(57)【要約】本発明の例示的な態様によれば、徐放性薬物送達に適したデポ剤が提供され、前記デポ剤は、少なくとも１つのカプセル化活性医薬成分を有する粒子を含む複合体を含む。デポ剤は、５０〜９５重量％の複合体粒子を含み、前記複合体粒子は０．１〜８０重量％の活性医薬成分を含み、活性医薬成分は非ステロイド性抗炎症薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与および徐放性薬物送達に適したデポ剤であって、前記デポ剤は、少なくとも１つのカプセル化活性医薬成分を有する粒子で形成された複合体を含み、
前記デポ剤が５０〜９５重量％の前記粒子を含み、
前記粒子が０．１〜８０重量％のカプセル化活性医薬成分を含み、および
前記活性医薬成分が非ステロイド性抗炎症薬である
ことを特徴とする、デポ剤。
【請求項２】
前記複合体が、シリカ粒子で形成されたシリカヒドロゲルである、請求項１に記載のデポ剤。
【請求項３】
前記複合体が、少なくとも１つの活性医薬成分を含む前記粒子をシリカゾルと混合することによって得られる、請求項１または２に記載のデポ剤。
【請求項４】
前記活性医薬成分が、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸誘導体、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、リポキシゲナーゼ阻害剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項５】
前記非ステロイド性抗炎症薬がエノール酸誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項６】
前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項７】
メロキシカムの少なくとも第１の部分がシリカ粒子内にカプセル化され、随意にメロキシカムの第２の部分がヒドロゲル内にカプセル化される、請求項６に記載のデポ剤。
【請求項８】
前記メロキシカムが、前記ヒドロゲル内にカプセル化される、請求項６に記載のデポ剤。
【請求項９】
前記複合体の前記粒子が、噴霧乾燥された粒子、繊維断片、および成形されたまたは鋳造された、そのままのもしくは破砕されたモノリスからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項１０】
前記複合体の固体含有量が２０重量％〜７５重量％、好ましくは３０重量％〜６０重量％、最も好ましくは４０重量％〜５５重量％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項１１】
哺乳動物などの動物、好ましくはコンパニオンアニマル、適切には実験動物、典型的にはイヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル、およびラクダからなる群より選択される動物への活性医薬成分の非経口投与に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項１２】
治療の適応症を有する動物の治療のための取り外し可能な非経口徐放性薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデポ剤の使用。
【請求項１３】
治療の前記適応症が、術後疼痛、疼痛により兆候が示される疾患、炎症により兆候が示される疾患、およびそれらの混合からなる群より選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療の前記適応症が、変形性関節症および関節リウマチからなる群より選択される疾患である、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記動物が、哺乳類、好ましくはコンパニオンアニマル、適切には実験動物である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記動物が、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル、およびラクダからなる群より選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
動物、好ましくはコンパニオンアニマル、適切には実験動物における疼痛および／または炎症の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項１８】
メロキシカムの哺乳動物への送達に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデポ剤。
【請求項１９】
動物における疼痛および／または炎症の治療に使用するための、請求項１７または１８に記載のデポ剤であって、前記動物が、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル、およびラクダからなる群より選択される、デポ剤。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシリカヒドロゲルデポ剤を、治療の適応症を有する動物に投与する工程を含む、治療方法。
【請求項２１】
治療の前記適応症が、炎症、疼痛、および任意の炎症または疼痛関連適応症からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記デポ剤が非経口投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記非経口投与が、静脈内、動脈内、心臓内、局所、経皮、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、大脳内、脳室内、髄腔内、骨内、関節内、眼内、胸骨内、膀胱内または海綿体内である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非経口投与が皮下である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
上記デポ剤を、動物の皮膚と筋肉との間の層に注入する、すなわち皮下注射するさらなる工程を含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
活性医薬成分の動物への非経口投与に使用するための、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記動物が、哺乳動物、好ましくはコンパニオンアニマル、適切には実験動物、典型的にはイヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル、およびラクダからなる群より選択される動物である、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記デポ剤がＮＳＡＩＤを含む、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＮＳＡＩＤがメロキシカムである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達のためのデポ剤に関する。特に、本発明は、徐放性薬物送達に適したデポ剤に関する。さらに、本発明は、非経口徐放性薬剤の調製におけるデポ剤の使用に関する。特に、本発明は、動物における疼痛および／または炎症の治療のためのデポ剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
栄養の改善と獣医学の進歩に伴い、動物の寿命が延びた。しかしながら、動物の寿命を延ばすことには代償が伴い、例えば、高齢動物は活動が少なくなり、体重が増えて関節に疼痛や炎症を引き起こし、高齢動物はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変形性関節症などの変性疾患、アテローム性動脈硬化症、がん、シャルコーマリートゥース病（ＣＭＴ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などに罹患しやすい。その全部または一部が、例えば、疼痛の緩和または炎症の治療のために、長期間の薬物療法を必要とする。
【０００３】
全ての飼い犬のおよそ２０％は、ある時期に変形性関節症（ＯＡ）を患い、疼痛や炎症の治療を絶えず必要としている。老犬（７歳を超える）のうち、最大５０％は、継続的な抗炎症薬で、時には外科的介入と併せて治療される関節痛を患う。ＯＡはまた、年老いた猫の間でも一般的である（猫は一般的に、８〜１０歳になったら「年寄り」と呼ばれる）。ＯＡに罹患している猫や犬の数は増え続けているが、それは、より長生きし、ペットの間で体重および肥満が増えているためである。最も頻繁に使用される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、メロキシカムおよびカルプロフェンである。動物の飼い主は、これらの薬物の日々の投与に対して責任があり、投与における成功は、動物の血漿中の治療薬物レベルを受け、維持し、結果として疼痛および炎症を管理することに大きく寄与する。投与における成功要因は、飼い主の献身および動物の治療への従順さである。猫は特に、経口投与が困難である。
【０００４】
経口投与には多くの課題がある。多くの活性医薬成分は味が苦く、多くのマスキング物質が開発されているが、これらは完全には有効ではなく、主に、動物、例えばコンパニオンアニマルは、経口薬の風味が不快だと感じ、それらを摂取したがらない。
【０００５】
結果として、経口投薬量の少なくとも一部は、よだれによって動物の口および腸内系から排出される可能性があり、血漿中の治療レベルに到達しない。動物は、薬物が口および腸内系に入ることがないように投与に抵抗することもでき、薬物の血漿レベルが低下し、例えば炎症によって引き起こされる疼痛が増す。
【０００６】
逆に、動物、例えばイヌが、実際に薬物の風味を好んで必要以上の投与量を奪い、薬物の望ましくない高い血漿レベルをもたらし、様々な不快な副作用をもたらすことも知られている。
【０００７】
しかし、投薬失敗の最大の理由は飼い主の行動であることが、様々な研究によって示されている：薬物投与の忘れ、懸念の欠如、自身のストレスを避けたい、および典型的な言い訳である投与によって動物にストレスを与えること。
【０００８】
頻度を増して、飼い主らはインターネット販売業者からも医薬品を購入しているため、獣医訪問の減少と、それによる病気の進行状況の専門的評価の欠如とがもたらされている。これは、少なくとも不適応な投与量および動物における副作用のリスクの増加をもたらす。
【０００９】
さらに、錠剤およびチューイング錠剤は、異なるサイズの動物、特にイヌの場合には、大まかな投薬量調節のみを可能にする。例えば、錠剤／チューイング錠剤は、典型的には３つの異なるイヌの体重グループについて製造され、１つのグループでは、体重はほぼ１００％変化し得る（例えば、イヌ５．１〜１０ｋｇ）。場合によっては、飼い主は錠剤を分割して投与量を調整することもあり、小さな錠剤サイズの場合には、投与される活性成分の量に大きな差異をもたらす可能性がある。
【００１０】
動物への日々の投薬の負担を克服するために、様々な手段が開発されている。例えば、変性関節疾患を有するイヌの疼痛および炎症の治療用獣医薬であるマバコキシブは、長い排泄時間を有するため、単回経口投与が治療レベルを１ヶ月間維持するのに十分であり、飼い主を日々の投与から解放する。しかしながら、動物が薬物を許容しない場合、これは問題となり得る：既に全身循環に入った活性成分を除去する手段がない。
【００１１】
薬物の動物への効率的な投与のためには、新規送達様式を開発しなければならない。動物に薬物を送達し、薬物の治療血漿レベルを維持するために、従来の経口投与からの転換が必要である。
【００１２】
特許文献１は、ＮＳＡＩＤなどの活性成分を含有する生分解性および／または吸収性シリカゲル物質の製造のためのシリカゾル物質を開示している。そこに開示されたシリカゲル物質は、ヒトの創傷の治療における局所投与に適している。
【００１３】
特許文献２は、カプセル化剤を含むシリカ粒子をシリカゾルと混合することによって得られるシリカヒドロゲル複合体を開示しており、得られたヒドロゲル複合体は剪断減粘性であるとし、注入可能で流動するまたは押出し可能な製剤のためのその使用を開示している。
【００１４】
特許文献３は、活性医薬成分を含有する紡糸シリカ繊維に関する。繊維は熟成されたゾルから直接紡糸され、その粘度を増加させる。
【００１５】
特許文献４は、シリカ組成物に混合された生物学的活性剤を有する流動シリカ組成物の製造方法に関する。流動シリカ組成物は、ヒトおよび動物に投与される。
【００１６】
上記のように、動物の世話において一般的に使用されるＮＳＡＩＤは、活性医薬成分（ＡＰＩ）メロキシカムおよびカルプロフェンを含む。
【００１７】
カルプロフェンは錠剤形態で、例えば米国では２５ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇ、英国では２０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇ錠で入手可能である。米国では、カルプロフェンは注射剤としても入手可能である。通常の投薬量は、例えば、イヌでは１日当たり４．４ｍｇ／ｋｇである。
【００１８】
メロキシカムは様々な形態で利用可能である。例えば、米国では、メロキシカムは、ネコおよびイヌ用に７．５および１５ｍｇのメロキシカムを含む錠剤で、経口懸濁液形態ではネコおよびイヌ用に０．５および１．５ｍｇ／ｍｌ、ならびにウマ用に１５ｍｇ／ｍｌで入手可能である。メロキシカムはさらに、注射（静脈内および皮下）形態で、イヌおよびネコ用に、（ネコでの使用に対する枠組み警告付き）、２および５ｍｇ／ｍｌで入手可能である。ウシ、ヒツジおよびブタを含む畜産動物には、５および５０ｍｇ／ｍｌのさらなる注射濃度が利用可能である。チューイング錠は、イヌ用に１および２．５ｍｇの用量で利用可能であり、ウマ用に５０ｍｇ／ｇのメロキシカムを含む経口ペーストが利用可能である。さらに、口腔スプレーがイヌに利用可能であり、前記スプレーは０．２５、０．５０、または１．０７５ｍｇ／スプレーの用量のメロキシカムを送達する。
【００１９】
典型的には、メロキシカムは、初日に０．２ｍｇ／ｋｇ患畜体重の開始用量で送達され、その後、０．１または０．０５ｍｇ／ｋｇ患畜体重の維持用量がそれから毎日送達される。
【００２０】
これらの送達方法、ならびに投薬量サイズおよび投薬レジメンは、例えば大まかな投薬量、飼い主のコンプライアンスの欠如、投与の困難さなど、上記と同じ問題を提示する。カルプロフェンおよびメロキシカムによって提示されるさらなる問題は、それらが両方とも実質的に水に不溶であることである。これは、注射可能な形態では、これらのＡＰＩのそれぞれが可溶であるベクターが必要であることを意味する。実際には、これは、エタノールが常に使用されることを意味する。エタノールは、場合によっては、皮膚壊死の不快な副作用を引き起こすことが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／０２３５９６号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１４／２０７３０４号
【特許文献３】米国特許第７８９７１６６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／０５７９９６号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｃ．Ｊ．Ｂｒｉｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｗ．Ｓｃｈｅｒｅｒ，Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｓｉｅｇｏ，ＣＡ．ＵＳＡ．１９９０，ｐ．１０８−１４２
【非特許文献２】Ｅ．Ｎｅｍｕｔｌｕ．Ｆ．Ｓａｙｉｎ，Ｎ．Ｅ．Ｂａｓｃｉ，Ｓ．Ｋｉｒ：Ａ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ＨＰＬＣ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｈａｃｅｔｔｅｐｅ  Ｕｎｉｖ．Ｊ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈ．２７（２）２００７，ｐ．１０７−１１８
【非特許文献３】Ｋｏｃｈ  ＯＧ，Ｋｏｃｈ−Ｄｅｄｉｃ  ＧＡ，Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｓｐｕｒｅａｎａｌｙｓｅ．Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；１９７４  ｐ．１１０５
【発明の概要】
【００２３】
本発明の目的は、上記の欠点の少なくともいくつかを克服し、非ステロイド性抗炎症薬を含むデポ剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、治療の適応症を有する動物の治療に使用するための非経口薬剤の調製における、非ステロイド性抗炎症薬を含むデポ剤の使用を提供することである。
【００２４】
本発明は、独立請求項の特徴によって規定される。いくつかの特定の実施形態は、従属請求項に規定される。
【００２５】
本発明の第１の態様によれば、徐放性薬物送達に適したデポ剤が提供され、前記デポ剤は、少なくとも１つのカプセル化非ステロイド性抗炎症薬を有する粒子から形成された複合体を含み、デポ剤が、５０〜９５重量％の前記粒子を含み、粒子が０．１〜８０重量％のカプセル化活性医薬成分を含み、活性医薬成分が非ステロイド性抗炎症薬であり、好ましくはサリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸誘導体、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、リポキシゲナーゼ阻害剤およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする。そのようなデポ剤を提供する方法は、特許文献２に記載されており、その教示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本発明の第２の態様によれば、治療の適応症を有する動物の治療のための取り外し可能な非経口徐放性薬剤の調製における、本発明の任意の実施形態によるデポ剤の使用が提供される。
【００２７】
本発明の第３の態様によれば、炎症もしくは疼痛、または治療の適応症を有する動物の炎症および疼痛を治療する方法であって、注射によって、本発明の実施形態のいずれかによる取り外し可能なデポ剤を動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】経時的に測定した３匹のイヌの血漿中メロキシカムの濃度を示す図である。
【図２】経時的に測定した３匹のイヌの血漿中メロキシカムの平均濃度を示す図である。
【図３】注射の１日後に被験体から取り出したデポ剤を示す図である。
【図４】注射の１４日後の被験体内のメロキシカムを含む皮下デポ剤、および取り外されたデポ剤（テーブル）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（定義）
本文脈の目的のために、用語「周囲温度」は、２０℃〜２７℃の範囲の温度、例えば２５℃を意味する。
【００３０】
固体担体は、薬物送達に適した担体を意味し、固体またはゲルまたはヒドロゲルであってよく、非生物分解性または生分解性であってよく、例えば、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体などの、生分解性ポリマーから作られたマイクロスフェア、ゾル−ゲル法の生成物、シリカヒドロゲル、水溶性合成ポリマー、リポソーム、ナノファイバー、アルブミンマイクロスフェア、赤血球、デンドリマー、タンパク質コンジュゲート、ビロソーム、およびタンパク質−ＤＮＡ複合体である。
【００３１】
本発明の目的のために、複合体は、１種以上の物質を含む物質、例えば複合体を意味する。
【００３２】
用語シリカ粒子およびシリカ微粒子は、互換的に使用される。
【００３３】
用語カプセル化は、本明細書に記載のデポ剤内に活性医薬成分が存在する様子を表現する。本発明の目的のために、カプセル化は、活性医薬成分、例えば非ステロイド性抗炎症薬の少なくとも１つの分子が、担体の超分子内、例えばポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、シリカヒドロゲル、水溶性合成ポリマー、リポソーム、ナノファイバー、アルブミンマイクロスフェア、赤血球、デンドリマー、タンパク質コンジュゲート、ビロソーム、およびタンパク質−ＤＮＡ複合体内に閉じ込められることを意味する。
【００３４】
本発明は、治療を必要とする動物に非ステロイド性抗炎症薬を送達するためのデポ剤に関する。本発明により、驚くべきことに、実質的に非水溶性の非ステロイド性抗炎症薬でさえも、皮下投与された際に前記非ステロイド性抗炎症薬の持続的な治療量の供給に適した速度で分解するデポ剤にカプセル化することができることが見出された。
【００３５】
図１は、本発明の態様により１５日間のヒドロゲルデポ剤を投与された３匹のイヌの血漿中メロキシカムの濃度を示す。図からわかるように、メロキシカムの治療レベルは、各イヌの血漿中で約１５日間維持される。
【００３６】
図２は、図１に示す値の平均値を示す。
【００３７】
図３は、本発明の一実施形態によるデポ剤の、注射の１日後のマウス被験体からの除去を示す。図からわかるように、デポ剤は容易に無傷で取り外し可能である。本明細書に記載のデポ剤が取り外し可能であることは、アナフィラキシーまたは有毒反応に至るアレルギー反応などの、デポ剤またはその中にカプセル化された活性医薬成分に対する望ましくない反応を被験体が有する場合、望ましくない反応の原因を、必要な不快感を最小限に抑えながら容易に被験体から取り除くことができるという利点を少なくとも提供する。
【００３８】
図４は、注射の１４日後のマウス被験体内の本発明の一実施形態による皮下デポ剤を示す。本明細書のデポ剤は明らかに元のままである。ゲルの周りにはいくつかの血管分布があるが、デポ剤は組織から容易に取り外し可能である。さらに取り外したデポ剤をテーブルの上に見せる。
【００３９】
本発明の実施形態は、非経口投与および徐放性薬物送達に適したデポ剤を提供する。デポ剤は、薬物送達に適した固体担体を含むことができ、固体またはゲルまたはヒドロゲルであってよく、非生物分解性または生分解性であってよく、例えば、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体などの、生分解性ポリマーから作られたマイクロスフェア、ゾル−ゲル法の生成物、シリカヒドロゲル、水溶性合成ポリマー、リポソーム、ナノファイバー、アルブミンマイクロスフェア、赤血球、デンドリマー、タンパク質コンジュゲート、ビロソーム、およびタンパク質−ＤＮＡ複合体であってよい。第１の実施形態では、デポ剤は、少なくとも１つのカプセル化活性医薬成分を有する粒子から形成された複合体を含む。さらなる実施形態では、デポ剤の複合体は、少なくとも１つのカプセル化活性医薬成分を有するシリカ粒子によって形成されたシリカヒドロゲル複合体である。一実施形態では、デポ剤は、複合体の５０〜９５重量％の粒子を含む。本実施形態の目的のために、用語カプセル化は、例えば、活性医薬成分がデポ剤の本体内に封入されていることを意味し、典型的にはデポ剤は活性医薬成分を封入し、カプセル化活性医薬成分の１つ以上の領域をデポ剤の本体内に提供する。さらなる実施形態では、複合体の粒子は、０．１〜８０重量％のカプセル化活性医薬成分を含む。一実施形態では、カプセル化活性医薬成分は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤはシリカ粒子内にカプセル化される。適切な実施形態では、ＮＳＡＩＤはシリカヒドロゲル内にカプセル化される。特に適切な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、シリカ粒子およびシリカヒドロゲルの両方にカプセル化される。さらなる実施形態では、非ステロイド性抗炎症薬は、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸誘導体、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、リポキシゲナーゼ阻害剤およびそれらの混合物からなる群より選択される
【００４０】
さらなる実施形態では、ヒドロゲル複合体は、少なくとも１つのカプセル化ＮＳＡＩＤを含むシリカ粒子をシリカゾルと混合することによって得ることができる。
【００４１】
シリカゾルは、ゾルが形成されるまで周囲温度で一定時間ＴＥＯＳを水および酸触媒と共に撹拌することを含む、ＢｒｉｎｋｅｒおよびＳｃｈｅｒｅｒによる酸触媒ゾル−ゲル法によって調製される。得られたゾルを、例えば氷／水浴中で冷却し、噴霧乾燥プロセスを通して周囲温度より低い温度に保つ。非ステロイド性抗炎症薬をアルカリ溶液に溶解し、周囲温度に保つ。この溶液は、噴霧乾燥の前に、非ステロイド性抗炎症性薬物−シリカ微粒子の製造のためにゾルと混合される。噴霧乾燥はバッチ法またはフィード法のいずれかで行うことができる。バッチ法では、非ステロイド性抗炎症薬溶液をゾルに加えて単一容器に入れ、非ステロイド性抗炎症薬−ゾル溶液を得て、これを噴霧乾燥器にポンプで注入する。フィード法では、非ステロイド性抗炎症薬溶液およびゾルを、別々の蠕動ポンプを用いて周囲温度で混合チャンバに注入する。ポンプの流速は、所望のゾル／非ステロイド性抗炎症薬−溶液比および一定の流速を得るように調節することができる。
【００４２】
本明細書に記載のデポ剤は、デポ剤の各体積単位が既知質量の非ステロイド性抗炎症薬を含有するという利点を提供し、例えば、１０ｋｇのイヌが０．１ｍｇ／ｋｇの用量を３０日間必要とする場合、３０ｍｇの総質量が必要とされる。これは、例えば７００μｌの既知総注射可能量に変換される。したがって、施術者は、どれほどの量のデポ剤が、例えば注射によって患畜に投与されるかを理解し、所望の用量を所望の期間提供する。
【００４３】
さらなる実施形態では、非ステロイド性抗炎症薬はエノール酸誘導体である。エノール酸誘導体には、例えば、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン（Ｂｕｔｅ）メロキシカム、ドロキシカムおよびイソキシカムが挙げられる。
【００４４】
本発明により、驚くべきことに、実質的に不溶性の非ステロイド性抗炎症薬を、複合体の粒子に、例えば複合体のヒドロゲルのシリカ粒子にカプセル化することができることが見出された。これは、施術者が決定する期間にわたって非ステロイド性抗炎症薬を送達するためのベクターを提供する。
【００４５】
一実施形態では、非ステロイド性抗炎症薬はメロキシカムである。メロキシカムはパステルイエローの固体で、実質的に水に不溶で、強酸または強塩基ではより高い溶解性を示す。それは、メタノールに非常にわずかに溶ける。メロキシカムは、ｎ−オクタノール／緩衝液ｐＨ７．４において、見かけの分配係数（ｌｏｇＰ）ａｐｐ  ＝  ０．１を有する。メロキシカムは１．１および４．２のｐＫａ値を有する。
【００４６】
一実施形態では、複合体の粒子、例えばシリカ粒子は、噴霧乾燥された粒子、繊維断片、および成形されたまたは鋳造された、そのままのもしくは破砕されたモノリスからなる群より選択される。
【００４７】
さらなる実施形態は、非ステロイド性抗炎症薬を含むシリカヒドロゲルデポ剤を調製する方法に関する。一実施形態では、本方法は、少なくとも１つのカプセル化非ステロイド性抗炎症薬を有するシリカ粒子をシリカゾルと混合してシリカヒドロゲル複合体を形成する工程を含み、シリカゾルは≦５重量％の固体含有量を有し、ヒドロゲル複合体は最大８５重量％の前記シリカ粒子を含み、ヒドロゲル複合体は剪断減粘性である。さらなる実施形態では、シリカゾルは、≦３重量％、好ましくは≦１重量％の固体含有量を有する。シリカゾルは、当該技術分野において知られている方法、例えばＢｒｉｎｋｅｒらにより説明された方法によって調製することができる。ＴＥＯＳを、水および触媒としてのＨＣｌと周囲温度で撹拌した。異なるゾルは、水−ＴＥＯＳモル比を変化させることによって調製することができ、例えば、水−ＴＥＯＳ比を使用してシリカヒドロゲルを製造することができ、好ましくはＴＥＯＳを水と混合し、水−ＴＥＯＳ比が１５０になるまで、０．５ＭのＨＣｌを触媒として用い、２５分間周囲温度で撹拌することにより製造することができる。次いで、得られたゾルを０．５ＭのＨＣｌで適切に希釈し、最終水−ＴＥＯＳ比が４００のゾルを得る。得られたゾルを氷／水浴中で冷却し、噴霧乾燥プロセスを通して周囲温度より低い温度に保つ。適切には、得られたヒドロゲルを、０．２２μｍフィルターなどのフィルターに通して滅菌濾過する。
【００４８】
シリカ微粒子をカプセル化するＮＳＡＩＤのための担体として使用されるシリカヒドロゲルもまた、それ自体で使用されてＮＳＡＩＤをカプセル化することができ、デポ剤の放出速度およびプロファイルを変更するさらなる選択肢を提供する。その結果、ＮＳＡＩＤは、デポ剤において、シリカ粒子単独内、ヒドロゲル単独内、またはシリカ粒子内およびヒドロゲル内の両方にカプセル化することができる。
【００４９】
一実施形態では、噴霧乾燥は実施されない。これは、シリカヒドロゲルが単独でカプセル化ＮＳＡＩＤを有し、ゲルがＮＳＡＩＤの徐放性マトリックスを提供することになる。ヒドロゲル内にカプセル化されたＮＳＡＩＤの割合を調整し、シリカ微粒子中にカプセル化されたＮＳＡＩＤの量を調整することにより、微粒子からの放出前のゲルからＮＳＡＩＤの用量が始まるならば、放出時間および放出プロファイルを最適化することができる。
【００５０】
特定の実施形態では、メロキシカムの少なくとも第１の部分がシリカ粒子内にカプセル化され、随意にメロキシカムの第２の部分がヒドロゲル内にカプセル化される。
【００５１】
適切な実施形態では、メロキシカムはヒドロゲル内にカプセル化される。
【００５２】
したがって、一実施形態は、非経口投与、好ましくは皮下投与、および徐放性薬物送達に適し、活性医薬成分、特にＮＳＡＩＤ、好ましくはメロキシカムがヒドロゲル内にカプセル化されるシリカヒドロゲルの複合体を含むデポ剤に関する。さらなる実施形態では、前記活性医薬成分の少なくとも第１の部分が、本明細書に記載のシリカ粒子内にカプセル化される。
【００５３】
さらなる実施形態では、シリカ粒子は、０．１〜７０重量％、好ましくは０．３〜５０重量％、最も好ましくは１〜３０重量％のカプセル化非ステロイド性抗炎症薬を含む。非ステロイド性抗炎症薬を、アルカリ性溶液、例えば０．１ｍのＮａＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ）溶液に溶解し、周囲温度に保つ。この溶液を、バッチ法またはフィード法のいずれかで噴霧乾燥する前に、シリカゾルと混合する。フィード法では、非ステロイド性抗炎症薬溶液およびゾルを、別々の蠕動ポンプを用いて周囲温度で混合チャンバに注入する。ポンプの流速は、所望のゾル／非ステロイド性抗炎症薬−溶液比および一定の流速を得るように調節することができる。
【００５４】
一実施形態では、複合体の粒子は、１μｍ〜３００μｍ、好ましくは１μｍ〜１００μｍ、より好ましくは１μｍ〜３０μｍ、最も好ましくは１μｍ〜２０μｍの直径を有する微粒子である。
【００５５】
さらなる実施形態では、複合体の粒子は、５０ｎｍ〜１０００ｎｍ、好ましくは１００〜１０００ｎｍ、最も好ましくは２００ｎｍ〜１０００ｎｍの直径を有する。
【００５６】
さらなる実施形態では、複合体、例えばヒドロゲル複合体は、最大８０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、最も好ましくは５０〜８０重量％の粒子、例えばシリカ粒子を含む。
【００５７】
一実施形態では、複合体固体含有量は、２０重量％〜７５重量％、好ましくは３０重量％〜６０重量％、最も好ましくは４０重量％〜５５重量％である。
【００５８】
複合体の粒子、例えばゾル−ゲル法で調製されたシリカ粒子は、様々な形態であり得る。一実施形態では、複合体の粒子は、噴霧乾燥された粒子、繊維断片、および成形されたまたは鋳造された、そのままのもしくは破砕されたモノリスからなる群より選択される。
【００５９】
本発明のさらなる実施形態は、徐放性薬剤の調製における、少なくとも上記実施形態のデポ剤の使用に関する。デポ剤は不活性であり、それ自体は有害反応を引き起こす可能性が低いため、デポ剤は医薬品での使用に特に適している。さらに、デポ剤は、注射製剤として患畜に投与することができる。さらに、デポ剤は、治療を中止する原因または理由があっても、取り外し可能な状態のままである。デポ剤は、患畜における非ステロイド性抗炎症薬の治療レベルを維持するのに適した速度で分解する。
【００６０】
一実施形態では、上記実施形態のいずれかによるデポ剤は、治療の適応症を有する動物の治療のための取り外し可能な非経口徐放性薬剤の調製に使用される。
【００６１】
多様な適応症は、多様な被験体で治療することができる。一実施形態では、治療の適応症は疼痛により兆候が示される。一実施形態では、治療の適応症は、術後疼痛、例えば侵害受容性および神経因性疼痛などの疼痛により兆候が示される疾患、炎症により兆候が示される疾患、およびそれらの混合からなる群より選択される。疼痛は、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的および感情的な経験であるか、またはそのような損傷に関して説明される。治療の適応症を有する動物は、一実施形態では哺乳動物であり、さらなる実施形態ではコンパニオンアニマルであり、さらなる実施形態では実験動物である。
【００６２】
一実施形態では、動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル、およびラクダからなる群より選択される。
【００６３】
非ステロイド性抗炎症薬を含むデポ剤は、上記適応症の治療に特に適している。さらなる実施形態では、治療の適応症は、変形性関節症および関節リウマチからなる群より選択される疾患である。
【００６４】
上記のように、デポ剤は、動物などの多様な被験体の治療に使用することができる。一実施形態では、動物は哺乳動物、好ましくはコンパニオンアニマル、適切には実験動物である。さらなる実施形態では、動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル、およびラクダからなる群より選択される。
【００６５】
上記のコンパニオンアニマルは、それらの飼い主にとって非常に価値があり、彼らの大部分は、薬剤、特に非ステロイド性抗炎症薬の動物への投与に熟練していない。本発明のデポ剤の使用は、飼い主に、例えば錠剤を気乗りしない動物へ投与する毎日の課題およびストレスなしに、彼らの動物に最大９０日間、適切には最大６０日間、典型的には１〜３０日間治療を行う手段を提供する。
【００６６】
上記の動物の多くは、それらの飼い主にとって愛着があるものであるだけでなく、商業的価値もあり、例えば、純血種の動物は商業的価値が高く、しばしば大きな投資と考えられている。馬およびラクダは特に巨額の投資である。したがって、本発明のデポ剤を使用することにより、貴重なコンパニオンアニマルの心配のない治療が提供される。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態は、治療方法に関する。一実施形態では、動物の炎症、疼痛または任意の炎症もしくは疼痛関連適応症を治療する方法が開示される。一実施形態では、本方法は、治療の上記適応症のいずれかの治療のために、上記の実施形態のいずれかのシリカヒドロゲルデポ剤を上記動物のいずれかに投与する工程を含む。
【００６８】
さらなる実施形態では、デポ剤は非経口投与される。
【００６９】
本発明の目的のために、用語「非経口」は、例えば、静脈内、動脈内、心臓内、局所、経皮、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、大脳内、脳室内、髄腔内、骨内、関節内、眼内、胸骨内、膀胱内または海綿体内を意味する。
【００７０】
一実施形態では、非経口投与は皮下投与である。
【００７１】
さらなる実施形態では、動物における疼痛または炎症の治療方法は、上記デポ剤を、動物の皮膚と筋肉との間の層に注入する、すなわち皮下注射する工程を含む。
【００７２】
さらなる実施形態は、哺乳動物などの動物、好ましくはコンパニオンアニマル、適切には実験動物、典型的にはイヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サル、およびラクダからなる群より選択される動物への活性医薬成分の非経口投与に使用するための、上記の任意の実施形態によるデポ剤に関する。そのような活性医薬成分の投与は、典型的にはそのような動物に、疼痛、例えば炎症によって引き起こされる疼痛などの上記の治療の適応症を動物が有する場合に行われる。
【００７３】
さらなる実施形態は、ＮＳＡＩＤ、特にメロキシカムに関する。一実施形態では、メロキシカムは、本明細書に記載の実施形態のいずれかによるデポ剤で使用される。
【００７４】
実施例１は、実施された動物実験に関する。実施された動物実験では、合計３匹のイヌに、本発明の実施形態によるデポ剤の０．０７ｍｌ／ｋｇイヌ体重に相当する３．１６ｍｇメロキシカム／ｋｇイヌ体重の試験品目（ＴＩ）の単回用量を投与した。適切な用量のＴＩを、１回分の投与量として、肩甲骨の背後の領域に皮下投与した。血液試料を動物から時間間隔おきに採取し、血漿中のメロキシカムの濃度を測定した。
【００７５】
実施例２は、本発明の実施形態によるデポ剤をマウス被験体に非経口投与し、デポ剤の皮下注射後のマウスの組織反応を評価したさらなる動物研究に関する。使用したデポ剤は、メロキシカムを含むＳｉＯ２ゲルデポ剤であった。デポ剤を、０．１ｍｌ／マウスの投与量でシリンジおよび１８Ｇ針を使用する皮下注射によって投与した。メロキシカムの投与量は、１４５〜１６１ｍｇ／ｋｇ（動物＃１、４、７、１０、および１３）であった。動物を、投薬中にイソフルランで麻酔をかけた。
【００７６】
実験は、以下の表３に従って実施した。
【００７７】
開示された本発明の実施形態は、本明細書で開示される特定の構造、プロセス工程、または物質に限定されないが、関連技術分野の当業者によって認識されるように、それらの等価物まで拡張されることが理解される。また、本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけに使用され、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【００７８】
本明細書を通して、一つの実施形態または一実施形態の参照は、その実施形態に関連して説明した特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の様々な箇所における「一つの実施形態では」または「一実施形態では」という表現の出現は、必ずしも全て同じ実施形態を指しているとは限らない。例えば約または実質的になどの用語を用いて数値を参照する場合、正確な数値も開示される。
【００７９】
本明細書で使用されるように、複数の項目、構造要素、構成成分、および／または物質は、便宜上共通のリストに提示されてもよい。しかし、これらのリストは、リストの各メンバーが別個の特有のメンバーとして個々に識別されるように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々のメンバーは、反対の兆候のない共通グループでのプレゼンテーションにのみ基づいて同一リストの他のメンバーと実質的に等価であると解釈されるべきではない。さらに、本発明の様々な実施形態および実施例は、本明細書において、それらの様々な構成要素の代替物と共に参照されてもよい。そのような実施形態、実施例、および代替物は、互いに事実上等価であると解釈されるべきではなく、本発明の別個の自律的な表現とみなされるべきであることが理解される。
【００８０】
さらに、記載の特徴、構造、または特性を、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせてもよい。以下の説明では、長さ、幅、形状などの例などの多くの具体的な詳細が提供され、本発明の実施形態の完全な理解を提供する。しかしながら、当業者であれば、本発明は、特定の詳細の１つ以上を用いずに、または他の方法、構成要素、物質などを用いて実施することができることを認識するであろう。他の例では、本発明の態様を不明瞭にすることを避けるために、既知の構造、物質、または作業を詳細に示したり記載してはいない。
【００８１】
前述の例は、１つ以上の特定の用途における本発明の原理の例示であるが、当業者には、形態、使用および実施の詳細における多くの変更を、発明の才能を働かせることなく、ならびに本発明の原理および概念から逸脱することなく実施することができることは明らかである。したがって、以下に示す特許請求の範囲を除いて、本発明を限定することは意図していない。
【００８２】
動詞「含む」および「含有する」は、引用されていない機能の存在を排除も必要ともしないオープンな制限としてこの文書で使用されている。従属項に列挙された特徴は、他に明示的に述べられていない限り、相互に自由に組み合わせ可能である。さらに、「ａ」または「ａｎ」、すなわち単数形の本明細書を通しての使用は、複数形を排除するものではないことを理解されたい。
【実施例】
【００８３】
（実施例１）
ｋｇイヌ体重当たり０．０７ｍｌのシリカヒドロゲルデポ剤を含む１５日間の徐放性デポ剤であって、シリカヒドロゲル複合体がカプセル化メロキシカムを含むシリカ粒子から形成され、前記粒子が、メロキシカムを含むシリカ粒子を、ゾルが形成されるまで周囲温度で一定時間ＴＥＯＳを水および酸触媒と共に撹拌する酸触媒ゾル−ゲル法によって調製されたシリカゾルと混合することによって得られ、このゾルを混合チャンバ中でアルカリ中のメロキシカムの溶液と混合し、噴霧乾燥の前に、５０〜９５重量％のシリカ粒子を含むシリカヒドロゲル複合体中にメロキシカム−シリカ粒子を製造するために、ゾルとアルカリの両方を別個の独立して制御可能な蠕動ポンプを介して混合チャンバに送り込み、前記シリカ粒子がｋｇイヌ体重当たり３．１６ｍｇのメロキシカムに相当する０．１〜８０重量％のメロキシカムを含む徐放性デポ剤を、３匹のイヌに投与した。表１に示すスケジュールに従って血液試料を採取し、血漿中のメロキシカム濃度を測定した。表２は、日単位で測定した血漿中のメロキシカム濃度を示す。
【００８４】
【表１−１】
2018536704.tif 000002
【表１−２】
2018536704.tif 000003
【００８５】
【表２】
2018536704.tif 000004
【００８６】
（実施例２）
トゥルク大学のＣｅｎｔｒａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｐｈａｒｍａｃｉｔｙ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ  ｕｎｉｔからの１５匹の動物を用いてマウス実験を行った。全ての動物はＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌ、雄であった。動物を１５日間順化させた。隔離の期間は必要なかった。実験の開始時、動物は１０〜１３週齢で、体重が２８．９ｇ±１．３８ｇ（最小２６．６ｇ、最大３１．１ｇ）であった。試験品目（ＴＩ）は、フィンランド、トゥルクのＤｅｌＳｉＴｅｃｈ製のＳｉＯ２ゲル（ＴＩ１）およびＳｉＯ２メロキシカムゲル（ＴＩ２）であった。
【００８７】
（方法）
試験品目の投与は、表３に示す試験デザインに従って行った。試験品目は、皮下（背中）注射によって、シリンジおよび１８Ｇ針を用いて０．１ｍｌ／マウスの投与量で投与した。メロキシカムの投薬量は１４５〜１６１ｍｇ／ｋｇ（動物＃１、４、７、１０、および１３）であった。動物には、試験品目の投与中に麻酔をかけた。
【００８８】
動物を体重測定し、実験終了時に安楽死（ＣＯ２）させた（動物＃１、２、および３は体重測定しなかった）。注射部位を巨視的に観察し、軟組織内の試験品目からのデジタル画像を各時点で撮影した。可能であれば、試験品目（ゲル）を軟組織から取り外した。
【００８９】
【表３】
2018536704.tif 000005
【００９０】
（結果）
【表４】
2018536704.tif 000006
【００９１】
試験品目は両方とも容易に投与された。ＳｉＯ２ゲルは、メロキシカムゲルを用いたＳｉＯ２よりもやや硬い投与であった。
【００９２】
動物＃１３は、投与４日後に死亡した。観察期間中、さらなる臨床徴候は観察されなかった。
【００９３】
剖検後、ＴＩは動物から容易に取り外しできることが判明した。表５は、組織反応および被験動物からのＴＩの取り外し可能性を記載する。
【００９４】
【表５−１】
2018536704.tif 000007
【表５−２】
2018536704.tif 000008
【表５−３】
2018536704.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の少なくともいくつかの実施形態は、獣医学における産業応用を見出す。
【００９６】
（頭字語リスト）
ＡＰＩ        活性医薬成分
ＨＧ          ヒドロゲル
ＴＥＯＳ      オルトケイ酸テトラエチル
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ／ＶＩＳ  紫外／可視
ＰＳＤ        粒度分布
ＰＩＬ        液体を含む粒子
ＴＩ          試験品目
ＮＳＡＩＤ    非ステロイド性抗炎症薬
【００９７】
（引用リスト）
特許文献
国際公開第２０１４／２０７３０４号
米国特許出願公開第２０１１／０２３５９６号明細書
米国特許第７８９７１６６号明細書
米国特許出願公開第２０１４／０５７９９６号明細書
非特許文献
１．Ｃ．Ｊ．Ｂｒｉｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｗ．Ｓｃｈｅｒｅｒ，Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｏｌ−Ｇｅｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｓｉｅｇｏ，ＣＡ．ＵＳＡ．１９９０，ｐ．１０８−１４２
２．Ｅ．Ｎｅｍｕｔｌｕ．Ｆ．Ｓａｙｉｎ，Ｎ．Ｅ．Ｂａｓｃｉ，Ｓ．Ｋｉｒ：Ａ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ＨＰＬＣ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｈａｃｅｔｔｅｐｅ  Ｕｎｉｖ．Ｊ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈ．２７（２）２００７，ｐ．１０７−１１８
３．Ｋｏｃｈ  ＯＧ，Ｋｏｃｈ−Ｄｅｄｉｃ  ＧＡ，Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｓｐｕｒｅａｎａｌｙｓｅ．Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；１９７４  ｐ．１１０５．
【図１】
2018536704.tif 000010
【図２】
2018536704.tif 000011
【図３】
2018536704.tif 000012
【図４】
2018536704.tif 000013
【国際調査報告】
2018536704.tif 000014
2018536704.tif 000015