(57)【要約】血液悪性腫瘍を含めた、がんの処置のための治療的戦略に関する方法が本明細書に提供されている。特に、本方法は、エントスプレチニブおよびＢｃｌ−２阻害剤、例えば、ベネトクラックス、ナビトクラックス、およびＡＢＴ−７３７などの投与を含む。Ｂｃｌ−２阻害剤と組み合わせたＳｙｋ阻害剤の投与を含む、がんを処置するための方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のＳｙｋ阻害剤および治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤をヒトに投与することを含む方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のＳｙｋ阻害剤および治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を前記ヒトに投与することを含み、
前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化６】
2018503653.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化７−１】
2018503653.tif 000009
【化７−２】
2018503653.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、方法。
【請求項２】
前記Ｓｙｋ阻害剤の前記薬学的に許容される塩が、そのメシル酸塩または水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メシル酸塩がモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物：
【化８】
2018503653.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｂ１の化合物が、遊離塩基無水物、遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、遊離塩基アセトン溶媒和物、塩酸塩、塩酸塩水和物、遊離塩基硫酸塩、および遊離塩基テトラヒドロフランの群から選択される形態の化合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ２の化合物：
【化９】
2018503653.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ３の化合物：
【化１０】
2018503653.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、前記式Ｂ３の化合物のビス−ＨＣｌ塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｓｙｋ阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｓｙｋ阻害剤が、前記Ｂｃｌ−２阻害剤の前、後またはそれと同時に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが慢性リンパ球性白血病である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが急性リンパ球性白血病である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒトが、（ｉ）少なくとも１種の抗がん療法に対して不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん療法での処置後、再発状態にある、または少なくとも１種の抗がん療法に対して不応性でもあり、少なくとも１種の抗がん療法での処置後、再発状態でもある、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
（ｉ）治療有効量のＳｙｋ阻害剤を含む単位剤形であって、前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化１１】
2018503653.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩である、単位剤形と、
（ｉｉ）治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を含む単位剤形であって、前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化１２】
2018503653.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、単位剤形と、
（ｉｉｉ）がんの処置における、前記Ｓｙｋ阻害剤および前記Ｂｃｌ−２阻害剤を含む前記単位剤形の使用のための指示を含有するラベルと
を含む製造物品。
【請求項２０】
（ｉ）治療有効量のＳｙｋ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化１３】
2018503653.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、医薬組成物と、
（ｉｉ）治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化１４−１】
2018503653.tif 000017
【化１４−２】
2018503653.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、医薬組成物と
を含むキット。
【請求項２１】
がんの処置における、医薬組成物の使用のための指示を含有する添付文書をさらに含む、請求項１２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、一般的に、がんを処置するための治療薬および組成物に関し、より具体的には、がんを処置するための、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）阻害剤と組み合わせた脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
抗がん剤として有用なＳｙｋ阻害剤として、Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ（ＧＳ−９９７３）、ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＳＹＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  （ＦＬ）、Ｓｈａｒｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ、１２４巻（２１号）、２０１４年１２月６日において考察されたエントスプレチニブが挙げられる。
【０００３】
抗アポトーシスＢｃｌタンパク質の活性を阻害する様々な化合物が当技術分野で公知である。いくつかのＢｃｌ−２選択的アポトーシス誘発化合物をがんの処置に使用することができる。しかし、一部のＢｃｌ−２阻害剤は血小板減少症を引き起こすことがあり、臨床的処置における使用が限定されている（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １４巻：９４３〜９５１頁、２００７年を参照されたい）。したがって、ヒトにおいてがんを処置するための代替の治療法に対する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ、１２４巻（２１号）、２０１４年１２月６日
【非特許文献２】Ｚｈａｎｇら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １４巻：９４３〜９５１頁、２００７年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
簡潔な要約
Ｂｃｌ−２阻害剤と組み合わせたＳｙｋ阻害剤の投与を含む、がんを処置するための方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のＳｙｋ阻害剤および治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤をヒトに投与することを含む方法が提供される。
【０００６】
一部の実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。一部の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンのメシル酸塩、またはその水和物である。本方法において有用なメシル酸塩およびその製剤の例は、Ｕ．Ｓ．２０１５／００３８５０４（Ｃａｓｔｅｅｌら）およびＵ．Ｓ．２０１５／００３８５０５（Ｅｌｆｏｒｄら）の中に見ることができる。
【０００７】
一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、
（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）；
４−（４−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；もしくは
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
本明細書に記載されている、Ｓｙｋ阻害剤およびＢｃｌ−２阻害剤を含む製造物品およびキットもまた本明細書に提供されている。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
以下の記載は、例示的な方法、パラメーターなどを説明している。しかし、このような記載は、本開示の範囲の限定として意図されるものではないが、代わりに、例示的実施形態の記載として提供されることを認識すべきである。
【００１０】
がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のＳｙｋ阻害剤および治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤をヒトに投与することを含む方法が本明細書に提供されている。Ｓｙｋ阻害剤およびＢｃｌ−２阻害剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬量を含む）、製造物品およびキットもまた提供される。
【００１１】
化合物
一部の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤は化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。化合物Ａ１は、構造：
【化１】
2018503653.tif 000002
を有する。
【００１２】
一部の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤は化合物Ａ１のメシル酸塩、またはその水和物である。一つの変形形態では、化合物Ａ１のメシル酸塩はモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩であってよい。別の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤は化合物Ａ１の一水和物、ビス−メシル酸塩である。化合物Ａ１は、米国特許第８，４５０，３２１号に記載されている方法に従い合成することができる。化合物Ａ１は、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンまたはエントスプレチニブと呼ばれ得る。
【００１３】
特定の実施形態では、式ＩＡの化合物、
【化２】
2018503653.tif 000003
ビス−メシル酸（ＭＳＡ）塩の結晶形態が用いられる。一部の変形形態では、ビスメシル酸塩は、Ｕ．Ｓ．２０１５／００３８５０４（Ｃａｓｔｅｅｌら）およびＵ．Ｓ．２０１５／００３８５０５（Ｅｌｆｏｒｄら）に記載されている多形形態３のものである。一部の変形形態では、２θ−反射（±０．２度）：１３．８、１６．９、２２．９、および２６．１を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する多形形態３が使用される。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ−反射（±０．２度）：１３．８、１６．９、２２．９、および２６．１の少なくとも１つもしくはそれ超；少なくとも２つもしくはそれ超；または少なくとも３つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の変形形態では、ＣａｓｔｅｅｌらおよびＥｌｆｏｒｄらにより記載されているような、２θ−反射（±０．２度）：４．９、９．８、および２６．７を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する多形形態７が使用される。一部の実施形態では多形形態７は、２θ−反射（±０．２度）：４．９、９．８、および２６．７の少なくとも１つもしくはそれ超；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００１４】
「結晶性」という用語は、物質が、分子レベルで規則的な秩序化した内部構造を有し、定められたピークを有する特殊なＸ線回折パターンを付与する固相を指す。このような物質はまた、十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は相変化、通常一次相変化（融点）により特徴付けられる。
【００１５】
例えば、一実施形態では、本明細書中に記載されているように使用されるビス−メシル酸塩（ＩＡ）の多形形態３は実質的に結晶性である。別の実施形態では、本明細書中に記載されているように使用されるビス−メシル酸塩（ＩＡ）の形態７は実質的に結晶性である。一部の実施形態では、実質的に結晶性である化合物は、組成物中に存在する化合物の５０％超；または５５％超；または６０％超；または６５％超；または７０％超；または７５％超；または８０％超；または８５％超；または９０％超；または９５％超、または９９％超が結晶形態である。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下、または約２％以下が非晶質形態である。
【００１６】
一部の変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
化合物Ｂ１は、構造：
【化３】
2018503653.tif 000004
を有する。
【００１８】
化合物Ｂ２は、構造：
【化４】
2018503653.tif 000005
を有する。
【００１９】
化合物Ｂ３は、構造：
【化５】
2018503653.tif 000006
を有する。
【００２０】
一部の実施形態では、化合物Ｂ１、またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ２、またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態では、化合物Ｂ３、またはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて使用される。
【００２１】
化合物Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は市販されており、これらの合成方法は一般的に当技術分野で公知である。例えば、化合物Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、米国特許出願公開第２０１０／０３０５１２２号、同第２００７／００７２８６０号、または同第２００７／００２７１３５号に従い合成することができる。
【００２２】
化学構造に加えて、化合物Ｂ１はまた、（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−ベンズアミド、ＡＢＴ−１９９、ＧＤＣ０１９９、またはＶｅｎｅｔｏｃｌａｘとも呼ばれ得、または特定され得る。本明細書の方法および組合せにおいて有用な化合物Ｂ１の結晶形態は、ＷＯ２０１２／０７１３３６（Ｃａｔｒｏｎら）に見ることができる。
【００２３】
本明細書の一部の変形形態では、化合物Ｂ１は、ＷＯ２０１２／０７１３３６（Ｃａｔｒｏｎら）に開示された形態で用いられる。一実施形態では、結晶形態は、６．３、７．１、９．０、９．５、１２．５、１４．５、１４．７、１５．９、１６．９、および１８．９度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＡ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基無水物であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００２４】
別の実施形態では、結晶形態は、５．８、７．７、８．３、９．９、１３．０、１３．３、１４．２、１５．３、１６．６、１７．９、１８．３、１９．８、２０．７、２１．２、２１．９、２２．５、２３．６、および２４．１度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＢ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基無水物であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００２５】
別の実施形態では、結晶形態は、５．８、７．６、７．９、１０．７、１１．７、１４．０、１５．３、１５．８、１７．４、１８．３、１９．９、２０．４、２０．７、２２．５、２４．９、２５．８、および２６．７度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＣ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基水和物であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００２６】
別の実施形態では、用いられる結晶形態は、３．３、６．４、７．１、７．３、１０．１、１１．４、１３．２、１４．４、１４．６、１５．１、１５．８、１６．２、１７．２、１７．６、１８．０、１８．６、１９．０、１９．５、１９．８、２０．２、２０．７、２１．０、２２．５、２３．０、２６．０、２８．９、および２９．２度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＤ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基水和物であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００２７】
さらなる実施形態では、結晶形態は、５．９、７．１、９．６、１０．０、１０．７、１１．１、１３．２、１４．８、および１８．２度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＥ）。
【００２８】
追加の実施形態では、結晶形態は、ＷＯ２０１２／０７１３３６に記載されているように、３軸に対して約（ａ）１３．８７３Å、（ｂ）１２．３４９Å、（ｃ）２９．９９６Åの単位格子の長さならびに約（α）９０．００°、（β）９２．２５９°、および（γ）９０．００°の３つの単位格子角度を有する、単斜の格子タイプおよびＰ２１／ｎ空間群により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物である。
【００２９】
異なる実施形態では、結晶形態は、５．８、７．１、９．５、９．９、１０．６、１１．６、１３．１、１３．８、１４．８、１６．０、１７．９、２０．２、２１．２、２３．２、２４．４、および２６．４度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＦ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基酢酸エチル溶媒和物であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３０】
異なる実施形態では、結晶形態は、３．３、６．５、７．０、７．３、９．２、９．７、１１．２、１１．４、１１．９、１２．９、１４．４、１４．９、１５．８、１６．２、１７．２、１７．４、１７．８、１８．５、１８．９、１９．４、２０．１、２０．７、２０．９、２２．０、２２．７、２３．４、２３．８、２４．７、２５．９、２７．０、および２８．９度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＧ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基酢酸エチル溶媒和物であり、放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３１】
別個の実施形態では、結晶形態は、５．８、７．４、７．６、１０．２、１３．０、１３．６、１４．９、１６．４、１７．０、１７．５、１８．２、１９．４、１９．７、２０．４、２１．０、２１．２、２１．８、２２．４、２２．９、２４．２、２４．３、２６．１、および２９．２度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＨ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基アセトニトリル溶媒和物であり、放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３２】
別の実施形態では、結晶形態は、ＷＯ２０１２／０７１３３６に記載されているように、３軸に対して約（ａ）１２．８３６Å、（ｂ）１３．１４４Å、（ｃ）１５．４１１Åの単位格子の長さならびに約（α）９２．７４６°、（β）９５．９４１°、および（γ）１１３．８３３°の３つの単位格子角度を有する、三斜の格子タイプおよびＰＩ空間群により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基アセトニトリル溶媒和物である。
【００３３】
追加の実施形態では、結晶形態は、６．４、６．９、７．７、８．８、９．４、１１．１、１２．３、１２．８、１６．５、１７．０、１７．４、１８．３、１８．６、１９．０、１９．２、２０．３、２１．６、２２．３、２２．９、および２３．７度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＩ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基アセトニトリル溶媒和物であり、放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３４】
別個の実施形態では、結晶形態は、６．０、６．８、８．０、９．０、９．７、１１．２、１１．９、１２．６、１４．７、１５．０、１５．２、１５．８  １６．４、１６．６、１７．６、１７．８、１７．９、１８．７、２０．２、２０．８、２１．６、２２．２、２２．６、２３．３、２３．８、２４．０、２４．４、２６．８、２７．１、２８．０、および２８．２度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＪ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基アセトン溶媒和物であり、放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３５】
別の実施形態では、結晶形態は、５．１、５．９、７．７、９．９、１０．２、１０．８、１３．６、１４．０、１５．４、１５．９、１６．２、１７．６、１８．３、１８．７、１９．７、１９．９、２０．１、２０．４、２０．７、２０．９、２２．９、および２６．２度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＫ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の塩酸塩であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３６】
異なる実施形態では、結晶形態は、ＷＯ２０１２／０７１３３６に記載されているように、３軸に対して約（ａ）１０．８０４Å、（ｂ）１２．３７２Å、（ｃ）１９．３３３Åの単位格子の長さならびに約（α）７６．５４０°、（β）８７．１５９°、および（γ）７０．０７４°の３つの単位格子角度を有する、三斜の格子タイプおよびＰ１空間群により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基塩酸塩である。
【００３７】
さらに別の実施形態では、結晶形態は、４．６、８．７、９．６、９．９、１２．３、１４．９、１５．７、１７．６、１８．１、１８．４、１９．３、１９．６、２１．０、２３．３、２３．９、２４．８、２６．５、２７．２、２７．４、２９．０、および３０．１度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＬ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基塩酸塩水和物であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３８】
異なる実施形態では、結晶形態は、４．８、７．７、８．３、９．７、１０．２、１２．０、１２．６、１４．５、１５．４、１７．４、１７．９、１８．４、１９．１、１９．５、２１．０、２２．４、２３．３、２３．９、２５．１、および２６．８度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＭ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基硫酸塩であり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００３９】
別の実施形態では、結晶形態は、４．０、４．６、８．０、８．５、９．４、１４．６、１７．１、１７．４、１７．８、１８．１、１９．２、１９．５、２０．１、２０．４、２０．５、および２１．７度２８でのピークから選択される少なくとも一つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＷＯ２０１２／０７１３３６のパターンＮ）により特徴付けられる化合物Ｂ１の遊離塩基テトラヒドロフランであり、Ｃｕ  Ｋａ放射線で１．５４１７８Åにおいて、約２５℃で測定した場合、各ピークは±０．２度２８である。
【００４０】
化合物Ｂ２は、４−（４−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド；またはＡＢＴ−７３７と呼ぶことができ、または特定することができる。
【００４１】
化合物Ｂ３は、（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−４−（４−モルホリニル）−１−（フェニルスルファニル）−２−ブタニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド、Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ、またはＡＢＴ−２６３と呼ぶことができ、または特定することができる。
【００４２】
一実施形態では、化合物Ｂ３は、Ｕ．Ｓ．２０１０／０３０５１２５（Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ）に記載されているようにＡＢＴ−２６３のビス−ＨＣｌ塩として使用される。他の実施形態では、化合物Ｂ３は、Ｕ．Ｓ．２０１１／００７１１５１（Ｚｈａｎｇら）により教示された結晶形態で用いられる。一実施形態では、化合物Ｂ３は、Ｕ．Ｓ．２０１１／００７１１５１（Ｚｈａｎｇら）により教示された固体結晶形態でのＡＢＴ−２６３遊離塩基である。別の実施形態では、化合物Ｂ３は、Ｕ．Ｓ．２０１１／００７１１５１により教示されたように、以下の位置：６．２１、６．７２、１２．１７、１８．０３および２０．１０°２８、±０．２°２θのうちのいずれか一つまたは複数における粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも特徴付けられるＡＢＴ−２６３の遊離塩基形態Ｉである。
【００４３】
別の実施形態では、結晶形態は、Ｕ．Ｓ．２０１１／００７１１５１により教示されたように、以下の位置：６．２１、６．７２、９．６６、１０．９２、１１．３４、１２．１７、１４．２８、１６．４０、１６．９５、１７．８１、１８．０３、１８．４７、１９．３２、２０．１０および２１．８７°２８、±０．２°２θのそれぞれにおける粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも特徴付けられる形態ＩのＡＢＴ−２６３遊離塩基である。
【００４４】
別の実施形態では、結晶形態は、Ｕ．Ｓ．２０１１／００７１１５１により教示されたように、以下の位置：５．７９、８．６０、１２．７６、１５．００および２０．５６°２８、±０．２°２θのうち任意の１つ以上における粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも特徴付けられる形態ＩＩのＡＢＴ−２６３遊離塩基である。
【００４５】
さらなる実施形態では、結晶形態は、Ｕ．Ｓ．２０１１／００７１１５１により教示されたように、以下の位置：５．７９、８．６０、９．３４、１０．７９、１１．３６、１１．５９、１２．７６、１３．２３、１３．７３、１４．０１、１４．７２、１５．００、１６．２８、１７．０７、１７．４８、１８．７５、１９．３４、１９．７１、２０．５６および２１．３５°２８、±０．２°２θのそれぞれにおける粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも特徴付けられる形態ＩＩのＡＢＴ−２６３遊離塩基である。
【００４６】
一つの変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、（４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
別の変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
別の変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
本明細書の組合せ、方法、およびキットにおいて使用することができるさらなるＢｃｌ−２阻害剤として、ＡＢＴ−２６３、ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９）、ＡＢＴ−７３７、およびＡＴ−１０１（Ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、アポゴシポール、ＴＷ−３７、Ｇ３１３９（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅまたはオブリメルセン）、オバトクラックス、サブトクラックス、ＨＡ１４−１、アンチマイシンＡ、およびＳ４４５６３の群から選択されるものが挙げられる。
【００５０】
本明細書に提供されている化合物名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０を使用して命名される。化合物は、様々な一般的に認識されている命名法システムおよび記号を使用して命名または特定することができることを当業者であれば理解している。例として、化合物は、一般的名称、系統的または非系統的名称を用いて命名または特定することができる。化学の当技術分野で一般的に認識されている命名法システムおよび記号として、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が挙げられる。
【００５１】
本明細書で詳述された化合物の同位体標識した形態もまた本明細書において提供されている。同位体標識した化合物は、一つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられた式により示されている構造を有する。本開示の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、以下に限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識した化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどが取り込まれているものが提供される。このような同位体標識した化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイまたは被験体（例えば、ヒト）の放射性処置におけるものを含めた、代謝性研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などにおいて有用であり得る。場合によっては、本明細書に記載されている同位体標識した化合物に対する任意の薬学的に許容される塩、または水和物もまた提供される。
【００５２】
一部の変形形態では、本明細書で開示されている化合物は、炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは分子中の水素の数である）の水素が重水素で置き換えられるように変化させることができる。このような化合物は、代謝に対する、高められた耐性を示す場合があり、したがって、哺乳動物に投与された場合、化合物の半減期を長くするのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００５３】
重水素標識したまたは置換した本開示の治療用化合物は、吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。より重い同位体、例えば、重水素などでの置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要投薬量（ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）の減少および／または治療指数の改善などをもたらすことができる。１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対して有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物は、一般に、同位体標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識した試薬を用いることによって、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、本明細書中で提供される化合物の置換基とみなされることが理解される。
【００５４】
このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物の中で、特定の同位体として特に示されない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことが意図される。特に述べられていない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に示されているとき、この位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）と特に示される任意の原子は、重水素を表すことが意図される。
【００５５】
処置の方法
本明細書に記載されているＳｙｋおよびＢｃｌ−２阻害剤は、併用療法で使用することができる。したがって、がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、本明細書中に記載されているような、治療有効量のＳｙｋ阻害剤および治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤をヒトに投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００５６】
一部の変形形態では、「処置」または「処置する」とは、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの一つまたは複数を含み得る。
（ｉ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から結果として生じる一つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を縮小させること）；
（ｉｉ）疾患もしくは状態に関連する一つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるもしくは抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防するもしくは遅延させること、ならびに／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するもしくは遅延させること）；ならびに／または
（ｉｉｉ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、病態を改善すること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的な寛解をもたらすこと、別の薬物適用の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存を長引かせること）。
【００５７】
一部の変形形態では、疾患または状態の発生を「遅延させる」とは、疾患または状態の発生を引き延ばす、妨害する、遅らせる、遅滞させる、安定化する、および／または延ばすことを意味する。この遅延は、処置されている疾患もしくは状態、および／または被験体の履歴に応じて、時間の長さを変化させることであってよい。例えば、疾患または状態の発生を「遅延させる」方法とは、本方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠での疾患もしくは状態の発生の確率を減少させ、および／または所与の時間枠での疾患もしくは状態の程度を減少させる方法である。このような比較は、通常、統計学的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づく。疾患または状態の発生は、標準的方法、例えば、規定通りの健康診断、マンモグラフィー、画像化、またはバイオプシーなどを使用して検出可能であり得る。発生はまた、最初に検出不能であり得る疾患もしくは状態の進行を指すこともでき、出現、再発、および開始を含む。
【００５８】
がん
一部の実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病である。他の実施形態では、がんは血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、または多発性骨髄腫である。他の実施形態では、がんは固形腫瘍である。
【００５９】
一部の変形形態では、がんは、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である。
【００６０】
他の変形形態では、がんは、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、またはＡＣＴＨ産生腫瘍である。
【００６１】
被験体
それを必要とするヒトは、がんを有するまたはがんを有すると疑われる個体であってよい。一部の変形形態では、このヒトは、がんを発生するリスクがある（例えば、遺伝的に、またはその他の点でがんを発生しやすいヒト）およびがんと診断されたまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用される場合、「リスクがある」被験体とは、がん（例えば、血液悪性腫瘍）を発生するリスクがある被験体である。被験体は検出可能な疾患を有していても、いなくてもよく、本明細書に記載されている処置法以前に検出可能な疾患を示していても、いなくてもよい。リスクがある被験体は、本明細書に記載されているものなど、がんの発生と相関している測定可能なパラメーターである、一つまたは複数のいわゆるリスクファクターを有し得る。これらのリスクファクターの一つまたは複数を有する被験体は、これらのリスクファクターを持たない個体よりもがんを発生する高い確率を有する。
【００６２】
これらのリスクファクターとして、例えば、年齢、性別、人種、食生活、過去の疾患の履歴、前駆型疾患の存在、遺伝的（例えば、遺伝性）検討材料、および環境曝露を含むことができる。一部の実施形態では、がんに対するリスクがあるヒトは、例えば、親戚がこの疾患を経験しているヒト、およびそのリスクが遺伝的または生化学マーカーの分析により決定されるヒトを含む。がんを有する以前の履歴はまた、例えば、がん再発の場合のリスクファクターであってもよい。
【００６３】
一部の実施形態では、がん（例えば、血液悪性腫瘍）に関連する一つまたは複数の症状を示すヒトを処置する方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトはがんの初期段階にある。他の実施形態では、ヒトは、がんの進行した段階にある。
【００６４】
一部の実施形態では、がん（例えば、血液悪性腫瘍）を処置するための１種または複数種の標準的な療法、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、および／または手術などを受けているヒトを処置するための方法が本明細書に提供される。したがって、一部の前述の実施形態では、本明細書中に記載されているようなＳｙｋ阻害剤およびＢｃｌ−２阻害剤の組合せ物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、および／または手術の実施前、実施中、または実施後に投与され得る。
【００６５】
別の態様では、がんの処置に対して「不応性」であるかまたはがん（例えば、血液悪性腫瘍）に対する処置後に「再発」状態にあるヒトを処置する方法が本明細書において提供されている。抗がん治療に「不応性」である被験体とは、被験体が特定の処置に応答しないことを意味し、それは耐性とも呼ばれる。がんは、処置の開始から処置に対して耐性であり得るか、または処置の過程の間に、例えば、処置ががんに対するいくらかの効果を示したが、寛解または部分的寛解と考えられるほどに十分なものではなかった後に耐性となり得る。「再発」状態にある被験体とは、ある改善期間の後、例えば、処置ががんにおいて有効な減少を示した後、例えば、被験体が寛解または部分的寛解になった後などに、がんが再発する、またはがんの徴候および症状が再発することを意味する。
【００６６】
一部の変形形態では、ヒトは、（ｉ）少なくとも１種の抗がん治療に対して不応性、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療での処置後、再発状態にある、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方である。実施形態の一部では、ヒトは、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の抗がん治療（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対して不応性である。
【００６７】
一部の実施形態では、被験体は、Ｓｙｋ活性に応答するがんを有するヒトである。別の実施形態では、被験体は、Ｓｙｋを発現する固形がん腫瘍を有するヒトである。一部の実施形態では、被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである。一実施形態では、被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有するヒトである。別の実施形態では、被験体は、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである。
【００６８】
別の態様では、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対して不応性である、または（ｉｉ）化学療法での処置後、再発状態にある、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトを感作するための方法であって、本明細書中に記載されているような、Ｓｙｋ阻害剤をＢｃｌ−２阻害剤と組み合わせてヒトに投与することを含む方法が提供される。感作したヒトとは、本明細書中に記載されているような、Ｂｃｌ−２阻害剤と組み合わせたＳｙｋ阻害剤の投与を伴う処置に応答する、またはこのような処置に対する耐性を生じなかったヒトである。
【００６９】
別の態様では、共存症を伴うがんに対してヒトを処置する方法であって、処置が共存症を処置するのにも有効である、方法が本明細書において提供されている。がんに対する「共存症」とは、がんと同時に生じる疾患である。
【００７０】
治療有効量
一部の変形形態では、治療有効量とは、以下に定義されているような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与された場合、以下に定義されているような処置に影響を及ぼすのに十分である量を指す。治療有効量は、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の様式などに応じて異なることになり、当業者により容易に決定することができる。例えば、一つの変形形態では、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量とは、Ｓｙｋ発現をモジュレートし、これによって、適応症に罹患しているヒトを処置する、または適応症の既存の症状を改善させるもしくは軽減するのに十分な量である。一つの変形形態では、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２もしくは化合物Ｂ３、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とは、抗アポトーシスのＢｃｌ−２タンパク質の活性をモジュレートし、これによって、適応症に罹患しているヒトを処置する、または適応症の既存の症状を改善させるもしくは軽減するのに十分な量である。
【００７１】
別の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物などの治療有効量は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答して疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であってよい。別の変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２もしくは化合物Ｂ３、またはその薬学的に許容される塩などの治療有効量は、抗アポトーシスのＢｃｌ−２タンパク質の活性を低減するのに十分な量であってよい。
【００７２】
ＳｙｋおよびＢｃｌ−２阻害剤の治療有効量はまた、例えば、以下の実施例１に記載されているアポトーシスアッセイを含む当技術分野で公知のアッセイから得たデータに基づき決定することができる。一つの変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤の治療有効量は、１０％血清を用いて実行されるアポトーシスアッセイに使用される３０ｎｍｏｌ〜７００ｎｍｏｌのＳｙｋ阻害剤に対応する用量である。一つの変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤の治療有効量は、１０％血清を用いて実行されるアポトーシスアッセイに使用される１ｎｍｏｌ〜２００ｎｍｏｌのＢｃｌ−２阻害剤に対応する用量である。
【００７３】
別の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物などは、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＳｙｋ標的阻害をもたらす用量でヒトに投与される。別の変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２もしくは化合物Ｂ３、またはその薬学的に許容される塩などは、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％のＢｃｌ−２標的阻害をもたらす用量でヒトに投与される。
【００７４】
一部の変形形態では、Ｓｙｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物などは、１００ｍｇ〜１２００ｍｇの間、１００ｍｇ〜８００ｍｇの間、１００ｍｇ〜６００ｍｇの間、１００ｍｇ〜４００ｍｇの間、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量でヒトに投与される。
【００７５】
一部の変形形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２もしくは化合物Ｂ３、またはその薬学的に許容される塩などは、約２０ｍｇ〜１，２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約２０ｍｇ〜８００ｍｇ、約２０ｍｇ〜５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜２００ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、または約１，２００ｍｇの１日用量でヒトに投与される。
【００７６】
治療有効量のＳｙｋおよびＢｃｌ−２阻害剤は、所望の処置エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量で提供され得る。本明細書で使用される場合、「用量」とは、ヒトが各回に服用する活性成分の総量を指す。例えば、上に記載されている経口投与に対する投与用量は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回超投与することができる。一部の実施形態では、Ｓｙｋおよび／またはＢｃｌ−２阻害剤は、１日１回投与することができる。一部の実施形態では、Ｓｙｋおよび／またはＢｃｌ−２阻害剤は、１日２回投与することができる。
【００７７】
投与
Ｓｙｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１など、ならびにＢｃｌ−２阻害剤、例えば、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２および化合物Ｂ３などは、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して投与することができる。例えば、化合物は、口腔から、眼科的、経口的、浸透圧により、非経口的（筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下）、直腸、局所的、経皮的、または経膣により投与することができる。
【００７８】
さらに、ある特定の変形形態では、本明細書に記載されているＳｙｋ阻害剤は、本明細書に記載されているＢｃｌ−２阻害剤の前、後またはそれと同時に投与することができる。
【００７９】
医薬組成物
ＳｙｋおよびＢｃｌ−２阻害剤は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、一部の変形形態では、本明細書に記載されているＳｙｋ阻害剤は、Ｓｙｋ阻害剤と、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物中に存在し得る。一部の変形形態では、本明細書に記載されているＢｃｌ−２阻害剤は、Ｂｃｌ−２阻害剤と、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物中に存在し得る。薬学的に許容されるビヒクルとして、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または添加剤を挙げることができ、他の成分は、これらが製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
【００８０】
したがって、本開示は、本明細書中に記載されているＳｙｋ阻害剤およびＢｃｌ−２阻害剤、および１種または複数種の薬学的に許容されるビヒクル、例えば、添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、製薬技術において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編を参照されたい）。
【００８１】
医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングした装置、例えば、ステント、または動脈に挿入する円柱状ポリマーなどを介することを含む、同様の有用性を有する剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
【００８２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は単位剤形で製剤化する。「単位剤形」という用語は、各単位が、所望の治療効果を生み出すように計算された既定の量の活性材料を、適切な医薬添加剤と一緒に含有する、ヒト被験体に対する単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指す。各単位剤形は、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の単位剤形と呼ばれているものを含めて、問題になっている活性のある医薬品の治療有効量を含有する。一部の変形形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、またはアンプルの形態である。
【００８３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているＳｙｋ阻害剤、例えば、化合物Ａ１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、錠剤として製剤化する。一部の変形形態では、このような錠剤は、化合物Ａ１のメシル酸塩、例えば、そのモノ−メシル酸塩もしくはビス−メシル酸塩、またはその水和物を含み得る。化合物Ａ１を含むこのような錠剤は、例えば、スプレー乾燥および造粒（例えば、乾式造粒）などの当技術分野で公知の適切な方法により調製することができる。
【００８４】
製造物品およびキット
本明細書中に記載されているようなＳｙｋ阻害剤を含む組成物（例えば、製剤および単位投薬量を含む）、および本明細書中に記載されているようなＢｃｌ−２阻害剤を含む組成物は、調製され、適当な容器内に配置され、指示される状態の処置のために標識され得る。したがって、本明細書中に記載されているような、Ｓｙｋ阻害剤の単位剤形と、Ｂｃｌ−２阻害剤の単位剤形と、化合物の使用のための指示を含有するラベルとを含む容器などの製造物品もまた提供される。一部の実施形態では、製造物品は、（ｉ）本明細書中に記載されているようなＳｙｋ阻害剤、および１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形と、（ｉｉ）本明細書中に記載されているようなＢｃｌ−２阻害剤、および１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形とを含む容器である。一実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤とＢｃｌ−２阻害剤の両方に対する単位剤形は錠剤である。
【００８５】
キットもまた想定される。例えば、キットは、本明細書中に記載されているようなＳｙｋ阻害剤、および本明細書中に記載されているようなＢｃｌ−２阻害剤を含む組成物の単位剤形と、医学的状態の処置における組成物の使用のための指示を含有する添付文書とを含むことができる。一部の実施形態では、キットは、（ｉ）本明細書中に記載されているようなＳｙｋ阻害剤、および１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形と、（ｉｉ）本明細書中に記載されているようなＢｃｌ−２阻害剤、および１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形とを含む。一実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤とＢｃｌ−２阻害剤の両方に対する単位剤形は錠剤である。
【００８６】
キット内の使用のための指示は、例えば、本明細書にさらに記載されているような血液悪性腫瘍を含めた、がんを処置するためのものであってよい。
【００８７】
併用療法
本開示において、一部の態様では、化合物Ｂ１、化合物Ｂ２、もしくは化合物Ｂ３と共に化合物Ａ１を使用することに関して本明細書に記載されている併用療法および方法を使用することができる、または化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、もしくはこれらの任意の組合せの群から選択される追加の剤（複数可）とさらに組み合わせることができる。
【００８８】
本明細書に記載されている併用療法および方法を使用することができる、または以下の追加の治療剤：アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）阻害剤、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イソシトレートデヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子もしくは阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ１（ＴＢＫ１）阻害剤、潜伏性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化するもしくは再活性化する剤、例えば、パノビノスタットもしくはロミデプシンなど、抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブなど、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、またはＭＫ−３４７７５）など、ならびに抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１などのうちの追加の一つもしくは複数と組み合わせることができる。
【００８９】
本明細書で開示されている併用療法および方法ならびに追加の１種または複数種の治療剤（例えば、Ａ２Ｂ阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、イソシトレートデヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ９）阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＰＫＣ活性化因子もしくは阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、またはＴＢＫ阻害剤）をさらに使用することができ、または化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗腫瘍剤、もしくはこれらの任意の組合せと組み合わせることができる。
【００９０】
化学療法剤
本明細書で使用される場合、「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」または「化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」（または化学療法剤での処置の場合「化学療法」）という用語は、がんの処置に有用な任意の非タンパク質（すなわち、非ペプチド性）化学化合物を包含することを意図する。
【００９１】
化学療法剤は、これらの作用機序により、例えば、以下の群に分類することができる：
−  代謝拮抗剤／抗がん剤、例えば、ピリミジン類似体、フロキシウリジン、カペシタビン、およびシタラビンなど；
−  プリン類似体、葉酸拮抗剤、および関連する阻害剤；
−  天然産物を含む抗増殖性／抗有糸分裂剤、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）など、ならびに微小管、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、およびエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）など；
−  ＤＮＡ損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホルアミドなど；
−  抗生剤、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシンなど；
−  酵素、例えば、Ｌ−アスパラギンを全身で代謝し、自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を剥奪するＬ−アスパラギナーゼなど；
−  抗血小板剤；
−  抗増殖性／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、およびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（カルムスチン）および類似体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン（ダカルバジン）など；
−  抗増殖性／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体（メトトレキセート）など；
−  白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、およびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、およびアミノグルテチミド；
−  ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド）、およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾールおよびアナストロゾール）；
−  抗凝血剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤など；
−  線維素溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレルなど；
−  抗遊走剤；
−  抗分泌剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；
−  免疫抑制薬、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノレート；
−  化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤および線維芽細胞成長因子阻害剤）；
−  アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素ドナー；
−  アンチセンスオリゴヌクレオチド；
−  抗体、例えば、トラスツズマブおよびリツキシマブなど；
−  細胞周期阻害剤および分化誘発剤、例えば、トレチノインなど；
−  阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ゲニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、およびイリノテカン）、およびコルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン）；
−  成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
−  機能障害誘発剤；
−  毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子など；
−  ならびにクロマチン。
【００９２】
化学療法剤のさらなる例として、
−  アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））など；
−  アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど；
−  アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど；
−  エミレルミンおよびメミラメラミン（アルトレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；
−  アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン；
−  カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；
−  ブリオスタチン；
−  カリスタチン；
−  ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；
−  クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８；
−  ドラスタチン；
−  デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；
−  エリュテロビン；
−  パンクラチスタチン；
−  サルコジクチイン；
−  スポンギスタチン；
−  ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタードなど；
−  ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなど；
−  抗生剤、例えば、エンジイン抗生剤（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩおよびカリケアミシンファイＩ１）、ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生剤発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅｓ）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；
−  代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；
−  葉酸類似体、例えば、デモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、およびトリメトレキセートなど；
−  プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニンなど；
−  ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロキシウリジンなど；
−  アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトンなど；
−  抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタンなど；
−  葉酸補充剤、例えば、フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など；
−  トリコテセン、特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン；
−  タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））など；
−  白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど；
−  アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖−Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエミルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオペタ；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸など；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）；
−  ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体
が挙げられる。
【００９３】
抗ホルモン剤
抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、および腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も「化学療法剤」の定義に含まれる。
【００９４】
抗エストロゲンおよびＳＥＲＭの例として、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。
【００９５】
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を調節する。例として、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。
【００９６】
抗アンドロゲンの例として、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリンが挙げられる。
【００９７】
抗血管新生剤
抗血管新生剤として、これらに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター（プロリン類似体を含む）（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ニワトリのメタロプロテイナーゼ−３阻害剤（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ＢＢ−９４などが挙げられる。他の抗血管新生剤として、抗体、好ましくはこれらの血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が挙げられる。
【００９８】
抗線維化剤
抗線維化剤として、これらに限定されないが、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびにリシルオキシダーゼの阻害剤およびコラーゲンの異常沈着に伴う疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関するＵＳ４９６５２８８ならびに様々な病理学的線維性の状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関するＵＳ４９９７８５４で開示された化合物が挙げられ、これらは参考として本明細書に援用される。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関するＵＳ４９４３５９３、２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関するＵＳ５０２１４５６、ＵＳ５０５９７１４、ＵＳ５１２０７６４、ＵＳ５１８２２９７、ＵＳ５２５２６０８、およびＵＳ２００４−０２４８８７１に記載されており、これらは参考として本明細書に援用される。
【００９９】
例示的な抗線維化剤としてまた、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的には、カルボニルとの結合後に生成するもの、すなわち共鳴により安定化される生成物、例えば、以下の第一級アミン：エミレンマミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびこれらの誘導体；セミカルバジドおよび尿素誘導体；アミノニトリル、例えば、ＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミンなど；不飽和または飽和したハロアミン、例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、およびｐ−ハロベンジルアミンなど；ならびにセレノホモシステインラクトンなどが挙げられる。
【０１００】
他の抗線維化剤は、細胞を透過するまたは透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生じるアルデヒド誘導体を遮断する間接的阻害剤が挙げられる。例として、チオールアミン、特にＤ−ペニシラミン、およびその類似体、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート、およびナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物などが挙げられる。
【０１０１】
免疫療法剤
免疫療法剤は、患者を処置するのに適切な治療用抗体を含み、これらに限定されない。治療用抗体の一部の例として、シムツズマブ、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ドゥリゴツマブ、ドゥシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イマガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ＣＣ４９、および３Ｆ８が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含む緩慢性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組合せが特に有効である。
【０１０２】
例示された治療用抗体は、ラジオアイソトープ粒子、例えば、インジウム−１１１、イットリウム−９０、またはヨウ素−１３１などでさらに標識されるか、またはこれらと組み合わせることができる。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤はナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。ナイトロジェンマスタードアルキル化剤の非限定的例としてクロラムブシルが挙げられる。
【０１０４】
リンパ腫または白血病併用療法
一部の化学療法剤は、リンパ腫または白血病を処置するのに適切である。これらの剤として、アルデスロイキン、アルボシジブ、抗ネオプラストンＡＳ２−１、抗ネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびエトポシド）、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、組換え型インターフェロンアルファ、組換え型インターロイキン−１２、組換え型インターロイキン−１１、組換え型ｆｌｔ３リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ−３４１）、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、ＳＡＨＡ（スベラニロアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＦＲ（フルダラビンおよびリツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割したシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、���キサメタゾン、メトトレキセート、およびシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブおよびＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブおよびＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブおよびＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブおよびＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（リツキシマブおよびＭＣＰ）が挙げられる。
【０１０５】
一つの改変された手法は、モノクローナル抗体を、ラジオアイソトープ粒子、例えば、インジウム−１１１、イットリウム−９０、およびヨウ素−１３１などと組み合わせる放射免疫療法である。併用療法の例として、これらに限定されないが、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、およびＢＥＸＸＡＲ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられる。
【０１０６】
上記の療法は、幹細胞移植または処置で補充するか、またはこれらと組み合わせることができる。治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自己骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞点滴、幹細胞サポートを用いた骨髄除去、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および非骨髄破壊的同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０１０７】
非ホジキンリンパ腫の併用療法
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置として、モノクローナル抗体、標準的な化学療法手法（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、およびこれらの組合せ、特に抗体治療と化学療法の統合の使用が挙げられる。
【０１０８】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置のための非コンジュゲートモノクローナル抗体の例として、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連のアポトーシス誘発リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、および抗ＣＤ７４が挙げられる。
【０１０９】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置に使用されている実験的抗体剤の例として、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブが挙げられる。
【０１１０】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準的レジメンの例として、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＦＣＭ、Ｒ−ＣＶＰ、およびＲ−ＭＣＰが挙げられる。
【０１１１】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する放射免疫療法の例として、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））およびヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が挙げられる。
【０１１２】
マントル細胞リンパ腫の併用療法
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に対する治療的処置として、併用化学療法、例えば、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、およびＦＣＭなどが挙げられる。これらのレジメンは、モノクローナル抗体リツキシマブを補充することによって、併用療法であるＲ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−Ｒ、およびＲ−ＦＣＭを形成することもできる。上記の治療法のいずれかを幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わせて、ＭＣＬを処置することができる。
【０１１３】
ＭＣＬを処置する代替の手法は免疫療法である。一つの免疫療法は、リツキシマブのようなモノクローナル抗体を使用する。別の免疫療法は、個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づくがんワクチン、例えば、ＧＴＯＰ−９９などを使用する。
【０１１４】
ＭＣＬを処置するための改変された手法は、モノクローナル抗体をラジオアイソトープ粒子、例えば、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））などと組み合わせる放射免疫療法である。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）は、ＣＨＯＰでの連続的な処置に使用される。
【０１１５】
ＭＣＬを処置する他の手法は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）またはＰＳ−３４１）などを投与する、または、特にリツキシマブと組み合わせて、サリドマイドなどの抗血管新生剤を投与する、高用量の化学療法とカップリングした自己幹細胞移植を含む。
【０１１６】
別の処置手法は、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、化学療法に対するがん細胞感度を増大させる薬物、例えば、オブリメルセンを、他の化学療法剤と組み合わせて投与することである。
【０１１７】
さらなる処置手法として、細胞成長の阻害および細胞死さえももたらすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することが挙げられる。非限定的例は、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ−７７９）、およびＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
【０１１８】
ＭＣＬに対する他の最近の治療法が開示されている。このような例として、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬデス受容体ＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、およびゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が挙げられる。
【０１１９】
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の併用療法
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される治療剤として、ペリホシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、キャンパス−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ、オブリメルセン、抗ネオプラストンＡ１０、抗ネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換え型インターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウム−１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウム−９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換え型インターロイキン−１１、組換え型インターロイキン−１２、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換え型ｆｌｔ３リガンド、組換え型ヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、塩酸イリノテカン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、自己のヒト腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１２０】
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自己骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞点滴、幹細胞サポートを用いた骨髄除去、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および非骨髄破壊的同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０１２１】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の併用療法
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するために使用される治療剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭに対して列挙された剤の多く、およびこれらの任意の組合せ、例えば、ＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥなどが挙げられる。
【０１２２】
慢性リンパ球性白血病の併用療法
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される治療剤の例として、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭに対して列挙された剤の多く、ならびに以下の一般的な組合せレジメン：ＣＶＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ−ＩＣＥ、ＦＣＲ、およびＦＲを含めた併用化学療法および化学免疫療法が挙げられる。
【０１２３】
骨髄線維症の併用療法
骨髄線維症を阻害する剤として、これらに限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的例はサリデギブである。
【０１２４】
ＨＤＡＣ阻害剤の例として、これらに限定されないが、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられる。
【０１２５】
チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的例はレスタウルチニブである。
【０１２６】
キナーゼ阻害剤
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に使用することができるまたは組み合わせることができる。１種または複数種の治療剤として、これらに限定されないが、Ａｂｌ、活性化したＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ）、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、Ａｕｒｏａキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＢＥＴ−ブロモドメイン（ＢＲＤ）例えば、ＢＲＤ４、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔなど、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭＫ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｌｔ−３、ＦＹＮ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、ＨＣＫ、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ＩＫＫ、例えば、ＩＫＫβεなど、イソシトレートデヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、例えば、ＩＤＨ１など、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ＫＤＲ、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リシルオキシダーゼタンパク質、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、ＬＹＮ、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＭＥＫ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＮＥＫ９、ＮＰＭ−ＡＬＫ、ｐ３８キナーゼ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼ（ＰＫ）、例えば、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、および／またはＣなど、ＰＹＫ、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、セリン／トレオニンキナーゼＳＴＫ、シグナル伝達および転写（ＳＴＡＴ）、ＳＲＣ、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ（ＴＢＫ）例えば、ＴＢＫ１など、ＴＩＥ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＹＥＳの阻害剤、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１２７】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤
ＡＳＫ阻害剤としてＡＳＫ１阻害剤が挙げられる。ＡＳＫ１阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられる。
【０１２８】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫ阻害剤の例として、これらに限定されないが、イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＧＳ−４０５９（ＯＮＯ−４０５９）、およびＣＣ−２９２が挙げられる。
【０１２９】
ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤
ＤＤＲ阻害剤として、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤が挙げられる。ＤＤＲ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９−０１４２３４５（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１１−０２８７０１１（Ｏｎｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されたものが挙げられる。
【０１３０】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
ＨＤＡＣ阻害剤の例として、これらに限定されないが、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられる。
【０１３１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤
ＪＡＫ阻害剤はＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を阻害する。ＪＡＫ阻害剤の例として、これらに限定されないが、化合物Ａ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が挙げられる。
【０１３２】
リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤
ＬＯＸＬ阻害剤として、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５の阻害剤が挙げられる。ＬＯＸＬ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられる。
【０１３３】
ＬＯＸＬ２阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が挙げられる。
【０１３４】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤
ＭＭＰ阻害剤として、ＭＭＰ１〜１０の阻害剤が挙げられる。ＭＭＰ９阻害剤の例として、これらに限定されないが、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）、およびＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが挙げられる。
【０１３５】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤として、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／またはｐａｎ−ＰＩ３Ｋの阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ワートマニン、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、およびＧＤＣ−０９８０が挙げられる。
【０１３６】
ＰＩ３Ｋγ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２、およびＴＧ１００１１５が挙げられる。
【０１３７】
ＰＩ３Ｋδ阻害剤の例として、これらに限定されないが、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、ＰＩ３ＫＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、およびＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられる。
【０１３８】
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、およびＴＧＸ２２１が挙げられる。
【０１３９】
ＰＩ３Ｋα阻害剤の例として、これらに限定されないが、ブパルリシブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＡ−１２９、およびＰＡ７９９が挙げられる。
【０１４０】
ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、およびＧＤＣ−０９４１が挙げられる。
【０１４１】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤
ＳＹＫ阻害剤の例として、これらに限定されないが、タマチニブ（Ｒ４０６）、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、およびＵＳ８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものが挙げられる。
【０１４２】
チロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）
ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ならびに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対する受容体を標的とすることができる。ＥＧＦＲを標的とするＴＫＩの例として、これらに限定されないが、ゲフィチニブおよびエルロチニブが挙げられる。スニチニブは、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＶＥＧＦに対する受容体を標的とするＴＫＩの非限定的例である。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例は、本出願において開示された実施形態を理解するのをさらに補助するために提供され、実施例が属する当技術分野における当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。本明細書の以下で記載されている特定の物質および条件は、本明細書で開示されている実施形態の特定の態様を例証することを意図し、その妥当な範囲を限定するよう解釈されるべきではない。
【０１４４】
（実施例１）
ヒトＣＬＬアポトーシスアッセイ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、原発性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）患者から単離し、リンパ球成長培地（ＬＧＭ、ＲＰＭＩ１６４０、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５５μＭ  β−メルカプトエタノール（Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｌ）、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ、および１０％ＦＢＳ）中で、３７℃、５％ＣＯ２で、３〜５時間培養した。次いで、細胞を室温で１０分間遠心分離し、プレーティングのために適した量のＬＧＭ中に再懸濁させた（最大細胞密度＝３．１２×１０６／ｍｌ）。最終アッセイウェルは、Ｕ底９６ウェル組織培養プレート内に、ＨＳ−５の共培養あり（アッセイ前に１００μｌ中３×１０４のＨＳ−５細胞でプレートを３７℃で一晩コーティングした）または共培養なしでセットアップした。
【０１４５】
細胞懸濁液（８０μＬ、２．５×１０５−９．４×１０４）をプレートに加え、αＩｇＭ／αＩｇＧ（７．８μｇ／ウェル）およびαＣＤ４０（４μｇ／ウェル）による刺激の前に１時間インキュベートした。細胞は、化合物と共に３７℃で約６６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をより深いプレートに移し、５００μＬの１×ＰＢＳ＋／＋で１回洗浄した。製造業者の指示に従い、細胞をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＡｑｕａ  Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ試薬中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。Ａｑｕａ  Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄを、等量の４％ＦＢＳを有するＰＢＳ＋／＋（ＦＡＣＳ緩衝液）でクエンチした。細胞を遠心分離し、総量８５μＬの、αＣＤ５−ＰＥ、αＣＤ１９−ＢＶ４２１およびＡｎｎｅｘｉｎＶ−ＡＰＣで標識し、氷上で３０分間インキュベートした。標識後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で２回すすぎ、次いで、ＢＤ固定緩衝液を用いて氷上で３０分間固定した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で２回すすぎ、分析した。
【０１４６】
アポトーシス分析のため、合計５０００〜２０，０００の事象のフローサイトメトリーサンプリングを、アポトーシス分析用ハイスループットスクリーン（ＨＴＳ）オートサンプラーを使用してＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ装置に収集した。ＣＤ５＋／ＣＤ１９＋細胞を特定し、続いて、ＡｎｎｅｘｉｎＶ＋／ＬｉｖｅＤｅａｄおよびＡｎｎｅｘｉｎＶ＋／ＬｉｖｅＤｅａｄ＋集団についてゲーティングした。
【０１４７】
フローサイトメトリーデータをフローサイトメトリー標準（ｆｃｓ）ファイルに抽出した。ＡｎｎｅｘｉｎＶ＋細胞の平均百分率を陽性対照および陰性ウェル（化合物なし）に対して決定した。ＡｎｎｅｘｉｎＶ＋細胞の百分率は、アポトーシスの百分率またはレベルを示した。ＨＳ−５共培養なしのＣＬＬ細胞の結果が表１に要約されている。ＨＳ−５共培養ありのＣＬＬ細胞に対して同様の結果が得られた。
【表１】
2018503653.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月31日(2017.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための組合せ物であって、治療有効量のＳｙｋ阻害剤および治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を含み、
前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化６】
2018503653.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化７−１】
2018503653.tif 000020
【化７−２】
2018503653.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、組合せ物。
【請求項２】
前記Ｓｙｋ阻害剤の前記薬学的に許容される塩が、そのメシル酸塩または水和物である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記メシル酸塩がモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物：
【化８】
2018503653.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記式Ｂ１の化合物が、遊離塩基無水物、遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、遊離塩基アセトン溶媒和物、塩酸塩、塩酸塩水和物、遊離塩基硫酸塩、および遊離塩基テトラヒドロフランの群から選択される形態の化合物である、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ２の化合物：
【化９】
2018503653.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ３の化合物：
【化１０】
2018503653.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、前記式Ｂ３の化合物のビス−ＨＣｌ塩である、請求項７に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記Ｓｙｋ阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から９のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記Ｓｙｋ阻害剤が、前記Ｂｃｌ−２阻害剤の前、後またはそれと同時に投与されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記がんが、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１５】
前記がんが慢性リンパ球性白血病である、請求項１から１４のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記がんが急性リンパ球性白血病である、請求項１から１４のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項１から１４のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記ヒトが、（ｉ）少なくとも１種の抗がん療法に対して不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん療法での処置後、再発状態にある、または少なくとも１種の抗がん療法に対して不応性でもあり、少なくとも１種の抗がん療法での処置後、再発状態でもある、請求項１から１７のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項１９】
（ｉ）治療有効量のＳｙｋ阻害剤を含む単位剤形であって、前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化１１】
2018503653.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、単位剤形と、
（ｉｉ）治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を含む単位剤形であって、前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化１２】
2018503653.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、単位剤形と、
（ｉｉｉ）がんの処置における、前記Ｓｙｋ阻害剤および前記Ｂｃｌ−２阻害剤を含む前記単位剤形の使用のための指示を含有するラベルと
を含む製造物品。
【請求項２０】
（ｉ）治療有効量のＳｙｋ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化１３】
2018503653.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、医薬組成物と、
（ｉｉ）治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化１４−１】
2018503653.tif 000028
【化１４−２】
2018503653.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、医薬組成物と
を含むキット。
【請求項２１】
がんの処置における、医薬組成物の使用のための指示を含有する添付文書をさらに含む、請求項２０に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本明細書に記載されている、Ｓｙｋ阻害剤およびＢｃｌ−２阻害剤を含む製造物品およびキットもまた本明細書に提供されている。
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
がんを処置することを必要とするヒトにおいてがんを処置するための方法であって、治療有効量のＳｙｋ阻害剤および治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を前記ヒトに投与することを含み、
前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化６】
2018503653.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化７−１】
2018503653.tif 000031
【化７−２】
2018503653.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、方法。
（項目２）
前記Ｓｙｋ阻害剤の前記薬学的に許容される塩が、そのメシル酸塩または水和物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記メシル酸塩がモノ−メシル酸塩またはビス−メシル酸塩、またはそれらの組合せである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物：
【化８】
2018503653.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記式Ｂ１の化合物が、遊離塩基無水物、遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、遊離塩基アセトン溶媒和物、塩酸塩、塩酸塩水和物、遊離塩基硫酸塩、および遊離塩基テトラヒドロフランの群から選択される形態の化合物である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ２の化合物：
【化９】
2018503653.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ３の化合物：
【化１０】
2018503653.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、前記式Ｂ３の化合物のビス−ＨＣｌ塩である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記Ｓｙｋ阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目１から９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記Ｓｙｋ阻害剤が、前記Ｂｃｌ−２阻害剤の前、後またはそれと同時に投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記がんが血液悪性腫瘍である、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記がんが、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛状リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記がんが慢性リンパ球性白血病である、項目１から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記がんが急性リンパ球性白血病である、項目１から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記がんが非ホジキンリンパ腫である、項目１から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記ヒトが、（ｉ）少なくとも１種の抗がん療法に対して不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん療法での処置後、再発状態にある、または少なくとも１種の抗がん療法に対して不応性でもあり、少なくとも１種の抗がん療法での処置後、再発状態でもある、項目１から１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
（ｉ）治療有効量のＳｙｋ阻害剤を含む単位剤形であって、前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化１１】
2018503653.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩である、単位剤形と、
（ｉｉ）治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を含む単位剤形であって、前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化１２】
2018503653.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、単位剤形と、
（ｉｉｉ）がんの処置における、前記Ｓｙｋ阻害剤および前記Ｂｃｌ−２阻害剤を含む前記単位剤形の使用のための指示を含有するラベルと
を含む製造物品。
（項目２０）
（ｉ）治療有効量のＳｙｋ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Ｓｙｋ阻害剤が、式Ａ１の化合物：
【化１３】
2018503653.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、医薬組成物と、
（ｉｉ）治療有効量のＢｃｌ−２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記Ｂｃｌ−２阻害剤が、式Ｂ１の化合物、式Ｂ２の化合物、および式Ｂ３の化合物：
【化１４−１】
2018503653.tif 000039
【化１４−２】
2018503653.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩の群から選択される、医薬組成物と
を含むキット。
（項目２１）
がんの処置における、医薬組成物の使用のための指示を含有する添付文書をさらに含む、項目１２に記載のキット。
【国際調査報告】
2018503653.tif 000041
2018503653.tif 000042
2018503653.tif 000043