(57)【要約】  皮膚障害を処置するためのニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンの組み合わせを含む組成物、ならびにこれらの組成物およびそれらの等価物を使用して、皮膚障害を処置する方法が記載されている。これらの組成物または方法を使用して処置される皮膚障害としては、日光曝露に関連する皮膚障害、炎症性皮膚障害、自己免疫疾患関連の皮膚障害およびがん関連の皮膚障害が挙げられる。一実施形態において、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンの組み合わせを含有する組成物が、経口製剤として調製される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のプテロスチルベンの組み合わせ、ならびに
（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤
を含む組成物であって、
組み合わせが、皮膚障害の処置のための治療有効量にある、組成物。
【請求項２】
ニコチンアミドリボシドの治療有効量が、１日当たり約１００ｍｇから約１０００ｍｇの間であり、プテロスチルベンの治療有効量が、１日当たり約２５ｍｇから約５００ｍｇの間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ニコチンアミドリボシドの治療有効量が、１日当たり約２００ｍｇから７００ｍｇである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ニコチンアミドリボシドの治療有効量が、１日当たり約５０から２５０ｍｇの間である、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
プテロスチルベンの治療有効量が、１日当たり約５０ｍｇである、請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
皮膚障害が、炎症、日光への曝露、自己免疫疾患またはそれらの組み合わせにより引き起こされるものである、請求項１から５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
日光への曝露により引き起こされる皮膚障害が、日光角化症、黒子またはしみ、脂漏性角化症、日焼け、光線過敏症、黒あざ、多形日光疹、日光弾力線維症またはしわ、皮膚がん（メラノーマ、扁平上皮癌、基底細胞癌など）およびそばかすからなる群から選択される、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
炎症により引き起こされる皮膚障害が、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、円板状湿疹、手湿疹、重力／結節状湿疹、湿疹性薬疹、単純性苔癬、ざ瘡、扁平苔癬、苔癬状粃糠疹、慢性苔癬状角化症、光沢苔癬、線状苔癬、菌状息肉症、紅皮症、多形性紅斑、スティーブンス−ジョンソン症候群、血管炎および中毒性表皮壊死症からなる群から選択される、請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
自己免疫疾患により引き起こされる皮膚障害が、壊疽性膿皮症、全身性紅斑性狼瘡、好酸球性筋膜炎、強皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、白斑、乾癬、皮膚筋炎およびジストロフィー型表皮水疱症からなる群から選択される、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤が、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、植物性ステアリン酸マグネシウム、オリーブ油、ゼラチン、グリセリン、精製水、黄蝋、ひまわりレシチン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１およびＦ．Ｄ．＆Ｃ  Ｒｅｄ４からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
経口で投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
１日１回用量として投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
１日当たり２回用量で投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
皮膚障害の処置の必要な患者において、皮膚障害の処置のための、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のプテロスチルベンの組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１５】
ニコチンアミドリボシドの治療有効量が、１日当たり約１００ｍｇから約１０００ｍｇの間であり、プテロスチルベンの治療有効量が、１日当たり約２５ｍｇから約２５０ｍｇの間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ニコチンアミドリボシドの治療有効量が、１日当たり約２００ｍｇから７００ｍｇの間である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
ニコチンアミドリボシドの治療有効量が、１日当たり約２５０ｍｇである、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
プテロスチルベンの治療有効量が、１日当たり約５０ｍｇである、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
皮膚障害が、日光への曝露、炎症、自己免疫疾患またはそれらの組み合わせにより引き起こされるものである、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
日光への曝露により引き起こされる皮膚障害が、日光角化症、黒子またはしみ、脂漏性角化症、日焼け、光線過敏症、黒あざ、多形日光疹、日光弾力線維症またはしわ、皮膚がん（メラノーマ、扁平上皮癌、基底細胞癌など）およびそばかすからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
炎症により引き起こされる皮膚障害が、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、円板状湿疹、手湿疹、重力／結節状湿疹、湿疹性薬疹、単純性苔癬、ざ瘡、扁平苔癬、苔癬状粃糠疹、慢性苔癬状角化症、光沢苔癬、線状苔癬、菌状息肉症、紅皮症、多形性紅斑、スティーブンス−ジョンソン症候群、血管炎および中毒性表皮壊死症からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
自己免疫疾患により引き起こされる皮膚障害が、壊疽性膿皮症、全身性紅斑性狼瘡、好酸球性筋膜炎、強皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、白斑、乾癬、皮膚筋炎およびジストロフィー型表皮水疱症からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
薬学的に許容される賦形剤が、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、植物性ステアリン酸マグネシウム、オリーブ油、ゼラチン、グリセリン、精製水、黄蝋、ひまわりレシチン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１およびＦ．Ｄ．＆Ｃ  Ｒｅｄ４からなる群から選択される、請求項１４から２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６２／１７３，７３３号の利益を主張するものであり、それの全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、概して、皮膚障害の処置のための組成物および方法に関する。特に、本発明は、皮膚障害の処置のための、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベン組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚障害は、最も一般的なヒトの病気のひとつである。皮膚障害は、約３０％から約７０％の間の個人に影響し、世界的レベルで課せられた非致命的疾病負荷の第４の主要原因としてランキングされる（Ｈａｙら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４年、１３４巻、１５２７−１５３４頁）。疾病の国際分類、ヒト疾患の１０個の分類によるごく最近の研究により、主要な皮膚疾病負荷を占める少数の症状を伴う、１０００以上の皮膚障害がある（Ｈａｙら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４年、１３４巻、１５２７−１５３４頁）。集約的には、皮膚障害は、２０１０年での身体障害のため失われる年数として表現される非致死的負荷の第４の主要原因であった。皮膚障害は、健康関連の生活の質損傷、他者による否定的評価の恐れ、身体的不能および死亡のような個人における数種の不利益な影響を引き起こす。それにもかかわらず、皮膚障害は、ほとんど注目を受けないままである（Ｈａｙら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４年、１３４巻、１５２７−１５３４頁）。
【０００４】
標準的処置としては、日光曝露のような誘因の回避が挙げられる。治療剤または防止剤の組成物は、経口投与を介してのように、全身に送達されうる、局所に塗布されうる、または皮膚層に注入されうる。コルチコステロイドの局所塗布、カルシポトリエンのようなビタミンＤ３類似体、コールタールの局所塗布などを含めた多様な処置および方法が、数年にわたり使用されてきた。入浴溶液および一般的保湿剤は、ある程度の患者により利用されてきた。日光および紫外線処置も使用されてきた。レチノイド、メトトレキセート、シクロスポリン、ヒドロキシウレアおよび抗生物質を用いた全身処置がしばしば必要とされる。さらに最近、アレファセプト、エファリズマブおよびエタネルセプトのような新たな生物学的剤および生物学的免疫応答調節物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃ−ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）が開発されてきた。
【０００５】
これらの処置の各々は、その利点および欠点を有する。多くの例において、患者らは処置に対する耐性を生じ、有効性減少となる。さらに、これらの処置は、扱いにくく、不快な臭いを有し、患者らにとって繰り返しが多く、冗長であることが多い。
【０００６】
Ｓｕａｖｅらに対する米国特許第９，００，１４７号明細書には、皮膚障害を処置するためのニコチノイルリボシドおよびニコチンアミドリボシド誘導体の経口および局所組成物が記載されている。欧州特許第２，４９３，４６２号には、局所投与を介して皮膚疾患および損傷の予防、処置または両方における使用のためにプテロスチルベンおよび任意選択的にケルセチンまたは任意の許容されるその塩を含有する組成物が記載されている。ＷＯ２０１５／０６６３８２には、スチルベノイド（例えば、プテロスチルベン）、クルクミン、ペプチド、レチノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙｌ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）、アントシアニンのような化合物またはそれらの組み合わせと任意選択的に組み合わせて、ニコチンアミドリボシドまたはその塩を含む経口および局所スキンケア組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第９，００，１４７号明細書
【特許文献２】欧州特許第２，４９３，４６２号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１５／０６６３８２号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈａｙら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４年、１３４巻、１５２７−１５３４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
多くの不利益な影響、および皮膚障害にほとんど注意が払われないことを考慮して、抗生物質および免疫抑制剤に関与しない皮膚障害の全身処置のための製剤および方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のプテロスチルベンの組み合わせ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、組み合わせが、皮膚障害の処置のための治療有効量にある、組成物。
【００１１】
皮膚障害の処置の必要な患者において、皮膚障害の処置のために、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のプテロスチルベンの組み合わせを投与することを含む方法。
【００１２】
皮膚障害を処置する経口製剤および方法が、記載されている。特定の実施形態において、組成物は、治療有効量のニコチンアミドリボシド、治療有効量のプテロスチルベン、または両方を含有しうる。特定の実施形態において、組成物は、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンを含有しうる。特定の実施形態において、方法は、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび／またはプテロスチルベンを投与することを含んでもよい。特定の実施形態において、方法は、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンの組み合わせを経口で投与することを含んでもよい。特定の実施形態において、方法は、皮膚障害を処置するために、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンの組み合わせを経口で投与することを含んでもよい。
【００１３】
特定の実施形態において、組成物は、治療有効量のニコチンアミドリボシド、治療有効量のプテロスチルベン、または両方を含有しうる。特定の実施形態において、組成物は、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンを含有しうる。特定の実施形態において、方法は、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび／またはプテロスチルベンを投与することを含んでもよい。特定の実施形態において、方法は、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンの組み合わせを局所に投与することを含んでもよい。特定の実施形態において、方法は、皮膚障害を処置するために、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンの組み合わせを局所に投与することを含んでもよい。
【００１４】
特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約１００ｍｇから約１０００ｍｇの間の量で投与してもよい。ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約２５ｍｇから約５００ｍｇの間の量で投与してもよいプテロスチルベンと組み合わせて投与してもよい。
【００１５】
特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約２００ｍｇから約７００ｍｇの間の量で投与することができる。ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約２５ｍｇから約２５０ｍｇの間の量で投与してもよいプテロスチルベンと組み合わせて投与してもよい。
【００１６】
特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約２５０ｍｇの量で投与してもよい。ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約２５ｍｇから約２５０ｍｇの間の量で投与してもよいプテロスチルベンと組み合わせて投与してもよい。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約２５０ｍｇの量で投与してもよい。ニコチンアミドリボシドは、１日当たり約５０ｍｇの量で投与してもよいプテロスチルベンと組み合わせて投与してもよい。
【００１７】
治療有効量のニコチンアミドモノヌクレオチドおよび治療有効量のイプシロン−ビニフェリン（ｅｐｓｉｌｏｎ−ｖｉｎｉｆｅｒｉｎ）の組み合わせ、ならびに薬学的に許容される賦形剤の組み合わせを含む組成物であって、その組み合わせが、皮膚障害の処置のための治療有効量にある、組成物。
【００１８】
皮膚障害の処置の必要な患者において、皮膚障害の処置のための、治療有効量のニコチンアミドモノヌクレオチドおよび治療有効量のイプシロン−ビニフェリンの組み合わせを投与することを含む方法。
【００１９】
治療有効量のニコチンアミドモノヌクレオチドおよび治療有効量のナイアシンの組み合わせ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、その組み合わせが、皮膚障害の処置のための治療有効量にある、組成物。
【００２０】
皮膚障害の処置の必要な患者において、皮膚障害の処置のための、治療有効量のニコチンアミドモノヌクレオチドおよび治療有効量のナイアシンの組み合わせを投与することを含む方法。
【００２１】
治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のイプシロン−ビニフェリンの組み合わせ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、その組み合わせが、皮膚障害の処置のための治療有効量にある、組成物。
【００２２】
皮膚障害の処置の必要な患者において、皮膚障害の処置のための、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のイプシロン−ビニフェリンの組み合わせを投与することを含む方法。
【００２３】
治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のレスベラトロールの組み合わせ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、その組み合わせが、皮膚障害の処置のための治療有効量にある、組成物。
【００２４】
皮膚障害の処置の必要な患者において、皮膚障害の処置のための、治療有効量のニコチンアミドリボシドおよび治療有効量のレスベラトロールの組み合わせを投与することを含む方法。
【００２５】
皮膚障害を処置するためのニコチンアミドリボース、プテロスチルベンまたはそれらの組み合わせを含有する医薬組成物が、本明細書に記載される。特定の実施形態において、組成物は、治療有効量のニコチンアミドリボースを含有しうる。特定の実施形態において、組成物は、治療有効量のプテロスチルベンを含有しうる。
【００２６】
特定の実施形態において、組成物は、治療有効量のニコチンアミドリボースおよびプテロスチルベンの組み合わせを含有しうる。医薬組成物は、軟質ゲルカプセルまたは硬質シェルカプセルの形態、または錠剤のような他の固体形態でありうる。特定の実施形態において、医薬組成物は、約２５０ｍｇのニコチンアミドリボシドおよび約５０ｍｇのプテロスチルベンを含有しうる。医薬組成物は、１日に１回以上投与してもよい。特定の実施形態において、組成物は、１日に２回投与してもよい。医薬組成物が、１日に２回投与される実施形態において、組成物は、約１２５ｍｇのニコチンアミドリボシドおよび約２５ｍｇのプテロスチルベンを含有しうる。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンを含有する化合物、組成物または医薬組成物が、経口製剤として製剤されうる。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンを含有する化合物、組成物または医薬組成物が、局所製剤として調製されうる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の追加の特徴、利点、および実施形態が、以下の詳細な説明および特許請求の範囲の考慮から示される、または明らかである。さらに、前述の発明の要旨および以下の詳細な説明の両方が、典型的であること、請求される本発明の範囲を限定することなくさらなる説明を提供することが意図されることが理解されるべきである。
【００２８】
Ｉ．定義
用語「患者」、「対象」、「個人」または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００２９】
用語「処置する」および「改善する」は、皮膚障害の視覚徴候が、投与後に癒される、小さくなる、軽減される、改善される、寛解する、緩和される、予防されるおよび／または覆されることを意味する。皮膚障害の視覚徴候が、潮紅、紅斑、丘疹、膿疱、毛細血管拡張症、顔面浮腫、鼻瘤、乾癬、紅潮、平滑度、粗さ、血管過多および／または顔面の傷でありうる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な」は、所望の治療的結果を生じるために必要とされるニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンの量を意味する。特定の実施形態において、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、ニコチン酸および／またはナイアシンが、ニコチンアミドリボシドの代わりに置換されていてもよい。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチドおよび／またはナイアシンの組み合わせが、使用されうる。特定の実施形態において、イプシロン−ビニフェリンおよび／またはレスベラトロールが、プテロスチルベンの代わりに置換されていてもよい。特定の実施形態において、プテロスチルベン、イプシロン−ビニフェリンおよび／またはレスベラトロールの組み合わせが、使用されうる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、任意の対象組成物またはその成分を担持する、または輸送する上で関与される薬学的に許容される材料、組成物、または液体充填剤もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料のようなビヒクルを意味する。
【００３２】
本明細書で一般に使用される場合、「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または妥当な利益／危険比に比例した他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織、臓器および／または体液と接触して使用するのに適切である、化合物、材料、組成物および／または剤形のものを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」は、同じ分子式および配列の結合原子（構成要素）を有するが、空間におけるそれらの原子の三次元の方向が異なる異性体分子を意味する。立体異性体の例として、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。本明細書で使用される場合、エナンチオマーが、光学的に活性なまたはキラルな分子の２つの鏡像形態の一方を意味する。ラセミ体混合物は、光学的に活性な分子またはキラルな分子の両方の形態を含有する。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーでない立体異性体（互いに非重ね合わせ可能な鏡像）である。キラル分子は、任意の２つの基の交換が立体異性体に導くように、分子担持基で、必然的に原子ではないが、任意の点である立体中心（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）または立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）とも称されるキラル中心を含有する。有機化合物において、キラル中心は、典型的には炭素、リンまたは硫黄原子であるが、他の原子が、有機および無機化合物で立体中心であることも可能である。分子が、複数の立体中心を有することができ、分子が、多くの立体異性体になりうる。その立体異性が、四面体立体中心であるためである化合物（例えば、四面体炭素）において、仮定で可能な立体異性体の総数が、２ｎ（ここでｎは、四面体立体中心の数である。）を越えない。対称を有する分子は、しばしば、最大限可能な数より少ない立体異性体を有する。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ体混合物と称される。エナンチオマーの混合物は、一方のエナンチオマーが５０％より多い量で存在するように、エナンチオマーで富化されうる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーは、当業界で知られている技術を使用することで、分割または分離されうる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「置換されている」は、本明細書に記載される化合物または官能基の全ての許容される置換基を意味する。許容される置換基として、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げることができる。例示の置換基として、それに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または１個−１４個の炭素原子でありうる任意の数の炭素原子を含む任意の他の有機基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）が挙げられ、任意選択的に、線状、分岐鎖または環状構造フォーマットにおける酸素、硫黄または窒素基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のような１個以上のヘテロ原子が挙げられる。代表的な置換基として、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ３−Ｃ２０環式、置換Ｃ３−Ｃ２０環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ペプチドおよびポリペプチド基が挙げられる。このようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ３−Ｃ２０環式、置換Ｃ３−Ｃ２０環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ペプチドおよびポリペプチド基は、さらに置換されていてもよい。
【００３５】
窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有しうる。「置換」または「置換されている」は、そのような置換が、置換原子および置換基の許容価数によるという絶対の条件を含むことが理解され、置換が、安定な化合物、すなわち再編成、環化、脱離などによるような形質転換を自発的に受けない化合物を生じるという絶対の条件を含むことが理解される。
【００３６】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されているシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されているアルキル基を含めた飽和脂肪族基の基を意味する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に３０以下（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ３０、分岐鎖についてＣ３−Ｃ３０）、２０以下、１５以下、または１０以下の炭素原子を有する。同様に、いくつかのシクロアルキルは、それらの環構造中に３個−１０個の炭素原子を有する、環構造中に５個、６個または７個の炭素原子を有しうる。明細書、実施例および特許請求の範囲を通して使用される場合、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことがで、その後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する１個以上の置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基として、それに限定されないが、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など）、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立に水素、アルキルまたはアリールであり、窒素原子は、任意選択的に四級化されている。）；−ＳＲ（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである。）；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＣＯＯＨ；カルボキシレート；−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲまたはＣＯＮ（Ｒ）２（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである。）；アジド、アラルキル、アルコキシル、イミノ、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、エーテル、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、ハロアルキル（−ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＣｌ３など）；−ＣＮ；−ＮＣＯＣＯＣＨ２ＣＨ２；−ＮＣＯＣＯＣＨＣＨ；−ＮＣＳ；およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３８】
特に炭素の数が特定されない限り、本明細書で使用される場合「低級アルキル」は、その骨格構造に１個から１０個の炭素、または１個から６個の炭素原子を有する以外は上に定義されるとおりのアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。本出願を通して、アルキル基は、低級アルキルでありうる。いくつかの実施形態では、アルキルとして本明細書で設定される置換基は、低級アルキルである。
【００３９】
炭化水素鎖上で置換されている部分が、適切な場合、それら自体置換されていてもよいことは、当業者らに理解されている。例えば、置換アルキルの置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含めて）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含めて）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルを含めて）、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられうる。シクロアルキルは、同じ手段で置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アルケニル」および「アルキニル」が、上に記載されるアルキルに長さおよび見込まれる置換で類似するが、それぞれ、少なくとも１個の二重または三重結合を含む、不飽和脂肪族基を意味する。
【００４１】
用語「置換アルケニル」が、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素原子を交換する１個以上の置換基を有するアルケニル部分を意味する。このような置換基として、それに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、シリル、エーテル、エステル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（または四級化アミノ）、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ハロアルキル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４２】
用語「置換アルキニル」は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素原子を交換する１個以上の置換基を有するアルキニル部分を意味する。このような置換基として、それに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、シリル、エーテル、エステル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（または四級化アミノ）、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、アルキルチオ、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ハロアルキル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、Ｃ５−Ｃ２６員芳香族、縮合芳香族、縮合複素環式、または二芳香族性環系を意味する。本明細書で使用される場合、「アリール」は、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１４−、１８−および２４−員単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、クリセン、ピレン、コランヌレン、コロネンなどを挙げることができる。「アリール」は、さらに、２個以上の環式環を有する多環式環系を包含し、ここで２個以上の炭素が、２つの隣接環（すなわち、「縮合環」）に共通である（ここで環の少なくとも１個が、芳香族である、例えば他の環式環または、複数の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／または複素環でありうる）。
【００４４】
用語「置換アリール」は、１個以上の芳香族環上の１個以上の水素原子が、１個以上の置換基で置換されているアリール基を意味し、それに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、シリル、エーテル、エステル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（または四級化アミノ）、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、イミノ、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ハロアルキル（ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＣｌ３など）、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４５】
「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」は、相互交換可能に使用され、３個−１０個の環原子を含有する単環または二環の環炭素または窒素原子を介して付着されている環状基を意味し、炭素および、各々、非過酸化物の酸素、硫黄およびＮ（Ｙ）（式中、Ｙが、不在である、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、フェニルまたはベンジルである。）からなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１個−３個の二重結合を含有し、任意選択的に１個以上の置換基で置換されている、５個−６個の環原子を有することができる。ヘテロシクリルは、定義によりヘテロアリールから区別される。複素環の例として、それに限定されないが、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニルが挙げられる。複素環式基は、任意選択的にアルキルおよびアリールについて上に定義されるとおり１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、１個以上の芳香族環構造上の１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子に置換されている、Ｃ５−Ｃ２６−員芳香族環系、縮合芳香族環系、二芳香族性環系またはそれらの組み合わせを意味する。適切なヘテロ原子として、それに限定されないが、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。広範に定義される場合、「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個から４個のヘテロ原子を含みうる５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１４−、１８−および２４−員単環芳香族基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含みうる。ヘテロアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも称されうる。「ヘテロアリール」は、さらに、２個以上の炭素が、２個の隣接環（すなわち、「縮合環」）に共通である２個以上の環を有する複素環式環系を包含し、ここで環の少なくとも１つが、ヘテロ芳香族である、例えば他の環状環または複数の環状環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはそれらの組み合わせでありうる。ヘテロアリール環の例として、それに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが挙げられる。１つ以上の環が、「置換ヘテロアリール」について下に定義されるとおりに置換されていてもよい。
【００４７】
用語「置換ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ芳香族環上の１個以上の水素原子が、１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味し、それに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、シリル、エーテル、エステル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（または四級化アミノ）、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、イミノ、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ハロアルキル（ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＣｌ３など）、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。例示のヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。
【００４９】
「類似体」および「誘導体」は、相互交換で使用することができ、親化合物と同じコアを保有するが、結合順序、１個以上の原子および／または原子の基の非存在または存在、ならびにそれらの組み合わせで親化合物と異なる化合物を意味する。誘導体は、例えば、１個以上の原子、官能基または基礎構造を含みうる、コア上に存在する１個以上の置換基で親化合物と異なる可能性がある。一般に、誘導体は、少なくとも理論的には、化学および／または物理プロセスを介して親化合物から形成されることが推測されうる。
【００５０】
ＩＩ．組成物
Ａ．活性剤
ｉ．ニコチンアミドリボシド
上で検討されるとおり、特定の実施形態において、方法および組成物は、エネルギー生成、ＤＮＡ修復、細胞解毒、炎症反応およびタンパク質フォールディングのような代謝プロセスに関与した、補酵素ＮＡＤ＋の前駆体であるニコチンアミドリボシドを含有する。ニコチンアミドリボシドの化学構造が、下に提供される。
【００５１】
【化１】
2018517774.tif 000002
【００５２】
ニコチンアミドリボシドは、４つの不斉中心を有する、および分離され、純粋または部分的に精製された光学異性体としてその任意の光学異性体を有し、ラセミ混合物を含めたその任意の混合物が使用されうる。鏡掌体形態は、鏡掌体過剰でありうる、例えば、基本的に純粋な形態でありうる。したがって、いくつかの実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、少なくとも９８％およびそれらの間の範囲の鏡掌体過剰を有するニコチンアミドリボシドに関する。
【００５３】
ラセミ形態は、既知方法により、例えばそのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸で分離すること、および光学的に活性なアミン化合物は、塩基を用いた処理により遊離させることにより、光学対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学的に活性なマトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。当業者に知られている光学異性体の分離のための別の方法が使用されてもよい。そのような方法として、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）でＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎにより検討されるものが挙げられる。光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発材料から調製されうる。
【００５４】
ニコチンアミドリボシドは、四級塩であり、対アニオンとイオン結合を形成する。対アニオンの例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ）、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどのような適切な有機酸のアニオンが挙げられる。薬学的に許容される無機酸または有機酸対アニオンの別の例として、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，２（１９７７））に列挙される薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の他の実施形態において、活性剤が、ニコチンアミドリボシドの誘導体、塩、溶媒和物またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、ニコチンアミドリボシドにおけるリボースは、β−Ｄ−リボースである。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドは、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、ニコチン酸および／またはナイアシンで置換されていてもよい、または組み合わされてもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態において、活性剤は、式Ｉ：
【００５６】
【化２】
2018517774.tif 000003
（式中：
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲである、
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換非芳香族複素環式基または置換または非置換アリール基でありうる、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換非芳香族複素環式基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択されうる、
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択されてもよく、
Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換非芳香族複素環式基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択されうる。）
による化学構造を有する、またはその薬学的な塩であり、
ここでＲおよびＲ’は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基または置換または非置換非芳香族複素環式基でありうる、およびｎは、１または２である。式Ｉの化合物として、異性体、エナンチオマーおよびそれらの立体異性体が挙げられうる。
【００５７】
ｉｉ．プテロスチルベン
プテロスチルベンは、レスベラトロールのポリフェノール基材の誘導体であり、ＮＡＤ＋前駆体のように、代謝上の健康を促進する。プテロスチルベンの化学構造が以下に提供される。
【００５８】
【化３】
2018517774.tif 000004
【００５９】
いくつかの実施形態において、活性剤は、プテロスチルベンの誘導体、塩、溶媒和物またはプロドラッグである。特定の実施形態において、プテロスチルベンは、イプシロン−ビニフェリンおよび／またはレスベラトロールで置換されていてもよい、および／または組み合わされてもよい。
【００６０】
特定の他の実施形態において、活性剤は、式ＩＩ：
【００６１】
【化４】
2018517774.tif 000005
（式中：
Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲでありうる。）
による化学構造を有するスチルベンである、またはその薬学的に許容される塩であり、
ＲおよびＲ’は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換非芳香族複素環式基であってもよく；ｎは、１または２である。式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、異性体、エナンチオマーおよびそれらの立体異性体を含みうる。
【００６２】
Ｂ．投与の経路
一実施形態において、化合物、組成物または医薬組成物は、経口送達のために、すなわち、経口製剤として調製される。経口固体剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、１９９０年（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１８０４２）、８９章で一般的に記載されている。固体剤形として、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤またはロゼンジ剤、カシェ、ペレット、散剤または顆粒、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸などのようなポリマー化合物の粒子調製へのもしくはリポソームへのその材料の組み込みが挙げられる。このような組成物は、開示物の物理的状態、安定性、インビボ放出の速度、およびインビボクレアランスの速度に影響しうる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版（１９９０年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １８０４２）１４３５−１７１２頁を参照されたい。組成物は、液体形態で調製されうる、または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥された）形態でありうる。リポソームまたはプロテイノイド（ｐｒｏｔｅｉｎｏｉｄ）カプセル封入は、組成物を調製するために使用されうる。リポソームカプセル封入が使用されうる、リポソームは、種々のポリマーで誘導されうる（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号明細書）。Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｋ．、Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓにより編集されたＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１０章、１９７９年でも参照されたい。製剤は、ペプチド（またはその化学的に修飾された形態）および胃環境で化合物を保護し、腸環境における生物学的に活性な材料の放出を保護する不活性成分を含みうる。
【００６３】
ニコチンアミドリボシド、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、ニコチン酸、プテロスチルベン、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ナイアシン、イプシロン−ビニフェリン、レスベラトロールまたはその誘導体は、化合物の経口および／または局所送達が効果的であるように、化学的に修飾されうる。予想される化学修飾は、少なくとも１つの部分のそれ自体の成分分子への付着である、ここでその部分は、胃または腸から血流への取り込みを可能にする、または腸粘膜への直接の取り込みを可能にする。成分または複数成分の総体的安定性における増加、身体での循環時間における増加も予想される。特定の実施形態は、医薬組成物でありうる。特定の実施形態は、栄養補助食品でありうる。
【００６４】
特定の実施形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液およびシロップを含めた経口投与のための液体剤形を提供する、その剤形は、不活性希釈剤；湿潤剤、乳化剤および懸濁剤のような補助剤；および甘味剤および風味剤を含めた他の成分を含有しうる。
【００６５】
放出制御経口製剤が、提供されうる。放出制御として、それに限定されないが、遅延放出およびｐＨ依存放出が挙げられうる。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンまたはその誘導体が、活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）の放出に影響するコーティング剤の使用を通してマイクロカプセル、微粒子、ナノ粒子などに組み込まれてもよい。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベン、またはそれらの誘導体が、分散または浸出機構のいずれかによる放出を可能にする不活性マトリックス、例えばガムに組み込まれてもよい。ゆっくりと分解するマトリックスも、製剤に組み込まれてもよい。
【００６６】
調節放出経口製剤が提供されうる。調節放出は、特定の放出プロファイルを可能にすることができる。
【００６７】
徐放経口製剤が提供されうる。徐放は、所望の期間にわたり活性成分の放出を可能にすることができる。
【００６８】
放出製剤および関連用語を変化することについての追加の検討は、Ｌｅｓｃｚｅｋ  Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ，Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，１９８７（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見出されうる。
【００６９】
特定の態様において、制御放出、調節放出または徐放経口製剤の形態は、経口投与のための錠剤、カプセル剤、またはマイクロビーズである。他の態様において、適切で効果的な処置量の所望される成分を含む制御放出、調節放出または徐放製剤は、丸剤、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、経口溶液または懸濁液、油水エマルジョンならびに移植片およびマイクロカプセル化送達システムありうる。
【００７０】
他の製剤は、制御放出、調節放出または徐放プロファイルを提供しうる。本発明の組成物は、従来の薬学的な結合剤、賦形剤および添加剤を含むことができ、その組成物は、十分な量で使用される場合、放出を制御する、調節するまたは徐放するように作用しうる。被覆剤、例えば、可塑剤は、本発明の組成物の制御放出、調節放出または徐放特徴を増強するために使用されうる。
【００７１】
経口製剤について、放出の位置は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）または大腸でありうる。放出は、剤（または誘導体）の保護による、または腸におけるような、胃環境を越える剤（または誘導体）の放出によるいずれかで、胃環境の悪影響を回避できる。十分な胃の耐性を確保するために、少なくともｐＨ５．０まで一過性で不浸透なコーティング剤が有用である。腸溶性コーティング剤として使用されるさらに一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、および天然シェラック樹脂である。これらのコーティング剤は、混合フィルムとして使用されうる。
【００７２】
ｉ．軟質または硬質ゲルカプセル剤
その方法は、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンまたはそれらの等価物を含有する軟質カプセル剤の経口投与を利用する。軟質カプセル剤は、当業界で周知の技術を使用して調製されうる。例えば、軟質カプセル剤は、回転ダイカプセル封入プロセスを使用して典型的に作製される。活性剤製剤は、重力によりカプセル封入機に供給される。実施形態において、製剤は、オリーブ油、ゼラチン、グリセリン、精製水、黄蝋、ひまわりレシチン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１およびＦ．Ｄ．＆Ｃ  Ｒｅｄ４、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、植物性ステアリン酸マグネシウムおよび／またはシリカのような薬学的な賦形剤を含む。
【００７３】
カプセルシェルは、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、３個から６個の炭素原子を有するポリアルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチルおよびそれらの組み合わせのような１つ以上の可塑剤を含みうる。実施形態において、可塑剤が、グリセリンである。
【００７４】
可塑剤に加えて、カプセルシェルとしては、乳白剤、着色剤、保水剤、保存剤、風味剤ならびに緩衝塩および酸のような他の適切なシェル添加剤が挙げられうる。
【００７５】
乳白剤は、活性剤が光感受性である場合に、カプセルシェルを不透明にするために使用される。適切な乳白剤としては、それに限定されないが、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。実施形態において、乳白剤は、二酸化チタンである。
【００７６】
着色剤は、市場取引および製品識別および／または差別化の目的のために使用されうる。適切な着色剤としては、合成および天然染料およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７７】
保水剤は、軟質ゲルの水活性を抑制するために使用されうる。適切な保水剤は、グリセリンおよびソルビトールが挙げられる、それらは、しばしば可塑剤組成物の成分である。
乾燥され、適切に保存された軟質ゲルの水活性の低さのため、微生物からの最大の危険は、カビおよび酵母に由来する。この理由のため、保存剤が、カプセルシェルに組み込まれてもよい。適切な保存剤としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびヘプチルのようなｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル（集約的には「パラベン」として知られている）またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７８】
「ＢＡＳＩＳ（登録商標）」と称される１つの組成物が、活性成分としてニコチンアミドリボースおよびプテロスチルベンを含む。これは、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、植物性ステアリン酸マグネシウム、オリーブ油、ゼラチン、グリセリン、精製水、黄蝋、ひまわりレシチン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１およびＦ．Ｄ．＆Ｃ  Ｒｅｄ４から形成されるカプセルでありうる、または植物材料のみで作製される植物性硬質カプセルでありうる。任意の実施形態は、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、植物性ステアリン酸マグネシウムおよび／またはシリカを含みうる。
【００７９】
開示される製剤中に含まれうる他の薬学的な賦形剤として、アセチル−Ｌ−カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、α−リポ酸、ビオチン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、レスベラトロール、ビンポセチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＤ３、ナリンギン、ケルセチンおよびクレアチンが挙げられうる。
【００８０】
ｉｉ．溶液および懸濁液
方法は、組成物中に溶解される（例えば、溶液）または分散される（例えば、懸濁液）活性剤と共に、液体として投与される組成物の使用を含みうる。溶液または懸濁液が、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して調製されうる。適切な賦形剤として、それに限定されないが、界面活性剤、保水剤、可塑剤、結晶化阻害剤、湿潤剤、バルク充填剤、溶解剤、生物利用性強化剤、ｐＨ調整剤、風味剤および組み合わせが挙げられる。
【００８１】
ｉｉｉ．制御送達ポリマーマトリックス
制御放出ポリマーデバイスは、ポリマーデバイス（ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク）の移植、注射または経口摂取（微小粒子）に続いて全身で長期放出のために作製されうる。マトリックスは、マイクロスフェアなどの微小粒子の形態でありうる、ここでペプチドが、固体ポリマーマトリックスまたはマイクロカプセル内で分散され、そのコアが、ポリマーシェル以外の異なる材料のものであり、そのペプチドが、自然では液体または固体でありうるコア中に分散または懸濁される。特に本明細書で定義されない限り、微小粒子、マイクロスフェアおよびマイクロカプセルは、相互交換可能に使用される。ポリマーは、数ナノメートルから４センチメートルまでの範囲にある薄層スラブまたはフィルム、粉砕または他の標準技術により生成される散剤、またはヒドロゲルのようなゲルとしてさえ成型されうる。
【００８２】
生物分解性マトリックスは、特定の実施形態で存在するが、非生物分解性または生物分解性マトリックスのいずれかは、開示される化合物の送達のために使用されうる。合成ポリマーは、分解および放出プロファイルの特徴づけのために特定の実施形態で使用されうるが、これらは、天然または合成ポリマーでありうる。ポリマーは、放出が望まれる時期に基づいて選択される。いくつかの場合には、線状放出が、最も有用でありうるが、他方では、パルス放出または「バルク放出」が、いっそう効果的な結果を提供しうる。ポリマーは、ヒドロゲル（典型的には約９０重量％の水まで吸収する上で）の形態でありうる、任意選択的に、多価イオンまたはポリマーと架橋されうる。
【００８３】
マトリックスは、溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出および当業者に知られている他の方法により形成されうる。生体分解性マイクロスフェアは、例えば、ＭａｔｈｉｏｗｉｔｚおよびＬａｎｇｅｒ，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ５巻：１３−２２頁（１９８７年）；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ６巻：２７５−２８３頁（１９８７年）；およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．  ３５巻：７５５−７７４頁（１９８８年）により記載されるとおり、薬物送達のためのマイクロスフェアを作製するために開発された方法のいずれかを使用して調製されうる。
【００８４】
そのデバイスは、全身の処置のための投与量よりいっそう少ない投与量を典型的に送達する移植または注射の領域を処置する局所放出のために、または全身送達のために製剤化されうる。これらは、筋肉、脂肪に皮下で移植されうる、または注入されうる、または飲み込まれうる。
【００８５】
Ｃ．投与量および投与レジメン
特に治療上有効な用量の選択が、当業者に知られる数個の因子を考慮することに基づいて当業者により決定されうる（例えば、治験により）。このような因子として、処置されるべき、または予防されるべき疾患、関連した症状、対象の体重、対象の免疫状況および当業者に知られている他の因子が挙げられる。製剤で使用されるべき正確な用量は、投与の経路、疾患関連の消耗の重症度にもより、開業医の判断および各対象の環境により決定されるべきである。効果的な用量が、インビトロまたは動物モデル試験システムから誘導される用量反応曲線から推定されうる。
【００８６】
ヒトのような対象に投与されるべき活性化合物の用量は、むしろ広範に変化しうる、独立の判断にかけることができる。１日の様々な時間に、日用量の活性化合物を投与することは、しばしば現実的である。投与される活性化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、対象の状態（体重など）、および／または投与の経路のような因子に依存しうる。
【００８７】
経口で投与されるニコチンアミドリボシドまたはその等価物の治療有効量の一般的範囲は、単独で、またはプテロスチルベンまたはその等価物と組み合わせて、約５０ｍｇから約１５００ｍｇの間、約１００ｍｇから約１５００ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇから約１０００ｍｇの間、１日当たり約１２５ｍｇから約９００ｍｇの間、１日当たり約１５０ｍｇから約８５０ｍｇの間、１日当たり約２００ｍｇから７００ｍｇの間、１日当たり約２００ｍｇから約５００ｍｇの間、１日当たり約２５０ｍｇ、約１０００ｍｇから約１５００ｍｇの間、または１日当たり２５０ｍｇの量である。
【００８８】
経口で投与されるプテロスチルベンまたはその等価物の治療有効量の一般的な範囲は、単独で、またはニコチンアミドリボシドまたはその等価物と組み合わせて、約２５ｍｇから約１０００ｍｇの間、約１００ｍｇから約１０００ｍｇの間、１日当たり約２５ｍｇから約５００ｍｇの間、１日当たり約２５ｍｇから約２５０ｍｇの間、１日当たり約３０ｍｇから約２２５ｍｇの間、１日当たり約４０ｍｇから約２００ｍｇの間、１日当たり約４５ｍｇから約２５０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇ、または１日当たり５０ｍｇの量である。一実施形態において、ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベンを含有する化合物、組成物または医薬組成物が、経口製剤として調製される。
【００８９】
特定の実施形態において、組成物は、数日、数週間または数か月にわたり投与レジメンで投与してもよい。投与量は、１日当たり複数回または１日当たり単回用量でありうる。投与量が複数の日、週、週または月にわたり投与される場合の各投与量は、等量でなくともよい。投与レジメンの間の投与の量は、本明細書で開示される量および範囲により変化しうる。
【００９０】
ＩＩＩ．使用の方法
本明細書に記載される特定の組成物および方法は、皮膚に有益な効果を有しうる。本明細書に記載される特定の組成物および方法は、皮膚障害を処置することができるおよび／または予防することができる。本明細書に記載される特定の組成物は、皮膚障害を処置するおよび／または予防するための経口製剤を提供する経口組成物でありうる。本明細書に記載される特定の組成物および方法は、皮膚の美的外観を改善しうるおよび／または維持しうる。任意の実施形態において、組成物は、皮膚障害を処置することができるおよび／または予防することができるが、特許請求の範囲で示されるとおり、酒さを処置することもしないこともある。
【００９１】
処置される皮膚障害として、それに限定されないが、日光曝露、炎症および自己免疫疾患により引き起こされるものが挙げられる。処置される皮膚障害は、特許請求の範囲で示されるとおり、酒さを除外してもしなくてもよい。処置される皮膚障害は、特許請求の範囲で示されるとおり、紅斑毛細管拡張性酒さ、毛細血管拡張症、丘疹膿疱性酒さおよび／または酒さ性ざ瘡を含むことも含まないこともある。
【００９２】
ｉ．日光曝露に関連する皮膚障害
記載される組成物および方法で処置される日光曝露に関連する皮膚障害として、それに限定されないが、日光角化症、黒子またはしみ、脂漏性角化症、日焼け、光線過敏症、黒あざ、多形日光疹、日光弾力線維症またはしわ、皮膚がん（メラノーマ、扁平上皮癌、基底細胞癌など）およびそばかすが挙げられる。
【００９３】
ｉｉ．炎症性皮膚障害
記載される組成物および方法で処置される炎症性皮膚障害として、それに限定されないが、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、円板状湿疹、手湿疹、重力／結節状湿疹、湿疹性薬疹、単純性苔癬、ざ瘡、扁平苔癬、苔癬状粃糠疹、慢性苔癬状角化症、光沢苔癬、線状苔癬、菌状息肉症、紅皮症、多形性紅斑、スティーブンス−ジョンソン症候群、血管炎および中毒性表皮壊死症が挙げられる。
【００９４】
ｉｉｉ．自己免疫皮膚障害
記載される組成物および方法で処置される自己免疫皮膚障害として、それに限定されないが、壊疽性膿皮症、全身性紅斑性狼瘡、好酸球性筋膜炎、強皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、白斑、乾癬、皮膚筋炎、およびジストロフィー型表皮水疱症が挙げられる。
【００９５】
本発明は、以下の非限定的実施例の参照によりさらに理解される。
【実施例】
【００９６】
［実施例１］
例示組成物
材料：１つの組成物は、「ＢＡＳＩＳ（登録商標）」として、Ｅｌｙｓｉｕｍ  Ｈｅａｌｔｈにより市販される製品である。
【００９７】
【表１】
2018517774.tif 000006
【００９８】
ＢＡＳＩＳ（登録商標）は、以下の医薬上の賦形剤をさらに含む：微結晶性セルロース、ヒプロメロース、植物性ステアリン酸マグネシウム、オリーブ油、ゼラチン、グリセリン、精製水、黄蝋、ひまわりレシチン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１およびＦ．Ｄ．＆Ｃ  Ｒｅｄ４。任意の実施形態は、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、植物性ステアリン酸マグネシウムおよび／またはシリカを含みうる。
【００９９】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および学術的用語は、開示される発明が属する当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用される刊行物およびそれらが引用される資料は、特に、参照により組み込まれる。
【０１００】
当業者は、ただ日常的実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識する、または認識できる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲により含むものとする。
【０１０１】
前述の説明は、本発明の好ましい実施形態を対象とするが、他の変動および変更は、当業者に明らかであること、本発明の概念または範囲から逸脱することなく行われうることに留意すべきである。さらに、本発明の一実施形態に関連して記載される特徴は、上で明確には規定されない場合でさえ他の実施形態と連動して使用されうる。
【国際調査報告】
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