(57)【要約】  オゾンとの反応によって、カルボニル酸素を有する活性化合物に活性化される不活性化合物が提供される。また、先の不活性化合物を活性化する方法も提供される。さらに、大気中のオゾンに曝されない部位にて先の化合物を用いて、対象の疾患または症状を処置する方法が提供される。加えて、先の化合物を用いて、対象における内部オゾン分解を判定する方法が提供される。また、オゾンと反応性であり、かつオゾンと反応した後に非毒性化合物を形成する二重結合を有する、１０００ｍｗ未満の分子が提供される。さらに、オゾンを分解する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オゾンとの反応によって、カルボニル酸素を有する活性化合物に活性化される不活性化合物。
【請求項２】
活性化合物中のカルボニル酸素がアルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、エノン、ハロゲン化アシル、イミド、酸無水物、１，３−ジカルボニル、カルバメート、カルバジド、カルバゾン、カルボキシレート、環状イミド、ホルメート、フラゾン、ヒドラジン、ヒドロキサメート、イソシアネート、ラクタム、ラクトン、セミカルバゾン、尿素、チオカルバメート、またはジチオカルバメートの一部である、請求項１に記載の不活性化合物。
【請求項３】
揮発性である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
不揮発性である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物Ｉの構造を有し、
【化１】
2018535245.tif 000035
オゾンと反応すると、−Ｒ１が酸素で置換されて、カルボニル酸素が形成されて、活性化合物Ｘ＝Ｏが形成され、
式中、Ｒ１は、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが少なくとも３つの芳香環を含む平面化合物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがアントラキノンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが色素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物ＸＸＸの構造を有する、請求項８に記載の化合物。
【化２】
2018535245.tif 000036
【請求項１０】
Ｘが医薬的なものである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが化合物ＸＸＸＩまたは化合物ＸＸＸＩＩの構造を有する、メチルケトン、またはミトキサントロンのアルデヒドである、請求項１０に記載の化合物。
【化３】
2018535245.tif 000037
【請求項１２】
Ｘがアントラサイクリンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物ＸＸＸＩＶの構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【化４】
2018535245.tif 000038
【請求項１４】
Ｒ１が癌抗原に対する特異的結合剤を含む、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
特異的結合剤が抗体結合部位を含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物ＸＸＸＶの構造を有する、請求項１３に記載の化合物。
【化５】
2018535245.tif 000039
【請求項１７】
Ｒ１がＮＲ２またはＣＲ２であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくが置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造を有し、
【化６】
2018535245.tif 000040
式中、各Ｒ２が独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物ＩＩの構造を有し、
【化７】
2018535245.tif 000041
式中、Ｒ２が置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が複数のＸを含むオリゴマー反復またはポリマー反復を含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造を有する請求項６に記載の化合物：
【化８−１】
2018535245.tif 000042
【化８−２】
2018535245.tif 000043
【化８−３】
2018535245.tif 000044
式中、ｍが２〜１００，０００，０００の整数であり、
Ａが不在であり、あるいは、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルからなる群から選択される結合基であり、そして
Ｒ２が独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである。
【請求項２２】
Ｒ１が特異的結合剤を含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項２３】
特異的結合剤が抗体結合部位である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
活性化合物が殺生物剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
殺生物剤が農薬である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
農薬が殺真菌剤、除草剤、殺虫剤、殺藻剤、殺軟体動物剤、殺ダニ剤、忌避剤、または殺鼠剤である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
殺生物剤が抗微生物剤である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
抗微生物剤が殺菌剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、またはアンチパラシダルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
抗微生物剤が環境中で用いられる、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
抗微生物剤が医薬投与用に製剤化されている、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
活性化合物が医薬的なものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
医薬が肺、目、皮膚、鼻、口腔、頭皮、または爪の疾患または障害の処置に有用である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
医薬がオリゴペプチド、ポリペプチド、またはステロイドである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
活性化合物がエストロン、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プロゲステロン、テストステロン、またはジヒドロテストステロンである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
癌の患者を処置する方法であって、請求項２４に記載の化合物を前記患者に、前記患者を処置するのに十分な量投与することを含む、方法。
【請求項３６】
患者にオゾンを投与することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１が前記癌に特異的に結合する特異的結合剤を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
特異的結合剤が抗体結合部位である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の不活性化合物を活性化する方法であって、前記不活性化合物を活性化するのに十分な時間、前記不活性化合物をオゾンに曝すことを含む方法。
【請求項４０】
活性化合物が殺生物剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
活性化合物が医薬的なものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
不活性化合物が空気に曝される皮膚または別の体の部分に吸入または塗布される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
医薬的なものが肺の疾患または障害の処置剤であり、そして不活性化合物が吸入されるものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
医薬的なものが皮膚の疾患、障害、または創傷の処置剤であり、そして不活性化合物が前記皮膚に塗布されるものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
医薬が栄養素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、または抗寄生虫剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
医薬が眼の疾患または障害の処置剤であり、不活性化合物が前記眼に投与されるものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
活性化合物が環境用に製剤化されている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
不活性化合物が塗料もしくはスプレーに製剤化され、または固体材料に統合され、または固体材料の表面上にコーティングされる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
対象の疾患または症状を処置する方法であって、請求項３１に記載の医薬化合物を、前記対象に、大気オゾンに曝されない部位にて投与することを含む方法。
【請求項５０】
ミエロペルオキシダーゼが、前記部位に存在する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
好中球が、前記部位に存在する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
部位が前記対象の血流である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
部位が炎症を起こしている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
医薬が抗炎症剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
医薬がアテローム性動脈硬化症を処置または予防するのに用いられる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
対象における内部オゾン分解の判定方法であって、請求項５に記載の化合物を前記対象に投与して、内部オゾン分解が起こるのに十分な時間待ってから、前記活性化合物Ｘ＝Ｏについてアッセイすることを含む方法。
【請求項５７】
化合物が前記対象の血流中に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
化合物が組織に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
対象が炎症を有することが疑われている、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
活性化合物がアセトンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
オゾンと反応性であり、かつオゾンと反応した後に非毒性化合物を形成する二重結合を有する、９０００ｍｗ未満の分子。
【請求項６２】
２０００ｍｗ未満である、請求項６１に記載の分子。
【請求項６３】
１０００ｍｗ未満である、請求項６１に記載の分子。
【請求項６４】
５００ｍｗ未満である、請求項６１に記載の分子。
【請求項６５】
オリゴマーでもポリマーでもない、請求項６１に記載の分子。
【請求項６６】
水溶解度が高い、請求項６１に記載の分子。
【請求項６７】
水溶解度が低い、請求項６１に記載の分子。
【請求項６８】
下記の、請求項６１に記載の分子：
【化９−１】
2018535245.tif 000045
【化９−２】
2018535245.tif 000046
【化９−３】
2018535245.tif 000047
【化９−４】
2018535245.tif 000048
【化９−５】
2018535245.tif 000049
またはそれらの塩もしくは溶媒和物であり、式中：
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないペルフルオロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣＮ、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ６、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ９、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、または置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８であり、
各ｊは独立して、０〜６の整数であり；各ｍは独立して、０〜２の整数であり；各ｎは独立して、０〜４の整数であり；
各Ｒ４はさらに、独立して、アクリルモノマーまたはアクリルポリマーであっても、アルキルモノマーまたはアルキルポリマーであっても、エポキシモノマーまたはエポキシポリマーであっても、ビニルモノマーまたはビニルポリマーであっても、セルロースモノマーまたはセルロースポリマーであってもよく、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないアルキルであり；
Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＮ原子と共に、５員もしくは６員の複素環、または５員のヘテロアリール環を形成しており；
各Ｒ１０は独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９基はそれぞれ、場合によっては独立して、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシレート、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、スルフィド、またはチオールである１〜３個の置換基で置換されている。
【請求項６９】
化合物が不揮発性である、請求項６１に記載の分子。
【請求項７０】
化合物が糖である、請求項６１に記載の分子。
【請求項７１】
化合物が揮発性であり、かつ香りを残す、請求項６１に記載の分子。
【請求項７２】
化合物がバニリンである、請求項６１に記載の分子。
【請求項７３】
塗料もしくはスプレーに製剤化されており、または固体材料に統合されており、または固体材料の表面上にコーティングされている、請求項６１に記載の分子。
【請求項７４】
オゾンを分解する方法であって、請求項６０に記載の分子をオゾンに、前記オゾンを分解するのに十分な時間曝すことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月２０日出願の米国仮特許出願第６２／２２１０３０号明細書および２０１５年１０月６日出願の米国仮特許出願第６２／２３７６９９号明細書の利益を主張し、これらの出願は双方とも、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（１）発明の分野
本出願は、一般に、オゾンとの化学反応に関する。より詳細には、本出願は、オゾン分解反応を用いて不活性化合物を活性化し、またはオゾンを分解する化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２）関連技術の説明
特許文献１および特許文献２（双方とも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているように、オゾンは、３つの酸素原子で構成される三原子分子である。オゾンは、太陽光、紫外線、または放電の作用によって、二原子酸素（Ｏ２）から形成される。スキーム１は、三原子オゾン（Ｏ３）の共鳴構造を示す。
【０００４】
【化１】
2018535245.tif 000002
【０００５】
オゾンは、太陽光、紫外線、または放電、例えば空気中の酸素への落雷の作用によって、大気中に形成される。オゾンはまた、電気装置が空気中に火花を発生させた場合にも形成される。
【０００６】
オゾン分解として知られているプロセスにおいて、オゾンは、アルケンおよびアルキンと反応して、有機化合物を形成する。これらの化合物中の多重結合は、オゾンの作用によって酸化されて、二重結合がカルボニル基を形成する化合物が生成される。当該反応の結果は、酸化される多重結合のタイプによって決まる。例えば、アルケンは、オゾンによって酸化されて、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、エノン、ハロゲン化アシル、イミド、酸無水物、１，３−ジカルボニル、カルバメート、カルバジド、カルバゾン、カルボキシレート、環状イミド、ホルメート、フラゾン、ヒドラジン、ヒドロキサメート、イソシアネート、ラクタム、ラクトン、セミカルバゾン、尿素、チオカルバメート、ジチオカルバメートその他を形成し得る。多くの場合、オレフィン化合物が適切に置換されると、２つのアルデヒドおよび／またはケトンが生成される。スキーム２は、炭素−炭素二重結合とオゾン間のオゾン分解反応を示す。当該反応は、Ｒ置換基に応じた２つのカルボニル含有化合物を生成する。
【０００７】
【化２】
2018535245.tif 000003
【０００８】
空気中のオゾンは、人間および動物に有毒であり得る。労働安全衛生局（Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＯＳＨＡ）によれば、空気中のオゾンの最大許容平均濃度は、空気を呼吸する場合、０．１ｐｐｍ以下でなければならない。工業用の多くの装置は、これらの規格に従って製造される。オゾンには特有の臭気があり、これは、０．０１〜０．０２ｐｐｍもの低濃度であっても、顕著である。オゾンは、濃度が約０．０５ｐｐｍに上昇すると、臭気が不快となり、濃度が０．１ｐｐｍを超えると、目や呼吸器官の粘膜が刺激される。オゾンはまた、有機物を酸化して変質させる強力な酸化剤でもある。したがって、オゾン濃度ができるだけ低く保たれることが所望される。
【０００９】
オゾンは、産業上、水の滅菌、脱臭、および脱色に、そして未処理下水の処理に用いられる。これらの用途では、多くの場合、５００〜２５００ｐｐｍもの高濃度のオゾンを用いる必要がある。例えば、水を滅菌するために、１立方メートルの水中に１〜３ｇのオゾンがバブリングされる。水中に吹き込まれたオゾンのほとんどは分解される。しかしながら、残留オゾンの一部が、水から空気中に放出される虞がある。空気中に放出されるオゾンは、１ｐｐｍもの高濃度となる虞があるため、人間への安全性や環境保護のために、放出されるオゾンは、空気中に広がる前に分解される必要がある。
【００１０】
オゾンは、空気中の濃度が高いと、人間に有毒であるため、その濃度を引き下げるための様々な方法が提案されてきた。例えば、オゾンを分解するために、活性炭でできたフィルタ、ならびに種々の触媒、例えば、マンガン、銅、銀、およびコバルトの金属酸化物を含有するフィルタが使用されている。これらのフィルタ中の材料密度が高ければ、オゾンの吸収およびオゾンの分解効率が向上する。しかしながら、これらの材料の密度が高くなるにつれ、フィルタを通る空気の流速が遅くなる。これに対して、フィルタ中の材料密度が低ければ、オゾンの吸収およびオゾンの分解効率が低下する。
【００１１】
また、オゾンレベルを制御するために、様々なポリマーおよびテルペノイド化合物が用いられてきた。例えば、電子写真複写機から発生するオゾンを分解するために、二重結合基を含有するゴム状オレフィンポリマーが用いられてきた。種々の溶液およびゲル中でオゾンを分解することができるテルペノイド化合物、例えば、リナロール、リナロールエステル、シトラール等も用いられている。また、様々な有機物質を含有する塗料が提案されてきた。しかし、分解効率は、実際に用いるほど十分に高くはない。さらに、これらの場合において、オゾンの分解後に形成される副産物は、完全に特徴付けられていない。したがって、これらの副産物への曝露が、人間の健康に影響を及ぼすのか、そして環境に何らかの悪影響があるのかは、不明である。
【００１２】
したがって、当該技術において、人間、動物、および環境に悪影響を及ぼすことなく、オゾンレベルを除去かつ／または制御するための新たな化合物、組成物、および方法であって、オゾンの分解後に形成される副産物が、安全であり、かつ十分に特徴付けられる化合物、組成物、および方法が、依然として必要とされている。その必要性に、本発明は、オゾンを分解して、既知の非毒性の副産物を残す低分子化合物を提供することによって対処する。
【００１３】
不活性化合物を活性化するための様々な方法がある。周知の例がプロドラッグであり、これは、投与されるときには不活性であるが、人体の代謝によって活性化される医薬である。別の例が、光によって活性化されるケージド化合物である（例えば、非特許文献１参照）。不活性化合物を活性化するための更なる手段が必要とされている。これらの必要性に、本発明は、オゾンへの曝露によって活性化される不活性化合物を提供することによって対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国仮特許出願第６２／０３４，８６４号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１６／０２３０１５号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｅｌｌｉｓ−Ｄａｖｉｅｓ，２００７，Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ４：６１９−６２８
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、オゾンを分解するための、そしてオゾンを用いて不活性化合物を活性化するための化合物および方法を提供する。ゆえに、一部の実施形態において、本発明は、オゾンとの反応によって、カルボニル酸素を有する活性化合物に活性化される不活性化合物に関する。
【００１７】
また、先の不活性化合物を活性化する方法も提供される。当該方法は、化合物を活性化するのに十分な時間、不活性化合物をオゾンに曝すことを含む。
【００１８】
加えて、対象の疾患または症状を処置する方法が提供される。当該方法は、オゾンとの反応によって、カルボニル酸素を有する活性化合物に活性化される不活性医薬化合物を、対象に、大気オゾンに曝されない部位にて投与することを含む。
【００１９】
さらに、対象における内部オゾン分解を判定する方法が提供される。当該方法は、先に記載される不活性化合物を対象に投与して、内部オゾン分解が起こるのに十分な時間待ってから、活性化合物Ｘ＝Ｏについてアッセイすることを含む。
【００２０】
また、オゾンと反応性であり、かつオゾンと反応した後に非毒性化合物を形成する二重結合を有する、９０００ｍｗ未満の分子が提供される。
【００２１】
加えて、オゾンを分解する方法が提供される。当該方法は、オゾンを分解するのに十分な時間、先の分子をオゾンに曝すことを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書中で用いられる単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「この（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、同様に複数形も含むことが意図される。加えて、「または」の使用は、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、「および／または」を含むことが意図される。
【００２３】
化学的部分を含む種々の用語の意味は、国際公開第２０１６／０２３０１５号に定義されている通りである。
【００２４】
本発明は、オゾンによって活性化される部分的に不活性な化合物を提供する。オゾンは空気中に存在するので、そのような不活性化合物は、空気に曝すとゆっくりと活性化されて、活性化合物の徐放が実現される。不活性化合物から有用に生成され得る活性化合物として、医薬（不活性化合物はプロドラッグである）、抗微生物剤、肥料、農薬、化粧品その他が挙げられ、以下でさらに記載する。
【００２５】
一部の実施形態において、本発明は、オゾンとの反応によって、カルボニル酸素を有する活性化合物に活性化される不活性化合物に関する。活性化合物中のカルボニル酸素は、オゾンとの反応後に形成され得るあらゆる部分の一部であってよい。種々の実施形態において、活性化合物中のカルボニル酸素は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、エノン、ハロゲン化アシル、イミド、酸無水物、１，３−ジカルボニル、カルバメート、カルバジド、カルバゾン、カルボキシレート、環状イミド、ホルメート、フラゾン、ヒドラジン、ヒドロキサメート、イソシアネート、ラクタム、ラクトン、セミカルバゾン、尿素、チオカルバメート、またはジチオカルバメートの一部である。
【００２６】
他の実施形態において、不活性化合物は、オゾンとの反応後に必ずしもカルボニル酸素を形成しない二重結合または三重結合を含む。そのような部分の非限定的な例として、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ＝Ｓ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｓ、Ｃ＝Ｐ、ならびにＣ、Ｎ、Ｓ、およびＰのいずれかの間で三重結合を有する部分がある。
【００２７】
不活性化合物および／または活性化合物は、特定の何らかの物理的性質を有することに限定されない。例えば、当該化合物は、空気中で揮発性であっても非揮発性であってもよいし、完全に水溶性であっても、僅かに水溶性であっても、非水溶性であってもよい。
【００２８】
一部の実施形態において、不活性化合物は、化合物Ｉの構造を有し
【化３】
2018535245.tif 000004
オゾンと反応すると、−Ｒ１が酸素で置換されて、カルボニル酸素が形成されて、活性化合物Ｘ＝Ｏが形成される。これらの実施形態において、Ｒ１は、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである。これらの化合物は、１個のＸ、または同じもしくは異なる複数のＸを有してよい。
【００２９】
オゾン分解反応は、カルボニル炭素に近接する側部の原子または官能基に拘らず、カルボニル部分（Ｘ＝Ｏ）をもたらす。ゆえに、反応により、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、アミドその他が生じ得る。
【００３０】
本発明の化合物の多くは、オゾンと反応する以外に、他の反応種、例えば一重項酸素、二酸素、三重項酸素、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、スーパーオキシド、オゾン、ペルオキシド、酸素ラジカル、フリーラジカルガス、窒素酸化物、オゾニド、ジオキシゲニルカチオン、原子酸素、硫黄酸化物、揮発性有機化合物、アンモニア、フリーラジカルを有する微粒子が挙げられる微粒子、一酸化炭素と反応し得る。
【００３１】
一部の実施形態において、Ｘは、少なくとも３つの芳香環を含む平面化合物である。非限定的な例として、アントラキノンおよびアントラサイクリンが挙げられる。別の例として、ウシのトリパノソーマ症を処置するのに用いられ、かつ以下の構造を有する核酸インターカレータ、臭化エチジウムが挙げられる。
【化４】
2018535245.tif 000005
【００３２】
徐放性臭化エチジウムの２つの非限定的な例として、化合物ＸＸＶＩＩＩおよび化合物ＸＸＩＸがある。
【００３３】
【化５】
2018535245.tif 000006
【００３４】
上記の２つの「Ｘ」部分間の１つの二重結合ではなく、以下に、または国際公開第２０１６／０２３０１５号に記載される、モノマー結合、オリゴマー結合、またはポリマー結合が挙げられる、他のあらゆる結合が用いられて、臭化エチジウム、または本明細書中に記載される他の活性化合物のいずれかに、オゾン不安定な結合を生じさせてもよい。
【００３５】
臭化エチジウムのような核酸インターカレータ、および以下に記載されるアントラキノンおよびアントラサイクリンの抗癌薬では、不活性化結合が有効であれば、インターカレータの平面特性を損なうに違いない。いずれかの結合が、当該平面特性を損なうかの判定は、過度の実験をすることなく、化学モデリング、および化合物のインターカレーション能力の試験によって、なされ得る。
【００３６】
これらの実施形態の一部において、Ｘはアントラキノンである。
【００３７】
有用なアントラキノンの中には、色素がある。多くのアントラキノン色素が、オゾンによる分解を受ける。例えば、Ｌｅｂｅｎｓａｆｔ  ＰｈＤ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ａｔ  Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，１９７０を参照。この問題は、色素のモノマー、オリゴマー、またはポリマーに、本明細書中に記載される結合を用いることによって調整され得、当該結合は、オゾンと反応してより多くの色素を放出して、オゾンによって破壊される他の色素分子を補償することとなり、そして、オゾンと反応することによって、分子の色素部分を保護することとなる（色素部分が反応するのではない）。
【００３８】
ゆえに、種々の実施形態において、アントラキノンは色素である。例えば、色素は、構造ＸＸＸを有し
【化６】
2018535245.tif 000007
式中、各Ｒ１１は、色素中に見られる部分であり、ｍは、２〜１００，０００，０００の整数である。一部の実施形態において、活性色素（複数可（構造が２つ以上の色素の混合物を有する場合））は、以下の少なくとも１つである：
【化７】
2018535245.tif 000008
【００３９】
他の実施形態において、アントラキノンは医薬である。アントラキノン医薬の非限定的な例として、以下の構造を有するミトキサントロンがある。
【化８】
2018535245.tif 000009
【００４０】
医薬はまた、Ｒ１基が容易に結合し得るカルボニル酸素を提供するようなミトキサントロンの誘導体であってもよい。そのような誘導体化合物の非限定的な例として、構造ＸＸＸＩおよび構造ＸＸＸＩＩを有する、メチルケトンまたはミトキサントロンのアルデヒドがある。
【００４１】
【化９】
2018535245.tif 000010
【００４２】
本発明に従うミトキサントロンプロドラッグの非限定的な例として、構造ＸＸＸＩＩＩを有する化合物がある。
【００４３】
【化１０】
2018535245.tif 000011
【００４４】
種々の実施形態において、活性化合物（Ｘ）はアントラサイクリンである。アントラサイクリンの非限定的な例として、以下のダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、およびイダルビシンがある：
【化１１】
2018535245.tif 000012
【００４５】
以下のアグリコン構造に示される原子ナンバリング系を用いて、
【化１２】
2018535245.tif 000013
先のいずれかのアントラサイクリンの９位のＲ２基のカルボニル酸素、またはそのようなカルボニル酸素を有する他のアントラサイクリンは、不活性化部分を当該カルボニル酸素に結合させることによって、容易にプロドラッグに変換され得、そこでオゾンが、プロドラッグを活性化合物に変換することとなる。
【００４６】
一部の実施形態において、活性化合物はイダルビシンであり、プロドラッグは、以下の構造ＸＸＸＩＶを有する。
【化１３】
2018535245.tif 000014
【００４７】
そのような化合物の非限定的な例として、化合物ＸＸＸＶがある。
【化１４】
2018535245.tif 000015
【００４８】
これらの化合物の一部の実施形態において、Ｒ１は、特異的結合剤を含む。ここで、特異的結合剤は、例えば、抗体結合部位を含む抗体またはその画分等のペプチド、例えば、癌標的に対する親和性を有するＦａｂ、または操作された、もしくは他の天然のタンパク質であってもよいし（Ｔｏｐｏｒｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄ．１０：１３９９−１４１４）、アプタマー等の核酸であってもよい（Ｐａｒａｓｈａｒ，Ａ．，２０１６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇ．Ｒｅｓ．，１０：ＢＥ０１−ＢＥ０６）。本明細書中に記載される他のあらゆる化合物は、適切であれば、そのような特異的結合剤を、Ｒ１部分に含んでよい。
【００４９】
また、Ｒ１不活性化基は、例えば国際公開第２００９／０３８７７６号に記載されるようなナノ粒子、またはリポソームを含んでもよい。
【００５０】
先の化合物Ｉの一部の実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ２またはＣＲ２であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである。
【００５１】
特定の実施形態において、化合物は、以下の構造を有し
【化１５】
2018535245.tif 000016
式中、各Ｒ２は、独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである。
【００５２】
これらの実施形態の一部において、化合物は、以下の化合物ＩＩの構造を有し、
【化１６】
2018535245.tif 000017
式中、Ｒ２は、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである。
【００５３】
種々の実施形態において、Ｒ１は、複数のＸを含むオリゴマー反復またはポリマー反復を含み、各Ｘは、同じであっても異なってもよい。そのような化合物は、複数のＸを供給するのに有用であり、当該複数のＸは、時間の経過と共に活性化合物Ｘ＝Ｏとなる。更なる実施形態において、Ｒ２は、複数のＸを含むオリゴマー反復またはポリマー反復を含む。そのようなオリゴマー反復またはポリマー反復の非限定的な例として、以下が挙げられ
【化１７−１】
2018535245.tif 000018
【化１７−２】
2018535245.tif 000019
【化１７−３】
2018535245.tif 000020
式中、ｍは、２〜１００，０００，０００の整数であり、
Ａは、不在であり、あるいは、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルからなる群から選択される結合基であり、そして
Ｒ２は、独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルである。
【００５４】
種々の実施形態において、活性化合物は殺生物剤である。一部の実施形態において、殺生物剤は、農薬、例えば殺真菌剤、除草剤、殺虫剤、殺藻剤、殺軟体動物剤、殺ダニ剤、忌避剤、または殺鼠剤である。
【００５５】
他の実施形態において、殺生物剤は、抗微生物剤、例えば殺菌剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫性（ａｎｔｉｐａｒａｃｉｄａｌ）である。抗微生物剤は、医薬として製剤化されてよく、かつ環境管理のために、例えば、内部または外部に利用されてよいが、ヒトまたは動物に直接用いられない。抗微生物剤が環境に用いられる場合、抗微生物剤は、あらゆる形態で、例えば塗料またはスプレーとして製剤化されてもよいし、固体材料に統合されてもよいし、固体材料の表面上にコーティングされてもよい。
【００５６】
殺生物剤の非限定的な例として、（Ｓ）−３−アニリノ−５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、１，４−ノニルラクトン、１，４−ウンデカノリド、１−ナフチル−ｎ−メチルカルバメート、２−（１−メチルプロピル）フェニルメチルカルバメート、２−（ｍ−クロロフェノキシ）プロピオンアミド、２，４−ｄ、２０−ヒドロキシエクジソン、２−イミダゾリドン、２−ウンデカノン、３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン、３−ヒドロキシカルボフラン、３−ケトカルボフラン、アバメクチン、アセフェート、アセトクロール、アセトゲニン、アセチルアセトン、アシベンゾラル−ｓ−メチル、アクリナトリン、アラクロール、アラニカルブ、アルディカーブ、アルディカーブ−スルホン、アルディカーブ−スルホキシド、アルドキシカルブ、アレスリン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノベンズアルデヒド、アミノカーブ、アンホテリシンｂ、アザジラクチン、アザフェニジン、アザメチホス、アジムスルフロン、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、アゾキシストロビン、バルバン、ベナラキシル、ベナラキシル−ｍ、ベナゾリン、ベナゾリン−エチル、ベンジオカルブ、ベノダニル、ベノミル、ベノキサコール、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズアルデヒド、ベンゾフェナップ、ベンゾイン、ベンゾキシメート、ベンゾイル尿素、ビフェナゼート、ビフェントリン、ビラナフォス、ビナパクリル、ビオアレスリン、ビオレスメトリン、ビストリフルロン、ビキサフェン、ブラストサイジンＳ、ボスカリド、ブロディファコウム、ブロマシル、ブロマジオロン、ブロモブチド、ブロモプロピレート、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタフェナシル、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、ブトキシプロピルエステル、カフェイン、カンファー、カプサイシン、カプタホール、キャプタン、カルバリル、カルベンダジム、カルベタミド、カルボフラン、カルボフラン−３−ケト、カルボスルファン、カルボキシン（ｃａｒｂｏｘｉｎ，ｃａｒｂｏｘｉｎｅ）、カルプロパミド、カルボン、クロラニル、クロラントラニリプロール、クロルブロムロン、クロルブファム、クロルフルアズロン、クロリムロンエチルエステル、クロロベンジレート、クロロゲン酸、クロロファシノン、クロロプロピレート、クロロトルロン、クロロクスロン、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルトルロン、クロゾリネート、クロマフェノジド、シネリン、桂皮アルデヒド、酢酸シンナミル、シノスルフロン、シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミド、シスメトリン、シス−メビンホス、シス−ペルメトリン、シトラール、シトロネラール、クレトジム、クロジナホップ−プロパルギル、クロエトカルブ、クロフェンセット、クロマゾン、クロメプロップ、クロキントセット−メキシル、クマホス、クマリン、クマテトラリル、クロトキシホス、シアントラニリプロール、シクラニリド、シクロヘキシミド、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シフルフェナミド、シフルトリン、シハロトリン、シモキサニル、シペルエトリン（ｃｙｐｅｒｅｔｈｒｉｎ）、シペルメトリン、シフェノトリン、ダイムロン、ダミノジッド、ダプトマイシン、ディート、デグエリン、デルタメトリン、デリス（ロテノン）、デスメディファム、デスメチル−ホルムアミド−ピリミカーブ、ジアリホス、ジブチルアジペート、ジクロン、ジクロルミド、ジクロロベンゾフェノン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロトホス、ジエトフェンカルブ、ジフェナコウム、ジフェノクスロン、ジフェチアロン、ジフルベンズロン、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジヒドロ−５−ヘプチル−２（３ｈ）−フラノン、ジヒドロ−５−ペンチル−２（３ｈ）−フラノン、ジメフルトリン、ジメフロン、ジメタクロル、ジメテナミド、ジメトエート、ジメトモルフ、フマル酸ジメチル、フタル酸ジメチル、ジメチラン、ジモキシストロビン、ジノブトン、ジノカップ、ジノテルボン、ジオキサカルブ、ジファシノン、イソシンコメロン酸ジプロピル、ジタリムホス、ジチアノン、ジウロン、ドラメクチン、ｄ−フェノトリン、ドラゾキソロン、エマメクチンベンゾエート、エンペントリン、エンカイニド、エンドリンアルデヒド、エンドリンケトン、エプリノメクチン、エスフェンバレレート、エチエノカルブ、エチオフェンカルブ、エチリモール、エトキシスルフロン、ギ酸エチル、エトベンザニド、ファモキサドン、フェンアミドン、フェネタカルブ、フェンフラム、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキサニル、フェノキサプロップエチルエステル、フェノキシカルブ、フェンプロパスリン、フェンピロキシメート、フェヌロン、フェンバレレート、フラムプロップ−イソプロピル、フラザスルフロン、フロクマフェン、フロニカミド、フルアジホップ−ｐ−ブチル、フルアゾレート、フルアズロン、フルベンジアミド、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルシトシン、フルフェナセット、フルフェノクスロン、フルメトリン、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルモルフ、フルオメツロン、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロアセトアミド、フルオロイミド、フルオロキノロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルピルスルフロン、フルキンコナゾール、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル−メプチル、フルルタモン、フルトラニル、フルキサピロキサド、フォルペット、ホラムスルフロン、ホルクロルフェニュロン、ホルムアルデヒド、ホルメタネート、ホルモチオン、ホスメチラン、ホスチアゼート、フサライド、フラメトピル、フラチオカルブ、フラゾリドン、フレスリン、フルフラール、フリラゾール、グリフォセート、グルタルアルデヒド、グリセオフルビン、ハラクリネート、ハロフェノジド、ハロサフェン、ハロキシホップメチルエステル、ヘキサフルムロン、ヘキサジノン、ヘキシチアゾクス、ハイドラナール、ヒドロプレン、イカリジン、イクロサミド（ｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、イミプロスリン、イナベンフィド、インダンジオン、インダノファン、インドキサカルブ、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソカルボホス、イソフェンホス、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソプロツロン、イソピラザム、イソチアニル、イソキサクロルトール、アイバメクチン、ジャスモリンｉ、ｉｉ、クレソキシム−メチル、ラクトフェン、レナシル、リニュロン、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マンジプロパミド、メカルバム、メフェナセット、メフルイジド、メプロニル、メプチルジノカップ、メソトリオン、メタフルミゾン、メタラキシル、メタミトロン、メタ−フタルジアルデヒド、メタザクロール、メタベンズチアズロン、メタスルホカルブ、メトフロキサム、メチダチオン、メチオカルブ、メソミル、メトキシフェノジド、メトブロムロン、メトフルトリン、メトラクロル、メトラゾン、メトルカルブ、メトミノストロビン、メトキサジアゾン、メトキスロン、メトラフェノン、メトリブジン、モリネート、モノリニュロン、モニュロン、モルファムクワット、ミクロゾリン、ナフタロホス、ナフタレンアセトアミド、ナプロアニリド、ナプタラム、ネブロン、ニーム（アザジラクチン）、ニコスルフロン、ニトロベンズアルデヒド、ニトロフラントイン、ノルコチニン、ノルフルラゾン、ノバルロン、オクタノン、オクチリノン、オフラセ、オメトエート、オルト−フタルジアルデヒド、オリサストロビン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサジキシル、オキサミル、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキソリン酸、オキシカルボキシン、オキシテトラサイクリン、オキシチオキノクス、パラ−フタルジアルデヒド、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンチオピラド、ペルメトリン、フェニソファム、フェンメディファム、フェノトリン、フェンセリン、フェントエート、ホサロン、ホスドリン、ホスメット、ホスファミドン、ホスホカルブ、フタルアルデヒド、フタルアミド酸、フタレート、フタルジアルデヒド、フタリド、ピカリジン、ピルジカイニド、ピンドン、ピペリトン、ピリミカーブ、プラレトリン、プレチラクロール、プロクロラズ、プロシミドン、プロヘキサジオン、プロメカルブ、プロナミド、プロパクロール、プロパモカルブ、プロパキザホップ、プロペタンホス、プロファム、プロポクサー、プロキナジド、プロスルフロン、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎ，ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎｅ）、ピラカルボリド、ピラクロストロビン、ピラゾリネート、ピラゾン、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリン、ピレスロイド、ピリベンカルブ、ピリダベン、ピリダフェンチオン、ピリデート、ピリヌロン、ピロキロン、キナセトール、キノクラミン、ラホキサニド、ラルフィナミド、リムスルフロン、リバスティグミン、ロテノン、サフィナミド、ｓ−ビオアレスリン、シリロシド、セダキサン、セトキシジム、シデュロン、シントフェン、ソルダリン、スピノサド、スピノシンｄ、スピロメシフェン、スピロテトラマト、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコトリオン、スルフェントラゾン、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブチウロン、テクロフタラム、テフルベンズロン、テリスロマイシン、テプラロキシジム、テラレトリン、ターバシル、テルブカルブ、テレフタルアルデヒド、テトラメトリン、テトラノルトリテルペノイド、テニルクロール、チアクロプリド−アミド、チジアジミン、チジアズロン、チフルザミド、チオファノックス、チアジニル、トカイニド、トルフェンピラド、トルペリゾン、トラルコキシジム、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランス−メビンホス、トランス−ペルメトリン、トリアジメホン、トリアスルフロン、トリアザメート、トリアゾフェナミド、トリクロロイソシアヌル酸、トリフロキシスルフロン、トリフルムロン、トリホリン（ｔｒｉｆｏｒｉｎ，ｔｒｉｆｏｒｉｎｅ）、トリメタカルブ、トリネキサパック−エチル、バリフェナレート、バミドチオン、ビンクロゾリン、ワルファリン、イラクロール（ｙｌａｃｈｌｏｒ）、およびゾキサミドがある。
【００５７】
スキーム３は、非環状ポリマーおよび環状ポリマー由来の抗菌化合物グルタルアルデヒドの生成を示す。
【００５８】
【化１８】
2018535245.tif 000021
【００５９】
これらの化合物の有効性は、当該技術において知られているあらゆる手段によって試験され得る。一部の実施形態において、例えばペトリ皿内で、オゾンの存在下、そして非存在下で、細菌ローン上に不活性化合物をスポットすることによって、スキーム３に示されるような不活性抗菌化合物が、活性化合物の放出について試験され得、そこで、オゾンと効果的に反応して、活性抗菌化合物を放出する不活性化合物により、オゾン反応性化合物の周囲の細菌は殺されるが、オゾンが存在しない場所では、化合物の周囲の細菌は、殺されないであろう。
【００６０】
更なる実施形態において、活性化合物は、化粧品または肥料等の非毒性の有用化合物、例えば尿素である。オゾンへの曝露後に尿素等の肥料を生成する不活性化合物が、徐放性肥料を実現し、これは、施肥の必要をより少なくし、そして肥料の流出を潜在的に回避して、肥料の損失および環境汚染を、標準的な肥料よりも少なくするであろう。また、肥料の活性化の間のオゾンの分解は、植物へのオゾン損傷からの保護を実現し得る。
【００６１】
これらの実施形態において、肥料は、小分子またはポリマーである不活性化合物から放出され得る。不活性化合物は、カチオン性であってもよく、これにより、カチオン交換容量が大きい土壌中に保持されるので、流出による肥料の損失がさらに回避されよう。
【００６２】
更なる実施形態において、活性化合物は医薬である。当該医薬組成物は、局所的および／または全身的に投与される。本明細書で用いられる用語「局所投与」は、体の特定の組織または領域への、本発明の医薬組成物の投与であって、周囲の組織または領域に対する当該組成物の伝播を最小にする投与を表すことを意味する。局所的に投与される医薬組成物は、投与の部位に直接隣接しておらず、かつ投与の部位の下方にもない部位にてサンプリングされた場合に、全身の血流中で、検出されない。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「全身投与」は、血流中の薬物のインビボ全身吸収または蓄積に続く、全身への分配を表すことを意味する。全身吸収をもたらす投与経路として、以下に限定されないが、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、および筋肉内が挙げられる。医薬は、オゾンが不活性化合物と反応して活性化合物を形成するのに利用可能なあらゆる場所に用いられ得る。例として、血流、消化管、経口投与、筋肉内、腹腔内、鼻腔内その他が挙げられる。さらに、医薬は、例えば、癌、心血管疾患、炎症性疾患その他のあらゆる疾患を処置するのに用いられ得る。
【００６４】
医薬は、活性化合物の有効用量が、投与、そして活性化部位でのオゾンへの曝露の後に提供されるように、製剤化される。ゆえに、有効用量の特定の活性化合物の投与には、オゾンレベルがより高い部位（例えば、肺または皮膚）に投与される場合よりも、オゾンレベルが低い部位（例えば血流）に投与される場合に、より多くの用量の不活性化合物が必要とされよう。これ以外にも、オゾンは、不活性化合物が製剤化される賦形剤中に提供されてもよい。
【００６５】
上述のように、不活性化合物が比較的高濃度のオゾン、例えば空気に曝される場合に、活性化は最も迅速である。ゆえに、本発明の化合物は、全身的に投与されるように製剤化され得る一方、活性化合物の、空気への曝露を実現する医薬処理により、活性化合物の効果的な放出を経時的に実現し得、活性化合物の安定した投薬量を提供するような不活性化合物の投与が、活性化合物の投与よりも頻繁でないようにすることができる。
【００６６】
ゆえに、これらの実施形態の一部において、不活性化合物は、空気に曝される皮膚または別の体の部分に吸入または塗布される。ゆえに、医薬は、不活性化合物が吸入される場合、肺の疾患または障害、例えば喘息またはＣＯＰＤの処置に効果的であり得る。医薬はまた、不活性化合物が皮膚に塗布される場合、皮膚の疾患、障害、または創傷の処置剤であり得る。加えて、医薬は、不活性化合物が眼に投与される場合、眼の疾患または障害の処置剤であり得る。
【００６７】
更なる実施形態において、医薬は、先に記載される栄養素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、または抗寄生虫剤である。
【００６８】
大気中のオゾンの濃度は、大気に曝されない体内組織におけるよりもはるかに高いが、オゾンは、それにも拘らず、内部組織、例えば炎症組織中に存在する（例えば、ＥＰ１９２９３１３号明細書；米国特許出願公開第２００５／００８５５５７号明細書参照）。加えて、オゾン分解産物は、例えば、ミエロペルオキシダーゼ−Ｈ２Ｏ２−塩化物系を介して、オゾンなしで、組織内に形成される（Ｔｏｍｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３８３：２２２−２２７）。ミエロペルオキシダーゼは、好中球顆粒球、白血球において特に豊富であるため、オゾン分解反応が血流中で起こる。ミエロペルオキシダーゼはまた、炎症組織および罹患した心血管組織において、特に上昇する（Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：１５９５−１６０４）。
【００６９】
オゾン分解反応が、大気中のオゾンに曝されない組織において起こるので、オゾンによって活性化される、先に記載される医薬化合物は、当該組織において利用され得る。ゆえに、本発明はまた、対象の疾患または症状を処置する方法を提供する。当該方法は、先に記載される医薬化合物を、対象に、大気オゾンに曝されない部位にて投与することを含む。一部の実施形態において、ミエロペルオキシダーゼが当該部位に存在する。他の実施形態において、好中球が当該部位に存在する。更なる実施形態において、ミエロペルオキシダーゼ等の酵素を提供して、オゾン分解反応を、オゾンの存在の有無に拘らず誘導する、別の白血球が存在する。そのような細胞の非限定的な例として、マクロファージ、単球、リンパ球、好塩基球、および好酸球が挙げられる。
【００７０】
更なる実施形態において、部位は、対象の血流である。したがって、医薬化合物は、血流中に投与された場合、活性化医薬化合物の徐放性生産を実現するであろう。というのも、血液オゾン分解、例えばミエロペルオキシダーゼによって媒介される血液オゾン分解が、医薬化合物をゆっくりと活性化するからである。
【００７１】
ミエロペルオキシダーゼは、炎症を起こした組織において特に豊富であるため、オゾン分解反応は、炎症を起こした当該組織および罹患した心血管組織において、特に活性であると予想される。ゆえに、（例えば、アテローム性動脈硬化症の処置または予防に用いられる）抗炎症性および心血管の活性医薬化合物は、これらの実施形態において、特に有用である。
【００７２】
さらに、例えば、トリフェニルホスホニウムカチオン、および当該技術において知られている他の手段を組み込むことによって、例えば、正電荷、非局在化カチオン、および共鳴構造に加わるカチオンを生じさせることによって、ミトコンドリアが標的化され得る。
【００７３】
不活性化合物の製剤化用の薬学的に許容可能な担体が、共有結合的に、もしくは非共有結合的に結合され、混合され、カプセル化され、抱合され、機能可能なように連結され、またはそれ以外では、不活性化合物と関連して、賦形剤が、不活性化合物または活性化合物の細胞取込み、安定性、溶解性、半減期、結合効力、特異性、標的化、分配、吸収、または腎クリアランスを増大させるようになる。代わりに、または加えて、薬学的に許容可能な担体は、不活性化合物または活性化合物の免疫原性を増大または減少させる。
【００７４】
代わりに、または加えて、薬学的に許容可能な担体は、対象に投与すると、本発明の不活性化合物または活性化合物を（直接的または間接的に）提供することができる塩（例えば酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸、およびベンゼンスルホン酸の塩）、エステル、そのようなエステルの塩、または他のあらゆる化合物である。薬学的に許容可能な担体は、代わりに、または加えて、希釈剤、賦形剤、アジュバント、乳化剤、バッファ、安定化剤、および／または保存剤である。
【００７５】
本発明の薬学的に許容可能な担体は、標的細胞による不活性化合物の取込みを増大させる送達系／機構を備える。例えば、本発明の薬学的に許容可能な担体は、ウイルス、組換えウイルス、操作されたウイルス、ウイルス粒子、複製欠損型ウイルス、リポソーム、カチオン性脂質、アニオン性脂質、カチオン性ポリマー、ポリマー、ヒドロゲル、マイクロカプセルもしくはナノカプセル（生分解性）、マイクロスフェア（場合によっては生体接着性）、シクロデキストリン、プラスミド、哺乳動物発現ベクター、タンパク質性ベクター（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｅｏｕｓ  ｖｅｃｔｏｒ）、または先の要素のあらゆる組み合わせである（Ｏ’Ｈａｒｅ  ａｎｄ  Ｎｏｒｍａｎｄ、国際公開第００／５３７２２号、米国特許出願公開第２００８／００７６７０１号明細書参照）。さらに、細胞摂取を増大させる薬学的に許容可能な担体は、細胞取込みを、選択された細胞型に特異的に向けるように、細胞特異的タンパク質または他の要素、例えば受容体、リガンド、抗体で修飾されてもよい。
【００７６】
本発明の別の態様において、組成物は、最初に、対象に後に投与される細胞または細胞集団中に導入される。一部の実施形態において、不活性化合物は、細胞内に、例えば、標的組織、例えば肺の細胞内に、または炎症組織内に送達される。本発明には、対象の細胞を取り出し、単離された不活性化合物または不活性組成物を、取り出された細胞に送達し、そして細胞を対象中に再導入することによって、不活性化合物および／または不活性組成物を送達するための組成物および方法が含まれる。一部の実施形態において、ｍｉＲＮＡおよび／またはｍｉＲＮＡ阻害分子が、カチオン性脂質またはトランスフェクション材料、例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と組み合わされる。
【００７７】
一態様において、活性化合物は、体からの急速な排出から不活性化合物または活性化合物を保護することとなる、薬学的に許容可能な担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化された送達系が挙げられる放出制御製剤と共に、調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーが用いられ得る。そのような製剤の調製方法は、当業者にとって明らかであろう。当該材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。ヒドロゲルを形成することができる材料の例として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ＰＬＧＡポリマー、アルギネートおよびアルギン酸誘導体、ゼラチン、コラーゲン、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、例えばポリペプチド、特にポリ（リジン）、ポリエステル、例えばポリヒドロキシブチレートおよびポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリ無水物；ポリホスファジン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキレンオキシド）、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アリルアミン）（ＰＡＭ）、ポリ（アクリレート）、変性スチレンポリマー、例えばポリ（４−アミノメチルスチレン）、プルロニックポリオール、ポリオキサマー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ）、ポリ（ウロン酸）、ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにこれらのコポリマー（グラフトコポリマーを含む）が挙げられる。
【００７８】
また、リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により、感染細胞に向けられるリポソームを含む）が、薬学的に許容可能な担体として用いられ得る。これは、例えば、米国特許第４５２２８１１号明細書に記載されるように、当業者に知られている方法に従って調製され得る。
【００７９】
薬学的に許容可能な担体は、ｍｉＲＮＡおよび／またはｍｉＲＮＡインヒビタと結合するカチオン性脂質である。代わりに、または加えて、不活性化合物は、インビボ送達のためのカチオン性脂質、例えばリポソーム中にカプセル化または包囲される。典型的なカチオン性脂質として、以下に限定されないが、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−３−（トリメチルアンモニウム）プロパン（ＤＯＴＡＰ）、１，２−ビス（ジミルストイルオキシ）−３−３−（トリメチルアンモニア）プロパン（ＤＭＴＡＰ）；１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）；３−（Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル）コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）；３β−［Ｎ’，Ｎ’−ジグアニジノエチル−アミノエタン）カルバモイルコレステロール（ＢＧＴＣ）；２−（２−（３−（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）プロピルアミノ）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジテトラデシル−アセトアミド（ＲＰＲ２０９１２０）；それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。更なる例示的なカチオン性脂質として、以下に限定されないが、１，２−ジアルケノイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＥＰＣ）、例えば、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８０】
例示的なポリカチオン性脂質として、以下に限定されないが、テトラメチルテトラパルミトイルスペルミン（ＴＭＴＰＳ）、テトラメチルテトラオレイルスペルミン（ＴＭＴＯＳ）、テトラメチルテトララウリルスペルミン（ＴＭＴＬＳ）、テトラメチルテトラミリスチルスペルミン（ＴＭＴＭＳ）、テトラメチルジオレイルスペルミン（ＴＭＤＯＳ）、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。更なる例示的なポリカチオン性脂質として、以下に限定されないが、２，５−ビス（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−（２−（ジオクタデシルアミノ）−２−オキソエチル）ペンタナミド−ｅ（ＤＯＧＳ）；２，５−ビス（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−（２−（ジ（Ｚ）−オクタデカ−９−ジエニルアミノ）−２−オキソエチル）ペンタンアミド（ＤＯＧＳ−９−ｅｎ）；２，５−ビス（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−（２−（ジ（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニルアミノ）−２−オキソエチル）ペンタンアミド（ＤＬｉｎＧＳ）；３−ベータ−（Ｎ４−（Ｎ１，Ｎ８−ジカルボベンゾキシスペルミジン）カルバモイル）コレステロール（ＧＬ−６７）；（９Ｚ，９ｙＺ）−２−（２，５−ビス（３−アミノプロピルアミノ）ペンタンアミド）プロパン−１，３−ジイル−ジオクタデカ−９−エノエート（ＤＯＳＰＥＲ）；２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミンカルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）；それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８１】
カチオン性脂質の例が、米国特許第４８９７３５５号明細書；米国特許第５２７９８３３号明細書；米国特許第６７３３７７７号明細書；米国特許第６３７６２４８号明細書；米国特許第５７３６３９２号明細書；米国特許第５３３４７６１号明細書；米国特許第５４５９１２７号明細書；米国特許出願公開第２００５／００６４５９５号明細書；米国特許第５２０８０３６号明細書；米国特許第５２６４６１８号明細書；米国特許第５２７９８３３号明細書；米国特許第５２８３１８５号明細書；米国特許第５７５３６１３号明細書；および米国特許第５７８５９９２号明細書に記載されている；これらの出願はそれぞれ、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００８２】
また、本発明の薬学的に許容可能な担体として、非カチオン性脂質、例えば、中性脂質、双性イオン性脂質、および陰イオン性脂質も挙げられる。例示的な非カチオン性脂質として、以下に限定されないが、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＬＧ）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＭＧ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＰＧ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＳＧ）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ナトリウム塩；ＤＬＰＡ）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ナトリウム塩；ＤＭＰＡ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ナトリウム塩；ＤＰＰＡ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ナトリウム塩；ＤＳＰＡ）；１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＡＰＣ）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−０−エチル−３−ホスホコリン（クロリドまたはトリフラート；ＤＰｅＰＣ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＬＰＥ）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ナトリウム塩；ＤＬＰＧ）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ナトリウム塩；ＤＭＰＧ）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール（アンモニウム塩；ＤＭＰ−ｓｎ１−Ｇ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ナトリウム塩；ＤＰＰＧ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロ（ナトリウム塩；ＤＳＰＧ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール（ナトリウム塩；ＤＳＰ−ｓｎ−１−Ｇ）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ナトリウム塩；ＤＰＰ  Ｓ）；１−パルミトイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＬｉｎｏＰＣ）；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ナトリウム塩；ＰＯＰＧ）；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ナトリウム塩；ＰＯＰＧ）；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（アンモニウム塩；ＰＯＰＧ）；１−パルミトイル−２−４−ｏ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコ���ン（Ｐ−ｌｙｓｏ−ＰＣ）；１−ステアロイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｓ−ｌｙｓｏＰＣ）；およびそれらの混合物が挙げられる。更なる例示的な非カチオン性脂質として、以下に限定されないが、ポリマー化合物およびポリマー−脂質複合体またはポリマー脂質、例えばペグ化脂質（ポリエチレングリコール、Ｎ−（カルボニルメトキシポリエチレングリコール−２０００）−１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ナトリウム塩；ＤＭＰＥ−ＭＰＥＧ−２０００）；Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール−５０００）−１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ナトリウム塩；ＤＭＰＥ−ＭＰＥＧ−５０００）；Ｎ（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ナトリウム塩；ＤＰＰＥ−ＭＰＥＧ−２０００）；Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール５０００）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ナトリウム塩；ＤＰＰＥ−ＭＰＥＧ−５０００）；Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール７５０）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ナトリウム塩；ＤＳＰＥ−ＭＰＥＧ−７５０）；Ｎ（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ナトリウム塩；ＤＳＰＥ−ＭＰＥＧ−２０００）；Ｎ−（カルボニルメトキシポリエチレングリコール５０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ナトリウム塩；ＤＳＰＥ−ＭＰＥＧ−５０００）；コレステリル硫酸ナトリウム（ＳＣＳ）が挙げられる）；それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。非カチオン性脂質の例として、以下に限定されないが、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジフィタノイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰｈＰＥ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰｈＰＣ）、コレステロール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８３】
本発明の薬学的に許容可能な担体としてさらに、アニオン性脂質が挙げられる。例示的なアニオン性脂質として、以下に限定されないが、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル−ＤＬ−グリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール（ｐｉ（４）ｐ，ｐｉ（４，５）ｐ２）、カルジオリピン（ナトリウム塩）、リゾホスファチド、水素化リン脂質、スフィンゴ脂質、ガングリオシド、フィトスフィンゴシン、スフィンガニン、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８４】
本明細書中で用いられる核酸分子の送達のための補足的または補完的な方法が、例えば、Ａｋｈｔａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２：１３９，１９９２；Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｅｄ．Ａｋｈｔａｒ，１９９５；Ｍａｕｒｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１６：１２９−１４０，１９９９；Ｈｏｆｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３７：１６５−１９２，１９９９；およびＬｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．７５２：１８４−１９２，２０００．Ｓｕｌｌｉｖａｎ，ｅｔ  ａｌ．に記載されており、
国際公開第９４／０２５９５号はさらに、酵素的核酸分子の送達のための一般的な方法を記載している。これらのプロトコルは、本発明の実質的にあらゆる不活性化合物の送達を補足または補完するのに利用され得る。
【００８５】
種々の実施形態において、医薬は、肺、目、皮膚、鼻、口腔、頭皮、または爪の疾患または障害の処置に有用である。
【００８６】
特定の実施形態において、医薬は、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはステロイド、例えば、エストロン、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プロゲステロン、テストステロン、またはジヒドロテストステロンである。
【００８７】
医薬はまた、栄養素、例えば、ビタミンＢ１２、またはカルボニル基を有する他のあらゆる栄養素であってもよい。
【００８８】
医薬の非限定的な例として、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、（＋）−６−アミノペニシラン酸、（Ｓ）−（＋）−カンプトセシン、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、１７α−ヒドロキシプレグネノロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、５−アザシチジン、６−ＯＨＭ、７−アミノセファロスポラン酸、７−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸、８−クロロテオフィリン、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン、８−フェニルテオフィリン、Ａ−３４９，８２１、アバレリクス（プレナキシス）、アベカルニル、アベルセット（アンホテリシンＢ）、エビリファイ（アリピプラゾール）、アブラキサン、アカプラジン、アセブトロール（セクトラール）、アセオン（ペリンドプリルエルブミン）、アセプロマジン、アセタドーテ（アセチルシステイン）、アセトアミノフェン（タイレノール）、アセタゾラミド、アセトアミノフェン、塩化アセチルコリン（ミオコール−Ｅ）、アセチルシステインアミド、アセチルジヒドロコデイン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アシクロビル、アシトレチン（ソリアタン）、アクリジニウム、アクロベート（ジプロピオン酸アルクロメタゾン）、アクリバスチン、アクチクレート（ドキシサイクリンヒクレート）、アクチノマイシン、アクチノニン、アクラー（ケトロラクトロメタミン）、アシクログアノシン、アシクロビル（ゾビラックス）、アシルアンピシリン、アダラートＣＣ（ニフェジピン）、アダパレン、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、アドシルカ（タダラフィル）、アデムパス（リオシグアト）、Ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ）、アドリアマイシンＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、アドベアディスカス（プロピオン酸フルチカゾン）、アファチニブ（ジオトリフ）、アフィニトール（エベロリムス）、アフリベルセプト（アイリーア）、アフロクァロン、アグラスタット、アゴメラチン、アグリリン（アナグレリド）、ＡＨ−７９２１、Ａｋ−フルオロ（Ａｋ−Ｆｌｕｏｒ）（フルオレセイン）、アラメチシン、アルベンダゾール、アルビグルチド（タンゼウム）、アルカフタジン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン（アクロベート）、アルデスロイキン（プロロイキン）、アルドメット（メチルドパ）、アルドリル（メチルドパ−ヒドロクロロチアジド）、アルドステロン、アルドラザイム（ラロニダーゼ）、アレムツズマブ（キャンパス、レムトラーダ）、アルファドロン、アルファキサロン、アルフェンタ（アルフェンタニル）、アルフゾシンＨＣｌ（ウロキサトラル）、アルグルセラーゼ（セレダーゼ）、アルグルコシダーゼアルファ（ルミザイム、マイオザイム）、アリムタ（ペメトレキセド）、アリニア（ニタゾキサニド）、アリスキレン（テクターナ）、アリトレチノイン（パンレチン）、アリザプリド、アルカロイド、アルケラン（メルファラン）、アレグラ（フェキソフェナジンＨＣｌ）、アライ（オルリスタット）、アロバルビタール、アロプレグナノロン、アロプリノール（ジロプリム）、アルネスピロン、アロクリル（ネドクロミル）、アログリプチン（ネシーナ）、アロマイド（ロドキサミドトロメタミン）、アロプリム（アロプリノールナトリウム）、塩酸アロセトロン（ロトロネックス）、アロキシ（パロノセトロンＨＣｌ）、アルファ（プロラスチン）、アルファ−ガラクトシダーゼ、アルファネート（抗血友病因子）、アルフェナール、アルピデム、アルプロスタジル、アルレックス（エタボン酸ロテプレドノール）、アルタバックス（レタパムリン）、アルテース（ラミプリル）、アルテプラーゼ（アクチバーゼ）、アルトコール（ロバスタチン）、オルベスコ（シクレソニド）、アルビモパン（エンテレグ）、アマリール（グリメピリド）、アンベノニウム、アンビエン、アムビゾーム（アンホテリシンＢ）、アンブリセンタン（ヴォリブリス）、アムシノニド、アメリカイン（ベンゾカイン）、Ａ−メタプレッド（Ａ−Ｍｅｔｈａｐｒｅｄ）（コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、アメビブ（アレファセプト）、アミカー（アミノカプロン酸）、アミドトリゾエート、アミカシン、アミロライド、アミネプチン、アミノ酸、アミノカプロン酸（アミカー）、アミノクマリン、アミノグルテチミド（シタドレン）、アミノグリコシド、アミノヒップラート（アミノ馬尿酸ナトリウム）、アミノレブリン酸（レブランケラスティック）、アミノペニシリン、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミスルピリド、アミティーザ（ルビプロストン）、アンレキサノクス（アフサゾール）、アムロピジン、アモバルビタール、アモキシシリン、アムフェニコール、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アンプレナビル（アゲネラーゼ）、アミタールナトリウム（アモバルビタールナトリウム）、アナボリックステロイド、アナドール−５０（オキシメトロン）、アナグレリド（アグリリン）、アナキンラ（キネレット）、アンコボン（フルシトシン）、アンドロゲン、アンドロスタンジオール、アンドロスタン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、アネクチン（塩化スクシニルコリン）、アンジェリーク（ドロスピレノン）、アンジオマックス（ビバリルジン）、アンヒドロエリスロマイシンＡ、アニデュラファンギン、アニシンジオン（ミラドン）、アニソマイシン、アンサイド（フルルビプロフェン）、アンサマイシン、アンタラ（フェノフィブラート）、アントラサイクリン、アントラリン（ドリソ−スカルプ（Ｄｒｉｔｈｏ−Ｓｃａｌｐ））、抗体、抗血友病因子（アルファネート、バイオクレート、コエート、モノクレート、リファクト、シンサ、ヘリキセートＦＳ）、アンチマイシンＡ、アンチマイシンＡ２、アンチマイシン、アンチパイン、アンチピリン、アンチトロンビン（トロンベート）、アントラフェニン、アンツラン（スルフィンピラゾン）、アンツロール（Ａｎｔｕｒｏｌ）（オキシブチニン）、アヌソール、アンゼメット（メシル酸ドラセトロン）、アペキシコンＥ（二酢酸ジフロラゾン）、アフィディコリン、アフロダイン（ヨヒンビン）、アフサゾール（アンレキサノクス）、アピドラ（インスリングルリシン［ｒＤＮＡ起源］）、アピキサバン（エリキュース）、アプレジン（ブプロピオン臭化水素酸塩）、アプレミラスト（オテズラ）、アプレピタント、アプリソ（メサラミン）、アプロバルビタール、アプロチニン（トラジロール）、アプティバス（チプラナビル）、アラネスプ（ダーベポエチンアルファ）、アラバ（レフルノミド）、アルベカシン、アルカリスト（リロナセプト）、アルカプタネオハラー（インダカテロール）、アレスチン（塩酸ミノサイクリンマイクロスフェア）、アルホルモテロール、アルガトロバン、アリセプト（塩酸ドネペジル）、アリピプラゾール、アリストコート（二酢酸トリアムシノロン）、アルモダフィニル（ナヴィギル）、アロマシン（エキセメスタン）、アルテスネート、アルチカイン、アーゼラ（オファツムマブ）、アサコール（メサラミン）、アスコクロリン、アスコマイシン、アスコルビン酸、アズマネックスツイストヘラー（フロ酸モメタゾン）、アスパラギナーゼ、アスピリン、アスタグラフＸＬ（タクロリムス）、アステリン（塩酸アゼラスチン）、アストロマイシン、アタカンド（カンデサルタンシレキセチル）、アタルレン、アタザナビル、アテノロール、アテビルジン、アトガム（リンパ球免疫グロブリン）、アチバン（ロラゼパム）、アトルバスタチン、アトバクオン（ウェルボン）、アトラクリウム、アトラリン（トレチノイン）、アトリドックス（ドキシサイクリンヒクレート）、アトロミド−Ｓ（クロフィブレート）、アトロペン（Ａｔｒｏｐｅｎ）（アトロピン）、アトロベント（臭化イプラトロピウム）、アトリン、オーバジオ（テリフルノミド）、オーグメンチン（アモキシシリン−クラブラン酸）、オーラノフィン（リドーラ）、オーレオマイシン、ａｖ−１０１、アベージ（Ａｖａｇｅ）（タザロテン）、アバライド（イルベサルタン−ヒドロクロロチアジド）、アバナフィル（ステンドラ）、アバプロ（イルベサルタン）、アバスチン（ベバシズマブ）、アヴィード（Ａｖｅｅｄ）（ウンデカン酸テストステロン）、アベロックス（モキシフロキサシン）、アビバクタム、アビラマイシン、アヴィータ（Ａｖｉｔａ）（トレチノイン）、アボダート（デュタステリド）、アボネックス（インターフェロンベータ−１ａ）、アボパルシン、アキシサルタン（Ａｘｉｌｓａｒｔａｎ）メドキソミル、アキシチニブ（インライタ）、アイゲスチン（Ａｙｇｅｓｔｉｎ）（ノルエチンドロン）、アザシチジン（ビダーザ）、アザクタム（アズトレオナム）、アザペロン、アザピロン、アザサイト（アジスロマイシン）、アザスピロデカネジオン、アゼライン酸（フィナシア）、アゼラスチン、アジダンフェニコール、アジルサルタンメドキソミル（イダービ）、アジスロマイシン、アズロシリン、アズマコート（トリアムシノロンアセトニド）、アズトレオナム、アザルフィジン（スルファサラジン）、ＢＡＡＭ、バカンピシリン、バシトラシン、バクロフェン（ケムストロ）、バクテネシン、バクトロバン（ムピロシンカルシウム）、バフィロマイシンＡ１、バフィロマイシンＢ１、バルサラジド（コラザル）、バンベルマイシン（フラボマイシン）、バンゼル（ルフィナミド）、バラクルード（エンテカビル）、バルベキサクロン、バルビタール、バルビツレート、バルビツール酸、バシリキシマブ（シムレクト）、バトプラジン、バイエル（アスピリン）、ベカプレルミン（レグラネックス）、ベクラミド、ベクロメタゾン、ベフィラドール、ベフロキサトン、ベフノロール、ベラタセプト（ニューロジクス）、ベレオダック（ベリノスタット）、ベリムマブ（ベンリスタ）、ベルソムラ（スボレキサント）、ベナゼプリル、ベンダムスチン、ベンリスタ（ベリムマブ）、ベンモキシン、ベノキシネート、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンチル（ジシクロミン）、ベンザマイシン（エリスロマイシン）、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンペニシリン、ベンズニダゾール、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、安息香酸、ベンゾナテート、ベンジルブチルバルビツレート、ベンジルペニシリン、ベポタスチン、ベラクタント（サーバンタ）、ベルガプテン、ベシフロキサシン（ベシバンス）、ベスタチン、ベータラクタム、ベタディン、ベータ−ガラクトシダーゼ、ベタガン（レボブノロール）、ベタメタゾン、ベタネコール、ベツリン酸、ベバシズマブ、ベキサロテン（タルグレチン）、ビアキシン（クラリスロマイシン）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ビククリン、ビフェプルノクス、ビラスチン、ビルトリシド（プラジカンテル）、ビノスピロン、バイオクレート（抗血友病因子）、ビオネクト（Ｂｉｏｎｅｃｔ）（ヒアルロン酸ナトリウム塩）、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ビバリルジン（アンジオマックス）、ブラストサイジンＳ、ブレノキサン（ブレオマイシン）、ブリナツモマブ（ブリンサイト）、ブロキシベルツ（Ｂｌｏｘｉｖｅｒｚ）（ネオスチグミン）、ボセプレビル、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ボトックス、ブラロバルビタール、ブラベル（ウロフォリトロピン）、ブレフェルディンＡ、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス）、ブレタゼニル、ブレビブロック（エスモロール）、ブレビタール（メトヘキシタール）、ブレクスピプラゾール、ブリバラセタム、ブロマゼパム、ブロムデイ（ブロムフェナク）、ブロモクリプチン、ブロモプリド、ブロモキサニド、ブロバナ（酒石酸アルホルモテロール）、ブデプリオン、ブデソニド、ブメタニド（ブメックス（Ｂｕｍｅｘ））、ブフェニール（フェニル酪酸ナトリウム）、ブピバカイン、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、ブタンベン、ブチロフェノン、ＢＷ３７３Ｕ８６、ビデュリオン（エキセナチド）、カベルゴリン、カボザンチニブ（コメトリク）、カエルロマイシンＡ、カフェイン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７、カルシウムイオノフォアＩＩＩ、キャンビア（Ｃａｍｂｉａ）（ジクロフェナク）、キャンパス（アレムツズマブ）、キャンプラル、キャンプトサ
ー（イリノテカン）、カナキヌマブ、カナサ（Ｃａｎａｓａ）（メサラミン）、カンサイダス（カスポファンギン）、カンデサルタン、キャンティル（Ｃａｎｔｉｌ）（メペンゾレート）、カパスタットサルフェート（カプレオマイシン）、カペシタビン（ゼローダ）、カポベン酸、カポテン（カプトプリル）、カプレオマイシン、カプサイシン（クテンザ（Ｑｕｔｅｎｚａ））、カプトプリル（カポテン）、キャラック（フルオロウラシル）、カルバセフェム、カルバコール（ミオスタット）、カーバグル（カルグルミン酸）、カルバメート、カルバマゼピン、カルバペネム、カルベニシリン、カルビドパ（ロドシン）、カルボカイン（メピバカイン）、カルボマイシン、カルボプラチン（パラプラチン）、カルボプロスト、カルボキシペニシリン、カーディゼム（ジルチアゼム）、カルジュラ（メシル酸ドキサゾシン）、カルフェンタニル、カルフィルゾミブ（カイプロリス）、カリプラジン、カリソプロドール、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、カルニトール（レボカルニチン）、カロキサゾン、カルテオロール、カルティア（Ｃａｒｔｉａ）ＸＴ（ジルチアゼム）、カソデックス（ビカルタミド）、カソピタント、酢酸カスポファンギン（カンサイダス）、カタフラム（ジクロフェナク）、カテリシジン、カチノン、カバージェクト（アルプロスタジル）、カイストン（アズトレオナム）、セクロール（セファクロール）、セクロピン、セダックス（セフチブテン）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファゾリン、セフジニル（オムニセフ）、セフジトレンピボキシル（スペクトラセフ）、セフェピム、セフィキシム（スプラックス）、セフィゾックス（セフチゾキシム）、セフメタゾール、セフォビッド（セフォペラゾン）、セフォタン（セフォテタン）、セフォタキシム、セフォキシチン（メフォキシン）、セフポドキシム、セフプロジル（セフジル）、セフスロジン、セフタロリンフォサミル、セフタジジム（セプタズ）、セフチブテン、セフチン（セフロキシムアキセチル）、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム（ジナセフ）、セフジル（セフプロジル）、セルセプト（ミコフェノール酸モフェチル）、セロンチン（メトスクシミド）、セネスチン、センタニィ（Ｃｅｎｔａｎｙ）（ムピロシン）、セファレキシン（ケフレックス）、セファロマンニン、セファロスポリン、セファロチン、セファマイシン、セフェム、セフラジン、セプタズ（セフタジジム）、ＣＥＲＣ−３０１、ＣＥＲＣ−５０１、サデルガ（エリグルスタット）、セレビックス（フォスフェニトイン）、セレザイム（イミグルセラーゼ）、セルトリズマブペゴル、セルビジン（ダウノルビシン）、セルレニン、セルビジル（ジノプロストン）、セサメット（ナビロン）、セスロマイシン、セチリジン、セトラキサル（Ｃｅｔｒａｘａｌ）（シプロフロキサシン耳治療薬（Ｏｔｉｃ））、セトロレリックス（セトロタイド）、セツキシマブ（アービタックス）、ＣＧＳ−２０６２５、ＣＧＳ−９８９６、チブロキシン（ノルフロキサシン）、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロラゼペート、クロロプロカイン（ネサカイン）、クロロプティック（Ｃｈｌｏｒｏｐｔｉｃ）（クロラムフェニコール）、クロルプロパミド（ジアビネーゼ）、クロルテトラサイクリン、クロルタリドン（タリトン）、クロルゾキサゾン、コールバム（コール酸）、クロモマイシン、瘢痕形成薬、シクレソニド、シクロピロックス、シクロスポリン、シドホビル（ビスタイド）、シラドパ、シラスタチン、シロスタゾール（プレタール）、シモキサトン、シムジア（セルトリズマブ）、シンコカイン、クリンダマイシン、シニタプリド、シンナマイシン、シノバック（シノキサシン）、シプロフロキサシン、シプロキシファン、シサプリド、ベシル酸シサトラクリウム（ニムベクス）、クエン酸、シベトン、クラフォラン（セフォタキシム）、クラリスロマイシン、クラリチン（ロラタジン）、クラブラネート（オーグメンチン）、クラブラン酸、クレボプリド、酪酸クレビジピン（クレビプレックス）、クレキサン、クリジニウム、クリンダマイシン、クリノリル（スリンダク）、クリオキサニド、クロバザム、クロベタゾール、クロベタゾン、クロベックス、クロコルトロン（クロダーム）、クロフィブレート、クロモサイクリン、クロナゼパム、クロピドグレルビサルフェート（プラビックス）、クロラゼプ酸二カリウム（トランキセン）、クロロカロン、クロチアゼパム、クロキサシリン、コビシスタット、コビシスタット（タイボスト）、コラザル（バルサラジド）、コルヒチン、コリスチン、コロミン酸、コンビビル、コメトリク（カボザンチニブ）、コムタン（エンタカポン）、コンカナマイシンＡ、コンサータ（メチルフェニデート）、コンジロックス（ポドフィロックス）、コパキソン（酢酸ガラティラメル）、コペガス（リバビリン）、コルダロン（アミオダロン）、コルドラン（クルランドレノリド（Ｃｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ））、コルラノール（イバプラジン）、コルマックス（プロピオン酸クロベタゾール）、コートエイド（ヒドロコルチゾン）、コルチコステロイド、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、コセンティクス（セクキヌマブ）、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コシントロピン、クマジン（ワルファリン）、クマリン、クママイシンＡ１、クレアチン、クレアチニン、クレストール（ロスバスタチンカルシウム）、クリノン（プロゲステロン）、クリキシバン（硫酸インジナビル）、クロロム、クロモグリク酸、クロタミトン、ＣＳＰ−２５０３、キュビシン（ダプトマイシン）、カプリミン（ペニシラミン）、クロサーフ（ポラクタントアルファ）、キュブポーサ（Ｃｕｖｐｏｓａ）（グリコピロレート）、シアノコバラミン、環状リポペプチド、シクロデキストリン、シクロヘキシミド、シクロピロロン、シクロセリン、シクロセット（メシル酸ブロモクリプチン）、シクロスポリン、シクロカプロン（トラネキサム酸）、シラート（ペモリン）、シタドレン（アミノグルテチミド）、シタラビン、サイトカラシン、サイトメル（リオチロニン）、サイトサール−Ｕ、サイトテック（ミソプロストール）、サイトベン（ガンシクロビル）、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（ジヒドロエルゴタミン）、ダビガトランエテキシレートメシレート（プラダキサ）、ダカルバジン、ダクラタスビル、ダクリズマブ（ゼナパックス）、ダコゲン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダルババンシン、ダルフォプリスチン、ダリレスプ（ロフルミラスト）、ダルマン（フルラゼパム）、ダルテパリン（フラグミン）、ダントリウム（ダントロレンナトリウム）、ダプトマイシン、ダーベポエチンアルファ（アラネスプ）、ダリフェナシン（エナブレックス）、ダルナビル（プリジスタ）、ダサブビル、ダサチニブ、ダウノルビシン（セルビジン）、デイプロ、ダゾプリド、ＤＤＡＶＰ、デカドロン（デキサメタゾン）、デシタビン、デクロマイシン（デメクロサイクリンＨＣｌ）、デフェンシン、デフェリプロン（フェリプロックス）、デフェロキサミン（デスフェラール）、デガレリクス（ファーマゴン）、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デルジコール（メサラミン）、デマデックス（トルセミド）、デメロール（メペリジン）、デナビル（ペンシクロビル）、デオゲストレル、デオキシコルチコステロン、デポメドロール（酢酸メチルプレドニゾロン）、デポサイト（シタラビンリポソーム）、デポ−プロベラ（メドロキシプロゲステロン）、デスフェラール（デフェロキサミン）、デシルジン（イプリバスク）、デスモプレシン、デソネート（デソニド）、デスオキシメタゾン（トピコート）、デキサメタゾン、塩酸デクスメチルフェニデート（フォカリン）、デクスラゾキサン（ザインカード）、デキストロプロポキシフェン、Ｄｈｔ（ジヒドロタキステロール）、ジアベータ（グリブリド）、ジアビネーゼ（クロルプロパミド）、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジブカイン、ジクロフェナク（ゾルボレックス）、ジクロキサシリン、ジシクロベリン、ジダノシン、ジエチルカルバマジン、ジエチルプロピオン、ジフェノキシン、ディフィシド（フィダキソマイシン）、ジフロラゾン、ジフロキサシン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート（デュレゾール）、ディジテク（ジゴキシン）、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロフォレート、ジラコール（塩酸ジルチアゼム）、ジランチン（フェニトイン）、ジラウジッド（ヒドロモルフォン）、ジロキサニド、ジルチアゼム、ジノプロストン（セルビジル）、ジオバン（バルサルタン）ジペンタム（オルサラジン）、ジフェノキシレート、ジピベフリン（プロピン）、ジプロレンＡＦ（ジプロピオン酸ベタメタゾン）、ジプロピルシクロペンチルキサンチン、ジプロクアロン、ジリスロマイシン、ジサルシド（サルサレート）、ジソピラミド、ジチアゼム、ジトロパン（オキシブチニン）、ジューカルジン（ヒドロフルメチアジド）、ディバプロン、ドセタキセル、ドキュセートナトリウム、ドデカデプシペプチド、ドラセトロン（アンゼメット）、ドロフィン（メタドン）、ドムペリドン、ドネペジル（アリセプト）、ドパール（レボドパ）、ドリバックス（ドリペネム）、ドリックス（ドキシサイクリンヒクラート）、ドスティネックス（カベルゴリン）、ドゥテグラビル（テビケイ）、ドキサプラム（ドプラム）、ドキサゾシン、ドキシル（ドキソルビシンＨｃｌ）、ドキシサイクリン、Ｄ−ペニシラミン、ドリト−スカルプ（アントラリン）、ドロネダロン、ドロペリドール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ（ザイグリス）、ドロキシア（ヒドロキシウレア）、ドロキシドパ（ノルテラ）、Ｄｔｉｃ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、デュラグルチド、ズラネスト（エチドカインＨＣｌ）、デュレゾール（ジフルプレドネート）、デュリセフ（セファドロキシル）、デュタステリド（アボダート）、ダイロジェクト（ジクロフェナクナトリウム）、ダイナサーク（イスラジピン）、ダイナペン（ジクロキサシリン）、ジフィリン、Ｅ−４０３１、エバスチン、エカランチド（カルビトール）、エクリズマブ（ソリリス）、イダービ（アジルサルタンメドキソミル）、エデクリン（エタクリン酸）、エデックス（アルプロスタジル）、エドゥルアール（ゾルピデムタルトレート）、エドキサバン（サバイサ）、ＥＤＴＡ、エファビレンツ、エフィエント（プラスグレル）、エフロニチン、エフロマイシン、エフチフィバチド（インテグリリン）、エフデックス（フルオロウラシル）、ＥＧＩＳ−１２，２３３、エグリフタ（Ｅｇｒｉｆｔａ）（テサモレリン）、エリグルスタット（セルデルガ）、エラフィン、エラプレース（イデュルスルファーゼ）、ＥＬＢ−１３９、エレリソ（タリグルセラーゼアルファ）、エレプシア（レベチラセタム）、エリデル（ピメクロリムス）、エリガード（酢酸ロイプロリド）、エリキュース（アピキサバン）、エリテク（ラスブリカーゼ）、エラ（酢酸ウリプリスタル）、エレンス（塩酸エピルビシン）、エロコン（フロ酸モメタゾン）、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルスパー（アスパラギナーゼ）、エルトロンボパグ（プロマクタエルトロンボパグ）、エルクサドリン（ビベルジ（Ｖｉｂｅｒｚｉ））、エルビテグラビル（ビテクタ）、エムシト（エストラムスチン）、イメンド（アプレピタント）、インゲル（Ｅｍｇｅｌ）（エリスロマイシン）、エムトリシタビン、エナブレックス（ダリフェナシン）、エナラプリル、エンブレル（エタネルセプト）、エンカイニド、エンフュービルタイド（フゼオン）、エニロスピロン、エノキサシン（ペネトレックス）、エンロフロキサシン、エンサクリン、エンタカポン、エンテカビル（バラクルード）、エンテレグ（アルビモパン）、エンチノスタット、エントコートＥＣ（ブデソニド）、エンティビオ（ベドリズマブ）、エンザルタミド（エクスタンディ）、酵素、エオビスト（ガドキセト酸二ナトリウム）、エペレゾリド、エピシリン、エピクリプチン、エピルビシン、エピトール、エピビル（ラミブジン）、エプレ
レノン（インスプラ）、エポエチン、エプリステリド、エプロベミド、メシル酸エプロサルタン（テベテン）、エプタピロン、エプチフィバチド（インテグリリン）、エラクシス（アニデュラファンギン）、エルビタックス（セツキシマブ）、エルゴマール（エルゴタミンタルトレート）、エルゴメトリン、エルゴタミン、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルタペネム、エリスロマイシン、エスブリエ（ピルフェニドン）、エスケタミン、ＥＳＬ、エスモロール、エストラムスチン、エストロゲン、エストロン、エストロピペート、エスゾピクロン、エタネルセプト、エタカロン、エタクリン酸（エデクリン）、エタジオン、エタミバン、エテンザミド、エトスクシミド、エトトイン、二酢酸エチノジオール、エチクロプリド、エチドカイン（ズラネスト）、エトドラク（ロヂン）、エトミデート、エトノゲストレル、エトペリドン、エトポフォス（リン酸エトポシド）、二酢酸エチノジオール、エウレキシン（フルタミド）、ユーラクス（クロタミトン）、エベロリムス（ゾルトレス）、エビスタ（ラロキシフェン）  エボクリン（リン酸クリンダマイシン）、イブジオ（Ｅｖｚｉｏ）、エクサルゴ（ヒドロモルフォン）、エキセロン（リバスティグミン）、エキセメスタン（アロマシン）、エキセナチド（ビデュリオン）、エクジェイド、エクサパレル（ブピバカインリポソーム）、エクスティナ（ケトコナゾール）、エイリア（アフリベルセプト）、エゼチミブ、エゾガビン（ポチガ）、Ｆ−１５，５９９、ファビオール（Ｆａｂｉｏｒ）（タザロテン）、ファブラザイム（アガルシダーゼベータ）、ファクティブ（メシル酸ジェミフロキサシン）、ファクトレル（ゴナドレリン）、ファムシクロビル（ファムビル）、ファナプト（イロペリドン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェブキソスタット（ウロリック）、フェルバメート、フェルデン（ピロキシカム）、フェロジピン（プレンディル）、フェノバム、フェノフィブラート（アンタラ）、フェノプロフェンカルシウム（ナルフォン）、フェンタニル、フェソテロジン、フェッツィマ（レボミルナシプラン）、フェヴェラール（Ｆｅｖｅｒａｌｌ）、フィブリコール（フェノフィブリン酸）、フィダキソマイシン、フィルグラスチム、フィリピン、フィナフロキサシン（シトロ（Ｘｔｏｒｏ））、フィナステリド（プロペシア）、フィラジル（イカチバント）、ファーマゴン（デガレリクス）、フラバノイド、フラボキサートＨＣｌ（ユリスパス）、フレカイニド、フレシノキサン、フリバンセリン、フロラン（エポプロステノールナトリウム）、フロナーゼ（プロピオン酸フルチカゾン）、フロルフェニコール、フロリネフ（フルドロコルチゾン）、フロベント（プロピオン酸フルチカゾン）、フロキシン（オフロキサシン）、フロクスウリジン（フロクスウリジン）、フルアニソン、フルベンダゾール、フルクロキサシリン、フルシトシン、フルドロコルチゾン、フルマゼニル（ロマジコン）、フルメタゾン、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオシノロンアセトニド、フルオレセイン（フルオレサイト）、フルオロメトロン、フルオロプレックス（フルオロウラシル）、フルオロキノロン、フルオキシメステロン（ハロテスチン）、フルプラジン、���酸フルフレニデン、フルランドレノリド、フルラゼパム、フルルビプロフェン（アンサイド）、フルリスロマイシン、フルスピリレン、フルタミド（ユーレキシン）、フルチカゾン、ＦＭＬ（フルオロメトロン）、フォカリン（デクスメチルフェニデート）、葉酸、フォリスチムＡＱ（フォリトロピンベータ）、フォロチン（プララトレキセート溶液）、ホミビルセン（ビトラベン）、フォラジル（フマル酸ホルモテロール）、ホルモテロール、ホルマイシンＡ、フオルタズ（セフタジジム）、フォサンプレナビルカルシウム（レキシバ）、フォサプレピタント、ジメグルミン、フォシノプリル、フォスフェニトイン、フラグミン（ダルテパリン）、フロバ（コハク酸フロバトリプタン）、フマレート、フミトレモルギン、フラダンチン（ニトロフラントイン）、フラゾリドン（フロキソン）、フシジン酸、フシレブ（レボロイコボリン）、フィコンパ（ペランパネル）、ＧＡＢＡ、ガバペンチン、ガバジン、ＧＡＢＯＢ、ガボキサドール、ガドビスト（ガドブトロール）、ガドジアミド（オムニスキャン）、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガドキセト酸二ナトリウム、ガルスルファーゼ、ガナキソロン、ガンシクロビル（シトベン）、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ガジバ（オビヌツズマブ）、ゲドカルニル、ゲルダナマイシン、ゲルニク（塩化オキシブチニン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ジェミフロキサシン、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）、ジェムザール（ゲムシタビン）、ゲングラフ（シクロスポリン）、ゲンタマイシン、ゲオシリン（カルベニシリンインダニルナトリウム）、ジオドン（ジプラシドン）、ゲピロン、ジアゾ（バルサラジド二ナトリウム）、ジオトリフ（アファチニブ）、酢酸ガラティラメル（コパキソン）、グリベック（メシル酸イマチニブ）、グレオスチン（ロムスチン）、グリクラジド、グリメピリド（アマリール）、グリオトキシン、グリピジド（グルコトロールＸＬ）、グリタゾン、グルココルチコイド、グルクロン酸、グルタルイミド、グルタチオン、グルテチミド、グリブリド（ミクロナーゼ）、糖脂質ペプチド、糖脂質、糖ペプチド、糖プロテイン、グリコール酸、グリコピロレート（ロビヌル）、臭化グリコピロニウム、グリシルサイクリン、ゴリムマブ、ゴナドレリン（ファクトレル）、ゴナドトロピン、ゴナール−Ｆ（フォリトロピンアルファ）、ゴセレリン、グラミシジンＡ、Ｂ、およびＣ、グラニセトロン（カイトリル）、グレパフロキサシン（ラクサル（Ｒａｘａｒ））、グリスペグ（グリセオフルビン）、グアファシン、グアニン、グアノシン、ハルシノニド、ハロドール（ハロペリドール）、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロペリドール、ハロテスチン（フルオキシメステロン）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ヘタシリン、複素環酢酸、ヘトリオス（タシメルテオン）、ヘキサドロール（リン酸デキサメタゾンナトリウム）、酢酸ヒストレリン（バンタス（Ｖａｎｔａｓ））、ヒビッド（ザルシタビン）、ＨＭＳ（メドリゾン）、ＨＮＰ−１、ＨＮＰ−２、臭化メチルホマトロピン、ホリザント（ガバペンチンエナカルビル）、ヒューマログ、フミラ（アダリムマブ）、ヒアルガン（ヒアルロネート）、ヒアルロネート、ヒ���ルロン酸、ヒアルロニダーゼ、ハイカムチン（トポテカン）、ヒダントイン、ＨＹＤＩＡ、ヒドラジン、ヒドレア（ヒドロキシ尿素）、ヒドロクロル、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ハイドロメット、ハイドロモルホン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシジオン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン（マケナ）、ヒドロキシステロイド、ヒドロキシ尿素、ヒヨスチン、ヒヨスチアミン（レブシン）、ハイパーフォリン、ハイトリン（テラゾシンＨｃｌ）、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、イブプロフェン、イカチバント（フィラジル）、アイクルシグ（ポナチニブ）、イコサペント酸エチル、イダマイシン（イダルビシン）、イデラリシブ、イデュルスルファーゼ（エラプラーゼ）、イカルガマイシン、イラリス（カナキヌマブ）、イレブロ（ネパフェナク）、イロペリドン（ファナプト）、イロタイシン（エリスロマイシン）、イルビエン（フルオシノロンアセトニド）、イマチニブ、インブルビカ（イブチニブ）、イミダゼニル、イミダゾピリジン、イミグルセラーゼ（セレザイム）、イミペネム、イモジウム（ロペラミドＨＣｌ）、イナプシン（ドロペリドール）、インシベック（テラプレビル）、インダカテロール（アルカプタ）、インダパミド、インジナビル、インディプロン、インドシン（インドメタシン）、インフリキシマブ、インゲノールメブテート（ピカト）、インリタ（アキシチニブ）、インスプラ（エプレレノン）、インスリン、インタール（クロモリン）、インテグリリン（エプチフィバチド）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン）、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス）、インターフェロンベータ−１ｂ（エクスタビア）、インターフェロンガンマ１ｂ（アクティミューン）、インターフェロン、インチュニブ（グアンファシン）、インバンツ（エルタペネム）、インベガ（パリペリドン）、インビラーゼ（メシル酸サキナビル）、ヨードベンズアミド、イオヘキソール、イオノマイシン、イオンシス（イオン導入でのフェンタニル）、イオパミドール（イソブエ−Ｍ）、イオプロミド（ウルトラビスト）、イオベルソール（オプチレイ）、イオキシラン（オキシラン）、イピリムマブ、イプラトロピウム、イプリバスク（デシルジン）、イプロクロジド、イプロニアジド、イプサピロン、アイクイックス（レボフロキサシン）、イルベサルタン、イリノテカン、アイセントレス（ラルテグラビル）、イセパミシン、イソカルボキサジド（マルプラン）、イソグワシン、イソニアジド、イソプトカルパイン（ピロカルパイン）、イソプトヒヨスチン（スコポラミン）、イソトレチノイン、イスラジピン、イストダックス（ロミデプシン）、イトプリド、イトラコナゾール、イツリンＡ、イバブラジン（コルラノール）、イバカフトル（カリデコ）、イベルメクチン、イキサベピロン（イクセンプラ）、イツバ（トラボプロスト）、Ｊ−１１３，３９７、ジャドニュ（デフェラシロクス）、ＪＤＴｉｃ、ジェトレア（オクリプラスミン）、ジェブタナ（カバジタキセル）、ＪＮＪ−７７７７１２０、ジョサマイシン、ＪＴＣ−���０１、ジャクスタピッド（ロミタピド）、Ｋ−２５２ａ、Ｋ−２５２ｂ、カリデコ（アイバカフトール）、カスガマイシン、カバラクトン、カザノ（アログリプチン）、ケフレックス（セファレキシン）、ケンドマイシン、ケピバンス（パリフェルミン）、ケプラ（レベチラセタム）、ケタラール（塩酸ケタミン）、ケタミン、ケタンセリン、ケテク（テリトロマイシン）、ケトベミドン、ケトカイン、ケトコナゾール、ケトライド、ケトプロフェン（オルヂス）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン（アクラー）、ケトチフェン、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、キネバック（シンカリド）、キンリティック（Ｋｉｎｌｙｔｉｃ）（ウロキナーゼ）、キロマイシン、キタサマイシン、クラロン（スルファセタミドナトリウム）、クロノピン（クロナゼパム）、コーエイト（抗血友病因子）、コーナイン（第ＩＸ因子複合体）、コリム（Ｋｏｒｌｙｍ）（ミフェプリストン）、クリステクサ（ペグロティカーゼ）、クリク（Ｋｕｒｉｃ）（ケトコナゾール）、クバン（サプロプテリンジヒドロクロリド）、カイベラ、キナムロ（Ｋｙｎａｍｒｏ）（ミポメルセンナトリウム）、キプロリス（カルフィルゾミブ）、キトリル（グラニセトロン）、ラベタロール、ラク−ヒドリン（乳酸）、ラコサミド（ビムパット）、ラクトフェリシンＢ、ラフチジン、ラミブジン（３ＴＣ）、ラノキシン（ジゴキシン）、ランレオチド（ソマチュリン）、ラロニダーゼ（アルドラザイム）、ラシックス（フロセミド）、ラスタカフト（アルカフタジン）、ラタモキセフ、ラタノプロスト、ラティース（ビマトプロスト）、ラトゥーダ（ルラシドンＨＣｌ）、ラザンダ（フェンタニル）、レジパスビル、レフルノミド、レムトラーダ（アレムツズマブ）、レナリドミド（レブラミド）、レンペロン、レンバチニブ（レンビマ）、レピルジン（レフルダン）、レプトマイシンＡ、レプトマイシンＢ、レタイリス（アンブリセンタン）、ロイコボリン、ロイキン（サルグラモスチム）、ロイプロリド、リュープロレリン、レバキン（レボフロキサシン）、レブビド（硫酸ヒヨスチアミン）、レベミル（インスリンデテミル）、レベチラセタム、レビトラ（バルデナフィルＨＣｌ）、レボブノロール（ベタガン）、レボセチリジン、レボフロキサシン、レボメフォラートカルシウム、酢酸レボメタジル（オルラム（Ｏｒｌａａｍ））、レボミルナシプラン、レボノルゲストレル、レブシン（ヒヨスチ
アミン）、レキスキャン（レガデノゾン）、レクシヴァ（ホスアンプレナビルカルシウム）、レクセル（マレイン酸エナラプリル−フェロジピン）、リカルバゼピン、リデックス、リドカイン、リナクロチド（リンゼス）、リナグリプチン（トラジェンタ）、リンコマイシン、リンコサミド、リネゾリド、リピアルマイシン、脂質、リピトール（アトルバスタチンカルシウム）、リポデプシノナペプチド、リポフェン（フェノフィブラート）、リポグリコペプチド、リポペプチド、リポ多糖、リラグルチド、リスデキサンフェタミン、リシノプリル（ゼストリル）、リスリド、リバロ（ピタバスタチン）、ロドキサミドトロメタミン（アロマイド）、ロフェンタニル、ロフェプラミン、ロカラ（デソニド）、ロメフロキサシン、ロミタピド（ジャクスタピッド）、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラビッド（ロラカルベフ）、ロラタジン、ロラゼパム、ロレディプロン、ロテマックス（エタボン酸ロテプレドノール）、ロテンシン（ベナゼプリル）、エタボン酸ロテプレドノール（ロテマックス）、ロトロネックス（アロセトロン）、ロバスタチン（アドビコール）、ロバザ、ロゾール（インダパミド）、ルビプロストン（アミティーザ）、ルセンティス（ラニビズマブ）、ルシナクタント（サーファクシン）、ルフィリン（ジフィリン）、ルマカフトール、ルミガン（ビマトプロスト）、ルミザイム（アルグルコシダーゼアルファ）、ルネスタ（エスゾピクロン）、リュプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）（酢酸リュープロリド）、ルラシドン、ＬＹ−３７９，２６８、リメサイクリン、リソスタフィン、マクロビッド（ニトロフラントイン）、マクロライド、マクジェン（ペガプタニブナトリウム）、マグナマイシン、マグネビスト（ガドペンテト酸ジメグルミン）、マケナ（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、マラチオン（オビド）、マレイン酸、マンドール（Ｍａｎｄｏｌ）（セファマンドール）、マラビロク（シーエルセントリ（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ））、マーカイン（ブピバカインおよびエピネフリン）、マープラン（イソカルボキサジド）、マチュレーン（プロカルバジン）、マビック（Ｍａｖｉｋ）（トランドラプリル）、マボグルラント、マクサキン（ロメフロキサシン）、マクシドン、ＭＢＱ、ＭＥＡ、メバラール（メホバルビタール）、メベンダゾール（ベルモックス）、メビカル、メクロサイクリン、メドロール（メチルプレドニゾロン）、酢酸メドロキシプロゲステロン（プロベラ）、メドリゾン（ＨＭＳ）、メフォキシン（セフォキシチン）、メガセ（酢酸メゲストロール）、イオトロクス酸メグルミン、メキニスト（トラメチニブ）、メラトニン、メロキシカム（モービク）、メルペロン、メナジオン、臭化メペンゾレート（キャンティル）、メペリジン、メフェニトイン、メトバルビタール（メバラル）、メフィトン（フィトナジオン）、メピバカイン（カルボカイン）、メプロバメート、メプロンアトバコン）、メロペネム、メスチノン（ピリドスチグミン）、メスクシミド、メタサイクリン、メタデート（メチルフェニデート）、メタンピシリン、メタキサロン（スケラキシン）、塩化メタコリン（プロボコリン）、メタドン（ドロフィン）、メタカロン、メタルビタール、メタゾラミド、メテルギン（マレイン酸メチルエルゴノビン）、メチシリン、メトカルバモール（ロバキシン）、メトヘキシタールナトリウム（ブレビタールナトリウム）、メトトレキセート、メトキサレン（ウバデックス）、メトスクシミド（セロンチン）、メチルドーパ、メチリン（メチルフェニデートＨＣｌ）、臭化メチルナルトレキソン（レジスター）、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン（テストレッド（Ｔｅｓｔｒｅｄ））、マレイン酸メチセルジド（サンセルト）、メチプラノロール（オプチプラノロール）、メチロシン、メトクロプラミド、メトラゾン（ミクロックス）、メトピロン（メチラポン）、メトゾルブ（Ｍｅｔｏｚｏｌｖ）ＯＤＴ（メトクロプラミド）、メトレレプチン（ミヤレプト（Ｍｙａｌｅｐｔ））、メトロジン（ウロフォリトロピン）、メトビキシア（アミノレブリン酸メチル）、メバコール（ロバスタチン）、メバスタチン、メズロシリン、ミカファンジンナトリウム（ミカミン）、ミダマー（アミロリド）、ミデカマイシン、ミドドリン、ミフェプレックス（ミフェプリストン）、ミグラナール（ジヒドロエルゴタミンメシレート）、ミルナシプラン、ミルリノン（プリマコールＩＶ）、ミナキソロン、ミネラルコルチコイド、ミニプレス（プラゾシンＨＣｌ）、ミノシン（ミノサイクリン）、ミオカマイシン、ミオスタット（カルバコール）、ミラベグロン（ミルベトリーク）、ミラドン（アニシンジオン）、ミルセラ、ミソプロストール、ミトラシン（プリカマイシン）、ミチゲア（Ｍｉｔｉｇａｒｅ）（コルヒチン）、マイトマイシン、ミトキサントロン（ノバントロン）、ミバクロン（塩化ミバクリウム）、ミバゼロール、ＭＭＱ、モバン（塩酸モリンドン）、モービク（メロキシカム）、モセチノスタット、モクロベミド、モダフィニル、モエキシプリル、モメタゾン、モノバクタム、モノクレート−Ｐ（抗血友病因子）、モノドックス（ドキシサイクリン）、モラシジン、モサプリド、モキサタグ（Ｍｏｘａｔａｇ）（アモキシシリン）、モキセザ（Ｍｏｘｅｚａ）、ＭＰＰＰ、マルタク（ドロネダロン）、ムピロシン、ムタマイシン（マイトマイシン）、ミヤレプト（メトレレプチン）、マイカミン（ミカファンギンナトリウム）、ミコブティン（リファブチン）、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸（マイフォーティック）、マイコスブチリン、マイフォーティック、ミクロクス（メトラゾン）、マイロターグ、ミラべトリック（ミラベグロン）、マイソリン（プリミドン）、マイテラーゼ、ナビロン、ナブメトン、ナファドトライド、ナファレリン、ナフシリン、ナリジクス酸、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルゾタン、ナプロキセン、ナラシン、ナロピン（ロピバカインＨｃｌ）、ＮＡＳ、ナサコートＡＱ（トリアムシノロンアセトニド）、ナサルクロム（クロモリンナトリウム）、ナサライド（フルニソリド）、ナスコバル（シアノコバラミン）、ナソネックス（フロ酸モメタゾン）、ナタシン（ナタマイシン）、ナタリズマブ（タイサブリ）、ナテグリニド（スターリックス）、ナトレコール（ネシリチド）、ナトロバ（スピノサド）、ナベルビン（ビノレルビンタルトレート）、ネコピデム、ネドクロミル、ネファゾドン、メシル酸ネルフィナビル（ビラセプト）、ネムブタール（ペントバリビタール）、ネモナプリド、ネオカルジノスタチン、ネオラル（シクロスポリン）、ネオスポリン、ネオスチグミン、ネパフェナク（イレブロ（Ｉｌｅｖｒｏ））、ネサカイン（クロロプロカイン）、ネシナ（アログリプチン）、ネシリチド、ネトロプシン、ネツピタント、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、ネウメガ（オプレルベキン）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネバナク（ネパフェナク）、ネビラピン、ネクサバール（ソラフェニブ）、ネクステロン（アミオダロン）、ナイアシン、ニアラミド、ニアプラジン、ニカルバジン、ニカルジピン、ニクロサミド、ニココデイン、ニコモルフィン、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニフェジピン、ニケタミド、ニランドロン（ニルタミド）、ニロチニブ（タシグナ）、ニムベクス（ベシル酸シサトラクリウム）、ニメタゼパム、ニモジピン（ニモトップ）、ニンテダニブ、ニシン、ニソルジピン（スラー（Ｓｕｌａｒ））、ニタゾキサニド（アリニア）、ニチジノン（オーファディン）、ニトラゼパム、ニトロフラン、ニトロフラントイン、ニトロメタクアロン、ニトロキサゼピン、ニボルマブ（オプジーボ）、ニゾラール（ケトコナゾール）、ノガラマイシン、ノナクチン、非ベンゾジアゼピン、ノルダゼパム、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノロキシン（ノルフロキサシン）、ノルパース（ジソピラミドホスフェート）、ノルペチジン、Ｎｏｒ−ＱＤ（ノルエチンドロン）、ノルチリジン、Ｎｏｒｖａｓｃ（アムロジピンベシレート）、ノルビル（リトナビル）、ノウルセオスリシンサルフェート、ノバントロン（ミトキサントロン）、ノボビオシン、ノキサフィル（ポサコナゾール）、Ｎプレート（Ｎｐｌａｔｅ）（ロミプロスチム）、ＮＳＩ−１８９、ヌバレン（Ｎｕｂａｒｅｎｅ）、ニューデクスタ、ニューロジクス（ベラタセプト）、ヌモルファン（オキシモルフォン）、ヌロマックス（Ｎｕｒｏｍａｘ）（塩化ドキサクリウム）、ナヴィギル（アルモダフィニル）、ナイマリゼ（Ｎｙｍａｌｉｚｅ）（ニモジピン）、ナイスタチン、オビナツズマブ、オセラ、オクラトキシン、オシナプロン、オクチリノン、オクトレオチド、オキュフロックス（オフロキサシン）、オファツムマブ（アーゼラ）、オフェブ（ニンテダニブ）、オフィルメブ（アセトアミノフェン）、オフロキサシン、オジェン（エストロピペート）、オラパリブ（リンパルザ）、オレアンドマイシン、オレプトロ（塩酸トラゾドン）、オリゴマー、オリゴマイシン、オリゴペプチド、オルメサルタンメドキソミル（ベニカル）、オロダテロール、オロパタジン、オルサラジン、オラックス（プロピオン酸クロベタゾール）、オリシオ（シメプレビル）、オマセタキシンメペスクシネート（シンリボ）、オマリズマブ（ゾレア）、オムビタスビル、オムナリス（シクレソニド）、オムニセフ（セフジニル）、オモンティス（ペギネサチド）、オンカスパル（ペグアスパラガーゼ）、オンダンセトロン、オンフィ（クロバザム）、オングリザ（サクサグリプチン）、オンソリス（口腔内フェンタニル）、オンタク（デニロイキンディフティトックス）、オプジーボ（ニボルマブ）、オプレルベキン（ニューメガ）、オプチクロム（クロモリンナトリウム）、オプティプラノロール（メチプラノロール）、オプティバール（塩酸アゼラスチン）、オラセア（ドキシサイクリン）、オラップ（ピモジド）、オルバクティブ、オレンシア（アバタセプト）、オーファディン（ニチシノン）、オリタバンシン、オルカンビ、オルラム（酢酸レボメタジル）、オルリスタット（ゼニカル）、オルヂス（ケトプロフェン）、オセルタミビル、オテツラ（アプレミラスト）、オトレキサップ（Ｏｔｒｅｘｕｐ）（メトトレキセート）、オビド（マラチオン）、オキサカルバゼピン、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサンドリン（オキサンドロロン）、オキサトミド、オキサゼパム、オキサゾリジンジオン、オキサゾリジノン、オキシカルバゼピン（トリレプタル）、オキシラン（イオキシラン）、オキシトリプタン、臭化オキシトロピウム、オキソリン酸、オキソシロキサン、オキシブプロカイン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシフェドリン、オキシメトロン、オキシモルフォン、オキシテトラサイクリン、オキシトシクス（Ｏｘｙｔｏｃｉｃｓ）、パクリタキセル、パゴクローン、パルボシクリブ（イブランス）、パリフェルミン（ケピバンス）、パリペリドン、パリビズマブ（シナジス）、パロノセトロン、パナディプロン、パニツムマブ（ベクティビックス）、パノビノスタット（ファリーダック）、パパイン、パラベン、パラセタモール、パラフォンフォルテ（クロルゾキサゾン）、パラメタジオン、パラプラチン（カルボプラチン）、パラキサンチン、パラキザゾン、パルドプルノックス、パリタプレビル、パーロデル（メシル酸ブロモクリプチン）、パシレオチド、パチュリン、パジナクロン、ペジオシン、ペフロキサシン、ＰＥＧ化合物、ウシペグアデマーゼ（アダジェン）、ペガノン（エトトイン）、ペガプタニブ、ペグフィルグラスチム（ニューラスタ）、ペギネサチド（オモンティス）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（ペガシス）、ペグ−イントロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ペグビソマント（ソマバート）、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペメトレキセド（アリムタ）、ペミロラスト、ペモリン（シラート）、ペナム、ペンシクロビル（デナビル）、ペネム、ペネトレックス（エノキサシン）、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶ
Ｋ、ペニシリン、ペニシリン−ストレプトマイシン、ペニメピサイクリン、ペンラック（シクロピロックス）、ペントバルビタール、ペントタール（チオペンタールナトリウム）、ペントキシフィリン、ＰＥＰＡＰ、ペプチドホルモン、ペプチドグリカン、ペラミビル（ラピバブ）、ペランパネル、ペリンドプリルエルブミン（アセオン）、ペリオスタット（ドキシサイクリン）、ペルジェタ（ペルツズマブ）、ペロスピロン、ペルツズマブ（ペルジェタ）、ペチジン、ペチジン酸、ＰＧＬａ、フェナセミド、フェナドキソン、フェナゾン、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェノバルビトン、フェノキシメチルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、フェンスキシミド、フェニルアセテート、フェニル酢酸、フェニルエチルマロンアミド、フェニルピペラジン、フェニルピペリジン、フェニトイン、フェロモン、フレオマイシン、ホスホマイシン、フォトフリン（ポルフィマーナトリウム）、サリチル酸フィゾスチグミン、フィトメナジオン、ピカト（インゲノールメブテート）、ピロカルピン（イソプトカルピン）、ピマリシン、ピマバンセリン、ピメクロリムス、ピミノジン、ピモジド、ピナゼパム、ピオグリタゾン、ピパドン、ピパンペロン、ピペミジン酸、ピペラシリン、ピラルビシン、ピルフェニドン、ピリトラミド、ピルリマイシン、ピロキシカム、ピタバスタチン（リバロ）、ピトシン（オキシトシン）、ピトレシン（バソプレッシン）、ピバンピシリン、ピブヒドラジン、プラテンシマイシン、プラビックス（クロピドグレルビスサルフェート）、プレナクシス（アバレリックス）、プレンジール（フェロジピン）、プレタール（シロスタゾール）、プレウロムチリン、プリカマイシン（ミトラシン）、ポドフィロックス、ポリエン抗生物質、ポリミキシンＢ、ポリミキシン、ポリペプチド、多糖類、ポリスポリン、ポマリドミド（ポマリスト）、ポナチニブ（アイクルシグ）、ポンステル（メフェナム酸）、ポラクタントアルファ（クロサーフ）、ポルフィマーナトリウム（フォトフリン）、ポサコナゾール、ポシゾリド、クラブラン酸カリウム、ポチガ（エゾガビン）、ポビドン、プラダキサ（ダビガトランエテキシレートメシレート）、プララトレキセート（フォロチン）、プラリドキシム、酢酸プラムリンチド（シムリン）、プラズグレル、プラバコール（プラバスタチンナトリウム）、プラバスタチン、プラゼパム、プラジカンテル（ビルトリシド）、プラゾシンＨＣｌ（ミニプレス）、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プレグナン、プレグナノロン、プレグネノロン、プレグニール（絨毛ゴナドトロピン）、プレピジル（ジノプロストン）、プリジスタ（ダルナビル）、プリフチン（リファペンチン）、プリロカイン、プリマコールＩＶ（ミルリノン）、プリミドン、プリニビル（リシノプリル）、プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシン、プロアマチン（ミドドリン）、プロカインアミド、プロカイン、プロカインベンジルペニシリン、プロカルバジン、プロカルジア（ニフェジピン）、プロカテロール、プロクリット（エポエチンアルファ）、プロディン、プロガビド、プロゲステロン、プロゲストゲン、プログラフ（タクロリムス）、プロハンス（ガドテリドール）、プロラスチン（アルファ）、プロレンサ（ブロムフェナク）、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグ）、プロネスチル（プロカインアミド）、プロパフェノン、プロパラカイン、プロピン（ジピベフリン）、プロピラム、プロピゼピン、プロプレックス−Ｔ（第ＩＸ因子複合体）、プロポキシフェン（ダーボン）、プロピルチオウラシル、プロクインＸＲ（シプロフロキサシンＨｃｌ）、プロスカー（フィナステリド）、プロスタシクリン、プロスタグランジンＥ１およびＥ２、プロスタグランジン、プロスチグミン（ネオスチグミン）、タンパク質、プロトピック（タクロリムス）、プロトロピン（ソマトレム）、プロベラ（酢酸メドロキシプロゲステロン）、プロビジル（モダフィニル）、プロボコリン（メタコリン）、プロキシメタカイン、プルカロプリド、プリアミド（Ｐｒｙａｍｉｄｅ）、プルモザイム（ドルナーゼアルファ）、ピューロマイシン、ピラジナミド、ピラジンカルボキサミド、ピラゾロピリミジン、ピリドスチグミン（メスチノン）、ピリミジンジオン、ピロバロン、ピロリジン、ＱＨ−ＩＩ−６６、Ｑｎａｓｌ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、クエリシン（スクシニルコリン）、クイリバント（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ）ＸＲ（メチルフェニデート）、キナプリル、キナプリラト、キノロン、キヌプリスチン、クイクシン（レボフロキサシン）、キュバール（ジプロピオン酸ベクロメタゾンＨＦＡ）、ラクロプリド、ラデゾリド、ラディシコール、ラロキシフェン（エビスタ）、ラルテグラビル、ラメルテオン、ラミプリル、ラモプラニン、ラムシルマブ、ランベゾリド、ラネキシア（ラノラジン）、ラニビズマブ（ルセンティス）、ラパクロニウム（ラプロン（Ｒａｐｌｏｎ））、ラパフロ、ラパミューン（シロリムス）、ラパマイシン、ラパスチネル、ラピバブ（ペラミビル）、ラプティバ（エファリズマブ）、ラスブリケース（エリテク）、ラズベリーケトン、ラウオルシン、ラクサー（グレパフロキサシン）、レベッカマイシン、レベトール、レビフ（インターフェロンベータ１ａ）、リファクト（抗血友病因子）、レフルダン（レピルジン）、レガデノゾン（レキスキャン）、レグラン（メトクロプラミド）、レゴラフェニブ（スチバーガ）、レグラネックス（ベカプレルミン）、レラフェン（ナブメトン）、リレンザ（ザナミビル）、レリストール（メチルナルトレキソン）、レマセミド、レミケード（インフリキシマブ）、レミフェンタニル、レモキシプリド、レナノロン、レネーゼ（ポリチアジド）、レノーヴァ（トレチノイン）、レンザプリド、レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）（アブシキシマブ）、レパグリニド（プランジン）、レプロテロール、レキップ（ロピニロール）、レスクリプタ（デラビルジン）、レスキュラ（ウノプロストンイソプロピル）、レセルピン、レスタシス（シクロスポリン）、レストリル（テマゼパム）、レタパムリン（アルタバックス）、レタベイス（Ｒｅｔａｖａｓｅ）（レテプラーゼ）、レチガビン（トロバルト）、レチン−Ａ（トレチノイン）、レチノイド、レチサート（フルオシノロンアセトニド）、レトロビル（ジドブジン）、レバチオ（シルデナフィルシトレート）、リベロマイシンＡ、レヴィア（Ｒｅｖｉａ）（ナルトレキソン）、レブラミド（レナリドミド）、レボスピロン、レイヤタズ（硫酸アタザナビル）、リウマトレックスリ（メトトレキセート）、リノコートアクア（ブデソニド）、リバビリン、リボフラビン、リコベンダゾール、リドーラ（オーラノフィン）、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン（プリフチン）、リファキシミン（キシファクサン）、リロナセプト（アルカリスト）、リメキソロン（ベキソール）、リオシグアト（アデムパス）、リスペリドン、リストマイシン、リタリン（メチルフェニデート）、リトナビル（ノービア）、リツキサン（リツキシマブ）、リバロキサバン、リバスティグミン、Ｒｏ１５−４５１３、ＲＯ−４４９１５３３、ロバキシン（メトカルバモール）、ロビヌール（グリコピロレート）、ロセフィン（セフトリアキソン）、ロクロニウム、ロフェコキシブ（ビオックス）、ロフルミラスト、ロキタマイシン、ロリプラム、ロリテトラサイクリン、ロマジコン（フルマゼニル）、ロミデプシン（イストダックス）、ロミプロスチム（Ｎプレート）、ロピニロール、ロピバカイン（ナロピン）、ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン（アバンディア）、ロスバスタチンカルシウム（クレストール）、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ロゼレム、ルフィナミド（バンゼル）、ＲＷＪ−５１２０４、リアノデックス（ダントロレンナトリウム）、リスモル（プロパフェノン）、Ｓ−１４，５０６、Ｓ−１４６７１、サクビトリル、サイゼン（ソマトロピン）、サラジェン（ピロカルピン）、サリチル酸、サリチルアミド、サリチレート、サリノマイシン、サルサレート（ジサルシド）、サルビノリンＡ、サミドルファン、サムスカ（トルバプタン）、サンクチュラ（トロスピウム）、サンキューソ（グラニセトロン）、サンディミュン（シクロスポリン）、サンドスタチン（酢酸オクトレオチド）、サンギバマイシン、サンサート（マレイン酸メチセルギド）、サプロプテリン、サキナビル（ＳＱＶ）、サルコシン、サルグラモスチン（ロイキン）、サリピデム、サルマゼニル、サバイサ（エドキサバン）、サベラ（ミルナシプラン）、サクサグリプチン、ＳＢ−２０５，３８４、スコポラミン、セコバルビタール、セクレフロ（セクレチン）、セクトラル（アセブトロール）、セキキヌマブ（コセンティクス）、セレトラセタム、セルジェントリー（マラビロク）、センサーカイン（ブピバカイン）、セラックス（オキサゼパム）、酢酸セルモレリン、セロクエル（フマル酸クエチアピン）、セルゾン（ネファゾドン）、ＳＨ−０５３−Ｒ−ＣＨ３−２’Ｆ、シグニフォー（パシレオチドジアスパルテート）、シルデナフィル、シロドシン（ラパフロ）、シルツキシマブ（シルバント）、シメプレビル、シンポニーアリア（ゴリムマブ）、シムレクト（バシリキシマブ）、シンバスタチン、シンカリド（キネバック）、シネフンギン、シングレア（モンテルカストナトリウム）、シロリムス、シタグリプチン、シタヴィグ（口腔内アシクロビル）、シベクストロ（テジゾリドホスフェート）、スケラキシン（メタキサロン）、スクリーセ（アイバメクチン）、ＳＬ−６５１，４９８、スルファセタミドナトリウム、チオペンタールナトリウム、ソホスブビル、ソリフェナシン、ソリリス（エクリズマブ）、ソリトロマイシン、ソロダイン（ミノサイクリン）、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトロピン、ソマチュリンデポ剤（ランレオチド）、ソマバート（ペグビソマント）、ソナタ（ザレプロン）、スラントラ（イベルメクチン）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ソルダリン、ソヴァルディ（ソホスブビル）、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン（トロビシン）、スペクチノマイシン、スペクトラセフ（セフジトレンピボキシル）、スピノサド、スピペロン、スピラマイシン、スピリバ、スピロデカンジオン、スピロノラクトン、スピロキサトリン、スポラノックス（イトラコナゾール）、スピラマイシン、スプリックス（ケトロラクトロメタミン）、スプリセル（ダサチニブ）、スターリックス（ナテグリニド）、スタチン、スタウロスポリン、スタブジン、スタキシン（バルデナフィル）、ステララ、ステンドラ（アバナフィル）、ステロイド、スティメート（Ｓｔｉｍａｔｅ）（酢酸デスモプレシン）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、ストレプトグラミン、ストレプトマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン（ザノサール）、ストロメクトール（アイバメクチン）、スクシンイミド、塩化スクシニルコリン（アネクチン）、スクシニルスルファトチアゾール、スフェンタニル、スラー（ニソルジピン）、スルバクタム、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルフィンピラゾン（アンツラン）、スルホンアミド、スルホニル尿素、スルホコリン、スルピリド、スルトプリド、スマニロール、スミシン（テトラサイクリン）、マレイン酸スニチニブ（スーテント）、スプラックス（セフィキシム）、スプロクロン、スラミン、サーファクチン、サーファクシン（ルシナクタント）、スリクロン、サーバンタ（ベラクタント）、サスティバ（エファビレンツ）、スーテント（スニチニブ）、ステゾリド、スボレキサント、スキサメトニウム、ＳＸ−３２２８、シルバント（シルツキシマブ）、シムリン（酢酸プラムリンチド）、シナジス（パリビズマブ）、シナラー（フルオシノロンアセトニド）、シナレル（酢酸ナファレリン）、シンリボ（オマセタキシンメペスクシネート）、シンビスク（ハイランＧ−Ｆ  ２０）、シリンゴマイシンＥ、タクロリムス、タダラフィル、タフルプロスト（ジオプタン）、タランピシ
リン、タンボコール（フレカイニド）、タミフル（オセルタミビル）、タンドスピロン、タネスピマイシン、タンゼウム（アルビグルチド）、タオ（トロレアンドマイシン）、タシグナ（ニロチニブ）、タシメルテオン（ヘトリオス）、タスマール（トルカポン）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、タザロテン（タゾラク）、タゾバクタム、テクフィデラ（フマル酸ジメチル）、テクロフタラム、テディゾリド、テグレトール（カルバマゼピン）、テイコプラニン、テラバンシン（ヴィバティブ）、テルビブジン（チゼカ（Ｔｙｚｅｋａ））、テリトロマイシン、テマフロキサシン、テマゼパム、テモシリン、テモベート（プロピオン酸クロベタゾール）、テモゾロミド（テモダール）、テムシロリムス（トーリセル）、テネクテプラーゼ（ＴＮＫアーゼ）、テネックス（グアンファシン）、テニポシド（ブモン）、テノホビル、テヌエート（ジエチルプロピオン）、テラゾシン、テリフルノミド、テリパラチド、テサモレリン（エグリフタ）、テスラック（テストラクトン）、テサロン（ベンゾナテート）、テストステロン、テトラベナジン（ゼナジン）、テトラカイン、テトラサイクリン、タリトン（クロルタリドン）、タロミド（サリドマイド）、テアニン、テオブロミン、テオフィリン、チアンフェニコール、チアゾリジンジオン、チオルチン、チオペンタール、チオストレプトン、トロンベート（アンチトロンビン）、トロンビン、トロンボキサン、ツジョン、タイロゲン（甲状腺刺激ホルモンアルファ）、甲状腺ホルモン、チアガビン、チアムリン、チアネプチン、チアプリド、チアザック（ジルチアゼムＨｃｌ）、チアゼシム、チカルシリン、ティガン（トリメトベンズアミド）、チゲサイクリン、ティレード（ネドクロミル）、チオスピロン、臭化チオトロピウム（スピリーバ）、チオキソロン、チプラナビル、チリラザド、テビケイ（ドルテグラビル）、チボルベックス（Ｔｉｖｏｒｂｅｘ）（インドメタシン）、トカイニド、トシリズマブ（アクテムラ）、トファシチニブタブレット（ゼルヤンツ）、トラザミド（トリナーゼ）、トルブタミド、トルカポン（タスマール）、トレクチン（トルメチンナトリウム）、トルメチン、トロキサトン、トルバプタン、トノカード（トカイニド）、トポサール、トポテカン、トラドール（ケトロラクトロメタミン）、トレゾリド、トーリセル（テムシロリムス）、トルセミド、トシツモマブ（ベキサール）、トビエース（フェソテロジンフマレート）、トラクリウム（ベシル酸アトラクリウム）、トラジェンタ（リナグリプチン）、トラメチニブ（メキニスト）、トランデート（ラベタロール）、トランドラプリル（マビク）、トランキセン（クロラゼプ酸二カリウム）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、トラジロール（アプロチニン）、トラバタン（トラボプロスト）、トラゾドン、トレルスター、トレンタール（ペントキシフィリン）、トレキサール（メトトレキセート）、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、トライコア（フェノフィブラート）、トリジオン（トリメタジオン）、トリエッセンス、トリフルペリドール、トリフルリジン（ビロプチック）、トリグライド（フェノフィブラート）、トリレプタル（オキシカルバゼピン）、トリメトベンズアミド、トリメトプリム、トリメチルグリシン、トリメトジン、トリプトレリン、トリトクァリン、トロビシン（スペクチノマイシン）、トロレアンドマイシン、トロピカミド、トロスピウム、トロバフロキサシン、トゥドーザプレスエア（臭化アクリジニウム）、ツニカマイシンＣ２、ツニカマイシン、タイボスト（コビシスタット）、タイガシル（チゲサイクリン）、チロシン、タイサブリ（ナタリズマブ）、チゼカ（テルビブジン）、ＵＤＣＡ、酢酸ウリプリスタル、ウルティバ（レミフェンタニル）、ウルトラビスト（イオプロミド）、ウメスピロン、ユニバスク（モエキシプリル）、ウノプロストンイソプロピル（レスキュラ）、ウラピジル、尿素、ウレコリン、ウレイドペニシリン、ユリスパス（フラボキシエート）、ウロフォロリトロピン（フェルティネックス（Ｆｅｒｔｉｎｅｘ））、ウロキサトラル（アルフゾシン）、ＵＲＳＯ、ＵＳＡＮ、ウステキヌマブ、ウバデックス（メトキサレン）、バラシクロビル（バルトレックス）、バルサイト（バルガンシクロビルＨｃｌ）、バレレニン酸、バリドラム、バリノマイシン、バルネムリン、バルノクタミド、バルプロエート、バルプロミド、バルルビシン（バルスター）、バルサルタン（ディオバン）、バルトレックス（バラシクロビル）、バルトロピン（ソマトロピン）、バンコマイシン、バノス（フルオシノニド）、バンタス（酢酸ヒストレリン）、バンティン（セフポドキシムプロキセチル）、バプリゾール（コニバプタン）、バルデナフィル、バソプレッシン（ピトレッシン）、バソテク（エナラプリル）、バソビスト（ガドホスベセット三ナトリウム）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ベクロニウム、ベドリズマブ、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベムラフェニブ（ゼルボラフ）、ベプシド（エトポシド）、ベルモックス（メベンダゾール）、ベルテポルフィン（ビスダイン）、ベシケア（ソリフェナシン）、ベスナリノン、ベスチピタント、ベキソール（リメキソロン）、ビアデュル（酢酸ロイプロリド）、ヴィバティブ（テラバンシン）、ビベルジ（エルクサドリン）、ビクトレリス（ボセプレビル）、ビダーザ（アザシチジン）、ビデックス（ジダノシン）、ビガバトリン、ベガモックス（モキシフロキサシン）、ヴィーブリッド（ビラゾドン）、ビラゾドン、ビムパット（ラコサミド）、ビンブラスチン、ビンカサーＰＦＳ（ビンクリスチン）、ビノレルビン、ビオックス（ロフェコキシブ）、ビラセプト（メシル酸ネルフィナビル）、ビラゾール（リバビリン）、ビレアド（テノホビルジソプロキシル）、バージニアマイシン、バージニアマイシンＭ１、バージニアマイシンＳ１、ヴィロプティック（トリフルリジン）、ビスモデギブ（エリベッジ）、ビスタイド（シドホビル）、ビスダイン（ベルテポルフィン）、ビタミン、ビテクタ（エルビテグラビル）、ビトラサート（ガンシクロビル）、ビトラベン（ホミビルセン）、ボラパキサル、ボリノスタット（ゾリンザ）、ＶＵＦ−６００２、ブモン（テニポシド）、ビナーゼ（Ｖｙｎａｓｅ）、ビバンセ（リスデキサンフェタミン）、ワルファリン、ＷＡＹ−１００，１３５、ＷＡＹ−１００，６３５、ウェルブトリン（ブプロピオン）、キサラタン（ラタノプロスト）、キサモテロール、キサンチン、キサントシン、イグザレルト（リバロキサバン）、ゼルヤンツ（トファシチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ゼナジン（テトラベナジン）、ゼニカル（オルリスタット）、エックスジェバ（デノスマブ）、キシブロム（ブロムフェナク）、キシファクサン（リファキシミン）、ザイグリス（ドロトレコギンアルファ）、キシミノ（ミノサイクリン）、ゾレア（オマリズマブ）、エクスタンディ（エンザルタミド）、シトロ（Ｘｔｏｒｏ）（フィナフロキサシン）、キシロカイン（リドカイン）、シンサ（抗血友病因子）、Ｙ−２３６８４、ヨヒンビン、ザコプリド、ザディトール（ケトチフェン）、ザフィルルカスト、ザガム（スパルフロキサシン）、ザルシタビン（ヒビッド）、ザレプロン、ザロスピロン、ザルトラップ、ザナミビル（リレンザ）、ザノサール（ストレプトゾシン）、ザロンチン（エトスクシミド）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼムロン（臭化ロクロニウム）、ゼナパックス（ダクリズマブ）、ゼリット（スタブジン）、ゼストリル（リシノプリル）、ゼチーア（エゼチミブ）、ゼトナ（シクレソニド）、ジコノチド（プリアルト）、ジドブジン、ザイリュートン、ジルパテロール、ジナセフ（セフロキシム）、ザインカード（デクスラゾキサン）、ジオプタン（タフルプロスト）、ジプラシドン、ジルガン（ガンシクロビル）、ジスロマックス（アジスロマイシン）、ＺＫ−９３４２３、ゾコール（シンバスタチン）、ゾフラン（オンダンセトロン）、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾルミトリプタン（ゾーミッグ）、ゾルピデム、ゾンティビティ（ボラパキサル）、ゾプリコーン、ゾルトレス（エベロリムス）、ゾビラックス（アシクロビル）、ズプレンズ（オンダンセトロン）、ザイデリグ（イデラリシブ）、ジフロ（ジレウチン（Ｚｉｌｅｕｔｉｎ））、ジロプリム（アロプリノール）、ザイマー（ガチフロキサシン）、ジルテック（セチリジン）、ザイボックス（リネゾリド）、β−アドレナリン受容体アゴニスト、β−カルボリン、β−ラクタマーゼ、ならびにβ−ラクタムが挙げられる。
【００８９】
スキーム４は、ｘがテストステロンである例を示す。
【００９０】
【化１９】
2018535245.tif 000022
【００９１】
本発明はまた、先の不活性化合物のいずれかを活性化する方法に関する。当該方法は、化合物を活性化するのに十分な時間、不活性化合物をオゾンに曝すことを含む。
【００９２】
本明細書中で提供される種々の医薬プロドラッグは、例えばＣｌａｖｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，ｅＣＡＭ  １：９３−９８に記載されているように、オゾン療法によって、Ｒ１基からの活性化合物の放出速度が制御され得る点で、他のプロドラッグに勝る利点がある。プロドラッグから活性化合物をより速く放出するには、より高い頻繁、かつ／またはより多い投薬量のオゾン療法が指定される；よりゆっくりと放出するには、より低い頻度、かつ／またはより少ない投薬量のオゾンが投与されてよい。加えて、Ｒ１が、罹患した組織に向けられる特異的結合剤（上記）、例えば抗体結合部位等の癌抗原結合剤を含むならば、化合物は、他の場所よりも、罹患した組織にてより高い濃度で存在することとなり、その後のオゾン療法による活性化合物の活性化によって引き起こされる活性化は、罹患した組織の外側では、比較的少量であり、副作用がより少なくなろう。
【００９３】
ゆえに、更なる実施形態において、疾患または障害に苦しむ患者を処置する方法が提供される。当該方法は、疾患または障害に対して活性である活性化合物を有する先の化合物のいずれかを投与することを含む。一部の実施形態において、疾患または障害は癌である。更なる実施形態において、化合物を活性化するために、静脈内オゾン療法もまた患者に施される。更なる実施形態において、Ｒ１は、疾患または障害、例えば癌に特異的に結合する特異的結合剤である。
【００９４】
不活性化合物を活性化するのに要する時間は、オゾン濃度に関連し、不活性化合物が曝されるオゾン濃度が高いほど、活性化速度が高いことが理解される。ゆえに、オゾン濃度が低い場合、例えば塗料の缶内では、塗料に加えられた不活性化合物の活性化速度は低いが、塗料が壁上の薄層内で用いられる場合、活性化速度はより高く、活性化合物、例えば殺菌剤は、壁上で、殺菌効果を有するように活性化される。ゆえに、オゾン活性化は、オゾンを含まない、またはオゾンが枯渇した環境、例えば、塗料の缶、スプレーボトル、薬剤コンテナ、閉鎖肥料バッグその他において貯蔵される活性化合物にとって、理想的な徐放機構である。
【００９５】
これらの方法の一部の実施形態において、活性化合物は殺生物剤である。種々の実施形態において、活性化合物は消毒剤である。
【００９６】
以下に示すのは、ＢＡＣ  １４、またはベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド（一般的な消毒剤）である。オゾンによって活性化され得る消毒剤のモノマー、オリゴマー、またはポリマーを製造するために、以下の化合物ＸＸＸＶＩ等のＢＡＣ１４の誘導体が生成されてよい。
【００９７】
【化２０】
2018535245.tif 000023
【００９８】
本明細書に記載される化合物は、食品技術に応用され得る。その点で、あらゆるコーティング剤、酸化防止剤、防腐剤、フレーバー成分、抗菌剤、抗真菌剤、または食品調製に用いられる他のあらゆる化合物が、本発明のモノマー、オリゴマー、またはポリマーに組み込まれて、その有用な特性を、食品または食品包装の上または中でより長い時間維持する徐放性化合物が提供され得る。そのような化合物は、肉、パン、果物、野菜、チーズ、または他のあらゆる食品に有用であり、そして酸化反応を受ける可能性があり、かつオゾンが存在する食品に、特に有用である。加えて、酸化反応が起こった場合に、または有害生物もしくは毒素、例えばサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、ボツリヌス中毒が存在する場合に、例えば芳香、臭い、変色、蛍光変化その他の指標をもたらす化合物が存在する。
【００９９】
食品に利用され得る有用なポリマーの例として、以下の化合物ＸＸＸＶＩＩおよび化合物ＸＸＸＶＩＩＩがある。化合物ＸＸＸＶＩＩは、オゾン分解して糖およびセルロース誘導体を生じる、非毒性の抗酸化剤である。化合物ＸＸＸＶＩＩＩは、より無極性の抗乳化剤である
【化２１】
2018535245.tif 000024
【０１００】
本明細書中に記載される不活性化合物はまた、例えば、炎症または心血管疾患を検出または定量化するために、対象における内部オゾン分解を判定するのにも有用である。ゆえに、本発明はまた、対象における内部オゾン分解を判定する方法を提供する。当該方法は、先に記載される不活性化合物を対象に投与して、内部オゾン分解が起こるのに十分な時間待ってから、活性化合物Ｘ＝Ｏについてアッセイすることを含む。一部の実施形態において、オゾン分解の程度を定量化するために、例えば呼気中、血中、または生検組織中の活性化合物が定量化される。そのような定量化は、関与する疾患または症状、例えば、炎症または心血管疾患の程度と相関するであろう。種々の実施形態において、化合物は、対象の血流中に投与される。他の実施形態において、化合物は、組織に投与される。更なる実施形態において、対象は、炎症または心血管疾患を有する疑いがあり、または有することが知られている。例として、スキーム５およびスキーム６のものが挙げられる。
【０１０１】
【化２２】
2018535245.tif 000025
【０１０２】
スキーム５では、不活性化合物がビタミンＢ６となり、これは血流中で容易に検出され得る。
【０１０３】
【化２３】
2018535245.tif 000026
【０１０４】
スキーム６では、不活性化合物がアセトンとなり、これは血中または呼気中で容易に検出され得る。ゆえに、炎症、心血管疾患、またはオゾン分解が関係する他のあらゆる疾患、障害、もしくは症状が、呼気検査または血液検査を用いて、容易に同定または定量化され得る。
【０１０５】
更なる実施形態において、活性化合物は、環境用に製剤化される。これらの実施形態の一部において、不活性化合物は、塗料もしくはスプレーに製剤化され、または固体材料（例えば壁板）に統合され、または固体材料の表面上にコーティングされる。
【０１０６】
本発明はまた、例えば大気中で、またはオゾンが発生する工業的環境中でオゾンを分解するのに有用な小分子を提供する。
【０１０７】
ゆえに、種々の実施形態において、オゾンと反応性であり、かつオゾンと反応した後に非毒性化合物を形成する二重結合を有する、９０００ｍｗ未満の分子が提供される。
【０１０８】
本明細書中で用いられる「非毒性」は、皮膚と接触し、吸入され、または摂取された場合にも安全であると一般的にみなされる化合物である。
【０１０９】
当該オゾン分解分子は、あらゆるサイズであってよく、例えば５０００ｍｗ未満、２０００ｍｗ未満、１０００ｍｗ未満、７５０ｍｗ未満、５００ｍｗ未満、４００ｍｗ未満、または３００ｍｗ未満である。
【０１１０】
種々の実施形態において、当該分子は、オリゴマーでもポリマーでもない。
【０１１１】
当該分子は、オゾンと反応する部分を１つまたは複数有し得る。
【０１１２】
これらの実施形態の分子は、その用途に適した何らかの物理的特性を有してよい。例えば、分子は、水溶解度が高くても、水溶解度が低くても、揮発性が高くても低くてもよい。
【０１１３】
これらの分子の非限定的な例として、
【化２４−１】
2018535245.tif 000027
【化２４−２】
2018535245.tif 000028
【化２４−３】
2018535245.tif 000029
【化２４−４】
2018535245.tif 000030
【化２４−５】
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またはそれらの塩もしくは溶媒和物が挙げられ、式中：
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないペルフルオロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキル、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣＮ、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ６、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ９、置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、または置換されている、もしくは置換されていない−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８であり、
各ｊは独立して、０〜６の整数であり；各ｍは独立して、０〜２の整数であり；各ｎは独立して、０〜４の整数であり；
各Ｒ４はさらに、独立して、アクリルモノマーまたはアクリルポリマーであっても、アルキルモノマーまたはアルキルポリマーであっても、エポキシモノマーまたはエポキシポリマーであっても、ビニルモノマーまたはビニルポリマーであっても、セルロースモノマーまたはセルロースポリマーであってもよく、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないアルキルであり；
Ｒ６およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＮ原子と共に、５員もしくは６員の複素環、または５員のヘテロアリール環を形成しており；
各Ｒ１０は独立して、水素、置換されている、もしくは置換されていないアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリール、置換されている、もしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９基はそれぞれ、場合によっては独立して、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシレート、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、スルフィド、またはチオールである１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１４】
種々の実施形態において、非毒性化合物は不揮発性であり、例えば糖である。他の実施形態において、非毒性化合物は糖である。他の実施形態において、化合物は揮発性であり、かつ香りを残す。これらの実施形態の一部において、非毒性化合物はバニリンである。
【０１１５】
一例をスキーム５に示す。ブロモ酢酸エチル（１．０ｇ）を、ＴＰＰ（１．８８４ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ３、およびバニリン（１．００２ｇ）と水中で２０℃にて１時間、撹拌しながら反応させて、中間体化合物Ａを形成する。この化合物を塩基（４ｇ）と反応させてから、酸を加えて塩基を中和して、中間体化合物Ｂを形成する。大気オゾンおよび水と１時間反応させると、グリオキシル酸およびバニリン（双方とも非毒性化合物）が形成される。
【０１１６】
【化２５】
2018535245.tif 000032
【０１１７】
先のスキーム７において、ベンズアルデヒドをバニリンに置き換えて、グリオキシル酸およびベンズアルデヒドを生成することができる。
【０１１８】
一部の実施形態において、分子は、塗料もしくはスプレーに製剤化され、または固体材料に統合され、または固体材料の表面上にコーティングされる。
【０１１９】
オゾンを分解する方法もまた提供される。当該方法は、オゾンを分解するのに十分な時間、先の分子のいずれかをオゾンに曝すことを含む。
【０１２０】
本発明はまた、オゾンを分解するための更なるポリマー化合物を提供し、ポリマーは、糖ポリマー、例えばセルロースである。スキーム８は、そのような化合物（化合物ＸＸＶＩＩＩ）の一例を生成するスキームを示す。セルロースをクロロ酢酸と反応させて、生成物を、水およびＴＨＦの存在下で、ＴＰＰ、ＮａＨＣＯ３、およびグルコースと反応させて、化合物ＸＸＶＩＩＩを形成する。
【０１２１】
【化２６】
2018535245.tif 000033
【０１２２】
オゾン処理によって分解され得るプラスチックもまたここで提供される。そのようなプラスチックは、生分解性であるように製造することができ、リサイクルされたプラスチックは、オゾンで処理することができ、そして酸化生成物は、リサイクル材料に再利用することができる。これらの分解性プラスチックは、リサイクルするのに、または生分解するのに（すなわち、永続的であることを意味しない）有用であるあらゆるプラスチック材料の形態であってよく、例えば、ビニール袋、牛乳パック、食品または他の製品用の包装がある。
【０１２３】
そのようなオゾン分解性プラスチックの例が、以下の化合物ＸＸＸＩＸおよび化合物ＸＸＸＸとして提供される。
【０１２４】
オゾン分解によるプラスチックの分解用のポリマーがいくつか存在し、これらは、再利用され得る特定の副産物を生成し得る。上部のポリマーは、オゾン分解反応すると、グルタルアルデヒドおよびオルトフタルアルデヒドを生成することとなる一方、下部のポリマーは、オルトフタルアルデヒドのみを生成することとなる。
【化２７】
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【０１２５】
上記を考慮して、本発明のいくつかの目的が達成され、かつ他の利点が実現されることが分かろう。
【０１２６】
本発明の範囲から逸脱することなく、先の方法および組成物に様々な変更を加えることができるので、先の記載に含まれ、そして添付の図面に示される全ての事項は、例示的なものであり、限定的な意味ではないと解釈されるべきであることが意図される。
【０１２７】
本明細書中で引用される参考文献は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書における参考文献の記載は、著者によってなされた主張を要約することのみ意図されており、いずれの参考文献も、先行技術を構成すると認められない。出願人は、引用される参考文献の正確性および妥当性の無効を主張する（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）権利を有する。
【国際調査報告】
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