(57)【要約】  肺への吸入のための液体製剤であり、ニコチンの水溶液またはニコチン類似分子と、少なくとも１種の有機および／または無機塩と、水より高い粘度を有する有機液体と、任意に有機アルコールとを含み、ここで、前記液体製剤のｐＨがｐＨ７よりも高く、前記製剤が噴霧剤を含まない、液体製剤が開示される。さらに、前記液体製剤をエアロゾル化する対応する方法、使用者にニコチンを送達する方法及びエアロゾル発生装置が開示される。
2018536014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺への吸入のための液体製剤であり、
ニコチンの水溶液またはニコチン性アセチルコリン受容体に結合することができるニコチン類似分子と、
少なくとも１種の有機および／または無機塩と、
水より高い粘度を有する有機液体と、
５０％ｖｏｌ／ｖｏｌ未満の有機アルコールと
を含み、
ここで、前記液体製剤のｐＨがｐＨ７よりも高く、前記製剤が噴霧剤を含まない、
液体製剤。
【請求項２】
前記液体製剤のｐＨが、ｐＨ７．５〜１４である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
前記液体製剤のｐＨが７．５〜９．５である、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項４】
前記製剤が、０〜２０μｇ／μｌ、２〜２０μｇ／μｌ、または２〜１５μｇ／μｌの量でニコチンを含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項５】
前記液体製剤のｐＨが７．５〜８．５であり、かつ、前記液体製剤が８μｇ／μｌ〜２０μｇ／μｌの量のニコチンを含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項６】
前記液体製剤のｐＨが８．５〜１４であり、かつ、前記液体製剤が０μｇ／μｌ〜８μｇ／μｌ、好ましくは１μｇ／μｌ〜６μｇ／μｌの量でニコチンを含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１種の有機および／または無機塩が、塩化ナトリウム、クエン酸金属、硫酸金属およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１種の無機塩が塩化ナトリウムである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項９】
前記水より高い粘度を有する有機液体が、グリセロール、グリコール、炭水化物溶液およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１０】
前記有機液体がグリセロールまたはグリコールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１１】
前記有機アルコールがエタノールまたはジオールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１２】
前記製剤がエタノールを含有しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１３】
前記有機液体が０．５〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌの範囲内に含まれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１４】
前記有機液体の量が０．５〜５％ｖｏｌ／ｖｏｌ、例えば０．５〜２％ｖｏｌ／ｖｏｌの範囲である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１５】
前記有機または無機塩の合計濃度が、０．０５〜２Ｍである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１６】
前記有機または無機塩の合計濃度が、０．１〜０．３Ｍである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１７】
前記エタノールの量が５０％未満である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１８】
前記エタノールの量が０〜２０％、好ましくは０．５〜１０％、または２〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１９】
前記液体製剤が、以下：
２〜２０ｍｇ／ｍｌの量のニコチン；
０．０５〜２Ｍの濃度を有する少なくとも１種の有機塩または無機塩、例えばＮａＣｌ；
０．５〜２％ｖｏｌ／ｖｏｌの少なくとも１種の有機液体、例えばグリセロールまたはグリコール；および
１〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌのエタノール
を含み、ここで前記液体製剤のｐＨがｐＨ７よりも高い、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２０】
添加剤、例えば香味料、着色剤、酸化防止剤、および／または界面活性剤をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２１】
エアロゾル生成装置で投与されるときに、エアロゾルを形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２２】
前記エアロゾルが、前記液体製剤の液滴を含み、前記液滴が１０μｍ〜０．４μｍの平均直径および／または０．６μｍ−１〜１５μｍ−１の表面積対体積比を有する、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２３】
前記液滴が、４μｍ〜０．５μｍの平均直径および／または１．５μｍ−１〜９μｍ−１の表面積対体積比を有する、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２４】
前記製剤が、１．５〜８μｇ／μｌのニコチンを含む、請求項２２または請求項２３に記載の液体製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の液体製剤を含有するリザーバを含むエアロゾル発生装置。
【請求項２６】
前記装置がアトマイザー（ａｔｏｍｉｓｅｒ）またはネブライザー（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）を含む、請求項２５に記載のエアロゾル発生装置。
【請求項２７】
前記装置が、前記液体製剤をエアロゾル化するために活性化されたときに、１０μｍ〜２００ｎｍ、好ましくは５μｍ〜４００ｎｍの平均液滴サイズを生成するように構成されている、請求項２５または２６に記載のエアロゾル発生装置。
【請求項２８】
前記装置は、前記液体製剤をエアロゾル化するために活性化されたときに、０．６μｍ−１〜３０μｍ−１、好ましくは１．２５μｍ−１〜１５μｍ−１の平均表面積対体積比を有する液滴サイズを生成するように構成されている、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のエアロゾル発生装置。
【請求項２９】
吸入によりニコチンを使用者に送達するための方法であって、前記方法は、以下の工程：
（ａ）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の液体製剤のエアロゾルを使用者に投与する工程、および
（ｂ）前記ニコチンが動脈血に送達されることを可能にする工程、
を含む、方法。
【請求項３０】
エアロゾルを形成する方法であって、前記方法が、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の液体製剤を提供し、それをエアロゾル化する工程、を含む方法。
【請求項３１】
前記液体製剤をエアロゾル化する工程が、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の装置を使用して実施される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入によりニコチンを対象に送達するための液体ニコチン製剤、例えばエアロゾルとして肺に投与されるニコチン送達製剤に関する。さらに、本発明は、液体ニコチン製剤を含むエアロゾル生成デバイス、およびニコチンを使用者に送達する方法に関する。とりわけ、本発明は、特に急速作用発現（脳への５分未満のニコチンピーク送達）および送達量（動脈血における１０ｎｇ／ｍｌ以上のピークニコチン）に関して、タバコ様のニコチン送達効果を達成するように構成されたニコチン製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タバコ喫煙による健康への悪影響を減らすために、ニコチン送達製品は、タバコの使用に代替してますます普及し、政府および非政府組織によって提唱されている。
【０００３】
このような装置（電子式またはｅ−タバコ（ｅ−ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ）およびその他のベーピング装置）の現在のバージョンは、大量のニコチンを含むが、効率的なニコチン送達には適さない製剤およびエアロゾルタイプにて、エアロゾルを生成する。例えば、Ｂｅｎｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８），Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４４：２３−２８は、無煙ニコチン消費によって誘発された薬物動態と、実際のタバコの薬物動態と比較し、薬物動態性能並びに送達部位が矛盾すること記述している。現在の無煙ニコチン送達技術の性能が低い主な理由は、気道におけるニコチン吸収の部位および量にある。
【０００４】
異なる置換製品のためのニコチンの他の製剤も存在するが、ｅ−タバコよりも薬物動態性能がさらに低い（例えば、パッチ、鼻スプレー、口腔スプレー、ガム（gums））。
【０００５】
一般に、タバコ様のニコチン送達動態を伴う消費者ニコチン送達機構は存在しない。しかし、Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎｅ＆Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１３；１２４８−１２５８は、ガス可能形態のニコチンを含有するサブμｍの液滴を生成することができる高出力ネブライザーを用いてニコチンが投与されたときの動脈血において測定した場合のタバコ様のニコチン動態を実証したラットの実験研究から、タバコ様のニコチン送達動態を生成することができるヒト消費用の製剤を設計することが、原理的には実現可能であることを示している。
【０００６】
現在のニコチン置換吸入器の性能が低いことを考えると、より高いニコチン濃度および製剤用量に対する、理解可能な消費者の要求は、２０ｍｇ／ｍｌの上限ニコチン濃度およびカートリッジ当たり２ｍｌの最大用量に制限するように規制されている（２０１４年４月３日の欧州議会及び議会の指令２０１４／４０／及び指令２００１／３７／ＥＣの廃止）。
【０００７】
これまで、知られていないことは、吸入装置を用いて、すなわちタバコを喫煙することなく、実際のタバコ喫煙のニコチン薬物動態を模倣することができる、この規制された範囲内のニコチン製剤である。
【０００８】
エアロゾルを介したニコチン送達の主な課題は、非荷電形態（uncharged from）（すなわち、気体状ニコチンとして液滴から放出可能な形態）で、充分量のニコチンの肺胞（すなわち、最大のガス交換表面を有する肺の特殊領域）への送達である（Ｐａｎｋｏｗ、Ｃｈｅｍ。Ｒｅｓ。Ｔｏｘｉｃｏｌ。２００１；  １４（１１）：１４６５−８１）。
【０００９】
理論的および実験的研究は、液滴および粒子が、その直径に従って肺の呼吸部位に到達することを示している：＞１０μｍの液滴は、口腔および咽喉を標的にし、７〜５μｍ液滴は気管支および上部細気管支（ｕｐｐｅｒ  ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉ）を標的とし、３μｍ液滴が呼吸細気管支（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｅ）を標的とし、１μｍ以下の液滴は肺胞を標的とする。しかし、μｍ以下の液滴は、肺サーファクタントに効果的に沈着せず、しばしば吐き出される（Ｍｏｒａｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．２００８；４０：２５６−２６９）。下気道において、周囲環境の、高湿度の空気からの水の吸着による液滴の成長を促進する賦形剤は、吐き出し可能なサイズを超えた液滴に成長することを可能にすることが知られており、製剤中の吸湿性濃度の塩によって媒介される（Ｌｏｎｇｅｓｔ  ＰＷ  ｅｔ  ａｌ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１  Ｊａｎ．１；４５（７）：８８４−８９９）。しかしながら、１μｍ以下の液滴の生成は依然として必要であるが、エネルギー量が非常に多く必要であり、この液滴サイズを目標とする合理的なユーザ経験を備える携帯用消費者製品の開発が困難さを増している。
【００１０】
タバコの煙からのニコチン送達の最初の生理学的効果は、非常に急速に起こり（約１５秒間）、その反応時間は、溶解した荷電ニコチン分子の拡散制御された輸送には短すぎると考えられている。代わりに、気体状の非電荷ニコチンは、ニコチン吸入の急速な薬物動態効果に最も寄与すると考えられている。しかしながら、溶液からの気体状ニコチンの放出を増強するための製剤は現在知られていない。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、肺への吸入のための液体製剤を提供するものであり、ニコチンの水溶液またはニコチン性アセチルコリン受容体に結合することができるニコチン類似分子と、少なくとも１種の有機および／または無機塩と、水より高い粘度を有する有機液体と、５０％ｖｏｌ／ｖｏｌ（液体製剤の体積に基づく）未満の有機アルコールとを含み、ここで、前記液体製剤のｐＨがｐＨ７よりも高く、前記製剤が噴霧剤を含まない。
【００１２】
液体製剤のｐＨは、ｐＨ７．５〜１４、例えば７．５〜９．５であってもよい。
【００１３】
液体製剤は、塩化ナトリウム、金属クエン酸塩、金属硫酸塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの有機および／または無機塩を含んでもよい。少なくとも１つの無機塩は、塩化ナトリウムであってもよい。
【００１４】
有機液体は、グリセロール、グリコール、炭水化物溶液およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。有機液体は、グリセロールまたはグリコール（例えば、エチレングリコールまたはポリエチレングリコール）であってもよい。液体製剤は、０．５〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌ、例えば０．５〜５％ｖｏｌ／ｖｏｌ、または０．５〜２％ｖｏｌ／ｖｏｌの量の有機液体を含んでもよい。
【００１５】
有機または無機塩の濃度は、０．０５Ｍ〜２Ｍ、例えば０．１Ｍ〜０．３Ｍであってもよい。
【００１６】
有機アルコールはエタノールであってもよい。液体製剤は、エタノールを０．５〜２０％、例えば０〜５％、０．５〜１０％または２〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌの量で含んでもよい。
【００１７】
液体製剤は、２〜２０ｍｇ／ｍｌの量のニコチン；０．０５〜２Ｍの濃度を有する少なくとも１種の有機塩または無機塩、例えばＮａＣｌ；０．５〜２％ｖｏｌ／ｖｏｌの少なくとも１種の有機液体、例えばグリセロールまたはグリコール；１〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌのエタノールを含み、ここで液体製剤がｐＨ７より大きいｐＨを有する。
【００１８】
液体製剤は、香味料、着色剤、酸化防止剤、または界面活性剤などの添加剤をさらに含んでもよい。
【００１９】
液体製剤は、エアロゾルを生成するためのエアロゾル発生装置で投与（dispense）されてもよい。エアロゾルは、１０μｍ以下の平均直径および／または０．６μｍ−１以上の表面積対体積比、好ましくは４μｍ以下の平均直径および／または１．５μｍ−１の表面積対体積比を有する液滴を含んでもよい。液体製剤は、１．５〜８μｇ／μｌのニコチンを含んでもよい。
【００２０】
本発明の第２の態様では、本発明の液体製剤を含有するリザーバを含むエアロゾル発生装置が提供される。この装置は、アトマイザー（ａｔｏｍｉｓｅｒ）またはネブライザー（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）を備えていてもよい。装置は、液体製剤をエアロゾル化するために活性化されたときに、１０μｍ以下（すなわち１０μｍ〜２００ｎｍ）、好ましくは５μｍ以下（すなわち５μｍ〜２００ｎｍ）、３μｍ以下（すなわち３μｍ〜２００ｎｍ）、２μｍ以下（すなわち、２μｍ〜２００ｎｍ）、１μｍ以下（すなわち、１μｍ〜２００ｎｍ）の平均液滴サイズを生成するよう構成されてもよい。装置は、液体製剤をエアロゾル化するために活性化されたときに、平均表面積対体積比が０．６μｍ−１〜３０μｍ−１、好ましくは１．２５μｍ−１〜１５μｍ−１である液滴サイズを生成するように構成されてもよい。
【００２１】
別の態様では、本発明は、吸入によりニコチンを使用者に送達する方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）本発明の液体製剤のエアロゾルを使用者に投与する工程、および（ｂ）ニコチンが動脈血に送達されることを可能にする工程、を含む。
【００２２】
図面の簡単な説明
本発明は、実施例のみの方法及び以下の図面を参照して、詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１．１】図１．１は、ニコチンの化学構造とそのｐＨに依存する形態を示している。
【図１．２】図１．２は、相対ニコチン％対ｐＨの一連のプロットであり、所定のｐＨにおける、各ニコチン形態の相対濃度を示す。
【図１．３】図１．３は、吸光度対濃度の一連のプロットであり、エタノール中の低ｐＨでのニコチンＵＶ吸収が濃度との良好な相関を示すことを表している。
【図２．１】図２．１は、平衡状態のニコチン蒸気の量を決定する方法を示す概略図である。
【図２．２】図２．２は、平衡気体状ニコチンに対するｐＨの効果を示すグラフである。
【図２．３】図２．３は、平衡気体状ニコチン濃度に対するエタノールの効果を示すグラフである。
【図３．１】図３．１は、動的蒸発条件下でニコチン蒸気を測定する方法を示す概略図である。
【図３．２】図３．２は、動的気体状ニコチン放出に対するｐＨの効果を示すグラフである。
【図３．３】図３．３は、動的な気体状ニコチンに対する塩（ＮａＣｌ）の効果を示すグラフである。
【図３．４】図３．４は、平衡気体状ニコチンに対するエタノールの効果を示すグラフである。
【図４．１】図４．１は、平均液滴サイズ対エタノール％の一連のプロットであり、液滴生成のサイズに対するエタノールの効果を示している。
【図４．２】図４．２は、平均液滴サイズ対グリセロール％の一連のプロットであり、液滴生成のサイズに対するグリセロールの効果を示している。
【図４．３】図４．３は、平均液滴サイズ対ＮａＣｌ濃度の一連のプロットであり、液滴生成のサイズに対する塩（ＮａＣｌ）の効果を示している。
【図４．４】図４．４は、平均液滴直径対グリセロール％の一連のプロットであり、１０％エタノールの存在下での液滴生成のサイズに対する塩の効果を示している。
【図４．５】図４．５は、平均液滴直径対グリセロール％の一連のプロットであり、１％エタノールの存在下での液滴発生のサイズに対するグリセロールの効果を示す。
【図４．６】図４．６は、平均液滴直径対塩［Ｍ］の一連のプロットであり、エタノールの１％および１０％の存在下での液滴発生のサイズに対する塩の効果を示す。
【図４．７】図４．７は、平均液滴直径対ｐＨの一連のプロットであり、液滴発生のサイズに対するｐＨの効果を示す。
【図５】図５は、本発明の液体製剤をエアロゾル化するのに使用できる従来のネブライザー／アトマイザーを示す。図５は、米国特許第３，８１２，８５４号（その内容は本明細書に組み込まれている）に図１として示されている。第３欄の米国特許第３，８１２，８５４号の図１の説明を参照する。
【図６】図６は、液滴中に残っているニコチンを比較する実験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
実施形態の説明
従来の吸入器、気化器およびそれらに対応する製剤を介したタバコ様の効率を有するニコチン送達の前述の困難性とは対照的に、本発明は、既知の低エネルギー消費の携帯式エアロゾル発生吸入器が、肺胞維持のために、増加したニコチンガス放出および液滴の賦形剤増加成長の両方が可能な形態で肺胞に到達するのに十分に小さい液滴を送達させることができ；後者は、呼気中のニコチンの不在または有意な最小化を確実にする。
【００２５】
これらの効果を達成するために、ニコチンは、約ｐＨ１０に等しい、主に非電荷形態（＞９９％非電荷）で存在するように、ｐＨ調整無しで製剤中に取り込まれてもよい。これは、供給されるニコチンの最大可能分画がガス交換に関与することを可能にする。
【００２６】
任意の適切なニコチン源を使用することができる。例えば、ニコチンは、ニコチン遊離塩基またはニコチン誘導体であってもよい。ニコチン誘導体は、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合することができる任意のニコチン類似分子であってもよい。適切なニコチン類似分子には、アセチルコリン、コリン、エピバチジン、イオベリン、バレニクリンおよびシチシンが含まれる。液体製剤は、０〜２０ｍｇ／ｍｌ、２〜２０ｍｇ／ｍｌ、２〜１５ｍｇ／ｍｌ、１〜８ｍｇ／ｍｌまたは１．５〜６ｍｇ／ｍｌの量のニコチンを含んでもよい。
【００２７】
液体製剤は、液体製剤の５０重量％未満の量の有機アルコール（例えば、エタノール）を含む。例えば、液体製剤は、有機アルコールを全く含まないか、またはエタノール以外の有機アルコールが存在してもよい。有機アルコール（例えば、エタノール）が製剤中に存在する場合、それは０．５％〜３５％、例えば１％〜２５％、１％〜１０％、または１０％ｖｏｌ／ｖｏｌ（液体製剤の体積に基づく）未満の量で存在してもよい。本発明の一実施形態では、液体製剤はエタノールを含まない。
【００２８】
本発明の文脈において、用語「有機アルコール」には、第一級、第二級および第三級アルコール、ならびにジオールおよびグリコールのようなポリオールが含まれる。本発明で用いることができる適切な有機アルコールには、エタノールおよびジオールが含まれる。有機アルコールは、Ｃ１〜Ｃ１６アルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコール、例えばエタノールであってもよい。アルコールは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。エタノールは本明細書を通して言及されているが、当業者であれば、上記のような別の有機アルコールを代わりに使用できることを理解するであろう。
【００２９】
エタノールは、エタノール／水およびエタノール／水／グリセロール混合物から非常に迅速に蒸発し、より低濃度で最も速く蒸発することが見出されている。さらに、エタノールは水溶液の粘度および表面張力を低下させ、これは小さな液滴生成に悪影響を及ぼすので、実験的に決定された量（これは当業者の能力の範囲内である）の粘度および表面張力増強物質が、製剤に添加されてもよく、例えば、０．５％〜１０％、０．５％〜５％、０．５％〜２％または１〜２％ｖｏｌ／ｖｏｌ（最終）のグリセロールまたはグリコール、または０．５％〜１０％、０．５％〜５％、０．５％〜２％または１〜２％ｗｔ／ｗｔのソルビトールである。
【００３０】
液体製剤は少なくとも１種の有機液体を含み、ここで有機液体は、水よりも高い粘度を有する。（水の動的粘度は、約２５℃で、８．９０×１０−４Ｐａ．ｓである）  適切な有機液体には、水と混合するとＲｅｆｕｔａｓの式に従って、混合物の粘度が増加する化合物が含まれる。例えば、少なくとも１種の有機液体は、エチレングリコール（１．６１×１０−２Ｐａ．ｓ）、グリセロール（１．２Ｐａ．ｓ）、炭水化物溶液またはそれらの組み合わせであってもよい。適切な炭水化物溶液には、グルコース、ソルビトールおよびサッカロースが含まれる。有機液体は、エチレングリコール、ポリエチレングリコールまたはグリセロールであってもよい。有機液体は、０．５〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌ、例えば０．５〜６％、または０．５〜２％ｖｏｌ／ｖｏｌ（液体製剤の体積に基づく）の範囲で製剤中に含まれていてもよい。本発明の液体製剤中のエタノール対グリコールまたはグリセロールの比は、１０：１〜２５：１の範囲であってもよい。
【００３１】
液体製剤は、少なくとも１種の有機／無機塩を含む。好適な塩には、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、金属リン酸塩、金属酒石酸塩、リンゴ酸金属塩、乳酸金属塩、金属クエン酸塩、または金属硫酸塩が含まれる。例えば、無機塩は塩化ナトリウムであってもよい。塩の濃度を増加させると、溶液からのニコチンの気体放出が促進されることが実験的に判明している（１Ｍ  ＮａＣｌ：２倍）。塩化ナトリウム、クエン酸塩、または硫酸塩などの生体適合性の塩は、賦形剤が媒介する液滴の成長も促進する濃度で、ニコチンガス放出を有意に増強する。したがって、製剤は、０．０５〜２Ｍの範囲内のこのような塩を含有してもよい。有機塩または無機塩の合わせた濃度は、０．０５〜２Ｍ、または０．１〜０．３Ｍであってもよい。
【００３２】
本発明の液体製剤は噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含まない。本発明の文脈において、用語「噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）」は、例えば、典型的には、摂氏マイナス１００から＋３０℃の範囲の沸点および１．２から１．５ｇ／ｃｍ３の密度、４０〜８０ｐｓｉｇの蒸気圧であり、非引火性で、ヒトの吸入に対して無毒である、ＨＦＡ（ハイドロフルオロアルカン）噴射剤などの化合物をいう。本発明の文脈における噴霧剤は、加圧ガスの製造に使用される化学物質であり、その後、圧力が解放されたときに流体の動きを作り出すために使用されるものである。
【００３３】
本発明の一実施形態では、液体製剤は追加の緩衝剤を含まない（すなわち、ニコチンは緩衝剤であると考えられるが、製剤はさらなる緩衝剤を含まない）。本発明の文脈において、「緩衝剤」という用語は、別の酸または塩基の添加後に選択された値に近い溶液の酸性度を維持するために使用される弱酸または塩基を指す。
【００３４】
液体製剤のｐＨは、ｐＨ７．５〜１４であってもよい。例えば、液体製剤のｐＨは、ｐＨ７．５〜９．５であってもよい。
【００３５】
本発明者らは、ニコチン送達が、（ｉ）液体製剤のｐＨ；（ｉｉ）液体製剤中に含まれるニコチンの量；及び（ｉｉｉ）本発明の液体製剤が噴霧化されたときに生成される液滴のサイズ、を調整することによって、制御されてもよい。例えば、本発明者らは、ｐＨ８〜１４のような高いｐＨで大量のニコチンが気相中に移動することを見出した。気体状ニコチンの利用可能性は、液体製剤のｐＨを低下させることによって減少させることができる。このように、本発明は、調整された気体状ニコチン放出を可能にする。
【００３６】
本発明の一実施形態では、液体製剤のｐＨは７．５〜８．５であり、液体製剤は８μｇ／μｌ〜２０μｇ／μｌの量のニコチンを含む。別の実施形態において、液体製剤のｐＨは８．５〜１４であり、液体製剤は０μｇ／μｌ〜８μｇ／μｌ、好ましくは１μｇ／μｌ〜６μｇ／μｌの量のニコチンを含む。
【００３７】
ニコチンは、脳内の神経細胞にその作用を及ぼすことが知られており、動脈ニコチン濃度の急速な増加は、ニコチンのタバコ様の薬物動態を特徴付け、その効果を媒介することが知られている。動脈血ニコチン濃度が急速に上昇させるためには、ニコチンは肺の吸入空気から血流に素早く移行する必要がある。荷電したニコチン分子（ｐＨ＜８でのニコチンの大部分）は揮発性でなく、溶解した塩として肺サーファクタントを介してゆっくりと拡散するが、非電荷ニコチンは気相中に移動し、膜を通って血流に急速に拡散する。所与の溶液中の非電荷ニコチンの量は、製剤のｐＨとニコチン濃度との組み合わせに依存する。例えば、ｐＨ７では、ニコチン分子の約１０％が荷電していないが、一方でｐＨ１０ではほぼ１００％が荷電していない。したがって、ｐＨ７で２０ｍｇ／ｍｌニコチンを含有する溶液は、ｐＨ１０で２ｍｇ／ｍｌ溶液と等量の非荷電ニコチンを含む。
【００３８】
本発明の液体製剤は、２〜２０μｇ／μｌの量のニコチン；０．０５〜２Ｍの濃度を有する少なくとも１種の有機塩または無機塩、例えばＮａＣｌ；０．５〜２％ｖｏｌ／ｖｏｌの少なくとも１種の有機液体、例えばグリセロールまたはグリコール；および１〜１０％ｖｏｌ／ｖｏｌのエタノールを含み、液体製剤のｐＨはｐＨ７〜１４である。
【００３９】
製剤は、１又は複数の添加剤をさらに含んでもよい。例えば、本発明の液体製剤は、香味成分を含んでもよい。適切な香味成分には、タバコ製品に典型的に添加される香味成分が含まれる。例えば、香味成分は、メントール、フルーティー、コーヒー、タバコ（ｔｏｂａｃｃｏ）または甘味であってもよい。典型的には、香味成分の濃度は、ニコチンガス放出または液滴サイズのいずれにも影響を与えないように選択される。あるいは、またはさらに、本発明の液体製剤は、クエン酸などの咽喉の衝撃増強物質を含んでもよい。本発明の文脈において、「咽喉の衝撃増強物質」という用語は、製剤の咽喉衝撃の感触を調節する物質（例えば、「ハーシュネス」または「キャッチ」）を指す。あるいは、またはさらに、液体製剤は、カラメルなどの着色剤を含んでもよい。あるいは、またはさらに、液体製剤は、グルコースなどの甘味料を含んでもよい。あるいは、またはさらに、液体製剤は、例えばビタミンＥなどの抗酸化剤を含んでもよい。あるいは、またはさらに、液体製剤は、リン脂質（例えば、オレイン酸、レシチン、Ｓｐａｎ８５、ＰＶＰ  Ｋ２５）のような界面活性剤を含んでいてもよい。さらに、またはこれに代えて、液体製剤は、溶液中で解離するＨＣｌのようなｐＨ調節剤を含んでもよい。
【００４０】
液体製剤に含まれるニコチンは、主として非荷電であってもよい（例えば、製剤に含まれるニコチンの１５％、１０％または５％未満が荷電されてもよい）。
【００４１】
本発明者らは、本発明の製剤を経口で吸入すると、従来公知のニコチン組成物／製剤と比較して、従来のタバコの喫煙によって生成されたニコチンの薬物動態プロファイルに必要な気体状のニコチン放出をよりよく模倣できることを見出した。
【００４２】
液体製剤は、液体製剤をマウスピースを介して使用者が吸入することができるエアロゾル／蒸気に変換するエアロゾル発生装置と組み合わせて使用することができる。本発明で使用することができる適切なエアロゾル発生装置には、ジェットネブライザー、電子ネブライザー（例えば、ＵＳ３８１２８５４およびＵＳ５５１８１７９に開示されているもの）および機械的エアロゾル化装置が含まれる。機械的エアロゾル化装置は、液滴へのジェットの自然分解（レイリー分解（Rayleigh break-up））を介して、ＵＳ５４７２１４３およびＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３２２１に開示されているような２つのジェットの衝突を介して、ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５１４１３に開示されているような表面上での流体流の衝突を介して、または圧力旋回スプレーノズル（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｗｉｒｌ  ｓｐｒａｙ  ｎｏｚｚｌｅ）内において旋回チャンバを用いた、不安定性の導入を介して、小さな液滴が生成されてもよい。
【００４３】
本発明の文脈において、用語「エアロゾル」は、空気中の液滴のコロイド、または雲もしくは霧中に分配される別の気体のコロイドを指す。
【００４４】
本発明の液体製剤がエアロゾル化される場合、エアロゾルは、１０μｍ〜０．４μｍの平均直径および／または０．６μｍ−１〜１５μｍ−１の表面積対体積比、好ましくは４μｍ〜０．５μｍの平均直径および／または１．５μｍ−１〜９μｍ−１の表面積対体積比を有する液滴を含んでも良く、任意にここで製剤が１．５〜８μｇ／μｌのニコチンを含む。
【００４５】
本発明の液体製剤をエアロゾル化するために使用されるエアロゾル生成装置は、液体製剤を含むリザーバを含んでもよい。この装置は、液状製剤をエアロゾル化するために活性化されたときに、１０μｍ〜２００ｎｍ、好ましくは５μｍ〜４００ｎｍの平均液滴サイズを生成するように構成されてもよい。装置は、液体製剤をエアロゾル化するために活性化されたときに、平均表面積対体積比が０．６μｍ−１〜３０μｍ−１、好ましくは１．２５μｍ−１〜１５μｍ−１である液滴サイズを生成するように構成されてもよい。
【００４６】
本発明者らは、０．６μｍ−１より大きい、好ましくは１．５μｍ−１より大きい平均表面積対体積比を有する液滴を含むエアロゾル形態のニコチン製剤が、肺に、１分間に２５μｇの非電荷のニコチンを放出できることを見出した。さらに、主にエアロゾルの形態の１．５〜８μｇ／μｌの非荷電ニコチンを含有するニコチン製剤が、０．６μｍ−１より大きい、好ましくは１．５μｍ−１より大きい平均表面積対体積比を示す液体形態で任意の３分間にわたって８０μｇを超える非電荷ニコチンを肺に送達する。
【００４７】
本発明の文脈において、「直径」という用語は、液滴の最大寸法を包含する。用語「平均液滴サイズ」、「平均直径（ｍｅａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）」および「平均直径（ａｖｅｒａｇｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）」は、体積メジアン直径、具体的にはＤＶ０．５（またはＤＶ５０）値（これは、例えばａ  Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ装置を用いて得ることができる標準値である）をいう。体積平均直径（ＶＭＤ）は、体積スプレーの半分がより小さい液滴であり、体積の半分が平均よりも大きな液滴である、中間点液滴サイズ（平均）（すなわちＤＶ０．５）を指す。４００のＶＭＤ（ＤＶ０．５）は、例えば、体積の半分が４００ミクロンより小さい液滴サイズであり、体積の半分が４００ミクロンより大きい液滴サイズであることを示している。
【００４８】
本発明の製剤は、バッフルまたは他のそのような流れに衝突することができる液体流を生成する装置を使用して小さな液滴を生成させることができる。
【００４９】
本発明の製剤はまた、液滴生成後の液体、特にエタノールおよび水の蒸発による液滴サイズの縮小をも可能にし、液滴の大部分が咽喉領域を通り抜けて肺に入るようになる。さらに、それは、生理学的流体、例えば肺サーファクタントまたは血清に見られる濃度よりも高い濃度の溶解塩を含む製剤によって主にもたらされる、肺の気道に含まれる湿度からの水分の獲得によって液滴のサイズを増大させることができる。
【実施例】
【００５０】
材料
【００５１】
ニコチン（（−）−ニコチン、＞９９％（ＧＣ）、液体、同義語：（−）−１−メチル−２−（３−ピリジル）ピロリジン、（Ｓ）−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン））は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｎ３８７６）から入手した。
【００５２】
機能性製剤添加物エタノール（エチルアルコール、ピュア、２００プルーフ、ＡＣＳ試薬、＞９９．５％）；グリセロール（グリセロール、＞９９．５％）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム溶液容積、４Ｍ  ＮａＯＨ（４Ｎ）Ｆｌｕｋａ）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム、ｐｒｉｓｓ．ｐ．ａ．，＞９９．５％（ＡＴ））；溶液として（塩化ナトリウム溶液、Ｈ２Ｏ中５Ｍ）；ＨＣｌ（１０Ｌ標準溶液の塩酸濃縮物、１Ｍ  ＨＣｌ（１Ｎ））は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから全て入手した（それぞれ（４５９８４４）、（Ｇ９０１２）、（７１５３５）、（７１３８０）、（Ｓ５１５０）および（３８２８３））。
【００５３】
実験方法
【００５４】
実施例１−液体ニコチン製剤の合成
【００５５】
使用するまで４℃で保存する前に、（−）ニコチン液体をエタノールおよび／または脱イオン水で希釈してストック濃度を４０ｍｇ／ｍｌにした。次いで、無水エタノール、塩化ナトリウム（５Ｍ溶液）、グリセロールおよび脱イオン水をニコチンストック溶液と混合して、実験に詳述された試験溶液を生成した。１Ｍ  ＨＣｌを用いて試験溶液のｐＨを所望のレベルに調整した。
【００５６】
実施例２−静的実験
【００５７】
３〜１０ｍｌの試験溶液を、２層のパラフィルム（パラフィルム（登録商標）Ｍ、ロールサイズ４インチ×２５０フィート、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｐ７６６８））でシールしたパイレックス（登録商標）ガラス管（Ｐｙｒｅｘ  ｑｕｉｃｋｆｉｔ  ＭＦ  ２４／３）内で４０〜４７ｍｌのヘッドスペース（空気）で一晩（少なくとも１２時間）平衡化するために静置した。平衡状態での各溶液上のヘッドスペース中のニコチン量を分析するために、５ｍｌのガラスシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、モデル１００５）中の無水エタノール中の３ｍｌの酸性化エタノール（２０ｍＭ  ＨＣｌ）を通して、３ｍｌの空気を３回サンプリングし、各サンプリング後に３０秒間、広範にシリンジ中で混合物を振盪し、１０ｍｌの石英キュベット（Ｈｅｌｌｍａ  Ｑｕａｒｔｚ  Ｃｅｌｌ  １１０−１０−１０）を備えたＵＶ／ＶＩＳ分光光度計（Ｊｅｎｗａｙ  ６７１５）において、２６２ｎｍにて、酸性化エタノール中の捕捉されたニコチンの吸収量を測定した。ＵＶ測定以外のすべての実験は、抽出器フューム棚で、室温（２０℃）にて実施した。
【００５８】
実施例３−動的実験
【００５９】
ウエルチポンプ（モデル２５４６Ｃ−０２）により２．５ｌ／分の一定の空気流を発生させ、試験溶液の表面の中心から５０ｍｍの距離に配置したＰＦＴＥチューブを有する４００ｍｌのパイレックス（登録商標）エルレンマイヤーフラスコの底部にて、１０〜２０ｍｌの試験溶液上に吸引した。次いで、試験溶液から放出されたニコチンを、フリット口を有する洗浄ボトルを通した気流によって運搬し、流れに含まれたニコチンを３０ｍｌの酸性化エタノールによって捕捉した。捕獲されたニコチン量は、１０ｍｍ石英キュベット（Ｈｅｌｌｍａ  Ｑｕａｒｔｚ  Ｃｅｌｌ  １１０−１０−４０）を備えたＵＶ／ＶＩＳ分光光度計（Ｊｅｎｗａｙ  ６７１５）において、２６２ｎｍで、捕獲溶液のＵＶ吸収量を測定することによって決定した。次いで、ニコチン放出速度を、捕捉されたニコチンの総量を捕捉時間で割ることによって計算した。ＵＶ測定以外のすべての実験は、抽出器フューム棚で、室温（２０℃）にて実施した。
【００６０】
実施例４−液滴サイズ
【００６１】
試験溶液は、エタノール、脱イオン水、脱イオン水中のグリセロール２０％原液、５Ｍ  ＮａＣｌ溶液、およびエタノールもしくは脱イオン水中の４０ｍｇ／ｍｌのニコチン溶液から調製した。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ粒子サイザーのレーザー光路に対して９０°及び１５ｃｍに配置されたｅＦｌｏｗ（登録商標）高速ネブライザー装置（ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ）によって生成された液滴サイズ分布について溶液を分析した。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃリアルタイム液滴サイザーと、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＩＴ／ＡＣＩ）に結合されたＡｌｂｅｒｔａ  Ｉｄｅａｌｉｚｅｄ  Ｓｗｒｏａｔも、液滴サイズを決定するために使用された。
【００６２】
実施例５−表面積対体積比
【００６３】
液滴の表面対体積比は、以下の式を使用して計算した：
液滴の表面を決定する式：Ａ＝４πｒ２
液滴の体積を決定する式：Ｖ＝（４／３）πｒ３
表面積対体積比＝Ａ／Ｖ
ここで、Ａは表面積、Ｖは体積、そしてＲは液滴の半径を表す。
【００６４】
−表面積／体積比の代替計算法
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃのような粒子サイザーは、特定のＤＶ０．５平均直径の下での液滴の体積のパーセンテージを読み取ることを決定する。典型的には、所与のエアロゾル発生器の流速（１分間当たりの体積）も公知である、又は測定することも容易である（１分間のスプレー、液体欠落の測定）。したがって、一定の直径の下で液滴として噴霧される体積の％に流量を乗じることにより、動脈ニコチンピーク生成に寄与する可能性のあるニコチンを含むｍｌ単位の体積を容易に決定することができる。例えば、毎秒１μｌの流速で、液滴の８０％が直径５μｍより小さく、２ｍｇ／ｍｌの非プロトン化ニコチン（すなわちｐＨ１０）を含有する製剤から生成され、次いで１分間のそのスプレーの等量を吸入する場合、６０分×１μｌ×２μｇ／μｌ×０．８＝９６μｇのニコチンが与えられる。気体状のニコチンが完全に取り込まれると仮定すると、３分間の送達は、５リットルの動脈血中で５０ｎｇ／ｍｌの「ヒット」を生じるのに十分であろう。
【００６５】
実験結果
【００６６】
−静的実験
【００６７】
平衡状態でのニコチン溶液から気相に放出されるニコチンの量は、これらの条件下でのニコチンの蒸気圧を反映し、平衡状態でのガス放出および再吸収速度の全体的な影響を反映する。製剤のみが実験で変化するので、その共溶媒／添加剤による溶液からのニコチンガス圧に対する相対的影響を決定することができる。溶液のｐＨはニコチンの放出に大きく影響し、気体状のニコチンが高ｐＨで促進され、低ｐＨでは減少することが判明した。例えば、図２．２は、液体製剤のｐＨを１０から３に低下させると、気体形態のニコチンの量が劇的に減少することを示している。これは、非プロトン化された、したがって荷電されていないニコチン（気相に移動することができる形態）の相対濃度が、より低いｐＨ値で減少することを実証する。
【００６８】
２０ｍｇ／ｍｌのニコチンでは、エタノール濃度を増加させると気体状ニコチンを非常に効果的にブロックするが、低濃度（１０％未満）で最も劇的にブロックすることが判明した。図２．３は、エタノール濃度を０から１００％に増加させると、気体形態のニコチンを劇的に減少させ、１％エタノールのみでは９０％の減少が達成されることを実証している。この観察は以前には発表されていない。
【００６９】
さらに、気体状のニコチンの量に対する金属塩の影響は劇的であり、塩濃度が高くなると気体状のニコチンが多くなる結果をもたらす。
【００７０】
ニコチンの気体化可能形態は非荷電であるので、塩効果は、その溶媒が溶解したニコチン分子を効果的に水和する能力がより無いため、気体放出を駆動する溶液のイオン強度によって説明することができる。また、この観察は以前には報告されていない。
【００７１】
−動的実験
【００７２】
動的データは、ガス／溶液平衡で得られた静的データとよく一致する。例えば、図３．２から明らかなように、ｐＨを８から３に下げると、ニコチンのガス放出が劇的に減少する。同様に、図３．３は、０から１ＭへＮａＣｌ濃度を増加させると、ガス形態のニコチン放出を劇的に増加させることを実証する。動的なニコチン放出に対するエタノールの効果に関して、図３．４は、エタノール濃度を０から１００％に増加させるとニコチンのガス放出を劇的に減少させ、わずか１０％のエタノールで９０％の減少が達成されることを実証する。
【００７３】
しかしながら、ニコチンが溶媒に再吸収される機会を大幅に取り除いてガス放出に焦点を当てていることが分かった。従って、実験データは、溶液からのニコチン放出速度を調節するための製剤構成の機会を明らかにしている。
【００７４】
−液滴サイズ
【００７５】
生成された液滴サイズ（ｅＦｌｏｗ）は、液滴の化学組成の変化によって効果的に操作することができる。未だ対処されていないニーズに対処するための合理的なアプローチを使用して、特定され（肺胞に到達するための小さな液滴を作り出し、肺胞に向かう道で吐き出されないサイズまで成長し、ニコチンガス放出を増強しながらそうするために）、最適なエタノール、グリセロール、塩およびｐＨに及ぶ濃度は、詳細な実験において同定された。具体的には、０．５〜２％の有機液体（例えばグリセロール）濃度、１〜１０％の有機アルコール（例えばエタノール）濃度、０．０５〜２Ｍの塩濃度および高いｐＨが、効率的なニコチン放出および小胞を標的とするのに適した液滴サイズの両方に適した製剤を製造することを見出した。
【００７６】
ニコチン放出および液滴標的化のための最適な製剤は、特定された成分クラス間の多因子および重複影響からなる。例えば、エタノール濃度のわずかな変動は、グリセロール含有量の補償変更によって相殺され得、逆もまた同様である。図４．１は、エタノールを０％から１０％に増加させると、生成された平均液滴サイズを有意に増加させ、低濃度で観察された増加のほとんどを実証する。図４．２は、０％から５％へのグリセロールの増加が、生成された平均液滴サイズを有意に減少させることを示しているが、大部分の減少は、グリセロール１〜２％でもたらされた。図４．３は、ＮａＣｌ濃度を０から２Ｍに増加させると、生成される平均液滴サイズが有意に減少し、８０％の減少がわずか２００ｍＭのＮａＣｌで生じることを実証する。図４．４は、ＮａＣｌ濃度を０．０２から１Ｍに増加させると、平均液滴サイズが１０％減少し、グリセロールはほとんど効果がないことを示している。製剤中に２０ｍｇ／ｍｌのニコチンを含む液滴生成：最大量のニコチンを添加することによって液滴サイズに大きな変化がないことは、液滴サイズ調整がニコチン液滴生成の予測に適用可能であることを示している。しかしながら、図４．５および図４．６は、グリセロール濃度を０から５％まで増加させると、平均液滴サイズが有意に減少し、ちょうど１〜２％のグリセロールで８０％の減少が起こることを示している。製剤中の２０ｍｇ／ｍｌのニコチンを含む液滴生成：最大量のニコチンの添加による液滴サイズに大きな変化がないことは、液滴サイズ調整がニコチン液滴生成の予測に適用可能であることを示している。図４．７は、ｐＨを７（バッファなし）から１０に増加させると、液滴サイズが劇的に減少することを示している。０．４ｍＭのＮａＯＨでは、４００ナノモルのＮａ＋イオンの有意な寄与は可能ではあるが、そうではない可能性がある。
【００７７】
さらに、本発明者らは、塩含有量を増加させると、高湿度で液滴サイズが増大する一方で、水よりも極性が低い溶媒が、ニコチンのような溶解した非荷電ガスの放出を遅らせることを見出した。さらに、（最も効率的なガス交換メカニズムを有する）肺胞を標的とするために、グリセロール／エタノール混合物を使用して小さい液滴を生成することと、塩とｐＨによって駆動される高ニコチンガス放出および肺胞内でＥＥＧ駆動する長期滞留時間との非常に効果的な組み合わせは、最高量のニコチンを迅速に送達する。
【００７８】
本発明者らはまた、水溶液の密度および表面張力を減少させることによって、例えばエタノールの添加によって、１つ以上のノズルを通って加圧された流体からエアロゾルスプレーとして生成され、外部バッフルに衝突することが可能になる場合、または２つ以上のこのような流れが互いに衝突する場合に、液滴のサイズが増大する。
【００７９】
ここで使用されるシステムは、圧電アクチュエータによって駆動されるチャンバレス平面ノズルプレートを使用してもよく、慣性伝達機構はボタンのタッチで液滴の高度に規定されたエアロゾルを生成する。
【００８０】
−表面積対体積比
【００８１】
本発明者らは、発生した液滴の表面積対体積比が高い場合、すなわち１０マイクロメートル未満、特に５マイクロメートル未満の平均直径を有する液滴でニコチン放出が最も強い場合、気体状のニコチン放出の効果が非常に顕著であることを見出した。したがって、高いｐＨ、より低いニコチン濃度および大きい表面積対体積の液滴集団（すなわち、小さな液滴）を使用することによって、効果的なニコチン送達を達成することができる。
【００８２】
ニコチン水溶液のエアロゾルを使用して、ニコチンの脳へのタバコ様の送達を達成するために、動脈血には、喫煙者に見られるものと同様のニコチン濃度および同様の時間範囲（２〜６分）が含まれる必要がある。典型的には、動脈血中の有効なニコチン濃度は３〜５分後にピークに達し、２０〜６０ｎｇ／ｍｌのニコチンに達する。ヒトの肺は、典型的には、１分毎のガス交換にその動脈を通して、５リットルの血液の全容積を通過させる。平均時間３分に亘って、動脈血中のピークニコチンレベル、すなわち６０ｎｇ／ｍｌのニコチンを含有する５０００ｍｌに達するために、毎分１００μｇの気体状ニコチンを吸収しなければならない。（１００μｇ×３／５，０００ｍｌ＝０．０６μｇ／ｍｌ）。参考文献Ｃａｌａｆａｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＨ，Ｔｏｂ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２００４；１３：４５−５１及びＰａｎｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３１（８）：２４２８−２４３３，によると、肺の気体状ニコチンのほとんどは、動脈血によって運ばれると仮定するのが道理的である（タバコによって送達される平均１ｍｇのニコチンの２５％が、５リットルの動脈血中に約３０〜６０ｎｇ／ｍｌのニコチンを生じる）。したがって、エアロゾルとして吸入されるニコチンの製剤は、毎分少なくとも１００μｇのニコチンガス形成を可能にする必要がある。平均「パフ（ひと吹き）（ｐｕｆｆ）」が３０ｍｌの容量と仮定し、さらに１分当たり１０「パフ」の速度と仮定とすると、各パフは、１０μｇのニコチンを非荷電のガス可能な形態で含むべきである。典型的には、２μｌの製剤が、パフ毎にエアロゾル化し、約５ｍｇ／ｍｌの非プロトン化ニコチン濃度をもたらす。多くの消費者が、動脈血中の６０ｎｇ／ｍｌのニコチンよりも低いピーク濃度を認めるかもしれないが、ガス放出および拡散の非効率はピーク濃度を著しく低下させるかもしれない。
【００８３】
本発明者らは、投与された非プロトン化ニコチンの量を低下させるために、より高濃度のニコチンを含む高ｐＨまたは低ｐＨでの低濃度の非プロトン化ニコチンが、製剤に使用できることを見出した。本発明者らはまた、ニコチンが水溶液から気相中に移動するためには、ニコチンは非プロトン化されなければならず、加えて、ニコチンが気相に入ることができる領域は、それが溶解された体積に関して大きいものでなければならないことも見出した。１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ９．８の１％グリセロール中、２ｍｇ／ｍｌのニコチンの製剤をＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ装置を用いてエアロゾル化し、Ａｌｂｅｒｔａ  Ｉｄｅａｌｉｚｅｄ  Ｔｈｒｏａｔ／Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクターを標準（３０  ｌ／分）気流速で、液滴サイズを分析した場合、初期ステージで堆積したより大きな液滴は、後期ステージで採取した、より小さいものと比較して、最初に存在したニコチンの大きな集団を含んでいた。使用される気流速では、ステージ０および１で収集された液滴は、約１０μｍ〜６μｍの直径の液滴に相当し、ステージ４〜６で収集された液滴は、３．５μｍ〜＜１μｍの液滴直径に相当した。生成した液滴は、平均直径が３．３μｍ（Ｓ／Ｖ比１．８２μｍ−１）であった。
【００８４】
対照的に、（ｐＨ３．０を有する製剤由来である以外）同じ方法で生成され、収集され、分析された液滴はほぼ同一の液滴分布を示したが、ニコチンの大部分は、各ステージで収集された液滴中に依然として存在していた。液滴サイズ分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを用いて検証した。このように、ｐＨ９．８の製剤は、同様の液滴サイズ分布を有するが、３．０のｐＨを有するエアロゾルよりも擬似肺吸入モデル（ＡＩＴ／ＡＣ１）において、＞９５％超のニコチンを放出することが明らかとなった。ニコチン放出は、ネブライザーによって生成された液滴サイズの別個の画分から測定され、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒと結合したＡｌｂｅｒｔａ  Ｉｄｅａｌｉｚｅｄ  Ｔｈｒｏａｔ（両者とも３０ｌ／分の気流で操作される）によって分画化された。
【００８５】
図６は、異なるｐＨを有する製剤が、ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ装置を使用して３０秒間、３０ｌ／分の流速でエアロゾルを生成するために使用された時の、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒの様々なステージで収集された液滴中に残存するニコチンを比較する実験結果を示している。（製剤は、上記で特定された量で、ニコチン、ＮａＣｌ、グリセロールおよびエタノールを含有する。）ｐＨ３の製剤の値は、液滴サイズ分布に従うが、ｐＨ９．８の製剤からの液滴の値は従わず、かなりの量のニコチンが、特にステージ４〜７から、すなわち３．５μｍより小さい直径を有する液滴から欠けている。
【００８６】
従って、本発明は、表面積対体積比が０．６μｍ−１を超える液滴の形態で吸入された場合に、毎分４０〜１００μｇの気体形態の非電荷ニコチンを肺へ送達することができるニコチンの新規水性製剤を教示する。このように、タバコ様のニコチン薬物動態および結果として生じる使用者の感覚は、現行の製剤において使用されるよりも実質的に少ないニコチンを使用して約３分で達成され得る。
【図１．１】
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【図１．２】
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【図１．３】
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【図２．１】
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【図２．２】
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【図２．３】
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【図３．１】
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【図３．２】
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【図３．３】
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【図３．４】
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【図４．１】
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【図４．２】
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【図４．３】
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【図４．４】
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【図４．５】
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【図４．６】
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【図４．７】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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