(57)【要約】  本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化する方法、レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化する方法、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定する方法、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定する方法、ならびに１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定する方法であって、前記レセプター−リガンド複合体が相互作用状態にある境界面を提示し、当該相互作用が定量化および／または定性化を必要とし：
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターとリガンドのセットを提供するステップと；
（ｂ）  レセプター−リガンド複合体の境界面の各幾何学的構造に、境界面の特定の幾何学構造を表す数学的ベクトルである特定の構造ベクトルｘを割り当てるステップと；
（ｃ）  全ての特定の構造ベクトルｘおよびスコアリングベクトルｗの関数として線形凸型スコア関数Ｆを計算するステップと、
（ｅ）  直交多項式部分空間に当該スコア関数Ｆを投影するステップと；
（ｆ）  凸型最適化問題を定式化するステップと；
（ｇ）  当該凸型最適化問題を解き、それによりスコアリングベクトルｗを特定するステップと、
を含み、これらのステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される、方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）が、天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000128
および非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000129
を提供するステップを含み、
ｉインデックスが異なるタンパク質複合体の夫々を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化する方法であって、第１化学分子がレセプターとして定義され、第２化学分子がリガンドとして定義され、
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターおよびリガンドのセットを提供するステップであって、レセプター−リガンド複合体が、異なる原子タイプを含んでいる境界面を提示し、原子タイプｋがレセプター上に位置され、原子タイプｌがリガンド上に位置され、それらが相互作用し、ｋおよびｌが原子タイプに依存して変わる、ステップと；
（ｂ１）  当該レセプターおよびリガンドのレセプター−リガンド複合体の境界面から原子を選択するステップと；
（ｂ２）  選択された各原子に、ｋおよびｌの何れかの原子タイプを割り当てるステップと；
（ｂ３）  レセプター−リガンド複合体に対して、レセプターの特定の原子タイプｋの原子ｉとリガンドの特定の原子タイプｌの原子ｊの間の距離ｒｉｊを提供するステップであって、ｉインデックスが、原子タイプｋのうちの特定の原子を表し、ｊインデックスが、原子タイプｌのうちの特定の原子の夫々を表す、ステップと；
（ｂ４）  任意選択により、全てまたは他の原子タイプｋおよびｌに対してステップ（ｃ）を繰り返すステップと；
（ｂ５）  原子タイプの関数として距離ｒｉｊを割り当てるステップと；
（ｂ６）  距離ｒｉｊの関数としてレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化を提供するステップと、
を含み、これらのステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される、方法。
【請求項４】
レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の前記モデル化は、距離ｒｉｊの特定における不正確さを考慮する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
距離ｒｉｊの関数としてのレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化は、数密度ｎｋｌ（ｒ）によって定義され、当該数密度ｎｋｌ（ｒ）は次式によって定義され：
2018503171.tif 000130
ここで、各距離分布はσ２の一定の分散によるｒｉｊを中心とするガウス分布によって表され、距離ｒｉｊは特定されたカットオフ距離ｒｍａｘ未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｅ）において、直交多項式部分空間が、矩形、ルジャンドル、ラゲール、またはフーリエ直交基底である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｆ）が、オリジナルの入力データに対して適用された、人工的に生成したノイズを使用するステップを含み、当該ノイズが、分散σを有する入力データのガウス距離分布によって表され、この場合、σは一定であり、原子タイプに依存せず、入力データが１Ｄ信号として表される場合の入力データに適用されたガウスフィルターとして考えることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｆ）が、凸関数を最小化するために凸型最適化問題を定式化するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
スコアリングベクトルｗを見出すステップを含む、請求項１〜８の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レセプター−リガンド複合体（Receptor-Ligand Complexes）の境界面（interface）の幾何学的構造（geometric structure）をモデル化する方法、レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化する方法、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定する方法、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定する方法、ならびに１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けする方法に関する。これらの方法は全て、コンピュータによって実行または支援される１つまたは複数のステップを含んでいる。本発明は、さらに分子構造の、より具体的には分子相互作用の、コンピュータ支援による設計または表現にも関する。本発明は、さらに上記方法を実行する、または実行するのを支援する任意の装置、すなわち対応するソフトウェアやハードウェアにも関する。本発明は、正確な分子相互作用が、コンピュータ支援の医薬品設計、薬学、医学、物理学、および生物学などのパフォーマンスにとって重要または肝要であるもの全てに適用される。また、本発明は、コンピュータグラフィックス、コンピュータビジョンなどにおける機械学習用途のための利点を提示し得る。
【背景技術】
【０００２】
標準的な実験的解析法であるＳｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｎａｌｙｓｉｓ−Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ（ＳＡＲ）を使用して、新規の活性分子、典型的には薬物を開発するのに必要な平均時間は約１０〜１５年であり、約１２億ドルのコストを要している。構造に基づく医薬品設計（ＳＢＤＤ）は、医薬品設計の期間を、約１０億ドルのコストとともに７〜１２年に短縮し、結果として時間とお金の両方を節約している。したがって、新規の活性分子を開発する期間またはコストの何れか、または好ましくはその両方を減少させることが非常に求められている。
【０００３】
特に、本発明は、医薬品設計パイプラインの初期段階である、可能性のある薬物分子の迅速で、正確で、効率的な仮想的スクリーニングを実施する方法を提供する。
【０００４】
相互作用する分子の複合体を考えた場合、結合自由エネルギーまたは結合親和性の実験値に理想的に対応するように、分子間の相互作用を定量化することは技術的に困難である。したがって、レセプター−リガンド複合体の結合親和性を予測することは非常に困難であり、結果として、医薬品設計のための最良の候補を選択するために、最良の（最小の）結合自由エネルギーまたは結合親和性をランク付けして選択することは困難である。そのような技術的問題を克服することが求められている。
【０００５】
スコア関数（ＳＦ）を得るための方法は多種多様ではあるが、それらは３つの主要なクラス：力場に基づくＳＦ（ｆｏｒｃｅｆｉｅｌｄ−ｂａｓｅｄ  ＳＦ）、経験的スコア関数（ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  ＳＦ）、統計的スコア関数（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ＳＦ）、分類することができる。
【０００６】
・  力場に基づく（ＦＦ）ＳＦは、個々の物理学に基づく相互作用の項、例えば、ファン・デル・ワールス、静電、結合伸縮、結合曲げなどのエネルギー、への自由エネルギーの分解としてスコアを提示する。古典的分子力場、例えばＡＭＢＥＲやＣＨＡＲＭＭが、この目的のために広く使用されている。力場に基づくＳＦの主な課題は：１）溶媒分子の説明；２）エントリピー効果の説明；および３）結合自由エネルギーを相互作用の項の線形結合に分解することの可能性、である。ＧＯＬＤ：：ＧｏｌｄＳｃｏｒｅおよびＳＹＢＹＬ：：Ｇ−Ｓｃｏｒｅ／Ｄ−Ｓｃｏｒｅは、Ｃｈｅｎｇら１によって評価された力場に基づくＳＦである。ＦＦスコア関数は、ＤＯＣＫおよびＡｕｔｏＤｏｃｋパッケージにおいても使用されている。全体として、ＦＦスコア関数は、性能がかなり不十分であり１、異なる相互作用の項の間の重み付けを調節する厳密な方法が存在しない。
【０００７】
・  経験的ＳＦは、脱溶媒和、静電相互作用、水素結合、疎水相互作用などの項の加重合計
2018503171.tif 000002
として構築される。したがって、係数ａｉは、結合親和性などの幾つかの実験データに一致するように、または既知の天然構造に対する最小のスコア関数を達するように調整される。これらの目的のために、典型的には回帰分析が使用される。経験的スコア関数は、ＦＦスコア関数と比較して遥かに計算効率が良い２：Ｇｌｉｄｅ、ＩＣＭ、ＬＵＤＩ、ＰＬＰ、ＣｈｅｍＳｃｏｒｅ、Ｘ−Ｓｃｏｒｅ、Ｓｕｒｆｌｅｘ、ＳＹＢＹＬ／Ｆ−Ｓｃｏｒｅ、ＭｅｄｕｓａＳｃｏｒｅ、ＡｌＳｃｏｒｅ、ＳＦＣｓｃｏｒｅは、経験に基づくスコア関数の幾つかの例である。全体として、経験的ＳＦは、ＦＦスコア関数１と比較してより良く成されるが、それらの相互作用の項の間の加重の調節について幾つかの問題を有している。
【０００８】
・  統計的スコア関数は、その一方で、実験的に特定された構造における原子の間の距離がボルツマン分布に従うという知見に基づいている。より正確には、液体の統計的理論からの考えを用いることにより、原子の間の有効ポテンシャルを、逆ボルツマン相関：
2018503171.tif 000003
（式中、ｋＢＴはボルツマン定数であり、Ｐｉｊ（ｒ）は距離ｒにおけるタイプｉおよびｊの２つの原子を見出す確率を示しており、Ｚは基準状態の確率分布を示している）、を使用して抽出する。後者は、原子間の全ての相互作用がゼロに設定される場合のタンパク質の熱力学的平衡状態である。タンパク質の配座（conformation）のスコアが、原子の全ての対の間の有効ポテンシャルの合計として与えられる。この概念は古いが（ＴａｎａｋａおよびＳｃｈｅｒａｇａ３、ＭｉｙａｚａｗａおよびＪｅｒｎｉｇａｎ４、ならびにＳｉｐｐｌ５の仕事に由来する）、依然として議論されている。特に、基準状態の計算は困難な問題であり、最近になって、それを厳密に判断し計算する幾つかの試みが為された。ＩＴＳｃｏｒｅ、ＰＭＦ、ＤｒｕｇＳｃｏｒｅ、ＤＦＩＲＥ、ＢＬＥＥＰ、ＭＳｃｏｒｅ、ＧＯＬＤ／ＡＳＰは、幾つかの知識に基づくスコア関数（ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）である。ＧＯＬＤ：：ＡＳＰ、ＤＳ：：ＰＭＦ、ＳＹＢＹＬ：：ＰＭＦ、およびＤｒｕｇＳｃｏｒｅは、Ｃｈｅｎｇらの比較評価１において評価された。全体として、統計的ＳＦは、全てのタイプのベンチマークおよび競争における勝者であるが１、しかしながら、それらは、典型的に数千のパラメータを有し、これらは分子構造の訓練セット（training sets）および最適化アルゴリズムのパラメータに、非常に影響を受けやすい。
【０００９】
これらの改良にもかかわらず、可能性のある薬物分子の、より迅速で、より正確で、より効率的な仮想的スクリーニングを実施する新規の方法の発見が依然として求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明は、上記において説明された問題を解決することを目的とする。
【００１１】
より正確には、本発明の方法および関連するアルゴリズムは、幾つかの異なるベンチマークにおいて検証されるように、非常に迅速で、頑健、汎用で、初期構造における雑音に対して安定である。したがって、本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化のため、レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化するため、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化するスコアリングベクトルを特定するため、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合フリーエネルギーを特定するため、ならびに１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けする重要な改良を表している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明を、以下においてより詳細に説明する。
【００１３】
本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化する方法であって、第１化学分子がレセプターとして定義され、ならびに第２化学分子がリガンドとして定義され：
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターおよびリガンドのセットを提供するステップであって、レセプター−リガンド複合体が、異なる原子タイプを含んでいる境界面を提示し、原子タイプｋがレセプター上に位置され、原子タイプｌがリガンド上に位置され、それらが相互作用し、ｋおよびｌが原子タイプに依存して変わる、ステップと；
（ｂ）  当該レセプターおよびリガンドのレセプター−リガンド複合体の境界面から原子を選択するステップと；
（ｃ）  選択された各原子にｋおよびｌの何れかの原子タイプを割り当てるステップと；
（ｄ）  レセプター−リガンド複合体に対して、レセプターの特定の原子タイプｋの原子ｉとリガンドの特定の原子タイプｌの原子ｊの間の距離ｒｉｊを提供するステップであって、ｉインデックスが原子タイプｋのうちの特定の原子の夫々を表し、ｊインデックスが原子タイプｌのうちの特定の原子の夫々を表す、ステップと；
（ｅ）  任意選択により、全てまたは他の原子タイプｋおよびｌに対してステップ（ｃ）を繰り返すステップと；
（ｆ）  原子タイプの関数として距離ｒｉｊを割り当てるステップと、
（ｇ）  距離ｒｉｊの関数としてレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化を提供するステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される方法に関する。
【００１４】
一実施の形態において、当該境界面は、各ペアｉｊにおける第１原子ｉがレセプターに属し、各ペアｉｊにおける第２原子ｊがリガンドに属するようなカットオフ距離ｒｍａｘより短い距離の全ての原子対ｉｊのセットである。
【００１５】
例えば、当該境界面は、標準的連結セルアルゴリズム（ｌｉｎｋｅｄ−ｃｅｌｌ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を使用して特定された原子のセットである。より正確には、レセプターの原子で初期化された格子を使用することにより、レセプター−リガンド境界面の原子が、距離ｒｉｊがカットオフ距離未満であるとして、線形時間において選択される。
【００１６】
一実施の形態において、原子タイプは、元素記号、芳香族性、混成、および極性により全ての重原子（すなわち、水素以外の全ての原子）の分類によって定義される。例えば、Ｓｙｂｙｌ原子タイプを使用することができる６。この場合、当該原子タイプは、Ｓｙｂｙｌ、ＯｐｅｎＢａｂｅｌ、または他の汎用分子ソフトウェア、例えばＤＯＣＫなどによって計算することができる。あるいは、手動の換算表が、文献、例えばＣＳＤシステムパッケージのＲＰｌｕｔｏユーザーガイドなどにおいて提供される。
【００１７】
レセプターおよびリガンドは、原子核の中央に位置された離散的相互作用サイトのセットとして表すことができ、結果として相互作用する境界面を形成する。
【００１８】
全ての原子は、例えば対応する原子核の特性（元素タイプ、電荷、疎水性など）に従って、Ｍ個の原子タイプに分けられ得る。その結果、各原子は、関連する位置および原子タイプを有する。そのような原子も、相互作用サイトとして定義され得る。
【００１９】
これらは、結果として、合計で、原子タイプによるＭ×（Ｍ＋１）／２の対を生じる。
【００２０】
原子タイプは、例えば原子の周囲および原子が存在する官能基に従って当該原子に割り当てられる。それを行うため、例えば、１５８の内部原子タイプを提供している、原子のタイプ分類のためのｆｃｏｎｖライブラリ７などを使用することができる。次いで、当該原子タイプは、訓練データセットにおける異なる原子タイプの間の対分布関数の統計的類似性を測定することによって４８のグループに分類される。タンパク質は、通常、幾つかの特定のタイプのみの原子を有するという事実にもかかわらず、タンパク質およびリガンドを説明するために使用される原子タイプのセットは同じであり得る。一実施の形態において、パラメータ化は４８の原子タイプからなる。より正確には、窒素に対して１７のタイプ、酸素に対して９のタイプ、炭素に対して８のタイプ、硫黄に対して４のタイプ、リンに対して２のタイプ、およびハロゲンに対して８のタイプがある。
【００２１】
好ましくは、上記幾何学的構造は、原子タイプの関数と同じ座位距離ｒｉｊを含んでいる構造ベクトルｘとして定義される。
【００２２】
一実施の形態において、上記構造ベクトルｘは、レセプター−リガンド複合体における様々な原子タイプと、レセプター−リガンド複合体における様々な原子タイプの間の距離に依存する。これは、式（１１）により得ることができる。
2018503171.tif 000004
【００２３】
一実施の形態において、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の上記モデル化は、距離ｒｉｊの特定における不正確さを考慮する。一実施の形態において、距離ｒｉｊにおける不正確さは、本発明の方法において考慮される。
【００２４】
一実施の形態において、距離ｒｉｊの関数としてのレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化は、数密度ｎｋｌ（ｒ）によって定義され、この場合、当該数密度ｎｋｌ（ｒ）は、以下のように定義される。
2018503171.tif 000005
この場合、各距離分布はσ２の一定の分散によるｒｉｊを中心とするガウス分布によって表され、距離ｒｉｊは特定されたカットオフ距離ｒｍａｘ未満である。
【００２５】
一実施の形態において、上記線形スコア関数Ｆは、式（１）によって定義される。
2018503171.tif 000006
この場合、不明な「スコアリングポテンシャル」関数Ｕｋｌ（ｒ）を天然の複合体の訓練セットから特定することができる。
【００２６】
有利には、上記カットオフ距離は、１〜２０オングストロームの間、好ましくは６〜１２オングストロームの間に設定される。有利には、当該カットオフ距離は１０オングストロームである。
【００２７】
一実施の形態において、σの値はサイト−サイト相互作用の全てのタイプに対して等しいと想定され、交差検証手順から特定される。
【００２８】
一実施の形態において、追加情報が、分散のより正確なパラメータ化のため、さらには式（４）におけるガウス近似の代わりに使用される。例えば、そのような追加情報は、個々の距離分布、例えばＤｅｂｙｅ−Ｗａｌｌｅｒ因子や分子動力学的軌道である。
【００２９】
また、本発明は、仮想的非天然レセプター−リガンド複合体を生成する方法であって、
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからの天然レセプター−リガンド複合体のセット
2018503171.tif 000007
を提供するステップであって、レセプター−リガンド複合体が、レセプターのサイトｋとリガンドのサイトｌが相互作用する境界面を提示する、ステップと、
（ｂ）  Ｄ個の非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000008
（ｊ＝１．．．Ｄ）を生成するステップであって、ｊインデックスが、生成されたデコイの夫々を表し、Ｄが、生成された非天然レセプター−リガンド複合体の総数を表し、非天然レセプター−リガンド複合体が、レセプターに対してリガンドを空間的に移動させることによって生成されるか、または天然レセプター−リガンド複合体から空間的方向に沿って局所的に変形させることによって生成される、ステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される、方法にも関する。
【００３０】
一実施の形態において、非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000009
は、レセプターの表面の上でリガンドを回転させることによって生成される。例えば、これは、Ｈｅｘアルゴリズムを使用して実施することができる。
【００３１】
一実施の形態において、非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000010
は、
・  リガンドを剛体として見なすステップと、
・  当該リガンドを１つまたは複数の回転軸の周りで回転させるステップと、
・  当該リガンドを座標軸に沿って平行移動させるステップと、によって生成される。
【００３２】
図２を参照すると、対応するデコイが、その正二十面体テセレーションに対応する単位球面の内側に軸（例えば６つの軸）を設定し；次いで、ＲＭＳＤが一定に維持されるように、これらの軸の周りでリガンドを回転させ；次いで、座標軸に沿って６つの並進を設定し；ＲＭＳＤ量だけリガンドを平行移動させることによって生成されることは、小分子または化学薬物にとって好ましい。小分子は、９００ダルトン未満の分子量を示す分子として定義される。小分子は、一般的に１０−９ｍ未満のサイズを有している。
【００３３】
一実施の形態において、非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000011
は、以下のようにモードの線形結合｛ｖｉ｝によって生成される。
2018503171.tif 000012
ここで、ＸｎａｔｉｖｅおよびＸｄｅｃｏｙは、夫々天然および非天然配座に対応する座標ベクトルであり、ｒｉは−１〜１までランク付けする各モードに対するランダム加重であり、ωｉはモードｖｉの振動数である。
【００３４】
図３を参照すると、タンパク質−タンパク質相互作用にとって、ヘッセ行例を縮約し、その固有ベクトルＬｉ（例えば１０個の第１固有ベクトル）を計算し、次いでデコイ（例えば１５個）を生成させることは好ましい。
【００３５】
一実施の形態において、当該モードは、ヘッセ行列Ｈの対角化によって得られ、これは、例えば、原子位置に対するＯＰＬＳポテンシャル関数などの二次導関数の行列である（Ｈ＝Ｖ∧ＶＴ）。ここで、Ｖはユニタリ行列であり、Ｈの固有ベクトルｖｉで構成され、∧は固有値λｉの対角行列である。モードの振動数および形状は、夫々その固有値および固有ベクトルによって表される。モードωｉの振動数は、対応する固有値の平方根として与えられる。
2018503171.tif 000013
【００３６】
一実施の形態において、レセプターの表面でのリガンドの回転は、Ｈｅｘタンパク質ドッキングソフトウェア８によって実施される。
【００３７】
一実施の形態において、レセプター−リガンド複合体は、対応するリガンドの根平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）が、その天然の位置から特定の値未満（例えば＜２オングストローム）の場合、「天然」として標識される。そうでなければ、そのレセプター−リガンド複合体は、「非天然」または「デコイ」として標識される。
【００３８】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化する方法であって、
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターとリガンドのセットを提供するステップと；
（ｂ）  各レセプター−リガンド複合体に対して、特定のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の境界面の特定の幾何学的構造を表す数学的ベクトルである特定の構造ベクトルｘを割り当てるステップと；
（ｃ）  全ての特定の構造ベクトルｘの関数として、またはそれらの全てのベクトルｘの連結であるベクトルＸの関数として、線形凸型スコア関数（ｌｉｎｅａｒ  ｃｏｎｖｅｘ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）Ｆを計算するステップであって、好ましくは当該線形凸型スコア関数Ｆがスコアリングベクトルｗの関数でもある、ステップと；
（ｄ）  当該スコア関数Ｆを直交多項式部分空間に投影し、それによってレセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化するステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つが、コンピュータによって実行または支援される、方法にも関する。
【００３９】
一実施の形態によれば、上記方法は、
（ａ１）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプター−リガンド複合体のコンフィギュレーションのセット
2018503171.tif 000014
（ｉ＝１．．．Ｎ）（式中、Ｐｎａｔは天然レセプター−リガンド複合体コンフィギュレーションであり、ｉはレセプター−リガンド複合体コンフィギュレーションに割り当てられた整数である）を提供するステップと；
（ａ２）  様々なレセプター−リガンド複合体に対してスコア汎函数Ｆを計算するステップであって、各天然複合体ｉとその非天然デコイｊに対して下記不等式が成立し、
2018503171.tif 000015
ここで、Ｆはレセプターとリガンドの間の幾何学的境界面に依存する線形凸関数である。この場合、レセプターおよびリガンドはレセプター−リガンド複合体の境界面における離散的相互作用のセットとして表され、当該境界面が、各ペアにおける第１原子がレセプターに属し、各ペアにおける第２原子がリガンドに属するような、カットオフ距離ｒｍａｘより短い距離における全ての原子対のセットである、ステップと、
を含んでいる。
【００４０】
一実施の形態において、Ｆは、境界面の原子間の距離の分布関数として表され、式（３）によって表される。
2018503171.tif 000016
（式中、ｎｋｌ（ｒ）は２つの原子タイプｋおよびｌの間の距離ｒにおける原子−原子の数密度であり、この場合、原子タイプｋはレセプター上にあり、原子タイプｌはリガンド上にあり、ｍはレセプター−リガンド複合体の境界面における異なる原子の総数である）によって表される、境界面の原子の間の距離の分布の関数として表される。
【００４１】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化す特定する方法る数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定する方法であって、レセプター−リガンド複合体が、前記相互作用状態にある境界面を提示し、前記相互作用が定量化および／または定性化を必要とし：
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターおよびリガンドのセットを提供するステップと；
（ｂ）  レセプター−リガンド複合体の境界面の各幾何学的構造に、境界面の特定の幾何学構造を表す数学的ベクトルである特定の構造ベクトルｘを割り当てるステップと；
（ｃ）  全ての特定の構造ベクトルｘおよびスコアリングベクトルｗの関数として線形凸型スコア関数Ｆを計算するステップと；
（ｅ）  直交多項式部分空間に当該スコア関数Ｆを投影するステップと；
（ｆ）  凸型最適化問題を定式化するステップと；
（ｇ）  当該凸型最適化問題を解き、それによりスコアリングベクトルｗを特定するステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される、方法にも関する。
【００４２】
一実施の形態において、当該方法は、以下の式（４）を使用して各配座のスコアを計算するステップを含み：
2018503171.tif 000017
ここで、合計は閾値ｒｍａｘより短い距離ｒｉｊによって離間された原子ｉおよびｊの全ての対に対して取られ、タイプｋの原子ｉはレセプター上にあり、タイプｌの原子ｊはリガンド上にある。
【００４３】
一実施の形態において、関数Ｙｋｌ（ｒ）は、重畳積分Ｙｋｌ＝ｆ＊Ｕｋｌとして計算される。
【００４４】
一実施の形態において、関数Ｙｋｌ（ｒ）は、スコアリングポテンシャルＵｋｌ（ｘ）のガウス変換（５）である。
2018503171.tif 000018
【００４５】
一実施の形態において、上記スコア関数Ｆは、直交多項式部分空間に投影される。
【００４６】
特定の実施の形態において、スコア汎函数Ｆ（ｎ（ｒ））の多項式展開は、（６）によって定義される。
2018503171.tif 000019
ここで、関数ξｐ（ｒ）は、式（７）によって定義される非負加重関数Ω（ｒ）と区間「ｒ１；ｒ２］において直交し、
2018503171.tif 000020
ここで、δｐ１ｐ２はクロネッカーデルタ関数であり、
スコアリングポテンシャルＵｋｌ（ｒ）および数密度ｎｋｌ（ｒ）は、下記のように区間［ｒ１；ｒ２］に関して展開することができ、
2018503171.tif 000021
2018503171.tif 000022
式中の展開係数
2018503171.tif 000023
および
2018503171.tif 000024
は、以下のように直交条件（７）から特定することができる。
2018503171.tif 000025
2018503171.tif 000026
【００４７】
一実施の形態において、スコア汎函数Ｆの多項式展開は、下記の式（１３）によって定義される。
2018503171.tif 000027
ここで、ベクトルｗはスコアリングベクトルであり、ベクトルｘは構造ベクトルであり、
2018503171.tif 000028
はレセプター−リガンド複合体からの投影のスコアリング空間である。
【００４８】
一実施の形態において、凸型最適化問題は、式（１２）によって定義される、スコア汎函数Ｆの多項式展開から定式化される。
【００４９】
より詳しくは、平滑凸型最適化問題が定式化されるか、またはカーネライズされた平滑最適化問題が定式化される。
【００５０】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体のコンフィギュレーションをモデル化する最適なスコアリングベクトルを見出す方法であって、当該スコアリングベクトルが、スコアリングベクトルｗとして定義される方法にも関し、
ここで、
2018503171.tif 000029
であり、
2018503171.tif 000030
であるか、または同等に、
2018503171.tif 000031
であり、これらは垂線ｗによって定義されるＮ個の平行分離超平面によって、
2018503171.tif 000032
におけるＮ×Ｄ個の半空間方程式のセットを定義する。
【００５１】
そのような実施の形態において、スコアリングベクトルを見出すことは、式（１４）によって定義されるＮ個の平面に対する共通の垂線を見出すことに等しい。
【００５２】
一実施の形態において、当該解は（１５）によって定義される平滑な凸関数を最小化することによって得られる。
2018503171.tif 000033
ここで、損失はｗ、ｘ、およびｂに依存する損失関数であり、ｗはスコアリングベクトルであり、ベクトルｘは（１０〜１１）によって定義される構造ベクトルである。
この場合、ｂｊは、オフセットパラメータであり、これはスコアリングベクトルｗに沿ってのオリジナルからの超平面のオフセットを特定する。
【００５３】
一実施の形態において、スコアリングベクトルｗは、サポートベクトルの線形結合である。
【００５４】
一実施の形態において、本発明は、平滑凸型最適化問題の、カーネライズされたバージョンを使用する。
【００５５】
一実施の形態において、上記ステップ（ａ）は、
天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000034
および非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000035
を提供するステップであって、ｉインデックスが異なるタンパク質複合体の夫々を表す、ステップを含んでいる。
【００５６】
一実施の形態において、上記ステップ（ｂ）は、本発明において定義されるレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化する方法を実行するステップを含んでいる。
【００５７】
一実施の形態において、ステップ（ｅ）において、直交多項式部分空間は、矩形、ルジャンドル、ラゲール、またはフーリエ直交基底である。
【００５８】
一実施の形態において、ステップ（ｆ）は、オリジナルの入力データに対して適用された、人工的に生成したノイズを使用するステップを含んでいる。
【００５９】
一実施の形態において、当該ノイズは、分散σを有する入力データのガウス距離分布によって表され、この場合、σは一定であり、原子タイプに依存しない。このノイズは、入力データが１Ｄ信号として表される場合の入力データに適用されたガウスフィルターとして考えることができる。
【００６０】
一実施の形態において、ステップ（ｆ）は、凸関数を最小化するため、凸型最適化問題を定式化するステップを含んでいる。
【００６１】
一実施の形態において、ステップ（ｇ）（凸型最適化問題を解き、それによりスコアリングベクトルｗを特定するステップ）は、座標降下解法、Ｎｅｓｔｅｒｏｖ降下解法、確率勾配解法、準ニュートン解法（例えばＢＦＧＳ）、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの解法を実行するステップを含んでいる。
【００６２】
また、好ましくは、上記方法が、スコアリングベクトルｗを見出すステップを含んでいる。
【００６３】
また、本発明は、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定する方法であって、当該レセプター−リガンド複合体が、異なる原子タイプを含んでいる境界面を提示し、レセプター上に位置する原子タイプｋ、およびリガンド上に位置する原子タイプｌが相互作用し、ｋおよびｌが原子タイプに応じて変わり、
（ｉ）  １つまたは複数のレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化するステップであって、当該モデル化が本発明において定義される通りである、ステップと；
（ｉｉ）  レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造に対し、データベースを参照することによって、結合親和性または結合自由エネルギーを割り当てるステップであって、任意選択により、当該結合親和性または結合自由エネルギーが、構造ベクトルｘと、本発明において定義したスコアリングベクトルｗを特定する方法において定義されるスコアリングベクトルｗとの内積として特定される、ステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される、方法にも関する。
【００６４】
また、本発明は、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けする方法であって、
（ｉ）  １つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの２つ以上の空間位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定するため、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定する方法を実行するステップと、
（ｉｉ）  任意の２つの位置に対して、第１の位置の結合エネルギーが第２の位置のエネルギーより、小さい場合、等しい場合、またはより高い場合に、第１の位置が、第２の位置より高くランク付けされ、または第２の位置より低くランク付けされ、または第２の位置と等しくランク付けされるような、空間位置のセットの間の厳密な関係を提供することによって、上記結合親和性または結合自由エネルギーに基づいてレセプターに対するリガンドの空間位置をランク付けするステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される、方法にも関する。
【００６５】
有利には、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの最良の空間位置は、上記結合親和性または結合自由エネルギーのランク付けに基づいて特定される。
【００６６】
有利には、幾つかのレセプター−リガンド複合体における最良の結合親和性または結合自由エネルギーは、上記結合親和性または結合自由エネルギーのランク付けに基づいて特定される。
【００６７】
過去数年において、上記において説明されるように、異なるタイプおよび特性のスコア関数を導き出す幾つかの方法が提案されてきた。これらの方法のための入力情報（構造データ、統計データ）は、実験（Ｘ線結晶構造解析、ＮＭＲ、結合親和性測定など）から得ている。しかしながら、実験データは、常に、ある特定の実験条件に対してバイアスがかかっており、常に、様々なタイプの標準的実行誤差を含んでいる。本発明における有利な主要な区別の１つは、（統計的カーネルにおいて実行されるような）訓練プロセスの際に不確実性を導入することによって実験誤差を説明することを含んでいる。異なるタイプのカーネルを使用することができ、例えば、本発明は、ガウスカーネルを使用し得、これは、正確な実験的測定を中心とする「ドーム」として実験データを表すことによって、これらの実験データにおける不確実性の取り扱いを可能にする（例えば、式２３）。したがって、カーネル化された実験データ上に構築された、本発明による構造ベクトルは遥かにより頑健であり、このことは、それらが、真のバイアスのかからないデータを、統計的バイアスを用いずにより正確に表すことを意味する。結果として、導き出されたスコア関数も、実験バイアスに対して頑健かつ堅実であり、下記における実施例において実証されるように、現状技術水準のスコア関数と比較して、より良好な性能を提供する。
【００６８】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化するソフトウェアであって、コンピュータ可読媒体において具現化され、ならびに、実行される場合に、本発明に従ってレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化する方法を実行する、ソフトウェアにも関する。
【００６９】
また、本発明は、仮想的非天然レセプター−リガンド複合体を生成するソフトウェアであって、コンピュータ可読媒体において具現化され、ならびに、実行される場合に、本発明に従って仮想的非天然レセプター−リガンド複合体を生成する方法を実行する、ソフトウェアにも関する。
【００７０】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化するソフトウェアであって、コンピュータ可読媒体において具現化され、ならびに、実行される場合に、本発明に従ってレセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化する方法を実行する、ソフトウェアにも関する。
【００７１】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定するソフトウェアであって、コンピュータ可読媒体において具現化され、ならびに、実行される場合に、本発明に従ってレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定する方法を実行する、ソフトウェアにも関する。
【００７２】
また、本発明は、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定するソフトウェアであって、コンピュータ可読媒体において具現化され、ならびに、実行される場合に、本発明に従って１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定する方法を実行する、ソフトウェアにも関する。
【００７３】
また、本発明は、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けするソフトウェアであって、コンピュータ可読媒体において具現化され、ならびに、実行される場合に、本発明に従って１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けする方法を実行する、ソフトウェアにも関する。
【００７４】
また、本発明は、本記述において説明される少なくとも１つのソフトウェアを含んでいるハードウェアにも関する。
【００７５】
また、本発明は、仮想的非天然レセプター−リガンド複合体を生成するシステムであって、本発明に従って仮想的非天然レセプター−リガンド複合体を生成する手段を含んでいるシステムにも関する。
【００７６】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化するシステムであって、
（ａ）少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターおよびリガンドのセットを提供する手段であって、レセプター−リガンド複合体が異なる原子タイプを含んでいる境界面を提示し、原子タイプｋがレセプター上に位置し、原子タイプｌがリガンド上に位置し、ｋおよびｌが原子タイプに応じて変わる、手段と；
（ｂ）  レセプター−リガンド複合体においてレセプターおよびリガンドの境界面から原子を選択する手段と；
（ｃ）  選択された各原子にｋおよびｌの何れかの原子タイプを割り当てる手段と；
（ｄ）  レセプター−リガンド複合体に対して、レセプターの特定の原子タイプｋの原子ｉとリガンドの特定の原子タイプｌの原子ｊの間の距離ｒｉｊを提供する手段であって、ｉインデックスが、原子タイプｋのうちの特定の原子の夫々を表し、ｊインデックスが、原子タイプｌのうちの特定の原子の夫々を表す、手段と；
（ｅ）  任意選択により、全てのまたは他の原子タイプｋおよびｌに対してステップ（ｃ）を繰り返す手段と；
（ｆ）  原子タイプの関数として距離ｒｉｊを割り当てる手段；および
（ｇ）  距離ｒｉｊの関数として、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化を提供する手段であって、好ましくは、当該幾何学的構造が、直交多項式の基底において計算された原子タイプの関数と同じ、座標距離ｒｉｊの多項式係数を含んでいる構造ベクトルｘとして定義される、手段と、
を含む、システムにも関する。
【００７７】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定するシステムであって、
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからの天然レセプター−リガンド複合体のセット
2018503171.tif 000036
を提供する手段であって、レセプター−リガンド複合体が、レセプターのサイトｋとリガンドのサイトｌが相互作用する境界面を提示する、手段と；
（ｂ）  非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000037
（ｊ＝１．．．Ｄ）（式中、ｊインデックスは、生成されたデコイの夫々を表し、Ｄは、生成された非天然レセプター−リガンド複合体の総数を表す）を生成する手段であって、非天然レセプター−リガンド複合体が、レセプターに対してリガンドを空間的に移動させることによって生成されるか、または天然レセプター−リガンド複合体から空間的方向に沿って局所的に変形させることによって生成される、手段と、
を含むシステムにも関する。
【００７８】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化するシステムであって、
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターおよびリガンドのセットを提供する手段と；
（ｂ）  各レセプター−リガンド複合体に対して、特定のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の境界面の特定の幾何学的構造を表す数学的ベクトルである特定の構造ベクトルｘを割り当てる手段と；
（ｃ）  全ての特定の構造ベクトルｘの関数として、または、それらの全てのベクトルｘの連結であるベクトルＸの関数として、線形凸型スコア関数Ｆを計算する手段であって、好ましくは、当該線形凸型スコア関数Ｆがスコアリングベクトルｗの関数でもある、手段と；
（ｄ）  当該スコア関数Ｆを、直交多項式部分空間に投影し；それによって、レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化する手段と、
を含んでいるシステムにも関する。
【００７９】
また、本発明は、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定するシステムであって、
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターおよびリガンドのセットを提供する手段と；
（ｂ）  レセプター−リガンド複合体の境界面の各幾何学的構造に対して、当該境界面の特定の幾何学構造を表す数学的ベクトルである特定の構造ベクトルｘを割り当てる手段と；
（ｃ）  全ての特定の構造ベクトルｘおよびスコアリングベクトルｗの関数として線形凸型スコア関数Ｆを計算する手段と；
（ｅ）  直交多項式部分空間に当該スコア関数Ｆを投影する手段と；
（ｆ）  凸型最適化問題を定式化する手段と；
（ｇ）  当該凸型最適化問題を解き、それによりスコアリングベクトルｗを特定する手段と、
を含むシステムにも関する。
【００８０】
また、本発明は、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定するシステムであって、
（ｉ）  １つまたは複数のレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化する手段であって、
当該モデル化が、本発明に従って定義される手段と；
（ｉｉ）  データベースを参照することによって、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造に、結合親和性または結合自由エネルギーを割り当てるための手段であって、任意選択により、当該結合親和性または結合自由エネルギーが、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定する方法において定義されるスコアリングベクトルｗを使用して特定される手段と、
を含むシステムにも関する。
【００８１】
また、本発明は、１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けするシステムであって、
（ｉ）  １つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの２つ以上の空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定するため、本発明に従って１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定する方法を実行する手段と；
（ｉｉ）  １つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの上位の結合姿勢を特定するため、本発明による１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体において、任意の２つの位置に対して、第１の位置の結合自由エネルギーが第２の位置のエネルギーより、小さい場合、等しい場合、またはより高い場合に、夫々第１の位置が、第２の位置より高くランク付けされ、または第２の位置より低くランク付けされ、または第２の位置に等しくランク付けされるような、位置のセットの間の厳密な関係を提供することによって、レセプターに対するリガンドの位置のセットをランク付けする手段と、
を含むシステムにも関する。
【００８２】
本発明は、対応するソフトウェアおよびパラメータのデータセットにも関する。
【００８３】
本発明は、分子−分子相互作用、例えば、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−薬物相互作用、特にタンパク質−小分子相互作用、を予測する方法であって、本発明により定義される少なくとも１つの方法を実行するステップを含む方法にも関する。
【００８４】
本発明は、分子、例えば、薬物、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、または他の小分子など、を設計する方法であって、本発明による少なくとも１つの方法を実行するステップを含む方法にも関する。
【００８５】
本発明は、正確な分子相互作用が性能にとって重要である用途、例えば、コンピュータ支援の医薬品設計、薬学、医学、物理学、および生物学など、も有する。また、本発明は、例えばコンピュータグラフィックスやコンピュータビジョンにおける、機械学習用途にも関する。
【００８６】
現在、本発明は、企業、とりわけ、概して生物学および医学の研究に携わる製薬関係の企業および組織に対して解決策を提供する。特に、本発明は、医薬品設計パイプラインの初期段階である、潜在的薬物分子の迅速で、正確で、効率的な仮想的スクリーニングを実施する方法を提供する。
【００８７】
本発明の方法は、入力分子のクラスに関して非常に迅速かつ汎用的である。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、発明の方法の主要ステップのフローチャートを示している。主要ステップは：（１）  天然複合体のｉ＝１．．．Ｎ個の構造をロードするステップと；（２）  各複合体ｉに対して以下のステップ（３）〜（７）を実施するステップと；（３）  各原子に、関連する原子タイプを割り当てるステップと；（４）  １０オングストローム未満に離間されるリガンド−レセプター原子の全ての対を見出すステップと；（５）  １つの天然構造ベクトル（native structure vector）Ｘｉｎａｔを計算するステップと；（６）  デコイを生成するステップと；（７）  近天然配座を構成し、各配座に対して１０オングストローム未満に離間されるリガンド−レセプター原子の全ての対を見出すステップと；（８）  非天然構造ベクトル（non-native structure vector）Ｘｉｊｎｏｎｎａｔを計算するステップと；（９）  最適化問題、所定の天然および非天然の構造ベクトルを定式化するステップと；（１０）  スコアリングベクトルｗに対する最適化問題を解くステップと、を含んでいる。
【図２】図２は、タンパク質−小薬物相互作用に対するデコイを生成するステップを含む方法を表すフローチャートである。この図では、図１のステップ（６）が詳細に説明され、リガンド（小薬物）に対する以下のステップ：（６．１）その正二十面体テセレーションに対応する単位球面内に６つの軸を設定するステップと、（６．２）ＲＭＳＤを一定に保ちつつこれらの軸の周りにリガンドを回転させ、座標軸に沿って６つの並進を設定し、ＲＭＳＤ量だけリガンドを平行移動させるステップと、を含んでいる。
【図３】図３は、タンパク質−タンパク質相互作用に対するデコイを生成するステップを含む方法を表すフローチャートである。この図では、図１のステップ（６）が詳細に説明され、以下のステップ：リガンドに対して：（６．１）ヘッセ行列を構築し、その固有ベクトルＬｉ、好ましくは１０個の第１固有ベクトルを計算し、（６．２）次いで、デコイＸｄｅｃｏｙを生成させるステップ（そのようなデコイは、式（１６）により定義される）と、レセプターに対して：（６．１ａ）ヘッセ行列を構築し、その固有ベクトルＬｉ、好ましくは１０個の第１固有ベクトルを計算し、（６．２a）次いで、デコイＸｄｅｃｏｙを生成させるステップ（そのようなデコイは、式（１６）により定義される）と、を含んでいる。
【図４】図４は、２つのタイプの直交関数を表す図であり、左側：区間［０；１０］において直交するシフトされたルジャンドル多項式である。右側：シフトされた矩形関数である。
【図５】図５は、単一の複合体に対する構造ベクトルの２つのクラスを表す図である。天然構造ベクトルは、丸形でプロットされている。非天然構造ベクトルは正方形でプロットされている。Ａ）無限に多くの超平面が２つのクラスを分離することができる事例である。Ｂ）最適な超平面の分離が存在しない事例である。誤分類された構造ベクトルに対するスラック変数ξｉおよびξｊが加えられ、これは対応するマージン超平面までの距離である。２つのクラスの間の分離を最大化する最適超平面は、点線としてプロットされている。２つのマージン超平面は、実線としてプロットされている。
【図６】図６は、タンパク質−薬物相互作用に対する最適化問題のための最適なＲＭＳＤおよび正則化パラメータを明らかにする交差検証手順を表す図である。
【図７】図７は、平滑パラメータσおよび正則化パラメータＣの関数としてのタンパク質−タンパク質スコアリングポテンシャルの予測性能を表す図である。Ａ）スコア関数がデータベース全体に対して訓練され、同じデータベースにおいて検証される場合に得られる性能である。Ｂ）スコア関数が訓練データベースからの２００のタンパク質複合体において訓練され、他の６５０の複合体において検証される場合に得られる性能である。この場合、最良性能がσ＝０．．．４オングストロームおよびＣ＝１０６．．．１０７において得られる。
【図８】図８は、２つの異なる多項式の基底において訓練されたスコア関数を表す図である。実線は、矩形基底関数を使用して得られるポテンシャルに対応している。点線は、ルジャンドル基底関数を使用して得られるポテンシャルに対応している。左側：炭素または水素のみに結合した脂肪族炭素の間のポテンシャルである。右側：２つの水素を有するグアニジン窒素とカルボキシル基における酸素の間のポテンシャルである。
【図９】図９は、最良スコアの結合姿勢が、夫々ＲＭＳＤ＜１．０オングストローム（淡色のバー）＜２．０オングストローム（暗色のバー）または＜３．０オングストローム（最も暗色のバー）だけ真の姿勢から異なる場合のスコア関数の成功率の比較を表す図である。スコア関数は、リガンド結合姿勢がＲＭＳＤ＜２．０オングストロームにおいて見出される場合の成功率によってランク付けされる。
【図１０】図１０は、評価中に天然結合姿勢が含まれる場合（暗色のバー）または含まれない場合（淡色のバー）の、スコア関数の成功率の比較を表す図である。許容されるカットオフＲＭＳＤは２．０オングストロームである。スコア関数は暗色のバーによってランク付けされる。
【図１１】図１１は、トップ１（淡色のバー）、トップ２（暗色のバー）、またはトップ３つ（最も暗色のバー）のベストスコアの結合姿勢を考慮する場合に、リガンド結合姿勢が、真の姿勢からＲＭＳＤ＜２．０オングストロームの内に見出される場合のスコア関数の成功率の比較を表す図である。スコア関数は、トップ３の結合姿勢が考慮される場合の成功率によってランク付けされる。
【図１２】図１２は、１９５のベンチマーク複合体の実験により測定された結合定数（−ｌｏｇＫｄ単位）と予測される結合定数の間の相関関係を表すグラフであり、ピアソン相関係数はＲｐ＝０：５９である。
【図１３】図１３は、３つの方法を考慮した場合の上位予測の数におけるＺＤＯＣＫベンチマークに対する成功率の依存性を表すグラフである。
【図１４】図１４は、３つの方法を考慮した場合の上位予測の数におけるＲｏｓｅｔｔａＤｏｃｋベンチマークに対する成功率の依存性を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明は、以下の特定の実施例により説明される。
【００９０】
当該方法は、Ｃ＋＋プログラミング言語を使用して実施し、最適化レベル−Ｏ３によるｇ＋＋コンパイラーバージョン４．６およびｃｌａｎｇコンパイラーを使用してコンパイルした。当該プログラムは、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）  Ｘｅｏｎ（登録商標）  ＣＰＵ  Ｘ５６５０   ２．６７ＧＨｚによる６４−ｂｉｔ  Ｌｉｎｕｘ  ＦｅｄｏｒａオペレーテングシステムならびにＩｎｔｅｌ（登録商標）  Ｃｏｒｅ  ｉ７  ＣＰＵ   ２．７ＧＨｚによる６４−ｂｉｔ  Ｍａｃ  ＯＳシステム  バージョン１０．９において実行した。
【００９１】
そのような方法の実施例を、タンパク質−タンパク質相互作用またはタンパク質−薬物相互作用（当該薬物は小分子である）の生成に関して以下に説明する。
【００９２】
2018503171.tif 000038
Ｎ個の天然レセプター−リガンド複合体（例えば、タンパク質−タンパク質複合体またはタンパク質−薬物複合体）の配置
2018503171.tif 000039
について考察する。各レセプター複合体番号ｉに対して、Ｄ個のデコイ
2018503171.tif 000040
が生成される（ｊ＝１．．．Ｄ）。この場合、第１インデックスは、異なるタンパク質複合体の夫々を表し、第２インデックスは、生成されたデコイの夫々を表している。
【００９３】
2018503171.tif 000041
各タンパク質がほぼ平衡状態にあると仮定して、ポテンシャルエネルギーのヘッセ行列を構築し、簡約基底ノーマルモード計算のためのフーリエ部分空間を計算した。フーリエ基底の第１低周波モードを選んで、タンパク質複合体の様々な局所的な柔軟な変形を生成させた。剛体の動きに対応する最初の６つのモードを除去するように決めた。より正確には、以下のように、モード｛ｖｉ｝の線形結合を使用して、各タンパク質に対して１５個のデコイを形成した。
2018503171.tif 000042
【００９４】
一般的に、温度因子は各モノマーに対して個別であるが、本願の発明者は、全てのモノマーに対して一定に保ち、その最良値を選択した。それを行うために、本願の発明者は、本明細書において以下に詳述されるように、交差検証手順（cross-validation procedure）を用いて、温度因子の幾つかの値、すなわち、
2018503171.tif 000043
を検討した。温度因子
2018503171.tif 000044
は、変形の振幅に影響を及ぼし、したがって、高すぎる温度は共有結合を著しく破壊するほどにモノマーを変形させる。非関連性のデコイの配座が確実に存在しないようにするために、本願の発明者は、
2018503171.tif 000045
の各値に対して、天然構造とデコイ構造の間のＲＭＳＤを測定した。表１は、対応するＲＭＳＤ値の一覧である。お分かりように、実際に、大多数のデコイは、６オングストローム以内である。対応する天然分子に対するＲＭＳＤは、（所定の温度因子の）天然状態のノーマルモードの揺動が、全てのデコイの配座を近天然に維持することを意味している。最後のステップにおいて、１つのタンパク質複合体を表す２つの分子からデコイが結合され、結果として、１５×１５＝２２５のデコイを生じた。まとめると、温度因子
2018503171.tif 000046
の異なる値に対応する５つの訓練セットが構成された。各訓練セットは、８４４のブロックを含み、これは、異なる非相同タンパク質複合体を表しており、各ブロックは、１つの天然構造と、ノーマルモードにおいて生成された２２５のデコイとからなる（注：タンパク質複合体が、ノーマルモードの解析にとって大き過ぎる場合、それらは、訓練セットから除去した）。結果として、各訓練セットは、８４４×（２２５＋１）＝１９０７４４の分子エントリーを含み、本願の発明者は、統計的スコア関数を導き出すために、これらをさらに使用した。ノーマルモードは、例えば、弾性ネットワーク、ガウスネットワークモデル、ブロックの回転−並進法などを使用して、よりシンプルな方法においても計算することができる。これらの方法は、タンパク質を、弾性バネのネットワークによって相互接続された粒子のセットとして説明する。
【００９５】
【表１】
2018503171.tif 000047
【００９６】
モデルの詳細さのレベルに応じて、当該粒子は、タンパク質の原子、原子のサブセット、または代表的な点、例えば残基または側鎖の質量中心など、に相当し得る。ノーマルモードは、ヘッセ行列Ｈの対角化によって
2018503171.tif 000048
として見出される。ここで、ヘッセ行列Ｈは、例えば原子位置に関するポテンシャル関数の二次導関数の行列である。
【００９７】
生成された全てのデコイは、近天然タンパク質構造を表している。実際に、分子を局所的に変形させるためにノーマルモードの振動を使用したが、分子のお互いに対する方向性は固定されている。全てのデコイ分子は、天然モノマーとわずかに異なるため、それらのＲＭＳＤ値（表１参照）によって検証する場合、全てのデコイ複合体の相互作用の境界面は、中程度の変化を受け、天然の接点のうちの少なくとも一部は維持される。全てを一緒にするため、訓練セットは、天然の境界面の局所情報のみに基づいており、他の情報は使用しなかった。
【００９８】
2018503171.tif 000049
デコイ配座の生成は、以下の方法に基づいて実施した。リガンド分子を剛体と見なし、ＲＭＳＤ距離が一定に維持されるように、幾つかの軸の周りに回転させた。これを行うために、正二十面体テセレーションに対応する単位球面の内側に６つの軸を選択した。慣性テンソルＩによる総質量Ｍの分子の角度αでの軸ｎの周りの純回転に対する加重ＲＭＳＤは、式（１８）で得られる。
2018503171.tif 000050
ここで、リガンド分子は剛体と見なされ、当該剛体において、質量中心を通る軸ｎに対する慣性テンソルは、以下のように与えられる。
2018503171.tif 000051
【００９９】
天然構造からある特定のＲＭＳＤを有するデコイを得るため、当該天然構造を、最初に、各回転軸の周りに±αだけ回転させ、次いで、座標軸に沿って長さ±ＲＭＳＤだけ平行移動させた。結果として、各天然構造に対して１８のデコイ配座が生成された。これは、訓練構造ベクトルの総量が、（１８＋１）×６００４＝１１４，０７６であったことを意味している。デコイのＲＭＳＤの最適値を特定するため、訓練データを使用した交差検証手順を実施した。より正確には、訓練データを２つのセットに分け、ＲＭＳＤの様々なパラメータおよび正則化定数Ｃについて検討しながら式（１９）を解いた。図６は、訓練セットの第２部分において得られた成功率を示している。当該２分割交差検証試験における成功率の非常に顕著なピークを認めることができる。原則として、［０．２オングストローム；１．０オングストローム］区間でのデコイ生成のためにＲＭＳＤの任意の値を使用することができることが分かるが、正則化定数Ｃの値が、相応に選択される場合に限る。
【０１００】
原子のタイプを定義するために、ｍｏｌ２分子形式と共に与えられ、ＯｐｅｎＢａｂｅｌ分子ライブラリ９によっても特定される、Ｓｙｂｙｌ原子タイプ、または更に拡張されたタイプのセット、例えばｆｃｏｎｖライブラリ７によって提供されるもの、を使用することができる。
【０１０１】
2018503171.tif 000052
各天然複合体ｉおよびその非天然デコイｊに対して以下の不等式が保持されるように、全ての可能な複合体構造（セット
2018503171.tif 000053
）に対して定義される、そのようなスコア汎函数Ｆを見出すことが目的である。
2018503171.tif 000054
【０１０２】
概して、これは非常に困難な問題である。しかしながら、それは、ある特定の穏和な仮定の下において、大いに簡素化することができる。それを簡素化するために、以下のように仮定する：
１．Ｆは、レセプターとリガンドの間の境界面のみに依存する。
２．Ｆは、相互作用サイトの間の距離の分布（ある特定の距離にあるサイト対の数）のみに依存する。
2018503171.tif 000055
この場合、ｎｋｌ（ｒ）は以前に定義したように、数密度関数である。液体などの均質系の場合、関数ｎｋｌ（ｒ）は、サイト−サイト動径分布関数ｇｋｌ（ｒ）によって表現することができ、これは、経験的に
2018503171.tif 000056
として得ることができる。ここで、ｐは数密度であり、Ｎは当該系における原子の総数である。しかしながら、タンパク質および小分子の場合、これに当てはまらない。
３．Ｆは、線形関数である。
2018503171.tif 000057
【０１０３】
これらの仮定を満たす最もシンプルな汎函数Ｆ（ｎ（ｒ））の１つは、以下のように記述することができる。
2018503171.tif 000058
【０１０４】
これは不明な関数Ｕｋｌ（ｒ）を含んでいるが、この関数は、天然複合体の訓練セットから特定することができる。これらの関数は、スコアリングポテンシャルとして定義される。スコア関数が分かれば、Ｆの値を計算するために、サイト−サイト数密度ｎｋｌ（ｒ）を特定することが必要である。実際には、次式：
2018503171.tif 000059
により、構造決定における不正確さの可能性を考慮して、所定のタンパク質複合体における全てのｋ−ｌ距離の合計として計算することができる。
この場合、各距離分布は、ｒｉｊを中心とした標準偏差σのガウス分布によって表される。標準偏差は、原子タイプに依存しない、すなわち、一定である、と仮定した。当該合計は、ある特定の閾値ｒｍａｘより短い距離ｒｉｊによって離間された全てのｋ−ｌサイトペアｉおよびｊに対して取られ、この場合、サイトｋはレセプター上にあり、サイトｌはリガンド上にある。標準偏差がゼロに近づく極限状態において、式（２３）は、ディラックデルタ関数の合計となる。本発明において、σの値は、サイト−サイト分布の全てのタイプに対して等しいと仮定される。しかしながら、個々の距離分布についての追加情報、例えば、Ｄｅｂｙｅ−Ｗａｌｌｅｒ因子、分子の動力学的軌道など、がある場合、それは、標準偏差のより正確なパラメータ化のために、さらには式（２３）におけるガウス近似の代わりとしても、使用することができる。最後に、各配座のスコアを、次式を用いて計算する。
2018503171.tif 000060
ここで、合計は、閾値ｒｍａｘより短い距離ｒｉｊによって離間された原子ｉおよびｊの全てのペアに対して取られ、この場合、タイプｋの原子ｉはレセプター上にあり、タイプｌの原子ｊはリガンド上にある。関数Ｙｋｌ（ｒ）は、次のように、スコアリングポテンシャルＵｋｌ（ｒ）のガウス変換である。
2018503171.tif 000061
【０１０５】
より一般的には、距離分布が、非ガウス形を有する場合（ｎｋｌ（ｒ）＝Σｉｊｆ（ｒーｒｉｊ））、関数Ｙｋｌ（ｒ）は、重畳積分として計算される（Ｙｋｌ＝ｆ＊Ｕｋｌ）。
【０１０６】
2018503171.tif 000062
以下のように、区間［ｒ１；ｒ２］において非負加重関数Ω（ｒ）に直交する関数ξｐ（ｒ）のセットを仮定すると：
2018503171.tif 000063
（ここで、δｐ１ｐ２はクロネッカーデルタ関数である）、スコアリングポテンシャルＵｋｌ（ｒ）と数密度ｎｋｌ（ｒ）は、以下のように区間［ｒ１；ｒ２］に関して展開することができる。
2018503171.tif 000064
2018503171.tif 000065
【０１０７】
展開係数
2018503171.tif 000066
と
2018503171.tif 000067
は、以下のような直交条件（７）から特定することができる。
2018503171.tif 000068
2018503171.tif 000069
【０１０８】
展開（８）および（９）の使用により、関数Ｆ（ｎ（ｒ））は以下のように再記述することができる。
2018503171.tif 000070
【０１０９】
本発明を、区間［０；１０］において単位重量と直交する関数ξｐ（ｒ）の２つのタイプ、（ｉ）シフトされたルジャンドル多項式、および（ｉｉ）慣習的に使用されるシフトされた矩形関数、を使用して実証した。これら２つのタイプの関数を図４にプロットする。
【０１１０】
他のタイプの直交関数（例えば、フーリエ、ルジャンドル、エルミート、またはラゲールなど）も使用することができる。関数ξｐ（ｒ）が、区間［０；ｒｍａｘ］の外側において無視できるほど小さくなるように選択される場合、またはそれらの直交性の区間［ｒ１；ｒ２］が、区間［０；ｒｍａｘ］と一致する場合、本発明による関数の２つのセットの場合のように、スコア汎函数Ｆ（ｎ（ｒ））は、以下のように幾つかの次数Ｐまで展開することができる。
2018503171.tif 000071
【０１１１】
ベクトルｗはスコアリングベクトルと呼ばれ、ベクトルｘは構造ベクトルと呼ばれる。式（２３）および（３０）は、タンパク質複合体構造からスコアリング空間
2018503171.tif 000072
への投影を提供する。これらの式を使用すると、各タンパク質複合体の構造情報を、
2018503171.tif 000073
におけるある特定の構造ベクトルｘに投影することができる。
【０１１２】
2018503171.tif 000074
式（３２）によって提供されるスコア汎函数Ｆの展開を使用することにより、以下のように初期のスコアリング問題（１９）を再定式化することができ：Ｎ個の天然構造ベクトル
2018503171.tif 000075
とＮ×Ｄ個の非天然構造ベクトル
2018503171.tif 000076
を仮定する場合、スコアリングベクトル
2018503171.tif 000077
が見出される。この場合：
2018503171.tif 000078
または同等に、
2018503171.tif 000079
であり、これは、垂線ｗによって定義されるＮ個の平行分離超平面による
2018503171.tif 000080
におけるＮ×Ｄ個の半空間方程式のセットである。したがって、スコアリングベクトルを見出すことは、式（３４）によって定義されるＮ個の平面に対する共通の垂線を見出すことに等しい。
【０１１３】
訓練セットにおいて、幾つかのデコイ構造は、天然構造に非常に近くあり得る。実際に、天然構造は、ある特定の閾値距離より小さい、リガンドの根平均二乗偏差（ＬＲＭＳＤ）を有する構造として定義される。したがって、各複合体に対して、幾つかの非天然構造ベクトルと共に、幾つかの天然構造ベクトルを有することができる。ここで、問題は、図４において共通の垂線ｗによって示される分離超平面の当該セットをどのようにして決定するのか？ということである。この問いに答えるため、以下に提示される２つの特殊なケースを最初に考察した。
【０１１４】
2018503171.tif 000081
図５Ａは、無限に多くの超平面が、構造ベクトルの２つのクラスを分離することができるような、単一の複合体の例である。同様の例は、複数の複合体の場合に対して容易に構築することができる。２つのクラスのベクトルの場合、Ｖａｐｎｉｋは、特殊な種類のセパレータ、いわゆる最適分離超表面１０、を使用することを提案しており、これは、一意であり、何れかのクラスから最も近い点への距離を最大にする。以下の二次計画法最適化問題は、本発明により以下のように定式化され：
2018503171.tif 000082
ここで、構造ベクトルｘｉｊが天然の場合、ｙｉｊ＝−１であり、そうでない場合は、ｙｉｊ＝１である。したがって、以下のような補題１が立てられる。
【０１１５】
補題１：全ての複合体に対して天然構造ベクトルを正しく識別する、形態（３２）のそのような線形スコア汎函数が存在する場合（式３４）、最適なスコアリングベクトルは、一意であり、問題（３５）を解くことによって与えられる。
【０１１６】
当該スコアリングベクトルは、それが、天然構造ベクトルと非天然構造ベクトルの間の分離を最大化するという意味において最適である。
【０１１７】
以下において実証されるように、概して、そのような線形スコア汎函数（展開次数Ｐの一定値による）は、存在し得ない。したがって、当該最適化問題（３５）は、修正しなければならない。
【０１１８】
2018503171.tif 000083
図５Ｂは、いずれの超平面も単一の複合体の構造ベクトルの２つのクラスを分離することができないような例を表している。このケースに対して、ＣｏｒｔｅｓおよびＶａｐｎｉｋは、しばしば損失関数とも呼ばれる追加の項を含め、最適な分離超平面のための条件を緩和することを提案した１１。
2018503171.tif 000084
【０１１９】
この項は、一般的な形態を有することができるが、しかしながら、実際応用の場合、常に、凸函数として選択される。元の定式化では、この項は、誤分類されたベクトルに対するペナルティの合計を最小化する。各デコイのセットｊ＝１．．．Ｄに対し、スラック変数ξｉｊが導入され、これは、誤分類された構造に対して正であり、そうでない場合にはゼロである。ξｉｊの非ゼロ値は、構造ベクトルｘｉｊが、ξｉｊの値に比例するコストにおいて、式（３５）の不等式条件を克服することを可能にする（図５Ｂ参照）。当該新規のソフトマージンの２次最適化問題は次のように解釈される。
2018503171.tif 000085
【０１２０】
この問題の解は、各複合体の構造ベクトルの２つのクラスの間の分離がどれほど大きいかと、当該解において誤分類されるベクトルがどれほど多いかとの間のトレードオフを提供する。パラメータＣｉｊは、正規化パラメータと見なすことができる。式（３７）の解は、Ｃｉｊの小さな値に対して構造ベクトルの分離を最大化し、Ｃｉｊの大きな値に対して誤分類された構造ベクトルの数を最大化する傾向がある。パラメータＣｉｊは、各複合体の天然構造ベクトルと非天然構造ベクトルに対して異なるように選択したが、これは、より少ない天然構造ベクトルが、より大きなウエイトを有するべきであるためである。以下の副題は、この作業において使用される数値スキームのための基礎を提供する。
【０１２１】
副題２  最適なスコアリングベクトルは一意であり、問題の解（３７）によって提供される。
【０１２２】
ここで、当該スコアリングベクトルは、それが天然構造ベクトルと非天然構造ベクトルの間の分離を最大化し、誤分類されたベクトルの数を最少化するという意味において、最適である。式（３７）における正則化パラメータＣｉｊは、何れかの因子の重要性を調整する。
【０１２３】
副題の証明（１，２）は、例えば１２などにおいて見出すことができる。全体として、最適化問題（３７）の定式化は、ソフトマージンサポートベクターマシン（ｓｏｆｔ−ｍａｒｇｉｎ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｖｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅ）（ＳＶＭ）問題１１の定式化に非常に似ている。したがって、問題（３７）を解くために、ＳＶＭのために開発された技術を使用した。
【０１２４】
2018503171.tif 000086
上記において述べたものと同様の２次最適化問題（３７）の特性および解は、凸型最適化の理論において広く研究されている。それらは、双対形式および主形式において解くことができる。例えば、ラグランジュ形式を使用することにより、最適化問題（３７）を、その双対形式へと変換することができ、結果として得られる双対最適化問題は、凸型であり：
2018503171.tif 000087
この場合、最大化は、ラグランジュ未定係数λｉｊに対して実施される。この双対問題は、ソフトマージンのＳＶＭ最適化問題に類似する１１。λｉｊ＞０の場合のベクトルｘｉｊは、サポートベクトルと呼ばれる。双対問題（３８）が解かれて、ラグランジュ未定係数λｉｊが見出されれば、元の主問題（３７）の解（スコアリングベクトル）を、以下のようにサポートベクトルの線形結合として表現することができる。
2018503171.tif 000088
【０１２５】
本発明による問題の定式化は、当該解法によって必要とされるＲＡＭの量をＮ２倍減らすことができる。
【０１２６】
したがって、これは、重要な技術的な利点を表している。
【０１２７】
2018503171.tif 000089
Ｈｅｘタンパク質ドッキングソフトウェアを使用した。
１．５オングストロームの放射形捜索ステップおよび３１に等しい形状関数の展開次数によって初期化したＨｅｘ包括的サーチアルゴリズムを使用した。Ｈｅｘからの形状相補性エネルギー関数のみを使用してもよい（すなわち、静電的寄与を省略した）。Ｈｅｘ表面相補性関数によってランク付けされたトップ２００のクラスタ、および天然のタンパク質−タンパク質複合体配座（合計２０１の構造において与える）を使用して、距離分布関数（２３）を評価した。次いで、式（３０）を使用する構造ベクトルを計算し、対応するリガンドの根平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）がその天然位置から＜２オングストロームである場合、「天然」と標識した。そうでない場合、当該構造ベクトルは、「非天然」または「デコイ」と標識した。平均して、タンパク質−タンパク質複合体あたり約２．５の天然構造ベクトル（ならびに、それに応じて、約１９８．５の非天然構造ベクトル）が得られた。各構造ベクトルｘｉｊに対して、正則化パラメータＣｉｊを、以下に従って割り当て：
2018503171.tif 000090
この場合、Ｄｊは、各タンパク質−タンパク質複合体に対する構造ベクトルの総数であり（この場合は２０１）、
2018503171.tif 000091
は、複合体ｊに対する天然構造ベクトルの数であり、
2018503171.tif 000092
は、複合体ｊに対する非天然構造ベクトルの数である。訓練データベースからの各タンパク質−タンパク質複合体に対して、同じ手順を行った。この実施例では、原子タイプの定義に基づいた、Ｍ＝２０の原子を中心とする相互作用サイトが、ＨｕａｎｇおよびＺｏｕによって提供された１３。これらの原子タイプは、元素記号、芳香族性、混成、および極性による、２０の標準アミノ酸における全ての重原子の分類によって定義した。これら２０の原子タイプは、結果として、合計でＭ×（Ｍ＋１）＝２１０の対ポテンシャルを生じる。当該訓練セットは、広く使用される２つのドッキングベンチマークであるＲｏｓｅｔｔａおよびＺｄｏｃｋからのタンパク質と相同の幾つかのタンパク質を有し、それは、以下において、本発明の結果を検証するために使用した。第１複合体における各鎖に対して６０パーセントを超える配列同一性を有するような鎖が第２複合体に存在する場合、２つのタンパク質複合体を相同であると定義した。本願の発明者は、ＦＡＳＴＡ３６プログラムを使用して配列同一性を特定した。
【０１２８】
2018503171.tif 000093
ＰＤＢＢｉｎｄデータベース１４は、タンパク質データバンクに蓄積された複合体に対する実験的に測定された結合親和性データを提供する。リリースＰＤＢＢｉｎｄ  ２０１１の「ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｅｔ」には、６０５１のタンパク質−リガンド複合体に対する結合データ（Ｋｄ、Ｋｉ、およびＩＣ５０値）および２．５オングストローム以上の解像度での三次元構造が含まれている。タンパク質−薬物相互作用のためのスコア関数を導き出すために、この情報を使用した。
【０１２９】
2018503171.tif 000094
タンパク質−タンパク質相互作用を予測するために、本願の発明者は、ＨｕａｎｇおよびＺｏｕ１３によって収集された８５１の非冗長性タンパク質−タンパク質複合体構造の訓練データベースを使用した。このデータベースは、ＰＤＢ１５から抜粋されたタンパク質−タンパク質複合体を含み、６５５のホモダイマーおよび１９６のヘテロダイマーを含んでいる。オリジナルの訓練データベースから３つのＰＤＢ構造がアップデートされた：２Ｑ３３が１Ｎ９８に取って代わり、２ＺＯＹが１Ｖ７Ｂに取って代わり、３ＫＫＪが１ＹＶＶに取って代わった。当該訓練データベースは、２．５オングストロームより高い解像度においてＸ線結晶学によって特定された結晶二量体構造のみを含んでいる。当該二量体構造の各鎖は、少なくとも１０のアミノ酸を有し、相互作用する残基対の数（４．５オングストローム以内に少なくとも１つの重原子を有するとして定義される）は、少なくとも３０である。各タンパク質−タンパク質境界面は、２０の標準アミノ酸のみからなる。相同複合体は、当該訓練データベースには含まれていなかった。２つのタンパク質複合体において、レセプター−レセプター対の間およびリガンド−リガンド対の間の配列同一性が＞７０パーセントである場合、当該２つのタンパク質複合体は、相同と見なされた。最後に、ＨｕａｎｇおよびＺｏｕは、手動において当該訓練データベースを点検し、結晶の人為性を有さない構造のみを残した。
【０１３０】
本発明のアルゴリズムは、入力として、天然構造ベクトルおよび非天然構造ベクトルを必要とする（例えば式（１４）参照）。天然構造ベクトルは、式（１１）を使用して、訓練データベースの天然タンパク質−タンパク質接触から計算することができる。しかしながら、訓練データベースからの各タンパク質−タンパク質複合体に対する非天然構造ベクトルの計算では、各複合体に対してデコイを生成した。本発明の最適化アルゴリズムは、非常に汎用的であり、非天然タンパク質−タンパク質接点のための特殊要件を有しないため、非天然タンパク質−タンパク質は、Ｈｅｘタンパク質ドッキングソフトウェア８を使用して、より小さいタンパク質（リガンド）をより大きいタンパク質（レセプター）の表面の上で「回転させる」ことによって生成した。これを行うために、Ｈｅｘ包括的サーチアルゴリズムを、１．５オングストロームの放射形捜索ステップおよび３１に等しい形状関数の展開次数によって初期化した。Ｈｅｘからの形状相補性エネルギー関数のみ（すなわち、静電的寄与を省略した）を使用した。Ｈｅｘ表面相補性関数によってランク付けされたトップ２００のクラスタ、および天然タンパク質−タンパク質複合体配座（合計２０１の構造を与える）を使用して、距離分布関数（２３）を評価した。次いで、式（１１）を使用して、構造ベクトルを計算し、実施例４に従って標識した。
【０１３１】
タンパク質−タンパク質相互作用の最適化のために、本願の発明者は、以下のパラメータを使用した：σ＝０．４オングストローム、Ｃ＝１０５。最大展開次数Ｐは、Ｐ＝４０に設定した。図８は、スコア関数Ｙｋｌ（ｒ）の２つの例を示している（式（５）参照）。
【０１３２】
2018503171.tif 000095
ＰＤＢＢｉｎｄデータベースは、タンパク質データバンクに蓄積された複合体に対する実験的に測定された結合親和性データを提供する。リリースＰＤＢＢｉｎｄ  ２０１１の「ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｅｔ」には、６５１のタンパク質−リガンド複合体に対する結合データ（Ｋｄ、Ｋｉ、およびＩＣ５０値）および２．５オングストローム以上の解像度での三次元構造のデータが含まれている。タンパク質−薬物相互作用のためのスコア関数を導き出すために、この情報を使用した。
【０１３３】
デコイ配座の生成は、以下の方法で実施した。リガンド分子を剛体と見なし、ＲＭＳＤ距離が一定に維持されるように、幾つかの軸の周りに回転させた。デコイの生成は、実施例５に従って実施した。
【０１３４】
タンパク質−薬物相互作用の最適化のために、以下のパラメータ：σ＝０．４オングストローム、Ｃ＝１０５、およびＲＭＳＤ＝０．６オングストロームを使用した。最大展開次数Ｐは、Ｐ＝２５に設定した。
【０１３５】
2018503171.tif 000096
スコアリングポテンシャルの展開のために使用される直交多項式（式８）は、非平滑関数、例えば矩形多項式かもしれないことに留意されたい。したがって、一般的に、スコアリングポテンシャルＵｋｌ（ｒ）は、微分することがでない。しかしながら、適用されたガウス変換のおかげで、関数Ｙｋｌ（ｒ）（式（４））は、分析的に局所的に積分可能な関数の重畳積分として平滑である。この事実は、１次またはより高次の導関数を使用することにより、スコアリングから構造最適化まで、関数Ｙｋｌ（ｒ）の機能の拡張を可能にしている。より正確には、距離ｒｉｊにおける原子の所定のｋ−ｌペアの場合、
負の勾配
2018503171.tif 000097
は、この対における当該原子に作用する力に等しい。したがって、力場的方法において導関数Ｙｋｌ（ｒ）を使用することができる。これにより、局所的最小化が達されるまで、特定の複合体の構造を最適化する（ただし、原子の各対に対して
2018503171.tif 000098
である）。
【０１３６】
複合体の構造完全性を維持するためには、当該ポテンシャル関数の特殊な較正が必要であるため、より関連性の高い用途は、剛体最適化であり、これは、原子の各対に対する力を最小化する代わりに、当該複合体に作用する正味の力を最小化する。したがって、局所的最小化において、
2018503171.tif 000099
が成立する。関数Ｙｋｌ（ｒ）による剛体最適化は、ドッキング予測を処理する微調整ステップとして、局所的剛体最小化において有用である。そのような微調整は、ドッキング予測を劇的に向上させることができることが示された。本発明の関数Ｙｋｌ（ｒ）とは対照的に、現代の統計的対ポテンシャルの殆どは、微分可能ではない（ＩＴＳｃｏｒｅ、ＤＯＰＥ、ＤＦＩＲＥ、ＲＡＰＤＦなど）。その結果、そのようなポテンシャルによって最適化を実施するために、それらを事後的に平滑にするか（これは、ポテンシャルの品質を悪化させる）、または様々な導関数を使用しない最適化戦略、例えば、Ｎｅｌｄｅｒ−Ｍｅａｄ法またはＰｏｗｅｌｌ法およびそれらの修正など、が使用される（この場合、収束速度は、１次または高次の最適化戦略と比べてはるかに遅い）。
【０１３７】
2018503171.tif 000100
自由正則化パラメータＣおよびσ、ならびにデコイ生成の際に使用されるＲＭＳＤパラメータの値を調整するため、本願の発明者は、一連の交差検証計算実験を実施し、その際、本願の発明者は、訓練データを２つに分け、その後、第１部分において訓練し、第２部分において検証を行った。タンパク質−タンパク質相互作用の交差検証の結果を図７に示す。この場合、最良の性能は、σ＝０．４オングストロームおよびＣ＝１０５．．．１０６において達成される。タンパク質−薬物相互作用の交差検証の結果を図６に示す。本願の発明者は、最適化パラメータが、Ｃ＝１０４．．．１０６およびＲＭＳＤ＝０．４．．．１オングストロームの範囲に属することを理解することができる。生成実施の最適化のため、本願の発明者は、以下のパラメータ、σ＝０．４オングストローム、Ｃ＝１０５オングストローム、およびＲＭＳＤ＝０．６オングストロームを使用した。
【０１３８】
ガウスパラメータσの幅は、ポテンシャルの形状をコード化するのに十分な多項式係数の数を決定する。より正確には、本願の発明者は、最大展開次数ＰをＰ＝ｒｍａｘ／σとした。本願の発明者は、ｒｍａｘ＝１０オングストロームおよびσ＝０．４オングストロームの値を使用することにより、当該最大展開次数がＰ＝２５であると結論付けた。ルジャンドル多項式の基底を使用することにより、本願の発明者は、パラメータｒｍａｘおよびσが一定に維持される限り、より高い展開次数は再構築されたポテンシャルの品質に寄与しないことを数値検証した。
【０１３９】
2018503171.tif 000101
他のドッキングプログラムによって生成されたデコイのスコアリングにおいて生じるように、構造最適化が必要ない場合、ランク付けは、式（１２）を使用して実施される。より正確には、タンパク質−タンパク質複合体またはタンパク質−格子複合体の各構造に対して、式（１１）を使用して構造ベクトル
2018503171.tif 000102
が計算される。次いで、これらの構造ベクトルは、式（１２）により事前に計算されたスコアリングベクトル
2018503171.tif 000103
が掛け算され、結合自由エネルギーの線形近似が得られる。ここで、当該複合体の構造は、この自由エネルギー近似によりランク付けすることができる。構造最適化が所望される場合には、実際に、本願の発明者は、勾配ベースの構造最適化に対して式（４〜５）を使用する。最適化の際、スコア関数の勾配（４）が、レセプターおよびリガンドの６つの剛体座標に対して計算される。次いで、当該構造は、ある特定の収束が達成されるまで、繰り返し最適化される。最終的に、様々な構造が、最適化された結合姿勢のスコアに従ってランク付けされる。
【０１４０】
ここで、結合自由エネルギーＦおよび結合親和性の項は同義であることに注意されたい。両方とも、
2018503171.tif 000104
のように、実験的に測定された解離定数Ｋｄに接続され、Ｒは理想気体定数であり、Ｔは温度であり、標準参照濃度ｃ＝１ｍｏｌ／Ｌである。
【０１４１】
2018503171.tif 000105
スコア関数の評価の最初の一般的方法は、それが真の結合姿勢をどれだけ良く予測できるかを見ることである。より正確には、最良のランク付けされたリガンドの姿勢が、既知の真の姿勢に対して十分に近い場合（１．０、２．０、または３．０オングストローム以内の範囲のＲＭＳＤ）、当該スコア関数は、ある特定のＲＭＳＤ閾値内においてそれを正確に予測すると言える。他のものと比較したときの本発明によるスコア関数の成功率が図９に示されている。図１０は、天然配座がデコイのセットに含まれる場合または除外される場合の、結果における違いを表している。分かるように、当該違いは、全てのスコア関数に対して５パーセント以下であり、これは、ほとんど有意ではない。したがって、以前に公開された結果に対して当該性能を比較することができるように、天然の姿勢をベンチマークからのデコイのセット中に含めた。上記における比較において、最良のランク付けされたリガンドの姿勢のみを考慮した。実際に、結合姿勢の予測の際、少ない姿勢を提出することは適切である。図１１は、ベスト１、ベスト２、またはベスト３にランク付けされた姿勢を考慮する場合の成功率を示している。多くのスコア関数に対して、図９と比較して、幾つかの姿勢を考慮する場合に、予測力におけるかなりの増加を認めることができる。ＤＳＸ１６スコア関数の成功率を含んでいる、ドッキング力の評価結果の別の表現が、表２において与えられる。ＤＳＸの結果は、１１６から引用し、残りは（ＣｏｎｖｅｘＰＬを除く）、１から引用した。最後の列は、この真の姿勢が、デコイセットから除外される場合に、結晶学的に決定されたリガンドの姿勢からＲＭＳＤ≦２．０オングストローム以内の上位にランク付けされたリガンドの姿勢を見出す場合の成功率に対応する。
ＣｏｎｖｅｘＰＬは、本発明によるスコア関数である。
【０１４２】
【表２】
2018503171.tif 000106
【０１４３】
2018503171.tif 000107
スコア関数に対する第２評価基準は、タンパク質−薬物複合体の結合親和性をどの程度良く予測することができるかということである。表３は、真の結合定数（Ｋｄ）と、スコア関数によって得られた結合スコアの間の相関関係を示しており、これは、１の表２に対応する。
【０１４４】
正しい結合親和性および次のものを予測する問題、リガンドランク付け、は、リガンドのドッキングよりはるかに困難な問題である。リガンドのサイズ（重原子の数−表３におけるＮＨＡ）と、その結合親和性の間には相関関係が存在する。試験セットの場合、本発明による関数（「ＣｏｎｖｅｘＰＬ」）に対するピアソン相関の値は、０．４３１である。リガンドサイズなどのシンプルな指標は、幾つかのスコア関数より良好な相関係数を提供する。ドッキング力において最良の結果を示すスコア関数でさえ、結合スコアと真の結合親和性の間の高い相関関係を達成しない。逆に、関数が良好な相関を示す場合、依然として、ドッキングにおいて控え目な結果を達成することができた。
【０１４５】
上記において言及したように、試験セットは、非常に多様であり、図１０から明らかなように、当該セットに含まれる複合体における最も高い結合親和性と最も低い結合親和性の間には大きな差が存在する。おそらく、これは、スコア関数全てを対象とする場合においてのそのような中程度の成功率の理由の１つであり、タンパク質−リガンド複合体の特定のファミリーのみを考える場合、より良好な結果を達成することができる。１およびそれらの追加試験セットを参照されたい。
【０１４６】
訓練セットにおける１９５の試験タンパク質−リガンド複合体の存在は、幾つかの関数にとっては問題となり得る。それを評価するために、ＣｏｎｖｅｘＰＬおよびＸ−Ｓｃｏｒｅ（試験セットが除外されたバージョンは、１．３と命名される）について、試験セットが訓練セットに含まれる場合または訓練セットから除外される場合の成功率が、表３において提供される。最良の３つの結果が、経験に基づくＸ−Ｓｃｏｒｅ、知識ベースのＤＳＸＣＳＤ：：ＡＩＩおよびＣｏｎｖｅｘＰＬによって示される。
【０１４７】
【表３】
2018503171.tif 000108
【０１４８】
2018503171.tif 000109
最後に、１によって研究された、スコア関数のための最終評価基準は、当該リガンドランク付け力である。所定のタンパク質標的およびリガンド分子のリストについて考えてみよう。Ｃｈｅｎｇらは、真の結合モードが既知の場合の、それらの結合親和性によって共通の標的に結合した既知のリガンドを正しくランク付けする能力として、スコア関数のランク付け力を定義した。
【０１４９】
表４は、幾つかのスコア関数の成功率を示している。ランク付けのための最良の４つの関数は、Ｘ−Ｓｃｏｒｅ、ＤＳＸＣＳＤ：：ＡＩＩ、ＤＳ：：ＰＬＰ２、ＣｏｎｖｅｘＰＬである。これらの上位関数の成功率は、スコアリング力評価における成功率に匹敵する。この事実は興味深く、というのも、リガンドのランク付けは、スコアリングよりも簡単な問題であることが予想できるためである。再度、最良の結果は、Ｘ−ＳｃｏｒｅおよびＤＳ：：ＰＬＰ２のような経験に基づく関数によって達成される。本発明による関数の訓練セットから１９５の試験複合体を除外することにより、成功率が約１．６パーセント向上する（ＣｏｎｖｅｘＰＬ試験セットを除く）。
【０１５０】
【表４】
2018503171.tif 000110
【０１５１】
本発明によって得られるパラメータは、図９、１０、および１１において提示されるように、全ての学術的および産業上のスコア関数より優れている（合計で３５の違い）。
【０１５２】
また、本発明は、ドッキング姿勢の優れた予測力だけでなく、スコアと結合親和性データの間の非常に良好な相関性を確実にする。
【０１５３】
2018503171.tif 000111
本願の発明者は、タンパク質−タンパク質ドッキングベンチマークバーション３．０においてＣｏｎｖｅｘＰＰスコア関数を試験した。それは、ＰＤＢデータベース１７から抽出されたタンパク質−タンパク質複合体の１２４の結晶構造からなる。これらは、３つのグループ：「剛体（ｒｉｇｉｄ）」、「中程度（ｍｅｄｉｕｍ）」、および「困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ）」のケースに分けられる。分類基準は、結合の際のタンパク質の配座変化のスケール：「剛体」のケースにおける軽微な変化から「困難」のケースにおける大きな変化、である。ベンチマークの非冗長性は、ファミリー−ファミリー対のレベルに設定した。
【０１５４】
スコアリングのためのデコイは、６°に等しいサンプリングステップにおいてＺＤＯＣＫ  ３．０を使用して生成した。本願の発明者は、ドッキング位置のこのセットをＺＤＯＣＫベンチマークと呼ぶ。当該ドッキングプログラムＺＤＯＣＫ  ３．０は、対応するスコアによる剛体タンパク質−タンパク質ドッキング予測を生成する。このプログラムにおいて使用されるスコア関数は、形状相補性、統計的対ポテンシャル、および静電性を含んでいる。ＺＲＡＮＫは、ＺＤＯＣＫ  ３．０予測を再ランク付けするプログラムである。当該プログラムは、ＺＤＯＣＫ  ３．０において使用される因子に加えて、詳細な静電性を計算し、脱溶媒和を見積もり、デコイを再スコアリングするために追加のファン・デル・ワールスポテンシャルを使用する。当該ベンチマーク３．０は、訓練セットにおけるある特定のタンパク質複合体に相同な幾つかの複合体を有している。したがって、本願の発明者は、訓練セットから相同体を排除したものと、変更せずにそのままにしたものの両方のポテンシャルを訓練した。表５は、ＺＤＯＣＫ  ３．０ベンチマークにおける、ＺＤＯＣＫ  ３．０、ＺＲＡＮＫ、ならびに本発明のスコア関数の結果を示している。
【０１５５】
ＺＤＯＣＫ  ３．０によって生成された２０００のデコイを、オリジナルのＺＤＯＣＫ関数、ＺＲＡＮＫ、ならびに本発明によるスコア関数によってランク付けした。ヒットは、２．５オングストローム未満のｌＲＭＳＤによって予測される近天然デコイである。ｌＲＭＳＤパラメータは、境界面の残基の骨格原子の最適な重ね合わせの後における、予測した構造と天然構造の間の境界面領域のＲＭＳＤである。残基は、この残基の任意の原子が他のパートナーから１０オングストローム以内にある場合、境界面残基とみなされる。ＺＲＡＮＫによって得られた上位１の予測（トップ１）のみを考慮する場合のヒットの数は、ＣｏｎｖｅｘＰＰポテンシャルによって得られたものより高い（１５対１２ヒット）。トップ１０の予測を考慮した場合であれば、本発明によるスコア関数は、ＺＲＡＮＫより優れている（３２対２６ヒット）。訓練セットから相同体を排除することにより、結果の僅かな向上が得られる（表５）。
【０１５６】
表５：ＺＤｏｃｋベンチマーク３．０の結果。
３つのスコア関数：ＺＤｏｃｋ、ＺＲａｎｋ、およびＣｏｎｖｅｘＰＰを比較した。訓練セットにおけるタンパク質に相同のタンパク質は、太字で示されている。最初の２０００の予測においてヒットが存在しないことはハイフンで示されている。ｌＲＭＳＤパラメータは姿勢の品質を表しており、これは、天然およびデコイの配座が最適に重ねられた後のリガンドの骨格原子のＲＭＳＤである。ｌＲＭＳＤパラメータは、境界面の残基の骨格原子の最適な重ね合わせの後における、予測した構造と天然構造の間の境界面領域のＲＭＳＤである。残基は、この残基の任意の原子が他のパートナーから１０オングストローム以内にある場合、境界面残基とみなされる。ｆｎａｔパラメータは、結晶構造における残基−残基接点の数に対する、予測された複合体における天然残基−残基接点の数の比率である。
【０１５７】
【表５】
2018503171.tif 000112
2018503171.tif 000113
2018503171.tif 000114
【０１５８】
図１３は、ＲＯＣ曲線（成功率と考慮される上位予測数の対比）を示している。考慮される予測の数が８より大きい場合、ＣｏｎｖｅｘＰＰスコア関数が、ＺＲＡＮＫおよびＺＤＯＣＫより優れていることが分かる。
【０１５９】
2018503171.tif 000115
Ｂａｋｅｒ、Ｇｒａｙらは、柔軟なドッキングプロトコルを使用するタンパク質−タンパク質ドッキングベンチマークバージョン０．０１８の５４の複合体を使用して、Ｒｏｓｅｔｔａベンチマークを生成させた（これは、ＲｏｓｅｔｔａＤｏｃｋスイート１９の一部である）。当該プロトコルにおける第１ステップは、複合体を構成するタンパク質の１つにおけるランダムな並進および回転である。その後、同時に、側鎖が剛体の変位によって最適化される。最後に、完全原子最小化を行って、配座を微調整する。各複合体に対して、ＢａｋｅｒおよびＧｒａｙは、説明されるプロトコルに従って１０００のデコイを生成させた。ＲｏｓｅｔｔａＤｏｃｋの成功率は、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ＰＲｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ２０と同じ品質基準を使用して計算した。Ｒｏｓｅｔｔａベンチマークは、訓練セットに存在する複合体に相同の５つの複合体を含んでいる。したがって、本発明によるスコア関数は、これらの相同体の有る無しでの訓練セットを使用して訓練した。表６は、ＲｏｓｅｔｔａＤｏｃｋ１９、ＩＴＳｃｏｒｅ−ＰＰ１３、および本発明のＣｏｎｖｅｘＰＰスコア関数の結果を比較している。
【０１６０】
表６は、本発明によるポテンシャルが、他の基準（トップ１および品質１など）によりＩＴＳｃｏｒｅ−ＰＰおよびＲｏｓｅｔｔａＤｏｃｋスコア関数より優れつつ、トップ１の予測率を、それらよりかなり向上させることを示している。最初の許容可能な予測が上位予測内にランク付けされる構造の割合を、各複合体に対して計算し、図１４にプロットした。当該プロットに従って、本発明のスコア関数（ＣｏｎｖｅｘＰＰ）は、ＩＴＳｃｏｒｅ−ＰＰおよびＲｏｓｅｔｔａＤｏｃｋよりも多くの複合体に対して妥当な構造（品質≧３）を出力する。ＺＤｏｃｋベンチマークにおける結果とは異なり、Ｒｏｓｅｔｔａ非結合ベンチマークにおける結果は、相同性の複合体を訓練セットから除去した場合、僅かに減少する。予測品質基準の中で、最も変わったのは、予測された高品質の構造の数である。一方、トップ１の予測率は、殆ど同じままである。この観察結果は、予測された高品質構造の数は、オーバーフィッティングに従うことを意味している。したがって、トップ１基準とは異なる、それは、スコア関数予測力の信頼性の高い手段として機能し得ない。
【０１６１】
表６：Ｒｏｓｅｔｔａ非結合ベンチマークの結果。
訓練セットにおけるタンパク質に相同のタンパク質は、太字で示されている。ＬＲＭＳＤパラメータは、姿勢の品質を表しており、これは、天然およびデコイの配座のレセプターが最適に重ねられた後のリガンドの骨格原子のＲＭＳＤである。ｌＲＭＳＤパラメータは、境界面の残基の骨格原子の最適な重ね合わせの後における、予測した構造と天然構造の間の境界面領域のＲＭＳＤである。残基は、この残基の任意の原子が他のパートナーから１０オングストローム以内にある場合、境界面残基とみなされる。ｆｎａｔパラメータは、結晶構造における残基−残基接点の数に対する、予測された複合体における天然残基−残基接点の数の比率である。ドッキング予測に品質を割り当てるため、本願の発明者は、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ＰＲｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（ＣＡＰＲＩ）からの基準を使用する。
【０１６２】
【表６】
2018503171.tif 000116
2018503171.tif 000117
【０１６３】
実施の形態１．
レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化する方法であって、第１化学分子がレセプターとして定義され、第２化学分子がリガンドとして定義され、この方法は：
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターおよびリガンドのセットを提供するステップであって、レセプター−リガンド複合体が、異なる原子タイプを含んでいる境界面を提示し、原子タイプｋがレセプター上に位置され、原子タイプｌがリガンド上に位置され、それらが相互作用し、ｋおよびｌが原子タイプに依存して変わる、ステップと；
（ｂ）  当該レセプターおよびリガンドのレセプター−リガンド複合体の境界面から原子を選択するステップと；
（ｃ）  選択された各原子に、ｋおよびｌの何れかの原子タイプを割り当てるステップと；
（ｄ）  レセプター−リガンド複合体に対して、レセプターの特定の原子タイプｋの原子ｉとリガンドの特定の原子タイプｌの原子ｊの間の距離ｒｉｊを提供するステップであって、ｉインデックスが、原子タイプｋのうちの特定の原子を表し、ｊインデックスが、原子タイプｌのうちの特定の原子を表す、ステップと；
（ｅ）  任意選択により、全てまたは他の原子タイプｋおよびｌに対してステップ（ｃ）を繰り返すステップと；
（ｆ）  原子タイプの関数として距離ｒｉｊを割り当てるステップと；
（ｇ）  距離ｒｉｊの関数としてレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化を提供するステップと；
を含み、それらの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される。
【０１６４】
実施の形態２．
実施の形態１に記載の方法であって、レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の上記モデル化が、距離ｒｉｊの特定における不正確さを考慮する。
【０１６５】
実施の形態３．
実施の形態１に記載の方法であって、距離ｒｉｊの関数としてのレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造のモデル化は、数密度ｎｋｌ（ｒ）によって定義され、この場合、当該数密度ｎｋｌ（ｒ）は、以下のように定義され：
2018503171.tif 000118
ここで、各距離分布はσ２の一定の分散によるｒｉｊを中心とするガウス分布によって表され、距離ｒｉｊは特定されたカットオフ距離ｒｍａｘ未満である。
【０１６６】
実施の形態４．
仮想的非天然レセプター−リガンド複合体を生成する方法であって、この方法は：
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからの天然レセプター−リガンド複合体のセット
2018503171.tif 000119
を提供するステップであって、レセプター−リガンド複合体が、レセプターのサイトｋとリガンドのサイトｌが相互作用する境界面を提示する、ステップと；
（ｂ）  Ｄ個の非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000120
（ｊ＝１．．．Ｄ）を生成するステップであって、ｊインデックスが生成されたデコイを表し、Ｄが生成された非天然レセプター−リガンド複合体の総数を表し、非天然レセプター−リガンド複合体が、レセプターに対してリガンドを空間的に移動させることによって生成され、または天然レセプター−リガンド複合体から空間的方向に沿って局所的に変形させることによって生成される、ステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される。
【０１６７】
実施の形態５．
実施の形態４に記載の方法であって、
非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000121
は、レセプターの表面上でリガンドを回転させることによって生成される。
【０１６８】
実施の形態６．
実施の形態４に記載の方法であって、
非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000122
が、
・  リガンドを剛体として見なすステップと、
・  リガンドを１つまたは複数の回転軸の周りで回転させるステップと、
・  当該リガンドを座標軸に沿って平行移動させるステップと、
によって生成される。
【０１６９】
実施の形態７．
実施の形態６に記載の方法であって、
非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000123
は、以下のようにモードの線形結合｛ｖｉ｝によって生成され：
2018503171.tif 000124
ここで、ＸｎａｔｉｖｅおよびＸｄｅｃｏｙは夫々天然および非天然配座に対応する座標ベクトルであり、ｒｉは−１〜１までランク付けする各モードのランダム加重であり、ωｉはモードｖｉの振動数である。
【０１７０】
実施の形態８．
レセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化する方法であって、この方法は：
（ａ）  少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターとリガンドのセットを提供するステップと；
（ｂ）  各レセプター−リガンド複合体に対して、特定のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の境界面の特定の幾何学的構造を表す数学的ベクトルである特定の構造ベクトルｘを割り当てるステップと；
（ｃ）  全ての特定の構造ベクトルｘの関数として、またはそれらの全てのベクトルｘの連結であるベクトルＸの関数として、線形凸型スコア関数Ｆを計算するステップであって、好ましくは、当該線形凸型スコア関数Ｆが、スコアリングベクトルｗの関数でもある、ステップと；
（ｄ）  当該スコア関数Ｆを、直交多項式部分空間に投影し；それによってレセプター−リガンド複合体におけるレセプターとリガンドの間の相互作用をモデル化するステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される。
【０１７１】
実施の形態９．
レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造の相互作用を定量化および／または定性化する数学的ベクトルであるスコアリングベクトルｗを特定する方法であって、レセプター−リガンド複合体が、相互作用状態にある境界面を提示し、当該相互作用が、定量化および／または定性化を必要とし、この方法は：
（ａ）少なくとも１つのコンピュータデータベースからのレセプターとリガンドのセットを提供するステップと；
（ｂ）レセプター−リガンド複合体の境界面の各幾何学的構造に、境界面の特定の幾何学構造を表す数学的ベクトルである特定の構造ベクトルｘを割り当てるステップと；
（ｃ）全ての特定の構造ベクトルｘおよびスコアリングベクトルｗの関数として線形凸型スコア関数Ｆを計算するステップと、
（ｅ）直交多項式部分空間に当該スコア関数Ｆを投影するステップと；
（ｆ）凸型最適化問題を定式化するステップと；
（ｇ）当該凸型最適化問題を解き、それによりスコアリングベクトルｗを特定するステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される。
【０１７２】
実施の形態１０．
実施の形態９に記載の方法であって、
上記ステップ（ａ）が、天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000125
および非天然レセプター−リガンド複合体
2018503171.tif 000126
を提供するステップであって、ｉインデックスが異なるタンパク質複合体の夫々を表す、ステップを含んでいる。
【０１７３】
実施の形態１１．
実施の形態９に記載の方法であって、
上記ステップ（ｂ）が、実施の形態１〜３の何れか１つによって定義される方法を実行するステップを含んでいる。
【０１７４】
実施の形態１２．
実施の形態９に記載の方法であって、
ステップ（ｅ）において、直交多項式部分空間が、矩形、ルジャンドル、ラゲール、またはフーリエ直交基底である。
【０１７５】
実施の形態１３．
実施の形態９に記載の方法であって、
ステップ（ｆ）が、オリジナルの入力データに対して適用された、人工的に生成したノイズを使用するステップを含み、当該ノイズが、分散σを有する入力データのガウス距離分布によって表される。この場合、σは一定であり、原子タイプに依存せず、入力データが１Ｄ信号として表される場合の入力データに適用されたガウスフィルターとして考えることができる。
【０１７６】
実施の形態１４．
実施の形態９に記載の方法であって、
ステップ（ｆ）が、凸関数を最小化するために凸型最適化問題を定式化するステップを含んでいる。
【０１７７】
実施の形態１５．
実施の形態９〜１４の何れか１つに記載の方法であって、
上記方法は、スコアリングベクトルｗを見出すステップを更に含んでいる。
【０１７８】
実施の形態１６．
１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定する方法であって、当該レセプター−リガンド複合体が、異なる原子タイプを含んでいる境界面を提示し、レセプター上に位置する原子タイプｋ、およびリガンド上に位置する原子タイプｌが相互作用し、ｋおよびｌが原子タイプに応じて変わり、この方法は：
（ｉ）  １つまたは複数のレセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造をモデル化するステップであって、当該モデル化が実施の形態１〜７の何れか１つにおいて定義される通りである、ステップと；
（ｉｉ）  レセプター−リガンド複合体の境界面の幾何学的構造に対し、データベースを参照することによって、結合親和性または結合自由エネルギーを割り当てるステップであって、任意選択により、当該結合親和性または結合自由エネルギーが、構造ベクトルｘと、実施の形態９の方法において定義されるスコアリングベクトルｗとの内積として特定される、ステップと、
含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される。
【０１７９】
実施の形態１７．
１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの空間的位置の結合親和性または結合自由エネルギーをランク付けする方法であって、この方法は：
（ｉ）  １つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの２つ以上の空間位置の結合親和性または結合自由エネルギーを特定するため、実施の形態１６に記載の方法を実行するステップと、
（ｉｉ）  任意の２つの位置に対して、第１の位置の結合エネルギーが第２の位置のエネルギーより、小さい場合、等しい場合、またはより高い場合に、第１の位置が、第２の位置より高くランク付けされ、または第２の位置より低くランク付けされ、または第２の位置と等しくランク付けされるような、空間位置のセットの間の厳密な関係を提供することによって、当該結合親和性または結合自由エネルギーに基づいてレセプターに対するリガンドの空間位置をランク付けするステップと、
を含み、当該ステップの少なくとも１つがコンピュータによって実行または支援される。
【０１８０】
実施の形態１８．
実施の形態１７に記載の方法であって、
１つまたは複数のレセプター−リガンド複合体におけるレセプターに対するリガンドの最良の空間位置が、上記結合親和性または結合自由エネルギーのランク付けに基づいて特定される。
【０１８１】
実施の形態１９．
実施の形態１７に記載の方法であって、
幾つかのレセプター−リガンド複合体における最良の結合親和性または結合自由エネルギーが、上記結合親和性または結合自由エネルギーのランク付けに基づいて特定される。
【０１８２】
参考文献一覧：
2018503171.tif 000127
【図１】
2018503171.tif 000131
【図２】
2018503171.tif 000132
【図３】
2018503171.tif 000133
【図４】
2018503171.tif 000134
【図５】
2018503171.tif 000135
【図６】
2018503171.tif 000136
【図７】
2018503171.tif 000137
【図８】
2018503171.tif 000138
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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