(57)【要約】  耳管（複数可）への界面活性剤の経鼻送達を通して、中耳炎もしくは耳管機能障害を防止するか、またはそれらの症状の重症度を低減するか、将来の中耳炎（耳感染症の有無を問わない）および関連する作用（急性または永続的な難聴、発話および平衡障害、急性、間欠的なエピソード、再発性、もしくは慢性の中耳炎によって引き起こされる行動の問題および睡眠の問題、ならびに慢性の中耳滲出液の場合の耳用チューブなどの鼓膜切開術、または中耳からの滲出液の緊急ドレナージおよび中耳の換気の場合の鼓膜穿刺を含む外科的介入の必要性が含まれる）のリスクを減少するための予防方法。【選択図】図３
2018535277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
予防的に有効な投薬量の界面活性剤組成物を患者の鼻孔を通して投与するステップを含む、患者における中耳炎を防止するための予防方法。
【請求項２】
界面活性剤組成物を経時的に複数回投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物が慢性滲出性中耳炎を防止する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組成物が中耳炎の再発エピソードを防ぐ、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組成物が中耳炎エピソードの重症度を低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者が、中耳炎の処置のために全身性抗生物質を投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者が、鼓膜切開術または鼓膜換気チューブ挿入術を受けない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与が、耳管開口部を含有する鼻咽頭の領域上に前記界面活性剤を分散させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者が、圧力によって誘発される（ｂａｒｏ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ）耳管機能障害になりやすい、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
界面活性剤組成物が液体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
界面活性剤組成物が粉末である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
界面活性剤組成物がＤＰＰＣを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
予防的に有効な投薬量の界面活性剤組成物を患者の鼻孔を通して投与するステップを含む、患者における耳管機能障害の可能性を低減するための予防方法。
【請求項１４】
界面活性剤組成物を経時的に複数回投与するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
患者が耳管機能障害の履歴を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
患者が抗生物質を投与されない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が、耳管開口部を含有する鼻咽頭の領域上に前記界面活性剤を分散させるステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
患者が周囲圧力の変化を受ける前に、界面活性剤組成物が患者に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
界面活性剤組成物が液体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
界面活性剤組成物が粉末である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
界面活性剤組成物がＤＰＰＣを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
予防的に有効な投薬量の界面活性剤組成物を患者の鼻孔を通して投与するステップを含む、患者における中耳炎の症状の重症度を発症の前に低減するための方法。
【請求項２３】
界面活性剤組成物を経時的に複数回投与するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者が新生児である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、耳管開口部を含有する鼻咽頭の領域上に前記界面活性剤を分散させるステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
患者が、圧力によって誘発される耳管機能障害になりやすい、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
周囲圧力の変化の前に予防的に有効な投薬量の界面活性剤組成物を患者の鼻孔を通して投与するステップを含む、圧力によって誘発される耳管機能障害を防止するための予防方法。
【請求項２８】
界面活性剤組成物を経時的に複数回投与するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
組成物が中耳炎エピソードの重症度を低減する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、耳管開口部を含有する鼻咽頭の領域上に前記界面活性剤を分散させるステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、２０１５年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／２６０，７３２号、２０１５年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／２６０，７３４号、および２０１５年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／２６０，７４２号の利益を主張するものであり、これらは参照によってその全体が組み込まれる。
【０００２】
[0002]本開示は、耳管機能障害（ＥＴＤ）および中耳炎（ＯＭ）を防止するための予防剤または治療剤である。本開示はさらに、１）耳の健康および機能を回復する、２）中耳圧（陽圧と陰圧の両方）、もしくは中耳の圧迫感を低減して、不快感もしくは疼痛を緩和する、３）難聴を防止する、４）急性、再発性、もしくは慢性ＯＭを防止する、５）鼓膜中への換気チューブの留置などの手技をしないようにする、または６）鼓膜穿刺をしないようにするための、組成物および処置の方法を対象とする予防剤または治療剤である。本開示はまた、ＥＴＤまたはＯＭを有する患者において、抗生物質、ステロイド、鎮痛薬、抗ヒスタミン剤、またはうっ血除去薬などの他の薬物療法の使用を防止するまたは低減する方法を開示する。本開示はさらに、手術後の処置方法および組成物、より詳細には、ＥＴＤを抑制し、治癒時間を改善し、手術後の回帰を改善するための処置方法および組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
[0003]哺乳動物の耳は、３つの主要な部分、すなわち、外耳、中耳、および内耳からなる、複雑で繊細な器官である。外耳は、音を集め、それを鼓膜に伝達し、それを振動させる。鼓膜は、外耳洞と中耳洞を分離する。鼓膜の振動は、鼓膜に応答して同様に振動する、耳小骨として知られる小さな骨構造体を介して中耳に伝導される。耳小骨は中耳を通して音波を内耳に伝え、そこで蝸牛が振動を神経インパルスに変換し、それによって脳が音として解釈する。
【０００４】
[0004]それぞれの中耳はＥＴを介して鼻咽頭に接続され、ＥＴは、密閉された中耳洞の換気、ドレナージ、および保護を担っている。ＥＴは、大抵は閉じており、嚥下またはあくびの間（１分当たり約１．５回）に短時間開く（０．５秒）。ＥＴが開くと中耳内が大気圧と等しくなる。ＥＴが閉じると中耳が望ましくない圧力変動および大きな音から保護される。ＥＴにかかる閉鎖力は受動的であり、それらには、例えば、粘膜の表面を覆う粘液層の粘着力、隣接する支持組織の弾性力、および静脈血の静水圧が含まれる。ＥＴの開口は、嚥下およびあくびによって活性化する口蓋帆張筋の結果である。ＯＭＥは、口蓋裂を有する小児によく見られる。それは、軟口蓋における口蓋帆張筋の適切な着点が欠けており、それによって嚥下または大きく口を開けたときに筋肉が耳管を開けることができなくなるからである。飛行機に乗ったことがある人は、大抵、耳の空気圧を均等化するためにあくびによってＥＴを開いた経験を有している。ＥＴは、閉じているとき、発声、咀嚼などの頭部の内側から生じる音から、ならびに咳嗽の間に鼻咽頭に入る、副鼻腔、鼻、または呼吸器媒介病原体から耳を遮断する役割も果たしている。炎症のメカニズム、粘膜の変化、痰、および他の要因のために、一方または両方のＥＴが、詰まるか、または定期的に開かなくなることがある。これは、ＥＴの開口部または壁および表面上にかかる力および圧力が増加し、それによってＥＴ内の表面張力が増加することによって生じ得る。この状態は、ＥＴＤと呼ばれることが多い。これが起こると、音が弱まるか、耳が詰まった感じがするか、または耳痛を有することがある。ＥＴが自然に開くことができないと、中耳のドレナージが妨げられ、液体が貯留することがあり、それによって、感染症または他の病的状態に至ることがある。ＥＴが正常に機能せず、中耳が液体で満たされるか、または周囲環境との圧力差が生じると、耳は聴覚器官としてのその機能を失うことがある。
【０００５】
[0005]耳は、特に小児において、ＯＭエピソード（感染症を伴うことがある中耳の炎症）が頻発する部位であり、それは小児には苦しく、意思疎通を図ることができない小児の両親を苦しめることがある。ＯＭは、中耳からの液体のドレナージおよび圧力の均等化を妨げるＥＴＤを伴うことが多く、それによって大気に対して差がある陰圧の中耳圧になることがある。この陰圧は、不快であるだけでなく、痛いことも多く、急性または永続的な難聴、発話の遅れおよび／または平衡障害に寄与することがある。ＥＴが正常に機能しなくなり、中耳が炎症液で満たされると、耳は聴覚器官としてのその機能を失うことがある。小児では、ＯＭのエピソードが頻繁であると、鼓膜換気チューブまたは換気チューブとしても知られる耳用チューブが必要であることが示されることがある。小児と成人の両方において、重篤なＯＭは、鼓膜切開術と呼ばれる外科手技を必要とすることがあり、その外科手技では、極めて小さい切開部を鼓膜（ｅａｒｄｒｕｍ）（鼓膜（ｔｙｍｐａｎｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ））中に加えて、液体の過剰な貯留によって引き起こされる圧力を緩和するか、または中耳から液体を排出する。
【０００６】
[0006]ＯＭまたは中耳の炎症（中耳腔および耳小骨を含む）は、急性ＯＭ（ＡＯＭ）および滲出性ＯＭ（ＯＭＥ；‘グルーイヤー’）を包含する包括的用語である。ＡＯＭは、中耳内の液体の存在とともに急性感染症の徴候および症状によって特徴付けられる。ＯＭＥは、損傷していない鼓膜の後ろに中耳滲出液が存在することによって特徴付けられるが、ＡＯＭとは対照的に、ＯＭＥは急性感染症の徴候および症状と関連しない。再発性ＯＭ（数か月にわたる頻繁で間欠的なＡＯＭおよび／またはＯＭＥのエピソード）、ならびに慢性ＯＭＥ（少なくとも３か月継続して中耳内に液体が存在する）は、鼓膜および中耳内の耳小骨に損傷をもたらすことがあり、それによって、一次的または永続的な難聴、鼓膜の穿孔、瘢痕、耳鳴り、眩暈、および他の深刻な病的状態が生じることがある。米国小児科学会は、以前の２００４年のガイドラインを改訂し、「Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｏｔｉｔｉｓ  Ｍｅｄｉａ」という診療ガイドラインを２０１３年に発表した。Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２０１３年：１３１巻；ｅ９６４頁以降参照（２０１３年３月）。該ガイドラインは、上気道感染症と症状が重なること、耳垢によってＴＭが覆われてしまっていること、ならびに小児と意思疎通を図るのが困難であることを挙げて、「乳児および幼児におけるＡＯＭの正確な診断は困難であり得る」ことを認めている（同文献、ｅ９７２）。該ガイドラインは、一連の主な推奨項目（Ｋｅｙ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（ＫＡＳ）を通して、予想されるＡＯＭを呈する患者の臨床処置に取り組むことを推奨している。小児が中等度から重度の鼓膜（ＴＭ）の膨隆もしくは耳漏の新たな発症を呈するとき（ＫＡＳ  １Ａ）、または中等度のＴＭの膨隆とともに過去４８時間以内の耳痛の発症もしくは強い発赤を呈するとき（ＫＡＳ  １Ｂ）に、ＡＯＭと肯定的に診断される。この勧告では、臨床医は、中耳滲出液を有していない小児ではＡＯＭと診断するべきではないと述べている（ＫＡＳ  １Ｃ）。要約すると、２０１３年診療ガイドラインは、障害が中等度から重度のＴＭ膨隆、耳漏または滲出液という形で現れた後でしかＡＯＭと診断するべきではないと要求している。この段階に達する前では、臨床医は、所見を考慮するのみで、抗生物質を使用することなく状態が自然に回復するかどうかを見るように勧告される。抗生物質の予防的使用は勧められておらず、その理由は、症状はウイルスが病因である可能性があり、抗生物質が、回避できた副作用を誘発するおそれがあること、および様々な病原体の抗生物質耐性株の増殖というリスクがあることである。
【０００７】
[0007]残念なことに、多くの小児が、抗生物質（ＡＯＭの病因が細菌感染症であるときのみ緩和をもたらす標準処置）を投与される前に、小児科学会診療ガイドラインに適合するＡＯＭの最終的な発症を被っており、それを投与されたときであっても、ＡＯＭのよりつらい症状のいくつかを緩和するために数日間の療法を必要とする。ＡＯＭの他の影響として、学校の欠席、親の数日の欠勤などが挙げられる。
【０００８】
[0008]改訂された診療ガイドラインが、２０１６年に米国耳鼻咽喉科−頭頸部外科学会から、滲出性中耳炎（ＯＭＥ）について発行された。米国耳鼻咽喉科−頭頸部外科学会、２０１６年、１４５巻（ＩＳ）、Ｓ１〜Ｓ４１頁。該ガイドラインは、ＯＭＥの処置に鼻腔内または全身性ステロイド剤、全身性抗生物質、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬を使用しないように推奨している。該ガイドラインはＯＭによって生じる医療負担について考察しており、小児科医に来診する外来患者は一次医療における来院者の１１．４％を占めると述べている。これらのＯＭの来診のうち、約３分の１はＯＭＥに関するものであり、それは一次診断（１７％）として、またはＡＯＭ（６．５％）と併せたものとして提示され得る。ＯＭＥエピソードの少なくとも２５％は３か月間以上持続し、難聴、平衡（前庭）障害、不十分な学業、行動の問題、耳の不快感、再発性ＡＯＭ、または生活の質（ＱＯＬ）の低下に関連することがある。ＯＭＥは、小児における聴覚障害の最も一般的な原因と記載され、ＯＭに関係する永続的な難聴は、１０，０００当たり２〜３５の有病率を有している。同文献、５５、５９。
【０００９】
[0009]出生後早期（≦４８時間）の少なくとも一方の耳における中耳滲出液は、すべての新生児の７〜１１％に生じると報告されている。Ｃｈａｎｇ  Ｋ．Ｗ．ら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９９３年；Ｄｏｙｌｅ  Ｋ．Ｊ．ら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．、１９９７年；Ｄｏｙｌｅ  Ｋ．Ｊ．ら、Ｏｔｏｌｏｇｙ＆Ｎｅｕｒｏｔｏｌｏｇｙ、２００４年。ＯＭＥは、新生児聴覚スクリーニングの不合格者の約３分の２を占める。Ｓｃｈｉｌｄｅｒ  Ａ．Ｇ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１６年。出生後３０〜４８時間に存在するＭＥＥは、ＣＯＭＥ［連続して３か月以上ＭＥＥを有する］を発症するリスク要因である。Ｄｏｙｌｅ  Ｋ．Ｊ．ら、Ｏｔｏｌｏｇｙ＆Ｎｅｕｒｏｔｏｌｏｇｙ、２００４年。生後３０〜４８時間で、ＭＥＥを有していない新生児の２０％が最初の１年以内にＣＯＭＥを発症したのに対して、ＭＥＥを有する新生児では５８％であった（同文献）。化膿性（ｓｕｐｐｕｒｔａｔｉｖｅ）中耳滲出液が新生児において一般に生じることが示されている。Ｂａｌｋａｎｙら、「Ｍｉｄｄｌｅ  ｅａｒ  ｅｆｆｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔｅｓ」、Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ、１９７８年３月；８８（３）：３９８〜４０５。
【００１０】
[0010]合併症のリスクが高くない、無併発性で重度ではないＡＯＭを有する小児では、注意深く待つことまたは抗生物質の処方を遅らせること（ＡＯＭの症状が４８〜７２時間持続するときのみ出される）が推奨される。抗生物質は、ＯＭＥの処置に推奨されていない。しかし、多くの患者は抗生物質を求めるであろう。そして多くの臨床医は抗生物質を処方するであろう。抗生物質は、ウイルス感染症またはＥＴＤに起因する耳内の非化膿性液体の蓄積に何も効果を及ぼさないにもかかわらず、多くの両親および患者は、状態が自然に回復するのを待つより「何かする」ことに必要性を感じている。加えて液体の蓄積が細菌感染症に起因するならば、抗生物質処置の開始が早いほど、一般に感染症は早く回復し、不快感が減少する。しかし、最近の研究から、抗生物質の過剰処方には問題があり、それは、今後数年間に重要な医療上の課題を提示し得る抗生物質耐性の「スーパー耐性菌」の出現および進化に寄与していると結論付けられている。多くの公衆衛生当局は、抗生物質の全体的な処方および使用の割合を下げるように抗生物質処方ガイドラインの発行を提案している。
【００１１】
[0011]最近の報告は、ＥＴＤの定義および診断についての共通認識の欠如を挙げており、ＥＴＤの定義、臨床像、および診断を提案している。「ＥＴ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｔｙｐｅｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ、４０（２０１５）：４０７〜４１１。該論文はＥＴの複雑な機能を指摘することから始まるが、３つの原則的役割、すなわち、１）中耳の圧力の均等化および換気；２）中耳からの分泌物の粘液線毛クリアランス；ならびに３）音、および鼻咽頭からの病原体および分泌物からの中耳の保護；について定めている。同文献、４０７。該論文は、ＥＴＤの別個のサブタイプとして、周囲圧力が変化したときにしか起こらない、圧力によって誘発される（ｂａｒｏ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）ＥＴＤの存在を認識している。しかしこの勧告では、続けて「ＥＴ機能障害は、慢性滲出性中耳炎（グルーイヤー）、慢性化膿性中耳炎、鼓膜陥凹、およびコレステリン腫を含む、中耳炎としてより適切に分類される疾患を記載するために使用するべきではない。」と述べている。同文献、４１０。
【００１２】
[0012]哺乳動物のＥＴを通る天然に存在する液体と薬剤の両方の流動を改善するための組成物が提案されている。例えば、Ａｌａｎ  Ｊ．Ｍａｕｔｏｎｅの米国特許第６，６７６，９３０号は、経鼻的にＥＴに送達されてその開存性を維持する、界面活性剤および延展剤ならびに治療剤からなる組成物を考察している。該特許は、経鼻的に投与される非毒性、非抗生物質組成物によるＯＭの対症療法を開示する。
【００１３】
[0013]ＷＯ９７／２９７３８は、ＥＴの開口圧力を維持するための界面活性剤を吸入することについて記載する。該開示は、エポキシを外耳に充填する前にスナネズミの穿孔鼓膜を通してカニューレを固定することを含む実験に基づいている。
【００１４】
[0014]ＥＴＤを支援しようとしてステロイドの点鼻薬も開発された。いくつかのステロイド点鼻薬は、ＥＴに到達するようにステロイドを送達するために、バルサルバ操作を行うことが必要とされる。当技術分野で公知のように、バルサルバ操作は、ＥＴを開かせ、点鼻薬をＥＴ内まで導入するために鼻孔をつまんだ状態を保ちながら鼻から空気を吹き出すものである。これは、処置する間、１日を通して定期的に行うように指示されることが多い能動的な操作である。バルサルバ操作はステロイドの点鼻薬を投与するいくつかの場合に役に立つこともあるが、いくつかの理由で最善ではない。第１に、空気を鼻から吹こうとすることは、鼻詰まりのときは不可能ではないかと思われる。第２に、バルサルバ操作がＥＴの開口に機能しても、１秒または２秒しか続かないので、経時的に持続する効力がない。第３に、一瞬の開口によって、圧力を少し緩和し、平衡状態にすることはできるが、それによって中耳から液体を排出させることはできない。最後に、バルサルバ操作は、患者に必要とされる一連の能動的行為であることから、乳児および幼児に使用するには実行可能な選択肢ではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
[0015]本開示の一態様は、将来のＯＭエピソード（耳感染症の有無を問わない）のリスクまたは頻度を低減し、中耳液によって引き起こされる難聴を回復し、発話障害および平衡障害を改善し、慢性ＯＭによって引き起こされる行動および睡眠の問題を改善し、ＯＭの場合の鼓膜中への換気チューブの挿入または中耳の緊急ドレナージおよび換気の場合の鼓膜切開術（鼓膜穿刺）を含む外科的介入を行う必要性がないようにするための、耳科学的予防のための界面活性剤組成物の使用を対象とする。
【００１６】
[0016]本開示の別の態様は、慢性ＯＭに関連する頭蓋外合併症のリスクまたは頻度を低減するための、耳科学的予防のための界面活性剤組成物の使用を対象とし、該頭蓋外合併症には、顔面神経不全麻痺、迷路炎、乳様突起炎、および錐体尖炎の少なくとも１つが含まれる。
【００１７】
[0017]本開示の別の態様は、再発性または慢性ＯＭに関連する頭蓋内合併症のリスクまたは頻度を低減するための、耳科学的予防のための界面活性剤組成物の使用を対象とし、該頭蓋内合併症には、脳膿瘍、硬膜外膿瘍、髄膜炎、横静脈洞血栓症、硬膜下海綿静脈洞血栓症（ｓｕｂｄｕｒａｌ  ｃａｖｅｒｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、硬膜下膿瘍、小脳炎、内耳硬化症（ｌａｂｙｒｉｎｔｈ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の少なくとも１つが含まれる。
【００１８】
[0018]本開示の別の態様は、再発性または慢性ＯＭに関連するコレステリン腫のリスクまたは頻度を低減するための、耳科学的予防のための界面活性剤組成物の使用を対象とする。
【００１９】
[0019]本開示の別の態様は、中耳骨の瘢痕、鼓膜の損傷、および内耳の損傷を含む、患者の耳の将来の損傷を防ぐための、耳科学的予防のための界面活性剤組成物の使用を対象とする。
【００２０】
[0020]本開示の別の態様は、耳鳴り、眩暈感、眩暈、嘔気、または顔面痛を防止するまたはそれらの頻度を低減するための、耳科学的予防のための界面活性剤組成物の使用を対象とする。
【００２１】
[0021]本開示の別の態様は、患者に界面活性剤を経鼻送達するための方法であって、エアロゾル化量の界面活性剤が患者の鼻孔を通して送達されること；および任意選択で、有効量の界面活性剤が患者のＥＴに送達されるまで、送達ステップを十分な回数繰り返すことを含む方法に関する。該方法はまた、任意選択で、有効量の界面活性剤が患者に送達されるおよび／または患者のＥＴの機能を回復するまで、投与ステップを短期間（例えば、数分、数時間、または数日）または長期間（例えば、数日、数週間から数か月）にわたって十分な回数繰り返すことを含んでもよい。投与ステップは、急性的、慢性的、または間欠−慢性的に行うことができる。
【００２２】
[0022]本開示の別の態様は、ＯＭ（耳感染症の有無を問わない）、発熱、耳痛、難聴、過敏、睡眠の問題、耳漏、発話および平衡障害、ならびに嘔気および嘔吐症状を処置するならびにその頻度および重症度を低減することによって、耳の健康を回復する方法を対象とする。
【００２３】
[0023]本開示の別の態様は、再発性または慢性ＯＭに関連する頭蓋外合併症を処置するおよびその重症度を低減することによって、耳の健康を回復する方法を対象とし、該頭蓋外合併症には、顔面神経不全麻痺、迷路炎、乳様突起炎、および錐体尖炎の少なくとも１つが含まれる。
【００２４】
[0024]本開示の別の態様は、耳の健康を回復し、再発性または慢性ＯＭに関連する頭蓋内合併症の重症度を低減する方法を対象とし、該頭蓋内合併症には、脳膿瘍、硬膜外膿瘍、髄膜炎、横静脈洞血栓症、硬膜下海綿静脈洞血栓症、硬膜下膿瘍、小脳炎、内耳硬化症の少なくとも１つが含まれる。
【００２５】
[0025]本開示の別の態様は、再発性または慢性ＯＭに関連するコレステリン腫を処置し、その重症度を低減することによって、耳の健康を回復する方法を対象とする。
[0026]本開示の別の態様は、中耳骨の瘢痕、鼓膜の損傷、および内耳の損傷を含む、耳の損傷を処置し、その重症度を低減することによって、耳の健康を回復する方法を対象とする。
【００２６】
[0027]これらの方法は、患者に患者の鼻孔を通して界面活性剤を送達させること、および任意選択で、有効量の界面活性剤が患者のＥＴに送達されるまで、送達ステップを十分な回数繰り返すことを含んでもよい。正常な解剖学的形態を有する患者では、それぞれの鼻孔が一方のＥＴに通じている。すなわち、一方が左耳に接続する左の鼻孔から通じており、一方が右耳に接続する右の鼻孔から通じている。
【００２７】
[0028]いくつかの実施形態では、該方法はまた、界面活性剤を投与する前に、患者のリスクの上昇がリスク閾値を超えているかどうかを判定することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、実施される手術は、鼓膜形成術、鼓室形成術、耳小骨形成術、アブミ骨摘出術、鼓室穿刺術（ｔｙｍｐａｎｅｏｃｅｎｔｅｓｉｓ）、または鼓膜切開術の少なくとも１つであってもよい。いくつかの実施形態では、該方法は、１つまたは複数の要因に基づいて投薬回数を指示することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、該要因の少なくとも１つは、患者が受ける手術の種類である。いくつかの実施形態では、該要因の少なくとも１つは、患者の年齢、体重、アレルギー、および病歴の少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、該要因の少なくとも１つは、患者が喫煙者かどうかであり得る。いくつかの実施形態では、該要因の少なくとも１つは、患者の予定の活動であり得、予定の活動は、飛行機での旅行、スキューバダイビング、および山を登るもしくは下るドライブ、または大気圧の変化がある他の状態の少なくとも１つであり得る。いくつかの実施形態では、該要因の少なくとも１つは、患者が欠陥のある免疫系または免疫不全を有しているために風邪またはインフルエンザに罹りやすいかどうかであり得る。いくつかの実施形態では、混合物は、界面活性剤が充填された計量吸入器から投与されてもよい。いくつかの実施形態では、該方法は、手術後の患者の治癒時間を低減することをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、中耳洞は経時的に安定化する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】[0029]ヒトの外耳、中耳、および内耳の概略図である。
【図２】[0030]ヒトの頭部の概略の垂直断面図である。
【図３】[0031]例示的な実施形態による処置方法のフローチャートである。
【図４】[0032]さらなる例示的な実施形態による処置方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
[0033]「界面活性剤」が言及されるとき、かかる用語は一般に、単独のまたは延展剤を有する生体適合性の界面活性剤を指すことが理解される。ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）などの、完全に飽和したジアシルリン脂質は、哺乳動物の肺の上皮内層に生まれつき存在する。ＤＰＰＣに加えて、肺の表面上に界面活性剤系を均一に広げるのを助ける天然に存在する延展剤として、コレステリルエステル、例えばパルミチン酸コレステリル（ＣＰ）、リン脂質、例えば、ジアシロホスファチジルグリセロール（ｄｉａｃｙｌｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）（ＰＧ）、ジアシルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ジアシルホスファチジルセリン（ＰＳ）、ジアシルホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴメリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｅｌｉｎ）（Ｓｐｈ）およびカルジオリピン（Ｃａｒｄ）；ならびに実質的および他のリン脂質、およびリゾリン脂質のもの；またはプラスマロゲン、ジアルクリルリン脂質（ｄｉａｌｋｌｙｌｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、ホスホノリピド、炭水化物およびタンパク質のいずれか、例えば、アルブミン、肺の界面活性剤タンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤなどが挙げられる。天然に存在する界面活性剤系は、米国特許第５，３０６，４８３号にさらに記載されている。
【００３０】
[0034]「経鼻送達」という用語は、鼻に入れた界面活性剤を、鼻を通して鼻咽頭に存在する患者のＥＴへ局所送達することを指す。組成物の局所送達は、鼻に入れて鼻腔に向けて（すなわち、従来の鼻吸入器と同様に前頭部に向けて上方に）送達することによっては達成されない。製品は、鼻の後方に向けて、ＥＴが位置する鼻咽頭領域に送達される。目標は全身的処置ではなく、ＥＴへの局所的処置である。
【００３１】
[0035]「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。患者は、例えば、耳および周辺組織の特定の病状を発症したまたはそれを発症するリスクがある対象であり得る。耳鳴り、眩暈、顔面神経痛、扁桃炎、頭痛、喘息、発熱、上気道感染症、もしくは扁桃咽頭炎に罹患しているか、または罹患する可能性のあるヒト、あるいは発熱、耳痛、聴覚の鈍化、過敏、不眠、耳の突っ張り、耳漏（黄色、透明、出血）、平衡感覚の喪失、眩暈感、嘔気、嘔吐症状、下痢、食欲不振、またはうっ血の１つまたは複数を含む症状を示すヒトにおいて、特定の必要性が生じる。
【００３２】
[0036]「約」または「およそ」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、それは、どのようにその値が測定されたまたは決定されたのか、例えば、測定システムの限界に部分的に依存することとなる。例えば、「約」は、当技術分野の慣行に従う１つまたは複数の標準偏差内であることを意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、例えば、１０％まで、５％まで、および１％までの範囲を意味することができる。
【００３３】
[0037]患者を処置するための界面活性剤の使用は、米国特許第６，１５６，２９４号、第６，５２１，２１３号、第６，６１６，９１３号、第６，６７６，９３０号、および第７，０６４，１３２号によく記載されており、それぞれの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３４】
[0038]本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、本明細書に記載する様々な病態、例えば、急性、再発性、および慢性ＯＭ、中耳の圧迫感、耳痛、難聴、再発性中耳感染症、中耳骨の瘢痕もしくは浸食、鼓膜の損傷、内耳構成要素（例えば、蝸牛、聴神経など）の損傷、あるいは、再発性もしくは慢性耳感染症の場合に鼓膜中に換気チューブを挿入するための鼓膜切開術または中耳の緊急ドレナージおよび換気の場合に鼓膜を穿孔するための鼓膜切開術を含む外科的介入を、防止する、それらの頻度を低減する、または処置することができる界面活性剤の量を意味する。
【００３５】
[0039]「抑制する」および「抑制すること」という用語は、それらの通常の意味を有し、その意味には上述の病態の阻害、処置、軽減、改善、停止、回復、進行の遅延もしくは後退、または頻度もしくは重症度の低減が含まれる。したがって、これらの方法は、必要に応じて、医学治療的（短期）および／または予防的（防止）および／または継続的（長期）投与をいずれも含む。
【００３６】
[0040]「医薬」という用語は、本明細書で形容詞として使用される場合、患者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
[0041]図１に概略を示すヒトの耳は、外耳、中耳、および内耳部分を含む複雑な器官である。外耳２は、眼に見える耳だけでなく外耳道４も含み、そこに音波が入る。「鼓膜（ｅａｒｄｒｕｍ）」を形成する鼓膜（ｔｙｍｐａｎｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）６は、皮膚様材料からなる薄いシートで作られ、密封された鼓室または中耳８の境界を定める。中耳は、保護され、外部環境とホメオスタシスの状態に維持されることを必要とする、空気で満たされた小さな密閉された空洞である。液体（例えば、炎症性媒体）が中耳内に入るか、または内部環境との圧力差が存在すると、音波を鼓膜から骨構造体に、そして最終的には内耳に有効に伝導することができず、これは伝音難聴として公知の状態である。中耳８は、ツチ骨（または槌骨）１０、キヌタ骨（または砧骨）１２、およびアブミ骨（または鐙骨）１４として公知の小骨、または耳小骨を含む。これらの耳小骨は、協同して鼓膜６における振動を蝸牛１８に伝達し、それは次に、聴神経を介して機械的振動を電気化学的信号に変換し、それが脳によって処理される。前半規管、外半規管、および後半規管（図示せず）を含む三半規管は迷路１６を形成し、これは前庭系の重要な部分を形成する。蝸牛１８は、外リンパと呼ばれる水性の液体で満たされており、これは円形窓２２を介して中耳から来る振動に応答して動く。液体が動くと、有毛細胞が動きを電気信号に変換する。内耳２０は、迷路１６および蝸牛１８を含む。蝸牛神経または聴神経２４は、信号を処理するために脳に伝導する。
【００３７】
[0042]ＥＴ２６は、中耳８を咽頭に接続する。ＥＴは、密封された鼓室（ｔｙｍｐａｎｉｃ  ｃｈａｍｂｅｒ）を、口腔鼻の空洞（ｏｒｏｎａｓａｌ  ｃｈａｍｂｅｒ）を介して周囲の圧力と均等化することを可能にし、中耳から液体を排出することを可能にし、音声および咀嚼などの頭部の中から生じる音から中耳を遮断する役割も果たす。ＥＴは、中耳の正常な機能および健康に大きな役割を果たす。ＥＴは、ａ）中耳内を換気し、周囲の空気圧を維持し；ｂ）中耳から液体を除去し；およびｃ）中耳洞に異物が入るのを防ぐ、液体で覆われた柔軟な管である。正常に機能するＥＴは、管の鼻咽頭末端で閉じたままであるが、時折、嚥下およびあくびの際に開く。上気道感染症（細菌性またはウイルス性）、アレルギー、および他の炎症メディエーターなどの要因による鼻咽頭領域の炎症は、正常なＥＴの機能を妨げ、それによってＯＭなどの中耳の病気となる。
【００３８】
[0043]図２に戻ると、ヒトの頭部３０が概略の断面図に示される。口腔内に舌３２が見え、鼻孔３４は、鼻甲介３６を含有する鼻腔に開いている。鼻腔の後方にＥＴの開口部３８が位置している。鼻腔を介する界面活性剤の投与は、以降により詳しく論じるように、例示的な実施形態では、矢印Ａによって表される方向で達成することができる。本開示の方法による界面活性剤の投与は、界面活性剤をＥＴに送達するためにバルサルバ操作が必要ないので、受動的であり得る。よって、本開示の方法は、乳児および幼児が利用することができる、より着実で単純な手法をもたらす。加えて、本開示の方法は、バルサルバ操作によって一時的な圧力の緩和がもたらされるのとは対照的に、持続する効果をもたらす。
【００３９】
[0044]本開示は、ヒトの患者などの哺乳動物の患者に界面活性剤を経鼻送達するための方法、および前記経鼻送達に適合した医薬製剤に関する。本開示のいくつかの方法は、ある量の界面活性剤をある容積のガスに分散させてエアロゾル化量を生成することによって行われてもよい。分散体は、例えば、患者の吸気の息（吸入）によって、凍結乾燥された界面活性剤の乾燥粉末を高速のガス流に導入することによって、界面活性剤の溶液もしくは懸濁液を霧化するもしくは噴霧することによって、またはノズルを通して界面活性剤を飛沫同伴するもしくは輸送する噴射剤を放出することによって、生成されてもよい。界面活性剤は、ＥＴ（複数可）の開口部（複数可）に近接する鼻咽頭の領域上に噴射され、それによってＥＴ（複数可）内に入ることが可能になる。分散ステップを十分な回数繰り返すことによって、所望の総投薬量（有効量）の界面活性剤を患者に送達することができる。
【００４０】
[0045]本開示のいくつかの方法は、ある用量の界面活性剤をある容積のガスに分散させてエアロゾル化量を生成すること、およびある用量の界面活性剤を乾燥粉末懸濁製剤として分散させることを含んでもよい。
【００４１】
[0046]本開示はまた、例えばＥＴＤを含む１つまたは複数の耳科学的状態を抑制するための、界面活性剤の経鼻送達による患者の手術後の処置に関する。本開示はまた、前記経鼻送達処置に適合した医薬製剤に関する。ＥＴＤは、耳の種々の他の状態または感染症を引き起こすか、またはそれらに関連することがある。例えば、ＥＴＤは、ＯＭまたはＯＭＥに関連することがある。本明細書に記載される場合、ＥＴＤは、ＥＴの一方または両方が自然に開閉しないいかなる状況も指すことができる。例えば、ＥＴの自然の開閉は、ＥＴが炎症を起こすか、またはＥＴの壁にかかる圧力が増加すると、制限されることがある。
【００４２】
[0047]界面活性剤は、米国特許第５，１７４，９８８号（その教示は、参照によって本明細書に組み込まれる）に詳述されているものなどの確立された手順によって作製することができる。患者への経鼻送達に適した界面活性剤の特定の製剤として、霧化または噴霧に適した乾燥粉末、溶液、もしくは懸濁液、および計量吸入器（ＭＤＩ）での使用に適した噴霧製剤が挙げられる。かかる製剤の調製は、特許、科学、および医療文献によく記載されている。
【００４３】
[0048]例示的な実施形態における乾燥粉末製剤には、乾燥した粒子の形態の界面活性剤が含まれ、それは凍結乾燥されたものであってもよい。粒子は、適正な粒径または適正な粒径の範囲内に製剤化することができる。鼻の内部に付着させるのに適した粒径は、約０．５μｍの空気動力学的等価粒径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＥＡＤ）であり得るが、例示的な実施形態では約３μｍのＭＭＥＡＤであり得、さらなる例示的な実施形態では、約５μｍのＭＭＥＡＤであり得る。鼻の内部に付着させる最大粒径は約１００μｍのＭＭＥＡＤであり得、例示的な実施形態では約５０μｍのＭＭＥＡＤであり、別の例示的な実施形態では約２０μｍのＭＭＥＡＤであり、別の例示的な実施形態では約１６μｍのＭＭＥＡＤであり、さらなる例示的な実施形態では約４μｍのＭＭＥＡＤである。界面活性剤の組成物は、例えば、結晶化、ジェットミル、噴霧乾燥、溶媒沈殿、超臨界流体凝縮、均質化などの数多くのプロセスを介して得ることができる。いくつかの実施形態では、粒子を溶液から結晶化を介して得てもよく、次いで必要に応じてさらなる処理に供してもよい。
【００４４】
[0049]界面活性剤の乾燥粉末または結晶化製剤は、従来の計量吸入器（ＭＤＩ）または従来の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して投与することができる。送達が患者の肺に向けて行われることが意図されるのではなく、ＥＴの開口部またはその近くに分散されることが意図されることを適切に考慮すれば、医薬品を経鼻的に送達するための当技術分野で公知の他の方法も使用可能である。ノズル、チューブ、および他の器具を用いることができ、界面活性剤は、任意の適切な圧力源によって、または吸入を通して鼻腔に生じる陰圧によって送達することができる。
【００４５】
[0050]いくつかの実施形態では、乾燥粉末デバイスは、エアロゾル化用量を生成するために、例えば約１ｍｇから２０ｍｇの範囲内の乾燥吸入質量（ｄｒｙ  ｉｎｈａｌａｎｔ  ｍａｓｓ）を必要とする。いくつかの実施形態では、乾燥増量剤が界面活性剤に添加されて、必要な質量を補填する。例示的な乾燥増量剤として、デキストロース、デキストラン、トレハロース、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、スクロース、アスコルビン酸ナトリウム、マンニトール、マルトトリオース、セロビオース、ラクトース、デンプン、ペクチン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グリシンなどが挙げられる。
【００４６】
[0051]界面活性剤の液体製剤もネブライザーで使用するために想定され、例示的な実施形態では、ネブライザーは、医薬として許容される溶媒、例えば、水、エタノール、またはそれらの混合物に溶解したまたは懸濁した界面活性剤を用いることができる。溶解した／懸濁した界面活性剤の濃度は、例えば約２５〜３５ｍｇ／ｍｌの間で変動してもよいが、例示的な実施形態では１３．５ｍｇ／ｍＬであり、別の例示的な実施形態では８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの例示的な界面活性剤として、例えば、Ｓｕｒｖａｎｔａ（登録商標）、Ｉｎｆａｓｕｒｆ（登録商標）、Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、およびＣｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）が挙げられる。０．１ｍＬのエアロゾル化量を送達するために必要な、霧化される液体の総容積は約０．１２５ｍＬである。
【００４７】
[0052]いくつかの例示的な実施形態では、防腐剤、追加の界面活性剤、酸化防止剤、または他の安定化賦形剤、および分散剤を含む他のアジュタント（ａｄｊｕｔａｎｔ）も使用される。適切な防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なさらなる界面活性剤として、アシル鎖リン脂質、オレイン酸、ソルビタントリオレート、ポリソルベート、レシチン、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ  ｃｈｏｌｉｎｅ）、および様々な長鎖ジグリセリド、ならびに他のリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。適切な分散剤として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ガスなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なガスを混合して、または使用して、界面活性剤を噴出させるまたは分散させることもでき、例示的な実施形態では、それらとして、空気、窒素、ヘリウム、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、二酸化炭素、空気などが挙げられる。
【００４８】
[0053]ＭＤＩで使用するために、界面活性剤は、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの適切なエアロゾル噴射剤に溶解または懸濁されてもよい。かかる懸濁液は、例示的な実施形態では、エアロゾル用量当たり０．５ｍｇから１００ｍｇ、別の実施形態では１ｍｇから５．４ｍｇ、別の実施形態では２ｍｇから４ｍｇの間の界面活性剤を含有することとなる。適切な噴射剤は当技術分野で周知である。エアロゾル噴射剤に組み入れる場合、界面活性剤は、例示的な実施形態では、乾燥粉末または結晶化製剤について上述した大きさのものであり得る。次いで、粒子をそのまま噴射剤に懸濁させてもよく、または追加の界面活性剤で、特に、界面活性剤に添加される活性成分などの任意の追加の構成成分で、さらにコーティングすることができる。適切な追加の界面活性剤は、液体製剤の例示的な実施形態において、上で定義した通りである。当技術分野で公知のように、噴霧製剤は、アルコール、例えばエタノールなどの添加物、ならびに／または、上述のような追加の界面活性剤を含む、製剤の安定性および生理的許容性を助けるための他の添加物をさらに含んでもよい。
【００４９】
[0054]界面活性剤の正確な必要投薬量は、対象の年齢、大きさ、性別、および状態、処置しようとする状態の性質および重症度、予防または処置の過程、ならびに合併症のリスクの重大さなどによって変動することとなる。よって、正確な有効量は、介護者によって決定されるべきである。
【００５０】
[0055]ネブライザーまたは他の噴霧用具での使用に適した乾燥粉末もしくは結晶製剤または液体製剤の場合、界面活性剤の総投薬量は、単回の送達サイクルで、または複数回で投与することができる。
【００５１】
[0056]図３に戻ると、予防的処置のための方法３００が記載される。この方法は、耳の健康を回復し、患者が経験する症状の重症度を低減するためにも用いることができる。来院した患者を、最初にステップ３０２で活性なＥＴＤについて評価することができるが、臨床的にこれは現行の診察では通常行われない。ＥＴ機能障害の存在は、患者の症状の履歴を通して臨床医によって主観的に決定することも、客観的に決定することもできる。従来のティンパノメトリーは、診断のための典型的な手法であり、該手法では、中耳圧が−２５０デカパスカル（ｄａＰａ）を超えるティンパノグラムはＥＴ機能障害を示唆する。しかし、この測定は決定的ではない。ＥＴ機能障害を示唆する活性なＡＯＭは、耳鏡検査法によって診断することができ、症状の重症度の尺度を使用してさらに評価することができる。気密耳鏡検査法は、ＯＭＥの主要な診断法であり、顕微鏡による耳鏡検査法（ｏｔｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）およびティンパノメトリーを補助的手段として用いる。送気球（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ  ｂｕｌｂ）を用いない単独の耳鏡検査法では、ＯＭＥを見落とすことがある。何故なら、鼓膜は正常に見えることがあり、耳に関係する症状は、極めて小さいか、または存在しないことがある。ティンパノメトリーは、鼓膜の可動性および中耳の機能を客観的に測定する。ＯＭＥの診断に関して、気密耳鏡検査法と比較すると、ティンパノメトリーは、同等の感度（範囲：９０〜９４％）を有するが、特異度が低い（５０〜７５％対８０％、それぞれティンパノメトリーおよび気密耳鏡検査法の場合）。Ｓｃｈｉｌｄｅｒら、２０１６年を参照されたい。臨床医は穿孔に関しても鼓膜を検査し、患者が嚥下する間に、ならびにトインビー法（鼻をつまんで嚥下する）およびバルサルバ操作法（鼻をつまんで吹く）の間に追加的な測定を行い、圧力の均等化について注視する。穿孔された鼓膜は、直接圧力をかけることによって試験され、ＥＴが機能していれば圧力は急速に消散する。ＥＴ機能障害の明らかなエビデンスが存在すれば、その状態はステップ３０４で処置すべきである。
【００５２】
[0057]現在観察可能なＥＴ機能障害のエビデンスがなければ、またはＥＴ機能障害の診断が達成不可能であれば（ステップ３０２：いいえ）、患者は、ステップ３０６で、ＯＭを含んでいるおそれがあると思われる、または将来のＯＭ（耳感染症の有無を問わない）、急性または永続的な難聴、発話および平衡障害、慢性耳感染症によって引き起こされる行動の問題および睡眠の問題、ならびに慢性耳感染症の場合の耳用チューブなどの鼓膜切開術または中耳の緊急ドレナージおよび換気の場合の鼓膜穿刺を含む外科的介入の必要性に至るおそれがあると思われる病的状態について評価されてもよい。これらの病的状態として、例えば、耳鳴り、眩暈、顔面神経痛、扁桃炎、頭痛、喘息、発熱、気道感染症、および／または扁桃咽頭炎を挙げることができる。これらの病的状態は、上述の病的状態の１つもしくは複数の最近の履歴、またはＥＴ機能障害もしくは中耳の疾患、例えばＡＯＭ、ＯＭＥなどの臨床的に意味のある最近の履歴も含むことができる。ステップ３０８では、患者は、列挙した病的状態の１つまたは複数を有しているか、または最近、臨床的に関連のある期間中に有していたかどうかについて判定されてもよい。これらの状態の１つまたは複数を有しているまたは有していた患者は、ステップ３１４で、本開示に記載する通りにＥＴの開口部に界面活性剤を投与される。この投与は、ＥＴ機能障害またはＯＭのエビデンスが現在ない場合であっても、本質的に予防的であり得る。この場合は、恐らくＯＭは病的状態の列挙から除外されると思われる。中耳炎は、これを反映するために図３において括弧内に表される。
【００５３】
[0058]これらの病的状態がステップ３０８で存在しなければ、患者は、ステップ３１０で、将来のＯＭ（耳感染症の有無を問わない）、再発性または慢性ＯＭ、急性または永続的な難聴、発話および平衡障害、慢性耳感染症によって引き起こされる行動の問題および睡眠の問題、ならびに慢性耳感染症の場合の耳用チューブなどの鼓膜切開術または中耳の緊急ドレナージおよび換気の場合の鼓膜穿刺を含む外科的介入の必要性に至るおそれがあると思われるまたはこれらに関連することがある症状について評価されてもよい。これらの症状として、例えば、中耳内の液体、発熱、耳痛、聴覚の鈍化、過敏、不眠、耳の突っ張り（特に発話前の小児による）、耳漏（黄色、透明、または出血）、平衡感覚の喪失および／または眩暈感、嘔気および／または嘔吐症状、下痢、食欲不振、ならびにうっ血を挙げることができる。新生児の場合、症状は、生後早期、例えば生後１か月の間に、中耳内に存在する液体を含むことがある。患者がステップ３１０で症状について評価された後、ステップ３１２で、患者が上で列挙した症状の１つもしくは複数を有しているかどうか、またはこれらの症状の最近の履歴を有しているかどうかが判定されてもよい。これらの症状の１つまたは複数を有している患者（ステップ３１２：はい）は、ステップ３１４で、本開示に記載する通りにＥＴの開口部に界面活性剤を投与される。上述のような投与は、予防的であり得る。
【００５４】
[0059]これらの症状がなければ（ステップ３１２：いいえ）、該方法はステップ３１６で終了し、この場合、患者は観察下に置かれる。
[0060]処置３００と類似した他の処置の方法も本明細書に開示される。例えば、再発性または慢性ＯＭに関連する頭蓋外合併症を処置することによる、耳の健康のリスクを減少するまたは耳の健康を回復するための処置方法が提供される。頭蓋外合併症として、例えば、顔面神経不全麻痺、迷路炎、乳様突起炎、および錐体尖炎を挙げることができる。別の例の処置方法は、慢性ＯＭに関連する頭蓋内合併症のリスクを減少するまたは処置するためのものであってもよい。頭蓋内合併症として、例えば、脳膿瘍、硬膜外膿瘍、髄膜炎、横静脈洞血栓症、硬膜下海綿静脈洞血栓症、硬膜下膿瘍、小脳炎、内耳硬化症を挙げることができる。さらに別の例の処置方法は、再発性または慢性ＯＭに関連するコレステリン腫を処置することによる、耳の健康のリスクを減少するまたは回復するためのものであってもよい。これらの処置方法は、患者に患者の鼻孔を通してエアロゾル化量の界面活性剤を送達させること、および任意選択で、有効量の界面活性剤が患者のＥＴに送達されるまで送達ステップを十分な回数繰り返すことを含んでもよい。
【００５５】
[0061]処置３００に類似した耳の健康の予防または回復のための他の処置も本明細書に開示される。これらの処置は、本明細書に記載する様々な病状および状態に関連する症状の頻度を低減するまたは重症度を低減するために、耳科学的予防のための界面活性剤組成物を使用してもよい。例えば、本明細書に記載する処置方法は、ＯＭ（耳感染症の有無を問わない）、中耳液によって引き起こされた難聴、スピードおよび平衡障害、再発性または慢性ＯＭによって引き起こされる行動および睡眠の問題に適用してもよい。これらの処置方法はまた、再発性または慢性ＯＭに関連する頭蓋外合併症の頻度を低減するために、耳科学的予防のための界面活性剤組成物を使用してもよく、該頭蓋外合併症には、顔面神経不全麻痺、迷路炎、乳様突起炎、および錐体尖炎の少なくとも１つが含まれる。これらの処置方法はまた、再発性または慢性ＯＭに関連する頭蓋内合併症に関係する症状の頻度を低減するまたは重症度を低減するために、耳科学的予防のための界面活性剤組成物を使用してもよく、該頭蓋内合併症には、脳膿瘍、硬膜外膿瘍、髄膜炎、横静脈洞血栓症、硬膜下海綿静脈洞血栓症、硬膜下膿瘍、小脳炎、および内耳硬化症の少なくとも１つが含まれる。これらの処置方法はまた、再発性または慢性ＯＭに関連するコレステリン腫に関係する症状のリスクもしくは頻度を低減するまたは重症度を低減するために、耳科学的予防のための界面活性剤組成物を使用してもよい。これらの処置方法はまた、中耳骨の瘢痕、鼓膜の損傷、および内耳の損傷を含む、患者の耳の損傷の頻度を低減するまたは重症度を低減するために、耳科学的予防のための界面活性剤組成物を使用してもよい。これらの処置方法はまた、眩暈感、眩暈、嘔気、もしくは顔面痛の頻度を低減するまたは重症度を低減するために、耳科学的予防のための界面活性剤組成物を使用してもよい。
【００５６】
[0062]開示した処置の結果としての、開示した病状、症状、および状態の頻度または重症度の低減は、例えば、患者、用量、投薬の頻度、患者の年齢、病状、症状（複数可）、および状態に応じて変動し得る。例えば、いくつかの患者集団では、本明細書に開示する処置は、ある状態（例えば、ＯＭ）の間のエピソードの数または疼痛を、エピソードの間または他の期間中（例えば、１年間）、低減することができる（例えば、約５０％）。ある症状の場合、重症度の低減は、例えば、感染時間の低減、聴覚の改善、発熱の低減などであり得る。本明細書に開示するいくつかの処置は、本明細書に開示する病状、症状、または状態の１つまたは複数を、エピソードの間に、例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％低減することができる。組成物の予防的使用から生じる頻度の低減は、ある期間、例えば、約３か月、約６か月、約９か月、約１年、約１．５年、約２年、約３年、またはそれを超える期間にわたり得る。
【００５７】
[0063]本明細書に記載する処置方法は、予防的利益を有するのに加えて、本明細書に記載する様々な疾患および状態に関連する本明細書に記載する病的状態および／または症状の１つまたは複数の作用を低減することによって、ある患者に利益をもたらすこともできることが企図される。
【００５８】
[0064]例示的な実施形態によれば、本開示は、界面活性剤を経鼻送達してＥＴＤを抑制することによる、患者の手術後の処置に関する。手術を受けた後の患者は、例えば、１つまたは複数の要因に従って、ＥＴＤならびに患者のプロファイルのリスクが高いことがある。要因には、手術の種類（もしあれば）、患者の生理、患者の健康、患者の意図する活動、または他の要因が含まれ得る。開示した処置の一部として、介護者は、要因の１つまたは複数を確認および評価し、次いで患者のＥＴＤのリスクが高いかどうかの判定を下すことができる。介護者が、患者のＥＴＤのリスクが高いと判断した場合、介護者は、界面活性剤の経鼻送達を指示することができる。介護者による判定は、手術の前に下されても後に下されてもよい。いくつかの実施形態では、患者のリスクの上昇の判定の一部として、介護者は、患者のリスクをリスク閾値と比較することができ、様々な要因（例えば、費用、副作用、有効性など）を考慮した上でこうした比較を行うことによって、界面活性剤の投与が妥当なものになり得る。患者のリスクがリスク閾値を超えていれば、介護者は、界面活性剤の経鼻送達を指示することができる。
【００５９】
[0065]手術の種類は、介護者が、患者のＥＴＤのリスクが高いかどうかを判定するために確認および評価することができる要因の１つである。ある特定の手術は、ＥＴの自然な機能に直接的または間接的に影響を及ぼすことがあり、ある場合には、患者のＥＴＤ発症のリスクが高いことがある。例えば、耳、鼻、または喉の手術（すなわち、ＥＴの近位の手術）は、出血、炎症、または感染症のために、ＥＴＤ発症のリスクが高いことがある。このような耳に対する手術として、例えば、鼓膜形成術、鼓室形成術、耳小骨形成術、アブミ骨摘出術、鼓室穿刺術、鼓膜切開術または類似した他の手術を挙げることができる。鼻腔、口、または喉への他の手術も、ＥＴＤ発症のリスクが高いことがある。よって、患者が受ける手術の種類は、患者のＥＴＤ発症のリスクが高いかどうかを判定し、評価する際に介護者が考慮し得る一要因である。ある場合には、手術の種類は、手術後に患者のＥＴＤ発症のリスクが高いと判定されるかどうかを決定する単一の要因であり得る。いくつかの実施形態では、介護者が手術との関連で確認および評価することができる別の要因は、手術がどれほど成功したかである。
【００６０】
[0066]患者の患者背景、生理、および／または病歴は、介護者が、患者のＥＴＤ発症のリスクが高いかどうかを判定するために確認および評価することができる他の要因である。例えば、介護者は、ＥＴＤのリスクに影響を及ぼすおそれのある、患者の年齢に応じた構造的要因のために、患者の年齢を考慮することができる。例えば、小児科の患者は、典型的には短く狭いＥＴを有しており、それによって閉塞を生じやすく、ＥＴＤを発症しやすい。介護者は、患者の体重も考慮することができる。何故なら、過体重または肥満の患者は、ＥＴの通路の周囲に過剰な脂肪性付着物があるためにＥＴＤに罹りやすい可能性があるからである。介護者は、患者がＥＴの開口部周辺に腫脹を引き起こすおそれのある環境アレルギーを有しているかどうかを考慮することもできる。何故なら、腫脹はＥＴの開口部を制限し、ＥＴＤのリスクを高める可能性があるからである。患者がタバコ喫煙者であるか、または常時タバコの煙に曝されているのかどうかは、煙が粘液の流れを生じるＥＴ内の繊毛（すなわち、極めて小さい毛髪様細胞伸長物）を損傷する可能性があるために、介護者が考慮することができる別の要因である。介護者は、患者に耳感染症またはＥＴＤの履歴があるのかどうかを考慮することもできる。ある場合には、患者の患者背景、生理、および／または病歴は、手術後に患者のＥＴＤ発症のリスクが高いと判定されるかどうかを決定する単一の要因であり得る。
【００６１】
[0067]患者の健康状態または彼らの手術後の状態も、彼らのＥＴＤ発症のリスクが高いかどうかを判定するために、介護者によって確認および評価することができる。例えば、患者が１つまたは複数の理由（例えば、手術と併せて指示される薬物による処置）のために欠陥のある免疫系を有しているならば、彼らは風邪またはインフルエンザに罹るリスクが高いことがあり、それによって、ＥＴ周辺の粘液の増加、うっ血、および炎症が原因でＥＴＤのリスクが高める可能性がある。ある場合には、患者の健康（例えば、彼らが現在病気であるかどうか）は、手術後に患者のＥＴＤ発症のリスクが高いと判定されるかどうかを決定する単一の要因であり得る。
【００６２】
[0068]ある場合には、患者のＥＴＤ発症のリスクが高いかどうかを判定するときに、介護者は、患者の予定の活動を考慮することができる。例えば、患者が頻繁に飛行機で旅行するか、または手術直後に旅行を計画しているならば、高度の変化によって引き起こされる圧力の変動によって患者のＥＴＤ発症のリスクが高まることがあり、介護者は、彼らについて判定を下す際に、これを考慮することができる。スキューバダイビングおよび山中へのドライブは、人およびその耳を圧力の変動に曝す他の活動であり、それによってＥＴＤ発症のリスクが高まり、介護者が考慮を必要とする予定の活動であり得る。ある場合には、患者の予定の活動は、手術後に患者のＥＴＤ発症のリスクが高いと判定されるかどうかを決定する単一の要因であり得る。
【００６３】
[0069]介護者は、患者のＥＴＤ発症のリスクが高いかどうかの判定を下すときに、要因の１つまたは複数を確認および評価することができる。ある場合には、要因の組み合わせが、手術後に患者のＥＴＤ発症のリスクが高いと考慮されるかどうかを決定する要因であり得る。
【００６４】
[0070]図４に戻ると、ＥＴＤを抑制する処置４００のプロセスフローの概略図が記載される。該処置は、ステップ４０２で、介護者が患者のＥＴＤ発症リスクに関連する１つまたは複数の要因を確認および評価することを含んでもよい。１つまたは複数の要因として、例えば、患者が受ける手術の種類（もしあれば）（例えば、鼓膜形成術、鼓室形成術、耳小骨形成術（ｏｓｃｃｉｃｕｌｏｐｌａｓｔｙ）、アブミ骨摘出術、鼓室穿刺術、または鼓膜切開術）、患者の患者背景（例えば、体重、年齢など）、患者の病歴（例えば、アレルギー、以前のＥＴＤ、喫煙者など）、患者の健康（例えば、欠陥のある免疫系）、および患者の予定の活動（例えば、スキューバダイビング、飛行など）を挙げることができる。
【００６５】
[0071]次に、確認および評価された要因に基づいて、ステップ４０４で患者のＥＴＤのリスクが高いかどうかの判定が下される。患者のＥＴＤのリスクが高くないと判定されたなら（ステップ４０４：いいえ）、処置はステップ４０６で終了する。患者のＥＴＤのリスクが高いと判定されたなら（ステップ４０４：はい）、介護者は、ステップ４０８で、患者のリスクの上昇がリスク閾値を超えるかどうかを判定することができる。介護者は、患者がリスク閾値を超えているかどうかを判定する際に、ガイドラインおよび／または前の経験を利用してもよい。処置の例示的な実施形態によれば、単なるリスクの上昇では、界面活性剤の処方および投与が妥当でないことがある。その一方で、最近のＥＴＤまたは中耳の疾患の履歴から界面活性剤の処置が示されることがある。
【００６６】
[0072]患者のリスクの上昇がリスク閾値を超えていないと判定されるなら（ステップ４０８：いいえ）、処置はステップ４０６で終了し得る。患者のリスクがリスク閾値を超えていないと判定されるなら（ステップ４０８：はい）、ステップ４１０で、患者は本明細書に記載するように界面活性剤をＥＴに投与されてもよい。処置はまた、任意選択で、有効量の界面活性剤が患者に送達されるまで、投与ステップを十分な回数繰り返すことも含んでもよい。
【００６７】
[0073]本開示の方法は、手術後の患者においてＥＴＤを抑制するのに加えて、手術後の患者の治癒時間を低減することもできる。例えば、鼓膜形成術、鼓室形成術、耳小骨形成術、アブミ骨摘出術、鼓室穿刺術、または鼓膜切開術を受けた患者は、本明細書に記載する方法による界面活性剤を投与することによって、彼らの手術後の治癒速度を上げることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する界面活性剤および処置方法の第一目的は、手術後の患者の治癒時間を低減することであり得る。
【００６８】
[0074]手術後の患者においてＥＴＤを抑制することに加えて、本開示の界面活性剤および方法は、中耳洞を経時的に安定化する助けになり得る。
【実施例】
【００６９】
[0075]８人の人達（以下の症例１〜８）は、ＨＦＡ−１３４ａ中のＤＰＰＣ：ＣＰ［１６：１ｗ／ｗ］である組成物に曝露され、１回の０．１ｍＬの噴霧は２．５ｍｇの活性成分を送達するものであった。他の１人（症例９）は、ＨＦＡ−１３４ａ中のＤＰＰＣ：ＣＰ［２００：１ｗ／ｗ］である組成物に曝露され、１回の０．１ｍＬの噴霧は５ｍｇの活性成分を送達するものであった。
【００７０】
[0076]症例１：白人男性、年齢５４才、１日２回で１０日間、各鼻孔につき２噴霧の組成物（総曝露量２０ｍｇ／日×１０日＝２００ｍｇ）を「耳閉感」に使用した。投与による鼻孔内の「清涼」感が報告された。投与による灼熱感、有害な匂い、不快感、または鼻血は報告されなかった。耳の症状は解消された。
【００７１】
[0077]症例２：アジア系アメリカ人女性、年齢４８〜５０才、飛行機での飛行中に陰圧の「圧迫」感を耳に覚えたとき、各鼻孔につき２噴霧の組成物。様々な飛行で合計１０回適用した（総曝露量は１００ｍｇと推定される）。投与による中等度の鼻孔内の「清涼」感が報告された。投与による灼熱感、有害な匂い、不快感、または鼻血は報告されなかった。処置について、それを使用する度に「圧迫」が１０分未満で解消されたことおよび効果が飛行中継続したこと（何本かの５〜６時間続く飛行を含む）が報告された。
【００７２】
[0078]症例３：白人男性、年齢４２才。対象の「全人生」にわたり、重度のＥＴの症状が飛行機での飛行中に耳痛として現れた。何回かの大西洋横断飛行で離陸および／または着陸前に、各鼻孔につき２噴霧の組成物（各用量１０ｍｇ）。総曝露量は推定不可能。有害事象は報告されなかった。投与による清涼感もしくは灼熱感、有害な匂い、鼻血、または鼻痛は報告されなかった。スプレー剤を使用したとき、飛行機でのすべての飛行で全く耳痛が起きなかった。
【００７３】
[0079]症例４：白人男性、年齢５０才、急性鼻炎に起因する左のＥＴ閉塞のために、各鼻孔につき２噴霧の組成物を１回（総曝露量１０ｍｇ）。有害事象は報告されなかった。投与による灼熱感、有害な匂い、不快感、鼻血、または清涼感は報告されなかった。鼻腔内投与前および投与後の間のＥＴの状態から製作された映像資料によると、ＥＴの開口に及ぼす作用の開始は１０分以内であり、２０分で正常に戻ったことが示される。さらなる適用は必要とされなかったか、または行われなかった。
【００７４】
[0080]症例５：アジア系アメリカ人女性、年齢４才。重度の耳痛および鼓膜膨隆を有するＡＯＭ。小児は、最初に１日２回、各鼻孔内に合計２噴霧の組成物を受けて、合計３回の用量を受けた（総曝露量３０ｍｇ）。有害事象は報告されなかった。適用による鼻の中の疼痛または違和感は報告されなかった。鼻血は生じなかった。疼痛の消散は組成物の適用から５分以内に始まり、１０分以内に完了した。小児はさらなる適用のために喜んで来院した。全身性鎮痛剤または経口もしくは局所抗生物質の必要性はなかった。
【００７５】
[0081]症例６：白人男性、年齢４８才。各鼻孔につき２噴霧の組成物を１回投与された（総曝露量１０ｍｇ）。処置は、正常で健康な成人におけるＥＴ作用の映像資料のために行われた。投与による鼻孔内の若干の「清涼」感が報告された。投与による灼熱感、有害な匂い、不快感、または鼻血は報告されなかった。映像から、ＥＴの開口が適用後数分であったことが示される。
【００７６】
[0082]症例７：白人女性、年齢２１才。上気道感染症および飛行機での飛行に起因する、両耳に伝音難聴を有する慢性滲出性ＯＭ。経口および鼻腔内ステロイド投与ならびに抗生物質にもかかわらず、症状は１か月にわたって存在した。彼女は院内での鼓膜切開術手技を提案されたが、針／操作を非常におそれていた。院内で２噴霧の組成物を各鼻孔内に投与した（１０ｍｇ）。処置後１０分で、彼女の耳は１か月で初めて「キーン」となり始めた。処置後２０分で、彼女は自分の耳が正常に戻ったように感じた。検査、ティンパノグラム、およびオーディオグラムから、こうした改善（正常に戻ったこと）が確認された。彼女は、その後３日間、１日２回組成物を使用し、その時のフォローアップ検査から正常な耳および聴覚が示され、鼻の検査も正常であることが示された。総曝露量は７０ｍｇであった。有害事象は報告されなかった。彼女は、投与による「清涼」感、灼熱感、刺激作用、有害な匂い、または鼻血を否定した。彼女はまた、以前に１か月続いた耳の症状の、その３日間およびそれ以降における一時的な再発も否定した。
【００７７】
[0083]症例８：アジア系アメリカ人男性、年齢７５才。彼は、小児期から間欠的に頻発する再発性ＡＯＭの履歴を有する。その結果、彼は著しい感音難聴を有する。海外への飛行中に彼は右の滲出性ＯＭ（鼓膜の後ろに液体が存在し、聴覚が低減する）を発症した。彼は、経口用ＣＬＡＲＩＴＩＮ−Ｄ（ロラタジンおよびプソイドエフェドリン）および鼻腔内用ＡＦＲＩＮ（オキシメタゾリン）を用いて自分で処置した。彼の海外での目的地で、彼はＥＮＴの医師の診察を受け、医師によって彼の右の鼓膜の鼓膜切開術が行われた。彼の耳圧は手技後に改善し、耳の液体は認められなかった。彼は、経口用ＣＬＡＲＩＴＩＮ−Ｄでの処置を継続した。海外旅行後数か月以内に、少なくとも２度、彼は、飛ぶ直前に各鼻孔内に２噴霧の組成物（２．５ｍｇ／噴霧、比率１６：１）（１０ｍｇ）を、経口用ＣＬＡＲＩＴＩＮ−Ｄとともに使用した。彼は、これらの飛行中に耳の問題が何もなかったと報告した。彼はまた、製品の使用後に有害事象が何もなかったと報告した。
【００７８】
[0084]症例９：白人男性、年齢６８才。飛行機で飛行する度に慢性ＥＴＤが中耳痛として現れた。彼は、治験薬（５年間にわたって２０回と推定される）を離陸の５〜１０分前に使用し、飛行時に中耳に今までのような問題がなかったと報告した。彼が使用した用量は、各鼻孔内に２噴霧の２００：１ｗ／ｗの製剤（各噴霧５ｍｇ）で、総用量は処置１回につき２０ｍｇであった。投与による灼熱感、有害な匂い、不快感、または鼻血は報告されなかった。
【００７９】
[0085]当業者であれば、本明細書の考察および本明細書に開示する本開示の実践から、本開示の他の実施形態が明らかであろう。明細書および実施例は例示に過ぎないと見なされ、本開示の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。本明細書における先の記載で用いてきた用語および表現は、本明細書において限定ではなく説明する用語として使用されており、かかる用語および表現の使用には、示しかつ記載した特徴およびその一部の均等物を排除する意図はなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定められ、限定されることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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