(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）のWntシグナル伝達経路の阻害剤、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
2018513112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2018513112.tif 000124
（式中、
R1はC1〜C3−アルコキシ−C2〜C5−アルキル−、
【化２】
2018513112.tif 000125
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化３】
2018513112.tif 000126
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子またはメチル基を表し；
R5aは水素原子またはメチル基を表し；
R5bは水素原子またはメチル基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は、水素原子または
−NH2、−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3
から選択される基を表し；
R8は水素原子、−NH2またはメチル基を表し；
R9aは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表し；
R9bは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
R1が−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH2−O−CH2−CH3および−CH2−CH2−CH2−O−C（H）（CH3）2から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が
【化４】
2018513112.tif 000127
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が
【化５】
2018513112.tif 000128
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2が
【化６】
2018513112.tif 000129
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、
請求項1、2、3または4に記載の化合物。
【請求項６】
R2が
【化７】
2018513112.tif 000130
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、
請求項1、2、3または4に記載の化合物。
【請求項７】
R2が
【化８】
2018513112.tif 000131
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、
請求項1、2、3または4に記載の化合物。
【請求項８】
以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物：
N−［4−メトキシ−3−（ピリジン−4−イルカルバモイル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（3−メトキシプロピル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（3−メトキシプロピル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［（3−エトキシプロピル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［（3−イソプロポキシプロピル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（ピリジン−2−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N−｛3−［（3−フルオロピリジン−4−イル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［（3−クロロピリジン−4−イル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（2−メチルピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（ピリジン−4−イル）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（2−メチルピリジン−4−イル）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（3−メチルピリジン−4−イル）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−フルオロピリジン−4−イル）−4−メトキシイソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−クロロピリジン−4−イル）−4−メトキシイソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（ピリジン−3−イルメチル）イソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（ピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（ピリジン−3−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（3−メチルピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（ピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（ピリジン−3−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−フルオロピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−メトキシピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
tert−ブチル［5−（｛［5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリジン−2−イル］カルバメート、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（2−メチルピリジン−3−イル）イソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（2−メチルピリジン−4−イル）イソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（3−フルオロピリジン−4−イル）−4−メトキシイソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（3−メトキシピリジン−4−イル）イソフタルアミド、
N3−［（6−アミノピリジン−3−イル）メチル］−N1−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−（3，3’−ビピリジン−6−イル）−N3−（ピリジン−3−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（ピリジン−2−イルメチル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（ベンジルカルバモイル）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（3−メトキシ−2，2−ジメチルプロピル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［（2−エチルピリジン−4−イル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（ピリジン−3−イルメチル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（2−メトキシピリジン−4−イル）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（ピリジン−2−イルメチル）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（2−メチルピリジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（ピリジン−3−イルメチル）イソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（3−フルオロピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（2−フルオロピリジン−4−イル）−4−メチルイソフタルアミド、
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（2−メトキシピリジン−4−イル）イソフタルアミド、
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（ピリジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（3−メチルピリジン−4−イル）イソフタルアミド
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（5−メチルピリジン−3−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
tert−ブチル［5−（｛［5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリジン−2−イル］カルバメート、
N3−［（6−アミノピリジン−2−イル）メチル］−N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、および
N1−（3，3’−ビピリジン−6−イル）−N3−（ピラジン−2−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド、
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項９】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
−請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
−化学療法抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１２】
疾患を予防または治療するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１３】
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、異常なWntシグナル伝達が患者において関連している疾患である、請求項9、12または13に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患がWntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、前記遺伝性疾患が大腸ポリポーシス、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、初期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退化および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al−Awadi／Raas−Rothschild／Schinzelアザラシ肢状奇形症候群、歯−爪−皮膚異形成、肥満、裂手／裂足奇形、尾側重複症候群、歯欠損、ウィルムス腫瘍、骨格異形成症、巣状皮膚低形成、常染色体劣性遺伝無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー−ウィリー症候群、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群およびレット症候群から選択される、請求項9、12、13または14に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Wnt経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項9、12、13または14に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）のWntシグナル伝達経路の阻害剤、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Wntシグナル伝達経路は、細胞表面受容体を通して細胞の外側から細胞の内側にシグナルを通すタンパク質でできたシグナル伝達経路のグループである。
【０００３】
Wntタンパク質は、39〜46kDの範囲の分子量を有する分泌糖タンパク質であり、Wntタンパク質ファミリーの合計19個の異なるメンバーが知られている（McMahonら、Trends Genet．8、1992、236〜242）。これらは、10個の別個のサブタイプを含む7回膜貫通型受容体のファミリーを形成するいわゆるFrizzled受容体のリガンドである。それに関して、一定のWntリガンドがいくつかの異なるFrizzled受容体サブタイプを活性化し、逆に、特定のFrizzled受容体が異なるWntタンパク質サブタイプによって活性化され得る（Huangら、Genome Biol．5、2004、234．1〜234．8）。
【０００４】
Wntとその受容体の結合によって、2つの異なるシグナル伝達カスケードが活性化され得、一方はCamK IIおよびPKCを伴う非標準経路と呼ばれる（Kuhlら、Trends Genet．16（7）、2000、279〜283）。他方は、いわゆる標準経路であり（Tamaiら、Mol．Cell 13、2004、149〜156）、転写因子β−カテニンの濃度を調節する。
【０００５】
刺激されていない標準Wntシグナル伝達経路の場合、β−カテニンが腺腫性結腸ポリープ症遺伝子（APC）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3−β（GSK−3β）、アキシン−1または−2、およびカゼインキナーゼ1αからなる破壊複合体によって捕捉される。次いで、捕捉されたβ−カテニンがリン酸化され、ユビキチン化され、その後、プロテアソームによって分解される。
【０００６】
しかしながら、標準WntがFrizzled受容体およびそのリポタンパク質5または6（LRP5／6）補助受容体の膜複合体を活性化すると、これが受容体によるディシブルド（Dvl）の動員、およびその後のLRP5／6のリン酸化、引き続いて、アキシン−1またはアキシン−2と膜複合体の結合ももたらす。β−カテニン破壊複合体からのアキシンの除去が後者の分解をもたらし、β−カテニンが核に到達することができ、ここでβ−カテニンがTCFおよびLEF転写因子ならびに他の転写共調節因子、例えば、Pygopus、BCL9／Legless、メディエーターのCDK8モジュールおよびTRRAPと一緒になって、TCFエレメントを含むプロモーターを用いて遺伝子の転写を開始する（Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5）。
【０００７】
Wntシグナル伝達カスケードは、この経路に関与する遺伝子の突然変異によって構成的に活性化され得る。これは特に、APCおよびアキシン遺伝子の突然変異について、ならびにβ−カテニンリン酸化部位の突然変異について十分に記載されており、その全てが結腸直腸癌および肝細胞癌の発達にとって重要である（Polakis、EMBO J．、31、2012、2737〜2746）。
【０００８】
Wntシグナル伝達カスケードは、胚発生および組織恒常性において重要な生理学的役割を有し、後者は特に毛包、骨および消化管についてである。Wnt経路の調節解除は、細胞および組織特異的様式で、発癌において重要であることが知られているいくつかの遺伝子を活性化し得る。その中には、c−myc、サイクリンD1、アキシン−2およびメタロプロテアーゼがある（Heら、Science 281、1998、1509〜1512）。
【０００９】
異なる乳癌、卵巣癌、前立腺癌および肺癌ならびに種々のがん細胞株について示されるように、Wnt活性調節解除は、がん形成を駆動し、それによって、自己分泌Wntシグナル伝達経路を通してWntシグナル伝達増加が引き起こされ得る（Bafico、Cancer Cell 6、2004、497〜506；Yee、Mol．Cancer 9、2010、162〜176；Nguyen、Cell 138、2009、51〜62）。
【００１０】
がん幹細胞（CSC）について、これらが増加したWntシグナル伝達活性を有すること、およびその阻害によって転移の形成を減少させ得ることが示された（Vermeulenら、Nature Cell Biol．12（5）、2010、468〜476；Polakis、EMBO J．31、2012、2737〜2746；Reya、Nature、434、2005、843〜850）。
【００１１】
さらに、心血管疾患におけるWntシグナル伝達経路の重要な役割を裏付ける多くの証拠が存在する。それによると、一態様は、心不全および心肥大であり、ここではDapper−1、標準β−カテニンWnt経路の活性化因子が機能障害および肥大を減少させることが示されている（Hagenmueller，M．ら：Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension、61（6）、2013、1177〜1183）。
【００１２】
心不全におけるWntシグナル伝達経路の役割についての追加の裏付けは、動物実験モデルおよび患者での臨床試験から来るものであり、分泌frizzled関連タンパク質3（sFRP3）が心不全の進行に関連することが示された（Askevold，E．T．ら：The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．、2014（doi：10．1111／joim．12175））。心臓リモデリングおよび梗塞治癒について、梗塞領域に移動する筋線維芽細胞上でのFzd2受容体の発現が証明されている（Blankesteijn，W．M．ら：A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3、1997、541〜544）。心不全、線維症および不整脈におけるWntシグナル伝達の多面効果がDawsonらによって近年概説されている（Dawson，K．ら：Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6）、2013、1409〜1432）。
【００１３】
脈管構造についても、Wntシグナル伝達の効果が、主に血管平滑筋細胞増殖の増強を介した再狭窄に関して、示され得る（Tsaousi，A．ら：Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108、2011、427〜436）。
【００１４】
心臓および脈管構造に対する効果に加えて、対応する患者の免疫細胞のWnt活性上方制御（Al−Chaqmaqchi，H．A．ら：Activation of Wnt／b−catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One、8（7）、2013、doi：10．1371）および患者血清中の分泌Wnt阻害剤のレベルの変化（de Oliveira，R．B．ら：Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510〜2517）について示され得るように、Wntシグナル伝達調節解除は慢性腎疾患での重要な構成要素でもある。
【００１５】
成人では、Wnt経路の誤制御が種々の異常および変性疾患ももたらす。口唇顎口蓋裂などの規定の位置での骨密度増加を引き起こすLRP突然変異が同定されている（Boyden LMら：High bone density due to a mutation in LDL−receptor−related protein 5；N Engl J Med．2002年5月16日；346（20）：1513〜21、Gong Yら：LDL receptor−related protein 5（LRP5）affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513〜23）。突然変異は、LRP5をDkk媒介Wnt経路阻害に対して非感受性にする単一アミノ酸置換であり、表現型が骨における過活動Wntシグナル伝達から生じることを示している。
【００１６】
近年の報告は、Wntシグナル伝達が脂肪生成またはインスリン分泌にとって重要な調節因子であり、2型糖尿病の病因に関与し得ることを示唆している。Wnt5B遺伝子の発現が脂肪、膵臓および肝臓を含むいくつかの組織で検出可能であったことが示されている。その後のインビトロ実験が、Wnt5b遺伝子の発現がマウス3T3−L1細胞の脂肪細胞分化の初期で増加するという事実を同定した。さらに、前駆脂肪細胞におけるWnt5b遺伝子の過剰発現が、脂肪生成の促進およびアディポカイン遺伝子発現の増強をもたらした。これらの結果は、Wnt5B遺伝子が2型糖尿病に対する感受性を与えるのに寄与し、アディポサイト機能の調節を通してこの疾患の病因に関与し得ることを示している（Kanazawa Aら：Association of the gene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（Wnt5B）with type 2 diabetes；Am J Hum Genet．2004年11月；75（5）：832〜43）。
【００１７】
したがって、Wnt依存性細胞応答を調節する方法および化合物の同定は、経路の異常な活性に関連する疾患の生理学的機能の調節および治療的処置のための方法を提供し得る。
【００１８】
Wntシグナル伝達経路の阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第2008−0075714号明細書、米国特許出願公開第2011−0189097号明細書、米国特許出願公開第2012−0322717号明細書、国際公開第2010／014948号パンフレット、国際公開第2012／088712号パンフレット、国際公開第2012／140274号パンフレットおよび国際公開第2013／093508号パンフレットに開示されている。
【００１９】
国際公開第2005／084368号パンフレットは、カプサイシン受容体に結合する他の剤を同定するための、ならびにカプサイシン受容体の検出および位置特定のためのプローブとしての、ヘテロアルキル置換ビフェニル−4−カルボン酸アリールアミド類似体およびカプサイシン受容体活性化に関連する状態を治療するためのこのような化合物の使用を開示している。請求項1で請求される化合物の構造範囲は巨大である一方で、わずかな実施例で広がる構造空間はずっと小さい。本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅される具体的な実施例は存在しない。
【００２０】
国際公開第2000／55120号パンフレットおよび国際公開第2000／07991号パンフレットは、アミド誘導体およびサイトカイン媒介疾患を治療するためのその使用を開示している。国際公開第2000／55120号パンフレットおよび国際公開第2000／07991号パンフレットに開示されているわずかな具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
【００２１】
国際公開第1998／28282号パンフレットは、第Xa因子阻害剤として酸素または硫黄含有複素芳香族を開示している。国際公開第1998／28282号パンフレットに開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
【００２２】
国際公開第2011／035321号パンフレットは、ニクロサミド化合物を投与するステップを含む、Wnt／Frizzled関連疾患を治療する方法を開示している。国際公開第2011／035321号パンフレットの明細書によると、FDA承認薬物のライブラリーを、読み取りとしてFrizzled1エンドサイトーシスを用いる一次像に基づくGFP蛍光アッセイを使用して、Frizzled内部移行調節因子としてのその有用性について試験した。駆虫性ニクロサミド、条虫の治療に使用される薬物が、Frizzled1内部移行（エンドサイトーシス）を促進し、ディシブルド2タンパク質を下方制御し、Wnt3A刺激β−カテニン安定化およびLEF／TCFレポーター活性を阻害することが発見された。国際公開第2011／035321号パンフレットに開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。さらに、国際公開第2011／035321号パンフレットは、本明細書に記載および定義される式（I）の化合物を教示も示唆もしていない。ニクロサミドを患者に投与することによってがんまたは他の新生物を有する患者を治療する方法を開示している関連刊行物国際公開第2004／006906号パンフレットについても同じことが当てはまる。
【００２３】
特開2010−138079号明細書は、殺虫効果を示すアミド誘導体に関する。特開2010−138079号明細書に開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
【００２４】
国際公開第2004／022536号パンフレットは、ホスホジエステラーゼ4型（PDE4）を阻害する複素環化合物ならびに炎症状態、中枢神経系の疾患およびインスリン抵抗性糖尿病を治療するためのその使用に関する。国際公開第2004／022536号パンフレットに開示されている具体的な実施例は、本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許出願公開第2008−0075714号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2011−0189097号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第2012−0322717号明細書
【特許文献４】国際公開第2010／014948号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2012／088712号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2012／140274号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2013／093508号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2005／084368号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2000／55120号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2000／07991号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第1998／28282号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2011／035321号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2004／006906号パンフレット
【特許文献１４】特開2010−138079号明細書
【特許文献１５】国際公開第2004／022536号パンフレット
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】McMahonら、Trends Genet．8、1992、236〜242
【非特許文献２】Huangら、Genome Biol．5、2004、234．1〜234．8
【非特許文献３】Kuhlら、Trends Genet．16（7）、2000、279〜283
【非特許文献４】Tamaiら、Mol．Cell 13、2004、149〜156
【非特許文献５】Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5
【非特許文献６】Polakis、EMBO J．、31、2012、2737〜2746
【非特許文献７】Heら、Science 281、1998、1509〜1512
【非特許文献８】Bafico、Cancer Cell 6、2004、497〜506
【非特許文献９】Yee、Mol．Cancer 9、2010、162〜176
【非特許文献１０】Nguyen、Cell 138、2009、51〜62
【非特許文献１１】Vermeulenら、Nature Cell Biol．12（5）、2010、468〜476
【非特許文献１２】Reya、Nature、434、2005、843〜850
【非特許文献１３】Hagenmueller，M．ら：Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension、61（6）、2013、1177〜1183
【非特許文献１４】Askevold，E．T．ら：The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．、2014（doi：10．1111／joim．12175）
【非特許文献１５】Blankesteijn，W．M．ら：A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3、1997、541〜544
【非特許文献１６】Dawson，K．ら：Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6）、2013、1409〜1432
【非特許文献１７】Tsaousi，A．ら：Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108、2011、427〜436
【非特許文献１８】Al−Chaqmaqchi，H．A．ら：Activation of Wnt／b−catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One、8（7）、2013、doi：10．1371
【非特許文献１９】de Oliveira，R．B．ら：Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510〜2517
【非特許文献２０】Boyden LMら：High bone density due to a mutation in LDL−receptor−related protein 5；N Engl J Med．2002年5月16日；346（20）：1513〜21
【非特許文献２１】Gong Yら：LDL receptor−related protein 5（LRP5）affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513〜23
【非特許文献２２】Kanazawa Aら：Association of the gene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（Wnt5B）with type 2 diabetes；Am J Hum Genet．2004年11月；75（5）：832〜43
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2018513112.tif 000003
（式中、
R1はC1〜C3−アルコキシ−C2〜C5−アルキル−、
【化２】
2018513112.tif 000004
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化３】
2018513112.tif 000005
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子またはメチル基を表し；
R5aは水素原子またはメチル基を表し；
R5bは水素原子またはメチル基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は、水素原子または
−NH2もしくは−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3
から選択される基を表し；
R8は水素原子、−NH2またはメチル基を表し；
R9aは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチルもしくはメトキシ
から選択される基を表し；
R9bは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチルもしくはメトキシ
から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、上記の式（I）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明はさらに、疾患を予防または治療するための上記の式（I）の化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明はさらに、疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための上記の式（I）の化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明はさらに、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【００３２】
本発明はさらに、上記の式（I）の化合物を調製するのに有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
【００３４】
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００３５】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソ−プロピルである。
【００３６】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００３７】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００３８】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００３９】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００４０】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００４１】
「C1〜C6−アルコキシ−C2〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「アルコキシ」という用語が上に定義されるものである、水素原子の1個が上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される飽和一価C2〜C6−アルコキシ基、例えば、メトキシアルコキシ、エトキシアルコキシ、ペントキシアルコキシ、ヘキソキシアルコキシ基もしくはメトキシエトキシ、エトキシエトキシ、イソ−プロポキシヘキソキシ基またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
【００４２】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）��1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００４３】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００４４】
「C3〜C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００４５】
「C4〜C8−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7または8個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C4〜C6−シクロアルケニル」）。前記C4〜C8−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
【００４６】
「C3〜C6−シクロアルコキシ」という用語は、「C3〜C6−シクロアルキル」という用語が上に定義されるものである、式−O−（C3〜C6−シクロアルキル）の飽和一価単環式基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解されるべきである。
【００４７】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NHから選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残部に結合することが可能である。
【００４８】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜7員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００４９】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００５０】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NHから選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残部に結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
【００５１】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C12−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル（oxepinyl）等から選択される。
【００５３】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジニル基である。
【００５４】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５５】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５６】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５７】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５８】
「置換されていてもよい」という用語は、置換基の数が0となり得ることを意味する。特段の指示がない限り、置換されていてもよい基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換され得る。一般に、任意の置換基の数は（存在する場合）1〜3個に及ぶ。
【００５９】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数回」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００６２】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００６３】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００６４】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００６５】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００６６】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００６７】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００６８】
また、本発明には、本発明の化合物の全ての適した同位体の変形形態が含まれる。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体の変形形態は、概して、例示の方法によって、または、以下の実施例に記載されている調製によってなど、適した試薬の適切な同位体の変形形態を用いて、当業者に既知の従来の手順により調製することができる。
【００６９】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化４】
2018513112.tif 000006
としてさえ存在することができる。
【００７１】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００７３】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００７４】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００７６】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００７７】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００７８】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
【化５】
2018513112.tif 000007
（式中、
R1はC1〜C3−アルコキシ−C2〜C5−アルキル−、
【化６】
2018513112.tif 000008
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化７】
2018513112.tif 000009
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子またはメチル基を表し；
R5aは水素原子またはメチル基を表し；
R5bは水素原子またはメチル基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は、水素原子または
−NH2、−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3
から選択される基を表し；
R8は水素原子、−NH2またはメチル基を表し；
R9aは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表し；
R9bは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７９】
好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルコキシ−C2〜C5−アルキル−基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CH2−CH2−O−（C1〜C3−アルキル）または−CH2−CH2−CH2−O−（C1〜C3−アルキル）基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH2−O−CH2−CH3および−CH2−CH2−CH2−O−C（H）（CH3）2から選択される基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CH2−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH2−O−CH2−CH3および−CH2−CH2−CH2−O−C（H）（CH3）2から選択される基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化８】
2018513112.tif 000010
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化９】
2018513112.tif 000011
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１０】
2018513112.tif 000012
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１１】
2018513112.tif 000013
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１２】
2018513112.tif 000014
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１３】
2018513112.tif 000015
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１４】
2018513112.tif 000016
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１５】
2018513112.tif 000017
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１６】
2018513112.tif 000018
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１７】
2018513112.tif 000019
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、LBが＊N（H）−C（＝O）＊＊；（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、LBが＊C（＝O）−N（H）＊＊；（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、R2が
【化１８】
2018513112.tif 000020
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、R2が
【化１９】
2018513112.tif 000021
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、R2が
【化２０】
2018513112.tif 000022
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、R3が−CH3を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、R3が−O−CH3を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、R3が−O−CF3を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、R4が水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、R4がメチル基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、R5aが水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、R5aがメチル基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、R5bが水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、R5bがメチル基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、R7が水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、R7が−NH2または−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、R8が水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、R8が−NH2基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、R8がメチル基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、R9aが水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、R9aがハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、R9aがメチルまたはエチル基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、R9aがメトキシ基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、R9bが水素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、R9bがハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、R9bがメチル基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、R9bがメトキシ基を表す、上記の一般式（I）の化合物に関する。
【０１２０】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
【０１２１】
組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化２１】
2018513112.tif 000023
（式中、
R1は−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH2−O−CH2−CH3および−CH2−CH2−CH2−O−C（H）（CH3）2から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化２２】
2018513112.tif 000024
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化２３】
2018513112.tif 000025
（式中、
R1は
【化２４】
2018513112.tif 000026
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化２５】
2018513112.tif 000027
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5aは水素原子またはメチル基を表し；
R5bは水素原子またはメチル基を表し；
R9aは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチルもしくはメトキシ
から選択される基を表し；
R9bは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチルもしくはメトキシ
から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化２６】
2018513112.tif 000028
（式中、
R1は
【化２７】
2018513112.tif 000029
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化２８】
2018513112.tif 000030
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は水素原子または
−NH2もしくは−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3
から選択される基を表し；
R8は水素原子、−NH2またはメチル基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化２９】
2018513112.tif 000031
（式中、
R1は
【化３０】
2018513112.tif 000032
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化３１】
2018513112.tif 000033
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5aは水素原子またはメチル基を表し；
R5bは水素原子またはメチル基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は、水素原子または
−NH2、−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3
から選択される基を表し；
R8は水素原子、−NH2またはメチル基を表し；
R9aは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表し；
R9bは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化３２】
2018513112.tif 000034
（式中、
R1は
【化３３】
2018513112.tif 000035
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化３４】
2018513112.tif 000036
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5aは水素原子またはメチル基を表し；
R5bは水素原子またはメチル基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は、水素原子または
−NH2、−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3
から選択される基を表し；
R8は水素原子、−NH2またはメチル基を表し；
R9aは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表し；
R9bは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化３５】
2018513112.tif 000037
（式中、
R1は
【化３６】
2018513112.tif 000038
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
LBは＊N（H）−C（＝O）＊＊または＊C（＝O）−N（H）＊＊；
（式中、＊はR2との結合点を示し、＊＊はフェニル基との結合点を示す）
を表し；
R2は
【化３７】
2018513112.tif 000039
（式中、＊は分子の残部との結合点を示す）
を表し；
R3は−CH3、−O−CH3、−O−CF3から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5aは水素原子またはメチル基を表し；
R5bは水素原子またはメチル基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は、水素原子または
−NH2、−N（H）−C（＝O）−OC（CH3）3
から選択される基を表し；
R8は水素原子、−NH2またはメチル基を表し；
R9aは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表し；
R9bは水素原子またはハロゲン原子または
メチル、エチル、メトキシ
から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２８】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２９】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０１３０】
好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（A3）または（A4）：
【化３８】
2018513112.tif 000040
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式H2N−R1またはHNR1R4（式中、R1およびR4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ia）または（Ic）：
【化３９】
2018513112.tif 000041
（式中、R1、R2、R3およびR4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
【０１３１】
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（B5）：
【化４０】
2018513112.tif 000042
（式中、R1およびR3は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式R2NH2（式中、R2は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ib）：
【化４１】
2018513112.tif 000043
（式中、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
【０１３２】
別の実施形態によると、本発明はまた、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（C4）：
【化４２】
2018513112.tif 000044
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式H2N−R1またはHNR1R4（式中、R1およびR4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物と反応させて；
それによって、任意の脱保護をして、一般式（Ib）または（Id）：
【化４３】
2018513112.tif 000045
（式中、R1、R2、R3およびR4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
【０１３３】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（A3）：
【化４４】
2018513112.tif 000046
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
【０１３４】
本発明はまた、一般式（A4）：
【化４５】
2018513112.tif 000047
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
【０１３５】
本発明はまた、一般式（B5）：
【化４６】
2018513112.tif 000048
（式中、R1およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
【０１３６】
本発明はまた、一般式（C4）：
【化４７】
2018513112.tif 000049
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を網羅する。
【０１３７】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（A3）：
【化４８】
2018513112.tif 000050
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３８】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（A4）：
【化４９】
2018513112.tif 000051
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１３９】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（B5）：
【化５０】
2018513112.tif 000052
（式中、R1およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１４０】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（C4）：
【化５１】
2018513112.tif 000053
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０１４１】
本発明の化合物の一般的合成
以下の段落は、式（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）（式中、R1、R2、R3およびR4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物を調製するのに適した種々の合成アプローチを概説するものである。スキームAに示されるように、R4が水素を表す式（Ia）および（Ib）は共に、アミドリンカーLBの異なる配向を特徴とする（式（Ia）では−C（＝O）−NH−を表す一方、式（Ib）では−NH−C（＝O）−を表す）という点で、式（I）の部分集合を構成する。式（Ic）中、LBは、式（Ia）とは異なり、−C（＝O）−NH−を表し、R4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる。式（Id）中、LBは、式（Ib）とは異なり、−NH−C（＝O）−を表し、R4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる。
【０１４２】
【化５２】
2018513112.tif 000054
スキームA：式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）および（Id）
【０１４３】
下記の経路に加えて、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。そのため、以下のスキームで例示される変換の順序は限定的であることを意図しておらず、種々のスキームからの適当な合成ステップを組み合わせて追加の合成順序を形成することができる。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3および／またはR4のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０１４４】
【化５３】
2018513112.tif 000055
スキームX2：式（A1）のメタ−アミノ安息香酸エステル誘導体からの式（Ia）および（Ic）の化合物の調製
【０１４５】
スキームX2は、メタ−アミノ安息香酸誘導体（A1）（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）から出発する、式（Ia）および（Ic）（式中、R1、R2、R3およびR4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の調製を概説している。式（A1）のアミノ安息香酸エステル誘導体は、当業者に周知であり、通常、商業的に入手可能である。式（A1）の前記アミノ安息香酸エステルを、式（A2）のアミドに変換することができる。これは、式（A1）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、カルボン酸HO2C−R2（式中、R2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって直接達成することができる。あるいは、HO2C−R2を、塩化オキサリルなどの適当な塩素化剤による処理によって、対応する塩化ベンゾイルCl−（O＝）C−R2（式中、R2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）に変換することができる。カルボン酸塩化物Cl−（O＝）C−R2は、場合によっては、商業的に入手可能である。次いで、前記カルボン酸塩化物を、有機合成の当業者に公知の標準的なアミドカップリング反応で、式（A1）の化合物と反応させる。式（A2）の化合物中に存在するエステル基を、例えば水酸化リチウムとの反応によってリチウム塩を得る、または例えば塩酸による酸性化後に式（A3）のカルボン酸を得ることによってけん化することができる。次いで、式（A3）の前記カルボン酸または対応するリチウム塩を、式（Ia）または（Ic）の化合物に変換する。これは、式（A3）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング
反応で、式H2N−R1またはHNR1R4（式中、R1およびR4は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ化合物と反応させることによって直接達成することができる。あるいは、式（A3）の化合物を、塩化オキサリルなどの適当な塩素化剤による処理によって、式（A4）の対応する塩化ベンゾイルに変換することができる。次いで、式（A4）のカルボン酸塩化物を、式H2N−R1またはHNR1R4（式中、R1およびR4は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ化合物と、標準的なアミドカップリング反応で反応させて、一般式（Ia）または（Ic）のアミドを得る。
【０１４６】
【化５４】
2018513112.tif 000056
スキームX3：式（B1）のメタ−ブロモ安息香酸誘導体からの式（Ib）の化合物の調製
【０１４７】
スキームX3は、安息香酸誘導体（B1）（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Aはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシを表す）から出発する、式（Ib）（式中、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の調製を概説している。式（B1）の安息香酸誘導体は当業者に周知であり、通常、商業的に入手可能である。前記式（B1）のメタ置換安息香酸誘導体を、式（B3）（式中、R1およびR3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミドに変換することができる。これは、式（B1）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、式H2N−R1（式中、R1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ誘導体と反応させることによって直接達成することができる。あるいは、メタ置換安息香酸誘導体（B1）を、塩化オキサリルなどの適当な塩素化剤による処理によって、対応する塩化ベンゾイル（B2）に変換することができる。次いで、カルボン酸塩化物（B2）を、式H2N−R1（式中、R1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ誘導体と、標準的なアミドカップリング反応で反応させる。次いで、化合物（B3）を安息香酸エステル誘導体（B4）（式中、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）に変換する。これは、式（B3）の化合物を、高温、例えば、100℃および高圧、例えば、10bar以上で、共溶媒、例えば、THFおよび三級脂肪族アミンの存在下、パラジウム触媒反応、例えば、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）下で、一酸化炭素およびアルコールRE−OH（式中、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）と反応させることによって直接達成することができる。式（B4）の化合物中に存在するエステル基を、例えば水酸化リチウムとの反応によって
リチウム塩を得る、または例えば塩酸による酸性化後に式（B5）のカルボン酸を得ることによってけん化することができる。次いで、式（B5）の前記カルボン酸または対応するリチウム塩を、式（Ib）の化合物に変換する。これは、式（B5）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、式H2N−R2（式中、R2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ化合物と反応させることによって直接達成することができる。
【０１４８】
【化５５】
2018513112.tif 000057
スキームX4：式（C1）のメタ−ブロモ安息香酸誘導体からの式（Ib）および（Id）の化合物の調製
【０１４９】
スキームX4は、安息香酸誘導体（C1）（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Aはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシを表す）から出発する、式（Ib）および（Id）（式中、R1、R2、R3およびR4は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の調製を概説している。式（C1）の安息香酸誘導体は当業者に周知であり、通常、商業的に入手可能である。前記式（C1）のメタ置換安息香酸誘導体を、式（C2）（式中、R2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミドに変換することができる。これは、式（C1）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、式H2N−R2（式中、R2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ誘導体と反応させることによって直接達成することができる。あるいは、メタ置換安息香酸誘導体（C1）を、塩化オキサリルなどの適当な塩素化剤による処理によって、対応する塩化ベンゾイルに変換することができる。次いで、カルボン酸塩化物を、式H2N−R2（式中、R2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ誘導体と反応させて、アミド（C2）を得る。次いで、化合物（C2）を安息香酸エステル誘導体（C3）（式中、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）に変換する。これは、式（C2）の化合物を、高温、例えば、100℃および高圧、例えば、10bar以上で、共溶媒、例えば、THFおよび三級脂肪族アミンの存在下、パラジウム触媒反応、例えば、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）下で、一酸化炭素およびアルコールRE−OH（式中、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）と反応させることによって直接達成することができる。式（C3）の化合物中に存在するエステル基を、例えば水酸化リチウムとの反応によってリチウム塩を得る、
または例えば塩酸による酸性化後に式（C4）のカルボン酸を得ることによってけん化することができる。次いで、式（C4）の前記カルボン酸または対応するリチウム塩を、式（Ib）または（Id）の化合物に変換する。これは、式（C4）の化合物を、適当な溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、例えば、三級脂肪族アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）の存在下で、アミドカップリング反応で、式H2N−R1またはHNR1R4（式中、R1およびR4は一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミノ化合物と反応させることによって直接達成することができる。
【０１５０】
さらなる詳細（反応条件、適当な溶媒等）は、以下の実験節から得ることができる。
【０１５１】
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【０１５２】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
【０１５３】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
【０１５４】
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
【０１５５】
【表１】
2018513112.tif 000058
【０１５６】
方法：
方法1：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．05体積％ギ酸（98％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．05体積％ギ酸（98％）；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１５７】
方法2：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；水＋0．1体積％ギ酸（99％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210〜400nm。
【０１５８】
方法3：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１５９】
方法4：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8mL／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１６０】
方法5：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；水＋0．2体積％アンモニア（32％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210〜400nm。
【０１６１】
方法6：
機器：JASCO P2000 Polarimeter；波長589nm；温度：20℃；積分時間10秒；経路長100mm。
【０１６２】
方法7：
機器：Waters製のAcquity UPLC；質量検出器：Micromass（現在Waters）製のLCT；カラム：Phenomenex製のKinetex C18、50×2．1mm、2．6μm粒子、60℃；溶媒：A：水＋0．05％ギ酸；B：アセトニトリル＋0．05％ギ酸；注入：0．5μL；流量：1．3mL／分；勾配99％A、1％B、1．9分までに1％A、99％Bまで線形；1．9〜2．10分不変；2．20分までに99％A、1％Bに戻る。
【０１６３】
選択された実施例の1H−NMRデータを1H−NMRピークリストの形態で列挙する。各シグナルピークについて、δ値（ppm）を与え、引き続いて、シグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値−シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、…、δi（強度i）、…、δn（強度n）で記載する。
【０１６４】
鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）に相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比に相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。1H−NMRピークリストは古典的な1H−NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、古典的な1H−NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体に由来するシグナル（本発明の目的も）、および／または不純物のピークを示し得る。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーションまたは経験的に評価した期待値の使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、必要とされる標的化合物のピークを単離することができる。このような操作は古典的な1H−NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」は1％〜4％の間で調整することができる。測定化合物の化学構造に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満に設定することが合理的となり得る。
【０１６５】
中間体
中間体1
メチル5−アミノ−2−メトキシベンゾエート
【化５６】
2018513112.tif 000059
5−アミノ−2−メトキシ安息香酸10．0g（59．8mmol、1．0当量）をメタノール200mLに入れた。硫酸9．6mL（179mmol、3．0当量）を滴加し、反応混合物を還流温度で一晩攪拌した。室温に冷却し、濃縮した後、残っている物質を酢酸エチルで処理し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加して中和した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物9．54g（理論値の88％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．309（13．62），3．740（16．00），4．856（2．61），6．715（1．14），6．722（1．20），6．737（1．50），6．744（1．74），6．839（2．69），6．861（1．88），6．885（2．67），6．892（2．49）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．47分；MS（ESIpos）：m／z＝182［M＋H］＋．
【０１６６】
中間体2
メチル5−［（ビフェニル−4−イルカルボニル）アミノ］−2−メトキシベンゾエート
【化５７】
2018513112.tif 000060
中間体1の化合物9．54g（52．7mmol、1．0当量）および炭酸カリウム25．5g（184mmol、3．5当量）を0℃でアセトニトリル250mLに入れ、ビフェニル−4−カルボニルクロリド11．4g（52．7mmol、1．0当量）およびアセトニトリル200mLを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、氷水に注ぎ入れ、15分間攪拌した。形成した物質を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物18．0g（理論値の94％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．523（0．90），3．811（16．00），3．823（14．70），7．165（2．14），7．187（2．30），7．408（0．58），7．420（0．49），7．426（1．75），7．444（1．34），7．447（0．80），7．494（2．18），7．514（3．46），7．531（1．56），7．754（3．29），7．759（1．62），7．772（2．90），7．776（2．06），7．827（3．56），7．832（1．38），7．843（1．46），7．848（4．17），7．945（1．34），7．952（1．42），7．968（1．23），7．975（1．34），8．060（4．15），8．066（1．48），8．076（1．40），8．081（3．41），8．144（2．80），8．151（2．65），10．313（2．74）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝362［M＋H］＋．
【０１６７】
中間体3
5−［（ビフェニル−4−イルカルボニル）アミノ］−2−メトキシ安息香酸
【化５８】
2018513112.tif 000061
中間体2の化合物18．0g（49．7mmol、1．0当量）をジオキサン100mLに入れ、水酸化リチウム2．38g（99．3mmol、2．0当量）の水60mL中溶液を室温で添加し、混合物を室温で19時間攪拌した。次いで、水および2N塩化水素水溶液を、1．5〜2の酸性pHが達成されるまで添加した。15分間攪拌した後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物17．0g（理論値の99％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．566（0．99），3．820（16．00），7．127（2．45），7．157（2．64），7．398（0．59），7．403（0．41），7．415（0．49），7．423（2．00），7．430（0．69），7．442（1．01），7．447（1．68），7．452（0．99），7．488（2．60），7．508（2．03），7．513（3．94），7．530（0．76），7．537（1．71），7．541（1．16），7．739（0．57），7．748（3．30），7．751（3．83），7．756（2．02），7．767（1．10），7．775（3．33），7．780（2．44），7．820（3．92），7．827（1．60），7．842（1．79），7．849（4．89），7．923（1．56），7．932（1．65），7．953（1．37），7．962（1．54），8．057（4．89），8．064（1．76），8．079（1．65），8．086（3．89），8．111（3．40），8．120（3．08），10．281（3．21），12．640（0．41）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝348［M＋H］＋．
【０１６８】
中間体4
5−［（ビフェニル−4−イルカルボニル）アミノ］−2−メトキシベンゾイルクロリド
【化５９】
2018513112.tif 000062
中間体3の化合物2．00g（5．76mmol、1．0当量）をジクロロメタン133mL中室温で攪拌した。DMF0．04mL（0．58mmol、0．1当量）および塩化オキサリル2．0mL（23．0mmol、4．0当量）を添加し、気体形成が停止した後、混合物を55℃でさらに2時間攪拌した。塩化オキサリル2．0mL（23．0mmol、4．0当量）を添加し、気体形成が停止した後、混合物を55℃でさらに4時間攪拌した。濃縮後、粗物質2．34gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６９】
中間体5
5−ブロモ−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド
【化６０】
2018513112.tif 000063
5−ブロモ−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸20．0g（70．2mmol、1．0当量）をジクロロメタン300mL中室温で攪拌した。DMF0．27mL（3．51mmol、0．1当量）および塩化オキサリル12．2mL（140mmol、2．0当量）を添加し、気体形成が停止した後、混合物を50℃でさらに2時間攪拌した。濃縮後、粗物質19．9gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７０】
中間体6
5−ブロモ−N−（ピリジン−2−イルメチル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化６１】
2018513112.tif 000064
1−（ピリジン−2−イル）メタンアミン7．08g（65．4mmol、1．0当量）をテトラヒドロフラン800mLに入れた。トリエチルアミン13．7mL（98．2mmol、1．5当量）および中間体5の化合物19．9g（65．4mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを一晩攪拌した。反応混合物を水800mLに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残っている物質を酢酸エチルに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）による精製によって、標記化合物6．54g（理論値の25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．322（0．42），2．327（0．59），2．331（0．44），2．523（2．15），2．664（0．44），2．669（0．63），2．674（0．44），3．321（0．48），4．523（14．63），4．537（14．97），7．266（2．89），7．269（3．38），7．279（3．38），7．281（3．69），7．285（3．69），7．288（3．66），7．297（3．37），7．300（3．46），7．365（6．31），7．384（7．00），7．398（0．43），7．420（1．83），7．425（4．83），7．429（4．70），7．446（5．34），7．450（5．27），7．758（3．66），7．763（3．69），7．778（6．40），7．782（6．53），7．791（6．98），7．797（11．75），7．802（3．56），7．812（4．84），7．819（8．64），7．833（16．00），7．839（10．35），7．886（0．92），7．980（0．47），8．003（0．45），8．509（3．72），8．512（4．61），8．516（4．15），8．521（4．20），8．524（4．75），8．528（3．57），9．146（1．98），9．161（3．82），9．176（2．03），9．877（1．44）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋H］＋．
【０１７１】
中間体7
メチル3−［（ピリジン−2−イルメチル）カルバモイル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
【化６２】
2018513112.tif 000065
中間体6の化合物3．00g（8．00mmol、1．0当量）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）1．15g（1．60mmol、0．2当量）およびトリエチルアミン2．8mL（20．0mmol、2．5当量）をメタノール152mLとDMSO15．2mLの混合物に溶解した。この溶液を一酸化炭素で3回パージし、一酸化炭素雰囲気（14bar）のオートクレーブ中、100℃で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。中間体6の化合物さらに3．00g（8．00mmol、1．0当量）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）1．15g（1．60mmol、0．2当量）およびトリエチルアミン2．8mL（20．0mmol、2．5当量）をメタノール152mLとDMSO15．2mLの混合物に溶解した。この溶液を一酸化炭素で3回パージし、一酸化炭素雰囲気（12bar）のオートクレーブ中、100℃で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。HPLCによる精製後、標記化合物5．00g（理論値の44％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．326（0．42），2．523（1．48），2．539（0．45），2．669（0．41），3．342（1．13），4．553（9．05），4．568（9．12），7．278（1．95），7．280（2．05），7．290（2．07），7．292（2．28），7．297（2．35），7．299（2．25），7．309（2．25），7．311（2．25），7．367（3．97），7．386（4．38），7．599（0．79），7．604（2．46），7．608（2．77），7．623（1．47），7．627（3．03），7．632（2．81），7．636（1．00），7．774（2．36），7．778（2．48），7．793（3．96），7．797（4．04），7．812（1．98），7．817（2．06），8．132（0．94），8．144（3．87），8．150（7．16），8．162（7．45），8．167（16．00），8．174（1．69），8．521（2．44），8．525（3．04），8．528（2．70），8．533（2．51），8．536（3．00），8．540（2．34），9．190（1．34），9．205（2．63），9．220（1．38）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝355［M＋H］＋．
【０１７２】
中間体8
3−［（ピリジン−2−イルメチル）カルバモイル］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化６３】
2018513112.tif 000066
中間体7の化合物5．00g（14．1mmol、1．0当量）をジオキサン70mLに入れ、水酸化リチウム676mg（28．2mmol、2．0当量）の水20mL中溶液を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、濃縮後、水および1N塩化水素水溶液を、5の酸性pHが達成されるまで添加した。この沈殿を濾別し、乾燥させた。標記化合物4．56g（理論値の95％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．523（0．44），3．316（1．16），4．549（7．88），4．564（7．84），7．271（1．81），7．274（1．92），7．283（1．98），7．286（2．27），7．290（2．21），7．293（2．09），7．302（2．02），7．304（2．06），7．362（3．65），7．382（3．97），7．570（2．23），7．574（2．49），7．579（1．34），7．588（1．52），7．593（2．66），7．597（2．16），7．769（2．03），7．774（2．10），7．789（3．55），7．793（3．49），7．808（1．79），7．813（1．75），8．120（3．04），8．126（5．09），8．140（6．55），8．144（16．00），8．518（2．40），8．522（3．00），8．524（2．57），8．529（2．45），8．533（2．82），8．536（2．34），9．172（1．45），9．187（2．85），9．202（1．39）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝341［M＋H］＋．
【０１７３】
中間体9
5−ブロモ−N−（2−メチルピリジン−4−イル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化６４】
2018513112.tif 000067
2−メチルピリジン−4−アミン1．65g（15．2mmol、1．1当量）をテトラヒドロフラン200mLに入れた。トリエチルアミン2．9mL（20．8mmol、1．5当量）および中間体5の化合物4．20g（13．8mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを一晩攪拌した。反応混合物を水250mLに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物4．41g（理論値の85％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．444（16．00），7．415（1．42），7．423（1．56），7．434（1．52），7．441（1．55），7．483（0．71），7．488（1．57），7．493（1．56），7．498（0．69），7．513（0．93），7．518（1．95），7．522（1．94），7．537（2．97），7．544（2．62），7．856（2．21），7．865（2．57），7．886（1．88），7．894（2．22），7．968（4．25），7．976（3．61），8．343（2．93），8．361（2．77），10．852（2．10）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋H］＋．
【０１７４】
中間体10
メチル3−［（2−メチルピリジン−4−イル）カルバモイル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
【化６５】
2018513112.tif 000068
中間体9の化合物4．40g（11．7mmol、1．0当量）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）1．68g（2．35mmol、0．2当量）およびトリエチルアミン4．1mL（29．3mmol、2．5当量）をメタノール176mLとDMSO17．5mLの混合物に溶解した。この溶液を一酸化炭素で3回パージし、一酸化炭素雰囲気（10bar）のオートクレーブ中、室温で30分間攪拌した。真空を印加した後、溶液を一酸化炭素でパージし、一酸化炭素雰囲気（12bar）のオートクレーブ中、100℃で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。標記化合物の粗物質3．26gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法4）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝355［M＋H］＋．
【０１７５】
中間体11
3−［（2−メチルピリジン−4−イル）カルバモイル］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化６６】
2018513112.tif 000069
中間体10の化合物2．76g（7．79mmol、1．0当量）をジオキサン33mLに入れ、水酸化リチウム933mg（39．0mmol、5．0当量）の水19mL中溶液を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、濃縮後、水および1N塩化水素水溶液を、6のpHが達成されるまで添加した。この沈殿を濾別し、乾燥させた。標記化合物1．90g（理論値の72％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．437（1．38），2．449（16．00），3．946（0．53），7．436（1．31），7．444（1．48），7．455（1．45），7．462（1．59），7．539（0．49），7．543（0．78），7．548（0．86），7．566（4．04），7．572（3．31），7．588（1．61），7．600（0．68），7．605（0．76），7．612（1．13），7．623（1．26），7．627（1．65），7．636（0．97），7．643（1．71），7．649（2．07），7．655（1．19），7．661（0．73），7．668（0．91），7．674（1．70），7．679（1．59），7．684（0．68），8．181（1．45），8．189（3．06），8．200（4．10），8．207（4．92），8．212（3．62），8．220（1．17），8．350（2．99），8．369（2．88），10．922（3．16）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝341［M＋H］＋．
【０１７６】
中間体12
N−（ビフェニル−4−イル）−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミド
【化６７】
2018513112.tif 000070
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸2．00g（8．66mmol）およびビフェニル−4−アミン1．76g（10．39mmol）を無水DMF30．0mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン6．03mL（34．62mmol）およびPYBOP5．41g（10．39mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮した。水およびメタノールを添加した。固体を吸引下で濾別し、残渣を水およびメタノールで洗浄した。残っている固体を真空下45℃で乾燥させると、標記化合物3．1g（理論値の94％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．948（16．00），7．254（2．51），7．284（2．71），7．307（0．44），7．312（0．69），7．316（0．51），7．329（0．61），7．336（1．94），7．343（0．79），7．356（0．98），7．361（1．47），7．365（0．91），7．429（2．38），7．435（1．32），7．451（2．25），7．456（3．91），7．473（0．85），7．479（1．85），7．658（7．19），7．666（3．87），7．689（7．13），7．849（0．94），7．857（4．89），7．864（1．91），7．879（1．53），7．886（3．65），7．896（0．64），8．022（1．61），8．029（1．74），8．051（1．47），8．058（1．59），8．253（3．41），8．261（3．27），10．268（3．05）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝383［M＋H］＋．
【０１７７】
中間体13
メチル5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシベンゾエート
【化６８】
2018513112.tif 000071
N−（ビフェニル−4−イル）−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミド（中間体12）8．00g（20．93mmol）をメタノール360mLおよびTHF36mLに溶解した。ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム2．94g（4．19mmol）およびN，N−ジエチルエタンアミン7．29mL（52．32mmol）を添加した。反応混合物を一酸化炭素で3回パージした。容器を一酸化炭素（12．2bar）で満たし、20℃で30分間攪拌した。一酸化炭素を排出し、容器を排気した（0．06bar）。容器を一酸化炭素（12．9bar）で満たし、最高100℃まで加熱した。これを100℃で27．5時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加した。層を分離し、水相を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、吸引下で濾別した。固体物質を真空下45℃で乾燥させると、標記化合物5．1g（理論値の63％）が得られた。水相中の残っている生成物を吸引下で濾別し、固体物質を水で洗浄した。固体を真空下45℃で乾燥させると、標記化合物2．8g（理論値の36％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．844（16．00），3．924（14．08），3．949（0．43），7．302（2．32），7．313（0．93），7．332（3．05），7．338（2．36），7．357（0．87），7．362（1．36），7．366（0．81），7．431（2．21），7．437（1．20），7．452（2．16），7．457（3．58），7．481（1．71），7．660（6．57），7．667（3．66），7．689（6．79），7．859（4．53），7．866（1．67），7．881（1．50），7．888（3．30），8．182（1．43），8．191（1．56），8．211（1．27），8．220（1．42），8．313（3．14），8．321（2．76），10．331（2．79）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝362［M＋H］＋．
【０１７８】
中間体14
5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシ安息香酸
【化６９】
2018513112.tif 000072
水酸化リチウム556．6mg（23．24mmol）を、THF62．8mLおよびメタノール15．1mL中メチル5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシベンゾエート（中間体13）2．80g（7．75mmol）に添加した。これを40℃で30時間攪拌した。これを冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。水を残渣に添加し、pHを1M HClでpH5に調整した。これを0．5時間攪拌し、固体物質を吸引下で濾別し、真空下45℃で乾燥させると、標記化合物2．6g（理論値の99．6％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．912（16．00），3．947（0．53），7．266（2．68），7．296（2．89），7．313（0．97），7．336（2．38），7．360（1．79），7．430（2．84），7．457（4．63），7．480（2．32），7．659（7．66），7．687（9．19），7．865（5．52），7．895（4．24），8．144（1．67），8．153（1．86），8．174（1．59），8．182（1．76），8．317（3．54），8．325（3．44），10．337（3．83）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝348［M＋H］＋．
【０１７９】
中間体15
3−ブロモ−N−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化７０】
2018513112.tif 000073
無水DMF30．0mL中3−ブロモ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸2．52g（8．86mmol）および6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−アミン（国際公開第2014／147021号パンフレットから公知）2．00g（10．63mmol）に、アルゴン下でN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン6．17mL（35．42mmol）およびPYBOP5．53g（10．63mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。水とメタノールの混合物（1：1）を添加し、固体物質を吸引により濾別した。生成物を水およびメタノールで洗浄し、真空下45℃で真空下で乾燥させると、標記化合物3．18g（理論値の79％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．231（0．62），1．729（0．52），2．326（1．45），2．669（1．50），3．008（0．48），7．310（4．86），7．317（5．27），7．321（5．27），7．330（8．06），7．338（15．64），7．357（12．83），7．408（0．41），7．447（2．69），7．452（2．98），7．459（3．48），7．465（5．32），7．471（4．34），7．481（4．63），7．486（4．08），7．490（2．46），7．498（1．88），7．503（1．76），7．737（6．84），7．741（6．92），7．759（7．92），7．762（7．51），7．832（6．72），7．836（7．13），7．838（6．84），7．853（7．70），7．859（7．18），7．942（4．03），7．947（4．15），7．962（7．77），7．966（7．20），7．982（4．22），7．987（3．36），8．103（8．61），8．108（8．68），8．124（7．56），8．130（7．61），8．285（7．82），8．292（8．01），8．307（7．08），8．313（7．25），8．433（16．00），8．439（15．36），9．051（13．21），9．057（13．23），10．751（15．00）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．44分；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋．
【０１８０】
中間体16
メチル5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
【化７１】
2018513112.tif 000074
3−ブロモ−N−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体15）3．18g（6．99mmol）をメタノール／THFの混合物（10：1）220mLに溶解した。1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体1．14g（1．40mmol）およびN，N−ジエチルエタンアミン2．43mL（17．46mmol）を添加した。反応混合物を一酸化炭素で3回パージした。容器を最大11．8barの一酸化炭素で満たし、20℃で30分間攪拌した。一酸化炭素を放出し、0．06barで排気した。次いで、容器に一酸化炭素（13．4bar）を装入し、100℃で24時間攪拌した。一酸化炭素を排出し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。エタノール10mLを残渣に添加し、これを攪拌した。これを吸引により濾別すると、標記化合物2．02g（理論値の70％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．986（0．57），2．523（0．80），3．929（16．00），7．309（0．56），7．312（0．66），7．318（0．71），7．322（0．72），7．332（1．01），7．337（1．87），7．340（2．21），7．358（1．93），7．447（0．44），7．453（0．48），7．461（0．51），7．466（0．72），7．473（0．58），7．478（0．48），7．482（0．62），7．487（0．68），7．736（1．01），7．740（1．03），7．758（1．12），7．762（1．00），7．835（0．85），7．841（0．91），7．857（1．04），7．863（0．93），7．944（0．62），7．949（0．61），7．964（1．08），7．969（0．97），7．984（0．57），7．989（0．47），8．294（1．34），8．300（1．38），8．315（1．17），8．322（1．25），8．329（1．48），8．335（1．55），8．350（1．25），8．356（1．43），8．539（2．62），8．545（2．50），9．062（1．84），9．067（1．90），10．846（2．21）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝435［M＋H］＋．
【０１８１】
中間体17
5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化７２】
2018513112.tif 000075
メチル5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（中間体16）2．00g（4．60mmol）をTHF37．35mLおよびメタノール9．0mLに溶解した。水酸化リチウム330．8mg（13．81mmol）を添加し、これを40℃で30時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。水を残渣に添加し、硫酸水素カリウムを添加してpHを5に調整した。これを30分間攪拌した。これを吸引により濾別し、水で洗浄し、真空下45℃で乾燥させると、いくらかの不純物を含有する標記化合物1．57gが得られた。試料50mgをHPLC（方法2）によって精製すると、精製化合物20．5mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．165（5．12），1．229（1．15），1．267（0．80），1．410（0．65），1．906（0．85），2．270（2．76），2．276（2．21），2．726（2．96），3．251（2．96），3．921（12．94），4．210（1．20），4．494（1．30），6．577（0．65），7．150（0．65），7．261（1．15），7．305（6．52），7．310（6．87），7．315（6．27），7．335（16．00），7．340（13．44），7．364（11．08），7．438（3．96），7．445（4．16），7．455（5．32），7．463（7．02），7．472（5．87），7．484（5．92），7．490（5．37），7．513（4．31），7．554（3．21），7．580（2．56），7．609（2．16），7．678（4．82），7．706（4．76），7．803（1．66），7．831（7．77），7．834（7．77），7．857（7．67），7．863（6．77），7．936（5．07），7．943（4．46），7．962（9．23），7．968（7．87），7．989（5．07），8．174（1．40），8．205（1．55），8．266（4．92），8．297（11．94），8．306（8．73），8．326（7．32），8．335（6．57），8．354（3．56），8．362（3．06），8．421（1．00），8．531（10．63），8．539（9．83），9．063（13．99），9．072（13．64），10．574（2．91），10．839（13．69）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝421［M＋H］＋．
【０１８２】
中間体18
N−（ビフェニル−4−イル）−3−ブロモ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化７３】
2018513112.tif 000076
アルゴン下、3−ブロモ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸2．00g（7．02mmol）、ビフェニル−4−アミン1．42g（8．42mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン4．89mL（28．07mmol）およびPYBOP4．38g（8．42mmol）を、室温で一晩、無水N，N−ジメチルホルムアミド24．0mL中で攪拌した。3つのこのようなバッチを合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。水／メタノール1：1の混合物を添加した。固体物質を吸引により濾別し、水およびメタノールで洗浄すると、標記化合物9．0g（理論値の98％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．326（0．43），2．522（1．55），2．669（0．43），3．290（0．50），3．301（1．18），7．327（1．77），7．330（1．09），7．340（1．37），7．345（4．78），7．360（1．96），7．363（3．32），7．441（5．62），7．461（9．20），7．474（1．83），7．479（4．75），7．666（7．77），7．669（8．73），7．686（16．00），7．690（8．85），7．702（3．76），7．707（13．36），7．714（4．94），7．732（3．76），7．736（3．60），7．846（1．55），7．852（11．81），7．858（3．48），7．868（2．98），7．874（9．04），7．881（1．24），8．078（4．47），8．083（4．57），8．099（3．88），8．105（4．04），8．401（8．36），8．406（8．26），10．510（6．96）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋H］＋．
【０１８３】
中間体19
メチル5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
【化７４】
2018513112.tif 000077
N−（ビフェニル−4−イル）−3−ブロモ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体18）9．00g（20．63mmol）をメタノールおよびTHF（10：1）396mLに溶解した。ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム2．90g（4．13mmol）およびN，N−ジエチルエタンアミン7．19mL（51．58mmol）を添加した。反応混合物を一酸化炭素で3回パージした。容器を最大11．6barの一酸化炭素で満たし、20℃で30分間攪拌した。一酸化炭素を放出し、0．06barで排気した。次いで、容器に一酸化炭素（13．2bar）を装入し、100℃で22時間攪拌した。ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム1．30g（1．85mmol）を反応混合物に添加した。これを一酸化炭素で3回パージした。容器を最大11．5barの一酸化炭素で満たした。これを20℃で30分間攪拌した。一酸化炭素を放出し、これを0．06barで排気した。オートクレーブに最大13．5barの一酸化炭素を装入し、100℃で22時間攪拌した。一酸化炭素を排出し、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。エタノール30mLを残渣に添加し、これをしばらく攪拌した。これを吸引により濾別すると、標記化合物7．39g（理論値の91％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．523（0．62），3．924（16．00），7．329（0．61），7．342（0．43），7．347（1．58），7．362（0．64），7．365（1．14），7．443（1．89），7．447（0．75），7．463（3．06），7．477（0．70），7．482（1．60），7．670（2．61），7．672（2．94），7．690（5．60），7．694（2．50），7．706（1．72），7．711（4．90），7．718（0．90），7．731（1．22），7．735（1．11），7．855（0．52），7．861（3．98），7．867（1．12），7．877（1．00），7．883（3．03），8．302（1．47），8．308（1．55），8．324（1．32），8．329（1．45），8．504（2．76），8．511（2．60），10．604（2．29）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．42分；MS（ESIpos）：m／z＝416［M＋H］＋．
【０１８４】
中間体20
5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化７５】
2018513112.tif 000078
メチル5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（中間体19）4．10g（9．86mmol）をTHF80mLおよびメタノール20mLに溶解した。水酸化リチウム708．6mg（29．59mmol）を添加した。これを最高40℃まで加熱し、攪拌した。1時間後、メタノール40mLを添加して沈殿を溶解した。次いで、反応物を40℃で週末にわたって攪拌した。反応物を室温に到達させた。水を添加し、pHを2M HClで5に調整した。これを30分間攪拌し、固体物質を吸引により濾別し、真空下45℃で乾燥させると、いくらかの不純物を含有する標記化合物3．54gが得られた。試料50mgをHPLC（方法4）によって精製すると、標記化合物35．2mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．735（0．60），1．745（0．73），1．757（1．61），1．779（0．62），1．907（0．44），2．270（1．03），2．525（6．23），2．726（1．03），2．732（0．77），3．576（0．62），3．599（1．45），3．621（0．58），3．842（1．26），3．912（5．14），3．922（1．53），7．268（0．87），7．297（0．98），7．320（1．79），7．337（2．26），7．344（5．30），7．351（1．93），7．364（2．72），7．369（3．98），7．373（2．45），7．436（6．62），7．457（6．43），7．462（10．48），7．480（2．72），7．486（5．15），7．659（7．89），7．666（11．70），7．669（11．75），7．683（16．00），7．686（14．58），7．693（13．12），7．698（8．30），7．712（13．12），7．863（14．21），7．870（4．66），7．885（4．25），7．892（10．40），8．146（0．54），8．154（0．57），8．184（0．73），8．246（3．98），8．254（4．24），8．275（3．59），8．283（3．86），8．318（1．30），8．327（1．19），8．496（7．92），8．504（7．43），10．335（1．08），10．601（8．17）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝402［M＋H］＋．
【０１８５】
中間体21
3−ブロモ−N−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシベンズアミド
【化７６】
2018513112.tif 000079
アルゴン下、3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸2．05g（8．86mmol）および6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−アミン（国際公開第2014／147021号パンフレットから公知）2．00g（10．63mmol）を無水DMF30mLに溶解した。次いで、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン6．17mL（35．42mmol）およびPYBOP 5．53g（10．63mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。水およびメタノール（1：1）を残渣に添加した。固体物質を吸引により濾別し、水およびメタノールで洗浄した。固体物質を真空下45℃で乾燥させると、標記化合物2．86g（理論値の80％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：3．957（16．00），7．283（2．60），7．304（3．74），7．312（1．34），7．315（1．33），7．325（1．70），7．333（3．35），7．353（2．83），7．439（0．57），7．444（0．63），7．452（0．71），7．458（1．13），7．464（0．91），7．473（0．95），7．478（0．90），7．483（0．53），7．490（0．43），7．808（1．35），7．812（1．48），7．814（1．44），7．829（1．59），7．835（1．50），7．940（0．84），7．946（0．89），7．960（1．55），7．965（1．50），7．980（0．86），7．985（0．71），8．047（1．65），8．052（1．77），8．068（1．57），8．074（1．74），8．278（3．55），8．284（4．85），8．291（2．12），8．306（1．57），8．312（1．62），9．057（2．72），9．064（2．84），10．505（3．24）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝401［M＋H］＋．
【０１８６】
中間体22
メチル5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−メトキシベンゾエート
【化７７】
2018513112.tif 000080
3−ブロモ−N−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシベンズアミド（中間体21）2．86g（7．13mmol）をメタノール／THFの混合物（10：1）143mLに溶解した。1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体1．16g（1．43mmol）およびN，N−ジエチルエタンアミン2．5mL（17．93mmol）を添加した。反応混合物を一酸化炭素で3回パージした。オートクレーブを最大11．1barの一酸化炭素で満たし、20℃で30分間攪拌した。一酸化炭素を放出し、0．06barで排気した。次いで、容器に一酸化炭素（13．9bar）を装入し、100℃で24時間攪拌した。一酸化炭素を排出し、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物2．3g（理論値の85％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．174（0．74），1．356（0．47），1．987（1．35），3．848（16．00），3．933（14．42），7．294（0．80），7．297（0．91），7．306（0．99），7．310（1．11），7．327（3．69），7．330（3．86），7．335（3．18），7．358（4．49），7．431（0．67），7．437（0．78），7．448（0．83），7．455（1．18），7．464（0．99），7．472（0．86），7．476（1．04），7．483（0．99），7．489（0．67），7．500（0．61），7．506（0．61），7．805（1．22），7．812（1．32），7．832（1．35），7．835（1．43），7．841（1．40），7．935（0．83），7．942（0．84），7．961（1．50），7．968（1．35），7．988（0．79），7．995（0．64），8．206（1．43），8．214（1．59），8．235（1．30），8．243（1．51），8．284（1．54），8．293（1．64），8．314（1．39），8．322（1．48），8．344（3．14），8．352（2．93），9．064（2．54），9．072（2．58），10．570（2．96）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝381［M＋H］＋．
【０１８７】
中間体23
5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−メトキシ安息香酸
【化７８】
2018513112.tif 000081
メチル5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−メトキシベンゾエート（中間体22）2．30g（6．05mmol）および水酸化リチウム434．4mg（18．14mmol）をTHF49．0mLおよびメタノール11．8mL中40℃で30時間攪拌した。反応混合物を冷却させた。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、水を添加した。硫酸水素カリウムを添加してpHをpH5に調整し、30分間攪拌した。固体を吸引により濾別し、真空下45℃で乾燥させると、標記化合物2．1g（理論値の95％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．165（0．57），1．229（1．26），1．351（1．87），2．179（0．40），2．271（0．88），2．725（0．89），3．251（1．09），3．922（16．00），4．213（1．07），4．494（1．07），7．294（3．75），7．330（6．47），7．333（6．22），7．360（3．99），7．431（1．46），7．455（2．65），7．477（2．83），7．514（2．44），7．554（2．33），7．806（2．51），7．834（2．72），7．935（1．61），7．962（2．75），7．989（1．53），8．171（2．07），8．203（2．01），8．296（2．48），8．327（2．48），8．357（4．10），9．068（4．28），9．073（4．24），10．574（4．33）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝367［M＋H］＋．
【０１８８】
中間体24
N−（3，3’−ビピリジン−6−イル）−3−ブロモ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化７９】
2018513112.tif 000082
3−ブロモ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸4．0g（14．02mmol）を無水DMF80mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン9．8mL（56．26mmol）、3，3’−ビピリジン−6−アミン2．4mL（14．02mmol）およびPYBOP 10．9g（20．95mmol）を添加した。これを50℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に到達させた。水100mLを添加し、沈殿を吸引により濾別し、水で2回洗浄した。メタノール20mLを残渣に添加し、これを60℃で0．5時間攪拌した。これを冷却し、濾別した。固体を真空下50℃で乾燥させると、標記化合物2．85g（理論値の46％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．063（0．67），2．322（1．41），2．327（1．82），2．331（1．34），2．523（11．09），2．664（1．34），2．669（1．88），2．674（1．41），2．889（0．40），7．507（5．24），7．519（5．78），7．527（5．98），7．539（5．78），7．685（6．05），7．689（6．12），7．706（6．59），7．711（6．45），8．137（7．87），8．143（8．27），8．158（8．07），8．164（11．43），8．168（8．07），8．172（5．78），8．182（4．57），8．187（6．25），8．192（4．57），8．249（3．43），8．255（3．43），8．271（11．23），8．276（12．17），8．288（16．00），8．290（15．93），8．310（4．50），8．484（14．66），8．490（14．99），8．601（8．07），8．605（7．87），8．613（8．40），8．617（7．93），8．811（10．42），8．814（11．03），8．817（11．70），8．819（10．08），8．982（10．82），8．989（11．16），11．229（9．61）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝438［M＋H］＋．
【０１８９】
中間体25
メチル5−（3，3’−ビピリジン−6−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
【化８０】
2018513112.tif 000083
N−（3，3’−ビピリジン−6−イル）−3−ブロモ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（中間体24）1．2g（2．74mmol）をメタノール／THFの混合物（10：1）55mLに溶解した。1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体450mg（0．55mmol）およびN，N−ジエチルエタンアミン960μL（6．85mmol）を添加した。反応混合物を一酸化炭素で3回パージした。オートクレーブを最大10．1barの一酸化炭素で満たし、20℃で30分間攪拌した。一酸化炭素を放出し、0．06barで排気した。次いで、容器に一酸化炭素（13．0bar）を装入し、100℃で24時間攪拌した。一酸化炭素を排出し、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を60℃でエタノール60mLに溶解した。これを約30mLに濃縮し、氷浴上で1時間攪拌した。固体物質を濾別し、乾燥させると、標記化合物630mg（理論値の55％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．523（1．80），3．162（0．78），3．175（0．80），3．920（16．00），7．509（1．01），7．521（1．10），7．529（1．14），7．541（1．08），7．678（1．28），7．681（1．30），7．699（1．38），7．703（1．26），8．164（0．77），8．169（1．27），8．175（0．94），8．184（0．86），8．189（1．19），8．194（0．86），8．256（0．76），8．262（0．74），8．277（1．94），8．283（2．13），8．302（3．14），8．324（1．12），8．364（1．41），8．370（1．52），8．385（1．31），8．392（1．42），8．578（2．96），8．584（2．83），8．603（1．47），8．607（1．50），8．615（1．53），8．619（1．46），8．814（2．17），8．816（2．26），8．821（2．25），8．985（2．11），8．987（2．13），8．992（2．17），11．319（2．53）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝418［M＋H］＋．
【０１９０】
中間体26
5−（3，3’−ビピリジン−6−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化８１】
2018513112.tif 000084
THF11mL、メタノール2．7mLおよび水酸化リチウム95mg（3．95mmol）を、メチル5−（3，3’−ビピリジン−6−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（中間体25）550mg（1．32mmol）に添加した。これを40℃で5時間および室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。水を添加し、硫酸水素カリウムでpHを3に調整した。固体物質を吸引により濾別し、水で洗浄した。ジクロロメタンを残渣に添加し、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで排気した。この手順を5回実施すると、標記化合物480mg（理論値の91％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．167（1．03），1．230（1．11），1．907（1．19），2．317（0．50），2．322（1．03），2．327（1．40），2．331（1．03），2．336（0．50），2．523（4．77），2．660（0．53），2．664（1．11），2．669（1．48），2．674（1．13），2．678（0．58），2．729（2．21），2．888（2．85），3．506（2．35），3．835（1．27），3．891（1．71），3．900（1．13），3．914（1．34），3．940（0．58），7．507（3．53），7．519（3．87），7．526（3．53），7．528（3．93），7．539（3．87），7．582（1．53），7．585（1．45），7．603（1．66），7．606（1．71），7．616（4．64），7．620（4．67），7．637（4．90），7．641（4．56），7．951（0．50），8．063（0．69），8．162（2．90），8．167（4．45），8．172（3．24），8．182（4．67），8．188（5．54），8．192（3．27），8．204（1．79），8．210（1．82），8．242（0．58），8．249（3．61），8．255（3．19），8．270（7．57），8．276（8．07），8．301（16．00），8．307（5．98），8．322（8．80），8．329（5．14），8．406（3．11），8．413（2．87），8．536（10．12），8．542（9．28），8．600（4．43），8．605（4．67），8．612（4．72），8．617（4．11），8．807（8．07），8．809（8．41），8．814（8．54），8．982（6．56），8．984（6．56），8．989（6．38），11．283（8．70）．
LC−MS（方法4）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋．
【０１９１】
実施例：
実施例1
N−［4−メトキシ−3−（ピリジン−4−イルカルバモイル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化８２】
2018513112.tif 000085
ピリジン−4−アミン77．2mg（0．82mmol、1．0当量）を、テトラヒドロフラン32mLに入れた。トリエチルアミン0．17mL（1．23mmol、1．5当量）および中間体4の化合物300mg（0．82mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを一晩攪拌した。反応混合物を水25mLに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物33．0mg（理論値の9％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．264（0．42），2．270（0．56），2．276（0．41），2．525（3．54），2．540（2．19），2．720（0．44），2．726（0．55），2．732（0．43），3．907（16．00），7．212（2．64），7．242（2．83），7．402（0．69），7．406（0．50），7．418（0．57），7．426（2．28），7．433（0．83），7．446（1．27），7．450（2．01），7．455（1．20），7．490（2．96），7．496（1．36），7．511（2．20），7．516（4．36），7．533（0．84），7．539（1．91），7．544（1．28），7．717（4．07），7．722（2．94），7．733（3．11），7．739（4．36），7．752（3．61），7．756（4．31），7．762（2．23），7．772（1．29），7．779（3．72），7．785（2．63），7．832（4．33），7．838（1．62），7．853（1．84），7．860（5．40），7．974（1．56），7．984（1．86），8．004（1．35），8．014（1．79），8．063（5．08），8．069（6．74），8．091（1．81），8．097（4．26），8．197（0．60），8．465（4．85），8．470（3．11），8．480（3．08），8．485（4．43），10．363（3．57），10．516（3．31）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝424［M＋H］＋．
【０１９２】
実施例2
N−｛4−メトキシ−3−［（3−メトキシプロピル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化８３】
2018513112.tif 000086
3−メトキシプロパン−1−アミン41．0mg（0．46mmol、1．0当量）をテトラヒドロフラン24mLに入れた。トリエチルアミン0．10mL（0．69mmol、1．5当量）および中間体4の化合物168．3mg（0．46mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを一晩攪拌した。反応混合物を水25mLに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物75．4mg（理論値の38％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．716（0．65），1．737（2．11），1．759（3．27），1．781（2．17），1．803（0．61），2．525（2．07），2．540（1．18），3．221（1．27），3．234（0．43），3．315（2．63），3．330（11．96），3．339（5．69），3．357（3．27），3．380（1．47），3．389（3．12），3．410（6．14），3．430（2．75），3．823（0．66），3．890（16．00），5．759（0．42），7．134（2．50），7．164（2．74），7．399（0．63），7．404（0．43），7．415（0．50），7．423（2．15），7．431（0．68），7．443（1．13），7．448（1．80），7．452（1．02），7．489（2．65），7．494（1．16），7．509（2．05），7．514（3．98），7．531（0．74），7．538（1．75），7．542（1．06），7．749（3．09），7．753（3．79），7．759（1．83），7．770（1．12），7．777（3．45），7．782（2．37），7．819（4．07），7．826（1．42），7．841（1．70），7．848（4．89），7．855（0．85），7．949（1．55），7．959（1．63），7．979（1．38），7．988（1．59），8．067（4．97），8．073（1．52），8．089（1．59），8．095（3．87），8．140（3．47），8．149（3．08），8．266（0．90），8．285（1．50），8．303（0．74），10．312（3．29）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝419［M＋H］＋．
【０１９３】
実施例3
N−｛4−メトキシ−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化８４】
2018513112.tif 000087
2−メチルピリジン−4−アミン44．3mg（0．41mmol、1．0当量）をテトラヒドロフラン16mLに入れた。トリエチルアミン0．09mL（0．62mmol、1．5当量）および中間体4の化合物150mg（0．41mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを一晩攪拌した。反応混合物を水25mLに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物24．0mg（理論値の13％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．270（0．49），2．413（0．52），2．444（16．00），2．525（2．73），2．540（1．37），2．726（0．48），3．325（1．67），3．909（15．71），7．208（2．59），7．239（2．78），7．402（0．64），7．418（0．46），7．426（2．15），7．434（0．66），7．446（1．10），7．450（1．87），7．455（1．08），7．490（2．75），7．496（1．26），7．511（1．97），7．516（4．26），7．528（1．66），7．534（2．24），7．540（2．32），7．544（2．14），7．547（1．90），7．553（1．74），7．594（2．92），7．601（2．49），7．752（3．17），7．756（3．89），7．762（1．80），7．772（0．99），7．779（3．52），7．784（2．52），7．831（4．21），7．838（1．41），7．853（1．61），7．860（5．21），7．970（1．51），7．979（1．81），8．000（1．33），8．009（1．73），8．061（4．50），8．069（7．34），8．090（1．52），8．097（4．12），8．143（6．80），8．326（2．95），8．344（2．78），10．361（3．45），10．422（3．35）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝438［M＋H］＋．
【０１９４】
実施例4
N−｛4−メトキシ−3−［（3−メトキシプロピル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化８５】
2018513112.tif 000088
3−メトキシ−N−メチルプロパン−1−アミン42．3mg（0．41mmol、1．0当量）をテトラヒドロフラン15mLに入れた。トリエチルアミン0．09mL（0．62mmol、1．5当量）および中間体4の化合物150mg（0．41mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを2日間攪拌した。反応混合物を水25mLに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物54．1mg（理論値の30％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．657（0．71），1．681（0．98），1．705（0．76），1．783（1．08），1．805（1．67），1．828（1．13），2．263（0．41），2．270（0．60），2．276（0．45），2．525（3．30），2．720（0．47），2．726（0．64），2．732（0．46），2．769（10．43），2．956（8．83），3．091（12．96），3．120（0．79），3．143（1．10），3．168（1．27），3．184（1．41），3．187（1．40），3．210（0．75），3．266（16．00），3．378（1．39），3．399（2．82），3．420（1．34），3．460（0．66），3．481（0．97），3．776（8．68），3．800（10．40），7．062（1．39），7．076（1．71），7．092（1．59），7．107（1．76），7．394（0．48），7．398（0．76），7．403（0．49），7．414（0．63），7．422（2．44），7．430（0．86），7．442（1．34），7．447（2．17），7．451（1．34），7．488（3．21），7．493（1．66），7．507（2．37），7．513（4．81），7．530（0．93），7．537（2．04），7．540（1．40），7．609（2．06），7．618（3．66），7．627（1．96），7．738（0．94），7．745（4．04），7．749（5．20），7．765（1．61），7．772（4．17），7．779（3．85），7．788（2．00），7．810（1．78），7．817（5．56），7．824（2．08），7．839（2．19），7．846（5．90），8．036（3．45），8．042（4．09），8．049（1．49），8．064（3．11），8．071（2．89），10．230（2．95）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋．
【０１９５】
実施例5
N−｛3−［（3−エトキシプロピル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化８６】
2018513112.tif 000089
3−エトキシプロパン−1−アミン42．3mg（0．41mmol、1．0当量）をテトラヒドロフラン15mLに入れた。トリエチルアミン0．09mL（0．62mmol、1．5当量）および中間体4の化合物150mg（0．41mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを2日間攪拌した。反応混合物を水25mLに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物51．6mg（理論値の28％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．099（3．43），1．123（7．15），1．146（3．45），1．736（1．20），1．758（1．84），1．779（1．22），3．302（16．00），3．319（0．88），3．341（1．64），3．361（1．60），3．383（0．69），3．400（1．29），3．423（4．41），3．442（3．86），3．447（4．21），3．462（1．64），3．470（1．24），7．130（1．44），7．160（1．57），7．423（1．23），7．430（0．46），7．443（0．66），7．447（1．07），7．452（0．65），7．488（1．55），7．493（0．81），7．508（1．23），7．513（2．33），7．531（0．45），7．537（1．04），7．542（0．69），7．748（1．86），7．751（2．27），7．757（1．20），7．768（0．71），7．775（1．97），7．780（1．46），7．816（2．37），7．823（1．01），7．838（1．06），7．845（2．90），7．852（0．68），7．942（0．93），7．951（1．02），7．972（0．82），7．981（0．91），8．066（2．91），8．073（1．10），8．088（0．99），8．094（2．31），8．131（2．04），8．140（1．89），8．206（0．46），8．225（0．90），8．245（0．44），10．291（1．91）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋．
【０１９６】
実施例6
N−｛3−［（3−イソプロポキシプロピル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化８７】
2018513112.tif 000090
3−（プロパン−2−イルオキシ）プロパン−1−アミン48．1mg（0．41mmol、1．0当量）をテトラヒドロフラン15mLに入れた。トリエチルアミン0．09mL（0．62mmol、1．5当量）および中間体4の化合物150mg（0．41mmol、1．0当量）を室温で添加し、これを2日間攪拌した。反応混合物を水25mLに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物51．6mg（理論値の28％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．084（15．50），1．104（16．00），1．709（1．26），1．731（1．95），1．753（1．31），2．270（0．48），2．726（0．50），3．337（1．81），3．356（1．72），3．379（0．72），3．413（1．68），3．434（3．56），3．455（1．62），3．495（0．47），3．515（1．12），3．535（1．40），3．556（1．06），3．576（0．43），3．887（10．34），7．129（1．61），7．160（1．72），7．399（0．41），7．423（1．33），7．431（0．50），7．443（0．72），7．447（1．17），7．452（0．71），7．488（1．72），7．493（0．95），7．508（1．35），7．514（2．65），7．532（0．55），7．537（1．17），7．542（0．79），7．748（2．04），7．751（2．56），7．757（1．38），7．768（0．76），7．775（2．21），7．780（1．66），7．816（2．58），7．823（1．17），7．838（1．16），7．845（3．26），7．940（1．03），7．949（1．13），7．969（0．90），7．978（1．02），8．066（3．21），8．073（1．28），8．088（1．12），8．094（2．60），8．125（2．25），8．135（2．10），8．171（0．54），8．190（1．01），8．209（0．53），10．290（2．13）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝447［M＋H］＋．
【０１９７】
実施例7
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（ピリジン−2−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化８８】
2018513112.tif 000091
ビフェニル−4−アミン168mg（0．99mmol、1．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．35mL（1．99mmol、3．0当量）を、室温でDMF1mLに入れた。中間体8の化合物230mg（0．66mmol、1．0当量）のDMF1mL中溶液および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−三酸化物（T3P）のDMF中50％溶液0．58mL（0．99mmol、1．5当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18、10μm、195x51mm、移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）による精製によって、標記化合物151mg（理論値の46％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．174（0．54），1．988（1．01），2．322（0．50），2．327（0．61），2．332（0．47），2．523（2．32），2．664（0．51），2．669（0．63），2．674（0．49），4．580（9．95），4．596（10．03），7．281（2．35），7．284（2．45），7．293（2．55），7．297（2．73），7．299（2．81），7．303（2．64），7．312（2．68），7．315（2．69），7．328（2．05），7．331（1．26），7．346（5．27），7．362（2．17），7．365（3．65），7．368（2．01），7．402（4．76），7．422（5．32），7．443（6．26），7．463（10．07），7．476（2．20），7．481（5．17），7．629（3．31），7．633（3．45），7．646（1．81），7．651（3．90），7．655（3．69），7．669（8．66），7．671（9．81），7．688（16．00），7．693（10．35），7．704（4．64），7．710（12．79），7．716（2．02），7．781（2．80），7．786（2．87），7．800（4．61），7．805（4．59），7．820（2．40），7．824（2．34），7．868（2．12），7．874（12．93），7．880（4．11），7．891（4．10），7．896（10．05），7．903（1．40），8．171（4．44），8．177（4．86），8．193（3．89），8．198（4．50），8．250（8．90），8．256（7．57），8．528（3．10），8．534（3．45），8．540（3．49），8．547（2．89），9．190（2．13），9．205（4．34），9．220（2．13），10．549（8．14）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝492［M＋H］＋．
【０１９８】
実施例8
N−｛3−［（3−フルオロピリジン−4−イル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化８９】
2018513112.tif 000092
3−フルオロピリジン−4−アミン58．0mg（0．52mmol、1．2当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．23mL（1．3mmol、3．0当量）を室温でDMF1．8mLに入れた。中間体3の化合物150mg（0．43mmol、1．0当量）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−三酸化物（T3P）のDMF中50％溶液0．30mL（0．52mmol、1．2当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、標記化合物30．0mg（理論値の12％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．905（1．18），2．258（0．60），2．263（1．13），2．270（1．49），2．276（1．15），2．720（1．18），2．726（1．55），2．732（1．23），3．169（0．50），3．801（2．02），4．046（16．00），5．750（2．04），7．319（2．46），7．349（2．67），7．405（0．71），7．429（2．23），7．437（0．94），7．449（1．44），7．453（1．94），7．457（1．26），7．494（2．99），7．514（2．88），7．520（4．43），7．537（1．18），7．543（1．94），7．547（1．39），7．757（3．74），7．761（4．24），7．766（2．51），7．784（3．69），7．789（2．72），7．817（0．81），7．836（4．29），7．857（2．04），7．864（4．92），8．056（0．84），8．088（6．44），8．098（2．70），8．116（4．69），8．128（1．81），8．365（0．73），8．383（2．23），8．403（5．66），8．415（4．11），8．424（3．64），8．606（2．80），8．614（2．80），10．422（3．38），10．627（1．86），10．633（1．86），10．637（1．81）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝442［M＋H］＋．
【０１９９】
実施例9
N−｛3−［（3−クロロピリジン−4−イル）カルバモイル］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化９０】
2018513112.tif 000093
中間体3の化合物（150mg、0．43mmol、1．0当量）および3−クロロピリジン−4−アミン（83．3mg、0．65mmol、1．5当量）のDMF（10mL）中溶液に、（1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP、337mg、0．65mmol、1．5当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．30mL、1．73mmol、4．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。3−クロロピリジン−4−アミン（55．5mg、0．43mmol、1．0当量）、（1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP、225mg、0．43mmol、1．0当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．15mL、0．87mmol、2．0当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、HPLC（Waters Autopurificationsystem、カラム：XBrigde C18 5μm 100x30mm、溶媒：水／アセトニトリル＋0．2％アンモニア（32％）勾配、流量：50mL／分、温度：室温）による精製によって、標記化合物21．0mg（理論値の10％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．107（0．92），1．224（0．70），1．646（0．79），2．074（0．84），2．084（0．89），2．525（3．17），2．540（1．36），4．131（16．00），7．360（2．98），7．379（1．11），7．391（3．29），7．405（1．00），7．421（0．62），7．429（2．23），7．437（0．80），7．448（1．16），7．453（1．97），7．458（1．19），7．494（2．98），7．514（2．33），7．519（4．32），7．536（0．90），7．543（1．87），7．547（1．31），7．759（3．48），7．762（4．18），7．767（2．28），7．779（1．35），7．786（3．64），7．791（2．69），7．838（4．26），7．845（1．81），7．860（2．09），7．867（5．24），8．092（5．16），8．099（1．93），8．113（1．65），8．120（4．18），8．137（1．84），8．146（1．80），8．167（1．52），8．176（1．60），8．492（1．91），8．510（3．84），8．539（7．01），8．548（3．87），8．559（2．33），8．679（5．59），10．466（3．53），10．958（3．67）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝458［M＋H］＋．
【０２００】
実施例10
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（2−メチルピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化９１】
2018513112.tif 000094
中間体11の化合物150mg（0．44mmol、1．0当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン384μL（2．20mmol、5．0当量）を室温でDMF4mLに入れた。ビフェニル−4−アミン149mg（0．88mmol、2．0当量）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−三酸化物（T3P）のDMF中50％溶液515μL（0．88mmol、2．0当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、標記化合物22．0mg（理論値の9％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．459（16．00），2．540（1．90），6．618（0．96），6．646（1．04），7．200（0．43），7．315（0．47），7．320（0．82），7．332（1．67），7．339（1．14），7．344（2．41），7．351（1．03），7．360（1．94），7．369（1．90），7．373（1．11），7．384（0．58），7．435（2．77），7．441（1．30），7．457（2．40），7．462（4．57），7．479（2．35），7．485（2．83），7．498（1．73），7．507（1．02），7．510（0．96），7．534（0．74），7．539（0．58），7．583（2．86），7．586（2．95），7．591（2．74），7．664（3．75），7．668（4．38），7．673（2．23），7．688（5．94），7．696（3．86），7．710（3．26），7．717（6．60），7．726（1．19），7．733（1．12），7．738（1．88），7．744（1．67），7．865（0．77），7．874（5．66），7．881（1．65），7．895（1．46），7．903（4．06），8．238（1．84），8．246（2．03），8．267（1．62），8．274（1．94），8．345（3．73），8．352（3．31），8．367（2．99），8．386（2．75），10．561（3．43），10．963（3．53）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝492［M＋H］＋．
【０２０１】
実施例11
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（ピリジン−4−イル）イソフタルアミド
【化９２】
2018513112.tif 000095
アルゴン雰囲気下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシ安息香酸（中間体14）50．0mg（0．14mmol）を無水DMF3．0mLに溶解した。ピリジン−4−アミン16．3mg（0．17mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．03mL（0．17mmol）およびPYBOP89．9mg（0．17mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物29．7mg（理論値の49％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．326（0．50），2．523（1．60），2．539（0．60），2．669（0．50），3．896（1．03），3．969（16．00），7．316（0．51），7．319（0．88），7．338（2．97），7．341（3．78），7．353（1．09），7．356（1．84），7．363（3．20），7．436（2．71），7．456（4．40），7．470（0．90），7．475（2．30），7．666（8．49），7．683（5．35），7．687（7．84），7．694（1．03），7．718（3．60），7．722（2．65），7．730（2．67），7．734（3．77），7．875（0．77），7．882（5．58），7．887（1．83），7．898（1．52），7．903（4．35），7．910（0．66），7．913（0．41），8．180（1．74），8．186（1．97），8．202（1．59），8．208（1．81），8．280（3．75），8．286（3．33），8．478（4．51），8．482（3．01），8．490（2．76），8．494（4．22），10．321（3．44），10．602（3．30）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝424［M＋H］＋．
【０２０２】
実施例12
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（2−メチルピリジン−4−イル）イソフタルアミド
【化９３】
2018513112.tif 000096
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシ安息香酸（中間体14）50．0mg（0．14mmol）を無水DMF3．0mLに溶解した。2−メチルピリジン−4−アミン18．7mg（0．17mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．03mL（0．17mmol）およびPYBOP89．9mg（0．17mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。2−メチルピリジン−4−アミン10mg（0．09mmol）を添加し、これを室温で24時間攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物15mg（理論値の24％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．729（1．02），1．737（0．43），1．746（0．42），2．322（0．47），2．327（0．63），2．331（0．48），2．448（16．00），2．523（2．16），2．664（0．49），2．669（0．65），2．674（0．49），3．001（0．41），3．008（0．72），3．018（0．74），3．843（1．89），3．849（0．59），3．923（1．58），3．968（15．66），7．316（0．55），7．320（0．98），7．336（4．12），7．357（4．33），7．437（2．99），7．441（1．25），7．456（4．86），7．475（2．49），7．530（1．18），7．535（1．41），7．544（1．30），7．549（1．44），7．591（2．64），7．596（2．34），7．665（9．22），7．683（5．85），7．687（8．65），7．862（0．57），7．875（0．92），7．881（5．91），7．887（1．84），7．898（1．70），7．903（4．44），7．910（0．66），8．175（1．80），8．182（1．96），8．198（1．63），8．203（1．89），8．273（3．57），8．278（3．28），8．338（2．72），8．353（2．60），10．321（3．48），10．334（0．48），10．501（3．41）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝438［M＋H］＋．
【０２０３】
実施例13
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（3−メチルピリジン−4−イル）イソフタルアミド
【化９４】
2018513112.tif 000097
5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシ安息香酸（中間体14）50．0mg（0．14mmol）をアルゴン雰囲気下で無水DMF3．0mLに溶解した。3−メチルピリジン−4−アミン18．9mg（0．17mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．03mL（0．17mmol）およびPYBOP89．9mg（0．17mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物25．4mg（理論値の40％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．730（0．66），2．322（0．60），2．327（0．84），2．331（0．70），2．350（16．00），2．523（2．64），2．539（1．30），2．664（0．57），2．669（0．76），2．674（0．56），3．008（0．46），3．018（0．46），4．118（14．78），7．321（0．65），7．324（1．03），7．342（2．78），7．357（1．17），7．360（1．89），7．364（1．05），7．434（3．23），7．441（3．56），7．456（5．11），7．461（5．71），7．475（1．27），7．480（2．79），7．670（5．15），7．675（8．64），7．691（6．15），7．697（7．47），7．704（1．26），7．887（1．02），7．894（6．39），7．899（2．19），7．911（1．93），7．916（5．16），7．923（0．75），8．174（1．40），8．187（1．56），8．235（2．00），8．241（2．10），8．257（1．95），8．263（1．93），8．391（2．80），8．405（2．50），8．430（4．84），8．615（3．67），8．622（3．65），10．085（3．75），10．434（4．04）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝438［M＋H］＋．
【０２０４】
実施例14
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−フルオロピリジン−4−イル）−4−メトキシイソフタルアミド
【化９５】
2018513112.tif 000098
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシ安息香酸（中間体14）50．0mg（0．14mmol）を無水DMF3．0mLに溶解した。3−フルオロピリジン−4−アミン19．4mg（0．17mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．03mL（0．17mmol）およびPYBOP89．9mg（0．17mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。3−フルオロピリジン−4−アミン10mg（0．09mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物13．5mg（理論値の21％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．033（0．40），1．050（0．40），1．127（0．40），1．144（0．40），1．202（0．54），2．523（1．07），3．848（0．83），3．876（1．31），4．082（16．00），7．319（0．56），7．322（0．86），7．336（0．90），7．341（2．29），7．356（1．03），7．359（1．58），7．418（2．73），7．440（5．25），7．459（4．42），7．473（1．18），7．478（2．28），7．657（0．83），7．662（1．44），7．668（4．49），7．673（7．31），7．678（2．88），7．688（5．11），7．695（6．17），7．865（0．68），7．881（0．95），7．887（5．83），7．893（1．86），7．904（1．63），7．910（4．26），7．916（0．65），8．237（1．76），8．242（1．79），8．258（1．59），8．264（1．71），8．330（0．95），8．344（1．67），8．360（1．36），8．409（3．63），8．422（2．53），8．548（3．52），8．554（3．41），8．609（3．20），8．616（3．25），10．417（3．42），10．554（1．99），10．556（2．00），10．560（1．93）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝442［M＋H］＋．
【０２０５】
実施例15
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−クロロピリジン−4−イル）−4−メトキシイソフタルアミド
【化９６】
2018513112.tif 000099
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシ安息香酸（中間体14）100．0mg（0．29mmol）を無水DMF6．0mLに溶解した。3−クロロピリジン−4−アミン44．4mg（0．35mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．06mL（0．35mmol）およびPYBOP179．8mg（0．35mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物23mg（理論値の17％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．131（0．48），1．155（1．00），1．179（0．52），2．270（0．47），2．727（0．50），2．906（0．43），3．910（1．39），3．949（0．75），4．208（16．00），7．318（0．80），7．336（1．06），7．343（2．30），7．349（0．91），7．363（1．25），7．367（1．73），7．371（1．03），7．430（1．09），7．436（2．82），7．457（2．90），7．462（4．57），7．486（4．66），7．516（2．78），7．661（2．13），7．668（4．85），7．673（7．49），7．695（5．40），7．703（6．72），7．864（0．71），7．888（5．62），7．895（2．39），7．911（1．73），7．918（4．03），8．276（1．69），8．285（1．83），8．305（1．76），8．314（1．82），8．522（10．34），8．692（4．86），8．742（3．56），8．750（3．55），10．477（3．48），10．799（3．68）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝458［M＋H］＋．
【０２０６】
実施例16
N1−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−N3−（ピリジン−3−イルメチル）イソフタルアミド
【化９７】
2018513112.tif 000100
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−メトキシ安息香酸（中間体14）100．0mg（0．29mmol）を無水DMF6．0mLに溶解した。1−（ピリジン−3−イル）メタンアミン37．4mg（0．35mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．06mL（0．35mmol）およびPYBOP 179．8mg（0．35mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物74．3mg（理論値の59％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．518（0．66），2．522（0．46），3．976（16．00），4．539（3．42），4．551（3．40），7．293（2．64），7．310（2．78），7．321（0．84），7．336（2．08），7．351（1．42），7．366（1．06），7．375（1．13），7．381（1．17），7．391（1．19），7．438（2．33），7．454（3．75），7．469（2．05），7．653（0．52），7．658（4．76），7．663（4．25），7．676（5．83），7．682（2．71），7．750（0．73），7．754（1．28），7．758（0．90），7．765（0．75），7．770（1．20），7．774（0．81），7．866（0．55），7．871（5．14），7．875（1．44），7．884（1．26），7．888（4．14），7．894（0．44），8．120（1．80），8．125（1．84），8．137（1．55），8．142（1．62），8．367（3．34），8．372（3．47），8．459（1．56），8．463（1．47），8．468（1．61），8．472（1．46），8．586（2．00），8．587（2．11），8．591（2．09），8．866（0．71），8．879（1．46），8．891（0．71），10．340（3．08）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝428［M＋H］＋．
【０２０７】
実施例17
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（ピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化９８】
2018513112.tif 000101
アルゴン下、5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体17）50．0mg（0．12mmol）およびピリジン−4−アミン13．4mg（0．14mmol）を無水DMF3．0mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン62μL（0．36mmol）およびPYBOP74．3mg（0．14mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物28．1mg（理論値の48％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．924（0．46），1．033（1．04），1．055（1．07），1．121（0．54），1．128（1．04），1．146（1．07），1．150（1．11），1．171（0．43），1．180（0．61），1．204（1．25），1．226（0．89），1．264（0．43），2．071（6．00），2．263（1．50），2．270（2．00），2．276（1．50），2．282（0．82），2．444（1．36），2．540（3．43），2．714（0．79），2．720（1．50），2．726（2．04），2．732（1．54），2．739（0．75），2．837（1．14），3．048（1．18），3．346（1．11），3．370（0．61），3．886（3．11），3．978（0．50），4．493（0．43），6．503（0．57），7．238（0．79），7．268（0．93），7．298（4．43），7．302（5．18），7．310（5．54），7．314（5．46），7．329（9．79），7．335（14．39），7．339（14．07），7．364（13．07），7．439（3．54），7．445（3．93），7．456（4．50），7．462（6．21），7．472（4．79），7．479（4．46），7．484（5．29），7．490（4．64），7．496（2．89），7．507（2．46），7．513（2．39），7．561（0．93），7．583（0．71），7．687（11．18），7．709（11．71），7．738（7．64），7．743（7．50），7．761（4．32），7．766（7．89），7．771（7．21），7．803（0．79），7．833（7．00），7．839（7．21），7．841（6．89），7．862（8．32），7．869（7．57），7．935（4．64），7．942（4．54），7．961（8．50），7．968（7．57），7．988（4．68），7．995（3．61），8．075（0．46），8．103（0．68），8．270（8．07），8．278（8．75），8．299（8．93），8．305（16．00），8．314（10．14），8．334（7．43），8．343（7．57），8．388（14．96），8．396（13．21），8．516（9．89），8．535（9．25），9．072（13．82），9．081（13．86），10．464（0．75），10．781（10．64），11．044（11．68）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝497［M＋H］＋．
【０２０８】
実施例18
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（ピリジン−3−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化９９】
2018513112.tif 000102
アルゴン下、5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体17）60．0mg（0．14mmol）および1−（ピリジン−3−イル）メタンアミン18．5mg（0．17mmol）を無水DMF3．6mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン75μL（0．43mmol）およびPYBOP89．1mg（0．17mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物36mg（理論値の49％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．317（0．94），2．322（2．14），2．327（3．03），2．331（2．14），2．336（0．99），2．523（11．61），2．539（3．61），2．659（0．94），2．664（2．14），2．669（2．98），2．674（2．20），2．679（1．10），4．215（0．89），4．220（0．89），4．493（1．31），4．498（1．62），4．512（15．42），4．527（15．48），7．308（4．03），7．310（4．60），7．318（5．07），7．321（4．71），7．331（7．11），7．338（14．17），7．339（13．86），7．358（12．86），7．374（4．97），7．386（5．33），7．387（4．76），7．392（4．97），7．394（5．59），7．405（5．49），7．447（2．82），7．451（2．98），7．459（3．29），7．465（5．12），7．471（3．87），7．478（3．76），7．481（4．81），7．485（4．44），7．490（2．67），7．499（2．67），7．503（2．14），7．528（1．15），7．550（0．99），7．576（0．78），7．646（6．07），7．651（6．12），7．668（6．80），7．672（6．12），7．747（3．92），7．752（6．33），7．757（4．29），7．767（3．82），7．772（5．86），7．777（3．71），7．830（6．01），7．836（6．17），7．851（7．06），7．857（6．17），7．942（3．92），7．947（3．87），7．962（7．37），7．966（6．33），7．982（4．03），7．987（2．88），8．188（7．53），8．194（8．99），8．210（6．17），8．215（8．99），8．235（16．00），8．242（12．13），8．296（7．95），8．302（8．05），8．317（6．95），8．324（7．11），8．482（6．59），8．487（6．64），8．494（6．75），8．499（5．91），8．590（9．73），8．592（9．93），8．596（9．31），9．065（12．55），9．071（12．65），9．190（3．71），9．206（7．53），9．220（3．61），10．773（14．38）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋．
【０２０９】
実施例19
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（3−メチルピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化１００】
2018513112.tif 000103
アルゴン下、5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体17）60．0mg（0．14mmol）および3−メチルピリジン−4−アミン18．5mg（0．17mmol）を無水DMF3．6mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン75μL（0．43mmol）およびPYBOP89．1mg（0．17mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製して不純な物質を得て、これをHPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．1体積％ギ酸（99％）／メタノール勾配；温度：室温；注入：3000μL；DADスキャン：210〜400nm）によってさらに精製すると、標記化合物14．5mg（理論値の20％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．232（1．34），1．257（1．17），1．297（0．72），2．084（1．67），2．264（0．84），2．270（1．17），2．291（16．00），2．720（0．61），2．727（0．78），2．733（0．56），3．508（0．56），7．299（1．00），7．303（1．11），7．312（1．28），7．317（1．28），7．329（2．06），7．338（3．51），7．342（3．34），7．365（3．34），7．440（0．78），7．446（0．84），7．457（0．95），7．464（1．39），7．473（1．06），7．485（1．17），7．491（1．00），7．498（0．56），7．508（0．45），7．515（0．45），7．721（1．95），7．726（2．12），7．749（2．95），7．754（3．01），7．834（1．62），7．840（1．84），7．842（1．62），7．863（2．01），7．871（1．73），7．937（1．11），7．943（1．06），7．963（2．01），7．970（1．73），7．990（1．06），7．997（0．84），8．263（1．95），8．270（2．06），8．292（1．73），8．299（2．01），8．314（2．23），8．322（2．17），8．343（1．84），8．351（1．90），8．400（5．35），8．408（5．02），8．451（2．79），9．087（3．40），9．094（3．34），10．847（0．67）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋．
【０２１０】
実施例20
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（ピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化１０１】
2018513112.tif 000104
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体20）50．0mg（0．12mmol）およびピリジン−4−アミン14．1mg（0．15mmol）を、無水DMF3．0mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン65μL（0．37mmol）およびPYBOP77．8mg（0．15mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物38．3mg（理論値の64％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．263（0．44），2．270（0．61），2．276（0．47），2．539（1．05），2．720（0．45），2．726（0．63），2．732（0．47），3．844（1．01），3．877（0．53），3．924（0．85），7．316（0．77），7．320（1．33），7．324（0．90），7．337（1．20），7．344（3．85），7．351（1．43），7．365（1．84），7．369（2．95），7．373（1．73），7．435（4．71），7．441（2．36），7．457（4．26），7．462（7．68），7．479（1．58），7．486（3．64），7．664（6．97），7．667（8．04），7．672（4．92），7．686（16．00），7．691（14．67），7．696（9．02），7．708（11．03），7．716（13．24），7．733（1．77），7．739（3．17），7．744（2．94），7．749（1．28），7．864（1．87），7．873（9．72），7．879（3．40），7．895（2．78），7．901（7．10），7．910（1．19），8．245（3．15），8．253（3．61），8．273（2．72），8．282（3．28），8．363（6．02），8．371（5．47），8．507（7．00），8．513（5．05），8．523（4．80），8．528（6．63），10．538（5．52），11．028（5．29）．
LC−MS（方法4）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝478［M＋H］＋．
【０２１１】
実施例21
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（ピリジン−3−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化１０２】
2018513112.tif 000105
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体20）60．0mg（0．15mmol）および1−（ピリジン−3−イル）メタンアミン19．4mg（0．18mmol）を、無水DMF3．6mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン78μL（0．45mmol）およびPYBOP93．4mg（0．18mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物38mg（理論値の52％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．939（0．44），0．955（0．44），2．322（0．77），2．327（1．04），2．331（0．78），2．523（3．54），2．539（1．40），2．664（0．78），2．669（1．06），2．674（0．80），3．844（0．80），3．924（0．69），4．510（10．41），4．525（10．48），7．327（2．44），7．331（1．46），7．346（6．10），7．364（4．48），7．367（2．79），7．372（3．52），7．374（3．52），7．384（3．57），7．386（3．30），7．391（3．77），7．393（3．77），7．404（3．79），7．442（7．27），7．462（11．43），7．475（2．51），7．480（6．03），7．615（1．46），7．620（3．85），7．623（3．94），7．637（1．88），7．641（4．36），7．645（4．05），7．666（9．80），7．670（11．41），7．684（16．00），7．687（14．23），7．690（10．28），7．700（5．03），7．706（14．78），7．712（2．24），7．747（2．51），7．752（4．15），7．757（2．61），7．766（2．35），7．772（3．74），7．777（2．28），7．858（2．08），7．865（15．00），7．870（4．76），7．882（4．46），7．887（11．70），7．894（1．60），8．162（4．85），8．168（6．03），8．183（3．90），8．189（6．09），8．206（10．90），8．212（8．04），8．481（4．46），8．485（4．70），8．493（4．68），8．497（4．43），8．589（6．34），8．595（6．41），9．176（2．39），9．191（4．97），9．206（2．41），10．532（9．33）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝492［M＋H］＋．
【０２１２】
実施例22
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−フルオロピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化１０３】
2018513112.tif 000106
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体20）60．0mg（0．15mmol）および3−フルオロピリジン−4−アミン20．1mg（0．18mmol）を、無水DMF3．6mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン78μL（0．45mmol）およびPYBOP93．4mg（0．18mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、HPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％アンモニア（32％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：1000μL；DADスキャン：210〜400nm）によって精製すると、標記化合物15mg（理論値の20％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．110（2．20），1．235（1．48），2．322（1．68），2．327（2．36），2．332（1．80），2．664（1．84），2．669（2．40），2．674（1．84），7．328（1．60），7．346（4．28），7．365（3．04），7．442（4．96），7．463（8．48），7．481（4．36），7．671（8．84），7．692（16．00），7．714（12．00），7．721（5．20），7．878（9．92），7．899（7．96），8．111（2．00），8．127（3．28），8．140（2．20），8．247（3．28），8．253（3．60），8．269（3．12），8．275（3．40），8．359（6．76），8．366（6．24），8．420（5．76），8．433（5．32），8．615（5．92），8．622（5．92），10．550（7．08），10．965（6．08）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）：m／z＝496［M＋H］＋．
【０２１３】
実施例23
N1−（ビフェニル−4−イル）−N3−（3−メトキシピリジン−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化１０４】
2018513112.tif 000107
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体20）60．0mg（0．15mmol）および3−メトキシピリジン−4−アミン22．3mg（0．18mmol）を、無水DMF3．6mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン78μL（0．45mmol）およびPYBOP93．4mg（0．18mmol）を添加した。これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物28mg（理論値の37％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．518（0．69），2．522（0．55），3．952（16．00），7．332（0．75），7．346（1．77），7．361（1．25），7．446（2．19），7．462（3．25），7．477（1．84），7．672（3．02），7．673（3．40），7．688（3．43），7．693（5．10），7．697（2．23），7．711（4．34），7．716（0．57），7．883（4．50），7．896（1．08），7．900（3．47），8．146（0．72），8．157（0．89），8．221（3．17），8．232（2．53），8．236（1．61），8．241（1．66），8．253（1．38），8．258（1．45），8．376（2．74），8．381（2．62），8．411（5．17），10．170（1．39），10．559（2．22）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝508［M＋H］＋．
【０２１４】
実施例24
tert−ブチル［5−（｛［5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリジン−2−イル］カルバメート
【化１０５】
2018513112.tif 000108
アルゴン下、5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体20）100．0mg（0．25mmol）、tert−ブチル［5−（アミノメチル）ピリジン−2−イル］カルバメート66．8mg（0．30mmol）、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン52μL（0．30mmol）およびPYBOP155．6mg（0．30mmol）を、無水DMF5．2mL中で攪拌した。これを室温で1時間攪拌した。水を添加し、沈殿を吸引により濾別し、水で3回洗浄した。固体物質を真空下45℃で乾燥させると、いくらかの不純物を含有する標記化合物140mgが得られた。40mgをHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物19．5mg（理論値の11％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．469（16．00），2．270（0．50），2．525（3．20），2．540（1．33），2．726（0．50），4．424（0．96），4．443（0．97），7．344（0．64），7．368（0．50），7．435（0．76），7．457（0．73），7．461（1．25），7．486（0．61），7．607（0．40），7．612（0．42），7．635（0．47），7．640（0．44），7．662（1．12），7．666（1．32），7．677（1．45），7．684（1．13），7．690（1．41），7．694（1．22），7．707（1．77），7．714（1．00），7．722（0．79），7．751（0．99），7．755（0．97），7．780（0．42），7．783（0．40），7．861（1．61），7．869（0．56），7．884（0．49），7．891（1．18），8．148（0．50），8．156（0．63），8．184（0．88），8．191（1．22），8．198（0．73），8．232（0．73），8．239（0．80），8．242（0．71），9．119（0．51），9．714（1．17），10．533（0．90）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝607［M＋H］＋．
【０２１５】
実施例25
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（2−メチルピリジン−3−イル）イソフタルアミド
【化１０６】
2018513112.tif 000109
アルゴン雰囲気下、5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−メトキシ安息香酸（中間体23）50．0mg（0．14mmol）および2−メチルピリジン−3−アミン17．7mg（0．16mmol）を、無水DMF3．0mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．07mL（0．41mmol）およびPYBOP 85．2mg（0．16mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を精製HPLC（方法5）によって精製して不純物質34mgを得て、これをHPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；水＋0．1体積％ギ酸（99％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：1000μL；DADスキャン：210〜400nm）によってさらに精製すると、標記化合物20．8mg（理論値の33％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．263（0．47），2．270（0．61），2．276（0．45），2．539（2．84），2．550（16．00），2．720（0．45），2．726（0．61），4．086（12．26），7．276（1．15），7．292（1．34），7．304（2．32），7．309（1．68），7．314（1．62），7．320（1．67），7．329（2．10），7．334（2．90），7．339（2．96），7．363（2．18），7．417（2．12），7．434（0．99），7．441（1．41），7．447（2．64），7．459（1．43），7．468（0．99），7．480（0．98），7．486（0．87），7．493（0．48），7．503（0．40），7．814（1．38），7．822（1．45），7．843（1．68），7．851（1．44），7．940（0．93），7．947（0．85），7．966（1．67），7．973（1．48），7．993（0．91），8．000（0．73），8．160（1．97），8．166（1．78），8．187（1．54），8．193（1．55），8．223（1．38），8．231（1．48），8．252（1．34），8．260（1．40），8．281（1．77），8．287（1．81），8．297（1．84），8．302（1．70），8．316（1．87），8．325（1．83），8．345（1．51），8．354（1．55），8．548（2．77），8．557（2．77），9．093（2．87），9．101（2．87），9．985（3．41），10．663（3．14）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋．
【０２１６】
実施例26
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（2−メチルピリジン−4−イル）イソフタルアミド
【化１０７】
2018513112.tif 000110
アルゴン雰囲気下、5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−メトキシ安息香酸（中間体23）60．0mg（0．16mmol）および2−メチルピリジン−4−アミン21．3mg（0．20mmol）を、無水DMF3．6mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン34μL（0．20mmol）およびPYBOP102．3mg（0．20mmol）を添加し、これを室温で6時間攪拌した。2−メチルピリジン−4−アミン15mg（0．14mmol）およびPYBOP40mg（0．08mmol）を添加し、これを室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物11．3mg（理論値の15％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．272（1．42），2．449（16．00），2．725（1．29），3．977（10．54），7．294（1．33），7．332（3．68），7．358（4．74），7．386（2．50），7．455（1．91），7．477（1．95），7．529（2．67），7．552（2．92），7．591（3．83），7．810（1．84），7．838（2．07），7．938（1．12），7．966（1．84），7．991（1．06），8．197（1．71），8．226（1．74），8．302（4．42），8．338（3．79），8．359（2．41），9．083（2．94），10．512（3．07），10．560（3．17）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋．
【０２１７】
実施例27
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−N3−（3−フルオロピリジン−4−イル）−4−メトキシイソフタルアミド
【化１０８】
2018513112.tif 000111
アルゴン雰囲気下、5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−メトキシ安息香酸（中間体23）60．0mg（0．16mmol）および3−フルオロピリジン−4−アミン22．0mg（0．20mmol）を、無水DMF3．6mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン86μL（0．49mmol）およびPYBOP102．3mg（0．20mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％アンモニア（32％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：1000μL；DADスキャン：210〜400nm）によって精製すると、標記化合物10mg（理論値の13％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．235（1．56），1．259（0．64），2．317（0．47），2．322（0．95），2．327（1．35），2．331（1．02），2．336（0．50），2．523（6．04），2．659（0．45），2．664（1．02），2．669（1．37），2．674（1．02），2．679（0．47），4．089（16．00），7．306（0．85），7．309（0．99），7．316（1．04），7．320（1．09），7．329（1．63），7．338（3．46），7．357（3．10），7．442（3．29），7．455（0．95），7．465（3．76），7．477（1．07），7．481（0．95），7．486（0．50），7．494（0．43），7．499（0．40），7．818（1．44），7．824（1．51），7．840（1．66），7．846（1．54），7．935（0．40），7．948（0．92），7．953（0．92），7．967（1．68），7．972（1．51），7．988（0．97），7．992（0．71），8．258（1．73），8．265（1．75），8．280（1．63），8．286（1．70），8．315（1．89），8．322（2．27），8．337（2．77），8．344（3．03），8．356（1．40），8．411（3．12），8．425（2．25），8．573（3．53），8．579（3．41），8．612（2．93），8．619（2．93），8．717（0．43），9．089（3．01），9．095（3．08），10．559（2．11），10．562（2．25），10．565（2．20），10．656（3．64）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝461［M＋H］＋．
【０２１８】
実施例28
N1−［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］−4−メトキシ−N3−（3−メトキシピリジン−4−イル）イソフタルアミド
【化１０９】
2018513112.tif 000112
アルゴン雰囲気下、5−｛［6−（2−フルオロフェニル）ピリジン−3−イル］カルバモイル｝−2−メトキシ安息香酸（中間体23）60．0mg（0．16mmol）および3−メトキシピリジン−4−アミン24．4mg（0．20mmol）を、無水DMF3．94mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン86μL（0．49mmol）およびPYBOP102．3mg（0．20mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHPLC（Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；水＋0．2体積％アンモニア（32％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：250μL；DADスキャン：210〜400nm）によって精製すると、不純な物質24．2mgが得られ、これをHPLC（方法5）によってさらに精製すると、標記化合物2mg（理論値の2％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．270（2．86），2．725（2．86），3．884（1．56），4．085（16．00），4．196（15．35），7．297（1．82），7．336（5．07），7．365（4．03），7．437（1．69），7．460（2．86），7．488（4．68），7．518（3．90），7．820（2．73），7．848（2．86），7．943（1．69），7．970（2．73），7．996（1．56），8．216（2．60），8．236（3．12），8．273（2．60），8．310（3．77），8．346（2．60），8．392（4．68），8．407（7．15），8．783（4．42），9．093（4．29），10．709（4．29），10．758（4．68）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝473［M＋H］＋．
【０２１９】
実施例29
N3−［（6−アミノピリジン−3−イル）メチル］−N1−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化１１０】
2018513112.tif 000113
トリフルオロ酢酸213μL（2．77mmol）を、ジクロロメタン22mL中tert−ブチル［5−（｛［5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリジン−2−イル］カルバメート（実施例24）84．0mg（0．14mmol）に添加した。これを室温で一晩攪拌した。tert−ブチル［5−（｛［5−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピリジン−2−イル］カルバメート（実施例24）10mg（0．016mmol）のジクロロメタン0．9mL中溶液の第2のバッチを同様にトリフルオロ酢酸25μL（0．33mmol）で処理した。バッチを合わせ、ジクロロメタン20mLを添加した。これを2N NaOH1．5mLで中和した。水10mLを添加し、層を分離した。有機層は沈殿を含有しており、これを濃縮した。メタノール2mLを添加し、これを15分間攪拌した。固体を吸引により濾別すると、標記化合物10mg（理論値の14％）が得られた。濾液をHPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物28mg（理論値の40％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．264（0．55），2．270（0．66），2．277（0．54），2．525（4．17），2．540（1．90），2．720（0．54），2．726（0．73），2．732（0．54），4．272（7．57），4．292（7．64），5．845（12．84），6．405（5．26），6．408（5．35），6．433（5．62），6．436（5．97），7．315（0．94），7．319（1．63），7．323（0．95），7．336（1．65），7．343（8．50），7．350（5．14），7．363（2．40），7．367（4．91），7．372（5．34），7．379（3．81），7．435（5．72），7．440（2．51），7．456（4．77），7．461（9．25），7．479（1．86），7．485（4．46），7．592（2．49），7．597（2．89），7．623（3．21），7．628（2．71），7．662（7．57），7．666（9．35），7．677（10．28），7．683（5．74），7．690（8．51），7．695（6．52），7．700（5．02），7．706（12．72），7．715（2．08），7．852（1．76），7．861（12．55），7．868（3．72），7．883（3．82），7．890（14．37），7．899（6．77），8．133（3．22），8．141（5．53），8．157（6．81），8．164（16．00），8．948（1．85），8．968（4．06），8．987（1．82），10．535（6．46）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝507［M＋H］＋．
【０２２０】
実施例30
N1−（3，3’−ビピリジン−6−イル）−N3−（ピリジン−3−イルメチル）−4−（トリフルオロメトキシ）イソフタルアミド
【化１１１】
2018513112.tif 000114
5−（3，3’−ビピリジン−6−イルカルバモイル）−2−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体26）70mg（0．17mmol）を無水DMF2mLに溶解した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン91μL（0．52mmol）、1−（ピリジン−3−イル）メタンアミン22．5mg（0．21mmol）およびPYBOP 108mg（0．21mmol）を添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を水30mLに注ぎ入れた。固体物質を吸引により濾別し、水で3回洗浄した。固体を真空下50℃で乾燥させると、標記化合物42mg（理論値の49％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．232（1．38），1．894（0．43），2．317（0．65），2．322（1．52），2．326（2．10），2．331（1．45），2．336（0．65），2．522（4．13），2．659（0．65），2．664（1．52），2．668（2．10），2．673（1．45），2．678（0．65），2．729（0．65），2．888（0．80），3．281（0．51），3．288（1．01），3．355（0．65），3．362（0．43），3．369（0．43），3．506（0．58），3．971（0．58），4．514（13．97），4．529（13．90），7．376（4．63），7．388（4．78），7．389（4．56），7．395（4．85），7．396（5．07），7．407（5．14），7．509（4．63），7．521（4．85），7．523（4．49），7．528（4．34），7．530（4．85），7．542（4．92），7．597（5．14），7．600（5．29），7．614（2．24），7．618（5．72），7．622（4．85），7．750（3．33），7．755（5．43），7．761（3．55），7．770（3．19），7．775（4．92），7．780（3．04），8．065（0．65），8．165（4．13），8．169（5．36），8．175（4．20），8．184（3．84），8．190（5．00），8．194（3．84），8．218（6．66），8．225（7．75），8．240（5．79），8．246（7．38），8．255（4．42），8．262（4．05），8．276（9．34），8．283（10．35），8．292（14．33），8．297（12．38），8．306（13．76），8．308（13．47），8．327（5．43），8．483（6．30），8．488（6．37），8．495（6．37），8．500（5．86），8．596（9．19），8．601（16．00），8．605（11．80），8．613（7．46），8．617（6．95），8．812（9．63），8．814（9．77），8．818（10．14），8．820（9．05），8．984（9．12），8．991（9．27），9．142（3．26），9．157（6．73），9．172（3．11），11．215（10．93）．
LC−MS（方法3）：Rt＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝494［M＋H］＋．
【０２２１】
以下の実施例を上記の方法と同様に調製した。
【０２２２】
【表２Ａ】
2018513112.tif 000115
【表２Ｂ】
2018513112.tif 000116
【表２Ｃ】
2018513112.tif 000117
【表２Ｄ】
2018513112.tif 000118
【表２Ｅ】
2018513112.tif 000119
【表２Ｆ】
2018513112.tif 000120
【表２Ｇ】
2018513112.tif 000121
【０２２３】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０２２４】
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【０２２６】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０２２７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０２２８】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０２２９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０２３０】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０２３１】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０２３２】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
【０２３３】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０２３４】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０２３５】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０２３６】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０２３７】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
【０２３８】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
【０２３９】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０２４０】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０２４１】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０２４２】
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
【０２４３】
滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／ml溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mlに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
【０２４４】
IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mlのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mlの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0．2〜0．4mg／mlにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
【０２４５】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mlの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mlのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mlのTWEEN 80
9mg／mlの塩化ナトリウム
9mg／mlのベンジルアルコール
【０２４６】
硬カプセル剤：標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセルに、それぞれ粉末有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０２４７】
軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０２４８】
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0．2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98．8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
【０２４９】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
【０２５０】
治療の方法
本明細書で提供される化合物および組成物は、1種または複数のWntタンパク質を含む、Wnt経路の1つまたは複数のメンバーの阻害剤として使用することができるので、これを使用して異常なWntシグナル伝達が関連している種々の障害および疾患、例えば、異常な血管新生、細胞増殖および細胞周期を伴うがんおよび他の疾患を治療することができる。したがって、本明細書で提供される化合物および組成物を使用してがんを治療する、血管新生を減少させるまたは阻害する、細胞増殖を減少させるまたは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝性疾患を治療することができる。本明細書で提供される化合物および組成物で治療することができる疾患の非限定的な例としては、種々のがん、糖尿病網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、真菌性およびウイルス性感染症、骨軟骨異形成症、アルツハイマー病、骨関節炎、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、初期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退化および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al−Awadi／Raas−Rothschild／Schinzelアザラシ肢状奇形症候群、歯−爪−皮膚異形成、肥満、裂手／裂足奇形、尾側重複症候群、歯欠損、ウィルムス腫瘍、骨格異形成症、巣状皮膚低形成、常染色体劣性遺伝無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー−ウィリー症候群、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群およびレット症候群が挙げられる。
【０２５１】
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０２５２】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【０２５３】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
【０２５４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【０２５５】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【０２５６】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【０２５７】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【０２５８】
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０２５９】
乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０２６０】
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０２６１】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０２６２】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０２６３】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
【０２６４】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０２６５】
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０２６６】
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０２６７】
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
【０２６８】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０２６９】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０２７０】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０２７１】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０２７２】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、がんなどの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０２７３】
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０２７４】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０２７５】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０２７６】
好ましくは、前記方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０２７７】
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
【０２７８】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０２７９】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０２８０】
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０２８１】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０２８２】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【０２８３】
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
【０２８４】
「（化学療法）抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。
【０２８５】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または
（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
【０２８６】
生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０２８７】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０２８８】
一般式（I）の化合物のいくつかは、水性媒体および有機溶媒中で低い溶解度を示す。これは、記載されるアッセイでこのような化合物の活性を評価する可能性に影響し得る。そのため、いくつかの化合物の高いIC50値は、低い溶解度の結果である可能性がある。
Wntシグナル伝達カスケードに対する選択された化合物の阻害活性の測定
【０２８９】
構成的活性結腸直腸がん細胞（CRC）Wnt経路を阻害する低分子を発見し、特徴付けるために、細胞レポーターアッセイを使用した。結腸直腸がん細胞株HCT116（ATCC、番号CCL−247）をSuper TopFlashベクター（Morin、Science 275、1997、1787〜1790；Molenaarら、Cell 86（3）、1996、391〜399）によりトランスフェクトすることによって、対応するアッセイ細胞を作製した。HCT116細胞株を、2mMグルタミン、20mM HEPES、1．4mMピルビン酸塩、0．15％重炭酸Naおよび10％ウシ胎児血清（GIBCO、番号10270）を補足したDMEM／F−12（Life Technologies、番号11320−074）中37℃および5％CO2で培養すると、このがん細胞はβ−カテニン遺伝子のS45位の欠失を有し、構成的活性Wntシグナル伝達をもたらすので、病態生理学的に関連している。pcDNA3とのコトランスフェクションおよび1mg／ml G418による安定的形質転換細胞の選択によって、安定な形質移入体を作製した。
【０２９０】
並行したアプローチで、HCT116細胞をFOP対照ベクターおよびpcDNA3によりコトランスフェクトした。FOPベクターはTOP構築物と同一であるが、機能的TCFエレメントの代わりに、ランダム化された非機能性配列を含んでいる。このトランスフェクションについて、安定にトランスフェクトした細胞株も同様に作製した。
【０２９１】
アッセイの準備で、2つの細胞株を30μL増殖培地中、10000個細胞／384マイクロタイタープレート（MTP）のウェルで、24時間前に蒔いた。両（TOPとFOP）HCT116レポーター細胞株を、2mM Ca2＋および0．01％BSAを含有するCAFTY緩衝液（130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、pH7．4）中3〜16倍段階希釈の50μM〜15nMの化合物希釈系列と並行してインキュベーションした後に、変異型Wnt経路に対する低分子の選択的阻害活性を測定した。これによると、化合物を100％DMSOに連続予備希釈し、その後さらにCAFTY化合物希釈緩衝液（上記）に50倍希釈した。この希釈液から、10μLを30μL増殖培地中細胞に添加し、37℃および5％CO2で36時間インキュベートした。その後、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（ルシフェラーゼ基質緩衝液（20mMトリシン、2．67mM MgSO4、0．1mM EDTA、4mM DTT、270μM補酵素A、470μMルシフェリン、530μM ATP、十分な体積の5M NaOHでpHをpH7．8に調整）とトリトン緩衝液（30mLトリトンX−100、115mLグリセロール、308mgジチオトレイトール、4．45g Na2HPO4・2H2O、3．03g TRIS HCl、1lまでH2O、pH7．8）の1：1混合物）を化合物溶液と等体積で細胞に添加して、ルミノメータでWntシグナル伝達活性の尺度としてルシフェラーゼ発現を測定した。
【０２９２】
WT Wntシグナル伝達経路についての化合物の阻害活性を測定するために、Super TopFlashベクター、それぞれ、FOPベクターを、pcDNA3とHEK293にコトランスフェクトし、安定にコトランスフェクトしたHEK293細胞を抗生物質選択によって単離した。化合物試験の準備で、アッセイ細胞を、異なる濃度のヒト組換えWnt−3a（R＆D、番号5036−WN−010）によって37℃および5％CO2で16時間刺激し、引き続いて、その後上記のルシフェラーゼ測定を行って試験日のHEK293 TOP細胞株についてのWnt−3a EC50を決定することによって、Wnt依存性ルシフェラーゼ発現についての用量反応曲線を記録した。これによると、組換えヒトWnt−3aを2倍希釈段階で2500〜5ng／mlの間で使用した。WT Wnt経路に対する化合物の阻害活性を測定するために、構成的活性Wnt経路について上記のようにこれらを調製および希釈し、HEK293 TOP、対照HEK293 FOP細胞それぞれでEC50濃度のWnt−3aと37℃および5％CO2で16時間コインキュベートした。ルシフェラーゼ発現の測定を、構成的活性Wntアッセイについて上記のように行った。
【０２９３】
【表３Ａ】
2018513112.tif 000122
【表３Ｂ】
2018513112.tif 000123
【０２９４】
野生型Wntシグナル伝達カスケードに対する選択された化合物の阻害活性の測定
野生型Wnt経路を阻害する低分子を発見し、特徴付けるために、細胞レポーターアッセイを使用した。哺乳動物細胞株HEK293（ATCC、番号CRL−1573）をSuper TopFlashベクター（Morin、Science 275、1997、1787〜1790；Molenaarら、Cell 86（3）、1996、391〜399）によりトランスフェクトすることによって、対応するアッセイ細胞を作製した。HEK293細胞株を、2mMグルタミン、20mM HEPES、1．4mMピルビン酸塩、0．15％重炭酸Naおよび10％ウシ胎児血清（GIBCO、番号10270）を補足したDMEM（Life Technologies、番号41965−039）中37℃および5％CO2で培養する。300μg／mlハイグロマイシンによる選択によって、安定な形質転換体を作製した。
【０２９５】
並行したアプローチで、HEK293細胞をFOP対照ベクターおよびpcDNA3によりコトランスフェクトした。FOPベクターはTOP構築物と同一であるが、機能的TCFエレメントの代わりに、ランダム化された非機能性配列を含んでいる。このトランスフェクションについて、安定にトランスフェクトした細胞株もGeneticin（1mg／ml）による選択に基づいて同様に作製した。
【０２９６】
アッセイの準備で、2つの細胞株を30μl増殖培地中、10000個細胞／384マイクロタイタープレート（MTP）のウェルで試験を開始する24時間前に蒔いた。化合物試験の前に、アッセイ細胞株を、異なる濃度のヒト組換えWnt−3a（R＆D、番号5036−WN−010）によって37℃および5％CO2で16時間刺激し、引き続いて、その後ルシフェラーゼ測定を行って試験日のHEK293 TOP細胞株についてのWnt−3a EC50を決定することによって、Wnt依存性ルシフェラーゼ発現についての用量反応曲線を記録した。これによると、組換えヒトWnt−3aを2倍希釈段階で2500〜5ng／mlの間で適用した。
【０２９７】
両（TOPとFOP）HEK293レポーター細胞株を、2mM Ca2＋および0．01％BSAを含有するCAFTY緩衝液（130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、pH7．4）中3〜16倍段階希釈の50μM〜15nMの化合物希釈系列と並行してインキュベーションした後に、野生型Wnt経路に対する低分子の選択的阻害活性を測定した。
【０２９８】
これによると、化合物を100％DMSOに連続予備希釈し、その後CAFTY化合物希釈緩衝液（上記）に50倍希釈した。この希釈液から、10μlをEC50濃度の組換えWnt3aと組み合わせて30μl増殖培地中細胞に添加し、37℃および5％CO2で16時間インキュベートした。その後、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（ルシフェラーゼ基質緩衝液（20mMトリシン、2．67mM MgSO4、0．1mM EDTA、4mM DTT、270μM補酵素A、470μMルシフェリン、530μM ATP、十分な体積の5M NaOHでpHをpH7．8に調整）とトリトン緩衝液（30mlトリトンX−100、115mlグリセロール、308mgジチオトレイトール、4．45g Na2HPO4・2H2O、3．03g TRIS HCl（CAS番号1185−53−1）、1lまでH2O、pH7．8）の1：1混合物）を等体積で添加して、ルミノメータでWntシグナル伝達活性の尺度としてルシフェラーゼ発現を測定した。Wnt阻害活性を、得られた用量反応曲線のIC50として決定した。
【０２９９】
QPCRプロトコル
TaqMan蛍光発生検出システムを用いたリアルタイムRT−PCRが遺伝子転写の定量的解析のための単純かつ高感度のアッセイである。TaqMan蛍光発生検出システムは、二重標識蛍光発生ハイブリダイゼーションプローブ（TaqManプローブ）および5’−3’エキソヌクレアーゼ活性を有するポリメラーゼを用いてリアルタイムでPCRを監視することができる。
【０３００】
異なるがん細胞株（それだけに限らないが、HCT116など）からの細胞を、500〜1000個細胞／384ウェル細胞培養プレートのウェルで増殖させた。細胞溶解のために、細胞培地を慎重に除去した。細胞を50μL／ウェルのPBSで1回慎重に洗浄した。次いで、9．75μL／ウェルの細胞溶解緩衝液（50mM TRIS HCl pH8．0、40mM NaCl、1．5mM MgCl2、0．5％IGEPAL CA 630、50mMグアニジウムチオシアネート）および0．25μL／ウェルのRNASeOUT（40U／μl、Invitrogen、10777−019）を添加した。プレートを室温で5分間インキュベートした。次いで、30μL／ウェルのDNAse／RNAseを含まない水を添加し、溶解液を混合した。One−Step RT−PCRのために、溶解液（各々）2μLを384ウェルPCRプレートに移した。2×One Step RT qPCR MasterMix Plus 5μL、Euroscript RT／RNAse阻害剤（50U／μl、20U／μl）0．05μLおよび適当なプライマー／加水分解プローブミックス（順方向、逆方向およびプローブのプライマー配列を対象となる各分析遺伝子またはハウスキーピング遺伝子について以下に示す）200nMによってPCR反応を構成した。10μL／ウェルの水を添加した。プレートを粘着型光学フィルムで密閉した。Roche製のLightcycler LS440を用いて、RT−PCRプロトコルを48℃30分、次いで、95℃10分、引き続いて50サイクルの15秒95℃／1分60℃および冷却ステップの40℃30秒間で設定した。対象となる遺伝子（例えば、それだけに限らないが、AXIN2）およびハウスキーピング遺伝子（L32）からのCP値を用いて相対的発現を計算した。
【０３０１】
使用するプライマー
L32（順方向プライマー：AAGTTCATCCGGCACCAGTC；逆方向プライマー：TGGCCCTTGAATCTTCTACGA；プローブ：CCCAGAGGCATTGACAACAGGG）
AXIN2（順方向プライマー：AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC；逆方向プライマー：AGCTCTGAGCCTTCAGCATC；プローブ：TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG）
（配列表）
【０３０２】
配列番号
1  AAGTTCATCCGGCACCAGTC
2  TGGCCCTTGAATCTTCTACGA
3  CCCAGAGGCATTGACAACAGGG
4  AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC
5  AGCTCTGAGCCTTCAGCATC
6  TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG
【国際調査報告】
2018513112.tif 000132
2018513112.tif 000133