(57)【要約】【解決手段】本出願は、コントローラー、少なくとも１つの温度センサーを有する挿入装置、およびコントローラーに接続されたポンプを含むシステム提供する。挿入装置は、被験体の器官で／器官の測定値を、コントローラー提供する。コントローラーは、被験体の器官の少なくとも一部の温度変化を誘発するために輸液流量を変化させるとともに、潅流で誘発された温度変化中の測定値をメモリデバイスに保存する。コントローラーは、潅流で誘発された温度変化中に取得された温度測定値に基づいて、被験体の器官の少なくとも一部の少なくとも１つの血行動態的特徴を推定し得る。【選択図】  なし
2018503442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
システムであって、
コントローラ；
挿入装置であって、その上に少なくとも１つの温度センサーを含み、コントローラに機能的に接続され、該コントローラに被験体の器官の少なくとも１つの温度測定値を提供する挿入装置；
ポンプであって、被験体の器官の少なくとも一部中の温度変化を誘発するため、コントローラが輸液流量を変化させるように、コントローラに機能的に接続されたポンプ；および
コントローラに機能的に結合されたメモリデバイス、
を含み、
前記コントローラは、被験体の器官の少なくとも一部中の潅流によって誘発された温度変化中における、器官の温度の少なくとも１つの測定値を該コントローラに保存するように動作可能であるとともに、潅流によって誘発された温度変化中に得られた少なくとも１つの温度測定に基づいて、被験体の器官の少なくとも一部の少なくとも１つの血行動態的特徴を推定するように動作可能である、
ことを特徴とするシステム。
【請求項２】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、被験体の器官の少なくとも一部の代謝率を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、被験体の器官の少なくとも一部と関連する組織血流速度を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、被験体の器官の少なくとも一部に関連する熱産生を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
コントローラは、被験体の器官の少なくとも一部中の温度を低下させるために、輸液流量を変化させるように動作可能である、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
コントローラは、被験体の器官の少なくとも一部を正常値未満の平衡温度に維持するために、輸液流量を変化させるように動作可能である、請求項５に記載のシステム。。
【請求項７】
コントローラは、被験体の少なくとも一部の温度を、複数の異なる平衡温度まで徐々に低下させ減少させるために、および被験体の器官の少なくとも一部の温度を、複数の平衡温度の各々に維持するために、輸液流量を変化させるように動作可能である、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
少なくとも１つの血行動態的特徴が、ウォッシュイン、平衡、およびウォッシュアウトの少なくとも１つのサイクルを含む、潅流によって誘発される温度変化中の複数の温度測定値に基づいて推定される、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、被験体の器官の少なくとも一部の代謝率、組織血流速度、熱産生の少なくとも１つを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、組織の潅流された容量を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、ペナンブラ組織の潅流された容量を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
周辺部組織の潅流された容量は、開始時と平衡時とにおける輸液速度および温度の産出物の関数として推定される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、組織の潅流された容量と関連する血流を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１４】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、ペナンブラ組織の潅流された容量と関連する血流を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１５】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、ペナンブラを温存する閾値温度を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１６】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、再潅流充血指数を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１７】
少なくとも１つの血行動態的特徴は、再潅流重症度指数を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１８】
コントローラはさらに、被験体の器官の少なくとも一部と関連する少なくとも１つの血行動態的特徴を含むインターフェース・スクリーンを表示するように動作可能である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
インターフェース・スクリーンは、正常組織の注入された容量、およびペナンブラ組織の注入された容量の少なくとも１つのリアルタイム表示を含む、請求項１８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、血管内インターベンションの間に、被験体の器官の局所的な代謝速度および血流を推定するためのシステムおよび方法に関する。
【０００２】
特に、この出願は、手術中に、標準血管の生理学的変量（局所的な脳血流（ｒＣＢＦ）、局所的脳代謝率（ｒＣＭＲ）、局所的脳血管抵抗（ｒＣＶＲ）、局所的脳潅流容量（ｒＣＰＶ））を連続的、実際的に推定するための、および、これらから、認識された推定値（脳の自己調節）または新しいキーとなる病態生理学的な閾値（ペナンブラ保存閾値（ＰＳＴ）（具体的には温度、部分的動脈酸素圧力（ＰａＯ２）、平均動脈圧（ＭＡＰ）に対する）及び／又は、新生血管バイオマーカー（再潅流重症度指数（ＲＳＩ）、再潅流充血指数（ＲＨＩ））を計算するための有用で新しい方法を記載する。これらの値は、最適な動脈内の低体温およびドラッグデリバリーのために決定しかつ操作するために使用することもできる。本願は脳を対象とするが、記載される方法は心臓や腎臓のような他の器官にも機能する。
【０００３】
代謝速度とは、物質代謝が生体で発生する速度を言う。脳のような器官の代謝速度は、一般に器官が燃料、酸素、グルコースなどを使用する速度である。脳は全体重の約２％に相当するが、身体の他の部分に送達される酸素の合計の１０−２０％を消費する。さらに、他の器官と異なり、全体として脳は「休止」状態がない。もっと正確に言えば、脳は、常に「活動状態」であと考えられる。
【０００４】
正常な意識のある個人の脳酸素代謝率（ＣＭＲＯ２）は、一般に知られている。正常な意識のある個人のｒＣＢＦも一般に知られている。ノルムまたは基準速度からの逸脱は、脳の相対的な健康状態を立証し得る。この点で、多くの手順は、脳及び／又はｒＣＢＦにおける代謝率を推定するために、陽電子放射形コンピューター断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などの画像処理システムの使用を提案している。そのような１つの手順は、「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒａｔｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ」と題する米国特許公開第２００９／０１９８１２２で議論される。これは、参照により本明細書で組込まれる。しかしながら、画像処理システムは、代謝率と血流を決定する場合に欠点を有する。特に、画像処理システムは、一般に単に器官の代謝率の「スナップショット」を所定の時間に提供するだけである。反復スキャンは典型的には実際的でも経済的でもなく、また、したがって適切な解決法を提供しない。さらに、これらの画像処理システムは、血管内インターベンションの間に使用されると必ず、治療を著しく遅延させるか中断させる。
【０００５】
付加的に、薬はほとんどすべて経口経路、静脈内経路、または皮膚経路で投与される。経験、専門知識、ひるませるＩＰおよびはっと思わせるような量の努力の積み重ねが、この方法で与えられ得る薬と担体を作製するための無数の問題に有効にアドレスするために整理された。血管内皮の毒性は多くの医薬品において、どのように与えられたかに関係なく、問題となっており、薬物療法と関連する短期および長期罹患率のかなりの量を説明すると思われる。従って、毒性つまり非目標組織に対する効果を制御する医薬品を投与するシステムおよび対応する手順に対する要求がある。局所血流量、潅流されている組織の容量およびエネルギー代謝についての知識なしで、動脈内ドラッグデリバリーの間に、付加的に正しく薬を服用することは、課題を有している。従って、それほど限定的でなく及び／又はその他の上記の１以上の問題に対処するシステム、および、そのようなシステムを使用するための対応する手順に対する要求がある。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書に開示されるシステムおよび該システムを使用するための対応する手順は、急性虚血性脳卒中における現時点の診断パラダイムと関連する、下記問題の１つ以上に対処することを目的とする。（１）画像システムが、虚血の組織損傷に含まれるプロセスにおける不完全な「スナップショット」だけしか提供しないこと；（２）再潅流治療中の反復的な脳画像処理またはモニタリングが、実際的でも経済的でもないこと；および（３）血管内の再疎通治療（ＥＲＴ）に選択された患者において、器官生理学および虚血性障害のさらなる評価を、全インターベンションの間に実行することができないこと。
【０００７】
さらに、測定され又は推定された代謝率に基づいて、組織の死または生存が（これら又は他のシステムを使用して）評価されない点に注目すべきである。従って本明細書に開示されるシステムおよび対応する手順は、例えば、血管造影法のセッティング中の局所的な血流および局所的な器官代謝の変化をモニターするための、実際的および経済的な方法を提供し得る。このことは、患者選択の改善、処置のガイドの支援、副次的な傷（出血、再潅流傷害、炎症）の発生の減少、個別的なに取り扱われた介護の支援、をもたらし、及び／又は、より有効なインターベンションおよびより良好な患者予後をもたらし得る。さらに、局所的な器官血流および局所的代謝は操作され得る程度まで、システムおよび対応する手順は、抽出画分を含む動脈尚ドラッグデリバリー、薬物代謝、およびローカルドラッグ毒性と関連する変数に影響を及ぼすために使用されてもよい。
【０００８】
従って、少なくとも１つの態様において、コントローラー；挿入装置であって、その上に少なくとも１つの温度センサーを含み、コントローラーに機能的に接続され、コントローラーに被験体の器官の少なくとも１つの温度測定値を提供する挿入装置；少なくとも被験体の器官の一部中の温度変化を誘発するため、コントローラーによって輸液流量を変えるためのコントローラーに機能的に接続されたポンプ；およびコントローラーに機能的に接続されたメモリデバイスを含むシステムが提供され、該コントローラーは、被験体の器官の少なくとも一部中の潅流によって誘発された温度変化中の、器官の温度の少なくとも１つの測定値を該コントローラーに保存するように動作可能であるとともに、さらに、潅流によって誘発された温度変化中に得られた少なくとも１つの気温測定に基づいて、被験体の器官の少なくとも一部の少なくとも１つの血行動態的特徴を推定するように動作可能である。
【０００９】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、少なくとも被験体の器官の一部の代謝率を含む。
【００１０】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、少なくとも被験体の器官の一部と関連する組織血流速度を含む。
【００１１】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、少なくとも被験体の器官の一部と関連する熱産生を含む。
【００１２】
少なくとも１つの実施形態において、コントローラーは少なくとも被験体の器官の一部中の温度を低下させる、輸液吐出し量を変えるのに動作可能である。
【００１３】
少なくとも１つの実施形態において、コントローラーは、少なくとも被験体の器官の一部で標準値より低い平衡温度に維持するために、輸液流量を変化させるように動作可能である。
【００１４】
少なくとも１つの実施形態において、コントローラーは、少なくとも被験体の一部の温度を複数の異なる平衡温度まで漸進的に低下させ減少させるため、および、少なくとも被験体の器官の一部の温度を複数の平衡温度の各々に維持するために、輸液流量を変化させるように動作可能である。
【００１５】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、少なくともウォッシュイン、平衡、およびウォッシュアウトの１サイクルを含む、潅流に誘発された温度変化中の複数の温度測定値に基づいて、推定される。
【００１６】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、代謝率、組織血流速度、被験体の器官の少なくとも一部の熱産生物のうちの少なくとも１つを含む。
【００１７】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、潅流された組織の容量を含む。
【００１８】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、潅流された周辺組織の容量を含む。
【００１９】
少なくとも１つの実施形態において、潅流されたペナンブラの容量は、開始時および平衡時における輸液速度と温度の産生物の機能として推定される。
【００２０】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、潅流された組織の容量に関連した血流を含む。
【００２１】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、潅流されたペナンブラの容量に関連した血流を含む。
【００２２】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は、閾値温度を保存するペナンブラを含む。
【００２３】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴は再潅流充血指数を含む。
【００２４】
少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つの血行動態的特徴、は再潅流重症度指数を含む。
【００２５】
少なくとも１つの実施形態において、コントローラーはさらに、少なくとも被験体の器官の一部で関連する少なくとも１つの血行動態的特徴を含むインターフェーススクリーンを表示するように動作可能である。
【００２６】
少なくとも１つの実施形態において、インターフェーススクリーンは、正常組織の注入された容量およびペナンブラ組織の注入された容量の少なくとも１つのリアルタイム表示を含む。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、後続の記載により明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】脳潅流圧（ＣＰＰ）に対する脳の生理学的変数を図示するグラフである。
【図１Ｂ】脳潅流圧（ＣＰＰ）に対する脳の生理学的変数を図示するグラフである。
【図２】本明細書に記載するシステムの少なくとも１つの実施形態に係り、器官の代謝率の推測に使用されるシステムを示す。
【図３】帆ＮＫ明細書に記載するプロセスの少なくとも１つの実施形態に係り、器官の代謝率の推測に使用されるプロセスのフローチャートを示す。
【図４ａ】器官の代謝率の推定に使用される２つのコンパートメントモデルのブロックダイヤグラムを示す。
【図４ｂ】器官の代謝率の推定に使用される２つのコンパートメントモデルのブロックダイヤグラムを示す。
【図４ｃ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｄ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｅ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｆ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｇ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｈ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｉ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｊ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｋ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｌ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｍ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｎ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｏ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｐ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｑ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｒ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｓ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｔ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｕ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｖ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｗ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図４ｘ】シミュレートされた暖かい血液でのベンチ・モデルのテストから、および、選択的な脳冷却での人体研究からコンピューター−シミュレートされた脳冷却の間の脳の半球の温度変化のグラフを示す。
【図５ａ】正常時および虚血時の組織中の脳血流および代謝率に対する温度との関係を表すグラフを示す。
【図５ｂ】正常時および虚血時の組織中の脳血流および代謝率に対する温度との関係を表すグラフを示す。
【図５ｃ】正常時および虚血時の組織中の脳血流および代謝率に対する温度との関係を表すグラフを示す。
【図５ｄ】正常時および虚血時の組織中の脳血流および代謝率に対する温度との関係を表すグラフを示す。
【図５ｅ】正常時および虚血時の組織中の脳血流および代謝率に対する温度との関係を表すグラフを示す。
【図５ｆ】正常時および虚血時の組織中の脳血流および代謝率に対する温度との関係を表すグラフを示す。
【図６】本明細書に記載するシステムの少なくとも１つの実施形態に係り、システム、または器官の代謝率、血流、および血管抵抗の推定における使用によって生成されたディスプレイスクリーンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本出願は概略的に、被験体の脳などの被験体の１以上の器官または任意のそれらの部分における代謝率や、他の生理学的変数のような、標準血管の生理学的変数を操作及び／又は推定するためのシステムおよび対応する手順を提供する。特に本出願は、被験体の器官の局所的な組織熱産生、および注入された組織に対する組織血流を、例えば動脈血管内のインターベンションの間に決定するための、および、それらから、認識され新しいキーとなる病態生理学の閾値を計算／推定するためのシステムおよび手順を提供する。さらに、本出願は、抽出画分、薬物代謝、およびローカルドラッグ毒性に影響を及ぼす血流、薬物濃度、および代謝率のような、動脈内ドラッグデリバリーと関連する変数を制御するためのシステムと手順とを提供する。
【００３０】
血管内インターベンションの用語は、被験体の血管腔内へのアクセスを含む任意の医学的または外科的手順を表す。したがって、血管内インターベンションは、低体温の治療、血管内の血栓溶解、再疎通、塞栓血症、血管形成、ステント挿入などとともに、治療薬の目標層的送達のような少なくともある程度の腔内活動を必要とする手順腔内で実行される手順、および、インターベンションのための目標とされる部位にアクセスするための腔内ナビゲーションを含む手順を含む。さらに、こインターベンションは治療の手順に限定されるものではなく、したがって診断手順を含んでもよい。本発明のシステムおよび手順は、脳のような、特定の器官に関する実施例によって論述してもよいが、これらのシステムと手順は、他の器官またはそれらの任意の部分に関して使用され得ることが理解される。
【００３１】
脳は、好気的条件下でＡＴＰ（アデノシン３リン酸塩）の形態で細胞プロセス用の十分なエネルギーを生成するために、酸素（Ｏ２）とグルコース（Ｇｌｕ）とを代謝する。こプロセスは下記のように記載できる：
Ｇｌｕ＋６Ｏ２→６ＣＯ２＋６Ｈ２０
このプロセスからのエンタルピーの３分の１が熱として消え、、３分の２が３８ＡＴＰ分子を生成するために使用される。栄養素が血液で運ばれるので、血流、動脈の酸素含有量および酸素抽出量は、細胞に対する栄養素の十分な供給を保証する必須因子の一部である。脳において、脳の酸素物質代謝（ＣＭＲＯ２）は、脳血流（ＣＢＦ）と酸素抽出画分（ＯＥＦ）とから決定することができる。最終段階において、流動限定状況、これらの変数、ＣＢＦ、ＯＥＦは、ＣＭＲを決定する。ＣＢＦは、脳に栄養素を供給するだけでなく、そのエネルギー代謝によって生成される熱を除去する機能を有する。周囲の頭蓋骨のために脳は外部環境へ熱を十分に逃がすことができないので、これがＣＢＦの重要な機能である。ヒト脳に対するこれらの正常値および他の生理学的変数を、表１に示す。
【００３２】
【表１】
2018503442.tif 000003
【００３３】
例えば凝血によって、脳に血液を供給する動脈の一部が詰まると、虚血性脳卒中が続いて起こり得る。慢性症状（例えば頚動脈疾病）において、生理学的エネルギー代謝を維持し、かつ虚血の負傷を防ぐために、脳に２つの補償機構が存在することが示された。第１のものは、ＣＢＦ（ステージＩ）を向上させるための、障害領域での動脈の膨脹（脳血管の耐性またはＣＶＲの減少）である。結果として、脳の血液量（ＣＢＶ）は増加する。脳潅流圧（ＣＰＰ）の減少によるＣＢＦのさらなる損失で、第２の機構、すなわちＯＥＦ（ステージＩＩ）の増大が活性化される。ステージＩＩの不活性化の延長は、虚血性損層（ステージＩＩＩ）にもたらす。図１のＡおよびＢは、潅流圧力の段階的な増加／減少によるこれらの生理学的変化を、グラフの形態で図示するものである。従って、これらの変数で１以上の測定及び／又はモニタリングは、例えば被験体が急性虚血性脳卒中を経験した後、脳の血行動態的段階に関する有益な洞察を提供し得る。さらに、これらの変数の１つ以上は、抽出画分、薬物代謝およびローカルドラッグ毒性を含む、動脈内のドラッグデリバリーに影響を及ぼすために、意図的に操作されてもよい。
【００３４】
従って、本出願は、所定の温度で特定の器官によって生成された熱に基づいて、脳などの器官の血管の生理学的変数の１つ以上を推定するための、システムおよび対応する手順を提供する。特に、本出願は、局所的にまたは他の他の態様で、脳の熱産生に基づき、ＣＭＲＯ２、ＣＭＲｇｌｕ、およびＣＭＲドラッグ（総体として「ＣＭＲ」と言う）、ＣＢＦ、ＣＢＶ、ＣＰＰ、ＣＶＲ、ＲＰＶ、ＰＳＴ、ＰａＯ２、ＭＡＰ、ＲＳＩ、ＲＨＩなどのような代謝率を推定するための、および動脈内のドラッグデリバリーに影響を及ぼすためにそのような変数を操作するためのシステムと手順とを提供する。本出願は、特定の器官の血流、薬物濃度および組織代謝率の少なくとも１つを、薬投与量、輸液温度、ＣＢＦおよびヘマトクリット（Ｈｃｔ）の少なくとも１つの制御に基づいて制御するためのシステムおよび対応する手順を提供する。
【００３５】
脳またはその任意の部分によって生成されるは、様々な方法で推定されてもよい。少なくとも１つの実施形態において、本明細書に開示されるシステムを使用して、脳から及び／又は脳へ転移する熱の測定値、及び／又は、好ましくは漸増的な温度低下（冷却）で誘発される潅流を含む、潅流に誘発された温度変化中のそのタイミングに基づき；好ましくは正常または標準の温度より下の温度に一定温度に脳を維持して；及び／又は、好ましくは漸増的に脳の温度を上昇（加熱）することを誘発または可能にして、熱産生が推定される。潅流は、血液、食塩水、薬、または一般的な任意の治療薬など、または任意のこれらの組み合わせを含む、任意の生物学的に適合する流体（輸液）を使用して実行してもよい。
【００３６】
潅流中の脳間の熱転移は、様々なシステムを使用して、測定／操作し得る。これには「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｏｌｉｎｇ」と題する米国特許出願公開第２００９／００１８５０４号に開示されたシステムが含まれ、これは本明細書に組込まれる。少なくとも１つの実施形態において、図２を参照すると、本システムは、遠位端６および近位端８を有する、カテーテルのような挿入装置２を含む。挿入装置２は一般に、第１の遠位端６で、被験体（例えば被験体の大腿動脈）へ挿入される細い部材である。挿入装置２は、内面部２０に沿う（挿入装置２がカテーテルの場合）及び／又は挿入装置２の外面部４０に沿う、１以上のセンサー１０ａ、１０ｂ、１０Ｃ１０ｄを含み、これらは、ワイヤー１４によってコントローラー２２に電気的に結合される。
【００３７】
様々なセンサーは、１以上の温度センサー、流量センサー、Ｈｃｔセンサーなどを含む、挿入装置２に組込まれるか、またはこれと関連づけられる。挿入装置２がカテーテルである場合、挿入装置２は近位端８の開口部および遠位端６の開口部を有する長く伸びる管状部材４を含む。遠位端６の開口は、輸液用出口を表わす。少なくとも１つの実施形態において、挿入装置２は、複数の温度センサーを有するカテーテルであり、カテーテル１０ｂの内腔内の温度センサーと、カテーテル外部の少なくとも１つの温度センサー、例えばカテーテルの遠位端のセンサー１０ａ、またはセンサー１０ｂ、センサー１０ｂに近接するしてセンサー１０ｃを含む。センサー１０ｂは一般にカテーテル内の輸液の温度を提供し、１０ｃおよびｌＯｄは動脈の温度を提供し、１０ａはカテーテル２の遠位端での輸液および動脈血混合物の温度を提供する。この点で、１以上のセンサーを用いた温度読み取り値に基づいて熱産生は決定され、これは、本明細書で説明されるような温度Ｔ１−Ｔ４を提供する。カテーテル２は好ましくは、動脈血と輸液の間の伝熱を、カテーテル２の遠位端６までに限定するように絶縁される。
【００３８】
コントローラー２２は好ましくはさらに、例えばスイッチ（ｅｓ）、回転式ダイヤル、キーパッド、またはキーボード、タッチスクリーンなど、およびモニター、プリンターなどのような出力デバイス等の、入力装置に接続される。入力デバイスは、一般にユーザが、たとえば輸液温度、輸液流量、時間、薬投与量、Ｈｃｔなどのシステムのオペレーティングパラメーターを指定し調節するためのインターフェースを提供し、出力デバイスは、例えば１以上のセンサー１０ａ、１０ｂ、１０ｃ、ｌＯｄから取得された利用者データ及び／又はそのような取得データに基づいてシステムが算出したデータに、表示用の１以上のインターフェースを提供する。算出されたデータは好ましくは、本明細書で述べる生理学的変数の推定値を含み、それらは、表形式及び／又はデータの例えば経時的なグラフ表示の形式で、個々に提示されてもよい。出力デバイスは、たとえば液晶モニターなどのディスプレイや、プリンターである。システムはさらに、温度、流量、時間、薬投与量、ヘマトクリットなどに関する命令のあらかじめ定められた１以上のセットをコンピュータ・メモリー・デバイスに保存してもよく、それらは、ユーザによる選択に応じて、システムが実施し得る。本明細書で述べるように、システムは、潅流に誘発された温度変化中及び／又は平衡中にの器官の間で転移する熱に基づき、器官の熱産生を推定しうる。この点で、命令のセットは、例えば、器官の温度の上昇の誘発または可能を含め、徐々の冷却、温度の維持のため、システムのオペレーティングパラメーターに対するシーケンスおよびタイミングを含み得る。メモリはさらに、収集した及び／又はシステムにより推定されたデータを、例えばデータベース内に保存してもよい。
【００３９】
コントローラー２２はさらに、例えばポンプ２４及び／又は輸液貯留器３０の作動を、例えば輸液流量、温度、薬投与量、Ｈｃｔなどに関して制御するために、１以上のワイヤー２６によってポンプ２４及び／又は少なくとも１つの輸液貯留器３０に接続される。広いダイナミックレンジ（例えば約２ｃｃ／分から約３６０ｃｃ／分まで）を有する血液ポンプのような任意のポンプが、ポンプ２４に使用され得る。同様に、任意の貯留器３０が、例えば本明細書で述べられるような、潅流で誘発された温度変化のために、輸液を供給するためにも使用され得る。しかしながら、貯留器３０は、好ましくは制御された温度で輸液を提供するが、その温度は、コントローラー２２によって、約−１０℃から約４０℃までの範囲の任意の所望温度に冷却され、加熱され及び／又は維持される。図２に示されるように、ポンプ２４は一般に入り口３２を通じて貯留器３０から冷却され及び／又は加熱された輸液を取り込み、および、挿入装置２の内腔３８内へ、出口３４を通して所望流量で輸液を放出する。流量及び／又は温度は、１以上のセンサー１０ａ、１０ｂ、１０ｃ、ｌＯｄから取得したデータ及び／又はそのような取得データに基づいてシステムが算出したデータに基づき、コントローラー２２によって制御される。すなわち、コントローラー２２は、所定の時間で、所望の温度、流量、生理学的パラメーターなどを維持するため、ポンプ２４及び／又は貯留器３０の動作を変化させ得る。
【００４０】
上に示されるように、熱産生は、本明細書に開示されるシステムを使用して、潅流に誘発された温度変化中の、脳から及び／又はに脳へ転移する熱の測定値及び／又はそのタイミングに基づいて、推定され得る。この点で、システムは、１）好ましくは徐々に、脳温度を降下させる工程（冷却）；２）好ましくは正常または基準の温度未満の温度で、一定温度に脳を維持する工程（平衡）；および、３）好ましくは徐々に脳温度を上昇させる工程、のうちの少なくとも１つの間に、熱転移を誘発し測定するように動作可能である。図３を参照すると、１つの実施形態において、システムは、一般に「ウォッシュイン」および「ウォッシュアウト」技術と呼ばれる１以上のシーケンスの温度変化を誘発し、冷却工程および再加熱工程それぞれの間に、冷却中の最小変化を伴う一定温度に脳を維持する場合を指す平衡を伴う。ウォッシュイン技術は、一般に、例えばカテーテルなどの挿入装置２を、調査される領域の血管内へ配置により始まる（１０２）。例えば、カテーテルは、被験体の大腿動脈に挿入され、被験体の脳の調査のために、頚動脈のうちの１つまで案内される。一旦配置されると、システムのオペレーティングパラメーターおよび任意の安全変数が設定される（１０４）（例えば、１〜１．５℃以上の体温低下、全身ヘマトクリットの２５℃未満の低下、及び／又は、流体過負荷の防止のため）。１つの実施形態において、設定されるオペレーティングパラメーターは、輸液温度、動脈血／輸液混合温度、および輸液流量の少なくとも１つを含む。設定温度は、一般に被験体の体温未満とし、好ましくは、後続の生理学的パラメーター推定値のより良好な解像度で十分量のデータセットを収集するため、十分低くする。例えば、温度は、体温より５℃低く設定される。一旦温度が設定されると、局所的冷却工程が、脳が本来の血管流量１０６に対する新しい温度平衡に達するまで、設定された輸液速度で実行される。平衡温度は、任意の所望の期間、維持される。さらに平衡は、新しく固定された注入速度に基づいて設定され、この速度は、その前の平衡時の注入速度を縮小（約１／３）である。本明細書で示されるように、器官の誘発された温度変化は、抽出画分の少なくとも１つ、薬物代謝、および局所的薬物毒性に影響を及ぼし得る。この点で、本システムは、動脈内のドラッグデリバリーをもたらす、これらの動脈内のドラッグデリバリー変数に関する所望の変化を達成するために、器官の温度を下げるように設定される。
【００４１】
「ウォッシュアウト」技術は一般に、「ウォッシュイン」技術の冷却する工程、および上述した脳の新しい温度平衡を維持する工程、さらに、脳を加温する工程１０８を含む。加温工程は、平衡温度よりも高い温度の輸液を潅流する工程、及び／又は、動脈血流量が脳それ自体を暖めるのを可能にするのに十分なように輸液流量を単に減少させる工程により誘発される。ウォッシュインとウォッシュアウトの工程は、例えば平衡温度の漸進的上昇／減少を達成するために、段階的に繰り返されてもよい、システムは、一般に、混合量（動脈血と輸液）および輸液流量、温度、容量などのような関連データ１１０を、リアルタイム（インターベンション中）で収集し、処理工程のためにコンピュータ・メモリーに情報を保存し、これも好ましくはリアルタイムで実行される。最後に、収集されたデータは、脳の血行動態的と代謝特徴を算出するため、または推定するために処理され１１１（本明細書に述べるように）、および、算出／推定された特徴は、図６に示すインターフェーススクリーンなどのインターフェーススクリーン１１４に表示される。
【００４２】
上に述べるように、システムによって記録された温度変化と温度変化の速度とは、脳の生理学に関するデータを提供する。すなわち、脳の組織間の熱転移の主要な要因は、大量の血流であり、これは、ペンネの「熱流束」または「バイオ熱」方程式によって有効にモデル化され得る：ｈｂ＝ｐｂＣｂ（ｌ−Ｋ）（Ｔａ−Ｔ）
式中、ｈｂは組織の単位体積当たりの熱転移の速度、Ｖは組織の単位体積当たりの潅流速度、ｐｂは血液の密度、Ｃｂは血液の比熱、ｋは血液と組織の間の不完全な熱平衡を説明する因子、Ｔａは動脈血の温度、および、Ｔは局所的な組織温度である。他の熱源からの熱転移は、この開示の目的では無視できる。さらに、ｐｂ、ＣｂおよびＫは一般に一定である。したがってシステムは、ウォッシュイン、平衡およびウォッシュアウト・サイクルの全体にわたっるｈｂおよびｈｂの変化率の推定値を算出する。脳温度（Ｔ）と代謝速度（ＣＭＲ）との間には緊密な関連がある。すなわち、ＣＭＲは一般に、Ｔが低下するに従い遅くなる。さらに、脳によって生成される熱は、ＣＭＲに比例する。したがって、第１の時間Ｔｔ１の温度でのｈｂおよびＣＭＲ（薬代謝率を含む）は、第２の時間Ｔｔ２の温度でのｈｂとＣＭＲより低くなる（ただし、Ｔｔ２はＴｔｌより大きい）。ついでシステムは、キーとなる脳の血行動態的特徴（例えばＣＢＦ、ＣＢＶ、ＣＶＲ、ＣＰＰ、ＲＰＶ、ＰＳＴ、ＰａＯ２、ＭＡＰ、ＲＳＩ、ＲＨＩなど）及び／又は代謝特徴（例えばＣＭＲなど）を、熱ｈｂ、潅流速度Ｖ、及び／又は温度Ｔａ及び／又はＴの少なくとも１つに基づいて計算する１１２。ここにおいて、Ｔａは、定常状態サイクルからのウォッシュインおよびウォッシュアウト中の、温度センサーの１以上からの読み取り値、および、平衡時の血液の測定された本来の血管流量からの脳の組織温度を維持するのに必要な熱ｈｂの量から決定される。さらに、抽出画分、ＣＭＲ薬および局所薬物毒性が、ドラッグデリバリー中に、熱ｈｂ、潅流速度Ｖ、及び／又は、温度Ｔａ及び／又はＴ、の１つ以上を制御することよって、操作されてもよい。
【００４３】
平衡時における脳の熱産生および熱除去は、下記の方程式でモデル化し得る：
【００４４】
【数１】
2018503442.tif 000004
【００４５】
式中、Ｃｔｉｓｓｕｅは脳の比熱、Ｔは最終の脳温度、ΔΗ０は酸素の１ｍｏｌ当たりのエンタルピー、ΔＨはヘモグロビンから酸素を放出するために必要なエネルギー、ｒＣＭＲＯ２は脳の局所的酸素代謝率、ｐＢは血液の密度、ＣＢは血液の比熱、ｒＣＢＦは局所的な脳血流、および、Ｔ−Ｔａｒｔｅｒｉａｌは脳温度と動脈の入力温度との間の差である。
【００４６】
安静時に、脳温度は動脈の温度よりわずかに高く、約３７．３℃対３７．０℃である。この温度平衡は、ほとんどの身体システムにおｋて、非常にせまい範囲で維持される（皮膚と末端部は例外である）。より高いＣＢＦおよび低い動脈入力温度で、熱の除去が増加（冷却）することは明白である。ＣＭＲＯ２とＣＢＦの両方は温度依存性であり、ＣＢＦは広い温度範囲でＣＭＲＯ２に接続され、これはＣＢＦがＣＭＲＯ２の変化とともに変化することを意味する：ｑ＝ｑ０・αβ（Ｔ−３７）、およびω＝ω０・αβ（Ｔ−３７）、
式中、ｑは最終ＣＭＲＯ２、ｑ０は３７℃におけるベースラインＣＭＲＯ２、αおよびβはそれぞれ回帰係数、（Ｔ−３７）は新しい脳温度、ωは最終ＣＢＦ、およびω０はベースラインＣＢＦである。
【００４７】
脳の血行動態的と代謝特徴は、２つのコンパートメントモデルに基づき、非虚血の組織から虚血を分離するための低温のウォッシュインおよびウォッシュアウト中に収集及び／又は推定されたデータを使用して、算出し得る。すなわち、動脈のカテーテルを使用して、手順の間に収集された情報は、算出された血流と関連する、脳の代謝率（ｅｓｔＣＭＲｈｅａｔ−ｃｏｍｂｉｎｅｄ）、潅流される正常組織の脳血流（ｅｓｔＣＢＦｎｏｒｍａｌ）、潅流されるペナンブラ組織の脳血流（ｅｓｔＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａ）、および潅流されている脳の正常、ペナンブラおよび壊死細胞の容量（それぞれｅｓｔＣＶｎｏｒｍａｌ、ｅｓｔＣＶｐｅｎｕｍｂｒａおよびｅｓｔＣＶｄｅａｄ）の推定値を、組織または静脈の計測装置を必要とせずに計算するために、システムによって使用され、および、好ましくは推定値を記録／図示する。ペナンブラは、一般に不可逆な損傷を受けていない虚血の組織を指す。この点で、システムは、組織の血流、およびその血流と関連する組織の容量の両方を計算し得る。新しい温度平衡への制御された再加熱または冷却中（ウォッシュインおよびウォッシュアウト）、血流は、脳血流（ｍｌ／分）対時間のプロットの勾配で与えられ、組織の容量または重量（ｍｌ、グラム）は、プロット下方の領域で与えられる。これらの数の比は、脳血流（ｍｍ／１００ｇｒ／分）を与える。本明細書で示されるように、推定値は局所的な冷却に由来する。したがって、局所的な冷却と関連する組織容量は、組織の潅流された容量（ＣＶ）となり得る。
【００４８】
ＣＶは、（∫ＩＲ＊Ｔ２−（ＩＲｅｑｕｉｂｒｉｕｍ＊Ｔ２ｅｑｕａｉｉｂｒｉｕｍ＊平衡までの時間））／Ｔｌｉｎｉｔｉａｌ−Ｔｌ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）ΔｎｖＦＲ／Δｔ＝０まで、の関数として計算される。式中、ＩＲは、注入速度であり、１度の温度変化に対し標準化している。すなわち、冷却工程後、およびすべてのＩＲ＊Ｔ２の合計から、ΔｎｖＦＲ／Δｔｉｍｅが０に達するまで、維持量ＩＲｅｑｕｉｂｒｉｕｍ＊Ｔ２ｅｑｕｉｂｒｉｕｍを差し引いた後で、目標温度が取得される。これは、１度の温度変化に対する修正後の、時間に対するＩＲ＊Ｔ２のプロットを表わす曲線下の面積を表わす。これは、潅流された組織の容量の熱容量であり、１ｍｌの組織が１度当たり１カロリーの熱を有するので、これは潅流された組織の容量を近似する。Ｔｌは混合温度、Ｔ２は輸液温度、および、Ｔ４は体温（℃）である。ｎｖＦＲは本来の血管流量であり、ｔは時間である。ＣＢＦｔｏｔａｌは、平衡時におけるＣＶで、ａｄｍＦＲを割り算して算出される。器官（皮膚以外）からの熱転移は、血流によりほぼ排他的に行われる。加えて、動脈と静脈の緊密な関係のため、動脈、組織および静脈の温度の間に、ほとんど恒常的な関係が存在する。したがって、血流速度は、熱転移に近似する。高流量を有する脳の領域は新しい温度平衡に迅速に達し、より低い速度を有する脳の領域は非常にゆっくり達する。新しい平衡温度への熱転移は、血流の指数関数である。
【００４９】
図４ａ−４ｂを参照すると、２つのコンパートメントモデル（正常組織対虚血（または腫瘍対正常組織）ブラックボックス）は、以下の仮定を表わす：１）組織の外部から脳がほぼ完全に熱的に隔離されていること、２）動脈の入力および静脈の出力との間でほぼ完全な熱流束が形成されること、３）虚血と正常組織との間の熱流束は重要でないこと、４）すべての正常組織に対する１つの流量およびすべての虚血組織に対する第２の流量が存在すること、５）冷却工程の間の組織温度の変化と関連する血流および熱転移の変化は、それらがシステムの全部分に等しく効果を及ぼすので、無視することができること、および、６）壊死細胞（すなわち虚血の核心）は最小にしか測定値の影響を与えないこと。ほとんどのタイプの腫瘍が、周囲の正常組織と比べて明確に異なる血流を有すること、および、大部分はより高い血流を有することに注目する。さらに、ＩＡ薬物投薬に密接に関係し、正常組織／血液障壁の破壊と同様、腫瘍は、通常正常組織とは異なる分配係数を有する。
【００５０】
システムは、ｅｓｔＣＢＦｎｏｒｍａｌ、ｅｓｔＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａ、ｅｓｔＣＢＦｉｓｃｈｅｍｉｃおよびｅｓｔＣＶｎｏｒｍａｉ、ｅｓｔＣＶｐｅｎｕｍｂｒａ、およびｅｓｔＣＶｄｅａｄを、カーブピーリング法（ｃｕｒｖｅ  ｐｅｅｌｉｎｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ）および２区画解析第１微分方程式法（ｔｗｏ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｉｒｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ）の使用を含む、複数の方法のうちの１つで、計算し得る。
【００５１】
カーブピーリング法は、血管流量が、Ｃ＝Ｃ１ｅｘｐ（−λ１ｔ）＋Ｃｚｅｘｐ（λｚｔ）のように、２つの指数関数の合計としてモデル化できると仮定する。添字ｚを有する値は、曲線の終端位相部分から計算され、Ｃは任意の特定の時間ｔで実際に測定された流量である。Ｃ１とλ１を決定することにより、ｔに関しＣ１とＣｚを別々に積分し、次いで、これら２つの値を合計することによって、曲線下の合計面積（ＡＵＣ）を得ることができる。
【００５２】
一般に、正常およびペナンブラの組織特徴を算出するプロセスは、以下のように行われる：ｉ）ｔの大きい値での勾配を使用して、流量の片対数グラフがプロットし、消去の終端位相定数λｚを決定する；ｉｉ）最終段階直線をｔ＝０に射影し、この曲線を使用して、真のデータが存在する時点に対する理論的な実際流量（すなわち記録されなかった）を計算する；ｉｉｉ）Ｃ１＝Ｃ−Ｃｚの値は計算する。式中、Ｃは任意の所定時間における実際の流量であり、Ｃｚは終端位相から計算された流量である；ｉｖ）ｔに対するＣ１の片対数プロットを構築し、ｔの小さな値におけるこの線の勾配からの消去定常を決定する；および、ｖ）ＡＵＣ＝Ｃ１／λ１（ｔ＝０）＋Ｃｚ（ｔ＝０）／ｚを用いて、ＡＵＣの合計を得る。
【００５３】
さらに脳で生成される熱（ＣＭＲｈｅａｔ）は、平衡時における、脳から流出する熱−脳に流入する脳熱に等しい。脳に流入する血液の容量と、静脈側で脳から流出する血液の容量と等しい、という連続性のルールによって、脳流入熱は一般に、動脈血流量と関連する熱転移（ＡｄＦＲ＊Ｔｌ）と等しくなる。さらに、静脈血温度は動脈血温度の０．２−０．３℃上でほとんど一定であることが、実験データから分かるとともに、ペンネの熱方程式により提示される。さらに、潅流されている組織の容量を先に計算しているので、潅流組織の容量に対するＣＭＲを推定することが可能である：
ＣＭＲｈｅａｔ＝（（ＡｄＦＲ＊（Ｔｌ＋．２５））／ＣＶ）
【００５４】
さらに、ＣＭＲは定数であり、緊密に温度および血流に関連することが知られている。異なる温度の反復した測定値、及び／又は予想される変数は、ｅｓｔＣＭＲｈｅａｔ−ｎｏｒｍａｌ，ＣＭＲｈｅａｔ−ｐｅｎｕｍｂｒａｌ（ＣＭＲｈｅａｔ−ｔｕｍｏｒ）などのような、付加的な有用な評価指数を推定するために使用することが可能である。
【００５５】
温度に対するペナンブラ温存閾値（ＰＳＴ）も見いだすことができる（すなわち、ペナンブラ組織におけるより低い血流（ＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａ）によって代謝の要求を満たすような、それらの代謝の要求を低下させるペナンブラ組織に対する温度）−ＰＳＴは、単一の測定値に基づいて、参照する表を使用して見いだし得る。あるじは、反復的および漸進的に低下させる（または上昇させる）ことにより取得された測定値に基づいて、脳の目標温度を見出し得る。すなわち、目標温度は、ΔｎＶＦＲ／Δｔｉｍｅが０に達するまで、冷却し、ＩＲ＊Ｔ２をすべて合計した後に続けて取得してもよい。これは異なる温度で繰り返されるとともに、各温度において各温度に対するＣＢＦが決定される。指数関数曲線と水平線との間の変曲点が、組織に対するペナンブラ温存閾値（ＰＳＴｍａｐ）である。
【００５６】
ＰＳＴｔｅｍｐは、推定されたペナンブラ組織の容量が０である温度である。これは、代謝の要求および組織の血流が満たされる温度である。具体的には：ＣＶｐｅｎｕｍｂｒａ＝＞０のとき、ＰＳＴｔｅｍｐ＝Ｔ１ｔｅｍｐである（これは、ｅｓｔＣＶｎｏｒｍａｌにおける明白な成長によって好ましくは相殺される）。−さらに、動脈圧（ＰＳＴＭＡＰ）に対するペナンブラ温存閾値も計算することができる。そうするために、ペナンブラの組織（ＣＶＲｐｅｎｕｍｂｒａ）および正常組織の脳血管抵抗が、最初に計算／測定される。ＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａを正常値（ＰＳＴＭＡＰ）にするのに必要とされるＭＡＰが決定される。これを行うための１つの方法は、以下の通りである：ＣＢＦｎｏｒｍａｌ＝ＭＡＰ／ＣＶＲｎｏｒｍｎａｌ，およびＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａ＝ＭＡＰ／ＣＶＲｐｅｎｕｍｂｒａ。両側のＭＡＰの解決は下記をもたらす：ＣＢＦｎｏｒｍａｌ＊ＣＶＲｎｏｒｍａｌ＝ＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａ＊ＣＶＲｐｅｎｕｍｂｒａ：次いで、ＣＢＦｎｏｒｍａｌ／ＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａ＝ＣＶＲｐｅｎｕｍｂｒａ／ＣＶＲｎｏｒｍａｌ；ＣＢＦｎｏｒｍａｌ／ＣＢＦｐｅｎｕｍｂｒａの比率（前述するように両者は決定される）は、ＣＢＦｎｏｒｍａｌを達成するために必要なＭＡＰの変化率を表す。これによって、ＭＡＰは、ＩＣＰのために好ましくは調節され、これは、仮にそうでなければ実際的にモニターされて知得される。正常時において約１０ｍｍＨｇである。この計算では、前脳の抵抗力（脳内へ入る閉塞血管）および組織内濃度の脳血管抵抗の両方である。ＰＳＴＭＡＰ測定値は一連の抵抗器の総計であり、最初は、例えば近位の閉塞であるために、非常に高く、第２は、虚血毛細血管床として、最大に低下する。ＰＳＴｔｅｍｐに対する記載されるような繰り返される測定値、または薬理学的測定値は、実験的にＰＳＴＭＡＰの推定を支援することができる。ＭＡＰは、ＭＡＰにおいて増加するために薬理学的に操作することができ、計算を確認すると共に、治療もガイドする。さらにペナンブラを生存させるために必要なＯ２分圧に対するＰＳＴＯ２について、ＰＳＴＯ２は、当業者が血液Ｏ２コンテンツ方程式を使用して計算することができる。その後、組織に必要な量のＯ２を送達するために必要とされるＯ２の分圧の増加が計算される。仮に高圧Ｏ２が治療法であると見なされるならば、この測定値は有用であると予想される。
【００５７】
本明細書で述べられるような脳温度変化は、迅速に発生すること、および、大部分の他の身体システムに影響を及ぼさずに維持されることが好ましい。これは、たとえば内頸動脈またはＩＣＡ中で、冷却した生理液（例えば食塩水）を血液と直接混合することにより有効に達成され、それにより、動脈の入力温度（Ｔａｒｔｅｒｉａｌ）を修正する。図４ｃ−ｄは、同側のＩＣＡの中への局所的な冷却食塩水の注入による、脳半球の温度変化の図式式シミュレーションを示す。この数学的シミュレーションにおける、５つの異なる流量の低温流体注入による、隔離されたカテーテル・モデルである。図４ｅは、通常のカテーテルを使用して、隔離されずに、３０ｍｌ／分の冷却流体注入による、人体研究での温度変化を表し、温度変化は、同側性頚静脈中のものである。図４ｆは、ブタにおける安全試験での、１回の手動制御当たりのＩＣＡ中への一方的的で局所的な冷却食塩水注入による、左右同形の脳半球の温度変化および体温変化を示す。熱的に絶縁されたカテーテルおよびこのカテーテルを通じた短い流体輸送時間により、対向する大動脈の血液による最小の熱転移のみが可能になり、低温の流体がＩＣＡにおいて血液と混合することが可能になる。これは同様に、注入された流体容量を最小化する。これにより、軽度から中程度の範囲の任意の脳の選択的な低温を、数分で達成し得る。
【００５８】
「低温」血液を運ぶ毛細管と「温暖」脳組織との間の熱転移が急速に起こるので、脳温度が数分内で平衡になる動脈流入温度を、正確に制御することが好ましい。図４ｇ−ｉに示すように、血管のベンチ模型実験の結果は、３７℃の８Ｏおよび２５０ｍｌ／分の間のシミュレートされたＩＣＡ血流（本来の血管流量またはｎｖＦＲ）が広く変動するにもかかわらず、現在の革新的なアルゴリズムが、目標とする動脈の入力温度（３３℃のＴａｒｔｅｒｉａｌ）を迅速に達成すること、および平均３２．９５＋０．３６℃でそれらを正確に維持することを示す。したがって、コントローラーは、カテーテルの特定位置の測定値に基づいてｎｖＦＲを好ましくは連続的に計算し、Ｔａｒｔｅｒｉａｌを達成し維持するために低温流体ポンプ速度を修正する。さらに、動脈流入マトクリット（局所血液希釈の測定値）は、正常範囲内に維持され、酸素処理が十分な状態であることを保証する。図４ｇ−ｉは、シミュレートされた血液循環での血管ベンチ・モデルのコントローラー・テストの結果を示す（ｎｖＦＲ＝３７℃でのＩＣＡの元来の血管流量）。３３℃での目標動脈流入温度（Ｔｌ）が２−３分以内に到達し、正確に維持される。コントローラー・アルゴリズムは、図４ｈにおける測定されたｎｖＦＲに依存する低温流体ポンプ速度を自動的に調節した。動脈流入マトクリット（Ｈｃｔ）は、生理学的範囲（４０％以上）内にとどまった。図４ｉにおけるＴｌ傾向の表示に示すように、体温（Ｔ４）はほとんど一定であった。
【００５９】
図４ｊ−ｏを参照すると、人の心拍出量のおよそ１０−１５％（〜８００ｍｌ）は、脳循環に使用される。２つのＩＣＡが、前脳循環に血液（各２５０−３００ｍｌ／分）を供給するとともに、２本の椎骨動脈（ＶＡ）がより小量の後方循環に接続する。脳の血管はウィリス輪を通じて相互連絡するが、血管の領域は通常互いに区別される。全体的に、脳の潅流は変わらないが、局所的なレベルでは、特定領域の活性化が、ｒＣＭＲＯ２およびｒＣＢＦの一時的上昇をもたらす。したがって、通常、ＩＣＡまたはＶＡにおける血流は、脳の活動にかかわらず、一定である。
【００６０】
しかしながら、全身的な血液ガス変化は脳潅流を変更する。例えば、ハイパーカプニアまたは低酸素血は、逆に潅流を増加させる。同様に、中大脳動脈（ＭＣＡ）の閉塞は、同側半球潅流の縮小をもたらし、したがって減少された同側性ＩＣＡ血流をもたらし得る（図４ｌ−ｍ）。酸素代謝および熱流失に対する対応する値が計算される（図４ｊ−ｏ）。
同様に、動脈内の冷却に対しては、検査された半球内への側副血流は、平衡までの延長された持続時間をもたらし、これには、比例する側副血流が大きいほど、長い時間がかかる（正常な動脈血温度での別の熱除去股間の追加、および、全流量の画分での増加）（図４ｐ−ｘ）。全体として、このことは、追跡ＩＣＡ血流（ｎｖＦＲ）が、同側脳前部の循環潅流中の洞察を与える。各曲線は、その勾配、タイミング、および積分値によって、他のと識別することができる。
【００６１】
図４ｊ−ｏにおいて、異なるレベルの選択的な脳冷却における、脳酸素代謝（ｊ／ｋ）の変化、潅流（１／ｍ）および熱流失（ｎ／ｏ）がシミュレートされた。シミュレーションは以下のように実行される：５００ｇの脳が、５つの異なる動脈流入温度（３２．３℃から３７．３℃）の血液で潅流された；ベースライン流入温度は３７．０℃である；プラトーは１０分以内に到達し、これは、動脈血と脳との間の温度平衡に到達したことを示す。グラフｃ、ｅおよびｇは、５００ｇの正常脳を表わす；グラフｄ、ｆおよびｇは、３００ｇの正常部分と２００ｇの虚血部分とのコンパートメントを有する虚血脳を表わす；ベースラインおよび虚血のＣＭＲＯ２は、１５０μｍｏｌおよび４５μｍｏｌ  Ｏ２／１００ｇ／分であり、潅流はそれぞれ５０ｍｌおよび５ｍｌ／１００ｇ／分である。平衡点までの正常および虚血の脳の間の一時的な傾向の差異は、下記表Ｂに示される。
【００６２】
【表２】
2018503442.tif 000005
【００６３】
図４ｐ−ｘを参照すると、シミュレーションは、異なるレベルの選択的な脳冷却、異なるレベルの側副血流における、脳酸素代謝（ｐ／ｑ／ｒ）、潅流（ｓ／ｔ／ｕ）および熱流失（ｖ／ｗ／ｘ）の変化で示される。３０％（最上列）、７０％（中央列）および９０％（最下列）。シミュレーションは以下のように実行された：５００ｇの脳が、５つの異なる動脈の流入温度（３２．３℃から３７．３℃）の血液で潅流された；ベースライン流入温度は３７．０℃である；動脈血と脳との間の温度平衡が到達したことを示すプラトーに到達させる。ベースラインＣＭＲＯ２はそれぞれ１５０μｍｏｌ／１００ｇ／ｍｉｎであり、潅流は５０ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎである。
【００６４】
虚血の大脳半球からの潅流データは、２つの主要なコンパートメントからの情報を含む；
１つは、正常コンパートメント（Ｐｎ）であり、２つ目は、虚血のコンパートメント（Ｐｉ）である。これらの２つの対数期は、対数グラフを使用して、直線形式に曲線適合させることができる。その後、速いほうの構成要素のｙ切片は、Ｐｎに対する潅流値を明らかにする。全ベースライン潅流とＰｎとの間の差異は、虚血の潅流Ｐｉをあらわす。潅流された組織容量（脳密度を通じて）および重量（Ｐｉ／ＣＢＦ）が計算される。計算された容量の正確さは、極端な重量比［Ｒｗｅｉｇｈｔ＝正常脳：虚血脳］へ向かって高くなる修正因子の挿入により改善される。
【００６５】
図５ａを参照すると、温度のグラフおよび正常脳半球の脳血流は、組織温度が減少するにしたがい、脳血流が指数関数的に減少することを示す。図５ｂにおいて、虚血ペナンプラ組織温度および脳血流のグラフは、酸素要求量が、新しい温度調整代謝および血流によって満たされ得る温度に、温度が適切に低下するまで、血管が最大に拡張した状態にとどまることを示す。それまで、血流は変化しない（曲線の水平部分）。この変曲点（＊）は、温度に対する、ペナンブラ温存閾値（ＰＳＴ）である。この点の後、ＣＢＦは、減少する温度にしたがって、再び指数関数的に減少する。図５ｃにおいて、正常部とペナンブラ組織との組み合わせのグラフは、正常とペナンブラ虚血組織を有する脳を示し、曲線は２つのグラフの合成である（図５ａおよび５ｂ）。
【００６６】
したがって、本出願は、実際の代謝率および血流に基づいて、ペナンブラまたは虚血の脳組織を救うために、温度閾値を決定することを可能にする。図５ｄ−ｅに示すように、組織温度の閾値未満へのさらなる低下は低体温の保護を提供し、これは、［ｄ］７５μｍｏｌ  Ｏ２／１００ｇ／分のＣＭＲＯ２および［ｅ］３０℃で２５ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎのＣＢＦを有するペナンブラ／虚血の脳組織に対するシミュレートされた温度閾値を示し、組織の要求を温度閾値以下に減少させる。虚血の脳組織は、深部低体温レベルまでの脳冷却を必要とする。本出願は、これが安全に且つ図５ｆに示すような実際の生理学的組織パラメーターに基づき、実行されることを可能にし、シミュレートされた温度閾値、および、２５ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎのＣＢＦを有するペナンブラ／虚血の脳組織に対するＣＢＦ変化を示し、組織の要求を温度閾値以下に減少させる。
【００６７】
本願において開示される２つの新しいイオマーカーは、１）再潅流損傷、および２）再潅流充血の条件に対するものである。両者は、再潅流後の血管閉塞がある状況で見られる。臨床的に、過去に、それらは研究が困難だった。したがって、全範囲および関連性は完全には認識されない。実験的に、多くが知られているが、正確な機構は完全には理解されていない。それらは、損傷、つまり虚血発症後の損傷の優勢さえも引き起こす、血管壁の機能障害とその後の損傷に関連すると考えられている。処置のための方法は、探索されており、低体温法を含む。両方の条件は互いに関連する。前者において、再潅流損傷は、増大した虚血、浮腫および細胞死をもたらす、再潅流に続いて発生する血管および組織の進行性の損傷である。過剰灌流（再潅流充血、贅沢潅流）および低灌流（欠乏潅流）の両相は、虚血症状における再潅流に続いて観察された。充血は、より低い、より正常な血流への回帰後の、血管流量における最初の一時的な増加である。この症状のおそらく正常で病理学的なタイプが存在し、これは自動制御の変化に関連する。両者の充血指数は、再潅流直後に測定された血流、およびその後の血流と関連する。両者は、再潅流充血指数及び／又は再潅流重症度指数を計算するために、本願で記載される、元来の血管流量、ｎｖＦＲを使用する。再潅流充血指数は、即時ピークｎｖＦＲに対する、再潅流後の事後ピークｎｖＦＲの比率をとることにより計算される。このスコアが高くなるほど、過剰灌流インデックスは悪くなる。１未満のスコアは、取得し損ねた再潅流測定値、または重症再潅流損傷、および無流量状態を示唆する。再潅流重症度指数は、時間に対し調整された再潅流後の事後の最低ｎｖＦＲに対する、即時ピークｎｖＦＲの比率をとることにより計算される。このスコアが高くなるほど、過剰灌流重症度は悪くなる。第２の測定値に対する時間がより遅延するほど、より確信が高まる。短い時間間隔のみが、測定に利用可能である場合、追加の指数が、最初の充血に対する調節を予測する。
【００６８】
これらの計算が虚血の組織対正常組織に対するものであるが、それらが腫瘍対正常組織の関係に等しく密接に関係することに注意すべきである。さらに、これらの方法の使用は、脳血管貯留量を、このデバイスと方法と用いる同様の方法で決定するために適用することができる（上昇温度、Ｈｃｔの減少など）。
【００６９】
虚血または一般に他の血管に関連する事例の他の指数は、この情報およびリアルタイム評価を使用して導き出すことができる。例えば、Ｔ２で見られた非常に可変振幅の短いバーストは、事前のインラインバブル検知によって取得し損ねたＡＩＲ−ＥＭＢＯＬＩと関連する場合がある。高周波過渡電流またはスパイクは、ごく小さな熱電対のごく小さな熱的慣性により同定される、熱伝導、蒸発、移動および電解変化における変化と関連する。独立の微小熱電対（０．００３”ｘ２）は、そのような動揺に敏感で、液体上で保留され、露出した熱電対は著しくより敏感である。熱電対がより微小なほど、感度は大きくなる。
【００７０】
本明細書で測定及び／又は推定された変数は、図６に示されるように、たとえば、表示スクリーンにおいて、リアルタイムで、システムにより収集され表示される。図６を参照すると、インターフェーススクリーンは、日付、時間、患者番号（ＩＤ）および氏名などの、様々な変数を表示してもよい。スクリーンはさらに、平均動脈圧（ＭＡＰ）、動脈経路圧力（Ａ曲線圧力）、体温、器官（脳）温度などの、例えば挿入装置または他のものの上の１以上のセンサーで取得された患者の生理学的変数を表示してもよい。その表示は、脳温度及び／又は体温の経時的な上昇または減少を示す矢印ような、変数の傾向を示す画像も含んでもよい。システムは好ましくは、目標設定値および操作パラメーターを表示する。例えば、目標温度および目標温度までの時間は、注入容量、継続時間および速度と関連するパラメーターと同様に、設定／決定され、インターフェーススクリーンに表示され得る。重要なことは、システムは、本明細書に記載されるＣＢＦ、ＣＶＲ、ＣＭＲまたは他の変数のような算出された変数を、リアルタイムで表示する。局所的な冷却が実行されている例において、図６に示されるように、強調された脳の半球によって、潅流されている器官および器官の部分の画像が示されてもよい。好ましい実施例において、システムは、ｅｓｔＣＶｐｅｎｕｍｂｒａ、ｅｓｔＣＶｎｏｒｍａｌ、及び／又はｅｓｔＣＶｄｅａｄを計算し、ディスプレイ上にリアルタイムでこれらの変数を表示する。上に示されるように、脳温度がＰＳＴに接近するにしたがい、ｅｓｔＣＶｐｅｎｕｍｂｒａは０に接近することになる。例えば、ｅｓｔＣＶｎｏｒｍａｌが最大値５５０ｍｌに接近する間に、ディスプレイに示される１５０ｍｌが、リアルタイムに減少し、０ｍｌと同程度になるまで低くなる。正常およびペナンブラの相対的な容量を示す画像は、本明細書で述べるような、潅流に誘発された温度変化中の比例する変化を反映するように、好ましくは自動的に調節する。最終的に、収集されたデータは、変数のような特定の条件、および表示スクリーン中のそれらの条件の画像を自動的に同定するために、システムによって使用されてもよい。
【００７１】
上に示されるように、本明細書に開示されるシステムは、薬効対毒性を究極的に調整するために、動脈内ドラッグデリバリーの間に使用されてもよい。薬物服用量、輸血温度およびＨｃｔを含めて、様々な変数は、この点に関して制御され、これは次に、血流、薬物濃度、および組織代謝率に影響を及ぼす。すなわち、冷却カテーテルは、薬物が与えられる血管領域を含む血管に配置される。領域は、血管血流、温度、ＣＢＦｔｏｔａｉ（可能であればＣＢＦｎｏｒｍａｌ対ＣＢＦｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ）、ＣＭＲ、および混合Ｈｃｔのベースライン値を取得するために、上述のようなシステムを使用して調査される。
【００７２】
薬効対毒性は、目標における薬物投与量によって部分的に決定され、これは次に、薬物輸送半減期、抽出画分、および特定の組織薬物毒性を含む、多くの変数によって有効化される。ここに示されるシステムは、器官の生理学的特性に対する動脈内薬剤投与後の所要の変更を誘発することによって、動脈内ドラッグデリバリー中のこれらの３つの問題に対処する。特に、抽出画分（ＥＦ）は、薬物の輸送時間ｔＴ、表面膜透過性（ＳＭＰ）、動脈と静脈との間の薬物濃度差（ΔＡＶ）、および分配係数（ＰＣ）に基づいて、下記のように決定される；
【００７３】
【数２】
2018503442.tif 000006
【００７４】
したがって本出願のシステムは、ｔＴとΔＡＶの少なくとも１つの操作により、ＥＦを制御することができる。さらに薬物毒性は、組織温度の対応する低下に起因する器官の代謝率を引き下げることによっても緩和される。最終的に、薬物服用量、輸血温度およびＨｃｔが操作され、それによって、血流、薬物濃度および組織代謝率を操作する。
【００７５】
本発明は下記の実施例において記載され、これは、本発明の理解を支援するために述べるものであり、いずれの方法でも、後続の請求項で規定される本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例１】
【００７６】
１つの実施形態において、一旦カテーテルが適所、例えば内頸動脈（ＩＣＡ）に配置されると、システムは本質的直接的な下記の情報を提供する：Ｔｌ（低温注入前の局所血液温度）；Ｔ４（体芯温度）；ＡＰ（ａ曲線圧力モニターに繋いだときの動脈血圧力）；ＭＡＰ（平均ＡＰ、ＡＰから経時的に計算される：ＭＡＰ＝［（２×心拡張期）＋収縮期］／３）。
【００７７】
下記情報が、低温注入の非常に短時間（秒）内で利用可能に作成される：−低温注入温度（Ｔｉｎｐｕｔ）；低温注入流量（ＩＲ）および容量（ｉｎｆＶ）；Ｔｌ（混合温度）；Ｔ２（遠位の低温注入温度）；Ｔ４（体芯温度）；ＡＰ（ａ曲線圧力モニターに繋いだときの動脈血圧力）；ＭＡＰ（平均ＡＰ、ＡＰから経時的に計算される：ＭＡＰ＝［（２×心拡張期）＋収縮期］／３）
ｎｖＦＲ；（例えばＩＣＡ、ＭＣＡ、ＡＣＡ、ＰＣＡなどの元来の血管流量、熱希釈法）
およびｎＶＲ（元来の血管抵抗：ｎＶＲ＝ＭＡＰ／ｎｖＦＲ）。
【００７８】
診断目的のために、器官（例えば脳）の目標温度は、例えばベースラインが３７．５℃である場合に、２℃の減少、すなわち３５．５℃に設定される。次いでコントローラーは、脳へ冷却流体を注入し、それにより器官組織を冷やす。目標温度は１工程でではなく数工程で、例えば１回あたり０．５℃で到達する。各工程に対し、コントローラーは、測定されたｎｖＦＲに基づき、目標器官温度に到達する温度でｎｖＦＲが一定状態になるまで（混合および目標器官の間の温度平衡）、ｉｎｆＦＲを調節する。この時点で、冷却総量が決定される（負のカロリー）。
【００７９】
基礎的な生理学的原理は、ＣＢＦ（脳血流）がＣＭＲＯ２（脳の酸素代謝）によって決定されるということである。これは温度によって決定される。ｘ＝時間［分または秒］、ｙ＝推定器官温度［℃］であるグラフは、脳の潅流された部分（組織容量）のＣＭＲＯ２、ＣＢＦおよび温度によって決定される、指数関数的な減衰関数である。ＣＭＲＯ２、ＣＢＦおよび脳温度の正常値は公知である。同様に、混合時の温度および容量も知られている。次の追加情報が、例えば脳などの器官血管領域内への低温注入の短時間（＜ｌ−３分）で利用可能になる：組織を公知温度まで冷却するために必要とされる全冷却量（（−）ｃａｌ）；潅流された容量の組織熱容量（ＨＣｔｉｓｓｅ）；潅流された組織の容量（Ｖｔｉｓｓｕｅ）；推定されたＣＢＦｔｉｓｓｅ；潅流された組織の推定ＣＭＲＯ２ｔｉｓｓｕｅおよびＣＭＲｇｌｕｔｉｓｓｕｅ（脳のグルコース代謝）；およびＣＶＲ（脳血管性の抵抗力）の概算値：ＣＶＲ＝ＣＢＦ／ＭＡＰ。
【００８０】
例えば急性虚血性脳卒中における、治療の手順については、この情報は、１シーケンスで取得される。ベースラインが３７．５℃の場合、目標温度は例えば５℃の減少、すなわち３２．５℃に設定される。次いでコントローラーが、脳へ冷却流体を注入し、これにより器官組織を冷却する。目標温度は、目標温度にＴ１を維持する１工程で到達され、それにより、ｎｖＦＲは、一定になり、目標器官温度に到達した時点で一定状態に維持される（混合と目標器官との間の温度平衡）。このことは、ＣＢＦ（脳血流）がＣＭＲＯ２（脳の酸素代謝）によって決定されるという生理学的原理に従い、温度によって同様に決定される。ｘ＝時間［分または秒］、およびｙ＝推定器官温度［℃］であるグラフは、脳の潅流された部分（組織容量）のＣＭＲＯ２、ＣＢＦおよび温度によって決定される指数関数的な減衰関数である。ＣＭＲＯ２、ＣＢＦおよび脳温度の正常値は公知である。
同様に、混合の温度および容量も知られている。次の追加情報が、器官血管の領域（例えば脳）の中への低温注入の短い期間（〈ｌ−３分）で利用可能になる：潅流された容量の組織熱容量（ＨＣｔｉｓｓｕｅ）；組織の推定された容量（Ｖｔｉｓｓｕｅ）；推定されたＣＢＦｔｉｓｓｕｅ；推定されたＣＭＲＯ２ｔｉｓｓｕｅおよび潅流された組織のＣＭＲｇｌｕｔｉｓｓｕｅ（脳のグルコース代謝）；およびＣＶＲ（脳血管抵抗力）の概算：ＣＶＲ＝ＣＢＦ／ＭＡＰ。
【００８１】
治療の最後に、連続する工程において、脳をベースラインにもどしてもよい。脳の目標温度は、例えばベースラインが３２．５℃である場合、１℃の増加、つまり３３．５℃に設定してもよい。その後、コントローラーは、脳へ冷却流体を注入し、脳が再加熱可能な状態にしてもよい。目標温度は、１工程ではなく、例えば１回あたり０．５℃の数工程で到達する。各工程に対し、コントローラーは、測定されたｎｖＦＲに基づいてｉｎｆＦＲを調節し、それによりｎｖＦＲを、目標器官温度が到達した時点の状態の一定状態に保持する（混合と目標器官のと間の温度平衡）。この点で、必要とされる総冷却量が決定される。このことは、ＣＢＦ（脳血流）が温度によって決定されるＣＭＲＯ２（脳の酸素代謝量）によって決定されるという、生理学的原理に従う。ｘ＝時間［分または秒］およびｙ＝推定器官温度［℃］であるグラフは、脳の潅流された部分（組織容量）のＣＭＲＯ２、ＣＢＦおよび温度によって決定される指数関数的な減衰関数である。ＣＭＲＯ２、ＣＢＦおよび脳温度の正常値は公知である。このデータから、ペナンブラ温存閾値（ＰＳＴ）を決定することができる。これは、温度が下がるにつれて、代謝率が下がると共に血液必要量が比例して低下する、という原理に基づく。十分に低い温度を与えて、十分に低い血液代謝要求量ー生理学的代謝を維持するのに十分な供給血液−を生成すると、代謝性のペナンブラが、虚血性損傷から保存される。
【００８２】
前述の発明は、明確性および理解の目的のため、かなり詳細に記載したが、開示内容を読み取ることにより、形態および細部の様々な変更は、本発明の真の範囲から逸脱することなく、実施しうることが、当業者によって認識されるであろう。
【図１Ａ】
2018503442.tif 000007
【図１Ｂ】
2018503442.tif 000008
【図２】
2018503442.tif 000009
【図３】
2018503442.tif 000010
【図４ａ】
2018503442.tif 000011
【図４ｂ】
2018503442.tif 000012
【図４ｃ】
2018503442.tif 000013
【図４ｄ】
2018503442.tif 000014
【図４ｅ】
2018503442.tif 000015
【図４ｆ】
2018503442.tif 000016
【図４ｇ】
2018503442.tif 000017
【図４ｈ】
2018503442.tif 000018
【図４ｉ】
2018503442.tif 000019
【図４ｊ】
2018503442.tif 000020
【図４ｋ】
2018503442.tif 000021
【図４ｌ】
2018503442.tif 000022
【図４ｍ】
2018503442.tif 000023
【図４ｎ】
2018503442.tif 000024
【図４ｏ】
2018503442.tif 000025
【図４ｐ】
2018503442.tif 000026
【図４ｑ】
2018503442.tif 000027
【図４ｒ】
2018503442.tif 000028
【図４ｓ】
2018503442.tif 000029
【図４ｔ】
2018503442.tif 000030
【図４ｕ】
2018503442.tif 000031
【図４ｖ】
2018503442.tif 000032
【図４ｗ】
2018503442.tif 000033
【図４ｘ】
2018503442.tif 000034
【図５ａ】
2018503442.tif 000035
【図５ｂ】
2018503442.tif 000036
【図５ｃ】
2018503442.tif 000037
【図５ｄ】
2018503442.tif 000038
【図５ｅ】
2018503442.tif 000039
【図５ｆ】
2018503442.tif 000040
【図６】
2018503442.tif 000041
【国際調査報告】
2018503442.tif 000042