(57)【要約】  本出願は、両親媒性高分子及びその製造方法に関する。  また、本出願は、前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）及びこれを含む組成物に関する。  本出願の両親媒性高分子は、優れた薬物カプセル化特性を有すると同時に、水溶液上で分散特性に優れている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１ブロック（Ａ）；及び
前記第１ブロック（Ａ）と相分離される第２ブロック（Ｂ）を前記第１ブロック（Ａ）の両側に含むトリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）を有し、
前記第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）を含み、
前記第２ブロック（Ｂ）は、水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｂ２）をさらに含み、
前記トリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）の第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、異なっている両親媒性高分子。
【請求項２】
第１ブロック（Ａ）は、溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上の高分子を含む、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項３】
第１ブロック（Ａ）は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項４】
アクリル系単量体は、下記化学式１又は化学式２で表示される化合物である、請求項１に記載の両親媒性高分子：
【化１】
2018536718.tif 000012
【化２】
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化学式１及び２で、Ｑは、水素又はアルキル基であり、化学式１で、Ｂは、炭素数１以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族置換基又はカルボキシル基であり、化学式２で、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、炭素数１以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、又は芳香族置換基である。
【請求項５】
化学式１のＱは、水素又は炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｂは、炭素数１以上のアルキル基又は炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基である、請求項４に記載の両親媒性高分子。
【請求項６】
ビニル系単量体は、下記化学式３又は下記化学式４で表示される化合物である、請求項１に記載の両親媒性高分子：
【化３】
2018536718.tif 000014
化学式３で、Ｘは、窒素原子又は酸素原子であり、Ｙは、カルボニル基又は単結合であり、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はアルキル基であるか、Ｒ３とＲ５は、一緒に連結され、アルキレン基を形成し、Ｒ４は、アルケニル基である（但し、Ｘが酸素原子である場合には、Ｒ３は、存在しない）；
【化４】
2018536718.tif 000015
化学式４で、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素又はアルキル基であり、Ｒ９は、シアノ基又は芳香族置換基である。
【請求項７】
官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、アミノ基、イミド基、アルコキシシラン基又はシアノ基である、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項８】
第２ブロック（Ｂ）内の単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）と水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｂ２）の重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、１：９〜９：１の範囲内にある、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項９】
第１ブロックと第２ブロックのブロック比（Ａ：Ｂ）は、１：９〜９：１である、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項１０】
第１ブロックと第２ブロックのブロック比（Ａ：Ｂ）は、３：７〜７：３である、請求項１に記載の両親媒性高分子。
【請求項１１】
請求項１に記載の両親媒性高分子を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）。
【請求項１２】
両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項１１に記載のミセル。
【請求項１３】
平均粒径が１ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にある、請求項１１に記載のミセル。
【請求項１４】
薬物は、生理活性物質を含む、請求項１２に記載のミセル。
【請求項１５】
生理活性物質は、難溶性である、請求項１４に記載のミセル。
【請求項１６】
難溶性生理活性物質は、ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体；ポリフェノール；及びこれらの混合物よりなる群から選択されるいずれか一つである、請求項１５に記載のミセル。
【請求項１７】
請求項１１に記載のミセルを含む粒子製造用組成物。
【請求項１８】
ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項１７に記載の粒子製造用組成物。
【請求項１９】
請求項１１に記載のミセルを含む薬学又は化粧料組成物。
【請求項２０】
ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項１９に記載の薬学又は化粧料組成物。
【請求項２１】
油中水型又は水中油型のエマルジョン形態である、請求項２０に記載の薬学又は化粧料組成物。
【請求項２２】
第１ブロック（Ａ）を形成する高分子と単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体を重合する段階を含む請求項１に記載の両親媒性高分子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互引用
本出願は、２０１５年１１月２５日付け韓国特許出願第１０−２０１５−０１６５８７５号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は、本明細書の一部として含まれる。
【０００２】
技術分野
本出願は、両親媒性高分子、その製造方法、両親媒性高分子を含むミセル及びその組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬学及び化粧品分野において以前から皮膚に効能がある各種物質を製品内に安定的に補集する一方で、皮膚に効果的に作用し、皮膚の状態を改善させることができる剤形の開発が要求されて来た。
【０００４】
但し、大部分の薬物が難溶性であるか、不安定であるため、他の物質と結合したり、反応し、全体系を不安定にする問題点が存在した。
【０００５】
これより、効能薬物を剤形内に安定的で、かつ容易に補集するための多様な技術が開発されているが、例えば、乳化粒子をナノ単位で製造したナノエマルジョン、リン脂質の自己集合特性を利用したリポソーム、固体脂質をナノ微粒化した固相脂質ナノ微粒子又は界面活性剤で界面を安定化させた高分子型ナノ微粒子等が例示され得る。
【０００６】
しかし、このようなナノ微粒子も、対象薬物の難溶性問題及び分散特性による経皮吸収効果の改善には、相変らず難題が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】韓国特許公開第２００９−１５５２８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願は、薬物を効果的にカプセル化しながら、同時に優れた分散特性を有することができる両親媒性高分子及びその製造方法を提供する。
【０００９】
本出願は、また、油中又は水中で効果的に分散していて、また、優れた経皮吸収特性を示すことができる両親媒性高分子を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）及び前記ミセルを含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願は、両親媒性高分子、その製造方法、両親媒性高分子を含むミセル及びその組成物に関する。
【００１１】
前記両親媒性高分子は、一つの例として、
第１ブロック（Ａ）；及び
前記第１ブロック（Ａ）と相分離される第２ブロック（Ｂ）を前記第１ブロック（Ａ）の両側に含むトリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）を有し、
前記第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）を含む。
【００１２】
前記両親媒性高分子の製造方法は、一つの例として、
第１ブロック（Ａ）を形成する高分子と単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体を重合する段階を含む工程であることができる。
【発明の効果】
【００１３】
本出願は、薬物を効果的にカプセル化することができ、また、水溶液上で優れた分散特性を有することができる両親媒性高分子及びその製造方法を提供できる。
【００１４】
本出願は、また、油中又は水中で効果的に分散していて、剤形に製造するとき、優れた経皮吸収特性を示すことができるミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）及びこれを含む組成物を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例及び比較例による両親媒性高分子及びこれによりカプセル化されている薬物の析出を光学顕微鏡を用いて確認したイメージである。
【図２】図２は、経皮吸収実験のためのフランツ型（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ）に対する一模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本出願は、両親媒性高分子及びミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）に関する。前記ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含む。
【００１７】
本出願による両親媒性高分子は、相分離特性を示すことができるトリブロック共重合体（ｔｒｉｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）であって、自己集合特性を利用して薬物を効果的にカプセル化し、また、優れた分散特性を有する状態で薬学組成物又は化粧料組成物等に含まれることができる。
【００１８】
本出願で用語「両親媒性高分子」は、互いに異なる物性、例えば、互いに異なる溶解度パラメータ（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を有する領域を同時に含んでいる高分子を意味するもので、例えば、親水性領域及び疎水性領域を同時に含む高分子を意味できる。
【００１９】
本出願で用語「親水性又は疎水性領域」は、各領域が相分離されていることを確認できるほどの状態で、例えばブロックを形成したまま、高分子内に含まれている領域を意味するもので、それぞれの親水性又は疎水性の程度は、相対的なものである。
【００２０】
本出願で用語「自己集合特性（ｓｅｌｆ  ａｓｅｅｍｂｌｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ」は、両親媒性高分子が溶液上で自発的に微細な相分離を起こして、一定サイズの規則性を有する現象を意味する。
【００２１】
すなわち、本出願の両親媒性高分子は、第１ブロック（Ａ）；及び前記第１ブロック（Ａ）と相分離される第２ブロック（Ｂ）を前記第１ブロック（Ａ）の両側に含むトリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）を有する。また、前記第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）を含む。
【００２２】
本出願の両親媒性高分子は、コア部位に親水性領域である第１ブロック（Ａ）を含み、前記第１ブロック（Ａ）の両側に疎水性領域である第２ブロック（Ｂ）を含ませて、薬物を効果的にカプセル化でき、水溶液上で優れた分散特性を達成できる。
【００２３】
本出願で用語「互いに相分離される」というのは、外部作用がない状態で、第１ブロック及び第２ブロックが互いに混ざらずに、各々のブロックを形成している状態を意味するものである。
【００２４】
本出願の両親媒性高分子は、第１ブロック（Ａ）及び前記第１ブロック（Ａ）の両側に前記第１ブロック（Ａ）と相分離される第２ブロック（Ｂ）を含むトリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）共重合体である。
【００２５】
第１ブロック（Ａ）は、両親媒性高分子の親水性領域を意味するもので、例えば、溶解度パラメータが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上の高分子を含むことができる。
【００２６】
前記溶解度パラメータを求める方式は、特に制限されず、この分野で公知された方式に従うことができる。例えば、前記パラメータは、当業界においていわゆるＨＳＰ（Ｈａｎｓｅｎ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）と公知された方式によって計算するか、又は求められることができる。
【００２７】
他の例示で、第１ブロック（Ａ）は、溶解度パラメータが１３（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、１４（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、１５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、１６（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上又は１７（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上の高分子を含むことができる。前記第１ブロック（Ａ）の溶解度パラメータの上限は、特に制限されるものではなく、例えば２５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以下、又は２３（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以下であることができる。
【００２８】
前記第１ブロック（Ａ）は、前述した溶解度パラメータを満足するもので、本出願による薬物を補集できる両親媒性高分子の親水性領域を形成できるものであれば、公知の高分子が制限なしに含まれることができる。
【００２９】
一つの例示で、第１ブロック（Ａ）は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つであることができる。
【００３０】
具体的に、第１ブロック（Ａ）は、数平均分子量が５００〜１００，０００の範囲内にあるポリエチレングリコールであることができるが、これに制限されるものではない。本出願で用語「数平均分子量」は、磁気共鳴装置（ＮＭＲ）で測定した分析数値を意味でき、特に別途規定しない限り、或る高分子の分子量は、該高分子の数平均分子量を意味できる。
【００３１】
第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）を含む。すなわち、前記第２ブロック（Ｂ）は、両親媒性高分子内で相対的に疎水性である部位を意味できる。
【００３２】
本出願で用語「アクリル系単量体」とは、（メタ）アクリル酸又はその誘導体を意味するものである。また、前記用語「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸又はメタクリル酸を意味する。
【００３３】
他の例示で、前記第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメータが９．８（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満又は９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）を含むことができる。前記アクリル系単量体又はビニル系単量体の溶解度パラメータの下限は、特に制限されるものではなく、例えば２（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上、又は４（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上であることができる。
【００３４】
前記第２ブロック（Ｂ）は、前述したように、両親媒性高分子内で相対的に疎水性である部位を意味し、第１ブロック（Ａ）の両側に位置する。また、第１ブロック（Ａ）の両側に位置する第２ブロック（Ｂ）は、それぞれ独立に、後述する単量体に重合されて形成され得るが、第１ブロック（Ａ）に比べて相対的に疎水性である領域を形成していてもよい。
【００３５】
前記アクリル系単量体は、下記化学式１又は２で表示される化合物が例示され得るが、これに制限されるのではない。
【００３６】
【化１】
2018536718.tif 000003
【００３７】
【化２】
2018536718.tif 000004
【００３８】
化学式１及び２で、Ｑは、水素又はアルキル基であり、化学式１で、Ｂは、炭素数１以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族置換基又はカルボキシル基であり、化学式２で、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、炭素数１以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、又は芳香族置換基である。
【００３９】
化学式１及び２で、Ｑに存在するアルキル基は、炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８又は炭素数１〜４のアルキル基を使用できる。前記アルキル基は、直鎖型、分岐鎖型又は環形であることができる。また、前記アルキル基は、任意に一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
化学式１及び２で、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１以上、炭素数３以上、炭素数５以上、炭素数７以上又は炭素数９以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基であることができ、これは、任意に置換されているか、又は非置換状態であることができる。このように相対的に長鎖のアルキル基を含む化合物は、疎水性化合物と知られている。
前記直鎖又は分岐鎖アルキル基の炭素数の上限は、特に制限されず、例えば、前記アルキル基は、炭素数２０以下のアルキル基であることができる。
【００４１】
化学式１及び２で、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、他の例示で、脂環式炭化水素基、例えば、炭素数３〜２０、炭素数３〜１６又は炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基であることができ、このような炭化水素基の例としては、シクロヘキシル基又はイソボルニル基等のような炭素数３〜２０、炭素数３〜１６又は炭素数６〜１２の脂環式アルキル基等が例示され得る。このように脂環式炭化水素基を有する化合物も、相対的に疎水性化合物と知られている。
【００４２】
化学式１及び２で、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、他の例示で、芳香族置換基、例えばアリール基又はアリールアルキル基等であることができるが、これに制限されるものではない。
【００４３】
前記でアリール基は、例えば、炭素数６〜２４、炭素数６〜１８又は炭素数６〜１２のアリール基であることができる。また、前記アリールアルキルのアルキル基は、例えば、炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８又は炭素数１〜４のアルキル基であることができる。前記アリール基又はアリールアルキル基としては、フェニル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基又はナフチル基等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
【００４４】
本出願で前記化学式１及び２で、アルキル基、アリール基又は炭化水素基等に任意に置換されていてもよい置換基としては、塩素又はフッ素等のハロゲン、グリシジル基、エポキシアルキル基、グリシドキシアルキル基又は脂環式エポキシ基等のエポキシ基、アクリロイル基、メタクリロイル基、イソシアネート基、チオール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
【００４５】
前記化学式１で表示される化合物は、例えば、アルキル（メタ）アクリレートであることができる。前記で用語「（メタ）アクリレート」は、アクリレート又はメタクリレートを意味する。前記アルキル（メタ）アクリレートは、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ｓｅｃ−ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルブチル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート又はラウリル（メタ）アクリレート等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
【００４６】
本出願では、前記のような単量体のうち目的とする両親媒性高分子の物性を考慮して適切な種類が選択され使用され得る。
【００４７】
一つの例示で、前記化学式１のＱは、水素又は炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｂは、炭素数７以上のアルキル基又は炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基であることができるが、これに制限されるものではない。
【００４８】
第２ブロック（Ｂ）は、単一高分子の溶解度パラメータが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）を含むことができる。
【００４９】
前記ビニル系単量体は、例えば、下記化学式３又は４で表示される化合物であることができる。
【００５０】
【化３】
2018536718.tif 000005
【００５１】
化学式３で、Ｘは、窒素原子又は酸素原子であり、Ｙは、カルボニル基又は単結合であり、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はアルキル基であるか、Ｒ３とＲ５は、一緒に連結され、アルキレン基を形成し、Ｒ４は、アルケニル基である（但し、Ｘが酸素原子である場合には、Ｒ３は、存在しない）；
【００５２】
【化４】
2018536718.tif 000006
【００５３】
化学式４で、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素又はアルキル基であり、Ｒ９は、シアノ基又は芳香族置換基である。
【００５４】
化学式３で、Ｙが単結合である場合には、Ｙで表示された部分には、別途の原子が存在せず、Ｒ５とＸが直接連結された構造が具現され得る。
【００５５】
化学式３で、Ｒ４は、例えば、炭素数２〜２０、炭素数２〜１６、炭素数２〜１２、炭素数２〜８又は炭素数２〜４の直鎖、分岐鎖又は環形のアルケニル基であることができ、これは、任意に置換又は非置換状態であることができる。一般的に、前記アルケニル基としては、ビニル基やアリル基等が使用され得る。
【００５６】
化学式３で、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又は炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８又は炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖又は環形アルキル基であるか、一緒に連結され、炭素数１〜２０、炭素数２〜１６、炭素数２〜１２又は炭素数２〜８のアルキレン基を形成できる。前記でＲ３及びＲ５がアルキレン基を形成する場合、化学式３の化合物は、環形化合物であることができる。
【００５７】
前記化学式３又は４で表示されるビニル系単量体は、例えば、スチレン、又はメチルスチレン等のスチレン系単量体；アクリロニトリル；Ｎ−ビニルアミド化合物等のアミド系単量体；ビニルエステル化合物等のエステル系単量体；又はビニルエーテル化合物等のエーテル系単量体；等が例示され得るが、これに制限されるものではなく、前述した単一高分子の溶解度パラメータを満足するものであれば、制限なしに本出願の両親媒性高分子に重合単位で含まれるビニル系単量体に利用され得る。
【００５８】
また、第２ブロック（Ｂ）は、前述したアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）に、さらに、水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｂ２）を含むことができる。
【００５９】
本出願の両親媒性高分子は、第２ブロック（Ｂ）に前述したアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）と水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｂ２）を同時に含ませることによって、対象となる薬物に対する補集能力を向上させ、ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の内部（ｃｏｒｅ）において薬物をさらに安定的に位置させることができる。
【００６０】
前記で水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体は、前述したアクリル系単量体及びビニル系単量体を除いた重合性単量体であって、水素結合を形成できる官能基を有する単量体を意味できる。
【００６１】
一つの例示で、前記重合性単量体の水素結合を形成できる官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、アミノ基、イミド基、アルコキシシラン基又はシアノ基等が例示され得るが、これに制限されるものではなく、後述する薬物内に−Ｈと相互作用、具体的に、水素結合を形成し、薬物の補集能力を向上させ、ミセルの内部（ｃｏｒｅ）において薬物をさらに安定的に位置させることができる電子供与体（ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｄｏｎｏｒ）の役目を行う官能基であれば、その制限がない。
【００６２】
アミン基を含む重合性単量体は、例えば２−アミノエチル（メタ）アクリレート、３−アミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート又はＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
【００６３】
アルコキシシラン基を含む重合性単量体は、例えば、ビニルアルコキシシラン、アリルアルコキシシラン、（メタ）アクリルオキシアルキルアルコキシシラン、又はビニルアクリルオキシシラン等が例示され得る。また、前記（メタ）アクリルオキシアルキルアルコキシシランは、例えば、３−（メタ）アクリルオキシプロピルメチルデ−メトキシシラン、３−（メタ）アクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−（メタ）アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−（メタ）アクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、（メタ）アクリルオキシメチルトリエトキシシラン、又は（メタ）アクリルオキシメチルトリス（トリメチルシロキシ）シラン等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
【００６４】
シアノ基を含む重合性単量体は、例えばシアノメチル（メタ）アクリレート、シアノエチル（メタ）アクリレート又はシアノプロピル（メタ）アクリレート等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
【００６５】
このような、水素結合を形成できる重合性単量体は、第２ブロック（Ｂ）に重合単位（Ｂ２）を形成し、前記重合単位（Ｂ２）は、例えば高分子の外側に位置し、薬物を補集する役目を行うことができる。このような重合単位（Ｂ２）は、例えば、両親媒性高分子の第１ブロック（Ａ）の両側に位置する第２ブロック（Ｂ）のうちいずれか一つのブロックに位置してもよく、また、両ブロックに共に位置してもよい。
【００６６】
また、第２ブロック（Ｂ）は、前述したアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）と水素結合を形成できる重合性単量体の重合単位（Ｂ２）を所定の重量比率で含むことができる。
【００６７】
例えば、第２ブロック（Ｂ）内の単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）と水素結合を形成できる架橋性官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｂ２）の重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、同じであってもよく、異なってもよい。例えば、前記重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、１：９〜９：１の範囲内にあり得る。他の例示で、前記重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、２：８〜８：２、３：７〜７：３又は４：６〜６：４の範囲内にあり得る。このような重量比（Ｂ１：Ｂ２）の範囲内で、薬物を効果的に補集し、水溶液内に安定的に分散している両親媒性高分子を形成できる。
【００６８】
第２ブロック（Ｂ）は、例えば、数平均分子量が５００〜１００，０００の範囲内にあり得る。このような範囲内で、目的とする疎水性特性及び薬物に対する補集能力を確保できる。
【００６９】
本出願の両親媒性高分子は、また、トリブロック（Ａ−Ｂ−Ａ）の第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）を同一又は相異に構成し、目的とする水溶液内の分散特性の優秀性を達成できる。
【００７０】
一つの例示で、両親媒性高分子は、第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、異なってもよい。
【００７１】
具体的に、本出願の両親媒性高分子は、第１ブロック（Ａ）及び第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）を１：９〜９：１の範囲内に調節できる。前記で用語ブロック比（Ａ：Ｂ）は、各ブロック間の重量比率を意味する。
【００７２】
他の例示で、第１ブロック（Ａ）及び第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）は、２：８〜８：２、又は３：７〜７：３であることができる。
【００７３】
前記ブロック比（Ａ：Ｂ）で、第２ブロック（Ｂ）は、第１ブロック（Ａ）の両側に位置する二つのブロックのうちいずれか一つのブロックと第１ブロック（Ａ）のブロック比（Ａ：Ｂ）を基準に計算した値であることができる。
【００７４】
このようなブロック比（Ａ：Ｂ）の範囲内で、目的する分散特性を効果的に確保でき、また、剤形の経皮吸収特性を向上させることができる。
【００７５】
前記両親媒性高分子は、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜１，０００，０００の範囲内にあり得る。
【００７６】
本出願は、また、前述した両親媒性高分子を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）に関する。
【００７７】
本出願で用語「ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）」は、両親媒性高分子の自己集合特性によってコア／シェル構造を有する数ナノ〜数万ナノサイズの粒子を意味できる。
【００７８】
本出願の両親媒性高分子を含むミセルは、水中又は油中で優れた分散特性を有することができ、また、優れた安定性を有することができる。
【００７９】
このようなミセルは、例えば、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含むことができる。
【００８０】
一つの例示で、本出願のミセルは、薬物及び前記薬物をカプセル化している両親媒性高分子を含む構造であることができる。また、前記両親媒性高分子は、第１ブロック及び前記第１ブロックの両側に位置する第２ブロックを含み、前記両親媒性高分子の第２ブロックのうちいずれか一つのブロックが薬物に隣接する構造を有することができる。前記でカプセル化は、薬物の周辺を両親媒性高分子が取り囲んでいる構造を意味する用語であって、「補集」のような意味として本出願において使用される。
【００８１】
本出願の薬物をカプセル化する両親媒性高分子を含むミセルは、水溶液に対する優れた分散特性を有することができ、また、優れた安定性を有し、経皮吸収特性に優れた剤形に効果的に適用され得る。
【００８２】
通常、薬物は、難溶性であるが、本出願の薬物は、疎水性領域及び親水性領域を同時に有するトリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）構造を有する両親媒性高分子によりカプセル化され、油中又は水中で薬物の優れた分散特性を確保できる。
【００８３】
また、本出願のミセルの場合、トリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）内の第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）のブロック比（Ａ：Ｂ）を同一又は相異にして、前述した分散特性の優秀性をさらに確保でき、ひいては、薬物と所定の相互作用を行うことができる官能基を含み、優れたカプセル化特性を有することができる。
【００８４】
本出願のミセルに含まれる薬物は、特に制限されるものではないが、例えば、生理活性物質を含むことができる。
【００８５】
一つの例示で、生理活性物質は、難溶性であることができる。
【００８６】
このような生理活性物質は、例えば、ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体；ポリフェノール；又はこれらの混合物よりなる群から選択されるいずれか一つであることができる。
【００８７】
前記生理活性物質の一例として、前記ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体は、大豆に含まれているフェノール系化合物又はその配糖体を意味するものであって、女性ホルモンは、エストロゲンと類似の構造を有し、抗酸化効果等に優れ、皮膚美容から抗癌治療にまで多様な分野において用いられている。
【００８８】
具体的に、前記でイソフラボン（ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ）は、ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）又は前記ゲニステインの配糖体、例えばアセチルゲニステイン（Ａｃｅｔｙｌ  Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）又はマロニルゲニステイン（Ｍａｌｏｎｙｌ  Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）等であることができるが、これに制限されるものではない。
【００８９】
前記ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体等のイソフラボンは、フェノール系化合物であって、分子内に−Ｈを含み、前記分子内の−Ｈは、両親媒性高分子の第２ブロック（Ｂ）に含まれている水素結合が可能な官能基と水素結合をし、ミセルの内部に位置する薬物の安定性を向上させることができる。
【００９０】
前記ミセルに含まれる薬物は、ミセルが剤形に製造されたとき、生理学的活性を発現できるほどの量でミセルに含まれることができる。
【００９１】
一つの例示で、薬物の含量は、ミセルの全重量に対して、１〜６０重量％、１〜５０重量％、１〜４０重量％又は１〜２０重量％の範囲内であることができる。薬物の含量が６０重量％を超過する場合、効果的な補集が行われないことがあり、薬物がミセル外に流出され、結晶形に凝集されるか、又は変性され得る。
【００９２】
このような、ミセルは、例えば、平均粒径が１ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にあり得る。前記ミセルの平均粒径は、動的散乱方式（Ｄｉｎａｍｉｃ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）方式により測定された値であって、単一ミセル又はミセル集合体（ｍｉｃｅｌｌｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）自体の粒径を包括する範囲であることができる。
【００９３】
本出願は、また、このようなミセルを含む組成物に関する。
【００９４】
一つの例示で、本出願は、前記両親媒性高分子を含むミセルを含む粒子製造用組成物に関する。
【００９５】
本出願の粒子製造用組成物は、両親媒性高分子の自己集合特性に起因して形成されたミセルを含む。また、このようなミセルを形成する両親媒性高分子は、例えば薬物をカプセル化していてもよい。
【００９６】
例えば、粒子製造用組成物に含まれるミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含むことができる。
【００９７】
また、本出願は、前記両親媒性高分子を含むミセルを含む薬学又は化粧料組成物に関する。
【００９８】
具体的に、前記薬学又は化粧料組成物に含まれるミセルは、両親媒性高分子及び前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含むことができる。
【００９９】
一つの例示で、前記組成物が薬学組成物である場合、ミセル内の薬物は、薬学的に許容される形態で組成物内に含まれることができる。また、薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。
【０１００】
また、薬学組成物は、経口又は非経口のさまざまな剤形であることができる。
【０１０１】
薬学組成物を製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の希釈剤又は賦形剤を使用して調剤され得る。
【０１０２】
一つの例示で、経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤等が含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチン等を交ぜて調剤され得る。
【０１０３】
一つの例示で、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、又はシロップ剤等が該当するが、頻繁に使用される単純希釈剤である水やリキッドパラフィン以外に、さまざまな賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、又は保存剤等が含まれることができる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、又は坐剤が含まれることができる。
【０１０４】
前記薬学組成物は、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、又はエアロゾール等の経口型剤形；軟膏やクリーム等の外用剤；坐剤；又は滅菌注射溶液等を含めて薬学的製剤に適したいずれの形態でも剤形化され、使用され得る。
【０１０５】
他の例示で、前記組成物は、例えば柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、クレンジングフォーム、エッセンス、又はパック等の剤形を有する皮膚外用剤に含まれることができる化粧料組成物であることができる。
【０１０６】
前記化粧料組成物及び皮膚外用剤には、公知の添加剤成分、例えば、粉末型基剤又は担体（結合剤、崩壊剤、賦形剤又は滑沢剤等）、油性基剤又は担体（動植物油、ワックス、ワセリン、パラフィンオイル、シリコーンオイル、高級脂肪酸エステル又は高級脂肪酸等）、水性基剤又は担体（キサンタンガム等のゲル基剤等）、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清凉化剤、安定化剤、流動化剤、乳化剤、粘稠化剤、緩衝剤、分散剤、吸着剤、補湿剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤又はその他樹脂（ポリアミド系樹脂水素添加ポリブテン等のオレフィン系樹脂等）等が含まれることができる。
【０１０７】
このような薬学組成物又は化粧料組成物は、油中水型又は水中油型のエマルジョン形態であることができる。
【０１０８】
前記組成物内にミセルは、例えば、集合体を形成していてもよい。このようなミセル集合体は、疎水性領域間のファンデルワールス力等に起因して形成されるものであることができる。このようなミセル集合体のサイズは、例えば１０ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にあり得る。
【０１０９】
本出願は、また、前述した両親媒性高分子の製造方法に関する。
【０１１０】
すなわち、本出願の製造方法は、第１ブロック（Ａ）を形成する高分子と単一高分子の溶解度パラメータが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体を重合する段階を含む。
【０１１１】
具体的に本出願の両親媒性高分子の製造方法において、第１ブロック（Ａ）を形成する高分子と前述した単量体を重合する方法は、特に制限されるものではないが、狭い分子量分布及び目的する分子量の効果的達成のために、リビングラジカル重合、例えば、原子移動ラジカル重合法（ＡｔｏｍＴｒａｎｓｆｅｒ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ＡＴＲＰ）を利用できる。
【０１１２】
より具体的に、本出願の両親媒性高分子は、ハロゲン原子を含む第１ブロック（Ａ）を形成する高分子を遷移金属複合体触媒と反応させて、ラジカルを生成し、このようなラジカルが第２ブロック形成用アクリル系単量体又はビニル系単量体の二重結合部位電子を収容し、アクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位（Ｂ１）を有する第２ブロック（Ｂ）を前記第１ブロック（Ａ）の両側に形成することによって、製造され得るが、これに制限されるものではない。
【０１１３】
前記第１ブロックを形成する高分子は、例えばハロゲン原子を含むか又は含まない溶解度パラメータが１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上の高分子であって、もしハロゲン原子を含まない第１ブロック形成用高分子を利用する場合、ハロゲン原子を含む化合物との反応を通じてＡＴＲＰ用開始剤を製造する段階をさらに含むことができる。
【０１１４】
本出願は、また、前記のように製造された両親媒性高分子に薬物を混合する段階を含むミセルの製造方法に関する。
【０１１５】
前記ミセルを製造するために、両親媒性高分子と薬物を混合する方法は、特に制限されるものではなく、例えば、両親媒性高分子を所定の有機溶媒、例えば、エタノール等に溶解させた後、製造された溶液と薬物を含む溶液を混合することを含むことができる。
【０１１６】
また、前記工程後に、後続工程として溶媒を除去する工程を含むことができ、これに制限されるものではなく、前記各工程の間に又は後続工程として公知の追加工程が隋伴され得る。
【０１１７】
前記溶媒を除去する工程においての温度は、各溶媒の沸点によって異なり、例えば５０℃以上の温度で溶媒を除去できるが、これに制限されるものではない。
【実施例】
【０１１８】
以下、本出願について実施例により詳しく説明するが、本出願の要旨に限った実施例に過ぎない。なお、本出願は、以下の実施例で提示する工程条件に制限されるものではなく、本出願の目的を達成するに必要な条件の範囲内で任意に選択できることは、この技術分野における通常の知識を有する者に自明である。
【０１１９】
＜実施例１＞両親媒性高分子の製造（Ｐ１）
第１ブロックを形成する両末端に−ＯＨ基を含むポリエチレングリコール高分子（分子量：２０００、製造社：大井化金）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に３０％濃度で溶解させた後、前記高分子の両側に位置する−ＯＨ作用基に対して、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）３当量と２−ブロモイソブチリルブロミド（２−ｂｒｏｍｏ  ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）２当量を入れ、反応させて、ＡＴＲＰ用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿及び補集過程を２回繰り返して乾燥し、不純物が除去された高分子の両側に形成されたブロミン末端を含むポリエチレングリコール高分子を収得する。前記収得したブロミン末端のポリエチレングリコール高分子１００重量部をフラスコ上でアニソール（ａｎｉｓｏｌｅ）反応溶媒２５０重量部にとかし、メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈｃａｒｙｌａｔｅ、溶解度パラメータ：９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）を１５０重量部投入し、ゴム栓でフラスコを封止した。その後、常温で３０分間窒素パージング及び撹拌を通じて溶存酸素を除去し、６０℃にセットされているオイルバス（ｏｉｌ  ｂａｔｈ）に浸漬し、第２臭素化銅錯体と触媒還元剤を投入し、反応を進行した。所望の分子量が製造されると、反応を終了し、トリブロック（Ｂ−Ａ−Ｂ）構造の両親媒性高分子（Ｐ１）を製造した。前記両親媒性高分子（Ｐ１）の分子量及びトリブロックの各ブロック比（Ｂ：Ａ：Ｂ）は、下記表１に示された通りである。
【０１２０】
＜実施例２＞両親媒性高分子の製造（Ｐ２）
実施例１と同一に製造されたブロミン末端のポリエチレングリコール高分子をフラスコ上でアニソール（ａｎｉｓｏｌｅ）反応溶媒にとかし、メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈｃａｒｙｌａｔｅ、溶解度パラメータ：９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（Ｎ、Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ、溶解度パラメータ：９．６（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）を８０：２０の重量比で投入したことを除いて、実施例１と同一の方式でトリブロック構造（Ｂ−Ａ−Ｂ）の両親媒性高分子（Ｐ２）を製造した。前記両親媒性高分子（Ｐ２）の分子量及びトリブロックの各ブロック比（Ｂ：Ａ：Ｂ）と第２ブロック（Ｂ）内の重合単位重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、下記表１に示された通りである。
【０１２１】
＜実施例３＞両親媒性高分子の製造（Ｐ３）
高分子の分子量及びトリブロックの各ブロック比（Ｂ：Ａ：Ｂ）及び第２ブロック（Ｂ）内の重合単位重量比（Ｂ１：Ｂ２）を下記表１のように変更したことを除いて、実施例１と同一の方式で両親媒性高分子（Ｐ３）を製造した。前記両親媒性高分子（Ｐ３）の分子量及びトリブロックの各ブロック比（Ｂ：Ａ：Ｂ）と第２ブロック（Ｂ）内の重合単位重量比（Ｂ１：Ｂ２）は、下記表１に示された通りである。
【０１２２】
＜比較例１＞
ポリエステル系高分子であるポリカプロラクトン（溶解度パラメータ：約１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）が適用されたポリカプロラクトン（Ｂ）−ポリエチレングリコール（Ａ）−ポリカプロラクトン（Ｂ）共重合体（Ｐ４）を下記方式によって製造した。
【０１２３】
具体的に、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）高分子（分子量：２０００、製造社：大井化金）を開始剤とする開環重合反応により合成した。反応触媒としては、Ｓｔａｎｎｏｕｓ  ２−ｅｔｈｙｌ−ｈｅｘａｎｏａｔｅ（Ｓｎ（Ｏｃｔ）２）を使用した。ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）とＳｎ（Ｏｃｔ）２を２−ｎｅｃｋ  ｒｏｕｎｄ  ｆｌａｓｋで１１０℃、真空の下で４時間乾燥し、水分を除去した後、反応器を常温に冷却した。窒素雰囲気の反応器にポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）と同量のε−カプロラクトンを添加した後、６０℃で１時間真空乾燥した。反応器を窒素雰囲気で１３０℃に徐々に昇温し、１８時間反応させ、室温に冷却し、反応を終結させた。室温に冷却した反応器にメチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を添加し、反応物をとかした後、過量の冷エチルエーテル（ｃｏｌｄ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）に徐々に添加しながら、共重合体を沈殿させた。沈殿されたブロック共重合体は、フィルタリングした後、４８時間４０℃で真空乾燥し、最終的にポリカプロラクトン（Ｂ）−ポリエチレングリコール（Ａ）−ポリカプロラクトン（Ｂ）共重合体（Ｐ４）を得た。
【０１２４】
＜比較例２＞両親媒性高分子の製造（Ｐ５）
ポリエステル系高分子であるポリカプロラクトン（溶解度パラメータ：約１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）が適用されたポリエチレングリコール（Ａ）−ポリカプロラクトン（Ｂ）共重合体合成時、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）に対して２倍量のε−カプロラクトンを添加したことを除いて、比較例１と同一の方式で合成した。
【０１２５】
＜実験例１＞製造された両親媒性高分子のブロック比（ｂｌｏｃｋ  ｒａｔｉｏ、Ｂ：Ａ：Ｂ）の評価
製造された両親媒性高分子（Ｐ１〜Ｐ５）のブロック比を下記方法によって評価し、表２に示した。
【０１２６】
具体的に、触媒を完全に除去した高分子溶液の精製段階を経て固形化した後、１ＨＮＭＲ分析を通じて両親媒性高分子のブロック比を確認した。高分子溶液の精製は、アルミナカラムを通過し、銅錯化合物触媒を除去した後、過量のジエチルエーテルに撹拌とともに滴下し、残留の単量体を除去し、固形化する。固形化された高分子を真空オーブンで２４時間乾燥する。前記方法で精製した両親媒性高分子は、ＣＤＣｌ３溶媒に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲ分析装備で測定する。分析した結果、二重結合末端のＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−に由来する１Ｈピークは、確認されず、これを通じて、未反応の単量体が存在しないことを確認できる。また、エチレングリコールブロックの−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−に由来する約１８０の４５Ｈピーク（実施例１〜３、比較例１〜２：ポリエチレングリコール分子量：２０００、４Ｈｘ繰り返し単位４５個）が３．６−３．８ｐｐｍ領域で確認され、実施例１〜３の場合、高分子で形成されたメチルメタクリレートの主鎖に隣接する−ＣＨ３に由来する３Ｈピークが３．５−３．６ｐｐｍ領域で現われ、高分子で形成されたジメチルアミノエチルメタクリレート側鎖の−ＣＯＯ−に隣接する−ＯＣＨ２−に由来する２Ｈピークが４．０−４．２ｐｐｍ領域で現われるので、その面積比を通じて各構成単量体の含量を質量分率で計算した。また、比較例１〜２の場合、高分子で形成されたカプロラクトンの鎖である−（ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）ｎで−ＣＯ−右側の一番目−ＣＨ２−に由来する２Ｈピークが２．３〜２．４ｐｐｍ領域で現われるので、エチレングリコールブロックの−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−に由来する４Ｈピーク面積とカプロラクトンの−ＣＯ−右側の一番目−ＣＨ２−に由来する２Ｈピーク面積を通じて分子量を確認した。
【０１２７】
【表１】
2018536718.tif 000007
【０１２８】
＜実験例２＞ミセルの製造及び薬物の溶解濃度確認
合成された両親媒性高分子（Ｐ１〜Ｐ５）を利用して難溶性物質であるゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｉｅｎ）を補集した。まず、両親媒性高分子１０ｇを３０ｍＬのエタノールにとかした溶液をジプロピレングリコール（Ｄｉｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ、ＤＰＧ）２０ｇにゲニステイン２ｇをとかした溶液と混合した。０．５％ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）水溶液１００ｍＬに撹拌しながら放置した後、残余のエタノールをロータリーエバポレーターを利用して除去し、ゲニステインの含量が２％になるように、溶液を製造した。製造された溶液を１０倍の精製水で希釈した後、７日間常温（２５℃）で保管し、経時変化有無を光学顕微鏡（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）で確認し、図２に示した。また、前記液をシリンジフィルター（ｐｏｒｅ  ｓｉｚｅ：１μｍ）で濾過し、析出されたゲニステインを除去した後、液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）から両親媒性高分子ミセル粒子に補集されたゲニステインの含量を測定した。両親媒性高分子の薬物補集容量（Ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ）及び薬物補集効率（Ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）は、次のような式により計算され、薬物が補集された両親媒性高分子ミセル粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ社のＺｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００を利用して測定した。
【０１２９】
【数１】
2018536718.tif 000008
【０１３０】
【数２】
2018536718.tif 000009
【０１３１】
下記表２には、ミセル粒子のサイズを測定した結果と、これによる薬物補集容量及び薬物補集効率を示した。
【０１３２】
【表２】
2018536718.tif 000010
【０１３３】
＜実験例３＞経皮吸収実験
豚皮膚（２ｘ２ｃｍ、厚さ１０００μｍ）及びフランツ型拡散セル（Ｆｒａｎｚ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｅｌｌ）を利用して上記で製造したゲニステインが補集された両親媒性高分子溶液からゲニステインの経皮吸収を評価した（図２）。水溶液（ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）としては、３０重量％のジプロピレングリコール（Ｄｉｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ、ＤＰＧ））が含有されたＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）溶液を使用し、ゲニステインに対するシンク条件（ｓｉｎｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を維持した。豚皮膚が装着されたフランツ型拡散セル（Ｆｒａｎｚ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｅｌｌ）にゲニステインが補集された両親媒性高分子溶液０．２ｇをローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）した後、２４時間皮膚温度と類似の３２℃で実験した。ゲニステインが吸収された皮膚組織を粉砕−抽出し、皮膚組織内に吸収されたゲニステインの含量と 水溶液（ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）内のゲニステインの含量を、ＨＰＬＣを用いて分析し、表３に示した。
【０１３４】
【表３】
2018536718.tif 000011
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明による両親媒性高分子は、薬学及び化粧品分野において使用できる。
【図１】
2018536718.tif 000016
【図２】
2018536718.tif 000017
【国際調査報告】
2018536718.tif 000018
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