(57)【要約】式（１）の化合物、その立体異性体、ならびに該化合物及び立体異性体の医薬的に許容される塩を開示する。式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義される。本開示はまた、式（１）の化合物を調製するための材料及び方法、それらを含む医薬組成物、ならびにＭｅｔＡＰ２に関連する肥満ならびに関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。2018500329.tif 000032【選択図】なし
2018500329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2018500329.tif 000026
の化合物、その立体異性体、または前記化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩であって、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、フェニル、Ｃ３−５ヘテロアリール、−ＯＲ４、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々は独立して、０〜３個のＲａで置換され、各Ｃ３−５ヘテロアリールは、５つまたは６つの環原子を有し、このうちの１つまたは２つは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり；
各Ｒａは独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３は独立して、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々は独立して、
（ａ）各々が０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、ならびに
（ｂ）各々が０〜３個のＲｃで置換されるＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒ６は独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）各々が０〜３個のＲｄで置換されるＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂは独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃは独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）各々が０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
各Ｒｄは独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７は独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々は独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、ならびにＣ２−６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各ｍは独立して、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に記載されている各ヘテロアリール部分は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８に記載されている各ヘテロシクリル部分は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、前記化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、各Ｃ３−５ヘテロアリールが５つの環原子を有し、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、各Ｃ３−５ヘテロアリールが６つの環原子を有し、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、各Ｃ３−５ヘテロアリールがピリジニルであり、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換される、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２がともにＣ３−５ヘテロアリールであり、各Ｃ３−５ヘテロアリールが独立して、０〜３個のＲａで置換される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２がともにフェニルであり、各フェニルが独立して、０〜３個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）０〜３個のＲｃで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒ６が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）０〜３個のＲｄで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
Ｒｃ及びＲｄの各々が独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が、Ｒｂ及びＣ１−６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるフェニルであり、各Ｃ１−６アルキルが独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃが独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８及び−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が、Ｒｂ及びＣ１−６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるフェニルであり、各Ｃ１−６アルキルが独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択され；
各Ｒｃが独立して、ハロ、−ＣＮ、及び０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒａが存在しない、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、−ＯＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される、請求項１に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２がともに−ＯＲ４である、請求項１に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）０〜３個のＲｃで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃが独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が０〜３個のＲｃで置換されるフェニルであるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃが独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８及び−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が０〜３個のＲｃで置換されるフェニルであるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択され；
各Ｒｃが独立して、ハロ、−ＣＮ、及び０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−３アルキルから選択され；各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、各々が０〜３個のＲｂで置換されるメチル及びエチルから選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるメチルであり；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるエチルであり；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択される、請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒｄが存在しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
ｍが０である、請求項１から１０、１３から１７、及び２３のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒｃが存在しない、請求項１から１０、１３から１７、２３、及び２４のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒｂが存在しない、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジフェニルホスフィンオキシド；
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジ−ｐ−トリルホスフィンオキシド；
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィンオキシド；
ジメチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート；
ジエチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート；
上記化合物のいずれか１つの立体異性体；及び上記化合物または立体異性体のいずれか１つの医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジフェニルホスフィンオキシド；
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジ−ｐ−トリルホスフィンオキシド；
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィンオキシド；
ジメチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート；
ジエチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート；及び
上記化合物のいずれか１つの医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
構造：
【化２】
2018500329.tif 000027
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
構造：
【化３】
2018500329.tif 000028
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
構造：
【化４】
2018500329.tif 000029
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
構造：
【化５】
2018500329.tif 000030
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
構造：
【化６】
2018500329.tif 000031
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれか一項で定義される化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩；及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
薬剤として使用するための、請求項１から３３のいずれか一項で定義される化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
高血糖症、糖尿病、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、非アルコール性肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、及びプラダー・ウィリー症候群から選択される疾患、障害、または状態の治療用の、請求項１から３３のいずれか一項で定義される化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
対象における疾患、障害、または状態の治療方法であって、請求項１から３３のいずれか一項で定義される化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記疾患、障害、または状態が、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、非アルコール性肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、及びプラダー・ウィリー症候群から選択される、前記方法。
【請求項３８】
請求項１から３３のいずれか一項で定義される化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つのさらなる薬理活性物質を含む組合せ。
【請求項３９】
前記さらなる薬理活性物質が、インスリン、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ナテグリニド、レパグリニド、アカルボース、ミグリトール、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、プラムリニチド（ｐｒａｍｌｉｎｉｔｉｄｅ）、オルリスタット、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、及びエゼチミブから選択される、請求項３８に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フマギロール誘導体、より具体的には、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤であるフミギロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ）のホスフィンオキシド及びホスホネート誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびに肥満を含めたＭｅｔＡＰ２に関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチオニンアミノペプチダーゼは、コバルトイオン及びマンガンイオンに結合する酵素である。該金属酵素は、原核細胞及び真核細胞に広く認められ、３つの形態、すなわち、ＭｅｔＡＰ１Ａ、ＭｅｔＡＰ１Ｄ、及びＭｅｔＡＰ２で存在する。Ｍ．  Ｌｅｓｚｃｚｙｎｉｅｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５：３４７１−７８  （２００６）参照。それらは、新生タンパク質からのＮ末端のメチオニン残基の除去に関与し、これは、タンパク質成熟において重要な段階であるとともに、適切な機能調節、細胞内標的化、及びタンパク質の代謝回転に必須であると考えられる。Ｓ．Ｍ．  Ａｒｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９２：７７１４−１８  （１９９５）参照。ＭｅｔＡＰ２の既知の（不可逆的）阻害剤としては、天然物のフマギリン及びそのより強力な半合成類似体ＴＮＰ−４７０（ＡＧＭ−１４７０）が挙げられる。Ｄ．  Ｉｎｇｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５５−５７  （１９９０）参照；さらにＥ．Ｃ．  Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４（６）：４６１−４７１  （１９９７）も参照されたい。どちらの化合物も血管形成を阻害し、ＴＮＰ−４７０は、がんの治療法として多くの臨床試験で評価されている。例えば、Ｒ．Ｓ．  Ｈｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０（２２）：４４４０−４７  （２００２）（非小細胞肺がん）；  Ｃ．Ｊ．  Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７：１１９８−１２０３  （２００１）（進行性アンドロゲン依存性前立腺がん）；  Ｗ．Ｍ．  Ｓｔａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７（８）：２５４１−４５  （１９９９）（転移性腎がん）；  Ａ．Ｐ．  Ｋｕｄｅｌｋａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３３８：９９１−９２  （１９９８）（転移性子宮頸がん）；  Ａ．Ｐ．  Ｋｕｄｅｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ３：１５０１−０５  （１９９７）  （子宮頸部の扁平上皮がん）；及びＰ．  Ｂｈａｒｇａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５：１９８９−９５  （１９９９）（肉腫、結腸直腸がん、及び黒色腫）参照。
【０００３】
また、多くの研究で、ＭｅｔＡＰ２阻害剤が肥満の治療に使用されうることが示唆されている。例えば、ＴＮＰ−４７０は、様々なマウスの肥満モデルで試験され、用量依存的な可逆的体重減少及び脂肪組織の減少を示した。Ｍ．Ａ．  Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９９（１６）：１０７３０−３５  （２００２）参照。ＴＮＰ−４７０はまた、マウスにおいて食餌性肥満を予防することが示されている。Ｅ．  Ｂｒａｋｅｎｈｉｅｌｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９４（１２）：１５７９−８８  （２００４）参照。フマギリンでの処理は、脂肪細胞の発育不全からも明らかなようにマウスにおいて食餌性肥満を減じるが、脂肪組織の血管形成にはほとんど影響を及ぼさないことが示されている。Ｈ．Ｒ．  Ｌｉｊｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｂｅｓｉｔｙ  １８（１２）：２２４１−４６  （２０１０）参照。さらに、ＭｅｔＡＰ２阻害剤であるＣＫＤ−７３２は、遺伝性及び食餌性肥満のマウスにおいて食物摂取量、体重、脂肪量、及び脂肪細胞のサイズを減少させることがわかった。Ｙ．Ｍ．  Ｋｉｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ３８：４５５−６５  （２００７）参照。近年、ＣＫＤ−７３２（ベロラニブヘミオキサレート（ｂｅｌｏｒａｎｉｂ  ｈｅｍｉｏｘａｌａｔｅ））は、成人肥満患者（例えば、３０≦ＢＭＩ≦４５ｋｇ／ｍ２）での初期臨床試験を行っている。
【０００４】
いくつかのＭｅｔＡＰ２阻害剤は、ＷＯ２０１２／１３０９０６Ａ１、ＷＯ２０１２／１２２２６４Ａ１、ＵＳ２０１２／００４１６２Ａ１、ＷＯ２０１０／０６５８７７Ａ２、ＷＯ２０１０／０６５８８３Ａ２、ＷＯ２００９／１１７９０２Ａ１、ＷＯ２００９／０７３４４５Ａ２、ＷＯ２００３／０２７１０４Ａ１、ＷＯ２００２／０４２２９５Ａ２、ＵＳ２００２／０１５１４９３Ａ１、ＵＳ６９４９５８４Ｂ２、ＷＯ９９／５９９８７Ａ１、ＷＯ９９／５９９８６Ａ１、ＷＯ９８／５６３７２Ａ１、ＥＰ０３５９０３６Ａ１、及びＥＰ０３５４７８７Ａ１に記載されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、フマギロール誘導体及びその医薬的に許容される塩を提供する。本発明はまた、該フマギロール誘導体を含む医薬組成物を提供し、肥満を含めたＭｅｔＡＰ２阻害に関連する疾患、障害、及び状態を治療するためのそれらの使用を提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、式１：
【０００７】
【化１】
2018500329.tif 000003
【０００８】
の化合物、その立体異性体、または該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、フェニル、Ｃ３−５ヘテロアリール、−ＯＲ４、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され、ここで、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々は独立して、０〜３個のＲａで置換され、各Ｃ３−５ヘテロアリールは、５つまたは６つの環原子を有し、このうちの１つまたは２つは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり；
各Ｒａは独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３は独立して、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々は独立して、
（ａ）各々が０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニル、ならびに
（ｂ）各々が０〜３個のＲｃで置換されるＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒ６は独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）各々が０〜３個のＲｄで置換されるＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ２−６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−、及びＣ１−９ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂは独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃは独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）各々が０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され；
各Ｒｄは独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７は独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々は独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、ならびにＣ２−６ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各ｍは独立して、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６に記載されている各ヘテロアリール部分は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８に記載されている各ヘテロシクリル部分は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
【０００９】
本発明の別の態様は、以下の化合物から選択される化合物：
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジフェニルホスフィンオキシド；
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジ−ｐ−トリルホスフィンオキシド；
（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィンオキシド；
ジメチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート；
ジエチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート；
上記化合物のいずれか１つの立体異性体；及び上記化合物または立体異性体のいずれか１つの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、構造：
【００１１】
【化２】
2018500329.tif 000004
【００１２】
で表される化合物を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、構造：
【００１４】
【化３】
2018500329.tif 000005
【００１５】
で表される化合物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、構造：
【００１７】
【化４】
2018500329.tif 000006
【００１８】
で表される化合物を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、構造：
【００２０】
【化５】
2018500329.tif 000007
【００２１】
で表される化合物を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、構造：
【００２３】
【化６】
2018500329.tif 000008
【００２４】
で表される化合物を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、式１の化合物、その立体異性体、もしくは該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩、または、前項で定義される化合物、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つ；及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための式１の化合物、その立体異性体もしくは該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩、または、前項で定義される化合物、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、非アルコール性肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、及びプラダー・ウィリー症候群から選択される疾患、障害、または状態の治療用の式１の化合物、その立体異性体、もしくは該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩、または、前項で定義される化合物、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２に関連する疾患、障害、または状態の治療用の薬剤の製造のための式１の化合物、その立体異性体、もしくは該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩、または、前項で定義される化合物、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つの使用を提供する。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、ＭｅｔＡＰ２に関連する疾患、障害、または状態の治療方法であって、式１の化合物、その立体異性体、もしくは該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩、または、前項で定義される化合物、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つの有効量を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、対象における疾患、障害、または状態の治療方法であって、式１の化合物、その立体異性体、もしくは該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩、または、前項で定義される化合物、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つの有効量を該対象に投与することを含み、該疾患、障害、または状態が、高血糖症、糖尿病、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、非アルコール性肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、及びプラダー・ウィリー症候群から選択される方法を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様は、有効量の式１の化合物、その立体異性体、もしくは該化合物もしくは立体異性体の医薬的に許容される塩、または、前項で定義される化合物、立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つ；及び少なくとも１つのさらなる薬理活性物質を提供する。
【００３２】
発明の詳細な説明
特に明記しない限り、本開示は以下に規定する定義を用いる。
【００３３】
「ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換された）」とは、化学置換基または部分（例えば、Ｃ１−６アルキル基）に関連して用いられる場合、結合価の要件が満たされかつ該置換によって化学的に安定な化合物がもたらされるという条件で、該置換基または部分の１つ以上の水素原子が１つ以上の非水素原子または基で置換されていることを意味する。
【００３４】
「ａｂｏｕｔ（約）」または「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（およそ）」とは、測定可能な数値変数と関連して用いられる場合、該変数の表示値、及び該表示値の実験誤差の範囲内または該表示値の±１０パーセント以内のどちらか大きい方の該変数のすべての値を指す。
【００３５】
「アルキル」とは、直鎖及び分岐飽和炭化水素基であって、通常は指定数の炭素原子を有する基を指す（例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４（すなわち、１、２、３、または４）個の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す、等）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−へキシル等が挙げられる。
【００３６】
「アルカンジイル」とは、二価のアルキル基であって、アルキルは上記で定義され、通常は指定数の炭素原子を有する基を指す（例えば、Ｃ１−４アルカンジイルは、１〜４（すなわち、１、２、３、または４）個の炭素原子を有するアルカンジイル基を指し、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルカンジイル基を指す、等）。アルカンジイル基の例としては、メチレン、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、イソブタン−１，３−ジイル、イソブタン−１，１−ジイル、イソブタン−１，２−ジイル等が挙げられる。
【００３７】
「アルケニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖及び分岐炭化水素基であって、通常は指定数の炭素原子を有する基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル等が挙げられる。
【００３８】
「アルキニル」とは、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基であって、通常は指定数の炭素原子を有する基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イル等が挙げらる。
【００３９】
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲノ」は、互換的に用いられる場合があり、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００４０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基であって、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは上記で定義され、通常は指定数の炭素原子を有する基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチル、１−クロロ−１−メチルエチル等が挙げらる。
【００４１】
「シクロアルキル」とは、飽和単環式及び二環式炭化水素基であって、通常は、当該環または複数の環を構成する炭素原子の指定数を有する基を指す（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、環員として３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基は、分離した環（２つの環は炭素原子を共有しない）、スピロ環（２つの環が１つの炭素原子を共有する）、縮合環（２つの環が２つの炭素原子と該２つの共通炭素原子間の結合を共有する）、及び架橋環（２つの環が２つの炭素原子を共有するが、共通の結合はない）を含みうる。該シクロアルキル基は、当該結合が結合価の要件に反しない限り、任意の環原子を介して結合してもよく、また、指示がある場合、当該置換が結合価の要件に反しない限り、１つ以上の非水素置換基を任意に含んでもよい。
【００４２】
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、及びビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニル等が挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニル等が挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル等が挙げられる。分離二環式シクロアルキル基の例としては、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロキサン）から誘導されるもの等が挙げられる
【００４３】
「シクロアルキリデン」とは、二価の単環式シクロアルキル基であって、シクロアルキルは上記で定義され、該基の単一の炭素原子を介して結合され、通常は、当該環を構成する炭素原子の指定数を有する基を指す（例えば、Ｃ３−６シクロアルキリデンは、環員として３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキリデン基を指す）。例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
【００４４】
「シクロアルケニル」とは、部分的に不飽和の単環式及び二環式の炭化水素基であって、通常は、当該環または複数の環を構成する炭素原子の指定数を有する基を指す。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基は、分離、スピロ、縮合、または架橋環を含みうる。同様に、該シクロアルケニル基は、当該結合または置換が結合価の要件に反しない限り、任意の環原子を介して結合してもよく、また、指示がある場合、１つ以上の非水素置換基を任意に含んでもよい。シクロアルケニル基の例としては、前述したシクロアルキル基の部分不飽和類似体、例えば、シクロブテニル（すなわち、シクロブテン−１−イル及びシクロブテン−３−イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル等が挙げられる。
【００４５】
「アリール」とは、完全に不飽和の単環式芳香族炭化水素、ならびに少なくとも１つの芳香環を有する多環式炭化水素であって、単環式及び多環式アリール基の両方が通常、それらの環員を構成する炭素原子の指定数を有する炭化水素を指す（例えば、Ｃ６−１４アリールは、環員として６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を指す）。該基は、当該結合または置換が結合価の要件に反しない限り、任意の環原子を介して結合してもよく、また、指示がある場合、１つ以上の非水素置換基を任意に含んでもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔａｂｅｎｚｅｎｙｌ）、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンから誘導される基等が挙げられる。
【００４６】
「アリーレン」とは、二価のアリール基であって、アリールが上記で定義される基を指す。アリーレン基の例としては、フェニレン（すなわちベンゼン−１，２−ジイル）が挙げられる。
【００４７】
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」は、互換的に用いられる場合があり、炭素原子ならびに窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる環原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式または二環式の基を指す。該単環式及び二環式の基の両方は、通常、それらの環または複数の環内で指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２−６ヘテロシクリルは、環員として２〜６個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は分離した環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を含みうる。該ヘテロシクリル基は、当該結合または置換が結合価の要件に反しない限り、またはそれが化学的に不安定な化合物をもたらさない限り、任意の環原子を介して結合してもよく、また、指示がある場合、１つ以上の非水素置換基を任意に含んでもよい。ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン−１−イル及びアジリジン−２−イル）、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンイル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、及び１，２−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロ環−ジイル」とは、当該基の２つの環原子を介して結合されるヘテロシクリル基であって、ヘテロシクリルが上記で定義されるものである基を指す。それらは通常、それらの環または複数の環内で指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２−６ヘテロ環−ジイルは、環員として２〜６個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロ環−ジイル基を指す）。ヘテロ環−ジイル基の例としては、前述したヘテロ環の多価類似体、例えば、モルホリン−３，４−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、１−ピロリジニル−２−イリデン、１−ピリジニル−２−イリデン、１−（４Ｈ）−ピラゾリル−５−イリデン、１−（３Ｈ）−イミダゾリル−２−イリデン、３−オキサゾリル−２−イリデン、１−ピペリジニル−２−イリデン、１−ピペラジニル−６−イリデン等が挙げられる。
【００４９】
「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は、互換的に用いられる場合があり、不飽和単環式芳香族基、並びに少なくとも１つの芳香環を有する多環式の基を指し、これらの基の各々は、炭素原子ならびに窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる環原子を有する。該単環式及び多環式の基の両方は、通常、環員として指定数の炭素原子を有し（例えば、Ｃ１−９ヘテロアリールは、環員として１〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す）、上記に挙げた単環式ヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式の基を含んでもよい。該ヘテロアリール基は、当該結合または置換が結合価の要件に反しない限り、またはそれが化学的に不安定な化合物をもたらさない限り、任意の環原子（または縮合環については複数の環原子）を介して結合してもよく、また、指示がある場合、１つ以上の非水素置換基を任意に含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、単環式の基、例えば、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、及びピロール−３−イル）、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。
【００５０】
ヘテロアリール基の例としてはまた、二環式の基、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾ［ｃ］チオフェンイル、１Ｈ−インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、及び４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリーレン」とは、当該基の２つの環原子を介して結合されるヘテロアリール基であって、ヘテロアリールが上記で定義されるものである基を指す。それらは通常、それらの環または複数の環内で指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３−５ヘテロ環アリーレンは、環員として３〜５個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例としては、前述したヘテロアリール基の多価類似体、例えば、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル、ピラゾール−４，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイル等が挙げられる。
【００５２】
「オキソ」とは、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
【００５３】
「脱離基」とは、置換反応、脱離反応、及び付加脱離反応等のフラグメンテーション過程で分子を離れる任意の基を指す。脱離基は、該基が、元は該脱離基と分子の間の結合としての役割を果たしていた電子対とともに離れる離核性であってもよいし、該基が、該電子対を伴わずに離れる離電子性（ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｇａｌ）であってもよい。離核性脱離基の脱離能は、その塩基強度に依存し、最も強い塩基は、最も劣った脱離基である。一般的な離核性脱離基としては、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来）；アルキルスルホネート（例えば、メシラート）、フルオロアルキルスルホネート（例えば、トリフラート、ヘキサフラート、ノナフラート、及びトレシラート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ））、ならびにアリールスルホネート（例えば、トシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、クロシラート（ｃｌｏｓｙｌａｔｅ）、及びノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ））を含むスルホネートが挙げられる。他のものとしては、カーボネート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノラートイオン、及びアルコキシドが挙げられる。ＮＨ２−及びＯＨ−等のいくつかのより強い塩基は、酸による処理によって優れた脱離基にすることができる。一般的な離電子性脱離基としては、プロトン、ＣＯ２、及び金属が挙げられる。
【００５４】
「反対のエナンチオマー」とは、参照分子の重ね合わせられない鏡像である分子を指し、これは、該参照分子の立体中心のすべてを反転することによって得られる場合がある。例えば、該参照分子がＳの絶対立体化学配置を有する場合、反対のエナンチオマーはＲの絶対立体化学配置を有する。同様に、該参照分子がＳ，Ｓの絶対立体化学配置を有する場合、反対のエナンチオマーはＲ，Ｒの立体化学配置を有する等である。
【００５５】
所与の立体化学配置の化合物の「立体異性体」及び「複数の立体異性体」とは、該化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を含めて該化合物の反対のエナンチオマー及び任意のジアステレオ異性体を指す。例えば、化合物がＳ，Ｒ，Ｚの立体化学配置を有する場合、その立体異性体としては、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有するその反対のエナンチオマー、ならびにＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置、及びＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するそのジアステレオマーが挙げられる。化合物の立体化学配置が特定されていない場合、「立体異性体」とは、該化合物の可能な立体化学配置の任意の１つを指す。
【００５６】
「実質的に純粋な立体異性体」及びその変形語は、特定の立体化学配置を有する化合物を含む試料であって、これが該試料の少なくとも約９５％を構成するものを指す。
【００５７】
「純粋な立体異性体」及びその変形語は、特定の立体化学配置を有する化合物を含む試料であって、これが該試料の少なくとも約９９．５％を構成するものを指す。
【００５８】
「対象」とは、ヒトを含めた哺乳類を指す。
【００５９】
「医薬的に許容される」物質とは、対象への投与に適した物質を指す。
【００６０】
「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」とは、かかる用語が適用される疾患、障害、もしくは状態を逆転すること、緩和すること、その進行を阻害すること、もしくは予防すること、または、かかる疾患、障害、もしくは状態の１つ以上の症状を逆転すること、緩和すること、その進行を阻害すること、もしくは予防することを指す。
【００６１】
「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」とは、上記で定義される「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」の行為を指す。
【００６２】
「薬物」、「原薬」、「医薬品有効成分」等は、治療が必要な対象の治療に使用されうる化合物（例えば、亜属の化合物及び本明細書で具体的に命名される化合物を含めた式１の化合物）を指す。
【００６３】
薬物の「有効量」、薬物の「治療有効量」等は、対象の治療のために使用されうる当該薬物の量を指し、とりわけ該対象の体重及び年齢、ならびに投与経路に依存しうる。
【００６４】
「賦形剤」とは、薬物用の任意の希釈剤または媒体を指す。
【００６５】
「医薬組成物」とは、１つ以上の原薬と１つ以上の賦形剤の組合せを指す。
【００６６】
「製剤」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」等は、治療を必要とする対象の治療に適した医薬組成物を指し、通常は、錠剤、カプセル剤、粉末または顆粒を含むサッシェ剤、溶液または懸濁液、パッチ、フィルム等の形態でよい。
【００６７】
「ＭｅｔＡＰ２に関連する状態」及び同様の表現は、ＭｅｔＡＰ２の阻害が治療的または予防的効果をもたらしうる対象における疾患、障害、または状態を指す。
【００６８】
以下の略語が本明細書で用いられる場合がある：Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）；ＡＰＩ（医薬品有効成分）；ａｑ（水性）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，１−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＣ５０（半数反応効果濃度）；ＥＤＡ  エトキシル化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（エナンチオマー過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＡＴＵ（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール）；ＩＣ５０（５０％阻害濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ−Ｂｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＯＴｆ（トリフラート）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＩＣ５０（−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ここで、ＩＣ５０はモル（Ｍ）単位で表される）；Ｐｒ（プロピル）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温、およそ２０℃〜２５℃）；ＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水２，２，２−トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；及びトリス緩衝液（２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール緩衝液）。
【００６９】
以下に記載する通り、本開示は式１の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩に関する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料及び方法、それらを含む医薬組成物、ならびに肥満及び他のＭｅｔＡＰ２に関連する疾患、障害、または状態を治療するための式１の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩の（任意に他の薬理活性物質との併用での）使用に関する。
【００７０】
実施例における具体的な化合物に加えて、式１の化合物は、（ｉ）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換されるか；（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、各Ｃ３−５ヘテロアリールが５つの環原子を有し、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換されるか；（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、各Ｃ３−５ヘテロアリールが、６つの環原子を有し、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換されるか；または（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、各Ｃ３−５ヘテロアリールがピリジニルであり、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換されるものを含む。
【００７１】
式１の化合物はまた、（ｖ）Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールから選択され、各Ｃ３−５ヘテロアリールが独立して、ピリジニルであり、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択され、フェニル及びＣ３−５ヘテロアリールの各々が独立して、０〜３個のＲａで置換されるものを含む。
【００７２】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｖｉ）Ｒ１及びＲ２がともにＣ３−５ヘテロアリールであり、各Ｃ３−５ヘテロアリールが独立して、０〜３個のＲａで置換されるものを含む。
【００７３】
式１の化合物はまた、（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ２がともにフェニルであり、各フェニルが独立して、０〜３個のＲａで置換されるものを含む。
【００７４】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｖｉｉｉ）：
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）０〜３個のＲｃで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒ６が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）０〜３個のＲｄで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
Ｒｃ及びＲｄの各々が独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択されるものを含む。
【００７５】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｉｘ）：
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が、Ｒｂ及びＣ１−６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるフェニルであり、各Ｃ１−６アルキルが独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃが独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８及び−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択されるものを含む。
【００７６】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘ）：
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が、Ｒｂ及びＣ１−６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるフェニルであり、各Ｃ１−６アルキルが独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択され；
各Ｒｃが独立して、ハロ、−ＣＮ、及び０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択されるものを含む。
【００７７】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｉ）：
各Ｒａが独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒ３、及びＲ４から選択され；
各Ｒ３が独立して、−ＯＲ４及び−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択されるものを含む。
【００７８】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｉｉ）Ｒａが存在しないものを含む。
【００７９】
式１の化合物はまた、（ｘｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、−ＯＲ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であるもの；（ｘｉｖ）Ｒ１及びＲ２がともに−ＯＲ４であるもの；または（ｘｖ）Ｒ１及びＲ２がともに−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であるものを含む。
【００８０】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｖｉ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）０〜３個のＲｃで置換されるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃが独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択されるものを含む。
【００８１】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｖｉｉ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が０〜３個のＲｃで置換されるフェニルであるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＲ７から選択され；
各Ｒｃが独立して、
（ａ）ハロ、−ＣＮ、及びＲ７、ならびに
（ｂ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
各Ｒ７が独立して、−ＯＲ８及び−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９から選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々が独立して、各々がハロ及び−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキルならびにＣ３−８シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−から選択されるものを含む。
【００８２】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｖｉｉｉ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、
（ａ）０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキル、及び
（ｂ）Ｃ６−１４アリール部分が０〜３個のＲｃで置換されるフェニルであるＣ６−１４アリール−（ＣＨ２）ｍ−から選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択され；
各Ｒｃが独立して、ハロ、−ＣＮ、及び０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択されるものを含む。
【００８３】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｉｘ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−６アルキルから選択され；各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択されるものを含む。
【００８４】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるＣ１−３アルキルから選択され；各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択されるものを含む。
【００８５】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘｉ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、各々が０〜３個のＲｂで置換されるメチル及びエチルから選択され；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択されるものを含む。
【００８６】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘｉｉ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるメチルであり；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択されるものを含む。
【００８７】
前項における実施形態（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘｉｉｉ）：
Ｒ４及びＲ５の各々が独立して、０〜３個のＲｂで置換されるエチルであり；
各Ｒｂが独立して、ハロ及び−ＣＮから選択されるものを含む。
【００８８】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘｉｖ）Ｒｄが存在しないものを含む。
【００８９】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｘ）、（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖｉｉｉ）、及び（ｘｘｉｖ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘｖ）ｍが０、１、２、もしくは３のもの；（ｘｘｖｉ）ｍが０、１、もしくは２のもの；（ｘｘｖｉｉ）ｍが０もしくは１のもの；または（ｘｘｖｉｉｉ）ｍが０のものを含む。
【００９０】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｘ）、（ｘｉｉｉ）〜（ｘｖｉｉｉ）、及び（ｘｘｉｖ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘｉｘ）Ｒｃが存在しないものを含む。
【００９１】
前項における実施形態（ｉ）〜（ｘｘｉｘ）の１つに加えて、または代替として、式１の化合物は、（ｘｘｘ）Ｒｂが存在しないものを含む。
【００９２】
式１の化合物は、前項に記載の実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘ）ならびに上記及び実施例で具体的に命名されるすべての化合物を含むとともに、塩、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在しうる。同様に、塩である式１の化合物は、複合体、溶媒和物、水和物、及び液晶として存在しうる。
【００９３】
式１の化合物は、医薬的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を形成しうる。これら塩としては、酸付加塩（二酸を含む）及び塩基塩が挙げられる。医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸等の無機酸から得られる塩、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸から得られる非毒性塩が挙げられる。かかる塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩が挙げられる。
【００９４】
医薬的に許容される塩基塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオン等の金属カチオン及びアミンを含めた塩基から得られる塩が挙げられる。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、及びアルミニウムが挙げられる。適切なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基塩の考察については、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  （１９７７）  ６６：１−１９参照；さらにＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  （２００２）も参照されたい。
【００９５】
医薬的に許容される塩は、各種方法を用いて調製されうる。例えば、式１の化合物を適切な酸または塩基と反応させて所望の塩を得てもよい。別の方法として、式１の化合物の前駆体を酸または塩基と反応させ、酸または塩基に不安定な保護基を除去してもよいし、該前駆体のラクトンまたはラクタム基を開環してもよい。さらに、式１の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基で処理することによって、またはイオン交換樹脂と接触させることによって別の塩（もしくは遊離形態）に変換してもよい。反応後、塩が溶液から析出している場合には濾過によって、または蒸発によってこれを単離し、該塩を回収してもよい。該塩の電離度は、完全に電離しているものからほぼ電離していないものまで異なりうる。
【００９６】
式１の化合物は、完全に非晶性から完全に結晶性までの一連の固体状態で存在しうる。「非晶性」という用語は、当該物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物性を呈しうる状態を指す。通常、かかる物質は、典型的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈するものの、より正式には液体とされている。加熱時、固体から液体への特性の変化が生じ、これは、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）で特徴づけられる。「結晶性」という用語は、当該物質が分子レベルで規則正しい内部秩序構造を有し、明白なピークの典型的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。かかる物質もまた、十分に加熱された場合に液体の特性を呈するが、固体から液体への該変化は、通常は一次相転移（「融点」）で特徴づけられる。
【００９７】
式１の化合物はまた、非溶媒和及び溶媒和形態で存在しうる。「溶媒和物」という用語は、該化合物及び１つ以上の医薬的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を言い表す。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。医薬的に許容される溶媒和物は、当該溶媒が同位体で置換されうるもの（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）を含む。
【００９８】
有機化合物の溶媒和物及び水和物について現在容認されている分類体系は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）型、チャンネル型、及び金属イオン配位型溶媒和物ならびに水和物を区別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ  （Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ  ｅｄ．）  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ  （１９９５）参照。孤立部位型溶媒和物及び水和物は、当該溶媒（例えば、水）分子が、当該有機化合物の介在分子によって互いの直接の接触から隔てられているものである。チャンネル型溶媒和物では、当該溶媒分子は格子のチャンネル内にあり、そこで他の溶媒分子に隣接している。金属イオン配位型溶媒和物では、当該溶媒分子は該金属イオンに結合している。
【００９９】
溶媒または水が強固に結合している場合、当該複合体は、湿度とは独立して明確に定義された化学両論を有する。しかしながら、溶媒または水が弱く結合している場合、チャンネル型溶媒和物及び吸湿性化合物におけるように、水または溶媒含量は、湿度及び乾燥条件に依存する。かかる場合には、非化学量論が通常認められる。
【０１００】
式１の化合物はまた、該化合物（薬物）及び少なくとも１つの他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する多成分複合体（塩及び溶媒和物以外）として存在しうる。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）及び共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合性相互作用によって結合されている中性分子成分の結晶複合体として定義されるが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または、当該成分同士を物理的に粉砕することによって調製されうる。例えば、Ｏ．  Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｊ．  Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  （２００４）  １７：１８８９−１８９６参照。多成分複合体の総説については、Ｊ．  Ｋ．  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  （１９７５）  ６４（８）：１２６９−８８を参照されたい。
【０１０１】
適切な条件に供された場合、式１の化合物は、中間状態（中間相または液晶）で存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融液または溶液）の間にある。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」とされており、水や他の溶媒等の第二の成分の添加に由来する液晶性は、「リオトロピック」とされる。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」とされ、極性イオン性部分（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋）または極性非イオン性部分（例えば、−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）を有する分子を含む。例えば、Ｎ．  Ｈ．  Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．  Ｓｔｕａｒｔ，  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  （４ｔｈ  ｅｄ，  １９７０）参照。
【０１０２】
式１の化合物の各々は、多形体、立体異性体、互変異性体、もしくはそれらのいくつかの組合せとして存在してもよく、同位体標識されていてもよく、プロドラッグの投与からもたらされてもよく、または投与後に代謝産物を形成してもよい。
【０１０３】
「プロドラッグ」とは、薬理活性をほとんどまたは全く有さず、インビボで代謝される際に所望の薬理活性を有する化合物への変換を受ける可能性がある化合物を指す。プロドラッグは、薬理活性化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５）に記載の通り、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」で置き換えることによって調製されうる。プロドラッグの例としては、カルボン酸、ヒドロキシ、またはアミノ官能基を有する式１の化合物のそれぞれエステル、エーテル、またはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグのさらなる考察については、例えば、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４  （１９７５）  及びＥ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  （１９８７）を参照されたい。
【０１０４】
「代謝産物」とは、薬理活性化合物の投与後にインビボで形成される化合物を指す。例としては、メチル、アルコキシ、第３級アミノ、第２級アミノ、フェニル、及びアミド基を有する式１の化合物のそれぞれヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第２級アミノ、第１級アミノ、フェノール、及びカルボン酸誘導体が挙げられる。
【０１０５】
式１の化合物は、１つ以上の立体中心、１つ以上の二重結合、またはその両方の存在に由来する立体異性体として存在してもよい。該立体異性体は、純粋、実質的に純粋、または混合物でよい。かかる立体異性体はまた、当該対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩由来であってもよく、例えば、該対イオンがＤ−乳酸またはＬ−リシンである場合である。
【０１０６】
式１の化合物は、互変異性化から得られる異性体である互変異性体として存在してもよい。互変異性としては、例えば、イミン−エナミン、ケト−エノール、オキシム−ニトロソ、及びアミド−イミド酸互変異性が挙げられる。
【０１０７】
式１の化合物は、２種以上の異性を呈してもよい。
【０１０８】
幾何（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィー及び分別結晶等の従来の技術で分離されうる。
【０１０９】
特定の立体化学配置を有する化合物を調製または分離するための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィーを用いた当該ラセミ化合物（もしくは塩もしくは誘導体の当該ラセミ化合物）の分割が挙げられる。別の方法として、該ラセミ化合物（もしくはラセミ前駆体）を適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、または、式１の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、酒石酸や１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー、分別結晶等によって分離し、適切なジアステレオマーを必要な立体化学配置を有する化合物に変換してもよい。立体異性体の分離技術のさらなる考察については、Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （１９９４）を参照されたい。
【０１１０】
式１の化合物は、少なくとも１つの原子が、原子番号が同じで原子質量が通常天然に見られる原子質量と異なる原子で置き換えられている同位体変化を有してもよい。式１の化合物に含めるために適切な同位体としては、例えば、水素の同位体、例えば、２Ｈ及び３Ｈ；炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ；窒素の同位体、例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ；酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏ；イオウの同位体、例えば３５Ｓ；フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ；塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ；ならびにヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。同位体変化（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）の使用によって、一層の代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の低減がもたらされることがある。さらに、開示の化合物の特定の同位体変化は、放射性同位体（例えば、トリチウム、すなわち３Ｈ、または１４Ｃ）を組み込んでもよく、これは、薬物及び／または基質の組織分布研究に有用である場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である場合がある。同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、本開示の他の場所に記載のものと類似の方法によって調製されうる。
【０１１１】
式１の化合物は、以下に記載の技術を用いて調製されうる。いくつかのスキーム及び実施例は、有機化学の当業者には既知である酸化、還元等の一般的な反応、分離技術（抽出、蒸発、析出、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化等）、ならびに分析手順の詳細を省略する場合がある。かかる反応及び技術の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （１９９９），及びＭｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈらにより編纂された複数巻シリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  （１９７４  ｅｔ  ｓｅｑ．）を含めた多くの論文に見出すことができる。出発物質及び試薬は、商業的供給元から得てもよいし、文献に記載の方法を用いて調製してもよい。一部の反応スキームは化学変換に由来する微量生成物（例えば、エステルの加水分解由来のアルコール、二酸の脱炭酸由来のＣＯ２等）を省略することがある。さらに、場合によっては、反応中間体を単離も精製もすることなく（すなわち、インサイチュで）後続の段階に用いることがある。
【０１１２】
いくつかの反応スキーム及び以下の実施例において、特定の化合物は、他の反応部位での望ましくない化学反応を防ぐ保護基を用いて調製することができる。保護基はまた、化合物の溶解性を高めるためや、物性を変性するために用いてもよい。保護基戦略の考察、保護基の導入及び除去のための材料ならびに方法の説明、ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒド等の一般的な官能基に対する有用な保護基の資料については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９９）及びＰ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  （２０００）を参照されたい。
【０１１３】
一般に、本明細書を通して記載される化学変換は、実質的に化学量論量の反応物質を用いて行われうるが、特定の反応は、過剰量の１つ以上の反応物質を用いることが有効である場合がある。さらに、本明細書を通して開示される反応の多くはほぼ室温（ＲＴ）及び周囲圧力で行われうるが、反応速度論、収率等に応じて、一部の反応は高圧で行っても、高温（例えば、還流条件）または低温（例えば、−７８℃〜０℃）を採用してもよい。本開示及び特許請求の範囲において、化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲等へのあらゆる言及は、明確に「範囲」という語を用いているかどうかにかかわらず、表示された端点も含む。
【０１１４】
該化学変換の多くはまた、反応速度及び収率に影響しうる１つ以上の相溶性溶媒を採用してよい。当該反応物質の性質に応じて、該１つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはいくつかの組合せであってもよい。代表的な溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチルプロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチルブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブトキシエタノール、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシエトキシ）エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；含窒素溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；含イオウ溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド）：ならびに含リン溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。
【０１１５】
下記スキーム中、置換基の識別子（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）は、式１について上記で定義した通りである。ただし、先に述べたように、いくつかの出発物質及び中間体は、最終生成物に先立って除去される保護基を含む場合がある。このような場合には、該置換基の識別子は、式１で定義される部分及び適切な保護基を備えたそれらの部分を指す。例えば、該スキーム中の出発物質または中間体は、潜在的に反応性のアミンを有するＲ２置換基を含む場合がある。このような場合、Ｒ２は、例えば、該アミンに結合したＢｏｃまたはＣｂｚ基の有無にかかわらず、当該部分を含む。
【０１１６】
スキームＡは、式１の化合物の一般的な調製方法を示す。該方法によれば、フマギロール（Ａ１）をビニルホスフィンオキシド（Ａ２、Ｒ１及びＲ２は独立してフェニルまたはＣ３−５ヘテロアリール、各々１〜３個のＲａで任意に置換される）、Ｐ−ビニルホスフィネートもしくはＰ−ビニルホスフィン酸アミド（Ａ２、Ｒ１及びＲ２のうちの一方はフェニルもしくはＣ３−５ヘテロアリールで各々任意に置換され、他方はそれぞれ−ＯＲ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５）、Ｐ−ビニルホスホネートもしくはビニルホスホン酸ジアミド（Ａ２、Ｒ１及びＲ２はともにそれぞれ−ＯＲ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５）、またはＰ−ビニルホスホンアミデート（Ａ２、Ｒ１及びＲ２のうちの一方が−ＯＲ４、他方が−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５）と反応させる。このオキサ−マイケル付加は、強塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ等）及び１つ以上の相溶性溶媒（ＤＭＦ、トルエン、メチルシクロヘキサン等）の存在下、通常は室温で行われる。フマギロール（Ａ１）は、フマギリンの塩基加水分解によって調製されうる。例えば、ジシクロヘキシルアミン塩として市販されているフマギリンを、室温で水酸化ナトリウム水溶液と接触させてＡ１を得てもよい。ビニル反応物質（Ａ２）は、当技術分野で既知の方法、例えば、適切に置換されたホスフィン酸クロリド、ホスホノクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、ホスホンアミド酸クロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ホスホロクロリデート、ホスホロジアミド酸クロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、またはホスホルアミドクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）とグリニャール試薬（例えば、ＣＨ２＝ＣＨＭｇＢｒ）を相溶性溶媒（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ）中で反応させてＡ２を得ることを用いて調製してもよい。
【０１１７】
【化７】
2018500329.tif 000009
【０１１８】
スキームＢは、スキームＡのビニル反応物質（Ａ２）の別の調製方法を示す。該方法によれば、ビニルハライドまたはトリフラート（Ｂ２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）を必要なホスフィンオキシド（Ｂ１、Ｒ１及びＲ２は独立してフェニルまたはＣ３−５ヘテロアリール、各々が任意に置換される）、ホスフィネートもしくはホスフィン酸アミド（Ｂ１、Ｒ１及びＲ２のうちの一方はフェニルまたはＣ３−５ヘテロアリールで各々任意に置換され、他方は−ＯＲ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５）、ホスホネートもしくホスホン酸ジアミド（Ｂ１、Ｒ１及びＲ２はともに−ＯＲ４もしくは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５）、またはホスホンアミデート（Ｂ１、Ｒ１及びＲ２のうちの一方が−ＯＲ４、他方が−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５）と反応させる。この反応は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基（Ｅｔ３Ｎ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４等）の存在下、相溶性溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、トルエン等）中、通常高温で生じる。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ８：６９１−９２  （１９８６）参照（ジフェニルホスフィンオキシドと臭化ビニルをトルエン中、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４及びＥｔ３Ｎとともに６０℃で８時間反応させ、ジフェニル（ビニル）ホスフィンオキシドを得る）；さらにＫａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０（２０）：４６３７−４０  （２００８）参照（ジエチルホスホネートと臭化ビニルをＴＨＦ中、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４及びＣｓ２ＣＯ３とともに１２０℃で１０分間、マイクロ波反応器内で反応させ、ジエチルビニルホスホネートを得る）。
【０１１９】
【化８】
2018500329.tif 000010
【０１２０】
これらスキームに示した方法は、所望に応じて変更してもよい。例えば、保護基を加えたり除去したりしてもよく、生成物をさらに、例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキネーション（ａｌｋｙｎａｔｉｏｎ）等によって変化させ、所望の最終生成物を得てもよい。さらに、立体異性体の混合物を含む任意の中間体または最終生成物を、任意に、上述したようにキラルカラムクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）によって、または光学的に純粋な試薬で誘導体化することによって精製し、所望の立体異性体を得てもよい。
【０１２１】
上記で命名される化合物を含む式１の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物は、適切な剤形及び投与経路を選択するために、それらの生物薬剤学的特性、例えば、各ｐＨでの溶解性及び溶液安定性、浸透性等について評価する必要がある。医薬用途向けの化合物は、結晶性または非晶性製品として投与される場合があり、例えば、固体塊、粉末、またはフィルムとして、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、または高周波乾燥等の方法で得られる場合がある。
【０１２２】
式１の化合物は、単独で、または互いにもしくは式１の化合物とは異なる薬理活性化合物の１つ以上を組み合わせて投与してよい。一般に、これら化合物の１つ以上は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とともに医薬組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、具体的な投与方法、溶解性及び安定性に対する該賦形剤の影響、ならびに当該剤形の性質に依存する。有用な医薬組成物及びそれらの調製方法は、例えば、Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）に見出されうる。
【０１２３】
式１の化合物は、経口投与されうる。経口投与は、該化合物が消化管を介して血流に入る場合には嚥下を伴いうる。別の方法として、またはさらに、経口投与は、該化合物が口腔粘膜を介して血流に入る粘膜投与（例えば、口腔、舌下、舌上投与）を伴いうる。
【０１２４】
経口投与に適した製剤としては、固体、半固体、ならびに液体系、例えば、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含む、軟質または硬質カプセル剤；液体充填でもよいトローチ剤；チューズ剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル；速分散性剤形；フィルム剤；オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレー剤；ならびに口腔内または粘膜接着パッチが挙げられる。液剤には、懸濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。かかる製剤は軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）の充填剤として使用される場合があり、通常、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切な油）及び１つ以上の乳化剤、懸濁剤、またはその両方を含む。液剤はまた、固体の再構成によって（例えば、サッシェ剤から）調製してもよい。
【０１２５】
式１の化合物はまた、速溶解性で速崩壊性の剤形、例えば、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２００１）  １１（６）：９８１−９８６に記載のものに用いてもよい。
【０１２６】
錠剤の剤形については、用量に応じて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、該剤形の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、より典型的には、該剤形の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％を構成する。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存料、及び矯味剤を含んでよい。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１−６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、該崩壊剤は該剤形の約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％または約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％を構成する。
【０１２７】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸水素カルシウム二水和物を含んでよい。
【０１２８】
錠剤はまた、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、ならびに流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素及びタルクを含んでもよい。含まれる場合、界面活性剤は該錠剤の約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％を構成しうるとともに、流動促進剤は該錠剤の約０．２ｗｔ％〜約１ｗｔ％を構成しうる。
【０１２９】
錠剤はまた、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含んでもよい。滑沢剤は、該錠剤の約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％〜約３ｗｔ％を構成しうる。
【０１３０】
錠剤ブレンドを直接、またはローラー圧縮によって圧縮して錠剤を形成してもよい。別の方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を打錠の前に湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押し出ししてもよい。必要に応じて、ブレンドする前に１つ以上の該成分をふるい分け、粉砕、またはその両方によって区分してもよい。最終剤形は、１層以上を含んでよく、被覆されていても、未被覆でも、カプセル化されていてもよい。典型的な錠剤は、ＡＰＩ約８０ｗｔ％以下、結合剤約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、希釈剤約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％、崩壊剤約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、及び滑沢剤約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を含みうる。ブレンド、造粒、粉砕、ふるい分け、打錠、被覆の考察、ならびに製剤の代替的な調製技術の説明については、Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００）；  Ｈ．  Ａ．  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．），  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌ．  １−３  （２ｄ  ｅｄ．，  １９９０）；及びＤ．  Ｋ．  Ｐａｒｉｋｈ  ＆  Ｃ．  Ｋ．  Ｐａｒｉｋｈ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ８１  （１９９７）を参照されたい。
【０１３１】
ヒトまたは動物での使用のための摂取可能な経口フィルムは、柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、これは速溶解性でも粘膜接着性でもよい。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１つ以上の製膜性ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤もしくは乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。他のフィルム成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤及び香味増強剤、保存料、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、エモリエント、増量剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤を挙げてもよい。該処方の一部の成分は２つ以上の機能を果たす場合がある。
【０１３２】
投与要件に加えて、該フィルム中でのＡＰＩ量は、その溶解性に依存する場合がある。水溶性の場合、ＡＰＩは通常、当該フィルムの非溶媒成分（溶質）の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、または該フィルムの溶質の約２０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成する。溶解性の低いＡＰＩは、該組成物のより大きな割合、通常は該フィルムの非溶媒成分の約８８ｗｔ％までを構成しうる。
【０１３３】
該製膜性ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されうるとともに、通常、該フィルムの約０．０１ｗｔ％〜約９９ｗｔ％または約３０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％を構成する。
【０１３４】
フィルム剤形は、通常、剥離可能な支持体または支持紙に施された水性薄膜の蒸発乾燥によって調製され、これは乾燥炉もしくは乾燥通路（例えば、複合被覆−乾燥装置）、凍結乾燥装置、または真空炉内で行ってよい。
【０１３５】
経口投与用の有用な固形剤としては、即時放出製剤及び放出調節製剤を挙げてもよい。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出が挙げられる。適切な放出調節製剤の一般的な説明については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照されたい。他の有用な放出技術、例えば、高エネルギー分散ならびに浸透性及び被覆粒子の詳細については、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ  （２００１）  ２５（２）：１−１４を参照されたい。
【０１３６】
式１の化合物はまた、対象の血流、筋肉、または内臓器官に直接投与してもよい。非経口投与に適切な技術としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、及び皮下投与が挙げられる。非経口投与に適切な装置としては、極微針注射器を含む針注射器、無針注射器、及び輸液装置が挙げられる。
【０１３７】
非経口製剤は、通常水溶液であり、これは賦形剤、例えば、塩、炭水化物、及び緩衝剤を含んでよい（例えば、ｐＨ約３〜約９）。一部の用途では、しかしながら式１の化合物は、滅菌非水性溶液として、または発熱物質不含滅菌水等の適切な媒体と併用して用いられる乾燥形態として、より適切に処方されうる。滅菌条件下での非経口製剤の調製（例えば、凍結乾燥による）は、標準的な製剤技術を用いて容易に達成されうる。
【０１３８】
非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解性は、適切な製剤技術、例えば、溶解促進剤の混入によって向上されうる。非経口投与用の製剤は、即時または調節放出であるように処方されうる。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出が挙げられる。従って、式１の化合物は、埋め込み型デポー剤として当該活性化合物の調節放出をもたらす投与のための懸濁液、固体、半固体、または揺変性液体として処方されてもよい。かかる製剤の例としては、薬剤被覆ステントならびに薬物充填ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体及び懸濁液が挙げられる。
【０１３９】
式１の化合物はまた、皮膚または粘膜へ、局所的に、皮内に、もしくは経皮的に投与されうる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、救急絆、及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用される場合がある。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを挙げてもよい。局所製剤はまた、浸透促進剤を含んでもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８８（１０）：９５５−９５８  （１９９９）参照。
【０１４０】
他の局所投与手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、及び極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）及びＢｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達が挙げられる。局所投与用の製剤は、上記のように即時または調節放出であるように処方されうる。
【０１４１】
式１の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入によって、通常は乾燥粉末、エアゾールスプレー、もしくは点鼻薬の形態で投与してもよい。吸入具を用い、ＡＰＩ単独、ＡＰＩとラクトース等の希釈剤の粉体ブレンド、またはＡＰＩ及びホスファチジルコリン等のリン脂質を含む混合成分粒子を含む乾燥粉末を投与してもよい。鼻腔内での使用については、該粉末は生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーを用い、ＡＰＩ、該ＡＰＩを分散、可溶化、もしくはその放出を延長する１つ以上の薬剤（例えば、水の有無にかかわらないＥｔＯＨ）、推進剤の役割を果たす１つ以上の溶媒（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、ならびに任意的な界面活性剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸を含む溶液または懸濁液からエアゾールスプレーを生成させてもよい。電子流体力学を用いたアトマイザーを用いて霧状ミストを生成してもよい。
【０１４２】
乾燥粉末または懸濁液処方中での使用に先立って、該製剤は通常、吸入での送達に適した粒径（通常、９０体積％の粒子が５ミクロン未満の最大寸法を有する）に粉砕される。これは、任意の適切な破砕方法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥によって達成されうる。
【０１４３】
吸入具または吸入器で使用するカプセル、ブリスター、及びカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）は、活性化合物、適切な粉体基剤、例えば、ラクトースまたはデンプン、及び性能改質剤、例えば、Ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムの粉体混合物を含むように処方されうる。該ラクトースは無水でも一水和物でもよい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられる。
【０１４４】
霧状ミストを生成するための電子流体力学を用いたアトマイザーで用いるのに適切な溶液製剤は、作動ごとに約１μｇ〜約２０ｍｇのＡＰＩを含んでよく、作動体積は、約１μＬから約１００μＬまで様々でよい。典型的な処方は、１つ以上の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、及びＮａＣｌを含みうる。プロピレングリコールの代わりに用いてもよい代替溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４５】
吸入投与、鼻腔内投与、またはその両方用の製剤は、例えばＰＧＬＡを用いて即時放出または調節放出であるように処方されうる。適切な香味料、例えばメントール及びレボメントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻腔内投与向けの製剤に加えてもよい。
【０１４６】
乾燥粉末の吸入具及び噴霧器の場合、用量単位は、計量された量を送達する弁を使って測定される。単位は通常、約１０μｇ〜約１０００μｇのＡＰＩを含む計量された用量または「一吹き」を投与するように決められる。１日あたりの全体用量は、通常、約１００μｇ〜約１０ｍｇにわたり、これは、単回用量で投与してもよいが、より一般的には、１日を通して分割用量で投与されうる。
【０１４７】
該活性化合物は、直腸内または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸形態で投与されうる。ココアバターが従来の坐剤の基剤であるが、様々な代替物を適宜用いてもよい。直腸または膣内投与用の製剤は、上記の通り即時放出または調節放出であるように処方されうる。
【０１４８】
式１の化合物はまた、眼または耳に直接、通常は微粒の等張、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水懸濁液もしくは溶液の滴の形態で投与してもよい。眼内及び耳内投与に適した他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウエハー、レンズ、及び微粒子または小胞系、例えば、ニオソームやリポソームが挙げられる。該製剤は、１つ以上のポリマー及び保存料、例えば塩化ベンザルコニウムを含んでもよい。典型的なポリマーとしては、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、及びヘテロ多糖類ポリマー（例えば、ゲランガム）が挙げられる。かかる製剤はまた、イオントフォレーシスによっても送達されうる。眼内または耳内投与用の製剤は、上記の通り即時放出または調節放出であるように処方されうる。
【０１４９】
式１の化合物の溶解性、溶解速度、矯味性、生体利用効率、または安定性を向上させるため、それらをシクロデキストリン及びその誘導体、ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーを含めた可溶性高分子物と組み合わせてもよい。例えば、ＡＰＩ−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形及び投与経路に有用である。包接及び非包接錯体の両方が使用されうる。ＡＰＩとの直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加物、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として用いてもよい。アルファ、ベータ、及びガンマシクロデキストリンが一般にこれらの目的で使用される。例えば、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８参照。
【０１５０】
上述のように、上記で具体的に命名される化合物を含む式１の化合物の１つ以上、ならびにそれらの医薬的に活性な複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を、互いに、または１つ以上の他の活性な医薬的に活性な化合物と組み合わせて各種疾患、状態、及び障害を治療してもよい。このような場合、該活性化合物は、上記のように単一の剤形で組み合わせてもよいし、当該組成物の同時投与に適したキットの形態で提供してもよい。該キットは、（１）少なくとも１つが式１の化合物を含む、２つ以上の異なる医薬組成物；及び（２）これら２つの医薬組成物を別々に保持するための手段、例えば、分割されたボトル、または分割されたホイルの小包を含む。かかるキットの一例は、錠剤やカプセル剤の包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。該キットは、異なるタイプの剤形（例えば、経口及び非経口）の投与、もしくは別々の投与間隔での異なる医薬組成物の投与、または互いに異なる医薬組成物の増量に適している。患者の薬剤服用順守を支援するため、該キットは通常、投与についての指示を含み、記憶を補助するものを備える場合もある。
【０１５１】
ヒト患者への投与については、請求項及び開示の化合物の１日当たりの総用量は、投与経路に応じて、通常は約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は１日当たりの総用量約１ｍｇ〜約３０００ｍｇを要する場合がある一方、静脈内投与は、１日当たりの総用量約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇしか要しない場合がある。該１日当たりの総用量は、単回または分割用量で投与してよく、医師の裁量で上記の典型的な範囲から外れてもよい。これらの投薬量は体重約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づいているが、この重量範囲から外れる体重の患者（例えば、幼児）に対して、医師は適切な用量を決めることができる。
【０１５２】
上述したように、式１の化合物は、ＭｅｔＡＰ２の阻害が適応される疾患、障害、及び状態の治療に使用されうる。かかる疾患、障害、及び状態は、一般に、ＭｅｔＡＰ２の阻害が治療効果をもたらす対象の任意の不健康または異常状態に関連している。より具体的には、式１の化合物は、対象における肥満もしくは過体重状態の治療、または、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、非アルコール性肝脂肪症、脂質異常症（高総コレステロールもしくは高レベルのトリグリセリド等）、アテローム性動脈硬化症、発作、睡眠時無呼吸、骨関節炎、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、及びプラダー・ウィリー症候群を含む肥満もしくは過体重状態に関連する疾患、障害、もしくは状態の治療に使用されうる。
【０１５３】
国立心肺血液研究所によって２０００年に発行されたＴｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ：  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓによれば、成人は、当該対象のボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）に基づいて、過体重または肥満に分類される場合がある。ＢＭＩは、対象の体重（ｋｇ）を対象の身長（メートル）の２乗で割ることによって算出される。前出のガイド（Ｇｕｉｄｅ）によれば、ＢＭＩ２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２は過体重に分類され、ボディー・マス・インデックス３０〜３４．９ｋｇ／ｍ２、３５〜３９．９ｋｇ／ｍ２、及び≧４０ｋｇ／ｍ２は、それぞれクラス１肥満、クラス２肥満、及びクラス３（極度）肥満として分類される。
【０１５４】
請求項及び開示の化合物は、１つ以上の他の薬理活性化合物または治療法と組み合わせて、肥満を含めたＭｅｔＡＰ２が適応される１つ以上の障害、疾患、または状態を治療してもよい。例えば、具体的に上記で命名される化合物を含めた式１の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、非アルコール性肝脂肪症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、発作、睡眠時無呼吸、骨関節炎、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、及びプラダー・ウィリー症候群の治療用の１つ以上の化合物または治療法との組み合わせにおいて、同時に、連続的に、または別々に投与されうる。かかる組合せは、少ない副作用、十分な医療サービスを受けていない患者集団の治療の改善能力、または相乗活性を含め、顕著な治療上の利点を提供しうる。
【０１５５】
例えば、式１の化合物は、肥満、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常、及び非アルコール性肝脂肪症の治療用の１つ以上の薬剤と併用してよい。これらの薬剤としては、膵リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）；インスリン；ビグアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、及びフェンホルミン）ならびにグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）等のインスリン増感剤；スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、及びグリブリド）、ならびにメグリチニド（例えば、ナテグリニド及びレパグリニド）等のインスリン分泌促進剤；アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）；グルカゴン様ペプチド類似体ならびにアゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、及びタスポグルチド）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、アログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、及びビルダグリプチン）；ならびにアミリン類似体（例えば、プラムリニチド（ｐｒａｍｌｉｎｉｔｉｄｅ））が挙げられる。
【０１５６】
さらに、式１の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストールの有無にかかわらない）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート、及びスリンダク）；鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン及びモルヒネ硫酸塩、ならびにコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、及びトラマドール；全てアセトアミノフェンの有無にかかわらない）；コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾン）；ならびに骨粗鬆症治療薬（例えば、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレドロネート）を含めた１つ以上の骨関節炎の治療薬と併用してよい。
【０１５７】
式１の化合物はまた、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベプリジル、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、エフォニジピン、フェロジピン、フェンジリン、フルスピリレン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、及びベラパミル）；スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチン）；ＰＰＡＲアルファ活性化剤（例えば、フィブラート、例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びゲムフィブロジル）；胆汁酸抑制薬（例えば、コレスチラミン、コレセベラム、及びコレスチポール）；他の脂質異常症治療薬（例えば、ナイアシン及びエゼチミブ）；ベータ遮断薬（例えば、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、杜仲の樹皮、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及びチモロール）；アンジオテンシン（ａｎｇｅｏｔｅｎｓｉｎ）変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル）；ならびに血小板凝集阻害剤（アブシキシマブ、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、ジピリダモール、エプチフィバチド、イフェトロバン、ピコタミド、プラスグレル、テルトロバン、チカグレロール、チクロピジン、及びチロフィバン）を含めた心血管疾患、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び発作の治療用の１つ以上の薬剤と併用してよい。
【０１５８】
生物活性
【０１５９】
式１の化合物の生物活性は、各種インビトロ及びインビボ法を用いて測定されうる。以下のインビトロアッセイで、試験化合物のＭｅｔＡＰ２阻害能を測定する。インビボアッセイでは、試験化合物の体重減少または血糖降下活性の誘導能を測定する。
【０１６０】
ＭｅｔＡＰ２タンパク質の精製
【０１６１】
ヒトＭｅｔＡＰ２酵素の完全長配列をコードするＤＮＡをＰＣＲで増幅し、ｐＦａｓｔＢａｃ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングする。このＭｅｔＡＰ２構築物を組み込んだ組換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いた転位によって作製する。組換えタンパク質の発現は、５ＬのＷａｖｅ  Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ（Ｗａｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）でのＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  Ｓｆ９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の感染によって行う。組換えタンパク質は、細胞抽出物からＳＰ  Ｈｉｔｒａｐ  Ｆａｓｔ  ＦｌｏｗまたはＳＰ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｓｉｇｍａ）カラムに結合させることによって分離し、このタンパク質をＮａＣｌの勾配を用いて溶離する。部分的に精製されたＭｅｔＡＰ２抽出物を、ＡＫＴＡ  ＦＰＬＣによりＳｕｐｅｒｄｅｘ−２００カラム（ＧＥ）にてさらに精製する。ＭｅｔＡＰ２タンパク質の純度は、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにて測定する。精製されたＭｅｔＡＰ２タンパク質を最終濃度１７ｍｇ／ｍＬまたは２．５ｍｇ／ｍＬに濃縮する。このタンパク質を−７８℃にて、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１ｍＭ  ＣｏＣｌ２を含む緩衝液中、または２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び５ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含む緩衝液中で保存する。
【０１６２】
酵素のアッセイ：ＭｅｔＡＰ２の阻害
【０１６３】
ＭｅｔＡＰ２の阻害は、黒色３８４ウェルプレート構成を用い、以下の反応条件下で測定する：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  ＭｎＣｌ２または１０μＭ  ＣｏＣｌ２、０．００５％Ｂｒｉｊ３５（登録商標）、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、１％ＤＭＳＯ。アッセイを開始するため、５〜５０ｎＭのＭｅｔＡＰ２酵素溶液４μＬ（酵素の最終濃度は２〜２０ｎＭである）を各ウェルに加え、その後、ＤＭＳＯ５％を含む緩衝液の試験化合物溶液（各試験化合物について、１１データ点用に２．５倍連続希釈）２μＬを加える。次に、基質溶液（２．５×ＫｍのＭｅｔ−ＡＭＣ）４μＬをこのプレートの各ウェルに加える（最終基質濃度Ｋｍ値）。この反応速度を、蛍光プレートリーダーを用いて１０〜３０分間、励起波長３３０ｎｍで、４６０ｎｍの蛍光を読み取ることで観察する。各ウェルの結果を阻害パーセントで表し、式：
阻害＝
【０１６４】
【数１】
2018500329.tif 000011
【０１６５】
を用いて算出する。ここで、
【０１６６】
【数２】
2018500329.tif 000012
【０１６７】
は、試験化合物の非存在下でのプレートでのすべての速度の平均であり、
【０１６８】
【数３】
2018500329.tif 000013
【０１６９】
は、１０μＭのツール化合物での速度であり（ＭｅｔＡＰ２活性が１００％阻害される）、ｘは、試験化合物の存在下での速度（生データ）である。各試験化合物に対するＩＣ５０は、この阻害パーセントデータを標準４パラメータ方程式に適合させることによって得、ｐＩＣ５０、すなわち、−ｌｏｇ（ＩＣ５０）として示す。ここで、ＩＣ５０は、５０％阻害時のモル濃度である。
【０１７０】
ＭｅｔＡＰ２の細胞活性：ＮＭｅｔ−１４−３−３γのウェスタンブロッティング
【０１７１】
ＨＵＶＥＣ細胞（Ｌｏｎｚａ）を９６ウェルの組織培養マイクロプレートに播種し、試験化合物（１１点の範囲の連続希釈）またはＤＭＳＯ媒体の添加に先立って２４時間培養する。２４時間後、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む細胞抽出用緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）中で細胞を溶解することによって全細胞抽出物を調製する。不溶性物質を遠心分離で除去し、試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥ緩衝液で希釈及び沸騰させる。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ＰＶＤＦ膜に転写する。膜をブロックし、次に適切な一次抗体、ＮＭｅｔ−１４−３−３γ（Ｎｏｖｕｓ）及びβアクチン（Ｓｉｇｍａ）とともにインキュベートし、その後ＩＲＤｙｅ６８０または８００ＣＷ結合二次抗体（Ｌｉ−Ｃｏｒ）とともにインキュベートする。膜をＯｄｙｓｓｅｙ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）でスキャンし、Ｎ−Ｍｅｔ−１４−３−３γ及びβアクチンに対応するシグナルを、ＬｉＣｏｒソフトウェアを用いて定量する。化合物のＥＣ５０は、ＸＬｆｉｔ４マイクロソフトエクセルの曲線適合ソフトウェアを用い、未加工のＮ−Ｍｅｔ−１４−３−３γタンパク質のシグナルのβアクチンタンパク質のシグナルと比較した比を曲線に当てはめることで得、ｐＥＣ５０、すなわち−ｌｏｇ（ＥＣ５０）として示す。ここで、ＥＣ５０は、５０％の効果（最大）反応でのモル濃度である。
【０１７２】
体重減少
【０１７３】
１０〜１２週齢の雄Ｃ５７ｂｌ／６マウスを民間業者から入手し、高脂肪食（６０％ｋｃａｌの脂肪）で少なくとも１５週間飼育する。ＭｅｔＡＰ２阻害剤での処理は、平均体重がおよそ５０ｇに達したときに開始する。これらＭｅｔＡＰ２阻害剤は、０．５％メチルセルロース水溶液に処方し、強制経口投与する。対照動物は、ＭｅｔＡＰ２阻害剤を含まない等量の０．５％メチルセルロース水溶液を受ける。体重（ＢＷ）及び食物摂取量を毎日記録し、効力は、処理前の値に対するＢＷ減少のパーセントとして個々に計算する。研究設計に応じて、この処理を１２、１４、または２８日間継続する。一部の研究では、処理の終了時に間接熱量測定や身体組成を測定する。
【０１７４】
血糖降下活性
【０１７５】
６週齢の雄ＫＫＡｙマウスを民間業者から入手し、標準飼料で飼育する。ＭｅｔＡＰ２阻害剤での処理は、８日間の順化後に開始する。これらＭｅｔＡＰ２阻害剤は、０．５％メチルセルロース水溶液中に処方し、これを１日１回強制経口投与する。対照動物は、該化合物を含まない等量の０．５％メチルセルロース水溶液で処理する。４週間後、各マウスの尾静脈から採血する。糖化ヘモグロビンレベルは東ソーＨＬＣ−７２３Ｇ８自動グリコヘモグロビンアナライザーを用いて測定し、血漿グルコースレベルは日立モデル７１８０自動グルコースアナライザーを用いて測定する。該ＭｅｔＡＰ２阻害剤の血糖降下活性の評価については、片側ウィリアムズ検定を用いて対照及び化合物処理群間の統計的差異を分析する。
【実施例】
【０１７６】
以下の実施例は例示的及び非限定的であることを目的とし、本発明の具体的な実施形態を表す。
【０１７７】
以下の実施例における多くの化合物について、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（１重項）、ｄ（２重項）、ｔ（３重項）、ｑ（４重項）、ｍ（多重項）、及びｂｒ（ブロード）等の主要ピークの指定のための従来の略語を用いて、テトラメチルシランからの１００万分の１ダウンフィールドで得られる。一般的な溶媒には、以下の略語を用いる：ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＤ３ＣＮ（重水素化アセトニトリル）、及びＴＨＦ−ｄ８（重水素化テトラヒドロフラン）。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ−ＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ−ＭＳ）質量分析のいずれかを用いて記録した。
【０１７８】
指示がある場合、特定の調製及び実施例の生成物は、マス・トリガーＨＰＬＣ（ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィー、または分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって精製する。逆相クロマトグラフィーは、通常、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を０．０３５％及び０．０５％それぞれ含むＣＨ３ＣＮ及び水の移動相で溶出する酸性条件下（「酸性モード」）、または、ともに１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及び２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル移動相で溶出する塩基性条件下（「塩基性モード」）、カラム（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μＣ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ（商標）、３０×７５ｍｍ、５μ）で行われる。分取ＴＬＣは、通常、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートで行われる。クロマトグラフィーによる分離の後、溶媒を除去し、生成物を、遠心エバポレーター（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、ロータリーエバポレーター、真空フラスコ等で乾燥して得る。不活性（例えば、窒素）または反応性（例えば、Ｈ２）雰囲気での反応は、通常、約１気圧（１４．７ｐｓｉ）の圧力で行われる。
【０１７９】
調製１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール
【０１８０】
【化９】
2018500329.tif 000014
【０１８１】
１Ｌの三口丸底フラスコに１．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２６３ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）に続いてジシクロヘキシルアミン（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−１０−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）−１０−オキソデカ−２，４，６，８−テトラエノエート（７９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、この間に褐色固体沈殿が生じた。表題化合物が主要な生成物であることがＴＬＣで示された。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した。この添加中に黄色沈殿が生じ、この凝集固体が小粒子に分かれた。塩化ナトリウム（３５．６ｇ、６０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに１０分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で洗浄した。この有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。これら有機層を合わせ、その後水（９６ｍＬ）、０．４ＮのＨ２ＳＯ４（硫酸アンモニウム含有、１３ｇ／Ｌ）（２×２００ｍＬ）、及びブライン（１６０ｍＬ）で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。この残渣をアセトンで希釈し（２×４０ｍＬ）、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、粗生成物を淡橙色シロップとして得た。この残渣を続いてアセトン（４．０ｍＬ）及び３％ＮａＨＣＯ３水溶液（７２ｍＬ）で希釈し、その後氷浴にて冷却した。この混合物に前のバッチからの生成物を播種し、氷浴中２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを氷水（１００ｍＬ）で洗浄した。このケーキを４時間空気乾燥し、その後高真空下、室温で一夜乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２１．８ｇ、６２．５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２７Ｏ４に対する計算値， ２８３．１９；実測値２８３．３．
【０１８２】
調製２：ジフェニル（ビニル）ホスフィンオキシド
【０１８３】
【化１０】
2018500329.tif 000015
【０１８４】
マグネチックスターラーバーを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ内で、ジフェニルホスフィンオキシド（１９．２ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１Ｍ  ＴＨＦ）（８６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３９．７ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４．９９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中に混合し、黄色懸濁液を得た。この混合物を窒素でパージし、Ｎ２下、２４時間６０℃に加熱した。この混合物を次に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４０ｇカラム）によりヘプタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。これら純粋画分を合わせ、濃縮して表題化合物を淡黄色固体として得た（１０ｇ、５１％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１４ＯＰに対する計算値， ２２９．０８； 実測値２２９．１．
【０１８５】
調製３：ジ−ｐ−トリル（ビニル）ホスフィンオキシド
【０１８６】
【化１１】
2018500329.tif 000016
【０１８７】
マグネチックスターラーバーを備えた４０ｍＬのバイアル内で、ジ−ｐ−トリルホスフィンオキシド（９３０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１Ｍ  ＴＨＦ）（３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６８９ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４２４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に混合し、黄色懸濁液を得た。この混合物をＮ２でパージし、このバイアルを密閉し、１８時間６０℃に加熱した。この混合物を次に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇカラム）によりヘプタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。これら純粋画分を合わせ、濃縮して表題化合物を透明シロップとして得た（４００ｍｇ、４２．５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１８ＯＰに対する計算値， ２５７．１１，実測値２５７．１．
【０１８８】
調製４：ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ビニル）ホスフィンオキシド
【０１８９】
【化１２】
2018500329.tif 000017
【０１９０】
マグネチックスターラーバーを備えた４０ｍＬのバイアル内で、ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィンオキシド（９３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１Ｍ  ＴＨＦ）（２．５００ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１５０ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に混合し、黄色懸濁液を得た。この混合物をＮ２でパージし、このバイアルを密閉し、１８時間８０℃に加熱した。この混合物を次に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇカラム）によりヘプタン中５０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。これら純粋画分を合わせ、濃縮して表題化合物を褐色シロップとして得た（３２０ｍｇ、３５．１％）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６ＯＰに対する計算値， ３６５．０５，実測値３６５．１．
【０１９１】
実施例１：（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジフェニルホスフィンオキシド
【０１９２】
【化１３】
2018500329.tif 000018
【０１９３】
マグネチックスターラーバーを備えた８ｍＬのバイアル内で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール（２５０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、ジフェニル（ビニル）ホスフィンオキシド（２０２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（２４．８４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に混合し、黄褐色溶液を得た。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後濾過し、濃縮した。この濃縮混合物にＥｔ２Ｏを少量（約１．５ｍＬ）加え、これを褐色溶液になるまで旋回させた。この溶液に前のバッチからの生成物の結晶を播種した。約１分後、結晶が生じ始めた。このバイアルに蓋をし、室温で一夜静置した。その朝、残ったＥｔ２Ｏを別のバイアルにピペットで取り、結晶をＥｔ２Ｏですすいだ（２×）。別のバイアル内のＥｔ２Ｏが結晶形成を示すとこれを元のバイアルに戻し、いくらかの追加のＥｔ２Ｏとともに旋回させ、この透明黄色Ｅｔ２Ｏ溶液をピペットで取った。残った結晶をＮ２流下で乾燥した。次に、このバイアルに水（約８ｍＬ）を加え、この混合物を旋回させ、濾過した。この固体を水で複数回洗浄し、残ったＫＯＨを除去した。得られた結晶を少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。この結晶をバイアルに移し、真空下乾燥し、表題化合物を黄褐色固体として得た（３２０ｍｇ、７０．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６６ − ０．７４ （ｍ， １ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４１ − １．５５ （ｍ， １ Ｈ）， １．５９ − １．７０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．７７ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．１５ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ − ２．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４４ − ２．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６９ （ｄｄｔ， １ Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９３ （ｄｔｄ， Ｊ＝１５．３２， ８．３８， ８．３８， ６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３２ − ３．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４２ − ３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ − ４．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．２１ − ５．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ − ７．６０ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．７２ − ７．８６ （ｍ， ４ Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ４０Ｏ５Ｐに対する計算値， ５１１．２６；実測値５１１．４．
【０１９４】
実施例２：（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ジ−ｐ−トリルホスフィンオキシド
【０１９５】
【化１４】
2018500329.tif 000019
【０１９６】
マグネチックスターラーバーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコ内で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール（４４１ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、ジ−ｐ−トリル（ビニル）ホスフィンオキシド（４００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（２６．３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に混合し、無色の懸濁液を得た。この混合物を２時間攪拌した。この生成物を分取ＨＰＬＣにより、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中４５−８５％のＣＨ３ＣＮで溶出して精製した。これら純粋画分を合わせ、濃縮して表題化合物を粘着性の白色フォームとして得た（２２５ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６７ − ０．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４３ − １．５３ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７９ − １．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ − ２．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ − ２．４２ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．４２ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ − ２．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８５ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４６ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ − ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７９ − ３．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ − ４．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２２ − ５．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１ − ７．３６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５８ − ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５ − ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３２Ｈ４４Ｏ５Ｐに対する計算値， ５３９．２９；実測値５３９．４．
【０１９７】
実施例３：（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィンオキシド
【０１９８】
【化１５】
2018500329.tif 000020
【０１９９】
マグネチックスターラーバーを備えた２０ｍＬの丸底フラスコ内で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール（２４８ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ビニル）ホスフィンオキシド（３２０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（１４．７９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に混合し、無色の懸濁液を得た。この混合物を２時間攪拌した。この生成物を分取ＨＰＬＣにより、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中４５−８５％のＣＨ３ＣＮで溶出して精製した。これら純粋画分を合わせ、凍結乾燥して表題化合物を白色綿毛状固体として得た（１２７．６ｍｇ、２２．４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６４ （ｄ， Ｊ＝１３．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５２， ４．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４４ − １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７５ − １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２９ − ２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ − ２．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０６ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．１９ − ５．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄｔ， Ｊ＝５．５６， ２．７８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ７．９６ Ｈｚ， ２ Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３２Ｈ３８Ｆ６Ｏ５Ｐに対する計算値， ６４７．２４；実測値６４７．４．
【０２００】
実施例４：ジメチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート
【０２０１】
【化１６】
2018500329.tif 000021
【０２０２】
マグネチックスターラーバーを備えた２０ｍＬのバイアル内で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール（８３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ジメチルビニルホスホネート（５２３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（１１６１ｍｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に混合し、無色の懸濁液を得た。この混合物を室温で２０分間攪拌した。この生成物を未溶解のＫＯＨからデカントし、水（７０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）間で分配した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、この有機層を濃縮して黄色シロップを得た。この生成物を分取ＨＰＬＣにより、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中３５−７５％のＣＨ３ＣＮで溶出して精製した。この純粋画分を合わせ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を濃縮して黄色液体を得、これをＣＨ３ＣＮ／水（１：１）に溶解し、その後凍結乾燥して表題化合物をオフホワイトの吸湿性固体として得た（３８０ｍｇ、３０．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９２ − ０．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９９ − ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ − ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２６ − ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ＝４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３６ − ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２４， ２．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９９， １．６４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．７７ − ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２１ − ５．２６ （ｍ， １ Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３６Ｏ７Ｐに対する計算値， ４１９．２２；実測値４１９．３．
【０２０３】
実施例５：ジエチル（２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）オキシ）エチル）ホスホネート
【０２０４】
【化１７】
2018500329.tif 000022
【０２０５】
マグネチックスターラーバーを備えた１００ｍＬの乾燥丸底フラスコ内で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシラン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール（６．５５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に混合し、無色溶液を得た。ジエチルビニルホスホネート（４．２８ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３．９０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この生成物を次に未溶解のＫＯＨからデカントし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより、１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ水溶液中３５−７５％のＣＨ３ＣＮで溶出して精製した。この純粋画分を合わせ、元の体積の約半分になるまで濃縮し、その後Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機物質を水で洗浄し、濃縮して表題化合物を粘稠な透明油として得た（５ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９０ − １．０３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３２ （ｔｄ， Ｊ＝７．０７， １．２６ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．６２ − １．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９７ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ − ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１２， ２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４ − ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ − ４．１６ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．２０ − ５．２７ （ｍ， １ Ｈ）． ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ４０Ｏ７Ｐに対する計算値， ４４７．２５；実測値４４７．４．
【０２０６】
表１に、実施例に示したいくつかの化合物についてのＭｅｔＡＰ２阻害を記載する。表中、ｐＩＣ５０及びｐＥＣ５０値が大きいほど、高い効力を表す。表１に示す化合物は、本明細書の３５ページ［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６６５９４では３５ページにあり、本明細書では３６ページに該当］から始まる記載のＭｅｔＡＰ２酵素をコバルトまたはマンガンイオンで錯体化する酵素アッセイ（ｐＩＣ５０）、ならびに本明細書の３６ページ［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６６５９４では３６ページにあり、本明細書では３７ページに該当］から始まる記載の細胞アッセイ（ｐＥＣ５０）に従って試験した。
【０２０７】
【表１】
2018500329.tif 000023
【０２０８】
表２に、実施例に示したいくつかの化合物での処理後のマウスにおける体重減少（ＢＷＬ）を記載する。表２に示す化合物は、本明細書の３６ページ［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６６５９４では３６ページにあり、本明細書では３８ページに該当］から始まる記載のＢＷＬプロトコルに従って、表に示した投与量、投与計画（回数）、及び処理期間を用いて試験した。
【０２０９】
【表２】
2018500329.tif 000024
【０２１０】
表３に、実施例１に示した化合物で４週間処理した後のＫＫＡｙマウスにおける糖化ヘモグロビン（ＧＨｂ）及び血漿グルコース（ＰＧ）レベルを記載する。この試験は、本明細書の３７ページ［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６６５９４では３７ページにあり、本明細書では３８ページに該当］から始まる記載のプロトコルに従って、表に示した投与量を用いて行った。値は、各群の８匹の平均±標準偏差で示される。
【０２１１】
【表３】
2018500329.tif 000025
【０２１２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他を示さない限り、単一の対象を指す場合も複数の対象を指す場合もある。従って、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」を含む組成物への言及は、単一の化合物を含む場合も２つ以上の化合物を含む場合もある。上記の説明は、例示であることを目的とし、限定ではない。多くの実施形態は、上記の説明を読めば当業者には明らかになろう。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に準拠して決定されるべきであるとともに、かかる請求項が権利を与えられた対応特許の全範囲を含む。特許、特許出願、及び刊行物を含め、本開示に引用するすべての論文及び参考文献の開示は、参照することによって、それらの全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2018500329.tif 000034