(57)【要約】  本発明は、治療効果的な量のリラグルチドと、親水性部分および疎水性部分を含むブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーまたはそれらの混合物と、少なくとも１つの両親媒性物質と、水性ビヒクルとを含む長時間作用組成物であって、プランジャーによってニードルから強制的に押し出されるときには注入可能になるゲルの形態である長時間作用組成物に関連する。本発明の組成物は、効果的な血中グルコース管理をその必要性のある対象への単回投与の後の約６日間〜約１４日間にわたって、具体的には約１週間にわたってもたらす。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療効果的な量のリラグルチド、
ｂ）親水性部分および疎水性部分を含むブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーまたはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの両親媒性物質、および
ｄ）水性ビヒクル
を含む長時間作用組成物であって、
前記組成物が、プランジャーによってニードルから強制的に押し出されるときには注入可能になるゲルの形態である、長時間作用組成物。
【請求項２】
リラグルチドが組成物の３重量％〜１５重量％の濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ブロックコポリマーが、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（エチレングリコール）のコポリマー、ポリ（乳酸）およびポリ（エチレングリコール）のコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブタジエン）コポリマー、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（エチレンエチレン）コポリマー、デキストラン−ｂｌｏｃｋ−ポリ（ε−カプロラクトン）コポリマーから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ブロックコポリマーがポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項３に記載の組成物
【請求項５】
前記ブロックコポリマーがポラキサマー１８８である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが組成物の１．５重量％〜３重量％の濃度で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
グラフトコポリマーが、ポリビニルポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記両親媒性物質が組成物の５０重量％〜８０重量％の濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記両親媒性物質が、グリセリルモノオレアート、グリセリルジオレアート、グリセリルトリオレアート、ポリグリセリル−３−ジオレアート、ホスホチジルコリンおよびそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記両親媒性物質が、グリセリルモノオレアート、グリセリルジオレアート、グリセリルトリオレアートおよびホスホチジルコリンの混合物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記水性ビヒクルが組成物の２０重量％〜４０重量％の濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記水性ビヒクルが、水および水混和性溶媒の混合物である、請求項１１に記載の組成物
【請求項１３】
水が組成物の１０重量％〜２５重量％の濃度で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リラグルチドを含む長時間作用組成物、その製造方法、および、代謝性疾患の処置におけるそのような組成物の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、特徴的な長期間の合併症を伴う代謝調節異常（最も顕著には異常なグルコース代謝）の疾患である。糖尿病は、長期間の薬物療法を必要とする慢性疾患である。種々の非経口抗糖尿病薬物が、ヒトインスリンおよび種々のＧＬＰ−１アゴニストを含めて市場において入手可能である。
【０００３】
天然のＧＬＰ−１は、１型糖尿病および２型糖尿病の処置ならびに肥満の処置において治療可能性を有する消化管ホルモンである。天然のＧＬＰ−１は、ジペプチジルペプチダーゼ−４酵素によって速やかに分解されるため、体内ではわずか数分にすぎない短い半減期を有する。同様に、インスリンもまた短い半減期を有しており、糖尿病患者には１日に１回または２回投与されなければならない。
【０００４】
多くのＧＬＰ−１アゴニストおよびインスリンアナログが、天然のＧＬＰ−１およびインスリンに対する改変によってそれぞれ、その短い半減期の問題を克服するために開発された。使用された取り組みの１つが、１つまたは複数のアミノ酸の置換、および、これらのペプチドへの親油性置換基の結合であった。これらの親油性の置換されたＧＬＰ−１アゴニストおよびインスリンまたはインスリンアナログは、注射されたときには持続した作用を示した。
【０００５】
米国特許第５７５０４９７号には、ヒトインスリンがＢ２９位のリシンにおいてミリスチン酸にアシル化されるインスリンデテミルを含めて、親油性の置換インスリンが開示される。インスリンデテミルは１日に１回または２回の皮下注射として投与される。
【０００６】
米国特許第７６１５５３２号には、親油性の置換インスリンアナログが開示される。具体的な一例が、ｄｅｓＢ３０型ヒトインスリンがＢ２９位においてガンマ−Ｌ−グルタミルスペーサーを介してヘキサデカン二酸にコンジュゲートされるインスリンデグルデクである。インスリンデグルデクは１日に１回の皮下注射として投与される。
【０００７】
米国特許第６２６８３４３号には、そのような脂肪酸アシル化ＧＬＰ−１アゴニストが開示された。具体的な一例として、リラグルチドが挙げられる。リラグルチドは、１日に１回のヒトＧＬＰ−１アナログ（９７％の相同性）である。リラグルチドは（Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６（Ｎε−（γ−ＧＬｕ（Ｎ−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）である。米国では、リラグルチドが、２型糖尿病の成人における血糖管理を改善するための１日に１回の皮下注射剤として承認されている。リラグルチドはまた、成人患者における体重管理のために米国では承認されている。
【０００８】
国際公開第０６／０９７５３７号には、セマグルチド、すなわち、週に１回の投与のためのモノアシル化ＧＬＰ−１アゴニスト（９４％の相同性）を含めて、様々なアシル化ＧＬＰ−１アナログが開示される。セマグルチドは、ＧＬＰ−１の８位における（アラニンからアルファ−アミノイソ酪酸（合成アミノ酸）への）アミノ酸置換および３４位における（リシンからアルギニンへの）アミノ酸置換、ならびに、２６位におけるリシンに対する、スペーサーおよびＣ−１８脂肪二酸鎖によるペプチド骨格のアシル化を有する。セマグルチドは現在、２型糖尿病を処置するための第ＩＩＩ相臨床開発の段階である。
【０００９】
エキセナチド（３９アミノ酸のペプチド）は、２型糖尿病を処置するための１日に２回の注射剤として利用可能である改変されたＧＬＰ−１アゴニストである。週に１回の投与のためのエキセナチドの徐放性配合物が２０１２年に米国において承認されている。この週１回の配合物は、ミクロスフェアに封入されるエキセナチドからなる。米国特許出願公開第２０１４０２２０１３４号には、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを中鎖トリグリセリドにおいて含む徐放性ミクロスフェア懸濁物を使用するエキセナチドの毎月１回の配合物が開示された。
【００１０】
しかしながら、患者のための注射の頻度を少なくし、かつ、週に１回の投与のための、好ましくは月に１回の投与のための長時間作用組成物を提供することが、依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５７５０４９７号
【特許文献２】米国特許第７６１５５３２号
【特許文献３】米国特許第６２６８３４３号
【特許文献４】国際公開第０６／０９７５３７号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１４０２２０１３４号
【発明の概要】
【００１２】
本発明者らは、リラグルチドのような、ＧＬＰ−１アゴニストの親油性誘導体の長時間作用組成物を見出している。具体的には、本発明は、
ａ）治療効果的な量のリラグルチド、
ｂ）親水性部分および疎水性部分を含むブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーまたはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの両親媒性物質、および
ｄ）水性ビヒクル
を含む長時間作用組成物であって、
上記組成物がプランジャーによってニードルから強制的に押し出されるときには注入可能になるゲルの形態である長時間作用組成物を提供する。より具体的には、本発明の組成物は、週に１回投与するためのリラグルチドの長時間作用組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）は、リラグルチドおよびエキセナチドのポロキサマーとの相互作用を示す写真である。図１（ａ）は、ガラスバイアル中での注射用水（ＷＦＩ）におけるトロメタミンを伴うリラグルチドの溶液形成を示す。図１（ｂ）はＷＦＩにおけるポロキサマー１８８の溶液形成を示し、図１（ｃ）は、ＷＦＩにおけるトロメタミンおよびポリソルベート８０を伴うリラグルチドの溶液形成を示す。図１（ｄ）は、ＷＦＩにおけるトロメタミンおよびポロキサマー１８８を伴うリラグルチドのゲル形成を示す。図１（ｅ）は、ＷＦＩにおけるポロキサマー１８８を伴うエキセナチドは溶液のままであり、ゲル化しないことを示す。
【図２】図２（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）は、リラグルチドおよびエキセナチドのＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）との相互作用を示す写真である。図２（ａ）は、ガラスバイアル中でのＷＦＩにおけるトロメタミンを伴うリラグルチドの溶液形成を示し、図２（ｂ）はＷＦＩにおけるＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の溶液形成を示し、図２（ｃ）はＷＦＩにおけるトロメタミンを伴うＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の溶液形成を示し、図２（ｄ）は、ＷＦＩにおけるトロメタミンおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）のリラグルチドのゲル形成を示す。図２（ｅ）は、ＷＦＩにおけるＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を伴うエキセナチドは溶液のままであり、ゲル化しないことを示す。
【図３】図３は、実施例６に従って分析されたときの実施例４の組成物のＣｒｙｏ−ＴＥＭ画像を示す写真である。
【図４】図４は、実施例６に従って分析されたときの実施例５の組成物のＣｒｙｏ−ＴＥＭ画像を示す写真である。
【図５】図５は、実施例１および実施例４を比較するｄｂ／ｄｂマウスにおける前臨床効力データを提供するグラフである。
【図６】図６〜図９は、実施例１１において実証されるように、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）の毎日の投与と比較された場合の、実施例４および実施例７が２８日間にわたって毎週施されるｄｂ／ｄｂマウスにおける前臨床効力データを提供するグラフである。
【図７】図６〜図９は、実施例１１において実証されるように、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）の毎日の投与と比較された場合の、実施例４および実施例７が２８日間にわたって毎週施されるｄｂ／ｄｂマウスにおける前臨床効力データを提供するグラフである。
【図８】図６〜図９は、実施例１１において実証されるように、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）の毎日の投与と比較された場合の、実施例４および実施例７が２８日間にわたって毎週施されるｄｂ／ｄｂマウスにおける前臨床効力データを提供するグラフである。
【図９】図６〜図９は、実施例１１において実証されるように、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）の毎日の投与と比較された場合の、実施例４および実施例７が２８日間にわたって毎週施されるｄｂ／ｄｂマウスにおける前臨床効力データを提供するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、リラグルチドの長時間作用組成物、前記組成物を使用する処置方法、同様にまた、前記組成物の製造方法を提供する。本発明の組成物は、代謝性疾患（例えば、糖尿病および肥満など）の処置において使用することができる。
【００１５】
本発明者らは好都合にも、リラグルチドの長時間作用ゲル組成物を発見している。この組成物は、より少ない頻度での投与を必要とするという点で、したがって、患者にとっての便宜を提供し、かつ、患者のコンプライアンスを増大させ、さらには、効果的な血中グルコース管理をより長い期間にわたってもたらすという点でＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）を上回る利点をもたらす。本発明の組成物は、週に１回投与するためのリラグルチドの長時間作用組成物を提供する。さらに、本発明者らは、高い粘稠度にもかかわらず、本発明のゲル組成物は、ニードルから注入されるときの十分な流動特性を獲得していることを見出している。さらに、この組成物はその粘稠度を注入部位において取り戻し、それにより、血中グルコースレベルに対する長い継続期間の管理をもたらす。
【００１６】
１つの態様において、本発明は、
ａ）治療効果的な量のリラグルチド、
ｂ）親水性部分および疎水性部分を含むブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーまたはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの両親媒性物質、および
ｄ）水性ビヒクル
を含む長時間作用組成物であって、
上記組成物がプランジャーによってニードルから強制的に押し出されるときには注入可能になるゲルの形態である長時間作用組成物を提供する。
【００１７】
用語「長時間作用（の）」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中において開示および主張されるようなリラグルチドの組成物の作用の持続期間を示す。より具体的には、用語「長時間作用（の）」は、本発明のリラグルチド組成物の一定用量が投与された後の期間で、血中グルコースレベルが管理される期間を示す。本発明の組成物は、効果的な血中グルコース管理をその必要性のある対象への単回投与の後の約６日間〜約１４日間にわたってもたらす。より好ましい実施形態において、本発明の組成物は、当該組成物が週に１回の注射として投与され得るように、単回投与後の約１週間にわたる効果的な血中グルコース管理をもたらす。
【００１８】
リラグルチドが、塩基の形態で、またはその様々な塩もしくはそれらの混合物の形態で組成物に存在する場合がある。塩の代表的な例には、好適な無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸など）との塩が含まれる。塩の代表的な例にはまた、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸およびアスコルビン酸など）との塩が含まれる。塩の代表的な例にはまた、塩基（例えば、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、メグルミン、リシン、アルギニン、アラニン、ロイシン、ジエチルエタノールアミン、オラミン、トリエチルアミン、トロメタミン、コリン、トリメチルアミン、タウリン、ベンザミン、メチルアミン、ジエンチルアミン（ｄｉｅｍｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリメチルアミン、メチルエタノールアミン、プロピルアミンおよびイソプロピルアミンなど）との塩が含まれる。好ましい実施形態において、リラグルチドは酢酸リラグルチドの形態で使用される場合がある。さらに、用語「リラグルチド」にはまた、例えば、酢酸がリラグルチドの重量の３％未満で存在する場合があるので、リラグルチド塩基と少量の酢酸との混合物が含まれる。本発明はリラグルチドのそのような形態を含む。リラグルチドのそのような形態が市販されている。
【００１９】
本発明の組成物におけるリラグルチドの濃度は組成物の総重量の約３％〜２０％の範囲である場合がある。好ましくは、組成物はリラグルチドを組成物の総重量の約３％〜１５％の範囲での濃度で含む。より好ましくは、リラグルチドが約７％〜１０％の範囲での濃度で存在する。リラグルチドは、それ自体が親油性鎖により誘導体化される３２アミノ酸のポリマーであるので、本発明の組成物の粘性特性に寄与するという点で補助的な機能を有することには留意しなければならない。
【００２０】
本発明に従って使用され得るブロックコポリマーが、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（エチレングリコール）のコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）およびポリ（エチレングリコール）のコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）およびポリ（メタクリル酸）のコポリマー、ポリ（乳酸）およびポリ（エチレングリコール）のコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブタジエン）コポリマー、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（エチレンエチレン）コポリマー、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ（商標））およびｎ−ブチルメタクリラート（ＢＭＡ、ポリ（２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリラート）（ＰＤＭＡＥＭＡ）およびポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、デキストラン−ｂｌｏｃｋ−ポリ（ε−カプロラクトン）（ＤＥＸ−ｂ−ＰＣＬ）（両親媒性ジブロックコポリマー）、ＰｏｌｙＶｉｖｏ  ｍＰＥＧ−ＰＬＧＡジブロックコポリマー、ＰｏｌｙＶｉｖｏ  ｍＰＥＧ−ＰＣＬジブロックコポリマー、ＰＬＧＡ−ｂｌｏｃｋ−ＰＥＧ−ｂｌｏｃｋ−ＰＬＧＡ）、すなわち、（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）トリブロックコポリマー、ｍＰＥＧ−ＰＬＬＡ（メトキシポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（Ｌ−ラクチド））ジブロックコポリマー、ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ（メトキシポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド））ジブロックコポリマー、ｍＰＥＧ−ＰＳ（メトキシポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（スチレン））ジブロックコポリマー、ｍＰＥＧ−Ｐ（５ＢＺＴＭＣ）（メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（５−ベンジルオキシトリメチレンカルボナート））コポリマー、ｍＰＥＧ−ＰＴＭＣ（メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（トリメチレンカルボナート））コポリマー、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ（ポリ（カプロラクトン）−ｂ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（カプロラクトン））コポリマー、ＰＬＡ−ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＬＡ（ポリ（Ｄ，Ｌ）ラクチド−ｂ−ポリ（カプロラクトン）−ｂ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリカプロラクトン−ｂ−ポリ（Ｄ，Ｌ）ラクチド）コポリマー、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド））コポリマー、ＰＤＬＬＡ−ＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ（ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド））コポリマー、ＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ−デシル（ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−デシル）コポリマー、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４ポリ（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）−ｂｌｏｃｋ−（ポリ（イプシロン−カプロラクトン）コポリマー、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンオキシド）のジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマー、ポリスチレン−ポリ（エチレンオキシド）のジブロッ���コポリマーおよびトリブロックコポリマー、ポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）−ｂ−ポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）、ポリ（メタクリル酸メチル）−ポリ（エチレンオキシド）のジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマー、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタマート）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（メチリデンマロナート）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（メタクリル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（安息香酸ビニル）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（２−ビニルピリジン）、ポリ（ビニルベンジルアルコール）−ポリ（オリゴ（エチレングリコール）メタクリラート）、ポリスチレン−ポリ（アクリル酸）、ポリスチレン−ポリ（メタクリル酸）およびポリ（２−エトキシエチルビニルエーテル）−ポリ（２−メトキシエチルビニルエーテル）またはそれらの混合物から選択される場合がある。
【００２１】
好ましい実施形態において、本発明の組成物に使用され得るブロックコポリマーはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである場合がある。そのようなコポリマーが、様々な等級のポロキサマーとして市販されている（例えば、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２８２、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０３およびポロキサマー４０７またはそれらの混合物）。好ましい実施形態において、ブロックコポリマーはポロキサマー１８８である場合がある。
【００２２】
グラフトコポリマーが、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として市販されているポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ＰＵＲＥＢＲＩＧＨＴ  ｍｂ−３７−５０ＴおよびＰＵＲＥＢＲＩＧＨＴ  ｍｂ−３７−１００Ｔ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣＴＭ）およびｎ−ブチルメタクリラート（ＢＭＡ））コポリマー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−無水マレイン酸）およびポリ（エチレンオキシド）モノメチルエーテルグラフトコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）グラフトコポリマーおよびポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−ｂ−［ポリ（アクリル酸エチル）−ｇ−ポリ（２−ビニルピリジン）］またはそれらの混合物から選択される場合がある。好ましい実施形態において、グラフトコポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールに基づくグラフトコポリマーである場合がある。
【００２３】
使用されるブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーの濃度は、粘性ゲル様の粘稠度を、好ましくは半固体の粘稠度を本発明の組成物に与えるために十分である。本発明者らは、高い粘稠度にもかかわらず、本発明のゲル組成物は、ニードルから注入されるときの十分な流動特性を獲得していることを見出している。注入部位において、組成物はその粘稠度を取り戻し、血中グルコースレベルに対する長い継続期間の管理をもたらす。ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーは組成物の１重量％〜５重量％の濃度で存在する。より好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが組成物の１．５重量％〜３重量％の濃度で存在する。
【００２４】
用語「両親媒性物質」は、本明細書中で使用される場合、親水性基および疎水性（親油性）基の両方を含む化合物を示す。組成物における使用のために好適である両親媒性物質には、モノグリセリドおよびジグリセリド、ポリグリセリド化脂肪酸、ポリエトキシル化脂肪酸、ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルおよびＰＥＧ−脂肪酸ジエステルならびにそれらの混合物、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−オイルエステル交換生成物、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステルとグリセロールエステルとの混合物、ＰＥＧソルビタン脂肪酸エステル、ＰＥＧアルキルエーテル、ＰＥＧアルキルフェノールおよびソルビタン脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの例が、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノラウラート、グリセロールモノパルミタート、グリセロールモノステアラート、グリセロールアセタート、グリセロールラウラート、グリセロールカプリラート、グリセロールカプラート、グリセリルモノステアラート、グリセロールジオレアート、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、ジカプリン、ジミリスチン、ジパルチミン、グリセリルジラウラート、グリセロールトリオレアート、グリセロールトリステアラート、および、脂肪酸のグリセロールエステルである。
【００２６】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのポリグリセリド化脂肪酸の例が、ポリグリセリル−２ステアラート、ポリグリセリル−４ステアラート、ポリグリセリル−１０ステアラート、ポリグリセリル−２オレアート、ポリグリセリル−３オレアート、ポリグリセリル−４オレアート、ポリグリセリル−６オレアート、ポリグリセリル−１０オレアート、ポリグリセリル−２イソステアラート、ポリグリセリル−１０ラウラート、ポリグリセリル−６リシノレアート、ポリグリセリル−１０リノレアート、ポリグリセリル−２ジオレアート、ポリグリセリル−３ジオレアート、ポリグリセリル−３ジステアラートおよびポリグリセリル−１０トリオレアートである。
【００２７】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのポリエトキシル化脂肪酸の例が、ＰＥＧ１〜１０ステアラート、ＰＥＧ２オレアート、ＰＥＧ４ラウラート、ＰＥＧ４〜１００モノオレアート、ＰＥＧ４−モノステアラートである。
【００２８】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのＰＥＧ−脂肪酸ジエステル、およびモノエステルとの混合物の例が、ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸の、種々の等級のＰＥＧとのジエステル、例えば、ＰＥＧ−４ジラウラート、ＰＥＧ−４−ジオレアート、ＰＥＧ−４ジステアラート、ＰＥＧ−１０ジパルミタート、ＰＥＧ−６ジラウラート、ＰＥＧ−６ジオレアート、ＰＥＧ−６ジステアラート、ＰＥＧ−８ジラウラート、ＰＥＧ−８ジオレアート、ＰＥＧ−８ジステアラート、ＰＥＧ−１２ジラウラート、ＰＥＧ−１２ジオレアート、ＰＥＧ−１２ジステアラート、ＰＥＧ−３２ジラウラート、ＰＥＧ−３２ジオレアート、ＰＥＧ−３２ジステアラートなどである。
【００２９】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのＰＥＧグリセロール脂肪酸エステルの例が、ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸の、種々の等級のＰＥＧとのエステル、例えば、ＰＥＧ−１５グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアラート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレアートおよびＰＥＧ−１５グリセリルオレアートなどである。
【００３０】
本発明の組成物における両親媒性物質として使用されるためのアルコール−オイルエステル交換生成物の例が、ＰＥＧ−５〜１０ヒマシ油、ＰＥＧ−５硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−７硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥＧ−６核油、ＰＥＧ−６コーン油、ＰＥＧ−２０コーングリセリド、ＰＥＧ−８およびＰＥＧ−６のカプリル酸／カプリン酸グリセリド、ペンタエリトリチルテトライソステアラート、ペンタエリトリチルジステアラート、ペンタエリトリチルテトラオレアート、ペンタエリトリチルテトラステアラート、ペンタエリトリチルテトラカプリラート／テトラカプラートである。
【００３１】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのプロピレングリコール脂肪酸エステルの例が、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールオレアート、プロピレングリコールミリスタート、プロピレングリコールリシノレアート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、プロピレングリコールジオクタノアート、プロピレングリコールジラウラート、プロピレングリコールジステアラートおよびプロピレングリコールジカプリラートである。
【００３２】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのプロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物の例が、オレイン酸およびステアリン酸のエステルである。
【００３３】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのＰＥＧソルビタン脂肪酸エステルの例が、ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウラート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノラウラート、ＰＥＧ−１０ソルビタンモノラウラート、ＰＥＧ−１０ソルビタンモノパルミタート、ＰＥＧ−４ソルビタンモノステアラート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノステアラート、ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアラート、ＰＥＧ−１０ソルビタンモノステアラート、ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレアート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレアート、ＰＥＧ−１０ソルビタンモノオレアート、ＰＥＧ−６ソルビタンテトラオレアート、ＰＥＧ−６ソルビタンテトラステアラート、ＰＥＧソルビタンヘキサオレアート、ＰＥＧソルビタンヘキサステアラートである。
【００３４】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのＰＥＧアルキルエーテルの例が、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウリルエーテル、ＰＥＧセチルエーテルおよびＰＥＧステアリルエーテルである。
【００３５】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのＰＥＧアルキルフェノールの例が、ＰＥＧ−１０ノニルフェノールエーテルおよびＰＥＧ−１５オクチルフェノールエーテルである。
【００３６】
本発明の組成物において両親媒性物質として使用されるためのソルビタン脂肪酸エステルの例が、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタントリオレアート、ソルビタントリステアラート、ソルビタンセスキステアラートおよびソルビタンセスキオレアートである。
【００３７】
組成物における使用のために好適である両親媒性物質にはまた、リン脂質が含まれる場合がある。本発明において使用されるリン脂質が、植物起源、動物起源または合成起源から得られる。天然のリン脂質を、例えば、ダイズ、ナタネ（カノーラ）種子、小麦胚芽のような植物起源、卵黄、乳汁などのような動物材料から得ることができる。天然リン脂質の例が、ダイズレシチン、卵レシチン、酵素改変の天然リン脂質（例えば、モノアシル−ホスファチジルコリン（リゾＰＣ）、ダイズＰＥ、ダイズＰＧ、卵ＰＧおよび飽和型アナログなど）である。合成リン脂質の例が、ＰＥＧ化リン脂質、およびカチオン性リン脂質の１，２−ジアシル−Ｐ−Ｏ−エチルホスファチジルコリン、またはそれらの混合物である。半合成リン脂質の例には、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスホチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスホチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジリノレオイルホスホチジルコリン（ＤＬｉＰＣ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、１−パルミチオル（ｐａｌｍｉｔｙｏｌ）−ＬＰＣ（ＰａＬＡＣ）、１−オレオイル−ＬＰＣ（ＯｉＬＰＣ）、ホスホチジルエタノールオミン（Ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌｏｍｉｎｅ）（ＰＥ）、プラスメニルエタノールアミン（ＰｌａＥ）、プラスメニルエタノールアミンのグリセロールアセタール（ＧＡＰｌａＥ）、ジドデシルホスファチジルエタノールアミン（ＤＤＰＥ）、ジエライドイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＥＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＬｉＰＥ）、ジオレオイルホスフィチジル−Ｎ−モノメチルエタノールアミン（ＤＯＰＥ−Ｍｅ）、ドホスホチジルグリセロール（ｄｏｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）（ＤＰＧ）、ホスホチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスホチジルセリン（ＰＳ）、ホスホチジルイノシトール（ＰＩ）が含まれる。好ましいリン脂質には、ホスホチジルコリンが含まれる。好ましくは、ホスホチジルコリンはダイズのホスホチジルコリン（ＳＰＣ）またはその混合物である。
【００３８】
組成物における使用のために好適である両親媒性物質には、Ｆｏｎｔｅｌｌ他、Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ＆  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｃｉｅｎｃｅ、２６８：２６４〜２８５（１９９０）に記載されるような非イオン性および両性イオン性の界面活性剤、モノグリセリドならびにスフィンゴ脂質およびリン脂質が含まれる。
【００３９】
本発明の組成物は皮下投与される場合があり、好ましくは両親媒性物質を含み、但し、この場合、両親媒性物質は、グリセリルモノオレアート、グリセリルジオレアート、グリセリルトリオレアートおよびホスホチジルコリンの混合物である。より好ましくは、ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）の商品名によって入手可能である薬局方等級の市販されている両親媒性物質が使用される。ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）９４８が、植物起源の脂肪酸（主にオレイン酸）による植物由来グリセロールのエステル化によって製造され、これは、モノグリセリド（３２．０％〜５２．０％）、ジグリセリド（３０．０％〜５０．０％）およびトリグリセリド（５．０％〜２０．０％）の比率での４０％の名目含有量のモノグリセリドを含有する。モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物が、下記の名目含有量のモノグリセリドに従って種々の比率で入手可能であり、また、種々の等級のＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）として入手可能である。
【表１】
2018517745.tif 000002
【００４０】
一般には、本発明の組成物におけるリン脂質と、そのモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物との重量比が５０：５０である。別の態様において、本発明の組成物におけるリン脂質と、グリセリルジオレアートのようなジグリセリドとの重量比が、２０：６０から３０：７０までの範囲である。
【００４１】
本発明における両親媒性物質は組成物の５０重量％〜８０重量％の濃度で存在し、好ましくは組成物の６０重量％〜７０重量％の濃度で存在する。
【００４２】
本発明の組成物は水性ビヒクルを含む。水性ビヒクルには、水溶性成分または水混和性成分を溶解するための水、および、両親媒性物質（具体的には、水溶性でない両親媒性物質）を溶解するための少なくとも１つの水混和性溶媒が含まれる。水性ビヒクルは、水と、水混和性溶媒との混合物である。組成物における使用のために好適である水性ビヒクルには、水、アルコール、エーテル、エステルおよびケトンまたはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。アルコールには、一群のビヒクルが含まれる場合があり、モノオール、ジオールおよびポリオールが含まれ、例えば、エタノール、グリセロールまたはプロピレングリコールが含まれる。好適なエーテルには、ジエチルエーテル、グリコフロール、ジエチレングリコールおよびポリエチレングリコールが含まれる場合がある。好ましくは、水性ビヒクルは、水、エタノール、プロピレングリコール、グリコフロールおよびそれらの混合物から選択される。従来の液体組成物および半固体組成物とは異なり、本発明の組成物は、本発明の他の成分の総濃度よりも低い濃度の液体ビヒクルを有する。水性ビヒクルは組成物の２０重量％〜４０重量％の濃度で存在し、好ましくは組成物の２５重量％〜３５重量％の濃度で存在する。組成物は水を組成物の１０重量％〜２５重量％の濃度で含有する場合があり、好ましくは組成物の１４重量％〜２１重量％の濃度で含有する場合がある。長時間作用組成物として有用である、低濃度の水性ビヒクルまたは水を有するリラグルチドのそのような医薬組成物は、この技術分野では知られていない。
【００４３】
本発明の組成物はさらに、ｐＨ調整剤を含む場合がある。用語「ｐＨ調整剤」は、本明細書中で使用される場合、溶液のｐＨを変化させることができる化合物を意味する。ｐＨ調整剤の例には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、メグルミン、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、ピリドキシン、トリエタノールアミン、水酸化アンモニウム、シトシン、ジエチルアミン、メグルミン、オルニチン、グリシン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、アラニン、ロイシン、ジエチルエタノールアミン、グアニン、ニコチンアミド、ピペラジン、グアニジン、オラミン、ピペリジン、トリエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン、ベンザチン、アデニン、それらの混合物、ならびに、鉱酸（例えば、塩酸など）および有機酸（例えば、酢酸など）を含む酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物において使用されるための好ましいｐＨ調整剤には、トロメタミンまたは酢酸が含まれる。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ）治療効果的な量のリラグルチドと、ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーまたはその混合物とを水に溶解することを含む、第１の相を調製する工程（但し、該第１の相はゲルを形成する）、
ｂ）両親媒性物質またはその混合物を水混和性溶媒またはその混合物に溶解することを含む、第２の相を調製する工程、および、
ｃ）工程ｂ）の第２の相を工程ａ）の第１の相に加えて、ゲル組成物を形成すること
を含むプロセスを提供する。
【００４５】
組成物を製造するための工程ａ）では、治療効果的な量のリラグルチドと、ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーまたはその混合物とを注射用水に溶解することによって水相を調製することが伴う。この水相は、所望の最終生成物を与えるために好適であるように成分を溶解し、混合することを伴う製薬業界の従来の技術を使用して調製される。この水相はゲルを形成する。
【００４６】
本発明の組成物を製造するためのプロセスの工程ｂ）では、両親媒性物質またはその混合物を水混和性溶媒またはその混合物に溶解することを含む、第２の相を調製することが伴う。この相は、両親媒性物質を撹拌下において６０℃〜７０℃の温度で水混和性溶媒に溶解することによって調製される。このプロセスでは、撹拌機を使用することによって混合する従来の方法が伴う。典型的には、必要とされる量の溶媒が、撹拌機を備えるタンクに入れられる。両親媒性物質が撹拌とともにゆっくり加えられ、その間、混合物の温度が６０℃〜７０℃で維持される。この第２の相は、無菌ろ過によって、好ましくは０．２μのメンブレンフィルターでのろ過によって滅菌されてもよい。
【００４７】
上記プロセスの工程ｃ）では、工程ｂ）の両親媒性物質を含む第２の相を、撹拌を使用して工程ａ）の水相に加えて、ゲルを形成することが伴う。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、治療効果的な量のリラグルチド、トロメタミンおよびポロキサマー−１８８／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を注射用水に溶解することを含むプロセスによって調製することができる。上記で記載されるようなリラグルチドの組成物は、水と接触したときにゲル相を形成することが認められる。例えば、リラグルチドは、トロメタミンおよびポロキサマー−１８８またはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）と混合されたときには、水においてゲルを形成する。リラグルチド溶液についてのゲル相が図１（ｄ）および図２（ｄ）にそれぞれ示される。
【００４９】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、
ａ）治療効果的な量のリラグルチド、トロメタミンおよびポロキサマー−１８８／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を注射用水に溶解することを含む、第１の相を調製する工程、
ｂ）グリセロールモノオレアート、または、グリセロールモノオレアート、グリセロールジオレアート、グリセロールトリオレアートおよびホスホチジルコリンの混合物をエタノールおよびプロピレングリコールと混合することを含む、第２の相を調製する工程、
第２の相を第１の相に加える工程
を含むプロセスによって調製することができる。
【００５０】
本発明の組成物は、治療効果的なレベルのリラグルチドを６日間〜１４日間にわたって提供するという点で非常に好都合である。具体的な実施形態が週に１回施される。本発明の組成物は、治療効果的な量で投与されたときには、ベースラインレベルからの血中グルコースレベルの有意な低下を引き起こす。さらに、平均グルコース低下がＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）と同等であったか、または、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）よりも良好であった。さらに、本発明の組成物はまた、Ｈｂ１Ａｃレベルを低下させることにおいて、同様にまた、ベータ細胞量の増大において効果的である。加えて、本発明の組成物はまた、体重を減少させることにおいて効果的である。したがって、本発明の組成物は、２型糖尿病、高血糖症または耐糖能障害の防止または処置のために、同様にまた、肥満のような代謝性疾患の処置のために有用である。
【００５１】
本発明の組成物は注射によって投与される場合がある。別の実施形態において、本発明の組成物は皮下注射または筋肉内注射によって投与される場合がある。
【００５２】
［実施例］
本発明例の組成物を詳細に説明する。しかしながら、本開示は例示的な実施例に限定されるのではなく、様々な他の方法で実現され得ることには留意しなければならない。
【００５３】
［比較例１］
【表２】
2018517745.tif 000003
【００５４】
組成物の製造プロセス：
（Ａ）相Ｉ：リラグルチド（５ｍｇ）、トロメタミン（０．５ｍｇ）およびポリソルベート−８０（２．５ｍｇ）を注射用水（２０ｍｇ）に溶解し、２０℃〜２５℃で保った。
【００５５】
（Ｂ）相ＩＩ：ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）（４２．５ｍｇ）、グリセロールオレアート（モノオレアート、ジオレアートおよびトリオレアートならびに遊離脂肪酸の混合物）（グリセリルモノオレアート（ＧＭＯ）：グリセリルジオレアート（ＧＤＯ）：グリセリルトリオレアート（ＧＴＯ）＝４４：４２：９）（４２．５ｍｇ）、プロピレングリコール（５ｍｇ）、エタノール（１０ｍｇ）を混合し、撹拌下、１５分間〜２０分間、６０℃〜７０℃の温度で溶解させた。
【００５６】
（Ｃ）相ＩＩＩ：高濃度ゲル相（相Ｉと相ＩＩとの混合物）：相ＩＩを、６０℃〜７０℃の温度での撹拌を使用して相Ｉに加えて、高濃度ゲル相を形成させた。
【００５７】
［実施例２］
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとのアシル化ＧＬＰ−１アゴニストおよび非アシル化ＧＬＰ−１アゴニストの相互作用研究−リラグルチドのようなアシル化ＧＬＰ−１アゴニストは水性ビヒクルにおいてポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとのゲルを形成する。しかしながら、エキセナチドのような非アシル化ＧＬＰ−１アゴニストは、図１（ａ）〜図１（ｅ）において認められるように水性ビヒクルにおいてゲルを形成せず、溶液相のままである。
【００５８】
［実施例３］
ポリビニルポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであるＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とのアシル化ＧＬＰ−１アゴニストおよび非アシル化ＧＬＰ−１アゴニストの相互作用研究−リラグルチドのようなアシル化ＧＬＰ−１アゴニストは水性ビヒクルにおいてＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とのゲルを形成する。しかしながら、エキセナチドのような非アシル化ＧＬＰ−１アゴニストは、図２（ａ）〜図２（ｅ）に認められるように水性ビヒクルにおいてゲルを形成せず、溶液相のままである。
【００５９】
［実施例４］
【表３】
2018517745.tif 000004
【００６０】
組成物の製造プロセス：
（Ａ）相Ｉ：リラグルチド（５ｍｇ）、トロメタミン（０．５ｍｇ）およびポロキサマー−１８８（２．５ｍｇ）を注射用水（２０ｍｇ）に溶解し、２０℃〜２５℃で保った。
【００６１】
（Ｂ）相ＩＩ：ダイズホスファチジルコリン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ）（４２．５ｍｇ）、グリセロールオレアート（モノオレアート、ジオレアートおよびトリオレアートならびに遊離脂肪酸の混合物）（グリセリルモノオレアート（ＧＭＯ）：グリセリルジオレアート（ＧＤＯ）：グリセリルトリオレアート（ＧＴＯ）＝４４：４２：９）（ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）９４８）（４２．５ｍｇ）、プロピレングリコール（５ｍｇ）、エタノール（１０ｍｇ）を混合し、撹拌下、１５分間〜２０分間、６０℃〜７０℃の温度で溶解させた。
【００６２】
（Ｃ）相ＩＩＩ：高濃度ゲル相（相Ｉと相ＩＩとの混合物）：相ＩＩを、５０℃〜７０℃の温度での撹拌を使用して相Ｉに加えて、高濃度ゲル相を形成させた。脂質ゲルは黄色がかっており、半固体の粘稠度の粘性であった。
【００６３】
［実施例５］
【表４】
2018517745.tif 000005
【００６４】
組成物の製造プロセス：
（Ａ）相Ｉ：リラグルチド（５ｍｇ）、トロメタミン（０．５ｍｇ）およびポロキサマー−１８８（２．５ｍｇ）を注射用水（２０ｍｇ）に溶解し、２０℃〜２５℃で保った。
【００６５】
（Ｂ）相ＩＩ：グリセロールモノオレアート（８５ｍｇ）、プロピレングリコール（５ｍｇ）、エタノール（１０ｍｇ）を混合し、撹拌下、１５分間〜２０分間、６０℃〜７０℃の温度で溶解させた。
【００６６】
（Ｃ）相ＩＩＩ：高濃度ゲル相（相Ｉと相ＩＩとの混合物）：相ＩＩを、５０℃〜７０℃の温度での撹拌を使用して相Ｉに加えて、高濃度ゲル相を形成させた。
【００６７】
［実施例６］
ＷＦＩに分散させたときの実施例４および実施例５のゲル組成物の形態学を、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）技術を使用して調べた。
【表５】
2018517745.tif 000006
【００６８】
ＦＥＩのＴｅｃｎａｉ（商標）Ｓｐｉｒｉｔ極低温透過型電子顕微鏡を形態学研究のために使用した。ゲル分散配合物のサンプルを標準的な炭素被覆銅グリッド（網状物）に滴下し、風乾した。ＴＥＭ画像を、１２０ｋＶの加速電圧で稼働する透過型電子顕微鏡で観察し、分析した。
【００６９】
実施例４および実施例５のゲル組成物は、ゲルが注射用水に分散させられるとき、立方体構造の形態を示す（図３および図４を参照のこと）。
【００７０】
［実施例７］
【表６】
2018517745.tif 000007
【００７１】
ゲル組成物を実施例４と同じ方法に従って調製する。ゲルは黄色がかっており、半固体の粘稠度の粘性であった。
【００７２】
［実施例８］
【表７】
2018517745.tif 000008
【００７３】
ゲル組成物を実施例４と同じ方法に従って調製する。ゲルは黄色がかっており、半固体の粘稠度の粘性であった。
【００７４】
［実施例９］
【表８】
2018517745.tif 000009
【００７５】
ゲル組成物を実施例４と同じ方法に従って調製する。この組成物は、実施例１０の場合と同様に試験されたとき、血中グルコースレベルに対する管理を８．５日までの継続期間にわたってもたらした。
【００７６】
［実施例１０］
前臨床効力研究を２型糖尿病のｄｂ／ｄｂマウスモデルに対して行った。動物を５日間にわたって順応させた。０日目に、それぞれの動物を重量測定した。ベースライン値を、およそ１００μＬの血液を眼窩後叢から採取することによって求め、血液中のグルコース濃度を、グルコースストリップによるＢｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔｅｒ（Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ（商標）Ｕｌｔｒａ（商標）；ＬＩＦＥＳＣＡＮ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）を用いて測定した。動物を、それぞれが４匹のオス動物および４匹のメス動物を含む処置群にランダム化した。それぞれの動物についての服用体積をそれらのそれぞれの体重に基づいて計算した。比較実施例１および実施例４の組成物の単回用量／複数回用量を動物の首領域に皮下注射した。血液を注射後後の特定の時間間隔で採取した。血中グルコースレベルを上記のように測定した。統計学的分析をＰＲＩＳＭソフトウェアで行った。実施例４は、比較実施例１と比較した場合、図５において明らかにされるように、著しくより良好なグルコース低下効果を７日間にわたって与えたことが認められた。
【００７７】
［実施例１１］
前臨床効力研究を、実施例１０に記載される手順に従って行った。実施例４および実施例７の組成物をＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）と比較した。Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）を、０．３ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量で２８日間にわたって毎日注射した（１．８ｍｇがＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）の最大承認用量である）。血液を、注射後の０日（０時間、２時間、６時間、１２時間）、１日、２日、４日、６日、７日、１０日、１４日（０時間、２時間、６時間、１２時間）、１５日、１７日、２１日、２４日、２８日（０時間、２時間、６時間、１２時間）および２９日の間隔で採取し、血中グルコースレベルを測定した。実施例４および実施例７の組成物を、週１回、０日目、７日目、１４日目および２１日目に１０ｍｇ／ｋｇのリラグルチド（ヒト等価用量の５倍）で注射した。血液を、注射後の０日（１時間、４時間、８時間、１日、２日、４日、７日、服用前）、７日（１時間、４時間、８時間、８日、９日、１２日、１４日、服用前）、１４日（１時間、４時間、８時間、１５日、１７日、１９日、２１日、服用前）および２１日（１時間、４時間、８時間、２２日、２３日、２５日、２８日の間隔で採取し、血中グルコースレベルを測定した。体重を様々な時間間隔で測定した。ＨｂＡ１ｃを、キット（ヘモグロビンＡＣ１キット、ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ、スペイン）を使用して研究の開始時および終了時（２８日）に測定した。最後の時点の後、すべての動物をＣＯ２窒息によって屠殺した。膵臓をすべての動物から採取し、重量測定した。その後、組織を、１０％緩衝化ホルマリンを含有するチューブに入れ、切片作製を移した。その後、組織切片を、β細胞を染色するためにアルデヒドフクシン染色技術を使用して染色した。β細胞数を、光学顕微鏡を使用して調べ、β細胞量／ｍｇ膵臓を計算した（組織／ｍｇ膵臓あたりのβ細胞総数）。
【００７８】
実施例４および実施例７の組成物ならびに溶液（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））は４週間までの％血中グルコースレベルにおける有意な低下を示した。図６および下記の表に示されるように、Ｖｉｃｏｔｚａについての平均％グルコース低下が２５％であり、これに対して、本発明の組成物についての低下が約３１％であった。
【表９】
2018517745.tif 000010
【００７９】
実施例７および実施例４の組成物ならびに溶液（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））は、プラセボと比較した場合、４週間の処置の後において、５．８ｇｍ、３．８ｇｍおよび２．８３ｇｍの体重減少をそれぞれ示した。したがって、本発明の組成物の方が、図７に示されるように、毎日の溶液（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））と比較して、体重を減少させることにおいて効果的である。
【００８０】
ＨｂＡ１Ｃの結果が図８に示される。ＨｂＡ１Ｃの結果もまた、ＨｂＡ１ｃ値を低下させることにおける本発明の組成物の効力を明らかにしている。ＨｂＡ１Ｃの低下が、プラセボと比較して、実施例７、実施例４およびＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）についてそれぞれ、２．７２％、１．８３％および１．５９％であった。
【００８１】
β細胞量における増大を最初および２８日の終了時に測定した。実施例７および実施例４の組成物ならびに溶液（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））は、プラセボと比較した場合、図９に示されるように、４週間の処置の後、１ｍｇの膵臓あたり、７、６および１．９のβ細胞総数における増大をそれぞれ示した。
【図１】
2018517745.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2018517745.tif 000016
【図７】
2018517745.tif 000017
【図８】
2018517745.tif 000018
【図９】
2018517745.tif 000019
【国際調査報告】
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