(57)【要約】骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に適合するように構成された展性インプラントを提供し、展性インプラントは生分解性ポリマー、無機質粒子、およびオキシステロールを含み、インプラントは流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されている。作成方法および使用方法をさらに提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に適合するように構成された展性インプラントであって、展性インプラントがインプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含み、流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されたインプラント。
【請求項２】
インプラントが成形可能であり、自家移植、同種移植および／または異種移植骨粒子を含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
インプラントが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
さらに、流体で湿潤した際に膨張するように構成された膨張性相を含み、膨張性相がインプラントの約０．１ｗｔ％〜約５．０ｗｔ％の量である、請求項１に記載のインプラント。
【請求項５】
膨張性相がインプラントの約２．０ｗｔ％〜約４．０ｗｔ％の量であり、生分解性ポリマーがインプラントの約８．０ｗｔ％〜約１３ｗｔ％の量であり、無機質粒子がインプラントの約５０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量であり、オキシステロールがインプラントの約５．０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の量である、請求項４に記載のインプラント。
【請求項６】
膨張性相が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボマー、アルギン酸、エチルセルロース、ゼラチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キサンタンガム、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、マンニトール、ＰＥＧ、アルギン酸マグネシウム、グリセロール、またはその組合わせを含む、請求項４に記載のインプラント。
【請求項７】
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項８】
（ｉ）無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む；（ｉｉ）無機質粒子が約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒子サイズを含む；（ｉｉｉ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約７０：３０〜約９０：１０の比率で含む；あるいは（ｉｖ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項９】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１０】
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄、またはその組合わせを含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１１】
骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された展性の移植可能なマトリックスであって、マトリックスがマトリックスの約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されたマトリックス。
【請求項１２】
マトリックスがスポンジ、プラグ、ピン、ペグ、またはシリンダーの形状に成形可能であり、自家移植、同種移植および／または異種移植骨粒子を含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１３】
マトリックスが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１４】
さらに、流体で湿潤した際に膨張するように構成された膨張性相を含み、膨張性相がインプラントの約０．１ｗｔ％〜約５．０ｗｔ％の量である、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１５】
膨張性相が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボマー、アルギン酸、エチルセルロース、ゼラチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、マンニトール、ＰＥＧ、アルギン酸マグネシウム、グリセロール、またはその組合わせを含む、請求項１４に記載のマトリックス。
【請求項１６】
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１７】
（ｉ）無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む；（ｉｉ）無機質粒子が約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒子サイズを含む；（ｉｉｉ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約７０：３０〜約９０：１０の比率で含む；あるいは（ｉｖ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１８】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項１９】
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄吸引液、またはその組合わせを含む、請求項１１に記載のマトリックス。
【請求項２０】
骨欠損部位を処置するための方法であって、インプラントを湿潤させ、そのインプラントはインプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、インプラントが流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されている；インプラントを骨欠損部位に適合するように希望する形状に成形する；そしてインプラントを骨欠損部位に移植することを含む方法。
【請求項２１】
骨欠損部位またはその付近に適合するように構成されたインプラントであって、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、インプラントの約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量のオキシステロールを含むインプラント。
【請求項２２】
インプラントが成形可能であり、自家移植、同種移植および／または異種移植骨粒子を含む、請求項２１に記載のインプラント。
【請求項２３】
インプラントが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項２１に記載のインプラント。
【請求項２４】
さらに、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の量の無機質粒子を含む、請求項２１に記載のインプラント。
【請求項２５】
生分解性ポリマーがインプラントの約８．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量であり、オキシステロールがインプラントの約３５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量であり、無機質粒子がインプラントの約７．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量である、請求項２４に記載のインプラント。
【請求項２６】
（ｉ）生分解性ポリマーが架橋しており、オキシステロールをインプラントに約１ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの量で装填する；あるいは（ｉｉ）生分解性ポリマーが架橋しておらず、オキシステロールをインプラントに約１ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの量で装填している、請求項２１に記載のインプラント。
【請求項２７】
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項２１に記載のインプラント。
【請求項２８】
（ｉ）無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む；（ｉｉ）無機質粒子が約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒子サイズを含む；（ｉｉｉ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約７０：７５〜約９０：１０の比率で含む；あるいは（ｉｖ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む、請求項２４に記載のインプラント。
【請求項２９】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項２１に記載のインプラント。
【請求項３０】
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄、またはその組合わせを含む、請求項２３に記載のインプラント。
【請求項３１】
骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された移植可能なマトリックスであって、マトリックスがマトリックスの約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の量の架橋した生分解性ポリマー、およびマトリックスの約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量のオキシステロールを含み、オキシステロールが約１００ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの濃度を有するマトリックス。
【請求項３２】
マトリックスがスポンジ、プラグ、ピン、ペグ、またはシリンダーの形状に成形可能であり、自家移植、同種移植および／または異種移植骨粒子を含む、請求項３１に記載のマトリックス。
【請求項３３】
マトリックスが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項３１に記載のマトリックス。
【請求項３４】
さらに、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の量の無機質粒子を含む、請求項３１に記載のマトリックス。
【請求項３５】
架橋した生分解性ポリマーがマトリックスの約８．０ｗｔ％〜約１３ｗｔ％の量であり、オキシステロールがインプラントの約３５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量であり、無機質粒子がインプラントの約７．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量である、請求項３４に記載のマトリックス。
【請求項３６】
架橋した生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項３１に記載のマトリックス。
【請求項３７】
（ｉ）無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む；（ｉｉ）無機質粒子が約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒子サイズを含む；（ｉｉｉ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約７０：７５〜約９０：１０の比率で含む；あるいは（ｉｖ）無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む、請求項３４に記載のマトリックス。
【請求項３８】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項３１に記載のマトリックス。
【請求項３９】
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄吸引液、またはその組合わせを含む、請求項３３に記載のマトリックス。
【請求項４０】
インプラントを作成するための方法であって、インプラントの総重量を基準として約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量のオキシステロールを生分解性ポリマーに添加してインプラントを形成することを含み、生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量である方法。
【請求項４１】
骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された圧縮抵抗性インプラントであって、インプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー中の、約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子、および圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む圧縮抵抗性インプラント。
【請求項４２】
インプラントが、インビボで少なくとも約３０日の期間、いずれか１方向に２０％より多くは圧縮されない、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項４３】
（ｉ）多孔質セラミック粒子がインプラント全体に均一に分布している；（ｉｉ）オキシステロールが生分解性ポリマー全体に均一に分布している；および／または（ｉｉｉ）オキシステロールが多孔質セラミック粒子全体に均一に分布している、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項４４】
多孔質セラミック粒子がセラミック骨格を形成し、その骨格が直径１〜１０ｍｍの範囲の細孔および５０〜９８％の総多孔度を有する、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項４５】
インプラントが、自家移植、同種移植および／または異種移植骨粒子を含む、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項４６】
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項４７】
（ｉ）多孔質セラミック粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、非晶質ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む；（ｉｉ）多孔質セラミック粒子が約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒子サイズを含む；（ｉｉｉ）多孔質セラミック粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約７０：３０〜約９０：１０の比率で含む；あるいは（ｉｖ）多孔質セラミック粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項４８】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項４９】
インプラントが約２ＭＰａ〜約４０ＭＰａの圧縮強度を有する、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項５０】
インプラントが約１０ＭＰａ〜約３０ＭＰａの圧縮強度を有する、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項５１】
インプラントが約１５ＭＰａ〜約２５ＭＰａの圧縮強度を有する、請求項４１に記載のインプラント。
【請求項５２】
生分解性ポリマーがインプラントの約８．０ｗｔ％〜約１３ｗｔ％の量であり、多孔質セラミック粒子がインプラントの約５０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量であり、オキシステロールがインプラントの約５．０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の量である、請求項５０に記載のインプラント。
【請求項５３】
骨欠損部を処置するための方法であって、骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に圧縮抵抗性インプラントを移植し、圧縮抵抗性インプラントが骨欠損部を処置するためにインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー中の約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子、および骨欠損部を処置するように圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む方法。
【請求項５４】
インプラントが、インビボで少なくとも約３０日の期間、いずれか１方向に２０％より多くは圧縮されない、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
（ｉ）多孔質セラミック粒子がインプラント全体に均一に分布している；（ｉｉ）オキシステロールが生分解性ポリマー全体に均一に分布している；および／または（ｉｉｉ）オキシステロールが多孔質セラミック粒子全体に均一に分布している、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
多孔質セラミック粒子がセラミック骨格を形成し、その骨格が直径１〜１０ｍｍの範囲の細孔および５０〜９８％の総多孔度を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
多孔質セラミック粒子がインプラント全体に連続的に配置されたセラミック骨格を形成し、インプラントが約２ＭＰａ〜約４０ＭＰａの圧縮強度を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
圧縮抵抗性インプラントを作成するための方法であって、インプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子を約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマーに添加して混合物を形成し、そしてオキシステロールを混合物に添加して圧縮抵抗性インプラントを形成することを含む方法。
【請求項５９】
セラミックスラリーを多孔質鋳型に注入することにより多孔質セラミック粒子を添加して多孔質セラミック骨格を形成し、それを次いで生分解性ポリマーで被覆する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
多孔質セラミック粒子を生分解性ポリマーと組み合わせる前に焼結する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
骨増殖を促進するための徐放性組成物であって、オキシステロールの放出を制御するために生分解性ポリマーに封入されたオキシステロールを含む徐放性組成物。
【請求項６２】
オキシステロールが、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項６１に記載の徐放性組成物。
【請求項６３】
生分解性ポリマーがマイクロスフェアの形態である、請求項６１に記載の徐放性組成物。
【請求項６４】
オキシステロールが組成物の約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量である、請求項６１に記載の徐放性組成物。
【請求項６５】
マイクロスフェアがオキシステロールを約１〜約３０日の期間にわたって放出する、請求項６３に記載の徐放性組成物。
【請求項６６】
（ｉ）マイクロスフェアが約１から約７５０μｍまでのサイズである；（ｉｉ）マイクロスフェアが多孔質であり、約１μｍから約１００μｍまでのサイズを有する細孔を含む；および（ｉｉｉ）オキシステロールが１．０ｇ／日から約１５．０ｇ／日までの用量で投与される、請求項６３に記載の徐放性組成物。
【請求項６７】
生分解性ポリマーが、少なくとも１種類のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ｅ−カプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（エステルアミド）、またはその組合わせを含む、請求項６１に記載の徐放性組成物。
【請求項６８】
生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む、請求項６１に記載の徐放性組成物。
【請求項６９】
マイクロスフェアが生分解性マトリックス内に配置された、請求項６１に記載の徐放性組成物。
【請求項７０】
生分解性マトリックスが、ヒト由来コラーゲン、ヒトＩ型コラーゲン、ヒトＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＶ型コラーゲン、ヒトＶ型コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、またはその組合わせを含む少なくとも１種類のポリマーを含む、請求項６９に記載の徐放性組成物。
【請求項７１】
生分解性マトリックスがさらに、インプラントの約０．１ｗｔ％から約９５ｗｔ％までの量の無機質粒子を含む、請求項６９に記載の徐放性組成物。
【請求項７２】
徐放性オキシステロールの作成方法であって、非水性溶媒を混合してオキシステロールの懸濁液または溶液を形成し、オキシステロール懸濁液または溶液を生分解性ポリマーと混合してマイクロスフェアを形成することを含む方法。
【請求項７３】
（ｉ）オキシステロールは非水性の溶媒または懸濁剤中で混合する前は乾燥粉末状である；（ｉｉ）水を懸濁液または溶液に導入し、その際、水はオキシステロールを沈殿させてマイクロスフェアを生成する；および（ｉｖ）マイクロスフェアを生分解性マトリックス上に配置する；その際、オキシステロールはＯｘｙ１３３を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
溶媒が、ＤＭＳＯ、酢酸、アセトン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、Ｃａｐｒｙｏｌ−９０（商標）、および／またはジエチルエーテルを含む有機溶媒である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
（ｉ）オキシステロールがさらにＯｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む；および（ｉｉ）Ｏｘｙ１３３が結晶化している、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
オキシステロールがインプラントの約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
（ｉ）生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）である；（ｉｉ）マイクロスフェアがさらにリゾチームを含む；（ｉｉｉ）生分解性マトリックスがコラーゲンを含む；および（ｉｖ）インプラントがさらにインプラントの約０．１ｗｔ％から約９５ｗｔ％までの量の無機質粒子を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
骨欠損部位を処置するための方法であって、インプラントを骨欠損部位に移植し、インプラントはマイクロスフェアに封入されたオキシステロールを含む有効薬剤を含み、オキシステロールはインプラントの約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量であり、マイクロスフェアは生分解性マトリックス内に配置され、オキシステロールを徐々に放出して骨欠損部位を処置することを含む方法。
【請求項７９】
オキシステロールがＯｘｙ１３３を含み、Ｏｘｙ１３３が結晶化している、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
(ｉ）マイクロスフェアがポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む生分解性ポリマーを含む；（ｉｉ）マイクロスフェアがさらにリゾチームを含む；（ｉｉｉ）生分解性マトリックスがコラーゲンを含む；および（ｉｖ）マイクロスフェアがオキシステロールを約１〜約３０日の期間にわたって放出する、請求項７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願はPCT出願であり、審査中のU.S. Patent Application Serial Number 14/796,625, 2015年7月10日出願、審査中のU.S. Patent Application Serial Number 14/796,601, 2015年7月10日出願、審査中のU.S. Patent Application Serial Number 14/796,564, 2015年7月10日出願、審査中のU.S. Patent Application Serial Number 14/741,673, 2015年6月17日出願に基づく優先権を主張する。これらの出願の全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  生物製剤は、骨折治癒および脊椎障害の外科的管理を含めた医療用途において骨増殖を促進するために一般的に用いられている。脊椎固定術(spine fusion)は、腰椎および頚椎を冒す椎間板変性症および関節炎に対処するために、脊柱変形により引き起こされた変形を補正するために、また脊椎すべり症による不安定性を修復するために、しばしば整形外科医および神経外科医によって同様に行なわれる。さらに、脊椎固定術の手法は、圧迫された脊髄神経により引き起こされる手または足の痛みを処置するために適用できる。歴史的に、患者の腸骨稜から採取される自家骨の移植が椎骨レベル間の融合を増強するために用いられている。
【０００３】
[0003]  骨形成性であって脊椎固定を促進するために一般的に用いられているタンパク質の１つは、組換えヒト骨形態形成タンパク質−２(recombinant human bone morphogenetic protein-2)（ｒｈＢＭＰ−２）である。小分子も骨増殖を誘導するために用いられている。オキシステロール(oxysterol)類は、循環中、ならびにヒトおよび動物の組織中に存在するコレステロールの酸素化誘導体の大きなファミリーを形成する。オキシステロール類はアテローム硬化病変部に存在し、種々の生理学的プロセス、たとえば細胞分化、炎症、アポトーシス、およびステロイド産生において役割を果たすことが見出された。ある天然オキシステロール類は強い骨形成特性をもち、骨を増殖させるのに使用できる。最も強力な骨形成性の天然オキシステロールである２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールは、骨芽細胞および脂肪細胞に分化できる多能性間葉細胞に適用した際に骨形成性でありかつ抗脂質形成性である。
【０００４】
[0004]  そのようなオキシステロールの１つは、Ｏｘｙ１３３、すなわち（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールであり、それは下記の構造を示す。
【０００５】
【化１】
2018517527.tif 000003
【０００６】
[0005]  骨欠損部を処置するために多様な材料が示唆されている。伝統的な骨移植のほかに、幾つかのマトリックス材料を含めて多数の合成代替骨移植材が使用または探索されている。
【０００７】
[0006]  骨増殖を効率的に行なわせるために、インプラント材料は実質的な足場形成材料、たとえば生体適合性セラミックスまたは他の無機質の足場の存在を利用する。そのような無機質材料は一般に硬いおよび／または脆い物質である。実質レベルの無機質粒子をマトリックス材料に取り込ませるのは、特に無機質粒子が顆粒または他の比較的大きな粒子である場合、困難な可能性がある；硬い無機質の大きな粒子はマトリックスマスを崩壊させる傾向があり、したがってそれは容易に破壊または侵食除去され、移植前の取扱いおよび移植後の持続性のために望まれる凝集性(cohesiveness)を失うからである。足場形成粒子が移動または分離するため、これは希望するインプラント体積の内部全体にまで効率的な骨増殖を達成するのに問題を提起する可能性がある。さらに、インプラント材料は骨欠損部の処置のための生物製剤の効率的な徐放を提供できない。
【０００８】
[0007]  したがって、高レベルの無機質粒子を含有するだけでなく、希望する展性(malleability)と凝集性の組合わせも維持する、改良されたインプラントおよび／または圧縮抵抗性インプラントに対するニーズがある。さらに、骨形成剤、たとえばオキシステロールを取り込ませた展性インプラントおよび／または圧縮抵抗性インプラントの提供に対するニーズがある。骨、同種移植片、自家移植片、合成材料および／またはＰＥＥＫを含む他の医療用インプラント、たとえばスクリュー、ロッド、プレート、および身体間デバイスに結合する接着性をもつインプラントまたは圧縮抵抗性インプラントに対するニーズもある。骨形成剤、たとえばポリマーマイクロスフェアに封入されたオキシステロールの効率的な徐放を提供する改良されたインプラントに対するニーズもある。
【発明の概要】
【０００９】
[0008]  展性インプラント、高いオキシステロール装填量をもつインプラント、圧縮抵抗性インプラント、徐放性インプラント、ならびにそれらのインプラントを作成および使用する方法を提供する。それらのインプラントは骨欠損部内に容易に適合するように付形できる。ある態様において、インプラントはそれらに取り込まれた無機質粒子を含み、かつ希望する組合わせの展性と凝集性または圧縮強度と凝集性を保持する。さらに、骨形成剤、たとえばオキシステロールが取り込まれたインプラントを提供する。一側面において、本出願は、生分解性ポリマー、無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤の組合わせを含有する、展性かつ凝集性インプラントまたは圧縮抵抗性かつ凝集性インプラントを構成する移植可能な骨形成性医療材料を目的とする。他の側面において、本出願は、骨、同種移植片、自家移植片、合成材料および／またはＰＥＥＫを含む他の医療用インプラント、たとえばスクリュー、ロッド、プレート、および身体間デバイスに結合する接着性をもつ、展性インプラントまたは圧縮抵抗性かつ凝集性インプラントを目的とする。
【００１０】
[0009]  ある態様において、展性インプラント、圧縮抵抗性かつ凝集性インプラント、または徐放性インプラントは、高い無機質含量または同種移植片含量をもつことができる堅牢なインプラントであってなおかつ結合性かつ凝集性である。
【００１１】
[0010]  ある態様において、下記の構造を含む有効薬剤：
【００１２】
【化２】
2018517527.tif 000004
【００１３】
またはその医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を含む展性インプラント、圧縮抵抗性かつ凝集性インプラント、または徐放性インプラントを提供する；式中のＲｌは少なくとも１個の炭素原子をもつ脂肪族または環状の置換基を含む。ある態様において、有効薬剤はＯｘｙ１３３を含むステロールである。
【００１４】
[0011]  ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された展性インプラントを提供し、その展性インプラントはインプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、インプラントは流体で湿潤した際に成形可能かつ形状保持性(shape-retaining)になるように構成される。
【００１５】
[0012]  ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された展性の移植可能なマトリックスを提供し、そのマトリックスはマトリックスの約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、マトリックスの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、マトリックスは流体で湿潤した際に成形可能かつ形状保持性になるように構成されている。
【００１６】
[0013]  ある態様において、骨欠損部位を処置するための方法を提供し、その方法は下記を含む：インプラントを湿潤させ、そのインプラントはインプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、インプラントは流体で湿潤した際に成形可能かつ形状保持性になるように構成されている；インプラントを骨欠損部位に適合するように希望する形状に成形する；そしてインプラントを骨欠損部位に移植する。
【００１７】
[0014]  ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成されたインプラントを提供し、そのインプラントはインプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、およびインプラントの約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量のオキシステロールを含む。
【００１８】
[0015]  ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された移植可能なマトリックスを提供し、そのマトリックスはマトリックスの約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の量の架橋した生分解性ポリマー、およびマトリックスの約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量のオキシステロールを含み、オキシステロールは約１００ｍｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの濃度をもつ。
【００１９】
[0016]  ある態様において、インプラントを作成するための方法を提供し、その方法はインプラントの総重量を基準として約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量のオキシステロールを生分解性ポリマーに添加してインプラントを形成することを含み、生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量である。
【００２０】
[0017]  ある態様において、骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された圧縮抵抗性インプラントを提供し、その圧縮抵抗性インプラントは、インプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー中の、インプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子、および圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
【００２１】
[0018]  ある態様において、骨欠損部を処置するための方法を提供し、その方法は骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に圧縮抵抗性インプラントを移植することを含み、圧縮抵抗性インプラントは骨欠損部を処置するためにインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー中の、インプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子、および骨欠損部を処置するように圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
【００２２】
[0019]  ある態様において、圧縮抵抗性インプラントを作成するための方法を提供し、その方法は下記を含む：（ｉ）インプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子を、インプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマーに添加して混合物を形成し、その混合物にオキシステロールを添加して圧縮抵抗性インプラントを形成する；（ｉｉ）オキシステロールを多孔質セラミック粒子に添加して混合物を形成し、多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量であり、そしてインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマーを添加して圧縮抵抗性インプラントを形成する；あるいは（ｉｉｉ）オキシステロールを生分解性ポリマーに添加して混合物を形成し、生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量であり、そしてその混合物に多孔質セラミック粒子を添加してインプラントを形成し、多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量である。
【００２３】
[0020]  一態様において、本出願は骨増殖を促進するための徐放性組成物に関するものであり、その徐放性組成物はオキシステロールの徐放性を制御するために生分解性ポリマーに封入されたオキシステロールを含む。オキシステロールは、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む。
【００２４】
[0021]  他の態様において、本出願は徐放性インプラントを作成するための方法に関するものであり、その方法は非水性溶媒を混合してオキシステロールの懸濁液または溶液を形成し、そのオキシステロール懸濁液または溶液を生分解性ポリマーと混合してマイクロスフェアを形成することを含む。ある態様において、オキシステロールはＯｘｙ１３３を含む。
【００２５】
[0022]  種々の態様のさらに他の特徴および利点は一部は以下の記載中に述べられ、一部はその記載から明らかになり、あるいは種々の態様の実施によって学ぶことができる。種々の態様の目的および他の利点は、特にその記載および特許請求の範囲に指摘する要素および組合わせによって実現および達成されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
[0023]  一部において、前記態様の他の側面、特徴、有益性および利点は以下の記載、特許請求の範囲および添付の図面に関連して明らかになるであろう。
【図１】[0024]  図１は、流体により湿潤しているが、まだ混合されていない、展性インプラントの粉末成分を示す。その凝集性マスは、生分解性ポリマー、たとえばコラーゲン、無機質粒子、たとえばセラミック、および有効薬剤、たとえばオキシステロールを含有する。
【図２】[0025]  図２は、流体により湿潤した後の展性インプラントを示す。その展性インプラントは、生分解性ポリマー、たとえばコラーゲン、無機質粒子、たとえばセラミック、および有効薬剤、たとえばオキシステロールを含有する。その展性インプラントは骨欠損部に適合する形状に成形できる。図２に示すように、展性インプラントは血液または骨髄吸引液で湿潤しており、円筒形に成形されている。
【図３】[0026]  図３は、流体により湿潤した後の展性インプラントを示す。その展性インプラントは、生分解性ポリマー、たとえばコラーゲン、無機質粒子、たとえばセラミック、および有効薬剤、たとえばオキシステロールを含有する。その展性インプラントは骨欠損部に適合する形状に成形できる。図３に示すように、展性インプラントは血液または骨髄吸引液で湿潤しており、球形に成形されている。
【図４】[0027]  図４は、流体により湿潤した後の展性インプラントを示す。その展性インプラントは、生分解性ポリマー、たとえばコラーゲン、無機質粒子、たとえばセラミック、および有効薬剤、たとえばオキシステロールを含有する。その展性インプラントは骨欠損部に適合する形状に成形できる。図４に示すように、展性インプラントは水または塩類溶液で湿潤しており、円筒形に成形されている。
【図５】[0028]  図５は、流体により湿潤した後の展性インプラントを示す。その展性インプラントは、生分解性ポリマー、たとえばコラーゲン、無機質粒子、たとえばセラミック、および有効薬剤、たとえばオキシステロールを含有する。その展性インプラントは骨欠損部に適合する形状に成形できる。図５に示すように、展性インプラントは水または塩類溶液で湿潤しており、球形に成形されている。
【図６】[0029]  図６は、本明細書に定義する展性インプラントに従って２０ｍｇのＯｘｙ１３３を含む展性インプラントの配合物をインプラントの各側に使用したものを示す。図６に示すように、ラット２レベル脊椎モデル(two-level spine model)においてインプラントを脊椎後外側腔(posterolateral space)に移植することにより脊椎固定が得られた。移植後４および８週目に被験ラットに骨増殖がみられ、８週目の脊椎分節の手触診により固定が確認された。
【図７】[0030]  図７は、本明細書に定義する展性インプラントに従って１２５ｍｇのＯｘｙ１３３を含む展性インプラントの配合物をインプラントの各側に使用したものを示す。図７に示すように、ラット２レベル脊椎モデルにおいてインプラントを脊椎後外側腔に移植することにより脊椎固定が得られた。移植後４および８週目に被験ラットに骨増殖がみられ、８週目の脊椎分節の手触診により固定が確認された。  [0031]  図は一定の比率で拡大縮小されたものではない可能性があることを理解すべきである。さらに、図中の対象物間の関係は一定の比率で拡大縮小されたものではない可能性があり、実際にはサイズに関して逆の関係をもつ可能性がある。図は、示した各対象物の構造を理解および明瞭にすることを意図しており、よって構造体の特定の特徴を説明するために、ある特徴が誇張されている可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
[0032]  本明細書および特許請求の範囲の目的について、別に指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いる成分の量、物質のパーセントまたは割合、反応条件を表わすすべての数字、ならびに他の数値は、すべての場合、用語“約”で修飾されていると解釈すべきである。したがって、そうではないと指示しない限り、以下の本明細書および付随する特許請求の範囲で述べる数字パラメーターは、本出願によって得ようとする目的特性に応じて変動する可能性がある概数である。いずれにしろ、特許請求の範囲に対する均等物の主義の適用を限定するためではなく、それぞれの数字パラメーターは、少なくともレポートされた有意数字を考慮して、かつ通常の四捨五入法を適用することにより解釈されるべきである。
【００２８】
[0033]  本出願の広義の範囲を述べる数字範囲および他のパラメーターは概数であるにもかかわらず、具体例中に述べる数値は可能な限り厳密にレポートされている。ただし、数字は本来、それらのそれぞれの試験測定値にみられる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含む。さらに、本明細書に開示するすべての範囲はそれに含まれるありとあらゆる部分範囲をそれに包含すると解釈すべきである。たとえば、“１〜１０”の範囲は、最小値１と最大値１０の間の（かつそれらを含む）ありとあらゆる部分範囲、すなわち１以上の最小値および１０以下の最大値をもつあらゆる部分範囲、たとえば５．５〜１０を含む。
【００２９】
定義
[0034]  本明細書および付随する特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、明白かつ明解に１つの指示物に限定しない限り、複数表記を含むことを明記する。よって、たとえば、“インプラント”という表現は１、２、３またはそれ以上のインプラントを含む。
【００３０】
[0035]  本明細書中で用いる用語“生物活性薬剤”は、一般に、患者の生理的状態を変化させるいずれかの物質を表わすものとする。用語“生物活性薬剤”は、本明細書中で用語“療法薬”、“療法有効量”、“有効医薬成分(active pharmaceutical ingredient)”、“ＡＰＩ”、または“薬物”と互換性をもって使用できる。
【００３１】
[0036]  用語“生分解性(biodegradable)”は、ヒトの体内で酵素の作用により、加水分解作用により、および／または類似する他の機序により、経時的に分解する化合物または成分を含む。種々の態様において、“生分解性”には、細胞（たとえば、骨細胞）が成分に浸潤して欠損部を修復するのに伴ってその成分が体内で破断または分解して無毒性成分になる可能性が含まれる。“生体侵食性(bioerodible)”とは、少なくとも一部は、周囲組織中にある物質、体液との接触のため、あるいは細胞の作用により、化合物または成分が経時的に侵食または分解されることを意味する。“"生体吸収性(bioabsorbable)”とは、化合物または成分がヒトの体内で破断して、たとえば細胞または組織により吸収されることを意味する。“生体適合性(biocompatible)”とは、化合物または成分が標的組織部位において実質的な組織刺激もしくは壊死を引き起こさないこと、および／または発癌性ではないことを意味する。
【００３２】
[0037]  本明細書中で用いる用語“アルキル”は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和または不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを表わす。代表的なアルキル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メチル；エチル類、たとえばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、たとえばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−ｌ−エン−１−イル、プロパ−ｌ−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−ｌ−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−ｌ−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル類、たとえばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−ｌ−エン−１−イル、ブタ−ｌ−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−ｌ−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−ｌ−エン−１−イル、シクロブタ−ｌ−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−ｌ−イン−１−イル、ブタ−ｌ−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；その他。特定の飽和レベルを表わしたい場合、後記に定義するように、命名法“アルケニル”および／または“アルキニル”を用いる。ある態様において、アルキル基は（Ｃｌ−Ｃ４０）アルキルである。ある態様において、アルキル基は（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルである。
【００３３】
[0038]  本明細書中で用いる用語“アルカニル”は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを表わす。代表的なアルカニル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メタニル；エテニル；プロパニル類、たとえばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブチアニル類、たとえばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル），シクロブタン−１−イルなど；その他。ある態様において、アルカニル基は（Ｃｌ−Ｃ４０）アルカニルである。ある態様において、アルカニル基は（Ｃｌ−Ｃ６）アルカニルである。
【００３４】
[0039]  本明細書中で用いる用語“アルケニル”は、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを表わす。このラジカルは、二重結合（単数または複数）についてｃｉｓまたはｔｒａｎｓコンホメーションのいずれであってもよい。代表的なアルケニル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：エテニル；プロペニル類、たとえばプロパ−ｌ−エン−１−イル、プロパ−ｌ−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−ｌ−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、たとえばブタ−ｌ−エン−１−イル、ブタ−ｌ−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−ｌ−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−ｌ−エン−１−イル、シクロブタ−ｌ−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど；その他。ある態様において、アルケニル基は（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
【００３５】
[0040]  本明細書中で用いる用語“アルキニル”は、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを表わす。代表的なアルキニル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：エチニル；プロピニル類、たとえばプロパ−ｌ−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル類、たとえばブタ−ｌ−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；その他。ある態様において、アルキニル基は（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００３６】
[0041]  本明細書中で用いる用語“アルキルジイル”は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの異なる炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより、あるいは親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、飽和または不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状の二価炭化水素ラジカルを表わす。２つの一価ラジカル中心またはそれぞれの原子価の二価ラジカル中心は、同一または異なる原子と結合を形成できる。代表的なアルキルジイルには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メタンジイル；エチルジイル類、たとえばエタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル類、たとえばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１、１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−ｌ−エン−１，１−ジイル、プロパ−ｌ−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−ｌ−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−ｌ−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−ｌ−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル類、たとえばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−ｌ−エン−１，１−ジイル、ブタ−ｌ−エン−１，２−ジイル、ブタ−ｌ−エン−１，３−ジイル、ブタ−ｌ−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−ｌ，３−ジイル、シクロブタ−ｌ−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−ｌ−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−ｌ，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−ｌ，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−ｌ−イン−１，３−ジイル、ブタ−ｌ−イン−１，４−ジイル、ブタ−ｌ，３−ジイン−１，４−ジイルなど；その他。特定の飽和レベルを表わしたい場合、命名法アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルを用いる。ある態様において、アルキルジイル基は（Ｃｌ−Ｃ４０）アルキルジイルである。ある態様において、アルキルジイル基は（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルジイルである。同様に考慮されるのは、ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジイルラジカル、たとえばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）などである（下記に定義するアルキレノ類とも呼ばれる）。
【００３７】
[0042]  本明細書中で用いる用語“アルキレノ”は、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの末端炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、２つの末端一価ラジカル中心をもつ直鎖アルキルジイルラジカルを表わす。代表的なアルキレノ基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：メタノ；エチレノ類、たとえばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ類、たとえばプロパノ、プロパ［ｌ］エノ、プロパ［ｌ，２］ジエノ、プロパ［ｌ］イノなど；ブチレノ類、たとえばブタノ、ブタ［ｌ］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［ｌ，３］ジエノ、ブタ［ｌ］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［ｌ，３］ジイノなど；その他。特定の飽和レベルを表わしたい場合、命名法アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノを用いる。ある態様において、アルキレノ基は（Ｃｌ−Ｃ４０）アルキレノである。ある態様において、アルキレノ基は（Ｃ  ｌ−Ｃ６）アルキレノである。
【００３８】
[0043]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルケニル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルキルジイル”および“ヘテロアルキレノ”は、それぞれ、１個以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられたアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノラジカルを表わす。これらのラジカルに含むことができる代表的なヘテロ原子基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ’、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−など；これらにおいてＲ’はそれぞれ独立して、本明細書に定義するアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアリールである。
【００３９】
[0044]  本明細書中で用いる用語“アリール”は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを表わす。代表的なアリール基には下記のものから誘導されるラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン(chrysene)、コロネン(coronene)、フルオランテン(fluoranthene)、フルオレン(fluorene)、ヘキサセン(hexacene)、ヘキサフェン(hexaphene)、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン(octacene)、オクタフェン(octaphene)、オクタレン(octalene)、オバレン(ovalene)、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン(pentacene)、ペンタレン(pentalene)、ペンタフェン(pentaphene)、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン(picene)、プレイアデン(pleiadene)、ピレン、ピラントレン、ルビセン(rubicene)、トリフェニレン、トリナフタレンなど。ある態様において、アリール基は（Ｃ５−Ｃ１４）アリールまたは（Ｃ５−Ｃ１０）アリールである。ある好ましいアリールはフェニルおよびナフチルである。
【００４０】
[0045]  本明細書中で用いる用語“アリールジイル”は、親芳香族環系の２つの異なる炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより、あるいは親芳香族環系の単一炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、二価芳香族炭化水素ラジカルを表わす。２つの一価ラジカル中心またはそれぞれの原子価の二価中心は、同一または異なる原子（単数または複数）と結合を形成できる。代表的なアリールジイル基には下記のものから誘導される二価ラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオリン(fluorine)、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキシレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど。ある態様において、アリールジイル基は（Ｃ５−Ｃ１４）アリールジイルまたは（Ｃ５−Ｃ１０）アリールジイルである。たとえば、ある好ましいアリールジイル基は、ベンゼンおよびナフタレンから誘導される二価ラジカル、特にフェナ−１，４−ジイル、ナフタ−２，６−ジイルおよびナフタ−２，７−ジイルである。
【００４１】
[0046]  本明細書中で用いる用語“アリーデノ”は、親芳香族環系の２つの隣接炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、２つの隣接一価ラジカル中心をもつ二価架橋ラジカルを表わす。アリーレノ(aryleno)架橋ラジカル、たとえばベンゼノが親芳香族環系、たとえばベンゼンに結合すると、縮合芳香族環系、たとえばナフタレンが得られる。架橋は、それと得られる縮合環系との結合と調和する最大数の非累積(non-cumulative)二重結合をもつと仮定される。炭素原子の重複計数を避けるために、アリーレノ置換基が別個の(alternative)置換基を含む構造上の２つの隣接置換基を合わせて形成される場合は、アリーレノ架橋の炭素原子がその構造の架橋炭素原子の代わりになる。一例として、下記の構造について考える：
【００４２】
【化３】
2018517527.tif 000005
【００４３】
[0047]  式中のＲ１は、単独の場合は水素であり、Ｒ２と一緒になった場合は（Ｃ５−Ｃ１４）アリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であり、Ｒ１と一緒になった場合は（Ｃ５−Ｃ１４）アリーレノである。
【００４４】
[0048]  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１がＲ２と一緒になってＣ６アリーレノ（ベンゼノ）である場合、得られる化合物はナフタレンである。Ｒ１がＲ２と一緒になってＣ１０アリーレノ（ナフタレノ）である場合、得られる化合物はアントラセンまたはフェナントレンである。代表的なアリーレノ基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アセアントリレノ、アセナフチレノ、アセフェナントリレノ、アントラセノ、アズレノ、ベンゼノ（ベンゾ）、クリセノ、コロネノ、フルオランテノ、フルオレノ、ヘキサセノ、ヘキサフェノ、ヘキシレノ、ａｓ−インダセノ、ｓ−インダセノ、インデノ、ナフタレン（ナフタ）、オクタセノ、オクタフェノ、オクタレノ、オバレノ、ペンタ−２，４−ジエノ、ペンタセノ、ペンタレノ、ペンタフェノ、ペリレノ、フェナレノ、フェナントレノ、ピセノ(piceno)、プライアデノ(pleiadeno)、ピレノ、ピラントレノ、ルビセノ、トリフェニレノ、トリナフタレノなど。特定の結合性を表わしたい場合、関与する架橋炭素原子（アリーレノ架橋の）を角かっこ内に表記する；たとえば、［ｌ，２］ベンゼノ（［ｌ，２］ベンゾ）、［ｌ，２］ナフタレノ、［２，３］ナフタレノなど。よって、上記の例において、Ｒ１がＲ２と一緒に［２，３］ナフタレノである場合、得られる化合物はアントラセンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって［ｌ，２］ナフタレノである場合、得られる化合物はフェナントレンである。一態様において、アリーレノ基は（Ｃ５−Ｃ１４）または（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００４５】
[0049]  本明細書中で用いる用語“アリールアリール”は、２以上の同一または非同一の親芳香族環系が単結合によって互いに直接連結した環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価炭化水素ラジカルを表わす；その際、そのような直接的な環ジャンクションの数は関与する親芳香族環系の数より１少ない。代表的なアリールアリール基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなど。アリールアリール基を構成する炭素原子の数を特定した場合、その数はそれぞれの親芳香族環を構成する炭素原子の数を表わす。たとえば、（Ｃｌ−Ｃ１４）アリールアリールは、それぞれの親芳香族環が５から１４個までの炭素を含むアリールアリール基、たとえばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。ある例において、アリールアリール基のそれぞれの親芳香族環系は、独立して（Ｃ５−Ｃ１４）芳香族または（Ｃ１−Ｃ１０）芳香族である。ある好ましいものは、すべての親芳香族環系が同一であるアリールアリール基、たとえばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。
【００４６】
[0050]  本明細書中で用いる用語“ビアリール”は、２つの同一の親芳香族系が単結合によって互いに直接連結したアリールアリールラジカルを表わす。代表的なビアリール基にはビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない。ある例において、芳香族環系は（Ｃ５−Ｃ１４）芳香族環または（Ｃ５−Ｃ１０）芳香族環である。好ましいビアリール基の１つはビフェニルである。
【００４７】
[0051]  本明細書中で用いる用語“アリールアルキル”は、炭素原子（一般に末端またはｓｐａ炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがアリールラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジカルを表わす。代表的なアリールアルキル基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなど。特定のアルキル部分を表わしたい場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルを用いる。ある態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ４０）アリールアルキルであり、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃｌ−Ｃ２６）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１４）である。ある好ましい態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１３）であり、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃｌ−Ｃ３）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００４８】
[0052]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール”は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを表わす。代表的なヘテロアリール基には下記のものから誘導されるラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アクリジン、アルシンドール(arsindole)、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン(perimidine)、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。ある態様において、ヘテロアリール基は５〜１４員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。ある好ましいヘテロアリールラジカルは、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系、たとえばイミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されるものである。
【００４９】
[0053]  用語“ヘテロアリールジイル”は、親ヘテロ芳香族環系の２つの異なる原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより、あるいは親ヘテロ芳香族環系の単一原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、二価ヘテロ芳香族ラジカルを表わす。２つの一価ラジカル中心またはそれぞれの原子価の単一の二価中心は、同一または異なる原子（単数または複数）と結合を形成できる。代表的なヘテロアリールジイル基には下記のものから誘導される二価ラジカルが含まれるが、それらに限定されない：アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。ある態様において、ヘテロアリールジイル基は５〜１４員ヘテロアリールジイルまたは５〜１０員ヘテロアリールジイルである。ある好ましいヘテロアリールジイル基は、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系、たとえばイミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導される二価ラジカルである。
【００５０】
[0054]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリーレノ”は、親ヘテロ芳香族環系の２つの隣接原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される２つの隣接する一価ラジカル中心をもつ二価架橋ラジカルを表わす。ヘテロアリーレノ架橋ラジカル、たとえばピリジノを親芳香族環系、たとえばベンゼンに結合させると、縮合ヘテロ芳香族環系、たとえばキノリンが得られる。架橋は、それと得られる縮合環系との結合と調和する最大数の非累積二重結合をもつと仮定される。環原子の重複計数を避けるために、ヘテロアリーレノ置換基が別個の置換基を含む構造上の２つの隣接置換基を合わせて形成される場合は、ヘテロアリーレノ架橋の環原子がその構造の架橋環原子の代わりになる。一例として、下記の構造について考える：
【００５１】
【化４】
2018517527.tif 000006
【００５２】
式中のＲ１は、単独の場合は水素であり、Ｒ２と一緒になった場合は５〜１４員ヘテロアリーレノであり；Ｒ２は、単独の場合は水素であり、Ｒ１と一緒になった場合は５〜１４員ヘテロアリーレノである。
【００５３】
[0055]  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である場合、得られる化合物はベンゼンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって６員ヘテロアリーレノ（ピリジノ）である場合、得られる化合物はイソキノリン、キノリンまたはキノリジンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって１０員ヘテロアリーレノ（たとえば、イソキノリン）である場合、得られる化合物は、たとえばアクリジンまたはフェナントリジンである。代表的なヘテロアリーレノ基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アクリジノ、カルバゾロ、β−カルボリノ、クロメノ、シンノリノ、フラン、イミダゾロ、インダゾレノ、インドレノ、インドリジノ、イソベンゾフラノ、イソクロメノ、イソインドレノ、イソキノリノ、イソチアゾレノ、イソオキサゾレノ、ナフチリジノ、オキサジアゾレノ、オキサゾレノ、ピリミジノ、フェナントリジノ、フェナントロリノ、フェナジノ、フタラジノ、プテリジノ、プリノ、ピラノ、ピラジノ、ピラゾレノ、ピリダジノ、ピリジノ、ピリミジノ、ピロレノ、ピロリジノ、キナゾリノ、キノリノ、キノリジノ、キノキサリノ、テトラゾレノ、チアジアゾレノ、チアゾレノ、チオフェノ、トリアゾレノ、キサンテノなど。特定の結合性を表わしたい場合、関与する架橋原子（ヘテロアリーレノ架橋の）を角かっこ内に表記する；たとえば、［ｌ，２］ピリジノ、［２，３］ピリジノ、［３，４］ピリジノなど。よって、前記の例において、Ｒ１がＲ２と一緒になって［ｌ，２］ピリジノである場合、得られる化合物はキノリジンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって［２，３］ピリジノである場合、得られる化合物はキノリンである。Ｒ１がＲ２と一緒になって［３，４］ピリジノである場合、得られる化合物はイソキノリンである。好ましい態様において、ヘテロアリーレノ基は５〜１４員ヘテロアリーレノまたは５〜１０員ヘテロアリーレノである。ある好ましいヘテロアリーレノラジカルは、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系から誘導されるもの、たとえばイミダゾロ、インドロ、インダゾロ、イソインドロ、ナフチリジノ、プテリジノ、イソキノリノ、フタラジノ、プリノ、ピラゾロ、ピラジノ、ピリダジノ、pyndmo、ピロロ、キナゾリノ、キノリノなどである。
【００５４】
[0056]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−ヘテロアリール”は、２以上の同一または非同一の親ヘテロ芳香族環系が単結合によって互いに直接連結した環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを表わす；その際、そのような直接的な環ジャンクションの数は関与する親芳香族環系の数より１少ない。代表的なヘテロアリール−ヘテロアリール基にはビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。環原子の数を特定した場合、その数はそれぞれの親ヘテロ芳香族環系を構成する原子の数を表わす。たとえば、５〜１４員ヘテロアリール−ヘテロアリールはそれぞれの親ヘテロ芳香族環系が５個から１４個までの原子を含むヘテロアリール−ヘテロアリール基、たとえばビピリジル、トリピリジルなどである。ある態様において、それぞれの親ヘテロ芳香族環系は独立して５〜１４員ヘテロ芳香族、より好ましくは５〜１０員ヘテロ芳香族である。同様に好ましいものは、すべての親ヘテロ芳香族環系が同一であるヘテロアリール−ヘテロアリール基である。ある好ましいヘテロアリール−ヘテロアリールラジカルは、それぞれのヘテロアリール基が、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系、たとえばイミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されるものである。
【００５５】
[0057]  本明細書中で用いる用語“ビヘテロアリール”は、単結合により互いに直接結合した２つの同一の親ヘテロ芳香族環系をもつヘテロアリール-ヘテロアリールラジカルを表わす。代表的なビヘテロアリール基にはビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ヘテロ芳香族環系は５〜１４員ヘテロ芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環である。ある好ましいビヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基が、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系から誘導されるもの、たとえばビイミダゾリル、ビインドリル、ビインダゾリル、ビイソインドリル、ビナフチリジニル、ビプテリジニル、ビイソキノリニル、ビフタラジニル、ビプリニル、ビピラゾリル、ビピラジニル、ビピリダジニル、ビピリジニル、ビピロリル、ビキナゾリニル、ビキノリニルなどである。
【００５６】
[0058]  本明細書中で用いる用語“ヘテロアリールアルキル”は、炭素原子、一般に末端またはｓｐ２炭素原子に結合した水素原子のうちの１つがヘテロアリールラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジカルを表わす。特定のアルキル部分を表わしたい場合、命名法ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロリルアルキニルを用いる。ある態様において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員ヘテロアリールアルキルであり、たとえばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜６員であり、ヘテロアリール部分は５〜１４員ヘテロアリールである。ある好ましい態様において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、たとえばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜３員であり、ヘテロアリール部分は５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５７】
[0059]  本明細書中で用いる用語“置換された”は、１個以上の水素原子が独立して同一または異なる置換基（単数または複数）で置き換えられたラジカルを表わす。代表的な置換基には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｏ−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＲ、ＮＲ、ペルハロ（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲおよび−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ；これらにおいて、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン（たとえば、−Ｆまたは−Ｃｌ）であり、Ｒはそれぞれ独立して、水素、本明細書に定義するアルキル、アルカニル、アルケニル、アルカニル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアリールである。いずれか特定の基を置換する実際の置換基は置換される基の素姓に依存するであろう。
【００５８】
[0060]  本明細書中で用いる用語“溶媒和物”は、本開示の化合物１分子以上を１分子以上の溶媒と共に含む凝集体を表わす。溶媒は水であってもよく、その場合は溶媒和物は水和物である。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。よって、本開示の化合物は、１水和物、２水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、３水和物、４水和物などを含めた水和物として、および対応する溶媒和形態として存在してもよい。本開示の化合物は真の溶媒和物であってもよく、一方で他の場合には本開示の化合物は偶然存在する(adventitious)水、または水と偶然存在するある溶媒との混合物を保持するにすぎなくてもよい。
【００５９】
[0061]  本明細書中で用いる用語“オキシステロール”には、１以上の酸化形コレステロールが含まれるものとする。本明細書に記載するオキシステロールは、独立してまたは総体的に、患者において骨増殖活性である；WO 2013169399 Alに記載され、それの全体を本明細書に援用する。
【００６０】
[0062]  オキシステロールは医薬的に許容できる塩の状態であってもよい。医薬的に許容できる可能性がある塩の若干例には、化合物の毒性を実質的に増大させない塩を形成する酸および塩基の塩類、たとえばアルカリ金属、たとえばマグネシウム、カリウムおよびアンモニウムの塩類、無機酸、たとえば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸塩および硫酸の塩類、ならびに有機酸、たとえば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の塩類などが含まれる。
【００６１】
[0063]  オキシステロールの医薬的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無毒性の塩基または酸（無機または有機の塩基、無機または有機の酸、ならびに脂肪酸を含む）から製造される塩類が含まれる。無機塩基から誘導される塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩類などが含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たとえば下記のものの塩類が含まれる：アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。本出願の化合物が塩基性である場合、塩類は医薬的に許容できる無毒性酸（無機酸および有機酸を含む）から製造できる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。脂肪酸塩、たとえば２個より多い炭素原子、８個より多い炭素原子、１６個より多い炭素原子をもつ脂肪酸、たとえば酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミスチル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸の塩なども使用できる。
【００６２】
[0064]  ある態様において、オキシステロールの溶解性を低下させて制御放出デポー効果を得るのを補助するために、オキシステロールを遊離塩基として用い、あるいは比較的低い溶解性をもつ塩の状態で用いる。たとえば、本出願は不溶性塩、たとえば脂肪酸塩を使用できる。代表的な脂肪酸塩にはオレイン酸、リノール酸の塩類、または炭素８〜２０個の溶解性をもつ脂肪酸の塩、たとえば、パルミエートまたはステアリン酸塩が含まれる。
【００６３】
[0065]  本明細書中で用いる用語“生物活性”組成物または“医薬”組成物は互換性をもって使用できる。両方の用語とも、対象に投与できる組成物を表わす。生物活性組成物または医薬組成物は、本明細書中で時には本開示の“医薬組成物”または“生物活性組成物”と呼ばれる。時には、対象へのこの化合物の投与（たとえば、インプラント中において対象に化合物を接触させる、化合物を注射する、化合物を投与する、など）に関して“Ｏｘｙ１３３の投与”という句を本明細書中で用いる。そのような使用のための化合物は一般にオキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）を含む医薬組成物または生物活性組成物の形態であると解釈すべきである。
【００６４】
[0066]  “療法有効量”または“有効量”は、投与した際にオキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）が生物活性の変化、たとえば骨増殖の増強などをもたらすものである。患者に投与する量は、薬物の投与薬物動態特性、投与経路、患者の状態および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、体格など）、ならびに症状の程度、併用処置、処置の頻度、および希望する効果を含めた多様な要因に応じて、単回量または多数回量であってよい。ある態様において、配合物は即時放出用にデザインされる。他の態様において、配合物は持続放出用にデザインされる。他の態様において、配合物は１以上の即時放出表面または１以上の持続放出表面を含む。
【００６５】
[0067]  “デポー剤”にはカプセル剤、マイクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー粒子、ナノスフェア、ナノ粒子、コーティング、マトリックス、ウェハー、ピル、ペレット、エマルジョン、リポソーム、ミセル、ゲル、もしくは他の医薬送達組成物またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。デポー剤に適した材料は、理想的には医薬的に許容できる生分解性および／またはいずれかの生体吸収性材料であって、好ましくはＦＤＡ承認済みのものまたはＧＲＡＳ材料である。これらの材料はポリマーもしくは非ポリマー、および合成物もしくは天然物、またはその組合わせであってもよい。ある態様において、マトリックスは生分解性デポー剤であってもよい。
【００６６】
[0068]  本明細書中で用いる用語“移植可能”は、哺乳動物体内に配置できる可能性をもつ生体適合性デバイス（たとえば、インプラント）を表わす。本明細書中で用いる“移植可能なデバイス”という表現および同様な移入物(import)の表現は、外科処置、注射、または他の適切な手段で移植でき、それの物理的存在または機械的特性によりそれの主な機能が達成される物体を表わす。
【００６７】
[0069]  “局所”送達には、１種類以上の薬物を、組織、たとえば骨小腔(bone cavity)内またはその近辺（たとえば、約０．１ｃｍ以内、または好ましくは約１０ｃｍ以内）に滞在させる送達が含まれる。たとえば、インプラントから局所送達されるオキシステロール量は、たとえば経口投与量または注射量より１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％または９９．９９９％少なくてよい。
【００６８】
[0070]  用語“哺乳動物”は、分類学上の類“哺乳類”に属する生物を表わし、ヒト、他の霊長類、たとえばサル、チンパンジー、類人猿、オランウータンおよびサル、ラット、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
[0071]  用語“粒子”は、規則的、不規則またはランダムな幾何学的形状をもつあらゆる形状、サイズ、厚さおよび構造の物体の断片、たとえば繊維、糸、細いストリップ、薄いシート、クリップ、破片(shard)などを表わす。粒子の製造に際してある程度の寸法変動が起き、そのような寸法変動を示す粒子が本出願の範囲に含まれることを理解すべきである。たとえば、無機質粒子（たとえば、セラミック）は約０．５ｍｍから約１．５ｍｍまでであってもよい。ある態様において、無機質粒子は約０．２ｍｍから約０．５ｍｍまでであってもよい。
【００７０】
[0072]  ある態様において、医療用デバイスはマトリックスを含む。本出願の“マトリックス”は、骨および／または軟骨の修復、再生、および／または増強のための足場として利用される。一般に、マトリックスは細胞遊走のための足場として作用する相互連絡した細孔の３−Ｄマトリックスを提供する。マトリックスの形態が細胞遊走をガイドし、細胞はマトリックスの内部または上へそれぞれ遊走することができる。細胞は次いで増殖して新たな組織を合成し、骨および／または軟骨を形成することができる。ある態様において、マトリックスは吸収性（resorbable）である。
【００７１】
[0073]  ある態様において、マトリックスは展性、凝集性、流動性であってもよく、および／またはいかなる形状にも成形できる。用語“展性(malleable)”には、圧力を加えることによってマトリックスが第１形状から第２形状に変換できることが含まれる。
【００７２】
[0074]  本明細書中で用いる用語“凝集性(cohesive)”は、パテ(putty)が動いた際にも単一の結合したマスを維持する傾向をもつことを意味し、これには引き延ばした際に実質的に破断することなく伸長する能力を示すことが含まれる。
【００７３】
[0075]  用語“封入された(encapsulated)”または“封入(encapsulation)”は、
液体または固体の薬物をコーティング（たとえば、生分解性ポリマー）内に包囲または内包して、有用な特性を備えた小カプセル、マイクロスフェアおよび／またはマイクロスポアを作成することを表わす。封入は、医薬の投与頻度を低減しかつ分解を阻止するために、固体または液体を硬質または軟質の可溶性フィルム製のマイクロメーター規模の壁／コーティングの内側に内包するためにも採用できる。ある態様において、その壁は時にはシェル、コーティング、またはメンブレンと呼ばれる。
【００７４】
[0076]  用語“制御放出(controlled release)”には、前決定した間隔で、またはある期間にわたって徐々に、オキシステロールを放出させることが含まれる。たとえば、オキシステロールを１日〜６０日間にわたって放出させることができる。しかし、放出は直線的または非直線的であってもよく、ある期間にわたる、または一定の条件、たとえば一定のｐＨがあれば一定期間にわたる、オキシステロールのバースト放出があってもよい。“持続放出(prolonged release，sustained releaseまたはsustain release)”（延長放出(extended release)または制御放出とも呼ばれる）という句は、本明細書中で、１種類以上の療法薬をヒトまたは他の哺乳動物の体内に導入し、その１種類以上の療法薬の流れを前決定した期間にわたってかつ希望する療法効果を前決定した期間全体において達成するのに十分な療法レベルで、連続的または断続的に放出させることを表わすために用いられる。連続的または断続的な放出流という表現は、医療用デバイスおよび／またはその構成要素のインビボでの生分解の結果として、あるいは療法薬（単数または複数）または療法薬（単数または複数）コンジュゲートの代謝変換または溶解の結果として起きる放出を包含するものとする。放出は直線的である必要はなく、パルスタイプの投薬であってもよい。
【００７５】
[0077]  用語“徐放(slow release)”には、オキシステロールをある期間にわたって低速で系内へ導入することが含まれる。徐放は、初期バースト放出に続く制御放出を含むことができる。
【００７６】
[0078]  用語“成形可能(moldable)”には、マトリックスを手または機械により付形できること、または標的組織部位（たとえば、骨欠損部、骨折部、または空隙）に注入して多様な構造にできることが含まれる。ある態様において、マトリックスをシート、ブロック、リング、支柱(strut)、プレート、ディスク、コーン、ピン、スクリュー、チューブ、歯、骨、骨の一部、くさび、シリンダーまたはねじ切りシリンダーなど、およびより複雑な幾何学的構造体に形成できる。
【００７７】
[0079]  用語“圧縮”は、マトリックスに力を付与した際にサイズが低減すること、または密度が増大することを表わす。
[0080]  オキシステロールは“骨形成性(osteogenic)”であることができ、それは新たな骨組織の内殖(ingrowth)を増強することができる。
【００７８】
[0081]  生分解性ポリマー、無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤の組合わせを含む、移植可能な展性の骨形成性医療材料のための新規組成物および方法を提供する。
【００７９】
[0082]  圧縮抵抗性インプラント、ならびにそれらのインプラントを作成および使用する方法を提供する。圧縮抵抗性インプラントは、骨欠損部内に容易に適合するように形成できる。圧縮抵抗性インプラントはそれに取り込まれた無機質粒子を含み、希望する圧縮強度と凝集性の組合わせをも保持する。さらに、骨形成剤、たとえばオキシステロールが取り込まれた圧縮抵抗性インプラントを提供する。
【００８０】
[0083]  以下のセクション表題は限定すべきではなく、他のセクション表題と互換性をもつことができる。
オキシステロール類
[0084]  ある態様において、展性インプラントは高い無機質含量または同種移植片含量をもつことができる堅牢なインプラントであり、なおかつ結合し、凝集性である。ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に適合するように構成された展性インプラントを提供し、その展性インプラントはインプラントの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含み、インプラントは流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されている。
【００８１】
[0085]  ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された圧縮抵抗性インプラントを提供し、その圧縮抵抗性インプラントはインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー中の、インプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子、および圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
【００８２】
[0086]  ある態様において、骨増殖を促進するための徐放性組成物を提供し、その徐放性組成物はオキシステロールの放出を制御するために生分解性ポリマーに封入されたオキシステロールを含む。
【００８３】
[0087]  オキシステロール類は、コレステロールの酸素化誘導体からなる分子のファミリーである。オキシステロール類は多くの生物学的プロセスに関与しており、骨形成特性をもつことが見出された。たとえば、天然オキシステロールの１つである２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールは骨形成特性および抗−脂質形成特性をもつ。そのようなオキシステロールは、骨折治癒、長骨固定処置、脊椎固定処置、椎体間(interbody)脊椎固定処置、後外側脊椎固定処置、頚部椎間板の切除および固定処置、歯科処置、ならびに頭蓋／顎顔面処置に有用な可能性がある。
【００８４】
[0088]  オキシステロール類は種々の生理学的プロセス、たとえば細胞分化、炎症、アポトーシス、およびステロイド産生においても役割をもつ。オキシステロール類はコレステロール酸化の生成物であり、インビボで骨芽細胞を含めた多様な細胞タイプにより形成される(Schroepfer. Phyiol Rev 80:361-554, 2000; Bjorkhem and Dicsfalusy. Arterioscler Thromb Vase Biol 22:734-742, 2002)。特定のオキシステロール類、たとえば２０（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、および２２（Ｓ）−または２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロールは、多能性間葉細胞、たとえばＭ２−１０Ｂ４（Ｍ２）骨髄間質細胞およびＣ３Ｈ１０Ｔｌ／２胚性線維芽細胞において骨形成性分化を誘導する(Kha et al. J Bone Miner Res 19:830-840, 2004)。オキシステロール類はヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化により骨形成性分化を誘導し、間葉系幹細胞の脂質形成性分化を阻害することができ、それにより次いで、骨形成性および脂質形成性の分化を制御するマスタースイッチ、すなわちそれぞれＲｕｎｘ２およびＰＰＡＲγを調節する(Richardson et al. J Cell Biochem 100:1131-1145, 2007; Dwyer et al. J Biol Chem 282: 8959-8968, 2007; Kim et al., J Bone Miner Res 22:1711-1719, 2007)。あるオキシステロール類は、骨の欠損または障害、たとえば骨粗鬆症の処置のための療法使用をも提供する。
【００８５】
[0089]  本明細書に記載するインプラントは、局所骨形成の誘導および骨欠損部の処置のためのオキシステロールを含有する新規な療法用インプラントおよびマトリックスの作成に使用できる。オキシステロールはマトリックス内に保持されて経時的に放出され、一方、マトリックスは骨細胞を流入させて骨を増殖させ、欠損部を充填する。ある態様において、そのような適用はこれらのオキシステロール化合物がヘッジホッグシグナル伝達経路を誘導する能力に基づく。ある態様において、インプラントによって間葉系幹細胞は骨芽細胞分化のマーカーの誘導発現を示す。本明細書に記載するインプラントおよびマトリックスは多様な療法用途に使用でき、それには局所骨形成の誘導および骨欠損部の処置が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、本明細書に記載するオキシステロール含有インプラントは、インプラントがヒトまたは動物の細胞に接触した際に生物学的応答を誘導する。ある態様において、細胞は間葉系幹細胞または骨髄間質細胞である可能性がある。ある態様において、生物学的応答は骨芽細胞分化の刺激、脂肪細胞分化の阻害、また軟骨形成の刺激を含む。ある態様において、インプラントは、オキシステロールを放出して外科処置部位または骨欠損部位またはその付近に生物学的応答を誘導するためのインプラントとして構成される。
【００８６】
[0090]  オキシステロール類を用いて、骨粗鬆症などの骨欠損を処置するために全身骨形成を誘導し、偽関節骨折(nonunion fracture)、または他の骨障害、たとえば歯科適用／インプラントにおける顎骨欠損などの状態を処置するために局所形成を誘導し、また脊椎固定を誘導することができる。ある態様において、インプラントはオキシステロールを単独で、または１種類以上の骨形態形成タンパク質または骨形成剤との組合わせで含有することができる。ある態様において、１種類より多いオキシステロールがインプラント中に存在する。ある態様において、インプラントはＯｘｙ１３３および／またはＯｘｙ１５３を含有する。
【００８７】
[0091]  ある態様において、インプラントまたはマトリックスは骨形成を補助するオキシステロール類を含有する。ある態様において、インプラントまたはマトリックスはＯｘｙ３４、Ｏｘｙ４９および／またはＯｘｙ１３３を含有する。ある態様において、インプラントまたはマトリックスは下記の構造を含むオキシステロール：
【００８８】
【化５】
2018517527.tif 000007
【００８９】
またはその医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を含有する；式中のＲｌは、少なくとも１個の炭素原子をもつ脂肪族または環状の置換基を含む。
[0092]  ある態様において、Ｒはアルキル、ヘテロアルキル、アルカニル、ヘテロアルカニル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルカニル、アルキルジイル、ヘテロアルキルジイル、アルキレノ、ヘテロアルキレノ、アリール、アリールジイル、アリーデノ、アリールアリール、ビアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールジイル、ヘテロアリーレノ、ヘテロアリール−ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはその組合わせを含む。ある態様において、Ｒ置換基は（Ｃｌ−Ｃ２０）アルキルもしくはヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）アリールもしくはヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アリールアルキルもしくはヘテロアルキル、および（Ｃ５−Ｃ２０）アリールアルキルもしくはヘテロアリール−ヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルジイルもしくはヘテロアルキルジイル、または（Ｃ４−Ｃ１０）アルキレノもしくはヘテロアルキレノを含む。Ｒ置換基は環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝、置換もしくは非置換、芳香族、飽和もしくは不飽和鎖、またはその組合わせであってもよい。ある態様において、Ｒ置換基は脂肪族基である。ある態様において、Ｒ置換基は環式基である。ある態様において、Ｒ置換基はヘキシル基である。
【００９０】
[0093]  本開示は、骨形成性オキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）を含有するインプラントまたはマトリックス、および骨形成性分化をインビトロで促進するそれの能力を含む。Ｏｘｙ１３３は特に有効な骨形成剤である。種々の用途において、Ｏｘｙ１３３は、局所的な骨形成刺激が有益である状態の処置、たとえば脊椎固定、骨折修復、骨再生／組織適用、歯科インプラントのための顎の骨密度の増強、骨粗鬆症などに有用である。Ｏｘｙ１３３の特別な利点の１つは、他の骨形成性オキシステロール類と比較した場合にそれは合成がより容易であり、かつ固定時間を改善することである。Ｏｘｙ１３３は小分子であり、骨増殖のための同化作用療法薬および他の多様な状態を処置するのに有用な薬剤として使用できる。
【００９１】
[0094]  本出願開示の一側面は、次式をもつＯｘｙ１３３またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含有するインプラントまたはマトリックスである。
【００９２】
【化６】
2018517527.tif 000008
【００９３】
[0095]  Ｏｘｙ１３３は、Ｏｘｙ１３３またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、生物活性組成物または医薬組成物として使用できる。Ｏｘｙ１３３はＩＵＰＡＣ表記（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−ｌ７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオールをもつ。
【００９４】
[0096]  本開示の他の側面は、細胞または組織を療法有効量のＯｘｙ１３３と接触させることを含む、細胞または組織においてヘッジホッグ（Ｈｈ）経路仲介による応答を誘導する（刺激する、増強する）ための方法である。細胞または組織は、インビトロ、または対象、たとえば哺乳動物におけるものであってもよい。ヘッジホッグ（Ｈｈ）経路仲介による応答は下記を伴う：骨芽細胞分化、骨形態形成、および／または骨増殖を刺激する；毛髪成長および／または軟骨形成を刺激する；新血管形成(neovasculogenesis)、たとえば血管新生(angiogenesis)を刺激し、それにより虚血組織への血液供給を増大させる；あるいは、それは脂肪細胞分化、脂肪細胞形態形成、および／または脂肪細胞増殖の阻害である；あるいは前駆細胞を刺激して神経発生を行なわせる。Ｈｈ仲介による応答は、再生医薬に使用するための、多様なタイプの組織のいずれかの再生を含む可能性がある。本開示の他の側面は、有効量のＯｘｙ１３３を含む生物活性組成物または医薬組成物を対象に投与することを含む、骨障害、オステオペニア（骨減少症）、骨粗鬆症、または骨折を伴う対象を処置するための方法である。対象に、生物活性組成物または医薬組成物を療法有効量で、有効な剤形において、選択した間隔で投与して、たとえば骨量を増大させ、骨粗鬆症の症状を軽減し、アテローム硬化病変を低減、排除、予防または治療することなどができる。対象に、生物活性組成物または医薬組成物を療法有効量で、有効な剤形において、選択した間隔で投与して、骨粗鬆症の症状を軽減することができる。ある態様において、Ｏｘｙ１３３を含む組成物は、標的外科領域における細胞の骨芽細胞分化を誘導するために間葉系幹細胞を含有することができる。
【００９５】
[0097]  種々の側面において、Ｏｘｙ１３３を細胞、組織または臓器に局所投与により投与することができる。たとえば、Ｏｘｙ１３３をクリーム剤などで局所適用でき、あるいはそれを細胞、組織または臓器に注入または他の形で直接導入でき、あるいはそれを適切な医療用デバイス、たとえば本明細書中に述べるインプラントと共に導入できる。
【００９６】
[0098]  ある態様において、Ｏｘｙ１３３の投与量は約１０ｐｇ／日から約８０ｇ／日までである。ある態様において、Ｏｘｙ１３３の投与量は約１．０ｇ／日、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５から約６０．０グラム／日までである。Ｏｘｙ１３３の他の投与量には、約２．４ｎｇ／日から約５０ｍｇ／日まで；約５０ｎｇ／日から約２．５ｍｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約２５０ｍｃｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約５０ｍｃｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約２５ｍｃｇ／日まで；約２５０ｎｇ／日から約１ｍｃｇ／日まで；約３００ｎｇ／日から約７５０ｎｇ／日まで、または約０．５０ｍｃｇ／日から５００ｎｇ／日までが含まれる。種々の態様において、投与量は約０．０１〜約１０ｍｃｇ／日、または約１ｎｇ／日〜約１２０ｍｃｇ／日であってもよい。ある態様において、Ｏｘｙ１３３の投与量はより多量である。たとえば、ある態様において、Ｏｘｙ１３３の投与量は０．０１ｍｇ／日から５ｇ／日までである。
【００９７】
[0099]  ある態様において、オキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）は生分解性ポリマー（たとえば、マイクロスフェア）に封入されている。ある態様において、マトリックスは、それの全体に均一に配置された、またはマトリックスの別個の領域もしくは別個の層に配置されたオキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）を含むことができる。オキシステロールをマイクロスフェアに封入することができ、それはマトリックス、組成物および／またはインプラントの総重量の約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５から約５０％  ｗ／ｖ、ｗ／ｗおよび／またはｖ／ｖまでを構成することができる。
【００９８】
[00100]  ある態様において、オキシステロールをマイクロスフェアに封入することができ、それはマトリックス、組成物および／またはインプラントの約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５から約６０ｍｇ／ｃｃまでを構成することができる。ある態様において、オキシステロールを約４００ｍｇ／ｃの量でマイクロスフェアに封入することができる。ある態様において、オキシステロールを約６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０〜約５００ｍｇ／ｃｃの量でマイクロスフェアに封入することができる。ある態様において、４００ｍｇ／ｃｃを封入できる。
【００９９】
[00101]  ある態様において、マトリックスは、それの全体に均一に配置された、またはマトリックスの別個の領域もしくは別個の層に配置された、オキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）を含むことができる。オキシステロールをマトリックスに装填することができ、それはマトリックスの総重量の約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５から約６０％  ｗ／ｖ、ｗ／ｗおよび／またはｖ／ｖまでを構成することができる。
【０１００】
[00102]  ある態様において、高濃度のオキシステロールをマトリックスに装填することができ、それはマトリックスの約２０ｗｔ％から約９９ｗｔ％までを構成する。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの約２０ｗｔ％から約９０ｗｔ％まで、３５ｗｔ％から約８０ｗｔ％まで、または約５０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの量でマトリックスに装填することができる。ある態様において、オキシステロールを約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約５０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約６０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約７０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、または約９０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％の量でマトリックスに装填することができる。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５から約９９ｗｔ％までの量でマトリックスに装填することができる。
【０１０１】
[00103]  ある態様において、オキシステロールをマトリックスに装填することができ、それはマトリックスの約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５から約６０ｍｇ／ｃｃまでを構成することができる。
【０１０２】
[00104]  ある態様において、オキシステロールをマトリックスに約４００ｍｇ／ｃｃの量で装填することができる。ある態様において、オキシステロールをマトリックスに約６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０〜約５００ｍｇ／ｃｃの量で装填することができる。ある態様において、４００ｍｇ／ｃｃをマトリックスに装填することができる。
【０１０３】
[00105]  ある態様において、オキシステロールをマトリックスに高濃度量で装填することができる。たとえば、ある態様において、オキシステロールをマトリックスに少なくとも５００ｍｇ／ｃｃの量で装填する。ある態様において、オキシステロールをマトリックスに約１ｍｇ／ｃｃから約１ｇ／ｃｃまで、約１００ｍｇ／ｃｃから約１ｇ／ｃｃまで、約５００ｍｇ／ｃｃから約９００ｍｇ／ｃｃまで、または約６００ｍｇ／ｃｃから約８００ｍｇ／ｃｃまでの量で添加する。他の態様において、オキシステロールをマトリックスに約５００ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約６００ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約７００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約８００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、または約９００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃの量で添加する。
【０１０４】
[00106]  本開示の他の態様は、化合物Ｏｘｙ１３３のほかに、Ｏｘｙ１３３に存在する立体中心のいずれかにおけるありとあらゆる個々の立体異性体を包含し、それにはその化合物のジアステレオマー、ラセミ体、鏡像異性体、および他の異性体が含まれる。本開示の態様において、Ｏｘｙ１３３はその化合物のすべての多型、溶媒和物または水和物、たとえば水和物、および有機溶媒により形成されたものを含むことができる。
【０１０５】
[00107]  塩を製造する可能性はその化合物の酸性度または塩基性度に依存する。前記化合物の適切な塩類には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、および２−アセトキシ安息香酸により形成されるもの；サッカリンにより形成される塩類；アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩；ならびに有機または無機配位子により形成される塩類、たとえば第四級アンモニウム塩。さらに他の適切な塩類には前記化合物の下記の塩類が含まれるが、それらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩(clavulanate)、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩(edetate)、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(pamoate)（エンボン酸塩(embonate)）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、および吉草酸塩。
【０１０６】
[00108]  種々の態様において、Ｏｘｙ１３３は１以上の生物学的機能を含む。すなわち、Ｏｘｙ１３３は間葉系幹細胞または骨髄間質細胞と接触した際に生物学的応答を誘導できる。たとえば、Ｏｘｙ１３３は骨芽細胞分化を刺激することができる。ある態様において、Ｏｘｙ１３３を含有する生物活性組成物は、哺乳動物細胞、たとえばインビトロにおける細胞またはヒト若しくは動物における細胞に投与した際に、１以上の生物学的機能を含むことができる。たとえば、そのような生物活性組成物は骨芽細胞分化を刺激することができる。ある態様において、そのような生物学的機能はヘッジホッグ経路の刺激から生じる可能性がある。
【０１０７】
Ｏｘｙ１３３の精製
[00109]  ある態様において、オキシステロール、たとえばＯｘｙ１３３は、高度に精製されている。ある態様において、Ｏｘｙ１３３は結晶化または再結晶されていてもよい。ある態様において、精製Ｏｘｙ１３３は、下記に示すようにＯｘｙ１３３をアセトン／水の３：１混合物中で再結晶することにより形成される。
【０１０８】
【化７】
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【０１０９】
[00110]  上記に示すように、結晶化すると精製Ｏｘｙ１３３は水和物を形成する。しかし、ある態様において、Ｏｘｙ１３３は無水形態である。ある態様において、本明細書に記載する結晶質形態のいずれかのＯｘｙ１３３の結晶化率はＯｘｙ１３３の総量に対して変動する可能性がある。
【０１１０】
[00111]  特定の態様において、Ｏｘｙ１３３は塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態のＯｘｙ１３３の結晶化率、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％をもつことができる。ある態様において、結晶化率は実質的に１００％である可能性があり、その際、実質的に１００％とは、当技術分野で既知の方法を用いて最も良く決定できるものとしてＯｘｙ１３３の全量が結晶であるとみられることを示す。したがって、療法有効量のＯｘｙ１３３は結晶化率の異なる量を含むことができる。これらには、ある量の結晶化した固体形態のＯｘｙ１３３をその後、液体に溶解、部分溶解、または懸濁もしくは分散させる場合が含まれる。
【０１１１】
[00112]  一態様において、精製Ｏｘｙ１３３は１水和物として結晶化する。しかし、他の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は他の含水形態、たとえば２水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、３水和物、４水和物など、および対応する溶媒和形態で結晶化する可能性がある。ある態様において、Ｏｘｙ１３３は非晶質形態で結晶化する。他の態様において、精製Ｏｘｙ１３３は共結晶(co-crystal)または医薬的に許容できる塩として結晶化する。
【０１１２】
[00113]  ある態様において、使用できるオキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）は非晶質形態であって、マトリックスからより速やかに溶解および放出することができる。たとえば、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４５％から約５０％までのオキシステロールがマトリックスから２４または４８時間にわたってバースト放出される。
【０１１３】
[00114]  ある態様において、未精製Ｏｘｙ１３３をヘプタンと混合することにより固化させることができる。生成物を続いて濾過し、塩化メチレンに懸濁することができる。ある態様において、未精製Ｏｘｙ１３３を懸濁液から濾過し、そしてアセトンおよび水、または他の有機もしくは無機溶媒（たとえば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸またはその組合わせ）を用いて結晶化することができる。
【０１１４】
[00115]  種々の態様において、未精製Ｏｘｙ１３３を他のいずれかの伝統的手段によって単離および精製することができる。すなわち、濾過、遠心分離、揮発性液体をそれらの相対的揮発性に基づいて分離するための蒸留、結晶化、再結晶、揮発性液体を不揮発性溶質から除去するための蒸発、他の成分がそれに可溶性である溶媒に組成物を溶解して不純物を除去するための溶媒抽出、または他の精製法により未精製Ｏｘｙ１３３を単離および精製して、たとえば約９５％から約９９．９％までの希望する純度にすることができる。
【０１１５】
[00116]  ある態様において、精製Ｏｘｙ１３３は結晶化によって結晶質形態で形成される；それは、Ｏｘｙ１３３が結晶を形成するように、液状供給流を冷却することにより、または反応混合物中の副産物および未使用反応体の溶解度を低下させる沈殿剤を添加することにより、Ｏｘｙ１３３を液状供給流から分離する。ある態様において、固体結晶を次いで濾過または遠心分離により残りの液体から分離する。結晶を溶媒に再溶解し、次いで再結晶させ、結晶を次いで濾過または遠心分離により残りの液体から分離して、高純度のＯｘｙ１３３試料を得ることができる。ある態様において、結晶を次いで造粒して希望する粒子サイズにすることができる。たとえば、無機質粒子（たとえば、セラミック）は約０．５ｍｍから約１．５ｍｍまでであってもよい。ある態様において、無機質粒子は約０．２ｍｍから約０．５ｍｍまでであってもよい。
【０１１６】
[00117]  ある態様において、未精製Ｏｘｙ１３３を精製することができ、その際、精製Ｏｘｙ１３３は溶媒中に結晶化形態で形成され、次いで溶媒から分離されて、約９８％から約９９．９９％までの純度をもつ高純度Ｏｘｙ１３３を形成する。ある態様において、Ｏｘｙ１３３を精製の前または後に濾過または真空濾過により回収することができる。
【０１１７】
インプラントおよび使用
[00118]  ある態様において、インプラントは、インビボにおける三次元の組織形成プロセスをガイドするための組織足場を細胞に提供するマトリックスを含む。ある態様において、インプラントは骨の内殖を促進するための多孔質足場を提供する。マトリックスの形態は細胞遊走をガイドし、細胞はマトリックスの中または上へ遊走することができる。細胞は次いで増殖して新たな組織を合成し、骨および／または軟骨を形成することができる。ある態様において、１以上の組織マトリックスが互いに積み重なっている。
【０１１８】
[00119]  ある態様において、安定性および機械的強度を改善し、移植後のずれ、はみ出しおよび回転に抵抗する、圧縮抵抗性マトリックスを提供する。ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された圧縮抵抗性インプラントを提供する。圧縮抵抗性インプラントは、生分解性ポリマー中の多孔質セラミック粒子、および圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
【０１１９】
[00120]  ある態様において、本出願のマトリックスは移植可能なマトリックスの圧縮が起きるのを低減または阻止することができる。しばしば、移植可能なマトリックスの圧縮はマトリックスに収容されていた有効薬剤（たとえば、オキシステロール）を周囲環境内へ押し出し、それは望ましくない有害事象、たとえば局所的な一過性の骨再吸収をもたらす可能性がある。その結果、インプラントと周囲のホスト組織との統合不良および修復不全が生じる可能性がある。よって、圧縮抵抗性インプラントを用いることにより、望ましくないオキシステロール漏出が低減または回避される。ある態様において、オキシステロールの限局放出は周囲組織に対する局所刺激を引き起こす可能性がある。ある態様において、インプラントからのオキシステロールの漏出は新たな骨および／または軟骨の増殖のための安定なミクロ環境を低減する可能性がある。それは、インプラントが標的部位における骨増殖を最大限に促進するためのそれの十分な効力を経時的に保持できないようにする可能性もある。
【０１２０】
[00121]  ある態様において、オキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）は、マトリックス全体における均一な骨増殖を容易にするために、マトリックスの内部全体に均一に分布している。ある態様において、新たな骨形成をマトリックス内に限定するように、オキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）は一時的にマトリックス内に保持される。
【０１２１】
[00122]  ある態様において、本明細書に記載するマトリックスは、圧縮を低減することによりオキシステロールをマトリックスの内部全体に均一に分布した状態に留まらせ、よってオキシステロールの不均一分布を避ける；たとえば、その際、低用量のオキシステロールをマトリックスの上部に分布させ、それにより標的組織部位における軟骨または軟組織の形成を促進することができる。
【０１２２】
[00123]  ある態様において、オキシステロールの放出を制御するために生分解性ポリマーに封入されたオキシステロールを含む、骨増殖を促進するための徐放性組成物および／またはインプラントを提供する。ある態様において、生分解性ポリマーは生分解性マトリックス内に配置されたマイクロスフェアの形態である。ある態様において、マトリックスは、インビボにおける三次元の組織形成プロセスをガイドするための組織足場を細胞に提供する。ある態様において、インプラントは骨の内殖を促進するための多孔質足場（たとえば、生分解性マトリックス）を提供する。この形態のマトリックスは細胞遊走をガイドし、細胞はマトリックスの中または上へ遊走することができる。細胞は次いで増殖して新たな組織を合成し、骨および／または軟骨を形成することができる。ある態様において、１以上の 組織マトリックスが互いに積み重なっている。
【０１２３】
[00124]  ある態様において、徐放性組成物および／またはインプラントは（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）  １７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシオクタン−２−イル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６−ジオール（Ｏｘｙ１３３）、Ｏｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含むオキシステロールを含む。ある態様において、生分解性ポリマーはマイクロスフェアの形態である。ある態様において、徐放性組成物および／またはインプラントは組成物の約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量のオキシステロールを含有する。ある態様において、マイクロスフェアはオキシステロールを約１〜約３０日の期間にわたる徐放により放出する。ある態様において、マイクロスフェアは約１から約７５０μｍまでのサイズである。ある態様において、マイクロスフェアは多孔質であり、約０．０１μｍから約１００μｍまでのサイズをもつ細孔を含む。ある態様において、オキシステロールは１．０ｇ／日から約１５．０ｇ／日までの用量で投与される。ある態様において、生分解性ポリマーは少なくとも１種類のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（エステルアミド）またはその組合わせを含む。ある態様において、生分解性ポリマーはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。
【０１２４】
[00125]  ある態様において、オキシステロールはＯｘｙ１３３であり、Ｏｘｙ１３３および非水性溶媒（たとえば、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、またはその組合わせ）をフィルター（たとえば、０．２２ミクロン）に通すことにより濾過できる。これにより細菌および他の大型粒子が組成物から除去されるであろう。組成物中に用いるＯｘｙ１３３は、それを溶媒および他の賦形剤と混合する前に微細化することができる。種々の態様においてＯｘｙ１３３の粒子サイズは約１ミクロンから１０００ミクロンまでの範囲であってもよい。ある態様において、Ｏｘｙ１３３は約５ミクロンから約１００ミクロンまで、または約２０から５０ミクロンまでの粒子サイズをもつことができる。Ｏｘｙ１３３をポリマーと混合して、約２０ミクロンから約１０００ミクロンまで、または約１００ミクロンから約５００ミクロンまで、または約２００ミクロンから約４００ミクロンまでの平均サイズをもつマイクロスフェアを形成することができる。
【０１２５】
[00126]  ある態様において、マイクロスフェアは生分解性マトリックス内に配置される。ある態様において、生分解性マトリックスは、ヒト由来コラーゲン、ヒトＩ型コラーゲン、ヒトＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＶ型コラーゲン、ヒトＶ型コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む少なくとも１種類のポリマーを含む。ある態様において、生分解性マトリックスはさらに、インプラントの約０．１ｗｔ％から約９５ｗｔ％までの量の無機質粒子を含む。
【０１２６】
[00127]  ある態様において、インプラントおよび／またはマトリックスは乾燥した凝集性マス(cohesive mass)である。ある態様において、インプラントおよび／またはマトリックスは、生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールの凝集性マスを含む。生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールは繊維、チップまたは粒子を構成し、それらは何ら追加キャリヤーなしで凝集性(coherent)マスを形成する。ある態様において、繊維、チップまたは粒子は、追加の含有物(containment)または結合剤なしに生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロール間で凝集(cohesion)を生じるように処理される。ある態様において、たとえば生分解性ポリマーをミリングして、カールした繊維を作成することができる。繊維および粒子は、隣接する繊維、チップおよび／または粒子の表面間相互作用によって物理的に絡み合った状態になる。ある態様において、繊維、チップおよび／または粒子の絡み合い/相互作用は、流体で湿潤させる前のインプラントの凝集性(cohesiveness)に関係する。よって、ある態様においてインプラントは、増大した表面積および互いに機械的に組み合って(interlock)凝集性マスを形成する能力をもたらすサイズおよび形状をもつ繊維、チップおよび／または粒子を含む。
【０１２７】
[00128]  ある態様において、インプラントは生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールの乾燥マスを含むマトリックスである。生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールはそれぞれ粒子を構成し、それらが互いに均一に混和している。図１に示すように、マトリックス１０の粉末成分は、流体で湿潤した少なくとも３種類の成分を含む。ある態様において、マトリックス１０は生分解性ポリマー１２、無機質粒子１４およびオキシステロール１６を含む。ある態様において、マトリックスは膨張性相、たとえばカルボキシメチルセルロースその他のセルロース誘導体をも含む。図１に示すように、マトリックスは粒子の混合物として存在し、それらは保持性を改善するために互いに機械的に結合していてもよい。ある態様において、生分解性ポリマー１２、無機質粒子１４およびオキシステロール１６は均一に分布しており、したがってマトリックスがいったん湿潤するとインプラントは全体的に均質性をもつであろう。
【０１２８】
[00129]  ある態様において、生分解性ポリマー（たとえば、マイクロスフェア）に封入されたオキシステロールは約１から約７５０μｍまでのサイズをもつ。ある態様において、生分解性ポリマー（たとえば、マイクロスフェア）に封入されたオキシステロールは約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５および／または７５０μｍのサイズをもつ。
【０１２９】
[00130]  ある態様において、マイクロスフェアは多孔質であり、約０．０１μｍ〜１００μｍのサイズをもつ細孔を含む。ある態様において、細孔は約０．０１、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５および／または１００μｍのサイズをもつ。
【０１３０】
[00131]  ある態様において、生分解性ポリマー（たとえば、マイクロスフェア）は放出層を含む。ある態様において、生分解性ポリマー（たとえば、マイクロスフェア）は１〜１０の放出層、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の放出層を含む。
【０１３１】
[00132]  ある態様において、オキシステロールを封入する生分解性ポリマー（たとえば、マイクロスフェア）は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４５％〜約５０％のオキシステロールを２４または４８時間にわたって放出するバースト放出表面／層／多層をもつことができる。
【０１３２】
[00133]  ある態様において、マトリックスはオキシステロールを１〜３０日、１〜９０日、１〜１０日、１〜３日、３〜７日、３〜１２日；３〜１４日、７〜１０日、７〜１４日、７〜２１日、７〜３０日、７〜５０日、７〜９０日、７〜１４０日、１４〜１４０日、３日〜１３５日、３日〜１８０日、または３日〜６か月の期間にわたって放出する。ある態様において、骨増殖は少なくとも１４日、たとえば１４〜９０日、１４〜３０日、１４〜６０日、２１〜９０日、２１〜１８０日；１４〜２１０日、または１４日〜６か月の期間にわたってみられるであろう。
【０１３３】
[00134]  ある態様において、乾燥インプラント材料は多孔体を含み、それは生分解性ポリマーと均一に混和した約０．４ｍｍ〜約５．０ｍｍの平均粒子直径をもつ粒状無機質材料を含有する。ある態様において、無機質粒子は約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの平均粒子サイズをもつ。ある態様において、無機質粒子は約１２５マイクロメートル〜約７５０マイクロメートルの平均粒子サイズをもつ。
【０１３４】
[00135]  ある態様において、粒状無機質（たとえば、ＴＣＰ：ＨＡ）は、約０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．２５、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２５から約２．５ｍｍまでの粒子サイズでマトリックス全体に均一に配置されていてもよい。これらの粒子は顆粒、チップ、繊維またはその組合わせの形態であってもよい。
【０１３５】
[00136]  種々の態様において、生分解性ポリマーの粒度分布は、約１０マイクロメートル、１３マイクロメートル、８５マイクロメートル、１００マイクロメートル、１５１マイクロメートル、２００マイクロメートル、およびそれらの間のすべての部分範囲であってもよい。ある態様において、少なくとも７５％の粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも８５％の粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも９５％の粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも７５％の粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも８５％の粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも９５％の粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。
【０１３６】
[00137]  ある態様において、１以上のオキシステロール類は、たとえば約２．２から約１０ミクロンまでの平均粒子サイズをもつことができる。ある態様において、オキシステロール粒子は約２．２ミクロン、または約２．５ミクロン、または約３ミクロン、または約４ミクロンの最小平均粒子サイズをもつ。粒子は約１０ミクロン、または約８ミクロン、または約７ミクロン、または約５ミクロンの最大平均粒子サイズをもつこともできる。ある態様において、オキシステロールは約５から３０マイクロメートルまで、または約２ミクロンから約２０ミクロンまで、または３０ミクロンから１００ミクロンまでの粒子サイズをもつが、種々の態様において、約１ミクロンから２５０ミクロンまでの範囲を使用できる。ある態様において、オキシステロールは、増大した溶解性およびインプラントからのより速やかな放出をもたらすために約０．１ｎｍ〜約１ミクロンの粒子サイズをもつ。ある態様において、オキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）はナノ粒子形態であり、約１０．０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０から約５００ｎｍまでの直径である。
【０１３７】
[00138]  ある態様において、オキシステロールは、Ｏｘｙ１３３の溶解速度を低下させることによりインプラントからの放出持続時間を延長するために約０．１ｍｍ〜約５ｍｍの粒子サイズを含み、それにより骨形成を調節することができる。さらに、オキシステロール粒子は単相分布をもつことができる。さらに、ある態様において、インプラントが提供しない抗炎症／鎮痛の急性効果を生じさせるために水溶性オキシステロールを含むことが好ましい可能性がある。
【０１３８】
[00139]  多様な態様において、オキシステロールは溶媒和物、水和物または医薬的に許容できる塩の形態である。あるいは、オキシステロールは非晶質形態中において結晶化していてもよい。ある態様において、オキシステロールは１水和物の形態である。ある態様において、オキシステロール（たとえば、Ｏｘｙ１３３）は非晶質形態であってもよい。種々の態様において、インプラントはＯｘｙ１３３および生分解性ポリマーを非晶質、結晶質または半結晶質の形態で含み；その際、結晶質形態は多形、溶媒和物または水和物を含むことができる。
【０１３９】
[00140]  ある態様において、本出願のマトリックスはオキシステロールを約０．１ｍｇ／ｃｃから約５００ｍｇ／ｃｃまでの量で含有する。マトリックスはオキシステロールを約１０ｍｇ／ｃｃ、２０ｍｇ／ｃｃ、２５ｍｇ／ｃｃ、３０ｍｇ／ｃｃ、４０ｍｇ／ｃｃ、５０ｍｇ／ｃｃ、６０ｍｇ／ｃｃ、７０ｍｇ／ｃｃ、８０ｍｇ／ｃｃ、９０ｍｇ／ｃｃ、１００ｍｇ／ｃｃ、１１０ｍｇ／ｃｃ、１２０ｍｇ／ｃｃ、１３０ｍｇ／ｃｃ、１４０ｍｇ／ｃｃ、１５０ｍｇ／ｃｃ、１６０ｍｇ／ｃｃ、１７０ｍｇ／ｃｃ、１８０ｍｇ／ｃｃ、１９０ｍｇ／ｃｃ、２００ｍｇ／ｃｃ、２１０ｍｇ／ｃｃ、２２０ｍｇ／ｃｃ、２３０ｍｇ／ｃｃ、２４０ｍｇ／ｃｃ、２５０ｍｇ／ｃｃ、２６０ｍｇ／ｃｃ、２７０ｍｇ／ｃｃ、２８０ｍｇ／ｃｃ、２９０ｍｇ／ｃｃ、３００ｍｇ／ｃｃ、３１０ｍｇ／ｃｃ、３２０ｍｇ／ｃｃ、３３０ｍｇ／ｃｃ、３４０ｍｇ／ｃｃ、３５０ｍｇ／ｃｃ、３６０ｍｇ／ｃｃ、３７０ｍｇ／ｃｃ、３８０ｍｇ／ｃｃ、３９０ｍｇ／ｃｃ、４００ｍｇ／ｃｃ、４１０ｍｇ／ｃｃ、４２０ｍｇ／ｃｃ、４３０ｍｇ／ｃｃ、４４０ｍｇ／ｃｃ、４５０ｍｇ／ｃｃ、４６０ｍｇ／ｃｃ、４７０ｍｇ／ｃｃ、４８０ｍｇ／ｃｃ、４９０ｍｇ／ｃｃから約５００ｍｇ／ｃｃまでの量、またはそれらの間のいずれかの量で含有することができる。ある態様において、マトリックスは毎時４０ｎｇ〜約５ｍｇのオキシステロールを放出する。
【０１４０】
[00141]  ある態様において、オキシステロールを高濃度量でマトリックスに装填できる。たとえば、ある態様において、オキシステロールを少なくとも５００ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに装填する。ある態様において、オキシステロールを約１ｍｇ／ｃｃから約１ｇ／ｃｃ、約１００ｍｇ／ｃから約１ｇ／ｃｃまで、約５００ｍｇ／ｃｃから約９００ｍｇ／ｃｃまで、または約６００ｍｇ／ｃから約８００ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに添加する。他の態様において、オキシステロールを約５００ｍｇ／ｃｃ〜約６００ｍｇ／ｃｃ、約６００ｍｇ／ｃｃ〜約７００ｍｇ／ｃｃ、約７００ｍｇ／ｃｃ〜約８００ｍｇ／ｃｃ、約８００ｍｇ／ｃｃ〜約９００ｍｇ／ｃｃ、または約９００ｍｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃの量でマトリックスに添加する。ある態様において、オキシステロールを約１３４ｍｇ／ｃｃの量でマトリックスに装填する。
【０１４１】
[00142]  ある態様において、オキシステロールは湿潤する前または後のマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約５．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲を構成する。ある態様において、インプラントは、マトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％または５０％（ｗｔ％）の少なくとも１種類の生分解性材料を含む。
【０１４２】
[00143]  あるいは、またはさらに、ある態様において、オキシステロールを含有するマトリックスは、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４５％〜約５０％のオキシステロールを２４または４８時間にわたって放出するバースト放出表面をもつことができる。
【０１４３】
[00144]  ある態様において、高濃度のオキシステロールをマトリックスに装填することができ、それはマトリックスの約２０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までを構成する。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの約３５ｗｔ％から約８０ｗｔ％まで、または約５０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの量でマトリックスに装填できる。ある態様において、オキシステロールを約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約５０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約６０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約７０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、または約９０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％の量でマトリックスに装填できる。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５ｗｔ％の量でマトリックスに装填できる。
【０１４４】
[00145]  ある態様において、マトリックスはオキシステロールを１〜９０日、１〜１０日、１〜３日、３〜７日、３〜１２日；３〜１４日、７〜１０日、７〜１４日、７〜２１日、７〜３０日、７〜５０日、７〜９０日、７〜１４０日、１４〜１４０日、３日〜１３５日、３日〜１８０日、または３日〜６か月の期間にわたって放出する。ある態様において、骨増殖は少なくとも１４日、たとえば１４〜９０日、１４〜３０日、１４〜６０日、２１〜９０日、２１〜１８０日；１４〜２１０日、または１４日〜６か月の期間にわたってみられるであろう。
【０１４５】
[00146]  ある態様において、１種類以上の生分解性ポリマー（たとえば、コラーゲン）は、マトリックスの１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０％  ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖを構成する。
【０１４６】
[00147]  ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスの約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量で存在する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスの約０．０１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約８．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、または約８．０ｗｔ％〜約１３ｗｔ％の量で存在する。ある態様において、生分解性ポリマーは約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、または約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。
【０１４７】
[00148]  ある態様において、インプラントを湿潤させて展性マトリックスを形成する。展性マトリックスは、骨欠損部位に適合させるために、希望するいかなる形状にも成形可能であるように構成される。ある態様において、外科処置部位、たとえば骨欠損部位に適合するように展性インプラントを成形できる。マトリックスの形状は、それが配置されるべき部位に合わせることができる。たとえば、それは小片(morsel)、プラグ、ピン、ペグ、シリンダー、ブロック、くさび、シート、ストリップなどの形状であってもよい。用語“形状(shape)”は、不確定(indeterminate)または漠然とした形態(form)または構造(configuration)（塊(lump)または特別な形態のない他の固体マスの場合のような）とは対照的に、確定した(determined)または規則的な形態または構造を表わし、シート、プレート、ディスク、コア、チューブ、くさび、シリンダーなどの材料の特徴である。これには、規則的な幾何学的形状から、不規則な、傾斜した(angled)、または他の非幾何学的形状にまでわたる、あるいはこれらの特徴のいずれかをもつ造作の組合わせにまでわたる形態が含まれる。ある態様において、インプラントは外科処置部位に移植される前に展性である。そのような態様において、医師は、インプラントを移植前に希望する形状に成形し、そしてインプラントを移植前に硬化または乾燥させることができる。ある態様において、インプラントはインビボで展性である。そのような態様において、医師はインプラントを直接に骨欠損部位内へ成形することができる。そのインプラントは展性であり、骨欠損部位内へ押し込んで骨欠損部位のすべての間隙(crevice)を充填する構造にすることができる。ある態様において、インプラントは湿潤した際に展性であり、骨欠損部位と接触している間は展性を保持するように構成される。
【０１４８】
[00149]  ある態様において、展性マトリックスを、椎体間ケージの空隙内に、または椎骨間腔(intervertebral space)のケージの外側周囲に適合するように付形することができる。
【０１４９】
[00150]  乾燥状態の凝集性マスを多様な流体で湿潤または水和させて、展性かつ成形可能なインプラントを形成することができる。ある態様において、マトリックスを無菌水、生理食塩水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、ＰＢＳ、血液、骨髄吸引液、骨髄画分、またはその組合わせで湿潤させる。マトリックスを湿潤させることができる流体の量には、約０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５から約５０．０ｍｌまでが含まれる。
【０１５０】
[00151]  ある態様において、インプラントをヒアルロン酸、セルロースエーテル類（たとえば、カルボキシメチルセルロース）、コラーゲン、ゼラチン、オートクレーブ滅菌した骨粉、骨伝導性(osteoconductive)キャリヤー、全血、血液画分、骨髄吸引液、濃縮した骨髄吸引液、およびその混合物で水和する。限定ではない血液画分の例には、血清、血漿、多血小板血漿、濃縮した多血小板血漿、乏血小板血漿、および濃縮した乏血小板血漿が含まれる。水和後、インプラントはパテまたはペーストになり、それを前決定した形状に成形するか、あるいは骨欠損部に投与し、治癒を促進する状態で骨欠損部に適合するように操作することができる。たとえば、組成物をＤＢＭと骨膜粉末(periosteal powder)の組合わせ２．５ｇ当たり約２ｍｌの塩類溶液−血液(saline blood)で水和することができる。
【０１５１】
[00152]  図２は、図１に示すマトリックスを適切な流体で湿潤させたものを含むインプラント２０を示す。インプラント２０は血液で湿潤されて赤色を呈し、シリンダー形に成形されている。図３は、血液で湿潤され、球形に成形されたインプラント２０を示す。図４は、塩類溶液で湿潤されて白色を呈し、シリンダー形に成形されたインプラント２０を示す。図５は、塩類溶液で湿潤され、球形に成形されたインプラント２０を示す。インプラント２０は、医師が付形した際のインプラントの亀裂発生を防ぐのに十分な量の血液で湿潤される。インプラント２０は生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールを含み、それらはインプラントが全体にわたって均一な特性をもつように均一に分散している。ある態様において、インプラント２０は不均衡な量の１以上の成分をもつ領域を含む。たとえば、ある態様において、インプラント２０は、インプラント２０の１以上の領域に高い圧縮抵抗特性を付与するために、相対的に高い濃度の無機質粒子の領域をもつことができる。
【０１５２】
[00153]  ある態様において、インプラントは少なくとも骨および／または軟骨細胞がそれに流入できるように構成された多孔質マトリックスを含む。ある態様において、マトリックスはまた、有効薬剤、たとえばオキシステロールを放出するように構成される。“多孔質”とは、マトリックスが多数の細孔をもつことを意味する。マトリックスの細孔は、血液、他の体液、ならびに前駆細胞および／または骨細胞および／または軟骨細胞を内部に流入させてインビボにおける三次元の組織形成プロセスをガイドすることができるのに十分なサイズである。
【０１５３】
[00154]  ある態様において、マトリックスは多数の細孔を含む。ある態様において、少なくとも１０％の細孔はそれらの最大幅の地点で約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも２０％の細孔はそれらの最大幅の地点で約５０マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも３０％の細孔はそれらの最大幅の地点で約５０マイクロメートル〜約１５０マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも５０％の細孔はそれらの最大幅の地点で約１０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも９０％の細孔はそれらの最大幅の地点で約５０マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも９５％の細孔はそれらの最大幅の地点で約５０マイクロメートル〜約１５０マイクロメートルである。ある態様において、１００％の細孔はそれらの最大幅の地点で約１０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルである。
【０１５４】
[00155]  ある態様において、マトリックスは少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％もしくは少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の多孔度をもつ。細孔は細胞の内殖、骨、軟骨および／または脈管組織の形成またはリモデリングを支持することができる。
【０１５５】
[00156]  ある態様において、多孔質セラミック粒子はセラミック骨格を形成し、その骨格は１〜１０ｍｍの範囲の直径、および５０〜９８％の総多孔度の細孔をもつ。ある態様において、多孔質骨格は約０．０１ｍｍ〜約５０．０ｍｍの直径の細孔をもつ。ある態様において、多孔質骨格は約０．１ｍｍ〜約２０．０ｍｍの直径の細孔をもつ。
【０１５６】
[00157]  ある態様において、オキシステロール、たとえばＯｘｙ１３３は、固体または半固体の形態であるインプラント中において投与される。固体または半固体の形態のデバイスは、約１〜約２０００センチポアズ（ｃｐｓ）、１〜約２００ｃｐｓ、または１〜約１００ｃｐｓの範囲の投与前粘度をもつことができる。種々の態様において、半固体または固体インプラントは、約０．１０ｄＬ／ｇから約１．２ｄＬ／ｇまで、または約０．２０ｄＬ／ｇから約０．５０ｄＬ／ｇまでのインヘレント粘度(inherent viscosity)により示される分子量（ＭＷ）をもつ生分解性ポリマーを含むことができる。他のＩＶ範囲には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：約０．０５〜約０．１５ｄＬ／ｇ、約０．１０〜約０．２０ｄＬ／ｇ、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇ、約０．２０〜約０．３０ｄＬ／ｇ、約０．２５〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３０〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３５〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４０〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４５〜約０．５５ｄＬ／ｇ、約０．５０〜約０．７０ｄＬ／ｇ、約０．５５〜約０．６ｄＬ／ｇ、約０．６０〜約０．８０ｄＬ／ｇ、約０．７０〜約０．９０ｄＬ／ｇ、約０．８０〜約１．００ｄＬ／ｇ、約０．９０〜約１．１０ｄＬ／ｇ、約１．０〜約１．２ｄＬ／ｇ、約１．１〜約１．３ｄＬ／ｇ、約１．２〜約１．４ｄＬ／ｇ、約１．３〜約１．５ｄＬ／ｇ、約１．４〜約１．６ｄＬ／ｇ、約１．５〜約１．７ｄＬ／ｇ、約１．６〜約１．８ｄＬ／ｇ、約１．７〜約１．９ｄＬ／ｇ、または約１．８〜約２．１ｄＬ／ｇ。
【０１５７】
[00158]  ある態様において、マトリックスは約ｌ×１０２〜約６×１０５ダイン／ｃｍ２、または２×１０４〜約５×１０５ダイン／ｃｍ２、または５×１０４〜約５×１０５ダイン／ｃｍ２の範囲の弾性率をもつ。ある態様において、マトリックスは固体または半固体の形態である。
【０１５８】
[00159]  ある態様において、マトリックスは約１．６ｇ／ｃｍ３〜約０．０５ｇ／ｃｍ３の密度をもつ。ある態様において、マトリックスは約１．１ｇ／ｃｍ３〜約０．０７ｇ／ｃｍ３の密度をもつ。たとえば、密度は約１ｇ／ｃｍ３未満、約０．７ｇ／ｃｍ３未満、約０．６ｇ／ｃｍ３未満、約０．５ｇ／ｃｍ３未満、約０．４ｇ／ｃｍ３未満、約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満、または約０．１ｇ／ｃｍ３未満であってもよい。
【０１５９】
[00160]  ある態様において、マトリックスの直径または対角線は１ｍｍから５０ｍｍまでの範囲であってもよい。ある態様において、マトリックスの直径または対角線は１ｍｍから３０ｍｍまで、または５ｍｍから１０ｍｍまでの範囲であってもよく、それは内視鏡カニューレに通るのに十分なほど小さく、ただし、骨欠損部（たとえば、骨軟骨欠損部）の大部分を充填するのに必要なマトリックスの数を最小限に抑えるのに十分なほど大きい。ある態様において、外科処置時に外科医がマトリックスをオキシステロールに浸漬し、そして組織または骨欠損部に適合するように希望する形状に成形することができる。
【０１６０】
[00161]  ある態様において、本明細書中で述べるように、多孔質である内部はオキシステロールをマトリックス内に保持することができ、内部が多孔質であるためオキシステロールをマトリックスに取り込ませた際にオキシステロールはマトリックス全体に均一に分布する。
【０１６１】
[00162]  ある態様において、オキシステロールはマトリックスの内部に保持され、マトリックスが経時的に分解するのに伴ってマトリックス周囲の環境（たとえば、骨欠損部、骨軟骨欠損部など）内へ放出されるであろう。
【０１６２】
[00163]  ある態様において、採取した骨細胞および／または骨組織、たとえば皮質骨、自家骨、同種骨および／または異種骨をマトリックスに播種することができる。ある態様において、採取した軟骨細胞および／または軟骨組織（たとえば、自家、同種および／または異種の軟骨組織）をマトリックスに播種することができる。たとえば、マトリックスを、標的組織部位に挿入する前に約３：１、２：１、１：１、１：３または１：２の体積比の移植骨組織／細胞、通常は患者から吸引した骨組織／細胞で湿潤させることができる。提供されたマトリックス内へ骨組織／細胞を浸透させ、そしてマトリックスを手または機械で混練し、それによって可撓性(pliable)かつ凝集性のコンシステンシーが得られ、それを続いて骨欠損部に充填することができる。ある態様において、マトリックスは移植部位に正確に配置して保持することができる展性の非−水溶性キャリヤーを提供する。ある態様において、採取した骨および／または軟骨の細胞をオキシステロールと混合し、そしてマトリックス内部に播種することができる。
【０１６３】
封入オキシステロールの作成方法
[00164]  ある態様において、徐放性インプラントを作成するための方法であって、下記によりオキシステロールを封入すること含む方法を提供する：乾燥粉末状のオキシステロールを第１溶媒に溶解し、水中で分解する生分解性ポリマーとの連続相をもつ混合物を形成する；混合物に第２溶媒を導入し、その際、第２溶媒は第１溶媒と非混和性である；混合物に水を導入すると、水はオキシステロールを沈殿させてマイクロスフェアを形成する；そしてマイクロスフェアを生分解性マトリックス上に配置する；その際、オキシステロールはＯｘｙ１３３を含む。
【０１６４】
[00165]  ある態様において、溶媒はＤＭＳＯ、酢酸、アセトン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、Ｃａｐｒｙｏｌ−９０（商標）、および／またはジエチルエーテルを含む有機溶媒である。ある態様において、Ｏｘｙ１３３は１水和物として結晶化している。ある態様において、オキシステロールにはさらにＯｘｙ１５３、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類が含まれる。ある態様において、オキシステロールはインプラントの約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量である。ある態様において、生分解性ポリマーはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）であり、マイクロスフェアはさらにリゾチームを含み、生分解性マトリックスはコラーゲンを含み、および／またはインプラントはさらにインプラントの約０．１ｗｔ％から約９５ｗｔ％までの量の無機質粒子を含む。
【０１６５】
[00166]  ある態様において、徐放性インプラントを作成するための方法を提供する。ある態様において、本方法はリン脂質リポソームの作成を含む。本方法は下記を含む：リン脂質材料、疎水性薬物、および超臨界、臨界または近臨界流体からなる第１流体を供給する；第１流体中におけるリン脂質材料、疎水性薬物の第１疎水性薬物溶液を形成する；水性溶液および親水性薬物を供給して第２親水性薬物溶液を形成する；第１疎水性薬物溶液を第２親水性薬物溶液の存在下で圧抜きすると、第１疎水性薬物溶液が第２親水性薬物溶液の存在下で１以上のオリフィスから出るのに伴って、リン脂質材料、疎水性薬物および親水性薬物はリン脂質リポソームを形成し、第１流体は圧抜きに際して除去される。
【０１６６】
[00167]  ある態様において、徐放性インプラントを作成するための方法を提供する。本方法は薬物を装填したポリマーマイクロスフェアを調製し、下記を含む：高分子化合物、薬物、および水不溶性有機溶媒を含有する分散相を分散媒に添加してＯ／Ｗ（水中−油）タイプまたはＯ／Ｏ（油中−油）タイプのエマルジョンを調製するか、あるいは薬物が溶解している水溶液を高分子化合物が溶解している水不溶性有機溶媒中に乳化することによって調製したＷ／Ｏ（油中−水）タイプのエマルジョンを分散媒に添加して、Ｗ／Ｏ／Ｗ（水中−油中−水）タイプのエマルジョンを調製する；そしてアンモニア溶液を工程ａ）で調製したエマルジョンに添加して、水不溶性有機溶媒を水溶性溶媒に変換する。
【０１６７】
処置方法
[00168]  ある態様において、インプラントは、骨形成を促進するために生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロール、たとえばＯｘｙ１３３を含む。使用すると、Ｏｘｙ１３３は骨状態のための療法処置を提供する。ある態様において、インプラントは骨形成を促進する。使用すると、Ｏｘｙ１３３は骨状態のための療法処置を提供する。Ｏｘｙ１３３は、骨形成、骨芽細胞分化、骨形態形成および／または骨増殖を容易にする。処置は、開放骨折および偽関節(non-union)のリスクが高い骨折を処置するために、また脊椎障害を伴う対象に施すことができる。すなわち、Ｏｘｙ１３３は脊椎固定を誘導でき、変性椎間板疾患または腰椎もしくは頚椎を冒す関節炎の処置を補助することができる。
【０１６８】
[00169]  ある態様において、骨欠損部位を処置するための方法を提供する。ある態様において、本明細書に記載する圧縮抵抗性インプラントは骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に移植され、その圧縮抵抗性インプラントは、インプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子を、インプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマー中に含み、骨欠損部を処置するように圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
【０１６９】
[00170]  ある態様において、骨欠損部位を処置するための方法を提供し、その方法は下記を含む：インプラントを骨欠損部位に移植する：そのインプラントは、マイクロスフェアに封入された、インプラントの約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量のオキシステロールを含む有効薬剤、および生分解性マトリックスを含み、その際、マイクロスフェアは生分解性マトリックス内に配置され、骨欠損部位を処置するためのオキシステロールの放出を制御し、オキシステロールはＯｘｙ１３３を含む。ある態様において、Ｏｘｙ１３３は１水和物として結晶化している。ある態様において、マイクロスフェアはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む生分解性ポリマーを含み、マイクロスフェアはさらにリゾチームを含み、生分解性マトリックスはコラーゲンを含み、および／またはマイクロスフェアはオキシステロールを約１〜約３０日の期間にわたる徐放により放出する。
【０１７０】
[00171]  ある態様において、まずマトリックスを湿潤させてインプラントに展性および成形性を付与することによりインプラントを投与する。 インプラントは種々のサイズ、形状および構造に成形できる。インプラントのサイズ、形状および構造を決定する際に考慮できる幾つかの要因がある。たとえば、サイズおよび形状は共に、移植として選択した標的組織部位にインプラントを配置するのを容易にすることができる。さらに、その系の形状およびサイズは、移植後にインプラントが移動するのを最小限に抑えるかまたは阻止するように選択すべきである。種々の態様において、インプラントは、ロッドまたは平坦な表面、たとえばフィルムまたはシート（たとえば、リボン様）などに付形することができる。デバイスの配置が容易になるように柔軟性を考慮することができる。
【０１７１】
[00172]  Ｏｘｙｌ３３で処置した間葉系幹細胞は骨芽細胞分化が増大する。よって、ある態様において、Ｏｘｙ１３３を含むマトリックスを間葉系幹細胞と共に脊椎部位に移植して、骨芽細胞分化による骨増殖を誘導することができる。骨膜組織は正常な骨折修復プロセスの初期に関与する１組織タイプであり、骨折修復に必要な種々の細胞タイプ（たとえば、間葉系幹細胞）および骨増殖因子を動員することができる。よって、ある態様において、骨膜組織を脱灰骨組成物における間葉系幹細胞および／または増殖因子の供給源として利用する。
【０１７２】
[00173]  ある態様において、Ｏｘｙ１３３を含むインプラントを患者の外科処置部位に直接移植または注入することができる。ある態様において、インプラントはデポー剤の形態でＯｘｙ１３３を放出するように構成される。種々の態様において、複数のデポー剤（たとえば、ペレット）を外科処置部位に投与することができる。ある態様において、複数のマトリックスを提供し（たとえば、キット内に）、外科処置部位に投与して、骨増殖を必要とする部位を三角形に囲み、および／または取り巻く。種々の態様において、複数のマトリックスは約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のデポー剤を含む。ある態様において、インプラントの安定性に影響を及ぼすために可塑剤を用いてガラス転移温度を低下させる。
【０１７３】
[00174]  ユーザーが患者の標的部位内にインプラントを正確に配置できるように、それにラジオグラフィーマーカーを含有させることができる。これらのラジオグラフィーマーカーにより、ユーザーはその部位におけるインプラントの動きおよび分解を経時的に追跡することもできる。この態様において、ユーザーは多数の診断イメージング法のいずれかを用いてその部位にインプラントを正確に配置できる。そのような診断イメージング法には、たとえばＸ線イメージングまたは蛍光透視法が含まれる。そのようなラジオグラフィーマーカーの例にはセラミックス、バリウム、ホスフェート、ビスマス、ヨウ素、タンタル、タングステン、および／または金属のビーズもしくは粒子が含まれるが、これらに限定されない。種々の態様において、ラジオグラフィーマーカーは球状またはインプラント周囲のリングであってもよい。組成物中のセラミックをラジオグラフィーマーカーとして用いることもできる。
【０１７４】
[00175]  ある態様において、オキシステロールを含むインプラントを医療操作のニーズに従って付形し、“カニューレ”または“ニードル”に通すことにより標的部位に投与することができる；それらは送達デバイス、たとえば注射器、ガン送達デバイス、またはインプラントを標的臓器または解剖学的領域へ送達するのに適したいずれかの医療用デバイスの一部であってもよい。デバイスのカニューレまたはニードルは、患者に身体的および精神的外傷を引き起こすのが最小限になるようにデザインされる。
【０１７５】
生分解性ポリマー
[00176]  ある態様において、マトリックスおよび／またはマイクロスフェアは生分解性ポリマー、たとえばコラーゲンを含む。代表的コラーゲンには、ヒトもしくは非ヒト（ウシ、ヒツジ、魚類、および／またはブタ）、および組換えコラーゲン、またはその組合わせが含まれる。適切なコラーゲンの例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ヒトＩ型コラーゲン、ヒトＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＶ型コラーゲン、ヒトＶ型コラーゲン、ヒトＶＩ型コラーゲン、ヒトＶＩＩ型コラーゲン、ヒトＶＩＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＸ型コラーゲン、ヒトＸ型コラーゲン、ヒトＸＩ型コラーゲン、ヒトＸＩＩ型コラーゲン、ヒトＸＩＩＩ型コラーゲン、ヒトＸＩＶ型コラーゲン、ヒトＸＶ型コラーゲン、ヒトＸＶＩ型コラーゲン、ヒトＸＶＩＩ型コラーゲン、ヒトＸＶＩＩＩ型コラーゲン、ヒトＸＩＸ型コラーゲン、ヒトＸＸＩ型コラーゲン、ヒトＸＸＩＩ型コラーゲン、ヒトＸＸＩＩＩ型コラーゲン、ヒトＸＸＩＶ型コラーゲン、ヒトＸＸＶ型コラーゲン、ヒトＸＸＶＩ型コラーゲン、ヒトＸＸＶＩＩ型コラーゲン、およびヒトＸＸＶＩｌｌ型コラーゲン、またはその組合わせ。コラーゲンはさらに、前記コラーゲン型のいずれかのヘテロ−およびホモ−トリマーを含むことができる。ある態様において、コラーゲンにはヒトＩ型コラーゲン、ヒトＩＩ型コラーゲン、ヒトＩＩＩ型コラーゲンのヘテロ−およびホモ−トリマー、またはその組合わせが含まれる。
【０１７６】
[00177]  ある態様において、マトリックスおよび／またはマイクロスフェアはインプラント市場からのコラーゲン含有生体材料を含み、それらは骨欠損部に配置されると足場を形成し、その周囲に患者の新たな骨および／または軟骨が成長し、標的部位が治癒するのに伴って次第にキャリヤーマトリックスを置き換える。適切なキャリヤーマトリックスの例には下記のものを含めることができるが、それらに限定されない：ＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）マトリックス，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．，テネシー州メンフィスが製造；ＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）パテ，Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．，テネシー州メンフィスが製造；Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｓｐｏｎｇｅ（“ＡＣＳ”），Ｉｎｔｅｇｒａ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニュージャージー州プレインズボロが製造；ヒドロキシアパタイトでコートしたウシ皮膚コラーゲン繊維、たとえばＨｅａｌｏｓ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡが販売；コラーゲンスポンジ、たとえばＨｅｍｏｓｔａｇｅｎｅ（登録商標），Ｃｏｌｅｔｉｃａ  Ｓ  Ａ，フランスが販売、またはたとえばＨｅｌｉｓａｔ（登録商標），Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡが販売；およびＣｏｌｌａｇｒａｆｔ（登録商標）骨グラフトマトリックスＺｉｍｍｅｒ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．，インディアナ州ウォーソーが製造。
【０１７７】
[00178]  ある態様において、コラーゲンは可溶性コラーゲンおよび不溶性コラーゲン繊維の両方を含む。可溶性コラーゲンと不溶性コラーゲン繊維をまず別個に調製し、次いで混和することができる。可溶性コラーゲンおよび不溶性コラーゲン繊維は共に、ヒト、ウシ、ヒツジ、魚類またはブタ源を含めた多様な供給源から得ることができる。
【０１７８】
[00179]  特定の態様において、マトリックスは、マトリックスの０．０４ｇ／ｃｃ〜０．１ｇ／ｃｃのレベルの不溶性コラーゲン繊維、およびマトリックスの０．０１ｇ／ｃｃ〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルの可溶性コラーゲンを含む、成形可能な組成物を含有する。他の態様において、そのような組成物は、マトリックス中の約０．０５〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルの不溶性コラーゲン繊維、およびマトリックス中の約０．０２〜約０．０５ｇ／ｃｃのレベルの可溶性コラーゲンを含む。一般に、マトリックスは、マトリックス材料の希望する取り扱いおよびインプラント特性に有益に寄与するために、可溶性コラーゲンの量と少なくとも同等またはより多い量（重量パーセント）の不溶性コラーゲン繊維を含有するであろう。ある態様において、コラーゲン性マトリックスは、４：１〜１：１、より有利には約７５：２５〜約６０：４０の重量比で存在する不溶性コラーゲン繊維および可溶性コラーゲンを含有するであろう。他の態様において、マトリックスは不溶性コラーゲン繊維と可溶性コラーゲンを約７５：２５〜約６５：３５、特定の一態様においては約７０：３０の重量比で含有することができる。
【０１７９】
[00180]  ある態様において、マトリックスおよび／またはマイクロスフェアは生分解性ポリマーまたは非ポリマー材料を含む。ある態様において、マトリックスはオキシステロールの即時放出または持続放出をもたらすことができる生分解性バイオポリマーを含有することができる。たとえば、生分解性ポリマーはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を含む。ある態様において、マトリックスは１種類以上のポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲート、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリアスピリン、ポリホスファゲン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ゼラチン、加水分解ゼラチン、加水分解ゼラチンの画分、エラスチン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンＥアナログ、たとえば酢酸アルファトコフェリル、コハク酸ｄ−アルファトコフェリル、Ｄ，Ｌ−ラクチドもしくはＬ−ラクチド、カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ）、メタクリレート、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロックコポリマー、ＰＯＥ、ＳＡＩＢ(sucrose acetate isobutyrate)（スクロース酢酸イソブチル）、ポリジオキサノン、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、ＭＭＡおよびＮ−ビニルピロリドン、ポリアミド、オキシセルロース、グリコール酸と炭酸トリメチレンのコポリマー、ポリエステルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリメタクリル酸メチル、シリコーン、ヒアルロン酸、キトサン、またはその組合わせを含むことができる。
【０１８０】
[00181]  ある態様において、マイクロスフェア、マトリックスおよび／またはインプラントは完全な生分解性でなくてもよい。たとえば、デバイスはポリウレタン、ポリウレア、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性弾性オレフィン、コポリエステル、およびスチレン系熱可塑性エラストマー、スチール、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、高い非鉄金属含量および低い相対割合の鉄の合金、カーボンデバイス、ガラスデバイス、プラスチック、セラミックス、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）、またはその組合わせを含むことができる。一般に、これらのタイプのマトリックスは一定期間後に除去することが必要である可能性がある。
【０１８１】
[00182]  ある態様において、マイクロスフェア、マトリックスおよび／またはインプラントは生分解性ポリマーを含み、その際、少なくとも１種類の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（エステルアミド）、またはその組合わせのうち１種類以上を含む。ある態様において、オキシステロールは生分解性ポリマー中に封入されている。
【０１８２】
[00183]  ある態様において、マイクロスフェア、マトリックスおよび／またはインプラントは、約１５，０００から約１５０，０００Ｄａまで、または約２５，０００から約１００，０００ＤａまでのＭＷをもつ１種類以上のポリマー（たとえば、ＰＬＡ、ＰＬＧＡなど）を含む。
【０１８３】
[00184]  ある態様において、マイクロスフェア、マトリックスおよび／またはインプラントは、マトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約９９．５％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、３５％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％（ｗｔ％）の、少なくとも１種類の生分解性材料を含む。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約０．１％〜約２０％の範囲を構成する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約０．１％〜約１５％の範囲を構成する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として１４％、１３％、１２％、１１％、９％、８％、７％、６％、または５％を構成する。
【０１８４】
[00185]  ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスの約０．０１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％または約８．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。ある態様において、生分解性ポリマーは約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、または約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。
【０１８５】
[00186]  マンニトール、トレハロース、デキストラン、ｍＰＥＧおよび／またはＰＥＧをポリマーの可塑剤として使用できる。ある態様において、希望する放出プロファイルを得るためにポリマーおよび／または可塑剤をインプラント上にコートすることもできる。ある態様において、コーティング厚さは薄いもの、たとえば約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ミクロンから、インプラントからのオキシステロールの放出を遅延させるためのより厚いコーティング６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ミクロンまでであってもよい。ある態様において、インプラント上のコーティングの範囲は、インプラントからの放出を遅延させるために、約５ミクロンから約２５０ミクロンまで、または５ミクロンから約２００ミクロンまでの範囲である。
【０１８６】
[00187]  多くの組織工学適用、たとえば脛骨プラトー(tibial plateau)骨折、寛骨臼(acetabular)欠損、長骨粉砕骨折(long bone comminuted fracture)、口腔顎顔面(oral maxillofacial)欠損、脊椎固定、および軟骨軟骨下骨欠損に、圧縮抵抗性が必要である。圧縮抵抗性マトリックスは新たに形成される骨を適切な体積にするのに役立つであろう。
【０１８７】
[00188]  ある態様において、マトリックスは圧縮抵抗性であり、そのマトリックスは長い粒子が内部に配置されていないマトリックスと比較して、力が加えられた際のサイズ低減または密度増大に抵抗する。種々の態様において、マトリックスに力が加えられた際、マトリックスは一方向または全方向に圧縮に対して１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上、抵抗する。
【０１８８】
無機質粒子
[00189]  ある態様において、マトリックスは無機質粒子、たとえばセラミックスを含む。ある態様において、マトリックス中の粒子は吸収性セラミック、骨、合成された分解性ポリマー、ヒアルロン酸、キトサンまたはその組合わせを含む。ある態様において、粒子は皮質性(cortical)、海綿性(cancellous)、および／または皮質海綿性(corticocancellous)、同種、異種またはトランスジェニック骨組織を含む。骨成分は完全に石灰化したもの(mineralized)、または部分的もしくは完全に脱灰されたもの(demineralized)、あるいはその組合わせであってもよい。骨成分は完全に石灰化した骨、または部分的もしくは完全に脱灰された骨からなっていてもよい。
【０１８９】
[00190]  ある態様において、マトリックスは吸収性セラミック（たとえば、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、バイオガラス、硫酸カルシウムなど）、チロシン由来のポリカーボネートであるポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴカーボネート）を含むことができ、その際、チロシン−アミノ酸−を介したペンダント基はエチルエステル（ＤＴＥ）もしくは遊離カルボキシレート（ＤＴ）またはその組合わせのいずれかである。
【０１９０】
[00191]  ある態様において、マトリックスは無機材料、たとえば無機セラミックおよび／または骨代用材を含むことができる。代表的な無機材料または骨代用材には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アラゴナイト(aragonite)、ダーライト(dahlite)、カルサイト(calcite)、ブルシャイト(brushite)、非晶質炭酸カルシウム、バテライト(vaterite)、ウェッデライト(weddellite)、ウェーウェライト(whewellite)、スツルバイト(struvite)、尿酸塩、フェリハイドレート(ferrihydrate)、フランコライト(francolite)、モノハイドロカルサイト(monohydrocalcite)、マグネタイト、ゲオサイト(goethite)、象牙質、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リンケイ酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、アルファ−リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸八カルシウム、ＢＩＯＧＬＡＳＳ（商標）フルオロアパタイト、クロルアパタイト、マグネシウム置換リン酸三カルシウム、炭酸ヒドロキシアパタイト、置換形のヒドロキシアパタイト（たとえば、骨由来のヒドロキシアパタイトを他のイオン、たとえばフルオリド、クロリド、マグネシウム、ナトリウム、カリウムなどで置換することができる）、またはその組合わせもしくは誘導体。
【０１９１】
[00192]  ある態様において、無機セラミックス、たとえばリン酸カルシウムをマトリックスに含有させることにより、これは新たな骨を沈着させようとしている細胞へのカルシウムおよびホスフェートの局所供給源として作用するであろろう。無機セラミックはマトリックスに圧縮抵抗性および耐荷重特性をも提供する。
【０１９２】
[00193]  ある態様において、マトリックス中の無機質粒子はリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約８０：２０〜約９０：１０の比率で含む。ある態様において、マトリックス中の無機質粒子はリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約７０：３０〜約９５：５の比率で含む。ある態様において、マトリックス中の無機質粒子はリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む。
【０１９３】
[00194]  ある態様において、インプラントはその中に配置された脱灰骨材を含むことができる。脱灰骨材は、脱灰骨の粉末、チップ、三角プリズム、球体、キューブ、シリンダー、破片、繊維、または不規則もしくはランダムな幾何学的形状をもつ他の形状のものを含むことができる。これらには、たとえば、“実質的に脱灰された”、“部分的に脱灰された”または“完全に脱灰された”皮質骨および海綿骨を含めることができる。これらには表面脱灰も含まれ、その際、骨構造体の表面は実質的に脱灰され、部分的に脱灰され、または完全に脱灰されているが、なお骨構造体の本体は完全に石灰化している。ある態様において、カバリングは若干の完全石灰化した骨材を含むことができる。骨材の構造は、全骨をミリング、シェービング、カッティングまたは機械加工することによりにより得ることができる；たとえば、 U.S. Pat. No. 5,899,939に記載に従う；開示内容全体を本開示に援用する。
【０１９４】
[00195]  ある態様において、インプラントは約５０：１から約１０００：１までの繊維の平均長さ：平均厚さの比またはアスペクト比をもつ長い脱灰骨繊維を含む。全体的外観において、長い脱灰骨繊維は糸、細いストリップ、または薄いシートの形態であってもよい。長い脱灰骨繊維は、実質的に線状の外観であってもよく、あるいはそれらはスプリングに似たコイル状であってもよい。ある態様において、長い脱灰骨繊維は不規則な形状のものであり、それにはたとえば直線的な、蛇行した、または弯曲した形状が含まれる。長い骨繊維は脱灰されていてもよいが、特定の態様について望ましい場合には元の無機質含量をある程度保持することができる。
【０１９５】
[00196]  ある態様において、インプラントは長い脱灰骨繊維およびチップを含む。ある態様において、インプラントは完全脱灰した繊維および表面脱灰したチップを含む。ある態様において、繊維：チップまたは粉末の比率は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、または４５の繊維−対−約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０のチップである。
【０１９６】
[00197]  ある態様において、生体適合性材料は脱灰骨マトリックス繊維および脱灰骨マトリックスチップを３０：６０の比率で含む。ある態様において、生体適合性材料は脱灰骨マトリックス繊維および脱灰骨マトリックスチップを２５：７５〜約７５：２５の繊維：チップの比率で含む。
【０１９７】
[00198]  ある態様において、マトリックスは圧縮抵抗性をもたらす無機質粒子を含む。ある態様において、粒子はマトリックスの少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％（重量）を構成する。ある態様において、粒子は主として任意の形状（たとえば、丸、球、長形、粉末、チップ、繊維、シリンダーなど）である。ある態様において、マトリックスは無機質粒子をマトリックスの約０．１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の量で含む。ある態様において、マトリックスは無機質粒子をマトリックスの約５０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の量で含む。ある態様において、マトリックスはマトリックスの５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、または７９％（重量）を含む。
【０１９８】
[00199]  ある態様において、マトリックスは多孔質セラミック粒子をマトリックスの約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量で含む。ある態様において、マトリックスは約３０、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％（重量）のセラミック粒子をマトリックス中に含む。
【０１９９】
[00200]  ある態様において、無機質粒子はマトリックスの約０．１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の量で存在する。ある態様において、無機質粒子はマトリックスの約０．０１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。ある態様において、無機質粒子はマトリックスの約７．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。ある態様において、無機質粒子は約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、または約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。
【０２００】
[00201]  ある態様において、粒子の多孔度は０から５０％までを含み、ある態様において、粒子の多孔度は５％〜２５％を含む。ある態様において、粒子は互いに絡みあってはいないが、互いに接触し、各粒子の一部はマトリックス中で重なり合って圧縮抵抗性をもたらす。ある態様において、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の粒子がマトリックス中で重なり合っている。
【０２０１】
[00202]  ある態様において、インプラントは高レベルの多孔度を含む。たとえば、ある態様において、多孔度は約５０％〜約９０％、約５０％〜約９５％、または約５０％〜約９８％である。ある態様において、インプラントの多孔度は約６０％〜約７５％である。
【０２０２】
[00203]  移植可能な生体適合性多孔質固体マトリックス、たとえばセラミックス、より具体的には相互連絡した細孔をもつマトリックスは、多孔性および重なり合った粒子のため、生体媒体との相互交換表面積が増大し、生体吸収性であり、組織の脈管再生を促進し、かつ卓越した骨伝導性をもつという点で有利である。さらに、増殖剤を沈殿により細孔内に沈着させることができる。ある態様において、インプラントは少なくとも約５ＭＰａ、少なくとも約１０ＭＰａ、少なくとも約２０ＭＰａ、少なくとも約３０ＭＰａ、または少なくとも約４０ＭＰａの圧縮強度をもつ。ある態様において、インプラントは約１ＭＰａ、２ＭＰａ、３ＭＰａ、４ＭＰａ、５ＭＰａ、６ＭＰａ、７ＭＰａ、８ＭＰａ、９ＭＰａ、１０ＭＰａ、１１ＭＰａ、１２ＭＰａ、１３ＭＰａ、１４ＭＰａ、１５ＭＰａ、１６ＭＰａ、１７ＭＰａ、１８ＭＰａ、１９ＭＰａ、２０ＭＰａ、２１ＭＰａ、２２ＭＰａ、２３ＭＰａ、２４ＭＰａ、２５ＭＰａ、２６ＭＰａ、２７ＭＰａ、２８ＭＰａ、２９ＭＰａ、３０ＭＰａ、３１ＭＰａ、３２ＭＰａ、３３ＭＰａ、３４ＭＰａ、３５ＭＰａ、３６ＭＰａ、３７ＭＰａ、３８ＭＰａ、３９ＭＰａ、４０ＭＰａ、またはその間のいずれかの値の圧縮強度を含む。ある態様において、インプラントは約２ＭＰａ〜約４０ＭＰＡ、約１０ＭＰａ〜約３０ＭＰａ、または約１５ＭＰａ〜約２５ＭＰａの圧縮強度をもつ。
【０２０３】
[00204]  ある態様において、インプラントは１より多い次元または方向において圧縮に抵抗できる。ある態様において、インプラントはいずれの次元または方向においても圧縮に抵抗する。 ある態様において、インプラントは、いずれか１方向に約３０％より多く、いずれか１方向に約２０％より多く、いずれか１方向に１０％より多く、またはいずれか１方向に５％より多く、圧縮されることはない。
【０２０４】
[00205]  ある態様において、前記に述べたインプラントの圧縮抵抗度は、インビボで少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日、少なくとも約６０日、少なくとも約７５日、少なくとも約９０日、少なくとも約１２０日、少なくとも約１５０日、または少なくとも約１８０日の期間、維持される。ある態様において、インプラントは圧縮抵抗性を約５日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、４０日、４５日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１０５日、１１０日、１１５日、１２０日、１２５日、１３０日、１３５日、１４０日、１４５日、１５０日、１５５日、１６０日、１７０日、１７５日、１８０日、またはその間のいずれかの値の期間、維持する。
【０２０５】
[00206]  ある態様において、粒子はマトリックス全体にランダムに分布している。他の態様において、粒子はマトリックス全体に均一に分布している。ある態様において、分散剤を用いて粒子をマトリックス中に分散させることができる。他の態様において、希望する分布（たとえば、ランダムまたは均一）に達するまで粒子をポリマー中で撹拌することができ、その機械的撹拌により粒子はマトリックス中に分布するであろう。
【０２０６】
[00207]  ある態様において、採取した骨細胞および／または骨組織、たとえば皮質骨、自家骨、同種骨および／または異種骨をマトリックスに播種してもよい。ある態様において、採取した軟骨細胞および／または軟骨組織（たとえば、自家、同種、および／または異種軟骨組織）をマトリックスに播種してもよい。たとえば、マトリックスを標的組織部位に挿入する前に、約３：１、２：１、１：１、１：３または１：２の体積比の移植骨組織／細胞、通常は患者から吸引した骨組織／細胞で湿潤させることができる。用意したマトリックス内へ骨組織／細胞を浸透させ、マトリックスを手または機械で混練し、それによって可撓性かつ凝集性のコンシステンシーが得られ、それを続いて骨欠損部に充填することができる。ある態様において、マトリックスは移植部位に正確に配置して保持できる展性、非水溶性キャリヤーを提供する。ある態様において、採取した骨および／または軟骨細胞をスタチン(statin)と混合してマトリックス内部に播種することができる。
【０２０７】
[00208]  ある態様において、組織はマトリックスの移植後、約１か月〜約６か月以内にマトリックスに少なくとも約５０パーセント程度は浸潤するであろう。ある態様において、マトリックスの移植後、約２〜３か月以内に約７５パーセントのマトリックスに組織が浸潤するであろう。ある態様において、マトリックスは実質的に、たとえば約９０パーセントまたはそれ以上が、マトリックスの移植後、約６か月以内に組織中に埋没し、または組織により包み込まれるであろう。ある態様において、マトリックスは移植後、約９〜１２か月以内に組織中に完全に埋没し、または組織により包み込まれるであろう。
【０２０８】
[00209]  ある態様において、マトリックスまたはマトリックスに接触する構成要素（たとえば、移植に際してマトリックスから分離するプラグ）を移植する際の、マトリックスの圧縮が低減または排除される。希望しない圧縮が起きた場合、これによって望ましくない濃度のオキシステロール、たとえばＯｘｙ１３３がインプラントから逸出する。この高濃度のオキシステロールは、局所的な一過性の骨再吸収ならびに過度の破骨細胞形成および骨破壊をもたらす可能性がある。その結果、インプラントと周囲のホスト組織との統合不良および修復失敗が生じる可能性がある。よって圧縮抵抗性インプラントの使用により、望ましくないオキシステロール漏出を低減または回避する。ある態様において、オキシステロールの局所放出は周囲組織に対する局所刺激を引き起こす可能性がある。ある態様において、インプラントからのオキシステロール漏出は新たな骨および／または軟骨の増殖のための安定な微小環境を低減する可能性がある。それによりインプラントは標的部位における骨増殖を最大限に促進するためのそれの完全な効力を経時的に保持できなくなる可能性もある。
【０２０９】
膨張性相
[00210]  ある態様において、インプラントはインプラントの膨潤を容易にするための材料、たとえば膨張性相を含むことができる。膨張性相は、流体（たとえば、塩類溶液、水、体液など）に装入した際に膨潤してインプラントの体積を増大させるポリマーを含み、それによってさらにインプラントを経時的に適所に保持する。
【０２１０】
[00211]  ある態様において、膨張性相はマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約０．１％〜約２０％の範囲を構成する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約０．１％〜約１０％の範囲を構成する。ある態様において、膨張性相はマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％を構成する。
【０２１１】
[00212]  ある態様において、膨張性相は流体（水、塩類溶液、体液など）と接触した際に膨潤するポリマー、モノマー、デンプン、ガム、ポリ（アミノ酸）、またはその組合わせを含む。種々の態様において、膨潤量は５から１００パーセントまで、５から４０パーセントまで、または５から２０パーセントまでの範囲であってもよい。最大膨潤に達する時間は、インプラントの位置および希望する特性に応じて変動する可能性がある。実際に、最大膨潤に達する時間は５日、３日、２日の期間内、または２４時間の期間内に起きる可能性がある。
【０２１２】
[00213]  適切な膨張性材料には、たとえば下記のものを含めることができる：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびその塩類、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシ−エチルメタクリレート）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ５００、ＰＥＧ  ５５０、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ７００、ＰＥＧ  ８００、ＰＥＧ  ９００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４５００、ＰＥＧ  ８０００、またはその組合わせ。ある態様において、膨張性相はゲル化性ポリマーを含み、それには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：セルロース系ポリマー、ビニルポリマー、たとえばポリビニルピロリドン；アクリル系ポリマーおよびコポリマー、たとえばアクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー，アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーなど；またはその混合物。
【０２１３】
[00214]  膨張性相が含むことができる膨潤性材料の限定ではないリストには下記のものを含めることができる：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、親水性コモノマー、たとえばＡＭＰＳで改質したＰＶＡ、迅速架橋基、たとえばＮＡＡＡＤＡで修飾したＰＶＡ、ポリビニルピロリン（ＰＶＰ）で修飾したＰＶＡ、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルエーテル）、ＰＶＡおよびＰＥＧのコポリマー、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧおよびＰＰＧのコポリマー、ＰＶＡまたはＰＰＧのコポリマー、ポリアクリロニトリル、ハイドロコロイド、たとえば寒天、アルギネート、コラーゲン、エラスチン，キチン、キトサン、ゼラチン、糖、マンニトールなど。種々の態様において、膨潤性材料にはたとえば下記のものが含まれる：ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−アクリル酸）−ポリ（Ｌ−乳酸）（ＮＡＬ）；ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）が他のポリマー、たとえばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）コポリマーまたはポリマーに架橋したもの（ブロックコポリマーおよび末端官能化ポリマー、複合材料を含む）；あるいは感熱性ポリ（２−エトキシエチルビニルエーテル）および／またはポリ（ヒドロキシエチルビニルエーテル）を含有するコポリマー、および／または（ＥＯＶＥ２００−ＨＯＶＥ４００）、そのゾル−ゲル転移温度は２０．５℃である。膨潤性材料は、種々の態様において、組織および／または滑膜腔内へのオキシステロールの放出を制御するために使用できる。
【０２１４】
[00215]  ある態様において、膨張性相はヒアルロン酸を含有する。ある態様において、膨張性相はグリコサミノグリカンを含有する。限定ではないグリコサミノグリカンの例には、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、およびヒアルロナンが含まれる。ある態様において、膨張性相はマンニトール、ＰＥＧ、アルギン酸マグネシウムまたはグリセロールを含有する。
【０２１５】
[00216]  ポリマーは、架橋した、軽度に架橋した親水性ポリマーであってもよい。これらのポリマーは非イオン性、カチオン性、双性イオン性、またはアニオン性であってもよいが、種々の態様において、膨潤性ポリマーはカチオン性または非イオン性である。種々の態様において、膨潤性ポリマーは多数の酸官能基、たとえばカルボン酸基またはその塩類を含むことができる。本発明に使用するのに適したそのようなポリマーの例には、重合性の酸含有モノマー、または重合後に酸基に変換できる官能基を含むモノマーから製造されるものが含まれる。そのようなポリマーの例には、多糖ベースのポリマー、たとえばカルボキシメチルデンプンおよびセルロース、ならびにポリ（アミノ酸）ポリマー、たとえばポリ（アスパラギン酸）も含まれる。吸収性ポリマーの製造に際して、ある非酸モノマーも通常は少量含有させることができる。そのような非酸モノマーには、たとえば下記のタイプの官能基を含むモノマーが含まれる：カルボン酸またはスルホン酸エステル、ヒドロキシル基、アミド基、アミノ基、ニトリル基、第四級アンモニウム塩基、およびアリール基（たとえば、フェニル基、たとえばスチレンモノマーから誘導されるもの）。可能性がある他の非酸モノマーには、不飽和炭化水素、たとえばエチレン、プロピレン、１−ブテン、ブタジエン、またはイソプレンが含まれる。
【０２１６】
[00217]  ある態様において、膨張性相は水性流体中で水和された後に易透過性になることができる物質を含む。そのような物質には、多糖類、たとえばゼラチン、サッカロース、ソルビトール、マンナン、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、ポリアルコール、ポリグリコールなどが含まれる。上記のほか、膨潤性ポリマーはさらに他の賦形剤、たとえば滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、および粘着防止剤を含有することもできる。たとえば、膨張性相はさらにポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、または二酸化チタンを含有することができる。
【０２１７】
[00218]  種々の態様において、膨張性相材料の粒度分布は、約１０マイクロメートル、１３マイクロメートル、８５マイクロメートル、１００マイクロメートル、１５１マイクロメートル、２００マイクロメートル、およびそれらの間のすべての部分範囲であってもよい。ある態様において、少なくとも７５％の粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも８５％の粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも９５％の粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約１０マイクロメートルから約２００マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも７５％の粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも８５％の粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも９５％の粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約２０マイクロメートルから約１８０マイクロメートルまでのサイズをもつ。
【０２１８】
マトリックスの作成方法
[00219]  ある態様において、マトリックスは、約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の量のオキシステロールを生分解性ポリマーに添加して混合物を形成することにより作成され、その生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量である。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。多孔質セラミック粒子を混合物に添加してインプラントを形成し、その多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量である。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
【０２１９】
[00220]  ある態様において、圧縮抵抗性インプラントは、インプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量の多孔質セラミック粒子を、インプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマーに添加して混合物を形成することにより作成される。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。次いでオキシステロールを混合物に添加して、圧縮抵抗性インプラントを形成する。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
【０２２０】
[00221]  ある態様において、圧縮抵抗性インプラントはオキシステロールを多孔質セラミック粒子に添加して混合物を形成することにより作成され、多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量である。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。次いでインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の生分解性ポリマーを添加して、圧縮抵抗性インプラントを形成する。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
【０２２１】
[00222]  ある態様において、圧縮抵抗性マトリックスはオキシステロールを生分解性ポリマーに添加して混合物を形成することにより作成され、生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量である。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。多孔質セラミック粒子を混合物に添加してインプラントを形成し、多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約３０ｗｔ％〜約９９．５ｗｔ％の量である。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
【０２２２】
[00223]  種々の態様において、多孔質セラミック粒子はインプラントのセラミック骨格を形成する。セラミック骨格は、リン酸カルシウムセラミック材料、たとえばリン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、非晶質ヒドロキシアパタイト、結晶質ヒドロキシアパタイト、珊瑚(coralline)ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイト、たとえばＥＴＥＸ  ＣａＰ、シリケート含有セラミックス、またはその組合わせを含有することができる。ある態様において、セラミック材料は本質的に迅速吸収性ＣａＰＯ４からなるか、あるいはそれを含む。あるポリマー（たとえば、天然または合成の分解性ポリマー）をセラミックスラリーに含有させて、ある程度の延性を骨格に付与してそれの脆性を低下させることもできる。
【０２２３】
[00224]  ある態様において、セラミックが硬化した後に溶解除去または焼却除去できる材料で作成した多孔質鋳型にセラミックスラリーを注入することにより多孔質セラミックを製造することができる。多孔質骨格を高温で、たとえば約９００〜約１７００℃の温度で焼結することもできる。ある態様において、骨格を約９００℃〜約１１００℃、または約１１００〜約１３００℃、または約１３００〜約１５００℃、または約１５００℃〜約１７００℃で焼結する。次いでポリマーを多孔質セラミック上に注ぐことができる。
【０２２４】
[00225]  ある態様において、インプラントの製造に際し、マトリックス材料の混合物（たとえば、コラーゲンおよびオキシステロール）を無機質粒子および液体と組み合わせて材料を湿潤させ、パテまたはペーストを形成する。ある態様において、インプラントを製造する際、マトリックス材料の混合物（たとえば、コラーゲン、および生分解性ポリマーに封入されたオキシステロール）を無機質粒子および液体と組み合わせて材料を湿潤させて、パテまたはペーストを形成する。いずれか適切な液体を使用でき、それにはたとえば水性調製物、たとえば水、塩類溶液（たとえば、生理食塩水）、糖溶液、プロトン性有機溶媒、もしくは液状ポリヒドロキシ化合物、たとえばグリセロールおよびグリセロールエステル、またはその混合物が含まれる。液体は、たとえば成形操作前に混合組成物の約５〜約７０重量パーセントを構成することができる。湿潤すると、インプラントは成形可能になり、医師が手で付形できる。
【０２２５】
[00226]  製造の一態様において、コラーゲン混合物を無機質粒子、オキシステロール、および液体と、望ましくは水性調製物と組み合わせて、成形可能な凝集性マスを形成することができる。過剰の液体はいずれか適切な手段で除去でき、それにはたとえば凝集性マスを液体透過性の鋳型または型に適用し、過剰の液体を排出させることによるものが含まれる。
【０２２６】
[00227]  ある態様において、ポリマー、無機質粒子および／またはオキシステロールの混合物を成形してインプラントの形態にする。ある場合にはマトリックスに圧縮力を適用することを含む成形の前、途中または後に、生分解性ポリマーに１以上の追加操作、たとえば加熱、凍結乾燥および／または架橋を施すことができる。これに関して、架橋は付形したマトリックスの強度を改善するために使用できる。あるいは、マトリックスの表面を架橋して多孔質内部の細孔のサイズを低下させ、それによって多孔質内部より低い透過性および／または低い多孔度のマトリックス外部を形成することができる。架橋は、たとえば化学反応、エネルギー、たとえば放射エネルギー（たとえば、ＵＶ線またはマイクロ波エネルギー）の適用、乾燥および／または加熱、ならびに色素仲介による光酸化；デヒドロサーマル処理(dehydrothermal treatment)；酵素処理その他により達成できる。
【０２２７】
[00228]  ある態様において、化学的架橋剤を用いる。適切な架橋剤の例には、２官能性または多官能性の反応基を含み、マトリックスと反応できるものが含まれる。化学的架橋は、マトリックス材料を化学的架橋剤の溶液と接触させることにより、または化学的架橋剤の蒸気に曝露することにより、化学的架橋剤に曝露することによって導入できる。この接触または曝露は、成形操作の前、途中または後に行なうことができる。いずれの場合も、最終的な移植可能マトリックスの性能またはアクセプタビリティー(acceptability)にとって必要または望ましいならば、得られる材料を次いで洗浄して、残存量の化学的架橋剤を実質的にすべて除去することができる。
【０２２８】
[00229]  適切な化学的架橋剤には下記のものが含まれる：モノ−およびジアルデヒド：グルタルアルデヒドおよびホルムアルデヒドを含む；ポリエポキシ化合物、たとえばグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、および他のポリエポキシおよびジエポキシグリシジルエーテル；タンニング剤：多価金属酸化物、たとえば二酸化チタン、二酸化クロム、二酸化アルミニウム、ジルコニウム塩、ならびに有機タンニンおよび他の植物由来フェノールオキシドを含む；コラーゲン中のカルボキシル基をエステル化し、続いてヒドラジドと反応させて活性アシルアジド官能基を形成するのための化学物質；ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびそれの誘導体ならびに他のヘテロ２官能性架橋剤；ヘキサメチレンジイソシアネート；および／またはグルコースを含めた糖類もマトリックス材料を架橋するであろう。
【０２２９】
[00230]  ある態様において、マトリックスはオキシステロールをポリマースラリー、たとえばコラーゲンと混合し、成形鋳型に注入することにより形成される。この複合材料混合物を凍結乾燥し、場合により化学的に架橋させ、切断して希望する最終形状にする。
【０２３０】
[00231]  ある態様において、インプラントは無機質粒子、ポリマーおよびオキシステロールを凝集性マスが形成されるまで混合することにより形成される。ある態様において、無機質粒子、ポリマーおよびオキシステロールを湿潤させ、混合用の注射器またはデバイス内で混合する。
【０２３１】
[00232]  ある態様において、オキシステロールを溶解し、生分解性ポリマーと混合する。ある態様において、オキシステロールを有機溶媒（すなわち、エタノール）中に、または場合により補助溶媒（すなわち、ＰＥＧ）を用いて溶解する。有機溶媒の適切な例には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン，酢酸エチル、アセトン、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸またはその組合わせが含まれる。ある態様において、オキシステロールを２５：７５〜７５：２５の比率で溶媒と混合することができる。ある態様において、オキシステロールを５０：５０の比率で溶媒と混合して、オキシステロールの溶液または懸濁液を形成し、それを次いでポリマーマトリックスまたはセラミック粒子に添加することができる。
【０２３２】
[00233]  たとえば、オキシステロールがＯｘｙ１３３であれば、それは一般に水にわずかに可溶性または不溶性である。Ｏｘｙ１３３を非水性溶媒、たとえばエタノールに溶解し、混合して溶液または懸濁液にすることができる。ある態様において、Ｏｘｙ１３３および溶媒をフィルター（たとえば、０．２２ミクロン）に通すことによりＯｘｙ１３３を濾過することができる。これにより、細菌および他の大型粒状物が組成物から除去されるであろう。組成物中に用いるＯｘｙ１３３を溶媒および他の賦形剤と混合する前に微細化することができる。種々の態様において、Ｏｘｙ１３３の粒子サイズは約１ミクロンから２５０ミクロンまでの範囲であってもよい。ある態様において、Ｏｘｙ１３３は約５ミクロンから約１００ミクロンまで、または約２０から５０ミクロンまでの粒子サイズをもつことができる。溶液または懸濁液状のＯｘｙ１３３を生分解性ポリマーおよび／またはセラミック粒子のスラリーに添加し、混合し、次いで所望により乾燥させることができる。
【０２３３】
[00234]  前記インプラントを用いて、標的組織部位の骨および／または軟骨、たとえば傷害から生じたもの、外科処置、感染、悪性疾患の過程で生じた欠損部、または発生奇形を修復することができる。前記インプラントは多種多様な整形外科、歯周、神経外科、口腔および顎顔面外科の措置に使用できる：たとえば、単純および／または複雑骨折および／または偽関節の修復；外部および／または内部固定；関節再構成、たとえば関節固定(arthrodesis)；全関節形成(general arthroplasty)；股関節のカップ関節形成；大腿骨および上腕骨頭置換；大腿骨頭表面置換および／または総関節置換(total joint replacement)；脊椎固定および内固定を含めた脊柱修復；腫瘍外科処置、たとえば欠損充填；椎間板切除；椎弓切除(laminectomy)；脊髄腫瘍の切除；前頚および胸郭の手術；脊髄損傷の修復；脊柱変形、脊柱前彎および脊柱後彎の処置；顎間(intermaxillary)骨折固定；おとがい（頤）形成(mentoplasty)；側頭下顎関節(temporomandibular joint)置換；歯槽堤(alveolar ridge)の補強および再建；インレー(inlay)移植可能なマトリックス；インプラントの配置および修正；サイナスリフト（上顎洞底挙上術）(sinus lift)；化粧処置など。本発明の移植可能なマトリックスで修復または置換できる具体的な骨には、篩骨(ethmoid)、前頭骨、鼻骨、後頭骨(occipital)、頭頂骨(parietal)、側頭骨(temporal)、下顎骨(mandible)、上顎骨(maxilla)、頬骨(zygomatic)、頚椎、胸椎、腰椎、仙骨(sacrum)、肋骨(rib)、胸骨(sternum)、鎖骨(clavicle)、肩甲骨(scapula)、上腕骨(humerus)、橈骨(radius)、尺骨(ulna)、手根骨、中手骨、指節骨(phalange)、腸骨(ilium)、坐骨(ischium)、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨(fibula)、膝蓋骨(patella)、踵骨(calcaneus)、足根骨(tarsal)および／または中足骨(metatarsal)が含まれる。
【０２３４】
マトリックスへのオキシステロールの適用
[00235]  ある態様において、療法薬（オキシステロール；１種類以上の増殖因子などを含むものまたは含まないもの）を、手で、吹付け、含浸、注射、刷毛塗りにより、および／またはそれを注いでインプラントに注入することにより、インプラントの上または中に配置することができる。ある態様において、封入された療法薬（オキシステロール；１種類以上の増殖因子などを含むものまたは含まないもの）を、手で、吹付け、含浸、注射、刷毛塗りにより、および／またはそれを注いでインプラントに注入することにより、インプラントの上または中に配置することができる。
【０２３５】
[00236]  インプラントへのオキシステロールの適用は、外科処置時に、または製造業者により、または他のいずれか適切な方法で行なうことができる。たとえば、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールを注射器を用いてさらに再構成し、注射器をニードルまたはカニューレの挿入（マトリックスに穿刺する）によりインプラントの内部へ配置することができ、インプラントの内部へ配置してオキシステロールを注入すると、それは多孔質である内部全体に分布する。
【０２３６】
[00237]  ある態様において、材料を混和してインプラントの最終形状に付形する前に、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールをマトリックスに適用することができる。実際に、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールを天然または合成ポリマー（すなわち、コラーゲン）中へブレンドし、そしてインプラントの最終形状の鋳型に注入することができる。あるいは、装填した多孔質マトリックスを最終形状に付形した後に、その上および／または中へオキシステロールまたは封入されたオキシステロール、たとえばＯｘｙ１３３を、浸漬、滴加、注入、吹付けなどにより適用することができる。
【０２３７】
[00238]  ある態様において、骨誘導因子として機能するオキシステロールまたは封入されたオキシステロールをインプラントの内部に装填する。ある態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールをバイアルに入れ、次いで外科医が流体をオキシステロールと混合し、それを用いてインプラントにオキシステロールまたは封入されたオキシステロールを装填することができる。
【０２３８】
[00239]  オキシステロールまたは封入されたオキシステロールの量は、骨および／または軟骨を増殖させるのに十分なものであればよい。ある態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールはＯｘｙ１３３であり、マトリックスの立方センチメートル当たり１から２ｍｇまでの量で１以上のマトリックスに収容されている。
【０２３９】
[00240]  ある態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールを液体キャリヤー（たとえば、水性緩衝液または有機溶媒）中において供給する。代表的な緩衝化された水性溶液には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＴＥ、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−ピペラジニル］エタンスルホン酸）、ＭＥＳ（２−モルホリノエタンスルホン酸）、酢酸ナトリウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、トリス緩衝液（たとえば、トリス−ＨＣＬ）、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、塩化カルシウム、またはその組合わせ。種々の態様において、緩衝液濃度は約１ｍＭから１００ｍＭまでであってもよい。ある態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールはスクロース、グリシン、Ｌ−グルタミン酸、塩化ナトリウム、および／またはポリソルベート８０を含有するビヒクル（緩衝液を含む）中において供給される。代表的な有機溶媒または非水性溶媒には、ＤＭＳＯ、酢酸、アセトン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、ｔ−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、ジエチルエーテルなどが含まれる。
【０２４０】
追加の療法薬
[00241]  ある態様において、インプラントはさらにオキシステロールまたは封入されたオキシステロール、および１種類以上の増殖因子、スタチン類などを含めた１種類以上の追加の療法薬を含む。マトリックスに含有される単離された骨誘導剤は、一般に無菌である。限定ではないある方法において、無菌性は、たとえば無菌濾過膜（たとえば、０．２ミクロンの膜またはフィルター）を通した濾過によって容易に達成される。一態様において、マトリックスは骨形態形成タンパク質(Bone Morphogenic Protein)（“ＢＭＰ”）ファミリーの１以上のメンバーを含む骨誘導剤を含有する。ＢＭＰは、内在骨組織に対する骨誘導活性または増殖促進活性をもち、あるいはプロコラーゲン前駆体として機能すると考えられる、タンパク質のクラスである。ＢＭＰファミリーの既知メンバーには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４（ＧＤＦ−５）、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ならびにそのポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟ポリペプチドまたはそれをコードするポリヌクレオチド。
【０２４１】
[00242]  骨誘導剤として用いられるＢＭＰには、下記のうち１種類以上が含まれる：ＢＭＰ−１；ＢＭＰ−２；ＢＭＰ−３；ＢＭＰ−４；ＢＭＰ−５；ＢＭＰ−６；ＢＭＰ−７；ＢＭＰ−８；ＢＭＰ−９；ＢＭＰ−１０；ＢＭＰ−１１；ＢＭＰ−１２；ＢＭＰ−１３；ＢＭＰ−１５；ＢＭＰ−１６；ＢＭＰ−１７；またはＢＭＰ−１８；ならびにこれらのＢＭＰのうち１種類以上のいずれかの組合わせ：全長ＢＭＰもしくはそのフラグメント、またはその組合わせを含む；上記に挙げたすべてのＢＭＰのポリペプチド、またはポリペプチドフラグメントをコードするポリヌクレオチドのいずれかとして。単離されたＢＭＰ骨誘導剤を、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、全長タンパク質、またはその組合わせとして投与できる。
【０２４２】
[00243]  実際に、好ましい骨誘導因子は組換えヒト骨形態形成タンパク質(recombinant human bone morphogenetic protein)（ｒｈＢＭＰ）である；それらは供給制限なしに入手でき、感染性疾患を伝達しないからである。ある態様において、骨形態形成タンパク質はｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−７、またはそのヘテロダイマーである。
【０２４３】
[00244]  組換えＢＭＰ−２を約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくはほぼ１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で使用できる。しかし、ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１８と表記される骨形態形成タンパク質を含めたいずれの骨形態形成タンパク質も含まれるものとする。ＢＭＰはＷｙｅｔｈ（マサチュセッツ州ケンブリッジ）から入手でき、ＢＭＰおよびそれらをコードする遺伝子も下記の記載に従って当業者が調製できる：U.S. Pat. No. 5,187,076 to Wozney et al.; U.S. Pat. No. 5,366,875 to Wozney et al.; U.S.Pat. No. 4,877,864 to Wang et al.; U.S. Pat. No. 5,108,922 to Wang et al.; U.S.Pat. No. 5,116,738 to Wang et al.; U.S. Pat. No. 5,013,649 to Wang et al.; U.S.Pat. No. 5,106,748 to Wozney et al.;およびPCT Patent Nos. W093/00432 to Wozney et al.; W094/26893 to Celeste et al.;およびW094/26892 to Celeste et al。前記に従って得られたものまたは骨から単離されたもののいずれであってもすべての骨誘導因子が含まれるものとする。骨形態形成タンパク質を骨から単離するための方法は、たとえば、U.S. Pat. No. 4,294,753 to UristおよびUrist et al., 81 PNAS 371, 1984に記載されている。
【０２４４】
[00245]  前記のほかに、マトリックスはＴＧＦ−βスーパーファミリーからの１種類以上のメンバーを含有することができる。たとえば、マトリックスはＡＭＨ、ＡＲＴＮ、ＧＤＦｌ、ＧＤＦｌ０、ＧＤＦｌ１、ＧＤＦ１５、ＧＤＦ２、ＧＤＦ３、ＧＤＦ３Ａ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９、ＧＤＮＦ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＨＢＢ、ＩＮＨＢＣ、ＩＮＨＢＥ、ＬＥＦＴＹｌ、ＬＥＦＴＹ２、ＭＳＴＮ、ＮＯＤＡＬ、ＮＲＴＮ、ＰＳＰＮ、ＴＧＦＢｌ、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、インスリン様増殖因子、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、神経増殖因子、またはその組合わせを含有することができる。
【０２４５】
[00246]  増殖因子および本出願のオキシステロールを他の療法薬と共にマトリックスの上または中に配置することができる。たとえば、増殖因子をエレクトロスプレー、イオン化スプレーもしくは含浸、振動分散（音波処理を含む）、ノズル吹付け、圧搾空気支援吹付け、刷毛塗りおよび／または注入によりキャリヤーの上または中に配置することができる。
【０２４６】
[00247]  代表的療法薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＩＬ−１阻害薬、たとえばＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ(anakinra)）：それは組換え非グリコシル化形のヒトインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−ｌＲａ）である；またはＡＭＧ  １０８：それはＩＬ−１の作用を遮断するモノクローナル抗体である。療法薬には、興奮性アミノ酸、たとえばグルタメートおよびアスパルテート、グルタメートのアンタゴニストまたは阻害薬であってＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、および／またはカイニン酸受容体に結合するものも含まれる。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、サリドマイド(thalidomide)（ＴＮＦ−α放出阻害薬）、サリドマイドアナログ（マクロファージによるＴＮＦ−α産生を低減する）、キナプリル(quinapril)（アンギオテンシンＩＩの阻害薬であり、ＴＮＦ−αをアップレギュレートする）、インターフェロン、たとえばＩＬ−１１（ＴＮＦ−α受容体発現を調節する）、およびアウリン−トリカルボン酸（ＴＮＦ−αを阻害する）も炎症を軽減する療法薬として有用である。さらに、望ましい場合には前記のＰＥＧ化形を用いることも考慮される。さらに他の療法薬の例には、ＮＦカッパＢ阻害薬、たとえば抗酸化剤、たとえばジチオカメバメート、および他の化合物、たとえばスルファサラジン、スタチン類などが含まれる。
【０２４７】
[00248]  使用に適した療法薬の例には、抗炎症薬、鎮痛薬、もしくは骨誘導増殖因子またはその組合わせも含まれるが、これらに限定されない。
キット
[00249]  生分解性ポリマー、無機質粒子、オキシステロールまたは封入されたオキシステロール、およびインプラントを投与するためのデバイスを滅菌することができる。種々の態様において、１以上のマトリックス成分、および／またはそれを投与するための医療用デバイスを、最後のパッケージングの最終滅菌工程で照射により滅菌することができる。製品の最終滅菌は、個々の製品成分を個別に滅菌して最後のパッケージを無菌環境で組み立てることを必要とする無菌プロセスなどのプロセスからのものより大きな保証の滅菌をもたらす。
【０２４８】
[00250]  一般に、種々の態様において、ガンマ線を最終滅菌工程に用い、それはデバイス内に深く透過するガンマ線からのイオン化エネルギーの利用を伴う。ガンマ線は微生物を死滅させるのにきわめて有効であり、それらは残留物を残さず、かつデバイスに放射活性を伝えるのに十分なエネルギーをもつ。ガンマ線はデバイスがパッケージ内にある際に採用でき、ガンマ線滅菌は高圧または真空条件を必要とせず、よってパッケージシールその他の構成要素はストレスを受けない。さらに、ガンマ線は透過性パッケージング材料の必要性を排除する。
【０２４９】
[00251]  ある態様において、移植可能なマトリックスを耐湿性パッケージ内にパッケージし、次いでガンマ線により最終滅菌することができる。使用に際して外科医が使用のために無菌パッケージから一部または全部の構成要素を取り出す。
【０２５０】
[00252]  種々の態様において、電子ビーム（ｅ−ビーム）照射を用いてマトリックスの１以上の構成要素を滅菌することができる。ｅ−ビーム照射はある形態のイオン化エネルギーを含み、それは一般に低い透過率および高い線量率を特徴とする。ｅ−ビーム照射は、接触した際に微生物の生殖細胞を含めて種々の化学結合および分子結合を変化させるという点でガンマ線処理に類似する。ｅ−ビーム滅菌のために発生させたビームは、電気の加速および変換により発生させた集束した高電荷電子流である。
【０２５１】
[00253]  移植可能なマトリックス、および／またはマトリックスの１以上の構成要素を滅菌するために他の方法も使用でき、それにはガス滅菌、たとえばエチレンオキシドまたはスチームによる滅菌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５２】
[00254]  種々の態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロール、マトリックス、無機質粒子、および／または希釈剤を含む、キットを提供する。キットは、移植可能なマトリックスと共に、マトリックスの移植に使用するために組み合わせた追加部品（たとえば、ワイプ(wipe)、ニードル、注射器、混合用注射器、または他の混合デバイスなど）を収容することができる。キットはマトリックスを第１コンパートメント内に収容できる。第２コンパートメントは、オキシステロールを保持したバイアル、希釈剤、および局所送達に必要な他のいずれかの器具を収容できる。第３コンパートメントは、手袋、ドレープ(drape)、創傷包帯、および移植プロセスの無菌性を保持するための他の処置用備品、ならびに再構成後のマトリックスを移植する方法を示すチャートを含む指示パンフレットを収容できる。第４コンパートメントは、追加のニードルおよび／または縫合糸を収容できる。各ツールをプラスチックパウチに個別にパッケージし、それを照射滅菌することができる。第５コンパートメントは、ラジオグラフィーイメージングのための薬剤を収容できる。キットのカバーは移植操作の図を含むことができ、無菌性を保持するために透明なプラスチックカバーをコンパートメント上に配置することができる。
【０２５３】
[00255]  本明細書に記載する種々の態様に対して本明細書中の教示の精神または範囲から逸脱することなく種々の改変をなしうることは当業者に自明であろう。よって、種々の態様は、本教示の範囲内における、種々の態様の他の改変および変更を包含するものとする。
【０２５４】
[00256]  本出願のこれらおよび他の側面は、以下の実施例を考慮するとさらに認識されるであろう；実施例は本出願のある特定の態様を説明するためのものであるが、特許請求の範囲により定める本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【０２５５】
[00257]  実施例１
[00258]  表１に示す組成をもつ成形可能なインプラントの第１配合物を調製した。
【０２５６】
【表１】
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【０２５７】
[00259]  表２に挙げる数値は、生理的に許容できる塩類溶液で湿潤させる前のマトリックスの乾燥粉末成分の組成を表わす。カルボキシメチルセルロースはインプラントに粘着性を付与するために添加された。カルボキシメチルセルロースは湿潤した際にインプラントを有意に膨張させることも見出された。ある場合には、カルボキシメチルセルロースはインプラントをある方向に乾燥化合物のサイズの２倍に膨張させた。組成物に添加したコラーゲンはブタ線維性Ｉ型コラーゲンであった。セラミックは、８５：１５の比率のベータリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトからなっていた。セラミック粒子は約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒子サイズをもっていた。骨欠損部に移植した後にいっそう速やかな吸収をもたらすために、より大きな表面積−対−体積比にするには、小粒子が好ましかった。圧縮抵抗性を付与するために、比較的多量のセラミックを組成物に供給した。Ｏｘｙ１３３を約４００ｍｇ／ｃｃの量で組成物に添加した。添加したＯｘｙ１３３は結晶質形態の１水和物であった。
【０２５８】
[00260]  実施例２
[00261]  表２に示す組成をもつ成形可能なインプラントの配合物を調製した。
【０２５９】
【表２】
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【０２６０】
[00262]  表２に挙げた数値は、生理的に許容できる塩類溶液で湿潤させる前のマトリックスの乾燥粉末成分の組成を表わす。コラーゲンは、湿潤させると、ほとんどまたは全く架橋せずにインプラントの形状を保つことが見出された。組成物に添加したコラーゲンはブタ線維性Ｉ型コラーゲンであった。セラミックは、８５：１５の比率のベータリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトからなっていた。セラミック粒子は約１２５μｍ〜約７５０μｍの粒子サイズをもっていた。骨欠損部に移植した後にいっそう速やかな吸収をもたらすために、より大きな表面積−対−体積比にするには、小粒子が好ましかった。圧縮抵抗性を付与するために、比較的多量のセラミックを組成物に供給した。Ｏｘｙ１３３を約４００ｍｇ／ｃｃのレベルで組成物に添加した。添加したＯｘｙ１３３は結晶質形態の１水和物であった。
【０２６１】
[00263]  実施例３
[00264]  上記の実施例１または２の詳細に従って組成物を調製した。それらの組成物を無菌水で湿潤させた。
【０２６２】
[00265]  実施例４
[00266]  上記の実施例１または２の詳細に従って組成物を調製した。それらの組成物を血液で湿潤させた。
【０２６３】
[00267]  実施例５
[00268]  上記の実施例１または２の詳細に従って組成物を調製した。それらの組成物を骨髄吸引液で湿潤させた。
【０２６４】
[00269]  実施例６
[00270]  本明細書の記載に従ってＯｘｙ１３３、コラーゲン、およびセラミック粒子を含有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、１．４ｃｃのヘパリン加ウサギ血液で湿潤させた。マトリックスをローリングしてボールおよびシリンダーにした。この付形マトリックスはわずかな亀裂を示すことが観察されたので、さらに０．３ｃｃのヘパリン加ウサギ血液をマトリックスに添加した。添加した湿潤流体によりマトリックスを亀裂なしに付形することができた。
【０２６５】
[00271]  実施例７
[00272]  本明細書の記載に従ってＯｘｙ１３３、コラーゲン、セラミック粒子、およびカルボキシメチルセルロースを含有するマトリックスの乾燥組成物を調製した。その乾燥組成物をヘパリン加ウサギ血液で漸増湿潤させた。約１．３ｃｃ未満の体積の血液はマトリックスを適切に湿潤させるのに無効であることが分かった。１．４３ｃｃの血液を添加した後、マトリックスは亀裂の無い凝集性ボールおよびシリンダー形状にローリングされた。カルボキシメチルセルロースはマトリックスに凝集性および粘着性を付与することが認められた。
【０２６６】
[00273]  実施例８
[00274]  本明細書の記載に従ってＯｘｙ１３３、コラーゲン、およびセラミック粒子を含有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、１．４６ｃｃの生理食塩水で湿潤させた。ウサギの腸骨稜から新鮮な移植骨を採取した。その骨チップをマトリックスに漸増添加した。マトリックスを凝集ローリングして、２．０ｃｃの量までの移植骨を添加したときに亀裂の無いボールおよびシリンダー形状になった。
【０２６７】
[00275]  実施例９
[00276]  本明細書の記載に従ってＯｘｙ１３３、コラーゲン、およびセラミックを含有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、無菌水で湿潤させて、図６に示すようにラット脊椎に移植した。湿潤マトリックスをかみそりの刃で半切して２等分した。２つのインプラントを挿入前にシリンダー状に成形し、それぞれの被験対象の脊椎後外側腔に両側配置した。各インプラントは２０ｍｇのＯｘｙ１３３を含有していた。操作のほぼ１０分後、操作の４週後、および操作の８週後にラジオグラフを取得した。図６に示すように、インプラントは４週および８週の時点で横突起(transverse process)Ｌ３〜Ｌ５にわたる骨架橋を促進した。８週目のと殺時に固定を手触診により検査した。インプラントを配置した脊椎区画は手触診評価に際して制限された柔軟性を示し、これは固定が起きたことを示唆する。この試験で、前記配合物を投与した５／５（１００％）のラット脊椎に固定がみられた。
【０２６８】
[00277]  実施例１０
[00278]  本明細書の記載に従ってＯｘｙ１３３、コラーゲン、およびセラミックを含有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、無菌水で湿潤させて、図６に示すように、ラット脊椎に移植した。湿潤マトリックスをかみそりの刃で半切して２等分した。２つのインプラントを挿入前にシリンダー状に成形し、それぞれの被験対象の脊椎後外側腔に両側配置した。各インプラントは１２５ｍｇのＯｘｙ１３３を含有していた。操作のほぼ１０分後、操作の４週後、および操作の８週後にラジオグラフを取得した。図６に示すように、インプラントは４週および８週の時点で横突起Ｌ３〜Ｌ５にわたる骨架橋を促進した。８週目のと殺時に固定を手触診により検査した。インプラントを配置した脊椎区画は手触診評価に際して制限された柔軟性を示し、これは固定が起きたことを示唆する。この試験で、前記配合物を投与した５／５（１００％）のラット脊椎に固定がみられた。
【０２６９】
[00279]  本開示に引用したすべての特許および非特許刊行物を、それらの特許および非特許刊行物がそれぞれその全体を本開示に引用されたと同様に本明細書に援用する。さらに、本明細書中の開示内容を特定の例および態様に関して記載したが、これらの例および態様は本開示の原理および適用の説明にすぎないことを理解すべきである。したがって、以下の特許請求の範囲により定める本開示の精神および範囲から逸脱することなくそれらの具体的態様に対して多数の改変をなしうること、および他のアレンジメントを誘導できることを理解すべきである。
【０２７０】
[00280]  本明細書に記載する種々の態様に対して、本明細書の教示の精神および範囲から逸脱することなく種々の改変および変更をなしうることは当業者に明らかであろう。よって、種々の態様は、本教示の範囲内で種々の態様の他の改変および変更を包含するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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