(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、ＨｅｔＡｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル若しくはハロゲンから選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；ｎは、１又は２であり；ｎ＝２の場合には、Ｒ１は、互いに独立していてもよく；Ｙは、ＣＨ又はＮである）で示される化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体に関する。該化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するために使用され得る。
2018536671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2018536671.tif 000380
（式中、
ＨｅｔＡｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル若しくはハロゲンから選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；ｎ＝２の場合には、Ｒ１は、互いに独立していてもよく；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ−１
【化２】
2018536671.tif 000381
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化３】
2018536671.tif 000382
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項３】
Ｎ−（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ／Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（４，４−ジフルオロシクロへキシル）メトキシ］−Ｎ［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（４，４−ジフルオロシクロへキシル）メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ）−Ｎ−［（８エンド）３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
６−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
６−クロロ−Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項２記載の式Ｉ−１で示される化合物。
【請求項４】
式Ｉ−２
【化４】
2018536671.tif 000383
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化５】
2018536671.tif 000384
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項５】
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（４，４−ジフルオロシクロへキシル）メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ］−Ｎ［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［３，３−ジフルオロシクロペンチル］メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）（３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
８−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
６−フルオロ−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項４記載の式Ｉ−２で示される化合物。
【請求項６】
式Ｉ−３
【化６】
2018536671.tif 000385
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化７】
2018536671.tif 000386
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項７】
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［８エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（８エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項６記載の式Ｉ−３で示される化合物。
【請求項８】
式Ｉ−４
【化８】
2018536671.tif 000387
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化９】
2018536671.tif 000388
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項９】
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［８−エンド−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項８記載の式Ｉ−４で示される化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−５
【化１０】
2018536671.tif 000389
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１１】
2018536671.tif 000390
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１１】
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項１０記載の式Ｉ−５で示される化合物。
【請求項１２】
式Ｉ−６
【化１２】
2018536671.tif 000391
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１３】
2018536671.tif 000392
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１３】
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
５−メチル−Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項１２記載の式Ｉ−６で示される化合物。
【請求項１４】
式Ｉ−７
【化１４】
2018536671.tif 000393
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１５】
2018536671.tif 000394
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１５】
Ｎ−［（８エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項１４記載の式Ｉ−７で示される化合物。
【請求項１６】
式Ｉ−８
【化１６】
2018536671.tif 000395
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１７】
2018536671.tif 000396
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり； 
ｎは、１又は２である）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１７】
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン  アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−ピリミジン−４−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項１６記載の式Ｉ−８で示される化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−９
【化１８】
2018536671.tif 000397
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１９】
2018536671.tif 000398
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２である）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項１９】
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−［８−エンド−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８−エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−［［（８エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール、又は
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項１８記載の式Ｉ−９で示される化合物。
【請求項２０】
式Ｉ−１０
【化２０】
2018536671.tif 000399
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化２１】
2018536671.tif 000400
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；ｎ＝２の場合には、Ｒ１は、互いに独立していてもよい）
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体。
【請求項２１】
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である請求項２０記載の式Ｉ−１０で示される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式
【化２２】
2018536671.tif 000401
で示される化合物を、式３
【化２３】
2018536671.tif 000402
で示される化合物と反応させて、式
【化２４】
2018536671.tif 000403
（式中、置換基は、請求項１に記載されるとおりの意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲンである）
で示される化合物にし、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、
又は
ｂ）式
【化２５】
2018536671.tif 000404
で示される化合物を、式
【化２６】
2018536671.tif 000405
で示される化合物と反応させて、式
【化２７】
2018536671.tif 000406
（式中、基は、請求項１に記載されるとおりの意味を有する）
で示される化合物にするか、若しくは
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項２３】
請求項２２に請求されるプロセスによって調製される場合の、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に請求される１つ以上の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬。
【請求項２５】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項２４記載の医薬。
【請求項２６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
本明細書中に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
2018536671.tif 000003
（式中、
ＨｅｔＡｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル若しくはハロゲンから選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；ｎ＝２の場合には、Ｒ１は、互いに独立していてもよく；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体に関する。
【０００２】
ここに、式Ｉで示される本化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーターであり、それらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群等のその他の疾患）を処置又は予防するために有用であり得ることが見出されている。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理生理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置を切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）を生じさせる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられる。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット（プレセニリン（ＰＳ（ＰＳ１及びＰＳ２を含む））、ニカストリン、ａｎｔｅｒｉｏｒ ｐｈａｒｙｎｘ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ １（ＡＰＨ−１）、及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２））からなる高分子量複合体である。解像度３．４Åにおけるヒトγ−セクレターゼの原子構造は、既に公開されている（非特許文献１）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ＴＭ内のそれらの基質を切断し、かつ、それら自体がポリトピックな膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼのその他の必須成分であるニカストリン、並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられる。γ−セクレターゼについての証明されている基質は、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、緩い基質特異性を有し、そして、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに無関係の多くの更なる膜タンパク質が、インビトロでγ−セクレターゼによって切断されると報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対的に必要である。これは、遺伝的手段（即ち、プレセニリン遺伝子の除去）によって及び低分子量阻害性化合物によっての両方で示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの生成及び沈着は、該疾患の根本的な原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害は、ＡＤの予防及び処置に有用であり得ると考えられた。
【０００７】
代替的な処置方法は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、Ａβ４２生成を選択的に低減することである。これによって、凝集及び斑形成の能力がないか又は低く、そして、神経毒性がないか又は低い、より短いＡβアイソフォーム（例えば、Ａβ３８、Ａβ３７又はその他）が増加する。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物は、ある非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連するアナログを含む（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature 2015, doi:10.1038/nature14892
【非特許文献２】Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群等のその他の疾患）の処置又は予防に有用である。
【００１０】
多数の文献、例えば、以下の刊行物に、γ−セクレターゼの調節に関する最近の知見が記載されている：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol.Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol.Chem.279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med.10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med.11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med.Chem.48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol.Chem.281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg.Med.Chem.Lett.16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med.Chem.49 (2006) 7588-91
Ebke et al, J. Biol.Chem., 286 (2011) 37181-86
Hall et al, Progress in Med.Chem., 53 (2014) 101-145
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式Ｉで示される化合物については、以下の定義を使用する：
【００１２】
本明細書中で使用する場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書中で使用する場合、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義したとおりのアルキル基（例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３等）を意味する。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲンによって置換されている低級アルケニル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられているアルケニル基（例えば、ＣＨ＝ＣＦＣＦ３）を意味する。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロキシによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシによって置き換えられている、上に定義したとおりのアルキル基（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）を意味する。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
用語「Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘタリール基」は、
【化２】
2018536671.tif 000004
からなる群から選択される；
【００１８】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル若しくはハロゲンから選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル」は、
【化３】
2018536671.tif 000005
からなる群から選択される；
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を調製するためのこのような化合物の使用、それらの製造、及び本発明による式Ｉで示される化合物に基づく医薬である。
【００２１】
本発明の更なる目的は、式Ｉで示される化合物についての光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、又はジアステレオ混合物の全ての形態である。
【００２２】
本発明の一目的は、式Ｉ−１
【化４】
2018536671.tif 000006
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化５】
2018536671.tif 000007
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ／Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（４，４−ジフルオロシクロへキシル）メトキシ］−Ｎ［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（４，４−ジフルオロシクロへキシル）メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ）−Ｎ−［（８エンド）３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
６−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
６−クロロ−Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２３】
本発明の一目的は、式Ｉ−２：
【化６】
2018536671.tif 000008
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化７】
2018536671.tif 000009
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（４，４−ジフルオロシクロへキシル）メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］メトキシ］−Ｎ［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［３，３−ジフルオロシクロペンチル］メトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）（３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
８−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
６−フルオロ−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２４】
本発明の一目的は、式Ｉ−３
【化８】
2018536671.tif 000010
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化９】
2018536671.tif 000011
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［８エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（８エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２５】
本発明の一目的は、式Ｉ−４：
【化１０】
2018536671.tif 000012
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１１】
2018536671.tif 000013
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［８−エンド−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２６】
本発明の一目的は、式Ｉ−５
【化１２】
2018536671.tif 000014
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１３】
2018536671.tif 000015
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２７】
本発明の一目的は、式Ｉ−６
【化１４】
2018536671.tif 000016
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１５】
2018536671.tif 000017
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
５−メチル−Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２８】
本発明の一目的は、式Ｉ−７
【化１６】
2018536671.tif 000018
（式中、
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１７】
2018536671.tif 000019
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００２９】
本発明の一目的は、式Ｉ−８
【化１８】
2018536671.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化１９】
2018536671.tif 000021
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；ｎ＝２の場合には、Ｒ１は、互いに独立していてもよい）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン  アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−ピリミジン−４−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００３０】
本発明の一目的は、式Ｉ−９
【化２０】
2018536671.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化２１】
2018536671.tif 000023
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；ｎ＝２の場合には、Ｒ１は、互いに独立していてもよい）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−［１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ］−Ｎ−［（８エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−Ｎ−［（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−Ｎ−（（８エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−［８−エンド−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（３−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８−エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−［［（８エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（８エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
２−［２−［［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
２−［２−［［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール、又は
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００３１】
本発明の一目的は、式Ｉ−１０
【化２２】
2018536671.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、以下
【化２３】
2018536671.tif 000025
であるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルキル、ハロゲン、Ｃ３−６−シクロアルキル、又はヒドロキシによって置換されている低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；ｎ＝２の場合には、Ｒ１は、互いに独立していてもよい）
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
である。
【００３２】
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスによって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式
【化２４】
2018536671.tif 000026
で示される化合物を、式３
【化２５】
2018536671.tif 000027
で示される化合物と反応させて、式
【化２６】
2018536671.tif 000028
（式中、置換基は、上記されるとおりの意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲンである）
で示される化合物にし、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式
【化２７】
2018536671.tif 000029
で示される化合物を、式
【化２８】
2018536671.tif 000030
で示される化合物と反応させて、式
【化２９】
2018536671.tif 000031
（式中、基は、上記されるとおりの意味を有する）
で示される化合物にするか、若しくは
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００３３】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。該反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な能力は、当業者に知られている。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び添え字は、そうではないと指示されない限り、本明細書中において先に与えられた意味を有する。
【００３４】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に与えられる方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に知られている。しかし、反応順序は、スキームに示すものに限定されず、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に与えられる方法に類似する方法によって、実施例に記載する方法によって、若しくは当技術分野において公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００３５】
特に、式Ｉで示される化合物は、スキーム１〜８のいずれかによる標準的な方法に従って調製することができる。
【化３０】
2018536671.tif 000032
【００３６】
スキーム１により、一般式２で示されるアミンと一般式３で示されるハロゲン化物とのカップリングによって、式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を調製することができる。この反応は、一般的に知られている手順（例えば、熱条件下又はＢｕｃｈｗａｌｄカップリング（Ｘ＝ハロゲン）等の触媒条件下（例えば、パラジウム（０）触媒のような）における置換反応）を使用して達成することができる。
【化３１】
2018536671.tif 000033
【００３７】
或いは、ハロ−トリアゾロピリジン３を、ピペリジン窒素に保護基ＰＧ（例えば、Ｂｏｃ）を保有する一般式４で示されるアミンと上記されるとおりの条件下で反応させてもよい（スキーム２参照）。例えばトリフルオロ酢酸を用いて脱保護した後、ピペリジン６を式７で示されるヘタリールハロゲン化物とカップリングさせて、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００３８】
式Ｉで示される化合物を調製するための出発物質として使用することができる一般式３で示されるハロ−トリアゾロピリジン中間体は、下記のとおり調製することができる。
【化３２】
2018536671.tif 000034
【００３９】
式３．１で示される化合物は、スキーム３に記載のとおり調製することができる。非プロトン性溶媒（ＤＭＦ等）中、ＳＮ２型反応で、適切に置換された２−ニトロピリジン−３−オールをアルキルハロゲン化物と反応させる。或いは、このような転換において一般的に使用される溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタン等）中、トリアルキルホスフィン（トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３,Ｐ）等）又はトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）等）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジアゾ化合物（アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（場合により、ポリマーが結合している）、テトラメチルアゾジカルボキサミド等）を使用する「光延」条件下で、２−ニトロピリジン−３−オールをアルコールＡ（Ｒ２ＯＨ）と反応させてもよい。例えば、Ｆｅ及びＨＣｌを使用するニトロ化合物９のＢｅｃｈａｍｐ反応によって、アミン１０を得る。また、Ｐｄ／Ｃ触媒及びＨ２との水素化反応を通じてニトロ基を還元することも可能である。トリアゾール１２の形成は、M. Nettkovenら（Synthesis, 2003, 11, 1649-1652）によって報告されている２段階手順によって達成した。アミンとエトキシカルボニルイソチオシアナートとの反応によって、カルバマート１１を得、これを、溶媒（メタノール等）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、水性ヒドロキシルアミンで処理する際にＣＯ２の除去下で環化し、式１２で示されるアミノトリアゾロピリジンが得られる。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（即ち、対応するジアゾニウム塩の形成、及びそれに続く、臭化銅（ＩＩ）等のハロゲン化物源の存在下での分解）によって、アミノトリアゾール１２をハロトリアゾール３．１に変換することができる。
【化３３】
2018536671.tif 000035
【００４０】
反応工程の順序は、自由に変更してもよく（スキーム４）、保護された２−ニトロピリジンアルコールアナログ（例えば、メチルエーテルとして保護）で出発し、続いて、スキーム３の記載と同様に転換してハロアナログ１７を得てもよい。適切な溶媒（ジクロロメタン等）中、酸（例えば、ＢＢｒ３等）を用いてメチル保護基を除去して、アルコール１８を得、これを、スキーム３の最初の工程で既に記載したとおり「アルキル化」又は「光延」反応によって式３で示されるアルコキシ誘導体に変換することができる。
【化３４】
2018536671.tif 000036
【００４１】
一般式３．１．１で示される置換ハロアルコキシトリアゾロ−ピリジンは、パラ位に電子求引基（ＣＦ３等）を保有している置換ブロモアミノ−ピリジン１９から出発し、続いて、スキーム３の記載と同様の合成工程で、スキーム５に記載のとおり調製することができる。重要な中間体である式２１で示される８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを、様々なアルコールＲ２ＯＨとＵｌｌｍａｎｎカップリングさせて、式２２で示されるアルコキシ誘導体を得る。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応によって、置換ハロトリアゾール３．１．１を得る。
【００４２】
一般式３．１．２で示されるイソプロアノリル中間体の合成をスキーム６に概説する。
【化３５】
2018536671.tif 000037
【００４３】
６−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンをアルキル化してアナログ２４を得ることを介して、化合物３．１．２を得る。２４のニトロ基をＢｅｃｈａｍｐ還元し、続いて、アセチル化することによって中間体２５を得る。メチル基を、Ｎａ２ＭｎＯ４を用いて酸化し、続いて、メタノールを用いてエステル化して、カルボン酸中間体２６を単離することなくワンポット反応でメチルエステル２７を得る。スキーム３に既に記載したとおりの環化についての同様の合成工程後、式２９で示されるメトキシカルボニル置換トリアゾロ−ピリジンを得る。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応によって置換ハロトリアゾール３０をもたらし、次いで、Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加を介して所望の中間体３．１．２に変換する。
【化３６】
2018536671.tif 000038
【化３７】
2018536671.tif 000039
【００４４】
一般式３．２で示されるハロ−ピラゾロピラジンは、３−クロロピラジン−２−アミン３１から調製することができる（スキーム７ａ）。エトキシカルボニルイソチオシアナートとの反応によってチオウレア誘導体３２を得、これは、二酸化炭素の放流下、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンで処理した際に環化反応を受けて縮環トリアゾール３３になる（例えば、M. Nettekoven et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652によって記載されるとおり）。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ条件下でアミンを変換してハロゲン３４を得、次いで、脱プロトン化アルコールを用いて塩化物を置換して、中間体３．２を得る。
【００４５】
或いは、スキーム７ｂに概説したとおり反応工程の順序を自由に変更して、式３．２で示される同じ中間体化合物を得ることができる。例えば、最初にアルコキシ基を導入して３６を得、次いで、環化を実施して、３．２の前駆体として化合物３７を得る。
【００４６】
異なるタイプの中間体３は、スキーム１及び２に記載したとおり、式２又は４で示されるアミンとのＰｄ触媒カップリング反応（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応）を受ける。
【００４７】
中間体２への様々な合成アクセスをスキーム８に記載する。
【化３８】
2018536671.tif 000040
【００４８】
スキーム８における式２で示される化合物は、メソ［（８−エンド）−３−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル４（ＣＡＳ ８４７８６２−２６−４）から出発して合成することができる。化合物４は、国際公開第２０１２／１１６９６５号の３７〜３８ページに記載されているもの等の保護基修飾によって（メソ）−８−エンド−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−アミン（国際公開第２０１２／１１６９６５号、３３ページ）から得ることができる。塩基（Ｅｔ３Ｎ等）の存在下、溶媒（エタノール又はＮＭＰ等）中、熱条件下で、又は触媒条件（例えば、パラジウム（０）又は銅（ＩＩ）の触媒等）下で置換反応を使用することによって、４と一般式７で示される複素環式ハロゲン化物とのカップリングを達成して、式３８で示される化合物を得ることができる。酸（例えば、トリフルオロ酢酸）による脱保護後、式２で示される化合物をスキーム１に記載のとおりカップリング反応に供して、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００４９】
複素環ハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であるので当技術分野において公知の方法によってそれらを調製することができるか、又は、代替的に、本明細書中に記載のとおり調製することができるかのいずれかである。
【００５０】
本明細書中に後述される試験により、該化合物について試験した。
【００５１】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Ｓｗｅｄｉｓｈ二重突然変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/l ハイグロマイシンＢを含有しているＩＭＤＭ培地中、９６ウェルプレートに３０，０００細胞／ウェル／１００μLで播種し、そして、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
【００５２】
播種の３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、そして、１．５倍濃縮物として５０μLを添加し、最終濃度にする。化合物のインキュベーションを２４時間実施する。最終用量は、典型的には、１／２対数ステップ（half-log steps）において４μMから０．００１３μM至るまでの範囲であり、その結果、８点の用量応答曲線が得られる。
【００５３】
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照を、このアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は、０．４％であった。
【００５４】
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした後、上清を、ＡｌｐｈａＬｉｓａアッセイキット（Ｈｕｍａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ １−４２ Ｋｉｔ:カタログ番号 ＡＬ２０３Ｃ、Perkin Elmer）の手段によって、分泌されたＡβ４２の定量に供した。細胞培養上清 ２０μLをアッセイプレートに移した。次いで、ＡｌｐｈａＬｉｓａカップリング捕捉抗体及びビオチン化検出抗体の混合物 １０μLを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μLを更に添加した後、アッセイプレートを、室温で３０分間インキュベートし、直接光に曝露することなく一定振盪した。次いで、内臓プログラム（６８０nmで励起、そして、５７０nmで発光）を使用して、Ｐａｒａｄｉｇｍ ＡｌｐｈａＬｉｓａ Ｒｅａｄｅｒでアッセイプレートを読み取った。
【００５５】
次いで、測定されたシグナルを使用して、ＸＬｆｉｔ ５．３ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して非線形回帰フィッティング分析によって、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を計算した。
【００５６】
以下のリストに、Ａβ４２分泌の阻害に対する全ての化合物のデータ（nM）を記載する：
【表１】
2018536671.tif 000041
2018536671.tif 000042
【００５７】
式Ｉで示される化合物及び式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用され得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射液剤の形態で）達成することもできる。投与はまた、局所的に（例えば、経皮投与、又は点眼剤若しくは点耳剤の形態で）達成することができる。
【００５８】
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機の又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体の及び液体のポリオール等である。しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に応じて、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体の又は液体のポリオール等である。
【００５９】
医薬製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００６０】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬はまた、１種以上の式Ｉで示される化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１種以上の他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス投与形態にすることを含む、それらの製造のためのプロセスと同様に、本発明の目的である。
【００６１】
本発明によると、式Ｉで示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩は、Ａβ４２分泌の抑制に基づき、疾患（例えば、アルツハイマー病）の制御又は防止において有用である。
【００６２】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして、当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人に対する投与量は、約０．０１mg〜約１０００mg／日の一般式Ｉで示される化合物又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩に変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量において投与されてもよく、加えて、その必要性が示される場合には、上限を超えることもできる。
【実施例】
【００６３】
錠剤の処方（湿式造粒）
アイテム 成分 mg／錠剤
５      ２５    １００    ５００
１．      式Ｉで示される化合物          ５      ２５    １００    ５００
２．      乳糖無水物ＤＴＧ          １２５    １０５      ３０    １５０
３．      Ｓｔａ−Ｒｘ １５００         ６        ６        ６      ３０
４．      微結晶性セルロース          ３０      ３０      ３０    １５０
５．      ステアリン酸マグネシウム      １        １        １        １
合計                      １６７    １６７    １６７    ８３１
製造手順
１．アイテム１、２、３及び４を混合して、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．アイテム５を加えて、３分間混合する；好適なプレス機で圧縮する。
【００６４】
カプセル剤の処方
アイテム 成分 mg／カプセル剤
５      ２５    １００    ５００
１．      式Ｉで示される化合物          ５      ２５    １００    ５００
２．      乳糖水和物                １５９    １２３    １４８    −−−
３．      トウモロコシデンプン        ２５      ３５      ４０      ７０
４．      タルク                      １０      １５      １０      ２５
５．      ステアリン酸マグネシウム      １        ２        ２        ５
合計                      ２００    ２００    ３００    ６００
製造手順
１．アイテム１、２及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．アイテム４及び５を加えて、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【００６５】
実施例１
Ｎ−（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３９】
2018536671.tif 000043
【００６６】
中間体３
２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４０】
2018536671.tif 000044
【００６７】
工程１
２−ニトロ−３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン
【化４１】
2018536671.tif 000045
０℃で、トリフェニルホスフィン（８．４２ｇ、３２．１mmol）のＴＨＦ（１００ml）中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．５ｇ、６．２５ml、３２．１mmol）を滴下して加えた。３０分後、２−ニトロピリジン−３−オール（３ｇ、２１．４mmol）及び４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（４．１１ｇ、３２．１mmol）のＴＨＦ（１５ml）中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物を少量のＡｃＯＥｔ中に溶解し、沈殿が開始するまでヘプタンを加えた。１２時間後、沈殿物を濾別し、溶媒をエバポレートした。残留物を、ヘキサン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
標題化合物（５．２９ｇ、９９％）を、淡黄色の液体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２５１．１（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００６８】
工程２
３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−アミン
【化４２】
2018536671.tif 000046
２−ニトロ−３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン（実施例Ａ−１ａ、２．５ｇ、９．９９mmol）のエタノール（１５０ml）及び塩酸（５５．４ｇ、４６．２ml、３８０mmol）中溶液に、鉄（３．３５ｇ、６０．０mmol）を加えた。反応混合物を２時間、９０℃まで加熱した。粗反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水相を分離し、ＡｃＯＥｔ（１００ml）で４回で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ヘプタン中 ０％〜７０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標題化合物（２．０５ｇ、９３％）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２２１．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００６９】
工程３
Ｎ−［［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化４３】
2018536671.tif 000047
３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−アミン（実施例Ａ−１ｂ、３．７ｇ、１６．８mmol）のジオキサン（９０ml）中溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（２．２ｇ、１．９８ml、１６．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を精製することなく次の工程で用いた。
標題化合物（５．７ｇ、９７％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３５２．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００７０】
工程４
８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４４】
2018536671.tif 000048
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６９ｇ、８１．８mmol）とヒューニッヒ塩基（６．３５ｇ、８．５７ml、４９．１mmol）とのＭｅＯＨ（２０ml）及びエタノール（２０．０ml）中懸濁液に、Ｎ−［［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（５．７５ｇ、１６．４mmol）を加えた。反応混合物を３時間、６０℃まで加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。標題化合物（４．２３ｇ、９９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２６１．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００７１】
工程５
２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４５】
2018536671.tif 000049
亜硝酸tert−ブチル（１．７８ｇ、２．０６ml、１７．３mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（３．８６ｇ、１７．３mmol）のアセトニトリル（１１０ml）中溶液を６０℃まで加熱し、８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３ｇ、１１．５mmol）を数回に分けて１５分かけて加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４０ml）を加え、水相を分離し、そして、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
標題化合物（３．０ｇ、８０％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２４．０／３２６．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００７２】
中間体２
（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４６】
2018536671.tif 000050
【００７３】
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化４７】
2018536671.tif 000051
Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７５０mg、３．３１mmol）（国際公開第２０１２／１１６９６５号に記載のとおり）のエタノール（１０ml）中溶液に、トリエチルアミン（５０３mg、６９３μl、４．９７mmol）を、続いて、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（５３５mg、３９５μl、３．９８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として０％〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
標題化合物（９９１mg、収率９２．２％）を固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２５．２（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００７４】
工程２
（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化４８】
2018536671.tif 000052
（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（９９０mg、３．０５mmol）のジクロロメタン（３０ml）中の淡黄色の溶液に、ＴＦＡ（３．４８ｇ、２．３５ml、３０．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（６４４mg、２．８７mmol、収率９４．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２５．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００７５】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４９】
2018536671.tif 000053
２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４３．３mg、１３４μmol）の乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中溶液に、（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）、ナトリウムフェノキシド（２４．８mg、２１４μmol）及びキサントホス（１２．４mg、２１．４μmol）を加えた。混合物をアルゴンで５分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３、１１．１mg、１０．７μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで再び５分間パージし、密閉し、そして、マイクロ波中で０．５時間、１３０℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、水（５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（３９mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４６８．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００７６】
実施例２
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５０】
2018536671.tif 000054
【００７７】
中間体３
２−ブロモ−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５１】
2018536671.tif 000055
【００７８】
工程１
２−ニトロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン
【化５２】
2018536671.tif 000056
実施例１、中間体３、工程１と同様にして、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、２−ニトロピリジン−３−オール（３ｇ、２１．４mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（３．６６ｇ、３２．１mmol）から調製した。標題化合物（３．５７ｇ、７１％）を無色の液体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００７９】
工程２
３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−アミン
【化５３】
2018536671.tif 000057
実施例１、中間体３、工程２と同様にして、２−ニトロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン（３．５７ｇ、１５．０５mmol）から調製した。標題化合物（２．７３ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２０７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８０】
工程３
Ｎ−［［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化５４】
2018536671.tif 000058
実施例１、中間体３、工程３と同様にして、３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−２−アミン（２．６ｇ、１２．６mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（１．６５ｇ、１．４９ml、１２．６mmol）から、標題化合物を調製した。標題化合物（４．２５ｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３８．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８１】
工程４
８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５５】
2018536671.tif 000059
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びヒューニッヒ塩基を用い、Ｎ−［［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（４．２５ｇ、１２．６mmol）から調製した。標題化合物（２．８３ｇ、９３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２４７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８２】
工程５
２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５６】
2018536671.tif 000060
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．８ｇ、７．３１mmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（２．０３ｇ、８９．５％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１０．０／３１３．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８３】
最終カップリング工程６
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５７】
2018536671.tif 000061
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４１．５mg、１３４μmol）及び（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体２、実施例１）（３０mg、１３４μmol）から、標題化合物（２６mg、４３％）を白色の固体として調製した  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８４】
実施例３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５８】
2018536671.tif 000062
【００８５】
中間体３
２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５９】
2018536671.tif 000063
【００８６】
工程１
２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化６０】
2018536671.tif 000064
２−ニトロピリジン−３−オール（３ｇ、２１．４mmol）及びＫ２ＣＯ３（５．９２ｇ、４２．８mmol）を、ＤＭＦ（５０ml）中で合わせ、橙色の懸濁液を１時間、９０℃まで加熱した。１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１３．４８ｇ、６．３２ml、６４．２mmol）を室温で加え、反応混合物を１２５℃まで加熱し、そして、２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配（ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（３．３２ｇ、７０％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２２３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８７】
工程２
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【化６１】
2018536671.tif 000065
実施例１、中間体３、工程２と同様にして、２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２．６６ｇ、１２mmol）から、標題化合物（１．６８ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：１９３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８８】
工程３
Ｎ−［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化６２】
2018536671.tif 000066
実施例１、中間体３、工程３と同様にして、（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．６１ｇ、８．４mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（１．１ｇ、０．９４０ml、８．４ｍmol）から、固体としての標題化合物（２．７ｇ、１００％）を淡黄色の固体として調製して、それを精製することなく次の工程で粗生成物として用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２４．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００８９】
工程４
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６３】
2018536671.tif 000067
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びヒューニッヒ塩基を用い、Ｎ−［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（２．７ｇ、８．３５mmol）から、標題化合物（１．６９ｇ、８７．５％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９０】
工程５
ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６４】
2018536671.tif 000068
実施例１、中間体３（工程５）と同様にして、８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．２５ｇ、５．２mmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（１．４６ｇ、９３％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２９８  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９１】
カップリング工程６
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６５】
2018536671.tif 000069
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３９．６mg、１３４μmol）及び中間体２（実施例１）の（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）から、標題化合物（３９．３mg、６７％）を白色の固体として調製した  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４４０．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９２】
実施例４
Ｎ−［（８−エンド）３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ／Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６６】
2018536671.tif 000070
【００９３】
中間体３
２−ブロモ−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６７】
2018536671.tif 000071
【００９４】
工程１
Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化６８】
2018536671.tif 000072
３−メトキシピリジン−２−アミン（８ｇ、６４．４mmol）の１，４−ジオキサン（１２０mL）中の撹拌した溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（８．４５ｇ、７．２９ml、６４．４mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、標題化合物（１５．８２ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２５６．２（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９５】
工程２
８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
【化６９】
2018536671.tif 000073
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．５ｇ、３１０mmol）及びヒューニッヒ塩基（２４ｇ、３２．４ml、１８６mmol）を、ＭｅＯＨ（１０５ml）とＥｔＯＨ（１０５ml）の混合物中に溶解し、Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（１５．８１ｇ、６１．９mmol）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌するにまかせた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（６００mL）に注ぎ、ジクロロメタン（５×６５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（９．９９ｇ（９８．２％））を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：１６５．１（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９６】
工程３
ブロモ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７０】
2018536671.tif 000074
臭化銅（ＩＩ）（１４．３ｇ、６４mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（６．６ｇ、７．６３ml、６４mmol）をアセトニトリル（２８０ml）中に溶解し、反応混合物を６０℃まで加熱した。８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７ｇ、４２．６mmol）を３０分間で少量ずつ加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（３５０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×４００mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（固体の適用（solid application））（ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（６．０６ｇ（６２％））を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２２８．１〜２３０．１（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９７】
工程４
２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
【化７１】
2018536671.tif 000075
０℃で、２−ブロモ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．０ｇ、２１．９mmol）のジクロロメタン（１００ml）中の淡黄色の溶液に、１Ｍ ＢＢｒ３（１１０ml、１１０mmol）のジクロロメタン中溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を０℃で２時間、そして、室温で３日間撹拌した。過剰のＢＢｒ３を、滴下漏斗を用いてメタノール（約２０ml）を加えることによりクエンチした。反応混合物を塩化アンモニウム（６０ml）の溶液に注ぎ、ジクロロメタン（５×２００ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３．８５ｇ、収率８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２１４．０〜２１６．０（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９８】
工程５
２−ブロモ−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７２】
2018536671.tif 000076
２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（５０mg、２３４μmol）のＤＭＦ（１ml）中の無色の溶液に、新たに調製した１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸 １，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（ＣＡＳ番号 １１８３３４−９４−４）（１３９mg、３５０μmol）及びＫ２ＣＯ３（６４．６mg、４６７μmol）を加えた。反応混合物を、密閉バイアル中、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（３８．７mg、１２５μmol、収率５３．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１０．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【００９９】
【化７３】
2018536671.tif 000077
アルキル化工程のための試薬である１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸 １，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（又はＣＡＳ番号 １１８３３４−９４−４を有する１，１，１−トリフルオロイソプロピルノナフラート）を、ジクロロメタン中の１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド及びトリエチルアミンを用いて、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、J. Org. Chem 1989, 54, 1432-1435に記載されるとおりに調製した。
【０１００】
最終カップリング工程６
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［ｒａｃ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７４】
2018536671.tif 000078
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシドの代わりに塩基としてナトリウム tert−ブトキシド（６４．３mg、６６９μmol）、及びキサントホス（２０．６mg、３５．７μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７６．０mg、２４５μmol）（中間体３）及び（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（中間体２、実施例１）（５０mg、２２３μmol）から、標題化合物を調製した。標題化合物（８１mg、収率８０．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１０１】
実施例５
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７５】
2018536671.tif 000079
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［rac−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例４）のキラルカラム（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）を用いた分離から、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．３（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１０２】
実施例６
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７６】
2018536671.tif 000080
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［ｒａｃ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例４）のキラルカラム（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）を用いた分離から、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１０３】
中間体３の調製
中間体３（実施例４）の合成について記載した手順により、更なる誘導体を、それぞれの２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（実施例４、工程５）と対応するアルキル化剤から合成している。それらは、表Ｉの中間体３−１４を含む。
【表２】
2018536671.tif 000081
2018536671.tif 000082
【０１０４】
選択された中間体３を用いた最終的な実施例の調製
実施例１（最終カップリング工程）の合成について記載した手順により、更なる誘導体を、塩基（例えば、ナトリウムフェノキシド又はナトリウム tert−ブトキシド）及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、それぞれの中間体３及び実施例からの中間体２の（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンから合成している。それらは、下記表に記載された実施例７〜実施例１３を含む。
【表３】
2018536671.tif 000083
2018536671.tif 000084
2018536671.tif 000085
【０１０５】
実施例１４
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７７】
2018536671.tif 000086
【０１０６】
中間体２
（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化７８】
2018536671.tif 000087
【０１０７】
工程１
（（８−メソ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化７９】
2018536671.tif 000088
２５０mLの丸底フラスコ中で、４−メチル−６−チオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−オン（ＣＡＳ ９７３０９−８２−５、１．５０ｇ、９．４２mmol）、（８−anti）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（ＣＡＳ ８４７８６２−２６−４、２．１３ｇ、９．４２mmol）、４−メチルモルホリン（２．８６ｇ、３．１１ml、２８．３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１．５mg、９４．２μmol）を、ジオキサン（１５０ml）と合わせて、淡褐色の溶液を得た。反応混合物を８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（４．８７ｇ、６．５８ml、３７．７mmol）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。ジオキサン（１０ml）中のヨウ素（４．７８ｇ、１８．８mmol）を加え、反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）で精製して、標題化合物（１．０９ｇ、３６％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
工程２
（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８０】
2018536671.tif 000089
２５０mLの丸底フラスコ中で、（（８−anti）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２．９９ｇ、９．２４mmol）を、ジクロロメタン（１８０ml）と合わせて、褐色の溶液を得た。塩酸（２５％、１０ml）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（５０ml）を加え、そして、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）で塩基性化した。ジクロロメタンでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により、標題化合物（１．６４ｇ、８０％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８１】
2018536671.tif 000090
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（即ち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３）を用いて、２−ブロモ−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（即ち、実施例２からの中間体３（工程１〜５で調製））（２１．９mg、７０．５μmol）及び中間体２に記載の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５mg、６７．２μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（６mg、３０％）を白色の固体として得た、ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５３．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１１０】
実施例１５
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８２】
2018536671.tif 000091
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（即ち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６５．１mg、１８８μmol）（表Ｉの中間体３−１４として記載）及び（８−エンド））−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４２mg、１８８μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（５０mg、５４．４％）をオフホワイトの固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８９．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１１１】
実施例１６
Ｎ−［（８ エンド）３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８３】
2018536671.tif 000092
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（即ち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３９．８mg、１３４μmol）（実施例３からの中間体３（工程１〜５））及び中間体２（実施例１４から）の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（１５mg、２５．５％）をオフホワイトの固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４３９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１１２】
実施例１７
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８４】
2018536671.tif 000093
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、ジオキサン中で、ナトリウム tert−ブトキシド（２５．８mg、２６９μmol）及びキサントホス（８．２９mg、１４．３μmol）の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７．４２mg、７．１６μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２７．８mg、８９．６μmol）（実施例４からの中間体３）及び（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２０mg、８９．６μmol）（即ち、実施例１４からの中間体２）から、標題化合物を調製した。該化合物（２９．２mg、収率７２．１％）をオフホワイトの固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５３．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１１３】
実施例１８
Ｎ−（（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８５】
2018536671.tif 000094
【０１１４】
中間体３
２−ブロモ−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８６】
2018536671.tif 000095
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、９０％ヘプタン／１０％イソプロパノール、Ｋ−２９７９）を用いて、ラセミの２−ブロモ−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４からの中間体３）の分離から、標題化合物を得た。
【０１１５】
カップリング工程
Ｎ−（（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８７】
2018536671.tif 000096
実施例１に記載されるように、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、対応するキラルの２−ブロモ−８−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は２−ブロモ−８−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３−１８）、及び（８ エンド））−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンから、標題化合物を調製した。該化合物（３３．１mg、収率６５．３％）を淡黄色の固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５３．４（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１１６】
実施例１９
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
中間体３
２−ブロモ−８−［（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８８】
2018536671.tif 000097
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、９０％ヘプタン／１０％イソプロパノール、Ｋ−２９７９）を用いて、ラセミの２−ブロモ−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４からの中間体３）の分離から、標題化合物を得た。
【０１１７】
カップリング工程
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８９】
2018536671.tif 000098
実施例１に記載されたのと同様に、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、対応するキラルの２−ブロモ−８−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は２−ブロモ−８−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３−１９）、及び（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンから、標題化合物を調製した。該化合物（４１．９mg、収率６６．２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５３．４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１１８】
実施例２０
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【０１１９】
中間体３
工程１
Ｎ−［［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化９０】
2018536671.tif 000099
実施例１（工程３）に記載されるように、室温で一晩、ジオキサン中、３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２０６９８１−４９−８３、５００mg、２．８１mmol）をエトキシカルボニルイソチオシアナートとの反応によって、標題化合物を調製した。標題化合物（９０９mg、収率１０５％）を、次の工程で粗生成物として用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１０．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１２０】
工程２
８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９１】
2018536671.tif 000100
実施例１（工程４）に記載されるように、ヒューニッヒ塩基を用いて、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨの混合物中のＮ−［［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（９００mg、２．６２mmol）の環化により、標題化合物を調製した。標題化合物（４４２mg、収率７７．４％）を白色の固体として得た、ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２１９．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１２１】
工程３
２−ブロモ−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９２】
2018536671.tif 000101
実施例１（工程５）の記載と同様に、６０〜７５℃で２時間、アセトニトリル中の亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）を用いて、８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンから、標題化合物を調製した。標題化合物（３９５mg、収率７７．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２８２．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１２２】
最終工程
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９３】
2018536671.tif 000102
実施例１に記載されるように、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、１，４−ジオキサン中、ナトリウム tert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及びキサントホスを用いて、対応する中間体３の（２−ブロモ−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３３．１mg、１１８μmol））及び（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２５mg、１１２μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（２０．２mg、収率４２．５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４２５．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１２３】
選択された中間体３を用いた最終的な実施例の調製
実施例の合成について記載した手順１（最終カップリング工程）により、更なる誘導体を、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、ジオキサン中、塩基（例えば、ナトリウムフェノキシド又はナトリウム tert−ブトキシド）及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、それぞれの中間体３（表１に記載）と８−エンド（１Ｒ，５Ｓ））−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンから合成している。それらは、下記表に記載される実施例２１〜実施例２７を含む。
【表４】
2018536671.tif 000103
2018536671.tif 000104
2018536671.tif 000105
【０１２４】
実施例２８
Ｎ−［（８ エンド）（３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９４】
2018536671.tif 000106
【０１２５】
中間体３
２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９５】
2018536671.tif 000107
標題化合物（１１６．２mg、収率８９．４％）を、中間体３（実施例４）の合成について記載した手順と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３（１２９mg、９３４μmol）を用いて、ＤＭＦ（２mL）中のそれぞれの２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（実施例４、工程５）と２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（１３５mg、６１．７μl、７０１μmol）から調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４２５．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１２６】
最終カップリング
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９６】
2018536671.tif 000108
実施例１に記載されるように、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、１，４−ジオキサン中、ナトリウム tert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及びキサントホスを用いて、対応する中間体３の２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２２．４mg、８０．６μmol）及び（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５mg、６７．２μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（１２．６mg；収率４４．６％）をオフホワイトの固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４２１．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１２７】
実施例２９
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化９７】
2018536671.tif 000109
【０１２８】
中間体３
２−ブロモ−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化９８】
2018536671.tif 000110
【０１２９】
工程１
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化９９】
2018536671.tif 000111
３−クロロピラジン−２−アミン（７ｇ、５４mmol）のジオキサン（６００ml）中溶液に、Ｏ−エチル カルボンイソチオシアナチダート（８．１５ｇ、７．３３ml、６２．１mmol）を滴下して加えた。室温で４８時間後、溶媒をエバポレートし、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中 ０％〜５％ ＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
標題化合物（７．８９ｇ、５６％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２６１．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１３０】
工程２
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン  
【化１００】
2018536671.tif 000112
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１６ｇ、７４．２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（５．７５ｇ、７．７８ml、４４．５mmol）、ＭｅＯＨ（２０ml）及びＥｔＯＨ（２０ml）の混合物に、Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（３．８６９ｇ、１４．８mmol）を加えた。
反応混合物を３時間、６０℃まで加熱した。溶媒をエバポレートし、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）及び水（２０ml）中に懸濁した。懸濁液を１０分間撹拌し、固体を濾別した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、濾過した固体（４．４ｇ）と合わせ、次の工程で精製することなく用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：１７０．０／１７２．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１３１】
工程３
２−ブロモ−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０１】
2018536671.tif 000113
臭化銅（ＩＩ）（５．３３ｇ、２３．９mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（２．７４ｇ、３．１７ml、２３．９mmol）のアセトニトリル（２７０ml）中溶液を、６０℃まで加熱し、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（２．７ｇ、１５．９mmol）を加えた。反応混合物を３５分間、７５℃まで加熱し、次に、室温まで冷やした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ヘプタン中 ０％〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
標題化合物（１．０８ｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３２．９／２３４．９／２３６．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１３２】
工程４
２−ブロモ−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０２】
2018536671.tif 000114
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（３６．３mg、２８μl、３０８μmol）のＤＭＦ（２００μl）中溶液に、ＮａＨ ５５％（１６．８mg、３８６μmol）を室温で加えた。１０分後、２−ブロモ−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６０mg、２５７μmol）のＤＭＦ（５００μl）中溶液を１０℃で加えた。室温まで温めた後、反応混合物を２時間撹拌した。水（２００ul）を１０℃で滴下して加え、溶媒をエバポレートした。残留物を、ヘプタン中 ０％〜１６％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるアミンシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
標題化合物（３３mg、４２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１１．０／３１３．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１３３】
最終カップリング
Ｎ−（（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１０３】
2018536671.tif 000115
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で２０分間加熱させることによって、ジオキサン（１．５ml）中、ナトリウム tert−ブトキシド（２０．３mg、２１１μmol）、キサントホス（９．５３mg、１６．５μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８．５３mg、８．２４μmol）の存在下、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２３mg、１０３μmol）及び２−ブロモ−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３２mg、１０３μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（１１mg、収率２３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３４】
実施例３０
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１０４】
2018536671.tif 000116
【０１３５】
中間体３
２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０５】
2018536671.tif 000117
【０１３６】
工程１
３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−アミン
【化１０６】
2018536671.tif 000118
ＮａＨ ５５％（７７４mg、１８．５mmol）を、ＤＭＦ（５ml）中の２，２−ジフルオロエタノール（１．５２ｇ、１．１７ml、１８．５mmol）に加えた。１０分間撹拌した後、３−クロロピラジン−２−アミン（８００mg、６．１８mmol）のＤＭＦ（５ml）中溶液を滴下して加え、反応混合物を７５℃で４時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、ＳｉＯ２でエバポレートした。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中 １０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（０．６７２ｇ、収率６２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３９１．４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３７】
工程２
Ｎ−［［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化１０７】
2018536671.tif 000119
実施例１、中間体３、工程３と同様にして、３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−アミン（０．６７ｇ、３．８３mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（isithiocyanate）（５７７mg、５１９μl、４．４mmol）から、標題化合物（０．９９ｇ、収率８４．５％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３８】
工程３
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１０８】
2018536671.tif 000120
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、Ｎ−［［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（０．９９ｇ、３．２３mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ、１６．２mmol）から、標題化合物（０．６１ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２１７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０１３９】
工程４
２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１０９】
2018536671.tif 000121
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（０．６１ｇ、２．８４mmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（０．７５７ｇ、収率９５．７％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２７９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４０】
最終カップリング工程
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１１０】
2018536671.tif 000122
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム tert−ブトキシド、キサントホス及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物の存在下、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）及び２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４５mg、１６１umol）から、標題化合物を調製した。該化合物（２４．４mg、収率４３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４２２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４１】
中間体３の合成について記載した手順により、更なる誘導体を、それぞれの２−ブロモ−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンと対応するアルコールから合成している。それらは、表４の中間体を含む。
【表５】
2018536671.tif 000123
【０１４２】
実施例３１
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１１１】
2018536671.tif 000124
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム tert−ブトキシド、キサントホス及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物の存在下、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）及び２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５５．９mg、１６１μmol）（表４の中間体）から、標題化合物を調製した。該化合物（３８mg、収率５７．８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９０．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４３】
実施例３２
８−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１１２】
2018536671.tif 000125
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム tert−ブトキシド、キサントホス及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物の存在下、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２７mg、１２１μmol）及び２−ブロモ−８−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４４．１mg、１２１μmol）（表４の中間体）から、標題化合物を調製した。該化合物（１０mg、収率１６．３％）を淡黄色の固体として得た：ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０８．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４４】
実施例３３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１１３】
2018536671.tif 000126
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム tert−ブトキシド、キサントホス及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物の存在下、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）及び２−ブロモ−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４５．３mg、１３４μmol）（表４）から、標題化合物を調製した。該化合物（３１mg、収率４８．３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８０．３（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４５】
実施例３４
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１１４】
2018536671.tif 000127
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム tert−ブトキシド、キサントホス及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物の存在下、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）及び２−ブロモ−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０．１mg、１６１μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（３４mg、収率５５．８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４６】
実施例３５
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１１５】
2018536671.tif 000128
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（実施例３４）のキラルカラム（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）を用いた分離から、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４７】
実施例３６
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（２Ｓ又は２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１１６】
2018536671.tif 000129
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（実施例３９）のキラルカラム（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）を用いた分離から、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１４８】
実施例３７
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１７】
2018536671.tif 000130
【０１４９】
中間体ＩＩ
８ エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１１８】
2018536671.tif 000131
【０１５０】
工程１
Ｎ−［８−エンド−３−（２−アセトアミドアセチル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１１９】
2018536671.tif 000132
Ｎ ［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６００mg、２．６５mmol）のジクロロメタン（１５ml）中溶液に、２−アセトアミド酢酸（３２６mg、２．７８mmol）、続いて、ジクロロメタン（５７４mg、２．７８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌することにより、標題化合物を調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（８６１mg、収率９９．８％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１５１】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２０】
2018536671.tif 000133
１００℃で一晩、ピリジン中のローソン試薬を用いて、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, # 4 p.1613-1631に掲載されたものと同様に、反応を行った：Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（８４０mg、２．５８mmol）のピリジン（１５ml）中の淡黄色の溶液に、ローソン試薬（１．０４ｇ、２．５８mmol）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（４５９mg、収率５５．１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２４．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１５２】
工程３
８ エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１２１】
2018536671.tif 000134
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２８５mg、８８１μmol）のジクロロメタン（６ml）中の淡黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．００ｇ、６７９μl、８．８１mmol）を加えた  反応混合物を室温で一晩。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１９４mg、収率９８．６％）を白色の固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２２４．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１５３】
最終カップリング
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２２】
2018536671.tif 000135
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３、実施例１）（２３．９mg、７３．９μmol）及び（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５mg、６７．２μmol）から、標題化合物（１５．４mg、３３．０μmol、収率４９．１％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４６７．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１５４】
実施例３８
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２３】
2018536671.tif 000136
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド（１２．５mg、１０７μmol）及びキサントホス（６．２２mg、１０．７μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５．５６mg、５．３７μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体３、実施例２）（２２．９mg、７３．９μmol）及び（８ エンド）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５mg、６７．２μmol）から、標題化合物（９．９mg、収率３２．６％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１５５】
実施例３９
Ｎ−［８ エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２４】
2018536671.tif 000137
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体ＩＩＩ、実施例４）（２５．５mg、８６．２μmol）及び８ エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１７．５mg、７８．４μmol）から、標題化合物（２４．２mg、収率７０．４％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４３９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１５６】
実施例４０
Ｎ−［（８ エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２５】
2018536671.tif 000138
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２２．９mg、７３．９μmol）（中間体３、実施例４）及び８ エンド−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５mg、６７．２μmol）から、標題化合物（１９．６mg、収率６４．５％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１５７】
実施例４１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２６】
2018536671.tif 000139
【０１５８】
中間体ＩＩ
（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１２７】
2018536671.tif 000140
【０１５９】
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２８】
2018536671.tif 000141
（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol）のエタノール（１０ml）中溶液に、トリエチルアミン（３５８mg、４９３μl、３．５３mmol）、続いて、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２８８mg、１．７７mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中 ０％〜５％ ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（２３０mg、収率８４．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３０９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６０】
工程２
（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１２９】
2018536671.tif 000142
（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（２３０mg、７４６μmol）のジクロロメタン（６ml）中の淡黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（８５０mg、５７５μl、７．４６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、ＴＦＡ（８５．０mg、５７．５μl、７４６μmol）を加え、３時間後、反応がＭＳ／ＴＬＣにより終了した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、イオン交換カラム（Ｓｉ−ＳＣＸ−２、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ（ＮＨ３７Ｍ）で遊離させた）で精製して、標題化合物（１２４．５mg、収率８０．２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２０９．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６１】
最終カップリング
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３０】
2018536671.tif 000143
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホス（５．７１mg、９．８７μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５．１１mg、４．９４μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０mg、６１．７μmol）（中間体３、実施例１）及び中間体２の（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１２．９mg、６１．７μmol）から、標題化合物（８．５mg、収率３０．５％）をオフホワイトの固体として調製した  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５２．２（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６２】
実施例４２
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３１】
2018536671.tif 000144
【０１６３】
工程１
（８ エンド）−［８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化１３２】
2018536671.tif 000145
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、１，４−ジオキサン（１２ml）中、キサントホス（１６４mg、２８３μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１４６mg、１４１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５７５mg、１．８６mmol）（実施例４からの中間体３）、（８ エンド）−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）（４００mg、１．７７mmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（５１０mg、５．３mmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（５４１mg、収率６７．２％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５６．４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６４】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３３】
2018536671.tif 000146
（８ エンド）−（（８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（５２０mg、１．１４mmol）のジクロロメタン（６ml）中の淡黄色の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｇ、８８０μl、１１．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えることによってクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３９０mg、収率９６．１％）を粗生成物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３５６．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６５】
最終工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３４】
2018536671.tif 000147
Ｎ−（（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２５０mg、７０４μmol）のＤＭＦ（８ml）中の淡黄色の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．４mg、７０．４μmol）、リン酸三カリウム（２９９mg、１．４１mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（４０．８mg、２１１μmol）を加えた。反応混合物を−５℃まで冷却し、その後、５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（ＣＡＳ番号 １２６０８５−９２−５）（１４７mg、７０４μmol）を加えた。添加後、反応混合物を−５℃で６時間撹拌し、それを飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中 ０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２０mg、収率６．５％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４３７．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６６】
実施例４３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３５】
2018536671.tif 000148
【０１６７】
工程１
（８−エンド）−［［８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化１３６】
2018536671.tif 000149
実施例４２と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、１，４−ジオキサン中、キサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は２−ブロモ−８−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３２０mg、１．０３mmol）（実施例１８からの中間体３−１８）、（８ エンド）−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）（２８０mg、１．２４mmol）及びナトリウム tert−ブトキシドから、標題化合物を調製した。該化合物（３０３mg、収率６４．５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５６．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６８】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３７】
2018536671.tif 000150
実施例４２（工程２）と同様にして、ＴＦＡ（７５１mg、５０７μl、６．５９mmol）を用いて、ジクロロメタン（６ml）中の（８−エンド）−［［８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、６５９μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（２２７mg、収率９７％）を、粗生成物としてのオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３５６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１６９】
最終工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３８】
2018536671.tif 000151
実施例４２（工程３）と同様にして、−５℃で、ＤＭＦ中、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．１mg、６３．３μmol）、リン酸三カリウム（２６９mg、１．２７mmol、当量：２）及びＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（３６．７mg、１９０μmol）の存在下、Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（２Ｒ又は２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２２５mg、６３３μmol）及び５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（１５９mg、７６０μmol）から、該化合物を調製した。標題化合物（２６．１mg、収率９．４５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４３７．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７０】
実施例４４
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３９】
2018536671.tif 000152
【０１７１】
工程１
（８ エンド）−［８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化１４０】
2018536671.tif 000153
実施例４２と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、１，４−ジオキサン中、キサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１４６mg、１４１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（表１の中間体３−７、２５０mg、７４４μmol）、（８ エンド）−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）（１６８mg、７４４μmol、mmol）及びナトリウム tert−ブトキシドから、標題化合物を調製した。該化合物（１９８mg、４１１μmol、収率５５．３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８２．４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７２】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４１】
2018536671.tif 000154
実施例４２（工程２）と同様にして、ＴＦＡ（４５０mg、３０４μl、３．９５mmol）を用いて、ジクロロメタン中の（８ エンド）−［８−［１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（１９０mg、３９５μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（１４７mg、収率９８％）を淡褐色の固体として得て、粗生成物として次の工程で用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３８２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７３】
最終工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［［１（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４２】
2018536671.tif 000155
実施例４２（工程３）と同様にして、−５℃で、ＤＭＦ中のヨウ化銅（Ｉ）、リン酸三カリウム及びＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドの存在下、Ｎ−（（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１１５mg、３０２μmol）及び５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（７５．６mg、３６２μmol）から、該化合物を調製した。標題化合物（９．１mg、１９．７μmol、収率６．５３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４６３．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７４】
実施例４５
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４３】
2018536671.tif 000156
【０１７５】
工程１
（８ エンド）−［８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化１４４】
2018536671.tif 000157
実施例４２と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、１，４−ジオキサン中、キサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１４６mg、１４１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（表１の中間体３−１４、３１７mg、９１６μmol）、（８ エンド）−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（２４９mg、１．１mmol）及びナトリウム tert−ブトキシドから、標題化合物を調製した。標題化合物（１４６．２mg、収率３３％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７６】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４５】
2018536671.tif 000158
実施例４２（工程２）と同様にして、ＴＦＡ（３２５mg、２１９μl、２．８５mmol）を用いて、ジクロロメタン中の８（エンド）−［［８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（１４０mg、２８５μmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（１０４．１mg、収率９３．４％）を、粗生成物として白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３９２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７７】
工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４６】
2018536671.tif 000159
実施例４２（工程３）と同様にして、−５℃で、ＤＭＦ中、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸三カリウム及びＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドの存在下、Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、２５６μmol）及び５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（６４．１mg、３０７μmol）から、該化合物を調製した。標題化合物（１２．１mg、収率１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７８】
実施例４６
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４７】
2018536671.tif 000160
【０１７９】
工程１
８（エンド）−［［８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化１４８】
2018536671.tif 000161
アルゴン下、Ｎ−（８ エンド）−［３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例４２の工程１及び２についても調製した）（１００mg、２８１μmol）のＥｔＯＨ（１．５ml）中の淡黄色の溶液に、重炭酸ナトリウム（２６mg、３１０μmol、当量：１．１）、続いて、臭化シアン（３２．８mg、１６．３μl、３１０μmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、幾らかのエタノールで洗浄し、そして、有機溶媒を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（９５mg、収率８８．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３８１．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８０】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４９】
2018536671.tif 000162
８（エンド）−［［８−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（５０mg、１３１μmol）のエタノール（６００μL）中の淡黄色の懸濁液に、アルゴン下、エタノール（２５０μL）中に溶解したＮ−ヒドロキシアセトアミジン（１１．７mg、１５８μmol）及び塩化亜鉛（２１．５mg、１５８μmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ ３７％（３２．９μl、３９４μmol）を加え、反応物を３時間、６０℃まで温め、そして、室温にて一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５mL）中に溶解し、そして、水相をＤＣＭ（３×２５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２７．３mg、収率４７．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４３８．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８１】
実施例４７
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５０】
2018536671.tif 000163
【０１８２】
工程３
８（エンド）−［［８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化１５１】
2018536671.tif 000164
実施例４６（工程３）と同様にして、重炭酸ナトリウム（８．２６mg、９８．４μmol）及び臭化シアン（１０．４mg、５．１７μl、９８．４μmol）の存在下、ＥｔＯＨ（１ml）中のＮ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３５mg、８９．４μmol）（実施例４５（工程１及び２）に記載）から、該化合物を調製した。標題化合物（３４．１mg、８１．９μmol、収率９１．６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４１７．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８３】
工程４
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５２】
2018536671.tif 000165
実施例４６（工程４）と同様にして、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（６．８３mg、９２．２μmol）、溶媒としてのエタノール（８００μｌ）中の塩化亜鉛（１２．６mg、９２．２μmol）、及び２時間後に加えられたＨＣｌ ３７％（１９．２μl、２３１μmol、当量：３）の存在下、８（エンド）−［［８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（３２mg、７６．９μmol、当量：１）から、該化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物（２７．２mg、５７．５μmol、収率７４．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８４】
実施例４８
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５３】
2018536671.tif 000166
【０１８５】
工程１
（８ エンド）−［［８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化１５４】
2018536671.tif 000167
２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３３０mg、９５４μmol）及び（８ エンド）−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（２５９mg、１．１４mmol）から、（８ エンド）−［［８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（実施例４５、工程１に記載）を得ることを目的としたＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、標題化合物を副生成物として得た。（８ エンド）−［［８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（実施例４５）を、主生成物（１４２mg、収率３１％）として得、標題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により黄色の副生成物として別個に集め、そして、ＨＰＬＣを介して再精製した（４０．２mg、８５．３μmol、収率８．９４％）。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８６】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５５】
2018536671.tif 000168
実施例４５（工程２）と同様にして、ＴＦＡを用いて、ジクロロメタン中の８（エンド）−［［８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチルから、標題化合物を調製した。該化合物（３２mg、８５．９μmol、１００％）を粗生成物としての白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３７２．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８７】
工程３
８（エンド）−［［８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化１５６】
2018536671.tif 000169
実施例４６（工程３）と同様にして、重炭酸ナトリウム（７．８mg、９２．８μmol）及び臭化シアン（１１．５mg、５．７１μl、１０９μmol）の存在下、ＥｔＯＨ（５００μl）中のＮ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３２mg、８６μmol）から、該化合物を調製した。標題化合物（２２．８mg、５７．５μmol、収率６４．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３９７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８８】
工程４
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５７】
2018536671.tif 000170
実施例４６（工程４）と同様にして、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（４．８４mg、６５．４μmol）、溶媒としてのエタノール（６００μl）中の塩化亜鉛（８．９１mg、６５．４μmol）、及び２時間後に加えられたＨＣｌ ３７％（１３．６μl、１６３μmol）の存在下、８（エンド）−［［８−［（Ｚ）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパ−１−エノキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（２１．６mg、５４．５μmol）から、該化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物（１１mg、４４．２μmol、収率７４．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８９】
実施例４９
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１５８】
2018536671.tif 000171
【０１９０】
中間体２
工程１
（（８ エンド）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化１５９】
2018536671.tif 000172
エタノール中の（（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２５０mg、１．１mmol）（国際公開第２０１２／１１６９６５号に記載）の、ＥｔＯＨ（４ml）中の淡黄色の溶液に、重炭酸ナトリウム（１０２mg、１．２２mmol）、続いて、臭化シアン（１２９mg、１．２２mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、懸濁液を濾別し、そして、幾らかのエタノールで洗浄した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２１６mg、収率７７．８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２５２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９１】
工程２
（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６０】
2018536671.tif 000173
（８ エンド）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２００mg、７９６μmol）を、エタノール（２０ml）中に溶解し、アルゴン下、それにＮ−ヒドロキシアセトイミドアミド（（７０．７mg、９５５μmol）及び塩化亜鉛（（１３０mg、９５５μmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ ３７％（１９９μl、２．３９mmol）を加え、反応混合物を温め、そして、６０°で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＬＣ−ＭＳは、ＢＯＣ保護基の除去を示した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５mL）に溶解し、ジクロロメタン（３×２５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中 ０％〜１０％ ＭｅＯＨ、最後にＭｅＯＨ中 ７Ｍ ＮＨ３を用いた）で精製して、脱ＢＯＣ化した（the debocylated）標題化合物（１２６mg、収率７６％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２０９．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９２】
工程４
Ｎ−（（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１６１】
2018536671.tif 000174
マイクロ波バイアル（microway vial）中、（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２０mg、９６μmol、当量：１）の１，４−ジオキサン（１．５ml）中溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド（１８．９mg、１９７μmol）及び２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６６．７mg、１９２μmol）を加えた。混合物をアルゴンで５分間パージし、ジブロモ−ビス−（トリtert−ブチル）−ホスフィン−パラジウム（７．４６mg、９．６μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで２分間再びパージし、密閉し、そして、マイクロ波中、０．５時間、１２０℃まで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルでエバポレートして乾固させ、精製するためにカラム（ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ Ｓｉｌｉａ Ｓｅｐ ＴＭ Ａｍｉｎｅ、溶離剤  酢酸エチル ３：１〜１：１）に移した。標題化合物（１７mg、収率３７．３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９３】
実施例５０
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６２】
2018536671.tif 000175
【０１９４】
中間体２
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１６３】
2018536671.tif 000176
密閉管中で、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（５００mg、２．２１mmol）をＥｔＯＨ（１０ml）中に溶解し、４−クロロ−６−メチルピリミジン（８６９mg、６．６３mmol）、続いて、トリエチルアミン（８９４mg、１．２３ml、８．８４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機相をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（４９６mg、収率７１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９５】
工程２
（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６４】
2018536671.tif 000177
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２６０mg、８１７μmol）のジクロロメタン（８ml）中の淡黄色の溶液に、ＴＦＡ（９３１mg、６２９μl、８．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をイオン交換カラム（Ｓｉ−ＳＣＸ−２、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ（ＮＨ３２Ｍ）で遊離した）で精製して、標題化合物（１９５mg、８０４μmol、収率９８．５％）を得て、それを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２１９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９６】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６５】
2018536671.tif 000178
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウムフェノキシド及びキサントホス（５．７１mg、９．８７μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５．１１mg、４．９４μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０mg、６１．７μmol）（中間体３、実施例１）及び（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５．０mg、６１．７μmol）（中間体２）から、標題化合物（７．５mg、収率２６．３％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４６２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９７】
実施例１の合成について記載した手順により、更なる誘導体を、それぞれの中間体２の（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンと対応する中間体３とから、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより合成している。それらは、表５における実施例５１〜５３を含む。
【表６】
2018536671.tif 000179
2018536671.tif 000180
【０１９８】
中間体２
（８ エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６６】
2018536671.tif 000181
【０１９９】
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１６７】
2018536671.tif 000182
実施例５０（工程１、中間体２）と同様にして、密閉管中、１３０℃で、トリエチルアミン（１７９mg、２４６μl、１．７７mmol）の存在下、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（１００mg、４４２μmol）及び４−クロロ−２−メチルピリミジン（１７０mg、１．３３mmol）を用いて、該化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物（１０９．７mg、収率７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１９．２（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２００】
工程２
（８ エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６８】
2018536671.tif 000183
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＴＦＡ（３８３mg、２５９μl、３．３６mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１０７mg、３３６μmol）を用いて、該化合物を調製した。イオン交換カラム（Ｓｉ−ＳＣＸ−２、２ｇ）による精製後に、標題化合物（７３mg、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２１９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０１】
更なる誘導体を、実施例１の合成について記載した手順により、対応する中間体３と前述の中間体２の（８ エンド）−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンとを用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより合成している。それらは、表６における実施例５５〜５６を含む。
【表７】
2018536671.tif 000184
【０２０２】
中間体２
（８ エンド）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６９】
2018536671.tif 000185
【０２０３】
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１７０】
2018536671.tif 000186
実施例５０（工程１、中間体２）と同様にして、密閉管中、１３０℃で、トリエチルアミン（４４７mg、６１６μl、４．４２mmol）の存在下、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（２５０mg、１．１mmol）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２４２mg、１．３３mmol）を使用して、該化合物を調製した。標題化合物（４００mg、１．０７mmol、収率９７．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３７３．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０４】
工程２
（８ エンド）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７１】
2018536671.tif 000187
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、酸としてＴＦＡの代わりにＨＣｌ ３７（６３５mg、５２９μl、６．４４mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４００mg、１．０７mmol）を用いて、該化合物を調製した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）及びＤＣＭ（６×１５mL）を用いて抽出した後に、標題化合物（２８９mg、収率９８．８％）を粘性の無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２７３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０５】
実施例５７（表７）を、実施例１の合成について記載した手順により、対応する中間体３と前述の中間体２の（８ エンド）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンとを用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより合成している。
【表８】
2018536671.tif 000188
【０２０６】
実施例５８
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７２】
2018536671.tif 000189
【０２０７】
中間体２
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１７３】
2018536671.tif 000190
実施例５０（工程１、中間体２）と同様にして、密閉管中、１００℃で、トリエチルアミン（３５８mg、３．５３mmol）の存在下、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol）及び４．６−ジフルオロピリミジン（１５４mg、１．３３mmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物（２４７．３mg、収率８６．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０８】
工程２
（８ エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７４】
2018536671.tif 000191
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＨＣｌ ３７％（４３９mg、３６６μl、４．４６mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２４０mg、７４３μmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物（１４９mg、収率９０％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２２３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０９】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７５】
2018536671.tif 000192
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１３．９mg、１４４μmol）及びキサントホス（６．６９mg、１１．６μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５．９８mg、５．７８μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５mg、７２．２μmol）（表１の中間体３−１４）及び中間体２の（８ エンド）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１９．３mg、８６．７μmol）から、標題化合物を調製した。それ（５．２mg、収率１４．８％）を、分取ＨＰＬＣを用いて白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８８．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２１０】
実施例５９
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７６】
2018536671.tif 000193
【０２１１】
中間体２
工程１
Ｎ−［（（８ エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１７７】
2018536671.tif 000194
実施例５０（工程１、中間体２）と同様にして、密閉管中、１００℃で、トリエチルアミン（３５８mg、４９３μl、３．５３mmol）の存在下、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol）及び４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジン（１９４mg、１．３３mmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物（２５５mg、７５８μmol、収率８５．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３７．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２１２】
工程２
（８ エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７８】
2018536671.tif 000195
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＨＣｌ ３７％（４４５mg、３７１μl、４．５１mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２５３mg、７５２μmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物（１７０mg、７１９μmol、収率９５．７％）を白色の固体として得て、次の工程で粗生成物として用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２１３】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７９】
2018536671.tif 000196
副生成物としてペンタフルオロプロポキシのフルオロ脱離を回避するために、実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１００℃で１５分間、ナトリウム tert−ブトキシド（２２．２mg、２３１μmol）及びキサントホス（１０．７mg、１８．５μmol、当量：０．１６）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（９．５７mg、９．２５μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０mg、１１６μmol）（表１の中間体３−１４）及び中間体２の（８ エンド）−３−（５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３２．８mg、１３９μmol）から、標題化合物を調製した。それ（２０．６mg、４１．１μmol、収率３５．５％）を、分取ＨＰＬＣ後に白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０２．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２１４】
実施例６０
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８０】
2018536671.tif 000197
【０２１５】
中間体２
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１８１】
2018536671.tif 000198
実施例５０（工程１、中間体２）と同様にして、密閉管中、１００℃で、トリエチルアミン（３５８mg、３．５３mmol）の存在下、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol）及び４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１９４mg、１．３３mmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物（２７８．７mg、収率９３．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３７．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２１６】
工程２
（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８２】
2018536671.tif 000199
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＨＣｌ ３７％（４８７mg、４０６μl、４．９４mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２７６．９mg、８２３μmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物１９３mg、８１７μmol、収率９９．２％）を半固体として得て（、次の工程で粗生成物として用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３７．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２１７】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８３】
2018536671.tif 000200
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１９．５mg、２０３μmol）及びキサントホス（９．３８mg、１６．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（９．５７mg、９．２５μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、１０１μmol）（実施例３の中間体３）及び中間体２の（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２８．７mg、１２２μmol）から、標題化合物を調製した。それ（２３mg、４５．７μmol、収率５０．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５２．３（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０２１８】
実施例６１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８４】
2018536671.tif 000201
【０２１９】
中間体２
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１８５】
2018536671.tif 000202
実施例５０（工程１、中間体２）と同様にして、密閉管中、１００℃で、トリエチルアミン（４４７mg、６１６μl、４．４２mmol）の存在下、溶媒としてＥｔＯＨを用いて、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（２５０mg、１．１mmol）及び４−クロロ−６−フルオロ−ピリミジン（２２０mg、１．６６mmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物（３２９mg、収率８７．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２０】
工程２
（８ エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８６】
2018536671.tif 000203
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＨＣｌ ３７％（５６７mg、４７３μl、５．７６mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３２５mg、９５９μmol）を用いて、該化合物を調製した。標題化合物（２３０mg、収率１００％）を白色の固体として得て、次の工程で粗生成物として用いた。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２１】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８７】
2018536671.tif 000204
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１９．５mg、２０３μmol）及びキサントホス（９．３８mg、１６．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（９．５７mg、９．２５μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例３の中間体３）（３０mg、１０１μmol）（実施例３の中間体３）及び中間体２の（（８ エンド）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２９mg、１２２μmol）から、標題化合物を調製した。それ（１１．２mg、２４．７μmol、収率２４．４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２２】
実施例６２
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８ エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８８】
2018536671.tif 000205
【０２２３】
中間体２
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１８９】
2018536671.tif 000206
管中、アルゴン下で、（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（１．５７ｇ、６．９３mmol）のＮＭＰ（１１ml）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（９６４mg、１．３ml、７．４６mmol）、続いて、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、５．３３mmol）を加えた。アルゴン下でバイアルを閉め、反応混合物を１５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．３７５ｇ、収率６９．５％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３７２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２４】
工程２
（８ エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９０】
2018536671.tif 000207
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＨＣｌ ３７％（１．６８ｇ、１．４ml、１７mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１．０４９ｇ、２．８２mmol）を用いて、該化合物を調製した。飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭを用いて抽出した後に、標題化合物（７３５mg、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２７２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２５】
最終カップリング工程３
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（８ エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９１】
2018536671.tif 000208
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（５２．１mg、５４２μmol）及びキサントホス（２３．９mg、４１．３μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２１．４mg、２０．６μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７６．４mg、２５８μmol）（実施例３の中間体３）及び中間体２の（８ エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（７０mg、２５８μmol）から、標題化合物を調製した。それ（７５mg、収率５９．８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８７．４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２６】
実施例６２と同様にして、幾つかの別の誘導体を、対応する中間体３と前述の中間体２Ｉの（８ エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンとを用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより合成している。
それらは、表８における実施例６３〜６７を含む。
【表９】
2018536671.tif 000209
2018536671.tif 000210
【０２２７】
実施例６８
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９２】
2018536671.tif 000211
【０２２８】
中間体２
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１９３】
2018536671.tif 000212
中間体２（実施例６２の工程１）と同様にして、１５０℃で一晩反応混合物を撹拌することにより、ＮＭＰ（２ml）及びＤＩＰＥＡ（２５７mg、３４７μl、１．９９mmol）中の（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバミン酸tert−ブチル（１５０mg、６６３μmol）及び４−ブロモ−３−フルオロピリジン塩酸塩（２１１mg、９９４μmol）から、標題化合物を調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（９３．５mg、２９１μmol、収率４３．９％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２９】
工程２
（８ エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９４】
2018536671.tif 000213
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＨＣｌ ３７％（１６６mg、１３８μl、１．６８mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９０mg、２８０μmol）を用いて、該化合物を調製した。飽和ＮａＨＣＯ３及びジクロロメタンを用いて抽出した後に、標題化合物（６０．５mg、２７３μmol、収率９７．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２２２．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３０】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９５】
2018536671.tif 000214
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１９．５mg、２０３μmol）及びキサントホス（９．３８mg、１６．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８．３９mg、８．１１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、１０１μmol）（実施例３の中間体３）及び中間体２の（８ エンド）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２４．５mg、１１１μmol）から、標題化合物を調製した。それ（１６．４mg、３７．５μmol、収率３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４３７．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３１】
実施例６９
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９６】
2018536671.tif 000215
【０２３２】
中間体２
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１９７】
2018536671.tif 000216
ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３８．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３３】
工程２
（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９８】
2018536671.tif 000217
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＨＣｌ ３７％（２５７mg、２１４μl、２．６１mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ［（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１４６．９mg、４３５μmol）を用いて、該化合物を調製した。飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭを用いて抽出した後に、標題化合物（８９．９mg、３７８μmol、収率８７％）を白色の固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３８．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３４】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９９】
2018536671.tif 000218
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１９．５mg、２０３μmol）及びキサントホス（９．３８mg、１６．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８．３９mg、８．１１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、１０１μmol）、（実施例３の中間体３）及び中間体２の（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２６．５mg、１１１μmol）から、標題化合物を調製した。それ（１７mg、３７．５μmol、収率３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３５】
実施例７０
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２００】
2018536671.tif 000219
【０２３６】
工程１
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２０１】
2018536671.tif 000220
中間体２（実施例６２の工程１）と同様にして、ＮＭＰ（１ml）及びＤＩＰＥＡ（５７．１mg、７７．２μl、４４２μmol）中の（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−カルバミン酸tert−ブチル（５０mg、２２１μmol）、続いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン（６３mg、３３１μmol）から、アルゴン下、１５０℃で一晩撹拌することにより、標題化合物を調製した。該化合物（３９．２mg、１１７μmol、収率５２．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３７】
工程２
（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０２】
2018536671.tif 000221
実施例５０（工程２、中間体２）と同様にして、ＴＦＡ（１２６mg、８５μl、１．１mmol）の存在下、ジクロロメタン中のＮ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３７mg、１１０μmol）を用いて、該化合物を調製した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中 ０％〜１０％ ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨは７Ｍ ＮＨ３を含有する）で精製して、標題化合物（２８．２mg、１２０μmol、収率１０９％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３６．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３８】
工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０３】
2018536671.tif 000222
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１６．７mg、１７３μmol）及びキサントホス（８．０３mg、１３．９μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８．３９mg、８．１１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８６．７μmol）（表１の中間体３−１４）及び中間体２のＮ−（８ エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２４．５mg、１０４μmol）から、標題化合物を調製した。それ（２８mg、５６μmol、収率６４．５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０１．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３９】
実施例７１
Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０４】
2018536671.tif 000223
【０２４０】
中間体３
２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２０５】
2018536671.tif 000224
【０２４１】
工程１
Ｎ−［［３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化２０６】
2018536671.tif 000225
３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１ｇ、４．１５mmol）の１，４−ジオキサン（２０ml）中の淡黄色の溶液に、アルゴン下でエトキシカルボニルイソチオシアナート（５９９mg、５３９μl、４．５６mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。
次に、更なるエトキシカルボニルイソチオシアナート（１０９mg、８３０μmol）を加え、反応混合物を１００℃で更に４時間撹拌した。次に、それを室温まで冷やし、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．４８ｇ、２．３９mmol、収率５７．５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３７１．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２４２】
工程２
８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０７】
2018536671.tif 000226
Ｎ−［［３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（１．４８ｇ、３．９８mmol）のエタノール（１０ml）及びメタノール（１０ml）中の淡黄色の溶液に、アルゴン下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３８ｇ、１９．９mmol）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｇ、２．０８ml、１１．９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃まで温め、３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中 ０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（６８０mg、収率６０．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２８１．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２４３】
工程３
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０８】
2018536671.tif 000227
ＮａＨ（８．５４mg、１９６μmol）をＤＭＦ（０．５ml）中に懸濁し、氷浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＭＦ（０．５ml）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（２３．１mg、１６．６μl、２３１μmol）を、アルゴン下で１０分かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（０．５ml）中の８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５０mg、１７８μmol）を滴下して加え、続いて、臭化銅（Ｉ）（２５５μg、１．７８μmol）を加えた。反応混合物を４時間、１５５℃まで加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３（１５mL）中に溶解し、ＤＣＭ（３×１５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（３８mg、１１４μmol、収率６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３０１．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２４４】
工程４
２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２０９】
2018536671.tif 000228
アルゴン下、亜硝酸tert−ブチル（１８．６mg、２１．５μl、１８０μmol）及び臭化銅（ＩＩ）（４０．２mg、１８０μmol）のアセトニトリル（１．５ml）中の暗褐色の溶液に、８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３６mg、１２０μmol）のアセトニトリル（１．５ml）中溶液を６０℃で滴下して加えた。反応物を７５℃まで温め、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１ml）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０mL）で希釈し、そして、ＤＣＭ（３×１５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（３０mg、収率６８．７％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３６４．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２４５】
最終カップリング工程５
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１０】
2018536671.tif 000229
２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２７．４mg、７５．２μmol）、（８ エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６mg、７１．６μmol）（実施例１４の中間体２）及びナトリウム tert−ブトキシド（２０．７mg、２１５μmol）の１，４−ジオキサン（１ml）中の淡黄色の溶液を、超音波浴中、アルゴンで５分間脱気した。次に、キサントホス（６．６３mg、１１．５μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５．９３mg、５．７３μmol）を加えた。反応混合物を更に２分間脱気し、その後、バイアルにキャップをし、そして、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ml）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１７．１mg、収率４７．１％）を淡黄色の固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０７．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２４６】
実施例７２
Ｎ−［（８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１１】
2018536671.tif 000230
【０２４７】
中間体３
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２１２】
2018536671.tif 000231
【０２４８】
工程１
５−（トリフルオロメチル）−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１３】
2018536671.tif 000232
実施例７１、中間体３、工程３と同様にして、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、０．３５６mmol、実施例７１、工程２の生成物）及び（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（８９．７mg、６４０μmol）から、標題化合物（７２．５mg、５９．９３％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３４１．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２４９】
工程２
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２１４】
2018536671.tif 000233
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、５−（トリフルオロメチル）−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７０mg、２０６μmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（７７mg、９２．６％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４０６．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５０】
最終カップリング工程２
Ｎ−［（８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１５】
2018536671.tif 000234
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２８．５mg、７０．５μmol）及び８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５mg、６７．２μmol）（実施例１４の中間体ＩＩ）から、標題化合物（２３．４mg、６３．７％）をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５４７．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５１】
実施例７３
Ｎ−［８−エンド−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１６】
2018536671.tif 000235
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０mg、１１０μmol）（実施例７１の中間体３）及び８−エンド−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２７．５mg、１３２μmol）（実施例４１の中間体２）から、標題化合物（４２．５mg、７８．７％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５２】
実施例７４
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１７】
2018536671.tif 000236
【０２５３】
中間体３
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２１８】
2018536671.tif 000237
【０２５４】
工程１
５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１９】
2018536671.tif 000238
実施例７１、中間体３、工程３と同様にして、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、０．３５６mmol、実施例７１、工程２の生成物）及び１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（６０．９mg、５３４μmol）から、標題化合物（６５．２mg、５８．３％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１５．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５５】
工程２
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２０】
2018536671.tif 000239
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４２０mg、１．３４mmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（４３２mg、８５．５％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３７８．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５６】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（rac）−８−エンド−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２１】
2018536671.tif 000240
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０mg、１３２μmol）及び８−エンド−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３３．１mg、１５９μmol）（実施例４１の中間体２）から、標題化合物（４６．１mg、６９％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５７】
実施例７５
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２２】
2018536671.tif 000241
【０２５８】
中間体３
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２３】
2018536671.tif 000242
【０２５９】
工程１
５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２４】
2018536671.tif 000243
ラセミの５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７３０mg）（実施例７４、工程１の生成物）のキラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、移動相  ヘプタン／エタノール／イソプロパノール）により、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。鏡像異性体Ａ（２８３mg、３８．７５％）は、示された条件下で７．４分の保持時間を有する。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１５．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６０】
工程２
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２５】
2018536671.tif 000244
実施例１（工程５）の中間体３と同様にして、５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２７０mg、０．８６mmoles）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（２５７mg、収率７９．１％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３７７．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６１】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８ エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２６】
2018536671.tif 000245
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、７９．４μmol）及び（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１９．８mg、９５．２μmol）（実施例４１の中間体２）から、標題化合物（２４mg、６０％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６２】
実施例７６
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２７】
2018536671.tif 000246
【０２６３】
中間体３
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２８】
2018536671.tif 000247
【０２６４】
工程１
５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２９】
2018536671.tif 000248
ラセミの５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７３０mg）（実施例７４、工程１の生成物）のキラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、移動相  ヘプタン／エタノール／イソプロパノール）により、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。この鏡像異性体Ｂ（３２１mg、４１．７５％）は、言及された条件下で８．４８分の保持時間を有する。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１５．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６５】
工程２
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２３０】
2018536671.tif 000249
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３０８mg、０．９８mmoles）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、この鏡像異性体（３３１mg、収率８４．８％）を白色の固体として調製した  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３７７．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６６】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３１】
2018536671.tif 000250
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｓ又は１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、７９．４μmol）及び（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１９．８mg、９５．２μmol）（実施例４１の中間体２）から、標題化合物（３２．５mg、８１％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６７】
実施例７７
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３２】
2018536671.tif 000251
【０２６８】
工程１
（８−エンド）−［［８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化２３３】
2018536671.tif 000252
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、１，４−ジオキサン（１０ml）中、キサントホス（１２７mg、２２０μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１１４mg、１１０μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００mg、１．３７mmol）（実施例７１の中間体３）、（８ エンド）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（３７３mg、１．６５mmol）（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）及びナトリウム tert−ブトキシド（３９６mg、４．１２mmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（３０３mg、収率４３．３％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋Ｈ）＋］
【０２６９】
工程２
Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３４】
2018536671.tif 000253
実施例４２、工程２と同様にして、ジクロロメタン（１０ml）中のＴＦＡ（６７１mg、５．８９mmol）を用いて、脱保護により、（８−エンド）−［［８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、５８９μmol）から、標題化合物（２３３mg、９６．７％）を淡褐色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４１０．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７０】
工程３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３５】
2018536671.tif 000254
実施例４２、工程３と同様にして、Ｎ−［８−エンド−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２３０mg、５６２μmol）、５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（１４１mg、６７４μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．７mg、５６．２μmol）、リン酸三カリウム（２３９mg、１．１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（３２．６mg、１６９μmol）から、標題化合物（２１．４mg、７．７７％）をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９１．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７１】
実施例７８
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３６】
2018536671.tif 000255
【０２７２】
工程１
（８−エンド）−［５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化２３７】
2018536671.tif 000256
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１４５℃で３０分間、１，４−ジオキサン（３．５ml）中、キサントホス（４９mg、８４．６μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４３．８mg、４２．３μmol）を用いて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００mg、５２９  mol）（実施例７４からの中間体３）、（８−エンド）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）（１４４mg、６３５  mol）及びナトリウム tert−ブトキシド（１０２mg、１．０６mmol）から、標題化合物を調製した。該化合物（２１１mg、収率７６．２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５２４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２７３】
工程２
Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３８】
2018536671.tif 000257
実施例４２、工程２と同様にして、ジクロロメタン（３ml）中のＴＦＡ（４５７mg、４．０１mmol）を用いて、脱保護により、（８−エンド）−［５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸tert−ブチル（２１０mg、４０１μmol）から、標題化合物（１６４．２mg、９６．７％）を淡褐色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４２４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７４】
工程３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３９】
2018536671.tif 000258
実施例４２、工程３と同様にして、Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、２３６μmol）、ＤＭＦ（２．５ml）中の５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（５９．２mg、２８３μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５mg、２３．６μmol）、リン酸三カリウム（１００mg、４７２μmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（１３．７mg、７０．９μmol）から、標題化合物（２．１mg、１．７６％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７５】
実施例７９
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４０】
2018536671.tif 000259
２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８０mg、２２０μmol）（実施例７１の中間体３）、（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５０．３mg、２４２μmol）（実施例４９の中間体２）及びナトリウム tert−ブトキシド（４２．２mg、４４０μmol）を、１，４−ジオキサン（２．５ml）に加え、超音波浴中、アルゴンで脱気した。次に、ジブロモビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（１７．１mg、２２μmol）を加え、反応混合物を超音波浴中、アルゴンで脱気した。バイアルを密閉し、２時間、１１０℃まで加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ml）及びＤＣＭ（３×１０ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配：ヘプタン中 ０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（４５．５mg、収率４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９２．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７６】
実施例８０
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４１】
2018536671.tif 000260
【０２７７】
工程１
（８ エンド）−［５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化２４２】
2018536671.tif 000261
実施例４６、工程１と同様にして、ＥｔＯＨ（１．５ml）中の重炭酸ナトリウム（１３．３mg、１５８μmol）を用いて、Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６１mg、１４４μmol）（実施例７８、工程２において調製）及び臭化シアン（１６．８mg、１５８μmol）から標題化合物を調製して、所望の生成物（５９．１mg、収率９１．６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４４９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７８】
工程２
Ｎ−［（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４３】
2018536671.tif 000262
実施例４６、工程２と同様にして、エタノール（１．３５ml）中の（８ エンド）−［５−（トリフルオロメチル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（５６mg、１２５mmol）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（１１．１mg、１５０μmol）、塩化亜鉛（２０．４mg、１５０μmol）から、標題化合物（５６mg、収率８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７９】
実施例８１
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４４】
2018536671.tif 000263
実施例７９と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム tert−ブトキシド（１５．６mg、１６３μmol）及びジブロモビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（６．１７mg、７．９４μmol）の存在下、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−［（１Ｒ又は１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例７５、工程２の鏡像異性体Ａ）（３０mg、７９．４μmol）及び（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（実施例４９の中間体２）（１８．２mg、８７．３μmol）から、標題化合物（２０．４mg、５０．９％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８０】
実施例８２
Ｎ−［（８ エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４５】
2018536671.tif 000264
【０２８１】
中間体２
（８ エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４６】
2018536671.tif 000265
【０２８２】
工程１
Ｎ−［（８−エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２４７】
2018536671.tif 000266
４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール（１．２８ｇ、７．９５mmol）、Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０．４５ｇ、１．９８mmol）（国際公開第２０１２／１１６９６５号に記載）及びＮａＯｔＢｕ（５７２．６４mg、５．９６mmol）のトルエン（１５ml）中溶液を、アルゴンで脱気した。Ｂｒｅｔｔ−ｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（６３５．３mg、０．７９５mmol）を、アルゴン下で加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で、１００℃で４５分間加熱した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中 ３０％酢酸エチルを用いる）で精製して、所望の化合物（４２mg、収率１２．３１％）を黄色の固体として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３０７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８３】
工程２
（８ エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４８】
2018536671.tif 000267
ジクロロメタン中のＮ−［（８−エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４２mg、１３７umol）を、ＴＬＣが反応の完了を示すまでＴＦＡ（０．６ml）と共に２５℃で７時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下でエバポレートし、トルエンを加え、そして、数回エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン中 ２％ ＭｅＯＨを用いる）で精製して、所望の化合物（２８．３mg、９１．８％）を褐色の固体として得た。ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２０７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８４】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４９】
2018536671.tif 000268
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８２．４μmol）（実施例７２の中間体２）及び（８−エンド）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２０．４mg、９８．９μmol）から、標題化合物（１２．３mg、３０．５％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９０．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８５】
実施例８３
８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５０】
2018536671.tif 000269
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０mg、５４．９μmol）（実施例７１の中間体３）及び（８−エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１７．９mg、６５．９μmol）（実施例６２の中間体２）から、標題化合物（１５．１mg、収率４９．６％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５５５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８６】
実施例８３の合成について記載した手順により、更なる誘導体を、それぞれの中間体２及び中間体３から、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより合成している。それらは、表９の実施例８４〜９１を含む。
【表１０】
2018536671.tif 000270
2018536671.tif 000271
2018536671.tif 000272
2018536671.tif 000273
【０２８７】
実施例９２
Ｎ−［（８−エンド）−３−ピリミジン−４−イル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５１】
2018536671.tif 000274
アルゴン下、Ｎ−［８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３０mg、７３．３μmol）（実施例７７、工程２の中間体）のエタノール（１ml）中の淡黄色の溶液に、トリエチルアミン（２９．７mg、２９３μmol）、続いて、４−クロロピリミジン塩酸塩（１６．６mg、１１０μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、反応混合物を１０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中 ０％〜１０％ ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（３２．９mg、収率９２．１％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８８．．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８８】
実施例９３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５２】
2018536671.tif 000275
アルゴン下、Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３０mg、７３．３μmol）（実施例７７、工程２の中間体）のエタノール（１ml）中の淡黄色の溶液に、トリエチルアミン（２９．７mg、２９３μmol）、続いて、４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１６．１mg、１１０μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中 ０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で２回精製して、標題化合物（２５．５mg、収率６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５２０．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８９】
実施例９４
Ｎ−［（８−エンド−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５３】
2018536671.tif 000276
【０２９０】
中間体２
（８−エンド）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５４】
2018536671.tif 000277
【０２９１】
工程１
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２５５】
2018536671.tif 000278
Ｎ−［（８ エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２５０mg、１．１mmol）、（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）のＤＭＦ（５ml）中の淡黄色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５８mg、３．３１mmol）、続いて、４−ヨード−６−メトキシピリミジン（３９１mg、１．６６mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘプタン中 ０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（３１５mg、収率８５．３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３５．．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９２】
工程２
（８−エンド）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５６】
2018536671.tif 000279
アルゴン下、Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３３０mg、９８７μmol）（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）のＤＣＭ（５ml）中の淡黄色の溶液に、ＴＦＡ（１．１３ｇ、７６０μl、９．８７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２２２mg、収率９６％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９３】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５７】
2018536671.tif 000280
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８２．４μmol）（実施例７１の中間体３）及び（８−エンド）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２３．２mg、９８．９μmol）から、標題化合物（３４．８mg、収率８１．６％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５１８．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９４】
実施例９５
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５８】
2018536671.tif 000281
【０２９５】
中間体２
（８−エンド）−３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５９】
2018536671.tif 000282
【０２９６】
工程１
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２６０】
2018536671.tif 000283
Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol）（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）のＮＭＰ（２ml）中の淡黄色の溶液に、アルゴン下で、ＤＩＰＥＡ（２２８mg、３０９μl、１．７７mmol）、続いて、２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン（２１５mg、１．３３mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、反応混合物を１５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１５mL）で逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１１３mg、３２１μmol、収率３６．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３５２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９７】
工程２
（８−エンド−）−３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６１】
2018536671.tif 000284
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１１０mg、３１３μmol）のＤＣＭ（１．５ml）中の淡黄色の溶液に、ＨＣｌ ３７％（１８５mg、１５４μl、１．８８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（６×１５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（７５mg、収率９５．３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２５２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９８】
最終カップリング工程３
Ｎ−［８−エンド−３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６２】
2018536671.tif 000285
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホス（７．６３mg、１３．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８２．４μmol）（実施例７１の中間体３）、（８−エンド）−３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２４．９mg、９８．９μmol）から、標題化合物（７．１mg、収率１６．１％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５３５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９９】
実施例９６
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６３】
2018536671.tif 000286
【０３００】
中間体２
（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６４】
2018536671.tif 000287
【０３０１】
工程１
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２６５】
2018536671.tif 000288
アルゴン下、４，６−ジフルオロピリミジン（１５４mg、１．３３mmol）のエタノール（１０ml）中溶液に、Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol）（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）、続いて、トリエチルアミン（３５８mg、４９３μl、３．５３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ml）及びＤＣＭ（３×２０ml）で抽出した  粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘプタン中 ０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２４７．３mg、収率８６．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０２】
工程２
（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６６】
2018536671.tif 000289
Ｎ−［（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２３９．５mg、７４３μmol）のＤＣＭ（４．０ml）中の淡黄色の溶液に、ＨＣｌ ３７％（４３９mg、３６６μl、４．４６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間かけて撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、反応物をＮａＯＨ（３２％）でクエンチし、ｐＨ １０にした。混合物をＨ２Ｏ（５mL）で希釈し、ＤＣＭ（７×１５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１４８．４mg、収率８９．９％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２２３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０３】
最終カップリング工程３
Ｎ−［８−エンド−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６７】
2018536671.tif 000290
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド（１５．８mg、１６５μmol）及びキサントホス（７．６３mg、１３．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（６．８２mg、６．５９μmo）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８２．４μmol）（実施例７１の中間体３）、（（８−エンド）−３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２０．１mg、９０．６μmol）から、標題化合物（３１．９mg、収率７６．６％）を黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０６．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０４】
実施例９７
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６８】
2018536671.tif 000291
【０３０５】
中間体２
（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６９】
2018536671.tif 000292
【０３０６】
工程１
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２７０】
2018536671.tif 000293
Ｎ−［（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol）（ＣＡＳ登録番号：１３３０７６３−５１−３）のＮＭＰ（３．３３ml）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２８mg、３０９μl、１．７７mmol）、続いて、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリジン（１７６mg、１．０６mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで２分間脱気した。バイアルをアルゴン下で密閉し、暗赤色の反応混合物を１５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ml）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中 ０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２５３．８mg、７１３μmol、収率８０．７％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３５６．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０７】
工程２
（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７１】
2018536671.tif 000294
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２４３．３mg、６８４μmol）のＤＣＭ（３．４ml）中の淡黄色の溶液に、ＨＣｌ ３７％（４０４mg、３３７μl、４．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間かけて撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＲＭをＮａＯＨ（３２％）でクエンチし、ｐＨ １０にした。次に、それをＨ２Ｏ（５mL）で希釈し、ＤＣＭ（７×１５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１６７．７mg、収率９５．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２５６．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０８】
最終カップリング工程３
Ｎ−［（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７２】
2018536671.tif 000295
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８２．４μmol）（実施例７１の中間体３）、（８−エンド）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２３．２mg、９０．６μmol）（２０．１mg、９０．６μmol）から、標題化合物（２１．３mg、収率４８％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５３９．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３０９】
実施例９８
５−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７３】
2018536671.tif 000296
【０３１０】
中間体３
２−ブロモ−５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２７４】
2018536671.tif 000297
【０３１１】
工程１
６−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化２７５】
2018536671.tif 000298
実施例３、中間体３、工程１と同様にして、６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（２ｇ、１３mmol）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．７２ｇ、１．２８ml、１３mmol）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（３．５９ｇ、２６mmol）から、標題化合物（３．０６ｇ、４８．３％）を黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１２】
工程２
６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【化２７６】
2018536671.tif 000299
実施例３、中間体３、工程２と同様にして、６−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．４８ｇ、６．２７mmol）から、標題化合物（０．２７３ｇ、２１．１％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２０７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１３】
工程３
Ｎ−［［６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化２７７】
2018536671.tif 000300
実施例１、中間体３、工程３と同様にして、６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．５４ｇ、７．４７mmol）、エトキシカルボニルイソチオシアナート（２．０２ｇ、１４．９mmol）から、標題化合物（１．９４ｇ、７７％）を黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３８．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１４】
工程４
５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７８】
2018536671.tif 000301
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、Ｎ−［［６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（１．９４ｇ、５．７５mmol）  ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、２８．８mmol）及びヒューニッヒ塩基（２．２３ｇ、１７．３mmol）から、標題化合物（１．１８ｇ、８３．３％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２４７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３１５】
工程５
２−ブロモ−５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２７９】
2018536671.tif 000302
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２００mg、８１２  mol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（２０９mg、８３％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１１．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３１６】
最終カップリング工程６
５−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８０】
2018536671.tif 000303
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド（２７mg、２８１μmol）及びキサントホス（１２．４mg、１３．２μmol）の存在下、（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１３４μmol）（実施例１、中間体２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１１．１mg、２１．４μmol）を用いて、２−ブロモ−５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４１．５mg、１３４μmol）から、標題化合物（２６mg、収率４２．９％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３１７】
実施例９９
５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８−エンド）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８１】
2018536671.tif 000304
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、（８−エンド）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４５mg、１６６μmol）（実施例６２の中間体２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、２−ブロモ−５−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５１．４mg、１６６μmol）（実施例９８の中間体３）から、標題化合物（４０mg、収率４８．２％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０１．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３１８】
実施例１００
５−メチル−Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８２】
2018536671.tif 000305
【０３１９】
中間体３
２−ブロモ−５−メチル−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２８３】
2018536671.tif 000306
【０３２０】
工程１
６−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン
【化２８４】
2018536671.tif 000307
実施例３、中間体３、工程１と同様にして、６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（２ｇ、１３mmol）、１  １，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヨードプロパン（５．０６ｇ、２．４８ml、１９．５mmol）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（３．５９ｇ、２６mmol）から、標題化合物（３．７１ｇ、２１．２％）を黄色の油状物として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２１】
工程２
６−メチル−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−２−アミン
【化２８５】
2018536671.tif 000308
実施例１、中間体３、工程２と同様にして、６−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン（２００mg、６９９μmol）から、標題化合物（０．１４６ｇ、８１．５％）を淡褐色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２５７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２２】
工程３
Ｎ−［［６−メチル−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバマート
【化２８６】
2018536671.tif 000309
実施例１、中間体３、工程３と同様にして、６−メチル−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピリジン−２−アミン（１．０５ｇ、４．１mmol）、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．１１ｇ、８．２mmol）から、標題化合物（１．５９ｇ、９３．２％）を黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３８８．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２３】
工程４
５−メチル−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８７】
2018536671.tif 000310
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、Ｎ−［［６−メチル−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（１．４８ｇ、３．８２mmol）  ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３７ｇ、１９．１mmol）及びヒューニッヒ塩基（１．４８ｇ、１１．５mmol）から、標題化合物（１．０４ｇ、９１．９％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３９７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３２４】
工程５
２−ブロモ−５−メチル−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２８８】
2018536671.tif 000311
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、５−メチル−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３００mg、１．０１mmol））、亜硝酸tert−ブチル（１７４mg、１．５２mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（３４３mg、１．５２mmol）から、標題化合物（３４３mg、９４％）を黄色の油状物として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３６２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３２５】
最終カップリング工程６
５−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８９】
2018536671.tif 000312
【０３２６】
実施例７９と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５０mg、２４０μmol）（実施例７９、中間体２）、２−ブロモ−５−メチル−８−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８６．４mg、２４０μmol）、ジブロモビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（１８．７mg、２４μmol）及び塩基としてナトリウム tert−ブトキシド（４７．３mg、４９２μmol）から、標題化合物（２５mg、２１．４％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８８．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２７】
実施例１０１
６−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９０】
2018536671.tif 000313
【０３２８】
中間体３
２−ブロモ−６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２９１】
2018536671.tif 000314
【０３２９】
工程１
５−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化２９２】
2018536671.tif 000315
実施例３、中間体３、工程１と同様にして、５−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（１．５ｇ、９．４４mmol）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．９８ｇ、９．４４mmol）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（２．６１ｇ、１８．９mmol）から、標題化合物（１．２３ｇ、５５．２％）を固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３０】
工程２
５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【化２９３】
2018536671.tif 000316
実施例３、中間体３、工程２と同様にして、５−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．２３ｇ、６．２７mmol）から、標題化合物（１．０７ｇ、９３．１％）を淡褐色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２０７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３１】
工程３
Ｎ−［［５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化２９４】
2018536671.tif 000317
実施例１、中間体３、工程３と同様にして、５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（１ｇ、４．８５mmol）、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．３１ｇ、９．７mmol）から、標題化合物（１．５２ｇ、９２．９％）を黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３８．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３２】
工程４
６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９５】
2018536671.tif 000318
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、Ｎ−［［５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（１．５２ｇ、４．５１mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ、２２．５mmol）及びヒューニッヒ塩基（１．７５ｇ、１３．５mmol）から、標題化合物（０．９４３ｇ、８５％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２４７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３３３】
工程５
２−ブロモ−６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２９６】
2018536671.tif 000319
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２００mg、８１２  mol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（２０４mg、８１％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３１２．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３３４】
最終カップリング工程６
６−メチル−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９７】
2018536671.tif 000320
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド（３１．５mg、３２８μmol）及びキサントホス（１４．４mg、２５μmol）の存在下、２−ブロモ−６−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４８．４mg、１５６μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１２．９mg、１２．５μmol）を用いて、（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３５mg、１５６μmol）（実施例１の中間体２）から、標題化合物（４０mg、収率４８．２％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３３５】
実施例１０２
６−フルオロ−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２９８】
2018536671.tif 000321
【０３３６】
中間体３
２−ブロモ−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２９９】
2018536671.tif 000322
【０３３７】
工程１
Ｎ−［（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピリジル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化３００】
2018536671.tif 000323
実施例４、中間体３、工程１と同様にして、５−フルオロ−３−メトキシピリジン−２−アミン（４９６mg、３．４９mmol）、エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．４５８ｇ、３．４９mmol）から、標題化合物（０．９３７ｇ、９８．３％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３２７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３８】
工程２
６−フルオロ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０１】
2018536671.tif 000324
実施例４、中間体３、工程２と同様にして、Ｎ−［（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピリジル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（０．９０４ｇ、３．３１mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１６，５mmol）及びヒューニッヒ塩基（１．２６ｇ、９．７３mmol）から、標題化合物（０．６０３ｇ、７８．４％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：１８３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３３９】
工程３
２−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３０２】
2018536671.tif 000325
実施例４、中間体３、工程３と同様にして、６−フルオロ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４４８mg、２．４６mmol）  亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（６０５mg、８２．２％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２４８．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３４０】
工程４
２−ブロモ−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
【化３０３】
2018536671.tif 000326
実施例４、中間体３、工程４と同様にして、ジクロロメタン（５ml、５mmol）中の２−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５０mg、１．０２mmol）及び１Ｍ ＢＢｒ３から、標題化合物（１３８．２mg、５８．６％）を白色の粉末として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３３．９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３４１】
工程５
２−ブロモ−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３０４】
2018536671.tif 000327
実施例４、中間体３、工程５と同様にして、２−ブロモ−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（１００mg、４３１μmol）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１３６mg、６３．７μl、６４７μmol）及び塩基としてＫ２ＣＯ３（１１９mg、８６２μmol）から、標題化合物（６９．６mg、５１．４％）を白色の粉末として調製した。
【０３４２】
最終カップリング工程６
６−フルオロ−Ｎ−［（８−エンド−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０５】
2018536671.tif 000328
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、ナトリウム ｔ−ブトキシド及びキサントホスの存在下、２−ブロモ−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１．１mg、６７．２μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３を用いて、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５mg、６７．２μmol）（実施例１４の中間体２）から、標題化合物（９．１mg、収率２９．７％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４５７．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３４３】
実施例１０３
６−クロロ−Ｎ−［８−エンド−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０６】
2018536671.tif 000329
【０３４４】
中間体３
２−ブロモ−６−クロロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３０７】
2018536671.tif 000330
【０３４５】
工程１
Ｎ−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化３０８】
2018536671.tif 000331
実施例７１、中間体３、工程１と同様にして、３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２ｇ、９．６４mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（１．３３ｇ、１０．１mmol）から、標題化合物を淡褐色の固体として調製した。ＨＲＭＳ：３３９．９３３２３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３４６】
工程２
８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０９】
2018536671.tif 000332
実施例７１、中間体３、工程２と同様にして、Ｎ−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジル）カルバモチオイル］カルバミン酸エチル（３．１ｇ、９．１６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３６mg、９．１６mmol）及びヒューニッヒ塩基（１．１８ｇ、９．１６mmol）から、標題化合物を淡黄色の固体として調製した。ＨＲＭＳ：２４８．９３５９８  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３４７】
工程３
６−クロロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１０】
2018536671.tif 000333
実施例７１、中間体３、工程３と同様にして、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１５０mg、６０６μmol）、２，２，２−トリフルオロエタノール（９１mg、９０９μmol）、ＮａＨ（３４．４mg、７８８μmol）、臭化銅（Ｉ）（８６９μg、６，０６μmol）から、標題化合物（５４mg、３３．４％）を淡黄色の固体として調製した。ＨＲＭＳ：２６７．０２５６  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３４８】
工程４
２−ブロモ−６−クロロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３１１】
2018536671.tif 000334
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、６−クロロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５２mg、１９５μmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（４８mg、７４．５％）を白色の固体として調製した。ＨＲ−ＭＳ：３３１．９２１６６  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３４９】
最終カップリング工程５
６−クロロ−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１２】
2018536671.tif 000335
実施例７９と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、（８ エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６．８mg、７４．９μmol、当量：１）（実施例１、中間体２）、２−ブロモ−６−クロロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２４．８mg、７５μmol）、ジブロモビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（５．８２mg、７．４９μmol）及び塩基としてナトリウム tert−ブトキシド（１４．８mg、１５４μmol）から、標題化合物（３５．５mg、４４．２％）をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７４．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５０】
実施例１０４
２−［２−［［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
【化３１３】
2018536671.tif 000336
【０３５１】
中間体３
工程１
６−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化３１４】
2018536671.tif 000337
６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５ｇ、３２．４mmol）のＤＭＦ（６０ml）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．９７ｇ、６４．９mmol）を加え、反応混合物を９０℃まで温め、１時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１３．６ｇ、６．４ml、６４．９mmol）を加え、そして、混合物を密閉バイアル中、アルゴン下で２日間、１２５℃まで加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（７５mL）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×７５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（５．１２ｇ、２１．７mmol、収率６６．８％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３７．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５２】
工程２
６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン
【化３１５】
2018536671.tif 000338
アルゴン下、機械式撹拌機を備えた四つ口フラスコ中で、６−メチル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（５．１ｇ、２１．６mmol）をエタノール（１６６ml）中に溶解し、塩酸（１２０ｇ、９９．７ml、８２１mmol）、続いて、鉄（７．２４ｇ、１３０mmol）を加えた。反応物を９０℃まで温め、２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水相をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（３．８８ｇ、１８．８mmol、収率８７．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２０７．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５３】
工程３
Ｎ−（６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１６】
2018536671.tif 000339
６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（３．８ｇ、１８．４mmol）のジクロロメタン（８０ml）中溶液に、トリエチルアミン（２．８ｇ、３．８５ml、２７．６mmol）、続いて、無水酢酸（３．７６ｇ、３．４８ml、３６．９mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っているために反応が未完了であることを示したので、完了に達するために、トリエチルアミン（１．４ｇ、１．９３ml、１３．８mmol）及び無水酢酸（１．８８ｇ、１．７４ml、１８．４mmol）を加え、反応物を室温で更に２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１５０mL）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３．８９ｇ、１５．７mmol、収率８５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２４９．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５４】
工程４
６−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化３１７】
2018536671.tif 000340
【０３５５】
工程４Ａ
６−アセトアミド−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸
【化３１８】
2018536671.tif 000341
Ｎ−（６−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３．９ｇ、１５．７mmol）の水（７８ml）中懸濁液を、８５℃まで温めた。リン酸二水素カリウム（４．２８ｇ、３１．４mmol）を該溶液に加え、続いて、過マンガン酸ナトリウム一水和物（ＮａＭｇＯ４）（７．５４ｇ、４７．１mmol）を白色の懸濁液に少量ずつ加えた。添加後、反応物を８５℃で１時間撹拌し、更に過マンガン酸ナトリウム一水和物（３．７７ｇ、２３．６mmol）を少量ずつ加え、反応物を８５°で１時間撹拌した。ＭｎＯ２を濾別し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出して不純物を除去した。水相を減圧下で濃縮し、高真空ポンプで一晩乾燥して、６−アセトアミド−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸を粗中間体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２７９．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５６】
工程４Ｂ：
６−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸メチル
【化３１９】
2018536671.tif 000342
粗中間体の６−アセトアミド−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸を、メタノール中のＨＣｌ ３Ｍ（６０ｇ、５０ml、１５０mmol）中に懸濁し、混合物を一晩還流した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（３×１００mL）を用いて飽和ＮａＨＣＯ３（１００mL）から抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．２ｇ、４．８mmol、収率３０．５％）を粗生成物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２５１．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５７】
工程５
６−（エトキシカルボニルカルバモチオイルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化３２０】
2018536671.tif 000343
６−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸メチル（１．１５ｇ、４．６mmol）の１，４−ジオキサン（２０ml）中の淡黄色の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（９０４mg、８１５μl、６．９mmol）を加え、反応混合物を１００℃で６時間かけて撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．８ｇ、４．７２mmol、収率１０３％）を粗生成物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３８２．１（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５８】
工程６
２−アミノ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【化３２１】
2018536671.tif 000344
６−（３−（エトキシカルボニル）チオウレイド）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸メチル（１．７５ｇ、４．５９mmol）のＭｅＯＨ（１０ml）及びＥｔＯＨ（１０ml）中の黄色の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（１．７８ｇ、２．４ml、１３．８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５９ｇ、２２．９mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃に至るまで加熱し、そして、ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳは、２時間後に反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。そして、残留物をＨ２Ｏ（１００mL）中に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（８３２mg、収率６２．５％）を白色の固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２９１．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３５９】
工程７
２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【化３２２】
2018536671.tif 000345
実施例１、中間体３、工程５と同様にして、事前に６０℃まで加熱した、亜硝酸tert−ブチル（３７３mg、４３２μl、３．６２mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（８０８mg、３．６２mmol）の暗褐色のアセトニトリル（２０ml）中溶液に、２−アミノ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（７００mg、２．４１mmol）を少量ずつ１５分間で添加し、そして、反応混合物を７５℃で２時間撹拌することにより、この実施例において標題化合物を調製した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ml）を加え、水相を分離し、そして、ＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ml）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ml）で希釈し、そして、ＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（７５２mg、収率８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３５６．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３６０】
工程８
２−［２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
【化３２３】
2018536671.tif 000346
メチルマグネシウムブロミド溶液（２．８２ml、８．４７mmol）を、−３０℃で、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（７５０mg、２．１２mmol）のＴＨＦ（２５ml）中の無色の溶液に滴下して加え、反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、０℃まで放温し、そして、反応を完了させるためにこの温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５mL）をゆっくり加え、続いて、水（２５ml）を加えた。水相をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（５１１mg、収率６８．１％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３５６．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３６１】
最終カップリング
２−［２−［［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
【化３２４】
2018536671.tif 000347
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱して、ナトリウム tert−ブトキシド（１４．７mg、１５２μmol）及びキサントホス（７．０６mg、１２．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（６．３１mg、６．１μmol）を用いて、２−（２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（２７mg、７６．２μmol）（既述の中間体３）及び中間体２（実施例５０）の（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２０mg、９１．５μmol）から、標題化合物（２０mg、収率５３．４％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９２．４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３６２】
実施例１０４と同様にして、幾つかの別の誘導体を、２−（２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（既述の中間体３）及び既に記載された中間体２を用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、合成している。それらは、表９における実施例１０５〜１１０を含む。
【表１１】
2018536671.tif 000348
2018536671.tif 000349
2018536671.tif 000350
【０３６３】
実施例１１１
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２５】
2018536671.tif 000351
【０３６４】
中間体３
工程１
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２６】
2018536671.tif 000352
実施例７１、中間体３、工程３と同様にして、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１５０mg、５３４μmol）（実施例７１、工程２の生成物）及び２，２−ジフルオロエタノール（６５．７mg、５０．７μl、８０１μmol）から、標題化合物（１２４mg、４３９μmol、収率６１．６％）をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２８３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３６５】
工程２
２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３２７】
2018536671.tif 000353
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１２０mg、４２５μmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（１２３．９mg、収率８４．２％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３４６．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３６６】
最終カップリング工程３
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２８】
2018536671.tif 000354
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱して、ナトリウム tert−ブトキシド（１６．７mg、１７３μmol）及びキサントホス（８．０３mg、１３．９μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７．１８mg、６．９４μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（既述の中間体３）（３０mg、８６．７μmol）及び中間体２（実施例５０）の（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（（２２．７mg、１０４μmol）から、標題化合物（３２．８mg、６７．８μmol、収率７８．３％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３６７】
実施例１１２
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２９】
2018536671.tif 000355
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱して、ナトリウム tert−ブトキシド（１６．７mg、１７３μmol）及びキサントホス（８．０３mg、１３．９μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７．１８mg、６．９４μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、８６．７μmol）（既述の（実施例１１１での）中間体３）及び中間体２（実施例６９）の（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２２．７mg、９５．４μmol）から、標題化合物（２１．６mg、収率４９．５％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３６８】
実施例１１３
８−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３３０】
2018536671.tif 000356
【０３６９】
中間体３
工程１
８−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３３１】
2018536671.tif 000357
実施例７１、中間体３、工程３と同様にして、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、１．７８mmol）（実施例７１、工程２の生成物）及び２−フルオロエタノール（１７１mg、１５７μl、２．６７mmol）から、標題化合物（２３０．５mg、８７３μmol、収率４９％）をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２６５．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７０】
工程２
２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３３２】
2018536671.tif 000358
実施例１、中間体３、工程４と同様にして、８−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２３０mg、８７１μmol）、亜硝酸tert−ブチル及び臭化銅（ＩＩ）から、標題化合物（２２１．８mg、６７６μmol、収率７８％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３０．０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７１】
最終カップリング工程３
８−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３３３】
2018536671.tif 000359
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱して、ナトリウム tert−ブトキシド（１７．６mg、１８３μmol）及びキサントホス（８．４７mg、１４．６μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７．５７mg、７．３２μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、９１．４μmol）（既述の中間体３）及び中間体２（実施例５０）の（８ エンド）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２４mg、１１０μmol）から、標題化合物（３６．８mg、７９．１μmol、収率８６．５％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４６６．３（１００％）［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３７２】
実施例１１４
Ｎ−［（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３３４】
2018536671.tif 000360
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱して、ナトリウム tert−ブトキシド（１７．６mg、１８３μmol）及びキサントホス（８．４７mg、１４．６μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７．５７mg、６７．３２μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、９１．４μmol）（既述の（実施例１１３での）中間体３）及び中間体２（実施例６９）の（８ エンド）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２３．９mg、１０１μmol）から、標題化合物（２０．７mg、４２．７μmol、収率４６．７％）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４８５．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７３】
実施例１１５
２−［２−［［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
【化３３５】
2018536671.tif 000361
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１６．３mg、１６９μmol）及びキサントホス（７．８４mg、１３．６μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７．０２mg、６．７８μmol）を用いて、２−［２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール（３０mg、８４．７μmol）（実施例１０４に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２３．９mg、１０２μmol）（実施例７０に記載された調製物）から、標題化合物を調製した。それ（４３mg、８５μmol、収率６３．４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５０９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７４】
実施例１１６
２−［２−［［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］アミノ］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール
【化３３６】
2018536671.tif 000362
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（１６．３mg、１６９μmol）及びキサントホス（７．８４mg、１３．６μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７．０２mg、６．７８μmol）を用いて、２−［２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］プロパン−２−オール（３０mg、８４．７μmol）（実施例１０４に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２２．５mg、１０２μmol）（実施例９０に記載された調製物）から、標題化合物を調製した。それ（４１．９mg、８４．７μmol、収率６２．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９５．４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７５】
実施例１１７
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３３７】
2018536671.tif 000363
【０３７６】
工程１：６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール
【化３３８】
2018536671.tif 000364
２−ニトロピリジン−３−オール（１５ｇ、１０４mmol）のＤＭＦ（１８９mL）中溶液を０℃まで冷却し、次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｇ、１３５mmol）を２５分間かけて徐々に加えた。該溶液を０℃で更に１５分間撹拌し、次に、混合物を室温まで放温し、そして、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（１３．６７ｇ、５６．２mmol、収率５４．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２１９．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７７】
工程２：６−ブロモ−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化３３９】
2018536671.tif 000365
０℃の６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（１１．９ｇ、４８．９mmol）のＤＭＦ（２５６mL）中の黄色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．１ｇ、７３．４mmol）を加えた。次に、トリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチル（１７．６ｇ、１０．９ml、７３．４mmol）を滴下して加え、反応混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下（ＨＶ）で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、水及び１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで、６−ブロモ−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１３．７１ｇ、４５．５mmol、収率９３．１％）を黄色の油状物として得た。
【０３７８】
工程３：６−シクロプロピル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化３４０】
2018536671.tif 000366
アルゴン下、密閉管中で、６−ブロモ−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．００ｇ、３．３２mmol）を、トルエン（１１．７mL）及び水（１．１７mL）中に溶解した。シクロプロピルボロン酸（５１４mg、５．９８mmol）、リン酸三カリウム（potassium phosphate tribasic）（１．４１ｇ、６．６４mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（９３．２mg、３３２μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．３mg、１６６μmol）を加え、得られた反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）で、６−シクロプロピル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（８０１mg、３．０６mmol、収率９２％）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２６３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７９】
工程４：６−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
【化３４１】
2018536671.tif 000367
６−シクロプロピル−２−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（７．５ｇ、２８．６mmol）のエタノール（１５０mL）中溶液に、Ｆｅ粉末（６．５ｇ、１１６mmol）及び酢酸（７６mL）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、固体のＮａＯＨ及び１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ ９まで塩基性化し、そして、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、６−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（６．２８ｇ、２７mmol、収率９４．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３３．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８０】
工程５：Ｎ−［［６−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバミン酸エチル
【化３４２】
2018536671.tif 000368
６−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン（６．２８ｇ、２７mmol）の１，４−ジオキサン（１００mL）中溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（３．８４ｇ、３．４６ml、２８．４mmol）を加え、反応混合物を室温で７５分間撹拌した。得られた沈殿物（６．３４ｇ）を濾過により集め、濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０）で精製して、別の生成物（２．９ｇ）を得た。更なる精製は必要なかった（９．２４ｇ、収率９４％）。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３６４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８１】
工程６：５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３４３】
2018536671.tif 000369
Ｎ−［［６−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］−カルバミン酸エチル（６．３４ｇ、１７．４mmol）とヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１２ｇ、８７．２mmol）のＥｔＯＨ（５２mL）及びＭｅＯＨ（５２mL）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７７ｇ、９．０６mL、５２．３mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で４５分間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、そして、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １：１〜１：２）で、５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４．４１ｇ、１６．２mmol、収率９２．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２７３．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８２】
工程７：２−ブロモ−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３４４】
2018536671.tif 000370
臭化銅（５．５４ｇ、２４．３mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（２．７８ｇ、３．２１ml、２４．３mmol）のＣＨ３ＣＮ（８０mL）中溶液に、５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４．４１ｇ、１６．２mmol）のＣＨ３ＣＮ（２０mL）中溶液を６０℃で加えた。反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  ６：１〜４：１）で、２−ブロモ−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．８１ｇ、１４．３mmol、収率８８．３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３６．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８３】
工程８：５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３４５】
2018536671.tif 000371
２−ブロモ−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７００mg、２．０８mmol）、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５００mg、２．２９mmol）（実施例５０に記載された調製物）及びナトリウム tert−ブトキシド（８０１mg、８．３３mmol）をＭｅＴＨＦ（８３mL）中に合わせ、アルゴンでフラッシュし、次に、続いて、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２６．５mg、６２．５μmol）及びトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（２８．６mg、３１．２μmol）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  ４０：６０〜０：１００）で、標題化合物の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６３３mg、１．３４mmol、収率６４．２％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７４．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８４】
実施例１１８
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３４６】
2018536671.tif 000372
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（５９．２mg、６１６μmol）及びキサントホス（２７．１mg、４６．９μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２４．３mg、２３．５μmol）を用いて、２−ブロモ−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９８mg、２９３μmol）（実施例１１７に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（７０mg、２９３μmol）（本明細書中に後述される調製物）から、標題化合物を調製した。それ（４４mg、８９μmol、収率３０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９４．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８５】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンの調製
【化３４７】
2018536671.tif 000373
【０３８６】
第１工程：トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．４mmol）と共に、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７００mg、３．０９mmol）、３，５−ジクロロピリダジン（６９１mg、４．６４mmol）のエタノール（４２mL）中溶液を、８５℃で３時間、次に、室温で６０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ２０ｇ、溶離剤  ヘプタン中 ０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９２３mg、８８％）を得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３９．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８７】
第２工程：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９２３mg、２．７２mmol）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＨＣｌ ３７％水溶液（１．６１ｇ、１６．３mmol）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭを用いて抽出した後に、標題化合物（６５１mg、収率１００％）を褐色の固体として得た  ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３９．１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８８】
実施例１１９
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３４８】
2018536671.tif 000374
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（３４．５mg、３５９μmol）及びキサントホス（１５．８mg、２７．３μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１４．１mg、１３．７μmol）を用いて、２−ブロモ−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５７mg、１７１μmol）（実施例１１７に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４０mg、１７１μmol）（本明細書中に後述される調製物）から、標題化合物を調製した。それ（４７mg、９６μmol、収率５６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９０．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８９】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンの調製
【化３４９】
2018536671.tif 000375
【０３９０】
工程１：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４．３１４ｇ、１２．１mmol）（実施例１１８の物質）を、部分的にメタノール（１５０mL）中に溶解した。バイアルをアルゴンでフラッシュした。ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中 ２５％）（７．９４ｇ、８．４ml、３６．７mmol）を滴下して加え、バイアルをアルゴンで再びフラッシュし、密閉した。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、まだ出発物質であることを示した。反応混合物を室温まで冷やした。ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中 ２５％）（２．６５ｇ、２．８ml、１２．２mmol）を加え、反応混合物を８５℃で更に６日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、次に、ＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ−Ｎ上に吸着させ、そして、ヘプタン中 ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を用いるシリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有している全ての画分を合わせ、濃縮して、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２．４２３ｇ、７．２５mmol、収率５９．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３３５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９１】
工程２：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバミン酸tert−ブチル（５００mg、１．５mmol）及びＴＦＡ（３．４ｇ、２．３mL、２９．９mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中に合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を高減圧下でエバポレートし、ＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、そして、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で１回洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。水相をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５％）で更に６回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３３８mg、１．４４mmol、収率９６．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：２３５．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９２】
実施例１２０
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３５０】
2018536671.tif 000376
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１１０℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（４８．３mg、５０３μmol）及びキサントホス（２３．３mg、４０．２μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２０．８mg、２０．１μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９１mg、２５１μmol）（実施例７１に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６０mg、２５１μmol）（実施例１１８に記載された調製物）から、標題化合物を調製した。それ（４１mg、７８μmol、収率３１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５２２．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９３】
実施例１２１
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３５１】
2018536671.tif 000377
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（３３．８mg、３５２μmol）及びキサントホス（１５．５mg、２６．８μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１３．９mg、１３．４μmol）を用いて、２−ブロモ−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５６mg、１６８μmol）（実施例１１７に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４０mg、１６８μmol）（実施例６１に記載された調製物）から、標題化合物を調製した。それ（１４mg、２８μmol、収率１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９４．２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９４】
実施例１２２
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３５２】
2018536671.tif 000378
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１１０℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（２４．６mg、２５６μmol）及びキサントホス（１１．９mg、２０．５μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１０．６mg、１０．２μmol）を用いて、２−ブロモ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４６mg、１２８μmol）（実施例７１に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３０mg、１２８μmol）（実施例１１９に記載された調製物）から、標題化合物を調製した。それ（３３mg、６４μmol、収率５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５１８．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９５】
実施例１２３
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３５３】
2018536671.tif 000379
実施例１と同様にして、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、マイクロ波中、１２０℃で３０分間、ナトリウム tert−ブトキシド（３８．２mg、３９８μmol）及びキサントホス（１７．５mg、３０．３μmol）の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１５．７mg、１５．１μmol）を用いて、２−ブロモ−５−シクロプロピル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６３mg、１８９μmol）（実施例１１７に記載された調製物）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４５mg、１８９μmol）（実施例６９に記載された調製物）から、標題化合物を調製した。それ（４３mg、８７μmol、収率４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４９３．３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【国際調査報告】
2018536671.tif 000407
2018536671.tif 000408