(57)【要約】  開封防止剤形物品は、第１端部及び第２端部を備えるコアと、コアの第１端部の少なくとも一部分上の第１シェルと、コアの第２端部の少なくとも一部分上の第２シェルと、を備え、第１シェル及び第２シェルは、シェルの周径及び内面の少なくとも一部分に沿って延びる１つ以上の固定突起部を備え、コアは１つ以上の固定凹部を備え、固定突起部に近接したシェルの少なくとも一部分は弾性的に変形可能であり、固定突起部のそれぞれ１つずつは、コアの所定の部分の上に一旦挿入されると、固定凹部のそれぞれ１つずつにスナップ嵌めされて、コアとシェルとの間に固定力を与えるように配置される。
2018535706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
開封防止剤形物品（１）であって、
第１端部（３）及び第２端部（４）を備えるコア（２）と、
前記コア（２）の前記第１端部（３）の少なくとも一部分上の第１シェル（５）と、
前記コア（２）の前記第２端部（４）の少なくとも一部分上の第２シェル（６）と、を備え、
前記第１シェル及び第２シェル（５、６）は、前記シェル（５、６）の周径及び内面の少なくとも一部分に沿って延びる１つ以上の固定突起部（単数又は複数）（７）及び／又は凹部（単数又は複数）を備え、前記コア（２）は、１つ以上の固定凹部（単数又は複数）（８）及び／又は突起部を備え、前記固定突起部（単数又は複数）（７）及び／又は前記凹部（単数又は複数）に近接した前記シェル（５、６）の少なくとも一部分は弾性的に変形可能であり、前記シェルの固定突起部（単数又は複数）（７）及び／又は凹部（単数又は複数）のそれぞれ１つずつは、前記コア（２）の所定の部分の上に一旦挿入されると、前記コアの固定凹部（単数又は複数）（８）及び／又は突起部（単数又は複数）のそれぞれ１つずつにスナップ嵌めされて、前記コア（２）と前記シェル（５、６）との間に固定力を与えるように配置されることを特徴とする、開封防止剤形（１）。
【請求項２】
前記固定突起（７）及び／又は前記固定凹部（８）は連続的であり、好ましくは前記シェル（５、６）及び／又はコア（２）の前記周径に沿ったリングの形態であり、好ましくは、前記第１シェルと第２シェルとの間に隙間が形成されて前記コアの一部分を露出させる、又は前記第１シェル及び第２シェルを互いに当接させる、請求項１に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項３】
前記固定突起部（７）及び／又は前記固定凹部（８）は不連続であり、好ましくは前記シェル（５、６）及び／若しくはコア（２）の前記周径に沿った１つ以上の窪み（９）の形態である、又は剤形長軸（Ｘ）に沿って長手方向に離間した少なくとも２つの連続したリング（１０）の形態である、請求項１に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項４】
前記固定突起部（７）及び／又は前記固定凹部（８）は、１つ以上の窪み（９）と１つ以上のリング（１０）との組み合わせを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項５】
前記シェル（５、６）は硬質カプセルシェルであり、好ましくは、ゼラチン、１つ以上のセルロース誘導体、プルラン、及びそれらの混合物から選択されたカプセル材料を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項６】
前記コア（２）の前記第１端部及び第２端部（３、４）と前記第１シェル及び第２シェル（５、６）の内面との間に、好ましくは上面及び底面（１４、１５）の少なくとも一部分と前記第１シェル及び第２シェル（５、６）の対応する内面との間に、接着物質（１１）を更に備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項７】
前記接着物質（１１）は、典型的でしかないが、前記コア（２）の前記第１端部及び第２端部（３、４）と前記第１シェル及び第２シェル（５、６）のドーム形状閉鎖端部との間に配置され、好ましくは前記第１端部と第２端部（３、４）との間に配置された前記コア（２）の中間領域が前記接着物質（１１）を実質的に含まない、請求項６に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項８】
前記接着物質（１１）は、多糖類、単官能性有機酸、多官能性有機酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の接着促進剤を含む、請求項６又は７に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項９】
前記接着物質（１１）は、スクロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、セロビオース、グルコース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、ソルビトール及びそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の接着促進剤を含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項１０】
前記接着物質（１１）は水性組成物の形態であり、好ましくは有機溶媒を含まない、請求項６〜９のいずれか一項に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項１１】
外部凹部（１２）及び／又は突起部が、前記１つ以上の固定突起部（７）に概して直接反対側かつ重なって、前記第１シェル及び第２シェル（５、６）の外面上に存在し、その位置は視覚的に識別可能である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項１２】
前記外部凹部（１２）及び／又は突起部は、好ましくは、投与前に標的被験体によって取り扱われるときに、開封防止性の視覚的及び／又は触覚的な知覚を与えるような大きさであり、前記凹部（１２）は、典型的には、３０〜３００マイクロメートル、好ましくは１００〜２００マイクロメートル、より好ましくは１３０〜１８０マイクロメートルの深さ（ｄ）、及び／又は０．５〜２．５ｍｍ、好ましくは０．５〜１．５ｍｍ、より好ましくは０．５〜１．０ｍｍの幅（ｗ）、及び／又は０．１５Ｃ以上、好ましくは０．２５Ｃ以上、より好ましくは０．２５Ｃ〜Ｃであり、Ｃは前記それぞれのシェルの前記周径である、ピッチ（ｐ）を有する、請求項１１に記載の開封防止剤形（１）。
【請求項１３】
前記コア（２）は、１種以上の薬学的に活性な物質及び任意選択で１種以上の賦形剤を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の開封防止剤形。
【請求項１４】
前記コア（２）は、典型的には形状が細長いカプレット又は錠剤の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の開封防止剤形。
【請求項１５】
好ましくは、投与前に標的被験体によって取り扱われるときに、開封防止性の視覚的及び／又は触覚的な知覚を与えるための、請求項１１又は１２に記載の開封防止剤形（１）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、１つ以上の医薬品又は他の活性物質の送達に適した開封防止の摂取可能な剤形に関する。より具体的には、剤形物品は、被験体による摂取に適しており、好ましくは被験体はヒト又は動物から選択される。
【背景技術】
【０００２】
カプセル技術は開発及び改良の対象であり続けている。具体的には、過去数十年にわたって、剤形により良好な開封防止性を与えることに対する需要を受けて、そのような剤形にいくらかの開封防止耐性を与える技術開発がもたらされた。
【０００３】
例えば、欧州特許第ＥＰ０７９７４２４（Ｂ１）号は、硬質カプセルシェルを錠剤にシュリンクラップして、錠剤にしっかりと嵌合されたシェルを提供することができる方法を開示している。これによってシェルの除去に対するある程度の耐性は与えられたが、完全に開封防止耐性の製品を提供するためにそのような剤形を更に改良する需要が依然として存在する。
【０００４】
米国特許第６，１２６，７６７号のような他の例は、錠剤上のシェルのシュリンクラッピングを、ゼラチンバンドによるバンド付け又は錠剤のランド上の先端部にドット上のゼラチンを塗布することと組み合わせる方法を記載している。しかしながら、そのような方法は、限定された用途を有する剤形をもたらし、異なる標的／制御放出用途における使用を有効にせず（それによって、例えば、プルラン、ＨＰＭＣのようなセルロース、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、などのような腸溶性ポリマーなどのポリマーシェルの使用がかなり好ましくなる）、及び特にシェルのねじり時（すなわち、ねじり力下で）の開封防止に悩まされる。
【０００５】
米国特許第５，２３４，０９９号のような他の例は、開封防止性を与えるためにゼラチン状組成物に浸漬することによる錠剤のコーティングを記載している。しかしながら、そのような方法は高価であることが判明し、固有の汚染問題を伴い得る。更に、そのような方法は、首尾よく使用され得るゼラチン状コーティングの組成特性に関するいくつかの制限を与える。
【０００６】
したがって、先行技術の問題を克服し、特に開封防止剤形の製造プロセスを単純化することを可能にする、完全に開封防止の剤形に対する需要が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本開示の第１態様では、開封防止剤形物品は、第１端部及び第２端部を備えるコアと、コアの第１端部の少なくとも一部分上の第１シェルと、コアの第２端部の少なくとも一部分上の第２シェルと、を備え、第１シェル及び第２シェルは、シェルの周径及び内面の少なくとも一部分に沿って延びる１つ以上の固定突起部を備え、コアは１つ以上の固定凹部を備え、固定突起部に近接したシェルの少なくとも一部分は弾性的に変形可能であり、各固定突起部のそれぞれ１つずつは、コアの所定の部分の上に一旦挿入されると、固定凹部のそれぞれ１つずつにスナップ嵌めされて、コアとシェルとの間に固定力を与えるように配置される。
【０００８】
第２の態様では、開封防止剤形の製造プロセスである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本開示の一態様に係る剤形物品の分解図の図示である。
【図２】本開示の一態様に係る剤形物品の図示である。
【図３】本開示の一態様に係る剤形物品の、縦軸Ｘを横切る側断面図である。
【図４】本開示の一態様に係る外部凹部の寸法の図示である。
【図５】本明細書に記載される引き離し力を測定するために使用される組立を示す画像である。
【図６】本明細書に記載されるねじり力を測定するために使用される組立を示す画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
用語「ａ」及び／又は「ａｎ」とは、特定の要素を説明する場合、特定の要素のうちの「少なくとも１つ」を意図する。
【００１１】
用語「医薬品」とは、対象に１つ以上の治療的メリットをもたらす１つ以上の化合物を含む「薬物」等を意図し、用語「医薬品」及び「薬物」は、本明細書において区別なく使用してよい。
【００１２】
用語「ハードシェル」又は「ハードカプセルシェル」とは、変形可能であるが、変形させる力が除かれると、変形されていない形状に戻るシェルを意図する。典型的には、そのようなシェルは、重量に対して、２５％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは０％〜１４％、更により好ましくは０％超〜１４％未満の水を含む。
【００１３】
用語「有機溶媒を含まない」とは、参照された品物の重量に対して（例えば組成物の重量に対して）、有機溶媒の水準が２％、好ましくは１．５％、より好ましくは１％、更により好ましくは０．５％、更により好ましくは０．２％、最も好ましくは約０重量％を超えないことを意図する。
【００１４】
用語「開封防止」又は「開封防止性」とは、カプレットからカプセルシェルを分離させるための開口力が、カプレット及び／又はカプセルシェルの破壊強度（一般に破断強度又はせん断強度とも呼ばれる）以上であることを意図する。一般に、剤形の破壊強度は、引張試験後の応力−歪み曲線のグラフ分析によって決定され得る。典型的には、そのような開口力は、本明細書に記載の方法によれば、１５Ｎより大きく、好ましくは２０Ｎより大きく、より好ましくは４０Ｎより大きく、より好ましくは６０Ｎ〜１００Ｎである。更に又はあるいは、そのような開口力は、１００Ｎｍｍより大きい、好ましくは１２０Ｎｍｍより大きい、より好ましくは１３０Ｎｍｍ〜５５０Ｎｍｍのねじり力に変換することもできる。
【００１５】
用語「ランド又は錠剤／カプレット／コアランド」とは、２つの対向する、かつ実質的に湾曲した面（上面及び底面とも呼ばれる）の間に介在させられる錠剤（カプレット又はコアとも呼ばれる）の部分を意図する。一般に、ランドは、錠剤の長さに平行な平面に沿って錠剤の周径を囲む実質的に平坦な表面を備え、典型的には、圧縮による一般的な錠剤製造ツールによる錠剤製造の結果として得られる。ランドはまた、一般に、当該技術分野においては、錠剤の周縁部に垂直な狭い水平な表面とも呼ばれ、錠剤の周縁部とカップ（錠剤の上面及び／又は底面／表面とも呼ばれる）との間の接合を生成する。
【００１６】
用語「接着物質又は接着剤」とは、分子結合によって２つの物体（又は２つの異なる表面）を互いに固定することができる物質を意図する。例えば、本明細書で使用される接着物質は、第１シェル及び／又は第２シェルをカプレットに固定する物質であり、そのような固定又は接着を達成するために更なる操作（例えば、シェルの収縮）を必要としないものである。
【００１７】
ここで、剤形物品の構造、機能、製造、及び使用の原理、並びに本明細書に開示される方法を全体的に理解するために、様々な実施形態を説明する。これらの実施形態の１つ以上の実施例を、添付の図面において例示する。当業者は、一実施例に関連して説明又は例示される特徴を、本開示からの一般論が適用されないその他の実施例の特徴と組み合わせることができることを即座に理解するであろう。
【００１８】
剤形物品
本開示の一態様では、開封防止剤形物品１は、第１端部３及び第２端部４を備えるコア２と、コア２の第１端部３の少なくとも一部分上の第１シェル５と、コア２の第２端部４の少なくとも一部分上の第２シェル６と、を備え、第１及シェル５及び第２シェル６は、シェル５、６の周径（典型的には、剤形Ｘの中心線に向かって、そこから垂直な平面に沿って延びる）及び内面の少なくとも一部分に沿って延びる１つ以上の固定突起部（単数又は複数）７及び／又は凹部（単数又は複数）（図示せず）を備え、コア２は、１つ以上の固定凹部８及び／又は凹部（図示せず）を備え、固定突起部（単数又は複数）７及び／又は凹部（単数又は複数）に近接したシェル５、６の少なくとも一部分は弾性的に変形可能であり、シェルの固定突起部（単数又は複数）７及び／又は凹部（単数又は複数）のそれぞれ１つずつは、コア２の所定の部分の上に一旦挿入されると、コアの固定凹部（単数又は複数）８及び／又は突起部（単数又は複数）のそれぞれ１つずつにスナップ嵌めされて、コア２とシェル５、６との間に固定力を与えるように配置される。この構成の利点は、コア（本明細書では「カプレット」又は「錠剤」とも呼ばれる）上へのシェルの効果的な固定が、接着剤を更に加える（剤形のアセンブリをより複雑かつ高価にし得る）又はシュリンクスリーブ若しくは浸漬コーティング乾燥のような更なるアセンブリ変形を適用する必要なく、機械的係合によって達成され得ることである。突起部と凹部との組み合わせは、固定力を更に改善するために有利に使用され得る。
【００１９】
一実施形態では、シェルは、１０〜５００マイクロメートル、好ましくは３０〜３００マイクロメートル、より好ましくは５０〜２００マイクロメートル、更により好ましくは７５〜１５０マイクロメートル、最も好ましくは８０〜１２５マイクロメートル未満のシェル厚さを有する。そのような厚さは、それぞれの凹部（単数又は複数）への突起部（単数又は複数）のスナップ嵌めを効果的に提供するために所望の弾性を与えるという利点を有する。
【００２０】
一実施形態では、シェルはコアよりも高い弾性を有する。理論に束縛されることを望むものではないが、実質的により弾性の低いコアの上に弾性シェルを機械的に固定することにより、有効な固定力が達成されることが可能になると考えられる。
【００２１】
一実施形態では、固定突起７及び／又は固定凹部８は、好ましくは、シェル５、６及び／又はコア２の周径に沿ってリングの形態で連続している。この配置の利点は、剤形の全周に沿って実質的に等しく分布される固定力を可能にすることである。それは、投与前に投与形態を取り扱うユーザによって、接触時に開封防止性のより良い知覚をも与え得る。
【００２２】
一実施形態では、第１シェルと第２シェルとの間に隙間が形成され、コアの一部分を露出させる。有利には、このことは、正確及び適切な開封防止性を更に保証しながら異なる制御放出プロファイルを可能にし得て、更に最終的に組み立てられた剤形の様々な視覚効果を達成することができる。
【００２３】
別の実施形態では、第１シェル及び第２シェルは互いに当接し、コアのどの部分も露出されない。この実施形態は、カプセルに最も類似する視覚的印象を達成することが望ましい場合に有利であり得る。
【００２４】
一実施形態では、固定突起部７及び／又は固定凹部８は不連続であり、好ましくはシェル５、６及び／若しくはコア２の周径に沿った１つ以上の窪み９の形態である、又は剤形長軸線Ｘに沿って長手方向に離間した少なくとも２つの連続したリング１０の形態である。より好ましくは、アスペクト比ＡＲ［窪みの最短寸法（又は幅Ｗ）対窪みの最長寸法（又は長さＬ）として定義される］は、０．０１〜０．８、好ましくは０．０５〜０．７５、より好ましくは０．１〜０．６５、最も好ましくは０．２〜０．６である。
【００２５】
更なる実施形態では、固定突起部７及び／又は固定凹部８は、１つ以上の窪み９と１つ以上のリング１０との組み合わせを含む。
【００２６】
一実施形態では、シェル５、６は硬質カプセルシェルであり、好ましくはゼラチン、１つ以上のセルロース誘導体、及びそれらの混合物から選択されるカプセル材料を含む。本明細書のシェルに好適な典型的な材料は、以下のセクションで更に記載され例示される。
【００２７】
一実施形態では、接着物質１１は、コア２の第１端部３及び第２端部４と第１シェル５及び第２シェル６の内面との間に含まれる。好ましくは、接着物質は、コアの凹部の少なくとも一部分とシェルの突起部との間に配置される。この構成の利点は、機械的固定に付加的な分子接着を更に与え、１つ以上の突起部をそれぞれの凹部に、より良好にしっかり接合することである。
【００２８】
接着物質１１は、典型的にでしかないが、コア２の第１端部３及び第２端部４と第１シェル５及び第２シェル６のドーム形状閉鎖端部との間に配置され、好ましくは第１端部３及び第２端部４の間に配置されたコア２の中間領域が接着物質１１を実質的に含まない。
【００２９】
一実施形態では、経口投与用の開封防止剤形１が意図される。開封防止剤形１は、カプレット２であって、第１端部及び第２端部、第１端部と第２端部との間に延びる中間領域、平行かつ対向して配置された上面及び底面、並びに上面１４と底面１５との間に配置され、カプレット長軸（一般に、剤形中心線Ｘとも呼ばれる）に平行な平面上でカプレット２の外周に沿って延びるランド１３を備えた、カプレット２と、第１シェル及び第２シェルであって、それぞれ開口端部１６及び閉鎖ドーム形状端部１７を備え、それぞれカプレット２の少なくとも一部分の上に嵌合され、その一部分は、カプレット２の少なくとも第１端部及び／又は第２端部並びに中間領域の少なくとも一部分を備えた、第１シェル及び第２シェルと、を備え、接着物質は、カプレット２とシェルとの間に、カプレット２の第１端部及び第２端部に近接した上面及び／又は底面の少なくとも一部、並びにシェルの閉鎖ドーム形状端部の内面の対応する部分にわたって配置されて、シェルをカプレット２にしっかり接合する。この実施形態の利点は、特に、カプレットの面に接着物質が存在することを考慮して、ねじり及び引張（又は引き離し）力に対するより大きな耐性が全体的に達成されて完全なる開封防止剤形が得られるものの、一方で剤形の先端部のみにおける接着材料の配置に対するシェル変形のリスクを制限することである。
【００３０】
好ましくは、接着物質は、接着領域上に配置され、接着領域は、カプレット２の第１端部及び第２端部に近接した上面及び／又は底面の少なくとも一部分並びにランドの一部分を含むカプレット２の外面に対応し、好ましくは、接着領域は、カプレット２の外面面積全体より小さい。概して、接着領域は、上面及び／又は底面並びにランドにわたって実質的に連続して延びる。有利なことに、接着剤の特定の配置により、完全なる開封防止性を達成するためにカプレット全体を接着物質でコーティングする必要はないことが見出された。
【００３１】
一実施形態では、接着物質１１は、カプレット２の重量に対して、０．６％〜４％、好ましくは０．１２％〜２％の量で含まれる。この実施形態の利点は、接着剤のより高い水準で生じ得る、又はそのより低い水準では不十分であり得るシェルの変形なしに、適切な開封防止性が確保されることである。
【００３２】
好ましい実施形態では、接着領域は、カプレット２の外面面積全体の５％超、好ましくは１０％〜３５％、より好ましくは１５％〜２５％である。カプレット表面全体の５％未満の接着領域は所望の開封防止性を与えるのに有効ではないが、カプレット表面全体の３５％を超える接着領域は開封防止性の増加が限定的であり、むしろ材料コスト及び製造プロセスの複雑性を大幅に付加する。
【００３３】
接着物質は、カプレット２と第１シェル及び第２シェルとの間に放射状に配置可能であり、それぞれのシェルの周径に平行して実質的に連続して延びる。この配置の利点は、ねじりによる開封に対する耐性が増加することである。
【００３４】
一実施形態では、接着物質は、カプレット２と、第１シェル及び第２シェルそれぞれのドーム形状端部の実質的に内面全体との間に、配置され得る。
【００３５】
一実施形態では、カプレットは１つ以上のサブコーティングを含まず、カプレットは接着物質と直接接触する。「サブコーティング」とは、本明細書では、コーティングされた剤形を提供するのに使用するためのカプレットをコーティングするのに使用される任意の従来技術のサブコーティングのような、カプレットの端部上にカプセルシェルを挿入する前に、カプレット上に塗布されて乾燥した（例えば、もはや液体形態ではない）任意の物質を意図する。
【００３６】
一実施形態では、剤形はバンド付けされていない。この構成の利点は、剤形の被験体による良好な視覚的受容を維持しながら、開封防止の利益を保持することである。
【００３７】
好ましい実施形態では、接着物質１１は水性組成物の形態であり、好ましくは有機溶媒を含まない。
【００３８】
好ましくは、外部凹部１２が、１つ以上の固定突起部７の直接反対側にかつそれと重なって第１シェル５及び第２シェル６の外面上に存在し、その位置は視覚的に識別可能である。利点は、開封防止性の付加的な知覚を更に与えることである。
【００３９】
外部凹部１２は、典型的には、好ましくは、投与前に標的被験体によって取り扱われるときに、開封防止性の視覚的及び／又は触覚的な知覚を与えるような大きさであり、凹部１２は、典型的には、３０〜３００マイクロメートル、好ましくは１００〜２００マイクロメートル、より好ましくは１３０〜１８０マイクロメートルの深さ（ｄ）、及び／又は０．５〜２．５ｍｍ、好ましくは０．５〜１．５ｍｍ、より好ましくは０．５〜１．０ｍｍの幅（ｗ）、及び／又は０．１５Ｃ以上、好ましくは０．２５Ｃ以上、より好ましくは０．２５Ｃ〜Ｃであり、Ｃはそれぞれのシェルの周径である、ピッチ（ｐ）を有する。
【００４０】
一実施形態では、コア２は、１つ以上の薬学的に活性な物質（又は薬物）及び任意選択で１つ以上の賦形剤を含む。
【００４１】
一実施形態では、コア２は、カプレット又は典型的に形状が細長い錠剤の形態である。
【００４２】
一実施形態では、剤形の外面、典型的には少なくとも第１シェル及び第２シェルの外面は、開封防止性の触覚的又は視覚的な知覚を与えるように配置された証印（印刷された若しくは色付けされた質感、又は上述の外部凹部など）を備え、好ましくは、証印は１つ以上の突起部及び／又は凹部の形態である。この実施形態の利点は、剤形の取り扱い中に開封防止性の知覚の付加を与えることである。
【００４３】
本明細書のいずれの実施形態においても、剤形物品は、典型的には目に見える、又はそうでなければ、剤形が開封されたかどうかを示す証印を更に含むことができる。証印は、シェルを通して見えるように配置された本明細書に記載の接着剤の形態であってもよい（例えば、以下のセクションでより詳細に説明されるように、本明細書の接着物質に１つ以上の摩擦色性化合物を包むことによって）。あるいは、又は更に、シェルは、その証印がシェルを通して見えるように、半透明であってもよい。上記の本明細書で使用するための摩擦色性化合物は、せん断の適用時に、好ましくは不可逆的に色を変化させることができる。これらの配置では、剤形を摂取する前に検査し、剤形が開封されている場合、患者には警告を与えることができる。
【００４４】
本明細書の剤形物品、好ましくはそのシェルは、ゼラチン（ウシ、ブタ又は魚由来）、ポリマー（セルロース誘導体、多糖類、及びポリアクリレートなどのような）などの硬質カプセルを製造するための当該分野で公知の任意の材料を含む摂取可能な材料から製造されるか、又はそれからなり得る。材料を含む摂取可能な材料から製造されるか、又はそれからなり得る。しかし好ましくは、その材料は、典型的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、１つ以上の耐酸性及び／又は腸溶性材料を含む。
【００４５】
適切なシェルの非限定的な例としては、以下の市販のもの、すなわち、ＨＰＭＣベースのカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）によって供給されるＶｃａｐｓ（登録商標）又はＶｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ（登録商標）カプセルなど）、プルランベースのカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）によって供給されるＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル）、ＨＰＭＣ／Ｇｅｌｌａｎガムベースのカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）によって供給されるＤＲｃａｐｓ（登録商標）カプセルなど）、ゼラチンベースのカプセル（ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）によって供給されるＣｏｎｉ−Ｓｎａｐ（登録商標）カプセルなど）、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
本明細書の剤形シェルは非射出成形されてもよく、好ましくは浸漬成形プロセスによって作製される。後者は、高い生産速度とコスト効率を保証する。当業者には認識されるように、デンプン、（例えば、ワキシーメイズスターチ、タピオカデキストリン、及びそれらの誘導体）、カラギーナン、並びに（メタ）アクリル酸及びその誘導体のポリマー又はコポリマーなどの、セルロースエーテルを含む、他の材料も使用することができる。
【００４７】
接着物質
本明細書で使用する接着物質（本明細書では接着剤組成物とも呼ばれる）は、本明細書に記載の経口投与用の開封防止剤形を形成するために、シェルをカプレットに接合するのに適したものである。接着剤組成物は、典型的には、有機溶媒を含まない水性組成物であり、１種以上の接着促進剤及び水を含むか又は本質的にそれらからなり得る。典型的には、接着物質はゼラチンを含まない。
【００４８】
接着物質は、使用される場合、典型的にはシェルをカプレットの上に挿入する際に液体形態であり、典型的には、シェルがカプレット上に完全に挿入された後に一般に生じる乾燥中に、物理的に及び／又は化学的にシェルに接合する。この配置の利点は、接着物質と直接接触しているそれぞれの内面におけるシェル界面のわずかな溶融によって達成される追加の分子結合を更にもたらすことである。理論に束縛されることを望むものではないが、シェルの溶融部分は接着物質と共に乾燥し再凝固して、より均一に分布した接合を提供する。
【００４９】
接着剤組成物は、１種以上の接着促進剤、水及び証印付与化合物を含み、好ましくはそれらから本質的になることができる。それは、剤形が開封されたかどうかを示すための証印を含む場合に特に望ましい。
【００５０】
水は、好ましくは、組成物の重量に対して、２５％超、典型的には３５％超又は更には４０％超、好ましくは４３％〜９０％、好ましくは４５％〜８０％、より好ましくは４５％〜７０％、更により好ましくは４５％〜６０％の水準で含まれる。
【００５１】
接着促進剤は、１つ以上のキトサン、スクロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、セロビオース、グルコース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、ソルビトール、及びそれらの混合物などの糖類、ジャガイモ及び／又はコーンスターチ、アスパルテーム、ステビオールのような配糖体、Ｎ−ビニル−２ピロリドンの合成ホモポリマー、ゼラチン（ウシ及び／又はポーク）、脂肪酸、酢酸、安息香酸、プロパン酸、及びそれらの混合物などの単官能性有機酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、メラル酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、リン酸及びそれらの混合物などの多価有機酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択され得る。好ましくは、接着促進剤は、スクロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、セロビオース、グルコース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、ソルビトール、及びそれらの混合物からなる群から選択される。適切な接着剤の更なる詳細は、以下のセクションで提供される。
【００５２】
一実施形態では、接着促進剤は、１つ以上の糖類、及び１つ以上の単官能性又は多官能性の有機酸から本質的になる。
【００５３】
典型的には、接着促進剤は、組成物の重量に対して、１０％〜７６％、好ましくは１０％超〜７５％、好ましくは１５％〜７０％、より好ましくは２０％〜６０％、より好ましくは３０％〜５５％、更により好ましくは４０％〜５５％の水準で含まれる。
【００５４】
一実施形態では、１種以上の接着促進剤対水の比は、０．１０〜１．３０、より好ましくは０．２０〜１．００、更により好ましくは０．３０〜０．９０、更により好ましくは０．６０〜０．８０である。驚くべきことに、そのような比は、剤形シェルの材料としてゼラチンが使用される場合だけでなく、上記のような多糖類及びセルロースのような他のポリマーベースの材料が使用される場合にも、良好な接着性を保証する。
【００５５】
一実施形態では、接着剤組成物は、１種以上の接着促進剤、１種以上の膜形成剤、及び１種以上の滑剤の混合物を含む。そのような実施形態では、接着剤組成物は、好ましくは、カプレット上へのシェルの挿入中に液体形態にある。更に、組成物は、水で更に希釈して、本明細書に記載の所望の低粘度を達成することができる。
【００５６】
膜形成剤は、セルロースフタレートアセテート、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択されることが可能であり、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースメチルセルロース、及びそれらの混合物から選択され、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。
【００５７】
滑剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、クエン酸トリエチル、グリセロール及び１，２−プロピレングリコールのモノ−、ジ−又はトリアセテート、及びそれらの混合物からなる群から選択され得て、好ましくはポリプロピレングリコールである。
【００５８】
組成物は、組成物の重量に基づいて、重量に対して０〜約８５％、好ましくは０〜約８０％、より好ましくは０〜約４０％、更により好ましくは約５％〜約３０％、最も好ましくは約１０％〜約２５％の量の膜形成剤を、重量に対して約１０〜約９０％、好ましくは約３５〜約８０％、より好ましくは約４０〜約７０％、最も好ましくは約５０〜約７０％未満の量の接着促進剤を、及び重量に対して約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約２５％、最も好ましくは約１５〜約２０％の量の滑剤を、含むことができる。
【００５９】
一実施形態では、組成物は水で希釈されて、所望の粘度を達成することができる。水は、組成物の重量に対して、２０％〜８０％、好ましくは３０％〜７０％、より好ましくは３５％〜６５％、最も好ましくは４０％〜６０％の量で組成物中に含まれ得る。
【００６０】
接着剤組成物は、好ましくは、０．５ｍＰａ・ｓ〜１３００ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．７ｍＰａ・ｓ〜１２００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．９ｍＰａ・ｓ〜１１００ｍＰａ・ｓ若しくは更に１ｍＰａ・ｓ〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を好ましくは有する、低粘度及び／又は非ペースト状接着剤組成物である。粘度は一般に、ブルックフィールド型ＬＶＤＶ  ＩＩ＋、スピンドル２１を用いて１００ＲＰＭにて室温（約２２．５℃）で測定される。
【００６１】
証印付与化合物は、１つ以上の任意の摩擦色性（すなわち、トライボクロミック）化合物、着色剤、及びそれらの混合物から選択され得る。
【００６２】
トライボクロミック化合物は、せん断のような機械的応力を受けたときに色を変える性質を有する着色化合物である。この化合物が支持体上に含浸又は塗布されると、支持体の色は機械的応力／せん断時に変色する。所望のトライボクロミック効果を得るために印加される典型的な力は、０．０１Ｎ〜５０Ｎ、例えば０．１Ｎ〜２０Ｎ、例えば１Ｎ〜２０Ｎの範囲である。この色の変化は不可逆的である。一旦、分子の立体配座が改変されると、後者はその初期の立体配座に戻ることができない。
【００６３】
得られる色合いは、材料に作用する機械的応力の力及び時間による。機械的応力が長く及び／又はり大きくなるほど、立体配座が変化するトライボクロミック化合物の量が多くなり、色又は色あいの改変が大きくなる。
【００６４】
本明細書での使用に適したトライボクロミック化合物は、米国特許出願公開第２００６／０２８６０４９（Ａ１）号の段落００２８〜００３５に記載されている。
【００６５】
１つ以上のトライボクロミック化合物は、異なる視覚効果を提供するために、単独で、又は他の着色剤若しくは顔料と組み合わせて使用され得る。
【００６６】
本明細書で使用するのに適した着色剤としては、薬学的に許容される着色剤、食品に許容される着色剤、又はそれらの混合物が挙げられる。そのような着色剤の例としては、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−又はインジゴイド染料、酸化鉄又は水酸化物、二酸化チタン、天然色素、及びそれらの混合物が挙げられる。追加の例としては、パテントブルーＶ、酸ブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、Ｄ＋Ｃイエロー１０、イエロー２Ｇ、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄イエロー、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アントシアニン、ターメリック、コチニール抽出物、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル、ベタニン及びＣａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）真珠光沢顔料が挙げられる。Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって製造販売されており、二酸化チタン及び／又は酸化鉄（多くの国で認可された食品及び医薬品着色剤）及び色担体としてのカリウムアルミニウムシリケートからなる。
【００６７】
証印付与化合物は、接着剤組成物の重量に対して、０％〜５％、好ましくは０％超〜３％、より好ましくは０％〜２％の水準で含まれ得る。
【００６８】
薬物／医薬品
本明細書に記載の剤形物品は、１種以上の薬物を含むことができる。本明細書に記載の剤形に使用するのに適した薬物は、任意の形態をとり、ヒト又は動物被験体の任意の治療用であり得る。これは、薬剤化合物だけでなく、ビタミン、ミネラル等の栄養補助食品も含む。
【００６９】
薬物は、室温及び大気圧において、固体から選択される状態にあることができ、典型的には本明細書に記載の錠剤（カプレットとも呼ばれる）の形態にて、１つ以上の活性化合物を含む。
【００７０】
本開示による送達に適した化合物には、以下の粉末、液体、及び／又はペレットの形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
ａ）薬剤（薬剤有効成分とも呼ばれる）、例えばベタメタゾン、チオクト酸、ソタロール、サルブタモール、ノルフェネフリン、シリマーン（silymahn）、ジヒドロエルゴタミン、ブフロメジル、エトフィブレート、インドメタシン、オキサゼパム、アセチルジギトキシン、ピロキシカム、ハロペリドール（halopehdol）、一硝酸イソソルビド、アミトプチリン（amithptyline）、ジクロフェナク、ニフェジピン、ベラパミル、ピリチノール、ニトレンジピン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン、メチルプレドニゾロン、クロニジン、フェノフィブレート、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン、タモキシフェン、メチルジゴキシン、ｏ−（Ｂ−ヒドロキシエチル）−ルトシド、プロピシリン、一硝酸アクシロビル、パラセタモール（paracetamolol）、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、プロパフェノン、アセブトロール、１−チロキシン、トラマドール、ブロモクリプチン、ロペラミド、ケトフィネン（ketofinen）、フェノテロール、ドベシル酸カルシウム、プロプラノロール、ミノサイクリン、ニセルゴリン、アンブロキソール、メトプロロール、Ｂ−シトステリン（B−sitosterin）、マレイン酸エナラプリル（enalaprilhydrogenmaleate）、ベザフィブレート、硝酸イソソルビド、ガロパミル、キサンチノールニコチネート、ジギトキシン、フルニトラゼパム、ベンシクラン、デクスパンテノール、ピンドロール、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシメチルペニシリン、フロセミド、ブロマゼパム、フルナリジン、エリスロマイシン、メトクロプラミド、アセメタシン、ラニチジン、ビペリデン、メタミゾール、ドキセピン、クロラゼプ酸二カリウム、テトラゼパム、リン酸エストラムスチン、テルブタリン、カプトプリル、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、グリベンクラミド、セファクロル、エチレフリン、シメチジン、テオフィリン、ヒドロモルフォン、イブプロフェン、プリミドン、クロバザム、オキサセプロール、メドロキシプロゲステロン、フレカイニド、Ｍｇ−ピリドキサル−５−リン酸グルタミニン酸（Mg−pyhdoxal−5−phosphateglutaminate）、ヒメクロモン、エトフィリンクロフィブレート、ビンカミン、シンナリジン、ジアゼパム、ケトプロフェン、フルペンチキソール、モルシドミン、グリボルヌリド（glibornuhde）、ジメチンデン、メルペロン、ソキノロール、ジヒドロコデイン、クロメチアゾール、クレマスチン、グリソキセピド、カリジノゲナーゼ、オキシフェドリン（oxyfedhne）、バクロフェン、カルボキシメチルシスチン、チオレドキシン、ベタヒスチン、１−トリプトファン、ミルトル、ブロメライン、プレニルアミン、サラゾスルファピリジン、アステミゾール、スルピリド、ベンゼラジド（benzerazid）、ジベンゼピン、アセチルサリチル酸、ミコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ピコ硫酸ナトリウム、コレスチラメート（colestyramate）、ゲムフィブロジル、リファンピン、フルオコルトロン、メキシレチン、アモキシシリン、テルフェナジン、ムコ多糖類ポリ硫酸（mucopolysaccharidpolysulfuric acid）、トリアゾラム、ミアンセリン、チアプロフェン酸（tiaprofensaure）、メチル硫酸アメジニウム（ameziniummethylsulfate）、メフロキン、プロブコール、キニジン、カルバマゼピン、Ｍｇ−１−アスパラギン酸、ペンブトロール、ピレタニド、アミトリプチリン、カプロテロン（caproteron）、バルプロ酸ナトリウム、メベベリン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸、ジヒドララジン、マルガドレード（magaldrate）、フェンプロクモン、アマンタジン、ナプロキセン、カルテオロール、ファモジチン、メチルドーパ、オーラノフィン、エストリオール、ナドロール、レボメプロマジン、ドキソルビシン、メドフェノキサット（medofenoxat）、アザチオプリン、フルタミド、ノルフロキサシン、フェンジリン、酒石酸プラジュマリウム（prajmaliumbitartrate）、エシンアクロマイシン、アニパミル、ベンゾカイン、［β］−カロテン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド（chlorodiazepoxid）、酢酸クロルマジノン（chlormadinoneacetate）、クロロチアジド、シンナリジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタゾン、ジクマロール、ジゴキシン、ドロタベリン、グラミシジン（grami−cidine）、グリセオフルビン、ヘキソバルビタールヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ケトプロフェン、ロネチル、メダゼパム、メフルシド、メタンドロステノロン、スルファペリン、ナリジクス酸、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、エストラジオール、パパベリン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニトイン、プレドニゾン、レセルピン、スピロノラクチン（spironolactine）、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシジアジノン（sulfamethoxydiazinon）、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、チロトリシン、制酸剤、逆流抑制剤、整腸剤、抗ドーパミン剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２−受容体拮抗剤、細胞保護剤、プロスタグランジン類似体、便秘薬、鎮痙薬、下痢止め剤、肝汁酸抑制剤、オピオイド、ベータ受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、強心配糖体、抗不整脈薬、硝酸塩、抗狭心症薬、血管収縮剤、血管拡張剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルファ遮断剤、抗凝血剤、ヘパリン、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子、止血剤、脂質低下剤、スタチン、睡眠薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ剤（三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、リチウム塩、選択的セロトニン再摂取阻害剤を含む）、制吐薬、抗痙攣剤、抗てんかん剤、抗不安薬、バルビツール酸塩、運動障害薬、興奮剤（アンフェタミンを含む）、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン（cyclopyrrolone）、ドーパミン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、コリン作動薬、抗コリン作用薬、吐剤、カンナビノイド、５−ＨＴ拮抗剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、抗生剤、サルファ剤、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン類、気管支拡張剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗アレルギー薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、充血除去剤、コルチコステロイド、ベータ受容体拮抗剤、抗コリン作用薬、ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン、コルチコステロイド、成長ホルモン、インシュリン、抗糖尿病薬（スルホニル尿素、ビグアニド／メトホルミン、及びチアゾリジンジオンを含む）、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、��ルシトニン、ジホスホン酸塩、バソプレシン類似体、避妊薬、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ゴナドトロピン放出阻害剤、プロゲストゲン、ドーパミン作動薬、エストロゲン、プロスタグランジン、ゴナドレリン、クロミフェン、タモキシフェン、ジエチルスチルベストロール、抗マラリア剤、駆虫薬、抗アメーバ薬、抗ウイルス剤、抗原虫薬、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制剤、インターフェロン、モノクローナル抗体、及びそれらの混合物、
ｂ）ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫ等の脂溶性ビタミン、並びにビタミンＣ、ビオチン、葉酸塩、ナイアシン、パントテン酸、リボフラビン、チアミン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及びこれらの混合物等の水溶性ビタミン、
ｃ）ミネラル、例えばカルシウム、クロム、銅、フッ化物、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム（塩化ナトリウムを含む）、亜鉛、及びこれらの混合物、
ｄ）栄養補助食品、例えばハーブ又はその他の生薬、アミノ酸、並びに酵素、臓器組織、分泌腺、及び代謝産物等の物質の他、濃縮物、代謝産物、構成成分、食事成分の抽出物、及びこれらの混合物、
ｅ）ホメオパシー成分、例えば米国リビジョンサービスのホメオパシー薬局方（ＨＰＲＳ）に列挙されるもの、及びそれらの混合物。勿論、ＨＰＲＳは定期的に更新され、本発明はＨＰＲＳ、及びこれらの任意の組み合わせの混合物に加えられ得るホメオパシー成分を含むことが認識されなければならない。
【００７２】
製造プロセス
本明細書中の開封防止剤形の製造プロセスは、それぞれ開口端部及び閉鎖ドーム形状端部を典型的に備えた第１シェル及び第２シェルを提供するステップと、第１端部及び第２端部を有するコアを提供するステップと、第１シェルを、シェルの突起部がコアのそれぞれの凹部と係合するまで、コアの第１端部上に挿入するステップと、第２シェルを、シェルの突起部がコアのそれぞれの凹部と係合するまで、コアの第２端部上に挿入するステップと、を含む。
【００７３】
一実施形態では、プロセスは対応する第１シェル及び第２シェルをコアの第１端部及び第２端部の上にそれぞれ挿入する前に、第１シェルの閉鎖ドーム形状端部の内面及びコアの第２端部の外面上に、並びに／又は第２シェルの閉鎖ドーム形状端部の内面に接着剤を塗布するステップ、を更に含む。
【００７４】
好ましくは、接着剤は液体の形態であり、シェルの挿入中は液体の形態を維持する。
【００７５】
一実施形態では、接着剤は第１方向に保持されている間に第２シェルに塗布され、第２シェルのカプレット上への挿入は第２方向で行われ、第１方向と第２方向との間の角度は、少なくとも９０°、好ましくは９０°〜１８０°であり、好ましくは、第１方向は、シェルの中心線が重力軸に平行であり、閉鎖ドーム形状端部の内面が接着剤を重力の方向に抗して保持するように、シェルが配置されることを含む。このような配置は、接着剤をカプレット上に挿入する前にその正確な配置を確実にするという利点を有する。
【００７６】
一実施形態では、接着物質を、閉鎖ドーム形状端部及び／又はカプレット２の第２端部の内面に放射状に塗布して、それぞれの挿入ステップ中に、接着物質を、上面及び／又は底面の少なくとも一部分（単数又は複数）にわたって、好ましくは１つ以上の液滴の形態で、典型的にはスプレーとして、分布させる。これは、剤形の所望の領域に接着物質を適切に配置するために有効であることが見出されている。
【００７７】
一実施形態では、接着物質は、０．１ｍｍ〜１ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ〜０．８ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜０．７ｍｍ、より好ましくは０．４ｍｍ〜０．７ｍｍの直径を有する１つ以上の液滴の形態で塗布される。
【００７８】
一実施形態では、典型的に塗布される接着物質の量は、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ〜９ｍｇ、好ましくは３ｍｇ〜８ｍｇ、好ましくは４ｍｇ〜７ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜６ｍｇである。その量は各シェルについてであり、すなわち２つのシェルについては、上記の量は２倍される。
【００７９】
一実施形態では、接着物質はスプレー（すなわち複数の液滴）として塗布され、好ましくはスプレーは円錐スプレー（すなわち、円錐の形態で外側に／内側に放射する）である。この実施形態では、スプレーはシェル（及び／又はカプレット）の内面に塗布される。この実施形態では、液滴は、典型的には１０μｍ〜５００μｍ、好ましくは１０μｍ〜３００μｍ、より好ましくは２０μｍ〜２５０μｍ、更により好ましくは３０μｍ〜１５０μｍ、最も好ましくは４０μｍ〜１００μｍの直径を有する。
【００８０】
一実施形態では、このプロセスは、組み立てられた剤形又は少なくとも第１シェル及び／又は第２シェル（それぞれの挿入ステップ後）がタッピングされ及び／又は衝撃付加されて、カプレットとシェルとの間に接着物質を更に分布させる、衝撃付加（及び／又はタッピング）ステップを提供するステップを含むことができる。そのようなタッピング及び／又は衝撃付加は、剤形を転動させる、落下させる、タッピングするなどのように構成された任意の適切な手段によって提供され得る。非限定的な例としては、回転ドラム内での組み立てられた剤形の転動、振動床上での組み立てられた剤形の振動、第１高さの移送ラインからその下の第２高さのリザーバ又は第２移送ラインへのような、組み立てられた剤形の重力の影響下での落下、カプレット上への挿入後での剤形のシェルに対する、タッパによるタッピング、及びそれらの組み合わせ、が挙げられる。
【００８１】
一実施形態では、一旦剤形が完全に組み立てられた状態になると、収縮乾燥ステップが適用され、一般に、そのステップはシェル中の水分を減少させてその収縮を引き起こす。
【００８２】
実施例及び方法
引き離し試験：
Ａｍｅｔｅｋ社のＣｈａｔｉｌｌｏｎ  ＤＦＥ  ＩＩ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｆｏｒｃｅ  Ｇａｕｇｅｓによって、引き離し力又は解放力を測定する。万能試験機の試験装置は、試験片に加圧力をかけずに固定するように修正されている。ダクトテープ［３Ｍ  ３９８ＦＲ］を、まず両方のシェルの周りに別々に固定する。次いで、ダクトテープの外側端部を、試験用固定具のゲージに挿入し、固定具及びテープの開口部を通して釘を押すことによって固定する。試験片を正確に位置決めした後、ピーク（又は最終）引張強さをニュートン（Ｎ）で測定する。組立を図５に示す。
【００８３】
ねじり試験：
Ａｍｅｔｅｋ  Ｉｎｃ．製のｃｈａｔｉｌｌｏｎ（登録商標）ＳＴＳシリーズトルクセンサ（ＴＳＤ−５０  ＯＺ−ＩＮ）付きＣｈａｔｉｌｌｏｎ（登録商標）ＤＦＳ  ＩＩ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  ｆｏｒｃｅ  ｇａｕｇｅｓによってトルク測定を行った。最小限のクリアランスでポリアミドの六角ねじナットを第１シェル及び第２シェルの（外面）に（シアノアクリレート接着剤を用いて）固定する。ねじナット付きの第１シェルを、ねじりゲージに取り付けられたソケットに配置する。次いで、六角ねじキーを使用して、第２シェルをカプレットからねじ込み、ねじり力を記録する。組立を図６に示す。
【００８４】
本明細書で開示する寸法及び値は、列挙する正確な数値に厳しく限定されるものではないことを理解すべきである。むしろ、別段の指定がない限り、それぞれの該寸法は、列挙した値と、その値の周囲の機能的に同等の範囲との両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は、「約４０ｍｍ」（すなわち、４０ｍｍに近い実用的範囲にある全ての値）を意味することを意図する。
【図１】
2018535706.tif 000003
【図２】
2018535706.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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