(57)【要約】  数ある中でも特に、皮膚の病状の治療を目的とする、新規の安定化された組成物が提供され、治療上有効な投与量の硫黄化合物が適用される結果、治癒が生じる。利用される投与量の硫黄化合物は、ウイルスカプシド構造の急速崩壊を引き起こし、その結果、例えば、治癒速度が向上する。患部における含硫アミノ酸の濃度を維持する投薬レジメンもまた、治癒速度の向上達成に役立つ。製剤及び方法は、口唇ヘルペス、ヘルペス、性器ヘルペス、及び帯状疱疹を含む、さまざまな皮膚の病状に適用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容可能な担体、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、液体または半固体の組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
還元剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記液体または半固体の組成物が、ローション、ゲル、クリーム、または軟膏である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロールである、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬的に許容可能な担体が、ゲル化剤と混合されたグリセロールである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗酸化剤が、アセチルシステイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルメチルシラノールペクチン、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ベタレイン（ベタニン）、ベタキサンチン（例えば、インジカキサンチン）ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、アスコルビン酸硫酸二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリトルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸メチルシラノール、緑茶抽出物もしくはブドウ種子抽出物などの天然の植物抗酸化剤、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、ビタミンＤ、キナ酸、クロロゲン酸、グルタチオン、トコフェレス−５（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５）、トコフェレス−１０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１０）、トコフェレス−１２（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１２）、トコフェレス−１８（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１８）、トコフェレス−５０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５０）、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、または亜リン酸トリス（ノニルフェニル）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸とのモル比の範囲が、２２００：１〜２：１である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗酸化剤の前記量が、約２０℃〜３０℃の保存温度で、少なくとも１日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも７３０日間にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％低減するために十分な量である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤をさらに含み、前記ｐＨ調整剤が、ＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記容器が、不活性ガスを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記不活性ガスが、窒素またはアルゴンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、局所用医薬組成物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の存在濃度が、約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体が、Ｎ−アセチルシステインの塩、Ｎ−アセチルシステインのエステル、Ｎ−アセチルシステインのアミド、またはＮ−アセチルシステインの金属チオールキレートである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
シリカ、シリケート、ケイ酸、シラトラングリコール、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネートをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ゲル化剤をさらに含む、請求項８〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
歯科用のペーストをさらに含む、請求項８〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、非水性の医薬組成物である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体を含む、医薬製剤。
【請求項２４】
非水性の液体担体をさらに含む、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記非水性の液体担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記非水性の液体担体が、グリセロールである、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記無水医薬製剤が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記容器が、不活性ガスをさらに含む、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記容器が、窒素ガスまたはアルゴンガスをさらに含む、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記医薬製剤が、抗酸化剤を含まない、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記医薬製剤が、アスコルビン酸またはその誘導体を含まない、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、無水医薬組成物である、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む皮膚パッチであって、前記抗酸化化合物の量が、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分な量である、前記皮膚パッチ。
【請求項３４】
対象におけるヘルペスウイルス感染症の治療方法であって、それを必要とする対象に対する、有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項３３に記載の皮膚パッチの投与を含む、前記治療方法。
【請求項３５】
前記投与が、局所的な投与である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象における前記ヘルペスウイルス感染症が、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、または帯状疱疹として現れる、請求項３４または請求項３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、前記投与から２〜１０日の期間内は、前記ヘルペスウイルス感染症の症状を示さない、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
医薬組成物の調製方法であって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体と、液体の医薬担体との、容器内での混合を含み、前記液体の医薬担体が無水であり、酸素ガスを実質的に含まない、前記調製方法。
【請求項３９】
前記容器が、不活性ガスを含み、環境中の空気から遮断される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記不活性ガスが、アルゴンまたは窒素である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１月２７日に出願の米国仮出願第６２／１０８，４９２号の利益を主張し、当該文献は、すべての目的を対象として、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヘルペスウイルス科は、ヒトを含む動物において疾患を引き起こすＤＮＡウイルスのファミリーであり、一般に、ヘルペスウイルスとも称される。ヘルペスウイルス科の一般種には、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２（これらは両方共、口唇ヘルペス及び性器ヘルペスを引き起こし得る）、Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒウイルス（水疱及び帯状疱疹を引き起こす）、エプスタイン・バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルス（単核球症を引き起こす）、ならびにサイトメガロウイルスが含まれる。ヘルペスウイルスは、ヒトの間で蔓延している。９０％を超える成人が、少なくとも１つのヘルペスウイルスによる感染を経験し、ほとんどの人で、ウイルスは潜伏形態として残存している。ヒトに感染するヘルペスウイルスには８つの型が存在し、すなわち、単純ヘルペスウイルス１型及び単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、ＥＢＶ（エプスタイン・バーウイルス）、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスである。１３０を超えるヘルペスウイルスが存在し、いくつかは、哺乳類、鳥類、魚類、爬虫類、両生類、及び軟体類に由来する。
【０００３】
単純ヘルペス感染症は、体の感染部位に基づいて分類される。口腔ヘルペスでは、顔または口に影響し、結果として小水疱が生じ得、これは、口唇ヘルペスまたは単純ヘルペスと称されることもある群に属するものである。単純ヘルペスウイルスには、１型（ＨＳＶ−１）及び２型（ＨＳＶ−２）という２つの型が存在する。ＨＳＶ−１は、経口感染を引き起こし、感染した個体の体液または病巣との直接接触によって伝染し得るものである。ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２の世界における感染率は、成人で６０％〜９５％である。
【０００４】
したがって、当該技術分野では、ヘルペスウイルスの有効な治療が必要とされている。本明細書では、当該技術分野におけるこうした問題及び他の問題に対する解決策が提示される。
【発明の概要】
【０００５】
本出願は、数ある中でも特に、ヒト及び動物または哺乳類において生じる、ウイルス性、細菌性、真菌性、及び他の炎症性の皮膚の病状などの、皮膚の病状の治療に関し、そのような皮膚に生じる突発、特に、性器ヘルペス、帯状疱疹（帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ））、水疱、及び疣贅（ＨＰＶ）を含む、ｈＣＭＶ、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２の感染によって引き起こされるものの抑止及び治療に対して、改善的に有効であり、安定かつ有用な局所用製剤、投与形態、及び投薬レジメンを提供する。皮膚、眼、耳、鼻、口、及び粘膜を標的として、こうした製剤を適用することができる。
【０００６】
第１の態様では、医薬的に許容可能な担体、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０００７】
別の態様では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体を含む医薬製剤が提供される。
【０００８】
別の態様では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む皮膚パッチが提供され、抗酸化化合物の量は、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分な量である。
【０００９】
別の態様では、対象におけるヘルペスウイルス感染症の治療方法が提供される。方法は、有効量の、本明細書に開示の医薬組成物または皮膚パッチの投与を含む。
【００１０】
別の態様では、医薬組成物の調製方法が提供される。方法は、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体と、液体の医薬担体との、容器内での混合を含み、液体の医薬担体は無水であり、酸素ガスを実質的に含まない。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
定義
【００１２】
本明細書で使用される略語は、それが化学的分野及び生物学的分野で使用される通常の意味を有する。本明細書に記載の化学的な構造及び式は、化学的分野において知られる化学結合価の標準規則に従って構成される。
【００１３】
置換基が左から右に向かって記載され、その通常の化学式によって特定される場合、そうしたものは、右から左に向かって構造を記載すると生じることになる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等しい。
【００１４】
単独または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖の非環式炭素鎖（もしくは炭素）、またはそれらの組み合わせであって、完全飽和、一不飽和、または多価不飽和であり得るものを意味し、指定の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）、二価のラジカル及び多価のラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例には、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、及び同様のものの同族体及び異性体などの基が含まれる。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、限定はされないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び高級異性体が含まれる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。
【００１５】
単独または別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の記載がない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することになり、本発明の化合物においては、有する炭素原子数が１０以下である基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に、有する炭素原子数が８以下である、短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。単独または別の置換基の一部としての「アルケニレン」という用語は、別段の記載がない限り、アルケンに由来する二価のラジカルを意味する。
【００１６】
単独または別の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子と、を含む、安定な非環式の直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択で酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）であるＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基内部の任意の位置に存在し得るか、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に存在し得る。例には、限定はされないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮが含まれる。最大で２つまたは３つのヘテロ原子が連続し得、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などである。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大で８つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。
【００１７】
同様に、単独または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、別段の記載がない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、及び同様のもの）。またさらに、アルキレン連結基及びヘテロアルキレン連結基については、連結基の式が記載される方向によって、連結基の配向が暗示されることはない。例えば、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−という式は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方に相当する。上記のように、本明細書では、ヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、及び／または−ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合した基を含む。「ヘテロアルキル」と記載された後に、−ＮＲ’Ｒ’’または同様のものなどの、特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複ではないと理解されるか、または相互に排他的であると理解されることになる。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確化のために記載される。したがって、本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語は、−ＮＲ’Ｒ’’または同様のものなどの、特定のヘテロアルキル基の排除であると解釈されるべきではない。
【００１８】
単独または他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族の環式版を意味し、１つまたは複数の環を構成する炭素は、必ずしも水素に結合する必要はなく、これは、結合価のすべてが非水素原子との結合に関与する炭素の存在に起因するものである。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合する位置を占有し得る。シクロアルキルの例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エニル−１，２，ジオン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−５（４Ｈ）−オン、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、及び同様のものが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、限定はされないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、及び同様のものが含まれる。単独または別の置換基の一部としての「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル部分は、１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、２つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、３つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、４つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、５つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、最大で８つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。
【００１９】
単独または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段の記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロＣ１−Ｃ４アルキル」という用語には、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、及び同様のものが含まれる。
【００２０】
「アシル」という用語は、別段の記載がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のシクロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロアルキル、置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは未置換のアリール、または置換もしくは未置換のヘテロアリールである。
【００２１】
「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基であって、単一の環であり得るか、または共に融合（すなわち、アリール融合環）もしくは共有結合で連結された複数の環（好ましくは、１〜３つの環）であり得るものを意味する。アリール融合環は、融合環の少なくとも１つがアリール環である、共に融合した複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子を少なくとも１つ含むアリール基（または環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択で四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール融合環基（すなわち、融合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、共に融合した複数の環）を含む。５，６−ヘテロアリーレン融合環は、共に融合した２つの環を指し、一方は５員環、もう一方は６員環であり、少なくとも１つの環が、ヘテロアリール環である。同様に、６，６−ヘテロアリーレン融合環は、共に融合した２つの環を指し、一方は６員環、もう一方も６員環であり、少なくとも１つの環が、ヘテロアリール環である。また、６，５−ヘテロアリーレン融合環は、共に融合した２つの環を指し、一方は６員環、もう一方は５員環であり、少なくとも１つの環が、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残部に結合し得る。アリール基及びヘテロアリール基の例には、限定はされないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが含まれる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれを対象とする置換基は、後述の許容可能な置換基の群から選択される。単独または別の置換基の一部としての「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。アリール基及びヘテロアリール基の例には、限定はされないが、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル（ｔｈｉａｎａｐｈｔｈａｎｙｌ）、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが含まれる。上記の例は、置換または未置換であり得、ヘテロアリールの上記例のそれぞれの二価のラジカルが、ヘテロアリーレンの例であるが、そうした例に限定はされない。ヘテロアリール部分は、１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、２つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、３つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、４つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、５つの任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。アリール部分は、単一の環を有し得る。アリール部分は、２つの任意選択で異なる環を有し得る。アリール部分は、３つの任意選択で異なる環を有し得る。アリール部分は、４つの任意選択で異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、２つの任意選択で異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、３つの任意選択で異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、４つの任意選択で異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、５つの任意選択で異なる環を有し得る。
【００２２】
ヘテロシクロアルキル−アリール融合環は、ヘテロシクロアルキルに融合したアリールである。ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール融合環は、ヘテロシクロアルキルに融合したヘテロアリールである。ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル融合環は、シクロアルキルに融合したヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル融合環は、別のヘテロシクロアルキルに融合したヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル−アリール融合環、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール融合環、ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル融合環、またはヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル融合環は、それぞれ独立して、未置換であり得るか、または１つもしくは複数の、本明細書に記載の置換基で置換され得る。
【００２３】
本明細書では、「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合で結合した酸素を意味する。
【００２４】
本明細書では、「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、上に定義されるアルキル基であって、置換または未置換のものである。Ｒ’は、特定数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【００２５】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）はそれぞれ、記載のラジカルの置換形態及び未置換形態の両方を含む。ラジカルのそれぞれの型に好ましい置換基は、以下に記載されるものである。
【００２６】
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）を対象とする置換基は、限定はされないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２から選択される、さまざまな基の１つまたは複数であり得、当該置換基の数の範囲は、０〜（２ｍ’＋１）であり、ｍ’は、そのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは未置換のヘテロアルキル基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは未置換のヘテロアリール基、置換もしくは未置換のアルキル基、アルコキシ基、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に開示の化合物が、複数のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基は、それぞれ独立して選択され、同様に、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、及びＲ’’’’基のそれぞれが複数存在するとき、そうした基は、それぞれ独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が、同一の窒素原子に結合するとき、それらが窒素原子と統合され得ることで、４員環、５員環、６員環、または７員環が形成される。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、限定はされないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが含まれる。置換基に関する上記議論から、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）ならびにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、及び同様のもの）などの、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことが意図されることを、当業者であれば理解するであろう。
【００２７】
アルキルラジカルを対象として記載される置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基を対象とする置換基は多様であり、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、当該置換基の数の範囲は、０から、芳香族環系に存在する解放（ｏｐｅｎ）結合価の総数までの範囲であり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のヘテロアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール、及び置換または未置換のヘテロアリールから独立して選択される。本明細書に開示の化合物が、複数のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基は、それぞれ独立して選択され、同様に、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、及びＲ’’’’基のそれぞれが複数存在するとき、そうした基は、それぞれ独立して選択される。
【００２８】
２つ以上の置換基は、任意選択で連結されることで、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基が形成される。そのような、いわゆる環形成置換基は、典型的には、必須ではないが、環式の基礎構造に結合することがわかる。１つの実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接員に結合する。例えば、環式の基礎構造の隣接員に結合した２つの環形成置換基は、融合環構造を創出する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一員に結合する。例えば、環式基礎構造の単一員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の非隣接員に結合する。
【００２９】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子に存在する置換基の２つは、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−という式の環を任意選択で形成し得、式中、Ｔ及びＵは、独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子に存在する置換基の２つは、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−という式の置換基と、任意選択で交換され得、式中、Ａ及びＢは、独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成された新たな環の単結合の１つは、任意選択で、二重結合で交換され得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子に存在する置換基の２つは、−（ＣＲＲ’）Ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−という式の置換基と、任意選択で交換され得、式中、ｓ及びｄは、独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’という置換基は、好ましくは、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のヘテロアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロシクロアルキル、置換または未置換のアリール、及び置換または未置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００３０】
本明細書では、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３１】
本明細書では、「置換基」は、下記の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、未置換のアルキル、未置換のヘテロアルキル、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、未置換のアリール、未置換のヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、未置換のアルキル、未置換のヘテロアルキル、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、未置換のアリール、未置換のヘテロアリールと、
（ｉｉ）下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、未置換のアルキル、未置換のヘテロアルキル、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、未置換のアリール、未置換のヘテロアリール、及び
（ｂ）下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、未置換のアルキル、未置換のヘテロアルキル、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、未置換のアリール、未置換のヘテロアリール。
【００３２】
本明細書では、「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」を対象として上に記載される置換基のすべてから選択される基を意味し、置換または未置換のアルキルはそれぞれ、置換または未置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、置換または未置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換または未置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、置換または未置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換または未置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、置換または未置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換または未置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、置換または未置換のアリールはそれぞれ、置換または未置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び置換または未置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換または未置換の５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３３】
本明細書では、「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」を対象として上に記載される置換基のすべてから選択される基を意味し、置換または未置換のアルキルはそれぞれ、置換または未置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、置換または未置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換または未置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、置換または未置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換または未置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、置換または未置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換または未置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、置換または未置換のアリールはそれぞれ、置換または未置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び置換または未置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換または未置換の５〜９員ヘテロアリールである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物において記載される置換基はそれぞれ、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物において記載される置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたシクロアルキレン、置換されたヘテロシクロアルキレン、置換されたアリーレン、及び／または置換されたヘテロアリーレンはそれぞれ、少なくとも１つの置換基で置換される。他の実施形態では、こうした基の少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態では、こうした基の少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
【００３５】
本明細書に記載の化合物の他の実施形態では、置換もしくは未置換のアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり得、置換もしくは未置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、置換もしくは未置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは未置換のアリールはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または置換もしくは未置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換もしくは未置換の５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書に記載の化合物のいくつかの実施形態では、置換もしくは未置換のアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ２０アルキレンであり、置換もしくは未置換のヘテロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであり、置換もしくは未置換のシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換の３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、置換もしくは未置換のアリーレンはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または置換もしくは未置換のヘテロアリーレンはそれぞれ、置換もしくは未置換の５〜１０員ヘテロアリーレンである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、置換もしくは未置換のアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、置換もしくは未置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、置換もしくは未置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは未置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは未置換のアリールはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または置換もしくは未置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換もしくは未置換の５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、置換もしくは未置換のアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ８アルキレンであり、置換もしくは未置換のヘテロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換の２〜８員ヘテロアルキレンであり、置換もしくは未置換のシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは未置換の３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、置換もしくは未置換のアリーレンはそれぞれ、置換もしくは未置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または置換もしくは未置換のヘテロアリーレンはそれぞれ、置換もしくは未置換の５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化学種である。
【００３７】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、相対的に無毒な酸または塩基と共に調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本明細書に開示の化合物が、相対的に酸性の官能性を含むとき、溶媒を用いずに、または適した不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態と、十分量の所望の塩基と、の接触によって、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本明細書に開示の化合物が、相対的に塩基性の官能性を含むとき、溶媒を用いずに、または適した不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態と、十分量の所望の酸と、の接触によって、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸、及び同様のもののような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及び同様のもののような、相対的に無毒な有機酸に由来する塩が含まれる。アルギニン塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）及び同様のものなどの、アミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸及び同様のもののような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。本明細書に開示の、ある特定の化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換することが可能な塩基性及び酸性の両方の官能性を含む。本明細書に開示の組成物に適する、当業者に知られる医薬的に許容可能な担体が他に存在する。塩は、対応する遊離塩基の形態と比較して、水性溶媒または他のプロトン性溶媒における可溶性が高い傾向を有する。他の場合では、調製物は、使用前に緩衝液と混合され、ｐＨ範囲が４．５〜５．５で、ヒスチジンが１ｍＭ〜５０ｍＭ、スクロースが０．１％〜２％、マンニトールが２％〜７％となる凍結乾燥粉末であり得る。
【００３８】
したがって、本明細書に開示の化合物は、医薬的に許容可能な酸などとの塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含む、それらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。こうした塩は、当業者に知られる方法によって調製してよい。
【００３９】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩と、塩基または酸とを接触させ、通常の様式において親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などの、ある特定の物理的性質において、さまざまな塩の形態とは異なるものである。
【００４０】
本明細書では、プロドラッグの形態であり得る薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬剤）が提供される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、選択される生理学的条件下で、化学変化が容易に生じて最終薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬剤）を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境において化学的または生化学的な方法によって薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬剤）へと変換することができる。本明細書に記載のプロドラッグは、選択される生理学的条件下で、化学変化が容易に生じて、生物系（例えば、対象において）に対して薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬剤）を与える化合物を含む。
【００４１】
本明細書に開示の、ある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態において存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本明細書に開示の、ある特定の化合物は、複数の結晶形態または非結晶形態において存在し得る。一般に、物理的形態はすべて、本開示によって企図される使用を対象として等価であり、本明細書に開示の化合物の範囲内であると意図される。
【００４２】
本明細書では、「塩」という用語は、本開示の方法において使用される化合物の酸性塩または塩基性塩を指す。許容可能な塩の例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び同様のもの）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸、及び同様のもの）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、及び同様のもの）塩である。
【００４３】
本明細書に開示の、ある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の点において、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性形態であり、個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本明細書に開示の化合物は、不安定が故に合成及び／または単離が不可能であることが当該技術分野において知られるものは含まない。本開示は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製してよく、または通常の手法を使用して分離してよい。本明細書に記載の化合物が、オレフィン結合または他の幾何不斉中心を含むとき、別段の記載がない限り、化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００４４】
本明細書では、「異性体」という用語は、同一数及び同一種の原子を有し、したがって、分子量は同一であるが、原子の構造的な配置または立体配置という点で異なる化合物を指す。
【００４５】
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡状態において存在し、１つの異性体の形態から別の形態へと容易に変換される、２つ以上の構造異性体の１つを指す。
【００４６】
本明細書に開示の、ある特定の化合物は、互変異性体の形態において存在し得ることが当業者には明らかであろうし、化合物のそのような互変異性体の形態はすべて、本開示の範囲内である。
【００４７】
別段の記載がない限り、本明細書に記載の構造は、構造の立体化学的な形態のすべて、すなわち、不斉中心のそれぞれについて立体配置がＲ及びＳであるもののすべてを含むことも意味する。それ故に、単一の立体化学的な異性体、ならびに本発明の化合物のエナンチオマーの混合物及びジアステレオマーの混合物は、本開示の範囲内である。
【００４８】
別段の記載がない限り、本明細書に記載の構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、本明細書に記載の構造を有する化合物であって、重水素もしくは三重水素による水素置換を有するか、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−が濃縮された炭素による炭素置換を有することが異なる化合物は、本開示の範囲内である。
【００４９】
本明細書に開示の化合物は、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子の原子同位体の含有割合が天然と異なってもよい。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの、放射性同位体で放射標識され得る。本開示の化合物の同位体的に異なる形態はすべて、放射性の有無を問わず、本開示の範囲内に包含される。
【００５０】
【化１】
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という記号は、分子または化学式の残部に対する化学部分の結合点を示す。
【００５１】
本明細書では、「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を意味する。さらに、本明細書では、「ａ［ｎ］で置換された」という語句は、特定の基が、指定の置換基のいずれかまたはすべての１つまたは複数で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が、「未置換のＣ１−Ｃ２０アルキルで置換されるか、または未置換の２〜２０員ヘテロアルキルで置換される」場合、基は、１つまたは複数の未置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、及び／または１つもしくは複数の未置換の２〜２０員ヘテロアルキルを含み得る。さらに、部分が、Ｒ置換基で置換される場合、基は、「Ｒで置換された」と称され得る。部分がＲで置換される場合、部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、Ｒ置換基はそれぞれ、任意選択で異なる。
【００５２】
本明細書に開示の化合物の説明は、当業者に知られる化学結合の原理によって限定される。したがって、基が、数ある置換基の１つまたは複数によって置換され得る場合、そのような置換基は、化学結合の原理に従うように選択されると共に、本質的に不安定ではなく、及び／または当業者の知見において、水性条件、中性条件、及びいくつかの既知の生理学的条件などの環境条件下で不安定性を有する可能性が想定される化合物が得られるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られる化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合し、それによって、化合物の本質的な不安定性が回避される。
【００５３】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、緩解；緩和；症状の減少、または損傷、病態、もしくは病状に対する、患者の耐容性向上；悪化または衰えの速度遅延；悪化終点の衰弱低減化；患者の身体的または精神的な健全性の改善などの、任意の客観的または主観的なパラメーターを含む、損傷、疾患、病態、または病状の治療または寛解における成功の任意の徴候を指す。症状の治療または寛解は、身体検査、精神神経検査、及び／または精神鑑定の結果を含む、客観的または主観的なパラメーターに基づき得るものである。「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語及びその活用は、損傷、病態、病状、または疾患の予防を含む。
【００５４】
「有効量」は、記載の目的の達成（例えば、その投与効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低減、酵素活性の増進、タンパク質機能の低減、疾患または病状の１つまたは複数の症状の低減）に十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つまたは複数の症状の治療、予防、または低減への寄与に十分な量であり、これは、「治療上有効な量」とも称することができる。１つまたは複数の症状の「低減」（及びこの語句の文法的同等形態）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の排除を意味する。薬物またはプロドラッグの「予防上有効な量」は、対象に対して投与されると、意図される予防効果を有することになる薬物またはプロドラッグの量であり、意図される予防効果は、例えば、損傷、疾患、病態、または病状の発症（または再発）の予防または遅延、あるいは損傷、疾患、病態、もしくは病状、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の低減である。完全な予防効果は、１回の用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防上有効な量は、１回または複数回の投与において投与され得る。正確な量は、治療目的に依存することになり、既知の手法を使用することで、当業者によって、確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）
【００５５】
疾患（例えば、ウイルス感染症）と関連する症状という文脈における「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」または「と関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」という用語は、疾患の症状が、その疾患によって（全体的にまたは部分的に）引き起こされることを意味する。
【００５６】
「対照」または「対照実験」または「標準対照」は、それが有するそのままの通常の意味に従って使用され、実験の手順、試薬または変数が排除されていることが異なる平行実験において見られるように実験の対象または試薬が処理される実験を指す。いくつかの実例では、対照は、実験効果の評価における比較標準として使用される。
【００５７】
「接触」は、それが有するそのままの通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む、化学的な化合物、または細胞）の反応、相互作用、または物理的触れ合いに十分な近接化が可能となるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加試薬の間で生じる反応から直接生成し得るか、または反応混合物において１つもしくは複数の添加試薬から生成し得る中間体から生成し得ることを理解されるべきである。「接触」という用語は、２つの種の反応、相互作用、または物理的触れ合いの実現を含み得、２つの種は、本明細書に記載の化合物、及びタンパク質または酵素であり得る。いくつかの実施形態では、接触は、本明細書に記載の化合物と、タンパク質または酵素と、の相互作用の実現を含む。
【００５８】
「患者」または「それを必要とする対象」または「対象」は、本明細書で提供される、化合物もしくは医薬組成物の投与によって、または方法によって治療することができる疾患または病状に苦しんでいるか、またはそれらが生じる傾向を有する生きた生物を指す。例には、限定はされないが、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、または他の非哺乳類動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００５９】
「疾患」または「病状」は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療可能な患者または対象の存在状態または健康状態を指す。
【００６０】
「医薬的に許容可能な添加剤」及び「医薬的に許容可能な担体」は、活性薬剤の投与及び対象による吸収を助け、患者に対して、顕著かつ有害な毒性学的作用を引き起こすことなく、本開示の組成物に含めることができる物質を指す。医薬的に許容可能な添加剤の例には、限定はされないが、水、ＮａＣｌ、正常生理食塩水、乳酸リンゲル液、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味剤、風味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、オイル、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの糖質、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤、ならびに同様のものが含まれる。そのような調製物は、安定化することができ、望まれるのであれば、本明細書に開示の化合物との有害反応が生じない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香物質、ならびに同様のものなどの補助薬剤と混合することができる。本明細書に開示の組成物において有用な医薬添加剤が他に存在することを、当業者であれば認識するであろう。
【００６１】
「調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、担体としての封入材料と共に、活性化合物の製剤を含むことが意図され、当該封入材料は、他の担体を含むか、または含まずに、活性成分が担体に囲まれたカプセルを提供し、したがって、活性成分と担体とが関連する。同様に、カシェー剤及び薬用キャンディーが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェー剤、及び薬用キャンディーは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
【００６２】
本明細書では、「投与」という用語は、対象に対する、経口投与、坐薬としての投与、局所接触投与、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または例えば、小型浸透圧ポンプといった、徐放装置の埋め込みを意味する。非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、経口蓋、経歯肉、経鼻、経腟、経直腸または経皮）を含む、任意の経路によって投与は実施される。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内へのものが含まれる。他の様式の送達には、限定はされないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が含まれる。「同時投与」は、本明細書に記載の組成物が、１つまたは複数の追加治療（例えば、抗ウイルス剤）の実施と同時、その直前、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に開示の化合物は、患者に対して単独投与または同時投与することができる。同時投与は、個々または組み合わせでの（複数の化合物または薬剤）、化合物の同時投与または逐次投与を含むことを意味する。したがって、調製物は、望まれるときは（例えば、代謝分解の低減、プロドラッグの分解増進、及び薬物、検出可能薬剤の放出のために）、他の活性物質と組み合わせることもできる。本明細書に開示の組成物は、経皮的に、局所経路によって送達することができ、外用スティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布物（ｐａｉｎｔ）、粉末、及びエアロゾルとして製剤化することができる。経口調製物には、患者による経口摂取に適した錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、薬用キャンディー、カシェー剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等が含まれる。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェー剤、坐薬、及び分散性顆粒が含まれる。液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれ、例えば、水、または水／プロピレングリコール溶液である。本明細書に開示の組成物は、持続放出及び／または快適性を提供する成分を追加で含み得る。そのような成分には、高分子量の陰イオン性粘液模倣（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖、及び精密分割された薬物担体物質が含まれる。こうした成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、及び第４，８６１，７６０号においてより詳細に考察されている。こうした特許の内容全体が、すべての目的を対象として、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。本明細書に開示の組成物は、身体における徐放目的で、微粒子として送達することもできる。例えば、微粒子は、皮下で徐放される薬物含有微粒子の皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと）、生分解性の注射用ゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）、または経口投与用の微粒子として（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）、投与することができる。別の実施形態では、本��細書に開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、または形質膜陥入するリポソームを使用することによって送達することができ、すなわち、形質膜陥入を引き起こす細胞表面の膜タンパク質受容体に結合する受容体リガンドをリポソームに結合して用いることによって送達することができる。リポソーム、具体的には、標的細胞に特異的な受容体リガンドを表面に有するリポソームを使用するか、またはそうでなければ、好ましくは、特定臓器を対象とするリポソームを使用することによって、本開示の組成物を、インビボで標的細胞へと集中的に送達することができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。本明細書に開示の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【００６３】
本明細書で提供される医薬組成物は組成物を含み、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に記載の化合物）は、治療上有効な量、すなわち、その意図される目的の達成に有効な量で含まれる。特定の用途に有効な実際の量は、数ある中でも特に、治療中の病状に依存することになる。疾患の治療方法において投与されるとき、そのような組成物は、例えば、疾患症状（例えば、ウイルス感染症の症状）の進行の低減、排除、または遅延といった、所望の結果の達成に有効な活性成分量を含むことになる。本明細書に開示の化合物の治療上有効な量は、特に、本明細書に記載の詳細な開示を考慮すると、当業者であれば容易に決定することが可能である。
【００６４】
哺乳類に対して投与される投与量及び頻度（単回または複数回の用量）は、例えば、その哺乳類が患う別の疾患の有無、及びその投与経路、レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康、体重、体格指数、及び食事、治療中の疾患の性質及び症状（例えば、ウイルス感染症の症状）の程度、同時に実施される治療の種類、治療中の疾患に由来する合併症、または他の健康関連の問題といった、さまざまな因子に応じて変更することができる。他の治療レジメンまたは薬剤は、本明細書に開示の方法及び化合物と組み合わせて使用することができる。確立された投与量（例えば、頻度及び期間）は、当業者であれば容易に調整及び操作することが可能である。
【００６５】
本明細書に記載の任意の化合物について、治療上有効な量は、初期には、細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法を達成することが可能な活性化合物（複数可）濃度となり、当該濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野において知られる方法を使用して測定される。
【００６６】
当該技術分野ではよく知られていることであるが、ヒトにおける使用を目的とする治療上有効な量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒト用の用量は、動物での有効性が明らかとなった濃度を達成するために製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、化合物の有効性を監視し、上記のように、投与量を増減調整することによって調整することができる。ヒトにおいて最大効果が達成される用量は、上記の方法及び他の方法に基づいて、当業者であれば容易に調整することが可能である。
【００６７】
患者に必要となるもの及び用いる化合物に応じて、投与量を変更してよい。患者に投与される用量は、本開示との関連において、一定期間にわたって患者において有益な治療応答を達成するために十分であるべきである。用量サイズもまた、任意の有害副作用の存在、性質、及び程度によって決定されることになる。特定の状況に適切な投与量は、医師であれば決定可能である。一般に、治療は、化合物の最適用量未満の少ない投与量から始まる。その後、投与量は、状況に応じて最適な効果が得られるまで、少量ずつ増やされる。
【００６８】
投与量及び間隔は、治療中の特定の臨床徴候に有効なレベルの投与化合物が提供されるように個々に調整することができる。これによって、個々の疾患状態の重症度に見合う治療レジメンが提供されることになる。
【００６９】
本明細書で提供される教示内容を利用することで、有効な予防的または治療的な治療レジメンであって、実質的に毒性を引き起こすことなく、特定の患者が示す臨床症状の治療には依然として有効な治療レジメンを計画することができる。この計画立案では、化合物の効力、相対的な生物学的利用率、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、ならびに選択される薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考慮することによって、活性化合物が注意深く選択されるべきである。
【００７０】
本明細書に記載の化合物は、お互いに組み合わせるか、ウイルス感染症の治療において有用であることが知られる他の活性薬剤と組み合わせるか、または単独では有用であり得ないが、活性薬剤の効力に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、同時投与において、１つの活性薬剤は、第２の活性薬剤から０．５時間以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１０時間以内、１２時間以内、１６時間以内、２０時間以内、または２４時間以内に投与される。同時投与では、２つの活性薬剤が、任意の順序で、同時、ほぼ同時（例えば、お互いに約１分以内、約５分以内、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内、もしくは約３０分以内）、または逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、同時投与は、同時製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって、達成することができる。他の実施形態では、活性薬剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性薬剤及び／または補助薬剤がお互いに連結または複合化され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、他の抗ウイルス剤と組み合わせられ得る。
【００７２】
数値との関連における「約」という用語は、別段の記載がない限り、名目上の数値の±１０％を意味する。
【００７３】
医薬組成物
【００７４】
第１の態様では、医薬的に許容可能な担体、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、抗酸化化合物は、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分（または有効）な量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物（本明細書では、製剤とも称され、逆も同様である）のｐＨは、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化が低減するように調整される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される製剤は、限定はされないが、マンニトール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＴＢＨＱ、ヒドロキノン、尿素、トコフェロール、Ｆｅ３＋−ＥＤＴＡなどの、フリーラジカル捕捉化合物またはフリーラジカル抑制化合物を含む。いくつかの実施形態では、フリーラジカル捕捉化合物またはフリーラジカル抑制化合物の量は、フリーラジカル捕捉化合物またはフリーラジカル抑制化合物が存在しない場合と比較して、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を低減する量で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法内の治療の実現に十分な時間、製剤は安定化される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体は、室温に近い温度で保存されると、少なくとも１〜１８０日間、またはそれより長い期間、顕著な分解を生じない。本明細書では、「顕著な分解を生じない」という用語は、本明細書に記載の製剤において、特定の期間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の少なくとも７５％が残存することを意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤において、特定の期間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％が残存する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤において、特定の期間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の少なくとも９０％が残存する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤において、特定の期間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の少なくとも９５％が残存する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤において、特定の期間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の少なくとも９９％が残存する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤において、特定の期間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体は、その１００％が残存する。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、少なくとも１〜９０日間、少なくとも１〜４５日間、少なくとも１〜３０日間、少なくとも１〜１５日間、または少なくとも１〜１０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、約１〜１８０日間、約１〜９０日間、約１〜４５日間、約１〜３０日間、約１〜１５日間、約１〜１０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、約５〜１８０日間、約５〜９０日間、約５〜４５日間、約５〜３０日間、約５〜１５日間、約５〜１０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、約１０〜１８０日間、約１０〜９０日間、約１０〜４５日間、約１０〜３０日間、または約１０〜１５日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、少なくとも５日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも３０日間、少なくとも４５日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１５０日間、少なくとも１８０日間、または少なくとも３６０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、少なくとも５日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、１０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、１５日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、３０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、４５日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、９０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、１２０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、１５０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、１８０日間である。このパラグラフに記載の製剤の実施形態では、特定の期間は、３６０日間である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非水性である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水性である。この文脈における「水性」という用語は、通常及び習慣的な意味において、水を含むことを指す。この文脈における「非水性」という用語は、通常及び習慣的な意味において、製造または製剤化の間に水を含まない（例えば、実質的に１％ｗ／ｗ未満、例えば、痕跡量）組成物を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約１０％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約９％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約８％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約７％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約６％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約５％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約４％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約３％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約２％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約１％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約０．５％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の含量が約０．１％ｗ／ｗ未満の水性組成物である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体または半固体の組成物である。いくつかの実施形態では、液体または半固体の組成物は、ローション、ゲル、クリーム、または軟膏である。
【００７８】
さらに、本明細書に開示の任意の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、医薬的に許容可能な担体は、アラキジルグリコール（ａｒａｃｈｉｄｙｌ  ｇｌｙｃｏｌ）、ブトキシプロパノール、ブチレングリコール、ブチルオクタノール、グルコン酸カルシウム、カプリリルグリコール、ジグリセリン（オキシビスプロパンジオール）、エトキシジグリコール、グリセロール、グリセレス−７（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−７）、グリセレス−１２（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−１２）、グリセレス−２０（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−２０）、グリセレス−２６（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−２６）、グリセレス−３１（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−３１）、ヘキサコシルグリコール（ｈｅｘａｃｏｓｙｌ  ｇｌｙｃｏｌ）、１，２，６−ヘキサントリオール、ヒドロキシエチルソルビトール、ソルビトール、マンニトール、メトキシＰＥＧ−１０、メトキシＰＥＧ−１６、メトキシＰＥＧ−４０、メトキシＰＥＧ−１００、クエン酸モノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｒｉｄｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、エリスリトール、トリグリセロール、トレハロース、キシリトール、グリセリルトリアセテート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、ポリグリセロールソルビトール、ＧＬＵＣＡＭ（商標）Ｐ２０（ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル）、ＧＬＵＣＡＭ（商標）Ｅ２０（メチルグルセス−２０（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｌｕｃｅｔｈ−２０））、フィタントリオール、マルチトール、イソペンチルジオール（１，１−ジメチル−１，３−プロパンジオールとしても知られる）、１，３−プロパンジオール、または植物抽出物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の担体を複数含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の担体を２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の担体を２〜３〜４つ含む。いくつかの実施形態では、医薬的に許容可能な担体は、グリセロール（例えば、無水グリセロール／グリセリン）である。
【００７９】
さらに、本明細書に開示の任意の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アセチルシステイン、クエン酸アセチルトリヘキシル（ａｃｅｔｙｌ  ｔｒｉｈｅｘｙｌｃｉｔｒａｔｅ）、アルブチン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルメチルシラノールペクチン（ａｓｃｏｒｂｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏｌ  ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ベタレイン（ベタニン）、ベタキサンチン（ｂｅｔａｘａｎｔｈｉｎｅ）（例えば、インジカキサンチン（ｉｎｄｉｃａｘａｎｔｈｉｎｅ））、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、アスコルビン酸カルシウム、キトサンサリチレート（ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、アスコルビン酸硫酸二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリトルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルの他の一価の塩または二価の塩、アスコルビン酸メチルシラノール、緑茶抽出物またはブドウ種子抽出物などの天然の植物抗酸化剤、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビン酸カリウム、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｓｃｏｒｂｙｌ  ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール（ｓｏｒｂｉｔｙｌ  ｆｕｒｆｕｒａｌ）、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオモルホリノン（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｎｅ）、チオサリチル酸、チオタウリン、チオキサンチン、トコフェレス−５（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５）、トコフェレス−１０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１０）、トコフェレス−１２（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１２）、トコフェレス−１８（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１８）、トコフェレス−５０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５０）、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコキノン、コハク酸トコフェロール、クエン酸トリエチル、亜リン酸トリス（ノニルフェニル）、ユビキノン、ジブチルジチオカルバミン酸亜鉛、アスコルビル−２−ホスフェート及びアスコルビルポリホスフェート及びそれらのそれぞれの塩、アスコルビン酸アラントイン、マレイン酸アスコルビルトコフェリル、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｓｃｏｒｂｙｌ  ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ｐ��ｏｓｐｈａｔｅ）、アスコルビン酸テトラヘキシルデシル、テトラヒドロジフェルロイルメタン、コーヒー酸、カフェオイルキナ酸（Ｓｃｈｅｆｆｅｒａ  Ｈｅｐｔｐｈｙｌｌａ）（Ｌ．）Ｆｒｏｄｉｒｉ由来）、具体的には、３−Ｏ−カフェオイルキナ酸、メラトニン、チオタウリン、オルトトリルビグアニジン、テルメステイン、アコニット酸、キャッツクローセイヨウニンジンボク（ｃａｔ’ｓ  ｃｌａｗ  ｃｈａｓｔｅ  ｔｒｅｅ）、トロロクス、ピルビン酸、グリコール酸、乳酸、ポリ乳酸、例えば、ベータ−ヒドロキシ酪酸といった、ベータ−ヒドロキシ酸、アノキソマー、硫酸鉄、リポ酸、カルノシン酸、クロロゲン酸、カルノシン、リジン、ヒスチジンＨＣｌ、リノール酸フィトステリル、リノール酸／リノレン酸フィトステリル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸（ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ  ｓｕｌｆｏｘｙｌａｔｅ）、アルクロキサ、鉄、亜鉛、アルミニウム、ルチン、ケルセチン、チオジプロピオン酸、ＴＥＮＯＸ（商標）（ＢＨＴ及び／またはＢＨＡ及び／またはＴＢＨＱ（ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキノン）及び／またはクエン酸の混合物）、ナリゲニン（ｎａｒｉｇｅｎｉｎ）、コハク酸、マレイン酸、デヒドロ酢酸である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗酸化剤を１つ含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗酸化剤を複数含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗酸化剤を２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗酸化剤を２つ含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸である。いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸とのモル比の範囲は、２２００：１〜２：１である。いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸とのモル比の範囲は、１０００：１〜２：１、９００：１〜２：１、８００：１〜２：１、７００：１〜２：１、６００：１〜２：１、５００：１〜２：１、４００：１〜２：１、３００：１〜２：１、２００：１〜２：１、１００：１〜２：１、９０：１〜２：１、８０：１〜２：１、７０：１〜２：１、６０：１〜２：１、５０：１〜２：１、４０：１〜２：１、３０：１〜２：１、２０：１〜２：１、または１０：１〜２：１である。いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸とのモル比の範囲は、５４０：１〜２：１である。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸の含量範囲は、約０．０１〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．１〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．１〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．１〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．１〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸の含量範囲は、約０．２〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．２〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．２〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．２〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．２〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸の含量範囲は、約０．３〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．３〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．３〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．３〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．３〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸の含量範囲は、約０．４〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．４〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．４〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．４〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．４〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸の含量範囲は、約０．５〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．５〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．５〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．５〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．５〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸の含量は、約０．１（ｗ／ｗ％）、約０．２（ｗ／ｗ％）、約０．３（ｗ／ｗ％）、約０．４（ｗ／ｗ％）、約０．５（ｗ／ｗ％）、約０．６（ｗ／ｗ％）、約０．７（ｗ／ｗ％）、約０．８（ｗ／ｗ％）、約０．９（ｗ／ｗ％）、または約１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸の含量は、約０．５（ｗ／ｗ％）である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、コーヒー酸である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、グルタミン酸である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、コハク酸である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、マレイン酸である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、乳酸である。いくつかの実施形態では、こうした酸は、ｐＨ調整剤として追加で、または代わりに機能し得る。「ｐＨ調整剤」という用語及び同様のものは、通常及び習慣的な意味において、別の組成物のｐＨを所望のｐＨへと変更または調整するために有用な組成物を指す。ｐＨ調整剤は、他の組成物との混合に有用な任意の形態（例えば、液体、固体、分散液、及び同様のもの）であり得る。ｐＨ調整剤は、水性溶媒に溶解または分散し得る。ｐＨ調整剤は、有機溶媒に溶解または分散し得る。ｐＨ調整剤は、無水有機溶媒に溶解または分散し得る。さらに、本明細書に開示の任意の態様またはその実施形態に関して、いくつかの実施形態では、抗酸化剤の含量範囲は、約０．０１〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．１〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．１〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．１〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．１〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の含量範囲は、約０．２〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．２〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．２〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．２〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．２〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の含量範囲は、約０．３〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．３〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．３〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．３〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．３〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の含量範囲は、約０．４〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．４〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．４〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．４〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．４〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の含量範囲は、約０．５〜５．０（ｗ／ｗ％）、約０．５〜４．０（ｗ／ｗ％）、約０．５〜３．０（ｗ／ｗ％）、約０．５〜２．０（ｗ／ｗ％）、または約０．５〜１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の含量は、約０．１（ｗ／ｗ％）、約０．２（ｗ／ｗ％）、約０．３（ｗ／ｗ％）、約０．４（ｗ／ｗ％）、約０．５（ｗ／ｗ％）、約０．６（ｗ／ｗ％）、約０．７（ｗ／ｗ％）、約０．８（ｗ／ｗ％）、約０．９（ｗ／ｗ％）、または約１．０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の含量は、約０．５（ｗ／ｗ％）である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、製剤は、保存剤を含む。いくつかの実施形態では、保存剤は、塩化ベンザルコニウムである。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムの存在量の範囲は、約０．０１〜１．０（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．９（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．８（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．７（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．６（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．５（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．４（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．３（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．２（ｗ／ｗ％）、または約０．０１〜０．１（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムの存在量の範囲は、０．１〜１．０（ｗ／ｗ％）、０．１〜０．９（ｗ／ｗ％）、０．１〜０．８（ｗ／ｗ％）、０．１〜０．７（ｗ／ｗ％）、０．１〜０．６（ｗ／ｗ％）、０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）、０．１〜０．４（ｗ／ｗ％）、０．１〜０．３（ｗ／ｗ％）、または０．１〜０．２（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムの存在量は、約０．１０（ｗ／ｗ％）、約０．１１（ｗ／ｗ％）、約０．１２（ｗ／ｗ％）、約０．１３（ｗ／ｗ％）、約０．１４（ｗ／ｗ％）、または約０．１５（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムの存在量は、約０．１２０（ｗ／ｗ％）、約０．１２２（ｗ／ｗ％）、約０．１２４（ｗ／ｗ％）、約０．１２６（ｗ／ｗ％）、約０．１２８（ｗ／ｗ％）、約０．１３０（ｗ／ｗ％）、約０．１３２（ｗ／ｗ％）、約０．１３４（ｗ／ｗ％）、約０．１３６（ｗ／ｗ％）、約０．１３８（ｗ／ｗ％）、または約０．１４０（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムの存在量は、約０．１３６（ｗ／ｗ％）である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤の量は、約２０℃〜３０℃の保存温度で、少なくとも１日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも７３０日間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％低減するために十分な量である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の量は、約２０℃〜３０℃の保存温度で、少なくとも１日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも７３０日間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％低減するために十分な量である。いくつかの実施形態では、保存温度は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、または約３０℃である。いくつかの実施形態では、保存温度は、約２５℃である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する。いくつかの実施形態では、容器は、不活性ガスを含む。いくつかの実施形態では、不活性ガスは、窒素またはアルゴンである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、例えば、ＨＣＬといった、無機酸であるか、または例えば、ＮａＯＨもしくはＫＯＨといった、無機塩基である。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、無水有機溶媒において調製される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所用医薬組成物である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の存在濃度は、約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の濃度は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、約１０．０％、約１１．０％、約１２．０％、約１３．０％、約１４．０％、約１５．０％、約１６．０％、約１７．０％、約１８．０％、約１９．０％、または約２０．０％である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体は、Ｎ−アセチルシステインの塩、Ｎ−アセチルシステインのエステル、Ｎ−アセチルシステインのアミド、またはＮ−アセチルシステインの金属チオールキレート（ｍｅｔａｌ  ｔｈｉｏｌ  ｃｈｅｌａｔｅ）である。いくつかの実施形態では、キレートは、ＺｎＣｌ２、ＺｎＯ、Ｚｎ（アセテート）２、及び当該技術分野において知られる同様のものであり得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、シリカ、シリケート（ｓｉｌｉｃａｔｅ）、ケイ酸、シラトラングリコール（ｓｉｌａｔｒａｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネート（ａｌｕｍｉｎａｔｅ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、シリカ、シリケート、ケイ酸、シラトラングリコール、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネートの存在量は、約０．０１〜５０．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜４０．．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜３０．．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜２０．．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜１０．．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜５．．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜４．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜３．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜２．００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜１．００（ｗ／ｗ％）、約０．１０〜５．００（ｗ／ｗ％）、約０．１０〜４．００（ｗ／ｗ％）、約０．１０〜３．００（ｗ／ｗ％）、約０．１０〜２．００（ｗ／ｗ％）、約０．１０〜１．００（ｗ／ｗ％）、約１．００〜５．００（ｗ／ｗ％）、約１．００〜４．００（ｗ／ｗ％）、約１．００〜３．００（ｗ／ｗ％）、または約２．００〜３．００（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、シリカ、シリケート、ケイ酸、シラトラングリコール、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネートの存在量は、約２．５０（ｗ／ｗ％）、約２．６０（ｗ／ｗ％）、約２．７０（ｗ／ｗ％）、約２．８０（ｗ／ｗ％）、約２．９０（ｗ／ｗ％）、または約３．００（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、シリカ、シリケート、ケイ酸、シラトラングリコール、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネートの存在量は、約２．８３（ｗ／ｗ％）である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、当該技術分野において知られるゲル化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ゲル化剤は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０（すなわち、ＩＮＣＩ名カルボマー、アクリル酸の架橋ホモポリマー）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０（ＩＮＣＩ名カルボマー、アクリル酸の架橋ホモポリマー）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ２１（ＩＮＣＩ名アクリレーツ／Ｃ１０−３０アルキルアクリル酸クロスポリマー、疎水的に修飾されたポリアクリル酸架橋ポリマー含有）、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、ゲル化剤の存在量の範囲は、約０．０１〜２．０００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜１．５００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜１．０００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．９００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．８００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．７００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．６００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．５００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．４００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．３００（ｗ／ｗ％）、約０．０１〜０．２００（ｗ／ｗ％）、または約０．０１〜０．１００（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、ゲル化剤の存在量は、約０．１０〜０．５００（ｗ／ｗ％）、約０．１０〜０．４００（ｗ／ｗ％）、約０．１０〜０．３００（ｗ／ｗ％）、または約０．１０〜０．２００（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、ゲル化剤の存在量は、約０．１５０（ｗ／ｗ％）、約０．１６０（ｗ／ｗ％）、約０．１７０（ｗ／ｗ％）、約０．１８０（ｗ／ｗ％）、約０．１９０（ｗ／ｗ％）、または約０．２００（ｗ／ｗ％）である。いくつかの実施形態では、ゲル化剤の存在量は、約０．１８９（ｗ／ｗ％）である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、歯科用のペーストをさらに含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非水性の医薬組成物である。
【００９３】
別の態様では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体を含む医薬製剤が提供される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、非水性の液体担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、非水性の液体担体は、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である。いくつかの実施形態では、非水性の液体担体は、グリセロールである。さらに、本明細書に開示の任意の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、医薬的に許容可能な担体は、アラキジルグリコール、ブトキシプロパノール、ブチレングリコール、ブチルオクタノール、グルコン酸カルシウム、カプリリルグリコール、ジグリセリン（オキシビスプロパンジオール）、エトキシジグリコール、グリセロール、グリセレス−７（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−７）、グリセレス−１２（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−１２）、グリセレス−２０（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−２０）、グリセレス−２６（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−２６）、グリセレス−３１（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈ−３１）、ヘキサコシルグリコール（ｈｅｘａｃｏｓｙｌ  ｇｌｙｃｏｌ）、１，２，６−ヘキサントリオール、ヒドロキシエチルソルビトール、ソルビトール、マンニトール、メトキシＰＥＧ−１０、メトキシＰＥＧ−１６、メトキシＰＥＧ−４０、メトキシＰＥＧ−１００、クエン酸モノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｒｉｄｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、エリスリトール、トリグリセロール、トレハロース、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、ポリグリセロールソルビトール、ＧＬＵＣＡＭ（商標）Ｐ２０、ＧＬＵＣＡＭ（商標）Ｅ２０、フィタントリオール、マルチトール、イソペンチルジオール（１，１−ジメチル−１，３−プロパンジオールとしても知られる）、１，３−プロパンジオール、または植物抽出物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の担体を複数含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の担体を２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の担体を２〜３〜４つ含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、非水性または水性の医薬製剤は、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する。いくつかの実施形態では、非水性の医薬製剤は、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する。いくつかの実施形態では、容器は、不活性ガスを含む。いくつかの実施形態では、容器は、窒素ガスまたはアルゴンガスを含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、抗酸化剤を含まない。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、アスコルビン酸またはその誘導体を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水医薬組成物である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、及びＮＡＣを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、融解シリカ（ｆｕｓｅｄ  ｓｉｌｉｃａ）、及びＮＡＣを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、及びｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液またはＨＣｌ水溶液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ならびにｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、及び／またはリン酸−クエン酸緩衝液、及び／または酢酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、及び／またはリン酸クエン酸緩衝液、ならびに任意選択で塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、または酢酸ナトリウム水溶液、及び任意選択で塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、及び任意選択で塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、またはリン酸クエン酸水溶液、及び任意選択で塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液またはＨＣｌ水溶液、及び任意選択で塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液またはＨＣｌ水溶液、任意選択で塩化ベンザルコニウム、及びゲル化剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ｐＨ調整用のＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、及び／またはリン酸クエン酸水溶液、任意選択で塩化ベンザルコニウム、ならびにこれらに加えて、パルミチン酸アスコルビル、乳酸、グルタミン酸、リポ酸、及びマンニトールの１つまたは複数から選択される追加の添加剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、塩化ベンザルコニウム、及びこれらに加えて、セスキオレイン酸ソルビタン、リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、マンニトールから選択される１つまたは複数の追加の添加剤を含み、ＮａＯＨを含む無水グリセリンを任意選択で含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、任意選択で塩化ベンザルコニウム、及びこれらに加えて、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、マンニトールから選択される１つまたは複数の追加の添加剤を含み、ＮａＯＨを含む無水グリセリンまたはリン酸クエン酸緩衝液を任意選択で含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気されたグリセリン、ＰＥＧ３００、���ＥＧ４００、またはＰＥＧ６００、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ならびにＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、及び／またはリン酸クエン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水の脱気されたグリセリン、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはＰＥＧ６００、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ならびにＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、及び／またはリン酸クエン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、ゲル化剤（例えば、ＧＬＵＣＡＭ（商標）Ｐ２０、アスコルビン酸、ＮＡＣ、及びＮａＯＨ水溶液またはＨＣｌ水溶液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０、及びＮａＯＨ水溶液またはＨＣｌ水溶液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、無水脱気グリセリン、アスコルビン酸、ＮＡＣ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０、ならびにＮａＯＨ水溶液、ＨＣｌ水溶液、及び／またはリン酸クエン酸緩衝液を含む。
【００９７】
別の態様では、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む皮膚パッチが提供され、抗酸化化合物の量は、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分な量である。
【００９８】
別の態様では、対象におけるヘルペスウイルス感染症の治療方法が提供される。方法は、有効量の、本明細書に開示の医薬組成物または皮膚パッチの、それを必要とする対象に対する投与を含む。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、投与は、局所的な投与である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、対象におけるヘルペスウイルス感染症は、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、または帯状疱疹として現れる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、対象は、投与から２〜１０日の期間内は、ヘルペスウイルス感染症の症状を示さない。
【０１０２】
別の態様では、対象における口内炎の治療方法が提供される。方法は、有効量の、本明細書に開示の医薬組成物または皮膚パッチの、それを必要とする対象に対する投与を含む。
【０１０３】
別の態様では、医薬組成物の調製方法が提供される。方法は、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体と、液体の医薬担体との、容器内での混合を含み、液体の医薬担体は無水（例えば、ほとんど無水）であり、酸素ガスを実質的に含まない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、容器は、不活性ガスを含み、環境中の空気から遮断される。いくつかの実施形態では、不活性ガスは、アルゴンまたは窒素である。
【０１０５】
本明細書に記載の機構は、本明細書で提供される組成物の実施形態をさらに説明するために提供され、その態様のいずれの限定も意図されない。いくつかの実施形態では、本開示の範囲に入る所望及び記載の局所用製剤の保存可能期間を改善するために、活性成分及び製剤の安定性が増進する薬剤を使用することができる。特に関心が高い安定性増進剤は、抗酸化剤である。チオールは、一般に、酸化され易いため、被酸化性（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ）の抗酸化剤を使用することで、活性「チオール」という特徴の安定性を改善するという重要な役割を果たすことができる。いくつかの実施形態では、被酸化性の抗酸化剤は、最終製剤に存在する活性薬剤または不活性薬剤と交差反応しない。さらに、いくつかの実施形態では、被酸化性の抗酸化剤として選択される抗酸化剤から生成する還元型生成物（複数可）は、最終製剤に存在する活性薬剤または不活性薬剤と交差反応しない。選択される被酸化性の抗酸化剤は、その還元型生成物が、活性成分または最終製剤自体の全体的な有効性に対して有害とならないようにも選択され得る。
【０１０６】
例えば、Ｎ−アセチルシステインまたはシステインの酸化を防止するために被酸化性の抗酸化剤が選択されるとき、実験的に決定されたＮ−アセチルシステインまたはシステインの酸化−還元電位を使用して、Ｎ−アセチルシステインもしくはシステインまたは関連チオールを上回って優先的に酸化されるであろう適切な抗酸化剤（複数可）を選択してよい。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビル−２−グルコシド（ＡＳＣ−Ｇ）、アスコルビン酸２−ホスフェート、アスコルビン酸２−サルフェート、アスコルビル−６−オクタノエート（ＡＳＣ−８）、ラウリン酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、アスコルビル−６−パルミテート（ＡＳＣ−Ｐ）、アスコルビル−６−ステアレート（ＡＳＣ−Ｓ）、（アスコルビン酸／コウジ酸、アスコルビン酸／フェルラ酸、及びアスコルビン酸／アルファ−トコフェロール）ハイブリッド、またはアスコルビル−２，６−ジパルミテート（ＡＳＣ−ＤＰ）などの、アスコルビン酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビル−２−グルコシド（ＡＳＣ−Ｇ）、アスコルビン酸２−サルフェート、アスコルビル−６−オクタノエート（ＡＳＣ−８）、ラウリン酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、アスコルビル−６−パルミテート（ＡＳＣ−Ｐ）、アスコルビル−６−ステアレート（ＡＳＣ−Ｓ）、（アスコルビン酸／コウジ酸、アスコルビン酸／フェルラ酸、及びアスコルビン酸／アルファ−トコフェロール）ハイブリッド、またはアスコルビル−２，６−ジパルミテート（ＡＳＣ−ＤＰ）などの、アスコルビン酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビル−２−グルコシド（ＡＳＣ−Ｇ）、アスコルビン酸２ホスフェート、アスコルビン酸２−サルフェート、アスコルビル−６−オクタノエート（ＡＳＣ−８）、ラウリン酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、アスコルビル−６−パルミテート（ＡＳＣ−Ｐ）、アスコルビル−６−ステアレート（ＡＳＣ−Ｓ）、（アスコルビン酸／コウジ酸、アスコルビン酸／フェルラ酸、及びアスコルビン酸／アルファ−トコフェロール）ハイブリッド、またはアスコルビル−２，６−ジパルミテート（ＡＳＣ−ＤＰ）などの、アスコルビン酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、米国公開出願ＵＳ２０１２／０１３５０６２に開示されていないアスコルビン酸またはその誘導体である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、他の抗酸化剤と組み合わせると、アスコルビン酸及び前述の誘導体の有効性は、相乗的である（すなわち、抗酸化活性が増進する）。いくつかの実施形態では、他の抗酸化剤と組み合わせると、アスコルビン酸及び前述の誘導体の有効性は、ＮＡＣの安定化において、相乗的である。親水性のアスコルビン酸誘導体は、統合系（ミセル、リポソーム、及びマイクロ乳濁液）を含む、ナノ−乳濁液、不均一溶液に適し得る。さらに、注目すべきは、脂肪酸側鎖を有する、ある特定のアスコルビン酸誘導体は、皮膚透過性を増進する可能性を有するということである。典型的な製剤であれば、被酸化性の抗酸化剤の含量は、最終製剤のｗ／ｗに基づいて、約０．０１％〜２％であろう。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される製剤は、金属を含む。金属は、Ｃａ＋（例えば、ＣａＣｌ２として）またはＺｎ２＋（例えば、ＺｎＯもしくはＺｎＳＯ４として）などの、陽イオン性種として製剤に存在し得る。いくつかの実施形態では、アスコルビン酸が、Ｃｕ及びＦｅ含有物などの、陽イオン性金属種との組み合わせで含まれるとき、ＥＤＴＡまたはクエン酸などの、金属陽イオン性種の複合化剤が提供される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される製剤は、還元性の金属を含む。還元性の金属は、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌなどの、その元素形態において存在し得る。そのような金属は、金属片（ｓｔｒｉｐ）、粉末（ナノ化もしくはマイクロ化、または通過メッシュの目開きが大、中間、もしくは微小）、あるいは金属で被覆された球体またはビーズまたは高分子ビーズなどの適した固体形態などの、さまざまな製剤に含まれ得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される製剤は、還元性の薬剤を含み、当該還元性の薬剤は、アミノエタンスルフィン酸、硫酸アンモニウム、チオ乳酸アンモニウム、チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸カルシウム、システインもしくはシステインの塩、ジチオグリコレート、チオグリコール酸マグネシウム、チオグリコール酸カリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール酸ストロンチウム、ジチオグリコール酸エタノールアミン、チオグリコール酸エタノールアミン、グリセリルチオプロピオネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｈｉｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ヒドロキノン、リジンＨＣｌ、メルカプトプロピオン酸、チオグリセリン、チオグリコール酸、ヒスチジンＨＣｌ、システアミン、ジヒドロキシアセトン、塩化スズ、またはチオモルホリノンなどである。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の還元性の薬剤を１つ含む。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の還元性の薬剤を複数含む。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の還元性の薬剤を２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ以上含む。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の還元性の薬剤を２つ含む。
【０１１１】
一般に、最終製剤のｐＨは、必要であれば、非水性媒体において調製された無機塩基及び／または非水性媒体に可溶な有機塩基などの、適切／許容可能な酸または塩基を使用することによって調整することができる。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約３．０〜約８．０（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約３．０〜約８．０（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．５〜約５．０（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約５．０〜約５．５（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約５．５〜約６．０（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約６．０〜約６．５（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約６．５〜約７．０（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約７．０〜約７．５（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．０〜約６．５（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．０〜約６．０（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．０〜約６．０（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．０〜約５．５（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．０〜約４．５（例えば、グリセリン中で）である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．１〜約４．５（例えば、グリセリン中で）である。
【０１１２】
本明細書に開示の製剤のいくつかでは、正確な使用量、ならびに当業者が製剤の有効性を引き出すことができる可能性を有する範囲が提供される。範囲が提供されるとき、その範囲は、いかなる様式においても制限を意味するものではなく、当業者であれば、製剤の特性及び所望の結果の向上が可能なように、それぞれの成分の量を調整することができる。
【０１１３】
考察
【０１１４】
本明細書に開示の製剤における、本明細書に開示の化合物の医薬的に許容可能な濃度は、実施形態の基礎的なテーマである。そのような濃度は、とりわけ、ウイルスのカプシド構造を破壊するように理論化される。
【０１１５】
いかなる理論にも拘束はされないが、ＮＡＣ及びその誘導体が、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、及び帯状疱疹に対して局所的に適用されるとき、両方の型のウイルスの生活環カプシド、未成熟（ＤＮＡ含有）カプシド、及び成熟（ＲＮＡ含有）カプシドに対して作用することが提唱される。ウイルスカプシドが溶解すると、内包材料の放出が生じ、放出後の材料は、宿主の免疫系に対して感受性となる。この皮膚浸透及び細胞浸透を増進する製剤は、溶解の迅速化を達成することができる。
【０１１６】
活性成分の想定される限界濃度範囲は、０．１〜２０％である。
【０１１７】
本発明の製剤の活性成分は、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、Ｎ−アセチルホモシステイン（ＮＡＨ）、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルシステイン（ＤＡＣ）、Ｎ−アセチルシステインエチルエステル（ＮＡＣＥ）、または他の誘導体からなる群から選択される。
【０１１８】
他の実施形態では、ＤＭＳＯ、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、及び１，３−ジメチルイミダゾリンジノン（１，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｄｉｎｏｎｅ）、尿素、ジメチルアセトアミド、ＤＤＡＩＰ（２−ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステル）、例えば、ＨＣｌ塩（ＣＡＳ番号２５９６８５−４９−９）といった、ＤＤＡＩＰの有機塩及び無機塩、ヒマシ油、ラノリン、または同様のもの、ならびにそれらの混合物などの皮膚浸透増進剤を、製剤において使用してよい。
【０１１９】
他の実施形態では、活性成分は、活性種の物質移行を細胞的に改善するために、微粒子化してよい。活性成分は、部位への移行を改善するために、粉砕または微粒子化して微小サイズとすることもできる。粒子が微小粉砕または微粒子化されると、製剤の粘性が増加することになり、感染部位への活性成分の良好な流入を促進するには、最適化が必要となり得る。
【０１２０】
他の実施形態では、ポリマーに支持され、キレートまたは塩の形態にある遷移金属、あるいはポリマーに支持され、顆粒または適切な固体の形態にあるアミンまたは活性化もしくは不活性化された炭素などの硫化水素捕捉剤を、製剤において使用することができる。こうした形態の硫化水素捕捉剤では、それが分与容器内に留まることに加えて、捕捉した成分が分解または浸出しないという点において独特の利点が得られる。
【０１２１】
他の実施形態では、増量剤または配合剤は、（限定はされないが）、アロエベラ、ペクチン、セルロース、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、軽質鉱物油、マルトデキストリン、白油（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、白ろう、ビタミンＤ、ビタミンＡパルミチン酸エステル、ｅｍｍｕｌｇａｄｅ  ｃｍ、カルボマー、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、医療用消泡ＡＦ乳濁液、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トラガントガム、コンニャクマアンナン（ｋｏｎｊａｃ  ｍａａｎａｎ）、グァーガム、ローカストビーンガム、タラガム、アラビアガム、カラヤガム、グアヤクガム、グリセロール、モノステアリン酸グリセロール及びポリステアリン酸グリセロール、ソルビトールまたはキシリトールまたはエリスリトールまたはマンニトールなどの糖に由来する他のポリオール、ならびにセテアレス−１５（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１５）などの材料から選択してよい。
【０１２２】
他の実施形態では、製剤は、着色剤、芳香剤、保存剤、及び他の天然または合成または半合成を起源とするものを含み得る。
【０１２３】
他の実施形態では、前述の実施形態における上述の材料の可能な順列及び組み合わせはすべて、製剤の設計に使用してよい。
【０１２４】
他の実施形態では、活性成分または製剤は、単回使用のための単位投与形態において提供され得るか、または活性成分と許容可能な製剤との間に存在する隔壁の破壊もしくは穿孔の後に、適用前の混合（分与容器（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）の振とうなど）によって用量が構成される形態において提供され得る。
【０１２５】
他の実施形態では、活性成分または製剤は、エアレスポンプの機構を備えた容器システムにおいて提供され得る。そのような容器システムは、一般に、「エアレスチューブまたはエアレスポンプ」と称され、その作動の際には、容器に空気が流入することなく、許容可能な製剤が分与される。空気の影響を受ける含有製剤の分与の間、またはその後に生じる空気流入を低減または防止するように設計された高気密性の容器システムは、所望の製品保存可能期間を提供または長期化することができるため、商業的な使用に非常に適したものである。
【０１２６】
不活性ガス下で包装されるか、または減圧下で包装及び密封される酸素捕捉剤を用いて、及び用いずに、アルミニウム−マイラー（Ａｌｕｍｉｎｕｍ−Ｍｙｌａｒ）パウチなどの、適した二次包装システムを利用することによって、製品保存可能期間のさらなる長期化を達成することができる。任意選択で、単回使用の分与または日常使用の分与を目的として、成形同時充填（ＢＦＳ）容器における使用のために、製品を包装することができる。後者のＢＦＳユニットが適したキャップを備えているのであれば、断続的な日常使用の間の保存が可能である。
【０１２７】
本明細書に開示の組成物及び方法は、哺乳類に現れる下記の疾患または病状に適用可能である。本明細書に記載の実施形態は、適切な治療介入を必要とする感染領域または標的領域に適用することができる。皮膚、粘膜表面、耳、鼻、及び眼が関与する皮膚科学的な病状は、開示の組成物を適用することによって治療される。こうした病状には、限定はされないが、痛み、炎症、ウイルス性結膜炎（各種血清型）及び角結膜炎などのアデノウイルス感染症、パラミクソウイルス（ＲＳＶ）、ヘンドラウイルス及びニパウイルス、イヌジステンパーウイルス、アザラシジステンパーウイルス、クジラモルビリウイルス、牛疫ウイルス、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２、帯状疱疹、ＰＨＮ、ならびにＨＰＶが含まれる。
【０１２８】
本明細書に開示の組成及び方法は、ざ瘡、尋常性ざ瘡、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、電撃性ざ瘡、結節性丘疹膿疱性ざ瘡（ｎｏｄｕｌａｒ  ｐａｐｕｌｏｐｕｓｔｕｌａｒ  ａｃｎｅ）、集簇性ざ瘡、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚腫瘍、皮膚新生物、そう痒症、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染症、熱傷様皮膚症候群、毛包炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、癰、爪囲炎感染症（ｐａｒｏｎｙｃｈｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、発疹、白癬感染症、紅色陰癬、膿痂疹、紅斑、酵母性皮膚感染症、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷または損傷、術後（ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ）または術後（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｉｃａｌ）の皮膚の病状、疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症、湿疹、乾癬、ばら色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮壊死融解症、日焼け、光線過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、皮膚のたこ、鶏眼、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、皮膚のほくろ、カポジ肉腫、メラノーマ、悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、ツタウルシ皮膚炎、ウルシ皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、酒さ、紫斑病、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、脱毛症、ベーチェット症候群、真珠腫、ダーカム病、外胚葉異形成症、味覚性発汗、爪膝蓋骨症候群、ループス、蕁麻疹、脱毛、ヘイリー・ヘイリー病、化学性または熱性の皮膚熱傷、強皮症、皮膚の老化、皺、日焼けによるしみ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、及び白斑などの、皮膚の病状に適用可能である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、開示の組成物は、局所的な体表面（例えば、鼠径部）、体腔、または粘膜表面の疾患の治療に適しており、当該粘膜は、例えば、鼻、口、眼、耳、呼吸器系、腟、または直腸の粘膜である。そのような病状の例には、限定はされないが、クラミジア感染症、淋菌感染症、Ｂ型肝炎、ヘルペス（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、帯状疱疹、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、性器疣贅、細菌性腟症、カンジダ症、軟性下疳、鼠径肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫症、粘液膿性子宮頸管炎（ＭＰＣ）、伝染性軟属腫、非淋菌性尿道炎（ＮＧＵ）、トリコモナス症、外陰部障害、外陰部痛、外陰部の痛み、酵母性感染症、外陰ジストロフィー、外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ）、接触性皮膚炎、骨盤炎症、子宮内膜症、卵管炎、卵巣炎、性器癌、子宮頸部（ｃｅｒｖｉｘ）の癌、外陰部の癌、腟の癌、腟乾燥、性交疼痛症、肛門疾患及び直腸疾患、肛門化膿巣／瘻孔、肛門癌、裂肛、肛門疣贅、クローン病、痔核、肛門そう痒（ａｎａｌ  ｉｔｃｈ）、肛門そう痒症（ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ａｎｉ）、術後の耳癒合（ｅａｒ  ｈｅａｌｉｎｇ）、便失禁、便秘、結腸及び直腸のポリープが含まれる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、組成物は、感染症の治療に有用である。１つまたは複数の実施形態では、組成物は、細菌性感染症、真菌性感染症、酵母性感染症、ウイルス性感染症、及び寄生虫性感染症の群から選択される感染症の治療に適している。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、組成物は、虫刺され、ツタウルシ皮膚炎及びウルシ皮膚炎、損傷、潰瘍、ならびに熱傷の治療に有用である。こうした使用は特に重要であり、その理由は、開示の組成物が、半密封性の薄層を創出し、その薄層が、組織からの滲出液の放出を可能にしつつ、損傷組織を被覆するためである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、組成物は、前述の病状に起因またはそれと関連する痛みの治療及び管理に有用である。アラントイン、アリルイソチオシアネート、アスピリン、塩化アルミニウム六水和物、アスピリン、塩化ベンゼトニウム、ベンゾカイン、酒石酸ナトリウムビスマス、ベンジルアルコール、ホウ酸、ビチオナール（ｂｉｔｈｉｏｎａｌ）、ピクリン酸ブタンベン、カラミン、カンフル、カンフル化メタクレゾール（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅｄ  ｍｅｔａｃｒｅｓｏｌ）、カプサイシン、トウガラシ、トウガラシオレオレジン、塩化セタルカニウム（ｃｅｔａｌｋａｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、抱水クロラール、クロラルブタノール（ｃｈｌｏｒａｌｂｕｔａｎｏｌ）、マレイン酸クロルフェニラミン、クレオソート、ブナ材（ｂｅｅｃｈｗｏｏｄ）、硫酸銅、硫酸シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅｓｕｌｆａｔｅ）、デクスパンテノール、ジブカインベータ−ＨＣｌ、ジクロフェナク、ジメチソキンＨＣｌ、ジペロドンＨＣｌ、ジクロニン塩酸塩、エフェドリンＨＣｌ、麦角流動抽出物、ユーカリプトール、ユーカリ油、オイゲノール、塩化第二鉄、サリチル酸グリコール、ヘクトライト、ヘキシルレゾルシノール、ヒスタミンジ−ＨＣｌ、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−アセテート、ニリンツリフネのチンキ（ｉｍｐａｔｉｅｎｓ  ｂｉｆｌｏｒａ  ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、酸化鉄、イソプロピルアルコール、ジュニパータール油、ラノリン、メントール、メルブロミン、昇汞、メタピリレンＨＣｌ、ニコチン酸メチル、サリチル酸メチル、パンテノール、パレトキシカインＨＣ、ペクチン、ハッカ油、フェノール、フェノラートナトリウム、クエン酸フェニルトロキサミンフェニル（ｐｈｅｎｙｌｔｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ポビドン−酢酸ビニル共重合体、プラモキシンＨＣｌ、マレイン酸ピリラミン、レゾルシノール、サリチルアミド、サリチル酸、シメチコン、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、硫黄、タンニン酸、テトラカイン、テトラカインＨＣｌ、チモール、局所用デンプン（ｔｏｐｉｃａｌ  ｓｔａｒｃｈ）、トリペレナミンＨＣｌ、トロラミン、トロラミンサリチル酸、テレピン油、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、酸化ジルコニウム、及び同様のものなどの、追加の局所用鎮痛剤を、本明細書に開示の組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１３３】
具体的には、本明細書に開示の組成物は、一次的または二次的な医学的病状を治療することができ、より具体的には、先端皮膚炎、腸性肢端皮膚炎、アトピー性皮膚炎、放線菌症、アフタ性潰瘍、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、ＢＫ−ウイルス腎症、ベーチェット病、キャッスルマン病（ウイルスによる発症が疑われるリンパ増殖性疾患）、先天性単純ヘルペス、先天性魚鱗癬、小頭症、四肢麻痺、先天性魚鱗癬様紅皮症、先天性ミクソウイルス（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｍｉｘｏｖｉｒｕｓ）、先天性流行性耳下腺炎、先天性ポルフィリン症、先天性水痘症候群、皮膚エリテマトーデス、巨細胞封入体症、サイトメガロウイルス網膜炎、ダリエー病、デゴス病、デゴス「コカルド（ｃｏｃａｒｄｅ）」紅斑角皮症、皮膚エクリン円柱腫、家族性疱疹状皮膚炎、皮膚心骨格症候群ボロン型（ｄｅｒｍａｔｏｃａｒｄｉｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｂｏｒｏｎｎｅ  ｔｙｐｅ）、皮膚線維腫、隆起性皮膚線維肉腫、皮膚白質ジストロフィー、皮膚筋炎、皮膚骨融解症キルギス人型、網状色素性皮膚症、皮膚軟骨角膜ジストロフィーフランソワ症候群、角膜の類皮腫、皮膚歯牙異形成症、びまん性汎細気管支炎、びまん性強皮症、びまん性全身性硬化症、エボラウイルス疾患または他の疾患または医学的病状に起因する斑状丘疹状皮疹、類表皮癌、単純性表皮水疱症及び肢帯型筋ジストロフィー、表皮水疱症、後天性表皮水疱症、疱疹状表皮水疱症ダウリング・メアラ型（Ｄｏｗｌｉｎｇ−Ｍｅａｒａ）、表皮内表皮水疱症、致死型先天性表皮水疱症、単純性表皮水疱症、斑状色素沈着を伴う単純性表皮水疱症、単純性表皮水疱症コケイン・トゥレーヌ（Ｃｏｃｋａｙｎｅ−Ｔｏｕｒａｉｎｅ）型、単純性表皮水疱症ケブネル（Ｋｏｅｂｎｅｒ）型、単純性表皮水疱症オグナ（Ｏｇｎａ）型、幽門閉鎖を伴う表皮水疱症、皮膚融解性表皮水疱症、全身性の良性萎縮性表皮水疱症、接合部型表皮水疱症、幽門萎縮を伴う接合部型表皮水疱症、精神遅滞を伴う遅発性の限局性接合部型表皮水疱症、致死性棘融解性表皮水疱症、脛骨前表皮水疱症、上皮筋上皮癌、類上皮肉腫、上皮症、急性後部多発性小板状色素上皮症、慢性エプスタイン・バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ）ウイルス、持久性隆起性紅斑、多形性紅斑、家族性結節性紅斑、特発性結節性紅斑、赤芽球減少症、ライネル落屑性紅皮症、先天性致死性紅皮症、運動失調を伴う紅斑角皮症（Ｅｒｙｔｈｒｏｋｅｒａｔｏｄｅｒｍｉａ  ａｔａｘｉａ）、進行性対称性魚鱗癬紅斑角皮症（Ｅｒｙｔｈｒｏｋｅｒａｔｏｄｅｒｍｉａ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａ  ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ）、対称性進行性紅斑角皮症（Ｅｒｙｔｈｒｏｋｅｒａｔｏｄｅｒｍｉａ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）、変異性魚鱗癬紅斑角皮症（Ｅｒｙｔｈｒｏｋｅｒａｔｏｄｅｒｍｉａ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ  ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ）、変異性紅斑角皮症メンデス・ダ・コスタ（Ｍｅｎｄｅｓ  ｄａ  Ｃｏｓｔａ）型、運動失調を伴う紅斑角皮症、骨髄性プロトポルフィリン症、ファンコニー魚鱗癬異形症（Ｆａｎｃｏｎｉ  ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ  ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｓ）、性器ヘルペス、性器疣贅、グルタチオン尿症、滴状乾癬、紅色汗疹、単純ヘルペス脳炎、単��ヘルペスウイルス１型及び単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスウイルス胎内感染、眼部帯状疱疹、耳帯状疱疹、角膜ヘルペス、魚鱗癬、魚鱗癬様紅皮症、シーメンス型水疱性魚鱗癬、魚鱗癬頬眉毛症候群、魚鱗癬先天性胆道閉鎖症、魚鱗癬毛包性無毛症羞明症候群（Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｉｓ  ａｔｒｉｃｈｉａ  ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、魚鱗癬未熟児症候群、尋常性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、魚鱗癬冬季紅斑角質溶解症、濾胞性魚鱗癬、白血球空胞、脱毛症、及び硬化性胆管炎を伴う魚鱗癬、若年性皮膚筋炎、若年性黄斑変性及び貧毛症、若年性網膜分離症、若年性強皮症、脂漏性角化症、マラリア（蚊咬傷）、麻疹、流行性耳下腺炎、新生児ヘルペス、聴覚消失及び性器形成不全を伴う網膜色素変性症、網膜色素変性症（各種形態）、シェーグレン症候群、疣贅、色素性乾皮症（各種形態）、ならびにＸ連鎖魚鱗癬から生じる「皮膚の病状」またはそうしたものなどの「皮膚の病状」を治療することができる。
【０１３４】
特定の実施形態として、下記の式Ｉ〜式ＩＶに示される化合物が、単独または組み合わせで、活性及び／または効力に寄与する成分として本発明の製剤に含まれる。
【０１３５】
【化２】
2018503689.tif 000003
式中、Ｌは、ＣＲ’５Ｒ’６、カルボニル、チオカルボニルであり；Ｒ’５及びＲ’６は、独立して、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、または置換もしくは未置換のアリールである。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ＣＯ２Ｒ’３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３であり；Ｒ２は、置換もしくは未置換のアルキル、または置換もしくは未置換のアリール、アシル、ＣＯ２Ｒ’３、ＣＯＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ’３は、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアリール、一価、二価、もしくは三価の陽イオン、またはプロトン化されたアミンであり；Ｒ３及びＲ４は、独立して複数存在し、Ｈ、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアリールの群から選択され；Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、または置換もしくは未置換のアリールである。具体的には、Ｌは、リボース、グルコースなどの糖に由来する炭素原子に相当し得る。したがって、Ｉのアナログには、糖と、対応するアミノチオールとの縮合に由来するものが含まれる。そのようなアナログの例は、Ｇｌｕ−ｃｙｓｔ及びｒｉｂ−ｃｙｓｔであり、それぞれグルコース及びリボースに由来する。
【０１３６】
【化３】
2018503689.tif 000004
式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアルキル  アリール、またはアシルであり；Ｒ９は、Ｈ、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアリール、アシル、ＣＯ２Ｒ’３、ＣＯＮＲ３Ｒ４であって、式（Ｉ）向けに記載されるとおりであり；Ｒ’３は、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアリール、一価、二価、もしくは三価の陽イオン、またはプロトン化されたアミンであり；Ｘは、ＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、式Ｉ向けに定義されるとおりであり；ｎ＝１、２であり；ならびにＲ１０は、Ｈまたはアシルである。
【０１３７】
【化４】
2018503689.tif 000005
式中、置換基は、式ＩＩ向けに定義されるとおりである。
【０１３８】
【化５】
2018503689.tif 000006
式中、Ｒ７、Ｒ’７、Ｒ’８、及びＲ８は、独立して、Ｈ、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアリール、アシルであり；Ｒ９及びＲ’９は、独立して、Ｈ、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアリール、アシル、ＣＯ２Ｒ’３、ＣＯＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ’３は、Ｈ、置換もしくは未置換のアルキル、置換もしくは未置換のアリール、一価、二価、もしくは三価の陽イオン、またはプロトン化されたアミンであり；Ｘ及びＹは、独立して、ＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、式Ｉ向けに上に定義されるとおりであり；ｎ及びｍは、独立して、１または２のいずれかであり得る。
【０１３９】
開示の製剤は、本明細書に開示の化合物を１つまたは複数含み得ると共に、抗菌活性、抗ウイルス活性（例えば、ドコサノール）、抗真菌活性、鎮痛活性、麻酔活性、抗ニキビ活性、抗酵母活性、抗フケ活性、抗掻痒活性、鎮痒活性、抗ヒスタミン活性、制吐活性、抗動揺病活性、抗炎症活性、制汗活性、抗脂漏活性、及び抗乾癬活性を有することが知られる他の化合物も含み得る。さらに、本発明の製剤は、毛髪トリートメント（シャンプー及びコンディショナー）、ビタミン、レチノイド、副腎皮質ステロイド、日焼け止め及び日焼け防止、日焼けに使用されるものなどの、他の化合物（複数可）も含み得る。
【０１４０】
本発明の製剤は、化粧品及び／または薬物の製剤において役立つことが知られる他の薬剤からなるものであり得、そうした他の薬剤は、ベンジルアルコール、ブトキシジグリコール、ブトキシエタノール、ブトキシプロパノール、酢酸ブチル、ブタノール、ブチルオクタノール、カルボマーホモポリマーＣ型、セチルアルコール、ココイルカプリロカプレート（ｃｏｃｏｙｌ  ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、シクロデキストリン（アルファ、ベータ、及びガンマ）、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン、シクロエトキシメチコン、シクロヘキサン、シクロメチコン、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、シュウ酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、ジメチコン、ジメトキシジグリコール、アジピン酸ジメチル、グルタル酸ジメチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル、アジピン酸ジプロピル、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、エトキシエタノール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、イソドデカン、イソオクタン、イソパラフィン、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メチコン、オクタデカン、オクタノール、安息香酸オクチル、オレイルアルコール、乳酸オレイル、ＰＥＧ−６０を含むＰＥＧ（各種）、プロピレングリコール、フェニルメチコン、ｎ−プロパノール、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｌ  ２０  ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸イソプロピル、シメチコン、ステアリルアルコール、ミツロウ、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ヒマシ油、セテス−１０（ｃｅｔｅｔｈ−１０）、セテス−２０（ｃｅｔｅｔｈ−２０）、セチルアコール（ｃｅｔｙｌ  ａｃｏｈｏｌ）、セチルエステルワックス、コレステロール、コカミドプロピルベタイン、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルイソソルビド、乳化ワックス、オレイン酸エチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセラール（ｇｌｙｃｅｒａｌ  ｏｌｅａｔｅ）、イソセテス−２０（ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−２０）、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラノリンアルコール、ラウレス−２３（ｌａｕｒｅｔｈ−２３）、ラウレス−４（ｌａｕｒｅｔｈ−４）、改変ラノリン（医療グレードを含む）、オレイン酸、オレス−１０（ｏｌｅｔｈ−１０）、オレス−２０（ｏｌｅｔｈ−２０）、オレス−５（ｏｌｅｔｈ−５）、オレイルアルコール、オレイン酸オレイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ＰＥＧ２５ステアリン酸プロピレングリコール、ＰＥＧ７５ラノリン、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキソマー１８２（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ  １８２）、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキソマー４０７（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ  ４０７）、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ステアリン酸ＰＥＧ、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ２０  ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル４０水添ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ４０  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、ステアリン酸ポリオキシル８（ｐｏｌｙｏｘｙｌ  ８  ｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、ベニバナ油、ラウロイルサルコシンナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、大豆油、スクアレン、ステアレス−１０（ｓｔｅａｒｅｔｈ−１０）、ステアレート−１００（ｓｔｅａｒａｔｅ−１００）、ステアレス−２（ｓｔｅａｒｅｔｈ−２）、ステアレス−２０（ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、ステアレス−２１（ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）、ステアリルアルコール、ジステアリン酸スクロース、ならびにシリコーンオイル、ならびに他の許容可能な添加剤などであるが、上記のものに限定はされない。
【０１４１】
開示の製剤は、本明細書に開示の化合物に加えて、１つもしくは複数の天然物化合物、または天然物の抽出物に由来する１つもしくは複数の化合物を含み得る。そのような天然物の代表例は、限定はされないが、例えば、ベルベリン（対イオン塩の形態のすべて）、エキネシア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｔｒｏｒｕｂｅｎｓ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｌａｅｖｉｇａｔａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐａｌｌｉｄａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐａｒａｄｏｘａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓａｎｇｕｉｎｅａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｉｍｕｌａｔａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｔｅｎｎｅｓｓｅｅｎｓｉｓ）、ナツシロギク、例えば、タチジャコウソウ（Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）といったシソ科、レモングラス油、スイートバジル抽出物、オオバコ抽出物（セイヨウオオバコ（ｐｌａｎｔａｇｏ  ｍａｊｏｒ））、ローズマリー、コーヒー酸、セージ（ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｎａｌｉｓ）抽出物、チレッタソウ（ｓｗｅｒｔｉａ  ｃｈｉｒａｔａ）抽出物、ロリス（ｌｏｒｉｃｅ）、ヒドラスチス抽出物（ヒドラスチス（ｈｙｄｒａｓｔｉｓ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ））、コガネバナ、ニワトコ、ドクダミ属、タイセイ属、ロマティウム属、プロポリス抽出物、カユプテ油、ティーツリー油、キンセンカ（ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、ベンゾインガムチンキ、サポニン含有ビルマネム（ａｌｂｉｚｚｉａ  ｌｅｂｂｅｃｋ）抽出物、テクトリゲニン含有ヒオウギ（ｂｅｌａｍｃａｎｄａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）抽出物、ビサボロール、及び同様のものとして記述されるものである。
【０１４２】
製剤は、前述の化合物及び本明細書に開示のものに加えて、ＦＤＡ  ＯＴＣモノグラフの§３１０．５４５（ａ）（１８）に定義される皮膚保護剤をさらに１つまたは複数含み得る。
【０１４３】
製剤は、１つまたは複数の皮膚浸透剤をさらに含み得る。そのような薬剤としては、開示の製剤の全体的な効力を妨害しないものが選択される。
【０１４４】
本発明の製剤は、適した１つまたは複数の香料をさらに含み得る。そのような薬剤（複数可）としては、選択される製剤の全体的な効力を妨害しないものが選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、製剤は、タガトース、サッカリン、蜂蜜、ステビア（ステビア配糖体、Ｓｔｅｖｉａ  ｒｅｂａｕｄｉａｎａ抽出物、ｓｔｅｖｉａ  ｐｈｅｂｏｐｈｙｌｉａ抽出物、ｒｏｂｕｓ  ｃｈｉｎｇｉｓ抽出物）、トルビア（ｔｒｕｖｉａ）、または同様のものなどの、適した甘味剤（ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）または甘味剤（ｓｗｅｅｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。そのような薬剤（複数可）としては、選択される製剤の全体的な効力を妨害しないものが選択される。
【０１４６】
適切な安定保存可能期間を有し、アスコルビン酸と、標的とされる医学的徴候（複数可）に向けた製剤の効力及び使用を損なうことのない他の活性または不活性な成分と、共にＮＡＣまたはその誘導体を含む、局所的な用途に適した製剤を開発することは、重要な課題である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、粉末形態のＮＡＣを含む第１の容器と、非水性の液体担体を含む第２の容器と、を含み、当該液体担体は、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、１．３−プロパンジオール、または植物抽出物などである。いくつかの実施形態では、非水性の液体担体は、グリセロールである。いくつかの実施形態では、第１の容器は、酸素ガスを実質的に含み得ない。いくつかの実施形態では、第１の容器は、アルゴンまたは窒素（例えば、窒素）などの不活性ガスを含む。いくつかの実施形態では、第２の容器は、無水である。投与前に、本明細書で提供される製剤または組成物を形成するために、第１の容器の内容物と、第２の容器の内容物とが混合され得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、第１の容器は、本明細書に開示の抗酸化剤を含む。あるいは、第２の容器が、本明細書に開示の抗酸化剤を含む。第２の容器は、当該技術分野において知られるｐＨ調整剤をさらに含み得る。
【０１４９】
本明細書で提供されるキットは、本明細書で提供される方法に従って、対象に対して製剤または組成物を分与するために実施する混合の後に使用する分与器具をさらに含み得、当該分与器具は、第１の容器または第２の容器に適合するように設計される。いくつかの実施形態では、分与器具は、エアレスポンプ（前述のもの）である。
【０１５０】
実験セクション
【０１５１】
略語
Ａｎｈｙｄ．：無水、ＰＥＧ：ポリエチレングリコール、ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル、ＮＡＣ：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ＡＡ：アスコルビン酸、ＰＧ：プロピレングリコール、ＢＡＣ：塩化ベンザルコニウム、ＭＡＬ：リンゴ酸、ＭＡ：マレイン酸、ＧＡ：グルタミン酸、ＳＡ：コハク酸、ＬＡ：乳酸。
【０１５２】
一般概要
例えば、グリセリン、無水グリセリン、及び同様のものといった基礎製剤は、下記の一般手法の１つによって脱気して、有害な酸素を除去することができる：窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスの通気；不活性ガス雰囲気下で実施する、５０〜７０℃での加熱；基礎製剤の高減圧処理；亜硫酸ナトリウムもしくは亜硫酸アンモニウムなどの化学的脱気剤の、不活性雰囲気下での適量添加；及び／または不活性ガス雰囲気下での超音波処理。
【０１５３】
脱気に使用するプロセスに関わらず、いくつかの実施形態では、脱気を実施する場合は、基礎製剤を激しく撹拌してよい。酸素の残留レベルは、酸素検知プローブを使用することによって試験できる。基礎製剤の粘性が非常に高いのであれば、加熱することで脱気及びプロセシングが可能となり得る。
【実施例】
【０１５４】
実施例１−製剤１
【０１５５】
二つ口丸底フラスコ中の１００ｍＬ（１２６ｇ）の脱気無水グリセリンを、不活性ガス（窒素）雰囲気下で磁気撹拌子を使用して撹拌し、０．１ｇの粉末アスコルビン酸（ＡＡ）を添加した。必要に応じて、５０〜６５℃に維持した湯浴を用いることによって外部から加熱しながら、混合物を撹拌してＡＡの溶解を促進した。約６５℃に温めた溶液に対して、３ｇの粉末Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を窒素雰囲気下で添加し（分割添加）、ＮＡＣが完全に溶解するまで撹拌を継続した。その後、溶液を撹拌して室温まで冷却した。その後、この溶液を、最終的な製剤１を分与するためのエアレスポンプへと移した。
【０１５６】
注意深くエアレスポンプに充填することで、いかなるヘッドスペースも最小化され、さらに注意を払って、不活性ガスの雰囲気下でキャッピングを確実に実施することで、製剤の、空気に対する曝露が確実に最小化する。
【０１５７】
ＮＡＣとＡＡとのモル比は、３２．２８：１である。
【０１５８】
同様の様式において、エアバックレス（ａｉｒ  ｂａｃｋｌｅｓｓ）チューブに充填し、熱インパクトシーラーを用いてチューブの充填側末端を密封する。
【０１５９】
実施例１−１
【０１６０】
その後、エアレスチューブまたはエアレスポンプのいずれかに含まれる上記の製剤を、口唇ヘルペスを有するボランティアの指先上に分与し、擦って口唇ヘルペスに適用することで、確実に均一化して適用した。下記の知見が得られた。痛みはほぼ迅速に、例えば、約１時間以内に治まった。ピリピリ感は、２〜３時間以内またはそれより早く消失し、実例によっては、消失に要した時間は１時間未満であった。治癒に伴って瘢痕が形成されることはなかった。上記の治療を３〜７日繰り返すことによって、完全治癒した。製剤は、昼間の間、１時間ごとに適用した。ボランティアのほとんどで、治療に対する耐容性は良好であり、最初の２回の適用完了に際して、治療継続の意欲は高かった。
【０１６１】
実施例１−２
【０１６２】
性器ヘルペス病巣を有する男性患者を、３時間ごとに製剤１で治療した。痛みは、約１時間以内に治まった。ピリピリ感は、適用から約２時間以内に消失した。適用から４時間以内に治癒が始まり、その際、瘢痕組織形成は全く生じず、治療を繰り返して３日で治癒した。
【０１６３】
実施例１−３
【０１６４】
帯状疱疹を呈し、体表に５つの異なる斑点を有する女性ボランティアを、２日の間、「製剤１」を用いて１日に２回治療した。このボランティアは、さまざまなＯＴＣならびに療法に基づく処方を以前に試した経験を有するが、いずれも成功せず、そうした治療をあきらめている状況であった。痛みは、適用から１時間以内に治まった。ピリピリ感は、適用から１時間以内に消失した。瘢痕組織を全く伴うことなく、２４時間以内に治癒が観測された。治療を繰り返して２日以内に、完全に治癒した。
【０１６５】
実施例２−製剤２
【０１６６】
製剤２向けの基礎製剤の調製
１９０プルーフのエタノール（１５ｍＬ）、水５ｍＬ、グリセリン（４５ｍＬ）、及びプロピレングリコール（１０ｍＬ）を窒素ガス雰囲気下で撹拌して混合し、混合物を７０〜７５℃の湯浴に置くことによって加熱した。その後、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｌ４４（ＢＡＳＦ）（１０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌を継続した。その後、この混合物に対して、ＰＥＧ４０００がすべて溶解するまで加熱しながらＰＥＧ４０００（５ｇ）を分割添加した。この時点で気泡もほとんど排出されたものと思われる。混合物を確実に完全脱気するために、その後、混合物を室温で撹拌しながら窒素ガスを通気することによって、混合物を１５分間脱気した。この時点で、得られた基礎製剤を、密封した容器内で、ヘッドスペースに窒素を存在させて保存した。この基礎製剤は、適度に粘性を有しているように思われた。
【０１６７】
製剤２の調製
粘性混合物の撹拌能力を有する適した磁気撹拌子を備え、窒素ガス雰囲気下に保たれた清潔な容器に、１０ｇの上記基礎製剤を移す。この室温の基礎製剤に対して、０．１ｇのメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。その後、混合物を６５℃の湯浴に置き、撹拌を継続した。３０分後、ＰＥＧ６０００（１ｇ）を添加し、継続的に激しく撹拌しながら加熱した。この混合物に対して、０．１１ｇの粉末アスコルビン酸（ＡＡ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。この時点で、混合物を撹拌しながら、そこにＮＡＣ（０．３２７ｇ）と、０．２２１ｇの［（ステアリン酸マグネシウム（２部）及び微粒子化シリカ（ステアリン酸マグネシウムに対して１部）］と、の混合物を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌した後、室温で４５分間撹拌した。
【０１６８】
製剤を室温で撹拌し、窒素を用いて１５分間、一旦脱気した。得られたクリーム状の白色製剤を、２つの５ｍＬエアバックレスポンプに移し、得られた気密容器を室温で長期（２年超）保存した。
【０１６９】
環境温度で７２０日を超えて保存した後、製剤の嗅覚試験を実施したところ、独特の硫黄臭が存在しないことから、劣化の徴候は示していないと判定された。
【０１７０】
製剤２のＮＡＣ含量は、ＡＡの重量を除いた製剤総重量に基づくｗ／ｗで２．９１％である。ＡＡの存在量は、ＮＡＣの重量を除いた製剤総重量に基づくｗ／ｗで０．９７％である。ＮＡＣとＡＡとのモル比は、３．２２：１である。
【０１７１】
製剤２において使用したステアリン酸マグネシウムと微粒子化シリカとの混合は、ｗ／ｗに基づいて、１０：１〜１：１の間で変化し得る。
【０１７２】
実施例３−製剤３
【０１７３】
基礎製剤３の調製
基礎製剤３は、下記のように調製した：無水グリセリン（７０ｍＬ、８８．２ｇ）と、蒸留水または脱イオン水（２３ｍＬ、２３ｇ）と、を６０℃の湯浴中で撹拌して混合した。この溶液に対して、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）１２７（１０ｇ）及びミリスチン酸イソプロピル（２ｍＬ、１．７ｇ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した後、水浴の温度を８０℃まで上昇させてから、ＰＥＧ４０００（４．５ｇ）及びＰＥＧ８０００（４．５ｇ）を添加した。得られた基礎製剤を、窒素を用いて脱気しながら２５分間撹拌して、室温まで徐々に冷却した。その後、基礎製剤を窒素雰囲気下、室温で保存した。
【０１７４】
製剤３の調製：
上記の基礎製剤を、６０℃の湯浴に置くことによって再加熱し、窒素ガス雰囲気下で磁気撹拌機を用いて撹拌した。基礎製剤を撹拌しながら、当該基礎製剤に対して、アスコルビン酸（０．２９５ｇ）を添加し、２０分間撹拌を継続した。その後、０．８７ｇの［（ステアリン酸マグネシウム（約２部）及び微粒子化シリカ（ステアリン酸マグネシウムに対して約１部）］からなる混合物と一緒に、ＮＡＣ（２．３２ｇ）を添加し、得られた製剤を６０℃で３０分間撹拌してから、室温まで冷却した。
【０１７５】
製剤を室温で撹拌し、窒素を用いて１５分間、一旦脱気した。その後、得られた白色製剤を、エアバックレスチューブなどの、適切な分与用気密容器に移した。ＮＡＣとＡＡとのモル比は、８．５１５：１である。
【０１７６】
製剤３は、ＨＳＶ−１の口腔顔面感染症の治療に有効であった。
【０１７７】
製剤２において使用したステアリン酸マグネシウムと微粒子化シリカとの混合は、ｗ／ｗに基づいて、１０：１〜１：１の間で変化し得る。
【０１７８】
実施例４−製剤４
【０１７９】
製剤１向けに要約した一般手順に従って、１００ｍＬ（１２６ｇ）の脱気グリセリンに対して、０．１３６ｇの塩化ベンザルコニウムを最初に添加した後、０．５ｇの粉末アスコルビン酸及び３ｇの粉末ＮＡＣを添加した。得られた溶液を分与用エアバックレスポンプに移した。ＮＡＣとＡＡとのモル比は、６．５７：１である。
【０１８０】
実施例４−１
【０１８１】
製剤は、口内炎の治療において有用であった。治癒に要した期間は、３日未満であった。
【０１８２】
実施例５−追加の製剤
【０１８３】
分析方法
【０１８４】
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の分析
ＮＡＣの分析を目的とする現行のＨＰＬＣ  ＵＳＰ法を改変し、さまざまな製剤におけるＮＡＣの安定性の監視に利用した。適切な内部標準物質（Ｌ−フェニルアラニン）及びＮＡＣ用の適合性標準物質をＨＰＬＣアッセイにおいて用いた。
【０１８５】
塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）の分析
ＢＡＣの分析を目的とする現行のＨＰＬＣ  ＵＳＰ法を用いた。ＢＡＣ用の適切な適合性標準物質をＨＰＬＣアッセイにおいて用いた。
【０１８６】
１．５ＮのＮａＯＨを含むグリセロールの調製
無水グリセリン（２００ｍＬ）に対して、ペレット形態または粉砕粉末のＮａＯＨ（１２．０３６ｇ）を添加する。必要であれば穏やかに加熱しながら、混合物を激しく撹拌する。溶解に際しては、発熱反応を伴うため、加熱するのであれば注意を払うべきである。したがって、この時点で熱源は切るべきである。あるいは、冷却したグリセロールにＮＡＯＨを添加することができるが、その際は、溶解に役立つ強力な機械的撹拌が必要である。均一溶液は、加熱するのであれば冷却し、使用前に、アルゴンガスまたは窒素ガスを用いて環境温度で脱気する。
【０１８７】
ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０を含むグリセリンの調製
小型ビーカー中の約１８ｇの無水グリセリンを、大型の磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気した。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔な溶存酸素（ＤＯ）プローブを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とした。窒素の連続気流下でグリセリンを撹拌しながら、そこに０．４ｇの粉末アスコルビン酸（ＡＡ）を添加した。脱気しながら混合物を環境温度で２０分間撹拌した。この溶液を窒素で脱気しながら、当該溶液に対して、０．６ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を分割添加し、ＮＡＣが完全溶解するまで激しく撹拌した。その後、１．５ＮのＮａＯＨ溶液を含む脱気グリセリンを使用して、溶液のｐＨを調整した。この溶液は、前述のように調製したものである。ｐＨを４．４９に調整した後、０．２ｇのアラントインを添加し、脱気しながら撹拌を継続した。得られた溶液を、中出力の超音波処理器において（または代わりとして、穏やかな減圧処理も可能）、内部捕捉された窒素のいかなる気泡も抜くために約５分間超音波処理した。その後、得られた溶液を中程度のＲＰＭで撹拌しながら、当該溶液に対して、０．２ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０を分割添加し（すなわち、散布添加）、その間、脱気はせずに窒素雰囲気下とし、均一な混合物が得られるまで撹拌した。その後、１．５ＮのＮａＯＨを含む無水グリセリンを使用して、溶液のｐＨを４．５２に再調整した。このプロセス全体を通して窒素雰囲気下で撹拌を継続し、溶液に０．２ｇのホウ酸を添加した。１．５Ｎを含む無水グリセリンを使用して、最終的なｐＨを４．５０に調整した。
【０１８８】
ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０を含むエアレスポンプ
適切なエアレスポンプまたはエアレスチューブに製剤を充填し、分与用キャップでキャップすることができる。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保つことができる。ｐＨ調整を最小化するためには、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０の添加前もしくは添加直後、またはＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ３０の添加直前に、ホウ酸を数回添加することができると見られる。調製される最終製剤のＮＡＣ含量は、ｗ／ｗに基づいて、２．７％とすることができる。
【０１８９】
製剤
製剤１３０２−ＤＧ〜１３０６−ＤＧのそれぞれにおいて、最初の製剤である１３００−ＤＧにおいて使用したアスコルビン酸と同一のミリモル濃度（２．８４ｍｍｏｌ／１００ｇ）で代替酸化剤を使用した。窒素を用いて無水グリセリンを１５分間脱気した。脱気直後及び充填操作開始前に、溶存酸素（ＤＯ）レベルを評価した。ＤＧ（脱気済）製剤のすべてについて、残存ＤＯレベルは、１ｍｇ／Ｌ未満であった。アスコルビン酸の溶解は高温で実施したが、粉末ＡＡまたは微粒子化ＡＡを利用する限り、低温（例えば、５０℃以下）で溶解を達成することもできる。
【０１９０】
製剤１３００−ＤＧ〜１３０６−ＤＧ向けに使用した材料
下記の表１は、製剤１３００−ＤＧ〜１３０６−ＤＧにおいて用いた材料を示す。
【表１】
2018503689.tif 000007
【０１９１】
実施例５．１−ＮＡＣ含有、ＢＡＣ含有、ＡＡ含有またはＡＡ非含有のグリセリンを含み、ｐＨ未調整の製剤
【０１９２】
下記の製剤を調製し、プロトコールによる安定性試験を介して、３つの異なるＩＣＨ条件下で評価した。
【０１９３】
１３００−ＤＧ向けの製剤プロトコール
三つ口丸底フラスコ中の１９２．７２ｇの無水グリセリンを、磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気する。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔なＶＷＲ溶存酸素（ＤＯ）メーターを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とした。窒素の連続気流下で撹拌したグリセリンに１．００ｇの粉末アスコルビン酸（ＡＡ）を添加した。５０〜６５℃に維持した湯浴を用いることによって外部から加熱しながら、混合物を撹拌してＡＡの溶解を促進した。約６５℃に温めた溶液に対して、６．０６ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を窒素雰囲気下で分割添加し、ＮＡＣが完全に溶解するまで撹拌した。ＮＡＣが溶解した後、塩化ベンザルコニウム（０．２８５ｇ）を添加し、均一な混合物が得られるまで撹拌を継続した。その後、撹拌溶液を湯浴から取り出すことによって室温まで冷却し、ＤＯレベルを評価することで、ＤＯレベルを確実に１ｍｇ／Ｌ以下とした。プロセス全体を通じて、混合物に窒素を通気した。その後、蠕動ポンプを介して適切なエアレスポンプに製剤を充填し、分与用キャップでキャップした。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保つ。
【０１９４】
１３０１−ＤＧ（抗酸化剤なし）向けの製剤プロトコール
三つ口丸底フラスコ中の１９３．７３ｇの無水グリセリンを、磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気した。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔なＶＷＲ溶存酸素（ＤＯ）メーターを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とした。窒素の連続気流下で撹拌した無水グリセリンをに６．０６ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を分割添加した。必要に応じて加熱した（５０〜６５℃の湯浴）。ＮＡＣが溶解した後、塩化ベンザルコニウム（０．２８５ｇ）を添加し、均一な混合物が得られるまで撹拌を継続した。その後、撹拌溶液を湯浴から取り出すことによって室温まで冷却し、ＤＯレベルを評価することで、ＤＯレベルを確実に１ｍｇ／Ｌ以下とした。プロセス全体を通じて、混合物に窒素を通気した。その後、蠕動ポンプを介して適切なエアレスポンプに製剤を充填し、分与用キャップでキャップした。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保った。
【０１９５】
下記の表２は、製剤１３００−ＤＧ〜１３０１−ＤＧを示す。
【表２】
2018503689.tif 000008
【０１９６】
実施例５．２−ＮＡＣ、ＡＡ含有のグリセリンを含み、ＢＡＣ非含有／含有である、ｐＨ未調整の製剤
【０１９７】
下記の製剤を調製し、２５℃での安定性を評価した。この製剤は、ＢＡＣを添加せずに、１３００−ＤＧと類似して調製した。
【表３】
2018503689.tif 000009
【表４】
2018503689.tif 000010
【表５】
2018503689.tif 000011
【０１９８】
実施例５．３−ＮＡＣ含有、ＢＡＣ含有、ＡＡ非含有の代替抗酸化剤含有グリセリンを含み、ｐＨ未調整の製剤
【０１９９】
下記の製剤を調製し、プロトコールによる安定性試験を介して、３つの異なるＩＣＨ条件下で評価した。
【０２００】
１３０２−ＤＧ向けの製剤プロトコール
三つ口丸底フラスコ中の１６８．９４ｇの無水グリセリンを、磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気した。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔なＶＷＲ溶存酸素（ＤＯ）メーターを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とした。窒素の連続気流下で撹拌したグリセリンに０．９２８ｇの粉末コーヒー酸を添加した。５０〜６５℃に維持した湯浴を用いることによって外部から加熱しながら、混合物を撹拌してコーヒー酸の溶解を促進した。約６５℃に温めた溶液に対して、５．３１５ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を窒素雰囲気下で分割添加し、ＮＡＣが完全に溶解するまで撹拌した。ＮＡＣが溶解した後、塩化ベンザルコニウム（０．２５０ｇ）を添加し、均一な混合物が得られるまで撹拌を継続した。その後、撹拌溶液を湯浴から取り出すことによって室温まで冷却し、ＤＯレベルを評価することで、ＤＯレベルを確実に１ｍｇ／Ｌ以下とした。プロセス全体を通じて、混合物に窒素を通気した。蠕動ポンプを介して適切なエアレスポンプに製剤を充填し、分与用キャップでキャップした。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保った。
【０２０１】
１３０３−ＤＧ向けの製剤プロトコール．
三つ口丸底フラスコ中の１９２．８９ｇの無水グリセリンを、磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気した。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔なＶＷＲ溶存酸素（ＤＯ）メーターを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とした。窒素の連続気流下でグリセリンを撹拌しながら、そこに０．７６ｇの粉末リンゴ酸を添加した。５０〜６５℃に維持した湯浴を用いることによって外部から加熱しながら、混合物を撹拌して溶解を促進した。約６５℃に温めた溶液に対して、６．０６ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を窒素雰囲気下で分割添加し、ＮＡＣが完全に溶解するまで撹拌した。ＮＡＣが溶解した後、塩化ベンザルコニウム（０．２８５ｇ）を添加し、均一な混合物が得られるまで撹拌を継続した。その後、撹拌溶液を湯浴から取り出すことによって室温まで冷却し、ＤＯレベルを評価することで、ＤＯレベルを確実に１ｍｇ／Ｌ以下とした。プロセス全体を通じて、混合物に窒素を通気する。蠕動ポンプを介して適切なエアレスポンプに製剤を充填し、分与用キャップでキャップした。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保った。
【０２０２】
１３０４−ＤＧ向けの製剤プロトコール
三つ口丸底フラスコ中の１９２．８２ｇの無水グリセリンを、磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気した。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔なＶＷＲ溶存酸素（ＤＯ）メーターを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とする。窒素の連続気流下で撹拌したグリセリンに０．７６ｇの粉末グルタミン酸を添加した。５０〜６５℃に維持した湯浴を用いることによって外部から加熱しながら、混合物を撹拌して溶解を促進した。約６５℃に温めた溶液に対して、６．０６ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を窒素雰囲気下で分割添加し、ＮＡＣが完全に溶解するまで撹拌した。ＮＡＣが溶解した後、塩化ベンザルコニウム（０．２８５ｇ）を添加し、均一な混合物が得られるまで撹拌を継続した。その後、撹拌溶液を湯浴から取り出すことによって室温まで冷却し、ＤＯレベルを評価することで、ＤＯレベルを確実に１ｍｇ／Ｌ以下とした。プロセス全体を通じて、混合物に窒素を通気した。その後、蠕動ポンプを介して適切なエアレスポンプに製剤を充填し、分与用キャップでキャップした。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保った。
【０２０３】
１３０５−ＤＧ向けの製剤プロトコール  
三つ口丸底フラスコ中の１９２．９８ｇの無水グリセリンを、磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気する。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔なＶＷＲ溶存酸素（ＤＯ）メーターを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とする。窒素の連続気流下で撹拌したグリセリンに０．６７ｇの粉末コハク酸を添加した。５０〜６５℃に維持した湯浴を用いることによって外部から加熱しながら、混合物を撹拌して溶解を促進した。約６５℃に温めた溶液に対して、６．０６ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を窒素雰囲気下で分割添加し、ＮＡＣが完全に溶解するまで撹拌した。ＮＡＣが溶解した後、塩化ベンザルコニウム（０．２８５ｇ）を添加し、均一な混合物が得られるまで撹拌を継続した。その後、撹拌溶液を湯浴から取り出すことによって室温まで冷却し、ＤＯレベルを評価することで、ＤＯレベルを確実に１ｍｇ／Ｌ以下とした。プロセス全体を通じて、混合物に窒素を通気した。その後、蠕動ポンプを介して適切なエアレスポンプに製剤を充填し、分与用キャップでキャップした。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保った。
【０２０４】
１３０６−ＤＧ向けの製剤プロトコール
三つ口丸底フラスコ中の１９３．０２ｇの無水グリセリンを、磁気撹拌子を使用して不活性ガス（窒素）雰囲気下で撹拌し、脱気のために窒素ガスを通気した。酸素を除去するために、窒素を用いて１５分間脱気した後、較正済の清潔なＶＷＲ溶存酸素（ＤＯ）メーターを使用して溶存酸素レベルを確認することで、溶存酸素レベルを確実に１ｍｇ／Ｌ未満とする。窒素の連続気流下で撹拌したグリセリンに０．５４ｍＬの乳酸（０．６３ｇ＊１．２０９ｇ／ｍＬ）を添加した。６．０６ｇのＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）を分割添加し、ＮＡＣが完全に溶解するまで撹拌した。５０〜６５℃に維持した湯浴を用いることによって外部から加熱しながら、混合物を撹拌して溶解を促進した。ＮＡＣが溶解した後、塩化ベンザルコニウム（０．２８５ｇ）を添加し、均一な混合物が得られるまで撹拌を継続した。その後、撹拌溶液を湯浴から取り出すことによって室温まで冷却し、ＤＯレベルを評価することで、ＤＯレベルを確実に１ｍｇ／Ｌ以下とした。プロセス全体を通じて、混合物に窒素を通気した。その後、蠕動ポンプを介して適切なエアレスポンプに製剤を充填し、分与用キャップでキャップした。充填の間、製剤は窒素の連続気流下に保った。
【０２０５】
下記の表６は、製剤１３０３−ＤＧ、製剤１３０４−ＤＧ、製剤１３０５−ＤＧ、及び製剤１３０６−ＤＧを示す。
【表６】
2018503689.tif 000012
【０２０６】
下記の実施例５．４〜５．７に示される製剤は、前述のものと類似の様式で調製した。各表は、成分の詳細を示し、当該成分は、それぞれの添加順序で使用した。各セクションの最後に示される表は、セクション内の各製剤セットに対するそれぞれの安定性の結果を示す。以下に示される結果については、温度を３０℃及び／または２５℃として安定性試験を実施したものである。
【０２０７】
実施例５．４−ＮＡＣ、ＡＡ、ＢＡＣ、グリセリンを含み、追加の添加剤を含有または非含有の、ｐＨ調整あり（３０℃のデータ）の製剤
【０２０８】
ｐＨ３〜４
下記は、製剤ＮＧＰ−０９０８−Ａ、製剤ＮＧＰ−０９０８−Ｂ、及び製剤ＮＧＰ−１２１５を対象としたｐＨ３〜ｐＨ４のデータを示す：
【表７】
2018503689.tif 000013
【表８】
2018503689.tif 000014
【表９】
2018503689.tif 000015
【０２０９】
下記の表１０は、製剤ＮＧＰ−０９０８−Ａ、製剤ＮＧＰ−０９０８−Ｂ、及び製剤ＮＧＰ−１２１５の比較を示す。
【表１０】
2018503689.tif 000016
【０２１０】
ｐＨ４〜５
下記は、製剤ＮＧＰ−０９０６−４．５、製剤ＮＧＰ−０９０６−ｂ、製剤ＮＧＰ−０９０９−Ａ、及び製剤ＮＧＰ−０９０９−Ｂを対象としたｐＨ４〜ｐＨ５のデータを示す。
【表１１】
2018503689.tif 000017
【表１２】
2018503689.tif 000018
【表１３】
2018503689.tif 000019
【表１４】
2018503689.tif 000020
【０２１１】
下記の表１５は、製剤ＮＧＰ−０９０６−４．５、製剤ＮＧＰ−０９０６−ｂ、製剤ＮＧＰ−０９０９−Ａ、及び製剤ＮＧＰ−０９０９−Ｂの比較を示す。
【表１５】
2018503689.tif 000021
【０２１２】
ｐＨ５〜６
下記は、製剤ＮＧＰ−０１０４−２及び製剤ＮＧＰ−０１０４−４を対象としたｐＨ５〜ｐＨ６のデータを示す。
【表１６】
2018503689.tif 000022
【表１７】
2018503689.tif 000023
【０２１３】
下記の表１８は、製剤ＮＧＰ−０１０４−２及び製剤ＮＧＰ−０１０４−４の比較を示す。
【表１８】
2018503689.tif 000024
【０２１４】
ｐＨ６〜７
下記は、製剤ＮＧＰ−０８２８−４及び製剤ＮＧＰ−０９１０−Ｂを対象としたｐＨ６〜ｐＨ７のデータを示す。
【表１９】
2018503689.tif 000025
【表２０】
2018503689.tif 000026
【０２１５】
下記の表２１は、製剤ＮＧＰ−０８２８−４及び製剤ＮＧＰ−０９１０−Ｂの比較を示す。
【表２１】
2018503689.tif 000027
【０２１６】
実施例５．５−ＮＡＣ、ＡＡ、ＢＡＣ、グリセリンを含み、追加の添加剤及び／または抗酸化剤を含み、ｐＨ調整あり（３０℃のデータ）の製剤
【０２１７】
下記の表は、製剤ＮＧＰ−１２２１、製剤ＮＧＰ−１２２８、及び製剤ＮＧＰ−１２２８−Ｂを示す。
【表２２】
2018503689.tif 000028
【表２３】
2018503689.tif 000029
【表２４】
2018503689.tif 000030
【０２１８】
下記の表２５は、製剤ＮＧＰ−１２２１、製剤ＮＧＰ−１２２８、及び製剤ＮＧＰ−１２２８−Ｂの比較を示す。
【表２５】
2018503689.tif 000031
【０２１９】
実施例５．６−ＮＡＣ、ＡＡ、グリセリンを含み、追加の添加剤を含有または比含有であり、ｐＨ調整あり（３０℃のデータ）の製剤
【０２２０】
下記の表は、製剤ＮＧＰ−０８２８−２、製剤ＮＧＰ−０９１２−Ａ、製剤ＮＧＰ−０９１２−Ｂ、製剤ＮＧＰ−１１０７−ｂ、及び製剤ＮＧＰ−１１０８を示す。
【表２６】
2018503689.tif 000032
【表２７】
2018503689.tif 000033
【表２８】
2018503689.tif 000034
【表２９】
2018503689.tif 000035
【表３０】
2018503689.tif 000036
【０２２１】
下記の表３１は、製剤ＮＧＰ−０８２８−２、製剤ＮＧＰ−０９１２−Ａ、製剤ＮＧＰ−０９１２−Ｂ、製剤ＮＧＰ−１１０７−ｂ、及び製剤ＮＧＰ−１１０８の比較を示す。
【表３１】
2018503689.tif 000037
【０２２２】
実施例５．７−ＮＡＣ、グリセリン、及び追加の添加剤（複数可）を含み、ｐＨ調整あり（３０℃のデータ）の製剤
【０２２３】
下記の表は、製剤ＮＧＰ−１１０８−Ａ及び製剤ＮＧＰ−１１０８−Ｂを示す。
【表３２】
2018503689.tif 000038
【表３３】
2018503689.tif 000039
【０２２４】
下記の表３４は、製剤ＮＧＰ−１１０８−Ａ及び製剤ＮＧＰ−１１０８７−Ｂの比較を示す。
【表３４】
2018503689.tif 000040
【０２２５】
実施形態
【０２２６】
本明細書に開示の実施形態には、下記の実施形態Ｐ１〜Ｐ３７が含まれる。
【０２２７】
実施形態Ｐ１
医薬的に許容可能な担体、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む医薬組成物であって、前記抗酸化化合物の量が、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分な量である、前記医薬組成物。
【０２２８】
実施形態Ｐ２
前記医薬組成物が、液体または半固体の組成物である、実施形態Ｐ１に記載の医薬組成物。
【０２２９】
実施形態Ｐ３
前記液体または半固体の組成物が、ローション、ゲル、クリーム、または軟膏である、実施形態Ｐ２に記載の医薬組成物。
【０２３０】
実施形態Ｐ４
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である、実施形態Ｐ１または実施形態Ｐ２に記載の医薬組成物。
【０２３１】
実施形態Ｐ５
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロールである、実施形態Ｐ１または実施形態Ｐ２に記載の医薬組成物。
【０２３２】
実施形態Ｐ６
前記抗酸化剤が、アセチルシステイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルメチルシラノールペクチン、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ベタレイン（ベタニン）、ベタキサンチン（例えば、インジカキサンチン）ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、アスコルビン酸硫酸二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリトルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸メチルシラノール、緑茶抽出物もしくはブドウ種子抽出物などの天然の植物抗酸化剤、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、ビタミンＤ、キナ酸、クロロゲン酸、グルタチオン、トコフェレス−５（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５）、トコフェレス−１０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１０）、トコフェレス−１２（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１２）、トコフェレス−１８（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１８）、トコフェレス−５０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５０）、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、または亜リン酸トリス（ノニルフェニル）である、実施形態Ｐ１〜Ｐ５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２３３】
実施形態Ｐ７．
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸である、実施形態Ｐ１〜Ｐ４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２３４】
実施形態Ｐ８．
前記Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸とのモル比の範囲が、２２００：１〜２：１である、実施形態Ｐ７に記載の医薬組成物。
【０２３５】
実施形態Ｐ９．
前記抗酸化剤の前記量が、約２０℃〜３０℃の保存温度で、少なくとも１日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも７３０日間にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％低減するために十分な量である、実施形態Ｐ１〜Ｐ８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２３６】
実施形態Ｐ１０
前記医薬組成物が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、実施形態Ｐ１〜Ｐ９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２３７】
実施形態Ｐ１１
前記容器が、不活性ガスを含む、実施形態Ｐ１０に記載の医薬組組成物。
【０２３８】
実施形態Ｐ１２
前記不活性ガスが、窒素またはアルゴンである、実施形態Ｐ１１に記載の医薬組成物。
【０２３９】
実施形態Ｐ１３
前記医薬組成物が、局所用医薬組成物である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２４０】
実施形態Ｐ１４
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の存在濃度が、約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２４１】
実施形態Ｐ１５
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体が、Ｎ−アセチルシステインの塩、Ｎ−アセチルシステインのエステル、Ｎ−アセチルシステインのアミド、またはＮ−アセチルシステインの金属チオールキレートである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２４２】
実施形態Ｐ１６
シリカ、シリケート、ケイ酸、シラトラングリコール、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネートをさらに含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２４３】
実施形態Ｐ１７
ゲル化剤をさらに含む、実施形態Ｐ６〜Ｐ１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２４４】
実施形態Ｐ１８
歯科用のペーストを含む、実施形態Ｐ６〜Ｐ１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２４５】
実施形態Ｐ１９
前記医薬組成物が、医薬組成物である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２４６】
実施形態Ｐ２０
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体を含む、医薬製剤。
【０２４７】
実施形態Ｐ２１
非水性の液体担体をさらに含む、実施形態Ｐ２０に記載の医薬製剤。
【０２４８】
実施形態Ｐ２２
前記非水性の液体担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物抽出物である、実施形態Ｐ２１に記載の医薬製剤。
【０２４９】
実施形態Ｐ２３
前記非水性の液体担体が、グリセロールである、実施形態Ｐ２１に記載の医薬製剤。
【０２５０】
実施形態Ｐ２４
前記無水医薬製剤が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０２５１】
実施形態Ｐ２５
前記容器が、不活性ガスを含む、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０２５２】
実施形態Ｐ２６
前記容器が、窒素ガスまたはアルゴンガスを含む、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０２５３】
実施形態Ｐ２７
前記医薬製剤が、抗酸化剤を含まない、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０２５４】
実施形態Ｐ２８
前記医薬製剤が、アスコルビン酸またはその誘導体を含まない、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０２５５】
実施形態Ｐ２９
前記医薬組成物が、無水医薬組成物である、実施形態Ｐ２０〜Ｐ２８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０２５６】
実施形態Ｐ３０
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む皮膚パッチであって、抗酸化化合物の量が、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分な量である、前記皮膚パッチ。
【０２５７】
実施形態Ｐ３１
対象におけるヘルペスウイルス感染症の治療方法であって、有効量の、実施形態１〜２８の１つに記載の医薬組成物、または実施形態Ｐ３０に記載の皮膚パッチの投与を含む、前記治療方法。
【０２５８】
実施形態Ｐ３２
前記投与が、局所的な投与である、実施形態Ｐ３１に記載の方法。
【０２５９】
実施形態Ｐ３３
前記対象における前記ヘルペスウイルス感染症が、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、または帯状疱疹として現れる、実施形態Ｐ３１または実施形態Ｐ３２に記載の方法。
【０２６０】
実施形態Ｐ３４
前記対象が、前記投与から２〜１０日の期間内は、前記ヘルペスウイルス感染症の症状を示さない、実施形態Ｐ３１〜Ｐ３３のいずれか１つに記載の方法。
【０２６１】
実施形態Ｐ３５
医薬組成物の調製方法であって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体と、液体の医薬担体との、容器内での混合を含み、前記液体の医薬担体が無水であり、酸素ガスを実質的に含まない、前記調製方法。
【０２６２】
実施形態Ｐ３６
前記容器が、不活性ガスを含み、環境中の空気から遮断される、実施形態Ｐ３５に記載の方法。
【０２６３】
実施形態Ｐ３７
前記不活性ガスが、アルゴンまたは窒素である、実施形態Ｐ３６に記載の方法。
【０２６４】
追加の実施形態
【０２６５】
本明細書に開示の主題の実施形態には、下記の実施形態Ｘ１〜Ｘ２２が追加で含まれる。
【０２６６】
実施形態Ｘ１
皮膚の病状の治療を目的とする局所用組成物であって、適した被酸化性の酸化剤の使用によって酸化に対して安定化されたＮ−アセチルシステインまたはその誘導体と、少なくとも１つの保水剤及び／または吸収剤及び／または皮膚保護剤及び／または収斂剤及び／または吸収剤及び／または角質溶解剤と、を含み、適用することによって、１日〜１０日未満の期間内に、前記皮膚の病状の軽減速度及び治癒速度が増進する、前記局所用組成物。
【０２６７】
実施形態Ｘ２
さまざまな形態の乾癬、アトピー性皮膚炎、化学的に誘導された病巣（化学療法に由来するものなど）、及び湿疹などの、慢性的な皮膚の病状の軽減度向上及び管理を目的とする、実施形態Ｘ１に記載の局所用組成物。
【０２６８】
実施形態Ｘ３
前記皮膚の病状が、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２である、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２６９】
実施形態Ｘ４
前記アミノ酸誘導体が、本明細書に開示の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか、またはそれらの混合物から選択される、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７０】
実施形態Ｘ５
実施形態Ｘ４に記載の前記化合物の濃度範囲が、最終製剤の約０．１％〜２０％である、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７１】
実施形態Ｘ６
前記保水剤（複数可）が、例えば、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ＰＥＧ（各種）、及びポリデキストロースのような高分子ポリオール、またはキラヤ（ｑｕｉｌｌａｉａ）のような天然抽出物、乳酸、もしくは尿素などの群から選択される、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７２】
実施形態Ｘ７
前記化合物が、可能であるとき、及び可能である場合は、塩（有機もしくは無機）またはエステルまたはアミドまたは金属チオールキレートの形態である、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７３】
実施形態Ｘ８
微粒子化形態または非微粒子化形態である、シリカ、あるいはシリケート（複数可）、あるいはケイ酸（メタ−ケイ酸、ジ−ケイ酸、ピロ−ケイ酸、もしくはオルト−ケイ酸、またはその有機塩もしくは無機塩、またはそれらの混合物）、あるいはシラトラングリコール、あるいはケイ酸金属塩、あるいはアルミナ、あるいはアルミネート、あるいはそれらの混合物をさらに含む、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７４】
実施形態Ｘ９
例えば、次亜リン酸ナトリウムといった、許容可能な乳化剤及び乳濁液安定剤をさらに含む、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７５】
実施形態Ｘ１０
アロエベラ及び／またはペクチンもしくはエステル化度合いが低い（エステル化割合が２５％以下を意味する）べクチンもしくはエステル化ペクチンもしくはペクチンアミドもしくは他のペクチン誘導体などの、許容可能なゲル化剤をさらに含む、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７６】
実施形態Ｘ１１
非硫黄性または含硫黄の被酸化性の抗酸化剤をさらに含む、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７７】
実施形態Ｘ１２
前記抗酸化剤（複数可）が、アセチルシステイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルメチルシラノールペクチン、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ベタレイン（ベタニン）、ベタキサンチン（例えば、インジカキサンチン）ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、アスコルビン酸硫酸二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリトルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸メチルシラノール、緑茶抽出物もしくはブドウ種子抽出物などの天然の植物抗酸化剤、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、トコフェレス−５（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５）、トコフェレス−１０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１０）、トコフェレス−１２（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１２）、トコフェレス−１８（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１８）、トコフェレス−５０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５０）、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ビタミンＤ、キナ酸、クロロゲン酸、グルタチオン、もしくは亜リン酸トリス（ノニルフェニル）、またはそれらの混合物などの群から選択される、実施形態Ｘ１１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７８】
実施形態Ｘ１３
前記皮膚の病状が、帯状疱疹である、実施形態Ｘ１に記載の、皮膚の病状の治療を目的とする組成物。
【０２７９】
実施形態Ｘ１４
実施形態１に記載の製剤を用いて皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法であって、前記製剤が、最大で１〜２日から１０日未満までの期間、１〜２時間ごと、または１日に２回もしくは３回もしくは４回、皮膚に適用される、前記投薬方法。
【０２８０】
実施形態Ｘ１５
前記皮膚の病状が、ＨＳＶ−１（口唇ヘルペス）及びＨＳＶ−２、ＰＨＮ、帯状疱疹または性器ヘルペスまたは疣贅のうちの１つである、実施形態Ｘ１４に記載の、皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法。
【０２８１】
実施形態Ｘ１６
実施形態Ｘ１に記載の製剤を用いて皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法であって、前記投薬が、皮膚患部に適用される皮膚パッチを用いて実施される、前記投薬方法。
【０２８２】
実施形態Ｘ１７．
実施形態Ｘ１または実施形態Ｘ５に記載の製剤を用いて皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法であって、前記製剤が、ローション、ゲル、クリーム、または軟膏を形成するように適切に構成される、前記投薬方法。
【０２８３】
実施形態Ｘ１８
実施形態Ｘ１または実施形態Ｘ７に記載の製剤を用いて皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法であって、前記製剤が、抗菌活性、抗ウイルス活性、抗真菌活性、鎮痛活性、麻酔活性、抗ニキビ活性、抗酵母活性、抗フケ活性、抗皮膚炎活性、鎮痒活性、抗ヒスタミン活性、制吐活性、抗動揺病活性、抗炎症活性、制汗活性、抗脂漏活性、及び抗乾癬活性などの、追加の治療薬剤を含む、前記投薬方法。
【０２８４】
実施形態Ｘ１９
実施形態Ｘ１または実施形態Ｘ５に記載の製剤を用いて皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法であって、前記製剤が、毛髪トリートメント（シャンプー及びコンディショナー）で知られるもの、ビタミン、レチノイド、副腎皮質ステロイドとして知られるもの、日焼け止め及び日焼け防止及び日焼けを目的とするものなどの、追加の化合物（複数可）を含む、前記投薬方法。
【０２８５】
実施形態Ｘ２０
実施形態Ｘ１９に記載の製剤を用いて皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法であって、前記製剤が、ローション、ゲル、クリーム、または軟膏を形成するように適切に構成される、前記投薬方法。
【０２８６】
実施形態Ｘ２１
実施形態Ｘ１９に記載の製剤を用いて皮膚の病状を局所的に治療するための投薬方法であって、前記投薬が、皮膚患部に適用される皮膚パッチを用いて実施される、前記投薬方法。
【０２８７】
実施形態Ｘ２２
適したエアレスポンプまたはエアレスチューブを介する、実施形態Ｘ２１に記載の局所製剤組成物の分与方法。
【０２８８】
追加の実施形態
【０２８９】
下記の実施形態１〜４０は、追加の実施形態を示す。
【０２９０】
実施形態１
医薬的に許容可能な担体、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む、医薬組成物。
【０２９１】
実施形態２
前記医薬組成物が、液体または半固体の組成物である、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０２９２】
実施形態３
還元剤をさらに含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
【０２９３】
実施形態４
前記液体または半固体の組成物が、ローション、ゲル、クリーム、または軟膏である、実施形態２に記載の医薬組成物。
【０２９４】
実施形態５
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である、実施形態１または実施形態２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２９５】
実施形態６
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロールである、実施形態１または実施形態２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２９６】
実施形態７
前記医薬的に許容可能な担体が、ゲル化剤と混合されたグリセロールである、実施形態６に記載の医薬組成物。
【０２９７】
実施形態８
前記抗酸化剤が、アセチルシステイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルメチルシラノールペクチン、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ベタレイン（ベタニン）、ベタキサンチン（例えば、インジカキサンチン）ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、アスコルビン酸硫酸二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリトルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸メチルシラノール、緑茶抽出物もしくはブドウ種子抽出物などの天然の植物抗酸化剤、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、ビタミンＤ、キナ酸、クロロゲン酸、グルタチオン、トコフェレス−５（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５）、トコフェレス−１０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１０）、トコフェレス−１２（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１２）、トコフェレス−１８（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１８）、トコフェレス−５０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５０）、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、または亜リン酸トリス（ノニルフェニル）である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２９８】
実施形態９
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０２９９】
実施形態１０
前記Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸とのモル比の範囲が、２２００：１〜２：１である、実施形態９に記載の医薬組成物。
【０３００】
実施形態１１
前記抗酸化剤の前記量が、約２０℃〜３０℃の保存温度で、少なくとも１日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも７３０日間にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％低減するために十分な量である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３０１】
実施形態１２
ｐＨ調整剤をさらに含み、前記ｐＨ調整剤が、ＮａＯＨまたはＫＯＨである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３０２】
実施形態１３
前記医薬組成物が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３０３】
実施形態１４
前記容器が、不活性ガスを含む、実施形態１３に記載の医薬組成物。
【０３０４】
実施形態１５
前記不活性ガスが、窒素またはアルゴンである、実施形態１４に記載の医薬組成物。
【０３０５】
実施形態１６
前記医薬組成物が、局所用医薬組成物である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３０６】
実施形態１７
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の存在濃度が、約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３０７】
実施形態１８
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体が、Ｎ−アセチルシステインの塩、Ｎ−アセチルシステインのエステル、Ｎ−アセチルシステインのアミド、またはＮ−アセチルシステインの金属チオールキレートである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３０８】
実施形態１９
シリカ、シリケート、ケイ酸、シラトラングリコール、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネートをさらに含む、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３０９】
実施形態２０
ゲル化剤をさらに含む、実施形態８〜１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３１０】
実施形態２１
歯科用のペーストをさらに含む、実施形態８〜１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３１１】
実施形態２２
前記医薬組成物が、非水性の医薬組成物である、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３１２】
実施形態２３
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体を含む、医薬製剤。
【０３１３】
実施形態２４
非水性の液体担体をさらに含む、実施形態２３に記載の医薬製剤。
【０３１４】
実施形態２５
前記非水性の液体担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である、実施形態２４に記載の医薬製剤。
【０３１５】
実施形態２６
前記非水性の液体担体が、グリセロールである、実施形態２４に記載の医薬製剤。
【０３１６】
実施形態２７
前記無水医薬製剤が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、実施形態２３〜２６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０３１７】
実施形態２８
前記容器が、不活性ガスをさらに含む、実施形態２３〜２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０３１８】
実施形態２９
前記容器が、窒素ガスまたはアルゴンガスをさらに含む、実施形態２３〜２８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０３１９】
実施形態３０
前記医薬製剤が、抗酸化剤を含まない、実施形態２３〜２９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０３２０】
実施形態３１
前記医薬製剤が、アスコルビン酸またはその誘導体を含まない、実施形態２３〜２９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０３２１】
実施形態３２
前記医薬組成物が、無水医薬組成物である、実施形態２３〜３１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０３２２】
実施形態３３
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む皮膚パッチであって、前記抗酸化化合物の量が、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分な量である、前記皮膚パッチ。
【０３２３】
実施形態３４
対象におけるヘルペスウイルス感染症の治療方法であって、それを必要とする対象に対する、有効量の、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の医薬組成物、または実施形態３３に記載の皮膚パッチの投与を含む、前記治療方法。
【０３２４】
実施形態３５
前記投与が、局所的な投与である、実施形態３４に記載の方法。
【０３２５】
実施形態３６
前記対象における前記ヘルペスウイルス感染症が、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、または帯状疱疹として現れる、実施形態３４または実施形態３５のいずれか１つに記載の方法。
【０３２６】
実施形態３７
前記対象が、前記投与から２〜１０日の期間内は、前記ヘルペスウイルス感染症の症状を示さない、実施形態３４〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０３２７】
実施形態３８
医薬組成物の調製方法であって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体と、液体の医薬担体との、容器内での混合を含み、前記液体の医薬担体が無水であり、酸素ガスを実質的に含まない、前記調製方法。
【０３２８】
実施形態３９
前記容器が、不活性ガスを含み、環境中の空気から遮断される、実施形態３８に記載の方法。
【０３２９】
実施形態４０
前記不活性ガスが、アルゴンまたは窒素である、実施形態３９に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月21日(2016.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容可能な担体、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む、医薬組成物であって、
前記抗酸化剤の量が、約２０℃〜３０℃の保存温度で、少なくとも１日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも７３０日間にわたって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％低減するために十分な量である、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、液体または半固体の組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
還元剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記液体または半固体の組成物が、ローション、ゲル、クリーム、または軟膏である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬的に許容可能な担体が、グリセロールである、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬的に許容可能な担体が、ゲル化剤と混合されたグリセロールである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗酸化剤が、アセチルシステイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビルメチルシラノールペクチン、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ベタレイン（ベタニン）、ベタキサンチン（例えば、インジカキサンチン）ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、アスコルビン酸硫酸二ナトリウム、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリトルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸メチルシラノール、緑茶抽出物もしくはブドウ種子抽出物などの天然の植物抗酸化剤、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、アスコルビルトコフェリルリン酸カリウム、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラール、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、ビタミンＤ、キナ酸、クロロゲン酸、グルタチオン、トコフェレス−５（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５）、トコフェレス−１０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１０）、トコフェレス−１２（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１２）、トコフェレス−１８（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−１８）、トコフェレス−５０（ｔｏｃｏｐｈｅｒｅｔｈ−５０）、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、または亜リン酸トリス（ノニルフェニル）である、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸である、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸とのモル比の範囲が、２２００：１〜２：１である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｐＨ調整剤をさらに含み、前記ｐＨ調整剤が、ＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記容器が、不活性ガスを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記不活性ガスが、窒素またはアルゴンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、局所用医薬組成物である、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の存在濃度が、約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗである、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体が、Ｎ−アセチルシステインの塩、Ｎ−アセチルシステインのエステル、Ｎ−アセチルシステインのアミド、またはＮ−アセチルシステインの金属チオールキレートである、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
シリカ、シリケート、ケイ酸、シラトラングリコール、ケイ酸金属塩、アルミナ、またはアルミネートをさらに含む、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ゲル化剤をさらに含む、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
歯科用のペーストをさらに含む、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、非水性の医薬組成物である、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体を含む、無水医薬製剤。
【請求項２３】
非水性の液体担体をさらに含む、請求項２２に記載の無水医薬製剤。
【請求項２４】
前記非水性の液体担体が、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、グリセリルトリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高分子ポリオール、または植物抽出物である、請求項２３に記載の無水医薬製剤。
【請求項２５】
前記非水性の液体担体が、グリセロールである、請求項２４に記載の無水医薬製剤。
【請求項２６】
前記無水医薬製剤が、酸素ガスを実質的に含まない容器内に存在する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の無水医薬製剤。
【請求項２７】
前記容器が、不活性ガスをさらに含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の無水医薬製剤。
【請求項２８】
前記容器が、窒素ガスまたはアルゴンガスをさらに含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の無水医薬製剤。
【請求項２９】
前記医薬製剤が、抗酸化剤を含まない、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の無水医薬製剤。
【請求項３０】
前記医薬製剤が、アスコルビン酸またはその誘導体を含まない、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の無水医薬製剤。
【請求項３１】
Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体、及び抗酸化化合物を含む皮膚パッチであって、前記抗酸化化合物の量が、前記抗酸化剤が存在しない場合と比較して、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化の低減に十分な量である、前記皮膚パッチ。
【請求項３２】
対象におけるヘルペスウイルス感染症の治療方法であって、それを必要とする対象に対する、有効量の、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項３１に記載の皮膚パッチの投与を含む、前記治療方法。
【請求項３３】
前記投与が、局所的な投与である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象における前記ヘルペスウイルス感染症が、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、または帯状疱疹として現れる、請求項３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、前記投与から２〜１０日の期間内は、前記ヘルペスウイルス感染症の症状を示さない、請求項３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
医薬組成物の調製方法であって、Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体と、液体の医薬担体との、容器内での混合を含み、前記液体の医薬担体が無水であり、酸素ガスを実質的に含まない、前記調製方法。
【請求項３７】
前記容器が、不活性ガスを含み、環境中の空気から遮断される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記不活性ガスが、アルゴンまたは窒素である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗酸化剤の量が、約２０℃〜３０℃の保存温度で、少なくとも１日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも３６５日間、または少なくとも７３０日間にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％低減するために十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
抗酸化剤の量が、約２０℃の保存温度で、少なくとも１日にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％低減するために十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
抗酸化剤の量が、約２０℃の保存温度で、少なくとも６０日間にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも８０％低減するために十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
抗酸化剤の量が、約２０℃の保存温度で、少なくとも１４日間にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも９０％低減するために十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
抗酸化剤の量が、約３０℃の保存温度で、少なくとも１日にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも９９％低減するために十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
抗酸化剤の量が、約２０℃の保存温度で、少なくとも７３０日間にわたって、前記Ｎ−アセチルシステインまたはその誘導体の酸化を、抗酸化剤が存在しない場合と比較して、少なくとも５０％低減するために十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2018503689.tif 000041
2018503689.tif 000042