(57)【要約】血管を囲む外弾性板（ＥＥＬ）の外側の外膜および他の領域へと医薬品を送達するための方法およびキットは、針を有するカテーテルを利用する。針は、ＥＥＬを越えて最大５ｍｍに配置され、血管周りの周囲に浸透し、多くの場合、血管に沿って長軸方向および半径方向に広がるのに十分な量の医薬品を送達する。医薬品を送達する前に、針の送達開口部が、ＥＥＬを越えて位置することの確認が必要とされる場合がある。一例において、カテーテルが使用されて、末梢および他の脈管構造にデキサメタゾンおよび他の抗炎症剤を送達して、末梢脈管疾患および他の状態を処置する。
2018505022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脈管構造における炎症を阻害するための方法であって、
脈管炎症のリスクがあるか、またはこれを患っている患者を識別するステップと、
前記患者の血管の管腔内にカテーテルを配置するステップと、
前記カテーテルから血管壁を通して前記血管を囲む外膜組織へと、半径方向に外向きに針を前進させるステップと、
前記血管の炎症を阻害するに十分な量で、前記外膜および血管周囲組織へと抗炎症剤を送達するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記患者が、末梢動脈疾患のリスクがあるか、またはこれを患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血管が、腸骨動脈、大腿動脈および膝窩動脈からなる群から選択される動脈である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記抗炎症剤が、副腎皮質ステロイド、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、スタチンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記抗炎症剤が、デキサメタゾンを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
炎症の前記阻害または低減が、循環血におけるバイオマーカーレベルのそれぞれ有意な増加の欠如、または低減によって検出され得る、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
バイオマーカーレベルが、Ｃ反応性タンパク質のレベルである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
バイオマーカーレベルが、単球走化性タンパク質−１のレベルである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ヒト患者における脈管炎症の処置における使用のための抗炎症剤であって、それを囲む組織への注射によって、前記組織に投与されるべき抗炎症剤。
【請求項１０】
血管が、腸骨動脈、大腿動脈および膝窩動脈からなる群から選択される動脈である、請求項９に記載の抗炎症剤。
【請求項１１】
前記血管周りの外膜空間に投与されるべき、請求項９〜１０のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１２】
血管壁を通した前記血管を囲む前記外膜空間への注射によって投与されるべき、請求項９〜１１のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１３】
副腎皮質ステロイド、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、スタチンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される、請求項９〜１２のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１４】
デキサメタゾンを含む、請求項９〜１３のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１５】
炎症の阻害または低減が、循環血におけるバイオマーカーレベルのそれぞれ有意な増加の欠如、または低減によって検出され得る、請求項９〜１４のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１６】
バイオマーカーレベルが、Ｃ反応性タンパク質のレベルである、請求項９〜１５のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１７】
バイオマーカーレベルが、単球走化性タンパク質−１のレベルである、請求項９〜１６のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１８】
本明細書に開示されているヒト患者における脈管炎症の処置における使用のための抗炎症剤。
【請求項１９】
本明細書に開示されている患者の脈管構造における炎症を阻害するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年１月２６日に出願された米国特許出願番号第１４／６０５，８６５号に基づく利益を主張しており、その全開示は参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、概して医学的方法およびデバイスに関する。より詳細には、本発明は、血管を囲む外膜組織において医薬品を分配させるための医学的方法およびキットに関する。
【０００３】
冠動脈疾患は、米国および他の西洋社会における死亡および罹患率の主な原因である。特に、冠動脈における粥状動脈硬化は、心臓発作と一般的に称される心筋梗塞を引き起こす可能性があり、これは直ちに生命にかかわる場合がある、または生存したとしても、患者が普通に生活できなくする場合がある損傷を心臓に引き起こす可能性がある。死亡をもたらし普通に生活できなくする他の冠疾患は、うっ血性心不全、脆弱または不安定プラークおよび心不整脈を含む。冠動脈疾患に加えて、末梢脈管構造の疾患も、致死的または普通に生活できなくする場合がある。血餅および血栓は、末梢血流を閉塞し、組織および臓器壊死をもたらし得る。脚における深部静脈血栓症は、より悪い事例では、切断を必要とする場合がある。頸動脈における血餅は、塞栓形成し、脳に移行して、虚血性脳卒中を引き起こす可能性がある。
【０００４】
冠動脈バイパス術は、粥状動脈硬化および他の原因に起因する狭窄した動脈に有効な処置であるが、高度に侵襲的な手技であると共に高価であり、相当な入院および回復時間を必要とする。バルーン血管形成術と一般的に称される経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、バイパス術よりも侵襲性が低く、外傷性が低く、有意に安価である。しかし最近まで、バルーン血管形成術は、バイパス術ほど有効な処置であるとはみなされていなかった。しかし、バルーン血管形成術の有効性は、バルーン血管形成術によって処置された動脈内への足場構造の設置が関与するステント留置の導入により有意に改善された。ステントは、動脈の突然の再閉鎖を阻害し、過形成に起因するその後の再狭窄の低減にある程度の利益を有する。
【０００５】
かかる改善にもかかわらず、その後のステント留置による血管形成手技を受けた患者は依然として、過形成に起因する再狭窄の高い発生率を患う。しかしごく最近になって、実験的治験は、抗増殖薬でコーティングされたステントの植込みが、過形成の出現を有意に低減することができ、血管形成術およびステント留置の組合せをバイパス術の実行可能な代案とする見込みがあることを実証した。
【０００６】
ステントに基づく管腔薬物送達の代案として、脈管および他の管腔壁への薬物の直接送達が提唱された。しばらくの間、多孔性バルーン、互いに隔たった単離バルーン、拡張可能スリーブその他を有する血管内カテーテルの使用が、血管の内皮壁の内表面への薬物の放出に使用された。
【０００７】
うっ血性心不全および心不整脈は、冠動脈疾患に関係する場合もあるが、通常、閉塞性疾患とは異なる形で処置される。うっ血性心不全はほとんどの場合、医薬品により処置されるが、高度に有効であると判明した特定の薬物レジメンはない。うっ血性心不全を処置するために提唱される機械的アプローチは、心筋のさらなる拡張を阻害するための束縛、ならびに心機能を増強するためのペースメーカおよび機械的デバイスを含む。心不整脈も、薬物療法で処置することができ、心内膜表面における異常な伝導性パスを切除するためのある程度有効な血管内処置も存在する。しかし全ての場合において、これらの状態のいずれかに対して、完全に有効な処置は１つもない。
【０００８】
本発明にとって特に興味深い、血管腔を囲む外膜層の深くに治療剤および他の薬剤を送達することができるマイクロニードルを保有するカテーテルについて、本願と発明者適格（ｉｎｖｅｎｔｏｒｓｈｉｐ）が共通するが本願とは異なる譲渡の、２００１年９月２０日に出願された米国特許第６，５４７，３０３号および同時係属出願第０９／９６１，０７９号に記載されており、これらの全開示を参照により本明細書に組み込む。
冠動脈ならびに他の心臓および脈管の疾患のための医薬品療法は、いくつもの観点で問題を生ずる場合がある。第一に、目的の心臓組織において医薬品の治療有効レベルを達成することは困難であり得る。これは特に、全身性薬物送達に当てはまるが、提案されてきた様々な血管内薬物送達プロトコールにも当てはまる。心臓または末梢脈管構造内の血管壁の表面への直接的な医薬品の放出は、しばしば、管腔血流への薬物の多くまたは大部分の損失をもたらす。よって、血管壁を横切る送達が困難な薬物は多くの場合、標的とされた組織において治療有効濃度に達することができない。第二に、薬物が、血管壁への送達に成功した場合であっても、持続性をしばしば欠くであろう、すなわち、薬物は、急速に血流へと戻る形で放出され、標的とされる組織から失われる。第三に、血管内の遠隔のおよび／または分配された複数の罹患領域に医薬品を血管内送達することはしばしば困難である。大部分の先行技術の血管内薬物送達システムは、せいぜい、送達カテーテルと直接接触した血管壁の領域へと相対的に低濃度の医薬品を送達する。よって、送達部位（単数または複数）から遠隔であり得る、および／または互いに隔たった複数の位置を含む罹患領域は、送達されている薬剤の治療利益を受けることがほとんどできないか、または全くできない。特に、全てでないにしても大部分の先行技術の血管内薬物送達装置は、特に、相対的に一貫した薬物濃度を達成する様式で、組織の大きい容積的領域にわたって薬物を送達することができなかった。第四に、血管壁への医薬品の送達は、根底にある疾患原因の処置に不十分な場合がある。例えば、血管壁への抗増殖剤の送達は、新生物疾患に特徴的な内膜過形成または細胞増殖の原因であると考えられる平滑筋細胞移動の阻害において、利益が限定的な場合がある。第五に、脈管疾患の病因それ自体が、医薬品の有効な送達を阻害することがある。よって、疾患部位における血管壁へと薬物を送達するように設計されたシステムおよびプロトコールは、疾患それ自体の性質によってそれらの有効性が限定され得る。
これらの理由から、冠血管、大脳、肝臓、末梢の、および他の脈管疾患を処置するための医薬品の血管内送達のための追加的なかつ改善された方法およびキットを提供することが望ましくなるであろう。かかる追加的なかつ改善された方法およびキットは、好ましくは、がんおよび他の新生物疾患、特定の臓器または他の区画化された組織領域に関連する疾患、ならびに脈管構造を介した遠隔の局在化された薬物送達から恩恵を被ることができる他の状態を含む非脈管疾患を処置するように適合させることもできるであろう。特に、血管壁だけではなく、罹患および他の標的とされた組織における医薬品の治療濃度を上昇させる方法を提供することが有益となるであろう。例えば、本方法およびシステムが、心臓、肝臓または他の臓器もしくは区画化された組織領域内における薬剤の治療投薬量レベルを提供するために、注射部位（単数または複数）からの長軸方向および半径方向の両方の拡散を含む、送達された医薬品の広がった容積的分配を提供することができる場合、それが特に望ましくなるであろう。本方法が、標的とされる組織に薬物を効率的に送達し、管腔血流への薬物の損失を限定または回避することができる場合、それがさらに有益となるであろう。同様に、特定の標的とされる組織に送達される医薬品の治療濃度を上昇させることが有益となるであろう。特に、血管壁を囲む外膜組織を含む血管壁から離れた標的とされる組織において、組織における医薬品のかかる治療濃度の持続も増加する場合、それがさらに有益となるであろう。その上、血管を囲む外膜および他の組織の遠隔の、広がったおよび分配された領域にわたる医薬品送達の均一性および程度を増加させることが有益となるであろう。場合によっては、血管内の非罹患部位における血管壁を通る医薬品の送達を可能にする方法であって、続いてこの薬剤が、外膜または他の組織を通って罹患部位（単数または複数）へと移動することができる方法を提供することが有益となるであろう。これらの目的のうち少なくともいくつかは、以下に記載する本発明によって満たされる。さらに、医薬品のかかる血管内送達が、心臓または脈管構造に直接関係する疾患および状態に加えて、組織および臓器の疾患および状態の処置に有用となる場合、それが望ましくなるであろう。
【背景技術】
【０００９】
２．背景技術の説明
両者共に本願と発明者適格が共通するが、本願とは異なる譲渡の米国特許第６，５４７，８０３Ｂ２号および出願公開第２００３／０１７１７３４Ａ１号は、本願に記載されている方法のうち少なくとも一部において使用することができるマイクロニードルカテーテルについて記載する。心臓における側副血行路を通る薬物分配は、Daschnerら（１９８６年）J.  Cardiovasc.  Surg．５８１〜５８４頁；Lahamら（１９９９年）Drug  Met.  Disp.２７巻：８２１〜８２６頁；Lahamら（２００３年）Cath.  Cardio.  Interv.５８巻：３７５〜３８１頁；およびAltmanら（２００３年）Lymph.  Res.  Biol.１巻：４７〜５４頁に述べられている。デキサメタゾン溶出ステントは、Gaspardone  Aら、Am  J  Cardiol  ９７巻：１３１１〜１３１６頁（２００６年）；Han  SHら、Am  Heart  J  １５２巻：８８７頁（２００６年）；およびKonig  Aら、Am  Heart  J  １５３巻：９７９頁（２００７年）に記載されている通り、脈管疾患の処置に使用された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，５４７，８０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１７１７３４号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Daschnerら（１９８６年）J.  Cardiovasc.  Surg．５８１〜５８４頁
【非特許文献２】Lahamら（１９９９年）Drug  Met.  Disp.２７巻：８２１〜８２６頁
【非特許文献３】Lahamら（２００３年）Cath.  Cardio.  Interv.５８巻：３７５〜３８１頁
【非特許文献４】Altmanら（２００３年）Lymph.  Res.  Biol.１巻：４７〜５４頁
【非特許文献５】Gaspardone  Aら、Am  J  Cardiol  ９７巻：１３１１〜１３１６頁（２００６年）
【非特許文献６】Han  SHら、Am  Heart  J  １５２巻：８８７頁（２００６年）
【非特許文献７】Konig  Aら、Am  Heart  J  １５３巻：９７９頁（２００７年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の簡単な要旨）
本発明に係る方法およびキットは、血管を囲む標的とされる組織、特に外膜組織、より詳細には冠血管外膜組織における多くの医薬品の濃度の上昇を達成することができる。本方法は、展開可能な針、通常、小型の針またはマイクロニードルを有するカテーテルを使用した、医薬品の血管内送達に頼る。カテーテルは、血管における標的注射部位（罹患領域であってもそうでなくてもよい）へと血管内に前進される。針における開口部が、注射部位を囲む血管周囲領域（下に定義）に配置されるように、血管壁を通して針が前進され、マイクロニードルを通して血管周囲領域に医薬品が送達される。
【００１３】
特に、本発明の方法は、生きている宿主の組織における医薬品の容積的分配を企図する。「容積的分配」とは、医薬品が、薬剤が注射されている血管の軸に対して長軸方向および半径方向の両方に分配でき得ることを意味する。代表的には、薬剤は、６０分以下の期間にわたり、注射部位から、長軸方向で少なくとも１ｃｍおよび半径方向で少なくとも１ｃｍの距離にわたって分配されることができ得る。通常、容積的分配は、これよりも有意に大きく、送達部位から少なくとも２ｃｍの全箇所において測定される薬剤の濃度は、重ねて好ましくは６０分の期間の後に、送達部位における濃度の少なくとも１０％であり得る。
【００１４】
本発明は、分配機構の理解に依存しないが、完全性のため、本明細書において、本発明者らが、この容積的分配が、薬剤が導かれた血管を囲むリンパ系微小循環系への医薬品の送達に起因すると考えていることを注記しておく。
【００１５】
実際の機構に関係なく、本明細書における方法は、好ましくは、開口部が、５ｍｍを上回らない、通常３ｍｍを上回らない、好ましくは０．５ｍｍを上回らない距離だけ、血管壁の外弾性板（ＥＥＬ）を越えて位置するような、標的血管内における針の開口部の配置に頼る。範囲の下端は重要性が低く、開口部が、ＥＥＬの他の末梢を少なくとも部分的に越えることのみが必要である。リンパ系分配に関して、より大きい物質は、リンパの分配系によって効率的に分配されないため、２００ｎｍを上回らない寸法を有する医薬品を送達することが好ましい。
【００１６】
本発明の方法、システムおよびキットは、血管形成術後およびステント留置後の過形成、心不全、冠血管血行再建その他を含む、種々の状態を処置するための、動脈および静脈脈管構造を含む冠血管脈管構造における特定の使用を見出し得る。しかし、本発明は、患者内の大脳脈管構造、肝臓脈管構造、末梢脈管構造、ならびに他の臓器および組織区画の脈管構造における使用が挙げられるがこれらに限定されない、冠血管脈管構造を除いた使用も見出し得る。医薬品は、腫瘍および他の新生物状態を処置するための抗新生物剤の送達、感染および他の病原体に基づく疾患を処置するための抗生物質および他の抗感染剤の送達、その他を含む、局在化された薬物送達を受け入れる実質的にいかなる状態も処置するために送達され得る。
【００１７】
この送達プロトコールは、いくつかの予想外の利点を有することが判明した。第一に、血管周囲領域への直接注射は、注射された組織を直接囲む体積における医薬品の相対的に高い濃度を直ちにもたらすことが判明した。第二に、注射後に、注射された薬剤が、注射部位における血管を実質的に均一に囲むよう周囲に分配され、注射部位から１ｃｍ、２ｃｍ、５ｃｍまたはそれ超離れた位置に達するよう長軸方向にも分配されることが判明した。特に、注射された医薬品は、血管の内皮および内膜層にわたって経壁的に分配され、血管壁の中膜または筋肉層にも分配されることが判明した。冠動脈において、周囲および長軸方向の移動に加えて、医薬品は、心筋を通って移動して、薬剤が注射された血管以外の血管を囲む外膜および壁構造に達することができる。医薬品の分配経路は現在、心臓周囲空間および心外膜下空間を通るものが存在すると考えられ、筋肉および結合組織を通るものが栄養血管および他の毛細管チャネルにおいても存在し得る。第三に、送達および分配された医薬品（単数または複数）は、数時間または数日間存続し、経時的に血管壁へと戻る形で放出され得る。よって、医薬品に基づく延長された治療効果は、外膜および血管壁の両方において達成することができる。第四に、分配が起こった後に、その分配領域にわたる医薬品の濃度は、高度に均一であり得る。注射部位における医薬品の濃度は、常に最高を維持するであろうが、注射部位の周りの末梢外膜における他の箇所の濃度は通常、注射部位における濃度の少なくとも約１０％、多くの場合少なくとも約２５％、時には少なくとも約５０％に達し得る。同様に、注射部位から長軸方向に約５ｃｍ離間した箇所の外膜における濃度は通常、注射部位における濃度の少なくとも５％、多くの場合少なくとも１０％、時には少なくとも２５％に達し得る。最後に、本発明の方法は、脈管構造の隣接するまたは遠隔の罹患領域を処置するために、冠血管および末梢脈管構造の非罹患領域を通した医薬品の注射を可能にし得る。罹患領域は、有効なマイクロニードルまたは他の血管内送達プロトコールに対し不応性となる場合があるため、後者が特に有利である。よって、医薬品（単数または複数）は、遠隔の注射部位を通して罹患領域を囲む外膜に送達され得る。
【００１８】
本発明の利益は、冠動脈または他の血管を囲む血管周囲領域へと医薬品を送達することにより達成される。血管周囲領域は、動脈の外弾性板を越えたまたは静脈の中膜を越えた領域として定義される。通常、注射は、外膜の栄養血管領域へと直接為され、医薬品が、注射部位から外膜を通して周囲に、長軸方向におよび経壁的に分散することが判明した。かかる分配は、他の仕方では投与が困難であろう、多くの薬物の治療有効濃度の送達を提供することができる。
【００１９】
外膜は、ヒトおよび他の脊椎動物心血管系の動脈を囲む脂肪組織の層である。外弾性板（ＥＥＬ）は、動脈壁を形成する筋肉組織から脂肪外膜組織を分離する。本発明のマイクロニードルは、薬物が注射される血管周囲空間に達するために、血管の筋肉組織およびＥＥＬを通過する。薬物は、代表的にはそれ自体が流体の形態をとる、または外膜を通した医薬品の分散を可能にするために水性もしくは流体担体に懸濁される、のいずれかであり得る。
【００２０】
外膜組織は、親油性医薬品、および親油性担体、アジュバントその他に取り込まれる親水性または他の医薬品を優先的に可溶化する高濃度の脂質を有する。親油性および非親油性医薬品の両方が、少なくとも部分的に、医薬品中に存在する親油性部分の度合および性質によって制御されるような拡散の速度および程度で、外膜内におよびそれを通って拡散する能力を有し得る。よって、それ自体または水性担体中で医薬品が注射される場合、薬剤は、外膜における脂質によって優先的に吸収される傾向があり得る。しかし、医薬品は、注射部位に局在し続けず、その代わりに、外膜を通って注射部位から遠隔の箇所へと移動および拡散し得る。しかし、医薬品と外膜中の脂質との間の親和性は、経時的に親油性および他の医薬品の制御され、かつ持続する放出をもたらし得る。よって、外膜への医薬品の送達は、薬剤の生物学的制御放出システムを生じる。特に、医薬品は、外膜から血管壁の筋肉および他の層へとゆっくり戻る形で放出されて、これらの区域の延長された薬理学的処置をもたらし得る。かかる延長された処置は、血管壁の平滑筋細胞および他の構成成分内で開始すると考えられる脈管過形成および他の状態の阻害に特に有用となり得る。
【００２１】
薬理学的活性物質の持続または制御放出をもたらすように製剤化された医薬品は、本発明のマイクロニードルを使用した注射によって外膜に直接導入することができる。多数の特定の制御放出製剤が本技術分野で公知である。例示的な製剤は、マイクロキャリアまたは他の粒子のポア、粒子またはバリアフィルムの侵食およびこれらの組合せを通した拡散をもたらす製剤を含む。加えて、純粋（純）医薬品物質のマイクロ粒子またはナノ粒子を提供することができる。かかる物質の架橋型を利用することもでき、侵食可能（erodable）ポリマーとそれとの組合せを用いることができる。リポソーム、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）その他等、他の従来の製剤を提供して、医薬品中の活性物質の放出を制御することができる。
【００２２】
本発明の第１の態様では、ヒト心臓等、生きている脊椎動物宿主の心臓の外膜組織において医薬品を分配させるための方法は、冠血管の壁を通してマイクロニードルを配置するステップと、それを通して医薬品の所定量を送達するステップとを含む。マイクロニードルの開口部は、血管を囲む血管周囲空間に位置し、医薬品は、マイクロニードルの部位における血管を囲む外膜組織を通して周囲に実質的に完全に分配される。通常、薬剤は、６０分以下の期間内に、多くの場合５分またはそれ未満以内に、少なくとも１ｃｍの距離、多くの場合少なくとも５ｃｍの距離、時には少なくとも１０ｃｍの距離にわたって血管に沿って長軸方向にさらに分配され得る。外膜における医薬品の濃度は、長軸方向で幾分減少し得るが、通常、注射部位から５ｃｍの距離において測定される濃度は、注射部位において同時に測定される濃度の少なくとも５％、多くの場合少なくとも１０％、しばしば２５％もの多さ、時には５０％もの多さであり得る。
【００２３】
マイクロニードルの開口部は、血管壁の外弾性板（ＥＥＬ）を越えて、壁を囲む血管周囲領域中に位置するように、配置され得る。通常、開口部は、注射部位における血管の平均管腔直径の少なくとも１０％に等しい血管の内部壁からの距離に配置され得る。好ましくは、この距離は、平均管腔直径の１０％〜７５％の範囲内であり得る。血管周囲領域に送達される医薬品の量は、相当に変動し得るが、代表的には１０μｌ〜５０００μｌ、代表的には１００μｌ〜１０００μｌ、多くの場合２５０μｌ〜５００μｌの範囲内となるであろう。医薬品を分配させるためのかかる方法は、ほとんどの場合、冠動脈において、代表的には、過形成または脆弱プラークの処置のために使用され得る。しかし本方法は、末梢脈管構造における疾患等、他の脈管疾患を患う患者およびうっ血性心不全、心不整脈、その他を含む冠血管状態を患う患者における使用をさらに見出すことができる。後者の場合、本発明の方法は、冠血管脈管構造における１回または相対的に少数回の注射を使用することによる、心筋を通した広くかつ均一な医薬品の送達において特に有用である。
【００２４】
本発明の第２の態様では、生きている脊椎動物宿主、代表的には、ヒト心臓または他の組織の外膜組織において親油性または他の医薬品をデポ化（depoting）するための方法は、冠血管の壁を通してマイクロニードルを配置するステップと、血管を囲む血管周囲空間へと医薬品の所定量を送達するステップとを含む。薬剤は、血管を囲む外膜組織内に分配されるように、マイクロニードルにおける開口部を通して血管周囲空間へと直接送達される。上に概説する通り、医薬品および脂質含有外膜の間の相互作用は、制御された様式で経時的に血管壁および他の組織へと引き続き放出される薬物のデポまたはリザーバーをもたらす。冠血管外膜組織における医薬品のデポ化は、最も優れた使用を見出すことができるが、末梢脈管構造を囲んで位置する他の外膜組織からの薬物のデポ化および放出も、末梢脈管疾患ならびに他の臓器および組織の疾患の処置における使用を見出し得る。
【００２５】
再狭窄および過形成を処置するための例示的な医薬品は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、マクロライド系抗生物質、スタチン、アンチセンス剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤ならびに細胞周期阻害剤およびモジュレーターを含む。不整脈の処置のための薬剤は、アミオダロン、イブチリドおよびメキシレチンを含む。うっ血性心不全の処置のための薬剤は、ベータ遮断薬、一酸化窒素放出薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびカルシウムチャネルアンタゴニストを含む。脆弱（不安定）プラークの処置のための薬剤は、マクロライド系抗生物質、抗炎症剤、スタチンおよびチオグリタゾン（thioglitazone）を含む。血管攣縮の処置のための薬剤は、セラパミル（cerapamil）およびラパラリン（lapararin）を含む。本発明の原理に従った冠血管、脈管ならびに他の罹患組織および臓器の処置に適した医薬品のより完全なリストを下の表Ｉに表記する。
【００２６】
本発明の第３の態様では、冠血管における罹患処置領域に医薬品を送達するための方法は、罹患処置領域から隔たった送達部位における冠動脈の壁を通してマイクロニードルを配置するステップを含む。送達部位は、罹患処置領域から長軸方向に隔たった箇所における前記領域と同じ血管内に位置していても、または異なる動脈を含む異なる血管に、もしくはより通常は、同族冠血管静脈に位置していてもよい。全ての場合において、薬剤が、罹患処置領域を囲む外膜組織へと分配されて、所望の治療法をもたらすように、ある量の医薬品が、マイクロニードルにおける開口部を通して送達部位を囲む血管周囲空間へと送達される。場合によっては、罹患処置領域は、以前にステント留置されたことがあってよく、送達部位は、同じ冠動脈におけるステントから長軸方向に離れて、または別の冠動脈もしくは静脈におけるステントから遠隔にあってステントから隔たっている。
【００２７】
本発明のさらに別の態様では、冠動脈または他の脈管もしくは非脈管疾患を患っているか、またはそのリスクがある患者に医薬品を送達するためのキットは、カテーテルおよびカテーテルの使用のための説明書を含む。カテーテルは、血管壁を通して血管腔から前進させて、血管を囲む血管周囲空間にマイクロニードルの開口部を配置することができるマイクロニードルを有する。使用説明書は、上述の３種の例示的な処置プロトコールのいずれかを表記する。
【００２８】
本発明は、冠動脈疾患を患っている患者に医薬品を送達するための装置の製造における、マイクロニードルを有するカテーテルの使用をさらに含む。薬剤が、血管を囲む外膜組織を通して周囲に分配されるように、医薬品は、血管腔から血管を囲む血管周囲空間へと送達される。通常、薬剤は、５分以下の時間内に、通常１分またはそれ未満以内に、少なくとも５ｃｍの距離にわたり血管に沿った長軸方向にも分配され得る。一部の事例では、薬剤は、他の血管を囲む外膜の領域にさらに分配されることができる。
【００２９】
本発明の別の態様では、医薬品を送達する前に、医薬品注射針の開口部が、外弾性板（ＥＥＬ）を越えて存在することを確認するための方法および装置が提供される。上に述べられている通り、多くの場合、所望の医薬品の注射に先立ち、ＥＥＬの外側末梢または外周をちょうど越えて医薬品送達針の送達開口部を配置することが所望され得る。かかる配置に伴う困難は、ＥＥＬの厚さが有意に変動し得ることであり、これは代表的には、０．１ｍｍ〜５ｍｍ厚、通常は、３ｍｍ厚未満である。有効な配備された針の長さは、送達開口部が、ＥＥＬの外側の好ましい０ｍｍ〜５ｍｍ円柱状エンベロープ領域に存在することを保証するには必ずしも十分とは限らない場合がある。さらに、血管の内側に存在し得るプラークおよび他の閉塞性材料の厚さの変動も、脈管壁を貫通し、ＥＥＬの末梢を越えた必要な距離に送達開口部を配置する針の能力に影響を与え得る。よって、薬物が、血管を囲むこの好ましい円柱状エンベロープに進入することを保証するために、医薬品の送達に先立ち送達開口部の位置を確認することが有用である。
【００３０】
医薬品送達開口部の位置の確認は、種々の仕方で達成することができる。最も単純には、針の初期配置が達成された後に、放射線不透過性造影剤または他の可視媒体のボーラスを、針を通して注射することができる。次に、通常、蛍光透視により媒体の分配を観察することにより、開口部の位置を評価することができる。針が、ＥＥＬ内に依然として位置する場合、ボーラスは、壁内に含有され続け、十分にはっきりとした縁を有するように見え、通常、壁が解離するにつれて長軸方向にテーパー状になり得る。対照的に、開口部が、ＥＥＬの外側に適切に配置された場合、媒体は、所望のパターンで血管に沿って長軸方向に拡散し得る。最後に、針が、好ましい外膜空間を越えて筋肉へと伸びた場合、媒体は通常、筋線維の間で非均質拡散パターンに従い得る。外膜送達に特徴的な所望のパターンが確認された場合のみ、医薬品が送達され得る。
【００３１】
他の事例では、針の位置を検出するために、様々なセンサを、通常、送達開口部の近傍に、送達針に取り付けるか、または他の仕方で結合することができる。有用なセンサは、温度センサ、ｐＨセンサ、電気インピーダンスセンサその他を含む。針の位置を決定するために、生理食塩水もしくは他の非活性薬剤または医薬品それ自体のいずれかの、注射された流体における背圧を測定することも可能である。血管壁への注射は、代表的には外膜空間への注射よりも大きな背圧をもたらし得る。例えば、針の部分にデフレクションゲージを配置すること、または他の仕方により、針の挿入力をモニターすることも可能であり得る。
【００３２】
本発明は、患者の脈管構造における炎症を阻害するための方法およびシステムをさらに提供し、前記方法は、脈管炎症のリスクがあるか、またはこれを患っている患者を識別するステップと、患者の血管の管腔内にカテーテルを配置するステップと、カテーテルから血管壁を通して標的箇所における血管を囲む外膜組織へと、半径方向に外向きに針を前進させるステップと、血管の炎症の阻害に十分な量で、外膜および血管周囲組織へと抗炎症剤を送達する（代表的には注射する）ステップとを含む。本明細書において使用する場合、阻害は、患者の脈管構造における炎症の低減または防止を意味する。
【００３３】
動脈および他の脈管炎症を阻害するための方法の具体的な態様では、患者は、特に、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈、脛骨動脈および腓骨動脈からなる群から選択される動脈における末梢動脈疾患のリスクがあるか、またはこれを患っている可能性がある。他の態様では、患者は、冠動脈疾患のリスクがあるか、またはこれを患っている可能性がある。例示的な抗炎症剤は、ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイドを含む副腎皮質ステロイド、スタチンならびに非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、デキサメタゾンが好ましい具体例である。脈管炎症は、高感度Ｃ反応性タンパク質および単球化学走化（chemotractive）タンパク質−１等、循環血におけるバイオマーカーレベルのそれぞれ有意な増加の欠如、または低減に基づき検出することができる。よって、これらのマーカーは、炎症を低減する本発明の能力の有用な指標として機能することができ、これらのマーカーは、全身性循環血において検出することができる。これらのマーカーは、代表的に、身体における動脈組織の傷害後に、２倍またはそれを超えて増加されるため、かかる上昇の防止、阻害または低減は、局在化した炎症に対抗する能力を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、冠動脈と周囲組織の略図であり、血管周囲空間、外膜および血管壁構成要素の間の関係性を図解する。
【００３５】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の方法およびキットに従った、非駆動状態におけるインターベンショナル手技のための微細加工された外科的デバイスの模式的な斜視図である。
【００３６】
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａの線１Ｂ−１Ｂに沿った概略図である。
【００３７】
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａの線１Ｃ−１Ｃに沿った概略図である。
【００３８】
【図１Ｄ】図１Ｄは、本発明の原理に従った、外弾性板（ＥＥＬ）を越えて好ましい距離に配置された開口部を有するマイクロニードルの略図である。
【００３９】
【図１Ｅ】図１Ｅは、図１Ｄのマイクロニードル配置によって達成される容積的薬物分配を図解する。
【００４０】
【図２Ａ】図２Ａは、駆動状態における図１Ａの微細加工された外科的デバイスの模式的な斜視図である。
【００４１】
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａの線２Ｂ−２Ｂに沿った概略図である。
【００４２】
【図３】図３は、患者の脈管構造に挿入された、本発明の微細加工された外科的デバイスの模式的な斜視図である。
【００４３】
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、注射針の医薬品送達開口部が、血管を囲む好ましい外膜空間内に適切に設置されているかを決定するのに役立つ、放射線造影剤媒体の注射を図解する。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｃは、注射針の医薬品送達開口部が、血管を囲む好ましい外膜空間内に適切に設置されているかを決定するのに役立つ、放射線造影剤媒体の注射を図解する。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｃは、注射針の医薬品送達開口部が、血管を囲む好ましい外膜空間内に適切に設置されているかを決定するのに役立つ、放射線造影剤媒体の注射を図解する。
【００４４】
【図３Ｄ】図３Ｄは、薬物注射針上のセンサの任意選択の設置を図解し、このセンサは、針が、血管を囲む好ましい外膜空間へと前進したか否かを検出することができる。
【００４５】
【図４】図４は、本発明のデバイスの別の実施形態の模式的な斜視図である。
【００４６】
【図５】図５は、患者の脈管構造に挿入されたときの、本発明のさらに別の実施形態の模式的な斜視図である。
【００４７】
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、図３のカテーテルを使用した、血管周囲空間への医薬品の注射の初期ステージを図解する。図６Ａは、血管を横断した図であり、図６Ｂは、血管の長軸方向の長さに沿った図である。
【００４８】
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、図６Ａおよび６Ｂと同様のものであり、注射後のより後の時点における医薬品分配の程度を示す。
【００４９】
【図８】図８Ａおよび８Ｂもまた、図６Ａおよび６Ｂと同様のものであり、注射後のさらにより後の時点における医薬品分配の程度を示す。
【００５０】
【図９】図９および１０は、本明細書の実験セクションに記載されているデータを図解する。
【図１０】図９および１０は、本明細書の実験セクションに記載されているデータを図解する。
【００５１】
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ微量注入カテーテルによる頸動脈外膜への３ｍｌ容量の１ｍｇデキサメタゾンリン酸ナトリウムの確認された送達から１、４および７日後に、ブタの頸動脈において測定されたデキサメタゾンレベルを示す。各事例においてセグメント３において送達を行った。各線は、単一の動脈を表す。
【００５２】
【図１２】図１２は、実験セクションに記載されている通り、補助的デキサメタゾンによる脈管内処置の蛍光透視像である。重度身体障害性跛行および１６ｃｍ表在性大腿動脈（ＳＦＡ）閉塞を有する４９歳男性の患者。グライド（glide）ワイヤにより病変にわたるアクセスを確実にした後に、バルーン血管形成術により病変を処置した。血管形成術の成功後に、病変の長さに沿って４回の１．０ｍＬ注射を行った（３回のみを示す）。左パネルにおいて、各注射部位に見られる別々の造影剤発赤（blush）が存在する。造影剤が、各注射部位において周囲に出現することに留意されたい。３分後に、薬物−造影剤混合物は、長軸方向に拡散し、処置されたセグメントを十分に覆ったことが判明し得る。現在患者は、指標手技から２年目であり、依然として開存性であり、激しい労作による軽度跛行のみを訴える。患者は、１．０９の足関節・上腕血圧指数（ＡＢＩ）および２．５未満の最大収縮期速度比を有する。
【００５３】
【図１３】図１３は、処置された患者における代表的なデキサメタゾン−造影剤拡散パターンの例を示す。
【００５４】
【図１４】図１４は、平均足関節・上腕血圧指数（ＡＢＩ）が、手技後の全時点にわたりベースラインから有意に改善されたことを示す。
【００５５】
【図１５】図１５は、手技後６ヶ月目までに再狭窄を有するSchillinger、２００２年の公開された研究由来の患者、手技後６ヶ月目までに再狭窄がないSchillinger、２００２年由来の患者、ＤＡＮＣＥパイロット研究由来の患者、およびＤＡＮＣＥ治験由来の患者の循環血清において検出された高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の中央値および四分位範囲を示す。これらのデータは、血行再建療法と併せたデキサメタゾンの送達が、炎症を低減し、よって、開存性結果を改善することができることを示す。
【００５６】
【図１６】図１６は、ＤＡＮＣＥ治験由来の患者およびCipollone、２００１年の公開された研究由来の患者における循環する単球化学走性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）の平均および標準偏差を示し、これは、冠動脈における血管形成術後のＭＣＰ−１の代表的な上昇、ただし、末梢動脈血行再建が、処置した病変の長軸方向１センチメートル当たりおよそ１．６ｍｇの投薬量によるデキサメタゾンの外膜および血管周囲送達と対になった場合（ＤＡＮＣＥ）のＭＣＰ−１の下落を表示する。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、好ましくは、血管内注射のために微細加工されたカテーテルを利用し得る。以下の説明は、血管周囲空間または外膜組織への医薬品の送達に適したマイクロニードルを有するカテーテルの２種の代表的な実施形態を提供する。カテーテルおよびその製作のための方法に関するより完全な説明は、その全開示が参照により本明細書に組み込まれた、米国特許第６，５４７，８０３Ｂ２号に提供されている。
【００５８】
血管周囲空間は、動脈または静脈のいずれかの「脈管壁」の外表面上の潜在的な空間である。図１を参照すると、代表的な動脈壁が横断面で示されており、内皮Ｅは、血管腔Ｌに曝露された壁の層である。内皮の下層は、基底膜ＢＭであり、これは続いて、内膜Ｉに囲まれている。続いて内膜は、内弾性板ＩＥＬに囲まれており、その上に、中膜Ｍが位置する。続いて、中膜は、外膜層ＡからＷとしてまとめて示す動脈壁を分断する外側バリアとして作用する外弾性板（ＥＥＬ）で覆われている。通常、血管周囲空間は、外膜内およびそれを越えた領域を含む、外弾性板ＥＥＬを越えて位置するものと考えられ得る。
【００５９】
マイクロニードルは、好ましくは、実質的に垂直方向で、血管（動脈または静脈）の壁へと挿入されて、患者への外傷を可能な限り排除する。マイクロニードルは、注射部位に存在するまで、その先端で動脈または静脈壁を擦らないように、邪魔にならないところに配置される。詳細には、マイクロニードルは、インターベンション中に患者をまたは取り扱い中に医師を傷害しないように、カテーテルに取り付けられたアクチュエータまたはシースの壁内に封入されたままである。注射部位に達すると、血管に沿ったアクチュエータの移動は終結し、アクチュエータが操作されて、例えば、カテーテルが挿入された血管の中心軸に対して実質的に垂直に、マイクロニードルは外向きに突き通させる。
【００６０】
図１Ａ〜２Ｂに示す通り、微細加工された血管内カテーテル１０は、アクチュエータ本体１２ａおよび中心長軸方向軸１２ｂを有するアクチュエータ１２を含む。アクチュエータ本体は程度の差はあるが、実質的にその長さに沿って延在する開口またはスリット１２ｄを有するＣ字形の輪郭を形成する。アクチュエータがその非駆動状態（畳まれた状態）にある場合、マイクロニードル１４は、より詳細に後述する通り、アクチュエータ本体内に位置する（図１Ｂ）。アクチュエータがその駆動状態（広がった状態）となるよう操作される場合、マイクロニードルは、アクチュエータ本体の外側に移動される（図２Ｂ）。
【００６１】
アクチュエータは、治療カテーテル２０のそれぞれリード端１６および先端１８によって、その近位端１２ｅおよび遠位端１２ｆにおいてキャッピングすることができる。カテーテル先端は、放射線不透過性コーティングまたはマーカーの使用により、血管の内側にアクチュエータを位置させる手段として機能する。カテーテル先端は、アクチュエータの遠位端１２ｆにおける封着も形成する。カテーテルのリード端は、アクチュエータの近位端１２ｅで必要な相互接続（流体的、機械的、電気的または光学的）を提供する。
【００６２】
保持リング２２ａおよび２２ｂは、アクチュエータのそれぞれ遠位および近位端に位置する。カテーテル先端が、保持リング２２ａに連結される一方、カテーテルリードが、保持リング２２ｂに連結される。保持リングは、パリレン（Ｃ、ＤまたはＮ型）または金属、例えば、アルミニウム、ステンレス鋼、金、チタンまたはタングステン等、薄い約１０〜１００ミクロン（ｐｍ）の実質的に剛直な材料でできている。保持リングは、アクチュエータの各端に剛直な実質的に「Ｃ」字形構造を形成する。カテーテルは、例えば、突き合わせ溶接、超音波溶接、複合的ポリマーカプセル被包またはエポキシ等の接着剤によって、保持リングに連結することができる。
【００６３】
アクチュエータ本体は、保持リング２２ａおよび２２ｂの間に位置する中央の拡張可能セクション２４をさらに含む。拡張可能セクション２４は、内側開口区域２６を含み、これは当該区域に活性化流体が供給されると急速に拡張するための区域である。中央心セクション２４は、ポリマー、例えば、パリレン（Ｃ、ＤまたはＮ型）、シリコーン、ポリウレタンまたはポリイミド等、薄い半剛直または剛直な拡張可能材料でできている。中央セクション２４は、駆動に際し、幾分バルーンデバイスのように拡張可能である。
【００６４】
中央セクションは、開口区域２６への活性化流体の適用に際し最大約１００気圧の圧力に耐えることができる。開口区域２６から活性化流体が除去されると、中央セクションが、実質的にその本来の立体配置および配向性（非駆動状態）に戻るという点において、中央セクションを構成した材料は、強固または半強固である。よって、この意味で、中央セクションは、固有の安定的な構造を持たないバルーンとは大幅に異なる。
【００６５】
アクチュエータの開口区域２６は、カテーテルのリード端からアクチュエータの近位端まで延在する送達導管、チューブまたは流体経路２８に接続される。活性化流体は、送達チューブを経由して開口区域に供給される。送達チューブは、Ｔｅｆｌｏｎ（著作権）または他の不活性プラスチックで構築することができる。活性化流体は、生理食塩水溶液または放射線不透過性色素であってもよい。
【００６６】
マイクロニードル１４は、中央セクション２４のおよそ中央に位置することができる。しかし、後述する通り、特に、複数のマイクロニードルが使用される場合、そうである必要はない。マイクロニードルは、中央セクションの外部表面２４ａに取り付けられる。マイクロニードルは、シアノアクリレート等の接着剤によって表面２４ａに取り付けられる。メッシュ様構造（含まれる場合）は、例えば、鋼またはナイロンでできていてよい。
【００６７】
マイクロニードルは、鋭い先端１４ａおよびシャフト１４ｂを含む。マイクロニードル先端は、挿入縁またはポイントを提供することができる。シャフト１４ｂは、中空であってよく、先端は、患者への医薬品または薬物の注射を可能にする出口ポート１４ｃを有していてよい。しかし、マイクロニードルは、他のタスクを達成するための神経プローブのように構成される場合もあるため、中空である必要はない。
【００６８】
図示されている通り、マイクロニードルは、表面２４ａからおよそ垂直に延在する。よって、記載されている通り、マイクロニードルは、これが挿入された血管または動脈の軸に対し実質的に垂直に移動して、脈管壁を直接穿刺または突破し得る。
【００６９】
マイクロニードルは、カテーテルリード端における適切な流体相互接続と流体連通してマイクロニードルを配置する、医薬品または薬物供給導管、チューブまたは流体経路１４ｄをさらに含む。この供給チューブは、シャフト１４ｂと一体に形成され得るか、または後に、例えばエポキシ等の接着剤によってシャフトに連結される別個の部分として形成され得る。
【００７０】
針１４は、３０ゲージまたはそれよりも小さい鋼の針であってもよい。あるいは、マイクロニードルは、ポリマー、他の金属、金属合金または半導体材料から微細加工することができる。針は、例えば、パリレン、シリコンまたはガラスでできていてよい。マイクロニードルおよび製作方法は、本願と発明者適格が共通するが、本願とは異なる譲渡の米国特許公開第２００２／０１８８３１０号、表題「Microfabricated  Surgical  Device」に記載されており、その開示全体は参考として本明細書に援用される。
【００７１】
使用中のカテーテル２０は、動脈または静脈を通して挿入され、特定の標的とされる領域３４に達するまで、患者の脈管構造、例えば、動脈３２内を移動する（図３を参照）。カテーテルに基づくインターベンショナル手技において周知の通り、カテーテル２０は、患者に先に挿入されたガイドワイヤ３６を辿ることができる。任意選択で、カテーテル２０は、ガイドワイヤを包含する先にに挿入されたガイドカテーテル（図示せず）の経路を辿ることもできる。
【００７２】
カテーテル２０の操作中に、蛍光透視法または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の周知方法を使用して、カテーテルを画像化し、標的領域におけるアクチュエータ１２およびマイクロニードル１４の配置を支援することができる。カテーテルが、患者の身体の内側にガイドされる際に、脈管壁に外傷が生じないように、マイクロニードルは、アクチュエータ本体の内側で広げられるか、または保持されたままである。
【００７３】
標的領域３４に配置された後に、カテーテルの移動は終結し、活性化流体が、アクチュエータの開口区域２６に供給され、拡張可能セクション２４を急速に広げ、アクチュエータ本体１２ａの長軸方向中心軸１２ｂに対して実質的に垂直方向でマイクロニードル１４を移動させて、脈管壁３２ａを穿刺する。マイクロニードルが、その畳まれた状態から広がった状態へと移動するのに、およそ１００ミリ秒〜２秒の間しかかからない可能性がある。
【００７４】
保持リング２２ａおよび２２ｂにおけるアクチュエータの端部は、カテーテル２０に堅く固定されたままである。よって、これらは駆動中に変形しない。アクチュエータは、畳まれた構造として始まるため、そのいわゆる妊婦形は、不安定な座屈モードとして存在する。この不安定性は、駆動に際し、アクチュエータ本体の中心軸におよそ垂直なマイクロニードルの大規模な挙動を生じ、大きな運動量移行を伴わずに脈管壁の急速な穿刺を引き起こす。結果として、周囲の組織へのごく最小の損傷を伴う微小規模開口が生じる。また、運動量移行は相対的に小さいため、駆動および穿刺中にカテーテルおよびアクチュエータをその場に保持するために、無視できるバイアス力のみが必要とされる。
【００７５】
マイクロニードルは、実際、非常に急速に、血管周囲組織３２ｂおよび脈管組織に進入することができるような力で移行する。その上、アクチュエータは、駆動前に「一時停止」または中止されるため、脈管壁の貫通のより正確な設置および制御が得られる。
【００７６】
マイクロニードルの駆動およびマイクロニードルを介した標的領域への医薬品の送達後に、活性化流体は、アクチュエータの開口区域２６から排出され、拡張可能セクション２４をその本来の畳まれた状態に戻す。これはまた、マイクロニードルを脈管壁から撤退させる。撤退されるマイクロニードルは、アクチュエータによって再度シースに収められる。
【００７７】
例として、マイクロニードルは、約２００〜３，０００ミクロン（ｕｍ）の間の全体的な長さを有することができる。シャフト１４ｂおよび供給チューブ１４ｄの内断面寸法は、約２０〜２５０ｕｍであってよく、一方、チューブおよびシャフトの外断面寸法は、約１００〜５００ｕｍの間であってよい。アクチュエータ本体の全体的な長さは、約５〜５０ミリメートル（ｍｍ）の間であってよく、一方、アクチュエータ本体の外および内断面寸法は、それぞれ約０．４〜４ｍｍの間および０．５〜５ｍｍの間であってよい。アクチュエータの中央セクションを広げるギャップまたはスリットは、約４〜４０ｍｍの長さおよび約５０〜５００ｕｍの断面寸法を有することができる。活性化流体のための送達チューブの直径は、約１００［ｔｍ〜１０００ｕｍであってよい。カテーテルサイズは、１．５〜１５フレンチ（Ｆｒ）の間であってよい。
【００７８】
本発明の方法は、活性化流体のための単一の供給チューブを備える複数座屈アクチュエータを利用することもできる。複数座屈アクチュエータは、異なる箇所または時点で注射を提供するための、血管壁にまたはそれを通して挿入することができる複数の針を含む。例えば、図４に示す通り、アクチュエータ１２０は、中心拡張可能セクション２４０の長さまたは長軸方向寸法に沿った異なるポイントに位置するマイクロニードル１４０および１４２を含む。活性化流体の操作圧力は、マイクロニードルが同時に移動するように選択される。あるいは、活性化流体の圧力は、マイクロニードル１４２の前にマイクロニードル１４０が移動するように選択することができる。
【００７９】
詳細には、マイクロニードル１４０は、拡張可能セクション２４０の一部（より低い活性化圧力）に位置し、これは、同じ活性化流体圧力に対して、マイクロニードル１４２が位置する拡張可能セクションの該部分（より高い活性化圧力）の前に外向きに座屈し得る。よって、例えば、拡張可能セクション２４０の開口区域内の活性化流体の操作圧力が、２ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）である場合、マイクロニードル１４０は、マイクロニードル１４２の前に移動し得る。例えば、操作圧力が４ｐｓｉへと増加する場合にのみ、マイクロニードル１４２は移動し得る。よって、この操作モードは、段階的曲がりを提供し、マイクロニードル１４０は、時点ｔ１および圧力ｐ１で移動し、マイクロニードル１４２は、時点ｔ２およびｐ２で移動し、ｔ１およびｐ１は、それぞれｔ２およびｐ２未満である。
【００８０】
この種の段階的座屈は、中央セクション２４０の異なる部分における異なる空気圧式または水力学的接続により提供することもでき、各部分は、個々のマイクロニードルを含む。
【００８１】
また、図５に示す通り、アクチュエータ２２０は、その針２２２および２２４Ａが異なる方向に移動するように構築することができる。図示されている通り、駆動に際し、針は、互いに対しておよそ９０°の角度で移動して、血管壁の異なる部分を穿刺する。あるいは、針２２４Ｂ（点線で示す通り）は、針２２４Ａに対して約１８０°の角度で移動するように配置することができる。
【００８２】
次に、図６Ａ／６Ｂから図８Ａ／８Ｂを参照して、本発明の方法に従って医薬品を送達するための図１〜３のカテーテル１０の使用について記載する。図６Ａ／６Ｂに示す通り、カテーテル１０は、アクチュエータ１２が血管内の注射の標的部位に配置されるように配置することができる。アクチュエータは、外弾性板（ＥＥＬ）を越えてＥＥＬを囲む血管周囲空間へと伸びるように、壁Ｗを通して針１４を貫通する。血管周囲空間に入ると、プルーム（ｐｌｕｍｅ）Ｐが出現するように、代表的には、１０μｌ〜５０００μｌ、好ましくは１００μｌ〜１０００μｌ、より好ましくは２５０μｌ〜５００μｌの容量の医薬品を注射することができる。最初に、プルームは、針１４における開口部を直接囲む空間を占有し、血管の外壁Ｗに対して周囲にも長軸方向にも広がらない。それぞれ図７Ａおよび７Ｂに示す通り、短時間後に、代表的には１〜１０分の範囲内で、プルームは、血管の外壁Ｗの周囲におよび短い距離にわたって長軸方向に広がる。またさらなる時間の後に、代表的には５分〜２４時間の範囲内で、プルームは、図８Ａに図解される通り、実質的に完全に周囲に広がり、図８Ｂに図解される通り、延長された長さにわたって、代表的には少なくとも約２ｃｍ、より通常は約５ｃｍ、多くの場合１０ｃｍまたはそれより長く、長軸方向に広がり始まり得る。
【００８３】
次に、図１Ｄおよび１Ｅを参照して、本発明の原理に従った医薬品の容積的送達のためのマイクロニードル３１４の開口部３００を配置するための好ましいプロトコールについて記載する。開口部３００は、上述のマイクロニードルカテーテルシステムのいずれかを使用して、血管の管腔Ｌから配置される。特に、以前に記載された通り、マイクロニードル３１４の開口部３００は、５ｍｍまたはそれ未満、好ましくは３ｍｍまたはそれ未満、通常０．５ｍｍまたはそれ未満の距離だけ外弾性板ＥＥＬを越えて配置される。ＥＥＬを越えた必要な距離内に開口部を配置するために、上述の通り、図１Ａに関連して、針は、血管の他の層を通過しなければならない。通常、これらの下層は、０．１ｍｍ〜５ｍｍの範囲内の合計厚さを有し、針が、壁の厚さを超える距離だけ血管から伸びることを必要とし得る。図１Ｄに図解する通り、適切な位置に収まると、開口部３００は医薬品を放出し、続いて医薬品はプルームＰを形成し始める。図１Ｅに示す通り、血管壁を越えて、ただし５ｍｍの限界未満に配置することにより、医薬品の広範な容積的分配を達成することができることが判明した。
【００８４】
展開された針の貫通の深さを限定し得る血管壁の厚さおよび閉塞における可変性のため、多くの場合、注射針の医薬品送達開口部が、注射に先立ち送達血管を囲む５ｍｍ輪状エンベロープに存在することを確認することが所望され得る。かかる確認は、種々の仕方で達成することができる。
【００８５】
図３Ａから３Ｃを参照すると、図３Ａにおける破線に示す通り、外弾性板（ＥＥＬ）を越えて横たわるように、脈管壁を通して図３の針１４を配置することができる。開口部１４ａが、ＥＥＬの末梢、好ましくは、血管を囲む５ｍｍ輪を越えて位置する限りにおいて、通常、医薬品の送達成功を達成することができる。開口部１４ａが、この標的輪状領域内に位置することを確認するために、医薬品の送達に先立ち造影剤媒体のボーラスを注射することができる。図３Ｂに示す通り、開口部１４ａが、ＥＥＬを貫通していなかった場合、造影剤媒体のボーラスは、血管の壁内に束縛されたままとなり、図３Ｂに示す通り、十分に画定された、ほぼテーパー状の、または卵形の塊Ｂを形成し得る。対照的に、開口部１４ａが、ＥＥＬを越えて、所望の輪状領域内に配置される場合、図３Ｃに示す通り、ボーラスＢは、ごく短い期間に血管壁に沿って長軸方向に拡散し、薬物が有効に送達され得ることを示し得る。
【００８６】
開口部１４ａが適切に配置されていることを確認するための他の方法は、針１４上で通常開口部近傍に位置するセンサ（単数または複数）１５の存在に頼る。センサ１５は、半導体圧力センサであってもよい。注射（不活性薬剤または医薬品のいずれか）の間に圧力が高まる場合、開口部１４ａが、血管壁内に依然として位置する可能性がある。圧力がより低い場合、医師は、針が外膜に達したと仮定することができる。センサ１５は、開口部１４ａに隣接し、その上にあるる針の先端に位置する小型のサーミスタまたは熱電対等、温度センサであってもよい。血管壁内の温度はＥＥＬの外側の温度とは異なり、位置を温度の関数にし得る。血管壁内およびＥＥＬを越えた組織が、検出可能なｐＨ差を有する場合、センサは、ｐＨ検出器であってもよい。同様に、組織に特徴的な電気インピーダンス測定をインピーダンスセンサ１５により行うことができる。可撓性歪み負荷ゲージ等、たわみセンサ１７を、挿入力に応答して屈折し得る針１４の一部に設置することができる。血管壁を通る挿入力は、ＥＥＬを越えた組織の貫通に必要なものよりも高くあり得る。よって、ＥＥＬを越えた組織への進入は、センサ１７によって測定される挿入力が降下するときに確認することができる。
【００８７】
ちょうど記載した通り、当然ながら、医薬品の移動の程度は、血管周囲空間へと薬剤が注射された血管の直近の領域に限定されない。代わりに、注射した量および他の条件に応じて、医薬品は、動脈および静脈の両方を含む他の血管の周りの血管外空間を囲むように、心筋および他の結合組織へと、ならびにそれを通ってさらに広がることができる。また、上述の通り、かかる幅広い心筋、心外膜または心臓周囲送達は、脆弱または不安定プラークが付随するうっ血性心不全状態に関連する状態および心不整脈に関連する状態等、非局在化心臓状態の処置に特に有用であり得る。末梢血管外空間への医薬品の送達および拡散は、びまん性の脈管疾患の処置に特に有用であり得る。
【００８８】
上述の方法およびキットを使用して、心臓および脈管構造の局所的および非局所的処置の両方を企図する多種多様な医薬品を送達することができる。例示的な医薬品は、抗新生物剤、抗増殖剤、細胞分裂阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、マクロライド系抗生物質、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗体、脂質低下処置、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、遺伝子療法剤、アンチセンス薬、二本鎖低分子干渉ＲＮＡ分子、メタロプロテイナーゼ阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、血管新生薬、抗血管新生薬、および／またはガイドＸ線蛍光透視下での注射の可視化のための放射線不透過性造影剤媒体を含む。これらの治療剤のそれぞれは、心血管疾患、再狭窄、うっ血性心不全および／または脆弱プラーク病変の処置における見込みを示した。特定の薬剤を表Ｉに表記する。
【表１】
2018505022.tif 000003
【００８９】
次の実験は、説明目的で提供されており、限定を目的としない。
【実施例】
【００９０】
（実験）
試験を行って、外膜における薬剤沈着（depostion）および該部位からの沈着した薬剤の分配の視覚的および定量的証拠を示した。
【００９１】
蛍光標識された薬物の分配：Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ（登録商標）４８８パクリタキセル（ＯＧＰ）を、１５０μｍの直径を有する針を有するマイクロニードル注射カテーテルを使用して、バルーン傷害したまたは正常なブタ冠動脈（１５本の動脈、６匹のブタ）に注射した。０．８ｍｍ〜１．２ｍｍの範囲内の深さに注射を行った。１本の動脈を５ｍＬ  ＯＧＰで腔内処置して、バックグラウンド脈管取込みを決定した。ＩＡＣＵＣ承認プロトコールに従って、手技の０．５〜２３時間後に動物を屠殺した。屠殺後に、ＬＡＤ、ＲＣＡおよびＬＣｘを取り出し、４〜５ｍｍ切片にカットし、これを凍結し、凍結切片を作製した。ＰＢＳ中０．１％エバンスブルーでスライドを対比染色して（５分間３７Ｃ）、自己蛍光をクエンチし、ＵＶ顕微鏡により観察し、０〜４＋にスコア化した。代表的な切片を撮影した。
【００９２】
急性的に収集した組織（手技後２時間未満）は、マイクロニードルカテーテルにより血管壁を通してＯＧＰが送達された場合、外膜の４＋染色を示した。送達後に時間が増加するにつれて、薬物は、中膜へと貫通し、注射部位から長軸方向に１３〜２４ｍｍ（平均、１５ｍｍ）広がった。２３時間目に、動脈の外周の至るところに染色が観察され、長軸方向に２３〜３２ｍｍ（平均、２７．５ｍｍ）広がった。針を配備せずに管腔に送達されたＯＧＰは、管腔表面のみにおける染色をもたらした。
【００９３】
硝酸銀の分配：０．５ｍＬの５％硝酸銀の２回の注射をウサギの各腸骨動脈に行った。最後の注射の後に、承認されたプロトコールに従って動物を屠殺した。動脈を取り出し、灌流せずに１０％ホルマリンに置いた。２ｍｍセグメントをパラフィンに包埋し、切片を作製し、ヘマトキシリン・エオシン染色した。
【００９４】
染色は、血管の外弾性板の外側の送達および外周周りの拡散を示した。
【００９５】
親油性化合物（タクロリムス）の分配：８匹のブタが血管造影を受けた。２２本の冠動脈（２．２５〜２．７５ｍｍ）に、およそ１ｃｍ離れた２回の５００マイクログラム注射において１２５マイクログラムのタクロリムスを与えた。２本の残っている動脈を無処置対照とした。無処置心臓を陰性対照として使用した。４８時間目に、筋系および血管周囲脂肪から動脈を解剖し、５ｍｍ切片にカットし、ホモジナイズされた無処置ブタ心臓組織を含有するタクロリムス較正標準に対して、液体クロマトグラフィー／質量分析によって解析した。
【００９６】
８／８匹の対象において、タクロリムスの外膜周囲送達は、注射部位におけるより高濃度による冠動脈枝全体への分配をもたらした。側枝および注射されていない動脈を含む２８５／２９３セグメントにおいて薬物を検出した。タクロリムスの平均レベルは、確認された注射された動脈において５．５ｎｇ／１００ｍｇ組織（ＳＤ＝２．５、Ｎ＝１５）、処置した心臓の注射されていない動脈において２．７ｎｇ／１００ｍｇ組織（ＳＤ＝１．１、Ｎ＝２）、および無処置心臓の注射されていない動脈において０．０８ｎｇ／１００ｍｇ組織（ＳＤ＝０．１４、Ｎ＝３）であった。既知の注射部位から１ｃｍ以内の平均濃度は、６．４ｎｇ／１００ｍｇ組織（ＳＤ＝３．７、Ｎ＝１３）、対、残っているセグメントにおける２．６ｎｇ／１００ｍｇ組織（ＳＤ＝１．５、Ｎ＝１３）であった（ｐ＜０．００１）。図９および１０にデータを提示する。
【００９７】
蛍光標識パクリタキセルおよび硝酸銀の周囲および長軸方向動脈分配によって実証される通り、マイクロシリンジは、外膜へと薬剤を送達した。パクリタキセル試験は、分配が経時的に増加したことを示した。タクロリムスの定量的測定は、動脈全長にわたる薬物の分配を示し、これは、注射４８時間後に検出可能であった。
【００９８】
さらなる試験において、組織におけるデキサメタゾン取込みおよび持続は、ブタ頸動脈の外膜組織へのデキサメタゾンの送達のためにＢｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）微量注入カテーテルを使用した試験において実証された。本試験において、１ｍｇの注入の１、４および７日後に、１０〜１００ｎＭの範囲内の持続したレベルが見られた。図１１Ａおよび１１Ｂに結果を示す。
【００９９】
その上、試験を設計して、大腿動脈および大腿静脈対の間に両側性に植え込まれたブタＡＶ移植片（６ｍｍ環状ＰＴＦＥ）の血管周囲組織へと３ｍｌ容量で送達した高用量のデキサメタゾン（１０ｍｇの等価用量のデキサメタゾンリン酸塩）を比較した。移植片植込みの１４日後に、移植片当たり２部位：移植片−静脈吻合（ＧＶＡ）にわたるおよび近位静脈（ＰＶ）において、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）を行った（７ｍｍバルーン、１６気圧の膨張圧）。ＰＴＡ手技後に、デキサメタゾン（６移植片）またはプラセボ（２移植片）のいずれかの血管周囲注入を投与した。３ｍｌの注入は、各動物における２移植片の間で常に一貫した。処置手技の１４日後に動物を安楽死させ、移植片−静脈吻合および近位静脈を病理組織学検査および組織形態計測によって解析して、高用量のデキサメタゾンの副作用を決定した。試験は、狭窄における差の識別を企図せず、むしろデキサメタゾン局所的毒性の決定を目標とした。
【０１００】
試験の病理組織学的所見は、血管形成術およびＢｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）微量注入カテーテルによる血管周囲高用量デキサメタゾンで処置した大腿ＧＶＡが、血管形成術および血管周囲プラセボで処置したＧＶＡと比較して否定的な差を示さなかったことを示した。
【０１０１】
大腿および膝窩外膜へのデキサメタゾン送達に関する米国の単一施設オープンラベルパイロット臨床治験に、２０名の患者を登録した。表在性大腿および／または膝窩動脈のＴＡＳＣ  ＩＩ  Ａ、ＢおよびＣ疾患を有する患者は、本試験に適格であった。バルーン血管形成術、４／２０名の患者における暫定的な粥腫切除術および６／２０名の患者における暫定的ステント留置決定によるインターベンション成功後に、０．０１４”ワイヤ上で外膜微量注入カテーテル（Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）、Ｍｅｒｃａｔｏｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆ．）を処置セグメントへと前進させた。そのマイクロニードル（０．９ｍｍ長×１４０ｍ直径）を外膜に展開して、デキサメタゾン（ＤＥＸ、４ｍｇ／ｍｌ）（蛍光透視可視化をもたらすイオジキサノール造影剤と混合（８０：２０比））を送達した。
【０１０２】
病変の長さは、２．３〜２５．２ｃｍ（８．９±５．３ｃｍ、Ｎ＝２０）に及んだ。病変は、時間の８０％で遠位ＳＦＡまたは膝窩動脈に存在し、時間の２０％で近位または中央ＳＦＡに存在した。投薬量：１２．１±６．１ｍｇ（範囲：３．２〜２４ｍｇ）のデキサメタゾンを送達し、病変１ｃｍ当たり１．６±１．１ｍｇデキサメタゾンおよび注入当たり４．２±１．４ｍｇ（範囲：２．４〜８．０ｍｇ）のデキサメタゾンであった。手技上の安全性は、患者の１００％において見られ、手技から３０日以内の薬物関連またはデバイス関連の重篤な有害事象または主要有害肢事象（指標肢における切断または主要脈管再インターベンション）を欠いた。手技から３０日以内に１件のみの薬物またはデバイス関連の有害事象が報告された：手技後インスリンによって制御された、１名の患者における急性高血糖。患者は、３８１±１８１日間追跡された。この解析時に先立つ６ヶ月間の経過観察のために２０名の患者が戻った。この２０名の患者のうち、２名は、最大収縮期速度比（ＰＳＶ病変／ＰＳＶ参照）＞２．４によって定義される標的病変再狭窄または超音波によって認められる閉塞を経験した。２０名の患者のうち３名が、処置セグメント内ではない標的四肢狭窄を経験した。（ａ）足関節・上腕血圧指数試験により６ヶ月目に経過観察し、（ｂ）いかなる標的血管再狭窄もなかった１５名の患者において、足関節・上腕血圧指数は、術前（pre-op）の０．６７±０．１７から６ヶ月目の０．８８±０．１８へと改善した（Ｐ＜０．００３）。標的病変再狭窄を有する１名以外の全患者が、術前ベースラインスコアと比較して、６ヶ月目に改善したラザフォード（Rutherford）分類スコアを有した。その１年間経過観察に達した１２名の患者のうち、１０名は、指標病変再狭窄がなく、１．１±０．６（Ｎ＝８）のＰＳＶＲおよび１．０４±０．２１（Ｎ＝１０、Ｐ＜０．０００１  ｖｓベースライン）のＡＢＩ測定を有した。さらに、Schillinger,  M.ら［Baloon  angioplasty  and  stent  implantation  induce  a  vascular  inflammatory  reaction.、J  Endovasc  Ther、２００２年、９巻（１号）：５９〜６６頁］によって指摘された高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の期待された上昇は、血管周囲デキサメタゾンで処置した患者において弱められたと思われ、この新規投与経路が、薬物の治療レベルを高めることができるだけではなく、薬物が、所望の抗炎症効果を持つのに十分な長さで組織によって保持されることを示す。
【０１０３】
デキサメタゾンは、血管形成術後のヒトまたはブタＡＶ移植片の外膜において、プラセボと比較して、観察可能な副作用がない周知の抗炎症剤である。
【０１０４】
内部研究と共に、公開された文献の調査は、次の事柄を示す：
１．外膜は、血管傷害に応答した炎症細胞動員および集塊の箇所であるため、結果としての過形成性反応の防止に最も適切な標的である、
２．デキサメタゾンは、外膜において発現される炎症性タンパク質の発現を阻害する、
３．デキサメタゾンは、軟組織浸潤に臨床承認されたものよりも低い投薬量の外膜注入後少なくとも７日間、治療濃度で血管壁および外膜に保持される、および
４．デキサメタゾンは、抗炎症療法のために数百万回の直接注射において使用され、優れた安全性が記録されている。
【０１０５】
本発明者らは、（ａ）急速な細胞取込み、（ｂ）動脈新生内膜過形成の傷害された病変内に存在する特異的細胞型およびサイトカインにおける公知阻害効果、（ｃ）その抗炎症特性ならびに（ｄ）その最小の毒性および現在までの広範な臨床使用の組合せが、デキサメタゾンを、血管形成術、粥腫切除術またはステント留置由来の脈管傷害による再狭窄を防止するための外膜注入に理想的な薬剤にすると考える。
【０１０６】
ｉｎ−ｖｉｖｏ経験において、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）微量注入カテーテルは、希釈された造影剤媒体でマークされたデキサメタゾンリン酸ナトリウムまたはプラセボ材料を、（ａ）ネイティブブタ末梢動脈ならびに（ｂ）血管形成術後のブタモデルおよびヒトＡＶ移植片に安全にかつ成功して送達した。造影剤溶液の注入は、蛍光透視下で目に見え、注入液の箇所および拡散について医師に正のフィードバックをもたらす。罹患したヒト末梢動脈への薬剤の注入は、２５名を超える患者において確認された。手技は安全であり、デバイスは、脈管構造に治療剤を有効に送達した。
【０１０７】
本発明に係る微量注入カテーテル（Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）、Ｍｅｒｃａｔｏｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆ）によるデキサメタゾン投与の安全性および実現可能性を検査するためのファースト・イン・ヒューマン試験を行った。デキサメタゾンを表在性大腿および膝窩動脈に注射した（http://www.clinicaltrials.gov）。特有の識別子：ＮＣＴ  ０１５０７５５８）。試験設計は、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｖｅｔｅｒａｎ  Ａｆｆａｉｒｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒの適格性要件を満たした継続患者を登録した前向き単一施設研究者主導型試験であった。本試験は、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって承認された。安全性データおよび成績は、年４回ベースまたは必要に応じて開催されるＤａｔａ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによってモニターされた。
【０１０８】
主な算入基準は、表在性大腿動脈（ＳＦＡ）または膝窩動脈のＴｒａｎｓＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒ−Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ＩＩ  Ａ〜Ｄ病変を有するアテローム硬化性下肢閉塞性疾患に続発性の中等度から重度の身体障害性跛行、虚血性休息痛または軽度組織損失を患う患者であった。最小参照血管腔直径は、３〜６ｍｍであることが要求され、患者は、少なくとも１本の膝窩動脈下ランオフ血管を有することが要求された。除外基準は、血清クレアチニン≧２．５ｍｇ／ｄＬ、以前の標的肢血行再建、造影剤もしくはデキサメタゾンに対する既知のアレルギー、１年未満の推定平均余命、または評価スケジュールに従う患者の能力を限定すると治験責任医師が考えた他の同時発生的疾病を含んだ。
【０１０９】
Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）微量注入は、外膜および血管周囲組織に注入を送達するバルーンがシースに収められた０．９ｍｍ長、３５ゲージ（１４０μｍ直径）の針を備える、急速交換ワイヤガイドカテーテルである。それは、冠動脈および末梢動脈における使用について食品医薬品局５１０（ｋ）をクリアしている。それは、０．０１４インチワイヤ上を６Ｆシースを通して前進され、直径３〜６ｍｍの血管を処置することができる。カテーテル上の３種の放射線不透過性マーカーが、針の適切な配向を可能にする。標準的な血管形成膨張機器を使用して、針を露出しつつバルーンが膨張された。バルーンが、針先端と反対の動脈壁に接触すると、接触圧が、血管壁を通して、外膜および血管周囲組織へと針を押しやる。動脈壁に対するバルーンの接触圧は、圧力解放弁によって２気圧に限定され、これは、動脈壁に対する損傷を防止する。次に、注入液および造影剤（４：１）の混合物が蛍光透視ガイダンス下で外膜へと送達された。０．１ｍＬの被験注射を行って、微量注入針先端の適切な外膜設置を確認した。抵抗に会った場合または被験注射が血流に進入した場合、バルーンがしぼみ、カテーテルを近位もしくは遠位に数ミリメートル移動させることにより、またはカテーテルをほんの少し回転させることにより、別の箇所で注射を試みる。外膜配置が確認されたら、１ｍＬ／分の速度で注入液の残りを送達した。注入が完了したら、バルーンをしぼめ、針をシースに収め、カテーテルを撤退させた。図１２。処置した動脈セグメントの長さに沿っておよそ３ｃｍ毎に注射を投与した。薬物：造影剤混合物は、動脈壁の両側で可視化することができるため、１つの蛍光透視図のみが、大部分の事例で周囲動脈被覆度の確認に必要とされた。
【０１１０】
試験登録前にアスピリンまたはクロピドグレルを服用していない患者に、手技１２時間前に３２５ｍｇのアスピリンを与えた。手技後に、患者に、不確定に服用される８１ｍｇ／ｄのアスピリンおよび７５ｍｇ／ｄのクロピドグレル毎日、１２週間を処方した。対側性または同側性（順行性）アプローチのいずれかにより、脈管アクセスを達成した。患者に、総大腿動脈におけるシースの挿入後に、５０００ＩＵのヘパリンのボーラスを与え、必要に応じた追加的ヘパリンにより、それらの活性化凝固時間を２５０秒を上回って維持した。慢性完全閉塞の場合、全ての病変は、グライド（glide）ワイヤおよびグライド（glide）カテーテル（Ｔｅｒｕｍｏ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪ）と内膜下で交差された。ガイドワイヤにより病変にわたるアクセスを確実にした後に、医師の選択に従って標的病変を処置した。バルーン血管形成術により全患者を処置した。流動限定解離または残存狭窄が、ステントを必要とすると決定された場合、プロトコールが、ステント設置に先立つデキサメタゾンによる処置のために指定された。全ての場合において、血管形成術後に微量注入カテーテルを処置部位に前進させて、動脈外膜にデキサメタゾンを送達した。
【０１１１】
手技後に、全患者は、アクセス部位、有害事象および血行再建モニタリングに関する２３時間観察期間を了承した。退院前に、脈管研究室において足関節・上腕血圧指数（ＡＢＩ）および動脈デュプレックス超音波試験を行った。ベースラインおよび手技後２４時間目に採血して、炎症性応答を評価した。
【０１１２】
このプロトコールにおいて利用された投薬量は、軟組織炎症の低減に承認されている注射ＵＳＰ（米国薬局方）、４ｍｇ／ｍＬのための、そのまま使用できる（off-the-shelf）濃度のデキサメタゾンリン酸ナトリウムであった。詳細には、デキサメタゾンは、種々の炎症性状態の急性増悪を処置するために０．４〜６ｍｇの軟組織注射に適応される。局在化された炎症を処置するためのこれらの同様の薬物使用に基づいて、同様の用量（２〜６ｍｇ）を使用して、各３ｃｍの病変を処置して（０．７〜２ｍｇ／ｃｍ）、長い病変の場合は複数の注入を可能にするべきであることが仮定された。前臨床ｅｘ  ｖｉｖｏ屍体大腿動脈試験（未発表データ）における代表的な長軸方向血管周囲拡散パターンに基づき、３ｃｍベンチマークを選んだ。１ミリリットル当たり４．０ｍｇデキサメタゾンリン酸塩を含有する注射ＵＳＰのためのデキサメタゾンリン酸ナトリウムを８０％：２０％でイソ（iso）モル浸透圧ヨウ素化造影剤媒体（イオジキサノール３２０ｍｇ  Ｉ／ｍＬ；ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、Ｃｏｒｋ、Ｉｒｅｌａｎｄ）と混合して、溶液１ミリリットルにつき最終濃度３．２ｍｇデキサメタゾンリン酸塩および６０〜７４ｍｇのヨウ素をもたらした。したがって、最終投薬標的は、病変１センチメートル当たりおよそ０．５ｍＬの希釈された薬物、または１．６ｍｇ／ｃｍであると決定された。
【０１１３】
薬物と造影剤媒体の同時注入は、注入成功のポジティブな評価に必要とされるＸ線蛍光透視可視化を可能にした（図１２および１３）。薬物／造影剤注入液の周囲および長軸方向分配ならびに標的病変の被覆度に基づき全注入を類別した。例えば、完全に周囲および注射ポイントからいずれかの方向に３ｃｍ広がった注入は、拡散グレードＡとみなされるであろう。注入が、部分的に周囲または部分的に長軸方向でしかなかった場合、グレードＢを与えた。
【０１１４】
併用薬使用、ラザフォード臨床カテゴリー、静止ＡＢＩならびにベースラインＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、血清クレアチニンおよび脂質の検査結果を含む病歴を手技前に得た。指標手技の終わりおよび各経過観察来診時に有害事象評価を行った。次に、１、３および６ヶ月目に脈管歴および身体検査、ＡＢＩおよびデュプレックス動脈超音波試験により患者を再評価した。一次安全性エンドポイントは、手技後３０日以内に死亡、血管穿孔、解離、血栓症または偽動脈瘤形成がないことであった。一次実現可能性エンドポイントは、処置セグメントへの蛍光透視発赤の関係性によって決定される、標的病変におけるデキサメタゾンおよび造影剤の外膜注入の手技成功であった。有効性シグナルについては検出力がないが、一次有効性エンドポイントは、処置した病変における標的病変血行再建、閉塞または５０％超の再狭窄のエンドポイント組合せがないこととして定義される一次開存率であった。デュプレックス超音波検査を行って、再狭窄を評価し、５０％超の再狭窄を最大収縮期速度比＞２．５によって定義した。標的病変血行再建、死亡および切断エンドポイントの率も解析した。二次エンドポイントは、ベースラインから６ヶ月目までのラザフォード分類およびＡＢＩの変化であった。
【０１１５】
血漿ＣＲＰによって検出される炎症は、末梢インターベンション後の再狭窄に関連付けられてきた。本発明者らが企図した目標の１つは、脈管インターベンション後の炎症を低減することであったため、ベースラインおよび手技後２４時間目に血清ＣＲＰを測定した。
【０１１６】
本試験は、臨床成績については検出力がなかった。正規分配した連続型変数は、平均および標準偏差として表現し、適宜スチューデントｔ検定または一元配置分散分析により評価した。χ２検定によって比率を評価した。ラザフォード分類およびカテゴリー変数をクラスカル・ワリス検定により評価した。安全性パラメータを収集し、定性的に評価したか、または記述統計学によって定量的に要約した。統計的有意性を両側０．０５レベルで設定した。
【０１１７】
人口統計および臨床特徴を表ＩＩに提示する。手短に言えば、３５％アフリカ系アメリカ人および５０％コーカサス人による２０名の男性患者を本試験に登録した。このコホートの平均年齢は、６６．５±９．８歳であり、５５％が真性糖尿病を有していた。患者の８０パーセントは跛行を有し、大部分は、３（６５％）の手術前ラザフォードスコアを有し、平均手術前ＡＢＩ指標は、０．６８±０．１５であった。本試験において処置した病変特徴を表ＩＩＩに提示する。平均病変長さは、８．９±５．３ｃｍ（２．３〜２５．２ｃｍ）であり、処置した病変の５０％が慢性完全閉塞であった。病変の８０パーセントは、遠位ＳＦＡおよび／または膝窩動脈に位置した。平均参照血管直径は、４．８±０．１ｍｍであった。６名の患者（３０％）が、バルーン血管形成術後の残存狭窄または流動限定解離のために自己拡張型ステントの設置を必要とした。パーセンテージ閉塞または病変長さを含むステントを受けた患者の病変特徴は、ステント留置しなかった患者と異ならなかった。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表３】
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【０１１８】
全ての場合において、標的病変の外膜にデキサメタゾンを送達することができた。病変当たりの必要とされる注射の平均数は、３．０±１．３ｃｍであり、最小で１および最大で６回の注射であった。順序記述尺度において各注射を類別した。２０名の対象のうち１９名において、注入の直後に評価される通り、注入液による病変の完全な周囲被覆度が見られた（グレード＝Ａ）。１名の患者において、造影剤分配によって認められる部分的な被覆度しか見られなかった（グレード＝Ｂ）。注射した平均容量は、３．８±１．９ｍＬであり、これは、平均１２．１±６．１ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムおよび０．８０±０．４ｍＬの造影剤を含有した。これは、病変長さ１センチメートル当たり平均１．６±１．１ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムと同等であった。最小用量は、３．２ｍｇであり、患者が受けた最大用量は、２４ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムであった。したがって、ポジティブな結果が得られた。技術的成功マーカーを図１３に示す。
【０１１９】
大腿膝窩動脈インターベンション後のインターベンション後免疫応答は、その後の再狭窄に独立に関連すると示された。本試験における対象の手術前ＣＲＰは、重度ベースライン炎症を示す６．９±８．５であり、これは、手技後２４時間目に１４．０±２３．１ｍｇ／Ｌ（１０３％増加）に増加し、末梢インターベンション後に炎症性応答があったことを示した。しかし、この増加は、統計的有意性に達しなかった（Ｐ＝０．１４）。
【０１２０】
本試験における２名の患者が、６ヶ月目までにデュプレックス超音波決定バイナリー再狭窄による一次開存性の損失の一次エンドポイントに達した。バルーン血管形成術および７×１００ｍｍ  Ｅｖｅｒｆｌｅｘステント（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｉｎｎ）で処置した、膝窩動脈へと広がる遠位ＳＦＡが関与する１１．９ｃｍ慢性完全閉塞を有した第１の７７歳男性は、手技の１７２日後に再閉塞した病変を有することが判明した。第２の患者は、血管形成術によって処置した１０ｃｍ膝窩動脈閉塞を有し、手技の１８２日後に再閉塞したことが判明した６３歳男性である。平均手術前ラザフォードスコアは、手術前の３．１±０．７１（中央値、３．０）から６ヶ月目の０．５±０．７０（中央値、０）に減少した；Ｐ＜０．００００１。この同じ時間間隔にわたり、手術前指標脚ＡＢＩは、０．６８±０．１５（範囲、０．２２〜０．８９）から０．８９±０．１９（範囲、０．４９〜１．２；Ｐ＝０．０００３；図１４）に増加した。
【０１２１】
追加的な試験は、上述の２０名の患者の試験と同様の登録基準を満たす米国における１４０名の患者を登録した。これらの患者において、そのおよそ３分の１が、その表在性大腿または膝窩動脈の血行再建手技の直前に、続いて再度、血行再建手技後２４±４時間目に採血を行った。本試験における動脈病変は、血行再建に先立つ少なくとも７０％の閉塞性および最大１５ｃｍの長さであった。血管形成術、粥腫切除術、暫定的ステント留置またはこれらの組合せにより血行再建療法を行った。血行再建療法の直後に、デキサメタゾンを、処置した病変の長軸方向１センチメートル当たり１．６ｍｇのおよその濃度で血管周りの外膜および血管周囲組織に送達した。Schillinger、２００２年の公開された研究は、血行再建療法後のｈｓＣＲＰの実質的な上昇の見込みを示し、この上昇が、血行再建手技後６ヶ月目の再狭窄の率に関連付けられることを示すであろう。Schillinger、２００２年および上述の２０名の患者の試験（ＤＡＮＣＥ−パイロット、１５名の患者について、ベースラインおよび２４時間ｈｓＣＲＰレベルを調査した）のデータを、より大規模な１３９名の患者群（ＤＡＮＣＥ治験）由来の４１名の患者と共に図１５にプロットする。この４１名の患者群に見出されるｈｓＣＲＰの予想されるレベルからの注目すべき変化は、デキサメタゾンが、血管再建された動脈の周りの血管周囲組織および外膜に送達され、送達されたことが確認される場合、炎症性およびリモデリング細胞のさらなる動員をもたらす炎症性スパイク、動脈周りの局所的な細胞の増殖および炎症性シグナル、ならびに血管を再び狭くするまたは再狭窄をもたらす最終的な細胞移動および線維症を低減することができることを示す。図１５を参照されたい。
【０１２２】
ＤＡＮＣＥ試験の中間解析から得た追加的なデータは、ベースラインおよび２４時間目にその循環血からＭＣＰ−１を解析した最初の９名の患者を含む。この検査は、予想されるＭＣＰ−１の上昇よりもむしろ、炎症を低減するためのデキサメタゾンの使用が実際に、平均して著しいＭＣＰ−１の下落を引き起こすことを示す。これらの炎症性因子の制御は、侵襲性線維症が駆動する、瘢痕組織を生ずる過程への切換えには向かわないように身体の治癒過程を導き、これを治癒促進性モードで維持し、経時的に動脈の瘢痕の減少および再狭窄の減少をもたらす。図１６を参照されたい。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態について記載してきた。にもかかわらず、以下に請求する本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正を行ってよいことが理解され得る。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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