(57)【要約】  メデトミジン又はその塩の魚類に寄生している寄生性甲殻類の防除における使用。例としてはフナムシ、サーモンである。魚類の養殖用のケージ又はネットに入るか又はそこから水流の改善。前記ケージ又はネットに表面コーティングを有効な量のメデトミジン又はその塩を含有させて行い、前記ケージ又はネットにおける生物付着を減じる。コーティングによりメデトミジン又はその塩が水中に放出され、その量は前記ケージ又はネットにおける魚類への寄生性感染を減じるか又は予防するのに有効な量である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
魚類に寄生する甲殻類の防除における使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項２】
寄生性甲殻類がコペポダエ亜綱（Copepodae subclass）に属するものである請求項１に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項３】
寄生性甲殻類がクチキレツノガイ目（order Siphonostomatoida）に属するものである請求項２に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項４】
寄生性甲殻類がウオジラミ科（Caligidae）、マンボウノシラミ科（Cecropidae）、ツツウオジラミ科（Dichelesthiidae）、 レルナエオポジダエ科（Lernaeopodidae）、 サメジラミ科（Pandaridae）、ペンネラ科（Pennellidae）、スフィリイダエ科（Sphyriidae）、イカリムシ科（Lernaeidae）、ボモロキダエ科（Bomolochidae）、コンドラカンチダエ科（Chondracanthidae）、カクレムシ科（Philichthyidae）、及びニセエラジラミ科（Ergasilidae）のいずれかに属するものである請求項３に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項５】
寄生性甲殻類がウオジラミ科（Caligidae）に属するものである請求項１〜４のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項６】
寄生性甲殻類がウオジラミ属（genus Caligus）又はレペオフテリウス属（genus Lepeophtheirus）に属するものである請求項５に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項７】
寄生性甲殻類がサケジラミ（Lepeophtheirus salmonis）、カリグスエロンガツス（Caligus elongatus）及びカリグス ロゲルクレセイイ（Caligus rogercresseyii）に属するものである請求項６に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項８】
魚類がサケ科に属するものである請求項１〜７のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項９】
魚類がタイセイヨウサケ（Salmo salar）、ブラウントラウト（Salmo trutta）、ニジマス（Oncorhynchus mykiss）、カラフトマス（Oncorhynchus gorbuscha）、シロザケ（Oncorhynchus keta）、ベニザケ（Oncorhynchus nekra）、ギンザケ（Oncorhynchus kisutch）、キングサーモン（Oncorhynchus tshawytscha）、サクラマス（Oncorhynchus mamson）、イワナ類（Salvelinus species）及びカットスロート・トラウト（Salmo clarkii）からなる群から選択されるものである、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１０】
メデトミジン又はその塩が、魚類に接触させられる液相中に存在する請求項１〜９のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１１】
魚類が液相に浸漬される請求項１０に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１２】
メデトミジン又はその塩が魚類の周囲にある水の中に存在している、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１３】
魚類の周囲にある水の中へのメデトミジン又はその塩の導入が、連続的又は断続的にメデトミジン又はその塩を前記水に供給することによりなされる請求項１〜１２のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１４】
メデトミジン又はその塩の魚類の周囲にある水への導入が、メデトミジン又はその塩の放出が持続的になされる製剤からのメデトミジン又はその塩の放出によるものである、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１５】
メデトミジン又はその塩が包囲資材の表面に存在している、請求項１４に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１６】
包囲資材がネット、ケージ又はタンクである、請求項１４又は１５に記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１７】
メデトミジン又はその塩が１種又は２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて用いられ、前記さらなる活性成分は抗生物付着剤及び獣医学的使用のための治療的活性成分から選択される請求項１〜１６のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１８】
メデトミジン又はその塩が魚類を囲んでいる水の中又は前記魚類に接触させられる液相中に0.005 nM〜500 nMの濃度で存在する、請求項１〜１７のいずれかに記載の使用のためのメデトミジン又はその塩。
【請求項１９】
メデトミジン又はその塩の魚類に寄生する甲殻類の防除のための使用。
【請求項２０】
メデトミジン又はその塩の、魚類に寄生する甲殻類の防除のための獣医学用製剤の製造における使用。
【請求項２１】
魚類に寄生する甲殻類を処置するための方法であって、メデトミジン又はその塩に前記魚類を接触させることを含む方法。
【請求項２２】
魚類のための包囲資材における水質を改善するための方法であって、前記包囲資材にメデトミジン又はその塩を含有する表面コーティングを、前記包囲資材における生物付着を減じるために有効な量で与えることによる方法。
【請求項２３】
コーティングがメデトミジン又はその塩を包囲資材内の水の中に、前記包囲資材内における魚類に対する寄生生物の感染を減じるか又は防ぐために有効な量で放出することができる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
包囲資材が魚類の養殖のためのネット又はケージである、請求項２２又は２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は付着防止剤であるメデトミジンの海洋環境における新たな使用に関する。
【０００２】
発明の背景
魚類の養殖は水産養殖の一形態であり、養魚（pisciculture）と呼ばれることもある。閉鎖系として池、ケージ又はネットを用い、それらは種類に富んでおり、淡水、海水又は汽水において用いられ、食用魚類の生産を目的とすることが多い。最も通常の食用魚類はコイ、サケ及びキャットフィッシュである。
【０００３】
魚類及び魚類タンパク質に対する需要が高止まりしていることにより、今日の水産養殖が海洋食品類の生産に占める割合は大きい（推定では２００５年において約４０％）であり、これは経済的な影響の大きさも物語っている。水産養殖には２つのタイプがあり、拡大水産養殖（その場における光合成生産に依拠する）及び集約水産養殖（外部からの食物の供給に依拠する）である。海岸から離れた地域における養殖においては沈めたケージやネットを海に設置し、異なる形状のものとして、金属やプラスチックのフレームであってメッシュやネットがあるものに魚を入れる。とくに重要なことは、魚類を健康に育てるためにこれらのネットを清潔に保つことであり、それによって例えば生物付着（biofouling）が生じないようにしてネットを通る水流を保つとともに水の循環を保ち、新鮮で清潔かつ酸素に富んだ水をケージ内の魚に与える。近年のケージの構造の向上により、銅合金をネットに用いて生物付着を防いでいる。銅は抗微生物活性及び殺藻活性を有しかつ抗生物付着を有し、しかも銅合金は腐食抵抗性でもあるからである。銅合金として例えば銅亜鉛真鍮（brass,）、銅ニッケル及び銅シリコン合金といった合金が用いられている。
【０００４】
魚類の密度はケージ内部において高く保たれ、そのような高密度により魚類は種々の病気、寄生虫及び関連するストレス要因に、ネットの外の場合より罹患したりさらされやすくなっている。したがってこのような魚類についてのモニタリングが必要であり、種々のタイプの処置（treat）により健康に保つことが必要である。例えばワクチン及び殺菌剤の使用が例示される。
フナムシ又は寄生性甲殻類は種々のタイプの感染以外のものとして、例えばサケのような魚の養魚場に対する大きな脅威の一つを与える。主として２つのカイアシ類の種であるLepeophtheirus属（サケジラミ（L. salmonis））及びウオジラミ属（Caligus）である。これら２つのタイプのフナムシ類又は寄生虫による魚類への害は主に鱗、上皮、粘膜になされ、さらに深刻な場合には真皮になされる。この場合には二次感染が招来される可能性もあり、最悪の場合、傷が重度であると死に至ることもあり、養魚場における経済的損失につながる。サケジラミは種々の幼生ステージで生存し、コペポディド期も包含される。このステージにおいてサケジラミは魚類に付着し、異なるステージを経た後に成体に成長する。
【０００５】
種々の方策が発展し、養魚場における寄生虫の問題が対処され（treat）、これには種々の有害生物防除物質が包含される。しかし、これらには海洋環境に問題を来たすものがある。高濃度で用いられないと有効でないためである。毒性が低く分解性が高く、海洋生物のうちフナムシ以外には害を与えない物質がWO2011157733に記載されている。これらのタイプの物質の組成物をケージに添加してよく、溶液、エマルション、懸濁液、粉剤、錠剤等の形態である。魚類を移動して種々のタイプのバストリートメント（bath treatments）に付して、寄生虫による感染に対する処置、予防及び最小限化を図ってもよい。処置には注射製剤が包含されることもあり、これらの多くの場合の目的はワクチンを魚類に与えて寄生虫に対抗させることである。しかしこのようなタイプの魚類の扱いは魚類にストレスを与え傷つけることにもなり、養魚場における生産のロスにつながる場合もある。前記物質は食餌（ペレット等）を介して与えてもよい。初期の試みとしてある種のベラ科種の魚を用いることもなされ、これは食用魚類群に対する寄生虫による感染を低減するためであり、模倣し利用されるのは、ベラ科の魚の自然界における行動、寄主となる魚類の寄生虫を食する行動である。
【０００６】
発明の要約
本発明の側面の一つは海洋環境における生物付着用の剤としてのメデトミジンの使用であって、より具体的には海洋生物付着が水中に沈んでいる魚類養殖のために用いられているケージに生じるのを防ぎ、それによってケージを通る水流を改善することである。
【０００７】
本発明に関連する側面は、ケージ内における栽培漁業の魚類に寄生しているフナムシ（sea lice）を包含する魚類に対する寄生性甲殻類を減少させ防ぐことである。
本発明の他の側面は、コーティング又は塗料であってメデトミジンを含み栽培漁業の魚類のケージに適用されるものであり、メデトミジンが水中に沈められたケージのコーティング又は塗料からゆっくりと漏れ出し、ケージ上の生物付着を低減又は防ぎ、さらに魚類の寄生性甲殻類として栽培漁業の魚類に寄生するフナムシを包含するものを低減又は防ぐことに関する。
本発明の他の側面は、有効な量のメデトミジンを送達システムを介してケージに与え、例として溶液、エマルション、懸濁剤、パウダー、錠剤等であり、あるいは製剤化によりビーズ、カプセル、ゲル等に封入され、ケージ上の生物付着を低減又は防ぎ、さらに魚類の寄生性甲殻類として栽培漁業の魚類に寄生するフナムシを包含するものを低減又は防ぐことに関する。
【０００８】
したがって、メデトミジンを製剤化によりビーズ、カプセル、ゲルに封入し、水浸透性の容器又は袋体等を介してケージ又はネットに添加される。前記水浸透性の容器又は袋体等はケージ又はネットの頂部を結ぶライン（lines that span the height）に付着され、ケージ又はネットの内部（volume）全体に均等に分散している。メデトミジンは周囲の水にゆっくりと漏れ出す。前記ラインは浮揚部に接続されていて、それは水上に存在し、又は水中のおもりや重量物に接続されている。ラインに付着されそのような水浸透性の容器又は袋体等はメデトミジンを製剤化によりビーズ、カプセル、ゲル等への封入により含有していて、メデトミジンの濃度が最小限度の濃度に近づいた際に、あるいは予め規定された時間の間隔で、交換又は置換が、容易に行われる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１（Fig. 1）はメデトミジンの送達システムの模式代表図である。
【図２Ａ】図２Ａ（Fig. 2A）は棒グラフでありシラミ成体の移動性として、シラミがペトリ皿の表面から１０分間に離れた回数を示す。Ｙ軸は２回の測定についての差を示す；シラミをメデトミジンに暴露する前と後の測定である。N=２〜３；平均±SEM。有意差の検定をAnova片側検定によりDunettの事後検定（Dunett’s post hoc test）を併用して行った。***p<0.001。
【図２Ｂ】図２Ｂ（Fig. 2B）は棒グラフであり成体前IIのシラミの移動性として、シラミがペトリ皿の表面から１０分間に離れた回数を示す。Ｙ軸は２回の測定についての差を示す；シラミをメデトミジンに暴露する前と後の測定である。N=4; 平均 ±SEM。有意差の検定をAnova片側検定によりDunettの事後検定（Dunett’s post hoc test）を併用して行った。* p<0.05。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明についての前述の側面及び他の側面についてより詳細に、説明及び方法論として本明細書に与えられるものに関して記載する。本発明は異なる態様とされてよく、限定的に、本明細書に例示されている態様のものであると解釈されるべきではない。そうではなく、これらの態様を与える意図は、本開示に欠けるところがなく完全であり、本発明の範囲が当業者に十分に伝わるようにすることである。
【００１１】
本明細書中における本発明の説明において用いられる用語は、特定の態様を記載するためだけのものであり、本発明を限定することが意図されるものではない。
当業者であれば、本明細書中における本発明の説明において用いられる用語は個別の態様を記載するためだけのものであり、本発明を限定することが意図されるものではないことを理解する。他の定義がなされていない限り、すべての語、技術的な語及び科学的な語を含む当該説明におけるものは、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。
【００１２】
本発明の態様についての説明において用いられる単数形である"a," "an"及び"the"の語は、複数形も包含することが企図されている。文脈においてそうではないことが明確に示されている場合はそうではない。したがって、これらの参照符（references）は、置換されて「１つ又は２つ以上」（例えば１つ）の関連する成分又は整数になってよい。本発明の態様についての説明において用いられる特定の成分又は整数についての「１つ又は２つ以上」により示されるものの理解は、当該成分又は整数について１から複数（例えば２、３又は４）を指すものとする。特定の成分又は整数についての「１つ又は２つ以上」により示されるものは、１つのそのような整数を特定して示すものを含むものと理解する。また、本明細書に置いて用いられる「及び／又は」が指し包含する（encompasses）のは、可能性があるあらゆるすべての組み合わせであり、１つ又は２つ以上の関連するリストされた事項についてのものである。
【００１３】
また本明細書において用いられる「約」の語が用いられるのは、測定可能な数値である化合物の量、投薬量（dose）、時間、温度等についての変動が20%、10%、5%、1%、0.5%、又は0.1%も包含する、具体的な量について示す場合である。範囲が用いられる場合（例えばｘからｙの範囲）の意味は、測定可能な数値が範囲であって約ｘから約ｙの範囲であること、あるいはその中のあらゆる範囲もしくはｘ及びｙを包含する値であり、例えば約ｘ１から約ｙ１の範囲であること等、である。さらに理解されるであろうことは、「含む」及び／又は「含んでいる」の語が本明細書において用いられる場合、特定されるのは表された特性、整数、ステップ、操作、要素、構成成分（components）及び／又は群が存在することであり、ただし１つ又は２つ以上の他の特性、整数、ステップ、操作、要素、構成成分（components）及び／又は群の存在又は付加を排除しない。
【００１４】
他に定義されていない場合、すべての語は、本明細書において用いられる技術的な語及び科学的な語を含めて、本発明の技術分野における当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。
本明細書において用いられる「有効な量」の語は、化合物の量、組成物の量及び／又は本発明の製剤の量として、所望の効果を生じさせるために十分な量を示す。
「処置する」（“treat,”）、「処置すること」（“treating,”）又は「の処置」（“treatment of”）（及びそれらの文法的な変形）の語により意味されるのは、対象の状態の重篤性が減じられ、少なくとも部分的に向上するかもしくは改善されことであり、及び／又は何らかの軽減、緩和もしくは低減が症状において達成されることであり、及び／又は病気又は障害の進行が遅延されることである。
【００１５】
本明細書において用いられる「治療的に有効な」量は、対象を処置する（本明細書に定義されているように）ために十分な量である。当業者であれば治療効果は完全であったり治療に至るものである必要は、対象に有益なことが与えられる限りないことを理解するであろう。本明細書において用いられる「治療的に有効」の語が量又は投薬量に関する場合、化合物の量、組成物の量及び／又は本発明の製剤の量として、所望の効果を生じさせるために十分な量を示し、それは治療的な効果及び／又は有益な効果でありえる。
【００１６】
本発明書において用いられる「同時投与」（“concomitant administration”）又は「組み合わせ投与」の語は、化合物、治療剤又は公知の薬剤が本発明の化合物とともに用いられる場合、公知の薬物又は薬剤とともに、さらに本発明の化合物の投与として、公知の薬剤及び化合物がともに治療効果を示すであろうことが知られている時間に投与されることを意味する。ある場合において、この治療効果は相乗的である。そのような同時投与には同時の（すなわち同じ時に）、前の、又は後の投与を包含してよく、それは公知の薬剤が本発明の化合物の投与に対してのものである。当業者であれば困難なしに決定を、適切なタイミング、順序（sequence）及び薬量を、投与について特定の薬剤及び本発明の化合物になすであろう。
【００１７】
さらにいくつかの態様において、本発明の化合物の使用は、単独で又は１種又は２種以上の他の有効成分として本明細書に記載されているものとともに、なされる。
【００１８】
医薬的に許容される塩は、限定されることなく、酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。このような塩の生成は通常の方法によるものでよく、例えば遊離酸又は遊離塩基の形態の本発明の化合物の１種又は２種以上の適切な酸又は塩基の同等物との反応を、任意に溶媒中において、又は塩が溶けない媒体中において、行い、続いて溶媒又は媒体の除去を標準的な手法（例えば減圧又は凍結乾燥により）により行う。塩の調製は塩の形態の本発明の化合物の対イオンの交換を他の対イオンと行うことによってもよい。例えば、好適なイオン交換樹脂を用いてよい。疑義を解消するために、他の医薬的に許容される本発明の化合物の誘導体（例えば溶媒和物）も本発明の範囲に包含される。
【００１９】
本発明の目的のために、「医薬的に許容される」（“pharmaceutically acceptable”）の語は獣医学的使用、より詳細には魚類の処置における使用、における許容を指す。
本明細書において用いられる「生物付着」（“biofouling”）の語は、全般に、望ましくない蓄積、付着及び生育が微生物、植物、藻類、チューブワーム、フジツボ、軟体動物、及び他の生物、とくにフジツボ、により、硬い表面に生じることを指す。
本発明の化合物は互変異性を示してよい。すべての互変異性型及びそれらの混合物が本発明の範囲に包含される。
【００２０】
本発明の化合物はまた１つ又は２つ以上の不斉炭素原子を含有しているため、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示す。ジアステレオ異性体の分離を通常の手法を用いて行ってよく、例えばクロマトグラフィによってである。種々の立体異性体の作製を、好適な光学活性出発物質の反応により行ってよく、条件はラセミ化又はエピマー化を生じさせないものであるか、又は誘導体化によるものであり、例えばホモキラル酸により行い、その後に立体異性誘導体の分離を通常の方法（例えばHPLCクロマトグラフィをシリカ上にて行う）を行う。すべての立体異性体は本発明の範囲に包含される。
すべての特許、特許出願及び特許公報として本明細書において言及されているものは、参照によりその全体がここに組み入れられる。対立する用語がある場合、本明細書が支配的である（controlling）。また、本発明の側面において記載されている態様は、記載された態様には限定されない。態様は本発明の側面のうち異なるものに適用されよく、それらの態様がこれらの本発明の側面に対して意図された目的のための操作を阻害しない限りにおいてである。
【００２１】
メデトミジンすなわち(±) 4-[1-(2, 3-ジメチルフェニル) エチル]-1H-イミダゾールは、フジツボの定着を効率的に防ぐことが立証されており、海洋環境における表面の生物付着に対してもである。フジツボの幼生の定着の阻害については、1 nM〜10 nMといった低濃度のメデトミジンにおいてすでになされている。メデトミジンはアルファ2受容体アゴニストの新しいクラスに属し、４位置換イミダゾール環を含有し、２−アドレナリン受容体に対する高い選択性がある。メデトミジンはEP 72615号公報に初めて記載されたラセミ混合物であり、２つの光学異性体である左旋性光学異性体及び右旋性光学異性体（levo- and dextro-rotatory optical isomers）の割合は等しい(MacDonald et al., 1991; Savola and Virtanen, 1991)。一般的な呼称は、それぞれについてレボメデトミジン及びデキストロメデトミジンである。WO 2011/070069にはメデトミジンのラセミ混合物の調製の方法及び関連する中間体についての開示がある。多くのそれ以前の合成においては高価な４位置換イミダゾール誘導体を出発物質として用いているのに対し、WO 2011/070069においては合成が購入しやすい価格である市販の出発物質が用いられており、イミダゾール環は代替的に合成の最中に構築される。
【００２２】
Cahn-Ingold-Prelog命名法を用いると、２つの異性体は
(R)-4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾール:
【化１】
2018520203.tif 000002
及び(S)-4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールと命名される:
【化２】
2018520203.tif 000003
【００２３】
本発明の目的において、化合物として“メデトミジン”, すなわち(±) 4-[1-(2, 3-ジメチルフェニル) エチル]-1H-イミダゾール又は(R,S)-4-[1-(2, 3-ジメチルフェニル) エチル]-1H-イミダゾール、と称されるものは、２つの異性体の混合物であってよく、いかなる混合比であってもよく、例えばそのラセミ体であってよい。あるいは、２つの異性体のうちのいずれかの本質的に純粋な形態であってもよい。いくつかの態様において、２つの異性体のうちの２つの化合物の組成物として(R)-4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールをより多く含むものが用いられる。例えば組成物の70%より大きい割合であり、もしくは80%より大きい割合であり、あるいは90%より大きい割合であり、又は95%より大きい割合である。いくつかの他の態様において、(S)-4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールをより多く含むものが用いられる。例えば組成物の70%より大きい割合であり、もしくは80% より大きい割合であり、あるいは90%より大きい割合であり、又は95%より大きい割合である。
【００２４】
いくつかの態様において、本発明の使用のためのメデトミジンは(R)-4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールである。いくつかの態様において、本発明の使用のためのメデトミジンは(S)-4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールである。
さらに、いくつかの態様において、(R)-4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールのあらゆる互変異性体が本発明の範囲に含まれる。例えば(R,S)-4-[1-(2, 3-ジメチルフェニル) エチル]-3H-イミダゾール又はそのあらゆる光学異性体である。
【００２５】
a２−アドレナリン受容体アゴニストであるメデトミジンは、鎮静作用及び自発運動阻害作用（locomotor inhibition）を、与えられた哺乳類及び魚類に示すことが知られている(Sinclair, 2003; Ruuskanen et al., 2005)。反対の事象がフジツボ幼生において見出されている。メデトミジン(10 nM)によりフジツボ幼生による蹴り上げ運動（kicking）が増長され、それは１分当たり１００回より多い蹴り上げ運動に達した(Mol Pharmacol 78:237-248, 2010)。すなわち、メデトミジンは脊椎動物と無脊椎動物とに対して異なる生理的影響を与える。後者の群においては活動過多を喚起し、鎮静作用／自発運動阻害作用のような脊椎動物におけるものではない。メデトミジンはフジツボに対し自発運動活性化反応を誘導するところ、これが定着阻害作用についての最も可能性が高い原因である。より具体的には、行動（蹴り上げ運動）の増大を前部付属器官（脚）に生じさせる作用が、メデトミジンが有する抗定着作用の作用機構であることが示唆されている。
【００２６】
放出制御のために、メデトミジンとポリマー複合体との組み合わせを用いてよく、これは自己研磨型塗料（self-polishing paints）への助剤である(US2006223906 Method and use of acidified modified polymers to bind biocides in paints)。このような場合、メデトミジンはスルホン酸化、酸スルフェートエステル（acid sulphate ester）、ホスホン酸、カルボン酸又は酸ホスフェートエステルにより修飾された、ポリマーバックボーンとしてのポリエステル又はアクリレートポリマーに結合される。いくつかの側面において、メデトミジンがポリスチレン−ブロック−ポリ（エチレン−RAN−ブチレン）−ブロック−ポリスチレンに結合され、活性化合物がポリマーベース塗料から水へ漏れ出るのを遅くし、制御的に作用する。
【００２７】
放出制御にはナノ粒子を用いてもよく、種々のタイプであって、酸化銅(II)及び酸化亜鉛(II)がナノ粒子の大きさに製剤されたものである(US 20060201379)。比表面積（表面積と体積との間の割合）が大きいため、これらのナノ粒子は抗生物付着剤の吸着に寄与し、それは例えばメデトミジンであり、あるいは他の抗生物付着剤であるクロロタロニル、ジクロフルアニド、セアニン（SEANINE）（登録商標）、イルガロール（IRGAROL）（登録商標）、ジウロン（DIURON）（登録商標）及びトリフルアニドである。抗生物付着剤、例えばメデトミジン、は、ナノサイズの金属酸化物に結合され、塗料を水中に漏れ出させることを制御された方式により行う化合物である。抗生物付着剤はナノサイズの金属酸化物に結合され、このように優れた分散安定性を、大きいサイズに起因して有する。抗生物付着剤として粒子のみのものとの比較による。
【００２８】
いくつかの態様において、メデトミジンは１種又は２種以上の他の活性成分とともに用いられ、例えば１種又は２種以上の抗生物付着剤であり、殺藻剤、除草剤、殺菌剤及び／又は１種又は２種以上の獣医学的に用いられる治療活性成分であり、例えば魚類の処置のためのものとしてワクチン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤として例えば１種又は２種以上のさらなる化合物として寄生性甲殻類に活性を有するもの等、である。
【００２９】
メデトミジンはフジツボ（barnacle cyprids）に特定の活性を有するが藻類の生育には影響しない。標的タンパク質が藻類には欠落しているからである。藻類の生育を妨げる方法がいくつかあるところ、それらのうち銅及び他の金属の使用を相当な高濃度で行うことや殺藻剤の使用である。したがってメデトミジンは殺藻剤と組み合わせて用いてよい。例として以下のものが挙げられる：亜鉛−及び銅ピリチオン、殺菌剤としてトリフルアニド及びジクロフルアニドのようなもの、除草剤としてジウロン（DIURON）（登録商標）及びイルガロール（IRGAROL）のようなもの、又はより一般的なバイオサイドとしてセアニン（SEANINE（登録商標） 又はエコネア（ECONEA）（登録商標）(2-(p-クロロフェニル)-3-シアノ-4-ブロモ-5-トリフルオロメチル) ピロール（Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ, USA）のようなもの。特定の好ましい殺藻剤に包含されるのは、銅、亜鉛及び他の金属、ジウロン（DIURON） (3-(3,4-ジクロロフェニル)-l,l-ジメチルウレア)、イルガロール（IRGAROL） 1051（登録商標） (2-メチルチオ- 4-tert-ブチルアミノ-6-シクロプロピルアミノ-s-トリアジン)、亜鉛ピリチオン(Zinc, bis(l- hydroxy-2(lH)-pyridinethionato-O,S)-, (T-4)-), 銅ピリチオン(Copper, bis(l- hydroxy-2(lH)-pyridinethionato-O,S)-, (T-4)-), ジクロフルアニド(N'-ジメチル-N-フェニルスルファミド)、ジネブ（ZINEB）（登録商標）(エチレンビスチオカーバメート亜鉛)  、ジンラム（ZINRAM）（登録商標）(ビス(ジメチルチオカーバメート亜鉛))、マンネブ（maneb） (エチレンビスチオカーバメートマンガン)、第四級アンモニウム化合物、セアニン（SEANINE）（登録商標）(4,5-ジクロロ-2-n-オクチル-3(2H)-イソチアゾロン)、及びエコネア（ECONEA）（登録商標）(2-(p-クロロフェニル)- 3-シアノ-4-ブロモ-5-トリフルオロメチル)、である。
【００３０】
いくつかの態様において、メデトミジンの使用は１種又は２種以上の他の化合物として寄生性甲殻類 (例えばフナムシ)に活性を有する物と組み合わせてなされる。例えば以下から選択される１種又は２種以上の化合物である：過酸化水素、ホルムアルデヒド、トリクロルホン、マラチオン、ジクロルボス、アザメチホス、イベルメクチン、エマメクチンベンゾエート、モキシデクチン、テフルベンズロン、ジフルベンズロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、フルアズロン、サイパーメスリン、シス-40:トランス-60 デルタメスリン、高シスサイパーメスリン シス-80:トランス- 20、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアメトキサム、チアクロプリド、クロチアニジン、アセタミプリド、スピノサド、エポフェノナン、トリプレン、メソプレン、ヒドロプレン、キノプレン、フェノキシカーブ。いくつかの態様において、本発明の化合物は以下から選択される化合物と組み合わされる：サイパーメスリン又はデルタメスリンのようなピレスロイド、エマメクチンベンゾエートのようなマクロサイクリックラクトン、過酸化水素、又はジフルベンズロン、ルフェヌロン又はヘキサフルムロンのようなフルアズロンベンゾイルウレア。
【００３１】
一つの側面において、本発明は全般に海洋における、海洋環境中の表面への生物付着の阻害に関し、具体的にはメデトミジンの使用として、海洋における生物付着の阻害を固体表面において行うための剤としての使用に関し、それはさらに具体的にはケージとして水中に沈められ、魚類の養殖に用いられるものである。より具体的には本発明が関与するのは、メデトミジンの前記使用のうち抗生物付着成分として水中に沈めた魚類の養殖用のケージのためのコーティング又は塗料の成分であり、二重及び／又は組み合わされた、水中に沈めた魚類の養殖用のケージにおける生物付着を低減又は阻害することの目的として、１）ケージの網目を通る水流の改善、及びまた２）フナムシを包含する魚類の寄生性甲殻類がケージ内において養殖中の魚類への定着することの阻害及び低減を目的とするものである。
【００３２】
本発明の関連する側面においては、メデトミジンが船用塗料に添加される。該船用塗料は魚類の養殖における食用魚を含有しているネット又はケージに適用され、とくにフジツボがケージやネットに定着するのを減じ、もってこれらのケージやネットにおける生物付着を低減しケージやネットを通る水流及び水の循環を改善する。このような船用塗料において、メデトミジンが含まれるのは0.01-2%であり、好ましくは0.1-0.3%である。本発明の他の側面においてケージやネットを通る水流及び水の循環を改善するために、船用塗料はナノ粒子の使用を含んでよく、酸化銅(II)及び酸化亜鉛(II)がナノ粒子のサイズに製剤されているものを包含し、放出制御が目的とされる。
【００３３】
また、本発明の関連する側面においてケージやネットを通る水流及び水の循環を改善するために、メデトミジンとポリマー複合体との組み合わせを用いてよく、これは自己研磨型ペイント（self-polishing paints）への助剤である。このような場合、メデトミジンはスルホン酸化、酸スルフェートエステル（acid sulphate ester）、ホスホン酸、カルボン酸又は酸ホスフェートエステルにより修飾された、ポリマーバックボーンとしてのポリエステル又はアクリレートポリマーに結合され、それにはポリスチレン−ブロック−ポリ(エチレン−ran−ブチレン）−ブロック−ポリスチレンが包含され放出制御が目的とされる。本発明の他の側面においてケージやネットを通る水流及び水の循環を改善するために、メデトミジンが他の剤と組み合わせて用いられ、他の剤として、殺藻剤として亜鉛−及び銅ピリチオン等、殺菌剤としてトリフルアニド及びジクロフルアニドのようなもの、除草剤として、ジウロン（DIURON）及びイルガロール（IRGAROL）（登録商標）又はより一般的な殺生物剤であるとして、セアニン（SEANINE）（登録商標）又はエコネア（ECONEA）（登録商標） (2-(p-クロロフェニル)-3-シアノ-4-ブロモ-5-トリフルオロメチル) （Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ, USA）、である。
【００３４】
具体的な好ましい殺藻剤に包含されるのは銅、亜鉛及び他の金属類、DIURON (3-(3,4-ジクロロフェニル)-l,l-ジメチルウレア)、イルガロール（IRGAROL）1051（登録商標） (2-メチルチオ- 4-tert-ブチルアミノ-6-シクロプロピルアミノ-s-トリアジン)、ジンクピリチオン（zinc pyrithione）(Zinc, bis(l- hydroxy-2(lH)-pyridinethionato-O,S)-, (T-4)-)、カッパーピリチオン（copper pyrithione） (Copper, bis(l- hydroxy-2(lH)-pyridinethionato-O,S)-, (T-4)-), diclofluanid (N' -dimethyl-N- phenylsulphamide)、ZINEB（登録商標） ((zinc ethylene bisdithiocarbamate)、ジンラム（ZINRAM）（登録商標） (Zinc bis(dimethylthiocarbamates)), maneb (manganese ethylene bisdithiocarbamate)、第四級アンモニウム化合物、SEANINE（登録商標） (4,5-ジクロロ-2-n-オクチル-3(2H)-イソチアゾロン), 及びECONEA（登録商標） (2-(p-クロロフェニル)- 3-シアノ-4-ブロモ-5-トリフルオロメチル)である。
【００３５】
ケージ又はネット内の魚類の密度は高く保たれており、そのため魚類は種々のタイプの寄生虫、感染及び病気に害されやすい。本発明の側面の一つにおいて、メデトミジンはとくに寄生性甲殻類による寄生性感染の減少、予防及び処置に用いられ、寄生性甲殻類は例えばフナムシであり、非限定的な例として養魚場のケージ又はネット内のレペオフテリウス属（Lepeophtheirus） (サケジラミ、L. salmonis)が挙げられる。
【００３６】
本発明の関連する側面において、メデトミジンは船用塗料に添加され、ネット又はケージとして養魚場の食用魚を含有するものに適用される。メデトミジンは漏れ出て、寄生性甲殻類による寄生性感染の減少、予防及び処置を行う。寄生性甲殻類は例えばフナムシであり、非限定的な例として養魚場のケージ又はネット内のレペオフテリウス属（Lepeophtheirus） (サケジラミ、L. salmonis)が挙げられる。このような船用塗料はナノ粒子の使用を含んでよく、酸化銅(II)及び酸化亜鉛(II)がナノ粒子のサイズに製剤されているものを包含し、放出制御が目的とされる。
【００３７】
また、本発明の関連する側面において、メデトミジンが水中に漏れ出して寄生性甲殻類による寄生性感染を減じ、予防し、処置する場合において、寄生性甲殻類はフナムシのようなものであり、限定されない例としてレペオフテリウス属(サケジラミ)いったものであるところ、メデトミジンとポリマー複合体との組み合わせを用いてよく、これは自己研磨型ペイント（self-polishing paints）への助剤である。このような場合、メデトミジンはスルホン酸化、酸スルフェートエステル（acid sulphate ester）、ホスホン酸、カルボン酸又は酸ホスフェートエステルにより修飾された、ポリマーバックボーンとしてのポリエステル又はアクリレートポリマーに結合され、それにはポリスチレン−ブロック−ポリ(エチレン−ran−ブチレン）−ブロック−ポリスチレンが包含され放出制御が目的とされる。
本発明の他の側面において、メデトミジンが水中に漏れ出して寄生性甲殻類による寄生性感染を減じ、予防し、処置する場合において、寄生性甲殻類はフナムシのようなものであり、限定されない例としてレペオフテリウス属(サケジラミ)いったものであるところ、
メデトミジンが他の剤と組み合わせて用いられ、他の剤として、殺藻剤として亜鉛−及び銅ピリチオン等、殺菌剤としてトリフルアニド及びジクロフルアニドのようなもの、除草剤として、DIURON（登録商標）及びIRGAROL（登録商標）又はより一般的な殺生物剤であるとして、SEANINE（登録商標）又はECONEA（登録商標）(2-(p-クロロフェニル)-3-シアノ-4-ブロモ-5-トリフルオロメチル)（Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ, USA）、である。
【００３８】
具体的な好ましい殺藻剤に包含されるのは以下のものである：銅、亜鉛及び他の金属類、ジウロン（DIURON） (3-(3,4-ジクロロフェニル)-l,l-ジメチルウレア)、イルガロール（IRGAROL） 1051（登録商標） (2-メチルチオ- 4-tert-ブチルアミノ-6-シクロプロピルアミノ-s-トリアジン)、ジンクピリチオン（zinc pyrithione）(Zinc, bis(l- hydroxy-2(lH)-pyridinethionato-O,S)-, (T-4)-)、カッパーピリチオン（copper pyrithione） (Copper, bis(l- hydroxy-2(lH)-pyridinethionato-O,S)-, (T-4)-), diclofluanid (N' -dimethyl-N- phenylsulphamide)、ジネブ（ZINEB）（登録商標） ((zinc ethylene bisdithiocarbamate)、ジンラム（ZINRAM）（登録商標） (Zinc bis(dimethylthiocarbamates))、マンネブ（maneb）(manganese ethylene bisdithiocarbamate)、第四級アンモニウム化合物、セアニン（SEANINE）（登録商標） (4,5-ジクロロ-2-n-オクチル-3(2H)-イソチアゾロン)、及びエコネア（ECONEA） (2-(p-クロロフェニル)- 3-シアノ-4-ブロモ-5-トリフルオロメチル)である。
【００３９】
そのような船用塗料においてメデトミジンが供給されるのは0.01-2%であり、好ましくは0.1-0.3%であり、それにより水中においてケージ又はネット内に食用魚を含有したままで有効な濃度を達成し（creating）、寄生性甲殻類の寄生性感染を減少させ、予防し、そして処置する。寄生性甲殻類はフナムシ等であり、例として、限定されないがLepeophtheirus属（サケジラミ（L. salmonis））が挙げられる。
【００４０】
本発明の他の側面においては、メデトミジンが船用塗料に添加され適用対象としてネット又はケージであり、養魚場の食用魚を含有するものである。とくに以下の２つの及び／又は組み合わされた目的を有する：
１）フジツボのネット又はケージへの定着を減少させ、それによりこれらネット又はケージへの生物付着を減少させ、ネット又はケージを通る水流及び水の循環を改善すること、及び／又は
２）寄生性甲殻類の寄生性感染を減少させ、予防し、そして処置し、寄生性甲殻類はフナムシ等であり、例として、限定されないがLepeophtheirus属（サケジラミ（L. salmonis））であり、養魚場のケージ又はネット内のものであるとすること。
【００４１】
いくつかの態様において、魚類は容器内に存在し、ネットやケージのようなものであり、該容器は開口部を備え水の出入りがなされるようになっており、メデトミジンが前記容器の表面に接触することにより、前記容器表面における生物付着を少なくとも開口部付近において可能にする。例えばメデトミジンは容器中の水に存在してよく、又は容器に適用されたコーティング内に存在してよく、それは少なくとも前記開口部付近にあるものである。
【００４２】
いくつかの態様において、水流を改善又は維持する方法が与えられる。水流は魚類の容器の開口部を通り、容器はケージ、ネットもしくは同様な封入資材（confinement）、あるいはアクエリアム、又はタンクであり、容器の表面（例えば内壁）の少なくとも一部をメデトミジンに接触させる。メデトミジンは、例えば容器内の水に溶解されるか容器の表面における少なくとも部分上のコーティングに適用され、好ましくは開口部の近くにである。開口部においては、水が容器の内部に流入するか容器の外部に流出する。
【００４３】
本発明の関連する側面において、有効な量のメデトミジンのケージへの送達が、送達システムによりなされ、非限定的な例として溶液、エマルション、懸濁剤、パウダー、錠剤等であり、あるいは製剤化によりビーズ、カプセル、ゲル等に封入され、魚類の寄生性甲殻類の低減及び予防を、フナムシ等のケージ内において養殖されている魚類に寄生している寄生性甲殻類に対して行う。このような送達システムにより、有効な量のメデトミジンが連続的な分散が、制御されながらケージ又はネット内に行うことが可能になる。本発明の関連する側面において、そのようなメデトミジンの溶液、エマルション、懸濁剤、パウダー、錠剤等、又は製剤化によりビーズ、カプセル、ゲル等に封入されたメデトミジンがケージ又はネットへの添加が、注入口やチューブ又はこれらに類するものとして食物の供給をケージ又はネット内に維持されている魚類に与えるために用いられるものを介してなされる。
本発明の他の側面において、製剤化によりビーズ、カプセル、ゲル等に封入されたメデトミジンのケージ又はネットへの添加が、水透過性の容器又は袋体等を介して行われ、該容器又は袋体等はケージ又はネットの頂部を結ぶライン（lines that span the height）に付着され、ケージ又はネットの内部（volume）全体に均等に分散している。そのような水透過性の容器又は袋体等としてラインに付着されているものは、製剤化によりビーズ、カプセル、ゲル等に封入されたメデトミジンを含有し、メデトミジンの濃度が最小限度の濃度に近づいた際に、あるいは予め規定された時間の間隔で、交換又は置換が、容易に行われる。
【００４４】
メデトミジンの魚類の包囲資材内における濃度、例えばケージ又はネット内における濃度は、好ましくは１ナノグラム／リットル(0.005 nM)〜１００マイクログラム／リットル(500 nM)であり、例えば２０ナノグラム／リットル(0.1 nM)〜８０マイクログラム／リットル(400 nM)であり、又は１００ナノグラム／リットル(0.5 nM)〜４０マイクログラム／リットル(200 nM)であり、より好ましくは２００ナノグラム／リットル(1 nM)から２０マイクログラム／リットル(100 nM)の間である。
いくつかの態様において、メデトミジン又はその塩の水への放出は、例えば持続放出性製剤が容器又は袋体に入ったものからなされ、光源の近く、例えばアンダーウォーターソーラーランプ又はアンダーウォーターLEDランプの近くで、行われる。
【００４５】
例えばいくつかの態様において、浮揚部に接続されているラインのあらゆる部分又は浮揚部自体として水中のおもり又は重量物に接続されているものは、光源の関与を有していてよく、それにより走光性である寄生性甲殻類を誘引し、それは例えばサケジラミである。メデトミジンを投薬する機器を光源の近傍に配置することにより走光性である寄生性甲殻類は、光源に誘引され光源に向かうため、前記投薬する機器の近傍に集まり、そこではメデトミジンの水中濃度が最も高くなっていることが期待され、それにより抗寄生虫効果が増大する。
【００４６】
メデトミジン又はその塩は種々の魚類の寄生性甲殻類の防除に好適に用いられる。一般に受け入れられている分類を用いて前記寄生性甲殻類が属する分類群をより個別に述べると、「甲殻類」亜門、「顎脚」綱、「カイアシ」亜綱、そして「ウオジラミ」目であり、さらに本目に属する種々の以下の科に属する：例えばウオジラミ科（Caligidae）、マンボウノシラミ科（Cecropidae）、ツツウオジラミ科（Dichelesthiidae）、レルナエオポジダエ科（Lernaeopodidae）、サメジラミ科（Pandaridae）、ペンネラ科（Pennellidae）、スフィリイダエ科（Sphyriidae）、イカリムシ科（Lernaeidae）、ボモロキダエ科（Bomolochidae）、コンドラカンチダエ科（Chondracanthidae）、カクレムシ科（Philichthyidae）、及びニセエラジラミ科（Ergasilidae）である。
【００４７】
したがって魚類の寄生性甲殻類の選択はウオジラミ科からなされてよい。代表的なものは、ディソヌス属（Dissonus）、ウオジラミ属（Caligus）(すなわちC. curtus、C. elongatus,、C. clemensi,、C. rogercresseyii)、及びレペオフテリウス属（Lepeophtheirus）(すなわちL. salmonis)；マンボウノシラミ科（Cecropidae）、ツツウオジラミ科（Dichelesthiidae）、レルナエオポジダエ科（Lernaeopodidae）、代表的な属としてサルミンコラ属（genus Salmincol）；サメジラミ科（Pandaridae）、ペンネラ科（Pennellidae）、代表的な属としてレルナエオセラ属（Lernaeocera）及びペンネラ属（Pennella）；ならびにスフィリイダエ科（Sphyriidae）; イカリムシ科（Lernaeidae）、代表的な属としてレルナエア属（Lernaea）; ボモロキダエ科（Bomolochidae）、コンドラカンチダエ科（Chondracanthidae）、ニセエラジラミ科（Ergasilidae）及びカクレムシ科（Philichthyidae）、である。
ある態様において、魚類の寄生性甲殻類の選択はウオジラミ科からなされる。いくつかの態様において、魚類の寄生性甲殻類の選択はウオジラミ科ならびにウオジラミ属及びレペオフテリウス属からなされる。いくつかの態様において、魚類の寄生性甲殻類の選択はウオジラミ科及びウオジラミ属からなされる。他のいくつかの態様において、魚類の寄生性甲殻類の選択はウオジラミ科及びレペオフテリウス属からなされる。魚類の寄生性甲殻類は、例えばC. curtus、C. elongatus、C. clemensi、C. rogercresseyii及びL. salmonisからなされる。
【００４８】
銘記されるべきことは、あらゆる魚類として、本明細書において上述した魚類の寄生性甲殻類による感染の可能性があるものは、本発明に従って処置してよいことである。そのような魚類に包含されるのは、食用魚類、ブリーディング用魚類（breeding fish）、ならびにアクエリアム、池、川、及び貯水池の魚類でありすべての齢として淡水、海及び汽水に生じるものである。本発明により処置され得るそのような魚類の例は限定されないが、バス（bass）、タイ（bream）、コイ（carp）、キャットフィッス（catfish）、イワナ（char）、チャブ（chub）、キクリッド（cichlid）、タラ（cod）、ウナギ（eel）、ヒラメ（flounder）、グラミー（gourami）、グレイリング（grayling）、グルーパー（grouper）、オヒョウ（halibut）、ウミゴイ（mullet）、プレイス（plaice）、ポンパーノ（pompano）、ローチ（roach）、ラッド（rudd）、サーモン（salmon）、カレイ（sole）、ティラピア（tilapia）、マス（trout）、ホワイトフィッシュ（whitefish）、及びハマチ（yellowtail）である。
【００４９】
いくつかの態様において、魚類は食用魚類又はブリーディング用魚類（breeding fish）であり、とくに食用魚類である。いくつかの態様において、魚類はアクエリアムの魚類である。いくつかの態様において、魚類は容器に入っていて、それらはネットやケージのようなものであり、例えば養魚場におけるものである。
いくつかの態様において魚類はサケ科に属するものであり、とくにサケ亜科（subfamily salmoninae）に属するものであり、好ましくは、アトランティックサーモン（Atlantic salmon (Salmon salar)）、ニジマス（rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)）、ブラウントラウト又はシートラウト（brown or sea trout (S. trutta)）、パシフィックサーモン（the Pacific salmon）：チェリーサーモン又は（Cherry salmon）又はシーマ（seema (O. masou)）、タイワンサーモン（Taiwanese salmon (O. masou formosanum)）、シヌークサーモン（chinook salmon 又はキングサーモン（King salmon (O. tshawytscha)））、チャムサーモン（chum salmon又はシロザケ（Calico salmon (O. keta)））、コーホーサーモン（coho salmon又はシルバーサーモン（silver salmon (O. kisutch)）、ピンクサーモン（pink salmon (O. gorbuscha)）、ソッカイサーモン（Sockeye salmon又はレッドサーモン（Red salmon (O. nerka)）、人工的に繁殖された種として、サルモ クラーキー（Salmo clarki）、及びサルベリヌス種（Salvelinus species）であるブルックトラウト（Brook trout (S. fontinalis)）のようなもの、等である。
【００５０】
いくつかの特定の態様において、魚類の選択はアトランティックサーモン及びパシフィックサーモンならびにシートラウトからなされる。
本発明の抗寄生虫組成物が通常含むのは、0.1〜100%、好ましくは0.1〜95%、のメデトミジン、及び1〜99.9%、好ましくは5〜99.9%の、−少なくとも−固体又は液体のアジュバント、0〜25%、好ましくは0.1〜20%、好ましくは界面活性剤、の量を組成物に対する割合としてである(% ＝重量パーセント)。濃縮された組成物が市販の製品においては好ましいこともあり、エンドユーザーは、例えばバスアプリケーション（bath application）に、本組成物を水に希釈して用い、その場合には活性物質の含量は通常より有意に低い。
【００５１】
例えばバストリートメント（bath treatment）の場合には、濃度として0.001〜50 ppm (重量による) 、好ましくは0.005〜20 ppm、とくに0.005〜10 ppmのメデトミジンをバス全体に対する割合で、用いてよい。また、適用中におけるメデトミジンの濃度は処置（treatment）の方式及び時間に依存し、当該処置を受ける魚類の齢及び条件にも依存する。
バストリートメントの典型的な時間は１５分間〜４時間であり、とくに３０分〜１時間である。バスにはさらなるアジュバントを含有してよく、例えば安定化剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤、粘着剤あるいは他の活性物質として特別な効果を奏するものである。好ましい組成物としてバスに添加されるものは、粗製としては以下のものである：(% ＝重量パーセント、製剤全体に対して)。
【００５２】
例
サケジラミに対する試験のプロトコール
試験対象
各日に、新しい動物個体として感染したサーモン群から抽出したものを受領した。シラミは冷却装置に用いるまで保管した。シラミの群分けを、成体又は成体前ステージII（pre-adults stage II）のいずれかとするように行った。成体は雄個体及び対をなした卵のう（paired egg strings）を有する雌個体であった。集めたシラミのほとんどは成体前ステージIIのものであった。
処置
実験の実施は２０ｍｌの海水を満たしたペトリディッシュにて行った。シラミの成体を用いる実験においては、５頭〜８頭のシラミをさらに入れた。成体前ステージIIのものについては、ディッシュあたり１０頭〜１５頭のシラミを用いた。各実験の実施は１組を用いることにより行った。一方のディッシュはコントロールとし、他方のディッシュはメデトミジンにより処置を行った。処置を始めるに先立ち、両方のディッシュの映像を１分間カメラにより撮影した。映像の撮影を行った後、200 μL のメデトミジン溶液（E）を試験のディッシュに添加し、その後インキュベーションを冷却装置内にて２時間行った。２時間インキュベーションを行った後、シラミを実験台に戻し、再度シラミの活動の映像を１分間にわたり撮影した。その後に、シラミの運動性（motility）を登録した。シラミはディッシュの表面に付着するのを好むため、個々のシラミが表面から離脱する回数を数えることができた。
１回の離脱が、１回の事象と記録され、シラミの運動性を反映するものとした。上述の事象が生じた回数を１０分の間計算した。200 μLの２番目の溶液（C）を試験ディッシュに添加し、ディッシュを再度冷却装置に入れ、上述の処置を再度行った。試験に供試した各濃度(0.1又は100 nM)について、個別のコントロールを設けた。
ドミトール溶液（Domitor solution）の1 mg/mlを実験において用いた。その1 ml中の含有量は以下のとおり：メデトミジン塩酸塩1.0 mg、メチルパラベン(NF) 1.0 mg、プロピルパラベン(NF) 0.2 mg、塩化ナトリウム(USP) 9.0 mg、及び注射用の水(USP)を適量。
メデトミジンの以下の溶液及び濃度の調製をドミトール溶液を希釈することにより行った：
【表１】
2018520203.tif 000004
試験結果はFig. 2A及びFig. 2Bに示されている。
【図１】
2018520203.tif 000005
【図２Ａ】
2018520203.tif 000006
【図２Ｂ】
2018520203.tif 000007
【国際調査報告】
2018520203.tif 000008
2018520203.tif 000009
2018520203.tif 000010