(57)【要約】  光学データを用いて被験体の血管領域の絶対血流を非侵襲的に推定するためのシステム及び方法が提供される。いくつかの態様では、方法は、被験体の周りに配置された１つ又は複数の光学センサを使用して脈管領域から光学データを取得するステップ、及び光学データを用いて脈管領域に関連する血流の指標及び血液量を決定するステップ、を含む。この方法はまた、血流の指標及び血液量を使用して血液流入及び血液流出を計算するステップ、及び血液流入及び血液流出を使用して絶対血流を推定するステップを含む。この方法はさらに、血管領域の絶対血流を示すレポートを生成するステップを含む。【選択図】図１
2018517443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学データを用いて被験体の血管領域の絶対血流を非侵襲的に推定するためのシステムであって、
被検体の１つ又は複数の位置に光信号を送信及び受信するように構成された光結合システムと、
受光信号を用いて光学データを生成するように構成された光学処理システムと、
血管領域に関連する光学データを前記光学処理システムから受信するステップ、前記光学データを用いて血流の指標及び血液量を決定するステップ、前記血流の指標と前記血液量を用いて絶対血流を推定するステップ、及び、前記血管領域の前記絶対血流を示すレポートを生成するステップ、がプログラムされたコンピュータと
を備えるシステム。
【請求項２】
前記血管領域が大脳領域を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記光結合システムが、拡散相関分光測定（ＤＣＳ）センサ、近赤外線分光測定（ＮＩＲＳ）センサ、又はそれらの組み合わせを含む１つ又は複数の光センサを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記光学処理システムは、拡散相関分光測定（ＤＣＳ）データ、近赤外分光測定（ＮＩＲＳ）、超音波タグ付き光データ、又はそれらの組み合わせを生成するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記光学処理システムは、心周期の拍動周波数よりも高い時間分解能で前記光学データを生成するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記コンピュータは、前記光学データを使用して全ヘモグロビン濃度の変化を推定するようにさらにプログラムされる、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記コンピュータは、前記全ヘモグロビン濃度の変化を使用して前記血液量の変化を決定するようにさらにプログラムされる、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記コンピュータは、前記血流の指標及び前記血液量の変化を使用して、血液流入及び血液流出を計算するようにさらにプログラムされる、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記コンピュータは、血液流出の１次導関数又は２次導関数の絶対値を積分するようにさらにプログラムされている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記コンピュータは、血液流入と血液流出との間の位相を決定するようにさらにプログラムされている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記コンピュータは、前記絶対血流に基づいて前記被験体の状態を判定するようにさらにプログラムされている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記コンピュータは、前記血流の指標、前記血液量、血液流入、血液流出、前記血液量の導関数、前記血液量の積分値、前記血流の指標の導関数、及び前記血流の指標の積分値、又はそれらの組み合わせ間の位相差、を決定するようにさらにプログラムされている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
光学データを用いて前記被験体の血管領域の絶対血流を非侵襲的に推定する方法であって、
ａ）被験体の周りに配置された１つ又は複数の光センサを用いて血管領域から光学データを取得するステップと、
ｂ）前記光学データを使用して、前記血管領域に関連する血流の指標及び血液量を決定するステップと、
ｃ）前記血流の指標及び前記血液量を用いて血液流入及び血液流出を計算するステップと、
ｄ）ステップc）で計算された前記血液流入及び前記血液流出を用いて絶対血流を推定するステップと、
ｅ）前記血管領域の前記絶対血流を示すレポートを生成するステップと、
を含む方法。
【請求項１４】
前記血管領域が大脳領域を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記光学データが、拡散相関分光測定（ＤＣＳ）データ、近赤外分光測定（ＮＩＲＳ）、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記光学データは、心周期の拍動頻度よりも高い時間分解能で取得される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記光学データを使用して全ヘモグロビン濃度の変化を推定するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記全ヘモグロビン濃度の変化を使用して前記血液量の変化を決定するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記血液流出の１次導関数又は２次導関数の絶対値を積分するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記血液流入と前記血液流出との間の位相を決定するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体の周囲に配置された１つ又は複数の生理学的センサを使用して前記被験体から生理学的データを取得するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記生理学的データは、心電図（ＥＣＧ）データ、脳波（ＥＥＧ）データ、血圧データ、呼吸データ、ヘモグロビンデータ、パルスオキシメトリーデータ、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
心周期のサイクルよりも短い積分時間を使用して前記光学データを生成するように光学処理システムを制御するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記絶対血流を使用して投与された治療の有効性を決定するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
前記絶対血流に基づいて前記被験体の状態を決定するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
前記血流の指数、前記血液量、前記血液流入、前記血液流出、前記血液量の導関数、前記血液量の積分値、前記血流指数の積分値、又はそれらの組み合わせ間の位相差、を決定するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願への相互参照］
本出願は、２０１５年４月９日に出願された米国仮特許出願第６２／１４５０８７号、発明の名称「細胞圧力を測定するためのシステム及び方法」に基づき、それの利益を主張し、且つその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
［連邦支援研究に関する言及］
本発明は、国立衛生研究所により授与されたＰ４１−ＥＢ０１５８９６、Ｒ０１−ＨＤ０４２９０８、及びＲ０１−ＥＢ００１９５４による政府の支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、一般に、組織特性を測定するためのシステム及び方法に関する。より詳細には、本開示は、生理学的測定を使用して非侵襲的に絶対血流を決定するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
臓器による酸素消費の生理学的モニタリング、及び血流を介しての酸素の分配は、健康管理、リハビリテーション、パフォーマンスモニタリング、及び運動訓練を含む多くの用途にとって非常に重要である。例えば、脳のモニタリングは、脳損傷の患者、脳損傷の危険性のある患者、並びに、脳の酸素供給を変化させるルーチンの全身麻酔及び外科的処置を受けている患者の管理において、有意な改善をもたらすことができる。
【０００５】
近赤外分光測定（ＮＩＲＳ）は、血流（ＢＦ）及び酸素供給の代用物としての組織酸素化（ＳＯ2）をモニタリングするのに２０年以上使用されている。ＮＩＲＳオキシメータはＳＯ2と動脈血圧との間に有意な相関関係を示すが、酸素供給は血流又は代謝と同じではない。ＳＯ2−ＢＦ関係は、酸素消費量（即ち、酸素の代謝率、ＭＲＯ2）、動脈酸素（ＳＡＯ2）、血液（ＨＧＢ）におけるヘモグロビン、並びに、動脈及び静脈区画の相対量における変化に影響される。従って、組織内の血流を単独で測定するか、酸素測定の測定値と組み合わせて測定することが非常に望ましい。さらに、これらの測定値は断続的又は連続的に行われることが望ましく、これにより集中治療中又は現場でのモニタリングなどの用途が可能になる。これらの測定が非侵襲的に行われることが非常に望ましく、例えば、血流の測定、又は内臓器官の血流及び酸素化を測定するための体外の器具プローブで、皮膚、筋肉、及び／又は骨の重なり合う層からの影響を最小限で、又は例えば、腹腔鏡又は内視鏡を用いて低侵襲的に行われる。
【０００６】
血流を定量的に測定するための様々な方法が利用されてきたが、殆どが侵襲的及び／又は非連続的である。人間の脳血流を測定する現代の技術には、Ｘ線撮影クリアランス法、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スピンラベリング、経頭蓋ドップラ超音波（ＴＣＤ）、熱拡散、及びレーザドップラ流量計（ＬＤＦ）が含まれる。
【０００７】
放射線写真クリアランス法は最も古い技術であり、一般に、放射性同位体トレーサのウォッシュアウト速度を測定することを含む。放射線写真法は、深部脳構造を含む脳全体の絶対的な局所血流を定量的に測定するという利点を有する。しかし、それらは放射線を必要とするという欠点を有し、高価で遅く、連続的に又はベッドサイド又は現場で行うことができない。ＭＲＩ動脈スピンラベリング（ＡＳＬ）は脳全体の局所血流を測定するための別の非侵襲的方法である。しかしながら、この方法の正確度と精度は悪く、定量化は困難であり、測定可能な流速のダイナミックレンジはスピンラベルの寿命によって制限される。Ｘ線撮影法と同様に、動脈スピンラベリングはベッドサイド又は現場で展開することはできない。
【０００８】
経頭蓋ドップラ超音波は、大脳動脈における大脳血流速度を、全体的な大脳血流の代用物として測定する。経頭蓋ドップラ超音波（ＴＣＤ）は非侵襲性であるが、微小循環の局所尺度を提供することはできず、血管口径の変化と区別できない。経頭蓋ドップラ超音波はまた、適切な使用のために重要な専門知識を必要とし、超音波プローブが非刺激大脳動脈と適切な向きに維持されなければならないので、長期間に亘って連続的に適用することは困難である。経頭蓋ドップラ超音波はまた、脳の臨床的に重要な前頭領域に血液を供給する前大脳動脈の流速を測定することが困難である。最後に、正常な解剖学的変化のためには、被験体の約１５％の頭蓋骨の厚さは経頭蓋ドップラ超音波による血流測定を可能にするにはあまりにも厚い。
【０００９】
最も臨床的に使用される脳血流（ＣＢＦ）の侵襲的測定は、熱拡散フローメトリ及びレーザドップラフローメトリである。具体的には、熱拡散フローメトリは、加熱されたサーミスタを備えた熱拡散プローブの周囲に局在する小さな領域における絶対的な血流を測定する。脳血流を測定するために、プローブを脳に数センチメートル挿入する。サーミスタによって消費される電力は、脳血流の測定値を提供するのに利用される。
【００１０】
レーザドップラフローメトリは、同様に侵襲的であり、頭蓋骨に開いた穴、及び脳自体の表面に直接配置されたプローブを必要とする。レーザドップラ流量計検出容積が小さい（約１ｍｍ3）ので、レーザドップラ流量計流量値は非常に変動し易く、値はプローブ下の局所血管解剖学的構造のわずかな差異に依存し、関心組織の微小循環を必ずしも代表するものではない。レーザドップラ流量計は、絶対流量に対して較正されていないというさらなる欠点を有する。
【００１１】
典型的には、レーザドップラ流量計（ＬＦＤ）では、長いコヒーレンス長の光源が試料を照射し、後方散乱された光は、照明が試料に向けられる場所のすぐ近くの場所で測定される。例えば、共通のレーザドップラ流量計構成は、被検体に光を供給するマルチモーダル光ファイバ、及びソースファイバから約０.２５ｍｍだけ横方向にずらして、光源から組織を透過した光を受光する第２のマルチモードファイバを使用する。他の構成は、自由空間、単一モード光ファイバ、又は光ファイバと自由空間との組み合わせを使用する。光を送達し検出する手段に関わらず、光源及び検出器を近接させることは検出器における光束を増加させるという利点を有し、何故なら、散乱された光の強度は光源からの距離と共にほぼ指数関数的に減少するからである。さらに、距離が短いと、検出器におけるコヒーレンス領域が増加し、より効率的なマルチモード検出器の使用が可能になる。従って、レーザドップラ流量計では、比較的多量の光が検出され、アナログ検出機構が典型的に採用される。試料中を移動する粒子からの光の散乱は、検出可能な流れに依存するドップラ広がりを散乱光に導入する。散乱光の光学スペクトルを直接測定することができるが、より一般的に、検出された強度の変動が測定される。次いで、時間的パワースペクトル又は自己相関を計算して、動的散乱を定量化する。典型的には、レーザドップラ流量計は単一又は少数の散乱レジームで実現され、流れを定量化するためにしばしば単純なモーメント分析が用いられる。
【００１２】
熱拡散フローメトリ及びレーザドップラ流量計は連続的な測定を提供することができるが、これらの技術が侵襲性なので、深刻な病気の患者又は侵襲的処置を受けている患者への適用を明確に制限する。
【００１３】
一方、拡散相関分光測定（ＤＣＳ）は、非侵襲的な光学測定技術である。レーザドップラ流量計とは対照的に、ＤＣＳは、深部組織の測定を可能にする多重散乱方式で実現される。ＤＣＳでは、光源−検出器の間隔は、通常、レーザドップラ流量計で使用される間隔の百倍以上になる。測定感度の組織深さは、おおよそソース検出器の分離距離の約半分であるため、大人の脳血流の非侵襲的経頭蓋測定には通常３ｃｍの距離が適切である。従って、ＤＣＳは、脳灌流の非侵襲的測定を可能にするので、レーザドップラ流量計よりも改善されている。ＤＣＳの別の利点は、より大きな敏感な領域が、関心の組織領域に亘ってより大きな空間平均を提供し、レーザドップラ流量計と比較して流量測定の堅牢性が改善されることである。
【００１４】
ＤＣＳを用いて被験体の組織における血流を定量化するために、血流指数（ＢＦｉ）は、通常、検出された光強度から得られる強度自己相関関数に基づいて計算される。具体的には、生成された自己相関関数は、血流指数が抽出される相関搬送モデルに適合する。しかし、現時点では、血流指数に関連する血流の定量的絶対測定値を得ることは困難である。従って、より一般的なアプローチでは、ベースラインに対して血流変化を定量化する相対血流（ｒＢＦ）を利用する。このように、脳血流は、典型的には、相対的な脳血流（ｒＣＢＦ）に関して定量化される。
【００１５】
目的の組織からの血液の流入及び流出を含む絶対血流を測定するこれまでの試みは、得られた絶対流の測定値に対してＤＣＳ測定値を較正することを目的としていた。特に、血流指数測定は、全ヘモグロビン濃度の変化に対して較正されている。後者は、血液ヘモグロビン濃度（即ち、ヘマトクリット）で割ったとき単位時間当たりの血液量を与える単位時間当たりの濃度単位のヘモグロビンの流入を提供し、これは絶対的な流れを示す。しかしながら、これらの方法は血液の静脈流出の完全な閉塞を必要とし、即ち正常な生理学的流れ状態を変更又は制限する圧力カフ又は他の装置を適用することによってのみ得られる。さらに、理解されるように、脳への血流を妨げる装置を使用することは、安全上の懸念から奨められていないため、このようなアプローチは、腕や脚などの体の四肢の測定に限定されている。
【００１６】
従って、従来の技術的アプローチの限界を考慮すると、絶対的な脳血流を含む絶対的な血流を非侵襲的、連続的かつ正確に測定することができるシステム及び方法が非常に望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本開示は、患者を非侵襲的にかつ連続的に正確にモニタリングするためのシステム及び方法を提供することによって、前述の欠点を克服する。より具体的には、本明細書に記載のシステム及び方法は、拡散相関分光測定（ＤＣＳ）を含む光学測定を利用して絶対血流及び他の量を推定する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本開示の１つの態様では、光学データを使用して被験体内の血管領域の絶対血流を非侵襲的にモニタリングするためのシステムが提供される。このシステムは、被検体の周りの１つ又は複数の位置に光信号を送信及び受信するように構成された光結合システムと、受光信号を使用して光学データを生成するように構成された光学処理システムとを含む。システムはまた、血管領域に関連する光学データを光学処理システムから受信し、光学データを使用して血流の指標及び血液量を決定するようにプログラムされたコンピュータを含む。コンピュータはまた、血流の指標及び血液量を用いて血液流入及び血液流出を計算し、血液流入及び血液流出を使用して絶対血流を推定するようにプログラムされる。コンピュータはさらに、血管領域の絶対血流を示すレポートを生成するようにプログラムされる。
【００１９】
本開示の別の態様では、光学データを使用して被験体における血管領域の絶対血流を非侵襲的に推定するための方法が提供される。いくつかの態様では、方法は、被験体の周りに配置された１つ又は複数の光学センサを使用して脈管領域から光学データを取得するステップと、光学データを用いて脈管領域に関連する血流の指標及び血液量を決定するステップとを含む。この方法はまた、血流の指標及び血液量を使用して血液流入及び血液流出を計算するステップと、及び血液流入及び血液流出を使用して絶対血流を推定するステップとを含む。この方法はさらに、血管領域の絶対血流を示すレポートを生成するステップとを含む。
【００２０】
本発明の前述及び他の態様及び利点は、以下の説明から明らかになるであろう。説明では、本発明の一部を形成する添付の図面を参照して本発明の好ましい実施形態を例示として示す。このような実施形態は、必ずしも本発明の全範囲を示すものではなく、従って、本発明の範囲を解釈するために特許請求の範囲が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本開示の態様による例示的なモニタリングシステムの図である。
【図２】本開示の態様による光子計数データの取得、ゲート及び平均を示すグラフである。
【図３】本開示の態様によるプロセスのステップを示すフローチャートである。
【図４】拍動拡散相関分光測定（ｐＤＣＳ）データの取得、ゲート制御及び平均化を示すグラフである。
【図５Ａ】同時心電計（ＥＣＧ）、近赤外分光測定（ＮＩＲＳ）、及び拍動（pulsatile）ＤＣＳデータを示すグラフである。
【図５Ｂ】同時ＥＣＧ、ＮＩＲＳ及びｐＤＣＳデータを示す別のグラフである。
【図５Ｃ】非同期心周期平均を示すグラフである。
【図６Ａ】血液の流入及び流出を推定するためのｐＤＣＳ、及びＮＩＲＳの両方の測定値を示すグラフである。
【図６Ｂ】血液の流入及び流出を推定するためのｐＤＣＳ及びＮＩＲＳの両方の測定を示す別のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
血流や組織灌流のモニタリングは、病状や障害の広い範囲で、患者の診断と治療のために重要であり、それには外傷性脳損傷、脳出血及びクモ膜下出血、水頭症、良性頭蓋内圧亢進症、髄膜炎、脳卒中、急性肝不全などが含まれる。場合によっては、被験体から被験体への正確な比較を提供するために血流を絶対的に定量化することが非常に望ましく、その結果、例えば、臨床的介入のために規範的血流レベルを定義し閾値を確立することができる。
【００２３】
従って、本開示の態様によれば、脳血流を含む血流の正確で非侵襲的なモニタリングのためのシステム及び方法が本明細書に記載される。特に、提供されるシステム及び方法は、拡散相関分光測定（ＤＣＳ）を含む光学測定を利用して絶対血流を推定する。いくつかの態様では、光学データは心周期の拍動頻度よりも高い時間分解能で有利に生成され得る。結果として、拍動性血流測定値を得ることができ、絶対血流を決定することができる。
【００２４】
ここで、血流はまた、灌流、組織灌流などを指してもよい。従って、絶対血流は、絶対灌流又は絶対組織灌流を指してもよい。本開示は脳血流を参照するものの、当業者は、以下の説明が脳組織の血流に限定されないこと、そして、首、腕、手、指、胴、胸、脚、足、爪先、及び他の場所に関連付けられた器官及び組織を含む他の器官及び組織に実際に適用することができることを容易に理解するであろう。
【００２５】
後述するように、本アプローチは、患者のベッドサイド又は救急車で緊急処置を管理するための貴重な血流情報を連続的に提供することができるだけでなく、複雑な病態を分析し新規の治療の機会を識別し、一般的に神経精神医学的管理を実質的に改善するための情報を提供することができる。いくつかの用途では、本アプローチは、他の心臓血管状態と同様に、外傷性脳損傷又は脳震盪の診断、モニタリング、及び治療に使用され得る。また、本システム及び方法は、人間のモニタリングに加えて、研究、商業及び獣医学の目的のために動物被験体の場合でもよい。
【００２６】
図１を参照すると、本開示の態様による被験体の非侵襲的モニタリングのための例示的なシステム１００のブロック図が示されている。システム１００は、図示されているように、一般に、被験体の身体の周りの様々な位置に配置される光学的結合システム１０２及び生理学的センサ１０４を含むいくつかのセンサを含む。システム１００はまた、光学的処理システム１０６及び生理学的センサ１０４と通信する１つ又は複数のセンサシステム１０８を備える。光学処理システム１０６とセンサシステム１０８は、システム１００及びその中のシステムの動作を制御するように構成されたデータ取得及び処理を含むコントローラ１１０と通信する。
【００２７】
システム１００は、自律的又は半自律的に、又は他のデバイス又はハードウェアと連携して動作することができる。システム６００はまた、（例えば、ハードドライブ、ＣＤ−ＲＯＭ、フラッシュメモリなどのような）非一時的なコンピュータ可読媒体から実行可能なソフトウェア命令を読み取ることができるし、また、ユーザ、又は論理的に接続されたコンピュータシステムを含むデータベース、インターネット、クラウドなどのような他の任意のソースからの命令を受信することができる。
【００２８】
光結合システム１０２は、ＤＣＳセンサ及び近赤外分光測定（ＮＩＲＳ）センサを含む、１つ又は複数の光センサを形成するいくつかのソースプローブ１０３及び検出器プローブ１０５を含むことができる。特に、ソースプローブ１０３は、被検体に光信号を送信するように構成され、検出プローブ１０５はそこから光信号を受信するように構成される。ソースプローブ１０３及び検出器プローブ１０５は、シングルモード及び／又はマルチモードの光ファイバを含むことができる。光ファイバは、ストレートファイバ、９０°曲げファイバ、又は片側だきファイバであってもよい。ソースプローブ１０３及び検出器プローブ１０５は、様々な構成で配置され、数センチメートルまでの距離で分離されてもよい。いくつかの実施形態では、光学的結合システム１０２は、脳内の血流、及び任意選択的に皮膚、頭皮、頭蓋骨、及び／又は末梢における血流を測定するように構成される。
【００２９】
センサシステム１０８によって制御される生理学的センサ１０４は、脳波（ＥＥＧ）、心電図（ＥＣＧ）、血圧（ＢＰ）、パルスオキシメトリ、及び生理学的パラメータを測定するように構成された他のセンサを含むことができ、ヘモグロビン濃度の変化、酸素飽和度、ＣＭＲＯ2、侵襲性血圧、非侵襲性血圧、頭蓋内圧、脳活動、心電図、心拍出量、一回拍出量、及びこれらの組み合わせをこれに限定されないが含む、生理学学的パラメータを測定するように構成される。いくつかの実施形態では、生理学的センサ１０４及びそれぞれのセンサシステム１０８は、異なる製造者からの別個の装置からのものであってもよい。
【００３０】
光結合システム１０２及び生理学的センサ１０４に関して記載された様々なセンサは、任意の数の位置で任意の数の幾何学的構成で、被験体に関与するか又は被験体に結合するように設計された１つ又は複数のアイテム又はユニットに組み込まれてもよい。例えば、様々なセンサを、シリコーンアセンブリ、包帯、ヘッドバンド、及び被験体に固定可能な任意の他のアセンブリに統合することができる。また、様々なセンサは、着用可能でもよいし、又は接着剤を使用して被験体に直接的に貼付するように設計されてもよい。
【００３１】
図１は、被験体の頭の周りに配置された光結合システム１０２と、被験体の胴の周りに配置された生理学的センサ１０４とを示しているが、誘発、感知される信号に従ってセンサの位置が変化し得ることは容易に理解されよう。例えば、様々な生理学的センサ１０４を被験体の頭部、腕、脚などの周りに配置することができる。同様に、光センサは、被験体の腕、脚、胴などの周りに配置されてもよい。このように、異なるセンサは、一緒に並んでいてもよく、又は被験体の周りの様々な位置に個別に配置されてもよい。
【００３２】
光処理システム１０６は、光結合システム１０２と通信し、１つ又は複数の光源を使用して光を生成するように構成されたソースモジュール１１２を含む。ソースモジュール１１２は、連続波、周波数ドメイン、及び時間ドメインで動作するように構成されてもよい。このために、ソースモジュール１１２は、パルス化、正弦波変調、ステップ変調、三角変調、及び／又は任意に変調されてもよい。
【００３３】
一例として、ソースモジュール１１２は、変換、又はニアリ変換（nearly-transform）、制限されたピコ秒パルス源、又は非変換限定ピコ秒パルス源を含むことができる。本明細書で使用される場合、「ピコ秒」パルス又はパルス光源とは、１ｐsと１０ｎｓとの間のパルス幅を有するパルスを指す。ソースモジュール１１２はまた、ブラッグ反射器レーザ、分布ブラッグフィードバックレーザ、利得切替分布ブラッグ反射器レーザ、外部共振器レーザ、利得切替レーザ、電流パルスレーザ、モードロックレーザ、Ｑスイッチレーザ、それらの組み合わせなどが含まれる。ソースモジュール１１２はまた、ダイオードレーザ、固体レーザ、ファイバレーザ、垂直共振器面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）、ファブリペローレーザ、リッジレーザ、リッジ導波路レーザ、テーパレーザ、主発振器電力増幅器（ＭＯＰＡ）レーザ、又は他のタイプのレーザであってもよい。特定の態様では、ソースモジュール１１２はまた、掃引ソース光源を含むことができる。
【００３４】
ソースモジュール１１２は、４００ｎｍと１５００ｎｍとの間の波長を使用して標的媒体に光を送信するように構成することができる。これには、６００ｎｍと１０００ｎｍとの間の波長とすること又は６９０ｎｍと９００ｎｍとの間の波長とすることがこれに限定されないで含まれる。また、ソースモジュール１１２は、１００μＷと１Ｗとの間、１ｍＷと５００ｍＷとの間、又は１０μＷと１０Ｗとの間の平均電力をこれに限定されないで含む１０ｍＷと１０Ｗとの間の平均出力を使用して、標的媒体に光を送信するように構成することもできる。ソースモジュール１１２は、１ｐｓと１０ｎｓとの間のパルス幅を使用して、標的媒体に光パルスを送信するように構成することができる。これには、１０ｐｓと１ｎｓとの間とすること、又は５０ｐｓと５００ｐｓとの間とすることがこれに限定されないで含まれる。本明細書に記載されるパルス幅は半値パルス幅での全幅を指す。
【００３５】
光学処理システム１０６はまた、被検体から光信号を受信し、受信信号を示す出力を相関器１１８に提供するように構成された光結合システム１０２と通信する検出器モジュール１１４を含む。例えば、検出器モジュール１１４は、検出された光に基づいて光子計数を提供するように構成された１つ又は複数の光子計数アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）を含むことができる。図１に示すように、光学処理システム１０６は、光学結合システム１０２、及びソースモジュール１１２と検出器モジュール１１４との間に配置されたいくつかの光学素子１１６を任意に含み得る。具体的には、光学素子１１６は、被検体に送信された又は被検体から受信した光信号を操作するために構成されてよい。例示的な光学素子１１６は、レンズ、プリズム、ホログラム又は回折光学素子、ディフューザ、減衰器、フィルタ、光ファイバなどを含む。
【００３６】
一般に、コントローラ１１０は、図１に示すようなコンピュータであってもよく、これは、後述するように、本開示の態様によるステップを実行するようにプログラムされている。コントローラ１１０は、ワークステーション、ラップトップ、モバイルデバイス、タブレット、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、マルチメディアデバイス、ネットワークサーバ、メインフレーム、又は任意の他の汎用又は特定用途向けコンピューティングデバイスであってもよい。コントローラ１１０の他の例には、システムオンチップ（ＳＯＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、複合プログラマブルロジックデバイス（ＣＰＬＤ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、ラズベリＰＩコントローラ、等が挙げられる。
【００３７】
いくつかの態様では、コントローラ１１０は、血管領域及び被験体の他の組織から得られた光学的、生理学的及び他の信号データの取得及び処理を指示するように構成されてもよい。いくつかの用途では、様々な信号のデータ取得を同時に又は同期して行うことができる。例えば、ＤＣＳデータは、ＥＣＧデータと並行して、又はほぼ同じサンプリングレートで取得することができる。ただし、必ずしもそうである必要はない。例えば、ＥＣＳデータがはるかに高い周波数で取得される一方、ＤＣＳデータは１００Ｈｚで取得されてもよい。また、様々な測定を、一度、間欠的に、定期的に、又は連続的に行うことができる。
【００３８】
いくつかの態様では、コントローラ１１０と協働する光学処理システム１０６及び本開示の動作方法は、毎秒複数の測定値を取得して処理することができ、それにより、速度又は時間分解能を達成することができ、以前は非侵襲的なシステムでは達成されなかったか、又は認識されなかった正確な測定値を作成することができる。いくつかの態様では、データは、被験体の脳及び他の血流の拍動頻度よりも高い時間分解能で取得され得る。一例として、ＤＣＳデータは、５００Ｈｚまでの周波数でサンプリングされ得るが、より高い周波数が可能であり得る。このようなパルス状ＤＣＳ（ｐＤＣＳ）データは、例えば、約１.５秒以上のＤＣＳ測定のサンプリング時間を有する従来のＤＣＳシステム及び方法とは対照的である。拍動情報を提供するのと一致する周波数又はサンプリングレートで他のデータを取得することもできる。
【００３９】
コントローラ１１０は、測定された信号を利用して、様々な時系列波形を構築するように構成することができる。例えば、図２は、時間の関数としてのＥＣＧデータ２０２及びＤＣＳデータ２０４の取得を示す。コントローラ１１０はまた、パワースペクトルとして取得された信号を周波数表現にアセンブルするように構成されてもよい。このように、コントローラ１１０は、例えば、取得された信号に高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を適用するように構成されてもよい。他の信号表現の信号微分、微分、差分なども含まれ、コントローラ１１０によって生成されてもよい。コントローラ１１０はまた、信号の振幅、タイミング、位相、相関などを決定してもよい。コントローラ１１０による信号の処理は、リアルタイム、ニアリアルタイム、又はポスト処理によって、時間領域又は周波数領域のいずれか、又はその両方で実行することができる。さらに、コントローラ１１０は、様々な測定信号を、アップサンプリング、ダウンサンプリング、微分、積分、平均化、スケール化、充分化、フィルタリングなどするように構成することができる。
【００４０】
いくつかの態様では、コントローラ１１０はいくつかのサイクルに亘って取得されたＤＣＳデータを組み合わせることができ、ここでＤＣＳデータは、特定の時点で又は心周期における時間範囲の範囲に亘って取得される。個々の測定値は、分析のために十分なノイズに対する信号比率（ＳＮＲ）を有する場合もあるし、そうでない場合もある。このように、１つの心周期から得られた測定値は、信号の適切なゲートを保証しながら、異なる心周期からの測定値で平均化することができる。即ち、個々の測定値は、心周期の同じ部分と正確に一致するように計時することができ、又は、測定値は、等価な時間平均をもたらすサイクルと非同期でもよい。同等の時間平均化は、サイクルの優れたサンプリングを有するが、いずれの方法も使用することができる。サイクル平均に加えて、同じデータをより長い時間に亘って平均化することができる。このようにして、拍動性血流、平均血流及び絶対血流の両方を計算することができる。あるいは、又はさらに、コントローラ１１０は、心周期全体に亘って取得されたデータを統合又は結合することができる。
【００４１】
いくつかの態様では、図１のコントローラ１１０は、取得されたＤＣＳデータ、より具体的にはｐＤＣＳデータを使用して、相関器１１８を介して相関曲線を生成するように構成することができる。このようにして、後述するように、様々な所望のパラメータ、血流、より具体的には絶対血流を決定することができる。特に、相関器１１８は、検出器モジュール１１４から光子計数データを受信し、光子計数データを使用して様々な時間スケールで強度自己相関関数を計算することができる。相関器１１８がコントローラ１１０とは別個のものとして図１に示れているが、これらは１つのシステムに統合することができることは容易に理解されよう。例えば、コントローラ１１０は、強度自己相関関数を直接的に計算するための様々なハードウェア及びソフトウェアを含むことができる。
【００４２】
図２を再び参照すると、ＤＣＳデータを用いて異なる時間スケールで得られた相関曲線２０４が示されている。このような相関曲線は、ＥＣＧ及び他の生理学的測定値などの他の取得された測定値と同期して又は非同期的に生成されてもよい。例えば、ＤＣＳ測定は、例えば、ＥＣＧデータを用いて測定された心周期内の複数の時点で収集されてもよい。
【００４３】
コントローラ１１０は、光学データ及び生理学的データを含む取得データを分析するようにさらに構成されて、拍動性血流、血液流入、血液流出、絶対血流などの量の推定を提供してもよい。例えば、コントローラ１１０は、様々な時間スケールで生成された自己相関曲線を分析して、心周期における１つ又は複数の点に関連する拍動性血流を決定するように構成することができる。
【００４４】
本開示によれば、コントローラ１１０は、ＮＩＲＳ又はオキシメトリ測定による血流測定を利用して、絶対的な脳血流などの絶対血流を決定するように構成されてもよい。このように、コントローラ１１０は、取得されたＤＣＳデータから全ヘモグロビン濃度の変化を推定し、総ヘモグロビン濃度の変化を使用して血液量を決定するようにプログラムすることができる。血流及び血液量を用いて、血液の流入及び血液の流出が決定され、そこから絶対的な血流が計算される。いくつかの態様では、コントローラ１１０は、血液流出の一次導関数又は二次導関数の絶対値を積分するように構成されてもよい。コントローラ１１０はまた、決定された血液流入と血液流出との間の位相又は位相差を決定するようにプログラムされてもよい。
【００４５】
いくつかの態様では、コントローラ１１０は、血流の指標、血液量、血液流入、血液流出、血液量の導関数、血液量の積分値、血流の指標の導関数、血流の指標の積分値、又はそれらの組み合わせなどを含む様々な計算量間の位相差を決定するようにプログラムされてもよい。例えば、コントローラ１１０は、脳血液量（ＣＢＶ）と脳血流指数（ＣＢＦｉ）との間の位相差、ｄＣＢＶ／ｄｔ即ちＣＢＶの導関数とＣＢＦＩとの間の位相差、又は、ＣＢＶと積分ＣＢＦｉとの間の位相差、及び他の組み合わせを決定するようにプログラムされてもよい。
【００４６】
コントローラ１１０は、さらに、絶対血流などの決定された量に基づいて被験体の状態を決定するように構成されてもよい。例えば、コントローラ１１０は、脳虚血、血栓の危険性、又は自己調節及び／又は調節予備の喪失などを決定するように構成されてもよい。さらに、コントローラ１１０は、決定された絶対血流を含んで用いて投与された治療の有効性を決定するように構成されてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、システム１００は、超音波タグ付き光を使用して光学データを生成する機能も含むことができる。具体的には、システム１００は、１つ又は複数の超音波プローブ又は超音波センサ（図１には図示せず）を含むことができ、それは様々な超音波周波数を使用して、ソースモジュール１１２又は別のソースを使用して生成された光波をモジュール化するように構成されている。このような超音波プローブ又はセンサは、光学処理システム１０６に含まれてもよく、又は別個のシステムであってもよい。このように、光学処理システム１０６及びコントローラ１１０は、印加された超音波周波数に従って超音波タグ付き光を検出することによって光学データを生成するように構成されてもよい。
【００４８】
コントローラ１１０は、ユーザにレポートを生成して提供するようにさらに構成されてもよい。レポートには、絶対血流、血液流入、血液流出などのリアルタイム又は間欠的な生理学的信号又は測定量、並びに他の臨床関連パラメータ、を含む種々の情報が含まれ、脳灌流圧（ＣＰＰ）、脳血管（ＣＶＲ）、血管壁調調、脳血流−脳脊髄液拍動性結合及び脳コンプライアンス、動的自己調節、脳灌流予備力、並びにそこから生成される他のパラメータ又は量を含んでいる。与えられた信号は、パワースペクトルとして、時間領域、周波数領域、時間領域であってもよい。
【００４９】
レポートはまた、モニタリングされている被験体の状態、及び被験体に関連する他の情報も示すことができる。例えば、このレポートは、脳虚血、血栓の危険性、又は自己調節又は規制予備の喪失を示し得る。レポートはさらに、１つ又は複数の推定量が安全な閾値を超えるか又は合併症の危険性が増大するときのような急性状態を示す音声及び／又は視覚アラームを含むことができる。例えば、絶対的な脳血流が閾値を超えるか又は閾値を下回るときに警報が提供されてもよい。
【００５０】
本開示の態様によれば、ｐＤＣＳ測定値は、ＮＩＲＳ測定値又は脳酸素濃度測定値値と組み合わせるか相関させて、絶対血流を得ることができる。特に、ＮＩＲＳ又は脳のオキシメトリ測定は、脳ヘモグロビン濃度の変化及び脳血液量（ＣＢＶ）の変化に関する有益な情報を提供することができる。ＣＢＶの変化は、通常、総ヘモグロビン濃度（［ＨｂT］）の変化に比例し、これはＣＢＶの代理指標となり得る。その他Δ［ＨｂT］、［Ｈｂo］などのＮＩＲＳ測定値は、ＣＢＶのプロキシとしてさまざまな精度で使用することもできる。
【００５１】
以下、ＣＢＦと称する絶対的な脳血流及びＣＢＶは、補完的な方法による血管ネットワーク又は血管大脳領域の血液流入及び血液流出に関連する。この文脈において、血液流入は通常動脈血であり、血液流出は通常静脈還流である。記載されるように、以下の議論は、脳血流に限定されず、被験体の解剖学的構造における他の臓器又は組織に容易に一般化され得る。
【００５２】
一例では、ＣＢＦは、以下のように、血液流入と血液流出の合計に比例するように記述されてもよい。
【００５３】
【数１】
2018517443.tif 000003
【００５４】
しかしながら、より一般的には、ＣＢＦは、ＦｌｏｗIn、ＦｌｏｗOut及びの任意の加重和によって記述することができる。
【００５５】
ＣＢＶの導関数又はそのプロキシは、流入と流出の差に比例する。
【００５６】
【数２】
2018517443.tif 000004
【００５７】
ＣＢＦ及びＣＢＶの測定値を与えると、式（１）及び式（２）が使用されて、以下に詳述するように、ＦｌｏｗIn及びＦｌｏｗOut、及び絶対的な脳血流を推定する。
【００５８】
上述したように、ＤＣＳ測定値は、例えば、以下に基づいて絶対的な脳血流に比例すると記述されることができる脳血流（ＣＢＦi）の指標を測定する。
ＣＢＦ＝ａＣＢＦi    （３）
【００５９】
ここで、「ａ」は較正定数である。他の側面では、より一般的な関係はＣＢＦiとＣＢＦに関連し得る。ＣＢＶは、例えば血液又はヘマトクリットのヘモグロビン含有量などのＮＩＲＳヘモグロビン測定値から推定することができる。従って、上記の特定の例について以下の式が得られる。
【００６０】
【数３】
2018517443.tif 000005
【００６１】
【数４】
2018517443.tif 000006
【００６２】
式（４）及び（５）を使用して、心周期中のＦｌｏｗin及びＦｌｏｗOutを推定すること
ができる。Ｆｌｏｗin及びＦｌｏｗOutの推定は、ＣＢＦi較正定数「ａ」に依存する。
【００６３】
様々な制約を使用して、「ａ」の妥当な推定値を得ることができるが、そのような制約は生理学的条件を模倣することを意図している。例えば、Ｆｌｏｗin及びＦｌｏｗOutは、心周期中に負にならないように制約されてもよい。また、ＦｌｏｗOutは平坦に制限されてよい。
【００６４】
【数５】
2018517443.tif 000007
【００６５】
これにより「ａ」の値に下限が設けられる。「ａ」の値は、非脈動流の磁化の限界によってさらに制限されることがある。具体的には、「ａ」の上限は、ＣＢＦが生理学的に妥当な値よりも大きくならないようにすることによって得られる。尚、非拍動流出の場合、流出量は以下のように等しくなる。
Ｆｌｏｗin＝＜ＦｌｏｗOut＞cardiac cycle    （７）
【００６６】
心周期に亘る流入の時間平均プラス潜在的に僅かな期間が、平均ＣＢＶにおける任意の定常状態変化を説明する。
【００６７】
非脈流出流を仮定すると、「ａ」はＣＢＦ及びＣＢＦiの観測値から代数的に決定することができる。
ＦｌｏｗOut＝＜Ｆｌｏｗin＞cardiac cycle    （８）
【００６８】
蛍光標識のボーラス追跡、動脈スピン標識、Ｘｅクリアランスなどのような他のＣＢＦ測定法による測定によって、「ａ」を独立して決定することも可能である。
【００６９】
ＣＢＦの変化が生じた場合、実質的に重要な問題は、ＣＢＦが動脈供給の変化又は静脈還流の制限のために変化したかどうかである。流入及び流出は、それらが脳血管ネットワークの異なる部分の血流に対する抵抗を代表するので診断有用性を有する。流入及び流入抵抗は、大脳抵抗性血管の血管運動神経緊張、機能的充血及び自己調節によって支配される。流出及び流出抵抗は静脈抵抗によって支配され、圧縮に敏感である。一般的にＦｉｎ（ｔ）≠Ｆｏｕｔ（ｔ）であるものの、次式に示される。
【００７０】
【数６】
2018517443.tif 000008
【００７１】
ＣＢＶに正味の変化がない場合、ΔＣＢＶ＝０で最初のモーメントは等しい。
＜ＦｌｏｗOut＞cardiac cycle＝＜Ｆｌｏｗin＞cardiac cycle    （１０）
【００７２】
ΔＣＢＶ≠０の場合、正味の変化を説明する僅かな期間の追加がある。従って、流入及び流出の変化は、それらの曲線の形状の変化に関連する。具体的には、ＣＢＶのパルス振幅は動脈流入抵抗によって支配されるので、動脈流入抵抗の変化は流入パルス振幅を変化させる。静脈抵抗の変化は、拍動性ピークの流入と流出の間の位相に影響を与える。
【００７３】
Ｆｌｏｗin及びＦｌｏｗout間の位相は、「ａ」の値にかかわらず保存され得る。従って、「ａ」の推定を行うことなく、位相差を絶対的に求めることができる。相のモニタリングは、水頭症及び静脈還流病理において特に有利である。「ａ」が上記の手段の１つによって決定された場合において、「ａ」が絶対的に推定されないか測定されない場合、流量振幅の傾向をモニタリングすることができる。
【００７４】
上記から理解されるように、本開示は、非侵襲的に絶対血圧をモニタリングするための新規なアプローチを提供することによって、従来の技術に対して実質的な改善を提供する。以前の脳モニタリング技術では、流入のみが測定され、多くの脳領域を供給するように働く大きな動脈でのみ測定が行えた。対照的に、本アプローチはｐＤＣＳを利用して、局所化された局所組織の微小血管系における流入及び流出の両方を測定する。さらに、ｐＤＣＳは、他の血行力学的測定、例えばＣＢＶの分光学的測定と組み合わせることができ、これは同じ局在領域の微小血管系における流入及び流出にも関連する。
【００７５】
さらに、この開示以前では脳内の動的静脈流出は測定が非常に困難であったが、何故ならば、最も接近可能なコレクタ静脈は、サブクモ型静脈であったからである。これらの静脈は、流れを緩衝し流出プロフィールを減衰させる大きな静脈貯留層である硬膜洞へのエントリに非常に近い。ｐＤＣＳ単独及び／又はＮＩＲＳ又は他のモダリティとの組合せは、本明細書に記載のように、流入及び流出が弱められずに局所生理学を密接に反映している限局性組織レベルにおける流入及び流出の非侵襲的決定を可能にする。
【００７６】
ここで図３を参照すると、本開示の態様によるプロセス３００のステップが記載されている。プロセス３００は、図１を参照して説明したものなどの任意のシステム又は装置上で実行することができる。図３に示すように、プロセス３００は、１つ又は複数の血管領域又は組織に関連する光学データを取得しするプロセスブロック３０２で開始し、そこでは被験体の周りに配置された様々なセンサを使用する。いくつかの態様では、被験体の脳に関連する光学データがプロセスブロック３０２で取得される。
【００７７】
一般に、本明細書に記載の光学データは、光センサを使用して、光子計数データ、光子タイミングデータ、光子強度データなどのような光子データの形で得られた生データを指してよい。さらに、光学データは、相関データのような処理されたデータを指す場合もある。例示的な光学データは、一般に、ＤＣＳデータ及びＮＩＲＳデータを含むことができる。いくつかの態様では、光学データは、超音波タグ付き光データも含むことができる。
【００７８】
生理学的データを含む他のデータもプロセスブロック３０２で取得されてもよい。例示的な生理学的信号データは、ＥＣＧデータ、ＥＥＧデータ、血圧データ、呼吸データ、ヘモグロビンデータ、パルスオキシメトリデータなどを含んでよい。説明したように、データを取得するために、頭蓋骨、額、首、腕、手、指、胴、胸、脚、足、爪先などを含む被験体の様々な場所に１つ又は複数のセンサを配置することができる。
【００７９】
処理ブロック３０２で得られたデータは、断続的、連続的、同期的、又は非同期的を含めた記載されたような任意の数の方法で取得することができる。いくつかの態様では、ＤＣＳデータ及び他のデータは、心周期の拍動頻度よりも高い時間分解能を使用して取得又はサンプリングすることができる。このようにして、例えばｐＤＣＳを取得することができる。データは、複数の心周期に亘って取得されてもよい。
【００８０】
取得されたデータは、処理ブロック３０２において処理されてもよい。例えば、必要な信号対雑音比（ＳＮＲ）に応じて、多数の心周期に亘って取得されたデータは例えば平均化又は積分によって結合されてもよい。例えば、光子データは、時間間隔当たりの単純な数のカウントであろうと光子検出間の時間間隔の数であろうと、サイクル及びイベントについて処理され平均化され得る。例えば、心周期内の短期間に得られた光子計数データを用いて相関曲線を計算し、サイクル平均を行うことができる。同じ光子計数データをより長い時間に亘って他のデータと共に使用して、異なる時間スケール又は関心期間（例えば、定常状態平均、呼吸など）での相関曲線を計算し得る。このアプローチは、非サイクル的事象にも使用することができる。例えば、バースト又は発作のような異なる脳波イベントの前後の期間に関連する血流などがある。いくつかの態様では、ゲート及び平均化を将来的に及び／又は遡及的に行うことができる。
【００８１】
次に、プロセスブロック３０４において、取得された光学データを使用して血流の指標を決定することができる。好都合には、ｐＤＣＳなどの脈動性データを利用して、血流の指標を決定する。このように、血流の各決定された指標は心周期における時点を表す。あるいは、決定された血流の指標は、心周期の期間、又は複数の心周期からの時点若しくは時間の期間に関連付けられる。説明したように、血流の指標を決定することには、様々な時間スケールからの光子データを利用して血流指標を抽出する自己相関関数を生成することが含まれ、これが次いで相関輸送モデルに適合されて血流の指標を抽出する。
【００８２】
処理ブロック３０４によって示されるように、血液量、より具体的には血液量の変化も決定され得る。具体的には、ＤＣＳ又はＮＩＲＳセンサを用いて測定された光子強度変化を用いて、心周期中の全ヘモグロビン濃度変化を推定することができる。血液ヘモグロビン濃度の測定は次いで、心周期中のヘモグロビン濃度変化を心周期中の血液量変化に変換するのに使用される。
【００８３】
そして、決定された血流の指標及び血流量を用いて、血液の流入及び流出を算出するようにしてもよい。説明したように、式（４）及び式（５）を解いて血液流入及び血液流出を決定してよい。上記の式における較正定数「ａ」の値は、血液流出の平坦度に関する仮定又は血流値に関する仮定などの様々な制約を用いて決定されてもよい。具体的には、血液流出の平坦度は、血液流出の最大値とマイナス値との差を単純に考慮しこの差を最小にすることによって定量化することができる。流出の第１又は第２導関数の絶対値も積分され、値は最小化される。しかし、血流の平坦性を仮定する必要はない。例えば、血液の流出はより拍動性であり得るが、総流量又は絶対的な血流に関する制約が置かれてよい。例えば、絶対血流は、閾値又は最大生理学的に関連する血流値より小さくてもよい。
【００８４】
プロセスブロック３０８に示されるように、決定された血液流入及び血液流出は、式（１）に従って絶対血流を推定するために使用され得る。いくつかの態様では、決定された絶対血流は、ＥＣＧデータ、ＥＥＧデータ、血圧データ、呼吸データ、ヘモグロビンデータ、パルスオキシメトリデータ、及び他のデータなどの未処理又は処理された生理学的データと相関する。従って、プロセスブロック３１０で、取得された光学データ及び生理学的データを使用して他のパラメータも推定されてもよい。例えば、脳灌流圧、血管壁音、脳血流―脳脊髄液拍動結合、脳コンプライアンス、動的自己調節、脳灌流予備、脳血管抵抗、酸素飽和度、ヘモグロビン濃度、心拍出量、脳卒中量、脳活動、及びこれらの種々の組合せ又は変化が、プロセスブロック３０８で決定され絶対血流と相関させられてもよい。
【００８５】
いくつかの態様では、絶対血流などの決定されたパラメータに基づく被験体の状態をプロセスブロック３０８で決定することができる。例えば、脳虚血の危険性、又は自己調節、及び／又は規制予備を決定することができる。他の態様において、投与された治療の有効性は、絶対血流を含む決定された生理学的パラメータを使用して決定され得る。そのような決定は、計算されたパラメータをベースライン、参照又はデータベースと比較することによって行うことができる。
【００８６】
次に、プロセスブロック３１０において、任意の形式のレポートを生成し、ユーザに提供することができる。レポートは測定された生理学的パラメータ又は量のリアルタイム又は断続的な値を含む様々な情報を含んでよく、ＥＥＧ、ＥＣＧ、ヘモグロビン濃度、それらの変化、及びそこから生成される他のパラメータ又は量を含む、絶対血流、血液流入、血液流出、及び他の生理学的関連パラメータなどである。レポートはまた、被験体に関連する他の情報と同様に、被験体の状態を識別することができる。例えば、このレポートは、脳虚血の危険性、又は自己調節又は規制予備の喪失を示してよい。レポートはさらに、１つ又は複数の推定量が安全な閾値を超えるか又は合併症の危険性が増大するような急性状態を示す音声及び／又は視覚アラームを含むことができる。例えば、絶対的な脳血流が閾値を超えるか又は閾値を下回るときに警報が提供されてもよい。
【００８７】
プロセスブロック３０２から３１０は、必要に応じて、１回、又は間欠的若しくは連続的に繰り返すことができる。
【００８８】
説明したように、図２は、１つ又は複数の時間スケールで、別の信号又はイベントを参照して光子計数をどのように相関させることができるかの例を示す。具体的には、図２は、時間の関数としてのＥＣＧデータ２０２及びＤＣＳデータ２０４を示す。特に、光子計数のストリームの形のＤＣＳデータ２０４は、ＥＣＧデータ２０２のような別の生理学的信号について、同期、部分同期又は非同期のいずれかの方法で解析されて1つ又は複数の相関関数２０６を生成することができる。このような解析は、ＥＣＧ、ＥＥＧ、ＮＩＲＳ、又は他の生理学的信号を含む他の生理学的信号を参照して達成することができる。従って、複数のイベントに関して、同じデータを各信号の適切な時間及び持続時間と組み合わせることができる。例えば、同じ信号が、ＥＥＧに記録された発作イベント前後のＥＣＧからの心周期に関する血流を処理することができる。拍動時間尺度を異なる信号間又は同一信号内で用いることができ、拍動流と定常流の両方を決定することをこれに限定されないが含む。
【００８９】
いくつかの態様では、適切な心臓及び呼吸信号によってゲートされた心臓内周期及び呼吸器内循環流が、ＥＣＧ内の２つの異なる時間スケールで計算され得る。他の実施形態では、心周期のタイミングは、血圧センサ又は光信号自体から決定することができる。タイミング及び持続時間は、リアルタイム、ニアリアルタイム又は後処理のいずれかで、固定又は動的及び／又はアルゴリズム的に決定することができる。例えば、ＤＣＳデータ２０４は、心臓リズムの自発的な変化に追従して、サイクルごとに解析することができる。処理は、ＥＣＧ信号とＣＢＦ信号との間の位相差を説明する時間オフセットなどの他の変換を含んで、心臓から脳への血液の通過時間を説明する。処理は、ソフトウェア（例えば、ＦＦＴなどを使用）、ハードウェア（例えば、マルチタウアルゴリズム（multi-tau algorithm）、ＦＦＴなど）、又はそれらの任意の組み合わせで実行することができる。
【００９０】
例として、図４は、本開示の態様によるヒト被験体から得られた脈動性血流測定値を示す。この例では、フロー測定は、図１を参照して説明したように、ハードウェア相関器を用いた心周期のサイクルよりも短い積分時間で取得された。説明したように、いくつかの態様では、流量測定値は、サイクル内で結合され処理され及び／又は等価なサイクル内測定値で平均化され得る。このようにして、信号対雑音比及び／又はイントラサイクル時間分解能が増加され得る。組み合わせの量は、時間、サンプル数などの所定の量によって設定することができ、又は（ＳＮＲ、インサイクルポイント数など）など、動的に及び／又はアルゴリズム的に決定することができる。測定値は、ベースライン、定常などのフローの決定のサイクルを考慮又は考慮せずに、組み合わせられ処理され及び／又は平均され得る。
【００９１】
さらに別の例として、図５Ａ及び５Ｂは、ＥＣＧ及び連続波（ＣＷ）ＮＩＲＳを伴う拍動ＤＣＳの同時測定を示す。図から分かるように、脳血流（ＣＢＦｉ）信号の指標は、毎秒４-５サンプルの分解能を有する。ＮＩＲＳ及びＤＣＳデータは、額に配置された集積光学プローブから収集されて、皮質内の同じ組織をサンプリングした。ＥＣＧは、被験体の胸部に置かれた２本のリード線から記録された。データ点は非同期的に取得されるが、拍動性血流、ヘモグロビン濃度変化及び心臓電気活動はすべて生理学的に同期していた。しかしながら、心拍と皮質への血液の到達との間の通過時間の差のために、ＥＣＧ／ＮＩＲＳ信号とＥＣＧ活性との間に位相差が存在した。一般に、そのような位相差は、較正及び／又は処理によって説明がつく。
【００９２】
さらに別の例として、図５Ｃはサイクル平均化の結果である。さらにデータから較正を実行する及び／又は関連するパラメータを抽出する処理を実行することができる。具体的には、図５Ａ及び図５Ｂに示されている心拍数は、同等の時間平均で心周期に亘って平均化された。
【００９３】
さらなる例として、図６Ａ及び６Ｂは、本開示の態様による、それぞれｐＤＣＳ及びＮＩＲＳの測定、並びに血液流入及び血液流出の計算を示す。具体的には、図６Ａは、ｐＤＣＳデータから得られた脳血流の指標の時系列と、全ヘモグロビン濃度の変化と、ＮＩＲＳデータから得られた全ヘモグロビン濃度の変化の派生を示す。図６Ｂに示すように、取得されたデータを用いて血液流入及び血液流出を含む絶対血流が決定された。具体的には、ヘモグロビン濃度のＮＩＲＳ測定は、流入と流出の差の積分であった。ＮＩＲＳ測定値を微分すると、流入と流出の差が生じた。説明したように、これらは流入と流出について解決された。予想されるように、流入は心周期中に強い脈動成分を示し、流出はより小さくより広範であった。
【００９４】
図６Ａ及び図６Ｂに示すように、ｃｍ／s2の単位で示される脳血流の指標は、単位ｍＬ／分／１００ｇ単位の絶対血流を得るために利用される。このような較正された脳血流はより直感的であり、従って臨床的にはより関連性があり、例えば、人口データとの直接比較が可能である。例えば、図６Ｂに示す絶対血流の平均値は、約５１ｍｌ／分／１００ｇの組織であり、より侵襲的な技術を用いて測定された脳血流の成人ヒト値の典型的な値と一致する。
【００９５】
要約すると、本開示は、異なる血管領域の絶対血流をモニタリングすることを含めて、患者を連続的に正確かつ非侵襲的にモニタリングするためのシステム及び方法を提供することによって、従来の技術の欠点を克服する。より具体的には、本明細書に記載のシステム及び方法は、光学的及び生理学的データを利用して患者の診断及び管理に有用なパラメータを決定する。
【００９６】
本明細書の記載から理解されるように、本開示は広範囲の適用性を提供する。例えば、記載されたシステム及び方法を用いて、血流の変化及び薬物又は麻酔薬による自動調節能力をモニタリングするだけでなく、ボーラス試験を含む薬理学的操作を伴うモニタリング及び／又は診断を提供することができる。加えて、本システム及び方法を適用して、血管攣縮、又は血管痙攣又は血管収縮の影響のモニタリングはもとより、皮質の広がりの抑制又は皮質の広がりの抑制の影響のモニタリングをすることができる。本システム及び方法を適用して、くも膜下出血及び出血後モニタリングを含む、出血、腫瘍、血腫、水頭症、浮腫、血管充血、高カルシウム血症、低酸素症、ショック、敗血症をモニタリングする。さらに、本アプローチを使用して、高血圧、睡眠及び他の無呼吸などの慢性疾患及び状態（血管緊張における病的慢性変化の測定）並びに水頭症を調査することができる。
【００９７】
本システム及び方法を適用して、うっ血性心不全、非脳臓器の血流、末梢血管疾患をモニタリングすることができる。さらに、提供されたシステム及び方法は、頸動脈狭窄症患者の周術期、集中治療及び救命治療、並びに目標指向型血圧サポートに利用され得る。さらに、本システム及び方法は、頚動脈内膜切除術を受けている患者及び心肺バイパスを有する患者の周術期管理、並びに神経外科手術又は非神経外科手術を受ける外傷性脳損傷患者の血圧管理の最適化に利用することができる。
【００９８】
本システム及び方法はさらに様々な臨床状況下での患者の診断及び管理に有用な生理学的パラメータ及び情報を提供するのに利用され、それには、幼児、小児科、又は神経集中ケアユニット、麻酔及び／又は手術、緊急及び外傷病棟、回復病棟、ポスト集中治療、戦場、宇宙船、極限環境、スポーツ中又は傍観中の災害又は事故現場などがこれに限定されないが含まれる。
【００９９】
本発明を１つ又は複数の好ましい実施形態に関して説明したが、明らかに述べられている以外の多くの均等物、代替物、変形及び修正が可能であり、本発明の範囲内であることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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