(57)【要約】  本発明は、送達形態における半径方向に圧縮した状態から、半径方向に拡張した状態まで拡張できる、軸に沿って延在する少なくとも１つの自己拡張型編組フレームワークを含む多層構成を有する、分枝を含む動脈瘤の治療に使用するための埋め込み型管腔内プロテーゼであって；自己拡張型編組フレームワークは、所与のワイヤ直径（Φ２１）を有する、多くても１９６本のワイヤで形成され；この自己拡張型編組フレームワークは、いずれの不透過性カバー層も欠いており、生体適合性材料で作製されたワイヤの複数の層を含み；および管腔内プロテーゼの壁を形成し；各層はメッシュを形成し；これらメッシュは、前記層の複数のワイヤで格子を形成し；これらメッシュは、からみ合わせられており、これらワイヤは、隣接する層のうちの少なくとも１つの層のメッシュに組み込まれており；自己拡張型編組フレームワークは、円形横断面および一定直径のシリンダー形のルーメンを含む、埋め込み型管腔内プロテーゼにおいて；半径方向に拡張した状態において、半径方向に拡張した状態における埋め込み型管腔内プロテーゼの壁の厚さ（Ｔ１）対ワイヤ（２１）の直径（Φ２１）の比（Ｔ１／Φ２１）は、３．０超であり；および前記編組フレームワークの表面被覆率（ＳＣＲ）は、少なくとも３０％および多くても５０％であることを特徴とする、埋め込み型管腔内プロテーゼに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
送達形態における半径方向に圧縮した状態から、半径方向に拡張した状態まで拡張できる、軸に沿って延在する少なくとも１つの自己拡張型編組フレームワーク（２０）を含む多層構成を有する、分枝を含む動脈瘤の治療に使用される埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）であって；前記自己拡張型編組フレームワーク（２０）は、所与のワイヤ直径（Φ２１）を有する、多くても１９６本のワイヤ（２１）で形成され；この自己拡張型編組フレームワーク（２０）は、いずれの不透過性カバー層も欠いており、生体適合性材料で作製されたワイヤ（２１）の複数の層を含み；および前記管腔内プロテーゼ（１）の壁を形成し；各層はメッシュを形成し；前記メッシュは、前記層の複数のワイヤ（２１）で格子を形成し；前記メッシュはからみ合わせられており、前記ワイヤは、隣接する層のうちの少なくとも１つの層の前記メッシュに組み込まれており；前記自己拡張型編組フレームワーク（２０）は、円形横断面および一定直径のシリンダー形のルーメンを含む、埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）において；半径方向に拡張した状態において、半径方向に拡張した状態における前記埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）の壁の厚さ（Ｔ１）対ワイヤ（２１）の前記直径（Φ２１）の比（Ｔ１／Φ２１）は、３．０超であり；および前記編組フレームワーク（２０）の表面被覆率（ＳＣＲ）は、少なくとも３０％および多くても５０％であることを特徴とする、埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項２】
前記比（Ｔ１／Φ２１）が少なくとも３．５である、請求項４に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項３】
前記比（Ｔ１／Φ２１）が少なくとも４．０である、請求項５に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項４】
前記編組フレームワーク（２０）の前記ＳＣＲが３５％超である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項５】
前記自己拡張型編組フレームワーク（２０）が、少なくとも９０本のワイヤおよび多くても１３０本のワイヤを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項６】
前記ワイヤ（２１）の前記直径が少なくとも１２０μｍである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項７】
前記ワイヤ（２１）の前記直径が少なくとも１５０μｍである、請求項９に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項８】
前記ワイヤ（２１）の前記直径が少なくとも１８０μｍである、請求項１０に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項９】
前記ワイヤ（２１）の前記直径が少なくとも２００μｍおよび多くても２２０μｍである、請求項１１に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ（１）。
【請求項１０】
前記生体適合性材料が、チタン、ニッケル−チタン合金、例えばニチノールおよびNitinol-DFT(登録商標)-Platinum、任意のタイプのステンレス鋼、またはコバルト−クロム−ニッケル合金、例えばPhynox（登録商標）からなる群から選択される金属基材である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の埋め込み型管腔内プロテーゼ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、埋め込み型管腔内プロテーゼに関する。より詳細には、本発明は、分枝を含む動脈瘤の治療のための管腔内プロテーゼに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血管内修復は、大動脈瘤を治療するための比較的新しい低侵襲技術であることが知られている。遠く離れた場所にある血管を経由して、金属製またはプラスチック製フレーム（ステント）で支持された不透過性チューブ（グラフト）を送達する。しかしながら、それが不透過性であるために、この技術は、動脈瘤が重要な分枝（例えば、冠動脈、上大動脈分枝、腎および中副腎動脈、内蔵動脈および内腸骨動脈）を含む動脈瘤修復には適用できない。さもなければ、分枝の閉塞を伴う重篤な合併症を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
本発明の第１の目的は、分枝を含む動脈瘤を治療するために、血管内アプローチによって埋め込むことができる機器を提供することである。
【０００４】
本発明の別の目的は、動脈瘤の治療中、分枝の開存性を保証することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主題は、添付の独立請求項において定義される。好ましい実施形態は、従属請求項において定義される。
【０００６】
本発明の主題は、多層構成を有し、かつ少なくとも１つの自己拡張型編組フレームワークを含む、埋め込み型管腔内プロテーゼである。前記編組フレームワークは、送達形態における半径方向に圧縮した状態から、半径方向に拡張した状態まで拡張でき、軸に沿って延在する。編組フレームワークは、所与の直径Φ２１を有する多くても１９６本のワイヤで形成される。編組フレームワークは、いずれの不透過性カバー層も欠いており、および管腔内プロテーゼの壁を形成する。編組フレームワークは、円形横断面および一定直径のシリンダー形のルーメンを含む。半径方向に拡張した状態における前記管腔内プロテーゼの壁の厚さＴ１対ワイヤの直径Φ２１の比Ｔ１／Φ２１は、２．０超、好ましくは少なくとも２．５、一層好ましくは少なくとも３．０、さらに一層好ましくは少なくとも３．５、さらに一層好ましくは４．０である。前記管腔内プロテーゼの表面被覆率（ＳＣＲ）は、半径方向に拡張した状態において、３０％超および７０％未満であり、好ましくは３５％超および５０％未満である。
【０００７】
自己拡張型編組フレームワークは、好ましくは、少なくとも９０本のワイヤおよび多くても１３０本のワイヤを含む；およびワイヤの直径は、少なくとも１２０μｍ、好ましくは少なくとも２００μｍおよび多くても２２０μｍである。
【０００８】
別の好ましい実施形態では、半径方向に拡張した状態において、自己拡張型フレームワークは、生体適合性材料で作製されたワイヤの複数の層を含む；各層はメッシュを形成する；これらメッシュは、前記層の複数のワイヤで格子を形成している；これらメッシュはからみ合わせられており、これらワイヤは、隣接する層のうちの少なくとも１つの層のメッシュに組み込まれている。
【０００９】
図面の簡単な説明
本発明の他の特殊性および利点は、以下発展され、添付図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明による管腔内プロテーゼの概略的な前面図である。
【図１ａ】図１に示す前面図の一部分の概略的な拡大図である。
【図２】図１に示す管腔内プロテーゼの側面図である。
【図３】切断平面ＩＩＩ−ＩＩＩによる、図１、図１ａおよび図２に示す管腔内プロテーゼの断面図である。
【図３ａ】図３に示す断面図の一部分の実施形態の概略的な拡大図である。
【図３ｂ】図３に示す断面図の一部分の別の実施形態の概略的な拡大図である。
【図４】本発明による管腔内プロテーゼの別の部分の概略的な拡大図である。
【図５】本発明による管腔内プロテーゼが埋め込まれている、動脈瘤の治癒プロセスの２つの段階を示す。
【図６】本発明による管腔内プロテーゼが埋め込まれている、動脈瘤の治癒プロセスの２つの段階を示す。
【図７】従来技術のステントおよび本発明による管腔内プロテーゼを用いる、大動脈分枝口における血流速度のシミュレーションを示す。
【図８】従来技術のステントおよび本発明による管腔内プロテーゼを用いる、大動脈分枝口における血流速度のシミュレーションを示す。
【図９ａ−９ｂ】従来技術（ステントを用いない）による、および本発明による管腔内プロテーゼを用いる、大動脈モデルにおける血流速度のシミュレーションを示す。
【図１０ａ−１０ｂ】図９ａに示すシミュレーションの、上大動脈分枝口における拡大図である。
【図１１ａ−１１ｂ】図９ａに示すシミュレーションの、冠動脈口における拡大図である。
【図１２】大動脈弓の幅および高さを測定する方法を示す、大動脈の概略的な断面図である。
【図１３ａ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む嚢状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【図１３ｂ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む嚢状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【図１３ｃ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む嚢状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【図１３ｄ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む嚢状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【図１４ａ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む紡錘状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【図１４ｂ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む紡錘状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【図１４ｃ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む紡錘状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【図１４ｄ】本発明による管腔内プロテーゼを用いる、分枝を含む紡錘状動脈瘤の治癒プロセスの異なるフェーズを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
下記では、用語「埋め込み型」は、身体血管内のある箇所に位置決めされる医療機器の能力を指す。埋め込み型医療機器は、医療的介入の際に身体血管内に一時的に配置されるように（例えば、数秒、数分、数時間）、または身体血管内に永久的に留まるように、構成され得る。
【００１２】
用語「管腔内」または「経管」プロテーゼは、処置によって、湾曲したまたは直線の身体血管内に配置されるように適合される機器を指し、ここでは、プロテーゼは、遠く離れた箇所から身体血管内の標的部位まで、身体血管の管腔内を通って前進させられる。血管の処置では、医療機器は、一般に、透視下で、ワイヤガイド上でカテーテルを使用して「血管内に」導入され得る。カテーテルおよびワイヤガイドは、血管系にある従来の挿入部位を通して導入され得る。
【００１３】
用語「カテーテル」は、標的部位にアクセスするために血管内に挿入されるチューブを指す。本説明では、「カテーテル」は、カテーテル自体、またはその付属品、つまり針、ガイドワイヤ、イントロデューサシースおよび当業者に公知の他の一般的で好適な医療機器を備えるカテーテルのいずれかを指す。
【００１４】
用語「永久的」は、血管内に配置され得、かつ血管内に長期間（例えば数カ月、数年）、およびおそらくは患者の残りの人生にわたって留まる医療機器を指す。
【００１５】
管腔内プロテーゼ１は、送達システム内に配置されると、比較的小さくかつ比較的均一な直径を有する圧縮形状を取り（すなわち、「圧縮状態にある」）、および体内管腔などの送達箇所内で、直径が半径方向に拡張した展開形状を自然発生的に取る（すなわち、「展開状態にある」）ように構成される。本明細書では、用語「拡張形状」または「拡張状態」は、外部圧縮力が全くない状態（すなわち、非抑制状態）で拡張できるときの、自己スプリングバック物体（例えば、編組フレームワーク２０）の自己拡張特性から生じる形状または状態を指す。これらの定義に加え、用語「公称直径」は、標的とする血管内に配置されるときの、埋め込み型管腔内プロテーゼの直径を指す。一般的に、体内管腔内に永久的に配置されるように設計される自己拡張型機器の公称直径（Φｎｏｒ）は、外部圧縮力（Φｅｘｐ）のない展開時の前記機器の外径よりも１０〜２５％小さい。
【００１６】
本発明による埋め込み型管腔内プロテーゼ１は、送達形態の半径方向に圧縮した状態から、半径方向に拡張した状態まで拡張できる少なくとも１つの自己拡張型編組フレームワーク２０を含む。埋め込み型管腔内プロテーゼ１は、自己拡張型編組フレームワーク２０うちの少なくとも２つを含むか、または複数のワイヤを編組することによって形成された、複数のからみ合わせられた層（からみ合わせられた多層構成）を有する少なくとも１つの自己拡張型編組フレームワーク２０を含むかのいずれかの、多層構成を有する。編組フレームワーク２０は、図１、図１ａおよび図２に示す、円形横断面および一定直径のシリンダー形のルーメンを含む。
【００１７】
多層構成を有する管腔内プロテーゼ１が、壁に対して垂直に観察されるとき、編組フレームワーク２０のメッシュは、複数のレベルのワイヤ２１で格子を形成する。図３は、本発明による管腔内プロテーゼ１の概略的な断面図を示す。図３ａは、自己拡張型フレームワーク２０を含む管腔内プロテーゼ１の一部分の概略的な拡大図を示し、および図３ｂは、２つの自己拡張型フレームワーク２０を含む管腔内プロテーゼ１の一部分を示す。管腔内プロテーゼ１の壁の厚さＴ１対ワイヤ２１の直径Φ２１の比Ｔ１／Φ２１は、２．０を上回る必要がある。これは、単一層よりも多い層のメッシュ、すなわち多層構成を有する管腔内プロテーゼ１を特徴付ける。編組フレームワーク２０は、好ましくは、厚さＴ２０を有する多層の編組物で作製される。用語「からみ合わせられた多層」は、複数の層を含み、例えば、図４に概略的に示すように、それらのプライが編組の時点で区別されない、例えば第１の層２２のプライの所与の数のワイヤが、第２の層２３および／または他の層のプライとからみ合わせられている、フレームワークを指す。前記からみ合わせられた多層は、例えば、欧州特許第１２４８３７２号に説明されている編組機を使用することによって、形成され得る。
【００１８】
従来のステントの壁の厚さと比較して多層の管腔内プロテーゼ１の厚みのある壁Ｔ１のおかげで、管腔内プロテーゼ１は三次元（３Ｄ）多孔性を示している。壁が厚いほど（所与のワイヤ直径Φ２１に関して）、３Ｄ多孔性の効果は大きくなる。
【００１９】
管腔内プロテーゼ１の３Ｄ多孔性によってもたらされる技術的効果の１つは、本管腔内プロテーゼ１が、従来のステント−グラフト技術でそうであるように機械的／物理的に血流が動脈瘤に入らないようにする代わりに、動脈瘤嚢内への血流を、その多層構成に起因して、動脈瘤嚢内における、望まれない損傷を与える乱流から、滑らかな層流１１（図５に示すような）に変換することである。分枝および側副枝が遮られていない間に、Ｚｈａｎの層として公知の（図６参照）、保護的に組織化された血栓１２を形成することによって、動脈瘤を排除する。管腔内プロテーゼ１の透過性の多層構造のおかげで、追加的な修復、例えば血流を維持するための開放式の脱分枝−バイパス処置およびあつらえの有窓／分枝構成が必要ではなくなる。
【００２０】
管腔内プロテーゼ１の表面被覆率（ＳＣＲ）は、半径方向に拡張した状態では、３０％〜７０％、好ましくは３５％超および５０％未満、さらに一層好ましくは４５％未満である。管腔内プロテーゼのＳＣＲは、式：
ＳＣＲ＝Ｓｗ／Ｓｔ
によって定義される。ここで、「Ｓｗ」は、管腔内プロテーゼ１に構成されるワイヤ２１によって被覆される実際の表面であり、および「Ｓｔ」は、壁に対して垂直に観察するときの、管腔内プロテーゼ１の壁の全表面積である。
【００２１】
本発明人によって実施された研究および実験は、予期しない驚くべき結果に至った。分枝における灌流は、これらの分枝を閉塞する代わりに、３０％〜７０％の管腔内プロテーゼのＳＣＲを有して、比Ｔ１／Φ２１が大きくなるに従って、改善される。「灌流」は、生理学では、その生物学的組織において、毛細血管床に血液を送達する生体のプロセスである。用語「低灌流」および「過灌流」は、組織の代謝要求に適合させるための、組織の現在の要求に対する灌流レベルを測定する。例えば、本発明の管腔内プロテーゼは、上大動脈分枝を被覆するときに上大動脈分枝３０における灌流を増加させて、上大動脈分枝３０が血液を供給する器官の機能の改善を生じる。図７のシミュレーションに示すように、分枝口３４においてひどい乱流が生じる。そうではなく、管腔内プロテーゼが口３４の前側に配置されるとき、管腔内プロテーゼの壁を通過することによって、カオス流が解消されて、調節された層流に変換される。これは、管腔内プロテーゼ１によって被覆された分枝内の流れを加速する。従って、半径方向に拡張した状態において、本管腔内プロテーゼ１の比Ｔ１／Φ２１は、２．０超、好ましくは少なくとも２．５、一層好ましくは少なくとも３．０、さらに一層好ましくは少なくとも３．５、さらに一層好ましくは４．０である必要がある一方、ＳＣＲは、３０％〜７０％、好ましくは３５％〜５０％である。Ｔ１／Φ２１が２．０超の管腔内プロテーゼを用いないおよび用いる大動脈モデルにおける血流の匹敵するシミュレーションが、それぞれ図９ａおよび図９ｂに示されている。大動脈モデルは、患者の実際の病状に基づいて作成された。図９ｂでは、管腔内プロテーゼは、冠動脈３１から上大動脈分枝３０まで血管の壁を被覆するように配置される。そのように処理すると、驚くことに、図１０ａ（図９ａの拡大図）に示すような機器を用いない速度と比較すると、図１０ｂ（図９ｂの拡大図）に示すように、上大動脈分枝３０の口３４で上大動脈分枝３０に入る血流の速度が、２１％〜２４％で特に上昇する。冠動脈での流速はまた、図１１ａおよび図１１ｂに示すように、２０％まで上昇する。
【００２２】
管腔内プロテーゼ１によって被覆される分枝における「灌流」のさらに特徴的な改善は、このからみ合わせられた多層構成によって観察された。管腔内プロテーゼ１の編組フレームワーク２０は、多くても１９６本のワイヤ２１、好ましくは少なくとも９０本のワイヤ、多くても１３０本のワイヤで作製される。ワイヤの直径（Φ２１）は、好ましくは、少なくとも１２０μｍ、好ましくは少なくとも１５０μｍ、一層好ましくは少なくとも１８０μｍ、さらに、少なくとも２００μｍ、および多くても２２０μｍである。
【００２３】
本発明の別の利点は、より高い値の比Ｔ１／Φ２１を有する埋め込み型管腔内プロテーゼ１が、より低いＴ１／Φ２１比を有する編組フレームワークと比較して、動脈瘤嚢内で血栓を効率的に形成し得ることである。２．０超の管腔内プロテーゼ１の壁の厚さＴ１対ワイヤ２１のワイヤ直径Φ２１の比Ｔ１／Φ２１は、単一層よりも多い層のメッシュを有する管腔内プロテーゼ１を特徴付ける。比Ｔ１／Φ２１が大きいほど、管腔内プロテーゼ１はより多くの層を含む。複数の層を形成する各ワイヤは、管腔内プロテーゼ１の壁を通過する血流を層流にするように働く。
【００２４】
大動脈弓３２の湾曲は、一般的に、Ou et al. J. Thrac. Cardiovasc. Surg. 2006;132:1105-1111において説明されているように、湾曲の幅Ｗ３２および高さＨ３２を測定することによって、規定される。幅Ｗ３２は、右肺動脈を通る軸方向平面に近い、上行大動脈の中間点３５と下行大動脈３２の中間点３５との間の水平方向最大距離として測定される；および大動脈弓の高さＨ３２は、図１２に示すように、Ｗ３２と大動脈弓Ｗ３２の最大高さの中間点３５との間の、垂直方向最大距離として測定される。
【００２５】
少なくとも２．５の比Ｔ１／Φ２１を有する、からみ合わせられた複数層構成は、重要な好都合な技術的特性をもたらす。動脈瘤が、湾曲の外側にある場合、分枝、例えば上大動脈分枝３０の開存性を保ちながら、望まれない損傷を与える乱流３３を滑らかな層流３６に変換することによって、動脈瘤嚢の保護的に組織化された血栓を形成するためには、湾曲の外側においてメッシュの最適なＳＣＲおよび最適な開口径を設定することが、最も重要である。本発明のからみ合わせられた複数層構成のワイヤは、隣接する平行するワイヤ間において均一な距離を保つようにシフトし、ＳＣＲが、湾曲状態および直線構成においてほとんど同じままとし得るようにする。それどころか、Ｔ１／Φ２１が２．０未満の従来の単一層のメッシュ様のチューブが、湾曲した管腔内で展開されるとき、湾曲の外側におけるＳＣＲは、直線構成におけるＳＣＲよりも遥かに低い。それゆえ、本管腔内プロテーゼ１の比Ｔ１／Φ２１は、２．０超、好ましくは少なくとも２．５、一層好ましくは少なくとも３．０、さらに一層好ましくは少なくとも３．５、さらに一層好ましくは少なくとも４．０である必要がある。
【００２６】
動脈瘤壁と管腔内プロテーゼとの間の空間が、図６に示すような血栓によって閉塞されるであろうという「通常」の予測に反して、からみ合わせられた複数層構成を有する本管腔内プロテーゼ１によってもたらされた別の驚くべき効果として、図１３および図１４に示すように分枝内への血流を依然として維持しながら、動脈瘤嚢内で血栓を形成する代わりに、分枝を含む動脈瘤が直接縮小する。本発明人は、大動脈の始まりの部分を封止することによって、拡大した望ましくない乱流３３が解消され、および望ましい滑らかな流れ１１がこの体積部に生じると仮定する。これは、分枝に入る非乱流の血流を加速する一方で、ヴェンチュリ効果下で圧力を低下させ、動脈瘤嚢の縮小を生じる。
【００２７】
本発明において使用される生体適合性材料は、好ましくは、ステンレス鋼（例えば、３１６、３１６Ｌまたは３０４）；形状記憶タイプまたは超弾性タイプを含むニッケル−チタン合金（例えば、ニチノール、Nitinol-DFT（登録商標）-Platinum）；コバルト−クロム合金（例えば、エルジロイ（elgiloy））；コバルト−クロム−ニッケル合金（例えば、phynox）；コバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金（例えば、MP35NまたはMP20N）；コバルト−クロム−バナジウム合金；コバルト−クロム−タングステン合金；マグネシウム合金；チタン合金（例えば、ＴｉＣ、ＴｉＮ）；タンタル合金（例えば、ＴａＣ、ＴａＮ）；Ｌ６０５からなる群から選択される金属基材である。前記金属基材は、好ましくは、チタン、ニッケル−チタン合金、例えばニチノールおよびNitinol-DFT(登録商標)-Platinum、任意のタイプのステンレス鋼、またはコバルト−クロム−ニッケル合金、例えばPhynox（登録商標）からなる群から選択される。
【図１−１ａ】
2018535009.tif 000003
【図２】
2018535009.tif 000004
【図３−３ａ】
2018535009.tif 000005
【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2018535009.tif 000009
【図７】
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【図８】
2018535009.tif 000011
【図９ａ−９ｂ】
2018535009.tif 000012
【図１０ａ−１０ｂ】
2018535009.tif 000013
【図１１ａ−１１ｂ】
2018535009.tif 000014
【図１２】
2018535009.tif 000015
【図１３（ａ）】
2018535009.tif 000016
【図１３（ｂ）】
2018535009.tif 000017
【図１３（ｃ）】
2018535009.tif 000018
【図１３（ｄ）】
2018535009.tif 000019
【図１４（ａ）】
2018535009.tif 000020
【図１４（ｂ）】
2018535009.tif 000021
【図１４（ｃ）】
2018535009.tif 000022
【図１４（ｄ）】
2018535009.tif 000023
【国際調査報告】
2018535009.tif 000024
2018535009.tif 000025