(57)【要約】  電気穿孔治療装置、方法、およびシステムが提供される。装置、方法、およびシステムは、電気穿孔生成器（２６）を備える。電気穿孔生成器（２６）は、医療デバイスに非対称形にバランスされた波形を出力するように構成され、非対称形にバランスされた波形は、第１の正の位相および第１の負の位相を含む。第１の正の位相は、第１の電流および第１の時間を含み、第１の負の位相は、第２の電流および第２の時間を含む。第１の電流は第２の電流よりも大きく、第２の時間は第１の時間よりも長い。非対称形にバランスされた波形は、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される。
2018515247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気穿孔治療装置であって、
電気穿孔生成器を備え、
前記電気穿孔生成器が、非対称形にバランスされた波形を医療デバイスに出力するように構成され、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた前記波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、電気穿孔治療装置。
【請求項２】
前記第１の正の位相と前記第１の負の位相がサイクルを構成し、
前記電気穿孔生成器が、複数のサイクルを前記目標組織に出力するように構成される、請求項１に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項３】
前記電気穿孔生成器が、前記第１の正の位相と前記第１の負の位相との間および前記複数のサイクルの各々の間に潜伏期間を挿入するように構成される、請求項２に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項４】
前記電気穿孔生成器がＭＯＳＦＥＴをさらに備え、
前記潜伏期間が、前記ＭＯＳＦＥＴへの損傷を回避するように構成される、請求項３に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項５】
前記複数のサイクルの各々の間の前記潜伏期間が０．５秒未満である、請求項３または４に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項６】
前記複数のサイクルの各々の中の各正の位相と各負の位相の面積がほぼゼロである、請求項２から５のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項７】
前記複数のサイクルが、印加電流関数を前記目標組織に適用するように構成される、請求項２から６のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項８】
前記印加電流関数が０．５ボルトの値を含む、請求項７に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項９】
前記電気穿孔生成器が組織の状態を示す信号を受信するようにさらに構成される、請求項１から８のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１０】
前記電気穿孔生成器が前記受信信号を使用して非対称形にバランスされた前記波形を計算および設定するようにさらに構成される、請求項９に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１１】
前記電気穿孔生成器が前記目標組織の神経刺激を最小化するため、非対称形にバランスされた波形を計算するように構成される、請求項１０に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１２】
前記医療デバイスが円形カテーテルを備える、請求項１から１１のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１３】
非可逆的電気穿孔法を目標組織に適用する方法であって、
電気穿孔生成器から医療デバイスに非対称形にバランスされた波形を送信するステップを備え、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた前記波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、方法。
【請求項１４】
前記第１の正の位相と前記第１の負の位相がサイクルを構成し、前記電気穿孔生成器が、前記目標組織に複数のサイクルを出力するように構成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記電気穿孔生成器が、前記第１の正の位相と前記第１の負の位相との間および前記複数のサイクルの各々の間に潜伏期間を挿入するように構成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記複数のサイクルの各々の間の前記潜伏期間が０．５秒未満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記複数のサイクルの各々の中の各正の位相と各負の位相の面積がゼロ付近である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記複数のサイクルが、印加電流関数を前記目標組織に適用するように構成される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記電気穿孔生成器が前記目標組織の神経刺激を最小化するため、非対称形にバランスされた波形を計算するように構成される、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
電気穿孔治療システムであって、
少なくとも１つの電極を備える医療デバイスと、
電気穿孔生成器と、を備え、
前記電気穿孔生成器が、非対称形にバランスされた波形を前記医療デバイスの前記少なくとも１つの電極に出力するように構成され、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた前記波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、電気穿孔治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書に完全に記載されるかのように、本明細書に参照により組み込まれる、２０１５年５月１２日に出願された米国仮出願第６２／１６０，２３７号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に、心臓組織を電気的に分離するためのシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
人体構造を苦しめる様々な状態を処置するために、アブレーション療法を使用できることが一般的に知られている。アブレーション療法が特に適用される１つのそのような状態は、たとえば、心房性不整脈の処置である。組織が除去される、または少なくとも、アブレーション生成器により生成されアブレーション・カテーテルにより送達されるアブレーション・エネルギーを受けると、組織中に損傷が形成される。アブレーション・カテーテルの上または中に搭載される電極を使用して、心臓組織中に組織壊死を作り、（異所性心房性頻脈、心房細動、および心房粗動を含むが、これらに限定されない）心房性不整脈などの状態を是正する。不整脈（すなわち、不規則な心臓の鼓動）は、同期した房室収縮の喪失、及び、様々な疾患さらには死に至る可能性がある血流の閉塞を含む様々な危険な状態を作り出す可能性がある。心房性不整脈の主な原因は、心臓の左心房内または右心房内の迷走電気信号であると考えられている。アブレーション・カテーテルは、心臓組織中に損傷を作るために、心臓組織にアブレーション・エネルギー（たとえば、無線周波エネルギー、冷凍アブレーション、レーザ、化学薬品、比較的高い密度の焦点式超音波など）を付与する。この損傷は、不要な電気経路を破壊し、それによって、不整脈をもたらす迷走電気信号を制限または防止する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
心臓の不整脈の治療で使用するための１つの候補は、電気穿孔法である。電気穿孔療法は、細胞膜上での細孔の形成を引き起こす電場を含む。パルス列を形成するために、そのようなパルスを繰り返す場合がある。電場は、たとえば１ナノ秒から数ミリ秒継続する場合がある比較的短い継続時間のパルスとして送達される交流（ＡＣ）信号を印加することにより、引き起こされ得る。そのような電場が生体内の設定で組織に印加されるとき、組織中の細胞が膜電位を受け、膜電位は、基本的に細胞壁上に細孔を開ける。したがって、電気穿孔法という用語となる。電気穿孔法は、可逆的（すなわち、一時的に開いた細孔が再び閉じる）または不可逆的（すなわち、細孔が開いたまま）となる場合がある。たとえば、遺伝子治療の分野では、可逆的電気穿孔法（すなわち、一時的に開いた細孔）が使用されて、細胞の中に高分子量の治療用ベクターをトランスフェクションする。他の治療用途では、好適に構成されたパルス列のみが使用されて、たとえば、不可逆的電気穿孔法を引き起こすことにより、細胞破壊を引き起こす場合がある。
【０００５】
上の議論は、本分野を説明することだけを意図しており、特許請求の範囲の否認として考えるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、電気穿孔治療装置は、電気穿孔生成器を備える。電気穿孔生成器は、非対称形にバランスされた波形を医療デバイスに出力するように構成される。非対称形にバランスされた波形は、第１の正の位相および第１の負の位相を含んでもよい。第１の正の位相は、第１の電流および第１の時間を含んでもよく、第１の負の位相は、第２の電流および第２の時間を含んでもよい。第１の電流は第２の電流よりも大きく、第２の時間は第１の時間よりも長い。非対称形にバランスされた波形は、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される。
【０００７】
別の実施形態では、非可逆的電気穿孔法を目標組織に適用する方法は、電気穿孔生成器から医療デバイスに非対称形にバランスされた波形を送信するステップを備えてもよい。非対称形にバランスされた波形は、第１の正の位相および第１の負の位相を含んでもよい。第１の正の位相は、第１の電流および第１の時間を含み、第１の負の位相は、第２の電流および第２の時間を含む。第１の電流は第２の電流よりも大きく、第２の時間は第１の時間よりも長い。非対称形にバランスされた波形は、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される。
【０００８】
さらに別の実施形態では、電気穿孔治療システムは、少なくとも１つの電極を備える医療デバイスと電気穿孔生成器とを備えてもよい。電気穿孔生成器は、非対称形にバランスされた波形を医療デバイスの少なくとも１つの電極に出力するように構成される。非対称形にバランスされた波形は、第１の正の位相および第１の負の位相を含む。第１の正の位相は、第１の電流および第１の時間を含み、第１の負の位相は、第２の電流および第２の時間を含む。第１の電流は第２の電流よりも大きく、第２の時間は第１の時間よりも長い。非対称形にバランスされた波形は、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】電気穿孔療法のための実施形態を組み込むシステムの概略ブロック図である。
【００１０】
【図２Ａ】正弦波形のプロットである。
【００１１】
【図２Ｂ】本開示に従って適合された波形のプロットである。
【００１２】
【図３】非対称形に印加される電流パターンのプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ここで、同様の参照番号は様々な図における同一の構成要素を識別するために使用される図面を参照して、図１は、電気穿孔治療のための電極集合が使用され得るシステム１０の概略ブロック図である。一般的に、様々な実施形態は、カテーテルの遠位端に配設される電極集合を含む。電極集合は、複数の独立した電気的に分離された電極要素を備えてもよい。各電極要素を個別に配線することができ、その結果、各電極要素は、任意の他の電極要素と選択的に対をなし、または組み合わせて、検知（下でより詳しく）と電気穿孔の通電目的の両方のために、２極の電極または多極の電極として機能させることができる。検知モードでは、電極要素を電気的にスキャンして、どの電極要素（または対）が、目標組織と接触することを示す電気伝導特性（たとえば、インピーダンス、位相角度、リアクタンス）を有するかを検出または識別することができる。そのような電極要素が一度識別されると、電気穿孔通電方策に従って、電気穿孔生成器を制御して、識別された電極要素に通電することができる。選択的通電によって、目標組織の選択性を改善し、治療を、より効果的に正に希望する目標組織へと向けることが可能になる。
【００１４】
細胞の非可逆的電気穿孔（ＩＲＥ）は、たとえば心臓における、正確に的を絞った損傷を作るための重要な技法である。そのような損傷を作るために高強度電流を印加する期間には、筋収縮を避けることが望ましい。印加される電流がＤＣ（または低周波）電流である場合、興奮性組織（筋細胞およびニューロン）についての興奮閾値が電気穿孔についての閾値よりもはるかに低いため、著しい筋収縮が生じる可能性がある。したがって、電気穿孔のためＤＣ電流を印加する場合、筋弛緩のために麻酔が必要な可能性がある。麻酔および／または筋弛緩の必要を避けるため、高周波交流電流を印加してもよい。本開示は、電流を印加した結果としての（骨格）筋痙攣を避けるために、麻酔および筋弛緩を必要とすることなく、十分な組織壊死を行うための方法および解決策を提供する。
【００１５】
選択される具体的な通電方策は、達成することが求められる電気穿孔治療の具体的なタイプに依存することになる。例示的な電気穿孔治療としては、（１）電気穿孔介在治療、（２）電気穿孔誘発性一次壊死治療、および（３）電場誘発性アポトーシス（または二次壊死）治療が挙げられる。各治療を下で記載する。
【００１６】
電気穿孔介在アブレーション治療とは、電気穿孔を使用した、組織プレコンディショニング効果を送達することを言う。プレコンディショニング効果は、組織の生物物理学的特性の変化をもたらし、これにより、組織に、無線周波数（ＲＦ）、超音波、および光線力学的治療などの他の切除治療を受け入れさせる。組織プレコンディショニングは、電気穿孔を使用して局所的に組織に電解質を送達することにより達成することができ、それによって、組織の電気、音響、光学、熱、および灌流特性などの、組織の生物物理学的特性を変えることができる。この場合、組織に印加される電場が、細胞壁上に細孔を一時的に開けるという瞬間的で可逆的な効果を引き起こし、細胞は、電場の印加後にも生存可能なままとなる。一般的に、電気穿孔は、細胞膜を形成する脂質二重層を「引き裂く」のに十分な電場を作るため、直流（ＤＣ）または交流（ＡＣ）を印加することを含む。効果的な可能性がある多くの電圧レベル／パルス継続時間／デューティ・サイクルの組合せが存在する。種類、組織サイズ、細胞サイズ、および発現ステージを含む複数の要因が、細胞壁上の細孔の一時的な（すなわち、瞬間的で可逆的な）開口を達成するために必要な、具体的な通電方式に影響を及ぼす可能性があることを理解されたい。
【００１７】
電気穿孔誘発性一次壊死治療とは、その破壊および細胞壊死をもたらす原形質膜（細胞壁）の完全性の不可逆的喪失を直接もたらすような方法で電流を送達する効果のことを言う。細胞死のこの機序は、「外側から内側の」プロセスと見なすことができ、細胞の外壁の崩壊が、細胞の内側に有害な効果を引き起こすことを意味する。典型的には、伝統的な原形質膜電気穿孔では、約０．１〜１．０ｋＶ／ｃｍの比較的低い電場強度を送達することができる近接して離間された電極間に、短い継続時間（たとえば、０．１〜２０ｍｓ）の直流（ＤＣ）パルスの形で、パルス状の電場として電流が送達される。本明細書で議論されるように、下でさらに記載するように、非対称形にバランスされた波形をＡＣ波形と一緒に使用することもできる。
【００１８】
電場誘発性アポトーシス（または二次壊死）治療とは、細胞の分解および原形質膜（細胞壁）の不可逆的喪失に先行する細胞内構造（たとえば、核、ミトコンドリア、または小胞体など）および細胞内機能の電気的操作を引き起こすような方法で電流を送達する効果のことを言う。細胞死のこの機序は、「内側から外側の」プロセスと見なすことができ、細胞の内側の崩壊が、細胞の外壁に有害な「二次」効果を引き起こすことを意味する。電場誘発性アポトーシスでは、約２〜３００ｋＶ／ｃｍの比較的高い電場強度を送達することができる近接して離間された電極間に、非常に短い継続時間（たとえば、１〜３００ｎｓの継続時間）のＤＣパルスの形で、パルス状の電場として電流が送達される。本明細書で議論されるように、下でさらに記載するように、非対称形にバランスされた波形を交流と一緒に、それらを使用して電場誘発性アポトーシスを誘発させるために、使用することもできる。
【００１９】
電気穿孔介在アブレーション治療、電気穿孔誘発性一次壊死治療、電場誘発性アポトーシス（または二次壊死）治療についての通電方策はＤＣパルスとＡＣ波形を含むように記載されているが、実施形態は変形形態を使用しながら本発明の精神および範囲内のままであることができることを理解されたい。たとえば、指数関数的に減衰するパルス、指数関数的に増加するパルス、単相または二相パルス、および１つまたは複数の組合せの全てを使用することができる。
【００２０】
本明細書に記載され描かれる電気穿孔法の実施形態は、２つの異なるモードの治療を含んでもよい。すなわち、（１）組織を破壊する（すなわち、細胞死の）ための、電気穿孔治療の使用、ならびに（２）組織の特性（たとえば、伝導率、リアクタンス、光エネルギーに対する反応性／非反応性、超音波エネルギーに対する反応性／非反応性など）を、後続の組織検知および／またはアブレーション（たとえば、電気的組織検知またはＲＦエネルギー送達などの電気エネルギー送達によって、光力学ベース検知および／またはエネルギー送達によって、超音波ベース検知および／またはエネルギー送達によって等）のために変更するために電気穿孔機序が使用される電気穿孔介在治療である。
【００２１】
上に言及された第１のモードの治療（すなわち、電気穿孔法のみ）に関して、電気穿孔法は、実質的にエネルギー消散的でなく、したがって目標組織を実質的に熱的に改変せず（すなわち、その温度を実質的に上昇させず）、これによって、可能性のある熱効果（たとえば、肺静脈分離（ＰＶＩ）手術のためにＲＦエネルギーを使用するときに可能性のある肺静脈狭窄）を回避することを理解されたい。ＲＦエネルギー・ベース・アブレーションが、電気穿孔治療の最初の回の後の「修整」としてのみ使用される限りでさえ、熱効果は、ＲＦエネルギーの印加における対応した減少に起因して減少する。この「低温療法」は、こうして望ましい性質を有する。
【００２２】
上に言及された第２のモード（すなわち、電気穿孔介在治療）に関して、電気穿孔治療の進行および完了を効果的に監視するために、エレクトロクロミック色素を使用して、目標組織を調節することができる。しかし、第１のモードでは、エレクトロクロミック色素の使用は、効果を発揮しない。
【００２３】
こうした背景から見て、またここで図１を再び参照して、システム１０は、上で簡単に概説され、下でより詳細に記載されるように使用するように構成される、多極またはマルチアレイ・カテーテル電極集合１２を含む。電極集合１２は、患者の体１７の中の組織１６の電気穿孔治療のためのカテーテル１４などの、医療デバイスの部分として組み込まれる。例示的な実施形態では、組織１６は、心臓または心臓組織を含む。しかし、様々な他の体組織に対して電気穿孔治療を実行するために実施形態を使用できることを理解されたい。
【００２４】
図１は、１８、１９、２０、および２１と表される複数のパッチ電極をさらに示し、これらは、検出器２２、組織検知回路２４、通電生成器２６（たとえば、実施形態に依存する電気穿孔および／またはアブレーション）、ＥＣＧモニタ２８などのＥＰモニタ、ならびに、内部人体構造の可視化、マッピング、およびナビゲーションのための位置特定ナビゲーション・システム３０など、全システム１０に含まれる様々なサブシステムが使用することができる人体接続の概略である。（理解の容易化のための）単一パッチ電極の図は概略のためだけであり、これらのパッチ電極が接続されるそのようなサブシステムは、１つより多いパッチ（体表）電極を含むことができ、典型的には含むことになることを理解されたい。システム１０は、ある種の実施形態ではシステム３０と一体化することができる、（電気制御ユニット５０およびデータ記憶−メモリ５２を含む）メイン・コンピュータ・システム３２をさらに含むことができる。システム３２は、構成要素の中でもとりわけ、様々なユーザ入出力メカニズム３４ａおよびディスプレイ３４ｂなどの、従来型インターフェース構成要素をさらに含むことができる。
【００２５】
検出器２２は、電極集合１２の複数の電極要素に結合され、一実施形態では、（たとえば、電気特性の場合は、たとえば、インピーダンス、位相角度、リアクタンスなど）組織１６と電極要素の接触を示す特性を、どの要素が有するのかを識別するように構成される。電極要素が３６０度までカバーする実施形態（たとえば、半球形状における遠位端または複数電極を備える円形カテーテル）では、上に記載されたように、組織と接触する電極要素のみを通電することが望ましい。どの電極要素が組織と接触するのかを決定することによって、組織に送達される治療の「方向」も決定するため、これは「方向感受性」と考えることができる。
【００２６】
組織検知回路２４は、各電極要素（またはそれらの対）について、「接触」と「非接触」の判定を行う際に使用される特性（たとえば、電気特性）を決定するため、検出器２２と共に使用することができる。一実施形態では、検出器２２は、電極要素（または対）をスキャン（探査）し、そのような接触している電極要素の識別情報を記録するように構成することができる。検出器２２、組織検知回路２４、および生成器２６は、図１中の点線枠の中に囲まれ、本明細書に記載される機能を実施するのに必要な、意図した協調を示す。しかし、必ずしも物理的に一体化することは暗示されていないと理解されたい（すなわち、これらのブロックは、物理的に分離された構成要素として具体化することができる）。より具体的には、検出器２２、組織検知回路、または生成器２６のうちの任意の１つが、独立した構成要素として実装することができ、またはシステム１０の別の部分が所望の機能を実施するのに適切な能力を有するとすれば、そのような他の部分に実装することができる。
【００２７】
上に言及されるような組織検知回路２４は、電極要素（または対）が組織１６と接触しているのかを決定するために、電極要素または対と関連する電気特性を決定するように構成される。本発明の共通譲受人により所有され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００９年１１月２０日出願で「ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＬＥＳＩＯＮＳ  ＩＮ  ＴＩＳＳＵＥ」（整理番号第０Ｇ−０４４００３ＵＳ  （０６５５１３−０２５１）号）という題名の、同時係属の米国特許出願第１２／６２２，４８８号を参照することにより分かるように、特性は、性質的に電気的な場合に、インピーダンス、位相角度、リアクタンス、または電気的結合指数（ＥＣＩ）であってよい。そのような実施形態では、複数の肌用パッチ電極を使用することができる。肌用（体表）パッチ電極は、可撓性で導電性の材料から作ることができ、体１７へ付着するように構成され、その結果、電極は、患者の肌と電気的に接触する。一実施形態では、回路２４は、（たとえば、興奮信号は、対象の電極要素を通して駆動される）インピーダンス測定で使用される興奮信号を生成するための組織検知信号源（図示せず）などの手段と、複素インピーダンスを決定するためまたは検出されたインピーダンスをその構成成分へと分解するための複素インピーダンス・センサ（図示せず）などの手段とを備えることができる。（電極１９として単に概略的に示される）他のパッチ電極は、（米国出願第１２／６２２，４８８号に記載されるように）好ましくは比較的遠く離れて離間され、組織検知回路２４により生成される興奮信号のための帰路として機能することができる。離間に関して、（電極１９として単に概略的に示される）組織検知パッチ電極は、数が２であり、左足内側面上と首の背側面上にそれぞれ配置することができ、あるいは胴の前面と背面上、または他の従来型の向きに配置することができる。もちろん、他の実装が可能である。
【００２８】
検出器２２は、組織検知回路２４から測定した特性を受信し、次いで、決定した電気特性の値、ならびに予め決められた閾値データおよび判定ルール（たとえば、コンピュータ実装される場合はプログラムされたルール）に基づいて、対象の電極要素が組織と接触しているのかを決定することができる。示されるように、組織検知回路２４は、生成器２６を通して結合することができ、生成器２６が通電のために使用するとき、電極集合１２への同じ導体を興奮のために使用することができる。他の実施形態では、機械的力センサ、光学的力センサ、または当業者に知られているような他のセンサを通して、電極要素または医療デバイスの他の部分が注目する区域内で組織または他の対象と接触するのかを、システムが決定することができる。
【００２９】
電気穿孔生成器２６は、予め決められ得る、または、ユーザにより選択可能である電気穿孔通電方策にしたがって、識別された電極要素に通電するように構成される。生成器２６は、検出器２２と通信して、組織と接触していると以前にスキャン・フェーズの期間に識別された電極要素を示す信号またはデータの組を受信するように構成することができる。電気穿孔通電方策（たとえば、バイポール、マルチポール、パルス振幅、数および継続時間など）は、上に記載した電気穿孔治療、すなわち（１）電気穿孔介在治療、（２）電気穿孔誘発性一次壊死治療、および（３）電場誘発性アポトーシス（または二次壊死）治療のうちのそれぞれ１つに対する方策の対応に基づいて規定される。
【００３０】
電気穿孔介在治療では、生成器２６は、上に記載された形でのパルス状電場として電極集合１２を介して送達される電流を作るように構成することができる。別の実施形態では、生成器２６は、下でさらに記載されるような、非対称形にバランスされた波形を含む交番電場として電極集合１２を介して送達される電流を作るように構成することができる。
【００３１】
電気穿孔誘発性一次壊死治療では、生成器２６は、約０．１〜１．０ｋＶ／ｃｍの比較的低い電場強度を（すなわち、組織部位に）送達することが可能な、近接して離間された電極間の短い継続時間（たとえば、０．１〜２０ｍｓの継続時間）の直流（ＤＣ）パルスの形でのパルス状電場として電極集合１２を介して送達される電流を作るように構成することができる。別の実施形態では、生成器２６は、下でさらに記載されるような、非対称形にバランスされた波形を含む交番電場として電極集合１２を介して送達される電流を作るように構成することができる。
【００３２】
電場誘発性アポトーシス治療では、生成器２６は、約２〜３００ｋＶ／ｃｍの比較的高い電場強度を（すなわち、組織部位に）送達することができる近接して離間された電極間の、非常に短い継続時間（たとえば、１〜３００ｎｓの継続時間）の直流（ＤＣ）パルスの形で、パルス状の電場として電極集合１２を介して送達される電流を作るように、構成することができる。別の実施形態では、生成器２６は、下でさらに記載されるような、非対称形にバランスされた波形を含む交番電場として電極集合１２を介して送達される電流を作るように構成することができる。
【００３３】
ある種の他の実施形態（たとえば、電気穿孔介在アブレーション治療）では、電気穿孔固有エネルギーとアブレーション固有エネルギーの両方をプロセス全体で使用することができ、そのような実施形態では、生成器２６がアブレーション・エネルギーを同様に送達するようにさらに構成することができ、またはアブレーション・エネルギーを供給するために別のデバイスを設けることができる。
【００３４】
たとえば、電気穿孔介在アブレーション治療（すなわち、組織の特性を変更するための電気穿孔とその後に続くＲＦアブレーション）の場合では、カテーテル１４の電極集合１２が出力するＲＦエネルギーを生成、送達、および制御するように、生成器２６をさらに構成することができる。生成器２６のアブレーション・エネルギー電源部は、Ｓｔ．  Ｊｕｄｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ（商標）から入手可能なＡｍｐｅｒｅ（商標）ＲＦ  Ａｂｌａｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒのもとで販売される市販のユニットにおいて見出すことができるような、当技術分野で知られている従来型の装置および手法を含むことができる。この点に関し、生成器２６のアブレーション機能部は、１つまたは複数のユーザ指定パラメータ（たとえば、電力、時間など）にしたがい、当技術分野で知られている様々なフィードバック検知制御回路の制御下で、所定の周波数で信号を生成するように構成することができる。たとえば、ＲＦアブレーション周波数は、ある種の実施形態で、約４５０ｋＨｚ以上であってよい。インピーダンス、カテーテルの先端における温度、アブレーション・エネルギー、およびカテーテルの位置を含む、アブレーション手順に関連する様々なパラメータを監視し、これらのパラメータに関して臨床医にフィードバックを提供することができる。アブレーション治療に関して、（ある種の実施形態では）電極１８は、ＲＦアブレーション信号のためのＲＦ不関／分散帰路として機能することができる。
【００３５】
図１への参照を続けて、上に言及したように、カテーテル１４は、電気穿孔のための機能性、およびある種の実施形態（すなわち、電気穿孔介在アブレーション治療）において、アブレーション機能（たとえば、ＲＦアブレーション）も含むことができる。しかし、それらの実施形態において、提供されるアブレーション・エネルギーのタイプに関して、変形形態（たとえば、冷凍アブレーション、超音波など）が可能であることを理解されたい。たとえば、図１に示される実施形態は、生理食塩水または選択される電気穿孔介在治療に好適な他の電解質などの生体適合流体を有する流体源３６を含み、生体適合流体は、電気穿孔介在アブレーションに好適な電解質または灌注のための生理食塩水を送達するため、ポンプ３８（ポンプ３８は、たとえば、固定速度ローラポンプ、または示されるような流体源３６からの自重供給を備える可変容量注射器ポンプを備える場合がある）を通して送達することができる。
【００３６】
例示的な実施形態では、カテーテル１４は、ケーブル・コネクタまたはインターフェース４０、ハンドル４２、近位端４６および遠位端４８を有するシャフト４４を含む。本明細書で使用する「近位」とは、臨床医に近いカテーテルの端部に向かう方向のことを言い、「遠位」とは、臨床医から離れ、（一般的に）患者の体の内側への方向のことを言う。カテーテル１４は、温度センサ、追加電極、および対応する導体またはリード線などの本明細書に図示されない他の従来型構成要素も含む場合がある。コネクタ４０は、ポンプ３８および生成器２４から延びるケーブル５４、５６のための、機械的、流体的および電気的接続を提供する。コネクタ４０は、当技術分野で知られている従来型の構成要素を備える場合があり、図示されるように、カテーテル１４の近位端に配設され得る。
【００３７】
ハンドル４２は、臨床医がカテーテル１４を保持するための場所を提供し、ステアリングのための手段、または体１７内のガイド・シャフト４４をさらに提供することができる。たとえば、ハンドル４２は、カテーテル１４を通ってシャフト４４の遠位端４８に延びるガイド・ワイヤの長さを変えるための手段と、またはシャフト４４をステアリングするための手段とを含み得る。ハンドル４２は、やはり当技術分野で従来型であり、ハンドル４２の構造を変えることができることを理解されよう。代替の例示的な実施形態では、カテーテル１４を、ロボット制御で駆動または制御することができる。したがって、臨床医はカテーテル１４（および特にそのシャフト４４）を進める／後退させる、および／または、ステアリングまたはガイドするためにハンドルを操作するのではなく、ロボットを使用してカテーテル１４を操作する。
【００３８】
シャフト４４は、体１７の中で移動するために構成される、細長く、管状で可撓性の部材である。シャフト４４は、電極集合１２を支持すると共に、関連する導体および信号処理または調節のために使用される追加の可能性がある電子回路を含有するように構成される。シャフト４４は、（灌注流体および体液を含む）流体、薬、および／または、手術用ツールまたは器具の移送、送達、および／または、除去を可能にすることもできる。シャフト４４は、ポリウレタンなどの従来型材料から作ることができ、導電体、流体、または手術用ツールを、収容および／または移送するように構成される１つまたは複数の管腔を画定する。シャフト４４は、従来型の導入器を通して体１７の中の血管または他の構造の中に導入することができる。シャフト４４は、ここで、ガイド・ワイヤまたは当技術分野で知られている他の手段の使用を含めて、組織１６の部位などの所望の場所に、体１７を通して、進める／後退させる、および／または、ステアリングまたはガイドすることができる。
【００３９】
位置特定ナビゲーション・システム３０は、内部人体構造の可視化、マッピング、およびナビゲーションのために設けることができる。システム３０は、（たとえば、Ｓｔ．  Ｊｕｄｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．から市販されるＥｎＳｉｔｅ（商標）  ＮａｖＸ（商標）  Ｎａｖｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、およびその全開示が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｎａｖｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｏｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ」という題名の、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第７，２６３，３９７号を参照して一般的に示されるように）当技術分野で一般的に知られている従来型の装置を備えることができる。しかし、このシステムは、例示だけであり、性質的に限定していないことを理解されたい。空間にカテーテルを配置／ナビゲーションするため（および可視化するため）の他の技術が知られており、たとえば、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｗｅｂｓｔｅｒ，  Ｉｎｃ．のＣＡＲＴＯナビゲーション配置システム、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｃ．のＡＵＲＯＲＡ（登録商標）システム、一般的に入手可能な蛍光透視システム、またはＳｔ．  Ｊｕｄｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．からのｇＭＰＳシステムなどの磁気配置システムが挙げられる。この点に関し、位置特定、ナビゲーション、および／または可視化システムのうちのいくつかは、カテーテルの位置情報を示す信号を生成するために設けられるセンサを含み、たとえばインピーダンス・ベースの位置特定システムの場合には１つまたは複数の電極を、あるいは、たとえば磁場ベースの位置特定システムの場合には磁場の１つまたは複数の特性を検出するように構成される１つまたは複数のコイル（すなわち、ワイヤの巻線）を含む場合がある。電気穿孔システム中で使用できるシステムおよび医療デバイスの他の実施形態に関するさらなる議論は、その全開示が、本明細書に完全に記載されるかのように、参照により組み込まれる、２０１０年９月２日に出願された米国特許第９，２８９，６０６号に見出すことができる。
【００４０】
ＡＣ波形を使用するとき、本開示は、とりわけ、電気穿孔法が非線形な様式で向上されるが、同時に、純粋な低周波数成分が生成されないような様式で設計される、非対称形にバランスされた波形を提供する。この非対称形にバランスされた波形は、（骨格）筋収縮などの不要な副作用を生成することなく、心臓の組織中に電気穿孔を引き起こすことが可能である。
【００４１】
組織の膜に課される電流密度の強度の関数としての電気穿孔の非線形な性質と組み合わせて、関連する様々なプロセスと関連する異なる時定数の観点から、筋収縮なしに、高周波数で非対称形にバランスされた電磁電流で不可逆的電気穿孔を生成することが可能である。
【００４２】
細胞が不可逆的電気穿孔を受けるのに、２つの可能性がある。細胞が不可逆的電気穿孔を受ける１つの機序は、細胞膜の一部の破裂を含む。これは、基本的に膜内に永続的な孔を作る。細胞が不可逆的電気穿孔を受ける第２の機序は、瞬間的な細孔を通した分子移送により引き起こされる化学的な不均衡の結果としての溶解を含む。これは、電気穿孔に対する二次的プロセスとして知られている場合もある。破裂は、即座に起こると考えられ、大きいパルスの印加後１００マイクロ秒以内に生じる可能性がある。しかし、破裂が確率論的なプロセスであることも示されている。印加される電場がより低い強度であると、第２の機序が支配的となる。
【００４３】
著しい筋収縮なしで局所的な心臓の電気穿孔を達成するために印加される電流についての最適な波形を見出すフレームワーク内では、以下の５つの主要な概念が特に注目される。第１の主要な概念は、電気穿孔を受けるときの細胞膜の段階を含む。電気穿孔は、３つの段階を含む。これらの３つの段階は、細胞膜の帯電と、細孔の作成と、より大きい細孔半径への発達と、を含む。細胞膜の帯電は、０〜０．５μｓの間で生じてもよく、細孔の作成は、０．５〜１．４μｓの間で生じてもよく、より大きい細孔半径への発達は、１．４μｓ〜１ｍｓの間で生じてもよい。
【００４４】
第２の概念は、新しい細孔の作成と膜上の電圧の比例関係を含む。新しい細孔の作成は、
【数１】
2018515247.tif 000003
に比例し、Φｍは、膜上の電圧である。結果として、Ｎが細孔の数である場合、
【数２】
2018515247.tif 000004
であり、ここで、αおよびβは定数であり、ＮＦＩＮＡＬが細孔の理論的な（ｔが無限大となる際の）最終均衡数を示す。
【００４５】
上の式に見られるように、Φｍは、指数の２乗（Φｍ）２の形で示され、したがって、この非線形性に基づいて、膜電圧Φｍの継続時間が係数２だけ減少し、Φｍの振幅が係数２だけ増加する場合に、新しい細孔の生成速度が向上する。結果として、細孔形成を向上させるために、より高い値のΦｍがより短い時間期間の間であり、より低い値のΦｍがより長い時間期間にわたって広がることがより良好である。この急な非線形性は、細孔形成の以前のモデルにおいて提案されたような、Φｍの「閾値」、閾値≒１Ｖに対応する。
【００４６】
第３の概念は、膜上の電圧を蓄積することを含む。膜上の電圧Φｍは、上に言及された第１の段階（「細胞膜の帯電」）の期間に蓄積される。結果として、膜中の細孔の実質的な形成は、たった０．５μｓ後に開始する。
【００４７】
第４の概念は、印加される場の最大値に、常に同じ方向を指させることを含む。水性細孔の形成は、ある種の方式にしたがうことができ、その場合には、実際の水性細孔の形成は、膜の変化のより微妙な段階、および膜に貫入し始める水性の穴の初期形成が前に起こる。早期の細孔形成について、膜上に印加される場の最大値Ｅｍ＝∇Φｍの全てに、常に同じ方向を指させることが好ましい。一実施形態では、この方向は、外側から内側であってよい。別の実施形態では、この方向は、内側から外側であってよい。この概念を利用することによって、Φｍの高い値の繰り返し系列が「同じ方向で働く」ことが可能になる。このことによって、最初の凹みの貫入効果が互いを増大させることが可能になる。
【００４８】
Φｍ（ｔ）が純粋に時間の正弦関数である場合、そのような「最大場の強度を強め合う系列」は起こらない。このタイプの正弦関数が図２Ａに図示される。図２Ａは、第１の正の位相２０１、第２の正の位相２０３、第１の負の位相２０５、および第２の負の位相２０７を含む。第１の正の位相および第１の負の位相は、方向を除き、全ての点で同様であるので、最大場の強度を強め合う系列は達成されない。別の方法として、図２Ｂは、適合した波形を図示する。図２Ｂは、第１の正の位相２１１、第２の正の位相２１３、第１の負の位相２１５、および第２の負の位相２１７を含む。図２Ａとは異なり、図２Ｂの適合した波形の第１の負の位相２１５および第２の負の位相２１７は、平らにされて時間を長くされている。波形に対するこの変化の結果として、最初のくぼみの貫入効果が互いを増大することになる。
【００４９】
第５の概念は、各正の位相と負の位相との間に、潜伏期間を追加することを含む。短い潜伏期間は、その間に印加される電流がゼロであり、電流生成器システムの回路（たとえば、ＭＯＳＦＥＴ）構成要素への損傷を回避するために、図２における各正の位相と負の位相との間に挿入することができる。
【００５０】
高周波数で非対称形にバランスされた電磁電流を使用するときの電気穿孔の非線形的な性質は、いくつかの異なる機序を通して活用することができる。電気穿孔の非線形的な性質を活用するための１つの機序は、高周波数を使用することである。高周波数は、「正の」位相と「負の」位相とを交番する速いシーケンスを含有するＡＣ波形を印加することにより利用することができる。各交番する正および負の位相の強度と長さを使用して、電気穿孔の非線形的な性質をさらに活用することができる。この機序を、非対称波形と呼ぶことができる。非対称波形は、一方の方向（「正の」方向）に流れる印加電流の強度を、反対の方向（「負の」方向）に流れる印加電流の強度よりもはるかに高くすることによって、達成することができる。電気穿孔の非線形的な性質を活用するために使用することができる別の機序は、処置期間に目標組織に付与される電流のバランスをとることである。こうしたバランスは、正の位相の大きい振幅を補償するため、「負の」位相を「正の」位相よりも長く続かせることによって達成することができる。位相の長さは、処置期間に、時間で積分した、目標組織に付与される正味の電流がほぼゼロまたはゼロとなるような方法で制御することができる。
【００５１】
図３は、上で議論した機序を組み込むときの、高周波数で非対称形にバランスされた電磁電流パターンを図示する。図示された高周波数で非対称形にバランスされた電磁電流パターン３０１は、本開示の全体にわたって議論されるような、好適な印加電流関数Ｉ（ｔ）を描く。高周波数で非対称形にバランスされた電磁電流パターン３０１は、第１の正の位相３０３、第２の正の位相３０５、第３の正の位相３０７、第１の負の位相３１１、第２の負の位相３１３、第３の負の位相３１５、および印加電圧の線３１９を含むことができる。第１の正の位相３０３は、第１の電流および第１の時間を含む。第１の電流と第１の時間を積分することにより、第１の正味の電流を決定することができる。第１の負の位相３１１は、第２の電流および第２の時間を含む。第２の電流と第２の時間を積分することにより、第２の正味の電流を決定することができる。第１の正の位相３０３と第１の負の位相３１１がサイクルを構成することができる。図示される実施形態は、第３の電流および第３の時間を含む第２の正の位相３０５、第４の電流および第４の時間を含む第２の負の位相３１３、第５の電流および第５の時間を含む第３の正の位相３０７、ならびに第６の電流および第６の時間を含む第３の負の位相３１５をさらに示す。図３中に存在する位相の各々について、電流と時間を積分することによって、各位相についての正味の電流を決定することができる。正の位相と負の位相の対の各々が、別個のサイクルを構成することができる。各位相が正味の電流を含むが、正の位相の正味の電流と対になる負の位相（サイクル）の正味の電流が組み合わされると、結果として得られる正味の電流はほぼゼロまたはゼロとなる。印加される電圧の線３１９は、膜上に０．５ボルトの電圧を生成するＩ（ｔ）の値を図示する。
【００５２】
正味の電流は、時間で積分するとほぼゼロまたはゼロの量となるが、正味の電気穿孔効果（「最終的に割れ目（電気穿孔の孔）となる、膜中の分子における印加電流密度の押し出し効果」）は、ゼロの量とはならない。電気穿孔効果は、「最終的に割れ目または電気穿孔の孔となる、膜中の分子における印加電流密度の押し出し効果」である。電気穿孔効果は、正の位相の振幅が、負の位相の振幅のα倍に等しい場合に達成することができる。これによって、正の位相の「膜中の分子における押し出し効果」が、負の位相の「膜中の分子における押し出し効果」のα倍よりもはるかに大きい結果となる。
【００５３】
結果として、（時間で積分した正味の電流がほぼゼロまたはゼロとなるように）負の位相の継続時間が正の位相の継続時間のα倍である場合でさえ、「正の」方向への膜中の分子における押し出しの「増大」効果が依然として存在する。
【００５４】
少なくとも、印加される電流密度の場の強度の関数としての電気穿孔強度の非線形な性質と組み合わせて、関連する様々なプロセスと関連する異なる時定数のため、筋収縮なしに、高周波数で非対称形にバランスされた電磁電流で不可逆的電気穿孔を生成することが可能である。
【００５５】
以前に言及したように、目標組織の電気穿孔期間の筋収縮が懸念となる可能性がある。筋収縮のない不可逆的な電気穿孔の可能性を探すとき、興奮性組織（ニューロンおよび筋細胞）の活性化に必要な印加電流の最小強度が、電気穿孔に必要な最小強度よりはるかに低いことに留意することが重要である。したがって、不要な筋収縮を回避するために、様々な興奮性組織の活性化に関連する様々な時定数τｃｈｒｏｎ（クロナキシー時間）を考慮することが重要である。
【００５６】
神経刺激に関連するクロナキシー時間は、（たとえば、脊髄中に存在する）厚い有髄線維に対する約１３０マイクロ秒から、無髄細胞に対する約５００マイクロ秒の範囲にある。興奮性組織の興奮についての閾値は、印加される電場の周波数に依存する。興奮性組織の興奮についての閾値を決定するために以下の式を使用することができる。
【００５７】
【数３】
2018515247.tif 000005
上式で、Ｔ＝１／ｆであり、ｆは印加される電場の周波数であり、Ｅｒｈｅｏｂａｓｅは厚い有髄線維に対して約５．４Ｖ／ｍであり、他の細胞に対して最大２０Ｖ／ｍである。Ｅｒｈｅｏｂａｓｅの値が当業者によって決定されることができる。最後の式の構造は、クロナキシー時間τｃｈｒｏｎよりも短い時間間隔内の「積分」効果の結果であると考えることができる。
【００５８】
さらに、他の条件下では、神経刺激は起こらない。神経刺激が起こるのかを決定するために、以下の式を使用することができる。
【００５９】
【数４】
2018515247.tif 000006
上式で、ａｍは膜の厚さであり、Ｓｔｈｒｅｓｈｏｌｄは、Ｅｒｈｅｏｂａｓｅに関係する固定値である。
【００６０】
この式は、高周波数においてでさえ、印加される電場が非常に大きく、［０，τｃｈｒｏｎ］の区間内、すなわち、印加される電場の単一の正（または負）の位相以内（すなわち、０．５／ｆ以内）に積分値に閾値を超えさせる場合に、神経刺激を引き起こすことができることを意味する。これは、高周波数ｆにおいてさえ、印加されるＡＣ波形の強度を可能な限り低く保つことの重要性を強調する。
【００６１】
上の情報の結果として、第６の主要な概念を、上で議論した５つの概念に加えることができる。第６の概念は、興奮を最小化する一方で最大の電気穿孔を獲得することを含む。これを達成するため、最大の電気穿孔は、最小の
【数５】
2018515247.tif 000007
内に獲得される必要がある。
【００６２】
上で議論したように、著しい筋収縮なしで局所的な心臓の電気穿孔を達成するために印加される電流についての最適な波形を見出すフレームワークを提供するのに利用できる、６つの主要な概念が今や存在する。
【００６３】
第１に、電気穿孔は、細胞膜の帯電（０〜０．５μｓ）、細孔の作成（０．５〜１．４μｓ）、より大きい細孔半径への発達（１．４μｓ〜１ｍｓ）という３つの段階からなる。したがって、細孔の作成の最大化は、約１マイクロ秒の時間期間で起こるべきである。
【００６４】
第２に、新しい細孔の作成速度は、
【数６】
2018515247.tif 000008
に比例する。したがって、
【数７】
2018515247.tif 000009
は、比較的高いが短いピークを含有しなければならない。
【００６５】
第３に、Φｍの高いピークの繰り返し系列は、「同じ方向に働か」なければならない。したがって、波形は非対称でなければならない。すなわち、正（または負）のピークは、負（または正）のピークより、振幅が実質的に大きくなければならない。
【００６６】
第４に、短い潜伏期間は、その間に印加される電流はゼロであるが、電流生成器システムのＭＯＳＦＥＴ構成要素への損傷を回避するために、図３における各正の位相と負の位相との間に挿入されなければならない。
【００６７】
第５に、電気穿孔を修復することを目的とする細胞内の修復機序は、効果的であるためには、その０．５秒以上である必要がある。したがって、これらの修復機序を阻み、打ち消すためには、印加される非対称形のＡＣ波形の任意の２つのバースト間の時間間隔は、０．５秒を超えてはならない。
【００６８】
第６に、最大の電気穿孔は、最小の
【数８】
2018515247.tif 000010
で獲得される必要がある。したがって、周期的関数
【数９】
2018515247.tif 000011
の各単一の全期間の時間にわたる積分値は、ほぼゼロまたはゼロの量とならなければならない。すなわち、
【数１０】
2018515247.tif 000012
上式で、Ｔは、周期的関数
【数１１】
2018515247.tif 000013
の単一の全期間の継続時間である。さらに、第４の概念と組み合わせると、これは、図２Ｂ中の浅い負の位相が、
【数１２】
2018515247.tif 000014
となるように、時間的に広げなければならないことを意味する。
【００６９】
別の実施形態では、本開示の全体にわたって議論されたように、目標組織に電気穿孔を適用する方法が開示される。方法は、電気穿孔生成器から非対称形にバランスされた波形を医療デバイスに送信するステップを備えてもよい。非対称形にバランスされた波形は、第１の正の位相および第１の負の位相を含むことができる。第１の正の位相は、第１の電流および第１の時間を含み、第１の負の位相は、第２の電流および第２の時間を含む。第１の電流は第２の電流よりも大きく、第２の時間は第１の時間よりも長い。非対称形にバランスされた波形は、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される。
【００７０】
いくつかの実施形態を、ある程度の具体性をもって上で記載してきたが、当業者なら、本開示の精神から逸脱することなく開示された実施形態に対して多くの変更を行うことができる。上の記載に含有され、または添付図面に示される全ての事柄は、例示としてのみ考えるべきであり、限定と考えるべきでないことが意図される。本教示から逸脱することなく、詳細または構造に変更を行うことができる。上の記載および以下の請求項は、全てのそのような修正形態および変更形態にまで及ぶことが意図される。
【００７１】
様々な実施形態が、本明細書で、様々な装置、システム、および方法について記載される。本明細書に記載され添付図面に図示されるような、実施形態の全体構造、機能、製造、および使用の完全な理解を可能にするために、多数の具体的な詳細が記載されている。しかし、実施形態がそのような具体的な詳細なしで実施できることは、当業者には理解されよう。他の例では、よく知られている動作、構成要素、および要素は、本明細書に記載される実施形態を不明瞭にしないように、詳細には記載されていない。本明細書に記載され図示される実施形態が非限定的な例であり、したがって、本明細書に開示される具体的な構造および機能の詳細が代表例であってよく、実施形態の範囲を必ずしも限定せず、実施形態の範囲が添付される請求項によってのみ規定されると理解できることが、当業者には理解されよう。
【００７２】
本明細書の全体にわたる「様々な実施形態」、「いくつかの実施形態」、「１つの実施形態」、「実施形態」などへの言及は、実施形態に関係して記載される具体的な特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体にわたる複数の場所における「様々な実施形態では」、「いくつかの実施形態では」、「１つの実施形態では」、「実施形態では」などの語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態のことを言っているわけではない。さらに、具体的な特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態で任意の好適な様式で組み合わせることができる。したがって、１つの実施形態に関係して図示または記載される具体的な特徴、構造、または特性は、制限することなく、全体でまたは部分的に、１つまたは複数の他の実施形態の特徴、構造、または特性と組み合わせることができる。
【００７３】
「近位」および「遠位」という用語は、本明細書の全体にわたって、患者を処置するために使用される器具の一端を操作する臨床医に関して使用する場合があることを理解されよう。「近位」という用語は、臨床医に最も近い器具の部分のことを言い、「遠位」という用語は、臨床医から最も遠くに位置する部分のことを言う。簡潔さおよび明瞭さのため、「垂直」、「水平」、「上」、および「下」などの空間用の用語は、本明細書では、図示される実施形態に対して使用できることをさらに理解されよう。しかし、外科用器具は、多くの方向および位置で使用することができ、これらの用語が限定的で絶対であることは意図されない。
【００７４】
全体的にまたは部分的に、本明細書に参照により組み込まれると言われる任意の特許、公報、または他の開示材料は、組み込まれる材料が、本開示中に記載される現行の規定、言明、または他の開示材料と競合しない限りにおいてのみ、本明細書に組み込まれる。そのため、必要な限り、本明細書に明示的に記載される開示は、参照により組み込まれる任意の競合する材料に優先する。本明細書に参照により組み込まれると言われるが、本明細書に記載される現行の規定、言明、または他の開示材料と競合する、任意の材料またはその部分は、その組み込まれる材料と現行の開示材料との間に競合が生じない限りにのみ組み込まれることとなる。
【図１】
2018515247.tif 000015
【図２Ａ】
2018515247.tif 000016
【図２Ｂ】
2018515247.tif 000017
【図３】
2018515247.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月9日(2018.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気穿孔治療装置であって、
電気穿孔生成器を備え、
前記電気穿孔生成器が、非対称形にバランスされた波形を医療デバイスに出力するように構成され、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、電気穿孔治療装置。
【請求項２】
前記第１の正の位相と前記第１の負の位相がサイクルを構成し、
前記電気穿孔生成器が、複数のサイクルを前記目標組織に出力するように構成される、請求項１に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項３】
前記電気穿孔生成器が、前記第１の正の位相と前記第１の負の位相との間および前記複数のサイクルの各々の間に潜伏期間を挿入するように構成される、請求項２に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項４】
前記電気穿孔生成器がＭＯＳＦＥＴをさらに備え、
前記潜伏期間が、前記ＭＯＳＦＥＴへの損傷を回避するように構成される、請求項３に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項５】
前記複数のサイクルの各々の間の前記潜伏期間が０．５秒未満である、請求項３または４に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項６】
前記複数のサイクルの各々の中の各正の位相と各負の位相の面積がほぼゼロである、請求項２から５のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項７】
前記複数のサイクルが、印加電流関数を前記目標組織に適用するように構成される、請求項２から６のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項８】
前記印加電流関数が０．５ボルトの値を含む、請求項７に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項９】
前記電気穿孔生成器が組織の状態を示す信号を受信するようにさらに構成される、請求項１から８のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１０】
前記電気穿孔生成器が前記受信信号を使用して非対称形にバランスされた前記波形を計算および設定するようにさらに構成される、請求項９に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１１】
前記電気穿孔生成器が前記目標組織の神経刺激を最小化するため、非対称形にバランスされた前記波形を計算するように構成される、請求項１０に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１２】
前記医療デバイスが円形カテーテルを備える、請求項１から１１のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
【請求項１３】
電気穿孔治療システムであって、
少なくとも１つの電極を備える医療デバイスと、
電気穿孔生成器と、を備え、
前記電気穿孔生成器が、非対称形にバランスされた波形を前記医療デバイスの前記少なくとも１つの電極に出力するように構成され、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた前記波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、電気穿孔治療システム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
全体的にまたは部分的に、本明細書に参照により組み込まれると言われる任意の特許、公報、または他の開示材料は、組み込まれる材料が、本開示中に記載される現行の規定、言明、または他の開示材料と競合しない限りにおいてのみ、本明細書に組み込まれる。そのため、必要な限り、本明細書に明示的に記載される開示は、参照により組み込まれる任意の競合する材料に優先する。本明細書に参照により組み込まれると言われるが、本明細書に記載される現行の規定、言明、または他の開示材料と競合する、任意の材料またはその部分は、その組み込まれる材料と現行の開示材料との間に競合が生じない限りにのみ組み込まれることとなる。以下の項目は、国際出願時の特許請求の範囲に記載の要素である。
［項目１］
電気穿孔治療装置であって、
電気穿孔生成器を備え、
前記電気穿孔生成器が、非対称形にバランスされた波形を医療デバイスに出力するように構成され、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた前記波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、電気穿孔治療装置。
［項目２］
前記第１の正の位相と前記第１の負の位相がサイクルを構成し、
前記電気穿孔生成器が、複数のサイクルを前記目標組織に出力するように構成される、項目１に記載の電気穿孔治療装置。
［項目３］
前記電気穿孔生成器が、前記第１の正の位相と前記第１の負の位相との間および前記複数のサイクルの各々の間に潜伏期間を挿入するように構成される、項目２に記載の電気穿孔治療装置。
［項目４］
前記電気穿孔生成器がＭＯＳＦＥＴをさらに備え、
前記潜伏期間が、前記ＭＯＳＦＥＴへの損傷を回避するように構成される、項目３に記載の電気穿孔治療装置。
［項目５］
前記複数のサイクルの各々の間の前記潜伏期間が０．５秒未満である、項目３または４に記載の電気穿孔治療装置。
［項目６］
前記複数のサイクルの各々の中の各正の位相と各負の位相の面積がほぼゼロである、項目２から５のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
［項目７］
前記複数のサイクルが、印加電流関数を前記目標組織に適用するように構成される、項目２から６のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
［項目８］
前記印加電流関数が０．５ボルトの値を含む、項目７に記載の電気穿孔治療装置。
［項目９］
前記電気穿孔生成器が組織の状態を示す信号を受信するようにさらに構成される、項目１から８のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
［項目１０］
前記電気穿孔生成器が前記受信信号を使用して非対称形にバランスされた前記波形を計算および設定するようにさらに構成される、項目９に記載の電気穿孔治療装置。
［項目１１］
前記電気穿孔生成器が前記目標組織の神経刺激を最小化するため、非対称形にバランスされた波形を計算するように構成される、項目１０に記載の電気穿孔治療装置。
［項目１２］
前記医療デバイスが円形カテーテルを備える、項目１から１１のいずれか一項に記載の電気穿孔治療装置。
［項目１３］
非可逆的電気穿孔法を目標組織に適用する方法であって、
電気穿孔生成器から医療デバイスに非対称形にバランスされた波形を送信するステップを備え、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた前記波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、方法。
［項目１４］
前記第１の正の位相と前記第１の負の位相がサイクルを構成し、前記電気穿孔生成器が、前記目標組織に複数のサイクルを出力するように構成される、項目１３に記載の方法。
［項目１５］
前記電気穿孔生成器が、前記第１の正の位相と前記第１の負の位相との間および前記複数のサイクルの各々の間に潜伏期間を挿入するように構成される、項目１４に記載の方法。
［項目１６］
前記複数のサイクルの各々の間の前記潜伏期間が０．５秒未満である、項目１５に記載の方法。
［項目１７］
前記複数のサイクルの各々の中の各正の位相と各負の位相の面積がゼロ付近である、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
［項目１８］
前記複数のサイクルが、印加電流関数を前記目標組織に適用するように構成される、項目１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
［項目１９］
前記電気穿孔生成器が前記目標組織の神経刺激を最小化するため、非対称形にバランスされた波形を計算するように構成される、項目１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
［項目２０］
電気穿孔治療システムであって、
少なくとも１つの電極を備える医療デバイスと、
電気穿孔生成器と、を備え、
前記電気穿孔生成器が、非対称形にバランスされた波形を前記医療デバイスの前記少なくとも１つの電極に出力するように構成され、
非対称形にバランスされた前記波形が第１の正の位相および第１の負の位相を含み、
前記第１の正の位相が第１の電流および第１の時間を含み、
前記第１の負の位相が第２の電流および第２の時間を含み、
前記第１の電流が前記第２の電流よりも大きく、
前記第２の時間が前記第１の時間よりも長く、
非対称形にバランスされた前記波形が、目標組織を不可逆的に電気穿孔するように構成される、電気穿孔治療システム。
【国際調査報告】
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