(57)【要約】  本発明は、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドを含む医薬組成物、および前記医薬組成物を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）原薬である（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
（ｂ）充填剤である、マンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
（ｄ）滑沢剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記原薬が、メシル酸塩、好ましくはモノメシル酸塩、より好ましくはモノメシル酸三水和物塩として存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記原薬が、その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、前記医薬組成物の総重量に対して、５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜３０重量％で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記充填剤が、合わせて、前記医薬組成物の総重量に対して、２０〜９０重量％、好ましくは５０〜７０重量％、より好ましくは５５〜６５重量％で存在する、請求項１から３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロースが、３：１〜１：１、好ましくは２．５：１．０〜１．５：１．０、より好ましくは２．２：１．０〜１．８：１．０、さらにより好ましくは約２：１の比（マンニトールの重量：微結晶セルロースの重量）で存在する、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記崩壊剤が、前記医薬組成物の総重量に対して、２〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％、より好ましくは４〜７重量％で存在する、請求項１から５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記滑沢剤が、ステアリン酸または任意のその金属塩であり、より好ましくは、前記滑沢剤が、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、さらにより好ましくは、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記滑沢剤が、前記医薬組成物の総重量に対して、１〜５重量％、好ましくは２〜４重量％、より好ましくは２〜３重量％で存在する、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
散剤、カプセル剤、または錠剤、好ましくは錠剤の医薬剤形である、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬剤形が錠剤であり、前記錠剤がフィルムでコーティングされ、好ましくは前記フィルムがヒプロメロースを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬剤形が、１０、２５、５０、７５、１００、１５０および２００ｍｇ、好ましくは２５、５０、７５および１００ｍｇから選択される原薬の用量を含み、より好ましくは前記用量がその遊離塩基およびその無水物の形態で参照される原薬５０ｍｇである、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、５〜５０重量％の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（ｂ）合わせて２０〜９０重量％の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）２〜１０重量％の崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）１〜５重量％の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
（ｅ）０．１〜３重量％の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、１０〜４０重量％の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（ｂ）合わせて５０〜７０重量％の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）３〜８重量％の崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）２〜４重量％の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
（ｅ）０．２〜２重量％の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１から１２の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して、２０〜３０重量％の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（ｂ）合わせて５５〜６５重量％の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）４〜７重量％の崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）２〜３重量％の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
（ｅ）０．２〜１重量％の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）モノメシル酸三水和物塩としての、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
（ｂ）充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
（ｅ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）コーティング材、好ましくはヒプロメロースベースのコーティング材
から本質的になる、好ましくはこれらからなる、請求項１から１４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記流動化剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、好ましくは前記コロイド状二酸化ケイ素の比表面積が２００ｍ２／ｇである、請求項１２から１５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（１）（ａ）原薬である（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
（ｂ）充填剤である、好ましくは品質１０１の、微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｅ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｆ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ；
（２）（ｇ）充填剤である、好ましくは品質１０２の、微結晶セルロース、
（ｈ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｉ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｊ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｋ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ（１）で得られた前記顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ；
ここで、ステップ（１）またはステップ（２）の何れかにおいて、前記充填剤であるマンニトール（構成成分（ｅ）または（ｊ））を使用しなければならない；
ならびに、場合により
（３）好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ（２）で得られた前記錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１８】
（１）（ａ）原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
（ｂ）充填剤である、好ましくは品質ＰＨ１０１の、微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｅ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｆ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ；
（２）（ｇ）充填剤である、好ましくは品質ＰＨ１０２の、微結晶セルロース、
（ｈ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｉ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｊ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｋ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ（１）で得られた前記顆粒を、カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルへ、充填するステップ；
ここで、ステップ（１）またはステップ（２）の何れかにおいて、前記充填剤であるマンニトール（構成成分（ｅ）または（ｊ））を使用しなければならない；
を含む、請求項１から１８の何れか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１９】
前記乾式造粒のステップ（１）が、ローラー圧縮とその後の粉砕を含み、前記粉砕が、前記顆粒を得るための、好ましくは０．８〜２．０ｍｍ、好ましくは０．８ｍｍのスクリーン目サイズのスクリーンの使用を含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１７または１９に記載の方法によって得られ得る、医薬錠剤。
【請求項２１】
請求項１８または１９に記載の方法によって得られ得る、医薬カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドを含む医薬組成物、および前記医薬組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドは、ＥＧＦ８１６とも呼ばれ、本明細書では式（１）
【０００３】
【化１】
2018515566.tif 000002
の化合物とも呼ばれるが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニストとして作用し、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に有用であることが見出された。参考文献："EGF816, a novel covalent inhibitor of mutant-selective epidermal growth factor receptor, overcomes T790M-mediated resistance in NSCLC," American Association for Cancer Research Annual Meeting, Jie Li, et al., Vol 105th, Issue April 07, 2014、および、"In vitro characterization of EGF816, a third-generation mutant-selective EGFR inhibitor," American Association for Cancer Research Annual Meeting, Yong Jia, et al., Vol 105th, Issue April 07, 2014。２つの前記参考文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００４】
前記原薬を調製する化学合成は、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。さらに、前記原薬の様々な結晶形は、ＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１３／０８８２９５号明細書に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
どの原薬（ＤＳ）も、有効活性成分（ＡＰＩ）とも呼ばれるが、独特の物理学的、化学的、および薬理学的な特徴を有するため、医薬組成物は、どの新しいＡＰＩに対しても個々に設計されなければならない。
【０００６】
原薬である式（１）の化合物に対する医薬組成物の設計は、（とりわけ）以下の理由により特に難しい。
【０００７】
化合物は、組成物の他の構成成分、例えば、アルデヒドまたはエステルのカルボニル単位の求核中心を求電子剤として攻撃することにより、望まれない化学反応を起こしやすいアミン基を含有する。したがって、いくつかの医薬添加剤は、化合物と互換性がないことが判明され得る。化合物は、望まれない化学反応の対象となりやすい二重結合をさらに含む。
【０００８】
特に、そのメシル酸三水和物の形態において、固体形態の化合物は、凝集性が高く、低い流動性を示し、医薬加工を困難とする。化合物は、医薬加工装置、例えば、打錠用の臼および杵の金属表面に付着する強い傾向を示すことが観察され、スティッキングの問題となった。さらに、三水和物として、化合物は、医薬加工が湿潤や乾燥のようなステップを含む場合、望まれない結晶形の変換が起こり得る。
【０００９】
式（１）の化合物に対する医薬組成物を設計する試みにおいて、多くの医薬添加剤が錠剤のような固体剤形からの原薬の溶解速度にマイナスの影響を及ぼすことを見出した。例えば、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウム（ＮａＣＭＣ−ＸＬ）は、不十分な薬物溶解（ｐＨ６．８で６０分後に約７０％のみ）をもたらす化合物と相互作用することが見出された。さらなる例示として、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）または充填剤としてリン酸二カルシウム（ＤＣＰ）は、薬物の溶解速度を遅くすることが見出された。崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）などの他の添加剤は、薬物溶解を遅らせないが、式（１）の化合物との組成物中で低い圧縮性を示し、または、単なる充填剤として微結晶セルロース（ＭＣＣ）は、錠剤の崩壊に強い悪影響を及ぼすことが見出された。
【００１０】
上記の困難さの観点から、式（１）の化合物に対する医薬組成物が、経口剤形、例えば錠剤の製造が、商業規模で、ヒトの薬に必要な高品質かつ商業的に妥当な保存性を提供する品質で、可能な設計ができるかは、不確実性が高かった。しかし、２つの特定の充填剤を特定の崩壊剤と共に適用することで、良好な圧縮特性で、急速な溶解と同時に急速な崩壊特徴を有する、安定して医薬的に処理可能な組成物をもたらすことを驚くべきことに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明の第１の態様において、
（ａ）原薬である（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
（ｂ）充填剤である、マンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
（ｄ）滑沢剤
を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の第２の態様において、以下のステップ：
（１）（ａ）原薬である（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
（ｂ）充填剤である、好ましくは品質１０１の、微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ならびに、場合により
（ｅ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｆ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ
（２）（ｇ）充填剤である、好ましくは品質１０２の、微結晶セルロース、
（ｈ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｉ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ならびに、場合により
（ｊ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｋ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ（１）で得られた顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ；
ここで、ステップ（１）またはステップ（２）の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール（構成成分（ｅ）または（ｊ））を使用しなければならない；
ならびに、場合により
（３）好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ（２）で得られた錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、第１の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００１３】
以下において、本発明を、添付図面を参照しながら詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例４の試験バッチ組成物、試験バッチ４−１（「ＳＳＧ」、四角）、試験バッチ４−２（「ＰＶＰ−ＸＬ」、円）、試験バッチ４−３（「Ｌ−ＨＰＣ」、三角）の、溶解速度曲線を示す図である。本図は、溶解速度の順がＰＶＰ−ＸＬ＞ＳＳＧ＞Ｌ−ＨＰＣであることを実証する。
【図２】実施例４の試験バッチ組成物、試験バッチ４−１（「ＳＳＧ」、四角）、試験バッチ４−２（「ＰＶＰ−ＸＬ」、円）、試験バッチ４−３（「Ｌ−ＨＰＣ」、三角）の、硬度対圧縮力の曲線を示す図である。本図は、圧縮性の順がＬ−ＨＰＣ＞ＰＶＰ−ＸＬ＞ＳＳＧであることを実証する。
【図３】実施例４の試験バッチ組成物、試験バッチ４−１（「ＳＳＧ」、四角）、試験バッチ４−２（「ＰＶＰ−ＸＬ」、円）、試験バッチ４−３（「Ｌ−ＨＰＣ」、三角）の、引張り強さ対圧縮力の曲線を示す図である。本図は、圧縮性の順がＬ−ＨＰＣ＞ＰＶＰ−ＸＬ＞ＳＳＧであることを実証する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下において、本発明をさらに詳細に説明し、例示する。
【００１６】
本発明の全態様において、有効活性成分（ＡＰＩ）または原薬（ＤＳ）は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物である。
【００１７】
例えば、ＡＰＩは、非晶質または結晶状態において遊離型（すなわち、塩ではない）であり得る。前記遊離型は、無水物であり得、または水和物として存在し得る。あるいは、ＡＰＩは、非晶質または結晶状態の塩であり得る。前記塩は、無水物であり得、または水和物として存在し得る。
【００１８】
好ましくは、本発明の態様において、ＡＰＩは、メシル酸塩（メチルスルホン酸塩）、より好ましくはモノメシル酸塩として存在する。前記メシル酸塩は、非晶質または結晶状態であり得る。好ましくは、前記メシル酸塩は、結晶状態である。
【００１９】
より好ましくは、前記メシル酸塩は、水和物、例えば一水和物、二水和物または三水和物として存在する。前記メシル酸塩水和物は、非晶質または結晶であり得る。さらにより好ましくは、ＡＰＩは、本発明の態様において、結晶形のモノメシル酸三水和物である。最も好ましくは、ＡＰＩは、ＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１３／０８８２９５号明細書、実施例３に記載され、以下の特徴的なＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）を有する、結晶メシル酸三水和物Ｂ型である：１１．７６、１３．８３２、１４．４１、１５．９  １７．６５、１８．７９、２１．４６、２１．８３、２２．３０、２３．８２、２４．５１、２４．８９、２５．５７、２６．６６および２７．７７±０．３０  ２θ（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５６Å）。これは、約２２℃の温度で測定された、１１．７６、１３．８３２、１４．４１、１５．９  １７．６５、１８．７９、２１．４６、２１．８３、２２．３０、２３．８２、２４．５１、２４．８９、２５．５７、２６．６６および２７．７７±０．３０からなる群から選択される、５つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５６Å）を含むＸＲＰＤを特徴とし得る。好ましくは、前記Ｂ型は、約２２℃の温度で測定された、１１．７６、１３．８３２、１４．４１、１５．９  １７．６５、１８．７９、２１．４６、２１．８３、２２．３０、２３．８２、２４．５１、２４．８９、２５．５７、２６．６６および２７．７７±０．３０からなる群から選択される、６つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４０５６Å）を含むＸ線粉末回析パターンを特徴とし得る。
【００２０】
本発明の第１の態様に従って、
（ａ）原薬である（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、
（ｂ）充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、ならびに
（ｄ）滑沢剤
を含む、医薬組成物を提供する。
【００２１】
微結晶セルロース（ＭＣＣ）を有する組成物は、良好な圧縮性を示し、ローラーコンパクターにおいて良質なリボンを形成した。ＭＣＣは、スティッキングの問題を回避することに寄与する。しかし、ＭＣＣのみを有する組成物は、よく崩壊せず、さらなる充填剤を必要とした。
【００２２】
マンニトールは、スティッキングの問題を回避することに寄与し、崩壊を容易にしたため、適切なさらなる充填剤であることが見出された。
【００２３】
他の充填剤は、欠点を伴った。リン酸二カルシウムを有する組成物は、緩慢な薬物放出のみを示し、ラクトースを含有する組成物で作製された錠剤は、キャッピングの問題の影響を受けた。さらに、糖を減らす場合のラクトースは、本発明の原薬に化学的な不安定性のリスクを生む。
【００２４】
崩壊剤であるクロスポビドンは、良好な圧縮を提供し、同時に急速な溶解を確実にすることが見出された。他の崩壊剤は、欠点を伴った。Ｌ−ＨＰＣを有する組成物は、緩慢な溶解のみを示した。デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）を有する組成物は、急速な薬物放出を示したが、圧縮性は低いことが見出された。クロスカルメロース（ＣＭＣ−ＸＬ、例えばＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を有する組成物は、ｐＨ４．５〜６．８で１００％未満のみの放出を示し、物理的な不適合性（添加剤−薬物吸収効果）をもたらした。
【００２５】
好ましくは、前記医薬組成物において、前記原薬は、メシル酸塩（メチルスルホン酸塩）として、好ましくはモノメシル酸塩として、より好ましくはモノメシル酸三水和物塩として存在する。
【００２６】
好ましくは、前記医薬組成物において、前記原薬は、その遊離塩基および無水物基準に基づいて計算して（この計算において、塩の形成剤および水を考慮しない）、前記医薬組成物の総重量に対して、５〜５０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％、さらにより好ましくは２０〜３０重量％で存在する。この高含量の薬物は、高用量で、錠剤が嚥下可能なままであることが確実である。
【００２７】
好ましくは、前記医薬組成物において、前記充填剤は、合わせて、前記医薬組成物の総重量に対して、２０〜９０重量％、より好ましくは５０〜７０重量％、さらにより好ましくは５５〜６５重量％で存在する。
【００２８】
好ましくは、前記医薬組成物において、前記充填剤は、マンニトールおよび微結晶セルロースであり、３：１〜１：１、より好ましくは２．５：１．０〜１．５：１．０、さらにより好ましくは２．２：１．０〜１．８：１．０、最も好ましくは約２：１の比（マンニトールの重量：微結晶セルロースの重量）で存在する。
【００２９】
好ましくは、前記医薬組成物において、充填剤であるマンニトール（欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集）またはＤ−マンニトール（日本薬局方）は、直接圧縮に適切な品質（マンニトールＤＣ）、例えば、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社から商品名Ｐｅａｒｌｉｔｏｌとして入手可能な、例えば、噴霧乾燥マンニトールまたは造粒マンニトールである。前記造粒マンニトールの平均径は、２００〜６００マイクロメーター、好ましくは２５０〜５２０マイクロメーターであり得る。
【００３０】
好ましくは、前記医薬組成物において、充填剤である微結晶セルロース（欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集、日本薬局方）は、１０１および１０２から選択される品質、例えば、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社から入手可能なＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１（平均呼び粒径５０マイクロメーター、粒径分析：メッシュサイズ６０、保持される量１．０％以下、メッシュサイズ２００、保持される量３０．０％以下）、およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２（平均呼び粒径１００マイクロメーター、粒径分析：メッシュサイズ６０、保持される量８．０％以下、メッシュサイズ２００、保持される量４５．５％以上）、または、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ（ＪＲＳ＝Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｈｎｅ）社から入手可能なＶｉｖａｐｕｒ（登録商標）１０１（粒径４５〜８０マイクロメーター）およびＶｉｖａｐｕｒ（登録商標）１０２（粒径９０〜１５０マイクロメーター）である。
【００３１】
前記医薬組成物で使用される、崩壊剤であるクロスポビドン（欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集、日本薬局方）は、品質、欧州薬局方のクロスポビドン各条のＡ型またはＢ型であり得る。好ましくは、品質はＡ型である。好ましくは、このＡ型品質は、平均粒径が１１０〜１４０ミクロンであり、過酸化水素で最大４００ｐｐｍになるように処置する。より好ましくは、クロスポビドンの品質は、グレード「ＸＬ」で、Ａｓｈｌａｎｄ社から商標名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬとして入手可能な品質と同等である。
【００３２】
好ましくは、前記医薬組成物において、崩壊剤は、前記医薬組成物の総重量に対して、２〜１０重量％、より好ましくは３〜８重量％、さらにより好ましくは４〜７重量％で存在する。
【００３３】
前記医薬組成物は、１つまたは複数の滑沢剤を含有する。
【００３４】
用語「滑沢剤」は、本明細書では、噴出中に錠剤表面と臼壁面の境界面での摩擦を減らし、杵と臼の摩耗を減らし、杵面へのスティッキングを防ぎ、または、カプセル化の場合、機械のドセーター（dosator）、タンピングピン等へのスティッキングを防ぐという主な機能を有する、これらの医薬添加剤を指す。
【００３５】
滑沢剤は、脂肪酸またはその塩、例えば、ステアリン酸または任意のその塩（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム）、ラウリル硫酸またはその塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム）、フマル酸ステアリルまたは任意のその塩（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）、脂肪酸エステル、例えば、ジベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ）、ポリエチレングリコール、および流動パラフィンの群から選択され得る。
【００３６】
好ましくは、前記医薬組成物において、滑沢剤は、ステアリン酸または任意のその金属塩であり、より好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、さらにより好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（欧州薬局方、米国薬局方−国民医薬品集、日本薬局方）である。
【００３７】
好ましくは、前記医薬組成物において、前記滑沢剤は、前記医薬組成物の総重量に対して、１〜５重量％、好ましくは２〜４重量％、より好ましくは２〜３重量％で存在する。異常に大量の滑沢剤は、本発明の原薬に伴うスティッキングの重大な問題の克服に重要である。この大量の疎水性の滑沢剤により、通常、溶解と崩壊はより緩慢となる。しかし、本発明の医薬組成物が、それでもなお、急速な薬物溶解と迅速な崩壊をもたらすことができたことを驚くべきことに見出した。マンニトールおよびクロスポビドンは、本発明の組成物において、薬物溶液と崩壊を容易にする点で、プラスの影響をもたらすことが見出された。
【００３８】
前記医薬組成物は、流動化剤を含み得る。
【００３９】
用語「流動化剤」は、本明細書では、粒子間の摩擦を減らすことで、生成物流を向上させるという主な機能を有する、これらの医薬添加剤を指す。
【００４０】
流動化剤は、ケイ酸質材料、例えば、ｓｙｌｏｉｄ、焼成シリカ、水和ナトリウムシリコアルミネート（siliosluminate）およびタルクの群から選択され得る。
【００４１】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、流動化剤を含み、前記流動化剤は、好ましくは、比表面積が好ましくは２００±２５ｍ２／ｇを有する、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社のＡＥＲＯＳＩＬ２００であるコロイド状二酸化ケイ素（米国薬局方−国民医薬品集）（コロイド状無水シリカ（英国薬局方）、軽質無水ケイ酸（日本薬局方）、シリカ、コロイド状無水物（欧州薬局方）とも呼ばれる）である。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、粉剤、カプセル剤、または錠剤、好ましくは錠剤の医薬剤形であり得る。
【００４３】
好ましくは、前記錠剤は、例えば、コーティングプレミックス組成物、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社のＯｐａｄｒｙ  Ｉ（ヒプロメロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００、タルクならびに着色剤、例えば、酸化鉄（赤色酸化鉄または黒色酸化鉄）、二酸化チタンを含む）を使用することにより、フィルムでコーティングされ、好ましくは、前記フィルムは、ヒプロメロースを含む。好ましくは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社のＯｐａｄｒｙ  Ｉを使用する。
【００４４】
前記医薬剤形は、１０、２５、５０、７５、１００、１５０および２００ｍｇから選択される原薬の用量を含み得、好ましくは、用量は２５、５０、７５および１００ｍｇから選択され、より好ましくは、用量はその遊離塩基およびその無水物の形態で参照される原薬５０ｍｇである。
【００４５】
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、５〜５０重量％の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（ｂ）合わせて２０〜９０重量％の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）２〜１０重量％の崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）１〜５重量％の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
（ｅ）０．１〜３重量％の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、１０〜４０重量％の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（ｂ）合わせて５０〜７０重量％の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）３〜８重量％の崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）２〜４重量％の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
（ｅ）０．２〜２重量％の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
【００４７】
本発明のより好ましい実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）その遊離塩基およびその無水物基準に基づいて計算して、２０〜３０重量％の、モノメシル酸三水和物塩として存在する、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（ｂ）合わせて５５〜６５重量％の充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）４〜７重量％の崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）２〜３重量％の滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により
（ｅ）０．２〜１重量％の流動化剤であるコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
【００４８】
さらにより好ましくは、本発明の前記実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）モノメシル酸三水和物塩としての、原薬（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
（ｂ）充填剤であるマンニトールおよび微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
（ｅ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
（ｆ）コーティング材、好ましくはヒプロメロースベースのコーティング材
から本質的になる、好ましくはこれらからなる。
【００４９】
用語「から本質的になる」は、本明細書では、構成成分の製造プロセスで生成され、または、医薬剤形の製造プロセス中に形成された、望まれない不純物や副生成物として、もしくは少量の所望の構成成分として存在する、少量の他の構成成分の存在の公差を指し示す。例えば、コーティング材は、ヒプロメロースに加えて、可塑剤（複数可）［例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００］、着色剤（複数可）［例えば、酸化鉄、赤色（Ｅ１７２）、二酸化チタン（Ｅ１７１）、酸化鉄、黒色（Ｅ１７２）］、粘着防止剤（複数可）［例えば、タルク］、および残留溶媒（複数可）［例えば、水］の群から選択される、いくらかのより少量の化合物を含み得る。
【００５０】
本発明の第２の態様において、以下のステップ：
（１）（ａ）原薬である（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
（ｂ）充填剤である、好ましくは品質１０１の、微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｅ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｆ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ；
（２）（ｇ）充填剤である、好ましくは品質１０２の、微結晶セルロース、
（ｈ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｉ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｊ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｋ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ（１）で得られた顆粒を、錠剤を得るために、圧縮するステップ；
ここで、ステップ（１）またはステップ（２）の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール（構成成分（ｅ）または（ｊ））を使用しなければならない；
ならびに、場合により
（３）好ましくはヒプロメロースから構成されるコーティング懸濁液または溶液による、ステップ（２）で得られた錠剤のフィルムコーティングのステップ
を含む、本発明の第１の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００５１】
直接圧縮は、本発明の化合物を用いた臼における高レベルのスティッキング、キャッピングおよびバインディングにより、最適下限であることが見出された。
【００５２】
本発明の乾式造粒方法の利点は、湿潤と乾燥のステップを回避することができ、したがって、本発明の化合物のメシル酸塩の三水和物の固相変換のリスクを最小限にすることである。
【００５３】
本発明の第２の態様の代替的な実施形態として、以下のステップ：
（１）（ａ）原薬である（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、その薬学的に許容される塩、水和物、または塩水和物、好ましくはそのモノメシル酸三水和物塩、
（ｂ）充填剤である、好ましくは品質ＰＨ１０１の、微結晶セルロース、
（ｃ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｄ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｅ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｆ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドを、顆粒を得るために、乾式造粒するステップ；
（２）（ｇ）充填剤である、好ましくは品質ＰＨ１０２の、微結晶セルロース、
（ｈ）崩壊剤であるクロスポビドン、
（ｉ）滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、
ならびに、場合により
（ｊ）充填剤であるマンニトール、および、場合により
（ｋ）流動化剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素
から構成されるブレンドと共にステップ（１）で得られた顆粒を、カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルへ、充填するステップ；
ここで、ステップ（１）またはステップ（２）の何れかにおいて、充填剤であるマンニトール（構成成分（ｅ）または（ｊ））を使用しなければならない；
を含む、本発明の第１の態様に記載の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００５４】
好ましくは、乾式造粒のステップ（１）は、本発明の前記方法において、ローラー圧縮とその後の粉砕を含み、前記粉砕は、顆粒を得るための、好ましくは、０．８〜２．０ｍｍ、好ましくは０．８ｍｍのスクリーン目サイズのスクリーンの使用を含む。
【００５５】
ローラー圧縮は、他の乾式造粒方法、例えば、スラッギングと比べて、機械的に穏やかな方法の利点を提供し、本発明の化合物のメシル酸塩三水和物の固相変換のリスクをさらに最小限にし得る。
【００５６】
粉砕のステップは、ローラー圧縮のステップで形成されたリボン、シート、フレークを、所望の粒径、好ましくは２ｍｍ未満、より好ましくは１ｍｍ未満、さらにより好ましくは０．８ｍｍ未満の顆粒に砕く必要がある。
【００５７】
本発明の第３の態様として、本発明の第２の態様に記載の方法により得られ得る医薬錠剤を提供する。
【００５８】
本発明の第４の態様として、本発明の第２の態様に記載の方法により得られ得る医薬カプセル剤を提供する。
【００５９】
［実施例］
以下、本発明を、より詳細に、具体的に実施例を参照に記載するが、本発明を制限することは意図しない。
【００６０】
使用される略語：
ＡＰＩ                  有効活性成分
ＤＳ                  原薬、ＡＰＩと同義
ＥＧＦ８１６−ＡＧＡ      メシル酸三水和物としての式（１）の化合物
ＦＣＴ                フィルムコーティングされた錠剤
ＩＰＣ                  インプロセス制御
ＭＳ                  分子径
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＸＬ                  架橋結合された
【実施例１】
【００６１】
錠剤組成物
以下の表は、投与強度が２５、５０、および２００ｍｇである錠剤の組成物の詳細を提供する。
【００６２】
【表１】
2018515566.tif 000003
【００６３】
【表２】
2018515566.tif 000004
【００６４】
【表３】
2018515566.tif 000005
【実施例２】
【００６５】
錠剤製造プロセスの包括的な記載
実施例１で指し示された組成物の錠剤を、以下の通り調製する。
【００６６】
ステアリン酸マグネシウムを除く内部相の全ての成分は、振動ミル（例えば、Ｆｒｅｗｉｔｔ  Ｃｏｎｉ−Ｖｉｔｔ−１５０またはＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用して、０．８〜１．２ｍｍ（好ましい設定は１．０ｍｍ）を通してスクリーニングにかけられ、次いで拡散混合機（タンブル）／ビンブレンダー、例えばＢｏｈｌｅ  ＰＭ４００Ｓ、ＨＦ０５にかけられる。混合物は、１０分間、１７〜２０ｒｐｍでブレンドさせる。
【００６７】
ステアリン酸マグネシウムは、手動で０．５〜１．０ｍｍ、好ましい設定は０．８ｍｍを通してふるいにかけられ、事前にブレンドさせた成分と共にビンブレンダーに直接投入させる。混合物は、さらに２〜３分間、１７〜２０ｒｐｍでブレンドさせる（滑沢化）。
【００６８】
得られた滑沢化させたブレンドは、１０〜３５ｋＮの圧縮力および２〜１０ｒｐｍのローラースピード（回転式圧縮ロール）を適用して、例えばＢｅｐｅｘ  Ｐｈａｒｍａｐａｋｔｏｒ  Ｌ−２００／３０を使用して、ローラー圧縮にかける。
【００６９】
得られたリボンは、振動ミル（例えば、Ｆｒｅｗｉｔｔ  Ｃｏｎｉ−Ｖｉｔｔ−１５０またはＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を使用して、０．８ｍｍを通してスクリーニングにかける。
【００７０】
得られた顆粒は、外部相の成分と共にブレンドさせる。再び、まず、ステアリン酸マグネシウムなしで、１０分間、１７〜２０ｒｐｍ、次いで０．８ｍｍのスクリーニングにかけたステアリン酸マグネシウムを添加後、さらに２〜３分間、１７〜２０ｒｐｍでブレンドさせる。
【００７１】
得られた最終ブレンドを、Ｅｕｒｏ  Ｂ（最大１９ｍｍ）およびＥｕｒｏ  Ｄ（最大２５ｍｍ）のような杵を使用して、圧縮ロータリープレス（例えば、ＦＥＴＴＥ１２００ｉまたはＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ４００）にかける。圧縮力の設定は、場合により予圧力（主な圧縮力（ＭＣＦ）が最大２０％）も含むが、以下の硬度（核錠のＩＰＣ試験）の錠剤を得られるように調整される。
【００７２】
【表４】
2018515566.tif 000006
【００７３】
得られた錠剤コアの全ては、以下の脆弱性および崩壊時間の試験基準を満たしていることが見出された。
脆弱性（欧州薬局方、２０錠、または少なくとも６．５ｇの錠剤）：５００滴後、破損なし、摩損０．８％以下
崩壊時間（欧州薬局方、水温３７度で、ディスクなしの試験を６単位）：１５分以下
【００７４】
錠剤コアを、最終的に、フィルムコーティング有孔パン、例えば、Ｇｌａｔｔ  ＧＭＰＣ  ＩＩまたはＧｌａｔｔ  ＧＣ７５０もしくは１０００を使用してフィルムコーティングする。水性フィルムコーティングのために、ベーシックコーティングプレミックス（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社のＯｐａｄｒｙ  Ｉ、ヒプロメロースベース）は、１５％ｗ／ｗ懸濁液として作製され、重量増加の基準に適用させた。運転パラメーターは、以下の特徴でフィルムコーティングされた錠剤を得るように調整される。
【００７５】
【表５】
2018515566.tif 000007
【００７６】
得られたフィルムコーティングされた錠剤の全ては、以下の崩壊時間の試験基準を満たしていることが見出された。
崩壊時間（欧州薬局方、水温３７度で、ディスクなしの試験を６単位）：１５分以下
【実施例３】
【００７７】
大規模な錠剤バッチの解析結果
実施例２のプロセスは、錠剤を実施例１で概説された組成物を用いて大規模に調製するために使用された。以下の表は、最終生成物についての、ＩＰＣ試験ならびに加工性および純度の試験の解析結果を提供する。
【００７８】
【表６】
2018515566.tif 000008
【００７９】
データは、本発明の組成物の最終ブレンドが、良好な医薬加工性（良好な流動性）で良好な圧縮特徴を有し、得られた錠剤が、迅速な崩壊が可能であることを実証する。
【００８０】
【表７】
2018515566.tif 000009
【００８１】
ＰＳＤデータは、本発明の組成物および方法が、一貫して、大量の微粉体と粗材料を含まない、つまり良好な医薬加工性を指し示すブレンドを提供することを実証する。
【００８２】
【表８】
2018515566.tif 000010
【００８３】
これらの結果は、本発明の組成物から本発明の方法によって作製された錠剤が、高純度で高い含有均一性のものであることを実証する。
【００８４】
溶解試験は、０．１Ｍ  ＨＣＬ、３７℃、５０ｒｐｍでパドル装置を使用して実施例バッチで実施した。実施例バッチの全てにおいて、１００％溶解は、１５〜２０分以内に観察され、完全で急速な薬物放出が指し示された。
【００８５】
２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）での長期保存試験において、分解生成物または不純物に関する著しい変化や傾向は観察されず、促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）でのデータでさえ、分解生成物の規格（０．５％以下）を超えることはなかった。したがって、実施例１に記載され、実施例２に従って処理された組成物は、ヒトの使用に適切な安定した錠剤であるという結果となった。
【実施例４】
【００８６】
試験バッチ
実施例２のプロセスに従って、以下の組成物を２００ｍｇの投与強度の錠剤に処理し、溶解度と圧縮性を調査した。
【００８７】
【表９】
2018515566.tif 000011
【００８８】
図１は、ｐＨ６．８で、パドル法（５０ｒｐｍ、９００ｍＬ）を使用して実行した、溶解試験の結果を示し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を有する組成物は、原薬をゆっくり放出するのみの錠剤をもたらすことを実証する。溶解速度の順は、ＰＶＰ−ＸＬ＞ＳＳＧ＞Ｌ−ＨＰＣ（＞ＣＭＣ−ＸＬ）＊である。
（＊  グラフに示さず。ＣＭＣ−ＸＬを有する比較錠剤バッチは約７０％のみの薬物放出を示した。）
【００８９】
図２および図３は、機械速度２０ｒｐｍで、１８×７．１ｍｍの杵を有するＦｅｔｔｅ  Ｐ１２００−Ｅｕｒｏ  Ｂを使用して実行した、圧縮性試験の結果を示す。圧縮力は、上杵と下杵で測定された平均値である。引張り強さは、硬度と得られた錠剤の厚さを考慮に入れて計算される。結果は、圧縮性の順がＬ−ＨＰＣ＞ＰＶＰ−ＸＬ（＞ＣＭＣ−ＸＬ）＊＞ＳＳＧであることを実証する。
（＊  グラフに示さず。ＣＭＣ−ＸＬを有する比較錠剤バッチは、ＰＶＰ−ＸＬとＳＳＧの曲線の間にある引張り強さ対圧縮の曲線を示した。）
【００９０】
溶解試験と圧縮試験は、共に、他の崩壊剤を有する組成物と比べて、クロスポビドン（ＰＶＰ−ＸＬ）を含む組成物の優れた特徴を実証する。
【実施例５】
【００９１】
ＥＧＦ８１６メシル酸三水和物の調製
実施例５．１  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドの調製
中間体１５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９２】
【化２】
2018515566.tif 000012
【００９３】
ステップＡ：アルゴン下、ＤＭＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（０．３８７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６時間、１１０℃に加熱した（反応完了はＴＬＣで監視した）。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１５ａ）を得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ４（Ｍ−Ｈ−）に対するＭＳの計算値３３４．１８、実測値３３４．０。
【００９４】
ステップＢ：ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＩ−１５ａ（０．５５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０９０ｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気（バルーン）下で２時間、室温で撹拌した（反応完了はＴＬＣで監視した）。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１５ｂ）を得た。Ｃ１７Ｈ２８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値３０６．２２、実測値３０６．２。
【００９５】
ステップＣ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１５ｂ）（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５分間、１：２  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の臭化シアン（０．２０８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、２時間、５０℃に加熱し（反応完了はＴＬＣで監視した）、０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加することでｐＨを１０に調整した。混合物を、室温で３０分間、撹拌し、得られた固体を集め、真空下で乾燥して、表題化合物（中間体１５）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.17 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H);Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値３３１．２１、実測値３３１．０。
【００９６】
中間体２６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
【００９７】
【化３】
2018515566.tif 000013
【００９８】
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２６ａ）を、適切な出発物質を使用して、Ｉ−１５、ステップＡに類似した手順に従って調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.02-6.51 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 1H), 3.84-2.98 (m, 4H), 1.98-1.60 (m, 5H), 1.46-1.39 (m, 10H);Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値３７０．１５、実測値３７０．１０。
【００９９】
ステップＢ：ＡｃＯＨ（２２ｍＬ）中のＩ−２６ａ（７．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１２．８ｍｇ、１９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間、撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−６−クロロフェニル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２６ｂ）を得た。Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値３４０．１７、実測値３４０．１０。粗製物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０１００】
ステップＣ：表題化合物（中間体２６）を、Ｉ−１５、ステップＣに類似した手順に従って、Ｉ−２６ｂから調製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.05-5.85 (m, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 0.5H), 5.10-4.80(m, 0.5H), 4.41-4.23(m, 1H), 4.09-3.96(m, 0.5H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 0.5H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 1H);Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値３６５．１７、実測値３６５．１０。
【０１０１】
中間体２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼパン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
【０１０２】
【化４】
2018515566.tif 000014
【０１０３】
ステップＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中の２−メチルイソニコチン酸（３．３７１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．３４５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、ＮＥｔ３（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間、撹拌した後、Ｉ−２６（５．９８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４５ｍｌ）にゆっくりと添加した。１０分後、さらなるＮＥｔ３（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間、撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）、およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−２−（２−メチルイソニコチンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−２７ａ）を淡黄色の泡状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 12.81 (br s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 0.5H), 3.41-3.35 (m, 0.5H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.50 (s, 3.5H), 1.41 (s, 5.5H);Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値４８４．２０、実測値４８４．２０。
【０１０４】
ステップＢ：ＭｅＯＨ（６７ｍＬ）中のＩ−２７ａ（８．６２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（４Ｍ、６７ｍＬ）中、ＨＣｌで処理し、混合物を、室温で７時間、撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（中間体２７）を得た。生成物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。サンプルを１Ｍ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２７を遊離塩基として得た。1H-NMR (400MHz, CD3CN): ∂ 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.52 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 6.54, 14.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.3, 14.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H);Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値３８４．１５、実測値３８４．２０。
【０１０５】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
【０１０６】
【化５】
2018515566.tif 000015
【０１０７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−２７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、トリエチルアミン（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５日間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の９：１：０．１７５Ｎ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、０％〜１００％）で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.54 (br. s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (br s, 6H), 2.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (br s, 1H), 1.46 (d, J=11.3 Hz, 1H);Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＭＳの計算値４９５．２２、実測値４９５．１０。融解点（１１４．６℃）。
【０１０８】
実施例５．２  結晶メシル酸Ｂ型（メシル酸三水和物の形態）の調製
実施例５．１で得られた（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（１．０ｇ）を、５５℃に加熱することでアセトン（３０ｍＬ）に溶解して溶液を形成した。メタンスルホン酸（３２５μＬ）をアセトン（５０ｍＬ）に添加し、メタンスルホン酸／アセトン（２２．２ｍＬ）を０．０５ｍｌ／分で溶液に添加した。沈殿後、得られた懸濁液を０．５℃／分で室温に冷却し、結晶を濾取し、４０℃の真空下で、４時間乾燥した。集めた結晶（３００ｍｇ）を５０℃に加熱することで、アセトン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ；ｖ／ｖ＝９５／５）に懸濁した。懸濁液を１６時間、スラリー化を保ち、０．５℃／分で室温に冷却した。結晶を濾取し、４０℃の真空下で、４時間乾燥した。
【０１０９】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドメシレートの構造を、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回析、および元素分析によって確認した。融解点（１７０．１℃）。理論的計算値：％Ｃ（５４．８）；％Ｈ（５．９）；％Ｎ（１４．２）；％Ｏ（１３．５）；％Ｓ（５．４）；および％Ｃｌ（６．０）；Ｃ：Ｎ比：３．８６。実測値：％Ｃ（５２．０）；％Ｈ（５．８）；％Ｎ（１３．３）；％Ｃｌ（５．９）；Ｃ：Ｎ比：３．９１。化学量論：１．０１。
【０１１０】
加えて、結晶メシル酸Ｂ型を、５０℃に加熱することによってアセトン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝９５／５）６ｍＬ中の結晶メシル酸Ａ型３００ｍｇ（実施例５．３を参照）で懸濁することで調製した。懸濁液を１６時間、スラリー化を保ち、次いで、懸濁液を０．５℃／分で室温に冷却した。結晶を濾取し、その後、４０℃の真空下で、４時間乾燥した。
【０１１１】
実施例５．３  結晶メシル酸Ａ型（メシル酸一水和物の形態）
乾燥アセトン５．０ｍＬ、および実施例３で得られたメシル酸Ｂ型（メシル酸三水和物の形態）８００ｍｇを、ガラスバイアルに添加した。懸濁液を５時間、５５℃に加熱した。ＤＳＣを確認して、形質転換が完了したかどうかを確かめた。別のメシル酸Ｂ型８００ｍｇを、同じ方法でメシル酸Ａ型に変換したが、懸濁液を２０℃（研究室の周囲温度）で終夜、平衡したことのみが異なった。
【０１１２】
加えて、結晶メシル酸Ａ型を、５５℃に加熱することによるアセトン３０ｍＬ中の遊離Ａ型（実施例５．４を参照）１．０ｇを溶解することで調製した。メタンスルホン酸３２５μＬをアセトン５０ｍＬに添加し、次いでメタンスルホン酸アセトン２２．２ｍＬを０．０５ｍｌ／分で遊離型溶液に添加した。沈殿は、メタンスルホン酸を添加中に形成され、懸濁液を０．５℃／分で室温に冷却した。結晶を濾取し、その後、４０℃の真空下で、４時間乾燥した。
【０１１３】
実施例５．４  結晶遊離Ａ型（無水形態）の調製
ＥＧＦＲｉ  ＨＣｌ塩形態（純度：９９％）７５０ｍｇを、６０℃に加熱することで、混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ＝１／９）１５ｍＬ中に溶解した。水酸化ナトリウム（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．２ｍｏｌ／Ｌ、ｖ／ｖ＝１／９）７．４２ｍＬを、０．０５ｍｌ／分でＨＣｌ塩形態のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液に添加した。沈殿は、水酸化ナトリウムを添加中に形成され、懸濁液を０．５℃／分で室温に冷却した。結晶を濾取し、その後、４０℃の真空下で、４時間乾燥した。
【実施例６】
【０１１４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）の実施
ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を有する非小細胞肺がん患者は、臨床試験に登録され、実施例１に記載された錠剤を使用して、１日の経口投与量が１００ｍｇから２２５ｍｇの範囲の段階的用量のＥＧＦ８１６を投与された。錠剤（ｎ＝２３）の定常状態ＥＧＦ８１６  ＰＫパラメーター（サイクル１の第１５日）は、表６−１に表示する。
【０１１５】
【表１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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