(57)【要約】  試料の少なくとも１つの物理的特性を決定することと、作用電極を監視して、作用電極からの信号出力がある特定の閾値を満たさない場合にエラーにフラグを立てることによって、対電極又は基準電極がエラーを発生しているかどうかを決定することとによって、バイオセンサによる、より正確な分析物濃度を可能にする方法の様々な実施形態。【選択図】図１Ａ
2018503086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験ストリップであって、
基板と、
それぞれの電極コネクタに接続された複数の電極であって、前記複数の電極に近接して試薬が配置されている、複数の電極と
を含む、試験ストリップと、
分析物測定器であって、
ハウジングと、
前記試験ストリップの前記それぞれの電極コネクタに接続するように構成された試験ストリップポートコネクタと、
前記試験ストリップポートコネクタと電気的に通信して、電気信号を適用するか又は前記複数の電極からの電気信号を測定する、マイクロプロセッサと
を含む、分析物測定器と、
を含む、分析物測定システムであって、
前記マイクロプロセッサが、
（ａ）第１の信号を前記複数の電極に適用して、流体試料の物理的特性を決定することと、
（ｂ）前記複数の電極のうちの第１の電極及び第２の電極に第２の信号を適用することと、
（ｃ）前記第１及び第２の電極の各々から、指定のサンプリング時点に近接した前記電極からの信号出力を測定することと、
（ｄ）前記第１及び第２の電極の各々から、所定のサンプリング時点に近接した前記電極からの別の信号出力を測定することと、
（ｅ）前記指定のサンプリング時点で測定された前記第１の電極の信号出力と前記所定のサンプリング時点で測定された前記第１の電極の信号出力との間の第１の差動を算出することと、
（ｆ）前記指定のサンプリング時点で測定された前記第２の電極の信号出力と前記所定のサンプリング時点で測定された前記第２の電極の信号出力との間の第２の差動を算出することと、
（ｇ）前記第１の差動及び第２の差動のうちのいずれか１つが所定の閾値未満であるかどうかを評価することと、
（ｈ）前記第１及び第２の差動のうちの１つがバイアス閾値未満である場合には、エラーを通知することと、
を行うように構成されている、システム。
【請求項２】
前記複数の電極は、分析物濃度を測定する前記第１及び第２の電極と、前記物理的特性を測定する第３及び第４の電極と、を有する、４つの電極を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１、第２、第３及び第４の電極は、前記基板上に設けられる同一のチャンバ内に配置される、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記電極の全てが、前記基板によって画定される同じ平面上に配置される、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記試薬が、前記少なくとも２つの他の電極に近接して配置され、前記少なくとも２つの電極上には試薬は配置されない、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
第１の差動閾値及び第２の差動閾値の両方が前記所定の閾値未満であるときに、前記エラーが通知される、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記所定の閾値が約１００ナノアンペアを含む、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｉｎｃ．より入手可能なＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）全血試験キットに使用されるものなどの電気化学的グルコース試験ストリップは、糖尿病患者の生理学的流体試料中のグルコース濃度を測定するように設計されている。グルコースの測定は、グルコースオキシダーゼ酵素（ＧＯ）によるグルコースの選択酸化に基づいて行うことができる。グルコース試験ストリップにおいて生じ得る反応は、以下の式１及び式２にまとめられる。
等式１  グルコース＋ＧＯ（ＯＸ）→グルコン酸＋ＧＯ（ｒｅｄ）
等式２  ＧＯ（ｒｅｄ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６３−→ＧＯ（ＯＸ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６４−
【０００２】
式１に示すように、グルコースはグルコースオキシダーゼの酸化型（ＧＯ（ｏｘ））により酸化されてグルコン酸となる。ＧＯ（ｏｘ）は「酸化型酵素」とも呼ばれる場合もあることに留意すべきである。等式１の反応中、酸化型酵素ＧＯ（ｏｘ）は、ＧＯ（ｒｅｄ）で表されるその還元状態（すなわち、「還元酵素」）に変換される。次に、還元型酵素ＧＯ（ｒｅｄ）は、式２に示すようにＦｅ（ＣＮ）６３−（酸化型伝達体又はフェリシアニドと呼ばれる）との反応によって再びＧＯ（ｏｘ）へ再酸化される。ＧＯ（ｒｅｄ）がその酸化状態ＧＯ（ｏｘ）に戻る際、Ｆｅ（ＣＮ）６３−は還元されてＦｅ（ＣＮ）６４−（還元型伝達体又はフェロシアニドと呼ばれる）となる。
【０００３】
上記の反応が２つの電極間に試験信号を適用して行われる場合、電極表面で還元型メディエーターが電気化学的に再酸化されることによって試験電流を作り出すことができる。したがって、理想的な環境では、前述の化学反応中に作り出されたフェロシアン化物の量は、電極間にある試料中のグルコースの量に正比例し、生成される試験電流は、試料のグルコース含有量に比例する。フェリシアニドなどの伝達体は、グルコースオキシダーゼなどの酵素から電子を受け取り、その後、それらの電子を電極に提供する化合物である。サンプル中のグルコースの濃度が上昇するにつれて、形成される還元型メディエーターの量もまた増加し、それ故に、還元型メディエーターの再酸化から生じる試験電流とグルコース濃度との間には直接的な関係がある。具体的には、電気的界面をまたいだ電子の移動によって、試験電流の流れが生じる（酸化されるグルコース１モルにつき２モルの電子）。したがって、グルコースの導入によりもたらされる試験電流は、グルコース信号と呼ぶことができる。
【０００４】
電気化学的バイオセンサは、測定値に好ましくない影響を与え得る特定の血液成分が存在することにより悪影響を受け、検出信号の誤りにつながる場合がある。この誤りにより不正確なグルコース読取値がもたらされ、患者が、例えば、潜在的に危険な血糖値に気付かないままとなる可能性がある。一例として、血液ヘマトクリットレベル（すなわち、赤血球が占める血液量の割合）は、分析物濃度測定の結果に誤った影響を与え得る。
【０００５】
血液中の赤血球の体積が変化すると、使い捨て電気化学的試験ストリップで測定したグルコース読取値が変動する原因となり得る。典型的には、高ヘマトクリット値では負のバイアス（すなわち、低く算出された分析物濃度）がみられ、一方、低ヘマトクリット値では正のバイアス（すなわち、基準となる分析物濃度に比べて、高く算出された分析物濃度）がみられる。高ヘマトクリット値では、例えば、赤血球は、酵素と電気化学的メディエーターとの反応を妨害し、化学反応物質を溶媒和する血漿量が少ないため化学的溶解率を減少し、メディエーターの拡散を遅くさせ得る。これらの因子により、電気化学的プロセス中に生じる信号が少なくなり、予想されるグルコース読取値より低い結果となり得る。反対に、低ヘマトクリット値では、予想よりも少ない赤血球が電気化学的反応に影響を与える場合があり、その結果、信号がより高く測定され得る。加えて、生理学的流体試料の抵抗もまたヘマトクリット値に依存し、電圧及び／又は電流の測定値に影響を与え得る。
【０００６】
ヘマトクリット値による血糖値の変動を低減する又は防止するためのいくつかの策が講じられてきた。例えば、試験ストリップは、試料から赤血球を除去するメッシュを組み込むように設計されており、又は赤血球の粘度を増大させ、濃度決定に対する低ヘマトクリット値の影響を弱めるように設計されている様々な化合物若しくは配合物を含んでいる。その他の試験ストリップは、ヘマトクリット値を補正する目的でヘモグロビン濃度を決定するように構成された溶解剤及び系を含む。更に、バイオセンサは、交流信号による流体試料の電気的応答若しくは生理学的流体試料に光を照射した後の光学的変動の変化を測定することにより、又は試料チャンバ充填時間の関数に基づいたヘマトクリット値の測定により、ヘマトクリット値を測定するように構成されている。これらのセンサには、特定の欠点がある。ヘマトクリットの検出を伴う計画の一般的な技術は、測定されたヘマトクリット値を用いて、測定される分析物濃度を補正するか又は変化させることであり、この技術は概して、以下のそれぞれの米国特許出願公開第２０１０／０２８３４８８号、２０１０／０２０６７４９号、２００９／０２３６２３７号、２０１０／０２７６３０３号、２０１０／０２０６７４９号、２００９／０２２３８３４号、２００８／００８３６１８号、２００４／００７９６５２号、２０１０／０２８３４８８号、２０１０／０２０６７４９号、２００９／０１９４４３２号、又は、米国特許第７９７２８６１号及び同第７２５８７６９号に図示され説明されており、これらの全てが参照によって本願に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
出願人は、試験ストリップと、分析物測定器と、を含む、分析物測定システムを考案した。試験ストリップは、基板、対応する電極コネクタに接続された複数の電極を含み、複数の電極に近接して試薬が配置される。測定器は、ハウジングと、試験ストリップの対応する電極コネクタに接続するように構成された試験ストリップポートコネクタと、試験ストリップポートコネクタと電気的に連通して、電気信号を適用するか又は複数の電極からの電気信号を測定する、マイクロプロセッサと、を含む。マイクロプロセッサは、（ａ）第１の信号を複数の電極に適用して、流体試料の物理的特性を決定することと、（ｂ）複数の電極のうちの第１の電極及び第２の電極に第２の信号を適用することと、（ｃ）第１及び第２の電極の各々から、指定のサンプリング時点に近接した電極からの信号出力を測定することと、（ｄ）第１及び第２の電極の各々から、所定のサンプリング時点に近接した電極からの別の信号出力を測定することと、（ｅ）指定のサンプリング時点で測定された第１の電極の信号出力と所定のサンプリング時点で測定された第１の電極の信号出力との間の第１の差動を算出することと、（ｆ）指定のサンプリング時点で測定された第２の電極の信号出力と所定のサンプリング時点で測定された第２の電極の信号出力との間の第２の差動を算出することと、（ｇ）第１の差動及び第２の差動のうちのいずれか１つが所定の閾値未満であるかどうかを評価することと、（ｈ）第１及び第２の差動のうちの１つがバイアス閾値未満である場合には、エラーを通知することと、を行うように構成されている。
【０００８】
したがって、先に記載した実施形態のいずれにおいても、次の特徴を、既に開示した実施形態と様々に組み合わせて用いることができる。例えば、複数の電極は、分析物濃度を測定するための第１及び第２の電極と、物理的特性を測定するための第３及び第４の電極とからなる、４つの電極を含むことができ、前記第１、第２、第３及び第４の電極は、基板上に設けられた同じチャンバ内に配置され、前記第１及び第２の電極並びに前記第３及び第４の電極は、前記基板上に設けられた対応する２つの異なるチャンバ内に配置され、前記電極の全ては、前記基板によって画定される同じ平面上に配置され、試薬が、少なくとも２つの他の電極に近接して配置され、少なくとも２つの電極上には試薬は配置されず、最終分析物濃度は、試験シーケンスの開始の約１０秒以内に第２の信号から決定され、バイアス閾値は、約１０ナノメートル〜約１０００ナノメートルの任意の値を含み得、サンプリング時点は、推定された分析物の異なる定性的分類が行列の最も左側の列に記載され、測定又は推定された物理的特性の異なる定性的分類が行列の最上段の行に記載され、サンプリング時間が行列の残りのセルに提供される、行列を含む、ルックアップテーブルから選択される。
【０００９】
本開示の更なる態様では、コンピュータ可読媒体が存在し、各媒体は実行可能命令を含み、該命令は、コンピュータにより実行された場合、前述した方法の任意の１つの工程を実行する。
【００１０】
本開示の更なる態様において、試験測定器又は分析物検査装置などの装置が存在し、各装置又は測定器は、前述の方法のうちの任意のいずれかの工程を実行するように構成された電子回路又はプロセッサを含む。
【００１１】
これら及びその他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の例示的な実施形態のより詳細な説明を、はじめに簡単に述べる付属の図面とあわせて参照することによって、当業者にとって明らかになるであろう。
【００１２】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部をなす添付図面は、本発明の現在好ましい実施形態を示すものであって、上記に述べた一般的説明及び以下に述べる詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は、同様の要素を表す）。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】測定器と、バイオサンサと、を含む、分析物測定システムを示す。
【図１Ｂ】測定器と、バイオセンサと、を含む、更に別の分析物測定システムを示す。
【図２Ａ】測定器２００の構成要素の簡略化された概略形態を示す。
【図２Ｂ】測定器２００の変更例の好ましい実装の簡略化された概略形態を示す。
【図２Ｃ】図１Ａ及び１Ｂの手持ち式試験測定器の様々なブロックの簡略化ブロック図である。
【図２Ｄ】本開示による実施形態で用いることができる物理的特性測定ブロックの簡略化ブロック図である。
【図３Ａ】測定電極の上流に２つの物理的特性検知電極がある、図１のシステムの試験ストリップ１００を示す。
【図３Ｂ】遮蔽又は接地電極が試験チャンバの入口に隣接して提供される、図３Ａの試験ストリップの変形例を示す。
【図３Ｃ】試験ストリップの特定の構成要素が単一ユニットに一体化されている、図３Ａ及び３Ｂの試験ストリップ１００の変形例を示す。
【図４Ａ】図３Ａ、３Ｂ又は３Ｃのバイオセンサに印加された電位に対する時間のグラフを示す。
【図４Ｂ】図３Ａ、３Ｂ又は３Ｃのバイオセンサからの出力電流に対する時間のグラフを示す。
【図５】分析物測定の出力信号波形の過渡におけるエラーを決定するための論理流れ図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面における同様の要素には同一の番号が付けられている。図面は、必ずしも縮尺どおりとは限らず、所定の実施形態を示しており、本発明の範囲を限定するようには意図されていない。詳細な説明は、本発明の原理を限定ではなく一例として例証するものである。この説明により、当業者による本発明を実施すること及び使用することが明確に可能になり、本発明を実施する最良の形態であると現時点において考えられるものを含む、本発明のいくつかの実施形態、適用例、変形例、代替例、及び使用が説明される。
【００１５】
本明細書で使用する場合、任意の数値又は数値の範囲についての「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の部分又は構成要素の集合が、本明細書で述べる意図された目的に沿って機能することを可能とするような好適な寸法の許容範囲を示すものである。より具体的には、「約」又は「およそ」は、挙げられた値の±１０％の値の範囲を指し得、例えば、「約９０％」は、８１％〜９９％の値の範囲を指し得る。更に、本明細書で使用する「患者」、「ホスト」、「ユーザ」、及び「被験者」という用語は、任意の被験者又は被験動物を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は、好ましい実施形態を代表するものである。本明細書で使用する「振動信号」とは、それぞれ、電流の極性を変更するか、又は方向を交互に変化させるか、又は多方向的である、電圧信号又は電流信号を含む。また本明細書で使用する語句「電気信号」又は「信号」は、直流信号、交流信号、又は電磁スペクトル内の任意の信号を含むことが意図される。「プロセッサ」、「マイクロプロセッサ」、又は「マイクロコントローラ」という用語は、同じ意味を有することを意図したものであり、互換的に使用されること意図したものである。本明細書で用いる「通知された」という用語及びこの語幹の変形は、文字、音声、視覚又は全ての通信の態様若しくは媒体の組み合わせを介してユーザに通知されることを表すことがある。
【００１６】
図１Ａは、本明細書に図示及び説明される方法及び技術によって製造されたバイオセンサを用いて個人の血中の分析物（例えばグルコース）濃度を分析するための試験測定器２００を示している。試験測定器２００は、データの入力、メニューのナビゲート、及びコマンドの実行用のボタンの形態であり得るユーザインターフェース入力装置（２０６、２１０、２１４）を含んでもよい。データには、分析物濃度、及び／又は個人の日常の生活習慣に関連した情報を表す値が含まれ得る。日常の生活習慣に関連した情報には、個人の食物摂取、医薬使用、健康チェックの実施、全身の健康状態、及び運動レベルを挙げることができる。試験測定器２００は、測定されたグルコース値を報告し、かつ生活習慣に関連した情報の入力を容易にするために使用され得るディスプレイ２０４も含み得る。
【００１７】
試験測定器２００は、第１のユーザインターフェース入力装置２０６、第２のユーザインターフェース入力装置２１０、及び第３のユーザインターフェース入力装置２１４を含んでもよい。ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０、及び２１４は、試験デバイス内に保存されたデータの入力及び分析を促進し、ユーザを、ディスプレイ２０４上に表示されたユーザインターフェースを介してナビゲートすることが可能である。ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０及び２１４は、第１のマーキング２０８、第２のマーキング２１２、及び第３のマーキング２１６を含み、それらは、ユーザインターフェース入力装置をディスプレイ２０４上の文字と相関させるのに役立つ。
【００１８】
試験測定器２００は、バイオセンサ１００（又はその変形型）をストリップポートコネクタ２２０に挿入するか、第１のユーザインターフェース入力装置２０６を押し少しの間保持するか、又はデータポート２１８を通るデータトラフィックの検出によってオンにすることができる。試験測定器２００は、バイオセンサ１００（又はその変形型）を取り出すか、第１のユーザインターフェース入力装置２０６を押し少しの間保持するか、メインメニュースクリーンから測定器オフの選択肢までナビゲートしこれを選択するか、又は所定の時間どのボタンも押さないことによって、オフにすることができる。ディスプレイ１０４は、任意選択でバックライトを含み得る。
【００１９】
一実施形態において、試験測定器２００は、第１の試験ストリップバッチから第２の試験ストリップバッチに切り替えるとき、例えば任意の外部ソースから、較正入力を受信しないように構成され得る。それ故、例示的な一実施形態では、測定器は、（入力装置２０６、２１０、２１４などの）ユーザインターフェース、挿入された試験ストリップ、別個のコードキー又はコードストリップ、データポート２１８などの外部ソースから較正入力を受信しないように構成される。このような較正入力は、バイオセンサバッチの全てが、ほぼ均一な較正特性を有する場合には、必要ない。較正入力は、特定のバイオセンサバッチに属する一連の値としてもよい。例えば、較正入力は、特定のバイオセンサバッチにおけるバッチ「傾き」値及びバッチ「切片」値を含んでもよい。バッチ傾き及び切片値などの較正入力は、以下に記載するように、測定器内で予備設定され得る。
【００２０】
図２Ａを参照すると、試験測定器２００の例示的な内部レイアウトが示されている。試験測定器２００は、プロセッサ３００を含み得、それは、本明細書に記載及び例示されるいくつかの実施形態において、３２ビットＲＩＳＣマイクロコントローラである。本明細書に記載及び説明する好ましい実施形態では、プロセッサ３００は、Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）により製造される超低消費電力マイクロコントローラのＭＳＰ  ４３０ファミリーから選択されることが好ましい。プロセッサは、Ｉ／Ｏポート３１４を介して、メモリ３０２に双方向に接続されてもよく、メモリ３０２は、本明細書に記載及び説明するいくつかの実施形態では、ＥＥＰＲＯＭである。データポート２１８、ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０、及び２１４、並びにディスプレイドライバ３２０も、Ｉ／Ｏポート２１４を介してプロセッサ３００に接続される。データポート２１８はプロセッサ３００に接続されてよく、それによって、メモリ３０２とパーソナルコンピュータなどの外部デバイスとの間のデータ転送が可能になる。ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０、及び２１４は、プロセッサ３００に直接接続される。プロセッサ３００は、ディスプレイドライバ３２０を介してディスプレイ２０４を制御する。メモリ３０２は、試験測定器２００の製造中、バッチ傾き及びバッチ切片値などの較正情報がプレロードされてもよい。このプレロードされた較正情報は、ストリップポートコネクタ２２０を介してストリップから好適な（電流などの）信号を受信した後、プロセッサ３００によりアクセス及び使用されて、任意の外部ソースから較正入力を受信することなく、信号及び較正情報を使用して、対応する（血中グルコース濃度などの）分析物濃度を計算することができる。
【００２１】
本明細書に記載及び説明する実施形態では、試験測定器２００は、ストリップポートコネクタ２２０に挿入された試験ストリップ１００（又はその変形型）に適用された血液中のグルコースレベルの測定に使用される電子回路を提供する、特定用途集積回路（ＡＳＩＣ）３０４を含むことができる。アナログ電圧は、アナログインターフェース３０６を経由してＡＳＩＣ  ３０４へ及びＡＳＩＣ  ３０４から通過し得る。アナログインターフェース３０６からのアナログ信号は、Ａ／Ｄ変換器３１６によってデジタル信号に変換することができる。プロセッサ３００は、コア３０８、ＲＯＭ  ３１０（コンピュータコードを含む）、ＲＡＭ  ３１２、及びクロック３１８を更に含む。一実施形態において、プロセッサ３００は、例えば分析物測定後のある期間中など、ディスプレイユニットによる分析物の値の表示の際に、単一の入力を除く全てのユーザインターフェース入力を無効にするように構成（又はプログラム）される。代替的な実施形態では、プロセッサ３００は、ディスプレイユニットによる分析物の値の表示の際に、単一の入力を除く全てのユーザインターフェース入力装置からの任意の入力を無視するよう構成（又はプログラム）されている。測定器２００の詳細な説明及び実例は、国際公開第ＷＯ２００６０７０２００号に示され記載されており、当該公開が恰も本明細書に完全に記載されたものであるとして、参照により本出願に組み込まれる。
【００２２】
図１Ｂを参照すると、手持ち式試験測定器２００の別の実施形態が提供されている。測定器２００のこの変形型は、ディスプレイ１０２と、複数のユーザインターフェースボタン１０４と、ストリップポートコネクタ１０６と、ＵＳＢインターフェース１０８と、ハウジングと、を含む。図２Ａ〜２Ｄを参照すると、図１Ａ及び１Ｂの手持ち式試験測定器２００はまた、マイクロコントローラブロック１１２と、物理的特性測定ブロック１１４と、ディスプレイ制御ブロック１１６と、メモリブロック１１８と、試験電圧をバイオセンサに印加するため、また電気化学応答（例えば、複数の試験電流値）を測定し、その電気化学応答に基づいて分析物を決定するための他の電子部品（図示せず）と、を含む。現在の説明を簡素化するために、図は、全てのそのような電子回路を示すというわけではない。
【００２３】
ディスプレイ１０２は、例えば、スクリーンイメージを示すように構成された液晶ディスプレイ又は双安定ディスプレイであり得る。スクリーン画像の例には、グルコース濃度、日付及び時間、エラーメッセージ、並びにエンドユーザがどのように試験を実行するかを指示するためのユーザインターフェースが挙げられ得る。
【００２４】
ストリップポートコネクタ１０６は、全血試料中のグルコースの測定のために構成される電気化学系バイオセンサなどのバイオセンサ１００と動作可能にインターフェースするように構成される。したがって、バイオセンサは、ストリップポートコネクタ１０６の中への動作的挿入のために、及び例えば、好適な電気接触を介して、位相シフト系ヘマトクリット測定ブロック１１４と動作可能にインターフェース接続するように構成される。
【００２５】
ＵＳＢインターフェース１０８は、当業者に公知の任意の好適なインターフェースであり得る。ＵＳＢインターフェース１０８は、本質的に、手持ち式試験測定器２００に給電し、データラインを提供するように構成される、受動構成要素である。
【００２６】
バイオセンサが、手持ち式試験測定器２００とインターフェースした後、又はその前に、体液試料（例えば、全血試料）がバイオセンサの試料チャンバの中に導入される。バイオセンサは、分析物を別の所定の化学形態に選択的かつ定量的に変換させる酵素試薬を含むことができる。例えば、バイオセンサは、グルコースを酸化型に物理的に変化させることができるように、フェリシアニド及びグルコースオキシダーゼを含む酵素試薬を含むことができる。
【００２７】
手持ち式試験測定器２００のメモリブロック１１８は、好適なアルゴリズムを含み、マイクロコントローラブロック１１２と共に、バイオセンサの電気化学応答及び導入された試料のヘマトクリット値に基づいて分析物を測定するように構成することができる。例えば、分析物血液グルコースの判定において、ヘマトクリット値は、電気化学的に判定された血液グルコース濃度へのヘマトクリットの影響を補うために使用することができる。
【００２８】
マイクロコントローラブロック１１２は、ハウジング内に配置され、当業者に既知の任意の好適なマイクロコントローラ及び／又はマイクロプロセッサを含むことができる。１つのかかる好適なマイクロコントローラは、Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ  ＵＳＡから市販されている、部品番号ＭＳＰ４３０Ｆ５１３８のマイクロコントローラである。このマイクロコントローラは、２５〜２５０ｋＨｚの方形波、及び同じ周波数の９０度位相シフトした波を生成することができ、それにより、以下で更に説明される信号生成サブブロックとして機能する。ＭＳＰ４３０Ｆ５１３８はまた、本開示の実施形態で使用される位相シフト系ヘマトクリット値測定ブロックによって生成された電圧の測定に好適な、アナログーデジタル（Ａ／Ｄ）処理能力も有する。
【００２９】
特に、図２Ｄを参照すると、位相シフト系ヘマトクリット値測定ブロック１１４は、信号生成サブブロック１２０と、ローパスフィルタサブブロック１２２と、バイオセンサ試料セルインターフェースサブブロック１２４と、任意の較正ロードブロック１２６（図２Ｄの破線内）と、トランスインピーダンス増幅器サブブロック１２８と、位相検出器サブブロック１３０と、を含む。
【００３０】
以下で更に説明されるように、位相シフト系ヘマトクリット値測定ブロック１１４及びマイクロコントローラブロック１１２は、例えば、体液試料により駆動される１つ又は２つ以上の高周波数電気信号の位相シフトを測定することによって、手持ち式試験測定器に挿入されたバイオセンサの試料セル内の体液試料の位相シフトを測定するように構成される。加えて、マイクロコントローラブロック１１２は、測定された位相シフトに基づいて、体液のヘマトクリット値を算出するように構成される。マイクロコントローラ１１２は、例えば、位相検出器サブブロックから受信される電圧を測定し、電圧を位相シフトに変換するように、Ａ／Ｄコンバータを用い、次いで、位相シフトをヘマトクリット値に変換するように、好適なアルゴリズム又はルックアップテーブルを採用することによって、ヘマトクリット値を算出することができる。本開示を知ると、当業者は、かかるアルゴリズム及び／又は参照表が、ストリップ形状（電極面積及び試料チャンバ体積を含む）並びに信号周波数などの様々な要因を考慮するように構成されることを認識するであろう。
【００３１】
全血試料のリアクタンスとその試料のヘマトクリット値との間に関連性が存在することがわかっている。平行な容量性及び抵抗性構成要素としての体液試料（すなわち、全血試料）の電気的モデリングは、交流電流（ＡＣ）信号が、体液試料を強制通過する時、ＡＣ信号の位相シフトが、ＡＣ電圧の周波数及び試料のヘマトクリット値の双方に依存することを示す。更に、モデリングは、信号の周波数がおよそ１０ｋＨｚ〜２５ｋＨｚの範囲内であるときに、ヘマトクリット値が位相シフトに対して比較的小さい影響を有し、信号の周波数がおよそ２５０ｋＨｚ〜５００ＫＨｚの範囲内、好ましくは約７５ｋＨｚであるときに、位相シフトに対して最大の影響を有することを示す。したがって、体液試料のヘマトクリット値は、例えば、体液試料を通して既知の周波数のＡＣ信号を駆動させ、それらの位相シフトを検出することによって、測定することができる。例えば、１０ｋＨｚ〜２５ｋＨｚの範囲内の周波数を有する信号の位相シフトは、かかるヘマトクリット値測定における参照読取値として使用することができる一方、２５０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの範囲内の周波数を有する信号の位相シフトは、一次測定値として使用することができる。
【００３２】
図３Ａは、基板５上に配置された７つの層を含み得る試験ストリップ１００の例示的な分解斜視図である。基板５上に配置された７つの層とは、（電極層５０とも呼ばれ得る）第１の導電層５０、絶縁層１６、２つの重なる試薬層２２ａ及び２２ｂ、接着部分２４、２６及び２８を含む接着層６０、親水性層７０、並びに試験ストリップ１００のカバー９４を形成する最上層８０であり得る。例えば、スクリーン印刷プロセスを用いて、導電層５０、絶縁層１６、試薬層２２、及び接着層６０を基板５の上に順次積層させる一連の工程で、試験ストリップ１００を製造することができる。電極１０、１２、及び１４が試薬層２２ａ及び２２ｂと接触して配置され、一方、物理的特性検知電極１９ａ及び２０ａは試薬層２２から離間しており、接触していないことに留意されたい。親水層７０及び最上層８０は、ロールストックから配置され、一体化ラミネート、又は別個の層のいずれかとして基板５上に積層され得る。試験ストリップ１００は、図３Ａに示すように遠位部３及び近位部４を有する。
【００３３】
試験ストリップ１００は、そこから生理学的液体試料９５を吸い込み、又は付着できる試料受け取りチャンバ９２を備えてよい（図３Ｂ）。本明細書で考察される生理学的流体試料は血液であってよい。図３Ａに示すように、試料受け取りチャンバ９２は、試験ストリップ１００の近位端に入口を、側縁に出口を含んでもよい。グルコースが測定できるように、液体試料９５を軸Ｌ−Ｌに沿って入口に適用し（図３Ｂ）、試料受け取りチャンバ９２を満たすことができる。図３Ａに示すように、第１の接着パッド２４及び第２の接着パッド２６の側縁は、試薬層２２に隣接して位置し、それぞれ試料受け取りチャンバ９２の壁を画定している。図３Ａに示すように、試料受け取りチャンバ９２の底部、すなわち「床」は、基板５、導電層５０、及び絶縁層１６の一部を含んでもよい。図３Ａに示すように、試料受け取りチャンバ９２の頂部、すなわち「屋根」は、遠位親水性部分３２を含んでもよい。図３Ａに示すように、試験ストリップ１００において、基板５は、後に適用される層の支持を助ける基盤として用いてもよい。基板５は、ポリエチレンテトラフタレート（ＰＥＴ）材料（ミツビシ社（Mitsubishi）により供給されるＨｏｓｔａｐｈａｎ  ＰＥＴ）などのポリエステルシートの形態であり得る。基板５は、公称３５０マイクロメートル厚×３７０ミリメートル幅、長さおよそ６０メートルのロール形態であってよい。
【００３４】
導電層は、グルコースの電気化学的測定に使用することができる電極を形成するために必要とされる。第１の導電層５０は、基板５上にスクリーン印刷されるカーボンインクから作ることができる。スクリーン印刷プロセスでは、カーボンインクはスクリーン上に装填され、続いてスキージを用いてスクリーンを通して転写される。印刷されたカーボンインクは、約１４０℃の高温空気を用いて乾燥させることができる。カーボンインクは、ＶＡＧＨ樹脂、カーボンブラック、グラファイト（ＫＳ１５）、並びに樹脂、カーボン、及びグラファイト混合物用の１つ以上の溶媒を含み得る。より詳細には、カーボンインクは、カーボンインク中に約２．９０：１の比のカーボンブラック：ＶＡＧＨ樹脂、及び約２．６２：１の比のグラファイト：カーボンブラックを組み込むことができる。
【００３５】
図３Ａに示されるような試験ストリップ１００では、第１の導電層５０は、参照電極１０、第１の作用電極１２、第２の作用電極１４、第３及び第４の物理的特性検知電極１９ａ及び１９ｂ、第１の接触パッド１３、第２の接触パッド１５、参照接触パッド１１、第１の作用電極トラック８、第２の作用電極トラック９、参照電極トラック７、並びにストリップ検出用バー１７を含んでもよい。物理的特性検知電極１９ａ及び２０ａは、それぞれの電極トラック１９ｂ及び２０ｂと共に提供される。この導電層は、カーボンインクから形成され得る。第１の接触パッド１３、第２の接触パッド１５、及び参照接触パッド１１は、試験測定器に電気的に接続されるように適合されてもよい。第１の作用電極トラック８は、第１の作用電極１２から第１の接触パッド１３までの電気的に連続した経路を提供する。同様に、第２の作用電極トラック９は、第２の作用電極１４から第２の接触パッド１５に至る電気的に連続した経路を提供する。同様に、参照電極トラック７は、参照電極１０から参照接触パッド１１に至る電気的に連続した経路を提供する。ストリップ検出用バー１７は、参照接触パッド１１に電気的に接続されている。第３及び第４の電極トラック１９ｂ及び２０ｂは、対応する電極１９ａ及び２０ａに接続する。図３Ａに示すように、試験測定器は、参照接触パッド１１とストリップ検出用バー１７との間の連続性を測定することによって、試験ストリップ１００が適切に挿入されたことを検出することができる。
【００３６】
図３Ａの試験ストリップの変形例である図３Ｂの実施形態では、任意の複数の電極１９ａ、２０ａ、１４、１２、及び１０の延長として、追加の電極１０ａが提供される。この内蔵遮蔽又は接地電極１０ａは、ユーザの指又は体と、特性測定電極１９ａ及び２０ａとの間の任意の静電容量結合を低減又は排除するために用いられることに留意するべきである。接地電極１０ａにより、任意の静電容量は、検知電極１９ａ及び２０ａから離れる方向に向けることができる。これを行うには、対応するトラック７、８、及び９を介する接触パッド１５、１７、１３の１つ又は２つ以上の代わりに、測定器の接地接続のため、他の５つの電極のうち任意の１つ、又は自身の別個の接触パッド（及びトラック）に接地電極１０ａを接続できる。好ましい実施形態では、接地電極１０ａは、試薬２２が上面に配置されている３つの電極のうちの１つに接続される。最も好ましい実施形態では、接地電極１０ａは電極１０に接続される。接地電極であることにより、試料中のバックグラウンド干渉化合物によって生じ得る更なる電流が作用電極測定に寄与しないよう、接地電極を参照電極（１０）に接続することが有利である。更に、遮蔽又は接地電極１０ａを電極１０に接続することによって、とりわけ高い信号で制限することができる対電極１０のサイズを効果的に増大させると考えられる。図３Ｂの実施形態では、試薬は、測定電極１９ａ及び２０ａと接触しないように配置されている。別の方法として、試薬２２は、試薬２２が検知電極１９ａ及び２０ａのうちの少なくとも一方と接触するように配置され得る。
【００３７】
本明細書の図３Ｃに示される別の種類の試験ストリップ１００では、最上層３８、親水性フィルム層３４、及びスペーサー２９が組み合わされ、絶縁層１６’に隣接して配置される試薬層２２’を有する基板５に取り付けるための一体型アセンブリを形成する。
【００３８】
図３Ｂの実施形態では、分析物測定電極１０、１２、及び１４は、図３Ａと全般的に同じ構成で配置される。しかし、物理的特性（例えば、ヘマトクリット値）レベルを検知する電極１９ａ及び２０ａは、一方の電極１９ａが試験チャンバ９２の入口９２ａに近接しており、他方の電極２０ａが試験チャンバ９２の反対端にあるように、離れている構成で配置される。電極１０、１２、及び１４は、試薬層２２と接触して配置されるが、一方電極１９ａ及び２０ａは、試薬と接触せずに配置される。
【００３９】
図３Ａ〜３Ｃにおいて、物理的特性（例えば、ヘマトクリット値）検知電極１９ａ及び２０ａは、互い隣接して配置されており、試験チャンバ９２に対して入口９２ａの反対端９２ｂに（図３Ｃ及び３Ｄ）、又は入口９２ａに隣接して（簡素化のために図示せず）定置されてもよい。これらの実施形態の全てにおいて、物理的特性検知電極は、試薬層２２から離間されており、その結果、これらの物理的特性検知電極は、グルコースを含有する流体試料（例えば、血液、対照溶液又は間質液）の存在下で、試薬の電気化学的反応の影響を受けない。
【００４０】
バイオセンサの様々な実施形態では、バイオセンサに付着した流体試料に対してなされる２つの測定値がある。１つの測定値は、流体試料中の分析物（例えばグルコース）の濃度であり、もう一方は、同一試料中の物理的特性（例えばヘマトクリット値）である。物理的特性（例えばヘマトクリット値）の測定値を用いて、グルコース測定値を修正又は補正して、グルコース測定値に対する赤血球の影響を排除又は軽減する。両方の測定（グルコース及びヘマトクリット値）は、順次、同時に、又は時間的に重ねて行うことができる。例えば、グルコース測定が最初に、次いで物理的特性（例えばヘマトクリット）が実施され得るか、物理的特性（例えばヘマトクリット）測定が最初に、次いでグルコース測定が実施され得るか、両方の測定が同時に実施され得るか、あるいは、一方の測定の期間がもう一方の測定の期間と重なり合い得る。各測定値について、図４Ａ、４Ｂ及び５に関して以下に詳細に述べる。
【００４１】
図４Ａは、本明細書の図３Ａ〜３Ｃに示す試験ストリップ１００及びその変形例に印加される試験信号の例示図である。流体試料を試験ストリップ１００（又はその変形型）に適用する前に、試験測定器２００は、第２の作用電極と参照電極との間に約４００ｍＶの第１の試験信号が適用された流体検出モードにある。約４００ｍＶの第２の試験信号を、第１の作用電極（例えばストリップ１００の電極１２）と参照電極（例えばストリップ１００の電極１０）との間に同時に適用することが好ましい。あるいは、第１の試験信号の適用の時間間隔が、第２の試験電圧の適用の時間間隔と重なるように、第２の試験信号を同時期に適用してもよい。試験測定器は、０の開始時間における生理学的流体検出の前に、流体検出時間間隔ＴＦＤの間、流体検出モードであってもよい。流体検出モードでは、試験測定器２００は、流体が、参照電極１０に対して、第１の作用電極１２若しくは第２の作用電極１４のいずれか（又は両方の作用電極）を濡らすように、流体が試験ストリップ１００（又はその変形型）に適用される時を決定する。試験測定器２００が、例えば第１の作用電極１２及び第２の作用電極１４のいずれか又は両方において測定された試験電流の十分な増加により、生理学的流体が適用されたことを認識すると、試験測定器２００は、ゼロ時「０」にゼロ秒マーカーを割り当て、試験時間間隔ＴＳを開始する。試験測定器２００は、例えば、１ミリ秒毎〜１００ミリ秒毎といった好適なサンプリング速度で過渡電流出力をサンプリングすることができる。試験時間間隔ＴＳが完了する際に、試験信号を除去する。簡単にするため、図４Ａは、試験ストリップ１００（又はその変形型）に適用された第１の試験信号のみを示している。
【００４２】
以下、図４Ａの試験電圧が試験ストリップ１００（又はその変形型）に印加されたときに測定される既知の信号過渡電流（例えば、時間に応じたナノアンペアでの測定された電気信号反応）から、分析物（例えば、グルコース）濃度を決定する方法の説明である。
【００４３】
図４Ａでは、試験ストリップ１００（又は本明細書に述べられるその変形型）に印加される第１及び第２の試験電圧は、一般的に約＋１００ｍＶ〜約＋６００ｍＶである。電極がカーボンインクを含み、伝達体がフィリシアニドを含む一実施形態において、試験信号は約＋４００ミリボルトである。当業者に既知であるように、その他の伝達体と電極材料との組み合わせでは、異なる試験電圧が必要となるであろう。試験電圧の持続時間は一般に、反応時間後約１〜約５秒であり、典型的には、反応時間後約３秒である。典型的には、試験シーケンス時間ＴＳは、ｔ０に対して測定される。図４Ａで電圧４０１がＴＳの持続時間にわたって維持される場合、出力信号が生成され、図４Ｂに示されるように、第１の作用電極１２の過渡電流７０２が時間０から生成し、同様に第２の作用電極１４の過渡電流７０４も時間０に対して生成する。このプロセスを説明する目的で、過渡信号７０２及び７０４は、同じＯ参照点上に置かれているが、物理的用語では、軸Ｌ−Ｌに沿った作用電極１２及び１４のそれぞれに向かうチャンバ内の流体の流れのために、２つの信号間にはわずかな時間差があることが知られている。しかしながら、過渡電流はサンプリングされ、マイクロコントローラにおいて同じ開始時間を有するように構成されている。図４Ｂでは、過渡電流はピーク時間Ｔｐに近接したピークまで増加し、この時間において、およそゼロ時間後２．５秒又は５秒のうちの一方まで電流は緩やかに下降する。およそ５秒の点７０６において、作用電極１２及び１４のそれぞれの出力信号を測定し、互いに加え合わせることができる。代替的には、作用電極１２及び１４のうちの一方のみからの信号を２倍にすることができる。
【００４４】
再び図２Ｂを参照すると、システムは、複数の時点又は位置Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、．．．ＴＮのいずれか１つにおいて、作用電極（１２及び１４）の少なくとも一方からの出力信号ＩＥを測定又はサンプリングするように信号を駆動する。図４Ｂに見られるように、時間位置は、試験シーケンスＴＳの任意の時点又は間隔であってよい。例えば、出力信号が測定される時間位置は、１．５秒における単一の時点Ｔ１．５、又は２．８秒に近接した時点Ｔ２．８と重なる間隔７０８（例えば、システムのサンプリング速度に応じて〜約１０ｍ秒以上の間隔）であり得る。
【００４５】
特定の試験ストリップ１００及びその変形型に関する、バイオセンサのパラメータ（例えば、バッチ較正コードオフセット及びバッチ傾き）が既知であることから、分析物（例えばグルコース）濃度を算出できる。出力過渡電流７０２及び７０４をサンプリングして、試験シーケンス中の様々な時間位置における、信号ＩＥを導出することができる（電流ＩＷＥ１及びＩＷＥ２のそれぞれを加え合わせる、又はＩＷＥ１若しくはＩＷＥ２の一方を２倍することによる）。特定の試験ストリップ１００のバッチ較正コードのオフセット及びバッチ傾きの知識から、分析物（例えばグルコース）濃度を計算することができる。
【００４６】
「切片」及び「傾き」は、バイオセンサのバッチから較正データを測定することにより得られる値である点に留意されたい。典型的には、およそ１５００個のバイオセンサがランダムにロット又はバッチから選択される。ドナーの生理学的流体（例えば血液）が、様々な分析物濃度、典型的には６つの異なるグルコース濃度にスパイクされる。典型的には、１２人の異なるドナーからの血液が、６つのレベルの各々にスパイクされる。８つのバイオセンサ（又はこの実施形態ではストリップ）に同一のドナー及び濃度から血液が与えられ、その結果、そのロットに関して合計１２×６×８＝５７６回の検査が行われる。これらは、Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＹＳＩ）などの標準的な実験分析装置を用いてこれらの値を測定することによって、実際の分析物レベル（例えば、血中グルコース濃度）に対してベンチマークされる。測定されたグルコース濃度のグラフを実際のグルコース濃度に対して（又は、測定された電流をＹＳＩ電流に対して）プロットし、このグラフに式ｙ＝ｍｘ＋ｃを最小二乗法により当てはめることにより、このロット又はバッチからの残りのストリップについてのバッチ傾きｍ及びバッチ切片ｃの値が得られる。出願人らは、分析物濃度の決定中にバッチ傾きを導出する方法及びシステムについても提供している。そのため、「バッチ傾き」又は「傾き」は、測定されたグルコース濃度を実際のグルコース濃度に対してプロットした（又はＹＳＩ電流に対する測定された電流）グラフに最もフィットする、測定された又は導出された線の勾配であると定義することができる。そのため、「バッチ切片」又は「切片」は、測定されたグルコース濃度を実際のグルコース濃度に対してプロットした（又はＹＳＩ電流に対する測定された電流）グラフに最もフィットする線がｙ軸と交わる点であると定義することができる。
【００４７】
前半に記載された様々な構成要素、システム及び手順は、出願者が分析物測定システムを提供することを可能にする。具体的には、このシステムは、基板及び対応する電極コネクタに接続される複数の電極を有するバイオセンサを含む。このシステムは更に、ハウジング、試験ストリップの対応する電極コネクタに接続するように構成される試験ストリップポートコネクタ、及び本明細書の図２Ｂに示されるマイクロコントローラ３００を有する、分析物測定器２００を含む。マイクロコントローラ３００は、試験ストリップポートコネクタ２２０と電気的に連通して、電気信号を適用するか、又は複数の電極からの電気信号を検知する。
【００４８】
図２Ｂを参照すると、測定器２００の好ましい実施について説明されており、図２Ａ及び２Ｂ中の同じ番号は共通の説明である。図２Ｂにおいて、ストリップポートコネクタ２２０は、（複数の）物理的特性検知電極から信号を受け取るインピーダンス検知ラインＥＩＣと、（複数の）物理的特性検知電極に信号を駆動させる交流信号ラインＡＣと、参照電極の参照ラインと、作用電極１と作用電極２のそれぞれからの信号検知ラインと、を含む５つのラインによって、アナログインターフェース３０６と接続されている。ストリップ検出ライン２２１はまた、コネクタ２２０に提供されて、試験ストリップの挿入を示し得る。アナログインターフェース３０６は、プロセッサ３００への４つの入力、すなわち、（１）実数インピーダンスＺ’、（２）虚数インピーダンスＺ’’、（３）バイオセンサ又はＩｗｅｌの作用電極１からサンプリング又は測定された信号、（４）バイオセンサ又はＩｗｅ２の作用電極２からサンプリング又は測定された信号を供給する。プロセッサ３００からインターフェース３０６へは、物理的特性検知電極に対して２５ｋＨｚ〜約２５０ｋＨｚ、又はそれ以上の任意の値の振動信号ＡＣを駆動させる、１つの出力がある。位相差Ｐ（度）は、実数インピーダンスＺ’及び虚数インピーダンスＺ’’から決定することができる。
Ｐ＝ｔａｎ−１｛Ｚ’’／Ｚ’｝      式３．１
大きさＭ（オーム、従来｜Ｚ｜と記載される）は、インターフェース３０６の線Ｚ’及びＺ’’から以下の式で決定することができる。
【００４９】
【数１】
2018503086.tif 000003
【００５０】
このシステムでは、マイクロプロセッサは、（ａ）第１の信号を複数の電極に適用して、流体試料の物理的特性によって定義されるバッチ傾きを導出し、（ｂ）第２の信号を複数の電極に適用して、導出されたバッチ傾きに基づいて分析物濃度を決定するように構成される。このシステムでは、試験ストリップ又はバイオセンサの複数の電極は、物理的特性を測定する少なくとも２つの電極と、分析物濃度を測定する少なくとも２つの他の電極と、を含む。例えば、少なくとも２つの電極及び少なくとも２つの他の電極は、基板上に提供される同一のチャンバ内に配置される。あるいは、少なくとも２つの電極及び少なくとも２つの他の電極は、基板上に設けられる、対応する２つの異なるチャンバ内に配置される。いくつかの実施形態において、電極の全てが基板によって画定される同一平面上に配置されることに留意されたい。具体的には、本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、試薬が、少なくとも２つの他の電極に近接して配置され、少なくとも２つの電極上には試薬は配置されない。このシステムで記載すべき１つの特徴は、試験シーケンスの一環として、バイオセンサ上へ流体試料（生理学的試料であってよい）が配されて、約１０秒以内に正確な分析物測定値を提供できることである。
【００５１】
ストリップ１００（図３Ａ〜３Ｃ）の分析物の算出（例えば、グルコース）の例として、第１の作用電極１２について７０６でサンプリングされた信号値は、約１６００ナノアンペアであり、一方、第２の作用電極１４についての７０６での信号値は、約１３００ナノアンペアであり、試験ストリップの較正コードは、切片が約５００ナノアンペアであり、傾きが約１８ナノアンペア／ｍｇ／ｄＬであることを示すことが、図４Ｂにおいて想定される。したがって、グルコース濃度Ｇ０は、式３．３から以下のように決定され得る。
Ｇ０＝［（ＩＥ）−切片］／傾き      式３．３
（式中、
ＩＥは、バイオセンサの電極の全て（例えば、センサ１００では、電極１２及び１４の両方（又はＩｗｅ１＋Ｉｗｅ２））からの合計信号である信号（分析物濃度に比例）であり、
Ｉｗｅ１は、設定サンプリング時間で第１の作用電極に関して測定された信号であり、
Ｉｗｅ２は、設定サンプリング時間で第２の作用電極に関して測定された信号であり、
傾きは、この特定のストリップが帰属する試験ストリップバッチの較正試験から得られた値であり、
切片は、この特定のストリップが帰属する試験ストリップバッチの較正試験から得られた値である。
【００５２】
等式３．３；Ｇ０＝［（１６００＋１３００）−５００］／１８であり、したがってＧ０＝１３３．３３ナノアンペア〜１３３ｍｇ／ｄＬである。
【００５３】
本明細書では、対応する作用電極からの測定された電流を加算して、合計測定電流ＩＥを得るように、２つの作用電極（図３Ａの１２及び１４）を有するバイオセンサ１００に関連する例が提示されたが、１つのみの作用電極（電極１２又は１４のいずれか）がある試験ストリップ１００の変更例においては、２つの作用電極のうちの１つのみからもたらされる信号を２倍してもよいことに留意されたい。合計信号の代わりに、各作用電極からの信号の平均を、本明細書に記載されている式３．３、６及び５〜７の合計測定電流ＩＥとして使用することができ、測定された信号が加算された実施形態と比較して低い合計測定電流ＩＥを説明するため、当然のことながら、演算係数への好適な変更（当業者には既知）を伴って使用することができる。あるいは、測定信号の平均値を２倍し、先の例のように演算係数を導出する必要なしに、式３．３、６、及び５〜７のＩＥとして使用することもできる。なお、本明細書の分析物（例えばグルコース）濃度は、任意の物理的特性（例えばヘマトクリット値）に対して補正されず、測定器２００の電気回路中のエラー又は遅延時間を説明できるように信号値Ｉｗｅ１及びＩｗｅ２に対して特定のオフセットが提供することがあることに留意されたい。温度補償も用いられて、結果が、例えば摂氏約２０度の室温などの参照温度に較正されることを確実にし得る。
【００５４】
かくして分析物（例えばグルコース）濃度（Ｇ０）は、信号ＩＥから決定することができるということで、流体試料の物理的特性（例えば、ヘマトクリット値）を決定する出願者の技法についての説明が、以降に提供される。具体的には、システム２００（図２ａ及び２ｂ）が、第１の周波数（例えば、約２５〜５００キロヘルツ）における第１の振動入力信号を一対の検知電極に印加する。システムは、第３及び第４の電極からの第１の振動出力信号８０２を測定又は検出するようにも構成されており、これは具体的には第１の入力振動信号と出力振動信号との第１の時間差Δｔ１を測定することを伴う。同時に又は重なり合う持続時間において、システムは、第２の周波数（例えば約１００ｋＨｚ〜約１ＭＨｚ又はそれ以上、好ましくは約２５０ｋＨｚ）の第２の振動入力信号（簡素化のため示されていない）を１対の電極に適用した後、第３及び第４の電極からの第２の振動出力信号を測定又は検出してもよく、これは第１の入力振動信号と出力振動信号との間の第２の時間差Δｔ２（図示せず）を測定することを伴い得る。これらの信号から、システムは、１回目及び２回目の差動Δｔ１及びΔｔ２に基づいて液体試料の物理的特性（例えば、ヘマトクリット値）を推定する。この後、システムは、グルコース濃度を導出することができる。物理的特性（例えばヘマトクリット値）の推定は、以下の式を適用することによって行うことができる。
【００５５】
【数２】
2018503086.tif 000004
（式中、
Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３はそれぞれ、試験ストリップに関する演算子定数であり、
ｍ１は、回帰データからのパラメータを表す。）
【００５６】
この代表的な手法の詳細は、参照することにより本明細書に援用する、２０１１年９月２日出願の米国特許仮出願第６１／５３０，７９５号、表題「Ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ｓｔｒｉｐ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｉｍｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｇｎａｌｓ」（代理人整理番号ＤＤＩ−５１２４ＵＳＰＳＰ）に見られる。
【００５７】
物理的特性（例えばヘマトクリット値）を決定する別の手法は、物理的特性（例えばヘマトクリット値）の２つの独立した測定値によるものであり得る。これは、（ａ）第１の周波数における流体試料のインピーダンス、及び（ｂ）第１の周波数より実質的に高い第２の周波数における流体試料の位相角を決定することによって得ることができる。この手法では、流体試料は、未知のリアクタンス及び未知の抵抗を有する回路としてモデル化される。このモデルにおいて、測定（ａ）についてのインピーダンス（表記「｜Ｚ｜」で表される）は、印加電圧、既知の抵抗（例えば、固有ストリップ抵抗）にわたる電圧、及び未知のインピーダンスＶｚにわたる電圧によって決定でき、同様に測定（ｂ）については、位相角は、当業者によって、入力信号と出力信号との間の時間差から測定できる。この手法の詳細は、２０１１年９月２日出願の、同時係属中の米国特許仮出願第６１／５３０，８０８号（代理人整理番号ＤＤＩ５２１５ＰＳＰ）に見られ、かつ説明されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。流体試料の物理的特性（例えば、ヘマトクリット値、粘度、温度又は密度）を決定するための他の好適な技法を利用することもでき、例えば、米国特許第４，９１９，７７０号、米国特許第７，９７２，８６１号、米国特許出願公開第２０１０／０２０６７４９号、同第２００９／０２２３８３４号又はＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５９，１５８〜１６６（２０００）ｄｏｉ：１０．１００６／ｅｘｃｒ．２０００．４９１９から出版され、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｄｅａｌｉｂｒａｒｙ．ｃｏｍｌにおいてオンラインにより入手可能な、Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｗｅｇｅｎｅｒ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ．Ｋｅｅｓｅ及びＩｖａｒ  Ｇｉａｅｖｅｒによる「Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｅｌｌ−Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ（ＥＣＩＳ）ａｓ  ａ  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｅａｎｓ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  ｔｈｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ」、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．８０，Ｎｏ．１，１５８〜１６５（２００７）から出版された、Ｔａｋｕｙａ  Ｋｏｈｍａ、Ｈｉｄｅｆｕｍｉ  Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｄａｉｓｕｋｅ  Ｏｙａｍａｔｓｕ及びＳｕｓｕｍｕ  Ｋｕｗａｂａｔａによる「Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＣ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」などがあり、これらの文献の全ては参照により組み込まれる。
【００５８】
物理的特性（例えばヘマトクリット値、密度、又は温度）を決定する別の手法は、試料のインピーダンスの位相差（例えば位相角）及び大きさを知ることにより得ることができる。一例では、試料の物理的特性又はインピーダンス特性（「ＩＣ」）の推定に、以下の関係性が提供される。
【００５９】
【数３】
2018503086.tif 000005
式中、Ｍは、測定したインピーダンスの大きさ｜Ｚ｜（Ω）を表し、
Ｐが、入力信号と出力信号との間の位相差（度）を表し、
ｙ１は、約−３．２ｅ−０８及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよく）、
ｙ２は、約−４．１ｅ−０３及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよく）、
ｙ３は、約−２．５ｅ＋０１及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり、
ｙ４は、約−１．５ｅ−０１及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよく）、及び
ｙ５は、約５．０及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％である（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよい）。
【００６０】
本明細書では、入力ＡＣ信号の周波数が高い（例えば７５ｋＨｚ超）場合、インピーダンスＭの大きさに関連するパラメータ項ｙ１及びｙ２は、本明細書で与えられる例示的な値の±２００％であってよく、そのため、パラメータ項のそれぞれが、ゼロ又は更には負の値を含み得ることに留意されたい。一方、入力ＡＣ信号の周波数が低い（例えば、７５ｋＨｚ未満の）場合、位相角Ｐに関連するパラメータ項ｙ４及びｙ５は、本明細書で与えられる例示的な値の±２００％であってよく、そのため、パラメータ項のそれぞれは、ゼロ又は更には負の値を含み得る。なお本明細書では、Ｈ又はＨＣＴの大きさは、本明細書で用いられるとき、一般にＩＣの大きさに等しいことに留意されたい。１つの例示的な実施では、Ｈ又はＨＣＴがこの用途で本出願において使用されるとき、Ｈ又はＨＣＴはＩＣに等しい。
【００６１】
別の代替の実施では、式４．３が提供される。式４．３は、式４．２中の位相角を用いずに、二次関係を正確に導出したものである。
【００６２】
【数４】
2018503086.tif 000006
（式中、
ＩＣは、インピーダンス特性［％］であり、
Ｍは、インピーダンスの大きさ［Ω］であり、
ｙ１は、約１．２２９２ｅ１、及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり、
ｙ２は、約−４．３４３１ｅ２、及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり、
ｙ３は、約３．５２６０ｅ４、及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％である。）
【００６３】
本書中で提供されている様々な構成要素、システム、及び洞察により、分析物測定中に基準又は対電極上の欠陥によって引き起こされたエラーを検出するための技法が、図５を参照して理解され得る。この技法は、工程６０４における、（生理学的試料又は対照溶液試料であり得る）流体試料を、測定器に挿入された（工程６０２）バイオセンサ（例えば、図３Ａ〜３Ｃに示されている試験ストリップの形態）に付着させる工程を伴う。測定器２００の電源が入ると、信号がストリップ１００（又はその変形例）に適用され、試料が試験チャンバに堆積されると、適用された信号は、試料中の分析物（例えば、グルコース）を、試験チャンバにおける分析物と試薬との酵素反応に起因して、異なる物理的形態（例えば、グルコン酸）に物理的に変換する。試料が検査セルの毛管チャンネルに流入すると、試料に駆動される別の信号の出力から、分析物濃度の推定（工程６１０）と共に、試料の少なくとも１つの物理的特性が得られる（工程６０８）。得られた物理的特性（工程６０８）及び推定された分析物濃度（工程６１０）から、サンプリングタイムスロットが（工程６１２において）規定され、このサンプリングタイムスロットにおいて、試験シーケンスの試料からの信号出力が測定され（工程６１４）、メインルーチンにおける分析物濃度の算出に使用される。特に、物理的特性を得る工程（工程６０８）は、第１の信号を試料に適用して、試料の物理的特性を測定する工程を含むことができ、一方、酵素反応を開始する工程６０６は、第２の信号を試料に加える工程を伴うことができ、測定する工程（工程６１４）は、試験シーケンスの開始後の時点において、少なくとも２つの電極からの出力信号を評価する工程を伴うことができ、ここで、この時点は、少なくとも測定又は推定された物理的特性（工程６０８）及び推定された分析物濃度（工程６１０）に応じて設定される（工程６１２）。
【００６４】
測定又は推定された（複数の）物理的特性に応じた、試験シーケンスＴＳ中の適切な時点（又は時間間隔）の決定（工程６１２）は、システムのマイクロプロセッサにプログラムされたルックアップテーブルの使用により決定することができる。例えば、システムが試料の測定された又は既知の物理的特性（例えば、ヘマトクリット値又は粘度）により分析物（例えば、グルコース又はケトン）に適切な抽出時間を選択することを可能にする、参照表が提供されてもよい。
【００６５】
特に、適切なサンプリング時点は、基準値と比較して最低のエラー又はバイアスをもたらす適切なサンプリング時間に到達するため、分析物及び測定された又は既知の物理的特性の早期推定に基づき得る。この手法では、規定されたサンプリング時点が（ａ）推定された分析物濃度及び（ｂ）試料の物理的特性と相関するルックアップテーブルが提供される。例えば、表１は、測定器にプログラムされて、推定された分析物の定性的分類（低、中及び高グルコース）が主な列を形成し、測定又は推定された物理的特性の定性的分類（低、中及び高）が標題行を形成する行列を提供することができる。第２の縦列において、ｔ／Ｈｃｔは、公称ヘマトクリット値の４２％とのヘマトクリット値１％の差当たりのタイムシフトの実験的に決定された値である。一例として、「中グルコース」における５５％のヘマトクリット値は、（４２〜５５）＊９０＝−１１７０ｍｓのタイムシフトを示す。−１１７０ミリ秒の時間を元の試験時間の約５０００ミリ秒に加えて、（５０００−１１７０＝３８３０ミリ秒）〜約３．９秒を得る。
【００６６】
【表１】
2018503086.tif 000007
【００６７】
システムがバイオセンサの出力信号をサンプリング又は測定するべき時間Ｔｓｓ（すなわち、指定サンプリング時間）は、推定された分析物、及び測定又は推定された物理的特性の両方の定性的分類に基づいており、また、大きな試料サイズでの、実際の生理学的流体試料の回帰分析に基づいて予め決定される。適切なサンプリング時間は、試験シーケンスの開始から測定されるが、任意の適切なデータを利用して、出力信号をサンプリングするタイミングを決定してよいことに出願人は言及する。実際に、システムを、試験シーケンス全体において、適切なサンプリング時間間隔（例えば、１００ミリ秒又は更には約１ミリ秒といった短い時間毎に１回サンプリングするなど）で出力信号をサンプリングするようプログラムしてよい。試験シーケンス中に信号出力過渡全体をサンプリングすることによって、システムは、システム遅延によってタイミングエラーを引き起こす恐れがある、サンプリング時間を設定時点に合わせる試みよりも、試験シーケンスの終了付近で必要な計算を全て行うことができる。
【００６８】
出願者は、以下、生理学的流体試料中の特定の分析物であるグルコースに関して、ルックアップテーブル１を考察する。血中グルコースの定性的分類が、表１の第１列に定義され、ここでは、約７０ｍｇ／ｄＬ未満の低血中グルコース濃度は「Ｌｏ−Ｇｌｕｃｏｓｅ（低グルコース）」と表示され、約７０ｍｇ／ｄＬより高いが、約２５０ｍｇ／ｄＬ未満である血中グルコース濃度は「Ｍｉｄ−Ｇｌｕｃｏｓｅ（中グルコース）」と表示され、また約２５０ｍｇ／ｄＬより高い血中グルコース濃度は「Ｈｉ−Ｇｌｕｃｏｓｅ（高グルコース）」と表示される。
【００６９】
試験シーケンス中、「推定された分析物」は、都合の良い時点、通常は典型的な１０秒間の試験シーケンス中の５秒たったところで信号をサンプリングすることにより、得ることができる。この５秒の時点でサンプリングされた測定（以降、「Ｔｅｓ」）は、分析物（この場合は、血中グルコース）の正確な推定を可能にする。次にシステムはルックアップテーブル（例えば、表１）を参照して、２つの基準（ａ）Ｔｅｓで推定された分析物及び（ｂ）試料の物理的特性の定性値に基づいて、指定のサンプリング時間Ｔｓｓにおいて試験チャンバからの信号出力をいつ測定するかを決定することができる。基準（ｂ）では、物理的特性の定性値は、低Ｈｃｔ、中Ｈｃｔ及び高Ｈｃｔの３つの下位分類に細分化される。したがって、測定又は推定された物理的特性（例えば、ヘマトクリット値）が高く（例えば、４６％超）、推定されたグルコース値も高い場合、表１によると、試験チャンバの信号出力を測定するシステムの試験時間Ｔｓｓは、約３．６秒になる。一方、測定されたヘマトクリット値が低く（例えば、３８％未満）、推定されたグルコース値も低い場合、表１によると、試験チャンバの信号出力を測定するシステムの指定のサンプリング試験時間Ｔｓｓは、約５．５秒である。
【００７０】
試験チャンバの信号出力ＩＴが（測定又は推定された物理的特性により決められる）指定された時間で測定されると、信号ＩＴは、その後、下記の式５による分析物濃度（この場合は、グルコース）の計算に使用される。
【００７１】
【数５】
2018503086.tif 000008
（式中、
Ｇ０は、分析物濃度を表し、
ＩＴは、指定のサンプリング時間Ｔｓｓで測定される終了信号の合計から決定された信号（分析物濃度と比例）を表し、これは指定のサンプリング時間Ｔｓｓで測定される合計電流であってもよく、
傾きは、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から得られる値を表し、これは典型的には約０．０２であり、
切片は、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から得られる値を表し、これは典型的には約０．６〜約０．７である。）
【００７２】
第１の信号を印加する工程及び第２の信号を流す工程は、順次的であり、その順序は、第１の信号の次に第の２信号というものであってもよく、又は両方の信号が順々に重複してもよく、あるいは、最初に第２の信号、次に第１の信号というものであってもよく、又は両方の信号が順々に重複してもよいことに留意するべきである。あるいは、第１の信号を適用する工程及び第２の信号を駆動させる工程は、同時に起こってもよい。
【００７３】
本方法において、第１の信号を適用する工程は、適切な電源（例えば、測定器２００）により提供される交流信号を試料に方向付ける工程であって、試料の物理的特性が交流信号の出力によって決定される、工程を伴う。検出される物理的特性は、粘度、ヘマトクリット値、又は密度のうちの１つ又は２つ以上であり得る。方向付ける工程は、第１及び第２の交流信号をそれぞれの異なる周波数で駆動させる工程を含み得、第１の周波数は、第２の周波数よりも低い。第１の周波数は、第２の周波数よりも少なくとも１桁低いことが好ましい。一例として、第１の周波数は、約１０ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚの範囲の任意の周波数であってよく、第２の周波数は、約２５０ｋＨｚ〜約１ＭＨｚ又はそれ以上であってよい。本明細書で使用されるとき、語句「交流信号」又は「振動信号」は、極性が交番する信号の一部、又は全ての交流信号若しくは直流オフセットを有する交流、又は更には直流信号と組み合わされた多方向信号を有することができる。
【００７４】
本手法の追加的な調査に基づいて表１を更に改良することにより、出願者たちは、下に示す表２を考案することができた。
【００７５】
【表２】
2018503086.tif 000009
【００７６】
表１と同様に、測定又は推定された物理的特性は、試料が測定される時間Ｔｓｓを導き出すため、推定された分析物濃度と一緒に表２において使用される。例えば、測定された特性が約３０％であり、推定されたグルコース値（例えば、約２．５〜３秒のＴｅｓでサンプリングされた）が約３５０である場合、マイクロコントローラが流体をサンプリングするべき時間は、約７秒である。別の例では、推定されたグルコース値（Ｔｅｓで測定された）が約３００ｍｇ／ｄＬであり、測定又は推定された物理的特性が６０％である場合、指定のサンプリング時間Ｔｓｓは約３．１秒である。
【００７７】
表２で利用する実施形態において、推定グルコース濃度は、式
【００７８】
【数６】
2018503086.tif 000010
（式中、Ｇｅｓｔは、推定されたグルコース濃度を表し、
ＩＥは、約２．５秒において測定された信号であり、
ｘ１は、傾き（例えば、ｘ１＝１．３ｅ０１）であり、
ｘ２は、切片（例えば、ｘ２＝６．９ｅ０２）である）で得られる。
【００７９】
推定されたグルコース値から、グルコース濃度は、
【００８０】
【数７】
2018503086.tif 000011
（式中、ＧＯは、グルコース濃度を表し、
ＩＳは、表２からの指定のサンプリング時間Ｔｓｓにおいて測定された信号であり、
ｘ３は、傾き（例えば、ｘ３＝９．６）であり、及び
ｘ４は、切片（例えば、ｘ４＝４．８ｅ０２）である）から決定することができる。
【００８１】
出願人の技法は１つのサンプリング時点のみを指定するが、方法は、例えば試験シーケンスの開始から開始の少なくとも約１０秒後まで信号出力を連続的に（例えば、１ミリ秒から１００ミリ秒毎のような指定のサンプリング時間）サンプリングするように、必要に応じて多くの時点での抽出する工程を含むことができ、その結果は、試験シーケンスの終了頃に処理のために記憶される。この変形例において、（予め決定された抽出時点と異なることがあってもよい）特定された抽出時点において抽出された信号出力は、分析物濃度を計算するために使用される値である。
【００８２】
好ましい実施形態において、分析物（例えば、グルコース）濃度にいくらか比例している値のための信号出力の測定は、ヘマトクリット値の推定の前に実施されることに留意されたい。あるいは、ヘマトクリットレベルは、予備グルコース濃度の測定の前に推定されてもよい。いずれの場合でも、推定されたグルコース測定ＧＥは、図７のように、約２．５秒又は約５秒のうちの１つで抽出されたＩＥを用いて式３．３により得られ、物理的特性（例えば、Ｈｃｔ）は、式４により得られ、グルコース測定Ｇは、信号過渡１０００の指定された（複数の）抽出時点（例えば、測定された信号出力ＩＤは、３．５秒又は６．５秒で抽出される）における測定された信号出力ＩＤを使用して得られる。
【００８３】
分析物濃度又は値を決定するための他の技法が、２０１２年１２月２８日出願のＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５３２７６号（代理人整理番号ＤＤＩ５２２０ＷＯＰＣＴ）、２０１２年１２月２８日出願のＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５３２７９号（代理人整理番号ＤＤＩ５２４６ＷＯＰＣＴ）、２０１２年１２月２８日出願のＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５３２７７号（代理人整理番号ＤＤＩ５２２８ＷＯＰＣＴ）に示され、記載されており、これらの出願の全ては、本出願の付属書類に添付されたコピーによってあたかも本明細書に完全に記載されるように、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８４】
作用電極のうちの１つの導電性表面のいかなる問題（例えば、汚染付着）も電極に関連する出力信号過渡を低減するであろうことが出願者によって決定された。これは、低バイアスを伴う低過渡電流として顕在化するであろう。一般に、これらの異常な結果は、我々のシステムエラーチェックによって検出される（「ＦＩＬＬ  ＥＲＲＯＲ  ＴＲＡＰ  ＦＯＲ  ＡＮ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＭＥＳＵＲＥＭＥＮＴ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＥＤ  ＦＲＯＭ  Ａ  ＳＰＥＳＩＦＩＥＤ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＴＩＭＥ  ＤＥＲＩＶＥＤ  ＦＲＯＭ  Ａ  ＳＥＮＳＥＤ  ＰＨＹＳＩＣＡＬ  ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＳＴＩＣ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＳＡＭＰＬＥ  ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ  ＴＨＥ  ＡＮＡＬＹＴＥ」と題され、２０１３年６月２７日に出願された米国特許出願第ＳＮ  １３９２９４０４号（代理人整理番号ＤＤＩ５２６８ＵＳＮＰ）に示されかつ記載されており、これは、参照により本出願の本明細書に組み込まれる）。このシステムエラーチェックでは、第１の作用電極と第２の作用電極の信号過渡との間の大きな差を探す。
【００８５】
我々は、対電極又は基準電極上で付着汚れが発生する場合、システムが対電極又は基準電極１０の低下した効率によって制限されるようになると、システムは、第１の作用電極１２及び第２の作用電極１４の両方で低信号出力過渡を生成する。我々の以前のシステムエラーチェックは、第１の作用電極１２及び第２の作用電極１４の両方が同様に影響を受けるために、ここでは働かないであろう。したがって、システムエラートラップは、この潜在的な故障モードを制限するであろう。
【００８６】
結果として、我々は、試験ストリップの汚れが付着した又は損傷した基準電極に起因するエラーが存在することをいつ通知するかを決定する問題に対する、解決策を考案した。特に、出願者は、第１の差が、指定のサンプリング時間Ｔｓｓに近接して測定された第１の電極についての出力信号過渡の大きさから、所定のサンプリング時間ＴＰｄｔに近接して測定された第１の作用電極についての出力信号過渡まで決定される試験を考案した。また、この試験においては、第２の差が、指定のサンプリング時間Ｔｓｓに近接して測定された第２の電極についての出力信号過渡の大きさから、所定のサンプリング時間ＴＰｄｔに近接して測定された第２の作用電極についての出力信号過渡まで決定される。第１の差又は第２の差のいずれかが、バイアス閾値β未満であるならば、エラーのフラグが立つか、システム内にエラーが記憶される。
【００８７】
エラーを引き起こす評価の数学的表現を、等式８．１及び８．２に示す。
【００８８】
【数８】
2018503086.tif 000012
式中、
前半で論議したように、出力信号（第１の作用電極１２についての）Ｉｗｅ１（マイクロアンペア）及び（第２の作用電極１４についての）出力信号Ｉｗｅ２（マイクロアンペア）のそれぞれが、「指定のサンプリング時間」（又はＴｓｓ）及び所定のサンプリング時間ＴＰｄｔで測定され、βは、約１０ナノアンペア〜１０００ナノアンペアの任意の値であり、好ましくは約１００ナノアンペアである。
【００８９】
図５を参照すると、試験分析物（例えば、血液又は対照溶液）の分析物試験測定又はアッセイ中の我々のエラーチェックプロセスの新規実装が示されている。工程６０４において、試験分析物の液滴が、バイオセンサ上に配置され（すなわち、図３Ａ〜３Ｃ）、ここではバイオセンサは測定器に前もって挿入された状態である（工程６０２）（図１Ａ又は１Ｂ）。工程６０４において、測定器は、充填検出シーケンスを周期的に繰り返し（図４Ａ）、測定器（図２Ａ又は２Ｂのマイクロコントローラ３００を介して）流体を検出すると、測定器は工程６０６に移動し、この時点で試験シーケンスタイマーＴｓがゼロに設定される（図４Ａ）。
【００９０】
測定器は、時変信号（例えば、交流又は振動信号）を分析物試料中に導出し、試料からの応答出力を測定する（図３Ａの検知電極１９ａ及び２０ａを介して）ことによって、分析物の物理的特性の測定を開始する。測定器はまた、直流信号（すなわち、Ｄ．Ｃ．信号）を分析物試料中に導出し、所定の時間（試験シーケンス中の）において測定を行い、推定分析物値を得てもよい。測定値はまた、工程６１２において、本明細書に記載されるルックアップテーブル若しくはＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５３２７６号（代理人整理番号ＤＤＩ５２２０ＷＯＰＣＴ）、ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５３２７９号（代理人整理番号ＤＤＩ５２４６ＷＯＰＣＴ）、又はＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５３２７７号（代理人整理番号ＤＤＩ５２２８ＷＯＰＣＴ）に記載されるアルゴリズムのいずれかを用いて、測定された物理的特性（例えば、工程６０８におけるインピーダンスＺ）及び推定された（工程６１０からの）分析物濃度に基づいて、指定のサンプリング時間（「Ｔｓｓ」）を決定する。
【００９１】
測定器が工程６１２から指定のサンプリング時間Ｔｓｓを得たら、これは、工程６１４にて、試験中の指定された時間Ｔｓｓにおいて、分析物試料からの（作用電極１及び２を介した）出力信号をサンプリング又は測定するであろう。測定器はまた、工程６１６にて、所定のタイムスロットにおいて、分析物試料からの（作用電極１及び２を介した）出力信号をサンプリング又は測定するであろう。この実施形態において、我々は、およそ２．５秒（例えば、ＴＰｄｔ＝Ｔｅｓ）で試験シーケンス中の分析物測定を推定するために使用されたタイムスロットと同じになるように、所定のタイムスロットを選択した。
【００９２】
工程６１８において、測定器は、これらの２つのタイムスロット（すなわち、指定の時間Ｔｓｓ及び所定の時間ＴＰｄｔ）において、第１の作用電極１２に応答して、第１の差動Δ１を算出するであろう。工程６２０において、測定器は、これらの２つのタイムスロット（すなわち、指定の時間Ｔｓｓ及び所定の時間ＴＰｄｔ）において、第２の作用電極１４に応答して、第２の差動Δ２を算出するであろう。
【００９３】
工程６２０から、測定器は工程６２８に直接進み、これによって、差動Δ１又はΔ２のそれぞれが、閾値βに対してチェックされ得る。閾値βは、測定された物理的特性（例えば、ヘマトクリット値）に応じて表示することができる。バイアス閾値βは、約３０ナノアンペア〜１０００ナノアンペアの任意の値とすることができることを留意するべきである。初期実験に基づいて、我々はこの閾値として１００ナノアンペアを選択した。差動Δ１又はΔ２が、バイアス閾値β未満であるならば、工程６３０において、エラーフラグは、メインルーチンを介して試験シーケンスの終わりに表示されるように設定することができ（又は試験測定シーケンスはエラーの表示とともに即座に終了することができる）。Δ１又はΔ２が負の値である場合、システムは、所定の閾値との比較のために絶対値を得ることができることに留意されたい。
【００９４】
このエラーの出力信号過渡の、試験ストリップのある特定の実施形態についての低温での出力信号過渡との同一性を考えて、低温において採取される多くの良好な測定値が排除されることを回避するために、我々は、このエラーチェックが、ある特定の温度閾値（例えば、摂氏Ｔ閾値〜１６度）より低い温度で使用不能であるように考案することができる。我々はまた、推定された分析物が、所定の閾値未満（例えば、グルコース濃度Ｇｍａｘが、２７５ｍｇ／ｄＬ未満）にある場合の実例に限定され得るように試験を構成した。偽陽性をより良好に制御するために、我々はまた、測定された物理的特性（例えば、ヘマトクリット値又はＺ）が最大値（例えば、Ｚｍａｘ）未満である場合にのみ試験が行われる、別の先行条件を設定することも可能である。
【００９５】
試験ストリップ及び測定器のパラメータに応じて、これらの閾値条件は、図５に示される方法への先行条件工程６２２、６２４、及び６２６として確立することができる。これらの先行条件は、我々の特定の構成のために確立されているが、これらの条件は、この基準電極エラーチェックの一部として必須のものではないことを理解するべきである。
【００９６】
特定の変形形態と説明図に関して、本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明は、記載されている変形形態又は図に限定されないことを認識するであろう。更に、上記に述べた方法及び工程が、特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、特定の工程は述べられた順序で行われる必要はなく、工程が、実施形態がそれらの意図される目的で機能することを可能とするものである限り、任意の順序で行われることを意図している。したがって、本開示の趣旨又は請求項に見出される本発明の同等物の範囲内にある本発明の変形例が存在する範囲では、本特許がこうした変形例をも包含することが意図される。
【図１Ａ】
2018503086.tif 000013
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
2018503086.tif 000015
【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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