(57)【要約】Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質のインヒビターとしての活性を有する化合物が提供される。それらの化合物は、以下の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）2018513853.tif 000351のうちの１つまたはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、ｎ、ｘ、ｙ、Ｘ、およびＥは、本明細書中に定義の通りである）を有する。かかる化合物の調製および使用に関連する方法、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにがんなどの障害の処置のためのＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質の活性を調整する方法も提供する。
2018513853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化１９８】
2018513853.tif 000312
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換アルキル、または置換もしくは非置換の、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキルアミニルであるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表２から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化１９９】
2018513853.tif 000313
（式中、
【化２００】
2018513853.tif 000314
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化２０１】
2018513853.tif 000315
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化２０２】
2018513853.tif 000316
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化２０３】
2018513853.tif 000317
【化２０４】
2018513853.tif 000318
のうちの１つを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ナフチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、以下の構造：
【化２０５】
2018513853.tif 000319
のうちの１つを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、窒素を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、請求項１１または１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、以下の構造：
【化２０６】
2018513853.tif 000320
のうちの１つを有する、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが、０であり、Ｘが、結合であり、Ｒ６が、ヘテロシクリルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、置換されている、請求項２１または２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、以下の構造：
【化２０７】
2018513853.tif 000321
【化２０８】
2018513853.tif 000322
のうちの１つを有する、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ６が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるであるが、但し、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルではない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、置換されている、請求項２６または２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が、以下の構造：
【化２０９】
2018513853.tif 000323
のうちの１つを有する、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−ＮＲ７−であり、Ｒ６が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルイミダゾリルではない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、またはアゼチジニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が、置換されている、請求項３１または３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が、以下の構造：
【化２１０】
2018513853.tif 000324
のうちの１つを有する、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが、０であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ２ａが、Ｈである場合、Ｒ６は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルピラゾリルではない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６が、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６が、置換されている、請求項３６または３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６が、以下の構造：
【化２１１】
2018513853.tif 000325
のうちの１つを有する、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ７−であり、Ｒ６が、３、４、６、７、もしくは８員のヘテロシクリル、または３、４、６、もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジニルではない；あるいはｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ７−であり、Ｒ６が、５員の酸素含有ヘテロシクリルであり、Ｒ１が、アリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６が、置換されている、請求項４１または４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、以下の構造：
【化２１２】
2018513853.tif 000326
のうちの１つを有する、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が、置換アルキルであり、Ｒ６が、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される１つの置換基で置換されており、ここで、Ｒ６は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるさらなる置換基を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が、以下の構造：
【化２１３】
2018513853.tif 000327
のうちの１つを有する、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｘが、−Ｏ−である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６が、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｘが、結合であり、ｎが、０である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６が、ジアルキルアミニルで置換されている、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６が、シアノである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル、またはペルハロメチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ６が、以下の構造：
【化２１４】
2018513853.tif 000328
のうちの１つを有する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
以下の構造（ＩＩ）：
【化２１５】
2018513853.tif 000329
（式中、
Ａは、単環式または二環式の部分であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表４から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項５６】
以下の構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、もしくは（ＩＩ’’’）：
【化２１６】
2018513853.tif 000330
（式中、
Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、各出現において独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
のうちの１つを有する、請求項５５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項５７】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
【化２１７】
2018513853.tif 000331
【化２１８】
2018513853.tif 000332
（式中、
【化２１９】
2018513853.tif 000333
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化２２０】
2018513853.tif 000334
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化２２１】
2018513853.tif 000335
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
のうちの１つを有する、請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
【化２２２】
2018513853.tif 000336
【化２２３】
2018513853.tif 000337
【化２２４】
2018513853.tif 000338
のうちの１つを有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が、アリールである、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が、以下の構造：
【化２２５】
2018513853.tif 000339
のうちの１つを有する、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項５５〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２ａが、フルオロである、請求項５５〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２ｂが、クロロまたはＣＦ３である、請求項５５〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ａが、単環式複素環、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ａが、以下の構造：
【化２２６】
2018513853.tif 000340
のうちの１つを有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
以下の構造（ＩＩＩ）：
【化２２７】
2018513853.tif 000341
（式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり：
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではなく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａもしくはＲ３ｂのうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項６９】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩａ）：
【化２２８】
2018513853.tif 000342
（式中、
【化２２９】
2018513853.tif 000343
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化２３０】
2018513853.tif 000344
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化２３１】
2018513853.tif 000345
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
【化２３２】
2018513853.tif 000346
のうちの１つを有する、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１が、アリールである、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が、以下の構造：
【化２３３】
2018513853.tif 000347
のうちの１つを有する、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項６８〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ２ａが、フルオロである、請求項６８〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２ｂが、クロロまたはＣＦ３である、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、以下の構造：
【化２３４】
2018513853.tif 000348
【化２３５】
2018513853.tif 000349
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する、請求項６８〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２〜５４、５７〜６７、または６９〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｅが、以下の構造：
【化２３６】
2018513853.tif 000350
のうちの１つを有する、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｌ１が、結合である、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｌ２が、結合である、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、それぞれＨである、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が、表１の中の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、表３の中の化合物から選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、表５の中の化合物から選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項８８】
請求項１〜８７のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
【請求項８９】
請求項１〜８８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項９０】
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項８９に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項８９に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
がんの処置方法であって、有効量の請求項８９に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項９３】
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を請求項１〜８８のいずれか１項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項９６】
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を請求項１〜８８のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項９７】
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の請求項８９に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
【請求項９９】
前記障害ががんである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を請求項１〜８８のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
【請求項１０２】
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の請求項８９に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
【０００２】
関連技術の説明
ＲＡＳは、原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する、１８９個のアミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。ＲＡＳは分子スイッチとして作用する。ＲＡＳが結合したＧＤＰを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、ＲＡＳは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により、ＲＡＳは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、それによってＲＡＳ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。ＲＡＳのスイッチオフには、ＲＡＳと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲＡＳの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
【０００３】
構造的に、ＲＡＳタンパク質は、ＲＡＳの酵素活性（グアニンヌクレオチド結合および加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。ＲＡＳタンパク質はまた、ＣＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾することができ、ＲＡＳタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイズがおよそ２１〜２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ−ｌｏｏｐは、ＲＡＳタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およびリジン１６）を有する上記ドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるスイッチＩ領域（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０〜７６）を含み、これらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリング負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ１領域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン−３５およびグリシン−６０とＧＴＰのγ−リン酸とによって形成される水素結合である。ＧＴＰの加水分解およびリン酸の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。
【０００４】
ＲＡＳサブファミリーの最も顕著なメンバーは、主に多くのがん型に関与するＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳおよびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。
【０００５】
ＲＡＳ遺伝子の３つの主なイソ型（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）のうちのいずれか１つの変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。全ヒト腫瘍の約３０％が、いくらかのＲＡＳ遺伝子変異を保有することが見出されている。意外なことに、ＫＲＡＳ変異は２５〜３０％の腫瘍で検出される。比較すると、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳファミリーメンバーで生じる発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ、８％および３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｐ−ｌｏｏｐ中の残基Ｇ１２およびＧ１３ならびに残基Ｑ６１で見出される。
【０００６】
Ｇ１２Ｃは、ＫＲＡＳ遺伝子の頻繁な変異である（グリシン−１２からシステインへの変異）。この変異は、約１３％のがん、約４３％の肺がん、およびほぼ１００％のＭＹＨ関連ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）で見出されている。しかし、小分子を使用したこの遺伝子のターゲティングは困難である。
【０００７】
したがって、この分野は進歩しているが、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの阻害によるがん処置のための化合物および方法の改良が当該分野で依然として必要とされている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
【０００９】
１つの実施形態では、以下の構造（Ｉ）：
【化１】
2018513853.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｘ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。構造（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
【００１０】
異なる実施形態では、以下の構造（ＩＩ）：
【化２】
2018513853.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、およびＥは本明細書中に定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。構造（ＩＩ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
【００１１】
他の異なる実施形態では、構造（ＩＩＩ）：
【化３】
2018513853.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ａ、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｘ、ｙ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。構造（ＩＩ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、がんの処置方法であって、有効量の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれか１つまたはそれを超えるものを含む薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１３】
他の提供した方法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれか１つと反応させる工程を含む、方法を含む。他の実施形態では、細胞集団の増殖を阻害する方法であって、細胞集団を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと接触させる工程を含む、方法も提供する。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００１５】
なおさらなる実施形態では、本発明は、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法に関する。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
【００１７】
図面では、同一の参照符号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ＲＡＳの酵素活性を示す。
【００１９】
【図２】図２は、ＲＡＳのシグナル伝達経路を示す。
【００２０】
【図３】図３は、いくつかの一般的ながん遺伝子、その各腫瘍型、および累積変異頻度（全腫瘍）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
【００２２】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、オープンエンド型、すなわち、「〜が含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
【００２３】
本明細書を通して、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態において（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
【００２４】
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そうでないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の参照が含まれる。
【００２５】
「アミジニル」は、式−（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００２６】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２７】
「アミニルスルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２８】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルをいう。
【００２９】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
【００３０】
「グアニジニル」は、式−ＮＲｄ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００３１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルをいう。
【００３２】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
【００３３】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００３４】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
【００３５】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
【００３６】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）。アルキルには、アルケニル（１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合）およびアルキニル（例えばエチニルなどの１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合）が含まれる。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキル基をいう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアルキル、および／またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
【００３７】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
【００３８】
「アルキルシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは本明細書中に定義のシクロアルキルであり、Ｒｄは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００３９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロシクリル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオキシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙａｌｋｙｌｏｘｙ）基、および／またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００４０】
「アルコキシアルキル」は、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４１】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００４２】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは本明細書中に定義のアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシ基は任意選択的に置換される。
【００４３】
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのハロ置換基を含むアルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および／またはグアニジニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４４】
「アミニルアルキル」は、少なくとも１つのアミニル置換基（−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を含むアルキル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。アミニルアルキルのいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がＨである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４５】
「アミニルアルキルアミニル」は、式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４６】
「アミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＨ２（式中、Ｒａはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４７】
「アルキルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａはアルキレンであり、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、ＲｂまたはＲｃのうちの１つはＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４８】
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４９】
「アルキルカルボニルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲｂＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００５０】
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミニル置換基を含むアルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５１】
「アミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００５２】
「アルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００５３】
「アミニルカルボニルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５４】
「アミニルカルボニル（ａｍｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５５】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭素環式環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」などの場合）は、任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５６】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
【００５７】
「アリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００５８】
「アリールアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ−Ｒｃ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００５９】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のカルボキシル基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６０】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６１】
「炭素環式」または「炭素環」は、各環原子が炭素である環系をいう。
【００６２】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭素環式ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意選択的に置換される。
【００６３】
「シアノシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂはシクロアルキルであり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６４】
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはシクロアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはシクロアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６６】
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置換される。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
【００６８】
「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルによって置換された上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６９】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む本明細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００７０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、１〜１２個の環炭素原子（例えば、２〜１２個）ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個の環ヘテロ原子を有する安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系、スピロ環系（「スピロ−ヘテロシクリル」）、および／または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され；窒素原子は任意選択的に四級化され；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り。「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および／またはヘテロシクリルアミニル基は、任意選択的に置換される。
【００７１】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換される。
【００７２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００７３】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７４】
「ヘテロシクリルアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒｃ）ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の環炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく；窒素原子は任意選択的に四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロアリールアミニル基は任意選択的に置換される。
【００７６】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換される。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換される。
【００７８】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７９】
「ヘテロアリールアルキルアミニル」は、式−ＮＲｃＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基をいう。−ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキル基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキルアミニル」は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在する少なくとも１つの−ＯＨ置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００８０】
「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ基（式中、Ｒａは、ＯＨ、Ｏ−、またはＯＲｃであり、Ｒｂは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲｃ、またはさらなるホスフェート基（例えば、ジホスフェートまたはトリホスフェートを形成する）であり、Ｒｃは、対イオン（例えば、Ｎａ＋など）である）をいう。
【００８１】
「ホスホアルコキシ」は、本明細書中に定義の少なくとも少なくとも１つのホスフェート基で置換された本明細書中に定義のアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ホスホアルコキシ基は、任意選択的に置換される。
【００８２】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
【００８３】
本明細書中で使用される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子（例えば、１つ、２つ、３つ、または全ての水素原子）が非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；基（ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基など）中の酸素原子；基（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基など）中の硫黄原子；基（アミン基、アミド基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、アルキルアリールアミン基、ジアリールアミン基、Ｎ−オキシド基、イミド基、およびエナミン基など）中の窒素原子；基（トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基など）中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない）への結合によって置き換えられる、上記の任意の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アミジニルアルキルオキシ、グアニジニルアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミニルアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキルアミニル、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシアリールオキシ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミニル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、ホスホアルコキシ、および／またはヒドロキシルアルキル）を意味する。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基中の酸素；および基（イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基など）中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、１つまたはそれを超える水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかが含まれる。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、１つまたはそれを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、および／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々を、１つまたはそれを超える上記置換基で任意選択的に置換することもできる。
【００８４】
「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、−ＳＨ基）と反応することができる任意の部分である。求電子剤は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子を含む。一定の実施形態では、求電子剤は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つまたはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつかの実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物）。
【００８５】
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用（以下に定義の疾患処置が含まれるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ  ｖｉｖｏ）、または処置される被験体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保有される物理的送達系に応じて変動する。
【００８６】
本明細書中で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある被験体または疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与する。
【００８７】
「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および／または予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００８８】
用語「共投与」、「〜と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であって、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【００８９】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００９０】
遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物（すなわち、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
【００９１】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成される塩をいう。
【００９２】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００９３】
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、標的タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
【００９４】
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定義内に具体的に含まれる。
【００９５】
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成することができる。さらに、種々の天然供給源（例えば、植物性または動物性の抽出物など）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
【００９６】
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
【００９７】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、または坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤の投与を意味する。
【００９８】
用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を含む。
【００９９】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。
【０１００】
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【０１０１】
「哺乳動物」には、ヒトならびに飼育動物（実験動物および愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非飼育動物（例えば、野生動物など）の両方が含まれる。
【０１０２】
「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放射線放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）など）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない）に暴露することを意味する。
【０１０３】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）によってがん患者に投与することを意味する。
【０１０４】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、プロドラッグには、ホスフェート置換基、ホスホアルコキシ置換基、エステル置換基、またはボロン酸エステル置換基を有する構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物が含まれる。理論に拘束されるものではないが、かかる置換基は、生理学的条件下においてヒドロキシル基に変換されると考えられている。したがって、実施形態は、ヒドロキシル基が、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェートまたはホスホアルコキシ基で置き換えられた、本明細書中に開示の任意の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１部分上のヒドロキシル基は、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェート基またはアルコキシホスフェート基で置き換えられている。したがって、一定の実施形態の例示的なプロドラッグには、以下のＲ１部分：
【化４】
2018513853.tif 000006
（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈまたは任意選択の置換基であり、ｎは、１、２、３、または４である）のうちの１つを有する化合物が含まれる。
【０１０６】
用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
【０１０７】
本明細書中に開示の発明の実施形態はまた、１つまたはそれを超える原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
【０１０８】
重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
【０１０９】
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）での置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
【０１１０】
特定の実施形態はまた、開示の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物を含むことを意味する。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、実施形態は、本発明の化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量の本発明の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプルから単離することによって同定する。
【０１１１】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
【０１１２】
しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物である。
【０１１３】
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【０１１４】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
【０１１５】
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の化合物（すなわち、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の場合（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。したがって、実施形態は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（またはラセミ体の塩もしくは誘導体）の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、該化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【０１１７】
本発明の実施形態は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の全ての様式を含む。アトロプ異性体も含まれる。この異性体は、立体ひずみまたは他の誘因によるエネルギー差が各配座異性体を単離するのに十分に高い回転障壁を生じる単結合の回転障害を原因とする立体異性体である。例として、本発明の一定の化合物は、アトロプ異性体の混合物または１つのアトロプ異性体が精製または富化された形態として存在することができる。アトロプ異性体として存在する化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる。
【化５】
2018513853.tif 000007
【０１１８】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、２つの立体異性体であって、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
【０１１９】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。したがって、実施形態は、開示の化合物の互変異性体を含む。
【０１２０】
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
【０１２１】
化合物
１つの態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質に選択的に結合し、そして／またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応すると考える。システイン１２への結合により、本発明の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチＩの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、ＧＴＰよりもむしろＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへの結合を優先し、したがって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧＤＰ結合状態に隔離し得る。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへのエフェクター結合がスイッチＩおよびＩＩの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊し得る。
【０１２２】
構造（Ｉ）の化合物
本発明の１つの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物であって、以下の構造（Ｉ）：
【化６】
2018513853.tif 000008
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル；または置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、別段特定されない限り、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
構造（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−ＣＮであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ）、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル；または置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
【０１２４】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、
Ａは、Ｎであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、メチルである。
【０１２６】
いくつかの異なる実施形態（ｅｍｂｏｉｄｍｅｎｔｓ）では、Ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。他の実施形態では、Ａは、ＣＨである。
【０１２７】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分は、かかるＥ部分の例である。
【０１２８】
前述の一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化７】
2018513853.tif 000009
（式中、
【化８】
2018513853.tif 000010
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化９】
2018513853.tif 000011
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化１０】
2018513853.tif 000012
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０１２９】
一定の実施形態では、
【化１１】
2018513853.tif 000013
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０１３０】
いくつかの前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１３１】
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１３２】
したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化１２】
2018513853.tif 000014
（式中、
【化１３】
2018513853.tif 000015
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１４】
2018513853.tif 000016
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化１５】
2018513853.tif 000017
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０１３３】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化１６】
2018513853.tif 000018
のうちの１つを有する。
【０１３４】
構造（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。構造（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）の化合物の前述の実施形態の他のいくつかでは、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
【０１３５】
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
【０１３６】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。異なる実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｎｔｓ）では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｒｙｌ）、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１７】
2018513853.tif 000019
のうちの１つを有する。
【０１３８】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１８】
2018513853.tif 000020
のうちの１つを有する。
【０１３９】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１９】
2018513853.tif 000021
のうちの１つを有する。
【０１４０】
なおも異なる実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化２０】
2018513853.tif 000022
のうちの１つを有する。
【０１４１】
前述の化合物のいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、窒素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニル、例えば、インダゾリルまたはキノリニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されたヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせ、例えば、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。
【０１４２】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化２１】
2018513853.tif 000023
のうちの１つ、例えば、以下の構造：
【化２２】
2018513853.tif 000024
のうちの１つを有する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。前述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、またはメトキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロである。異なる実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である。
【０１４４】
いくつかのより特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｆ）：
【化２３】
2018513853.tif 000025
を有する。
【０１４５】
例えば、なおさらに異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｇ）または（Ｉ’ｈ）：
【化２４】
2018513853.tif 000026
のうちの１つを有する。
【０１４６】
構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、または（Ｉ’ｈ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、または（Ｉ’ｈ）の化合物の前述の実施形態の他のいくつかでは、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
【０１４７】
前述のうちのいくつかの他の実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、結合であり、Ｒ６は、ヘテロシクリルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである。他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化２５】
2018513853.tif 000027
【化２６】
2018513853.tif 000028
のうちの１つを有する。
【０１４８】
いくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化２７】
2018513853.tif 000029
のうちの１つを有する。
【０１４９】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化２８】
2018513853.tif 000030
のうちの１つを有する。
【０１５０】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化２９】
2018513853.tif 000031
のうちの１つを有する。
【０１５１】
前述のうちのいくつかの他の異なる実施形態では、ｎは、１〜６の整数であり、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がインダゾリルである場合、Ｒ６は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルではない。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかのさらなるこれらの実施形態では、Ｒ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの異なる実施形態では、ｎは、１である。いくつかの他の実施形態では、ｎは、２である。いくつかのより異なる実施形態では、ｎは、３である。他の異なる実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３０】
2018513853.tif 000032
のうちの１つを有する。
【０１５２】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３１】
2018513853.tif 000033
のうちの１つを有する。
【０１５３】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３２】
2018513853.tif 000034
のうちの１つを有する。
【０１５４】
前述のうちのなおさらなる実施形態では、ｎは、１〜６の整数であり、Ｘは、−ＮＲ７−であり、Ｒ６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がインダゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルイミダゾリルではない。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジル、またはアゼチジニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである。他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの異なる実施形態では、ｎは、１である。いくつかの他の実施形態では、ｎは、２である。いくつかのより異なる実施形態では、ｎは、３である。種々の実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたはメチルである。他のより特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３３】
2018513853.tif 000035
のうちの１つを有する。
【０１５５】
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３４】
2018513853.tif 000036
のうちの１つを有する。
【０１５６】
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３５】
2018513853.tif 000037
のうちの１つを有する。
【０１５７】
なお他の実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ２ａがＨである場合、Ｒ６は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ１がインダゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルピラゾリルではない。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。他の実施形態では、Ｒ６は、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、またはピペリジニルである。一定の他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている。他の実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他のより特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３６】
2018513853.tif 000038
のうちの１つを有する。
【０１５８】
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３７】
2018513853.tif 000039
のうちの１つを有する。
【０１５９】
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３８】
2018513853.tif 000040
のうちの１つを有する。
【０１６０】
なお他の実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、−ＮＲ７−であり、Ｒ６は、３、４、６、７もしくは８員のヘテロシクリル（例えば、３、４、６もしくは７員）または３、４、６もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がインダゾリルである場合、Ｒ６は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジニルではないか；あるいはｎは、０であり、Ｘは、−ＮＲ７−であり、Ｒ６は、５員の酸素含有ヘテロシクリルであり、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、またはテトラヒドロピラニルである。前述のうちのいくつかのさらなる実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙ）、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている。他の実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されている。なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化３９】
2018513853.tif 000041
のうちの１つを有する。
【０１６１】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化４０】
2018513853.tif 000042
のうちの１つを有する。
【０１６２】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化４１】
2018513853.tif 000043
【化４２】
2018513853.tif 000044
のうちの１つを有する。
【０１６３】
なお他の実施形態では、Ｒ６は、置換アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニル、例えば、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、およびアルキルスルホニル（式中、Ｒ６は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるさらなる置換基を含む）からなる群より選択される１つの置換基で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化４３】
2018513853.tif 000045
のうちの１つを有する。
【０１６４】
例えば、以下の構造：
【化４４】
2018513853.tif 000046
のうちの１つ。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化４５】
2018513853.tif 000047
のうちの１つを有する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化４６】
2018513853.tif 000048
のうちの１つを有する。
【０１６７】
なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１６８】
他の実施形態では、Ｒ６は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ６は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１６９】
なおも異なる実施形態では、Ｒ６は、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、結合であり、ｎは、０である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、ジアルキルアミニルで置換されている。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シアノである。他の実施形態では、Ｒ６は、アミノである。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル（−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２など）である。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙａｍｉｎｙｌ）（−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２など）である。なお他の実施形態では、Ｒ６は、ペルハロメチル（−ＣＦ３など）である。
【０１７１】
なおさらなる実施形態では、Ｘは、結合であり、ｎは、１〜３の整数であり、Ｒ６は、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルである。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、ｎは、１である。他の実施形態では、Ｒ６は、ピリジニルアルキルオキシ、ピリジニルアルキルアミニル、ピリミジニルアルキルオキシ、またはピリミジニルアルキルアミニルである。他のより特定の実施形態では、
【化４７】
2018513853.tif 000049
は、以下の構造：
【化４８】
2018513853.tif 000050
のうちの１つを有する。
【０１７２】
なお他の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ７−であり、ｎは、１であり、ここでＲ５ａとＲ５ｂとは一緒になって、オキソを形成する。さらなるこれらの実施形態では、Ｒ６は、ヘテロアリール、例えば、ピリジニルである。より特定の実施形態では、−Ｘ（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎＲ６は、以下の構造：
【化４９】
2018513853.tif 000051
を有する。
【０１７３】
前述のうちのいくつかの実施形態では、Ｘは、結合である。他の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。異なる実施形態では、Ｘは、−ＮＲ７−である。いくつかの他の異なる実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。他の異なる実施形態では、Ｘは、結合であり、ｎは、１であり、Ｒ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成する。
【０１７４】
前述の実施形態のいずれかのなおさらなる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５０】
2018513853.tif 000052
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
【０１７５】
前述の実施形態のいずれかのなお他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５１】
2018513853.tif 000053
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０１７６】
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択される。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１７７】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
【０１７８】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ８は、Ｈである。これらの実施形態の他の実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０１７９】
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つがＨである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【０１８０】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
【化５２】
2018513853.tif 000054
を有する。
【０１８１】
他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど）である。
【０１８２】
前述の実施形態のいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが一緒になって炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環式環はフェニル環、例えば、以下の構造：
【化５３】
2018513853.tif 000055
を有するフェニル環である。
【０１８３】
任意の前述の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基に結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５４】
2018513853.tif 000056
【化５５】
2018513853.tif 000057
のうちの１つを有する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５６】
2018513853.tif 000058
のうちの１つを有する。
【０１８５】
前述のいずれかの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５７】
2018513853.tif 000059
のうちの１つを有する。
【０１８６】
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５８】
2018513853.tif 000060
のうちの１つを有する。
【０１８７】
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
【化５９】
2018513853.tif 000061
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９は、Ｒ１０と一緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０は、Ｒ９と一緒になって、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化６０】
2018513853.tif 000062
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化６１】
2018513853.tif 000063
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化６２】
2018513853.tif 000064
である。
【０１８９】
前述の任意の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。他の実施形態では、Ｌ１はＮＲ７である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１はＮＨである。
【０１９０】
Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。いくつかの前述の実施形態では、Ｌ２は結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２はアルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは置換されている。他の実施形態では、アルキレンは非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１９１】
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０１９２】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、Ｈである。
【０１９３】
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０１９４】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、それぞれＨである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈである。
【０１９６】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現およびＲ４ａの１つの出現は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。
【０１９７】
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂはＨである。
【０１９８】
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する；
【０１９９】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２００】
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２０１】
なお他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
【化６３】
2018513853.tif 000065
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒドロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
【０２０２】
前述の化合物（例えば、構造（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈおよびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
【０２０３】
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、ＣＦ３（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃの１つまたはそれを超えるものがＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである場合）である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ｍ１は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ１は、３である。異なる実施形態では、ｍ２は、１である。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は、３である。
【０２０５】
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の実施形態では、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、３である。
【０２０６】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２である。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、ＣＨである。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
【０２０７】
例えば、他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｉ）または（Ｉ’ｊ）：
【化６４】
2018513853.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｘ、およびｎは、前述の実施形態のいずれかに従う定義の通りである）のうちの１つを有する。化合物（Ｉ’ｉ）または（Ｉ’ｊ）のいくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化６５】
2018513853.tif 000067
のうちの１つを有する。
【０２０８】
前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、ＣＨである。
【０２０９】
化合物のいくつかの実施形態は、１種より多い立体異性体を含む。他の実施形態は、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アトロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
【０２１０】
種々の異なる実施形態では、化合物は、下記の表１に示される構造のうちの１つを有する。表１中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、表１中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供し、表１中に示す。
【表１−１】
2018513853.tif 000068
【表１−２】
2018513853.tif 000069
【表１−３】
2018513853.tif 000070
【表１−４】
2018513853.tif 000071
【表１−５】
2018513853.tif 000072
【表１−６】
2018513853.tif 000073
【表１−７】
2018513853.tif 000074
【表１−８】
2018513853.tif 000075
【表１−９】
2018513853.tif 000076
【表１−１０】
2018513853.tif 000077
【表１−１１】
2018513853.tif 000078
【表１−１２】
2018513853.tif 000079
【表１−１３】
2018513853.tif 000080
【表１−１４】
2018513853.tif 000081
【表１−１５】
2018513853.tif 000082
【表１−１６】
2018513853.tif 000083
【表１−１７】
2018513853.tif 000084
【表１−１８】
2018513853.tif 000085
【表１−１９】
2018513853.tif 000086
【表１−２０】
2018513853.tif 000087
【表１−２１】
2018513853.tif 000088
【表１−２２】
2018513853.tif 000089
【表１−２３】
2018513853.tif 000090
【表１−２４】
2018513853.tif 000091
【表１−２５】
2018513853.tif 000092
【表１−２６】
2018513853.tif 000093
【表１−２７】
2018513853.tif 000094
【表１−２８】
2018513853.tif 000095
【表１−２９】
2018513853.tif 000096
【表１−３０】
2018513853.tif 000097
【表１−３１】
2018513853.tif 000098
【表１−３２】
2018513853.tif 000099
【表１−３３】
2018513853.tif 000100
【表１−３４】
2018513853.tif 000101
【表１−３５】
2018513853.tif 000102
【表１−３６】
2018513853.tif 000103
【表１−３７】
2018513853.tif 000104
【表１−３８】
2018513853.tif 000105
【表１−３９】
2018513853.tif 000106
【表１−４０】
2018513853.tif 000107
【表１−４１】
2018513853.tif 000108
【表１−４２】
2018513853.tif 000109
【表１−４３】
2018513853.tif 000110
【表１−４４】
2018513853.tif 000111
【表１−４５】
2018513853.tif 000112
【表１−４６】
2018513853.tif 000113
【表１−４７】
2018513853.tif 000114
【表１−４８】
2018513853.tif 000115
【表１−４９】
2018513853.tif 000116
【表１−５０】
2018513853.tif 000117
【表１−５１】
2018513853.tif 000118
【表１−５２】
2018513853.tif 000119
【表１−５３】
2018513853.tif 000120
【０２１１】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの種々の異なる実施形態では、表２に例示される化合物は、本発明から除外される。
【表２−１】
2018513853.tif 000121
【表２−２】
2018513853.tif 000122
【表２−３】
2018513853.tif 000123
【表２−４】
2018513853.tif 000124
【表２−５】
2018513853.tif 000125
【表２−６】
2018513853.tif 000126
【表２−７】
2018513853.tif 000127
【表２−８】
2018513853.tif 000128
【表２−９】
2018513853.tif 000129
【表２−１０】
2018513853.tif 000130
【０２１２】
以下の一般的反応スキームは、構造（Ｉ）：
【化６６】
2018513853.tif 000131
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｘ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示す。当業者は、類似の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができ得ると理解される。適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって、以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を下記に記載の類似の様式で当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
【０２１３】
一般的反応スキーム１
【化６７】
2018513853.tif 000132
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−１３）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１（「方法Ａ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１に関して、構造Ａ−１の化合物を商業的供給源から購入し、適切な条件下で還元して、アニリンＡ−２を形成する。次いで、Ａ−２を２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールおよび硫酸ナトリウムで処理してＡ−３を生成し、続いてそれを濃硫酸での処理によって環化する。次いで、Ａ−４の開環酸化によりＡ−５を生成し、Ｒ２ｂ位のクロロ置換基が望ましい場合、Ａ−５を任意選択的に塩素化してＡ−６を生成することができる。Ａ−６と尿素との反応によりＡ−７を生成し、次いで、それを塩素化してキナゾリンＡ−８を生成する。次いで、Ａ−８をモノｂｏｃ保護ピペラジンと反応させてＡ−９を生成する。Ａ−９と適切に置換されたアルコールとの反応により、Ａ−１０を得る。次いで、所望のＲ１置換基をＳｕｚｕｋｉカップリングによって付加してＡ−１１を生成することができる。ｂｏｃ保護基の除去の後、適切に置換された塩化アクリロイルとの反応により、所望の化合物Ａ−１３を生成する。
【０２１４】
一般的反応スキーム２
【化６８】
2018513853.tif 000133
あるいは、構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｂ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２（「方法Ｂ」）にしたがって調製することができる。化合物Ａ−９を一般的反応スキーム２の手順にしたがって調製する。Ａ−９と適切に置換されたアミンとの反応により、Ｂ−１を生成する。適切に置換されたボロン酸とのＢ−１のＳｕｚｕｋｉカップリングによりＢ２を生成する。次いで、Ｂ−３を一般的スキーム１の手順と類似の様式で調製する。
【０２１５】
一般的反応スキーム３
【化６９】
2018513853.tif 000134
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｃ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム３（「方法Ｃ」）にしたがって調製することができる。いくつかの合成工程の順序が逆転することを除いては、方法Ｃは方法Ａと類似である。具体的には、一般的反応スキーム１にしたがって、Ａ−１０を調製する。次いで、ｂｏｃ保護基を除去し、遊離アミンを適切な塩化アクリロイルと反応させてＣ−１を生成する。最後に、適切なボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、所望のＣ−２を生成する。
【０２１６】
一般的反応スキーム４
【化７０】
2018513853.tif 000135
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｄ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム４（「方法Ｄ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム４は、Ｄ−２などの化合物への代替経路を提供している。まず、一般的反応スキーム２にしたがって調製された化合物Ｂ−１を脱保護し、次いで、適切な塩化アクリロイルと反応させる。次いで、Ｓｕｚｕｋｉ化学により、所望の化合物Ｄ−２を得る。
【０２１７】
一般的反応スキーム５
【化７１】
2018513853.tif 000136
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｅ−７）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである）を、一般的反応スキーム５（「方法Ｅ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム５に示されているように、一般的反応スキーム１からの化合物Ａ−６をエステル化してＥ−１を形成し、次いで、それを環化してキナゾリンＥ−２を形成する。Ｅ−２を三塩化リンで処理することによりＥ−３を生成し、次いで、それをモノｂｏｃピペラジンと反応させてＥ−４を形成する。Ｅ−４と適切に置換されたアミンとの反応に続いて、所望のＲ１置換基を導入するためのＳｕｚｕｋｉ反応により、Ｅ−６を生成する。次いで、化合物Ｅ−７を上に記載された方法にしたがって調製する。
【０２１８】
一般的反応スキーム６
【化７２】
2018513853.tif 000137
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｆ−１０）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ＲａとＲｂとが一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）を、一般的反応スキーム６（「方法Ｆ」）にしたがって調製することができる。まず、化合物Ｅ−１を環化してキナゾリンＦ−１を形成し、続いてそれを塩素化してＦ−２を得る。Ｆ−２とモノｂｏｃピペラジンとの反応によりＦ−３を生成する。次いで、Ｆ−３を、中間体アセテートＦ−４を経由する２工程プロセスを介してアルコールＦ−５に変換する。Ｆ−５からアルデヒドＦ−６への酸化の後、過塩素酸ナトリウムによるさらなる酸化によりＦ−７を生成する。次いで、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、所望のＲ１で置換された化合物Ｆ−８を得る。上記の一般的反応スキーム５に関して記載された様式と類似の様式でＦ−８からＦ−１０を生成する。
【０２１９】
一般的反応スキーム７
【化７３】
2018513853.tif 000138
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｇ−３またはＧ−４）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム７（「方法Ｇ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム７に示されているように、一般的反応スキーム６にしたがって調製されたカルボン酸Ｆ−８をアミドＧ−１に変換する。上記で概説した一般的手順にしたがってＧ−１をＧ−３に変換する。所望であれば、無水トリフルオロ酢酸との反応によって、化合物Ｇ−３をニトリルＧ−４に変換する。
【０２２０】
一般的反応スキーム８
【化７４】
2018513853.tif 000139
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｈ−１０）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであり、Ｒａはヘテロアリールである）を、一般的反応スキーム８（「方法Ｈ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム８に関して、Ｈ−１を商業的供給源から購入するかまたは公知の手順にしたがって調製する。Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、化合物Ｈ−２の中に所望のＲ１置換基を提供し、次いで、それをＨ−３に塩素化した後、キナゾリンＨ−４に環化することができる。Ｈ−４の塩素化の後、モノｂｏｃピペラジンとの反応によりＨ−６を得る。Ｈ−６をアルキル化してＨ−７を得て、次いで、それをアミノ化してＨ−８を生成する。Ｈ−８と適切に活性化されたＲａ部分との反応によりＨ−９を得る。Ｎ−保護基の除去および遊離ピペラジン窒素のアシル化により、所望の化合物Ｈ−１０を得る。
【０２２１】
一般的反応スキーム９
【化７５】
2018513853.tif 000140
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｉ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム９（「方法Ｉ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム９に関して、化合物Ａ−９をナトリウムメトキシドで処理してＩ−１を得て、それをＳｕｚｕｋｉ条件下でＩ−２に変換する。Ｂｏｃ保護基を除去した後、Ｓｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によりＩ−３を得る。
【０２２２】
一般的反応スキーム１０
【化７６】
2018513853.tif 000141
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｊ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１０（「方法Ｊ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１０に関して、化合物Ｈ−６を上記の手順にしたがって調製し、適切な窒素含有複素環またはヘテロアリール（Ｊ−１によって表されている）と反応させてＪ−２を得る。次いで、Ｊ−２を上記の手順と類似の様式で処理してＪ−３を得る。
【０２２３】
一般的反応スキーム１１
【化７７】
2018513853.tif 000142
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｋ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１１（「方法Ｋ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１１に関して、化合物Ｈ−６を上記の手順にしたがって調製し、適切なヒドロキシルまたはアルキルヒドロキシルで置換されたシクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙ）（Ｋ−１によって表されている（式中、Ａは、シクロアルキル、アリール（ａｒｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）またはヘテロアリールである））と反応させてＫ−２を得る。次いで、Ｋ−２を上記の手順と類似の様式で処理してＫ−３を得る。
【０２２４】
一般的反応スキーム１２
【化７８】
2018513853.tif 000143
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｌ−９）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１２（「方法Ｌ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１２に関して、化合物Ｌ−１を、上記の手順と類似の手順（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）にしたがって調製するかまたは当該分野で公知の方法にしたがって調製する。Ｌ−１を、例えば、ヨウ化メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｉｏｄｏｉｄｅ）でメチル化してＬ−２を形成する。Ｌ−２の閉環によりＬ−３を生成し、次いで、それを適切な試薬（ＰＯＣｌ３など）で塩素化することができる。Ｌ−４とｂｏｃ保護ピペラジンとの反応により、Ｌ−５を生成する。Ｌ−５から対応するアジドへの変換の後、アジドを還元することによりＬ−６を生成する。Ｌ−６と適切なヘテロアリールまたは複素環式Ｎ−オキシド（Ｌ−７によって表されている）との反応によりＬ−８を生成し、次いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＬ−９を得る。
【０２２５】
一般的反応スキーム１３
【化７９】
2018513853.tif 000144
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｍ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１３（「方法Ｍ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１３に関して、化合物Ｌ−１をトリフルオロアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｍｉｄｅ）と反応させてＭ−１を形成する。Ｍ−１をＢｏｃ保護ピペラジンと反応させてＭ−２を生成し、次いで、それを一般的反応スキーム１の手順と類似の様式で処理してＭ−３を得る。
【０２２６】
一般的反応スキーム１４
【化８０】
2018513853.tif 000145
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｎ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１４（「方法Ｎ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１４に関して、化合物Ｈ−６を上に記載されたように調製し、適切な（ａｐｐｒｏｐｒａｉｔｅ）条件下でリン酸化してＮ−１を生成し、次いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＮ−２を得る。
【０２２７】
一般的反応スキーム１５
【化８１】
2018513853.tif 000146
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｏ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１５（「方法Ｏ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１５に関して、化合物Ｌ−５を上に記載されたように調製し、適切な条件下でリン酸化してＯ−１を生成し、次いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＯ−２を得る。
【０２２８】
一般的反応スキーム１６
【化８２】
2018513853.tif 000147
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｐ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１６（「方法Ｐ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１６に関して、化合物Ｌ−１を上に記載されたように調製し、ビス（トリクロロメチル）カルボナートで処理して１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンＰ−１を形成する。次いで、Ｐ−１をシアノ酢酸エチルで処理してＰ−２を形成することができる。次いで、本明細書中に記載の一般的手順にしたがって、Ｐ−２を構造（Ｉ）の種々の実施形態に変換する。
【０２２９】
一般的反応スキーム１７
【化８３】
2018513853.tif 000148
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｑ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであり、Ｒは置換または非置換アルキルである）を、一般的反応スキーム１７（「方法Ｑ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１７に関して、化合物Ｆ−３をアルコールＲＯＨで処理してＱ−１を得て、それをＳｕｚｕｋｉ条件下でＱ−２に変換する。次いで、上に記載された一般的方法にしたがって、所望の化合物Ｑ−３を調製する。
【０２３０】
構造（ＩＩ）の化合物
別の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ）：
【化８４】
2018513853.tif 000149
（式中、
Ａは、単環式または二環式の部分であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル；ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
【０２３１】
構造（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。構造（ＩＩ）のいくつかの他の実施形態では、Ｂは、ＮまたはＣ−ＣＮである。構造（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｂは、ＮまたはＣ−ＣＮである。
【０２３２】
いくつかの他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、または（ＩＩ’’’）：
【化８５】
2018513853.tif 000150
（式中、
Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、各出現において独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
のうちの１つまたはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
【０２３３】
構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、または（ＩＩ’’’）のいくつかの実施形態では、
Ｂは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩ’）を有する。（ＩＩ’）の他の実施形態では、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
【０２３５】
いくつかの異なる実施形態では、Ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
【０２３６】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように、結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分が、かかるＥ部分の例である。
【０２３７】
前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化８６】
2018513853.tif 000151
（式中、
【化８７】
2018513853.tif 000152
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化８８】
2018513853.tif 000153
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化８９】
2018513853.tif 000154
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０２３８】
一定の実施形態では、
【化９０】
2018513853.tif 000155
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２３９】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０２４０】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
【０２４１】
したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
【化９１】
2018513853.tif 000156
（式中、
【化９２】
2018513853.tif 000157
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化９３】
2018513853.tif 000158
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化９４】
2018513853.tif 000159
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
のうちの１つを有する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩ’ａ）を有する。
【０２４３】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
【化９５】
2018513853.tif 000160
【化９６】
2018513853.tif 000161
のうちの１つを有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、または（ＩＩ’ｅ）のうちの１つを有する。
【０２４５】
構造（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩ’’’）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、（ＩＩ’’’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。構造（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩ’’’）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、（ＩＩ’’’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）の化合物の前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
【０２４６】
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
【０２４７】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオロもしくはヒドロキシル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
【０２４８】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化９７】
2018513853.tif 000162
のうちの１つを有する。
【０２４９】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化９８】
2018513853.tif 000163
のうちの１つを有する。
【０２５０】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化９９】
2018513853.tif 000164
のうちの１つを有する。
【０２５１】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１００】
2018513853.tif 000165
のうちの１つを有する。
【０２５２】
なおも異なる実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１０１】
2018513853.tif 000166
のうちの１つを有する。
【０２５３】
前述の化合物のいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、窒素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリルまたはキノリニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されたヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方、例えば、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方で置換されている。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、および／またはＲ２ｃは、ＣＦ３である。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。前述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロである。異なる実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、Ｒ２ｂは、クロロである。
【０２５５】
いくつかのより特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｆ）：
【化１０２】
2018513853.tif 000167
を有する。
【０２５６】
例えば、なおさらに異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｇ）または（ＩＩ’ｈ）：
【化１０３】
2018513853.tif 000168
のうちの１つを有する。
【０２５７】
いくつかのさらなる実施形態では、Ａは、単環式複素環（例えば、７員の単環式（ｍｏｎ−ｃｙｃｌｉｃ）複素環）、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール、またはアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ジアゼパニル（ｄｉａｚａｐａｎｙｌ）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、ピペラジニル、またはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールである。より特定の実施形態では、Ａは、以下の構造：
【化１０４】
2018513853.tif 000169
のうちの１つを有する。
【０２５８】
いくつかの特定の実施形態では、Ａは、以下の構造：
【化１０５】
2018513853.tif 000170
を有する。
【０２５９】
いくつかの特定の実施形態では、Ａは、以下の構造：
【化１０６】
2018513853.tif 000171
を有する。
【０２６０】
前述の実施形態のいずれかのなおさらなる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１０７】
2018513853.tif 000172
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
【０２６１】
前述の実施形態のいずれかのなお他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１０８】
2018513853.tif 000173
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０２６２】
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択される。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０２６３】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
【０２６４】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ８は、Ｈである。これらの実施形態の他の実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０２６５】
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。
【０２６６】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
【化１０９】
2018513853.tif 000174
を有する。
【０２６７】
他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど）である。
【０２６８】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、炭素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環、またはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環式環は、フェニル環、例えば、以下の構造：
【化１１０】
2018513853.tif 000175
を有するフェニル環である。
【０２６９】
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基と結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１１１】
2018513853.tif 000176
【化１１２】
2018513853.tif 000177
のうちの１つを有する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１１３】
2018513853.tif 000178
のうちの１つを有する。
【０２７１】
前述のいずれかの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１１４】
2018513853.tif 000179
のうちの１つを有する。
【０２７２】
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１１５】
2018513853.tif 000180
のうちの１つを有する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１１６】
2018513853.tif 000181
を有する。
【０２７４】
他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１１７】
2018513853.tif 000182
を有する。
【０２７５】
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
【化１１８】
2018513853.tif 000183
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９はＲ１０と一緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０はＲ９と一緒になって、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化１１９】
2018513853.tif 000184
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化１２０】
2018513853.tif 000185
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化１２１】
2018513853.tif 000186
である。
【０２７７】
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｌ１は、結合である。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＲ５である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。
【０２７８】
Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｌ２は、結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２は、アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、置換されている。他の実施形態では、アルキレンは、非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０２７９】
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０２８０】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、Ｈである。
【０２８１】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現およびＲ４ａの１つの出現は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。
【０２８２】
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０２８３】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂはそれぞれＨである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
【０２８５】
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
【０２８６】
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２８７】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２８８】
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２８９】
なお他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
【化１２２】
2018513853.tif 000187
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒドロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
【０２９０】
前述の化合物（例えば、構造（ＩＩ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、または（ＩＩ’ｅ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈおよびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
【０２９１】
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、ＣＦ３である（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃの１つまたはそれを超えるものが、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであるとき）。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、ｍ１は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ１は、３である。異なる実施形態では、ｍ２は、１である。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は、３である。
【０２９３】
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の実施形態では、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、３である。
【０２９４】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２である。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
【０２９５】
例えば、他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｉ）または（ＩＩ’ｊ）：
【化１２３】
2018513853.tif 000188
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは前述の実施形態のいずれかに従う定義の通りである）のうちの１つを有する。
【０２９６】
前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
【０２９７】
化合物のいくつかの実施形態は、１種より多い立体異性体を含む。他の実施形態は、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アトロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
【０２９８】
種々の異なる実施形態では、構造（ＩＩ）の化合物は、下記の表３に示される構造のうちの１つを有する。表３中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、表３中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供し、表３中に示す。
【表３−１】
2018513853.tif 000189
【表３−２】
2018513853.tif 000190
【表３−３】
2018513853.tif 000191
【表３−４】
2018513853.tif 000192
【０２９９】
構造（ＩＩ）の化合物のいずれかの実施形態の種々の異なる実施形態では、表４に例示される化合物は、本発明から除外される。
【表４−１】
2018513853.tif 000193
【表４−２】
2018513853.tif 000194
【表４−３】
2018513853.tif 000195
【表４−４】
2018513853.tif 000196
【表４−５】
2018513853.tif 000197
【表４−６】
2018513853.tif 000198
【表４−７】
2018513853.tif 000199
【表４−８】
2018513853.tif 000200
【表４−９】
2018513853.tif 000201
【表４−１０】
2018513853.tif 000202
【表４−１１】
2018513853.tif 000203
【表４−１２】
2018513853.tif 000204
【表４−１３】
2018513853.tif 000205
【表４−１４】
2018513853.tif 000206
【表４−１５】
2018513853.tif 000207
【表４−１６】
2018513853.tif 000208
【表４−１７】
2018513853.tif 000209
【表４−１８】
2018513853.tif 000210
【表４−１９】
2018513853.tif 000211
【表４−２０】
2018513853.tif 000212
【表４−２１】
2018513853.tif 000213
【表４−２２】
2018513853.tif 000214
【表４−２３】
2018513853.tif 000215
【表４−２４】
2018513853.tif 000216
【表４−２５】
2018513853.tif 000217
【表４−２６】
2018513853.tif 000218
【表４−２７】
2018513853.tif 000219
【表４−２８】
2018513853.tif 000220
【表４−２９】
2018513853.tif 000221
【０３００】
以下の一般的反応スキームは、構造（ＩＩ）：
【化１２４】
2018513853.tif 000222
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｂ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示す。当業者は、類似の方法または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができ得ると理解される。適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって、以下に具体的に例示されていない構造（ＩＩ）の他の化合物を下記に記載の類似の様式で当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
【０３０１】
一般的反応スキーム１８
【化１２５】
2018513853.tif 000223
構造（ＩＩ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｒ−１１）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１８（「方法Ｒ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１８に関して、構造Ｒ−１の化合物を商業的供給源から購入し、適切な条件下で還元して、アニリンＲ−２を形成する。次いで、Ｒ−２を２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールおよび硫酸ナトリウムで処理してＲ−３を生成し、続いてそれを濃硫酸での処理によって環化する。次いで、Ｒ−４の開環酸化によりＲ−５を生成し、Ｒ２ｂ位のクロロ置換基が望ましい場合、Ｒ−５を任意選択的に塩素化してＲ−６を生成することができる。Ｒ−６の環化によりＲ−７を得て、次いで、それを塩化チオニルで処理してＲ−８を得る。次いで、化合物Ｒ−８をモノｂｏｃピペラジンと反応させてＲ−９を得る。所望のＲ１部分を、Ｓｕｚｕｋｉ化学を介して導入してＲ−１０を得る。Ｒ−１０の脱保護に続いて、アミドカップリング条件下で適切なアクリル酸と反応させることにより、Ｒ−１１を生成する。
【０３０２】
一般的反応スキーム１９
【化１２６】
2018513853.tif 000224
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｓ−８）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１９（「方法Ｓ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１９に関して、構造Ｓ−１の化合物を商業的供給源から購入し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で処理してＳ−２を生成する。Ｓ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＳ−３を生成し、それをキナゾリノールＳ−４に環化する。Ｓ−４の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｓ−６によって表されるような単環式またはスピロ環式）または置換アミン（図示されていない）との反応によりＳ−７を生成する。上に記載された一般的手順に従うＳ−７の処理によりＳ−８を生成する。
【０３０３】
一般的反応スキーム２０
【化１２７】
2018513853.tif 000225
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｔ−４）（式中、Ａ’、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２０（「方法Ｔ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２０に関して、構造Ｓ−５の化合物を一般的反応スキーム２にしたがって調製する。Ｂ−５とＴ−１とのＳｕｚｕｋｉカップリングによりＴ−２を生成し、それをアミンＴ−３に還元することができる。Ｔ−３を適切な条件下でアシル化してＴ−４を生成する。
【０３０４】
構造（ＩＩＩ）の化合物
さらに他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化１２８】
2018513853.tif 000226
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり：
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｒｅｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではなく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａもしくはＲ３ｂのうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
【０３０５】
構造（ＩＩＩ）の化合物の異なる実施形態では、
Ａは、ＮまたはＣＨであり：
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−ＣＮであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではなく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１つが、メチルまたはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａもしくはＲ３ｂのうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではない。
【０３０６】
他のいくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩａ）：
【化１２９】
2018513853.tif 000227
（式中、
【化１３０】
2018513853.tif 000228
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１３１】
2018513853.tif 000229
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化１３２】
2018513853.tif 000230
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０３０７】
いくつかの異なる実施形態では、Ｂは、Ｎである。他の実施形態では、Ｂは、Ｃ−ＣＮである。他の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。
【０３０８】
なおも異なる実施形態では、Ａは、Ｎである。さらなる実施形態では、Ａは、ＣＨである。
【０３０９】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、構造（ＩＩＩ）の化合物におけるＥの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように、結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分が、かかるＥ部分の例である。
【０３１０】
前述の一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１３３】
2018513853.tif 000231
（式中、
【化１３４】
2018513853.tif 000232
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１３５】
2018513853.tif 000233
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
【化１３６】
2018513853.tif 000234
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０３１１】
一定の実施形態では、
【化１３７】
2018513853.tif 000235
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３１２】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０３１３】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
【０３１４】
したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
【化１３８】
2018513853.tif 000236
【化１３９】
2018513853.tif 000237
のうちの１つを有する。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）のうちの１つを有する。
【０３１６】
構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ｂは、Ｎである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいくつかの他の実施形態では、Ｂは、Ｃ−ＣＮである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ｂは、ＣＨである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、ＣＨである。
【０３１７】
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
【０３１８】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではなく、Ｒ１は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオロもしくはヒドロキシル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
【０３１９】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１４０】
2018513853.tif 000238
のうちの１つを有する。
【０３２０】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１４１】
2018513853.tif 000239
のうちの１つを有する。
【０３２１】
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１４２】
2018513853.tif 000240
のうちの１つを有する。
【０３２２】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化１４３】
2018513853.tif 000241
のうちの１つを有する。
【０３２３】
前述の化合物のいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、窒素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリルまたはキノリニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換されたヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方、例えば、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方で置換されている。
【０３２４】
構造（ＩＩＩ）のいくつかの他の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、および／またはＲ２ｃは、ＣＦ３である。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。前述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロである。異なる実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、Ｒ２ｂは、クロロである。
【０３２５】
いくつかのより特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩｈ）：
【化１４４】
2018513853.tif 000242
を有する。
【０３２６】
例えば、なおさらに異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩｉ）または（ＩＩＩｊ）：
【化１４５】
2018513853.tif 000243
のうちの１つを有する。
【０３２７】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化１４６】
2018513853.tif 000244
【化１４７】
2018513853.tif 000245
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する。例えば、前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０３２８】
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソまたは炭素環を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソまたは炭素環式環、例えば、シクロプロピルを形成する。
【０３２９】
前述の実施形態のなおさらにいずれかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１４８】
2018513853.tif 000246
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
【０３３０】
前述の実施形態のいずれかのなお他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１４９】
2018513853.tif 000247
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
【０３３１】
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択される。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０３３２】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
【０３３３】
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ８は、Ｈである。これらの実施形態の他の実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０３３４】
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。
【０３３５】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
【化１５０】
2018513853.tif 000248
を有する。
【０３３６】
他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど）である。
【０３３７】
前述の実施形態のうちのいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、炭素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環式環は、フェニル環、例えば、以下の構造：
【化１５１】
2018513853.tif 000249
を有するフェニル環である。
【０３３８】
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基と結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１５２】
2018513853.tif 000250
【化１５３】
2018513853.tif 000251
のうちの１つを有する。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１５４】
2018513853.tif 000252
のうちの１つを有する。
【０３４０】
前述のいずれかの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１５５】
2018513853.tif 000253
のうちの１つを有する。
【０３４１】
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１５６】
2018513853.tif 000254
のうちの１つを有する。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１５７】
2018513853.tif 000255
を有する。
【０３４３】
他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化１５８】
2018513853.tif 000256
を有する。
【０３４４】
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
【化１５９】
2018513853.tif 000257
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９は、Ｒ１０と一緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０は、Ｒ９と一緒になって、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化１６０】
2018513853.tif 000258
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化１６１】
2018513853.tif 000259
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
【化１６２】
2018513853.tif 000260
である。
【０３４６】
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｌ１は、結合である。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＲ５である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。
【０３４７】
Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｌ２は、結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２は、アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、置換されている。他の実施形態では、アルキレンは、非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０３４８】
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【０３４９】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、Ｈであるが、但し、Ｒ３ａまたはＲ４ａのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【０３５０】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現およびＲ４ａの１つの出現は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａおよびＲ４ａはそれぞれＨである。
【０３５１】
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【０３５２】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
【０３５４】
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
【０３５５】
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する；
【０３５６】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３５７】
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３５８】
なお他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
【化１６３】
2018513853.tif 000261
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒドロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
【０３５９】
前述の化合物（例えば、構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、または（ＩＩＩｊ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈおよびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
【０３６０】
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、ＣＦ３である（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの１つまたはそれを超えるものがＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるとき）。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、ｘは、０である。他の実施形態では、ｘは、１である。なおさらなる実施形態では、ｘは、２である。異なる実施形態では、ｙは、０である。いくつかの他の実施形態では、ｙは、１である。なおさらなる実施形態では、ｙは、２である。
【０３６２】
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは、１である。他の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは、２である。さらに他の実施形態では、ｘは、０であり、ｙは、２である。さらなる実施形態では、ｘは、０であり、ｙは、２である。
【０３６３】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２である。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
【０３６４】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｂは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｂは、Ｃ−ＣＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。
【０３６５】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、ＣＨである。
【０３６６】
化合物のいくつかの実施形態は、１種より多い立体異性体を含む。他の実施形態は、単一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アトロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
【０３６７】
種々の異なる実施形態では、構造（ＩＩＩ）の化合物は、下記の表５に示される構造のうちの１つを有する。表５中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、表５中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供し、表５中に示す。
【表５−１】
2018513853.tif 000262
【表５−２】
2018513853.tif 000263
【表５−３】
2018513853.tif 000264
【表５−４】
2018513853.tif 000265
【表５−５】
2018513853.tif 000266
【表５−６】
2018513853.tif 000267
【表５−７】
2018513853.tif 000268
【表５−８】
2018513853.tif 000269
【表５−９】
2018513853.tif 000270
【表５−１０】
2018513853.tif 000271
【表５−１１】
2018513853.tif 000272
【０３６８】
本説明では、置換基の組み合わせおよび／または記載の式の変形形態は、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
【０３６９】
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
【０３７０】
以下の一般的反応スキームは、構造（ＩＩＩ）：
【化１６４】
2018513853.tif 000273
（式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｂ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示す。当業者は、類似の方法または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができ得ると理解される。適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって、以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を下記に記載の類似の様式で当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
【０３７１】
構造（ＩＩＩ）の化合物の一定の実施形態は、上記の一般的反応スキーム１１にしたがって調製される。構造（ＩＩＩ）の化合物を調製するための他の一般的方法を以下に提供する。
【０３７２】
一般的反応スキーム２１
【化１６５】
2018513853.tif 000274
構造（ＩＩＩ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｕ−８）（式中、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２１（「方法Ｕ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２１に関して、構造Ｕ−１の化合物を商業的供給源から購入し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で処理してＵ−２を生成する。Ｕ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＵ−３を生成し、それをキナゾリノールＵ−４に環化する。Ｕ−４の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｕ−６）との反応により、Ｕ−７を生成する。上に記載された一般的手順に従うＵ−７の処理により、Ｕ−８を生成する。
【０３７３】
一般的反応スキーム２２
【化１６６】
2018513853.tif 000275
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｖ−４）（式中、ｘ、ｙ  Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２２（「方法Ｖ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２２に関して、構造Ｖ−１の化合物を商業的供給源から購入するか、または方法にしたがって調製する。Ｖ−１と適切な複素環（Ｕ−６）との反応により、Ｖ−２を生成する。あるいは、Ｖ−５中間体を介する２工程手順によって、Ｖ−１からＶ−２を調製することができる。次いで、混合金属触媒化学および適切な臭化アリールまたは臭化ヘテロアリール（Ｒ１−Ｂｒ）を用いて所望のＲ１部分を導入してＶ−３を生成する。上に記載された一般的手順に従うＶ−３の処理により、Ｖ−４を生成する。
【０３７４】
一般的反応スキーム２３
【化１６７】
2018513853.tif 000276
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｗ−１０）（式中、ｘ、ｙ  Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２３（「方法Ｗ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２３に関して、構造Ａ−２の化合物を上に記載されたように調製する。Ａ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＷ−１を生成し、それを２工程手順によってＮ−３に環化する。Ｗ−３の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｕ−６）との反応により、Ｗ−５を生成する。Ｗ−５をＳｕｚｕｋｉ条件下で処理してＷ−６を生成する。次いで、鹸化に続くアミノ化により、アミドＷ−８を生成する。上に記載された一般的手順に従うＷ−８の処理により、Ｗ−９を生成する。最後に、Ｗ−９を適切な脱水試薬（無水トリフルオロ酢酸など）で処理することによって、Ｗ−１０を得ることができる。
【０３７５】
さらなる一般的合成方法を実施例に提供する。構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の全ての化合物を、本明細書中に記載されているかそうでなければ当該分野で公知の１つまたはそれを超える方法にしたがって調製することができることが当業者に明らかであろう。いくつかの例において、本明細書中に記載の一般的手順に従う場合に、所望の化合物に到達するために、異なるように置換された出発物質および／または保護基を使用する必要があることも明らかであろう。所望の化合物を調製するために、種々の置換基を合成スキームの種々の時点で付加することもできる。
【０３７６】
さらに、当業者は、上記のスキームおよび実施例に提供されるスキームの一定の修正により、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の異なる実施形態を調製することが可能であると認識するであろう。例えば、例示を容易にするために、上記の一般的反応スキームは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、それぞれフルオロ、クロロ、およびＨである、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の調製を示す。しかし、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の異なるように置換された化合物は、異なるように置換された出発物質を使用して、および／または当該分野で公知の方法を用いて所望の置換基を付加して、本明細書中に提供される一般的方法にしたがって調製することができることが当業者に明らかであろう。
【０３７７】
さらに、一般的反応スキームは、ピペラジン環を含む化合物を示しているが、代替試薬を使用することによって、提供の方法にしたがって他の化合物を調製することができ、例えば、以下の構造：
【化１６８】
2018513853.tif 000277
を有する試薬を、上記スキームに例示されたピペラジンの代わりに使用することができる。当業者は、上記スキームに例示されたピペラジンを、以下の構造：
【化１６９】
2018513853.tif 000278
（式中、Ｒは、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する複素環で置換することによって、Ｌ１がＮＲ５である化合物を調製することができることも容易に認識するだろう。
【０３７８】
当業者は、本明細書中に記載の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２−クロロトリチル−クロリド樹脂など）であり得る。
【０３７９】
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、誘導体を哺乳動物に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０３８０】
薬学的組成物
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか１つ（または複数）および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬（例えば、抗がん剤）を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
【０３８１】
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内への注射が含まれる。
【０３８２】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、全身様式よりもむしろ局所に、例えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤に含めた化合物の器官への直接注射を介して投与する。特定の実施形態では、長時間作用性製剤を、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与する。さらに、他の実施形態では、薬物を、標的化された薬物送達系、例えば、器官特異的抗体をコーティングしたリポソームに含めて送達する。かかる実施形態では、リポソームは、器官にターゲティングされ、器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供する。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を局所投与する。
【０３８３】
本発明の化合物は、広い投薬範囲で有効である。例えば、成人の処置では、０．０１〜１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置すべき被験体、処置すべき被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、単回用量で投与する。典型的には、薬剤を迅速に導入するためのかかる投与は注射（例えば、静脈内注射）による。しかし、必要に応じて他の経路を使用する。本発明の化合物の単回用量を、急性状態の処置のために使用することもできる。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施形態では、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超える。他の実施形態では、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、１日おきに１回である。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に約１回／日〜約６回／日投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、継続投与を行い、必要な限り投与を維持する。
【０３８６】
本発明の化合物の投与を、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、例えば、慢性効果を得る処置のために継続して長期に投与する。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数の投薬量で投与する。被験体間で化合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の投与レジメンを見出すことができる。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、薬学的組成物に製剤化する。特定の実施形態では、薬学的組成物を、活性化合物の、薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用する従来の様式で製剤化する。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、本明細書中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切なように使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０３８９】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。一定の実施形態では、記載の化合物を、併用療法を目的として構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を他の有効成分と混合した薬学的組成物として投与する。以下の併用療法の節および本開示を通して記載の活性物質の全ての組み合わせが本明細書中に含まれる。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む。
【０３９０】
薬学的組成物は、本明細書中で使用する場合、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態では、薬学的組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した処置方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供した構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、薬学的組成物に含めて処置すべき疾患、障害、または病状を有する哺乳動物に投与する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。本明細書中に記載の化合物を単独で使用するか、混合物の成分として１つまたはそれを超える治療薬と組み合わせて使用する。
【０３９１】
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、水溶液に含めて製剤化する。特定の実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液など）から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、経粘膜投与のために製剤化する。特定の実施形態では、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物を他の非経口注射のために製剤化するさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態では、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【０３９２】
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投与のために製剤化されている。本明細書中に記載の化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることにより製剤化されている。種々の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投薬形態で製剤化し、この形態には、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、および懸濁液などが含まれる。
【０３９３】
一定の実施形態では、経口使用用の薬学的調製物を、１つまたはそれを超える固体賦形剤を１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物と混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得る。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。特定の実施形態では、崩壊剤を任意選択的に添加する。崩壊剤には、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。
【０３９４】
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える適切なコーティングを有する投薬形態（糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、任意選択的に、識別目的のためにコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、任意選択的に、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
【０３９５】
一定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、他の経口投薬形態に製剤化されている。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤には、ほんの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、任意選択的に、安定剤が含まれる。他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁した１つまたはそれを超える活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤を任意選択的に添加する。
【０３９６】
他の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、口内または舌下投与のために製剤化されている。口内または舌下投与に適切な製剤には、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ、またはゲルが含まれる。さらなる他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化されている（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が含まれる）。特定の実施形態では、注射用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル中）または多用量容器中に存在する。防腐剤を、任意選択的に、注射製剤に添加する。さらなる他の実施形態では、薬学的組成物は、無菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化されている。非経口注射製剤は、任意選択的に、製剤化剤（懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態では、非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらなる実施形態では、活性化合物（例えば、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製する。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含まれる。一定の特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤または高濃度の溶液を調製可能にするために化合物の溶解性を増大させる剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌発熱性物質不含水）で構成するための粉末形態である。
【０３９７】
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を局所投与する。本明細書中に記載の化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、または軟膏など）に製剤化されている。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤、および防腐剤を含む。
【０３９８】
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、経皮投与のために製剤化されている。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、かかるパッチを、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド型の送達のために構築する。さらなる実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、イオン導入パッチなどを用いて経皮送達する。一定の実施形態では、経皮パッチにより、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度を低下させる。別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つの実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的にキャリアとともに化合物を含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形態である。
【０３９９】
他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、吸入による投与のために製剤化されている。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、ミスト、または粉末が含まれるが、これらに限定されない。任意の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれかの薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供するエアロゾルスプレーの形態で送達させることが都合が良い。特定の実施形態では、加圧エアロゾルの投薬単位を、一定量を送達させるための弁を設けることによって決定する。一定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いる、化合物と適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
【０４００】
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、従来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に含めて製剤化されている。組成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などであるが、これらに限定されない）が最初に融解する。
【０４０１】
一定の実施形態では、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来の様式で薬学的に使用することができる調製物に製剤化されている。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、任意選択的に適宜使用する。構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる）製造する。
【０４０２】
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤および有効成分としての少なくとも１つの本明細書中に記載の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む。有効成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物の全ての互変異性体が本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態を含む。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されると見なされる。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、アジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、および／または他の薬学的に有益な物質など）を含む。
【０４０３】
本明細書中に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル、懸濁液、およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬学的組成物の形態には、溶液または懸濁液、使用前に液体に含めて溶液または懸濁液にするのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など）を含む。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、組成物を溶液または懸濁液として投与した場合、薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、薬剤の第２の部分が液体マトリックス中の懸濁液中に、粒状の形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれる。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
【０４０５】
一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１つまたはそれを超えるポリマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０４０６】
有用な薬学的組成物は、任意選択的に、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の溶解性を補助する溶解補助剤も含む。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルと同様に、溶解補助剤として有用である。
【０４０７】
さらに、有用な薬学的組成物は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるｐＨ調整剤または緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファが含まれる）を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のｐＨを許容され得る範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
【０４０８】
さらに、有用な組成物はまた、任意選択的に、組成物の重量オスモル濃度を許容され得る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
【０４０９】
他の有用な薬学的組成物は、任意選択的に、微生物の活動を阻害するための１つまたはそれを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど）が含まれる。
【０４１０】
さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための１つまたはそれを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。
【０４１１】
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたはそれを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０４１２】
一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量の再度密封可能な容器を使用する。
【０４１３】
別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化ストラテジーを使用する。
【０４１４】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、１つまたはそれを超える抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供された１つまたはそれを超える化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％未満である。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％を超える。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲である。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲である。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいか、あるいはこれら未満である。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、、０．１５ｇ、０．２ｇ、、０．２５ｇ、０．３ｇ、、０．３５ｇ、０．４ｇ、、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
【０４２２】
キット／製品
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
【０４２３】
本明細書中に提供した製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装で用いる包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５，０３３，２５２号に見いだされる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式および処置様式に適切な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意選択的に組成物中または本明細書中に開示の別の薬剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物を含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静注用溶液バッグまたはバイアルである）。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に化合物を含む。
【０４２４】
例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望ましい１つまたはそれを超える種々の材料（任意選択的に濃縮形態の試薬および／またはデバイス）を有する。かかる材料の非限定的な例には、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアル、および／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれるであろう。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成する文字、数字、または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングする場合、ラベルは容器上に存在し、容器を保持もする貯蔵容器またはキャリア内に、例えば、添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベルを、内容物が特定の治療に適用するために使用すべきであることを示すために使用する。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に提供した化合物を含む１つまたはそれを超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。または、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書が添付されている。または、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が指示する形態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、政府機関によって承認されたヒトまたは動物への投与のための薬物の形態が反映されている。かかる通知書は、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベルまたは承認された製品の添付書類である。いくつかの実施形態では、適合性薬学的キャリア中に製剤化した本明細書中に提供した化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応の状態の処置について表示する。
【０４２５】
方法
本発明の実施形態は、ＲＡＳ媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の１つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる：（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ  ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ  ｏｆｆの減少；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少（ｐＭＥＫレベルの減少など）；および／または（ｅ）下流シグナル伝達分子（Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されない）へのＲＡＳ複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、１つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
【０４２６】
実施形態はまた、病状（Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異、Ｇ１２Ｃ  ＨＲＡＳ変異および／またはＧ１２Ｃ  ＮＲＡＳ変異（例えば、がん）に関与する状態が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための本発明の化合物または薬学的組成物の使用方法を提供する。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、がんを処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体に、有効量の、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む前述の薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、構造（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、構造（ＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、構造（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される。他の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、障害の処置を必要とする被験体における障害を処置する方法であって、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定し、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、互変異性体、溶媒和物、水和物、または誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０４２９】
開示の化合物は、足場非依存性細胞成長を強く阻害し、したがって、腫瘍転移を阻害する可能性がある。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を腫瘍転移を阻害する必要がある被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０４３０】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液学的悪性疾患（例えば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。したがって、一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置を必要とする患者への開示の化合物（例えば、薬学的組成物の形態）の投与に関する。かかる悪性疾患には、白血病およびリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物を、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用することができる。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。
【０４３１】
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の評価、または推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異体タンパク質の特徴の評価によって行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの配列は、当該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
【０４３２】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の変異の検出方法は、当業者に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素切断断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロアレイ解析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルを、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異について評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定する。この技術は、配列決定された領域中の全ての可能な変異を同定する。
【０４３３】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法には、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質電気泳動、およびウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３４】
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異を含むかどうか決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを、細胞ライセートに加工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。
【０４３５】
実施形態はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与する工程を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん  多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）の処置に関する。
【０４３６】
一定の特定の実施形態では、本発明は、肺がんの処置方法であって、有効量の任意の上記化合物（または上記化合物を含む薬学的組成物）を肺がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法に関する。一定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、肺扁平上皮癌、または大細胞肺癌）である。他の実施形態では、肺がんは小細胞肺癌である。開示の化合物で処置可能な他の肺がんには、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、および未分化癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３７】
本発明の方法にしたがって本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、もしくは誘導体を用いて処置することができる被験体には、例えば、以下を有すると診断されている被験体が含まれる：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん  多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置される被験体には、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）を有すると診断されている被験体が含まれる。
【０４３８】
実施形態は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を、前記タンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによって調整する方法をさらに提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液中でＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによってタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織、器官と接触させることによってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、被験体（齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）のタンパク質活性を、有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、制御率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記細胞を前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記組織を前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記生物を前記生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性をを阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記動物を前記動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記哺乳動物を前記哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を、前記ヒトを前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法を提供する。
【０４４０】
他の実施形態は、他の経路、または同一経路の他の成分、またはさらに重複する標的酵素の組を調整することが公知の薬剤を本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体と組み合わせて使用する併用療法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的または付加的な治療効果を得るための１つまたはそれを超える本発明の化合物の、化学療法剤、治療抗体、および照射処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０４４１】
多数の化学療法剤が現在当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管新生インヒビター、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０４４２】
非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、非ペプチド小分子（グリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど）、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキサン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホスファミド  グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダト���キサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）が含まれる）；および抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される抗がん薬（ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、Ｃ��Ｖ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することができる。
【０４４３】
実施形態は、さらに、哺乳動物における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置のための放射線療法と組み合わせて本明細書中に提供した化合物または薬学的組成物を使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術を本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。
【０４４４】
放射線療法を、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組み合わせ（外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性または一時的な組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって施行することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達する放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれることが意図されるが、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線、または他の治療用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れることができる。
【０４４５】
いかなる理論にも制限されないが、本発明の化合物は、異常細胞にかかる細胞の死滅および／または成長阻害を目的とした照射を使用した処置により高い感受性を示させることができる。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物中の異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させる方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を、異常細胞の、照射を使用した処置に対する感受性を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、有効量のかかる本明細書中に記載の化合物を確認する手段にしたがって決定することができる。
【０４４６】
本発明の化合物または薬学的組成物を、一定量の抗血管新生剤、シグナル伝達インヒビター、抗増殖剤、解糖インヒビター、または自食作用インヒビターから選択される１つまたはそれを超える物質と組み合わせて使用することができる。
【０４４７】
抗血管新生剤（ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）９）インヒビター、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本発明の化合物および薬学的組成物と併せて使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１、７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く持たないインヒビターである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本発明で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
【０４４８】
自食作用インヒビターには、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴＧ５（自食作用に関与する）が含まれるが、これらに限定されない）の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
【０４４９】
異なる実施形態はまた、一定量の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体、またはその同位体標識された誘導体、および一定量の心血管疾患の処置用の１つまたはそれを超える治療薬を含む哺乳動物における心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関する。
【０４５０】
心血管疾患への適用時に用いる例示的な薬剤は、抗血栓薬（例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板剤（例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張剤（例えば、ニトラート）、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入剤、成長調整因子（インターロイキン、トランスフォーミング成長因子−β、および血小板由来成長因子の同類物、成長因子に指向するモノクローナル抗体など）、抗炎症剤（ステロイド性および非ステロイド性の両方）、および血管の緊張、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の傷害に対する治癒応答を調整することができる他の薬剤である。抗生物質を、本発明に含まれる組み合わせまたはコーティング中に含めることもできる。さらに、コーティングを使用して、血管壁内に局所的に治療薬を送達させることができる。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤は放出される。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、潤滑剤としも公知の液体または固体の組織バリアと併せて製剤化または投与する。組織バリアの例には、ポリサッカリド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物と併せて投与される薬品には、吸入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；アンギナ調製物（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、またはネドクロミル）；抗感染症薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えば、メタピリレン；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミロライド）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナート、またはテオフィリン）；ならびに治療タンパク質および治療ペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。適切な場合には、薬品を、薬品の活性および／または安定性を最適にするために塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩としてまたは酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用することが当業者に明らかであろう。
【０４５３】
併用療法に有用な他の例示的な治療薬には、上記放射線療法の薬剤、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成アナログ；副腎皮質ホルモンの合成および作用、インスリン、経口血糖降下剤、ならびに膵内分泌部の薬理作用のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響をおよぼす薬剤：カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
【０４５４】
治療薬には、疼痛および炎症のための薬剤（ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）など）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答および細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。
【０４５５】
本明細書中で意図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓内の保水に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗高血圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症処置のための薬剤、および異常脂質血症処置のための薬剤が含まれる。
【０４５６】
意図される他の治療薬には、胃液酸度の調節のために使用される薬物、消化性潰瘍処置のための薬剤、胃食道逆流疾患処置のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵疾患のために使用される薬剤が含まれる。原生動物感染症を処置するために使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／もしくはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法で用いる薬物。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンなど、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で用いる薬物、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる）が含まれる。
【０４５７】
本発明の化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５８】
さらに、免疫調節のために使用される治療薬（免疫調節薬、免疫抑制薬、寛容原、および免疫刺激薬など）は、本明細書中の方法で意図される。さらに、血液および血液形成器官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬、および抗血小板薬。
【０４５９】
腎癌の処置のために、本発明の化合物をソラフェニブおよび／またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害の処置のために、本発明の化合物をドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣がんの処置のために、本発明の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−９３０と組み合わせることができる。肺がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはアバスチンと組み合わせることができる。
【０４６０】
他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１つまたはそれを超える化合物との併用療法のための方法において有用な薬剤には、エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アクシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン、またはＭＬＮ０１２８が含まれるが、これらに限定されない。
【０４６１】
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に見いだされる。
【０４６２】
本明細書中に記載の化合物を、処置する状態に応じて、本明細書中に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、上記の他の薬剤と共投与する。併用療法で使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与する。この組み合わせ投与には、同一の投薬形態中の２つの薬剤の同時投与、個別の投薬形態中の同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物および任意の上記薬剤は、同一の投薬形態中で共に製剤化されて、同時に投与することができる。あるいは、個別の製剤中に存在する本発明の化合物および任意の上記薬剤を、同時投与することができる。別の代替的方法では、本発明の化合物の投与直後に任意の上記薬剤を投与するか、その逆を行うことができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔をあけて投与する。
【０４６３】
以下に提供した実施例および調製は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに説明および例示している。本発明の範囲が以下の実施例および調製の範囲に決して制限されないと理解すべきである。以下の実施例中ならびに明細書および特許請求の範囲を通して、単一のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つまたはそれを超えるキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを、当業者に公知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０４６４】
以下の実施例を、例示のために提供する。構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の他の化合物を、表１、３および５に示されるように、以下の一般的手順にしたがって調製した。
【０４６５】
実施例１
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７０】
2018513853.tif 000279
【０４６６】
実施例１は、一般的合成方法Ａによる例示的調製を提供する。
【０４６７】
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン
室温の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（４１．１ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（３８．４ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、粗生成物（４８ｇ）を茶色オイルとして得た。
【０４６８】
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３７．７ｇ、２２８．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２４３．５ｇ、１７１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の水（６００ｍＬ）に溶解した（透明の溶液が形成する）。その混合物に、３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（３６ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、３５％ＨＣｌ水溶液（３１．７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５．７ｇ、９５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。黄色沈殿物が形成された。混合物を室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を得た（３８．９ｇ、収率７８％）。
【０４６９】
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン
６０℃の濃硫酸（２７０ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２９．４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２００：１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１８．９ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４７０】
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
０℃の６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１８．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％、４０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｇ、収率９４％）。
【０４７１】
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
室温の２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１７ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１０．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、冷ブラインに注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１４．６ｇ、収率７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７２】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２３．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および尿素（６８ｇ、１１００ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体を沸騰水で３回リンスし、濾過により回収し、乾燥させて、所望の生成物（２４ｇ、収率７４％）を灰色固体として得た。
【０４７３】
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（２％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄して、生成物（９ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温の７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン（９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５．０７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で磨砕して、所望の生成物（１２ｇ、収率９１．５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタン−１−オール（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．２５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）で精製して、所望の生成物を得た（６７５ｍｇ、収率５６％）。
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８３５ｍｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．１６ｇ、５．０当量、９８％）、テトラキス（８４２ｍｇ、０．５当量）および５ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間撹拌した。上記手順を、封管中の４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６４７ｍｇ、１．０当量）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８９９ｍｇ、５．０当量、９８％）、テトラキス（６５３ｍｇ、０．５当量）の、５ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）および１０ｍＬのジオキサン中の別のバッチで反復した。これらの２つのバッチの反応混合物を合わせ、濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（８１１ｍｇ、収率５２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７７】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２．５ｍＬのＴＦＡを、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８１１ｍｇ、１．０当量）に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空中で濃縮した。
【０４７８】
上記で得た残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）に懸濁した。塩化アクリロイル（２６８μｌ、２．１当量）を添加した。ＲＴで２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮してアセトンを除去した。残渣を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１３５ｍｇ、２工程で収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１５，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ３．９０−３．７６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ４Ｈ）  ，  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７９】
実施例２
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７１】
2018513853.tif 000280
【０４８０】
実施例２は、一般的合成方法Ｂによる例示的調製を提供する。
【０４８１】
４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピルピペリジン−４−アミン（４．４ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１８時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（６ｇ、収率９８％）。
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（５．４ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物に懸濁した。得られた混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３．８ｇ、収率５４％）。
【０４８３】
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で（ｉｎ  ｖａｕｃｏ）濃縮した。残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３で処理し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（２．０ｇ）。この粗生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下において−７８℃に冷却した。この混合物に、ＴＥＡ（１．１ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４８１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（１０分間にわたって）。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この混合物を室温に加温し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物（４／１、２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣは、完全な変換を示した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６〜７に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１、５０：１、２０：１）によって精製して、純粋な生成物を得た（８００ｍｇ、３６．４％）（注：ロータリーエバポレーターの水浴の温度を３０℃未満に制御した）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １３．１５  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （  Ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５  （Ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２，  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４０−０．２８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８９．３［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０４８４】
実施例３
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７２】
2018513853.tif 000281
【０４８５】
実施例３は、一般的合成方法Ｂによる別の例示的調製を提供する。
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０４ｍｇ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＦ（３０８ｍｇ、５．０当量）および１−メチルピペリジン−４−アミン（１９２μｌ、１．４当量）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン中２０％のイソプロパノールで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（６１４ｍｇ、収率１００％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３６２ｍｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４７６ｍｇ、５．０当量、９８％）、テトラキス（３４６ｍｇ、０．５当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間撹拌した。冷却した後、それを濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（３５２ｍｇ、収率１００％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８８】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
上記で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５２ｍｇ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この混合物に、ＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、１０．０当量）および塩化アクリロイル（５３μＬ、１．１当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに加温し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１５，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ３．８０−３．７５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ２Ｈ）  ，  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５４３．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０４８９】
実施例４
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７３】
2018513853.tif 000282
【０４９０】
実施例４は、一般的合成方法Ｃによる例示的調製を提供する。
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（１．２８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．６１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の、乾燥ジオキサン／ＤＭＳＯ（１：１、１０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によって精製して、所望の生成物を得た。この材料を次の工程で直接使用した。
【０４９２】
１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
上記で得た４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの、ＤＣＭ中５０％のＴＦＡの溶液（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この混合物を真空中で濃縮して溶媒体積を１０ｍＬに減少させた。０℃のこの混合物に、０．３ｍＬのＮＥｔ３を添加した後、アクリル酸クロリド（１９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て（０．６ｇ）、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０４９３】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
上記で得た１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（７８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）および０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の共溶媒中の混合物を、マイクロ波反応器内の封管中において１２０℃で５５分間撹拌した。さらなる量の（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（７８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で５５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。同じスケールの上記反応を反復した。合わせた２つのバッチをＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、収率８２％）。
【０４９４】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１．０Ｍ、２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を−７８℃〜ＲＴで３時間撹拌した。この混合物に、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し続けた。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（５９ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７−３．９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５５３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９５】
実施例５
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７４】
2018513853.tif 000283
【０４９６】
実施例５は、一般的合成方法Ｄによる例示的調製を提供する。
【０４９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
圧力容器中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−アミン二塩酸塩（１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４９８】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例４に記載の手順にしたがってＳｕｚｕｋｉカップリング工程において（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸を使用してｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １３．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．８７  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５７５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【０４９９】
実施例６
１−（４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７５】
2018513853.tif 000284
【０５００】
実施例６は、一般的合成方法Ｅによる例示的調製を提供する。
【０５０１】
７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロエチル）−８−フルオロキナゾリン−４−オール
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾアート（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパンニトリル（１．１ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物にＨＣｌガスをＲ．Ｔ．で５０分間吹き付けた。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、生成物をかすかに黄色の固体として得た（５８ｍｇ、収率１０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０２】
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロエチル）−８−フルオロキナゾリン−４−オール（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ）のＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン−Ｅｔ３Ｎ溶液に添加した。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）溶液に注いだ。水相をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾリン（１２０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、生成物（１１０ｍｇ、収率６３％）を橙色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液）中の混合物に、ＡｃＯＨ（５滴）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率６９％）を茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ）。有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、所望の生成物（３７ｍｇ、収率３６％）を橙色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０６】
１−（４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの２０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液中の混合物を１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。
【０５０７】
上記で得た残渣の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）中の−４０℃の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＡｌ２Ｏ３クロマトグラフィによって精製した後、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０８】
実施例７
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７６】
2018513853.tif 000285
【０５０９】
実施例７は、一般的合成方法Ｆによる例示的調製を提供する。
【０５１０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．２５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．１２ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×４）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５〜１：３）によって精製して、所望の生成物（１．２７ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１１】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１２ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５〜１：２）によって精製して、所望の生成物（９６９ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１２】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ホルミルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９６９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｎＯ２（１．７７ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカクロマトグラフィで濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（８９２ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
【０５１３】
７−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ホルミルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８９２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＣｌＯ２（６８２ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（９０４ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−２−エン（９２３ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（１．３５ｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．この粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０５１４】
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸
７−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（８３２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１００℃で５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、５０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌを添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（７２５ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、モルホリン（８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２〜１：１およびジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、所望の生成物（２１３ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１６】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ．ＨＣｌ（２０ｍＬ、２．８Ｍ）中の溶液の混合物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（１６９ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１７】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
窒素下、−７８℃の１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（２６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、３０℃で１時間撹拌した。この混合物を−３０℃のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ共溶媒で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）に続いてｐｒｅ−ＴＬＣプレート精製によって精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１８】
実施例８
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボニトリル
【化１７７】
2018513853.tif 000286
【０５１９】
実施例８は、一般的合成方法Ｇによる例示的調製を提供する。
【０５２０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸（５２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（６３３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜３０：１）によって精製して、所望の生成物（２８８ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２１】
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例７に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（２−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），７．３９  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２２】
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）中の混合物に、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して生成物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２３】
実施例９
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７８】
2018513853.tif 000287
【０５２４】
実施例９は、一般的合成方法Ｈによる例示的調製を提供する。
【０５２５】
３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（３６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して窒素を充填することを数回行い、次いで、１００℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を廃棄し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を水相に添加してｐＨ＜３に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２６】
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ＲＴの３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．２７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）にゆっくり添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（１１．５ｇ、収率９３．１％）を茶色固体として得た。
【０５２７】
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２，４−ジオール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１１．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）および尿素（２２．５ｇ、３７０ｍｍｏｌ）の混合物を２１０℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（１０ｇ、収率８０％）を茶色固体として得た。
【０５２８】
２，４，６−トリクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２，４−ジオール（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、生成物（６．８ｇ、収率６１．５％）を茶色固体として得た。
【０５２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴの２，４，６−トリクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（６．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．３９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）によって精製して、所望の生成物（９ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化物（４２０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に窒素を数回流し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）によって精製して、所望の生成物（２．５ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．６２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の混合物を４８時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してエタノールを除去した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をエバポレートした後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ３ＯＨ中７ＭのＮＨ３／ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、所望の生成物（８００ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＦ（７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（３１０ｍｇ、収率９２．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３３】
Ｎ−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリミジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をエバポレートした後、所望の生成物（２００ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３４】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例７に記載の手順にしたがってＮ−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリミジン−２−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５５−６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０−６．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６−５．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７６  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．１０−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５５２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
【０５３５】
実施例１０
１−（４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，８−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７９】
2018513853.tif 000288
【０５３６】
実施例１０は、一般的合成方法Ｊによる例示的調製を提供する。
【０５３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を高真空下で一晩乾燥させた。ＮａＨを添加し、混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ、−７８℃に冷却したもの）を添加した。反応混合物を２時間かけてＲＴにゆっくり加温し、次いで、−７８℃で一晩凍結した。反応をＴＨＦ／水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜４％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（２２１ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３８】
２−（６−クロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，８−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液をＲＴで１０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣である２−（６−クロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノールを次の工程で直接使用した。
【０５３９】
１−（４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，８−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（６−クロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（おそらく０．２２６ｍｍｏｌ）の、４ｍＬのメチル−ＴＨＦおよび２ｍＬの水中の溶液に、ＮａＨＣＯ３固体（１９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１０当量）をゆっくり添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイルを添加し、反応物をＲＴで０．５時間撹拌した。この混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）で５分間処理した。有機層を水層から分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（８８．４ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４０】
実施例１１
１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８０】
2018513853.tif 000289
【０５４１】
実施例１１は、一般的合成方法Ｋによる例示的調製を提供する。
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピペラジン（２０７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を１００℃で１６時間撹拌した。これをＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率５８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４３】
１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して２，２，２−トリフルオロ酢酸を除去した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。その混合物に塩化アクリロイル（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率７８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４４】
１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（８８３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴに加温し、ＲＴで４時間撹拌した。この混合物を−４０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率２５．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６１０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−６．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５−５．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．７５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３６−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４０−０．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２８−０．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５４５】
実施例１２
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８１】
2018513853.tif 000290
【０５４６】
実施例１２は、方法Ｌによる例示的手順を提供する。
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃の（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メタノール（２５８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、オイル中６０％）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、収率２８％）。
【０５４８】
１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ４−（２−（（１−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−６−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｆｌｕｏｒｏ−７−（２−ｆｌｕｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を、Ｅｔ３Ｎ（８３．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率６１％）。
【０５４９】
１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（４１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物（２８ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−６．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７−５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７６  （ｍ，  ８Ｈ），    ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），    １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５５０】
実施例１３
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８２】
2018513853.tif 000291
【０５５１】
実施例１３は、方法Ｍによる例示的手順を提供する。
【０５５２】
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３Ｉ（０．９９４ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の（ｄｅｓｉｒｅ）生成物（１．９ｇ、収率９０．３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５３】
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１．８５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトニトリル（２．２ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、その溶液にＨＣｌガスを３０分間吹きつけた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（１．８５ｇ、収率８８．５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５４】
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール（１．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、収率５５．３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（７９１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）によって精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、収率４２．６％）を黄色固体として得た。
【０５５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アジドメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（６００ｍｇ、収率９０．１％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アミノメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（２−（アジドメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、粗製の所望の生成物を得た（６００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アミノメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジンＮ−オキシド（１２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｙ−ＢｒＯＰ（８０４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４４５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（４５０ｍｇ、収率６６．１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５９】
Ｎ−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮してＴＦＡを除去した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率８７．８％）を黄色固体として得た。
【０５６０】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Ｎ−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（３３０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０．８ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、その溶液に塩化アクリロイル（６１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６１】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却し、その溶液にＢＢｒ３（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴで４時間撹拌した。この混合物を−３０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）に続いてＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率１８．７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５３７．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６６−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．６８  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０５６２】
実施例１４
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８３】
2018513853.tif 000292
【０５６３】
実施例１４は、方法Ｏによる例示的手順を提供する。
【０５６４】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．５４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で４８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、収率１９％）。
【０５６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、収率８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（４４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率４９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６７】
２−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率１００％）。
【０５６８】
２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート
０℃の上記で得た粗２−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（５０ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０５６９】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ））によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），７．４３−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１−６．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８−３．７９  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０５７０】
実施例１５
１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８４】
2018513853.tif 000293
【０５７１】
実施例１５は、方法Ｑによる例示的手順を提供する。
【０５７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびジメチルホスフィンオキシド（１１８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下で５時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１２９ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。
【０５７３】
（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１０６ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５７４】
１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率５１％）を固体として得た。
【０５７５】
１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率５２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３  ５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０５７６】
実施例１６
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８５】
2018513853.tif 000294
【０５７７】
実施例１６は、方法Ｒによる例示的手順を提供する。
【０５７８】
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
ＲＴの３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．０ｇ、収率９５％）を固体として得た。
【０５７９】
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（２．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトニトリル（２．３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ（ガス）を１時間バブリングし、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（２．１ｇ、収率９３％）を固体として得た。
【０５８０】
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール（２．１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（２．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（２．６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（２．０ｇ、収率７２％）を固体として得た。
【０５８２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルホスフィンオキシド（４３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率３６％）を固体として得た。
【０５８３】
（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ジメチルホスフィンオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５８４】
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ジメチルホスフィンオキシド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル（７６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。
【０５８５】
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝２．４，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２−３．７７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４５  （ｄ  ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０５８６】
実施例１７
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボニトリル
【化１８６】
2018513853.tif 000295
【０５８７】
実施例１７は、方法Ｕによる例示的方法を提供する。
【０５８８】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコ中でＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却し、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（５．５２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を５０℃に加温し、５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。この混合物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（２．３ｇ、収率４２％）。
【０５８９】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸エチル（８０６ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９２ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。固体を濾過によって回収し、乾燥させ、標的化合物を茶色固体として得て（２．１ｇ、粗）、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５９０】
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル（１．８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン／Ｅｔ３Ｎ（２００／１０ｍＬ）溶液に注ぎ、氷水で洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を茶色固体として得て（９４７ｍｇ、粗）、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−シアノ−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって精製して、所望の生成物（２６８ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−シアノ−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（３６８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：４０）によって精製して、所望の生成物（１８９ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−メチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートした。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：４０）によって精製して、所望の生成物（８５ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９４】
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−メチルキノリン−３−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：４０）に続いてＰｒｅ−ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．１９−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０５９５】
実施例１８
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８７】
2018513853.tif 000296
【０５９６】
実施例１８は、一般的合成方法Ｑによる例示的調製を提供する。
【０５９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（３８１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＢｒ（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物を密封バイアル中にて５０℃で４８時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ．収率７７％）。
【０５９８】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例３における１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成と類似の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから２工程で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７，７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄ，    Ｊ  ＝  ２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．９８  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５６９．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９９】
実施例１９
１−（４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８８】
2018513853.tif 000297
【０６００】
実施例１９は、一般的合成方法Ｒによる例示的調製を提供する。
【０６０１】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
室温の２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２１．２ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、酢酸ホルムアミジン（８２ｇ、７９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏでリンスし、乾燥させて、所望の生成物を灰色固体として得た（１７．６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０２】
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１７．６ｇ、６３．４３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（１２滴）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物（１９．６ｇ）を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（１９．６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２４．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７．５ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で磨砕して、所望の生成物を白色固体として得た（２６ｇ、収率８９％）。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７８  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４０５ｍｇ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３１７ｍｇ、２．０当量）、テトラキス（２１１ｍｇ、０．２当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間撹拌した。冷却した後、それを濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（８７ｍｇ、収率１９％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０５】
１−（４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０６０６】
−７８℃において、ＤＩＥＡ（８６μｌ、３．４当量）を、アクリル酸（１２μＬ、１．１２当量）およびＨＡＴＵ（６７ｍｇ、１．１２当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の混合物に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、冷却浴を外し、ＲＴで２０分間撹拌し続けた。−７８℃において、それを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記で得た残渣に添加した。反応混合物を徐々にＲＴに加温し、２時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ中２０％のイソプロパノールで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラム精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２３ｍｇ、２工程で収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．７６  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０７】
実施例２０
１−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１８９】
2018513853.tif 000298
【０６０８】
実施例２０は、方法Ｓによる例示的手順を提供する。
【０６０９】
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール
ＲＴの３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（８．１ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ、＞９９．７％）中の溶液に、ホルムイミドアミドアセタート（３５ｇ、３３６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。反応混合物を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、Ｈ２Ｏにゆっくり添加し、混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（７．５ｇ、９０．４％）を白色固体として得た。
【０６１０】
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２．５〜１０％）によって精製して、生成物（９．３ｇ、収率８７．７％）を茶色固体として得た。
【０６１１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
【０６１２】
２−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、−７８℃の混合物にＢＢｒ３（１ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２１％）を固体として得た。
【０６１３】
１−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＲＴの２−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（２−（６−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｆｌｕｏｒｏ−４−（２，６−ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ−２−ｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−７−ｙｌ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物に、塩化アクリロイル（６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのシリカクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して粗化合物を得て、これをＰｒｅ−ＴＬＣによってさらに精製して、標的化合物（４ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５７．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ：  ８．４０−８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６−６．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７９−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２２  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０６１４】
実施例２１
Ｎ−（３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１９０】
2018513853.tif 000299
【０６１５】
実施例２１は、方法Ｔによる例示的手順を提供する。
【０６１６】
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）キナゾリン
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（３８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−ニトロフェニルボロン酸（５６０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率４２．２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６１７】
３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ベンゼンアミン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）キナゾリン（３６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２（３９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率８３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６１８】
２−（４−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
−７８℃の３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ベンゼンアミン（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（８８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、得られた混合物をＲＴで８時間撹拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）に続いてＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率４４．６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６１９】
２−（４−（３−（アクリルアミド）フェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート
０℃の２−（４−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（７２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴで３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の所望の生成物（７５ｍｇ、収率９１．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６２０】
Ｎ−（３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
２−（４−（３−（アクリルアミド）フェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート（７５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４７−１０．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ９．４  ９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１−６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３４−６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０６２１】
実施例２２
リン酸二水素２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニル
【化１９１】
2018513853.tif 000300
【０６２２】
窒素下、０℃の（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液（上記の一般的手順にしたがって調製した）に、ピリジン（１．５４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した後、５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のＰＯＣｌ３（１．４２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した（１０分間にわたって）。ＰＯＣｌ３の添加の後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応をアセトン／水の１：１混合物（６ｍＬ）の滴下による添加によってクエンチし、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（２７４ｍｇ、収率５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝８．５，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．９５  （ｍ，  ８Ｈ）．  
【０６２３】
実施例２３
リン酸二水素（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル
【化１９２】
2018513853.tif 000301
【０６２４】
（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７２２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、３７０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ，）をフラスコに投入し、−７８℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を冷ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、小分けにして添加した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加して、−７８℃で混合物を可溶化した。反応物を激しく撹拌し、４時間かけてゆっくり０℃に加温し、得られた混合物をＲＴでさらに４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、−７８℃に冷却し、氷で処理した。次いで、反応物をＲＴに加温し、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜６％のメタノール）で精製して、所望の生成物を得た。この生成物を次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２５】
リン酸二水素（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル
（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（約１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合物（２ｍＬ）に溶解した。この混合物をＲＴで２０分間激しく撹拌し、溶媒を除去し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中５〜６０％のＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、収率１５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５４１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｑ，  Ｊ１  ＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １３．６  Ｈｚ），  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−６．７０  （ｂｒ  ｍ，  １２）．
【０６２６】
実施例２４
１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１９３】
2018513853.tif 000302
【０６２７】
実施例２４は、一般的合成方法Ｖによる例示的調製を提供する。
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
８００ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよびＢＯＰ（１．１当量）のアセトニトリル中の混合物に、ＤＢＵ（１．３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１当量）を順番に添加した。得られた混合物を８０〜１００℃で３７時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨの段階的勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（６８５ｍｇ、収率４５％）。
【０６２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
火炎乾燥丸瓶（真空下で排気し、Ｎ２で満たしたもの）を機械的撹拌に取り付け、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（６８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ中の溶液を投入した。ビス（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル）亜鉛，塩化リチウム，塩化マグネシウム錯体（（ＴＭＰ）２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２ＬｉＣｌ）（０．３５ＭのＴＨＦ／トルエン溶液、１．０当量）を滴下により添加した。反応物をＲＴで４５分間撹拌し、次いで、その溶液に窒素を１５分間バブリングすることによって脱気した。固体の２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（１．０当量）およびＣＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．１当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、氷浴内で冷却し、飽和塩化アンモニウムおよびＨ２Ｏの１：１溶液でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃの段階的勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（５０４ｍｇ、収率５６％）。
【０６３０】
１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃において、ジクロロメタン中のＢＢｒ３（１Ｍ、６．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン中の溶液に滴下により添加した。添加が完了した後、反応物をＲＴに加温し、懸濁液を１９時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、氷／水でクエンチした。さらなる水を添加し、層を分離した。水層を回収した。有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃縮し、２−ＭｅＴＨＦおよび固体のＮａＨＣＯ３（２０．０当量）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した。塩化アクリロイル（２．５当量）をＲＴで添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした後、中和のために１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨの段階的勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（１０４ｍｇ、収率５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０−３．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０６３１】
実施例２５
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボニトリルの合成
【化１９４】
2018513853.tif 000303
【０６３２】
実施例２５は、一般的合成方法Ｗによる例示的調製を提供する。
【０６３３】
３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンアミン
ＲＴの３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１．１５ｇ、収率５１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３４】
ジエチル２−（（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）メチレン）マロナート
３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンアミン（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（２．４２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、石油を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た（２．７６ｇ、収率６８．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３５】
エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシラート
ジエチル２−（（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）メチレン）マロナート（２．７６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を２５０℃で２時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、１００ｍＬの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過により回収し、石油エーテル（１００ｍＬ）でリンスして、所望の生成物を得た（１．８５ｇ、収率７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３６】
エチル７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート
エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシラート（１．８５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を４時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物（１．４１ｇ）を得た。
【０６３７】
エチル７−ブロモ−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート
エチル７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート（５５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（６４４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、９０℃で２時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（７９４ｍｇ、収率９４．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３８】
エチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボキシラート
アルゴン下のエチル７−ブロモ−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート（７９４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（１．２４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１７８ｍｇ、収率２０．７％）。
【０６３９】
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸
エチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボキシラート（１７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、５０％酢酸エチル／石油エーテルで抽出した。水相を１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、粗生成物（１８９ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０６４０】
（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸（１８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｙ−ＢＯＰ（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、粗生成物（３１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４１】
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の撹拌混合物に滴下により添加した。次いで、この反応物に塩化アクリロイル（１．５ｍＬ）を滴下により添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（８４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４２】
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
−７８℃の４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＢＢｒ３（４０９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４３】
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボニトリル
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の溶液に、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物をＲＴで１０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝５０：１）に続いてＰｒｅ−ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８３．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０６４４】
実施例２６
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１９５】
2018513853.tif 000304
【０６４５】
実施例２６は、一般的合成方法Ｕによる例示的調製を提供する。
【０６４６】
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン
室温の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（４１．１ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（３８．４ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、粗生成物（４８ｇ、収率１１１％）を茶色オイルとして得た。
【０６４７】
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３７．７ｇ、２２８．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２４３．５ｇ、１７１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の水（６００ｍＬ）に溶解したところ、透明の溶液になった。３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（３６ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で１時間撹拌した後、３５％ＨＣｌ水溶液（３１．７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）。次いで、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５．７ｇ、９５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、１００℃で１６時間撹拌した。そこで黄色沈殿物が形成した。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し、風乾して、所望の生成物を得た（３８．９ｇ、収率７８％）。
【０６４８】
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン
６０℃の濃硫酸（２７０ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２９．４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。温度を９０℃に上げ、１時間維持した。そこで、ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和（Ｓａ．）ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２００：１〜２０：１）によって精製して、粗製の所望の生成物を黄色固体として得た（１８．９ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７８．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０６４９】
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１８．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の、２Ｎ  ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）中の混合物に、０℃のＨ２Ｏ２（３０％、４０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物をＲＴに加温し、ＲＴで１６時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２に調整した。沈殿物が形成し、それを濾過し、風乾して、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｇ、収率９４％）。
【０６５０】
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１７ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｒｔのＮＣＳ（１０．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物をｒｔに冷却し、冷ブラインに注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１４．６ｇ、収率７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５１】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２１．２ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、室温の酢酸ホルムアミジン（８２ｇ、７９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。次いで、混合物をエバポレートし、固体をＨ２Ｏで洗浄し、風乾して、所望の生成物を灰色固体として得た（１７．６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５２】
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物（２．４ｇ）を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴの７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（２．４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．３ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで４０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（２．８ｇ、収率７４％）。
【０６５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、９０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、収率６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５５】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの、ＭｅＯＨ中の混合物（１０ｍＬ、４Ｎ）をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。上記で得た粗生成物をＥｔ３Ｎ（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。この混合物に、塩化アクリロイル（６９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ８に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、生成物を得た（３２ｍｇ、３工程で収率２３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．７７  （ｍ，  ３Ｈ）  ，  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０６５６】
実施例２７
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１９６】
2018513853.tif 000305
【０６５７】
実施例２７は、一般的合成方法Ｕによる例示的調製を提供する。
【０６５８】
ａ３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（３６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２で満たすことを数回行い、次いで、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機層を廃棄し、水相に１Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＜３に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５９】
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ＲＴの３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）（５．２７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、反応混合物を水（３００ｍＬ）にゆっくり添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（１１．５ｇ、収率９３．１％）を茶色固体として得た。
【０６６０】
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（８．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（＞９９％）（１５０ｍＬ）中の混合物に、ホルムイミドアミドアセタート（３５ｇ、３３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（７．５ｇ、９０．３％）を淡黄色固体として得た。
【０６６１】
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２．５〜１０％）によって精製して、生成物（９．３ｇ、収率８８％）を茶色固体として得た。
【０６６２】
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴの４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）によって精製して、所望の生成物を得た（３４６ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６３】
６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（３４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２６３ｍｇ、収率９４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６４】
２−（６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
−７８℃の６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（２６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（７８４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、収率６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６５】
２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート
０℃の２−（６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（１４３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（１３０ｍｇ）を得た。
【０６６６】
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート（１３０ｍｇ、粗）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（８３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、生成物を得た（５１ｍｇ、２工程で収率５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５９．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０６６７】
実施例２８
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１００）として調製した。ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ  １−１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、ＧＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で２μｍに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
【０６６８】
化合物を、９６ウェル保存プレート中でＤＭＳＯにて５０×最終試験濃度に希釈した。化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察した。以下のように希釈した。
・最終化合物濃度を１００μＭにするために、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ化合物原液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を３０μＭにするために、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化合物原液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を１０μＭにするために、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合物原液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
【０６６９】
４９μｌのタンパク質原液を、９６−ウェルＰＣＲプレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１４２３０２７）の各ウェルに添加した。１μｌの５０×希釈化合物を、１２−チャネルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、２００μｌ多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、引き出しにて室温で３０分間、２時間、または２４時間保存した。次いで、５μｌの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１１７）のＤＩ  Ｈ２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合した。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存した。
【０６７０】
上記アッセイを、以下の２つの手順のうちの１つにしたがった質量分析によって分析した。
【０６７１】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＴＯＦアッセイ：
ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３０分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
【０６７２】
さらに３０分間の平衡時間の後、ブランクバッチ（すなわち、緩衝液）で運転して、装置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルＡ１およびＨ１２を１ｕＬの５００ｕＭ内部標準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、方法を実施し、各ウェルの質量を記録する。
【０６７３】
各ウェルの質量（積算データが望ましい）をプレートマップにペーストし、分析からエクスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積算する。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０、２１、２２、２３、２４、および２５についてそれぞれ反復する。
【０６７４】
Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅアッセイ：
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質種の質量およびピーク強度を、Ｑ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｐｌｕｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に接続されたＤｉｏｎｅｘ  ＲＳＬＣナノシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。
【０６７５】
２０ｍＬの各サンプルを、２０％溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸）および８０％溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を用いて４０℃、６００μｌ分−１の流速で維持されたＡｅｒｉｓ（商標）３．６μｍ  ＷＩＤＥＰＯＲＥ  Ｃ４  ２００Å，ＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  ５０×２．１ｍｍカラム上にロードした。液体クロマトグラフィの条件は、１分間の２０％溶媒Ｂ、１．５分間の２０％〜６０％溶媒Ｂ、０．５分間の６０％〜９０％溶媒、０．２分間の９０％溶媒Ｂ、０．２分間の９０％〜２０％溶媒Ｂ、次いで、１．６分間の平衡化の後、引き続くサンプルの注入であった。流速は、サンプルの分析全体を通して６００μｌ分−１で維持した。
【０６７６】
質量分析計を、５０ミリ秒の最大注入時間および１ｅ６のＡＧＣターゲットを使用して１７５００の分解能、５マイクロスキャンのプロファイルモードで操作し、８００〜１８５０ｍ／ｚの全質量範囲を記録した。インタクトなタンパク質に対する感度を最大にするために、ＨＣＤトラッピングガスを最適化した。イオン化の方法は、４ｋＶのスプレー電圧、５０ａｕに設定されたシースガス流、１０ａｕに設定された補助ガス流および１ａｕに設定されたスイープガス流を使用する、エレクトロスプレーイオン化であった。毛細管イオン移動温度は、３２０℃であり、Ｓ−レンズＲＦレベルを５０電圧に設定した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、サンプル中のタンパク質種の電荷エンベロープをデコンボリュートした。
【０６７７】
Ｔｈｅｒｍｏタンパク質デコンボリューションパッケージを用いてデータを解析した。簡潔には、観察された種のそれぞれに対する電荷エンベロープを定量的にデコンボリュートして、各親種（修飾タンパク質または非修飾タンパク質）の質量および強度を決定した。デコンボリュートされたピーク強度に基づいて％修飾を算出した。
【０６７８】
他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を以下に示す。
【０６７９】
細胞成長の阻害：
本発明の化合物がＲＡＳ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによって決定する。増殖ＥＣ５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用量応答の分析によって決定する。
【０６８０】
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、もしくはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化ＭＥＫ、リン酸化ＥＲＫ、リン酸化ＲＳＫの定常状態レベルおよび／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。
【０６８１】
表１中の各化合物を上記方法にしたがって試験したところ、少なくとも約１０％の範囲でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出された（すなわち、ウェル中に存在するタンパク質の少なくとも約１０％が試験化合物に共有結合することが見出された）。
【表６−１】
2018513853.tif 000306
【表６−２】
2018513853.tif 000307
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０〜９０％の結合活性を示す。
＋＋＋は、９０％超の結合活性を示す。
【表７】
2018513853.tif 000308
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０％超かつ７５％未満の結合活性を示す。
＋＋＋は、７５％またはそれを超える結合活性を示す。
＋＋＋は、９０％またはそれを超える結合活性を示す。
【表８】
2018513853.tif 000309
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０％〜９０％の活性を示す。
＋＋＋は、９０％超の結合活性を示す。
【０６８２】
実施例２９
構造（ＩＩＩ）の化合物の全血中安定性
構造（ＩＩＩ）の代表的な化合物を、以下に示すように全血中安定性について試験した。
【０６８３】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中５００μＭの原液として調製した（１０μｌの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液を１９０μｌの１００％ＤＭＳＯに添加して）。全血を氷上で解凍した。４６０μｌの全血（必要に応じて異なる種）を９６ウェル１ｍｌ深ウェルプレートに添加することによって、全血プレートを調製した。その全血プレートを３７℃で１０分間プレインキュベートした。４μｌの化合物溶液および３９６μｌの全血をそのプレートに添加し、完全に混合した。各サンプルをインキュベーションプレート（クラスターチューブ）にアリコートとして添加し（３０μｌ）、時間０において氷冷１００％ＡＣＮでクエンチし、インキュベーションプレートを３７℃の恒温器に入れた（２００μｌ）。
【０６８４】
時間０のサンプルを、遠心分離するまで４℃で維持した。他の全てのサンプルを様々な時点（１、２、４時間後）にクエンチし、３０秒間ボルテックスし、４℃、３５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。３０μｌの上清を１７０μｌの０．１％ＦＡ水溶液に添加し、サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０６８５】
比較目的で、以下の化合物（Ａ）も試験した：
【化１９７】
2018513853.tif 000310
【０６８６】
表３は、代表的な化合物および比較化合物の全血中安定性を示している。データは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つがＨではない構造ＩＩＩの化合物が、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれＨである化合物Ａよりも良好な全血中安定性を有することを示している。
【表９】
2018513853.tif 000311
【０６８７】
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しない範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
【０６８８】
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
【図１】
2018513853.tif 000352
【図２】
2018513853.tif 000353
【図３】
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【国際調査報告】
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