(57)【要約】  式(I)で表される尿素ペプトイドボロン酸化合物、その医薬組成物、その調製方法及びその使用が開示される。該化合物は、プロテアソーム阻害剤として癌を治療するために使用し得る。【化１】2018536020.tif 000085【選択図】なし
2018536020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2018536020.tif 000078
(式中、
m及びnは、独立して0、1、2から選択され、同時にゼロではないアミノ酸残基の数を表し、
連結基Lはアルキレンであり、
R1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ（heterocycloxy）、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R2及びR4はアミノ酸の側鎖であり、R2のm及びR4のnは独立して、水素、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され、ここで前記アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R3は、水素又はアルキルであり、
R5及びR6は同時に水素であるか、又はR5及びR6は共にジオールエステル基を形成し、
mが0であるとき、R1、L及びR3は共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記5、6又は7員複素環は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換される芳香族環又はヘテロ芳香環へと縮合している。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
以下の定義:
連結基LがC1〜C4アルキレンである、
R1が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルがそれぞれ、C1〜C4アルキル、アリール、アリールC1〜C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、アリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロアリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロシクリルC1〜C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ及びイソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R2及びR4がアミノ酸の側鎖であり、R2のm及びR4のnが独立して、水素、フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル及びナフチルC1〜C4アルキルから選択され、ここで前記フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はナフチルC1〜C4アルキルが、カルバモイル、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R3が水素又はC1〜C4アルキルである、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共に環状ジオールエステル基を形成する、
mが0であるとき、R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記5、6又は7員複素環が、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで前記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されている
の1つ以上の項目が満たされている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の定義:
連結基Lがメチレン又はエチレンである、
R1が、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピリジノ-ピリダジニル、ピロロ-ピリジニル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリダジニル、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサヘキシル、ベンゾジヒドロピラニル、ジオキソリル、ジオキサホスホリル、デカヒドロイソキノリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソベンゾジヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピペリジル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルフィニル及びチオモルホリニルスルホニルからなる群から選択され、ここで前記基がそれぞれ、C1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、フェニルC1〜C4アルコキシ、ヘテロアリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロシクリルC1〜C4アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R2のm及びR4のnが独立して、水素、ベンジル、イソブチル、s-ブチル、イソプロピル、メチル、カルバモイルエチル、ニトロベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びベンゾピロリルメチルから選択される、
R3が水素又はメチルである、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共にピナンジオールエステル基又はピナコールエステル基を形成する、
mが0であるとき、R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記5、6又は7員複素環が、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで前記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環が、C1〜C4アルコキシ、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい
の1つ以上の項目が満たされている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
以下の定義:
連結基Lがメチレン又はエチレンである、
R1が、フェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、ここで前記基がそれぞれ、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ及びイソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R2のm及びR4のnが独立して、水素、ベンジル、イソブチル、s-ブチル、イソプロピル、メチル、カルバモイルエチル、ニトロベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びベンゾピロリルメチルから選択される、
R3が水素又はメチルである、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共にピナンジオールエステル基又はピナコールエステル基を形成する、
mが0であるとき、R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、任意でオキソ基を有していてもよいピペリジン環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記ピペリジン環が、メトキシ及びニトロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されているベンゼン環へと縮合する
の1つ以上の項目が満たされている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の化合物(1)〜(55):
(1)N-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(2)N-L-フェニルアラニル―L-ロイシンボレート-N'-ピラジン―2-イルメチルアミン-尿素、
(3)N-L-ロイシンボレート-N'-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(4)N-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(5)N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(6)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(7)N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(8)N-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(9)N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(p-メトキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(10)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-D-フェニルアラニン-尿素、
(11)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-ロイシン-尿素、
(12)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-フェニルアラニン-尿素、
(13)N-L-ロイシンボレートピナコールエステル-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-フェニルアラニン-尿素、
(14)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ベンジルアミン-尿素、
(15)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-ベンジルアミン)-尿素、
(16)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素、
(17)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルアミン)-尿素、
(18)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(2,5-ジメトキシ-ベンジルアミン)-尿素、
(19)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(2,5-ジメトキシ-ベンジルアミン)-尿素、
(20)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(2,3-ジクロロ-ベンジルアミン)-尿素、
(21)N-グリシル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素、
(22)N-グリシル-L-ロイシンボレート-N'-(2,5-ジクロロ-フェニルアミン)-尿素、
(23)N-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素、
(24)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(25)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-フェニルエチルアミン-尿素、
(26)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(R)-2-メチル-ベンジルアミン-尿素、
(27)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(S)-2-メチル-ベンジルアミン-尿素、
(28)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(29)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(N-メチル)-ベンジルアミン-尿素、
(30)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-2,3-ジメチル-ベンジルアミン-尿素、
(31)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-2,5-ジクロロ-ベンジルアミン-尿素、
(32)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-p-フェニル-ベンジルアミン-尿素、
(33)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-フラン-2-イルメチルアミン-尿素、
(34)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ナフタ-1-イルメチルアミン-尿素、
(35)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミン-尿素、
(36)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-3-ニトロ-ベンジルアミン-尿素、
(37)N-(1-オキソ-1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イルホルミル)-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート、
(38)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素、
(39)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(40)N-L-ロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(41)N-L-アラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(42)N-L-バリル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(43)N-L-ナフチルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(44)N-L-イソロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(45)N-L-トリプトファニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(46)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(47)N-L-ホモフェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(48)N-L-4-ニトロ-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(49)N-L-グルタミル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(50)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(51)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(52)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(53)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(54)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(55)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
mが0でないとき、化合物がプロセス(A)によって調製され、nが0でないとき、化合物がプロセス(B)によって調製され、
前記プロセス(A)が以下のステップ:
(A1)アミド基の形成、
【化２】
2018536020.tif 000079
(式中、PGはアミノ保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル(Boc)である。)、
(A2)アミノ基の脱保護、
【化３】
2018536020.tif 000080
(A3)カルバミド基の形成、
【化４】
2018536020.tif 000081
(A4)任意で、ボロン酸化合物又はジオールエステル化合物を形成するステップ、
任意で、ステップ(A3)で得られたピナコールエステルを加水分解して対応するボロン酸化合物を得、任意で、ボロン酸化合物をジオール、好ましくはピナンジオールによってさらにエステル化して対応するジオールエステル化合物、好ましくはピナンジオールエステル化合物を得るステップ
を含み、
前記プロセス(B)が以下のステップ:
(B1)カップリングによるカルバミド基の形成、
【化５】
2018536020.tif 000082
(B2)メチルエステル基の加水分解、
【化６】
2018536020.tif 000083
(B3)アミド基の形成、
【化７】
2018536020.tif 000084
(B4)任意で、ボロン酸化合物又はジオールエステル化合物の形成、
任意で、ステップ(B3)で得られたピナコールエステルを加水分解して対応するボロン酸化合物を得、任意で、ボロン酸化合物をジオール、好ましくはピナンジオールによってさらにエステル化して対応するジオールエステル化合物、好ましくはピナンジオールエステル化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項８】
プロテアソーム阻害剤として使用される医薬の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
前記プロテアソーム阻害剤として使用される医薬が、癌、好ましくは肺癌、乳癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、結腸癌、白血病、卵巣癌、膵癌及び上皮癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される、請求項8に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿素ペプチド模倣性ボロン酸化合物及びそれらの医薬組成物、それらの調製方法及び使用を含む、医薬分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
ユビキチン-プロテアソーム経路は、様々な体内組織タンパク質の分解を担い、その多くは生理機能に密接に関連し、したがって、経路は、様々な細胞メカニズムを調節する役割を果たす。これらの生理機能又はプロセスが異常になるとき、様々な疾患、例えば腫瘍、炎症、いくつかの神経変性疾患などが生じる。したがって、プロテアソームは抗腫瘍薬の非常に有望な新規標的であると考えられている。ボルテゾミブ(PS-341)のペプチドボロン酸化合物は、FDAによって承認された、最初にリストに記載されたプロテアソーム阻害剤であり、多発性骨髄腫の治療のために臨床的に使用される。それ以降、ペプチドボロン酸プロテアソームの研究は高く評価される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ペプチドプロテアソーム阻害剤の研究が洗練さを増す方向に進むにつれて、ペプチドボロン酸化合物が、多くの欠点、例えば遅い合成プロセス、乏しい代謝安定性、狭い抗腫瘍スペクトル、重度の毒性副作用、強調された薬物耐性などを伴うことが見出された。したがって、新規のプロテアソーム阻害剤の発見が急務である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記課題を解決するため、本発明は、新規の尿素ペプチド模倣性ボロン酸化合物を提供する。本発明は、ボルテゾミブの合成経路における重要な中間体としてのアルファ-アミノボロン酸化合物の合成困難性、並びに、ボロン酸最終生成物に伴う厳しい分離及び精製プロセスの困難性を克服する。さらに、新規の尿素ペプチド模倣性ボロン酸化合物の抗腫瘍活性が、多くの実験によって完全に確認される。
【０００５】
第1の態様において、本発明は、式(I):
【０００６】
【化１】
2018536020.tif 000003
(式中、
m及びnは、独立して0、1、2から選択され、同時にゼロではないアミノ酸残基の数を表し;
連結基Lはアルキレンであり、
R1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ（heterocycloxy）、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R2及びR4はアミノ酸の側鎖であり、R2のm及びR4のnは独立して、水素、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され、ここで上記アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R3は、水素又はアルキルであり、
R5及びR6は同時に水素であるか、又はR5及びR6は共にジオールエステル基を形成し;
mが0であるとき、R1、L及びR3は共に、L及びR3が結合するN原子と、窒素原子に加えてN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有し、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に上記5、6又は7員複素環は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換される芳香族環又はヘテロ芳香環へと縮合している。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
好ましくは、連結基LはC1〜C4アルキレンである。より好ましくは、連結基Lはメチレン又はエチレンである。
【０００８】
好ましくは、R1は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで上記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルがそれぞれ、C1〜C4アルキル、アリール、アリールC1〜C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、アリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロアリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロシクリルC1〜C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ及びイソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。より好ましくは、R1は、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピリジノ-ピリダジニル、ピロロ-ピリジニル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリダジニル、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサヘキシル、ベンゾジヒドロピラニル、ジオキソリル、ジオキサホスホリル、デカヒドロイソキノリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソベンゾジヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピペリジル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルフィニル及びチオモルホリニルスルホニルからなる群から選択され、ここで上記基がそれぞれ、C1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、フェニルC1〜C4アルコキシ、ヘテロアリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロシクリルC1〜C4アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。最も好ましくは、R1は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、ここで上記基がそれぞれ、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ及びイソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【０００９】
好ましくは、R2のm及びR4のnは独立して、水素、フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル及びナフチルC1〜C4アルキルから選択され、ここで上記フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はナフチルC1〜C4アルキルが、カルバモイル、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。より好ましくは、R2のm及びR4のnは、独立して、水素、ベンジル、イソブチル、s-ブチル、イソプロピル、メチル、カルバモイルエチル、ニトロベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びベンゾピロリルメチルから選択される。
【００１０】
好ましくは、R3は水素又はC1〜C4アルキルである。より好ましくは、R3は水素又はメチルである。
【００１１】
好ましくは、R5及びR6は同時に水素であるか、又はR5及びR6は共に環状ジオールエステル基を形成する。より好ましくは、R5及びR6は同時に水素であるか、又はR5及びR6は共にピナンジオールエステル基又はピナコールエステル基を形成する。
【００１２】
好ましくは、mが0であるとき、R1、L及びR3は共に、L及びR3が結合するN原子と、窒素原子に加えてN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有し、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に上記5、6又は7員複素環は、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで上記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されている。より好ましくは、mが0であるとき、R1、L及びR3は共に、L及びR3が結合するN原子と、窒素原子に加えてN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有し、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に上記5、6又は7員複素環は、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで上記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環は、C1〜C4アルコキシ、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。最も好ましくは、mが0であるとき、R1、L及びR3は共に、L及びR3が結合するN原子と、任意でオキソ基を有していてもよいピペリジン環を代わりに形成していてもよく、それと同時に上記ピペリジン環は、メトキシ及びニトロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されているベンゼン環へと縮合する。
【００１３】
第2の態様において、本発明は、第1の態様による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
第3の態様において、本発明は、第1の態様による化合物の、アミド基を形成するステップ、カップリングによりカルバミド基を形成するステップ、及び任意でボロン酸ピナコールエステルを加水分解するステップ、及び任意でボロン酸をジオール、好ましくはピナンジオールによりさらにエステル化するステップを含む、調製方法を提供する。
【００１５】
第4の態様において、本発明は、第1の態様による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の、プロテアソーム阻害剤として使用される医薬の調製における使用を提供する。好ましい実施形態によると、前記プロテアソーム阻害剤として使用される医薬が、癌、好ましくは肺癌、乳癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、結腸癌、白血病、卵巣癌、膵癌及び上皮癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和の単位(例えば二重結合、三重結合、又は環)を一切有さない基を指し、任意の可能な幾何異性体及び立体異性体を含む。アルキル基は単結合を通じて分子のその他の部分へと結合する。アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びその他の7つの異性体、n-ヘキシル及びその他の16の異性体、n-ヘプチル及びその他の異性体、n-オクチル及びその他の異性体、n-ノニル及びその他の異性体、n-デシル及びその他の異性体を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個の炭素原子を有する飽和非芳香族炭素環式基を指し、これは単環式、二環式又は多環式であってもよく、かつ縮合、架橋又はスピロであってもよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、及び結合又は原子の共有を介して上記2個以上の単環式環により形成される縮合、架橋又はスピロ環を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書において使用されるとき、用語「アルケニル」は、上記アルキル基(メチルを除く)が1つ以上の二重結合を有する基を指す。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、用語「シクロアルケニル」は、上記シクロアルキル基が1つ以上の二重結合を有する基を指す。
【００２０】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキニル」は、上記アルキル基(メチルを除く)が1つ以上の三重結合を有する基を指す。
【００２１】
本明細書において使用されるとき、用語「アルコキシ」は、上記アルキル基が酸素原子に連結し、それを介して単結合によって分子のその他の部分に連結する基を指し、任意の可能な幾何異性体及び立体異性体を含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ及びその他の7つの異性体、n-ヘキシルオキシ及びその他の異性体、n-ヘプチルオキシ及びその他の異性体、n-オクチルオキシ及びその他の異性体、n-ノニルオキシ及びその他の異性体、n-デシルオキシ及びその他の異性体を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書において使用されるとき、用語「アリール」は、少なくとも6個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を指し、それは単環式、二環式、又は多環式であってもよく、二環式又は多環式環は、単結合連結によって又は縮合様式によって、単環式環で形成することができる。アリールの例は、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、インデニル、ピレニル、ペリレニル、アズレニル、ペンタレニル、ヘプタレニル、アセナフテニル、フルオレニル、フェナレニル、フルオランテニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、クリセニル、ナフタセニル、ピセニル、ペンタフェニル、ペンタセニル、テトラフェニレニル、ヘキサフェニル、ヘキサセニル、コロネニル、トリナフチレニル、ヘプタフェニル、ヘプタセニル、ピラントレニル、オバレニル、ビフェニリル、ビナフチリルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、N、O、Sからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員芳香族複素環基を指し、それは単環式、二環式、又は多環式であってもよく、二環式又は多環式環は、単結合連結によって又は縮合様式によって、単環式環で形成することができる。ヘテロアリールの例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピリジノ-ピリダジニル、ピロロ-ピリジニル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリダジニル、及び、単結合連結によって又は縮合様式によって、上記ヘテロアリール基で形成される基を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子に加えて、N、O、Sからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子からなる3〜15員非芳香族複素環基を指し、それは単環式、二環式、又は多環式であることができ、縮合、架橋又はスピロであることができ、そして任意で1つ以上の二重結合を含むことができる。ヘテロシクリルの例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサヘキシル、ベンゾジヒドロピラニル、ジオキソリル、ジオキサホスホリル、デカヒドロイソキノリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソベンゾジヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピペリジル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルフィニル、チオモルホリニルスルホニルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用されるとき、用語「アラルキル」は、1個以上の水素原子がアリール基によって置き換えられているアルキル基を指し、アルキル基及びアリール基は上述のように定義されるとおりである。
【００２６】
本明細書において使用されるとき、用語「ヘテロアラルキル」は、1個以上の水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル基を指し、アルキル基及びヘテロアリール基は上述のように定義されるとおりである。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、第1の態様による化合物を含む。さらに、医薬組成物はまた、水、食塩水溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏粉末、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸又は低級アルキルセルロースエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンを含むがこれらに限定されない薬学的に許容される担体を含むことができる。医薬組成物はまた、1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤又は上記のものの任意の組合せを含むことができる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、任意の剤形、例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、糖衣剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、エマルション剤、軟膏剤、膏剤、注射剤、散剤、顆粒剤、ペースト剤、徐放剤、発泡剤に製造することができる。様々な投与経路に従って、本発明の医薬組成物を、経口投与製剤、経鼻投与製剤、肺投与製剤、頬側投与製剤、皮下投与製剤、皮内投与製剤、経皮投与製剤、非経口投与製剤、直腸投与製剤、持続性投与製剤、静脈内投与製剤、尿道内投与製剤、筋肉内投与製剤、鼻腔内投与用製剤、眼投与用製剤、硬膜外投与用製剤又は局所投与用製剤に製造することができる。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、用語「癌」は、肺癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、白血病、非小細胞癌、前立腺癌又は黒色腫、脳癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、鼻咽頭癌、咽頭癌、食道癌、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌、膵癌、腎癌、生殖器癌、甲状腺癌を含むが、これらに限定されない、本分野において公知である様々な癌を指す。
【００３１】
[実施例]
以下の実施例は本発明のさらなる詳細な説明のために使用されるが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００３２】
典型的な実施例において、本発明の化合物は以下の方法によって合成され、様々な置換基は式(I)で定義される。
【００３３】
[実施例1]
N-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U51)
中間体a:N-Boc-L-フェニルアラニル-p-メトキシ-ベンジルアミンの合成
【化２】
2018536020.tif 000004
【００３４】
THF(50mL)中のN-Boc-L-フェニルアラニン(2.65g、10mmol)の撹拌溶液に、HOBt(1.48g、11.0mmol)を添加し、続いて5分後にDCC(2.47g、12.0mmol)を添加した。30分間のカルボキシル活性化の後、反応系は乳白色の懸濁液となり、次いで、p-メトキシベンジルアミン(1.3mL、10mmol)及びN-メチルモルホリン(1.32mL、12mmol)を添加した。混合物を、さらなる24h、室温で撹拌させ、TLCモニタリングによって反応が完了したことが示された。不溶性のN,N'-ジシクロヘキシル尿素(DCU)がろ過によって除去され、次いでTHFの溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を50mLの酢酸エチルに溶解し、5%NaHCO3、10%クエン酸、5%NaHCO3及び飽和食塩水によって洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製して、74%の収率で、mp:68〜71℃の2.84gの白色固体生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.11 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.24 (qd, J = 14.4, 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.15, 158.93, 155.49, 136.81, 129.90, 129.37, 128.99, 128.60, 126.83, 113.95, 80.06, 55.26, 42.88, 38.77, 33.97, 28.27.
【００３５】
中間体b:N-HCl-L-フェニルアラニル-p-メトキシ-ベンジルアミンの合成
【化３】
2018536020.tif 000005
【００３６】
氷浴内の、CH2Cl2(10mL)中の中間体a(2.66g、6.9mmol)の溶液に、3当量であるEtOH(10M、2mL、21mmol)中の3当量のHCl溶液を滴下添加した。混合物を室温へとゆっくりと上昇させるようにし、完了まで10h放置した。全ての揮発性成分を蒸発させて、明白な緑色の不純物を有する白色固体を得た。残渣を20mLの酢酸エチルに懸濁し、固体を注意深くすくって集めた後、混合物を2h激しく撹拌した。固体を吸引ろ過によって収集し、乾燥させて99%の収率で、mp:195〜197℃の2.2g(6.9mmol)の白色固体生成物を得た。
【００３７】
中間体c:N-L-ロイシンボレートピナコールエステル-N'-(p-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素の合成
【化４】
2018536020.tif 000006
【００３８】
DMF(8mL)及びアセトニトリル(40mL)中のカルボニルジイミダゾール(CDI、1.1当量、0.49g、3.3mmol)の混合溶液に、L-ロイシンボレートピナコールエステル塩酸塩(0.75g、3mmol)を少しずつ添加し、毎回の添加前に前の回に添加した固体が完全に溶解するのを確実にした。溶液を室温で2h反応させた。次いで、中間体b(0.96g、3mmol)が添加され、トリエチルアミン(2当量、0.83mL、6mmol)の添加が後に続いた。混合物は、清澄化するようになり、そしてさらなる24h反応させた。TLCモニタリングによって反応が完了したことが示された。アセトニトリルは注意深く除去された。残渣に、酢酸エチル(50mL)及び蒸留水(50mL)を添加し、十分に振とうした後に液体を分配させた。酢酸エチル相を食塩水(50mL×2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて1.2gの粗生成物を得、これはさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【００３９】
表題化合物:N-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素の合成
【化５】
2018536020.tif 000007
【００４０】
これまでに得られた中間体c(1.2g)を40mLの酢酸エチルに溶解させ、溶液をろ過した。ジエタノールアミン(0.2mL、1.1当量)を撹拌しながら滴下添加した。混合物は、室温で48h撹拌させた。沈殿物を吸引ろ過によって収集し、乾燥するための吸引前に、酢酸エチル(20mL×2回)で洗浄した。固体を酢酸エチル(20mL)に懸濁し、次いで蒸留水(20mL)及び4N HCl(1mL)を添加した。混合物は、6h激しく撹拌し、反応を完了させた。水相を液体分配によって除去し、有機相を蒸留水(50mL×2回)、飽和食塩水(50mL×2回)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて泡沫状固体を得、これを酢酸エチルで再結晶して24%の収率で、mp:128〜135℃の120mgの白色固体生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 6.82-7.21 (m, 10H), 4.34 (s, 1H), 4.17 (ddd, J = 29.3, 14.6, 5.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.07 - 2.69 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.04 (m, 2H), 0.79 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.65, 137.77, 131.28, 129.79, 128.95, 128.76, 128.53, 128.44, 126.79, 114.07, 55.49, 42.04, 41.99, 38.78, 25.78, 23.69, 23.29. HRMS (ESI) C24H33BN3O4の計算値: 438.25629 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値438.25483.
【００４１】
[実施例2]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ピラジン-2-イルメチルアミン-尿素(hlq-U78)
中間体a:N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-ピラジン-2-イルメチルアミン-尿素の合成
【化６】
2018536020.tif 000008
【００４２】
DMF(8mL)及びアセトニトリル(40mL)中のカルボニルジイミダゾール(CDI、1.64g、10.1mmol)の溶液に、L-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(1.98g、9.2mmol)を少しずつ添加し、毎回の添加前に前の回に添加した固体が完全に溶解するのを確実にした。溶液を室温で2h反応させた。次いで、ピラジン-2-イルメチルアミン(1g、9.2mmol)が添加され、トリエチルアミン(1.7mL、18.4mmol)の添加が後に続いた。混合物は、清澄化し、そしてさらなる24h反応させた。TLCモニタリングによって反応が完了したことが示された。アセトニトリルは注意深く除去された。残渣に、酢酸エチル(50mL)及び蒸留水(50mL)を添加し、そして十分に振とうした後に液体を分配させた。酢酸エチル相を飽和食塩水(50mL×2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物で再結晶して42%の収率で、mp:114〜116℃の1.19gの純粋な生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.34 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (qd, J = 13.8, 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.41, 157.51, 153.92, 143.94, 143.54, 143.21, 136.24, 129.29, 128.42, 126.91, 54.09, 52.20, 43.36, 38.42.
【００４３】
中間体b:N-L-フェニルアラニン-N'-ピラジン-2-イルメチルアミン-尿素の合成
【化７】
2018536020.tif 000009
【００４４】
これまでに得られた中間体a(1.19g、3.51mmol)を10mLのTHFに溶解した。溶液を氷浴内で冷却し、2N LiOHをpH12〜13まで滴下添加し、次いで、反応を、TLCモニタリングが反応が完了したこと示すまで、2h氷浴内で続けた。THFの溶媒をゆっくりと蒸発させ、氷浴内の残渣を塩酸でpH2〜3まで酸性化して、多くの白色固体を得た。沈殿物をろ過によって収集し、水及びジエチルエーテルによって洗浄し、次いで乾燥させて77.8%の収率で0.9gの白色固体生成物を得、これは次のステップで直接使用した。
【００４５】
中間体c:N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレートピナコールエステル-N'-ピラジン-2-イルメチルアミン-尿素の合成
【化８】
2018536020.tif 000010
【００４６】
CH2Cl2(50mL)中のこれまでに得られた中間体b(0.9g、3.0mmol)の撹拌懸濁液に、HOBt(0.45g、3.3mmol)を添加し、続いて5分後にDCC(0.74g、3.6mmol)を添加した。30分間のカルボキシル活性化の後、反応系は乳白色の懸濁液となり、次いで、L-ロイシンボレートピナコールエステル塩酸塩(0.75g、3mmol)及びDIPEA(0.52mL、3mmol)を添加した。混合物を、さらなる24h、室温で反応させ、TLCモニタリングによって反応が完了したことが示された。不溶性のN,N'-ジシクロヘキシル尿素(DCU)をろ過によって除去し、次いでDCMの溶媒を回転蒸発させた。残渣を50mLの酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸、5%NaHCO3及び飽和食塩水によって洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。酢酸エチルの溶媒を蒸発させて、1.23gの淡黄色の泡沫状固体として粗生成物を得、これはさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【００４７】
表題化合物:N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ピラジン-2-イルメチルアミン-尿素の合成
【化９】
2018536020.tif 000011
【００４８】
これまでに得られた中間体c(1.23g)を40mLの酢酸エチルに溶解させ、溶液をろ過した。ジエタノールアミン(0.2mL、1.1当量)を撹拌しながら滴下添加した。混合物は、室温で48h撹拌させた。沈殿物を吸引ろ過によって収集し、酢酸エチル(20mL×2回)で洗浄した。固体を酢酸エチル(20mL)中に懸濁し、再び吸引ろ過によって収集した。固体を酢酸エチル(20mL)に懸濁し、次いで蒸留水(20mL)及び4N HCl(1mL)を添加した。混合物は、6h激しく撹拌し、反応を完了させた。水相を液体分配によって除去し、有機相を蒸留水(50mL×2回)、及び飽和食塩水(50mL×2回)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて泡沫状固体を得、これを再結晶して18%の収率で、mp:154〜157℃の184mgの白色固体生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.35 - 7.08 (m, 5H), 6.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.31 (qd, J = 16.6, 5.7 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 22.2, 13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.16 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.46, 157.67, 155.48, 144.08, 143.50, 143.34, 137.59, 129.81, 128.47, 126.82, 52.74, 43.44, 38.86, 25.58, 23.38, 23.24, 21.49. HRMS (ESI) C21H29BN5O3の計算値: 410.23617 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値410.23521.
【００４９】
[実施例3]
N-L-ロイシンボレート-N'-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U52)
【化１０】
2018536020.tif 000012
【００５０】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとし、原料としてp-メトキシ-ベンジルアミンの代わりにテトラヒドロフラン-2-イルメチルアミンを使用した。白色固体を21%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.1 (s, 1H), 7.58 - 7.06(m, 5H), 6.73(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53(s, 1H), 4.41-4.37(m, 1H), 4.22-4.10(m, 1H), 3.85-3.64(m, 2H), 3.60-3.58(t, J = 7.0Hz, 1H), 3.42-3.54(d, 2H), 3.38-3.31(d, J = 10.3Hz, 7.0Hz, 2H), 2.23-1.92(m, 4H), 1.64 - 1.42(m, 1H), 1.20(dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 2H), 0.85 - 0.68(d, J = 6.8Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.72, 159.07, 137.47, 128.56, 128.28, 126.91, 82.11, 67.64, 59.42, 59.30, 45.79, 36.71, 33.23, 31.52, 25.77, 23.67, 23.20, 21.52. HRMS (ESI) C21H33BN3O4の計算値：402.31542 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値402.31539.
【００５１】
[実施例4]
N-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U53)
【化１１】
2018536020.tif 000013
【００５２】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとし、原料としてp-メトキシ-ベンジルアミンの代わりに3-ベンジルオキシ-フェニルアミンを使用した。mp:113〜115℃の白色の泡沫状固体を27%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 7.58 - 7.06 (m, 16H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.64 - 1.42 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 2H), 0.85 - 0.68 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.72, 159.07, 140.31, 137.47, 130.00, 129.77, 129.55, 128.89, 128.56, 128.28, 128.09, 126.91, 112.42, 110.07, 106.68, 69.60, 56.19, 41.91, 25.77, 23.67, 23.20, 21.52. HRMS (ESI) C29H35BN3O4の計算値: 500.27202 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値500.27051.
【００５３】
[実施例5]
N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U53-3)
【化１２】
2018536020.tif 000014
【００５４】
実施例4の生成物(0.2mmol)を酢酸エチル(5mL)中に溶解し、撹拌溶液に、(+)-ピナンジオール(1.1当量)を添加した。反応を室温で2h続け、そして完了した。滴下ろ過のシリカゲルによる単純カラムクロマトグラフィーを適用して、87%の収率でmp:78〜80℃の白色の泡沫状固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H), 7.22 - 7.08 (m, 7H), 6.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.39, 160.99, 159.30, 138.54, 136.85, 136.07, 129.80, 129.66, 128.55, 128.49, 127.97, 127.51, 127.04, 112.91, 111.20, 106.99, 73.85, 69.91, 69.07, 53.98, 52.30, 41.70, 40.52, 40.16, 38.14, 29.61, 29.31, 27.85, 27.39, 25.54, 24.29, 23.27, 22.16. HRMS (ESI) C38H49BN3O5の計算値: 638.37663 [(M+H) +], 実測値638.37449.
【００５５】
[実施例6]
N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U54)
【化１３】
2018536020.tif 000015
【００５６】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとし、原料としてp-メトキシ-ベンジルアミンの代わりにピラジン-2-イルアミンを使用した。mp:145〜148℃の白色の泡沫状固体を27%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 5H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.14 - 2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.45 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.32 - 1.05 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 161.07, 148.94, 143.12, 140.40, 137.51, 136.63, 129.80, 128.56, 126.95, 56.03, 41.74, 25.69, 23.56, 23.14, 21.51. HRMS (ESI) C20H27BN5O3の計算値: 396.22050 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値396.21936.
【００５７】
[実施例7]
N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U54-3)
【化１４】
2018536020.tif 000016
【００５８】
合成アプローチは実施例5に記載されたエステル化経路と類似したものとし、原料として実施例6の生成物を使用した。mp:93〜95℃の白色の泡沫状固体を79%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.05 (m, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 35.8, 13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.35 (qd, J = 14.0, 7.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.22, 160.20, 147.82, 142.06, 140.30, 137.30, 135.98, 129.21, 128.65, 127.12, 69.16, 56.83, 51.81, 41.15, 39.80, 38.10, 37.98, 36.12, 28.80, 27.20, 26.49, 25.52, 24.10, 23.08, 22.18. HRMS (ESI) C29H41BN5O4の計算値: 534.32512 [(M+H) +], 実測値534.32362.
【００５９】
[実施例8]
N-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U55)
【化１５】
2018536020.tif 000017
【００６０】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとし、原料としてp-メトキシ-ベンジルアミンの代わりにp-メトキシ-フェニルアミンを使用した。mp:146〜148℃の白色の泡沫状固体を25%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (m, 5H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.13 - 2.79 (m, 2H), 1.53 (td, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.09 (m, 2H), 0.91 - 0.70 (t, J = 4.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.46, 169.90, 155.90, 137.66, 132.15, 129.78, 128.54, 126.86, 121.50, 114.30, 55.61, 41.95, 38.85, 25.78, 23.69, 23.20. HRMS (ESI) C23H31BN3O4の計算値: 424.24062 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値424.23945.
【００６１】
[実施例9]
N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(p-メトキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U55-3)
【化１６】
2018536020.tif 000018
【００６２】
合成アプローチは実施例5に記載されたエステル化経路と類似したものとし、原料として実施例8の生成物を使用した。mp:78〜80℃の白色の泡沫状固体を86%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 6H), 7.00 (s, 2H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (ddd, J = 21.3, 13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 11.4, 5.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.80 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.42, 161.81, 155.93, 137.36, 132.07, 129.79, 128.62, 127.02, 121.56, 114.27, 81.77, 75.49, 56.35, 55.60, 52.75, 42.25, 38.07, 37.38, 29.80, 27.77, 26.58, 25.78, 24.52, 23.77, 22.51. HRMS (ESI) C32H45BN3O5の計算値: 562.34523 [(M+H) +], 実測値562.34326.
【００６３】
[実施例10]
N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-D-フェニルアラニン-尿素(hlq-U56)
【化１７】
2018536020.tif 000019
【００６４】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとし、p-メトキシ-ベンジルアミンの代わりにピラジン-2-イルアミン、及びBoc-L-フェニルアラニンの代わりにBoc-D-フェニルアラニンを使用した。mp:138〜141℃の黄白色の泡沫状固体を24%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 - 10.93 (m, 1H), 9.45 - 9.22 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 18.4 Hz, 5H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.92 (dd, J = 50.3, 43.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.45 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.13 (ddd, J = 20.3, 12.1, 6.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.61 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.45, 160.69, 148.96, 143.11, 140.39, 137.52, 136.66, 129.83, 128.53, 126.92, 55.88, 41.92, 25.66, 23.61, 23.57, 23.06, 21.49. HRMS (ESI) C20H27BN5O3の計算値: 396.22050 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値396.21952.
【００６５】
[実施例11]
N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-ロイシン-尿素(hlq-U61)
【化１８】
2018536020.tif 000020
【００６６】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとし、p-メトキシ-ベンジルアミンの代わりにN-ピラジニル-L-ロイシンアミド、及びBoc-L-フェニルアラニンの代わりにBoc-L-ロイシンを使用した。mp:157〜162℃の白色の泡沫状固体を21%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 15.8, 12.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.10 (m, 9H), 0.99 - 0.73 (m, 18H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.57, 172.60, 149.09, 143.10, 140.31, 140.27, 136.80, 52.37, 52.02, 42.10, 41.07, 25.69, 24.66, 24.49, 23.71, 23.58, 23.30, 22.36, 21.89, 21.83. HRMS (ESI) C23H40BN6O4の計算値: 475.32027 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値475.31908.
【００６７】
[実施例12]
N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U62)
【化１９】
2018536020.tif 000021
【００６８】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとし、原料としてp-メトキシ-ベンジルアミンの代わりにN-ピラジニル-L-ロイシンアミドを使用した。mp:154〜157℃の白色の泡沫状固体を38%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 18.5, 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 6.97 (m, 5H), 4.66 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 1H), 3.14 - 2.69 (m, 2H), 1.75 - 1.47 (m, 4H), 1.39 - 1.11 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.45, 172.43, 149.08, 143.11, 140.35, 137.68, 136.86, 129.83, 129.51, 128.34, 126.65, 52.03, 42.04, 41.12, 25.71, 24.66, 23.73, 23.52, 23.24, 22.02, 21.49. HRMS (ESI) C26H38BN6O4の計算値: 509.30467 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値509.30313.
【００６９】
[実施例13]
N-L-ロイシンボレートピナコールエステル-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U62-1)
【化２０】
2018536020.tif 000022
【００７０】
合成アプローチは実施例1に記載されたものと類似したものとしたが、原料としてp-メトキシ-ベンジルアミンの代わりにN-ピラジニル-L-ロイシンアミドを使用し、中間体cの加水分解ステップは省略した。mp:196〜198℃の白色固体を58%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (m, 7H), 4.66 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.30 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (s, 12H), 0.91 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 6H), 0.82 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.60, 170.74, 162.08, 149.10, 143.12, 140.34, 136.85, 129.83, 128.44, 128.26, 126.83, 79.02, 52.07, 42.18, 40.93, 36.27, 25.79, 24.73, 24.19, 23.53, 22.10, 22.03.
【００７１】
[実施例14]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ベンジルアミン-尿素(hlq-U05)
【化２１】
2018536020.tif 000023
【００７２】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。mp:133〜136℃の白色の泡沫状固体を15%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.14 (m, 9H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 20.4, 15.4, 5.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.60 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 26.5, 15.3, 6.7 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.88, 157.71, 140.93, 137.53, 129.86, 128.61, 128.50, 127.29, 126.96, 126.80, 43.25, 38.96, 25.57, 23.48, 23.20, 23.02, 21.51. HRMS (ESI) C23H31BN3O3の計算値: 408.24571 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値408.24429.
【００７３】
[実施例15]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-ベンジルアミン)-尿素(hlq-U07)
【化２２】
2018536020.tif 000024
【００７４】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにp-メトキシ-ベンジルアミンを使用した。mp:126〜128℃の白色の泡沫状固体を31%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31 - 7.19 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.04 - 2.76 (m, 2H), 2.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.84 (d, J = 4.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.96, 158.53, 157.65, 137.61, 132.78, 129.86, 128.64, 128.50, 126.80, 114.04, 55.46, 42.76, 38.97, 25.59, 23.40, 23.27, 21.49. HRMS (ESI) C24H33BN3O4の計算値: 438.25629 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値438.25508.
【００７５】
[実施例16]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素(hlq-U21)
【化２３】
2018536020.tif 000025
【００７６】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに3-ベンジルオキシ-フェニルアミンを使用した。mp:112〜115℃の白色の泡沫状固体を26%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 11H), 7.10 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 19.5, 8.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 1.59 (dt, J = 13.1, 9.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.20 (m, 2H), 0.84 (d, J = 5.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.37, 159.25, 154.75, 141.85, 137.64, 137.26, 129.93, 129.87, 128.84, 128.57, 128.18, 128.00, 126.91, 110.77, 108.01, 104.91, 69.52, 52.18 (m), 38.97, 33.84, 25.54, 23.60, 22.94, 21.49. HRMS (ESI) C29H35BN3O4の計算値: 500.27202 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値500.27025.
【００７７】
[実施例17]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルアミン)-尿素(hlq-U22)
【化２４】
2018536020.tif 000026
【００７８】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにピラジン-2-イルアミンを使用した。mp:135〜138℃の白色の泡沫状固体を17%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 27.6, 4.1 Hz, 5H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 3.14 - 2.90 (m, 2H), 2.64 (br, 1H), 1.56 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.12 (m, 2H), 0.78 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.89, 154.06, 150.00, 141.47, 137.59, 136.92, 135.47, 130.00, 128.59, 127.07, 52.47, 38.61, 25.48, 23.49, 23.01, 22.93. HRMS (ESI) C20H27BN5O3の計算値: 396.22050 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値396.21998.
【００７９】
[実施例18]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(2,5-ジメトキシ-ベンジルアミン)-尿素(hlq-U23)
【化２５】
2018536020.tif 000027
【００８０】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに2,5-ジメトキシ-ベンジルアミンを使用した。mp:156〜159℃の白色固体を28%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 - 7.10 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 4.30 (dt, J = 13.9, 6.2 Hz, 0H), 4.08 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 1.50 - 1.14 (m, 1H), 0.90 - 0.58 (dd, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.93, 158.22, 153.46, 151.14, 137.86, 129.56, 129.27, 128.53, 126.73, 114.62, 112.29, 111.83, 56.13, 55.73, 38.45, 25.18, 24.96, 23.55, 23.52, 22.26, 22.02. HRMS (ESI) C25H35BN3O5の計算値: 468.26687 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値468.26590.
【００８１】
[実施例19]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(2,5-ジメトキシ-ベンジルアミン)-尿素(hlq-U23-3)
【化２６】
2018536020.tif 000028
【００８２】
合成アプローチは実施例5に記載されたエステル化経路と類似したものとし、原料として実施例18の生成物を使用した。mp:88〜90℃の白色固体を89%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.18 (m, 5H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.63 (m, 2H), 2.03 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 6H), 0.76 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.46, 153.67, 151.35, 137.20, 129.48, 129.24, 128.48, 126.59, 115.44, 115.10, 112.34, 111.10, 55.69, 51.89, 51.61, 40.35, 39.72, 37.99, 35.70, 28.90, 28.56, 27.23, 27.14, 26.36, 26.28, 25.76, 25.34, 23.99, 23.04, 23.00, 21.94. HRMS (ESI) C34H49BN3O6の計算値: 606.37148 [(M+H) +], 実測値606.36972.
【００８３】
[実施例20]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(2,3-ジクロロ-ベンジルアミン)-尿素(hlq-U24)
【化２７】
2018536020.tif 000029
【００８４】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに2,3-ジクロロ-ベンジルアミンを使用した。mp:119〜122℃の白色の泡沫状固体を32%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.22 (m, 8H), 7.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 15.3, 10.3 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 0.83 (d, J = 5.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.00, 157.69, 140.98, 137.54, 129.89, 129.82, 128.59, 128.50, 128.40 (m, 18H), 127.29, 126.95, 126.79, 43.24, 38.99, 25.54, 23.60, 23.01, 21.50. HRMS (ESI) C23H29BCl2N3O3の計算値: 462.25222 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値462.25277.
【００８５】
[実施例21]
N-グリシル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素(hlq-U25)
【化２８】
2018536020.tif 000030
【００８６】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに3-ベンジルオキシ-フェニルアミン、及びL-フェニルアラニンメチルエステルの代わりにグリシンメチルエステルを使用した。mp:109〜113℃の白色の泡沫状固体を36%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 6.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.92 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.62 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.20 (m, 2H), 0.83 (d, J = 4.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.08, 159.24, 155.44, 142.00, 137.65, 129.87, 128.84, 128.18, 128.00, 110.86, 108.02, 104.97, 69.51, 43.5 (m), 40.85, 25.62, 23.39, 23.25, 21.49. HRMS (ESI) C22H29BN3O4の計算値: 410.22495 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値410.22377.
【００８７】
[実施例22]
N-グリシル-L-ロイシンボレート-N'-(2,5-ジクロロ-フェニルアミン)-尿素(hlq-U26)
【化２９】
2018536020.tif 000031
【００８８】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに2,5-ジクロロ-フェニルアミン、及びL-フェニルアラニンメチルエステルの代わりにグリシンメチルエステルを使用した。mp:125〜129℃の白色の泡沫状固体を17%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.47 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.38 - 1.17 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.63, 168.84, 155.05, 138.26, 132.30, 130.79, 122.41, 119.91, 43.04, 25.60, 23.34, 23.17, 22.91. HRMS (ESI) C15H21BCl2N3O3の計算値: 372.10502 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値372.10413.
【００８９】
[実施例23]
N-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素(hlq-U31)
【化３０】
2018536020.tif 000032
【００９０】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに3-ベンジルオキシ-フェニルアミン、及びL-フェニルアラニンメチルエステルの代わりにL-フェニルアラニル-L-フェニルアラニンメチルエステルを使用した。mp:130〜133℃の白色の泡沫状固体を18%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.48 - 7.06 (m, 16H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 6.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 16.6, 6.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 35.2, 22.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.64 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.31 (dd, J = 23.7, 18.0 Hz, 2H), 0.79 (dd, J = 21.1, 5.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.42, 171.75, 159.25, 154.96, 141.92, 137.64, 129.88, 129.84, 129.74, 128.84, 128.83, 128.51, 128.36, 128.18, 127.99, 126.69, 126.60, 110.69, 107.92, 104.87, 69.54, 54.30, 37.81, 25.51, 23.67, 23.41, 22.98, 22.80, 21.49. HRMS (ESI) C38H44BN4O5の計算値: 647.34057 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値647.33814.
【００９１】
[実施例24]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素(hlq-U32)
【化３１】
2018536020.tif 000033
【００９２】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにN-ピラジニル-L-フェニルアラニンアミドを使用した。mp:170〜174℃の白色の泡沫状固体を14%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 10H), 6.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 21.0, 13.6, 8.0 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.10 (m, 2H), 0.78 (dd, J = 27.1, 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.61, 171.53, 157.53, 149.07, 143.11, 140.24, 138.27, 137.80, 136.69, 129.80, 129.76, 128.55, 128.37, 126.82, 126.47, 55.49, 54.67, 38.77, 38.35, 25.18, 23.71, 23.66, 22.46. HRMS (ESI) C29H36BN6O4の計算値: 543.28907 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値543.28785.
【００９３】
[実施例25]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-フェニルエチルアミン-尿素(hlq-U71)
【化３２】
2018536020.tif 000034
【００９４】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにフェニルエチルアミンを使用した。mp:134〜137℃の白色の泡沫状固体を18%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.06 (m, 10H), 6.37 - 6.24 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 21.9, 13.6, 7.1 Hz, 2H), 2.61 (m, 3H), 1.75 - 1.44 (m, 1H), 1.45 - 1.13 (m, 2H), 0.82 (d, J = 5.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.98, 157.58, 140.06, 137.66, 129.83, 129.08, 128.73, 128.49, 126.79, 126.42, 52.62, 41.39, 38.95, 36.47, 25.53, 23.40, 23.26. HRMS (ESI) C24H33BN3O3の計算値: 422.26137 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値422.26053.
【００９５】
[実施例26]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(R)-2-メチル-ベンジルアミン-尿素(hlq-U72)
【化３３】
2018536020.tif 000035
【００９６】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに(R)-2-メチル-ベンジルアミンを使用した。mp:151〜154℃の白色の泡沫状固体を23%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 7.38 - 7.07 (m, 10H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 21.2, 13.6, 6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 1.53 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.27 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.69, 156.86, 145.73, 137.49, 129.91, 128.60, 128.48, 126.87, 126.78, 126.22, 52.49, 49.07, 39.09, 25.46, 23.74, 23.66, 22.86. HRMS (ESI) C24H33BN3O3の計算値: 422.26137 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値422.26043.
【００９７】
[実施例27]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(S)-2-メチル-ベンジルアミン-尿素(hlq-U73)
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに(S)-2-メチル-ベンジルアミンを使用した。mp:164〜167℃の白色の泡沫状固体を32%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 10H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 2.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.54 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.77, 156.92, 145.62, 137.51, 129.86, 128.64, 128.49, 126.90, 126.82, 126.25, 52.64, 49.10, 39.07, 25.54, 23.76, 23.37, 23.24. HRMS (ESI) C24H33BN3O3の計算値: 422.26137 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値422.26051.
【００９８】
[実施例28]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(hlq-U74)
【化３４】
2018536020.tif 000036
【００９９】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを使用した。mp:158〜160℃の白色の泡沫状固体を28%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 7.39 - 6.93 (m, 9H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.2, 8.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.01 (ddd, J = 22.8, 13.4, 7.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.58 (td, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.38 - 1.16 (m, 2H), 0.81 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.25, 172.44, 157.02, 138.32, 135.20, 134.39, 129.80, 128.90, 128.42, 126.60, 126.53, 126.38, 53.97, 45.73, 41.50, 37.81, 28.61, 25.58, 23.47, 23.15, 21.50. HRMS (ESI) C25H33BN3O3の計算値: 434.26139 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値434.26060.
【０１００】
[実施例29]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(N-メチル-ベンジルアミン)-尿素(hlq-U75)
【化３５】
2018536020.tif 000037
【０１０１】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにN-メチル-ベンジルアミンを使用した。mp:111〜114℃の白色の泡沫状固体を31%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 8H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 75.5, 15.8 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J = 23.6, 13.6, 7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.65 (td, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.20 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.43, 157.65, 138.85, 138.34, 129.80, 128.73, 128.49, 127.51, 127.17, 126.68, 53.92, 51.53, 37.80, 34.13, 25.66, 23.54, 23.29. HRMS (ESI) C24H33BN3O3の計算値: 422.26137 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値422.26058.
【０１０２】
[実施例30]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-2,3-ジメチル-ベンジルアミン-尿素(hlq-U76)
【化３６】
2018536020.tif 000038
【０１０３】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに2,3-ジメチル-ベンジルアミンを使用した。mp:137〜139℃の白色の泡沫状固体を19%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 (s, 5H), 7.07 - 6.89 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 1H), 4.13 (ddd, J = 26.3, 18.5, 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (td, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 21.8, 12.4, 6.2 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.86, 157.46, 138.14, 137.51, 136.58, 134.39, 129.89, 129.84, 128.78, 128.49, 126.79, 125.84, 125.56, 52.64, 42.11, 38.99, 25.57, 23.61, 23.47, 23.01, 20.46, 14.67. HRMS (ESI) C25H35BN3O3の計算値: 436.27704 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値436.27918.
【０１０４】
[実施例31]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-2,5-ジクロロ-ベンジルアミン-尿素(hlq-U79)
【化３７】
2018536020.tif 000039
【０１０５】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに2,5-ジクロロ-ベンジルアミンを使用した。mp:118〜120℃の白色の泡沫状固体を18%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 7H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.59 (dt, J = 17.1, 6.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.25, 157.85, 140.58, 137.94, 132.34, 131.09, 130.80, 129.69, 128.61, 128.50, 126.88, 54.41, 41.02, 37.88, 25.56, 23.52, 23.45, 23.10, 23.00. HRMS (ESI) C23H29BCl2N3O3の計算値: 476.16776 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値476.16698.
【０１０６】
[実施例32]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-p-フェニル-ベンジルアミン-尿素(hlq-U80)
【化３８】
2018536020.tif 000040
【０１０７】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにp-フェニル-ベンジルアミンを使用した。mp:164〜167℃の白色の泡沫状固体を19%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 7H), 6.59 (s, 1H), 6.48 - 6.32 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 20.6, 15.6, 5.8 Hz, 2H), 3.14 - 2.82 (m, 2H), 2.73 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 1H), 1.34 (ddd, J = 24.5, 12.7, 6.3 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.45, 157.72, 140.54, 140.23, 139.01, 137.54, 129.94, 129.89, 129.34, 128.53, 127.94, 127.70, 127.00, 126.96, 52.52, 43.04, 39.02, 25.61, 23.62, 23.05, 21.50. HRMS (ESI) C29H35BN3O3の計算値: 484.27710 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値484.27583.
【０１０８】
[実施例33]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-フラン-2-イルメチルアミン-尿素(hlq-U81)
【化３９】
2018536020.tif 000041
【０１０９】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにフラン-2-イルメチルアミンを使用した。mp:120〜124℃の白色の泡沫状固体を30%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 6.52 - 6.25 (m, 3H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H), 4.13 (qd, J = 15.7, 5.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 2.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 7H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.82, 157.35, 153.71, 142.28, 137.51, 129.84, 128.50, 126.82, 110.81, 106.64, 52.64, 38.94, 36.85, 25.56, 23.38, 23.24. HRMS (ESI) C21H29BN3O4の計算値: 398.22494 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値398.22437.
【０１１０】
[実施例34]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ナフタ-1-イルメチルアミン-尿素(hlq-U82)
【化４０】
2018536020.tif 000042
【０１１１】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりにナフタ-1-イルメチルアミンを使用した。mp:171〜174℃の白色の泡沫状固体を32%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 - 7.98 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.30 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 15.1, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 27.6, 13.7, 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.61 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.23 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.94, 157.59, 137.63, 136.04, 133.73, 131.26, 129.87, 128.91, 128.51, 127.74, 126.81, 126.57, 126.15, 125.87, 125.21, 123.82, 52.70, 41.34, 38.99, 25.61, 23.49, 23.23. HRMS (ESI) C27H33BN3O3の計算値: 458.26142 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値458.26050.
【０１１２】
[実施例35]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミン-尿素(hlq-U83)
【化４１】
2018536020.tif 000043
【０１１３】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに3,4-ジフルオロ-ベンジルアミンを使用した。mp:163〜166℃の白色の泡沫状固体を35%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 6H), 7.13 (ddd, J = 6.9, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 6.50 - 6.36 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.07 - 2.75 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 0.82 (d, J = 5.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.84, 157.61, 150.30 (dd, J = 12.7 Hz, 107.18 Hz), 147.93 (d, J = 12.7 Hz, 105.52 Hz), 139.08, 137.55, 129.85, 128.47, 126.80, 123.73, 117.43 (d, J = 16.9 Hz), 116.07 (d, J = 17.0 Hz), 52.53, 42.24, 38.84, 32.76, 25.53, 23.57, 23.53, 22.96. HRMS (ESI) C23H29BF2N3O3の計算値: 444.22549 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値444.22596.
【０１１４】
[実施例36]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-3-ニトロ-ベンジルアミン-尿素(hlq-U84)
【化４２】
2018536020.tif 000044
【０１１５】
合成アプローチは実施例2に記載されたものと類似したものとし、原料としてピラジン-2-イルメチルアミンの代わりに3-ニトロ-ベンジルアミンを使用した。mp:146〜149℃の白色の泡沫状固体を35%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.55 (dt, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.10 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 16.3, 8.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.11 (m, 2H), 3.14 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.83 (d, J = 4.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.77, 157.66, 148.20, 143.77, 137.49, 134.01, 130.04, 129.87, 128.46, 126.76, 121.90, 121.82, 52.55, 42.65, 38.86, 25.55, 23.55, 22.97. HRMS (ESI) C23H30BN4O5の計算値: 453.23078 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値453.22971.
【０１１６】
[実施例37]
N-(1-オキソ-1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イルホルミル)-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート(hlq-U85)
【化４３】
2018536020.tif 000045
【０１１７】
実施例28の生成物を空気に曝露することによって酸化した。mp:182〜184℃の白色の泡沫状固体を18%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 7H), 6.83 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 1.77 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 1.47 (ddd, J = 20.9, 13.0, 6.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 5.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.57, 171.24, 156.69, 138.09, 136.00, 132.04, 131.12, 130.96, 130.11, 128.55, 127.13, 126.79, 57.41, 50.95, 38.93, 37.15, 25.84, 23.56, 23.24, 21.58. HRMS (ESI) C24H31BN3O4の計算値: 448.24065 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値448.23982.
【０１１８】
[実施例38]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素(cq01)
【０１１９】
【化４４】
2018536020.tif 000046
【０１２０】
中間体a:N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素の合成
【化４５】
2018536020.tif 000047
【０１２１】
20mLのDCMに、トリホスゲン(1.49g、5mmol)を添加し、DCM中1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.33g、10mmol)及びトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)の混合物を、氷浴内で滴下添加した。混合物を室温へと上昇させるようにし、6h反応させた。次いで、混合物を水でクエンチし、分配させた。DCM相を水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、L-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(2.16g、10mmol)及びDIEA(3.8mL、22mmol)を添加し、室温で一晩反応させた。反応液を水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーを適用して65%の収率で、mp:101〜103℃の2.2gの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 12.4, 7.0, 5.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 12.5, 7.2, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.00, 155.85, 138.78, 136.27, 132.17, 129.46, 129.22, 128.67, 127.12, 126.59, 124.38, 123.11, 54.77, 52.30, 43.48, 37.95, 27.05, 23.88.
【０１２２】
中間体b:N-L-フェニルアラニン-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素の合成
【化４６】
2018536020.tif 000048
【０１２３】
前のステップで得られた中間体a(2.2g、6.5mmol)を20mLのTHFに溶解して、それに対し20mLの水及び水酸化ナトリウム(0.32g、8mmol)を添加した。1h後、TLCモニタリングによって反応が完了したことが示された。THFを減圧下で蒸発させて、pHをHClで2〜3に調整し、多くの固体を得た。ろ過及び乾燥後、2.1gの黄色固体を95%の収率で得た。
【０１２４】
中間体c:N-(L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレートピナコールエステル)-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素の合成
【化４７】
2018536020.tif 000049
【０１２５】
20mLのDCMに、前のステップで得られた中間体b(0.65g、2mmol)、HOBt(0.30g、2.2mmol)及びEDCI(0.46g、2.4mmol)を順次添加した。30分の反応後、L-ロイシンボレートピナコールエステル塩酸塩(0.50g、2mmol)及びDIEA(0.85mL、4.8mmol)を添加し、混合物を一晩反応させた。少量の水を添加して反応をクエンチし、DCMを減圧下で蒸発させて、酢酸エチルを添加した。混合物を0.5N HCl、2N Na2CO3及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、0.80gの粗生成物を得、これは次のステップで直接使用した。
【０１２６】
表題化合物:N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素の合成
前のステップで得られた中間体c(0.80g、1.5mmol)を20mLのエチルエーテルに溶解した。ジエタノールアミン(0.15g、1.5mmol)を添加し、混合物を一晩反応させた。吸引ろ過の後、沈殿物をエチルエーテルで完全に洗浄し、そして乾燥した。得られた固体を20mLの酢酸エチルに懸濁し、そして20mLの蒸留水及び1mLの4N HClを添加し、その後30分間激しく撹拌した。水相を分配によって除去し、有機相を蒸留水、及び飽和食塩水でそれぞれ2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させて白色の泡沫状固体を得、これを酢酸エチル及びn-ヘキサンで再結晶して49%の収率で、mp:101〜103℃の0.26gの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.59 (m, 1H), 7.33 - 6.87 (m, 9H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 3H), 1.71 (h, J = 6.2 Hz, 2H), 1.60 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.32, 155.73, 138.89, 137.43, 129.90, 129.34, 128.58, 128.03, 126.33, 125.68, 123.25, 122.66, 53.30, 43.97, 40.21, 37.21, 26.55, 25.11, 23.15, 23.04, 22.59. HRMS (ESI) C25H33BN3O3の計算値: 434.26095 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値434.26180.
【０１２７】
[実施例39]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq02)
【化４８】
2018536020.tif 000050
【０１２８】
中間体a〜cの合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとし、原料として1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの代わりに1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを使用した。中間体c(N-(L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレートピナコールエステル)-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)(0.70g、1.3mmol)を20mLのエチルエーテルに溶解し、無水クエン酸(0.25g、1.3mmol)を添加した。混合物を一晩反応させた。吸引ろ過の後、沈殿物をエチルエーテルで完全に洗浄し、そして乾燥した。得られた固体を20mLの酢酸エチルに懸濁し、20mLの飽和NaHCO3を添加した。30分間の激しい撹拌及び液体分配の後、酢酸エチル相を飽和NaHCO3及び飽和NaClでそれぞれ2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させて白色の泡沫状固体を得、これを酢酸エチル及びn-ヘキサンで再結晶して30%の収率で、0.27gの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.01 (m, 9H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (dq, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 4.60 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 3.01 (ddt, J = 47.3, 14.2, 8.0 Hz, 3H), 2.81 - 2.55 (m, 3H), 1.56 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.27 (tq, J = 24.3, 10.6, 9.0 Hz, 5H), 0.79 (q, J = 7.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.92, 174.81, 155.99, 155.87, 138.89, 138.83, 137.92, 137.84, 133.99, 129.34, 129.23, 128.63, 127.97, 127.91, 126.72, 126.21, 126.11, 126.02, 125.87, 53.39, 49.31, 49.05, 40.24, 37.37, 37.20, 36.72, 36.51, 28.29, 25.11, 25.05, 23.03, 22.97, 22.70, 22.64, 21.80, 21.51. HRMS (ESI) C26H35BN3O3の計算値: 434.27660 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値434.27612.
【０１２９】
[実施例40]
N-L-ロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq04)
【０１３０】
【化４９】
2018536020.tif 000051
【０１３１】
前駆体:2-クロロホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
【化５０】
2018536020.tif 000052
【０１３２】
20mLのDCMに、トリホスゲン(1.49g、5mmol)を添加し、そしてDCM中1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.33g、10mmol)及びトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)の混合物を、氷浴内で滴下添加した。混合物を室温へと上昇させるようにし、6h反応させた。次いで、混合物を水でクエンチし、分配させた。DCM相を水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーを適用して82%の収率で、1.6gの無色の油状物を得た。
【０１３３】
中間体a:N-L-ロイシンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素の合成
【化５１】
2018536020.tif 000053
【０１３４】
前のステップで得られた前駆体(1.37g、7mmol)を20mLのDCMに溶解した。L-ロイシンメチルエステル塩酸塩(1.27g、7mmol)及びDIEA(2.7mL、15.4mmol)を添加し、室温で一晩反応させた。反応液を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーを適用して84%の収率で、1.8gの油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.01 (m, 4H), 5.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 11.9, 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 12.2, 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 1.75 (dq, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.30, 157.13, 134.98, 133.29, 128.30, 126.57, 126.32, 52.15, 45.37, 41.76, 41.19, 28.95, 24.88, 22.91, 21.92.
【０１３５】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、43%の収率で、mp:108〜110℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 6.7, 3.3 Hz, 4H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.26 (m, 3H), 3.58 (qd, J = 6.6, 3.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 1H), 1.61 (二重七重線, J = 20.4, 7.5, 6.9 Hz, 3H), 1.48 (dq, J = 12.6, 7.5, 6.5 Hz, 1H), 1.24 (ddq, J = 36.5, 13.4, 7.1 Hz, 2H), 0.93 - 0.72 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 175.91, 156.66, 134.79, 134.01, 128.48, 126.20, 126.15, 125.95, 50.09, 45.28, 41.00, 40.52, 40.20, 28.32, 25.15, 24.09, 22.96, 22.91, 21.50. HRMS (ESI) C22H35BN3O3の計算値: 400.27660 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値400.27683.
【０１３６】
[実施例41]
N-L-アラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq05)
【化５２】
2018536020.tif 000054
【０１３７】
中間体a(N-L-アラニンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとし、原料としてL-ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-アラニンメチルエステル塩酸塩を使用した。無色の油状物を70%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (ddd, J = 18.7, 9.5, 4.4 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.00, 156.78, 135.06, 133.31, 128.41, 126.70, 126.43, 126.39, 52.41, 49.39, 45.46, 41.21, 29.04, 19.08.
【０１３８】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、21%の収率で、mp:111〜113℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.14 (td, J = 7.2, 6.4, 4.3 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.40 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 5H), 0.80 (d, J = 7.2 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 176.19, 156.50, 134.82, 133.96, 128.48, 126.20, 126.16, 125.99, 47.36, 45.23, 40.90, 40.19, 28.34, 25.17, 22.93, 22.90, 18.18. HRMS (ESI) C19H29BN3O3の計算値: 358.22965 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値358.22831.
【０１３９】
[実施例42]
N-L-バリル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq06)
【化５３】
2018536020.tif 000055
【０１４０】
中間体a(N-L-バリンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとし、原料としてL-ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-バリンメチルエステル塩酸塩を使用した。無色の油状物を64%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.06 (m, 4H), 5.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (ddd, J = 12.2, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.16 (qd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 0.95 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.01, 157.21, 135.09, 133.35, 128.39, 126.71, 126.44, 126.40, 58.54, 52.10, 45.49, 41.31, 31.45, 29.06, 19.08, 18.11.
【０１４１】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、33%の収率で、mp:114〜115℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.15 (td, J = 6.3, 2.6 Hz, 4H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (dq, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (dp, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.24 (ddq, J = 20.6, 13.9, 7.2 Hz, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.74, 156.81, 134.74, 133.99, 128.47, 126.17, 126.14, 125.94, 57.34, 45.37, 41.13, 40.25, 30.08, 28.28, 25.08, 23.13, 22.50, 19.10, 18.97. HRMS (ESI) C21H33BN3O3の計算値: 386.26095 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値386.26223.
【０１４２】
[実施例43]
N-L-ナフチルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq07)
【化５４】
2018536020.tif 000056
【０１４３】
中間体a(N-L-ナフチルアラニンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとして、原料としてL-ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-ナフチルアラニンメチルエステル塩酸塩を使用し、77%の収率で白色の泡沫状固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.65 (m, 3H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 6.3, 3.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 7.5, 5.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (ddd, J = 12.0, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 12.2, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 2.80 (q, J = 5.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.30, 156.59, 135.03, 133.95, 133.50, 133.30, 132.51, 128.44, 128.25, 128.11, 127.74, 127.59, 127.53, 126.75, 126.47, 126.41, 126.24, 125.78, 54.55, 52.36, 45.47, 41.30, 38.67, 28.97.
【０１４４】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、88%の収率で白色固体としての中間体b(N-L-ナフチルアラニン-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)を得た。
【０１４５】
前のステップで得られた中間体bから開始し、合成アプローチは実施例39に記載されたものと類似したものとして、30%の収率で、mp:112〜114℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 19.2, 11.8, 5.9 Hz, 4H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.20 - 6.97 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 3H), 1.57 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.31 (ddt, J = 56.5, 13.7, 7.4 Hz, 2H), 0.79 (dd, J = 20.2, 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.75, 156.51, 135.50, 134.65, 133.86, 132.94, 131.80, 128.41, 127.99, 127.74, 127.38, 126.11, 126.03, 125.89, 125.76, 125.31, 53.55, 45.25, 40.99, 37.59, 28.11, 25.10, 22.97, 22.69. HRMS (ESI) C29H35BN3O3の計算値: 484.27660 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値484.27549.
【０１４６】
[実施例44]
N-L-イソロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq08)
【化５５】
2018536020.tif 000057
【０１４７】
中間体a(N-L-イソロイシンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとし、原料としてL-ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-イソロイシンメチルエステル塩酸塩を使用した。無色の油状物を84%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.09 (m, 4H), 5.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.0, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 1.89 (dddt, J = 11.1, 6.6, 4.2, 1.8 Hz, 1H), 1.49 (ddt, J = 14.8, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.21 (ddd, J = 13.6, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 1.02 - 0.86 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.98, 157.05, 135.06, 133.30, 128.36, 126.67, 126.40, 126.36, 57.79, 52.03, 45.41, 41.21, 38.16, 29.02, 25.40, 15.51, 11.64.
【０１４８】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、35%の収率で、mp:108〜110℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.45 (m, 1H), 7.31 - 6.99 (m, 4H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.3, 6.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.43 (m, 2H), 1.20 (dtt, J = 40.7, 14.2, 7.0 Hz, 3H), 0.81 (dt, J = 15.7, 5.6 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.66, 156.74, 134.74, 134.00, 128.47, 126.16, 125.94, 56.03, 45.37, 41.11, 40.27, 35.91, 28.30, 25.09, 24.82, 23.16, 22.51, 15.23, 10.69. HRMS (ESI) C22H35BN3O3の計算値: 400.27660 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値400.27769.
【０１４９】
[実施例45]
N-L-トリプトファニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq09)
【化５６】
2018536020.tif 000058
【０１５０】
中間体a(N-L-トリプトファンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとし、原料としてL-ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-トリプトファンメチルエステル塩酸塩を使用した。mp:60〜62℃の白色固体を83%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.19 - 6.89 (m, 7H), 5.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (ddd, J = 12.0, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 12.2, 6.7, 5.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.74 (q, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.59, 156.89, 136.29, 135.02, 133.22, 128.38, 127.86, 126.69, 126.40, 126.37, 122.95, 122.17, 119.54, 118.54, 111.53, 110.11, 54.73, 52.31, 45.41, 41.16, 28.93, 27.98.
【０１５１】
前のステップで得られた中間体aから開始し、中間体b(N-L-トリプトファン-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとした。白色固体を92%の収率で得た。
【０１５２】
前のステップで得られた中間体bから開始し、合成アプローチは実施例39に記載されたものと類似したものとして、29%の収率で、mp:130〜132℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 - 10.72 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 5H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 2.68 (dq, J = 13.0, 6.8 Hz, 3H), 1.63 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.34 (ddt, J = 63.6, 13.3, 6.8 Hz, 2H), 0.82 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 175.39, 156.56, 136.06, 134.75, 133.83, 128.41, 127.43, 126.16, 126.06, 125.95, 124.02, 120.81, 118.37, 118.26, 111.31, 109.86, 52.94, 45.19, 40.94, 40.24, 28.24, 27.40, 25.24, 22.99, 22.93. HRMS (ESI) C27H34BN4O3の計算値: 473.27185 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値473.27289.
【０１５３】
[実施例46]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq10)
【化５７】
2018536020.tif 000059
【０１５４】
前駆体:7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の合成
氷浴内の11mLの濃硫酸に、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(2.9g、21mmol)を添加し、硝酸カリウム(2.4g、24mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温へと上昇させるようにし、一晩反応させた。次いで、反応液を冷水へと注ぎ入れ、pHを濃アンモニア水によって約10に調整した。DCMによって3回抽出した後、有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物を得た。油状物を氷浴内で16mLのエタノールに溶解し、3mLの濃HClを添加すると多くの固体が生じ、これを吸引ろ過及び乾燥に供した。メタノールによる再結晶の後、1.9gのベージュ色固体を42%の収率で得た。
【０１５５】
前のステップで得られた前駆体から開始し、中間体c(N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレートピナコールエステル-N'-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、0.61gの泡沫状固体を得、これは次のステップで直接使用した。
【０１５６】
前のステップで得られた中間体c(0.61g、1.1mmol)を20mLの酢酸エチルに溶解し、ジエタノールアミン(0.12g、1.1mmol)を添加し、その後室温で一晩反応させた。系において固体はまったく生じず、20mLの蒸留水及び1mLの4N HClを添加し、その後30分間激しく撹拌した。水相を液体分配によって除去し、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の泡沫状固体を得た。カラムクロマトグラフィーを適用して11%の収率で、mp:128〜130℃の80mgの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 3H), 3.54 (q, J = 7.1, 6.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.75 (tq, J = 17.5, 10.9, 8.4 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.54 (dh, J = 14.6, 7.4, 6.9 Hz, 1H), 1.24 (ddt, J = 42.7, 13.8, 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.69, 156.42, 145.64, 143.18, 137.79, 135.98, 130.00, 129.30, 129.22, 127.95, 127.89, 126.19, 121.13, 120.98, 53.52, 45.17, 40.63, 37.32, 28.14, 25.08, 23.01, 22.67. HRMS (ESI) C25H32BN4O5の計算値: 479.24603 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値479.24737.
【０１５７】
[実施例47]
N-L-ホモフェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq14)
【化５８】
2018536020.tif 000060
【０１５８】
中間体a(N-L-ホモフェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとし、原料としてL-ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-ホモフェニルアラニンメチルエステルを使用した。白色の泡沫状固体を90%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.05 (m, 10H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 12.0, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 6.9, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.22 (dtd, J = 15.9, 7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.23, 156.86, 141.15, 135.04, 133.26, 128.55, 128.50, 128.40, 126.67, 126.40, 126.37, 126.18, 53.66, 52.34, 45.31, 41.10, 34.09, 31.96, 29.03.
【０１５９】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、24%の収率で、mp:103〜104℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 9H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 3.59 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 2.58 (dtd, J = 17.9, 12.2, 10.1, 4.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.25 (ddq, J = 42.7, 13.3, 7.0 Hz, 2H), 0.77 (dd, J = 18.5, 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 175.31, 156.69, 141.32, 134.80, 133.99, 128.48, 128.28, 128.22, 128.19, 126.17, 126.13, 125.95, 125.72, 51.51, 45.32, 41.01, 33.56, 31.63, 28.29, 25.14, 22.87, 22.81. HRMS (ESI) C26H35BN3O3の計算値: 448.27660 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値448.27649.
【０１６０】
[実施例48]
N-L-4-ニトロ-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq15)
【化５９】
2018536020.tif 000061
【０１６１】
中間体a(N-L-4-ニトロ-フェニルアラニンメチルエステル-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとし、原料としてL-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-4-ニトロフェニルアラニンメチルエステルを使用した。白色の泡沫状固体を83%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.04 (m, 4H), 5.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (ddd, J = 11.9, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 12.3, 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 2.85 (q, J = 5.7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.69, 156.41, 147.06, 144.50, 134.87, 133.10, 130.28, 128.48, 126.90, 126.55, 126.35, 123.62, 54.28, 52.61, 45.54, 41.38, 38.50, 28.85.
【０１６２】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、15%の収率で、mp:126〜128℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.66 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 2H), 7.21 - 6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 3.49 (dtd, J = 19.0, 12.8, 6.2 Hz, 2H), 3.13 (ddd, J = 35.7, 13.2, 7.4 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 9.2, 6.5 Hz, 3H), 1.52 (dq, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.22 (ddt, J = 39.4, 13.7, 7.1 Hz, 2H), 0.78 (q, J = 7.4, 5.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.22, 156.45, 146.08, 134.61, 133.79, 130.68, 128.41, 126.15, 126.02, 125.88, 122.96, 52.90, 45.27, 40.98, 37.14, 27.99, 25.02, 22.94, 22.52. HRMS (ESI) C25H32BN4O5の計算値: 479.24603 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値479.24483.
【０１６３】
[実施例49]
N-L-グルタミル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq18)
【化６０】
2018536020.tif 000062
【０１６４】
中間体a(N-L-グルタミル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例40に記載されたものと類似したものとし、原料としてL-ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにL-グルタミンメチルエステル塩酸塩を使用した。mp:122〜124℃の白色固体を44%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.06 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.04 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (tddd, J = 15.6, 12.6, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (dddd, J = 14.3, 8.4, 5.3, 3.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.68, 173.78, 157.39, 134.93, 133.33, 128.38, 126.66, 126.38, 126.35, 53.74, 52.39, 45.41, 41.28, 31.95, 28.90, 27.70.
【０１６５】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、7%の収率で、mp:122〜124℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.50 (m, 0H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (q, J = 6.9, 5.2 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.64 - 4.40 (m, 2H), 4.30 (td, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.15 (七重線, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 (dtq, J = 32.1, 17.7, 9.7, 8.3 Hz, 2H), 1.58 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.25 (ddq, J = 31.6, 12.9, 6.7, 6.3 Hz, 2H), 0.90 - 0.66 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 175.35, 174.11, 156.67, 134.87, 133.97, 128.46, 126.19, 126.15, 125.98, 51.73, 45.17, 40.93, 40.09, 31.48, 28.35, 27.34, 25.15, 22.90, 22.88. HRMS (ESI) C21H32BN4O4の計算値: 415.25111 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値415.24994.
【０１６６】
[実施例50]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq22)
【化６１】
2018536020.tif 000063
【０１６７】
中間体a:N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素の合成
【化６２】
2018536020.tif 000064
【０１６８】
20mLのDCM中のカルボニルジイミダゾール(1.43g、8.8mmol)の溶液に、10mLのDCM中のL-フェニルアラニンメチルエステル(1.73g、8mmol)及びDIEA(1.4mL、8mmol)の混合溶液を滴下添加した。2h後、6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(1.84g、8mmol)及びDIEA(1.4mL、8mmol)を添加し、その後一晩反応させた。反応液を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーを適用して63%の収率で、mp:122〜124℃の2.0gの白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 7.6, 5.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 12.3, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.30, 156.52, 147.65, 147.59, 136.33, 129.26, 128.45, 126.92, 126.68, 124.90, 111.25, 109.17, 55.92, 55.90, 54.48, 52.19, 45.11, 41.27, 38.31, 28.32.
【０１６９】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、35%の収率で、mp:112〜113℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 5H), 6.81 - 6.55 (m, 3H), 4.54 (h, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 3.70 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 3.48 (qd, J = 9.1, 6.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 2H), 2.61 (dp, J = 18.6, 6.7 Hz, 3H), 1.55 (tt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.26 (ddt, J = 42.5, 13.5, 7.2 Hz, 2H), 0.80 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.70, 156.52, 147.25, 147.22, 137.88, 129.33, 127.97, 126.38, 126.19, 125.58, 111.95, 109.64, 55.49, 53.52, 44.95, 41.14, 40.22, 37.32, 27.64, 25.09, 23.04, 22.70. HRMS (ESI) C27H37BN3O5の計算値: 494.28208 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値494.28207.
【０１７０】
[実施例51]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq24)
【化６３】
2018536020.tif 000065
【０１７１】
前駆体I:7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンの合成
100mLの無水THFに、p-メトキシフェニルエチルアミン(4.56g、30mmol)及びトリエチルアミン(5mL、36mmol)を添加し、氷浴内でエチルクロロホルメート(3.4mL、36mmol)を滴下添加し、その後一晩反応させた。100mLの水を添加し、THFを減圧下で蒸発させ、100mLの酢酸エチルを添加した。液体分配の後、酢酸エチル相を水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、6.28gの黄色の油状物を得、それをポリリン酸中に120℃、30分間の反応で滴下添加した。反応系は、冷水へと注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル相を合わせ、塩基性となるまで飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーを適用して22%の収率で、1.17gの白色固体を得た。
【０１７２】
前駆体II:7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
氷浴内の20mLの無水THFに、水素化リチウムアルミニウム(0.5g、13mmol)をゆっくりと添加し、前のステップで得られた前駆体I(1.14g、6.4mmol)を添加し、加熱還流下で3h反応させた。氷浴内の反応液に、0.5mLの水、0.5mLの15%水酸化ナトリウム、1.5mLの水及びいくらかの無水硫酸マグネシウム固体を順次添加し、その後30分間撹拌した。ろ過後、沈殿物をTHFで完全に洗浄し、ろ過物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、94%の収率で0.98gの黄色の油状物を得た。
【０１７３】
前のステップで得られた前駆体IIから開始し、中間体a(N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例50に記載されたものと類似したものとした。無色の油状物を63%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 7.6, 5.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (ddd, J = 12.0, 6.7, 5.1 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.75 (q, J = 5.5 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.29, 158.14, 156.55, 136.36, 134.37, 129.33, 129.31, 128.53, 127.02, 126.98, 112.89, 111.19, 55.34, 54.50, 52.26, 45.58, 41.61, 38.41, 28.05.
【０１７４】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、24%の収率で、mp:107〜109℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.55 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.59 (m, 3H), 4.54 (td, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.60 (dq, J = 19.0, 7.2, 6.4 Hz, 3H), 1.55 (tt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.16 (m, 2H), 0.80 (td, J = 6.5, 5.9, 3.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.84, 157.48, 156.51, 137.88, 135.03, 129.40, 129.36, 127.99, 126.57, 126.22, 112.53, 110.78, 54.99, 53.49, 45.44, 41.36, 40.22, 37.32, 27.29, 25.10, 23.05, 22.72. HRMS (ESI) C26H35BN3O4の計算値: 464.27151 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値464.27071.
【０１７５】
[実施例52]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq25)
【化６４】
2018536020.tif 000066
【０１７６】
前駆体II(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)の合成アプローチは実施例51に記載されたものと類似したものとし、原料としてm-メトキシ-フェニルエチルアミンを使用した。黄色の油状物を54%の収率で得た。
【０１７７】
前のステップで得られた前駆体IIから開始し、中間体a(N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例50に記載されたものと類似したものとした。無色の油状物を65%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 7.5, 5.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 11.9, 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 12.2, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.79 (q, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.28, 158.30, 156.57, 136.37, 136.29, 129.33, 128.53, 127.35, 127.02, 125.35, 113.25, 112.49, 55.32, 54.50, 52.25, 44.90, 41.07, 38.42, 29.25.
【０１７８】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、17%の収率で、mp:106〜108℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.08 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.55 (m, 3H), 4.51 (td, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 - 2.84 (m, 2H), 2.62 (dq, J = 10.0, 5.3 Hz, 3H), 1.54 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.24 (dtd, J = 33.8, 13.6, 7.2 Hz, 2H), 0.78 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.73, 157.56, 156.47, 137.82, 135.96, 129.29, 127.93, 127.02, 126.16, 125.87, 113.08, 112.24, 54.96, 53.41, 44.68, 40.86, 37.25, 28.41, 25.05, 22.99, 22.67. HRMS (ESI) C26H35BN3O4の計算値: 464.27151 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値464.27270.
【０１７９】
[実施例53]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq26)
【化６５】
2018536020.tif 000067
【０１８０】
前駆体II(8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)の合成アプローチは実施例51に記載されたものと類似したものとし、原料としてm-メトキシ-フェニルエチルアミンを使用した。黄色の油状物を10%の収率で得た。
【０１８１】
前のステップで得られた前駆体IIから開始し、中間体a(N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例50に記載されたものと類似したものとした。無色の油状物を68%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.04 (m, 7H), 6.71 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.53 (ddd, J = 12.5, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.79 (q, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.31, 156.69, 155.91, 136.44, 136.14, 129.36, 128.51, 127.13, 126.98, 121.43, 120.79, 107.46, 55.23, 54.55, 52.20, 41.41, 40.48, 38.55, 28.92.
【０１８２】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、29%の収率で、mp:108〜110℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.51 (m, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 6H), 6.80 (dd, J = 18.9, 8.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (h, J = 7.8 Hz, 2H), 2.99 (qd, J = 13.4, 7.2 Hz, 2H), 2.63 (h, J = 6.9, 6.3 Hz, 3H), 1.55 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.37 - 1.15 (m, 2H), 0.79 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.82, 156.60, 155.51, 137.88, 135.72, 129.35, 127.96, 126.75, 126.19, 122.01, 120.71, 107.63, 55.15, 53.43, 41.27, 40.60, 40.21, 37.28, 28.21, 25.09, 23.02, 22.71. HRMS (ESI) C26H35BN3O4の計算値: 464.27151 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値464.27131.
【０１８３】
[実施例54]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素(cq27)
【化６６】
2018536020.tif 000068
【０１８４】
前駆体II(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)の合成アプローチは実施例51に記載されたものと類似したものとし、原料としてo-メトキシ-フェニルエチルアミンを使用した。黄色の油状物を10%の収率で得た。
【０１８５】
前のステップで得られた前駆体IIから開始し、中間体a(N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素)の合成アプローチは実施例50に記載されたものと類似したものとした。無色の油状物を74%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 5.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 15.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.26, 156.91, 156.54, 136.37, 134.51, 129.37, 128.56, 127.05, 126.88, 123.66, 118.47, 107.88, 55.39, 54.49, 52.27, 45.46, 41.02, 38.47, 22.59.
【０１８６】
前のステップで得られた中間体aから開始し、合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとして、19%の収率で、mp:111〜113℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.31 - 7.05 (m, 6H), 6.79 (dd, J = 21.9, 8.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.85 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.4, 6.8 Hz, 1H), 2.52 (q, J = 5.1, 4.3 Hz, 2H), 1.56 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (ddt, J = 43.6, 13.9, 7.3 Hz, 2H), 0.78 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.81, 156.64, 156.52, 137.85, 134.98, 129.33, 127.95, 126.55, 126.18, 122.86, 118.16, 107.80, 55.20, 53.45, 45.29, 40.61, 37.27, 25.08, 23.01, 22.67, 22.37. HRMS (ESI) C26H35BN3O4の計算値: 464.27151 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値464.27210.
【０１８７】
[実施例55]
N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-尿素(cq29)
【化６７】
2018536020.tif 000069
【０１８８】
中間体a(N-L-フェニルアラニンメチルエステル-N'-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-尿素)の合成アプローチは実施例50に記載されたものと類似したものとし、原料として6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンを使用した。白色の泡沫状固体を70%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 6.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 7.5, 5.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 13.3, 6.7, 4.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.27, 156.64, 136.32, 133.65, 131.54, 129.32, 128.54, 127.04, 124.83, 123.28, 54.55, 52.28, 44.23, 41.54, 38.35, 24.98.
【０１８９】
前のステップで得られた中間体aから開始し、中間体b(N-L-フェニルアラニン-N'-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-尿素)の合成アプローチは実施例38に記載されたものと類似したものとした。白色固体を91%の収率で得た。
【０１９０】
前のステップで得られた中間体bから開始し、合成アプローチは実施例46に記載されたものと類似したものとして、17%の収率で、mp:117〜119℃の白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.65 (m, 1H), 7.22 (dtd, J = 22.6, 14.9, 6.0 Hz, 6H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.2, 6.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.66 (ddt, J = 27.9, 13.8, 8.1 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.13 (m, 2H), 0.79 (dd, J = 6.5, 3.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.88, 156.62, 137.91, 132.99, 132.73, 129.34, 127.98, 126.21, 125.07, 123.25, 53.57, 43.83, 41.39, 40.21, 37.27, 25.11, 24.44, 23.06, 22.71. HRMS (ESI) C23H31BN3O3Sの計算値: 440.21737 [(M-H2O+CH2+H) +], 実測値440.21765.
【０１９１】
試験例1:尿素ペプチド模倣性ボロン酸化合物のプロテアソームに対する抑制効果
ラット肝臓より抽出された1μgの20Sプロテアソームを、様々な濃度の本発明の化合物、50μM蛍光ペプチド及び20mM Tris-HClを含む100μL溶液とそれぞれ1h37℃でインキュベートした。AMCから放出される蛍光及びβNA試薬を、分光蛍光分析器Fluostar OPTIMA及びBMG Germanyにより、380/440nm及び335/410nmの励起/発光波長でそれぞれ測定した。0.1%DMSOを溶媒対照として使用した。溶媒対照の蛍光と比較して、抑制率又はIC50値を計算した。前記アッセイは、陽性対照の化合物として抗癌剤ボルテゾミブ(白血病薬、すなわちPS341)を使用した。結果を表1及び表3に示す。
【０１９２】
試験例2:インビトロにおける抗腫瘍活性の予備スクリーニング試験
この試験例において使用される試験方法は、例えば、以下の参考文献を参照すると、医薬分野において抗腫瘍活性試験のための日常的な方法である(J.Immunol Method,1983,65,55)
試験モデル:A:MTT法(Hela、ヒト子宮頸癌);B:SRB法(BGC-823、肝癌);C:SRB法(MCF-7、乳癌);D:SRB法(A549、ヒト肺癌);E:SRB法(PC3M1E8、前立腺癌)。
化合物の抑制率は、0.1μM、1μM、又は10μMの濃度で測定した。結果を表2に示す。
【０１９３】
試験例3:インビトロの抗腫瘍活性(IC50)
癌細胞をインビトロで培養した。細胞増殖が対数期に達するとき、細胞を収集して1000rpmで5分間遠心分離し、その後上清を除去し、細胞を中程度の量の培地に懸濁し、次いで細胞の濃度を3.5×104/mLに調整した。細胞懸濁液を、ウェル当たり100μLで96ウェルプレートに添加し、細胞インキュベーター(37℃、5%CO2)で24h培養した。異なる最終濃度の試験薬剤を添加し、陰性対照群にDMSO(最終濃度は0.5%であった)を添加し、それぞれの群は3つの繰り返しの穴を与えられた。細胞インキュベーターでのさらなる72hの培養後、5mg/mLのMTT(20μL)を含む溶液をそれぞれのウェルへと添加し、96ウェルプレートを37℃に3h置いた。それぞれのウェルに150μLのDMSOを添加し、振とう台で5分間振動させた後、光学密度(OD)値を492nm/620nmで測定した。IC50値を、Prism Graphpad統計ソフトウェアによって計算した。結果を表4、表5及び表6に示す。
【０１９４】
【表１】
2018536020.tif 000070
2018536020.tif 000071
【０１９５】
【表２】
2018536020.tif 000072
2018536020.tif 000073
【０１９６】
【表３】
2018536020.tif 000074
【０１９７】
【表４】
2018536020.tif 000075
【０１９８】
【表５】
2018536020.tif 000076
【０１９９】
【表６】
2018536020.tif 000077
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月14日(2018.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2018536020.tif 000086
(式中、
m及びnは、アミノ酸残基の数を表し、mが0であり、nが1又は2であり、
R4はアミノ酸の側鎖であり、R4のnは独立して、水素、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され、ここで前記アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R5及びR6は同時に水素であるか、又はR5及びR6は共にジオールエステル基を形成し、
R1、L及びR3は共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でNである別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を形成し、それと同時に前記5、6又は7員複素環は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換される芳香族環又はヘテロ芳香環へと縮合している。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
以下の定義:
R4がアミノ酸の側鎖であり、R4のnが独立して、水素、フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル及びナフチルC1〜C4アルキルから選択され、ここで前記フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はナフチルC1〜C4アルキルが、カルバモイル、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共に環状ジオールエステル基を形成する、
R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でNである別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を形成し、それと同時に前記5、6又は7員複素環が、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで前記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されている
の1つ以上の項目が満たされている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の定義:
R4のnが独立して、水素、ベンジル、イソブチル、s-ブチル、イソプロピル、メチル、カルバモイルエチル、ニトロベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びベンゾピロリルメチルから選択される、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共にピナンジオールエステル基又はピナコールエステル基を形成する、
R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でNである別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を形成し、それと同時に前記5、6又は7員複素環が、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで前記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環が、C1〜C4アルコキシ、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい
の1つ以上の項目が満たされている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
以下の定義:
R4のnが独立して、水素、ベンジル、イソブチル、s-ブチル、イソプロピル、メチル、カルバモイルエチル、ニトロベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びベンゾピロリルメチルから選択される、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共にピナンジオールエステル基又はピナコールエステル基を形成する、
R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、任意でオキソ基を有していてもよいピペリジン環を形成し、それと同時に前記ピペリジン環が、メトキシ及びニトロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されているベンゼン環へと縮合する
の1つ以上の項目が満たされている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の化合物:
(28)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(37)N-(1-オキソ-1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イルホルミル)-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート、
(38)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素、
(39)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(40)N-L-ロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(41)N-L-アラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(42)N-L-バリル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(43)N-L-ナフチルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(44)N-L-イソロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(45)N-L-トリプトファニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(46)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(47)N-L-ホモフェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(48)N-L-4-ニトロ-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(49)N-L-グルタミル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(50)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(51)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(52)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(53)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(54)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(55)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
化合物がプロセス(B)によって調製され、
前記プロセス(B)が以下のステップ:
(B1)カップリングによるカルバミド基の形成、
【化２】
2018536020.tif 000087
(B2)メチルエステル基の加水分解、
【化３】
2018536020.tif 000088
(B3)アミド基の形成、
【化４】
2018536020.tif 000089
(B4)任意で、ボロン酸化合物又はジオールエステル化合物の形成、
任意で、ステップ(B3)で得られたピナコールエステルを加水分解して対応するボロン酸化合物を得、任意で、ボロン酸化合物をジオール、好ましくはピナンジオールによってさらにエステル化して対応するジオールエステル化合物、好ましくはピナンジオールエステル化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項８】
プロテアソーム阻害剤として使用される医薬の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
前記プロテアソーム阻害剤として使用される医薬が、癌、好ましくは肺癌、乳癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、結腸癌、白血病、卵巣癌、膵癌及び上皮癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される、請求項8に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
【表６】
2018536020.tif 000090
本発明は以下の実施形態を包含する：
（１）式(I):
【化６８】
2018536020.tif 000091
(式中、
m及びnは、独立して0、1、2から選択され、同時にゼロではないアミノ酸残基の数を表し、
連結基Lはアルキレンであり、
R1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ（heterocycloxy）、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R2及びR4はアミノ酸の側鎖であり、R2のm及びR4のnは独立して、水素、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルから選択され、ここで前記アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
R3は、水素又はアルキルであり、
R5及びR6は同時に水素であるか、又はR5及びR6は共にジオールエステル基を形成し、
mが0であるとき、R1、L及びR3は共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記5、6又は7員複素環は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換される芳香族環又はヘテロ芳香環へと縮合している。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（２）以下の定義:
連結基LがC1〜C4アルキレンである、
R1が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルがそれぞれ、C1〜C4アルキル、アリール、アリールC1〜C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、アリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロアリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロシクリルC1〜C4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ及びイソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R2及びR4がアミノ酸の側鎖であり、R2のm及びR4のnが独立して、水素、フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル及びナフチルC1〜C4アルキルから選択され、ここで前記フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はナフチルC1〜C4アルキルが、カルバモイル、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R3が水素又はC1〜C4アルキルである、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共に環状ジオールエステル基を形成する、
mが0であるとき、R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記5、6又は7員複素環が、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで前記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、チオアシル、アシルオキシ、アミド、カルバミド、スルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノ、アシルヒドラジノ、チオアルキル、スルホ及びシリルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によってそれぞれ任意に置換されている
の1つ以上の項目が満たされている、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（３）以下の定義:
連結基Lがメチレン又はエチレンである、
R1が、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロ-ピリジニル、ピリジノ-ピリダジニル、ピロロ-ピリジニル、イミダゾ-ピリジニル、ピラゾロ-ピリダジニル、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサヘキシル、ベンゾジヒドロピラニル、ジオキソリル、ジオキサホスホリル、デカヒドロイソキノリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソベンゾジヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピペリジル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルフィニル及びチオモルホリニルスルホニルからなる群から選択され、ここで前記基がそれぞれ、C1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜C4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、フェニルC1〜C4アルコキシ、ヘテロアリールC1〜C4アルコキシ、ヘテロシクリルC1〜C4アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ、イソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R2のm及びR4のnが独立して、水素、ベンジル、イソブチル、s-ブチル、イソプロピル、メチル、カルバモイルエチル、ニトロベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びベンゾピロリルメチルから選択される、
R3が水素又はメチルである、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共にピナンジオールエステル基又はピナコールエステル基を形成する、
mが0であるとき、R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、前記窒素原子に加えて任意でN、O、及びSから選択される別の環ヘテロ原子を有していてもよく、かつ任意でオキソ基を有していてもよい、5、6又は7員複素環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記5、6又は7員複素環が、ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環へと縮合し、ここで前記ベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ芳香環が、C1〜C4アルコキシ、ニトロ及びニトロソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい
の1つ以上の項目が満たされている、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（４）以下の定義:
連結基Lがメチレン又はエチレンである、
R1が、フェニル、ナフチル、フラニル、ピラジニル及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、ここで前記基がそれぞれ、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、チオシアノ及びイソチオシアノからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、
R2のm及びR4のnが独立して、水素、ベンジル、イソブチル、s-ブチル、イソプロピル、メチル、カルバモイルエチル、ニトロベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル及びベンゾピロリルメチルから選択される、
R3が水素又はメチルである、
R5及びR6が同時に水素であるか、又はR5及びR6が共にピナンジオールエステル基又はピナコールエステル基を形成する、
mが0であるとき、R1、L及びR3が共に、L及びR3が結合するN原子と、任意でオキソ基を有していてもよいピペリジン環を代わりに形成していてもよく、それと同時に前記ピペリジン環が、メトキシ及びニトロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されているベンゼン環へと縮合する
の1つ以上の項目が満たされている、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（５）前記化合物が、以下の化合物(1)〜(55):
(1)N-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(2)N-L-フェニルアラニル―L-ロイシンボレート-N'-ピラジン―2-イルメチルアミン-尿素、
(3)N-L-ロイシンボレート-N'-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(4)N-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(5)N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(6)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(7)N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(8)N-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(9)N-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(p-メトキシ-フェニルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(10)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-D-フェニルアラニン-尿素、
(11)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-ロイシン-尿素、
(12)N-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-フェニルアラニン-尿素、
(13)N-L-ロイシンボレートピナコールエステル-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-ロイシル-L-フェニルアラニン-尿素、
(14)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ベンジルアミン-尿素、
(15)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(p-メトキシ-ベンジルアミン)-尿素、
(16)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素、
(17)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルアミン)-尿素、
(18)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(2,5-ジメトキシ-ベンジルアミン)-尿素、
(19)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレートピナンジオールエステル-N'-(2,5-ジメトキシ-ベンジルアミン)-尿素、
(20)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(2,3-ジクロロ-ベンジルアミン)-尿素、
(21)N-グリシル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素、
(22)N-グリシル-L-ロイシンボレート-N'-(2,5-ジクロロ-フェニルアミン)-尿素、
(23)N-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミン)-尿素、
(24)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-L-フェニルアラニン-尿素、
(25)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-フェニルエチルアミン-尿素、
(26)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(R)-2-メチル-ベンジルアミン-尿素、
(27)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(S)-2-メチル-ベンジルアミン-尿素、
(28)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(29)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-(N-メチル)-ベンジルアミン-尿素、
(30)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-2,3-ジメチル-ベンジルアミン-尿素、
(31)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-2,5-ジクロロ-ベンジルアミン-尿素、
(32)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-p-フェニル-ベンジルアミン-尿素、
(33)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-フラン-2-イルメチルアミン-尿素、
(34)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-ナフタ-1-イルメチルアミン-尿素、
(35)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミン-尿素、
(36)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-3-ニトロ-ベンジルアミン-尿素、
(37)N-(1-オキソ-1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イルホルミル)-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート、
(38)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-尿素、
(39)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(40)N-L-ロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(41)N-L-アラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(42)N-L-バリル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(43)N-L-ナフチルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(44)N-L-イソロイシル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(45)N-L-トリプトファニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(46)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(47)N-L-ホモフェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(48)N-L-4-ニトロ-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(49)N-L-グルタミル-L-ロイシンボレート-N'-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(50)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(51)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(52)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(53)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(54)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-尿素、
(55)N-L-フェニルアラニル-L-ロイシンボレート-N'-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-尿素
からなる群から選択される、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（６）（１）から（５）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（７）（１）から（５）のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
mが0でないとき、化合物がプロセス(A)によって調製され、nが0でないとき、化合物がプロセス(B)によって調製され、
前記プロセス(A)が以下のステップ:
(A1)アミド基の形成、
【化６９】
2018536020.tif 000092
(式中、PGはアミノ保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル(Boc)である。)、
(A2)アミノ基の脱保護、
【化７０】
2018536020.tif 000093
(A3)カルバミド基の形成、
【化７１】
2018536020.tif 000094
(A4)任意で、ボロン酸化合物又はジオールエステル化合物を形成するステップ、
任意で、ステップ(A3)で得られたピナコールエステルを加水分解して対応するボロン酸化合物を得、任意で、ボロン酸化合物をジオール、好ましくはピナンジオールによってさらにエステル化して対応するジオールエステル化合物、好ましくはピナンジオールエステル化合物を得るステップ
を含み、
前記プロセス(B)が以下のステップ:
(B1)カップリングによるカルバミド基の形成、
【化７２】
2018536020.tif 000095
(B2)メチルエステル基の加水分解、
【化７３】
2018536020.tif 000096
(B3)アミド基の形成、
【化７４】
2018536020.tif 000097
(B4)任意で、ボロン酸化合物又はジオールエステル化合物の形成、
任意で、ステップ(B3)で得られたピナコールエステルを加水分解して対応するボロン酸化合物を得、任意で、ボロン酸化合物をジオール、好ましくはピナンジオールによってさらにエステル化して対応するジオールエステル化合物、好ましくはピナンジオールエステル化合物を得るステップ
を含む方法。
（８）プロテアソーム阻害剤として使用される医薬の調製における、（１）から（５）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
（９）前記プロテアソーム阻害剤として使用される医薬が、癌、好ましくは肺癌、乳癌、肝癌、胃癌、子宮頸癌、結腸癌、白血病、卵巣癌、膵癌及び上皮癌からなる群から選択される癌を治療するために使用される、（８）に記載の使用。
【国際調査報告】
2018536020.tif 000098
2018536020.tif 000099
2018536020.tif 000100
2018536020.tif 000101
2018536020.tif 000102
2018536020.tif 000103
2018536020.tif 000104
2018536020.tif 000105
2018536020.tif 000106
2018536020.tif 000107
2018536020.tif 000108
2018536020.tif 000109