(57)【要約】  ミエロペルオキシダーゼ阻害薬、その阻害薬を含有する医薬組成物、およびたとえば心血管の状態を治療するためのその阻害薬の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2018515480.tif 000019
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物の塩酸塩。
【請求項３】
１−（２−アミノエチル）−６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン化合物。
【請求項４】
心血管の状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項５】
心血管の状態が、心不全、うっ血性心不全、末梢動脈疾患、肺高血圧症、または血管炎である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物が、不安定狭心症、冠動脈疾患、発作、心房細動を有し、または心筋梗塞を経験している、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩である、第一の化合物と、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Ｘａ因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物と、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬、そのような阻害薬を含有する医薬組成物、およびたとえば急性冠動脈症候群を含めた心血管の状態を治療するためのそのような阻害薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、ペルオキシダーゼスーパーファミリーに属するヘム含有酵素である。動物ペルオキシダーゼの例は、ラクトペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）、好酸球ペルオキシダーゼ、およびミエロペルオキシダーゼである。ミエロペルオキシダーゼは、好中球の一次顆粒中に、またそれほどではないが単球中に存在する。この酵素は、塩化物と過酸化水素からの次亜塩素酸の合成を触媒する。生成した次亜塩素酸は、ヘムタンパク質、ポルフィリン、チオール、鉄−硫黄中心、ヌクレオチド、ＤＮＡ、不飽和脂質、アミン、およびアミノ酸を含めた様々な細胞基質と反応する強力な酸化体である。
【０００３】
加えて、ＭＰＯを触媒とする反応およびその生成物は、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発症に際してアテローム生成促進的な生物活性を示すことがわかっている。たとえば、ミエロペルオキシダーゼ血漿含有量は、不安定狭心症に罹患している患者における心血管疾患の出現と相関する。ミエロペルオキシダーゼは、ＬＤＬおよびＨＤＬ中の脂質およびタンパク質を酸化させることにより、アテローム性動脈硬化症の発症の一因となることが報告されている。
【０００４】
さらに、ＭＰＯが発生させた酸化体によって、重要な血管拡張剤である一酸化窒素の生物学的利用能が低下することも観察されている。したがって、高いＭＰＯ血漿レベルは、塞がった動脈の再潅流を確立する療法の成功と逆相関する。高いＭＰＯレベルは、うっ血性心不全からの生存の減少とも関連付けられる。加えて、ＭＰＯは、プラーク破綻および心筋梗塞につながるプラークの不安定化において役割を果たすことも示されている。
【０００５】
したがって、ＭＰＯは、１）コレステロール輸送の障害および動脈硬化プラークの不安定状態への進行、２）動脈硬化プラークの不安定化およびプラーク破綻、３）内皮機能および血流の障害につながる一酸化窒素の消費、ならびに４）心房細動、ならびにうっ血性心不全、大動脈瘤および脳動脈瘤をもたらす左室肥大を伴う不都合な心臓リモデリングの一因となる虚血後の病的な組織損傷を含めて、心血管疾患を来すいくつかの過程において役割を果たすと考えられる。そのため、ＭＰＯ活性の阻害薬は、心血管疾患の予防および治療において相当な治療利益をもたらすことが提唱されている。
【０００６】
本出願の譲受人に譲渡された２０１３年５月１６日公開の関連件ＷＯ２０１３／０６８８７５は、実施例４２７の阻害薬化合物を始めとする、ＭＰＯ阻害薬として有用な一連の２−チオピリミジノンを開示している。
【０００７】
【化１】
2018515480.tif 000002
また、２−（６−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（実施例１）を開示している、２０１４年９月１６日に許可され、２０１３年５月１６日にＵＳ２０１３１２３２３０として最初に公開された、本出願の譲受人に譲渡された米国特許第８，８３５，４４９号、ならびにＮ−（２−アミノエチル）−２−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（実施例２４１）を開示している、２０１３年５月２に許可され、２０１３年１１月７日にＵＳ２０１３１３２９６３５１として最初に公開された、本出願の譲受人に譲渡された米国特許第８，８８４，３１４号も関係している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それにもかかわらず、ＭＰＯは、心血管疾患の病因および進行において広く関連が示唆されているとはいえ、改良されたＭＰＯ阻害薬が引き続き求められている。したがって、ミエロペルオキシダーゼ阻害活性を有し、本明細書に記載の疾病の治療、予防、またはその徴候の縮小化において有用である医薬品が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化２】
2018515480.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩を対象とする。
【００１１】
本発明の特に好ましい態様は、式Ｉの化合物の塩酸塩である。
【００１２】
本発明の別の好ましい態様は、化合物１−（２−アミノエチル）−６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）である。
【００１３】
本発明はまた、心血管の事象および状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含み、心血管の状態または事象が、心不全、うっ血性心不全、末梢動脈疾患、肺高血圧症、血管炎、原発性もしくは続発性の心筋梗塞、虚血、虚血性再潅流傷害、心房細動、不安定狭心症、冠動脈疾患、発作、または冠動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）である方法も対象とする。
【００１４】
本発明はまた、状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含み、状態が、糖尿病、腎機能不全、透析、移植片機能発現遅延（ｄｅｌａｙｅｄ  ｇｒａｆｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、移植臓器拒絶反応、または造影剤によって引き起こされる腎症である方法も対象とする。
【００１５】
本明細書では、薬学的有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む組成物も提供される。
【００１６】
本発明はまた、
式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である、第一の化合物、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Ｘａ因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物、および／または、場合により、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物も対象とする。
【００１７】
本明細書で言及するすべての特許および特許出願は、参照により本明細書に援用される。
【００１８】
本発明の他の特色および利点は、本発明を説明する本出願および付属の特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１の結晶形態を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンのグラフである；調製５（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２θ（度））。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましい心血管の状態としては、心不全、うっ血性心不全、心房細動、末梢動脈疾患、肺高血圧症、冠動脈疾患、または血管炎が挙げられる。
【００２１】
他の好ましい心血管の状態としては、不安定狭心症、または心筋梗塞を経験したことがある患者、ならびに虚血性または出血性発作が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用する式Ｉの化合物という用語は、式Ｉの化合物を指し、以下で述べるとおりの塩、多形体、異性体、互変異性体、双性イオン、錯体、同位体なども包含する。
【００２３】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。式Ｉの化合物の酸塩が好ましい。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００２４】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。塩基塩は好ましくはないが、例示的な塩基塩としては、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トリメチルアミン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００２５】
式Ｉの化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方で存在することもある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、薬学的に許容できる１つまたは複数の溶媒分子、たとえば、エタノールおよび／または水とを含む分子錯体を述べるのに使用する。このような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることがわかっている、薬学の分野で一般的に使用されるもの、たとえば、水、エタノールなどである。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物を調製する際に中間の溶媒和物として使用することがある。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体で置換されていてもよい、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである、水和物（たとえば、多水和物、一水和物）および他の溶媒和物を包含する。溶媒和物および／または水和物は、結晶形態で存在することが好ましい。
【００２６】
式Ｉの化合物の範囲内には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、薬物−ホスト包接錯体などの錯体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい、２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する薬物の錯体も含まれる。結果として生じる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２７】
化合物が、たとえば、ケトもしくはチオカルボニル基または芳香族部分を含有している場合では、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。そのため、単一化合物が、１種類を越える異性を示す場合もあるということになる。たとえば、以下に、式Ｉの化合物の互変異性体を例示する。
【００２８】
【化３】
2018515480.tif 000004
【００２９】
式Ｉの化合物の範囲内には、１種類を越える異性を示す化合物を含めた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体型、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００３０】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式Ｉの化合物を包含する。
【００３１】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００３２】
ある特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近であることを考えると、この目的に特に有用である。
【００３３】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために得られるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって、状況によっては好ましいこともある。
【００３４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００３５】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前に用いた非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用しながら、付属の実施例および調製例に記載の工程と類似した工程によって調製することができる。本明細書における「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などへの言及は、治癒的、対症的、および予防的な治療を包含する。
【００３６】
本明細書で使用するとき、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」とは、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす形で相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
【００３７】
「薬学的に許容できる」とは、担体、ビヒクル、もしくは希釈剤、および／または塩が、他の製剤成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないものでなければならないことを意味する。
【００３８】
本明細書で使用する用語「薬学的有効量」とは、本明細書に記載の適応症の症状および生理学的徴候を治療し、その発症を予防し、または遅延もしくは軽減するのに十分な、式Ｉの化合物（または併用薬、または併用薬と組み合わせた式Ｉの化合物）の量を指す。
【００３９】
用語「室温または周囲温度」は、１８〜２５℃の間の温度を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを意味し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「ＭＳ」は、質量スペクトルまたは質量分光法または質量分析法を指し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＥ」は、ジメトキシエタンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「Ｐｈ」は、フェニル基を指し、「Ｐｒ」は、プロピルを指し、「トリチル」は、トリフェニルメチル基を指し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＤＥＡＤ」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指し、「ＤＩＡＤ」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。
【００４０】
上述の式Ｉの化合物のための出発材料および試薬は、容易に入手可能でもあり、または有機合成の従来法を使用して、当業者の手で容易に合成することができる。たとえば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的な関心が高く、商業上の要望が強い化合物と関連し、またはそうした化合物から導かれるものであり、したがって、そのような多くの化合物は、市販品として入手可能であり、または文献に報告されており、または文献に報告されている方法によって、一般に入手可能な他の物質から容易に調製される。
【００４１】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００４２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、次の例示的な３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、たとえば、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを酸で処理することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
【００４３】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿することもあり、濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【００４４】
本発明の化合物のある特定の製造工程は、本発明のさらなる特色として提供し、実験の部において記載する。
【００４５】
本発明の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の疾患／状態を治療するための他の医薬品（たとえば、抗アテローム硬化薬および抗血栓薬）と併せて使用してもよい。
【００４６】
併用薬
式Ｉの化合物は、単独で、または追加の１種または複数の治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と追加の１種または複数の治療薬を、治療対象の哺乳動物に、並行して投与することを意味する。組み合わせて投与するとき、各構成成分は、同時に投与しても、または異なる時点においていずれかの順序で順次投与してもよい。したがって、各構成成分は、所望の治療効果が得られるように、別々でも、十分に時間を近づけて投与することができる。したがって、本明細書に記載の予防および治療の方法は、併用薬の使用を包含する。
【００４７】
併用薬は、治療有効量で哺乳動物に投与する。「治療有効量」とは、単独で、または追加の治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与するとき、所望の疾患／状態、たとえば、急性冠動脈症候群などの心血管の状態を治療するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。
【００４８】
追加の治療薬としては、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸などのＮＯ供与剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進剤、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含める）、抗甲状腺薬（たとえば、プロピルチオウラシル、メチマゾール、およびカルビマゾール）、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、ならびに抗真菌薬が挙げられる。
【００４９】
ＩＣＵ環境で使用される薬剤としては、たとえば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどが挙げられる。
【００５０】
血管炎の治療に有用な併用薬としては、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノレート、モフェチル、リツキシマブなどが挙げられる。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、第二の薬剤が、第Ｘａ因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１種の薬剤である組合せを提供する。
【００５２】
例示的な第Ｘａ因子阻害薬としては、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン（たとえば、エノキサパリンやダルテパリンなどの未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、第二の薬剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス（ａｒｇａｔｒｏｂａｎａｓ）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変型組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１種の薬剤である。
【００５５】
好ましい第二の薬剤は、少なくとも１種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
【００５６】
本明細書で使用する用語抗血小板薬（または血小板阻害薬）とは、たとえば、血小板の凝集、粘着、または顆粒性分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤としては、限定はしないが、既知の種々の非ステロイド性抗炎症薬類（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびＣＥＬＥＢＲＥＸやピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２−受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ２−合成酵素阻害薬、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（たとえば、Ｐｌｅｔａｌ、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用する用語抗血小板薬（または血小板阻害薬）は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン作動性受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬も包含するものであり、Ｐ２Ｙ１２がなおより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、それらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルは、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に胃腸管に優しいことが知られていることからも、好ましい化合物である。
【００５８】
本明細書で使用する用語トロンビン阻害薬（抗トロンビン薬）とは、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンに媒介される種々の過程、たとえば、トロンビンに媒介される血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１および／もしくはセロトニンの顆粒性分泌）および／またはフィブリン形成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、こうした阻害薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用することが企図される。このような阻害薬としては、限定はしないが、それらの薬学的に許容できる塩およびプロドラッグを含めて、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、および対応するそのイソチオウロニウム類似体のＣ−末端α−アミノボロン酸誘導体が挙げられる。本明細書で使用する用語ヒルジンは、ジスルファトヒルジンなどの、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体を包含する。本明細書で使用する用語血栓溶解薬または線維素溶解薬とは、血餅（血栓）を溶解させる薬剤を意味する。このような薬剤としては、それらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え型）およびその改変された形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害薬の不活性化剤）、α２−抗プラスミン剤阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体が挙げられる。本明細書使用する用語アニストレプラーゼとは、たとえば、その開示が参照により本明細書に援用されるＥＰ０２８，４８９に記載されているとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。本明細書で使用する用語ウロキナーゼは、二重鎖および単鎖のウロキナーゼを意味するものであり、後者は、本明細書ではプロウロキナーゼとも呼ぶ。
【００５９】
適切な抗不整脈薬の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、プロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジルチアゼムやベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害薬などのＫ＋チャネル開口薬、およびＩＫｕｒ阻害薬（たとえば、ＷＯ０１／４０２３１で開示されているものなどの化合物）が挙げられる。
【００６０】
式Ｉの化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、標準のアッセイ（たとえば、血圧測定）に従い、当業者によって容易に判定される。適切な降圧薬の例としては、αアドレナリン作用遮断薬、βアドレナリン作用遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、血管拡張剤（たとえば、ヒドララジン）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（たとえば、シタクスセンタン、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、および米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（たとえば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（たとえば、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）やニトレート）が挙げられる。例示的な抗狭心症薬は、イバブラジンである。
【００６１】
適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン、ならびにミベフラジルが挙げられる。
【００６２】
適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【００６３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、１種または複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例としては、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、ＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）やＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、および（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、アミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。
【００６４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物を、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物を、場合により制御または変更放出形態のトルセミドでもよい、トルセミドと共投与することができる。
【００６５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物を、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。
【００６６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物を、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。
【００６７】
適切な組合せミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スプリオノラクトン（ｓｐｒｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノンが挙げられる。
【００６８】
適切な組合せホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、ＰＤＥＩＩＩ阻害薬（シロスタゾールなど）およびＰＤＥＶ阻害薬（シルデナフィルなど）が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物は、コレステロール調節薬（コレステロール低下薬を含む）、たとえば、リパーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素遺伝子発現阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合せ阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害薬、胆汁酸捕捉剤、またはミポメルセンなどの薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００７０】
適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる））、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉剤（ｑｕｅｓｔｒａｎなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬が挙げられる。
【００７１】
抗炎症薬には、ｓＰＬＡ２およびｌｐＰＬＡ２阻害薬（ダラプラディブなど）、５ＬＯ阻害薬（アトレルエトン（ａｔｒｅｌｕｅｔｏｎ）など）、ｐ３８阻害薬（ロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）など）、ならびにＩＬ−１およびＩＬ−１ｒ拮抗薬（カナキヌマブなど）も含まれる。
【００７２】
他のアテローム性動脈硬化薬としては、ＰＣＳＫ９の作用を変調する薬剤が挙げられる。
【００７３】
２型糖尿病の心血管合併症は、有害なレベルのＭＰＯと関連しており、したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、特に２型抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。適切な抗糖尿病薬の例としては、（たとえば、インスリン、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１作動薬、類似体、および模倣薬、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害薬）が挙げられる。適切な抗糖尿病薬としては、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素２（ＤＧＡＴ−２）阻害薬、モノアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシド加水分解酵素阻害薬（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンＱ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、たとえば、作動薬（たとえば、エキセンディン３およびエキセンディン４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（たとえば、トロズスクエミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害薬（たとえば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サクサグリプチン）、インスリン��泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（たとえば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めて、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４に記載のもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のもの、およびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないがＴＡＫ−８７５を含めて、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＳＧＬＴ１阻害薬、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることのできる抗糖尿病薬のさらなる代表的な一覧は、たとえば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行〜３０頁１９行で見出すことができる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬としては、カルニチンパルミトイル転移酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファタ��ゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイル転移酵素の阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１βを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲαのモジュレーターを挙げることができる。加えて、適切な抗糖尿病薬には、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１において挙げられている機序が含まれる。
【００７４】
当業者なら、本発明の化合物を、ＰＣＩ、ＣＡＢＧ、心臓移植、腎臓移植、ステント留置、薬物溶出性ステント、幹細胞療法、および移植されたペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療デバイスを含めた、他の心血管または脳血管治療と併せて使用してもよいことは認めるところとなる。
【００７５】
ミエロペルオキシダーゼ活性は、神経炎症状態において実証されており、したがって、本発明の化合物は、哺乳動物において神経炎症および神経変性用薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の神経炎症および神経変性用薬剤の例としては、抗うつ薬、抗精神病薬、抗疼痛薬、抗アルツハイマー病薬、および抗不安薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗うつ薬の詳細なクラスの例として、ノルエピネフリン再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体拮抗薬、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、および非定型抗うつ薬が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが挙げられる。適切なＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられる。モノアミン酸化酵素阻害薬の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が挙げられる。適切なモノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬の例としては、モクロベミドが挙げられる。本発明において有用な適切なＳＮＲＩの例としては、ベンラファキシンが挙げられる。適切な非定型抗うつ薬の例としては、ブプロピオン、リチウム、トラゾドン、およびビロキサジンが挙げられる。抗アルツハイマー病薬の例としては、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、およびドネペジルやガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗不安薬の適切なクラスの例としては、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ受容体（５−ＨＴ１Ａ）作動薬、およびＣＲＦ拮抗薬が挙げられる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬には、ブスピロンおよびイプサピロンが含まれる。適切なＣＲＦ拮抗薬には、ベルセルフォント（ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）が含まれる。適切な非定型抗精神病薬としては、パリペリドン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが挙げられる。適切なニコチンアセチルコリン作動薬としては、ＣＰ−６０１９２７およびバレニクリンが挙げられる。抗疼痛薬としては、プレガバリン、ギャバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが挙げられる。
【００７６】
当業者なら、本発明の化合物を、シクロスポリンＡ（ＳａｎｄｉｍｍｕｎｅまたはＮｅｏｒａｌ）、タクロリムス、レフルノミド、デオキシスパガリン、ミコフェノレート（たとえば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ）、Ａｔｇａｍ、抗炎症性ステロイド（たとえば、プレドニゾンやデキサメタゾン）、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、ラパマイシン、ＪＡＫ阻害薬（たとえば、Ｘｅｌｊａｎｚ）、ＴＮＦ−α抗体（たとえば、インフリキシマブ（ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））、メトトレキセートなどの、免疫調節療法と併せて使用してもよいことは認めるところとなる。
【００７７】
特に、単回投与単位として提供するとき、組み合わせた活性成分同士が化学的に相互作用する潜在的可能性が存在する。そのため、式Ｉの化合物と第二の治療薬は、単回投与単位にして組み合わせるとき、活性成分が単一投与単位になって組み合わされるとはいえ、活性成分同士の物理的接触が最小限に抑えられる（すなわち、低減される）ように製剤する。たとえば、一方の活性成分を腸溶コーティングすることができる。活性成分の一方を腸溶コーティングすることにより、組み合わされた活性成分同士の接触を最小限に抑えるだけでなく、こうした構成成分の一方の消化管における放出を制御して、こうした構成成分の一方が胃で放出されるのでなく、腸で放出されるようにすることも可能である。消化管全域にわたって持続放出を実現し、また組み合わされた活性成分同士の物理的接触を最小限に抑える働きもする材料で、活性成分の一方をコーティングしてもよい。その上、持続放出される構成成分をさらに腸溶コーティングして、この構成成分の放出が腸だけで起こるようすることもできる。さらに別の手法には、活性構成成分をさらに引き離すために、一方の構成成分が持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングされ、他方の構成成分が、低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当技術分野で知られている他の適当な材料でコーティングされている組合せ製品の製剤が伴うことになる。ポリマーコーティングは、他の構成成分との相互作用に対する付加的な障壁を形成する働きをする。
【００７８】
こうした手段、ならびに本発明の組合せ製品の構成成分同士の接触を最小限に抑える他の手段は、単一剤形で投与しようと、別個の形態で同じ方式により同時に投与しようと、本開示をもって備えれば、当業者に容易に明らかとなろう。
【００７９】
併用療法治療では、式Ｉの化合物も、他の薬物療法も、哺乳動物（たとえば、男性または女性のヒト）に従来の方法によって投与する。
【００８０】
式Ｉの化合物、ならびにその塩は、すべてが、哺乳動物、特にヒトにおいてミエロペルオキシダーゼを阻害する薬剤としての治療用途に適合しており、したがって、そのような作用が関係する種々の状態（たとえば、本明細書に記載の状態）の治療に有用である。
【００８１】
ミエロペルオキシダーゼは、タンパク質、脂質、および核酸の病的な酸化に関与し、機能不全のコレステロール代謝、組織損傷、および臓器機能不全の一因となり、心血管疾患の発症および関連する不都合な転帰を誘発し、またはその一因となり得ると考えられている。
【００８２】
本発明に従って治療することのできる疾患／状態には、限定はしないが、心血管の状態、糖尿病（たとえばＩＩ型）および糖尿病合併症、血管の状態、神経炎症状態、神経変性状態、疼痛、がん、敗血症、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肺傷害および肺高血圧、腎疾患、ならびに血管炎症候群、特に、ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質抗体）に関連した血管炎症候群などが含まれる。
【００８３】
ミエロペルオキシダーゼの活性化と、心血管および関連する疾患／状態の発症とに正の相関があることを踏まえると、式Ｉの化合物は、その薬理作用によって、アテローム性動脈硬化症およびその関連する疾患状態を予防し、阻止し、および／または後退させるのに有用である。
【００８４】
ＭＰＯは、心血管疾患が進展する際に、アテローム生成促進的な生物活性を示すと考えられている。さらに、ＭＰＯが発生させた酸化剤によって、重要な血管拡張剤である一酸化窒素の生物学的利用能が低下することも観察されている。加えて、ＭＰＯは、プラークの線維皮膜の弱体化、およびそれに続くプラークの不安定化および破綻を導く、メタロプロテイナーゼの活性化を引き起こすことにより、プラークの不安定化において役割を果たすことが示されている。したがって、ＭＰＯのこうした多岐にわたる影響を踏まえ、ＭＰＯは、多種多様な心血管疾患との関係が示唆されている。
【００８５】
心血管の状態には、限定はしないが、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、虚血性心疾患、初発または再発性心筋梗塞、続発性心筋梗塞、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞またはＳＴ部分上昇型心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、末梢性閉塞性動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全（うっ血性心不全など）、拡張機能障害（左室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満の障害など）、収縮不全（駆出率の低下を伴う収縮期心不全など）、心房細動、不整脈（心室性）、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性の低下、心筋壊死性病変、血管損傷、左室肥大、駆出率の低下、心病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈の線維素様壊死、不都合なリモデリング、発作などが含まれる。また、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁もしくは他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス術、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工の表面に血液がさらされる他の手順の結果として生じる血栓症も含まれる。血栓症が、（たとえば、バイパス術後の）閉塞および（たとえば、経皮経管的冠血管形成術の術中または術後の）再閉塞を包含することに留意されたい。
【００８６】
２型糖尿病の心血管合併症は、有害なレベルのＭＰＯと関連しており、したがって、式Ｉの化合物は、糖尿病および糖尿病合併症、たとえば、大血管性疾患、高血糖、メタボリック症候群、耐糖能障害、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪症、高血圧、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群の治療に使用することができる。
【００８７】
加えて、ミエロペルオキシダーゼ活性の疾患との関連は、神経炎症および神経変性状態において実証されている。したがって、式Ｉの化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における神経炎症および神経変性状態（すなわち、障害または疾患）、たとえば、哺乳動物、好ましくはヒトにおける多発性硬化症、偏頭痛、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、脳損傷、発作、脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を含む）、認知障害（健忘、老年認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病関連認知症、ハンチントン関連認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、譫妄、および軽度認知障害を含む）、精神薄弱（ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含む）、睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含む）、精神障害（不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含む）など）、虚偽性精神障害（急性幻覚性躁病を含む）、衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含む）、気分障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、および産後うつ病を含む）、精神運動障害、精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想障害を含む）、薬物依存症（麻薬依存症、アルコール中毒、アンフェタミン依存症、コカイン嗜癖、ニコチン依存症、および薬物禁断症候群を含む）、摂食障害（食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、過食症、および氷食症を含む）、および小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を含む）の治療における、哺乳動物への治療有効量の式Ｉの化合物の投与による使用に特に適応する。
【００８８】
他の炎症性疾患または障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体損傷、肝線維症、敗血症、直腸炎、リウマチ様関節炎、ならびに再潅流傷害、脊髄損傷、および組織損傷／瘢痕化／癒着／拒絶反応と関連する炎症を含む。
【００８９】
用語「造影剤によって引き起こされる腎症」は、心臓手術、非心臓手術、および移植手術を含めた、画像処理剤を利用する手順に引き続いて起こる、造影によって引き起こされる腎症を包含する。造影剤によって引き起こされる腎症には、原発性ＭＩまたは続発性ＭＩのリスクのある患者を含めた患者における、高度画像処理造影剤の使用によって引き起こされる腎症も含まれる。
【００９０】
哺乳動物（たとえば、男性または女性のヒト）における上述の疾患／状態の治療での、式Ｉの化合物の医薬としての有用性は、以下で記載する従来のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。（当業者の技量の範囲内で適正に変更した）ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して、本発明の化合物に加え、他の薬剤の活性を明らかにすることができる。このようなアッセイは、式Ｉの化合物（または本明細書に記載の他の薬剤）の活性を互いに、また既知の他の化合物の活性と比較することのできる手段ともなる。そうした比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物における、そのような疾患を治療するための投与量レベルを決定するのに有用である。
【００９１】
以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者によって変更されてもよい。
【００９２】
ＭＰＯの可逆的阻害についてのヒト全血アッセイ
本発明における生物学的系においてＭＰＯ活性の阻害を測定するために、投薬を受けていないヒトボランティアから、ヘパリン処理した管（ＡＰＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＬＣ、カタログ番号ＮＤＣ＃６３３２３−０４７−１０、＃４７１０）に採取したヒト全血を用いてバイオアッセイを実施した。血液をアリコートにし、異なる濃度のＭＰＯ阻害薬またはビヒクル対照で処理し、細菌リポ多糖（ＬＰＳ、ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ）を使用するまたは使用しない同時処理によって血液白血球を刺激して、Ｈ２０２（必要なＭＰＯ基質）とＭＰＯの放出を同時に生じさせた。室温で４時間インキュベートした後、４℃にて２０００×ｇで遠心分離してから、血漿画分を収集した。
【００９３】
血漿画分を、総ＭＰＯと活性ＭＰＯの分析用に二分した。総ＭＰＯ含有量は、標準のサンドウィッチＥＬＩＳＡ（捕捉抗体および検出抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＨＰ９０４８、およびＣｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＨＭ２１６４、クローン２６６−６Ｋ１）を使用して求め、自家ドナー血漿に希釈することにより調製した精製ＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号４７５９１１）の検量線を基準として算出した。ＭＰＯ活性は、上記ＥＬＩＳＡ法について記載されているとおりの捕捉ステップを使用して、血漿から総ＭＰＯを捕捉することにより求める。未反応のＭＰＯ阻害薬を含む未結合の血漿材料を洗浄した後、ＭＰＯ反応基質［Ｈ２０２（２ｕＭ）およびＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ１２２２２）］を加え、動態解析において蛍光プレートリーダーを使用して蛍光（励起５３０ｎＭ、発光５８０ｎｍ）の増加を測定することにより、ＭＰＯを触媒とする、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ基質のレゾルフィンへの変換のＶｍａｘを求めた。捕捉された材料のＭＰＯ活性を、自家ドナー血漿中に調製した精製ＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号４７５９１１）の検量線で取得されたものと比較した。各サンプルについての「活性」ミエロペルオキシダーゼのパーセントを、各サンプルについて、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイにおける活性ミエロペルオキシダーゼとＥＬＩＳＡからの総ミエロペルオキシダーゼの比から算出した。次いで、化合物濃度対ＭＰＯ活性の用量反応曲線をプロットして、ＩＣ５０値を求めた。
【００９４】
ｈＥＲＧアッセイ
試験はすべて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入したｈＥＲＧ遺伝子が形質移入されたＣＨＯ細胞（ＰｒｅｃｉｓＩＯＮ  ｈＥＲＧ−ＣＨＯ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  ＣＹＬ３０３８）で実施した。細胞株を、１０％ウシ胎児血清、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、１％のＧｅｎｅｔｉｃｉｎ、および１％の１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液を含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２，ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）中で成長させ、二酸化炭素を５％含んだ加湿雰囲気中にておよそ３７℃で維持した。細胞は、集密度に基づき３〜５日毎に継代した。実験当日、集密度５０％〜８０％の細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコから、Ｄｅｔａｃｈｉｎ（商標）を使用して収穫した。３７℃でＤｅｔａｃｈｉｎ（商標）にさらして１０分経過後、細胞を１０００ＲＰＭで１分間遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを、２．５％の１Ｍ  ＨＥＰＥＳを含有する５〜８ｍＬの無血清培地において復元し、Ｑｓｔｉｒｒｅｒ（商標）に載せ、回復させた。約３０分の回復期間後、実験を開始した。
【００９５】
自動化されたＱｐａｔｃｈ  ＨＴ（商標）システム（Ｋｕｔｃｈｉｎｓｋｙ  Ｊ、Ｆｒｉｉｓ  Ｓ、Ａｓｍｉｌｄ  Ｍら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ＱＰａｔｃｈ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ｓｙｓｔｅｍ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」、Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００３；１（５）：６８５〜９３に記載されているとおり）を使用して、ｈＥＲＧ電流を誘発し、記録した。Ｑｓｔｉｒｒｅｒ（商標）内の懸濁した細胞を、（ｍＭで）１３８のＮａＣｌ、５．３のＫＣｌ、１．３のＣａＣｌ２、０．５のＭｇＣｌ２、５．６のグルコース、５のＨＥＰＥＳ、０．４のＭｇＳＯ４、０．４４のＫＨ２ＰＯ４、４．２のＮａＨＣＯ３、０．３４のＮａ２ＨＰＯ４で構成された細胞外記録用食塩水を含有する、Ｑｐｌａｔｅ  ４８（商標）上の４８の個々の記録チャンバーに移し、ＮａＯＨでｐＨ７．４±０．１に調整した。細胞内記録用食塩水は、（ｍＭで）１３０のＫＣｌ、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、５のＭｇ−ＡＴＰ、および５のＥＧＴＡで構成されており、ＫＯＨでｐＨ７．２±０．１に調整した。膜電流は、室温で記録した。
【００９６】
ｈＥＲＧ電流は、−８０ｍＶの保持電位から１秒間で＋３０ｍＶとする電圧ステップで誘発した後、０．５５ｍＶ／ｍｓの傾斜で−８０ｍＶに戻した。試験パルスは、０．２５Ｈｚの周波数で送達した。４つまでの異なる濃度を各細胞で研究し、各曝露は、５分、または定常状態効果が認められるまで継続した。別の組の実験では、陽性対照であるシサプリドについて、全濃度−反応関係およびＩＣ５０を明らかにした（Ｊｕｌｅｓ  Ｃ．Ｈａｎｃｏｘ、Ｍａｒｋ  Ｊ．ＭｃＰａｔｅ、Ａｚｉｚａ  Ｅｌ  Ｈａｒｃｈｉ、Ｙｉ  ｈｏｎｇ  Ｚｈａｎｇ、「Ｔｈｅ  ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｄ  ｈＥＲＧ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１９巻第２号、２００８年８月、１１８〜１３２頁）。
【００９７】
Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｑｐａｔｃｈ  Ａｓｓａｙソフトウェアを使用して、再分極傾斜後の外向きｈＥＲＧピーク電流の振幅を測定した。電流振幅は、各処理条件下での最後の５つの電流ピークの平均を取って求めた。阻害パーセントは、試験物存在下、定常状態で測定された電流（Ｉ試験物）対対照電流（Ｉ対照）の比を取って求め、阻害％＝１００−（Ｉ試験物／Ｉ対照）×１００として示した。可能な場合、濃度−反応曲線をプロットし、Ｑｐａｔｃｈソフトウェアを使用してデータを適合させて、ＩＣ５０を求めた。
【００９８】
以下の表１に、（ＨＣＬ塩としての）本発明の化合物、および本出願の譲受人に譲渡された２０１３年５月１６日公開のＷＯ２０１３／０６８８７５で開示されているある特定の実施例について、上述のアッセイに従う、ヒト全血におけるミエロペルオキシダーゼ阻害活性を提供する。加えて、表１には、こうした化合物についての、ｈＥＲＧ活性、および結果として得られるｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０の治療可能比計算値も提供する。
【００９９】
驚いたことに、本特許出願の実施例１化合物は、以下でより存分に述べる（ＷＯ２０１３／０６８８７５で開示されている）化合物Ｃ、Ｄ、およびＥに比べて、心血管の安全性と関連付けられるｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０比の点で有利であることがわかった。
【０１００】
以下の表１において、（上で示した「ＭＰＯの可逆的阻害についてのヒト全血アッセイ」に従って測定される）ＭＰＯ  ＩＣ５０は、外因的に試験したヒト血液サンプル中に存在する活性ＭＰＯの５０％を可逆的に阻害するのに必要となる化合物濃度を反映する。化合物Ａ（本特許出願における実施例１）は、ヒト血漿中のＭＰＯを、化合物ＤまたはＥのいずれかより低濃度で有効に阻害し、そのためより強力であり、所与の治療利益に必要となる血漿濃度がより低くてよいことになる。加えて、クロロフェニル置換基（化合物ＦおよびＣ）のメチルフェニル類似体（化合物ＢおよびＤ）でＭＰＯ  ＩＣ５０が増大していることも注目される。したがって、メチルフェニル類似体（化合物Ａ）で、クロロフェニル類似体（化合物Ｅ）に対してＭＰＯ  ＩＣ５０が低減していることは意外である。
【０１０１】
加えて、全身作用性のどんな治療薬に関しても、影響が大きく望ましくないオフターゲット活性は、ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害である。このイオンチャネルの阻害という有害作用は、患者の心電図（ＥＣＧ）の補正ＱＴ間隔の延長と関連付けられること、および潜在的には「トルサードドポアント（ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ）」および心室性頻拍の引き金となることが、当業者によく知られている（Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｆｅｒｍｉｎｉ、Ａｎｔｈｏｎｙ  Ａ．Ｆｏｓｓａ、「Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＱＴ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００４、第３９巻、３２３〜３３４頁）。ｈＥＲＧ活性とミエロペルオキシダーゼ活性の阻害に必要となる濃度間の比（この場合では、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０）が大きいほど、ｈＥＲＧに関連した心血管有害作用が起こることになる前に、ＭＰＯを安全に阻害することがより可能になるため、有利となる。この比は、治療指数（有害作用が認められる血漿濃度を、治療利益が得られる血漿濃度で割ったもの）に比例する。重要なターゲット集団は、近々心臓発作を起こしたことがあり、したがって心不整脈およびそれによる有害な結果をはるかに招きやすくなる患者となることが予想されるので、ｈＥＲＧ阻害活性に関係した治療指数は、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬にとって特に有意義な強みである。このため、心血管疾患または冠動脈心疾患に罹患している患者に、高度な心血管安全性プロファイルを有する薬物を投与することは、特に有利である。
【０１０２】
潜在的な治療利益と安全性の比を最大限にするために、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０とＭＰＯ  ＩＣ５０との間の比がより大きいことは、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬候補にとって有意義な強みである。表１において、化合物Ａ（本特許出願における実施例１）は、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０比が、化合物Ｄ（ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０比＝１６２、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０＝１６０ｕＭ：１００ｕＭでの４０％および３００ｕＭでの６３％を含む曲線に適合させた）および化合物Ｅ（ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０比＝２６０、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０＝３３５ｕＭ、１００ｕＭでの２３％から外挿：［１００ｕＭ×（（１００−２３）／２３）］）に比べて、５５１５（ｈＥＲＧ  ＩＣ５０＝３０３３ｕＭ、３００ｕＭでの９％から外挿：［３００ｕＭ×（（１００−９）／９）］）である。（外挿方法は、「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｈｉｇｈｅｒ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  Ａｓｓｅｓｓ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＣＹＰ１Ａ２，ＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９，ＣＹＰ２Ｄ６，ｒＣＹＰ２Ｄ６，ａｎｄ  ＣＹＰ３Ａ４  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｏｉｎｔ  ＩＣ５０」、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ（２００２）７：３７３を参照されたい）。同様の分析によって、化合物Ｆは、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯＩＣ５０比が９００（ｈＥＲＧ  ＩＣ５０＝１７００ｕＭ、３００ｕＭでの１５％から外挿：［３００ｕＭ×（（１００−１５）／１５）］）であり、化合物Ｃは、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０比が４１（ｈＥＲＧ  ＩＣ５０＝３３ｕＭ、３０ｕＭでの４９％および１００ｕＭでの７５％を含む曲線に適合させた）であり、化合物Ｇは、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０比が１５００（ｈＥＲＧ  ＩＣ５０＝９００ｕＭ、３００ｕＭでの２５％から外挿：［３００ｕＭ×（（１００−２５）／２５）］）である。［化合物Ｂについての結果は求めなかった。］
【０１０３】
したがって、化合物Ａ（本特許出願における実施例１）は、化合物Ｄに対しては３４倍（すなわち、５５１５／１６２）のｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０安全性比、化合物Ｅに対しては２１倍（すなわち、５５１５／２６０）倍のｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０安全性比が予想される。化合物ＡがｈＥＲＧ活性よりＭＰＯを阻害するこの例外的に高い選択性によって、特に、心血管の状態を有する患者に投与される化合物では、予想外の予測された心血管安全性という意義深い強みが得られる。
【０１０４】
似たようにして、化合物Ａ（本特許出願における実施例１）は、化合物Ｃに対しては１３５倍（すなわち、５５１５／４１）のｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０安全性比、化合物Ｆに対しては６．１倍（すなわち、５５１５／９００）のｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０安全性比、化合物Ｇに対しては３．７倍（すなわち、５５１５／１５００）のｈＥＲＧ  ＩＣ５０／ＭＰＯ  ＩＣ５０安全性比が予想される。
【０１０５】
【表１−１】
2018515480.tif 000005
【０１０６】
【表１−２】
2018515480.tif 000006
【０１０７】
ＭＰＯ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ活性アッセイ
ＭＰＯペルオキシダーゼ活性は、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）がＭＰＯによって酸化されて発生したレゾルフィンの生成をモニターすることにより測定した（Ｇｏｍｅｓ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｓら、２００５）。アッセイ混合物（総体積１００μＬ）は、５０ｍＭのＮａＰｉ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、２％のＤＭＳＯ、２μＭのＨ２Ｏ２、３０μＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄを含有したものとし、１００ｐＭのＭＰＯ（ヒト多核白血球から精製され、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎから購入したもの）を加えて反応を開始した。アッセイはすべて、９６ウェル、半面積、黒色、非結合性表面のポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において実施し、レゾルフィンの生成（励起５３０ｎｍ、発光５８０ｎｍ）を、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ）を備えたＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２マイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ）で２０秒毎にモニターした。バックグラウンド反応速度を求めるための反応は、５０ｍＭのＫＰｉ（ｐＨ７．０）中で、すべてのアッセイ構成成分と５００単位／ｍＬのウシカタラーゼ（Ｓｉｇｍａ）４μＬとからなるものとした。バックグラウンド速度は、各反応進行曲線から差し引いた。データはすべて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）において非線形回帰分析を使用して分析した。
【０１０８】
ＭＰＯに対する阻害薬効力（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）を求めるために、反応進行曲線の最初の６００秒を方程式１（Ｖｏは、ＲＦＵ／秒での初速度であり、ｔは、秒での時間である）に当てはめて、各阻害薬濃度で酵素不活性化の一次速度定数（ｋｏｂｓ）を取得した。
【０１０９】
【数１】
2018515480.tif 000007
方程式１は、定常状態速度（Ｖｓ）を０に設定した、緩慢な結合阻害についての標準方程式の一変形形態である。各ｋｏｂｓ値は、阻害されない反応についてのｋｏｂｓ値を差し引くことにより、酵素の自己不活性化について補正した。次いで、補正したｋｏｂｓ値を阻害薬濃度（［Ｉ］）に対してプロットし、方程式２に当てはめた。
【０１１０】
【数２】
2018515480.tif 000008
ここで、ｋｉｎａｃｔは、不活性化の最大速度であり、ＫＩは、最大不活性化速度の半分を実現する阻害薬濃度である（Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ２００５）。
【０１１１】
甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ活性アッセイ
ＴＰＯ活性は、２μＭのＨ２Ｏ２、３０μＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄを用い、ＭＰＯと同じアッセイを使用して測定し、ヒトＴＰＯを発現させるＨＥＫ２９３細胞膜からの１．３μｇのタンパク質を用いて反応を開始した。全長ヒトＴＰＯの９３３アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、誘導発現ベクターｐｃＤＮＡ５／ｆｒｔ／ｔｏ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、１００ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシンおよび１５ｕｇ／ｍｌのブラスチシジンを含有するＤＭＥＭｗ／１０％ＦＢＳを使用して、安定した２９３クローンを選択した。細胞が５０〜６０％の集密度に達したとき、上記のものすべてに加えて、１０ｕｇ／ｍｌのドキシサイクリンおよび５ｕｇ／ｍｌのヘミン（Ｓｉｇｍａ）を含有する培地において、ＴＰＯ発現を誘発した。細胞をＰＢＳ中で収穫することにより、ＨＥＫ２９３ｈＴＰＯから膜を単離した。細胞を４℃で５分間１０００×ｇでペレット化し、ＥＤＴＡ不使用プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有するホモジナイズ緩衝液（１ｍＭの炭酸水素ナトリウム、ｐＨ７．４）に再懸濁し、氷上で１０分間インキュベートした後、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーにかけた。４℃で１０分間１０００×ｇでペレット化することにより、核および溶解していない細胞を除去した。次いで、上清を４℃で２０分間２５，０００×ｇで遠心分離した。ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、４℃で２０分間２５，０００×ｇで再び遠心分離した。最終ペレットを、上述のとおりのプロテアーゼ阻害剤を含有する貯蔵緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７、１５０ｍＭのＮａＣｌ）に再懸濁した。ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して膜濃度を求めた。上述のとおりのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄアッセイを使用してＴＰＯ活性を測定した。活性に基づきしかるべくアリコートにし、−８０℃で貯蔵した。
【０１１２】
（各反応進行曲線の最初の２００秒からの）初速度を、阻害されない（ＤＭＳＯ）反応に対する阻害百分率として、阻害薬濃度に応じてプロットすることにより、ＩＣ５０値を求めた。データを方程式３に当てはめた。
【０１１３】
【数３】
2018515480.tif 000009
ここで、ＩＣ５０は、５０％阻害の阻害薬濃度であり、ｚは、ヒルスロープ（曲線のその屈曲点における傾き）である。
【０１１４】
参考文献
Copeland, R. A. (2005).「創薬における酵素阻害薬の評価  医薬品化学者および薬理学者のための手引き（Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery  A Guide for Medicinal
Chemists and Pharmacologists）」Hoboken, Wiley.
Gomes, A., E. Fernandesら(2005).「活性酸素種の検出に使用する蛍光プローブ（Fluorescence
probes used for detection of reactive oxygen species）」J
Biochem Biophys Methods 65(2-3): 45-80.
【０１１５】
式Ｉの化合物（またはその組合せ）の投与は、化合物（またはその組合せ）を全身および／または局所的に送達するどんな方法によるものでもよい。そうした方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路、頬側、鼻腔内、局所などが含まれる。一般には、式Ｉの化合物（またはその組合せ）は、経口投与されるが、たとえば、経口投与がターゲットに不適当である場合、または患者が薬物を摂取することができない場合、非経口投与（たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、または骨髄内）を利用してもよい。
【０１１６】
ヒト患者への投与について、式Ｉの化合物の経口日用量は、当然のことながら、投与の方式および頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態などに応じて、１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲でよい。３ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の経口日用量を使用してもよい。さらなる経口日用量は、５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。便宜上、式Ｉの化合物は、単位剤形にして投与することができる。所望であれば、単位剤形を１日あたり複数回使用して、合計日用量を増やすことができる。単位剤形は、たとえば、約０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、５００、または１０００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する錠剤またはカプセル剤でよい。合計日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示す典型的な範囲外になる場合もある。
【０１１７】
ヒト患者への投与について、式Ｉの化合物の注入日用量は、当然のことながら、投与の方式および頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態などに応じて、１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲でよい。さらなる注入日用量は、５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。合計日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示す典型的な範囲外になる場合もある。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、たとえば、上で詳述した適応症について、ヒト以外の動物にも投与することができる。各活性成分を投与する正確な投与量は、限定はしないが、治療する動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに投与の経路（複数可）を含めたいくつもの因子に応じて様々となる。
【０１１９】
式Ｉの化合物と併せて使用する組合せ医薬品は、治療する適応症に有効である投与量で使用する。そのような投与量は、上で参考文献として挙げたもの、本明細書で示したものなどの標準のアッセイによって求めることができる。併用薬は、同時に投与してもよいし、またはいずれかの順序で順次投与してもよい。
【０１２０】
こうした投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外である対象のための投与量を容易に決定することができる。
【０１２１】
投薬計画は、所望の最適な反応が得られるように調整することができる。たとえば、単回の急速投与を施してもよいし、数回に分けた用量を、時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による必要に応じて、用量を増減してもよい。非経口組成物を投与単位形態に製剤することは、投与を容易にし、投与量を均等にするのに特に有利である。投与単位形態とは、本明細書で使用するとき、治療する哺乳動物対象のための単位式の投薬として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬用担体と共同で所望の治療効果を生じるように計算された、所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）化学療法薬の独特の特性および実現しようとする特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体の敏感性の治療のためにこのような活性化合物を調合する技術に固有の制約によって必然的に決まり、またそれに直接左右される。
【０１２２】
したがって、当業者ならば、本明細書でなされる開示に基づいて、当治療分野でよく知られている方法に従って用量および用法が調整されることは、認めるところとなる。すなわち、最大耐用量を容易に確立することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらす有効量も決定することができ、各薬剤を投与して検出可能な治療利益を患者にもたらすための時間的要件も決定することができる。これに応じて、ある特定の用量および投与計画を本明細書において例示するものの、そうした例は、本発明を実践する際に患者に提供することのできる用量および投与計画を一切限定しない。
【０１２３】
投与量の値は、緩和しようとする状態の種類および重症度によって変わることがあり、また単回用量または複数回用量を包含し得ることを留意されたい。ある特定の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理または監督する者による専門的な判断に従って、経時的に調整すべきであること、ならびに本明細書に記載する投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実用を限定するものでないことも、さらに理解されたい。たとえば、用量は、薬動学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そのパラメータには、毒作用および／または実験的値などの臨床効果を含めることができる。すなわち、本発明は、当業者によって判断されるような、患者内での用量漸増を包含する。化学療法薬の投与についての適正な投与量および計画を決定することは、関連分野においてよく知られており、本明細書で開示する教示が示されれば、当業者の手で実現されると理解されることになる。
【０１２４】
本発明は、（単位投与量錠剤や単位投与量カプセル剤などの）医薬として使用するための式Ｉの化合物の使用をさらに含む。別の実施形態では、本発明は、治療の方法を論述する上の部において前もって明らかにした状態の１つまたは複数を治療する（単位投与量錠剤や単位投与量カプセル剤などの）医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用を含む。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、大量に、単回の単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装、または販売することができる。本明細書で使用するとき、「単位用量」とは、所定の量の活性成分を含む、別個の量の医薬組成物である。その活性成分の量は、対象に投与されることになる活性成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な分数、たとえば、そのような投与量の２分の１や３分の１などと一般に同等である。
【０１２６】
式Ｉの化合物（またはその組合せ）は、薬学的有効量の式Ｉの化合物（またはその組合せ）を、担体、ビヒクル、および希釈剤を含めた薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と共同で含む製剤として投与することができる。本明細書における用語「賦形剤」とは、対象に治療薬を送達するために希釈剤、佐剤、またはビヒクルとして使用される、あるいはその取扱いもしくは貯蔵特性を改善し、または錠剤やカプセル剤などの固体剤形、または経口、非経口、皮内、皮下、もしくは局所適用に適する溶液もしくは懸濁液の生成を可能もしくは円滑にするために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療薬でない任意の物質を意味する。賦形剤としては、実例として、限定はせず、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、不快な味または臭いを隠すまたは打ち消すために加えられる物質、着香剤、色素、香料、および組成物の外観を改善するために加えられる物質を挙げることができる。許容できる賦形剤としては、（限定はしないが）ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、アルカン酸のセルロースエステルやセルロースアルキルエステルなどのセルロース系材料、低融点蝋、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどのポリマー、および薬学的に許容できる他の材料が挙げられる。賦形剤およびその使用の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）で見出すことができる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に与える効果、剤形の性質などの因子に大いに左右される。
【０１２７】
式Ｉの化合物（またはその組合せ）は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、皮下）、もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に適する形態にして製剤することができる。本発明の化合物は、持続送達用に製剤することもできる。
【０１２８】
一定量の活性成分で種々の医薬組成物を調製する方法は知られており、または本開示に照らせば当業者に明白となる。医薬組成物の調製方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。
【０１２９】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物（複数可）を含有するものでよい。いずれにせよ、投与される組成物は、一定量の本発明による化合物（複数可）を、治療を受ける対象の疾患／状態を治療する有効量で含有する。
【０１３０】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関する側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態で一体化することに関する。キットは、別個の２種の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物と、上述のとおりの第二の化合物とを含む。キットは、容器、隔てられたボトル、隔てられたフォイル小包装などの、別個の組成物を収容するための手段を含む。通常、キットは、別個の構成成分の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の構成成分を異なる剤形（たとえば、経口と非経口）で投与することが好ましいとき、異なる投薬間隔で投与するとき、または処方する医師が、組合せの個々の構成成分の漸増を所望するとき、特に有利である。
【０１３１】
このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、比較的堅い材料のシートに、好ましくは透明のプラスチック材料のフォイルが被さったものからなる。包装工程の間、プラスチックフォイルに凹みが形成される。凹みは、装填される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みの中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹みが形成された方向と反対になるフォイル面において、プラスチックフォイルに密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートの間の凹みの中に密封される。シートの強度は、凹みに手で圧力をかけ、それによって凹みの位置でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。錠剤またはカプセル剤は、次いで前記開口部から取り出すことができる。
【０１３２】
たとえば、錠剤またはカプセル剤に隣り合い、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである計画の期日と一致する番号の形で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましい場合もある。そのようなメモリーエイドの別の例は、カードに、たとえば、「１週間目、月曜日、火曜日など・・・２週間目、月曜日、火曜日・・・」などのように印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明白なところとなる。「日用量」は、単一の錠剤もしくはカプセル剤になる場合もあり、または所定の日に摂取されるいくつかの丸剤もしくはカプセル剤になる場合もある。また、式Ｉの化合物の日用量が、１個の錠剤またはカプセル剤からなり、第二の化合物の日用量が、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなる場合、およびその逆の場合もある。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
【０１３３】
本発明の別の詳細な実施形態では、日用量を、その目的の使用の順序で、１回分ずつ分注するように設計された分注装置を提供する。分注装置は、計画の遵守がさらに促進されるように、メモリーエイドが備えられていることが好ましい。そのようなメモリーエイドの一例は、分注がなされた日用量の数を表示する機械式計数機である。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示装置と連結された電池式のマイクロチップメモリ、または、たとえば、最後の日用量が摂取された日付を読み出す、および／または次の用量を摂取する時期を人に気付かせる可聴式の注意信号である。
【０１３４】
また本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、合同で投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関する側面も有するので、本発明は、（限定はしないが）単一の錠剤もしくはカプセル剤、二層もしくは多層の錠剤もしくはカプセル剤などの単一剤形にして、または錠剤もしくはカプセル剤内に隔離された構成成分または区画を使用して、別個の医薬組成物を一体化することにも関する。
【０１３５】
活性成分は、追加の溶媒、共溶媒、賦形剤、または錯形成剤を用いまたは用いずに、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体から選択される、水性または非水性ビヒクルに溶けた溶液として送達することができる。
【０１３６】
例示的な静脈内製剤は、以下のとおりに調製する。
製剤：静脈内溶液
【０１３７】
【表２】
2018515480.tif 000010
上述の成分の溶液は、毎分約１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。
【０１３８】
活性成分は、固体分散液として、または薬学的に許容できる賦形剤を用いた自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤することもできる。
【０１３９】
活性成分は、即時型放出または変更型放出錠剤またはカプセル剤として製剤することもできる。別法として、活性成分は、追加の賦形剤を用いず、カプセル殻内の単独の活性成分として送達してもよい。
【０１４０】
一般実験手順
化学薬品、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁器分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）は、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向へ百万分率で示す。ピーク形状は、次のように表記する。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ  ｓ：ブロード一重線。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）または電子散乱（ＥＳ）イオン化源によって実施した。表において報告する質量実測値（Ｏｂｓ  Ｍａｓｓ）は、別段指摘しない限り、親分子の正確な質量＋１に相当する。シリカゲルクロマトグラフィーは、主として、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを含めた種々の市販品取扱業者によって予め梱包されたカラムを使用しながら、中圧のＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを使用して実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．が実施し、計算値の０．４％以内であった。用語「濃縮」および「蒸発」とは、減圧下、６０℃未満の浴温度で、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去することを指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ、「分」および「時間」を表す。
【０１４１】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは、０．６ｍｍに設定し、二次的光学素子では、可変スリットを使用した。回折された放射線は、ＰＳＤ−Ｌｙｎｘ  Ｅｙｅ検出器で検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。θ−２θゴニオメーターにおいて、０．０２０度のステップサイズおよび０．３秒のステップ時間を使用して、２θ角３．０度から４０．０度まで、Ｃｕ波長Ｋα１＝１．５４０５６Åでデータを収集した。サンプルは、低バックグラウンドケイ素サンプル保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。データは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析は、ＥＶＡ  ｄｉｆｆｒａｃｔ  ｐｌｕｓソフトウェアによって行った。
【０１４２】
ピーク検索より前にＰＸＲＤデータファイルは加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を１としてピークを選抜し、幅の値０．３を使用して、予備的なピーク割当てを行った。自動割当ての出力は、目視検査して確実性を確かなものとし、必要なら手作業で調整を行った。相対強度が３％以上であるピークを表２にまとめた。分解されなかった、またはノイズと一致したピークは、選択しなかった。ＵＳＰおよびＪＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°２θまでである。
【実施例】
【０１４３】
（実施例１）
１−（２−アミノエチル）−６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０１４４】
【化４】
2018515480.tif 000011
調製１
１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）エタノン
【０１４５】
【化５】
2018515480.tif 000012
ジャケット付き反応器に、１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（３０．０ｇ、０．２００ｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２１０ｍＬ）を装入し、得られる混合物を２０℃で撹拌した。炭酸セシウム（２００ｇ、０．６０８ｍｏｌ、３当量）に続いて２−クロロエタノール（２７．０ｍＬ、０．４０ｍｏｌ、２当量）を加え、得られる混合物を、反応が完了するまで８０℃で撹拌した。得られる混合物を、次いで１５℃に冷却した後、水（５００ｍＬ）を加えた。得られる混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ、次いで３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で１時間Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０（１０ｇ）で処理した後、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して、所望の生成物である１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチル−フェニル］エタノン（３４．３５ｇ、８９％）を橙色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H),
6.91-6.85 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 2.83 (b, 1H), 2.62 (s,
3H), 2.31 (s, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 200.11, 159.91, 134.18, 130.64, 130.44, 128.26, 113.67, 70.69,
61.23, 31.27, 20.30.
【０１４６】
調製２
メチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−３−オキソプロパノエート
【０１４７】
【化６】
2018515480.tif 000013
ジャケット付き反応器にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．９ｇ、０．４２７ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）を装入し、得られる混合物を、炭酸ジメチル（４７．１ｇ、０．５２３ｍｏｌ、３．０当量）を加えながら２０℃で撹拌すると、弱い発熱が起こり、白色のスラリーが生成した。この混合物に、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチル−フェニル］エタノン（３３．８４ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物を３０℃に温めた。３時間後、反応混合物を、酢酸（５７．５ｍＬ、１．００ｍｏｌ）の水（３３８ｍＬ）溶液で処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３４０ｍＬ）で抽出し、有機相を室温で１時間Ｄａｒｃｏ（２．０ｇ）で処理した後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮し、イソプロピルアルコール（１６０ｍＬ）に溶解させ、次いで濃縮して、赤色の油状物を得た。この粗生成物を、次いでイソプロピルアルコール（６５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、次いで水（１２０ｍＬ）を１５分かけてゆっくりと加えた。０〜５℃で１時間撹拌した後、追加の水（２４０ｍＬ）を３０分かけて加え、混合物を３０分間撹拌した後、得られる固体を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、メチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−３−オキソプロパノエート（３７．２ｇ、８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.65 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H),
6.89-6.83 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.71 (s,
3H), 3.53-3.40 (b, 1H), 2.30 (s, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.39, 169.63, 156.40, 135.46, 131.31, 130.46, 125.75, 112.39,
70.73, 60.85, 52.55, 50.26, 20.15 ppm. C13H16O5のm/z (EI+) 253.1 (M+H)+.
【０１４８】
調製３
（Ｚ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）アクリレート
【０１４９】
【化７】
2018515480.tif 000014
ジャケット付き反応器に、イソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）、メチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−３−オキソプロパノエート（３６．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（３５．０ｇ、０．２１８ｍｏｌ）、および酢酸（１２．３ｍＬ、０．２１５ｍｏｌ）を加え、混合物を８４℃で加熱した。８時間後、反応液を１５℃に冷却し、溶液が濁りをおびるまで水（８３０ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで添加を休止して、１５分かけて固体を生成させた後、水の添加をゆっくりと完了させた。得られるスラリーを１５℃で３時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケークを水（２９０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて５０℃で１６時間乾燥させて、（Ｚ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）アクリレート（５１．９６ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.69-8.52 (m, 1H), 7.18 (dd, J=8.6, 1.6
Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.83および6.45 (b, 全積分 = 1H), 4.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.99 (b, 2H), 3.67 (q,
J=5.3Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.17-2.80 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 13C-NMR
(101 MHz, d6-DMSO) δ
169.48, 162.05, 155.61, 152.99, 130.92, 129.80, 129.34, 124.32, 112.21, 82.80,
77.66, 69.84, 59.46, 49.58, 43.20, 40.53, 28.17, 19.91. C20H30N2O6のm/z (EI+) 395.3 (M+H)+.
【０１５０】
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート
【０１５１】
【化８】
2018515480.tif 000015
ジャケット付き反応器に、酢酸ブチル（７０ｍＬ）、（Ｚ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）アクリレート（１０．００ｇ、２５．３５ｍｏｌ）、およびイソチオシアナトトリメチルシラン（１０．０ｍＬ、７０．９８ｍｏｌ）を装入した。得られる溶液を８０℃に加熱し、８時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却した。１２時間後、反応混合物に、ヘプタン（１００ｍＬ）を１０分間かけて徐々に加えた。得られるスラリーを４０℃に温め、３時間撹拌した後、２０℃に冷却した。３時間後、固体を濾過によって単離し、ヘプタン／酢酸ブチルの１：１溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、終夜乾燥させた。得られる固体（９．５７ｇ）を酢酸ブチル（６０ｍＬ）と混合し、混合物を４０℃で３時間撹拌し、次いで３０分かけて２５℃に冷却し、３時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、酢酸ブチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて３５℃で２４時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート（７．７５ｇ、７２．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.07
(s, 1H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.51 (t, J=5.9Hz, 1H), 5.62 (d, J=2.0Hz, 1H),
4.51 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.56 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (m, 1H),
2.86 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 13C-NMR (101 MHz, d6-DMSO)
δ 177.53, 159.93, 155.77,
154.89, 152.96, 132.54, 131.00, 130.08, 122.89, 112.76, 109.22, 78.10, 70.44,
59.92, 50.94, 37.75, 28.69, 20.59.  C20H27N3O5Sのm/z (EI+) 422.3 (M+H)+.
【０１５２】
調製５
１−（２−アミノエチル）−６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０１５３】
【化９】
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乾燥した１Ｌの丸底フラスコにエタノール（５１５ｍＬ）を装入し、０℃に冷却した後、撹拌しながら、塩化アセチル（１６０ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）を添加漏斗で２０分かけて加えた。得られる溶液を、次いで５０℃で３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。機械式撹拌機を備えた別の４Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバメート（９５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびエタノール（５１５ｍＬ）を装入して、白色の懸濁液を得た。４Ｌの丸底フラスコ中の懸濁液に、１Ｌの丸底フラスコに予め調製したＨＣｌ溶液を撹拌しながら徐々に加えた。得られる混合物を周囲温度で２０分間撹拌した後、５０℃に温めた。１時間撹拌した後、反応混合物を、次いで徐々に周囲温度に冷まし、３時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（５５０ｍＬ）を加えた。得られるスラリーを周囲温度で１時間撹拌した後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチル／ヘプタンの１：１混合物（２．５Ｌ）で洗浄した。単離された固体を真空オーブンにおいて５０℃で２０時間乾燥させて、１−（２−アミノエチル）−６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（７８．７８ｇ、９８％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ:
12.82 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 3H), 7.32 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.88 (t, J=5.0 Hz, 1H),
4.52 (br. s., 1H), 4.06 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.64 (d, J=4.7
Hz, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR
(101 MHz, DMSO-d6) δ
177.2, 159.3, 153.9, 152.7, 132.4, 130.1, 129.8, 121.6, 112.9, 109.3, 70.1,
59.3, 47.0, 35.9, 20.0; C15H19N3O3Sのm/z (EI+) 322.1 (M+H)+.
【０１５４】
得られる結晶質生成物の粉末Ｘ線回折パターンＰＸＲＤを図１に示す。
【０１５５】
以下の表２に、得られる同じ結晶質生成物についてのＰＸＲＤピーク一覧表＊を提供する。
【０１５６】
【表３−１】
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【０１５７】
【表３−２】
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【０１５８】
限定はしないが、発行特許、特許出願、および論文記事を含めた、本出願で引用したすべての刊行物は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１５９】
本発明について、開示する実施形態に即して上で述べてきたが、当業者なら、詳述した詳細な実験が本発明の実例にすぎないことは容易に理解されよう。本発明の趣旨から逸脱することなく種々の変更がなされてもよいことを理解されたい。
【図１】
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【国際調査報告】
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