(57)【要約】  本発明は、ＧＰＲ５５カンナビノイドのファミリーの受容体を調節する能力を有する、式（Ｉ）を有するクロメノピラゾールに由来する化合物のファミリーに関し、したがって、本発明は、糖尿病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、骨粗鬆症ならびに胆管細胞癌、乳がん、卵巣がんおよび前立腺がん、神経膠芽腫および皮膚癌などのがんなどの、ＧＲＰ５５受容体が生理学的役割を有する疾患を治療するための医薬を生産するための上記化合物の使用に関する。2018515499.tif 000016【選択図】なし
2018515499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018515499.tif 000013
（式中、
−  Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは基−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、Ｒ３は、アリール、複素環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールから選択され、ｎは、１、２、３または４から選択される値であり、
−  Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは基−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−から選択され、Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なるＣ１〜Ｃ６アルキレンである）
を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2018515499.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義する通りである）
を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2018515499.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義する通りである）
を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が基−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が複素環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フラン、チオフェンまたはテトラヒドロフランから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がシクロヘキシルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がエチレンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−  １−（２−（４−（２−フロイル）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−フロイルピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−ベンゾイル−ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−ベンゾイル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（２−チエノイル）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２−チエノイル）ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（４−フェノキシアセチルピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−シクロヘキシルカルボニル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−ピバロイル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、少なくとも１つのメチルまたはメトキシで置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、基−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ５−であり、Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なるＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５がメチレンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−  １−（２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
からなる群から選択される、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の少なくとも１つ化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
別の有効成分をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬の製造のための請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＧＰＲ５５受容体に関連する障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記障害が、糖尿病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、骨粗鬆症、胆管細胞癌、乳がん、卵巣がんおよび前立腺がん、神経膠芽腫および皮膚癌から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ＧＰＲ５５受容体に関連した生物学的アッセイにおける試薬の製造のための請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学の分野にある。具体的には、本発明は、７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールおよび７−メトキシ−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロクロメン［４，３−ｃ］ピラゾールに由来するピペラジン、医薬の製造のためのその使用、ＧＰＲ５５受容体に関連する障害の治療および／または予防のためのこの医薬の使用ならびにＧＰＲ５５に関連した薬理学的アッセイのためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ５５受容体は、クローニングされ、１９９９年に最初に同定された。ＧＰＲ５５受容体は、Ｇタンパク質共役膜貫通受容体である。ＧＰＲ５５受容体は、ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体と１４％の相同性しか共有しないが、エンドカンナビノイド系の新たなメンバーとして提唱された。実際、カンナビノイド受容体リガンドは、ＧＰＲ５５受容体を活性化できることがわかった（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＷＯ０１８６３０５；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＷＯ２００４０７４８４４）。現在、ＧＰＲ５５の薬理学をめぐる議論が存在する。今日、ＧＰＲ５５は、依然としてオーファン受容体と考えられている。しかしながら、内因性リゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）誘導体は、ｈＧＰＲ５５を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＥＲＫ１／２リン酸化アッセイにおいて、ＧＰＲ５５受容体を刺激することが報告されている。現在まで、ＧＰＲ５５受容体に特異的なアゴニストおよび／またはアンタゴニストは、ごくわずかである。幾つかのベンゾイルピペラジン誘導体が、ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体に対して作用しないＧＰＲ５５アゴニストとして同定されている。ｈＧＰＲ５５−Ｕ２ＯＳ細胞におけるβ−アレスチンアッセイを使用したハイスクリーニング薬理学的評価により、分子モデリング研究につながるＧＰＲ５５アゴニストおよび選択的ＧＰＲ５５アンタゴニストの幾つかのファミリーが同定された。
【０００３】
ＧＰＲ５５受容体は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、代謝障害、骨の発達および腫瘍細胞増殖のプロセスに関与することが示されている。したがって、ＧＰＲ５５は、糖尿病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、骨粗鬆症、胆管細胞癌、乳がん、卵巣および前立腺がん、神経膠芽腫および皮膚癌などのＧＰＲ５５関連疾患の治療のための生物学的標的と考えられる。
【０００４】
本発明で特許請求する化合物は、クロメノピラゾールベースの構造である。ＷＯ２０１０１０９０５０号は、鎮痛活性を有するカンナビノイドとして、クロメノピラゾールを記載している。さらに最近では、ＷＯ２０１４０１３１１７およびＰ２０１４３０３７２において、クロメノピラゾールは、カンナビノイド活性に関連した抗腫瘍薬として記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＧＰＲ５５受容体を検証するための薬理学的ツールとして、またＧＰＲ５５に関連した治療剤として有用な新規化合物を開示した。本発明の新規化合物は、ＧＰＲ５５受容体に作用する。したがって、糖尿病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、骨粗鬆症、胆管細胞癌、乳がん、卵巣がんおよび前立腺がん、神経膠芽腫および皮膚癌などのＧＰＲ５５受容体関連疾患および障害を治療するのに有用である。
【０００６】
本発明者らは、式（Ｉ）を有する化合物が、オーファン受容体ＧＰＲ５５に選択的に作用し、したがって、ＧＰＲ５５が関与するプロセスを調節するのに有用であることを見出した。
【０００７】
一態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2018515499.tif 000003
【０００９】
（式中、
・Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは基−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、Ｒ３は、アリール、複素環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール基から選択され、ｎは、１、２、３または４から選択される値であり、
・Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基または−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−基から選択され、Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なるＣ１〜Ｃ６アルキレンである）
を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
2018515499.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義する通りである）
を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、一般式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化３】
2018515499.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義する通りである）
を有する化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１６】
好ましい実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３基であり、Ｒ３は、上述の可能な選択肢のいずれかであるが、Ｒ３は、好ましくはアリールであり、より好ましくはフェニルである。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ３は複素環式であり、より好ましくは、Ｒ３は、フラン、チオフェンまたはテトラヒドロフランから選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、より好ましくはエチレンである。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）を有する化合物は、下記リストから選択される：
−  １−（２−（４−（２−フロイル）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−フロイルピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−ベンゾイル−ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−ベンゾイル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（２−チエノイル）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２−チエノイル）ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−フェノキシアセチルピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−シクロヘキシルカルボニル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−ピバロイル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルである。より好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで、より好ましくはメチルまたはメトキシで置換されたフェニルである。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、基−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５−であり、Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なるＣ１〜Ｃ４アルキレンである。より好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５はメチレンである。
【００２１】
好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）を有する化合物は、下記リストから選択される：
−  １−（２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  ２−（２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール
−  １−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール。
【００２２】
「アルキル」という用語は、本明細書において、１〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の脂肪族で、線状、環状または分岐状鎖を指す。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、シクロヘキサン等であり得るが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはカルボン酸などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００２３】
「アリール」という用語は、本明細書において、環からプロトンが除去された、５〜１８個の結合を有する単または多芳香環を指す。アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシルであるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、５〜７個の炭素原子を有し、より好ましくは、アリール基はフェニルである。アリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはカルボン酸などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく、より好ましくは、アリール基は、１つまたは２つのメトキシ基によって置換されている。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において、好ましくは３〜６個、より好ましくは６個の炭素原子を有し、飽和または部分飽和であり、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのように炭素および水素原子のみからなり、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、アミド、シアノ等などの１つまたは複数の基によって任意選択で置換されていてもよい環状炭化水素鎖基を指す。
【００２５】
「複素環」という用語は、本明細書において、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する環状構造を指す。構造は、芳香族であってもよく、または水素化されてもよい。好ましくは、複素環は、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリノから選択され得るが、これらに限定されない。複素環式基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはカルボン酸などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００２６】
別記しない限り、本発明の化合物はまた、１つまたは複数の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことに関する。例えば、本発明の構造を有する化合物は、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、あるいは１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素または１５Ｎ富化窒素による炭素の置換を除いて、本発明の範囲内である。
【００２７】
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、本明細書中で使用する場合、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である種々のエネルギーの構造異性体を指す。例えば、ケトエノール型またはイミンーエナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含むプロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知である）。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再配列による相互変換を含む。
【００２８】
「薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物」という用語は、レシピエントに投与されると、本文書中に記載するような化合物を（直接的にはまたは間接的に）供給することが可能である任意の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物また任意の他の化合物を指す。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた、それらが薬学的に許容される塩の調製において有用であり得るため、本発明の範囲内であることが理解されよう。塩および誘導体の調製は、当該技術分野で公知の方法によって実施され得る。
【００２９】
例えば、本明細書中で提供する化合物の薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸を含有する元の化合物から、従来の化学的方法によって合成される。概して、かかる塩は、例えば、化合物の酸または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒もしくは２つの混合物中で反応させることによって調製される。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒質が好ましい。酸付加塩の例として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱酸付加塩、ならびに例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩との例として、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウム塩などの無機塩、ならびに例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンなどの有機塩基の塩、および塩基性アミノ酸の塩が挙げられる。
【００３０】
特に好ましい誘導体は、本発明の化合物が患者に投与されたときに、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる（例えば、経口投与された化合物を、より容易に血液中に吸収させることによって）か、または元の種と比較して、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）中における元の化合物の放出を増強させるものである。
【００３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物として、結晶形態で存在してもよく、いずれの形態も、本発明の範囲内であると意図される。溶媒和の方法は、当該技術分野内で一般的に公知である。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は、水和物である。
【００３２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）を有する化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは薬学的に許容される形態で存在するか、または実質的に純粋である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの一般的な医薬添加剤を除き、一般的な投薬レベルで毒性であるとみなされる材料を含まない薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味する。有効成分に関する純度レベルは、好ましくは５０％を上回り、より好ましくは７０％を上回り、さらに好ましくは９０％を上回る。好ましい実施形態では、９５％を上回る式（Ｉ）を有する化合物、またはその塩である。
【００３３】
上記で規定した式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）を有する化合物は、論文Ｐｒｅｓｓ  ＪＢ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，５６１〜５６４に記載されるものなどの、従来技術分野において公知の合成反応の組合せによって得ることができる。
【００３４】
別の態様において、本発明は、医薬の製造のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用に関する。
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ５５受容体に関連する障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用に関する。
【００３５】
好ましい実施形態によれば、ＧＰＲ５５受容体に関連する障害は、糖尿病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、骨粗鬆症、胆管細胞癌、乳がん、卵巣および前立腺がん、神経膠芽腫および皮膚癌から選択される。
【００３６】
別の態様において、本発明は、カンナビノイド受容体に関連する障害の治療および／または予防における使用のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物に関する。
【００３７】
「障害」という用語は、本発明で使用する場合、多くの場合、不快感を伴うか、または個体の習慣的な活動を妨げる、臨床診療で同定可能な挙動または一群の症状の存在を指す。
【００３８】
したがって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物、それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＧＰＲ５５受容体の調節を必要とする障害の予防および／または治療において使用することができる。薬学的に許容される賦形剤と一緒に、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を含有する医薬組成物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００３９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物、それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物の、投与されるべき治療有効量、ならびに上記化合物を用いて疾患状態を治療するためのその投与量は、年齢、患者の状態、疾患の重症度、投与の経路および頻度、使用されるモジュレーター化合物等を含む多くの要因に依存するであろう。
【００４０】
別の態様において、本発明はまた、患者への投与のための、薬学的に許容される担体もしくは担体、賦形剤またはビヒクルと一緒に、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００４１】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、別の有効成分をさらに含む。
医薬組成物の幾つかの例は、経口、経鼻、局所または非経口投与用に調製した固体（錠剤、丸剤、カプセル、顆粒状固体等）または液体（溶液、懸濁液またはエマルジョン）である。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与用に適している。経口投与用の可能な形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または溶液剤であり、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドンまたは微結晶セルロース）またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される界面活性剤として医薬分野で公知の慣用的な賦形剤を含有し得る。
【００４３】
経口投与用の組成物は、混合物および分散物としてガレヌス式調剤学の慣用法によって調製され得る。錠剤は、医薬業界で公知の方法に従ってコーティングされていてもよい。
医薬組成物は、適切な投与量を使用して、本発明の生成物の滅菌溶液、懸濁液または凍結乾燥物として、非経口投与に適合され得る。ｐＨ緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤が用いられ得る。
【００４４】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注入および経口、腹腔内または静脈内経路などの任意の適切な方法によって達成され得る。患者の利便性および治療されるべき疾患の慢性の性質のために、経口投与が好ましい。
【００４５】
本発明の化合物の投与量は、選択する化合物の相対的有効性、治療されるべき疾患の重症度および患者の体重に依存するであろう。しかしながら、本発明の化合物は、１日１回または複数回、例えば毎日１、２、３または４回、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の総用量で投与されるであろう。患者の年齢および状態、ならびに投与の経路の変更に応じて、用量の変化が必要であり得ることに留意することは重要である。
【００４６】
本発明の化合物および組成物は、単独でまたは併用療法を提供するための他の薬物と組み合わせて使用され得る。他の薬物は、同じ組成物の一部を成してもよく、あるいは同じ時間でのまたは異なる時間での投与のために、別個の組成物として供給されてもよい。
【００４７】
併用療法は、本明細書中で規定するようなこれらの化合物で治療されるべき病理のタイプのために、特に興味深い場合があり、これらの病理は、患者が一般的に症状の組合せならびに様々な損傷または変化を示すため、特に複雑である。したがって、それに関与する多くの、大部分のまたは全ての態様を考慮して、それぞれが特定の症状、損傷もしくは変化を特異的に予防、軽減するまたは治癒させること、あるいはそれらの幾つかに向けられた幾つかの薬物を組み合わせて、全体的な形態の疾患または状態を対象とする併用療法をもたらすことが目的のことがある。
【００４８】
本発明の化合物と組み合わせられる薬物は、疾患のいずれかの治療に関して認可されている薬物であり得るか、または新たに開発され得る。
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ５５受容体に関連した生物学的アッセイにおける試薬の製造のための式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用に関する。
【００４９】
本発明において、「試薬」という用語は、反応を引き起こさせるか、または反応が起きるかどうかを検査するのに系に添加される試験物質を指す。
本発明において、「生物学的アッセイ」という用語は、生存している生物またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生物において、定量的または定性的のいずれかで物質を測定する方法に関する。定性的試験を使用して、当該生物における物質の物理的作用を決定する。定量的試験は、当該物質により産生される生物学的応答を測定することによって、物質の濃度または効力の推定に使用される。
【００５０】
明細書および特許請求の範囲全体にわたって、「含む」およびその変化形の用語は、他の技術的特色、添加物、構成要素またはステップを排除すると意図されない。本発明の他の目的、利点および特色は、部分的に本発明の説明から、および部分的に本発明の実施から、当業者にとって明らかであろう。下記実施例および図面は、説明の目的で付与され、本発明の限定であると意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１−１】図１は、ｈＧＰＲ５５−ＨＥＫ２９３およびＨＥＫ２９３細胞における実施例２、６および８からのＬＰＩ濃度応答曲線である。値は、二重反復で実行された４つの独立した実験からの平均値±ＳＥＭを表す。値は、ＬＰＩによって生じる最大刺激のパーセントに相当する。
【図１−２】図１は、ｈＧＰＲ５５−ＨＥＫ２９３およびＨＥＫ２９３細胞における実施例２、６および８からのＬＰＩ濃度応答曲線である。値は、二重反復で実行された４つの独立した実験からの平均値±ＳＥＭを表す。値は、ＬＰＩによって生じる最大刺激のパーセントに相当する。
【図２】図２は、ｈＧＰＲ５５−ＨＥＫ２９３細胞における実施例１０からのＬＰＩの存在または非存在下での濃度応答曲線である。値は、二重反復で実行された４つの独立した実験からの平均値±ＳＥＭを表す。値は、ＬＰＩによって生じる最大刺激のパーセントに相当する。
【実施例】
【００５２】
ここで、本発明は、本発明者等によって実施されたアッセイによって説明され、本発明の生成物の有効性を示す。
一般的な方法
反応生成物の精製は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュを使用したカラムクロマトグラフィーによって実行した。半分取用高速液体クロマトグラフィーによる分離は、２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒインジェクター／マニフォールドモジュール、Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ分離モジュール、Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  ２９９８（ＵＶ−可視光）検出器および質量分光光度計３１００  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒによって統合されたＷａｔｅｒｓクロマトグラフで実行した。ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８逆相カラム（１９ｍｍ×１５０ｍｍ）を、分離用に使用する。使用する移動相は、Ａ（ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）およびＢ（Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）である。勾配は、λ＝２５４ｎｍでモニタリングして、７０分間、２４ｍＬ／分の流速を使用して実行した。正確な質量スペクトルを、ポジティブエレクトロスプレー供給源を有するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６５２０  Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ  ＱＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳ分光計に記録した。ＮＭＲ分析は、各場合で示した重水素化溶媒中で実行した。１３Ｃ−ＮＭＲ、異核相関ＨＭＢＣおよびＨＳＱＣは、２５℃にてＭｅｒｃｕｒｙ  ４００（４００および１０１ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ  ５００（５００および１２６ＭＨｚ）分光計で記録した。融点は、ＭＰ７０  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ装置で測定した。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）を有する化合物の調製のための出発生成物は、７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールである。
７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールを合成するために、アセトンを用いて、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを環化した。マイクロ波照射による７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメナ−４−オンのホルミル化は、３−ヒドロキシメチレンクロメナ−４−オンをもたらした。最後に、無水ヒドラジンを用いた縮合により、７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールを得た。
【００５４】
７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールを調製するための合成経路を下記スキーム（Ｉ）に概説する：
【００５５】
【化４】
2018515499.tif 000006
【００５６】
７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
ＥｔＯＨ中の３−（ヒドロキシメチレン）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマナ−４−オン（１．４６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（０．５８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間、攪拌した。真空下での溶媒の蒸発後、粗製物を、シリカゲルでの中圧クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１）によって精製した。７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（０．９９ｇ、６９％）を白色固体として得た。ｍｐ：１５８〜１６０℃。ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
Ａ．式（ＩＩＩ）を有する１−（２−（４−（２−ケトン）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメン［４，３−ｃ］ピラゾールおよび式（Ｉ）を有する２−（２−（４−（２−ケトン）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３基である）の調製。
【００５８】
本発明の式（ＩＩＩ）を有する１−（２−（４−（２−ケトン）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールおよび式（ＩＶ）を有する１−（２−（４−（２−ケトン）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの合成のために、１，２−ジブロモエタンで、７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールをアルキル化した。得られた２つの位置異性体である１−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールおよび２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールをクロマトグラフィーによって単離した。最後に、アシルピペラジンとの反応は、式（ＩＩＩ）を有する典型的な化合物および式（ＩＶ）を有する典型的な化合物をもたらした。
【００５９】
この手順を下記スキーム（ＩＩ）に概説する：
【００６０】
【化５】
2018515499.tif 000007
【００６１】
１−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールおよび２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００６２】
乾燥ＴＨＦ中のＮａＨ（２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ中の７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（０．２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。ＡｃＯＥｔに溶解した粗製油状物質を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１）は、２つの異性体である１−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールおよび２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの分離をもたらした。
【００６３】
１−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（７５ｍｇ、２０％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 (T, J = 6.6 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.45 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.7, 155.3, 144.7, 133.4, 123.9, 121.9, 108.5, 103.4, 101.8, 76.7, 59.3, 55.8, 29.6, 28.5 ppm; MS (ES+, m/z) 337 [M+H]+; HRMS C15H17BrN2O2: 含有量. 336.0473, 実験値. 336.0478.
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（０．１９ｇ、５１％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.1, 154.7, 143.8, 124.6, 123.2, 120.9, 110.9, 108.1, 103.2, 76.6, 55.5, 53.8, 30.7, 29.4 ppm; MS (ES+, m/z) 337 [M+H]+; HRMS C15H17BrN2O2: 含有量. 336.0473, 実験値. 336.0470.
実施例１
１−（２−（４−（２−フロイル）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製
ＴＨＦ中に溶解した１−（２−フロイル）ピペラジン（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間攪拌した。ＴＨＦ中の１−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、一晩還流加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ中に溶解した粗製油状物質を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過後、溶媒を蒸発させた。１−（２−（４−（２−フロイル）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメン［４，３−ｃ］ピラゾールを、中圧クロマトグラフィーによって単離した（７ｍｇ、２５％）；1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.57 (d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5) 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.21 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 1.52 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl 3) δ: 162.0, 155.6, 153.1, 145.3, 142.6, 141.8, 124.1, 123.2, 121.3, 117.0, 112.2, 109.2, 108.4, 103.2, 76.1, 57.5, 55.1, 54.1, 50.7, 49.5 , 28.9 ppm; MS (ES+, m/z) 437 [M+H]+; HRMS C24H28N4O4: 含有量. 436.2110, 実験値. 436.2107.
実施例２
２−（２−（４−（２−フロイル）ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００６４】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１−（２−フロイル）ピペラジン（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色油状物質（６ｍｇ、２４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.54 ( dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76-3.62 (s, 7H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.58 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 160.9, 159.3, 154.5, 148.0, 143.9, 142.9, 124.2, 123.1, 121.0, 116.7, 111.5, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.6, 51.3, 50.4 , 29.5 ppm; MS (ES+, m/z) 437 [M+H]+; HRMS C24H28N4O4: 含有量. 436.2110, 実験値. 436.2121.
実施例３
１−（２−（４−ベンゾイル−ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００６５】
１−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびベンゾイルピペラジン（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色非晶質固体（８ｍｇ、３０％）；1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), J = 6.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.26 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H) ), 2.59-2.37 (m, 4H), 1.52 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 170.3, 165.1, 160.7, 154.3, 130.2, 129.7, 128.5, 127.1, 124.4, 123.9, 122.8, 107.9, 107.6, 103.0, 76.4, 57.8, 55.4, 55.3, 53.6, 50.1 , 29.2 ppm; MS (ES+, m/z) 447 [M+H]+; HRMS C26H30N4O3: 含有量. 446.2317, 実験値. 446.2324.
実施例４
２−（２−（４−ベンゾイル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００６６】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびベンゾイルピペラジン（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色油状物質（３０ｍｇ、８１％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.20 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (d, Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 4H), 1.58 ppm (s, 6H, OC(CH3) 2); (CDCl3) δ: 170.4 (CO), 160.8, 154.5, 142.9, 135.8, 129.9, 128.6, 127.1, 124.1, 123.0, 120.9, 111.1, 107.9, 103.1, 76.6, 57.9, 55.4, 53.7, 50.2, 47.9, 29.4 ppm; MS (ES+, m/z) 447 [M+H]+; HRMS C26H30N4O3: 含有量. 446.2317, 実験値. 446.2311.
実施例５
１−（２−（４−（２−チエノイル）ピペラジニル）エチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００６７】
１−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１−（２−チエノイル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色非晶質固体（６ｍｇ、２３％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.57 3.82 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.67-2.43 (m, 4H), 1.58 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.7, 161.0, 154.6, 150.3, 137.1, 132.8, 129.1, 128.9, 126.9, 122.7, 121.4, 109.1, 107.9, 104.1, 764, 57.4, 55.6, 53.6, 51.3, 49.5, 28.6 ppm; MS (ES+, m/z) 453 [M+H]+; HRMS C24H28N4O3S: 含有量. 452.1882, 実験値. 452.1891.
実施例６
２−（２−（４−（２−チエノイル）ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００６８】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１−（２−チエノイル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色固体（２２ｍｇ、５５％）；ｍｐ：１６３〜１６５℃；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5), 7.03 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 4H), 1.59 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.8, 161.0, 154.6, 143.1, 137.0, 129.1, 128.9, 126.9, 124.3, 123.1, 121.0, 111.1, 108.0, 103.2, 76.7, 57.9, 55.5, 53.5, 50.2, 46.1 , 29.5 ppm; MS (ES+, m/z) 453 [M+H]+; HRMS C24H28N4O3S: 含有量. 452.1882, 実験値. 452,1889.
実施例７
２−（２−（４−フェノキシアセチルピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００６９】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびフェノキシアセチルピペラジン（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。橙色固体（１６ｍｇ、３８％）；ｍｐ：１７７〜１７９℃；1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.56 ( dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 1.56 ppm (s, 6H); 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ: 167.4, 161.1, 158.0, 154.5, 142.5, 129.1, 125.4, 122.3, 121.1, 120.5, 114.3, 110.4, 107.2, 102.8, 76.2, 66.1, 57.2, 54.3, 52.8, 52.3 , 49.1, 44.7, 43.7, 28.0 ppm; MS (ES+, m/z) 477 [M+H]+; HRMS C27H32N4O4: 含有量. 476.2423, 実験値. 476.2427.
実施例８
２−（２−（４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００７０】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフロイルピペラジン（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色固体（１４ｍｇ、３６％）；ｍｐ：１５８〜１６０℃；1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.46 (dd, 2.5 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H) 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 2.95 (m, 1H). 1.85-1.75 (m, 2H), 1.47 ppm (s, 6H); 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ: 171.3, 161.1, 154.5, 142.5, 125.4, 122.3, 120.5, 110.4, 107.2, 102.8, 76.2, 75.2, 68.7, 57.2, 54.3, 52.9, 52.3, 47.5, 44.9, 43.7, 28.8, 28.0, 25.1 ppm; MS (ES+, m/z) 441 [M+H]+; HRMS C24H32N4O4: 含有量. 440.2423, 実験値. 440.2436.
実施例９
２−（２−（４−シクロヘキシルカルボニル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００７１】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフロイルピペラジン（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色固体（２５ｍｇ、６２％）；ｍｐ：１５１〜１５２℃；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.39 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54-2.35 ( m, 4H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.57-1.42ppm (m, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 174.8, 160.9, 154.6, 143.0, 124.2, 123.1, 121.0, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.2, 50.3, 45.6, 41.7, 30.6, 29.6, 26.1 ppm; MS (ES+, m/z) 441 [M+H]+; HRMS C26H36N4O3: 含有量. 452.2787, 実験値. 452.2773.
実施例１０
２−（２−（４−ピバロイル−ピペラジニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００７２】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピバロイルピペラジン（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に関して記載する手順に従って、所望の化合物を調製した。黄色非晶質固体（８ｍｇ、３２％）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.84 (t, J = (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.26 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 176.5, 160.9, 154.6, 142.9, 124.2, 123.1, 121.0, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.6, 50.2, 45.3, 38.8, 29.5, 28.6 ppm. MS (ES+, m/z) 427 [M+H]+; HRMS C24H34N4O3: 含有量. 426.2630, 実験値. 426.2618.
Ｂ．式（Ｖ）を有する１−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメン［４，３−ｃ］ピラゾールおよび式（Ｉ）を有する２−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（式中、Ｒ１は、アリールである）の調製。
【００７３】
１−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメン［４，３−ｃ］ピラゾールおよび式（Ｉ）を有する２−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（式中、Ｒ１は、アリールである）の合成のために、７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールを、相当するＮ−ヒドロキシメチル−２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドでアルキル化した。
【００７４】
この手順を下記スキーム（ＩＩＩ）に概説する：
【００７５】
【化６】
2018515499.tif 000008
【００７６】
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドを、フェニルピペラジンの、相当する２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミドによるＮ−アルキル化によって調製した。
【００７７】
この手順を下記スキーム（ＩＶ）に概説する：
【００７８】
【化７】
2018515499.tif 000009
【００７９】
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドの調製
アセトニトリル中の２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミド（２当量）の溶液を、アセトニトリル中の相当するフェニルピペラジン（１当量）とＫ２ＣＯ３（１．５当量）との混合物に添加する。混合物を２〜５時間還流加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。ＡｃＯＥｔ中に溶解した粗製油状物質を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、相当するＮ−ヒドロキシメチル−２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドを得た。
【００８０】
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミド（４１％）。
ｍｐ：１１２〜１１４℃；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10-8.02 (brs, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 7.06-6.85 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.28-3.19 ( m, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.90-2.57 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 173.6, 151.5, 129.8, 129.7, 120.5, 119.3, 116.7, 73.1, 62.0, 54.1, 53.7, 50.9, 49.8 ppm; MS (ES+, m/z) 250 [M+H]+; 元素分析 C13H19N3O2: 含有量. C 62.63%, H 7.68%, 実験値. C 62.41%, H 7.83%.
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミド（６３％）。ｍｐ：１３４〜１３６℃；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.11 (br s, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94-3.64 ( m, 5H), 3.17-2.89 (m, 4H), 2.84-2.66 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 151.7, 140.4, 122.6, 120.5, 117.6および110.8, 63.0, 61.0, 54.8, 53.6, 53.2, 51.0, 50.1 ppm; MS (ES+, m/z) 280 [M+H]+; 元素分析 C14H21N3O3: 含有量. C 60.20%, H 7.58%, 実測値: C 60.31%, H 7.72%.
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）アセトアミド（２５％）。ｍｐ：１２６〜１２７℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.14 (brs, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59-5.57 (br s, 1H 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 2H) ppm; 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 173.8, 172.0, 151.2, 138.0, 131.3, 125.8, 125.1, 74.6, 67.3, 63.7, 61.5, 54.1, 52.2, 20.6, 13.9 ppm; MS (ES+, m/z) 278 [M+H]+; 元素分析 C15H23N3O2: 含有量. C 64.96%, H 8.36%, 実測値: C 65.09%, H 8.03%.
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミド（２４％）。ｍｐ：１４０〜１４３℃；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09-6.95 (m, 2H), 6.71-6.54 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.78-3.60 (m, 5H), 3.14-3.05 , 4H), 2.77-2.71 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 173.0, 152.4, 143.6, 123.4, 122.1, 118.6, 112.3, 65.7, 63.2, 55.1, 54.3, 53.8, 51.8, 51.2 ppm; MS (ES+, m/z) 280 [M+H]+; 元素分析 C14H21N3O3: 含有量. C 60.20%, H 7.58%, 実験値. C 60.56%, H 7.25%.
式（Ｖ）を有する１−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールおよび式（ＩＶ）を有する２−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールを調製するための一般的手順。
【００８１】
無水ＴＨＦ中の７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール（１当量）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃にて、無水ＴＨＦ中のＮａＨ（３当量）の懸濁液に徐々に添加した。室温で１０分間撹拌後、相当するＮ−ヒドロキシメチル−２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミド（２当量）を添加した。反応混合物を１２〜７２時間還流加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。ＡｃＯＥｔ中に溶解した粗製油状物質を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。Ｃ１８−シリカでの半分取用クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は、１−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメン［４，３−ｃ］ピラゾールおよび相当する２−（２−（４−アリールピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの分離をもたらした。
実施例１１
１−（２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００８２】
上述の一般的な調製方法に従って、所望の化合物を調製した。
白色固体（１３％）。ｍｐ：１９６〜１９８℃；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.02-7.97 (brt, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85-6.74 , 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6Hz, 2H), 6.53-6.46 (m, 2H), 6.45 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.3Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.57-2.48 (m, 4H), 1.52 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 170.2, 165.1, 161.0, 154.3, 149.2, 133.8, 132.5, 129.1, 123.3, 121.4, 120.0, 116.2, 107.8, 103.85, 76.73, 61.3, 55.3, 54.32, 53.4, 49.1 , 28.24 ppm; MS (ES+, m/z) 462 [M+H]+; HRMS C26H31N5O3: 含有量. 461.2426, 実験値. 461.2433.
実施例１２
２−（２−（４−フェニルピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００８３】
上述の一般的な調製方法に従って、所望の化合物を調製した。
非晶質固体（５％）；1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.44-8.40 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.82 ( (d, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) (M, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ: 173.7, 162.7, 156.1, 152.7, 144.6, 130.0, 126.6, 123.9, 122.4, 121.1, 117.5, 111.5, 108.8, 104.2, 77.6, 62.1, 55.8, 55.4, 54.3, 54.2 , 50.5, 50.4, 29.3 ppm; MS (ES+, m/z) 462 [M+H]+; HRMS C26H31N5O3: 含有量. 461.2426, 実験値. 461.2421.
実施例１３
１−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００８４】
上述の一般的な調製方法に従って、所望の化合物を調製した。
白色非晶質固体（３％）；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71-6.59 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 4H) ), 2.98-2.86 (m, 4H), 1.69 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 175.0, 160.4, 155.6, 155.1, 149.5, 147.1, 130.2, 127.5, 124.9, 118.7, 116.9, 116.3, 113.3, 111.4, 106.8, 104.2, 75.8, 61.4, 55.9, 55.1 , 54.0, 53.7, 51.3, 25.9 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 含有量. 491.2532, 実験値. 491,2528.
実施例１４
２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００８５】
上述の一般的な調製方法に従って、所望の化合物を調製した。
黄色油状物質（８％）；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69-6.51 (m, 5H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 4H), 1.54 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 173.2, 163.1, 156.7, 153.1, 148.1, 144.9, 132.6, 126.1, 125.6, 120.9, 118.2, 117.5, 114.0, 110.6, 109.4, 106.0, 75.3, 60.2, 56.8, 56.1 , 54.6, 52.5, 50.7, 26.4 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 含有量. 491.2532, 実験値. 491.2540.
実施例１５
１−（２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００８６】
上述の一般的な調製方法に従って、所望の化合物を調製した。
黄色油状物質（２％）；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.08-8.02 (brt, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (t, J = (D, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 169.8, 162.4, 156.0, 151.3, 144.2, 140.3, 132.5, 126.1, 125.0, 123.9, 123.1, 121.8, 117.2, 109.8, 108.4, 104.9, 75.7, 61.3, 56.0, 54.7 , 53.3, 51.9, 28.8, 19.7, 14.1 ppm MS (ES+, m/z) 490 [M+H]+; HRMS C28H35N5O3: 含有量. 489.2739, 実験値. 489.2746.
実施例１６
２−（２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−２，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００８７】
上述の一般的な調製方法に従って、所望の化合物を調製した。
白色固体（４％）；ｍｐ：１９９〜２０１℃；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.22-8.17 (brt, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (t, J = 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 171.5, 161.0, 154.6, 151.1, 143.5, 138.0, 131.2, 125.8, 125.2, 124.7, 122.8, 121.5, 116.6, 110.4, 108.0, 103.0, 76.5, 61.4, 55.3, 54.2 , 53.9, 52.0, 29.1, 20.6, 13.8 ppm; MS (ES+, m/z) 490 [M+H]+; HRMS C28H35N5O3: 含有量. 489.2739, 実験値. 489.2750.
実施例１７
１−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル）アセトアミドメチル）−１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４，４−ジメチルクロメン［４，３−ｃ］ピラゾールの調製。
【００８８】
上述の一般的な調製方法に従って、所望の化合物を調製した。
黄色油状物質（１４％）；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.48 (brt, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 4H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.55-2.47 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 172.2, 161.2, 154.6, 154.2, 145.2, 143.2, 125.1, 122.4, 120.9, 118.7, 113.8, 110.0, 107.3, 102.7, 76.1, 60.6, 54.4, 54.3, 53.9, 52.9  50.4, 27.8 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 含有量. 491.2532, 実験値. 491.2524.
Ｃ．生物学的アッセイ
本発明において、リアルタイム細胞インピーダンス測定（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ実験）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイを実行することによって、ＧＰＲ５５受容体に対する本発明の化合物の活性を評価した。これらのアッセイは、安定な形態の組換えＧＰＲ５５受容体を過剰発現するＨＥＫ２９３ヒト胚腎臓細胞系（ｈＧＰＲ５５−ＨＥＫ２９３）に対して実行した。本発明の実施例の化合物による刺激を実施する１日前に、細胞を播種した。
【００８９】
ＧＰＲ５５アゴニスト活性。アゴニスト化合物によるＧＰＲ５５受容体の活性化は、系によって検出され、リゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）（参照ＧＰＲ５５リガンド）と比較される細胞インピーダンスを引き起こす。１μＭの濃度で測定されるＬＰＩの効果を１００％と設定した。最大応答は、本発明の実施例化合物の添加の５分後に観察された。したがって、用量応答応曲線は、この時点で決定した。細胞インピーダンス値は、評価するべき本発明の化合物の添加の直前に、各ウェルに関して正規化した。本発明の幾つかの典型的な化合物のＥＣ５０（ｎＭ）有効濃度値およびＬＰＩ活性に対する最大効果Ｅｍａｘのパーセント（％）を、例示として以下に示す（表１）：
【００９０】
【表１】
2018515499.tif 000010
【００９１】
実施例２、実施例４、実施例６〜実施例１０および実施例１４の化合物は、ＧＰＲ５５受容体の部分的アゴニストである。
ＧＰＲ５５アンタゴニスト活性。本特許の典型的な化合物の、ＬＰＩ媒介性ＧＰＲ５５受容体刺激を阻害する能力を評価してきた。１μＭの濃度の本発明のある特定の典型的な化合物の存在下でのＬＰＩのＥＣ５０（ｎＭ）有効濃度値およびＬＰＩ活性に対する最大効果Ｅｍａｘのパーセント（％）を、例として示す（表２）：
【００９２】
【表２】
2018515499.tif 000011
【００９３】
実施例７〜実施例１０の化合物は、ＬＰＩによって生じるＧＰＲ５５アゴニスト作用に対するアンタゴニストである。
対照実験として、本発明の典型的な化合物が、ＧＰＲ５５受容体を過剰発現しないＨＥＫ２９３細胞に対して作用しないことがわかった。化合物はいずれも、細胞インピーダンスを示さなかった。
【００９４】
カンナビノイド活性に関して、本発明の典型的な化合物は、カンナビノイド受容体ＣＢ１に結合しない。ＣＢ２受容体結合に言及することにおいては、典型的な化合物全ての中から、３つの実施例のみが、マイクロモルよりも小さい値の親和性定数を有する：実施例２（６９８±１０７ｎＭ）、実施例６（１５．４±７．８  ｎＭ）、実施例９（５２３±１４４  ｎＭ）。
【００９５】
Ｄ．薬物動態特性：ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏでの予測
本発明の典型的な化合物の薬物動態プロファイルは、Ｍａｅｓｔｒｏ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ、ニューヨーク、米国）で実行されるＱｉｋＰｒｏｐプログラムを使用する、物理化学的パラメーターのｉｎ  ｓｉｌｉｃｏでの予測によって決定された。本特許の典型的な化合物による表３に示した値は、リピンスキーの法則に従う。したがって、それらは、医薬組成物の一部であることに関して許容される候補であると考えられる。
【００９６】
【表３】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【国際調査報告】
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