(57)【要約】  本発明は、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、腸の疾患又は状態ではない、及び/又は全身性炎症を伴う状態及び疾患の治療に使用するための製剤に関する。経腸投与用の酪酸塩を含む製剤は、変形性関節症、パーキンソン病、片頭痛、特発性不妊症、二日酔い、及び痛風の治療に有用であることが見出された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、前記製剤が、全身性炎症を伴う疾患に罹患している対象の治療に使用するためのものであり、前記疾患が、変形性関節症、パーキンソン病、片頭痛、特発性不妊症、二日酔い、及び痛風からなる群から選択される、製剤。
【請求項２】
経口投与用の胃耐性配合物中に、前記酪酸塩を含む、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記ブチラートを、腸管中に、好ましくは腸管の全長に沿って徐放的に放出する、請求項2に記載の製剤。
【請求項４】
直腸に挿入するための座薬の形態の、請求項1に記載の製剤。
【請求項５】
前記使用が、最大で4グラムのブチラートの1日摂取量を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記酪酸塩が、酪酸カルシウムである、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記胃耐性配合物が、トリグリセリドマトリックスを含む、請求項2、3、5又は6のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記トリグリセリドマトリックスが、硬化パーム油を含む、請求項7に記載の製剤。
【請求項９】
前記胃耐性配合物が、約50%(w/w)の酪酸カルシウム及び約50%(w/w)の硬化パーム油、又は約93%(w/w)の酪酸カルシウム及び約7%(w/w)の硬化パーム油を含む、請求項2、3又は5から8のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記胃耐性配合物が顆粒の形態であり、前記顆粒が0.5〜1.5mmの酪酸塩顆粒を含む、請求項2、3、又は5〜9のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
請求項2、3、又は5〜10のいずれか一項に記載の経口投与用の胃耐性配合物と、請求項4に記載の直腸に挿入するための座薬との組み合わせを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患の治療のための酪酸塩の使用に関する。特に腸への送達のための胃耐性配合物における経腸投与用のこのような酪酸塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酪酸は、食物繊維の消化を通じて、消化管の微生物叢によって形成される。酪酸はまた、脂肪、炭水化物及びタンパク質の分解によって代謝産物として生成され、脂肪酸及びトリカルボン酸経路を介して更に代謝される。酪酸ナトリウムは、酪酸のナトリウム塩であり、水に容易に溶解できる固体状態を特徴とする。
【０００３】
酪酸及びその塩は、腸の疾患の治療において有益な効果を有することが示唆されている。例えばカプセル化された酪酸ナトリウムの経口摂取により、ブチラートは、その作用を有するはずの腸に送達される。ブチラートが有益になるはずの腸の疾患としては、クローン病、憩室炎、潰瘍性大腸炎及び下痢等の疾患が挙げられる。(例えばKrokowiczら、Int. Journal of Colorectal Disease、2014年を参照のこと)。
【０００４】
Debutirはカプセル化された酪酸ナトリウム(ポーランドのSensilab社製)を含有し、ヒト使用目的である。Globamax配合物(ベルギーのSanluc社製)は、酪酸のカプセル化カルシウム塩を含有する飼料用の栄養補助食品である。Globamax配合物は、成長促進剤、免疫強化剤として、及び腸の健康のために動物において使用するためのものである。更に、酪酸及びその塩は、結腸における腫瘍形成の阻害においても試験されている。ブチラートは、ヒト結腸癌細胞をアポトーシスに感作させることが示されている(Hernandezら、Surgery、2001年)。
【０００５】
その酪酸ナトリウムは、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、腸炎症、潰瘍性大腸炎、憩室炎)等の腸疾患の治療にのみ使用されている。下痢の治療のためにその使用が証明されており(Krokowiczら、Travel Med Infect Dis.、2014年3-4月、12(2):183-8)、便秘に対するその使用が示唆されている(Pituchら、Prz Gastroenterol.、2013年、8(5):295-8)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Krokowiczら、Int. Journal of Colorectal Disease、2014年
【非特許文献２】Hernandezら、Surgery、2001年
【非特許文献３】Krokowiczら、Travel Med Infect Dis.、2014年3-4月、12(2):183〜8頁
【非特許文献４】Pituchら、Prz Gastroenterol.、2013年、8(5):295〜8頁
【非特許文献５】Ridkerら、Circulation、2001年
【非特許文献６】Niewczasら、J Am Soc Nephrol、2012年
【非特許文献７】Donald Wise編、2000年、the Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology
【非特許文献８】Toivanen Ann、Rheum Dis.、2003年9月、62(9):807〜11頁
【非特許文献９】Polman CHら、Ann Neurol.、2011年2月、69(2):292〜302頁
【発明の概要】
【０００７】
驚くべきことに、本発明者らは、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤が、腸の状態及び疾患の治療に有用であるだけでなく、腸の疾患又は状態ではない状態及び疾患の治療にも非常に有用であることを見出した。本発明者らは、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤が、全身性炎症を伴う疾患である状態及び疾患の治療にも非常に有用であることを見出した。驚くべきことに、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤は、変形性関節症、動脈硬化症、リウマチ、乾癬、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、自閉症、うつ病、腎機能障害、特発性不妊症(idiopathic subfertility)、反復性流産、反復性着床不全、二日酔い、及び痛風の治療に有用であることが今や見出された。前記疾患は、腸の疾患ではなく、腸の外部で発現する疾患、すなわち、腸外に発現する疾患である。腸の疾患ではないそのような疾患は、脳、心臓血管系、関節、神経系、皮膚、腎臓及び女性の生殖器系の疾患である。
【０００８】
理論に拘束されるものではないが、このような製剤は、活性物質のブチラートを、その作用を有するはずの腸に送達する場合、腸に関連しない上記に列挙したような状態及び疾患を有する対象には、前記状態及び疾患若しくはその症状の緩和又は抑止によってさえ、有益であろうと考えられる。従って、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤を対象に投与して、対象においてブチラートを全身レベルで、例えば血流中で有意に高めることが、本発明の目的ではなく、治療の効果が、皮膚、関節又は脳等の対象の部位でのブチラートの直接作用により生じる程度に十分にレベルが高いことを目的とすることが理解される。更に、腸で代謝されないと思われる過剰のブチラートは、結局血液中に入り、肝門脈を介して肝臓に送達され、そこで処理される。従って、本発明による製剤を対象に投与することによって達成されるブチラートの全身レベルでの増加は、あまりに低すぎ、何らかの効果がそれに起因する可能性は無視できると考えられる。
【０００９】
むしろ、理論に拘束されるものではないが、本発明による腸に送達される場合のブチラートの効果は、腸上皮の傍細胞透過性を減少させる上皮細胞への結合及び/又は上皮細胞への進入を含む。従って、腸の透過性が低下するため、リポ多糖及びペプチドグリカン等の細菌産物の全身濃度が低下する。そのような細菌産物は、炎症誘発性サイトカインの合成及び放出を誘導することができる。また、ブチラートは、Th1及びTh17細胞への分化を阻害し、制御性T細胞の形成を促進して、炎症誘発性サイトカインの合成及び放出を低減させ、IL-10等の抗炎症性サイトカインの産生を促進することによって、抗炎症作用を有する。ブチラートは、抗炎症性カスケードを誘発し得るGPR109a、GPR41及びGRR43受容体に結合することができる。本発明者らは、腸に送達される場合のブチラートの効果を組み合わせると、全身性炎症状態を著しく軽減させることができることを今や認識した。本発明者らは、全身性炎症状態が軽減するので、全身性炎症を伴う多くの疾患又は状態には、ブチラートの効果が有益になり得ることを更に認識した。更に、腸上皮には乳癌受容体タンパク質受容体(BCRP)もある。これらの受容体はブチラート依存性であり、とりわけ尿酸輸送体である。従って、血液からの尿酸のクリアランスは、腸に送達されるブチラートの使用によって増加することがある。不十分な腎機能を患う対象は、全身性炎症の軽減に加えて、このことが有益になることができ、更に、痛風に罹患している対象は、腸に送達されるブチラートを毎日使用することにより、症状が著しく軽減して又はまったく症状なしでさえも生活することができる。従って、本発明者らは、腸に送達される場合の酪酸塩の効果は、腸の状態のみに限定されず、そのような治療が腸の状態又は疾患ではない状態又は疾患に対しても有益であることを見出した。このような疾患としては、例えば、全身性炎症及び/又は尿酸の血中レベルの上昇を伴う疾患が挙げられる。従って、従来技術における一切の用途とは対照的に、本発明は、全身性炎症に関連し、及び/又は腸の疾患ではない状態又は疾患の治療のための、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤の適用を含む。このような治療は、本発明がなされるまで従来技術において考慮されなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
第1の態様では、本発明は、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、全身性炎症を伴う疾患に罹患している対象の治療に使用するための製剤に関する。別の態様では、本発明は、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、腸の疾患ではない疾患に罹患している対象の治療に使用するための製剤に関する。別の態様では、本発明は、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、全身性炎症を伴う疾患であり、腸の疾患ではない疾患に罹患している対象の治療に使用するための製剤に関する。好ましくは、本発明によれば、対象の治療は、ヒト対象の治療を含む。
【００１１】
既に上記で説明したように、当該技術分野において公知のそのような製剤自体の使用は、すべて、腸の疾患又は状態の治療に関する。更なる態様では、本発明は、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、腸炎症、潰瘍性大腸炎、憩室炎)又は結腸癌である、腸の疾患又は状態ではない、疾患又は状態に罹患している対象の治療に使用するための製剤に関する。
【００１２】
全身性炎症は、免疫関連細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出及び自然免疫系の活性化の結果である。全身性炎症はまた、慢性炎症に関連する。血漿中の炎症誘発性サイトカインの相対的増加を有し、腸の疾患又は状態ではない疾患及び状態に罹患している対象には、経腸投与用の酪酸塩を含む本発明の製剤の投与が有益になることができる。全身性炎症の状態は、血漿中の炎症誘発性サイトカインを測定することによって判定することができる。
【００１３】
外見上健康な対象において、炎症誘発性サイトカインの血漿値を上昇させることができる。すべての対象の評価値を四分位群(q1、q2、q3、及びq4)に分けることができる。ランク付けされたデータ値セットの四分位数は、データセットを4つの等しい群(q1、q2、q3及びq4)に分ける3つの決定値(Q1、Q2及びQ3)からなり、各群は、この場合、対象において測定される炎症誘発性サイトカインのデータポイントを4分の1ずつ含む。第1四分位群(quarter)(q1)はQ1未満の範囲として定義することができる。Q1は第1四分位群のデータセットの最小値と中央値との中間の数である。中央値はQ2である。第2四分位群(q2)はQ1とQ2との間の範囲として定義することがでる。第3四分位群(q3)は、Q2とQ3との間の範囲として定義することができる。Q3は、第3四分位群のデータセットの中央値と最高値との中間値である。第4四分位群(q4)は、Q3を超える範囲として定義することができる。第1四分位群(q1)は、全身性炎症の状態ではないとみなすことができる。すなわち第1四分位数を超える、第2、第3、及び第4四分位群(q2、q3、及びq4)は、全身性炎症の状態にあるとみなすことができる。
【００１４】
例えば、外見上健康な男性において、炎症誘発性サイトカインIL-6が血漿中で測定された(Ridkerら、Circulation、2001年)。第1四分位群におけるIL-6の濃度は、1.04pg/ml未満であった(第1四分位群<1.04pg/ml、第2四分位群1.04〜1.46pg/mlの範囲、第3四分位群1.47〜2.28pg/mlの範囲、第4四分位群>2.28pg/ml)。従って、この母集団の分析から、濃度が1.04pg/mlより高い対象は、全身性炎症を有するとみなすことができる。IL-6は、市販のキットを製造者の指示に従って使用して容易に決定することができる。例えば、R&D systems社から入手可能なヒトIL-6 Quantikine ELISAキット(カタログ番号D6050、R&D Systems Inc.社、Minneapolis、USA)を使用することができる。従って、全身性炎症は、対象において、この対象の血漿中の少なくともIL-6が、外見上健康な対象の母集団と比較して、第1四分位点Q1を超える状態として定義することができる。
【００１５】
更に、炎症誘発性サイトカインの可溶性TNF受容体1(sTNFR1)は、全身性炎症の尺度として決定することができる。例えば、R&D Sytems社から入手可能なヒトsTNFR1 Quantikine ELISAキット(カタログ番号DRT100、R&D Systems Inc.社、Minneapolis、USA)。例えば、前記キットは、炎症状態を判定するために患者群で使用した(Niewczasら、J Am Soc Nephrol、2012年)。血漿中のsTNFR1濃度を決定し、第1四分位群(第1四分位未満)において、対象は、1049pg/ml未満の濃度を有した(第1四分位群<1049pg/ml、第2四分位群1049〜1310pg/mlの範囲、第3四分位群1311〜1837pg/mlの範囲、第4四分位群>1837pg/ml)。従って、この母集団の分析から、一般に、濃度が1049pg/mlより高い対象は、全身性炎症を有するとみなすことができる。全身性炎症はまた、対象において、この対象の血漿中の少なくともsTNFR1が、外見上健康な対象の母集団と比較して、第1四分位数Q1を超える状態として定義することもできる。
【００１６】
従って、対象母集団において炎症誘発性サイトカインの血漿濃度を判定し、対象が第1四分位数を超える範囲内にあるか否かを判定することによって、対象が全身性炎症を有するとみなすことができるかどうかを容易に決定することができる。従って、sTNFR1及び/又はIL-6等の血漿中の炎症誘発性サイトカインの濃度を決定し、母集団の血漿濃度と比較して、全身性炎症を伴い得る疾患に罹患している対象が、第2、第3、第4四分位群内にある血漿濃度を有する場合、このような対象には、本発明によるブチラートを用いた治療が有益になることができる。
【００１７】
一実施形態では、対象が第2、第3及び第4四分位群の範囲にある血漿中のIL-6及び/又はsTNFR1の濃度を有する場合、この対象は全身性炎症を有すると考えられる。このような血漿濃度は、R&D Systems Inc.社、Minneapolis、USAから入手可能なカタログ番号D6050及び/又はDRT100のキットを使用して決定することができる。このような対象は、そのようなキットを用いてIL-6及び/又はsTNFR1の濃度を判定し、IL-6の濃度が、例えば1.04pg/mlより高く、及び/又はsTNFR1の濃度が、例えば、1049pg/mlより高い場合に、全身性炎症を有すると考えることができる。IL-6及びsTNFR1の絶対測定値は、使用する測定条件及び/又はアッセイに依存して変化し得ることが理解される。
【００１８】
対象の炎症状態を判定することは、本発明の要件ではないこともある。全身性炎症を伴う及び/又は本明細書に開示されるような腸の疾患ではない、疾患に罹患している対象には、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤を使用し、炎症状態を判定せずにこの製剤を使用することが有益になることができる。
【００１９】
前記のように、本発明は、経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、全身性炎症を伴う疾患(又は状態)であり、及び/又は腸の疾患ではない疾患に罹患している対象の治療に使用するための製剤に関する。本発明によるそのような製剤は、変形性関節症、動脈硬化症、リウマチ、乾癬、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、自閉症、うつ病、腎機能障害、特発性不妊症、反復性流産、反復性着床不全、二日酔い、痛風からなる群から選択される疾患又は状態の治療に使用するためのものでもよい。理論に拘束されるものではないが、このような疾患又は状態はすべて、腸の状態又は疾患に罹患していない対象において起こり得るという共通点を有する。本発明によれば、腸の状態又は疾患に罹患している対象並びに本明細書に開示される腸の状態又は疾患ではない状態又は疾患に罹患している対象の両者には、酪酸塩を投与することが有益になることができる。
【００２０】
「酪酸塩」は、薬学的に許容される塩に関することが理解される。このような酪酸塩としては、対象で使用するのに安全で有効な、所望の生物学的活性を有する本発明の化合物のようなものが挙げられる。好適な塩基塩としては、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明による製剤は、経腸投与用の酪酸塩を含む。本発明による経腸投与は、腸、口又は胃を介する投与を含む。経口投与する場合、好ましくは、酪酸塩は、胃の通過に耐性のある製剤中に含まれる。例えば、酪酸塩は、胃耐性コーティングに含まれていてもよい。
【００２２】
酪酸塩を含む製剤はまた、直腸に挿入するための座薬(repository)の形態で含まれてもよい。座薬は、例えば、溶融したWitepsol H15(100グラム)を20グラムの酪酸カルシウム(非コーティング)と混合することにより作製することができる。Witepsol H15は、33.5〜35.5℃の温度で融解し、座薬(repositories)に使用する、一般的に使用される親油性基剤である。連続的に攪拌しながら、混合物を2.5mlの座薬の型に注入する。凝固後、型を密封した。
【００２３】
好ましくは、酪酸塩を含む製剤は、経口投与する場合、胃耐性配合物に含まれる。胃耐性配合物は、酪酸塩の製剤が酪酸塩を実質的に放出することなく胃及び胃管を通過し得るように、酪酸塩を包埋する。本明細書で使用する「実質的に酪酸塩を放出しない」という用語は、製剤中に存在する酪酸塩の少なくとも70質量%、例えば少なくとも75質量%、少なくとも80質量%、少なくとも85質量%、少なくとも90質量%、少なくとも95質量%、又は少なくとも96質量%、97質量%、98質量%、又は99質量%又はそれ以上が、胃及び胃管で放出されない、すなわち製剤中に存在する酪酸塩の最大で30質量%、例えば最大で25質量%、20質量%、15質量%、10質量%、5質量%、4質量%、3質量%、2質量%、1質量%又はそれ以下が胃及び胃管で放出されることを意味する。配合物が腸に送達されると、ブチラートは利用可能になるはずである。好ましくは、酪酸塩は、腸管で利用可能になり、腸の長さに沿ってブチラートが放出される。好ましくは、胃耐性配合物は、本質的に腸の全長に沿って徐放的にブチラートを放出する。酪酸塩に適合し、胃酸に対する耐性を提供し、腸内での酪酸の放出、好ましくは徐放を可能にする任意の胃耐性配合物を企図し得る。このような配合物をどのように選択及び設計するかについては、例えば、Donald Wise編、2000年、the Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technologyに記載されている。胃耐性配合物が、腸内で、好ましくは腸の長さに沿って活性成分、すなわちブチラートを放出する限り、そのような配合物を企図し得る。
【００２４】
好ましくは、この使用は、最大で4グラムのブチラートの1日摂取量を含む。ブチラートイオンの式はC4H7O2-であり、これはモル質量約87.098g/molに相当する。使用するブチラートの量を参照する場合、ブチラートイオンを参照し、対イオン(例えば、カルシウム、ナトリウム等)のモル質量を含まないことが理解される。例えば、ブチラートの1日摂取量が本質的に酪酸カルシウム塩(モル質量約214.234g/mol)からなる場合、酪酸カルシウムの1日摂取量は、最大約5グラム(4gr.×(214.234) / (2*87.078) = 4.92gr.)に達する。
【００２５】
好ましくは、使用する酪酸塩は、水中で中程度から低い溶解度を有する塩である。水中における比較的低い溶解度を選択することにより、製剤の腸での徐放特性を更に改善することができる。酪酸塩が製剤から腸内に放出される場合、酪酸塩が腸に沿って通過するときに、低い溶解性によりブチラートが更に徐々に放出される。高度に可溶性の酪酸塩を有する場合、酪酸塩が製剤から放出されると、ブチラートが直ちに利用可能になる。中程度又は低い可溶性塩としての酪酸塩を有することにより、腸の長さに沿ってのブチラートの放出が更に促進される。好ましくは、酪酸塩は、酪酸カルシウムである。酪酸カルシウムは、例えば、水酸化カルシウム(粉末)と酪酸(液体)とを適切な比率で混合して酪酸カルシウムを形成させることにより、調製することができる。
Ca(OH)2 + 2C4H8O2  →  Ca(C4H7O2)2 + 2H2O
反応時間は、反応器のサイズ、混合の強度及び冷却制御に依存する。好ましくは、本発明により提供した(又は上記の反応を実施することによって調製した)酪酸カルシウムを乾燥させ、粉砕し、水及び結合剤を添加し、ふるいにかけて0.5〜1.5mm、好ましくは1.0〜1.5mmの範囲のサイズの酪酸カルシウム顆粒を選択する。酪酸塩はまた、異なる対イオンを有する酪酸塩の混合物、例えば酪酸ナトリウム、酪酸カルシウム及び更なる薬学的に許容される酪酸塩の任意の組み合わせであってもよいことが理解される。従って、酪酸塩は、必ずしも完全に単一の対イオンを有する酪酸塩からなるとは限らない。本発明による酪酸塩は、好ましくは粉砕し、ふるいにかけて、0.5〜1.5mm、好ましくは1.00〜1.5mmの範囲のサイズの顆粒を得る。しかし、任意の好適な顆粒サイズを選択してもよい。
【００２６】
更なる実施形態では、酪酸塩を含むのに使用する胃耐性の、好ましくは腸での徐放性配合物は、天然植物油を含む。好ましくは、前記配合物は、トリグリセリドを含む天然植物油を含む。前記天然植物油は、前記トリグリセリドが濃縮された天然植物油画分であってもよい。例えば、好ましいと思われるこのような天然植物油画分は、硬化パーム油又はパームステアリンである。パームステアリンは主にグリセリルトリパルミテートからなる。従って、本発明による胃耐性配合物は、トリグリセリドマトリックスを含んでもよく、好ましくは、前記トリグリセリドマトリックスは、硬化パーム油から誘導してもよい。従って、一実施形態では、胃耐性配合物は、トリグリセリドマトリックスを含み、更なる実施形態では、前記トリグリセリドマトリックスは、硬化パーム油を含む。酪酸塩顆粒は、胃耐性配合物でコーティングすることができる。前記のように、本発明による酪酸塩は、好ましくは粉砕し、ふるいにかけて、0.5〜1.5mm、好ましくは1.0〜1.5mmの範囲のサイズの顆粒を得る。続いて、顆粒を液体硬化パーム油等の浴に浸漬し、ふるいにかけ、タンブル乾燥させることができる。コーティングの平均厚さは、コーティングプロセスに応じて、約0.014mm以上であり得る。このようにして、実質的に酪酸塩からなるコアを有し、腸内での徐放を可能にするコーティングを有する顆粒を得ることができる。コーティングは、顆粒のコア中に存在する酪酸ナトリウムが胃又は食道に放出されるのを防止する。コーティング付きの顆粒が腸に到達すると、リパーゼが脂質コーティングを分解し、酪酸塩は、利用可能になり溶解し、ブチラートは、利用可能になりその作用を得る。
【００２７】
一実施形態では、酪酸カルシウムが胃耐性配合物に含まれる本発明による前記製剤は、約50質量%の酪酸カルシウムと約50質量%の硬化パーム油とを含む。このような配合物は、約40質量%のブチラートを含む。別の実施形態では、酪酸カルシウムが胃耐性配合物に含まれる本発明による前記製剤は、約93質量%の酪酸カルシウム及び約7質量%の硬化パーム油を含む。このような配合物は、約75質量%のブチラートを含む。好ましくは、これらの配合物はまた、腸の長さにわたってブチラートを徐放する。
【００２８】
更なる実施形態では、胃耐性配合物が顆粒の形態である本発明による前記製剤は、好ましくは、カプセル化されているか、又は錠剤の形態である。顆粒をカプセルに封入すると、投薬が容易になり、及び/又は経口投与が容易になり得る。顆粒を錠剤の形態にすることでも、投薬が容易になり、及び/又は経口投与が容易になる。
【００２９】
別の実施形態では、上記の経口投与用の胃耐性配合物として、このような配合物を含むカプセル又は錠剤と、直腸に挿入するための上記の座薬との組み合わせを含むキットを提供する。例えば、経口投与が、腸の全長に沿って最適なブチラート送達をもたらさない可能性がある場合に、例えば、腸の遠位末端では、腸内のブチラートレベルが長過ぎる場合に、そのようなキットは有利となり得る。そのようなシナリオでは、座薬を介したブチラートの送達により、ブチラートを遠位端に送達することができる。経口による送達及び直腸を介した送達を組み合わせて、腸の全長にわたって十分なブチラートレベルをもたらすことができる。
【００３０】
一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、変形性関節症の治療に使用するための製剤が提供される。驚くべきことに、本発明者らは、変形性関節症を罹患している患者に、本発明による徐放性配合物における酪酸塩を経口投与すると、関節痛等のこの疾患に関する症状が著しく軽減されることを見出した。理論に拘束されるものではないが、従って、変形性関節症は全身性炎症に関連している場合があり、例えば、炎症誘発性サイトカインの合成及び放出を誘導し得る、循環中のリポ多糖及びペプチドグリカン等の細菌産物に関連し得る疾患であるとみなすことができる。このような細菌産物及び細菌DNAは、局所炎症を引き起こす炎症病変においても見出され得る(Toivanen Ann、Rheum Dis.、2003年9月、62(9):807-11)。本発明者らは、やはり全身性炎症を伴い得る更なる疾患もまた、ブチラートによる治療から利益を得る可能性があることを認識した。従って、別の実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、リウマチの治療に使用するための製剤を提供する。リウマチも、全身性炎症を伴い得る疾患である。
【００３１】
従って、別の実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、痛風の治療に使用するための製剤を提供する。例に示すように、痛風に罹患している対象にも、ブチラートが有益であった。理論に拘束されるものではないが、痛風もまた、全身性炎症と関連している場合がある。更に、腸上皮には乳癌受容体タンパク質受容体(BCRP)もある。これらの受容体は、尿酸輸送体としてもまた機能することができるので、ブチラートの投与により、血液中の尿酸濃度の低下を促進させることができ、痛風に罹患している対象にとっても有益であり得る。
【００３２】
一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、腎機能障害の治療に使用するための製剤を提供する。上記のように、酪酸塩の腸への投与は、血液中の尿酸の濃度及び細菌成分の濃度を低下させる効果を与える可能性がある。そのような低下効果は、腎機能障害に罹患している対象において非常に有益である可能性がある。
【００３３】
更に別の実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、自己免疫疾患の治療に使用するための製剤を提供する。自己免疫疾患もまた、一般的に、全身性炎症と関連している場合がある。従って、更なる実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、乾癬の治療に使用するため、又は多発性硬化症の治療に使用するための製剤を提供する。
【００３４】
一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、動脈硬化症の治療に使用するための製剤を提供する。血管プラークは多くの場合、腸から誘導され得る細菌、例えば、腸内細菌のコロニー形成を含み、動脈硬化症も全身性炎症を伴い得るので、ブチラートの使用は、動脈硬化症に罹患している対象にとっても有益であり得る。
【００３５】
認知の改善が生じたことは、経腸投与用の酪酸塩の1日投与量を摂取している対象によっても観察された。対象はより明確な思考を報告した。従って、本発明による酪酸塩の経腸投与は、神経学的疾患の治療に有益であり得る。一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、アルツハイマー病の治療に使用するための製剤を提供する。別の実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、パーキンソン病の治療に使用するための製剤を提供する。更に別の実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、自閉症の治療に使用するための製剤を提供する。一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、うつ病の治療に使用するための製剤を提供する。全身性炎症はまた、これらの神経学的疾患に寄与する因子の1つとして、これらの神経学的疾患に関与している。従って、理論に拘束されるものではないが、全身性炎症を軽減することができ、及び/又は神経系の機能を改善し得るので、そのような疾患に罹患している対象には有益となり得る。
【００３６】
一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、片頭痛の治療に使用するための製剤を提供する。片頭痛における疼痛感覚は、髄膜における炎症プロセスによって引き起こされ得る。従って、全身性炎症の状態にある片頭痛に罹患している対象には、本発明によるブチラートを用いた治療が有益になることができ、これにより、全身性炎症、及び片頭痛発作に関連する疼痛が軽減する。
【００３７】
二日酔いは一時的で不快な身体的状態であり、典型的には、過剰量のアルコールを消費した後の、頭痛や吐気を特徴とする。一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、二日酔いの治療に使用するための製剤を提供する。この効果は、本発明によるブチラートを摂取していた対象によって、プラスの副作用として報告された。この効果は、必ずしも全身性炎症に関連するとは限らない。
【００３８】
一実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、不妊症の治療に使用するための製剤を提供する。実施例に示すように、特発性不妊症に罹患している対象には、本発明によるブチラートの投与が非常に有益であった。従って、理論に拘束されるものではないが、生殖系の疾患又は状態に罹患している対象は、炎症状態を軽減すること有益になり得る。従って、更なる実施形態では、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤であって、反復性流産の治療に使用するための製剤を提供する。別の実施形態では、反復性着床不全の治療に使用するための、本発明による経腸投与用の酪酸塩を含む製剤を提供する。
【実施例】
【００３９】
(実施例1)
変形性関節症に罹患しており、リウマチを治療するための医薬品を用いて治療されていない、25〜70歳の間の年齢の10人の男性及び女性を選択した。滴定試験を、2種類のMicrobead Encapsulated Calcium Butyrate(MECaB)、MECaB40及びMECa75を用いて実施した。MECaB40は、約40%のブチラート、約10%のカルシウム及び約50%の硬化パーム油を含有し、MECaB75の場合、これらの数字は、約75%のブチラート、約18%のカルシウム及び約7%の硬化パーム油である。パーセンテージは質量による。
【００４０】
動物試験では、これら2形態の溶解速度は異ならないことが見出された。これはヒトによる試験で確認した。コーティングは、完全なまま胃を通過するのに不可欠であり、ブチラートは、腸の長さに沿って利用可能となる。この試験では、1日2×等価用量350mgのブチラート(合計700mg)が適切な最小用量であることが見出された。この理由から、有効な最小用量として1日800mg(2×400mg)を摂取した。
【００４１】
次の試験には20人が含まれた。それは記述的オープン試験であった。参加者全員が、手関節及び/又は足関節の変形性関節症に罹患していた。疼痛は関節を挟むことによって容易に評価することができた。リウマチ因子又は環状シトルリン化ペプチドに対する抗体に関するデータは利用できなかった。これらの人々には、他に報告された健康上の愁訴(health complains)はなかった。腸の問題はなく、下腹部に疼痛はなかった。一部の参加者(20人中12人)に、便秘の問題があった。この20人の群は、MECaB75を1日2回、6か月の期間、ブチラート800mg相当の1日用量で(MECaB75 2×530mgの形態で)使用した。
【００４２】
参加者は毎日、彼らがどのように疼痛を経験したかについてメモを取った。20人の参加者全員において、疼痛は10〜14日間で消失する。痛みを伴う腫れは消失し、参加者全員が手足を十分に使用した。彼らは長年にわたって疼痛のない生活を経験していなかった。参加者がMECaBの摂取を停止した場合、関節痛が1週間以内に戻った。参加者全員が、試験の期間後もMECaB75の使用を継続した。便秘の問題を有する参加者は、ブチラート剤の使用開始後に正常な排便を報告した。
【００４３】
(実施例2)
手、手首、足及び足首の関節の重度の疼痛発作に関連する痛風の愁訴を有する20人の男性ボランティア群を選択した。彼らのうちの一部には、アロプリノール又はコルヒチンを使用したが、一時的のみの使用であった。BMIは22〜32kg/m2の間で変化した。痛風は臨床的特徴によってのみ診断された。尿酸の初期血清値を評価した。これは、7.9±1.9mg/dl(0.47±0.11mmol/L、平均値±SD)であった。痛風は、ブルゴーニュ風生活様式と表現し得るこれらの男性の生活様式と関連していることも明らかであった。痛風発作の重症度はBMIの上昇とともに増加したことも明らかであった。これらの男性は観察期間中に彼らの生活様式を変えなかった。観察期間は6か月であった。
【００４４】
対象はMECaB75の毎日の摂取を開始した。MECaB75は、硬化パーム油でコーティングした酪酸カルシウムのマイクロビーズによって形成される。MECaB75は、約75%のブチラート、約18%のカルシウム及び約7%のパーム油を含有する。1日摂取量は、MECaB75の形態のブチラート2×400(390〜410)mgであった。1グラムのMECaB75は、約750mgのブチラート、180mgのカルシウム及び70mgのパーム油を含有する。
【００４５】
参加者全員において、痛風の愁訴は消失し、痛風の薬はもはや必要なかった。痛風発作が起こった場合は、参加者が数日間1日用量の摂取を忘れていたためであった。すぐに毎日の投薬が再開され、痛風発作は消失した。
【００４６】
胃にもたれる食事やワインやビールを摂取する前に、追加のMECaB75(例えば0.535グラム、ブチラート400(390〜410)mgの追加用量に相当)を摂取した一部の対象は、MECaB75の摂取により、二日酔いが著しく軽減したか、又は二日酔いから保護されたことさえも認めた。尿酸の初期血清値を評価した。これは、7.9±1.9mg/dl(0.47±0.11mmol/L、平均値±SD)であった。1週間の使用後、尿酸の血清値は6.4±1.7mg/dl(0.38±0.09mmol/L、p<0.001、平均値±SD)に減少した。
【００４７】
便秘を有する参加者は、MECaB75の毎日の摂取開始後、数日から1週間後に便秘の問題が消失し、問題のない排便が回復したと、報告した。
【００４８】
(実施例3)
特発性不妊症の患者群28人が試験に参加した。サイトカインsTNFR1及びIL-6の血漿濃度を判定した。(sTNFR1:Quantikine ELISA Kit(カタログ番号DRT100)、IL-6 Quantikine ELISA Kit(カタログ番号D6050)、両方ともR&D Systems Inc.社、Minneapolis、USA製)。
【００４９】
不妊の問題を有する28人の患者は、オープンランダム化比較対照試験に参加した。一方の群は胃耐性配合物中のブチラートを用いて毎日治療して、他方の群はプラセボ群であった。1日摂取量は、硬化パーム油を含む胃耐性配合物中の酪酸カルシウムの形態の、2×400(390〜410)mgのブチラートであった(1カプセルは535mgの物質、又は535mgのプラセボ(硬化パーム油のみ)を含有する)。試験の期間は8週間であり、14人はプラセボを、14人はブチラートを摂取した。試験の開始時及び8週間後、血漿IL-6及びsTNFR1を評価した。中央値は、IL-6 2. 6pg/ml及びsTNFR1 1890pg/mlであった。8週間後、実験群の中央値は、IL-6 1.7pg/ml及びsTNFR1 1190pg/mlであった。これらは非治療群の中央値と有意に異なっていた(p<0.05)。非治療群の中央値は有意に変化しなかった。
【００５０】
6人の女性が試験を離脱した。残りの22人の女性には、ブチラートの使用を開始するように又は最長12か月間継続するように提案した。彼女らには、妊娠したら直ちにブチラートの使用を止めるように勧めた。彼女らには、妊娠を確認したらすぐに知らせるように求めた。この22人の女性達のうち14人は、12か月以内に妊娠した。これは1か月あたり平均受胎率又は±9%にあたる。積極的に治療されておらず、避妊措置を講じない性交を行っている、特発性不妊症を有する患者の母集団において、1か月あたり受胎率は、5.0%(出生率3.8%)である。胃耐性ブチラートで治療した特発性不妊症患者群では、毎月の受胎率は9%に増加した。
【００５１】
(実施例4)
多発性硬化症(MS)は、機能不全の血液脳関門及びミエリン特異的自己反応性T細胞が関与する病因を有する、中枢神経系の慢性炎症性脱髄疾患である。Th1/Th17細胞とTreg細胞との間のバランスが崩れ、患者は自然免疫系の炎症誘発状態にある。従って、MS疾患も全身性炎症を伴い得るので、この疾患に罹患している対象にもブチラート治療が有益になり得るかを調べた。
【００５２】
再発寛解型多発性硬化症(RRMS)患者群について試験した。参加者は、2010年マクドナルド委員会のRRMS基準を満たした対象から構成された(Polman CHら、Ann Neurol.、2011年2月、69(2):292-302頁)。全員が総合障害度評価尺度(Expended Disability Status Scales)スコア<2であった。すべての対象を新たに診断した。これらの患者は、標準的な疾患修飾治療(DMT)を拒絶した。DMTの開始が早いほど、長期の結果が良くなることは、当該技術分野において周知であるので、DMTを受け入れるようにこの患者達を促した。しかし、この疾患と提案されたDMTを受け入れるのにもっと時間を必要としたため、彼らはDMTを拒絶した。彼らは、いつでもクリニックに連絡してDMTを開始することが可能であった。移行期には、MECa75による治療を最長6か月間提供した。1日摂取量は、硬化パーム油を含む胃耐性配合物中の酪酸カルシウムの形態の、2×400(390〜410)mgのブチラートであった(MECaB75の1カプセルは、535mgの胃耐性配合物を含有する)。20人の患者が含まれていた。のべ120か月の観察期間があった。再燃は報告されなかった。病歴記録によれば、DMTを伴わない同等の患者群では、7.2回の再発を予測することができた(p<0.05)。胃耐性ブチラートが、RRMSの治療に寄与し得ると結論付けられる。
【００５３】
(実施例5)
片頭痛は、頭部の片側に順次影響を及ぼすだけでなく、全身が重症である、中等度から重度の頭痛の再発を特徴とする神経学的疾患である。片頭痛発作の間、人々は憂うつになる。片頭痛の病因は複雑で多面的である。この状態は、無菌の炎症及び疼痛経路の過感作に関連する。カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)及び肥満細胞脱顆粒は、神経原性炎症において中心的な役割を果たす。いくつかの炎症誘発性サイトカイン、特にIL-1、IL-6、IL-8及びTNFαの放出も、増加している。CGRP及びこれらのインターロイキンは、変形性関節症にも極めて重要である。これらの2つの疾患の間の類似点を示す。片頭痛発作は便秘や下痢等の腸の不具合を伴うことがあり、このことは、腸機能の障害が片頭痛発作の一部となり得ることを示している。従って、片頭痛が全身性炎症及び腸機能と関連し得るので、片頭痛発作に罹患している対象にもブチラート治療が有益になり得るかを調べた。
【００５４】
オープンインベントリー試験(inventory study)では、片頭痛の罹患者20人に、医薬品使用(トリプタン及びNSAID)、片頭痛発作の間の疼痛及び腸の問題(便秘、下痢)の重症度についてのメモを取るように求めた。介入なしで片頭痛発作と医薬品消費についてメモを取って1か月後、MECaB75で2か月の期間治療した。4人には治療が無益であった。16人はこの治療が有益であることを報告した。片頭痛のあった平均日数は最初の月に6.5日であり、この日数は5.0日に減少した(治療月2か月の平均)。NSAIDS(錠剤、カプセル剤)の平均単位数は3.1(治療月2か月の平均)に減少する。便秘の平均日数は1.5から0.6に減少した(治療月2か月の平均)。これらの差はすべて有意に異なるものであった(p<0.05)。MECaB75による治療は、片頭痛患者の健康に寄与し得ると結論付けられる。
【００５５】
(実施例6)
パーキンソン病(PD)は、腸内にその源を有すると仮定されている。パーキンソン病の催炎物質は、神経細胞に豊富に存在するタンパク質である、ミスフォールド化(βフォールディング)α-シヌクレインである。レビー小体及び神経突起における、リン酸化したミスフォールド化α-シヌクレインの凝集体は、PD患者の主要な構成要素である。α-シヌクレインは、食道から直腸までの胃腸管の神経細胞に見出すことができる。PDの最初の痕跡は、腸管神経のレビー小体及び神経突起に見出すことができる。βフォールディングα-シヌクレインタンパク質は、CNS系へ移動し黒質に現れると考えられている。ここで、α-シヌクレインタンパク質は、グリア細胞を活性化し、炎症プロセスを引き起こし、Th1/Th17とTregとの間の均衡が崩れて炎症誘発方向へ向かい、炎症誘発性サイトカインが産生される。炎症プロセスは、ドーパミン産生神経細胞を破壊し、ドーパミンの不足及びPDに関連する特徴的な動作をもたらす。
【００５６】
α-シヌクレインのミスフォールディングは、プリオンのミスフォールディングに匹敵する。プリオン病は今日まで治癒することができず、故に、PDも治癒することができない。しかし、α-シヌクレインを標的とする抗体を用いた治療で有望な結果がある。PDはまた、中でも、腸のバリア機能を損ない、炎症誘発性サイトカインの合成が局所的に増加する多くの状態及び症状に関連する。PD患者は、多くの場合、小腸の細菌過増殖及び小腸のヘリコバクター感染を有する。ヘリコバクター感染の抗生物質及び照射による治療により、PD患者の状態を改善し、疾患の進行が遅くなることが示されている。
【００５７】
本発明者らは、腸、粘膜固有層及び腹部内臓領域の細胞による炎症誘発性サイトカインの合成を低減させ、それによってとりわけ全身性炎症を軽減させ得る正常な腸管透過性を回復すると、PDの進行を遅くすることができ、PD患者の生活の質が向上するであろうと仮定した。
【００５８】
長期にわたってPDに罹患し(初期診断後5年)、全員便秘の問題を有する患者10人を選択した。便秘も多くの場合PDと関連している。患者は、MECaB75(物質535mgを含有するカプセル)の形態の2×400酪酸カルシウムを用いて少なくとも3か月間治療した。10人はすべて、2週間後に便秘の問題が軽減し、生活の質の向上を報告した。彼らは、こわばりの軽減を感じていると報告した。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月26日(2018.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の酪酸塩を含む製剤であって、前記製剤が、全身性炎症を伴う疾患に罹患している対象の治療に使用するためのものであり、前記疾患が、変形性関節症、パーキンソン病、片頭痛、特発性不妊症、二日酔い、及び痛風からなる群から選択され、前記製剤が、胃耐性配合物中に、酪酸塩を含む、製剤。
【請求項２】
前記ブチラートが、腸管において放出される、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記ブチラートが、腸管において、腸管の全長に沿って徐放的に放出される、請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項４】
前記使用が、最大で4グラムのブチラートの1日摂取量を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記酪酸塩が、酪酸カルシウムである、請求項1から4のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記胃耐性配合物が、トリグリセリドマトリックスを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記トリグリセリドマトリックスが、硬化パーム油を含む、請求項6に記載の製剤。
【請求項８】
前記胃耐性配合物が、50%(w/w)の酪酸カルシウム及び50%(w/w)の硬化パーム油、又は93%(w/w)の酪酸カルシウム及び7%(w/w)の硬化パーム油を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記胃耐性配合物が、顆粒の形態であり、前記顆粒が、0.5〜1.5mmの酪酸塩顆粒を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
請求項1から9のいずれか一項に記載の経口投与用の胃耐性配合物と、直腸に挿入するための座薬の形態の酪酸塩を含む製剤との組み合わせを含むキット。
【国際調査報告】
2018535276.tif 000002
2018535276.tif 000003
2018535276.tif 000004
2018535276.tif 000005