(57)【要約】本発明は、インターロイキン18（IL-18）に関連した疾患および障害を処置するための手段および方法を提供する。特に、本発明は、そのような処置に用いるため、およびそれら疾患および障害の診断のための、遊離IL-18およびIL-18結合タンパク質（IL-18BP）に対して特異的な抗体を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物であって、
該対象がそのような疾患または障害を患っており、体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回り、該アッセイがIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該IL-18阻害剤または組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まず、これら変異体が40％未満、特に30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満、特に0.05％未満、特に0.01％未満の量でしか存在しない、
前記IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。
【請求項２】
対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、
該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該IL-18阻害剤または組成物が塩化ナトリウム、および／または水酸化ナトリウムおよび／またはリン酸ナトリウムを含む、
前記IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。
【請求項３】
対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、
該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該IL-18阻害剤または組成物が処置しようとする対象に1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、
前記IL-18阻害剤もしくはその活性断片、またはIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。
【請求項４】
体液中の遊離IL-18のレベルが、健常対照において4pg／mL以下であるのに比して、5pg／mL以上、特に最大で10000pg／mLであると決定されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５】
IL-18阻害剤またはその活性断片がIL-18BPまたはその活性断片であり、前記IL-18阻害剤または組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まず、これら変異体が30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満の量でしか存在しない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項６】
欠失変異体がIL-18BPのC末端の1〜5個のアミノ酸残基および／またはIL-18BPのN末端の1〜30個のアミノ酸残基の欠失を含む、請求項5に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項７】
組成物中の欠失変異体の割合が30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満である、請求項5または6に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項８】
体液中の遊離IL-18のレベルを定量するためのアッセイが、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある体液の試料を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能するIL-18阻害剤またはその活性断片、特にIL-18BPもしくは抗体またはその活性断片と接触させる段階；
b）IL-18阻害剤またはその活性断片、特にIL-18BPもしくは抗体、またはその活性断片を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18阻害剤またはその活性断片、特にIL-18BPもしくは抗体、またはその活性断片の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項９】
IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310およびSEQ ID NO：311に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域（section）に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313およびSEQ ID NO：314に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
b）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316およびSEQ ID NO：317に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：319およびSEQ ID NO：320に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
c）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322およびSEQ ID NO：323に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：325およびSEQ ID NO：326に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
d）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328およびSEQ ID NO：329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：330、SEQ ID NO：331およびSEQ ID NO：332に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
e）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328およびSEQ ID NO：329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：334およびSEQ ID NO：335に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
f）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：336、SEQ ID NO：337およびSEQ ID NO：338に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
g）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：340およびSEQ ID NO：341に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
h）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：343およびSEQ ID NO：344に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
i）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：349およびSEQ ID NO：350に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
j）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：351、SEQ ID NO：352およびSEQ ID NO：353に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
k）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：354、SEQ ID NO：355およびSEQ ID NO：356に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
l）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：361およびSEQ ID NO：362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：364およびSEQ ID NO：365に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
m）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：361およびSEQ ID NO：362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：366、SEQ ID NO：367およびSEQ ID NO：368に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
n）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：370およびSEQ ID NO：371に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：372、SEQ ID NO：373およびSEQ ID NO：374に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
o）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：375、SEQ ID NO：376およびSEQ ID NO：377に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：379およびSEQ ID NO：380に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；または
p）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：381、SEQ ID NO：382およびSEQ ID NO：383に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：384、SEQ ID NO：385およびSEQ ID NO：386に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体。
【請求項１０】
抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
【請求項１１】
IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154およびSEQ ID NO：155に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157およびSEQ ID NO：158に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：160およびSEQ ID NO：161に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：162、SEQ ID NO：163およびSEQ ID NO：164に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166およびSEQ ID NO：167に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：168、SEQ ID NO：169およびSEQ ID NO：170に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172およびSEQ ID NO：173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175およびSEQ ID NO：176に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172およびSEQ ID NO：173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：177、SEQ ID NO：178およびSEQ ID NO：179に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：181およびSEQ ID NO：182に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184およびSEQ ID NO：185に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187およびSEQ ID NO：188に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：193およびSEQ ID NO：194に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196およびSEQ ID NO：197に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199およびSEQ ID NO：200に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
l）SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205およびSEQ ID NO：206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208およびSEQ ID NO：209に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205およびSEQ ID NO：206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211およびSEQ ID NO：212に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214およびSEQ ID NO：215に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217およびSEQ ID NO：218に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220およびSEQ ID NO：221に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223およびSEQ ID NO：224に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226およびSEQ ID NO：227に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229およびSEQ ID NO：230に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項10に記載の抗体。
【請求項１２】
抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
【請求項１３】
IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232およびSEQ ID NO：233に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235およびSEQ ID NO：236に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238およびSEQ ID NO：239に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241およびSEQ ID NO：242に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244およびSEQ ID NO：245に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247およびSEQ ID NO：248に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250およびSEQ ID NO：251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253およびSEQ ID NO：254に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250およびSEQ ID NO：251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：255、SEQ ID NO：256およびSEQ ID NO：257に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259およびSEQ ID NO：260に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：261、SEQ ID NO：262およびSEQ ID NO：263に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：265およびSEQ ID NO：266に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：270、SEQ ID NO：271およびSEQ ID NO：272に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：274およびSEQ ID NO：275に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：276、SEQ ID NO：277およびSEQ ID NO：278に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
l）SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283およびSEQ ID NO：284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：285、SEQ ID NO：286およびSEQ ID NO：287に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283およびSEQ ID NO：284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289およびSEQ ID NO：290に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292およびSEQ ID NO：293に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295およびSEQ ID NO：296に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：298およびSEQ ID NO：299に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301およびSEQ ID NO：302に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304およびSEQ ID NO：305に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307およびSEQ ID NO：308に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項12に記載の抗体。
【請求項１４】
抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
【請求項１５】
IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28およびSEQ ID NO：29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31およびSEQ ID NO：32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34およびSEQ ID NO：35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37およびSEQ ID NO：38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40およびSEQ ID NO：41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43およびSEQ ID NO：44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49およびSEQ ID NO：50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52およびSEQ ID NO：53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105およびSEQ ID NO：106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111およびSEQ ID NO：112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61およびSEQ ID NO：62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64およびSEQ ID NO：65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123およびSEQ ID NO：124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
I）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137およびSEQ ID NO：138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143およびSEQ ID NO：144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70およびSEQ ID NO：71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73およびSEQ ID NO：74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76およびSEQ ID NO：77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79およびSEQ ID NO：80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項14に記載の抗体。
【請求項１６】
IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28およびSEQ ID NO：29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31およびSEQ ID NO：32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34およびSEQ ID NO：35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37およびSEQ ID NO：38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40およびSEQ ID NO：41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43およびSEQ ID NO：44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49およびSEQ ID NO：50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52およびSEQ ID NO：53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105およびSEQ ID NO：106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111およびSEQ ID NO：112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61およびSEQ ID NO：62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64およびSEQ ID NO：65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123およびSEQ ID NO：124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
I）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137およびSEQ ID NO：138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143およびSEQ ID NO：144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70およびSEQ ID NO：71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73およびSEQ ID NO：74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76およびSEQ ID NO：77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79およびSEQ ID NO：80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体。
【請求項１７】
IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
（a）SEQ ID NO 9のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 10のVKアミノ酸配列；
（b）SEQ ID NO 11のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 12のVKアミノ酸配列；
（c）SEQ ID NO 13のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 14のVKアミノ酸配列；
（d）SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 16のVKアミノ酸配列；
（e）SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 17のVKアミノ酸配列；
（f）SEQ ID NO 18のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列；
（g）SEQ ID NO 103のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列；
（h）SEQ ID NO 109のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列；
（i）SEQ ID NO 20のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列；
（g）SEQ ID NO 21のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列；
（k）SEQ ID NO 121のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列；
（l）SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 135のVKアミノ酸配列；
（m）SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 141のVKアミノ酸配列；
（n）SEQ ID NO 23のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 24のVKアミノ酸配列；
（o）SEQ ID NO 25のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 26のVKアミノ酸配列；または
（p）SEQ ID NO 387のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１８】
そのVH配列およびVK配列に基づいて配列表において特定されている抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6ではない、請求項9〜17のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１９】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体または二重効果抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体からなる群より選択される抗体である、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む、請求項9〜18のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２０】
完全ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項19に記載の抗体。
【請求項２１】
IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、請求項9〜20のいずれか一項に示された任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２２】
IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項21に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２３】
IL-18阻害剤がIL-18BP、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２４】
ヒトIL-18BPが、ヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：389として示されたアイソフォームcから選択される、請求項23に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２５】
IL-18に関連した疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症（BPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、小児自己炎症性疾患または病状、スティル病、特に成人スティル病または若年性スティル病、若年性関節リウマチ（JRA）、若年性特発性関節炎（JIA）、全身性若年発症型特発性関節炎（SoJIA）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、間質性肺疾患（ILD）、原発性、続発性および再発性MASを含むマクロファージ活性化症候群（MAS）、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、パーフォリン、munc 13-4および18-2、synthaxin 11の遺伝的欠損に関連した家族性（遺伝性）血球貪食性リンパ組織球症（FHLH）、免疫不全、例えばチェディアック・東症候群（CHS）、グリッセリ症候群（GS）、X連鎖性リンパ球増殖性症候群（XLP2）、X連鎖性アポトーシス抑制タンパク質欠損症（XIAP）、特にEBVなどのヘルペスウイルスおよび他の病原体などの感染性病状に関連した後天性血球貪食性リンパ組織球症、NLRC4突然変異に関連した自己炎症性症候群、巨細胞性動脈炎（GCA）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・座瘡（PAPA）、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoidis）、心不全、虚血性心疾患、眼球乾燥症（DED）、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、虹彩炎、緑内障、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、2型糖尿病、実質臓器および血液幹細胞移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱（FMF）、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群（TRAPS）、高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ遺伝子突然変異）、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患（EOIBD）、超EOIBD（VEOIBD）、乳児IBD、新生児IBD、潰瘍性大腸炎およびブラウ症候群（NOD-2突然変異）からなる群より選択されるものである、請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２６】
対象が、山口基準の大項目、特に、
i．1週間を超えて続く39℃を上回る発熱、
ii．80％を上回るPMNを伴う、10,000／mm3を上回る白血球増加、
iii．典型的な皮疹、
iv．2週間を超えて続く関節痛
からなる群より選択される山口基準のうち少なくとも2つ、ならびに任意で炎症マーカーの上昇の存在に基づいて、スティル病を患っていると診断されている、請求項25に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２７】
IL-18に関連した疾患または障害が、喫煙、副流煙への曝露、大気汚染物質全般によって誘導される慢性閉塞性肺疾患（COPD）症候群の一部であり、かつ可逆性の乏しい気流制限の存在によって特徴づけられる、請求項25に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２８】
IL-18に関連した疾患または障害が、異種混交的な（heterogeneous）COPD疾患の複数の構成要素、およびウイルスまたは細菌の感染によって誘発されるCOPD増悪を伴う、請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項２９】
IL-18に関連した疾患または障害が、IL-18により誘発される炎症の全身症状および付随する併存症であり、該付随する併存症が、気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される、請求項1〜8および21〜28のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３０】
小児の自己炎症性疾患もしくは病状および／または該疾患もしくは病状に付随する症状の処置における使用のための、IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、または該IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体を含む組成物、または請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
小児の自己炎症性疾患もしくは病状が、原発性、続発性および再発性MASを含むMAS様小児疾患または病状である、請求項30に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３２】
MAS様小児疾患もしくは病状が、重度の全身性炎症を伴うIL-18に関連した小児の自己炎症性疾患または病状である、請求項31に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３３】
重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がNLRC4突然変異によって引き起こされる、請求項32に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３４】
重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がXIAP欠損症を伴う、請求項32に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３５】
XIAP欠損症がXIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされる、請求項34に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３６】
X連鎖性アポトーシス抑制タンパク質欠損症（XIAP）および／またはX連鎖性リンパ球増殖性症候群2（XLP2）、特にXIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされる場合の処置のための、請求項34または請求項35に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３７】
XIAP／BIRC4の突然変異によって引き起こされる一遺伝子XIAP欠損症を伴う重度の早期発症型血球貪食性リンパ組織球症／MAS（HLH／MAS）の処置のための、請求項36に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３８】
XIAP欠損症によって引き起こされるかまたはそれを伴う、腸炎、特にクローン様腸炎の処置のための、請求項30〜7に記載のIL-18阻害剤または組成物。
【請求項３９】
XIAP欠損症を患う患者の、ウイルス感染が起こる前または抗ウイルス薬による処置を通じてのウイルス排除後の、ウイルス感染、特にEBVおよび／またはCMVの感染に対する感受性を低下させるための、請求項38に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４０】
重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状に高レベルのIL-18および遊離IL-18が付随する、請求項30〜39のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４１】
早期発症型重症化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・座瘡（PAPA）の処置のための、IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、または該IL-18阻害剤を含む組成物、特に請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載のIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４２】
早期発症型炎症性腸疾患（EOIBD）、超EOIBD（VEOIBD）、乳児IBDおよび新生児IBDの処置のための、IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、または該IL-18阻害剤を含む組成物、特に請求項1〜8および21〜24のいずれか一項に記載のIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４３】
IL-18阻害剤がIL-18BP、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）である、請求項30〜42のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４４】
ヒトIL-18BPが、ヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：390として示されたアイソフォームcから選択される、請求項43に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４５】
IL-18阻害剤が抗体、または機能的に同等な抗体もしくはその機能的部分であり、抗体がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、特に請求項9〜20のいずれか一項に記載の抗体または機能的に同等な抗体もしくはその機能的部分である、請求項30〜42のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４６】
処置が前記疾患または障害に伴う症状の予防、停止、軽減または好転を含む、請求項1〜8および21〜45のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４７】
前記疾患または障害を患う未処置対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される、請求項1〜8および21〜46のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４８】
IL-18BPによる遊離IL-18の結合によって組織中および循環中の過剰な遊離IL-18を捕捉および中和することによってIL-18／IL-18BP不均衡を補正する、請求項1〜8および21〜47のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項４９】
IL-18BPが、特に肺気道内でのG-CSF放出の減弱化を通じて、好中球の肺への浸潤を阻害する、請求項1〜8および21〜48のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５０】
IL-18の結合、特にIL-18受容体（IL-18R）に対する遊離IL-18の結合が制限または阻害され、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が中和、制限または防止される、請求項1〜8および21〜49のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５１】
IL-18BPが、IL-18受容体に対する、特にIL-18Rαに対する、IL-18の結合を、少なくとも5％、特に少なくとも10％、特に少なくとも15％、特に少なくとも20％、特に少なくとも25％、特に少なくとも30％、特に少なくとも40％、特に少なくとも45％、特に少なくとも50％、特に少なくとも55％、特に少なくとも60％、特に少なくとも65％、特に少なくとも70％、特に少なくとも75％、特に少なくとも80％、特に少なくとも85％、特に少なくとも90％、特に少なくとも95％、特に100％減少させる、請求項50に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５２】
処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）、プレドニゾン、合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）、免疫抑制薬および生物学的免疫抑制薬からなる群より選択される1つまたは複数の化合物に曝露されているが、処置、特に少なくとも5mg／日の用量での1カ月以上にわたる非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）およびプレドニゾン、ならびに／または少なくとも10mg／日の用量での3カ月以上にわたる合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、請求項1〜8および21〜51のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５３】
それを必要とする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、請求項1〜8および21〜52のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５４】
週当たり1回用量、週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される、請求項1〜8および21〜53のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５５】
24時間〜48時間毎に投与される、請求項1〜8および21〜54のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５６】
単回用量が、0.5mg〜600mgのIL-18BP、特に10mg〜600mgのIL-18BP、特に10〜20mg、特に20〜40mg、特に40〜80mg、特に80〜160mg、特に160mg〜320mg、または特に320mg〜600mgのIL-18BPを含む、請求項1〜8および21〜55のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項５７】
単回用量が、0.5mg IL-18阻害剤／kg体重〜10mg IL-18阻害剤／kg体重、特に1mg IL-18阻害剤／kg体重〜8mg IL-18阻害剤／kg体重、特に2mg IL-18阻害剤／kg体重〜6mg IL-18阻害剤／kg体重、特に1mg IL-18阻害剤／kg体重〜5mg IL-18阻害剤／kg体重を含む、請求項56に記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
【請求項５８】
0.5mg IL-18阻害剤／kg体重〜5mg IL-18阻害剤／kg体重の単回用量が24時間毎または48時間毎に投与され、特に1mg IL-18阻害剤／kg体重の単回用量が48時間毎に投与される、請求項1〜8および21〜57のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
【請求項５９】
処置を受けた対象が少なくとも治療応答、特に、
（a）体温の正常化（正常範囲は、測定前の24時間にNSAIDが存在しない状態で、腋窩で測定して36.3〜37.4℃）、
（b）関節腫脹および圧痛の改善（20％以上）、ならびに
（c）CRPの70％以上の減少、またはCRPおよびフェリチンの基準値への正常化
によって特徴づけられる治療応答を示すまで処置が継続される、請求項1〜8および21〜58のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項６０】
哺乳動物、特にヒトにおける処置のための、請求項1〜8および21〜59のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項６１】
薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である、請求項1〜8および21〜60のいずれか一項に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
【請求項６２】
対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置のための方法であって、
該対象がそのような疾患または障害を患っており、特に対象において、体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回り、該アッセイがIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該対象に対して請求項1〜8および21〜61のいずれか一項に記載のIL-18阻害剤またはその活性断片を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項６３】
前記疾患または障害が請求項25〜42のいずれか一項に定義されたものである、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
小児の自己炎症性疾患もしくは病状、特にMAS様小児疾患もしくは病状、および／または該疾患もしくは病状に付随する症状の処置のための、IL-18阻害剤またはIL-18阻害剤を含む組成物をそのような疾患または病状を患う対象に投与する段階を含む、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
小児の自己炎症性疾患または病状が、請求項30〜40のいずれか一項に列挙された疾患または病状の1つである、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
IL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体、およびIL-18阻害剤、特にIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体を含む組成物が、請求項52〜58のいずれか一項に提示された頻度および／または投与量で投与される、請求項64または請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
処置しようとする対象が哺乳動物またはヒトである、請求項62〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、試料中またはインサイチューの遊離IL-18の量を決定する方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む、前記方法。
【請求項６９】
試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記請求項のいずれか一項に定義されたIL-18に関連した疾患または障害を診断する方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階
を含む、前記方法。
【請求項７０】
試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記請求項のいずれか一項に定義されたIL-18に関連した疾患または障害に対する素因を診断するための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の該遊離IL-18の量が多いことにより、前記患者が前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患っているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、前記方法。
【請求項７１】
請求項1〜8および21〜61のいずれか一項に定義されたIL-18阻害剤または組成物による処置後の患者における微小残存病変をモニターするための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が微小残存病変を依然として患っていることが示される、前記方法。
【請求項７２】
請求項1〜8および21〜61のいずれか一項に定義されたIL-18阻害剤または組成物による処置に対する患者の応答性を予測するための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が少ないことにより、前記患者が処置に応答する見込みが高いことが示される、前記方法。
【請求項７３】
段階a）において、捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的結合分子を用いるさらなる段階を含み、特にこれらの分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合する、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
段階a）において、IL-18BP特異的捕捉分子、および該捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出分子、特にこれらIL-18BP特異的分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用い、段階c）において、試料中の捕捉分子と結合している、遊離IL-18および総IL-18ならびに遊離IL-18BPおよび総IL-18BPの量を決定することによって；ならびに段階d）において、前記請求項のいずれか一項に定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離および／または総IL-18ならびに遊離および／または総IL-18BPの量を健常患者の試料中の量と比較することによって、試料中の遊離IL-18BPの存在を判定するさらなる段階を含む、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
捕捉分子が、
a．IL-18BP、特に請求項23および24のいずれか一項に定義されたもの；
b．請求項9〜20のいずれか一項に定義されたIL-18特異的抗体
である、請求項68〜74のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
試料が、気管支肺胞洗浄液（BALF）循環液、分泌液、生検、および均質化組織、特に血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞性、腺性、粘膜性または組織性分泌物からなる群より選択される、請求項68〜75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患を患う対象、特にヒトの単離された血清中の遊離IL-18の量が5pg／mL以上、かつ特に最大で10000pg／mLであり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg／mL以下である、請求項68〜76のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
請求項9〜20のいずれか一項に定義された抗体を捕捉分子として、第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含み、かつ任意で第2のIL-18特異的捕捉分子を含む、遊離IL-18を検出するための診断用キットであって、検出分子が捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する、診断用キット。
【請求項７９】
対象におけるIL-18に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、
a．該対象の体液中の遊離IL-18の量を、請求項68〜77のいずれか一項に記載の方法を用いて定量する段階；
b．体液中に異常レベルの遊離IL-18を有し、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回ると定量された対象に対して、前記請求項のいずれか一項に定義されたIL-18阻害剤または組成物の治療的または予防的有効量を、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支-肺投与によって投与する段階
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターロイキン18（IL-18）に関連した疾患および障害を処置するための手段および方法、特にスティル病を処置するための手段および方法、を提供する。特に、本発明は、そのような処置に用いるため、および体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイに用いるための、遊離IL-18およびIL-18結合タンパク質（IL-18BP）に特異的に結合する抗体を開示する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン-18（IL-18）は、インターフェロン-γ誘導因子としても知られており、活性化マクロファージ、クッパー細胞および他の細胞によって産生されるサイトカインである。IL-18はIL-18受容体と結合して、細胞媒介性免疫を誘導する。IL-18サイトカイン受容体またはIL-18サイトカインの欠損（例えば、ノックアウト）は、ナチュラルキラー（NK）細胞活性およびTH1応答の障害を招く。その生理的役割とは別に、IL-18は高度の炎症性障害も誘導することがある。このため、そのような障害の早期診断のためには、そのような障害を有すると予想される対象の体液中の遊離IL-18のレベルを定量することが必要であると考えられる。
【０００３】
しかし、現時点では、体液中のIL-18レベルの定量は通常、遊離IL-18の検出に関して非特異的である抗体を伴うELISAアッセイを用いることによって行われる。ELISAアッセイによって得られる結果は、標的抗原と結合する、用いられる一次抗体の特異性によって制約される。現在までのところ、総IL-18レベルは市販の抗体を用いることによってのみ検出可能であるが、遊離IL-18に対する抗体はこれまで知られていない。総IL-18の検出は遊離IL-18レベルの評価には不十分であるが、これは複合体中で結合しているIL-18、例えばその天然アンタゴニストであるIL-18結合タンパク質（IL-18BP）と結合しているIL-18は、IL-18受容体に対する親和性が低下するためである。さらに、IL-18レベルの増大は、多くの場合、IL-18BPレベルの上昇を伴うことも知られている。
【０００４】
上記の理由から、総IL-18の決定では、IL-18関連疾患の十分な診断を行うには不十分である。このことは、対象の体液中の遊離IL-18のレベルを評価しうるようにするため、およびIL-18関連疾患の十分な診断を行うためには、遊離IL-18と特異的に結合するが、複合体中で結合しているIL-18とは結合しない検出手段が必要と考えられることを意味する。このため、IL-18に関連した疾患または障害のための有効な処置は現時点では存在しない。
【０００５】
体液中の遊離IL-18レベルの上昇を伴って進展する、そのような疾患の1つはスティル病である。
【０００６】
成人発症型スティル病（AoSD）は、E. Bywaters｛Bywaters, 1971｝によって1971年に記載された、病因不明の多因子性自己炎症性疾患である。さまざまな感染病原体が重要な役割を果たすように思われ、それらは遺伝的に素因のある宿主において誘因として作用すると考えられる｛Bagnari et al. 2010｝。これは臨床症状、臨床経過および予後が異なる複数の病的構成要素によって特徴づけられる。活動性疾患の最も頻度の高い構成要素には、スパイク性高熱、消衰性サーモンピンク皮疹、関節痛または関節炎、咽頭炎、肝脾腫大、種々の多臓器合併症が含まれる。肝障害を示すさまざまな検査値異常、例えば好中球増加、フェリチンレベルが高くそのグリコシル化型の割合は低いことを含む急性相反応物質といった全身性炎症反応がみられる一方で、リウマトイド因子および抗核抗体は常に陰性であることは、本病状の重要な特徴である｛Bagnari et al., 2010｝。特異的症状がなければ診断は非常に複雑であることが多く、分類基準が有用なこともある｛Yamaguchi et al., 1992｝。
【０００７】
AoSDの病因は未だに不明であるが、マクロファージ、Th1およびおそらくはTh17細胞の活性化が本疾患の細胞性基盤として役割を果たすように思われる｛Efthimiou et al., 2007｝。活性化免疫細胞によって産生される炎症誘発性サイトカイン、例えばIL-18、IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-Yなどは、本疾患の臨床的および生化学的な構成要素の原因となる｛Kawaguchi et al., 2001｝。疾患経過の周期性ならびにIL-18およびIL-1βが高レベルであることから、自然免疫活性化が中心的な発病イベントとしての役割を果たすとみなされるに至っている。さらに、インフラマソームの活性化も最近指摘されており、以上を総合して、これらの特徴は、この実体が一群の自己炎症性疾患に含まれるとみなされる一助となっている｛Pouchot and Arlet, 2012｝｛Gattorno and Martini, 2013｝。
【０００８】
AoSDの場合には、IL-18が炎症カスケードの主たる近位メディエーターであるように思われる｛Kawaguchi et al., 2001｝。IL-18は他のいずれのリウマチ性病状よりもAoSDにおいてより高いレベルに達し、さらに重要なこととして、IL-18レベルと疾患活動度の臨床的および検査上のマーカーとの間には強い相関がある｛Kawashima et al., 2001｝。血清IL-18レベルは、処置の奏効による寛解中には低下する。
【０００９】
AoSDに対する現行の薬理学的な処置様式、例えば疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）および副腎皮質ステロイドなどは主として経験的であり、好ましくない長期的リスク／便益プロフィールとなる可能性がある。小規模な患者コホートを組み入れた探索的臨床試験において検討された、炎症誘発性サイトカインを標的とする新規生物製剤が、AoSDの治療選択肢｛Fautrel, 2008｝｛PouchotおよびArlet, 2012｝として登場してきている｛Mavragani et al., 2012｝。今までのところ、安全性および有効性に関する決定的で一貫した成績は達成されていない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、処置しようとする患者の体液中の遊離IL-18の真の定量と、遊離IL-18と特異的に結合するIL-18結合タンパク質（IL-18BP）または抗体によるIL-18の治療的ターゲティングとを組み合わせることによって、スティル病を処置するための新たな機会を提供し、IL-18の中和と、AoSDの発病に同じく関与するIL-6およびTNF-αなどの下流サイトカインの遮断が相伴うことにより、他の抗サイトカイン生物製剤を大きく上回る競争上の優位性をもたらす。
【００１１】
体液中の遊離IL-18のレベル上昇を伴って進展する、もう1つの疾患群には、自己炎症性疾患がある。
【００１２】
自己炎症性疾患は自然免疫の調節不全によって引き起こされ、典型的には幼児期に、発熱、ならびに疾患特異的パターンの全身性および臓器特異的な炎症および機能不全を伴って存在する。自己炎症性疾患の遺伝的原因は数多く同定されており、特定の遺伝子と個別の自己炎症性病状との関連が確立されている。原因遺伝子、特定の炎症経路、および定められた疾患表現型の間の分子的結びつきは、不応性の頻度が高い臨床的病状における合理的治療法を同定する上で大幅な進展となる。
【００１３】
IL-1遮断療法は、自己炎症性病状の処置を進める上での重要な進歩であった。NLRP3と関係のあるクリオピリン関連周期性症候群（CAPS）およびIL-1受容体アンタゴニスト欠損症（DIRA）におけるIL-1遮断は非常に有効である。しかし、他の自己炎症性病状では、処置に対する応答は未公表の逸事および症例報告に限られている。したがって、CAPSでのIL-1遮断を他の自己炎症性実体に拡張することは概ね経験的である。
【００１４】
その他の小児自己炎症性病状は、種々のメディエーターの産生を伴う他の細胞活性化経路を誘発する、種々の遺伝的欠陥と関係している。インフラマソーム構成要素NLRC4の自然活性化突然変異は、再発性MAS様フレアを伴う重度の早期発症型自己炎症性病状と関連があり、患者の中には重症腸炎を呈する者もいる。NLRC4突然変異はまた、恒常的なIL-18分泌亢進も生じさせる。
【００１５】
X連鎖性アポトーシス抑制因子（XIAP）は、MAS様症候群の1つである血球貪食性リンパ組織球症（HLH）と関連することが多いが、疾患症状の他の表現型を有することもある。NLRC4-MASを有する患者、および他のMAS傾向の障害を有する患者と同様に、XIAP欠損症およびMAS様表現型を有する患者も高レベルの血清中IL-18を示す。
【００１６】
本発明者らは、NOMIDなどの他の早期発症型自己炎症性病状とは対照的に、小児MAS様病状における単球、マクロファージおよびおそらくは他の細胞型によるIL-18の恒常的な産生および分泌、ならびに血清中遊離IL-18の存在を観察し、IL-18遮断は自己炎症性疾患の処置のための単なる別の選択肢となるだけでなく、このカテゴリーの患者に対する最も適切な処置となる可能性があると結論づけた。
【００１７】
したがって、本発明は、処置しようとする患者の体液中の遊離IL-18の真の定量と、遊離IL-18と特異的に結合するIL-18結合タンパク質（IL-18BP）または抗体によるIL-18の治療的ターゲティングとを組み合わせることによって、重度の全身性炎症を伴う小児自己炎症性疾患（以下ではMAS様小児病状と名づける）を処置するための新たな機会を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特に、本発明は、第1の態様において、IL-18に関連した疾患または障害の、そのような疾患または障害を患う対象における処置に用いるための、IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18結合タンパク質（IL-18BP）またはその活性断片もしくは変異体、またはIL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BP、またはその活性断片もしくは変異体を含む組成物を提供し、特に対象において、体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、体液は、
（i）異常レベルの遊離IL-18、特に健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、もしくは100％を超えて上回る、遊離IL-18のレベル、かつ／または
（ii）健常対照対象の体液中のレベルと比較した、体液中の遊離IL-18／IL-18BPの異常な比、特に、健常対照対象の体液中の比を1％、2.5％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回る、遊離IL-18とIL-18BPとの比、
を有することが定量されており、前記アッセイはIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分はIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない。
【００１９】
本発明の1つの具体的な態様において、前記組成物は、IL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まない。
【００２０】
本発明のさまざまなさらなる態様において、前記欠失変異体は、IL-18BPのC末端の1〜5個のアミノ酸残基および／またはIL-18BPのN末端の1〜30個のアミノ酸残基の欠失を含む。
【００２１】
特に、本発明による組成物中の欠失変異体の割合は、30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満である。
【００２２】
そのような組成物は、
・採取した細胞培養上清から遠心処理、ダイアフィルトレーションによって細胞および細胞片を除去し、混合タンクに移すこと；
・不均質なIL-18BPの濃縮、および特に、特にpH 7.5を上回る塩基性ホウ酸緩衝液に対するダイアフィルトレーション；
・塩および細胞培養栄養素を除去するために、IL-18BPの捕捉を陰イオン交換樹脂、特にTMAE Hi-Cap陰イオン交換樹脂上で行う；
・塩基性緩衝液、特にNaClを含有するホウ酸緩衝液によるIL-18BPの溶出；
・2回の接線流濾過段階およびウイルス除去濾過段階を含め、IL-18BPを均質化するための5回のさらなるクロマトグラフィー段階を適用すること、
を含む精製工程によって得ることができる。
【００２３】
これらのさらなる段階は、特に、
・宿主細胞タンパク質を除去するために、特に銅で活性化したChelating Sepharose Fast Flow樹脂による、固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを通してタンパク質調製物を処理すること。
・タンパク質を、特に酢酸アンモニウムによって溶出させること。
・宿主細胞タンパク質をさらに除去するために、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー溶出液を、特にMEP HyperCelによる、疎水性電荷誘導クロマトグラフィーカラムに対してローディングすること。
・アルカリ性リン酸緩衝液、特にプロピレングリコールを含有するリン酸緩衝液によって、生成物を溶出させること。
・IL-18BPを含有する溶出液をダイアフィルトレーションによって濃縮すること。
・ダイアフィルトレーションの残余物を希釈して、特に2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）緩衝液によって酸性pHに調整すること。
・カラム上に保持されている残りの宿主細胞タンパク質を除去するために、特にフロースルーモードでCM Sepharose Fast Flowカラム上にローディングすることによる、イオン交換クロマトグラフィーによって、タンパク質を分離すること。
・非結合画分を、特に四ホウ酸ナトリウムによって塩基性pHに調整すること。
・さらなるポリッシングのために、イオン交換クロマトグラフィー段階による画分を、特にPhenyl Sepharose Fast Flow上での疎水性相互作用クロマトグラフィーカラムによって分離すること。
・高モル濃度の硫酸アンモニウムを含有するホウ酸緩衝液によってカラムを前平衡化し、硫酸アンモニウムのモル濃度を低下させることによって生成物をカラムから溶出させること、
を含む。
【００２４】
1つのさらなる態様において、本発明の組成物、特に前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物は、塩化ナトリウム、および／または水酸化ナトリウムおよび／またはリン酸ナトリウム緩衝液を、特に0.01M〜0.1M、特に0.01M〜0.05M、中でも特に0.01Mの濃度で含む。
【００２５】
特に、本発明の前記組成物は注射用の滅菌溶液として製剤化され、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびリン酸ナトリウム緩衝液を特に0.01Mの濃度で含む。
【００２６】
さらにもう1つの態様において、本発明のIL-18阻害剤または本発明のIL-18阻害剤を含む組成物、特に前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物は、処置しようとする対象に対して1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される。
【００２７】
特に、本発明のIL-18阻害剤または本発明のIL-18阻害剤を含む組成物は、週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される。
【００２８】
本発明の1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤または本発明のIL-18阻害剤を含む組成物は、24時間〜48時間毎に投与される。
【００２９】
もう1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤または本発明のIL-18阻害剤を含む組成物、特に前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物の単回用量は、10mg〜600mgのIL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む。
【００３０】
特に、単回用量は、10〜20mg、20〜40mg、40〜80mg、80〜160mg、160mg〜320mg、または320mg〜600mgのIL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む。
【００３１】
1つの具体的な態様において、単回用量または投薬単位は、0.5mgのIL-18阻害剤／kg体重〜10mgのIL-18阻害剤／kg体重、特に1mgのIL-18阻害剤／kg体重〜8mgのIL-18阻害剤／kg体重特に2mgのIL-18阻害剤／kg体重〜6mgのIL-18阻害剤／kg体重、特に1mgのIL-18阻害剤／kg体重〜5mgのIL-18阻害剤／kg体重を含む。
【００３２】
上記に定義した単回用量または投薬単位を、いくつかの用量または投薬単位に分割して、処置しようとする対象に対して数時間または丸一日をかけて投与することもできる。
【００３３】
本発明による使用のためのIL-18阻害剤は、本明細書において定義され、SEQ ID NOに示されている本発明の抗体、または特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：390として示されたアイソフォームcであってよい。
【００３４】
1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BPを含む組成物は、0.5mg IL-18阻害剤／kg体重〜5mg IL-18阻害剤／kg体重の単回用量で24時間毎または48時間毎に投与される。
【００３５】
もう1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BPを含む組成物、特に前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物は、処置しようとする対象に対して、処置を受けた対象が少なくとも治療応答を示すまで投与される。
【００３６】
1つの態様において、本発明は、前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BPを含む組成物に関し、ここで体液中の遊離IL-18のレベルは、健常対照において4pg／mL以下であるのに比して、5pg／mL以上、特に最大で10000pg／mLであると決定されている。
【００３７】
もう1つの態様において、本発明は、前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特にIL-18BPを含む組成物を提供し、ここで体液中の遊離IL-18のレベルを定量するためのアッセイは、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある体液の試料を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階；
b）IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む。
【００３８】
さまざまな態様において、IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおける捕捉分子としての前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の組成物中に用いられる抗体は、IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する重鎖CDR区域（section）に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VK）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する軽鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDRを含む抗体である。
【００３９】
1つの具体的な態様において、本発明の抗体は、規定のIL-18モル濃度を用いる抗体の滴定後に算出され、得られたEC50値から質量作用の法則を用いて導き出された場合に、遊離IL-18と、2pM未満〜20pM未満、特に2pM未満〜15pM未満、特に2pM未満〜10pM未満、特に2pM未満〜5pM未満、中でも特に2pM未満の親和性で結合する。
【００４０】
本発明の抗体は、2013年9月05日に提出されたWO2014／037899号に開示されたエピトープ、特に明細書の第28および29頁に開示されたエピトープとは結合しない。
【００４１】
特に、本発明の抗体は、2013年9月05日に提出されたWO2014／037899号の配列表に開示されたCDRならびに／または可変軽鎖および重鎖配列を含まない。
【００４２】
特に、IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおける捕捉分子としての前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の組成物中に用いられる抗体は、IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、以下を含む。
a）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310およびSEQ ID NO：311に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域（section）に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313およびSEQ ID NO：314に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
b）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316およびSEQ ID NO：317に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：319およびSEQ ID NO：320に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
c）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322およびSEQ ID NO：323に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：325およびSEQ ID NO：326に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
d）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328およびSEQ ID NO：329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：330、SEQ ID NO：331およびSEQ ID NO：332に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
e）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328およびSEQ ID NO：329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：334およびSEQ ID NO：335に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
f）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：336、SEQ ID NO：337およびSEQ ID NO：338に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
g）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：340およびSEQ ID NO：341に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
h）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：343およびSEQ ID NO：344に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
i）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：349およびSEQ ID NO：350に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
j）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：351、SEQ ID NO：352およびSEQ ID NO：353に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
k）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：354、SEQ ID NO：355およびSEQ ID NO：356に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
l）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：361およびSEQ ID NO：362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：364およびSEQ ID NO：365に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
m）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：361およびSEQ ID NO：362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：366、SEQ ID NO：367およびSEQ ID NO：368に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
n）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：370およびSEQ ID NO：371に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：372、SEQ ID NO：373およびSEQ ID NO：374に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
o）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：375、SEQ ID NO：376およびSEQ ID NO：377に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：379およびSEQ ID NO：380に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；または
p）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：381、SEQ ID NO：382およびSEQ ID NO：383に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：384、SEQ ID NO：385およびSEQ ID NO：386に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR。
【００４３】
本発明はさらに、前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の抗体を含む組成物に関し、ここでIL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体は、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、表8において特定され、表8に示された配列を有する抗体の重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8において特定され、表8に示された配列を有する抗体の軽鎖（VK）可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体である。
【００４４】
本発明はさらに、前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の抗体を含む組成物に関し、ここでIL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体は、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体であって、かつ、表8において特定され、表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8において特定され、表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する抗体の対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体である。
【００４５】
特に、これらは、表8に示された抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6、131B4-2のCDR区域またはCDRである。
【００４６】
特に、IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおける捕捉分子としての前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の抗体を含む組成物中に用いられる抗体は、IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、以下を含む。
a）SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154およびSEQ ID NO：155に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157およびSEQ ID NO：158に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：160およびSEQ ID NO：161に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：162、SEQ ID NO：163およびSEQ ID NO：164に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166およびSEQ ID NO：167に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：168、SEQ ID NO：169およびSEQ ID NO：170に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172およびSEQ ID NO：173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175およびSEQ ID NO：176に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172およびSEQ ID NO：173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：177、SEQ ID NO：178およびSEQ ID NO：179に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：181およびSEQ ID NO：182に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184およびSEQ ID NO：185に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187およびSEQ ID NO：188に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：193およびSEQ ID NO：194に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196およびSEQ ID NO：197に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199およびSEQ ID NO：200に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
l）SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205およびSEQ ID NO：206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208およびSEQ ID NO：209に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205およびSEQ ID NO：206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211およびSEQ ID NO：212に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214およびSEQ ID NO：215に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217およびSEQ ID NO：218に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220およびSEQ ID NO：221に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223およびSEQ ID NO：224に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226およびSEQ ID NO：227に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229およびSEQ ID NO：230に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3。
【００４７】
本発明はさらに、前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の抗体を含む組成物に関し、ここでIL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体は、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体であって、かつ、表8において特定され、表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8において特定され、表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する抗体の対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体である。
【００４８】
特に、これらは、表8に示された抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6、131B4-2のCDR区域またはCDRである。
【００４９】
特に、これらは、表8に示された抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6、131B4-2のCDR区域またはCDRである。
【００５０】
特に、IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおける捕捉分子としての前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の抗体を含む組成物中に用いられる抗体は、IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、以下を含む。
a）SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232およびSEQ ID NO：233に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235およびSEQ ID NO：236に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238およびSEQ ID NO：239に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241およびSEQ ID NO：242に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244およびSEQ ID NO：245に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247およびSEQ ID NO：248に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250およびSEQ ID NO：251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253およびSEQ ID NO：254に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250およびSEQ ID NO：251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：255、SEQ ID NO：256およびSEQ ID NO：257に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259およびSEQ ID NO：260に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：261、SEQ ID NO：262およびSEQ ID NO：263に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：265およびSEQ ID NO：266に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：270、SEQ ID NO：271およびSEQ ID NO：272に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：274およびSEQ ID NO：275に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：276、SEQ ID NO：277およびSEQ ID NO：278に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
l）SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283およびSEQ ID NO：284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：285、SEQ ID NO：286およびSEQ ID NO：287に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283およびSEQ ID NO：284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289およびSEQ ID NO：290に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292およびSEQ ID NO：293に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295およびSEQ ID NO：296に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：298およびSEQ ID NO：299に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301およびSEQ ID NO：302に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304およびSEQ ID NO：305に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307およびSEQ ID NO：308に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3。
【００５１】
本発明はさらに、前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体または本発明の抗体を含む組成物に関し、ここでIL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体は、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体であって、かつ、表8において特定され、表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する抗体の重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8において特定され、表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する抗体の対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体である。
【００５２】
特に、これらは、表8に示された抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6、131B4-2のCDR区域またはCDRである。
【００５３】
特に、IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおける捕捉分子としての前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の抗体を含む組成物中に用いられる抗体は、IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、以下を含む。
a）SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28およびSEQ ID NO：29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31およびSEQ ID NO：32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34およびSEQ ID NO：35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37およびSEQ ID NO：38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40およびSEQ ID NO：41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43およびSEQ ID NO：44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49およびSEQ ID NO：50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52およびSEQ ID NO：53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105およびSEQ ID NO：106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111およびSEQ ID NO：112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61およびSEQ ID NO：62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64およびSEQ ID NO：65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123およびSEQ ID NO：124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
I）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137およびSEQ ID NO：138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143およびSEQ ID NO：144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70およびSEQ ID NO：71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73およびSEQ ID NO：74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76およびSEQ ID NO：77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79およびSEQ ID NO：80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3。
【００５４】
さまざまな態様において、IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおける捕捉分子としての前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明の抗体、特に本発明の抗体を含む組成物中に用いられる抗体は、IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、以下を含む。
（a）SEQ ID NO 9のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 10のVKアミノ酸配列；
（b）SEQ ID NO 11のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 12のVKアミノ酸配列；
（c）SEQ ID NO 13のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 14のVKアミノ酸配列；
（d）SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 16のVKアミノ酸配列；
（e）SEQ ID NO 15のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 17のVKアミノ酸配列；
（f）SEQ ID NO 18のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列；
（g）SEQ ID NO 103のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列；
（h）SEQ ID NO 109のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列；
（i）SEQ ID NO 20のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列；
（g）SEQ ID NO 21のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列；
（k）SEQ ID NO 121のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 22のVKアミノ酸配列；
（l）SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 135のVKアミノ酸配列；
（m）SEQ ID NO 129のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 141のVKアミノ酸配列；
（n）SEQ ID NO 23のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 24のVKアミノ酸配列；
（o）SEQ ID NO 25のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 26のVKアミノ酸配列；または
（p）SEQ ID NO 387のVHアミノ酸配列およびSEQ ID NO 19のVKアミノ酸配列。
【００５５】
さまざまな代替的な態様において、IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するための本発明によるアッセイにおいて捕捉分子として用いるための本発明の抗体は、上記の項（a）〜（p）に特定された抗体のいずれか1つに対して70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、96％、97％、98％、99％、100％の配列同一性を有する抗体である。特に、前記抗体はCDR内にいかなる配列改変も有しない。フレームワークドメイン内のCDRの外側での改変は、抗体のヒト化の過程で加えてもよく、ヒトにおける免疫応答を回避もしくは抑止するために役立つことがある。
【００５６】
また、本発明の抗体を、特に上記の項（a）〜（p）に示された抗体をコードするポリヌクレオチドも、同じく本発明に含まれる。本発明のさまざまな具体的態様において、前記ポリヌクレオチドは、配列表においてSEQ ID NO 81および83；85および87、89および91、93および95、93および97、99および113、101および113、107および113、115および125、117および125、119および125、127および133、127および139、145および147、149および151に示された配列を有する。また、上記の配列対の相補物であるか、またはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で前記配列とハイブリダイズし、かつ、上記の項（a）〜（p）に特定された抗体のいずれか1つに対して70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、96％、97％、98％、99％、100％の配列同一性を有する抗体をコードし、前記抗体がCDR内にいかなる配列改変も有しないポリヌクレオチドも、本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
IL-18の阻害剤として、または本発明による体液中の遊離IL-18を定量するための本発明によるアッセイにおいて捕捉分子として用いるための本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体または二重効果抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体からなる群より選択される抗体であってよい。
【００５８】
特に、IL-18の阻害剤として、または本発明による体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。
【００５９】
本発明の抗体は、適正にフォールディングしたタンパク質による免疫処置を可能にする技術を用いて、ヒトインターロイキン-18に対するワクチン接種をドナー動物に行うことによって調製することができる。1つの具体的な態様においては、免疫処置に先立って、遺伝的に改変されたドナー動物、特にマウスを、IL-18BPと結合するIL-18表面領域エピトープに対する感受性があると推定される主要組織適合性遺伝子複合体に関して選択する。免疫処置の後に、脾臓からB細胞を単離し、標準的なハイブリドーマ技術に従ってハイブリダイズさせる。ハイブリドーマを固体担体、特にマイクロプレート上で選別し、続いて、IL-18BP結合部位に含まれるIL-18エピトープを標的とするモノクローナル抗IL-18抗体の発現に関して検査する。スクリーニングは3つの逐次的な選択段階によって行うことができる：
第1の段階：モノクローナル抗IL-18抗体を発現する細胞を選択するために、第1の抗体を、担体、例えばLuminexビーズなどに結びつけたIL-18を用いてスクリーニングする。
第2の段階：IL-18BP結合部位上のIL-18を標的とする可能性のある抗体の再スクリーニングを、融合ペプチドによって生じる立体障害に起因する偽陽性抗体候補を防ぐ目的で、Fc抗体ドメインとのIL-18BP融合物、または他の種類の融合物との競合下ではなく、IL-18BPとの競合下で行う。
以前に同定された抗IL-18抗体（表7、カラム#2を参照されたい）との干渉を同定する目的で、複合体を続いてビオチン化IL-18BPに曝露させる。
第3の段階：第3のスクリーニングは、例えば、担体に結合させたIL-18BP、特にIL-18BPを連結させたLuminexビーズを用いて実施して、続いてそれをインターロイキン-18と複合体化させて、適正にフォールディングした組換えIL-18の陽性抗体候補に対する提示が確実に行われるようにする。
【００６０】
本発明はさらに、本明細書に記載の本発明のさまざまな態様による使用のための、本発明のIL-18阻害剤、または本発明のIL-18阻害剤を含む組成物に関し、ここでIL-18阻害剤はIL18BP、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）である。
【００６１】
特に、IL-18BPは、IL-18BPのアイソフォームa、b、cまたはd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12にSEQ ID NO 7およびSEQ ID NO：388〜390として示されたアイソフォームa、b、cまたはdであり、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：389として示されたアイソフォームcである。
【００６２】
また、上記のアイソフォームの混合物、中でも特にアイソフォームaとアイソフォームcの混合物を、本発明の組成物中に用いてもよい。
【００６３】
また、IL18BPのムテイン、断片、ペプチド、機能的誘導体、機能的断片、一部分、循環置換誘導体、IL-18BPを含む融合タンパク質、アイソフォームまたはそれらの塩も、本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
特に、本発明は、IL-18BPの全体または一部が免疫グロブリンの全体または一部、好ましくは免疫グロブリンの定常領域と融合したものを含み、融合タンパク質が依然としてIL-18と結合することができる、融合タンパク質であるIL-18BPに関する。より具体的には、免疫グロブリンは、前記の態様のいずれか1つによる組成物中に用いるための、IgG1またはIgG2アイソタイプのものであってよい。
【００６５】
さまざまな態様において、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症（BPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、スティル病、特に成人スティル病または若年性スティル病、若年性関節リウマチ（JRA）、若年性特発性関節炎（JIA）、全身性若年発症型特発性関節炎（SoJIA）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、間質性肺疾患（ILD）、原発性、続発性および再発性MASを含むマクロファージ活性化症候群（MAS）、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、パーフォリン、munc 13-4および18-2、synthaxin 11の遺伝的欠損に関連した家族性（遺伝性）血球貪食性リンパ組織球症（FHLH）、免疫不全、例えばチェディアック・東症候群（CHS）、グリッセリ症候群（GS）、X連鎖性リンパ球増殖性症候群（XLP2）、X連鎖性アポトーシス抑制タンパク質欠損症（XIAP）、特にEBVなどのヘルペスウイルスおよび他の病原体などの感染性病状に関連した後天性血球貪食性リンパ組織球症など、家族性寒冷自己炎症性症候群（FCAS）、マックル・ウェルズ（Muckle Well）症候群（MWS）および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（NOMID）を含むクリオピリン関連周期性症候群（CAPS）、NLRC4突然変異に関連した自己炎症性症候群、巨細胞性動脈炎（GCA）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・座瘡（PAPA）、地図状萎縮、サルコイドーシス（sarcoidis）、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoidis）、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧、喘息、気管支拡張症、心不全、虚血性心疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アテローム性動脈硬化、眼球乾燥症（DED）、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、1型糖尿病、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、脂肪性肝炎、実質臓器および血液幹細胞移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱（FMF）、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群（TRAPS）、高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ遺伝子突然変異）、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患（EOIBD）、超EOIBD（VEOIBD）、乳児IBD、新生児IBD、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（IBD）、免疫グロブリン-4（IgG4）関連疾患、ブラウ症候群（NOD-2突然変異）ならびに幹細胞療法からなる群より選択されるものである、IL-18に関連した疾患または障害の処置のための前記の態様のいずれか1つによる使用のために提供される。
【００６６】
1つの態様において、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、小児の自己炎症性疾患または病状、特にMAS様小児疾患または病状の処置のために提供される。
【００６７】
1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤または本発明の前記IL-18阻害剤を含む組成物によって処置しようとするMAS様小児疾患または病状は、重度の全身性炎症を伴うIL-18に関連した小児の自己炎症性疾患または病状である。
【００６８】
特に、重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状は、NLRC4突然変異によって引き起こされるか、かつ／またはXIAP欠損症、特にXIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされるXIAP欠損症を伴う。
【００６９】
本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、したがって、XIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされるX連鎖性リンパ球増殖性症候群2（XLP2）の処置に、かつ／またはXIAP／BIRC4の突然変異によって引き起こされる一遺伝子XIAP欠損症を伴う重度の早期発症型血球貪食性リンパ組織球症／MAS（HLH／MAS）の処置に用いることができる。
【００７０】
1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、XIAP欠損症、特にXIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされるXIAP欠損症によって引き起こされるかまたはそれを伴う腸炎、特にクローン様腸炎の処置に用いることができる。
【００７１】
1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、早期発症型炎症性腸疾患（EOIBD）、超EOIBD（VEOIBD）、乳児IBD、新生児IBDの処置、特に5歳未満の年齢群にあり、IL-10、XIAP、NCF2、MEFV、LRBA、IL-10R、分類不能型免疫不全症（CVID）、CD19、MSH5などにおける突然変異／変異体などの種々の遺伝的欠陥を有し、かつ従来の処置に対する応答が乏しいものの処置に用いることができる。
【００７２】
もう1つの具体的な態様において、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、XIAP欠損症、特にXIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされるXIAP欠損症を患う患者における、ウイルス感染が起こる前または抗ウイルス薬による処置を通じてのウイルス排除後の、ウイルス感染、特にEBVおよび／またはCMVの感染に対する感受性を低下させるために用いることができる。
【００７３】
本発明のさまざまな態様において、本明細書において定義される重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状には、高レベルのIL-18および遊離IL-18が付随する。
【００７４】
本発明の1つの態様において、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、プレドニゾン；合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）、免疫抑制薬および生物学的免疫抑制薬からなる群より選択される1つまたは複数の化合物による処置を以前に受けているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、小児の自己炎症性疾患または病状、特に本明細書において定義されるさまざまな態様におけるMAS様小児疾患または病状を患う対象の処置のために用いられる。
【００７５】
本発明のもう1つの態様において、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物は、PAPA症候群の一部である無菌性関節炎、壊疽性膿皮症および座瘡の早期発症型エピソードの処置のために用いられる。
【００７６】
本発明のさまざまな態様において、小児自己炎症性疾患または病状、特に本明細書において定義されるMAS様小児疾患または病状の処置に用いるためのIL-18阻害剤は、IL-18BPまたは本明細書において定義されるその活性断片もしくは変異体であり、組成物は、IL-18BPまたは本明細書において定義されるその活性断片もしくは変異体を含む。本発明の1つの具体的な態様において、本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む組成物は、IL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まない。
【００７７】
本発明のもう1つの具体的な態様において、IL-18BPは、ヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）である。
【００７８】
特に、IL-18BPは、ヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：389として示されたアイソフォームcから選択される。
【００７９】
また、上記のアイソフォームの混合物、中でも特にアイソフォームaとアイソフォームcの混合物を、本発明の組成物中に用いてもよい。
【００８０】
また、IL18BPのムテイン、断片、ペプチド、機能的誘導体、機能的断片、一部分、循環置換誘導体、IL-18BPを含む融合タンパク質、アイソフォームまたはそれらの塩も、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明のさまざまな態様において、IL-18阻害剤、特に本発明のIL-18BP、または前記IL-18阻害剤、特に本発明のIL-18BPを含む組成物は、哺乳動物、特にヒトの処置のために用いられる。
【００８２】
1つの具体的な態様において、本発明のIL-18BPまたは本発明のIL-18BPを含む組成物、特に前記の態様のいずれか1つによる使用のためのIL-18BPまたは本発明のIL-18BPを含む組成物は、処置しようとする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される。
【００８３】
特に、本発明のIL-18BPまたは本発明のIL-18BPを含む組成物は、週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される。
【００８４】
本発明の1つの具体的な態様において、本発明のIL-18BPまたは本発明のIL-18BPを含む組成物は、24時間毎〜48時間毎に投与される。
【００８５】
1つの具体的な態様において、単回用量または投薬単位は、0.5mg IL-18BP／kg体重〜10mg IL-18BP／kg体重、特に1mg IL-18BP／kg体重〜8mg IL-18BP／kg体重、特に2mg IL-18BP／kg体重〜6mg IL-18BP／kg体重、特に1mg IL-18BP／kg体重〜5mg IL-18BP／kg体重を含む。
【００８６】
本発明の1つの態様において、ヒトIL-18BPアイソフォームaまたはヒトIL-18BPアイソフォームaを含む組成物は、小児自己炎症性疾患または病状、特にさまざまな態様において本明細書に定義されたMAS様小児疾患または病状を患う小児患者に対して、1mg IL-18BP／kg体重の単回用量で48時間毎に投与される。
【００８７】
1つの具体的な態様において、本発明の組成物は、スティル病、特に若年性スティル病、中でも特に成人発症型スティル病（AoSD）の処置のための、前記の態様のいずれか1つによる使用のためのものである。
【００８８】
特に、組成物はIL-18BPを含み、処置しようとする対象は、特に山口基準の大項目からなる群より選択される山口基準のうち少なくとも2つ、ならびに任意で、炎症マーカーの上昇の存在に基づいて、スティル病を患っていると診断されている。
【００８９】
前記少なくとも2つの山口基準の大項目は、
i．1週間を超えて続く39℃を上回る発熱
ii．80％を上回る多形核好中球を伴う、10,000／mm3を上回る白血球増加、
iii．典型的な皮疹
iv．2週間を超えて続く関節痛、
からなる群より選択される。
【００９０】
1つの態様において、本発明の組成物によって、以前に開示された投与スキームのいずれか1つに従って処置しようとする対象は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）および／またはプレドニゾンおよび／または合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）に曝露されているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない。
【００９１】
特に、前記対象は、特に少なくとも5mg／日の用量で1カ月以上にわたる非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）および／もしくはプレドニゾン、ならびに／または少なくとも10mg／日の用量で3カ月以上にわたる合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）に曝露されている。
【００９２】
本発明の1つの具体的な態様において、スティル病、特に若年性スティル病、中でも特に成人発症型スティル病（AoDS）の処置における前記の態様のいずれか1つによる使用のための前記組成物は、IL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まない。
【００９３】
本発明のさまざまなさらなる態様において、前記欠失変異体は、IL-18BPのC末端の1〜5個のアミノ酸残基および／またはIL-18BPのN末端の1〜30個のアミノ酸残基の欠失を含む。
【００９４】
特に、本発明による組成物中の欠失変異体の割合は、30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満である。
【００９５】
1つのさらなる態様において、本発明の組成物、特にスティル病、特に若年性スティル病、中でも特に成人発症型スティル病（AoDS）の処置における前記の態様のいずれか1つによる使用のための組成物は、塩化ナトリウム、および／または水酸化ナトリウムおよび／またはリン酸ナトリウム緩衝液を、特に0.01M〜0.1M、特に0.01M〜0.05M、中でも特に0.01Mの濃度で含む。
【００９６】
特に、前記組成物は注射用の滅菌溶液として製剤化され、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびリン酸ナトリウム緩衝液を特に0.01Mの濃度で含む。
【００９７】
1つの態様において、本発明による組成物は、皮下注射によって投与される。特に、皮下注射の部位は交互とし、特に大腿外側、および前腹壁のさまざまな四半部である。本発明の組成物の単回投与量を構成する別々の注射は、特に同じ身体部位に投与されるが、全く同じ注射部位には投与されない。
【００９８】
1つの態様において、組成物は投与前に室温、特に18〜25℃にされる。
【００９９】
さらにもう1つの態様において、本発明の組成物、特にスティル病、特に若年性スティル病、中でも特に成人発症型スティル病（AoDS）の処置における前記の態様のいずれか1つによる使用のための組成物は、処置しようとする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される。
【０１００】
特に、組成物は、週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される。
【０１０１】
1つの具体的な態様において、本発明の組成物、特に前記の態様のいずれか1つによる使用のための組成物の単回用量は、10mg〜600mgのIL-18BPを含む。
【０１０２】
特に、単回用量は、10〜20mg、20〜40mg、40〜80mg、80〜160mg、160mg〜320mg、または320mg〜600mgのIL-18BPを含む。
【０１０３】
もう1つの具体的な態様において、本発明の組成物、特に前記の態様のいずれか1つによる使用のための組成物は、処置しようとする対象に対して、処置を受けた対象が少なくとも治療応答を示すまで投与される。
【０１０４】
前記治療応答は、特に、
（a）測定前の24時間に二次的薬物療法、例えばNSAIDなどが存在せずに体温が正常化（正常範囲は腋窩で測定して36.3〜37.4℃）；
（b）関節腫脹および圧痛の改善（20％以上）ならびに、
（c）C反応性タンパク質（CRP）の70％以上の減少、またはCRPおよびフェリチンの基準値への正常化、
によって特徴づけられる。
【０１０５】
本発明の1つの態様において、スティル病、特に若年性スティル病、中でも特に成人発症型スティル病（AoSD）の処置のための、前記の態様のいずれか1つによる使用のための組成物は、さまざまな態様において本明細書に開示された本発明の抗体を含む。
【０１０６】
1つの態様において、本発明は、前記の態様のいずれか1つによる使用のための本発明の組成物に関し、ここで体液中の遊離IL-18のレベルは、健常対照における4pg／mL以下であるのに比して、5pg／mL以上、特に最大で100pg／mL、特に6pg／mL〜50pg／mL、特に8pg／mL〜35pg／mLである。
【０１０７】
1つの態様において、本発明は、前記の態様のいずれか1つによる使用のための本発明の組成物を提供し、ここで前記IL-18に関連した疾患または障害は、IL-18により誘発される炎症の全身症状、ならびに気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される付随する併存症である。
【０１０８】
1つの態様において、喫煙、副流煙への曝露、大気汚染物質全般によって誘導される慢性閉塞性肺疾患（COPD）症候群の一部であり、かつ可逆性の乏しい気流制限の存在によって特徴づけられる、IL-18に関連した疾患または障害の処置のための、前記の態様のいずれか1つによる使用のための本発明の組成物が提供される。
【０１０９】
特に、IL-18に関連した疾患または障害は、異種混交的な（heterogeneous）COPD疾患の複数の構成要素、およびウイルスまたは細菌の感染によって誘発されるCOPD増悪を伴う。
【０１１０】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、心疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、眼球乾燥症ならびに／または1型および／もしくは2型糖尿病の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１１】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１２】
本発明はまた、心疾患の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１３】
本発明はまた、眼球乾燥症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１４】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１５】
本発明はまた、1型および／または2型糖尿病の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１６】
本発明はまた、スティル病の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１７】
本発明はまた、成人スティル病の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１８】
本発明はまた、若年性スティル病の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１１９】
本発明はまた、若年性関節リウマチ（JRA）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２０】
本発明はまた、若年性特発性関節炎（JIA）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２１】
本発明はまた、全身性若年発症型特発性関節炎（SoJIA）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２２】
本発明はまた、全身性若年性特発性関節炎（sJlA）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２３】
本発明はまた、間質性肺疾患（ILD）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２４】
本発明はまた、マクロファージ活性化症候群（MAS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２５】
本発明はまた、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２６】
本発明はまた、パーフォリン、munc 13-4の遺伝的欠損に関連した家族性（遺伝性）血球貪食性リンパ組織球症（FHLH）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２７】
本発明はまた、synthaxin 11の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２８】
本発明はまた、免疫不全の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１２９】
本発明はまた、チェディアック・東症候群（CHS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３０】
本発明はまた、グリッセリ症候群（GS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３１】
本発明はまた、X連鎖性リンパ球増殖性症候群（XLP）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３２】
本発明はまた、特にヘルペスウイルス、特にEBVによる感染性病状に関連した後天性血球貪食性リンパ組織球症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３３】
本発明はまた、クリオピリン関連周期性症候群（CAPS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３４】
本発明はまた、家族性寒冷自己炎症性症候群（FCAS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３５】
本発明はまた、マックル・ウェルズ（Muckle Well）症候群（MWS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３６】
本発明はまた、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（NOMID）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３７】
本発明はまた、NLRC4突然変異に関連した自己炎症性症候群の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３８】
本発明はまた、巨細胞性動脈炎（GCA）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１３９】
本発明はまた、地図状萎縮の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４０】
本発明はまた、サルコイドーシス（sarcoidis）、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoidis）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４１】
本発明はまた、輸血関連肺傷害の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４２】
本発明はまた、気管支肺異形成症（BPD）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４３】
本発明はまた、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４４】
本発明はまた、間質性肺疾患（ILD）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４５】
本発明はまた、特発性肺線維症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４６】
本発明はまた、嚢胞性線維症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４７】
本発明はまた、肺動脈高血圧の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４８】
本発明はまた、喘息の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１４９】
本発明はまた、気管支拡張症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５０】
本発明はまた、心不全の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５１】
本発明はまた、虚血性心疾患の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５２】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５３】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５４】
本発明はまた、眼球乾燥症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５５】
本発明はまた、角膜炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５６】
本発明はまた、角膜の潰瘍および擦過傷の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５７】
本発明はまた、角膜血管新生の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５８】
本発明はまた、病的眼内血管新生の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１５９】
本発明はまた、虹彩炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６０】
本発明はまた、緑内障の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６１】
本発明はまた、黄斑変性の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６２】
本発明はまた、シェーグレン症候群の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６３】
本発明はまた、自己免疫性ブドウ膜炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６４】
本発明はまた、ベーチェット病の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６５】
本発明はまた、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６６】
本発明はまた、眼瞼皮膚炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６７】
本発明はまた、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６８】
本発明はまた、脂肪性肝炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１６９】
本発明はまた、実質臓器および血液幹細胞移植の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７０】
本発明はまた、虚血再灌流障害の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７１】
本発明はまた、家族性地中海熱の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７２】
本発明はまた、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７３】
本発明はまた、クリオピリン関連周期性発熱症候群の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７４】
本発明はまた、高IgD症候群の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７５】
本発明はまた、痛風の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７６】
本発明はまた、シュニッツラー症候群の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７７】
本発明はまた、ウェゲナー肉芽腫症の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７８】
本発明はまた、橋本甲状腺炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１７９】
本発明はまた、クローン病の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１８０】
本発明はまた、潰瘍性大腸炎の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１８１】
本発明はまた、免疫グロブリン-4（IgG4）関連疾患の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１８２】
本発明はまた、幹細胞療法の処置に用いるための、前記の態様のいずれか1つに開示された組成物も提供する。
【０１８３】
本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物による、前記の態様のいずれか1つによるIL-18に関連した疾患または障害の任意のものの処置は、前記疾患または障害に伴う症状の予防、停止、軽減または好転を含む。
【０１８４】
さまざまなさらなる態様において、本発明は、前記の態様のいずれか1つによる使用のための、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BP、または本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義される本発明のIL-18BPを含む組成物に関し、ここで、
・前記疾患または障害を患う未処置対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される；かつ／または
・IL-18BPによる遊離IL-18の結合によって組織中および循環中の過剰な遊離IL-18を捕捉および中和することによってIL-18／IL-18BP不均衡を補正する；かつ／または
・IL-18BPが、特に肺気道内でのG-CSF放出の減弱化を通じて、好中球の肺への浸潤を阻害する；かつ／または
・IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害され、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が中和、制限または防止される；かつ／または
・IL-18BPが、IL-18受容体に対する、特にIL-18Rαに対するIL-18の結合を、少なくとも5％、特に少なくとも10％、特に少なくとも15％、特に少なくとも20％、特に少なくとも25％、特に少なくとも30％、特に少なくとも40％、特に少なくとも45％、特に少なくとも50％、特に少なくとも55％、特に少なくとも60％、特に少なくとも65％、特に少なくとも70％、特に少なくとも75％、特に少なくとも80、特に少なくとも85％、特に少なくとも90％、特に少なくとも95％、特に100％減少させる；かつ／または
・IL-18BPが、IL-18受容体（IL-18R）に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を制限または防止することによって遊離IL-18を中和する。
【０１８５】
さまざまな態様において、本発明は、処置しようとする患者の体液中の遊離IL-18の真の定量と、遊離IL-18と特異的に結合するIL-18結合タンパク質（IL-18BP）または抗体によるIL-18の治療的ターゲティングとを組み合わせることによって、重度の全身性炎症を伴う小児自己炎症性疾患（以下ではMAS様小児病状と名づける）を処置するための新たな機会を提供する。
【０１８６】
特に、本発明は、1つの態様において、小児の自己炎症疾患または病状の、そのような疾患または障害を患う患者における処置に用いるための、特にMAS様小児疾患または病状および／またはそれに伴う症状の処置に用いるための、IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、または前記IL-18阻害剤、特にIL-18BP、または本明細書において定義されるその活性断片もしくは変異体を含む組成物を提供する。
【０１８７】
特に、前記患者は哺乳動物、特にヒトである。
【０１８８】
本発明の1つの具体的な態様において、MAS様小児疾患または病状は、IL-18に関連した、重度の全身性炎症を伴う小児の自己炎症性疾患または病状である。
【０１８９】
特に、NLRC4突然変異によって引き起こされる重度の全身性炎症を伴う小児の自己炎症性疾患もしくは病状および／またはそれに伴う症状の処置に用いるための、IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、または前記IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む組成物が、本明細書において提供される。
【０１９０】
NLRC4突然変異は、NLRC4-インフラマソーム活性化の増大およびNLRC4媒介性マクロファージ活性化症候群（MAS）を生じさせる可能性がある。本疾患の明らかな様相は、IL-18が高レベルで他のサイトカインも高レベルであることである。臨床的には、この病状は、発熱、倦怠感、脾腫、嘔吐、小腸および結腸が関わる軟便の再発性エピソードによって特徴づけられる。
【０１９１】
もう1つの具体的な態様において、本発明は、XIAP欠損症によって引き起こされる重度の全身性炎症を伴う小児の自己炎症性疾患または病状の処置に用いるための、IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、または前記IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む組成物を提供する。
【０１９２】
特に、本発明は、XIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされるX連鎖性リンパ球増殖性症候群2（XLP2）の処置に用いるための、IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、または前記IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む組成物を提供する。
【０１９３】
XIAPにおける突然変異はXIAP欠損症を招く可能性がある。
【０１９４】
XIAP欠損症は、男性に出現する小児疾患であり、生後間もなくから顕在化することがある。最も頻度の高い臨床症状は、HLH（54％）、再発性脾腫（57％）および炎症性腸疾患（IBD、26％）である。
【０１９５】
XIAPは、マウスおよびおそらくはヒトにおいてNLRP3の強力な負の調節因子であり、NLRC4インフラマソームの強力な負の調節因子でもある。NLRC4の過剰活性化は、骨髄系細胞によるIL-18の恒常的な産生をもたらす。
【０１９６】
XIAP欠損症における機能喪失型突然変異、および種々の疾患表現型については一部しか説明されていない。
【０１９７】
XIAP欠損患者に観察されるこれらの表現型の1つは、ウイルス感染（EBV、CMV）に対する感受性の増大である。XIAPはウイルス特異的T細胞の生存のために必要な可能性があるという仮説が立てられている。
【０１９８】
さらに、XIAP欠損症では、HLHに対する感受性も増大することが見いだされている。
【０１９９】
XIAP欠損症を示す患者は、再発性であることが多い血球貪食性リンパ組織球症（HLH）を発症することが一般的である。HLHの患者には、発熱、血球減少、肝脾腫大、肝機能不全、凝固異常および血球貪食がみられる。
【０２００】
FHLおよびXLP-1とは対照的に、XIAP欠損症においてEBVによって誘発されるHLHは、NK細胞およびCD8+ T細胞の細胞傷害性応答の不全を伴わず、それらは見たところ正常である。
【０２０１】
加えて、XIAP欠損症を患う患者は、極めて重症の腸炎を示すことが多い。クローン様難治性腸炎を患うXIAP欠損症の患者のおよそ20％は、副腎皮質ステロイド、免疫抑制薬および抗TNF薬に対する応答が乏しいことが報告されている。
【０２０２】
XIAP欠損症とクローン様疾患との関係に関して考えられる分子的説明は、NODにより誘導されるNF-kB活性化が、XIAPのBIR2ドメインとNOD1／2相互作用性タンパク質RIP2との間接的相互作用を介してXIAPに依存するという事実に基づいている。事実、XIAPは、NF-kB活性化の誘導因子として受容体相互作用性タンパク質キナーゼ2（RIPK2）のユビキチン化を促進する能力により、NOD1／2のシグナル伝達に寄与する。
【０２０３】
このため、XIAP発現の欠損はNOD1／2シグナル伝達の欠陥をもたらし、NF-kBの不十分な活性化を招く。NF-kBの不完全な活性化は、腸内での抗細菌応答の分泌障害が原因となってCD様病状と関連すると考えられている。
【０２０４】
さらに最近になって、自然免疫におけるXIAPの役割は、XIAPが、真菌感染の抑制への関与が指摘されているパターン認識受容体であるデクチン1の機能に関与するという知見によってさらに広げられた。このモデルでは、XIAPは、そのリガンドによるデクチン1活性化後のNF-kBおよびMAPKの活性化、サイトカイン産生ならびに食作用に必要であることが示された。
【０２０５】
もう1つの態様において、特に本明細書において定義される年齢群における、早期発症型炎症性腸疾患（EOIBD）の処置のための、本発明のIL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、または前記IL-18阻害剤、特に本明細書において定義されるIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む組成物が、本明細書において提供される。
【０２０６】
乳児IBDとA1a EOIBDとの間に年齢群を持ち込むことは、一遺伝子IBDの患者の複数の重要なサブグループ（XIAP欠損症、慢性肉芽腫症［CGD］または他の好中球欠損を有する者など）において発症年齢が2歳を上回ることが多いことを考慮に入れれば理解されよう。一方、従来の多遺伝子性IBD、特にCDと診断される患者の頻度は、7歳以降にかなり増加する。このことから、発症年齢が6歳未満の者では一遺伝子IBDが相対的に多いということになる。
【０２０７】
IBDの位置、進行および治療に対する応答は、年齢と関係のある特徴である。発症年齢はIBDの種類およびそれに付随する遺伝子形質に関する情報を与えることができる。
1）IL-10シグナル伝達に欠陥がある患者は、通常は生後数カ月のうちに起こる超早期発症型の疾患を有する。
2）小児発症型IBDは、17歳前に疾患が惹起された患者に用意されている用語である。
3）小児集団のさらなるサブグループ化により、疾患の開始が10歳前である早期発症型IBD（EOIBD）患者が命名されている。
4）超早期発症型IBD（VEOIBD）は6歳未満の患者をいう。
IBDが5歳以下で診断される超早期発症型炎症性腸疾患（VEOIBD）は、より高齢発症型のIBDとは異なる、より重症の表現型を呈することが多い。
5）乳児IBDは疾患開始が2歳未満である患者をいう。
6）新生児IBD
【０２０８】
VEOIBDの推定発生率は小児100000人当たり4.37人であり、有病率は100000人当たり14人である。
【０２０９】
7〜10歳以後に発症したIBDの大部分の症例では、遺伝的感受性に対する多遺伝子寄与がみられる。
【０２１０】
一遺伝子IBDと称される障害は、より低年齢で出現する傾向がある。データからは、IBDの全患者の中でIBD様症状を有する一遺伝子性障害の比率は発症年齢と逆相関することが示唆される。
【０２１１】
早期発症型炎症性腸疾患（EOIBD）の基礎にある機序は、IL-10、XIAP、NCF2、MEFV、LRBA、IL-10R、分類不能型免疫不全症（CVID）、CD19、MSH5などにおける突然変異／変異体といった複数の異なる遺伝的欠陥であり、従来の処置に対する応答は乏しい。
【０２１２】
VEOIBDの基礎にある最も頻度の高い機序は、IL-10シグナル伝達（IL-10、IL-10Ra、IL-10Rb）が損なわれる一遺伝子性病状、および機能喪失型突然変異に起因するXIAP欠損症である。上述したように、XIAP欠損症では、血清中に、およびおそらくは腸区画内でも高レベルのIL-18がみられる。
【０２１３】
これらの実体は、第一選択の免疫抑制薬に対して、さらには抗TNFなどの生物製剤に対しても実用上不応性であるため、本疾患を安定させるための処置は未だに応えられていない医学的需要である。
【０２１４】
したがって、本発明は、上記の病状および／またはそれに伴う症状の処置のための選択肢を提供する。
【０２１５】
1つの態様において、本発明は、IL-18に関連した疾患または障害の、そのような疾患を患う対象における処置に用いるための、本発明の抗体、特に本発明による抗体を含む組成物に関する。
【０２１６】
1つの態様において、本発明は、試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、本明細書において定義されるIL-18BPまたは本発明の抗体の特異的結合を検出する段階を含む、試料中またはインサイチューの遊離IL-18の量を決定する方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階；
b）IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む方法に関する。
【０２１７】
1つの態様において、本発明は、試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体の特異的結合を検出する段階を含む、IL-18に関連した疾患または障害、特に本明細書において定義されるIL-18に関連した疾患または障害を診断する方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階；
b）IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d）前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階、
を含む方法に関する。
【０２１８】
1つの態様において、本発明は、試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記の態様のいずれか1つに定義されたIL-18に関連した疾患または障害に対する素因を診断するための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階；
b）IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d）前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階、
を含み、試料中の前記遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患っているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、方法に関する。
【０２１９】
1つの態様において、本発明は、前記の態様のいずれか1つに定義された組成物による処置後の患者における微小残存病変をモニターするための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階；
b）IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d）前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階、
を含み、試料中の前記遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が微小残存病変を依然として患うことが示される、方法に関する。
【０２２０】
1つの態様において、本発明は、前記の態様のいずれか1つに定義された組成物による処置に対する患者の応答性を予測するための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、本明細書において定義される本発明のIL-18BPまたは抗体と接触させる段階；
b）IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階、
d）前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階、
を含み、試料中の前記遊離IL-18が少ないことにより、前記患者が処置に応答する見込みが高いことが示される、方法に関する。
【０２２１】
1つの態様において、本発明は、IL-18BPがIL-18BPのアイソフォームa、b、cまたはd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特にSEQ ID NO 7および388〜390に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特にSEQ ID NO：7に示されたIL-18BPのアイソフォームa、またはSEQ ID NO 389に示されたアイソフォームcである、前記の態様のいずれか1つの方法に関する。
【０２２２】
上記のアイソフォームの混合物、中でも特にアイソフォームaとアイソフォームcの混合物を、本発明の組成物中に用いてもよい。
【０２２３】
1つの態様において、本発明は、段階a）において、捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的結合分子を用いるさらなる段階を含み、特にこれら分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合する、前記の態様のいずれか1つの方法に関する。
【０２２４】
1つの態様において、本発明は、段階a）において、IL-18BP特異的捕捉分子、および捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出分子、特にこれらIL-18BP特異的分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用いることによって、段階c）において、試料中の捕捉分子と結合している遊離IL-18および総IL-18の量ならびに遊離IL-18BPおよび総IL-18BPの量を決定することによって；ならびに段階d）において、前記の態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離および／または総IL-18ならびに遊離および／または総IL-18BPの量を健常患者の試料中の量と比較することによって、試料中の遊離IL-18BPの存在を判定するさらなる段階を含む、前記の態様のいずれか1つの方法に関する。
【０２２５】
1つの態様において、前記捕捉分子は、
a．lL-18BP、
b．本明細書において定義される本発明のIL-18特異的抗体
である。
【０２２６】
1つの態様において、本発明は、前記試料が、気管支肺胞洗浄液（BALF）循環液、分泌液、生検、および均質化組織、特に血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞性、腺性、粘膜性または組織性分泌物からなる群より選択される、前記の態様のいずれか1つによる方法に関する。
【０２２７】
1つの態様において、本発明は、前記疾患を患う対象、特にヒトの単離された血清中の遊離IL-18の量が5pg／mL以上、かつ特に最大で10000pg／mLであり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg／mL以下である、前記の態様のいずれか1つの方法に関する。
【０２２８】
本発明はさらに、本明細書において定義される本発明の抗体を捕捉分子として、第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含み、かつ任意で第2のIL-18特異的捕捉分子を含む、遊離IL-18を検出するための診断用キットであって、検出分子が捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する診断用キットに関する。
【０２２９】
前記の態様のいずれか1つによるプローブ中または試料中の遊離IL-18を検出および定量するための方法に用いるためのIL-18BPは、ヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）である。
【０２３０】
特に、IL-18BPは、IL-18BPのアイソフォームa、b、cまたはd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特にSEQ ID NO 7および388〜390に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特にSEQ ID NO：7に示されたIL-18BPのアイソフォームa、またはSEQ ID NO 389に示されたアイソフォームcである。
【０２３１】
また、上記のアイソフォームの混合物、中でも特にアイソフォームaとアイソフォームcの混合物を、本発明の組成物中に用いてもよい。
【０２３２】
また、IL18BPのムテイン、断片、ペプチド、機能的誘導体、機能的断片、一部分、循環置換誘導体、IL-18BPを含む融合タンパク質、アイソフォームまたはそれらの塩も、本発明の範囲に含まれる。
【０２３３】
本発明の1つの態様において、IL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まない組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）が用いられる。
【０２３４】
本発明のさまざまなさらなる態様において、前記欠失変異体は、IL-18BPのC末端の1〜5個のアミノ酸残基および／またはIL-18BPのN末端の1〜30個のアミノ酸残基の欠失を含む。
【０２３５】
特に、前記の態様のいずれか1つによるプローブ中または試料中の遊離IL-18を検出および定量するための方法に用いられるIL-18BP調製物中の欠失変異体の割合は、30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満である。
【０２３６】
さまざまな態様において本明細書に記載された方法による試料中の遊離IL-18の有無を判定するためには、当業者に公知の任意のイムノアッセイ形式、例えば、検出用の二次試薬を用いる間接的検出法を利用するアッセイ形式、特にELISAアッセイおよび免疫沈降アッセイおよび凝集アッセイなどを用いることができる。これらのアッセイの詳細な説明は、例えば、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988 555-612、Maertens and Stuyverに対するWO96／13590号、Zrein et al. (1998)およびWO96／29605号に提示されている。
【０２３７】
試料は、血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物もしくは呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞性、腺性、粘膜性もしくは組織性分泌物、生検、均質化組織などの、ただしこれらには限定されない、希釈されていないかまたは希釈された生体液であってよい。
【０２３８】
インサイチュー診断のためには、本発明による抗体とアミロイドタンパク質上のエピトープ領域との間の特異的結合が起こるように、本発明のIL-18BPまたは抗体またはそれらの任意の活性部分もしくは機能的部分を、当技術分野において公知の方法、例えば静脈内注射、鼻腔内注射、腹腔内注射、大脳内注射、動脈内注射などによって、診断しようとする生物に対して投与することができる。抗体／抗原複合体は、抗体またはその機能的断片に結びつけた標識によって、または当技術分野において公知の任意の他の検出方法によって、好都合に検出することができる。
【０２３９】
本発明のもう1つの局面において、本明細書に記載された遊離IL-18の検出はイムノアッセイ手順によって実現することができる。イムノアッセイは、典型的には、被験試料を、遊離IL-18と特異的に結合する、さまざまな態様において本明細書に記載された本発明の抗体またはIL-18BPと接触させる段階、および試料中のIL-18BP／遊離IL-18複合体または抗体／遊離IL-18複合体の存在を検出する段階を含む。イムノアッセイ手順は、当業者に公知の多種多様なイムノアッセイ手順、例えば、競合的または非競合的な酵素ベースのイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイ（RIA）およびウエスタンブロット法などから選択することができる。さらに、本発明のIL-18BPまたは抗体をガラスビーズまたはプレートなどの支持体上に配置して、被験試料と反応させるかまたは他の様式で接触させる、アレイを含む、多重アッセイを用いることもできる。
【０２４０】
これらのアッセイに用いられる抗体は、モノクローナル性でもポリクローナル性でもよく、IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEなどの任意の種類であってよい。抗体は、ラット、マウスおよびウサギなどの動物に免疫処置を行うことによって産生させることができる。免疫処置のために用いる抗原は、試料から単離してもよく、または組換えタンパク質技術によって合成してもよい。抗体を産生させる方法、および抗体ベースのアッセイを行うための方法は当業者に周知であり、例えば、Antibodies: A Laboratory Manual (1988) by Harlow & Lane；Immunoassays: A Practical Approach, Oxford University Press, Gosling, J. P. (ed.) (2001)、および／または定期的および周期的にアップデートされているCurrent Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al.)に、さらに詳細に記載されている。
【０２４１】
本発明のIL-18BPまたは抗体または抗体断片のさまざまな化学的または生化学的な誘導体を、公知の方法を用いて作製することができる。イムノコンジュゲートとして診断上有用な誘導体の一種は、検出可能な標識がコンジュゲートされた本発明のIL-18BPまたは抗体分子またはその抗原結合性断片を含む。しかし、多くの態様において、IL-18BPまたは抗体はアッセイの過程で標識されておらず、標識されている別の分子と結合するかまたはそれによる結合を受けることによって間接的に標識される。本発明は、本発明のIL-18BPまたは抗体分子と標識とを含む分子複合体を範囲に含む。
【０２４２】
検出可能な物質の例には、さまざまな酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質および放射性物質が含まれる。適した酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれる；適した補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが含まれる；適した蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、フィコエリトリン、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 680、DilC19(3)、ローダミンRed-X、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 546、テキサスレッド、YOYO-1＋DMA、テトラメチルローダミン、Alexa Fluor 594、BODIPY FL、Alexa Fluor 488、フルオレセイン、BODIPY TR、BODIPY TMR、カルボキシSNARF-1、FM 1-43、Fura-2、lndo-1、Cascade Blue、NBD、DAPI、Alexa Fluor 350、アミノメチルクマリン、ルシファーイエロー、ヨウ化プロピジウム、またはダンシルアミドが含まれる；発光物質の一例にはルミノールが含まれる；生物発光物質の例には緑色蛍光タンパク質、修飾緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが含まれ、適した放射性物質の例には125I、131I、35Sまたは3Hが含まれる。
【０２４３】
イムノアッセイは典型的には、生体液、組織抽出物、新たに採取した細胞、または細胞の可溶化液などの試料を、検出可能に標識された本発明によるIL-18BPもしくは抗体またはそのペプチド断片の存在下でインキュベートして、結合したIL-18BPまたは抗体を、当技術分野において周知のいくつかの手法のいずれかによって検出することを含む。本発明のIL-18BPまたは抗体を用いて遊離IL-18のレベルを測定する方法の1つは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）などの酵素イムノアッセイ（EIA）による（Voller, A. et al., J. Clin. Pathol. 37:507-520 (1978)；Butler, J.E., Meth. Enzymol. 73:482-523 (1981)；Maggto, E. (ed.), Enzyme Immunoassay, CRC Press, Boca Raton, FL, 1980）。本発明のIL-18BPもしくは抗体、またはIL-18BPもしくは抗体の結合パートナーのいずれかとコンジュゲートされた酵素は、後に適切な基質に対して曝露されると、例えば分光測定または蛍光測定手段によって検出しうる化学モイエティーを生成するような様式で基質と反応すると考えられる。
【０２４４】
本発明の1つの具体的な態様において、上記の形式のいずれか、中でも特にELISA形式に用いられるIL-18BPは、IL-18BPアイソフォームa、b、cまたはdまたはそれらの誘導体、特にアイソフォーム、特にアイソフォームcまたはそれらの誘導体、特にSEQ ID NO 7および388〜390に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特にSEQ ID NO：7に示されたIL-18BPのアイソフォームaまたはSEQ ID NO 389に示されたアイソフォームcである。
【０２４５】
また、上記のアイソフォームの混合物、中でも特にアイソフォームaとアイソフォームcの混合物を、本発明の組成物中に用いてもよい。
【０２４６】
生物試料は、ニトロセルロースなどの固相支持体もしくは担体、または細胞、細胞粒子もしくは可溶性タンパク質を固定化しうる他の固体支持体と接触させてそれらの上に固定化することができる。続いて支持体を適した緩衝液で洗浄し、その後に検出可能に標識された本発明のIL-18BPまたは抗体による処理を行うことができる。続いて固相支持体を、非結合IL-18BPまたは抗体を除去するために緩衝液で二度目の洗浄を行うことができる。固体支持体上に結合した標識の量を、続いて従来の手段によって検出することができる。そのような手法の周知の一例はウエスタンブロット法である。
【０２４７】
さまざまな態様において、本発明は、本明細書に記載された本発明による標識IL-18BPまたは標識抗体を含む組成物を含む。
【０２４８】
さらにもう1つの態様において、本発明は、本明細書において定義された対象におけるIL-18に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、
a．さまざまな態様において本明細書に記載された、本発明による方法を用いて、前記対象の体液中の遊離IL-18の量を定量する段階；
b．体液中に異常レベルの遊離IL-18を有し、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回ると定量された対象に対して、態様1〜37および41のいずれか1つに定義された組成物の治療的または予防的有効量を、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支-肺投与によって投与する段階
を含む方法に関する。
【０２４９】
本発明の組成物は、意図する使用法および用途に応じて、追加の薬剤、医薬品、担体、緩衝剤、分散剤、希釈剤、併用治療薬、例えば抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬もしくは鎮咳薬物質などを含んでもよい。
【０２５０】
本発明の1つの態様において、本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物は、予防的に投与される。
【０２５１】
本発明のもう1つの態様において、本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物は、治療的に投与される。
【０２５２】
本発明の1つの態様において、本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物は、IL-18に関連した疾患もしくは障害を患っているか、またはそのような疾患もしくは障害を発症する素因を有する対象に対して、全身投与、鼻腔内投与、眼球内投与、硝子体内（intravitral）投与、点眼、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、直腸内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与によって投与される。特に、本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物は、気管支肺投与によって投与される。
【０２５３】
本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物は、経粘膜投与、例えば、鼻腔内投与、頬側投与、経口経粘膜投与、気管内投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与および／または経皮投与などのための、液体、噴霧用液体、ミクロスフェア、半固体、ゲル、または粉末として提供してよい。さらに、組成物が、頬側投与、経口経粘膜投与および／または舌下投与のための固形剤形であってもよい。鼻腔内投与、頬側投与、経口気管内投与、尿路内投与、腟内投与、経粘膜投与および舌下投与は、体温にある口腔内での本明細書に記載の組成物の崩壊を招き、かつ任意で口腔の体組織にも付着させる。さらに、本明細書に開示される組成物は、1つまたは複数の添加剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、グライダント、崩壊剤、脱感作剤、乳化剤、粘膜付着剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘度調整剤、イオン等張化剤、緩衝剤、担体、界面活性剤、香味剤、またはそれらの混合物をさらに含んでもよい。
【０２５４】
本発明の1つの具体的な局面において、組成物は、非経口剤、静脈内用剤、錠剤、丸剤、生体付着性パッチ、滴剤、スポンジ、フィルム、ロゼンジ剤、ハードキャンディー、オブラート剤、球体、棒付きキャンディー、円板状構造物、座薬または噴霧薬として製剤化される。
【０２５５】
経粘膜投与は一般に迅速であるが、これは粘膜への血管供給が豊富であること、および表皮の角質層がないことが理由である。そのような薬物輸送は典型的には血中濃度の迅速な上昇をもたらし、同様に、腸肝循環、ならびに胃酸による即時的な破壊、または腸壁および肝代謝による部分的な初回通過効果を回避する。薬物は典型的には、意味のある薬物吸収が起こるために粘膜表面への長期曝露を必要とする。
【０２５６】
経粘膜経路はまた、これらの経路が相対的に迅速な吸収および治療作用の開始をもたらすことから、経口経路よりも有効な可能性もある。さらに、経粘膜経路は、錠剤、カプセルもしくは他の経口用固体を飲み込むのが困難な患者、または疾患のために腸管吸収が不全となっている患者の処置に用いるのにも好ましい可能性がある。したがって、IL-18BP、またはIL-18BPと薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤とを含む薬学的組成物の経粘膜投与には多くの利点がある。
【０２５７】
鼻腔内経路または頬側経路のいずれにおいても、薬物吸収は遅延もしくは持続することがあり、または取り込みが静脈内ボーラスが投与される場合とほぼ同じく迅速なこともある。透過性が高く血液供給が豊富であることから、舌下経路は迅速な作用開始をもたらすことができる。
【０２５８】
鼻腔内組成物は、その剤形に応じた任意の適切な方法によって投与することができる。ミクロスフェアまたは粉末を含む組成物は、鼻腔内吸入器デバイスを用いて投与することができる。これらのデバイスの例は当業者に周知であり、これにはFisons Lomudal Systemなどの市販の粉末用システムが含まれる。吸入器は乾燥粉末またはミクロスフェアの微細雲粒を発生させる。吸入器は、実質的に一定量の組成物の投与が確実に行われるようにする機構を備えていることが好ましい。粉末またはミクロスフェアは、粉末またはミクロスフェア用の瓶または容器を備えている吸入器によって直接用いることができる。または、粉末またはミクロスフェアを、ゼラチンカプセルなどのカプセル内に、または鼻腔内投与用に適合化された他の単回投与デバイス内に充填することもできる。吸入器は、カプセルまたは他のデバイスを破って開ける機構を有することが好ましい。さらに、例えば複数の種類のミクロスフェアまたは粉末を用意することによって、組成物が有効成分の初期迅速放出とその後の有効成分持続放出をもたらすこともできる。さらに、組成物を鼻腔に投与するために適した代替的な方法も、当業者には周知であろう。任意の適した方法を用いることができる。適した方法に関するより詳細な説明については、EP2112923号、EP1635783号、EP1648406号、EP2112923号を参照されたい（これらの内容はすべて、参照により本明細書に組み入れられる）。
【０２５９】
本発明の1つの態様において、本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物はさらに、鼻腔内に、すなわち吸入によって投与することもでき、したがって、鼻腔内投与用に適した剤形で、すなわちエアロゾル、乾燥粉末製剤または液体調製物として製剤化することもできる。
【０２６０】
適した薬学的担体、添加剤および／または希釈剤の例は当技術分野において周知であり、これには、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化（pregeletanized）デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの混合物が非限定的に含まれる。
【０２６１】
液体製剤用の薬学的に許容される担体には、水性もしくは非水性の溶液、懸濁液、乾燥粉末製剤、エマルションまたは油が含まれる。非水性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどがある。油の例には、動物、植物または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚類肝油、そのほかの魚油、または乳もしくは卵由来の脂質などがある。
【０２６２】
本発明はまた、乾燥粉末、ガス状または揮発性製剤の状態にある、本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物の、気道を介した全身循環中への、吸入による経肺投与にも関する。吸収は事実上、製剤が肺の肺胞内に送達されうるのと同程度に迅速であるが、これは肺胞および血管上皮膜が極めて透過性が高く、血流が豊富であり、かつ吸着される面積が非常に大きいためである。例えば、エアロゾルは、加圧充填された定量噴霧器（MDI）から送達することができる。
【０２６３】
本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物は一般に、選択される吸入手段および標準的な薬学的慣行に応じて選択される、適した薬学的添加剤、希釈剤または担体との混合物として投与されると考えられる。
【０２６４】
本発明のもう1つの態様において、IL-18BP製剤、またはIL-18BPを含む薬学的組成物の製剤は、任意で少なくとも1つの薬学的に許容される粒子状担体と一緒になった乾燥粉末であり、この担体は、好ましくは乾燥粉末吸入用組成物中の担体として公知である材料から選択される、薬学的に許容される担体として公知である1つまたは複数の材料であってよく、これには例えば、単糖類、二糖類、多糖類を含む糖類、および糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールなどがある。特に好ましい担体は、ラクトース、例えばラクトース一水和物または無水ラクトースである。乾燥粉末は、単回投与用または多回投与用デバイスであってよい乾燥粉末吸入用デバイスで用いるための、例えばゼラチン製もしくはプラスチック製のカプセル内、またはブリスター（例えば、アルミニウム製もしくはプラスチック製）内に、好ましくは投与単位が、カプセル当たりの粉末の総重量が5mg〜50mgとなるような量の担体と一緒になった単位用量として含めることができる。または、乾燥粉末を、送達用に適合化された多回投与乾燥粉末吸入（MDDPI）デバイス内のリザーバーに含めてもよい。
【０２６５】
任意の他の治療上有効な投与経路、例えば上皮もしくは内皮組織を通じての吸収、または活性作用物質がインビボで発現されて分泌されることを引き起こす、活性作用物質をコードするDNA分子を（例えば、発現ベクターを介して）患者に投与する遺伝子治療によるものを用いることができる。
【０２６６】
本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物は、ヒト、ならびに鳥類、非ヒト霊長動物、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、マウス、ラットおよびウサギを含む動物を処置するためのヒト医学および獣医学における、本明細書においてさまざまな態様に記載されたIL-18に関連した疾患または障害の処置のために用いることができる。
【０２６７】
1つの具体的な態様において、本発明は、さまざまな態様における本明細書に記載のIL-18に関連した疾患または障害の処置に用いるための、さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物を提供し、ここで対象は哺乳動物であり、特に対象はヒトである。
【０２６８】
もう1つの具体的な態様において、本明細書においてさまざまな態様に開示される本発明の薬学的組成物は、治療的有効量で、少なくとも第2の炎症誘発性サイトカイン阻害剤の適した用量とともに投与される。特に、前記阻害剤は、IL-1、IL-6、IL-13、IL-17A、IFNγまたはTNFαに対して特異的である。
【０２６９】
水性担体には、水、アルコール／水性溶液、エマルションまたは懸濁液、食塩水および緩衝媒質、例えば、リン酸緩衝食塩液、水、エマルション、例えば油／水、エマルション、さまざまな種類の湿潤剤、滅菌溶液などの媒質が含まれる。そのような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化することができる。適した担体には、本発明の生物活性化合物と組み合わされた場合に生物活性を保つ任意の材料が含まれうる。
【０２７０】
当技術分野では、ある種の作用物質の透過を可能にし、送達される作用物質の有効性を強化し、送達時間を強化し、送達投与量を減らし、さまざまな送達方法による副作用を減らし、患者の反応を減らすなどというように、皮膚の障壁特性を化学的に改変するための取り組みが行われてきた。
【０２７１】
この点に関して、浸透促進剤は薬物に対する皮膚表面の透過性を高めるために用いられており、これらは多くの場合、ジメチルスルホキシド（DMSO）およびジメチルアセトアミドなどのプロトン受容性溶媒である。検討されて有効であると報告されている他の浸透促進剤には、2-ピロリジン、N,N-ジエチル-m-トルアミド（Deet）、1-ドデカル-アザシクロヘプタン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジン、チオグリコール酸カルシウム、ヘキサノール、脂肪酸およびエステル、ピロリジン誘導体、1,3-ジオキサンおよび1,3-ジオキソランの誘導体、1-N-ドデシル-2-ピロリジン-5-カルボン酸、2-ペンチル-2-オキソ-ピロリジン酢酸、2-ドデシル-2-オキソ-1-ピロリジン酢酸、1-アザシクロヘプタン-2-オン-2-ドデシル酢酸、ならびに1,3-ジオキサンの誘導体を含むアミノアルコール誘導体などが特に含まれる。
【０２７２】
経粘膜投与用の調製物には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液、乾燥粉末製剤およびエマルションが含まれうる。非水性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。水性担体には、食塩水および緩衝媒質を含む、水、アルコール／水性溶液、エマルションまたは懸濁液が含まれる。経粘膜媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、および塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル、または固定油が含まれる。例えば抗菌薬、抗酸化物質、キレート剤および不活性ガスなどの保存料および他の添加物が存在してもよい。加えて、本発明の薬学的組成物は、例えば、血清アルブミンまたは免疫グロブリン、好ましくはヒト由来のものなどのタンパク質性担体を含んでもよい。
【０２７３】
さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物は、体表に局所的に投与してもよく、それ故に局所投与に適した剤形として製剤化することもできる。適した局所製剤には、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、滴剤などが含まれる。局所投与用には、さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物を調製し、薬学的担体を伴うか伴わない生理的に許容される希釈剤中にある溶液、懸濁液またはエマルションとして適用する。
【０２７４】
また、本発明の、および本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物を、制御放出組成物、すなわち、有効成分が投与後にある期間をかけて放出される組成物として投与することもできる。制御放出または持続放出組成物には、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中にある製剤が含まれる。もう1つの態様において、組成物は即時放出組成物、すなわち、すべての有効成分が投与後ただちに放出される組成物である。
【０２７５】
適した製剤のさらなる例は、WO 2006／085983号に提示されており、その内容はすべて、参照により本明細書に組み入れられる。例えば、本発明の、および本発明の本明細書においてさまざまな態様に開示される薬学的組成物を、リポソーム製剤として提供してもよい。リポソーム懸濁液を形成するための技術は当技術分野において周知である。使用する脂質層は任意の従来の組成物であってよく、コレステロールを含有してもよく、またはコレステロール非含有であってもよい。リポソームは、標準的な音波処理および均質化手法の使用を通じてサイズを縮小することができる。さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥させて、薬学的に許容される担体、例えば水などによって再構成してリポソーム懸濁液を再生させることのできる凍結乾燥物を生成させることができる。さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物は、対象に適した用量で投与することができる。投薬レジメンは主治医および臨床的因子によって決定されると考えられる。医学の技術分野では周知であるように、任意の1つの対象に対する投与量は、対象のサイズ、体表面積、年齢、投与される具体的な化合物、性別、投与の時間および経路、全般的健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む多くの要因に応じて決まる。
【０２７６】
その上、本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物の意図する使用法に応じて、さらなる生物活性物質を含んでもよいと想定される。これらのさらなる生物活性物質は、例えば、抗体、抗体断片、ホルモン、増殖因子、酵素、結合分子、サイトカイン、ケモカイン、核酸分子および薬物であってよい。1つの好ましい態様において、本発明の薬学的組成物は、長時間作用型βアドレナリン受容体アゴニスト（LABA）、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（LAMA）、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコイドおよびグルココルチコイドアゴニストであるホスホジエステラーゼの阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカインおよびケモカインの阻害剤もしくはアンタゴニスト、またはプロテアーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせと共投与される。
【０２７７】
さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物の投与量は、処置される病状、用いられる具体的な組成物、ならびに例えば対象の体重、サイズおよび状態、体表面積、投与される具体的な化合物または組成物、同時に投与された他の薬物、ならびに投与の経路といった他の臨床的因子に依存すると考えられる。
【０２７８】
さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物は、IL-18関連疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症（BPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、成人スティル病、若年性スティル病、間質性肺疾患（ILD）、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧症、喘息、気管支拡張症、心不全、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、眼球乾燥症（DED）、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼球内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、脂肪性肝炎、実質臓器移植および血液移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群、クリオピリン関連周期性発熱症候群、高IgD症候群、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫グロブリン-4（IgG4）関連疾患および幹細胞療法などと関連のある症状の処置のための他の生物活性物質および手順と組み合わせて投与することができる。他の生物活性物質は、混合物の形態にある本発明による組成物を既に構成する同じ組成物の一部であってもよく、ここで本発明の組成物および他の生物活性物質は、薬学的に許容される同じ溶媒および／もしくは担体中で、もしくはそれらとともに互いに混合されるか、または別々の組成物の一部として別々に提供されてもよく、それらはキット・オブ・パーツの形で別々に、または一緒に供給されてもよい。
【０２７９】
さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の他の生物活性物質と、同時に、間欠的に、または逐次的に投与されてよい。例えば、本発明による組成物を、第1の追加の生物活性物質と同時に投与してもよく、または該組成物の投与の後もしくは前に逐次的に投与してもよい。複数の追加の生物活性物質を、本発明による少なくとも1つの組成物とともに投与する適用スキームを選択する場合には、化合物または物質を部分的に同時に、部分的に逐次的に、さまざまな組み合わせで投与することもできる。
【０２８０】
したがって、本発明のもう1つの目的は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心疾患および2型糖尿病の影響の予防および／または治療的処置および／または緩和のための、任意で1つまたは複数のさらなる生物活性物質を治療的または予防的有効量で含む、さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物の混合物、ならびにそれらのために本発明によるそのような組成物またはそれらの混合物を用いる方法を提供することである。
【０２８１】
したがって、本発明のもう1つの目的は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症（BPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、成人スティル病、若年性スティル病、間質性肺疾患（ILD）、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧症、喘息、気管支拡張症、心不全、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、眼球乾燥症（DED）、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼球内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、脂肪性肝炎、実質臓器移植および血液移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群、クリオピリン関連周期性発熱症候群、高IgD症候群、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫グロブリン-4（IgG4）関連疾患および幹細胞療法の影響の予防および／または治療的処置および／または緩和のための、任意で1つまたは複数のさらなる生物活性物質を治療的または予防的有効量で含む、さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物の混合物、ならびにそれらのために本発明によるそのような組成物またはそれらの混合物を用いる方法を提供することである。
【０２８２】
他の生物活性物質または化合物は、本発明による組成物と同じもしくは類似の機序によって、または無関係な作用機序によって、または関係するおよび／または無関係な複数の作用機序によって、その生物学的効果を発揮してよい。
【０２８３】
一般に、他の生物活性化合物には、INF-γ、IL-17A、IL-13、IL-1β、IL-6、IL-2、IL-4、IL-12、TNF-αに対して産生されて結合する抗体が含まれうる。特に、本発明による混合物は、IL-18BP（IL-18BP）、またはIL-18BP（IL-18BP）と本発明によるおよび本明細書に記載の薬学的に許容される担体および／または添加剤とを含む薬学的組成物を含んでよい。
【０２８４】
さまざまな態様において本明細書に開示される本発明の薬学的組成物の適した投与量は、対象の状態、年齢および種に応じて異なると考えられ、当業者によって容易に決定されうる。獣医学およびヒト医学の両方において使用される一日総投与量は、1キログラム当たり0.1〜10mgの範囲にあることが好適であろう。
【０２８５】
さらに、タンパク質の特性、例えば安定性、半減期、生物学的利用能、人体による忍容性または免疫原性などを改善する目的で、IL-18BPの機能的誘導体をポリマーとコンジュゲートさせることもできる。この目標を達成するには、IL18BPを、例えばポリエチレングリコール（PEG）と結びつけるとよい。PEG化は、例えばWO 92/13095号に記載された公知の方法によって実施することができる。
【０２８６】
したがって、本発明のもう1つの態様において、IL-18BPはPEG化される。
【０２８７】
本発明のなおもう1つの態様において、IL-18BPは、IL-18BPの全体または一部を免疫グロブリンの全体または一部と融合させた融合タンパク質であり、好ましくは免疫グロブリンの定常領域（Fc）と融合され、この融合タンパク質は依然としてIL-18と結合することができる。より具体的には、免疫グロブリンはIgG1またはIgG2アイソタイプのものであってよい。
【０２８８】
本発明の1つのさらなる態様において、IL-18BPはPEG化され、免疫グロブリンの全体または一部、好ましくは免疫グロブリンの定常領域（Fc）、と融合され、この融合タンパク質は依然としてIL-18と結合することができる。より具体的には、免疫グロブリンはIgG1またはIgG2アイソタイプのものであってよい。
【０２８９】
当業者は、その結果生じる融合タンパク質がIL-18BPの生物活性、特にIL-18に対する結合を保っていることを理解するであろう。融合は直接的であってもよく、または、長さが1〜3アミノ酸残基と短いものからより長いもの、例えば、長さ13アミノ酸残基であってもよい短いリンカーペプチドを介してもよい。前記リンカーは、例えば、IL-18BP配列と免疫グロブリン配列との間に挿入される、トリペプチドの配列E-F-M（Glu-Phe-Met）またはGlu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Metを含む13アミノ酸のリンカー配列であってもよい。結果として生じる融合タンパク質は、体液中での滞留時間（半減期）の延長、比活性の増大、発現レベル増大、または融合タンパク質の精製が容易になるといった、改善された特性を有する。
【０２９０】
好ましくは、それを重鎖領域、例えばヒトIgG1のCH2およびCH3ドメインと融合させる。IL-18BPと免疫グロブリンの一部分とを含む特定の融合タンパク質の作製は、例えば、WP99／09063号の実施例11に記載されている。Ig分子の他のアイソフォーム、例えば、アイソフォームIgG2もしくはIgG4、またはIgMもしくはIgAのような他のIgクラスなども、本発明における融合タンパク質の作製のために適している。融合タンパク質は、単量体もしくは多量体、ヘテロ多量体またはホモ多量体であってよい。
【０２９１】
定義
本出願の範囲において用いられる技術用語および表現には、一般に、本明細書の以下で別に指示する場合を除き、関連技術においてそれらに一般的に適用される意味が与えられるものとする。
【０２９２】
本明細書および添付の態様において用いる場合、単数形の「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかに別のことを規定している場合を除き、複数の指示物も含む。
【０２９３】
「処置」、「処置すること」などの用語は、本明細書において、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを一般に意味して用いられる。効果は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防するという点で予防的であってもよく、かつ／または、疾患および／もしくは疾患に起因しうる有害作用に対する部分的もしくは完全な安定化もしくは治癒という点で治療的であってもよい。本明細書で用いる「処置」は、対象における疾患の任意の処置を範囲に含み、これには以下が含まれる：（a）疾患に対する素因を有する可能性のある対象において、疾患、すなわち望ましくない免疫応答に関係するものが起こるのを予防すること；（b）疾患を抑制すること、すなわちその発症を抑止すること；または（c）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退行を生じさせること、（d）疾患症状を好転させること、すなわち、障害された組織の回復を導くこと。
【０２９４】
本明細書で用いる「IL-18結合タンパク質（IL-18BP）」という表現は、完全長タンパク質、ムテイン、断片、ペプチド、機能的誘導体、機能的断片、一部分、循環置換誘導体、IL-18BPを含む融合タンパク質、アイソフォーム、またはそれらの塩を含む。
【０２９５】
本明細書で用いる「遊離IL-18」という用語は、単量体で可溶性であり、複合体を形成していないインターロイキン-18タンパク質を意味する。
【０２９６】
「機能的な」および「活性の」という用語は、本明細書において同義に用いられ、非改変または完全長のIL-18BPと同じであるかまたは本質的に同じ生物学的特性、薬理特性および治療特性を依然として有する、改変されたIL-18BPまたはIL-18BPの部分のことを指し、それ故に、本明細書において開示される疾患および障害の処置のために、非改変IL-18BPと同じ様式で、本発明において用いることができる。
【０２９７】
本発明のさまざまな態様において、「IL-18BP」という用語は、ヒトIL-18BP、特に組換えヒトIL-18BP、特にIL-18BPのアイソフォームa、b、cまたはd、特にアイソフォームa、アイソフォームc、特に図12にSEQ ID NO 7およびSEQ ID NO：388〜390として示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：389として示されたアイソフォームcのことを指す。
【０２９８】
IL-18BPの変異体または機能的断片
「免疫グロブリン」は四量体分子である。天然に存在する免疫グロブリンでは、各四量体はポリペプチド鎖の2つの同一な対で構成され、各対は1つの「軽」鎖（約25kDa）および1つの「重」鎖（約50〜70kDa）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う約100〜110個またはそれを上回るアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域の範囲を定める。ヒト軽鎖は[κ]軽鎖および[λ]軽鎖に分類される。重鎖は[μ]、[δ]、[γ]、[α]または[ε]に分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEと規定する。軽鎖および重鎖の内部で、可変領域および定常領域は約12 2個またはそれを上回るアミノ酸の「J」領域によって接続され、重鎖は約10個またはそれを上回るアミノ酸の「D」領域も含む。概説については、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)）を参照されたい（その全体があらゆる目的のために参照により組み入れられる）。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、無傷の免疫グロブリンが2つの結合部位を有するような抗体結合部位を形成する。
【０２９９】
免疫グロブリン鎖は、比較的保存されているフレームワーク領域（FR）が相補性決定領域またはCDRとも呼ばれる3つの超可変領域によって連結されている、同じ全体構造を示す。各対の2つの鎖に由来するCDRはフレームワーク領域によって並べられ、特異的エピトープとの結合が可能になる。軽鎖および重鎖はいずれも、N末端からC末端の方向に、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interestの定義に従う。Kabat相補性決定領域は配列多様性に基づいており、最も一般的に用いられるものである（National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)またはChothia & Lesk J. Mol. Biol, 196:901-917 (1987)）。
【０３００】
Chothiaはその代わりに構造ループの場所のことを指す（Chothia and Lesk J. Mol. Biol.196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)）。
【０３０１】
各ドメインへアミノ酸を割り当てる代替的なシステムには、IMGTシステムがある（http://www.imgt.org/IMGTScientificChart/Nomenclature/IMGT-FRCDRdefinition.html）。本明細書で用いる「抗体（antibody）」または「抗体（antibodies）」という用語は、当技術分野において認知されている用語のことであり、公知の抗原と結合する分子または分子の活性断片、特に免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち抗原と免疫特異的に結合する結合部位を含む分子のことを指すと解釈される。本発明による免疫グロブリンは、任意のタイプ（IgG、IgM、IgD、IgE、IgAおよびIgY）もしくはクラス（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）またはサブクラスの免疫グロブリン分子でありうる。
【０３０２】
「抗体」という用語は、本発明において、無傷の免疫グロブリン、または無傷の抗体と特異的結合をめぐって競合するその抗原結合断片のことを指す。特に、「抗体」は、本発明の範囲において、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体または二重効果（bi-effective）抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体であることを意図している。
【０３０３】
抗原結合部分の例には、特に、Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dAbおよびFv断片が含まれ、これらには、Fab免疫グロブリン発現ライブラリーの産物、ならびに上述した抗体および断片のいずれかのエピトープ結合性断片が含まれる。抗原結合部分のさらなる例には、相補性決定領域（CDR）断片、ダイアボディ、およびポリペプチドに特異的結合性を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含むポリペプチドが含まれる。
【０３０４】
そのような活性断片は、当技術分野で公知のいくつかの手法によって、本発明の抗体から導き出すことができる。例えば、精製されたモノクローナル抗体をペプシンなどの酵素によって切断して、HPLCゲル濾過に供することができる。続いて、Fab断片を含む適切な画分を収集して、膜濾過などによって濃縮することができる。抗体の活性断片を単離するための一般的手法のさらなる説明に関しては、たとえば、Khaw, B.A. et al., J. Nucl. Med. 23:1011-1019(1982)；Rousseaux et al., Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986を参照されたい。
【０３０５】
「ヒト化抗体」は、非ヒトドナーの免疫グロブリンに由来するCDRを有する、改変された抗体のタイプのことを指す。1つの態様においては、ヒトにおける免疫応答が回避または抑止されるように、重鎖および軽鎖のフレームワークならびに定常ドメインにおける特定のアミノ酸を突然変異させる。1つの代替的な態様においては、ヒト抗体由来の定常ドメインを非ヒト種の可変ドメインと融合させることによって、ヒト化抗体を作製することができる。ヒト化抗体を作製する方法の例は、米国特許第6,054,297号、第5,886,152号および5,877,293号に見ることができる。
【０３０６】
本発明のなおもう1つの態様において、「ヒト化抗体」は、非ヒトドナーの免疫グロブリンに由来するCDRが、1つ（または複数）のヒト免疫グロブリンに由来するヒト抗体「スカフォールド」の間に挿入されたものを有する、改変された抗体のタイプのことを指す。加えて、結合親和性を保持するためにフレームワーク支持残基を改変することもできる。「ヒト化抗体」を得るための方法は、当業者に周知である（例えば、Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421(1991)を参照）。
【０３０７】
また、「ヒト化抗体」を、例えばウサギなどの大型動物における親和性が成熟したヒト様ポリクローナル抗体の生産を可能にする、新規な遺伝子操作アプローチによって得ることもできる（例えば、米国特許第7,129,084号を参照）。
【０３０８】
「モノクローナル抗体」という用語も、当技術分野においてよく認知されており、これは実験室において単一のクローンから大量生産され、1つの抗原のみを認識する抗体のことを指す。モノクローナル抗体は典型的には、通常の短寿命の抗体産生性B細胞を、癌細胞（時には「不死」細胞と呼ばれる）などの急速増殖性細胞と融合させることによって作製される。その結果得られたハイブリッド細胞またはハイブリドーマは、急速に増殖して、大量の抗体を産生するクローンを作り出す。本発明において、「モノクローナル抗体」は、完全な単クローン性にはまだ達していない母親クローンによって産生される抗体も含むものと解釈されるべきである。
【０３０９】
「CDR」という用語は、抗体の超可変領域のことを指す。本明細書で用いる「超可変領域」、「HVR」、または「HV」という用語は、配列中で超可変性である、かつ／または構造的に定められたループを形成する、抗体可変ドメインの領域のことを指す。一般に、抗体は、以下の6つの超可変領域を含む：VHに3つ（H1、H2、H3）およびVLに3つ（L1、L2、L3）。超可変領域にはいくつかの描写が用いられており、それらは本明細書の範囲に含まれる。Kabat相補性決定領域は配列多様性に基づいており、最も一般的に用いられるものである（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)）。
【０３１０】
用語「CDR」の前にある「HC」および「LC」という文字は、それぞれ、重鎖および軽鎖のCDRのことを指す。Chothiaはその代わりに構造ループの場所のことを指す（Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。AbM超可変領域は、Kabat CDRとChothia構造ループとを折衷したものを表しており、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって用いられる。「接触」超可変領域は、利用可能な複合結晶構造の分析に基づいている。
【０３１１】
「Kabatにおけるような可変ドメイン残基の番号付け」または「Kabatにおけるようなアミノ酸位置の番号付け」という用語、ならびにその変形物は、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)における抗体の集成物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに関して用いられる番号付け方式のことを指す。
【０３１２】
「機能的に同等な抗体」は、本発明の範囲において、ある抗体と少なくとも1つの主要な機能的特性、例えば、遊離IL-18タンパク質に対する結合特異性を非限定的に含む、本明細書に記載された機能的特性を実質的に共有する抗体のことを指すと解釈される。抗体は、IgG、IgMもしくはIgAなどの任意のクラス、またはIgG1、IgG2aなどの任意のサブクラス、および本明細書に記載されるかまたは当技術分野で公知である他のサブクラスのもの、中でも特にIgG4クラスのものであってよい。さらに、抗体をファージディスプレイなどの任意の方法によって生産すること、または、ヒト化抗体などの所望の特性を備える抗体を産生する、細菌、昆虫、哺乳動物または他の種類の細胞もしくは細胞株を含む、任意の生物または細胞株において産生させることもできる。また、抗体を、異なる種からのFab部分およびFc領域を組み合わせることによって形成させることもできる。
【０３１３】
抗体の断片または類似体は、本明細書の教示に従い、当業者によって容易に調製されうる。断片または類似体の好ましいアミノ末端およびカルボキシ末端は、機能ドメインの境界付近に存在する。構造ドメインおよび機能ドメインは、ヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列データと、公開配列データベースまたは所有権下にある配列データベースとの比較によって同定することができる。コンピュータ化された比較方法を用いて、公知の構造および／または機能を有する他のタンパク質に存在する配列モチーフまたは予測されるタンパク質高次構造ドメインを同定することが好ましい。フォールディングして公知の三次元構造となるタンパク質配列を同定するための方法は公知である。例えば、Bowie et al., 1991, Science 253:164を参照。
【０３１４】
「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する1つまたは複数の可変領域および定常領域を有するすべての抗体を含む。1つの好ましい態様において、可変ドメインおよび定常ドメインはすべて、ヒト免疫グロブリン配列に由来する（完全ヒト抗体）。これらの抗体は、原核細胞、例えば大腸菌（E. coli）などの種々の宿主細胞において調製することができる。もう1つの態様において、宿主細胞は真核細胞、例えば、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞、植物または真菌細胞である。1つの態様において、宿主細胞は、CHO細胞、COS細胞、NS0細胞、SP2細胞、PER.C6細胞を非限定的に含む哺乳動物細胞、または真菌細胞、例えばサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）など、または昆虫細胞、例えばSf9などである。もう1つの態様において、ヒト抗体を産生する細胞をバイオリアクター内で増殖させるか、または植物の場合には温室および圃場で生育させることもできる（例えば、以下を参照：Riechmann L, et al (1988). Nature 332 (6162): 332-323；Queen C, et al. (Dec 1989). Proc Natl Acad Sci U S A. 86 (24): 10029-33；Kashmiri SV, et al. (May 2005). Methods 36 (1): 25-34；Hou S, et al (July 2008). J Biochem 144 (1): 115-20）。
【０３１５】
「患者」または「対象」は、本発明において互換的に用いられ、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物の両方、ならびに他の生物を含むものとする。したがって、本方法は、ヒトの治療法および獣医学的な用途の両方に適用可能である。1つの好ましい態様において、患者または対象は哺乳動物であり、最も好ましい態様において、患者または対象はヒトである。
【０３１６】
「薬学的組成物」および「治療用組成物」という表現は、本明細書において、最も広い意味で互換的に用いられる。それらは本発明において、有効成分、すなわちIL-18BPの治療的有効量と、任意で、薬学的に許容される担体または希釈剤のことを指すものとする。
【０３１７】
それには、ヒトまたは非ヒト動物における疾患または障害の、治癒的処置、コントロール、回復、状態の改善、または予防のために適する組成物が含まれる。したがって、それには、ヒト医学または獣医学の領域で用いるための薬学的組成物が含まれる。そのような「治療用組成物」は、それが少なくとも1つのIL-18BP化合物または生理的に許容されるそれらの塩と、任意で担体または添加剤とを含み、塩および担体および添加剤が、それによって処置される標的生物による忍容性があることを特徴とする。
【０３１８】
「治療的有効量」とは、所与の条件および投与レジメンに関して治療効果をもたらす量のことである。特に、「治療的有効量」は、ヒトまたは非ヒト動物であってよい処置される対象の、疾患の症状を予防する、好転させる、緩和する、もしくは改善するために、またはその生存を延長させるために有効な量のことを意味する。治療的有効量の決定は、当業者の技能の範囲内にある。特に、今回のケースにおいて「治療的または予防的有効量」とは、ヒトまたは動物に投与された場合に、前記ヒトまたは動物において治療的または予防的な効果を導く、タンパク質またはペプチド、ムテイン、機能的誘導体、一部分、循環置換誘導体、融合タンパク質、アイソフォームまたはそれらの塩、および化合物または薬学的組成物の量のことを指す。有効量は、当業者によって慣行的な手順に従って容易に決定される。本発明による化合物の治療的有効量または投与量は幅広い範囲内でさまざまであってよく、関連技術において公知である様式で決定することができる。投与量は幅広い範囲内でさまざまであってよく、当然ながら、それぞれの特定のケースにおける個別の要件に合わせて調節する必要がある。
【０３１９】
「経粘膜」投与とは、化合物が身体のいずれかの部分の粘膜によって吸収される、さまざまな投与経路のことを指す。経粘膜投与には、すなわち、鼻腔内投与、頬側投与、経口経粘膜投与、気管内投与、尿路内投与、直腸内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、および経皮投与が非限定的に含まれる。
【０３２０】
「薬学的に許容される」という定義は、有効成分の生物活性の有効性を妨げず、投与される宿主に対する毒性がない、任意の担体、添加剤、希釈剤または媒体を範囲に含むことを意味する。
【０３２１】
「融合タンパク質」という用語は、例えば、体液中で長い滞留時間を有する、別のタンパク質と融合された、IL-18BP、またはウイルス性IL-18BPまたはそのムテインもしくは断片を含むポリペプチドのことを指す。IL-18BPまたはウイルス性IL-18BPは、このように別のタンパク質、ポリペプチドなど、例えば免疫グロブリンまたはその断片と融合させることができる。
【０３２２】
これらのアイソフォーム、ムテイン、融合タンパク質または機能的誘導体は、IL-18BPの生物活性、特にIL-18に対する結合性を保っており、好ましくはIL-18BPと本質的には少なくとも同様の活性を有する。そのようなタンパク質は、非改変IL-18BPと比較して生物活性がさらに増大していることが理想的である。好ましい活性部分は、IL-18BPの活性よりも優れる活性、またはより優れる安定性またはより低い毒性もしくは免疫原性のようにさらなる利点を有する活性を有するか、またはそれらは大量に生産することがより容易であるか、もしくは精製することが容易である。
【０３２３】
「インターロイキン-18結合タンパク質」という用語には、IL-18BPのムテイン、機能的誘導体、一部分、生物活性ペプチド、循環置換誘導体、融合タンパク質、アイソフォームおよびそれらの塩も含まれる。
【０３２４】
本明細書で用いる場合、「ムテイン」という用語は、天然のIL-18BPもしくはウイルス性IL-18BPの1つもしくは複数のアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基によって置き換えられるかもしくは除去され、またはIL-18BPもしくはウイルス性IL-18BPの天然の配列に1つもしくは複数のアミノ酸残基が付加され、その結果生じた産物の活性が野生型のIL-18BPまたはウイルス性IL-18BPと比較して大きくは変化していない、IL-18BPの類似体またはウイルス性IL-18BPの類似体のことを指す。これらのムテインは、公知の合成および／もしくは位置指定突然変異誘発手法、ハイスループット突然変異誘発、DNAシャフリング、タンパク質進化手法、またはこの目的に適する他の任意の公知の手法によって調製される。
【０３２５】
そのような任意のムテインは、好ましくは、IL-18BPと実質的に類似した活性を有するほどに、IL-18BPの配列に十分に似ているか、またはウイルス性IL-18BPに十分に似ているアミノ酸配列を有する。IL-18BPの1つの活性は、IL-18と結合する能力である。ムテインがIL-18に対する実質的な結合能力を有する限り、それはアフィニティークロマトグラフィーの手段などによるIL-18の精製に用いることができ、それ故にIL-18BPと実質的に類似した活性を有すると考えることができる。したがって、任意の所与のムテインがIL-18BPと実質的に同じ活性を有するか否かは、例えば、そのようなムテインを、それが適切に標識されたIL-18と結合するか否かを判定するための単純なサンドイッチ競合アッセイ、例えばラジオイムノアッセイまたはELISAアッセイなどに供することを含む慣行的な実験によって決定することができる。
【０３２６】
本発明に従って用いうる、IL-18BPポリペプチドのムテインもしくはウイルス性IL-18BPのムテイン、またはそれらをコードする核酸には、本明細書に提示された教示および指導に基づいて、過度の実験を行うことなく、当業者によって慣行的に得ることができる、置換ペプチドまたはポリヌクレオチドと実質的に対応する有限の配列セットが含まれる。
【０３２７】
本発明によるムテインに対する好ましい変化とは、「保存的」置換として知られるものである。IL-18BPポリペプチドもしくはタンパク質またはウイルス性IL-18BPの保存的アミノ酸置換には、群のメンバー間での置換が起こっても分子の生物学的機能が保持されると考えられる、実質的に類似した物理化学的特性を有する群における同義アミノ酸が含まれうる（Grantham, 1974）。上記に定義した配列中にその機能を変化させずにアミノ酸の挿入および欠失を加えうることは明らかであり、挿入または欠失が、例えば30個未満、好ましくは10個未満のわずかなアミノ酸に関するのみであり、例えばシステイン残基のように機能的高次構造にとって重要なアミノ酸は除去も入れ替えもされない場合には特にそうである。そのような欠失および／または挿入によって作製されるタンパク質およびムテインは、本発明の範囲内にある。
【０３２８】
本明細書で用いる「機能的誘導体」は、当技術分野において周知の手段によって、残基上の側鎖またはN末端基もしくはC末端基として存在する官能基から調製されうる、IL-18BPまたはウイルス性IL-18BPの誘導体、ならびにそのムテインおよび融合タンパク質を含み、それらは薬学的に許容される限り、すなわちそれらがIL-18BPまたはウイルス性IL-18BPの活性と実質的に類似しているタンパク質の活性を破壊せず、それを含有する組成物に毒性を与えない限り、本発明に含まれる。
【０３２９】
これらの誘導体には、例えば、抗原部位を覆い隠して、体液中でのIL-18BPまたはウイルス性IL-18BPの滞留を延長させることのできるポリエチレングリコール側鎖が含まれうる。他の誘導体には、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアまたは第一級もしくは第二級アミンとの反応によるカルボキシル基のアミド、アシルモイエティー（例えば、アルカノール基または炭素環式アロイル基）と形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基のN-アシル誘導体、アシルモイエティーと形成される遊離ヒドロキシル基（例えば、セリル残基またはトレオニル残基のもの）のO-アシル誘導体が含まれる。
【０３３０】
IL-18BPまたはウイルス性IL-18BP、ムテインおよび融合タンパク質の「活性断片」として、本発明は、IL-18BPタンパク質分子のポリペプチド鎖の単独での任意の断片もしくは前駆体、またはそれに分子もしくは残基、例えば、糖もしくはリン酸塩残基、またはタンパク質分子もしくは糖残基自身の集合体が連結したものを範囲に含むが、ただし、前記部分がIL-18BPと実質的に類似した活性を有することを条件とする。
【０３３１】
本明細書における「塩」という用語は、IL-18BP分子またはその類似体のカルボキシル基の塩およびアミノ基の酸付加塩の両方のことを指す。カルボキシル基の塩は当技術分野において公知の手段によって形成させることができ、これには無機塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、第二鉄塩または亜鉛塩など、および有機塩基との塩、例えば、トリエタノールアミン、アルギニンまたはリジン、ピペリジン、プロカインなどのアミンと形成されるものが含まれる。酸付加塩には、例えば、塩酸または硫酸などの鉱酸との塩、および酢酸またはシュウ酸などの有機酸との塩が含まれる。当然ながら、そのようないかなる塩も、IL-18BPの生物活性、例えば、IL-18と結合する能力を保っていなければならない。
【０３３２】
IL-18BPの「アイソフォーム」とは、選択的スプライシングによって産生されうる、IL-18またはその断片と結合しうるタンパク質のことである。
【０３３３】
本明細書で用いる「循環置換誘導体」という用語は、末端が直接的にまたはリンカーを経由して互いに連結されて環状分子を生じ、続いてその環状分子が別の場所で開裂して、元の分子の末端とは異なる末端を有する新たな線状分子を生じた線状分子のことを指す。循環置換体には、その構造が環化された後に開裂した分子と同等である分子が含まれる。したがって、環化および開裂の段階を経由せずに、循環置換分子を線状分子としてデノボ合成してもよい。循環置換誘導体の調製はWO95／27732号に記載されている。
【０３３４】
「遊離IL-18の異常レベル」という表現は、健常対照対象の体液中で検出される値と比較して、IL-18のレベルが増大または低下していることを指す。特に、これらの異常レベルは、IL-18値の増大を意味する。特に、体液中の遊離IL-18の前記異常レベルは、健常対照対象の体液中のレベルを5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回る。本発明のある態様において、参照値または対照値は、処置しようとする患者において決定された遊離IL-18の正常で非病的な基準値である。
【０３３５】
「遊離IL-18／IL-18BPの異常な比」という表現は、健常対照対象の体液中で認められる値と比較して、IL-18とIL-18BPとの比が増大していることを指す。特に、体液中の遊離IL-18とIL-18BPとの前記異常な比は、健常対照対象の体液中での比を1％、2.5％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回る。本発明のある態様において、参照値または対照値は、処置しようとする患者において決定された遊離IL-18の正常で非病的な基準値である。
【０３３６】
「遺伝子サイレンシング」および「転写後遺伝子サイレンシング」という表現は、遺伝子改変以外の機序による遺伝子発現の抑制的調節のことを意味する。サイレンシングは転写後レベルではmRNA中和によって起こり、この場合にはmRNA翻訳が妨げられて、ほとんどの場合はタンパク質である活性遺伝子産物が形成されなくなる。
【０３３７】
「素因」という用語は、特定の疾患を発症することに関して対象の感受性が高いことを意味する。今回のケースでは、例えば、肺、血清、痰、気管支肺胞洗浄液（BALF）または血流中においてIL-18レベルの上昇が認められる場合に、対象は素因があると分類される。
【０３３８】
「煙／喫煙」、「喫煙により誘導される」、「タバコ煙」または「タバコ煙により誘導される」とは、タバコ煙のことを指す。
【０３３９】
「肺胞マクロファージ」とは、肺胞で認められるマクロファージのサブタイプのことである。それらは多くの場合、それらが呼吸器表面から捕えた外因性材料の顆粒を含有している。そのような黒色顆粒は、例えば喫煙者または長年の都市生活者のように細塵や微粒子に長期にわたって曝露されてきた人々で特によく見られる。
【０３４０】
「Th2サイトカイン応答」はIL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、および／またはIL-17A、特にIL-4および／またはIL-8および／またはIL-17Aによって媒介され、一方、「Th1サイトカイン応答」はインターフェロン-γ（IFN-γ）、IL-2および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）によって媒介される。
【０３４１】
「IL-18／IL-18BP不均衡」という表現は、最終的には非結合IL-18のレベル上昇を招く、IL-18とIL-18BPとの相互作用の調節不全のことを指す。
【０３４２】
「疾患」とは、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善しなければ動物の健康が悪化し続ける、動物の健康状態のことである。これに対して、動物における「障害」とは、動物が恒常性を維持することはできるが、動物の健康状態が、障害がない場合に考えられるよりも好適ではない、健康状態のことである。未処置のまま放置された場合に、障害は動物の健常状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすとは限らない。
【０３４３】
疾患または障害は、疾患もしくは障害の症状の重症度、そのような症状を対象が経験する頻度、またはその両方が低下している場合には、「改善」されている。
【０３４４】
「調節不全の状態にある」または「調節不全」という用語は、本明細書で用いる場合、生物学的過程が損なわれていて、それがひいては有害な生理的結果、または遺伝子、核酸、タンパク質、ペプチドもしくは他の生体分子の異常発現を招きうることを指す。遺伝子、核酸、タンパク質、ペプチドまたは他の生体分子の発現が調節不全の状態にある場合、その遺伝子、核酸、タンパク質、ペプチドまたは他の生体分子は、当業者によって決定されるその遺伝子、核酸、タンパク質、ペプチドまたは他の生体分子の正常範囲と考えられる範囲を超えるレベルで、発現される、プロセシングされる、または維持される。哺乳動物における遺伝子、核酸、タンパク質、ペプチドまたは他の生体分子の調節不全は、その哺乳動物における遺伝子、核酸、タンパク質、ペプチドまたは他の生体分子のレベルを測定し、測定されたレベルを、その遺伝子、核酸、タンパク質、ペプチドまたは他の生体分子の調節不全をきたしていないことが判明している対応集団において測定されたレベルと比較することによって判定することができる。または、そのレベルを、同じ個体において異なる時点で測定されたものと比較することもできる。
【０３４５】
本明細書で用いる「心疾患」または「心血管疾患」という用語には、心臓および身体の心筋または血管を冒す疾患および障害が含まれる。心疾患は心不全を招く恐れがあり、最終的には産業社会において最も頻度の高い死因の1つとなっている。IL-18／IL-18BP不均衡によって誘導される心疾患の例には、閉塞性心疾患、血栓溶解機能不全、アルコール性心筋症、大動脈弁逸脱、大動脈弁狭窄、不整脈、心原性ショック、先天性心疾患、拡張型心筋症、心発作、心不全、心臓腫瘍、心臓弁肺狭窄、肥大型心筋症、特発性心筋症、虚血性心疾患、虚血性心筋症、僧帽弁逆流、僧帽弁逸脱、周産期心筋症、安定狭心症が非限定的に含まれる。
【０３４６】
本明細書で用いる「2型糖尿病」という用語は、最も多くみられる型の糖尿病のことである。この疾患または障害は、身体がインスリンという酵素を産生しないか、もしくは不十分にしか産生しないこと、または細胞のインスリンに対する応答に欠陥があることのいずれかを特徴とする。そのような欠陥は、インスリン受容体に関係があると考えられている。
【０３４７】
本明細書で用いる場合、「内因性」とは、生物、細胞、組織または系の内部に由来するかまたは内部で産生される、任意の物質のことを指す。「外因性」という用語は、生物、細胞、組織または系の外部に由来するかまたは外部で産生される、任意の物質のことを指す。
【０３４８】
本明細書で用いる「発現」という用語は、プロモーターによって推進される特定のヌクレオチド配列の転写および／または翻訳と定義される。本明細書で用いる「発現ベクター」という用語は、転写されうる遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸配列を含むベクターのことを指す。場合によっては、RNA分子がその後にタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドへと翻訳される。別の場合には、例えば、アンチセンス分子、siRNA、リボザイムなどの産生においては、これらの配列は翻訳されない。発現ベクターは種々の制御配列を含むことができ、これらは特定の宿主生物における機能的に連結されたコード配列の転写、および可能性としては翻訳のために必要な核酸配列のことを指す。ベクターおよび発現ベクターは、転写および翻訳を司る制御配列のほかに、他の機能を果たす核酸配列も含みうる。本発明による発現ベクターは、本明細書に開示された疾患または障害の処置のための遺伝子治療に用いることができる。特に、前記発現ベクターはウイルスベクターである。発現ベクターを送達するための媒体として用いうるウイルスは、レトロウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルスおよびアデノ随伴ウイルスの群から選択される。
【０３４９】
本明細書で用いる「阻害する」、「中和する」または「遮断する」という用語は、分子、反応、相互作用、遺伝子発現、mRNA、および／またはタンパク質の発現、安定性、機能もしくは活性を測定可能な量で低下させること、または完全に妨げることを意味する同義語と解釈されるべきである。阻害剤とは、例えば、タンパク質、遺伝子およびmRNAと結合する、それらの賦活を部分的または完全に遮断する、それらの安定性、発現、機能および活性を低下させる、妨げる、それらの活性化を遅らせる、それらを失活させる、感受性を低下させる、またはダウンレギュレートする化合物、例えば、アンタゴニストのことである。
【０３５０】
「アンチセンス発現ベクター」とは、メッセンジャーRNA（mRNA）鎖に対して相補的であって、前記mRNAのアミノ酸への翻訳を阻害する一本鎖または二本鎖RNAをコードする発現ベクターのことを指す。アンチセンスRNAという用語には、asRNA、siRNA、shRNA、ミクロRNAが含まれる。
【０３５１】
本明細書で用いる「遺伝子治療」という用語は、本明細書に開示された疾患を処置するための医薬品としての、DNA、例えば発現ベクターなどの使用を意味する。
【０３５２】
発明の態様の概要
1．対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のためのIL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物であって、該対象がそのような疾患または障害を患っており、体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回り、該アッセイがIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含み、抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まず、これら変異体が、特に30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満の量でしか存在しない、IL-18BPもしくはその活性断片を含む組成物。
2．対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該組成物が塩化ナトリウム、および／または水酸化ナトリウムおよび／またはリン酸ナトリウムを含む、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物。
3．対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置における使用のための、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物であって、該対象がそのような疾患を患っており、IL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分を含む体液中の遊離IL-18を検出できるアッセイを用いて、該対象の体液が異常レベルの遊離IL-18を有すると定量されており、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを特に5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回り、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該阻害剤がIL-18BPもしくは抗体またはその機能的部分であり、該抗体またはその活性部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍でIL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、該組成物が処置しようとする対象に1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、IL-18阻害剤もしくはその活性断片を含む組成物。
4．体液中の遊離IL-18のレベルが、健常対照において4pg／mL以下であるのに比して、5pg／mL以上、特に最大で10000pg／mLであると決定されている、態様1〜3のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
5．体液中の遊離IL-18のレベルを定量するためのアッセイが、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある体液の試料を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずかつ遊離IL-18に対する捕捉分子として機能するIL-18BPもしくは抗体またはその活性断片と、接触させる段階；
b）IL-18BPまたは抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）IL-18BPまたは抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む、態様1〜4のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
6．IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する重鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VK）領域のCDR1、CDR2およびCDR3、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する軽鎖CDR領域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDRを含む抗体である、態様1〜5のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
7．IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む抗体であって、かつ、表8において特定され、表8に示された配列を有する抗体の重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8において特定され、表8に示された配列を有する抗体の軽鎖（VK）可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体である、態様1〜6のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
8．IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体または二重効果抗体、サル化抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体からなる群より選択される抗体である、態様1〜7のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
9．IL-18の阻害剤として、または体液中の遊離IL-18を定量するためのアッセイにおいて捕捉分子として用いられる抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様1〜6のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
10．前記欠失変異体がIL-18BPのC末端の1〜5個のアミノ酸残基および／またはIL-18BPのN末端の1〜30個のアミノ酸残基の欠失を含む、態様1および4〜9のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
11．組成物中の欠失変異体の割合が30％未満、特に20％未満、特に15％未満、特に10％未満、特に7.5％未満、特に5％未満、特に2.5％未満、特に1％未満、特に0.5％未満、特に0.25％未満、特に0.1％未満である、態様10に記載の使用のための組成物。
12．前記組成物が、処置しようとする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、態様1、2および4〜11のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
13．組成物が週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される、態様1〜12のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
14．単回用量が10mg〜600mgのIL-18BPを含む、態様13に記載の使用のための組成物。
15．単回用量が10〜20mg、20〜40mg、40〜80mg、80〜160mg、160mg〜320mg、または320mg〜600mgのIL-18BPを含む、態様14に記載の使用のための組成物。
16．処置を受けた対象が少なくとも治療応答を示すまで処置が継続される、態様1〜15のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
17．前記治療応答が、
（a）体温の正常化（正常範囲は測定前の24時間にNSAIDの非存在下で腋窩で測定して36.3〜37.4℃
（b）関節腫脹および圧痛の改善（20％以上）ならびに、
（c）CRPの70％以上の減少、またはCRPおよびフェリチンの基準値への正常化、
によって特徴づけられる、態様16に記載の使用のための組成物。
18．IL18 BPがヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）である、態様1〜17のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
19．IL-18BPがIL-18BPのアイソフォームaまたはアイソフォームcである、態様1〜18のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
20．IL-18BPが、SEQ ID NO：7に示されたIL-18BPのアイソフォームaである、態様1〜19のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
21．前記IL-18に関連した疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、輸血関連肺傷害、気管支肺異形成症（BPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、スティル病、特に成人スティル病または若年性スティル病、若年性関節リウマチ（JRA）、若年性特発性関節炎（JIA）、全身性若年発症型特発性関節炎（SoJIA）、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）、間質性肺疾患（ILD）、原発性、続発性および再発性MASを含むマクロファージ活性化症候群（MAS）、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、パーフォリン、munc 13-4および18-2、synthaxin 11の遺伝的欠損に関連した家族性（遺伝性）血球貪食性リンパ組織球症（FHLH）、免疫不全、例えばチェディアック・東症候群（CHS）、グリッセリ症候群（GS）、X連鎖性リンパ球増殖性症候群（XLP2）、X連鎖性アポトーシス抑制タンパク質欠損症（XIAP）、特にEBVなどのヘルペスウイルスおよび他の病原体などの感染性病状に関連した後天性血球貪食性リンパ組織球症など、家族性寒冷自己炎症性症候群（FCAS）、マックル・ウェルズ（Muckle Well）症候群（MWS）および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（NOMID）を含むクリオピリン関連周期性症候群（CAPS）、NLRC4突然変異に関連した自己炎症性症候群、巨細胞性動脈炎（GCA）、地図状萎縮、サルコイドーシス（sarcoidis）、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoidis）、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肺動脈高血圧、喘息、気管支拡張症、心不全、虚血性心疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アテローム性動脈硬化、眼球乾燥症（DED）、角膜炎、角膜の潰瘍および擦過傷、角膜血管新生、病的眼内血管新生、虹彩炎、緑内障、黄斑変性、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼皮膚炎、1型糖尿病、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、脂肪性肝炎、実質臓器および血液幹細胞移植、虚血再灌流障害、家族性地中海熱（FMF）、腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群（TRAPS）、高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ遺伝子突然変異）、痛風、シュニッツラー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）とも呼ばれるウェゲナー肉芽腫症、橋本甲状腺炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患（EOIBD）、潰瘍性大腸炎、免疫グロブリン-4（IgG4）関連疾患、ブラウ症候群（NOD-2突然変異）ならびに幹細胞療法からなる群より選択されるものである、態様1〜20のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
22．前記対象が、山口基準の大項目のうち少なくとも2つの存在に基づいてスティル病を患っていると診断されている、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
23．山口基準の大項目のうち前記少なくとも2つが、
i．1週間を超えて続く39℃を上回る発熱
ii．80％を上回る多形核好中球を伴う、10,000／mm3を上回る白血球増加、
iii．典型的な皮疹
iv．2週間を超えて続く関節痛、
および任意で、炎症マーカーの上昇からなる群より選択される、態様22に記載の使用のための組成物。
24．処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、プレドニゾンおよび／または合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）に曝露されているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、態様22〜23のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
25．処置しようとする対象が、特に少なくとも5mg／日の用量で1カ月以上にわたる非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、プレドニゾン、および／または少なくとも10mg／日の用量で3カ月以上にわたる合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）に曝露されている、態様24に記載の使用のための組成物。
26．前記IL-18に関連した疾患または障害が、喫煙、副流煙への曝露、大気汚染物質全般によって誘導される慢性閉塞性肺疾患（COPD）症候群の一部であり、かつ可逆性の乏しい気流制限の存在によって特徴づけられる、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
27．前記IL-18に関連した疾患または障害が、異種混交的なCOPD疾患の複数の構成要素、およびウイルスまたは細菌の感染によって誘発されるCOPD増悪を伴う、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
28．前記IL-18に関連した疾患または障害が、IL-18により誘発される炎症の全身症状、ならびに気腫、組織炎症、組織破壊、肺切除、脈管構造の消失、内皮細胞のアポトーシス、粘膜化生、心肥大、肺組織におけるVEGFの減少、肺血管喪失、血管筋層化、血管リモデリング、コラーゲン沈着、肺内異常エラスチン層、線維性気道リモデリング、気胞拡大、気道および肺血管の慢性リモデリング、ならびに肺機能低下からなる群より選択される付随する併存症である、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
29．処置が、前記疾患または障害に伴う症状の予防、停止、軽減または好転を含む、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
30．前記疾患または障害を患う未処置対象と比較して、IFNγ、IL-13またはIL-17Aの発現増大が改変される、特に阻害される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
31．IL-18BPによる遊離IL-18の結合によって組織中および循環中の過剰な遊離IL-18を捕捉および中和することによってIL-18／IL-18BP不均衡を補正する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
32．IL-18BPが、特に肺気道内でのG-CSF放出の減弱化を通じて、好中球の肺への浸潤を阻害する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
33．慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、心疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、眼球乾燥症および／またはII型糖尿病の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
34．慢性閉塞性肺疾患（COPD）の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
35．心疾患の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
36．筋萎縮性側索硬化症（ALS）の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
37．眼球乾燥症の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
38．II型糖尿病の処置のための、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
39．IL-18の結合、特にIL-18Rに対する遊離IL-18の結合、中でも特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合が制限または阻害される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
40．IL-18BPが、IL-18受容体に対する、特にIL-18Rαに対するIL-18の結合を、少なくとも5％、特に少なくとも10％、特に少なくとも15％、特に少なくとも20％、特に少なくとも25％、特に少なくとも30％、特に少なくとも40％、特に少なくとも45％、特に少なくとも50％、特に少なくとも55％、特に少なくとも60％、特に少なくとも65％、特に少なくとも70％、特に少なくとも75％、特に少なくとも80、特に少なくとも85％、特に少なくとも90％、特に少なくとも95％、特に100％減少させる、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
41．IL-18BPが、IL-18受容体（IL-18R）に対するIL-18の結合、特にIL-18Rαに対する遊離IL-18の結合を制限または防止することによって遊離IL-18を中和する、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
42．抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含むヒト抗体またはヒト化抗体であって、重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する重鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VK）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する軽鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDRを含む抗体。
43．抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む、態様42に記載のヒト抗体またはヒト化抗体であって、表8に示された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む抗体。
44．抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合しない、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体であって、重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する重鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VK）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、表8において特定され、表8の5列目に示された配列を有する抗体の対応する軽鎖CDR区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDRを含み、そのVH配列およびVK配列に基づく配列表において特定されている抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6ではない抗体。
45．態様42〜44のいずれか1つに記載の抗体を含む組成物。
46．薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である、態様45に記載の組成物。
47．態様1〜41のいずれか1つに定義されたような疾患を患う対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置に用いるための、態様42〜44のいずれか1つに記載の抗体を含む、態様45または46に記載の組成物。
48．試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、試料中またはインサイチューの遊離IL-18の量を決定する方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階
を含む方法。
49．試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記態様のいずれか1つに定義されたIL-18に関連した疾患または障害を診断する方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常対象の試料中の量と比較する段階
を含む方法。
50．試料中またはインサイチューの遊離IL-18タンパク質に対する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体の特異的結合を検出する段階を含む、患者におけるIL-18に関連した疾患または障害、特に前記態様のいずれか1つに定義されたIL-18に関連した疾患または障害に対する素因を診断するための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、健常患者から得られた正常対照値と比較して試料中の該遊離IL-18の量が多いことにより、前記患者が前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患っているかまたはそれを発症するリスクがあることが示される、方法。
51．態様1〜41および45〜47のいずれか1つに定義された組成物による処置後の患者における微小残存病変をモニターするための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う対象の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が健常患者から得られた正常対照値と比較して多いことにより、前記患者が微小残存病変を依然として患っていることが示される、方法。
52．態様1〜41および45〜47のいずれか1つに定義された組成物による処置に対する患者の応答性を予測するための方法であって、
a）遊離IL-18を含有する疑いのある試料または特定の身体部分もしくは身体部位を、遊離IL-18と特異的に結合するが複合体中で結合しているIL-18とは結合せずに遊離IL-18に対する捕捉分子として機能する、態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体と接触させる段階；
b）該抗体を遊離IL-18と結合させる段階；
c）該抗体に対するIL-18の結合を検出して、試料中の遊離IL-18の量を決定する段階；
d）前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離IL-18の量を、健常患者の試料中の量と比較する段階
を含み、試料中の該遊離IL-18の量が少ないことにより、前記患者が処置に応答する見込みが高いことが示される、方法。
53．段階a）において、捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的結合分子を用いるさらなる段階を含み、特にこれら分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合する、態様48〜52のいずれか1つに記載の方法。
54．段階a）において、IL-18BP特異的捕捉分子、および該捕捉分子とは異なるIL-18BPの部位と結合するIL-18BP特異的検出分子、特にこれらIL-18BP特異的分子の一方がIL-18BPのIL-18結合部位と結合するものを用い、段階c）において、試料中の捕捉分子と結合している、遊離IL-18および総IL-18ならびに遊離IL-18BPおよび総IL-18BPの量を決定することによって；ならびに段階d）において、前記態様のいずれか1つに定義された疾患または障害を患う患者の試料中の遊離および／または総IL-18ならびに遊離および／または総IL-18BPの量を健常患者の試料中の量と比較することによって、試料中の遊離IL-18BPの存在を判定するさらなる段階を含む、態様48〜53のいずれか1つに記載の方法。
55．捕捉分子が、
a．IL-18BP、
b．態様42〜44のいずれか1つに定義されたIL-18特異的抗体
である、態様48〜54のいずれか1つに記載の方法。
56．試料が、気管支肺胞洗浄液（BALF）循環液、分泌液、生検、および均質化組織、特に血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞性、腺性、粘膜性または組織性分泌物からなる群より選択される、態様48〜55のいずれか1つに記載の方法。
57．前記疾患を患う対象、特にヒトの単離された血清中の遊離IL-18の量が5pg／mL以上、かつ特に最大で10000pg／mLであり、一方、健常対象、特に健常ヒトの血清中の遊離IL-18の量が4pg／mL以下である、態様48〜56のいずれか1つに記載の方法。
58．態様42〜44のいずれか1つに定義された抗体を捕捉分子として、第2のIL-18特異的結合分子を検出分子として含み、かつ任意で第2のIL-18特異的捕捉分子を含む、遊離IL-18を検出するための診断用キットであって、検出分子が捕捉分子とは異なるIL-18の部位と結合する、診断用キット。
59．対象におけるIL-18に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、
a．該対象の体液中の遊離IL-18の量を、態様48に記載の方法を用いて定量する段階；
b．体液中に異常レベルの遊離IL-18を有し、それが健常対照対象の体液中の遊離IL-18のレベルを5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、または100％を超えて上回ると定量された対象に対して、態様1〜37および41のいずれか1つに定義された組成物の治療的または予防的有効量を、特に全身投与、鼻腔内投与、頬側投与、経口投与、経粘膜投与、気管内投与、静脈内投与、皮下投与、尿路内投与、腟内投与、舌下投与、気管支内投与、肺内投与、経皮投与または筋肉内投与、特に気管支-肺投与によって投与する段階
を含む方法。
60．IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310およびSEQ ID NO：311に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313およびSEQ ID NO：314に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
b）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316およびSEQ ID NO：317に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：319およびSEQ ID NO：320に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
c）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322およびSEQ ID NO：323に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：325およびSEQ ID NO：326に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
d）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328およびSEQ ID NO：329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：330、SEQ ID NO：331およびSEQ ID NO：332に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
e）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328およびSEQ ID NO：329に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：334およびSEQ ID NO：335に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
f）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：336、SEQ ID NO：337およびSEQ ID NO：338に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
g）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：340およびSEQ ID NO：341に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
h）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：343およびSEQ ID NO：344に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346およびSEQ ID NO：347に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
i）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：349およびSEQ ID NO：350に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
j）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：351、SEQ ID NO：352およびSEQ ID NO：353に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
k）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：354、SEQ ID NO：355およびSEQ ID NO：356に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：357、SEQ ID NO：358およびSEQ ID NO：359に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
l）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：361およびSEQ ID NO：362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：364およびSEQ ID NO：365に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
m）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：360、SEQ ID NO：361およびSEQ ID NO：362に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：366、SEQ ID NO：367およびSEQ ID NO：368に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
n）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：369、SEQ ID NO：370およびSEQ ID NO：371に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：372、SEQ ID NO：373およびSEQ ID NO：374に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；
o）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：375、SEQ ID NO：376およびSEQ ID NO：377に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：378、SEQ ID NO：379およびSEQ ID NO：380に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR；または
p）重鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：381、SEQ ID NO：382およびSEQ ID NO：383に示された対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR、ならびに軽鎖可変（VH）領域のCDR1、CDR2およびCDR3であって、SEQ ID NO：384、SEQ ID NO：385およびSEQ ID NO：386に示された対応する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3区域に含まれるかまたは本質的にそれらからなるCDR
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様42または態様44に記載の抗体。
61．抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにChothiaに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
62．IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154およびSEQ ID NO：155に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157およびSEQ ID NO：158に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：160およびSEQ ID NO：161に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：162、SEQ ID NO：163およびSEQ ID NO：164に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166およびSEQ ID NO：167に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：168、SEQ ID NO：169およびSEQ ID NO：170に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172およびSEQ ID NO：173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175およびSEQ ID NO：176に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172およびSEQ ID NO：173に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：177、SEQ ID NO：178およびSEQ ID NO：179に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：181およびSEQ ID NO：182に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184およびSEQ ID NO：185に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187およびSEQ ID NO：188に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190およびSEQ ID NO：191に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：193およびSEQ ID NO：194に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196およびSEQ ID NO：197に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199およびSEQ ID NO：200に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202およびSEQ ID NO：203に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
l）SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205およびSEQ ID NO：206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208およびSEQ ID NO：209に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205およびSEQ ID NO：206に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211およびSEQ ID NO：212に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214およびSEQ ID NO：215に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217およびSEQ ID NO：218に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220およびSEQ ID NO：221に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223およびSEQ ID NO：224に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226およびSEQ ID NO：227に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229およびSEQ ID NO：230に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様61に記載の抗体。
63．抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにKabatに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
64．IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232およびSEQ ID NO：233に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235およびSEQ ID NO：236に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238およびSEQ ID NO：239に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241およびSEQ ID NO：242に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244およびSEQ ID NO：245に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247およびSEQ ID NO：248に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250およびSEQ ID NO：251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253およびSEQ ID NO：254に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250およびSEQ ID NO：251に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：255、SEQ ID NO：256およびSEQ ID NO：257に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259およびSEQ ID NO：260に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：261、SEQ ID NO：262およびSEQ ID NO：263に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：265およびSEQ ID NO：266に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268およびSEQ ID NO：269に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：270、SEQ ID NO：271およびSEQ ID NO：272に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：274およびSEQ ID NO：275に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：276、SEQ ID NO：277およびSEQ ID NO：278に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：279、SEQ ID NO：280およびSEQ ID NO：281に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
l）SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283およびSEQ ID NO：284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：285、SEQ ID NO：286およびSEQ ID NO：287に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283およびSEQ ID NO：284に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289およびSEQ ID NO：290に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292およびSEQ ID NO：293に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295およびSEQ ID NO：296に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：298およびSEQ ID NO：299に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301およびSEQ ID NO：302に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304およびSEQ ID NO：305に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307およびSEQ ID NO：308に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様63に記載の抗体。
65．抗体またはその機能的部分がIL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、抗体が、表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに表8に示された通りにIMGTに従って割り出された配列を有する対応する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその部分を含む抗体。
66．IL-18BPの結合部位またはIL-18BPの結合部位の近傍で遊離IL-18と結合するがIL-18／IL-18BP複合体とは結合せず、
a）SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28およびSEQ ID NO：29に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31およびSEQ ID NO：32に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
b）SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34およびSEQ ID NO：35に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37およびSEQ ID NO：38に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
c）SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40およびSEQ ID NO：41に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43およびSEQ ID NO：44に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
d）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49およびSEQ ID NO：50に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
e）SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46およびSEQ ID NO：47に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52およびSEQ ID NO：53に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
f）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
g）SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105およびSEQ ID NO：106に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
h）SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111およびSEQ ID NO：112に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
i）SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61およびSEQ ID NO：62に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
j）SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64およびSEQ ID NO：65に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
k）SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123およびSEQ ID NO：124に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67およびSEQ ID NO：68に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
I）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137およびSEQ ID NO：138に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
m）SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131およびSEQ ID NO：132に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143およびSEQ ID NO：144に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
n）SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70およびSEQ ID NO：71に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73およびSEQ ID NO：74に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；
o）SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76およびSEQ ID NO：77に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79およびSEQ ID NO：80に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3；または
p）SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55およびSEQ ID NO：56に示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3、ならびにSEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58およびSEQ ID NO：59に示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3
を含む、任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含む態様65に記載の抗体。
67．そのVH配列およびVK配列に基づいて配列表において特定されている抗体107C6、108F8、109A6、111A6、131B4、131E8、131H1、132H4、133A6ではない、態様60〜66のいずれか1つに記載の抗体。
68．SEQ ID NO：387のVHアミノ酸配列を含む抗体。
69．完全ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様60〜67のいずれか1つに記載の抗体。
70．態様60〜67のいずれか1つに記載の抗体を含む組成物。
71．薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である、態様69に記載の組成物。
72．態様1〜41のいずれか1つに定義されたような疾患を患う対象におけるIL-18に関連した疾患または障害の処置に用いるための、態様60〜66のいずれか1つに記載の抗体を含む、態様69または70に記載の組成物。
73．態様48〜57のいずれか1つに記載の方法に用いるための、態様60〜67のいずれか1つに記載の抗体。
74．捕捉分子および／または検出分子として用いられる、態様73に記載の抗体。
75．小児の自己炎症性疾患もしくは病状および／または前記疾患もしくは病状に付随する症状の処置に用いるための、IL-18阻害剤または前記IL-18阻害剤を含む組成物。
76．IL-18阻害剤がIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体であり、組成物が前記IL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む、態様75に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
77．小児の自己炎症性疾患または病状がMAS様小児疾患または病状である、態様75または態様76に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
78．MAS様小児疾患または病状が、重度の全身性炎症を伴うIL-18に関連した小児の自己炎症性疾患または病状である、態様77に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
79．前記重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がNLRC4突然変異によって引き起こされる、態様78に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
80．前記重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状がXIAP欠損症を伴う、態様78に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
81．前記XIAP欠損症がXIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされる、態様80に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
82．XIAP／BIRC4における突然変異によって引き起こされるX連鎖性リンパ球増殖性症候群2（XLP2）の処置のための、態様80または態様81に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
83．XIAP／BIRC4の突然変異によって引き起こされる一遺伝子XIAP欠損症を伴う重度の早期発症型血球貪食性リンパ組織球症／MAS（HLH／MAS）の処置のための、態様82に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
84．XIAP欠損症によって引き起こされるかまたはそれを伴う、腸炎、特にクローン様腸炎の処置のための、態様80に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
85．XIAP欠損症を患う患者の、ウイルス感染が起こる前または抗ウイルス薬による処置を通じてのウイルス排除後の、ウイルス感染、特にEBVおよび／またはCMVの感染に対する感受性を低下させるための、態様80に記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
86．前記重度の全身性炎症を伴う自己炎症性疾患または病状に高レベルのIL-18および遊離IL-18が付随する、態様75〜85のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
87．処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、プレドニゾン；合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）、免疫抑制薬および生物学的免疫抑制薬からなる群より選択される1つまたは複数の化合物に曝露されているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、態様75〜82のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
88．前記組成物がIL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まない、IL-18阻害剤または前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
89．哺乳動物、特にヒトにおける処置のための、IL-18阻害剤または前記の態様のいずれか1つに記載の使用のための組成物。
90．前記IL-18阻害剤または組成物が、それを必要とする対象に対して、1日当たり複数回用量、週当たり複数回用量、または月当たり複数回用量で投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
91．前記IL-18阻害剤または組成物が、週当たり1回用量、週当たり2回用量、週当たり3回用量、週当たり4回用量で投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
92．前記IL-18阻害剤または組成物が24時間毎〜48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
93．単回用量が0.5mg IL-18阻害剤／kg体重〜10mg IL-18阻害剤／kg体重、特に1mg IL-18阻害剤／kg体重〜8mg IL-18阻害剤／kg体重、特に2mg IL-18阻害剤／kg体重〜6mg IL-18阻害剤／kg体重、特に1mg IL-18阻害剤／kg体重〜5mg IL-18阻害剤／kg体重を含む、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
94．0.5mg IL-18阻害剤／kg体重〜5mg IL-18阻害剤／kg体重の単回用量が24時間毎または48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
95．1mg IL-18阻害剤／kg体重の単回用量が48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
96．前記IL-18阻害剤がIL-18BP、特にヒトIL-18BP、特に組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）である、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
97．前記ヒトIL-18BPが、ヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：389として示されたアイソフォームcから選択される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤または組成物。
98．ヒトIL-18BPアイソフォームaまたはヒトIL-18BPアイソフォームaを含む組成物が、1mg IL-18BP／kg体重の単回用量で48時間毎に投与される、前記の態様のいずれか1つに記載の使用のためのIL-18阻害剤、特にIL-18BP、または組成物。
99．小児の自己炎症性疾患または病状、特にMAS様小児疾患または病状、および／または前記疾患または病状に付随する症状の処置のための方法であって、そのような疾患または病状を患う対象に対して、IL-18阻害剤またはIL-18阻害剤を含む組成物を投与する段階を含む方法。
100．前記IL-18阻害剤がIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体であり、組成物が前記IL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む、態様99に記載の方法。
101．小児の自己炎症性疾患または病状が、態様77〜86のいずれか1つに列挙された疾患または病状の1つである、態様98または態様100に記載の方法。
102．IL-18阻害剤、特にIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体、およびIL-18阻害剤、特にIL-18BPまたはその活性断片もしくは変異体を含む組成物が、態様90〜94のいずれか1つに提示された頻度および／または投与量で投与される、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
103．処置しようとする対象が哺乳動物またはヒトである、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
104．前記の態様のいずれか1つに列挙されたIL-18阻害剤が、IL-18BP、特にヒトIL-18BPであり、特にヒトIL-18BPのアイソフォームa、b、cおよびd、特にアイソフォームa、特にアイソフォームc、特に図12に示されたアイソフォームa、b、cまたはd、中でも特に図12にSEQ ID NO：7として示されたIL-18BPのアイソフォームa、または図12にSEQ ID NO：389として示されたアイソフォームcから選択される、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
105．ヒトIL-18BPアイソフォームaまたはヒトIL-18BPアイソフォームaを含む組成物が、1mg IL-18BP／kg体重の単回用量で48時間毎に投与される、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
106．処置しようとする対象が、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、プレドニゾン；合成性疾患修飾性抗リウマチ薬（sDMARD）、免疫抑制薬および生物学的免疫抑制薬からなる群より選択される1つまたは複数の化合物に曝露されているが、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない、態様99〜101のいずれか1つに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０３５３】
【図１】個々の敗血症患者における総IL-18と遊離IL-18の比較。出典はNovick et al 2001による。敗血症患者の入院時の血清中の遊離IL-18のレベル（●）を、IL-18およびIL-18BPaが1：1の複合体を形成すること、および算出KDが400pMであることを考慮に入れて、総IL-18（○）およびIL-18BPaの濃度に基づいて算出した。各縦線は、個々の血清試料における総IL-18と遊離IL-18を結んでいる。上記のELISAアッセイは、Taniguchi et al 1997 1によって開発された抗体の対、すなわち抗体125-2Hを一次／捕捉抗体として用い、159-12Bを二次／現像抗体として用いて行っている。
【図２】抗体125-2Hおよび159-12Bによる総IL-18の検出。このデータはどちらの抗体も総IL-18を定量しうることを示している。
【図３】IL-18BPレベルの関数としての400pg／ml IL-18の滴定。
【図４】1）空気曝露、2）タバコ煙（TS）、3）p[I:C] のみ、4）p[I:C] と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ（増悪の誘導）、の後の5日目時点での肺気道腔におけるマウスIL-18の誘導。点線は検出下限を示している。統計分析はいずれも独立t検定を用いて行った。
【図５】1）空気曝露、2）タバコ煙（TS）、3）p[I:C]のみ、4）p[I:C] と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ（増悪の誘導）、5〜7）1、3または10mg／kgのいずれかでのIL-18BP投与下におけるp[I:C]と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ、8）10mg／kgでのデキサメタゾン投与、の後の5日目時点でのマウス肺気道腔における総細胞浸潤の阻害。統計分析はいずれも独立t検定を用いて行った。
【図６】1）空気曝露、2）タバコ煙（TS）、3）p[I:C]のみ、4）p[I:C] と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ（増悪の誘導）、5）10mg／kgでのIL-18BP投与下におけるp[I:C]と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ、6）10mg／kgでのデキサメタゾン投与、の後の5日目時点でのマウス肺気道腔における総細胞浸潤の阻害。統計分析はANOVA検定（Sidakの事後検定）を用いて行った。
【図７】IL-18BPによる好中球浸潤の阻害。1）空気曝露、2）タバコ煙（TS）、3）p[I:C]のみ、4）p[I:C] と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ（増悪の誘導）、5〜7）1、3または10mg／kgのいずれかでのIL-18BP投与下におけるp[I:C]と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ、8）10mg／kgでのデキサメタゾン投与、の後の5日目時点でマウス肺気道腔における好中球浸潤をモニターした。統計分析はANOVA検定（Sidakの事後検定）を用いて行った。
【図８】IL-18BPによる好中球浸潤の阻害。1）空気曝露、2）タバコ煙（TS）、3）p[I:C]のみ、4）p[I:C] と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ（増悪の誘導）、5）10mg／kgでのIL-18BP投与下におけるp[I:C]と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ、6）10mg／kgでのデキサメタゾン投与、の後の5日目時点で、マウス肺気道腔における好中球浸潤をモニターした。統計分析はANOVA検定（Sidakの事後検定）を用いて行った。
【図９】IL-18BPによるG-CSF経路の阻害。1）空気曝露、2）タバコ煙（TS）、3）p[I:C]のみ、4）p[I:C] と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ（増悪の誘導）、5〜7）1、3または10mg／kgのいずれかでのIL-18BP投与下におけるp[I:C]と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ、8）10mg／kgでのデキサメタゾン投与、の後の5日目時点で、マウス肺気道腔におけるG-CSFの存在（pg／ml）をELISAによってモニターした。点線は検出下限を示している。統計分析はStudentのt検定を用いて行った。
【図１０】IL-18BPによる体重減少の減弱化。1）空気曝露、2）タバコ煙（TS）、3）p[I:C]のみ、4）p[I:C] と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ（増悪の誘導）、5）10mg／kgでのIL-18BP投与下におけるp[I:C]と4日目時点でのタバコ煙との組み合わせ、7）10mg／kgでのデキサメタゾン投与、の後の5日目時点で、マウスの体重減少をモニターした。統計分析はANOVA検定（Sidakの事後検定）を用いて行った。
【図１１】抗体131B4-2の可変重鎖（VH）および可変軽鎖（VK）のアミノ酸配列を示している。Kabat番号付け方式によって決定して、それぞれの配列に下線を施すことにより、相補性決定領域CDR 1、CDR 2およびCDR 3を特定している。左から右の順に、示されたVH配列およびVK配列のそれぞれにおける第1の下線を付した太字の配列はCDR1を表し、第2の下線を付した太字の配列はCDR 2を表し、第3の下線を付した太字の配列はCDR 3を表す。
【図１２】IL-18BPのアイソフォームa、b、c、およびdのアミノ酸配列を示す。
【０３５４】
配列
2018513116.tif 000002
2018513116.tif 000003
2018513116.tif 000004
2018513116.tif 000005
2018513116.tif 000006
2018513116.tif 000007
SEQ ID NO 153：Chothiaによる抗体107C6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 154：Chothiaによる抗体107C6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 155：Chothiaによる抗体107C6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 156：Chothiaによる抗体107C6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 157：Chothiaによる抗体107C6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 158：Chothiaによる抗体107C6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 159：Chothiaによる抗体108F8 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 160：Chothiaによる抗体108F8 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 161：Chothiaによる抗体108F8 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 162：Chothiaによる抗体108F8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 163：Chothiaによる抗体108F8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 164：Chothiaによる抗体108F8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 165：Chothiaによる抗体109A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 166：Chothiaによる抗体109A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 167：Chothiaによる抗体109A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 168：Chothiaによる抗体109A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 169：Chothiaによる抗体109A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 170：Chothiaによる抗体109A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 171：Chothiaによる抗体111A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 172：Chothiaによる抗体111A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 173：Chothiaによる抗体111A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 174：Chothiaによる抗体111A6 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 175：Chothiaによる抗体111A6 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 176：Chothiaによる抗体111A6 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 177：Chothiaによる抗体111A6 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 178：Chothiaによる抗体111A6 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 179：Chothiaによる抗体111A6 VK配列2 CDR3
SEQ ID NO 180：Chothiaによる抗体131B4 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 181：Chothiaによる抗体131B4 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 182：Chothiaによる抗体131B4 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 183：Chothiaによる抗体131B4 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 184：Chothiaによる抗体131B4 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 185：Chothiaによる抗体131B4 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 186：Chothiaによる抗体131B4 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 187：Chothiaによる抗体131B4 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 188：Chothiaによる抗体131B4 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 189：Chothiaによる抗体131B4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 190：Chothiaによる抗体131B4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 191：Chothiaによる抗体131B4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 192：Chothiaによる抗体131E8 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 193：Chothiaによる抗体131E8 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 194：Chothiaによる抗体131E8 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 195：Chothiaによる抗体131E8 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 196：Chothiaによる抗体131E8 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 197：Chothiaによる抗体131E8 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 198：Chothiaによる抗体131E8 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 199：Chothiaによる抗体131E8 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 200：Chothiaによる抗体131E8 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 201：Chothiaによる抗体131E8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 202：Chothiaによる抗体131E8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 203：Chothiaによる抗体131E8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 204：Chothiaによる抗体131H1 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 205：Chothiaによる抗体131H1 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 206：Chothiaによる抗体131H1 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 207：Chothiaによる抗体131H1 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 208：Chothiaによる抗体131H1 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 209：Chothiaによる抗体131H1 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 210：Chothiaによる抗体131H1 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 211：Chothiaによる抗体131H1 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 212：Chothiaによる抗体131H1 VK配列2 CDR3
SEQ ID NO 213：Chothiaによる抗体132H4 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 214：Chothiaによる抗体132H4 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 215：Chothiaによる抗体132H4 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 216：Chothiaによる抗体132H4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 217：Chothiaによる抗体132H4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 218：Chothiaによる抗体132H4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 219：Chothiaによる抗体133A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 220：Chothiaによる抗体133A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 221：Chothiaによる抗体133A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 222：Chothiaによる抗体133A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 223：Chothiaによる抗体133A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 224：Chothiaによる抗体133A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 225：Chothiaによる抗体131B4-2 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 226：Chothiaによる抗体131B4-2 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 227：Chothiaによる抗体131B4-2 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 228：Chothiaによる抗体131B4-2 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 229：Chothiaによる抗体131B4-2 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 230：Chothiaによる抗体131B4-2 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 231：Kabatによる抗体107C6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 232：Kabatによる抗体107C6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 233：Kabatによる抗体107C6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 234：Kabatによる抗体107C6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 235：Kabatによる抗体107C6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 236：Kabatによる抗体107C6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 237：Kabatによる抗体108F8 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 238：Kabatによる抗体108F8 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 239：Kabatによる抗体108F8 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 240：Kabatによる抗体108F8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 241：Kabatによる抗体108F8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 242：Kabatによる抗体108F8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 243：Kabatによる抗体109A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 244：Kabatによる抗体109A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 245：Kabatによる抗体109A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 246：Kabatによる抗体109A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 247：Kabatによる抗体109A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 248：Kabatによる抗体109A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 249：Kabatによる抗体111A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 250：Kabatによる抗体111A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 251：Kabatによる抗体111A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 252：Kabatによる抗体111A6 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 253：Kabatによる抗体111A6 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 254：Kabatによる抗体111A6 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 255：Kabatによる抗体111A6 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 256：Kabatによる抗体111A6 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 257：Kabatによる抗体111A6 VK配列2 CDR3
SEQ ID NO 258：Kabatによる抗体131B4 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 259：Kabatによる抗体131B4 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 260：Kabatによる抗体131B4 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 261：Kabatによる抗体131B4 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 262：Kabatによる抗体131B4 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 263：Kabatによる抗体131B4 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 264：Kabatによる抗体131B4 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 265：Kabatによる抗体131B4 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 266：Kabatによる抗体131B4 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 267：Kabatによる抗体131B4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 268：Kabatによる抗体131B4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 269：Kabatによる抗体131B4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 270：Kabatによる抗体131E8 VH配列1 CDR1
SEQ ID NO 271：Kabatによる抗体131E8 VH配列1 CDR2
SEQ ID NO 272：Kabatによる抗体131E8 VH配列1 CDR3
SEQ ID NO 273：Kabatによる抗体131E8 VH配列2 CDR1
SEQ ID NO 274：Kabatによる抗体131E8 VH配列2 CDR2
SEQ ID NO 275：Kabatによる抗体131E8 VH配列2 CDR3
SEQ ID NO 276：Kabatによる抗体131E8 VH配列3 CDR1
SEQ ID NO 277：Kabatによる抗体131E8 VH配列3 CDR2
SEQ ID NO 278：Kabatによる抗体131E8 VH配列3 CDR3
SEQ ID NO 279：Kabatによる抗体131E8 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 280：Kabatによる抗体131E8 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 281：Kabatによる抗体131E8 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 282：Kabatによる抗体131H1 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 283：Kabatによる抗体131H1 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 284：Kabatによる抗体131H1 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 285：Kabatによる抗体131H1 VK配列1 CDR1
SEQ ID NO 286：Kabatによる抗体131H1 VK配列1 CDR2
SEQ ID NO 287：Kabatによる抗体131H1 VK配列1 CDR3
SEQ ID NO 288：Kabatによる抗体131H1 VK配列2 CDR1
SEQ ID NO 289：Kabatによる抗体131H1 VK配列2 CDR2
SEQ ID NO 290：Kabatによる抗体131H1 VK配列2 CDR3
SEQ ID NQ 291：Kabatによる抗体132H4 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 292：Kabatによる抗体132H4 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 293：Kabatによる抗体132H4 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 294：Kabatによる抗体132H4 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 295：Kabatによる抗体132H4 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 296：Kabatによる抗体132H4 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 297：Kabatによる抗体133A6 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 298：Kabatによる抗体133A6 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 299：Kabatによる抗体133A6 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 300：Kabatによる抗体133A6 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 301：Kabatによる抗体133A6 VK配列 CDR2
SEQ ID NO 302：Kabatによる抗体133A6 VK配列 CDR3
SEQ ID NO 303：Kabatによる抗体131B4-2 VH配列 CDR1
SEQ ID NO 304：Kabatによる抗体131B4-2 VH配列 CDR2
SEQ ID NO 305：Kabatによる抗体131B4-2 VH配列 CDR3
SEQ ID NO 306：Kabatによる抗体131B4-2 VK配列 CDR1
SEQ ID NO 307：Kabatによる抗体131B4-2 VK配列 CDR2
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SEQ ID NO 379：抗体133A6 VK配列 CDR2のCDR区域
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SEQ ID NO 386：抗体131B4-2 VK配列 CDR3のCDR区域
SEQ ID NO 387：抗体131B4-2 VH可変ドメイン配列
SEQ ID NO 388：IL-18BPアイソフォームbのアミノ酸配列
SEQ ID NO 389：IL-18BPアイソフォームcのアミノ酸配列
SEQ ID NO 390：IL-18BPアイソフォームdのアミノ酸配列
【実施例】
【０３５５】
A．遊離IL-18と複合体IL-18／IL-18BPの検出の比較
1．患者におけるIL-18検出の概要
患者におけるヒトIL-18定量は、総IL-18（遊離型およびIL-18BP複合体の両方）を検出するELISAアッセイを用いて行う。ELISAは市販の抗体で構成される（以下の表1参照）。最も一般的なELISAアッセイは、Taniguchi et al 1997によって開発され、種々の供給元によって販売されている抗IL-18抗体の対、すなわち、モノクローナルマウス抗体125-2Hを一次／捕捉抗体として用い、モノクローナルラット159-12Bを二次／現像抗体として用いて行う。
【０３５６】
（表１）ヒト患者におけるIL-18定量を報告している科学刊行物
2018513116.tif 000008
2018513116.tif 000009
【０３５７】
2．遊離IL-18レベルの推定
現在までのところ、遊離IL-18のレベルを測定した報告はない。遊離IL-18の推定は、Novick et al 2004（下記参照）によって記載された計算を用いる外挿によって行う。このデータは、ヒトにおけるIL-18およびIL-18BPのレベルを比較している。これらの研究において、研究者らは市販のモノクローナル抗IL-18抗体125-2Hおよび159-12Bの対を用いており、抗体125-2Hは捕捉用に用いられ、IL-18／IL-18BP複合体と結合することが知られている（Argiradi et al 2009）。患者血清中の遊離IL-18を算出するためには、IL-18抗体の結合が可逆的であると仮定した上で、それらに質量作用の法則を当てはめた。算出は以下の通りに行う：
KD＝0.4nM＝（[IL-18]×[IL-18BP]）／[IL-18-IL18BP]
または[IL-18]（nM）＝（0.4×[IL-18-IL18BP]）／[IL-18BP]
式中、
IL-18-IL-18BPは複合体である
解離定数はKim et al 2000により算出、KD＝0.4nM
複合体IL-18-IL-18BPにおける化学量論性は1：1である
IL-18の濃度は電気化学発光によって決定される
IL-18BPの濃度はELISAによって決定される
【０３５８】
重要なこととして、著者らが、遊離IL-18と総IL-18との間に患者間で大きなばらつきがあり、それはIL-18とIL-18BPとの比を反映しないことを見いだしたことに留意されたい。興味深いことに、このIL18／IL-18BP比は、引用した刊行物には報告されていない。その上、これらの抗IL18抗体は、遊離IL-18と複合体型のIL-18／IL-18BPとを識別することができない。さらに、Novick et al 2001によって記載されているように、これらの抗IL-18BP抗体、それぞれモノクローナル抗体582.10および657.27は、IL-18BPとIL-18との間の相互作用を遮断しないことが報告されていることから、IL-18BP遊離型を検出しないが総IL-18BPは検出する。その結果として、IL-18BPの濃度を用いる遊離IL-18の算出は正確性を欠く。しかしながら期待が持てることに、このデータのばらつきは、IL-18BPと結合するIL-18の領域を特異的に標的とする抗体を組み合わせたより適切なアッセイによって遊離IL-18の検出を改善しうる可能性があることを示している。
【０３５９】
3．一般的に用いられている市販の抗体が遊離IL-18を検出しないことの確認
11種の市販の抗IL-18モノクローナル抗体を、それらがIL-18のIL-18BPとの相互作用を妨げる能力に関して試験した。以下のデータは、それが起こらず、試験した抗体はいずれもIL-18とIL-18BPとの間の相互作用の部位と結合しないことを実証している。その結果として、ヒト試料における遊離IL-18の検出のためには、例えば、IL-18BPに対するIL-18の結合部位／エピトープを標的とする特別なデザインおよびアプローチが必要となる。
【０３６０】
一般的に用いられている125-2H抗体および159-12B抗体を、捕捉抗体および現像抗体としての双方に関して試験した（図2参照）。このデータは、いずれの抗体もIL-18BPに対するIL-18エピトープを認識せず、その結果、総IL-18（遊離型およびIL-18BPとの複合体の両方）の定量のみが得られることを示している。
【０３６１】
抗体125-2Hおよび159-12Gと並行して、他の9種の市販のモノクローナル抗体についても、上記と同じ条件下で遊離IL-18を検出する能力に関して試験した。上記の通り、この種の抗体は生物試料中の遊離IL-18を検出するのに役立つと考えられる。試験した市販の抗体の一覧を、以下の表2に示す。
【０３６２】
（表２）試験したモノクローナル抗IL-18抗体
2018513116.tif 000010
【０３６３】
収集されたデータは、これらの市販の抗体がいずれも、遊離IL-18と、それとIL-18BPとの複合体を識別できなかったことを示している。
【０３６４】
4．遊離IL-18を検出するためのELISAの構成
4.1  IL-18BPによる遊離IL-18の捕捉
SEQ ID NO: 7に示す組換えヒトIL-18BP（r-hIL-18BP）ならびに30%未満のIL-18BPのN末端および／またはC末端の欠失変異体を含有する適切な容量のリン酸緩衝食塩液で、マイクロプレートウェルをコーティングする。r-hIL-18BPについては下記6.6.1項で説明する。精製プロトコールは6.6.2項で説明する。プレートを4℃である期間にわたってインキュベートし、続いてウシ血清アルブミンまたは他の適切なブロッキング剤を含有するブロッキング緩衝液によって安定化する。反応が完了したところで、マイクロプレートを封止して、遊離IL-18の検出のために用いるまで4℃で貯蔵する。室温での貯蔵が可能となるようにマイクロプレートを安定化溶液中で乾燥させ、その後にアッセイが必要となった時点で水和によって再構成することもできる。
【０３６５】
一例として、最終反応容量が100μlの場合には、まず80μlのビオチン／抗体コンジュゲートを投入する。遊離IL-18を含有する試料または生体液を、IL-18BPをコーティングしたマイクロプレートによって検査する。その後に、生体液または標準物質を含有する容量20μlの試料を各マイクロプレートウェルに投入する。非希釈性または希釈性の生体液としては、血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞、腺、粘膜または組織分泌物、生検、均質化組織が可能であるが、これらには限定されない。遊離IL-18標準物質の濃度は4.2pg／ml〜3000pg／mlの範囲とする。標準物質および諸濃度は、市販の組換えヒトIL-18から調製する。プレートを封止し、続いて遊離IL-18の捕捉のために穏やかに振盪しながらインキュベートする。数分から数時間までの範囲に及ぶ適した期間にわたって、室温、37℃または試料および試薬の安定性に影響しない他の温度で反応を行わせる。マイクロプレートウェルを適切な緩衝液によって十分に洗浄し、続いて100μlの現像用緩衝液混合物を各ウェルに添加する。現像用混合物は、ストレプトアビジンと結合させたペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼなどの酵素を含有する。マイクロプレートウェルを封止して、数分から数時間までの範囲に及ぶ適した期間にわたって、室温、37℃または試料および試薬の安定性に影響しない他の温度で反応を行わせる。続いて、その結果として起こる反応を、生成された試薬の吸光度または蛍光に応じた適切なナノメートル波長でマイクロプレートリーダーを用いてモニターする。
【０３６６】
4.2  抗IL-18抗体による遊離IL-18の捕捉
マイクロプレートウェルを、本発明の抗体を含有する適切な容量のリン酸緩衝食塩液によってコーティングする。プレートを4℃である期間にわたってインキュベートし、続いてウシ血清アルブミンまたは他の適切なブロッキング剤を含有するブロッキング緩衝液によって安定化する。反応が完了したところで、マイクロプレートを封止して、遊離IL-18の検出のために用いるまで4℃で貯蔵する。室温での貯蔵が可能となるようにマイクロプレートを安定化溶液中で乾燥させ、その後にアッセイが必要となった時点で水和によって再構成することもできる。
【０３６７】
一例として、最終反応容量が100μlの場合には、まず80μlのビオチン／抗体コンジュゲートを投入する。遊離IL-18を含有する試料または生体液を、IL-18BPをコーティングしたマイクロプレートによって検査する。その後に、生体液または標準物質を含有する容量20μlの試料を各マイクロプレートウェルに投入する。非希釈性または希釈性の生体液としては、血清、尿、涙液、唾液、胆汁、汗、発散物または呼気、痰、気管支肺胞液、皮脂、細胞、腺、粘膜または組織分泌物、生検、均質化組織が可能であるが、これらには限定されない。遊離IL-18標準物質の濃度は4.2pg／ml〜3000pg／mlの範囲とする。標準物質および諸濃度は、市販の組換えヒトIL-18から調製する。プレートを封止し、続いて遊離IL-18の捕捉のために穏やかに振盪しながらインキュベートする。数分から数時間までの範囲に及ぶ適した期間にわたって、室温、37℃または試料および試薬の安定性に影響しない他の温度で反応を行わせる。マイクロプレートウェルを適切な緩衝液によって十分に洗浄し、続いて100μlの現像用緩衝液混合物を各ウェルに添加する。現像用混合物は、ストレプトアビジンと結合させたペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼなどの酵素を含有する。マイクロプレートウェルを封止して、数分から数時間までの範囲に及ぶ適した期間にわたって、室温、37℃または試料および試薬の安定性に影響しない他の温度で反応を行わせる。続いて、その結果として起こる反応を、生成された試薬の吸光度または蛍光に応じた適切なナノメートル波長でマイクロプレートリーダーを用いてモニターする。
【０３６８】
4.3  IL-18BPレベルの関数としての遊離IL-18の滴定
遊離IL-18が検出不能になる時点を明らかにする目的で、一定量の組換えIL-18を、ウェル毎に規定される種々の量のIL-18BPの関数として滴定した。5％ BSAを加えた400pg／mL IL-18のPBS溶液に対して、0〜10,000pg／mLの範囲にわたる規定量のIL-18BPのスパイク投与を行った。IL-18およびIL-18BPの各々の分子量に基づいてモル比を算出した。遊離IL-18の検出は、上記の通りにIL-18に対してIL-18BPを用いるELISAによって行った。図1に提示した収集されたデータは、IL-18BP濃度が、IL-18BP／IL-18のモル比がほぼ15倍でIL-18BPの方が高いことに相当する6000pg／mL以上である場合に、400pg／mLのIL-18検出がほぼバックグラウンドの検出レベルであることを示している。対照的に、モル比が15よりも小さい場合には、遊離IL-18を容易に検出することができる。
【０３６９】
4.4  ヒトIL-18とIL-18BPとの間の解離定数（KD）の算出修正
4.4.1  滴定によるKDの算出
文献では、BIAcore測定に基づいて、KDが400pMであると報告されている（Kim et al 2000 8）。しかし、上記の結果を受けて、上記のELISA構成を用いてKDを修正した。10pMのIL-18の滴定を、a）内因性IL-18BPを枯渇させた健常志願者血清、またはb）5％ BSAを加えたPBSのいずれかにおいて、IL-18BPの濃度を高めながら行った（60pM〜3nM）。この遊離IL-18 ELISAを、総IL-18および総IL-18BPに関する市販のアッセイに加えることにより、固相のBIAcore法によるデータよりも体液中のIL-18のその結合タンパク質に対する親和性をより良く反映するはずである、溶液中でのKDの決定が可能になる。結果の例を表3に公開している。
【０３７０】
（表３）1.87nMのIL-18BPを含有する血清中または5％ BSA溶液中でのIL-18の滴定
2018513116.tif 000011
KDは以下の式に基づいて算出した。
KD＝[遊離IL-18]×[遊離IL-18BP] ／[IL-18／IL-18BP複合体]
[遊離IL-18BP]＝[総IL-18BP]‐[遊離IL-18]
[IL-18／IL-18BP複合体]＝[総IL-18]‐[遊離IL-18]
結果：KD＝50pM（血清希釈物）；35pM（5％ BSA希釈物）
【０３７１】
滴定の結果から、血清希釈物および5％ BSAを加えたPBSにおけるKDがそれぞれ50pMおよび35pMであることが示される。ヒトIL-18BPとIL-18との間のKDの以前の推定値とは対照的に、新たに算出されたKDは、Kim et al 2000によって報告された400pMというKDに基づく遊離IL-18の以前の推定値が不正確であったことを示している。
【０３７２】
4.4.2 BIAcoreによるKDの推定
上記のKD結果を滴定によって得た後に、本発明者らは、BIAcoreチップに対してIL-18BPを結合させることからなる、より単純なBIAcore構成を用いて、IL-18に対するIL-18BPの結合親和性を検査し、続いてIL-18に対するその親和性を検査した。この方法の構成は、モノクローナル抗体を有するBIAcoreチップにIL-18を結合させた後にIL-18BPに対する抗体-IL-18複合体の親和性を検査した、Kim et al 2000 8のものとは反対である。重要なこととして、新たなBIAcore構成からは上記の滴定の所見に完全に適合するデータが収集され、すなわち、KDは20〜30pMの範囲であった。このデータは以下の表4に提示されている。
【０３７３】
（表４）ヒトIL-18に対するヒトIL-18BPの親和性の新たなBIAcore推定値
2018513116.tif 000012
【０３７４】
4.5  IL-18BPを含有する血清中または5％ BSA溶液中にスパイク投与したIL-18の滴定
ヒト血清は、内因性IL-18およびIL-18BPと複合体化したIL-18を、それぞれng／mLおよびpg／mLのレベルというかなり高いレベルで含む。その両方を市販の抗体によって検出することができる。しかし、遊離IL-18の検出に利用しうる市販のアッセイは存在しない。上記のELISA構成を遊離IL-18の検出に関して検証するために、本発明者らは、検出レベルを見いだす目的で、組換えヒトIL-18をヒト血清中にスパイク投与した。そのために、35ng／mLの内因性IL-18BPを含有する血清、または5％ BSAおよび35ng／mLのIL-18BPを加えたPBS溶液のいずれかに、ナノグラム単位のIL-18をスパイク投与した。その結果生じた遊離IL-18を、上記のELISA手順によってモニターした。結果は以下の表5に提示されている。
【０３７５】
（表５）35ng／mlのIL-18BPを含有する血清または5％ BSAにおける、スパイク投与したIL-18の検出
2018513116.tif 000013
【０３７６】
4.6  成人発症型スティル病を患う患者由来の血清中の遊離IL-18の検出
総IL-18のレベルがかなり低かった上記の適応症による結果を受けて、かつそれとの対比として、本発明者らは、血清中の総IL-18レベルが上昇していることが知られている成人発症型スティル病患者の試料を検査した（Kawashima et al 2001およびChen et al 2004）。Kawashima et al 2001および他所によって記載されているように、総IL-18血清レベルの上昇は、a）発熱、関節痛、関節炎、軟骨損傷、b）フェリチンのレベルが高いこと、およびc）肝酵素（LDH）のレベルが高いことといった、成人発症型スティル病の活動性と相関する。上記のELISA構成の恩恵により、本発明者らは、成人発症型スティル病患者における遊離IL-18レベルを初めて報告した（表6参照）。検査した他の適応症の場合と同様に、算出された遊離IL-18レベルは、検出された遊離IL-18レベルとは対応しなかった。収集されたデータからは、患者の少なくとも70％が遊離IL-18に関して陽性であることが示されている。
【０３７７】
（表６）AoSD患者の血清中および滑液中での遊離IL-18の検出
2018513116.tif 000014
*：バックグラウンドシグナルと同等のレベル
**：検出下限と同等のレベル
-：検出不能、バックグラウンドシグナルと同等のレベル
【０３７８】
5．結論
刊行物および上記の実験構成の双方におけるデータは、市販のモノクローナル抗体は総IL-18を検出するが、遊離IL-18は検出しないことを実証している。その上、IL-18を定量するために最も一般的に用いられている抗体、すなわち125-2Hおよび159-12Bは、総IL-18も同様に検出することが確かめられた。
【０３７９】
質量作用の法則を用いた遊離IL-18の推定は、興味深いアプローチである。しかしながら、得られたエラーバーが大きかったことからみて、臨床的モニタリングにおけるその使用は支持されない。さらに、抗IL-18BP抗体は総IL-18BPを検出するが、遊離型は検出しない。その結果として、IL-18BPの濃度を用いた遊離IL-18の算出は正確性を欠くことになる。
【０３８０】
IL-18BPに対するIL-18の結合部位を標的とすることによって遊離IL-18を定量するという提唱されるアプローチは、質量作用の法則による外挿定量よりも適切であるように思われ、より正確であることが初めて実証された。しかも、IL-18BPの親和性は、Kim et al 2000によって報告されたよりも高く、KDは血清中で50pM付近であり、新たなBIAcore構成を用いると20〜30pMであるという範囲であった。
【０３８１】
6．成人発症型スティル病（AoSD）の患者におけるIL-18BPの投与
6.1  目的
主目的：AoSD患者におけるr-hIL-18BPの安全使用について評価すること。
副次的目的：臨床的有効性および有効性の検査上の／生物学的なエビデンスを評価すること。
【０３８２】
6.2  患者の数
患者30人
【０３８３】
6.3  組み入れ基準
・活動性疾患を有し、山口基準（補遺2参照）の存在に基づいてAoSDと診断された18歳およびそれを上回る患者。以下に述べる許容される処置の継続の有無は無関係とした。
・活動性疾患を有する患者を、彼らがスクリーニング受診時に山口基準の大項目（補遺2参照）のうち少なくとも2つを呈し、それに加えて少なくとも発熱または炎症マーカーの上昇（CRPが10mg／L以上、および／または赤血球沈降速度ESRが28mm／時以上）のいずれかを呈するならば考慮に入れる。
・NSAID、プレドニゾン（少なくとも5mg／日）に1カ月以上）および／または合成性sDMARD（用量が少なくとも10mg／週のメトトレキサート）に3カ月以上曝露されていて、処置に対して応答を示さないか、または処置に対して不完全応答しか示さない患者。
・スクリーニング、V3、V4、V5およびV6時の妊娠検査が陰性であった出産可能な女性で、試験期間中および処置終了から1カ月後までの非常に有効な避妊の勧めに同意した者。非常に有効とみなされる避妊方法は以下のいずれかである：排卵の阻害を伴う併用（エストロゲンおよびプロゲストーゲンを含有する）ホルモン避妊、排卵の阻害を伴うプロゲストーゲンのみのホルモン避妊、子宮内避妊具（IUD）、子宮内ホルモン放出システム（IUS）、両側卵管閉塞術、パートナーの精管切除術、または性行為抑制。
月経期遅延（月経の間隔が1カ月を上回る）の各例には、妊娠していないことの確認を強く推奨する。この推奨は、月経周期が稀であるかまたは不規則である出産可能な女性にも適用される。
試験後の避妊期間については、r-hIL-18BPの半減期中央値がほぼ40時間であることを考慮に入れると、半減期5回分は200時間の長さに相当する。安全側に立つことを目的として、4週間の試験後避妊期間が推奨される。
・患者は、r-hIL-18BP処置中に一定用量の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、プレドニゾン（（少なくとも5mg／日の）一定用量のプレドニゾン、およびsDMARDによる処置を継続することができる（メトトレキサートは少なくとも10mg／週の用量）。特に、プレドニゾン処置のベースラインレベルを維持すること、または漸減すること（患者の改善を理由として）ができ、処置中にプレドニゾン増量の必要があれば処置不成功について考慮する。
・書面によるインフォームドコンセントについて理解することができ、署名する意向がある。
・生物製剤による過去の処置については、以下の休薬期間を考慮すれば許容される：アナキンラについては1週間、エタネルセプトについては2週間、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、トシリズマブ、アバタセプトについては6週間、インフリキシマブについては8週間。過去のリツキシマブ投与については6カ月の休薬およびB細胞数が正常であることを必要といし、カナキヌマブによる処置では6カ月の休薬を必要とする。
【０３８４】
6.4  除外基準
・プレドニゾンまたはsDMARDによる治療から1カ月未満のうちにAoSDの初回エピソードがあった患者
・活動性または慢性の感染症（すなわち、結核（TB）、HIV、HBVおよびHCV）のある患者
・遺伝性免疫不全症を患っている患者
・白血球数が2,500個／mm3未満の患者
・好中球数が1,000個／mm3未満の患者
・生物製剤による同時処置
・十分な妊娠予防策を用いることに同意しない出産可能な女性
・試験への本人の参加終了から最長1カ月後までに非常に有効な避妊方法（定義については上記の組み入れ基準を参照されたい）を用いることに同意しない出産可能な女性
・書面によるインフォームドコンセントを理解することができず、署名に同意しない
・活動性のマクロファージ活性化症候群（MAS）
・命にかかわる何らかの急性または慢性の疾患
癌、ならびに心臓、肝臓、肺および腎臓の不可逆的な臓器不全など（クレアチニンが正常上限の1.5倍を上回らない）
・r-hIL-18BPの開始前に、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、トシリズマブおよびアバタセプトを6週以内に、インフリキシマブを8週以内に、カナキヌマブを6カ月以内に、エタネルセプトを2週以内に、アナキンラを1週以内に投与された患者は試験に組み入れないこととする。リツキシマブを6カ月以内に投与された、かつ／またはB細胞数が持続的に少ない患者は組み入れに適格ではない。
・試験手順を遵守できないと予想される対象
・別の臨床試験に参加しているか、または本試験の開始4週前までに別の臨床試験に参加していた。
・重度の過敏性反応の既往のある患者
【０３８５】
6.5  試験期間
12週間の処置の後に安全性評価のために4週間の経過観察期間をおく。データ管理、統計学的報告および試験報告にはさらに4カ月を要すると考えられる。
【０３８６】
6.6  試験薬
6.6.1  説明
r-hIL-18BPは、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から産生される、アミノ酸164個の可溶性糖タンパク質である。ポリペプチド鎖は、位置21、34、56、59、101および120に位置する6個のシステイン残基を含み、これらは3つのジスルフィド結合対を形成することが理論的に予想される。この分子は、アスパラギン49、64、73および117の箇所に、N-グリコシル化を受ける可能性のある4つの部位を含む。アミノ酸組成に基づいて計算されたr-hIL-18BPの完全長ポリペプチドモイエティーの平均分子量は17.6kD前後である。分子全体の相対分子質量はおよそ50kDaである（グリカンを含む）。
【０３８７】
6.6.2  精製プロトコール
精製工程は、採取した細胞培養上清から遠心処理、ダイアフィルトレーションによって細胞および細胞片を除去し、混合タンクに移すことから始まる。不均質なIL-18BPを含有する採取物を濃縮し、塩基ホウ酸緩衝液に対するダイアフィルトレーションを行う。その後に、塩および細胞培養栄養素を除去するために、IL-18BPをTMAE Hi-Cap陰イオン交換樹脂上に捕捉する。NaClを加えた塩基性ホウ酸緩衝液を用いてIL-18BPを溶出させる。
【０３８８】
2回の接線流濾過段階およびウイルス除去濾過段階を含め、IL-18BPを均質化するための5回のさらなるクロマトグラフィー段階を以下のように行う：
・宿主細胞タンパク質を除去するために、銅で活性化したChelating Sepharose Fast Flow樹脂による固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを通してタンパク質調製物を処理する。タンパク質を酢酸アンモニウムによって溶出させる。
・宿主細胞タンパク質をさらに除去するために、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー溶出液を、MEP HyperCelによる疎水性電荷誘導クロマトグラフィーカラムに対してローディングする。プロピレングリコールを含有するアルカリ性リン酸緩衝液によって、生成物を溶出させる。続いて、IL-18BPを含有する溶出液をダイアフィルトレーションによって濃縮する。
・ダイアフィルトレーションの残余物を希釈して、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）緩衝液によって酸性pHに調整する。その後に、カラム上に保持されている残りの宿主細胞タンパク質を除去するために、フロースルーモードでCM Sepharose Fast Flowカラム上にローディングすることによるイオン交換クロマトグラフィーによって、タンパク質を分離する。非結合画分を四ホウ酸ナトリウムによって塩基性pHに調整する。
・イオン交換クロマトグラフィー段階による画分を、続いて、さらなるポリッシングのために、Phenyl Sepharose Fast Flow上での疎水性相互作用クロマトグラフィーカラムによって分離する。高モル濃度の硫酸アンモニウムを含有するホウ酸緩衝液によってカラムを前平衡化し、硫酸アンモニウムのモル濃度を低下させることによって生成物をカラムから溶出させる。
・その後に、ウイルス粒子が確実に適切に除去されるようにナノ濾過段階を行う。
・最終的なポリッシング段階として、Source 30 RPC樹脂による逆相クロマトグラフィーによって透過液を処理する。生成物の溶出は、TFA 0.1％を加えたアセトニトリル勾配によって達成される。
・均質化されたIL-18BPを含有する溶出液を、限外濾過／ダイアフィルトレーション段階によって濃縮し、最後に貯蔵のために0.22μmフィルターに通して濾過する。
【０３８９】
精製段階はすべて室温で行う。
【０３９０】
得られた最終的な組成物は、IL-18BPのN末端欠失変異体および／またはC末端欠失変異体を実質的に含まず、これら変異体は2％〜8％で含まれるが、10％未満でしか含まれない。
【０３９１】
6.6.3  組成物
この医薬品製剤（組換えヒトインターロイキン18結合タンパク質（rhIL-18BP）は80mgの力価を有すると考えられ、バイアル当たり7mgの塩化ナトリウム、バイアル当たりおよそ1.0mgのリン酸二水素ナトリウム一水和物、バイアル当たりおよそ2.4mgの無水リン酸ナトリウム、pH 7.0に調整するための水酸化ナトリウムおよび85％ O-リン酸、最大1mlの注射用蒸留水を含有する、注射用の滅菌溶液中に調製される。（補遺3参照）。
【０３９２】
1mlの注射容量および80mgの組換え分子を含有するガラスバイアルが投与単位となる。
【０３９３】
6.7  用量／経路のレジメン
80mg、160mgおよび320mg／皮下／週3回（TIW）。
【０３９４】
患者は週3回（TIW）の投与を受ける。80mgコホートは1mlの試験製品の投与を受け、160mg用量コホートの患者はバイアル2本、320mgコホートの患者はバイアル4本の投与を受ける。各バイアル用に別々の2ml使い捨て滅菌シリンジを用いて、1mlの容量を各バイアルから吸い出す。注射前に、バイアルを投与30分前に冷蔵庫から取り出して室温（18〜25℃）にしておく。
【０３９５】
6.7.1  医薬品製剤の選択用量
この病状に関して妥当性が動物モデルは記載されていない。コラーゲン誘発関節炎マウスモデルでは、腹腔内（i.p.）に投与するr-hIL-18BPの実効用量が1mg／Kg体重と決定されている。腹腔内経路による生物学的利用能はほぼ100％である一方で、皮下経路では55％の達成度となることから、係数0.55として皮下用量の調整を計算し、それ故にマウスにおける有効皮下用量は1.82mg／kgになると考えられる。ヒトとマウスの間での解離定数（Kd）の違いを考慮に入れるならば（0.16nM対0.40nM）、2.67倍というさらなる補正因子を導入すべきであろう。以上を総合すると、皮下経路によってr-hIL-18BPにより処置される「ヒト化マウス」に関して予想される薬理学的実効用量は4.85mg／kg前後になる。認められているマウスでのアロメトリック換算係数12.3を用いて（2005 US Guidance "Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"に準拠）、この用量をヒトに移行させると、ヒトでの同等用量は0.39mg／Kgとなり、または70Kgの個体では27.3mgとなる。この手引きは当初、動物での用量を健常志願者に外挿する目的で書かれているものの、その原理を患者に当てはめることも可能である。臨床的有効性の観点からは、20mgの用量を週3回では、RA患者およびPso患者において有効性が示されなかったことを明確にしておくことが重要である。AoSDにおけるIL-18の血中レベルが、上述した2種類の病状において報告されているレベルよりも高いことを考慮すると、そのような用量はAoSD患者でも有効でない可能性が高いと考えられる。結論として、r-hIL-18BPを用いて行われた前臨床試験および過去のヒト試験に基づき、疾患の活動期にあるAoSD患者に対して無効な用量を与えることを避ける目的で、出発用量として80mg TIWを用い、160mgおよび320mgに段階的に進める用量漸増試験を、本臨床試験については提唱する。
【０３９６】
6.7.2  投与経路
製品は、皮下経路によって投与するための溶液として与えられる。ガラスバイアルは過量充填15％として1mlを含有し、実効製品を80mgの用量で有する。160mgコホートおよび320mgコホートの患者は、1mlずつの別々の皮下注射を受ける：160mg用量の場合は1mLの2回の注射、320mg用量の場合は1mLの4回の注射となる。各注射には別々のシリンジを用いなければならない。
【０３９７】
皮下注射の部位は交互とすべきであり、例えば大腿外側、および前腹壁のさまざまな四半部とする。本発明の組成物の単回投与量を構成する別々の注射は、同じ身体部位に投与されるべきであるが、全く同じ注射部位には投与すべきでない。
【０３９８】
6.8  方法
患者を、80mg、160mgまたは320mgの用量が投与される3つのコホートに割り付ける。
・コホート1の患者（n＝10）は、皮下経路によって、80mg RhIL-18BP TIWの注射を受ける。
・最初の患者5人が3週間の処置を完了した後に、データ安全性監視委員会（DSMB）が安全性評価を行う。コホートが2件またはそれを上回る重度または重篤な有害事象（SAE）を示す場合には、DSMBはこの用量での治験を中断するか否かについて判断を下す。DSMBは、最大10人の患者の組み入れを遂行すること、および次の上位用量コホートへ広げることに対して認可を与える。
・コホート2の患者（n＝10）は、皮下経路によって160mg rhIL-18BP TIWの注射を受ける。最初の患者5人が3週間の処置を完了した後に、DSMBが安全性評価を行う。コホートが2件またはそれを上回るSAEを示す場合には、DSMBはこの用量での治験を中断するか否かについて判断を下す。DSMBは、最大10人の患者の組み入れを遂行すること、および次の上位用量コホートへ広げることに対して認可を与える。
・コホート3の患者（n＝10）は、皮下経路によって320mg rhIL-18BP TIWの注射を受ける。最初の患者5人が3週間の処置を完了した後に、DSMBが安全性評価を行う。コホートが2件またはそれを上回るSAEを示す場合には、DSMBはこの用量での治験を中断するか否かについて判断を下す。DSMBは、処置の完了までにさらに5人の患者の組み入れを遂行することに対して認可を与える。
【０３９９】
患者の受診は、第-2週（スクリーニング受診およびICFの署名）、第0週（試験登録受診、処置の開始）、第1週（V2）、第3週（V3）、第6週（V4）、第12週（V5）および第16週（V6）として計画する。処置の終了は12週（V5）とし、患者を安全性および忍容性に関してさらに1カ月の期間にわたって経過観察する（V6）。3週間の処置後に所与の用量に対してノンレスポンダーであり、次の上位用量に漸増した患者については、処置期間を15週間とし、その後に安全性評価のために4週間の経過観察を行う。
【０４００】
6.9  統計学的分析
サンプルサイズは、稀なオーファン疾患において一般的に認められている試験によって定められている。
○ rhIL-18BP処置の安全性および忍容性は、AEの発生率および転帰、定型的な診察および安全性臨床検査によって評価される。
○ AEの発生率は、すべての事象に関して、MedDRA器官別大分類（MedDRA System Organ Class）（SOC）および基本語（Preferred Term, PT）に従い、重症度および試験処置との関係に応じて記載される。
○ 検査パラメーター（血液学および化学）は、計画されたプロトコールの受診を通じて、実測値およびベースラインからの変化に関してまとめられる。加えて、ベースラインと最終非欠測値（final non-missing value）とを比較する変化表（shift table）を作成する。
○ 人口学的特性およびベースライン特性をまとめるには、記述統計量を用いる。3週および12週時点での選択した変数を、対応t検定またはWilcoxon符合付き順位数検定を用いて、ベースライン値と比較する。有効性（重要な副次的評価項目）の主要評価は12週時点とする。
○ 選択した変数について、平均±SEMおよび95％信頼区間を、各々の時点（3週または12週）に関して、入手可能なすべてのデータポイントから計算する。
○ 患者の50％超が処置に対して正の応答を示すならば、用量効果が達成されたとみなす。
○ 処置に対する患者の応答と、ベースラインでの遊離IL-18レベルとの関連について検討する。
○ rhIL-18BPの薬物動態試験は、以下のエンドポイントを含むと考えられる：最高濃度到達時間（tmax）、最高濃度（Cmax）、トラフ濃度、処置の最初の24時間の曲線下面積（AUC 0-24）および排出半減期を、血清中で決定する。薬力学試験では、直接的なPDエンドポイント：遊離IL-18および総IL-18、ならびに間接的PDエンドポイントとして時間および薬物処置に応じたCRPおよびIL-6を考慮に入れる。
【０４０１】
7．COPD増悪マウスモデルにおけるIL-18BPの有効性
本試験の目的は、C57BL／6Jマウスにおける喫煙誘発性肺炎症のポリイノシン：ポリシチジン酸により誘発される増悪に対する、皮下経路によって3種類の用量レベルで投与されたIL-18BPの効果を明らかにすることであった。経口投与した高レベルのデキサメサゾンを、参照薬として試験に含めた。
【０４０２】
7.1  IL-18BP組成物
このIL-18BPは、滅菌注射溶液として投与されるr-hIL-18BPである。実験薬の説明は上記の6.6.1項に提示されている。精製プロトコールの説明は6.6.2項に提示されており、注射溶液の組成は6.6.3項に提示されている。
【０４０３】
7.2  方法の概要：4日間の増悪／タバコ煙マウスモデル
マウスに対して、媒体（PBS）またはIL-18BPのいずれかを投与した。マウスの3群に対して、1日目から4日目までの初回タバコ煙曝露の2時間前に、IL-18BPをそれぞれ1、3または10mg／kgで皮下投与した。マウスに対して、1日2回の各曝露の1時間前に、媒体またはデキサメタゾン（10mg／kg）のいずれかを経口投与した。マウスに対して、4日目の初回の空気曝露またはタバコ煙曝露の2時間前に、肺炎症の増悪を誘導するために、媒体またはポリイノシン：ポリシチジン酸（2mg／kg）のいずれかを鼻腔内投与によって投与した。タバコ煙曝露は、以下の通りに朝および午後に行った：1日目には15分間、2日目には25分間、3日目には30分間、および4日目には30分間。
【０４０４】
マウスの群およびそれらの各々の処置レジメンを表6.1にまとめている。
【０４０５】
（表６．１）タバコ煙マウスモデルに関する処置レジメン
2018513116.tif 000015
TS：タバコ煙；
Veh：媒体；
Dex：デキサメタゾン、
p[I:C]：ポリイノシン：ポリシチジン酸
【０４０６】
上記の投与の後、5日目にマウスに終末麻酔を施した。その後に、血液試料を鎖骨下動脈から採取し（血漿）、さらなる細胞分析およびサイトカイン／メディエーター分析のために、マウスに対して3回×0.4mlのPBSによる気管支肺胞洗浄を行った。気管支肺胞洗浄液の上清を、サイトカイン／メディエーター分析のために-80℃で保存した。BALFから回収した細胞を、Sysmex細胞カウンターを用いて算定した。最後に、収集したデータをStudentのt検定およびANOVA（データが正規性検定に合格した場合にはSidak検定を用い、データが正規性検定に合格しなかった場合にはKruskal Wallis検定を用いた）によって統計的に分析した。
【０４０７】
7.3  4日間の増悪／タバコ煙マウスモデルにおけるIL-18経路活性化の確認
マウスモデルをIL-18経路活性化に関して確認するために、BAL中のマウスIL-18を市販のELISAを用いて検査した。収集したデータにより、肺気道腔におけるIL-18の明らかな誘導が示されている（図5参照）。対照（空気のみ）ではIL-18は検出不能である。興味深いことに、IL-18は煙曝露下でのみ発現され、ポリ[I:C]のみでは有意には誘導されない（検出下限未満）。対照的に、かつ予想された通り、煙とポリ[I:C]との組み合わせでは、BAL中のIL-18はかなり増加し、煙またはポリ[I:C]のいずれかのみよりもはるかに高いレベルになる。
【０４０８】
7.4  増悪／タバコ煙マウスモデルにおける、増悪した炎症のIL-18BPによる減弱化
7.4.1  IL-18BPによる、肺気道腔における総細胞浸潤および炎症増悪の阻害
IL-18BPを投与したマウスでは、炎症増悪の誘導後に肺における総細胞浸潤の有意な減弱化が認められた。3mg／kgおよび10mg／kgのいずれの用量によっても、陽性対照であるデキサメタゾンと比較して統計学的に評価しうる有効性が示された（図5参照）。重要なこととして、このマウスモデルにおいてデキサメタゾンは3mg／kgの用量で有効性の徴候を全く示さなかったことが注目され（データは提示せず）、このことは10mg／kgという高用量のデキサメタゾンがマクロファージ、好酸球およびリンパ球といった特定の細胞種においてアポトーシスを誘導する可能性があることを示している（データは提示せず）。同様の観察所見は、このマウスモデルにおいてロフルミラスト（Roflumilast）［3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド］でも認められ、2.5mg／kgの用量で細胞浸潤阻害の徴候は全く観察されなかった（データは提示せず）。図6は、このマウスモデルにおける炎症増悪阻害に関するIL-18BPの10mg／kgでの明らかでかつ統計学的に意味のある有効性を示している。
【０４０９】
7.4.2  IL-18BPによる、肺気道腔における好中球浸潤の阻害
タバコ煙によって増悪させた肺において、好中球浸潤がIL-18BPによって阻害された。3mg／kgおよび10mg／kgのいずれの用量のIL-18BPによっても、陽性対照であるデキサメタゾンと比較して、統計学的に評価しうる有効性が示された（図7参照）。このマウスモデルの条件下で、10mg／kgの用量のIL-18BPは最も優れた統計学的有効性を有するように思われる（図8参照）。
【０４１０】
7.4.3  IL-18BPによる、肺気道腔における顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）経路の阻害
G-CSFは、好中球前駆細胞および成熟好中球の生存、増殖、分化および機能を刺激する重要なサイトカインとしてよく認知されている。その結果、煙-p[I:C]によって誘導されるG-CSF経路の減弱化は、マウス肺気道腔への好中球動員に対するIL-18BPの効果を実証する、意義の大きい要因となる。BALF中のG-CSFの存在を、市販のELISAキットによってモニターした。図9は、IL-18BPの投与によって肺気道におけるG-CSF放出が減弱化することを実証しており、それにより、好中球浸潤の阻害を裏づけている。試験した3種類のIL-18BP用量は、このマウスモデルにおいて統計学的に意味のある効果を有する。
【０４１１】
7.4.4  IL-18BPの安全性：増悪／タバコ煙マウスモデルにおける体重減少に対する効果
増悪／タバコ煙マウスモデルにおいて、IL-18BP投与の忍容性は十分であるように思われた。一例として、Studentのt検定およびANOVA統計分析のいずれも有意ではなかったものの、IL-18BPによって体重減少は軽減された（図10参照）。3mg／kgおよび10mg／kgのIL-18BPを投与されたマウスの大多数では体重減少がそれぞれ6〜7％であり、これに対してタバコ煙およびp[I:C]に曝露された対照では約9％の減少であった。それ故に、体重減少緩和のデータからは、IL-18BPがこの動物モデルに対してさらなるストレスを与えることはないことが示される。興味深いことに、p[I:C]のみを投与されたマウスでは、p[I:C]とタバコ煙の組み合わせを投与されたマウスと比較して、体重減少はみられなかったことが注目される［図8参照、処置3）および4）］。
【０４１２】
8．抗IL-18モノクローナル抗体の作製
8.1  マウスの免疫処置およびモノクローナル抗体のスクリーニング
マウスに対して、適正にフォールディングしたタンパク質による免疫処置を可能にする技術を用いて、ヒトインターロイキン-18に対するワクチン接種を行った。免疫処置に先立ち、遺伝的に改変されたマウスを、IL-18BPと結合するIL-18表面領域エピトープに対する感受性があると推定される主要組織適合性遺伝子複合体に関して選択した。免疫処置の後に、脾臓からB細胞を単離し、標準的なハイブリドーマ技術に従ってハイブリダイズさせた。ハイブリドーマをマイクロプレート上で選別し、続いて、IL-18BP結合部位に含まれるIL-18エピトープを標的とするモノクローナル抗IL-18抗体の発現に関して検査した。スクリーニングは3つの逐次的な選択段階によって行った：
第1の段階：陽性抗体スクリーニングの取り組みを、モノクローナル抗IL-18抗体を発現する細胞を確かめる、Luminexビーズに結びつけたIL-18を用いて行った。
第2の段階：IL-18BP結合部位上のIL-18を標的とすると考えられる抗体の再スクリーニングを、融合ペプチドによって生じる立体障害に起因する偽陽性抗体候補を防ぐ目的で、Fc抗体ドメインとのIL-18BP融合物、または他の種類の融合物との競合下ではなく、IL-18BPとの競合によって行った。そのために、IL-18を保有するLuminexビーズにモノクローナル抗体を結合させた。続いて、この複合体を、以前に同定された抗IL-18抗体との干渉を同定するために、ビオチン化IL-18BPに曝露させた（表7のカラム#2を参照）。この第2のスクリーニングは、300種を上回る陽性抗体候補に対して実施した（表7のカラム#3を参照）。陽性候補の数が驚くほど多かったことは、標的としたエピトープ領域に対して優れたマウス免疫処置が行われたことを示唆する。しかし、蛍光シグナルは減弱化したものの依然として持続しており、すなわち複合体化した抗体IL-18に対するIL-18BPの結合が示されたことからみて、阻害は十分ではなかった。しかしながら、かつ重要なことに、他所において報告されたこのような標準的なスクリーニング方法は、大きな抗体分子（約160kDa）の、はるかに小さなIL-18BP（約18kDa、ペプチドのみ）に対する立体障害の可能性を考慮に入れていない。
第3の段階：第3のスクリーニングプログラムには、IL-18BPを連結させたLuminexビーズを用いて着手し、続いてそれをインターロイキン-18と複合体化させて、適正にフォールディングした組換えIL-18の陽性抗体候補に対する提示が確実に行われるようにした。その結果行われたスクリーニングは、上記の抗体のほとんどが依然としてLuminex-IL-18ビーズと結合していたことから選択性がかなり高く、それにより、IL-18BPに対して以前認められたそれらの阻害効果が立体障害に起因することが示された。最終的に、合計12種の抗体が、IL-18BPの存在下でIL-18と結合させた後の蛍光シグナルが極めて弱かったことから、IL-18BPタンパク質上のIL-18を標的とすると最終的に判断され、これらはすなわちクローン#107C6、108F8、109A6、111A6、129C3、131B4、131E8、131H1、132C12、132H4、133A6および134B2であった（表7のカラム#4を参照。選択されたクローンはカラム#2と比較して500倍を上回る阻害手段に相当する）。陽性抗体は、陰性物のセットと対比させて以下の表7に提示されている。
【０４１３】
第3のスクリーニング段階によって収集されたデータ（表7のカラム#4）から、陽性モノクローナル細胞を#107C6、108F8、109A6、111A6、129C3、131B4、131B4-2、131E8、131H1、132C12、132H4、133A6および134B2から濃縮するように作用する、さらなるmRNAシークエンシングおよびクローン希釈が図られた。各モノクローナル抗体の各KD値は、規定のIL-18モル濃度で抗体を滴定したのち算出され、得られたEC50値から質量作用の法則（上記参照）を用いて導き出された。これらのモノクローナル抗体のすべてが、IL-18BP結合部位上のIL-18と結合することが確かめられた。
【０４１４】
（表７−１）IL-18BP結合部位上のIL-18を標的とするモノクローナル抗体のスクリーニング
2018513116.tif 000016
【０４１５】
（表７−２）KD値
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【０４１６】
（表８）
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【０４１７】
（表９）
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【０４１８】
参考文献
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2018513116.tif 000039
2018513116.tif 000040
2018513116.tif 000041
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【図１】
2018513116.tif 000043
【図２】
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【図３】
2018513116.tif 000045
【図４】
2018513116.tif 000046
【図５】
2018513116.tif 000047
【図６】
2018513116.tif 000048
【図７】
2018513116.tif 000049
【図８】
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【図９】
2018513116.tif 000051
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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