(57)【要約】  本明細書に開示されているのは、部分的に、神経精神障害、例えば、統合失調症および大うつ病性障害の治療に有用なヘテロ芳香族化合物および方法である。医薬組成物およびヘテロ芳香族化合物を作製するための方法を提供している。化合物は、ＮＭＤＡ受容体をモジュレートするように企図されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018536685.tif 000501
（式中：
環ＡおよびＢは、縮合［５，６］または［６，６］ヘテロ芳香族系であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｔは、ＮまたはＣＲ６であり；
ｙは、０または１であり、ここで
ｙが１の場合、Ｕ１およびＵ２はＣであり；ＷおよびＶは、ＣＲ６からそれぞれ独立に選択され；ＹおよびＸの一方はＣＲ３であり、またＹおよびＸの一方はＣＲ６であり；
ｙが０の場合：
Ｘは、ＣＲ３またはＮＲ３３であり；
Ｗは、ＣＲ６、ＮまたはＳからなる群から選択され；
Ｖは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、ＳおよびＯからなる群から選択され；
Ｕ１およびＵ２は、それぞれＣまたはＮであってもよく；ここで、Ｕ１およびＵ２の一方がＮの場合、もう一方はＣであり；
ＱがＣＲ６の場合、ＴはＮであり、ＷはＣＲ６であり、Ｘは、ＣＲ３であり；Ｖは、Ｓではなく；
Ｌ１は、結合または任意選択でＯによって介在されているＣ１〜４アルキレンであり、環窒素に結合していない炭素上でハロゲン、ＯＨ、シアノおよび−ＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され（ここでＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルキルカルボニルは、窒素に結合していない炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されていてもよい）、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し；ここで、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＮＲａＲｂおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；ここで、前記４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３３は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ３３は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂカルボニル−、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群から独立して選択され；ここでフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル（ハロゲンによって任意選択で置換されている）、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、シアノ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ（ハロゲンまたは−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）によって任意選択で置換されている）、シアノ、−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ選択され、；ここでＣ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、窒素に結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員の複素環式環を形成し；ここで、前記４〜６員の複素環式環は、窒素に結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい）によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
前記縮合［５，６］または［６，６］ヘテロ芳香族系が：
【化２】
2018536685.tif 000502
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記環ＡおよびＢが、縮合［５，６］ヘテロ芳香族系である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記縮合［５，６］ヘテロ芳香族系が：
【化３】
2018536685.tif 000503
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記縮合［５，６］ヘテロ芳香族系が、
【化４】
2018536685.tif 000504
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が、−ＣＨ２−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここでＲ３が、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている、フェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および＝ＮＲａからなる群からそれぞれ選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、フェニル（ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および＝ＮＲａからなる群からそれぞれ選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている）、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化５】
2018536685.tif 000505
（式中、
Ｕ１およびＵ２は、それぞれＣまたはＮであってもよく；ここでＵ１およびＵ２の一方がＮの場合、もう一方はＣであり；
Ｔは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ６６およびＲ６７は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂから選択される１、２、３個の置換基によって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｖは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６６およびＳからなる群から選択される）
によって表される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｕ１がＮであり、Ｕ２がＣである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＶがＮＲ７である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕ１がＣであり、Ｕ２がＮである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＶがＮである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
【化６】
2018536685.tif 000506
（式中、Ｖは、ＮＲ７またはＳである）
によって表される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ピリジル、およびフェニルからなる群から選択され；ここでＣ１〜６アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
【化７】
2018536685.tif 000507
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグ（式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し；ここで、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＮＲａＲｂおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；ここで、前記４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂカルボニル−、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群から独立して選択され；ここでフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル（ハロゲンによって任意選択で置換されている）、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、シアノ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ６６およびＲ６７は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂから選択される１、２、３個の置換基によって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ（ハロゲンまたは−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）によって任意選択で置換されている）、シアノ、−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；ここでＣ１〜３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員の複素環式環を形成する）。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、窒素と隣接していない炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択されていてもよく；ここでＲ３が、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており；ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され；ここでＣ１〜６アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ（ハロゲンまたは−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、水素またはＣ１〜６アルキルである）によって任意選択で置換されている）、シアノ、およびＮＲａＲｂからなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項２５】
神経精神障害に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記神経精神障害が、統合失調症、うつ病、自閉症スペクトラム障害、およびレット症候群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１２月９日出願の米国仮出願第６２／２６５，１８２号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
神経系の疾患は、疾患の世界的な負担によって測定されるように、総合的に人間の能力障害の主要な原因である。承認された治療法は有効性が限られ、かつ重篤な副作用を有しているので、統合失調症などの精神医学的疾患、アルツハイマー病などの神経疾患、および注意欠陥多動性障害などの神経発達障害を含む、保健当局によってその治療法が承認されている神経系の主要な疾患であっても、管理が不十分であり、満たされていない医学的需要の重大な負担が残っている。その上、治療法が承認されていない多くの主要および稀な神経系障害、例えば自閉症スペクトラムの神経発達障害、および多くの知的障害疾患があり、それらはしたがって重要な満たされていない医学的需要に関連している。
【０００３】
リガンド開口型イオンチャネル受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸−（ＮＭＤＡ）サブタイプは、シナプス伝達を媒介するために広く受け入れられているグルタミン酸受容体の多様なファミリーであり、シナプス可塑性ならびに正常な神経系の発達および機能に必要とされる動的なニューロンネットワーク接続性の重要なメカニズムである。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、４つのタンパク質サブユニット、２つのＧｌｕＮ１サブユニットおよび２つのＧｌｕＮ２サブユニットから構成される。ＧｌｕＮ１サブユニットは、単一の遺伝子（ＧＲＩＮ１）に由来し、神経系全体にわたって遍在的に発現され、全てのＮＭＤＡ受容体に共通している。４つの異なるＧｌｕＮ２サブユニット、ＧｌｕＮ２Ａ−Ｄは、神経系の異なる領域および特定の領域内の異なるニューロン集団によって差別的に発現される別々の遺伝子（ＧＲＩＮ２Ａ−Ｄ）に由来する。ＧｌｕＮ３サブユニットも同定されているが、その機能は、あまりよく理解されていない。さらに、個々のニューロンは、２つ以上のＧｌｕＮ２サブユニットを発現し、そのようなニューロンによって発現される個々のＮＭＤＡ受容体は、２つの同じＧｌｕＮ２サブユニット（例えば、２つのＧｌｕＮ２Ｂサブユニット）または２つの異なるサブユニット（１つのＧｌｕＮ２Ａおよび１つのＧｌｕＮ２Ｂサブユニット）を含有していてよい。その上、全てのＮＭＤＡ受容体サブユニットは、多様なｍＲＮＡスプライス変異体として発現される。したがって、天然神経系ＮＭＤＡ受容体は、それらの組成物中で非常に多様である。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体機能の分子的基盤の研究は、引き続き重要な領域である。グルタミン酸は、主要な興奮性神経伝達物質であるため、グルタミン酸神経伝達の機能障害と、シナプス伝達、可塑性、およびニューロンネットワーク接続性のＮＭＤＡ受容体依存性メカニズムは、神経系の疾患に広く関与している。したがって、ＮＭＤＡ受容体をモジュレートできる化合物は、神経系障害および疾患、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、および自閉症の治療に有用であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、例えば、ＮＭＤＡ受容体のモジュレーターである化合物（例えば、ＮＭＤＡ受容体の陽性アロステリックモジュレーター）および医薬品としてのそれらの使用、それらの調製のためのプロセス、および有効成分としてそれらを含有する医薬組成物を提供する。本開示は、医薬として、および／またはヒトなどの温血動物におけるＮＭＤＡ受容体のモジュレーションのための医薬の製造での開示された化合物の使用を提供する。特に本開示は、精神医学的、神経学的および／または神経発達障害ならびに／または神経系の疾患、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥および機能亢進、自閉症、および他の神経系関連症状の治療に有用な化合物に関する。また提供されているのは、少なくとも１種の開示された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態では、本明細書で提供されているのは、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2018536685.tif 000002
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグであり、式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ１、Ｕ２、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびｙは、本明細書で定義されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示の特徴および他の詳細を、ここでさらに詳細に記載する。本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲の中で使用されているある特定の用語をここにまとめた。これらの定義は、本開示の残りを考慮に入れて、また当業者に理解されるように読み取るべきである。特に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１０】
定義
「治療（treating）」には、症状、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和（lessening）、軽減（reducing）、モジュレート（modulating）または排除（eliminating）が含まれる。
【００１１】
用語「アルキル」は、本明細書では、飽和直鎖または分枝状炭化水素を意味する。例示的なアルキル基には、それぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜３アルキルと本明細書では称される、１〜６、１〜４、もしくは１〜３個の炭素原子からなる直鎖または分枝状炭化水素があるが、それだけには限定されない。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００１２】
用語「アルケニル」は、本明細書では、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝状炭化水素を意味する。例示的なアルケニル基には、それぞれＣ２〜６アルケニル、およびＣ３〜４アルケニルと本明細書では称される、２〜６もしくは３〜４個の炭素原子からなる直鎖または分枝状基があるが、それだけには限定されない。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、本明細書では、酸素と結合した直鎖または分枝状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を意味する。例示的なアルコキシ基には、それぞれＣ１〜６アルコキシ、およびＣ２〜６アルコキシと本明細書では称される、１〜６または２〜６個の炭素原子からなるアルコキシ基があるが、それだけには限定されない。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどがあるが、それだけには限定されない。
【００１４】
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書では、カルボニル基と結合した直鎖または分枝状アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を意味する。例示的なアルキルカルボニル基には、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基と本明細書では称される、１〜６個の原子からなるアルキルカルボニル基があるが、それだけには限定されない。例示的なアルキルカルボニル基には、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００１５】
用語「アルキニル」は、本明細書では、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝状炭化水素を意味する。例示的なアルキニル基には、それぞれＣ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６アルキニルと本明細書では称される、２〜６、もしくは３〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝状基があるが、それだけには限定されない。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００１６】
用語「カルボニル」は、本明細書では、ラジカルＣ（Ｏ）−を意味する。
【００１７】
用語「シアノ」は、本明細書では、ラジカルＣＮを意味する。
【００１８】
用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、本明細書では、例えば、それぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと本明細書では称される、３〜６、もしくは４〜６個の炭素からなる飽和または部分不飽和炭化水素基を意味する。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルがあるが、それだけには限定されない。
【００１９】
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書では、酸素と結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を意味する。例示的なシクロアルコキシ基には、Ｃ３〜６シクロアルコキシ基と本明細書では称される、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルコキシ基があるが、それだけには限定されない。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどがあるが、それだけには限定されない。
【００２０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」は、本明細書では、１個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族５〜６員環系を意味する。可能であれば、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していてもよい。ヘテロアリール環の例には、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンなどがあるが、それだけには限定されない。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、当技術分野で認められており、架橋または縮合環を含み、かつその環構造には窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子が含まれる、飽和もしくは部分不飽和、４〜１０員環構造を意味する。可能であれば、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランなどがあるが、それだけには限定されない。
【００２３】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、本明細書では、酸素と結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書では、酸素と結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を意味する。
【００２５】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、本明細書では、ＯＨ官能基を意味する。
【００２６】
用語「オキソ」は、本明細書では、カルボニル官能基（例えば、Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００２７】
「薬学的にまたは薬理学的に許容される」には、適宜、動物、またはヒトに投与する場合に有害な、アレルギー性または他の不適当な反応を生じない分子的実体および組成物が含まれる。ヒト投与の場合、調製物は、ＦＤＡ局の生物学的標準（FDA Office of Biologics standards）によって必要とされる無菌性、発熱性、および一般的安全性および純度標準を満たすべきである。
【００２８】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書では、医薬投与に適合性がある任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤などを意味する。薬学的作用物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物は、捕捉的、付加的、または強化された治療機能をもたらす他の活性化合物も含有し得る。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、本明細書では、１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示された少なくとも１種の化合物を含む組成物を意味する。
【００３０】
「個体」、「患者」、または「対象」は、区別なく用いられ、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物が含まれる。本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに投与できるが、他の哺乳動物、例えば獣医学的治療を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）にも投与することができる。本発明の方法で治療される哺乳動物は、望ましくは、例えば、統合失調症の治療が望まれる哺乳動物である。「モジュレーション」には、アゴニストまたはアンタゴニストの拮抗作用（例えば、阻害）、作動作用、部分拮抗作用、部分作動作用およびアロステリックモジュレーションが含まれる。
【００３１】
本明細書では、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が捜し求めている組織、系または動物（例えば哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を表す。本発明の化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。あるいは、化合物の治療有効量は、所望の治療的および／または予防的効果を達成するために必要とされる量、例えば統合失調症に関連する症状に実質的な軽減をもたらす量である。
【００３２】
用語「薬学的に許容される塩（複数可）」は、本明細書では、組成物に用いられる化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を意味する。本質的に塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いることができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、それだけには限らないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。本質的に酸性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が含まれる。塩基性または酸性部分を含む本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性および塩基性の両方の基；例えば、１個のアミノ基と１個のカルボン酸基を含有していてもよい。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基性塩として存在することができる。
【００３３】
本開示の化合物は、キラルであってよく、または立体異性体として存在し得る。用語「立体異性体」は、本明細書で用いる場合、全ての鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。これらの化合物は、不斉炭素原子周囲の置換基の立体配置によって、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」により示され得るが、当業者は、構造が暗に不斉中心を意味し得ることを理解されよう。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物は、命名法で「（±）」と示され得るが、当業者は、構造が暗に不斉中心を意味し得ることを理解されよう。
【００３４】
本開示の化合物は、１個または複数の二重結合を含有し、したがって、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置の結果として生じる幾何異性体として存在し得る。記号
【００３５】
【化２】
2018536685.tif 000003
は、本明細書に記載された一重、二重または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示され、ここで、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。特に指定のない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、代わりに、「シス」または「トランス」とも呼ばれ得るが、この場合、「シス」は二重結合と同じ側における置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側における置換基を表す。
【００３６】
本開示の化合物は、炭素環または複素環式環を含有し、したがって、環周囲の置換基の配置の結果として生じる幾何異性体として存在し得る。炭素環または複素環式環周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示されるが、ここで、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。特に指定のない限り、炭素環または複素環式環を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環式環周囲の置換基は、「シス」または「トランス」とも呼ばれ得るが、この場合、用語「シス」は環の平面と同じ側における置換基を表し、用語「トランス」は、環の平面の反対側における置換基を表す。置換基が環の平面と同じ側および反対側の両方に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００３７】
本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、非対称または不斉中心を含有する市販されている出発原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の調製とその後の当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物とキラル補助との結合、再結晶またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオ異性体の混合物の分離、ならびに補助からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性な分割剤を使用した塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学鏡像異性体の混合物の直接分離、あるいは（４）立体選択的化学または酵素試薬を用いる動的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中で化合物を結晶化することによって、それらの成分鏡像異性体に分割することができる。立体選択的合成、新しい立体中心の生成中または先在の立体中心の変換中に単一反応体が立体異性体の不等混合物を形成する化学的または酵素的反応は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ−およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助の使用に関与し得る。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.を参照のこと。
【００３８】
本明細書に開示された化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和ならびに未溶媒和形態で存在でき、本発明は、溶媒和および未溶媒和形態の両方を包含するように意図されている。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一多形体である。別の実施形態では、化合物は多形体の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態で存在する。
【００３９】
本発明は、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体的標識された化合物も包含するが、１個または複数の原子が天然に通常見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているものを除く。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。例えば、本発明の化合物は、重水素と置き換える１個または複数のＨ原子を有し得る。
【００４０】
ある特定の同位体標識された開示された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の減少）の結果として生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましくてもよい。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体的標識試薬を同位体的標識試薬に置き換えることにより、本明細書の実施例に開示されているものと類似の手順に従って調製することができる。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、開示された化合物あるいは化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をもたらすためにｉｎ  ｖｉｖｏで転換される化合物を意味する。転換は、種々の場所で（例えば、腸管腔で、あるいは腸管、血液または肝臓の通過時に）、種々のメカニズムによって（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化およびまたは還元代謝によって）起こり得る。プロドラッグは、当技術分野で周知である（例えば、Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255参照のこと）。例えば、本発明の化合物あるいは化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
【００４２】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニルなどの基で置き換えることによって形成することができ、ここで、α−アミノアルキルカルボニル基は、それぞれ独立に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去の結果として生じるラジカル）から選択される。
【００４３】
本発明の化合物にアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によって形成することができる。その上、第二級アミンは代謝的に開裂させて、生理活性な第一級アミンを生成でき、または第三級アミンは代謝的に開裂させて、生理活性な第一級または第二級アミンを生成することができる。例えば、Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519およびその中の参考文献を参照のこと。
【００４４】
Ｉ．ヘテロ芳香族化合物
ある特定の実施形態では、本開示は、式Ｉ：
【００４５】
【化３】
2018536685.tif 000004
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグを提供しており、式中：
環ＡおよびＢは、縮合［５，６］または［６，６］ヘテロ芳香族系であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｔは、ＮまたはＣＲ６であり；
ｙは、０または１であり、ここで
ｙが１の場合、Ｕ１およびＵ２はＣであり；ＷおよびＶは、ＣＲ６からそれぞれ独立に選択され；ＹおよびＸの一方はＣＲ３であり、またＹおよびＸの一方はＣＲ６であり；
ｙが０の場合：
Ｘは、ＣＲ３またはＮＲ３３であり；
Ｗは、ＣＲ６、ＮまたはＳからなる群から選択され；
Ｖは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６、ＳおよびＯからなる群から選択され；
Ｕ１およびＵ２は、それぞれＣまたはＮであってもよく；ここで、Ｕ１およびＵ２の一方がＮの場合、もう一方はＣであり；
ＱがＣＲ６の場合、ＴはＮであり、ＷはＣＲ６であり、Ｘは、ＣＲ３であり；Ｖは、Ｓではなく；
Ｌ１は、結合または任意選択でＯによって介在されているＣ１〜４アルキレンであり、環窒素に結合していない炭素上でハロゲン、ＯＨ、シアノまたは−ＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され（ここでＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルキルカルボニルは、窒素に結合していない炭素上でハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されていてもよい）、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し；ここで、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＮＲａＲｂおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；ここで、前記４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３３は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ３３は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂカルボニル−、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群から独立して選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは、シアノ、ハロゲンＣ１〜４アルキル（ハロゲンによって任意選択で置換されている）、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、シアノ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ（ハロゲンまたは−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）によって任意選択で置換されている）、シアノ、−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、およびＮＲａＲｂからそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ選択され、；ここでＣ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、窒素に結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシル：から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員の複素環式環を形成し；ここで、４〜６員の複素環式環は、窒素に結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、縮合［５，６］または［６，６］ヘテロ芳香族系は：
【００４７】
【化４】
2018536685.tif 000005
からなる群から選択されていてもよく、ここでＲ３、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義されている。
【００４８】
ある特定の実施形態では、例えば、環ＡおよびＢは、縮合［５，６］ヘテロ芳香族系であってもよい。例えば、縮合［５，６］ヘテロ芳香族系は：
【００４９】
【化５】
2018536685.tif 000006
からなる群から選択されていてもよい。
【００５０】
例えば、縮合［５，６］ヘテロ芳香族系は、
【００５１】
【化６】
2018536685.tif 000007
であってもよく、ここでＲ３、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義されている。
【００５２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−であってもよい。他のまたは追加の実施形態では、式ＩのＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成することができる。
【００５３】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはヘテロアリールからなる群から選択されていてもよく、ここでＲ３は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００５４】
例えば、Ｒ３は、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルであってもよく、例えば、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている、フェニルであってもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、開示された式のＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および＝ＮＲａからなる群からそれぞれ選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、フェニル（ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および＝ＮＲａからなる群からそれぞれ選択される１または２個の置換基によって任意選択で置換されている）、ピリジニルおよびピリミジニルからそれぞれ独立に選択されていてもよい。
【００５６】
他の実施形態では、開示された化合物は：
【００５７】
【化７】
2018536685.tif 000008
によって表すことができ、式中、
Ｕ１およびＵ２は、それぞれＣまたはＮであってもよく；ここでＵ１およびＵ２の一方がＮの場合、もう一方はＣであり（例えば、Ｕ１はＮおよびＵ２はＣであってもよく、またはＵ１はＣおよびＵ２はＮであってもよい）；
Ｔは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ６６およびＲ６７は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂから選択される１、２、３個の置換基によって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｖは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６６およびＳからなる群から選択され、例えば、ＶはＮＲ７またはＶはＮであってもよく、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、上記で定義されている。
【００５８】
ある特定の実施形態では、開示された化合物は：
【００５９】
【化８】
2018536685.tif 000009
によって表すことができ、式中、Ｖは、ＮＲ７またはＳであり、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６６、およびＲ６は上記で定義されている。例えば、本明細書で提供されているのは：
【００６０】
【化９】
2018536685.tif 000010
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグ（式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成し；ここで、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環は、フェニル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ３〜６シクロアルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシ（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）、およびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって、かつ窒素に結合していない炭素上で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＮＲａＲｂおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；ここで、前記４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル−からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂカルボニル−、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群から独立して選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは、シアノ、ハロゲンＣ１〜４アルキル（ハロゲンによって任意選択で置換されている）、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、＝ＮＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｃ、シアノ、およびＲａＲｂＮ−ＳＯ２−からなる群からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ６６およびＲ６７は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂから選択される１、２、３個の置換基によって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ（ハロゲンまたは−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）によって任意選択で置換されている）、シアノ、−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）、およびＮＲａＲｂからそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；ここでＣ１〜３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシル：から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよく；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員の複素環式環を形成する）である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素と隣接していない炭素上でハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からなる群からそれぞれ選択される１、２またはそれより多い個数の置換基によって任意選択で置換されている、４〜６員の単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式複素環式環を形成することができる。
【００６２】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、フェニルまたはヘテロアリールからなる群から選択されていてもよく、ここでＲ３は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびＮＲａＲｂカルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびＣ１〜６アルキルカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびＮＲａＲｂからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００６３】
例えば、Ｒ３は、ハロゲンおよびＣ１〜３アルキル（１、２または３個のハロゲンによって任意選択で置換されている）からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルであってもよい。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択されていてもよく、ここでＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ（ハロゲンまたは−Ｓｉ（Ｒｓ）０〜３（式中、Ｒｓは、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）シアノ、およびＮＲａＲｂによって任意選択で置換されている）からそれぞれ選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている。
【００６５】
本明細書に開示された化合物を作製するための手順を、以下に提供する。後述の反応では、反応性官能基（例えばヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基）を保護して反応におけるそれらの不要な関与を回避する必要があり得る。このような基の組み込み、およびそれらを導入し、除去するために必要とされる方法は、当業者に既知である（例えば、Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)参照のこと）。脱保護ステップは、保護基の除去が式Ｉの化合物をもたらすように、合成における最終ステップであってよい。以下のスキームで用いられる出発原料は、購入でき、あるいは化学文献に記載された方法によって、またはその適応によって当業者に既知の方法を用いて、調製することができる。ステップを行なう順序は、導入される基および使用する試薬によって異なっていてよいが、当業者には明らかである。
【００６６】
上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶのいずれかの化合物、または後述の中間体のいずれかは、当業者に既知の１つまたは複数の標準合成法を用いてさらに誘導体化することができる。このような方法は、置換、酸化または還元反応を含み得る。これらの方法は、適切な官能基を修飾、導入または除去することによって、式Ｉの化合物または任意の前述の中間体を得るため、または修飾するために使用することもできる。特定の置換手法には、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、窒化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手順が含まれる。これらの手順は、親分子上に官能基を導入するため（例えば、芳香環の窒化またはスルホニル化）、または２個の分子を一緒に結合するため（例えばアミンをカルボン酸と結合して、アミドを生成するため；または２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成するため）に使用することができる。例えば、アルコールまたはフェノール基は、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）および脱水剤（例えばジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でフェノールをアルコールと結合することによって、エーテル基に転換することができる。あるいは、エーテル基は、適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いたアルコールの脱プロトン化とそれに続くアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル）の添加によって調製することができる。
【００６７】
別の例では、第一級または第二級アミンは、還元的アルキル化手順を用いてアルキル化させることができる。例えば、アミンは、溶媒（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノール）中および、必要な場合、酸（例えば酢酸）の存在下で、アルデヒドおよび水素化ホウ素（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理することができる。
【００６８】
別の例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）は、当業者に既知の条件を用いて、脱離基、例えばハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）に転換することができる。例えば、脂肪族アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化アルキルを得ることができる。塩基（例えばトリエチルアミン）も、反応に用いることができる。
【００６９】
別の例では、エステル基は、エステル基の性質によって、酸または塩基触媒加水分解により対応するカルボン酸基に転換することができる。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（例えば水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンなどの溶媒中の塩酸のような鉱酸）で処理することによって達成することができる。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウム）で処理することによって達成することができる。
【００７０】
別の例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、任意選択で低温（例えば−７８℃）で、塩基（例えば、リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウム）で処理することによって、ハロゲン−金属交換にかけられ、次いで、混合物を、所望の置換基を導入するために求電子試薬でクエンチすることができる。したがって、例えばホルミル基は、求電子試薬としてジメチルホルムアミドを用いることによって導入することができる。芳香族ハロゲン置換基は、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基のような基を導入するために、パラジウム触媒反応にもかけることができる。
【００７１】
別の例では、適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフレート）で置換されているアリール、またはヘテロアリール環は、多種多様な基質とのパラジウム触媒カップリング反応を受けて、炭素−炭素結合を形成することができる。例えば、ヘック反応を用いて、このような環系を、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃等に加熱する）下で、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、リガンド（例えばホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、有機パラジウム錯体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（II））で処理することによって、アルケン（さらに置換され得る、またはされ得ない）と結合させることができる。別の例では、薗頭反応を用いて、このような環系を、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃等に加熱する）下で、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、パラジウム錯体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩（例えばヨウ化銅（Ｉ））で処理することによって、アルキン（さらに置換され得る、またはされ得ない）と結合させることができる。別の例では、スティル反応を用いて、このような環系を、適切な条件（例えば、５０〜１２０℃等に加熱する）下で、適切な溶媒（例えばジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中、塩（例えばハロゲン化銅（Ｉ））の存在下または非存在下で、パラジウム錯体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で、有機スズ化合物（例えばアルキニルスズまたはアルケニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナン）で処理することによって、アルケンと結合させることができる。
【００７２】
特定の酸化手法には、脱水素化および芳香族化、脱カルボキシル化およびある特定の官能基への酸素の付加が含まれる。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化によって調製することができる。例えば、アルコールは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えばデス・マーチン・ペルヨージナン）で処理することができる。例えば塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドで処理し、その後アミン（例えばトリエチルアミン）の付加によってクエンチするといった代替的酸化条件を使用することができる。このような反応は、適切な溶媒（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、適切な条件（例えば室温より低く、例えば−７８℃に冷却し、その後室温まで暖める）下で、実施することができる。別の例では、硫黄原子は、周囲温度付近で不活性溶媒（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で酸化剤（例えばペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）を用いて、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【００７３】
特定の還元手法には、特定の官能基からの酸素原子の除去、あるいは芳香環またはヘテロ芳香環を含む不飽和化合物の飽和（または部分飽和）が含まれる。例えば、金属水素化物（例えばメタノールなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、還元によって、対応するエステルまたはアルデヒドから第一級アルコールを生成することができる。あるいは、金属水素化物（例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウム）を用いて、還元により、対応するカルボン酸からＣＨ２ＯＨ基を生成することができる。別の例では、ニトロ基は、溶媒（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはアルコール、例えばメタノール）中で、金属触媒（例えば炭素などの固体支持体上のパラジウム）の存在下での接触水素化によって、あるいは酸（例えば酢酸または塩酸）の存在下で、金属（例えば亜鉛、スズまたは鉄）を用いた化学的還元によって、アミンに還元することができる。さらなる例では、ニトリルの還元によって、例えば溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中および適当な条件（例えば室温より低く、例えば−７８℃に冷却し、または例えば加熱還流する）下での、金属触媒（例えば炭素などの固体支持体上のパラジウム）、またはラネーニッケルの存在下での接触水素化によって、アミンを得ることができる。
【００７４】
式Ｉ（例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）の化合物の塩は、従来の手順を用いて、適当な溶媒、または溶媒の混合物（例えばエーテル、例えば、ジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール、または水性溶媒）中で、式Ｉの化合物と適切な酸または塩基との反応によって調製することができる。式Ｉの化合物の塩は、従来のイオン交換クロマトグラフィー手順を用いた処理によって、他の塩と交換することができる。
【００７５】
式Ｉの化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分離するために任意の適当な従来の手順を使用することによって、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。例えば、ジアステレオ異性体誘導体（例えば塩）は、式Ｉの化合物の鏡像異性体（例えばラセミ化合物）と適切なキラル化合物（例えばキラル塩基）の混合物の反応によって生成することができる。ジアステレオ異性体は、次いで、任意の従来の手段、例えば結晶化によって分離でき、所望の鏡像異性体が回収され得る（例えば、ジアステレオ異性体が塩である場合、酸を用いた処理により）。あるいは、エステルのラセミ混合物は、種々の生体触媒を用いて動的加水分解によって分割することができる（例えば、Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000を参照のこと）。
【００７６】
別の分割プロセスでは、式Ｉの化合物のラセミ化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。あるいは、特定の鏡像異性体は、上記のプロセスのうちの１つにおいて、適切なキラル中間体を用いることによって得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶化および他の従来の分離手順も、中間体または最終生成物に使用でき、この場合、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい。
【００７７】
ＩＩ．方法
本開示の別の態様は、ＮＭＤＡ受容体の活性をモジュレートする方法を提供する。こうした方法は、例えば、本明細書に記載された化合物に前記受容体を曝露することを含み得る。いくつかの実施形態では、前述の方法のうちの１つまたは複数によって利用された化合物は、本明細書に記載されたジェネリック、サブジェネリック、または特定の化合物、例えば式Ｉの化合物のうちの１つである。ＮＭＤＡ受容体をモジュレートするための本明細書に記載された化合物の能力は、当技術分野で既知および／または本明細書に記載の手順によって評価することができる。
【００７８】
ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の開示された化合物を投与することによって、それを必要とする患者における神経系の疾患および／または障害を治療および回復する方法を提供する。例示的な神経系の疾患および障害には、さらに後述の精神医学的疾患、神経疾患、および神経発達障害が含まれる。
【００７９】
一実施形態では、例示的な精神医学的疾患は、統合失調症である。統合失調症は、３つの症状ドメイン：陽性（精神病、幻覚、妄想）、陰性（引きこもり）、および認知性（全体的な認知能力の低下）を含む衰弱性精神障害である。統合失調症の陽性症状は、通常成人期の早期に現れ、抗精神病薬物治療で治療する。しかしながら、認知障害は、重篤であり、青年期の前駆期に現れ、抗精神病治療に耐性があり、全体機能障害（独立して生活する能力がない、失業など）によって測定される生涯能力障害の主原因である。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、統合失調症の原因の主要な仮説である。この仮説は、臨床薬理学、電気生理学、イメージング、認知、計算論的神経科学、神経解剖学的研究、遺伝学を含む、実質的な臨床的証拠によって裏付けられている。特に、数行の証拠は、統合失調症におけるＧｌｕＮ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体の機能低下を意味する。
【００８０】
本開示は、有効量の開示された化合物を投与することを含む、それを必要とする患者における、陽性、陰性、および認知性症状を含む、統合失調症を治療する方法を本明細書に提供する。例えば、本明細書に提供されているのは、このような患者に有効量の開示された化合物を投与することによって、承認された抗精神病薬物治療、例えば統合失調症における認知障害の治療、によって十分に治療されていない患者の陽性、陰性、および認知性症状を回復する方法である。
【００８１】
また、本明細書に提供されているのは、このような患者に有効量の開示された化合物を投与することによって、認知機能および全体機能を改善し、かつ／または統合失調症を発症するリスクがある人々において統合失調症の発症を実質的に予防する方法である。
【００８２】
本明細書において企図されているのは、それだけには限らないが、双極性障害、強迫性障害、不快気分障害（dysphobic disorder）、気分変調性障害、精神病性うつ病、心的外傷後ストレス障害、および他の不安障害に罹患している人々を含む、認知障害および情緒障害ならびに大うつ病性障害を含む例示的な精神医学的障害に関連する他の症状を治療および／または回復する方法である。例えば、本明細書に提供されているのは、開示された化合物を投与することを含む、それを必要とする患者において、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、統合失調症、不安、感覚の回復（amelioration of opiate）、ニコチンおよび／またはエタノール中毒（例えば、そのような中毒を治療する方法またはそのような中毒から離脱する副作用を改善する方法）、脊髄損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、および／または外傷後ストレス症候群を治療する方法である。
【００８３】
他の実施形態では、本明細書に提供されているのは、それだけには限らないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および発作障害に罹患している患者を含む、有効量の開示された化合物を患者に投与することを含む、認知障害および情緒障害ならびに神経疾患の結果として生じる他の症状を治療および／または回復する方法である。
【００８４】
本開示は、それだけには限らないが、レット症候群、注意欠陥多動性障害、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えばフェラン−マクダーミド症候群、および知的障害の他の形態、例えば脆弱Ｘ染色体症候群、結節性硬化症、スミス−レムリ−オピッツ症候群、およびダウン症候群を含む、神経発達障害、例えば、脳の発達異常が原因である機能障害を治療および／または回復する方法を企図している。また、有効量の開示された化合物を投与することを含む、それだけには限らないが抗ＮＭＤＡ受容体脳炎を含む、中枢神経系の感染、毒物もしくは他の生体異物もしくは天然毒素への曝露、および／または自己免疫異常の結果として生じる脳機能異常に罹患している患者を治療するための方法も提供している。
【００８５】
特に、ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載された化合物、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、上記医学的適応症の治療、予防、および／または発達の予防の方法を提供する。
【００８６】
ある特定の実施形態では、前述の方法のうちの１つまたは複数によって利用される化合物は、本明細書に記載されたジェネリック、サブジェネリック、または特定の化合物、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のうちの１つである。
【００８７】
開示された化合物は、最適な薬効を提供する投与量でこうした治療を必要とする患者に投与することができる。任意の特定の用途に使用するのに必要とされる用量は、選択した特定の化合物または組成物に関してだけでなく、投与経路、治療対象となる症状の性質、患者の年齢および症状、同時投薬またはその後患者が従う特別な食事、および当業者が認識するであろう他の因子に関してもまた、患者間で変わり、適切な投与量は最終的に担当医の裁量であることが理解されよう。上記の臨床症状および疾患を治療するために、本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位用量製剤として、経口、皮下、局所、非経口的に、吸入スプレー剤によって、または経直腸的に投与することができる。非経口投与には、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または注入法が含まれ得る。
【００８８】
治療は、要望通りに、長い期間または短い期間継続することができる。組成物は、１日当たり１〜４回またはそれ以上の回数のレジメンで投与され得る。適当な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約１年、または無期限であってよい。治療レジメンは、その間に認知機能および／または情緒機能を維持するのに十分な用量が投与される矯正期を含んでいてよく、また、その間に、例えば、認知機能および／または情緒機能の欠損を予防するのに十分な低用量が投与される維持期が続き得る。適当な維持容量は、本明細書で提供される用量範囲のより低い部分に見られる可能性が高いが、矯正および維持用量は、本明細書の開示に基づいて、過度の実験をしないで、当業者によって個々の対象に関して容易に確立され得る。
【００８９】
ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所、口腔内頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣、またはエアゾール投与に適したものが含まれるが、任意の所与の場合における最も適当な剤形は、治療対象となる症状の程度および重症度、ならびに使用されている特定の化合物の性質によって決まるはずである。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化され、かつ／または経口または皮下投与のために製剤化され得る。
【００９０】
本発明の例示的な医薬組成物は、医薬調製物の形態で、例えば、固体、半固体または液体形態で使用することができ、これらは、外部、経腸または非経口適用に適した有機もしくは無機担体または賦形剤と混合して、有効成分として１種または複数の本発明の化合物を含有する。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適した任意の他の形態のために、通常非毒性の薬学的に許容される担体と配合することができる。活性な対象化合物は、疾患の過程または症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で、医薬組成物中に含まれている。
【００９１】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分は、医薬担体、例えば、従来の製錠成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物、またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均質混合物を含有する固体前製剤化（preformulation）組成物を形成することができる。これらの前製剤化組成物が均質であると言及する場合、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得るように、有効成分組成物全体に均等に分散されていることを意味する。
【００９２】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えばグリセリン；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物は、緩衝剤も含んでいてよい。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
【００９３】
錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適当な機械で成形することによって作製することができる。錠剤、および他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングを用いて、割線を入れても調製してもよい。
【００９４】
吸入または吹入のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。対象組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタン、シクロデキストリンおよびその混合物の脂肪酸エステルを含有していてもよい。
【００９５】
懸濁剤は、対象組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにその混合物を含有していてもよい。
【００９６】
直腸または膣投与のための製剤は、坐剤として提供され、これは、対象組成物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種もしくは複数の適当な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することによって調製でき、また室温では固体だが、体温では液体であり、したがって、体腔中で溶融し、有効物質を放出するはずである。
【００９７】
対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合することができる。
【００９８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば動物および野菜脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有していてもよい。
【００９９】
粉末剤およびスプレー剤は、対象組成物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有していてもよい。スプレー剤は、追加として、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有していてもよい。
【０１００】
本発明の組成物および化合物は、代わりにエアゾールによって投与することができる。これは、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調製物または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁剤を使用することができる。音波ネブライザーは、対象組成物中に含有されている化合物の分解を生じ得る剪断への薬剤の曝露を最小限にするため、使用され得る。通常、水性エアゾールは、対象組成物の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件によって変わるが、通常非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが含まれる。エアゾールは、一般に等張液から調製される。
【０１０１】
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、対象組成物と、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る、１種または複数の薬学的に許容される無菌の等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、あるいは使用直前に無菌の注射可能溶液または分散液に再構成され得る無菌粉末とを併せて含む。
【０１０２】
本発明の医薬組成物に使用され得る適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが含まれる。適切な流動度は、例えば、コーティング物質、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、開示された化合物および腸溶性物質；ならびにその薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸製剤を提供する。腸溶性物質は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり特定のｐＨにおいて腸液中で主に可溶性であるポリマーを意味する。小腸は、胃と大腸の間の胃腸管（消化管）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、また遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性物質は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまで可溶性ではない。例示的な腸溶性物質には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、セラックおよびコーパルコロホリウム、ならびにいくつかの市販されている腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が含まれる。上記の物質のそれぞれの溶解度は、既知であるか、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで容易に確定することができる。前記は、考えられる物質のリストであるが、開示の利益を有する当業者は、それが包括的ではなく、本発明の目的に合う他の腸溶性物質が存在することを認識するであろう。
【０１０４】
本開示の医薬組成物は、開示された化合物が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって投与することもできる。開示された化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（polyhydroxyethylaspanamidephenol）、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示された化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマーと結合され得る。一実施形態では、開示された化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートと共有結合していない。
【０１０５】
有利には、本発明は、例えば、開示されたＮＭＤＡモジュレーターを必要とする消費者が使用するためのキットも提供する。このようなキットには、上記のような適当な剤形と、炎症を調節、軽減または防止するためのこのような剤形を使用する方法を記載した使用説明書が含まれる。使用説明書は、消費者または医療関係者が当業者に既知の投与モードに従って剤形を投与するように指示する。このようなキットは、有利には、単一または複数のキット単位で包装および販売され得る。このようなキットの一例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広範に使用されている。ブリスター包装は、一般に、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で被覆されている比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチック箔にくぼみが形成される。くぼみは、包装されるべき錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次いで、錠剤またはカプセル剤は、くぼみに置かれ、比較的堅い材料のシートが、くぼみが形成された方向と反対側の箔の面で、プラスチック箔に対して密封される。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強度が、くぼみに手で圧力を加えて、それによりくぼみの場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセル剤がブリスター包装から取り出され得るようなものである。錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出され得る。
【０１０６】
例えば、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日付に対応する数字を錠剤またはカプセル剤の隣に付ける形でキットに記憶補助を提供することが望ましいかもしれない。このような記憶補助の別の例は、例えば、以下のようにカードに印刷されたカレンダーである「第一週、月、火、・・・など、第二週、月、火、・・・など」。記憶補助の他の変形形態は、容易に明らかになるであろう。「１日量」は、所与の日に摂取すべき単一錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってよい。また、第１の化合物の１日量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなるが、第２の化合物の１日量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなり、逆の場合もある。記憶補助は、これを反映すべきである。
［実施例］
【０１０７】
本明細書に記載された化合物は、本明細書に含有される教示および当技術分野で既知の合成手順に基づいて、いくつかの方法で調製することができる。後述の合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を含む、提案した全ての反応条件は、特に指示がない限り、その反応に標準的な条件となるように選択できることが理解されたい。分子の種々の部分に存在する官能基は、提案した試薬および反応と適合していなければならないことが、有機合成の当業者には理解されよう。反応条件に適合しない置換基は、当業者には明らかであり、したがって代わりの方法が示されている。実施例のための出発原料は、市販されているかまたは既知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
【０１０８】
本明細書で「中間体」と特定されている少なくともいくつかの化合物は、本発明の化合物として企図されている。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表されている。以下の略語を使用している：ｂｒ＝幅広なシグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｄｄ＝二重の二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
Ａ．チエノピリドン類の調製
［実施例１］
【０１１０】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０１１１】
【化１０】
2018536685.tif 000011
【０１１２】
ステップ−１：
【０１１３】
【化１１】
2018536685.tif 000012
３−ブロモ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
乾燥アセトン（１０ｍＬ）中の３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．９６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物である３−ブロモ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．４ｇ、収率９４．５９％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４０．９９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４０．９。
【０１１４】
ステップ２：
【０１１５】
【化１２】
2018536685.tif 000013
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジオキサン：水（５ｍＬ、４：１）中の３−ブロモ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（０．１３９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をアルゴンで１５分間パージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１２ｇ、収率６２．１７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.48 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４１．０６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４４１。ＨＰＬＣ純度：９８．３６％
【０１１６】
【表１】
2018536685.tif 000014
［実施例４］
【０１１７】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０１１８】
【化１３】
2018536685.tif 000015
【０１１９】
ステップ−１：
【０１２０】
【化１４】
2018536685.tif 000016
エチル２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
乾燥アセトン（２０ｍＬ）中の３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ酢酸エチル（０．９６ｍＬ  ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物であるエチル２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（１．８ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１５．９６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１６．０。
【０１２１】
ステップ−２：
【０１２２】
【化１５】
2018536685.tif 000017
２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフラン：水混合物（１０ｍＬ、１：１）中のエチル２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（１．８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、ｐＨを、１．５Ｎ塩酸を用いて約２に調整した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物である２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（１．１ｇ、収率６５．０１％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２８７．９３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２８７．９。
【０１２３】
ステップ−３：
【０１２４】
【化１６】
2018536685.tif 000018
調製  ３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（１．３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン（３×１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物である３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．３６ｇ、収率７３．４６％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５８．９８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５９。
【０１２５】
ステップ−４：
【０１２６】
【化１７】
2018536685.tif 000019
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジオキサン：水混合物（５ｍＬ、４：１）中の３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３１ｇ、収率２０．３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.49 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 3.86-3.26 (m, 4H), 2.30-1.91 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４５９．０５；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５９。ＨＰＬＣ純度：９８．８５％
【０１２７】
【表２−１】
2018536685.tif 000020
【０１２８】
【表２−２】
2018536685.tif 000021
【０１２９】
【表２−３】
2018536685.tif 000022
【０１３０】
【表２−４】
2018536685.tif 000023
【０１３１】
【表２−５】
2018536685.tif 000024
【０１３２】
【表２−６】
2018536685.tif 000025
【０１３３】
【表２−７】
2018536685.tif 000026
【０１３４】
【表２−８】
2018536685.tif 000027
【０１３５】
【表２−９】
2018536685.tif 000028
【０１３６】
【表２−１０】
2018536685.tif 000029
[実施例２４]
【０１３７】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０１３８】
【化１８】
2018536685.tif 000030
【０１３９】
ステップ−１：
【０１４０】
【化１９】
2018536685.tif 000031
エチル３−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパノエートの調製：
室温の乾燥アセトン（２５ｍＬ）中の３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモプロパン酸エチル（１．１ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル３−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパノエート（０．１４ｇ、収率９％）を黄色液体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３２９．９７；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３０．０。
【０１４１】
ステップ−２：
【０１４２】
【化２０】
2018536685.tif 000032
３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン酸の調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（１０ｍＬ、４：１）中のエチル３−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパノエート（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、０℃にて１．５Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン酸（０．０６ｇ、収率３５％）を黒色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０２．０１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０２．０。
【０１４３】
ステップ−３：
【０１４４】
【化２１】
2018536685.tif 000033
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン酸（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０２８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．１４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):  7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23-5.42 (m, 1H), 4.11 (brs, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H),（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７３．０６、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７３．０、ＨＰＬＣ純度：９９．３６％。
【０１４５】
【表３−１】
2018536685.tif 000034
【０１４６】
【表３−２】
2018536685.tif 000035
【０１４７】
【表３−３】
2018536685.tif 000036
【０１４８】
【表３−４】
2018536685.tif 000037
【０１４９】
【表３−５】
2018536685.tif 000038
【０１５０】
【表３−６】
2018536685.tif 000039
【０１５１】
【表３−７】
2018536685.tif 000040
【０１５２】
【表３−８】
2018536685.tif 000041
【０１５３】
【表３−９】
2018536685.tif 000042
【０１５４】
【表３−１０】
2018536685.tif 000043
【０１５５】
【表３−１１】
2018536685.tif 000044
【０１５６】
【表３−１２】
2018536685.tif 000045
【０１５７】
【表３−１３】
2018536685.tif 000046
【０１５８】
【表３−１４】
2018536685.tif 000047
【０１５９】
【表３−１５】
2018536685.tif 000048
【０１６０】
【表３−１６】
2018536685.tif 000049
【０１６１】
【表３−１７】
2018536685.tif 000050
【０１６２】
【表３−１８】
2018536685.tif 000051
【０１６３】
【表３−１９】
2018536685.tif 000052
【０１６４】
【表３−２０】
2018536685.tif 000053
【０１６５】
【表３−２１】
2018536685.tif 000054
【０１６６】
【表３−２２】
2018536685.tif 000055
【０１６７】
【表３−２３】
2018536685.tif 000056
【０１６８】
【表３−２４】
2018536685.tif 000057
【０１６９】
【表３−２５】
2018536685.tif 000058
【０１７０】
【表３−２６】
2018536685.tif 000059
［実施例９３］
【０１７１】
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製：
【０１７２】
【化２２】
2018536685.tif 000060
アセトン（５ｍＬ）中の２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．０４ｇ、０２８ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３日間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（分析方法：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）、移動相（Ａ）：水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：０．７５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物である２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（０．０１ｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.62-7.60 (m, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 6.96-6.32 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４３３．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３３．０。ＨＰＬＣ純度：９９．５５％。
［実施例９４］
【０１７３】
５−（２−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０１７４】
【化２３】
2018536685.tif 000061
０℃に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（２−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３３ｇ、収率３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 (d, J = 8 Hz, 1H) 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.37 (brs, 2H), 1.29 (s, 3H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２２．０５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２２．０、ＨＰＬＣ純度：９６．０９％。
【０１７５】
【表４−１】
2018536685.tif 000062
【０１７６】
【表４−２】
2018536685.tif 000063
［実施例９８および９９］
【０１７７】
７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンおよび３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルの調製：
【０１７８】
【化２４】
2018536685.tif 000064
【０１７９】
ステップ−１：
【０１８０】
【化２５】
2018536685.tif 000065
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（２０ｍＬ、４：１）中の３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．５５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．７３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．７４ｇ、収率９４％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３３０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３０．０。
【０１８１】
ステップ−２：
【０１８２】
【化２６】
2018536685.tif 000066
７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．７８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．８２ｇ、収率８５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０７．９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０７．０。
【０１８３】
ステップ−３：
【０１８４】
【化２７】
2018536685.tif 000067
７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
乾燥アセトン（８０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．６５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．２ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (brs, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.273.24 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５１９．０、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５１９．０、ＨＰＬＣ純度：９９．０４％。
【０１８５】
ステップ−４：
【０１８６】
【化２８】
2018536685.tif 000068
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、シアン化亜鉛（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（０．００９ｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．１ｇ、収率５５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H)（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６６．０５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４６６．０、ＨＰＬＣ純度：９９．４６％。
【０１８７】
【表５】
2018536685.tif 000069
［実施例１０１］
【０１８８】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−シクロプロピル−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０１８９】
【化２９】
2018536685.tif 000070
ジオキサン：水混合物（８ｍＬ、４：１）中の７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．０３７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを１０分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−シクロプロピル−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１８ｇ、収率１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.92-1.82 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８１．０９、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４８１．１。ＨＰＬＣ純度：９９．９４％。
【０１９０】
【表６−１】
2018536685.tif 000071
【０１９１】
【表６−２】
2018536685.tif 000072
［実施例１０６］
【０１９２】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０１９３】
【化３０】
2018536685.tif 000073
ジオキサン（１２ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを１０分間パージした。次いで、トリメチルボロキシン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラムｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１２／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３３ｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.27 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４５５．０７、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５５．１、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％。
【０１９４】
【表７】
2018536685.tif 000074
［実施例１０８および１０９］
【０１９５】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシイミドアミドおよび３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０１９６】
【化３１】
2018536685.tif 000075
【０１９７】
ステップ−１：
【０１９８】
【化３２】
2018536685.tif 000076
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシイミドアミドの調製：
エタノール（２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン、続いてジクロロメタン中５％メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシイミドアミド（０．９ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.48 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８３．１０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４８３．１。ＨＰＬＣ純度：９９．０２％。
【０１９９】
ステップ−２：
【０２００】
【化３３】
2018536685.tif 000077
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
オルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシイミドアミド（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を水、ヘキサンで再度洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９３．０９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９３．１。ＨＰＬＣ純度：９９．８４％。
【０２０１】
【表８】
2018536685.tif 000078
［実施例１１１および１１２］
【０２０２】
調製  ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンおよび３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン：
【０２０３】
【化３４】
2018536685.tif 000079
【０２０４】
ステップ−１：
【０２０５】
【化３５】
2018536685.tif 000080
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５ｇ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０５ｇ）、続いて濃塩酸（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１２ｇ、収率２２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 5.47-5.23 (m, 2H), 4.87-4.68 (m, 2H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 3.86-3.27 (m, 4H), 2.30-1.90 (m, 2H),（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７３．０９、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７３．２。ＨＰＬＣ純度：９８．１４％。
【０２０６】
ステップ−２：
【０２０７】
【化３６】
2018536685.tif 000081
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドの調製：
ジオキサン（８ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化マンガン（０．０８２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０３５ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７１．０７、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７１．１。
【０２０８】
ステップ−３：
【０２０９】
【化３７】
2018536685.tif 000082
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．０６ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）、続いてピロリジン（０．１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０２４ｇ、収率２１％）を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 5.39-5.17 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H); 3.92-3.79 (m, 2H), 3.77-3.49 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.40-2.03 (m, 2H), 1.80 (s, 4H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５２６．１５；（Ｍ＋１）実測値：５２６．３。ＨＰＬＣ純度：９９．９３％。
［実施例１１３］
【０２１０】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシイミドアミドの調製：
【０２１１】
【化３８】
2018536685.tif 000083
酢酸（２０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシイミドアミド（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、トリエチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（０．０１ｇ、０．０００１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより７に調整した。沈殿した固体を濾過した。固体をジクロロメタン中５％メタノールに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトベッドに通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗化合物を得、これをｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシイミドアミド（０．０３８ｇ、収率１３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 6.14 (brs, 2H), 4.72 ( s, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).２ＨはＤＭＳＯ水ピークと合流している。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６７．１１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４６７．１。ＨＰＬＣ純度：９８．８１％。
［実施例１１４］
【０２１２】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０２１３】
【化３９】
2018536685.tif 000084
【０２１４】
ステップ−１：
【０２１５】
【化４０】
2018536685.tif 000085
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（２０ｍＬ、４：１）中の３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．５５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．７３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２］（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．７４ｇ、収率９４％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３３０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３０．０。
【０２１６】
ステップ−２：
【０２１７】
【化４１】
2018536685.tif 000086
７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４．２３ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３９ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である７−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．８２ｇ、収率８５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９１．９３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９１．９。
【０２１８】
ステップ−３：
【０２１９】
【化４２】
2018536685.tif 000087
４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの調製：
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（４．１ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸銀（３．８８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．６ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．７ｇ、収率７２．０％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８１．９８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４８２．０。
【０２２０】
ステップ−４：
【０２２１】
【化４３】
2018536685.tif 000088
４−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの調製：
トルエン（２０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．７５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム第三ブトキシド（０．４４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴンで１０分間パージした。次いで、ピロリジン（０．３ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０９３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（０．０７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である４−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．５５ｇ、収率７５％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７３．１２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７３．１。
【０２２２】
ステップ−５：
【０２２３】
【化４４】
2018536685.tif 000089
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
４−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１３ｇ、収率９９．０％）を紫色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８３．０８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８３．１。
【０２２４】
ステップ−６：
【０２２５】
【化４５】
2018536685.tif 000090
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
乾燥アセトン（２０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．０７５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−７−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．００６ｇ、収率４．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 1.89 (t, J=6.4Hz, 6H), 1.78-1.73 (q, 2H).２ＨはＤＭＳＯ水と合流している。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４９４．１４、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４９４．１。ＨＰＬＣ純度：９９．８０％。
【０２２６】
【表９】
2018536685.tif 000091
［実施例１１６］
【０２２７】
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０２２８】
【化４６】
2018536685.tif 000092
【０２２９】
ステップ−１：
【０２３０】
【化４７】
2018536685.tif 000093
７−（クロロメチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物である７−（クロロメチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１２ｇ、粗製）を無色液体として得た。粗製物を精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。
【０２３１】
ステップ−２：
【０２３２】
【化４８】
2018536685.tif 000094
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン（１．２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、アセトニトリル（５ｍＬ）中の７−（クロロメチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、粗製）の溶液を添加し、反応混合物をオービタルシェーカーにおいて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中６％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である７−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．００９ｇ、収率７％）を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H); 4.86-4.68 (m, 2H), 3.82-3.47 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.47-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 6H),（Ｍ＋Ｈ）計算値：５００．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５００．１。ＨＰＬＣ純度：９６．２９％。
［実施例１１７］
【０２３３】
７−（（ジエチルアミノ）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：
【０２３４】
【化４９】
2018536685.tif 000095
アセトニトリル（８ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（１．２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、アセトニトリル（５ｍＬ）中の７−（クロロメチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０６ｇ、粗製）の溶液を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分析方法：ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：０．７５ｍｌ／分）により精製して、表題化合物である７−（（ジエチルアミノ）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．００７ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.42 (brs, 1H), 7.81-7.76 (m, 4H), 7.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.49-5.24 (m, 1H); 4.94-4.76 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.89-3.59 (m, 4H), 3.20 (brs, 4H), 2.30-1.952 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５２８．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５２８．２。ＨＰＬＣ純度：９９．５２％。
［実施例１１８］
【０２３５】
７−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０２３６】
【化５０】
2018536685.tif 000096
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０８４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゼチジン塩酸塩（０．０９５、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、アセトニトリル（５ｍＬ）中の７−（クロロメチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、粗製）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である７−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．００６ｇ、収率５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.77 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H); 5.48-5.23 (m, 1H), 4.86-4.68 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6 Hz, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５１２．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５１２．１。ＨＰＬＣ純度：９８．６４％。
【０２３７】
【表１０−１】
2018536685.tif 000097
【０２３８】
【表１０−２】
2018536685.tif 000098
【０２３９】
【表１０−３】
2018536685.tif 000099
［実施例１２６］
【０２４０】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（メトキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０２４１】
【化５１】
2018536685.tif 000100
０℃に冷却したテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．０６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（メトキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０２２ｇ、収率２６％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69 (brs, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 5.3-5.18 (m, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 3H), 3.89-3.49 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.37-2.10 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８７．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４８７．１、ＨＰＬＣ純度：９９．８６％。
【０２４２】
【表１１−１】
2018536685.tif 000101
【０２４３】
【表１１−２】
2018536685.tif 000102
【０２４４】
【表１１−３】
2018536685.tif 000103
［実施例１３３］
【０２４５】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０２４６】
【化５２】
2018536685.tif 000104
【０２４７】
ステップ−１：
【０２４８】
【化５３】
2018536685.tif 000105
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５ｇ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０５ｇ）、続いて濃塩酸（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１２ｇ、収率２２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 5.47-5.23 (m, 2H), 4.87-4.68 (m, 2H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 3.86-3.27 (m, 4H), 2.30-1.90 (m, 2H),（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７３．０９、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７３．２。ＨＰＬＣ純度：９８．１４％。
【０２４９】
ステップ−２：
【０２５０】
【化５４】
2018536685.tif 000106
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドの調製：
ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．８２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化マンガン（３．３５ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１．５３ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H); 5.7-5.24 (m, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H); 3.77-3.62 (m, 2H), 2.47-2.07 (m, 2H),（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７１．０；（Ｍ＋１）実測値：４７１．０。ＨＰＬＣ純度：９８．８７％。
【０２５１】
ステップ−３：
【０２５２】
【化５５】
2018536685.tif 000107
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（０．１３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（１ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０６ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.70 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 5.49-5.23 (m, 2H), 4.88-4.68 (m, 3H); 3.82-3.48 (m, 4H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８７．１；（Ｍ＋１）実測値：４８７．３。ＨＰＬＣ純度：９９．４１％。
【０２５３】
ステップ−４：
【０２５４】
【化５６】
2018536685.tif 000108
７−アセチル−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（１ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化マンガン（０．０８９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である７−アセチル−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H); 5.38-5.03 (m, 1H), 4.99-4.85 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.63-3.27 (m, 2H), 2.47 (s, 3H) 2.30-2.09 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８５．０；（Ｍ＋１）実測値：４８５．１。ＨＰＬＣ純度：９９．６５％。
【０２５５】
ステップ−５：
【０２５６】
【化５７】
2018536685.tif 000109
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の７−アセチル−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエトキシエタン中３Ｍメチルリチウム（０．５７ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０）により精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２３ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。1H-NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.86-4.68 (m, 2H); 3.84-3.483.51 (m, 4H), 2.47-2.07 (m, 2H). 1.52 (s, 6H),（Ｍ＋Ｈ）計算値：５０１．１；（Ｍ＋１）実測値：５０１．１。ＨＰＬＣ純度：９９．４０％。
［実施例１３４］
【０２５７】
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドオキシムの調製：
【０２５８】
【化５８】
2018536685.tif 000110
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１３９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である（Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドオキシム（０．０５ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.77 (d, J =  8.8 Hz, 3H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H); 4.92-4.76 (m, 2H), 3.88-3.46 (m, 4H), 2.30-2.06 (m, 2H),（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８６．０、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４８６．１。ＨＰＬＣ純度：９８．１９％。
［実施例１３５］
【０２５９】
（Ｚ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０２６０】
【化５９】
2018536685.tif 000111
メタノール（１０ｍＬ）中の７−アセチル−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるＺ）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０２２ｇ、収率１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.49-5.24 (m, 1H); 4.96-4.4.79 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 4H), 2.30-1.9 (m, 5H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５００．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５００．１。ＨＰＬＣ純度：９６．７２％。
［実施例１３６］
【０２６１】
３−クロロ−５−（５−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピコリノニトリルの調製：
【０２６２】
【化６０】
2018536685.tif 000112
【０２６３】
ステップ−１：
【０２６４】
【化６１】
2018536685.tif 000113
エチル２−（３−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．１０１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を添加した。次いで、反応物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中６５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（３−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．１ｇ、収率８４％）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７４．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７４．０。
【０２６５】
ステップ−２：
【０２６６】
【化６２】
2018536685.tif 000114
２−（３−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフラン：水混合物（１０ｍＬ、１：１）中のエチル２−（３−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０５６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、１．５Ｎ塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である２−（３−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．０８ｇ、収率８７％）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４６．００；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４６．０。
【０２６７】
ステップ−３：
【０２６８】
【化６３】
2018536685.tif 000115
３−クロロ−５−（５−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピコリノニトリルの調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（３−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−４−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（０．０５７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．２６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ［分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、定組成：（５０：５０）］により精製して、表題化合物である３−クロロ−５−（５−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピコリノニトリル（０．０３ｇ、収率３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 1.57 (d, J = 22 Hz, 3H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４１７．０５；（Ｍ＋１）実測値：４１７．１。ＨＰＬＣ純度９９．４７％。
【０２６９】
【表１２−１】
2018536685.tif 000116
【０２７０】
【表１２−２】
2018536685.tif 000117
【０２７１】
【表１２−３】
2018536685.tif 000118
【０２７２】
【表１２−４】
2018536685.tif 000119
Ｂ．ピロロピリミジノン類の調製
［実施例１４８および１４９］
【０２７３】
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンおよび５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−フルオロエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
【０２７４】
【化６４】
2018536685.tif 000120
【０２７５】
ステップ１：
【０２７６】
【化６５】
2018536685.tif 000121
５−ブロモ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（５．５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（ビス−トリメチルシリル）アセトニトリル（１８．２２ｇ、８９．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７．２４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である５−ブロモ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（６．２６ｇ、粗製）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２１３．９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２１４．０。
【０２７７】
ステップ２：
【０２７８】
【化６６】
2018536685.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボキシレートの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（７．１ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．４０６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ））および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）２Ｏ］（６．４６ｍＬ、２８．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボキシレートをオフホワイトの固体（８．１ｇ、粗製）として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１４．１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１４．０。
【０２７９】
ステップ３：
【０２８０】
【化６７】
2018536685.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボキシレートの調製：
アセトン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（４．２５ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２８ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート（３．４９ｇ、収率６６．７％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４００．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４００．０。
【０２８１】
ステップ４：
【０２８２】
【化６８】
2018536685.tif 000124
２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸の調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（３２ｍＬ、４：１）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．１６７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層を、０℃で１．５Ｎ塩酸を用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物である２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸（１．１ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７２．０２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７２．０。
【０２８３】
ステップ５：
【０２８４】
【化６９】
2018536685.tif 000125
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２１ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでプロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．６０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．２３ｇ、収率４０．３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H).Ｍ＋Ｈ計算値：４２５．０９；Ｍ＋Ｈ実測値：４２５．１。ＨＰＬＣ純度：９８．５５％。
【０２８５】
ステップ６：
【０２８６】
【化７０】
2018536685.tif 000126
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−フルオロエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
アセトン（１５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（０．０７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（０．７８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を５５℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をアセトンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中１．５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−フルオロエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０１１ｇ、収率１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.19-8.16 (m , 2H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H).Ｍ＋Ｈ計算値：４７１．１１；Ｍ＋Ｈ実測値：４７１．０。ＨＰＬＣ純度：９５．０２％。
【０２８７】
【表１３−１】
2018536685.tif 000127
【０２８８】
【表１３−２】
2018536685.tif 000128
【０２８９】
【表１３−３】
2018536685.tif 000129
【０２９０】
【表１３−４】
2018536685.tif 000130
【０２９１】
【表１３−５】
2018536685.tif 000131
【０２９２】
【表１３−６】
2018536685.tif 000132
【０２９３】
【表１３−７】
2018536685.tif 000133
【０２９４】
【表１３−８】
2018536685.tif 000134
【０２９５】
【表１３−９】
2018536685.tif 000135
【０２９６】
【表１３−１０】
2018536685.tif 000136
【０２９７】
【表１３−１１】
2018536685.tif 000137
【０２９８】
【表１３−１２】
2018536685.tif 000138
［実施例１８５］
【０２９９】
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−メトキシエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
【０３００】
【化７１】
2018536685.tif 000139
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０６８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌して、沈殿物を得た。沈殿した固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン中１．５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−メトキシエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０２８ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.18- 8.14 (m , 2H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).Ｍ＋Ｈ計算値：４８３．１３；Ｍ＋Ｈ実測値：４８３．３。ＨＰＬＣ：９７．２４％。
【０３０１】
【表１４−１】
2018536685.tif 000140
【０３０２】
【表１４−２】
2018536685.tif 000141
［実施例１９０］
【０３０３】
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−シクロプロピル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
【０３０４】
【化７２】
2018536685.tif 000142
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．１１２ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を空気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を４５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−シクロプロピル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０１１ｇ、収率１２．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):  8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.53 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09-1.03 (m, 4H);２ＨはＤＭＳＯ水に合流している。Ｍ＋Ｈ計算値：４６５．１２；Ｍ＋Ｈ実測値：４６５．０。ＨＰＬＣ純度：９８．２２％。
【０３０５】
【表１５−１】
2018536685.tif 000143
【０３０６】
【表１５−２】
2018536685.tif 000144
［実施例１９４］
【０３０７】
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
【０３０８】
【化７３】
2018536685.tif 000145
【０３０９】
ステップ−１：
【０３１０】
【化７４】
2018536685.tif 000146
７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（０．１１９ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．２２１ｇ、粗製）をガム状液体として得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。
【０３１１】
ステップ−２：
【０３１２】
【化７５】
2018536685.tif 000147
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．２２０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、５／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０、波長：２５４ｎｍ）により精製して、表題化合物である５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、収率２．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 8.18 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).２ＨはＤＭＳＯ水ピークに合流している。Ｍ＋Ｈ計算値：４６９．１２；Ｍ＋Ｈ実測値：４６９．２。ＨＰＬＣ純度：９９．８７％。
【０３１３】
【表１６−１】
2018536685.tif 000148
【０３１４】
【表１６−２】
2018536685.tif 000149
Ｃ．ピロロピリドン類の調製
［実施例１９８］
【０３１５】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３１６】
【化７６】
2018536685.tif 000150
【０３１７】
ステップ１：
【０３１８】
【化７７】
2018536685.tif 000151
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの調製：
テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（９．１６ｇ、２２８．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中の１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１４．５ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭＣｌ）（４０．６ｍＬ、２２８．７０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ（１５分の時間間隔）添加し、室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２５．９ｇ、収率７５．５％）を黄色液体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２６．１２、（Ｍ＋Ｈ）実測値：２２６．１。
【０３１９】
ステップ２：
【０３２０】
【化７８】
2018536685.tif 000152
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの調製：
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２５．９ｇ、１１４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．５ｇ、１２０．８０ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）上に注ぎ、固体懸濁液を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２６．３３ｇ、粗製）を黄色液体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３０４．０３、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３０４．０。
【０３２１】
ステップ３：
【０３２２】
【化７９】
2018536685.tif 000153
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸の調製：
ピリジン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２６．３３ｇ、８６．５４ｍｍｏｌ）およびマロン酸（１０．８１ｇ、１０３．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン（０．７３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸（１８．０ｇ、収率６０．２％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４６．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４６．０。
【０３２３】
ステップ４：
【０３２４】
【化８０】
2018536685.tif 000154
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロイルアジドの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸（１８．０ｇ、５１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．９８ｍＬ、５７．１８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１２．３２ｍＬ、５７．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合の完了後、混合物を５００ｍＬの氷冷水上に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物である（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロイルアジド（２４．０ｇ、粗製）を褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, J =15.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.48 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.88 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.022 (s, 9H).
【０３２５】
ステップ５：
【０３２６】
【化８１】
2018536685.tif 000155
３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジフェニルエーテル（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロイルアジド（２４．０ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルアミン（１６．９ｍＬ、７１．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃で１０分間撹拌し、温度を１６０℃に上げ、１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、シリカゲル（６０〜１２０）カラムに直接装填した。最初に、カラムをヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去し、次いでジクロロメタン中５％メタノールで溶出して、３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６．０ｇ、収率２７％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４３．０４、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４３．０。
【０３２７】
ステップ６：
【０３２８】
【化８２】
2018536685.tif 000156
エチルエチル２−（３−ブロモ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６．０ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（７．２４ｇ、５２．４３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（３．８８ｍＬ、３４．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−（３−ブロモ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（４．７ｇ、収率６２．８％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２９．０８、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２９．１０。
【０３２９】
ステップ７：
【０３３０】
【化８３】
2018536685.tif 000157
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
１，４−ジオキサン：水の混合物（５０ｍＬ、４：１）中のエチル２−（３−ブロモ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（２．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．５７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を窒素で１０分間パージした。上記混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９３ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中１５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（２．２６ｇ、粗製）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：５０１．１１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０１．１０。
【０３３１】
ステップ８：
【０３３２】
【化８４】
2018536685.tif 000158
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０７１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（０．４４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、粗製）を得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：５５４．１８、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５５４．１。
【０３３３】
ステップ９：
【０３３４】
【化８５】
2018536685.tif 000159
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
トリエチルシラン（０．０５８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）中の３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を１ｍＬのアセトニトリルおよび３ｍＬの水酸化アンモニウムで希釈した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、０℃にて２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ方法（カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ、Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍで、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０）により精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０２ｇ、収率２６．３％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.90 (brs, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２４．１０、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２４．０、ＨＰＬＣ純度：９９．７９％。
【０３３５】
【表１７−１】
2018536685.tif 000160
【０３３６】
【表１７−２】
2018536685.tif 000161
【０３３７】
【表１７−３】
2018536685.tif 000162
【０３３８】
【表１７−４】
2018536685.tif 000163
【０３３９】
【表１７−５】
2018536685.tif 000164
【０３４０】
【表１７−６】
2018536685.tif 000165
［実施例２１１］
【０３４１】
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３４２】
【化８６】
2018536685.tif 000166
【０３４３】
ステップ１：
【０３４４】
【化８７】
2018536685.tif 000167
２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
トリエチルシラン（０．１２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中の２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（trifluro acetic acid）（０．８５ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を１ｍＬのアセトニトリルおよび３ｍＬの水酸化アンモニウムで希釈した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、０℃にて２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、表題化合物である２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．０５ｇ、収率７０．４％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３２１．０４、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３２１．０。
【０３４５】
ステップ２：
【０３４６】
【化８８】
2018536685.tif 000168
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２２−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（０．０７４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０２ｇ、収率３４．５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.73 (s, 1H), 8.13 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７４．１０、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７４．１、ＨＰＬＣ純度：９８．５５％。
【０３４７】
【表１８−１】
2018536685.tif 000169
【０３４８】
【表１８−２】
2018536685.tif 000170
【０３４９】
【表１８−３】
2018536685.tif 000171
【０３５０】
【表１８−４】
2018536685.tif 000172
【０３５１】
【表１８−５】
2018536685.tif 000173
【０３５２】
【表１８−６】
2018536685.tif 000174
［実施例２２４］
【０３５３】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３５４】
【化８９】
2018536685.tif 000175
密封管内で、トルエン（２ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−ブロモピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム一水和物（０．１１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）を室温で添加し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５ｇ、収率５６．８％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.86 (d, J =  8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.50-5.25 (m, 1H), 4.92-4.74 (m, 2H), 3.91-3.32 (m, 4H), 2.30-1.93 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５１９．１１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５１９．１、ＨＰＬＣ純度：９９．６２％
【０３５５】
【表１９−１】
2018536685.tif 000176
【０３５６】
【表１９−２】
2018536685.tif 000177
【０３５７】
【表１９−３】
2018536685.tif 000178
［実施例２３０］
【０３５８】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３５９】
【化９０】
2018536685.tif 000179
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．０８４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を空気で１０分間パージした。次いで、フェニルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を空気の存在下、室温で１６時間、次いで４５℃で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。再度、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、２２０ｎｍでＴ／％Ｂ：０／２０、１２／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０）により精製して、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３５ｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50-5.24 (m, 1H), 4.91-4.74 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 3H), 3.72-3.32 (m, 1H), 2.47-2.12 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５０２．１５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０２．１、ＨＰＬＣ純度９９．９％。
【０３６０】
【表２０−１】
2018536685.tif 000180
【０３６１】
【表２０−２】
2018536685.tif 000181
【０３６２】
【表２０−３】
2018536685.tif 000182
【０３６３】
【表２０−４】
2018536685.tif 000183
［実施例２３８］
【０３６４】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３６５】
【化９１】
2018536685.tif 000184
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．０１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ブロモ（メトキシ）メタン（０．０５８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した生成物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍでＴ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０）により精製して、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７ｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.23 (m, 3H), 4.88-4.72 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.37-2.12 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７０．１４、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７０．１、ＨＰＬＣ純度：９９．０５％
【０３６６】
【表２１−１】
2018536685.tif 000185
【０３６７】
【表２１−２】
2018536685.tif 000186
【０３６８】
【表２１−３】
2018536685.tif 000187
【０３６９】
【表２１−４】
2018536685.tif 000188
【０３７０】
【表２１−５】
2018536685.tif 000189
【０３７１】
【表２１−６】
2018536685.tif 000190
【０３７２】
【表２１−７】
2018536685.tif 000191
【０３７３】
【表２１−８】
2018536685.tif 000192
［実施例２５５］
【０３７４】
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミドの調製：
【０３７５】
【化９２】
2018536685.tif 000193
トリエチルシラン（０．１ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）中の５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を２ｍＬのアセトニトリルおよび２５ｍＬの水酸化アンモニウムで希釈した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃にて２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、表題化合物である２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、収率２５％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 11.66 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３２０．０５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３２０．１、ＨＰＬＣ純度：９９．６１％。
［実施例２５６］
【０３７６】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３７７】
【化９３】
2018536685.tif 000194
【０３７８】
ステップ−１：
【０３７９】
【化９４】
2018536685.tif 000195
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．０４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。上記混合物に、（２−ブロモエトキシ）トリメチルシラン（０．４ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、粗製）を褐色半固体として得た。（粗製物をそのまま次のステップに持ち越した。）
【０３８０】
ステップ２：
【０３８１】
【化９５】
2018536685.tif 000196
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、反応混合物を３時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：メタノール、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／８０、２７／２０、３０／２０）により精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１９ｇ、収率１１．８７％）を白色固体として得た。H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm):  8.28 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (brs,1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49-5.24 (m, 1H), 4.92-4.69 (m, 3H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.90-3.31 (m, 6H), 2.30-1.93 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７０．１４、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７０．１、ＨＰＬＣ純度９８．２８％。
［実施例２５７］
【０３８２】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３８３】
【化９６】
2018536685.tif 000197
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルオキシランおよび炭酸セシウム（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内、９５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３２ｇ、収率５５．２％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.45-7.4 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.5-5.2 (m, 1H), 4.82-4.69 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.82-3.57 (m, 4H), 2.3-2 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４９８．１７、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４９８．０。ＨＰＬＣ純度：９８．４４％。
【０３８４】
【表２２】
2018536685.tif 000198
［実施例２６０］
【０３８５】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３８６】
【化９７】
2018536685.tif 000199
トリエチルシラン（０．０８６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：０．７５ｍｌ／分）により精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７１ｇ、収率５７．７２％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80-6.60 (m, 2H), 5.49-5.25 (m, 3H), 4.87-4.7 (m, 2H), 3.9-3.25 (m, 4H), 2.31-2.07 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４５６．１３、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５６．１、ＨＰＬＣ純度：９９．９７％。
［実施例２６１］
【０３８７】
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３８８】
【化９８】
2018536685.tif 000200
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．００５５ｇ、収率５％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.19 (dd, J = 2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.87 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.49-5.25 (m, 1H), 4.99-4.71 (m, 6H), 3.89-3.32 (m, 4H), 2.31-1.94 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４８．１２、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４４８．１、ＨＰＬＣ純度：９７．３４％。
【０３８９】
【表２３】
2018536685.tif 000201
［実施例２６３］
【０３９０】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３９１】
【化９９】
2018536685.tif 000202
【０３９２】
ステップ−１：
【０３９３】
【化１００】
2018536685.tif 000203
Ｎ’−アセチル−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボヒドラジドの調製：
トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびホスゲン（０．１７ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に順次添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のアセトヒドラジド（０．０２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中８％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるＮ’−アセチル−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボヒドラジド（０．０４ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：５２６．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５２６．１。
【０３９４】
ステップ−２：
【０３９５】
【化１０１】
2018536685.tif 000204
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
トルエン（５ｍＬ）中のＮ’−アセチル−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボヒドラジド（０．０４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．００７ｍＬ、０．０７６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．００４ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.94-4.81 (m, 2H), 3.82-3.26 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.3-2.0 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５０８．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０８．１、ＨＰＬＣ純度：９７．５６％。
【０３９６】
【表２４】
2018536685.tif 000205
［実施例２６５］
【０３９７】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０３９８】
【化１０２】
2018536685.tif 000206
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、３−ブロモオキセタン（０．０３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０２７ｇ、収率１６％）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.35-8.33 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.34(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.37 (t, J = 48.8 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 4H), 4.87-4.69 (m, 2H), 3.89-3.3 (m, 4H), 2.40-1.90 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８２．１４、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４８２．１。ＨＰＬＣ純度：９９．４１％。
［実施例２６６］
【０３９９】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０４００】
【化１０３】
2018536685.tif 000207
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、１００℃で６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１１ｇ、収率９．２％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.5-5.25 (m, 1H), 4.92-4.75 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.38 (m, 4H), 2.31-2.08 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５０７．１５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０７．１、ＨＰＬＣ純度：９８．１７％。
【０４０１】
【表２５−１】
2018536685.tif 000208
【０４０２】
【表２５−２】
2018536685.tif 000209
［実施例２７２］
【０４０３】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０４０４】
【化１０４】
2018536685.tif 000210
【０４０５】
ステップ１：
【０４０６】
【化１０５】
2018536685.tif 000211
２−（３−ブロモ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
０℃のテトラヒドロフランおよび水（２０ｍＬ、１：１）中のエチル２−（３−ブロモ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（４．０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（１．９５ｇ、４６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１．５Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ２〜３）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物である２−（３−ブロモ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（３．２ｇ、収率８６．０％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０１．０５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０１．２。
【０４０７】
ステップ２：
【０４０８】
【化１０６】
2018536685.tif 000212
２−（３−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
トリエチルシラン（１．６５ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）中の２−（３−ブロモ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（２．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２０．０４ｍＬ、２６１．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を１ｍＬのアセトニトリルおよび１６ｍＬの水酸化アンモニウムで希釈した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、０℃にて濃塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、表題化合物である２−（３−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（１．０ｇ、収率７０％）を淡褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２７０．９６、（Ｍ＋Ｈ）実測値：２７１．１。
【０４０９】
ステップ３：
【０４１０】
【化１０７】
2018536685.tif 000213
３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（２．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）および３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．３４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、１−プロピルホスホン酸無水物（２．１９ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．７５ｇ、収率６２％）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４２．０２、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４２．０。
【０４１１】
ステップ４：
【０４１２】
【化１０８】
2018536685.tif 000214
３−ブロモ−１−エチル−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル（０．０６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−ブロモ−１−エチル−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１１ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７０．０５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７０．０。
【０４１３】
ステップ５：
【０４１４】
【化１０９】
2018536685.tif 000215
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（５ｍＬ、４：１）中の３−ブロモ−１−エチル−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物をアルゴンで１０分間パージした。上記混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中２．５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３ｇ、２９％）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 49.6 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.86-3.32 (m, 4H), 2.30-1.97 (m, 2H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４３６．０９、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３６．１、ＨＰＬＣ純度：９６．７７％。
【０４１５】
【表２６】
2018536685.tif 000216
［実施例２７４］
【０４１６】
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン：
【０４１７】
【化１１０】
2018536685.tif 000217
【０４１８】
ステップ−１：
【０４１９】
【化１１１】
2018536685.tif 000218
３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸セシウム（０．５７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をオービタルシェーカーにおいて９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中２．５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０８ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２４．０２、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２４．０。
【０４２０】
ステップ−２：
【０４２１】
【化１１２】
2018536685.tif 000219
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（５ｍＬ、４：１）中の３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１６ｇ、収率１６％）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.08 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 49.2 Hz, 1H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.88-4.72 (m, 2H), 3.90-3.38 (m, 4H), 2.31-1.94 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４７３．８２、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７３．８２、ＨＰＬＣ純度：９８．７４％。
【０４２２】
【表２７】
2018536685.tif 000220
［実施例２７７］
【０４２３】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０４２４】
【化１１３】
2018536685.tif 000221
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をオービタルシェーカーにおいて９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）により精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１９ｇ、収率１０．６％）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.5-5.25 (m, 1H), 5.22-5.15 (m, 2H), 4.88-4.71 (m, 2H), 3.90-3.57 (m, 4H), 2.31-1.96 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５０８．１２、（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０８．１、ＨＰＬＣ純度：９９．６５％。
【０４２５】
【表２８−１】
2018536685.tif 000222
【０４２６】
【表２８−２】
2018536685.tif 000223
【０４２７】
【表２８−３】
2018536685.tif 000224
［実施例２８３］
【０４２８】
３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【０４２９】
【化１１４】
2018536685.tif 000225
【０４３０】
ステップ１：
【０４３１】
【化１１５】
2018536685.tif 000226
３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を空気で１時間パージした。次いで、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を空気の存在下、４０℃で７２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７ｇ、収率３１％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51-5.26 (m, 1H), 4.82-4.65 (m, 2H), 3.92-3.40 (m, 7H), 2.30-1.92 (m, 2H).
【０４３２】
ステップ２：
【０４３３】
【化１１６】
2018536685.tif 000227
３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（１０ｍＬ、４：１）中の３−ブロモ−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．０２２ｇ、収率２８％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.27-8.25 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.5-5.25 (m, 1H), 4.91-4.75 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.28 (m, 4H), 2.3-2.6 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４８８．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４８８．１、ＨＰＬＣ純度：９８．４８％。
【０４３４】
【表２９−１】
2018536685.tif 000228
【０４３５】
【表２９−２】
2018536685.tif 000229
【０４３６】
【表２９−３】
2018536685.tif 000230
【０４３７】
【表２９−４】
2018536685.tif 000231
【０４３８】
【表２９−５】
2018536685.tif 000232
【０４３９】
【表２９−６】
2018536685.tif 000233
Ｄ．キナゾリノン類の調製
［実施例２９５］
【０４４０】
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製：
【０４４１】
【化１１７】
2018536685.tif 000234
【０４４２】
ステップ−１：
【０４４３】
【化１１８】
2018536685.tif 000235
５−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製：
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ安息香酸（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアミド（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残留物を氷水（２５ｍＬ）に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ約６に調整した。沈殿した固体を濾過し、冷水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である５−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２４．９６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２２５．２。
【０４４４】
ステップ−２：
【０４４５】
【化１１９】
2018536685.tif 000236
エチル２−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン中の５−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．３４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で１５時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（０．４ｇ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１１。
【０４４６】
ステップ−３：
【０４４７】
【化１２０】
2018536685.tif 000237
２−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合物中のエチル２−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（０．４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ塩酸溶液でｐＨ約２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である２−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．２８ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２８２．９６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２８３。
【０４４８】
ステップ−４：
【０４４９】
【化１２１】
2018536685.tif 000238
５−ブロモ−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．２８ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸環状無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．９４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を滴下添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−ブロモ−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２８ｇ、収率８５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３３６．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３６。
【０４５０】
ステップ−５：
【０４５１】
【化１２２】
2018536685.tif 000239
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）混合物中の５−ブロモ−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．０６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム（０．０９５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０５ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３６８．１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３６８．１。ＨＰＬＣ純度：９９．１３％。
［実施例２９６］
【０４５２】
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製：
【０４５３】
【化１２３】
2018536685.tif 000240
【０４５４】
ステップ−１：
【０４５５】
【化１２４】
2018536685.tif 000241
２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合物中のエチル２−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．０６５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０２２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水層を１．５Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物である２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１ｇ、粗製）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１５．０５；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１５．１。
【０４５６】
ステップ−２：
【０４５７】
【化１２５】
2018536685.tif 000242
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０６２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸環状無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を滴下添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 4.69 (t, J = 12 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (t, J = 12.4 Hz, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９０．０７；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９０．０１。ＨＰＬＣ純度：９８．４９％。
【０４５８】
【表３０】
2018536685.tif 000243
Ｅ．イソキノリノン類の調製
［実施例２９９］
【０４５９】
８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製：
【０４６０】
【化１２６】
2018536685.tif 000244
【０４６１】
ステップ−１：
【０４６２】
【化１２７】
2018536685.tif 000245
８−ブロモイソキノリン２−オキシドの調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８−ブロモイソキノリン（１ｇ、４．８０６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（０．９９５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である８−ブロモイソキノリン２−オキシド（１．１ｇ、粗製）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２３．９６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２２３．９。
【０４６３】
ステップ−２：
【０４６４】
【化１２８】
2018536685.tif 000246
８−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製：
８−ブロモイソキノリン２−オキシド（０．３５ｇ）および無水酢酸（５ｍＬ）の溶液を、３時間還流させた。溶液を濃縮し、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、８５℃で１時間加熱した。混合物を、５％クエン酸水溶液を用いてｐＨ６に酸性化し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をエーテルとすり混ぜて、表題化合物である８−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１８ｇ、収率５１％）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２３．９６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２２３．９。
【０４６５】
ステップ−３：
【０４６６】
【化１２９】
2018536685.tif 000247
エチル２−（８−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（１００ｍＬ）中の８−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（２．５ｍＬ、２２．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６２ｇ、３３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（８−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（２．１ｇ、収率６１％）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１０．００；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１０．０。
【０４６７】
ステップ−４：
【０４６８】
【化１３０】
2018536685.tif 000248
２−（８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の調製：
ジオキサン：水混合物（５０ｍＬ、４：１）中のエチル２−（８−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（０．６５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．７０５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８６８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１７１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を冷却し、１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である２−（８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．６ｇ、収率７５％）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８２．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８２．０。
【０４６９】
ステップ−５：
【０４７０】
【化１３１】
2018536685.tif 000249
８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製：
０℃に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（０．１５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である８−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０３ｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４５３．０９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５３．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.72-7.69 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.25-7.23 (dd, J = 2.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45-5.21(m, 1H), 4.77-4.58 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 4H), 3.21-2.04 (m, 2H).ＨＰＬＣ純度：９８．７２％。
【０４７１】
【表３１−１】
2018536685.tif 000250
【０４７２】
【表３１−２】
2018536685.tif 000251
【０４７３】
【表３１−３】
2018536685.tif 000252
【０４７４】
【表３１−４】
2018536685.tif 000253
【０４７５】
【表３１−５】
2018536685.tif 000254
［実施例３１０］
【０４７６】
７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製：
【０４７７】
【化１３２】
2018536685.tif 000255
【０４７８】
ステップ−１：
【０４７９】
【化１３３】
2018536685.tif 000256
エチル２−（７−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（５０ｍＬ）中の７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（１．８ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３３ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（７−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（２．１ｇ、収率８４％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１０．００；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１０．０。
【０４８０】
ステップ−２：
【０４８１】
【化１３４】
2018536685.tif 000257
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の調製：
ジオキサン：水混合物（１０ｍＬ、４：１）中の２−（７−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１５分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ）（０．０２６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を冷却し、１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．２１ｇ、粗製）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８２．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８２．０。
【０４８２】
ステップ−３：
【０４８３】
【化１３５】
2018536685.tif 000258
７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製：
０℃に冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（０．２１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０３ｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.54 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H);（Ｍ＋Ｈ）計算値：４３５．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３５．１；ＨＰＬＣ純度：９９．５９％。
【０４８４】
【表３２−１】
2018536685.tif 000259
【０４８５】
【表３２−２】
2018536685.tif 000260
【０４８６】
【表３２−３】
2018536685.tif 000261
Ｆ．ピラゾロピリミジノン類の調製
［実施例３１７］
【０４８７】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０４８８】
【化１３６】
2018536685.tif 000262
【０４８９】
ステップ−１：
【０４９０】
【化１３７】
2018536685.tif 000263
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレートの調製：
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００５ｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１〜２ｍＬのジエチルエーテルとともに氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、０℃で１時間撹拌した。形成された固体を濾過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１５；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１５。
【０４９１】
ステップ−２：
【０４９２】
【化１３８】
2018536685.tif 000264
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレートの調製：
乾燥アセトン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．０９ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、収率４８．６％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２６．０７；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３２６（脱Ｂｏｃ質量が観察された）。
【０４９３】
ステップ−３：
【０４９４】
【化１３９】
2018536685.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレートの調製：
ジオキサン：水混合物（５ｍＬ、４：１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（０．０６４ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（０．０１ｇ、収率１１．９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 14.2 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２６．０９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２６。ＨＰＬＣ純度：９９．８３％。
［実施例３１８］
【０４９５】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０４９６】
【化１４０】
2018536685.tif 000266
【０４９７】
ステップ−１：
【０４９８】
【化１４１】
2018536685.tif 000267
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレートの調製：
室温の乾燥アセトン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ酢酸エチル（０．５８ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、１００％ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（０．６７ｇ、収率４７．８５％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０１．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３０１．２（脱Ｂｏｃ質量が観察された）。
【０４９９】
ステップ−２：
【０５００】
【化１４２】
2018536685.tif 000268
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
ジオキサン：水混合物（１０ｍＬ、４：１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（０．６７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．４４９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン錯体（ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２）（０．０６８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を冷却下、１．５Ｎ塩酸溶液でｐＨ約２に酸性化して、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、ペンタン（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．３２ｇ、収率４７．８％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７３．０２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７３。
【０５０１】
ステップ−３：
【０５０２】
【化１４３】
2018536685.tif 000269
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０４８ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．３ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．０１５ｇ、収率１０．４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.20 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52-5.26 (m, 1H), 4.98-4.80 (m, 2H), 3.90 - 3.27 (m, 4H), 2.23-2.11 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４４．０８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４４４。ＨＰＬＣ純度：９９．３６％。
【０５０３】
【表３３】
2018536685.tif 000270
Ｇ．ピラゾロピラジノン類の調製
［実施例３２１］
【０５０４】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０５０５】
【化１４４】
2018536685.tif 000271
【０５０６】
ステップ１：
【０５０７】
【化１４５】
2018536685.tif 000272
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製：
酢酸（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（１．２ｍＬ、２３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．４ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１９０．９４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１９１．０。
【０５０８】
ステップ２：
【０５０９】
【化１４６】
2018536685.tif 000273
４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１２．４２ｍＬ、８９．００ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタンアミン（２．９ｍＬ、２６．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（１５．８９ｍＬ、２６．７０ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．６ｇ、粗製）を白色固体として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：２７６．０１；（Ｍ−Ｈ）実測値：２７６．０。
【０５１０】
ステップ３：
【０５１１】
【化１４７】
2018536685.tif 000274
３−ブロモ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．６ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸をゆっくりと添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である３−ブロモ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（３．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２３１．９６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２３２．０。
【０５１２】
ステップ４：
【０５１３】
【化１４８】
2018536685.tif 000275
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（３．０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸をゆっくりと添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをエーテル：ｎ−ペンタン混合物とすり混ぜて、表題化合物である３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンをオフホワイトの固体（０．７ｇ、粗製）として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２１３．９６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２１４．０。
【０５１４】
ステップ５：
【０５１５】
【化１４９】
2018536685.tif 000276
エチル２−（３−ブロモ−４−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（２０ｍＬ）中の３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、続いてブロモ酢酸エチル（０．５１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（３−ブロモ−４−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．７ｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２９９．９９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３００．０。
【０５１６】
ステップ６：
【０５１７】
【化１５０】
2018536685.tif 000277
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（４：１、３０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．５２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ）（０．１４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、これを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層ｐＨを、１．５Ｎ塩酸溶液を用いることにより酸性に調整し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．４８ｇ、収率８１．３５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５６．０６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５６．０。
【０５１８】
ステップ７：
【０５１９】
【化１５１】
2018536685.tif 000278
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０６３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．４ｍｌ、０．６７６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．０６５ｇ、収率４５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 7.808 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.69- 4.88 (m, 2H), 3.31-3.88 (m, 4H), 1.99-2.30 (m, 2H).Ｍ＋Ｈ計算値：４２７．１１；Ｍ＋Ｈ実測値：４２７．１。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【０５２０】
【表３４−１】
2018536685.tif 000279
【０５２１】
【表３４−２】
2018536685.tif 000280
【０５２２】
【表３４−３】
2018536685.tif 000281
【０５２３】
【表３４−４】
2018536685.tif 000282
Ｈ．チオエノトリアジノン類（THIOENOTRIAZINONES）の調製
［実施例３３０］
【０５２４】
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
【０５２５】
【化１５２】
2018536685.tif 000283
【０５２６】
ステップ−１：
【０５２７】
【化１５３】
2018536685.tif 000284
２−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸の調製：
エタノール（５ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を蒸発させ、水（３０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｍ塩酸でｐＨ２〜４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である２−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸（０．４５ｇ、収率８２％）を褐色がかった固体として得た。Ｍ＋Ｈ計算値：２７１．９９；Ｍ＋Ｈ実測値：２７２．０。
【０５２８】
ステップ−２：
【０５２９】
【化１５４】
2018536685.tif 000285
２−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミドの調製：
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸（０．４５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（０．４７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．３８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である２−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．３ｇ、収率６５％）を褐色がかった固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.00 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H).
【０５３０】
ステップ−３：
【０５３１】
【化１５５】
2018536685.tif 000286
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
濃硫酸（３ｍＬ）中の２−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、収率４８％）を褐色がかった固体として得た。Ｍ−Ｈ計算値：２７９．９８；Ｍ−Ｈ実測値：２８０．０。
【０５３２】
ステップ−４：
【０５３３】
【化１５６】
2018536685.tif 000287
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
アセトン（４ｍＬ）中の５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間加熱還流した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を蒸発させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２ｇ、収率１４％）を褐色がかった固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H) (2つのプロトンは溶媒ピークと合流している).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９３．０５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９３．０、ＨＰＬＣ純度：９９．３５％。
【０５３４】
【表３５】
2018536685.tif 000288
［実施例３３２］
【０５３５】
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
【０５３６】
【化１５７】
2018536685.tif 000289
【０５３７】
ステップ１：
【０５３８】
【化１５８】
2018536685.tif 000290
エチル２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（１０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（０．３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５５℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物であるエチル２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（０．３５ｇ、収率７９％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４１８．０２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４１８．０。
【０５３９】
ステップ２：
【０５４０】
【化１５９】
2018536685.tif 000291
２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５エチル２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１．５Ｍ塩酸でｐＨ２〜３に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．３ｇ、収率９２％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ計算値：３８９．９８、Ｍ＋Ｈ実測値：３８９．９。
【０５４１】
ステップ３：
【０５４２】
【化１６０】
2018536685.tif 000292
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（０．２２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得、これを、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０３ｇ、収率３６％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49-5.18 (m, 3H), 4.0-3.59 (m, 4H), 2.30-1.96 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６１．０４、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４６１．０、ＨＰＬＣ純度９９．８２％。
【０５４３】
【表３６】
2018536685.tif 000293
Ｉ．チエノピリダジノン類の調製
［実施例３３５］
【０５４４】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０５４５】
【化１６１】
2018536685.tif 000294
【０５４６】
ステップ１：
【０５４７】
【化１６２】
2018536685.tif 000295
４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．５８ｍＬ、３２．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（２４．１ｍＬ、３６．２２ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加し、−１０℃から−３０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（３．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（０．２５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加し、−７８℃で１時間撹拌した。１時間後、ジメチルホルムアミドを上記反応混合物に−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、５Ｍ塩酸で酸性化し、セライトに通して濾過し、濾液をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸（２．８ｇ、ＬＣＭＳ純度７６％）を赤色ガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２３４．９０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２３５．０。
【０５４８】
ステップ２：
【０５４９】
【化１６３】
2018536685.tif 000296
エチル４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン−３−カルボキシレートの調製：
ジメチルホルムアミド中の４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸（２．８ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）（粗製）、炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ化エチルを室温で添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン−３−カルボキシレート（１．７ｇ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５５０】
ステップ３：
【０５５１】
【化１６４】
2018536685.tif 000297
３−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン−３−カルボキシレート（１．５６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン溶液（テトラヒドロフラン（tetrahydofuran）溶液中１Ｍ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である３−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．８１ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２３０．９１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２３０．９。
【０５５２】
ステップ４：
【０５５３】
【化１６５】
2018536685.tif 000298
３−ブロモ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
乾燥アセトン中の３−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−ブロモ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．２３ｇ、収率７９．３％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４１．９８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４１．９。
【０５５４】
ステップ５：
【０５５５】
【化１６６】
2018536685.tif 000299
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．０４９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９ｇ、０６６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．０６８ｇ、収率７０．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J =6.8 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４２．０５；（Ｍ＋１）実測値：４４２．０、ＨＰＬＣ純度９７．６％。
【０５５６】
【表３７−１】
2018536685.tif 000300
【０５５７】
【表３７−２】
2018536685.tif 000301
［実施例３３９］
【０５５８】
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０５５９】
【化１６７】
2018536685.tif 000302
【０５６０】
ステップ１：
【０５６１】
【化１６８】
2018536685.tif 000303
エチル２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
乾燥アセトン中の３−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．６５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（０．６２ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．７８ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１６．９５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１６．９。
【０５６２】
ステップ２：
【０５６３】
【化１６９】
2018536685.tif 000304
２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフランおよび水の混合物（１０ｍＬ：１０ｍＬ）中のエチル２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．６８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた懸濁液を徐々に室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１．５Ｍ塩酸溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、表題化合物である２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．５８ｇ、収率９３％）を無色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２８８．９、（Ｍ＋Ｈ）実測値：２８８．９。
【０５６４】
ステップ３：
【０５６５】
【化１７０】
2018536685.tif 000305
３−ブロモ−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（１．３１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−ブロモ−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．３４ｇ、収率９０％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３６３．９５、（Ｍ＋１）実測値：３６３．９。
【０５６６】
ステップ４：
【０５６７】
【化１７１】
2018536685.tif 000306
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．００８ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５２ｇ、収率５４．７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.72 (t, J =12 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 12 Hz, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６４．０２；（Ｍ＋１）実測値：４６４．０、ＨＰＬＣ純度９９．７％。
【０５６８】
【表３８−１】
2018536685.tif 000307
【０５６９】
【表３８−２】
2018536685.tif 000308
Ｊ．イソチエノピリミジノン類の調製
［実施例３４５］
【０５７０】
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
【０５７１】
【化１７２】
2018536685.tif 000309
【０５７２】
ステップ−１：
【０５７３】
【化１７３】
2018536685.tif 000310
（Ｅ）−メチル４−クロロ−２−（４−クロロベンジリデン）−３−オキソブタノエートの調製：
トルエン（２００ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）エタノン（１０．０ｇ、７１．１３ｍｍｏｌ）およびメチル４−クロロ−３−オキソブタノエート（８．２ｍＬ、７１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（０．３ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２２ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置を用いて水を共沸除去しながら、１５０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である（Ｅ）−メチル４−クロロ−２−（４−クロロベンジリデン）−３−オキソブタノエート（９．０ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２７３．０、（Ｍ＋Ｈ）実測値：２７３．０。
【０５７４】
ステップ−２：
【０５７５】
【化１７４】
2018536685.tif 000311
メチル２−（４−クロロフェニル）−４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレートの調製：
メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル４−クロロ−２−（４−クロロベンジリデン）−３−オキソブタノエート（８．０ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫化ナトリウム（８．３４ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を冷１Ｎ塩酸溶液（２５０ｍＬ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル２−（４−クロロフェニル）−４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（５．８ｇ、収率７３．０％）を褐色固体として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：２６９．０１、（Ｍ−Ｈ）実測値：２６９．０。
【０５７６】
ステップ−３：
【０５７７】
【化１７５】
2018536685.tif 000312
メチル４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートの調製：
メタノール：アセトニトリル混合物（１００ｍＬ、７：３）中のメチル２−（４−クロロフェニル）−４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（５．８ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中１２％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、収率５５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２６８．０、（Ｍ＋Ｈ）実測値：２６８．０。
【０５７８】
ステップ−４：
【０５７９】
【化１７６】
2018536685.tif 000313
５−（４−クロロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
ホルムアミド（２５ｍＬ）中のメチル４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、沈殿した生成物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である５−（４−クロロ−フェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２６３．０、（Ｍ＋Ｈ）実測値：２６３．０。
【０５８０】
ステップ−５：
【０５８１】
【化１７７】
2018536685.tif 000314
エチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（５０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（１．２６ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．３６ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃に１５時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（１．５ｇ、収率７５％）をガム状物質として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４９．０３、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４９．０。
【０５８２】
ステップ−６：
【０５８３】
【化１７８】
2018536685.tif 000315
２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフラン：水混合物（２０ｍＬ、１：１）中のエチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ塩酸溶液でｐＨ約２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（１．１ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３２１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３２１．０。
【０５８４】
ステップ−７：
【０５８５】
【化１７９】
2018536685.tif 000316
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（０．３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を滴下添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、収率６５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (brs, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７４．０７、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７４．１。ＨＰＬＣ純度：９９．３４％。
【０５８６】
【表３９−１】
2018536685.tif 000317
【０５８７】
【表３９−２】
2018536685.tif 000318
【０５８８】
【表３９−３】
2018536685.tif 000319
【０５８９】
【表３９−４】
2018536685.tif 000320
【０５９０】
【表３９−５】
2018536685.tif 000321
【０５９１】
【表３９−６】
2018536685.tif 000322
【０５９２】
【表３９−７】
2018536685.tif 000323
［実施例３６６］
【０５９３】
５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：
【０５９４】
【化１８０】
2018536685.tif 000324
アセトン（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．０７１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２ｇ、収率２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.79-7.77 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.47 (brs, 2H), 3.26 (brs, 2H) 1.91 (brs, 2H), 1.77 (brs, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４２．０５、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４４２．３。ＨＰＬＣ純度：９９．６９％。
【０５９５】
【表４０】
2018536685.tif 000325
［実施例３６８および３６９］
【０５９６】
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
【０５９７】
【化１８１】
2018536685.tif 000326
【０５９８】
ステップ−１：
【０５９９】
【化１８２】
2018536685.tif 000327
７−ブロモ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン：酢酸混合物（１７．５ｍＬ、６：１）中の５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物を、ヘキサン中８０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である７−ブロモ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０６５、粗製）を得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５８．９０、Ｍ＋Ｈ実測値：３５８．９。
【０６００】
ステップ−２：
【０６０１】
【化１８３】
2018536685.tif 000328
７−ブロモ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
アセトン（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．７３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０３７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、ヘキサン中７０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である７−ブロモ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６５ｇ、収率５５％）を褐色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６９．９７、Ｍ＋Ｈ実測値：４６９．９、ＨＰＬＣ純度：９９．０７％。
【０６０２】
ステップ−３：
【０６０３】
【化１８４】
2018536685.tif 000329
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
ジオキサン（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。次いで、トリメチルボロキシン（０．０７４ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で２４時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：メタノール、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、８／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物である５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、収率１８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.72-7.68 (dd, J= 2.4 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.45-7.43 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０６．０７；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０６．０、ＨＰＬＣ純度：９９．９０％。
Ｋ．イソピロロピリミジノン類の調製
［実施例３７０］
【０６０４】
３−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０６０５】
【化１８５】
2018536685.tif 000330
【０６０６】
ステップ１：
【０６０７】
【化１８６】
2018536685.tif 000331
（Ｅ）−ジエチル２−（（２−シアノビニル）アミノ）マロネートの調製：
エタノール（２０ｍＬ）中のイソオキサゾール（５．０ｇ、７２．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（エタノール中２１％）（５．９ｇ、８６．８８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し（添加の間は温度を＜８℃に維持しながら）、０℃で４５分間撹拌した。上記反応混合物に、酢酸（１．４ｍＬ）、ジエチル２−アミノジマロネート塩酸塩（１０．７２ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４．１５ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物である（Ｅ）−ジエチル２−（（２−シアノビニル）アミノ）マロネート（１０．２ｇ、粗製）を橙色ガム状液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２７．１０；（Ｍ＋１）実測値：２２７．１。
【０６０８】
ステップ２：
【０６０９】
【化１８７】
2018536685.tif 000332
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製：
エタノール（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−ジエチル２−（（２−シアノビニル）アミノ）マロネート（１０．２ｇの粗製物、４５．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール中の２１％ナトリウムエトキシドの溶液（２２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を加熱還流し、４時間撹拌した。４時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸（３ｍＬ）を添加した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で溶解し、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、ジクロロメタン中２．５％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、不純）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１５５．０７；（Ｍ＋１）実測値：１５５．１。
【０６１０】
ステップ３：
【０６１１】
【化１８８】
2018536685.tif 000333
エチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４ｍＬ、３８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（１．１ｍＬ、１５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．０８ｇ、収率８３．２％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１９７．０８；（Ｍ＋１）実測値：１９７．１。
【０６１２】
ステップ４：
【０６１３】
【化１８９】
2018536685.tif 000334
エチル３−アセトアミド−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４５．８７ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（３．１８ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２０ｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（３．７ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を空気の存在下、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−アセトアミド−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．９ｇ、収率９３％）を橙黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３０７．０８；（Ｍ＋１）実測値：３０７．１。
【０６１４】
ステップ５：
【０６１５】
【化１９０】
2018536685.tif 000335
エチル３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製：
エタノール（１００ｍＬ）中のエチル３−アセトアミド−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．９ｇ、９．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。３時間後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルで溶解し、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物であるエチル３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．７ｇ、粗製）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２６５．０７；（Ｍ＋１）実測値：２６５．１。
【０６１６】
ステップ６：
【０６１７】
【化１９１】
2018536685.tif 000336
５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．７ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を、１８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（４．０ｇ、収率９１．４％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２４６．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２４６．１。
【０６１８】
ステップ７：
【０６１９】
【化１９２】
2018536685.tif 000337
エチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテートの調製：
乾燥アセトン中の５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３７ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（１．８１ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート（２．３ｇ、収率８５％）を橙色ガム状化合物として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３３２．０７；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３２．１。
【０６２０】
ステップ８：
【０６２１】
【化１９３】
2018536685.tif 000338
２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフランおよび水の混合物（２５ｍＬ：２５ｍＬ）中のエチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート（２．３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（１．４５ｇ、３４．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた懸濁液を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１．５Ｍ塩酸溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸（１．７ｇ、収率８０％）を無色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３０４．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３０４．１。
【０６２２】
ステップ９：
【０６２３】
【化１９４】
2018536685.tif 000339
３−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸（０．１ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（０．０３ｇ、．０３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％溶液）（０．４２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．０４６ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.69 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J =2.4 Hz,1H), 4.56 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４３．０９；（Ｍ＋１）実測値：３４３．３。ＨＰＬＣ純度：９８．１２％。
【０６２４】
【表４１−１】
2018536685.tif 000340
【０６２５】
【表４１−２】
2018536685.tif 000341
【０６２６】
【表４１−３】
2018536685.tif 000342
【０６２７】
【表４１−４】
2018536685.tif 000343
Ｌ．チアゾロピリミジノン類の調製
［実施例３８０］
【０６２８】
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０６２９】
【化１９５】
2018536685.tif 000344
【０６３０】
ステップ−１：
【０６３１】
【化１９６】
2018536685.tif 000345
２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロノニトリルの調製：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のマロノニトリル（０．７２ｍＬ、１１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．９１５ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−クロロベンゾイルクロリド（２．０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、１．５Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロノニトリル（２．５ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：２０３．０１；（Ｍ−Ｈ）実測値：２０３．１。
【０６３２】
ステップ−２：
【０６３３】
【化１９７】
2018536685.tif 000346
２−（クロロ（４−クロロフェニル）メチレン）マロノニトリルの調製：
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロノニトリル（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である２−（クロロ（４−クロロフェニル）メチレン）マロノニトリル（０．８５ｇ、粗製）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
【０６３４】
ステップ−３：
【０６３５】
【化１９８】
2018536685.tif 000347
２−（アミノ（４−クロロフェニル）メチレン）マロノニトリルの調製：
２−（クロロ（４−クロロフェニル）メチレン）マロノニトリル（０．８５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびメタノール中アンモニア（１５ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である２−（アミノ（４−クロロフェニル）メチレン）マロノニトリル（１．０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：２０２．０３；（Ｍ−Ｈ）実測値：２０２。
【０６３６】
ステップ−４：
【０６３７】
【化１９９】
2018536685.tif 000348
（Ｅ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−シアノプロパ−２−エンチオアミドの調製：
エタノール：水（１２．５ｍＬ、４：１）混合物中の２−（アミノ（４−クロロフェニル）メチレン）マロノニトリル（１．０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジチオリン酸ジエチル（１．２４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である（Ｅ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−シアノプロパ−２−エンチオアミド（１．３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２３８．０１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２３８。
【０６３８】
ステップ−５：
【０６３９】
【化２００】
2018536685.tif 000349
５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソチアゾール−４−カルボニトリルの調製：
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−シアノプロパ−２−エンチオアミド（０．９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過酸化水素（０．８６ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を慎重に蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物である５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソチアゾール−４−カルボニトリル（０．８５ｇ、粗製）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２３６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２３６。
【０６４０】
ステップ−６：
【０６４１】
【化２０１】
2018536685.tif 000350
５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソチアゾール−４−カルボキサミドの調製：
濃硫酸（２０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソチアゾール−４−カルボニトリル（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物である５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソチアゾール−４−カルボキサミド（０．６５ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２５４．０１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２５４．１。
【０６４２】
ステップ−７：
【０６４３】
【化２０２】
2018536685.tif 000351
３−（４−クロロフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
無水酢酸（７ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソチアゾール−４−カルボキサミド（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（７ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、冷水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である３−（４−クロロフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．６５ｇ、収率９７％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：２６２；（Ｍ−Ｈ）実測値：２６２。
【０６４４】
ステップ−８：
【０６４５】
【化２０３】
2018536685.tif 000352
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
アセトン中の３−（４−クロロフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．０７２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．１５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．０３ｇ、収率２２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７５．０６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３７５．１、ＨＰＬＣ純度：９９．８９％。
［実施例３８１］
【０６４６】
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【０６４７】
【化２０４】
2018536685.tif 000353
【０６４８】
ステップ−１：
【０６４９】
【化２０５】
2018536685.tif 000354
エチル２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（２０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．５４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．４５３ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．８４８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．２５ｇ、収率３５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５０．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５０。
【０６５０】
ステップ−２：
【０６５１】
【化２０６】
2018536685.tif 000355
２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
酢酸（１０ｍＬ）中のエチル２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１５ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３２２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３２２．２。
【０６５２】
ステップ−３：
【０６５３】
【化２０７】
2018536685.tif 000356
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン（difluoroazitidine）塩酸塩（０．０３６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（０．２２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を滴下添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．０８ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79-4.73 (m, 4H), 4.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９７．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９７．２。ＨＰＬＣ純度：９９．８１％。
【０６５４】
【表４２】
2018536685.tif 000357
Ｍ．オキサゾロピリミジノン類の調製
［実施例３８３］
【０６５５】
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０６５６】
【化２０８】
2018536685.tif 000358
【０６５７】
ステップ１：
【０６５８】
【化２０９】
2018536685.tif 000359
（Ｅ）−４−クロロベンズアルデヒドオキシムの調製：
エタノール（２００ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１４２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１７．２ｍＬ、２１３．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．８５ｇ、１８４．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を冷水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である（Ｅ）−４−クロロベンズアルデヒドオキシム（２１．３ｇ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１５６．０１；（Ｍ＋１）実測値：１５６．１。
【０６５９】
ステップ２：
【０６６０】
【化２１０】
2018536685.tif 000360
（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−４−クロロベンズアルデヒドオキシム（２１．３ｇ、１３７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３．７０ｇ、１７８．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を冷水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１７．８ｇ、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０６６１】
ステップ３：
【０６６２】
【化２１１】
2018536685.tif 000361
５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニトリルの調製：
メタノール中の（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２．５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロノニトリル（０．８６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドを少量ずつ添加した。得られた混合物をゆっくりと室温に加温し、３時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を冷水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニトリル（２．３ｇ、収率７９％）を淡褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２０．０２；（Ｍ＋１）実測値：２２０．３。
【０６６３】
ステップ４：
【０６６４】
【化２１２】
2018536685.tif 000362
３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニトリル（１．２５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波バイアルに入れ、１４０℃で１時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１．０ｇ、粗製）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２４８．０１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２４８．１。
【０６６５】
ステップ５：
【０６６６】
【化２１３】
2018536685.tif 000363
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
乾燥アセトン中の３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．２３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で３時間加熱した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロフェニル）−５−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１５ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.53 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J =6.4 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５９．０８；（Ｍ＋１）実測値：３５９．１；ＨＰＬＣ純度：９９．７２％。
【０６６７】
【表４３】
2018536685.tif 000364
［実施例３８５］
【０６６８】
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
【０６６９】
【化２１４】
2018536685.tif 000365
【０６７０】
ステップ１：
【０６７１】
【化２１５】
2018536685.tif 000366
エチル２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
乾燥アセトン（８０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（０．７２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中３５％酢酸エチルを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．６２ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３３４．０５；（Ｍ＋１）実測値：３３４．１。
【０６７２】
ステップ２：
【０６７３】
【化２１６】
2018536685.tif 000367
２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
１．５Ｎ塩酸（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物中のエチル２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセテート（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を徐々に室温に加温し、冷水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３０６．０２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３０６．０。
【０６７４】
ステップ３：
【０６７５】
【化２１７】
2018536685.tif 000368
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−（３−（４−クロロフェニル）−４−オキソイソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（０．４１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．０５７ｇ、収率４７．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82-4.75 (m, 4H), 4.37 (t, J =12 Hz, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８１．０５；（Ｍ＋１）実測値：３８１．３。ＨＰＬＣ純度：９９．８７％。
【０６７６】
【表４４】
2018536685.tif 000369
［実施例３８７］
【０６７７】
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）エチル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０６７８】
【化２１８】
2018536685.tif 000370
【０６７９】
ステップ−１：
【０６８０】
【化２１９】
2018536685.tif 000371
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンの調製：
室温の酢酸（１５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）エタノン（６．０ｇ、３８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム（１３．６７ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空を用いることにより乾燥させて、化合物２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（９．０ｇ、収率９９．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):  7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H).
【０６８１】
ステップ−２：
【０６８２】
【化２２０】
2018536685.tif 000372
１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンの調製
エタノールおよび水の混合物（７：３）１８０（ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（９．０ｇ、３８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸ナトリウム（１６．４ｇ、２４１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を高真空下で乾燥させて、化合物１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（５．５ｇ、収率８０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
【０６８３】
ステップ−３：
【０６８４】
【化２２１】
2018536685.tif 000373
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）フラン−３−カルボニトリルの調製：
メタノール（５０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（５．０ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（１．２５ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてマロノニトリル（２．１ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これを、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）フラン−３−カルボニトリル（４．１ｇ、収率６６．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.85 (s, 2H).Ｍ＋Ｈ計算値：２１９．０２；Ｍ＋Ｈ実測値：２１９．１。
【０６８５】
ステップ−４：
【０６８６】
【化２２２】
2018536685.tif 000374
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−３−シアノフラン−２−イル）ホルムアミドの調製：
０℃のギ酸（１２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）フラン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物であるＮ−（４−（４−クロロフェニル）−３−シアノフラン−２−イル）ホルムアミド（５．０ｇ、収率４２．０％）を淡桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H).Ｍ＋Ｈ計算値：２４７．０２；Ｍ＋Ｈ実測値：２４７．１。
【０６８７】
ステップ−５：
【０６８８】
【化２２３】
2018536685.tif 000375
５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
酢酸（３．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−クロロフェニル）−３−シアノフラン−２−イル）ホルムアミド（１．５ｇ、６０．７２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに入れ、これをＣＥＭマイクロ波中、１７０℃で１時間加熱し、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、収率６６．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H).Ｍ＋Ｈ計算値：２４７．０２；Ｍ＋Ｈ実測値：２４７．０。
【０６８９】
ステップ−６：
【０６９０】
【化２２４】
2018536685.tif 000376
エチルエチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アセテートの調製：
室温のアセトン（２０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）、続いてブロモ酢酸エチル（１．４７ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に４時間加熱した。反応混合物を焼結漏斗に通して濾過し、ジクロロメタン中１０％メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗化合物を得、これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（１．２ｇ、収率９２．０％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ計算値：３３３．０６；Ｍ＋Ｈ実測値：３３３．１。
【０６９１】
ステップ−７：
【０６９２】
【化２２５】
2018536685.tif 000377
２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸の調製：
室温のテトラヒドロフランおよび水（１：１）（２０ｍＬ）中のエチル２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（１．２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８．０１、１．０８ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた粗物質を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ２〜３）。沈殿物を焼結漏斗に通して濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物である２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．８ｇ、収率７３．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 13.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2 H).
【０６９３】
ステップ−８：
【０６９４】
【化２２６】
2018536685.tif 000378
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（５−（４−クロロフェニル）−４−オキソフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．０８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。最後にプロピルホスホン酸無水物（５０％溶液）（０．２１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）エチル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０３３ｇ、収率７．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14-4.72 (m, 4H), 3.71 (s, 2 H), 2.31-1.93 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２６．０８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２６．３；ＨＰＬＣ純度：９９．７２％。
【０６９５】
【表４５】
2018536685.tif 000379
Ｎ．ピロロピラジノン類の調製
［実施例３９０］
【０６９６】
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
【０６９７】
【化２２７】
2018536685.tif 000380
【０６９８】
ステップ−１：
【０６９９】
【化２２８】
2018536685.tif 000381
メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製：
０℃に冷却したメタノール（５０ｍＬ）中のＬ−プロリン（６ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．９２ｍＬ、６７．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物であるメチルピロリジン−２−カルボキシレート（９．６ｇ、粗製）を無色液体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１３０．０８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１３０．２。
【０７００】
ステップ−２：
【０７０１】
【化２２９】
2018536685.tif 000382
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：
０℃に冷却したジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチルピロリジン−２−カルボキシレート（９．６ｇ、７４．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．５５ｍＬ、１１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（２０．５ｍＬ、８９．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１１ｇ、収率９３％）を無色液体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２３０．１３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１３０．２［Ｂｏｃ脱保護した質量が観察された］。
【０７０２】
ステップ−３：
【０７０３】
【化２３０】
2018536685.tif 000383
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートの調製：
四塩化炭素（１．２５Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．８７ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で２時間加熱した（反応の完了後、スクシンイミド沈殿物および臭素蒸気が観察された）。反応混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（１．７ｇ、収率５１％）を褐色がかった液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
【０７０４】
ステップ−４：
【０７０５】
【化２３１】
2018536685.tif 000384
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートの調製：
トルエン：水混合物（７０ｍＬ、１：１）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（２．５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３．５９ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（１．７ｇ、収率５３％）を褐色がかったガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.80-7.78 (m, 2H), 7.54 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
【０７０６】
ステップ−５：
【０７０７】
【化２３２】
2018536685.tif 000385
メチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製：
０℃に冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（１．７ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．１５ｇ、収率９１％）を褐色がかったガム状物として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：２８６．０６；（Ｍ−Ｈ）実測値：２８６。
【０７０８】
ステップ−６：
【０７０９】
【化２３３】
2018536685.tif 000386
メチル１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製：
０℃に冷却したＮ−メチルピロリジン（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の懸濁液に、Ｎ−メチルピロリジン（５ｍＬ）中のメチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（０．０９７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１３ｇ、収率６６％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
【０７１０】
ステップ−７：
【０７１１】
【化２３４】
2018536685.tif 000387
１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の調製：
エタノール：水混合物（１０ｍＬ、１：１）中のメチル１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物を添加し、反応混合物を７５℃で８時間加熱した。反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．１５ｇ、収率９２％）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：３６０．０９；（Ｍ−Ｈ）実測値：３６０．１。
【０７１２】
ステップ−８：
【０７１３】
【化２３５】
2018536685.tif 000388
１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製：
Ｎ−メチルピロリジン（１．５ｍＬ）およびジオキサン中アンモニア（４ｍＬ、０．５Ｍ）の混合物中の１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加の１当量のＨＡＴＵおよびＮ−メチルピロリジン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を反応の完了まで（２０分間）アンモニアガスでパージした。反応混合物をブライン溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．１２ｇ、収率８０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.65 (m, 2H), 7.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H).
【０７１４】
ステップ−９：
【０７１５】
【化２３６】
2018536685.tif 000389
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．１２ｇ）および酢酸（６ｍＬ）の混合物を、１０５℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、アンモニア水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、粗製）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２９７．０６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２９７．１。
【０７１６】
ステップ−１０：
【０７１７】
【化２３７】
2018536685.tif 000390
エチル２−（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセテートの調製：
アセトン（１０ｍＬ）中の８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０９７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（０．０７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（０．０９ｇ、収率７２％）を褐色がかったガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８３．０９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８３．１。
【０７１８】
ステップ−１１：
【０７１９】
【化２３８】
2018536685.tif 000391
２−（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の調製：
０℃に冷却したテトラヒドロフラン：水混合物（１０ｍＬ、１：１）中のエチル２−（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０４９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である２−（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．０８ｇ、粗製）を褐色がかった固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５５．０６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５５．１。
【０７２０】
ステップ−１２：
【０７２１】
【化２３９】
2018536685.tif 000392
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキソピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０４３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．２１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０５５ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２６．１２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.48-5.24 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 3.86-3.20 (m, 4H), 2.30-1.92 (m, 2H).ＨＰＬＣ純度：９９．９９％。
【０７２２】
【表４６−１】
2018536685.tif 000393
【０７２３】
【表４６−２】
2018536685.tif 000394
【０７２４】
【表４６−３】
2018536685.tif 000395
【０７２５】
【表４６−４】
2018536685.tif 000396
【０７２６】
【表４６−５】
2018536685.tif 000397
【０７２７】
【表４６−６】
2018536685.tif 000398
【０７２８】
【表４６−７】
2018536685.tif 000399
【０７２９】
【表４６−８】
2018536685.tif 000400
【０７３０】
【表４６−９】
2018536685.tif 000401
［実施例４１１および４１２］
【０７３１】
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
【０７３２】
【化２４０】
2018536685.tif 000402
【０７３３】
ステップ１：
【０７３４】
【化２４１】
2018536685.tif 000403
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の調製：
エタノール：水混合物（２０ｍＬ、１：１）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０８ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物中に存在するエタノールを蒸発させ、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、０℃にて氷酢酸で中和した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．６９ｇ、収率９７．９％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ−Ｈ）計算値：２７２．０４；（Ｍ−Ｈ）実測値：２７２．０
【０７３５】
ステップ２：
【０７３６】
【化２４２】
2018536685.tif 000404
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミンの調製：
２，２，２−トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ−２−イン−１−アミン塩酸塩（０．３３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を４０℃で添加し、得られた溶液を４０℃で１時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（０．９８ｇ、収率７９．７％）を淡黄色液体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２０６．１１；（Ｍ＋１）実測値：２０６．１
【０７３７】
ステップ−３：
【０７３８】
【化２４３】
2018536685.tif 000405
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製：
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４４４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（０．４５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．６０ｇ、収率８９．５％）を黄色がかったガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６１．１４；（Ｍ＋１）実測値：４６１．１。
【０７３９】
ステップ−４：
【０７４０】
【化２４４】
2018536685.tif 000406
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンおよび２−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチレン−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．１９ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗混合物（０．６ｇ）を得た。粗混合物を精製することなくそのまま次のステップに持ち越した。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６１．１４；（Ｍ＋１）実測値：４６１．１。
【０７４１】
ステップ−５：
【０７４２】
【化２４５】
2018536685.tif 000407
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンおよび２−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチレン−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの粗混合物（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１．２５ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗化合物を得、これを、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンをオフホワイトの固体（０．２５ｇ、収率６２．５％）として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１１．０７；（Ｍ＋１）実測値：３１１．１。
【０７４３】
ステップ−６：
【０７４４】
【化２４６】
2018536685.tif 000408
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
アセトン（２０ｍＬ）中の８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノン（０．２０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２９ｇ、収率８１．９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.49-5.24 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 3.84-3.45 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.05 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４４０．１３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４４０．１。ＨＰＬＣ純度：９９．０８％。
【０７４５】
ステップ−７：
【０７４６】
【化２４７】
2018536685.tif 000409
６−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（０．００５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミドを０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中７０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）によりさらに精製して、表題化合物である６−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０１５ｇ、収率９．１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.47 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 2H), 3.76-3.31 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.30-1.90 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：５１８．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：５１８．０。ＨＰＬＣ純度：９９．３２％。
【０７４７】
【表４７−１】
2018536685.tif 000410
【０７４８】
【表４７−２】
2018536685.tif 000411
【０７４９】
【表４７−３】
2018536685.tif 000412
【０７５０】
【表４７−４】
2018536685.tif 000413
【０７５１】
【表４７−５】
2018536685.tif 000414
［実施例４２３］
【０７５２】
６−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの調製：
【０７５３】
【化２４８】
2018536685.tif 000415
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０４１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．００４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃から５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）により精製して、表題化合物である６−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０１５ｇ、収率１３％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：５０４．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.48 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 5.48-5.24 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 2H), 3.86-3.27 (m, 4H), 2.30-1.95 (m, 2H).ＨＰＬＣ純度：９７．３７％。
Ｏ．イミドトリアジノン類の調製
［実施例４２４］
【０７５４】
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
【０７５５】
【化２４９】
2018536685.tif 000416
【０７５６】
ステップ−１：
【０７５７】
【化２５０】
2018536685.tif 000417
エチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製：
エタノール（１０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（０．４８ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、収率３２．０％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１４１．０６、（Ｍ＋Ｈ）実測値：１４１．０。
【０７５８】
ステップ−２：
【０７５９】
【化２５１】
2018536685.tif 000418
エチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの調製：
−１０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。次いで、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（０．１９９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。形成された沈殿物が溶解して透明溶液になるまで、反応混合物を、水のゆっくりとした添加によりクエンチした。次いで、これを、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物であるエチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートをオフホワイトの固体（０．１ｇ、粗製）として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１５６．０７；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１５６．１。
【０７６０】
ステップ−３：
【０７６１】
【化２５２】
2018536685.tif 000419
イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．３８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ホルムアミジン（１．２７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物であるイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１３７．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１３７．１。
【０７６２】
ステップ−４：
【０７６３】
【化２５３】
2018536685.tif 000420
５−ブロモイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１３１ｇ、０．７３４７ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応物を同じ温度で２０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）を粗化合物に添加した結果、生成物の沈殿が生じた。沈殿した生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、５−ブロモイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、収率４４．３％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２１４．９５；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２１５．０。
【０７６４】
ステップ−５：
【０７６５】
【化２５４】
2018536685.tif 000421
５−ブロモ−３−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
アセトン（３０ｍＬ）中の２−（５−ブロモイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．４９２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エタノン（０．３９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中８０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−ブロモ−３−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、収率２５．７％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４４．０１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４４．０。
【０７６６】
ステップ−６：
【０７６７】
【化２５５】
2018536685.tif 000422
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（２５ｍＬ、４：１）中の５−ブロモ−３−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８４ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．００８ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中９０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２ｇ、収率２５．３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H), 1.61 (d, J = 22.0 Hz, 3H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：３９４．０８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３９４．１；ＨＰＬＣ純度：９９．４２％。
【０７６８】
【表４８】
2018536685.tif 000423
Ｐ．イミダゾピラジノン類の調製
［実施例４２６］
【０７６９】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの調製：
【０７７０】
【化２５６】
2018536685.tif 000424
【０７７１】
ステップ−１：
【０７７２】
【化２５７】
2018536685.tif 000425
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の調製：
酢酸（１００ｍＬ）中の３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１０ｇ）の溶液に、ラネーニッケル（水中５０％スラリー、１０ｇ）を添加した。得られた混合物を４ｂａｒの水素圧下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残った褐色固体を５０℃で酢酸エチルに溶解し、氷浴上で冷却した。ジオキサン中４Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた生成物褐色固体を６０℃でメタノールに溶解し、濾過した。濾液を部分的に濃縮し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。形成された固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物である（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７．６７ｇ、粗製）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１４４．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１４４．０。
【０７７３】
ステップ−２：
【０７７４】
【化２５８】
2018536685.tif 000426
調製  Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３．５ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０．１８ｍＬ、３８．９９ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（３．６７ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド（１．６６ｇ、収率４６％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１８６．０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１８６．１。
【０７７５】
ステップ−３：
【０７７６】
【化２５９】
2018536685.tif 000427
８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの調製：
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中のＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド（１．６６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２．５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を加圧下で除去し、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．４５ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１６８．０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１６８．１。
【０７７７】
ステップ−４：
【０７７８】
【化２６０】
2018536685.tif 000428
１−ブロモ−８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．４５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中１％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−ブロモ−８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．０６ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２４５．９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２４６．０。
【０７７９】
ステップ−５：
【０７８０】
【化２６１】
2018536685.tif 000429
１−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．０６ｇ）の溶液に、６Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、乾燥させて、表題化合物である１−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．８２ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２７．９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２２８．０。
【０７８１】
ステップ−６：
【０７８２】
【化２６２】
2018536685.tif 000430
エチル２−（１−ブロモ−３−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）アセテートの調製：
乾燥アセトン（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ酢酸エチル（０．２９ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（１−ブロモ−３−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）アセテート（０．３７ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１４．０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３１４．０。
【０７８３】
ステップ−７：
【０７８４】
【化２６３】
2018536685.tif 000431
２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸の調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（２０ｍＬ、４：１）中のエチル２−（１−ブロモ−３−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）アセテート（０．３７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−３−フルオロ（fluro）−フェニル）ボロン酸（０．２６７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ］（０．０４８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１．５Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸（０．２２ｇ、収率５５％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３３６．０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３３６．１。
【０７８５】
ステップ−８：
【０７８６】
【化２６４】
2018536685.tif 000432
調製  １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−８−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（０．０８２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．３５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）により精製して、表題化合物である１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．０２２ｇ、収率１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.59 (dd, J1 = 2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); 4.38-4.30 (m, 2H), 4.01 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.63 (d, J = 22 Hz, 3H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０７．１、（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０７．１。ＨＰＬＣ純度：９９．７１％。
【０７８７】
以下の化合物を、上記の方法により調製した：
【０７８８】
【表４９−１】
2018536685.tif 000433
【０７８９】
【表４９−２】
2018536685.tif 000434
【０７９０】
【表４９−３】
2018536685.tif 000435
［実施例４３２］
【０７９１】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの調製：
【０７９２】
【化２６５】
2018536685.tif 000436
【０７９３】
ステップ−１：
【０７９４】
【化２６６】
2018536685.tif 000437
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンの調製：
酢酸（２０ｍＬ）中の３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２ｇ）の溶液に、ラネーニッケル（水中５０％スラリー、１．６ｇ）を添加した。得られた混合物を４ｂａｒの水素圧下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、表題化合物である（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンアセテート（２．９ｇ、粗製）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１４４．０３；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１４４．０。
【０７９５】
ステップ−２：
【０７９６】
【化２６７】
2018536685.tif 000438
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３．２６ｍＬ、７３．８９ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（４．４６ｍＬ、４９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（２．５ｇ、収率４７％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２１２．０５；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２１２．１。
【０７９７】
ステップ−３：
【０７９８】
【化２６８】
2018536685.tif 000439
８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの調製：
アセトニトリル（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（２．５ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（３．４ｍＬ、３６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を加圧下で除去し、得られた粗混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．６５ｇ、収率６８％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１９４．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１９４．１。
【０７９９】
ステップ−４：
【０８００】
【化２６９】
2018536685.tif 000440
１−ブロモ−８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．６５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−ブロモ−８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．６ｇ、収率６９．０％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２７１．９５；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２７２．０。
【０８０１】
ステップ−５：
【０８０２】
【化２７０】
2018536685.tif 000441
１−ブロモ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの調製：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−８−クロロ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である１−ブロモ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（１．６２ｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２５３．９；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２５４．１。
【０８０３】
ステップ−６：
【０８０４】
【化２７１】
2018536685.tif 000442
１−ブロモ−３−シクロプロピル−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの調製：
乾燥アセトン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．３５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（０．２７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−ブロモ−３−シクロプロピル−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０４５ｇ、収率８４％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３８３．０４；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３８３．２。
【０８０５】
ステップ−７：
【０８０６】
【化２７２】
2018536685.tif 000443
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（２０ｍＬ、４：１）中の１−ブロモ−３−シクロプロピル−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０１５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸（０．０９ｇ、０５０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ）（０．０３ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．０４１ｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.54 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.23-8.23 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 5.50-4.79 (m, 1H), 4.79-4.61 (m, 2H), 3.87-3.30 (m, 4H), 2.40-1.94 (m, 3H), 1.08-1.03 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４３３．１２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３３．１。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【０８０７】
【表５０−１】
2018536685.tif 000444
【０８０８】
【表５０−２】
2018536685.tif 000445
【０８０９】
【表５０−３】
2018536685.tif 000446
【０８１０】
【表５０−４】
2018536685.tif 000447
【０８１１】
【表５０−５】
2018536685.tif 000448
【０８１２】
【表５０−６】
2018536685.tif 000449
［実施例４４４］
【０８１３】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの調製：
【０８１４】
【化２７３】
2018536685.tif 000450
【０８１５】
ステップ２：
【０８１６】
【化２７４】
2018536685.tif 000451
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミドの調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１３５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミド（０．２１ｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１７２．０；（Ｍ＋Ｈ）実測値：１７２．１。
【０８１７】
【表５１−１】
2018536685.tif 000452
【０８１８】
【表５１−２】
2018536685.tif 000453
Ｑ．イミダゾピリミジノン類の調製
［実施例４４８］
【０８１９】
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
【０８２０】
【化２７５】
2018536685.tif 000454
【０８２１】
ステップ１：
【０８２２】
【化２７６】
2018536685.tif 000455
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリミジン−４−アミンの調製：
エタノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシエタンアミン（０．８７ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリミジン−４−アミン（７．２ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２１８．０６；（Ｍ＋１）実測値：２１８．１。
【０８２３】
ステップ２：
【０８２４】
【化２７７】
2018536685.tif 000456
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
濃硫酸（０．６６ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリミジン−４−アミン（０．９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで塩基性化した。沈殿した生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物であるイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．２７ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：１３６．０４；（Ｍ＋１）実測値：１３６．２。
【０８２５】
ステップ３：
【０８２６】
【化２７８】
2018536685.tif 000457
エチル２−（５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテートの調製：
乾燥アセトン中のイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３．８ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．６６ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（６．２２ｍＬ、５６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３．５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（４．３ｇ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２２２．０８；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２２２．１。
【０８２７】
ステップ４：
【０８２８】
【化２７９】
2018536685.tif 000458
エチル２−（３−ヨード−５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテートの調製：
メタノール（５０ｍＬ）中のエチル２−（５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（２．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．２２ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（６．９ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。反応は出発物質の存在を示した。再度、（６．９ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）のヨウ素を添加し、１９時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中６％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル２−（３−ヨード−５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（１．４８ｇ、収率４７％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４７．９８；（Ｍ＋１）実測値：３４８．０。
【０８２９】
ステップ５：
【０８３０】
【化２８０】
2018536685.tif 000459
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸の調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（５ｍＬ：２ｍＬ）中のエチル２−（３−ヨード−５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ］（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ約４）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これをｎ−ペンタン中５０％ジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物である２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（０．１１ｇ、収率５５％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５６．０６；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５６．１。
【０８３１】
ステップ６：
【０８３２】
【化２８１】
2018536685.tif 000460
３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（０．３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85-7.78 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.86-4.67 (m, 2H), 3.85-3.32 (m, 4H), 2.24-2.06 (m, 2H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４２７．１１；（Ｍ＋１）実測値：４２７．１。ＨＰＬＣ純度：９９．８３％。
【０８３３】
【表５２−１】
2018536685.tif 000461
【０８３４】
【表５２−２】
2018536685.tif 000462
［実施例４５２］
【０８３５】
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
【０８３６】
【化２８２】
2018536685.tif 000463
【０８３７】
ステップ１：
【０８３８】
【化２８３】
2018536685.tif 000464
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリミジン−４−アミンの調製：
エタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．３３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタンアミン（２．５３ｍＬ、２４．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリミジン−４−アミン（５．４ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２９５．９７；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２９６．０。
【０８３９】
ステップ２：
【０８４０】
【化２８４】
2018536685.tif 000465
８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
濃硫酸（２ｍＬ）に、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注ぎ、ｐＨを、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて６〜７に調整した。沈殿した生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物である８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．２５ｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２１３．９５；（Ｍ＋１）実測値：２１４．０。
【０８４１】
ステップ３：
【０８４２】
【化２８５】
2018536685.tif 000466
８−ブロモ−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
乾燥Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド中の８−ブロモイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２．０ｇ、９．３４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８７ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−１−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノン（１．８５ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である８−ブロモ−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１．０ｇ、収率４６％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：３４３．０１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４３．０。
【０８４３】
ステップ４：
【０８４４】
【化２８６】
2018536685.tif 000467
エチル６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．８７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ））の溶液に、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．０７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ｐｐｈ３）４］（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるエチル６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．３６ｇ、収率５１％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：２７９．１２；（Ｍ＋Ｈ）実測値：２７９．２。
【０８４５】
ステップ５：
【０８４６】
【化２８７】
2018536685.tif 000468
６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
メタノール（２０ｍＬ）中のエチル６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．３６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（１．６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．２６ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０５．０１；（Ｍ＋１）実測値：４０５．０。
【０８４７】
ステップ６：
【０８４８】
【化２８８】
2018536685.tif 000469
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：
１，４−ジオキサン：水混合物（２０ｍＬ、１：１）中の６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ］（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得、これを、溶離液としてジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．０７２ｇ、収率４０％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.82-4.62 (m, 2H), 3.85-3.38 (m, 4H), 2.30-1.96 (m, 5H).（Ｍ＋Ｈ）計算値：４０７．１；（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０７．１。ＨＰＬＣ純度：９９．５７％。
【０８４９】
【表５３】
2018536685.tif 000470
【０８５０】
Ｒ．生物学的実施例
ＧＲＩＮ１遺伝子の安定した発現およびＧＲＩＮ２Ｂ遺伝子のテトラサイクリン誘導性発現を与える構築体を有するＨＥＫ２９３細胞（Ｃｈａｎｔｅｓｔ、米国オハイオ州Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ）を、組織培養フラスコにおいて、３７℃、５％ＣＯ２で、約７５％コンフルエンスまで増殖させる。２．５ｍＭ  ＡＲＬ−１５８９６の存在下に３７℃で０．３〜０．４μｇ／ｍｌテトラサイクリンと共に終夜インキュベートすることによってＮＲ２Ｂ発現を誘発し、続いて３〜５時間３０℃に移行させる。次に、製造業者の使用説明書に従って、最初に培地を除去し、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まない）ですすぎ、次いでＴｒｉｐｌｅＥｘｐｒｅｓｓ（商標）試薬を添加することによって、ＴｒｉｐｌｅＥｘｐｒｅｓｓ（商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ）を用いて細胞を回収する。回収した細胞を遠沈させ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０  ｍＭグルコースを加えたＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないハンクス平衡塩類溶液、ｐＨ７．４（ＨＨｎｏＣａ溶液）中で２回洗浄し、トリパンブルーを用いて計数し生存度を評価する。製造業者の指示（ＡＡＴ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ、米国カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）に従って、細胞にｆｌｕｏ−８  Ｃａ２＋感受性色素のＨＨｎｏＣａ溶液を添加し、３７℃で２０分間、続いて２２〜２５℃で２５分間インキュベートする。ＨＨｎｏＣａ中で洗浄して細胞外の色素を除去した後、細胞をＨＨｎｏＣａに再懸濁し、３８４ウェル黒色壁のクリアボトムプレート（Ｈａｍａｍａｔｓｕ、米国ニュージャージー州Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ）に２５μｌ／ウェルの体積で１ウェル当たり２×１０７〜３×１０７細胞で播く。次いでプレートを遠心分離してウェル中に単層を作り、使用するまで暗所で保管する。
【０８５１】
分析の前に、各化合物が所望の最終濃度の６倍となるように化合物のプレートを調製する。１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存溶液から、ＥＣＨＯ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ、米国カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）を用いて３８４ウェルプレートのウェルに化合物を所望の量でスポットし、次いで７５０ｎＭ  Ｒｏ  ２５−６９８１および１２０μＭ  ５，７−ジクロロキヌレン酸（両方ともＴｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、イギリス）から購入し、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存溶液として保持した）を含有するＨＨｎｏＣａ  ５０μｌで希釈する。確実に化合物を完全溶解させるために、次にこれらのプレートをオービタルシェーカー中に少なくとも１時間置く。また、アッセイの前に調製したのは、２４０μＭグルタミン酸塩、２．４ｍＭグリシン、および７．２ｍＭ  ＣａＣｌ２を含むＨＨｎｏＣａを含有するコアゴニストプレートであり、これは各試薬の所望の最終濃度の２．４倍である。両方の化合物プレートおよびコアゴニストプレートは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国マサチューセッツ州Ｗａｌｔｈａｍ製の３８４ウェルポリプロピレンプレートである。
【０８５２】
アッセイは、まずＣｙＢｉＷｅｌｌ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ（Ａｎａｌｙｔｉｋ  Ｊｅｎａ  ＡＧ、Ｊｅｎａ、ドイツ）を用いて上記の化合物プレートの各ウェルから溶液１０μｌを細胞プレートに加え、続いて暗所で１０分のプレインキュベーションによって行なう。細胞プレートを次いでＨａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＳＳ  ６０００プレートリーダーに載せる。３０秒のベースライン後、コアゴニストプレートから２５μｌを各ウェルに加え、蛍光シグナルをさらに２分間記録する。ＦＤＳＳソフトウェアは、シェーディングおよび自己蛍光補正を適用しており、得られた生の蛍光測定値は、各ウェルの蛍光比の形で実験の時間ゼロにおけるそれ自体の読み取り値にエクスポートされる。各プレートでは、陰性対照ウェルは、Ｒｏ  ２５−６９８１および５，７ジクロロキヌレン酸が存在し、任意の添加されたアッセイ化合物の不在下でコアゴニストが加えられるウェルからなる。これらの条件下で、コアゴニストに対するＣａ２＋応答が抑制される。コアゴニスト添加が大きなＣａ２＋応答をもたらすように、各プレートに存在する陽性対照ウェルも５，７ジクロロキヌレン酸を含有するが、Ｒｏ  ２５−６９８１は含まれない。試験した化合物は、Ｒｏ  ２５−６９８１によって媒介されるＣａ２＋応答の抑制を逆転させるそれらの能力に基づいて評価され、それは％逆転＝１００＊（Ｒ−Ｒｎｅｇ）／（Ｒｐｏｓ−Ｒｎｅｇ）として定量化され、ここでＲは、実験終了時の試験化合物の蛍光比であり、ＲｎｅｇおよびＲｐｏｓは、それぞれ陰性および陽性対照の最終比である。この方程式を用いると、化合物は、Ｃａ２＋流動のＲｏ  ２５−６９８１媒介抑制に効果がなかった場合に０％を返すが、（コアゴニスト刺激のレベルまで）Ｒｏ  ２５−６９８１の効果を完全に逆転させた化合物は、１００％を返すはずである。
【０８５３】
上記アッセイの結果を表４９に示す。
【０８５４】
【表５４−１】
2018536685.tif 000471
【０８５５】
【表５４−２】
2018536685.tif 000472
【０８５６】
【表５４−３】
2018536685.tif 000473
【０８５７】
【表５４−４】
2018536685.tif 000474
【０８５８】
【表５４−５】
2018536685.tif 000475
【０８５９】
【表５４−６】
2018536685.tif 000476
【０８６０】
【表５４−７】
2018536685.tif 000477
【０８６１】
【表５４−８】
2018536685.tif 000478
【０８６２】
【表５４−９】
2018536685.tif 000479
【０８６３】
【表５４−１０】
2018536685.tif 000480
【０８６４】
【表５４−１１】
2018536685.tif 000481
【０８６５】
【表５４−１２】
2018536685.tif 000482
【０８６６】
【表５４−１３】
2018536685.tif 000483
【０８６７】
【表５４−１４】
2018536685.tif 000484
【０８６８】
【表５４−１５】
2018536685.tif 000485
【０８６９】
【表５４−１６】
2018536685.tif 000486
【０８７０】
【表５４−１７】
2018536685.tif 000487
【０８７１】
【表５４−１８】
2018536685.tif 000488
【０８７２】
【表５４−１９】
2018536685.tif 000489
【０８７３】
【表５４−２０】
2018536685.tif 000490
【０８７４】
【表５４−２１】
2018536685.tif 000491
【０８７５】
【表５４−２２】
2018536685.tif 000492
【０８７６】
【表５４−２３】
2018536685.tif 000493
【０８７７】
【表５４−２４】
2018536685.tif 000494
【０８７８】
【表５４−２５】
2018536685.tif 000495
【０８７９】
【表５４−２６】
2018536685.tif 000496
【０８８０】
【表５４−２７】
2018536685.tif 000497
【０８８１】
【表５４−２８】
2018536685.tif 000498
【０８８２】
【表５４−２９】
2018536685.tif 000499
【０８８３】
【表５４−３０】
2018536685.tif 000500
【０８８４】
参照による組み込み
下記の項目を含む、本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により具体的および個々に組み込まれているかのように本明細書においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【０８８５】
等価物
本発明の特定の実施形態について論じたが、上記明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書を見直すことで当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲ならびにそれらの等価物の全範囲、および明細書ならびにそのような変形形態を参照することにより決定されるべきである。
【０８８６】
特に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用された成分の量、反応条件などを表す全ての数が、全ての場合に「約」という用語によって修飾されているものと理解されたい。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数的パラメーターは、本発明によって得られることが求められる所望の特性によって変動し得る近似値である。
【国際調査報告】
2018536685.tif 000508
2018536685.tif 000509
2018536685.tif 000510
2018536685.tif 000511
2018536685.tif 000512