化した。反応混合物を真空の下で蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空の下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーによって精製した。生成物マスを有するすべての画分を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空の下で蒸発させ、４４ｍｇの生成物を白色固体として得た。
【０３３３】
ラセミ体６−［２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物８２）の合成を介しての
６−［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物９２）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノールエキストラピュアＮＦ（４ｍｌ）に溶解し、合成のためのＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ）を加え、続いて２−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン（６６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１６０℃で一晩撹拌し、その間色は、黄色溶液に変化した。
【０３３４】
混合物を、真空の下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、吸引によってろ過し、５５ｍｇの生成物を茶色固体として得た。
【０３３５】
５０ｍｇのラセミ混合物（化合物８２）を、１．６ｍｌのメタノール／ジオキサン＝１：１に溶解し、この溶液の８５μｌの部分を、ＳＣＦを有するクロマトグラフィーにおいて使用し、２３．２ｍｇおよび２３．６ｍｇの鏡像異性体を得た。カラム：Lux Cellulose-2。溶離剤：ＣＯ２／メタノール＋０．５％  ＤＥＡ＝６０：４０流量  ５ｍｌ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ
【０３３６】
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物９８）
マイクロ波バイアル中の６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（８０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（３ｍｌ）に溶解した溶液に、２−（２−クロロベンジル）ピロリジン塩酸塩（１５２ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ）を加えた。反応を１５０℃で１６時間攪拌し、ワークアップのために真空中で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣによって精製し、１０５ｍｇの生成物を白色固体として得た。
【０３３７】
６−［（Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１６）および６−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１７）
６−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ体）（化合物９５）の合成を、上に記載したように、４００ｍｇの６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミンおよび６００ｍｇの２−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン塩酸塩で行い、５５ｍｇの生成物を得た。      
【０３３８】
５５ｍｇのラセミ混合物を、１ｍｌのメタノール／ジオキサン＝１：１に溶解し、この溶液の３０μｌの部分を、ＳＣＦを有するクロマトグラフィーにおいて使用し、１２．１ｍｇの各鏡像異性体を得た。カラム：Lux Cellulose-2。溶離剤：ＣＯ２／メタノール＋０．５％ＨＣＯＯＨ＝６５：３５流量  ５ｍｌ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ
【０３３９】
６−［２−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１０５）
６−クロロ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ）を、２−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン（２５０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。反応を、１８０℃で７２ｈ撹拌した。ワークアップのために、反応を真空中で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製し、８ｍｇの生成物をベージュ色固体として得た。
【０３４０】
４−（２−｛［１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド（化合物１２０）
マイクロ波容器中で、１−（２−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４７ｍｌ）および４−（２−アミノ−エチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（２３０ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（Ｔ３Ｐ）中の１−プロピルホスホン酸環状無水物５０％（１ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を加えた。閉じた容器を６０℃で１２ｈ撹拌し、黄色溶液を得た。ワークアップのために、反応混合物を、真空の下で蒸発乾固させた。残留物を、酢酸エチル／水（ｐＨ＞７、１Ｎ  ＮａＯＨで）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、クロマトグラフィーによって精製し、４８ｍｇの生成物を白色固体として得た。
【０３４１】
本発明の例および化合物の残りを、当業者に容易に明らかなように、同様の方式において製造することができる。
【０３４２】
薬学的に許容し得る塩
薬学的に許容し得る塩は、本発明による化合物の酸付加塩および塩基性塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、当該分野において知られている手順による、様々な有機および無機酸および塩基から誘導され得る。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態を、従来の方法によって製造する。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【０３４３】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に含まれる。式Ｉで表されるある化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって生成することができる。
【０３４４】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。ギ酸塩が、特に好ましい。
【０３４５】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。
【０３４６】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０３４７】
本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物などの剤、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを使用して四級化され得る塩基性窒素含有基を含む。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、かかる塩を使用して製造することができる。
【０３４８】
好ましい前述の薬学的塩は、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、ギ酸塩である。
【０３４９】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方式において塩の生成を引き起こさせることによって製造してもよい。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を従来の方式において単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、それらの対応する塩形態と、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で異なる；本発明の目的のために、しかしながら、塩は、他の点ではそれらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０３５０】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類で生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０３５１】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の生成を従来の方式において引き起こさせることによって製造する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を従来の方式において単離することによって再生することができる。
【０３５２】
本発明の化合物がこのタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態は、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０３５３】
上に述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態において含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。塩形態は、活性成分に対して、以前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与し得る。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態は、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体におけるその治療的有効性に関する正の影響を有し得る。
【０３５４】
立体異性体および互変異性体
本発明は、立体異性体のすべての可能な混合物、ならびに純粋な立体異性体、特に（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体を含む、式Ｉで表される化合物のすべての立体異性体形態、例えば鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体形態またはそれらの混合物に関する。立体異性体、および特に鏡像異性体を、当該分野において知られているあらゆる方法によって、例えば合成の立体選択的な経路、ラセミ混合物の分離、例えば選択的結晶またはクロマトグラフィー分離によって製造することができる。本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における使用に関する。
【０３５５】
「互変異性体」は、互いと平衡にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、有機または水溶液にあるかに依存して異なり得る。
【０３５６】
溶媒和物および結晶形態
本発明の化合物は、溶媒和形態または非溶媒和形態において存在してもよい。用語「溶媒和物」を、本明細書において使用して、本発明の化合物および化学量論的または非化学量論的量の１種以上の薬学的に許容し得る溶媒分子を含む分子錯体を記載する。溶媒が水である場合、溶媒を水和物と称する。本発明がまた塩の溶媒和物に関することが、理解される。
【０３５７】
本発明の化合物は種々の形態において存在し得、無定形形態は、本発明によって、およびそれらのすべての結晶形態（多形体）によって包含されるものとする。
【０３５８】
プロドラッグ
本発明による化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に等しく含まれるものとする。本明細書中で使用する、および他に示さない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件の下で（in vitroまたはin vivo）加水分解、酸化または他の方法で反応して、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供することができる、式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生物分解性(biohydrolyzable)部分、例えば生物分解性アミド、生物分解性エステル、生物分解性カルバメート、生物分解性炭酸塩、生物分解性ウレイドおよび生物分解性リン酸塩類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【０３５９】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版(Donald J. Abraham編、2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)によって記載されたものを使用して製造することができる。
【０３６０】
同位体で標識した形態
本発明はまた、本明細書中に記載した化合物の同位体で標識した形態を含むものとする。式Ｉで表される化合物の同位体で標識した形態は、化合物の１個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。
【０３６１】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたはいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。
【０３６２】
より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への組み込みは、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有し得る。より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する、本明細書中の他の箇所に例証した製造方法を行うことによって製造することができる。
【０３６３】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果によって操作する目的のために、式Ｉで表される化合物中に組み込むことができる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応についての速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【０３６４】
結合破壊が多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正することができ、改善された薬物動態学的特性がもたらされ得る。
【０３６５】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるかまたは消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することができる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断の結果生成する場合、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不必要な代謝産物の産生を大幅に減少させるかまたは消失させるであろうことを、合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【０３６６】
化合物およびそれらの使用
本発明は、主として、本明細書中に開示した化合物のがんの処置における使用、それぞれがんの処置における使用のための本明細書中に開示した化合物に関する。本発明はまた、がんの処置のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用を包含した。
【０３６７】
さらに、本発明は、新規な化合物を提供し、したがって本明細書中に開示した化合物自体に関する。さらに、本発明は一般に、医薬としての、それぞれ医薬としての使用のための本明細書中に開示した化合物に関する。
【０３６８】
本明細書中に開示した化合物は、ＭＴＨ１タンパク質の阻害剤として作用する。本発明は、したがってまた、本明細書中に開示した化合物から選択されるＭＴＨ１タンパク質の阻害剤、ならびに本明細書中に開示した化合物のＭＴＨ１タンパク質の阻害剤としての使用に関する。好ましくは、阻害剤は、好ましくは以下に開示する方法のＭＴＨ１酵素アッセイによって決定して１００ｎＭ以下、より好ましくは５０ｎＭ以下、より好ましくは２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ以下の半分最大阻害濃度（ＩＣ５０、ＭＴＨ１酵素アッセイ）を有する。
【０３６９】
１つの観点において、本発明は、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に治療有効量の本明細書中に記載した化合物を投与することを含む、前記方法に関する。ある態様において、本発明は、患者におけるがん性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量の本明細書中に記載した化合物を投与することを含む、前記方法に関する。好ましくは処置され得るがんのタイプを、以下にさらに記載する。有利に使用することができる化合物の特定の態様をまた、本明細書中に開示し、多くの個々の例を挙げる。治療有効量の決定は、熟練した医師の毎度のことである。
【０３７０】
がん性腫瘍の形成は、通常ステージ２がんと称されるものに典型的であり、それは、がん細胞が起源の器官内の小さな腫瘍に成長し始める際に生じる。典型的には、このステージにおけるがんは、身体内の他の組織または器官に広がっていない。対照的に、異常細胞が単に一緒に凝集し始め、起源の器官内の細胞の最上層の下に浸透し始める際、それらは尚ステージ１がんを形成する。がんのこのステージは、小さく、起源の器官内にのみ存在するがんを記載する。がん性腫瘍は、がん性腫瘍が成長するに伴ってステージ３がんとして特徴づけられ（ステージ２と比較して）、リンパ節および周囲の組織中に広がり始める。ステージ４がんは、がん細胞が身体内のそれらの起源の点から別の器官に広がる際に発症する。また転移性がんまたは二次がんと称されるがんのこのステージは、がんの最も進行した形態である。
【０３７１】
処置するべきがんは、ステージ１、ステージ２、ステージ３および／またはステージ４がんのいずれかであり得る。例えば、処置するべきがんは、ステージ２、３および／またはステージ４がんであり得る。
【０３７２】
がんは、例えば以下の１つ以上から選択され得る：肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、白血病、黒色腫、脳腫瘍、子宮頸がん、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、胆嚢がん、胃がん、生殖細胞腫瘍、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、肝臓がん、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、膵島細胞がん、カポジ肉腫、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、メルケル細胞がん、中皮腫、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、副甲状腺がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、唾液腺がん、皮膚がん、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、子宮がん、腟がんおよび外陰がん。
【０３７３】
式Ｉで表される化合物が処置するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【０３７４】
好ましくは、処置するべきがんは、肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、結腸および直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、白血病、黒色腫、非ホジキンリンパ腫および脳腫瘍の少なくとも１つである。例えば、処置するべきがんは、肺がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がんおよび膀胱がんの少なくとも１つである。典型的には、処置するべきがんは、肺がんである。
【０３７５】
多くのがんは、がん遺伝子中の突然変異の結果発生する。Ｒａｓタンパク質は、ヒトがんにおいて頻繁に突然変異するがん遺伝子である。それらは、３種の一様に発現した遺伝子：Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳによってコード化される。これらのタンパク質は、増殖および細胞生存の原因である経路を調節する分子スイッチとして機能するＧＴＰアーゼ（グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）に結合し、加水分解することができる加水分解酵素）である。Ｒａｓタンパク質は通常、グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）解離およびＧＴＰ結合を促進するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）およびスイッチオフシグナリングに対するＲａｓの固有のＧＴＰアーゼ活性を刺激するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）によって厳密に調節される。
【０３７６】
異常なＲａｓ機能は、過剰増殖の発達障害およびがんに関係している。ＭＴＨ１抑制は、突然変異体ＲＡＳを発現するがん細胞の増殖的欠陥を引き起こすと見出された。したがって、本発明の化合物を、Ｒａｓ突然変異、特に活性化Ｒａｓ変化にリンクされるがんの処置において有利に使用することができる。例は、胆道系、子宮内膜、大腸、肺、卵巣、膵臓および小腸のがんを含む。
【０３７７】
患者は、哺乳動物、典型的にヒトであり、ヒト成人患者またはヒト小児患者であり得る。最も典型的には、患者は、ヒト成人患者である。上記に従って、患者は、ＲＡＳ突然変異、特にＫ  ＲＡＳ突然変異を保有する患者であり得る。
【０３７８】
本発明はさらに、がんを処置するための医薬を製造する方法であって、以下のこと：
ｉ．本発明による化合物が１００ｎＭ以下、７５ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２５ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ以下であるＭＴＨ１活性の５０％阻害を達成する濃度の決定、および
ｉｉ．当該化合物を含む医薬組成物の製造
を含む、前記方法を含む。
【０３７９】
ＭＴＨ１活性の５０％阻害、つまりＩＣ５０値を、好ましくは、以下にさらに記載するＭＴＨ１阻害方法（酵素アッセイ）の測定によって決定する。通常の用語につき、「ｎＭ」はｎｍｏｌ／ｌを表し、「μＭ」はμｍｏｌ／ｌを表す。
【０３８０】
前に述べたように、活性酸素種（ＲＯＳ）は、増加したＲＯＳ緊張に結びつき、ＤＮＡに対する酸化的損傷を直接、またはｄＮＴＰ（デオキシヌクレオチド三リン酸）プールに対してもたらし得る。酸化的損傷は、典型的に多くのタイプのがんに関係する。ＭＴＨ１タンパク質は、ｄＮＴＰプール中の酸化的損傷を清潔にすると見出された。例えば、酸化的に損傷したＤＮＡの主生成物の１種、８−オキソｄＧＴＰ（８−オキソ−２’−デオキシ−グアノシン−５’−三リン酸）は、ＭＴＨ１によって、８オキソｄＧＭＰ（８−オキソ−２’−デオキシグアノシン−５’−一リン酸）に変換される。
【０３８１】
ＭＴＨ１触媒活性は、肺腫瘍および周囲の組織、および多くのがんにおいて過剰発現されたＭＴＨ１において増加すると見出された。全体として、ＭＴＨ１触媒活性はがん細胞生存に必要であると見出され、一方ＭＴＨ１は通常の細胞において必須でない。順次、ＭＴＨ１の消耗によって、がん細胞死がもたらされる。したがって、ＭＴＨ１の阻害は、選択的ながん細胞細胞毒性に関係している。しかしながら、ＭＴＨ１の阻害はまた、酸化的損傷を受けた細胞に関する他の状態の処置において有益であり得る。
【０３８２】
さらなる観点において、本発明は、より一般に、ＭＴＨ１タンパク質活性を阻害する方法であって、ＭＴＨ１タンパク質、それぞれＭＴＨ１タンパク質を含むかまたは発現する細胞、好ましくは腫瘍細胞を、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量に対して曝露することを含む、前記方法に関する。より好ましくは、本発明は、ＭＴＨ１タンパク質活性を阻害する方法であって、ＭＴＨ１タンパク質、それぞれＭＴＨ１タンパク質を過剰発現させる細胞を、少なくとも１種の本明細書中に記載した化合物の有効量に対して曝露することを含む、前記方法に関する。
【０３８３】
本発明はまた、本発明による化合物の、ＭＴＨ１タンパク質の阻害のための使用に関する。
【０３８４】
ＭＴＨ１活性の阻害は、酸化的損傷を受けたあらゆる細胞において特に有益であり得、当該損傷は、細胞の寿命の短縮に関係している。ＭＴＨ１の作用、ならびにＤＮＡおよびその機能性部分の関連する修復を通じて、損傷した細胞のＤＮＡプールが清潔になる当該シナリオにおいて、ＭＴＨ１の阻害があらゆる損傷した細胞を除去するために有益であろうことが、仮定される。これは、特に、酸化的損傷の結果ＭＴＨ１タンパク質を過剰発現する当該細胞に、つまりＭＴＨ１タンパク質発現が酸化的損傷によって影響される当該細胞に該当する。
【０３８５】
細胞に対する酸化的損傷に関係している状態および疾患は、以下のものを含む：真性糖尿病、関節炎、特に関節リウマチ、骨関節炎、大動脈弁狭窄、尿路結石症、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、慢性疲労症候群、および心血管疾患、例えば高血圧症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、心不全。根本的な作用機序に基づいて、ＭＴＨ１阻害が、またこれらの状態および疾患の処置において有用であると明らかになり得ることが、仮定される。
【０３８６】
したがって、本発明はまた、ＭＴＨ１タンパク質活性を有する、特にＭＴＨ１タンパク質を発現する細胞に関する状態の処置において使用するための、本発明による化合物、塩、立体異性体および溶媒和物に関する。特に、本発明はまた、ＭＴＨ１タンパク質を過剰発現する細胞に関する状態の処置において使用するための、本発明による化合物、塩、立体異性体および溶媒和物に関する。過剰発現は、典型的に処置するべき状態の結果として、正常な細胞に対して統計的に有意な百分率、例えば７％において増大する細胞中のＭＴＨ１タンパク質の発現のレベルを指定するものとする。
【０３８７】
医薬製剤
本発明はまた、好ましくはがんの処置において使用するための、本明細書中に記載した化合物、特に治療有効量の式Ｉによる化合物を含む医薬製剤に関する。
【０３８８】
医薬製剤は、本発明による化合物の１種以上、ならびに任意に薬学的に許容し得る賦形剤および／またはアジュバントを含んでもよい。医薬製剤は、好ましくは、例えば肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、結腸および直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、白血病、黒色腫、非ホジキンリンパ腫および脳腫瘍の少なくとも１種であるがんの処置において使用するためである。
【０３８９】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態において投与することができる。かかる単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態において投与することができる。好ましい投薬単位処方物は、上に示したように１日量もしくは部分用量を含むもの、または活性成分のその対応する画分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、医薬の分野において一般に知られているプロセスを使用して製造することができる。
【０３９０】
医薬製剤を、あらゆる所望の好適な方法による、例えば経口（頬側もしくは舌下腺を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる処方物を、医薬分野において知られているすべてのプロセスを使用して、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【０３９１】
経口投与に適合させた医薬製剤を、別個の単位として、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは小粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用泡もしくは泡食糧；または水中油エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして投与することができる。
【０３９２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態にある経口投与の場合において、活性成分構成成分を、経口、無毒かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細なサイズに細分し、それを同様の方式において細分された医薬賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより製造する。フレーバー、防腐剤、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【０３９３】
カプセルを、上に記載し、形作られたゼラチン殻をその上に満たすような粉末混合物を製造することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態における高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または溶解剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、カプセルが得られた後医薬の有効性を改善するために同様に加えてもよい。
【０３９４】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られた甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。
【０３９５】
崩壊剤は、限定されずにデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥押圧し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を押圧して錠剤を得ることによって製剤化する。粉末混合物を、好適な方式において細分した化合物を、上に記載したように、希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。
【０３９６】
粉末混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、ふるいを通してそれを押圧することにより粒状にすることができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得ることができ、それを崩壊させて、顆粒を形成する。顆粒を、錠剤流し込み型に付着することを防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑にすることができる。潤滑にした混合物を、次に押圧して、錠剤を得る。本発明による化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と合わせ、次に直接押圧して、顆粒化または乾燥押圧ステップを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密閉層からなる透明な、または不透明な保護層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層が、存在してもよい。色素を、異なる投薬単位を区別することができるためにこれらのコーティングに加えることができる。
【０３９７】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投薬単位の形態において製造することができる。シロップを、化合物を好適なフレーバーを有する水溶液に溶解することにより製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒のアルコール性ビヒクルを使用して製造する。懸濁液を、化合物の無毒のビヒクル中への分散によって製剤化することができる。溶解剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、フレーバー添加剤、例えばハッカ油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０３９８】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【０３９９】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的塩、立体異性体および溶媒和物をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層膜小胞、大きな単層膜小胞、および多層膜小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０４００】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、立体異性体および溶媒和物をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０４０１】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的用語において記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化することができる。
【０４０２】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはこれに代えて、活性成分を製剤化して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０４０３】
目への局所的適用に適合した医薬製剤は、点眼剤を含み、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０４０４】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０４０５】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを包含し、それを、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生させることができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０４０６】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよいもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射目的のための水を添加することのみを要するように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０４０７】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常の他の剤をも含んでもよいことは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、フレーバーを含んでもよい。
【０４０８】
組み合わせ処置
本発明の典型的な態様において、本発明の化合物の１種以上の投与は、特にがんの処置において、少なくとも１種の他の薬学的に活性な成分、それぞれ治療薬の投与と同時、連続的または交互であり得る（同義的に本明細書中で使用する）。
【０４０９】
したがって、本発明はまた、好ましくはがんの処置において使用するための、式Ｉによる治療有効量の化合物を含み、さらに、治療有効量のさらなる薬学的に活性な成分を含む医薬製剤を提供する。
【０４１０】
したがって、本発明はまた、好ましくはがんの処置において使用するための、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体および溶媒和物の治療有効量、ならびに
（ｂ）さらなる薬学的に活性な成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０４１１】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含んでもよい。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、立体異性体および溶媒和物、ならびに溶解したかまたは凍結乾燥した形態での有効量のさらなる活性成分を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０４１２】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与するあらゆる剤に関する。
【０４１３】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または式Ｉで表される本明細書中に開示した化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種または２種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい。
【０４１４】
さらなる薬学的に活性な成分は、したがって好ましくはがんの処置のためであり、好ましくは以下の１種以上から選択される：
アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４；
【０４１５】
白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ＤＮＡ変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；
アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン１、３；
【０４１６】
トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；
アモナフィド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシン；
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；
フォスブレタブリン、テセタキセル；
【０４１７】
代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ３、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；
ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サプラシタビン、テガフール２、３、トリメトレキサート；
【０４１８】
抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；
アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【０４１９】
ホルモン／アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、
フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；
アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド１、３；
【０４２０】
アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；
ホルメスタン；
【０４２１】
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；
アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ４、カボザンチニブＳ−マラート１、３、イブルチニブ１、３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ４、コビメチニブ１、３、イデラリシブ１、３、フェドラチニブ１、ＸＬ−６４７４；
【０４２２】
光線感作物質
例えばメトキサレン３；
ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
【０４２３】
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、
トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；
カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ１、２、３、オナルツズマブ１、３、ラコツモマブ１、タバルマブ１、３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１、３；
【０４２４】
サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１、３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
【０４２５】
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；
シトレデキンベスドトックス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１、３、
ビンタフォリド１、３；
【０４２６】
ワクチン
例えばシプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４；
【０４２７】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；
セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トレドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル、ゲンジシン４、ピシバニール４、レオリシン４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ(trebananib)２、３、ビルリジン４、カーフィルゾミブ１、３、エンドスタチン４、イムコテル４、ベリノスタット３、ＭＧＮ−１７０３４；
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。
【０４２８】
代替において、または上に述べた治療薬に加えて、本発明による化合物と組み合わせて好ましくはがんの処置において有利に使用され得るさらなる薬学的に活性な成分は、細胞中の反応性酸素種（したがってＲＯＳレベル）を増加させる剤である。これは、尚より多くのＭＴＨ１が酸化的ストレスに起因する損傷を補償するために必要であるので、ＭＴＨ１阻害に関与する処置の効能を増大させるとして仮定される。この目的のために有用な例示的な化合物は、ドキソルビシン、アジドチミジン、シスプラチン、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む。
【０４２９】
特に好ましいのは、細胞中の両方の活性酸素種を増加させ、既知の抗がん効能を有する当該薬学的に許容し得る化合物、例えばシスプラチンである。
【０４３０】
例示的な態様
本発明の化合物の様々な例を、示唆し、合成し、かつ／またはそれらのＭＴＨ１阻害活性に関して評価し、数種は可溶性およびミクロソーム安定性に関し、以下により詳細に記載する通りである。
【０４３１】
ＭＴＨ１阻害の測定
ＩＣ５０値を、ＭＴＨ１酵素的アッセイによって決定した。アッセイは、ＭＴＨ１、種々の濃度での問題の化合物および８−オキソ−２’−デオキシグアノシン−５’−三リン酸（８−オキソ−ｄＧＴＰ）の混合物をアッセイ緩衝液中でインキュベートする原理的なステップを含む。ＭＴＨ１によるヌクレオチド三リン酸加水分解、つまり８−オキソ−２’−デオキシグアノシン−５’−三リン酸の分解によって、８−オキソ−２’−デオキシグアノシン−５’−一リン酸（８−オキソ−ｄＧＭＰ）およびピロリン酸塩（ＰＰｉ）が産生される。生成したピロリン酸塩（ＰＰｉ）の量を、次に生物発光反応によって測定する。
【０４３２】
詳細に：ＭＴＨ１（ヒトｍｕｔＴ同族体１）酵素的アッセイを、ルミネセンスに基づいた３８４ウェルアッセイとして行う。最初のステップにおいて、精製したヒト組換えＭＴＨ１（ヒトＭＴＨ１、残基４２〜１９７、Uniprot-ID：Ｐ３６６３９、大腸菌中で発現）を、アッセイ緩衝液中で、２２℃で２０分間、種々の濃度での試験化合物と共に、または試験化合物なしで（負の対照として）インキュベートする。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭトリス酢酸塩、ｐＨ７．５、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．００５％のトゥイーン２０および２ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む。Echo 555(Labcyte)を、化合物溶液の分配のために使用する。
【０４３３】
次に、第２のステップにおいて、基質８−オキソ−ｄＧＴＰを加え、反応混合物を、２２℃で３０分間インキュベートする。薬理学的に適切なアッセイ容積は、５μｌである。反応混合物のインキュベーション中のアッセイにおける最終濃度は、０．１〜０．２ｎＭ、典型的に０．１ｎＭ、ＭＴＨ１および６μＭ  ８−オキソ−ｄＧＴＰである。反応混合物のインキュベーションの後、ＭＴＨ１によるヌクレオチド三リン酸（８−オキソ−ｄＧＴＰ）加水分解の結果としてのピロリン酸塩（ＰＰｉ）の生成を、PPiLight無機ピロリン酸塩アッセイキット(Lonza)を使用して検出する（第３のステップ）。２〜５μｌ、例えば３〜５μｌ、典型的に３または４μｌ、例えば４μｌのPPiLight変換試薬（ＡＭＰ）およびPPiLight検出試薬の１：１混合物を、反応混合物に加える。
【０４３４】
ピロリン酸塩の存在下で、検出試薬は、ＡＭＰのＡＴＰへの変換を触媒する。ルシフェラーゼは、次に新たに生成したＡＴＰおよびルシフェリンから光を発生する。発生した光の量は、試料中のＰＰｉの量に正比例する。１ｈにわたるシグナル発生に続いて、プレートを、超高感度ルミネセンスオプションを使用してEnVision (PerkinElmer)マイクロプレートリーダーにおいて分析する。データを、Genedata Screenerソフトウェアを使用して加工する。特に、ＩＣ５０値を、非線形回帰分析を使用して用量−応答曲線をデータポイントに適合させることにより、通常の方法で決定する（Hill方程式を使用して）。
【０４３５】
Hill方程式：Ｙ＝Ｓ０＋（Ｓｉｎｆ−Ｓ０）／（１＋（１０ｌｏｇＩＣ５０／１０ｃ）ｎ）；Ｙ：ルミネセンスシグナル（応答）、Ｓ０：試験化合物の０濃度での活性レベル、Ｓｉｎｆ＝無限の濃度での活性レベル、Hill係数ｎ＝ＩＣ５０での傾斜の尺度、ｃ＝用量応答曲線プロットのＸ軸上の値に対応する対数単位における濃度
【０４３６】
ＩＣ５０＝半分最大阻害濃度
８−オキソ−ｄＧＴＰ＝８−オキソ−２’−デオキシグアノシン−５’−三リン酸
８−オキソ−ｄＧＭＰ＝８−オキソ−２’−デオキシグアノシン−５’−一リン酸
トリス＝トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン
ＯＡｃ＝アセトキシ基
ＰＰｉ＝ピロリン酸塩
ＡＭＰ＝アデノシン一リン酸
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
【０４３７】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＭＴＨ１表面上の結合親和力および動力学の測定
ＳＰＲ実験を、Biacore4000機器を使用して行った。大腸菌細胞において組換えヒトＭＴＨ１（アミノ酸４２〜１９７；Ｎ末端でのＨｉｓタグ；配列：ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＧＡＳＲＬＹＴＬＶＬＶＬＱＰＱＲＶＬＬＧＭＫＫＲＧＦＧＡＧＲＷＮＧＦＧＧＫＶＱＥＧＥＴＩＥＤＧＡＲＲＥＬＱＥＥＳＧＬＴＶＤＡＬＨＫＶＧＱＩＶＦＥＦＶＧＥＰＥＬＭＤＶＨＶＦＣＴＤＳＩＱＧＴＰＶＥＳＤＥＭＲＰＣＷＦＱＬＤＱＩＰＦＫＤＭＷＰＤＤＳＹＷＦＰＬＬＬＱＫＫＫＦＨＧＹＦＫＦＱＧＱＤＴＩＬＤＹＴＬＲＥＶＤＴＶ；サイズ：タグを含む〜２０ｋＤａ）を生産した、Abnova(Cat#ab99390)から購入した。ヒトＭＴＨ１を、Biacore CM5チップ上で２５℃および１０μＬ／ｍｉｎの流量で、ｐＨ５．５でアミンカップリングを使用して、および１μＭ  ＭＳＣ２５６７７７１Ｂ−１の存在下で、Biacoreの標準的プロトコルによって固定化した。ＭＴＨ１を１０μｇ／ｍＬの濃度で適用し、５００〜２，０００ＲＵの注入時間固定化レベルの期間への依存が得られた。
【０４３８】
試料化合物を、各々のその後の注入の濃度を２倍にすることを伴う滴定シリーズの形態で適用した。一般に、１０の濃度を、５００倍の希釈範囲を網羅して注入した。これらの滴定シリーズの各々の前および後に、表面の結合能力を、２μＭの固定濃度で正の対照S-Crizotinibの注入によって制御した。動的滴定実験を、２５℃で、３０μＬ／ｍｉｎの流量、９０秒の試料接触時間および４２０秒の解離時間で、２％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を含むラニング緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンＨＣｌ）、ｐＨ７．４０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、０．０５％のトゥイーン２０）中で行った。試料注入と同一の緩衝液注入を、ダブルレファレンシングの目的のために連続的シリーズの初めに行った。溶媒修正サイクル（８修正ポイント、１．４％〜２．８％  ＤＭＳＯ）を、同一の間隔で行った。表面調整のために、１０のスタートアップサイクル（緩衝液注入）を、行った。データポイントを、１０Ｈｚの試料率で採集した。
【０４３９】
データセットを、ソフトウェアBiacore4000 Evaluation、バージョン１．０を使用して加工し、分析した。溶媒補正し、ダブルレファレンスした会合および解離相データを、質量輸送制限を有する単純な１：１相互作用モデルに適合させた。
測定値を、以下の表中でＫＤ  ＩＣ５０として示す。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲを、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400、または５００ＭＨｚ分光計上で、重水素化溶媒の残留信号を内部基準として使用して記録した。化学シフト（δ）を、残留信号に関するｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広い）。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ
液体クロマトグラフィー保持時間を、Chromolith RP-18e 50-4、6mmカラムおよび以下の条件を使用して得た：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ｜Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ
勾配：溶媒Ｂ：０〜２．８ｍｉｎ：４％から１００％への増加；２．８〜３．３ｍｉｎ：１００％のＢ
流量：２．４ｍｌ／ｍｉｎ
【０４４２】
振盪フラスコ可溶性測定による可溶性の測定
水溶液への化合物可溶性を、当該分野における標準的方法、振盪フラスコ方法によって決定する。可溶性測定を、ｐＨ７．４で平衡条件の下で行う。試料を、過剰の試験化合物をリン酸緩衝液（３，９５４ｇのリン酸水素ナトリウム−一水和物、６，０２４ｇの塩化ナトリウム、９５０ｍｌの超純水から構成し、０．１ＭのＮａＯＨまたは０．１ＭのＨＣｌでｐＨ７．４に調整した）に溶解することにより製造する。これらの試料を、３７℃で４５０ｒｐｍ（振盪機：TiMix control Buehler）で、合計において２４ｈ、平衡に到達するまで振盪する。７時間振盪した後、所要に応じて、試料のｐＨ値を制御し、調整する。試料（試験化合物）が過剰に入手可能であることをまた、チェックする。２４ｈの終了の直前に、試料を、ｐＨおよび沈殿について再びチェックする。２４ｈの終了時に、およびろ過による固体の分離の後、濾液中の化合物の濃度を、ＵＳ検出を使用した液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＵＶ）によって決定する。
【０４４３】
試料製造：Incubation hood：TH 15 Buehler；ｐＨデバイス766 Calimatic Knick；ｐＨ電極InLab 423 Mettler
クロマトグラフィー条件：
カラム：Chromolith RP18e  １００×３ｍｍ
波長範囲：１９０〜４００ｎｍ    好適な評価波長を選択
注入容積：プローブ５μｌおよび１５μｌ；標準５μｌ
カラムストーブ温度：３７℃
ＬＣ溶離剤製造：
溶離剤Ａ：水／ギ酸（９９９：１；ｖ／ｖ）  
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（９９９：１；ｖ／ｖ）  
【０４４４】
勾配：
【表５】
2018505197.tif 000047
【０４４５】
試験方法ミクロソーム安定性（固有クリアランス）
ミクロソーム安定性アッセイを使用して、in vitroクリアランス(Clint)を測定する。アッセイは、代謝されるべきその固有のアティチュードによる化合物の消失の割合を測定することを含む（「固有の」は、消失が、in vivoクリアランスを定量する際に役割を果たす透過性、結合などのような他の特性によって影響を受けないことを意味する）。ミクロソーム安定性（固有のクリアランス、Clint）およびしたがって代謝安定性は、一般にμｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質として与えられる。それを、１ｍｇのミクロソームが１分で化合物を取り除くことができる溶液の容積として視覚化することができる。
【０４４６】
機器
Tecan Genesisワークステーション（ＲＳＰ  １５０／８）を使用して、ミクロソームインキュベーションを行った。分析を、ABSciex API3000質量分析計に連結されたWaters ACQUITY UPLCシステムを使用して行った。データ分析を、Assay Explorer (Symyx)を使用して行った。
【０４４７】
ＵＰＬＣ条件
カラム：Acquity UPLC BEH C18、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ(Waters) 
可動相：Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル
【表６】
2018505197.tif 000048
流量：０．７５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＥＳＩ、ＭＲＭ；注入：１０μＬ；カラム温度：５０℃
【０４４８】
化学物質
・リン酸カリウム緩衝液：１ｍＭ  ＭｇＣＩ２を含む０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４  
・ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）：１．８ｍｌのリン酸カリウム緩衝液中の２２．５ｍｇのＮＡＤＰＨ−Ｎａ４ 
・アセトニトリル：５０ｖｏｌ％のアセトニトリル（１容積のアセトニトリル、１容積の水）
・ＤＭＳＯ：水中の２０ｖｏｌ％のＤＭＳＯ
・リン酸緩衝液中の２０ｍｇ／ｍｌのヒトまたはマウス肝臓ミクロソーム（タンパク質）／ｍｌの原液
・１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物の原液
【０４４９】
ミクロソームインキュベーション
試験化合物の希釈を、１００％ＤＭＳＯ中でそれぞれの化合物の１０ｍＭ原液から出発して、２ステップで行った。先ず、４μΙの原液を、１９６μΙの２０ｖｏｌ％ＤＭＳＯに加えた。第２のステップにおいて、第１の希釈の１０μΙを、１５９０μΙのリン酸カリウム緩衝液に加えて、最終化合物希釈において１．２５μΜの最終濃度を達成した。したがって、アッセイにおける有機溶媒の量を、最小（＜１％）に保持した。
【０４５０】
アッセイにおいて使用するべきヒトまたはマウス肝臓ミクロソーム（タンパク質）溶液を、７５０μΙの原液（２０ｍｇ／ｍｌ）および２２５０μΙのリン酸カリウム緩衝液を５ｍｇ／ｍｌの最終濃度に混合することにより製造した。
【０４５１】
インキュベーションを、９６の深いウェルインキュベーションプレート上で行った。ウェルあたり１６０μｌの最終化合物希釈を、インキュベーションプレート上に移送した。個々の化合物希釈の４つの試料を、アッセイした。２０μｌ／ウェルの肝臓ミクロソーム溶液を、各ウェルに加え、試料を、次に３７℃および８００ｒｐｍの撹拌で５ｍｉｎプレインキュベートした。２種の参照化合物（ベラパミルおよびデキストロメトルファン）は、すべての実験において、および各種（ヒトまたはマウスミクロソーム）のための平行において使用して、システム性能を確実にし、比較のためであった。
【０４５２】
別個の停止プレート上で、ウェルあたり１６０μΙのアセトニトリルを加えた。
【０４５３】
プレインキュベーションの後に、つまり時間ｔ１＝０分で、インキュベートした化合物溶液の１８μｌ試料を、移送し、ウェルあたり（アセトニトリルを含む）停止プレート上で加えて、反応を防止した（０分の対照試料、１種の化合物あたり４種の試料）。等しく、インキュベートした参照化合物溶液の１８μｌ試料を、移送し、ウェルあたり（アセトニトリルを含む）停止プレート上で、時間ｔ１＝０分で、および再び３０分後に（ｔ４）加え、化合物の可溶性および化学的安定性をチェックした。
【０４５４】
反応を開始するために、２６μｌのＮＡＤＰＨ溶液（共同因子）を、３０分の対照試料として使用するべきであったプレインキュベートした化合物希釈またはプレインキュベートした化合物希釈を含む当該ウェルを例外とした標準液を含むすべてのウェルに加え、ここで２６μｌリン酸緩衝液を、代わりに加えた。インキュベーションを、次に３７℃および８００ｒｐｍの攪拌で継続した。
【０４５５】
最終分析溶液において（つまり化合物、ミクロソーム（タンパク質）およびＮＡＤＰＨそれぞれリン酸緩衝液の溶液を含む各ウェルにおいて）、最終タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍｌであり、化合物濃度は１ｍｇ／ｍｌであった。
【０４５６】
ｔ２＝５分、ｔ３＝１０分およびｔ４＝２０分のインキュベーション時間の後に（つまり反応の開始後）、インキュベートした化合物溶液（化合物あたり４つの試料）および参照の化合物溶液の２０μｌ試料を、移送し、停止プレート上のアセトニトリルのウェルあたり加えた。
【０４５７】
ｔ４＝３０分間のインキュベーション時間の後に、インキュベートした化合物溶液（化合物あたり４つの試料）の２０μｌ試料および３０分の対照試料（緩衝液をＮＡＤＰＨの代わりに含む）の２０μｌ試料、ならびにインキュベートした参照化合物溶液の２０μｌ試料を、移送し、停止プレート上のアセトニトリルのウェルあたり加えた。
反応停止した試料を、４℃で１ｈ４０００ｇで遠心分離した。８０μΙの上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析のための９６ウェルプレートに移送した。
【０４５８】
データ分析
化合物のミクロソーム／代謝安定性を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳピーク面積の変化の測定によって時間にわたって決定した。データを、Michaelis/Mentenに従って対数線形モデルに従って適合させる。Clint値を、ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ）の量で除した時間プロットあたりの線形対数換算濃度の傾斜（ｋ）から計算する：Clint（μｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）＝ｋ*１０００／タンパク質濃度。Assay Explorerソフトウェアを使用して、減少の傾斜ｋを自動的に計算する。
【０４５９】
以下の表１において、ＩＣ５０およびＫＤ  ＩＣ５０値を、以下のようにグループ化する：
Ａ：≦１ｎＭ；１ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ；Ｃ＞１００ｎＭ。
以下の表１が本発明による化合物が優れた阻害特性を有することを例証し、多数の例がより低いピコモル範囲内のＩＣ５０値（酵素的アッセイ）を示し、標的（滞留時間を含む）との先例がない相互作用、表３にさらに述べる通りであることを、注記する。
【０４６０】
【表７−１】
2018505197.tif 000049
【０４６１】
【表７−２】
2018505197.tif 000050
【０４６２】
【表７−３】
2018505197.tif 000051
【０４６３】
【表７−４】
2018505197.tif 000052
【０４６４】
【表７−５】
2018505197.tif 000053
【０４６５】
【表７−６】
2018505197.tif 000054
【０４６６】
【表７−７】
2018505197.tif 000055
【０４６７】
【表７−８】
2018505197.tif 000056
【０４６８】
【表７−９】
2018505197.tif 000057
【０４６９】
【表７−１０】
2018505197.tif 000058
【０４７０】
【表７−１１】
2018505197.tif 000059
【０４７１】
【表７−１２】
2018505197.tif 000060
【０４７２】
【表７−１３】
2018505197.tif 000061
【０４７３】
【表７−１４】
2018505197.tif 000062
【０４７４】
【表７−１５】
2018505197.tif 000063
【０４７５】
【表７−１６】
2018505197.tif 000064
【０４７６】
【表７−１７】
2018505197.tif 000065
【０４７７】
【表７−１８】
2018505197.tif 000066
【０４７８】
【表７−１９】
2018505197.tif 000067
【０４７９】
【表７−２０】
2018505197.tif 000068
【０４８０】
【表７−２１】
2018505197.tif 000069
【０４８１】
【表７−２２】
2018505197.tif 000070
【０４８２】
【表７−２３】
2018505197.tif 000071
【０４８３】
【表７−２４】
2018505197.tif 000072
【０４８４】
【表７−２５】
2018505197.tif 000073
【０４８５】
【表７−２６】
2018505197.tif 000074
【０４８６】
【表７−２７】
2018505197.tif 000075
【０４８７】
【表７−２８】
2018505197.tif 000076
【０４８８】
【表７−２９】
2018505197.tif 000077
【０４８９】
【表７−３０】
2018505197.tif 000078
【０４９０】
【表７−３１】
2018505197.tif 000079
【０４９１】
【表７−３２】
2018505197.tif 000080
【０４９２】
【表７−３３】
2018505197.tif 000081
【０４９３】
【表７−３４】
2018505197.tif 000082
【０４９４】
【表７−３５】
2018505197.tif 000083
【０４９５】
【表７−３６】
2018505197.tif 000084
【０４９６】
【表７−３７】
2018505197.tif 000085
【０４９７】
【表７−３８】
2018505197.tif 000086
【０４９８】
【表７−３９】
2018505197.tif 000087
【０４９９】
【表７−４０】
2018505197.tif 000088
【０５００】
【表７−４１】
2018505197.tif 000089
【０５０１】
【表７−４２】
2018505197.tif 000090
【０５０２】
【表７−４３】
2018505197.tif 000091
【０５０３】
【表７−４４】
2018505197.tif 000092
【０５０４】
【表７−４５】
2018505197.tif 000093
【０５０５】
【表７−４６】
2018505197.tif 000094
【０５０６】
【表７−４７】
2018505197.tif 000095
【０５０７】
【表７−４８】
2018505197.tif 000096
【０５０８】
【表７−４９】
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【０５０９】
【表７−５０】
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【０５１０】
【表７−５１】
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【０５１１】
【表７−５２】
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【０５１２】
【表７−５３】
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【０５１３】
【表７−５４】
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【０５１４】
【表７−５５】
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【０５１５】
【表７−５６】
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【０５１６】
【表７−５７】
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【０５１７】
【表７−５８】
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【０５１８】
疑義の回避のために、万一本明細書中で例示した化合物または置換基の化学的名称および化学構造が誤って一致していない場合、および誤りが明白でなく、万一化合物の同一性がＭＳおよび／またはＮＭＲデータから控除可能でない場合、化学構造は、化合物を一義的に定義すると見なされるものとする。
【０５１９】
本発明による化合物は、以下の表２中のデータによって例示するように、それらの好ましいＭＴＨ１阻害活性を越えて、驚くほど好ましい可溶性およびミクロソーム安定特性を有する。
【０５２０】
特に、化合物の可溶性およびミクロソーム安定性は、化合物「ＴＨ２８７」、Gad, Helleday et al., Nature Vol. 508、２０１４年４月１０日、ｐ．２１５以降によって以前に述べたNature刊行物に記載されている最良のＭＴＨ１阻害活性を有する化合物と比較して改善されている。
【０５２１】
【表８−１】
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【０５２２】
【表８−２】
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【０５２３】
上に例証したように、本発明による化合物は、優れた阻害特性（ＩＣ５０値）、良好な可溶性およびミクロソーム安定性を有するのみではない。そのうえ、様々な例は、標的上の極めて好ましい（長い）滞留時間−以下の表３に例示する通り、Gad, Helleday et al., Nature Vol. 508、２０１４年４月１０日、ｐ．２１５以降による以前に述べたNature刊行物における最良のＭＴＨ１阻害活性を有するとして開示された「ＴＨ２８７」および「ＴＨ５８８」化合物より少なくとも１０倍長い−を示した。滞留時間は、表１に示したＫＤ値に基づいて計算される。
【０５２４】
【表９】
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【国際調査報告】
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