(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性腫瘍を有すると同定される対象において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤で肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法を特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつ上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与し、それによって前記患者における前記ＮＳＣＬＣを治療することを含む、方法。
【請求項２】
ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与し、それによって前記患者における前記ＮＳＣＬＣを治療することを含む、方法。
【請求項３】
ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される、方法。
【請求項４】
ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される、方法。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ（配列番号３）を含む重鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号６）を含む軽鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＤＡＳＳＲＡＴ（配列番号７）を含む軽鎖ＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ（配列番号８）を含む軽鎖ＣＤＲ３；のうちの１つまたは複数を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列：
【化１】
2018513178.tif 000016
を含む軽鎖；およびアミノ酸配列：
【化２】
2018513178.tif 000017
を含む重鎖；のうちの１つまたは複数を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ロシレチニブ、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つまたは複数である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される患者に、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片を約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつゲフィチニブを２５０ｍｇ／日にて投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌腫および肉腫様癌からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６が、２週ごとに３ｍｇ／ｋｇにて投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６が、２週ごとに１０ｍｇ／ｋｇにて投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６およびゲフィチニブが、８週、１２週、１６週、２０週以上の間投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
腫瘍直径、腫瘍容積、腫瘍質量、および全身腫瘍組織量のうちの１つまたは複数を安定化または低減する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＥＧＦＲ活性化変異が、ＥＧＦＲキナーゼドメインにおける変異である、請求項３から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性化変異が、前記ＥＧＦＲキナーゼドメインにおける欠失である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記欠失が、ＥＧＦＲポリペプチドの７４６〜７５０番目の位置のアミノ酸（ＥＬＲＥＡ）（配列番号１３）を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記欠失が、ＥＧＦＲ核酸分子のエクソン１９によってコードされる領域にある、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片の前記投与が、静脈内注入による投与である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブの前記投与が、経口投与である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での治療に反応性と同定される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブでの治療を受けている、または受けたことがある、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲポリペプチドが、７９０番目の位置のメチオニンを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ単独での投与と比較して、全生存期間を増加する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片が、ゲフィチニブの投与前、投与中、または投与後に投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片が、ゲフィチニブと同時に投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されており、かつその全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。２０１６年４月２０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｂ７ＩＲ−２００ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔというファイル名であり、サイズは２８，１３４バイトである。
【背景技術】
【０００２】
肺癌は、最も一般的な形態の癌であり、男女の間でも癌による死亡の主な死因である。年間では、結腸癌、乳癌、および前立腺癌を合わせたよりも、肺癌で死亡する人が多い。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、最も一般的な形態の肺癌である。肺癌に罹るリスクは喫煙歴のある患者の中で高いが、肺癌は非喫煙者も罹患する。肺癌患者の生存を向上させることは、医学療法が向上しているにも関わらず、依然として難しい。大部分の肺癌は、治療の選択肢が限られる末期でのみ発見される。肺癌および他の悪性疾患が様々な発症機序から生じることの認識が高まっている。分子レベルでこれらの悪性疾患を特徴付ける方法は、患者を分類し、それによって、患者を有効な治療法へと導くのに有用である。ＮＳＣＬＣなどの肺癌を有する対象の奏効性を予想するための改善された方法が早急に必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
以下に説明するように、本発明は、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性腫瘍（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９の欠失）を有すると同定された対象において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）で非小細胞肺癌を治療する方法を特徴とする。
【０００４】
一態様において、本発明は、２週ごとに投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および１日に約２５０ｍｇにて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤を患者に投与し、それによって患者におけるＮＳＣＬＣを治療することを含む、ヒトの患者において非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法を特徴とする。
【０００５】
他の態様において、本発明は、２週ごとに投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および１日に約２５０ｍｇにてＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を患者に投与し、それによって患者におけるＮＳＣＬＣを治療することを含む、ヒトの患者において非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法を特徴とする。
【０００６】
他の態様において、本発明は、ＥＧＦＲ活性化変異陽性である非小細胞肺癌を有すると同定された患者に、２週ごとに約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および１日に約２５０ｍｇにてＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を投与することを含む治療方法を提供する。
【０００７】
他の態様において、本発明は、ＥＧＦＲ活性化変異陽性である非小細胞肺癌を有すると同定された患者に、２週ごとに約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片、および１日に約２５０ｍｇにてゲフィチニブを投与することを含む治療方法を提供する。
【０００８】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ（配列番号３）を含む重鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号６）を含む軽鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＤＡＳＳＲＡＴ（配列番号７）を含む軽鎖ＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ（配列番号８）を含む軽鎖ＣＤＲ３；のうちの１つまたは複数を有する。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列：
【化１】
2018513178.tif 000002
を含む重鎖；およびアミノ酸配列：
【化２】
2018513178.tif 000003
を含む軽鎖；のうちの１つまたは複数を有する。
【０００９】
具体的な実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。様々な実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片の投与は、静脈内注入である。
【００１０】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ロシレチニブ、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つまたは複数である。様々な実施形態において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブの投与は経口投与である。
【００１１】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片は、ゲフィチニブの投与前、投与中、投与後に投与される。本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片は、ゲフィチニブと同時に投与される。
【００１２】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌および肉腫様癌からなる群から選択される。
【００１３】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、ＭＥＤＩ４７３６は、２週ごとに約３〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２週ごとに約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ）投与される。様々な実施形態において、ＭＥＤＩ４７３６およびゲフィチニブは、８、１０、１２、１６、２０、２４週間またはそれ以上の間、投与される。
【００１４】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、その治療は、腫瘍直径、腫瘍容積、腫瘍質量、および全身腫瘍組織量のうちの１つまたは複数を安定化または低減する。
【００１５】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、ＥＧＦＲ活性化変異は、ＥＧＦＲキナーゼドメインにおける変異または欠失である。特定の実施形態において、欠失は、ＥＧＦＲポリペプチドの７４６〜７５０番目の位置（ＥＬＲＥＡ）（配列番号１３）のアミノ酸を包含する。特異的実施形態において、欠失は、ＥＧＦＲ核酸分子のエクソン１９によってコードされる領域にある。更なる実施形態において、ＥＧＦＲポリペプチドは、７９０番目の位置にメチオニンを有する。
【００１６】
本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、この患者は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対して反応性と同定される。本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、その患者は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブでの治療を現在受けている、または受けたことがある。本明細書に概説される態様の様々な実施形態において、その治療は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブのいずれかを単独で投与した場合と比較して、全生存期間を延ばす。
【００１７】
本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明、および特許請求の範囲から理解されよう。
【００１８】
定義
別段の指定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的かつ科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される以下の用語は、別段の指定がない限り、以下の用語に帰する意味を有する。
【００１９】
「プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００１２５４６３５と少なくとも約８５％のアミノ酸同一性を有し、かつＣＤ８０結合活性を有する、ポリペプチドまたはその断片を意味する。例示的なＰＤ−Ｌ１アミノ酸配列を以下に示す。
【化３】
2018513178.tif 000004
【００２０】
「ＰＤ−Ｌ１核酸分子」とは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＰＤ−Ｌ１核酸分子配列は、ＮＣＢＩ受入番号ＮＭ＿００１２６７７０６で提供される。
【化４】
2018513178.tif 000005
【化５】
2018513178.tif 000006
【００２１】
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」とは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合する抗体を意味する。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，７７９，１０８号明細書／米国特許出願公開第２０１３００３４５５９号明細書に記述されている。特定の一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、以下のＣＤＲおよび重鎖および軽鎖配列：
ＭＥＤＩ４７３６  ＶＨ  ＣＤＲ１
ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ（配列番号３）
ＭＥＤＩ４７３６  ＶＨ  ＣＤＲ２
ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号４）
ＭＥＤＩ４７３６  ＶＨ  ＣＤＲ３
ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ（配列番号５）
ＭＥＤＩ４７３６  ＶＬ  ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号６）
ＭＥＤＩ４７３６  ＶＬ  ＣＤＲ２
ＤＡＳＳＲＡＴ（配列番号７）
ＭＥＤＩ４７３６  ＶＬ  ＣＤＲ３
ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ（配列番号８）
ＭＥＤＩ４７３６重鎖
【化６】
2018513178.tif 000007
ＭＥＤＩ４７３６軽鎖
【化７】
2018513178.tif 000008
を有するＭＥＤＩ４７３６である。
【００２２】
「上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００５２１９と少なくとも約８５％アミノ酸同一性を有し、かつチロシンキナーゼ活性を有する、ポリペプチドまたはその断片を意味する。例示的なＥＧＦＲアミノ酸配列を以下に示す。
【化８】
2018513178.tif 000009
【００２３】
様々な実施形態において、ＥＧＦＲは活性化変異を含有する。一部の実施形態において、変異を含有するＥＧＦＲは、野生型ＥＧＦＲと比べて、チロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性が高い。特定の実施形態において、ＥＧＦＲは、７４６〜７５０番目の位置（ＥＬＲＥＡ）（配列番号１３）のアミノ酸を含む欠失を含有する。
【００２４】
「ＥＧＦＲ核酸分子」とは、ＥＧＦＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なＥＧＦＲ核酸分子配列は、以下に再現される、ＮＣＢＩ受入番号ＮＭ＿００５２２８で提供される。
【化９】
2018513178.tif 000010
【化１０】
2018513178.tif 000011
【化１１】
2018513178.tif 000012
【００２５】
様々な実施形態において、ＥＧＦＲ核酸分子は、ＥＧＦＲキナーゼドメインの部分をコードする、エクソン１９のインフレームの欠失を含有する。
【００２６】
「チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）分子」とは、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼドメインの阻害剤を意味する。一部の実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、特異的な受容体型チロシンキナーゼドメインに特異的に結合し、かつ／または特異的な受容体型チロシンキナーゼドメインのキナーゼ活性を阻害する。したがって、ＴＫＩは、配列同一性によって密接に関連するタンパク質チロシンキナーゼ間の差異を識別することができる。
【００２７】
「ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）分子」とは、ＥＧＦＲポリペプチドのキナーゼドメインに特異的に結合し、かつ／またはＥＧＦＲポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する化合物を意味する。様々な実施形態において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、およびＡＺＤ９２９１が挙げられる。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性非小細胞肺癌を有すると同定される対象が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤および抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用する治療のために選択される。
【００２８】
「ゲフィチニブ」とは、以下の式：
【化１２】
2018513178.tif 000013
を有する化合物を意味する。ゲフィチニブ（ＣＡＳ番号１８４４７５−３５−２）は、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ）］キナゾリン−４−アミンとしても知られており、商品名ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）によって市販されている。ゲフィチニブは、例えば、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に記載されている。
【００２９】
この開示内容で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリンまたはその断片もしくはその誘導体を意味し、生体外で産生されるか、生体内で産生されるかにかかわらず、抗原結合性部位を含むポリペプチドを包含する。この用語は、限定されないが、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異的、多特異的、非特異的、ヒト化、単鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、変異、およびグラフト化抗体を含む。「インタクトな抗体」のように「インタクト」という用語で特に修飾されていない場合には、「抗体」という用語は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂなどの抗体断片、および抗原結合性機能を保持する、つまりＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する能力を保持する、他の抗体断片も包含する。一般に、かかる断片は、抗原結合性ドメインを含むと考えられる。
【００３０】
「抗原結合性ドメイン」、「抗原結合性断片」、および「結合性断片」という用語は、抗体と抗原との特異的結合を担うアミノ酸を含む抗体分子の一部を意味する。抗原が大きい場合には、抗原結合性ドメインは、抗原の一部にのみ結合し得る。抗原結合性ドメインとの特異的相互作用を担う抗原分子の一部は、「エピトープ」または「抗原決定基」と呼ばれる。抗原結合性ドメインは通常、抗体軽鎖可変領域（ＶL）および抗体重鎖可変領域（ＶH）を含むが、必ずしも両方を含まなければならないわけではない。例えば、いわゆるＦｄ抗体断片は、ＶHドメインのみからなるが、インタクトな抗体のいくらかの抗原結合性機能を保持する。
【００３１】
抗体の結合性断片は、組換えＤＮＡ技術によって、またはインタクトな抗体の酵素または化学切断によって生成される。結合性断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、および単鎖抗体が挙げられる。「二重特異性」または「二機能性」抗体以外の抗体は、その結合性部位それぞれが同一であると理解される。酵素、パパインでの抗体の消化によって、抗原結合活性はないが、結晶化する能力を有する、「Ｆａｂ」断片、および「Ｆｃ」断片とも呼ばれる２つの同一の抗原結合性断片が生じる。酵素、ペプシンでの抗体の消化によって、抗体分子の２つのアームが連結された状態のままであり、かつ２つの抗原結合性部位を含む、Ｆ（ａｂ’）２断片が生じる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗原を架橋する能力を有する。本明細書で使用される場合「Ｆｖ」とは、抗原認識および抗原結合性部位の両方を保持する、抗体の最小断片を意味する。本明細書で使用される場合「Ｆａｂ」とは、軽鎖の定常ドメインと重鎖のＣＨＩドメインを含む抗体の断片を意味する。
【００３２】
「ｍＡｂ」という用語は、モノクローナル抗体を意味する。本発明の抗体は、限定されないが、天然全抗体、二重特異性抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、単鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、および特殊な抗体を含む。
【００３３】
この開示内容において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法における用語に帰する意味を有し、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味することができ；同様に、「本質的に〜からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、米国特許法において与えられる意味を有し、その用語は、制限がなく、記載されることの基本的または新規な特徴が、記載されるが、先行技術の実施形態を除外する多くのことが存在することによって変化しない限り、記載されることよりも多くのことが存在することが可能となる。
【００３４】
「参照」とは、比較の基準を意味する。
【００３５】
「療法」の文脈における「反応性」とは、治療に対する感受性を意味する。
【００３６】
「特異的に結合する」とは、分子（例えば、ポリペプチド）を認識し、かつ結合するが、試料、例えば生体試料における他の分子を実質的に認識しない、かつ結合しない化合物（例えば、抗体）を意味する。例えば、特異的に結合する２つの分子は、生理学的条件下にて比較的安定な複合体を形成する。特異的結合性は、高い親和性によって、かつ中程度ないし高い能力と共に通常低い親和性を有する非特異的結合性と区別される、低いないし中程度の能力を特徴とする。通常、結合性は、親和定数ＫＡが１０6Ｍ-1より高い、またはさらに好ましくは１０8Ｍ-1よりも高い場合に特異的であるとみなされる。必要であれば、非特異的結合性は、結合条件を変化させることによって、特異的結合性に実質的に影響を及ぼすことなく低減することができる。慣例の技術を用いて当業者によって、適切な結合条件、例えば、抗体の濃度、溶液のイオン強度、温度、結合に許される時間、ブロック剤（例えば、血清アルブミン、ミルクカゼイン）の濃度などを最適化することができる。
【００３７】
「対象」とは、限定されないが、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコなどの哺乳動物を意味する。特定の実施形態において、その対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有するヒトの患者である。ＮＳＣＬＣの主な３つのサブタイプ：扁平上皮癌、腺癌、および大細胞（未分化）癌がある。他のサブタイプとしては、腺扁平上皮癌および肉腫様癌が挙げられる。
【００３８】
本明細書で提供される範囲は、その範囲内の値のすべてを含むと理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０からなる群からのいずれかの数、その群からの数の組み合わせ、またはその群からの部分的範囲を包含すると理解される。
【００３９】
本明細書で使用される、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」等の用語は、それと関連する障害および／または症状を低減または改善することを意味する。除外されないが、障害または症状の治療は、それに関連する障害、病状または症状が完全に消失することを必要とするものではないことは理解されよう。
【００４０】
文脈で特に指定されるか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「または」という用語は、包含的であると理解される。文脈で特に指定されるか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「１つ（ａ）」、「１種（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、単数または複数であると理解される。
【００４１】
文脈で特に指定されるか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される「約」という用語は、当技術分野における通常の許容差の範囲内、例えば平均の２標準偏差内であると理解される。約は、指定の値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内であると理解することができる。文脈から明らかでない限り、本明細書で示されるすべての数値は、約という用語によって修飾される。
【００４２】
本明細書における変数の定義における化学グループのリストの詳述は、単一のグループとして、またはリストされたグループの組み合わせとして、その変数の定義を含む。本明細書における変数または態様の実施形態の詳述は、単一の実施形態として、または他の実施形態もしくはその一部との組み合わせでの、その実施形態を含む。
【００４３】
本明細書で示される組成物または方法は、本明細書で示される他の組成物および方法のいずれかのうちの１つまたは複数と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下に記載のように、本発明は、対象（例えば、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性な非小細胞肺癌腫瘍を有すると同定される対象）において抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）で非小細胞肺癌を治療する方法を特徴とする。
【００４５】
プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）
腫瘍コントロールにおける免疫システム、特にＴ細胞媒介性細胞傷害の役割はよく認識されている。疾患の初期および末期の癌患者における腫瘍成長のコントロールおよびＴ細胞による生存は実証されているが、腫瘍特異的なＴ細胞応答は、癌患者において開始し、持続することが難しい。
【００４６】
今までに重要な注意を受け取っているＴ細胞調節経路は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７Ｈ−１またはＣＤ２７４としても知られる）を介してシグナルを送る。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞活性化のコントロールに関与する、受容体とリガンドの複合システムの一部でもある。正常な組織において、ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉幹細胞、骨髄由来マスト細胞、ならびに様々な非造血性細胞上で発現する。その正常な機能は、２つの受容体：プログラム死１（ＰＤ−１またはＣＤ２７９としても知られる）およびＣＤ８０（Ｂ７−１またはＢ７．１としても知られる）との相互作用によって、細胞活性化と寛容性とのバランスを調節することである。ＰＤ−Ｌ１は、腫瘍によっても発現され、複数の箇所で作用して、腫瘍が、宿主免疫システムによる検出および排除を回避するのを助ける。ＰＤ−Ｌ１は、高頻度で広範囲の癌において発現する。一部の癌では、ＰＤ−Ｌ１の発現は、生存期間の低下および予後不良と関連している。ＰＤ−Ｌ１とその受容体との相互作用をブロックする抗体は、ＰＤ−Ｌ１依存性免疫抑制作用を軽減し、生体外での抗腫瘍性Ｔ細胞の細胞障害活性を高めることができる。
【００４７】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
特異的に結合し、かつＰＤ−Ｌ１活性（例えば、ＰＤ−１および／またはＣＤ８０に対する結合性）を抑制する抗体は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）に有用である。実質的に、当技術分野で既知のいかなる抗ＰＤ−Ｌ１抗体も、本発明の方法において使用することができる。適切な抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、既知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、市販されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体または当技術分野でよく知られている方法を用いて開発された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、限定されないが、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）が挙げられる。
【００４８】
ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ−Ｌ１に選択的であり、かつＰＤ−１およびＣＤ８０受容体に対するＰＤ−Ｌ１の結合をブロックする例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６は、生体外でのヒトＴ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１仲介性抑制を軽減することができ、Ｔ細胞依存性メカニズムを介して異種移植モデルにおける腫瘍成長を抑制する。
【００４９】
本明細書に示す方法で使用されるＭＥＤＩ４７３６（またはその断片）に関する情報は、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，７７９，１０８号明細書／米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号明細書に記載されている。ＭＥＤＩ４７３６の断片結晶性（Ｆｃ）ドメインは、補体成分Ｃ１ｑへの、かつ抗体依存性細胞介在性細胞障害（ＡＤＣＣ）を担うＦｃγ受容体への結合を低減する、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメインにおいて三重変異（ｔｒｉｐｌｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）を含有する。
【００５０】
本明細書に示す方法で使用されるＭＥＤＩ４７３６およびその抗原結合性断片は、重鎖および軽鎖、または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。具体的な態様において、本明細書に示す方法で使用されるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。具体的な態様において、本明細書に示す方法で使用されるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、その重鎖可変領域は、配列番号３〜５のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、かつ軽鎖可変領域は、配列番号６〜８のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義、または当業者に公知の他のＣＤＲ定義を容易に同定することができるだろう。具体的な態様において、本明細書に示す方法で使用されるＭＥＤＩ４７３６およびその抗原結合性断片は、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，７７９，１０８号明細書／米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号明細書に開示される、２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【００５１】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）は、ｃ−ｅｒｂＢ１プロトオンコジーンによってコードされる、１７０ｋＤａの膜貫通糖タンパク質である。ＥＧＦＲは、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）を含む受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ）ファミリーのメンバーである。
【００５２】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。それらは、細胞膜に及び、かつ上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子の細胞外結合性ドメインと、キナーゼとして機能して、タンパク質においてチロシンアミノ酸をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分と、を保有する大きな酵素である。異なる受容体型チロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーをベースとする、受容体型チロシンキナーゼの様々なクラスが知られている（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，６０，４３−７３）。その分類は、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮＥＵ、ｅｒｂＢ、Ｘｍｒｋ、ＨＥＲおよびｌｅｔ２３受容体などの受容体型チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含むクラスＩ受容体型チロシンキナーゼ、インスリン、ＩＧＦＩおよびインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などの受容体型チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含むクラスＩＩ受容体型チロシンキナーゼ、およびＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー−刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体などの受容体型チロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含むクラスＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼを含む。受容体型チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーなどのクラスＩキナーゼは、乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８８，５８，４５８；Ｇｕｅｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８８，３，２１およびＫｌｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，１９９４，２９，７３）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌（Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５４，２６５；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９０，４５，２６９；およびＲｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，５３，２３７９）および肺の扁平上皮癌（Ｈｅｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ，１９８９，７，３４７）、膀胱癌（Ｎｅａｌ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９８５，３６６）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６８，１４２）、胃腸癌、例えば結腸、直腸または胃癌（Ｂｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８７，１，１４９）、前立腺癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９２，２４，４８１）、白血病（Ｋｏｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１０３５）および卵巣癌、気管支癌または膵臓癌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０４００５８６）などの一般的なヒトの癌にしばしば存在することが知られている。ＥＧＦ型チロシンキナーゼ活性は、正常細胞ではめったに検出されないが、悪性細胞では高い頻度で検出可能であることも知られている（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１９８７，５０，８２３）。チロシンキナーゼ活性を有するＥＧＦ受容体は、脳、肺扁平上皮細胞、膀胱、胃、胸、頭頸部、食道、婦人科および甲状腺腫瘍などの多くのヒトの癌で過剰発現されることがつい最近、証明された��Ｗ．Ｊ．Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，４７，８７）。
【００５３】
ＥＧＦＲシグナル伝達は、リガンド結合に続いて、高次構造変化の誘導、他のＥｒｂＢファミリーメンバーと受容体のホモ二量体化またはヘテロ二量体化、および受容体のトランス自己リン酸化によって開始され（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ，３７：３５３−７３，２００８）、細胞増殖および生存などの多種多様な細胞機能に最終的に影響を及ぼすシグナル伝達カスケードを開始する。ＥＧＦＲの発現またはキナーゼ活性の増加は、ある範囲のヒトの癌と関連しており、そのため、ＥＧＦＲは治療的介入の魅力的な標的になる（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：６５５０−６５６５，２０００；Ｇｒｕｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９５：８５１−６７，２００３；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３：３６９−８５，２００６）。ＥＧＦＲ遺伝子コピー数とタンパク質発現の両方の増加は、非小細胞肺癌におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）に対する好ましい応答と関連付けられている（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：７５２−６０，２００７）。
【００５４】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）におけるチロシンキナーゼ酵素の阻害剤は、腫瘍の成長および拡大を引き起こすＥＧＦＲからのシグナルをブロックすることによって作用する。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異を特徴とする非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、野生型ＥＧＦＲを有するものと比較して、ＴＫＩでの治療に対する感受性が高いことが証明されている。様々な実施形態において、ＥＧＦＲ遺伝子変異は、ＥＧＦＲシグナル伝達（例えば、キナーゼ活性を介して）を活性化し、かつ／またはＥＧＦＲキナーゼドメインにおいて起こる。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子変異の活性化は、ＥＧＦＲ遺伝子の４つのエクソン、エクソン１８〜２１において見いだされ、すべての変異の約９０％がエクソン１９の欠失またはエクソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異の結果となる（例えば、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇａｚｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２００４；１０：４８１−４８６；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  ２００７；２：２２−２８；Ｆｏｒｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ２００８；Ｃｈａｐｔｅｒ  １０：Ｕｎｉｔ  １０．１１；Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００９；３６１：９４７−９５７；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１；１７：３８１２−３８２１；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１；７１：６５−６９；Ｋｏｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；１２：５７６４−５７６９；Ｍａｓａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１０；４０：１１０５−１１０９；Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１０；１１：１２１−１２８；Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；７：１６９−１８１参照）。特定の理論に束縛されないが、変異ＥＧＦＲにおいて、チロシンキナーゼ阻害剤は、高い特異性および親和性を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインに結合し、その結果、異常なシグナル伝達経路が非常に強力に阻害される。一部の実施形態において、これによって、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性腫瘍を有する患者の大部分において著しく腫瘍が縮小される。
【００５５】
ＥＧＦＲの第一世代可逆性チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）としては、例えばゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびイコチニブ（ＢＰＩ−２００９Ｈ；Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。本明細書で提供される方法において使用されるゲフィチニブに関する情報は、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５、７７０，５９９号明細書に記載されている。ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）としても知られる）での治療は、一部の患者において腫瘍退縮が生じることが証明されている。しかしながら、第一世代の可逆性チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性は、長期間の臨床的使用後に必ず生じる。特定の実施形態において、７９０番目の位置でトレオニンがメチオニンに置換されているＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）は、可逆性チロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性である。
【００５６】
最終段階の臨床開発における第二世代不可逆性ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、可逆性チロシンキナーゼ阻害剤に対するＥＧＦＲの耐性を克服する可能性を有する。第二世代の不可逆性ＥＧＦＲ  ＴＫＩとしては、例えばアファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）；ＢＩＢＷ２９９２；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４；Ｐｆｉｚｅｒ）、およびネラチニブ（ＨＫＩ−２７２；Ｐｕｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。第二世代不可逆性阻害剤は、他のＥＲＢＢファミリーメンバーに対しても活性を有する。
【００５７】
第三世代不可逆性ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、変異体選択的であり、野生型ＥＧＦＲに対して変異体ＥＧＦＲを標的化するように設計された。それと対照的に、第一および第二世代ＥＧＦＲ阻害剤は元々、野生型ＥＧＦＲを標的化するように設計された。第三世代不可逆性ＥＧＦＲ  ＴＫＩとしては、例えばロシレチニブ（ＣＯ−１６８６；Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）およびＡＺＤ９２９１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。ＡＺＤ９２９１は以下の式：
【化１３】
2018513178.tif 000014
を有する。
ＡＺＤ９２９１（ＣＡＳ番号１８４４７５−３５−２）は、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドおよび２−プロペンアミド、Ｎ−［２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−４−メトキシ−５−［［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−）としても知られる。ＡＺＤ９２９１およびその使用は、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１３／００５３４０９号明細書に記載されている。前臨床モデルにおいて、ＡＺＤ９２９１は、ＥＧＦＲ−ＴＫＩ感作および耐性Ｔ７９０Ｍ突然変異の両方に対して有効であった（Ｊａｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３２：５ｓ，２０１４  ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ８００９）。
【００５８】
抗ＰＤ−Ｌ１およびＥＧＦＲ  ＴＫＩ治療の選択
肺癌（例えば、非小細胞肺癌）に罹患している対象は、治療法の選択の過程でＥＧＦＲ遺伝子変異について試験され得る。例えば、ＥＧＦＲ  ＲＧＱ  ＰＣＲ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｒｅｅｎ−ＱＩＡＧＥＮ）、ＥＧＦＲ２９  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（Ａｍｏｙ）ＰＮＡＣｌａｍｐ  ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｐａｎａｇｅｎｅ）、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（Ｒｏｃｈｅ）およびＥＧＦＲ  Ｐｙｒｏ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）など、ＥＧＦＲ遺伝子変異を検出するための市販の試験が利用可能である。例えば、以下の技術：ＰＮＡ−ＬＮＡ  Ｃｌａｍｐ（Ｎａｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；６５：７２７６−７２８２）、Ｃｙｃｌｅａｖｅ（Ｙａｔａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎ．２００６；８：３３５−３４１）、Ｉｎｖａｄｅｒ（Ｎａｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１；１６：３３５−３４４）、欠失および挿入を検出する断片解析（Ｍｏｌｉｎａ−Ｖｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ．Ｏｎｃｏｌ．２００８；３：１２２４−１２３５）、およびピロシーケンス（Ｄｕｆｏｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１；３０：５７）など、ＥＧＦＲ遺伝子変異を検出する実験室試験もまた開発されている。ＥＧＦＲ活性化変異（例えば、キナーゼドメインにおける変異および欠失）に陽性の腫瘍を有すると同定される患者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせでの治療に対して反応性であると同定される。かかる患者は、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と併せて、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体が投与される。
【００５９】
特定の態様において、固形腫瘍を呈するＮＳＣＬＣ患者には、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片およびゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が投与される。特定の態様において、その固形腫瘍は、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌腫および肉腫様癌のうちの１つまたは複数である、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００６０】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片の投与間隔は、およそ２週ごとであり得る。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブは毎日投与される。特定の態様において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブが用量約２５０ｍｇ／日にて１回または複数回投与で患者に投与される。特定の態様において、本明細書で提供される方法によるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブの投与は、経腸または腸内投与である。特定の態様において、本明細書で提供される方法によるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブの投与は、経口投与である。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブは、経口投与の組成で製剤化（例えば、丸剤または錠剤）される。
【００６１】
特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、２回以上の投与で患者に投与され、用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、２回以上の投与で患者に投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、その少なくとも２回の投与は、約２週間の間隔がある。
【００６２】
特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約４ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約６ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約７ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約８ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約９ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも３回投与で患者に投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６３】
特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約４ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約６ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約７ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約８ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約９ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が、少なくとも４回投与で患者に投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６４】
特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約３ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約４ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約５ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約６ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約７ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約８ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約９ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片約１０ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与される。
【００６５】
特定の態様において、本明細書で提供される方法による、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片の投与は、非経口投与である。例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片は、静脈内注入または皮下注射によって投与することができる。一部の実施形態において、その投与は、静脈内注入による投与である。特定の態様において、本明細書で提供される方法によるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片の投与は、非経口投与である。例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片は、静脈内注入または皮下注射によって投与することができる。一部の実施形態において、その投与は、静脈内注入による投与である。
【００６６】
特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約３ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約４ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約５ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約６ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約７ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約８ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約９ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片約１０ｍｇ／ｋｇが、約２週ごとに患者に投与され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ約２５０ｍｇが、同一期間にわたって毎日投与される。
【００６７】
一部の実施形態において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が少なくとも２回投与で、かつゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも約１３回の投与で患者に投与される。一部の実施形態において、少なくとも３回投与、少なくとも４回投与、少なくとも５回投与、少なくとも６回投与、少なくとも７回投与、少なくとも８回投与、少なくとも９回投与、少なくとも１０回投与、または少なくとも１５回以上の投与で、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片が患者に投与されることができる。一部の実施形態において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片は、２週間の治療期間にわたって、４週間の治療期間にわたって、６週間の治療期間にわたって、８週間の治療期間にわたって、１２週間の治療期間にわたって、２４週間の治療期間にわたって、または１年以上の治療期間にわたって投与される。一部の実施形態において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）は、４週間の治療期間にわたって、８週間の治療期間にわたって、１２週間の治療期間にわたって、１６週間の治療期間にわたって、２０週間の治療期間にわたって、２４週間の治療期間にわたって、３６週間の治療期間にわたって、４８週間の治療期間にわたって、または１年以上の治療期間にわたって、投与される。
【００６８】
投与される、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片の量およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）の量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、全身腫瘍組織量および／または他の因子、例えば主治医の判断などの様々なパラメーターに応じて異なる。更なる態様において、更なる追加用量（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ  ｄｏｓｅ）が患者に投与される。追加用量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、全身腫瘍組織量および／または他の因子、例えば主治医の判断に応じて様々な間隔で投与される。
【００６９】
本明細書で提供される方法は、腫瘍成長を低減するか、または遅らせることができる。一部の態様において、その低減または遅延は統計学的に有意であり得る。腫瘍成長の低減は、大きな患者集団をベースとする期待される腫瘍成長に対して、または対照集団の腫瘍成長に対して、ベースラインでの患者の腫瘍の成長を比較することによって測定することができる。
【００７０】
特定の態様において、腫瘍応答は、免疫関連効果判定基準（ｉｒＲｃ）を用いて測定される。特定の態様において、腫瘍応答は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて測定される。
【００７１】
特定の態様において、腫瘍応答は、８週目で検出可能である。特定の態様において、腫瘍応答は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片を約３回または４回投与で、およびゲフィチニブを約２８回投与で、投与したのちに検出可能である。
【００７２】
特定の態様において、患者は疾患コントロール（ＤＣ）を達成する。疾患コントロールは、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定病態（ＳＤ）であり得る。
【００７３】
「完全奏効」（ＣＲ）とは、測定可能であろうとなかろうと、すべての病変の消失、および新たな病変がないことを意味する。初めて記述した日時から４週間以上の、繰り返しの継続的な評価を用いて、確証を得ることができる。新たな測定不可能な病変があれば、ＣＲは除外される。
【００７４】
「部分奏効」（ＰＲ）とは、ベースラインに対して全身腫瘍組織量の減少≧３０％を意味する。確証は、初めて記述した日時から少なくとも４週間の継続的な反復評価を用いて得られる。
【００７５】
「安定病態」（ＳＤ）は、ベースラインに対して全身腫瘍組織量の３０％の減少を確立することができず、かつ最下点（ｎａｄｉｒ）と比較して２０％の増加を確立することができないことを意味する。
【００７６】
特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）の投与は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延ばすことができる。
【００７７】
特定の態様において、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）の投与は、全生存期間（ＯＳ）を延ばすことができる。
【００７８】
一部の実施形態において、患者は予め、少なくとも１種類の化学療法薬で治療を受けている。その化学療法薬は、制限されないが、例えば、ゲフィチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、および／またはペメトレキセドのうちの１つまたは複数であることができる。
【００７９】
一部の実施形態において、腫瘍は、少なくとも１種類の化学療法薬に対して不応性または耐性である。腫瘍は、限定されないが、例えば、ゲフィチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、および／またはペメトレキセドのうちの１つまたは複数に対して不応性または耐性であり得る。
【００８０】
本明細書で提供される、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片と、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の両方（つまり、併用療法）を用いた、患者の治療では、相加効果および／または相乗効果が得られる。本明細書で使用される、「相乗」とは、単独療法の相加効果よりも有効である、療法の併用（例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片と、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせ）を意味する。
【００８１】
併用療法（例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片と、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせ）の相乗効果によって、固形肺癌腫瘍を有する患者に、治療薬のうちの１種または複数種を少ない投薬量で使用し、かつ／または前記治療薬を少ない頻度で投与することが可能となり得る。少ない投薬量の治療薬を使用することができ、かつ／または前記療法を少ない頻度で施すことができることによって、固形肺癌腫瘍の治療において前記療法の有効性を低減することなく、対象に前記療法の施行に付随する毒性が低減される。さらに、相乗効果によって、固形肺癌腫瘍の管理、治療、または改善における治療薬の有効性が向上し得る。治療薬の併用の相乗効果によって、単独療法の使用に伴う有害な、または不要な副作用を防ぐ、または減らすことができる。
【００８２】
併用療法、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片は任意に、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と同じ医薬組成物中に含まれていてもよいし、または別々の医薬組成物中に含まれてもよい。この後者の場合には、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片を含む医薬組成物は、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の投与前に、投与と同時に、投与後に投与するのが適している。特定の場合には、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片は、別々の組成物で、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤とオーバーラップする時点で投与される。
【００８３】
キット
本発明は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と、を含む非小細胞肺癌を治療するキットを提供する。様々な実施形態において、そのキットは、１回量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６、かつ／または１回量２５０ｍｇのゲフィチニブを含む治療組成物を備える。
【００８４】
一部の実施形態において、そのキットは、治療および／または診断用組成物を収容する滅菌容器を備え；かかる容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスター包装、または当技術分野で公知の他の適切な容器であることができる。かかる容器は、プラスチック、ラミネート紙、金属箔、または薬物を保持するのに適した他の材料で製造されている。
【００８５】
所望の場合には、そのキットはさらに、非小細胞肺癌を有する対象に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびゲフィチニブを投与するための説明書を備える。特定の実施形態において、その説明書は、以下の：治療薬の内容；非小細胞肺癌およびその症状を治療および予防するための投薬スケジュールおよび管理；注意書き；警告；適応症；禁忌症；過量服薬情報；有害反応；動物薬理学；臨床研究；および／または参考文献；のうちの少なくとも１つを含む。説明書は容器（存在する場合）に直接印刷されているか、または容器に張り付けられたラベルとして、または容器内もしくは容器と共に付いている、別々のシート、パンフレット、カード、またはフォルダーとして印刷されている。
【００８６】
本発明の実施では、別段の指定がない限り、当業者の認識範囲内に十分にある、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫組織化学および免疫学の従来の技術が用いられる。かかる技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇａｉｔ，１９８４）；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗｅｉｒ，１９９６）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）などの文献に完全に説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの生成に適用することができ、本発明の作製および実施において、そのようなものとしてみなされ得る。特定の実施形態に特に有用な技術は、以下のセクションにおいて説明される。
【００８７】
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニング、および治療方法をどのように構成し、かつ使用するかの完全な開示および説明を当業者に提供するために示されており、本発明者らがその発明としてみなすことの範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００８８】
実施例１：ＥＧＦＲ遺伝子変異を有するＮＳＣＬＣ患者が、ＭＥＤＩ４７３６およびゲフィチニブの治療に対して反応性であった。
第１相非盲検、多施設治験（ＮＣＴ０２０８８１１２）を実施し、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）ゲフィチニブと併用したＭＥＤＩ４７３６での治療の安全性、耐容性および有効性を評価した。
【００８９】
治験の漸増段階において、標準治療のいずれかのライン後に反応しなかったか、または再発し、標準治療に耐えることができなかった、または標準治療に適格でなかった、局所進行または転移性ＮＳＣＬＣを有する患者が選択された（米国、日本、および韓国における５施設（年齢≧１８歳）から）。漸増段階の患者に、１年以上の間、２週間ごとにＭＥＤＩ４７３６（開始用量３ｍｇ／ｋｇ）およびゲフィチニブ２５０ｍｇを１日１回投与し、併用の最大耐容量（ＭＴＤ）を確立した。増大（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）段階において、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ−未処置／感受性、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性ＮＳＣＬＣと同定される患者に、（ＭＴＤにて）ＭＥＤＩ４７３６を２週ごと投与し、事前のゲフィチニブでの４週間の治療なしで、またはありで、ゲフィチニブを投与した。治験の主要評価項目（プライマリー・エンドポイント）には、ＭＥＤＩ４７３６とゲフィチニブの併用の安全性および耐容性（ＭＴＤを含む）が含まれた。治験の副次的評価項目には、ＲＥＣＩＳＴ１．１反応などの、併用の抗腫瘍活性が含まれた。
【００９０】
ゲフィチニブと併せて投与されたＭＥＤＩ４７３６は、ＮＳＣＬＣ患者において一般に忍容性がよい（ＭＥＤＩ４７３６  ３ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝３；１０ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝７）。ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性疾患の患者は、ＭＥＤＩ４７３６（３ｍｇ／ｋｇ）とゲフィチニブの併用治療に対して反応性の患者の中に含まれた（表１）。ＭＥＤＩ４７３６（３ｍｇ／ｋｇ）およびゲフィチニブ（Ｐｔ１）を投与されたＥＧＦＲエクソン１９欠失に陽性のＮＳＣＬＣを有する、一人の患者は、８週後に病変直径の変化−１３．０４％を示した。ＭＥＤＩ４７３６（１０ｍｇ／ｋｇ）およびゲフィチニブ（Ｐｔ９）を投与されたＥＧＦＲエクソン１９欠失に陽性のＮＳＣＬＣを有する、もう一人の患者は、８週後に病変直径の変化−２６．０９％を示し、２４週後に直径の変化−１３．０４％を示した。
【００９１】
【表１】
2018513178.tif 000015
【００９２】
このように、ＭＥＤＩ４７３６およびゲフィチニブでの治療は、ＮＳＬＣＬＣ患者において一般に忍容性がよい。さらに、疾患コントロールが、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性ＮＳＣＬＣを有する患者において達成された。
【００９３】
他の実施形態
上述の説明から、様々な用法および条件にそれを採用するために、本明細書に記載の本発明に、変更および修正を加えることができることは明らかである。かかる実施形態はまた、以下の特許請求の範囲内にある。
【００９４】
本明細書における変数のいずれかの定義における要素のリストの記載は、挙げられる要素の単一の要素または組み合わせ（またはサブコンビネーション）として可変の定義を含む。本明細書における実施形態の記載は、いずれか１つの実施形態として、または他のいずれかの実施形態またはその一部と併せた実施形態を含む。
【００９５】
あたかも、それぞれ独立した特許および出版物が具体的かつ個々に、参照により組み込まれるように示されるのと同程度に、本明細書に記載のすべての特許および出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2018513178000001.app
【国際調査報告】
2018513178.tif 000018
2018513178.tif 000019
2018513178.tif 000020
2018513178.tif 000021