(57)【要約】  本発明は、種々の疾患および容態の治療のための有効成分としてピペリジンカルボニトリルを有する医薬組成物および剤形に関する。好ましい化合物は、トリフルオロメチルフェニルアルコキシアルキルヘテロアリールアリールピペリジンカルボニトリルの結晶形である。疾患および容態を治療する方法ならびに上の化合物の結晶形を作成する過程が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩もしくは溶媒和物の医薬的有効量を投与することを含むその治療を必要とする患者において掻痒または結節性痒疹を治療する方法であって、式Ｉの前記化合物が式
【化１】
2018520172.tif 000046
を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、
但し、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが−ＣＮ、
【化２】
2018520172.tif 000047
であることを条件とし、
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、但し、
（ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子がＸへ結合し、かつ
（ｂ）Ｒ１および／またはＲ２が
【化３】
2018520172.tif 000048
である場合、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−ではないことを条件とし、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ５、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｈもしくはアルキルであり、または
各Ｒ７は、それらが結合するのが示される環炭素とともに、シクロアルキレン環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、または各Ｒ９は、それらが結合するのが示される窒素とともに、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、非置換アリールならびにハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＯ２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されたアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、かつ
ｍは、１、２または３である、
方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物において、式中、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ａｒ１は、フェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつｎは、１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医薬有効量の式ＩＡ
【化４】
2018520172.tif 000049
の化合物ならびにその医薬として許容され得る塩および／または溶媒和物の医薬的有効量を投与することを含むその必要のある患者において掻痒を治療する方法であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、
但し、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが−ＣＮ、
【化５】
2018520172.tif 000050
であることを条件とし、
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、但し、
（ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子がＸへ結合し、かつ
（ｂ）Ｒ１および／またはＲ２が
【化６】
2018520172.tif 000051
である場合、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−ではないことを条件とし、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ａｒ１は、フェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールであり、かつ
ｎは、１である、
方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
【化７】
2018520172.tif 000052
であり、
Ｒ３は、−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ａｒ１は、フェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつｎは、１であり、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および／または溶媒和物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＢの化合物の医薬的有効量を投与することを含むその治療の必要のある患者において掻痒を治療する方法であって、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、
【化８】
2018520172.tif 000053
【表１】
2018520172.tif 000054
2018520172.tif 000055
2018520172.tif 000056
2018520172.tif 000057
2018520172.tif 000058
2018520172.tif 000059
2018520172.tif 000060
2018520172.tif 000061
2018520172.tif 000062
2018520172.tif 000063
から選択される、方法。
【請求項６】
式ＩＩ
【化９】
2018520172.tif 000064
の化合物またはその医薬として許容され得る塩の医薬的有効量を投与することを含むその治療の必要のある患者において慢性掻痒を治療する方法。
【請求項７】
式ＩＩの前記化合物は、結晶性遊離アミンの形態である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの前記化合物は、非晶質塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩ
【化１０】
2018520172.tif 000065
の化合物またはその医薬有効塩の結晶形の医薬的有効量および医薬として許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
０．１０ｍｇ〜１００ｍｇの式ＩＩの化合物を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
約１０〜約５０ｍｇの強度で式ＩＩの結晶化合物を含む固体剤形。
【請求項１３】
１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの強度である、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
請求項１２に記載の固体剤形を用いて慢性掻痒を有する患者を治療する方法であって、前記患者が３回の前記剤形の負荷用量に続いて前記剤形の日用量を投与される、方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の固体剤形を用いて慢性掻痒を有する患者を治療する方法であって、前記患者が３回の前記剤形の負荷用量に続いて前記剤形の週用量を投与される、方法。
【請求項１６】
請求項１２に記載の固体剤形を用いて慢性掻痒を有する患者を治療する方法であって、前記患者が３回の前記剤形の負荷用量に続いて前記剤形の２週（１か月当たり２回）用量を投与される、方法。
【請求項１７】
式ＩＩの化合物の治療的有効量を用いて慢性掻痒を有する患者を治療する方法であって、７よりも大きなＶＡＳスコアを有する前記患者が７よりも大きなＶＡＳスコアから０〜６のＶＡＳスコアへと改善する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１５年７月１５日出願の米国仮特許出願第６２／１９２，７７２号の優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
掻痒または皮膚の重度のかゆみは、乾燥皮膚、妊娠および皮膚疾患を含むいくつかの疾患および容態と関係している。この容態は、湿疹（皮膚炎）、乾癬、疥癬、シラミ、水痘および蕁麻疹などの皮膚容態と関係づけることができる。さらに、肝疾患、セリアック病、腎不全、鉄欠乏性貧血および甲状腺容態、ならびにある特定の癌は、重度のかゆみを含む可能性がある。重度のかゆみに関する他の疾患、容態または原因には、神経障害、アレルギー性反応およびある特定の薬剤に対する副作用が含まれる。成人全体の最高２３％が、慢性掻痒に罹患しておりまたは罹患しているかもしれないと概算されており、この容態は世界中の患者の負担となっている（Ｍａｔｔｅｒｎｅら（２０１１）Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ：  ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  ９１：６７４〜６７９）。この容態の典型的な治療は、抗ヒスタミン剤、局所用ステロイド剤および抗生物質を含む。慢性の掻痒の治療は、オピオイド拮抗薬および抗うつ薬を含むこともある。これらの療法はいずれも、当該症状の完全な解決を結果的に生じることはない。掻痒および結節性痒疹を治療するための新たな薬剤についての必要性がある。科学文献は、ＮＫ１、サブスタンスＰならびに、疼痛、嘔吐反射、うつ、不安、心血管系の調子、唾液分泌、血管拡張、細胞増殖、免疫応答および炎症反応ならびに、皮膚を含む種々の器官における多くの他の機能を含む多くの生理学的過程および病理生理学的過程との何らかの関係を示唆してきたが、急性および慢性のかゆみならびにアルコール依存症およびうつなどの他の疾患の原因ならびに／または治療様式は複雑である。さらに、皮膚におけるサブスタンスＰ／ＮＫＲ１の機能または効果は、表皮性樹状細胞、線維芽細胞、毛包、ケラチノサイト、マスト細胞および黒色腫を含む様々な細胞および／または構造にわたりまたはそれらを包含し、これらの効果は、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−８の産生；ストレス誘導性発毛；ＮＧＦ、ロイコトリエンＢ４、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１ベータおよびＩＬ−８の産生；ヒスタミン、ロイコトリエンＢ４、プロスタグランジンＤ２または腫瘍壊死因子アルファの放出、ＮＫ１Ｒの発現亢進ならびにメラニン形成の抑制を含む。ＳＰは、神経原性炎症を誘導する皮膚における役割を担うことが公知である。ＭＣの脱顆粒は、ヒスタミン、ロイコトリエンＢ４などの放出を結果的に生じ、このことは、掻痒の誘導を結果的に生じる可能性がある（Ｉｋｏｍａら（２００６）Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｔｃｈ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ７：  ５３５〜５４７）。Ｓｔａｎｄｅｒら，ＮＫ−１  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｉｔｃｈ，Ａ．Ｃｏｗａｎ，Ｇ．Ｙｏｓｉｐｏｖｉｃｈ（編），Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｔｃｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；  ２３７〜２５５，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（２０１５）も参照されたい。
【０００３】
ＮＫ−１アンタゴニストは、化学療法薬の使用と関係する嘔吐および吐き気の治療のために開発中でありおよび市場に出ている。これらの薬剤には、例えば、ＥＭＥＮＤ（登録商標）（アプレピタント）およびロラピタントが含まれる。他のＮＫ−１アンタゴニストは、例えば、過活動膀胱の治療のために開発中である。このような薬剤、セルロピタント、ＮＫ−１、ＭＫ−０５９４として既に公知のサブスタンンスＰ受容体アンタゴニストは、過活動膀胱の治療のための開発から一旦外れ、その後認可され、掻痒の治療のための臨床試験を受けている。米国特許第８，９０６，９５１号は、このような治療のためのＶＰＤ−７３７（旧ＭＫ−０５９４）の使用を開示する。この化合物は、４６μＭのＮＫ−１  Ｋｄを有するとして開示され、６１μＭのＩＣ５０で同じ受容体においてサブスタンスＰを置換する。
【０００４】
別のＮＫ−１アンタゴニストであるアプレピタントは、抗悪性腫瘍薬に対する掻痒性の薬剤反応を有する患者において試験された。数名の患者において、アプレピタントの適用または提供は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）において掻痒の低下を結果的に生じた。Ｖｉｎｃｅｎｚｉら（２０１０ａ）．Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ  １８：  １２２９〜１２３０およびＶｉｎｃｅｎｚｉら（２０１０ｂ）Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ  ３６３：３９７〜３９８．Ｍｉｒら  Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ：  ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｍａｔｔｅｒ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  １３：  ９６４〜９６５．Ｓａｎｔａｎｉら（２０１２）Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ：  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  １３：  １０２０〜１０２４を参照されたい。アプレピタントは、慢性掻痒に罹患している患者においても試験された。アプレピタントを用いた治療に関して最も顕著な応答速度は、アトピー性素因である結節性痒疹（ＰＮ）に罹患している患者においてであったことが報告されている。Ｓｔａｎｄｅｒら（２０１２）  Ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｄｒｕｇｓ  １７：３３５〜３４５を参照されたい。
【０００５】
米国特許第７，７０９，６４１号および第８，０２６，３４１号において説明および開示されたように式Ｉを有するとして概して説明される化合物は、公知のＮＫ−１受容体アンタゴニストである。このような化合物は、嘔吐、うつ、不安、炎症および咳を含む種々の障害において有用であると説明される。本発明は、掻痒および結節性痒疹の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。特に、本発明は、掻痒および結節性痒疹の治療における（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−３−（複素環式）−アリールピペリジン化合物の使用に関する。本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物の結晶形態ならびに咳、過活動膀胱、アルコール依存およびうつを含むＮＫ−１関連の疾患および容態の治療におけるその使用にも関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、掻痒および結節性痒疹の治療のための、式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用に関する。式Ｉの化合物は、式
【化１】
2018520172.tif 000002
を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、
但し、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが−ＣＮ、
【化２】
2018520172.tif 000003
であることを条件とし、
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、但し、
（ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子がＸへ結合し、かつ
（ｂ）Ｒ１および／またはＲ２が
【化３】
2018520172.tif 000004
である場合、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−ではないことを条件とし、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ５、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｈもしくはアルキルであり、または
各Ｒ７は、それらが結合するのが示される環炭素とともに、シクロアルキレン環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、または各Ｒ９は、それらが結合するのが示される窒素とともにヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、非置換アリールならびにハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＯ２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されたアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、かつ
ｍは、１、２または３である。
【０００７】
本発明は、
ａ）式ＩＩ
【化４】
2018520172.tif 000005
の化合物またはその医薬として許容され得る塩および
ｂ）希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤または潤滑剤からなる群から選択される医薬として許容され得るビヒクル
を含む医薬組成物、を含む。
【０００８】
本発明は、経口剤形での先の製剤による組成物、
遊離アミン形態での式ＩＩの化合物２．５ｍｇ〜２５０ｍｇを有する先の製剤による組成物、
カプセル剤、錠剤または懸濁剤の形態での先の製剤による組成物
も含む。
【０００９】
本発明は、治療の必要のある患者において慢性咳を治療するための方法であって、本明細書に説明される医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、を含む。
【００１０】
本発明は、その治療の必要のある患者において過活動膀胱（ＯＡＢ）を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を有する医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、も含む。
【００１１】
本発明は、その治療の必要のある患者においてうつを治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を有する医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、および治療の必要のある患者においてアルコール依存症を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を含む組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、をさらに含む。
【００１２】
好ましい実施形態において、本発明は、その治療の必要のある患者において掻痒を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、およびその治療の必要のある患者において結節性痒疹を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、を含む。
【００１３】
本発明は、請求項１に記載の製剤の医薬有効量および抗うつ薬、制吐薬もしくは抗嘔吐薬、化学療法薬または抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１つの追加の有効医薬成分を含む組み合わせをさらに含む。
【００１４】
本発明は、抗うつ薬がＳＳＲＩから選択される組み合わせも含む。
【００１５】
本発明は、制吐薬／抗嘔吐薬が５−ＨＴ３受容体アンタゴニストから選択される組み合わせも含む。
【００１６】
本発明はさらに、式
【化５】
2018520172.tif 000006
を有する化合物またはその医薬として許容され得る塩の結晶形を含む。
【００１７】
本発明は、遊離アミンとしておよび非吸湿性である式ＩＩの結晶形を含む。
【００１８】
本発明は、粉末状で式ＩＩの結晶形を含む。
【００１９】
本発明は、結晶形での式ＩＩの化合物および医薬として許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００２０】
本発明は、式ＩＩの結晶化合物および、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤または潤滑剤からなる群から選択される医薬として許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００２１】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩の非晶質形態を含む。
【００２２】
本発明は、塩が塩酸塩またはトシル酸塩である、式ＩＩの化合物の非晶質塩の形態を含む。
【００２３】
本発明は、少なくとも１つの追加の抗嘔吐薬との組み合わせでの式ＩＩの化合物の静脈内製剤の投与を含む、高度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法を含む。
【００２４】
本発明は、少なくとも１つの追加の制吐薬との組み合わせでの式ＩＩの化合物の静脈内製剤の投与を含む、中等度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療するための方法を含む。
【００２５】
本発明は、式ＩＩの結晶化合物の医薬有効量の投与を含む、治療の必要のある患者において嘔吐を治療する方法を含む。
【００２６】
本発明は、本明細書に列挙されるような医薬組成物で式ＩＩの化合物のボーラス用量を投与することを含む。
【００２７】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂおよび式ＩＩｃの化合物ならびにそれらの医薬として許容され得る塩
【化６】
2018520172.tif 000007
を含み、式中、ＺおよびＹは独立して、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｍ−ＯＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｏＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｐＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｑＳＯ３−Ｍ＋および−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、式中、Ｒ３は、
【化７】
2018520172.tif 000008
からなる群から選択され、Ｍ＋は、一価のカチオンから選択され、Ｄ＋は、二価のカチオンから選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、ｎは、１〜４であり、ｍ、ｏ、およびｐは独立して、０〜４から選択され、かつＲは、Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００２８】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物を含み、式中、ＺはＨから選択され、かつＹは、Ｈを除くＺおよびＹについて先に示された基のうちのいずれか１つから選択される。
【００２９】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物を含み、式中、Ｍ＋は、アンモニウム塩、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンもしくはジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基を有する塩またはアルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸塩から選択される。
【００３０】
本発明は、少なくとも１つの追加の制吐薬との組み合わせでの式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物の静脈内製剤の投与を含む、高度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法も含む。
【００３１】
本発明は、少なくとも１つの追加の制吐薬との組み合わせでの式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物の静脈内製剤の投与を含む、中等度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法も含む。
【００３２】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物を含む静脈内製剤を含む。
【００３３】
本発明は、式ＩＩの化合物を有する静脈内製剤を投与することを含む、ＣＩＮＶのための治療の必要のある患者を治療する方法であって、静脈内製剤が化学療法治療周期あたり単回用量で投与される、方法を含む。
【００３４】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む医薬静脈内製剤であって、有効成分についてのＴ１／２が約１０〜１３日でありならびに投与の際に複数回用量についての血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が約５０〜約２００ｍｇに及びかつ投与直後に２８０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬに及ぶ、医薬静脈内製剤を含む。
【００３５】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む、静脈内投与に適したミセル製剤を含む。
【００３６】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む、静脈内投与に適したエマルション製剤を含む。
【００３７】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩および非イオン性可溶化剤を含む、医薬組成物を含む。
【００３８】
本発明は、式ＩＩの化合物を含みおよび１５〜３０℃の温度範囲で保存される場合に最長１８か月間の安定性を有する、医薬製剤を含む。
【００３９】
本発明は、式ＩＩの化合物およびセルロース性ポリマーを含む、水性懸濁剤を含む。
【００４０】
本発明は、式ＩＩの化合物およびセルロースポリマーを含む懸濁剤であって、セルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、懸濁剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、掻痒の治療のための式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用に関する。式Ｉの化合物は、式
【化８】
2018520172.tif 000009
を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、
但し、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが−ＣＮ、
【化９】
2018520172.tif 000010
であることを条件とし、
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、但し、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子がＸへ結合し、かつ
（ｄ）Ｒ１および／またはＲ２が
【化１０】
2018520172.tif 000011
である場合、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−ではないことを条件とし、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ５、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立して、Ｈもしくはアルキルであり、または
各Ｒ７は、それらが結合するのが示される環炭素とともに、シクロアルキレン環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、または各Ｒ９は、それらが結合するのが示される窒素とともに、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、非置換アリールならびにハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＯ２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されたアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、かつ
ｍは、１、２または３である。
【００４２】
さらなる別の実施形態において、変数が先に説明したとおりであり、かつ
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ａｒ１が、フェニルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつｎが１である、式Ｉの化合物は、掻痒を治療する方法において好ましい。
【００４３】
掻痒を治療するための別の実施形態において、式Ｉの化合物は、次の構造ＩＡ
【化１１】
2018520172.tif 000012
ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および／または溶媒和物を有し、式中、変数は先に説明したとおりであり、または好ましい実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され、
但し、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが−ＣＮ、
【化１２】
2018520172.tif 000013
であることを条件とし、
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、但し、
ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子がＸへ結合し、かつ
ｂ）Ｒ１および／またはＲ２が
【化１３】
2018520172.tif 000014
である場合、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−ではないことを条件とし、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ａｒ１は、フェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつｎは、１である。
【００４４】
別の実施形態において、式ＩＡの化合物は、掻痒の治療において使用され、式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ1、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
【化１４】
2018520172.tif 000015
であり、
Ｒ３は、−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ａｒ１は、フェニルであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつｎは１であり、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および／または溶媒和物である。好ましい実施形態において、Ａｒ２は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基である。米国特許第７，７０９，６４１号および第８，０２６，３６４号は、それらの全体が参照により組み込まれる。「アルキル」という用語は脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖または分枝鎖であり得および１〜６個が最も好ましい、１〜１２個の炭素原子を含む。「置換アルキル」という用語は、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味する。「アルキレン」という用語は二価の脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖または分枝鎖であり得および１〜６個が最も好ましい１〜１２個の炭素原子を含む。これらの基は、例えば、メチレン−ＣＨ２−、エチリデン−ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し、ならびにそれは直鎖または分枝鎖であり得および約２〜１０個の炭素原子を含む。アルケニル基は、１個以上の置換基で置換され得る。「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素間三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、当該基は、２〜１０個の炭素原子であり得、２〜６個が最も好ましい。「アリール」は、約６〜１４個の炭素原子、好ましくは約６〜１０個を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。フェニルは、好ましいアリール基である。「ヘテロアリール」という用語は、約５〜１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、およびその中で１つ以上の環原子が、窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子などの炭素以外の元素である。アリール基またはヘテロアリール基は、これらの系のための１つ以上の典型的な置換基で置換され得る。これらは、ハロゲン、アルキル（非置換または置換）、アミノ、ヒドロキシルなどを含み得るが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリジン、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イニダゾ［１，２−ａ］ピリジニル（ｉｎｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアアインドリル（ｂｅｎｚｏａａｉｎｄｏｌｙｌ）、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリルおよび／もしくはジヒドロおよび／もしくはオキソならびに／またはこのような化合物の部分的に飽和したバージョンから選択され得る。「アリールアルキル」または「アルキルアリール」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、個々の別個の基または元素の組み合わされた意味を有するこのような基の組み合わせを意味する。「シクロアルキル」という用語は、約３〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。第８，０２６，３６４号において列挙された定義は、参照により本明細書により組み込まれる。本明細書に示される構造が立体化学的性質を指定しない時、当該構造（複数可）は、個々の立体異性体の混合物またはいずれか１つを含み得る。「溶媒和物」という用語は、化合物と、水（水和物）またはエタノールなどの他の溶媒を含む１個以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。「有効量」という用語は、治療を必要とする患者において治療的有効量を提供する化合物の量を意味する。医薬として許容され得る塩は、本発明の範囲内に含まれ、このような塩は、特定の化合物に応じて酸性のおよび／または塩基性の塩を示すまたは意味する。このような塩は、塩酸塩およびこれに類するものであり得る。
【００４５】
表Ｉに示され、ならびに式中、Ｒ１およびＲ２の各々は表Ｉに示されるとおりである（ＩＢ）として示される式を有する化合物は、掻痒および本明細書において列挙される他の疾患の治療において有用である。このような治療において有用な好ましい化合物は、Ｒ１またはＲ２としてシアノ部分を有する当該化合物を含む。
【００４６】
【表１】
2018520172.tif 000016
2018520172.tif 000017
2018520172.tif 000018
2018520172.tif 000019
2018520172.tif 000020
2018520172.tif 000021
2018520172.tif 000022
2018520172.tif 000023
2018520172.tif 000024
2018520172.tif 000025
【００４７】
本発明は、掻痒または結節性痒疹から選択される疾患または容態の治療における表Ｉに示される化合物およびこれらの医薬として許容され得る塩の使用に関する。本発明は、このような治療のためのこのような化合物の薬剤の製造における使用に関する。式Ｉの化合物および本明細書に示される式の化合物は、米国特許第７，７０９，６４１号において説明されるような合成方法によって製造され、当該方法は、参照により本明細書により組み込まれる。鍵となる中間体は、参照により本明細書により組み込まれる米国特許第７，０４９，３２０号において説明されるとおり製造される。当該米国特許において、式Ａ３を有する化合物（当該米国特許において定義されるような変数を有する）は、ヴィッティヒ反応を経てＡ５７を形成し、これを水素化してＡ５８を形成し、これを環化してＡ５９を形成し、これをヒドロキシル化してＡ５０を形成し、これを酸化してＡ６１を形成することが示されている。次に、Ａ６１は、米国特許第７，７０９，６４１号において明らかにされる反応を経て、例えば、化合物２、９、１０、１２、１４、１５、１９、２０、２３、２９、３０、４２および５４を含む、当該米国特許において開示される化合物を生成する。このような方法に対する改善は、本明細書において説明される。本明細書に示されるような式Ｉの化合物などのインビトロおよびインビボでのＮＫ１活性は、当該技術分野で公知の手順によって測定できる。このようなデータは、参照により本明細書により組み込まれる第７，７０９，６４１号において開示される。このようなデータは、掻痒および結節性痒疹の疾患または容態についての臨床試験に登録された患者におけるこのような掻痒および／または結節性痒疹に対する治療効能について検査するために作成されたデータと併用して医師に通知できる。ロラピタントとして公知の化合物も、掻痒および／または結節性痒疹を治療するために使用され得る。本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭで）によって測定されるようなＮＫ１受容体に対する強力な親和性を呈する。当該化合物についての活性または効力は、一部には、当該化合物のＫｉ値を測定することによって、および一部には、十分に制御された臨床試験において当該化合物の効能を検査することによって測定される。本明細書に示される式の化合物についてのＮＫ１平均Ｋｉ値は概して、活性において０．０１ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲である。２、９、１０、１２、１４、１５、１９、２０、２３、２９、３０、４２、および５４として示される化合物（表Ｉを参照されたい）は、それぞれ、０．１２、０．１８、０．１、０．０５、０．１、０．１３、０．１、０．１１、０．１２、０．１１、０．５４、０．２８および０．１２ｎＭのＫｉ値を有する。
【００４８】
掻痒および／または結節性痒疹を治療するのに有用な本発明の化合物は、本明細書に示される式の化合物および医薬として許容され得る賦形剤を含む医薬組成物へと製剤化され得る。不活性賦形剤と組み合わせた有効成分の重量パーセントは、個々の薬剤および剤形または送達方法による。医薬として許容され得る賦形剤は、固体または液体であり得る。固形医薬は、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、サシェ剤の形態または他の公知の形態であり得る。本発明はしたがって、式Ｉの化合物および本明細書に示される他の式ならびに医薬として許容され得る賦形剤を含む、掻痒の治療のための医薬組成物を含む。
【００４９】
単位剤形における活性のある化合物の量は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇで変動し、好ましい範囲は０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇである。好ましい剤形は、経口であり、１日１回の用量である。掻痒および／または結節性痒疹の治療において有用な化合物はまた、重度のかゆみまたは他の疾患および容態と関係するかゆみの治療において使用される他の有効成分と併用され得る。このような有効成分は、抗ヒスタミン薬、ステロイド、オピオイドおよび他の第一選択療法、ならびにいくつかの場合、抗うつ薬を含む。当該化合物は、急性掻痒および慢性掻痒の治療に使用され得、薬剤誘発性掻痒、腫瘍随伴性掻痒、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫関連掻痒、腕橈骨掻痒（ｂｒａｃｈｉｏｒａｄｉａｌ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ）および結節性痒疹を含む。
【００５０】
本発明は、
ａ）式ＩＩ
【化１５】
2018520172.tif 000026
の化合物またはその医薬として許容され得る立体異性体および、任意に、
ｂ）希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤または潤滑剤からなる群から選択される医薬として許容され得るビヒクル
を含む医薬組成物をさらに含む。
【００５１】
本発明は、経口剤形での先の製剤化による組成物、
遊離アミン形態で式ＩＩの化合物の２．５ｍｇ〜２５０ｍｇを有する、先の製剤化による組成物、
カプセル剤、錠剤または懸濁剤の形態での先の製剤化による組成物
も含む。
【００５２】
本発明は、治療の必要のある患者において慢性咳を治療するための方法であって、本明細書に説明される医薬組成物の有効量を式ＩＩの化合物の実質的に純粋な結晶形とともに当該患者に投与することを含む、方法を含む。
【００５３】
本発明は、その治療の必要のある患者において過活動膀胱（ＯＡＢ）を治療するための方法であって、実質的に純粋な形態で結晶形で式ＩＩの化合物を有する医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む、方法も含む。
【００５４】
本発明は、その治療の必要のある患者においてうつを治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を有する医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、およびその治療の必要のある患者においてアルコール依存症を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を含む組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法をさらに含み、このような方法は、式ＩＩの化合物の実質的に純粋な形態または結晶形の使用を含む。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明は、その治療の必要のある患者において掻痒を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物の有効量を当該患者に投与することを含む方法、およびその治療の必要のある患者において結節性痒疹を治療するための方法であって、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法を含む。
【００５６】
本発明は、請求項１に記載の製剤の医薬有効量および抗うつ薬、制吐薬もしくは抗嘔吐薬、化学療法薬または抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１つの追加の有効医薬成分を含む組み合わせをさらに含む。
【００５７】
本発明は、抗うつ薬がＳＳＲＩから選択される組み合わせも含む。
【００５８】
本発明は、制吐薬／抗嘔吐薬が５−ＨＴ３受容体アンタゴニストから選択される組み合わせも含む。
【００５９】
本発明は、式
【化１６】
2018520172.tif 000027
を有する化合物またはその医薬として許容され得る塩の結晶形をさらに含む。
【００６０】
本発明は、遊離アミンとしておよび非吸湿性である式ＩＩの結晶形を含む。
【００６１】
本発明は、粉末状で式ＩＩの結晶形を含む。
【００６２】
本発明は、結晶形での式ＩＩの化合物および医薬として許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００６３】
本発明は、式ＩＩの結晶化合物および、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤または潤滑剤からなる群から選択される医薬として許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物を含む。
【００６４】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩の非晶質形態を含む。
【００６５】
本発明は、塩が塩酸塩またはトシル酸塩である、式ＩＩの化合物の非晶質塩の形態を含む。
【００６６】
本発明は、少なくとも１つの追加の抗嘔吐薬との組み合わせでの式ＩＩの化合物の静脈内製剤の投与を含む、高度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法を含む。
【００６７】
本発明は、少なくとも１つの追加の制吐薬との任意選択の組み合わせでの式ＩＩの化合物の静脈内製剤の投与を含む、中等度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法を含む。
【００６８】
本発明は、式ＩＩの結晶化合物の医薬有効量の投与を含む、その治療の必要のある患者において嘔吐を治療する方法を含む。
【００６９】
本発明は、本明細書に列挙されるような医薬組成物で式ＩＩの化合物のボーラス用量を投与することを含む。
【００７０】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂおよび式ＩＩｃの化合物ならびにそれらの医薬として許容され得る塩
【化１７】
2018520172.tif 000028
を含み、式中、ＺおよびＹは独立して、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｍ−ＯＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｏＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｐＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｑＳＯ３−Ｍ＋および−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、式中、Ｒ３は、
【化１８】
2018520172.tif 000029
からなる群から選択され、Ｍ＋は、一価のカチオンから選択され、Ｄ＋は、二価のカチオンから選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、ｎは、１〜４であり、ｍ、ｏ、およびｐは独立して、０〜４から選択され、かつＲは、Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００７１】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物を含み、式中、Ｚは、Ｈから選択され、かつＹは、Ｈを除くＺおよびＹについて先に示された基のうちのいずれか１つから選択される。
【００７２】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物を含み、式中、Ｍ＋は、アンモニウム塩、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンもしくはジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基を有する塩またはアルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸塩から選択される。
【００７３】
本発明は、少なくとも１つの追加の制吐薬との組み合わせでの式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物の静脈内製剤の投与を含む、高度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法も含む。
【００７４】
本発明は、少なくとも１つの追加の制吐薬との組み合わせでの式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物の静脈内製剤の投与を含む、中等度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法も含む。
【００７５】
本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物を含む静脈内製剤を含む。
【００７６】
本発明は、式ＩＩの化合物を有する静脈内製剤を投与することを含む、ＣＩＮＶのための治療の必要のある患者を治療する方法であって、静脈内製剤が化学療法治療周期あたり単回用量で投与される、方法を含む。
【００７７】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む医薬静脈内製剤であって、有効成分についてのＴ１／２が約１０〜１３日でありならびに投与の際に複数回用量についての血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が約５０〜約２００ｍｇの範囲でありおよび投与直後に２８０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの範囲である、医薬静脈内製剤を含む。
【００７８】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む、静脈内投与に適したミセル製剤を含む。
【００７９】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む、静脈内投与に適したエマルション製剤を含む。
【００８０】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩および非イオン性可溶化剤を含む、医薬組成物を含む。
【００８１】
本発明は、式ＩＩの化合物を含みおよび、１５〜３０℃の温度範囲で保存される場合に最長１８か月間の安定性を有する、医薬製剤を含む。
【００８２】
本発明は、式ＩＩの化合物およびセルロース性ポリマーを含む、水性懸濁剤を含む。
【００８３】
本発明は、式ＩＩの化合物およびセルロースポリマーを含む懸濁剤であって、セルロースポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、懸濁剤を含む。
【００８４】
式Ｉの化合物（ＳＣＨ９００９７８とも呼ばれる）は、咳の治療のための経口投与される薬剤として有効でありかつこの満たされていない医学的需要を満たす、強力で、選択的で、競合的なニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストである。さらに、この薬剤は、過活動膀胱（ＯＡＢ）ならびに大うつ病およびアルコール依存症を含む他の選択された適応症の治療に有効である。この化合物は、ヒトＮＫ１受容体へ高い親和性で結合し、０．２８ｎＭ（ヒト）と等価の［Ｋｉ］の放射性リガンド結合によって測定される平衡解離定数を有する化合物を含む。本発明はさらに、０．１７ｎＭのシルト分析［Ｋｂ］によって決定される平衡解離定数で、培養細胞中でＮＫ１受容体の活性化によって仲介される機能的効果を競合的に弱めることが発見された。本発明は、ＮＫ１受容体活性のインビボでの薬力学的モデル（アレチネズミの足踏み）において測定されるような９０％阻害［ＥＤ９０］についての有効用量＝０．２ｍｇ／ｋｇを有する、式Ｉの化合物を含む。本発明者らは、式Ｉの化合物がＮＫ１に対して選択的であり、かつＮＫ２およびＮＫ３の受容体に対して低い親和性を有する（Ｋｉ＞１ｕＭ）ことを発見した。本発明は、約０．２８ｎＭに等しいＫｉ；０．１７ｎＭのＫｂ；０．２ｍｇ／ｋｇの有効用量［ＥＤ９０］を有する、ならびにＮＫ２およびＮＫ３の受容体に対する低い親和性（Ｋｉ＞１ｕＭ）とＮＫ１受容体に対する高い親和性とを有する、式ＩＩの化合物の医薬有効量を投与することを含む、その治療の必要のある患者において慢性掻痒を治療する方法に関する。
【００８５】
本発明は、哺乳類咳モデルにおける活性を有する化合物を含み、したがって、経口投与後の、ヒトを含む哺乳類における咳の治療において有用である。本発明は、式Ｉの化合物ならびに希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤および潤滑剤からなる群から選択される医薬として許容され得る賦形剤からなる経口製剤を含む。好ましい実施形態において、医薬組成物は、式Ｉ（またはＩＩａ〜ＩＩｃ）または式ＩＩの化合物ならびに、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、クロスポビドン、ポロキサマー１８８およびステアリン酸マグネシウムを含む。好ましい経口形態はカプセルである。カプセル剤または経口剤形における有効成分の量は、１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であり得、ヒトにおける好ましい範囲は１日あたり１０〜１５０ｍｇであり、より好ましい範囲は２０〜１００ｍｇである。本発明は、およそ１０〜１３日の半減期を有するＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、式ＩＩ）にも関する。本発明はさらに、治療の必要のある患者へ、１０〜１３日の半減期を有する式ＩＩの化合物の医薬有効量を投与することを含む、掻痒を治療する方法に関する。好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関し、ここで当該化合物は、その治療の必要のある患者への投与の際に、およそ１０〜１３日の半減期を有する。式Ｉの化合物の好ましい形態は、遊離アミンとしてであり、かつ非吸湿性の結晶性遊離塩基形態（好ましくは結晶性粉末として）である。ＳＣＨ９００９７８は、１．８、７．０および７．６で算出されたｐＫａを有する。この薬剤のｐＨ７での溶解度は、１．８ｕｇ／ｍＬである。オクタノール／水系におけるｐＨ７．４でのｌｏｇＤは、４．５である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される測定開始時融点は、１６８．９である。分子量は５３９．５である。
【００８６】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物のプロドラッグもまた、経口投与または非経口投与に適した製剤において利用され得る。式Ｉまたは式ＩＩの化合物中のいずれかの遊離アミン（または両方のアミン）が、−Ｙおよび／または−Ｚから選択される基と置き換えられるピペリジン環（およびまたは他の窒素環）上の水素を有し、ここで、Ｙおよび／またはＺは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；Ｘは、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１から選択され；Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ｎ１は、０〜４であるプロドラッグ（式ＩＩａまたは式ＩＩｂまたは式ＩＩｃ）は、本明細書における使用に適している。当該プロドラッグのイオン化形態（複数可）に適したカチオンまたはジカチオンは、メグルミン塩など（Ｎ−メチルＤ−グルカミン）を含む金属塩または有機アミンカチオンを含む。このようなプロドラッグは、治療の必要のある患者を治療するために適切な液体製剤中で説明された非経口送達ビヒクルとともにまたは当該ビヒクルなしで利用され得る。このようなプロドラッグは、患者への非経口投与の際に、薬剤（またはその塩）の非プロドラッグ形態へ変換される。このようなプロドラッグは、非晶質形態または結晶形および／もしくは結晶溶媒和物形態／水和物形態であり得る。
【００８７】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、例えば、疼痛、炎症、偏頭痛、悪心、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））、および侵害受容の治療における有用な治療薬であることが示されてきた。式Ｉの化合物は、咳、過活動膀胱（ＯＡＢ）ならびにうつなどの中枢神経系の障害および疾患を治療する上で特に有用であると考えられている。先に参照され本明細書に参照により組み込まれる米国特許は概して、当該米国特許において開示されるジェネリック化合物および特定化合物の当該ＮＫ−１アンタゴニストの使用のための複数の適応症を説明する。特に、このような適応症は、咳および、うつなどの中枢神経系障害を含む他の障害を含む。先行技術には式Ｉの化合物の製剤の具体的な詳述も、またはその特定の形態もしくは塩形態の製剤の具体的な詳述もない。本発明は、このＮＫ−１アンタゴニストおよびそのプロドラッグの具体的な製剤に、ならびに式Ｉの化合物の特定の塩形態ならびに結晶形および／もしくは非晶質形態を含む、本明細書において説明されるような他の実施形態に関する。
【００８８】
本発明は、治療の必要のある患者への投与に適した製剤に広範に関し、ここで当該製剤は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびその医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物ならびに（ｉ）経口製剤においては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤および潤滑剤を含む医薬として許容され得る賦形剤を、（ｉｉ）非経口製剤においては、水溶性有機溶媒、非イオン性界面活性剤、水不溶性脂質、有機脂質／半固体およびリン脂質からなる群から選択されるビヒクルを含む追加の賦形剤を含む。水溶性有機溶媒は、例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドから選択され得る。
【００８９】
非イオン性界面活性剤は、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ４０、クレモフォールＲＨ６０、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート、ポリソルベート８０、ソルトールＨＳ１５、ソルビタンモノオレアート、ポロキサマー４０７、ラブリフィル（Ｌａｂｒｉｆｉｌ）Ｍ−１９４４ＣＳ、ラブラフィルＭ−２１２５ＣＳ、ラブラゾール、ゲルシア（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ）４４／１４、ソフチゲン７６７、ならびにＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルから選択され得る。水不溶性脂質は、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油、ならびにヤシ油およびパーム種子油の中鎖トリグリセリドから選択される。有機液体および半固体は、蜜蝋、ｄ−α−トコフェロール、オレイン酸ならびに中鎖モノグリセリドおよび中鎖ジグリセリドから選択され得る。リン脂質は、レシチン、水素化ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリンおよびＬ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに本明細書において開示されるようなその他から選択される。静脈内製剤は、十分な溶解度および、特定の製剤、ローションなどに応じて変化する指定された保存条件下で１年間を超えて（好ましくは２年間）５〜１０％未満の分解として定義される化学的安定性を提供するよう製造される。
【００９０】
好ましくは、当該製剤は、経口製剤として有用である。必要に応じてまたは規定の通り、当該製剤はまた、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与または皮下（ＳＣ）投与を含む、当該技術分野において公知の手段による送達に適した非経口製剤として広範に使用され得る。当該プロドラッグは、先に列挙した任意選択の送達ビヒクルとともにまたはそれなしで水性／塩類溶液送達系を含む経口形態でまたは非経口製剤で使用され得る。当該経口製剤は好ましくは、カプセルの形態であり、具体的には、例えば、希釈剤としてラクトース一水和物および微結晶性セルロース；結合剤としてポビドン；崩壊剤としてクロスポビドン；湿潤剤としてポロキサマー１８８ならびに潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９１】
本発明はとりわけ、悪心および／または嘔吐ならびに他のＮＫ−１関連の疾患および容態を治療する上での使用のための、式Ｉまたは式ＩＩのおよびその医薬として許容され得る塩の医薬組成物および製剤を説明および請求する。これらの疾患は、慢性咳、うつ、アルコール依存症および過活動膀胱（ＯＡＢ）ならびにＮＫ−１受容体の選択的阻害から利益を得る多くの他の疾患および容態を含む。さらに、このような化合物は、掻痒（慢性および急性）および結節性痒疹の治療に有用である。静脈内製剤を含む、本明細書において列挙される組成物を製剤化するために使用される式ＩＩの化合物の好ましい形態は、遊離アミン結晶形としてである。塩酸塩もしくはトシル酸塩または他の塩形態（非晶質または結晶）あるいはその水和物または溶媒和物を含む、医薬として許容され得る塩も好ましいであろう。「結晶性遊離形態」という用語は、当該薬剤の結晶、遊離アミン形態、あるいは式Ｉまたは式ＩＩの化合物の結晶、遊離アミン形態を意味する。結晶形は、結晶性の粉末形態であり得る。
【００９２】
本発明は、
ａ）式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩
【化１９】
2018520172.tif 000030
ならびに
ｂ）希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤および潤滑剤を含む群から選択される医薬として許容され得る賦形剤またはｉｉ）非経口製剤もしくは静脈内製剤においては、追加の賦形剤が水溶性有機溶媒、非イオン性界面活性剤、水不溶性脂質、有機脂質／半固体およびリン脂質からなる群から選択される医薬として許容され得るビヒクルを含む、医薬として許容され得る賦形剤
を含む製剤に関する。
【００９３】
「医薬として許容され得るビヒクル」という用語は、治療濃度の式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩の標的ＮＫ−１受容体部位（複数可）への非経口送達を容易にするために、このような化合物または塩の溶解度を増進する何らかの適切な構成要素を意味する。当該ビヒクルは、本明細書において追加的に説明されるようなクレモフォール、エマルション、マイクロエマルション、ミセル、負に帯電したミセル、油を充填したミセル、イントラリピド、ＨＳＡ、リポソームならびに負および正に帯電したアミノ酸などからなる群から選択される。リポソーム、エマルション、ミセルおよび油を充填したミセルの場合、このようなビヒクルは、増進した薬剤保持のために親油性のコアの内側に薬剤を保持し一方でまたコア中の薬剤を遮蔽するであろうと考えられている。ヒト血清アルブミン系製剤は化合物１（式ＩＩ）へのＨＳＡの強力な結合に関連し、これは赤血球中への遊離薬剤の分配を最少限にするであろう。このような製剤は、ソルトール、ミグリオールおよびビタミンＥと同時製剤化され得る。負に帯電したアミノ酸は、正の電荷を保持する化合物１（式ＩＩ）の一部と複合体形成しこれを中和し、したがって赤血球中への化合物１の分配を妨げるであろう。正に帯電したアミノ酸は、化合物１の負に帯電した部分と複合体形成しこれを中和し、赤血球への当該化合物の曝露を低下させるであろう。負に帯電したミセルは、負に帯電した赤血球を寄せ付けず、化合物１と赤血球との接触を妨げるであろう。
【００９４】
「医薬として許容され得る賦形剤」という用語は、本明細書において具体的に例証される当該医薬賦形剤、ならびに本明細書において具体的に使用されかつ当該技術分野において公知の崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤および希釈剤を含む、同じクラスの賦形剤内にあるものを意味する。
【００９５】
「ミセル製剤」という用語は、当該製剤が、ミセルの形態にあり、かつ水、塩類溶液、デキストロース水などのような医薬として許容され得る送達系においてミセルを形成するまたは形成できる何らかの構成要素に由来するまたは当該構成要素から作られることを意味する。
【００９６】
「エマルション製剤」という用語は、当該製剤が、ミセルの形態にあり、かつ水、塩類溶液、デキストロース水などのような医薬として許容され得る送達系においておよび／または当該送達系と組み合わされて存在する時にエマルションを形成するまたは形成できる何らかの構成要素に由来するまたは当該構成要素から作られることを意味する。ボーラス注入投与または緩徐注入投与の際の何らかの溶血効果を回避する好ましいエマルション製剤は、約１０％以下の含油量を有する。薬剤濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬで変動してよく、より少ない容積およびより高い濃度が静脈内送達に好ましい。当該医薬組成物は、ＮＫ−１アンタゴニストの溶解度を増大または増進するために調製でき、何らかの起こり得る溶血結果を回避するために著しく希釈されてもよいが、いくらかの希釈容積は、治療の必要のある患者へ投与するのに非実用的であり得る。
【００９７】
略語、頭字語、用語または単位は、次の定義を有する。
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＵＣ  血漿濃度曲線下面積
ＡＵＣ（０〜ｘ時）投与後の時間０〜ｘ時間の血漿濃度−時間曲線の曲線下面積
ＡＵＣ（Ｉ）  時間０〜無限の血漿濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（ｔｆ）  時間０〜最終的な定量可能な試料の時間の血漿濃度−時間曲線下面積
Ｃｍａｘ  最大に観察される血漿濃度
ＣＮＳ  中枢神経系
ＣＰ  慢性掻痒
ＣＶ  変動係数
ＣＹＰ  チトクロムＰ４５０
Ｄａ  ダルトン
ＤＢＰ  拡張期血圧
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＥＣＧ  心電図
ＥＤ９０  ９０％阻害のための有効用量
ＥＦＤ  胎児の発達
ＥＭ  多重曝露
Ｆ  雌性
ＦＥＥＤ  繁殖性および初期胚発達
ＧＬＰ  実験室での良好な実施
ＨＤＰＥ  高密度ポリエチレン
ｈＥＲＧ  ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子
ＨＲ  心拍数
ＩＣ５０  阻害が最大の半分である濃度
ＩＰ  腹腔内
Ｋｂ  シルト分析によって測定される平衡解離定数
Ｋｉ  放射性リガンド結合によって測定される平衡解離定数
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ  液体クロマトグラフィータンデム質量分析
ＬＬＯＱ  定量の下限
Ｍ  雄性
ＭＢＰ  平均血圧
ｍｐｋ  キログラムあたりのミリグラム
ｍＲＮＡ  伝令リボ核酸
ＭＶ  毎分換気量
ｎ  数
ＮＤ  測定せず
ＮＫ−１  ニューロキニン（ｎｕｅｒｏｋｉｎｉｎ）１
ＮＯＡＥＬ  観察される有害効果レベルなし
ＮＴＳ  孤束核
ＯＡＢ  過活動膀胱
ＰＥＴ  ポジトロン放射断層撮影
Ｐ−ｇｐ  Ｐ−糖タンパク質
ＰＭＣ  橋排尿中枢
ＰＯ  経口
ＰＸＲ  プレグナンＸ受容体
ＲＲ  呼吸数
ＳＢＰ  収縮期血圧
Ｔ１／２  見かけの末端除去相半減期
ｔｆ  最終的な定量可能な試料の時間
Ｔｍａｘ  最大に観察される血漿濃度までの時間
ＴＶ  容積
ｗ／ｖ  重量／容積
【００９８】
本発明の経口製剤またはエマルション製剤またはミセル製剤は、先に定義されるようなＺおよびＹを有する式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａまたは式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物（以下にＡ、ＢおよびＣとして示される）、ならびに／あるいはその医薬として許容され得る塩、水和物、多形または物理的形態から選択される有効医薬成分を含む。
【化２０】
2018520172.tif 000031
【００９９】
このような薬剤を充填されたエマルション製剤またはミセル製剤は、送達を容易にするおよび／または溶血などの因子を防止もしくは軽減するのに有用である賦形剤を追加で含有し得る。このような追加の賦形剤はしたがって、何らかの可能性のある溶血効果を軽減しながら溶解度を増進するまたはさらに増進する、例えば、油または他の構成要素を含み得る。
【０１００】
このようなエマルション製剤またはミセル製剤は、より安定な物理形態または溶液を形成するためにさらに加工され得、例えば、滅菌済み非経口溶液を提供するためにさらに加工され得る。
【０１０１】
本発明は、ナノ粒子の形態で式Ｉまたは式ＩＩ（または式ＩＩａまたは式ＩＩｂまたは式ＩＩｃ）の化合物あるいはその医薬として許容され得る塩を含む、経口製剤あるいは非経口製剤にも関する。式Ｉの化合物またはその塩のナノ粒子は次に、静脈内手段によってこのようなナノ粒子を送達するために溶液中に組み込まれ得る。式ＩＩの化合物およびその医薬として許容され得る塩のナノ粒子は、医薬として許容され得るビヒクルをさらに含み得る。このようなナノ粒子（約２００ｎｍ）の緩徐な溶解は、可溶化された画分中のあまり溶解していない薬剤により低下した溶血を結果的に生じるであろうと考えられる。
【０１０２】
本発明は、（ａ）式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を医薬として許容され得るビヒクルと組み合わせて静脈内製剤を形成すること、（ｂ）その治療の必要のある患者へ非経口製剤を送達すること、を含む、患者へ式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物またはその医薬として許容され得る塩を送達する方法にも関する。経口製剤の場合、錠剤またはカプセル剤が調製されてよく、カプセル剤が好ましい経口形態である。
【０１０３】
一態様において、本発明は、
ａ）式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩
【化２１】
2018520172.tif 000032
および
ｂ）油を充填したミセルまたはマイクロエマルションからなる群から選択される可溶化剤
を含む、非経口投与に適した医薬組成物に関する。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、
ａ）式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩
【化２２】
2018520172.tif 000033
および
ｂ）乳化剤
を含む、医薬静脈内製剤を含む。
【０１０５】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩およびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含む、静脈内製剤も含む。
【０１０６】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む静脈内製剤であって、化合物またはその医薬として許容され得る塩がナノ粒子またはマイクロ化粒子の形態である、静脈内製剤も含む。
【０１０７】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩およびクレモフォールから選択される送達ビヒクルを含む、静脈内製剤をさらに含む。
【０１０８】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩およびミセルから選択される送達ビヒクルを含む、静脈内製剤をさらに含む。
【０１０９】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩およびリポソームから選択される送達ビヒクルを含む、静脈内製剤をさらに含む。
【０１１０】
本発明は好ましくは、ボーラス投与および注入投与の両方に適している静脈内エマルション製剤に関する。先に列挙した送達ビヒクルの各々は、式ＩＩａ〜式ＩＩｃにも使用され得る。
【０１１１】
本発明の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩および少なくとも１つの乳化剤を含む静脈内製剤であって、そこでエマルションが形成され顕微溶液化へ供されて５００ｎｍ未満の中央値直径および／または約６００ｎｍ以下のＤ９０を有する液滴を形成する、静脈内製剤を含む。
【０１１２】
本発明は、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩および正または負に帯電したアミノ酸を含む静脈内製剤にさらに関する。
【０１１３】
本発明は、凍結乾燥される、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む静脈内製剤をさらに含む。
【０１１４】
本発明は、粉末状にある、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む静脈内製剤をさらに含む。当該粉末は、再構成されまたは液体へ添加されて、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む液体静脈内製剤を形成し、当該製剤はその治療の必要のある患者へ投与される。ポリソルベート８０（トゥイーン８０）などのような乳化剤、およびｐＨ調整剤、保存料（ＥＤＴＡ）などの他の不活性成分が当該製剤へ添加され得る。
【０１１５】
先の実施形態の各々において、当該製剤へ添加される式ＩＩの化合物またはその塩の好ましい形態は、固体結晶性遊離アミン形態としてである。
【０１１６】
先の実施形態の各々において、式ＩＩの化合物またはその塩の代替的な形態は、式ＩＩの化合物のプロドラッグから選択される。このようなプロドラッグは、経口経路を介してまたは静脈内投与によることを含む、何らかの送達手段によって投与され得る。
【０１１７】
このようなプロドラッグは、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物およびその医薬として許容され得る塩
【化２３】
2018520172.tif 000034
から選択され得、式中、ＺおよびＹは独立して、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｍ−ＯＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｏＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｐＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｑＳＯ３−Ｍ＋および−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３は、
【化２４】
2018520172.tif 000035
からなる群から選択され、Ｍ＋は、一価のカチオンから選択され、Ｄ＋は、二価のカチオンから選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、ｎは、１〜４であり、ｍ、ｏ、およびｐは独立して、０〜４から選択され、かつＲは、Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【０１１８】
より好ましい実施形態において、このようなプロドラッグは、
【化２５】
2018520172.tif 000036
から選択される。
【０１１９】
好ましいＭ＋塩は、例えば、アンモニウム塩、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基を有する塩、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸塩から選択される。
【０１２０】
当該プロドラッグは、アミンまたは適切に保護されたアミンを、活性化された基Ｚ−ＸまたはＹ−Ｘと反応させることによって、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のプロドラッグバリアントを形成するための何らかの従来手段によって製造される。
【０１２１】
本発明のプロドラッグは、親薬よりも高い溶解度を保有し、したがって静脈内投与に有用でありおよび適している。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、組成物全体の約０．５０重量％〜約７．５重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート；組成物全体の約０．１５重量％〜約１．５重量％の量の中鎖トリグリセリド；および組成物全体の約０．１０重量％〜約１．２重量％の量の長鎖トリグリセリドを含む、医薬組成物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、組成物全体の約０．８８重量％〜約４．８４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート；組成物全体の約０．２０重量％〜約１．２０重量％の量の中鎖トリグリセリド；および組成物全体の約０．１０重量％〜約０．７５重量％の量の長鎖トリグリセリドを含む、医薬組成物を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、
ａ）（ｉ）融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート、（ｉｉ）中鎖トリグリセリドおよび（ｉｉｉ）長鎖トリグリセリドを加熱して組成物を形成すること、
ｂ）水を当該組成物へ添加してマイクロエマルション組成物を形成すること、
ｃ）当該マイクロエマルション組成物へ式ＩＩ
【化２６】
2018520172.tif 000037
の化合物またはその医薬として許容され得る塩を添加すること、ならびに
ｄ）少なくとも１つの緩衝剤を添加しｐＨを約６．５〜約８．０に調整して医薬組成物を形成することであって、ここでマクロゴール１５−ヒドロキシステアラートが医薬組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在し、中鎖トリグリセリドが医薬組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量で存在し、および長鎖トリグリセリドが医薬組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在し、ならびに医薬組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアラート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が約５〜１００：１〜５：１であること
を含む、医薬組成物を製造するための過程を提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、
ａ）式ＩＩ
【化２７】
2018520172.tif 000038
の化合物またはその医薬として許容され得る塩、および
ｂ）組成物全体の約０．８８重量％〜約５．０重量％の量のペグ化ヒドロキシステアラート、を含む医薬組成物であって、ここでペグ化ヒドロキシステアラートが遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず、および組成物のｐＨが約６．５〜約８である、
医薬組成物を提供する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の有効量の患者への注入による静脈内に投与することを含む、治療の必要のある患者における悪心および／または嘔吐を治療するための方法を提供し、ここで患者における溶血は最少化される。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の有効量の患者への注入による静脈内に投与することを含む、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容され得る塩
【化２８】
2018520172.tif 000039
の静脈内投与後の患者における溶血を最少限にするための方法を提供する。
【０１２８】
別の実施形態において、列挙される経口および／または静脈内製剤は、他の制吐薬および抗嘔吐薬、抗炎症薬またはステロイド薬（例えば、デキサメタゾン）と、ならびに化学療法薬と併用され得る。列挙される静脈内製剤は、医師によって提供される処方箋および治療計画により患者へ付与され得る。このような他の薬剤は、オンダンセトロンおよび他の公知の５ＨＴ３アンタゴニストを含む。したがって、注射のための式ＩＩの化合物およびその塩は、例えば、シスプラチンを用いた治療を含む高度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐の予防のために、他の制吐薬とともに利用され得る。注射のための式ＩＩの化合物およびその塩は、中等度に催嘔吐性である癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐の予防のために、他の制吐薬とともに利用され得る。シスプラチンを用いた治療に加えて、この併用投薬治療計画において投与される他の抗癌薬は、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ドセタキセルを含み、テモゾロミドも含んでよい。式ＩＩの化合物を用いる治療は、このような治療の１日目に化学療法治療の３０分前に開始すべきである。静脈内製剤は、製剤化に応じて、１５分間にわたる緩徐な注入によって、またはボーラス注射によって投与され得る。
【０１２９】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物およびその医薬として許容され得る塩の静脈内製剤は、術後の悪心および嘔吐の治療および／または予防のために、単独でまたは他の薬剤との組み合わせで投与され得る。このような組み合わせ薬は、オンダンセトロンおよび他の５ＨＴ３アンタゴニストなどの他の制吐性治療薬を含む。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、咳の治療に有用である。したがって、別の態様において、本発明は、治療の必要のある患者、例えば、ヒトまたはサルなどの非ヒト霊長類またはイヌもしくはネコなどのペット動物において咳を治療するための方法を提供する。当該方法は、本発明の医薬組成物の有効量を患者へ投与することを含む。当該医薬組成物は、慢性咳を治療する上で有用である。当該医薬組成物は、うつおよび／または不安を治療する上でも有用である。当該医薬組成物はまた、少なくとも１つの他の抗うつ薬、例えば、セルトラリンを含むよう同時製剤化され得る。本明細書における医薬組成物は、医師によって処方されるような他の制吐薬および／または抗嘔吐薬ならびに／あるいは化学療法薬との組み合わせでも提供され得る。
【０１３１】
当該医薬組成物は、液状の場合、通常の塩類溶液、デキストロース、デキストロース濾過水およびマンニトールなどの適切な水性希釈剤（複数可）で投与の前に希釈されて、組成物全体の約０．８８重量％〜約４．４重量％のソルトール（登録商標）ＨＳ１５の何らかの中間的な組成物を得ることができる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物に利用される薬用量投与計画は、治療の必要のある患者の種、齢、体重、性別および医学的容態、ならびに患者によって経験された悪心および／または嘔吐の重症度を含む、種々の因子の考慮に基づいて選択される。通常の熟練した医師は、掻痒ならびに／あるいは悪心および／または嘔吐あるいは慢性咳あるいはＯＡＢあるいはアルコール依存症あるいはうつを含む本明細書に列挙される他の疾患を予防、改善または低下させるために、本明細書に列挙される式ＩＩの化合物またはプロドラッグの有効量を容易に判断および処方することができる。例えば、成人のための式ＩＩの化合物の総毎日薬用量は、．１ｍｇ／患者体重ｋｇ〜４ｍｇ／患者体重ｋｇまたは．１ｍｇ／患者体重ｋｇ〜３ｍｇ／患者体重ｋｇである（７０ｋｇの患者に対し７〜２８０ｍｇ／日の薬用量範囲を仮定）。これらの用量はさらに、治療中の特定の疾患および個々の患者または患者群に基づいて変動し得る。
【０１３３】
当該医薬組成物は、１５〜９０分間、１５〜６０分間、または１５〜３０分間の期間の注入によって経口投与され得または静脈投与され得る。いくつかの製剤において、当該組成物は、ボーラス注射によって投与され得る。
【０１３４】
本発明の別の実施形態において、本明細書に列挙される製剤のうちの１つ以上の有効量は、別個の用量でかつ追加の有効成分の投与の前または後に（または当該投与と同時に）あるいは、このような他の有効成分との組み合わせでＮＫ−１アンタゴニスト（式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩａ〜式ＩＩｃ）の固定された組み合わせ用量でのいずれかで、他の有効成分と併用され得る。本発明の製剤は、うつまたは不安を治療するために単独でまたは１つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）との組み合わせで投与され得る。代表的なＳＳＲＩは、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびこれらの医薬として許容され得る塩を含む。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、嘔吐または、化学療法を受けた後の数時間〜数日間を経たような遅発性嘔吐を治療する方法に関する。セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、コルチコステロイドまたは置換ベンズアミドなどの別の制吐薬との本発明の静脈内製剤の組み合わせは、化学療法、放射線、情動および／またはアルコール（エタノール）によって誘導される急性嘔吐、ならびに術後の悪心および嘔吐を含む、他の形態の嘔吐を治療するために使用できる。５−ＨＴ３アンタゴニストの例としては、パロセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロンおよびグラニセトロンまたはこれらの医薬として許容され得る塩が挙げられる。適切なコルチコイドの例は、デキサメタゾンである。適切なベンズアミドの例は、メトクロプラミドである。
【０１３６】
咳のために、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩａ〜式ＩＩｃの化合物は、咳のための他の治療と組み合わされ得る。このような治療は、処方される鎮咳薬または市販の鎮咳薬を含む。好ましい組み合わせには、ＮＫ−１静脈内製剤または経口カプセル製剤との（または当該製剤内での）先のうちのいずれか２つまたは先のうちのいずれか１つの組み合わせを含む。
【０１３７】
本発明は、少なくとも１つの追加の制吐薬との組み合わせで式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂまたは式ＩＩｃの化合物の静脈内製剤の投与を含む、中等度に催嘔吐性の癌化学療法の初回経過および反復経過と関係する急性および遅発性の悪心および嘔吐を治療する方法にも関する。
【０１３８】
さらに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩａ〜式ＩＩｃによる化合物の各々は、何らかのＮＫ−１関連の疾患または障害または容態に使用されて、その治療の必要のある患者を治療し得る。このような疾患および障害は、呼吸器系疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼科的障害、中枢神経系容態、うつ、不安、恐怖症、双極性障害、付加、アルコール依存症、向精神性物質乱用、てんかん、侵害受容、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、摂食障害、多食、神経性食思不振症、むちゃ食い、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、粥状硬化、線維化障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、腎尿路生殖器系障害、咳、嘔吐および悪心を含む。
【０１３９】
本発明は、錠剤、カプセル剤または任意の適切な経口形態から選択される経口製剤にも関する。経口形態に好ましい適応症は、例えば、咳またはＯＡＢ（過活動膀胱）または神経学的疾患もしくは障害（例えば、うつ）を含む。後に提供される実施例は、咳およびＯＡＢにおける式Ｉの化合物に関する前臨床データおよび臨床データを説明する。
【０１４０】
式ＩＩの化合物は、強力で、選択的で、競合的なＮＫ１受容体アンタゴニスト［Ｋｉ］＝０．２８ｎＭであり、また培養細胞中でＮＫ１受容体の活性化によって仲介される機能的効果に競合的に拮抗する（シルト分析によって測定される平衡定数［Ｋｂ］＝０．１７ｎＭ）。この化合物はまた、ＮＫ１受容体活性のインビボでの薬力学的モデル（アレチネズミの足踏み）における強力なアンタゴニスト（９０％阻害のための有効量［ＥＤ９０］＝０．２ｍｇ／ｋｇ）でもあり、また、ＮＫ２受容体もしくはＮＫ３受容体に対する（Ｋｉ＞１ｕＭ）または一連の他の受容体、輸送体、酵素もしくはイオンチャネルに対する顕著な親和性を有しない。
【０１４１】
本発明は、非吸湿性形態での式ＩＩの化合物を有する製剤を含む。式ＩＩの化合物（遊離塩基形態における）は好ましくは、白色〜オフホワイト色の粉末であり、１．８、７．０および７．６で算出されたｐＫａを有する。好ましい形態は、遊離アミンの結晶形である。式ＩＩの化合物は、ｐＨ７で１．８μｇ／ｍＬの溶解度を有する。式ＩＩの化合物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるように１６８．９で開始融点を有する。式ＩＩの化合物はまた、非晶質塩酸塩としても調製された。
【０１４２】
好ましい製剤は、式ＩＩの化合物ならびに希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤および潤滑剤を含む任意の賦形剤を含む。好ましい希釈剤は、ラクトース一水和物および／または微結晶性セルロースであり；好ましい結合剤は、ポビドンであり；好ましい崩壊剤は、クロスポビドンであり；好ましい湿潤剤は、ポロキサマー１８８であり；好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。錠剤またはカプセル剤は、１〜５０ｍｇの式Ｉの化合物を使用して調製され得、好ましい強度は２．５〜５０ｍｇであり、これは１日１回または１日当たり複数回投与され得、１日当たりの最大用量は約２００ｍｇの有効成分である。この薬用量および治療投与計画は、治療中の疾患のタイプおよび個々の患者に応じて変化し得る。錠剤またはカプセル剤の形態での有効性成分含量は、１０、２５、５０、１００または２００ｍｇ量であり得る。１０ｍｇ〜２００ｍｇ用量のＡＵＣ血漿血液レベルは、単回投与後に約１９，０００〜約３５２，０００ｎｇ・時／ｍＬの範囲であり得る。１０ｍｇ〜２００ｍｇの薬用量範囲についてのＣｍａｘ値（算出値または概算値のいずれか）は、１０３〜１４８０ｎｇ／ｍＬであると測定され、１０、２５および５０ｍｇのＳＣＨ９００９７８を投与された健常ヒトボランティアから得られた値に基づいた。多重曝露（ＥＭ）は、次の様式でヒトへの１日１回の７用量投与後に生じる総曝露を占めるよう算出され得る。
【数１】
2018520172.tif 000040
【０１４３】
１０〜５０ｍｇ剤形についてのＥＭは、１０ｍｇ剤形についての多数回の多重から５０ｍｇ剤形における数回の多重に及んだ（ＥＭ＝それぞれ１９．５、動物：ヒトＣｍａｘ多重）。
【０１４４】
好ましい実施形態において、本発明は、掻痒または結節性痒疹の治療におけるアリールアルコキシアルキルヘテロアリール（アリール）ピペリジンカルボニトリルの使用、好ましくは、式ＩＩ
【化２９】
2018520172.tif 000041
を有する化合物（３Ｓ，６Ｓ）−６−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−３−（５−オキソ−１，５ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−６−フェニルピペリジン−３−カルボニトリルならびにその医薬として許容され得る塩および／または溶媒和物の使用、に関する。この化合物は、米国特許第７，７０９，６４１号における化合物４２の調製について示されるとおり製造され得る。さらに、結晶形でのこの化合物は、以下の方法によって製造され得る。
【０１４５】
結晶形における式ＩＩの化合物は、以下のスキーム１
【化３０】
2018520172.tif 000042
2018520172.tif 000043
により調製され得る。
【０１４６】
中間体Ａを３０℃未満で１当量以下のｍＣＰＢＡとトルエン中で反応させてエポキシドを形成し、これを次に７５℃で触媒量のＰＴＳＡで処理してアルファ−アミノケトンＢを得た。変換完了の際、水の添加によってバッチを生成し、ｐＨを水酸化ナトリウムで１３へ調整して、酸副産物を除去した。続いての水素化を実行するために有機相を鹹水で洗浄してｐＨ７〜８に到達させた。中間体Ｂを、トルエン／イソプロパノール中の１．５当量のＭｅＳＯ３Ｈ（メタンスルホン酸）で炭素上に水素／パラジウムを用いて水素化して、Ｃｂｚ保護基を除去して中間体Ｃを形成した。反応を２０〜２５℃で１．５バールの水素圧の下で４〜５時間実行した。変換完了後にバッチを０〜１０℃へ冷却した。触媒を濾過により除去し、濾液をその後の反応において直接使用した。次に、ストレッカー合成を実施して、鍵となるアルファアミノニトリル中間体Ｄを形成した。ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンまたは［（ＣＨ３）３Ｓｉ］２ＮＨ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、ＴＭＳＣＮ、トルエン／２−ＰｒＯＨ、ＨＣｌおよびＮａＯＨを中間体Ｃとともに使用して、中間体Ｄ（分離されていない）／Ｆ（３ｐＴｓＯＨ＊Ｈ２Ｏ塩において分離される）を、高収量および高ジアステレオ選択性で形成した。ビス求電子性試薬Ｍを次に使用してＦと反応させ、鍵となるトリアゾリノン化合物Ｇを形成し、これをピロリジンで脱トシル化しＰＴＳＡで処理して、最後から２番目の中間体Ｈである式Ｉの化合物のトシル酸塩を形成し、次にこれをＮａＨＣＯ３で処理し結晶化して、式ＩＩの化合物の結晶性遊離アミン形態を形成した。本発明は、３ｐＴｓＯＨ＊Ｈ２０水和物の形態である中間体Ｄおよび式Ｉの化合物のｐＴｓＯＨ塩を含む、新規の塩形態に関する。本発明は、式ＩのｐＴｓＯＨ塩を弱塩基（ＮａＨＣＯ３）で処理することを含む、式Ｉの結晶性化合物を製造するための方法にも関する。本発明は、中間体Ａを用いてＢを形成し；Ｂを用いてＣを形成し；Ｃを用いてＤを形成し；Ｄを用いてＦを形成し；Ｆを用いてＧを形成し；およびＧを用いてＨを形成しならびにＨを用いて式ＩＩの化合物を形成することを含む、式Ｉの化合物を製造するための方法にも関する。出発化合物Ａは、米国特許第７，０４９，３２０号で化合物Ａ５８からの化合物Ａ５９の合成などについて説明されるように、当該米国特許において説明されるように調製され得る。
【０１４７】
概して、本発明の化合物の効能は、掻痒の動物モデルにおいておよびヒト臨床試験においての両方で評価できる。これらの試験は、合衆国法典においておよび米国食品医薬品局の監督下で明らかにされている法律、規則および規制の下で実施される。薬剤の一般的な安全性は第Ｉ相臨床試験において判定され、一方で第ＩＩ相治験は安全性および効能を評価する。第ＩＩＩ相治験は、追加の効能情報および当該薬剤の安全性に関する情報を集めるために使用されるより大規模な治験である。掻痒に罹患している患者は、容態の「治癒」および治療について彼ら自身の知覚を有する。薬剤の有効性を評価するために臨床試験において使用されるツールおよび検査は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を含み、Ｐｈａｎら，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅａｌ．，２０１２；９２：  ５０２〜５０７を参照されたい。この検査は、左側に「無症状」として、および右側に「最悪の想像可能な症状」として標識される１００ｍｍの水平線を用いる図示測定である。患者は、症状の程度または強度を示すために、水平線上の１点上に垂直線を引くよう求められる。左から患者によって標識される地点までの長さをミリメートルで測定する。結果を次に、標準的な統計方法を用いて、および臨床試験プロトコルにより解析する。掻痒を治療する薬剤の有効性を評価するための他の認可された方法は、皮膚学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）を含む。この検査は、ウェールズ大学病院において開発および公開された自記入式調査票である。Ｆｉｎｌａｙら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｄｅｒｍ．，１９９４，１９：２１０〜２１６を参照されたい。Ｈａｈｎら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００１，４５（１）：４４〜４８も参照されたい。
【０１４８】
実施例
実施例１．（３Ｓ，６Ｓ）−６−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−３−（５−オキソ−１，５ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−６−フェニルピペリジン−３−カルボニトリルの調製
化合物４２の調製のための第７，７０９，６４１号で開示された方法に従って式ＩＩの化合物を製造できる。エタノール（７．０ｍＬ）中の当該ケトン中間体（当該文献における化合物４１ａ）（６．８７ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ中で室温にてＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）および水（７．０ｍＬ）中のＮａＣＮ（０．７６７ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．８８９ｇ）およびＮＨ３Ｈ２Ｏ（３．８４ｍＬ）の溶液へ添加する。次に、この密封したチューブを６０℃で１２時間加熱した後、室温へと冷却する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機層を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。濾過および濃縮後に、粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝７／２〜５／２）を用いて精製して、第７，７０９，６４１号で４２ｂおよび４２ｃとして示される化合物を得る。化合物４２ｂを次にステップＢで進めて化合物４２ｄを形成する。ホスゲン（６．６７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中の化合物４２ｂ（１．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌される混合物へ滴下して添加する。この混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して、水相を有機相から分離する。有機相を冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。この溶媒を減圧下で室温にて約５ｍＬの容積に減少させて、過剰のホスゲンを除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、室温のＮＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（０．４４６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）で処理する。結果として生じる溶液を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を次に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（５０ｍＬ、０．５Ｎ）で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機層を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。濾過および濃縮後に、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／２〜１／７）で溶出するＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィーを用いて精製して、第７，７０９，６４１号で示されるような化合物４２ｄを得る。次に、この中間体を使用して、当該‘６４１特許に示される化合物４２または先の式ＩＩの化合物を調製する。ＴＭＳＣＩ（トリメチルシリルクロリド）（５０ｕＬ）を、室温でＨＤＭＳ（０．５ｍＬ）中の化合物４２ｄ（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（ヨウ化リチウム）（２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ添加する。結果的に生じる反応混合物を約１４０℃へ３０時間加熱した後、室温へ冷却する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ（５ｍＬ、１．０Ｎ）で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機抽出物を鹹水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。濾過および濃縮後に、粗生成物を調製用ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ  ６／４）を用いて精製して、化合物４２（または本明細書における式Ｉ���）を得る。第７，７０９，６４１号特許において説明された方法を含む代替法を使用して式ＩＩの化合物を合成してもよく、例えば、当該特許で化合物２３ｇ（Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ）と説明される中間体を使用して、これを酸化して化合物４２ｅ（Ｒ２＝−Ｃ（Ｏ）Ｈ）を形成し、これをさらにヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて化合物４２ｇ（Ｒ２＝Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）を形成し、これを次にベンゼン中の１，１’オキシアリジミダゾール（ｏｘｙａｌｙｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）で処理して化合物４２（Ｒ２＝−ＣＮ）を形成する。この化合物は、ＳＣＨ９００９７８としても公知である。さらに、塩も調製され得る。
【０１４９】
実施例２
一連のインビトロおよびインビボでの試験は、心血管系、呼吸器系およびＣＮＳの機能に及ぼすＳＣＨ９００９７８の効果を検討した。有害作用は観察されなかった。ＮＯＡＥＬは、雄ラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ以上であり、雌ラットにおいて１２．５ｍｇ／ｋｇ以上であり、および雄カニクイザルにおいて１０ｍｇ／ｋｇ以上であり、各用量は、検査した最高用量であった。ＳＣＨ９００９７８（式Ｉの化合物）は、８６０ｎＭの測定されたＩＣ５０でｈＥＲＧ遺伝子の流れの濃度依存性阻害を生じた。これらのデータは、心再分極における遅延は計画された臨床用量において観察されないであろうことを示唆した。
【０１５０】
実施例３
ラットおよびサルへのＳＣＨ９００９７８の単回経口用量の投与後に、血漿濃度−時間特性は、薬剤の吸収の延長および長い見かけの末端除去相半減期（ｔ１／２）を示した。ラットおよびサルにおける１か月間の１日１回経口投与後のＳＣＨ９００９７８への曝露は、用量が増加するにつれて概して高まった。ＳＣＨ９００９７８への曝露は、雄ラットにおいてよりも雌ラットにおいて高かったが、サルでは性別とは無関係であった。毒性学／毒性動態試験において低用量では、血漿ＳＣＨ９００９７８濃度は、雌ラット（０．５〜１２．５ｍｇ／ｋｇ）、雄ラット（１〜５ｍｇ／ｋｇ）およびサル（０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ）での初回用量の投与後よりも、２９回目の用量の投与後の２４時間の期間にわたって、より大きかった。雌雄のラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇ以上の用量では、ＳＣＨ９００９７８への全身曝露は、おそらくはチトクロムＰ４５（ＣＹＰ）酵素誘導のため、反復投与後に低下した。
【０１５１】
実施例４
タンパク質結合試験を実施し、式Ｉの化合物は検査した哺乳類全部およびヒト血漿において高度にタンパク質が結合しており（９９．６％以上）、血液脳関門を容易に通過したことが発見された（ラット、アレチネズミおよびモルモット）。検査した哺乳類中の主要な代謝経路は、式ＩＩの化合物の酸化およびグルクロン酸抱合を包含した。ラットおよびサルでの経口投与後、主要な除去経路は、糞便中への排泄であった。尿中排泄もかなりであった（およそ２０％）。
【０１５２】
実施例５
健常ヒトボランティアにおけるＳＣＨ９００９７８の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための無作為化した、偽薬を対照とした、第三者盲検（用量レベル内）の、上昇性単回用量上昇試験を実施し完了した。各々６名の健常ボランティアからなる３つの投与コホートは、１０、２５、または５０ｍｇのＳＣＨ９００９７８の単回経口用量を受けた。６名の被験者は、偽薬を受けた。本試験は、５０ｍｇまでの式ＩＩの化合物の単回用量が安全であり十分忍容性があったことを発見した。薬物動態分析は、ＳＣＨ９００９７８が迅速に吸収され、緩徐に除去されたことを示した。ｔ１／２は、およそ１０〜１３日間であった。ＳＣＨ９００９７８への曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣによって表される）は用量関連性があり、変動性は低かった（変動係数％［ＣＶ］は、８〜３２％であった）。ＳＣＨ９００９７８の生物学的利用率は、溶液経口製剤とカプセル経口製剤の間で類似していた。食物はＳＣＨ９００９７８の生物学的利用率に影響しなかった。投与０〜２４時間後の当該化合物の１０、２５および５０ｍｇの単回経口用量の投与に続くＳＣＨ９００９７８の平均血漿濃度は、０〜１００超〜約４００ｎｇ／ｍＬの範囲であった。Ｔｍａｘは、各用量強度で０〜４時間以内に生じた。以下の表２は、ＳＣＨ９００９７８カプセル剤または液剤の２５ｍｇの単回経口用量を健常ボランティアへ投与した後のＳＣＨ９００９７８の平均薬物動態パラメータを提供する。
【０１５３】
【表２】
2018520172.tif 000044
【０１５４】
Ｃｍａｘ＝観察された最大血漿濃度、Ｔｍａｘ＝観察された最大血漿濃度に至る時間、ＡＵＣ（ｔｆ）＝時間０から最終的な定量可能な試料の時間までの血漿濃度−時間曲線下面積、ＡＵＣ（Ｉ）＝時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積、ｔ１／２＝見かけの最終除去相半減期、ｔｆ＝最終的な定量可能な試料の時間、ＣＶ＝変動係数。
【０１５５】
ａ：対応する時点で期間１（カプセル製剤）から外挿された血漿ＳＣＨ９００９７８濃度を減算することによって、個々の血漿濃度をキャリーオーバー効果について調整した。
【０１５６】
ｂ：ｎ＝５であり、１名の被験者についてのｔｆは１２０時間であった。この被験者についてのＡＵＣ（ｔｆ）は、平均の算出に含まれなかった。
【０１５７】
ｃ：ｎ＝４であり、最終除去相は２名の被験者について測定できず、その理由はｔ１／２がｔｆを超えていたからである。
【０１５８】
以下の表３は、絶食条件および摂食条件の下での健常ボランティアへのＳＣＨ９００９７８の５０ｍｇの単回経口用量の投与後の、平均ＳＣＨ９００９７８薬物動態パラメータを提供する。
【０１５９】
【表３】
2018520172.tif 000045
ａ：対応する時点で期間１（絶食状態）から外挿された血漿ｓＣＨ９００９７８濃度を減算することによって、個々の血漿濃度をキャリーオーバー効果について調整した。
ｂ：ｎ＝４であり、最終除去相は２名の被験者については測定できず、その理由はｔ１／２がｔｆを超えていたからである。
【０１６０】
実施例６
放射性リガンド結合試験をＳＣＨ９００９７８で実施し、それが、ヒトＮＫ１受容体（Ｋｂ＝０．１７ｎＭ）を発現する細胞中でカルシウム流出のＮＫ１受容体アゴニスト（ＧＲ−７３６３２）仲介性刺激を遮断するその能力によって実証されるような、ヒトおよび他の哺乳類種においてＮＫ１受容体に高い親和性で結合することを発見した。ヒト（Ｋｉ＝０．２８）、アレチネズミ（０．２）、ラット（４．６２）およびマウス（０．７６）であった。ＳＣＨ９００９７８はＮＫ２およびＮＫ３の受容体活性についても、ならびに１０６個の他の受容体、輸送体、酵素およびイオンチャネルにおいても検査され、ＮＫ１受容体に対するよりこれらに対し１０００倍を超えて低い親和性を有した。
【０１６１】
実施例７
アレチネズミに対するＮＫ１受容体アゴニストの脳室内投与は、後ろ足における激しい足踏みを誘発する。この応答は、ＮＫ１受容体アンタゴニストによって遮断できる。検査６時間前に経口投与すると、ＳＣＨ９００９７８は、用量依存性様式でＮＫ１受容体アゴニスト（ＧＲ−７３６３２誘発性足踏みを遮断した（ＥＤ９０＝０．２ｍｇ／ｋｇ）。その後の試験において、ＳＣＨ９００９７８（０．３ｍｇ／ｋｇ経口用量）は、最長４８時間ＮＫ１受容体アゴニスト誘発性足踏みを顕著に阻害した。
【０１６２】
実施例８
ＳＣＨ９００９７８を咳に関する２つの動物モデルにおいて検査した：モルモットでの刺激（カプサイシン）誘発性咳およびイヌでの機械的誘発性咳。刺激剤カプサイシンの吸入は、一部には肺中の脱髄知覚Ｃ線維からサブスタンスＰを放出することによって、動物およびヒトの両方において咳を誘発する。エアゾール化カプサイシンの吸入の６時間前に意識のあるモルモットに経口投与した場合、ＳＣＨ９００９７８は、用量依存的な様式でカプサイシン誘発性咳を減弱させた（ＥＤ９０＝０．０４ｍｇ／ｋｇ）（図２）。ＳＣＨ９００９７８によって生じたカプサイシン誘発性咳の最大阻害は、標準的な鎮咳薬であるコデイン、デキストロメトルファン、ヒドロコドンおよびバクロフェンによって生じるものと同等であった（５５％〜６０％阻害）。
【０１６３】
ＳＣＨ９００９７８の鎮咳性活性を、麻酔したイヌで胸腔内気管の機械的刺激によって誘発される咳に対しても評価した。咳を、咳の頻度（咳の数）および咳の振幅（呼気圧におけるｃｍＨ２Ｏ上昇）によって各刺激試行で測定した。ＳＣＨ９００９７８の経口投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、最長２４時間咳の頻度および振幅の両方を顕著に低下させた（図３）。ＳＣＨ９００９７８の０．３ｍｇ／ｋｇ経口用量は、イヌでＮＫ１受容体アゴニストのサブスタンスＰにより引き起こされる血圧の低下および分時拍出量の増加を最大に阻害した；その結果、この用量は最大に有効な用量であるとみなすことができる。イヌへの０．３ｍｇ／ｋｇ用量の投与後２、６および２５時間でのＳＣＨ９００９７８の血漿濃度は、それぞれ、２０１、１５１および１０２ｎｇ／ｍＬ（３７３、２８０および１８９ｎＭ）であった。
【０１６４】
実施例９
ＳＣＨ９００９７８の単回用量投与後に、ラットおよびサルでの血漿濃度−時間特性は、長いｔ１／２を有するＳＣＨ９００９７８の延長した吸収を示した。雄カニクイザルでのｔ１／２は、０．３ｍｇ／ｋｇのまたは１．０ｍｇ／ｋｇのＳＣＨ９００９７８非晶質塩酸の経口投与後に１６〜３３時間の範囲であった。単回投与後のＳＣＨ９００９７８に対する全身曝露の血漿濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ］は、雄ラットで０．６〜５０００ｍｇ／ｋｇの、および雌ラットで０．５〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量の増加とともに増大したが、最高用量でさらに増加することはなかった。サルでは、単回用量後のＳＣＨ９００９７８への全身曝露は、用量の増加とともに増大した。
【０１６５】
実施例１０
ＳＣＨ９００９７８による脳への浸透の程度を、雌アレチネズミ（０．１ｍｇ／ｋｇ）、雄スプラーグ・ドーリー系ラット（５ｍｇ／ｋｇ）、および雄モルモット（０．３ｍｇ／ｋｇ）へのＳＣＨ９００９７８非晶質塩酸の経口投与後に評価した。ＳＣＨ９００９７８は、３つの種全部の脳において観察され、脳濃度は、血漿濃度と類似しておりまたはそれより大きかった。
【０１６６】
実施例１１−式ＩＩの化合物の結晶形、遊離形態の合成
スキーム１に示されるような中間体Ａをトルエン中で３０℃未満で１当量以下のｍＣＰＢＡと反応させてエポキシドを形成し、これを次に７５℃にて触媒量のＰＴＳＡで処理してアルファ−アミノケトンＢを得た。変換完了の際、水の添加によってバッチを生成し、ｐＨを水酸化ナトリウムを用いて１３へ調整して、酸副産物を除去した。その後の水素化を実行するために有機相を鹹水で洗浄してｐＨ７〜８に到達させた。中間体Ｂを、炭素上に水素／パラジウムを用いてトルエン／イソプロパノール中の１．５当量のＭｅＳＯ３Ｈ（メタンスルホン酸）で水素化して、Ｃｂｚ保護基を除去して中間体Ｃを形成した。反応を２０〜２５℃で４〜５時間、水素圧１．５バールの下で実施した。変換完了後にバッチを０〜１０℃へ冷却した。触媒を濾過により除去し、濾液をその後の反応において直接使用した。次に、ストレッカー合成を実施して、鍵となるアルファアミノニトリル中間体Ｄを形成した。ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンまたは［（ＣＨ３）３Ｓｉ］２ＮＨ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、ＴＭＳＣＮ、トルエン／２−ＰｒＯＨ、ＨＣｌおよびＮａＯＨを中間体Ｃとともに用いて、中間体Ｄ（分離されていない）／Ｆ（３ｐＴｓＯＨ＊Ｈ２Ｏ塩において分離される）を、高収量および高ジアステレオ選択性で形成した。ビス求電子性試薬Ｍを次に使用してＦと反応させ、鍵となるトリアゾリノン化合物Ｇを形成し、これをピロリジンで脱トシル化しＰＴＳＡで処理して、最後から２番目の中間体Ｈである式Ｉの化合物のトシル酸塩を形成し、次にこれをＮａＨＣＯ３で処理し結晶化して、式ＩＩの化合物の結晶性遊離アミン形態を形成した。本発明は、３ｐＴｓＯＨ＊Ｈ２０水和物の形態で中間体Ｄおよび式ＩＩの化合物のｐＴｓＯＨ塩を含む、新規の塩形態に関する。本発明は、式ＩＩのｐＴｓＯＨ塩を弱塩基（ＮａＨＣＯ３）で処理することを含む、式Ｉの結晶性化合物を製造するための方法にも関する。本発明は、中間体Ａを用いてＢを形成し；Ｂを用いてＣを形成し；Ｃを用いてＤを形成し；Ｄを用いてＦを形成し；Ｆを用いてＧを形成し；およびＧを用いてＨを形成しならびにＨを用いて式ＩＩの化合物を形成することを含む、式ＩＩの化合物を製造するための方法にも関する。
【０１６７】
実施例１２  掻痒の動物モデル
本発明の化合物は、いくつかのマウスモデルを含む掻痒の動物モデルにおいて適切な薬用量で投与される。例えば、式ＩＩの化合物を含む本発明の化合物は、４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オンが与えられて関係するかゆみ応答を有する慢性皮膚炎を誘発した１群のマウスへ提供される。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０１０，１１３：２５５〜２６２を参照されたい。あるいは、または加えて、クモ毒（Ｃｏｓｔａら，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６，４５（４）：２０９〜２１４）もしくはピクリルクロリド（Ｏｈｍｕｒａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４；４９１：１９１〜１９４）を使用する他の動物モデルを使用して、本発明による鎮痒化合物の活性を評価する。各場合において、検査被験動物でかゆみを誘発した後、検査化合物および偽薬を被験動物へ投与して、標準的な統計方法を用いてひっかき行動について解析する。本化合物は、持続的なかゆみおよび／またはひっかき行動が影響される場合、有効とみなされる。
【０１６８】
実施例１３  式ＩＩの化合物および掻痒に関する前臨床試験および臨床試験
掻痒を治療するための式ＩＩの化合物および本明細書に説明される他の化合物の有効性は、十分に制御された臨床試験において示され得る。複数回の臨床前安全性試験および臨床安全性試験を、先に列挙したように式ＩＩの化合物（ＳＣＨ９００９７８）を用いて実施した。異なる用量の式ＩＩの化合物の効能を検査するヒト臨床試験を、ＦＤＡの必要条件の下で実施する。本試験は、第ＩＩ相試験であり、無作為化され、二重盲検であり、偽薬を対照とする。患者は、１８〜７２歳の成人男女を含む。患者は慢性掻痒を有すると前もって診断され、それは標準の治療に対し応答しない。慢性掻痒は概して、６週間以上のかゆみおよび７を超えるＶＡＳスコアを有するとして定義される。患者は、無作為化されて有効成分（式ＩＩの化合物またはその塩）または偽薬のいくつかの用量の１つを受ける。本試験は、２〜８週間にわたって実施され、患者は１日１回当該薬剤を受けるであろう。３回の順次の用量の初回負荷用量は、本試験の初日に付与してもよい。検査される用量は、１日１回ＳＣＨ９００９７８の１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇである。ヒトにおける臨床試験は、これらの用量が安全であり、十分に忍容性があることを示した。本試験で登録された被験者数は、８０〜２４０名に及ぶ。本試験の主要評価項目は、薬剤投与と偽薬の間のＶＡＳスコアの変化によって測定される。副次的評価項目は、ＤＬＱＩ指数、病変治癒ならびに患者および医師の評価を用いて測定される。安全性評価も実施中である。
【０１６９】
結節性痒疹についての試験を含む他の試験が、十分に制御された臨床試験において実施されることは認識されるであろう。
【国際調査報告】
2018520172.tif 000066