(57)【要約】  コロハもしくはコロハ種子またはコロハもしくはコロハ種子の抽出物を投与することによって、加齢男性ヒト対象における心理的な、肉体の、および性的な状態を改善するまたは向上させるための新規な方法が、記載される。コロハもしくはコロハ種子またはコロハもしくはコロハ種子の抽出物を投与することによって、加齢男性ヒト対象において、男性更年期の症状の重症度を低下させるための、性機能を改善するための、性ホルモンのさらなる減少を予防するための、および／または性ホルモンレベルを改善するための新規な方法もまた、記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢男性ヒト対象における心理的な、肉体の、および性的な状態を向上させるための方法であって、その必要がある加齢男性ヒト対象に、コロハもしくはコロハ種子またはコロハもしくはコロハ種子の抽出物を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
加齢男性ヒト対象において、男性更年期の症状の重症度を低下させるための、性機能を改善するための、性ホルモンのさらなる減少を予防するための、および／または性ホルモンレベルを改善するための方法であって、その必要がある加齢男性ヒト対象に、コロハもしくはコロハ種子またはコロハもしくはコロハ種子の抽出物を投与するステップを含む方法。
【請求項３】
前記心理的な状態が、うつ、気分変動、神経過敏、不安、過敏性、集中力不足、および記憶力不足からなる群から選択される１つまたは複数の状態を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記肉体の状態が、疲労性、ほてり、発赤、発汗、体脂肪蓄積、体力の低下、骨の病気、および関節の病気からなる群から選択される１つまたは複数の状態を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記性的な状態が、リビドーの低下、勃起障害、射精の力の減少、および射精の量の減少からなる群から選択される１つまたは複数の状態を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記性機能が、性的認知、性的興奮、性経験、オルガスム、および性的交渉からなる群から選択される１つまたは複数の機能を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記性ホルモンが、１つまたは複数のテストステロンおよび遊離テストステロンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記コロハもしくはコロハ種子または前記コロハもしくはコロハ種子の前記抽出物が、固体経口製剤、液体経口製剤、非経口製剤、植物産物（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌ）製剤、栄養補強食品製剤、および食料品またはその任意の有用な組み合わせを含む群から選択される投薬形態に製剤される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記コロハもしくはコロハ種子または前記コロハもしくはコロハ種子の前記抽出物が、固体経口製剤、液体経口製剤、非経口製剤、植物産物製剤、栄養補強食品製剤、および食料品またはその任意の有用な組み合わせを含む群から選択される投薬形態に製剤される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記コロハもしくはコロハ種子または前記コロハもしくはコロハ種子の抽出物が、１日当たり約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記コロハもしくはコロハ種子または前記コロハもしくはコロハ種子の抽出物が、１日当たり約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コロハ抽出物を投与することによって加齢男性ヒト対象における心理的な、肉体の、および性的な状態を向上させるための方法に関する。本開示は、コロハ抽出物を投与することによる、加齢男性ヒト対象における症状の重症度の低下、性機能の改善、性ホルモンのさらなる減少の予防、および性ホルモンレベルの改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化は、障害、とりわけ心理的な、行動上の、全身的な、および性的な機能不全を包含する。老化のプロセスは、能力障害および健康に関わる病的状態だけではなく、幅広い心理的な側面にも関係する。男性におけるそのプロセスは、多様な強度の心理物理的アウトカムと共にテストステロンレベルの変化を伴う。
【０００３】
ステロイドホルモンであるテストステロンの主な作用は、ヒト男性の一次および二次性徴の強化ならびにそれと関連する機能の維持である。この主な効果とは別に、テストステロンは、多くの副次的効果を有し、人体のストレス耐性（ｓｔｒｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ）およびパフォーマンス特性にとって非常に重要である。これらは、同化代謝状態の維持、体力を消耗する運動後のヒト男性のパフォーマンスの回復、ならびに精神心理学的なストレス耐性およびストレス抵抗性の増加を含む。
【０００４】
テストステロンの作用メカニズムは、詳細に調査されてきた。精神心理学的な状態に対する副次的効果は、研究によれば、中枢神経系におけるテストステロン受容体の存在にあるとされた。
【０００５】
血液中の９０％超のテストステロンがタンパク質に結合しており、生物学的活性成分は、遊離テストステロンであり、血液中の全濃度の４％〜８％に相当する。血液中のテストステロン濃度は、生理学的日周周期（午前中の濃度が最大）、季節性周期（５月に最も濃度が低い）、ならびに生活環境および老化プロセスによる影響に左右される。
【０００６】
血液中の全テストステロン濃度は、正常な状態下においては個人個人で非常に安定している。激しい身体的活動、長続きするストレス性の状態、および好ましくない食事は、テストステロンの血中レベルを減少させる。年齢の増加と共に、特に、ヒト男性では約３０歳から、遊離テストステロン濃度が低下する。テストステロンは３０歳を過ぎてから１年ごとにおよそ１％減少することが認められている。
【０００７】
ヒト男性では、少量のエストロゲンが、テストステロンの芳香族化によって精巣および末梢組織の両方で生成される。エストロゲンは、少量、一般に、更年期前の女性の４分の１〜１０分の１しか存在しないが、男性の視床下部下垂体性腺軸、骨発生、前立腺の発達、および代謝機能の調節に役割を果たし得る。視床下部では、テストステロンのエストロゲンへの変換は、ゴナドトロピンの放出に対してネガティブフィードバックをもたらす。エストロゲンはこのように通常、循環テストステロンを低下させ、抗エストロゲンは、それに対応して増加する。人は年をとるとともに、脂肪がない組織に対する脂肪の割合が少しずつ増加する。脂肪中のテストステロンの芳香族化は、エストロゲン対テストステロンの比および総テストステロンレベルを低下させるネガティブフィードバックを少しずつ増加させ得る。
【０００８】
これらの変化により、全般的なパフォーマンスが低下し、消耗的な運動の後に体を回復させるのに必要な時間がより長くなり、精神心理学的なストレス耐性およびストレス抵抗性が低下する。身体的にかつ周期的に高度にストレスをかけられた人についての研究は、個人個人の生理学的変動範囲の上部のテストステロンレベルの上昇が、この悪い状態を帳消しにし、全般的なパフォーマンス特性を増加させることを明らかにした。ヒト男性におけるテストステロンレベルを増加させることは、それゆえ、加齢男性の内科療法における予防および治療の考え方の一部になっている。
【０００９】
最適以下のレベルを有するヒトにおけるテストステロンレベルを回復させるためのいくつかの薬学的方法がある。しかしながら、これらのうちの多くは不都合である。油デポー中のテストステロンエステルは、数十年間、注射薬として使用されてきたが、これらの注射薬は不便で、痛みを伴うことがよくある。これらのデポー注射薬はまた、超生理学的な急上昇が注射直後に見られ、次の注射が予定されている時間までに、そのレベルが標準的な生理学的レベル未満に落ちてしまうように、不安定な血中レベルをもたらす。これは、およそ９０分間の軽度の放出パルスの範囲内で非常に安定している正常な状態下のテストステロンレベルと対照的である。注射用の調製物で見られる超生理学的な急上昇は、望ましくない副作用（すなわち前立腺肥大）の発生を増加させ、視床下部／下垂体精巣軸（「ＨＰＴＡ」）の活動停止の増幅を引き起こし得る。
【００１０】
アンドロゲン補充療法の他の薬学的方法は、合成経口アンドロゲン誘導体を含む。これらの化合物（すなわちメチルテストステロンおよびフルオキシメステロン）は、アルキル基によりステロイド分子の１７アルファ位において修飾されている。このアルキル基は、ステロイドが肝臓において１７ベータヒドロキシル基の酸化の影響を受けないようにし、そのため、アルキル化されていないステロイドと比較して、その経口生物学的利用率を大幅に改善する。しかしながら、この構造的な修飾はまた、肝毒性の危険性の大幅な増加にも関連している。そのため、これらの合成化合物は、理想的な解決手段からほど遠い。
【００１１】
性腺機能低下症は、高齢の男性においてよく発生するとして認識されている。多くの研究は、性腺機能低下症により、加齢に関連した筋肉および骨格の量の減少がいくらか観察され得ることを示唆した。男性における性腺機能低下症の有病率は、アンドロゲン欠乏症の生化学的な証拠を有する７０代の男性においておよそ２０％である。これは、８０代の男性で５０％まで増加する。
【００１２】
インドの２０１１年の国勢調査によれば、インドは、６０歳を超える人々の数が最も多く、これらはインドの総人口の９％を占める。２０５０年までに、インドの高齢者の数は、人口の２５％、すなわち６２００万〜２億４０００万まで成長するであろう（Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｄｉａ：“Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｏｔａｌｓ”Ｃｅｎｓｕｓ；２０１１．Ａｃｃｅｓｓｅｄ：１０  Ｓｅｐ．２０１３）。
【００１３】
２０３０年までに、米国の人口の２０％は、６５歳以上になるであろう。これは２０００万人を超える男性を含む数である。重要なことは、高齢者人口のうちで最も急成長している区分が、最も高齢の年齢群、８５歳よりも高齢の人々であるということである。現在の予測は、米国における８０歳以上の人の数が２０００年の９３０万から２０３０年の１９５０万まで上昇するであろうということを示しており、これは１００％を超える増加である（Ｊ．Ｋｅｌｌｏｇｇ  Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｃｕｒｒ．Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔ．Ｒｅｐ．（２０１０）５：２１２−２１８）。
【００１４】
男性更年期または「男性の更年期」は、老化に関連しかつ一連の典型的な症状によって特徴付けられる臨床的および生化学的な症候群ならびにテストステロン欠乏症として本明細書において定義される。
【００１５】
症状は、性的な領域、身体的な領域、および精神的な領域の変化を含む。性的に関係のある症状発現は、リビドーの低下、勃起障害、ならびに射精の力および量の減少を含む。この状態はまた、易疲労性、嗜眠、ほてり、発赤および発汗、うつ、気分変動、神経過敏、不安および過敏性、集中力／記憶力不足、体脂肪蓄積、体力の低下、ならびに骨／関節の病気をももたらす。テストステロン欠乏症は、股関節部の骨折に関連し、骨量は、高齢の人においてテストステロンレベルと相関している。
【００１６】
遊離テストステロンの測定は、財政上のおよび技術的な制約のために、原発性および二次性の性腺機能低下症の診断のためのゴールドスタンダードとなっているが、そのすべての状態で遊離テストステロンレベルを測定することはできないかもしれない。そのため、臨床症状に基づいて性腺機能低下症を診断するための、ある非侵襲性ツールまたは非介入性ツールを開発する試みがなされた。これらのツールは、適正な臨床診断をなす確率を改善することができるように、これらの一般的な症状を示した男性を他の可能性のある欠乏症一式についてスクリーニングするために開発された。
【００１７】
Ｍｏｒａｌｅｓらは、男性更年期を誤称とみなし、新たな用語、加齢男性のアンドロゲン欠乏症（「ＡＤＡＭ」）、アンケートは男性において感度が８８％で、特異度が６０％である、を提案した（Ｍｏｒａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１０（２）ＡＧＩＮＧ  ＭＡＬＥ  ５７−６５（２００７））が、他のいくつかの好ましい用語に加齢男性における部分的アンドロゲン減少（「ＰＡＤＡＭ」）または老化に関連するアンドロゲン欠乏症（「ＡＡＡＤ」）がある（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ａｎｄｒｏｐａｕｓｅ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｗｉｔｈ  ａｇｉｎｇ  ｍｅｎ，５７Ａ  Ｊ．ＧＥＲＯＮＴＯＬＯＧＹ：ＭＥＤ．ＳＣＩＳ．Ｍ７６−９９（２００２）；Ｍｏｒａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｄｒｏｐａｕｓｅ：Ａ  ｍｉｓｎｏｍｅｒ  ｆｏｒ  ａ  ｔｒｕｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ，１６３  Ｊ．ＵＲＯＬＯＧＹ  ７０５−１２（２０００））。最も広く使用されるツールは、加齢男性症状（「ＡＭＳ」）尺度および性的機能についてのＤｅｒｏｇａｔｉｓインタビュー（「ＤＩＳＦ」）を含む。
【００１８】
ＡＭＳ尺度は、健康関連クオリティオブライフ尺度（「ＨＲＱｏＬ」）であり、１９９９年にドイツで最初に開発された（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｎｅｗ  ‘Ａｇｉｎｇ  Ｍａｌｅ’ｓ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ‘（ＡＭＳ）Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ，２  ＡＧＩＮＧ  ＭＡＬＥ  １０５−１４（１９９９））。この尺度は、（ａ）異なる条件下の男性のグループの間で老化の症状（疾患関連性のものと無関係の）を判断するための（ｂ）ある期間にわたって症状の重症度を評価するためのならびに（ｃ）アンドロゲン療法の前および後の変化を測定するための自己管理尺度として設計された。ＡＭＳ尺度は、特に、男性における老化症状の重症度およびＨＲＱｏＬに対するそれらの影響を測定するために、完全に標準化された尺度がないことに応えて開発された。Ｄａｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｇｉｎｇ  Ｍａｌｅｓ’Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  （ＡＭＳ）  ｓｃａｌｅ：ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，１  ＨＥＡＬＴＨ＆ＱＵＡＬＩＴＹ  ＯＦ  ＬＩＦＥ  ＯＵＴＣＯＭＥＳ  ７７（２００３）およびそこに引用される参考文献を参照されたい。
【００１９】
ＤＩＳＦは、個人の現在の性的機能の質の予測を提供するために設計された、調和の取れた一連の簡易マッチ手段である。それは、２５のアンケート項目を含み、構成が多領域な性的機能の質を反映する。ＤＩＳＦシリーズにおける手段はすべて、３つの別個のレベル、個別の項目、機能的領域、および全概要（合計）スコアで解釈されるように設計されている。ＤＩＳＦ項目は、性的機能の５つの主要な領域、性的認知／空想、性的興奮、性行動／経験、オルガスム、および性的衝動／交渉に分類される。そのうえ、５つの主要なＤＩＳＦ領域にわたって性的機能の質を概説する全ＤＩＳＦ合計スコアが算出される。ＭＡＬＥ  ＳＥＸＵＡＬ  ＤＹＳＦＵＮＣＴＩＯＮ：ＰＡＴＨＯＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ＆ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ２５５（Ｆｏｕａｄ  Ｒ．Ｋａｎｄｅｅｌ  ｅｄ．，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ２００７）を参照されたい。
【００２０】
第１に、種々様々の指標で、男性は、女性よりも大きな性的欲求を示す。第２に、男性と比較して、女性は、性欲との関連で、信頼し合った関係に、より大きな重点を置く。第３に、攻撃性は、女性よりも男性について性欲に対して、より強く関連づけられる。第４に、女性の性欲は、より影響されやすく、次第に変化しやすい傾向がある。Ｌｅｔｉｔｉａ  Ａｎｎｅ  Ｐｅｐｌａｕ，１２  ＡＭ．ＰＳＹＣＨＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＳＯＣ‘Ｙ：ＣＵＲＲ．ＤＩＲＥＣＴＩＯＮＳ  ＩＮ  ＰＳＹＣＨＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＳＣＩ．３７−４０（２００３）。
【００２１】
広く述べられているように、女性は、エストロゲンおよびプロゲステロンによってより強く影響を与えられ、男性は、テストステロンによってより強く影響を与えられる。これらのホルモンは、それらの影響において対照的である。プロゲステロンは、たとえば、女性の成長ホルモンであり、また絆のホルモン（ｂｏｎｄｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）でもある。テストステロンは、男性の成長ホルモンであり、また性衝動ホルモンおよび攻撃ホルモンでもある。よって、女性のリビドーに有効な薬剤は、同様に男性のリビドーに効能を示すことはおそらくないであろう。
【００２２】
コロハ（フェネグリーク）は、可溶性の食物繊維およびジオスゲニン（サポゲニン）の天然の供給源としてかなりの関心を引きつけた。コロハ種子は、白色で半透明な胚乳の角状の比較的大きな層に包まれた、中心にある硬い黄色の胚を含有する。この胚乳は、ガラクトマンナンガムを含有する。胚乳は、粘着性の濃褐色の殻に包まれている。ガム部分の色は、存在する外側の殻（茶色）および子葉（黄色）の量に依存する。
【００２３】
コロハ種子の様々な部分について商業上の用途がある。商業上のコロハオレオレジンは、カエデ香料を模倣するための成分として使用されており、バター、バタースコッチ、クログルミ、ナッツ、およびスパイスの香料に有効である。コロハ種子の別の部分は、ある量のサポニンがあることが分かった。サポゲニンを含むコロハ種子サポニンは、本質的にステロイドであり、ジオスゲニンが主なサポゲニンである。ジオスゲニンは、プロゲステロン（ステロイドホルモン）への前駆物質として製薬産業によって使用され、これは、経口避妊薬の製造で使用される。
【００２４】
Ｃｈａｎｇに対する米国特許第５，９９７，８７７号明細書およびそこに引用される参考文献は、コロハ種子からの実質的に純粋な抽出物の回収のプロセスを開示し、前記プロセスは、コロハ種子のある種子成分が溶媒に吸収されるように一定の温度で接触時間の期間、溶媒とコロハ種子を混合するステップ、溶媒から抽出コロハ種子を分離するステップであって、溶媒はここで抽出種子成分を含有するステップ、ならびに溶媒から抽出種子成分を分離し、種子成分および使い果たした溶媒を得るステップを含む。
【００２５】
Ｂｈａｓｋａｒａｎらに対する国際公開第２０１４／０８９３４４Ａ２号パンフレットおよびそこに引用される参考文献は、コロハ抽出物を投与することによって女性の性的衝動およびリビドーを向上させる方法を開示するが、男性のリビドーにおいてコロハ抽出物を使用するいかなる動機づけも提供していない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
そのため、加齢男性ヒト対象において心理的な、肉体の、および性的な状態を向上させるためのコロハ、コロハ種子、またはその抽出物の使用法を見つけることができれば、これは、当技術分野への有用な貢献にあたるであろう。さらに、加齢男性ヒト対象において症状の重症度を低下させる、性的機能を改善する、性ホルモンのさらなる減少を予防する、および／または性ホルモンレベルを改善するためのコロハまたはその抽出物の使用法を見つけることができれば、これは、当技術分野への有用な貢献にあたるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】３００ｍｇコロハ種子抽出物対プラセボによりＢＩＤで経口的に治療した男性の対象についてのＡＭＳスコアを示す棒グラフを示す図である。サブスコアを、棒グラフの左から右に対応する、凡例中の上から下に列挙する。
【図２】図１について述べられるように治療された男性の対象についての朝の勃起についての平均の週ごとの頻度を示す図である。ベースライン対１２週目を、棒グラフの左から右に対応する、凡例中の上から下に示す。
【図３】図１について述べられるように治療された男性の対象についての性交についての平均の毎月の頻度を示す図である。ベースライン対１２週目を、棒グラフの左から右に対応する、凡例中の上から下に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一態様では、本発明は、コロハ抽出物を投与することによって加齢男性における心理的な、肉体の、および性的な状態を向上させるための方法に関する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、コロハ抽出物を投与することによって加齢男性における心理的なまたは肉体の状態を低下させるためのおよび性的な状態を向上させるための方法に関する。
【００３０】
本開示はまた、加齢男性における心理的な、肉体の、および性的な状態の向上にも関し、心理的な状態が、うつ、気分変動、神経過敏、不安、過敏性、および集中力／記憶力不足を含む。
【００３１】
本開示はまた、加齢男性における心理的な、肉体の、および性的な状態の向上にも関し、肉体の状態が、疲労性、ほてり、発赤および発汗、体脂肪蓄積、体力の低下、ならびに骨／関節の病気を含む。
【００３２】
本開示はまた、加齢男性における心理的な、肉体の、および性的な状態の向上にも関し、性的な状態が、リビドーの低下、勃起障害、ならびに射精の力および量の減少を含む。
【００３３】
本開示は、コロハ抽出物を投与することによる、加齢男性における症状の重症度の低下、性機能の改善、性ホルモンのさらなる減少の予防、および性ホルモンレベルの改善または向上にさらに関する。
【００３４】
本開示はまた、性機能の改善にも関し、性機能が、性的認知、性的興奮、性経験、オルガスム、および性的交渉を含む。
【００３５】
本開示はまた、テストステロンおよび遊離テストステロンを含むが、これらに限定されない性ホルモンのさらなる減少の予防にも関する。
【００３６】
本開示はまた、これらに限定されないが、テストステロン、遊離テストステロン、エストロゲン、およびプロラクチンなどのような性ホルモンレベルの向上にも関する。
【００３７】
本明細書において記載される方法は、下記の実施例に関連してさらに理解されてもよい。
【実施例】
【００３８】
実施例１
その他の点では健康な加齢男性における男性更年期の症状および血清テストステロンレベルに対する、コロハを含む経口投薬薬用植物製剤の効能についての二重盲検無作為化プラセボコントロール研究を行った。
【００３９】
研究設計
４０〜７５歳の１２０人の健康な男性対象をＣＲＯ対象データベースおよび公共の媒体を通して採用した。総合的なスクリーニングは、ライフスタイルについての質問、現在の薬物治療、病歴、および基本的な理学的検査を含む最初の医学的評価の後に実行した。対象を下記の基準に対してスクリーニングした。
【００４０】
包含基準：
４５〜７５歳の男性；
その他の点では健康；
対象からの書面のインフォームドコンセント。
【００４１】
除外基準。対象は、下記の理由のいずれか１つでもあれば除外する。漢方薬／栄養補助食品／食物に対する既知の過敏症；勃起障害または性機能を制限し得るあらゆる身体障害；過去６か月間に何らかの性障害について何らかの治療／療法（テストステロンを含む）を受けた；クマジン（ワルファリン）、ヘパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、または他の抗凝固療法を受けたまたは処方された；パーキンソン病のためのレボドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ）または乾癬のためのカルシポトリエン（Ｄｏｖｏｎｅｘ）受けたまたは処方された；高血圧症と診断され、抗過敏症薬物治療を受けたまたは処方された；重度の腎および／または肝不全と診断された；生殖器の解剖学的奇形、コントロール不良の真性糖尿病、ならびに脊髄損傷の病歴、コントロール不良の精神疾患、および／または第２次性徴異常と診断された；前立腺癌または良性の肥大と診断された。調査者が疑問に思う場合、医学的評価に回す；急性尿生殖器障害または生殖器の外科手術の病歴；現在慢性的にアルコールを摂取および／または薬物を乱用しているまたはその病歴がある；ヒヨコマメアレルギーが疑われるまたはそれと診断された；過去３０日間に何らかの他の臨床試験に参加した；別の臨床試験に同時に参加している；ならびに調査者の見解で対象が包含に適さないとされる何らかの状態。
【００４２】
登録された参加者に、全治験の間の治験薬を治験前のインタビュー時に割り当てた。コロハ種子抽出物またはプラセボを以下のように経口的に投与した。２つの部分からできている白色の硬いゼラチンで印なしのカプセルサイズ０の、Ｇｅｎｃｏｒ  Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ，ＰＲＣ）によって供給されるフェネグリーク（コロハ）種子抽出物３００ｍｇ（乾燥濃縮物３３：１、９．９ｇ乾燥ハーブに相当、最低５０％のサポニン配糖体、すなわちＦｅｎｕｓｉｄｅに標準化）。プラセボ製剤は、これもまたサイズ０の印なしの硬ゼラチンカプセル中にマルトデキストリンを含有した。参加者は、夕食と一緒に１日当たり２錠のカプセルを服用するように指示された。
【００４３】
０週目（ベースライン）の間に、参加者の血液を治療前血液マーカーの分析のために収集した（起床後の空腹状態）。ベースラインのインタビュー時に、参加者は症状についてのアンケートに記入し、身体測定をし、体力試験を行った。
【００４４】
中間点（６週目）で、参加者は、ライフスタイルおよび健康／医学的状態に対するあらゆる変化を記録するための用紙に記入し、ホルモンレベルについて再試験し、睡眠および運動についてのアンケートに記入した。研究の終了時に（１２週目）、参加者は、ライフスタイルおよび健康／医学的状態に対するあらゆる変化を記録するための用紙に記入し、ホルモンおよび他の血液パラメーターについて再試験し、ベースラインに従って他のすべての試験を終えた。
【００４５】
参加者は、電話および電子メールによるコミュニケーションを組み合わせてプロトコールに対する遵守について監視した。投薬プロトコールは、戻された容器および製剤を、予定される返却物および摂取と比較することによって判断した。
【００４６】
サンプルサイズ
サンプルサイズは、ＡＭＳ合計スコアに基づいて計算し、治療群当たり最低４８人を必要とすることが分かり、結果的に、脱落者を考慮に入れるために、サンプル群当たり６０人のサンプルサイズを研究に採用した。
【００４７】
無作為化
一旦治験に登録されたら、参加者は、プラセボ比較群（ｎ＝６０）または積極的介入群（ｎ＝６０）のいずれかに無作為に分配した。無作為化は、Ｒａｎｄｏｍ  Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０、Ｍａｙ  ２００４を使用し、調査者の知らないところで実行した。
【００４８】
盲検
調査者には無作為化について知らせず、そのため、どの対象が積極的な治療アームに分配されたか知らなかった。治験製剤および比較製剤を機能および外観が同様のＴＰＣ中に密封した。
【００４９】
統計的手法
主要アウトカムエンドポイント（ベースライン、６、１２週のＡＭＳアンケートの回答）は、６週目および１２週目の統計的な差異について独立標本Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定を使用して分析した。ＤＩＳＦ−ＳＲは、ｔ−検定によって群内の（ベースラインからの変化）および群間の統計的な差異について判断した。
【００５０】
ベースラインから６週目およびベースラインから１２週目までの変化（デルタ）を病態データについて計算し、次いで、統計的有意性について独立標本ｔ−検定を使用して群間で分析した。相関性は、ピアソン相関係数を使用して分析した。
【００５１】
いくつかの実施形態では、コロハ種子抽出物が、１日当たり約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量でヒト個人に投与される。いくつかの実施形態では、コロハ種子抽出物が、１日当たり約６００ｍｇの量で投与される。ある例示的な実施形態では、１日の総用量が、２回のおよそ等しい用量として投与される。コロハ種子抽出物は、食事のおよそ１時間前、たとえば朝食の約１時間前および夕食の１時間前に投与することができる。ある例示的な実施形態では、コロハ抽出物が、経口的に、たとえばカプセルの形態で投与される。
【００５２】
実施例１．１
目的：ＡＭＳ  ＱＯＬアンケートを使用して加齢男性におけるリビドーを含む男性更年期の症状に対するコロハ種子抽出物の有効性を判断する。
【００５３】
主要アウトカム指標は、ＡＭＳサブスコアおよび合計スコアとする。副次アウトカム指標は、介入前および介入後の血清テストステロン、性ホルモン結合グロブリン、およびエストロゲンとする。他の副次アウトカム指標は、クオリティオブライフについての質問、体重／ＢＭＩ、および安全性／耐用性とする。
【００５４】
ＡＭＳアンケートは、３つの心理的な、肉体の、および性的なサブ尺度のおける１７の質問からなり、これらの３つのサブ尺度のそれぞれに関するサブスコアおよび合計スコア（３つのサブスコアの合計）を、男性更年期症状を判断するために使用した。対象は、治験前（ベースラインデータ）、６週目（治験の真ん中）、および１２週目（終了）の終了時にアンケートに記入した。
【００５５】
積極的およびプラセボ群の両方においてＡＭＳスコアが低下したが、プラセボと比較すると、ＡＭＳ合計スコアおよびすべてのサブ領域で６週目および１２週目の積極的治療群における症状の重症度において統計的に有意な差（低下）があった。下記の表１を参照されたい。
【００５６】
【表１】
2018505908.tif 000003
【００５７】
結果：アンケートは、１２週後に積極的治療群の参加者において悪いまたは有毒性の症状の有意な低下を示した。積極的治療群におけるＡＭＳ尺度のサブ尺度において有意な増加があった。図１もまた参照されたい。
【００５８】
積極的治療群は、うつ、気分変動、神経過敏、不安、過敏性、および集中力／記憶力不足などのような心理的な状態を表す心理的なサブスコアの有意な低下を示した。
【００５９】
積極的治療群は、疲労性、ほてり、発赤および発汗、体脂肪蓄積、ならびに体力の低下、ならびに骨／関節の病気などのような肉体の状態を表す肉体サブスコアの有意な低下を示した。
【００６０】
積極的治療群は、リビドーの低下、勃起障害、ならびに射精の力および量の減少などのような性的な状態を表す性的サブスコアの有意な低下を示した。
【００６１】
全体として、心理的な、肉体の、および性的な症状は、治療の１２週目のプラセボ群において変化しなかった（図１）。
【００６２】
結論として、結果は、コロハ種子抽出物が、加齢男性における心理的な、肉体の、および性的な状態を向上させる有効な治療となることを示した。結果は、コロハ抽出物が、加齢男性における心理的な、肉体の、および性的な状態の症状の重症度を低下させるための有効な治療となることをさらに示した。
【００６３】
実施例１．２
目的：ＤＩＳＦ−Ｓｅｌｆ  Ｒｅｐｏｒｔ（「ＤＩＳＦ−ＳＲ」）アンケートを使用して加齢男性におけるリビドーを含む男性更年期の症状に対するコロハ種子抽出物の有効性を判断する。下記の表２を参照されたい。
【００６４】
ＤＩＳＦは、ベースラインおよび１２週目に測定した。ベースラインからの変化を積極的対プラセボについて１２週目に比較した。性的興奮（ｐ＝０．００１）、性的衝動／交渉（ｐ＝０．００７）、および合計スコア（ｐ＝０．００６）の領域は、治療後に積極的群において有意により高かった。性的認知、性行動、またはオルガスムの領域には変化はなかった。
【００６５】
【表２】
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【００６６】
ＤＩＳＦは、朝の勃起および性交の頻度に関する個々の質問についてさらに分析した。
【００６７】
質問１．２．１  朝の勃起−ベースライン時の積極的群およびプラセボ群は１週間当たり１回と報告した。１２週目までに、積極的群は、１週間当たり２〜３回までの有意な変化を報告したが、プラセボ群に変化はなかった（ｐ＝０．００１）。図２を参照されたい。
【００６８】
質問１．２．２  性交の頻度−積極的群およびプラセボ群は、１か月当たりおよそ１〜２回を報告した。１２週目までに、積極的群は、１週間当たりほぼ１回までの有意な増加を報告した（ｐ＝０．００４）。図３を参照されたい。
【００６９】
図２および３に示される結果は、ＡＭＳアンケートにおける同様の質問（１６および１７）とよく相関した。
【００７０】
全体として、アンケートは、１２週後に積極的治療群の参加者において有意な増加を示した。１２週目のＤＩＳＦ−ＳＲの５つの領域：性的認知、性的興奮、性経験、オルガスム、および性的衝動／交渉のサブ分析において有意な増加があった。全体として、性的機能は、プラセボ群において変化せず、プラセボ群は、治療の１２週目のＤＩＳＦ−ＳＲ領域スコアにおいて差を示さなかった。
【００７１】
結論として、結果は、コロハ抽出物が、加齢男性における性的認知、性的興奮、性行動、オルガスム、性的衝動／交渉などのような性機能を改善する有効な治療となることを示した。
【００７２】
実施例１．３
目的：テストステロンの血清ホルモンレベルに対する加齢男性におけるリビドーを含む男性更年期の症状に対するコロハ抽出物の有効性を判断する。下記の表３を参照されたい。
【００７３】
テストステロンの血清ホルモンレベルは、ベースライン、６週目、および１２週目に試験した。Ｒ．Ｓｏｄｅｒｇａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｂｏｕｎｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−１７  ｂｅｔａ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｔ  ｂｏｄｙ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，１６  Ｊ．ＳＴＥＲＯＩＤ  ＢＩＯＣＨＥＭ．８０１−１０（１９８２）。グルコース、コレステロール、脂質の分析、電解質、および肝機能ならびに全血球数を含むさらなる病態は、ベースラインおよび１２週目に試験した。左手および右手の両方の力を３つの時点すべてで握力計を使用して測定した。体重、ウエストヒップ比、食事、他のライフスタイルの変化、付随する医学的状態、および薬物治療の変化を含む質的な背景的情報もまたそれぞれの時点で記録した。
【００７４】
【表３】
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【００７５】
表３に示されるように、プラセボと比較して、１２週目のテストステロン（ｐ＜０．００１）および遊離テストステロン（ｐ＝０．００２）について積極的群においてベースラインからの有意な増加があった。
【００７６】
１２週間の治療後の性ホルモンレベルの分析は、プラセボ群と比較して、積極的群におけるテストステロンレベルおよび遊離テストステロンレベルの有意な増加を示した。プラセボ群においていかなるホルモンにおいても有意差はなかった。
【００７７】
他の病態：グルコース、コレステロール、トリグリセリド、またはＬＤＬ濃度もしくはＨＤＬ濃度を含む他の病態パラメーターにおいて、どちらの治療群においても６または１２週目の時点で変化は見られなかった。
【００７８】
結論として、結果は、コロハまたはコロハ種子抽出物が、テストステロンレベルおよび遊離テストステロンレベルを向上させ、かつテストステロンおよび遊離テストステロンなどのような性ホルモンのさらなる減少を予防するのに有効な治療となることを示した。
【００７９】
コロハまたはコロハ種子抽出物は、それぞれ薬学的にまたは栄養補強食品に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物または栄養補強食品組成物として製剤されてもよい。コロハまたはコロハ種子抽出物を含有する医薬組成物の一実施形態では、適したレベルのコロハ種子抽出物が、組成物の総重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の範囲にわたってもよい。
【００８０】
「薬学的にまたは栄養補強食品に許容され得るキャリヤ」は、製剤の他の成分と適合性で、かつ使用者にとって有毒性ではない任意のキャリヤ、希釈剤、または賦形剤を意味する。有用な賦形剤は、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、任意の許容され得る糖（たとえばマンニトール、キシリトール）を含み、美容のための使用については、オイルベースが好ましい。
【００８１】
本明細書において開示される栄養補強食品組成物は、栄養補強食品に許容され得るキャリヤと組み合わせて投与されてもよい。そのような製剤中の活性成分は、１重量％〜９９重量％またはその代わりに０．１重量％〜９９．９重量％を含んでいてもよい。
【００８２】
投与の適した方法は、舌下、頬側、経口、およびその他同種のものを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
適した投薬形態は、錠剤、カプセル、水剤、懸濁剤、粉剤、ガム、および菓子を含む。他の舌下送達系は、舌の下および上で溶解可能なタブレット、液体ドロップ、ならびに飲料を含むが、これらに限定されない。食用フィルム、親水性ポリマー、経口溶解可能フィルム、または経口溶解可能ストリップを使用することができる。
【００８４】
経口投与のための液体ベースの栄養投薬形態は、水、ジュース、または他の水性ビヒクルにおいて調製することができる。有用な液体形態は、水剤、懸濁剤、乳濁液、およびその他同種のものを含む。マイクロエマルションおよびマイクロカプセル化が、企図される。そのうえ、液体栄養組成物は、たとえばメチルセルロース、アルギネート、トラガント、ペクチン、ケルギン、カラギナン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびその他同種のものなどのような懸濁化剤を含むことができる。液体栄養組成物または健康補助食品組成物は、上記に列挙される成分または化合物と一緒に湿潤剤、界面活性剤、分散剤、乳化剤、甘味剤、ならびに着色剤および調味料を含むまたは含有する水剤、乳濁液、シロップ、ゲル、またはエリキシル剤の形態をとることができる。様々な液体および粉末栄養組成物は、従来の方法によって調製することができる。
【００８５】
投薬形態は、送達系および／またはエンドユーザーに依存して単位剤形および／または１回分（ｓｅｒｖｉｎｇ）で提供されてもよいまたはされなくてもよい。単位投薬量は、たとえば、すぐ飲むことができる（「ＲＴＤ」）送達系に適用可能であろう。そのような形態では、調製物は、適正量の栄養構成成分または活性構成成分（複数可）を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形は、パッケージされた調製物とすることができ、パッケージは、量を小分けした調製物を含有する。
【００８６】
固体投薬形態は、上記列挙される栄養組成成分または化合物に加えて、コーンスターチ、ゼラチン、アラビアゴム、結晶セルロース、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸、およびその他同種のものなどのようなキャリヤ材料；結晶セルロース、アルギン酸、およびその他同種のものを含む崩壊剤；アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、およびその他同種のものを含む結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコーン液、滑石、ワックス、オイル、コロイドケイ酸、およびその他同種のものなどのような潤滑剤を任意選択で含有してもよい。たとえば、活性薬剤は、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解抑制剤、吸収促進剤、湿潤剤、界面活性剤、分散剤、乳化剤、吸収剤、または潤滑作用物質などのような、少なくとも１つの賦形剤と組み合わせられてもよい。他の有用な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マンニトール、キシリトール、甘味剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、シリカ、ゼラチン、二酸化ケイ素、およびその他同種のものを含む。そのような賦形剤の有用性は、当技術分野においてよく知られている。
【００８７】
一実施形態では、投薬形態が、液体の形態をしていてもよい。本実施形態に従って、液体投薬形態を作製するための方法が、提供される。
【００８８】
液体投薬形態は、水または他の水性ビヒクルにおいて調製することができる。上記列挙される成分または化合物に加えて、液体栄養組成物は、たとえばメチルセルロース、アルギネート、トラガント、ペクチン、ケルギン、カラギナン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびその他同種のものなどのような懸濁化剤を含むことができる。液体投薬形態は、上記に列挙される成分または化合物と一緒に湿潤剤、甘味剤、ならびに着色剤および調味料を含むまたは含有する水剤、乳濁液、シロップ、ゲル、またはエリキシル剤の形態をとることができる。様々な液体および粉末投薬形態は、従来の方法によって調製することができる。様々なＲＴＤ製剤が、企図される。
【００８９】
本明細書において記載される実施形態は、抽出を含むが、これに限定されない、いくつかの別々のプロセスを通して得られる液体を組み合わせて作ることができる。
【００９０】
非経口投与に適した投薬形態は、当業者らによく知られている製造技術によって調製されてもよい。
【００９１】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版を参照されたい。しかしながら、当業者らによって理解されるように、添付の請求項のいずれのいかなる用語についても、その最も広い適切な解釈を越えて、その意味を限定するように理解されるようなことはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにはない。
【００９２】
前述の明細書において、本発明が本発明のある実施形態に関連して記載され、多くの詳細について例説の目的で述べられたが、本発明のさらなる実施形態が可能であり、本明細書において記載されるいくつかの詳細について本発明の基本原理から逸脱することなく大幅に変えることができることは当業者らに明白であろう。
【００９３】
本明細書において引用される参考文献はすべて、それらの全体が参照によって組み込まれるが、当業者らによって理解されるように、添付の請求項のいずれについても、その最も広い適切な解釈を越えて、その意味を限定するように理解されるようなことはいずれのそのような参考文献にもない。本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱することなく他の特定の形態で実施されてもよく、したがって、前述の明細書よりはむしろ、本発明の範囲を示す添付の請求項を参照されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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