(57)【要約】  本発明は、ある特定のアミドおよび複素環式化合物に関する。本発明は、自己免疫障害、心血管障害、炎症、中枢神経系障害、動脈血栓性障害、線維性障害、緑内障および新生物障害を含む、数種の疾患を処置するための、これらの化合物の使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018515623.tif 000039
［式中、
Ａは、インダゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、
【化２】
2018515623.tif 000040
（式中、
（ｉ）Ｇは、ＣＲ’またはＮであり、
（ｉｉ）Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、
（ｉｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）
であり；
Ｚは、
【化３】
2018515623.tif 000041
（式中、
（ｉ）Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、
（ｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
（ｉｉｉ）Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、ＣＨまたはＮである）
からなる群から選択され；
Ｚ’は、結合、ＯまたはＮＲ６であり、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗは、−Ｈ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２
（式中、
（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニであり、
（ｉｉ）ｍは、０〜２の整数であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）
であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはＣ５〜１０複素環であり、これらの各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環で場合により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、もしくはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成する］
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化４】
2018515623.tif 000042
［式中、
（ｉ）Ｇは、ＣＲ’またはＮであり；
（ｉｉ）Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり；
（ｉｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｚは、
【化５】
2018515623.tif 000043
（式中、
（ｉ）Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、
（ｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
（ｉｉｉ）Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立して、ＣＨまたはＮである）
からなる群から選択され；
Ｚ’は、結合、ＯまたはＮＲ６であり、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗは、−Ｈ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２
（式中、
（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニであり、
（ｉｉ）ｍは、０〜２の整数であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）
であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはＣ５〜１０複素環であり、これらの各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環で場合により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、もしくはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成する］。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2018515623.tif 000044
［式中、
Ａは、インダゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、
【化７】
2018515623.tif 000045
（式中、
（ｉ）Ｇは、ＣＲ’またはＮであり、
（ｉｉ）Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、
（ｉｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）
であり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ’は、結合、ＯまたはＮＲ６であり、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗは、−Ｈ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルであり、（ｉｉ）ｍは、０〜２の整数であり、（ｉｉｉ）Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはＣ５〜１０複素環であり、これらの各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環で場合により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、もしくはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成する］。
【請求項４】
Ｚ’が結合である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、
【化８】
2018515623.tif 000046
（式中、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ７は、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルである）
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
【化９−１】
2018515623.tif 000047
【化９−２】
2018515623.tif 000048
【化９−３】
2018515623.tif 000049
【化９−４】
2018515623.tif 000050
【化９−５】
2018515623.tif 000051
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１０】
2018515623.tif 000052
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖの化合物：
【化１１】
2018515623.tif 000053
［式中、
Ａは、インダゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルまたは
【化１２】
2018515623.tif 000054
（式中、
（ｉ）Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
（ｉｉ）Ｘは、水素、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである）
であり；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１５およびＲ２０の各々は、独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜１０員複素環であり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環の各々は、独立して、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、Ｒ’およびＲ”の各々は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲ’およびＲ”は一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環であり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成し；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルである］。
【請求項１２】
Ａが、ピラゾール−４−イルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、ピリジン−４−イルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３とＲ１４の両方がメチルである、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１３】
2018515623.tif 000055
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達経路のアップレギュレーションに関連する疾患の処置に使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
対象の自己免疫障害を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象の心血管障害を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
前記心血管疾患が、高血圧症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳血管攣縮、または勃起不全である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象の炎症を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
前記炎症が、喘息、心血管炎症、腎炎症または動脈硬化症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
対象の中枢神経系障害を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
前記中枢神経系障害が、ニューロン変性または脊髄損傷である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記中枢神経系障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
対象の動脈血栓性障害を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
前記動脈血栓性障害が、血小板凝集、または白血球凝集である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
対象の線維性障害を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
前記線維性障害が、肝線維症、肺線維症、または腎線維症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対象の緑内障を処置するまたは眼内圧を調節する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３０】
前記緑内障が、原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、または続発性緑内障である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
対象の新生物疾患を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
新生物障害が、リンパ腫、癌腫、白血病、肉腫、または芽細胞腫である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記新生物障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＡＭＬが、ＩＴＤ−ＦＬＴ３＋ＡＭＬである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
新生物障害が、扁平上皮がん、小細胞肺がん（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｋｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、下垂体がん、食道がん、星細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、肺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｎｇ）、肺扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｎｇ）、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃がん、黒色腫、または頭頸部がんである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
対象のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、２型糖尿病、または耐糖能障害を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
対象の骨粗鬆症を処置するまたは骨形成を促進する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
血管新生要素を有する眼障害を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物および血管新生阻害剤の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
前記眼障害が、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩新血管形成、ぶどう膜炎、血管新生緑内障、または未熟児の網膜炎（ＲＯＰ）である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年５月１８日に出願した米国特許仮出願第６２／１６３，３６９号および２０１５年８月１０日に出願した米国特許仮出願第６２／２０３，０７０号の優先権を主張するものであり、前記仮出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、複素環式化合物、それらの組成物およびそれらを含有する薬物、ならびにそのような化合物、組成物および薬物の調製方法および使用に関する。そのような化合物は、不適切なチロシンおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ活性に関連する疾患の処置に潜在的に有用である。
【背景技術】
【０００３】
酵素の重要な大ファミリーは、タンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００の異なるタンパク質キナーゼが公知である。タンパク質キナーゼは、様々なタンパク質のアミノ酸側鎖のリン酸化を、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−リン酸基の前記アミノ酸側鎖への転移によって触媒する役割を果す。これらの酵素は、細胞内でのシグナル伝達プロセスの大部分を制御することによって、タンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化により細胞機能、増殖、分化および破壊（アポトーシス）を司る。タンパク質キナーゼが、シグナル伝達、転写調節、細胞運動性および細胞分裂を含む多くの細胞機能の肝要な調節因子であることは、研究により証明されている。いくつかの癌遺伝子がタンパク質キナーゼをコードすることも証明されており、これは、キナーゼが発癌に関与することを示唆する。これらのプロセスは、各キナーゼ自体が１つまたは複数のキナーゼによって調節される複雑なからみ合った経路によって高度に調節されることが多い。したがって、異常なまたは不適切なタンパク質キナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性に関連する病状の発生の一因となりうる。タンパク質キナーゼは、それらの生理学的関連性、多様性および偏在性のため、生化学および医学研究において最も重要な、最も幅広く研究される酵素ファミリーの１つになってきた。
【０００４】
タンパク質キナーゼ酵素ファミリーは、典型的には、それらがリン酸化するアミノ酸に基づいて、タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼという２つの主要サブファミリーに分類される。セリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）には、サイクリックＡＭＰ依存性およびサイクリックＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期タンパク質キナーゼなどが含まれる。これらのキナーゼは、通常、細胞質性であるか、または細胞の特定の機能に、ことによるとタンパク質を係留することにより、関連する。異常なタンパク質セリン／スレオニンキナーゼ活性は、多数の病態、例えば、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨減少症、多くのがんおよび他の増殖性疾患に関係づけられており、またはそのような病態が疑われる。したがって、セリン／スレオニンキナーゼ、およびそれらが一部であるシグナル伝達経路は、医薬品設計の重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節に同じく重要な役割と果す。これらのキナーゼには、上皮増殖因子受容体、インスリン受容体、血小板由来増殖因子受容体などを含む、増殖因子およびホルモンなどの分子のいくつかの受容体が含まれる。研究により、多くのチロシンキナーゼは、細胞の外側に位置するそれらの受容体ドメインと内側に位置するそれらのキナーゼ５ドメインとを有する膜貫通タンパク質であることが証明されている。チロシンキナーゼの修飾因子を同定するための多くの研究も進行中である。
【０００５】
細胞によって利用される主なシグナル伝達系は、ＲｈｏＡシグナル伝達経路である。ＲｈｏＡは、増殖因子、ホルモン、機械的ストレス、浸透圧変化および高い代謝物（例えばグルコース）濃度などのいくつかの細胞外刺激によって活性化されうる、低分子量ＧＴＰ結合タンパク質である。ＲｈｏＡ活性化は、ＧＴＰ結合、立体構造変化、翻訳後修飾（ゲラニルゲラニル化（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｌｉｚａｔｉｏｎ）およびファルネシル化（ｆａｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ））、およびその内因性ＧＴＰアーゼ活性の活性化を伴う。活性化されたＲｈｏＡは、ＲＯＣＫを含むいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用してシグナルを細胞質および核に伝達することができる。
【０００６】
ＲＯＣＫ１および２は、物理的会合によりＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体によって活性化されうるキナーゼのファミリーの構成要素である。活性化されたＲＯＣＫは、多数の基質をリン酸化し、極めて重要な細胞機能において重要な役割を果す。ＲＯＣＫの基質には、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１とも称する）、アデュシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼ、および転写因子ＦＨＬが含まれる。これらの基質のリン酸化は、タンパク質の生物学的活性を調節し、したがって、外部刺激に対する細胞の応答を変化させる手段をもたらす。１つの十分に裏づけられている例は、平滑筋収縮へのＲＯＣＫの関与である。フェニルエフリンによって刺激すると、血管から平滑筋が収縮する。フェニルエフリンが、アルファアドレナリン受容体を刺激し、ＲｈｏＡの活性化をもたらすことは、研究により証明されている。活性化されたＲｈｏＡが、次にＲＯＣＫ１のキナーゼ活性を刺激し、そしてまた次にＭＢＳをリン酸化する。そのようなリン酸化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼの酵素活性を阻害し、カルシウム依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）によるミオシン軽鎖自体のリン酸化を増加させ、その結果としてミオシン−アクチン束の収縮性を増加させて平滑筋収縮に至る。この現象は、カルシウム感作と呼ばれることもある。平滑筋収縮に加えて、ＲＯＣＫは、アポトーシス、細胞遊走、転写活性化、線維化、細胞質分裂、炎症および細胞増殖を含む細胞の機能に関与することも証明されている。さらに、ニューロンにおいてＲＯＣＫは、ｉミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）などのミエリン関連阻害因子による軸索成長の阻害に重要な役割を果す。ＲＯＣＫ活性は、発生中のニューロンにおける成長円錐の崩壊も媒介する。両方のプロセスは、ＬＩＭキナーゼおよびミオシン軽鎖ホスファターゼなどの基質のＲＯＣＫ誘導リン酸化によって媒介されると考えられ、そのようなリン酸化の結果、ニューロンのアクチン−ミオシン系の収縮性が増加されることになる。ＲＯＣＫの阻害は、様々な疾患の処置での使用が提案されている。そのような疾患には、高血圧症、慢性およびうっ血性心不全、心肥大、再狭窄、慢性腎不全およびアテローム動脈硬化症などの、心血管疾患が含まれる。加えて、ＲＯＣＫの阻害剤は、その筋弛緩特性のため、喘息、男性勃起不全、女性性機能不全および過活動膀胱証拠群にも適している。ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症特性を有することが証明されている。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、神経炎症性疾患、例えば、脳卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛、ならびに他の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患の処置として使用することができる。加えて、ＲＯＣＫ阻害剤は、それらの神経突起伸長誘導作用に基づいて、ＣＮＳ内の病変にわたっての新たな軸索の成長および軸索のつなぎ直しを含むニューロン再生に有用な薬物でありうるだろう。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、脊髄損傷、急性ニューロン損傷（脳卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性障害などの、ＣＮＳ障害の再生（回復）処置に有用である可能性が高い。ＲＯＣＫ阻害剤は、細胞増殖および細胞遊走を低減させるので、がんおよび腫瘍転移の処置に有用でありうるだろう。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤がウイルス侵入による細胞骨格再編成を抑制することを示唆する証拠があり、それ故、ＲＯＣＫ阻害剤には抗ウイルスおよび抗菌用途で治療効果がある可能性もある。ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン抵抗性および糖尿病の処置にも有用でありうる。
【０００７】
本発明者らは、ＲＯＣＫ活性の阻害剤である新規複素環式化合物を発見した。そのような誘導体は、不適切なＲＯＣＫ活性に関連する障害の処置に有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００９】
【化１】
2018515623.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ａは、インダゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、
【００１１】
【化２】
2018515623.tif 000003
【００１２】
（式中、（ｉ）Ｇは、ＣＲ’またはＮであり、（ｉｉ）Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、（ｉｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）
であり；
Ｚは、
【００１３】
【化３】
2018515623.tif 000004
【００１４】
（式中、（ｉ）Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、（ｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、（ｉｉｉ）Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、ＣＨまたはＮである）
からなる群から選択され；
Ｚ’は、結合、ＯまたはＮＲ６であり、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗは、−Ｈ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルであり、（ｉｉ）ｍは、０〜２の整数であり、（ｉｉｉ）Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはＣ５〜１０複素環であり、これらの各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環で場合により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成する］
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的機能性誘導体に関する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【００１６】
【化４】
2018515623.tif 000005
【００１７】
［式中、（ｉ）Ｇは、ＣＲ’またはＮであり、（ｉｉ）Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、（ｉｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；Ｚは、
【００１８】
【化５】
2018515623.tif 000006
【００１９】
（式中、（ｉ）Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、（ｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、（ｉｉｉ）Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立して、ＣＨまたはＮである）
からなる群から選択され；
Ｚ’は、結合、ＯまたはＮＲ６であり、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗは、−Ｈ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルであり、（ｉｉ）ｍは、０〜２の整数であり、（ｉｉｉ）Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはＣ５〜１０複素環であり、これらの各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環で場合により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成する］
に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【００２１】
【化６】
2018515623.tif 000007
【００２２】
［式中、
Ａは、インダゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、
【００２３】
【化７】
2018515623.tif 000008
【００２４】
（式中、（ｉ）Ｇは、ＣＲ’またはＮであり、（ｉｉ）Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、（ｉｉｉ）Ｒ’、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）
であり；
Ｇ５、Ｇ６およびＧ７は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ’は、結合、ＯまたはＮＲ６であり、ここで、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒは、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｗは、−Ｈ、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、（ｉ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルであり、（ｉｉ）ｍは、０〜２の整数であり、（ｉｉｉ）Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはＣ５〜１０複素環であり、これらの各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環で場合により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、もしくはＣ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成する］
に関する。
【００２５】
一部の実施形態では、本発明は、
【００２６】
【化８−１】
2018515623.tif 000009
【００２７】
【化８−２】
2018515623.tif 000010
【００２８】
【化８−３】
2018515623.tif 000011
【００２９】
【化８−４】
2018515623.tif 000012
【００３０】
【化８−５】
2018515623.tif 000013
【００３１】
からなる群から選択される式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物に関する。
本発明は、式Ｖの化合物：
【００３２】
【化９】
2018515623.tif 000014
【００３３】
［式中、
Ａは、インダゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルまたは
【００３４】
【化１０】
2018515623.tif 000015
【００３５】
（式中、（ｉ）Ｇは、ＣＨまたはＮであり、（ｉｉ）Ｘは、水素、−ＯＲ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである）
であり；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１５およびＲ２０の各々は、独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および３〜１０員複素環であり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環の各々は、独立して、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルのうちの１つもしくは複数で置換されており、ここで、Ｒ’およびＲ”の各々は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲ’およびＲ”は一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環であり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜１０員複素環は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルの１つもしくは複数で置換されており、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、場合によりＲａおよびＲｂは一緒にＮまたはＯに結合して４〜８員複素環を形成し；
Ｊは、結合またはＣ１〜６アルキルである］
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的機能性誘導体にも関する。
【００３６】
ある特定の態様では、Ａは、ピラゾール−４−イルである。他の態様では、Ａは、ピリジン−４−イルである。一態様では、本発明は、Ｒ１３とＲ１４の両方がメチルである、式ＩＩの化合物に関する。
【００３７】
一部の実施形態では、本発明は、
【００３８】
【化１１】
2018515623.tif 000016
【００３９】
からなる群から選択される、式Ｖの化合物に関する。
ある特定の態様において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達経路のアップレギュレーションに関連する疾患の処置に使用するための、本明細書において開示される化合物を提供する。
【００４０】
他の態様では、本発明は、対象の自己免疫障害を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。一態様では、自己免疫障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である。
【００４１】
一部の実施形態では、本発明は、対象の心血管障害を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、心血管障害は、高血圧症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳血管攣縮、または勃起不全である。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、対象の炎症を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の態様では、炎症は、喘息、心血管炎症、腎炎症または動脈硬化症である。
【００４３】
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の中枢神経系障害を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。一態様では、中枢神経系障害は、ニューロン変性または脊髄損傷である。別の態様では、中枢神経系障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症である。
【００４４】
本発明は、対象の動脈血栓性障害を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法も提供する。一実施形態では、動脈血栓性障害は、血小板凝集、または白血球凝集である。
【００４５】
他の態様では、本発明は、対象の線維性障害を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、線維性障害は、肝線維症、肺線維症、または腎線維症である。
【００４６】
本発明は、対象の緑内障を処置するまたは眼内圧を調節する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法にも関する。一態様では、緑内障は、原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、または続発性緑内障である。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明は、対象の新生物疾患を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。ある特定の態様では、新生物障害は、リンパ腫、癌腫、白血病、肉腫、または芽細胞腫である。他の態様では、新生物障害は、扁平上皮がん、小細胞肺がん（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｋｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、下垂体がん、食道がん、星細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、肺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｎｇ）、肺扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｎｇ）、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃がん、黒色腫、または頭頸部がんである。
【００４８】
さらに他の実施形態では、本発明は、対象のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、２型糖尿病、または耐糖能障害を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、対象の骨粗鬆症を処置するまたは骨形成を促進する方法であって、本明細書において開示される化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、血管新生要素を有する眼障害を処置する方法であって、本明細書において開示される化合物および血管新生阻害剤の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法に関する。ある特定の態様では、眼障害は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩新血管形成、ぶどう膜炎、血管新生緑内障、または未熟児の網膜炎（ＲＯＰ）である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の様々な態様を完全に理解してもらうために、以下の説明において、解説を目的として、多数の特定の詳細を示す。しかし、これらの特定の詳細がなくても本発明を実施することができることもあることは、関連技術分野の当業者には理解されるであろう。他の場合は、本発明を曖昧にしないようにするために、公知の構造およびデバイスをより一般的に示す、または論じる。多くの場合、操作の説明は、本発明の様々な形態を、特に操作をソフトウェアにより実行しなければならないとき、実行できるようにするのに十分なものである。本開示発明を適用することができる多くの異なるおよび代替的な構成、デバイスおよび技術があることに留意されたい。本発明の全範囲は、下で説明する例に限定されない。
【００５２】
「置換された」、「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換原子および置換基の許される価に従うという、および置換により、安定した化合物、例えば、再配列、環化、除去などによるような変換を自発的に受けない安定した化合物が結果として得られるという暗黙の条件を含むことは、理解されるであろう。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを企図したものである。広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。実例となる置換基には、例えば、本明細書において下で説明するものが含まれる。
【００５４】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、アルカンからの水素原子の除去から得られる直鎖または分岐飽和基を指す。代表的な直鎖アルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘプチルが挙げられる。代表的な分岐アルキル基としては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、ハロ基は、あらゆるハロゲンを含む。例としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子からなるあらゆる直鎖または分岐、飽和または不飽和、置換または非置換炭化水素を含む。−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、アセチレニル、ペンチニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニル基が挙げられるが、これらに限定されない。置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、任意の適用可能な化学部分構造を含んでいてもよい。上に列挙したいずれかの−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基上に置換されて存在することがある基の例としては、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基が挙げられるが、これらに限定されない。上でＲ’と示した基は、−Ｈであってもよく、いずれの−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよく、または置換が−Ｎ（Ｒ’）２であるとき、２つのＲ’は、それらが結合している窒素もしくは酸素原子と場合により一緒に３員、４員、５員、６員、７員環系を形成していてもよい。
【００５６】
アリール基は、あらゆる非置換または置換フェニルまたはナフチル基を含む。いずれかの（ａｙ）アリール基上に置換されて存在することがある基の例としては、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔＲ’が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ’と示した基は、−Ｈであってもよく、またはいずれの−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってもよい。
【００５７】
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、あらゆる３員、４員、５員、６員または７員置換または非置換非芳香族環状炭素を含む。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプタニル、１，３−シクロヘキサジエニル、−１，４−シクロヘキサジエニル、−１，３−シクロヘプタジエニル、および−１，３，５−シクロヘプタトリエニル基が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基上に置換されて存在することがある基の例としては、−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基が挙げられるが、これらに限定されない。上でＲ’と示した基は、−Ｈまたはあらゆる非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含み、その例は上に列挙されている。ハロ基は、あらゆるハロゲンを含む。例としては、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
複素環は、場合により置換されているいずれの飽和、不飽和、または、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）もしくは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が割り込んでいる芳香族環式部分構造であってもよい。複素環は、単環式の環であってもよく、または多環式の環であってもよい。例えば、好適な置換基には、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、尿素、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ  Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは３〜１０員複素環であってもよい）、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２  Ｃ（Ｒ１）ＮＲ２  Ｃ（Ｒ１）ＮＯＲ２（Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは３員〜１０員複素環であってもよい）、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２が挙げられる。これらの基について、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは３〜１０員複素環から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成する。
【００５９】
複素環基に対する可能な置換基には、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、イソプロピル）、Ｃ１〜４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−（例えば、ＣＨ３Ｓ、Ｃ２Ｈ５Ｓ）、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−（例えば、ＣＦ３Ｓ、Ｃ２Ｆ５Ｓ）、ベンジルオキシ、およびピラゾリルが含まれる。
【００６０】
複素環の例としては、アゼピニル、アジリジニル、アゼチル、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、モルホリノ、オキセニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル（ｔｈｉｅｎσｐｙｒｉｄｙｌ）、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニルおよびピリドピリミジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明は、上記化合物が、呈する可能性がある、あらゆる他の物理化学的または立体化学的形態をさらに包含する。そのような形態には、ジアステレオマー、ラセミ体、単離されたエナンチオマー、水和形態、溶媒和形態、任意の公知のまたはまだ公開されていない結晶または非晶形態（すべての多形結晶形態を含む）が含まれる。非晶形態には区別可能な結晶格子がなく、したがって、構造単位の規則正しい配列がない。多くの医薬化合物が非晶形態を有する。そのような化学的形態を生じさせる方法は、当業者には周知である。
【００６２】
本発明の別の態様は、式Ｉ中のＲ１および−ＱＷを有する炭素原子が、「Ｓ」立体配置を有することも「Ｒ」立体配置を有することもある。すべてのジアステレオマー、ラセミ体、および単離されたエナンチオマーが本発明の範囲内である。
【００６３】
化合物のラセミ体、個々のエナンチオマー、またはジアステレオマーを、現在公知のまたはまだ開示されていないいずれの方法による特異的に合成また分割によって調製してもよい。例えば、光学的活性酸を使用する塩の形成によりジアステレオマー対を形成によって、化合物をそのエナンチオマー（ｉｔ  ｅｎａｎｔｈｉｏｍｅｒｓ）に分割してもよい。エナンチオマーは分別結晶化され、有機塩基が再生される。別の例では、エナンチオマーをクロマトグラフィーによって分離してもよい。そのようなクロマトグラフィーは、キラルカラムを用いるＨＰＬＣなどの、エナンチオマーを分離するに適している現在公知のまたはまだ開示されていないいずれの適切な方法であってもよい。
【００６４】
ベンズアミドおよびピラゾール部分構造ならびにその中間体は、異なる互変異性型で存在することがある。互変異性体には、エネルギーが異なる構造異性体であって、相互変換に対するエネルギー障壁が低い、あらゆる構造異性体が含まれる。一例は、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体）である。この例では、相互変換は、プロトンの移動によって起こる。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化が挙げられるが、これらに限定されない。下にグラフィックで図示する別の例では、２−アミノベンゾイミダゾール環の１位、２位および３位窒素原子間のプロトン移動が起こる。結果として、式ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃは、互いに互変異性型である：
【００６５】
【化１２】
2018515623.tif 000017
【００６６】
同様に、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂは、互いに互変異性型である：
【００６７】
【化１３】
2018515623.tif 000018
【００６８】
本発明の一部の態様では、化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。薬学的に許容される塩には、有機または無機酸から誘導されるあらゆる塩が含まれる。そのような塩の例としては、これらに限定されるものではないが、次のものが挙げられる：臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩。有機酸付加塩には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、Ｎ−グリコリルアルサニル酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、ｎ−ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸（ｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸（（４−アミノフェニル）ホスホン酸）、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−ウンデセン酸、または現在公知のもしくはまだ開示されていない任意の他のそのような酸の塩が含まれる。そのような塩を、それらが薬学的に許容されることを条件に、治療に使用することができることは、当業者には理解されるであろう。そのような塩は、当業者に公知の手法で化合物を好適な酸と反応させることによって調製することができる。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでキナーゼ阻害を引き起こす。キナーゼ阻害を判定する方法は当技術分野において周知である。例えば、酵素のキナーゼ活性および試験化合物の阻害能は、基質の酵素特異的リン酸化を測定することによって判定することができる。市販のアッセイおよびキットを利用してもよい。例えば、ＩＭＡＰ（登録商標）アッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してキナーゼ阻害を判定することができる。このアッセイ方法は、蛍光標識ペプチド基質の使用を含む。目的のキナーゼによる前記標識ペプチドのリン酸化は、ペプチドの三価金属系ナノ粒子への結合を、そのリン酸基とその三価金属間の特異的な高親和性相互作用によって促進する。ナノ粒子への近接は、蛍光偏光を増大させる結果となる。キナーゼ阻害剤によるキナーゼの阻害は、基質のリン酸化を防止し、それによって蛍光標識基質のナノ粒子への結合を制限する。そのようなアッセイは、複数の化合物のＩＣ５０の同時決定を可能にするマイクロウェルアッセイ形式に適合しうる。
【００７０】
本発明の別の態様では、疾患に罹患している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。「治療有効量」という句は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物、材料、または化合物を含む組成物の量であって、動物の細胞の少なくとも部分集団において、任意の医学的処置に適用可能な妥当な損益比、例えば、任意の医学的処置に適用可能な妥当な副作用で、何らかの所望の治療効果を生じさせるのに有効である量を意味する。
【００７１】
本発明の化合物は、心血管疾患および非心血管疾患、例えば、高血圧症、肺高血圧症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、冠動脈心疾患、心肥大、高眼圧症、網膜症、虚血性疾患、脳虚血、脳血管攣縮、陰茎勃起不全、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、緑内障、（例えば、眼内圧の調節）、肺線維症、肝線維症、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系障害、例えばニューロン変性および脊髄損傷、に罹患している患者の処置に有用である。さらに、本発明の化合物は、動脈血栓性障害、例えば血小板凝集および白血球凝集、ならびに骨吸収を処置するために使用することができる。
【００７２】
本発明のある実施形態では、化合物は、脳海綿状血管腫（ＣＣＭ）を処置するために使用される。ＣＣＭは、漏出性の拡張した毛細血管のクラスターからなる血管の病変であり、てんかん発作および脳卒中を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する。血管の完全性の喪失は、ＲｈｏＡの活性化およびＲＯＣＫの活性化を伴うと考えられ、そのような活性化の結果、細胞骨格安定性が変化し、血管透過性が増加することになる。本発明の化合物は、ＲＯＣＫ活性化を阻害し、血管内皮機能を回復させる。
【００７３】
本発明の化合物は、緑内障を処置するために使用することもできる。処置することができるいくつかのタイプの緑内障があり、それらには、限定ではないが、以下のタイプが含まれる。２つの最も一般的な、原発開放隅角緑内障および急性閉塞隅角緑内障は、高い眼圧を特徴とする。色素性緑内障および先天性緑内障もまた、房水流出量減少および高い眼内圧（ＩＯＰ）を特徴とする。正常眼圧緑内障は、別のメカニズム、特に、視神経への乏しい血流に起因すると考えられる。続発性緑内障は、損傷、感染症、炎症、腫瘍または白内障の結果として生じることがあり、ステロイドの長期使用、全身性高血圧、糖尿病網膜症、および網膜中心静脈閉塞症にも関連する。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、喘息、心血管炎症、腎炎症、アテローム動脈硬化症および動脈硬化症を含むがこれらに限定されない、炎症を処置するために使用される。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖および転移ならびに血管新生を阻害するため新生物疾患の処置に有用である。新生物疾患は、異常なまたは無制御の細胞分裂によって引き起こされるあらゆる悪性増殖または腫瘍を含み、リンパ系または血流によって身体の他の部分に広がることもある。新生物疾患には、限定ではないが、リンパ腫（通常は悪性であるリンパ組織の新生物）、癌腫（上皮組織に由来するあらゆる悪性腫瘍）、白血病（白血球の異常増殖を特徴とする、血液形成組織の悪性新生物）、肉腫（結合組織（骨または筋肉など）から生じる通常は悪性の腫瘍）、および芽細胞腫（前駆細胞の悪性腫瘍）が含まれる。非限定的な例としては、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｋｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、肺腺癌、肺扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｎｇ）、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃がん、黒色腫、および様々なタイプの頭頸部が挙げられる。
【００７６】
本発明の一態様によれば、本発明の化合物は、体重減少もたらすために、および／または体重増加を制限するために使用される。好ましい実施形態では、化合物は、ＲＯＣＫ２選択的である。ＲＯＣＫ−２阻害剤は、正常対象では体重減少を促進し、肥満になりやすい対象では体重増加を制限する。
【００７７】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物は、インスリン抵抗性を低下させるもしくは防止するために、またはインスリン感受性を回復させるために使用される。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、インスリン依存性グルコース取り込みを促進するまたは回復させるために使用される。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、耐糖能を促進するまたは回復させるために使用される。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、メタボリックシンドロームを処置するために使用される。別の実施形態では、本発明の化合物は、高インスリン血症を低減させるまたは予防するために使用される。本発明のある実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病（特に２型糖尿病）を処置するために使用される。本発明の化合物は、インスリンによって媒介される血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）弛緩を促進するまたは回復させるために使用されることもある。
【００７８】
本発明は、血管新生要素を伴う疾患および障害を処置するための方法および化合物を提供する。本発明によれば、ある特定の実施形態では、そのような疾患および障害は、ｒｈｏキナーゼ阻害剤の有効量を対象に投与することによって処置される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤である。本発明によれば、ＲＯＣＫ２を阻害するｒｈｏキナーゼであって、ＲＯＣＫ２選択的でありうるｒｈｏキナーゼの有効量と、血管新生阻害剤の有効量とを投与することによって、そのような疾患および障害を処置することもできる。本発明によれば、血管新生要素を有する眼疾患および障害がこの要領で処置される。一実施形態では、本発明は、「ドライ」型および「ウェット」型で起こる加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する方法を提供する。「ウェット」型のＡＭＤは、異常血管成長（新血管形成）による視力喪失の原因となる。これらの網膜血管からの出血、漏出および瘢痕化に起因して、最終的には光受容器に対する不可逆的傷害が生じる。ドライ型は、網膜色素上皮層の萎縮の結果として生じ、眼中心部の光受容器（杵体および錐体）の喪失による視力喪失の原因となる。別の実施形態では、本発明は、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）を処置する方法を提供する。脈絡膜新血管形成は、脈絡膜において新たな血管が成長し、ブルッフ膜を通って網膜下腔に侵入するプロセスであり、他にも原因はあるが、加齢性黄斑変性、近視および眼球損傷の症状である。別の実施形態では、本発明は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）または網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫を処置する方法を提供する。他の実施形態では、処置されることになる疾患は、限定ではないが、網膜新血管形成（感染性および非感染性）、角膜新血管形成（感染性および非感染性）、虹彩新血管形成、ぶどう膜炎、血管新生緑内障、および未熟児の網膜炎（ＲＯＰ）を含む。処置の方法は、角膜移植後の角膜新血管形成の回避、または線維柱帯切除術の創傷治癒過程の調節などの、予防的方法であることもある。これらの疾患および障害は、血管新生要素を有すると特徴づけることができる。本発明によれば、そのような障害は、本発明の化合物および血管新生阻害剤を投与することによって処置される。
【００７９】
したがって、１つのそのような実施形態では、疾患または障害はＡＭＤであり、ＡＭＤの処置を必要とする対象に、ＡＭＤを処置するための本発明の化合物の量が投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および血管新生阻害剤が、ＡＭＤを処置するのに有効な量で、対象に投与される。そのような実施形態では、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤が好ましいことがある。一部の実施形態では、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストである。ある特定のそのような実施形態では、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストは、ＶＥＧＦと結合する。他のそのような実施形態では、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストは、ＶＥＧＦＲ２と結合する。そのようなＶＥＧＦＲ２結合阻害剤には、ＶＥＧＦＲ２の細胞外ドメインと結合する薬剤（これらに限定されるものではないが、抗体およびそれらのＶＥＧＦＲ２結合断片を含む）、およびＶＥＧＦＲ２の細胞内ドメインと相互作用し、ＶＥＧＦＲ２依存性シグナル伝達の活性化を阻止する薬剤が含まれる。ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストには、他の細胞成分と相互作用してＶＥＧＦＲ２依存性シグナル伝達を遮断する薬剤がさらに含まれる。本発明の他の実施形態では、上で述べたような、血管新生要素を有する他の眼疾患および障害が、同様に処置される。
【００８０】
本発明によれば、本発明の化合物および血管新生阻害剤は、過剰な血管新生を特徴とする病的状態の処置または予防に有効な量（ａｍｏｕｎｔｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）で対象に投与される。例えば血管新生および／または炎症を伴う、そのような状態には、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、および乾癬が含まれる。血管新生疾患の他の非限定的な例は、未熟児網膜症（水晶体後線維形成性）、角膜移植片拒絶、屈折矯正手術の合併症に関連する角膜新血管形成、コンタクトレンズ合併症に関連する角膜新血管形成、翼状片および再発性翼状片に関連する角膜新血管形成、角膜潰瘍疾患、ならびに非特異的眼表面疾患、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植片拒絶（ａｌｌｏｇｒａｐｈ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アレルギー性炎症、接触皮膚炎および遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロンの炎症により誘導される認知障害、オスラー（Ｏｓｉｅｒ）−ウェーバー症候群、再狭窄、ならびに真菌、寄生虫およびウイルス感染症（サイトメガロウイルス感染症を含む）である。
【００８１】
本発明は、本開示化合物を成分として含む医薬組成物をさらに包含する。そのような医薬組成物は、多数の因子に応じて必要ないずれの物理的形態をとってもよく、そのような因子には、所望の投与方法、ならびに本開示化合物または該化合物の薬学的に許容される塩がとる物理化学的および立体化学的形態が含まれる。そのような物理的形態は、固体、液体、気体、ゾル、ゲル、エアロゾル、または現在公知のもしくはまだ開示されていない任意の他の物理的形態を含む。本開示化合物を含む医薬組成物の概念は、他のいかなる添加剤も伴わない、本開示化合物またはその薬学的に許容される塩も包含する。本発明の物理的形態は、投与経路に影響を与えることがあり、化合物の物理的形態と処置すべき障害の両方を考慮に入れて投与経路を選ぶことは当業者には公知であるであろう。本開示化合物を含む医薬組成物は、製薬技術分野において周知の方法論を使用して調製することができる。本開示化合物を含む医薬組成物は、本開示化合物とは異なる化学式の第二の有効化合物を含むこともある。この第二の有効化合物は、本開示化合物の分子標的と同じもしくは同様の分子標的を有することができ、または１つもしく複数の生化学的経路に関して本開示化合物の分子標的の上流もしくは下流で作用することができる。
【００８２】
本開示化合物を含む医薬組成物は、投薬単位の物理的形態を変更することができる材料を含む。１つの非限定的な例では、組成物は、化合物を保持するコーティングを形成する材料を含む。そのようなコーティングに使用することができる材料としては、例えば、糖、セラック、ゼラチン、または任意の他の不活性コーティング剤が挙げられる。
【００８３】
本開示化合物を含む医薬組成物をガスまたはエアゾールとして調製することができる。エアゾールは、コロイドおよび加圧パッケージを含む様々な系を包含する。この形態の組成物の送達は、液化ガスもしくは他の圧縮ガスの使用による、または好適なポンプシステムによる、本開示化合物を含む医薬組成物の推進を含みうる。エアロゾルを単相、二相または三相系で送達することができる。
【００８４】
本発明の一部の態様では、本開示化合物を含む医薬組成物は、溶媒和物の形態である。そのような溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒への本開示化合物の溶解によって生成される。薬学的に許容される溶媒は、複数の溶媒の任意の混合物を含む。そのような溶媒は、ピリジン、クロロホルム、プロパン−１−オール、オレイン酸エチル、乳酸エチル、エチレンオキシド、水、エタノール、およびその溶媒の使用に起因する重篤な合併症なく患者の苦痛を処置するのに十分な量の本開示化合物を送達する任意の他の溶媒を含みうる。
【００８５】
本開示化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体も含むことがある。担体は、本開示化合物とともに投与することができる物質であって、その本来の目的が本開示化合物の投与または他の送達を助長する、支援するまたは助けることである、あらゆる物質を含む。担体は、本開示化合物と併用してその投与に役立つことができる、あらゆる液体、固体、半固体、ゲル、エアゾールまたは他の何かを含む。例としては、希釈剤、アジュバント、賦形剤、水、油（石油、動物油、植物油または合成油を含む）が挙げられる。そのような担体としては、微子状物質、例えば錠剤または粉末、液体、例えば経口シロップまたは注射液、および吸入用エアゾールが挙げられる。さらなる例としては、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、および尿素が挙げられる。そのような担体としては、結合剤、例えば、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン、ラクトースもしくはデキストリン；崩壊剤、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲルおよびコーンスターチ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテックス；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；着香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ着香料；または着色剤をさらに挙げることができる。担体のさらなる例としては、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、油、またはカプセルに配合することができる任意の他の類似の液体担体が挙げられる。担体のなおさらなる例としては、滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩溶液、生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム；固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および等張性を調整する薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストリン；増粘剤；滑沢剤；ならびに着色剤が挙げられる。
【００８６】
本開示化合物を含む医薬組成物は、該組成物の物理化学的形態、および投与のタイプに応じて、多数の剤形のいずれをとってもよい。そのような形態には、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、徐放性製剤、指向性放出（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、凍結乾燥物、坐剤、エマルジョン、エアゾール、スプレー、顆粒、粉末、シロップ、エリキシル、または現在公知のもしくはまだ開示されていない任意の他の剤形が含まれる。好適な医薬担体のさらなる例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【００８７】
投与方法は、経口投与および非経口投与を含むが、これらに限定されない。非経口投与には、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、脳室内投与、くも膜下腔内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、または耳、鼻、眼もしくは皮膚への局所投与が含まれるが、これらに限定されない。他の投与方法には、上皮または皮膚粘膜内層、例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜を通した吸収による、注入またはボーラス注射を含む注入法が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の組成物を、ガラス製、プラスチック製または他の材料製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに封入してもよい。
【００８８】
投与は、全身的であってもよく、または局所的であってもよい。局所投与は、処置を必要とする領域への本開示化合物の投与である。例としては、外科手術中の局所注入；局所注射による、カテーテルによる、座剤によるまたはインプラントによる局所適用が挙げられる。投与は、脳室内およびくも膜下腔内注射を含む、任意の好適な経路によるがん、腫瘍もしくは前がん組織の部位（もしくは既往部位）でのまたは中枢神経系への直接注射によってもよい。脳室内注射を、脳室内カテーテル、例えば、オンマヤリザーバーなどのリザーバに取り付けた脳室内カテーテルによって助長してもよい。肺投与は、当技術分野において公知の多数の方法のいずれによって果してもよい。例としては、吸入器もしくはネブライザーの使用、エアゾール化剤を用いる製剤化、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタントでの灌流によるものが挙げられる。本開示化合物を、リポソームまたは他の任意の天然もしくは合成小胞などの、小胞に関連して送達してもよい。
【００８９】
注射により投与することができるように製剤化される医薬組成物は、本開示化合物を水に溶解して溶液を形成することによって調製することができる。加えて、均質な溶液または懸濁液の形成を助長するために界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤には、本開示化合物と非共有結合的に相互作用して本化合物の溶解または均質な懸濁を助長することができる、あらゆる複合体が含まれる。
【００９０】
本開示化合物を含む医薬組成物を、局所または経皮投与を助長する形態で調製してもよい。そのような調製物は、溶液、エマルジョン、軟膏、ゲル基剤、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスの形態でありうる。そのような組成物に使用される基剤の例としては、ワセリン（ｏｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤、増粘剤、または現在公知のもしくはまだ開示されていない任意の他の好適な基剤が挙げられる。
【００９１】
本発明の異なる態様を代表する実施例が次に続く。このような実施例を、本開示の範囲を限定するものとみなすべきではない。本発明の範囲内の代替機構経路および類似の構造は、当業者には明らかであるであろう。
【００９２】
実施例における要素および行為は、単純化に配慮して本発明を例証することを目的としたものであり、そのような要素および行為を、必ずしもいずれか特定の順序または実施形態に従って行う必要はない。
【実施例１】
【００９３】
キナーゼ阻害剤の合成
本発明の種々の態様は、下に概要を示す一般合成手順によって調製することができる。妥当かつ適切な出発物質、合成中間体および試薬の選択により本発明の他の態様を調製する方法は、当業者には明らかであるであろう。
【００９４】
式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１−［ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ３−ｏｘｉｄ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＨＡＴＵ）によって媒介されるカルボン酸１とアミン２のアミドカップリング反応は、構造３を生成する。同じ条件下で、アミン４は５と反応して６を生成する。
【００９５】
【化１４】
2018515623.tif 000019
【００９６】
式Ｉの別の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。アミン４とクロロギ酸フェニルのカップリングにより構造７が生じ、それをアミン２で処理して尿素９を得る。
【００９７】
【化１５】
2018515623.tif 000020
【００９８】
式Ｖの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。アニリンジアミン１０およびイソチオシアナート１１をＴＨＦ中で加熱し、得られたチオ尿素をヨードメタンで環化することによりアミノイミダゾール１２が生じる。
【００９９】
【化１６】
2018515623.tif 000021
【実施例２】
【０１００】
キナーゼ阻害剤化合物
本発明の説明に役立つ非限定的な実施例は、表１に示すものを含む。
【０１０１】
【表１−１】
2018515623.tif 000022
【０１０２】
【表１−２】
2018515623.tif 000023
【０１０３】
【表１−３】
2018515623.tif 000024
【０１０４】
【表１−４】
2018515623.tif 000025
【０１０５】
【表１−５】
2018515623.tif 000026
【０１０６】
【表１−６】
2018515623.tif 000027
【０１０７】
【表１−７】
2018515623.tif 000028
【０１０８】
【表１−８】
2018515623.tif 000029
【０１０９】
【表１−９】
2018515623.tif 000030
【０１１０】
【表１−１０】
2018515623.tif 000031
【実施例３】
【０１１１】
化合物１４の合成
工程１
【０１１２】
【化１７】
2018515623.tif 000032
【０１１３】
ＤＭＦ中の３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸メチルＨＣｌ塩（１４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間撹拌し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）アセテート（１２６ｍｇ）を得た。
【０１１４】
工程２
【０１１５】
【化１８】
2018515623.tif 000033
【０１１６】
ＭｅＯＨ中のメチル２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）アセテート（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で失活させ、濃縮した。残留物をＣ−１８  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４（２９ｍｇ）を得た。
【実施例４】
【０１１７】
化合物３９の合成
工程１
【０１１８】
【化１９】
2018515623.tif 000034
【０１１９】
エーテル中の２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−４０℃でｎ−ブチルリチウム（０．２９ｍＬ、２．５Ｍ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を０．５時間撹拌し、過剰なドライアイスで失活させ、水と酢酸エチルで分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、Ｃ−１８  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３６ｍｇ）を得た。
【０１２０】
工程２
【０１２１】
【化２０】
2018515623.tif 000035
【０１２２】
実施例３の工程２の合成方法に従うことにより、６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸から６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
【０１２３】
工程３
【０１２４】
【化２１】
2018515623.tif 000036
【０１２５】
１，４−ジオキサン中の６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とピリジン−４−ボロン酸（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、５％）と炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。その混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３９（１２ｍｇ）を得た。
【実施例５】
【０１２６】
ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼ阻害アッセイ
以下のアッセイプロトコールは、ペプチド基質（ＦＡＭ−ＫＫＬＲＲＴＬＳＶＡ−ＯＨ（この式中のＦＡＭはカルボキシフルオレセインである））のリン酸化を測定するためのものである。ペプチドは、キャピラリー電気泳動により純度＞９８％である。ペプチドをタンパク質キナーゼＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２によってリン酸化する。ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２酵素と基質と補因子（ＡＴＰおよびＭｇ２＋）をマイクロタイタープレートのウェルの中で併せ、３時間、２５℃でインキュベートする。インキュベーション終了時にＥＤＴＡ含有緩衝液の添加により反応を失活させる。Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）からのマイクロ流体ベースＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、基質および生成物を電気泳動により分離し、定量する。
【０１２７】
アッセイ混合物の成分は、以下の通りである：
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
０．１％ＢＳＡ
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１０μＭ  オルトバナジン酸ナトリウム
１０μＭ  ベータ−グリセロリン酸塩
５μＭ  ＡＴＰ（ＲＯＣＫ１用）または７μＭ  ＡＴＰ（ＲＯＣＫ２用）
１％ＤＭＳＯ（化合物から）
１．２５μＭ  ＦＡＭ−ＫＫＬＲＲＴＬＳＶＡ−ＯＨ
３ｎＭ  ＲＯＣＫ１または２．５ｎＭ  ＲＯＣＫ２酵素
ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００キャピラリー電気泳動装置を使用して各試料中に存在する基質および生成物ペプチドを電気泳動により分離する。基質および生成物ペプチドを分離すると、２つの蛍光ピークが観察される。基質ピークと生成物ピークの相対蛍光強度の変化は、酵素活性を表す、測定されるパラメータである。ＨＴＳ  Ｗｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用してキャピラリー電気泳動図（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｇｒａｍｍｓ）（ＲＤＡ取得ファイル）を分析する。各試料のキナーゼ活性を生成物の和に対する比（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）（式中、Ｐは、生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは、基質ペプチドのピーク高さである）として決定する。各化合物について、様々な濃度（３倍ずつ希釈度の間隔を空けて１２の化合物濃度）で酵素活性を測定する。陰性対象試料（阻害剤の非存在下での０％阻害）および陽性対照試料（２０ｍＭ  ＥＤＴＡの存在下での１００％阻害）を４反復で集め、それらを使用して各濃度の各化合物についての％阻害値を算出する。阻害パーセント（Ｐｉｎｈ）は、次の方程式を使用して決定した：
Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）×１００
式中、ＰＳＲｉｎｈは、阻害剤の存在下での生成物と和の比であり、ＰＳＲ０％は、阻害剤の非存在下での生成物と和の平均比であり、ＰＳＲ１００％は、１００％阻害対照試料における生成物と和の平均比である。阻害剤のＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ４ソフトウェア（ＩＢＤＳ）を使用する４変数シグモイド用量反応モデルによる阻害曲線（Ｐｉｎｈ対阻害剤濃度）のフィッティングによって決定する。
【０１２８】
このアッセイを使用して、表１で確認される例示的な化合物の各々についての活性を試験することができる。これらの化合物の各々がタンパク質キナーゼＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害を示すと予想される。
【実施例６】
【０１２９】
細胞生存率アッセイ
様々な濃度の上に列挙した化合物の存在下の異なる時点での細胞生存率を使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。Ｋ５６２またはＭＶ４１１細胞株における本発明の化合物についてのＩＣ５０（またはパーセント活性）データを表２に要約する。
【０１３０】
細胞生存率アッセイ  −  細胞生存率をＰｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）からのＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって測定した。ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝活性細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量に基づいて培養中の生細胞の数を決定するホモジニアス法である。処置後、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−Ｇｌｏ（登録商標）を処置ウェルに添加し、３７℃でインキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
【０１３１】
実験計画
単剤研究  −  細胞を集密度７０％に増殖させ、トリプシン処理し、計数し、９６ウェル平底プレートに細胞２．５×１０３〜５×１０３個／ウェルの最終濃度で播種した（０日目）。細胞を増殖培地中で２４時間インキュベートしておいた。試験薬剤または基準薬剤での処置は、１日目に開始して７２時間継続した。７２時間の時点で、処置剤含有培地を除去した。上記のＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイにより生細胞数を定量した。これらの研究からの結果を使用して、各化合物についてのＩＣ５０値（対照の細胞増殖を５０パーセント阻害する薬物の濃度）を算出した。
【０１３２】
データ収集  −  単剤および合剤研究のために、各実験からデータを収集し、次の計算式を使用して％細胞増殖として表した：
％細胞増殖＝（ｆ試験／ｆビヒクル）×１００
式中、ｆ試験は、被験試料の発光であり、ｆビヒクルは、薬物を溶解したビヒクルの発光である。Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用し、次の方程式を使用して、用量反応グラフおよびＩＣ５０値を生成した：
Ｙ＝（上限値−下限値）／（１＋１０（ｌｏｇＩＣ５０−Ｘ）−Ｈｉｌｌ勾配））
式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは反応である。Ｙは、下限値で出発し、シグモイド形で上限値に達する。
【実施例７】
【０１３３】
ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼ阻害ならびに細胞生存率アッセイ結果
実施例５および６で概要を示したプロトコールに従って、表１からの化合物を用いてＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼ阻害ならびにがん細胞生存率を試験した。表２に示すように、化合物は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼならびにがん細胞増殖の阻害を明示した。
【０１３４】
実験によって、Ｆｌｔ３遺伝子の変異を有するがん細胞の増殖の阻害に対する化合物の選択性も評価した。ＭＶ４１１細胞株は、Ｆｌｔ３遺伝子の遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）があるＦｌｔ３変異型アレルを発現する。Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒら、「ＦＬＴ３  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ」、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １７（１）、２００３、１２０〜１２４を参照されたい。Ｋ５６２は、ＦＬＴ３タンパク質を発現しない慢性骨髄性白血病細胞株である。Ｇｒａｆｏｎｅら、「Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ＦＬＴ３  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｄｒｕｇｓ  Ｂｙ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  ＡＭＬ  Ｂｌａｓｔ  Ｃｅｌｌｓ」、Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２６（３）、２００８、１５９〜１６６を参照されたい。ＩＴＤ−ＦＬＴ３＋急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者は、極度の予後不良を経験する。驚くべきことに、化合物の多くが、Ｋ５６２細胞よりＭＶ１１細胞でのほうが大きい効力を明示した。これは、これらの化合物を使用してＩＴＤ−ＦＬＴ３＋ＡＭＬを有効に処置することができるであろうことを示唆する。
【０１３５】
【表２】
2018515623.tif 000037
【０１３６】
【化２２】
2018515623.tif 000038
【０１３７】
別段の定義がない限り、本明細書におけるすべての専門および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。引用するすべての公表文献、特許、特許公報は、それら全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる。
【０１３８】
当然のことながら、本開示発明は、記載の特定の方法論、プロトコールおよび材料に限定されない。これらは変ることがあるからである。同じく当然のことながら、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することを目的にしたものに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってしか限定されない。
【０１３９】
当業者は、本明細書で説明される本発明の特定の実施形態の多くの均等物に気付くであろう、または常例的実験のみを使用してそのような均等物を突き止めることができるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲によって包含されると解釈される。
【国際調査報告】
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2018515623.tif 000057