(57)【要約】  本発明は、メトキシ置換ピロロピリジン、その医薬組成物、対象においてＲＯＲγ活性をモジュレートし、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する方法、ならびにそのようなピロロピリジンおよびその医薬組成物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018505878.tif 000119
［式中、
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｗは、それぞれ１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【化２】
2018505878.tif 000120
であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【化３】
2018505878.tif 000121
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【化４】
2018505878.tif 000122
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【化５】
2018505878.tif 000123
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、
【化６】
2018505878.tif 000124
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化７】
2018505878.tif 000125
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、
【化８】
2018505878.tif 000126
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、
【化９】
2018505878.tif 000127
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−ＣＮで置換されており、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｃｌで置換されており、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、
【化１０】
2018505878.tif 000128
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されているメチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−ＣＦ３で置換されているエチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、−ＯＨおよび−ＣＦ３で置換されているエチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、非置換（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいインダニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化１１】
2018505878.tif 000129
である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１２−１】
2018505878.tif 000130
【化１２−２】
2018505878.tif 000131
【化１２−３】
2018505878.tif 000132
【化１２−４】
2018505878.tif 000133
およびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項２５に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＲＯＲＣ２を阻害する方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、免疫障害または炎症性障害を治療するための方法。
【請求項２８】
障害が炎症性障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
障害が自己免疫障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
医薬品において使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項３２】
ＲＯＲＣ２および／またはＩＬ−１７によって媒介される免疫障害または炎症性障害の治療または改善において使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、または請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
障害が炎症性障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
障害が自己免疫障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
別の医薬品と組み合わせて使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を有すると報告されている。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγのそれぞれに関連する科学的調査が文献において記載されている。レチノイド関連オーファン受容体活性に関連する医学的障害を治療するための新たな治療薬を開発する見込みがあることから、この分野における継続研究が急がれている。
【０００３】
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、およびある種の脂肪組織などの様々な組織において高濃度で発現されると報告されている。ＲＯＲγの２種のアイソフォームが同定されており、γ１およびγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）と呼ばれている。γ２アイソフォームの発現は、例えば、二重陽性胸腺細胞において出現することが報告されている。ＲＯＲｙｔ活性をモジュレートし得る化合物は、免疫および炎症性障害を含む多数の医学的障害の治療において治療効果をもたらすと考えられる。
【０００４】
多数の免疫および炎症性障害が、全世界で数百万の患者を苦しませ続けている。これらの障害の治療は、著しく進歩している。しかしながら、現行の療法は、例えば、有害な副作用または不十分な有効性のため、すべての患者について十分な結果をもたらしているわけではない。免疫および炎症性障害のための治療は、特定の医学的障害に応じて様々であり、多くの場合に、免疫抑制薬の使用を伴う。外科手術（例えば、脾臓摘出）、血漿交換、または放射線を、ある種の場合には使用することができる。
【０００５】
より良好な療法を必要としている免疫障害の一例は、乾癬である。乾癬は、成人の約２％〜３％が罹患しており、この障害に罹患している患者の生活の質に多大に有害な影響を有するＴ細胞媒介性炎症性疾患である。乾癬から生じる斑は、有痛性であり得、見た目上の魅力を減じる。乾癬の治療を試みて、様々な治療薬が開発されている。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、多くの場合に、毒性有害作用を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、乾癬、さらには、他の免疫および炎症性障害のための改良された治療が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、対象においてＲＯＲγ活性を阻害し、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する化合物、医薬組成物、方法、およびそのような化合物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。詳細には、本発明の一態様は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2018505878.tif 000002
［式中、Ｒ１、ＸおよびＷは、発明を実施するための形態において定義されるとおりである］によって表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、および薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、医学的障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。当該方法は、治療有効量の、発明を実施するための形態において記載するとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む。本明細書に記載の化合物を使用して、多数の障害を治療することができる。例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書に記載の他の医学的障害などの免疫障害または炎症性障害を治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、対象においてＲＯＲγ活性をモジュレートし、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する化合物、医薬組成物、方法、ならびに前記化合物および医薬組成物の治療用途を提供する。本発明の実施は、別段に示さない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を用いる。そのような技術は、それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１〜１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７、および定期的に更新されたもの）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）などの文献において説明されている。
【００１１】
本発明の様々な態様を下記のセクションにおいて記載するが、特定の１セクションに記載する本発明の態様が、いずれか特定のセクションを限定することはない。さらに、変項が定義を伴わない場合、その変項の先行する定義が優先される。
【００１２】
上記の一般的説明および下記の詳細な説明は、例示および説明に過ぎず、特許請求されたいずれの主題も制限するものではないと理解されたい。本出願では、特に別段に述べられていない限り、単数形の使用は、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、文脈から別段に明確に規定されていない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、複数形の言及を含むことに留意する必要がある。本出願では、「または」の使用は、別段に述べられていない限り、「および／または」を意味する。さらに、「を含めた」という用語、さらには「を含む」および「含んだ」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【００１３】
本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコール、細胞系、コンストラクト、および試薬に限定されず、したがって、変更し得ることを理解されたい。本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定することを意図したものではないことも理解されたい。
【００１４】
本明細書において述べるすべての刊行物および特許は、例えば、本明細書に記載の方法、組成物、および化合物と関連して使用される場合がある、刊行物に記載のコンストラクトおよび方法を記載および開示することを目的として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用され得る。化学化合物が、化学構造および化学名の両方を使用して言及されていて、その構造とその名称との間に両義性がある場合には、その構造が優先される。
【００１６】
定義
「ＲＯＲ」は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を表す。ＲＯＲには３つの形態、ＲＯＲ−α、−β、および−γが存在し、それぞれ、別々の遺伝子（それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、およびＲＯＲＣ）によってコードされる。ＲＯＲＣには２つのサブタイプ：１および２が存在する。サブタイプ２は、「ｔ」とも呼ばれる。ヒトＲＯＲＣ遺伝子は、ＴＯＲ；ＲＯＲＧ；ＲＺＲＧ；ＮＲＩＦ３；およびＲＺＲ−ＧＡＭＭＡとも呼ばれる。ヒトタンパク質ＲＯＲＣは、核内受容体ＲＯＲ−ガンマ；核内受容体ＲＺＲ−ガンマ；レチノイン酸結合受容体ガンマ；レチノイド関連オーファン受容体ガンマ；ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｃ、アイソフォームａ；ＲＡＲ関連オーファン核内受容体変異体２；核内受容体サブファミリー１グループＦメンバー３とも呼ばれる。本明細書において使用する場合、「ＲＯＲγ」および「ＲＯＲＣ２」は、ＲＯＲＣサブタイプ２遺伝子からのタンパク質に言及するために互換的に使用される。
【００１７】
本明細書において使用する場合、「モジュレーター」という用語は、分子の活性を改変する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、分子のある種の活性の程度を、そのモジュレーターが存在しない状態での活性の程度と比べて増大または低下させ得る。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の１種または複数種の活性の程度を低下させる阻害薬である。ある種の実施形態では、阻害薬は、分子の１種または複数種の活性を完全に阻止する。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の少なくとも１種の活性の程度を増大させるアクチベーターである。ある種の実施形態では、モジュレーターの存在は、そのモジュレーターが存在しない状態では生じない活性をもたらす。
【００１８】
「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素を意味する）、飽和、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭素鎖（または炭素）、またはその組み合わせから水素を除去することによって得られる置換基を指す。アルキル置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００１９】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル上の少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキルである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているある種の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている他の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じではない。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８は、３〜８個の炭素を意味する）飽和炭素環から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの単環の飽和炭素環のラジカルと、さらには、ビシクロ［４．２．０］オクタンおよびデカリニルなどの、２または３環の架橋、縮合、またはスピロ飽和炭素環のラジカルとの両方を指す。
【００２１】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００２２】
置換基の群が、置換基のリストの１個または複数によって置換されていてもよいと、まとめて記載されている場合、その群には、（１）置換不可能な置換基、（２）場合による置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）場合による置換基の１個または複数によって置換されている置換可能な置換基が含まれ得る。
【００２３】
置換基が、「置換されていてもよい」、または特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてもよいか、または（２）特定の数までの非水素置換基によってか、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置によってか、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、３箇所未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置の数までに限り、非水素置換基によって置換されていてもよい。例示すると、（置換可能な位置を１箇所だけ有する）テトラゾリルは、１個までの非水素置換基で置換されていてもよい。さらに例示すると、アミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば、窒素は２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、アミノ窒素が第二級窒素であれば、アミノ窒素は１個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書において使用する場合、式Ｉの化合物を、「本発明の化合物」と称することがある。そのような用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非晶質の形態、同類形態、多形、および代謝産物を含む、式Ｉのすべての形態を含むと定義する。例えば、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在してよい。溶媒または水が固く結合しているとき、その複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱いと、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合では、非化学量論が標準となる。
【００２５】
本明細書において開示する化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝された」という用語は、本明細書において使用する場合、特定の物質が生体によって変化するプロセス全体（これらに限定されないが、加水分解反応および酸化反応などの、酵素によって触媒される反応を含む）を指す。したがって、酵素は、化合物に特異的な構造改変をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書において開示する化合物の代謝産物は、化合物をホストに投与し、そのホストからの組織試料を分析することによってか、または化合物を肝細胞と共にｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベートし、得られた化合物を分析することによって同定することができる。いずれの方法も、当技術分野で周知である。一部の実施形態では、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に対応する。一部の実施形態では、化合物は、薬理学的に活性な代謝産物に代謝される。
【００２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、プロドラッグとして調製することができる。「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。一部の状況において、それらが親薬物よりも投与が容易であるので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。限定ではないが、プロドラッグの例は、水への溶解性が移動性にとって有害である細胞膜を通過しての送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水への溶解性が有利である細胞内部では、活性実体であるカルボン酸に代謝によって加水分解される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されると活性部分が現れる、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。ある種の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与すると、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって酵素で代謝される。プロドラッグを生産するために、薬学的に活性な化合物を、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与するとその活性化合物が再び生ずるように修飾する。プロドラッグを、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を改変するように、副作用もしくは毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するように設計することができる。薬力学的プロセスおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が分かれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、３５２〜４０１頁、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４、ｐ．１９８５を参照されたい）。
【００２７】
そのプロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、本明細書に記載のとおりの誘導体が生じる本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであることもある。
【００２８】
一部の状況では、親薬物よりも投与が容易であり得るので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。プロドラッグを、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計することができる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、すべて、それらの全体が本明細書に組み込まれるＦｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；ならびにＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７を参照されたい。
【００２９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線、くさび形実線、またはくさび形破線を使用して本明細書において示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことが意図されている。不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、示した立体異性体だけが含まれることを示すことが意図されている。本発明の化合物が１個より多い不斉炭素原子を含有することも起こり得る。そのような化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すことが意図されている。例えば、別段に記述しない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはそのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことが意図されている。
【００３０】
本発明の化合物の立体異性体には、１種よりも多い異性を示す化合物を含め、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体およびジアステレオマーの対など）が含まれる。対イオンが光学的に活性である、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシンである、またはラセミ体である、例えば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００３１】
どのようなラセミ体が結晶するときも、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、２つの形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含むラセミ混合物または集成体である。
【００３２】
本発明はまた、本明細書において式Ｉで列挙した化合物と同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｏなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さと検出性から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減をもたらし得るので、状況によっては好ましいこともある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、スキーム、および／または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【００３３】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上、または水もしくは油への望ましい溶解性などの、塩の物理的特性の１つまたは複数により、有利であり得る。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとして使用することもある。
【００３４】
塩を患者に投与することが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用することとは対照的に）、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物を、一般にヒトによる摂取に適切であると、そのアニオンまたはそのカチオンがそれぞれ判断される酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水溶解性が高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００３５】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩には、可能なときには、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸，エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。適切な有機酸には、一般に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、炭素環、およびスルホン酸のクラスの有機酸が含まれる。
【００３６】
適切な有機酸の具体例には、これらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が含まれる、
【００３７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩には、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。
【００３８】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸エステル（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの作用剤で四級化することができる。
【００３９】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００４０】
化合物
本明細書に記載の方法において使用するのに適した化合物の以下の説明では、言及されている標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」、Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む（別段に、本明細書において定義されていなければ）参照文献において見出すことができる。別段に示さない限り、当技術分野の技能の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、ならびに薬理学の従来の方法を用いる。具体的な定義が提示されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬学的化学に関して用いられる命名法、ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で公知のものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤化、および送達、および患者の治療のために使用することができる。
【００４１】
ある種の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲβよりも、ＲＯＲγについて選択的である。
【００４２】
一般に、本明細書に記載の方法において使用するＲＯＲγの阻害化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにおいて同定されるか、または特徴づけられる。そのようなアッセイは、前記化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０を決定するために有用である。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法のために使用するＲＯＲγ阻害化合物は、２５μＭ未満（例えば、２０μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２未満、または０．０００９０μＭ未満）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０で、ＲＯＲγ活性を阻害する。一部の実施形態では、ＲＯＲγ阻害化合物は、実施例に記載の化合物である。
【００４３】
式Ｉの化合物を、本明細書において記載する。そのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容できるプロドラッグも、本明細書において記載する。少なくとも１種のそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できるプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書において開示する化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、その窒素原子を、当技術分野で周知である方法によってＮ−オキシドに変換することができる。ある種の実施形態では、式Ｉによって表される構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態も提供する。
【００４４】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００４５】
【化２】
2018505878.tif 000003
［式中、
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｗは、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３でそれぞれ置換されていてもよい
【００４６】
【化３】
2018505878.tif 000004
であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルのからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
【００４７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００４８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００４９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００５０】
【化４】
2018505878.tif 000005
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００５２】
【化５】
2018505878.tif 000006
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００５４】
【化６】
2018505878.tif 000007
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００５６】
【化７】
2018505878.tif 000008
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００５８】
【化８】
2018505878.tif 000009
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００６０】
【化９】
2018505878.tif 000010
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００６２】
【化１０】
2018505878.tif 000011
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００６４】
【化１１】
2018505878.tif 000012
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００６６】
【化１２】
2018505878.tif 000013
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００６８】
【化１３】
2018505878.tif 000014
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００７０】
【化１４】
2018505878.tif 000015
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【００７２】
【化１５】
2018505878.tif 000016
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００７４】
【化１６】
2018505878.tif 000017
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００７６】
【化１７】
2018505878.tif 000018
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１個の−ＣＨ３で置換されている
【００７８】
【化１８】
2018505878.tif 000019
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８０】
【化１９】
2018505878.tif 000020
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８２】
【化２０】
2018505878.tif 000021
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８４】
【化２１】
2018505878.tif 000022
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８６】
【化２２】
2018505878.tif 000023
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００８８】
【化２３】
2018505878.tif 000024
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００９０】
【化２４】
2018505878.tif 000025
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００９２】
【化２５】
2018505878.tif 000026
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００９４】
【化２６】
2018505878.tif 000027
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、２個の−ＣＨ３で置換されている
【００９６】
【化２７】
2018505878.tif 000028
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００９８】
【化２８】
2018505878.tif 000029
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【０１００】
【化２９】
2018505878.tif 000030
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【０１０２】
【化３０】
2018505878.tif 000031
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【０１０４】
【化３１】
2018505878.tif 000032
であり、Ｒ１が−ＣＨ３である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが非置換フェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される３個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される４個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される５個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＮで置換されており、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−Ｃｌで置換されており、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよい
【０１１５】
【化３２】
2018505878.tif 000033
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されている
【０１１７】
【化３３】
2018505878.tif 000034
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１１９】
【化３４】
2018505878.tif 000035
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１２１】
【化３５】
2018505878.tif 000036
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１２３】
【化３６】
2018505878.tif 000037
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１２５】
【化３７】
2018505878.tif 000038
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１２７】
【化３８】
2018505878.tif 000039
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１２９】
【化３９】
2018505878.tif 000040
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１３１】
【化４０】
2018505878.tif 000041
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１３３】
【化４１】
2018505878.tif 000042
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１３５】
【化４２】
2018505878.tif 000043
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１３７】
【化４３】
2018505878.tif 000044
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１３８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１３９】
【化４４】
2018505878.tif 000045
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１４１】
【化４５】
2018505878.tif 000046
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１４３】
【化４６】
2018505878.tif 000047
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１４５】
【化４７】
2018505878.tif 000048
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１４７】
【化４８】
2018505878.tif 000049
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１４８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１４９】
【化４９】
2018505878.tif 000050
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１５１】
【化５０】
2018505878.tif 000051
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが
【０１５３】
【化５１】
2018505878.tif 000052
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいメチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいエチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１５９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいｎ−プロピルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいｉ−プロピルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されているメチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−ＣＦ３で置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−ＯＨ、および−ＣＦ３で置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２がシクロアルキルで置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロブチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１６９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロペンチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロヘプチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７２】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロオクチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＣＨ３からなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいインダニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７６】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換インダニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７８】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換テトラヒドロチオフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１７９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいチエタニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８０】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が非置換チエタニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８２】
【化５２】
2018505878.tif 000053
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８４】
【化５３】
2018505878.tif 000054
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８６】
【化５４】
2018505878.tif 000055
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１８８】
【化５５】
2018505878.tif 000056
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１８９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１９０】
【化５６】
2018505878.tif 000057
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１９１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１９２】
【化５７】
2018505878.tif 000058
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１９３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１９４】
【化５８】
2018505878.tif 000059
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１９５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１９６】
【化５９】
2018505878.tif 000060
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１９７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０１９８】
【化６０】
2018505878.tif 000061
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１９９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２００】
【化６１】
2018505878.tif 000062
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２０１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２０２】
【化６２】
2018505878.tif 000063
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２０３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２０４】
【化６３】
2018505878.tif 000064
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２０５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２０６】
【化６４】
2018505878.tif 000065
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２０７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２０８】
【化６５】
2018505878.tif 000066
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２０９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２１０】
【化６６】
2018505878.tif 000067
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２１１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２１２】
【化６７】
2018505878.tif 000068
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２１３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２１４】
【化６８】
2018505878.tif 000069
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２１５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２１６】
【化６９】
2018505878.tif 000070
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２１７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２１８】
【化７０】
2018505878.tif 000071
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２１９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２２０】
【化７１】
2018505878.tif 000072
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２２１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２２２】
【化７２】
2018505878.tif 000073
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２２３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２２４】
【化７３】
2018505878.tif 000074
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２２５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２２６】
【化７４】
2018505878.tif 000075
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２２７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２２８】
【化７５】
2018505878.tif 000076
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２２９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２３０】
【化７６】
2018505878.tif 000077
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２３１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２３２】
【化７７】
2018505878.tif 000078
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２３３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２３４】
【化７８】
2018505878.tif 000079
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２３５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２３６】
【化７９】
2018505878.tif 000080
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２３７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２３８】
【化８０】
2018505878.tif 000081
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２３９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２４０】
【化８１】
2018505878.tif 000082
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２４１】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２４２】
【化８２】
2018505878.tif 000083
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２４３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２４４】
【化８３】
2018505878.tif 000084
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２４５】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２４６】
【化８４】
2018505878.tif 000085
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２４７】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２４８】
【化８５】
2018505878.tif 000086
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２４９】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【０２５０】
【化８６】
2018505878.tif 000087
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０２５１】
本発明の別の実施形態は、実施例１〜３５の化合物からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容できる塩である。
【０２５２】
治療適用
式Ｉの化合物は、免疫障害または炎症性障害に罹患している対象に、治療効果をもたらすと考えられる。したがって、本発明の一態様は、免疫障害または炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。この方法は、障害の症状を改善するために、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、上記の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０２５３】
ある種の実施形態では、障害は、免疫障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、炎症性障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、または表皮過形成である。
【０２５４】
ある種の他の実施形態では、障害は、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、巨細胞動脈炎、非アルコール性脂肪肝、または病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害である。
【０２５５】
ある種の実施形態では、乾癬は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。
【０２５６】
ある種の他の実施形態では、障害は、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、またはフォークト−小柳−原田症候群である。
【０２５７】
本発明の別の態様は、医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載の障害を治療するためのものである。
【０２５８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の医学的障害などの医学的障害を治療するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０２５９】
さらに、式Ｉの化合物は、ＲＯＲγの活性を阻害し得ると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。この方法は、前記ＲＯＲγを阻害するために、ＲＯＲγを、有効量の式Ｉの化合物に曝露することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０２６０】
さらに、式Ｉの化合物は、対象におけるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を低減し得ると考えられる。ＩＬ−１７は、炎症促進性応答の誘導および媒介を含む多数の生物学的機能に影響を及ぼすサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の量を低減する方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の量を低減するために、有効量のＩの化合物を対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０２６１】
ある種の実施形態では、対象はヒトである。ある種の実施形態では、上記化合物の投与は、対象においてＴｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量を低減する。例えば、Ｔｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量の変化は、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイなどの、文献に記載されている手順を使用して測定することができる。
【０２６２】
さらに、式Ｉの化合物は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害し得ると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害する方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害するために、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０２６３】
上記の記載では、本明細書において使用する変項について定義を提示する多数の実施形態を記載している。本出願は特に、そのような変項の組合せのすべてを企図する。
【０２６４】
併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。例えば、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、不適切なＩＬ−１７経路活性と関連する医学的障害などの医学的障害を治療するための追加の治療薬と併用することができる。例示的な追加の治療薬には、例えば、（１）ＴＮＦ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的ＣＯＸ−２阻害薬；（４）例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、アウラノフィン、非経口金、経口金、シクロフォスファミド、リンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇの模倣物質を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他の薬剤；（５）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストなどのロイコトリエン生合成阻害薬；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）シロミラスト（アリフロ）またはロフルミラストなどのホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；（９）ｏｄ−およびｏｃ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物質；（１３）グルココルチコイド；（１４）ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｓｙｋ、またはＩＫＫ２の阻害薬などのキナーゼ阻害薬；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞ターゲット生物製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的同時刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｍｕｍａｂ）などのインターロイキン阻害薬またはインターロイキン受容体阻害薬；（１８）抗ＩＬ１７抗体、抗ＩＬ２１抗体、または抗ＩＬ２２抗体（１９）フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ１アゴニスト；（２０）インターフェロンベータ１などのインターフェロン；（２１）ナタリズマブなどのインテグリン阻害薬；（２２）ラパマイシン、シクロスポリン、およびタクロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬；（２３）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメ���ン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベンゾピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（２４）フマル酸誘導体、ＢＧ−１２などのＮＲＦ２経路アクチベーター；ならびに（２５）ＣＣＲ９アンタゴニストなどのケモカインまたはケモカイン受容体阻害薬が含まれる。
【０２６５】
ある種の実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイド、ビタミンＤ３、アントラリン、およびレチノイドからなる群から選択される。ある種の実施形態では、追加の治療薬はコルチコステロイドである。ある種の実施形態では、追加の治療薬はビタミンＤ３である。ある種の実施形態では、追加の治療薬は、アントラリンである。ある種の実施形態では、追加の治療薬はレチノイドである。
【０２６６】
式Ｉの化合物および追加の治療薬の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択することができる。例えば、併用療法を、そのような投与を必要とする患者に投与する場合、組み合わせた治療薬、または治療薬を含む１種または複数種の医薬組成物を、例えば、順に、並行して、一緒に、同時になどの任意の順序で投与することができる。さらに、例えば、式Ｉの化合物を、追加の治療薬（複数可）がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与することができ、またはその逆で投与することができる。
【０２６７】
併用療法で使用する活性成分の用量および投与計画は、担当臨床医よって決定され得る。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量で投与する。他の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量よりも少ない用量で投与する。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）は、経口投与に適した同じ組成物中に存在する。
【０２６８】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的組合せによって、併用療法の１種もしくは複数種の薬剤をより少ない投薬量で使用すること、および／または１種もしくは複数種の薬剤をより少ない頻度で投与することが可能になることがある。１種または複数種の薬剤をより少ない投薬量またより少ない頻度で投与することで、その療法の有効性を低減することなく、療法の毒性を低下させることができる。
【０２６９】
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに任意選択により、上記で列挙した少なくとも１種の追加の治療薬を含むキットである。
【０２７０】
医薬組成物および投与の検討
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの状態を治療するために有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図している治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行を治療するために必要な化合物の治療上有効な用量は、当業者によって、医薬分野において熟知されている前臨床および臨床的手法を使用して容易に確認される。「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、治療を受ける障害の１種または複数種の症状をある程度軽減する投与化合物の量を指す。
【０２７１】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数種の症状を元に戻すか、緩和するか、その進行を阻害するか、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したものである。「治療する」という用語は、対象のアジュバント治療およびネオアジュバント治療も含む。
【０２７２】
上記で示したとおり、本発明は、１種または複数種の薬学的に許容できる担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に製剤化された治療有効量の上記の１種または複数種の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、以下に適合した形態を含む、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収をターゲットとしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤；（２）例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に塗布するクリーム剤、軟膏剤、または制御放出貼付剤もしくは噴霧剤として、局所適用；（４）例えば、膣坐剤、クリーム剤、または泡剤として、膣内または直腸内；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮；または（８）経鼻による適用。
【０２７３】
「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書では、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために用いられている。
【０２７４】
湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、さらには、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【０２７５】
薬学的に許容できる抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が含まれる。
【０２７６】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤を、好都合に、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けるホスト、特定の投与様式に応じて様々である。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントに対して、この量は、活性成分の約０．１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０２７７】
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、上述の製剤は、本発明の化合物を経口で生物学的に利用可能にする。
【０２７８】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択により１種または複数種の補助成分と合わせるステップを含む。一般に、製剤を、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と均質かつ緊密に合わせ、次いで、必要な場合には、製品を成形することによって調製する。
【０２７９】
経口投与に適した本発明の製剤は、活性成分として所定の量の本発明の化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味剤を添加された基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材を使用）として、かつ／または口内洗剤などとしてであってよい。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。
【０２８０】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数種の薬学的に許容できる担体、ならびに／または以下のもののいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアラビアゴムなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；ならびに（１１）クロスポビドンもしくはエチルセルロースなどの放出制御剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬シェルゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。
【０２８１】
錠剤は、任意選択により、１種または複数種の補助成分を用いて、圧縮また成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０２８２】
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形に、任意選択により、割線を入れるか、またはそれを、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、その中の活性成分の低速または制御放出が得られるように、例えば、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して製剤化することもできる。これらを、迅速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥することができる。これらを、例えば、細菌保留フィルターを通した濾過、または使用直前に滅菌水、または数種の他の滅菌注射可能な媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択により、不透明化剤を含有してもよく、活性成分（複数可）だけを放出するか、または優先的に胃腸管のある種の部分において、活性成分を任意選択により遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切な場合には、１種または複数種の上記賦形剤を伴う、マイクロカプセル封入された形態であってよい。
【０２８３】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有してよい。
【０２８４】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐保存剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０２８５】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
【０２８６】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤を、坐剤として提供することができ、この坐剤は、１種または複数種の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出することになる。
【０２８７】
膣投与に適した本発明の製剤には、適切であると当技術分野で公知のような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー製剤も含まれる。
【０２８８】
本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、必要とされることがある任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と共に混合することができる。
【０２８９】
本発明はまた、本化合物の１種または複数種を１種または複数種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、ビヒクルなどと共に利用する医薬組成物を含む。
【０２９０】
本明細書に開示する化合物の局所製剤は、皮膚または粘膜に局所、皮膚（内）、または経皮で投与することができる。そのような製剤を使用する局所投与には、上皮および粘膜組織を含む身体表面および身体通路の内面を通過する従来の投与方法のすべてが含まれ、それらには、経皮、表皮、頬側、肺、眼、鼻腔内、膣、および直腸投与様式が含まれる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、コロイド剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。そのような局所製剤は、追加の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて調製することができる。
【０２９１】
ある種の実施形態では、透過促進剤を使用することができる。透過促進剤の例には、例えば、飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪族アルコール（デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびステアリルアルコールなど）、ｃｉｓ−不飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪族アルコール（オレイルアルコール、リノレイルアルコール、γ−リノレニルアルコール、およびリノレニルアルコールなど）、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸（飽和の場合、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびアラキジン酸が含まれ得る）、ｃｉｓ−不飽和脂肪酸（パルミトレイン酸（ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸）、オレイン酸（ｃｉｓ−９−オクタデセン酸）、ｃｉｓ−バクセン酸（ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸）、リノール酸（ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸）、γ−リノレン酸（ｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエン酸）、リノレン酸（ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、およびアラキドン酸（ｃｉｓ−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）など）が含まれる。ある種の実施形態では、透過促進剤を約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用することができる。
【０２９２】
ある種の実施形態では、１種または複数種の本発明の化合物を治療有効量で含有する局所製剤を、１日１回または１日２回用量で、必要とする患者に投与することができる。
【０２９３】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物脂または植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。製剤の安定性を増強する他の賦形剤には、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルデヒド捕捉剤、ならびにブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ポリフェノール、トコフェロール（ビタミンＥ）、およびそれらの誘導体などの抗酸化剤が含まれる。
【０２９４】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含有してよい。
【０２９５】
経皮貼付剤は、本発明の化合物を身体に制御送達するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒質に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流量を増大させることもできる。そのような流量の速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【０２９６】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本発明の範囲内であると考えられる。眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼または耳への投与に適した典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形態であってよい。眼および耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）埋込剤、カシェ剤、レンズ剤、ならびにニオソームおよびリポソームなどの微粒子系または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込むこともできる。そのような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０２９７】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は好都合には、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として送達する。鼻腔内投与に適した製剤は典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態（単独で；または、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内の使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０２９８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容できる滅菌等張水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射用液剤もしくは分散剤中で再構成することができる滅菌粉末との組合せで含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されている受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０２９９】
本発明の医薬組成物において用いることができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３００】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。本化合物における微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤の含有によって保証することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含めることが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の遷延性吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらすことができる。
【０３０１】
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非結晶物質の液体懸濁剤を使用することによって達成することができる。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、溶解速度はさらに、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された薬物形態の遅延吸収を、油状ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成する。
【０３０２】
注射用デポー剤形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する。薬物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤中に封入することによっても調製される。
【０３０３】
本発明の化合物を、医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、これらをそのまま、または、例えば、薬学的に許容できる担体と組み合わせて活性成分０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）を含有する医薬組成物として投与することができる。
【０３０４】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所、または直腸で投与することができる。これらをもちろん、各投与経路に適した形態で投与する。例えば、これらを、錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などによって、注射、注入、または吸入による投与によって；ローション剤または軟膏剤によって局所で；および坐剤によって直腸で投与する。経口投与が好ましい。
【０３０５】
「非経口投与」および「非経口で投与する」との語句は、本明細書において使用する場合、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれる。
【０３０６】
「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」、および「末梢で投与する」という語句は、本明細書において使用する場合、患者の全身に入り、したがって、代謝および他の同様のプロセスを受けるような、中枢神経系への直接的投与以外の化合物、薬物、または他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０３０７】
これらの化合物を、経口、例えば、噴霧剤によってなどの経鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、ならびに頬側および舌下を含む散剤、軟膏剤、または滴剤によってなどの局所を含む任意の適切な投与経路によって、療法のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０３０８】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物を、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容できる剤形に製剤化する。
【０３０９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルを、患者に対して毒性となることなく、特定の患者、組成物、および投与様式について所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変更し得る。
【０３１０】
選択される投薬量レベルは、用いる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度および規模、治療期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または物質、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康、および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
【０３１１】
当技術分野の通常の技能を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも少ないレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させ得る。
【０３１２】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効な用量は、一般に、上記因子に依存する。好ましくは、上記化合物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、なおより好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０３１３】
本明細書に記載の化合物を、別の薬剤（例えば、増感剤）と共に同時投与する場合、有効量は、単独でその薬剤を使用する場合よりも少なくてよい。
【０３１４】
所望の場合には、活性化合物の有効な１日用量を、任意選択により単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上のサブ用量として投与することができる。ある種の実施形態では、好ましい投与は、１日１回投与である。
【０３１５】
本発明はさらに、本明細書に記載の特定の免疫障害または炎症性障害の１種などの免疫または炎症性障害を治療するための治療有効量で、式Ｉの化合物もしくは本明細書に記載の具体的な化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む単位剤形（錠剤またはカプセル剤など）を提供する。
【０３１６】
一般合成スキームおよび手順
有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に熟知されている改変および誘導体化を伴う下記の方法によって、式Ｉの化合物を調製することができる。本明細書において使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の日常的な方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）などの標準的な参照文献において開示されている方法など）によって調製することができる。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。
【０３１７】
以下の合成シークエンスのいずれにおいても、当該分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいことがある。これは、参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０３１８】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、以下で本明細書において論述する反応スキームに従って調製することができる。別段に示さない限り、スキーム中の置換基は、上記のとおり定義される。生成物の単離および精製は、通常の技能の化学者に公知の標準的な手順によって達成する。
【０３１９】
スキーム、方法、および実施例において使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の簡便さのために、かつ／またはスキームに導入される順序を反映するために使用されており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応することが意図されてはいないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表している。それらは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０３２０】
式Ｉの化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から単一の鏡像異性体を優先的に得る方法は、有機化学の当業者に周知である。そのような方法には、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩または樟脳スルホン酸塩）の優先的結晶化、キラル非ラセミ試薬による共有結合による誘導体化、続く、得られたジアステレオマーの、一般的な方法による分離（例えば、結晶化、クロマトグラフィーによる分離、または蒸留）およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物への化学的復帰、疑似移動床技術、またはキラル固定相を用いる高圧／中圧液体クロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーが含まれる。これらの技術は、最終的な本発明の化合物で、または不斉中心を有する本発明の化合物への任意の中間体で行うことができる。また、上記方法のいずれかによる分離を容易にするために、不斉中心を有する本発明の化合物または本発明の化合物への任意の中間体を、アキラル試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的な合成技術によってスケールミック化合物に戻すことができる。
【０３２１】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに記載のとおりに調製する。アリールハロゲン化物Ａ−１（スキームＢ〜Ｃに記載のとおりに調製）をボロン酸ビニル（スキームＤに記載のとおりに調製）またはビニルボロン酸とクロスカップリングさせて、式Ａ−２の化合物を得る。その後、ニトロ基およびオレフィンを付随的に還元させて、式Ａ−３の化合物を得る。得られたアミンＡ−３を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミドに変換して、式Ａ−４の化合物を得ることができる。
【０３２２】
【化８７】
2018505878.tif 000088
【０３２３】
スキームＡにおいて使用される、Ｙがメトキシである式Ａ−１の中間体を、スキームＢにおいて記載されているとおりに調製する。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−１）をフェニルスルホニルクロリドおよび塩基でスルホニル化すると、結果として塩化物Ｂ−２が得られた。Ｂ−２をテトラアルキルアンモニウム塩でニトロ化すると、化合物Ｂ−３が得られ、次いでこれを従来のアルコキシル化条件下に置くと、Ｃ−４にメチルエーテルが導入され、同時にフェニルスルホニル基が除去されて、化合物Ｂ−４が得られた。無機塩基の存在下、ヨードメタンでインドール窒素をアルキル化すると、式Ｂ−５の化合物が得られる。Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用して、Ｂ−５を従来のヨウ素化条件下に置くと、式Ａ−１の化合物（Ｙ＝ＯＭｅ、Ｒ１＝Ｍｅ）が最終的に得られた。
【０３２４】
【化８８】
2018505878.tif 000089
【０３２５】
式Ｃ−５の化合物は、スキームＣにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを用いる従来の鈴木条件を使用して、ヨウ化物Ａ−１を、Ｂｏｃ保護されたピペリジンＣ−１とカップリングさせた。次に、水素化条件を使用して、ニトロオレフィンＣ−２を対応するアニリンＣ−３に変換することができた。得られたこのアニリンを幾種類かの３−シアノベンゾイル酸で置換して、Ｃ−４に似た構造を得ることができた。Ｃ−４内のＢｏｃ基は、酸を使用して除去することができ、その後、ピペリジン窒素を適切な酸塩化物とカップリングさせて、式Ｃ−５の化合物を得ることができた。
【０３２６】
【化８９】
2018505878.tif 000090
【０３２７】
式Ｄ−９の化合物は、スキームＤにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。ジハロピリジンＤ−１をリチオ化した後、ニトロオレフィンＥ−６にさらすと、１，４−付加反応が起こって、最終的にＤ−２が調製された。Ｂｏｃ保護されたこの化合物を酸で処理すると、保護基が除去されて、Ｄ−３に似たアンモニウム塩が得られた。適切な酸塩化物によってアミド結合を生成すると、Ｄ−４への変換が起こり、この後、亜鉛媒介性還元環化反応によって、Ｄ−５に似たアザインドリンが得られた。ヨードメタンおよび水素化ナトリウムを使用してＤ−５をメチル化してから、硝酸テトラメチルアンモニウムを使用してニトロ化−酸化ステップを実施すると、Ｄ−７に似たニトロアザインドールが得られ、この後、アルコキシド置換して、メチルエーテルＤ−８を生成した。ニトロ基を還元した後、適切な塩化ベンゾイルでアシル化すると、式Ｄ−９の化合物が得られた。
【０３２８】
【化９０】
2018505878.tif 000091
【０３２９】
スキームＤにおいて使用される式Ｅ−６の中間体を、スキームＥにおいて記載されるとおりに調製する。市販のＮ−ベンジル−４−ピペリドンをＢｏｃ無水物存在下での水素による脱ベンジル条件下に置くと、Ｂｏｃ保護されたピペリドンＥ−２が得られた。このケトンを、（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリドおよび塩基を使用して同族体化すると、メチルビニルエーテルＥ−３が生じ、これが、酸性条件下でアルデヒドＥ−４となった。次に、塩基の存在下でＥ−４をニトロメタンにさらすと、ニトロアルコールＥ−５が得られ、これは、塩化メシルおよびトリエチルアミンを使用して、対応するニトロビニル化合物Ｅ−６に変換することができた。
【０３３０】
【化９１】
2018505878.tif 000092
【０３３１】
式Ｆ−８の化合物は、スキームＦにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。触媒としてのパラジウムを使用してのヨウ化物Ｆ−１のホウ素−ハロゲン交換の後、パラジウムを触媒とした別のクロスカップリングを実施して、Ｆ−３に示すとおりにピペリジン環を導入した。次に、求核芳香族置換反応によるアルコキシ化によって、Ｆ−３の塩化物を対応するアルキルアリールエーテルＦ−４に変換した。次いで、この後、水素化反応によって、アルケンとニトロ基が同時に還元されて、アニリンＦ−５が得られ、これを、対応する塩化物または活性化した酸を使用する従来のアミド結合形成条件下で直ちにベンゾイル化して、Ｆ−６に似た化合物を調製した。次に、酸を使用してｔｅｒｔ−ブチルカルバマートを除去し、得られたピペリジンを、対応する酸塩化物とカップリングさせて、式Ｆ−８の化合物を得た。
【０３３２】
【化９２】
2018505878.tif 000093
【０３３３】
式Ｆ−１の化合物は、スキームＧにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。塩化ベンゼンスルホニルおよび塩基を使用して、４−クロロ−７−アザインドールのスルホン化を実施した。次に、活性硝酸を使用して系をニトロ化し、この後、塩基を使用してスルホニル保護基を除去して、Ｇ−４を得た。次に、ヨードメタンおよび塩基を使用して、アザインドール窒素原子のメチル化を実施し、この後、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用してヨウ素化すると、最終的にＦ−１が得られた。
【０３３４】
【化９３】
2018505878.tif 000094
式Ｈ−３の化合物は、スキームＨにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。Ｂｏｃ無水物の存在下でＨ−１を水素化分解すると、ピペリジン窒素からベンジル基が除去され、この後、直ちにその場でカルバマート生成を行って、カルバマートＨ−２を生成した。次に、極低温においてリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基で処理すると、動力学的に制御されたエノラートが生じ、これをＮ−フェニルトリフルアミドでの処理によって封じ込めて、ビニルトリフラートＨ−３を生成した。
【０３３５】
【化９４】
2018505878.tif 000095
【０３３６】
式Ｉ−４の化合物は、スキームＩにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。適切な塩化ベンゾイルおよび塩基を使用するアミド結合生成を使用して、Ｉ−１をＩ−２に変換した。次に、酸を使用してＢｏｃ保護基の除去を実施し、その後、適切な酸、または酸塩化物および塩基を用いてアミド結合を生成して、式Ｉ−４の化合物を得た。
【０３３７】
【化９５】
2018505878.tif 000096
【０３３８】
式Ｉ−１の化合物は、スキームＪにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。触媒としてのパラジウムを使用してのヨウ化物Ａ−１のホウ素−ハロゲン交換の後、パラジウムを触媒とした別のクロスカップリングを実施して、Ｊ−２に示すとおりにピペリジン環を導入した。次に、水素化反応によって、アルケンとニトロ基が同時に還元されて、アニリンＪ−３が得られ、次いでこれを、ＳＦＣキラル分割条件を使用して分離して、分離された鏡像異性体Ｉ−１およびＪ−４を得た。両方の鏡像異性体を完全に合成し、アッセイ活性を比較することで、活性のある鏡像異性体を明らかにした。
【０３３９】
【化９６】
2018505878.tif 000097
【０３４０】
式Ｋ−２の化合物は、スキームＫにおいて記載されている合成経路によって例示されるとおりに調製することができる。ピペリドンＫ−１を、極低温においてリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基で処理すると、動力学的に制御されたエノラートが生じ、これをＮ−フェニルトリフルアミドでの処理によって封じ込めて、ビニルトリフラートＫ−２を生成した。
【０３４１】
【化９７】
2018505878.tif 000098
【０３４２】
スキームＡ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびその後のスキームにおいて使用される式Ｒ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸は、市販であってもよいし、文献に記載の手順によって調製してもよいし、またはスキームＬにおいて記載されているとおりに調製してもよい。文献の手順によって調製されるＲ２ＣＯ２Ｈの例として、以下のものが挙げられる。（Ｓ）−２，３，３−トリメチルブタン酸（Ｋｉｄｏ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．２００７、１８、１９３４〜４７、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉより市販されている）；（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸（Ｋｉｄｏ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．２００７、１８、１９３４〜４７、Ｂｅｐｈａｒｍより市販されている）；（Ｒ）−２，３−ジメチルブタン酸（Ｔａｎａｓｏｖａ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２、３２６１〜６９、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉより市販されている）；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｒ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６８、１４４５〜５０）；およびチエタン酸（ｔｈｉｅｔａｎｅ  ａｃｉｄ）（チエタン酸の調製については、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／７５８２を参照されたい）。次の酸を、本出願に記載の手順を使用して調製した：（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸、および（Ｓ）−２−シクロペンチルプロパン酸。式Ｌ−４によるＲ２ＣＯ２Ｈの具体的な例は、Ｒがアルキル、シクロアルキルまたはアリールであってよい酸Ｌ−１から調製することができ、これらを、光学的に活性なキラルオキサゾリジノン（例えば、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン、（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン）と反応させて、式Ｌ−２の化合物を得る。塩基媒介性アルキル化およびその後のオキサゾリジノン補助剤の除去によって、式Ｌ−４の酸を高い光学純度で得る。異なる絶対立体配置（例えば（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノン、（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン）のキラルオキサゾリジノンを使用することによって、両方の立体配置のキラル酸Ｌ−４を得ることができる。
【０３４３】
【化９８】
2018505878.tif 000099
【実施例】
【０３４４】
次に一般的に記載する本発明は、本発明のある種の態様および実施形態の説明を目的として含めているに過ぎず、本発明を限定することを意図したものではない次の実施例を参照することで、より容易に理解されるであろう。以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に公知の技術と組み合わせて使用して調製することができる。
【０３４５】
実験は一般に、特に、酸素−または水分感受性の試薬または中間体を用いた場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。無水溶媒を含めた市販の溶媒および試薬は一般に、適切な場合には、さらに精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから記録されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告されている。
【０３４６】
スケールミック化合物のキラル純度を、次の条件の１つを用いるキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって決定した。方法Ａ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．５ｍＬ／分、１０分、方法Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、３ｍＬ／分、１０分、方法Ｃ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．３５ｍＬ／分、１０分、方法Ｄ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．２％ＮＨ４＋）、５〜６０％、３ｍＬ／分、１０分、方法Ｅ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．５ｍＬ／分、１０分、方法Ｆ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）  ４０％、２．５ｍＬ／分、方法Ｇ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ  １００×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、エタノール／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜２０％、２．３５ｍＬ／分、２０分、方法Ｈ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３  ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、３分、方法Ｉ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、３分、方法Ｊ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ２（０．２％ＮＨ４＋）、４０〜６０％、１．５ｍＬ／分、５分、方法Ｋ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３  ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、１０分、方法Ｌ：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８  ２００×２０ｍｍ  ５ｕｍ  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３５ｍＬ／分、１０分、方法Ｍ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ、３μｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３５ｍＬ／分、１０分、方法Ｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．５ｍＬ／分、１０分、方法Ｏ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｒ  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０６９％ＴＦＡ）、０．８ｍＬ／分、２０分、方法Ｐ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、２０％、２．３５ｍＬ／分、５分、方法Ｑ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨ  １５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．０６９％ＴＦＡ）、１０〜８０％、０．８ｍＬ／分、２５分、方法Ｒ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．５ｍＬ／分、１５分、方法Ｓ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  １００×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＯ２、２０％、１．５ｍＬ／分、８分、方法Ｔ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／Ｃ���２（０．０５％ＤＥＡ）、３０％、１．５ｍＬ／分、６分、方法Ｕ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ３００×５０ｍｍＩＤ、１０μｍ、ＭｅＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ、２０％、２００ｍＬ／分、１５分。
【０３４７】
他の実施例における手順を参照しての合成では、反応条件（反応時間および温度）は様々であり得る。一般に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合には、後処理にかける。精製は、実験によって様々であってよく、一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間（ＲｅｔＴ）が得られるように選択した。
【０３４８】
下記の本発明の化合物の化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  バージョン１３．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍａｓｓ．）を使用して生成させた。
【０３４９】
本明細書では、以下の略語を使用する。ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル、ＰＥ：石油エーテル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物、およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０３５０】
（実施例１）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３５１】
【化９９】
2018505878.tif 000100
ステップ１：  ４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｇ、１．６４ｍｏｌ）を装入したＲＢフラスコに、室温で１０ＬのＤＣＭを添加した。この混合物に、フェニルスルホニルクロリド（３１８．５ｇ、１．８ｍｏｌ）、次いでジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（２４８．５ｇ、２．４６ｍｏｌ）を、順次０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、この温度で１８時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを加えて反応物を酸性のｐＨ（約２）にした。次いで、有機層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｌ）、次いでブライン（３Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（４６１ｇ、９６％）を褐色の固体として得、これをさらに精製する必要はなかった。LC/MS [M]：292.7。
【０３５２】
ステップ２：  ４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５１ｇ、１．５４ｍｏｌ）の６Ｌの無水ＤＣＭ溶液に、固体の硝酸テトラメチルアンモニウム（４２０ｇ、３．０８ｍｏｌ）を添加した。内部温度を０℃〜５℃の間に保ちながら、ＴＦＡＡ（６４７ｇ、３．０８ｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。添加完了後、得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、反応物を１８℃に加温し、この温度で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水（１Ｌ）と合わせ、有機層を抽出した。次いで、有機層を水（２Ｌ×２）およびブライン（４Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（３４８ｇ、６６％）を黄色の固体として得、これをさらに精製する必要はなかった。LC/MS [M + H+]：337.8; 1H NMR
(400mHz, DMSO-d6)δppm 9.09 (s, 1H),
8.29-8.27 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H),
7.11-7.10 (m, 1H)。
【０３５３】
ステップ３：  ４−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９７ｇ、１．１８ｍｏｌ）を８Ｌのメタノールに懸濁させた室温の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（３２０ｇ、５．９ｍｏｌ）を慎重に添加した。得られた混合物を１８時間加熱還流し、次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。得られた固体を乾燥させ、次いで、ケーキを冷水および冷ＭｅＯＨで数回すすいで、ケーキの不純物を除去した。次いで、ケーキを乾燥させて、粗製の標題化合物（１８０ｇ、７４％）を黄色の固体として得、これを、さらなる精製または特徴づけを行わずに、合成シークエンスの先に進めた。
【０３５４】
ステップ４：  ４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。フラスコに、粗製の４−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０ｇ、０．９３ｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２Ｌ）を装入した。次いで、得られた溶液を０℃に冷却し、この混合物に、６０％の水素化ナトリウム油中分散液（５１ｇ、１．２６ｍｏｌ）を、温度を０℃に保ちながら、３０分かけて少量ずつ慎重に添加した。次いで、この混合物に、ヨードメタン（４００ｇ、２．９ｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を徐々に２５℃に加温し、次いで１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を８Ｌの水中に慎重に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、得られた濾過ケーキを水（５００ｍＬ×６）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（１４９ｇ、７６％）を黄色の固体として得、これをさらに精製する必要はなかった。LC/MS [M + H]: 207.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 4.44 (s,
3H), 3.90 (s, 3H).
【０３５５】
ステップ５：  ３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。２５℃の４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４９ｇ、７２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を装入したフラスコに、固体Ｎ−ヨードスクシンイミド（１９５ｇ、８６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次いで、この混合物に水（８００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、得られた沈殿を濾過した。濾過ケーキを集め、水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を得、次いでこれをＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で終夜摩砕した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、標題化合物（１５１ｇ、６３％）を黄色の固体として得、これをさらに精製する必要はなかった。LC/MS [M + H]: 333.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
【０３５６】
ステップ６：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ−１）（３０００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（市販。Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００、４１、３７０５〜３７０８に記載のとおりに調製することもできる。３．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（３．８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ、９／１）中混合物を、窒素通気を使用して３０分間脱気した。次いで、この混合物に、固体としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１回ですべて添加し、得られた反応混合物を窒素流中で２４時間７５℃に加熱した。次いで、反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをジオキサンですすぎ、合わせた濾液を蒸発させ、粗製材料を得、次いでこれを、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物（２．７６ｇ、７９％）を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.96
(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 2.51 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０３５７】
ステップ７：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、メタノール（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を緩やかに７５℃に加温した。次いで、この混合物を脱色炭（７２０ｍｇ）で処理し、２５℃に冷ましながら３０分間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、次いで濾液をＰａｒｒ反応器に移した。この容器に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素担持２０％、３００ｍｇ）を添加した。容器の雰囲気を４回水素と入れ換え、最終水素圧力を５０ｐｓｉに設定し、容器の温度を５０℃に設定した。こうした条件化で反応容器を２４時間振盪し、次いで２５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物である標題化合物を褐色のゴム質（２．３ｇ、粗収率９３％）として得、これをさらに精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC/MS [M + H+]: 361.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 8.12 (s, 1H) 6.81 (s, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.98
(s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.07-1.43 (m, 12H).
【０３５８】
ステップ８：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．８５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−シアノ−４−メトキシ安息香酸（１．０５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、向山試薬（ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、２．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２．７８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１０時間７５℃に加熱した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜８０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．１ｇ、７５％）を灰色の固体として得、これをさらなる精製または特徴づけを行わずに、シークエンスの先に進めた。LC/MS [M + H+]：520.1。
【０３５９】
ステップ９：  ３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド塩酸塩。４−（５−（３−シアノベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、１０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（３０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、中間体ＨＣｌ塩を白色の固体（１．３２ｇ、８１．８％）として得、これを、さらなる精製または特徴づけを行わずに、合成シークエンスの先に進めた。
【０３６０】
ステップ１０．  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド塩酸塩（１．３２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（２．４６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）と合わせ、溶液が徐々に変化するまで撹拌した。この溶液に、調製された塩化シクロペンタノイル（６９２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、０℃で３０分かけて滴下添加した。反応が完了するまで（約１時間）、反応物をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製残留物を得、次いでこれをシリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％のＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１．３ｇ、５３％）を淡い赤色の固体として得た。LC/MS [M + H]: 516.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33-8.31 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H),
4.70-4.67 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),
3.25-3.14 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.81-52.78 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H),
1.89-1.31 (m, 10H).
【０３６１】
（実施例２〜１７）
次の実施例２〜１７は、実施例１と同様に、ステップ８および９において適切なカルボン酸カップリング試薬を使用して調製した。
【０３６２】
【表１−１】
2018505878.tif 000101
【０３６３】
【表１−２】
2018505878.tif 000102
【０３６４】
【表１−３】
2018505878.tif 000103
【０３６５】
【表１−４】
2018505878.tif 000104
【０３６６】
【表１−５】
2018505878.tif 000105
【０３６７】
（実施例１８）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（１−（２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（メチルチオ）ベンズアミドの調製
【０３６８】
【化１００】
2018505878.tif 000106
ステップ１：  （Ｒ）−３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．９２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、シクロペンチルアセチルクロリド（１．８６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、急速に淡黄色になり、それを、−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物として標題化合物（３．２０ｇ、９９％）を得、これは、放置すると固化した1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.24-4.12
(m, 2H), 3.32 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=17, 7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=17,
7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H),
1.72-1.56 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2H)。
【０３６９】
ステップ２：  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３２５０ｍｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２．０Ｍ、６．５０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を同じ温度で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．５５ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間かけて０℃に加温し、０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、５：９５〜６０：４０、次いで、５：９５〜５０：５０）精製した。生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化させて、無色の結晶針状物として標題化合物（６８０ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.17 (m, 5H), 4.69 (ddt, J=10, 7, 3 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m,
2H), 3.63 (dg, J=9, 7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14, 3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13, 9 Hz,
1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.30-1.17 (m,
4H), 1.11 (ddd, J=12.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H)。
【０３７０】
ステップ３：  （Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１、１２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ２Ｏ２（２３７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ４（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、７：９３〜５０：５０）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（２８５ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (dq, J=9, 7 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H),
1.69-1.51 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 4H)。
【０３７１】
ステップ４．  （Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（２−シクロペンチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（調製については、実施例１ステップ９を参照されたい。１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、２５℃で、（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸（５４．８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６．４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示され、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  ２５×２１．２、１０μｍ、移動相：１０分かけて４１％〜６１％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＦＡ  ０．２２５％、流速：３０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（１８、５３ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。LC/MS:  (M+H) = 514.2;  キラルLC: 
Rt = 15.36分 (方法Q); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ, ppm 8.90 (br. s., 1
H), 8.14 - 8.33 (m, 2 H), 8.05 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.68
(t, J=7.53 Hz, 1 H), 6.90 (br. s., 1 H), 4.85 (d, J=11.54 Hz, 1 H), 4.15 (d,
J=12.05 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.01 - 3.27 (m, 1 H), 2.45 -
2.76 (m, 1 H) 2.02 - 2.31 (m, 3 H), 1.89-1.79 (m, 1 H), 1.72-1.45 (m, 9 H),
0.92 - 1.31 (m, 5 H).
【０３７２】
（実施例１９）
次の実施例１９は、実施例１８と同様に、ステップ１〜３において適切な鏡像異性体カルボン酸調製を使用して調製した。
【０３７３】
【表２】
2018505878.tif 000107
【０３７４】
（実施例２０）
３−シアノ−Ｎ−（３−（３−イソブチリル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３７５】
【化１０１】
2018505878.tif 000108
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。市販品供給元から入手した３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（Ｍｉｔｙｕｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１０、４９３〜９７を参照されたい。ＣＡＳ８３５０７−３３−９）（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７４ｍＬ）溶液に、２５℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．８１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（１．５５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。交互に、反応容器に窒素を充填および排気し（３×）、次いで、水素を充填および排気した（２×）。混合物をＨ２１００ｐｓｉ下で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、０：１００〜１００：０）によって精製して、固体として標題化合物（４．４９ｇ、９０％）を得た。LC/MS [M-Me] = 211.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.3
Hz, 1H), 3.17 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.24 (d, J=15.6 Hz, 2H), 1.76-1.99 (m, 4H),
1.49 (s, 9H)。
【０３７６】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル８−（メトキシメチリデン）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（４．４９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ添加した。４５分後に、冷却浴を外し、反応物を２５℃で終夜撹拌した。反応物を０℃で再冷却し、ｐＨ＝６までＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。２５℃に加温した後に、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を少量のエーテルおよび大量のヘプタンで希釈した。１時間激しく撹拌した後に、得られた固体を濾別し、追加のヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０）によって精製して、標題化合物（４．７３ｇ、９４％）を得た。LC/MS [M-Me] = 239.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (s, 1H), 4.02 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.79-3.94 (m, 1H), 3.57 (s,
3H), 2.76-3.05 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.47 (br s, 9H)。
【０３７７】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−ホルミル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。水（０．４７３ｍＬ）を、続いて、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（２．７１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトン（８７．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（メトキシメチリデン）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３．３３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、同じ温度で、ｐＨ＝８までＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。アセトンを真空下で慎重に除去し（１０℃の浴）、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３：１の比の主に不所望のジアステレオマー（１０．０９ｐｐｍ）と所望のアルデヒド（９．６２ｐｐｍ）との混合物を得た。２５℃でＤＣＭ（１３．１ｍＬ）およびＤＢＵ（２６．３ｍｍｏｌ、３．９３ｍＬ）の混合物中で粗製の混合物を３０分間撹拌した後に、完全なエピマー化を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭを慎重に蒸発させ（１５０ｍｂａｒ、３５℃浴）、フラスコ中のＥｔＯＡｃの大部分を残した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。相を分離し、有機相をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液、続いて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）によって精製して、固体として標題化合物（２．４１ｇ、７７％）を得た。LC/MS [M-Me] = 225.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.63 (s, 1H), 4.03 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J=13.3 Hz, 1H),
2.87 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 3H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
【０３７８】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。ニトロメタン（８１５μＬ、１５．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨの混合物（１：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−ホルミル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、２５℃に加温し、終夜撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。高真空下で粗製の残留物を１時間乾燥した後に、標題化合物（３．１０ｇ、１００％）を白色の固体として得、精製せずに、次のステップのために使用した。LC/MS [M-Me] = 286.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.55-4.50 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 3.77-4.04 (m, 3H),
3.33-3.41 (m, 1H), 2.72-2.91 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H),
1.88-2.01 (m, 1H), 1.53-1.82 (m, 4H), 1.47 (br. s, 9H)。
【０３７９】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−８−（２−ニトロビニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。ＴＥＡ（８．５６ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を、０℃でＤＣＭ（５．４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．２８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、塩化メタンスルホニル（４．７１ｍｍｏｌ、０．３６７ｍＬ）をゆっくり添加した。１０分間、０℃で撹拌した後に、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、追加のＤＣＭで溶離してフルオリシルのプラグを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油状物として標題化合物（１．１１ｇ、９２％）を得た。LC/MS [M-Me] = 268.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=13.4, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=13.4, 1.2 Hz, 1H), 4.01
(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.86 (d,
J=12.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H),
1.75-1.82 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０３８０】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。−７８℃において、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンザイン中２Ｍ、４．２９ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）のＴＨＦ（４．２９ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（４．２９ｍｍｏｌ、０．４５５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（４．２９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−８−（２−ニトロビニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．０９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で３０分撹拌し、次いで冷浴を取り外し、反応物を室温に達するまで撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で数回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、１００／０〜４０／６０）によって精製すると、標題化合物（９１２ｍｇ、収率５２％）が黄色の固体として得られた。LC/MS [M-Me+H] = 445.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 7.98 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H),
4.67 - 4.85 (m, 2 H), 4.04 (d, J=14.0 Hz, 0.5 H), 3.81 - 3.95 (m, 3 H), 3.72
(d, J=12.9 Hz, 0.5 H), 2.66 - 2.96 (m, 2H), 2.11 - 2.28 (m, 2H), 1.80 - 2.02
(m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (br. s., 9H).
【０３８１】
ステップ７．  （８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。２５℃において、ｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（９１２．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．６３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４．９７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で直接除去して、標題化合物の塩酸塩（７８５ｍｇ、１００％）を得、これを１時間かけて高真空乾燥し、精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC/MS [M+H] = 358.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.01 (dd,
J=12.9, 4.7 Hz, 1 H), 4.85 - 4.95 (m, 2 H), 3.98 (td, J=10.1, 4.7 Hz, 1 H),
3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.03 - 3.16 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.45 - 2.51
(m, 1 H), 2.12 - 2.33 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H).
【０３８２】
ステップ８．  １−｛（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン。室温において、ｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラートの塩酸塩（７８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．６３ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１８．０ｍＬ）を添加した。混合物を激しく撹拌し、塩化イソブチリル（２３０ｕＬ、２．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１０分後、反応物を分液漏斗に移し、相を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物（８１９ｍｇ、収率９７％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。LC/MS [M+H] = 428.0; (注：回転異性体およびジアステレオマーの存在によって複雑な１Ｈ  ＮＭＲ): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.69 - 4.86
(m, 2 H), 4.49 (d, J=13.7 Hz, 0.5 H), 4.32 (d, J=13.7 Hz, 0.5 H), 3.93 (t,
J=11.1 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=12.9 Hz, 0.5 H), 3.64 (d, J=11.7 Hz, 0.5 H), 3.21
(d, J=11.9 Hz, 0.5 H), 3.08 (d, J=12.9 Hz, 0.5 H), 2.66 - 2.84 (m, 1.5 H), 2.57
(d, J=13.3 Hz, 0.5 H), 2.32 - 2.21 (m, 2 H), 2.03 - 1.78 (m, 2 H), 1.75 - 1.43
(m, 4 H), 1.20 - 1.02 (m, 6 H).
【０３８３】
ステップ９．  １−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温において、１−｛（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（８１９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８７ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１．１１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（１．２７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を続けて添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグで濾過し、ＤＣＭですすいだ。有機層を真空下で蒸発させ、黄色のゴム質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜８５／１５）によって精製すると、標題化合物（２６８ｍｇ、収率３７％）が白色の粉末として得られ、これを、さらなる精製または特徴づけを行わずに、直ちにシークエンスの先に進めた。
【０３８４】
ステップ１０．  １−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温において、１−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（２６８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３６ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％、５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、ヨウ化メチル（４９ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製すると、標題化合物（１２３ｍｇ、収率４４％）が無色の油状物として得られた。LC/MS [M+H] = 392.1;  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 7.73 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.68 - 6.60 (m, 1 H),
4.49 - 4.41 (m, 0.6 H), 4.39 - 4.31 (m, 0.4 H), 3.82 - 3.74 (m, 0.4 H), 3.73 -
3.65 (m, 0.6 H), 3.47 - 3.30 (m, 2 H), 3.18 (d, J=12.1 Hz, 0.6 H), 3.03 - 2.74
(m, 5.4 H), 2.69 (d, J=12.5 Hz, 0.6 H), 2.52 (d, J=13.3 Hz, 0.4 H), 2.38 - 2.11
(m, 3 H), 1.97 - 1.74 (m, 2 H), 1.71 - 1.41 (m, 2 H), 1.21 - 1.02 (m, 6 H).
【０３８５】
ステップ１１．  １−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−ブロモ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。０℃において、１−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１２３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７２ｕＬ、０．９４ｍｍｏｌ）に続いて、硝酸テトラメチルアンモニウム（１２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１３１ｕＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。混合物をｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、標題化合物（１３５ｍｇ、収率９９％）を黄色の粉末として得、これを、さらなる精製または特徴づけを行わずに、直ちに次のステップに使用した。
【０３８６】
ステップ１２．  １−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温において、１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−ブロモ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（３８．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５８２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．１０５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をｐＨ＝６になるまでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で処理した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製すると、標題化合物（１５ｍｇ、収率４４％）が白色の粉末として得られた。LC/MS [M+H] = 387.0;  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3 H),
1.21 - 1.30 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.57 (br. s., 2 H), 2.87 (spt, J=7.0 Hz, 1
H), 2.92 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.41 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.86 (m,
1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.53 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H),
8.91 (s, 1 H).
【０３８７】
ステップ１３．  １−［（８−ａｎｔｉ）−８−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温において、メタノール／ＴＨＦの混合物（１：１、１．７３ｍＬ）中の１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（０．４５０ｍＬ）に続いて亜鉛末（１７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた灰色の混合物を室温で１０分間撹拌し、焼結プラスチック漏斗で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭおよび水ですすいだ。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１８ｍｇ、９０％）を得、これを精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC/MS [M+H] = 357.2。
【０３８８】
ステップ１４．  ３−シアノ−Ｎ−（３−（３−イソブチリル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。室温において、粗製の１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０７６ｍｍｏｌ、１３．３ｕＬ）およびｍ−シアノベンゾイルクロリド（１０．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応物を３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０／１００〜０／１００）によって精製すると、標題化合物（１６．５ｍｇ、２ステップで収率６７％）が白色の粉末として得られた。LC/MS [M+H] = 486.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4)
δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.18 (s,
1 H), 7.99 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.42 (d,
J=12.9 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.99 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.48
(m, 2H), 2.92 - 3.07 (m, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 4 H), 1.17
(d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3 H).
【０３８９】
（実施例２１〜２３）
次の実施例２１〜２３は、実施例２０と同様にして、ステップ８において適切なカルボン酸カップリング試薬を使用して調製した。
【０３９０】
【表３】
2018505878.tif 000109
【０３９１】
（実施例２４）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３９２】
【化１０２】
2018505878.tif 000110
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート。１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（４．３３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（活性炭担持２０％、１．０ｇ）、および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中混合物を、５０ＰＳＩのＨ２中で１２時間撹拌した。完了したら、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）ですすぎながら混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を無色の油状物として得た。粗生成物を高真空中に１２時間置いて、わずかな二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルも除去し、材料を、さらなる精製または特徴づけを行わずに先に進めた。
【０３９３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート：ジイソプロピルアミン（０．１８２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、調製したＬＤＡの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、−７８℃でゆっくりと添加した。４０分後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＰｈＮＨＴｆ）（４０２．９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。１．５時間後、冷浴を取り外し、反応混合物を１．５時間かけて２５℃に温めた。完了したら、溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％クエン酸溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮すると、褐色の油性残留物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜９：１）によって精製して、所望の生成物（１９８ｍｇ、６６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75 (s, 1H), 4.29-3.91 (m, 2H), 3.78-3.26 (m, 2H), 2.65 (s, 1H),
1.49 (s, 9H), 1.21-1.15 (m, 3H).
【０３９４】
ステップ３．  ４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．７８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９１ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＤＭＡＰ（４６３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．９２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゼンスルホニル（５．３９ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、反応物を水（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．４６ｇ、９４％）を褐色の固体として得た。LC/MS [M+H] = 293.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.35-8.34 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 8.05-8.04 (m,
1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 6.89-6.88 (m,
1H).
【０３９５】
ステップ４．  ４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１に記載したとおりに調製したもの）（１．７０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．２ｍＬ）溶液に、２５℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物を褐色の油状物として得た。粗製の混合物をさらに精製せずに先に進めた。LC/MS [M+H] = 198.2。
【０３９６】
ステップ５．  ４−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９９４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．２ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）に続いてヨードメタン（０．４７ｍＬ、７．５５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製材料を淡褐色の固体として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １：０〜３：２）によって精製すると、純粋な所望の生成物（２６４ｍｇ、２５％）が黄色の固体として得られた。LC/MS [M+H] = 212.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.00 (s, 1 H), 7.90-7.89 (m, 1 H), 6.81-6.80 (m, 1
H), 3.90 (s, 3 H).
【０３９７】
ステップ６．  ３−ヨード−４−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：２５℃の４−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１４ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（２７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌し、混合物が黄色の懸濁液から橙色の溶液になった。反応物を２５℃でさらに１２時間撹拌し続けた。完了したら、水（５ｍＬ）を添加し、沈殿を淡褐色の固体としての標題化合物（４１４ｍｇ、１１９％）として濾別した。粗製の固体をさらに精製せずに先に進めた。LC/MS [M+H] = 338.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.95 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H).
【０３９８】
ステップ７．  ４−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：４−クロロ−３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を、１０分間Ｎ２フラッシングした。この溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４３１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．５１３ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、密閉し、１６時間６０℃に加熱した。完了したら、反応物を２５℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）によって精製して、標題化合物（１８５ｍｇ、７４％）をオフホワイト色の固体として得た。LC/MS [M+H] = 338.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H).
【０３９９】
ステップ８．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート：４−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２９１．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（５／１、１２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２フラッシングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をすばやく添加し、バイアルを再びＮ２フラッシングした。混合物を７０℃に加熱し、２２時間この温度に保った。完了したら、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １：０〜２：１）によって精製して、所望の生成物（１９８ｍｇ、５５％）を黄色のガラス状物質として得た。LC/MS [M-tBu] = 351.1。
【０４００】
ステップ９．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、２５℃でＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、ｐＨ６に達するまでＡｃＯＨを添加した。反応物を濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（２０５ｍｇ、１０５％）を黄色のゴム質として得た。さらなる精製は行わず、生成物を、さらなる精製または特徴づけを行わずに、シークエンスの先に進めた。LC/MS [M+H] = 403.3。
【０４０１】
ステップ１０．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４９３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（１３５ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液を、Ｎ２で１５分間通気した。次いで、懸濁液をＮ２雰囲気中で４時間８５℃に加熱した。完了したら、反応物を２５℃に冷まし、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いで水（１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨＣｌ３（２×５ｍＬ）およびＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（１９０ｍｇ、１０４％）を無色のガラス状物質として得た。粗製材料をさらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。LC/MS [M+H] = 375.3。
【０４０２】
ステップ１１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−シアノ安息香酸（１１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７８．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃でＤＩＰＥＡ（０．２５５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）によって処理した。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、粗製の反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＬ−カラム、酸性、１０〜１００％のＭｅＣＮ、８０分の勾配）に直接かけて、標題化合物（１３６ｍｇ、５５％）白色の固体として得た。LC/MS [M+H] = 504.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.48 - 9.42 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.45-8.40 (m, 1
H), 8.35 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m, 1 H), 7.81-7.78 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H),
4.37-4.17 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.41-3.46
(m, 1 H), 3.20-2.77 (m, 2 H), 2.40-2.27 (m, 1 H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 1.70-1.64
(m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.69-0.62 (m, 3 H).
【０４０３】
ステップ１２．  ３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩：２５℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮し、残留物を十分に乾燥させて、粗製の標題化合物（１４０ｍｇ、１００％）をＴＦＡ塩として得た。粗製の固体をさらに精製せずにそのまま使用した。LC/MS [M +H] = 404.3。
【０４０４】
ステップ１３．  ３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドのＴＦＡ塩（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５．０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。これに、塩化シクロペンタンカルボニル（０．１４８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間かけて２５℃に温めた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、溶液を真空中で濃縮し、粗製残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＬ−カラム、酸性、３０〜１００％のＭｅＣＮ、７０分の勾配時間）にかけて、ラセミ生成物（８７ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。生成物をキラルＨＰＬＣ（方法Ｓ）を使用して分離し、３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（３．９８分、３０．１ｍｇ、２３％）および３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（６．３５分、２７．５ｍｇ、２０％、所望の異性体）を得た。LC/MS [M+H] = 500.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.88 (m, 1 H), 8.28-8.20 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.88-7.87
(m, 1 H), 7.72-7.64 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 4.63-4.60 (m,
1 H), 4.16-4.13 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.94-3.91 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H),
3.50 (s, 1 H), 3.41-3.18 (m, 2 H), 3.02-2.91 (m, 2 H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.40
(s, 1 H), 2.05-1.70 (m, 6 H), 0.67-0.57 (m, 3 H).
【０４０５】
（実施例２５）
次の実施例２５は、実施例２４と同様に、ステップ１２および１４において適切なカルボン酸を使用して調製した。
【０４０６】
【表４】
2018505878.tif 000111
【０４０７】
（実施例２６）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド）の調製
【０４０８】
【化１０３】
2018505878.tif 000112
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４１．０ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。別のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７．７６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液をシリンジでゆっくりと滴下添加した。得られた溶液を、浴温度を−７８℃に保ちながら、１時間かけてスラリーにした。次いで、別途調製したＣｏｍｉｎｓ試薬（１６．１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をシリンジで滴下添加した。得られたスラリーは、１２時間かけてゆっくりと２５℃に加温されるにつれて橙色になった。次に、反応物を濃縮し、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１００ｍＬ）に溶かし、氷冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、水層を１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製する必要はなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
5.79-5.77 (m, 1 H), 4.09-4.07 (m, 2 H), 2.04 (s, 2 H), 1.50 (s, 6 H), 1.47 (s,
9 H).
【０４０９】
ステップ２．  ４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：丸底フラスコに、３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１に記載したとおりに調製したもの（９．６０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．８ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４４００ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３００ｍＬ）を装入した。混合物をＮ２で３回脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再びＮ２で３回脱気し、Ｎ２雰囲気中において１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：１７〜１００：１９）によって精製して、標題化合物（２．９０ｇ、収率３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.35
(s, 9 H).
【０４１０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート：フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．９０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０１ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を１２時間６０℃に加熱した。完了したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５０：１〜９：１）によって精製して、標題化合物（２．０５ｇ、収率６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.21-6.18 (m, 1 H), 4.14-4.10 (m, 2
H), 3.98 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 2.54 (s, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.49 (s, 6 H).
【０４１１】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート：ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．１０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５５３ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２で３回パージし、次いで、水素雰囲気（５０Ｐｓｉ）中において５０℃で４時間撹拌した。完了したら、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜１０：１）で精製して、ラセミ生成物（２．１０ｇ、５５％）を赤みがかった黄色の固体として得た。LCMS [M+H] = 395.1. キラルＨＰＬＣ（方法Ｕ）を使用してラセミ体（２．１０ｇ）を分離し、２つのピークを得、これをそれぞれ集め、濃縮して、ピーク１（４．３８分、９３０ｍｇ、４４％）およびピーク２（５．０３分、９３０ｍｇ、４４％）を得た。各ピークを使用して得られた最終化合物のＴｈ１７データに基づき、活性（Ｒ）−鏡像異性体がピーク２に対応することが突き止められた。したがって、ピーク２に対応する材料を、合成シークエンスの先に進めた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.76-3.69 (m,
4H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.69-1.22
(m, 20H).
【０４１２】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２５℃で３−シアノベンゾイルクロリド（１５０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を１時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ  ３０：７０  ７０％）によって精製して、生成物（２６０ｍｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H] = 518.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1 H), 8.26-8.19 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1
H), 7.69-7.66 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85
(s, 3 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.21-2.13 (m, 1 H), 1.96-1.88 (m, 1 H), 1.63-1.50
(m, 8 H), 1.49 (s, 9 H).
【０４１３】
ステップ６．  （Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、１５℃で、ＨＣｌ（５ｍＬ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加した。溶液を２時間撹拌した。次に、溶媒を除去して、標題化合物の粗製ＨＣｌ塩（２５０ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０４１４】
ステップ７．  ３−シアノ−Ｎ−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドのＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２５℃で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ）および（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。粗製残留物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１４ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。LC/MS [M+H]: 530.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br s, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.68 (s,
1H), 6.93 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.61-2.60 (m,
1H), 2.18-1.93 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 14H), 1.07-1.05 (m, 3H), 0.99 (s, 9H); キラルLC:Rt = 13.77分 (方法O).
【０４１５】
（実施例２７〜３４）
次の実施例２７〜３４は、実施例２６と同様に、ステップ５および７において適切な酸を使用して調製した。
【０４１６】
【表５−１】
2018505878.tif 000113
【０４１７】
【表５−２】
2018505878.tif 000114
【０４１８】
【表５−３】
2018505878.tif 000115
【０４１９】
（実施例３５）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（１−（２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（メチルチオ）ベンズアミドの調製
【０４２０】
【化１０４】
2018505878.tif 000116
ステップ１．  メチル３−シアノ−４−フルオロベンゾアート。３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（１８００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１．２ｍＬ）を滴下添加した。滴下完了後、反応混合物を９時間８０℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去して白色の固体を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を白色の固体（１７００ｍｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.30 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm。
【０４２１】
ステップ２．  メチル３−シアノ−４−（メチルチオ）ベンゾアート。メチル３−シアノ−４−フルオロベンゾアート（１５００ｍｇ、８．３７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２５℃でＭｅＳＮａ（１１７０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、フラスコの中身を６０℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：９０）によって精製して、標題化合物（１．１ｇ、６３．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.14 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
ppm.
【０４２２】
ステップ３．  ３−シアノ−４−（メチルチオ）安息香酸。メチル３−シアノ−４−（メチルチオ）ベンゾアート（１１００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２５℃でＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加してｐＨを５に調整し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（７００ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.16 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 2.63 (s, 3H) ppm.  MS [M
- H] = 192.0
【０４２３】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−（メチルチオ）ベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１ステップ７において記載したとおりに調製したもの）（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２５℃で、３−シアノ−４−（メチルチオ）安息香酸（１０７ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１４２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによって、反応が完了したことが示された。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：９０）によって精製し、得られた粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。ＮＭＲによって、標題化合物にヨウ化２−クロロ−５  １−メチルピリジニウムが混入していることが示されたため、材料をさらに精製せずに使用した（１３０ｍｇ、８７．５％）。MS [M+H] = 536.1。
【０４２４】
ステップ５．  ３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（メチルチオ）ベンズアミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−（メチルチオ）ベンズアミド）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を撹拌したものに、１５℃でジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、次いでこれを２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をさらに精製せずに次のステップで褐色の固体としてそのまま使用した（１３０ｍｇ、１４５％）。
【０４２５】
ステップ６．  （Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（１−（２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（メチルチオ）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（メチルチオ）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、２５℃で、（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸（１００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３５、１３ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86-8.84 (m, 1H), 8.16-8.03 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.89 (s,
1H), 4.23-4.20 (m,1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.72-2.64
(m, 6H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 3H), 1.02-0.99 (m,
10H) ppm.  MS [M+H+] = 548.2.
【０４２６】
（実施例３６）
ＴＲ−ＦＲＥＴによる、コアクチベーター動員のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイによって、コアクチベーター動員によって決定することができる。一般に、上記アッセイは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製されるＮ末端側６−ヒスチジンタグ付きＲＯＲＣ２リガンド結合ドメイン（６−Ｈｉｓ−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤ）と、受容体結合を担うＬＸＸＬＬコンセンサスドメインを含有するビオチン−コアクチベーターペプチドＳＲＣ１−２（ビオチン−アミノヘキサン酸−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ２；配列番号１）との間の相互作用に基づく。この相互作用は、ユーロピウム標識された抗Ｈｉｓ抗体（励起３３７ｎｍ、発光６２０ｎｍ、６Ｈｉｓに結合）およびストレプトアビジン−ＡＰＣ（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ、ビオチンに結合）を添加することによって検出される。受容体とコアクチベーターとが相互に結合するとき、試料において３３７ｎｍで発光すると、ユーロピウムは、近接によってＡＰＣを励起する蛍光を放射し（ＦＲＥＴ）、このシグナルが、６６５ｎｍで測定される。ユーロピウムの長時間持続する蛍光放射によって、非特異的な短寿命の蛍光は、当該蛍光から時間分解される（ＴＲ）。受容体とコアクチベーターペプチドとの相互作用の阻害薬は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下によって検出される。
【０４２７】
具体的には、一実施形態では、上述のアッセイを、下記で概説するとおりに行った。アッセイを、黒色ポリスチレン製３８４ウェルプレート内で、５０．５μＬの全アッセイ体積で実施した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、および５ｍＭジチオスレイトールを含有した。試薬の最終濃度は、６．３ｎＭ  ＲＯＲＣ２  ＬＢＤ、２００ｎＭ  ＳＲＣ１−２、５０ｎＭストレプトアビジンＡＰＣ、１ｎＭユーロピウム標識抗Ｈｉｓ抗体、および様々な濃度の化合物であり、ＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）となるようにした。アッセイステップは、（１）ＤＭＳＯ中の、最終濃度の１００倍の化合物（試験ウェル）、または単独のＤＭＳＯ（無阻害のための対照ウェル）５００μＬを分取するステップと；（２）受容体を含む（試験ウェル）か、または受容体を排除した（最大阻害のための対照ウェル）他のアッセイ成分の混合物５０μＬを分取するステップとであった。
【０４２８】
アッセイ混合物を、室温で３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１００  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において、Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  ３２０、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  Ｆｉｌｔｅｒ  ６１５、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ＡＰＣ  Ｆｉｌｔｅｒ  ６６５、Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  Ｍｉｒｒｏｒ  Ｄ４００／Ｄ６３０で読み取った。
【０４２９】
ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、６６５ｎｍを６１５ｎｍで割った比を計算することによって決定し、本発明の化合物のＩＣ５０値（表１）を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０４３０】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｋａｌｌｅｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２００２、１０、１６９７〜１７０７；Ｓｔｅｈｌｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２００１、２０、５８２２〜５８３１；およびＺｈｏｕら、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １９９８、１２、１５９４〜１６０４が含まれる。
【０４３１】
【表６】
2018505878.tif 000117
【０４３２】
（実施例３７）
ルシフェラーゼレポーターによる、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２活性のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ルシフェラーゼレポーターＧａｌ４−ＲＯＲＣ２活性アッセイによって決定することもできる。一般に、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞（ＨＰＡＣＣから得られるマウス神経芽細胞腫細胞系、ｃａｔ  ＃８９１２１４０４）に、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤを含有する哺乳動物発現ベクター（ｐＭ）、およびホタルルシフェラーゼ（５ｘＧＡＬ４ＵＡＳ−Ｌｕｃ３）を含有するＧａｌ４応答性レポーター遺伝子を一過性にトランスフェクトした。Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤは、トランスフェクトされたＮｅｕｒｏ２ａ細胞において構成的に活性であり、刺激が存在しない状態では、強固なルシフェラーゼ応答をもたらす。ＲＯＲＣ２阻害薬で処理すると、転写応答が低下し、応答の低下の程度は、阻害薬の特有の有効性に、用量依存的に関連する。
【０４３３】
具体的には、成長培地は、Ｌ−グルタミン非含有ＭＥＭ  ＥＢＳ、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）によって構成され；播種培地は、Ｌ−グルタミン非含有、フェノールレッド非含有ＭＥＭ  ＥＢＳ、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）によって構成され；アッセイ培地は、Ｌ−グルタミン非含有、フェノールレッド非含有ＭＥＭ  ＥＢＳ、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）によって構成された。加えて、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を、標準的な組織培養手順を使用して、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ２で、成長培地中で培養した。
【０４３４】
アッセイの１日目に、細胞を播種し、トランスフェクトした。具体的には、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を播種培地に懸濁し、プラスミドおよびＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ血清低減培地（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中に溶解したトランスフェクション試薬と混合し、次いで、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、黒色、透明底）に、４０μＬ／ウェルで、１２，５００細胞、Ｇａｌ４−Ｌｕｃ３  １７．２５ｎｇ、空ｐＭベクター（「受容体なしの対照」ウェル）またはｐＭ−Ｇａｌ４ＲＯＲガンマ−ＬＢＤのいずれか５．７５ｎｇ、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００  ０．１１μＬを含有するように播種した。
【０４３５】
アッセイの２日目に、細胞を本発明の化合物で処理した。具体的には、処理を、細胞の播種およびトランスフェクションから２０〜２４時間後に開始した。本発明の化合物を、３８４ウェルポリプロピレンプレート中で、５×最終アッセイ濃度で０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するように、アッセイ培地を用いて連続希釈した。最終アッセイ体積が５０μＬになり、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％（ｖ／ｖ）になるように、化合物１０μＬ（または「化合物なしの対照」ウェルでは、アッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯ）を、希釈プレートから３８４フォーマット細胞プレートに移し、続いて、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ２で、２０〜２４時間インキュベートした。
【０４３６】
アッセイの３日目に、ルミネセンスを測定し、結果を分析した。具体的には、ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１０μＬを各ウェルに添加した。細胞プレートを、室温で１５分間、暗所でインキュベートし、その後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）でルミネセンスを読み取った。試験化合物のＩＣ５０値を用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０４３７】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｓｔｅｈｌｉｎ−Ｇａｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３、１０、８２０〜８２５；Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１０、２８５（７）、５０１３〜５０２５；Ｋｕｍａｒら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０、７７（２）、２２８〜３６が含まれる。
【０４３８】
（実施例３８）
ヒトＴｈ１７細胞からのＩＬ−１７産生のアッセイ
本発明の化合物の活性を、ヒトＴｈ１７細胞アッセイからのＩＬ−１７産生によって決定することもできる。一般に、このアッセイでは、化合物による、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞の特徴的なサイトカインであるＩＬ−１７産生の遮断を測定する。精製ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激し、様々な濃度の化合物の非存在下、または存在下で、Ｔｈ１７へのそれらの分化を誘導するサイトカインカクテルと共にインキュベートする。６日後に、ＩＬ−１７Ａ濃度を、ＥＬＩＳＡキット（ＭＳＤ）を用いて細胞培養上清において測定する。
【０４３９】
ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の調製。健康なドナーからの軟膜（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌから入手）から、以下の手順：血液２５ｍＬをＲｏｓｅｔｔｅ  Ｓｅｐ  ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮カクテル１ｍＬ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と混合し、続いて、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）１４ｍＬの層を加え、その後、室温で２０分間１２００ｇで遠心分離することによるネガティブ選択によってＣＤ４＋Ｔ細胞を精製した。次いで、Ｆｉｃｏｌｌ層を採取し、２％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄し、細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清および１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ培地で再懸濁し、凍結し、使用するまでＬＮ２中に保持した。
【０４４０】
アッセイの１日目に、１０７個のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有するバイアルを３７℃水浴中で急速に解凍し、直ちに、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地（Ｌｏｎｚａ）２０ｍＬに移し、６分間３００ｘｇで回転させ、上清を廃棄し、得られたペレットを１０６細胞／ｍＬで、新鮮なＸ−Ｖｉｖｏ１５培地５０ｍＬ中に再懸濁し、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ２で、組織培養容器中で終夜保管する。本発明の化合物の系列希釈液を、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＸ−Ｖｉｖｏ１５培地中で、最終濃度の１０倍に調製する。
【０４４１】
アッセイの２日目に、３８４ウェル組織培養プレートを、抗ｈＣＤ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１０μｇ／ｍＬで、５０μＬ／ウェルでコーティングした。３７℃での２時間後に、上清を廃棄し、コーティングしたプレートを滅菌組織培養フード内で保持する。
【０４４２】
サイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地中でｈＩＬ−６（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＴＧＦベータ１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−１ベータ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１２．５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２１  ２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）２５ｎｇ／ｍＬ、および抗ｈＣＤ２８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１ｕｇ／ｍＬを混合することによって調製する。カクテルが１０倍希釈され、細胞密度が０．２２×１０６／ｍＬになるように、ＣＤ４＋細胞を含むサイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを調製する。混合物を、３７℃で１時間インキュベートする。
【０４４３】
上記のとおり調製された抗ｈＣＤ３コーティングされたプレートにおいて１ウェル当たり９０μＬ（２０，０００細胞）を分配した。
【０４４４】
既に調製した化合物プレートから、１ウェル当たり１０×化合物１０ｕＬを添加し（最終ＤＭＳＯ＝０．３％）、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ２で組織培養容器中で６日間インキュベートする。
【０４４５】
アッセイの６日目に、上清１０ｕＬ中のＩＬ−１７Ａの産生を、製造者のプロトコールに従って３８４ｗ  ｈＩＬ１７  ＭＳＤプレートを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって決定する。測定を、同じ製造者によるＳｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ６０００において実施する。既知の量のＩＬ−１７Ａを用いた較正曲線を使用して、装置からのシグナル単位をｐｇ／ｍＬに変換する。試験化合物のＩＣ５０値（表２）を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定する。
【０４４６】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８、４５４、３５０〜３５２である。
【０４４７】
【表７】
2018505878.tif 000118
【０４４８】
（実施例２６）
スーパー抗原誘導性Ｔｈ１７サイトカイン産生の阻害
最も強力なＴ細胞アクチベーターの中には、「スーパー抗原」と呼ばれる外毒素がある。スーパー抗原は、細胞内プロセシングなしに、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子の細胞表面に結合する。これらは、抗原特異性に無関係に、Ｔ細胞受容体を介してＴ細胞を刺激する。したがって、細菌性スーパー抗原は、通常の抗原に対する低いＴ細胞頻度とは対照的に、大きなプールのＣＤ４＋、さらには、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ得る。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、個々のサイトカイン分泌プロファイルに基づき、様々なサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７）に分類することができる。Ｔｈ０細胞は、刺激でＩＬ−２を主に産生する中立的でナイーブな前駆体細胞である。活性化するとＴｈ０細胞は、局所サイトカイン環境に応じて、Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７サブセットに分化し得る。Ｔｈ１細胞はＩｎｆ−γを、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を、Ｔｈ１７細胞はＩＬ−１７およびＩＬ−２２を主に産生する。古典的な免疫応答の間、Ｔヘルパーサブセットの分化が数日以上かけて起こる。マウスにおけるスーパー抗原ｉｎ−ｖｉｖｏモデルでは、スーパー抗原の注射は、わずか６時間後に、種々のＴｈサブセットの様々なサイトカイン（すなわち、ＩＬ−２、ＩＬ−４、Ｉｎｆ−γ、ＩＬ−１７）の急速な転写および翻訳を開始させる。スーパー抗原刺激の前に動物に与えられたＲＯＲγｔ阻害薬は、他のＴｈサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２）のサイトカインプロファイルに影響を及ぼすことなく、Ｔｈ１７サイトカインプロファイルを損なう。このモデルでは、約８週齢のＣ５７ＢＬ／６、Ｂａｌｂ／ｃ、またはＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスを使用し、それらのマウスに、化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルに基づいて、実験日（０日目）にスーパー抗原注射をする１〜２時間前に、化合物を経口投与する。必要な場合には、任意選択の用量を、スーパー抗原注射の前日（−１日目）に与えて、応答をさらに阻害することができる。Ｃ５７ＢＬ／６およびＢａｌｂ／ｃマウスを、Ｄ−ガラクトサミン約２５ｍｇ／マウスで腹腔内で、スーパー抗原注射の１時間前に感作する（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、感作を必要としない）。文献に基づき、スーパー抗原を、典型的には１０μｇ／マウスで腹腔内に与える。マウスを、ＲＮＡ分析のためには３時間目に、またはサイトカイン分析のためには６時間までに屠殺する。
【０４４９】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ，Ｇら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００９、３７、２７９である。
【０４５０】
（実施例２７）
イミキモドアッセイ
市販の５％イミキモド（ＩＭＱ）クリーム（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、各実験マウスの背中および右耳に、連続して２日間塗布する。対照マウスを、市販のビヒクルクリームで同様に処理する。次いで、実験マウスにはＲＯＲγｔ阻害薬を、対照マウスにはビヒクルを４日間投与する。耳の厚さを、デジタルマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）によって、全日測定する。耳および脾臓（ｓｐｅｅｎ）などの組織を、ＲＮＡ分析のために５日目に採取する。耳の腫脹および血清の測定も行う。
【０４５１】
このアッセイの態様を記載している参照文献には、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｆｉｔｓ，Ｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９、１８２（９）、５８３６〜４５；Ｖａｎ  Ｂｅｌｌｅ，Ａ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８８（１）、４６２〜９；Ｃａｉ，Ｙ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１１、３５（４）、５９６〜６１０；Ｆａｎｔｉ，Ｐ．Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００６、４５（１２）、１４６４〜５；Ｓｗｉｎｄｅｌｌ，Ｗ．Ｒ．ら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１、６（４）、ｅ１８２６６；およびＲｏｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８９（９）、４６１２〜２０が含まれる。
【０４５２】
（実施例２８）
マウス皮膚炎症のＩＬ−２３注射モデル
ＢＡＬＢ／ｃマウスの耳にそれぞれ、マウス組換えＩＬ−２３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＰＢＳ１５０ｎｇを２５μｌの全体積で、１日おきに皮内注射した。各ＩＬ−２３攻撃の直前にマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）を使用して、耳の腫脹を３連で測定した。１４日目に、マウスを安楽死させ、サイトカインレベル、遺伝子発現レベル、および組織病理評価の測定のために、耳を収集した。マウスに、研究期間にわたって１日１回、ＲＯＲＣ２モジュレーターまたはビヒクル３〜１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。別法では、０．１％〜５．０％の濃度の標準的な製剤（ＥｔＯＨ：プロピレングリコール：ジメチルイソソルバイド：ＤＭＳＯ、３８：３０：１５：１５）を使用して、ＲＯＲＣ２モジュレーターを１日１回または２回局所塗布した。
【０４５３】
このアッセイの態様を記載している参照文献には、Ｍｕｒａｍｏｔｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１０、３３５（１）、２３〜３１；Ｆｒｉｄｍａｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１、１３１（９）、１８３８〜１８４４が含まれる。
【０４５４】
参照による組み込み
本明細書において上述した刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照によって組み込まれると示されている場合と同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2018505878000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月22日(2016.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018505878.tif 000134
［式中、
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｗは、それぞれ１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【化２】
2018505878.tif 000135
であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ３で置換されていてもよい
【化３】
2018505878.tif 000136
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
Ｗが、
【化６】
2018505878.tif 000137
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化７】
2018505878.tif 000138
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、
【化８】
2018505878.tif 000139
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、
【化９】
2018505878.tif 000140
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−ＣＮで置換されており、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｃｌで置換されており、かつ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、
【化１０】
2018505878.tif 000141
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されているメチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−ＣＦ３で置換されているエチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、−ＯＨおよび−ＣＦ３で置換されているエチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、非置換（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいインダニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化１１】
2018505878.tif 000142
である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１２−１】
2018505878.tif 000143
【化１２−２】
2018505878.tif 000144
【化１２−３】
2018505878.tif 000145
,  
2018505878.tif 000146
,
2018505878.tif 000147
, 
2018505878.tif 000148
,
2018505878.tif 000149
, 
2018505878.tif 000150
, 
【化１２−４】
2018505878.tif 000151
およびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項２５に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＲＯＲＣ２を阻害する方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、免疫障害または炎症性障害を治療するための方法。
【請求項２８】
障害が炎症性障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
障害が自己免疫障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
医薬品において使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項３２】
ＲＯＲＣ２および／またはＩＬ−１７によって媒介される免疫障害または炎症性障害の治療または改善において使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、または請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
障害が炎症性障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
障害が自己免疫障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、非アルコール性脂肪肝、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
別の医薬品と組み合わせて使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【国際調査報告】
2018505878.tif 000152
2018505878.tif 000153
2018505878.tif 000154