(57)【要約】  本発明は、X線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値が4.4±0.2°、8.4±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、22.8±0.2°の位置で特徴的な回折ピークを有する、カナグリフロジンの結晶形Iを開示する。この結晶形は、物理的及び化学的性質が安定的であり、その様々な製剤の製造に適する。
2018500368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
X線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値が4.4±0.2°、8.4±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、22.8±0.2°の位置で特徴的な回折ピークを有する、カナグリフロジンの結晶形I。
【請求項２】
X線粉末回折スペクトルにおいて、さらに、2θが12.1±0.2°、12.6±0.2°、15.3±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°、24.6±0.2°及び26.6±0.2°の位置で特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶形I。
【請求項３】
X線粉末回折スペクトルにおいて、実質的に図1に示す特徴的な回折ピークを有する、請求項１または２に記載の結晶形I。
【請求項４】
DSCチャートにおいて、90〜95℃の間に一つの吸熱ピークを有する、請求項１または２に記載の結晶形I。
【請求項５】
カナグリフロジンを適切な良溶媒と水との混合溶媒に加熱溶解させ、さらに水を加えて固化させることを含む、請求項１のカナグリフロジンの結晶形Iの製造方法。
【請求項６】
具体的に、
1）カナグリフロジンを適切な良溶媒と水との混合溶媒に、溶解温度：30〜100℃で溶解させて、カナグリフロジン溶液を得るステップと
2）カナグリフロジン溶液を20〜60℃に冷却させ、水を加えてカナグリフロジンを固化させるステップと、
3）析出した固体を濾過または遠心分離するステップと、
4）選択的に、分離して得られた固体を常圧または減圧条件下、乾燥温度30〜80℃で乾燥するステップと、
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ1）の溶解温度が50〜80℃であり、ステップ2）の温度が30〜50℃であり、ステップ4）の乾燥温度が40〜50℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記の適切な良溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジオキサンまたはこれらの混合物を含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項９】
前記の適切な良溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記の適切な良溶媒と水との体積比が1：1-3である、請求項５または６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学分野に属し、具体のには、カナグリフロジンの新規な結晶形、即ち、カナグリフロジンの結晶形I及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カナグリフロジン（Canagliflozin）は、化学名が1-（β-D-グルコピラノシル）-4-メチル-3-（5-（4-フルオロフェニル）-2-チエニルメチル）ベンゼンであり、式Iに示される構造を有し、CN101801371に開示されている方法によって製造できる。
【０００３】
【化１】
2018500368.tif 000003
【０００４】
カナグリフロジンは、米国ジョンソン・エンド・ジョンソン社により開発された選択性の高いナトリウム−グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬である。2013年3月29日に、米食品医薬品局（FDA）は、成人2型糖尿病の血糖コントロールを目的に、食事療法および運動療法と併用して使用する薬剤として承認している。
【０００５】
カナグリフロジンは、水難溶性化合物に属し、薬剤として一般に固体形態で使用されるので、その結晶形に対する研究は非常に重要な意義を有している。
【０００６】
特許CN101573368には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、4.36°、13.54°、16.00°、19.32°及び20.80°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの半水和物結晶形が開示され、この結晶形は、酢酸エチル/ジエチルエーテル/水系またはアセトン/水系に固化することによって得られる。
【０００７】
特許CN101801371には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、10.9°、15.5°、17.3°、18.8°及び20.3°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有する結晶形が開示され、この結晶形は、酢酸エチル/N-ヘプタン/水系に固化することによって得られる。
【０００８】
特許WO2013064909には、カナグリフロジンとL-プロリン、D-プロリン、L-フェニルアラニンとの共晶およびカナグリフロジンのアモルファス形態が開示されている。
【０００９】
特許CN103554092には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、6.3°、9.4°及び12.6°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの結晶形Bが開示され、この結晶形は、カナグリフロジンを水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、室温でゆっくりと揮発することによって得られる。
【００１０】
特許CN103588762には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、6.5°、9.8°及び16.4°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの結晶形Cが開示され、この結晶形は、カナグリフロジンを水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、室温でゆっくりと揮発することによって得られる。この特許には、また、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、6.8°、13.6°及び20.5°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの結晶形Dが開示され、この結晶形は前記で製造された結晶形Cを50〜90℃に加熱することによって得られる。
【００１１】
特許CN103641822には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、3.86°、15.46°、17.30°、18.80°、19.10°及び20.26°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの別の半水和物結晶形が開示され、この結晶形は、カナグリフロジンを良溶媒に溶解し、さらに貧溶媒と水の混合溶媒を添加して固化させることによって得られる。
【００１２】
特許CN103980261には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、3.7°、7.7°、7.9°、11.5°、13.1°、13.5°、14.3°、15.5、17.3°、18.8°、19.3°、20.3°、22.5°、22.7°、23.2°及び23.4°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの結晶形Aが開示さ、この結晶形は、カナグリフロジンをアルコール類溶媒に溶解して、0.05〜0.5g/mlの懸濁溶液に調製し、15〜43℃で溶解させた後、さらに3〜10倍の溶媒和物を添加して固化させることによって得られる。
【００１３】
特許CN103980262には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、3.4°、6.6°、12.6°、13.2°、15.3°、15.6°、16.5°、19.4、19.8°及び23.7°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの別の結晶形Bが開示され、この結晶形は、カナグリフロジンをアルコール類溶媒に溶解して、0.1〜0.5g/mlの溶液に調製し、48〜70℃で溶媒を蒸発させることによって得られる。
【００１４】
特許CN103936725には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、3.4°、6.5°、12.7°、15.8°、19.8°、24.3°、24.8°及び29.1°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの別の結晶形Cが開示され、この結晶形は、カナグリフロジンを有機良溶媒に溶解して、0.05〜0.3g/mlの溶液に調製し、溶解した後に貧溶媒を加えて、-20〜10℃で固化させることによって得られる。
【００１５】
特許WO2014180872には、CuKαを線源とするX線粉末回折スペクトルにおいて、5.4°、6.7°、13.2°、16.1°、19.6°及び24.1°などの2θ値の特徴的な回折ピークを有するカナグリフロジンの別の結晶形が開示され、この結晶形は、カナグリフロジンのアモルファス形態を水において転化させることによって得られる。
【００１６】
本発明者は、カナグリフロジンの結晶形の研究において、カナグリフロジンの新規な結晶形を製造できて、この結晶形は、製造が簡単で、物理化学性質が安定して保存しやすく、各種の製剤の製造に有利である。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の目的は、カナグリフロジンの新規な結晶形を提供することであり、この結晶形は製造プロセスが簡便で、物理化学的安定性に優れ、複数種の製剤の製造及び工業生産に適している。
【００１８】
本発明によって提供されたカナグリフロジンの新規な結晶形は、本文においてカナグリフロジンの結晶形Iと定義される。
【００１９】
本発明のカナグリフロジンの結晶形Iは、そのX線粉末回折スペクトルにおいて、2θ値が4.4±0.2°、8.4±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、22.8±0.2°の位置に対応して特徴的な回折ピークを有する。
【００２０】
前記の本発明のカナグリフロジンの結晶形Iは、そのX線粉末回折スペクトルにおいて、さらに、2θ値が12.1±0.2°、12.6±0.2°、15.3±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°、24.6±0.2°及び26.6±0.2°の位置に対応して特徴的な回折ピークを有する。
【００２１】
一実施形態において、本発明のカナグリフロジンの結晶形Iは、そのX線粉末回折には図 1 に示す特徴的な回折ピークを有する。
【００２２】
本発明のカナグリフロジンの結晶形Iは、そのDSCチャートにおいて、90〜95℃の間に一つの吸熱ピークを有し、特に約93℃でピーク値に達し、そのTGAチャートにおいて、180℃に加熱する時に約3.97％の重量減少を有する。
【００２３】
本発明のカナグリフロジンの結晶形Iは、そのDSC-TGAチャートにおいて、図2に示す特徴を有する。
【００２４】
本発明では提供されたカナグリフロジンの新規な結晶形は、その赤外吸収が約1647cm-1で特徴的な吸収ピークを有する。
【００２５】
一実施形態において、本発明のカナグリフロジンの新規な結晶形は、その赤外吸収スペクトルが図3に示す特徴を有する。
【００２６】
本発明のカナグリフロジンの結晶形IのX線粉末回折測定は、環境温度及び環境湿度の下で、日本島津XRD-6000型X線回折計のCuKαソースによる測定で完成されている。測定過程において、各種の要素、例えば、測定サンプルの粒度、測定する際のサンプルの処理方法、装置、測定パラメータ、測定操作などの影響を受けるため、同一種類の結晶形の測定されたX線粉末回折スペクトルであっても、ピーク位置またはピーク強度は多少相違する。X線粉末回折スペクトルにおいて、回折ピークの2θ値の実験誤差が±0.2°であることができる。「環境温度」は、通常0〜40℃であり、「環境湿度」は、通常30％〜 80％の相対湿度である。
【００２７】
本発明のカナグリフロジンの結晶形IのDSC-TGAの分析条件は、環境温度及び環境湿度の下で、スイスのMettler 1100LF型装置による測定で完成されている。高純度Arガスを用いて50ml/minの流速でパージし、10℃/minの速度で、室温〜300℃の昇温範囲で、昇温プログラムに従い加熱することによって測定する。「環境温度」は通常0〜40℃であり、「環境湿度」は通常30％〜80％の相対湿度である。
【００２８】
本発明のカナグリフロジンの結晶形IのIRスペクトル分析は、米国Nicolet会社のフーリエ変換型赤外分光光度計（Nicolet Atavar FT-IR330）により、通常80％未満の相対湿度、通常15〜30℃の温度の下で測定する。測定する際にKBrを用いて打錠し、ポリスチレンで分光光度計を補正する（波長）。測定過程において、各種の要素（例えば研磨の顆粒サイズ、打錠の程度、および空气中の相対湿度など）の影響を受けるため、測定されたIRスペクトルにおけるピーク位置またはピーク強度が多少相違する。IRスペクトルにおける特徴的吸収ピーク値の実験誤差は±2cm-1であることができる。
【００２９】
また、本発明の目的は、カナグリフロジンの結晶形Iの製造方法を提供することである。該方法は、カナグリフロジンを良溶媒と水との混合溶媒において加熱溶解させて、水を加えて固化させることを含む。
【００３０】
一つの具体的な実施形態において、本発明のカナグリフロジンの結晶形Iの製造方法は、
1）カナグリフロジンを適切な良溶媒と水との混合溶媒で溶解させてカナグリフロジン溶液を得るステップであって、ただし、溶解温度が30〜100℃であり、好ましくは50〜80℃であるステップと、
2）そして、カナグリフロジン溶液を20〜60℃、好ましくは30〜50℃に冷却させ、水を加えてカナグリフロジンを固化させるステップと、
3）析出した固体を濾過または遠心分離するステップと、
4）選択的に、分離して得られた固体を乾燥するステップであって、乾燥温度が通常30〜80℃であり、好ましくは40〜50℃であり、前記の乾燥が常圧乾燥でもよく、減圧乾燥でもよく、減圧時の真空度が通常300〜760mmHgであり、好ましくは650〜760mmHgであるステップと、を含む。
【００３１】
前記の具体的な実施形態において、本発明の方法は、ステップ1）における適切な良溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジオキサンなどまたはこれらの混合物を含み、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物が好ましい。
【００３２】
前記の具体的な実施形態において、本発明の方法における、良溶媒と水との体積比が1：1-3である。カナグリフロジンと良溶媒との重量体積比が1：3-8g/mlである。
【００３３】
1つの好ましい具体的な実施形態において、本発明のカナグリフロジンの結晶形Iの製造方法は、
1）カナグリフロジンを適切な良溶媒と水との混合溶媒で溶解させてカナグリフロジン溶液を得るステップであって、溶解温度が50〜80℃であり、前記の適切な良溶媒がメタノール、エタノール及びイソプロパノールの中から選ばれるステップと、
2）そして、カナグリフロジン溶液の温度を30〜50℃に冷却させ、水を加えてカナグリフロジンを固化させるステップと、
3）析出した固体を濾過または遠心分離するステップと、
4）選択的に、分離して得られた固体を減圧乾燥するステップであって、乾燥温度が通常30〜80℃であり、減圧時に真空度が650〜760mmHgであるステップと、を含む。
【００３４】
ただし、前記の適切な良溶媒と水との体積比が1：1-3である。
【００３５】
前記の好ましい具体的な実施形態において、カナグリフロジンと良溶媒との重量体積比が1：3-8g/mlである。
【００３６】
前記の実施形態において、本発明の方法では、一般的に攪拌条件下でカナグリフロジンの固化を完成させる。
【００３７】
本発明のカナグリフロジンの結晶形Iの安定性を説明するために、実施例1で得られたカナグリフロジンの結晶形Iを選択して安定性に対して検討し、その結果を次の表に示す。
【００３８】
【表１】
2018500368.tif 000004
【００３９】
上記の表から分かるように、本発明のカナグリフロジンの結晶形Iは、安定性がよく、各種の製剤の製造に有利である。
【００４０】
本発明のカナグリフロジンの結晶形Iは製造プロセスが簡便で、通常の機器および温和な条件を採用すれば完成でき、工業生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明のカナグリフロジンの結晶形IのX線回折スペクトルである。
【図２】本発明のカナグリフロジンの結晶形IのDSC-TGA図である。
【図３】本発明のカナグリフロジンの結晶形Iの赤外スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、実施例に結合して本発明をさらに説明する。なお、これらの説明は、当業者を本発明の本質をより全面的に理解させるためであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４３】
本発明に記載されたX線粉末回折スペクトルは、日本島津XRD-6000型X線回折計により収集したものである。本発明に記載されたX線粉末回折の分析方法のパラメータは具体的に以下のとおりである。
X線反射パラメータ：CuKα
CuKα  線源（α  =  1.5406Å）
電圧：40キロボルト（KV）
電流：30ミリアンペア（mA）
発散スリット：自動
スキャンモード：連続
スキャン範囲：2〜45度
サンプリングステップ幅：0.02度
スキャン速度：2度/分。
【００４４】
本発明のカナグリフロジンの結晶形IのDSC-TGA図はスイスMettler 1100LF型装置により収集したものである。本発明に記載れれたDSC-TGA分析方法のパラメータは具体的に以下のとおりである。
温度範囲：室温〜300℃
スキャンレート：10℃/min
保護ガス：Arガス50ml/min。
【００４５】
本発明のカナグリフロジンの結晶形IのIRスペクトル（KBr錠）は米国Nicolet会社のフーリエ変換型赤外分光光度計（Nicolet Atavar FT-IR330）により収集したものである。
【００４６】
［実施例１］
カナグリフロジン100gを50〜55℃でメタノール300mlと水100mlの混合溶媒に溶解させ、30〜35℃の間までに冷却させ、攪拌しながら水を200ml滴下し、滴下が完了した後、大量の固体が析出した。濾過し、得られたケーキを700〜760mmHg、40〜50℃の下で減圧乾燥してカナグリフロジン96gを得て、HPLC：99.89％である。X線粉末回折の測定結果を図1に示す。DSC-TGAの測定結果を図2に示す。赤外スペクトルの測定結果を図3に示す。
【００４７】
［実施例２］
カナグリフロジンの結晶形Iの製造
カナグリフロジン80gを65〜70℃でエタノール350mlと水150mlとの混合溶媒に溶解させ、混合溶媒において、35〜40℃の間までに冷却させ、攪拌しながら水を550ml滴下し、滴下が完了した後、大量の固体が析出した。室温に冷却させ、濾過して得られたケーキを650〜760mmHg、45〜50℃で下で減圧乾燥してカナグリフロジン67gを得て、HPLC：99.88％である。X線粉末回折分析によると、カナグリフロジンの結晶形Iであった。
【００４８】
［実施例３］
カナグリフロジンの結晶形Iの製造
カナグリフロジン100gを70〜80℃でイソプロパノール800mlと水300mlとの混合溶媒中に溶解させて、40〜50℃の間までに冷却させ、攪拌しながら水を2100ml滴下し、滴下が完了した後、大量の固体が析出した。室温に冷却させ、濾過して得られたケーキを680〜760mmHg、45〜50℃の下で減圧乾燥してカナグリフロジン92gを得て、HPLC：99.92％である。X線粉末回折分析によると、カナグリフロジンの結晶形Iであった。
【図１】
2018500368.tif 000005
【図２】
2018500368.tif 000006
【図３】
2018500368.tif 000007
【国際調査報告】
2018500368.tif 000008
2018500368.tif 000009
2018500368.tif 000010
2018500368.tif 000011
2018500368.tif 000012
2018500368.tif 000013
2018500368.tif 000014
2018500368.tif 000015