(57)【要約】本開示は、とりわけ、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等の、有効量のＣ５阻害剤を、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンによるワクチン接種に従うまたは従うことになる患者に投与することを含む、Ｃ５阻害剤により処置を必要とする患者を処置する方法、または患者における終末補体の形成を阻害するための方法に関する。エクリズマブまたはエクリズマブバリアントにより処置されている患者にワクチン接種する方法であって、前記エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントの投与の１４±３日前に、またはこの期間よりも後であるが、前記エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントの初めての投与の約１４日後よりも前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンを投与することを含む方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エクリズマブまたはエクリズマブバリアントによる処置を必要とするヒト患者を処置する方法であって、有効量のエクリズマブまたはエクリズマブバリアントを前記患者に投与することを含み、前記患者が、
エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントによる前記患者の処置の前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されている；または
前記患者にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを初めて投与するのと同時にＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、この投与は、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される
患者である、方法。
【請求項２】
処置を必要とする前記患者が、補体関連障害を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、発作性夜間ヘモグロビン尿症（「ＰＮＨ」）、非典型溶血性尿毒症症候群（「ａＨＵＳ」）または志賀毒素産生性大腸菌による溶血性尿毒症症候群（「ＳＴＥＣ−ＨＵＳ」）と診断されている、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記補体関連障害が、加齢黄斑変性、移植片拒絶、骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、関節リウマチ、肺の病態、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、デンスデポジット病、加齢黄斑変性、自発的胎児喪失、寡免疫性の血管炎、表皮水疱症、反復性胎児喪失、多発性硬化症、外傷性脳損傷、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、デゴス病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、敗血症、出血熱および劇症型抗リン脂質症候群からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
エクリズマブまたはエクリズマブバリアントによる前記患者の処置の前に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者にエクリズマブまたはエクリズマブバリアントを初めて投与するのと同時に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、前記患者が、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントを投与されており、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、前記患者が、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントを投与されており、この投与は、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンが、多成分性髄膜炎菌血清群Ｂワクチン（４ＣＭｅｎＢ）または髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ組換えｌｐ２０８６  ａ０５タンパク質バリアント抗原およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ組換えｌｐ２０８６  ｂ０１タンパク質バリアント抗原）である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
患者における終末補体の形成を阻害するための方法であって、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントを、前記患者における終末補体を阻害するのに有効な量で前記患者に投与することを含み、前記患者が、
エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントによる前記患者の処置の前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されている；または
前記患者にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを初めて投与するのと同時にＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、この投与は、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される
患者である、方法。
【請求項１１】
処置を必要とする前記患者が、補体関連障害を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、発作性夜間ヘモグロビン尿症（「ＰＮＨ」）、非典型溶血性尿毒症症候群（「ａＨＵＳ」）または志賀毒素産生性大腸菌による溶血性尿毒症症候群（「ＳＴＥＣ−ＨＵＳ」）と診断されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記補体関連障害が、加齢黄斑変性、移植片拒絶、骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、関節リウマチ、肺の病態、虚血再灌流障害、非典型溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、デンスデポジット病、加齢黄斑変性、自発的胎児喪失、寡免疫性の血管炎、表皮水疱症、反復性胎児喪失、多発性硬化症、外傷性脳損傷、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、デゴス病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、敗血症、出血熱および劇症型抗リン脂質症候群からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
エクリズマブまたはエクリズマブバリアントによる前記患者の処置の前に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者にエクリズマブまたはエクリズマブバリアントを初めて投与するのと同時に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、前記患者が、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントを投与されており、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、前記患者が、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントを投与されており、この投与は、前記患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンが、多成分性髄膜炎菌血清群Ｂワクチン（４ＣＭｅｎＢ）または髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ組換えｌｐ２０８６  ａ０５タンパク質バリアント抗原およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ組換えｌｐ２０８６  ｂ０１タンパク質バリアント抗原）である、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
エクリズマブまたはエクリズマブバリアントにより処置されている患者にワクチン接種する方法であって、前記エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントの投与の１４±３日前に、またはこの期間よりも後であるが、前記エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントの初めての投与の約１４日後よりも前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表の組込み
本願は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含む。２０１６年６月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＡＸＪ−２２０ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは６４，２４９バイトである。
【０００２】
技術分野
本出願は、免疫学および感染性疾患の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
エクリズマブは、炎症誘発性応答を誘発する可能性を減らすために、ヒトＩｇＧ２／ＩｇＧ４ハイブリッド定常領域を備えるヒト化抗ヒトＣ５モノクローナル抗体（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）である。エクリズマブは、商品名Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）を有し、現在、発作性夜間ヘモグロビン尿症（「ＰＮＨ」）および非典型溶血性尿毒症症候群（「ａＨＵＳ」）を処置することについて承認されている。発作性夜間ヘモグロビン尿症は、溶血性貧血の一形態であり、血管内溶血を顕著な特色とする。ａＨＵＳは、慢性の制御されない補体活性化が関与し、これは、とりわけ、血栓性微小血管症の阻害、全身の小さな血管における血餅の形成および急性腎不全をもたらす。エクリズマブは、ヒトＣ５タンパク質に特異的に結合し、強力な炎症誘発性タンパク質Ｃ５ａの生成の形成を遮断する。エクリズマブは、終末補体複合体の形成をさらに遮断する。エクリズマブ処置は、ＰＮＨを有する患者における血管内溶血を低下させ、ａＨＵＳにおける補体レベルを減少させる。例えば、Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００４年；３５０巻：５５２〜９頁；Rotherら、Nature  Biotechnology  ２００７年；２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁；Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００６年、３５５巻；１２号、１２３３〜１２４３頁；Zuberら、Nature  Reviews  Nephrology  ８巻、６４３〜６５７頁（２０１２年）｜doi:10.1038/nrneph.2012.214；米国特許出願公開第２０１２／０２３７５１５号および米国特許第６，３５５，２４５号を参照されたい。エクリズマブは、また、近年の臨床試験（clinical  trial）において、志賀毒素産生性大腸菌による溶血性尿毒症症候群（「ＳＴＥＣ−ＨＵＳ」）を有する患者に有効であることが示された。Alexionプレスリリース「New  Clinical  Trial  Data  Show  Substantial  Improvement  with  Eculizumab  (Soliris(R))  in  Patients  with  STEC-HUS」２０１２年１１月３日、土曜日を参照されたい。ＰＮＨ、ａＨＵＳおよびＳＴＥＣ−ＨＵＳは全て、不適切な補体活性化に関係する疾患である。例えば、Norisら、Nat  Rev  Nephrol.２０１２年１１月；８巻（１１号）：６２２〜３３頁．doi:  10.1038/nrneph.2012.195.Ｅｐｕｂ  ２０１２年９月１８日；Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００４年；３５０巻：６号、５５２〜９頁；Rotherら、Nature  Biotechnology  ２００７年；２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁；Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００６年、３５５巻；１２号、１２３３〜１２４３頁；Zuberら、Nature  Reviews  Nephrology  ８巻、６４３〜６５７頁（２０１２年）｜doi:10.1038/nrneph.2012.214を参照されたい。
【０００４】
エクリズマブによって処置されている患者は、一般集団よりも、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに感染するリスクが大きい。したがって、かかる患者は、補体欠損を有する患者における髄膜炎菌ワクチン接種のための、最新の予防接種の実施に関する諮問委員会（Advisory  Committee  on  Immunization  Practices）（ＡＣＩＰ）の推奨に従うことが推奨される。しかし、この諮問は現在、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂに対するワクチン接種を含まない。さらに、髄膜炎菌ワクチンをワクチン接種した患者であっても、髄膜炎菌感染に罹患する場合がある。ＰＮＨ臨床研究において、どちらの患者も髄膜炎菌ワクチンを以前に受けていたにもかかわらず、２名の患者が、髄膜炎菌性敗血症を経験した。ＰＮＨを有さない患者の臨床研究（clinical  study）において、髄膜炎菌性髄膜炎は、１名のワクチン接種されていない患者に生じた。髄膜炎菌性敗血症は、試験後の経過観察期間において、レトロスペクティブａＨＵＳ試験に登録された１名の以前にワクチン接種された患者に生じた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０２３７５１５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３５５，２４５号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００４年；３５０巻：５５２〜９頁
【非特許文献２】Rotherら、Nature  Biotechnology  ２００７年；２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁
【非特許文献３】Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００６年、３５５巻；１２号、１２３３〜１２４３頁
【非特許文献４】Zuberら、Nature  Reviews  Nephrology  ８巻、６４３〜６５７頁（２０１２年）｜doi:10.1038/nrneph.2012.214
【非特許文献５】Norisら、Nat  Rev  Nephrol.２０１２年１１月；８巻（１１号）：６２２〜３３頁．doi:  10.1038/nrneph.2012.195.Ｅｐｕｂ  ２０１２年９月１８日
【非特許文献６】Rotherら、Nature  Biotechnology  ２００７年；２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本開示は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤により処置を必要とするヒト患者等の患者を処置する方法を提供することにより、これらの課題に対する解決策を提供する。本方法は、有効量の、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を患者に投与することを含み、患者は、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントによる患者の処置の前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されている；または、患者にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを初めて投与する（first  administration）のと同時にＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、患者はＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に（immediately  upon  discovery）、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、この投与は、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される、患者である。
【０００８】
別の態様では、ヒト患者等の患者における終末補体の形成を阻害するための方法が提供される。本方法は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を、患者における終末補体を阻害するのに有効な量で患者に投与することを含み、患者は、
エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントによる患者の処置の前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されている；または
患者にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを初めて投与するのと同時にＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、患者はＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアントを投与されており、この投与は、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される、患者である。
【０００９】
さらに別の態様では、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤により処置されている患者にワクチン接種する方法が提供される。本方法は、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤の投与の１４±３日前に、またはこの期間よりも後であるが、Ｃ５阻害剤の初めての投与の約１４日後よりも前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンを投与することを含む。
【００１０】
本開示のこれらのおよび他の態様に従う、多数の他の態様が提供される。本開示の他の特色および態様は、詳細な説明および添付の特許請求の範囲から、より十分に明らかとなるであろう。
【００１１】
一実施形態では、Ｃ５阻害剤は、抗Ｃ５抗体である。例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含むエクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、抗体ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号７に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１、２および３に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００１２】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、抗体ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示す配列を有する抗体ＢＮＪ４４１の軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む。
【００１３】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００１４】
別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に表記する重鎖定常領域を含む。
【００１５】
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、ここで、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングでメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【００１６】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列、ならびにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、ここで、バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵナンバリングでメチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ−４２９−ＬｅｕおよびＡｓｎ−４３５−Ｓｅｒ置換を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な説明）
本明細書において使用する場合、名詞の前にある単語「１つの（a）」または「複数の（plurality）」は、特定の名詞の１個またはそれ超のものを表す。例えば、語句「哺乳動物細胞（a  mammalian  cell）」は、「１個または複数の哺乳動物細胞」を表す。
【００１８】
用語「抗体」は、当該技術分野で公知である。用語「抗体」は、用語「免疫グロブリン」と互換的に使用されることがある。手短に説明すると、この用語は、２本の軽鎖ポリペプチドおよび２本の重鎖ポリペプチドを含む抗体全体を指すことができる。抗体全体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体を含む、異なる抗体アイソタイプを含む。用語「抗体」は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ化（chimerized）またはキメラ抗体、ヒト化抗体、霊長類化（primatized）抗体、脱免疫化（deimmunized）抗体および完全ヒト抗体を含む。抗体は、様々な種のうちいずれか、例えば、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、オランウータン、ヒヒまたはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、アレチネズミ亜科のネズミ、ハムスター、ラットおよびマウス等の哺乳動物において作製することができる、またはこれに由来することができる。抗体は、精製された抗体または組換え抗体であり得る。抗体は、少なくとも１個の免疫グロブリンドメインを含有する、操作されたタンパク質または抗体様タンパク質（例えば、融合タンパク質）であってもよい。操作されたタンパク質または抗体様タンパク質は、二重特異性抗体または三重特異性（tri-specific）抗体、または二量体、三量体もしくは多量体抗体、またはダイアボディ（diabody）、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＣＯＤＶ−Ｉｇ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）またはＮａｎｏｂｏｄｙ（登録商標）であってもよい。
【００１９】
用語「抗体断片」、「抗原結合性断片」または同様の用語は、当該技術分野で公知であり、例えば、標的抗原（例えば、ヒトＣ５）に結合し、標的抗原の活性を阻害する能力を保持する抗体断片を指すことができる。かかる断片としては、例えば、単鎖抗体、単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片またはＦ（ａｂ’）２断片が挙げられる。ｓｃＦｖ断片は、ｓｃＦｖが由来する抗体の重鎖および軽鎖の両方の可変領域を含む、単一ポリペプチド鎖である。加えて、細胞内抗体（intrabody）、ミニボディ（minibody）、トリアボディ（triabody）およびダイアボディも、抗体の定義に含まれ、本明細書に記載されている方法における使用に適合する。例えば、Todorovskaら（２００１年）J  Immunol  Methods  ２４８巻（１号）：４７〜６６頁；HudsonおよびKortt（１９９９年）J  Immunol  Methods  ２３１巻（１号）：１７７〜１８９頁；Poljak（１９９４年）Structure  ２巻（１２号）：１１２１〜１１２３頁；RondonおよびMarasco（１９９７年）Annual  Review  of  Microbiology  ５１巻：２５７〜２８３頁を参照されたい。抗原結合性断片は、重鎖ポリペプチドの可変領域および軽鎖ポリペプチドの可変領域を含むこともできる。よって、抗原結合性断片は、抗体の軽鎖および重鎖のポリペプチドのＣＤＲを含むことができる。
【００２０】
用語「抗体断片」は、例えば、ラクダ化（camelized）単一ドメイン抗体等の単一ドメイン抗体を含むこともできる。例えば、Muyldermansら（２００１年）Trends  Biochem  Sci  ２６巻：２３０〜２３５頁；Nuttallら（２０００年）Curr  Pharm  Biotech  １巻：２５３〜２６３頁；Reichmannら（１９９９年）J  Immunol  Meth  ２３１巻：２５〜３８頁；ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９４／０４６７８およびＷＯ９４／２５５９１；ならびに米国特許第６，００５，０７９号を参照されたい。用語「抗体断片」は、単一ドメイン抗体が形成されるような修飾を有する２個のＶＨドメインを含む、単一ドメイン抗体も含む。
【００２１】
用語「被験体」は、用語「患者」と互換的に使用される。
【００２２】
他に定義されていなければ、本明細書に使用されているあらゆる技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明における使用のための方法および材料が本明細書に記載されている；当該技術分野で公知の他の適した方法および材料を使用することもできる。材料、方法および例は、単なる例示であり、限定であることを意図しない。本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリおよび他の参考文献は、それらの全体を参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先される。
【００２３】
周知の通り、補体系は、身体の他の免疫学的な系と連動して作用して、細胞およびウイルス病原体の侵入から防御する。少なくとも２５種の補体タンパク質が存在する。補体成分は、一連の、入り組んでいるが正確な酵素による切断および膜結合事象において相互作用することにより、その免疫防御機能を達成する。その結果としての補体カスケードは、オプソニン機能、免疫調節機能および溶解機能を有する産物の産生をもたらす。
【００２４】
補体カスケードは、古典的経路（「ＣＰ」）、レクチン経路または副経路（「ＡＰ」）を経て進行することができる。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性プロテアーゼによって切断されてＣ３ａおよびＣ３ｂを生じるポイントである、Ｃ３コンバターゼにおいて収束する。
【００２５】
ＡＰ  Ｃ３コンバターゼは、血液の血漿中に豊富に存在する補体成分Ｃ３の自発的加水分解によって開始される。「ティックオーバー」としても公知のこの過程は、Ｃ３におけるチオエステル結合の自発的切断により起こり、Ｃ３ｉまたはＣ３（Ｈ２Ｏ）を形成する。このＣ３（Ｈ２Ｏ）形成は、血漿タンパク質Ｂ因子の結合を可能にし、これは次いで、Ｄ因子が、Ｂ因子をＢａおよびＢｂへと切断することを可能にする。Ｂｂ断片は、Ｃ３に結合されたままとなり、「液相」または「開始」Ｃ３コンバターゼである、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを含有する複合体を形成する。少量でしか産生されないが、液相Ｃ３コンバターゼは、複数のＣ３タンパク質をＣ３ａおよびＣ３ｂへと切断することができ、Ｃ３ｂの生成およびその後のＣ３ｂの表面（例えば、細菌表面）への共有結合をもたらす。表面結合Ｃ３ｂに結合されたＢ因子は、Ｄ因子によって切断され、これにより、Ｃ３ｂ，Ｂｂを含有する表面結合ＡＰ  Ｃ３コンバターゼ複合体を形成する。例えば、Mueller-Eberhard（１９８８年）Ann  Rev  Biochem  ５７巻：３２１〜３４７頁を参照されたい。
【００２６】
ＡＰ  Ｃ５コンバターゼである（Ｃ３ｂ）２，Ｂｂは、ＡＰ  Ｃ３コンバターゼへの第２のＣ３ｂ単量体の付加により形成される。例えば、Medicusら（１９７６年）J  Exp  Med  １４４巻：１０７６〜１０９３頁およびFearonら（１９７５年）J  Exp  Med  １４２巻：８５６〜８６３頁を参照されたい。第２のＣ３ｂ分子の役割は、Ｃ５に結合し、Ｂｂによる切断のためにこれを提示することである。例えば、Isenmanら（１９８０年）J  Immunol  １２４巻：３２６〜３３１頁を参照されたい。例えば、Medicusら（１９７６年）上記参照に記載されている通り、ＡＰ  Ｃ３およびＣ５コンバターゼは、三量体タンパク質プロパージンの付加によって安定化される。しかし、プロパージン結合は、機能する副経路Ｃ３またはＣ５コンバターゼの形成に必要とされない。例えば、Schreiberら（１９７８年）Proc  Natl  Acad  Sci  USA  ７５巻：３９４８〜３９５２頁およびSissonsら（１９８０年）Proc  Natl  Acad  Sci  USA  ７７巻：５５９〜５６２頁を参照されたい。
【００２７】
ＣＰ  Ｃ３コンバターゼは、標的抗原（例えば、微生物抗原）に結合された抗体と、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓの複合体である補体成分Ｃ１との相互作用により形成される。抗体−抗原複合体への、Ｃ１のＣ１ｑ部分の結合は、Ｃ１ｒを活性化させる立体構造変化をＣ１に引き起こす。次に、活性なＣ１ｒは、Ｃ１会合したＣ１ｓを切断して、これにより、活性セリンプロテアーゼを生成する。活性なＣ１ｓは、補体成分Ｃ４をＣ４ｂおよびＣ４ａへと切断する。Ｃ３ｂと同様に、新たに生成されたＣ４ｂ断片は、高度に反応性のチオールを含有し、これは、標的表面（例えば、微生物細胞表面）における適した分子とアミド結合またはエステル結合を容易に形成する。Ｃ１ｓは、また、補体成分Ｃ２をＣ２ｂおよびＣ２ａへと切断する。Ｃ４ｂおよびＣ２ａによって形成された複合体は、Ｃ３をＣ３ａおよびＣ３ｂへとプロセシングすることができるＣＰ  Ｃ３コンバターゼである。ＣＰ  Ｃ５コンバターゼであるＣ４ｂ，Ｃ２ａ，Ｃ３ｂは、ＣＰ  Ｃ３コンバターゼへのＣ３ｂ単量体の付加により形成される。例えば、Mueller-Eberhard（１９８８年）上記参照およびCooperら（１９７０年）J  Exp  Med  １３２巻：７７５〜７９３頁を参照されたい。
【００２８】
Ｃ３ｂも、マクロファージおよび樹状細胞等の抗原提示細胞の表面に存在する補体受容体とのその相互作用により、オプソニンとして機能する。Ｃ３ｂのオプソニン機能は一般に、補体系の最も重要な抗感染機能の１つであると考えられる。Ｃ３ｂ機能を遮断する遺伝的損傷を有する患者は、多種多様な病原性生物に感染する傾向があるが、補体カスケードの流れのより後期の損傷を有する患者、すなわち、Ｃ５機能を遮断する損傷を有する患者は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染の傾向のみがより高いことが判明した。
【００２９】
ＡＰおよびＣＰ  Ｃ５コンバターゼは、Ｃ５を切断する。Ｃ５は、限定的トリプシン消化等のＣ５コンバターゼ活性以外の手段によって活性化されることもできる（例えば、MintaおよびMan（１９９７年）J  Immunol  １１９巻：１５９７〜１６０２頁ならびにWetselおよびKolb（１９８２年）J  Immunol  １２８巻：２２０９〜２２１６頁を参照されたい）。また、酸処理（YamamotoおよびGewurz（１９７８年）J  Immunol  １２０巻：２００８年ならびにDamerauら（１９８９年）Molec  Immunol  ２６巻：１１３３〜１１４２頁）も、Ｃ５を切断し、活性Ｃ５ｂを産生することができる。
【００３０】
Ｃ５の切断は、強力なアナフィラトキシンかつ走化性因子であるＣ５ａを放出し、溶解性終末補体複合体Ｃ５ｂ−９の形成をもたらす。Ｃ５ａおよびＣ５ｂ−９は、加水分解酵素、活性酸素種、アラキドン酸代謝産物および種々のサイトカイン等の下流炎症性因子の放出を増幅することによる、多面的細胞活性化特性も有する。
【００３１】
Ｃ３ａおよびＣ５ａは、アナフィラトキシンである。これらの活性化された補体成分は、マスト細胞脱顆粒を引き起こすことができ、これは、好塩基球およびマスト細胞からヒスタミンならびに他の炎症メディエータを放出し、平滑筋収縮、血管透過性増加、白血球活性化および細胞過形成をもたらす細胞増殖を含む他の炎症性現象をもたらす。Ｃ５ａは、補体活性化の部位に炎症誘発性顆粒球を誘引するように作用する走化性ペプチドとしても機能する。
【００３２】
適切に機能する補体系は、感染性微生物からの頑強な防御をもたらすが、補体の不適切な調節または活性化は、例えば、関節リウマチ（「ＲＡ」）；ループス腎炎；喘息；虚血再灌流傷害；非典型溶血性尿毒症症候群（「ａＨＵＳ」）；デンスデポジット病（「ＤＤＤ」）；発作性夜間ヘモグロビン尿症（「ＰＮＨ」）；黄斑変性（例えば、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」））；溶血、肝酵素上昇および血小板減少（「ＨＥＬＬＰ」）症候群；血栓性血小板減少性紫斑病（「ＴＴＰ」）；自発的胎児喪失；寡免疫性の血管炎；表皮水疱症；反復性胎児喪失；多発性硬化症（「ＭＳ」）；外傷性脳損傷；敗血症、ウイルス性出血熱（エボラ出血熱等）、ならびに心筋梗塞、心肺バイパスおよび血液透析に起因する傷害を含む、様々な障害の病態形成に関係づけられてきた。例えば、Holersら（２００８年）Immunological  Reviews  ２２３巻：３００〜３１６頁を参照されたい。補体の阻害（例えば、終末補体形成、Ｃ５切断または補体活性化の阻害）は、動物モデルおよびヒトの両方において、いくつかの補体関連障害の処置において有効であると実証された。例えば、Rotherら（２００７年）Nature  Biotechnology  ２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁；Wangら（１９９６年）Proc  Natl  Acad  Sci  USA  ９３巻：８５６３〜８５６８頁；Wangら（１９９５年）Proc  Natl  Acad  Sci  USA  ９２巻：８９５５〜８９５９頁；Rinderら（１９９５年）J  Clin  Invest  ９６巻：１５６４〜１５７２頁；Kroshusら（１９９５年）Transplantation  ６０巻：１１９４〜１２０２頁；Homeisterら（１９９３年）J  Immunol  １５０巻：１０５５〜１０６４頁；Weismanら（１９９０年）Science  ２４９巻：１４６〜１５１頁；Amsterdamら（１９９５年）Am  J  Physiol  ２６８巻：Ｈ４４８〜Ｈ４５７頁；およびRabinoviciら（１９９２年）J  Immunol  １４９巻：１７４４〜１７５０頁を参照されたい。
【００３３】
補体欠損個体は、髄膜炎菌感染に対する感受性がより高いことが周知である；よって、かかる個体は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに対するワクチンを接種することが推奨される。例えば、Figueroaら、Clinical  Microbiology  Reviews、１９９１年７月、４巻、３号、３５９〜３９５頁を参照されたい。
【００３４】
Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）（すなわち、エクリズマブ）に関して、髄膜炎菌感染は、この薬物の服用中に患者によって経験される最も重要な有害反応である。ＰＮＨ臨床研究において、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）の使用は、重篤な髄膜炎菌感染（敗血症および／または髄膜炎）に対する患者の感受性を増加させる。リスク群または最も公知のリスク因子は、次のものを含む：１）終末補体の遺伝的欠損または治療阻害（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）治療等）；２）髄膜炎菌血清群Ｂに対する市販のワクチンの欠如（現在は入手可）；および３）最初の症状の出現時における適切な医療相談の遅延または非存在。髄膜炎菌感染の発生は、場合により、髄膜炎菌ワクチンによって防止することができる。例えば、髄膜炎菌ワクチン接種の履歴がない患者は、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）または他の補体阻害剤の最初の用量を受ける少なくとも２週間前にワクチン接種することができる。ワクチン接種されていない患者において緊急Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）治療が示される場合、髄膜炎菌ワクチンは、可能な限り速やかに投与されるべきである。２歳の年齢に満たない小児を含む、髄膜炎菌ワクチンを受けることができない患者において、抗生物質予防が、髄膜炎菌感染を防止することができる。しかし、髄膜炎菌ワクチン接種は、髄膜炎菌感染のリスクを低下させることができるが、これを排除するものではない。加えて、以前に利用できた髄膜炎菌ワクチンは、全ての血清群、特に、血清群Ｂ感染を網羅する訳ではない。臨床研究において、１９６名のＰＮＨ患者のうち２名が、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）による処置を受けている間に重篤な髄膜炎菌感染を発症し、両者は共にワクチン接種されていた。非ＰＮＨ患者の臨床研究において、髄膜炎菌性髄膜炎は、１名のワクチン接種されていない患者において生じた。加えて、以前にワクチン接種されている、ａＨＵＳを有するある患者が、試験後の経過観察期間において髄膜炎菌性敗血症を発症した。
【００３５】
抗Ｃ５抗体または抗原結合性断片（例えば、エクリズマブおよびペキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ））は、終末補体活性化を遮断するため、これらの薬剤（例えば、エクリズマブ／Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））により処置された患者は、髄膜炎菌感染に加えて、特に、被包性細菌による感染に対して増大した感受性を有する可能性がある。例えば、小児または青年期患者は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｂ型（Ｈｉｂ）による重篤な感染を発症するリスクが増第している可能性がある。臨床研究において、１９５名のＰＮＨ患者のうち総計１１名が、蜂巣炎（１名の患者）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ感染（１名の患者）、他の感染（１名の患者）、髄膜炎菌性敗血症（２名の患者）、壊死性筋膜炎（１名の患者）、気道感染（１名の患者）、尿路感染（１名の患者）、ウイルス感染（２名の患者）およびウイルス上気道感染（１名の患者）を含む、エクリズマブ処置で感染関係の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した。エクリズマブで処置した３７名のａＨＵＳ患者のうち１名は、腹膜炎を有することが判明した。それに対応して、これらの感染の防止のためのワクチン接種は、終末補体Ｃ５阻害による処置に先立ち投与されるべきである。
【００３６】
一態様では、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤による処置を必要とするヒト患者等の患者を処置する方法が提供される。本方法は、有効量の、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を患者に投与することを含み、この患者は、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤による患者の処置の前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されている；または、患者にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を初めて投与するのと同時にＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を投与されており、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を投与されており、この投与が、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される、患者である。
【００３７】
別の態様では、ヒト患者等の患者における終末補体の形成を阻害するための方法が提供される。本方法は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を、患者における終末補体を阻害するのに有効な量で患者に投与することを含み、この患者は、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤による患者の処置の前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されている；または、患者にエクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を初めて投与するのと同時にＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を投与されており、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される；または、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を投与されており、この投与は、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される、患者である。
【００３８】
さらに別の態様では、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤により処置されるヒト患者等の患者にワクチン接種する方法が提供される。本方法は、エクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤の投与の１４±３日前に、またはこの期間よりも後であるが、Ｃ５阻害剤の初めての投与の約１４日後に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンを投与することを含む。
【００３９】
患者は、当該技術分野で公知の方法によって髄膜炎に関してモニタリングされる。
【００４０】
ある特定の実施形態では、患者は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（「ＰＮＨ」）、非典型溶血性尿毒症症候群（「ａＨＵＳ」）または志賀毒素産生性大腸菌による溶血性尿毒症症候群（「ＳＴＥＣ−ＨＵＳ」）と診断されている。
【００４１】
ある特定の実施形態では、患者は、補体関連障害を患う。補体関連障害は、任意の補体関連障害であり得る。補体関連障害としては、例えば、加齢黄斑変性、移植片拒絶、骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、関節リウマチ、肺の病態、虚血再灌流傷害、非典型溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、デンスデポジット病、加齢黄斑変性、自発的胎児喪失、寡免疫性の血管炎、表皮水疱症、反復性胎児喪失、多発性硬化症、外傷性脳損傷、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、デゴス病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、敗血症、ウイルス性出血熱（エボラ出血熱等）および劇症型抗リン脂質症候群が挙げられる。
【００４２】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンは、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂに対するいずれかの髄膜炎菌ワクチンとなることができる。ある特定の実施形態では、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンは、多成分性髄膜炎菌血清群Ｂワクチン（４ＣＭｅｎＢまたはＢＥＸＳＥＲＯ（登録商標））または髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ組換えｌｐ２０８６  ａ０５タンパク質バリアント抗原およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ組換えｌｐ２０８６  ｂ０１タンパク質バリアント抗原またはＴｒｕｍｅｎｂａ（登録商標））である（米国特許第８，５６３，００６号を参照）。
【００４３】
ある特定の実施形態では、ＢＥＸＳＥＲＯ（登録商標）またはＴｒｕｍｅｎｂａ（登録商標）のいずれかの、推奨される適応症および用法、投薬量および投与、剤形および強度、ならびに特定の患者集団における使用に従うべきである。しかし、医療従事者は、ＢＥＸＳＥＲＯ（登録商標）またはＴｒｕｍｅｎｂａ（登録商標）のいずれかの、推奨される適応症および用法、投薬量および投与、剤形および強度、ならびに特定の患者集団における使用を、必要に応じて調整することができる。
【００４４】
ある特定の実施形態では、患者は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等の補体阻害剤による患者の処置と同時に、またはその最中に、ＭＰＳＶ４、ＭｅｎＡＣＷＹ、ＭｅｎＡＣＷＹ−Ｄ、ＭｅｎＡＣＷＹ−ＣＲＭまたはＨｉｂＭｅｎＣＹ−ＴＴを包含する１種または複数種の追加的な髄膜炎菌ワクチンをワクチン接種されたか、またはされているか、またはされる。
【００４５】
ある特定の実施形態では、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤の患者への投与に先立ち、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂに対する髄膜炎菌ワクチンが、患者に投与される。
【００４６】
ある特定の実施形態では、「ワクチン接種」、「ワクチンの投与」等は、本明細書において使用する場合、ワクチンの製造業者によって推奨される投薬量および投与の頻度に十分に従ったことを指す。
【００４７】
ある特定の実施形態では、患者への髄膜炎菌ワクチンの任意の投与は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤の患者への投与に先立ち行われる。
【００４８】
ある特定の実施形態では、患者は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤による患者の処置の前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されている患者である。
【００４９】
ある特定の実施形態では、患者は、患者にエクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を初めて投与するのと同時にＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される患者である。
【００５０】
ある特定の実施形態では、患者は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を投与されており、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されていないことがわかり次第に、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される患者である。
【００５１】
ある特定の実施形態では、患者は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種される前に、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤を投与されており、この投与が、患者が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されるまで中断される患者である。
【００５２】
ある特定の実施形態では、患者は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンのある１種をある時点で、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンの別の１種を別の時点でワクチン接種されてよい。例えば、患者は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントによる患者の処置の前にＢＥＸＳＥＲＯ（登録商標）をワクチン接種され、続いて、患者にエクリズマブまたはエクリズマブバリアントを初めて投与するのと同時に、Ｔｒｕｍｅｎｂａ（登録商標）をワクチン接種されてもよい。
【００５３】
本明細書に開示されている方法は、エクリズマブまたはエクリズマブバリアント以外の補体Ｃ５阻害剤を投与することにより実施することができる。ある特定の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ヒトＣ５を阻害する。本発明の方法における使用のためのＣ５阻害剤は、任意のＣ５阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５阻害剤は、エクリズマブ、その抗原結合性断片、エクリズマブの抗原結合性断片を含むポリペプチド、エクリズマブの抗原結合性断片を含む融合タンパク質、または単鎖抗体バージョンのエクリズマブ、または小分子Ｃ５阻害剤である。ある特定の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ヒトＣ５を阻害する。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、小分子化合物である。Ｃ５阻害剤である小分子化合物の一例は、アウリントリカルボン酸である。他の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ポリペプチドである。
【００５５】
Ｃ５阻害剤は、補体Ｃ５タンパク質に結合するＣ５阻害剤し、かつＣ５ａの生成を阻害することもできるものである。Ｃ５結合阻害剤は、例えば、Ｃ５を断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂへと切断することを阻害することもでき、よって、終末補体複合体の形成を防止することができる。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ポリペプチド阻害剤である。一実施形態では、Ｃ５阻害剤は、抗Ｃ５抗体である。例示的な抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）；Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＣＴ）、またはエクリズマブと同様Ｃ５上の同じエピトープに結合するもしくはＣ５への結合に関してエクリズマブと競合する抗体である（例えば、Kaplan（２００２年）Curr  Opin  Investig  Drugs  ３巻（７号）：１０１７〜２３頁；Hill（２００５年）Clin  Adv  Hematol  Oncol  ３巻（１１号）：８４９〜５０頁；およびRotherら（２００７年）Nature  Biotechnology  ２５巻（１１号）：１２５６〜１４８８頁を参照）。Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）は、マウス骨髄腫細胞培養によって産生され標準バイオプロセス技術によって精製された組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ２／４κ抗体である、エクリズマブの製剤である。エクリズマブは、ヒトＩｇＧ２配列およびヒトＩｇＧ４配列由来のヒト定常領域、ならびにヒトフレームワーク軽鎖および重鎖可変領域にグラフトされたマウス相補性決定領域を含有する。エクリズマブは、２本の４４８アミノ酸重鎖および２本の２１４アミノ酸軽鎖で構成され、およそ１４８ｋＤａの分子量を有する。エクリズマブは、それぞれ配列番号１０および１１に表記される重鎖および軽鎖アミノ酸配列；それぞれ配列番号７および８に表記される重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列；ならびにそれぞれ配列番号１、２および３ならびに４、５および６に表記される重鎖可変領域ＣＤＲ１〜３および軽鎖可変領域ＣＤＲ１〜３配列を含む。
【００５６】
エクリズマブは、現在、発作性夜間ヘモグロビン尿症（「ＰＮＨ」）および非典型溶血性尿毒症症候群（「ａＨＵＳ」）を処置するために承認されている。発作性夜間ヘモグロビン尿症は、溶血性貧血の一形態であり、補体調節タンパク質ＣＤ５９およびＣＤ５５の非存在による血管内溶血を顕著な特色とする。ＣＤ５９は、例えば、終末補体複合体の形成を遮断するように機能する。ａＨＵＳは、慢性の制御されない補体活性化が関与し、これは、とりわけ、血栓性（thrombolitic）微小血管症の阻害、全身の小さな血管における血餅の形成および急性腎不全をもたらす。エクリズマブは、ヒトＣ５タンパク質に特異的に結合し、強力な炎症誘発性タンパク質Ｃ５ａの生成の形成を遮断する。エクリズマブは、終末補体複合体の形成をさらに遮断する。エクリズマブ処置は、ＰＮＨを有する患者における血管内溶血を低下させ、ａＨＵＳにおける補体レベルを減少させる。例えば、Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００４年；３５０巻：５５２〜９頁；Rotherら、Nature  Biotechnology  ２００７年；２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁；Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００６年、３５５巻；１２号、１２３３〜１２４３頁；Zuberら、Nature  Reviews  Nephrology  ８巻、６４３〜６５７頁（２０１２年）｜doi:10.1038/nrneph.2012.214；米国特許出願公開第２０１２／０２３７５１５号および米国特許第６，３５５，２４５号を参照されたい。エクリズマブは、近年の臨床試験において、志賀毒素産生性大腸菌による溶血性尿毒症症候群（「ＳＴＥＣ−ＨＵＳ」）を有する患者に有効であることも示された。Alexionプレスリリース「New  Clinical  Trial  Data  Show  Substantial  Improvement  with  Eculizumab  (Soliris(R))  in  Patients  with  STEC-HUS」２０１２年１１月３日、土曜日を参照されたい。ＳＴＥＣ−ＨＵＳは、全身性補体媒介性血栓性微小血管症および急性重要臓器損傷によって特徴付けされる。これらの患者へのエクリズマブ投与は、急速かつ持続した血栓性微小血管症改善および全身性臓器合併症改善をもたらした。ＰＮＨ、ａＨＵＳおよびＳＴＥＣ−ＨＵＳは全て、不適切な補体活性化に関係する疾患である。例えば、Norisら、Nat  Rev  Nephrol.２０１２年１１月；８（１１）：６２２〜３３頁．doi:  10.1038/nrneph.2012.195.Ｅｐｕｂ  ２０１２年９月１８日；Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００４年；３５０巻：６号、５５２〜９頁；Rotherら、Nature  Biotechnology  ２００７年；２５巻（１１号）：１２５６〜１２６４頁；Hillmenら、N  Engl  J  Med  ２００６年、３５５巻；１２号、１２３３〜１２４３頁；Zuberら、Nature  Reviews  Nephrology  ８巻、６４３〜６５７頁（２０１２年）｜doi:10.1038/nrneph.2012.214を参照されたい。
【００５７】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖（heavy  and  light）を含む抗体ＢＮＪ４４１、またはそれらの抗原結合性断片およびバリアントである。ＢＮＪ４４１（ＡＬＸＮ１２１０としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示（the  teachings  or  which）は参照により本明細書に組み込まれている。ＢＮＪ４４１は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））に構造的に関係するヒト化モノクローナル抗体である。ＢＮＪ４４１は、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間のＣ５ａおよびＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、微生物のオプソニン化および免疫複合体のクリアランスに必須の補体活性化の近位または初期成分（例えば、Ｃ３およびＣ３ｂ）を保存しつつ、炎症促進性メディエータＣ５ａの放出および細胞溶解ポア形成膜攻撃複合体Ｃ５ｂ−９の形成を防止する。
【００５８】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４４１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４４１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００５９】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、またはその抗原結合性断片およびバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの教示は参照により本明細書に組み込まれている。
【００６０】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に表記される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に表記される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に表記される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に表記されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。
【００６１】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って異なって定義された。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Kabatら［（１９９１年）「Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest.」ＮＩＨ出版番号９１−３２４２、米国保健社会福祉省（U.S.  Department  of  Health  and  Human  Services）、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ］によって定義されたものであってよい。このような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）と称することができる。一部の実施形態では、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Chothiaら（１９８９年）Nature  ３４２巻：８７７〜８８３頁によって定義されたものであってよい。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）と称することができる。一部の実施形態では、軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａの組み合わせた定義によって定義されたものであってよい。かかる実施形態では、これらの領域は、「組み合わせたＫａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」と称することができる。Thomasら［（１９９６年）Mol  Immunol  ３３巻（１７／１８号）：１３８９〜１４０１頁］は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従ったＣＤＲ境界の同定を例証する。
【００６２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体は、次のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む：
【化１】
2018520139.tif 000002
一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体は、次のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む：
【化２】
2018520139.tif 000003
一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体は、次のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む：
【化３】
2018520139.tif 000004
【００６３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体は、次のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む：
【化４】
2018520139.tif 000005
【００６４】
本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態では、バリアントヒトＦｃ定常領域が由来するネイティブヒトＦｃ定常領域の親和性よりも大きい親和性でヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含むことができる。例えば、Ｆｃ定常領域は、バリアントヒトＦｃ定常領域が由来するネイティブヒトＦｃ定常領域と比べて、１個または複数個の（例えば、２、３、４、５、６、７もしくは８個またはそれを超える）アミノ酸置換を含むことができる。置換は、相互作用のｐＨ依存を維持しつつ、ｐＨ６．０においてＦｃＲｎに対するバリアントＦｃ定常領域を含有するＩｇＧ抗体の結合親和性を増加させることができる。抗体のＦｃ定常領域における１個または複数個の置換が、（相互作用のｐＨ依存を維持しつつ）ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させるかどうかを検査するための方法は、当該技術分野で公知であり、実施例において例証されている。例えば、それらそれぞれの開示全体を参照により本明細書に組み込む、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９９４９号を参照されたい。
【００６５】
ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を増強する置換は、当該技術分野で公知であり、例えば、（１）Dall'Acquaら（２００６年）J  Biol  Chem  ２８１巻：２３５１４〜２３５２４頁によって記載されたＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換；（２）Hintonら（２００４年）J  Biol  Chem  ２７９巻：６２１３〜６２１６頁およびHintonら（２００６年）J  Immunol  １７６巻：３４６〜３５６頁に記載されているＭ４２８ＬまたはＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換；ならびに（３）Petkovaら（２００６年）Int  Immunol  １８巻（１２号）：１７５９〜６９頁に記載されているＮ４３４ＡまたはＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換を含む。追加の置換ペアリング：Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４ＨおよびＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈは、例えば、その開示全体を参照により本明細書に組み込む、Datta-Mannanら（２００７年）J  Biol  Chem  ２８２巻（３号）：１７０９〜１７１７頁に記載されている。
【００６６】
一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基２５５におけるバリンに代えての置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３０９におけるアスパラギンに代えての置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３１２におけるイソロイシンに代えての置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸残基３８６における置換を有する。
【００６７】
一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、これが由来するネイティブ定常領域と比べて、３０個以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３または２個以下）のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０ＩおよびＶ３０８Ｆからなる群から選択される１個または複数個のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、バリアントヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵナンバリングで位置４２８にメチオニンおよび位置４３４にアスパラギンを含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、例えば、米国特許第８．０８８，３７６号に記載されている４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、これらの変異の的確な位置は、抗体工学によりネイティブヒトＦｃ定常領域位置からシフトされる場合がある。例えば、ＢＮＪ４４１に見出され、その開示全体を参照により本明細書に組み込む米国特許番号９，０７９，９４９号に記載されているＭ４２９ＬおよびＮ４３５Ｓバリアントにおけるものと同様に、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合の４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換は、４２９Ｌおよび４３５Ｓに対応し得る。
【００６９】
一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ネイティブヒトＦｃ定常領域と比べて、アミノ酸位置２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４または４３６（ＥＵナンバリング）に置換を含む。一部の実施形態では、置換は、次のものからなる群から選択される：全てＥＵナンバリングで、位置２３７におけるグリシンに代えてメチオニン；位置２３８におけるプロリンに代えてアラニン；位置２３９におけるセリンに代えてリシン；位置２４８におけるリシンに代えてイソロイシン；位置２５０におけるスレオニンに代えてアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファンまたはチロシン；位置２５２におけるメチオニンに代えてフェニルアラニン、トリプトファンまたはチロシン；位置２５４におけるセリンに代えてスレオニン；位置２５５におけるアルギニンに代えてグルタミン酸；位置２５６におけるスレオニンに代えてアスパラギン酸、グルタミン酸またはグルタミン；位置２５７におけるプロリンに代えてアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、スレオニンまたはバリン；位置２５８におけるグルタミン酸に代えてヒスチジン；位置２６５におけるアスパラギン酸に代えてアラニン；位置２７０におけるアスパラギン酸に代えてフェニルアラニン；位置２８６におけるアスパラギンに代えてアラニンまたはグルタミン酸；位置２８９におけるスレオニンに代えてヒスチジン；位置２９７におけるアスパラギンに代えてアラニン；位置２９８におけるセリンに代えてグリシン；位置３０３におけるバリンに代えてアラニン；位置３０５におけるバリンに代えてアラニン；位置３０７におけるスレオニンに代えてアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファンまたはチロシン；位置３０８におけるバリンに代えてアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミンまたはスレオニン；位置３０９におけるロイシンまたはバリンに代えてアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリンまたはアルギニン；位置３１１におけるグルタミンに代えてアラニン、ヒスチジンまたはイソロイシン；位置３１２におけるアスパラギン酸に代えてアラニンまたはヒスチジン；位置３１４におけるロイシンに代えてリシンまたはアルギニン；位置３１５におけるアスパラギンに代えてアラニンまたはヒスチジン；位置３１７におけるリシンに代えてアラニン；位置３２５におけるアスパラギンに代えてグリシン；位置３３２におけるイソロイシンに代えてバリン；位置３３４におけるリシンに代えてロイシン；位置３６０におけるリシンに代えてヒスチジン；位置３７６におけるアスパラギン酸に代えてアラニン；位置３８０におけるグルタミン酸に代えてアラニン；位置３８２におけるグルタミン酸に代えてアラニン；位置３８４におけるアスパラギンまたはセリンに代えてアラニン；位置３８５におけるグリシンに代えてアスパラギン酸またはヒスチジン；位置３８６におけるグルタミンに代えてプロリン；位置３８７におけるプロリンに代えてグルタミン酸；位置３８９におけるアスパラギンに代えてアラニンまたはセリン；位置４２４におけるセリンに代えてアラニン；位置４２８におけるメチオニンに代えてアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシン；位置４３３におけるヒスチジンに代えてリシン；位置４３４におけるアスパラギンに代えてアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファンまたはチロシン；および位置４３６におけるチロシンまたはフェニルアラニンに代えてヒスチジン。
【００７０】
本明細書に記載されている方法における使用に適した抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態では、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。あるいは、本明細書に記載されている方法における使用のための抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態では、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。
【００７１】
本明細書に記載されている方法において使用される、本明細書に記載されている抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、種々の当該技術分野で認識されている技法を使用して作製することができる。モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技法によって得ることができる。簡潔に説明すると、一般的に、所望の抗原で免疫した動物由来の脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合することにより不死化する（Kohler  &  Milstein、Eur.  J.  Immunol.６巻：５１１〜５１９頁（１９７６年）を参照）。不死化の代替方法は、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子もしくはレトロウイルスによる形質転換、または当該技術分野で周知の他の方法を含む。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生に関してスクリーニングし、かかる細胞によって産生されるモノクローナル抗体の収量を、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含む様々な技法によって増強することができる。あるいは、Huseら、Science  ２４６巻：１２７５〜１２８１頁（１９８９年）に概要が述べられている一般プロトコールに従ってヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離することができる。
【００７２】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合性断片は、任意の適した手段によって患者に投与することができる。一実施形態では、抗体は、静脈内投与のために製剤化される。
【００７３】
なおさらなる他の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、特異的単鎖バージョンの抗体全体エクリズマブであるペキセリズマブ（配列番号２１）を包含する、単鎖バージョンのエクリズマブである。例えば、Whiss（２００２年）Curr  Opin  Investig  Drugs  ３巻（６号）：８７０〜７頁；Patelら（２００５年）Drugs  Today  (Barc)４１巻（３号）：１６５〜７０頁；Thomasら（１９９６年）Mol  Immunol  ３３巻（１７〜１８号）：１３８９〜４０１頁；および米国特許第６，３５５，２４５号を参照されたい。なお他の実施形態では、本発明の方法における使用のための阻害剤は、ペキセリズマブ抗体アミノ酸配列の軽鎖の位置３８（Ｋａｂａｔナンバリングおよび配列番号２２に表記されているアミノ酸配列番号に従う）におけるアルギニン（Ｒ）がグルタミン（Ｑ）に変化したペキセリズマブの単鎖バリアントである。配列番号２２に描写されているアミノ酸配列を有する単鎖抗体は、位置３８におけるアルギニン（Ｒ）がグルタミン（Ｑ）に置換された、単鎖抗体ペキセリズマブ（配列番号２１）のバリアントである。バリアントペキセリズマブ抗体に存在する例示的なリンカーアミノ酸配列を配列番号２３に示す。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法における使用のための抗Ｃ５抗体は、エクリズマブと比べて１種または複数種の改善された特性（例えば、改善された薬物動態特性）を有する、エクリズマブに由来するバリアントである。バリアントエクリズマブ抗体（本明細書において、エクリズマブバリアント、バリアントエクリズマブ等とも称される）またはそのＣ５結合断片は、（ａ）補体成分Ｃ５に結合する；（ｂ）Ｃ５ａの生成を阻害し；かつＣ５の断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断をさらに阻害することができるものである。バリアントエクリズマブ抗体は、少なくとも１０またはそれを超える（例えば、少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３もしくは３４またはそれを超える）日数の、ヒトにおける血清半減期を有することができる。かかるバリアントエクリズマブ抗体は、米国特許第９，０７９，９４９号に記載されている。
【００７５】
ある特定の実施形態では、エクリズマブバリアント抗体は、配列番号２７（重鎖）および配列番号２６（軽鎖）において描写される配列によって定義される抗体またはこれらの抗原結合性断片である。この抗体は、ヒトＣ５に結合し、Ｃ５ａの形成、ならびにＣ５の断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害し、これにより、終末補体複合体の形成を防止する。
【００７６】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５結合ポリペプチドは、抗体全体ではない。一部の実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５結合ポリペプチドは、二重特異性抗体である。一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５結合ポリペプチドは、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体もしくはヒトモノクローナル抗体、またはこれらのいずれかの抗原結合性断片である。
【００７７】
抗体を包含するポリペプチドＣ５阻害剤を作製する方法は、当該技術分野で公知である。
【００７８】
本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５結合ポリペプチドは、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６もしくは配列番号２７に描写されているアミノ酸配列または上述のいずれかのものの抗原結合性断片を含むことができる、またはこれからなることができる。このポリペプチドは、配列番号１〜８に描写されているアミノ酸配列のうち１種または複数種を含むことができる。
【００７９】
なお他の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＬＦＧ３１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｂａｓｅｌ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＭｏｒｐｈｏＳｙｓ、Ｐｌａｎｅｇｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＵＳ８，２４１，６２８およびＵＳ８，８８３，１５８の表１の配列によって定義される別の抗体、抗Ｃ５ペグ化ＲＮＡアプタマーであるＡＲＣ１９０５（Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）（例えば、Keefeら、Nature  Reviews  Drug  Discovery  ９巻、５３７〜５５０頁（２０１０年７月）doi:10.1038/nrd3141を参照されたい）、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）（Ａｄｉｅｎｎｅ  Ｐｈａｒｍａ＆Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｅｒｇａｍｏ、Ｉｔａｌｙ）（例えば、ＵＳ７，９９９，０８１を参照されたい）、ｒＥＶ５７６（コベルシン（coversin））（Ｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（例えば、Penabadら、Lupus、２０１４年１０月；２３巻（１２号）：１３２４〜６頁．doi:  10.1177/0961203314546022.  を参照されたい）、ＡＲＣ１００５（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｂａｇｓｖａｅｒｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）、ＳＯＢ１００２（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎ）、ＲＡ１０１３４８（Ｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、アウリントリカルボン酸（「ＡＴＡ」）ならびに抗Ｃ５−ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）ならびにＯｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ  ｍｏｕｂａｔａ  Ｃ阻害剤（「ＯｍＣＩ」）である。
【００８０】
Ｃ５切断の阻害の測定に適した方法は、当該技術分野で公知である。例えば、体液におけるＣ５ａおよび／またはＣ５ｂの濃度および／または生理的活性は、当該技術分野で周知の方法によって測定することができる。Ｃ５ａ濃度または活性を測定するための方法は、例えば、走化性アッセイ、ＲＩＡまたはＥＬＩＳＡを含む（例えば、WardおよびZvaifler（１９７１年）J  Clin  Invest  ５０巻（３号）：６０６〜１６頁ならびにWurznerら（１９９１年）Complement  Inflamm  ８巻：３２８〜３４０頁を参照されたい）。Ｃ５ｂに関して、当該技術分野で公知の溶血性アッセイまたは可溶性Ｃ５ｂ−９のアッセイを使用することができる。当該技術分野で公知の他のアッセイを使用することもできる。
【００８１】
ＴＣＣ形成も阻害するＣ５阻害剤に関しては、補体成分Ｃ５の阻害は、被験体の体液における補体の細胞溶解能力を低下させることもできる。存在する補体の細胞溶解能力のかかる低下は、例えば、KabatおよびMayer（編）「Experimental  Immunochemistry、第２版」１３５〜２４０頁、Springfield、IL、CC  Thomas（１９６１年）、１３５〜１３９頁によって記載されている溶血アッセイ等の従来の溶血性アッセイ、または例えば、Hillmenら（２００４年）N  Engl  J  Med  ３５０巻（６号）：５５２頁に記載されている通りのニワトリ赤血球溶血方法等の該アッセイの従来バリエーション等の当該技術分野で周知の方法によって測定することができる。
【００８２】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５結合ポリペプチドは、欠失バリアント、挿入バリアントおよび／または置換バリアントを包含する、依然として抗原に結合する抗Ｃ５抗体（エクリズマブ等）のバリアント抗体である。例えば、配列番号２１、配列番号２２または配列番号２７に描写されているポリペプチドを参照されたい。例えば、組換えＤＮＡ技術によってかかるバリアントを作製する方法は、当該技術分野で周知である。
【００８３】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５結合ポリペプチドは、融合タンパク質である。融合タンパク質は、融合タンパク質をコードする核酸から融合タンパク質が発現されるように、組換えにより構築することができる。融合タンパク質は、１個または複数のＣ５結合ポリペプチドセグメント（例えば、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５および／または配列番号２６および／または配列番号２７、または配列番号１〜８のうちいずれか１種もしくは複数に描写されているＣ５結合セグメント）、ならびにＣ５結合セグメント（複数可）に対し異種である１個または複数のセグメントを含むことができる。異種配列は、例えば、抗原性タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ポリヒスチジン、赤血球凝集素（「ＨＡ」）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（「ＧＳＴ」）またはマルトース結合タンパク質（「ＭＢＰ」））等の任意の適した配列であり得る。異種配列はまた、診断または検出可能マーカーとして有用なタンパク質、例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（「ＧＦＰ」）またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（「ＣＡＴ」）であり得る。一部の実施形態では、異種配列は、Ｃ５結合セグメントを目的の細胞、組織または微小環境へと標的化する標的化部分であり得る。一部の実施形態では、標的化部分は、可溶形態のヒト補体受容体（例えば、ヒト補体受容体２）またはＣ３ｂもしくはＣ３ｄに結合する抗体（例えば、単鎖抗体）である。一部の実施形態では、標的化部分は、腎臓特異的抗原等の組織特異的抗原に結合する抗体である。組換えＤＮＡ技術によるもの等のかかる融合タンパク質を構築する方法は、当該技術分野で周知である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、標的化部分に融合される。例えば、構築物は、Ｃ５結合ポリペプチド、およびポリペプチドを補体活性化の部位に標的化する標的化部分を含有することができる。かかる標的化部分は、例えば、可溶形態の補体受容体１（ＣＲ１）、可溶型の補体受容体２（ＣＲ２）、またはＣ３ｂおよび／もしくはＣ３ｄに結合する抗体（もしくはその抗原結合性断片）を含むことができる。
【００８５】
組換えＤＮＡ技術を含め、融合タンパク質（例えば、Ｃ５結合ポリペプチドおよび可溶形態のヒトＣＲ１またはヒトＣＲ２を含有する融合タンパク質）を生成するための方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，８９７，２９０号；米国特許出願公開第２００５２６５９９５号；およびSongら（２００３年）J  Clin  Invest  １１巻（１２号）：１８７５〜１８８５頁に記載されている。
【００８６】
ある特定の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、二重特異性抗体である。二重特異性抗体（例えば、抗Ｃ５抗体、ならびにＣ３ｂおよび／またはＣ３ｄに結合する抗体を含む二重特異性抗体）を産生するための方法も当該技術分野で公知である。Ｃ５結合抗体および他の任意の抗体を含む二重特異性抗体が企図される。
【００８７】
本明細書に開示されている方法における使用のためのＣ５阻害剤を作製、同定、精製、修飾、使用等する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、小分子化合物であるＣ５阻害剤は、当該技術分野で公知の方法によって産生することができる。本発明の方法において使用される（ポリペプチドおよび抗体を包含する）Ｃ５結合阻害剤は、分子生物学およびタンパク質化学の技術分野で公知の様々な技法を使用して産生することができる。
【００８８】
Ｃ５結合ポリペプチド等のＣ５阻害剤を含有する組成物は、医薬組成物として製剤化することができる。任意の適した医薬組成物および製剤、ならびに適した製剤化方法および適した投与経路および適した投与部位は、本発明の範囲内にあり、当該技術分野で公知である。また、任意の適した投薬量（複数可）および投与頻度が企図される。
【００８９】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含むことができる。「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性の任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を指し、これらを包含する。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩を含むことができる（例えば、Bergeら（１９７７年）J  Pharm  Sci  ６６巻：１〜１９頁を参照されたい）。
【００９０】
ある特定の実施形態では、タンパク質組成物は、高濃度での安定な貯蔵に適した、溶液、マイクロエマルション、分散物、リポソーム、凍結乾燥した（フリーズドライした）粉末または他の秩序構造として安定化および製剤化することができる。無菌注射用溶液は、必要とされる量の本発明の方法における使用のためのＣ５結合ポリペプチドを、必要に応じて上に列挙されている成分のうち１種または組合せを有する適切な溶媒に取り込み、続いて濾過滅菌することにより調製することができる。エクリズマブ、その抗原結合性断片、その抗原結合バリアント、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含むポリペプチド、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含む融合タンパク質または単鎖抗体バージョンのエクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等の本発明の方法において使用される（Ｃ５結合ポリペプチドを包含する）Ｃ５阻害剤は、医薬品水溶液における比較的高濃度を含めた、任意の所望の濃度で製剤化することができる。
【００９１】
Ｃ５阻害剤の投薬量レベルは、任意の適したレベルであり得る。
【００９２】
患者におけるＣ５阻害剤の血漿濃度は、達成された最高レベルであれ維持されたレベルであれ、任意の望ましいまたは適した濃度であり得る。かかる血漿濃度は、当該技術分野で公知の方法によって測定することができる。ある特定の実施形態では、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントの患者（ヒト患者等）の血漿中の濃度は、約２５μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの範囲内（例えば、約３５μｇ／ｍＬ〜約１００ｇ／ｍＬの間等）である。患者における抗Ｃ５抗体のかかる血漿濃度は、抗Ｃ５抗体の投与後に達成された最高のものであっても、治療法を通して維持された患者における抗Ｃ５抗体の濃度であってもよい。しかし、極端な症例にはより多い量（濃度）が必要とされることがあり、より軽度の症例にはより少ない量で十分であることがあり；この量は、治療における異なる時点で変動し得る。ある特定の実施形態では、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントの血漿濃度は、処置の間、約３５μｇ／ｍＬでまたはそれを上回って維持することができる。一部の実施形態では、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントの血漿濃度は、処置の間、約５０μｇ／ｍＬでまたはそれを上回って維持することができる。
【００９３】
一部の実施形態では、エクリズマブ、その抗原結合性断片、その抗原結合バリアント、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含むポリペプチド、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含む融合タンパク質または単鎖抗体バージョンのエクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５結合ポリペプチドの血漿濃度は、処置の間、約２００ｎＭでもしくはそれを上回って、または約２８０ｎＭ〜２８５ｎＭの間でもしくはそれを上回って維持することができる。
【００９４】
他の処置シナリオにおいて、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントの血漿濃度は、処置の間、約７５μｇ／ｍＬでまたはそれを上回って維持することができる。最も重篤な処置シナリオにおいて、エクリズマブまたはエクリズマブバリアントの血漿濃度は、処置の間、約１００μｇ／ｍＬでまたはそれを上回って維持することができる。
【００９５】
ある特定の実施形態では、エクリズマブ、その抗原結合性断片、その抗原結合バリアント、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含むポリペプチド、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含む融合タンパク質または単鎖抗体バージョンのエクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５結合ポリペプチドの血漿濃度は、処置の間、約２００ｎＭ〜約４３０ｎＭでもしくはそれを上回って、または約５７０ｎＭ〜約５８０ｎＭでもしくはそれを上回って維持することができる。
【００９６】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、単一単位剤形中に存在する。ある特定の実施形態では、単一単位剤形は、エクリズマブ、その抗原結合性断片、その抗原結合バリアント、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含むポリペプチド、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含む融合タンパク質または単鎖抗体バージョンのエクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤の約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇの間の単位剤形（約３００ｍｇ、約９００ｍｇおよび約１２００ｍｇ等）である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥されている。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、無菌溶液である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、保存料不含製剤である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、３０ｍｌの１０ｍｇ／ｍｌの無菌で保存料不含の溶液の３００ｍｇ単回使用製剤を含む。
【００９７】
ある特定の実施形態では、抗Ｃ５全長抗体（エクリズマブまたはそのバリアント等）は、次のプロトコールに従って投与される：最初の４週間は、７＋／−２日毎に２５〜４５分間ＩＶ注入による６００ｍｇ、続いて、７±２日後の第５の用量は９００ｍｇ、次いでその後は１４±２日毎に９００ｍｇ。抗Ｃ５抗体またはポリペプチドは、２５〜４５分間かけてＩＶ注入により投与することができる。別の実施形態では、抗Ｃ５ポリペプチド全長抗体は、次のプロトコールに従って投与される：最初の４週間は７＋／−２日毎に２５〜４５分間ＩＶ注入による９００ｍｇ、続いて７±２日後の第５の用量は１２００ｍｇ、次いでその後は１４±２日毎に１２００ｍｇ。抗Ｃ５抗体は、２５〜４５分間かけてＩＶ注入により投与することができる。例えば、体重に関係付けた抗Ｃ５全長抗体（エクリズマブまたはそのバリアント等）の例示的な小児投薬を表１に示す：
【００９８】
【表１】
2018520139.tif 000006
【００９９】
ある特定の他の実施形態では、全長抗体ではなく、全長抗体よりも小さい抗Ｃ５ポリペプチドは、全長抗体の投薬量と同じモル濃度に対応する投薬量で投与することができることに留意されたい。
【０１００】
水溶液は、中性ｐＨ、例えば、例えば、約６．５〜約８の間のｐＨ（例えば、７と８との間でありおよびこれらを含む）を有することができる。水溶液は、次のいずれかのおおよそのｐＨを有することができる：６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０。一部の実施形態では、水溶液は、約６を超える（またはこれに等しい）（例えば、次のいずれかのおおよその値を超えるかまたはこれに等しい：６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８または７．９）が約ｐＨ８未満であるｐＨを有する。
【０１０１】
一部の実施形態では、ポリペプチド阻害剤を含むＣ５阻害剤は、被験体（用語「被験体」は、本明細書において、用語「患者」と互換的に使用される）に静脈内投与され、これは、静脈内注射または静脈内注入によるものを含む。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、被験体に静脈内投与され、これは、静脈内注入によるものを含む。一部の実施形態では、ポリペプチド阻害剤を含め、Ｃ５阻害剤は、被験体の肺に投与される。一部の実施形態では、ポリペプチド阻害剤を含め、Ｃ５阻害剤は、皮下注射によって被験体に投与される。一部の実施形態では、ポリペプチド阻害剤を含む阻害剤は、関節内注射によって被験体に投与される。一部の実施形態では、ポリペプチド阻害剤を含むＣ５阻害剤は、硝子体内または眼球内注射によって被験体に投与される。一部の実施形態では、ポリペプチド阻害剤を含む阻害剤は、肺内注射（特に、肺敗血症に対して）等の肺送達によって被験体に投与される。追加的な適した投与経路も企図される。
【０１０２】
Ｃ５結合ポリペプチド等のＣ５阻害剤は、単独療法として被験体に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１種または複数種の追加的な治療剤等の１種または複数種の追加的な処置を被験体に投与することを含むことができる。
【０１０３】
追加的な処置は、実験的処置を含め、任意の追加的な処置であり得る。他の処置は、患者の健康を改善または安定化する、任意の処置、任意の治療剤であり得る。追加的な治療剤（複数可）は、水および／または食塩水等のＩＶ液、アセトアミノフェン、ヘパリン、１種または複数種の凝固因子、抗生物質等を含む。１種または複数種の追加的な治療剤は、別々の治療組成物としてＣ５阻害剤と共に投与することができる、あるいは（ｉ）Ｃ５結合ポリペプチド等の１種または複数種のＣ５阻害剤、および（ｉｉ）１種または複数種の追加的な治療剤の両方を含むように、１種の治療組成物を製剤化することができる。追加的な治療剤は、Ｃ５結合ポリペプチドの投与に先立ち、それと同時に、またはその後に投与することができる。追加的な薬剤およびＣ５結合ポリペプチド等のＣ５阻害剤は、同じ送達方法もしくは経路を使用して、または異なる送達方法もしくは経路を使用して投与することができる。追加的な治療剤は、別のＣ５阻害剤を含め、別の補体阻害剤であり得る。
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明の方法において使用される（Ｃ５結合ポリペプチド等の）阻害剤は、１種または複数種の追加的な活性剤と共に製剤化することができる。
【０１０５】
Ｃ５阻害剤が、第２の活性剤と組み合わせて使用される場合、この薬剤は、別々にまたは一緒に製剤化することができる。例えば、それぞれの医薬組成物は、例えば投与の直前に混合し、一緒に投与することができ、または別々に、例えば、同じもしくは異なる時点で、同じ経路もしくは異なる経路によって投与することができる。
【０１０６】
一部の実施形態では、組成物は、成分が総計で、補体関連障害の処置のために治療上有効となるように、治療量に満たない（sub-therapeutic）量のＣ５阻害剤および治療量に満たない量の１種または複数種の追加的な活性剤を含むように製剤化することができる。治療抗体等の薬剤の治療有効用量を決定するための方法は、当該技術分野で公知である。
【０１０７】
組成物は、一部には投与経路に応じた様々な方法を使用して、被験体、例えばヒト被験体に投与することができる。経路は、例えば、静脈内（「ＩＶ」）注射もしくは注入、皮下（「ＳＣ」）注射、腹腔内（「ＩＰ」）注射、肺内注射（特に肺敗血症に対して）による等の肺送達、眼球内注射、関節内注射または筋肉内（「ＩＭ」）注射であってもよい。
【０１０８】
Ｃ５阻害剤の適した用量は、例えば、処置しようとする被験体の年齢、性別および体重、ならびに使用される特定の阻害剤化合物を包含する様々な因子に依存することができる。被験体に投与される用量に影響を与える他の因子は、例えば、疾病の種類または重症度を包含する。他の因子は、例えば、同時にまたは以前に被験体が罹患した他の医学的障害、被験体の総体的な健康、被験体の遺伝的素因、食事、投与時間、排泄速度、薬物組合せおよび被験体に投与される他の任意の追加的な治療を含むことができる。いずれか特定の被験体のための特異的な投薬量および処置レジメンは、処置担当の医療施術者（例えば、医師または看護師）の判断に依存するであろうことも理解されたい。
【０１０９】
Ｃ５阻害剤は、固定された用量として、または１キログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与することができる。一部の実施形態では、用量は、組成物中の活性抗体の１種または複数種に対する抗体または他の宿主免疫応答の産生を低下または回避するように選択することもできる。
【０１１０】
医薬組成物は、治療有効量のＣ５阻害剤を含むことができる。かかる有効量は、当業者によって容易に決定することができる。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、エクリズマブまたはそのバリアント等のＣ５阻害剤の投薬は、次の通りであり得る：（１）補体関連障害を有する患者に、最初の３週間は、約９００ミリグラム（ｍｇ）のエクリズマブを毎週、または（２）最初の３週間は、１２００ミリグラム（ｍｇ）のエクリズマブを毎週、（３）続いて、４、６および８週間目に約１２００ｍｇ用量を投与する。最初の８週間のエクリズマブ処置期間の後に、処置担当の医療施術者（医師等）は、さらに８週間にわたる隔週でのエクリズマブ約１２００ｍｇによる処置を必要に応じて要求（および投与）することができる。次に、患者を、エクリズマブ処置後２８週間観察することができる。
【０１１２】
本明細書において使用される用語「治療有効量」または「治療有効用量」または同様の用語（「有効量」等）は、所望の生物学的または医学的応答を誘発する、エクリズマブ、その抗原結合性断片、その抗原結合バリアント、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含むポリペプチド、エクリズマブの抗原結合性断片もしくはエクリズマブバリアントの抗原結合性断片を含む融合タンパク質または単鎖抗体バージョンのエクリズマブもしくはエクリズマブバリアント等のＣ５阻害剤の量を意味することが意図される。
【０１１３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、治療有効量の、Ｃ５結合ポリペプチド等のＣ５阻害剤を含有する。一部の実施形態では、組成物が全体として治療上有効であるように、組成物は、Ｃ５結合ポリペプチド等の任意のＣ５阻害剤、および１種または複数種の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくは１１種またはそれを超える）追加的な治療剤を含有する。例えば、組成物は、本明細書に記載されているＣ５結合ポリペプチド、および免疫抑制剤を含有することができ、このポリペプチドおよび薬剤はそれぞれ、組み合わされると被験体における補体関連障害の処置または防止のために治療上有効となる濃度にある。
【０１１４】
「被験体」は、本明細書において使用する場合、ヒトであり得る。「患者」は、本明細書において、「被験体」と互換的に使用される。ある特定の実施形態では、患者（または被験体）は、ヒト患者（またはヒト被験体）である。
【実施例】
【０１１５】
本発明をより良く理解するために、次の実施例を表記する。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる仕方でも本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
【０１１６】
（実施例１）
エクリズマブ処置
【０１１７】
処置当たりの患者につき、１ｋｇ当たり１ｍｇから１ｋｇ当たり１００ｍｇの、エクリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ  ＣＴ）を含む製剤を、静脈内注入によって、補体関連障害と診断されたヒト患者に投与する。患者の半数は、ＢＥＸＳＥＲＯ（登録商標）および／またはＴｒｕｍｅｎｂａ（登録商標）等の１種または複数種のＮｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌Ｂ型特異的ワクチンをワクチン接種されており；残りの半数はワクチン接種されていない。
【０１１８】
患者を、当該技術分野で公知の方法により髄膜炎に関してモニタリングする。
【０１１９】
他の実施形態
前述の記載は、例示的な実施形態のみを開示する。本発明について、その詳細な記載と併せて記載してきたが、前述の記載は、本発明の範囲を限定するのではなく例示することを企図しており、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。他の態様、利点および修正も、次の特許請求の範囲内にある。よって、本発明のある特定の特色のみが、例示および記載されてきたが、当業者であれば、多くの修正および変更を想定できるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の精神の内にあるかかる修正および変更の全てを網羅するように意図されていることを理解されたい。
【０１２０】
配列表の概要
【表２−１】
2018520139.tif 000007
【表２−２】
2018520139.tif 000008
【表２−３】
2018520139.tif 000009
【表２−４】
2018520139.tif 000010
【表２−５】
2018520139.tif 000011
【表２−６】
2018520139.tif 000012
【表２−７】
2018520139.tif 000013
【表２−８】
2018520139.tif 000014
【表２−９】
2018520139.tif 000015
【表２−１０】
2018520139.tif 000016
【表２−１１】
2018520139.tif 000017
【表２−１２】
2018520139.tif 000018
【表２−１３】
2018520139.tif 000019
【表２−１４】
2018520139.tif 000020
【表２−１５】
2018520139.tif 000021
【表２−１６】
2018520139.tif 000022
【表２−１７】
2018520139.tif 000023
【配列表】
2018520139000001.app
【国際調査報告】
2018520139.tif 000024
2018520139.tif 000025
2018520139.tif 000026
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