(57)【要約】  本発明は、最小回数のワクチン投与で前例のない効能および防御持続期間をもたらすHZに対する防御における使用のための組成物およびそのための方法に関する。【選択図】図１
2018500322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワクチン接種後少なくとも4年にわたるヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛(PHN)に対する防御又はその防止のための方法における使用のための、サポニン、TLR-4アゴニスト及びリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされた水痘帯状疱疹ウイルス(VZV) gE抗原を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２】
ワクチン接種後少なくとも5、6、7、8、9、10、12又は15年にわたるヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛に対する防御又はその防止のための方法における使用のための、請求項１記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項３】
ワクチン接種後少なくとも5年にわたるヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛に対する防御又はその防止のための方法における使用のための、請求項１又は２記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項４】
ワクチン接種後少なくとも8年にわたるヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛に対する防御又はその防止のための方法における使用のための、請求項１又は２記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項５】
50歳以上、60歳以上、70歳以上、50〜59歳、又は60〜69歳の年齢のヒト対象における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項６】
70歳以上、71歳以上、72歳以上、73歳以上、74歳以上、75歳以上又は80歳以上の年齢のヒト対象における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項７】
70歳を超える年齢のヒト対象における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項８】
免疫障害を有する個体における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項９】
前記方法が、非ワクチン接種個体と比較して、ワクチン接種された個体においてHZの発生を60％以上軽減する効能を有する、請求項１〜８のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１０】
前記方法が、非ワクチン接種個体と比較して、ワクチン接種された個体においてHZの発生を60％以上軽減するためのものである、請求項１〜９のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１１】
非ワクチン接種個体と比較して、ワクチン接種された個体においてHZの発生を60％以上軽減するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１２】
HZの発生が、非ワクチン接種個体と比較して、ワクチン接種された個体において70％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、又は97％以上軽減される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１３】
前記方法が、2用量のワクチン組成物を個体に投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１４】
2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物が1週〜12ヶ月の間隔で個体に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１５】
2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物が2、6又は12ヶ月の間隔で投与される、請求項１３又は１４記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１６】
2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物が2ヶ月の間隔で投与される、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１７】
VZV gE抗原が融合タンパク質の形態にはない、請求項１〜１６のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１８】
VZV gE抗原が配列番号１の配列を含む、請求項１〜１７のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項１９】
VZV gE抗原が用量あたり25μg、50μg又は100μgなどの、用量あたり20〜100μgの量で存在する、請求項１〜１８のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２０】
VZV抗原が用量あたり50μgの量で存在する、請求項１〜１９のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２１】
サポニンがQS21である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２２】
QS21などのサポニンが、用量あたり25μg又は50μgなどの1〜100μgの量で存在する、請求項１〜２１のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２３】
QS21などのサポニンが、用量あたり50μgの量で存在する、請求項１〜２２のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２４】
TLR-4アゴニストが3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドA(3D-MPL)である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２５】
3D-MPLなどのTLR-4アゴニストが用量あたり50μgなどの、用量あたり25μg又は50μgの量で存在する、請求項１〜２４のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２６】
リポソームがステロール、好適には、コレステロールをさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２７】
リポソームが、リポソーム脂質ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)及びコレステロールを含むか、又はそれから成る、請求項１〜２６のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２８】
弱毒化生又は殺傷されたVZV OKA株であるさらなるVZV抗原を含まない、請求項１〜２７のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項２９】
さらなるVZV抗原を含まない、請求項１〜２８のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項３０】
PHNの発生が70％以上、80％以上、85％以上、87％以上、90％以上、95％以上、又は97％以上軽減される、請求項１〜２９のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項３１】
前記方法がHZ及びPHNに対する防御又はその防止のためのものである、請求項１〜３０のいずれか１項記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項３２】
ヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛に対する防御又はその防止のための方法における使用のための、サポニン、TLR-4アゴニスト及びリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物であって、前記方法が2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を、70歳を超える年齢の個体に投与するステップを含む、前記組成物。
【請求項３３】
請求項２〜４、６、８〜１２及び１４〜３１のいずれか１項記載の1つ以上の特徴をさらに含む、請求項３２記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項３４】
70歳以上の年齢の個体におけるワクチン接種後少なくとも5年にわたるヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛に対する防御又はその防止のための方法における使用のための、QS21、3D-MPL及びステロール含有リポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物であって、前記方法が2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を、2、6又は12ヶ月の間隔で投与することを含む、前記組成物。
【請求項３５】
請求項１８、１９、２０、２２、２３及び２５〜３１のいずれか１項記載の1つ以上の特徴をさらに含む、請求項３４記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項３６】
VZV gE抗原が配列番号１の配列を含む、請求項３２又は３４記載の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【請求項３７】
ヒト個体に、サポニン、TLR-4アゴニスト及びリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップを含む、ワクチン接種後少なくとも4年にわたるヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛に対する防御又はその防止のための方法。
【請求項３８】
個体におけるヘルペスゾスター及び/又は帯状疱疹後神経痛の発生に対して防御する、その発生を防止する、又は軽減するための方法であって、
a. 弱毒化生VZV組成物によってあまり防御されない集団から個体を選択するステップと、
b. サポニン、TLR-4アゴニスト及びリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む、第1及び第2の用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップと、
を含み、HZ及び/又はPHNの発生の防御、防止又は軽減が、第2の用量の投与後、少なくとも4年間続く、前記方法。
【請求項３９】
請求項２〜３１のいずれか１項記載の1つ以上の特徴をさらに含む、請求項３７又は３８記載の方法。
【請求項４０】
サポニン、TLR-4アゴニスト及びリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む、2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を、70歳を超える年齢のヒト個体に投与するステップを含む、ヘルペスゾスター(HZ)及び/又は帯状疱疹後神経痛に対する防御又はその防止のための方法。
【請求項４１】
個体におけるヘルペスゾスター及び/又は帯状疱疹後神経痛の発生に対して防御する、その発生を防止する、又は軽減するための方法であって、
a. 70歳を超える年齢の個体及び/又は免疫障害を有する個体から成る集団から個体を選択するステップと、
b. サポニン、TLR-4アゴニスト及びリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む、第1及び第2の用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップと、
を含む、前記方法。
【請求項４２】
請求項２〜４、６、８〜１２及び１４〜３１のいずれか１項記載の1つ以上の特徴をさらに含む、請求項４０又は４１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、高齢の、および免疫障害を有するヒト患者において、高い効能でヘルペスゾスター(Herpes Zoster)または帯状疱疹後神経痛に対する持続的防御およびその防止を誘導するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
帯状疱疹としても知られるヘルペスゾスター（HZ)は、主に高齢の、または免疫障害を有する個体に生じる一般的でよくある消耗性疾患である。HZは、後根および脳神経節における潜伏性水痘帯状疱疹ウイルス(VSV)の症候性再活性化により引き起こされる。このウイルスは通常、水痘として小児期に獲得される。
【０００３】
HZまたは帯状疱疹後神経痛に対する効能が証明されている現在利用可能な唯一のワクチンは、Zostavax(商標)として市販されている、VZV OKA株の弱毒化生ワクチンである。全集団(≧60 YOA)において、Zostavax(商標)は、HZの発生率を51.3%減少させたが(p値<0.001)、その有効性はワクチン被接種者の年齢と共に低下した。特に、ワクチン効能(VE)は、高齢者群(70歳以上)の人で37.6%まで低下した。Zostavax(商標)は、悪性腫瘍、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染または免疫抑制医療に起因して免疫不全である人においては禁忌である(Zostavax(商標)EMA SPC 2012; Oxmanら、N Engl J Med 2005; 352:2271-2284; Schmaderら、Clin. Infect. Diseases 2012 Apr;54(7):922-8)。Morrison V.A.らは、Zostavax(商標)の効能の低下がワクチン接種後5〜8年を超えると次第に限定的になり、8年を超えると最早統計的に有意とならないと報告した(Morrisonら、Clin. Infect. Diseases advance access publication November 20, 2014)。
【０００４】
アジュバント化サブユニットVZV免疫原性組成物は、WO2006/094756 (US7939084、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。Leroux-Roels I.ら(J. Infect. Diseases 2012:206 1280-1290)は、安全性および免疫原性を評価するアジュバント化VZV gEサブユニットワクチンの第I/II相臨床試験に関して報告している。現在まで、防御の免疫学的相関は同定されていない。
【０００５】
危険性がある集団を通して高い効能を有する、および/または持続的防御プロファイルを有する、ならびに好ましい安全性プロファイルを有するHZワクチン接種が依然として現在でも必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、最小回数のワクチン投与で前例のない効能および防御持続期間をもたらすHZに対する防御における使用のための組成物およびそのための方法に関する。
【０００７】
さらに、免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を用いたHZまたは帯状疱疹後神経痛(PHN)に対するヒト個体の免疫化の後、効能は年齢と共に減少し、高齢で例外的に高く維持される。さらに、高レベルの効能は、免疫化後の数年、持続的に高く維持される。効能は治療される個体の集団中で評価され、効能および効能の持続期間はワクチン接種される個体間で変化することが当業者には明らかであろう。
【０００８】
かくして、本発明は、ワクチン接種後少なくとも4年間にわたって、ヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対する防御またはその防止のための方法における使用のための、サポニン、TLR-4アゴニストおよびリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、70歳を超える個体に2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップを含む、ヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対する防御またはその防止のための方法における使用のための、サポニン、TLR-4アゴニストおよびリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、ヒト個体に、サポニン、TLR-4アゴニストおよびリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップを含む、ワクチン接種後少なくとも4年にわたるヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対する防御またはその防止のための方法にも関する。
【００１１】
本発明はまた、70歳を超えるヒト個体に、サポニン、TLR-4アゴニストおよびリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップを含む、ヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対する防御またはその防止のための方法にも関する。
【００１２】
本発明はまた、個体におけるヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛の発生に対して防御する、その発生を防止する、または軽減するための方法であって、
a. 弱毒化生VZV組成物によってあまり防御されない集団から対象を選択するステップと、
b. サポニン、TLR-4アゴニストおよびリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む、第1および第2の用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップと
を含み、第2の用量の投与後、少なくとも4年間にわたって、HZおよび/またはPHNの発生の防御、防止または軽減が続く、前記方法にも関する。
【００１３】
本発明はまた、個体におけるヘルペスゾスターおよび/または帯状疱疹後神経痛の発生に対して防御する、その発生を防止する、または軽減するための方法であって、
a. 70歳を超える個体および/または免疫障害を有する個体からなる集団から対象を選択するステップと、
b. サポニン、TLR-4アゴニストおよびリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原を含む、第1および第2の用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を投与するステップと
を含む、前記方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例1に記載される臨床試験の試験設計を図示する。
【図２】実施例2に記載される臨床試験の試験設計を図示する。
【図３】実施例3に記載される臨床試験の試験設計を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明による免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物は、アジュバントと共に組換えVZV gE抗原を含む。
【００１６】
本明細書に開示されるように、好適なVZV gE抗原は、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされた、VZV糖タンパク質gE(gp1としても知られる)またはその免疫原性変異体である。完全な水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)ヌクレオチド配列は、Davisonら(J Gen Virol, 67:1759-1816 (1986))によって開示された。野生型または完全長gEタンパク質は、シグナルペプチド、タンパク質の主要部分、疎水性アンカー領域(残基546〜558)およびC末端尾部を含む623アミノ酸からなる。一態様においては、トランケーションがカルボキシ末端から全アミノ酸残基の4〜20パーセントを除去する、例えば、残基547〜523を欠く、VZV gE C末端トランケート(トランケート型gEまたはgEトランケートとも呼ばれる)が用いられる。代替的な実施形態においては、トランケート型gEは、カルボキシ末端アンカー領域を欠く(例えば、C末端領域中の内部欠失、好適には、野生型配列のおよそアミノ酸547〜558による)。一実施形態においては、VZV gE抗原は、配列番号1の配列を含むか、またはそれからなるトランケート型gEである。さらなる実施形態においては、VZV gE抗原は、さらなる(非gE)VZVタンパク質またはその免疫原性活性断片を含む融合タンパク質の形態で提示されない。
【００１７】
アンカーを含まないVZV gE抗原(免疫原性変異体でもある)を含む、VZV gE抗原およびその製造は、EP0405867(参照により本明細書に組み込まれる)およびその中の参考文献[Vafai A. Antibody binding sites on truncated forms of varicalla-zoster virus gpI(gE) glycoprotein Vaccine 1994 12:1265-9も参照されたい]に記載されている。EP0192902はまた、gEおよびその製造を開示している。トランケート型gEは、参照により完全に組み込まれるHaumontら、Virus Research (1996) vol 40, p199-204によっても開示されている。本発明による使用にとって好適なアジュバント化VZV gE組成物、すなわち、コレステロールをさらに含有する、QS21、3D-MPLおよびリポソームを含むアジュバントと共にカルボキシ末端トランケートされたVZV gEは、WO2006/094756 (参照により本明細書に組み込まれるUS7939084)に開示されている。Leroux-Roels I.ら(J. Infect. Diseases 2012:206 1280-1290)は、アジュバント化VZVトランケート型gEサブユニットワクチンを評価する第I/II相臨床試験に関して報告した。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「変異体」とは、その天然の形態と比較して改変された抗原を指す。本明細書で開示される場合、好適な「変異体」は、「免疫原性変異体」であり、かくして、抗原特性を保持し、依然として天然抗原と交叉反応する免疫応答を誘導することができる程度に天然抗原と十分に類似している。変異体ポリペプチドは、いくつかの置換、好ましくは、保存的置換、すなわち、参照配列、すなわち、野生型配列と比較した場合、あるアミノ酸の、類似する特性を有する別のもの、例えば、脂肪族アミノ酸Val、Ile、Leu、Metまたは塩基性アミノ酸Lys、Arg、Hisまたは芳香族アミノ酸Phe、Tyr、Trpによる置換を含有してもよい(例えば、1〜50個、例えば、1〜25個、特に、1〜10個、または1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の変化、特に、1個のアミノ酸残基を変化、例えば、置換または欠失させることができる)。特に、配列番号1に関する変異体が企図される。好適には、そのような置換は、主要エピトープ(例えば、免疫学的に重要なエピトープ)の領域中には存在せず、したがって、抗原の免疫原性特性に対する有意な影響を有さない。VZV gEは、R.E. Bergenら(Viral Immunology, 4 (3) (1991), pp. 151-166)、W.J. Fowlerら(Virology, 214 (2) (1995), pp. 531-540)、G.N. Malavigeら(Clin Exp Immunol, 152 (3) (2008), pp. 522-531) およびL. Wu & B. Forghani (Arch Virol, 142 (2) (1997), pp. 349-362)によって開示されたようなB細胞およびCD4+ T細胞エピトープを含有することが公知である。タンパク質変異体はまた、参照配列と比較してさらなるアミノ酸が挿入されたものを含んでもよく、例えば、そのような挿入は1〜10個の位置(1〜5個の位置、好適には、1または2個の位置、特に、1個の位置など)に存在してもよく、例えば、それぞれの位置に50個以下のアミノ酸(20個以下、特に、10個以下、特に、5個以下など)の付加を含んでもよい。好適には、そのような挿入は、エピトープの領域中には存在せず、したがって、抗原の免疫原性特性に対する有意な影響を有さない。挿入の一例は、問題の抗原の発現および/または精製を補助するためのヒスチジン残基の短いストレッチ(例えば、2〜6残基)を含む。変異体はまた、参照配列と比較してアミノ酸が欠失されたものを含み、例えば、そのような欠失は、1〜10個の位置(1〜5個の位置、好適には1または2個の位置、特に、1個の位置など)に存在してもよく、例えば、それぞれの位置に20個以下のアミノ酸(10個以下、特に、5個以下、特に、2個以下など)の欠失を含んでもよい。好適には、そのような欠失は、エピトープの領域中には存在せず、したがって、抗原の免疫原性特性に対する有意な影響を有さない。当業者であれば、特定のタンパク質変異体が置換、欠失および付加(またはその任意の組合せ)を含んでもよいことを認識できる。変異体は、好ましくは、関連する参照配列に対して少なくとも約70%の同一性、より好ましくは、少なくとも約80%の同一性および最も好ましくは、少なくとも約90%の同一性(少なくとも約95%、少なくとも約98%または少なくとも約99%など)を示す。配列同一性パーセントおよび配列類似性パーセントを決定するのに好適であるアルゴリズムの例は、それぞれ、Altschulら、Nuc. Acids Res. 25:3389-3402 (1977)およびAltschulら、J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)に記載されているBLASTおよびBLAST 2.0アルゴリズムである。所与の変異体がそのような免疫応���を生じるか否かは、ELISAまたはフローサイトメトリーなどの好適な免疫学的アッセイによって測定することができる。
【００１９】
HZまたはPHNに対するヒト個体の免疫化において用いられるVZV gE抗原の量は、典型的なワクチン被接種者において有意な有害副作用なく免疫防御応答を誘導する量として選択される。そのような量は、特定の抗原が用いられること、およびそれが提示される方法に応じて変化するであろう。一般に、それぞれの用量は1〜1000μgのタンパク質、例えば、2〜100μg、または5〜60μgを含むと予想される。VZV gE抗原が用いられる場合、一態様においては、ヒトにおける使用のための40〜100μgのgE、一態様においては、約25μg、約50μgまたは約100μgのgE、好適には、25μg、50μgまたは100μgのgEなどの、25〜100μgのgEをヒトにおいて用いてもよい。好ましい実施形態においては、VZV gE抗原(例えば、配列番号1の)は、50μgの用量で用いられる。本明細書に開示される場合、「用量」は、単回投与において投与される量である。
【００２０】
本明細書に開示される場合、好適なアジュバントは、リポソーム製剤中にTLR-4リガンド、およびサポニンを含む。
【００２１】
本発明における使用のための特に好適なサポニンは、Quil Aおよびその誘導体である。Quil Aは、南米の樹木Quillaja Saponaria Molinaから単離されたサポニン調製物であり、1974年にDalsgaardら(「Saponin adjuvants」, Archiv. fur die gesamte Virusforschung, Vol. 44, Springer Verlag, Berlin, p243-254)によってアジュバント活性を有すると初めて記載された。Quil Aと関連する毒性なしにアジュバント活性を保持するQuil Aの精製画分、例えば、QS7およびQS21(QA7およびQA21としても知られる)が、HPLCによって単離されている。QS21は、典型的には、CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)、Th1細胞および主要なIgG2a抗体応答を誘導する、Quillaja Saponaria Molinaの樹皮から誘導される天然サポニンであり、本発明の文脈における好ましいサポニンである。
【００２２】
好適には、サポニンは、それが外因性ステロールでクエンチされるその反応性が低い組成物中で提供される。好適なステロールとしては、β-シトステロール、スチグマステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロールおよびコレステロールが挙げられる。1つの特定の実施形態においては、アジュバント組成物は、ステロールとしてコレステロールを含む。これらのステロールは、当業界で周知であり、例えば、コレステロールは、動物脂肪中に見出される天然ステロールとして、Merck Index, 11th Edn., page 341に開示されている。QS21が外因性コレステロールでクエンチされるいくつかの特定の形態の反応性が低い組成物が存在する。サポニン/ステロールは、リポソーム製剤構造中に製剤化される。リポソーム製剤中のサポニン/ステロールを取得するための方法は、WO96/33739 (参照により本明細書に組み込まれるUS6846489)、特に、実施例1に記載されている。リン脂質に対するステロールの相対量は、1〜50%(mol/mol)、好適には、20〜25%である。
【００２３】
活性サポニン画分がQS21である場合、QS21:ステロールの比は、典型的には、1:100〜1:1(w/w)、好適には、1:10〜1:1(w/w)、好ましくは、1:5〜1:1(w/w)のオーダーにある。好適には、過剰のステロールが存在し、QS21:ステロールの比は少なくとも1:2(w/w)である。一実施形態においては、QS21:ステロールの比は、1:5(w/w)である。ステロールは、好適には、コレステロールである。
【００２４】
アジュバント組成物は、TLR-4アゴニストを含む。TLR-4アゴニストの好適な例は、リポ多糖、好適には、リピドAの非毒性誘導体、特に、モノホスホリルリピドAまたはより特には、3-脱アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)である。
【００２５】
3D-MPLは、GlaxoSmithKline Biologicals S.AによってMPLの名称で販売されており、本文献を通してMPLまたは3D-MPLと呼ばれる。例えば、米国特許第4,436,727号、第4,877,611号、第4,866,034号および第4,912,094号(それぞれ参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。3D-MPLは主に、IFN-g(Th1)表現型を有するCD4+ T細胞応答を促進する。3D-MPLは、GB 2 220 211Aに開示された方法に従って製造することができる。化学的には、それは、3-脱アシル化モノホスホリルリピドAと、4、5または6アシル化鎖との混合物である。本発明の組成物においては、小粒子3D-MPLを用いて、アジュバント組成物を調製することができる。小粒子3D-MPLは、それを0.22μmフィルターを通して滅菌濾過することができるような粒径を有する。そのような調製物は、WO94/21292に記載されている。好ましくは、粉末化3D-MPLを用いて、本発明のアジュバント組成物を調製する。
【００２６】
用いることができる他のTLR-4アゴニストは、WO98/50399または米国特許第6,303,347号(AGPの調製のためのプロセスも開示されている)に開示されたものなどのアルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)、好適には、RC527もしくはRC529または米国特許第6,764,840号に開示されたAGPの製薬上許容し得る塩である。いくつかのAGPはTLR-4アゴニストであり、いくつかはTLR-4アンタゴニストである。本発明においては、TLR-4アゴニストの使用が企図される。
【００２７】
他の好適なTLR-4リガンドは、両方とも参照により本明細書に組み込まれる、WO2003/011223 (US20020176861)およびWO2003/099195 (US7833993)に記載された通りであり、例えば、WO2003/011223の4〜5頁またはWO2003/099195の3〜4頁に開示された化合物I、化合物IIおよび化合物III、特に、ER803022、ER803058、ER803732、ER804053、ER804057m ER804058、ER804059、ER804442、ER804680およびER804764としてWO2003/011223に開示された化合物がある。例えば、1つの好適なTLR-4リガンドは、ER804057である。
【００２８】
アジュバント組成物は、サポニンとTLR4アゴニストの両方を含む。特定の例では、アジュバント組成物は、QS21および3D-MPLを含む。
【００２９】
3D-MPLなどの、リポ多糖などのTLR-4アゴニストを、アジュバント組成物のヒト用量あたり1〜100μgの量で用いることができる。3D-MPLを、約50μgのレベル、例えば、40〜60μg、好適には、45〜55μgまたは49〜51μgまたは50μgで用いることができる。さらなる実施形態においては、アジュバント組成物のヒト用量は、約25μgのレベル、例えば、20〜30μg、好適には、21〜29μgまたは22〜28μgまたは23〜27μgまたは24〜26μg、または25μgで3D-MPLを含む。
【００３０】
QS21などのサポニンを、アジュバント組成物のヒト用量あたり1〜100μgの量で用いることができる。QS21を、約50μgのレベルで、例えば、40〜60μg、好適には45〜55μgまたは49〜51μgまたは50μgで用いることができる。さらなる実施形態においては、アジュバント組成物のヒト用量は、約25μgのレベルで、例えば、20〜30μg、好適には21〜29μgまたは22〜28μgまたは23〜27μgまたは24〜26μg、または25μgでQS21を含む。QS21は、用量あたり60μg以下、55μg以下または30μg以下で存在してもよい。QS21は、用量あたり20μg以上、40μg以上または45μg以上の用量で存在してもよい。
【００３１】
TLR-4アゴニストとサポニンとの重量比は、好適には、1:5〜5:1、好適には、1:1である。例えば、3D-MPLが50μgまたは25μgの量で存在する場合、好適には、QS21はアジュバント組成物のヒト用量あたり50μgまたは25μgの量で存在してもよい。
【００３２】
「リポソーム製剤」とは、サポニンとTLR-4アゴニストがリポソームと共に製剤化されることを意味する。本発明のために意図されるリポソームは、好適には、室温で非結晶性である中性脂質、例えば、ホスファチジルコリン、例えば、卵黄ホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)またはジラウリルホスファチジルコリンを含有する。好ましい実施形態においては、本発明のリポソームは、DOPCを含有する。リポソームはまた、飽和脂質から構成されるリポソームに関するリポソーム-QS21構造の安定性を増加させる荷電脂質を含有してもよい。これらの場合、荷電脂質の量は、好適には、1〜20%w/w、好ましくは、5〜10%である。
【００３３】
WO2013/041572 (参照により本明細書に組み込まれるUS20140234403)、特に、実施例3および4は、QS21とさらに混合することにより、本発明による使用にとって好適なアジュバントを取得するために、コレステロールおよび3D-MPLをさらに含有するDOPCリポソームのリポソームバルク調製物を作製する方法をさらに開示している。
【００３４】
免疫化スケジュールは、数用量のワクチン組成物を含んでもよい。本発明の一実施形態においては、少なくとも2用量の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を個体に投与する。別の実施形態においては、ワクチン接種は、2用量のワクチン組成物からなる、すなわち、初期の2用量のワクチン接種の後、個体は少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10年などにわたって、免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物のさらなる投与を受けない。組成物は、典型的には、筋肉内経路によって投与されるが、代替的な経路、例えば、皮内または皮下も考慮してもよい。
【００３５】
数(または2)用量のワクチンの投与間の間隔は、1週間〜約1年(すなわち、12ヶ月)、または1ヶ月〜1年、または1〜3ヶ月、または2〜12ヶ月、または2〜6ヶ月の間で変化してもよい。一実施形態においては、間隔は、2、6または12ヶ月である。特に、間隔は2ヶ月である。また特に、間隔は12ヶ月である。あるいは、間隔は1年である。1ヶ月間隔は、典型的には、30〜48日以内であろう。2ヶ月間隔は、典型的には、49〜83日以内であろう。12ヶ月間隔は、典型的には、335〜395日以内であろう。
【００３６】
本発明による免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物は、ワクチン接種、すなわち、ヒト個体のヘルペスゾスター(HZ)に対する防御またはその防止、すなわち、帯状疱疹とも呼ばれるVZV、および/または帯状疱疹後神経痛(PHN)の再活性化の防止、における使用のためのものである。一実施形態においては、免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物は、ヘルペスゾスターの発生に対する防御またはその発生の防止において用いられる。HZが存在する場合、帯状疱疹の重症度は、好適には、非ワクチン接種個体と比較して軽減する(すなわち、HZの改善)。また、HZが存在する場合、帯状疱疹後神経痛などの他の疾患症候群が発症し得る。
【００３７】
PHNは、HZの最も一般的な重篤な合併症である。PHNは、HZ発疹の解消後も持続する疼痛と定義される。罹患した患者は、典型的には、焼けるような、拍動性の、間欠的な鋭い、もしくは電気ショックのような疼痛、または異痛を報告する。高齢はPHNに関する明確な危険因子である。他の危険因子は、重篤なHZ発疹および痛みの多いHZ前駆症状を誘導し得る。PHNは数ヶ月の期間をかけて改善する傾向がある。約70〜80%の事例は1年以内に解消するが、いくらかの人では、PHNは長年にわたって持続する(Dworkinら、2007. Clin. Infec. Dis.; 44 Suppl. 1: S1-S26)。PHNは発疹の開始後90日の疼痛と一般的に定義される。PHNの強度、特徴および持続期間は、個体間で広く変動する。したがって、HZと関連する疼痛(規模と持続期間に関する)および不快感を評価することを目的とする特定の質問票が特に設計されており、Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI)と呼ばれる。前記ZBPI質問票のコピーは、例えば、Coplanら、2004. J. Pain. 5(6):344-356で入手可能である。このZBPIは、例えば、臨床試験において、PHNを含む、HZ関連疼痛に対する防止または防御を目的とする化合物を評価する場合、特に有用であり、日常的に用いられている。
【００３８】
さらなる実施形態においては、本発明は、帯状疱疹後神経痛の発生に対する防御またはその発生の防止における使用に関する。PHNが存在する場合、PHNの重症度は、非ワクチン接種個体と比較して好適に軽減する(すなわち、PHNの改善)。本明細書に開示される使用または方法は、典型的には、天然の感染によって誘導される免疫応答を強化するであろう。本明細書に開示されるように、HZおよび/またはPHNの防止またはそれに対する防御は、HZおよび/またはPHNの発生および/またはその発生の重症度が軽減される場合に起こることが理解される。重症度の軽減とは、疾患全体の軽減、またはHZおよび/もしくはPHNと関連する臨床症状のいずれかの軽減を意味する。例えば、重症度の軽減とは、HZおよび/またはPHNと関連する疼痛の軽減を意味し、その疼痛はZBPI質問票を用いて好適に測定およびモニタリングすることができるものである。
【００３９】
さらなる実施形態においては、本発明による使用または方法は、HZとPHNの両方に対して防御する、またはそれらを防止するためのものである。
【００４０】
本発明に従って防御する使用または方法(ワクチン接種)は、例外的に高い効能をもたらす。一実施形態においては、ワクチン接種の効能は、プラセボと比較した、免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を受けた後の集団におけるHZの発生の減少として表される。プラセボと比較した集団中のHZの発生を減少させるワクチン接種効能は、60%以上、好適には、70%以上、好適には80%以上、好適には85%以上、好適には87%以上またはより好適には90%以上、好適には95%以上、またはさらには97%以上である。特定の実施形態においては、効能は80%以上であり、効能は85%以上であるか、または効能は90%以上である。特定の実施形態においては、効能は80%以上、または90%以上である。
【００４１】
別の実施形態においては、効能は、プラセボと比較した、免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を受けた後の集団における帯状疱疹後神経痛の発生の減少として表される。プラセボと比較した集団中のPHNの発生を減少させるワクチン効能は、70%以上、好適には80%以上、好適には85%以上、好適には87%以上、好適には90%以上、好適には95%以上、または好適には97%以上である。特定の実施形態においては、PHNの発生を減少させるワクチン効能は、80%以上であり、効能は、特に、50歳以上、60歳以上、70歳以上、または70歳を超える年齢のヒト個体の標的集団において、85%以上、または87%以上である。別の特定の実施形態においては、80歳を超える年齢の個体においてPHNの発生を減少させる効能は70%以上である。
【００４２】
さらに、驚くべきことに、本発明による効能は、全ての標的集団において例外的に高いことが見出された。衰えていく免疫系を有する対象において観察されるワクチン効能の通常の低下とは反対に、本発明による免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物を用いたワクチン接種の効能は、全ての標的集団において、70歳を超える年齢の個体および/または免疫障害を有する個体においてさえ、例外的に高い。
【００４３】
本発明に従って考えられる特定の標的集団は、50歳以上、60歳以上、70歳以上、50〜59歳、または60〜69歳の年齢のヒト個体であり、さらに特に、70歳以上、例えば、71歳以上、例えば、72歳以上、例えば、73歳以上、例えば、74歳以上、例えば、75歳以上、例えば、80歳以上または81歳以上の年齢である対象が考えられる。特定の実施形態においては、標的集団は、70歳を超える年齢のヒト個体を含む。
【００４４】
さらなる特定の集団は、免疫障害を有する集団または個体、例えば、HIV陽性患者またはAIDSに罹患している患者、移植患者、例えば、腎移植患者または造血細胞移植患者、血液悪性腫瘍に罹患している患者、固形腫瘍患者または例えば、化学療法もしくは放射線療法などの免疫抑制療法を受けている、もしくは受けるよう登録されていることによって、そうでなければ後天性免疫不全に罹患している、もしくは罹患する危険性がある患者である。
【００４５】
さらに、驚くべきことに、本発明による効能は、ワクチン接種後、すなわち、個体に投与された免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物の用量の最後の投与後、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年の経過にわたって持続し、例えば、ワクチン接種後少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年にわたって、HZおよび/またはPHNが防止されるか、またはその発生もしくは重症度が軽減されることが見出された。一実施形態においては、防御または防止は、ワクチン接種後少なくとも5年にわたって提供される。別の実施形態においては、防御または防止は、ワクチン接種後少なくとも8年にわたって提供される。さらに別の実施形態においては、防御または防止は、ワクチン接種後少なくとも10年にわたって提供される。
【００４６】
特に、ワクチン接種後、すなわち、免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物の第2の用量の投与後、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15年にわたって高レベルの効能が持続することが見出された。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態は、以下を含む。
【００４８】
-  少なくとも5年にわたって70歳以上の年齢の個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００４９】
-  少なくとも5年にわたって70歳を超える年齢の個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５０】
-  少なくとも5年にわたって免疫障害を有する個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５１】
-  少なくとも5年にわたってHZの発生を少なくとも80%減少させる50歳以上の個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５２】
-  少なくとも5年にわたってPHNの発生を少なくとも80%減少させる50歳以上の個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５３】
-  少なくとも5年にわたってHZの発生を少なくとも80%減少させる70歳を超える年齢の個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５４】
-  少なくとも5年にわたってPHNの発生を少なくとも80%減少させる70歳を超える年齢の個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５５】
-  少なくとも5年にわたってHZの発生を少なくとも80%減少させる免疫障害を有する個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５６】
-  少なくとも5年にわたってPHNの発生を少なくとも80%減少させる免疫障害を有する個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物。
【００５７】
好適な誘導体は、本明細書の上記で定義された変異体である。特に好ましくは、方法がワクチン接種後少なくとも8年にわたって防御を提供する前記の好ましい実施形態である。より特に好ましくは、方法がワクチン接種後少なくとも10年にわたって防御を提供する前記の好ましい実施形態である。
【００５８】
また、特に好ましくは、方法がHZの発生を少なくとも90%減少させる前記の好ましい実施形態である。より特に好ましくは、方法がHZの発生を少なくとも95%減少させる前記の好ましい実施形態である。
【００５９】
また、特に好ましくは、方法がPHNの発生を少なくとも85%減少させる前記の好ましい実施形態である。より特に好ましくは、方法がPHNの発生を少なくとも87%減少させる前記の好ましい実施形態である。
【００６０】
さらにより好ましくは、VZV gE抗原が配列番号1の配列を有し、50μgの用量で存在し、QS21および3D-MPLも50μgの用量で存在する、前記の好ましい実施形態および特に好ましい実施形態のそれぞれである。
【００６１】
さらなる特定の実施形態は、少なくとも5年にわたってPHNの発生を少なくとも60%または少なくとも70%減少させる80歳以上の年齢の個体においてヘルペスゾスター(HZ)および/または帯状疱疹後神経痛に対して防御する、またはそれを防止するための方法における使用のための、QS21、3D-MPLおよびコレステロールを含むリポソームを含むアジュバントと共に、カルボキシ末端アンカー領域を除去するようにトランケートされたVZV gE抗原またはその誘導体を含む免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物である。
【実施例】
【００６２】
本発明は、以下の非限定的実施例によって例示される。
【００６３】
〔実施例１〕
50歳以上の年齢の成人におけるHZに対するワクチン効能
実施例1は、50歳以上の年齢の成人において0、2ヶ月のスケジュールで筋肉内投与された場合の、候補HZワクチン、すなわち、GSK Biologicals' VZV gE/AS01Bワクチンの予防効能、安全性、および免疫原性を証明する第III相、無作為化、観察者盲検、プラセボ対照、多施設、臨床ワクチン接種試験の結果を記載する。
【００６４】
試験集団は、50〜59歳の年齢(YOA)、60〜69YOA、70〜79YOAおよび80YOA以上の重篤な免疫障害状態のない男性および女性を含む。70〜79YOAおよび80YOA以上の層を、一次分析のために組み合わせた。70YOA以上のコホートの20〜25%の、80YOA以上の人への割り当てにより、この特に脆弱な集団が十分に代表されることが確保された。
【００６５】
この試験で試験された候補HZワクチンは、本明細書に記載されるアジュバント化組換えVZV gEワクチンである。候補HZワクチンの効能および安全性プロファイルを評価するために、この試験において陰性対照(プラセボ)として生理食塩溶液を含有させる。
【００６６】
臨床ワクチン接種試験の対象は、HZの危険性の低下により測定された場合、以下の年齢範囲:50〜59YOA、60〜69YOAおよび70YOA以上のそれぞれの中の対象における、プラセボと比較したHZの防止におけるワクチン効能の評価を含んでいた。
【００６７】
試験設計は、図1によって例示される。
【００６８】
試験は、2つの処置群、プラセボ群およびワクチン群を包含していた。プラセボ群は、対照としてNaCl溶液を受けた。NaCl溶液を、0.5mL用量あたり150mM NaClを含有する単用量バイアル(0.5mL/用量)中に提供した。ワクチン群は、試験ワクチンを受けた。それぞれ0.5mL用量の試験ワクチンは、50μgのVZV gE抗原、50μgの3D-MPL、50μgのQS21、およびリポソーム(DOPC+コレステロール)を含有していた。試験ワクチンを、一方はVZV gE抗原を含有し、他方はアジュバントシステムAS01Bを含有する2個のバイアル中に供給した。
【００６９】
・AS01Bアジュバントシステムは、それぞれのバイアルが少なくとも0.5mLのアジュバントを含有する、単用量バイアル中の液体製剤として提供される。1つの0.5mL用量のAS01B製剤は、リポソームと混合した50μgの3D-MPLおよび50μgのQS21を含有する。アジュバントシステムを、WO2013/041572の実施例3および4に開示された調製方法に従って製剤化した。
【００７０】
・VZV gE抗原は、配列番号1の配列を有するトランケートされたgEであった。この抗原は、全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2006/094756の実施例2に記載の方法に従って得られたものである。VZV gE抗原を、単用量バイアル中に凍結乾燥形態で提供した。各バイアルは、62.5μgの組換え精製gEおよび製剤賦形剤を含有していた。したがって、各バイアル中の62.5μgのVZV gEを、最終容量のAS01Bアジュバントを用いて再構成させた場合、各ワクチン用量は、再構成されたワクチンの0.5mL用量あたり50μgのVZV gE抗原を含有していた。
【００７１】
ワクチン接種スケジュールは、ワクチン群およびプラセボ群について、それぞれ、2用量の試験ワクチンまたは対照生理食塩水であり、第1の用量は0ヶ月(訪問1)であり、第2の用量は1ヶ月(訪問2)であった。ワクチンを、筋肉内投与した。
【００７２】
適格な対象を、1:1の比(ワクチン:プラセボ)に従ってワクチン/プラセボ群に無作為化した。対象を、年齢:50〜59YOA、60〜69YOA、70〜79YOAおよび80YOA以上によって、およそ8:5:3:1の比で層化した。70〜79YOA層および80YOA以上の層を、一次分析のために合わせた。
【００７３】
以下の条件を満たした場合、一次HZ効能分析を行った:少なくとも196の確認されたHZ事例が、改変された全ワクチン接種コホート(mTVc)中で生じる。全ワクチン接種コホート(TVc)は、実際に投与されたワクチンに関して全てのワクチン接種された対象を含む。mTVcは、2回目のワクチン接種を投与されなかった、または2回目のワクチン接種後、1ヶ月より前にHZの確認された事例を生じる、効能分析のためのTvc中の対象を除く、効能の分析のための一次コホートである。
【００７４】
表1は、一次分析に含まれたmTVc中の対象数を列挙する。
【００７５】
【表１】
2018500322.tif 000003
【００７６】
HZの疑い例は、疼痛を伴う新しい片側性の発疹 (異痛、掻痒、または他の感覚を含むと広く定義される)および代替的な診断がないものと定義された。HZの疑い例を、2つの方法で確認した。
【００７７】
1. ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)による:
発疹病変サンプルを、HZの疑い例と臨床的に診断された対象から採取した。サンプルを、PCRによるHZの検査室診断のための標準化され、検証された手順を用いて、GSK BiologicalsまたはGSK Biologicalsにより指定された検証された研究室に移送した。発疹病変サンプルを、ORF62を標的とする定量的PCR(Q-PCR)にかけた(Mols JFら、Sampling of herpes zoster skin lesion types and the impact on viral DNA detection. Journal of Virological Methods 2013; 188:145-7)。Q-PCRがVZVについて陽性であった場合、疑われたHZが確認された。Q-PCRがVZVについて陰性であり、ベータ-アクチンについて陽性であった場合、この事例はHZではないと分類された。
【００７８】
2. HZ Ascertainment Committeeによる:
全てのHZ疑い例を、HZ Ascertainment Committee(HZAC)、すなわち、医療専門家パネル(Q-PCRの結果を知らせていない)に照会し、彼らが再調査した。HZACは、全ての照会された事例を、「HZ」または「HZではない」のいずれかに分類した。しかしながら、HZAC分類は、その事例をPCRによって確認または除外することができなかった場合、例えば、所与の対象に由来する全サンプルが不十分であった場合(VZVとベータ-アクチンの両方について陰性のQ-PCR)、または所与の対象についてサンプルが入手できなかった場合にのみ、最終的な事例定義として役立った。したがって、入手可能な場合、明確なPCRの結果が、最終的なHZ事例割り当てを決定した。そのような事例では、HZAC分類はHZ事例決定に寄与しなかった。
【００７９】
HZACは、HZを専門とする3〜5人の医師からなっていた。この試験において治験担当医師として参加するHZACのメンバーは、彼ら自身の試験施設に由来する事例を評価しなかった。HZACメンバーは、処置の割り当てについて知らされていなかった。そのような事例ごとについて、それぞれの再調査するHZACメンバーは、入手可能な臨床情報(例えば、発疹および疼痛の評価の概要、対象の発疹のデジタル写真、ならびに臨床進行ノート)の再検討に基づいて、その事例がHZであるかどうかの臨床決定を行うよう求められた。HZの疑い例は、HZACメンバーが全員一致で同意した場合、「HZ」と考慮された。そうでない場合、それは「HZではない」と分類された。上記のように、HZAC事例割り当ては、明確なPCRの結果が入手できなかった場合の最終的な事例割り当てとしてのみ考慮された。
【００８０】
表2は、一次HZ効能分析の結果を列挙する。
【００８１】
【表２】
2018500322.tif 000004
【００８２】
〔実施例２〕
免疫障害を有する成人におけるHZに対するワクチン効能
実施例2は、免疫系に障害を有する全年齢の成人、この場合、成人自己造血幹細胞移植(HCT)レシピエントに対して2用量のスケジュールで筋肉内投与された場合の、アジュバント化VZV gE候補ワクチンの予防効能、安全性、および免疫原性を証明する第III相、無作為化、観察者盲検、プラセボ対照、多施設、臨床試験を記載する。
【００８３】
この試験で試験されるアジュバント化VZV gE候補ワクチンは、実施例1に記載された試験で試験されたものと同じ候補ワクチンである。候補ワクチンはサブユニットワクチンであるため、ワクチン自体が、VZV生ワクチンを用いるワクチン接種後の関心事となり得る、水痘またはHZを引き起こす危険性はない。
【００８４】
試験設計は、図2によって例示される。
【００８５】
臨床試験の主な目的は、18歳以上の自己HCTレシピエントにおけるHZの防止におけるワクチン効能(VE)を評価することである。さらなる目的は、HZが確認された18歳以上の自己HCTレシピエントにおける全疼痛報告期間にわたる「最悪の」HZ関連疼痛の総持続期間の軽減におけるVE、18歳以上の自己HCTレシピエントにおける確認されたHZ関連合併症の軽減におけるVE、18歳以上の自己HCTレシピエントにおけるPHNの防止におけるVE、HZが確認された18歳以上の自己HCTレシピエントにおけるPHNの防止におけるVEなどを含む。
【００８６】
〔実施例３〕
70歳以上の成人におけるHZに対するワクチン効能
実施例3は、70歳以上の年齢の成人において0、2ヶ月のスケジュールで筋肉内投与された場合の、候補HZワクチン、すなわち、GSK Biologicals' VZV gE/AS01Bワクチンの予防効能、安全性、および免疫原性を評価する第III相、無作為化、観察者盲検、プラセボ対照、多施設、臨床ワクチン接種試験の結果を記載する。
【００８７】
試験集団は、70〜79歳の年齢(YOA)および80YOA以上の重篤な免疫障害状態のない男性および女性を含んでいた。70YOA以上のコホートの約20〜25%の、80YOA以上の人への割り当てにより、この特に脆弱な集団が十分に代表されることが確保された。
【００８８】
この試験で試験された候補HZワクチンは、本明細書に記載されるアジュバント化組換えVZV gEワクチンである。候補HZワクチンの効能および安全性プロファイルを評価するために、この試験において陰性対照(プラセボ)として生理食塩溶液を含有させた。
【００８９】
臨床ワクチン接種試験の目的は、HZの危険性の軽減により測定された場合の、70YOA以上の対象においてプラセボと比較したHZの防止におけるワクチン効能の評価を含んでいた。
【００９０】
試験設計は図3に例示される。
【００９１】
試験は、2つの処置群、プラセボ群およびワクチン群を包含していた。プラセボ群は、対照としてNaCl溶液を受けた。NaCl溶液を、0.5mL用量あたり150mM NaClを含有する単用量バイアル(0.5mL/用量)中に提供した。ワクチン群は、試験ワクチンを受けた。それぞれ0.5mL用量の試験ワクチンは、50μgのVZV gE抗原、50μgの3D-MPL、50μgのQS21、およびリポソーム(DOPC+コレステロール)を含有していた。試験ワクチンを、一方はVZV gE抗原を含有し、他方はアジュバントシステムAS01Bを含有する2個のバイアル中に供給した。AS01BアジュバントおよびVZV gE抗原は実施例1に記載された通りである。
【００９２】
適格な対象を、1:1の比(ワクチン:プラセボ)に従ってワクチン/プラセボ群に無作為化した。対象を、年齢: 70〜79YOAおよび80YOA以上によって、およそ8:5:3:1の比で層化した。70〜79YOA層および80YOA以上の層を、一次分析のために合わせた。
【００９３】
実施例1に記載された試験で得られた効能の結果に基づいて、今回の試験におけるHZの防止におけるワクチン効能の統計力を再評価し、結果として、以下の条件を満たした場合、一次HZ効能分析を再評価した:少なくとも211の確認されたHZ事例が、改変された全ワクチン接種コホート(mTVc)中で生じる。全ワクチン接種コホート(TVc)は、実際に投与されたワクチンに関して全てのワクチン接種された対象を含む。mTVcは、第2の用量のワクチンもしくはプラセボを投与されなかった、または第2の用量後、1ヶ月より前にHZの確認された事例を生じた対象を除く、効能の分析のための一次コホートである。
【００９４】
表3は、一次分析に含まれたmTVc中の対象数を列挙する。
【００９５】
【表３】
2018500322.tif 000005
【００９６】
HZの疑い例は、実施例1に記載されたように定義され、これも実施例1に記載されたように2つの方法で確認された。
【００９７】
表4は、一次HZ効能分析の結果を列挙する。
【００９８】
【表４】
2018500322.tif 000006
【００９９】
〔実施例４〕
プール試験:HZに対するワクチン効能およびPHNに対するワクチン効能
前述のように、実施例1に記載された第III相試験および実施例3に記載された第III相試験は、GSK Biologicals' VZV gE/AS01Bワクチンの効能を評価するために同時に行われた。実施例1および実施例3に記載されたように、それぞれの第III相試験において、HZの防止におけるワクチン効能は、主要評価項目として別々かつ独立に決定された。
【０１００】
PHNはHZの既知の合併症であり、70歳以上の個体の集団において発生率が高い。実施例1(表2を参照)に記載された第III相試験で得られたように、HZに対して達成されたワクチン効能は非常に高く、この試験ではPHNの画期的な事例は生じなかったため、PHNに対するワクチン効能に関する一次分析を、両試験のプールされた分析として実行した。それぞれの試験で得られたデータのそのようなプール化により、前記分析の統計力を最大化し、十分なPHN事例を獲得することができた。2つの試験からのデータのプール化は、処置群、無作為化比、試験対象基準および除外基準(登録された対象の年齢とは別である)、対象評価、事例定義、および分析のためのコホートの定義などの、試験設計における類似性に基づいて正当化される。
【０１０１】
したがって、プール化の対象は、2倍であった。実施例1および実施例3(それぞれ、表2および表4を参照)において既に示されたHZを防止する目的について、プールされた分析は、効能評価項目に関して小さい方の信頼区間(CI)でワクチン効能のより強固な見積もりを提供した。PHNを防止する目的については、プールされた分析は、統計的に有意な結果を生成するための最も高い力を提供した。したがって、プール化の同時的主要目的は、(i)PHNの出現の軽減により測定されるように、両方の第III相試験にわたる70YOA以上の対象におけるPHNの防止、および(ii）HZの出現の軽減により測定されるように、両方の第III相試験にわたる70YOA以上の対象におけるHZの防止における、プラセボと比較したワクチン効能の評価であった。副次的目的として、50YOA以上の年齢の対象におけるPHNに対するワクチン効能も分析した。
【０１０２】
4.1 50歳以上の年齢の成人におけるPHNに対するワクチン効能
以下の条件を満たした場合、一次PHN効能分析を行った:2つの試験をプール化した場合に、70YOA以上の対象における少なくとも35のPHN事例が改変された全ワクチン接種コホート(mTVc)中で生じた。全ワクチン接種コホート(TVc)は、実際に投与されたワクチンに関して全てのワクチン接種された対象を含む。mTVcは、第2の用量のワクチンもしくはプラセボを投与されなかった、または第2の用量後、1ヶ月より前にHZの確認された事例を生じた対象を除く、効能の分析のための一次コホートである。
【０１０３】
PHNは、HZ発疹の開始後、90日を超えて持続する、または出現するHZ関連の重篤な「最悪の」疼痛の存在によって定義された(確認事例)。重篤な「最悪の」疼痛は、Zoster Brief Pain Inventory(ZBPI)の質問:「最近24時間で最悪のあなたの疼痛を最もよく記述する番号を1つ丸で囲ってあなたの疼痛を格付けしてください」(Coplanら、2004. J. Pain. 5(6):344-356)に従って0〜10の尺度で3以上と格付けされたHZ関連疼痛と定義された。
【０１０４】
表5は、一次PHN効能プール化分析の結果を列挙する。
【０１０５】
【表５】
2018500322.tif 000007
【０１０６】
4.2 70歳以上の年齢の成人におけるHZに対するワクチン効能
表6は、一次HZ効能プール化分析の結果を列挙する。
【０１０７】
【表６】
2018500322.tif 000008
【図１】
2018500322.tif 000009
【図２】
2018500322.tif 000010
【図３】
2018500322.tif 000011
【配列表】
2018500322000001.app
【国際調査報告】
2018500322.tif 000012
2018500322.tif 000013
2018500322.tif 000014
2018500322.tif 000015
2018500322.tif 000016