(57)【要約】  本発明は安全性が高く、優れた抗癌活性を有する抗癌剤であって、一般式（Ｉ）2018513835.tif 000044（式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル基等を、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なっても良く、それぞれ水素原子、アルキル基等を、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子等を、ｍは、０又は１を、Ｒは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基等で置換されていてもよいフェニル基、アルキル基等を、Ａｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基等でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、又はピラゾリル基等を、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基等を示す。）を示す。〕で表わされるアミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤に関する。【選択図】  なし
2018513835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018513835.tif 000040
〔式中、Ｒ１は、
(a1) 水素原子、
(a2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(a3) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は
(a5) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子、
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、又は
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく、該（Ｃ
１−Ｃ６）アルキレン基は、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の置換基を鎖上に有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子、
(c2) ハロゲン原子、
(c3) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c4) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は
(c5) （Ｃ1−Ｃ６）アルコキシ基
を示し、或いは
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
ｍは、０又は１を示し；
Ｒは、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(l1) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(n1) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(n2) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、  
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(o1) フェニル基、
(o2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) ピリジル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(s) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(u)  アミノカルボニル基、
(v) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニルアミノ基、
(w)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(x) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基（アルキル基は、同一又は異なってもよい
。）、並びに
(y)（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(d5)（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、
(d6)  ピリジル基、
(d7) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(d8)  ピラジニル基、
(d9) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラジニル基
(d10)  チアゾリル基、
(d11) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜２の置換基を環上に有するチアゾリル基、
(d12)  ピラゾリル基、或いは
(d13) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ａｒ１は、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、及び
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e7）ピラゾリル基、
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(k) フェノキシ基、及び
(l) フェニル基、
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基、或いは
(e9) 下記 Ｑ１〜Ｑ１７から選択される複素環基（ここで、ＸおよびＹは、同一又は異なってもよく、
【化２】
2018513835.tif 000041
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(j) フェニル基、
(n) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、
(ii)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(iii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(iv)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するフェニル基、
(m) ピリジル基
(o) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(p) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(q) モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(r) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(s) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル基は、同一又は異なってもよい。）アミ
ノ基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(u) モノフェニルアミノ基、
(v) モルホリノ基、又は
(ｗ) ピペリジノ基を示し、
●は結合位置を示し、
ｎは０から３の整数を示す。）を示し；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示す。）を示す。〕
で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル
］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化３】
2018513835.tif 000042
〔式中、Ｒ１は、
(a1) 水素原子、
(a2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(a3) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は
(a5) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子、
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく、該（Ｃ
１−Ｃ６）アルキレン基は、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の置換基を鎖上に有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子、
(c2) ハロゲン原子、
(c3) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(c4) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、或いは
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
ｍは、０又は１を示し；
Ｒは、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、或いは
(d5)（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基を示し；
Ａｒ１は、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e7）ピラゾリル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示す。）を示す。〕
で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【請求項３】
Ｒ１が、
(a1) 水素原子、
(a2)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(a4)（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基
を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子；
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく、該（Ｃ
１−Ｃ６）アルキレン基は、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の置換基を鎖上に有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子、
(c2) ハロゲン原子、又は
(c5) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を示し、或いは
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
Ｒが、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(l1) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(n1) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(n2) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、  
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(o1) フェニル基、
(o2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) ピリジル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(s) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(u)  アミノカルボニル基、
(v) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニルアミノ基、
(w)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(x) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基（アルキル基は、同一又は異なってもよい
。）、並びに
(y)（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d6)  ピリジル基、
(d7) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(d9) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラジニル基、
(d11) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜２の置換基を環上に有するチアゾリル基、或いは
(d13) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ａｒ１ が、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、及び
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(k) フェノキシ基、及び
(l) フェニル基、
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基、或いは
(e9) 下記 Ｑ１〜Ｑ１７から選択される複素環基（ここで、ＸおよびＹは、同一又は異な
ってもよく、
【化４】
2018513835.tif 000043
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(j) フェニル基、
(n) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、
(ii)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(iii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(iv)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するフェニル基、
(m) ピリジル基
(o) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(p) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(q) モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(r) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(s) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル基は、同一又は異なってもよい。）アミ
ノ基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(u) モノフェニルアミノ基、
(v) モルホリノ基、又は
(ｗ) ピペリジノ基を示し、
●が結合位置を示し、
ｎが０から３の整数を示す。）を示し；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）を示す、
請求項１記載の抗癌剤。
【請求項４】
ｍが１である、請求項１又は２に記載の抗癌剤。
【請求項５】
ｍが０のとき、
Ａｒ１が、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(c) ニトロ基、
(e') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(i') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e7）ピラゾリル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基である、
請求項１又は２に記載の抗癌剤。
【請求項６】
ｍが０のとき、
Ｒが、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(c) ニトロ基、
(e') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、或いは
(d5)（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基である、
請求項１又は２に記載の抗癌剤。
【請求項７】
ｍが０のとき、
Ｒ１が、
(a2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(a3) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は
(a5) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である、
請求項１又は２に記載の抗癌剤。
【請求項８】
ｍが０のとき、
Ｒ３が、
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であるか、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成する、
請求項１又は２に記載の抗癌剤。
【請求項９】
Ｒ１が、
(a1) 水素原子、又は
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基
を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子、又は
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示すか、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子を示すか、又は
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して（Ｃ１−Ｃ６)アルキレン基を形成してもよく；
Ｒが、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、或いは
(d5）（Ｃ１-Ｃ１２）アルキル基を示し；
Ａｒ１ が、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ｗが、−Ｏ−を示す、請求項１又は２に記載の抗癌剤。
【請求項１０】
癌が、大腸癌、肺癌、中皮腫、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、脳腫瘍、黒色腫、肉腫、膀胱癌、血液癌、頭頸部癌、頸癌、食道癌、胆嚢癌、脾臓癌、精巣癌、末梢神経癌、及び皮膚癌から選ばれる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗癌剤。
【請求項１１】
癌が、大腸癌、肺癌、中皮腫、膵臓癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、子宮癌、黒色腫、肉腫、血液癌、及び皮膚癌から選ばれる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗癌剤。
【請求項１２】
請求項１又は２の式（Ｉ）で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル
］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１３】
抗癌剤製造のための、請求項１又は２の式（Ｉ）で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
癌の治療のための、請求項１又は２の式（Ｉ）で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤、アミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩を使用する癌の治療方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のアミノアセトニトリル化合物が、特許文献１及び２に、それぞれ農園芸用殺虫剤、及び外部寄生虫の薬剤として有用であることが記載されているが、何れの先行技術文献にも、抗癌作用に関することは、示唆も開示もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０００−０２６３９２号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０４４７８４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
癌（悪性腫瘍）は正常の生体機構からはずれて生体内で増殖を続け、宿主の死を招く細胞群である。この癌の治療方法は、外科手術、放射線照射療法、ホルモン療法、若しくは化学療法、又はこれらの併用が一般的である。その中で薬剤を使用する化学療法が主な治療方法ではない理由は、重篤な副作用がなく、かつ臨床上有効な抗癌活性を有する薬剤が存在しなかったからである。従って、安全性が高く、優れた抗癌活性を有する抗癌剤の創出が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、様々な化合物の薬理作用についてスクリーニングをした結果、ある種のアミノアセトニトリル化合物に細胞増殖阻害作用、及び抗癌活性があることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2018513835.tif 000003
【０００８】
〔式中、Ｒ１は、
(a1) 水素原子、
(a2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(a3) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は
(a5) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子、
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、又は
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく、該（Ｃ
１−Ｃ６）アルキレン基は、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の置換基を鎖上に有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子、
(c2) ハロゲン原子、
(c3) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c4) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は
(c5) （Ｃ1−Ｃ６）アルコキシ基
を示し、或いは
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
ｍは、０又は１を示し；
Ｒは、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(l1) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(n1) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(n2) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、  
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(o1) フェニル基、
(o2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) ピリジル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(s) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(u)  アミノカルボニル基、
(v) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニルアミノ基、
(w)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(x) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基（アルキル基は、同一又は異なってもよい
。）、並びに
(y)（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(d5)（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、
(d6) ピリジル基、
(d7) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(d8) ピラジニル基、
(d9) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラジニル基
(d10) チアゾリル基、
(d11) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜２の置換基を環上に有するチアゾリル基、
(d12) ピラゾリル基、或いは
(d13) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ａｒ１は、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、及び
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e7）ピラゾリル基、
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(k) フェノキシ基、及び
(l) フェニル基、
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基、或いは
(e9) 下記 Ｑ１〜Ｑ１７から選択される複素環基（ここで、ＸおよびＹは、同一又は異なってもよく、
【０００９】
【化２】
2018513835.tif 000004
【００１０】
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(j) フェニル基、
(n) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、
(ii)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(iii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(iv)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するフェニル基、
(m) ピリジル基
(o) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(p) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(q) モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(r) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(s) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル基は、同一又は異なってもよい。）アミ
ノ基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(u) モノフェニルアミノ基、
(v) モルホリノ基、又は
(ｗ) ピペリジノ基を示し、
●は結合位置を示し、
ｎは０から３の整数を示す。）を示し；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示す。）を示す。〕
で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【００１１】
［２］一般式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
2018513835.tif 000005
【００１３】
〔式中、Ｒ１は、
(a1) 水素原子、
(a2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(a3) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は
(a5) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子、
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく、該（Ｃ
１−Ｃ６）アルキレン基は、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の置換基を鎖上に有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子、
(c2) ハロゲン原子、
(c3) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(c4) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、或いは
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
ｍは、０又は１を示し；
Ｒは、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、或いは
(d5)（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基を示し；
Ａｒ１は、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e7）ピラゾリル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示す。）を示す。〕
で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【００１４】
［３］Ｒ１が、
(a1) 水素原子、
(a2)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(a4)（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基
を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子；
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく、該（Ｃ
１−Ｃ６）アルキレン基は、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の置換基を鎖上に有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子、
(c2) ハロゲン原子、又は
(c5) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を示し、或いは
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
Ｒが、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(l1) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(n1) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(n2) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、  
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(o1) フェニル基、
(o2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) ピリジル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(s) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(u)  アミノカルボニル基、
(v) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニルアミノ基、
(w)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(x) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基（アルキル基は、同一又は異なってもよい
。）、並びに
(y)（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d6)  ピリジル基、
(d7) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(d9) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラジニル基
(d11) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜２の置換基を環上に有するチアゾリル基、或いは
(d13) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ａｒ１ が、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、及び
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(k) フェノキシ基、及び
(l) フェニル基、
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基、或いは
(e9) 下記Ｑ１〜Ｑ１７から選択される複素環基（ここで、ＸおよびＹは、同一又は異な
ってもよく、
【００１５】
【化４】
2018513835.tif 000006
【００１６】
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(j) フェニル基、
(n) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、
(ii)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(iii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(iv)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するフェニル基、
(m) ピリジル基
(o) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(p) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(q) モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(r) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(s) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル基は、同一又は異なってもよい。）アミ
ノ基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(u) モノフェニルアミノ基、
(v) モルホリノ基、又は
(ｗ) ピペリジノ基を示し、
●が結合位置を示し、
ｎが０から３の整数を示す。）を示し；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）を示す、
上記［１］記載の抗癌剤。
【００１７】
［４］ｍが１である、上記［１］又は［２］に記載の抗癌剤。
【００１８】
［５］ｍが０のとき、
Ａｒ１が、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(c) ニトロ基、
(e') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(i') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e7）ピラゾリル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基である、
上記［１］又は［２］に記載の抗癌剤。
【００１９】
［６］ｍが０のとき、
Ｒが、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(c) ニトロ基、
(e') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、或いは
(d5)（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基である、
上記［１］又は［２］に記載の抗癌剤。
【００２０】
［７］ｍが０のとき、
Ｒ１が、
(a2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(a3) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は
(a5) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である、
上記［１］又は［２］に記載の抗癌剤。
【００２１】
［８］ｍが０のとき、
Ｒ３が、
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であるか、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成する、
上記［１］又は［２］に記載の抗癌剤。
【００２２】
［９］Ｒ１が、
(a1) 水素原子、又は
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基
を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子、又は
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示すか、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子を示すか、又は
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して（Ｃ１−Ｃ６)アルキレン基を形成してもよく；
Ｒが、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、或いは
(d5）（Ｃ１-Ｃ１２）アルキル基を示し；
Ａｒ１ が、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ｗが、−Ｏ−を示す、上記［１］又は［２］に記載の抗癌剤。
【００２３】
［１０］癌が、大腸癌、肺癌、中皮腫、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、脳腫瘍、黒色腫、肉腫、膀胱癌、血液癌、頭頸部癌、頸癌、食道癌、胆嚢癌、脾臓癌、精巣癌、末梢神経癌、及び皮膚癌から選ばれる、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の抗癌剤。
【００２４】
［１１］癌が、大腸癌、肺癌、中皮腫、膵臓癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、子宮癌、黒色腫、肉腫、血液癌、及び皮膚癌から選ばれる、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の抗癌剤。
【００２５】
［１２］上記［１］又は［２］の式（Ｉ）で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、癌の治療方法。
【００２６】
［１３］抗癌剤製造のための、上記［１］又は［２］の式（Ｉ）で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【００２７】
［１４］癌の治療のための、上記［１］又は［２］の式（Ｉ）で表わされるアミノアセトニトリル化合物
（但し、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
を除く）、又はその薬理学的に許容される塩；
等に関する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、かかるアミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩は、それらを有効成分として含有する細胞増殖阻害剤及び抗癌剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明のアミノアセトニトリル化合物（Ｉ）の定義において、
「ハロ」とは「ハロゲン原子」を意味し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００３０】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ノルマルヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基」とは、例えばエチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ノルマルヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキル基を示し、
「（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルオクチル基、ノルマルドデカニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜１２個のアルキル基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、１−ヘキセニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基」とは、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、ペンチニル基、１−ヘキシニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニル基を示す。
【００３１】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数３〜６個の環状のアルキル基を示し、
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、セカンダリーブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ターシャリーペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２，３−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基」とは、例えば、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、セカンダリーブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ターシャリーペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２，３−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルコキシ基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基」とは、例えば、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニルオキシ基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基」とは、例えば、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニルオキシ基を示す。
【００３２】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」とは、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ノル
マルプロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ノルマルブチルチオ基、セカンダリーブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ノルマルペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ノルマルヘキシルチオ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキルチオ基」とは、例えば、エチルチオ基、ノルマルプロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ノルマルブチルチオ基、セカンダリーブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ノルマルペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ノルマルヘキシルチオ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキルチオ基を示し、
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」とは、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ノルマルプロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ノルマルブチルスルフィニル基、セカンダリーブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、ノルマルペンチルスルフィニル基、ノルマルヘキシルスルフィニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルフィニル基を示し、
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」とは、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ノルマルプロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ノルマルブチルスルホニル基、ターシャリーブチルスルホニル基、ノルマルペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ターシャリーペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ノルマルヘキシルスルホニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示す。
【００３３】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルチオ基」とは、例えば、プロペニルチオ基、ブテニルチオ基、ペンテニルチオ基、ヘキセニルチオ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニルチオ基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルチオ基」とは、例えば、プロピニルチオ基、ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニルチオ基を示す。
【００３４】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスルフィニル基」とは、例えば、プロペニルスルフィニル基、ブテニルスルフィニル基、ペンテニルスルフィニル基、ヘキセニルスルフィニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニルスルフィニル基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルスルフィニル基」とは、例えば、プロピニルスルフィニル基、ブチニルスルフィニル基、ペンチニルスルフィニル基、ヘキシニルスルフィニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニルスルフィニル基を示す。
【００３５】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスルホニル基」とは、例えば、プロペニルスルホニル基、ブテニルスルホニル基、ペンテニルスルホニル基、ヘキセニルスルホニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニルスルホニル基を示し、
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルスルホニル基」とは、例えば、プロピニルスルホニル基、ブチニルスルホニル基、ペンチニルスルホニル基、ヘキシニルスルホニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニルスルホニル基を示す。
【００３６】
上記「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基」、「（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基」、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキルチオ基」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルチオ基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルチオ基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスルフィニル基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルスルフィニル基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスルホニル基」、又は「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル
スルホニル基」の置換し得る位置に１又は２以上のハロゲン原子が置換されていても良く、置換されるハロゲン原子が２以上の場合は、ハロゲン原子は同一又は異なっても良い。
【００３７】
それぞれ、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基」、「ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルチオ基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルチオ基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルチオ基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスルフィニル基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルスルフィニル基」、「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスルホニル基」、又は「ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルスルホニル基」と示す。
【００３８】
また、「（Ｃ１−Ｃ６）」、「（Ｃ２−Ｃ６）」、「（Ｃ３−Ｃ６）」等の表現は各種置換基の炭素原子数の範囲を示す。
更に、上記置換基が連結した基についても上記定義を示すことができる。例えば、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基は、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基の任意の位置にフェニル基が結合した基である。
【００３９】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基」は、隣接する二つの置換基が繋がって形成される基であり、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、へキシレン基等が挙げられる。
【００４０】
「複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル等の単環式芳香族ヘテロ環基；３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−a］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン等の縮合ヘテロ環基等が挙げられる。
【００４１】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物は、以下の化合物は含まれない。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、及び
Ｎ−［１−シアノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド。
【００４２】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の好ましい一態様としては、
Ｒ１が、
(a1) 水素原子、
(a2)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(a4)（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基
を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子；
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を示し、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく、該（Ｃ
１−Ｃ６）アルキレン基は、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の置換基を鎖上に有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子、
(c2) ハロゲン原子、又は
(c5) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を示し、或いは
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
Ｒが、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(l1) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(n1) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
(n2) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、  
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(o1) フェニル基、
(o2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) ピリジル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(s) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(u)  アミノカルボニル基、
(v) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニルアミノ基、
(w)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(x) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基（アルキル基は、同一又は異なってもよい
。）、並びに
(y)（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ基、
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d6)  ピリジル基、
(d7) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(d9) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラジニル基
(d11) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜２の置換基を環上に有するチアゾリル基、或いは
(d13) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ａｒ１ が、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、及び
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(k) フェノキシ基、及び
(l) フェニル基、
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基、或いは
(e9) 下記Ｑ１〜Ｑ１７から選択される複素環基（ここで、ＸおよびＹは、同一又は異な
ってもよく、
【００４３】
【化５】
2018513835.tif 000007
【００４４】
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基、
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(h) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(j) フェニル基、
(n) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、
(ii)（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(iii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(iv)（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するフェニル基、
(m) ピリジル基
(o) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基、
(p) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基、
(q) モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(r) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、
(s) ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルキル基は、同一又は異なってもよい。）アミ
ノ基、
(t) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(u) モノフェニルアミノ基、
(v) モルホリノ基、又は
(ｗ) ピペリジノ基を示し、
●が結合位置を示し、
ｎが０から３の整数を示す。）を示し；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）を示す、化合物が挙げられる。
【００４５】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の好ましい別の一態様としては、
ｍが１である、化合物が挙げられる。
【００４６】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の好ましい別の一態様としては、
ｍが０のとき、
Ａｒ１が、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(c) ニトロ基、
(e') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(i') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、
(e7）ピラゾリル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基である、化合物が挙げられる。
【００４７】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の好ましい別の一態様としては、
ｍが０のとき、
Ｒが、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(c) ニトロ基、
(e') ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、
(f) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(k) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、
(d4) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、及び
(e) ハロ（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜７の置換基を環上に有するナフチル基、或いは
(d5)（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基である、化合物が挙げられる。
【００４８】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の好ましい別の一態様としては、
ｍが０のとき、
Ｒ１が、
(a2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(a3) （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は
(a5) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である、化合物が挙げられる。
【００４９】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の好ましい別の一態様としては、
ｍが０のとき、
Ｒ３が、
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
(b3) （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であるか、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成する、化合物が挙げ
られる。
【００５０】
本発明の抗癌剤の有効成分である式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物のさらに好ましい別の一態様としては、
Ｒ１が、
(a1) 水素原子、又は
(a4) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基
を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(b1) 水素原子、又は
(b2) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示すか、或いは
(b4) Ｒ２及びＲ３が結合して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を形成してもよく；
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なっても良く、それぞれ
(c1) 水素原子を示すか、又は
(c6) Ｒ５及びＲ６が結合して（Ｃ１−Ｃ６)アルキレン基を形成してもよく；
Ｒが、
(d1) フェニル基、
(d2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(g) （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(j) ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシ基、
(l) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(m) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(o) フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
(p) フェノキシ基、並びに
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(d3) ナフチル基、或いは
(d5）（Ｃ１-Ｃ１２）アルキル基を示し；
Ａｒ１ が、
(e1) フェニル基、
(e2) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ニトロ基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(e) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(h) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(i) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
(n) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(q) 同一又は異なっても良く、
(i) ハロゲン原子、及び
(ii) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジルオキシ基、
(r) 水酸基、
(s) フェニル基、並びに
(t) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１〜５の置換基を環上に有するフェニル基、
(e3) ナフチル基、
(e5) ピリジル基、
(e6) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基
から選択される１〜４の置換基を環上に有するピリジル基、或いは
(e8) 同一又は異なっても良く、
(a) ハロゲン原子、
(b) （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(c) ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
(d) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
(e) （Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、及び
(f) （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基
から選択される１〜３の置換基を環上に有するピラゾリル基を示し；
Ｗが、−Ｏ−を示す、化合物が挙げられる。
【００５１】
次に、本願発明の式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の製造方法について説明する。
【００５２】
製造方法
本発明の式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物は、特許文献１（特開２０００−０２６３９２号公報）記載の方法に従って製造することができ、その例を下記に示す。
【００５３】
【化６】
2018513835.tif 000008
【００５４】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ１、Ｗ、及びｍは前記に同じくし、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）
【００５５】
１．一般式(ＩＶ)  →  一般式(Ｉ)の製造 
一般式（ＩＶ）で表されるアミノアセトニトリル類と一般式（ＩＩＩ）で表される酸ハライド類とを塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン等）の存在下に反応させることにより一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物を製造することができる。又、一般式（ＩＶ）で表されるアミノアセトニトリル類と一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸類とを縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等）を用いて縮合させ製造することもできる。
【００５６】
２．一般式(ＶＩＩ)  →  一般式(ＩＶ)の製法
一般式（ＩＶ）表されるアミノアセトニトリル類は、ストレッカー反応として公知の方法に準じて製造することができる。（例えば、Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃ- Ｃ Ｂｏｎ
ｄｓ Ｖｏｌ. １ Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９７３、Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３．８８等）。例えば一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボニル化合物類と一般式（ＶＩ）で表される金属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等）、及び一般式（Ｖ）で表されるアミン類と反応させることにより製造することができる。シアン源としてトリメチルシリルニトリル、アセトンシアンヒドリン等の有機シアン化物を使用することもできる。
【００５７】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
上記製法で原料として用いられる一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸類、一般式（ＩＩＩ）で表される酸ハライド類、一般式（Ｖ）で表されるアミン類及び一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボニル化合物類は、自体公知の方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。
【００５８】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物は、少なくとも一つの不斉炭素を有し、立体異性体（光学異性体、ジアステレオマー）として存在し得る。また、
２重結合等が存在する場合は、幾何異性体として存在し得る。本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物は、これら全ての可能な異性体及びそれらの混合物（ラセミ体、ジアステレオマー混合物等）を抗癌剤の有効成分として使用することができる。
【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００６０】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物及びその薬理学的に許容される塩は、水和物あるいは各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、これら水和物、溶媒和物も本発明の抗癌剤の有効成分として使用することができる。
【００６１】
以下に本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の代表例を第１表、第２表、第４表、第５表、及び第６表に例示するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
表中、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「Ｏｃｔｙｌ」はオクチル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｃ−」はシクロを、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「Ｐｙ」はピリジル基を、「Ｐｙｒａ」はピラゾリル基を、「Ｎａｐｈ」はナフチル基を、「Ｐｙｍ」はピリミジル基を、「Ｐｙｚ」はピラジニル基を、「Ｔｈｚ」はチアゾリル基を、「Ｉｏｘ」はイソオキサゾリル基を、「Ｏｘ」はオキサゾリル基を、「Ｔｈｉｅｎｙｌ」はチエニル基を、「Ｆｕｒｙｌ」はフリル基を、「ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ」はモルホリニル基を、「ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ」はピペリジノ基を示す。「置換位置」は各々の構造式において、置換位置を示し、物性は融点（℃）又は屈折率ｎＤ（測定温度；℃）を示すか、又は１Ｈ−ＮＭＲデータを表３に示した。
【００６２】
【化７】
2018513835.tif 000009
【００６３】
【表１−１】
2018513835.tif 000010
【００６４】
【表１−２】
2018513835.tif 000011
【００６５】
【表１−３】
2018513835.tif 000012
【００６６】
【表１−４】
2018513835.tif 000013
【００６７】
【表１−５】
2018513835.tif 000014
【００６８】
【化８】
2018513835.tif 000015
【００６９】
【表２−１】
2018513835.tif 000016
【００７０】
【表２−２】
2018513835.tif 000017
【００７１】
【表２−３】
2018513835.tif 000018
【００７２】
【表２−４】
2018513835.tif 000019
【００７３】
【表２−５】
2018513835.tif 000020
【００７４】
【表２−６】
2018513835.tif 000021
【００７５】
【表３】
2018513835.tif 000022
【００７６】
【化９】
2018513835.tif 000023
【００７７】
【表４】
2018513835.tif 000024
【００７８】
【化１０】
2018513835.tif 000025
【００７９】
【表５−１】
2018513835.tif 000026
【００８０】
【表５−２】
2018513835.tif 000027
【００８１】
【表５−３】
2018513835.tif 000028
【００８２】
【表５−４】
2018513835.tif 000029
【００８３】
【表５−５】
2018513835.tif 000030
【００８４】
【表５−６】
2018513835.tif 000031
【００８５】
【化１１】
2018513835.tif 000032
【００８６】
【表６−１】
2018513835.tif 000033
【００８７】
【表６−２】
2018513835.tif 000034
【００８８】
【表６−３】
2018513835.tif 000035
【００８９】
【表６−４】
2018513835.tif 000036
【００９０】
【表６−５】
2018513835.tif 000037
【００９１】
【表６−６】
2018513835.tif 000038
【００９２】
【表６−７】
2018513835.tif 000039
【００９３】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物、又はその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、医薬製剤学の常法により製造することができる。
【００９４】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
【００９５】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物は、プロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【００９６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチ
ル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピ
ルカルボニル化された化合物等）；
(2) 化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化
合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
(3) 化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００９７】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００９８】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、具体的には、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）等に作用して細胞周期を停止させることにより、細胞増殖阻害活性を有すると考えられ、細胞増殖阻害剤として有効である。
一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む抗癌剤として用いる場合、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）の各種癌、例えば、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫（例、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫等）、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンスリンパ腫、非ホジキンスリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫、リンパ腫）、頭頸部癌、頸癌、食道癌、胆嚢癌、脾臓癌、精巣癌、末梢神経癌（例、悪性神経鞘腫（シュワン細胞腫）、神経芽細胞腫、神経膠腫）、皮膚癌（例、扁平上皮癌）、などの治療剤として用いることができ、特に、脳腫瘍（神経膠芽腫）、神経上皮腫（末梢神経癌 ）、大腸癌、肺癌、中皮腫、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝
臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、黒色腫（メラノーマ）、肉腫（脂肪肉腫、線維肉腫）、膀胱癌、血液癌（白血病、リンパ腫）、頭頸部癌、頸癌、食道癌、胆嚢癌、脾臓癌、精巣癌、及び皮膚癌等の治療に好適に使用することができる。
また、前立腺癌、転移性肺癌、乳腺癌等の上皮系悪性腫瘍に加え、悪性黒色腫、悪性神経鞘腫等の非上皮系悪性腫瘍の治療薬としても有用であり、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は通常、一般的な医薬製剤の形態（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）で用いられる。この医薬製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、スプレー、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（パッチ剤、マトリクス剤、テープ）等が一例として挙げられる。
【０１００】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１０１】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【０１０２】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【０１０３】
注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが望ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
【０１０４】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で経口的又は非経口的に投与される。例えば経口的に投与される場合には、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤等が望ましい態様として挙げられる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤、経肺剤、坐剤等の形で投与することができる。注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与されるのが望ましい態様である。また、坐剤の場合には直腸内投与されるのが望ましい態様である。
【０１０５】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容
される塩の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される。
【０１０６】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【実施例】
【０１０７】
次に、製剤例、製造例、実施例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、その他については重量％を示す。
【０１０８】
製剤例１
１．注射・点滴剤
本願発明化合物１０ｍｇを含有するように、粉末ぶどう糖５ｇを加えてバイアルに無菌的に分配し密封した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩水１００ｍＬを添加して静脈内注射剤とし、一日、１０〜１００ｍＬを症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
【０１０９】
製剤例２
２．顆粒剤
本願発明化合物１ｇ、乳糖９８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１ｇをよく混合した後、定法に従って粒状に成形し、これを十分に乾燥し篩別して、ビン、ヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。一日、１００〜１０００ｍｇを症状に応じて経口で投与する。
【０１１０】
以下に、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノアセトニトリル化合物の代表的製造例を記載する。
製造例１：化合物Ｎｏ．２−３６の製造
４−クロロフェノール（２．５６ｇ）、ブロモアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（３．４ｇ）、無水炭酸カリウム（２．７６ｇ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍｌ）に加え、３時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより４−クロロフェノキシアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（２．３７ｇ）を得た。
４−クロロフェノキシアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（１．０ｇ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ塩酸（１．０ｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで目的物を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗生成物として４−クロロフェノキシアセトアルデヒドを得た。
粗４−クロロフェノキシアセトアルデヒド（０．５ｇ）、シアン化ナトリウム（０．１７ｇ）及び塩化アンモニウム（０．２７ｇ）を２８％アンモニア水（２０ｍｌ）に加えて２日間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水を加えて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍｌ）に溶解し、塩化４−クロルフェニル酢酸（０．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．２２ｇ）を加えて室温下に６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて目的物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより目
的化合物（０．２１ｇ；収率２４％；ｍ．ｐ．１２２−１２７℃）を得た。
【０１１１】
製造例２．化合物Ｎｏ．２−１９の製造
４−クロロフェノール（１０ｇ）、クロロアセトン（１０．８ｇ）、無水炭酸カリウム（１２．９ｇ）及びヨウ化カリウム（１．３ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）に加えて、６時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより４−クロロフェノキシアセトン（１４ｇ）を得た。
得られた４−クロロフェノキシアセトン（６．０ｇ）、シアン化ナトリウム（１．１ｇ）及び塩化アンモニウム（２．６ｇ）を２８％アンモニア水（２０ｍｌ）に加えて、激しく一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水を加えて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより２−アミノ−２−メチル−３−（４−クロロフェノキシ）プロパンニトリル（６．５ｇ）を得た。４−クロルフェニル酢酸（０．４ｇ）を塩化チオニル（１ｍｌ）に加えて１時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。得られた酸クロリドを２−アミノ−２−メチル−３−（４−クロロフェノキシ）プロパンニトリル（０．４９ｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｇ）を溶解したＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に氷冷下に加え、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて目的物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体状の残渣をヘキサン−エーテルにて洗浄することにより目的化合物（０．５６ｇ；収率６６％；ｍ．ｐ．１５２℃）を得た。
【０１１２】
以下の試験は、Ｖｉｃｈａｉ Ｖ ａｎｄ Ｋｉｒｔｉｋａ ｋ. ２００６. Ｎａｔｕｒｅ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １: １１１２−１１１６ に記載の方法に準じて行う。
【０１１３】
実施例１  ＭＣＦ−７細胞増殖阻害活性試験
２〜３×１０３／ｗｅｌｌに調製したヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ−７）の細胞懸濁液をプレートに添加し、そこへ所定量の被試験物質（３０μＭ）又は対照溶媒を添加し、７２時間培養した。その後、１０％のトリクロロ酢酸にて細胞を固定したのち、０．４％のSulforhodamineBを添加して細胞を３０分間染色した。これを１％酢酸水溶液で洗浄し、マイ
クロプレートリーダーで５７０ｎｍにて吸光度を測定する。当該吸光度から下記計算式に従って細胞増殖抑制率を算出した。
【０１１４】
細胞増殖抑制率（％）＝｛(対照溶媒の吸光度−被試験物質の吸光度)／溶媒対照の吸光度}×１００
【０１１５】
その結果、１−９３、５−８、５−９、５−１８、５−１９、５−２１、５−４５、５−４８、５−５１、５−５２、５−５３、５−５４、５−５５、５−５６、５−５９、５−６０、５−６１、６−１８、６−１９、６−２４、６−２７、６−３０、６−６６、６−８１、６−８７、６−９４、６−９９、６−１０７、及び６−１０８の化合物は、ＭＣＦ−７に対して３０μＭで５０％以上の細胞増殖抑制効果を示した。
【０１１６】
実施例２
中皮腫（ＰＥＴ）について、実施例１と同様に試験を行った。
【０１１７】
その結果、１−６９、１−７３、１−７４、１−９３、１−９５、２−１２８、２−１２９、２−１３０、２−１３６、２−１３７、２−１３８、２−１３９、２−１４１、２−１４２、２−１４３、２−１４４、２−１４５、５−８、５−９、５−１８、５−１９、５−２１、５−４５、５−４８、５−５１、５−５２、５−５３、５−５４、５−６０、５−６１、５−７４、６−１８、６−１９、６−２４、６−２７、６−３０、６−５０、６−６６、６−７６、６−８１、６−８７、６−９４、６−９９、６−１０７、及び６
−１０８の化合物は、ＰＥＴに対して３０μＭで５０％以上の細胞増殖抑制効果を示した。
【０１１８】
実施例３
前立腺癌（ＰＣ−３）について、実施例１と同様に試験を行う。
【０１１９】
実施例４
脂肪肉腫（ＳＷ−８７６）について、実施例１と同様に試験を行う。
【０１２０】
実施例５
繊維肉腫（ＨＴ−１０８０）について、実施例１と同様に試験を行う。
【０１２１】
実施例６
胃癌（ＭＫＮ４５）について、実施例１と同様に試験を行った。
【０１２２】
その結果、１−７４、１−９３、１−９５、２−１２９、２−１３０、２−１３２、２−１３５、２−１３６、２−１３８、２−１３９、２−１４２、２−１４３、２−１４４、２−１４５、５−８、５−９、５−１８、５−１９、５−２１、５−４５、５−４８、５−５１、５−５３、５−５４、５−５５、５−６１、６−１８、６−１９、６−２４、６−２７、６−３０、６−５０、６−６６、６−８１、６−８７、６−９４、６−９９、６−１０７、及び６−１０８の化合物は、ＭＫＮ４５に対して３０μＭで５０％以上の細胞増殖抑制効果を示した。
【０１２３】
実施例７
膵臓癌（ＡＳＰＣ−１）について、実施例１と同様に試験を行う。
【０１２４】
実施例８
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）について、実施例１と同様に試験を行う。
【０１２５】
実施例９
ヒト卵巣上皮細胞（ＨＯＳＥ）について、実施例１と同様に試験を行う。
【０１２６】
実施例１０
大腸癌（ＨＴ−２９５ｍ２１）について、実施例１と同様に試験を行った。
【０１２７】
その結果、１−６９、１−７３、１−９３、１−９５、２−１２８、２−１２９、２−１３０、２−１３５、２−１３６、２−１３７、２−１３８、２−１３９、２−１４１、２−１４２、２−１４３、２−１４４、２−１４５、５−８、５−９、５−１８、５−１９、５−２１、５−３３、５−４５、５−４８、５−５３、５−５４、５−５６、５−５９、５−６０、５−６１、５−７４、６−１９、６−２４、６−２７、６−３０、６−６６、６−８１、６−８７、６−９４、６−９９、６−１０７、及び６−１０８の化合物は、ＨＴ−２９５ｍ２１に対して３０μＭで５０％以上の細胞増殖抑制効果を示した。
【０１２８】
以下の試験は、Ａｈｍｅｄ ＳＡ ｅｔ ａｌ．, １９９４. Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １７０： ２１１−２２４、又は、Ｂｏｙｅｄ Ｍ．Ｒ． ｅｔ ａｌ., Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｄ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌ
ｏｇｙ Ｕｐｄａｔｅｓ．３：１−１２，１９８９.に記載の方法に準じて行う。
【０１２９】
実施例１１  ＨｅｐＧ２細胞増殖阻害活性試験
２．５×１０３／ｗｅｌｌに調製したヒト肝臓癌細胞株（ＨｅｐＧ２）の細胞懸濁液を
ウェルマイクロプレートに添加して２４時間培養した後に、当該培養液に所定量の被試験物質（３０μＭ）又は対照溶媒を添加し、７２時間培養する。その後各ウェルに９％のＡｌａｍａｅｒＢｌｕｅを添加し、更に６時間培養する。その後マイクロプレートリーダーで５３０ｎｍ（参照波長５９０ｎｍ）にて吸光度を測定する。当該吸光度から前記計算式に従って細胞増殖抑制率を算出する。
【０１３０】
実施例１２
腎臓癌（Ａ−４９８）について、実施例１１と同様に試験を行う。
【０１３１】
実施例１３
血液癌（白血病）（ＨＬ−６０）について、実施例１１と同様に試験を行う。
【０１３２】
実施例１４
肺癌（Ａ５４９）について、実施例１１と同様に試験を行う。
【０１３３】
実施例１５
血液癌（リンパ腫）（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｒａｍｏｓ）について、実施例１１と同
様に試験を行う。
【０１３４】
実施例１６
黒色腫（Ｂ１６−Ｆ０）について、実施例１１と同様に試験を行う。
【０１３５】
実施例１７
皮膚癌（Ａ−３７５）について、実施１１と同様に試験を行う。
【０１３６】
実施例１８
子宮癌（ＭＥＳ−ＳＡ）について、実施例１１と同様に試験を行う。
【０１３７】
その結果、本願発明の化合物は、優れた細胞増殖抑制効果を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１３８】
本発明のアミノアセトニトリル化合物又はその薬理学的に許容される塩は、細胞増殖阻害剤及び抗癌剤として有用である。
【０１３９】
本出願は、特願２０１５−０３３８６４号（出願日：２０１５年２月２４日）に基づいており、その内容を完全に包含する。
【国際調査報告】
2018513835.tif 000045
2018513835.tif 000046
2018513835.tif 000047
2018513835.tif 000048