(57)【要約】  本出願は、ｍＰＧＥＳ−１酵素阻害活性を示す、トリアゾロン化合物の固体形態、具体的にはＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（式ＩＩの化合物）、及びその調製のためのプロセスに関する。2018517723.tif 000052
2018517723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のように構造的に表される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（化合物式ＩＩ）の結晶形態。
【化１】
2018517723.tif 000040
【請求項２】
２θ±０．２で表されるピーク：５．６６、６．５５及び１３．０５；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、形態Ｉと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態。
【請求項３】
２θ±０．２で表されるピーク：５．６６、６．５５、１２．５１、１３．０５、１５．０１、１６．５９及び２５．６９；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、形態Ｉと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態。
【請求項４】
２θ±０．２で表されるピーク：２４．５７及び３０．８５；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、形態ＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態。
【請求項５】
２θ±０．２で表されるピーク：７．０２、１２．５４、１６．６４、１８．３１、２４．５７、２５．７４及び３０．８５；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、形態ＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態。
【請求項６】
２θ±０．２で表されるピーク：１３．９２、３１．０１、３５．１３及び３８．５４；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、形態ＩＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態。
【請求項７】
２θ±０．２で表されるピーク：７．００、１２．６０、１３．９２、１６．７１、２０．８９、２４．５５、３１．０１、３５．１３及び３８．５４；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、形態ＩＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態。
【請求項８】
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドのアモルファス形態。
【請求項９】
約１μｍ〜約１００μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１０】
約１μｍ〜約５０μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１１】
約１μｍ〜約２０μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１２】
約０．３μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ１０値を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１３】
約０．５μｍ〜約８μｍの範囲のＤ１０値を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１４】
約０．５μｍ〜約５μｍの範囲のＤ１０値を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１５】
約４μｍ〜約３００μｍの範囲のＤ９０値を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１６】
約５μｍ〜約２５０μｍの範囲のＤ９０値を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１７】
約５μｍ〜約２００μｍの範囲のＤ９０値を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１８】
約５μｍ〜約１５０μｍの範囲のＤ９０値を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１９】
ＨＰＬＣによる約９８％超の純度を有する、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（化合物式ＩＩ）。
【請求項２０】
ＨＰＬＣによる約９９％超の純度を有する、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（化合物式ＩＩ）。
【請求項２１】
ＨＰＬＣによる約９９．９％超の純度を有する、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（化合物式ＩＩ）。
【請求項２２】
形態Ｉと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドを、ジエチルエーテル及びメタノールの混合物において、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びメタノールの混合物において取得するステップと；
ｂ）ステップ（ａ）の混合物を撹拌するステップと；
ｃ）所望の化合物を単離するステップと
を含む、前記プロセス。
【請求項２３】
形態ＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドを加熱するステップと；
ｂ）反応塊をゆっくり冷却するステップと；
ｃ）所望の化合物を単離するステップと
を含む、前記プロセス。
【請求項２４】
形態ＩＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドをテトラヒドロフランにおいて取得するステップと；
ｂ）非極性溶媒をステップａ）の混合物に添加するステップと；
ｃ）所望の化合物を単離するステップと
を含む、前記プロセス。
【請求項２５】
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドもしくはその塩（化合物式ＩＩ）またはその塩の調製のためのプロセスであって、前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2018517723.tif 000041
から調製される、前記プロセス。
【請求項２６】
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドもしくはその塩（化合物式ＩＩ）またはその塩の調製のためのプロセスであって、式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2018517723.tif 000042
を、塩化オキサリル及び式（Ｖ）の化合物と反応させて、
【化４】
2018517723.tif 000043
式（ＩＩＩ）の化合物
【化５】
2018517723.tif 000044
を得るステップを含む、前記プロセス。
【請求項２７】
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドもしくはその塩（化合物式ＩＩ）またはその塩の調製のためのプロセスであって以下のステップ：
ａ）２−クロロ安息香酸を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドと反応させて、式（ＶＩ）の実質的に純粋な化合物；
【化６】
2018517723.tif 000045
を得るステップと；
ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換するステップと；
【化７】
2018517723.tif 000046
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、塩化オキサリル及び式（Ｖ）の化合物と反応させて
【化８】
2018517723.tif 000047
式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップと；
【化９】
2018517723.tif 000048
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するステップと
を含む、前記プロセス。
【請求項２８】
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドもしくはその塩（化合物式ＩＩ）またはその塩の調製のためのプロセスであって、２−クロロ安息香酸を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、
【化１０】
2018517723.tif 000049
式（ＶＩａ）の化合物
【化１１】
2018517723.tif 000050
式中、Ｒは、クロロ、ブロモまたはメチルである；を得るステップ
を含む、前記プロセス。
【請求項２９】
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド、２，２，２−トリブロモ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドまたは２，２，２−トリメチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドである、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３０】
式（ＩＩ’）の化合物によって表される不純物を実質的に含まない、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（化合物式ＩＩ）。
【化１２】
2018517723.tif 000051
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年６月１２日に提出されたインド仮特許出願第２２７５／ＭＵＭ／２０１５号の利益を主張する。
【０００２】
本出願は、ｍＰＧＥＳ−１酵素阻害活性を示す、トリアゾロン化合物の固体形態、具体的にはＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド、及びその調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
性質が炎症性である多くの疾患または障害がある。炎症状態の既存の処置に関連する主な問題の１つとして、不適切な効能及び／または副作用の有病率がある。人々に影響を及ぼす炎症性疾患として、喘息、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が挙げられる。炎症はまた、疼痛の一般的な原因でもある。
【０００４】
酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、アラキドン酸を、不安定な中間体であるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換し、これが、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含めた他のプロスタグランジンにさらに変換される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発効果を含めた明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。ＣＯＸ酵素は、２つの形態で存在し、一方は、多くの細胞及び組織において構造的に発現されるものであり（ＣＯＸ−１）、もう一方は、肥満細胞及び組織において、炎症反応の際に炎症誘発性刺激によって誘発されるもの、例えば、サイトカインである（ＣＯＸ−２）。
【０００５】
全てのプロスタグランジン代謝産物の中でも、ＰＧＥ２は、強い炎症誘発性メディエータであることが特に知られており、また、発熱及び疼痛を誘発することも知られている。その結果、「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）及び「ｃｏｘｉｂ」（選択的ＣＯＸ−２阻害剤）を含めた数多くの薬物が、ＰＧＥ２の形成を阻害する目的で開発されてきた。これらの薬物は、ＣＯＸ−１及び／またはＣＯＸ−２の阻害によって主に作用し、これにより、ＰＧＥ２の形成を低減する。しかし、ＣＯＸの阻害は、ＰＧＨ２の全代謝産物の形成を低減するという不利点を有しており、これにより、代謝産物のいくつかの有益な性質を減少させる。この点から、ＣＯＸの阻害によって作用する薬物は、生物学的逆効果を引き起こすことが疑われる。例えば、ＮＳＡＩＤによるＣＯＸの非選択的阻害は、胃腸の副作用を生じ、血小板及び腎機能に影響する場合がある。ｃｏｘｉｂによるＣＯＸ−２の選択的阻害さえも、かかる胃腸の副作用を低減させる一方で、胃腸障害を生じるとされている。
【０００６】
薬理学的、遺伝的及び中和抗体アプローチの組み合わせは、炎症におけるＰＧＥ２の重要性を実証する。プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、そのため、炎症性刺激の伝播において極めて重要な工程を表す場合がある。２つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１及びｍＰＧＥＳ−２）、ならびに１つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）がある。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症誘発性刺激への暴露後の誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症によって末梢及びＣＮＳにおいて誘発され、それゆえ、急性及び慢性炎症性疾患の標的を表す。ＰＧＥ２は、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ）によって遊離されるアラキドン酸から産生される主なプロスタノイドであり、これは炎症過程を促進させる。アラキドン酸は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨシンターゼ、シクロオキシゲナーゼ）の作用によってｍＰＧＥＳ−１の基質であるＰＧＨ２に転換され、末端酵素によってＰＧＨ２を炎症誘発性ＰＧＥ２に転換する。
【０００７】
ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害し、これにより、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減することが可能である薬剤が、炎症の処置において有益である。さらに、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害することが可能である薬剤もまた、喘息及びＣＯＰＤの処置において有益である。
【０００８】
炎症性疼痛の動物モデルにおいてＰＧＥ２の形成を遮断することにより、炎症、疼痛及び発熱反応の低減を結果としてもたらす（Ｋｏｊｉｍａ  ｅｔ．  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００８，１８０，８３６１−６；Ｘｕ  ｅｔ．  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８，３２６，７５４−６３）。腹部大動脈瘤においては、炎症により結合組織分解及び平滑筋アポトーシスに至り、最終的に、大動脈拡張及び破裂に至る。ｍＰＧＥＳ−１を欠失する動物においては、より遅い疾患進行及び疾患重篤度が実証されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００８，１１７，１３０２−１３０９）。
【０００９】
いくつかの系統の証拠は、ＰＧＥ２が、悪性増殖に関与していることを示している。ＰＧＥ２は、細胞増殖及び血管形成の刺激によって、ならびに免疫抑制の調節によって腫瘍進行を容易にする。がんにおけるＰＧＥ２の役割の支持においては、マウスにおけるｍＰＧＥＳ−１の遺伝子欠失が、腸の腫瘍形成を抑制する（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  ｅｔ．  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８，６８（９），３２５１−９）。ヒトにおいては、ｍＰＧＥＳ−１もまた、がん、例えば、大腸がんにおいて上方調節される（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６，４７，１０７１−８０）。
【００１０】
国際公開第ＷＯ２０１３／１８６６９２号は、式（Ｉ）のトリアゾロン化合物（ＷＯ２０１３／１８６６９２の明細書においては式（ＩＩＩ）として開示されている）
【化１】
2018517723.tif 000003
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨ及びＮからそれぞれ独立して選択され；
Ｐは、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−及び−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され；
Ｑは、Ｃ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシＣ１〜８アルキル、ヒドロキシＣ１〜８アルキル、カルボキシルＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、３〜１５員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、各事象で、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロＣ１〜８アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、各事象で、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ及び−Ｃ≡ＣＲからそれぞれ独立して選択され；
Ｒは、各事象で、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ６〜１４アリールからそれぞれ独立して選択され；
「ｍ」は、両端が包含される０〜３の範囲の整数であり；
「ｎ」は、両端が包含される０〜３の範囲の整数である；
ただし、「ｍ」及び「ｎ」が同時に「０」でないことを条件とする；
を開示している。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物はｍＰＧＥＳ−１酵素阻害活性を示し、それゆえ、種々の疾患または状態における疼痛及び炎症の処置に有用である。
【００１２】
化合物「Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド」は、本明細書において後に「式（ＩＩ）の化合物」と表記されており、ＷＯ２０１３／１８６６９２の明細書において実施例１００として開示されている。これには、式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスも開示されている。式（ＩＩ）の化合物の構造表示は
【化２】
2018517723.tif 000004
である。
【００１３】
市販の薬物候補の開発、例えば、大規模な製造プロセスにおいて効率的である費用対効果の高い合成方法の開発は、多くのステップを含む。また、薬物組成物の形成において、医薬品有効成分が、便利に取り扱われかつ処理され得る形態であることが重要である。便利な取扱は、商業的に実現可能な製造プロセスを得る観点からだけでなく、医薬品有効成分を含む医薬製剤のその後の製造の観点からも重要である。薬物の開発は、それゆえ、薬物の好適な薬学的に許容可能な塩形態を見出すことに関しての研究を含む。また、医薬品有効成分の種々の多形体を調査することも望まれ得、これらの多形体は、より良好な取扱性を示し、さらに、改良された物理化学的ならびに薬物動態及び薬力学的特性も示し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本出願は、式（ＩＩ）の化合物の新規の固体形態に関する。さらに、本出願は、大規模な合成に好適である式（ＩＩ）の化合物の製造のための改良されたプロセスに関する。本出願のプロセスは、より少ないステップ数を含み、また、高収率及び高純度で式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様において、本出願は、固体形態で式（ＩＩ）によって表されるＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドに関する。
【化３】
2018517723.tif 000005
本明細書において後に式（ＩＩ）の化合物と表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド。
【００１６】
実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、無水及び／もしくは溶媒不含形態で、または水和物及び／もしくは溶媒和物形態として存在する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、形態Ｉと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態Ｉと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００２１】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００２３】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【００２４】
本発明の実施形態において、本発明の種々の結晶形態は、実質的に純粋な結晶形態である。本発明の目的で、用語「実質的に純粋な」は、本明細書において使用されているとき、例えば、Ｘ線粉末回折、ラマン分光法または赤外分光法によって求められる、９０％、より好ましくは９５％、より好ましくは９７％、より好ましくは９９％超の多形純度の結晶形態への言及を含む。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩ及び形態ＩＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物のいずれか２つ以上の形態の混合物である、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００２６】
本出願の別の態様において、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（式（ＩＩ）の化合物）のアモルファス形態を提供する。
【００２７】
さらに別の実施形態において、本発明は、アモルファス形態での式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００２８】
別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１酵素によって調節される疾患、状態及び／または障害を処置するための方法であって；式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、または式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤と併せて投与することを含む、上記方法を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１酵素によって調節される疾患、状態及び／または障害を処置するための方法であって；形態（Ｉ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、または形態（Ｉ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤と併せて投与することを含む、上記方法を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１酵素によって調節される疾患、状態及び／または障害を処置するための方法であって；形態（ＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、または形態（ＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤と併せて投与することを含む、上記方法を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１酵素によって調節される疾患、状態及び／または障害を処置するための方法であって；形態（ＩＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、または形態（ＩＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤と併せて投与することを含む、上記方法を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、約１μｍ〜約１００μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００３３】
さらに別の実施形態において、約１μｍ〜約５０μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００３４】
さらに別の実施形態において、約１μｍ〜約２０μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、約０．３μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ１０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００３６】
さらに別の実施形態において、約０．５μｍ〜約８μｍの範囲のＤ１０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００３７】
さらに別の実施形態において、約０．５μｍ〜約５μｍの範囲のＤ１０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、約４μｍ〜約３００μｍの範囲のＤ９０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の実施形態において、約５μｍ〜約２５０μｍの範囲のＤ９０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の実施形態において、約５μｍ〜約２００μｍのＤ９０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００４１】
さらに別の実施形態において、約５μｍ〜約１５０μｍのＤ９０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００４２】
本出願の別の態様において、実質的に純粋なＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（式（ＩＩ）の化合物）を提供する。本発明の目的で、用語「実質的に純粋な」は、本明細書において使用されているとき、例えばＨＰＬＣによって求められる、９８％、より好ましくは９９％、より好ましくは９９．５％、より好ましくは９９．９％超の純度への言及を含む。
【００４３】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる約９８％超の純度を有する式（ＩＩ）の実質的に純粋な化合物に関する。
【００４４】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる約９９％超の純度を有する式（ＩＩ）の実質的に純粋な化合物に関する。
【００４５】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる約９９．９％超の純度を有する式（ＩＩ）の実質的に純粋な化合物に関する。
【００４６】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ’）の化合物によって表される不純物を実質的に含まない式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【化４】
2018517723.tif 000006
【００４７】
この発明の目的で、用語「実質的に含まない」は、本明細書において使用されているとき、例えばＨＰＬＣによって求められる、２％、より好ましくは１％、より好ましくは０．５％、より好ましくは０．１％未満の不純物の存在への言及を含む。
【００４８】
本出願のさらに別の態様において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製のための改良されたプロセスを提供する。
【００４９】
実施形態において、本出願は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製のためのプロセスであって、
【化５】
2018517723.tif 000007
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2018517723.tif 000008
から調製される、上記プロセスに関する。
【００５０】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製のためのプロセスであって、式（ＩＶ）の化合物
【化７】
2018517723.tif 000009
を、塩化オキサリル及び式（Ｖ）の化合物と反応させて、
【化８】
2018517723.tif 000010
式（ＩＩＩ）の化合物
【化９】
2018517723.tif 000011
を得るステップを含む、上記プロセスを提供する。
【００５１】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製のためのプロセスであって：
ａ）２−クロロ安息香酸を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドと反応させて、式（ＶＩ）の実質的に純粋な化合物；
【化１０】
2018517723.tif 000012
を得るステップと；
ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換するステップと；
【化１１】
2018517723.tif 000013
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、塩化オキサリル及び式（Ｖ）の化合物と反応させて
【化１２】
2018517723.tif 000014
式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップと；
【化１３】
2018517723.tif 000015
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するステップと
を含む、上記プロセスを提供する。
【００５２】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製のためのプロセスであって、２−クロロ安息香酸を化合物（ＶＩＩ）と反応させて、
【化１４】
2018517723.tif 000016
式（ＶＩａ）の化合物
【化１５】
2018517723.tif 000017
式中、Ｒは、クロロ、ブロモまたはメチルである；を得るステップを含む、上記プロセスを提供する。この実施形態において、化合物（ＶＩＩ）は、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド、２，２，２−トリブロモ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドまたは２，２，２−トリメチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドから選択され得る。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】形態Ｉと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】形態Ｉと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の赤外線（ＩＲ）スペクトルである。
【図３】形態ＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】形態ＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の赤外線（ＩＲ）スペクトルである。
【図５】形態ＩＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】形態ＩＩＩと表記される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の赤外線（ＩＲ）スペクトルである。
【図７】Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドのアモルファス形態の粉末Ｘ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
一態様において、本出願は、固体形態で式（ＩＩ）によって表されるＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドに関する。
【化１６】
2018517723.tif 000018
【００５５】
実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の固体形態は、無水及び／もしくは溶媒不含形態で、または水和物及び／もしくは溶媒和物形態として存在する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、結晶である、（ＩＩ）の化合物の固体形態に関する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、形態Ｉと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００５８】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態Ｉと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００６２】
さらに別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【００６３】
本発明の実施形態において、本発明の種々の結晶形態は、実質的に純粋な結晶形態である。本発明の目的で、用語「実質的に純粋な」は、本明細書において使用されているとき、例えば、Ｘ線粉末回折、ラマン分光法または赤外分光法によって求められる、９０％、より好ましくは９５％、より好ましくは９７％、より好ましくは９９％超の多形純度の結晶形態への言及を含む。
【００６４】
本出願の別の態様において、アモルファス形態でのＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（式（ＩＩ）の化合物）を提供する。
【００６５】
さらに別の実施形態において、本発明は、アモルファス形態での式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００６６】
本出願のさらに別の態様において、実質的に純粋なＮ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（式（ＩＩ）の化合物）を提供する。本発明の目的で、用語「実質的に純粋な」は、本明細書において使用されているとき、例えばＨＰＬＣによって求められる、９８％、より好ましくは９９％、より好ましくは９９．５％、より好ましくは９９．９％超の純度への言及を含む。
【００６７】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる約９８％超の純度を有する式（ＩＩ）の実質的に純粋な化合物に関する。
【００６８】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる約９９％超の純度を有する式（ＩＩ）の実質的に純粋な化合物に関する。
【００６９】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによる約９９．９％超の純度を有する式（ＩＩ）の実質的に純粋な化合物に関する。
【００７０】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ’）の化合物によって表される不純物を実質的に含まない式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【化１７】
2018517723.tif 000019
【００７１】
この発明の目的で、用語「実質的に含まない」は、本明細書において使用されているとき、例えばＨＰＬＣによって求められる、２％、より好ましくは１％、より好ましくは０．５％、より好ましくは０．１％未満の不純物の存在への言及を含む。
【００７２】
別の実施形態において、約１μｍ〜約１００μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００７３】
さらに別の実施形態において、約１μｍ〜約５０μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００７４】
さらに別の実施形態において、約１μｍ〜約２０μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００７５】
別の実施形態において、約０．３μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ１０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００７６】
さらに別の実施形態において、約０．５μｍ〜約８μｍの範囲のＤ１０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００７７】
さらに別の実施形態において、約０．５μｍ〜約５μｍの範囲のＤ１０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態において、約４μｍ〜約３００μｍの範囲のＤ９０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００７９】
さらに別の実施形態において、約５μｍ〜約２５０μｍの範囲のＤ９０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００８０】
さらに別の実施形態において、約５μｍ〜約２００μｍのＤ９０値を有する式（ＩＩ）の結晶化合物を提供する。
【００８１】
さらに別の実施形態において、約５μｍ〜約１５０μｍのＤ９０値を有する式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００８２】
バッチのいくつかについての式（ＩＩ）の化合物の粒径特徴を表１に付与する。
【表１】
2018517723.tif 000020
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、形態Ｉと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００８４】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｉは、図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
【００８５】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｉは、２θ±０．２で表される以下のピーク：５．６６、６．５５及び１３．０５；を含む特徴的なＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００８６】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｉは、２θ±０．２で表される以下のピーク：５．６６、６．５５、１２．５１、１３．０５、１５．０１、１６．５９及び２５．６９；を含む特徴的なＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００８７】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｉは、表２に提示される２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークによってさらに特徴付けられる。
【表２】
2018517723.tif 000021
【００８８】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｉは、図２に示されるフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）パターンによって特徴付けられる。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００９０】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩは、図３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
【００９１】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩは、２θ±０．２で表される以下のピーク：２４．５７及び３０．８５；を含む特徴的なＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００９２】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩは、２θ±０．２で表される以下のピーク：７．０２、１２．５４、１６．６４、１８．３１、２４．５７、２５．７４及び３０．８５；を含む特徴的なＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００９３】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩは、表３に提示される２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークによってさらに特徴付けられる。
【表３】
2018517723.tif 000022
【００９４】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩは、図４に示されるフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）パターンによって特徴付けられる。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、形態ＩＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態に関する。
【００９６】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩは、図５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
【００９７】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩは、２θ±０．２で表される以下のピーク：１３．９２、３１．０１、３５．１３及び３８．５４；を含む特徴的なＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００９８】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩは、２θ±０．２で表される以下のピーク：７．００、１２．６０、１３．９２、１６．７１、２０．８９、２４．５５、３１．０１、３５．１３及び３８．５４；を含む特徴的なＸ線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【００９９】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩは、表４に提示される２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークによってさらに特徴付けられる。
【表４】
2018517723.tif 000023
【０１００】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の形態ＩＩＩは、図６に示されるフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）パターンによって特徴付けられる。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のアモルファス形態に関する。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物のアモルファス形態は、図７によって示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、形態Ｉと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【０１０４】
形態Ｉを調製するためのプロセスは、式（ＩＩ）の化合物をジエチルエーテル及びメタノールの混合物において取得することを含む。代替的には、式（ＩＩ）の化合物は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びメタノールの混合物において取得され得る。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、不活性雰囲気下、溶媒の混合物において取得され得る。反応塊は、好適な温度において好適な期間撹拌されてよい。好適な温度は、約２０〜４０℃、好ましくは約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、最大で５時間、好ましくは約１〜２時間であってよい。固体は、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、または固体の単離のためのいずれか他の技術を含めた方法によって収集されてよい。好ましい実施形態において、固体は、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルによって濾過及び洗浄されてよい。
【０１０５】
回収された固体は、場合によりさらに乾燥されてよい。乾燥は、箱形乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などにおいて実施されてよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物の質が劣化しない限り、好適な温度において大気圧でまたは減圧下で実施されてよい。乾燥は、ＬＯＤの所要の純度限界が達成されるまでいずれの所望の時間にわたって実施されてもよい。例えば、約１〜約１０時間以上で変動してよい。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、形態ＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【０１０７】
形態ＩＩを調製するためのプロセスは、外部加熱源、例えば、加熱マントルによって式（ＩＩ）の化合物を加熱して溶融することを含む。加熱の温度は、約１５０〜３００℃、好ましくは約２００℃であってよい。反応塊は、好適な温度にゆっくり冷却されて、形態ＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を得てよい。反応塊が冷却されてよい好適な温度は、２０〜５０℃、好ましくは２５〜３０℃の温度範囲であってよい。
【０１０８】
代替的には、形態ＩＩと表記される式（ＩＩ）の化合物の結晶形態は、式（ＩＩ）の化合物を酢酸エチルにおいて取得することを含む上記プロセスによって得られ得る。式（ＩＩ）の化合物もまた、酢酸エチル及びメタノールの混合物において取得されてもよい。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、不活性雰囲気下、溶媒または溶媒の混合物において取得され得る。反応塊は、好適な温度において好適な期間撹拌されてよい。好適な温度は、約２０〜４０℃、好ましくは約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、最大で５時間、好ましくは約１〜２時間であってよい。固体は、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、または固体の単離のためのいずれか他の技術を含めた方法によって収集されてよい。回収された固体は、場合によりさらに乾燥されてよい。乾燥は、箱形乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などにおいて実施されてよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物の質が劣化しない限り、好適な温度において大気圧でまたは減圧下で実施されてよい。乾燥は、所要の純度が達成されるまでいずれの所望の時間にわたって実施されてもよい。例えば、約１〜約１０時間以上で変動してよい。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、形態ＩＩＩと表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するためのプロセスに関する。
【０１１０】
形態ＩＩＩを調製するためのプロセスは、式（ＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランにおいて取得することを含む。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、不活性雰囲気下、溶媒において取得され得る。反応塊は、好適な温度において撹拌されてよい。好適な温度は、約２０〜４０℃、より好ましくは約２５〜３０℃であってよい。反応塊は、好適な期間撹拌されてよい。好適な期間は、最大で１時間、好ましくは約１０〜１５分であってよい。反応混合物に、非極性溶媒が添加されてよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒、例えば、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ペンタンであってもよい。反応混合物は、好適な温度において好適な期間さらに撹拌されてよい。好適な温度は、約２０〜４０℃、より好ましくは約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、最大で１０時間、好ましくは約３〜４時間であってよい。固体は、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、または固体の単離のためのいずれか他の技術を含めた方法によって収集されてよい。好ましい実施形態において、固体は、ｎ−ヘプタンによって濾過及び洗浄されてよい。単離された固体は、場合によりさらに乾燥されてよい。乾燥は、箱形乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などにおいて実施されてよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物の質が劣化しない限り、好適な温度において大気圧でまたは減圧下で実施されてよい。乾燥は、ＬＯＤの所要の純度限界が達成されるまでいずれの所望の時間にわたって実施されてもよい。例えば、約１〜約１０時間以上で変動してよい。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、アモルファス形態での式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【０１１２】
上記プロセスは、外部加熱装置、例えば、加熱マントルによって式（ＩＩ）の化合物を加熱して溶融することを含む。加熱の温度は、約１５０〜３００℃、好ましくは約２００℃であってよい。反応塊は、好適な温度に迅速に冷却されて、アモルファス形態での式（ＩＩ）の化合物を得てよい。該化合物が冷却されて良い好適な温度は、２０〜５０℃、好ましくは２５〜３０℃の温度範囲であってよい。
【０１１３】
本発明の別の態様において、賦形剤、担体、希釈剤またはこれらの混合物と、治療的に許容可能な量の、形態（Ｉ）と表記される、式（ＩＩ）の結晶化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１酵素によって調節される疾患、状態及び／または障害を処置する方法であって；形態（Ｉ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、または形態（Ｉ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤と併せて投与することを含む、上記方法を提供する。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、賦形剤、担体、希釈剤またはこれらの混合物と、治療的に許容可能な量の、形態（ＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の結晶化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１酵素によって調節される疾患、状態及び／または障害を処置する方法であって；形態（ＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、または形態（ＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤と併せて投与することを含む、上記方法を提供する。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、賦形剤、担体、希釈剤またはこれらの混合物と、形態（ＩＩＩ）と表記される、治療的に許容可能な量の、式（ＩＩ）の結晶化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、ｍＰＧＥＳ−１酵素によって調節される疾患、状態及び／または障害を処置する方法であって；形態（ＩＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態、または形態（ＩＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤と併せて投与することを含む、上記方法を提供する。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、発熱、偏頭痛、頭痛、下背部痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染、インフルエンザ、感冒、帯状疱疹、Ｃ型肝炎、ＡＩＤＳ、細菌感染、真菌感染、月経困難症、熱傷、外科または歯科処置、悪性腫瘍、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、滑膜炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、血管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、卒中、真性糖尿病、がん、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、軽度〜中程度に活性の潰瘍性大腸炎、家族性大腸線腫症、冠動脈心疾患、及びサルコイドーシスから選択される、ｍＰＧＥＳ−１酵素に関連する疾患、状態または障害を、形態（Ｉ）、形態（ＩＩ）または形態（ＩＩＩ）と表記される、式（ＩＩ）の結晶化合物を投与することによって処置する方法に関連する。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、本発明は、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節リウマチ痛または骨関節炎痛から選択される、ｍＰＧＥＳ−１酵素酵素に関連する疾患、状態または障害を、形態（Ｉ）、形態（ＩＩ）または形態（ＩＩＩ）で表記される式（ＩＩ）の結晶化合物を治療有効量で投与することによって処置する方法に関連する。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、本発明は、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節リウマチ痛または骨関節炎痛を、形態（Ｉ）、形態（ＩＩ）または形態（ＩＩＩ）で表記される式（ＩＩ）の結晶化合物を治療有効量で投与することによって処置する方法に関連する。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、本発明は、炎症、神経変性障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症を、形態（Ｉ）、形態（ＩＩ）または形態（ＩＩＩ）で表記される式（ＩＩ）の結晶化合物を治療有効量で投与することによって処置する方法に関連する。
【０１２３】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスであって、スキーム１に示されるステップを含む、上記プロセスを提供する。
スキーム１：
【化１８】
2018517723.tif 000024
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスは：
ａ）２−クロロ安息香酸を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドと反応させて式（ＶＩ）の実質的に純粋な化合物を得ることと；
【化１９】
2018517723.tif 000025
ｂ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換することと；
【化２０】
2018517723.tif 000026
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、塩化オキサリル及び式（Ｖ）の化合物と反応させて、
【化２１】
2018517723.tif 000027
式（ＩＩＩ）の化合物を得ることと；
【化２２】
2018517723.tif 000028
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換することと
【化２３】
2018517723.tif 000029
を含む。
【０１２５】
ステップ（ａ）は、２−クロロ安息香酸を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得ることを含む。反応は、酸の存在下で実施されてよい。酸は、無機または有機酸であってよい。好ましくは、酸は、無機酸であってよい。より好ましくは、酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である。反応は、好適な温度で実施されてよい。好適な温度は、約２０〜５０℃、好ましくは２５〜３０℃であってよい。
【０１２６】
反応の終了後、反応塊は、水に注入されて固体生成物を得てよく、固体生成物は濾過及び乾燥されてよい。固体生成物は、好適な溶媒または溶媒の混合物において取得することによってさらに精製されてよい。好適な溶媒として、限定されないが、炭化水素溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン及びｎ−ヘキサン、ならびに／またはエーテル溶媒、例えば、メチルエチルケトンを挙げることができる。好ましくは、好適な溶媒（複数可）は、トルエン及び／またはメチルエチルケトンである。混合物は、透明な溶液が得られるまで場合により加熱されてよい。透明な溶液は、冷却されて、濾過及び乾燥されてよい固体を得てよい。精製ステップは、さらに繰り返されて、所望の純度の生成物を得てよい。
【０１２７】
ステップ（ｂ）は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換することを含む。式（ＶＩ）の化合物は、活性化剤によって処理されて、その活性化カルボン酸誘導体を形成し、続いて、アンモニア源による処理によって式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０１２８】
実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、まず活性化剤によって処理されて、その活性化カルボン酸誘導体形成してよい。活性化剤として、限定されないが、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。好ましくは、活性化剤は、塩化オキサリルである。式（ＶＩ）の化合物と活性化剤との反応は、好適な試薬、例えば、ＤＭＦまたはトリエチルアミンを添加することによって触媒されてよい。実施形態において、触媒試薬は、ＤＭＦである。反応は、好適な溶媒において実施されてよい。好適な溶媒は、極性溶媒であってよい。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフランである。別の実施形態において、反応混合物は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。好適な温度は、約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、２〜４時間であってよい。反応の終了後、反応塊は、蒸発に供されて過剰の溶媒を留去し、式（ＶＩ）の化合物の活性化カルボン酸誘導体を得てよい。
【０１２９】
式（ＶＩ）の化合物の活性化カルボン酸誘導体は、アンモニア源によってさらに処理されて、式（ＩＶ）の化合物を得てよい。アンモニア源として、限定されないが、ホルムアミド、アンモニアガス、アンモニア水、アルコール性アンモニアなどが挙げられる。好ましくは、アンモニア源は、アンモニアガスである。反応は、いずれの極性溶媒において実施されてもよい。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフランである。実施形態において、アンモニアガスは、反応混合物においてパージされてよい。反応混合物は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。好適な温度は、約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、１〜２時間であってよい。反応混合物は、好適なｐＨで維持されてよい。好適なｐＨは、約７〜９であってよい。
【０１３０】
反応の終了後、反応は、水によってクエンチされてよく、反応塊は、好適な溶媒によって抽出されてよい。抽出に好適な溶媒は、酢酸エチルであってよい。有機層は、乾燥及び蒸発乾固されて生成物を得てよい。得られた生成物は、非極性溶媒において取得されて撹拌されてよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒であってもよい。好ましくは、溶媒は、シクロヘキサンである。生成物は、濾過及び乾燥されて式（ＩＶ）の化合物を得てよい。
【０１３１】
ステップ（ｃ）は、式（ＩＶ）の化合物を、塩化オキサリル及び式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【０１３２】
式（ＩＶ）の化合物は、まず、塩化オキサリルと反応してよい。反応は、ハロゲン化溶媒において実施されてよい。ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素であってよい。好ましくは、ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレンである。反応混合物は、好適な期間で好適な温度に加熱されてよい。好適な温度は、約４５〜５０℃であってよい。好適な期間は、４〜２４時間であってよい。反応混合物中の過剰な溶媒は、減圧下で蒸発されて残余を得てよい。式（Ｖ）の化合物のハロゲン化溶媒溶液が残余に添加されてよい。ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素であってよい。好ましくは、ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレンである。反応混合物は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。別の実施形態において、反応の温度は、約１５〜２０℃であってよい。さらに別の実施形態において、反応物は約４〜６時間撹拌されてよい。
【０１３３】
反応混合物は、酸によってさらに処理されてよい。酸は、有機酸であってよい。好ましくは、有機酸は、トリフルオロ酢酸である。反応混合物は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。好適な温度は、約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、約１５〜２０時間であってよい。反応の終了後、好適な溶媒が反応混合物に添加されてよい。好適な溶媒は、非極性溶媒であってよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒であってもよい。好ましくは、炭化水素溶媒は、シクロヘキサンである。反応混合物は、好適な温度で好適な期間にわたって維持されてよい。好適な温度は、約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、１〜２時間であってよい。得られた沈殿物は、濾過及び乾燥されて式（ＩＩＩ）の化合物を得てよい。場合により、生成物は、好適な溶媒においてさらに取得されて、透明な溶液を得てよい。好適な溶媒は、いずれの極性溶媒であってもよい。好ましくは、極性溶媒は、テトラヒドロフランである。プロセスの温度範囲は、約６５〜７０℃であってよい。別の好適な非極性溶媒は、透明な溶液に投入されてよい。好適な溶媒は、非極性溶媒であってよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒であってもよい。好ましくは、炭化水素溶媒は、シクロヘキサンである。溶液は、室温に冷却されてよく、沈殿した生成物は、濾過され、好適な非極性溶媒、例えば、シクロヘキサンによって洗浄されて、式（ＩＩＩ）の化合物を得てよい。精製ステップは、さらに繰り返されて、所望の純度の生成物を得てよい。
【０１３４】
式（Ｖ）の化合物は、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンまたはその好適な塩、例えば塩酸塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって調製されてよい。ヒドラジン化合物は、該化合物が可溶である好適な溶媒または溶媒の混合物において取得されてよい。好適な溶媒は、水及び極性溶媒であってよい。好ましくは、極性溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、水とテトラヒドロフランとの混合物の存在下で実施されてよい。反応は、好適な塩基の存在下で実施されてよい。好適な塩基は、いずれの無機塩基であってもよい。無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムであってよい。好ましくは、無機塩基は、炭酸ナトリウムである。
【０１３５】
反応混合物は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。反応の好適な温度は、室温（２５〜３０℃）であってよい。好適な期間は、約５〜７時間であってよい。反応混合物は、好適な溶媒によって抽出されてよい。好適な溶媒は、酢酸エチルであってよい。有機層は、乾燥及び蒸発乾固されて生成物を得てよい。得られた生成物は、非極性溶媒において取得されてよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒であってもよい。好ましくは、溶媒は、シクロヘキサンである。生成物は、濾過及び乾燥されて式（Ｖ）の化合物を得てよい。場合により、生成物は、別の溶媒、例えば、ペンタンによってさらに洗浄されて、所望の純度を得てよい。
【０１３６】
ステップ（ｄ）は、式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化ピバロイルと反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、塩化ピバロイルと反応してよい。反応は、好適な塩基の存在下で実施されてよい。好適な塩基は、いずれの無機塩基であってもよい。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであってよい。好ましくは、無機塩基は、水酸化ナトリウムである。反応は、好適な溶媒または溶媒の混合物において実施されてよい。好適な溶媒は、水及びいずれの極性溶媒であってもよい。好ましくは、極性溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、テトラヒドロフランと水との混合物の存在下で実施されてよい。
【０１３７】
実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な温度で塩基によってまず処理されてよい。好適な温度は、０〜５℃であってよい。反応塊は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。好適な温度は、約１０〜２０℃であってよい。好適な期間は、１〜２時間であってよい。反応混合物は、好適な温度に冷却されてよく、ハロゲン化ピバロイルがゆっくり添加される。好適な温度は、０〜５℃であってよい。反応塊は、好適な温度において好適な期間にわたって維持されてよい。好適な温度は、約０〜５℃であってよい。好適な期間は、３０〜６０分であってよい。反応混合物に、濃ＨＣｌまたは１０％ＮａＯＨ溶液が場合により添加されて、ｐＨを６〜７に調整してよく、反応混合物がさらに撹拌されてよい。沈殿した生成物は、濾過されて式（ＩＩ）の化合物を得てよい。場合により、式（ＩＩ）の化合物は、別の好適な溶媒を使用して精製されてよい。好適な溶媒は、ＩＰＡであってよい。化合物及び溶媒混合物は、加熱されて、透明な溶液を得てよい。溶液は冷却されてよく、得られた沈殿物は、濾過及び乾燥されて、向上した純度を有する式（ＩＩ）の化合物を得てよい。精製ステップは、さらに繰り返されて、所望の純度を得てよい。
【０１３８】
本出願のさらに別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する。
【化２４】
2018517723.tif 000030
【化２５】
2018517723.tif 000031
【０１３９】
実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化ピバロイルと反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む、上記プロセスを提供する。
【０１４０】
実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、塩化ピバロイルと反応されてよい。反応は、好適な塩基の存在下で実施されてよい。好適な塩基は、無機塩基であってよい。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであってよい。好ましくは、無機塩基は、水酸化ナトリウムである。反応は、好適な溶媒または溶媒の混合物において実施されてよい。好適な溶媒は、水及び極性溶媒であってよい。好ましくは、極性溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、水及びテトラヒドロフランの存在下で実施されてよい。
【０１４１】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な温度において水及び塩基によってまず処理されてよい。好適な温度は、０〜５℃であってよい。反応塊は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。好適な温度は、約１０〜２０℃であってよい。好適な期間は、１〜２時間であってよい。反応混合物は、好適な温度に冷却されてよく、ハロゲン化ピバロイルがこれにゆっくり添加されてよい。好適な温度は、０〜５℃であってよい。反応塊は、好適な温度において好適な期間にわたって維持されてよい。好適な温度は、約０〜５℃であってよい。好適な期間は、３０〜６０分であってよい。反応混合物に、濃ＨＣｌまたは１０％ＮａＯＨ溶液が場合により添加されて、ｐＨを６〜７に調整してよく、反応混合物がさらに撹拌されてよい。沈殿した生成物は、濾過及び乾燥されて、式（ＩＩ）の化合物を得てよい。場合により、式（ＩＩ）の化合物は、好適な溶媒を使用して精製されてよい。好適な溶媒は、ＩＰＡであってよい。化合物及び溶媒混合物は、加熱されて、透明な溶液を得てよい。溶液は冷却されてよく、得られた沈殿物は、濾過及び乾燥されて、向上した純度を有する式（ＩＩ）の化合物を得てよい。精製ステップは、さらに繰り返されて、所望の純度を得てよい。
【０１４２】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＩＶ）の化合物
【化２６】
2018517723.tif 000032
を、塩化オキサリル及び式（Ｖ）の化合物と反応させて、
【化２７】
2018517723.tif 000033
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２８】
2018517723.tif 000034
を得ることを含む、上記プロセスを提供する
【０１４３】
実施形態において、上記プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を塩化オキサリルと反応させ、続いて、式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む。
【０１４４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、塩化オキサリルによってまず処理されてよい。この実施形態において、反応は、約４５〜５０℃の温度で行われてよい。別の実施形態において、反応物は、４〜５時間撹拌されてよい。反応は、ハロゲン化溶媒において行われてよい。ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素であってよい。好ましくは、ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレンである。反応混合物中の過剰な溶媒は、減圧下で蒸発されて残余を得てよい。式（Ｖ）の化合物の好適な溶媒溶液が上記反応混合物に添加されてよい。好適な溶媒は、ハロゲン化溶媒であってよい。ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素であってよい。好ましくは、ハロゲン化溶媒は、二塩化メチレンである。反応混合物は、好適な温度において好適な期間にわたってさらに撹拌されてよい。この実施形態において、反応の温度は、約１５〜２０℃であってよく、反応物は約４〜６時間撹拌されてよい。
【０１４５】
反応混合物は、酸によってさらに処理されてよい。酸は、有機酸であってよい。好ましくは、有機酸は、トリフルオロ酢酸である。反応混合物は、好適な温度において別の好適な期間にわたって撹拌されてよい。好適な温度は、約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、約１５〜２０時間であってよい。反応の終了後、好適な溶媒が反応混合物に添加されてよい。好適な溶媒は、非極性溶媒であってよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒であってもよい。好ましくは、炭化水素溶媒は、シクロヘキサンである。反応は、好適な温度で好適な期間にわたって維持されてよい。好適な温度は、約２５〜３０℃であってよい。好適な期間は、１〜２時間であってよい。得られた沈殿物は、濾過及び乾燥されて式（ＩＩＩ）の化合物を得てよい。場合により、生成物は、好適な溶媒においてさらに取得されて、透明な溶液を得てよい。好適な溶媒は、いずれの極性溶媒であってもよい。好ましくは、極性溶媒は、テトラヒドロフランである。プロセスの温度範囲は、６５〜７０℃であってよい。好適な非極性溶媒は、透明な溶液に投入されてよい。好適な溶媒は、非極性溶媒であってよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒であってもよい。好ましくは、炭化水素溶媒は、シクロヘキサンである。溶液は、室温に冷却されてよく、沈殿した化合物は、濾過され、好適な非極性溶媒、例えば、シクロヘキサンによって洗浄されて、式（ＩＩＩ）の化合物を得てよい。精製ステップは、さらに繰り返されて、所望の純度を得てよい。
【０１４６】
式（Ｖ）の化合物は、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンまたはその好適な塩、例えば塩酸塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって調製されてよい。ヒドラジン化合物は、該化合物が可溶である好適な溶媒または溶媒の混合物において取得されてよい。好適な溶媒は、水及び極性溶媒であってよい。好ましくは、極性溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、水とテトラヒドロフランとの混合物の存在下で実施されてよい。反応は、好適な塩基の存在下で実施されてよい。好適な塩基は、いずれの無機塩基であってもよい。無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムであってよい。好ましくは、無機塩基は、炭酸ナトリウムである。
【０１４７】
反応混合物は、好適な温度において好適な期間にわたって撹拌されてよい。反応の好適な温度は、室温（２５〜３０℃）であってよい。好適な期間は、約５〜７時間であってよい。反応混合物は、好適な溶媒によって抽出されてよい。好適な溶媒は、酢酸エチルであってよい。有機層は、乾燥及び蒸発乾固されて生成物を得てよい。得られた生成物は、非極性溶媒において取得されてよい。非極性溶媒は、いずれの炭化水素溶媒であってもよい。好ましくは、溶媒は、シクロヘキサンである。生成物は、濾過及び乾燥されて式（Ｖ）の化合物を得てよい。場合により、生成物は、別の溶媒、例えば、ペンタンによってさらに洗浄されて、所望の純度を得てよい。
【０１４８】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製のためのプロセスであって、２−クロロ安息香酸を化合物（ＶＩＩ）と反応させて、
【化２９】
2018517723.tif 000035
式（ＶＩａ）によって表される化合物
【化３０】
2018517723.tif 000036
式中、Ｒは、クロロ、ブロモ、またはメチルである；を得るステップを含む、上記プロセスを提供する。
【０１４９】
この実施形態において、化合物（ＶＩＩ）は、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド、２，２，２−トリブロモ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドまたは２，２，２−トリメチル−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドから選択され得る。さらなる実施形態において、反応は、酸の存在下で実施されてよい。酸は、無機または有機酸であってよい。好ましくは、酸は、無機酸であってよい。より好ましくは、酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である。反応は、好適な温度で実施されてよい。好適な温度は、室温（２５〜３０℃）であってよい。
【０１５０】
反応の終了後、反応塊は、冷水に注入されて、式（ＶＩａ）によって表される化合物を得てよく、これは、濾過及び乾燥されてよい。式（ＶＩａ）によって表される化合物は、好適な溶媒またはこれらの混合物において取得し、混合物を、透明な溶液が得られるまで場合により加熱することによってさらに精製されてよい。好適な溶媒として、限定されないが、炭化水素溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン及びｎ−ヘキサンを挙げることができる。好ましくは、好適な溶媒は、トルエン及び／またはメチルエチルケトンである。透明な溶液は、冷却されて、濾過及び乾燥されてよい式（ＶＩａ）によって表される化合物を得てよい。精製ステップは、さらに繰り返されて、所望の純度を得てよい。
【０１５１】
医薬組成物
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で典型的には投与される。かかる組成物は、医薬分野において周知の手順を使用して調製され得、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載されている１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。典型的には、薬学的に許容可能な賦形剤は、規制当局によって承認されており、または、ヒトもしくは動物用途に安全であると一般にみなされている。薬学的に許容可能な賦形剤として、限定されないが、担体、希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、保存料、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘性化剤、溶媒などが挙げられる。
【０１５２】
好適な担体の例として、限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが挙げられる。
【０１５３】
医薬組成物として、１以上の薬学的に許容される助剤、湿潤剤、懸濁剤、保存剤、緩衝液、甘味剤、香味剤、着色料、または上記のあらゆる組み合わせを挙げることもできる。
【０１５４】
医薬組成物は、従来の形態、例えば、局所適用用のカプセル、錠剤、溶液、懸濁液、注射剤または製品であってよい。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを付与するように製剤化されてよい。
【０１５５】
本発明の化合物の純粋形態または適切な医薬組成物における投与は、医薬組成物の認められている投与経路のいずれを使用して実施されてもよい。投与経路は、本出願の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に有効に輸送するいずれの経路であってもよい。好適な投与経路として、限定されないが、経口、経鼻、頬側、経皮（ｄｅｒｍａｌ）、皮内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、または局所が挙げられる。
【０１５６】
固体経口製剤として、限定されないが、錠剤、カプセル（軟質または硬質ゼラチン）、糖剤（粉末またはペレット形態の活性成分を含有する）、トローチ及びロゼンジが挙げられる。
【０１５７】
液体製剤として、限定されないが、シロップ、エマルション、及び無菌注射液、例えば、懸濁液または溶液が挙げられる。
【０１５８】
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼または点鼻剤、含浸包帯が挙げられ、適切な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を補助するための溶媒を含有していてよい。
【０１５９】
本特許出願の医薬組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，２００３（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載されている従来技術によって調製されてよい。
【０１６０】
本明細書に記載されている疾患及び障害を処置するのに使用される化合物の好適な用量は、当業者によって決定され得る。治療用量は、動物試験から誘導される予備的証拠に基づいてヒトにおける用量範囲試験を通して一般に特定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療的有益性を結果として生じさせるのに十分でなければならない。投与の形態、投薬形態、及び好適な薬学的賦形剤もまた、当業者によってよく使用されかつ調整され得る。全ての変更及び変形が本特許出願の範囲内で想定される。
【０１６１】
定義
用語「結晶」は、本明細書において使用されているとき、分子または外的表面の規則的な繰り返し配置を有することを意味する。
【０１６２】
用語「アモルファス」は、本明細書において使用されているとき、分子または外的表面の規則的な繰り返し配置を本質的に有さないことを意味する。
【０１６３】
別途記述しない限り、この明細書を通して記述されている百分率は、重量／重量（ｗ／ｗ）百分率である。
【０１６４】
用語「混合物」は、本明細書において使用されているとき、一方の物質が他方の物質に完全に混和性、部分的に混和性、または本質的に非混和性であってよい少なくとも２つの物質の組み合わせを意味する。
【０１６５】
病状、障害または状態を用語「処置すること」または「処置」は；（ａ）病状、障害または状態に罹患しているまたは罹りやすい場合があるが、病状、障害または状態の臨床またはサブ臨床症状をまだ経験していないまたは示していない対象において生じる病状、障害または状態の臨床症状の出現を予防または遅延させること；（ｂ）病状、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床もしくはサブ臨床症状を阻止または低減すること；あるいは（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、病状、障害もしくは状態またはその臨床もしくはサブ臨床症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
【０１６６】
用語「対象」は、哺乳動物（特にヒト）及び他の動物、例えば、家庭動物（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）ならびに非家庭動物（例えば、野生動物）を含む。
【０１６７】
全ての粉末Ｘ線回折パターンを：Ｐａｎｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折形モデル；を使用して得、１．５４０６０Åの波長のＣｕ−Ｋα１放射線によって測定した。得られた粉末Ｘ線回折プロファイルを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して統合した。
【０１６８】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピーク高さは変動してよいこと、また、Ｓｃｉｎｔａｇ×２  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｓｙｓｔｅｍの分析ウエルにおける、可変値、例えば、温度、結晶サイズ、晶癖、サンプル調製またはサンプル高さに依存することを理解されたい。
【０１６９】
全てのＦＴＩＲスペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｏｄｅｌ：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ）においてＫＢｒを使用して記録した。データを、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して処理した。
【０１７０】
本明細書において使用されているとき、用語「平均粒径（ａｖｅｒａｇｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）」（または同意語として、「平均粒径（ｍｅａｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）」）は、粒子の分布を称し、全ての測定した粒子の約５０体積パーセントが所定の平均粒径値未満のサイズを有し、全ての測定可能な粒子の約５０体積パーセントが所定の平均粒径値を超える粒子サイズを有する。これは、用語「Ｄ５０」または「ｄ（０．５）」によって特定され得る。
【０１７１】
用語「Ｄ１０」は、粒子の分布を称し、全ての測定した粒子の約１０体積パーセントが所定の粒径値未満のサイズを有する。これは、同じく用語「ｄ（０．１）」によって特定され得る。同様に、本明細書において使用されているとき、用語「Ｄ９０」は、粒子の分布を称し、全ての測定した粒子の約９０体積パーセントが所定の粒径値未満のサイズを有する。これは、同じく用語「ｄ（０．９）」によって特定され得る。
【０１７２】
平均粒径は、レーザー回折、光子相関分光及びコールター原理のような種々の技術を使用して測定され得る。典型的には、ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ（登録商標）３０００  ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、ＮＩＣＯＭＰ  ３８８（商標）  ＺＬＳシステム（ＰＳＳ−Ｎｉｃｏｍｐ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）、またはＣｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒのような機器が、平均粒径を求めるのに一般に使用される。好ましくは、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）が、粒子の粒径を求めるのに使用される。
【０１７３】
実験
別途記述しない限り、ワークアップは、括弧内に示された有機及び水相間の反応混合物の分配、層の分離及び硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、溶媒の濾過及び蒸発を含む。精製は、別途言及しない限り、移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を一般に使用した、シリカゲルクロマトグラフィ技術による精製を含む。異なる溶離系の使用は、括弧内に示されている。本文において以下の略号を使用する：ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ．：当量；ｈ：時間（複数可）；Ｌ：リットル；ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭまたはＭＤＣ：ジクロロメタンまたは二塩化メチレン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＤＳＣ：示差走査熱量測定；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｊ：Ｈｚの単位でのカップリング定数；ＲＴまたはｒｔ：室温（２２〜３０℃）；ｑ．ｓ．：十分量；ａｑ．：水性；ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ．：当量；ｃｏｎｃ．：濃縮；ｍｉｎ：分；ｉ．ｅ．：すなわち；ｈまたはｈｒｓ：時間。
【０１７４】
測定技術及び方法によって多形体の性質、粒径を特徴付ける、本明細書において言及されているパラメータを以下に記載する：
【０１７５】
粒径分布研究：
粒径分布を、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を使用して、以下の測定機器及び設定で測定した：
計器：Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００
サンプル取扱ユニット：Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｓ（Ａ）
分散剤ＲＩ：１．３３
分散剤：水
サンプル量：２５〜５０ｍｇ
測定時間：５．０秒
【０１７６】
粉末Ｘ線回折研究：
全ての粉末Ｘ線回折パターンを、Ｐａｎｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折形モデルを使用して得、１．５４０６０Åの波長のＣｕ−Ｋα１放射線によって測定した。得られた粉末Ｘ線回折プロファイルを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して統合した。
【０１７７】
フーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）研究
予め２００℃において乾燥し、冷却した約２００ｍｇのＫＢｒを乳鉢に取り、微粉末に粉砕した。２〜３ｍｇの試験サンプルをこれに添加し、よく混合し、粉砕して、均一なサンプルを得た。少量のサンプル粉末を取り、ダイの間に置き、１０〜１５ポンドの圧力を印加することによって圧縮し、半透明ペレットを得た。ペレットのＩＲスペクトルを、空気を参照として４０００ｃｍ−１から４５０ｃｍ−１まで記録した。
【０１７８】
ＨＰＬＣ条件：
装置：四基からなる勾配ポンプ、データ記録器が取り付けられた可変波長ＵＶ検出器、及びＩｎｔｅｇｒａｔｏｒソフトウエアまたは等価物を備えた高速液体クロマトグラフ。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、または等価物
移動相：Ａ：緩衝液Ｂ：メタノール（Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）
緩衝液：トリフルオロ酢酸溶液によってｐＨを２．２に調整した水。０．４５μの濾紙を通して濾過し、脱気。
希釈剤：水：メタノール（２０：８０ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
検出波長：ＵＶ２７０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入体積：２０μｌ
運転時間：６０分
【０１７９】
試験溶液：
２５ｍｇの化合物を秤量し、５０ｍＬの容量フラスコに移した。メタノール（５ｍｌ）を添加し、超音波分解して溶解した。希釈剤を添加してフラスコのマークまで溶液を作製した。
【０１８０】
手順：
等体積のブランク（希釈剤）及び試験溶液を高速液体クロマトグラフィに別々に注入した。ブランクに起因するピークを排除して応答を記録し、面積によるクロマトグラフィ純度を正規化法によって算出した。
【０１８１】
以下の例を提示して、本発明の手順及び概念的態様の最も有用かつ容易に理解される記載であるとされるものを提供する。以下に提供する例は、本発明の単なる例示的なものであり、開示されている実施形態と同じものを限定することは意図されていない。当業者に自明な変形及び変更は、本発明の範囲及び性質の範囲内にあることが意図される。
【０１８２】
中間体１
２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）安息香酸の調製
２−クロロ安息香酸（９３０．０ｇ、５．９６ｍｏｌ）の濃硫酸（５５８０ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド（９３０．０ｇ、６．０ｍｏｌ）を２０℃で添加し、反応混合物を２５〜３０℃で１５．０時間撹拌した。反応の終了後、反応を冷水（３７．０Ｌ）によって１０〜１５℃でゆっくりクエンチした。沈殿した生成物を濾過及び乾燥した。得られた生成物を、トルエン及びメチルエチルケトンの混合物（７：１×４回）を使用して精製し、ＨＰＬＣによって求めた９８．０％の化学純度を有する５８０．０ｇの表題化合物を得た。
【０１８３】
中間体２
２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンズアミドの調製
２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）安息香酸（５７５．０ｇ、２．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３４５０．０ｍｌ）溶液に、触媒量のＤＭＦ（２．９ｍｌ）を添加した。塩化オキサリル（３８９．０ｇ、３．０６ｍｏｌ）を反応混合物に２０℃でゆっくり添加した。反応混合物を２５〜３０℃で２．０時間撹拌した。反応の終了後、反応塊を減圧下で蒸留し、酸塩化物誘導体を得た。ＴＨＦ（３４５０．０ｍｌ）を添加し、反応混合物を０〜５℃に冷却した。反応混合物にアンモニアガスを７〜９のｐＨが得られるまでパージし、反応混合物を２０〜２５℃で１．０時間撹拌した。反応の終了後、反応を水（７．０Ｌ）でクエンチした。反応塊を酢酸エチル（２×７．０Ｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。シクロヘキサン（１４４０ｍｌ）を残余に投入し、混合物を２５〜３０℃で１．０時間維持した。沈殿した生成物を濾過及び乾燥し、ＨＰＬＣによって求めた９５．０％の化学純度を有する５０５．０ｇの表題化合物を得た。
【０１８４】
中間体３
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンＨＣｌ（４００．０ｇ、１．８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２４００ｍｌ）溶液に、水（１２００ｍｌ）を添加した。炭酸ナトリウム（４８０ｇ、４．５２ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加した。反応塊を１０〜１５℃に冷却し、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９６ｇ、２．７３ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２５〜３０℃で６．０時間撹拌した。反応の終了後、反応を水（１５．０Ｌ）でクエンチし、反応塊を酢酸エチル（２×５．０Ｌ）で抽出した。有機層を水、続いて塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。シクロヘキサン（１．０Ｌ）を得られた残余に投入し、２５〜３０℃で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過及び乾燥し、ＨＰＬＣによって求めた９９％の化学純度を有する４８０．０ｇの表題化合物を得た。
【０１８５】
中間体４
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
２−クロロ−５−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）ベンズアミド（５００ｇ、１．７８ｍｏｌ）のＭＤＣ（５．０Ｌ）溶液を２０℃に冷却し、塩化オキサリル（２９５ｇ、２．３２ｍｏｌ）をこれにゆっくり添加した。反応混合物を４５〜５０℃で４．０時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮した。２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（６．０Ｌ）溶液を別に調製し、上記残余に１５〜２０℃で添加した。反応混合物を４．０時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（６００．０ｍｌ）を反応混合物に１０〜１５℃で添加し、反応物を２５〜３０℃で１５．０時間撹拌した。反応の終了後、シクロヘキサン（１２．０Ｌ）を反応混合物に添加し、これを２５〜３０℃で１．０時間維持した。沈殿した生成物を濾過及び乾燥し、ＨＰＬＣによって求めた９８％の化学純度を有する７３４．０ｇの表題化合物を得た。
【０１８６】
実施例１
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの調製
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３５．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５．０ｍｌ）溶液に、水（２８０．０ｍｌ）を添加し、反応混合物を５℃に冷却した。水酸化ナトリウムの水（７０．０ｍｌ）溶液（１０．５５ｇ、０．２６３ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、これを１５〜２０℃で１．０時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、塩化ピバロイル（１３．６ｇ、０．１１３ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を同温度で３０．０分間撹拌した。反応混合物のｐＨを、２０％ＨＣｌまたは２０．０％水酸化ナトリウム溶液を添加することによって約６〜７に調整し、反応混合物を１０〜１５℃で別途３０．０分間維持した。沈殿した生成物を濾過及び乾燥し、ＨＰＬＣによって求めた９９．５％の化学純度を有する２９．０ｇの表題化合物を得た。
【０１８７】
実施例２
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの形態（Ｉ）の調製
方法１：
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（２９．０ｇ）を酢酸エチル（１４５０ｍｌ）中１５％のメタノールに４５℃で溶解し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残余に、ＭＴＢＥ（２９０．０ｍｌ）中１０．０％のメタノールを投入し、混合物を２５〜３０℃で１．０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥して、２５．０ｇの、Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−ピバルアミドの形態（Ｉ）を得た。
【０１８８】
方法２：
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（１０．０ｇ）をジエチルエーテル（６０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）の混合物において取得し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥して、７．５ｇの、Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−ピバルアミドの形態（Ｉ）を得た。
【０１８９】
実施例３
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの形態（ＩＩ）の調製
方法１：
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（１．０ｇ）を外部加熱によって加熱溶融した。塊を室温（２５〜３０℃）にゆっくり冷却し、０．９０ｇの、Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−ピバルアミドの形態（ＩＩ）を得た。
【０１９０】
方法２：
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（１．０ｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）において結晶化し、０．６０ｇの、Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−ピバルアミドの形態（ＩＩ）を得た。
【０１９１】
方法３：
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（１．０ｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）においてスラリー化し、０．７５ｇの、Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−ピバルアミドの形態（ＩＩ）を得た。
【０１９２】
実施例４
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの形態（ＩＩＩ）の調製
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（１０．０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）において取得した。混合物を２５〜３０℃で１０〜１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。ｎ−ヘプタン（５００ｍｌ）を透明な溶液に中程度の速度において５〜１０分で添加した。固体を沈殿させ、３〜４時間さらに撹拌した。混合物を濾過し、固体をｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄し、これを乾燥して、８．３ｇの、Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−ピバルアミドの形態（ＩＩＩ）を得た。
【０１９３】
実施例５
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドのアモルファス形態の調製
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（１．０ｇ）を外部加熱によって加熱溶融した。塊を室温（２５〜３０℃）まで迅速に冷却し、０．８０ｇの、Ｎ−（４−クロロ−３−｛５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンジル）−ピバルアミドのアモルファス形態（＞９５％）を得た。
【０１９４】
実施例６
式ＩＩ：（Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド）の化合物の安定性研究：
式ＩＩの化合物を以下の表に示す条件下で保存し、合計量の劣化生成物（関連物質）ならびに保存の際に形成された単一の最大不純物をＨＰＬＣによって推定した。材料を、黒色ポリエチレンバッグでライニングした内側が透明のポリエチレンバッグに窒素下で充填し、ＨＤＰＥドラムに置かれている三重積層アルミニウムバッグで被覆し、表５に言及されている条件に付した。
【表５】
2018517723.tif 000037
【０１９５】
表５に言及されている条件下で実施された式（ＩＩ）の化合物の安定性研究の結果を表６及び７に示す。
保存条件１下での式ＩＩの化合物の安定性：
【表６】
2018517723.tif 000038
保存条件２下での式ＩＩの化合物の安定性：
【表７】
2018517723.tif 000039
【０１９６】
本発明を本明細書において特定の実施形態を参照して記載したが、これらの実施形態は、本発明の原理及び用途の単なる例示的なものであることが理解されるべきである。そのため、例示的な実施形態に数多くの変更がなされてよいこと、ならびに、上記の本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他のアレンジメントが考案されてよいことが理解されるべきである。
【０１９７】
この出願において列挙されている全ての公開公報及び特許出願は、それぞれ個々の公開公報及び特許出願があたかも参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2018517723.tif 000053
【図２】
2018517723.tif 000054
【図３】
2018517723.tif 000055
【図４】
2018517723.tif 000056
【図５】
2018517723.tif 000057
【図６】
2018517723.tif 000058
【図７】
2018517723.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月13日(2017.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のように構造的に表される、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミド（化合物式ＩＩ）の結晶形態。
【化１】
2018517723.tif 000060
【請求項２】
２θ±０．２で表されるピーク：５．６６、６．５５及び１３．０５；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
２θ±０．２で表されるピーク：５．６６、６．５５、１２．５１、１３．０５、１５．０１、１６．５９及び２５．６９；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
２θ±０．２で表されるピーク：２４．５７及び３０．８５；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
２θ±０．２で表されるピーク：７．０２、１２．５４、１６．６４、１８．３１、２４．５７、２５．７４及び３０．８５；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
２θ±０．２で表されるピーク：１３．９２、３１．０１、３５．１３及び３８．５４；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
２θ±０．２で表されるピーク：７．００、１２．６０、１３．９２、１６．７１、２０．８９、２４．５５、３１．０１、３５．１３及び３８．５４；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項８】
Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドのアモルファス形態。
【請求項９】
約１μｍ〜約１００μｍの範囲の平均粒径値（Ｄ５０）を有する、請求項１に記載の式（ＩＩ）の結晶化合物。
【請求項１０】
２θ±０．２で表されるピーク：５．６６、６．５５、１２．５１、１３．０５、１５．０１、１６．５９及び２５．６９；を含む特徴的なＸ線回折パターンを有する、Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドの結晶形態の調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−（５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）ピバルアミドを、ジエチルエーテル及びメタノールの混合物において、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びメタノールの混合物において取得するステップと；
ｂ）ステップ（ａ）の混合物を撹拌するステップと；
ｃ）所望の化合物を単離するステップと；
を含む、前記プロセス。
【国際調査報告】
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