(57)【要約】  本発明は、エネルギー消費の促進及び／又は熱産生の促進に使用するための構造式（１）の化合物、その塩を提供する。2018513106.tif 000009【選択図】  なし
2018513106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エネルギー消費の促進及び／又は熱産生の促進において、使用するための構造式１の化合物：
【化１】
2018513106.tif 000007
又はその塩。
【請求項２】
前記化合物が、炭水化物の燃焼の促進に使用するためのものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、対象における減量の達成又は維持において使用するためのものである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防に使用するためのものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、体脂肪量を減少させ、除脂肪量を実質的に維持するのに使用される、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、対象における体温維持に使用するためのものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
対象における体力の増強に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
運動効果の増強に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、構造式１ａ：
【化２】
2018513106.tif 000008
を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための活性成分として式１又は式１ａの化合物を含む組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、食品製品、食品抽出物、飲料、食品添加物、栄養補給剤、医療食、ペットフード製品、及び、乳又は水で再構成される粉末栄養製剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
式１又は１ａの化合物で富化されている、食品又は食品抽出物。
【請求項１３】
前記食品抽出物が、コーヒー、シーバックソーン、ビルベリー、セイヨウスノキ、ブルーベリー、キウイフルーツ、タマリロ、プルーン、クローベリー、クランベリー、モモ、リンゴ、ヒマワリ、サンザシ、茶、ブドウ、クロスグリ、セイヨウカリン、ババコ、ブラックベリー、バートレット梨、オレンジ、レモン、シトラス、ココア、カリン、チコリ、フェイジョア、西洋ナシ、サツマイモ、柿、トマト、バナナ、パイナップル、オリーブ、チェリー、ペピーノ、ウチワサボテンの実、フェヌグリーク、ニガウリ、又はレッドチコリに由来する、請求項１１又は１２に記載の食品又は食品抽出物。
【請求項１４】
前記食品抽出物が、発酵製品に由来する、請求項１３に記載の食品又は食品抽出物。
【請求項１５】
前記発酵製品が、酢又は発酵茶である、請求項１４に記載の食品又は食品抽出物。
【請求項１６】
式１又は１ａの化合物を含む医薬組成物又は栄養組成物。
【請求項１７】
式１又は１ａの化合物を含み、減量用の低カロリー食の一部として使用するための食事療法製品。
【請求項１８】
エネルギー消費の促進、熱産生の促進、体力の増強、及び／又は運動効果の増強のための製品の調製における式１又は１ａの化合物の使用。
【請求項１９】
食事療法製品の調製における式１又は式１ａの化合物の使用。
【請求項２０】
式１又は１ａの化合物を対象に投与することを含む、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、体力の増強、及び／又は運動効果の増強のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エネルギー消費の促進及び／又は熱産生の促進に使用するための化合物を提供する。本発明は、減量の達成又は維持に使用するための化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の多くの地域で流行の域に達している慢性的な代謝疾患であり、２型糖尿病、循環器疾患、脂質代謝異常、及びある種のがんなどといった深刻な併存症に関係する主要なリスク因子である（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｅｃｈ  Ｒｅｐ  Ｓｅｒ２０００；８９４：ｉ〜ｘｉｉ，１〜２５３）。
【０００３】
肥満とは、炭水化物及び脂質などから摂取したエネルギーが、皮下脂肪又は内臓脂肪の形態で過剰に蓄積した結果、その個体の体重が通常体重よりも重くなっている状態を指す。
【０００４】
経験的データより、初期体重の少なくとも１０％を減量すると、肥満関連の併存症のリスクがかなり減少することを示唆する（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｅｃｈ  Ｒｅｐ  Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ〜ｘｉｉ，１〜２５３）。しかし、減量能力は個体間で大きく異なることを示す。
【０００５】
肥満は、摂取エネルギー量が消費エネルギー量よりも過剰なときに生じることから、肥満を改善させるには、脂質及び炭水化物などからのエネルギー摂取量を減じる方法、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏの代謝を促進することによりエネルギー消費量を増加させる方法が望ましい。したがって、食習慣の改善及び運動は、肥満及び肥満関連疾患（obesity related disclosure）の予防及び改善に効果的な方法であると考えられる。
【０００６】
運動は主に筋肉におけるエネルギー代謝を活性化させ、エネルギー消費を増加させるため、肥満の予防及び改善に効果的な方法である。しかしながら、多くの場合、特に時間の制約があるため、定期的に運動を行うことは事実上難しい。
【０００７】
植物種などの天然資源がもつ、減量特性などの健康効果に、多くの関心が寄せられている。クロロゲン酸類は、コーヒー酸、フェルラ酸、及び／又はｐ−クマル酸などのヒドロキシケイ皮酸とキナ酸のエステルである。天然に一般的なものであり、数多くの食物資源に含まれている（Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｃｉ．Ｆｏｏｄ  Ａｇｒｉｃ．１９９９，７９，３６２〜３７２；Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｃｉ．Ｆｏｏｄ  Ａｇｒｉｃ．２０００，８０，１０３３〜１０４３）。クロロゲン酸類が体重維持に及ぼす効果は、酸化的ストレスの減少に関連付けられており、かかる効果はクロロゲン酸分子に関連付けられるとの仮説が立てられてきた。
【０００８】
ペルオキシ亜硝酸などのフリーラジカルの過剰生産が、肥満を含む幾つかの疾患に関与し得ることが知られていることから、クロロゲン酸類を豊富に含むことが知られている数多くの抽出物が、そのラジカル消去効果について調査されてきた。このようなものとしては、アッケシ草（Ｓａｌｉｃｏｒｎａ  ｈｅｒｂａｃｅａ）の抽出物（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．−Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．２００９，１８１，３６６〜３７６）及び韓国の高原野菜（Ｎｕｇｒｏｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓ．２００９，３２，１３６１〜１３６７；Ｎｕｇｒｏｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｓｃｉ．２０１０，１６，８０〜８７）が挙げられる。
【０００９】
マテ茶は南米で一般的な飲料であり、その抗肥満効果が研究されている。近年の研究は、ＧＬＰ−１レベルに対するマテ茶の効果に着目しており、特に、クロロゲン酸類及びマテサポニン類がマテ茶の主な成分であるという事実をもとに、これらの分子に重きを置いている（Ｈｕｓｓｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１，３４，１８４９〜１８５）。ある研究では、桑（Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ）の果実の抽出物がもつ抗肥満効果を調査することを目的とし、抽出物において分析された唯一の成分であったフェノール類及びポリフェノール類に再度焦点が置かれた（Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．２０１１，５９，２６６３〜２６７１）。
【００１０】
タンポポは代謝異常を予防することが示唆されている。近年では、タンポポ抽出物が３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞において脂肪産生及び脂質代謝を阻害したことが実証された。焦点は、カフェ酸及びクロロゲン酸を含む、抽出物の主要なフェノール化合物類に再度置かれた。これらの２種の化合物は、既報により、３Ｔ３−Ｌ１細胞において脂肪産生を阻害したことが示されていた（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｓｔｅｊｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２０１４，２８，７４５〜７５２）。
【００１１】
Ｃｈｅｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２は、アスリキシア・フィリコイド（Ａｔｈｒｉｘｉａ  ｐｈｙｌｉｃｏｉｄｅｓ）の水性抽出物がｉｎ  ｖｉｔｒｏの糖代謝に及ぼす影響を評価した。植物フェノール化合物が２型糖尿病及び肥満に及ぼす効果に関する数多くの文献では、抽出物のフェノールプロファイルのみが分析されていた。数多くのクロロゲン酸類を含むこれらのフェノール化合物は、抽出物の活性において機能しているものと仮定された（Ｃｈｅｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１２，１９，７３０〜７３６）。
【００１２】
グルコース摂取は、食後の多糖類の消化を遅延させるα−アミラーゼ阻害剤を使用することにより低減することができる。数多くの天然のフェノール化合物類がα−アミラーゼの阻害剤となり、クロロゲン酸類もこの特性を示す。キナ酸はカフェ酸類及びクロロゲン酸類と比べると弱い阻害剤であるという事実を以て、阻害作用はクロロゲン酸類のフェノール部分に関連するものであると実証された（Ｎａｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．２００９，５７，９２１８〜９２２５）。別の研究では、キナ酸は、炭水化物の消化に関与する酵素（マルターゼ、スクラーゼ）及び脂質の消化に関与する酵素（リパーゼ）に影響しないことが確認されている。対照的に、コーヒー中に存在するキナ酸のフェノール酸エステル類、特にジカフェオイルキナ酸エステル類は、これらの消化酵素に対し阻害活性を示した。
【００１３】
Ｓｖｅｔｏｌ（登録商標）、すなわち、商標を取得しており、クロロゲン酸類が豊富であり、規格化されている、脱カフェイン処理したコーヒー生豆抽出物がＮａｔｕｒｅｘ  ＳＡにより開発されている。Ｓｖｅｔｏｌ（登録商標）は、過体重の任意の対象（volunteer）において、減量をもたらすことが実証されている（Ｄｅｌｌａｌｉｂｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｉｅ  ２００６，４，１９４〜１９７）。その機序は、グルコース代謝に関与することが示唆されており（Ｂｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｔｒａｆｏｏｄｓ  ２００７，６，１３〜１）、機序自体はクロロゲン酸類による肝臓グルコース−６−ホスファターゼの阻害に関連付けられる（Ｈｅｎｒｙ−Ｖｉｔｒａｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０，５８，４１４１〜４１４４；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９８，４４，３４〜４０；Ｈｅｍｍｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１３７〜１４５；Ａｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９７，３３９，３１５〜３２）。トム氏は、コーヒーのＳｌｅｎｄｅｒ（登録商標）、すなわち、Ｓｖｅｔｏｌ（登録商標）を豊富に含むインスタントコーヒーによるグルコース吸収に及ぼす影響を調査した。コーヒーのＳｌｅｎｄｅｒ（登録商標）では、レギュラーインスタントコーヒーと比較して体重及び体脂肪率が有意に減少したのも、Ｓｖｅｔｏｌ（登録商標）抽出物によりもたらされたクロロゲン酸類が関係していた（（Ｔｈｏｍ，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００７，３５，９００〜９０８）。
【００１４】
コーヒーのもつ熱産生及び脂肪分解効果の大部分はカフェインによる（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２００６，８４，６８２〜６９３；Ｇｅｏｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．Ｎｕｔｒ．２００８，４８，４６４〜４８６）。コーヒーの代表的な非カフェイン成分の中では、クロロゲン酸類が、そのフェノール特性により最も関心を集めている。コーヒーの成分がヒトのエネルギー代謝に及ぼす効果を理解する目的で、コーヒーのフェノール画分、すなわちクロロゲン酸類の豊富な画分を試験した。クロロゲン酸飲料を４週間にわたり摂取させると、食後のエネルギー消費は対照飲料よりも有意に大きくなった（Ｓｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１３，７７，１６３３〜１６３６）。
【００１５】
カフェオイルキナ酸及びフェルロイルキナ酸の量が定量されているコーヒーのフェノール画分の摂取時には、ヒトにおいて脂質の利用率が上昇したことが示された（Ｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉ．２０１０，５６，７４５〜７５１）。Ｍｕｒａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）は、焙煎したコーヒーのフェノール画分（主にカフェオイルキナ酸及びフェルロイルキナエステル）が、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいてエネルギー代謝を増強すること、並びに脂肪産生を低減することを実証した（Ｍｕｒａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１，３００，Ｅ１２２〜Ｅ１３３）。
【００１６】
したがって、クロロゲン酸は広く研究が進められており、主に分子のフェノール成分が注目されてきた。対照的に、かかる分子のキナ酸成分にはほとんど関心が向けられていなかった。
【発明の概要】
【００１７】
本発明者らは、驚くべきことに、キナ酸が、固形飼料を与えたマウスにおける酸素消費量及び炭水化物代謝を増大させ得ることを見出した。キナ酸が、体重増加を低減し、脂肪の蓄積を低減し、体力を増強し、運動効果を増強することも判明している。
【００１８】
したがって、第１の態様において、本発明は、エネルギー消費の促進及び／又は熱産生の促進において、構造式１：
【化１】
2018513106.tif 000003
の化合物、又はその塩の使用を提供する。
【００１９】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、炭水化物の燃焼促進に使用することもできる。
【００２０】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、対象における減量の達成又は維持に使用することもできる。
【００２１】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防に使用することもできる。
【００２２】
化合物が、体脂肪量を減少させ、除脂肪量を実質的に維持するのに、使用されることもできる。
【００２３】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、対象における体温の維持に使用することもできる。
【００２４】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、対象における体力の増強に使用することもできる。
【００２５】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、運動効果の増強に使用することもできる。
【００２６】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、構造式１ａを有し得る：
【化２】
2018513106.tif 000004
【００２７】
更なる態様では、本発明は、本明細書に定義するとおりに使用するための活性成分として、式１又は式１ａの化合物を含む、組成物を提供する。
【００２８】
組成物は、食品製品、食品抽出物、飲料、食品添加物、栄養補給剤、医療食、ペットフード製品、及び乳又は水で再構成される粉末栄養製剤からなる群から選択され得る。
【００２９】
本発明は、式１又は１ａの化合物を含む、医薬組成物又は栄養組成物を更に提供する。
【００３０】
本発明は、式１又は１ａの化合物で富化されている食品又は食品抽出物を更に提供する。
【００３１】
組成物又は食品抽出物は、コーヒー、シーバックソーン、ビルベリー、セイヨウスノキ、ブルーベリー、キウイフルーツ、タマリロ、プルーン、クローベリー、クランベリー、モモ、リンゴ、ヒマワリ、サンザシ（mayhaw）、茶、ブドウ、クロスグリ、セイヨウカリン、ババコ、ブラックベリー、バートレット梨、オレンジ、レモン、シトラス、ココア、カリン、チコリ、フェイジョア、西洋ナシ、サツマイモ、柿、トマト、バナナ、パイナップル、オリーブ、チェリー、ペピーノ、ウチワサボテンの実、フェヌグリーク、ニガウリ、又はレッドチコリに由来し得る。
【００３２】
食品抽出物は、発酵製品に由来するものであってもよい。例えば、発酵製品は、酢又は茶であり得る。
【００３３】
更なる態様では、本発明は、減量用の低カロリー食の一部として使用するための食事療法製品を提供し、食事療法製品は、式１又は１ａの化合物を含む。
【００３４】
一態様では、本発明は、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、減量の達成又は維持、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防、体力の増強、及び／あるいは運動効果の増強のための式１又は１ａの化合物の使用を提供する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、減量の達成又は維持、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防、体力の増強、及び／あるいは運動効果の増強に使用するための式１又は１ａの化合物を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、減量の達成又は維持、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防、体力の増強、及び／あるいは運動効果の増強のための製品の調製における式１又は１ａの化合物の使用を提供する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、食事療法製品の調製における式１又は１ａの化合物の使用を提供する。
【００３８】
更なる態様では、本発明は、対象に式１又は１ａの化合物を投与することを含む、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、減量の達成又は維持、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防、体力の増強、及び／あるいは運動効果の増強のための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】キナ酸は、固形飼料を与えたマウスにおいて、低投与量及び高投与量のいずれでも忍容された。グラフは、別個の６週間中の６回の独立した測定の平均を示す。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。
【図２】キナ酸は、高脂肪食を与えたマウスにおいて、低投与量及び高投与量のいずれでも忍容された。グラフは、別個の６週間中の６回の独立した測定の平均を示す。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。
【図３】キナ酸は、低脂肪食又は高脂肪食のいずれでも体重増加を防止する。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、各ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。
【図４】キナ酸は、脂肪の沈着を防止する。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、各ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。
【図５】キナ酸はマウスにおいて日常活動に影響しない。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。
【図６】キナ酸は暗期中の酸素消費量及び炭水化物代謝を増大させる。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。次式：炭水化物酸化＝（４．５５＊ＶＯ２−３．２１＊ＶＣＯ２）をベースとし、総炭水化物酸化量を計算した。式中、ＶＯ２は酸素消費量であり、ＶＣＯ２はＣＯ２産生量である。
【図７】キナ酸は、耐糖能をわずかに増強させる。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。
【図８】キナ酸は、固形飼料を与えたマウスにおけるインスリン反応性に影響しない。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。
【図９】キナ酸は、標準血糖値（basal glycemia）を低下させたものの、高脂肪飼料を与えたマウスのインスリン反応性に有意な影響は及ぼさない。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。
【図１０】キナ酸は、熱産生機能を増強する。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。
【図１１】キナ酸は、高脂肪飼料を与えたマウスにおける持久力を増強する。結果を、一群当たりｎ＝８〜１０のマウスの平均値＋／−ＳＥＭとして表す。＊は、ビヒクル群と比較して、Ｐ＜０．０５にて統計的に有意な差があることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
キナ酸
キナ酸は、一般式Ｃ７Ｈ１２Ｏ６を有する。
【００４１】
本明細書で使用するとき、キナ酸は、式１の構造を有する化合物を指す：
【化３】
2018513106.tif 000005
【００４２】
キナ酸は、式１ａの構造の化合物であり得る：
【化４】
2018513106.tif 000006
【００４３】
キナ酸塩の例としては、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩、マグネシウム及びカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンなどのアンモニウム又は有機アミンとの塩、アルギニン、リジン、ヒスチジン、及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩、例えば、１−メチルピリジニウム又はトリゴネリンなどのアルカロイド又はその他の窒素含有天然化合物のクラスに属する窒素含有分子との塩、が挙げられる。
【００４４】
キナ酸は様々な天然資源から得ることができる。
【００４５】
キナ酸を相対的に多量の含有するこのような資源の例としては、シーバックソーン、ビルベリー、セイヨウスノキ、ブルーベリー、キウイフルーツ、タマリロ、プルーン、クローベリー、クランベリー、モモ、リンゴ、ヒマワリ、コーヒー、サンザシ（mayhaw）、及び茶が挙げられる。
【００４６】
一実施形態では、キナ酸は焙煎したコーヒーから得られる。
【００４７】
キナ酸を中程度の量で含有する資源の例としては、ブドウ、クロスグリ、セイヨウカリン、ババコ、ブラックベリー、バートレット梨、オレンジ、レモン、シトラス、ココア、カリン、チコリ、フェイジョア、西洋ナシ、サツマイモ、柿、トマト、及びバナナが挙げられる。
【００４８】
キナ酸を少量含有する資源の例としては、パイナップル、オリーブ、チェリー、ペピーノ、ウチワサボテンの実、フェヌグリーク、ニガウリ、及びレッドチコリが挙げられる。
【００４９】
キナ酸は、合成により製造されたものであってもよく、例えば、クロロゲン酸及びその他のキナ酸含有エステルの加水分解により製造されたものであってもよい。
【００５０】
ある種の実施形態では、本発明は、遊離分岐鎖アミノ酸及び／又はその代謝産物と組み合わせてのキナ酸の使用を含まない。一実施形態では、分岐鎖アミノ酸及び／又はそれらの代謝産物としては、ロイシン、バリン、イソロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）、α−ヒドロキシ−イソカプロン酸、又はβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ）を挙げることができる。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、ロイシン及び／又はその代謝産物と組み合わせてのキナ酸の使用を含まない。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、ＨＭＢと組み合わせてのキナ酸の使用を含まない。
【００５３】
エネルギー消費の促進
エネルギー消費は、生体組織においてエネルギー源を代謝し、化学エネルギー又は熱エネルギーに変換するプロセスを指す。エネルギー消費は、プロセス中に産生された生理化学的エネルギーの量を指し得る。
【００５４】
エネルギー消費の促進は、個体により産生される生理化学的エネルギーの量を増大させることを指す。
【００５５】
エネルギー消費量は、酸素消費量をもとに計算することができる。エネルギー消費は、個体の二酸化炭素放出量及び酸素消費量を測定（例えば、対象の呼気に含まれる酸素量及び二酸化炭素量を測定）することによっても決定され得る。呼気中の二酸化炭素産生量と酸素消費量との比は、呼吸商（ＲＥＲ）として知られている。この比の測定を用い、個体による二酸化炭素放出量／酸素消費量の関数である呼吸商（ＲＱ）を評価することができる。ＲＱは、炭水化物又は脂質が代謝され、身体にエネルギーを供給するかの指標である。
【００５６】
ＲＥＲ値及びＲＱ値の計算は、当該技術分野において標準的技法であり、例えば、Ｓｉｍｏｎｓｏｎ＆ＤｅＦｏｎｚｏ（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９０；２５８：Ｅ３９９〜１２）並びにＰｅｎｄｅｒｇａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ  Ｎｕｔｒ．２０００；１９：３４５〜５０）に見ることができる。
【００５７】
個体による二酸化炭素消費量及び酸素放出量（Theamount carbon dioxide consumed and oxygen discharged）は、当該技術分野で既知の方法及び装置を使用して決定することができる。例えば、吸気及び呼気中の酸素及び二酸化炭素のパーセンテージは、標準的なガス分析器を用い測定することができる。
【００５８】
エネルギー消費の促進としては、炭水化物の燃焼及び／又は脂肪燃焼の促進が挙げられる。
【００５９】
炭水化物の燃焼は、生体組織において炭水化物が代謝され、化学エネルギー又は熱エネルギーに変換されることを意味する。燃焼した炭水化物の量は、例えば、Ｐｅｒｏｎｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎ．Ｊ．Ｓｐｏｒｔ．Ｓｃｉ．，１９９１，ｖｏｌ．１６，２３〜２９）に記載されている次式を使用して、プロセス中の酸素消費量と二酸化炭素放出量をもとに計算することもできる：
燃焼した炭水化物量＝（４．５８５ｘＲＱ−３．２２６）ｘ酸素消費量。
【００６０】
この値は、個体により産生される、炭水化物に由来するエネルギー量を示す。炭水化物の燃焼促進は、上記のとおり燃焼される炭水化物量を増加させることを意味し得る。
【００６１】
本発明の第１の態様により使用するための化合物は、脂肪の燃焼促進に使用することもできる。
【００６２】
脂肪の燃焼は、生体組織において脂肪酸が代謝され、化学エネルギー又は熱エネルギーに変換されることを意味する。燃焼した脂肪の量は、例えば、Ｐｅｒｏｎｎｅｔ，ｅｔ  ａｌ．（上記のとおり）に記載されている次式を使用して、脂肪の酸化的代謝プロセス中の酸素消費量と二酸化炭素放出量をもとに計算することもできる：
脂肪燃焼量＝１．６９５ｘ（１−１．７０１／１．６９５ｘＲＱ）ｘ酸素消費量。
【００６３】
この値は、個体レベルで産生された、脂肪に由来するエネルギーの量を示す。脂肪の燃焼促進は、上記のとおり燃焼される脂肪量を増加させることを意味する。
【００６４】
熱産生
熱産生は、代謝率の構成要素である。熱産生は、臓器、特に温血動物の臓器における熱産生プロセスを指す。熱産生の方法は、運動に伴う熱産生［Exercise−associated thermogenesis（ＥＡＴ）］、非運動性熱産生（ＮＥＡＴ）、又は食事誘導性熱産生に分類され得る。
【００６５】
熱産生は、肉体のふるえ機序により、又は非ふるえ機序により達成され得る。非ふるえ熱産生は、ＡＴＰの合成から、ミトコンドリアで勾配を形成するプロトンを脱共役させ、ひいてはエネルギーを熱として散逸させる、脱共役タンパク質−１を含む機序により、褐色脂肪組織において発生し得る（Ｃａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；２００４；Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ；８４（１）；２７７〜３５９）。したがって、熱産生はエネルギー消費の一機序である。
【００６６】
各種物質が熱産生を促進することが知られている。このような物質の例としては、カフェイン、エフェドリン、エフェドラ、ダイダイ、トウガラシ、ショウガ、グアーガム、及びピルビン酸塩が挙げられる。
【００６７】
本発明者らは、キナ酸が発熱性物質であることを確認した。したがって、本明細書で記載の使用のための化合物は、熱産生の促進に使用するためのものであり得る。
【００６８】
体温の維持は、周囲温度が非常に異なっている場合に対象が特定の境界内に体温を保持する能力を指す。例えば、健常な成人の平均口内温度は、典型的には３６．３〜３７．３℃である。例えば、体温維持は、外部環境の温度が対象の最適体温よりも低いときの体温維持を指し得る。
【００６９】
本発明者らは、キナ酸の投与により、対象の、低温環境下での体温維持能が向上することを確認した。したがって、本明細書で記載の使用のための化合物は、対象における体温維持に使用するためのものであり得る。
【００７０】
体重減少
本明細書で定義される減量の達成は、体重（例えば、キログラム）、体格指数（ｋｇｍ−２）、ウェスト・ヒップ比（例えば、センチメートル）、体脂肪量（例えば、キログラム）、腰周囲（例えば、センチメートル）、又は腹囲（例えば、センチメートル）などといったパラメータにおける減少を指し得る。
【００７１】
減量の計算は、介入開始時（例えば、本発明による介入を用いるとき）の前述のパラメータの値から、介入終了時の前述のパラメータのうちの１つ以上の値を差し引くことによって行なってもよい。
【００７２】
減量度は、前述の体重表現（phenotype）パラメータ（例えば、対象の体重（例えば、キログラム）又は体格指数（ｋｇｍ−２）における変化率）のうちの１つの変化率として表現され得る。例えば、対象は、その初期体重の少なくとも１０％、その初期体重の少なくとも８％、又はその初期体重の少なくとも５％を減じ得る。単に一例として、対象は、本人の初期体重の５〜１０％を減じ得る。
【００７３】
一実施形態では、減量度が初期体重の少なくとも１０％であることにより、結果として、肥満関連性共存症のリスクが大幅に低下する。
【００７４】
本明細書で定義されるとおりの減量維持は、例えば、介入後の体重（例えば、キログラム）、体格指数（ｋｇｍ−２）、ウェスト・ヒップ比（例えば、センチメートル）、体脂肪量（例えば、キログラム）、腰周囲（例えば、センチメートル）、又は腹囲（例えば、センチメートル）などのパラメータにおける維持を指し得る。
【００７５】
典型的には、減量維持は、減量の達成期間後に生じる。
【００７６】
一態様では、本発明は、減量期間後に健常な身体組成を維持するための、式１又は１ａの非治療的な使用を提供する。
【００７７】
体重維持度は、一定期間中の、前述のパラメータのうちの１つ以上における変化を求めることにより算出できる。この期間は、例えば、少なくとも１２、１５、２０、２６、３０、３６、４０、４６、又は５０週間とすることができる。
【００７８】
体重維持度は、減量達成後の期間中の再増加した体重として表すことができ、例えば、減量達成中の減量のパーセンテージとして表すことができる。
【００７９】
一態様では、本発明は、対象における減量の達成又は維持に使用するための、構造式１又は１ａの化合物を提供する。
【００８０】
肥満
「過体重」は、２５〜３０のＢＭＩを有する成人のヒトに対して定義される。「ボディマス指数」すなわち「ＢＭＩ」は、体重のキログラム値を身長のメートル値の二乗で除算した比率を意味する。「肥満」とは、動物、特にヒト及び他の哺乳類の脂肪組織に蓄えられた自然エネルギーが、特定の健康状態又は死亡率の増加に関係する点まで増加した状態である。「肥満の」とは、３０を超えるＢＭＩを有する成人のヒトに対して定義される。成人に関し、「標準体重」は、ＢＭＩ１８．５〜２５として定義されるのに対し、「低体重」は、ＢＭＩ１８．５未満であるとして定義され得る。
【００８１】
肥満は、世界中の多くの地域で流行の域に達している慢性的な代謝疾患であり、２型糖尿病、循環器疾患、脂質代謝異常、及びある種のがんなどといった深刻な併存症に関係する主要なリスク因子である（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｅｃｈ  Ｒｅｐ  Ｓｅｒ２０００；８９４：ｉ〜ｘｉｉ，１〜２５３）。
【００８２】
肥満関連疾患は、肥満個体において発症リスクが上昇する任意の状態を指す。
【００８３】
肥満関連疾患は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、脳卒中、高コレステロール、循環器疾患、インスリン抵抗性、冠動脈心疾患、内臓脂肪症候群、高血圧、又は脂肪肝であり得る。
【００８４】
一実施形態では、肥満関連疾患は糖尿病ではない。
【００８５】
一実施形態では、肥満関連疾患はインスリン抵抗性ではない。
【００８６】
一態様では、本発明は、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防に使用するための、構造式１又は１ａの化合物を提供する。
【００８７】
本明細書で記載の使用のための化合物は、対象における体脂肪量の減量及び除脂肪量の実質的な維持に使用するためのものであり得る。
【００８８】
体脂肪量は、対象の身体のうち脂肪から構成される部分を指す。体脂肪量は、多様な方法、例えば、キャリパーによる皮下脂肪厚の測定、二重エネルギーＸ線吸収測定法、ＣＴスキャン若しくはＭＲＩスキャン、又は生体電気インピーダンス分析を用い決定することができる。
【００８９】
体脂肪量の減量は、体脂肪量が少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％減量されることを意味し得る。
【００９０】
除脂肪体重の維持は、最適な代謝、正常な身体活動、及び良好な健康に重要である。
【００９１】
実質的な除脂肪量の維持は、例えば、介入後又は介入中の除脂肪量の変化が、７％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満であることを意味し得る。
【００９２】
好ましくは、減量の殆どは、除脂肪量における減量ではなく、非除脂肪量における減量によるものである。
【００９３】
体力
体力は、個体が長期にわたって運動を継続する能力を指す。
【００９４】
対象における体力の増強は、対象が所定のレベルの肉体活動を実施可能な時間長を延長することを指し得る。対象における体力の増強は、所定の期間中に、身体活動又は精神活動において対象により達成される性能の向上を意味し得る。
【００９５】
一態様では、本発明は、対象の体力を向上させるための、構造式１又は１ａの化合物の使用に関する。
【００９６】
運動効果
運動効果の増強は、運動により本質的に得られる有益な効果が、運動のみを実施した場合と比較して増強することを指す。換言すれば、運動効果の増強は、有益な運動効果が、構造式１又は１ａによる化合物を使用することにより増大されることを意味する。
【００９７】
有益な運動効果は、例えば、運動、エネルギー消費の促進、炭水化物の燃焼促進、脂肪燃焼の促進、及び／又は抗肥満効果の結果として、減量を促進するものであり得る。
【００９８】
組成物
本発明は、本明細書に記載のとおりの使用のための活性成分として、式１又は式１ａの化合物を含む、組成物を更に提供する。
【００９９】
組成物は、食品製品、食品抽出物、飲料、食品添加物、栄養補給剤、医療食、ペットフード製品、及び乳又は水で再構成される粉末栄養製剤からなる群から選択され得る。
【０１００】
一般用語において、組成物の投与は、経口経路によるものであり得る。
【０１０１】
一実施形態では、式１又は式１ａの化合物は、医薬組成物又は栄養組成物で投与される。医薬組成物は、式１又は式１ａの化合物と、医薬的又は栄養学的に許容される１つ以上の担体、希釈剤又は賦形剤とを含み得る。一般に、医薬組成物は、化合物又は組成物を、医薬品の製造及び医薬品として動物に投与するのに適した組成物の処方に有用である賦形剤、緩衝剤、結合剤、可塑剤、着色剤、希釈剤、圧縮剤、滑沢剤、風味剤、湿潤剤など（当業者に知られている他の原材料を含む）と混合することにより調製される。
【０１０２】
富化
一態様では、本発明は、組成物、すなわち式１又は式１ａの化合物で富化されている食品又は食品抽出物を提供する。
【０１０３】
用語「食品」若しくは「食品抽出物」又は「食品組成物」若しくは「食品製品」は、ヒトを含む動物による摂取を目的とした製品又は組成物を意味し、動物に栄養を提供する。
【０１０４】
「富化されている」は、式１又は式１ａの化合物が食品又は食品製品に加えられていることを意味する。例えば、化合物は、食品又は食品抽出物に（すなわち内部又は中に）添加することもできる。
【０１０５】
一実施形態では、食品又は食品抽出物が天然にキナ酸を含有する場合、式１又は式１ａの化合物の富化は、富化された食品又は食品抽出物が、食品又は食品抽出物において天然に生じるものよりも多量の化合物を含むことを意味する。
【０１０６】
例えば、富化組成物、富化食品、又は富化食品抽出物は、富化されていない等価の天然の組成物、食品、又は食品抽出物と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、又は少なくとも１００倍超のキナ酸を含み得る。
【０１０７】
富化は、式１又は式１ａの化合物を、組成物、食品、又は食品抽出物に加えることにより達成でき、例えば、組成物、食品、又は食品抽出物にかかる化合物を噴霧又は添加することにより達成することもできる。
【０１０８】
組成物、食品又は食品抽出物は、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも５０、又は少なくとも１００ｇ／ｋｇの濃度で式１又は式１ａの化合物を含み得る。
【０１０９】
食品抽出物は、シーバックソーン、ビルベリー、セイヨウスノキ、ブルーベリー、キウイフルーツ、タマリロ、プルーン、クローベリー、クランベリー、モモ、リンゴ、ヒマワリ、コーヒー、サンザシ（mayhaw）、茶、ブドウ、クロスグリ、セイヨウカリン、ババコ、ブラックベリー、バートレット梨、オレンジ、レモン、シトラス、ココア、カリン、チコリ、フェイジョア、西洋ナシ、サツマイモ、柿、トマト及びバナナ、パイナップル、オリーブ、チェリー、ペピーノ、ウチワサボテンの実、フェヌグリーク、ニガウリ、又はレッドチコリに由来し得る。
【０１１０】
食品抽出物は、キナ酸を高レベルで含有する資源、例えば、シーバックソーン、ビルベリー、セイヨウスノキ、ブルーベリー、キウイフルーツ、タマリロ、プルーン、クローベリー、クランベリー、モモ、リンゴ、ヒマワリ、コーヒー、サンザシ（mayhaw）、又は茶に由来し得る。
【０１１１】
食品抽出物は、コーヒー、茶、ビルベリー、キウイフルーツ、シーバックソーン、タマリロ、プルーン、クランベリー、モモ、リンゴ、又はクローベリーに由来し得る。
【０１１２】
食品抽出物は、発酵製品、例えば、酢又は茶に由来し得る。
【０１１３】
食事療法製品
本明細書で使用するとき、食事療法製品は、ミール・リプレイスメント製品又は補助食品製品であり得る。食事療法製品は、例えば、対象の食欲を抑制し得る。食事療法製品には、食品製品、飲料、ペットフード製品、補助食品、栄養補助食品、食品添加物、又は栄養配合物を含めることができる。
【０１１４】
食事療法製品は、例えば、固体、液体、ゲル、錠剤、カプセル剤、及び粉末などの任意の形態であってよい。食事療法製品は、グレイビー、飲料水、飲料、ヨーグルト、粉末、顆粒、ペースト、懸濁液、チュー（chew）、モーセル（morsel）、トリーツ（treat）、スナック、ペレット、丸剤、カプセル剤、錠剤、小袋などの任意の好適な形態又は任意の他の好適な送達形態を有し得る。好ましくは、食事療法製品は、便利な投与形態で、例えばサシェで提供される。食事療法製品は、バルク粉末、バルク液体、バルクゲル、又はバルク油などのバルクの消費者パッケージで提供され得る。ソフトカプセルでは、活性成分が、脂肪油、パラフィン油、又は液体ポリエチレングリコールなど好適な液体中に溶解又は懸濁されていることが好ましい。所望により、安定剤を加えてもよい。食事療法製品は、スナック、トリート、サプリメントバー、及び飲料などの他の食品物品に含まれるようにバルク量で提供され得る。
【０１１５】
食事療法製品は、ビタミン、保存料、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及び酸化防止剤などの任意の化合物を含み得る。この製品は、少量で投与でき、あるいは投与前に希釈することができる。食事療法製品は、投与前に、食品組成物との混合、又は水若しくは他の希釈液との混合を必要としてもよい。
【０１１６】
一実施形態では、食事療法製品は、Ｏｐｔｉｆａｓｔ（登録商標）又はＭｏｄｉｆａｓｔ（登録商標）などの製品を含み得る。
【０１１７】
別の実施形態では、食事療法製品は、例えば、４６．４％の炭水化物、３２．５％のタンパク質、及び２０．１％の脂質、ビタミン、ミネラル、及び微量元素を含み、２．１ＭＪ／日（５１０ｋｃａｌ／日）である組成からなり得る。
【０１１８】
使用
本発明は、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、体力の増強、及び／又は運動効果の増強のための製品の調製における式１又は１ａの化合物の使用を提供する。
【０１１９】
製品は、本明細書に記載のとおりの任意の製品であってよく、例えば、本明細書に記載のとおりの組成物又は食事療法製品であってよい。
【０１２０】
本発明は、本明細書に定義されるとおりの食事療法製品の調製における式１又は式１ａの化合物の使用も提供する。
【０１２１】
方法
一態様では、本発明は、式１又は１ａの化合物を対象に投与することを含む、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、体力の増強、及び／又は運動効果の増強のための方法に関する。
【０１２２】
化合物は、本明細書に記載のとおりの組成物又は製品の形態で投与され得る。
【０１２３】
方法は、有効量の式１又は１ａの化合物を対象に投与することを含む。有効量は、例えば、減量の達成又は維持、肥満又は肥満関連疾患の治療又は予防、エネルギー消費の促進、熱産生の促進、体力の増強、及び／又は運動効果の増強を可能にする量を指す。
【０１２４】
有効量は、対象の体重、年齢、又は性別に応じ異なり得る。
【０１２５】
対象
対象は、ウシ、イヌ、ヤギ、シカ、ウマ、ネコ、ヒト、ヒツジ、ブタ及び霊長類などの哺乳動物であり得るが、これらに限定されない。対象は、コンパニオンアニマルであり得る。対象はヒトであり得る。
【０１２６】
様々な実施形態において、対象は、肥満又は肥満関連疾患を有する可能性があり、あるいは肥満又は肥満関連疾患が疑われ得るものであり、あるいは肥満又は肥満関連疾患のリスクを有する可能性がある。
【０１２７】
当業者であれば、開示したとおりの本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書で説明する本発明の全ての特徴を自由に組み合わせ可能であることを認識されるであろう。
【０１２８】
本発明の種々の好ましい特徴及び実施形態を、非限定的な例によって記述する。
【０１２９】
本発明の実施は、別途記載のない限り、化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ及び免疫学の従来技術を用いており、これ等の技術は当業者の能力の範囲内である。このような技術は文献に説明されている。例えば、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ  Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｏｏｋｓ  １〜３，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．ら（１９９５及び定期的追補；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃｈ．９，１３，ａｎｄ  １６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）；Ｂ．Ｒｏｅ，Ｊ．Ｃｒａｂｔｒｅｅ，ａｎｄ  Ａ．Ｋａｈｎ，１９９６，ＤＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｊ．Ｍ．Ｐｏｌａｋ  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ  Ｏ’Ｄ．ＭｃＧｅｅ，１９９０，Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ（Ｅｄｉｔｏｒ），１９８４，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｉｒｌ  Ｐｒｅｓｓ；Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｌｉｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．Ｄａｈｌｂｅｒｇ，１９９２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；並びにＥ．Ｍ．Ｓｈｅｖａｃｈ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｒｏｂｅｒ，１９９２  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと。これらの一般的なテキストは、それぞれ本明細書において参照により取り入れられている。
【実施例】
【０１３０】
実施例１−キナ酸は、固形飼料を与えたマウス及び高脂肪食を与えたマウスにおいて、低投与量及び高投与量のいずれでも忍容される。
マウスには、少量（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））又は多量（ＨＤ、１００ｍｇ／（ｋｇ＊日））の水（ビヒクル）又はキナ酸のいずれかを補給した低脂肪食を与えた。食物摂取は、週の開始時にケージのトレー上に配置した食物と、５日後に残存している食物とを計量することにより、１２週齢〜１８週齢の間に計算した。
【０１３１】
キナ酸を多量にすると、マウスにおいて固形飼料に対し食物嫌悪が生じた（図１）。
【０１３２】
マウスには、少量（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））又は多量（ＨＤ、１００ｍｇ／（ｋｇ＊日））の水（ビヒクル）又はキナ酸のいずれかを補給した高脂肪食（脂肪分６０％）を与えた。食品摂取の計算は、固形飼料を与えたマウスと同じ方法で行った。
【０１３３】
キナ酸は、高脂肪食を与えたマウスでは食物嫌悪を生じなかった（図２）。
【０１３４】
実施例２−キナ酸は、低脂肪食又は高脂肪食における体重の増加を防止する。
水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して固形飼料又は高脂肪食を与えたマウスにおける体重の増加を計算した。
【０１３５】
キナ酸は、低脂肪食又は高脂肪食のいずれかを与えたマウスにおいて体重増加を低減させた（図３）。
【０１３６】
実施例３−キナ酸は、脂肪酸の沈着を防止する。
水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して固形飼料又は高脂肪食を与えた１８週齢のマウスの除脂肪組成及び体脂肪組成を、エコー・磁気共鳴イメージング（Ｅｃｈｏ−ＭＲＩ）システム（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＬＣＣ）を使用して核磁気共鳴により測定した。
【０１３７】
キナ酸は、固形飼料を与えたマウス及び高脂肪食を与えたマウスにおいて脂肪の沈着を低減させた（図４）。
【０１３８】
実施例４−キナ酸はマウスにおいて日常活動に影響しない。
１８週齢のマウスを、総合的実験動物監視システム［ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（ＣＬＡＭＳ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）］に２４時間馴化させた後、ＣＬＡＭＳケージに２４時間収容した。製造元による指示のとおり、ケージ内の様々なレーザービームをマウスが通過した回数を評価することにより、水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給した固形飼料を与えたマウスの総歩行活動を測定した。
【０１３９】
キナ酸はマウスにおいて日常活動に影響しなかった（図５）。
【０１４０】
実施例５−キナ酸は暗期中のエネルギー消費量及び炭水化物代謝を増大させる。
水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して固形飼料を与えた１８週齢のマウスを、ＣＬＡＭＳケージに２４時間馴化させた後、ＣＬＡＭＳシステムを使用して２４時間にわたって酸素消費量及び呼吸商（ＲＥＲ）を測定した。
【０１４１】
キナ酸は暗期中のエネルギー消費量及び炭水化物代謝を増大させた（図６）。次式：炭水化物酸化＝（４．５５＊ＶＯ２−３．２１＊ＶＣＯ２）をベースとして、総炭水化物酸化量を計算した。式中、ＶＯ２は酸素消費量であり、ＶＣＯ２はＣＯ２産生量である。これらの式は、Ｅｖｅｎ  ａｎｄ  Ｎａｄｋａｒｎｙ：”Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｒａｔｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ”；Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０３：Ｒ４５９〜Ｒ４７６，２０１２．に基づく。
【０１４２】
実施例６−キナ酸は、耐糖能をわずかに増強させる。
１２時間絶食させた２０週齢のマウスに水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して固形飼料又はＨＦＤを与え、グルコースを腹腔内注射した後（２ｇ／ｋｇ））、血糖変動曲線（Glucose excursion curves）を作成した。
【０１４３】
キナ酸は耐糖能をわずかに増強させた（図７）。
【０１４４】
実施例７−キナ酸は、固形飼料を与えたマウスにおけるインスリン反応性に影響しない。
６時間絶食させた２２週齢のマウスに水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して固形飼料を与え、インスリンを腹腔内注射した後（０．３Ｕ／Ｋｇ）、血糖変動曲線を作成した。
【０１４５】
キナ酸は、固形飼料を与えたマウスにおけるインスリン反応に影響しなかった（図８）。
【０１４６】
実施例８−キナ酸は、標準血糖値を低下させたものの、高脂肪飼料を与えたマウスにおけるインスリン反応性に有意な影響を及ぼさない。
６時間絶食させた２２週齢のマウスに水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して高脂肪食を与え、インスリンの腹腔内注射後（０．７５Ｕ／Ｋｇ）、血糖変動曲線を作成した。
【０１４７】
キナ酸は、標準血糖値を低下させたものの、高脂肪飼料を与えたマウスにおけるインスリン反応性に有意な影響は及ぼさない（図９）。
【０１４８】
実施例９−キナ酸は、熱産生機能を増強させる。
水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して固形飼料を与えた２４週齢のマウスの直腸温を午前８時（ｔ＝０）に測定した。次に、マウスを、食物を得ることのできない低温室（６℃）に配置し、１時間毎に直腸温を測定した。
【０１４９】
これらのデータは、キナ酸が熱産生機能を増強させたことを実証する（図１０）。
【０１５０】
実施例１０−キナ酸は、高脂肪飼料を与えたマウスにおける持久力を増強させる。
２６週齢のマウスをトレッドミルに配置し、既報のとおり速度を増加させるプロトコルを用い、持久力を評価した（Ｌａｇｏｕｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，ＰＭＩＤ：１７１１２５７６）。水（ビヒクル）又はキナ酸（２５ｍｇ／（ｋｇ＊日））のいずれかを補給して低脂肪食及び高脂肪を与えたマウスに対し、試験を実施した。
【０１５１】
これらのデータは、キナ酸が、高脂肪食を与えたマウスにおいて持久力を増強させることを実証する（図１１）。
【０１５２】
材料及び方法
食品の調製
粉末低脂肪食（ＬＦＤ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．；Ｒｅｆ：Ｄ１２４５０Ｊ）を、飼料１ｋｇ当たり１００ｍＬの水を使用して約２０グラムのペレットに再構成した。通常の低脂肪食ペレット群の他、再構成に使用する水にキナ酸（ＱＡ）を加え、追加して２群を作製した。飼料１Ｋｇ当たり０．２５ｇのＱＡを加え（すなわち、水１００ｍＬ当たり０．２５グラム）、第１群（低投与量）を作製した。飼料１Ｋｇ当たり１ｇのＱＡを加え（すなわち、水２００ｍＬ当たり１グラム）、第２群（高投与量）を作製した。マウスは実験の開始時に平均３０グラムであり、１日当たり約３グラムの飼料を摂取するものと仮定して、低投与量及び高投与量はそれぞれ約２５ｍｇ／（ｋｇ＊日）及び約１００ｍｇ／（ｋｇ＊日）とした。作製したペレットはフード下で放置して２４時間乾燥させた。そして、１２時間経過時点でひっくり返した。次に、ペレットを−２０℃のフリーザーに保管した。
【０１５３】
高脂肪食（ＨＦＤ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．；Ｒｅｆ：Ｄ１２４９２）の場合では、食事療法製品の調製は同様にして行い、但し２点わずかな変更を加えた。第１に、ペレットの調製の際、飼料１Ｋｇ当たり１００ｍＬの水ではなく２０ｍＬの水を使用した。第２に、ペレットは調製の１時間後に凍結させた。
【０１５４】
全てのペレットを午前８時に室温で解凍後、午前１０時にケージ内の飼料を入れ替えた。
【０１５５】
処理
１０週齢の時点で、６０匹の雄性マウスをランダムに６群に割り付け（一群当たりｎ＝１０）、異なる試料：ＬＦＤ（対照、低投与量、及び高投与量）又はＨＦＤ（対照、低投与量、及び高投与量）を与えた。表現型検査を行うまで、マウスを対応する飼料で８週間飼育した。この期間中、体重及び飼料の摂取を週毎にモニターした。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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