(57)【要約】  バルク原薬を音響的に混合する方法は、音響エネルギーを印加して、原薬を収容している混合容器に加速力を加えることを含む。原薬は、例えば、エラゴリクスであってもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルク原薬を音響的に混合する方法であって、前記音響混合が、音響エネルギーを印加して、原薬を収容している混合容器に加速力を加えることを含む、方法。
【請求項２】
音響混合が、１０Ｇの力を超える加速力を混合容器に印加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加速力が２０Ｇを超える、請求項４に記載の方法。
【請求項４】
加速力が４０Ｇを超える、請求項５に記載の方法。
【請求項５】
加速力が６０Ｇを超える、請求項６に記載の方法。
【請求項６】
加速力が８０Ｇを超える、請求項７に記載の方法。
【請求項７】
原薬が非晶質固体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
原薬が５未満の流動性定数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
原薬が２未満の流動性定数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
原薬が、音響混合前に２未満の流動性定数を有し、且つ混合後に２を超える流動性定数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
原薬が、音響混合前に１未満の流動性定数を有し、且つ混合後に１を超える流動性定数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
流動性定数が少なくとも０．１増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
流動性定数が少なくとも０．２増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
流動性定数が少なくとも０．３増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
流動性定数が少なくとも０．４増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
流動性定数が少なくとも０．５増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
原薬が、音響混合前に０．４ｇ／ｍｌ未満のバルク密度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
原薬が、音響混合前に１００ｕｍ未満の体積平均粒径ＤＶ１０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
原薬の音響混合が、体積平均粒径ＤＶ１０を少なくとも１０ｕｍ増加させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
原薬がエラゴリクスである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条に基づき、２０１５年７月７日に出願された米国仮特許出願第６２／１８９，６７７号の優先権の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
音響混合技術は、迅速で均一な材料の分散を可能とする、粉末および液体のための代替的混合技術として最近導入されたものである。このプロセスは、低周波数の音響エネルギーが混合容器内に均質なせん断場を創出し、エネルギーが直接材料に伝達されて羽根車や他の追加の混合補助具を使わずに均一な混合物を生成するという共鳴の原理に基づいて作動する。この技術は、小粒径の薬物粒子の乾燥粉末のコーティングに適用されて成功している。乾燥粉末のコーティングは多くの場合、ＳｉＯ２のようなナノサイズの不活性物質との共混合によって達成され、この場合、混合物は、表面特性が改善され、結果として加工性が改善される。しかし、ＳｉＯ２のような共添加剤を使用しない音響混合技術の小径の薬物粒子に対する効果は、あまり知られていない。本明細書に記載されるのは、ある種の医薬生成物は、ＳｉＯ２のような追加の添加剤または他の造粒助剤（水およびポリマーバインダーのような）を使わずに音響的に造粒でき、薬物特性および加工性の実質的改善がもたらされるという発見である。この発見は、不活性物質（複数可）との共粉砕もそのような不活性物質（複数可）との音響混合も必要としないことから、特に扱いの難しい原薬の乾燥粉末製剤の技術における大幅な進歩を表すものである。
【発明の概要】
【０００３】
（発明の要旨）
ある特定の実施形態において、本開示は、バルク原薬を音響的に混合する方法であって、前記原薬が実質的に医薬用賦形剤を含まない、方法を含む。
【０００４】
実施形態において、音響混合は、原薬を収容している混合容器に１０Ｇを超える加速力を与えるのに十分な音波の印加を含む。
【０００５】
例えば、実施形態において、Ｇ力は２０Ｇを超え、または３０Ｇを超え、または４０Ｇを超え、または５０Ｇを超え、または６０Ｇを超え、または７０Ｇを超え、または８０Ｇを超え、または９０Ｇを超え、または１００Ｇを超え、または５０Ｇと１００Ｇの間であり、または６０Ｇと９０Ｇの間であり、または６０Ｇと８０Ｇの間であり、または約７７Ｇであり、または約８５Ｇである。
【０００６】
実施形態において、Ｇ力は、２０Ｇを超える。
【０００７】
実施形態において、Ｇ力は、３０Ｇを超える。
【０００８】
実施形態において、Ｇ力は、４０Ｇを超える。
【０００９】
実施形態において、Ｇ力は、５０Ｇを超える。
【００１０】
実施形態において、Ｇ力は、６０Ｇを超える。
【００１１】
実施形態において、Ｇ力は、７０Ｇを超える。
【００１２】
実施形態において、Ｇ力は、８０Ｇを超える。
【００１３】
実施形態において、Ｇ力は、９０Ｇを超える。
【００１４】
実施形態において、Ｇ力は、１００Ｇを超える。
【００１５】
実施形態において、Ｇ力は、５０Ｇと１００Ｇの間である。
【００１６】
実施形態において、Ｇ力は、６０Ｇと８０Ｇの間である。
【００１７】
実施形態において、Ｇ力は、約７７Ｇである。
【００１８】
実施形態において、Ｇ力は、約８５Ｇである。
【００１９】
ある特定の実施形態において、前記原薬は、非晶質固体を含む。一部の実施形態において、前記原薬は、少なくとも５０％ｗ／ｗの非晶質固体を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、前記原薬は、少なくとも７５％の非晶質固体を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、前記原薬は、少なくとも９０％の非晶質固体を含む。
【００２２】
一部の実施形態において、前記原薬は、少なくとも９５％の非晶質固体を含む。
【００２３】
一部の実施形態において、前記原薬は、少なくとも９９％の非晶質固体を含む。
【００２４】
一部の実施形態において、前記原薬は、少なくとも９９．５％の非晶質固体を含む。
【００２５】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に５未満の流動性定数（ｆｆｃ）を有する。
【００２６】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に２未満の流動性定数（ｆｆｃ）を有する。
【００２７】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に２と０．３の間の流動性定数（ｆｆｃ）を有する。
【００２８】
一部の実施形態において、原薬は、音響混合前に０．４ｇ／ｍＬ未満のバルク密度を有する。
【００２９】
一部の実施形態において、原薬は、音響混合前に０．３ｇ／ｍＬ未満のバルク密度を有する。
【００３０】
一部の実施形態において、原薬は、音響混合前に０．２ｇ／ｍＬ未満のバルク密度を有する。
【００３１】
一部の実施形態において、原薬は、音響混合前に０．２ｇ／ｍｌと０．０５ｇ／ｍｌの間のバルク密度を有する。
【００３２】
実施形態において、原薬は、音響混合前に０．３ｇ／ｍＬ未満と０．０５ｇ／ｍＬ超の間のバルク密度を有する。
【００３３】
実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を、少なくとも０．０７ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．１ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．１５ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．１６ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．１７ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．１８ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．１９ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．２ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．３ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．４ｇ／ｍＬ、または少なくとも０．５ｇ／ｍＬのように、少なくとも０．０５ｇ／ｍＬ増加させる。例えば、実施形態において、本開示による音響混合の後、原薬のバルク密度は、約０．０４から約０．６ｇ／ｍＬ、または約０．０５から約０．２ｇ／ｍＬ、または約０．０７から約０．１９ｇ／ｍＬ、または約０．１から約０．１５ｇ／ｍＬのように、約０．０３から約０．７ｇ／ｍＬの範囲内の量で増加する。例えば、実施形態において、音響混合後、原薬は、約０．２２から約０．３５ｇ／ｍＬ、または約０．２４から約０．３ｇ／ｍＬのように、０．２から約０．５ｇ／ｍＬのバルク密度を有する。実施形態において、音響混合後、原薬は、約０．２５ｇ／ｍＬを超える、または約０．３ｇ／ｍＬを超えるような、約０．２ｇ／ｍＬを超えるバルク密度を有する。
【００３４】
実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を原薬の初期のバルク密度（音響混合の前）に対して少なくとも１０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を混合前の初期のバルク密度に対して少なくとも２０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して３０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して４０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して５０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して６０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して７０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して８０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して９０％増加させる。実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を音響混合前の原薬の初期のバルク密度に対して１００％増加させる。実施形態において、音響混合は、原薬のバルク密度を初期のバルク密度に対して２００％増加させる。実施形態において、音響混合は、原薬のバルク密度を初期のバルク密度に対して３００％増加させる。例えば、実施形態において、本開示による音響混合は、原薬のバルク密度を、混合前の初期のバルク密度に対して約３０％から約１２５％、または約４０％から約１１０％のように、混合前の初期のバルク密度に対して約２５％から約１５０％上昇させる。
【００３５】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に１００未満の体積平均粒径ＤＶ１０を有する。「粒径」という用語は、例えば、粒子または粒子の凝集体のサイズを意味する。
【００３６】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に５０未満の体積平均粒径ＤＶ１０を有する。
【００３７】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に２０未満の体積平均粒径ＤＶ１０を有する。
【００３８】
ある特定の実施形態において、原薬の音響混合は、体積平均粒径ＤＶ１０を少なくとも１０ｕｍ増加させる。
【００３９】
ある特定の実施形態において、原薬の音響混合は、体積平均粒径ＤＶ１０を少なくとも２５ｕｍ増加させる。
【００４０】
ある特定の実施形態において、原薬の音響混合は、体積平均粒径ＤＶ１０を少なくとも５０ｕｍ増加させる。
【００４１】
ある特定の実施形態において、原薬の音響混合は、体積平均粒径ＤＶ１０を少なくとも１００ｕｍ増加させる。
【００４２】
ある特定の実施形態において、原薬の音響混合は、体積平均粒径ＤＶ１０を少なくとも１５０ｕｍ増加させる。
【００４３】
ある特定の実施形態において、原薬の音響混合は、体積平均粒径ＤＶ１０を少なくとも２００ｕｍ増加させる。
【００４４】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に３未満の流動性定数（流関数係数、またはｆｆｃ）を有し、且つ混合後に３を超える流動性定数（ｆｆｃ）を有する。
【００４５】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に２未満の流動性定数（ｆｆｃ）を有し、且つ混合後に２を超える流動性定数（ｆｆｃ）を有する
【００４６】
ある特定の実施形態において、原薬は、音響混合前に１未満の流動性定数（ｆｆｃ）を有し、且つ混合後に１を超える流動性定数（ｆｆｃ）を有する。
【００４７】
一部の実施形態において、音響混合は、流動性定数（ｆｆｃ）を少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、２．０、２．５、４．０、７、１０、１２、または１５増加させる。
【００４８】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．１増加する。
【００４９】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．２増加する。
【００５０】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．３増加する。
【００５１】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．４増加する。
【００５２】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．５増加する。
【００５３】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．６増加する。
【００５４】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．７増加する。
【００５５】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．８増加する。
【００５６】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも０．９増加する。
【００５７】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも１増加する。
【００５８】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも１．１増加する。
【００５９】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも１．２増加する。
【００６０】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも１．５増加する。
【００６１】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも２．０増加する。
【００６２】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも２．５増加する。
【００６３】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも４．０増加する。
【００６４】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも７増加する。
【００６５】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも１０増加する。
【００６６】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも１２増加する。
【００６７】
実施形態において、流動性定数は、少なくとも１５増加する。
【００６８】
ある特定の実施形態において、前記原薬はエラゴリクスである。
【００６９】
一部の実施形態において、前記原薬はエラゴリクスのモノナトリウム塩である。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１Ａ】エラゴリクスの化学構造を示す図である。
【図１Ｂ】エラゴリクスのモノナトリウム塩の化学構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本開示による方法は、原薬（即ち、追加の賦形剤の混合を伴わない医薬目的に適する化合物）の、粉体流動性および帯電の発生に関する取扱いのような材料特性を大幅に向上させることができる。本開示において採用されたＲｅｓｏｎａｎｔＡｃｏｕｓｔｉｃ（登録商標）の混合技術は、共鳴現象を利用してエネルギーを効率的に容器内の粒子に伝達し、原薬粒子の迅速な流動化をもたらす。粒子の高い速度、粒子同士の頻繁な衝突、および粒子と容器との衝突が、原薬の造粒（即ち、サイズ増大）を生じさせる。これは、バインダーおよび造粒流体を要する造粒プロセス中の典型的な観察結果と同様である。本開示は、ＲｅｓｏｎａｎｔＡｃｏｕｓｔｉｃ（登録商標）の混合技術を使用した自動造粒プロセスを最初に実証するものである。こうした原薬特性の改善がもたらす更なる利点は、流動性の向上および／または粒径の増大によって、加工性が向上した製剤を開発できることである。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「バルク原薬」という用語は、少なくとも９０％ｗ／ｗの薬物と１０％ｗ／ｗ以下の医薬用賦形剤または他の材料からなる原薬を意味する。より具体的には、バルク原薬は、少なくとも９５％ｗ／ｗの原薬と５％ｗ／ｗ以下の医薬用賦形剤からなる。最終的に、バルク物質は、少なくとも９９％ｗ／ｗの原薬と１％ｗ／ｗ以下の医薬用賦形剤からなる。
【００７３】
以下の実施例は、本開示の実施形態を例示するために提示されている。本開示は、その代表的な実施例に限定されるべきではない。部およびパーセンテージは、別段の指示がない限り重量基準である。
【実施例】
【００７４】
流動性が低く（ｆｆｃ＜２）、サブミクロン一次粒子の凝集のためにバルク密度が低く（＜０．２５ｇ／ｍＬ）粒径分布が変動しやすい非晶質の吸湿性固体として、エラゴリクス原薬が採用された。
【００７５】
ＲｅｓｏｎａｎｔＡｃｏｕｓｔｉｃ（登録商標）混合技術は、迅速で均一な材料の分散を可能とする、粉末および液体のための代替的混合技術として最近導入されたものである。このプロセスは、低周波数の音響エネルギーが混合容器内に均質なせん断場を創出し、エネルギーが直接材料に伝達されて羽根車や他の追加の混合補助具を使わずに均一な混合物を生成するという共鳴の原理に基づいて作動する（Ｍｕｌｌａｒｎｅｙ，Ｍ．Ｐ．；Ｂｅａｃｈ，Ｌ．Ｅ．；Ｌａｎｇｄｏｎ，Ｂ．Ａ．；Ｐｏｌｉｚｚｉ，Ｍ．Ａ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１１，３５，９４−１０２）。
【００７６】
［実施例１］
実験室規模のＲｅｓｏｎａｎｔＡｃｏｕｓｔｉｃ（登録商標）ミキサーを使用し、混合の強度と時間を変化させることによって、音響混合を使用してエラゴリクス原薬の低い流動性を向上させることが可能か否か評価した。純粋なエラゴリクスの６０％の強度での２０分以下の混合、および８０％の強度での１０分以下の混合では、湿式造粒プロセス中に典型的に観察されるような大きな球形の顆粒が生じた。混合の強度は、混合容器、延いては原薬に印加される加速力と相関する。表１に示す結果は、原薬の流動特性の大幅な向上を実証している。８０％の強度で１０分間音響混合を行った後にはｆｆｃが１．９６から７．２７へと流動性が最も向上し、低流動性材料を自由流動性材料へと変化させた。
【００７７】
手順：音響混合容器に、５０〜８０％の充填体積を満たすのに十分なエラゴリクスナトリウム塩（図１Ｂ）原薬を供給する。表１に示す時間、容器で混合する。
【００７８】
【表１】
2018520868.tif 000003
【００７９】
［実施例２］
実験室規模のＲｅｓｏｄｙｎ（登録商標）音響ミキサー（ＬａｍＲＡＭ  ＩＩ）を使用し、充填レベル、混合時間、および混合強度を変化させることによって、音響混合を使用してエラゴリクス原薬の低い流動性を向上させることが可能か否か評価した。
【００８０】
手順：表２に示す充填体積を満たすのに十分なエラゴリクスナトリウム塩原薬を音響混合容器に供給する。表２に示す時間、容器で混合する。
【００８１】
【表２】
2018520868.tif 000004
【図１Ａ】
2018520868.tif 000005
【図１Ｂ】
2018520868.tif 000006
【国際調査報告】
2018520868.tif 000007
2018520868.tif 000008