(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：（Ｉ）またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、種々の置換基は、特許請求の範囲に記載される通りである。また、式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物、本化合物を作製するためのプロセス及び本化合物の医療的使用も提供される。【化１】2018535927.tif 000707
2018535927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018535927.tif 000703
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓは、０及び１から選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、前記Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、前記Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、前記Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｕは、０、１、２及び３から選択され、
ｖ及びｗは独立して、０及び１から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ１−４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロまたはニトリル、例えば、クロロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｈであり、ｓは、１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｓは、０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｓは、１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記式の化合物、
【化２】
2018535927.tif 000704
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ａは、１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、Ｆであり、イソインドリノン環の４位にある、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍは、１であり、前記置換基Ｒ５は、フェニル基のパラ位にある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は、クロロである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基及び−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基から選択され、前記複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、前記複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６は、メチルまたはエチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ｂｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、Ｌは、ＣＲ１、ＣＨまたはＮである、請求項７に記載の化合物。
【化３】
2018535927.tif 000705
【請求項２０】
Ｒ５は、クロロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−オキソ−１λ５−ピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１−メトキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１−メタンスルホニルシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトアミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−エチルフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−［（１Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−１λ６−チオラン−１，１−ジオン、
２−［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル、
（３Ｒ）−３−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］オキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−オキソ−１λ５−ピリジン−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（２−メタンスルホニルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（シクロブチルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
（３Ｒ）−６−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−５−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−エトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）（２Ｈ２）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（２Ｈ３）メトキシプロパン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝酢酸、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパンアミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（１−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝アセトアミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（２Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド、
（２Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド、
６−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１−メタンスルフィニルシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−６−｛１−［１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［トランス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−エトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［（オキサン−４−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１λ６−チオモルホリン−１，１−ジオン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−６−｛１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン−２−イル｝−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−６−［１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシ−１−｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル｝プロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−６−［１−（アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛１−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛１−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛１−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−５−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（１，３−オキサゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−５−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−｛１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−５−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−５−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
４−｛１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
４−｛１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２−［（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−４−イル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロプ−２−エン−１−イル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−メタンスルホニルピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−｛２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロパン−２−イル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル］エチル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
３−｛１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−｛１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］（ヒドロキシ）メチル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−５−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−オキソ−１λ５−ピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−オキソ−１λ５−ピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−オキソ−１λ５−ピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−１−｛［（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−｛［５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−（２−メトキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）プロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド、
２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート、
２−（４−｛１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−イル）酢酸、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−［（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−１−（３−ヒドロキシ−２−メチリデンプロポキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［トランス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−｛［トランス−３−ヒドロキシシクロブチル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシジジュウテロメチル］シクロプロピル｝ジジュウテロメトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
５−クロロ−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボン酸、
３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）ジジュウテロメチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−３−オキソ−１−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］プロピル｝−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ブタン−２−イル｝−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシジジュウテロメチル］シクロプロピル｝ジジュウテロメトキシ）−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、及び
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［２−ヒドロキシ（１，１，２，２−テトラジュウテロ）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を１つ以上の（例えば、１または２つの）他の治療剤（例えば、抗がん剤）とともに含む、組み合わせ。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項２２に記載の組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
療法に使用するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、請求項２２に記載の組み合わせ、または請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ＭＤＭ２−ｐ５３によって媒介される病状または病態の予防または治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、請求項２２に記載の組み合わせ、または請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
本明細書に記載される病状または病態の予防または治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、請求項２２に記載の組み合わせ、または請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
がんの予防または治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、請求項２２に記載の組み合わせ、または請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
本明細書に記載される病状または病態の予防または治療に使用するための医薬品を製造するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、請求項２２に記載の組み合わせ、または請求項２３に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２９】
患者に、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、請求項２２に記載の組み合わせ、または請求項２３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、本明細書に記載される疾患または病態の予防または治療のための方法。
【請求項３０】
前記化合物は、１つ以上の他の化合物または療法と併用される、がんの予防または治療に使用するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、または請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ７Ｍ（式中、Ｍは金属である）の有機金属試薬、例えば、式Ｒ７ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させること、
【化４】
2018535927.tif 000706
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｓ  ｍ及びｎは、請求項１〜２０のいずれか１項に記載される通りである）、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体を式（Ｉ）のさらなる化合物またはその保護された誘導体へと相互変換すること、及び／あるいは
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、及び／あるいは
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を提供し、前記化合物の薬学的に許容される塩を形成すること、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のイソインドリン−１−オン誘導体、該化合物を含む薬学的組成物、及び疾患、例えば、がんの治療における、該化合物の使用に関する。
関連出願
【０００２】
本出願は、２０１５年９月２９日出願の英国特許出願第１５／１７２１６．６号に関連し、この特許出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
形質転換関連タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子は、５３ＫＤａのタンパク質、すなわちｐ５３をコードする。腫瘍抑制因子タンパク質ｐ５３は、リン酸化、アセチル化及びメチル化を含むいくつかの翻訳後修飾を介して低酸素などの細胞ストレス、ＤＮＡ損傷及びがん遺伝子活性化に反応し、活性化されるようになる多様な経路におけるシグナル伝達ノードとして作用する。ｐ５３は、他の生理学的プロセスにおいて、オートファジー、細胞接着、細胞代謝、受胎能、及び幹細胞老化及び発達を含めた追加の役割を有する。ＡＴＭ、ＣＨＫ１及び２、及びＤＮＡ−ＰＫを含むキナーゼの活性化からもたらされるｐ５３のリン酸化は、安定化した、転写活性型のタンパク質をもたらし、このようにして様々な遺伝子産物を産生する。ｐ５３活性化への応答には、アポトーシス、生存、細胞周期停止、ＤＮＡ修復、血管新生、浸潤、及び自己調節が含まれる。それらの特定の組み合わせは、細胞の遺伝的バックグラウンドと共同して、観察される細胞効果、すなわちアポトーシス、細胞周期停止または老化を生じさせる。腫瘍細胞の場合、発がん性ストレスと相まった腫瘍抑制因子タンパク質及び関連する細胞周期チェックポイント制御の喪失に起因して、アポトーシス経路が有利であり得る。
【０００４】
低酸素及びＤＮＡ損傷などのストレスの条件下では、タンパク質ｐ５３の細胞レベルが増加することが知られている。ｐ５３は、細胞周期にわたる進行、ＤＮＡ修復の開始及びプログラム細胞死を統制する、いくつかの遺伝子の転写を惹起することが知られている。これは、遺伝子研究を通して証明されたｐ５３の腫瘍抑制因子としての役割に対する機構を提供する。
【０００５】
ｐ５３の活性は、転写がそれ自体ｐ５３によって直接調節されるＭＤＭ２タンパク質との結合相互作用によって、負に及び厳密に調節される。ｐ５３は、そのトランス活性化ドメインにＭＤＭ２タンパク質が結合するときに不活性化される。いったん不活性化されると、ｐ５３の機能は抑制され、ｐ５３−ＭＤＭ２複合体は、ユビキチン化の標的となる。
【０００６】
正常細胞において、活性なｐ５３と不活性なＭＤＭ２結合ｐ５３との間の均衡は、自己調節的に負のフィードバックループにおいて維持される。つまり、ｐ５３はＭＤＭ２発現を活性化することができ、これが今度はｐ５３の抑制につながるということである。
【０００７】
突然変異によるｐ５３の不活性は、すべての一般的な成人散発性がんの約半分でよく見られることがわかっている。さらに、腫瘍の約１０％において、ＭＤＭ２の遺伝子増幅及び過剰発現が機能喪失型ｐ５３をもたらし、それによって悪性形質転換及び無制御な腫瘍成長を許容する。
【０００８】
様々な機構によるｐ５３の不活性は、がんの発症及び進行において頻繁に起こる因果的事象である。これらには、突然変異による不活性化、発がんウイルスによる標的化、ならびに、かなりの割合の症例においては、ＭＤＭ２遺伝子の増幅及び／またはその上昇した転写率によるＭＤＭ２タンパク質の過剰発現または増加した活性化が含まれる。ＭＤＭ２タンパク質の過剰発現を生じさせるＭＤＭ２の遺伝子増幅が、一般的な散発性がんから採取した腫瘍試料において観察されてきた。全体的に、腫瘍のうちの約１０％がＭＤＭ２増幅を有し、このうち最も高い発生率が肝細胞がん（４４％）、肺（１５％）、肉腫及び骨肉腫（２８％）、及びホジキン病（６７％）において見出された（Ｄａｎｏｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，５８３５−５８４３、Ｔｏｌｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，６，９０９−９２３、Ｇｅｍｂａｒｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１２，１８，１２３９−１２４７）。正常には、活性化したｐ５３によるＭＤＭ２の転写活性化は、増加したＭＤＭ２タンパク質レベルをもたらして、負のフィードバックループを形成する。ＭＤＭ２及びＭＤＭＸによるｐ５３調節の本質的な性質は、遺伝子ノックアウトマウスモデルによって実証される。ＭＤＭ２−／−ノックアウトマウスは、およそ着床時点で胚性致死性である。致死性は、Ｍｄｍ２及びＴｒｐ５３のダブルノックアウトにおいて救済される。ＭＤＭ２は、ｐ５３トランス活性化ドメインへの結合及びその閉塞によって、ならびにそのＥ３−ユビキチンリガーゼ活性を通して複合体のプロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）破壊を促進することによって、ｐ５３の活性を直接阻害する。それに加えて、ＭＤＭ２は、ｐ５３の転写標的であるため、これら２つのタンパク質は、自己調節フィードバックループにおいてつながっており、ｐ５３活性化が一過性であることを確実にする。
【０００９】
ｐ１６ＩＮＫ４ａ遺伝子座の交替リーディングフレーム（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ）（ＡＲＦ）産物である、ｐ１４ＡＲＦタンパク質の誘導もまた、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を負に調節する機構である。ｐ１４ＡＲＦは、ＭＤＭ２と直接相互作用し、ｐ５３転写応答の上方調節をもたらす。ＣＤＫＮ２Ａ（ＩＮＫ４Ａ）遺伝子におけるホモ接合性突然変異によるｐ１４ＡＲＦの喪失は、上昇したレベルのＭＤＭ２、したがって、ｐ５３機能及び細胞周期制御の喪失につながるであろう。
【００１０】
ＭＤＭＸは、強力なアミノ酸配列及びＭＤＭ２への構造的相同性を示すが、どちらのタンパク質も他方の喪失にとって代わることはできない。ＭＤＭＸヌルマウスは子宮内で死亡する一方で、ＭＤＭ２ノックアウトは、初期胚発生中に致死性であるが、両者ともｐ５３ノックアウトによって救済され得ることから、致死性のｐ５３依存性が実証される。ＭＤＭＸもまたｐ５３に結合し、ｐ５３依存性転写を阻害するが、ＭＤＭ２とは異なり、それはｐ５３によって転写的に活性化されないため、同じ自己調節ループを形成しない。さらに、ＭＤＭＸは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性も核局在化シグナルも有しないが、それは、ＭＤＭ２とのヘテロ二量体を形成してＭＤＭ２安定化に寄与することによってｐ５３分解に寄与すると考えられている。
【００１１】
ＭＤＭ２−ｐ５３阻害に対する治療上の理論的根拠は、このタンパク質−タンパク質相互作用の強力な阻害剤が、ｐ５３をＭＤＭ２の抑制的制御から解放し、腫瘍においてｐ５３媒介性細胞死を活性化するということである。腫瘍においては、ｐ５３が既存のＤＮＡ損傷、または正常レベルもしくは過剰発現レベルでのＭＤＭ２の作用によって以前に遮断されていたがん遺伝子活性化シグナルを感知することから、選択性がもたらされることが想定される。正常細胞においては、ｐ５３活性化が、非アポトーシス経路の活性化、及びどちらかと言えば、保護的な成長阻害応答をもたらすことが予想される。それに加えて、ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤の作用が非遺伝毒性の機構であるため、それらは、特に小児集団におけるがんの治療に好適である。
【００１２】
がんのうちの約５０％は、ｐ５３をコードする遺伝子であるＴＰ５３が突然変異して、タンパク質の腫瘍抑制因子としての機能の喪失、及びときには新規の発がん機能を獲得するｐ５３タンパク質バージョンさえももたらす細胞を内部に有する。
【００１３】
高レベルのＭＤＭ２増幅が存在するがんには、脂肪肉腫（８８％）、軟部組織肉腫（２０％）、骨肉腫（１６％）食道がん（１３％）、及びＢ細胞悪性腫瘍を含むある特定の小児悪性腫瘍が含まれる。
【００１４】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を選択的に阻害し、抗がん活性を有する新規の化合物シリーズを記載する。
【発明の概要】
【００１５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１６】
【化１】
2018535927.tif 000003
【００１７】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓは、０及び１から選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、該Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、該Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｕは、０、１、２及び３から選択され、
ｖ及びｗは独立して、０及び１から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化２】
2018535927.tif 000004
【００２０】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択され、
ｓは、０及び１から選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、該Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、該複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、該Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ａ、ｊ、ｄ、ｅ、ｎ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｕは、０、１、２及び３から選択され、
ｖ及びｗは独立して、０及び１から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様においては、本明細書に記載される疾患または病態の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、患者に、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、本明細書に記載される疾患または病態の予防または治療のための方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の合成のためのプロセスが提供される。
【００２２】
定義
文脈上そうでないとする指示がない限り、本明細書のすべての節（本発明の使用、方法及び他の態様を含む）における式（Ｉ）への言及は、本明細書に記載されるすべての他の部分式、下位群、実施形態及び実施例への言及を含む。
【００２３】
「効力」は、所与の強度の効果をもたらすために必要とされる量を単位とした薬物活性の尺度である。効力の高い薬物は、低濃度でより大きい応答を喚起する。効力は、親和性及び有効性に比例する。親和性は、薬物の受容体に結合する能力である。有効性は、受容体占有と、応答を分子、細胞、組織または系レベルで惹起する能力との間の関係である。
【００２４】
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト媒介性応答を遮断または減衰する受容体リガンドまたは薬物の種類を指す。アンタゴニストは、それらの同種受容体に対して親和性を有するが、アゴニスト有効性を有せず、結合は、受容体における任意のリガンド（例えば、内因性リガンドまたは基質、アゴニストまたは逆アゴニスト）の相互作用を妨害し、その機能を阻害する。アンタゴニズムは、直接的にも間接的にも生じ得、任意の機構によって、任意の生理学的レベルで媒介され得る。結果として、リガンドのアンタゴニズムは、異なる状況下において、機能的に異なる方式で現れ得る。アンタゴニストは、受容体上の活性部位またはアロステリック部位への結合によってそれらの効果を媒介するか、あるいはそれらは、受容体の活性の生物学的調節において通常は関与しない固有の結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の存続期間に応じて可逆的でも不可逆的でもあり得、この存続期間が今度は、アンタゴニスト受容体結合の性質に依存する。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「媒介される」という用語は、例えば、本明細書に記載されるＭＤＭ２／ｐ５３と併せて使用される、（及び例えば、種々の生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入に適用される）とき、この用語が適用される種々のプロセス、疾患、状態、病態、治療及び介入が、タンパク質が生物学的役割を果たすプロセス、疾患、状態、病態、治療及び介入であるように、限定的に機能することを意図する。この用語が疾患、状態または病態に適用される場合、タンパク質によって果たされる生物学的役割は、直接的でも間接的でもあり得、疾患、状態または病態の症状の発現（またはその病因または進行）に必要かつ／または十分であり得る。ゆえに、タンパク質機能（及び特に異常なレベルの機能、例えば、過剰または過少発現）は、必ずしも疾患、状態または病態の近因である必要はなく、むしろ、媒介される疾患、状態または病態が、問題となるタンパク質が部分的にのみ関与する多因子による病因及び複合の進行を有する疾患、状態または病態を含むことが企図される。この用語が治療、予防または介入に適用される場合、タンパク質によって果たされる役割は、直接的でも間接的でもあり得、治療、予防の作動または介入の帰結に必要かつ／または十分であり得る。ゆえに、タンパク質によって媒介される病状または病態には、任意の特定のがん薬物または治療への耐性の発達が含まれる。
【００２６】
病態、すなわち状態、障害または疾患を治療する文脈において本明細書で使用される「治療」という用語は一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）に関わらず、何らかの所望の治療効果、例えば、病態の進行の阻害が達成される、治療及び療法に関し、病態の進行速度の低減、進行速度の停止、回復、治療されている病態に関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の減少または緩和、及び病態の治癒を含む。例えば、治療は、障害の１つもしくは複数の症状の減少、または障害の完全な根絶であり得る。
【００２７】
病態すなわち状態、障害または疾患を治療する文脈において本明細書で使用される「予防」（すなわち、予防的措置としての化合物の使用）という用語は一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）に関わらず、例えば、疾患の発症を防止するまたは疾患から防御することにおいて、何らかの所望の防止効果が達成される、予防または防止に関する。予防には、障害のすべての症状の無期限の期間にわたる完全かつ全面的な遮断、疾患の１つもしくは複数の症状の発現の単なる減速、または疾患が発生する可能性を減少させることが含まれる。
【００２８】
がんなどの病状または病態の予防または治療への言及は、それらの範囲内に、例えばがんを、緩和するまたはその発生率を低減することを含む。
【００２９】
本発明の組み合わせは、別個に投与されたときの個々の化合物／薬剤の治療効果と比べて、治療上効果的な効果を生み出し得る。
【００３０】
「効果的な」という用語は、相加作用、相乗作用、副作用の低減、毒性の低減、疾患進行までの時間増加、生存時間の増加、１つの薬剤の別の薬剤への感作もしくは再感作、または奏効率の改善などの有利な効果を含む。有利には、効果的な効果は、各構成成分またはいずれかの構成成分のより低い用量が患者に投与され、それによって、同じ治療効果を生み出しかつ／または維持しながらも、化学療法の毒性を減少させることを可能にし得る。本文脈における「相乗」効果は、個々に提示されたときの組み合わせの薬剤の治療効果の合計よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本文脈における「相加」効果は、個々に提示されたときの組み合わせの薬剤のうちのいずれかの治療効果よりも大きな、組み合わせによって生み出される治療効果を指す。本明細書で使用される「奏効率」という用語は、固形腫瘍の場合、所与の時点、例えば、１２週目での、腫瘍のサイズの低減の程度を指す。ゆえに、例えば、５０％奏効率は、腫瘍サイズの５０％の低減を意味する。本明細書における「臨床奏功」への言及は、５０％以上の奏効率を指す。「部分奏功」は、本明細書において、５０％未満の奏効率であると定義される。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、２つ以上の化合物及び／または薬剤に適用される「組み合わせ」という用語は、２つ以上の薬剤が結びついている材料を定義することを意図する。この文脈における「組み合わされた」及び「組み合わせること」という用語は、それに応じて解釈されるものとする。
【００３２】
組み合わせにおける２つ以上の化合物／薬剤の結びつきは、物理的でも非物理的でもあり得る。物理的に結びついた組み合わせ化合物／薬剤の例としては、下記が挙げられる。
●２つ以上の化合物／薬剤を混和して（例えば、同じ単位剤形内に）含む組成物（例えば、単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に（例えば、架橋結合、分子凝集、または共通のビヒクル部分への結合によって）結合されている材料を含む、組成物、
●２つ以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に共パッケージ化されている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）または乳濁液液滴上またはその内部に配置されている）材料を含む、組成物、
●２つ以上の化合物／薬剤が（例えば、単位剤形の陳列の一部として）共パッケージ化または共提示（ｃｏ−ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ）されている薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック、
非物理的に結びついた組み合わせ化合物／薬剤の例としては、下記が挙げられる。
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つと一緒に、少なくとも１つの化合物を即座に結びつけて２つ以上の化合物／薬剤の物理的結びつきを形成させるための説明書を含む、材料（例えば、非単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つと一緒に、２つ以上の化合物／薬剤との併用療法のための説明書を含む、材料（例えば、非単位製剤）、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つと一緒に、２つ以上の化合物／薬剤のうちのその他（複数可）が投与された（またはされている）患者集団に投与するための説明書を含む、材料、
●２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも１つを、２つ以上の化合物／薬剤のうちのその他（複数可）と併用するために特異的に適合されている量または形態で含む、材料。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、２つ以上の化合物／薬剤（上記に定義される）の組み合わせの使用を含む療法を定義することを意図する。ゆえに、本出願における「併用療法」、「組み合わせ」及び  化合物／薬剤の「組み合わせた」使用への言及は、同じ全体的な治療レジメンの一部として投与される化合物／薬剤を指してもよい。したがって、２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量は異なり得、各々が、同じ時間にまたは異なる時間に投与され得る。したがって、組み合わせの化合物／薬剤は、順次に（例えば、前または後）または同時に、同じ薬学的製剤中でも（すなわち一緒に）、異なる薬学的製剤中でも（すなわち別個に）、投与され得ることが理解されよう。同じ製剤中で同時は、単位製剤としてである一方で、異なる薬学的製剤中で同時は、非単位的である。併用療法における２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量もまた、投与経路に関連して異なり得る。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「薬学的キット」という用語は、薬量調節手段（ｄｏｓｉｎｇ  ｍｅａｎｓ）（例えば、計量デバイス）及び／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と一緒にした、任意選択ですべてが共通の外装内に収容された、薬学的組成物の１つ以上の単位剤形の陳列を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む薬学的キットにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。薬学的キットは、任意選択で、使用説明書をさらに含み得る。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的パック」という用語は、任意選択で共通の外装内に収容された、薬学的組成物の１つ以上の単位剤形の陳列を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組み合わせを含む薬学的パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位製剤または非単位製剤であり得る。単位剤形（複数可）は、ブリスターパック内に収容され得る。薬学的パックは、任意選択で、使用説明書をさらに含み得る。
【００３６】
本明細書で使用される「任意選択で置換される」という用語は、置換されていなくても、または本明細書に定義される置換基によって置換されていてもよい基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）という接頭辞は、所与の基における炭素原子の数を指す。ゆえに、Ｃ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ３−６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ１−４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する、などである。
【００３８】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を指す。
【００３９】
化合物中のありとあらゆる水素（アルキル基における、または水素と称される場合など）は、水素のすべての同位体、特に１Ｈ及び２Ｈ（ジュウテリウム）を含む。
【００４０】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。
【００４１】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ１−４アルキル」という用語は、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ  ブチルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、それぞれ、２〜４個、または２〜６個の炭素原子を含有し、炭素炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ３−６アルケニル基、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、それぞれ、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。かかる基の例としては、Ｃ３−４アルキニルまたはＣ３−６アルキニル基、例えば、エチニル及び２プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。
【００４４】
本明細書で基または基の一部として使用される「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指し、式中、Ｃ１−４アルキルは、本明細書に定義される通りである。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の（通常は１つの）炭素炭素二重結合（複数可）を有する、３〜６個の炭素原子の部分飽和単環式炭化水素環を指す。かかる基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で基または基の一部として使用される「ヒドロキシＣ１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多くの（例えば、１、２または３個の）水素原子がヒドロキシル基と置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキル基を指す。「ヒドロキシＣ１−４アルキル」という用語は、したがって、モノヒドロキシＣ１−４アルキル、及びまた、ポリヒドロキシＣ１−４アルキルを含む。１、２、３個またはそれよりも多くの水素原子がヒドロキシル基と置き換えられていてもよく、それにより、ヒドロキシＣ１−４アルキルが１、２、３個またはそれよりも多くのヒドロキシル基を有してもよい。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書で基または基の一部として使用される「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、１個または１個よりも多くの（例えば、１、２または３個の）水素原子がハロゲンと置き換えられている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキル基を指す。「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、したがって、モノハロＣ１−４アルキル、及びまた、ポリハロＣ１−４アルキルを含む。１、２、３個またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンと置き換えられていてもよく、それにより、ハロＣ１−４アルキルが１、２、３個またはそれよりも多くのハロゲンを有してもよい。かかる基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書で基または基の一部として使用される「ハロＣ１−４アルコキシ」という用語は、１個または１個よりも多くの（例えば、１、２または３個の）水素原子がハロゲンと置き換えられている、本明細書に定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指す。「ハロＣ１−４アルコキシ」という用語は、したがって、モノハロＣ１−４アルコキシ、及びまた、ポリハロＣ１−４アルコキシを含む。１、２、３個またはそれよりも多くの水素原子がハロゲンと置き換えられていてもよく、それにより、ハロＣ１−４アルコキシが１、２、３個またはそれよりも多くのハロゲンを有してもよい。かかる基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」という用語は、文脈上そうでないとする指示がない限り、芳香族及び非芳香族環系の両方を含むものとする。ゆえに、例えば、「ヘテロシクリル基」という用語は、それらの範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和及び飽和ヘテロシクリル環系を含む。。一般に、文脈上そうでないとする指示がない限り、かかる基は、単環式または二環式（縮合、スピロ及び架橋二環式基を含む）であり得、例えば、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を含有し得る。４〜７個の環員への言及は、環内の４、５、６または７個の原子を含み、４〜６個の環員への言及は、環内の４、５、または６個の原子を含む。単環式基の例は、３、４、５、６、７及び８個の環員、より通常は３〜７、または４〜７、及び好ましくは５、６または７個の環員、より好ましくは５個または６個の環員を含有する基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１及び１２個の環員、及びより通常は９または１０個の環員を含有する基である。ヘテロシクリル基は、５〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有するヘテロアリール基であり得る。本明細書でヘテロシクリル基に言及する場合、ヘテロシクリル環は、文脈上そうでないとする指示がない限り、任意選択で置換され得る、すなわち、置換されていないことも、または本明細書に定義される１つ以上の（例えば、１、２、３、または４つ、特に１つまたは２つの）置換基によって置換されていることも可能である。
【００５１】
ヘテロシクリル基は、例えば、５員もしくは６員の単環式環、または縮合５及び６員環もしくは２つの縮合６員環、もしくは２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、特に窒素、硫黄及び酸素、ならびに窒素（ｎｉｔｏｒｇｅｎ）または硫黄の酸化型から選択される、最大５個のヘテロ原子を含有し得る。特に、ヘテロシクリル環は、最大４個のヘテロ原子、より特定すると最大３個のヘテロ原子、より通常は最大２個、例えば、単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＮまたはＳの酸化型から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロシクリル環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロシクリル環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。
【００５２】
ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素）を介して結合され得る。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素原子上またはヘテロ原子（例えば、窒素）上で置換され得る。
【００５３】
５員芳香族ヘテロシクリル基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
６員芳香族複素環式基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で、芳香族特徴を有するヘテロシクリル基を表して使用される。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である限り、１つ以上の環が非芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。かかる多環式系において、基には芳香族環が、または非芳香族環が結合していてもよい。
【００５６】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２個の環員、及びより通常は５〜１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。
【００５７】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたベンゼン環、
ｂ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピリジン環、
ｃ）０、１、または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピリミジン環、
ｄ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピロール環、
ｅ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたピラゾール環、
ｆ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたイミダゾール環、
ｇ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたオキサゾール環、
ｈ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたイソキサゾール環、
ｉ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたチアゾール環、
ｊ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたイソチアゾール環、
ｋ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたチオフェン環、
ｌ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたフラン環、
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたシクロヘキシル環、及び
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環に縮合されたシクロペンチル環、から選択される基であり得る。
【００６０】
別の５員環に縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
別の５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジン及びピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、フタラジン、ナフチリジン及びプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
芳香族環及び非芳香族環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンズオキサジン、ベンゾジアゼピン、及びインドリン基が挙げられる。
【００６４】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。窒素含有ヘテロアリール環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。各環は、それに加えて、特に窒素、硫黄及び酸素から選択される、最大約４個の他のヘテロ原子を含有してもよい。特に、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２または３個、より通常は最大２個の窒素、例えば、単一の窒素を含有するであろう。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環の任意のアミノ基置換基を含めて、５個未満であろう。
【００６５】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリルなどの単環式基、ならびにキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾリル及びベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニルなどの二環式基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
芳香族環及び非芳香族環を含有する窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びインドリニルが挙げられる。
【００６７】
「非芳香族」という用語は、文脈上そうでないとする指示がない限り、芳香族特徴を有しない不飽和環系、部分飽和及び飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」及び「部分飽和」という用語は、環構造（複数可）が二価以上の結合を共有する原子を含有する、すなわち、環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含有する、環を指す。「飽和」という用語は、環原子間に多重結合が何ら存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが含まれる。部分飽和ヘテロシクリル基には、ピラゾリニル、例えば、ピラゾリン−２−イル及びピラゾリン−３−イルが含まれる。
【００６８】
非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３〜１２個の環員、より通常は５〜１０個の環員を有する基である。かかる基は、単環式または二環式であり得、例えば、３〜７個の環員、特に４〜６個の環員を有し得る。かかる基は特に、通常は窒素、酸素及び硫黄ならびにそれらの酸化型から選択される、１〜５個または１〜４個のヘテロ原子環員（より通常は１、２、または３個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンにあるような）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェン及びジチアンにあるような）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンにあるような）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンにあるような）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンにあるような）環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンにあるような）、環状スルホン（例えば、スルホラン及びスルホレンにあるような）、環状スルホキシド、環状スルホンアミド及びそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含有することができる。
【００６９】
特定の例としては、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。一般に、典型的な非芳香族ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルなどの飽和基が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される「オキサン」及び「オキサニル」という用語は、次の基を指し、
【００７１】
【化３】
2018535927.tif 000005
【００７２】
これは、「テトラヒドロピラン」またはテトラヒドロピラニル」とも称され得る。
【００７３】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。窒素含有ヘテロシクリル環は、Ｎ結合またはＣ結合であり得る。複素環式基は、例えば、環状アミン部分（例えば、ピロリジニルにあるような）、環状アミド（ピロリジノニル、ピペリジノニルまたはカプロラクタミルなど）、環状スルホンアミド（イソチアゾリジニル１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパニル１，１−ジオキシドなど）及びそれらの組み合わせを含有することができる。
【００７４】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アゼリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピロリジニル；（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルが挙げられる。
【００７５】
ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ及びアザ類似体（例えば、アダマンタン及びオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系との間の区別の説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照されたい。
【００７６】
環状基または環の定義において、例えば、「１、２または５個の窒素環員を含有する６または０員環」という語句にあるように、環状基がある特定の数のヘテロ原子環員を含有すると述べられている場合、これは、明記されるある特定の数のヘテロ原子環員とは別に、残りの環員が炭素原子であることを意味すると解釈されるものとする。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の結合によって分子の残りに連結され得る飽和環状基を含有し得る。環状基が２つ以上の結合によって分子の残りに連結されるとき、これらの結合（またはこれらの結合のうちの２つ）は、環のうちの同じ原子（通常は炭素原子）または環のうちの異なる原子に対してなされ得る。結合が環のうちの同じ原子に対してなされるとき、これは、単一の原子（通常は第四級炭素）が２つの基に結合した環状基をもたらす。換言すると、式（Ｉ）の化合物が環状基を含むとき、その基は、結合によって分子の残りに結合され得るか、または環状基及び分子の残りは、共通の原子を有することができる（例えば、スピロ化合物）かのいずれかである。
【００７８】
ヘテロシクリル基は、各々、置換されていないことも、または１つ以上の（例えば、１、２または３つの）置換基によって置換されていることも可能である。例えば、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基は、置換されていないことも、または１、２、３もしくは４つの置換基によって置換されていることも可能であり、特に、それは置換されていないか、または本明細書に定義される１、２もしくは３つの置換基を有する。環状基が飽和である場合、同じ炭素に連結された２つの置換基が存在し得る（ここで置換基は、同じ、いわゆるジェミナルまたは「ジェム」二置換である）。
【００７９】
置換基の組み合わせは、組み合わせが安定なまたは化学的に可能な化合物（すなわち、４０℃以下で少なくとも１週間維持したときに実質的に変化しない化合物）をもたらす場合などにのみ、許容される。
【００８０】
本発明の化合物を構成する種々の官能基及び置換基は、本発明の化合物の分子量が１０００を超えないように特に選定される。より通常は、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満であろう。より特定すると、分子量は、５２５未満、及び例えば、５００以下である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００８２】
【化４】
2018535927.tif 000006
【００８３】
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ、ｎ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、下記で「＊」マークをつけられた、キラル中心を有する。
【００８５】
【化５】
2018535927.tif 000007
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、表示される位置（本明細書で（３）と称される）に立体中心を含み、キラル非ラセミである。式（Ｉ）の化合物は、縞及び中実のくさび形の結合によって示される立体化学構造を有し、この立体異性体が優勢である。
【００８７】
典型的には、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、示される立体異性体として存在する。一般的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９７％（例えば、９９％）またはそれよりも多く（例えば、実質的にすべて）が、単一の立体異性体として存在し得る。
【００８８】
化合物はまた、１つ以上のさらなるキラル中心（例えば、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨ基及び／もしくはＲ３基においてならびに／または−ＣＨＲ２基において）を含む。
【００８９】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、４０％、６０％、８０％、８５％、９０％または９５％）の鏡像異性体過剰を有する。一般的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、９７％（例えば、９９％）またはそれよりも多くの鏡像異性体過剰を有する。
【００９０】
この節において、イソインドリン−１−オン環は、次のように番号付けされる。
【００９１】
【化６】
2018535927.tif 000008
【００９２】
化合物は、化学命名ソフトウェアパッケージによって利用されるプロトコルに従って命名される。
【００９３】
Ｈｅｔ
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドである。
【００９４】
一実施形態において、Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドである。
【００９５】
一実施形態において、Ｈｅｔは、ピリジニルもしくはピリミジニル、またはそのＮ−オキシドである。一実施形態において、Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルである。一実施形態において、Ｈｅｔは、任意選択で置換されるピリミジン−２−イルである。
【００９６】
一実施形態において、Ｈｅｔ基の結合点は、Ｈｅｔ基の２位にあり、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、またはピリダジン−２イルである。換言すると、Ｈｅｔ環は、Ｈｅｔ環における窒素原子に隣接した炭素原子によって分子の残りに結合している。
【００９７】
一実施形態において、Ｈｅｔは、ピリジニルである。特に、Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルであってもよく、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であるか、あるいはピリジン−３−イルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【００９８】
【化７】
2018535927.tif 000009
【００９９】
【化８】
2018535927.tif 000010
【０１００】
一実施形態において、Ｈｅｔは、Ｎ−オキシドピリジニルである。特に、Ｈｅｔは、Ｎ−オキシドピリジン−２−イルであってもよく、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
【化９】
2018535927.tif 000011
【０１０２】
一実施形態において、Ｈｅｔは、ピリミジニルである。特に、Ｈｅｔは、ピリミジン−２−イルであってもよく、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
【化１０】
2018535927.tif 000012
【０１０４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり得、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０１０５】
【化１１】
2018535927.tif 000013
【０１０６】
式中、Ｌは、ＣＲ１、ＣＨまたはＮである。式（Ｉｃ）の一実施形態において、Ｌは、ＣＨまたはＮである。
【０１０７】
一実施形態において、Ｈｅｔは、ピリド−２−イルまたはピリミジン−２−イルである。
【０１０８】
一実施形態において、Ｈｅｔは、下記からなる群から選択される（斜線はＣＨＲ２基に結合した炭素原子への接続を表す）。
【０１０９】
【化１２】
2018535927.tif 000014
【０１１０】
一実施形態において、Ｈｅｔは、下記からなる群から選択される（斜線はＣＨＲ２基に結合した炭素原子への接続を表す）。
【０１１１】
【化１３】
2018535927.tif 000015
【０１１２】
Ｒ１及びｎ
Ｒ１は、Ｈｅｔ基上の置換基（複数可）である。Ｒ１は、Ｈｅｔ基上の（窒素原子ではなく）炭素原子に結合している。
【０１１３】
ｎは、０、１、２または３である。換言すると、Ｈｅｔ基は、０、１、２または３つの置換基Ｒ１を有し得る。
【０１１４】
一実施形態において、ｎは、１、２または３である。一実施形態において、ｎは、１または２である。別の実施形態において、ｎは、１である。
【０１１５】
ｎが２または３である（すなわち、Ｈｅｔ基が１つよりも多くのＲ１で置換されている）とき、置換基Ｒ１は、同じであっても、異なってもよい（すなわち、それは独立して、Ｒ１の定義から選択される）。
【０１１６】
Ｒ１は、６員のＨｅｔ基のオルト（またはｏ−）、メタ（またはｍ−）またはパラ（またはｐ−）位で炭素原子に結合し得、この位置は、６員のＨｅｔ基の基−ＣＨＲ２−への結合点に対して定義される。
【０１１７】
Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｒ８）２から選択され、
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ１−４アルコキシから選択され、例えば、Ｒ１は独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトリル、メチルまたはメトキシから選択される。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、特に−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、例えば、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈである。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ１は、クロロまたはニトリル、特にクロロである。
【０１２３】
一実施形態において、Ｒ１は、ニトロ（すなわち、ｐ−ＮＯ２）である。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒ１は、オルトまたはメタ位にあるニトロである。
【０１２５】
別の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロまたはニトリルである。
【０１２６】
別の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、クロロである。
【０１２７】
別の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、ニトリルである。
【０１２８】
一実施形態において、Ｒ１基（複数）のうちの１つまたはＲ１基（単数）（ここで、ｎ＝１）は、パラ位（すなわち、６員環の結合点に対してパラ）にある。一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、ｐ−クロロまたはｐ−ニトリルである。
【０１２９】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）またはＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１３０】
一実施形態において、ｎは、２である。一実施形態において、ｎが２であるとき、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）、及び（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、ニトリルまたはメチルで置換される。
【０１３１】
別の実施形態において、１つ以上のＲ１は、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２−６個の環員を有する複素環式基、例えば、−ＳＯ２−（モルホリニル）、特に−ＳＯ２−（１−モルホリニル）である。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ１は、ｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル）またはｏ−（−Ｓ（Ｏ）ｄ−３〜６個の環員を有する複素環式基）である。
【０１３３】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３及び（ｉｉ）クロロである。
【０１３４】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、（ｉ）−ＳＯ２ＣＨ３及び（ｉｉ）クロロ、ニトリルまたはメチルである。
【０１３５】
一実施形態において、Ｈｅｔ及びＲ１は、下記の基を形成し、
【０１３６】
【化１４】
2018535927.tif 000016
【０１３７】
式中、特に、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、クロロ）、ニトリルまたはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１３８】
一実施形態において、Ｈｅｔ及びＲ１は、下記の基を形成し、
【０１３９】
【化１５】
2018535927.tif 000017
【０１４０】
式中、特に、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１４１】
一実施形態において、ｎが２であるとき、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−ＯＨまたはｏ−ＣＨ２ＯＨ及び（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、ニトリル、またはＣ１−４アルキル、特にクロロ、またはニトリルで置換される。一実施形態において、ｎが２であるとき、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ヒドロキシ及び（ｉｉ）ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）またはニトリル、特にクロロまたはニトリルで置換される。一実施形態において、ｎが２であるとき、Ｈｅｔ基は、（ｉ）ｏ−ヒドロキシ及び（ｉｉ）ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌ）で置換される。
【０１４２】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、フッ素（例えば、Ｈｅｔ基のオルト及びパラ位にある）である。
【０１４３】
一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ）、ニトリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）または−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）であり、ｎは、１または２である。
【０１４４】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、Ｆ、例えば、（ｐ−Ｆ）、ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ３）、またはＯＣＨ３（ｐ−ＯＣＨ３）であるか、あるいはｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｆ；ｏ−Ｆであるか、または（ｉｉ）ｐ−ＣＨ３；ｏ−ＯＣＨ３であるか；または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３であるか、または（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＯＨである。
【０１４５】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、Ｆ、例えば、（ｐ−Ｆ）、ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ３）、またはＯＣＨ３（ｐ−ＯＣＨ３）である。
【０１４６】
一実施形態において、ｎは、２であり、（ｉ）Ｒ１は、ｐ−Ｆ；ｏ−Ｆであるか、または（ｉｉ）ｐ−ＣＨ３；ｏ−ＯＣＨ３であるか；または（ｉｉｉ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＳＯ２ＣＨ３であるか、または（ｉｖ）ｐ−Ｃｌ、ｏ−ＯＨである。
【０１４７】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−Ｃｌ及びｏ−ＯＨである。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである。
【０１４９】
一実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ１は、ｐ−Ｃｌ及びｏ−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ）である。
【０１５０】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ）またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮまたはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。
【０１５１】
一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮまたは−ＯＭｅ（例えば、ｐ−Ｃｌ、ｐ−ＣＮまたはｐ−ＯＭｅ）である。一実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、−Ｃｌまたは−ＣＮ（例えば、ｐ−Ｃｌまたはｐ−ＣＮ）である。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素）、ニトリル、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１５３】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ０，１−（ＣＲｘＲｙ）ｖ−ＣＯ２Ｈ、特に−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｈ）、例えば、−ＣＯ２Ｈである。
【０１５４】
Ｒ２
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙから選択される。
【０１５５】
一実施形態において、ｕは、０、１、または２から選択される。一実施形態において、ｕは、０または１から選択される。
【０１５６】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈから選択される。一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈまたは−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ）である。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキルから選択される。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１６１】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。一実施形態において、Ｒ２は、水素及びメチルから選択される。
【０１６５】
一実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ２は、
【０１６７】
【化１６】
2018535927.tif 000018
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈまたは−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ）である。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）または−（ＣＨ２）ｕＣＯＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）である。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ２は、
【０１７２】
【化１７】
2018535927.tif 000019
【０１７３】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１７４】
【化１８】
2018535927.tif 000020
【０１７５】
Ｒ２が水素以外であるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０１７６】
【化１９】
2018535927.tif 000021
【０１７７】
【化２０】
2018535927.tif 000022
【０１７８】
錯誤回避のために、一般式（Ｉ）及びすべての部分式は、−ＣＨＲ２−基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。一実施形態において、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ａまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１７９】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１８０】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１８２】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３。
【０１８３】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１８４】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びヒドロキシＣ１−４アルキル。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択される。
【０１８６】
一実施形態において、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂであり、Ｒ２は、下記から選択される。
ｉ．−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または
ｉｉ．Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、または
ｉｉｉ．−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素及び−（ＲｘＲｙ）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ及び−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｗ−ＣＯＮＲｘＲｙ（特に−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＮＲｘＲｙ（特に−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）から選択され、化合物は、ジアステレオ異性体１Ｂである。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０１９０】
一実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ２Ｈ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ）であり、化合物は、ジアステレオ異性体１Ａである。
【０１９１】
一実施形態において、それが結合している炭素上のＲ２及び水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム）である。
【０１９２】
Ｒ３及びｓ
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルもしくは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または連結して、＝ＣＨ基を形成することができ、
ｊ、ｄ、及びｅは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋは、１及び２から選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９３】
一実施形態において、ｔが１であるとき、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及び分子の残りは、基Ａにおいて同じ炭素原子に結合する。一実施形態において、ｔが１であるとき、基（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及び分子の残りは、基Ａにおいて異なる炭素原子に結合する。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｄ及びｅは独立して、０、１及び２から選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０及び１から選択され、
ｔは、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ）、−ＯＲ９、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ９は独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｖは独立して、０及び１から選択される。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−ＣＨ３である。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ３は、水素であり、ｓは、０であり、すなわち、部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、−Ｈである。
【０２００】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１個または２個の）ヘテロ原子を含む。
【０２０１】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基である。一実施形態において、Ａは、Ｃ３−５シクロアルキル基である。例えば、Ａは、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から選択される。一実施形態において、Ａは、シクロプロピル基である。一実施形態において、Ａは、シクロブチル基である。
【０２０２】
特に、ｔは、１であり、Ａは、シクロプロピルである。
【０２０３】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０２０４】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０２０５】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する不飽和複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子、特にＯを含む。
【０２０６】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、３〜５個の環員を有する飽和複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子、特にＯを含む。
【０２０７】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される、複素環式基である。
【０２０８】
一実施形態において、ｔは、１であり、Ａは、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキサニル、オキサニル（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、及びＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルから選択される、複素環式基である。
【０２０９】
特に、ｔは、１であり、Ａは、オキセタニル（例えば、オキセタン−３−イル）である複素環式基である。
【０２１０】
特に、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である複素環式基である。
【０２１１】
一実施形態において、Ｘは、水素であり、ｓは、０であり、ｑは、０であり、Ｒ３は、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。特に、Ｒ３は、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）である。
【０２１２】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、イソインドリノンに結合した酸素原子に直接結合している。一実施形態において、ｓは、１であり、シクロアルキル基は、メチレン基（すなわち、−ＣＨ２−）を介して、イソインドリノンに結合した酸素原子に直接結合している。
【０２１３】
一実施形態において、Ａは、テトラヒドロフラニルであり、Ｘは、水素である。
【０２１４】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルから選択される。
【０２１５】
一実施形態において、Ａは、オキセタニルであり、Ｘは、フッ素である。
【０２１６】
一実施形態において、ｑは、０である。一実施形態において、ｑは、１である。一実施形態において、ｑは、２である。
【０２１７】
ｑが０でないとき、Ｒｘ及びＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ及びメチルから選択され、例えば、水素及びメチル、特に水素である。
【０２１８】
一実施形態において、ｑは、１であり、少なくとも１つのＲｘ及びＲｙは、水素である。一実施形態において、ｑは、２であり、少なくとも２つのＲｘ及びＲｙは、水素であり、例えば、３つのＲｘ及びＲｙが、水素である。
【０２１９】
一実施形態において、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０２２１】
一実施形態において、ｔは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２−である。一実施形態において、ｔは、０であり、ｓは、０であり、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−は、−ＣＨ２であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０２２２】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ヒドロキシＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。
【０２２３】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。
【０２２４】
一実施形態において、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される。別の実施形態において、Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。別の実施形態において、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０２２５】
一実施形態において、Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態において、Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。一実施形態において、Ｘは、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０２２６】
一実施形態において、Ｘは、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、例えば、−ＯＨから選択される。
【０２２７】
一実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ及びメチルである。一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、水素及びメチルである。一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【０２２９】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０または１であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３０】
【化２１】
2018535927.tif 000023
【０２３１】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３２】
【化２２】
2018535927.tif 000024
【０２３３】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、０であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３４】
【化２３】
2018535927.tif 000025
【０２３５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ'）の化合物であり、ｇは、２である。
【０２３６】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換され（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及び−ＣＨ２−Ｏ−イソインドリノン基は両方とも、シクロアルキル基の同じ原子に結合している）、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３７】
【化２４】
2018535927.tif 000026
【０２３８】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピル基であり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１である。したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２３９】
【化２５】
2018535927.tif 000027
【０２４０】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４１】
【化２６】
2018535927.tif 000028
【０２４２】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４３】
【化２７】
2018535927.tif 000029
【０２４４】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４５】
【化２８】
2018535927.tif 000030
【０２４６】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１、２または３）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素（１Ｈ及び２Ｈを含む）であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＬ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４７】
【化２９】
2018535927.tif 000031
【０２４８】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり（すなわち、ｇは、１または２である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＩＬ）の化合物は、式（Ｉｍ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２４９】
【化３０】
2018535927.tif 000032
【０２５０】
一実施形態において、ｇは、１であり、式（Ｉｍ）の化合物は、式（Ｉｍ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２５１】
【化３１】
2018535927.tif 000033
【０２５２】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０２５３】
【化３２】
2018535927.tif 000034
【０２５４】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態において、ｑは、０である。
【０２５５】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−シクロアルキル基であり（すなわち、ｇは、１）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、−ＣＮであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０２５６】
【化３３】
2018535927.tif 000035
【０２５７】
式中、ｑは、０または１である。化合物（Ｉｎ）の一実施形態において、ｑは、０である。
【０２５８】
式（Ｉ）及びその部分式の一実施形態において、Ｒ３の−（ＣＲｘＲｙ）−基における水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム、Ｄ）である。一実施形態において、基−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム、Ｄ）である。一実施形態において、−（ＣＲｘＲｙ）−及び−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（すなわち、ジュウテリウム、Ｄ）である。
【０２５９】
一実施形態において、ｑは、０または１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素またはジュウテリウムである。
【０２６０】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルであり（すなわち、ｇは、１である）、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシであり、−（ＣＲｘＲｙ）−及び−ＣＨ２−Ｏ基における水素は、２Ｈ（またはＤ）であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６１】
【化３４】
2018535927.tif 000036
【０２６２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ'）または（Ｉｏ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６３】
【化３５】
2018535927.tif 000037
【０２６４】
【化３６】
2018535927.tif 000038
【０２６５】
一実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘ及びｓは、１であり、ｔは、０であり、ｑは、１または２であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）の化合物である。
【０２６６】
【化３７】
2018535927.tif 000039
【０２６７】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、Ｈであり、式（Ｉｐ）の化合物は、式（Ｉｐ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２６８】
【化３８】
2018535927.tif 000040
【０２６９】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する飽和複素環式基であり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｙは独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＳＯ２から選択され、ｉは、０または１であり、ｇは、１、２、３または４であり、ｉ＋ｇは、１、２、３または４であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７０】
【化３９】
2018535927.tif 000041
【０２７１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７２】
【化４０】
2018535927.tif 000042
【０２７３】
一実施形態において、（Ｉｑ'）の化合物は、ｑが１であり、Ｒｘ、Ｒｙ及びＸが水素であるものである。
【０２７４】
式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０２７５】
式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、フッ素である。
【０２７６】
式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、０である。式（Ｉｑ'）の化合物の一実施形態において、ｑは、０であり、Ｘは、フッ素である。
【０２７７】
一実施形態においてｑは、０であり、Ｘは、Ｆであり、式（Ｉｑ'）の化合物は、式（Ｉｑ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２７８】
【化４１】
2018535927.tif 000043
【０２７９】
（Ｉｑ'）の化合物または（Ｉｑ''）の化合物の一実施形態において、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏである。
【０２８０】
一実施形態において、ｇは、１であり、ｉは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｑは、０であり、Ｘは、Ｆであり、式（Ｉｑ'）の化合物は、式（Ｉｑ'''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２８１】
【化４２】
2018535927.tif 000044
【０２８２】
一実施形態において、ｉは、１であり、Ｙは、ＯまたはＳＯ２、特にＯである。一実施形態において、式（Ｉｑ）の化合物は、式（Ｉｑ''''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０２８３】
【化４３】
2018535927.tif 000045
【０２８４】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｔは、１であり、Ａは、テトラヒドフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎｙｌ）であり、ｑは、０であり、Ｘは、水素である。一実施形態において、Ｒ３は、テトラヒドロフラニルであり、ｓは、０である。
【０２８５】
一実施形態において、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、次の表から選択される（酸素への結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
【０２８６】
【化４４−１】
2018535927.tif 000046
【０２８７】
【化４４−２】
2018535927.tif 000047
【０２８８】
一実施形態において、−（ＣＨ２）ｓＲ３は、次の表から選択される（酸素への結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
【０２８９】
【化４５−１】
2018535927.tif 000048
【０２９０】
【化４５−２】
2018535927.tif 000049
【０２９１】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＯＨである。
【０２９２】
一実施形態において、Ａは、シクロプロピルであり、ｔは、１であり、ｓは、１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０２９３】
一実施形態において、Ｒ３は、水素であり、ｓは、１である。一実施形態において、Ｘは、水素であり、ｓ、ｔ、及びｑは、０である。
【０２９４】
Ｒ４及びａ
ａは、０、１、２または３である。換言すると、イソインドリン−１−オンのフェニル基は、０、１、２または３つの置換基Ｒ４を有し得る。
【０２９５】
一実施形態において、ａは、０または１である。別の実施形態において、ａは、０である。別の実施形態において、ａは、１である。
【０２９６】
ａが２または３である（すなわち、イソインドリン−１−オンのフェニル基が１つよりも多くのＲ４で置換されている）とき、置換基Ｒ４は、同じであっても、異なってもよい（すなわち、それは独立して、Ｒ４の定義から選択される）。
【０２９７】
一実施形態において、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０２９８】
【化４６】
2018535927.tif 000050
【０２９９】
Ｒ４は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３００】
一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒ４は、フルオロまたはクロロである。別の実施形態において、Ｒ４は、フルオロである。
【０３０１】
一実施形態において、ａは、１であり、置換基Ｒ４は、イソインドリン−１−オンの４位にあり、Ｒ４は、Ｆであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｓ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３０２】
【化４７】
2018535927.tif 000051
【０３０３】
一実施形態において、ａは、０であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｔ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３０４】
【化４８】
2018535927.tif 000052
【０３０５】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）であり、ａは、１である。
【０３０６】
一実施形態において、ａは、０であり、Ｒ４は、不在（すなわち水素）である。
【０３０７】
一実施形態において、ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０３０８】
Ｒ５及びｍ
ｍは、１または２である。換言すると、フェニル基は、１つまたは２つの置換基Ｒ５を有し得る。
【０３０９】
一実施形態において、ｍは、１であり、フェニル基は、１つの置換基を有する。
【０３１０】
Ｒ５は、フェニル基のオルト（またはｏ−）、メタ（またはｍ−）またはパラ（またはｐ−）位で結合し得、この位置は、フェニル基のイソインドリン−１−オン環の３位への結合点に対して定義される。
【０３１１】
ｍが２である（すなわち、フェニル基が１つよりも多くのＲ５で置換されている）とき、置換基Ｒ５は、同じであっても、異なってもよい（すなわち、それは独立して、Ｒ５の定義から選択される）。
【０３１２】
一実施形態において、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基のｐ位にあり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０３１３】
【化４９】
2018535927.tif 000053
【０３１４】
Ｒ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３１５】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、クロロ）である。
【０３１６】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、ｍは、１または２である。
【０３１７】
一実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ５は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３１８】
一実施形態において、ｍ＝１であり、Ｒ５は、−Ｃｌ（例えば、ｐ−Ｃｌ）、−Ｆ（例えば、ｐ−Ｆ）、−ＣＮ（例えば、ｐ−ＣＮ）、−ＣＦ３（例えば、ｐ−ＣＦ３）、−ＯＣＦ３（例えば、ｐ−ＯＣＦ３）、ＣＦ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＦ２ＣＨ３）または−ＣＨ２ＣＨ３（例えば、ｐ−ＣＨ２ＣＨ３）であるか、あるいはｍ＝２であり、Ｒ５は、ｐ−Ｆまたはｍ−Ｆである。
【０３１９】
Ｒ６及びＲ７
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択されるる１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含むか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、該Ｃ３−６シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Ｒｘ及びＲｙ基は一緒に連結して、＝ＣＨ２基を形成することができ、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、Ｒ７がピリジンである場合、Ｒｚは−ＮＨ２以外（ｏｔｈｅｒ  ｔｈｅｎ）であり、
ｊ、ｅ、ｒ及びｐは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋは、１及び２から選択される。
【０３２０】
一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基である。
【０３２１】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、式中、Ｒｚは、ヒドロキシである。
【０３２２】
Ｒ６及びＲ７は、同じであっても、異なってもよい。
【０３２３】
Ｒ６及びＲ７が異なるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の少なくとも２つのジアステレオ異性体として存在し得る。
【０３２４】
【化５０】
2018535927.tif 000054
【０３２５】
【化５１】
2018535927.tif 000055
【０３２６】
錯誤回避のために、一般式（Ｉ）及びすべての部分式は、ＣＲ６Ｒ７ＯＨ基におけるエピマーとして関連する、個々のジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体の混合物の両方を網羅する。
【０３２７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ａまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、異なり、化合物は、ジアステレオ異性体２Ｂまたはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３２９】
一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｖ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３３０】
【化５２】
2018535927.tif 000056
【０３３１】
一実施形態において、Ｒ６は、エチルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｖ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０３３２】
【化５３】
2018535927.tif 000057
【０３３３】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルから選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、−ＯＨ）によって任意選択で置換されるＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）である。
【０３３４】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０３３５】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０３３６】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。
【０３３７】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基及び−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、または２個の）ヘテロ原子を含む。
【０３３８】
実施形態において、複素環式基は、飽和である。一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する飽和複素環式基）であり、例えば、複素環式基は、オキセタニル、オキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、オキサニル、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。
【０３３９】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する飽和複素環式基及び−ＣＨ２−３〜６個の環員を有する飽和複素環式基から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含む。一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基及び−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）から選択され、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。
【０３４０】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基または−ＣＨ２−（３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基）であり、該窒素含有飽和複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、窒素含有飽和複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。一実施形態において、３〜７個の環員を有する窒素含有飽和複素環式基（３〜６個の環員など）は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、アゼチジニル、チオモルポリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｏｌｉｎｙｌ）、例えば、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはピペラジニルから選択される。
【０３４１】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。
【０３４２】
別の実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する窒素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、または、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される、１つ以上のＲｚ基によって置換されていてもよい。
【０３４３】
一実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基または−ＣＨ２−（３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基）であり、該複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、複素環式基は、任意選択で、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）追加のヘテロ原子を含有し得る。
【０３４４】
別の実施形態において、Ｒ７は、３〜６個の環員を有する酸素含有芳香族複素環式基であり、該複素環式基は、置換されていなくても、または１つ以上のＲｚ基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択されるＲｚ基によって、置換されていてもよい。
【０３４５】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、５個または６個の環員を含有するヘテロシクリル基から選択される。
【０３４６】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、５個の環員を含有する芳香族ヘテロシクリル基から選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、５個の環員を含有する芳香族窒素含有（例えば、ジアザ）ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態において、Ｒ７は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−３−イル）である。
【０３４７】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、６個の環員を含有する飽和ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、６個の環員を含有する飽和酸素または窒素含有ヘテテロシクリル（ｈｅｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基から選択される。
【０３４８】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、オキサニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択される。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、オキサニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから選択され、式中、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０３４９】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、オキサニル（別名、テトラヒドロピラニル）またはピペリジニルから選択される。一実施形態において、Ｒ７は、置換されていない、または１つ以上のＲｚによって置換された、オキサニルまたはピペリジニルから選択され、式中、Ｒｚは、ハロ（例えば、−Ｆ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、特にハロ（例えば、−Ｆ）から選択される。
【０３５０】
一実施形態において、Ｒ７は、例えば、１つ以上のＲｚによって任意選択で置換される、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）などのＣ３−８シクロアルキルであり、式中、Ｒｚは、ヒドロキシである。一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のヒドロキシによって任意選択で置換されるシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ７は、トランス立体化学構造にある１つ以上のヒドロキシルによって任意選択で置換されるシクロヘキシル（例えば、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサン）である。
【０３５１】
一実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−オキサニル及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択で置換される、−ＣＨ２ＮＣＨ３−（ピペリジニル））から選択される。
【０３５２】
一実施形態において、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基である。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−４〜６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、ピラゾリル、またはアゼチジニル）である。
【０３５３】
一実施形態において、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙである。一実施形態において、Ｒ７は、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、特に−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０３５４】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、−ＣＯＣＨ３）によって任意選択で置換される、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピラゾリル）である。
【０３５５】
一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ）である。一実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ式中、Ｒｘは、Ｃ３−８シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）である。
【０３５６】
一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、連結してＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができる。一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは一緒に、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基、例えば、ピペラジニルを形成する。
【０３５７】
一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るＣ３−６シクロアルキルまたは３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙであり、式中、Ｒｘ及びＲｙ基は、それらが結合している窒素原子と一緒に、連結して、３〜５個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合された、３〜６個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成する。Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０３５８】
一実施形態において、Ｒｚは独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０３５９】
一実施形態において、Ｒｚは独立して、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される。
【０３６０】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、Ｃ２アルケニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−ＮＨ−シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、１つ以上のＲｚ基（例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される）によって任意選択で置換され得る。一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、３〜７個の環員を有する複素環式基（例えば、オキサニル）、または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基であり、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）から選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得る。
【０３６１】
一実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）及びハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択される。
【０３６２】
一実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）及びハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）から選択される。
【０３６３】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）：
【０３６４】
【化５４】
2018535927.tif 000058
【０３６５】
または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０３６６】
【化５５】
2018535927.tif 000059
【０３６７】
であり、部分Ｒ７が複素環式基を含むとき、この複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはピリミジニル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、式中、ｄは、０、１及び２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【０３６８】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル））、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２））、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）：
【０３６９】
【化５６】
2018535927.tif 000060
【０３７０】
または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０３７１】
【化５７】
2018535927.tif 000061
【０３７２】
であり、部分Ｒ７が複素環式基を含むとき、この複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、ピリミジニル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、式中、ｄは、０、１及び２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【０３７３】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で表される）
【０３７４】
【化５８−１】
2018535927.tif 000062
【０３７５】
【化５８−２】
2018535927.tif 000063
【０３７６】
【化５８−３】
2018535927.tif 000064
【０３７７】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で表される）
【０３７８】
【化５９−１】
2018535927.tif 000065
【０３７９】
【化５９−２】
2018535927.tif 000066
【０３８０】
【化５９−３】
2018535927.tif 000067
【０３８１】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によってによって任意選択で置換される−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で表される）
【０３８２】
【化６０】
2018535927.tif 000068
【０３８３】
一実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合で表される）：
【０３８４】
【化６１−１】
2018535927.tif 000069
【０３８５】
【化６１−２】
2018535927.tif 000070
【０３８６】
一実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合で表される）：
【０３８７】
【化６２−１】
2018535927.tif 000071
【０３８８】
【化６２−２】
2018535927.tif 000072
【０３８９】
一実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合で表される）：
【０３９０】
【化６３】
2018535927.tif 000073
【０３９１】
一実施形態において、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合で表される）：
【０３９２】
【化６４】
2018535927.tif 000074
【０３９３】
一実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３など）である。一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０３９４】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（メチルまたはエチル、例えば、エチルなど）であり、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２−ＯＨ及び−ＣＨ２−ＯＣＨ３から選択される。一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチル、エチル、またはプロピルである。一実施形態において、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチルである。
【０３９５】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル（例えば、メチル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチル）である。
【０３９６】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）などのＣ３−８シクロアルキルである。
【０３９７】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
【０３９８】
【化６５−１】
2018535927.tif 000075
【０３９９】
【化６５−２】
2018535927.tif 000076
【０４００】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、下記から選択される。
（結合点は破線の結合または「＊」マークの結合終端によって表される）：
【０４０１】
【化６６−１】
2018535927.tif 000077
【０４０２】
【化６６−２】
2018535927.tif 000078
【０４０３】
特に、Ｒ７は、下記である。
（結合点は破線の結合で表される）：
【０４０４】
【化６７】
2018535927.tif 000079
【０４０５】
特に、Ｒ７は、下記である。
（結合点は破線の結合で表される）：
【０４０６】
【化６８】
2018535927.tif 000080
【０４０７】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、メチルなどの）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、オキサニルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｗ）の化合物である。
【０４０８】
【化６９】
2018535927.tif 000081
【０４０９】
式（Ｉｗ）の一実施形態において、Ｒｚは、水素またはフッ素である。
【０４１０】
一実施形態において、Ｒ７は、イミダゾリルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４１１】
【化７０】
2018535927.tif 000082
【０４１２】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｎ−メチルピペリジニルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４１３】
【化７１】
2018535927.tif 000083
【０４１４】
一実施形態において、Ｒ７は、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４１５】
【化７２】
2018535927.tif 000084
【０４１６】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル）によって任意選択で置換されるピラゾリルである。一実施形態において、Ｒ７は、Ｎ−メチルピラゾール−３−イルまたはＮ−メチルピラゾール−４−イルである。
【０４１７】
一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル）によって任意選択で置換される。
【０４１８】
一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシル、特にメチル及びフッ素）によって任意選択で置換されるピペリジニルから選択される。
【０４１９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｘ）の化合物であり、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルである。
【０４２０】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基である。
【０４２１】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換されるイミダゾリル（例えば、メチルイミダゾリル）である。
【０４２２】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換されるピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）である。
【０４２３】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシルＣ１−４アルキル、メトキシＣ１−４アルキル、５個または６個の環員を有する複素環式基またはＣ３−６シクロアルキルであり、この複素環式基またはＣ３−６シクロアルキル基は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択で置換される。
【０４２４】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えば、エチルなどの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ（例えば、メチル、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＯＨ）によって任意選択で置換される、メチル、エチル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリル、ピラゾリル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【０４２５】
一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は両方とも同じである。一実施形態において、Ｒ６及びＲ７は両方ともメチルであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｙ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４２６】
【化７３】
2018535927.tif 000085
【０４２７】
一実施形態において、基−ＣＲ６Ｒ７ＯＨは、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ以外である。
【０４２８】
一実施形態において、Ｒ７は、下記からなる群から選択される。
（酸素への結合点は破線の結合または「＊」により表示される結合終端によって表される）：
【０４２９】
【化７４−１】
2018535927.tif 000086
【０４３０】
【化７４−２】
2018535927.tif 000087
【０４３１】
【化７４−３】
2018535927.tif 000088
【０４３２】
【化７４−４】
2018535927.tif 000089
【０４３３】
【化７４−５】
2018535927.tif 000090
【０４３４】
【化７４−６】
2018535927.tif 000091
【０４３５】
一実施形態において、Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４３６】
別の実施形態において、Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４３７】
別の実施形態において、Ｒ７が飽和複素環式基を含有するとき、Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択される。
【０４３８】
部分式
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４３９】
【化７５】
2018535927.tif 000092
【０４４０】
式中、Ｌは、ＣＲ１、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。一実施形態においてＬは、ＣＨである。一実施形態においてＬは、Ｎである。一実施形態においてＬは、Ｃ−ＯＨまたはＣ−ヒドロキシＣ１−４アルキルなどのＣＲ１（例えば、Ｃ−ＯＨまたはＣ−ＣＨ２ＯＨ）である。
【０４４１】
一実施形態において、Ｒ１は、クロロ、ニトリル、メチルまたはメトキシである。一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシル）である。
【０４４２】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ０，１（ＣＲｘＲｙ）ｖＣＯＯＨ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである。
【０４４３】
別の実施形態において、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４４４】
【化７６】
2018535927.tif 000093
【０４４５】
【化７７】
2018535927.tif 000094
【０４４６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４４７】
一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４４８】
【化７８】
2018535927.tif 000095
【０４４９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りであり、
【０４５０】
【化７９】
2018535927.tif 000096
【０４５１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ａ、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４５２】
一実施形態において、ａは、１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４５３】
【化８０】
2018535927.tif 000097
【０４５４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４５５】
一実施形態において、ｓは、０であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４５６】
【化８１】
2018535927.tif 000098
【０４５７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４５８】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｆであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４５９】
【化８２】
2018535927.tif 000099
【０４６０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ及びｓは、本明細書に定義される通りである。
【０４６１】
一実施形態において、ｍは、１であり、置換基Ｒ４は、フェニル基の４位にあり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６２】
【化８３】
2018535927.tif 000100
【０４６３】
一実施形態において、Ｒ５は、クロロであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６４】
【化８４】
2018535927.tif 000101
【０４６５】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２または３である）であり、ｔは、１であり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６６】
【化８５】
2018535927.tif 000102
【０４６７】
一実施形態において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基（ｇは、１、２または３である）であり、ｔは、１であり、シクロアルキル基は、ジェミナル二置換され（すなわち、基−（ＣＲｘＲｙ）−Ｘ及びＣＨ２基（式中、ｓは１である）または酸素原子（式中、ｓは０である）は両方とも、シクロアルキル基の同じ原子に結合しており、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４６８】
【化８６】
2018535927.tif 000103
【０４６９】
一実施形態において、ｇは、１であり、したがって、シクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７０】
【化８７】
2018535927.tif 000104
【０４７１】
一実施形態において、ｓは、１であり、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７２】
【化８８】
2018535927.tif 000105
【０４７３】
一実施形態において、Ｒｘ及びＲｙは、水素（１Ｈ及び２Ｈを含む）であり、ｑは、１であり、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、（ＶＩＩｄ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７４】
【化８９】
2018535927.tif 000106
【０４７５】
一実施形態において、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７６】
【化９０】
2018535927.tif 000107
【０４７７】
一実施形態において、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、（ＶＩＩｄ'）の化合物であり、Ｘは、ヒドロキシである。
【０４７８】
一実施形態において、Ｘは、ヒドロキシであり、式（ＶＩｌｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４７９】
【化９１】
2018535927.tif 000108
【０４８０】
一実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、式（ＶｌＩｅ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４８１】
【化９２】
2018535927.tif 000109
【０４８２】
式中、ｑは、０または１であり、特に、ｑは、０である。
【０４８３】
一実施形態において、Ｘは、−ＣＮであり、式（ＶｌＩｄ）の化合物は、式（ＶＩｌｅ''）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４８４】
【化９３】
2018535927.tif 000110
【０４８５】
式中、ｑは、０または１であり、特に、ｑは、０である。
【０４８６】
一実施形態において、Ｒ３は、メチルであり、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩｆ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０４８７】
【化９４】
2018535927.tif 000111
【０４８８】
式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０４８９】
式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０４９０】
式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の一実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０４９１】
式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０４９２】
式（ＶＩＩａ〜ｅ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニル及びメチルから選択される。
【０４９３】
式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０４９４】
式（ＶＩＩｅ''）または（ＶＩＩｆ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニル及びメチルから選択される。
【０４９５】
式（ＶＩＩａ〜ｆ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換されるピペリジニルから選択される。
【０４９６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０４９７】
【化９５】
2018535927.tif 000112
【０４９８】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１であるとき、Ｘはヒドロキシルであり、あるいはｓが０であるとき、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０４９９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ａ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５００】
【化９６】
2018535927.tif 000113
【０５０１】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓが１であるとき、Ｘはヒドロキシルであり、あるいはｓが０であるとき、Ｘは−ＣＮである。
【０５０２】
式（ａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０５０３】
式（ａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５０４】
式（ａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０５０５】
式（ａ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０５０６】
式（ａ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５０７】
式（ａ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０５０８】
一実施形態において、Ａは、ヘテロシクリル基３〜６個の環員を有する、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み（ｔは、１であり、ｇは、１、２、３または４であり、Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型を表し、ｉは、１、２、または３であり、ｉ＋ｇ＝２、３、４または５である）、式（ＶＩ）の化合物は、式（ｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５０９】
【化９７】
2018535927.tif 000114
【０５１０】
一実施形態において、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂａ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５１１】
【化９８】
2018535927.tif 000115
【０５１２】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｇは、２であり、ｑは、０であり、Ｘは、水素であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５１３】
【化９９】
2018535927.tif 000116
【０５１４】
一実施形態において、ｓは、０であり、ｇは、１であり、Ｙは、Ｏであり、ｉは、１であり、式（ｂ）の化合物は、式（ｂｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。
【０５１５】
【化１００】
2018535927.tif 000117
【０５１６】
一実施形態において、式（ｂｃ）の化合物は、ｑが０であり、Ｘがフッ素であるものである。
【０５１７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５１８】
【化１０１】
2018535927.tif 000118
【０５１９】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、あるいはｓは、０であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０５２０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ｃ'）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
【０５２１】
【化１０２】
2018535927.tif 000119
【０５２２】
式中、Ｒ１は、クロロまたはニトリルであり、ｓは、１であり、Ｘは、ヒドロキシルであるか、あるいはｓは、０であり、Ｘは、−ＣＮである。
【０５２３】
式（ｃ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０５２４】
式（ｃ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５２５】
式（ｃ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０５２６】
式（ｃ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、メチル、オキサニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルから選択され、該シクロアルキル及び複素環式基は、１つ以上のＲｚ基（例えば、メチル、フッ素、またはヒドロキシ）によって任意選択で置換される。
【０５２７】
式（ｃ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキサニルまたはメチルである。
【０５２８】
式（ｃ'）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）及び／またはハロ（例えば、フロウロ（ｆｌｏｕｒｏ））で任意選択で置換される、ピペリジニルである。
【０５２９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）または（ｃ）の化合物であり、Ｌは、ＣＨである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）または（ｃ）の化合物であり、Ｌは、Ｎである。
【０５３０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ＶＩＩｅ''）、（ＶＩＩｆ）、（ａ）、（ａ'）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、（ｃ）または（ｃ'）の化合物であり、Ｌは、ＣＨである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）または（ｃ）の化合物であり、Ｌは、Ｎである。
【０５３１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、及びＣ２−４アルキニルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅＣ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ及びｊは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｖ及びａは独立して、０及び１から選択される。
【０５３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｏ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−３〜７個の環員を有する複素環式基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ３−８シクロアルケニルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、＝Ｏ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅによって置換された３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基、３〜６個の環員を有する−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルケニルから選択され、
ｎ、ｅ、ｒ及びｊは独立して、０、１及び２から選択され、
ｋ及びｍは独立して、１及び２から選択され、
ｖ及びａは独立して、０及び１から選択される。
【０５３３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｘは、水素、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ニトリル及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｈ）ｅ（Ｃ１−４アルキル）２−ｅから選択され、
ｎ及びｅは独立して、０、１及び２から選択され、
ｍは、１及び２から選択され、
ａは、０及び１から選択される。
【０５３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素または−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３が−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであるとき、（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲンまたは−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、Ｃ３−８シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
Ｒ９は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、０及び１から選択される。
【０５３５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
Ａは、３〜６個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化型から選択される１個以上の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子を含み、
ｓ及びｔは独立して、０及び１から選択され、
ｑは、０、１及び２から選択され、
（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは、０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ｘは、水素、ハロゲン及び−ＯＲ９から選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される、３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ９は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。
【０５３６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、
（ｉ）ｓ、ｔ及びｑのうちの少なくとも１つは、０以外であり、（ｉｉ）ｔが０であるとき、ｓは１であり、かつｑは０以外であり、
Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲンから選択され、
Ｒ６は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される、３〜７個の環員を有する複素環式基であり、
Ｒ９は、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒｚは独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、
ｎは、１であり、ｍは、１であり、
ａは、１である。
【０５３７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及びＣ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）から選択され、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、下記から選択され、
（酸素への結合点は破線の結合または＊により表示される結合終端によって表される）：
【０５３８】
【化１０３−１】
2018535927.tif 000120
【０５３９】
【化１０３−２】
2018535927.tif 000121
【０５４０】
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）及びハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆ）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）：
【０５４１】
【化１０４】
2018535927.tif 000122
【０５４２】
または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０５４３】
【化１０５】
2018535927.tif 000123
【０５４４】
であり、部分Ｒ７が複素環式基を含むとき、この複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはピリミジニル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、式中、ｄは、０、１及び２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【０５４５】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で表される）
【０５４６】
【化１０６】
2018535927.tif 000124
【０５４７】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０５４８】
【化１０７−１】
2018535927.tif 000125
【０５４９】
【化１０７−２】
2018535927.tif 000126
【０５５０】
【化１０７−３】
2018535927.tif 000127
【０５５１】
または１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０５５２】
【化１０８】
2018535927.tif 000128
【０５５３】
である。
【０５５４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３）または−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及びＣ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）から選択され、
部分−（ＣＨ２）ｓＲ３は、下記から選択され、
（酸素への結合点は破線の結合または＊により表示される結合終端によって表される）：
【０５５５】
【化１０９−１】
2018535927.tif 000129
【０５５６】
【化１０９−２】
2018535927.tif 000130
【０５５７】
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、またはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）であり、
ａは、０または１であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、ニトリル、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＨ３）、またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）及びハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２Ｆ）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、または−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＤ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−ＮＲｘＣＯＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−（ＣＲｘＲｙ）ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲｘＲｙ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）：
【０５５８】
【化１１０】
2018535927.tif 000131
【０５５９】
または−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０５６０】
【化１１１】
2018535927.tif 000132
【０５６１】
であり、Ｒ７が複素環式基を含むとき、この複素環式基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、３〜６個の環員を有するヘテロシクリル基（例えば、ピリミジニル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｄ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換され得、式中、ｄは、０、１及び２から選択される（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）。
【０５６２】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記である。
（結合点は破線の結合で表される）
【０５６３】
【化１１２】
2018535927.tif 000133
【０５６４】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０５６５】
【化１１３−１】
2018535927.tif 000134
【０５６６】
【化１１３−２】
2018535927.tif 000135
【０５６７】
【化１１３−３】
2018535927.tif 000136
【０５６８】
または１つ以上のＲｚ基によって任意選択で置換される−ＣＨ２−３〜７個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
（結合点は破線の結合で表される）
【０５６９】
【化１１４】
2018535927.tif 000137
【０５７０】
である。
【０５７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＯＭｅであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−（Ａ）ｔ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｘであり、
ｓは、０または１であり、
ｔは、１であり、
Ａは、シクロプロピル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルから選択され、
Ｘは、水素、フッ素、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択され、
ｑは、０または１であり、Ｒｘ及びＲｙは、水素またはジュウテリウムであり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５個または６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、５個または６個の環員を有する該複素環式基及びＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素など）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、及び−ＯＨから独立して選択される１つまたは２つのＲｚ基で任意選択で置換され得る。
【０５７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｈｅｔは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｒ１は、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＯＭｅであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、ｓは、１であり、
ａは、０または１であり、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、
ｍは、１であり、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ヒドロキシルＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシエチル）、メトキシＣ１−４アルキル（例えば、メトキシメチル）、５個または６個の環員を有する複素環式基（例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル）であり、５個または６個の環員を有する該複素環式基及びＣ３−６シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン（フッ素など）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、及び−ＯＨから独立して選択される１つまたは２つのＲｚ基で任意選択で置換され得る。
【０５７３】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜５８０のうちの１つであるか、あるいは実施例１〜５８０またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５７４】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜４６０のうちの１つであるか、あるいは実施例１〜４６０またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５７５】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜４５９のうちの１つであるか、あるいは実施例１〜４５９またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５７６】
一実施形態において、本発明は、次の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、及び
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【０５７７】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ａであり、かつ次の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、及び
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【０５７８】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、かつ次の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロオキサン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、及び
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【０５７９】
一実施形態において、本発明は、次の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［シス−３−ヒドロキシシクロブトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、及び
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
【０５８０】
一実施形態において、本発明は、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５８１】
一実施形態において、本発明は、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５８２】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ａであり、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５８３】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ａであり、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５８４】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５８５】
一実施形態において、本発明は、ジアステレオ異性体２Ｂであり、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５８６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である。
【０５８７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である。
【０５８８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である。
【０５８９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和である。
【０５９０】
錯誤回避のために、１つの置換基に関する各々一般的及び具体的な実施形態及び例は、本明細書に定義される１つ以上の、特にすべての他の置換基に関する各々一般的及び具体的な実施形態及び例と組み合わされ得、すべてのかかる実施形態が本出願によって包含されることを理解されたい。
【０５９１】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ及び同位体
式（Ｉ）の化合物、その下位群（例えば、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ａ'）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、または（ｃ））及び任意の例への言及はまた、例えば、下記で考察される、それらのイオン型、塩、溶媒和物、異性体（指定されない限り幾何及び立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体及び保護形態、特に、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、及びより特定すると、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その下位群（例えば、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ａ'）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｑ''''）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、または（ｃ））及び任意の例への言及はまた、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。
【０５９２】
塩
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。すべてのかかる塩が本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
【０５９３】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８（ハードカバー、３８８頁、２００２年８月）に記載される方法などの慣習的な化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を水中もしくは有機溶媒中またはこれらの混合物中で適切な塩基または酸と反応させることによって、調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノールイソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
【０５９４】
酸付加塩（モノ塩またはジ塩）は、無機及び有機両方の多様な酸により形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂により形成される、モノ塩またはジ塩が含まれる。
【０５９５】
１つの特定の塩の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。１つの特定の塩は、塩酸塩である。
【０５９６】
一実施形態において、化合物は、乳酸塩（例えば、Ｌ−（＋）−乳酸塩）または塩酸塩である。
【０５９７】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性であり得る（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であり得る）官能基を有する場合、塩は、好適な陽イオンを生成する、有機または無機塩基により形成されてもよい。好適な無機陽イオンの例としては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ性土類金属陽イオン、ならびにＡｌ３＋またはＺｎ＋などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０５９８】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応によって、第四級アンモニウム塩を形成し得る。かかる第四級アンモニウム化合物が、式（Ｉ）の範囲内にある。
【０５９９】
本発明の化合物は、塩が形成される元となる酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在し得る。
【０６００】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，"  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に考察される。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた中間体形態として調製され得、それが次いで薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得る、かかる薬学的に許容されない塩形態もまた本発明の一部を形成する。
【０６０１】
本発明の一実施形態において、１０ｍｇ／ｍｌ超、典型的には１５ｍｇ／ｍｌ超及び典型的には２０ｍｇ／ｍｌ超の濃縮物中の塩の形態にある、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその下位群及び例を含有する溶液（例えば、水溶液）を含む、薬学的組成物が提供される。
【０６０２】
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物への言及はまた、Ｎ−オキシドを含む。
【０６０３】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１個、または１個よりも多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、窒素含有複素環式基の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドである。
【０６０４】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ．を参照されたい。より特定すると、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，  ７，  ５０９−５１４）の手順によって作製することができ、この手順では、アミン化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。
【０６０５】
本発明の一実施形態において、化合物は、例えば、Ｈｅｔ基上の窒素原子からのＮ−オキシド、例えば、ピリジンＮ−オキシドである。
【０６０６】
幾何異性体及び互変異性体
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体型及び互変異性体型で存在し得、式（Ｉ）の化合物への言及は、すべてのかかる型を含む。錯誤回避のために、化合物がいくつかの幾何異性体型または互変異性体型のうちの１つで存在し得、１つのみが具体的に記載されるまたは示される場合、他のすべてがそれにもかかわらず式（Ｉ）によって包含される。
【０６０７】
例えば、ある特定のヘテロアリール環は、下記に示されるＡ及びＢなどの２つの互変異性体型で存在し得る。簡略化のために、式は、一方の型を例示するが、この式は、両方の互変異性体型を包含すると解釈されるものとする。
【０６０８】
【化１１５】
2018535927.tif 000138
【０６０９】
互変異性体型の他の例としては、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に例示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにあるような、例えば、ケト型、エノール型、及びエノラート型が挙げられる。
【０６１０】
【化１１６】
2018535927.tif 000139
【０６１１】
立体異性体
別途言及または指定されない限り、化合物の化学表記は、すべての考えられる立体化学的異性体型の混合物を表す。
【０６１２】
立体中心は、「縞」または「中実」くさび形の線を用いて、通常の様式で例示される。例えば、
【０６１３】
【化１１７】
2018535927.tif 000140
【０６１４】
化合物が２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載される場合、立体中心の配置は指定されず、直線によって表される。
【０６１５】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、かつ２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の様態が必要とされない限り、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミまたはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）もしくは２つ以上の光学異性体としてであれ、そのすべての光学異性体型（例えば、鏡像異性体、エピマー及びジアステレオ異性体）を含む。
【０６１６】
光学異性体は、それらの光学活性によって特徴付けされ、特定され得るか（すなわち＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体）、またはそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法を用いて、それらの絶対立体化学構造の点から特徴付けられ得る。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい。
【０６１７】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体によるクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技法によって分離することができ、かかる技法は当業者によく知られている。
【０６１８】
キラルクロマトグラフィーの代替手段として、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体の塩を形成させ、ジアステレオ異性体を優先晶出によって分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって、分離することができる。
【０６１９】
追加的に、鏡像異性体分離は、鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、次いで、クロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって、達成することができる。次いで、これに続いて前述の共有結合が切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。
【０６２０】
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の光学異性体型として存在する場合、一対の鏡像異性体における一方の鏡像異性体は、例えば、生物活性の点で、他方の鏡像異性体に勝る利点を呈し得る。ゆえに、ある特定の状況においては、治療剤として一対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを使用することが望ましくあり得る。
【０６２１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。一般的な一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０６２２】
二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（逆に））またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒に））立体化学構造を有することができる。二価環状または（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有し得る。シス及びトランスという用語は、本明細書で使用されるとき、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９−２８６７）に従い、環部分上の置換基の位置を指す。
【０６２３】
立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物が特に対象となる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒと明記されるとき、これは、化合物がＳ異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は、当業者によく知られている。
【０６２４】
同位体多様性
本発明は、同じ原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量または質量数とは原子質量または質量数が異なる原子によって１個以上の原子が置き換えられている、すべての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物を含む。
【０６２５】
本発明の化合物への組み込みに好適な同位体は、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）などの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
【０６２６】
ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、それらが、標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または特定するのに使用され得るという点で、貴重な診断特性を有し得る。検出または特定方法は、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、イクオリン及びルシフェラーゼ）などの標識薬剤で標識されている化合物を使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ（Ｔ）、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの簡便さ及び容易な検出手段に鑑み、この目的に特に有用である。
【０６２７】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈ（Ｄ）などのより重い同位体は、より大きな代謝安定性からもたらされるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低減を提供し得るため、一部の状況において使用され得る。
【０６２８】
特に、本出願における水素への各参照は、水素が明示的に定義されているか、または水素が、関連する原子の（特に炭素の）原子価を満たすために暗示的に存在するかに関わらず、１Ｈ及び２Ｈを網羅するように解釈されるべきである。
【０６２９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体は、標的の占有状況を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０６３０】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に既知の慣習的な技法によって、または添付の実施例及び調製例に記載されるプロセスに類似したプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、調製することができる。
【０６３１】
エステル
カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステル及びリン酸エステルなどのエステルもまた、式（Ｉ）によって包含される。エステルの例は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基、典型的にはＣ１−６アルキル基である。エステル基の特定の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ（リバースエステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒによって表され、式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−６６アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基、典型的にはＣ１−６アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例は、リン酸から誘導されたものである。
【０６３２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。
【０６３３】
溶媒和物及び結晶形態
また、化合物の任意の多形体形態、及び水和物などの溶媒和物、アルコラートなども式（Ｉ）によって包含される。
【０６３４】
本発明の化合物は、例えば、水（すなわち、水和物）と、または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分子との物理的結びつきを意味する。この物理的結びつきには、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合及び共有結合が関与する。ある特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれると、単離することが可能である。「溶媒和物」という用語は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、それらが溶液中にある間にそれらの生物学的効果を発揮し得る。
【０６３５】
溶媒和物は、製薬化学においてよく知られている。それらは、物質の調製（例えば、それらの精製に関連した、物質の貯蔵（例えば、その安定性）及び物質の取り扱いの簡便性のためのプロセスにとって重要であり得、しばしば、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者は、標準的かつ長年使用されている技法を用いて、水和物または他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに用いられた単離条件または精製条件によって形成されたかどうかを決定することができる。かかる技法の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶構造解析（例えば、単結晶Ｘ線結晶構造解析または粉末Ｘ線回折）及び固相ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名、マジック角回転ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。かかる技法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ及びＭＳと同程度に、化学専門家の標準的な分析ツールキットの一部である。
【０６３６】
代替的に、当業者は、特定の溶媒和物に必要とされる量の溶媒を含む結晶化条件を用いて、溶媒和物を意図的に形成することができる。これ以降、本明細書に記載される標準方法は、溶媒和物が形成されたかどうかを確証するために使用され得る。
【０６３７】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形または非晶質結晶形態を有してもよく、そのようなものとして、本発明の範囲に含まれることを意図する。
【０６３８】
錯体
式（Ｉ）はまた、その範囲内に、化合物の複合体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体）も含む。包接錯体、クラスレート及び金属錯体は、当業者に既知の方法を用いて形成することができる。
【０６３９】
プロドラッグ
また、式（Ｉ）の化合物の任意のプロドラッグも式（Ｉ）によって包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで式（Ｉ）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【０６４０】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の最中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断されて活性薬物を産出する。かかるエステルは、親化合物中の、例えば、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかを、適切な場合には親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護してからエステル化し、続いて必要とされる場合には脱保護することによって、形成され得る。
【０６４１】
代謝的に不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、式中、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、
Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）；ならびにアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボンキシロキシエチル（ｃａｒｂｏｎｘｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−オキサニル）カルボニルオキシメチル、及び１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０６４２】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応の後に活性化合物を産出する化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、及びリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などにおけるような）を産出する。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシド抱合体であり得るか、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。一実施形態において、式（Ｉ）は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に含まない。
【０６４３】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
この節では、本出願すべての他の節と同様に、文脈上そうでないとする指示がない限り、式（Ｉ）への言及はまた、文脈上そうでないとする指示がない限り、本明細書に定義されるすべての他の部分式（例えば、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ａ'）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｑ''''）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（Ｉｖａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、または（ｃ））及びその例も含む。
【０６４４】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の合成方法に従って調製することができる。
【０６４５】
本発明のさらなる態様により、下記を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスが提供される。
（ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ７Ｍ（式中、Ｍは金属である）の有機金属試薬、例えば、式Ｒ７ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させること、
【０６４６】
【化１１８】
2018535927.tif 000141
【０６４７】
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｓ  ｍ及びｎは、本明細書に定義される通りである）、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体を式（Ｉ）のさらなる化合物またはその保護された誘導体へと相互変換すること、及び／あるいは
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、及び／あるいは
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を提供し、該化合物の薬学的に許容される塩を形成すること。
【０６４８】
必要とされる中間体は、市販されているか、文献において知られているか、文献にある方法に類似した方法によって調製されるか、または下記の例となる実験手順に記載される方法に類似した方法によって調製されるかのいずれかである。他の化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いた基の官能基相互変換によって調製され得る。
【０６４９】
重要な中間体である式ＸＶの化合物の調製のための一般的合成経路が、下記のスキームに提示される。
【０６５０】
【化１１９】
2018535927.tif 000142
【０６５１】
スキーム１のための例となる試薬及び条件：ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＣＨＣｌ３、８５℃；Ａ）ＡｃＯＨ、室温；Ｂ）Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＴＨＦ、０℃；Ｃ）ＮａＣｌＯ２、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、室温；Ｄ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）アミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＴＨＦ；Ｅ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；Ｆ）ＩｎＢｒ３、Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃；３（Ｒ）鏡像異性体の分離及び単離は、この段階でキラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０６５２】
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載される通りであり、Ｗは、脱離基、例えば、ハロなど、例えば、ブロモ、またはカルボニル基、例えば、アセチルなどを表す。
【０６５３】
Ｎ−アロイルヒドラゾン（ＸＩ）は、ベンズアルデヒド（ＩＸ）をベンズヒドラジド（Ｘ）と縮合することによって調製することができる。Ｐｂ（ＯＡｃ）４との反応により、アルデヒド（ＸＩＩ）を得、このアルデヒドから、ピニック酸化により酸（ＸＩＩＩ）を得る。適切なベンジルアミンを次いで使用して、３−ヒドロキシイソインドリノン（ＸＩＶ）を得ることができ、塩化チオニルまたはＩｎＢｒ３及び適切なアルコールを使用してＲ３含有側鎖を付加する。
【０６５４】
式（ＸＶ）の中間体を、式ＩのＲ３、Ｒ６及びＲ７位置に様々な官能性を有する、本発明の化合物の合成のための出発点として使用することができる。
【０６５５】
下記のスキーム２は、式（ＸＶＩ）の中間体（これは、ＷがＢｒである式（ＸＶ）の化合物である）から出発して種々のＲ６部分を導入するための例となる手順を提示する。
【０６５６】
【化１２０】
2018535927.tif 000143
【０６５７】
スキーム２のための例となる試薬及び条件：Ｇ）（ｉ）トルエン、１，４−ジオキサン、ＬｉＣｌ、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ｉｉ）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ。Ｈ）ＭｅＭｇＣｌをＺｎＣｌ２及び／またはＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＴＨＦの存在下で。３（Ｒ）鏡像異性体の分離及び単離は、任意の段階でキラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０６５８】
臭化物（ＸＶＩ）は、例えば、１，４−ジオキサン、ＬｉＣｌ、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、メチルケトン（ＸＶＩＩ）に変換することができ、メチルグリニャール試薬との反応によってアルコールＸＶＩＩＩにさらに変換することができる。
【０６５９】
Ｒ６及びＲ７が水素である化合物もまた、一般合成スキーム３に従って調製することができる。Ｒ３がヒドロキシル基を含有する場合、これは、標準的な保護基（例えば、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ）を使用して合成中に保護することができる。標準的な条件（例えば、ＴＢＡＦ）を用いて脱保護を行うことができる。
【０６６０】
【化１２１】
2018535927.tif 000144
【０６６１】
スキーム３のための例となる試薬及び条件：Ｉ）ＨＣＯＯＬｉ．Ｈ２Ｏ、Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＭＦ；Ｊ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ。３（Ｒ）鏡像異性体の分離及び単離は、任意の段階でキラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０６６２】
Ｒ７及びＲ２がメチルである、スキーム２に最初に示された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物もまた、一般合成スキーム４に従って調製することができる。
【０６６３】
スキーム４において、式（ＸＸＩＶ）の中間体が、手順Ｆ（Ｒ３（ＣＨ２）ｓ−ＯＨとのＩｎＢｒ３）に従って式（ＸＸＩＩＩ）の中間体から調製される。式（ＸＸＩＶ）の中間体は次いで、グリニャール反応によって式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換される。
【０６６４】
【化１２２】
2018535927.tif 000145
【０６６５】
例となる試薬及び条件：Ｆ）ＩｎＢｒ３、Ｒ３（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃；Ｈ）ＭｅＭｇＣｌ、ＺｎＣｌ２、ＴＨＦ、０℃。３（Ｒ）鏡像異性体の分離及び単離は、段階ＦまたはＨでキラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０６６６】
一般式ＸＸＸの化合物もまた、スキーム５及び６に従って調製することができる。
【０６６７】
【化１２３】
2018535927.tif 000146
【０６６８】
例となる試薬及び条件：Ｌ）ｎＢｕＬｉ、Ｈｅｔ−ＣＨＯ、ＴＨＦ、−７８℃；Ｍ）ＭｎＯ２、ＭｅＣＮ、またはＩ２、ＫＩ、Ｋ２ＣＯ３；Ｄ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）アミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＴＨＦまたはＨＡＴＵ、アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；Ｅ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；Ｆ）ＩｎＢｒ３、Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃；Ｎ）Ｒ７ＭｇＸをＺｎＣｌ２及び／もしくはＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＴＨＦまたはＡｌ（Ｒ７）３、ＴＨＦまたはＥｔＬｉ、ＺｎＥｔ２、ＴＨＦの存在下で。段階Ｅ、Ｆ及びＮでの鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体の分離は、キラル及び／またはアキラルＨＰＬＣのいずれかによって達成され得る。
【０６６９】
中間体ＸＩＩＩ（式中、ＷはＢｒである）をｎＢｕＬｉ及び適切なアルデヒドと反応させて、アルコールＸＸＶＩを得、このアルコールを、ＭｎＯ２またはＩ２／ＫＩのいずれかを使用して対応するケトン（ＸＸＶＩＩ）に酸化させる。中間体ＸＸＶＩＩを次いで、上述の（Ｆの）手順Ｄ及びＥに従って３−ヒドロキシイソインドリノンＸＸＩＸに変換する。
【０６７０】
式ＸＸＩＸの中間体を、式ＩのＲ７位置に様々な官能性を有する、本発明の化合物の合成のための出発点として使用することができる。
【０６７１】
代替的に、Ｒ７置換基は、スキーム６に示される合成においてより早期に導入される。式ＸＸＶＩＩの中間体を有機金属試薬と反応させて、第三級アルコール（ＸＸＸＩ）を得ることができ、この第三級アルコールを次いで、手順Ｄ及びＥ（またはＦ）に従って式Ｉの最終化合物に変換する（スキーム６）。
【０６７２】
【化１２４】
2018535927.tif 000147
【０６７３】
例となる試薬及び条件：Ｎ）Ｒ７ＭｇＸをＺｎＣｌ２及び／もしくはＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＴＨＦまたはＡｌ（Ｒ７）３、ＴＨＦまたはＥｔＬｉ、ＺｎＥｔ２、ＴＨＦの存在下で；Ｄ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）アミン、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＴＨＦまたはＨＡＴＵ、アミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；Ｅ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉｉ）Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；Ｆ）ＩｎＢｒ３、Ｒ３（ＣＨ２）Ｓ−ＯＨ、ＤＣＥ、８５℃。段階Ｎ及びＥ／Ｆでの鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体の分離は、キラル及び／またはアキラルＨＰＬＣのいずれかによって達成され得る。
【０６７４】
式ＸＶＩの化合物（スキーム２で最初に示される）をまた使用して、スキーム７に概説される方法を用いて式ＸＸＩＸの化合物を作製することもできる。この場合、ＸＶＩは、例えば、宮浦条件を用いて、好適なボロナートに変換することができる。ボロナートを次いで、一酸化炭素、好適な触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）及び溶媒（トルエンまたはアンソール（ａｎｓｏｌｅ）など）の存在下、適切な複素環式ヨウ化物（または複素環式臭化物）で処理する。
【０６７５】
代替的に、式ＸＶＩの化合物は、一酸化炭素、好適な触媒［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など］及び溶媒（ＤＭＦなど）の存在下、適切な複素環式スタンナンで処理して、式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる（スキーム７）。３（Ｒ）中間体の分離及び単離は、任意の段階でキラルＨＰＬＣを用いて達成され得る。式ＸＸＩＸの化合物は次いで、式ＸＸＸの化合物（スキーム５に示される）へと進行させることができる。
【０６７６】
【化１２５】
2018535927.tif 000148
【０６７７】
式ＸＶＩの化合物をまた使用して、スキーム８に概説される方法を用いて式ＸＸＩＸの化合物を作製することもできる。この場合、式ＸＶＩの化合物を使用して、一酸化炭素及び好適なパラジウム触媒（例えば、キサントホスＧ３触媒）の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用してワインレブアミド誘導体を作製することができる。ワインレブアミドを次いで、適切な金属化複素環（例えば、ＴＨＦ中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール及びｎＢｕＬｉの生成物）と反応させて、式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる（スキーム８）。３（Ｒ）中間体の分離及び単離は、任意の段階でキラルＨＰＬＣを用いて達成され得る。式ＸＸＩＸの化合物は次いで、式ＸＸＸの化合物（スキーム５に示される）へと進行させることができる。
【０６７８】
【化１２６】
2018535927.tif 000149
【０６７９】
ある特定の化合物は、異なるジアステレオマー及び／または鏡像異性体型で存在し得ること、ならびにそれらの調製のためのプロセスは、鏡像異性体的に純粋な合成前駆体を利用してもよいことが理解されよう。
【０６８０】
代替的に、ラセミ前駆体が使用されてもよく、これらのプロセスにおいて生成されたジアステレオ異性体の混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、非キラルもしくはキラル分取クロマトグラフィー、またはジアステレオマー誘導体を用いた分解、すなわち、例えば、Ｌ−酒石酸などの鏡像異性体的に純粋な酸（または（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンなどの鏡像異性体的に純粋な塩基）により形成された塩の結晶化；または鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、続いて、キラルもしくは非キラルクロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって形成された、ジアステレオマー誘導体の鏡像異性体分離を用いて、分離されてもよい。前述の共有結合は次いで、切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。
【０６８１】
前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換するための広範な周知の官能基相互変換が当業者に知られており、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２に記載される。例えば、有機スズ試薬（スティル反応）、グリニャール試薬及び窒素求核剤との反応を使用するなどの、考えられる金属触媒官能化が、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ」［Ｊｉｒｏ  Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−４７０−８５０３２−９］及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＯｒｇａｎｏＰａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−４７１−３１５０６−０］に記載される。
【０６８２】
適切な場合、先に記載された下記の反応に後続してまたは先行して、当業者に既知の１つ以上の反応を行い、それらを上記に定義された必須の置換を達成するのに適切な順序で行って、式（Ｉ）の他の化合物を得る。反応の条件が文献に見出され得る、かかる反応の非限定的な例としては、下記のものが挙げられる。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール及びフェノールのアルキル化またはアリール化、
ヒドロキシル基に対する光延反応、
適切な基に対する環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化／スルホニル基の導入、
エステル基のけん化／加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換反応、
カルボン酸基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールでの求核置換、
還元的アミン化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基上でのオキシム形成
Ｓ−酸化、
Ｎ−酸化、
塩化。
【０６８３】
ある特定の化合物、例えば、式（Ｉ）、Ｉ（ａ）、Ｉ（ａ'）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｇ'）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（Ｌ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｍ'）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｏ'）、Ｉ（ｏ''）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｐ'）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｑ'）、Ｉ（ｑ''）、Ｉ（ｑ'''）、Ｉ（ｑ''''）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、Ｉ（ｔ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｖ'）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｘ'）、Ｉ（ｙ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（Ｉｖａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｄ'）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｅ'）、（ａ）、（ｂ）、（ｂａ）、（ｂｂ）、（ｂｃ）、または（ｃ）の化合物は、異なるジアステレオマー及び／または鏡像異性体型で存在し得ること、ならびにそれらの調製のためのプロセスは、鏡像異性体的に純粋な合成前駆体を利用してもよいことが理解されよう。
【０６８４】
代替的に、ラセミ前駆体が使用されてもよく、これらのプロセスにおいて生成されたジアステレオ異性体の混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、非キラルもしくはキラル分取クロマトグラフィー、またはジアステレオマー誘導体を用いた分解、すなわち、例えば、Ｌ−酒石酸などの鏡像異性体的に純粋な酸により形成された塩の結晶化；または鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、続いて、キラルクロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって形成された、ジアステレオマー誘導体の鏡像異性体分離を用いて、分離されてもよい。前述の共有結合は次いで、切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。
【０６８５】
必要とされる中間体のうちのある特定のものは、市販されているか、文献において知られているか、文献にある方法に類似した方法によって調製されるか、または下記の例となる実験手順に記載される方法に類似した方法によって調製されるかのいずれかである。他の化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いた官能基相互変換によって調製され得る。
【０６８６】
さらなる実施形態において、本発明は、新規の中間体を提供する。一実施形態において、本発明は、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＩＶ）の新規の中間体を提供する。
【０６８７】
保護基
本明細書に記載される反応のうちの多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるのを防止するために、１つ以上の基を保護することが必要であり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。
【０６８８】
特に、化合物は、保護された形態で合成されてもよく、保護基が除去されて、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０６８９】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護され得る。
【０６９０】
アルデヒドまたはケトン基は、例えば、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され得、ここにおいてカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールで処理される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用した加水分解によって容易に再生成される。
【０６９１】
アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバマート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルカルバマート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ）として；ｔ−ブチルカルバマート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３）、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロピルカルバマート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメチルカルバマート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルカルバマート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルカルバマート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバマート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、保護され得る。
【０６９２】
環状アミンなどのアミン、及び複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）及びメタンスルホニル（メシル）基、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。
【０６９３】
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル、またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステルとして、保護され得る。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護され得る。
【０６９４】
本発明の化合物の単離及び精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技法に従って単離及び精製することができ、かかる方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技法が挙げられる。化合物の精製において特に有用な１つの技法は、クロマトグラフィーカラムから現れる精製された化合物を検出する手段として質量分析を用いた、分取液体クロマトグラフィーである。
【０６９５】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物などの小さな有機分子を精製するのに使用される、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良好な分離及びＭＳによる試料の検出改善をもたらすために変化させることができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液及び修飾剤、ならびに勾配を変化させることを伴う。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いでそれらを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野でよく知られている。かかる方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４及びＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載される。分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するためのかかる系の例は、本出願の下記の実施例節に記載される（「質量に基づいた（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ）精製ＬＣ−ＭＳ系」の見出しの下）。
【０６９６】
式（Ｉ）の化合物及びその塩の再結晶化の方法は、当業者に周知の方法によって実施することができ、例えば、（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）を参照されたい。有機反応から得られた生成物が、反応混合物から直接単離されたときに純粋であることはまれである。化合物（またはその塩）が固体である場合、それは、好適な溶媒からの再結晶化によって精製及び／または結晶化され得る。良好な再結晶化溶媒は、高温で、適量の精製対象物質を溶解させるべきであるが、より低温では、溶解する物質は少量のみであるべきである。それは、低温で不純物を容易に溶解させるか、またはまったく溶解させないべきである。最後に、溶媒は、精製された生成物から容易に除去されるべきである。これは通常、それが比較的低い沸点を有することを意味し、当業者であれば、特定の物質のための再結晶化溶媒がわかるか、またはその情報が入手可能でない場合には、いくつかの溶媒を試験するであろう。精製された材料の良好な収量を得るためには、すべての不純材料を溶解させる最小量の熱溶媒が使用される。実際には、溶液が飽和しないように必要量よりも３〜５％多くの溶媒が使用される。不純化合物が、溶媒に不溶性である不純物を含有する場合、それは次いで、濾過し、次いで溶液を結晶化させることによって、除去され得る。それに加えて、不純化合物が、化合物に固有でない微量の着色材料を含有する場合、それは、少量の脱色剤を添加する、例えば、活性化木炭を熱溶液に添加し、それを濾過し、次いでそれを結晶化させることによって、除去され得る。通常、結晶化は、溶液を冷却すると自発的に生じる。そうでない場合、結晶化は、溶液を室温を下回るまで冷却することによって、または純材料の単結晶（種結晶）を添加することによって、誘導され得る。再結晶化もまた実施され得、かつ／または収量が貧溶媒または共溶媒の使用によって最適化され得る。この場合、化合物は、高温で好適な溶媒に溶解させられ、濾過され、次いで、結晶化を補助するために、所要の化合物の溶解度が低い追加の溶媒が添加される。結晶は次いで、典型的に、真空濾過を用いて単離され、洗浄され、次いで、例えば、オーブン中でまたは乾燥作用を介して、乾燥させられる。
【０６９７】
精製のための方法の他の例としては、例えばコールドフィンガーを用いた、真空下での加熱工程を含む昇華、及び溶融物からの結晶化（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ，２００１）が挙げられる。
【０６９８】
生物学的効果
本発明の化合物は、薬品または療法において有用であることが想定される。本発明の化合物、その下位群及び例は、ｐ５３のＭＤＭ２との相互作用を阻害することが示された。かかる阻害は、細胞増殖停止及びアポトーシスにつながり、これは、ｐ５３及びＭＤＭ２が役割を果たす、本明細書に記載される病状または病態、例えば、下記に考察される疾患及び病態、ならびに上記の「発明の背景」節に記載される疾患及び病態の防止または治療において、有用であり得る。ゆえに、例えば、本発明の化合物は、がんを緩和するまたはその発生率を低減することにおいて有用であり得ることが想定される。
【０６９９】
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。
【０７００】
本発明の化合物は、ＭＤＭ２−ｐ５３複合体の形成の優れた阻害剤であることが示された。式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、ＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭ２に対して効力を発揮することが可能である。本明細書に記載されるアッセイプロトコル及び当該技術分野で既知の他の方法を用いて、ＭＤＭ２／ｐ５３に対する本発明の化合物の有効性が決定された。より特定すると、式（Ｉ）の化合物及びその下位群は、ＭＤＭ２／ｐ５３に対して親和性を有する。
【０７０１】
本発明のある特定の化合物は、０．１μＭ未満、特に０．０１または０．００１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０７０２】
ＭＤＭ２／ｐ５３機能は、多様なプロセス、例えば、血管リモデリング及び抗血管新生プロセス、及び代謝経路の調節における、ならびに発がんにおけるその役割に起因して、多くの疾患に関連があるとされてきた。ＭＤＭ２に対するそれらの親和性の結果として、化合物は、自己免疫病態；真性糖尿病；慢性炎症性疾患、例えば、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、及び上気道疾患；常染色体劣性遺伝性先天性魚鱗癬（ＡＲＣＩ）などの過角化疾患；糸球体障害、慢性腎臓病（ＣＫＤ）腎臓炎、ポドサイト喪失、糸球体硬化症、タンパク尿、及び進行性腎臓病を含む腎臓病；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、不整脈、アテローム性動脈硬化症；虚血損傷関連性心筋梗塞、血管損傷、脳卒中及び再灌流傷害；血管増殖性疾患；加齢黄斑変性、特にウェット型の加齢黄斑変性、未熟児網膜症（ＲＯＰ）及び糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症などの、眼疾患、ならびに血管腫を含む、様々な疾患または病態の治療または防止において有用であると判明し得ることが予期される。
【０７０３】
ＭＤＭ２に対するそれらの親和性の結果として、化合物は、がんなどの増殖性障害の治療または防止において有用であると判明し得ることが予期される。
【０７０４】
治療（または阻害）され得るがん（及びそれらの良性相当物）の例としては、膀胱及び尿路がん、乳がん、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））、小腸、結腸、腸、結腸直腸、直腸及び肛門を含む）のがん、肝臓がん（肝細胞がん）、胆嚢及び胆管系のがん、膵外分泌部がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がん）、肺がん（例えば、腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支肺胞上皮がん及び中皮腫）、頭頚部がん（例えば、舌、頬側口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔及び副鼻腔のがん）、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、精巣がん、子宮頸がん、子宮筋がん、子宮内膜がん、甲状腺がん（例えば、甲状腺濾胞がん）、脳がん、副腎がん、前立腺がん、皮膚及び付属器のがん（例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、角化棘細胞腫、異形成母斑）などの、上皮由来の腫瘍（腺がん、扁平上皮がん、移行上皮細胞がん及び他の癌腫を含む、種々の種類の腺腫及び癌腫）；血液悪性腫瘍及び関連するリンパ球系の病態（例えば、急性リンパ球性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫などのＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明のモノクローナル高ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、及び移植後リンパ増殖性障害）、ならびに血液悪性腫瘍及び関連する骨髄系の病態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、真性多血症、本態性血小板血症及び原発性骨髄線維症、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病などの骨髄増殖性障害）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害及び境界悪性腫瘍の障害；間葉由来の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性及び悪性組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫などの、軟部組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫（例えば、神経膠腫）、神経腫及び膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍及びシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、松果体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、甲状腺のカルチノイド腫瘍及び髄様がん）；眼及び付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；生殖細胞及び栄養膜腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎及び絨毛がん）；ならびに小児及び胎児性腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、及び原始神経外胚葉腫瘍）；または、患者を悪性腫瘍に罹りやすくする、先天性もしくは別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７０５】
細胞の成長は、緊密に制御される機能である。細胞が無制御の様態で複製する（数が増加する）、無制御に成長する（より大きくなる）、かつ／またはアポトーシスによる細胞死（プログラム細胞死）、壊死、もしくはアノイキスの低減を経験するとき、異常な細胞成長の病態であるがんが生じる。一実施形態において、異常な細胞成長は、無制御の細胞増殖、過度の細胞成長または低減したプログラム細胞死から選択される。特に、異常な細胞成長の病態または疾患は、がんである。
【０７０６】
ゆえに、異常な細胞成長（すなわち無制御のかつ／または急速な細胞成長）を含む疾患または病態を治療するための本発明の薬学的組成物、使用または方法において、異常な細胞成長を含む疾患または病態は、一実施形態において、がんである。
【０７０７】
多くの疾患は、持続性かつ無調節の血管新生を特徴とする。慢性増殖性疾患にはしばしば、顕著な血管新生が伴い、これは、炎症性及び／もしくは増殖性状態に寄与もしくはそれを維持し得るか、または血管の侵入性増殖による組織破壊につながる。腫瘍成長及び転移は、血管新生依存性であることがわかっている。本発明の化合物は、したがって、腫瘍血管新生の開始を防止及び妨害することにおいて有用であり得る。
【０７０８】
血管新生（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）は一般に、新たなもしくは置換血管の発達、または新血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）を説明して使用される。それは、血管系が確立される、必要かつ生理学的に正常なプロセスである。血管新生は一般に、排卵、月経及び創傷治癒の部位を例外として、ほとんどの正常な成人組織においては生じない。多くの疾患は、しかしながら、持続性かつ無調節の血管新生を特徴とする。例えば、関節炎においては、新たな毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病においては（及び多くの様々な眼疾患において）、新たな血管が黄斑もしくは網膜または他の眼構造に侵入し、失明を引き起こし得る。アテローム性動脈硬化のプロセスは、血管新生に関連付けられてきた。腫瘍成長及び転移は、血管新生依存性であることがわかっている。本化合物は、がん及び転移、眼疾患、関節炎ならびに血管腫などの疾患の治療において有益であり得る。
【０７０９】
したがって、本発明の化合物は、転移及び転移性がんの治療において有用であり得る。転移または転移性疾患は、１つの臓器または部分から別の非隣接臓器または部分への疾患の広がりである。本発明の化合物によって治療することができるがんには、原発性腫瘍（すなわち、発端の部位におけるがん細胞）、局所侵入（局所領域における周囲の正常組織に浸透及び浸潤するがん細胞）、及び転移性（または続発性）腫瘍、すなわち、血流を通して（血行性播種）またはリンパ管を介してまたは体腔にわたって（体腔間（ｔｒａｎｓ−ｃｏｅｌｏｍｉｃ））、体内の他の部位及び組織へと循環した悪性細胞から形成された腫瘍が含まれる。特に、本発明の化合物は、転移及び転移性がんの治療において有用であり得る。
【０７１０】
一実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病である。別の実施形態において、血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。一実施形態において、がんは、ＡＭＬである。別の実施形態において、がんは、ＣＬＬである。
【０７１１】
一実施形態において、本発明の化合物は、急性または慢性白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病の予防または治療に使用するためのものである。一実施形態において、本発明の化合物は、急性または慢性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはびまん性（ｄｉｆｕｓｅ）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫の予防または治療に使用するためのものである。
【０７１２】
一実施形態において、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の予防または治療に使用するためのものである。
【０７１３】
一実施形態は、ｐ５３野生型であるかまたはＭＤＭ２増幅を有するがんを持つ分集団から選択される患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０７１４】
がんは、ＭＤＭ２阻害剤での治療に感受性があるがんであり得る。がんは、ＭＤＭ２を過剰発現するがんであり得る。がんは、ｐ５３野生型であるがんであり得る。
【０７１５】
特定のがんには、ＭＤＭ２増幅及び／またはＭＤＭ２過剰発現を有するもの、例えば、肝細胞がん、肺、肉腫、骨肉腫、及びホジキン病が含まれる。
【０７１６】
特定のがんには、野生型ｐ５３を有するものが含まれる。詳細の（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｓ）がんには、排他的ではないが特に、ＭＤＭ２が高度に発現される場合は、野生型ｐ５３を有するがん細胞が含まれる。
【０７１７】
一実施形態において、がんは、ｐ５３機能性腫瘍である。一実施形態において、治療対象のこの疾患は、ｐ５３機能性固形及び血液悪性腫瘍である。別の実施形態（ｅｍｂｏｉｄｍｅｎｔ）において、治療対象の患者は、ｐ５３変異体腫瘍を有し、例えば、ｐ５３変異体腫瘍を有するＡＭＬ患者である。
【０７１８】
一実施形態において、がんは、脳の腫瘍、例えば、神経膠腫、または神経芽細胞腫である。
【０７１９】
一実施形態において、がんは、皮膚のがん、例えば、黒色腫である。
【０７２０】
一実施形態において、がんは、肺のがん、例えば、中皮腫である。一実施形態において、中皮腫は、悪性腹膜中皮腫または悪性胸膜中皮腫である。
【０７２１】
一実施形態において、がんは、消化管、例えば、ＧＩＳＴ、胃、結腸直腸または腸のがんである。
【０７２２】
一実施形態において、がんは、骨肉腫である。
【０７２３】
一実施形態において、がんは、脂肪肉腫である。
【０７２４】
一実施形態において、がんは、ユーイング肉腫である。
【０７２５】
一実施形態において、がんは、脂肪肉腫、軟部組織肉腫、骨肉腫、食道がん、及びＢ細胞悪性腫瘍を含むある特定の小児悪性腫瘍である。
【０７２６】
一実施形態において、がんは、結腸直腸、乳、肺及び脳である。
一実施形態において、がんは、小児がんである。
【０７２７】
特定のがんがＭＤＭ２阻害剤に感受性があるものであるかどうかは、「診断方法」の見出しによる節に提示される方法によって決定され得る。
【０７２８】
さらなる態様は、本明細書に記載される疾患または病態、特にがんの治療用の医薬品の製造のための化合物の使用を提供する。
【０７２９】
ある特定のがんは、特定の薬物での治療に耐性である。これは、腫瘍の種類に起因し得るか（最も一般的な上皮悪性腫瘍は、本質的に化学療法抵抗性であり、前立腺は、現在利用可能な化学療法または放射線療法のレジメンに比較的耐性がある）、または耐性は、疾患が進行するにつれて自発的に、もしくは治療の結果として生じ得る。この点に関し、前立腺への言及は、抗アンドロゲン療法、特に、アビラテロンもしくはエンザルタミドに対して耐性を持つ前立腺、または去勢抵抗性前立腺を含む。同様に、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ非感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫を含み、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）非感受性慢性骨髄性白血病及び不応性慢性骨髄性白血病を含む。この点に関し、中皮腫への言及は、トポイソメラーゼ毒素、アルキル化剤、抗チューブリン剤、抗葉酸剤、白金化合物及び放射線療法に対して耐性を持つ中皮腫、特にシスプラチン耐性中皮腫を含む。
【０７３０】
本化合物はまた、腫瘍成長、病理発生、細胞を化学療法に感作することによる化学及び放射線療法への耐性の治療において、ならびに抗転移剤として、有用であり得る。
【０７３１】
すべての種類の治療的抗がん介入は、標的腫瘍細胞に課されるストレスを必然的に増加させる。ＭＤＭ２／ｐ５３の阻害剤は、次の可能性を持つ化学療法薬のクラスを代表する：（ｉ）悪性細胞を抗がん薬及び／または治療に対して感作すること、（ｉｉ）抗がん薬及び／または治療への耐性を緩和するまたはその発生率を低減すること、（ｉｉｉ）抗がん薬及び／または治療への耐性を反転させること、（ｉｖ）抗がん薬及び／または治療の活性を増強すること、（ｖ）抗がん薬及び／または治療への耐性の発現を遅延させるまたは防止すること。
【０７３２】
一実施形態において本発明は、ＭＤＭ２によって媒介される疾患または病態の治療に使用するための化合物を提供する。さらなる実施形態において、ＭＤＭ２によって媒介される疾患または病態は、ＭＤＭ２の過剰発現及び／もしくは増加した活性、または高コピー数のＭＤＭ２及び／もしくは野生型ｐ５３を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｅｄ）がんである。
【０７３３】
さらなる態様は、本明細書に記載される疾患または病態、特にがんの治療用の医薬品の製造のための化合物の使用を提供する。
【０７３４】
一実施形態において、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される疾患または病態の予防または治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３との間の相互作用を阻害するための化合物が提供される。
【０７３５】
一実施形態において、有効量の少なくとも１つの定義される化合物を含む薬学的組成物が提供される。本発明のさらなる態様において、本書に定義される化合物が提供される
【０７３６】
一実施形態において、哺乳動物に少なくとも１つの定義される化合物を含む医薬品を投与する工程を含む、がんの予防または治療のための方法が提供される。
【０７３７】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与に先行して、患者は、患者が患っているまたは患い得る疾患または病態が、Ｍｄｍ２／ｐ５３を阻害する化合物での治療に感受性があるかどうかを決定するためにスクリーニングされ得る。「患者」という用語は、ヒト及び霊長類などの獣医学的対象を含み、特にヒト患者である。
【０７３８】
例えば、患者が患っているまたは患い得る、がんなどの病態または疾患が、ＭＤＭ２のレベルの上方調節、またはＭＤＭ２／ｐ５３の下流の生化学的経路の上方調節につながる、遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定するために、患者から採取された生体試料が分析され得る。
【０７３９】
ＭＤＭ２の活性化もしくは感作、ＭＤＭ２発現に影響を及ぼす調節経路の喪失、もしくはその阻害、受容体もしくはそれらのリガンドの上方調節、細胞遺伝学的異常、または受容体もしくはリガンドの変異体バリアントの存在をもたらす、かかる異常状態の例。ＭＤＭ２／ｐ５３、特にＭＤＭ２の過剰発現の上方調節を有する、または野生型ｐ５３を呈する腫瘍は、ＭＤＭ２／ｐ５３の阻害剤に対して特に感受性があり得る。例えば、序論節における考察の通り、ＭＤＭ２増幅及び／またはｐ１４ＡＲＦなどのその負の調節因子の欠失が、様々ながんにおいて特定されてきた。
【０７４０】
上方調節という用語は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常及び転写または翻訳後効果により増加した発現を含めた、亢進した発現または過剰発現を含む。ゆえに、ＭＤＭ２の上方調節に特有のマーカーを検出するために、患者に診断検査を受けさせてもよい。診断という用語は、スクリーニングを含む。マーカーというとき、例えば、ｐ５３における突然変異または増幅ＭＤＭ２もしくはｐ１４ＡＲＦの欠失（喪失）の存在を特定するためのＤＮＡ組成の測定値を含む、遺伝子マーカーを含むものとする。マーカーという用語はまた、前述のタンパク質のタンパク質レベル、タンパク質状態及びｍＲＮＡレベルを含む、ＭＤＭ２／ｐ５３の上方調節に特有であるマーカーを含む。遺伝子増幅は、７コピー超、ならびに２〜７コピーの獲得を含む。
【０７４１】
診断検査及びスクリーニングは典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（脱落腫瘍細胞の単離及び濃縮）、脳脊髄液、血漿、血清、唾液、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側塗抹、皮膚生検または尿から選択される生体試料（すなわち身体組織または体液）に対して実施される。
【０７４２】
細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、突然変異及びタンパク質の上方調節の特定及び分析方法は、当業者に知られている。スクリーニング方法には、慣習的なサンガー法もしくは次世代配列決定方法によるＤＮＡ配列分析、逆トランスクリプターゼポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）、ナノストリングハイブリダイゼーション近接性（ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）ＲＮＡ  ｎＣｏｕｎｔｅｒアッセイ、または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのインサイチュハイブリダイゼーションもしくは対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの標準方法が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０７４３】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍内のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、続いてＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅を行うことによって評価される。ＰＣＲ増幅方法、プライマーの選択方法、及び増幅のための条件は、当業者に知られている。核酸操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．またはＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載されるような、標準方法によって実施される。核酸技法を伴う反応及び操作はまた、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），  ３ｒｄ  Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓにも記載される。代替的に、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、あるいは、米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号、及び同第６，２１８，５２９号に提示され、参照により本明細書に組み込まれる手法が用いられてもよい。ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション技法は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照されたい）。
【０７４４】
一般に、インサイチュハイブリダイゼーションは、次の主要な工程を含む：（１）分析対象の組織の固定、（２）標的核酸への接近性を増加させるため及び非特異的結合を低減するための試料のプレハイブリダイゼーション処理、（３）核酸の混合物の、生体構造または組織内の核酸へのハイブリダイゼーション、（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのポストハイブリダイゼーション洗浄、ならびに（５）ハイブリダイズされた核酸断片の検出。かかる用途において使用されるプローブは典型的に、例えば、放射性同位体または蛍光レポーターで標識される。ある特定のプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸（複数可）との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするのに十分に長く、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチドまたはそれよりも長い。ＦＩＳＨを実施するための標準方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ  ａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；  ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；  Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載される。
【０７４５】
遺伝子発現プロファイリングのための方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３），ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，３：３）によって記載される。簡潔に述べると、プロトコルは次の通りである。（ｄＴ）２４オリゴマーを用いてポリアデニル化ｍＲＮＡから第１鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングし、続いてランダムヘキサマープライマーにより第２鎖ｃＤＮＡ合成を行って、２本鎖ｃＤＮＡを総ＲＮＡから合成する。２本鎖ｃＤＮＡは、ビオチン化リボヌクレオチドを用いたｃＲＮＡのインビトロ転写のためのテンプレートとして使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって記載されるプロトコルに従って化学的に断片化し、次いでヒトゲノムアレイに対する遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブに一晩ハイブリダイズする。代替的に、ＤＮＡマイクロアレイの一種である一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを使用して、集団内の多型を検出することができる。
【０７４６】
代替的に、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学法、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び特定のタンパク質の検出のための当該技術分野で既知の他の方法、例えば、キャピラリー電気泳動によって、アッセイされてもよい。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含むであろう。当業者であれば、すべてのかかる周知の技法が、本実例におけるＭＤＭ２及びｐ５３上方調節の検出、ＭＤＭ２もしくはｐ５３バリアントもしくは変異体、またはＭＤＭ２の負の調節因子の喪失の検出に使用され得ることを認識するであろう。
【０７４７】
ＭＤＭ２またはｐ５３などのタンパク質の異常なレベルは、標準的タンパク質アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを用いて、測定することができる。亢進したレベルまたは過剰発現はまた、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのアッセイなどのアッセイによりタンパク質レベルを測定することによって、組織試料、例えば、腫瘍組織中でも検出可能である。目的とするタンパク質は、試料溶解物から免疫沈降され、そのレベルが測定される。アッセイ方法はまた、マーカーの使用も含む。
【０７４８】
換言すると、ｐ５３及びＭＤＭ２過剰発現は、腫瘍生検によって測定され得る。
【０７４９】
遺伝子コピー変化を評価するための方法には、異常なコピー数を検出するマルチプレックスＰＣＲ法であるＭＬＰＡ（マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ））、または遺伝子増幅、獲得及び欠失を検出することができる他のＰＣＲ技法などの、細胞遺伝学研究室において一般的に用いられる技法が含まれる。
【０７５０】
適切な場合、エクス機能性アッセイ、例えば、がん患者における循環白血病細胞の測定を利用して、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での攻撃に対する応答を評価することも可能である。
【０７５１】
したがって、これらの技法のすべてを使用して、本発明の化合物での治療に特に好適な腫瘍を特定することも可能である。
【０７５２】
したがって、本発明のさらなる態様においては、スクリーニングを受けて、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での治療に感受性があろう疾患または病態を患っているまたはそれを患う危険性があると決定された患者における、病状または病態の治療または予防用の医薬品の製造のための本発明による化合物の使用が含まれる。
【０７５３】
本発明の別の態様は、ＭＤＭ２の増幅を持つ分集団から選択される患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０７５４】
本発明の別の態様は、ｐ５３野生型を持つ分集団から選択される患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０７５５】
本発明の別の態様は、ｐ１４ＡＲＦなどのＭＤＭ２の負の調節因子の喪失を持つ患者における、がんの予防または治療に使用するための本発明の化合物を含む。
【０７５６】
循環バイオマーカーと組み合わせた、血管正常化のＭＲＩ決定（例えば、血液量、相対的な血管サイズ、及び血管透過性を測定するためのＭＲＩ勾配エコー、スピンエコー、及びコントラスト増強を用いる）もまた使用して、本発明の化合物での治療に好適な患者を特定してもよい。
【０７５７】
ゆえに、本発明のさらなる態様は、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される病状または病態の診断及び治療のための方法であり、この方法は、（ｉ）患者が患っているまたは患い得る疾患または病態が、ＭＤＭ２／ｐ５３阻害剤での治療に感受性があるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること、ならびに（ｉｉ）患者が疾患または病態がこうして感受性があることが示される場合、それ以降、患者に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物及びその下位群または例を投与することを含む。
【０７５８】
本発明の化合物の利点
式（Ｉ）の化合物は、先行技術の化合物に勝るいくつかの利点を有する。本発明の化合物は、次の態様のうちの１つ以上において特定の利点を有し得る。
（ｉ）より優れた効力、
（ｉｉ）より優れたインビボ有効性
（ｉｉｉ）より優れたＰＫ、
（ｉｖ）より優れた代謝安定性、
（ｖ）より優れた経口バイオアベイラビリティ、及び
（ｖｉ）より優れた生理化学的特性。
【０７５９】
より優れた効力及びインビボ有効性
式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＭ２への増加した親和性、及び特に、ＭＤＭ２アンタゴニストに感受性があることが知られる細胞株に対して増加した細胞効力を有する。
【０７６０】
強化された標的結合は、それが薬物の用量低減、及びＭＤＭ２活性と毒作用との間の良好な分離（「治療濃度域」）を可能にするため、薬学的化合物において非常に望ましい特性である。
【０７６１】
式（Ｉ）の化合物は、改善された細胞効力及び／またはｐ５３  ＷＴ対変異体ｐ５３細胞株への改善された選択性を有する。ＭＤＭ２に対する増加した効力の結果として、本発明の化合物は、がん細胞株及びインビボモデルにおいて増加したインビボ有効性を有し得る。それに加えて、本化合物は、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２の遺伝子パラログ間の配列、構造的及び機能的近似性にもかかわらず、ＭＤＭＸよりもＭＤＭ２に選択性を示す。
【０７６２】
より優れたＰＫ及び代謝安定性
式（Ｉ）の化合物は、有利なＡＤＭＥＴ特性、例えば、より良好な代謝安定性（例えば、マウス肝ミクロソームで決定した）、より良好なＰ４５０プロファイル、短い半減期及び／または有益なクリアランス（例えば、低または高クリアランス）を有し得る。多くの式（Ｉ）の化合物が、改善されたＰＫプロファイルを有することも見出された。
【０７６３】
これらの特長は、全身循環中でより多くの量の薬物が、適切な作用部位に達してその治療効果を発揮するために利用可能であるという利点を付与し得る。増加した薬物濃度が腫瘍において薬理作用を発揮することは、改善された有効性につながる可能性があり、それによって、投与される用量の低減が可能となる。ゆえに、式（Ｉ）の化合物は、必要用量の低減を提示するはずであり、より容易に製剤化及び投与されるはずである。
【０７６４】
これは、ＭＤＭ２活性と毒作用との間の良好な分離（「治療濃度域」）をもたらす。式（Ｉ）の多くの化合物は、有効性のために必要とされるＣｍａｘの低減を有する（より良好なＭＤＭ２効力及び／またはＰＫに起因して）。
【０７６５】
より優れた経口バイオアベイラビリティ
潜在的に、発明の化合物は、経口曝露（経口曝露またはＡＵＣ）に好適な生理化学的特性を有する。特に、式（Ｉ）の化合物は、改善された経口バイオアベイラビリティまたは改善された経口吸収の再現性を示し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量対静脈内（ｉ．ｖ．）経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量の比（Ｆ）を百分率として表したものとして定義され得る。
【０７６６】
１０％、２０％または３０％超、より特定すると４０％超の経口バイオアベイラビリティ（Ｆ値）を有する化合物は、それらが非経口投与よりむしろ、または非経口投与と同様に、経口で投与され得るという点で、特に有利である。
【０７６７】
より優れた生理化学的特性
式（Ｉ）の化合物は、有利な生理化学的特性、特に、酸性条件下での化学的安定性及び低減された親油性を有し得る。
【０７６８】
親油性は、分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ−ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ｌｏｇＰ）または分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ−ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ｌｏｇＤ）を用いて測定することができる。分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、平衡状態にある２つの非混和性相（ｎ−オクタノール及び水）間でのイオン化されていない化合物の濃度の比であり、一方で分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、２つの相の各々におけるすべての形態の化合物（イオン化と非イオン化）の濃度の合計の比である。高親油性は、水への低い溶解度特性、良好でない薬物動態特性（低い経口バイオアベイラビリティ）、望まれない薬物代謝及び複数の標的との高い相互作用（ｈｉｇｈ  ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ）などの（ｓｕｃｈ  ｕｓ）、良好でない薬物様の特性に関連付けられる。最適な親油性を有する化合物は、薬物開発において成功する可能性がより高いであろう。しかしながら、タンパク質−タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の阻害に関して許容されるレベルの効力を保持しながら、低減されたｌｏｇＰ（またはｌｏｇＰ計算値、ｃｌｏｇＰ）を達成することは、関与する標的の親油性性質に起因して困難であり得る。
【０７６９】
薬学的製剤
活性化合物は単独で投与されることが可能であるが、それは一般には、薬学的組成物（例えば、製剤）として提示される。
【０７７０】
ゆえに、本発明は、上記に定義される薬学的組成物、ならびに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（及び本明細書に定義されるその下位群）を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び任意選択で、本明細書に記載される他の治療剤または予防剤と一緒に含む薬学的組成物を作製する（例えば、混和する）方法をさらに提供する。
【０７７１】
薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、風味付与剤（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤または薬学的組成物中で慣習的に使用される任意の他の賦形剤から選択することができる。種々の種類の薬学的組成物のための賦形剤の例は、下記により詳細に提示される。
【０７７２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、確実な医療判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形に関する。各賦形剤もまた、製剤のその他の成分と相溶性であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０７７３】
式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物は、既知の技法に従って製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０７７４】
薬学的組成物は、経口、非経口、局所、経鼻、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸、膣内、または経皮投与に好適な任意の形態にあることができる。組成物が非経口投与を意図する場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、輸注もしくは他の送達手段による標的臓器もしくは組織内への直接送達用に製剤化することができる。送達は、ボーラス注射、短期輸注またはより長期の輸注によることができ、受動的送達を介する、または好適な輸液ポンプもしくはシリンジドライバの利用によることができる。
【０７７５】
非経口投与に適合された薬学的製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯化剤、乳化剤（乳濁液製剤を形成及び安定化するため）、リポソームを形成するためのリポソーム構成成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤、及び、とりわけ、有効成分を可溶形態で安定化し、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にするための薬剤の組み合わせを含有し得る、水性及び非水性滅菌注射溶液が含まれる。非経口投与用の薬学的製剤もまた、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液の形態をとってもよい（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ  ２１（２）２００４，ｐ  ２０１−２３０）。
【０７７６】
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプル、バイアル及びプレフィルドシリンジ中で提示され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で貯蔵され得る。一実施形態において、製剤は、後に適切な希釈剤を使用して再構成するために、医薬品有効成分として瓶中で提供される。
【０７７７】
薬学的製剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその下位群を凍結乾燥させることによって調製することができる。凍結乾燥（Ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、組成物を凍結乾燥させる（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）手順を指す。凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）及び凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、したがって、本明細書で同義語として使用される。
【０７７８】
即席の（Ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０７７９】
非経口注射用の本発明の薬学的組成物もまた、使用直前に滅菌注射用の溶液または分散体へと再構成するために、薬学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散体、懸濁液または乳濁液ならびに滅菌粉末を含むことができる。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの好適な混合物、植物油（例えば、ヒマワリ油、紅花油、トウモロコシ油またはオリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどの増粘剤の使用によって、分散体の場合には所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０７８０】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの組み込みによって確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの、等張性を調整する薬剤を含むことが望ましい場合もある。注射用剤型の長期的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の組み込みによって、もたらされ得る。
【０７８１】
本発明の典型的な一実施形態において、本薬学的組成物は、例えば、注射または輸注による、静脈内投与に好適な形態にある。静脈内投与の場合、溶液は、そのままで投薬できるか、または、投与前に、輸液バッグ（０．９％食塩水または５％デキストロースなどの薬学的に許容される賦形剤を含有する）中に注射することができる。
【０７８２】
別の典型的な実施形態において、本薬学的組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態にある。
【０７８３】
経口投与に好適な医薬品剤形としては、錠剤（コーティングされたまたはコーティングされていない）、カプセル（硬質または軟質シェル）、カプレット、丸剤、トローチ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠剤、ウエハースまたは頬側パッチなどのパッチが含まれる。
【０７８４】
ゆえに、錠剤組成物は、活性化合物の単位投薬量を、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール、ならびに／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの非糖由来の希釈剤などの不活性希釈剤または担体と一緒に、含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋結合カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋結合ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）、及びクエン酸／重炭酸塩混合物などの発泡剤などの、標準成分を含有し得る。かかる賦形剤は、よく知られており、本明細書で詳細に考察される必要はない。
【０７８５】
錠剤は、薬物を、胃液に接触するとすぐに放出する（即放性錠剤）、または長期間にわたってもしくは消化管の特定の領域で、制御された様態で放出する（徐放性錠剤）ように設計され得る。
【０７８６】
カプセル製剤は、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン種でできていてもよく、固体、半固体、または液体形態で有効構成成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物のゼラチンまたはそれらの合成もしくは植物由来の同等物から形成することができる。
【０７８７】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は、コーティングされていることも、コーティングされていないことも可能である。コーティングは、保護フィルム（例えば、ポリマー、ろうまたはワニス）として、または薬物放出を制御するためまたは審美的もしくは識別目的での機構としてのいずれかで機能し得る。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型のポリマー）は、有効構成成分を消化管内の所望の位置で放出するように設計され得る。ゆえに、コーティングは、消化管内のある特定のｐＨ条件下で分解し、それによって、化合物を胃または回腸、十二指腸、空腸もしくは結腸中で選択的に放出するように選択され得る。
【０７８８】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、薬物は、化合物を消化管中で制御された様態で放出するように適合され得る放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む、固体マトリックス中で提示することができる。代替的に、薬物は、消化管中の様々な酸度またはアルカリ度条件下で化合物を選択的に放出ように適合され得るポリマーコーティング、例えば、ポリメタクリレートポリマーコーティング中で、提示することができる。代替的に、マトリックス材料または放出遅滞コーティングは、剤形が消化管を通過する過程で実質的に継続して侵食される、侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。別の代替例において、コーティングは、腸内の微生物の作用下で崩壊するように設計することができる。さらなる代替例として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系において製剤化することができる。浸透圧放出及び他の遅延放出または持続放出製剤（例えば、イオン交換樹脂に基づく製剤）は、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０７８９】
式（Ｉ）の化合物は、担体とともに製剤化され、ナノ粒子の形態で投与され得、このナノ粒子の増加した表面積がそれらの吸収を補助する。それに加えて、ナノ粒子は、細胞中への直接透過の可能性を提示する。ナノ粒子薬物送達系は、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｒａｍ  Ｂ  Ｇｕｐｔａ及びＵｄａｙ  Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ編集、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＩＳＢＮ  ９７８１５７４４４８５７３，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １３ｔｈ  Ｍａｒｃｈ  ２００６に記載される。薬物送達のためのナノ粒子はまた、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，９１（１−２），１６７−１７２及びＳｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．Ａｕｇｕｓｔ  １，（２００６）５，１９０９にも記載される。
【０７９０】
薬学的組成物は典型的に、およそ１％（ｗ／ｗ）〜およそ９５％の有効成分及び９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。典型的には、本組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）〜およそ９０％、％（ｗ／ｗ）の有効成分及び８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。本薬学的組成物は、およそ１％〜およそ９５％、典型的にはおよそ２０％〜およそ９０％の有効成分を含む。本発明による薬学的組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、プレフィルドシリンジ、ドラジェ、錠剤またはカプセルの形態などの、単位剤形にある。
【０７９１】
薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、製剤の所望の物理的形態に従って選択することができ、例えば、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤固体希釈剤、ならびに溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動助剤、放出制御（例えば、放出遅滞または遅延ポリマーまたはろう）剤、結合剤、造粒薬剤、色素、可塑剤、酸化防止剤、防腐剤、香味剤、風味付与剤、等張性調整剤及びコーティング剤から選択することができる。
【０７９２】
当業者であれば、製剤に使用するために適切な成分の量を選択する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤及びカプセルは典型的に、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に応じて）を含有する。それらはまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素も含有し得る。緩徐放出錠剤は、それに加えて、０〜９９％（ｗ／ｗ）のポリマー（用量に応じて）を含有するであろう。錠剤またはカプセルのフィルムコーティングは典型的に、０〜１０％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０７９３】
非経口製剤は典型的に、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に応じて、及び凍結乾燥の場合）を含有する。筋肉内デポー用の製剤はまた、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油を含有し得る。
【０７９４】
経口投与用の薬学的組成物は、有効成分を固体担体と組み合わせ、所望であれば結果として生じる混合物を造粒し、所望または必要であれば、適切な賦形剤の添加後に、混合物を錠剤、ドラジェ、コアまたはカプセルへと加工することによって、得ることができる。また、それらは、有効成分が測定量で拡散するまたは放出されることを可能にするポリマーまたはろう状のマトリックス中に組み込むことも可能である。
【０７９５】
本発明の化合物はまた、固体分散体として製剤化することもできる。固体分散体は、２つ以上の固体の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１種である固溶体（分子分散系）は、製剤技術における使用でよく知られており（（Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１２８１−１３００（１９７１）を参照されたい）、溶解速度を増加させる及び難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを増加させる際に有用である。
【０７９６】
本発明はまた、本明細書に記載される固溶体を含む固体剤形も提供する。固体剤形には、錠剤、カプセル、咀嚼錠及び分散性錠剤または発泡錠が含まれる。既知の賦形剤を固溶体と配合して、所望の剤形を提供することができる。例えば、カプセルは、固溶体を、（ａ）崩壊剤及び滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤及び界面活性剤と配合して含有することができる。それに加えて、カプセルは、ラクトースまたは微晶質セルロースなどの増量剤を含有することができる。錠剤は、固溶体を、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、増量剤及び流動促進剤と配合して含有することができる。咀嚼錠は、固溶体を、増量剤、滑沢剤、ならびに所望であれば追加の甘味剤（人口甘味剤など）、及び好適な風味と配合して含有することができる。固溶体はまた、シュガービーズ（「ノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）」）などの不活性担体の表面上に薬物の溶液及び好適なポリマーを噴霧することによって形成されてもよい。これらのビーズはその後、カプセルに充填するかまたは錠剤へと圧縮することができる。
【０７９７】
薬学的製剤は、全治療過程を単一のパッケージ、通常はブリスターパックに含有する、「患者パック」として患者に提示されてもよい。患者パックは、患者が、患者の処方箋には通常欠損している、患者パックに収容された添付文書を常に参照できるという点で、薬剤師が患者の医薬品補給分をバルク補給分から分割する従来の処方箋に勝る利点を有する。添付文書の組み込みは、医師の説明書があることで患者の服薬遵守を改善することが示されている。
【０７９８】
局所使用及び経鼻送達用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴及び挿入物（例えば、眼内挿入物）が含まれる。かかる組成物は、既知の方法に従って製剤化することができる。
【０７９９】
直腸または膣内投与用の製剤の例としては、例えば、活性化合物を含有する形作られた成型性またはワックス状材料から形成され得る、ペッサリー及び坐剤が挙げられる。活性化合物の溶液もまた、直腸投与に使用されてもよい。
【０８００】
吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、吸入器デバイスまたはエアロゾル分与デバイスを用いて標準形態で投与することができる。かかるデバイスはよく知られている。吸入による投与の場合、粉末化製剤は典型的に、活性化合物を、ラクトースなどの不活性固体の粉末化希釈剤と一緒に含む。
【０８０１】
式（Ｉ）の化合物は一般に、単位剤形で提示され、したがって典型的に、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含有し得る。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０８０２】
経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有し得る。
【０８０３】
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。
【０８０４】
治療方法
本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物及び下位群は、ＭＤＭ２／ｐ５３によって媒介される様々な病状または病態の予防または治療において有用であり得る。かかる病状及び病態の例は、上記に提示される。
【０８０５】
化合物は一般にかかる投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物患者、典型的にはヒトに投与される。
【０８０６】
化合物は典型的に、治療上または予防上有用であり、概して非毒性である量で投与される。しかしながら、ある特定の状況では（例えば、生命を脅かす疾患の場合）、式（Ｉ）の化合物を投与する有益性が、任意の毒作用または副作用の欠点を上回り得、その場合、ある程度の毒性に関連付けられる量で化合物を投与することが望ましいとみなされ得る。
【０８０７】
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたって投与され得るか、または短期間のみ投与され得る。代替的にそれらは、継続的な様態で、または断続的投薬を提供する様態（例えば、パルス様態）で、投与され得る。
【０８０８】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日用量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、及びより通常は体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１キログラムあたり１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、及びより典型的には１キログラムあたり１マイクロ〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲であり得るが、必要とされる場合、より高いまたはより低い用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、日次ベースで、または反復ベースで、例えば、２日、もしくは３日、もしくは４日、もしくは５日、もしくは６日、もしくは７日、もしくは１０日もしくは１４日、もしくは２１日、もしくは２８日ごとに投与することができる。
【０８０９】
投薬量はまた、患者の体表面積に対する投与される薬物の量（ｍｇ／ｍ２）として表されてもよい。１式（Ｉ）の化合物の典型的な１日用量は、３７００ｐｇ／ｍ２〜３７００ｍｇ／ｍ２、より典型的には１８５ｎｇ／ｍ２〜９２５ｍｇ／ｍ２、及びより通常は３７０ｎｇ／ｍ２〜５５５ｍｇ／ｍ２（例えば、３７０ｎｇ／ｍ２〜３７０ｍｇ／ｍ２、及びより典型的には３７ｍｇ／ｍ２〜７４０ｍｇ／ｍ２、例えば、３７ｍｇ／ｍ２〜３７０ｍｇ／ｍ２）の範囲であり得るが、必要とされる場合、より高いまたはより低い用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、日次ベースで、または反復ベースで、例えば、２日、もしくは３日、もしくは４日、もしくは５日、もしくは６日、もしくは７日、もしくは１０日もしくは１４日、もしくは２１日、もしくは２８日ごとに投与することができる。
【０８１０】
本発明の化合物は、例えば、０．１〜５０００ｍｇ、または１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇの用量の範囲で経口投与され得、特定の用量の例としては１０、２０、５０及び８０ｍｇが挙げられる。化合物は、日ごとに１回または１回よりも多く投与され得る。化合物は、継続的に投与（すなわち、治療レジメンの持続期間にわたって中断なしに毎日摂取）することができる。代替的に、化合物は、断続的に（すなわち、治療レジメンの持続期間全体を通して、１週間などの所与の期間継続的に摂取し、次いで１週間などの期間中止し、次いで１週間などの別の期間継続的に摂取し、それ以降も同様）投与することができる。断続的投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、１周期以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０周期以上にわたって、１週間継続、１週間休止；または２週間継続、１週間休止；または３週間継続、１週間休止；または２週間継続、２週間休止；または４週間継続２週間休止；または１週間継続３週間休止の周期にある、レジメンが挙げられる。この不連続の治療はまた、週全体ではなく日数に基づくこともできる。例えば、治療が、１〜６日間毎日投薬、１〜６日間無投薬で構成され得、このパターンが治療プロトコルの間反復され得る。本発明の化合物が投薬されない日（または週）数は、必ずしも、本発明の化合物が投与される日（または週）数に等しくある必要はない。
【０８１１】
一実施形態において、本発明の化合物は、１日３ｍｇ／ｍ２〜１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。治療は、持続的な毎日の投薬によるものであり得、より通常は、治療中断によって隔てられた複数の治療周期からなることができる。単一の治療周期の１つの例は、１日用量を５日連続続いて無治療を３週間である。
【０８１２】
１つの特定の投薬レジメンは、１日１回（例えば、経口で）で１週間（例えば、５日間の治療）、続いて治療中断を１、２、または３週間である。代替的な投薬レジメンは、週１回（例えば、経口で）で１、２、３または４週間である。
【０８１３】
１つの特定の投薬スケジュールでは、患者は、式（Ｉ）の化合物の輸注を１日１時間の期間で最大１０日間、特に１週間にわたって最大５日間与えられ、この治療が、２〜４週間、特に３週間ごとなどの所望の間隔で反復される。
【０８１４】
より特定すると、患者は、式（Ｉ）の化合物の輸注を１日１時間の期間で５日間与えられ得、この治療が３週間ごとに反復される。
【０８１５】
別の特定の投薬スケジュールでは、患者は、輸注を３０分〜１時間与えられ、続いて可変の持続期間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間の維持輸注が行われる。
【０８１６】
本発明の化合物はまた、ボーラスまたは持続輸注によって投与することもできる。本発明の化合物は、治療周期の持続期間中、毎日〜毎週１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、与えることができる。治療周期の持続期間中、毎日投与される場合、この毎日の投薬は、治療周期の週数にわたって不連続であり得、例えば、１週間（または数日間）投薬され、１週間（または数日間、無投薬であり、このパターンが治療周期の持続期間中反復される。
【０８１７】
さらなる特定の投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間の期間にわたる持続輸注、特に２４時間〜７２時間の持続輸注を与えられる。
【０８１８】
究極的には、しかしながら、投与される化合物の量及び使用される組成物の種類は、治療されている疾患または生理的状態の性質に見合ったものであり、医師の裁量に応じる。
【０８１９】
本発明の化合物を単剤として使用するか、または本発明の化合物を、細胞成長を調節するのに異なる機構を介して作用する別の薬剤と組み合わせることにより、がん発症の典型的な特徴のうちの２つを治療することが有益であり得る。併用実験を、例えば、Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔ  １９８４；２２：２７−５５に記載されるように行うことができる。
【０８２０】
本明細書に定義される化合物は、唯一の治療剤として投与することができるか、またはそれらは、これより先に定義された、特定の病状、例えば、がんなどの新生物疾患の治療のためのさらなる他の化合物（または療法）のうちの１つとの併用療法において投与することができる。上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、がん療法において１つ以上の他の薬品、より特定すると、他の抗がん薬剤またはアジュバント（療法における支持剤）と組み合わせて、有利に用いられ得る式（Ｉ）の化合物と一緒に投与され得る（同時であれ、異なる時間間隔であれ）他の治療剤または治療の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。
●トポイソメラーゼＩ阻害剤
●代謝拮抗剤
●チューブリン標的化剤
●ＤＮＡ結合剤及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
●アルキル化剤
●モノクローナル抗体。
●抗ホルモン剤
●シグナル伝達阻害剤
●プロテアソーム阻害剤
●ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤
●サイトカイン及びレチノイド
●クロマチン標的療法
●放射線療法、ならびに
●他の療法剤または予防剤。
【０８２１】
抗がん薬剤またはアジュバント（またはその塩）の特定の例としては、下記の群（ｉ）〜（ｘｌｖｉｉｉ）、及び任意選択で群（ｘｌｉｘ）から選択される薬剤のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
（ｉ）白金化合物、例えば、シスプラチン（任意選択でアミホスチンと組み合わされた）、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
（ｉｉ）タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、ドセタキセル、カバジタキセルまたはラロタキセル、
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ−３８、またはトポテカン、
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、またはテニポシド、
（ｖ）ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン（Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンまたはビンベシル（ｖｉｎｖｅｓｉｒ）、
（ｖｉ）ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、任意選択でと組み合わせたロイコボリン）、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、ＵＦＴ、Ｓ１、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビン、またはネララビン、
（ｖｉｉ）代謝拮抗剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、６−メルカプトプリン、またはヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、
（ｖｉｉｉ）窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド（任意選択でメスナと組み合わせた）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロ尿素、またはニムスチン（ＡＣＮＵ）、
（ｉｘ）アントラサイクリン、アントラセンジオン及び関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（任意選択でデクスラゾキサンと組み合わせた）、ドキソルビシンのリポソーム製剤（例えば、Ｃａｅｌｙｘ（商標）、Ｍｙｏｃｅｔ（商標）、Ｄｏｘｉｌ（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、またはバルルビシン、
（ｘ）エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２及びＺＫ−ＥＰＯ、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＢ（別名、エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２）、アザ−エポチロンＢ（別名、ＢＭＳ−２４７５５０）、アウリマリド（ａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、イソラウリマリド、またはルエテロビン（ｌｕｅｔｈｅｒｏｂｉｎ）、
（ｘｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジン、またはデシタビン、
（ｘｉｉ）抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、またはラルチトレキセド、
（ｘｉｉｉ）細胞傷害性抗生物質、例えば、アンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、またはミトラマイシン、
（ｘｉｖ）チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コルヒチンまたはニコダゾール、
（ｘｖ）キナーゼ阻害剤などのシグナル伝達阻害剤、例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、Ａｘｌ阻害剤、ＭＴＫＩ（複数標的キナーゼ阻害剤）、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤）、例えば、イマチニブメシラート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、ボタリニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ  ００１）、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２またはＲＧ７２０４）、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、トラメチニブ（ＧＳＫ１２１１２０２１２）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ブパルリシブ（ＢＫＭ−１２０；ＮＶＰ−ＢＫＭ−１２０）、ＢＹＬ７１９、コパンリシブ（ＢＡＹ−８０−６９４６）、ＺＳＴＫ−４７４、ＣＵＤＣ−９０７、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０；ＲＧ−７４２２）、ピクチリシブ（ピクトレリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＲＧ−７３２１）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＳＫ−２６３６７７１、イデラリシブ（かつてはＣＡＬ−１０１、ＧＳ  １１０１、ＧＳ−１１０１）、ＭＬＮ１１１７（ＩＮＫ１１１７）、ＭＬＮ０１２８（ＩＮＫ１２８）、ＩＰＩ−１４５（ＩＮＫ１１９７）、ＬＹ−３０２３４１４、イパタセルチブ（ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、アフレセルチブ（ａｆｕｒｅｓｅｒｔｉｂ）、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−８１５６、ＬＹ−３０２３４１４、ＬＹ２９４００２、ＳＦ１１２６またはＰＩ−１０３、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）（ＰＸ−８６６）、またはＡＴ１３１４８。
（ｘｖｉ）オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ＴＡＫ−９０１、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、セニセルチブ（Ｒ−７６３）、ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）、またはＭＰ−４７０、
（ｘｖｉｉ）ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ（フラボピリドール）、ジナシクリブ（ＳＣＨ−７２７９６５）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（別名、ＳＮＳ−０３２）、ＰＨＡ５３３５３３、ＺＫ−３０４７０９、またはＡＺＤ−５４３８ならびにパルボシクリブ（ＰＤ３３２９９１）及びリボシクリブ（ＬＥＥ−０１１）などのＣＤＫ４阻害剤を含む、
（ｘｖｉｉｉ）ＰＫＡ／Ｂ阻害剤及びＰＫＢ（ａｋｔ）経路阻害剤、例えば、ＡＴ１３１４８、ＡＺ−５３６３、セマフォア（Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ）、ＳＦ１１２６、ならびにラパマイシン類似体、ＡＰ２３８４１及びＡＰ２３５７３などのＭＴＯＲ阻害剤、カルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転座阻害剤）、ＡＰＩ−２／ＴＣＮ（トリシリビン）、ＲＸ−０２０１、エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）、ＮＬ−７１−１０１、ＳＲ−１３６６８、ＰＸ−３１６、またはＫＲＸ−０４０１（ペリホシン／ＮＳＣ  ６３９９６６）、
（ｘｉｘ）Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−３３０５０７、Ｋｏｓ−９５３及びＣＮＦ−１０１０、１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩（１７−ＤＭＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−７０７５４５及びＫｏｓ−１０２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ−５２２９６）、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＣＮＦ−２０２４（ＢＩＩＢ−０２１経口プリン）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ＳＮＸ−５４２２（ＳＣ−１０２１１２）またはＩＰＩ−５０４、
（ｘｘ）モノクローナル抗体（非抱合型、または放射性同位体、毒素もしくは他の薬剤への抱合型）、抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２または抗ＥＧＦＲ抗体などの抗体誘導体及び関連薬剤、例えば、リツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブ・チウキセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ−ＤＭ１（ＨＥＲ２）、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２及びＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、カツマキスマブ（ｃａｔｕｍａｘｕｍａｂ）（ＥｐＣＡＭ及びＣＤ３）、アバゴモマブ（ＣＡ１２５）、ファルレツズマブ（葉酸塩受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１，８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス（５Ｔ４）、もしくはシルツキシマブ（ＩＬ６）、またはＣＴＬＡ−４遮断抗体及び／もしくはＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１及び／もしくはＰＤ−Ｌ２に対する抗体などの免疫調節剤、例えば、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、ＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ、かつてはラムブロリズマブ、抗ＰＤ−１）、ニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤ−Ｌ１）、ＭＰＤＬ３２０Ａ、ＡＭＰ−５１４またはＭＥＤＩ４７３６（抗ＰＤ−Ｌ１）、またはトレメリムマブ（かつてはチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６、抗ＣＴＬＡ−４）、
（ｘｘｉ）エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）またはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、またはラロキシフェン、
（ｘｘｉｉ）アロマターゼ阻害剤及び関連薬物、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾール、
（ｘｘｉｉｉ）抗アンドロゲン剤（すなわちアンドロゲン受容体アンタゴニスト）及び関連薬剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、またはケトコナゾール、
（ｘｘｉｖ）ホルモン及びその類似体、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（別名、ジエチルスチルベストロール）またはオクトレオチド、
（ｘｘｖ）ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノアート、フェンプロピオナート）、フルオキシメストロンまたはゴシポール、
（ｘｘｖｉ）ステロイドチトクロムＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、
（ｘｘｖｉｉ）ゴナンドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡｓ）、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレイン、ブセレリン、またはデスロレリン、
（ｘｘｖｉｉｉ）グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
（ｘｘｉｘ）レチノイド、レキシノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤、及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、またはトレチノイン、
（ｘｘｘ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ、
（ｘｘｘｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤などのクロマチン標的療法薬、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキシアミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ダシノスタット（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ−１７３、ＪＮＪ−ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１、またはアピシジン、
（ｘｘｘｉｉ）プロテアソーム阻害剤を含む、ユビキチン−プロテアソーム経路を標的とする薬物、例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−９７０８、またはＯＮＸ−０９１２；ＮＥＤＤ８阻害剤；ＨＤＭ２アンタゴニスト及びデユビキチナーゼ（ＤＵＢ）、
（ｘｘｘｉｉｉ）光力学的薬物、例えば、ポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン、
（ｘｘｘｉｖ）トラベクチジン（ｔｒａｂｅｃｔｉｄｉｎ）などの海洋生物由来の抗がん剤、
（ｘｘｘｖ）放射免疫療法のための放射性標識薬物、例えば、ベータ粒子放出同位体（例えば、ヨウ素１３１、イットリウム９０）またはアルファ粒子放出同位体（例えば、ビスマス２１３またはアクチニウム２２５）、例えば、イブリツモマブまたはヨウ素トシツモマブまたはアルファラジウム２２３、
（ｘｘｘｖｉ）テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン、
（ｘｘｘｖｉｉ）マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プロノスタットまたはメタスタット、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）組換えインターフェロン（インターフェロンγ及びインターフェロンαなど）及びインターロイキン（例えば、インターロイキン２）、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、またはペグインターフェロンアルファ２ｂ、
（ｘｘｘｉｘ）選択的免疫応答調節剤、例えば、サリドマイド、またはレナリドマイド、
（ｘｌ）シプリューセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）またはＯｎｃｏＶｅｘなどの治療ワクチン、
（ｘｌｉ）ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、またはチモシンを含む、サイトカイン活性化薬剤、
（ｘｌｉｉ）三酸化ヒ素、
（ｘｌｉｉｉ）Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の阻害剤、例えば、アトラセンタン、
（ｘｌｉｖ）Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、またはペガデマーゼなどの酵素、
（ｘｌｖ）ＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤、例えば、オラパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、ＩＮＯ−１００１、ＡＧ−０１４６９９、またはＯＮＯ−２２３１、
（ｘｌｖｉ）デス受容体（例えば、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体）のアゴニスト、例えば、マパツムマブ（かつてはＨＧＳ−ＥＴＲ１）、コナツムマブ（かつてはＡＭＧ  ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レキサツムマブ、ドゥラネルミン（ｄｕｌａｎｅｒｍｉｎ）、ＣＳ−１００８、アポマブまたは組換えヒトＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２リガンドなどの組換えＴＲＡＩＬリガンド、
（ｘｌｖｉｉ）免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法薬；がんワクチン及びＣＡＲ−Ｔ細胞療法薬、
（ｘｌｖｉｉｉ）ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９またはＧＤＣ−０１９９）、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＴＷ−３７、サブトクラックス（ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ）、オバトクラックスなどのＢｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）アンタゴニストを含む、細胞死（アポトーシス）の調節因子、ならびにＬＣＬ−１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄｅｂｉｏ−１１４３（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍａ／Ａｓｃｅｎｔａ）、ＡＺＤ５５８２、ビリナパント／ＴＬ−３２７１１（ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ）、ＣＵＤＣ−４２７／ＧＤＣ−０９１７／ＲＧ−７４５９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＪＰ１２０１（Ｊｏｙａｎｔ）、Ｔ−３２５６３３６（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＤＣ−０１５２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）またはＨＧＳ−１０２９／ＡＥＧ−４０８２６（ＨＧＳ／Ａｅｇｅｒａ）を含む、ＭＩＭ１及びＩＡＰアンタゴニスト、
（ｘｌｉｘ）予防剤（補助薬）；すなわち、化学療法薬剤に関連する副作用のうちのいくつかを低減または緩和する薬剤、例えば、
−鎮吐剤、
−化学療法関連好中球減少症の持続期間を防止もしくは減少させる、または血小板、赤血球もしくは白血球レベルの低減から生じる合併症を防止する薬剤、例えば、インターロイキン−１１（例えば、オプレルベキン）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）及びその類似体（例えば、ダルベポエチンアルファ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えば、サルグラモスチム）、及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）及びその類似体（例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）などのコロニー刺激因子類似体、
−デノスマブまたはビスホスホネートなどの骨吸収を阻害する薬剤、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート及びイバンドロネート、
−デキサメサゾン、プレドニソン、及びプレドニゾロンなどの炎症性応答を抑制する薬剤、
−ホルモンソマトスタチンの合成形態、例えば、酢酸オクトレオチドなどの、先端巨大症または他のまれなホルモン産生腫瘍を有する患者における成長ホルモン及びＩＧＦ−Ｉ（及び他のホルモン）の血中レベルを低減する薬剤、
−ロイコボリンまたはフォリン酸などの、葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒薬、
−疼痛に対する薬剤、例えば、モルヒネ、ジアモルフィン及びフェンタニルなどのアヘン剤、
−ＣＯＸ−２阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ、
−粘膜炎に対する薬剤、例えば、パリフェルミン、
−酢酸メゲストロールなどの、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症エピソードを含む副作用の治療のための薬剤。
【０８２２】
本発明の組み合わせに存在する化合物の各々は、個々に異なる用量スケジュールで、異なる経路を介して与えられてもよい。したがって、２つ以上の薬剤の各々の薬量は異なってもよく、各々が同じ時間にまたは異なる時間に投与されてもよい。当業者であれば、自身の共通一般知識を通して、使用すべき投薬レジーム及び併用療法がわかるであろう。例えば、本発明の化合物は、それらの既存の併用レジメンに従って投与される１つ以上の他の薬剤と併用していてもよい。標準的な併用レジメンの例が、下記に提供される。
【０８２３】
タキサン化合物は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にパクリタキセルの場合、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２及びドセタキセルの場合、約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８２４】
カンプトテシン化合物は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にイリノテカンの場合、約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２及びトポテカンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８２５】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にエトポシドの場合、約３５〜１００ｍｇ／ｍ２及びテニポシドの場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８２６】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、特にビンブラスチンの場合、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びビノレルビンの場合、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８２７】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり２００〜２５００ｍｇ２）、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特に５−ＦＵの場合、２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、ゲムシタビンの場合、約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びカペシタビンの場合、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０８２８】
窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にシクロホスファミドの場合、約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルの場合、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量、カルムスチンの場合、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びロムスチンの場合、約１００〜１５０ｍｇ／ｍｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８２９】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にドキソルビシンの場合、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンの場合、約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、及びイダルビシンの場合、約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８３０】
抗体エストロゲン剤は、治療されている特定の薬剤及び病態に応じて１日約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、典型的には１０〜２０ｍｇの投薬量で１日２回、有利に経口投与され、この療法を、治療効果を達成及び維持するのに十分な時間にわたって継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与され、この療法を、治療効果を達成及び維持するのに十分な時間にわたって継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、約２０〜１００ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの投薬量で１日１回、有利に経口投与される。
【０８３１】
抗体は、体表面積１平方メートルあたり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、または異なる場合、当該技術分野で既知のように有利に投与される。トラスツズマブは、治療１過程につき、体表面積１平方メートルあたり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０８３２】
式（Ｉ）の化合物が併用療法において、１、２、３、４つまたはそれよりも多くの他の治療剤（典型的には１つまたは２つ、より典型的には１つ）とともに投与される場合、化合物は、同時にまたは順次に投与することができる。後者の場合、２つ以上の化合物は、有利なまたは相乗効果を確実に達成するのに十分な期間内ならびに量及び様態で、投与されるであろう。順次に投与されるとき、それらは、近接した間隔（例えば、５〜１０分間の期間にわたる）でまたはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間以上おいて、または必要とされる場合さらにより長い期間をおいて）で投与することができるが、正確な投薬量レジメンは治療剤（複数可）の特性に見合ったものである。これらの投薬量は、例えば、治療１過程につき１回、２回またはそれよりも多く投与され得、この治療過程が、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに反復され得る。
【０８３３】
典型的な投与方法及び投与順序ならびに組み合わせの各構成成分のそれぞれの投薬量及びレジメンは、投与されている特定の他の薬品及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている特定の腫瘍ならびに治療されている特定の宿主に左右されることが理解されよう。最適な投与方法及び投与順序ならびに投薬量及びレジームは、慣習的な方法を用いて、また本明細書に提示される情報に鑑みて、当業者が容易に決定することができる。
【０８３４】
組み合わせとして与えられるときの本発明による化合物及び１つ以上の他の抗がん剤（複数可）の重量比は、当業者が決定してもよい。当業者にはよく知られているが、該比及び厳密な投薬量及び投与の頻度は、本発明による特定の化合物及び使用されるその他の抗がん剤（複数可）、治療されている特定の病態、治療されている病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食生活、投与時間及び全身健康状態、投与様式、ならびに個体が摂取していよう他の薬に左右される。さらに、有効な１日量は、治療される対象の応答に応じて及び／または本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて、低減されても、増加されてもよいことは自明である。式（Ｉ）の本化合物及び別の抗がん剤についての特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特定すると１／５〜５／１、さらにより特定すると１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０８３５】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法；外科手術及び食餌制限などの非化学療法的治療と併用投与されてもよい。放射線療法は、根治、姑息、補助、術前補助または予防目的であり得る。
【０８３６】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法及び化学療法に対して感作する際に治療用途を有する。よって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び／もしくは「化学療法増感剤」として使用することができるか、または「放射線増感剤」及び／もしくは「化学療法増感剤」と組み合わせて与えることができる。一実施形態において、本発明の化合物は、化学療法増感剤として使用するためのものである。
【０８３７】
「放射線増感剤」という用語は、電離放射線に対する細胞の感度を増加させるため、かつ／または電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効量で患者に投与される分子として定義される。
【０８３８】
「化学療法増感剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感度を増加させる、かつ／または化学療法薬で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効量で患者に投与される分子として定義される。
【０８３９】
多くのがん治療プロトコルは現在、ｘ線の照射と併用して放射線増感剤を用いる。ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似体及び誘導体。
【０８４０】
がんの光力学療法（ＰＤＴ）は、感作剤の放射線活性化剤として可視光を用いる。光力学放射線増感剤の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、及びそれらの治療上有効な類似体及び誘導体。
【０８４１】
放射線増感剤は、標的細胞に対する放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；化合物標的細胞への治療薬、栄養素、及び／もしくは酸素の流動を制御する化合物；追加の放射線と併用してもしくは併用することなく腫瘍に作用する化学療法剤；またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含むが、これらに限定されない、治療上有効量の１つ以上の他の化合物と併用投与され得る。
【０８４２】
化学療法増感剤は、標的細胞に対する化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；化合物標的細胞への治療薬、栄養素、及び／もしくは酸素の流動を制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、またはがんもしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含むが、これらに限定されない、治療上有効量の１つ以上の他の化合物と併用投与され得る。カルシウムアンタゴニスト、例えば、ベラパミルは、許容される化学療法剤に耐性の腫瘍細胞における化学療法感受性を確立するため、及び薬物感受性悪性腫瘍におけるかかる化合物の有効性を増強するために、抗腫瘍剤との組み合わせにおいて有用であることが見出されている。
【０８４３】
別の化学療法剤との併用療法に使用するために、式（Ｉ）の化合物及び１、２、３、４つまたはそれよりも多くの他の治療剤が、２、３、４つまたはそれよりも多くの治療剤を含有する剤形中、すなわち、すべての構成成分を含有する単位薬学的組成物中に、例えば、一緒に製剤化され得る。代替例において、個々の治療剤は、別個に製剤化され、任意選択でそれらの使用説明書とともに、キットの形態で一緒に提示されてもよい。
【０８４４】
一実施形態において、本薬学的組成物は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体及び任意選択で１つ以上の治療剤（複数可）と一緒に含む。
【０８４５】
別の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害するための薬学的組成物の製造における、本発明による組み合わせの使用に関する。
【０８４６】
さらなる実施形態において、本発明は、がんを患う患者の治療において同時、別個または順次に使用するための組み合わせ調製物として式Ｉの化合物及び１つ以上の抗がん剤を含有する、生成物に関する。
【実施例】
【０８４７】
本発明はこれより、次の実施例に記載される具体的な実施形態を参照して例示されるが、それらに限定されるものではない。化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）もしくはＣｈｅｍＡｘｏｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅなどの自動化命名パッケージを用いて命名されるか、または化学物質供給業者によって命名される通りである。実施例において、次の略号が使用される。
【０８４８】
【表１−１】
2018535927.tif 000150
【０８４９】
【表１−２】
2018535927.tif 000151
【０８５０】
カラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーを使用した精製は、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ自動化フラッシュ精製系を使用して、２９８ｎｍでのＵＶモニタリング及び２５４ｎｍでの収集を用いて達成することができる。Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー充填済みシリカカートリッジをほとんどの場合において使用した。定めのある場合、いくつかの化合物の精製は、オクタデシル（末端キャップ付加）官能化シリカを有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８逆相シリカカラムを使用して行ったか、または高極性の化合物の分離には、第１級アミン結合シリカを使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカートリッジを使用した。
【０８５１】
必要な場合、半分取ＨＰＬＣを、例えば、次の機械のうちの１つを使用して実施することができる。（ｉ）バイナリポンプ送液系、ＵＶ検出器及び留分収集器を備え、Ｖａｒｉａｎ  Ｓｔａｒソフトウェアによって制御される、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＨＰＬＣ系。（ｉｉ）バイナリポンプ、オートサンプラ、留分収集器及びダイオードアレイ検出器を備え、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御される、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ系。
【０８５２】
分析ＬＣ−ＭＳ系説明
次の実施例において、調製した化合物のうちの多くは、下記に提示される系及び好適な動作条件を用いて質量分析によって特性評価した。異なる同位体の原子が存在し、単一の質量が引用される場合、化合物について引用される質量は、モノアイソトピック質量（すなわち３５Ｃｌ、７９Ｂｒなど）である。いくつかの系を下記に記載されるように使用することができ、これらは、近似の動作条件を備えることができ、近似の動作条件下で稼働するように設定することができる。可能な動作条件もまた下記に記載される。
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ−６１４０  ＬＣ−ＭＳ系−ＲＡＰＩＤ：
【０８５３】
【表２】
2018535927.tif 000152
【０８５４】
質量に基づいた精製ＬＣ−ＭＳ系
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物などの小さな有機分子を精製するのに使用される、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）及び質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良好な分離及びＭＳによる試料の検出改善をもたらすために変化させることができる。分取勾配ＬＣ法の最適化は、カラム、揮発性溶離液及び修飾剤、ならびに勾配を変化させることを伴う。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いでそれらを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野でよく知られている。かかる方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４及びＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載される。
【０８５５】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するためのいくつかの系が下記に記載されるが、当業者であれば、記載されるものに代替の系及び方法を使用できることを理解するであろう。特に、順相分取ＬＣに基づく方法が、本明細書に記載される逆相法の代わりに使用され得る。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系は、逆相ＬＣ及び揮発性酸性修飾剤を利用するが、これは、このアプローチが小分子の精製に非常に有効であり、溶離液が正イオンエレクトロスプレー質量分析と適合性であるためである。上述の分析方法に概説される、他のクロマトグラフ溶液、例えば、順相ＬＣ、代替的に緩衝した移動相、塩基性修飾剤などを代替的に使用して、化合物を精製することが可能である。
【０８５６】
分取ＬＣ−ＭＳ系説明：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ系：
●ハードウェア：
２７６７デュアルループオートサンプラ／留分収集器
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー（ｃｏｌｕｍｎ  ｆｌｕｉｄｉｃ  ｏｒｇａｎｉｓｅｒ））
補給水ポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャ）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
●ソフトウェア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ４．１
●Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ稼働条件：
【０８５７】
【表３】
2018535927.tif 000153
【０８５８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ−ＭＳ  分取系：
●ハードウェア：
オートサンプラ：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取流量勾配には１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」及び分取流量における修飾剤のポンプ送液には１１００シリーズ「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」多波長検出器
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
留分収集器：２×「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
補給水ポンプ：「Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ」
Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッタ
●ソフトウェア：
Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ：Ｃｈｅｍ３２
●Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ稼働条件：
【０８５９】
【表４】
2018535927.tif 000154
【０８６０】
カラム：アキラル及びキラル両方の様々な市販のカラムを、移動相、有機修飾剤及びｐＨの変化と併せて、それらが広範な選択性の点で最大の網羅を可能にするように用いた。すべてのカラムは、製造業者により推奨される動作条件に従って使用した。典型的には、利用可能であれば５ミクロン粒径のカラムを使用した。例えば、Ｗａｔｅｒｓからのカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ５μＯＢＤ  １００×１９ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＯＢＤ  １００×１９ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤμ５１００×１９ｍｍ及びＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μ１００×１９ｍｍが含まれるが、これらに限定されない）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ及びＬＵＸ（商標）セルロース−２が含まれるが、これらに限定されない）、Ａｓｔｅｃ（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム、Ｖ、Ｖ２及びＴ２が含まれるが、これらに限定されない）及びＤｉａｃｅｌ（登録商標）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈが含まれるが、これらに限定されない）がスクリーニングに利用可能であった。
【０８６１】
溶離液：カラム分離性能を最適化するために、移動相溶離液を、カラムの製造業者推奨の固定相制限と併せて選定した。
【０８６２】
方法：分析トレースに従って、適切な分取クロマトグラフィー種類を選定した。化合物構造に最も適した種類のクロマトグラフィー（低または高ｐＨ）を用いて分析ＬＣ−ＭＳを稼働することが典型的な手順であった。いったん分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同じ種類の好適な分取方法を選定した。
【０８６３】
溶媒：すべての化合物は通常、１００％ＭｅＯＨもしくは１００％ＤＭＳＯまたは９０：１０メタノール：水＋０．２％ギ酸に溶解させた。
【０８６４】
超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
いくつかの場合、最終化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣ系（Ｐ２００  ＣＯ２ポンプ、２５４５修飾剤ポンプ、２９９８  ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｓｔａｃｋｅｄ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを備えた２７６７液体ハンドラ）を用いた超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７液体ハンドラは、オートサンプラ及び留分収集器の両方として機能した。
【０８６５】
化合物の分取精製に使用したカラムは、別途定めのない限り、５ｕｍ  ２０〜２１．２×２５０ｍｍのＤｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ／ＩＢ／ＩＣ、ＹＭＣアミロース／セルロースＣまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘセルロース−４であった。
【０８６６】
適切な均一濃度方法は、未修飾または塩基性条件下でメタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶媒系に基づいて選択した。使用した標準方法は典型的に、５〜５５％修飾剤／ＣＯ２、１００ｍｌ／分、１２０バール背圧、４０℃カラム温度であった。
【０８６７】
すべての化合物は、精製工程前に分析的にスクリーニングした。各試料は、未修飾及び塩基性両方の条件下で（５．０ｕｌ注射、５／９５勾配で５分間）エタノール、メタノール及びイソプロパノールに通して送液した。必要な場合、アセトニトリル、酢酸エチル及びＴＨＦなどの伸長（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）溶媒に通した二次的スクリーニングもまた考慮され得る。次いで、どこで所望の生成物が溶出するか及び分析が達成されるかに応じて、どのｐＨ及び均一濃度条件を使用すべきかについて分析者が決定を下した。
【０８６８】
塩基性条件下で使用した修飾剤は、ジエチルアミン（０．１Ｖ／Ｖ％）であった。時折、酸性修飾剤としてギ酸（０．１Ｖ／Ｖ％）を使用してもよい。
【０８６９】
精製は、別途開始（ｓｔａｒｔｅｄ）されない限り、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアによって、２１０〜４００ｎｍでのモニタリングにより制御し、収集閾値を２６０ｎｍでトリガした。収集した留分は、ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ  ＳＦＣ系）によって分析した。所望の生成物を含有した留分を真空遠心分離によって濃縮した。
【０８７０】
提供された情報から、当業者であれば、本明細書に記載される化合物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製可能であろう。
【０８７１】
合成方法
一般手順と同様の及び／またはそれに類似した方法に従うことによって、下記に提示される化合物を調製した。
【０８７２】
次の合成手順は、使用した方法の例示のために提供される。所与の調製または工程について、使用した前駆体は必ずしも、提供される説明における工程に従って合成した個々のバッチに由来しない場合がある。
【０８７３】
化合物が２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載される場合、立体中心の配置は指定されず、直線によって表される。
【０８７４】
当業者であれば理解するであろうが、指定されるプロトコルを用いて合成した化合物は、溶媒和物、例えば、水和物として存在し、かつ／または残留溶媒もしくは少量の不純物を含有し得る。塩形態として単離された化合物は、整数化学量論組成、すなわち、モノ塩もしくはジ塩、または中間化学量論組成（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ）であり得る。
【０８７５】
下記の化合物のうちのいくつかは、例えば、精製方法において使用する酸に応じて、塩として単離される。いくつかの化合物は遊離塩基として単離される。
【０８７６】
３位に単一の立体中心（Ｒ配置）を含有する化合物は典型的に、合成順序の最終段階で（またはそれにかけて）、（一般方法に記載されるような）分取キラルＨＰＬＣを用いて単一の異性体として単離される。これらの場合、３位の立体化学構造は、「縞」または「中実」くさび形の線を用いて、ＩＵＰＡＣに従って表記される。別途定めのない限り、立体中心における直線は、化合物が両異性体の混合物として存在することを示す。
【０８７７】
例となる［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン］が、図Ａに示される。
【０８７８】
【化１２７】
2018535927.tif 000155
【０８７９】
図Ａ：キラルＨＰＬＣによる３Ｒ−異性体、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの精製を示す実施例。
【０８８０】
第２の立体中心（例えば、６位に隣接した）を含有する化合物は典型的に、分取アキラル及び／またはキラルＨＰＬＣによって単一の異性体として単離される。これらの場合、３位の立体化学構造は、「縞」または「中実」くさび形の線を用いて、通常の様式で表記される。第２の立体中心にあるアスタリスク（＊）は、この位置に関連するジアステロ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）のうちの一方（または両方）が別個に単離されたことを示す。例えば、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの２つの異性体を分取アキラル及び／またはキラルＨＰＬＣによって分離して、２つの別個の実施例（図Ｂ）を得た。
【０８８１】
注：具体的な置換パターンに応じて、いくつかの類似体における付番系は、命名法の正式な慣習に従って異なり得る。
【０８８２】
【化１２８】
2018535927.tif 000156
【０８８３】
図Ｂ：アスタリスク（＊）は、２つの異性体を分離及び単離して、２つのジアステロ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）例を得たことを意味する
【０８８４】
他の場合、異性体は合成において中間体の段階で分離し、一方の異性体のみを最終的な実施例に進めた。関連性のある異性体は、直線偏光の旋光及び／またはまたは（ｏｒ  ｏｒ）キラルＨＰＬＣカラム（ｃｏｌｏｕｍｎ）上での相対的保留時間によって特性評価することができる。これらの場合、アスタリスク（＊）は、化合物が単一の異性体として単離されたことを示す。これは、実施例２８０（図Ｃ）によって例示される
【０８８５】
【化１２９】
2018535927.tif 000157
【０８８６】
図Ｃ：実施例２８０、（１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）の合成。実施例を化合物（３）の左旋性（ｌｅｖｏｒｏｔａｒｙ）鏡像異性体から誘導し、続いて最終段階で分取キラルＨＰＬＣを行う。
【０８８７】
さらなる追加のキラル置換基（例えば、３−シクロペンタンジオール）を含有する実施例もまた、典型的に、分取キラルＨＰＬＣによって単一の異性体として単離される。すべての３位の立体化学構造は、「縞」または「中実」くさび形の線を用いて、通常の様式で表記される。例が図Ｄに示される
【０８８８】
【化１３０】
2018535927.tif 000158
【０８８９】
図Ｄ：分取キラルＨＰＬＣによって単一の異性体として単離した２つの実施例への合成経路を示す。
【０８９０】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体として）によって特性評価され得る。立体中心はまた、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された命名法に従って「ＲまたはＳ」として割り当てられることもでき、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９−１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい。
【０８９１】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体によるクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技法によって分離することができ、かかる技法は当業者によく知られている。
【０８９２】
キラルクロマトグラフィーの代替手段として、塩基性化合物の光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体の塩を形成させ、ジアステレオ異性体の塩を優先晶出によって分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることによって、分離することができる。同様に、酸性化合物の光学アイオマー（ｉｏｍｅｒ）は、ブルシン、シンコニジン、キニンななどといったキラルアミンとのジアステレオ異性体の塩を形成することによって、分離することができる。
【０８９３】
追加的に、鏡像異性体分離は、鏡像異性体的に純粋なキラル補助剤を化合物の上に共有結合させ、次いで、クロマトグラフィーなどの慣習的な方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことによって、達成することができる。次いで、これに続いて前述の共有結合が切断されて、適切な鏡像異性体的に純粋な生成物が生成される。実施例は、酸性化合物のメントールエステルを作製することを含むことが可能である。
【０８９４】
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の光学異性体型として存在する場合、一対の鏡像異性体における一方の鏡像異性体は、例えば、生物活性の点で、他方の鏡像異性体に勝る利点を呈し得る。ゆえに、ある特定の状況においては、治療剤として一対の鏡像異性体のうちの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを使用することが望ましくあり得る。
【０８９５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。一般的な一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０８９６】
二重結合を包含する化合物は、前記二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（逆に））またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒に））立体化学構造を有することができる。二価環状または（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有し得る。シス及びトランスという用語は、本明細書で使用されるとき、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９−２８６７）に従い、環部分上の置換基の位置を指す。
【０８９７】
立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物が特に対象となる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒと明記されるとき、これは、化合物がＳ異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は、当業者によく知られている。
【０８９８】
調製例１：｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノール
【０８９９】
【化１３１】
2018535927.tif 000159
【０９００】
ＬｉＡｌＤ４（３．１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中懸濁液に、エステル（４．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応混合物を放置して室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を冷却し（氷浴）、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｇＳＯ４のプラグに通して濾過し、次いで真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、水層を除去した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで溶媒を蒸発させて、無色の油を得た（３．０ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３０（２Ｈ、ｓ）、０．３０（４Ｈ、ｓ）。
【０９０１】
調製例２：１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノール
【０９０２】
【化１３２】
2018535927.tif 000160
【０９０３】
エステル（３．１７ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）をＬｉＡｌＨ４（２．０８ｇ、５４．７１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ２下、０℃で滴加した。２０分間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の順次の添加によって反応停止処理した。ＭｇＳＯ４及びセライトを添加し、撹拌を補助するために追加のＥｔ２Ｏを添加し、混合物を５分間撹拌してから、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮して、表題化合物（１．４４ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、収率６０％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．６５（２Ｈ、ｓ）、０．９７−０．６８（２Ｈ、ｍ）、０．６８−０．４９（２Ｈ、ｍ）。
【０９０４】
調製例３：（１−メトキシ−シクロプロピル）−メタノール
【０９０５】
【化１３３】
2018535927.tif 000161
【０９０６】
工程１：１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、１．０４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を少量に分けて０℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、ヨードメタン（２．０ｍＬ、３２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色の油を得た（１．６４ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．４４（３Ｈ、ｓ）、１．３３−１．２４（４Ｈ、ｍ）。
【０９０７】
工程２：（１−メトキシ−シクロプロピル）−メタノール
ＬｉＡｌＨ４（０．９８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を氷冷ＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加した。１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．６７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、氷で冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｇＳＯ４を添加し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて、淡黄色の油を得た（１．３ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．６８（２Ｈ、ｓ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、１．８２（１Ｈ、ｓ）、１．２８（４Ｈ、ｔ）。
【０９０８】
調製例４：１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニトリル
【０９０９】
【化１３４】
2018535927.tif 000162
【０９１０】
エチル１−シアノ−シクロプロパンカルボキシラート（５．０８ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメチオキシエタン（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈａｎｅ）（１００ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（２．７７ｇ、７３．０２ｍｍｏｌ）を部分量に分けて１時間かけて添加し、反応物を放置して室温まで１８時間かけて昇温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、次いで１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（３．５８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２９（１Ｈ、ｔ）、３．４０（２Ｈ、ｄ）、１．２２−１．１２（２Ｈ、ｍ）、０．９７−０．８９（２Ｈ、ｍ）。
【０９１１】
調製例５：（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−メタノール
【０９１２】
【化１３５】
2018535927.tif 000163
【０９１３】
表題化合物を、１−メタンスルホニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から、調製例２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．９３（２Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｓ）、１．５６−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．０９−１．０２（２Ｈ、ｍ）。
【０９１４】
調製例６：Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アセトアミド
【０９１５】
【化１３６】
2018535927.tif 000164
【０９１６】
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルジヒドロクロリド（３．０ｇ、１８．１）をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを遊離塩基として得た（１．２ｇ）。
【０９１７】
表題化合物を次いで、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから、調製例２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３１−４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｓ）、１．７７（２Ｈ、ｓ）、０．４２−０．２１（４Ｈ、ｍ）。
【０９１８】
工程２：Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アセトアミド
無水酢酸（８６０μＬ、９ｍｍｏｌ）を（１−アミノ−シクロプロピル）−メタノール（６６７ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、中溶液に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を反応混合物に添加し、それを次いでセライトに通して濾過した。溶媒を真空で除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、２００ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０９（１Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｓ）、３．４６−３．３５（２Ｈ、ｍ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、０．７９−０．５８（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．４１（２Ｈ、ｍ）。
【０９１９】
調製例７：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
【０９２０】
【化１３７】
2018535927.tif 000165
【０９２１】
酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エニルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に０℃で、イミダゾール（１．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４．０ｇの無色の油を得た（定量的収率）。粗材料をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７ｍｍｏＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液を２時間室温で撹拌した。混合物を約１／２の体積に真空濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅ）した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３．１５ｇの無色の油を得た（定量的収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．９７（１Ｈ、ｄ）、５．９３−５．８４（１Ｈ、ｍ）、４．６８（１Ｈ、ｔ）、４．６１（１Ｈ、ｔ）、３．５６（１Ｈ、ｓ）、２．７７−２．６５（１Ｈ、ｍ）、１．６６−１．４８（１Ｈ、ｍ）、０．９２（９Ｈ、ｓ）、０．２１−０．１０（６Ｈ、ｍ）。
【０９２２】
工程２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタ−２−エノール（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び白金担持アルミナ（５重量％、２．７ｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を、Ｈ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去して、２．３ｇの所望の生成物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．４１（１Ｈ、ｔ）、４．３３−４．０６（１Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｓ）、２．００−１．８３（４Ｈ、ｍ）、１．８３−１．７２（１Ｈ、ｍ）、１．７２−１．４７（１Ｈ、ｍ）、０．９５−０．６６（９Ｈ、ｍ）、０．２９−−０．０８（６Ｈ、ｍ）。
【０９２３】
調製例８：（１Ｓ，３Ｒ）−シクロペンタン−１，３−ジオール
【０９２４】
【化１３８】
2018535927.tif 000166
【０９２５】
（１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタ−４−エン−１，３−ジオール（１．５４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び白金担持アルミナ（５重量％、３ｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中懸濁液を、Ｈ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去して、所望の生成物を無色の油として得た（１．６ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４６（２Ｈ、ｄ）、４．２３−３．５８（２Ｈ、ｍ）、２．０８−１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．６０（４Ｈ、ｄｄ）、１．３９−１．２７（１Ｈ、ｍ）。
【０９２６】
調製例９：（＋／−）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
【０９２７】
【化１３９】
2018535927.tif 000167
【０９２８】
ＴＢＤＭＳＣｌ（２０．７ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を、シクロペンタン−１，３−ジオール（シス＋トランス混合物）（２０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１３．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に添加し、結果として生じた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（石油中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、所望の生成物を無色の油として得た（２０．５ｇ、Ｙ＝４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．５４−４．３５（２Ｈ、ｍ）、２．６９−１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．０８−０．６３（９Ｈ、ｍ）、０．４０−−０．１２（６Ｈ、ｍ）。
【０９２９】
調製例１０Ａ：６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０９３０】
【化１４０】
2018535927.tif 000168
【０９３１】
メチル４−クロロ−２−フルオロベンゾエート（１０．０ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）にＮ２下、室温で溶解させた。ヒドラジン一水和物（１２．９５ｍＬ、２６５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を８０℃で３０分間加熱した。溶液を冷却させ、一晩置き、溶媒を真空で除去して、表題の粗化合物を微細な黄色の針晶として得た（１０．８３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）７．７１（１Ｈ、ｍ）７．３７−７．３２（２Ｈ、ｍ）。
【０９３２】
調製例１０Ａ、工程２：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ'−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロ−２−フルオロベンゾヒドラジド
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．２８ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させた。粗４−クロロ−２−フルオロベンゾヒドラジド（４．００ｇ）を室温で添加し、結果として生じた溶液を１５分間撹拌した。黄色の固体が沈殿し、この反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注いだ。黄色の固体を、エーテルで１回洗浄しながら真空下で濾去した。固体を一晩乾燥させて、表題の粗化合物を黄色の固体として得た（６．３５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８−７．３８（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）。
【０９３３】
調製例１０Ａ、工程３：５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を粗（Ｅ／Ｚ）−Ｎ'−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデン）−４−クロロ−２−フルオロベンゾヒドラジド（６．３５ｇ）に添加して、懸濁液を形成させた。Ｐｂ（ＯＡｃ）４（７．５８ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を次いで少量ずつ添加し、結果として生じた溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトに通して濾過した。有機濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗材料を得た。カラムクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによって精製して、表題化合物をオレンジ色の油として得た（１．４８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１０．０１（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）。
【０９３４】
調製例１０Ａ、工程４：５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）安息香酸
５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ベンズアルデヒド（１．４８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５５ｍＬ）中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．５０８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（６．０ｍＬ）、続いてスルファミン酸（０．５４７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（６．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌してから、溶媒を真空で除去した。粗油をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を暗黄色の固体として得た（１．３４ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１３．６９（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８−７．４２（２Ｈ、ｍ）。
【０９３５】
調製例１０Ａ、工程５：６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
、５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）安息香酸（１．３４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを添加し、結果として生じた溶液をＮ２下、室温で４時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空で除去し、残渣を乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解させてから、（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（０．９０５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０２ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗材料を薄茶色の固体として得た。粗固体をエーテルから粉砕して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（１．３２ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．９４（２Ｈ、ｄ）、７．９１（２Ｈ、ｄｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄｄ）、７．７６（２Ｈ、ｄｄ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、４．５４（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）。
【０９３６】
次の化合物を同様の様態で調製した。
調製例１０Ｂ：６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０９３７】
【化１４１】
2018535927.tif 000169
【０９３８】
表題化合物を、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び４−エチルベンゾヒドラジドから、調製例１０Ａ、工程２〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、３Ｈ）、７．２０（ｄｄ、３Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ）、２．６５（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。
【０９３９】
調製例１０Ｃ：６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０９４０】
【化１４２】
2018535927.tif 000170
【０９４１】
６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを、エチル４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾエートから、調製例１０Ａ、工程１〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。
【０９４２】
調製例１０Ｄ：４−（５−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−１−イル）ベンゾニトリル
【０９４３】
【化１４３】
2018535927.tif 000171
【０９４４】
表題化合物を、メチル４−シアノベンゾエートから、調製例１０Ａ、工程１〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．２７−７．２３（２Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）。
【０９４５】
調製例１０Ｅ：６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０９４６】
【化１４４】
2018535927.tif 000172
【０９４７】
表題化合物を、メチル４−フルオロベンゾヒドラジドから、調製例１０Ａ、工程２〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４４７．１
【０９４８】
調製例１０Ｆ：６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン
【０９４９】
【化１４５】
2018535927.tif 000173
【０９５０】
表題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドから、調製例１０Ａ、工程２〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４９７．２
【０９５１】
調製例１０Ｇ：６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
【０９５２】
【化１４６】
2018535927.tif 000174
【０９５３】
表題化合物を、メチル３，４−ジフルオロベンゾエートから、調製例１０Ａ、工程１〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．３５−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．０４−７．０１（１Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄ、４．４６（１Ｈ、ｄ）。
【０９５４】
調製例１０Ｈ：２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０９５５】
【化１４７】
2018535927.tif 000175
【０９５６】
表題化合物を、メチル４−トリフルオロメトキシベンゾエートから、調製例１０Ａ、工程１〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）７．８０（１Ｈ、ｄｄ）７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．２６−７．１６（３Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｄｄ）。
【０９５７】
調製例１０Ｉ：６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０９５８】
【化１４８】
2018535927.tif 000176
【０９５９】
表題化合物を、５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び４−クロロベンズヒドラジドから、調製例１０Ａ、工程２〜５に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４９７．２
【０９６０】
調製例１１：（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【０９６１】
【化１４９】
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【０９６２】
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）及び１−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（４．７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、石油中０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅにより精製して、生成物を得た（３．２６ｇ、９９％）。
【０９６３】
工程２：（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
ＬｉＡｌＨ４（０．７７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を氷冷ＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加した。１−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、氷で冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｇＳＯ４を添加し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて、無色の油を得た（２．３ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２３（１Ｈ、ｓ）、４．５８（１Ｈ、ｔ）、３．９９（２Ｈ、ｔ）、３．３９（２Ｈ、ｄ）、０．９０（２Ｈ、ｔ）、０．７７−０．４１（４Ｈ、ｍ）、０．０２（９Ｈ、ｓ）。
【０９６４】
調製例１２：１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【０９６５】
【化１５０】
2018535927.tif 000178
【０９６６】
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、３５ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、所望の生成物を透明な油として得た（４．７４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２４（１Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｄ）、１．３３（４Ｈ、ｓ）。
【０９６７】
工程２：１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
１−メチルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４．７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液にＮ２下、０℃でゆっくりと添加した。反応物を同じ温度で２０分間撹拌し、次いでガス発生が止むまで２Ｎ  ＮａＯＨの注意深い添加によって反応停止処理した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３．４ｇの所望の生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４４（１Ｈ、ｓ）、５．００（１Ｈ、ｔ）、３．４９（２Ｈ、ｄ）、２．６２（３Ｈ、ｄ）、１．１３−０．７３（２Ｈ、ｍ）、０．７３−０．２７（２Ｈ、ｍ）。
【０９６８】
調製例１３：（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン
【０９６９】
【化１５１】
2018535927.tif 000179
【０９７０】
５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（５．７０ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．１４ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．５０ｇ、４４．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に懸濁させ、３日間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１０．３３ｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２４５
【０９７１】
工程２：（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
メチルマグネシウムクロリド（２２．５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、６７．４６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチリデンアミド（１０．３３ｇ、４２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ２下、−７８℃で滴加した。反応物を９０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留固体を６ｍＬの１：１  ＩＰＡ／エタノールに懸濁させ、すべての固体が溶解するまで７０℃まで加熱した。溶液を放置して室温まで１６時間かけて冷却させ、形成した結晶を濾過し、氷冷１：１  ＩＰＡ／エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で２４時間乾燥させて、表題化合物を無色の結晶として得た（５．５９ｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６１．
【０９７２】
工程３：（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．５９ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）に溶解させた。反応物を１８時間撹拌し、結果として生じた沈殿物を濾過し、真空オーブン中で２４時間乾燥させて、表題化合物を灰白色の粉末として得た（４．８５ｇ２×ＨＣｌ塩）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１５７。
（反対の異性体は、類似のやり方で（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを使用して調製することができる）
【０９７３】
調製例１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシメチル）−シクロペンタノール
【０９７４】
【化１５２】
2018535927.tif 000180
【０９７５】
エチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボキシラート（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ４（０．３６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌した懸濁液にＮ２下、０℃で滴加した。反応物を３０分間撹拌し、水（０．３ｍＬ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で反応停止処理した。ＭｇＳＯ４及びセライトを添加し、５分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（０．８１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．５１−４．２９（１Ｈ、ｍ）、３．９８−３．７４（２Ｈ、ｍ）、２．２０−２．０３（３Ｈ、ｍ）、１．９６−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．５３（２Ｈ、ｍ）。
【０９７６】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシメチル）−シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロペンタノール（０．７３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１．７４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８６ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．０８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）及び水（５ｍｌ）で反応停止処理し、それをＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．８７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７３−７．５７（６Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４０（６Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｄ）、４．１４−４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ）、１．９８−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．６１（３Ｈ、ｍ）、１．６１−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．４６−１．３３（１Ｈ、ｍ）、１．００（９Ｈ、ｓ）。
【０９７７】
調製例１５：ｒａｃ−１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エタン−１−オール
【０９７８】
【化１５３】
2018535927.tif 000181
【０９７９】
Ｎ２雰囲気下、オーブン乾燥させたフラスコに１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（７００ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を装入して、無色の溶液を得た。氷浴を使用して０℃まで冷却した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．８９ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（８０：２０）］により、（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（９６７ｍｇ、８３％）を無色の油として得、それは放置すると固体化した。Ｒｆ＝０．５３（３０％ＥｔＯＡｃ：石油）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６９（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．３８−７．４４（６Ｈ、ｍ、６×ＡｒＨ）、３．６２−３．６３（４Ｈ、ｓ、ｘ  ｓ、２×ＣＨ２）、１．０７（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ３）、０．４８−０．５０（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ２）、０．３５−０．３７（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）。
【０９８０】
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド
塩化オキサリル（０．５２ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）をＮ２下で−７８℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．８５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。無色の溶液を１０分間撹拌し、次いで（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１．７８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中溶液の液滴で処理した。白色の懸濁液を０．５時間放置し、次いでＥｔ３Ｎ（２．８０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。反応混合物を−７８℃で０．５時間放置し、次いで冷浴を除去した。混合物を周囲温度まで到達させ、さらに１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（８０：２０）］により、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド（１．６１ｇ、９１％）を無色の油として得た。Ｒｆ＝０．７６（３０％ＥｔＯＡｃ：石油）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、７．６３（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．０Ｈｚ、４×ＡｒＨ）、７．３６−７．４２（６Ｈ、ｍ、６×ＡｒＨ）、３．９３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、１．１２−１．１５（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ２）、１．０７−１．１０（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）、１．０３（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ３）。
【０９８１】
工程３：１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エタン−１−オール
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド（８２０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、２．０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）の添加のために０℃まで冷却した。０．５時間後、冷却物を除去し、反応混合物を周囲温度まで到達させた。２．７５時間後、ＴＬＣにより、反応が完了したことが示されたため、それを、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）飽和水溶液の穏やかな添加を介して反応停止処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（７０：３０）］により、１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エタン−１−オール（７８２ｍｇ、９１％）を無色のゴム／油として得た。Ｒｆ＝０．６９（３０％ＥｔＯＡｃ：石油）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６９（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．３８−７．４５（６Ｈ、ｍ、６×ＡｒＨ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＣＨ２）、３．４６−３．５２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．２４（３Ｈ、ｄ、６．５Ｈｚ、ＣＨ３）、１．０７（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ３）、０．６０−０．６３（１Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）、０．３７−０．４３（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ２）、０．２５−０．２６（１Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）。
【０９８２】
工程４：１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エタン−１−オール
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エタン−１−オール（８８２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）にＮ２下で溶解させ、次いで０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．９８ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却物を１０分後に除去した。反応混合物を室温まで到達させ、２．７５時間撹拌し、その時間の後、ＴＬＣにより、反応が完了したことが示されたた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［ジクロロメタン−メタノール（１００：０）→（９０：１０）］により、１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エタン−１−オール（１１９ｍｇ、４１％）を灰白色のゴムとして得た。Ｒｆ＝０．６１（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨ２）、３．４３−３．４７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３）、０．５８−０．６４（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ２）、０．３９−０．４５（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｙ−Ｈ）。
【０９８３】
調製例１６：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−アミン
【０９８４】
【化１５４】
2018535927.tif 000182
【０９８５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．１５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をエタノールアミン（１．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．７２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に３分間かけて室温で滴加し、結果として生じた混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、相を分離させた。水性部分をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空で除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＣＨ２ＯＴＢＤＭＳ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ２）、１．４７（２Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＮＨ２）、０．８８（９Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）３）、０．０４（６Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）２）。
【０９８６】
調製例１７：（５−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド塩
【０９８７】
【化１５５】
2018535927.tif 000183
【０９８８】
ナトリウムチオメトキシド（２．２０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−３−フルオロピコリンアルデヒド（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１８時間室温で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）及び４％ＬｉＣｌ（２×２５ｍＬ）でさらに洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３．４３ｇ、５８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８。
【０９８９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（６．４４ｇ、５５．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−（メチルチオ）ピコリンアルデヒド（３．４３ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１５分間室温で撹拌した。トリエチルシラン（８．７８ｍＬ、５５．０２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．８２ｍＬ、３６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３．７４ｇ、７１％）。ＭＳ：［Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝１８９。
【０９９０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバマート
Ｎａ２ＷＯ４（１７ｍｇ）及び過酸化水素（０．７９ｍＬ、３０％水溶液、６．９４ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）メチル）カルバマート（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。過酸化水素のさらなる分量（０．３９ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＷＯ４（８．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。過酸化水素のさらなる分量（０．２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＷＯ４（４．２ｍｇ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．９９ｇ、８９％）。ＭＳ：［Ｍ  ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２２１。
【０９９１】
工程４：（５−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバマート（０．９９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に入れて１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た（０．９９ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．１１（１Ｈ、ｄ）、８．５９（３Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
【０９９２】
調製例１８：（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン
【０９９３】
【化１５６】
2018535927.tif 000184
【０９９４】
３，５−ジフルオロピコリノニトリル（２３．１９ｍｍｏｌ）をエタノールに撹拌しながら溶解させ、次いで濃塩酸水溶液（２．６ｍＬ）を添加した。パラジウム（１０％担持炭素）を窒素下で添加し、次いで混合物を、Ｐａｒｒ装置を使用して３０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離させ、次いでｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液（３〜４ｍＬ）で９に調整し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、淡緑色／茶色の油を得た（２．５ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．４５（１Ｈ、ｄ）、７．８９−７．８４（１Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．３３（１Ｈ、ｂｓ）、１．８７（１Ｈ、ｂｓ）。
【０９９５】
調製例１９：２−（アミノメチル）ピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
【０９９６】
【化１５７】
2018535927.tif 000185
【０９９７】
（５−クロロピリミジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下、室温で撹拌しながらＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．２ｇ、２１ｍＬ、１４８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を、（５−クロロピリミジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド中懸濁液に滴加した。反応物を４０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（１１．３ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．９４（２Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ）、４．３７（２Ｈ、ｄ）、１．４５−１．４２（９Ｈ、ｍ）。
【０９９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノピリミジン−２−イル）メチル）カルバマート
磁気撹拌子を装着した１Ｌの二つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル）カルバマート（１１．３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４．４４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．１４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を装入した。窒素（２２５ｍＬ）で脱気したＤＭＦを添加し、反応物をさらに１分間脱気した。反応物を次いで、撹拌し、予熱した撹拌子ホットプレートを使用して２時間、１２０℃で加熱した。反応物を冷却させ、次いでＤＭＦを減圧下で除去した。結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。固体を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、層を分離させた。水性部分をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、３００グラムのＩｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７．４４ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．９７（２Ｈ、ｓ）、５．５７−５．４８（１Ｈ、ｍ）、４．６７（２Ｈ、ｄ）、１．６１（２Ｈ、ｓ）、１．４１−１．２３（９Ｈ、ｍ）。
【０９９９】
工程３：２−（アミノメチル）ピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノピリミジン−２−イル）メチル）カルバマート（７．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２３５ｍＬ）中の撹拌した溶液にジオキサン中４Ｎ塩酸（８０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を１．５時間撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物（５．５ｇ、１００％）を自由に流動する黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．４６（２Ｈ、ｓ）、８．６８（３Ｈ、ｓ）、４．５２−４．４５（２Ｈ、ｍ）；
【１０００】
調製例２０：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）安息香酸
【１００１】
【化１５８】
2018535927.tif 000186
【１００２】
表題化合物を、実施例２００工程１及び工程２に記載されるのと同様の手順を用いたが、工程１において１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの代わりに使用し、また工程２において１００℃の１，４−ジオキサン中二酸化マンガンをＴＥＭＰＯ／次亜塩素酸ナトリウムの代わりに使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７
【１００３】
調製例２１
【１００４】
【化１５９】
2018535927.tif 000187
【１００５】
表題化合物を、調製例２０と同様の様態であるが、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの代わりに使用して調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７
【１００６】
調製例２２：（＋）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）安息香及び（−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）安息香酸（＊両異性体を分離及び単離）
（＊両異性体を分離及び単離）
【１００７】
【化１６０】
2018535927.tif 000188
【１００８】
丸底フラスコに５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（６０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを次いで窒素でフラッシュし、ＴＨＦを添加した（８００ｍＬ）。反応物を−７８℃まで冷却し、ジ−ｎ−ブチルマグネシウム溶液（８４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、ヘプタン中１Ｍ）を、内部温度を−６５℃未満に保ちながら添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１４．５ｍＬ、２０１．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．７６Ｍ）を次いで１５分間かけて添加し（内部温度が−６５℃を超えて上昇しないようにしながら）、反応物をさらに３０分間、−７８℃で撹拌した。この時間の後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液として１０分間かけて添加した（この添加は発熱を呈し、内部温度は−６５℃に上昇した）。反応物を室温まで１時間かけて加温した。反応物に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８００ｍＬ）を添加した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する（０〜１００％勾配溶出）（すべての溶媒を０．１％ギ酸でドープ）、３４０ｇ  ＳＮＡＰシリカカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。純生成物を含有する留分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（１７．４ｇ、収率２６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
【１００９】
工程２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）安息香酸（１７．４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に入れて室温で撹拌し、次いでＴＥＭＰＯ（０．６９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム（５．７２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、続いてＯＸＯＮＥ（登録商標）、モノ過硫酸化合物（３０ｇ、９７，７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌させた。ＴＥＭＰＯ（０．６９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに４８時間撹拌させた。固体を濾過によって除去し、濾過ケークをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。合わせた有機部分を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の泡状物質として得た（１６ｇ、収率９２％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３８９
【１０１０】
工程３：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）安息香酸
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（１５．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５０ｍＬ）に窒素下で撹拌しながら溶解させ、−２０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＣｌ（５０．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．９５Ｍ）を１５分間の期間にわたって添加した。５分後のＬＣＭＳ分析により、完全な反応が示された。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で反応停止処理し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってｐＨを約３に調整した。反応物を水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、淡黄色の泡状物質を得（１６．６ｇ）、それを、キラルＳＦＣを用いて分離して、下記の２つのエナチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）を得た。
（＋）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）安息香酸（より迅速に溶出する異性体）（５．５ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、４．１５−４．０９（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．２７（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．６５−１．５２（４Ｈ、ｍ）、１．５１−１．４３（２Ｈ、ｓ）、１．２６（２Ｈ、ｄｄ）；カルボン酸プロトンは観測されず。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７；［α］Ｄ２０＝＋１４．２２（ｃ  １．１、ＭｅＯＨ）。
（−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）安息香酸（よりゆっくりと溶出する異性体）：ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７；［α］Ｄ２０＝−１５．０５（ｃ  １．１、ＭｅＯＨ）。
【１０１１】
調製例２３：（フルオロテトラヒドロピラン）２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸
【１０１２】
【化１６１】
2018535927.tif 000189
【１０１３】
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（調製例２２、工程２）（４．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却し、ナトリウム（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。溶液に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を次いで固体として一度に添加し、反応物をさらに１０分間、−７８℃で撹拌してから、室温まで１時間かけて加温した。この段階で、反応混合物を−７８℃まで再冷却し、ナトリウム（トリメチルシリル）アミドの第２の分量（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。溶液に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドの第２の分量（４．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を次いで固体として一度に添加し、反応物をさらに１０分間、−７８℃で撹拌してから、室温まで１時間かけて加温した。反応物を次いで−７８℃まで再冷却し、ナトリウム（トリメチルシリル）アミドの第３の分量（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。溶液に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドの第３の分量（４．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を次いで固体として一度に添加し、反応物をさらに１０分間、−７８℃で撹拌してから、室温まで１時間かけて加温した。反応物を水（２００ｍＬ）で反応停止処理し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソ−ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィー、次いでＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカによる第２のカラムによって精製して、表題化合物を得た（３．０６ｇ、６５％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４０７。
【１０１４】
調製例２４：（＋）−５−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸及び（−）５−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１０１５】
【化１６２】
2018535927.tif 000190
【１０１６】
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−ブロモ安息香酸  ４０．０ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭＯＬ１２１６）を使用して、表題化合物を、調製例２２に記載されるのと同様の手順を用いたが、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキサルデヒドをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドの代わりに使用して調製した。粗生成物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する（溶媒を０．１％ギ酸でドープ）、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２２．５ｇ、収率４２％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４９０。
【１０１７】
工程２：５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸
漂白剤（８％、１０５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（５．０８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を、５−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−ヒドロキシ−メチル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（２３．７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（７５５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び水性臭化カリウム（１０％、４０ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の撹拌した混合物に、内部温度を５℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。３０分後、硫酸ナトリウム飽和水溶液を、オレンジ色が消失するまで滴加した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２１．７ｇ、収率５３％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４８８。
【１０１８】
工程３：５−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸
５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（１５．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を窒素下、−１０℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．３Ｍ、３４．５ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。添加が完了すると即座に、ＬＣＭＳ分析により、出発材料の完全な消費が示された。反応物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＤＣＭ（０．１％ギ酸を含有する）中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の泡状物質として得た（１５．１ｇ、収率９３％）。鏡像異性体分離をキラル分取ＨＰＬＣによって達成して、下記を得た。
【１０１９】
より迅速に流出する異性体：（＋）−５−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０４。
【１０２０】
よりゆっくりと流出する異性体：（−）−５−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０４。
【１０２１】
調製例２５：（２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸
（実施例は示される位置＊における単一の異性体として調製及び単離）
【１０２２】
【化１６３】
2018535927.tif 000191
【１０２３】
（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例２４、工程３）（６．０９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）に入れて室温で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した（６．８８ｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。
【１０２４】
工程２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸
（２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸塩酸塩（６．８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌを想定）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に入れて窒素下、室温で撹拌した。ホルムアルデヒド（水中３７重量％、１．９５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９０５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１日撹拌し、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０。
【１０２５】
調製例２６；２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）安息香酸
（実施例は示される位置＊における単一の異性体として調製及び単離）
【１０２６】
【化１６４】
2018535927.tif 000192
【１０２７】
表題化合物を、調製例２５と類似の様式で、（＋）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例２４、工程３）を、（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸の代わりに使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。
【１０２８】
調製例２７：５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１０２９】
【化１６５】
2018535927.tif 000193
【１０３０】
表題化合物を、調製例２２と同様の様式であるが、及びｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラートをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドの代わりに使用して調製した。キラルＳＣＦクロマトグラフィーによる精製により、２つのエネチオマー（ｅｎｅｔｉｏｍｅｒ）を得た。
＊迅速に流出する異性体（異性体Ａ）（１．５６ｇ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５００
＊ゆっくりと流出する異性体（異性体Ｂ）（１．９２ｇ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５００
【１０３１】
調製例２８：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド（トランス立体化学構造）
【１０３２】
【化１６６】
2018535927.tif 000194
【１０３３】
窒素下、室温の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＥｔＮｉＰｒ２（９１ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を２０時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、水（４００ｍＬ）で分配し、層を揺らして分離させ、水性部分をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２１ｇ、いくらかのＥｔＮｉＰｒ２を含有）を粘稠な淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．６８−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．３８−１．２６（２Ｈ、ｍ）、ＯＨが欠損。
【１０３４】
工程２：
４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（１２．２ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１９．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（４．８８ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に再溶解させた。有機層を４％ＬｉＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出）によって精製して、純生成物を無色の油として得、それは放置すると結晶化した（１９．０ｇ、収率６９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６。
【１０３５】
工程３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド（トランス立体化学構造）
（１Ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を−７８℃まで冷却し、次いでＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで１０％ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理した。混合物を室温まで昇温させ、それを次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びさらなるロッシェル塩溶液（１５ｍＬ）でさらに希釈した。混合物を２０分間撹拌してから、分液漏斗に移した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した（純度は１Ｈ  ＮＭＲによって評価）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．５６（１Ｈ、ｓ）、７．６７−７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３４（６Ｈ、ｍ）、３．６４−３．５５（１Ｈ、ｍ）、２．２０−２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．９５−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．２８−１．２０（２Ｈ、ｍ）、１．０５（９Ｈ、ｓ）。
【１０３６】
調製例２９：２−（４−クロロベンゾイル）−５−（シクロブタンカルボニル）−３−フルオロ安息香酸
【１０３７】
【化１６７】
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【１０３８】
シクロブチルアルデヒドから出発して、表題化合物を、実施例２００、工程１〜２に記載されるのと同様の手順を用いることによって調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３５９
【１０３９】
調製例３０：５−（１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
【１０４０】
【化１６８】
2018535927.tif 000196
【１０４１】
窒素雰囲気下、−５０℃の１０ｍＬのＴＨＦに、ジエチル亜鉛（７．５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ溶液、３当量）及びエチルリチウム（１５ｍＬ、ベンゼン／イソヘキサン中０．５Ｍ溶液、３当量）を添加した。白色の懸濁液を−５０℃で１時間撹拌し、次いで５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（調製例２４、工程２、１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液中で（すべて一度に）添加した。混合物は即座に暗オレンジ色に変わった。混合物を−５０℃で１０分間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止処理し、室温まで昇温させた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。イソヘキサン（＋０．１％ギ酸）及び酢酸エチル（＋０．１％ギ酸）、５〜１００％酢酸エチルで溶出した、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（０．６９ｇ、５３％）。
キラルＳＣＦクロマトグラフィーによる精製により、２つのエナチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）を得た。
＊迅速に流出する異性体（異性体Ａ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８
＊ゆっくりと流出する異性体（異性体Ｂ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８
【１０４２】
調製例３０Ｂ：５−［（１Ｓ）−１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１−ヒドロキシプロピル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
【１０４３】
【化１６９】
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【１０４４】
工程１：窒素雰囲気下、−５０℃の１００ｍＬのＴＨＦに、ジエチル亜鉛（４５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ溶液、２当量）及びエチルリチウム（２６ｍＬ、ジブチルエーテル中１．７２Ｍ溶液、２当量）を添加した。白色の懸濁液を−５０℃で１時間撹拌し、次いでピペリジンケトン（調製例２４工程２）（１１．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦ中の溶液中で（すべて一度に）添加した。混合物を−５０℃で１５分間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸水溶液で反応停止処理し、混合物を室温まで昇温させた。水相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、３００ｇカラムならびにイソヘキサン（＋０．１％ギ酸）及び酢酸エチル（＋０．１％ギ酸）、１０〜１００％酢酸エチルでの溶出を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（１１．２ｇ、９６％）。
【１０４５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
２（１１．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（３．４５ｇ、１．２当量）、及びヨードメタン（１．４３ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。１０．５ｇのメチルエステルを得た。
【１０４６】
鏡像異性体の混合物をキラルＳＦＣによって分離した。３．０ｇの迅速に流出する異性体、及び３．６ｇのゆっくりと流出する異性体を得た。（ＬＵＸ  ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−４  １５／８５  ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｍｌ／ｍｉｎ、１２０バール、４０Ｃ、ＧＬＳ  ４０ＰＳＩ、ＳＹＳＴＥＭ  ３４００ＰＳＩ、ＤＲＯＰ  １３１バール、ＳＴＡＣＫＥＲ、ＤＡＤ  ２５５ｎｍ）
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４、［α］Ｄ２０＝−３４．１５（ｃ＝１．１８ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４、［α］Ｄ２０＝＋２４．４６（ｃ＝１．０２４ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。
【１０４７】
工程３：（−）−５−［（１Ｓ）−１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１−ヒドロキシプロピル］−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
（−）−異性体（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２４ｍｇ、５当量）を次いで添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、メタノール及びテトラヒドロフランを除去した。水相を次いでＨＣｌ  １Ｎで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し濃縮して、３．１ｇの表題化合物を得た。［α］Ｄ２０＝−３７．５１（ｃ＝０．９７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ＋］−５１８。
【１０４８】
調製例３１：６−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］ピリジン−３−カルボニトリル
【１０４９】
【化１７０】
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【１０５０】
表題化合物を、調製例１３と同様の様態で、６−ホルミルニコチニトリル（ｆｏｒｍｙｌｎｉｃｏｔｉｎｉｔｒｉｌｅ）を５−クロロピリジン−２−カルバルデヒドの代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１１（１Ｈ、ｄｄ）、８．６６（３Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、４．７０−４．５７（１Ｈ、ｍ）、１．５２（４Ｈ、ｄ）。
【１０５１】
調製例３２：［１−（メチルスルファニル）シクロプロピル］メタノール
【１０５２】
【化１７１】
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【１０５３】
１−（メチルスルファニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ４（２．５９ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液にＮ２下、０℃でゆっくりと添加した。２時間後、反応物をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液（５ｍｌ）で反応停止処理し、１０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４及びセライトを添加し、混合物を濾過した。固体を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮して、表題化合物を得た。（５．９ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７４（１Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｄ）、２．１３−２．０８（３Ｈ、ｍ）、０．８３−０．７８（２Ｈ、ｍ）、０．６８−０．６２（２Ｈ、ｍ）。
【１０５４】
調製例３３：（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−アミン
【１０５５】
【化１７２】
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【１０５６】
表題化合物を、調製例１３と同様の様態で、工程２においてビニルマグネシウムブロミドをメチルマグネシウムクロリドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９。
【１０５７】
調製例３４：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）安息香酸
【１０５８】
【化１７３】
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【１０５９】
表題化合物を、実施例２００、工程１と同様の様態であるが、ＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌの添加を伴い、またアセトンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒドの代わりに使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。
【１０６０】
調製例３５：（＋）−（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸
【１０６１】
【化１７４】
2018535927.tif 000202
【１０６２】
３つ口フラスコに窒素入口、均圧滴下漏斗、及びＳｕｂａシールを装着した。フラスコに乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）を装入し、−５０℃まで冷却した。ジエチル亜鉛（２２８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）をフラスコに添加し、続いてエチルリチウム（１５４．５ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ、ジブチルエーテル中１．４８Ｍ）を滴加した。混合物を−５０℃で４５分間撹拌した。滴下漏斗に２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸（調製例２３、３７．４ｇ、９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中溶液を装入し、これを反応混合物に滴加した。添加が完了すると、反応物を−５０℃で１０分間撹拌してから、水（３００ｍＬ）で注意深く反応停止処理し、室温まで昇温させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で約ｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（３５．２９ｇ、８８％）を無色の泡状物質として得た。生成物は後続の工程に使用するのに十分に純粋であるとみなされた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９
【１０６３】
工程２：メチル（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゾエート
（＋／−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸（３５．２９ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（６．５０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解させ、４％ＬｉＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た（３４．６ｇ）。鏡像異性体を、キラルＳＦＣを用いて分離した
（＋）−メチル−（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゾエート。迅速に溶出する異性体＊１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｄｄｄ）、３．７１−３．５９（３Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．０３−１．６０（５Ｈ、ｍ）、０．７６（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。［α］Ｄ２０＝＋１８．３５（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。
（−）−メチル−（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゾエート。ゆっくりと溶出する異性体＊１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｔｄ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．７１−３．６０（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．０５−１．９０（３Ｈ、ｍ）、０．９５−０．８６（１Ｈ、ｍ）、０．７７（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。［α］Ｄ２０＝−１３．４０（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。
【１０６４】
工程３：（＋）−（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）安息香酸
メチル（Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）ベンゾエート（５．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（０．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。水（５ｍＬ）中のさらなる水酸化リチウム（０．１ｇ）を添加し、撹拌を１時間継続した。反応物の体積を真空下で低減して、揮発性物質を除去し、残った溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（５．３７ｇ、定量的）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｄｄｄ）、３．７１−３．５９（３Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．０３−１．６０（５Ｈ、ｍ）、０．７６（３Ｈ、ｔ）。［α］Ｄ２０＝＋１６．０６（ｃ  １．０４、ＭｅＯＨ）。
【１０６５】
調製例３６：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル）安息香酸
（＊単一の異性体として単離）
【１０６６】
【化１７５】
2018535927.tif 000203
【１０６７】
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド（調製物２８）から出発して、表題化合物を、調製例２４、工程１及び２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６４１。
【１０６８】
工程２：５−（１−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
表題化合物を、調製物３５に記載される手順を用いて調製し、鏡像異性体をキラルＳＦＣによって分離した。
（＋）−５−（１−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：＊迅速に溶出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（１Ｈ、ｓ）、７．７０−７．６３（６Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３４（９Ｈ、ｍ）、３．５５−３．４６（１Ｈ、ｍ）、１．９４−１．７８（５Ｈ、ｍ）、１．４３−１．２４（３Ｈ、ｍ）、１．０３（９Ｈ、ｓ）、０．９６−０．８３（３Ｈ、ｍ）、０．６９（３Ｈ、ｔ）交換可能なプロトンは観測されず。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６７１。［α］Ｄ２０＝＋２７．６５（ｃ  １．０  ＭｅＯＨ）。
（−）−５−（１−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：＊ゆっくりと溶出する異性体１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．７０−７．６３（６Ｈ、ｍ）、７．４４−７．３３（９Ｈ、ｍ）、３．５４−３．４８（１Ｈ、ｍ）、１．９６−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．４６−１．１６（３Ｈ、ｍ）、１．０３（９Ｈ、ｓ）、０．９６−０．８５（３Ｈ、ｍ）、０．６９（３Ｈ、ｔ）、交換可能なプロトンは観測されず。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６７１［α］Ｄ２０＝−２４．６２（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。
【１０６９】
工程３：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル）安息香酸
（−）−５−１−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（３．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、混合物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩６０℃で加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、イソ−ヘキサン（０．１％ギ酸を含む）中２０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１．９２ｇ、８５％）を無色の油として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４３３。
【１０７０】
調製例３７：２−（ブタ−１−エン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【１０７１】
【化１７６】
2018535927.tif 000204
【１０７２】
２−ブロモブタ−１−エン（２．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）Ｎ２を含有するフラスコに、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を−７８℃まで冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２３ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を３０分間、−７８℃で撹拌した。反応物に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．６ｇ、５７ｍｍｏｌを滴加し、反応物を次いでさらに１時間、−７８℃で撹拌した。この時間の後、反応物を室温まで加温し、水（５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで＜７に調整した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．４９ｇ）を無色の油として得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．７５（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、２．１６（ｑ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）。
【１０７３】
調製例３８：（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１０７４】
【化１７７】
2018535927.tif 000205
【１０７５】
工程１：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（調製例２４工程２、５０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４．３２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及び無水ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に入れて、すべてのＮａＯＨが溶解するまで撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素下、−４０℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヘキサン中１Ｍ  ＬＨＭＤＳ（１２５ｍＬ）の撹拌した溶液に１分間かけて添加した。混合物を２０分間、−４０℃で撹拌してから、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４８．６ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を一定流で１分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物を溶液槽中で冷却しながら−４０℃で２０分間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止処理し、室温で３０分間撹拌し、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、次いで水性部分をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た（３１．３ｇ、６０％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５０６。
【１０７６】
工程２：（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸
窒素下、−５０℃の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に、ジブチルエーテル中１．７２ＭのＥｔＬｉ溶液（３８．４ｍＬ、６５．９６ｍｍｏｌ）、続いてヘキサン中１Ｍジエチル亜鉛（６６．４ｍＬ）を添加した。これを−５０℃で７０分間撹拌してから、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボニル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（１３．４ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液を穏やかな流れで１分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物を−５０℃で２０分間撹拌し、水（２００ｍＬ）の注意深い添加によって反応停止処理し、室温まで加温し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサン（５００ｍＬ）で粉砕し、溶媒をデカントし、無色の固体を乾燥させて、表題化合物をラセミ体として得た。（１３．９ｇ、９９％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５３６。ラセミ体（１１．２ｇ）をＳＦＣによって分離して、表題化合物をゆっくりと溶出する異性体として得た（５．１１ｇ、収率４５％）。
（＋）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：迅速に溶出する異性体＊１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、４．０１−４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．００−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０８−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、０．７５（３Ｈ、ｄｄ）、交換可能なプロトンは観測されず。［α］Ｄ２０＝＋３１．４１°（ｃ  １、ＭｅＯＨ）。
（−）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸：ゆっくりと溶出する異性体＊１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、４．０１−４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．００−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０８−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、０．７５（３Ｈ、ｄｄ）、交換可能なプロトンは観測されず。［α］Ｄ２０＝−３１．３３°（ｃ  １、ＭｅＯＨ）。
【１０７７】
調製例３９：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）安息香酸
（＊両異性体を分離及び単離）
【１０７８】
【化１７８】
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【１０７９】
表題化合物を、エチルメチルケトンを使用したことを除いて、調製例２４、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。結果として生じた鏡像異性体混合物を、キラル分取クロマトグラフィーを介して精製して、分離した鏡像異性体対を得た。
（＋）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）安息香酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．４８（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７０（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５６（３Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、１．８７−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、０．７４（３Ｈ、ｔ）。
（−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）安息香酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．４８（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７０（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５９（３Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、１．８６−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、０．７５（３Ｈ、ｔ）。
【１０８０】
調製例４０：（５−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン
【１０８１】
【化１７９】
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【１０８２】
窒素雰囲気下の４−メトキシベンジルアルコール（８．６７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の氷冷した溶液に、水素化ナトリウム（２．９２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温まで１時間かけて昇温させてから、５−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（９．６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の氷冷した溶液に滴加した。混合物を１０分間撹拌し、それを次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）のゆっくりとした添加によって反応停止処理した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を収集した。有機層を水（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油を得た。残渣をイソ−ヘキサン：ジエチルエーテル（１：１、４００ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた固体を濾過によって収集して、表題化合物（１１．５ｇ、８０％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（１Ｈ、ｄ）、７．３９−７．３４（３Ｈ、ｍ）、６．９４（２Ｈ、ｄ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）。
【１０８３】
工程２：（５−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン
オーバヘッド撹拌子を装着した５Ｌフラスコに、５−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（２５ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（１２００ｍＬ）を装入した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．１７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２４．１ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を、１０分の期間をかけて少量ずつ（注意深く）添加した。反応物を３０分間０℃で撹拌した。ＬＣＭＳによる分析により、不完全な反応が示されたため、さらなる塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．１７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２４．１ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を（少量ずつ注意深く）添加した。反応物を一晩撹拌し、室温までゆっくりと昇温させた。ジエチレントリアミン（２２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じた残渣を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％７Ｎメタノール性アンモニア勾配溶出）によって精製して、表題化合物（９．４ｇ、３７％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）；ＮＨ２は観測されず。
【１０８４】
調製例４１：（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンジヒドロクロリド
【１０８５】
【化１８０】
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【１０８６】
０℃まで冷却した２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（７０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ４（２．６５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を次いで少量に分けて３０分間かけて添加した。反応物は発熱性かつ発泡性であった。結果として生じた、微細化された黒色の沈殿物を含有する反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌したままさらに１時間放置し、その時点で、ジエチレントリアミン（１．１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．２ｇ、４０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
【１０８７】
工程２：（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル］カルバマート（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（２０ｍＬ）中溶液を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た（１．０２ｇ、９９％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３。
【１０８８】
実施例１〜５８０
実施例１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１０８９】
【化１８１】
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【１０９０】
実施例１、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭＯＬ１２１６）（１０．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）及びＳＯＣｌ２（４．４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液をＮ２下で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣をＮ２下で０℃まで冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（Ａｎｉｃｈｅｍ、Ｈ１２６７０）（６．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．７ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒ）で４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−石油（１：１、１００ｍＬ）で粉砕して、灰白色の固体を得た（９．５６ｇ、６６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３
【１０９１】
実施例１、工程２  ６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（９．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中溶液に、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノール（８．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）（調製例１）及びＩｎＢｒ３（１０．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で３時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油中を使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８．９ｇ、７８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９
【１０９２】
実施例１工程３  ６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３．７３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＣｌ（０．８ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。単離した生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応物を０．５時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（２．６５ｇ、７６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３
【１０９３】
実施例１、工程４：：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＭｅＭｇＣｌ（１．４５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、４．３２ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。氷で冷却し、（３Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．７２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷した溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、ラセミ混合物を得た（０．３８ｇ、５１％）。キラル分取ＬＣＭＳによる分離により、表題化合物を無色の固体として得た（０．１２７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．１７（５Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３９−０．３０（２Ｈ、ｍ）、０．２３−０．０７（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７
【１０９４】
実施例２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１０９５】
【化１８２】
2018535927.tif 000210
【１０９６】
【化１８３】
2018535927.tif 000211
【１０９７】
【化１８４】
2018535927.tif 000212
【１０９８】
実施例２、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）（実施例１、工程１）のＴＨＦ中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油中を使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を黄色の油として得た（０．５５ｇ、６９％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５
【１０９９】
実施例２、工程２：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９。
【１１００】
実施例２、工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを、６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．２３（５Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、４．３６（１Ｈ、ｄ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３
【１１０１】
実施例３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１１０２】
【化１８５】
2018535927.tif 000213
【１１０３】
実施例３、工程１：６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭＯＬ１２１６）（２０ｇ、５６．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、それに、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＳＯＣｌ２（８．１７ｍＬ、１１２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液をＮ２下で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、６−アミノメチル−ニコチノニトリル（Ａｎｉｃｈｅｍ、ＮＰ２０５１）（１６．７ｇ、６１．６２ｍｍｏｌ、７６％ｗ／ｗ）及びＤＩＰＥＡ（３２．１ｍＬ、１８４．８７ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。結果として生じた溶液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）と水（３５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性  １０％ＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を約１００ｍＬが残るまで真空で除去し、ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、さらに約５０ｍＬの溶媒を真空で除去した。残った溶液を０．５時間放置し、この時間の間に沈殿物が形成した。固体を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）及びヘプタン（２×２００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１３．０２ｇ）を淡色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］４７１。
【１１０４】
濾液を約１／２体積に濃縮し、２０時間置いて放置し、この時間の間に沈殿物が形成した。固体を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（３．５４ｇ）を淡色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］４７１。
【１１０５】
濾液を濃縮乾固し、残留固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１、２×５０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（２．３８ｇ）を淡色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］４７１。バッチを合わせて、１８．９４ｇの表題化合物を得た。
【１１０６】
実施例３、工程２：６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（１．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（２滴）及びＳＯＣｌ２（０．４４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、結果として生じた固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノール（調製例２）（０．５３ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として０〜８０％ＥｔＯＡｃ／石油中を使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．８９ｇ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］５４０。
【１１０７】
実施例３、工程３：６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（０．８９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＣｌ（０．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．５５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。単離した生成物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を暗色の油として得た（０．４ｇ）ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］５０４。
【１１０８】
実施例３、工程４：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（０．４２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＺｎＣｌ２（０．３６ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）及びＭｅＭｇＣｌ（０．８４ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中２０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た（０．０７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８−８．７４（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．５６−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３２（３Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、５．５２（１Ｈ、ｓ）、５．３９（１Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｄ）、３．２２（１Ｈ、ｄ）、２．９６（１Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｄ）、０．５４（２Ｈ、ｓ）、０．４０−０．３５（１Ｈ、ｍ）、０．３１−０．２６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］５２０
【１１０９】
実施例４：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【１１１０】
【化１８６】
2018535927.tif 000214
【１１１１】
実施例４、工程１：１−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシメチル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
表題化合物（０．８ｇ）を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）（０．９６ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド（０．４６ｇ、４ｍｍｏｌ）から、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
【１１１２】
実施例４、工程２：１−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシメチル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
１−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシメチル］−シクロプロパンカルボン酸アミド（０．８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．３ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中０〜８０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（０．６４ｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５４０。
【１１１３】
実施例４、工程３：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシメチル］−シクロプロパンカルボン酸アミド（０．６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（０．６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の水（１．４ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に添加した。反応物を２時間撹拌し、ＨＣｌＯ４（３２μｌ）を添加し、反応物をさらに４時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（１．６７ｍＬ）及びＮａＢＨ４（０．０９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中３０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。分取キラルＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た（０．１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２３（３Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、３．０８（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．９９−０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．４４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５５８。
【１１１４】
実施例５：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１１１５】
【化１８７】
2018535927.tif 000215
【１１１６】
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３９−７．２１（５Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｑ）、４．３９（１Ｈ、ｓ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、０．４０−０．３０（２Ｈ、ｍ）、０．２６−０．０９（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］５２０
【１１１７】
実施例６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１１８】
【化１８８】
2018535927.tif 000216
【１１１９】
実施例６、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−安息香酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンジヒドロクロリド（Ａｎｉｃｈｅｍ、Ｈ１２６７０）（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５。
【１１２０】
実施例６、工程２：６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（６００μＬ、１０．７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（４Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｔ）、４．６９（１Ｈ、ｔ）、４．５４（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、３．３９−３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．０５−２．９７（１Ｈ、ｍ）、２．９０−２．８１（１Ｈ、ｍ）。
【１１２１】
実施例６、工程３：６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９−８．３１（２Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．３５−７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、４．７０（１Ｈ、ｔ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、３．４３−３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．０７−２．９７（１Ｈ、ｍ）、２．８９−２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）。
【１１２２】
実施例６、工程４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ２］＋＝４２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（４Ｈ、ｓ）、７．２４−７．１４（２Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．６６（１Ｈ、ｔ）、４．５６（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、３．３１−３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．００−２．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８８−２．７９（１Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｄ）。
【１１２３】
実施例７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１２４】
【化１８９】
2018535927.tif 000217
【１１２５】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．２３（３Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、４．５３−４．４１（３Ｈ、ｍ）、３．４９−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ）、２．９５−２．７７（２Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３１（２Ｈ、ｓ）、０．２０−０．１１（１Ｈ、ｍ）、０．０５（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ２］＋＝４２５
【１１２６】
実施例８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１２７】
【化１９０】
2018535927.tif 000218
【１１２８】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例２、工程１〜３に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．１２（６Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：４２６
【１１２９】
実施例９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１３０】
【化１９１】
2018535927.tif 000219
【１１３１】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２においてプロパン−１，３−ジオールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２８−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、４．５５（１Ｈ、ｄ）、４．４０−４．３１（２Ｈ、ｍ）、３．４５−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．０５−２．９５（１Ｈ、ｍ）、２．９３−２．８３（１Ｈ、ｍ）、１．５０−１．４２（７Ｈ、ｍ）、１．４１−１．３０（１Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：４０９
【１１３２】
実施例１０：（３Ｒ）−２−［（５−クロロ−１−オキソ−１λ５−ピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−クロロフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１３３】
【化１９２】
2018535927.tif 000220
【１１３４】
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例７）（２７．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、ｍ−クロロ−過安息香酸（７７％、１４．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム、１Ｍ  ＮａＯＨ及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た（２５ｍｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４２（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．１２（７Ｈ、ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．６１−４．４３（３Ｈ、ｍ）、３．４５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、０．４２−０．３２（２Ｈ、ｍ）、０．３２−０．１５（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５４１
【１１３５】
実施例１１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１３６】
【化１９３】
2018535927.tif 000221
【１１３７】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、３．１６（１Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｄ）、０．５８−０．４８（２Ｈ、ｍ）、０．４２−０．２１（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５２９
【１１３８】
実施例１２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１３９】
【化１９４】
2018535927.tif 000222
【１１４０】
表題化合物を、実施例１、工程１〜４に記載されるのと同様の様態で、工程１においてＣ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−メチルアミンを（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリドの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．３９−７．１９（６Ｈ、ｍ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．４０−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．２２−０．０９（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５３０
【１１４１】
実施例１３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１−メトキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１４２】
【化１９５】
2018535927.tif 000223
【１１４３】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において（１−メトキシ−シクロプロピル）−メタノール（調製例３）を１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３８−７．２２（５Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、３．２７−３．１４（５Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．７３−０．６１（２Ｈ、ｍ）、０．４２−０．３４（１Ｈ、ｍ）、０．２８−０．２０（１Ｈ、ｍ）。［Ｍ−Ｃ５Ｈ１０Ｏ２｝＋＋４４３
【１１４４】
実施例１４及び実施例１５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１１４５】
【化１９６】
2018535927.tif 000224
【１１４６】
実施例１４及び実施例１５、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で、（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。
【１１４７】
実施例１４及び実施例１５、工程２：３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２．６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で反応させて、生成物を得た（２．０３ｇ、８５％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０７。
【１１４８】
実施例１４及び実施例１５、工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．１６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＡＤ−ｍｉｘ  βを０℃で添加し、混合物を４８時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。生成物（０．４５ｇ）及び出発材料（０．３ｇ）を単離した。出発材料を同様のやり方で再び反応させて、さらなる生成物を得た（０．１８５ｇ）。単一の化合物をキラルＨＰＬＣで分離した。生成物をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１４  異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７６−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．１４（６Ｈ、ｍ）、５．１６（１Ｈ、ｓ）、４．７９（１Ｈ、ｔ）、４．５３−４．４１（３Ｈ、ｍ）、３．６０−３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ）、２．９５−２．８２（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、０．３２（２Ｈ、ｓ）、０．１６（１Ｈ、ｄ）、０．０４（１Ｈ、ｄ）。ｍ／ｚ：５４１
実施例１５  異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．１３（６Ｈ、ｍ）、５．１６（１Ｈ、ｓ）、４．７９（１Ｈ、ｔ）、４．５４−４．４０（３Ｈ、ｍ）、３．５３−３．４１（３Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ）、２．９６−２．８１（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、０．３６−０．２６（２Ｈ、ｍ）、０．１５（１Ｈ、ｄ）、０．０３（１Ｈ、ｄ）。ｍ／ｚ：５４１
【１１４９】
実施例１６及び実施例１７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１１５０】
【化１９７】
2018535927.tif 000225
【１１５１】
実施例１６及び実施例１７、工程１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程２）（８．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で反応させて、生成物を得た（９．０ｇ）。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離し、（３Ｒ）−鏡像異性体をジヒドロキシル化に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．１４（５Ｈ、ｍ）、５．６９（１Ｈ、ｓ）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、４．５５−４．４０（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、３．９２（１Ｈ、ｓ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、１．０８（６Ｈ、ｓ）、０．３９−０．３０（２Ｈ、ｍ）、０．２５−０．０９（２Ｈ、ｍ）。
【１１５２】
実施例１６及び実施例１７、工程２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンをＡＤ−ｍｉｘ  βと、実施例１４及び実施例１５工程３に記載されるのと同様の様態で反応させた。異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１６  異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．１７（５Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、４．９８−４．６８（１Ｈ、ｍ）、４．４４（３Ｈ、ｓ）、３．５４−３．４１（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、０．３５（２Ｈ、ｓ）、０．２３−０．１５（１Ｈ、ｍ）、０．１５−０．０６（１Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ  ５６３
実施例１７  異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１７（５Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、５．０１−４．６２（１Ｈ、ｍ）、４．４３（３Ｈ、ｓ）、３．５３−３．４１（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、０．３４（２Ｈ、ｓ）、０．２３−０．１５（１Ｈ、ｍ）、０．１５−０．０５（１Ｈ、ｍ）ｍ／ｚ：５６３
【１１５３】
実施例１８及び実施例１９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１１５４】
【化１９８】
2018535927.tif 000226
【１１５５】
実施例１８及び実施例１９、工程１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（４−ヒドロキシブタ−１−エン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（ラセミ材料のキラル分離によって得た、実施例１４及び実施例１５、工程１（６４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解させ、粉末化ＮａＯＨ（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＡ（０．２５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及び３−ブタン−１−オール−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．３６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で順次に添加した。黄色の溶液をＮ２で２０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、暗茶色の溶液を１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を精製のためにシリカに直接吸収させた。粗残渣のＦＣＣ［ジクロロメタン−メタノール（１００：０）→（９５：５）］により、表題化合物（６１０ｍｇ、９６％）をベージュ色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋４３８。
【１１５６】
実施例１８及び実施例１９、工程２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（４−ヒドロキシブタ−１−エン−２−イル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。２つのジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１８  異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ、７−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．２５−７．１６（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、４．４９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、３．８６−３．７８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、４'−Ｈ'）、３．５９−３．５２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ）、３．３９（２Ｈ、ｄ、４'−Ｈ）、３．２６（２Ｈ、ｄ、２'−Ｈ'）、２．７２（２Ｈ、ｄ、２'−Ｈ）、２．２０−２．０３（２Ｈ、２×ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１．６１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、０．５３−０．４５（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｒ−Ｈ２）及び０．３６−０．２４（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｒ−Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋４５５。
実施例１９  異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄ、７−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）７．７３（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．２７−７．１７（４Ｈ、ｍ、４×ＡｒＨ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、４．４９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、３．８６−３．８０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ）、３．７３（２Ｈ、ｄ、４'−Ｈ'）、３．５８−３．５２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＨ）、３．３６（２Ｈ、ｄ、４'−Ｈ）、３．３１（２Ｈ、ｄ、２'−Ｈ'）、２．６７（２Ｈ、ｄ、２'−Ｈ）、２．１９−２．０３（２Ｈ、２×ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１．６１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、０．５２−０．４６（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｒ−Ｈ２）及び０．３５−０．２４（２Ｈ、ｍ、Ｃｙ−Ｐｒ−Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋４５５。
【１１５７】
実施例２０及び実施例２１：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１１５８】
【化１９９】
2018535927.tif 000227
【１１５９】
実施例２０及び実施例２１、工程１：６−｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１２．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノール（１０．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）（調製例１）と、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で反応させた。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣで分離し、Ｒ−鏡像異性体を次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５５９。
【１１６０】
実施例２０及び実施例２１、工程２：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（４−ヒドロキシブタ−１−エン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
６−｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル（０．８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を３−ブタン−１−オール−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．４６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）と、実施例１８及び実施例１９に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を得た（０．４１ｇ、５０％）。。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５５０
【１１６１】
実施例２０及び実施例２１、工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（４−ヒドロキシブタ−１−エン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリルを、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。２つのジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例２０  異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．２２（４Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．７１−４．４６（２Ｈ、ｍ）、４．４３−４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．４９−３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．２７−３．１７（１Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｔ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、０．４０−０．３０（２Ｈ、ｍ）、０．２４−０．０８（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５６８
実施例２１  異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３９−７．２０（５Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．６７−４．４５（２Ｈ、ｍ）、４．４４−４．３６（２Ｈ、ｍ）、３．４８−３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．２７−３．１８（１Ｈ、ｍ）、２．０６−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、０．４０−０．３０（２Ｈ、ｍ）、０．２４−０．０７（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５６８
【１１６２】
実施例２２及び実施例２３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１１６３】
【化２００】
2018535927.tif 000228
【１１６４】
実施例２２及び実施例２３、工程１：（３Ｒ）−６−アセチル−３−［（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程３のキラル分離から得た）（０．９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油中０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を得た（０．９４ｇ、７８％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６４５。
【１１６５】
実施例２２及び実施例２３、工程２：（３Ｒ）−３−［（１−｛［（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−６−アセチル−３−［（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．９３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．３５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％、０．０６４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、エポキシドを得た（０．８０７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７６−７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．１７（６Ｈ、ｍ）、４．４７−４．４０（２Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｔ）、２．８７（１Ｈ、ｄｄ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、０．７９（９Ｈ、ｄ）、０．３９−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．２５−０．１４（２Ｈ、ｍ）、−０．０１−−０．０５（６Ｈ、ｍ）。
【１１６６】
実施例２２及び実施例２３、工程３：（３Ｒ）−３−［（１−｛［（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−３−［（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．４４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミンのＭｅＯＨ中溶液（２Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を反応性バイアル中、６５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（０．２７ｇ、５７％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝７０４。
【１１６７】
実施例２２及び実施例２３、工程４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−フルオロ−３−（｛１［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−３−［（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．２７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷した溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例２２  異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．１６（５Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．５２−４．４３（２Ｈ、ｍ）、４．４３−４．３６（１Ｈ、ｍ）、２．１２（６Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、０．３９−０．３０（２Ｈ、ｍ）、０．２１−０．０５（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５９０
実施例２３  異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．１９（５Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、２．１３（６Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、０．３４（２Ｈ、ｄ）、０．２１−０．０２（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５９０
【１１６８】
実施例２４及び実施例２５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１１６９】
【化２０１】
2018535927.tif 000229
【１１７０】
実施例２４及び実施例２５、工程１：（３Ｒ）−３−［（１−｛［（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ナトリウム（０．１２５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。（３Ｒ）−３−［（１−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例２２、実施例２３、工程２）（０．３６ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（０．３１ｇ、８３％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６９１。
【１１７１】
実施例２４及び実施例２５、工程２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−３−［（１−｛［（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］（２Ｈ２）メチル｝シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．３１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例２２、及び実施例２３、工程４に記載されるのと同様のやり方でＴＢＡＦで処理して、表題化合物を得た（０．２ｇ、７５％）。２つの異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例２４  異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．１８（５Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、３．５２−３．４１（２Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、０．３９−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．２２−０．０５（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ  ５７７
実施例２５  異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．１８（５Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、４．３９（１Ｈ、ｓ）、３．５２−３．３７（２Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、０．３９−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．２２−０．０５（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５７７
【１１７２】
実施例２６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１７３】
【化２０２】
2018535927.tif 000230
【１１７４】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において（２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロパン−１，３−ジオールを１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３１（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．２８−７．０９（５Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．６２（１Ｈ、ｄ）、４．４３−４．２９（３Ｈ、ｍ）、３．２９−３．２０（３Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｄ）、２．７６（１Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、０．７９（３Ｈ、ｓ）ｍ／ｚ：５６３。
【１１７５】
実施例２７：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
【１１７６】
【化２０３】
2018535927.tif 000231
【１１７７】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニトリル（調製例４）を１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０−７．２０（５Ｈ、ｍ）、５．３９（１Ｈ、ｓ）、４．６２−４．３２（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｄ）、３．０６（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、１．２８−１．１６（２Ｈ、ｍ）、０．９３−０．８１（１Ｈ、ｍ）、０．７９−０．６７（１Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５４０
【１１７８】
実施例２８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１７９】
【化２０４】
2018535927.tif 000232
【１１８０】
表題化合物を、実施例３、工程１〜４に記載されるのと同様の様態で、工程１においてＣ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンジヒドロクロリド（Ａｎｉｃｈｅｍ、ＮＰ１７７０）を６−アミノメチル−ニコチノニトリルの代わりに、及び工程２において（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．５４−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、５．５０−５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．５１−４．３５（２Ｈ、ｍ）、３．０４−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３９−０．２５（２Ｈ、ｍ）、０．２１−０．０６（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５２５
【１１８１】
実施例２９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１８２】
【化２０５】
2018535927.tif 000233
【１１８３】
表題化合物を、実施例３、工程１〜４に記載されるのと同様の様態で、工程１においてＣ−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩を６−アミノメチル−ニコチノニトリルの代わりに、及び工程２において（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．４７−４．３１（３Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ）、２．９６（１Ｈ、ｄ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３８−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．１９−０．０６（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５４１
【１１８４】
実施例３０：３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１８５】
【化２０６】
2018535927.tif 000234
【１１８６】
実施例３０、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、実施例１、工程１に記載されるのと同様の様態で、１−（５−クロロ−２−ピリミジル）メタンアミン塩酸塩（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）を（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリドの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７０（２Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．２３（４Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）。
【１１８７】
実施例３０、工程２：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で、（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５６６。
【１１８８】
実施例３０、工程３：３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン）をイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で反応させて、生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２６。
【１１８９】
実施例３０、工程４：３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７３（２Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．２５（４Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．６７−４．４７（２Ｈ、ｍ）、４．４７−４．３６（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、２．３６−２．３１（１Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３６（２Ｈ、ｔ）、０．２６−０．１４（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５４４
【１１９０】
実施例３１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１９１】
【化２０７】
2018535927.tif 000235
【１１９２】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７９−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．２２−７．１４（２Ｈ、ｍ）、５．４７（１Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．６０−４．４２（２Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｄ）、０．５７−０．４５（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．１８（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５１１
【１１９３】
実施例３２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１９４】
【化２０８】
2018535927.tif 000236
【１１９５】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．１５（６Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｓ）、４．５３−４．４３（２Ｈ、ｍ）、４．４３−４．３９（１Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３５−０．２６（２Ｈ、ｍ）、０．１９−０．１１（１Ｈ、ｍ）、０．０８−０．００（１Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５２９
【１１９６】
実施例３３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１−メタンスルホニルシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１１９７】
【化２０９】
2018535927.tif 000237
【１１９８】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−メタノール（調製例５）を１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７−７．１８（５Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、１．４０−１．２１（２Ｈ、ｍ）、０．９９−０．７９（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５９３
【１１９９】
実施例３４：Ｎ−［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトアミド
【１２００】
【化２１０】
2018535927.tif 000238
【１２０１】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２においてＮ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アセトアミド（調製例６）を１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、３．０９（１Ｈ、ｄ）、３．０４（１Ｈ、ｄ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．６３−０．４９（３Ｈ、ｍ）、０．４６−０．３３（１Ｈ、ｍ）。
【１２０２】
実施例３５：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１２０３】
【化２１１】
2018535927.tif 000239
【１２０４】
実施例３５、工程１：６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−安息香酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び６−アミノメチル−ニコチノニトリルジヒドロクロリド（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４５４。
【１２０５】
実施例３５、工程２：６−｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）から、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５４１。
【１２０６】
実施例３５、工程３：６−｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、６−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル（６５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、実施例３、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０４。
【１２０７】
実施例３５、工程４：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、６−｛［５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル（５３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０−８．７５（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．１６（５Ｈ、ｍ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、４．６４−４．４７（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３１（２Ｈ、ｔ）、０．２３−０．０１（２Ｈ、ｍ）。
【１２０８】
実施例３６：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１２０９】
【化２１２】
2018535927.tif 000240
【１２１０】
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０−８．７５（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９−７．１４（５Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．６３−４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｔ）、３．４０−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｄ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３６（２Ｈ、ｓ）、０．２６−０．０８（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ５３４
【１２１１】
実施例３７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２１２】
【化２１３】
2018535927.tif 000241
【１２１３】
表題化合物を、実施例１、工程１〜４に記載されるのと同様の様態で、工程１においてＣ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチルアミンを（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリドの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．５２−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．４１−４．２４（３Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、１．４７（６Ｈ、ｓ）、０．３６（２Ｈ、ｄ）、０．２２−０．１２（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５４５
【１２１４】
実施例３８及び実施例３９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（示されるような両異性体）
【１２１５】
【化２１４】
2018535927.tif 000242
【１２１６】
実施例３８及び実施例３９、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）（１．２３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（調製例７）（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＩｎＢｒ３（６６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（０〜１００％勾配の石油中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３００ｍｇの第１のジアステレオ異性体（異性体１）オレンジ色の半固体として、及び３５０ｍｇの第２のジアステレオ異性体（異性体２）をオレンジ色の半固体として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５４７
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９−７．２２（６Ｈ、ｍ）、４．５７−４．４７（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、３．８６−３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．６６−３．５５（１Ｈ、ｍ）、１．５４−１．３９（４Ｈ、ｍ）、１．３９−１．２９（２Ｈ、ｍ）
異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０−７．１３（６Ｈ、ｍ）、４．５８−４．４７（２Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、３．８８−３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．５７（１Ｈ、ｍ）、１．７４−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．５４−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．３７−１．２７（１Ｈ、ｍ）、１．１５−１．０１（１Ｈ、ｍ）。
【１２１７】
実施例３８、工程２：６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（異性体１）（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。
ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０９
【１２１８】
実施例３８、工程３：（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（異性体１）（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７６−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．１６（６Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．５６−４．４０（３Ｈ、ｍ）、３．８１−３．７２（１Ｈ、ｍ）、３．６２−３．５２（１Ｈ、ｍ）、１．５７−１．２４（１２Ｈ、ｍ）
【１２１９】
実施例３９、工程４：６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（異性体２）（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０９
【１２２０】
実施例３９、工程５：（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン。
表題化合物を、６−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（異性体２）（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７６−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．１２（６Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．６２−４．３３（３Ｈ、ｍ）、３．８６−３．７７（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．５４（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．５４−１．３６（８Ｈ、ｍ）、１．３２−１．２２（１Ｈ、ｍ）、１．１８−０．９７（１Ｈ、ｍ）。
【１２２１】
実施例４０及び実施例４１：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
（示されるような両異性体）
【１２２２】
【化２１５】
2018535927.tif 000243
【１２２３】
実施例４０及び実施例４１、工程１：６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、形態６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−シクロペンタン−１，３−ジオール（調製例８）（１．０４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、実施例３８／実施例３９、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。異性体１  ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５５５、異性体２  ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５５５。
【１２２４】
実施例４０、工程２：６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（異性体１）（４５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５１８。
【１２２５】
実施例４０、工程３：６−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．２６（４Ｈ、ｓ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、４．６５−４．５５（２Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、３．８４−３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．６５（１Ｈ、ｍ）、１．６６−１．５２（１Ｈ、ｍ）、１．５２−１．３４（１１Ｈ、ｍ）。
【１２２６】
実施例４１、工程４：６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（異性体２）（４５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５１８。
【１２２７】
実施例４１、工程５：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．２５（４Ｈ、ｓ）、５．３９（１Ｈ、ｓ）、４．６５−４．５３（２Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、３．９０−３．８１（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．５３−１．３９（８Ｈ、ｍ）、１．３９−１．２２（１Ｈ、ｍ）、１．１９−１．０３（１Ｈ、ｍ）。
【１２２８】
実施例４２及び実施例４３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
（示されるような両異性体）
【１２２９】
【化２１６】
2018535927.tif 000244
【１２３０】
実施例４２及び実施例４３、工程１：６−［５−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、形態６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び（＋／−）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（調製例９）（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、実施例３８／実施例３９、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。
異性体１  ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６６９、異性体２  ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６６９。
【１２３１】
実施例４２、工程２：６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（異性体１）（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５１８。
【１２３２】
実施例４２、工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（ＴＲＡＮＳ  １）（２６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７５（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５６−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２８−７．２０（４Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、４．６３（１Ｈ、ｄ）、４．５１−４．４０（２Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、３．９７−３．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９０−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．６２−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、１．４５−１．２４（４Ｈ、ｍ）。
【１２３３】
実施例４３、工程４：６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（５８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５１８。
【１２３４】
実施例４３、工程５：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（４１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．１４（４Ｈ、ｍ）、５．４１（１Ｈ、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、４．１２（１Ｈ、ｓ）、３．９５−３．８５（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．５０（６Ｈ、ｓ）、１．３６−１．２５（２Ｈ、ｍ）、１．２１−１．１０（１Ｈ、ｍ）。
【１２３５】
実施例４４及び実施例４５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン及び（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
及び（示されるような両異性体）
【１２３６】
【化２１７】
2018535927.tif 000245
【１２３７】
実施例４４及び実施例４５、工程１：６−ブロモ−３−（トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、形態６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（＋／−）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（調製例９）（１８６μＬ、０．８６ｍｍｏｌ、２当量）、実施例３８／実施例３９、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。２組のジアステレオ異性体をシリカにより分離した。
異性体１１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：−０．０２（３Ｈ、ｓ）、−０．０１（３Ｈ）、０．８１（９Ｈ、ｓ）、１．２８−１．５２（４Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９１（１Ｈ、ｍ）、３．７９−３．８７（１Ｈ、ｍ）、４．２２−４．２９（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．０６−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ）；
異性体２１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．０９（３Ｈ、ｓ）、−０．０５（３Ｈ、ｓ）、０．７８（９Ｈ、ｓ）、１．２０−１．２９（１Ｈ、ｍ）、１．３２−１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．７９−３．８３（１Ｈ、ｍ）、４．２０−４．２６（１Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、４．７４（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．０５−７．１３（４Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）。
【１２３８】
実施例４４、工程２：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−１−オン
ＴＢＡＦ（２．２１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（異性体１）（１．３３２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、反応物を室温で４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油の勾配を用いたＭＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色の泡状物質として得た（９５５ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．１３（１Ｈ、ｄ）、１．３０−１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０３（１Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９３（１Ｈ、ｍ）、４．３２−４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、４．６９（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．０６−７．１４（４Ｈ、ｍ、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）。
【１２３９】
実施例４４、工程３：３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−１−オン（９３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）から、実施例４工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．３０−１．３８（１Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４６（１Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、３．８７−３．９５（１Ｈ、ｍ）、４．３３−４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、４．７３（１Ｈ、ｄ）、５．２２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．５０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．０１−７．２３（６Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６７（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）。
【１２４０】
実施例４４、工程４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン（７２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）から、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離して、鏡像異性体２を得た（１８ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．３０−１．３７（１Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．６９−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０６（１Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９３（１Ｈ、ｍ）、４．３３−４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．７３（１Ｈ、ｄ）、７．０４−７．１６（５Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．３、４２７．３
【１２４１】
実施例４５、工程５：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）オキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（実施例４４、工程１、異性体２）（６３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、実施例４４、工程２に記載される同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２５−８．２４（１Ｈ、ｍ）、８．０６−８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．６５−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．１２−７．０７（４Ｈ、ｍ）、７．０６−７．０４（１Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、４．３９−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９４−３．８９（１Ｈ、ｍ）、２．０３−１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．５８−１．３６（４Ｈ、ｍ）。
【１２４２】
実施例４５、工程６：３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−１−オン（９３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）から、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２５−８．２４（１Ｈ、ｍ）。８．００（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．１３−７．０４（５Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．７４−４．６８（１Ｈ、ｍ）、４．４３−４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．９５−３．８９（１Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．５７−１．３４（４Ｈ、ｍ）。
【１２４３】
実施例４５、工程７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−オン（７２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）から、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。キラルＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た（４５．１ｍｇ、６．５％）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＨ（ｃ−ペンチル）Ｏ］＋＝４２５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１１（３Ｈ、ｍ）、７．０８−７．０７（２Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、４．３９−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９４−３．８９（１Ｈ、ｍ）、２．０２−１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）、１．５６−１．４６（３Ｈ、ｍ）、１．４１−１．３５（１Ｈ、ｍ）。
【１２４４】
実施例４６：（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２４５】
【化２１８】
2018535927.tif 000246
【１２４６】
実施例４６、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例１０Ａ）（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で、（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２８（１Ｈ、ｄ）、８．０１−７．９６（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．３６（１Ｈ、ｄ）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ）、３．３０（１Ｈ、ｄ）、２．６６（１Ｈ、ｄ）、２．６２−２．５７（１Ｈ、ｍ）、０．５４−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．３４−０．３１（２Ｈ、ｍ）。
【１２４７】
実施例４６、工程２：６−アセチル−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オンから、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４１（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．２８−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、４．６２（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ）、３．３３（１Ｈ、ｄ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．６３−２．５６（２Ｈ、ｍ）、０．５２−０．５１（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．２７（２Ｈ、ｍ）。
【１２４８】
実施例４６、工程３：（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−アセチル−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２８（１Ｈ、ｄ）、８．０１−７．９５（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ）、３．２６（１Ｈ、ｄ）、２．６９−２．６１（２Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｓ）、１．６２（６Ｈ、ｄ）、０．５１−０．４６（２Ｈ、ｄｄ）、０．３６−０．２８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
【１２４９】
次の化合物を同様の様態で調製した。
実施例４７：（（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−エチルフェニル）−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２５０】
【化２１９】
2018535927.tif 000247
【１２５１】
表題化合物を、６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例１０Ｂ）から、実施例４６、工程１〜３に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（３Ｈ、ｄｄ），７．０２（２Ｈ、ｄ）、４．４９（２Ｈ、ｄ）、３．７１（１Ｈ、ｄ）、３．４０−３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．２６（１Ｈ、ｄ）、２．７９−２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．７４（１Ｈ、ｄ）、２．５７（２Ｈ、ｑ）、１．８３（１Ｈ、ｓ）、１．６１−１．６４（６Ｈ、ｍ）１．１７（３Ｈ、ｄｄ）、０．５３−０．４５（２Ｈ、ｍ）、０．３５−０．２５（２Ｈ、ｍ）。
【１２５２】
実施例４８：４−［（１Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル
【１２５３】
【化２２０】
2018535927.tif 000248
【１２５４】
実施例４８、工程１：４−（５−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−１−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、４−（５−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−１−イル）ベンゾニトリル（調製例１０Ｄ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、４．４９−４．４０（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｓ）、０．５５−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．２７（２Ｈ、ｍ）。
【１２５５】
実施例４８、工程２：４−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、４−（５−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−１−イル）ベンゾニトリルから、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、５．４７（１Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．５２−４．４２（２Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｓ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、０．５５−０．４８（２Ｈ、ｍ）、０．３７−０．２６（２Ｈ、ｍ）。
【１２５６】
実施例４８、工程３：４−［（１Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ベンゾニトリル
表題化合物を、４−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−イル）から、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７０（４Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、４．５４−４．４８（３Ｈ、ｍ）、１．５１（６Ｈ、ｄ）、０．３６（２Ｈ、ｄｄ）、０．２２−０．１９（１Ｈ、ｍ）、０．１２−０．０９（１Ｈ、ｍ）。
【１２５７】
実施例４９：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２５８】
【化２２１】
2018535927.tif 000249
【１２５９】
実施例４９、工程１：６−ブロモ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１０Ｅ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．９３−６．９０（２Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、０．５２−０．４７（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．２４（２Ｈ、ｍ）。
【１２６０】
実施例４９、工程２：２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．６５−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１０（１Ｈ、ｍ）、６．９２−６．８８（２Ｈ、ｍ）、５．４６（１Ｈ、ｓ）、５．１９（１Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、０．５１−０．４６（２Ｈ、ｍ）、０．３５−０．２３（２Ｈ、ｍ）。
【１２６１】
実施例４９、工程３：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．９２−６．８９（２Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、０．５１−０．４６（２Ｈ、ｍ）、０．３５−０．２３（２Ｈ、ｍ）。
【１２６２】
実施例５０：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２６３】
【化２２２】
2018535927.tif 000250
【１２６４】
実施例５０、工程１：６−ブロモ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛２−［１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロピル］プロパン−２−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（調製例１０Ｆ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．２７−０．３７（２Ｈ、ｍ）、０．４９−０．５４（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３８−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４５−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）。
【１２６５】
実施例５０、工程２：６−アセチル−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−｛２−［１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロピル］プロパン−２−イル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５１６．５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＥ（０．８５ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２下で１０分間脱気し、次いでアセチルトリメチルシラン（１９７ｍｇ、０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を７５℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をシリカ上で濃縮し、溶離液として石油中０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製し、続いて水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中０〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を使用した逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により、表題化合物を白色の固体として得た（１３０．４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４４（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２８−７．２６（１Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、０．５４−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．３８−０．２５（２Ｈ、ｍ）。
【１２６６】
実施例５０、工程３：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−アセチル−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例１、工程４について記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、１．６３−１．６２（６Ｈ、ｍ）、０．５４−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３８−０．２６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−（ＯＨＣＤ２（ｃＰｒ）ＣＤ２Ｏ）］＋＝４５９．３。
【１２６７】
実施例５１：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２６８】
【化２２３】
2018535927.tif 000251
【１２６９】
実施例５１、工程１：６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン
粗６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（０．８２０ｇ）を、粗６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例１０Ｃ）（１．７７ｇ）及び｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノール（１．９０ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．２４（５Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、１．８６（３Ｈ、ｍ）、０．５３−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．３０（２Ｈ、ｍ）。
【１２７０】
実施例５１、工程２：６−アセチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン
粗６−アセチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（０．４０ｇ）を、粗６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（０．８２ｇ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４３（１Ｈ、ｄｄ）、８．３２（１Ｈ、ｄｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６−７．２６（６Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｄｄ）、０．５３−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３３−０．２６（２Ｈ、ｍ）。
【１２７１】
実施例５１、工程３：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（０．０１３ｇ）を、粗６−アセチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物をゆっくりと流出する鏡像異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（４Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、４．５５（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、２．６６（１Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｄｄ）、１．７８（１Ｈ、ｓ）、１．６２（６Ｈ、ｄ）、０．５２−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３６−０．２７（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＣ２Ｈ２（ｃＰｒ）Ｃ２Ｈ２ＯＨ］＋＝４５５。
【１２７２】
実施例５２：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２７３】
【化２２４】
2018535927.tif 000252
【１２７４】
実施例５２、工程１：６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン
６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（１．５５ｇ、６５％）を、６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（調製例１０Ｇ）（２．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及び｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノール（２．２８ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．２４−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．０６−６．９５（３Ｈ、ｍ）、４．５０−４．４０（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．５７（１Ｈ、ｍ）、０．５３−０．４８（２Ｈ、ｍ）、０．３５−０．２５（２Ｈ、ｍ）。
【１２７５】
実施例５２、工程２：６−アセチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン
６−アセチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（０．９７３ｇ、６７％）を、６−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（１．５５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４２（１Ｈ、ｄｄ）、８．３８（１Ｈ、ｄｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．０６−６．９６（２Ｈ、ｍ）、４．５３−４．４５（２Ｈ、ｍ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、０．５３−０．４８（２Ｈ、ｍ）、０．３５−０．２３（２Ｈ、ｍ）。
【１２７６】
実施例５２、工程３：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（０．０７８ｇ、１５％）を、６−アセチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）シクロプロピル）（２Ｈ２）メトキシ）イソインドリン−１−オン（０．５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を迅速に流出する鏡像異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２−６．９７（２Ｈ、ｍ）、４．５２−４．４３（２Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、ｓ）、１．８０（１Ｈ、ｓ）、１．６２（６Ｈ、ｄ）、０．５３−０．４６（２Ｈ、ｍ）、０．３４−０．２５（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＣ２Ｈ２（ｃＰｒ）Ｃ２Ｈ２ＯＨ］＋＝４２７。
【１２７７】
次の化合物を類似した様態で調製した。
実施例５３：（３Ｒ）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２７８】
【化２２５】
2018535927.tif 000253
【１２７９】
表題化合物を、２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（調製例（Ｐｒｐａｒａｔｉｏｎ）１０Ｈ）から、実施例５２、工程１〜３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、４．５７（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、１．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．６０（６Ｈ、ｓ）、１．２０（１ｈ、ｄ）、０．５１−０．４７（２Ｈ、ｍ）、０．３３−０．２７（２Ｈ、ｍ）。
【１２８０】
実施例５４：（３Ｒ）−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２８１】
【化２２６】
2018535927.tif 000254
【１２８２】
実施例５４、工程１：６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１０  Ｉ）から、実施例２、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。
ＭＳ：［Ｍ−ＯＣＨ３］＋４８１。
【１２８３】
実施例５４、工程２：４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
［Ｍ−ＯＣＨ３］＋４４３。
【１２８４】
実施例５４、工程３：（３Ｒ）−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
から、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｎ＝ＨＣ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．２１−７．１６（５Ｈ、ｍ、５×ＡｒＨ）、４．５９（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ'）、４．４０（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ）、２．９０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）及び１．６２（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＣＨ３］＋４５９。
【１２８５】
実施例５５及び実施例５６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１２８６】
【化２２７】
2018535927.tif 000255
【１２８７】
実施例５５及び実施例５６、工程１：（３Ｒ）−６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
実施例２、工程１について記載されるのと同様の様態で調製。Ｒ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６−７．１６（５Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）。
【１２８８】
実施例５５及び実施例５６、工程２：（３Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例５０、工程２に記載されるのと同様の様態で調製。溶離液として石油中０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによる精製により、表題化合物を灰白色の固体として得た（１４９．７ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．２１−７．１７（４Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）。
【１２８９】
実施例５５及び実施例５６、工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
−７８℃で、４−ブロモピラゾール（７４．８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３５Ｍ、０．４３ｍＬ、１．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を−７８℃で４５分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。溶液を再び−７８℃まで冷却し、（３Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１４９．７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の冷却溶液を滴加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の注意深い添加によって反応停止処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶離液として水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中５０〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を使用した逆相条件（Ｃ１８）を用いたＢｉｏｔａｇｅによって精製して、ジアステレオ異性体混合物を白色の固体として得た（４５．５ｍｇ）。反応を（３Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（８６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から繰り返し、合わせた生成物を半分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによって精製して、実施例５５（＊異性体１）を白色の固体として得た（１８．７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．７２−７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｓ  ｂｒ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ）］−＝５０７．２、また実施例５６＊（異性体２）を白色の固体として得た（１９．７ｍｇ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ）］−＝５０７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．６３（２Ｈ、ｓ  ｂｒ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３−７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）。
【１２９０】
実施例５７及び実施例５８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１２９１】
【化２２８】
2018535927.tif 000256
【１２９２】
（３Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）を、実施例５５及び実施例５６、工程３に記載される同様の様態で、４−ブロモ−１−メチル−ピラゾールを４−ブロモピラゾールの代わりに使用して表題化合物に変換した。ジアステレオ異性体の混合物をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例５７：＊（迅速に流出する）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．９２（３Ｈ、ｓ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．６３（１Ｈ、ｄ）、７．１１−７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）。ｍ／ｚ  ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８：＊（ゆっくりと流出する）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．９２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．８２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、４．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、ＮＣＨＨ'）、７．１０−７．１２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．１７（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．２０−７．２２（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．２３−７．２８（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．３８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＡｒＨ）。ｍ／ｚ  ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２９３】
実施例５９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１２９４】
【化２２９】
2018535927.tif 000257
【１２９５】
実施例５９、工程１：メチル（２Ｓ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパノアート
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）及びメチル（Ｓ）−（＋）３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオナートから、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ３］＋４４７。
【１２９６】
実施例５９、工程２：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
メチル（２Ｓ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパノアート（８３２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に窒素下で溶解させ、ＬｉＢＤ４（４２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、０℃まで冷却し、水（２．５ｍＬ）で反応停止処理した。１Ｍ  ＨＣｌを発泡が止むまで滴加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（４０：６０）］により、表題化合物（３５９ｍｇ、４５％）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｄ２Ｏ２］＋４４７。
【１２９７】
実施例５９、工程３：３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
から、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｄ２Ｏ２］＋４０９。
【１２９８】
実施例５９、工程４（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、
【１２９９】
実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｎ＝ＣＨ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．７６−７．７１（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．３１−７．２７（２Ｈ、ｍ、２×ＡｒＨ）、７．２６−７．２０（３Ｈ、ｍ、３×ＡｒＨ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、５．２５（１Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）２ＯＨ）、４．５３（１Ｈ、ｄ、ＮＣ−Ｈ'）、４．４１−４．３５（２Ｈ、ｍ、ＮＣ−Ｈ、ＯＨ）、２．７３−２．７２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、１．５０−１．４４（７Ｈ、ｍ、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＨ）及び０．７１−０．６７（３Ｈ、ｍ、ＣＨ３）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｄ２Ｏ２］＋４２５。
【１３００】
実施例６０：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル（３，３−２Ｈ２）プロポキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３０１】
【化２３０】
2018535927.tif 000258
【１３０２】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例５９、工程１〜４に記載されるのと同様の様態で、工程１において（Ｒ）−（−）３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオナートを（Ｓ）−（＋）３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオナートの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｎ＝ＣＨ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）７．７４（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、ＡｒＨ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．２２−７．１１（５Ｈ、ｍ、５×ＡｒＨ）、４．６３−４．５２（２Ｈ、ｍ、ＮＣ−Ｈ、ＮＣ−Ｈ'）、３．１５−３．０９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．８４−２．７９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、１．９３−１．８７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ３ＣＨ）、１．６４−１．６０（６Ｈ、ｍ、２×Ｃ（ＣＨ３）２）及び０．８６−０．８２（３Ｈ、ｍ、ＣＨ３）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｄ２Ｏ２］＋４２５。
【１３０３】
実施例６１：３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−１λ６−チオラン−１，１−ジオン
異性体１
【１３０４】
【化２３１】
2018535927.tif 000259
【１３０５】
実施例６１、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（実施例６、工程１）（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（５８７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．３８（０．５Ｈ、ｄ）、８．３６（０．５Ｈ、ｄ）、８．０５−８．０３（１Ｈ、ｍ）、７．８６（０．５Ｈ、ｄｄ）、７．８４（０．５Ｈ、ｄｄ）、７．７７−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．４２（０．５Ｈ、ｄ）、７．３６（０．５Ｈ、ｄ）、７．２９−７．２１（５Ｈ、ｍ）、４．５９−４．３９（２Ｈ、ｍ）、４．３２−４．２５（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．１４−２．９１（２．５Ｈ、ｍ）、２．７１（０．５Ｈ、ｄｄ）、２．１１−１．８６（２Ｈ、ｍ）、ジアステレオ異性体の混合物として。
【１３０６】
実施例６１、工程２：３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）−６−（１−エトキシビニル）イソインドリン−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン（５０４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．２９ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１１０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。２つのジアステレオ異性体を分離して、各々黄色の油として１２２及び１８０ｍｇ、６１％を得た。＊先に溶出する生成物（異性体１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３−７．１５（６Ｈ、ｍ）、４．７８（１Ｈ、ｄ）、４．４９−４．３２（３Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｑ）、３．３１−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．０４（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｄｄ）、１．３８−１．１６（２Ｈ、ｍ）。＊後に溶出する生成物（異性体２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．２５−７．２２−７．１４（５Ｈ、ｍ）、４．７８（１Ｈ、ｄ）、４．５６（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．３６−４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｑ）、３．３１−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．９６−２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ）、１．４４（３Ｈ、ｄｄ）、１．４１−１．２０（２Ｈ、ｍ）。
【１３０７】
実施例６１、工程３：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン
先に溶出する生成物（異性体１）（１２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）飽和水溶液で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（１１６ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７−８．４７（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２５−７．１６（５Ｈ、ｍ）、４．５１−４．３８（３Ｈ、ｍ）、３．３３−３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．９９−２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、２．０５−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．４５−１．０８（１Ｈ、ｍ）。
【１３０８】
実施例６１、工程４：３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−１λ６−チオラン−１，１−ジオン
６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オンを、実施例１、工程４にあるのと同様の様態で表題化合物に変換した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．１７（６Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、４．３６−４．３１（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．２０（１Ｈ、ｍ）、２．９９−２．９１（２Ｈ、ｍ）、２．０８−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
【１３０９】
実施例６２：３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−１λ６−チオラン−１，１−ジオン
異性体２
【１３１０】
【化２３２】
2018535927.tif 000260
【１３１１】
実施例６２、工程１：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン
後に溶出する生成物（異性体２）（実施例６１、工程２）、３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）−６−（１−エトキシビニル）イソインドリン−１−オン、１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）飽和水溶液で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（１７１ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６０−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄｄ）、７．２２（４Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．４５−４．３４（２Ｈ、ｍ）、３．３３−３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．９８−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄ）、２．０９−２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．４５−１．２４（１Ｈ、ｍ）。
【１３１２】
実施例６２、工程２：３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−１λ６−チオラン−１，１−ジオン
６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オンを、実施例１、工程４にあるのと同様の様態で表題化合物に変換した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た（３３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．２４−７．１６（５Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．３２−４．２６（１Ｈ、ｍ）、３．３１−３．２３（１Ｈ、ｍ）、２．９６−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｄｄ）、２．０７−２．００（２Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）。
【１３１３】
実施例６３：２−［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル
【１３１４】
【化２３３】
2018535927.tif 000261
【１３１５】
実施例６３、工程１：２−（１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル
表題化合物（０．６９３ｇ）を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（実施例６、工程１）（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アセトニトリル（０．４３６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１９（５Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、２．９９−２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄ）、２．３１（１Ｈ、ｄ）、０．６０−０．５７（２Ｈ、ｍ）、０．４１−０．３３（２Ｈ、ｍ）。
【１３１６】
実施例６３、工程２：２−（１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル
表題化合物を、２−（１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリルから、実施例４、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６−７．１４（６Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、２．９７−２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄ）、２．３３（１Ｈ、ｄ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、０．５８（２Ｈ、ｓ）、０．４０−０．３２（２Ｈ、ｍ）。
【１３１７】
実施例６３、工程３：２−［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル
表題化合物を、２−（１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリルから、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１６（３Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｓ）、２．９６−２．８８（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄ）、２．３２（１Ｈ、ｄ）、１．７８（１Ｈ、ｓ）、１．６３（６Ｈ、ｄ）、０．５８（２Ｈ、ｓ）、０．３７（２Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６
【１３１８】
実施例６４：（３Ｒ）−３−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３１９】
【化２３４】
2018535927.tif 000262
【１３２０】
実施例６４、工程１：ベンジル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ベンジル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．４６ｇ、７５％）を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン実施例６、工程１）（１．３８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．５５（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、４．０３−３．９７（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．６１（２Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ）、２．６０−２．５１（１Ｈ、ｍ）。
【１３２１】
実施例６４、工程２：ベンジル３−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ベンジル３−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６９０ｍｇ、４９％）を、ベンジル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．４６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．２０−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｄｄ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、４Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、４Ｈ）。
【１３２２】
実施例６４、工程３：ベンジル３−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ベンジル３−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４７５ｍｇ、６７％）を、ベンジル３−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、４．０３−３．９５（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｄｄ）、２．９９−２．９３（１Ｈ、ｍ）、２．５９−２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．０７（１Ｈ、ｓ）、１．６４−１．６２（６Ｈ、ｍ）。
【１３２３】
実施例６４、工程４：（３Ｒ）−３−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
丸底フラスコに、ベンジル３−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、８Ｍ  ＫＯＨ溶液（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗油をＢｉｏｔａｇｅ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製して、表題化合物をラセミ体として得た（１２９ｍｇ、５７％）。キラル分取ＳＦＣによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３−７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄｄ）、４．１２−３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．７８（０．５Ｈ、ｄｄ）３．６９−３．６０（１．５Ｈ、ｍ）、３．２７−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．０１−２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．６３−２．５２（１Ｈ、ｍ）、１．８９−１．８１（４Ｈ、ｍ）、１．６５−１．６４（６Ｈ、ｍ）。
【１３２４】
実施例６５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３２５】
【化２３５】
2018535927.tif 000263
【１３２６】
実施例６５、工程１：エチル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）シクロブタンカルボキシラート
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（実施例６、工程１）（３．２２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液に、エチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（２．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）及びＩｎＢｒ３（３．６９ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で２．５時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を粘稠な黄色の油として得た（３．１６ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、４．０９（２Ｈ、ｑ）、３．６２−３．５４（１Ｈ、ｍ）、２．３４−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．９６−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．６６−１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｄｄ）。
【１３２７】
実施例６５、工程２：３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸
室温のエチル３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）シクロブタンカルボキシラート（１．６２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の混合物中の撹拌した混合物に、水酸化リチウム（５７７ｍｇ）及びメタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸水溶液の添加によって中和し、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨ１〜２に酸性化した。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．５３ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９−７．１６（５Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、３．７５（２Ｈ、ｄｄ）、３．６４−３．５５（１Ｈ、ｍ）、２．４２−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．１８−１．９７（２Ｈ、ｍ）。
【１３２８】
実施例６５、工程３：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）イソインドリン−１−オン
窒素下の３−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）シクロブタンカルボン酸（１．５３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（８８３ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌させ、０℃まで冷却し、次いで予冷却した０℃の水素化ホウ素ナトリウム（５１５ｍｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１６．６ｍＬ）中の撹拌した溶液に少量ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、再び０℃まで冷却し、ｐＨ１が得られるまで２Ｍ塩酸水溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（８６３ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１−７．１３（６Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、４．６２−４．４６（２Ｈ、ｍ）、３．６５−３．４６（３Ｈ、ｍ）、２．００−１．４８（５Ｈ、ｍ）。
【１３２９】
実施例６５、工程４：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）イソインドリン−１−オンから、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．２３−７．１４（６Ｈ、ｍ）、４．６３−４．４８（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．４３（３Ｈ、ｍ）、２．６８（３Ｈ、ｓ）、１．８１−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．１４（１Ｈ、ｍ）。
【１３３０】
実施例６５、工程５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）イソインドリン−１−オン（３５１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換して、ラセミ混合物を得た（１９４ｍｇ、５３％）。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た（６６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１０（３Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、３．５６−３．４７（３Ｈ、ｍ）、１．７９（１Ｈ、ｓ）、１．７８−１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．６１−１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．４９−１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．２２（１Ｈ、ｔ）。
【１３３１】
実施例６６：（３Ｒ）−３−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３３２】
【化２３６】
2018535927.tif 000264
【１３３３】
実施例６６、工程１：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［１−（｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）（０．９６４ｇ、２ｍｍｏｌ）を（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（調製例１１）（０．９２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を得た（０．８９ｇ、６４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６
【１３３４】
実施例６６、工程２：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［１−（｛［５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［１−（｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマートを、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９６。
【１３３５】
実施例６６、工程３：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［１−（｛［１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［１−（｛［５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート（０．３６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、溶液ＭｅＭｇＣｌ（０．９ｍＬ、３Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、石油中ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出した、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製して、生成物を得た（０．２３ｇ、６４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４。
【１３３６】
実施例６６、工程４：（３Ｒ）−３−［（１−アミノシクロプロピル）メトキシ］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［１−（｛［１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート（０．２３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出したＢｉｏｔａｇｅ、続いてキラルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（４６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３７（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（４Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．６２−４．３２（２Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｄ）、２．８５（１Ｈ、ｄ）、２．００（２Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｄ）、０．４２−０．３０（２Ｈ、ｍ）、０．３０−０．１７（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５２８
【１３３７】
実施例６７：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【１３３８】
【化２３７】
2018535927.tif 000265
【１３３９】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）から、実施例３、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド（調製例１２）を１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３０（３Ｈ、ｄ）、７．２１（３Ｈ、ｄｄ）、５．３９（１Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｄ）、３．５０（１Ｈ、ｄ）、３．０７（１Ｈ、ｄ）、２．６０（３Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、１．００−０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．６１−０．４６（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５７２
【１３４０】
実施例６８及び実施例６９：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１３４１】
【化２３８】
2018535927.tif 000266
【１３４２】
実施例６８及び実施例６９工程１：１−（｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例４、工程１、Ｒ−鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した）（１．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した（１．２３ｇ、７５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２。
【１３４３】
実施例６８及び実施例６９工程２：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例２２、実施例２３、工程２に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した（０．３８ｇ、７５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６
【１３４４】
実施例６８及び実施例６９工程３：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びピペラジン（０．３１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を６５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた（０．１７９ｇ）。２つのジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例６８（異性体１）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２１（３Ｈ、ｔ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．５９−４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、２．３０−２．１３（４Ｈ、ｍ）、１．９７−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．０３−０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．５４−０．４０（２Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２
実施例６９（異性体２）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．２０（３Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、５．２３−５．１６（１Ｈ、ｍ）、４．５６−４．３３（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｄ）、２．９７−２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１４（４Ｈ、ｍ）、１．９３−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．０５−０．８２（２Ｈ、ｍ）、０．５５−０．４２（２Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２
【１３４５】
実施例７０：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、及び
実施例７１：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【１３４６】
【化２３９】
2018535927.tif 000267
【１３４７】
実施例７０及び実施例７１、工程１。６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルエチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（６．５０ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミンジヒドロクロリド（調製例１３）（４．５７ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４９５。
【１３４８】
実施例７０及び実施例７１、工程２：１−（｛［５−ブロモ−（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルエチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．９９ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボキサミド（０．６９ｇ、６ｍｍｏｌ）から、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。主ジアステレオ異性体をクロマトグラフィーによって分離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５９２
【１３４９】
実施例７０及び実施例７１、工程３。１−（｛［（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
表題化合物を、１−（｛［５−ブロモ−（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．４８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５５６。
【１３５０】
実施例７０及び実施例７１、工程４。１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例７０）及び１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例７１）
表題化合物を、１−（｛［（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．３８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる分離により、実施例７０を無色の固体として（８３ｍｇ）、及び実施例７１を無色の固体として得た（３ｍｇ）。
実施例７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１９−６．９９（５Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．６４−４．５４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｄ）、３．１２（１Ｈ、ｄ）、１．８１（３Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、１．１２−０．９７（２Ｈ、ｍ）、０．８８−０．７０（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５７２
実施例７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．７２−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．２１−６．９８（５Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．６５−４．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｄ）、３．１２（１Ｈ、ｄ）、１．８１（３Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、１．１２−０．９６（２Ｈ、ｍ）、０．８２−０．６９（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５７２
【１３５１】
実施例７２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３５２】
【化２４０】
2018535927.tif 000268
【１３５３】
表題化合物を、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールを工程２において１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボキサミドの代わりに使用したことを除いて、実施例７０及び実施例７１、工程１〜４に記載されるのと同様の様態で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．５３−０．５８（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、０．８４−０．９２（２Ｈ、ｍ、シクロプロパンＣＨ２ＣＨ２）、１．６１（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）、１．７１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、１．８７（３Ｈ、ｄ、ＣＨ３）、２．９９（１Ｈ、ｄ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、３．２５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｃ−Ｏ−ＣＨＨ）、４．７１（１Ｈ、ｑ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ３）、７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−４）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｈ−Ａｒ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５）、８．００（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）、８．１２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−Ａｒ）。
【１３５４】
実施例７３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］オキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１３５５】
【化２４１】
2018535927.tif 000269
【１３５６】
実施例７３、工程１：６−｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝シクロペンチル］オキシ｝−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル。
表題化合物を、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１．１８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシメチル）−シクロペンタノール（調製例１４）（１．８７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ２２Ｈ２９Ｏ２Ｓｉ］４５６。
【１３５７】
実施例７３、工程２：６−｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝シクロペンチル］オキシ｝−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル。
表題化合物を、６−｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝シクロペンチル］オキシ｝−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリルから、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］７７０。
【１３５８】
実施例７３工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］オキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
メチルマグネシウムクロリド（０．５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）（０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）をＴＨＦ（５ｍｌ）Ｎ２中で合わせ、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６−｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝シクロペンチル］オキシ｝−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル（０．４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌してから、メチルマグネシウムクロリド（０．５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加し、反応物をさらに２０分間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。
【１３５９】
残留固体をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２下に置いた。ＴＢＡＦ（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（０．０５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１６（４Ｈ、ｓ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｄ）、４．３３−４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４２（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｄｄ）、１．５７−１．４６（９Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：５４８
【１３６０】
実施例７４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３６１】
【化２４２】
2018535927.tif 000270
【１３６２】
実施例７４、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物（２１０ｍｇ、６２％）を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）（２８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び３−メチル−３−オキセタンメタノール（０．１２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４７．２［Ｍ−側鎖］＋。
【１３６３】
実施例７４、工程２：３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をイソプロペニルボロン酸エステル（０．１０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）と、実施例４、工程２て、表題化合物（１２１ｍｇ、６２％）に記載されるのと同様の様態で反応させた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８．３［Ｍ−Ｃ５Ｈ１０Ｏ２］＋
【１３６４】
実施例７４、工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例４、工程３に記載されるのと同様の様態で調製し、続いてキラルＨＰＬＣによって分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１８（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８−７．０９（６Ｈ、ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．３３（２Ｈ、ｄｄ）、４．１９（２Ｈ、ｄｄ）、３．１３（１Ｈ、ｄ）、２．８２（１Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、１．１４（３Ｈ、ｓ）。
【１３６５】
実施例７５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３６６】
【化２４３】
2018535927.tif 000271
【１３６７】
実施例７５、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン
実施例１、工程２について記載されるのと同様の様態で、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１７５ｍｇ、０．１６ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）から調製、ＭＳ：［Ｍ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール）］＋＝４６５．２。
【１３６８】
実施例７５、工程２：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン
マイクロ波バイアル中、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン（２４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）中溶液を窒素で２０分間脱気し、次いでトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（３２７ｍｇ、０．３１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をＫＦ水溶液（５ｍＬ水中０．５ｇ）で希釈し、１時間激しく撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液として石油中０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−４−フルオロ−３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オンを得た（２１４ｍｇ）。３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−エトキシビニル）−４−フルオロ−３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によって反応停止処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（１７６ｍｇ、９３％）。ＭＳ：［Ｍ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール）］＋＝４２９．２。
【１３６９】
実施例７５、工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
実施例１、工程４について記載されるのと同様の様態で、６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オンから調製。キラルＨＰＬＣにより、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１５（２Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｓ）、４．０１−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．８８−３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．６９−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３３−３．３０（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール）］＋＝４４３．３。
【１３７０】
実施例７６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１３７１】
【化２４４】
2018535927.tif 000272
【１３７２】
表題化合物を、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを工程１において（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールの代わりに使用したことを除いて、実施例７５、工程１〜３について記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１８（５Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、４．０４−４．００（１Ｈ、ｍ）、３．９４−３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．３６−３．３５（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．５７−１．５０（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール）］＋＝４４３．２。
【１３７３】
実施例７７及び実施例７８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１３７４】
【化２４５】
2018535927.tif 000273
【１３７５】
Ｎ２下、室温の乾燥フラスコ中、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（０．８０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌ（３．０ｍＬ、０．６Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、溶液を室温で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。並行して、Ｎ２下、室温の第２の乾燥フラスコ中、３−ブロモピリジン（０．１９６ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．６０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、１．３Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を次いで、ケトンを含有する溶液に０℃で添加し、結果として生じた溶液をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）使用して反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、黄色の油を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン１０ＣＶ、１００％ＥｔＯＡｃ  ５ＣＶによって精製して、ジアステレオ異性体の粗混合物を得た（０．３４ｇ）。アキラル分取ＬＣＭＳ、続いてキラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を得た。＊迅速に流出するジアステレオ異性体：実施例７７（１２８ｍｇ、１４％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６５（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｄｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１０（６Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．４２（１Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＭｅ］＋＝４８８。＊ゆっくりと流出するジアステレオ異性体：実施例７８（０．１１９ｇ、１４％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６５（１Ｈ、ｄ）、８．５２−８．４９（１Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．１０（６Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．４２（１Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＭｅ］＋＝４８８。
【１３７６】
実施例７９及び実施例８０：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１３７７】
【化２４６】
2018535927.tif 000274
【１３７８】
Ｍｇ削状（０．０５５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を炉乾燥させたフラスコに添加し、続いて少数のヨウ素の結晶及び４−ブロモテトラヒドロピラン（０．２５６ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。溶液を６５℃までゆっくりと加熱し、１時間この温度で撹拌した。この時間の後、０℃まで冷却した。並行して、Ｎ２下、室温の第２のフラスコ中、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌ（０．９５ｍＬ、０．６Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、溶液を室温で９０分間撹拌した。この時間の後、０℃まで冷却し、シリンジを介して、グリニャール試薬の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、ジアステレオ異性体の粗混合物を得た（０．３２ｇ）。アキラル分取ＬＣＭＳ、続いてキラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を得た。＊迅速に流出するジアステレオ異性体  実施例７９（１３ｍｇ、５％）１Ｈ  ＮＭＲ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１１（６Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、４．０３−３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．３７−３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、１．９１−１．８１（１Ｈ、ｍ）、１．７６（１Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ），１．５８−１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．４９−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．３１−１．２５（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＭｅ］＋＝４９５。
＊ゆっくりと流出するジアステレオ異性体  実施例８０（１５ｍｇ、５％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１１（６Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、４．０３−３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．３７−３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、１．９１−１．８１（１Ｈ、ｍ）、１．７６（１Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．５８−１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．４９−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．３１−１．２５（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＭｅ］＋＝４９５。
【１３７９】
実施例８１：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１３８０】
【化２４７】
2018535927.tif 000275
【１３８１】
実施例８１、工程１：
６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１．６３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を（（シス）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）メタノール（１．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）と、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物をオレンジ色の油として得た（１．３６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ，）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、４．１５−４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．０９（１Ｈ、ｄｄ）、２．８８（１Ｈ、ｄｄ）、２．３４−２．２１（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６５−１．５４（２Ｈ、ｍ）０．８３−０．８０（９Ｈ、ｍ）、０．０１（６Ｈ、ｓ）。
【１３８２】
実施例８１、工程２：
６−（Ｒ）−５−ブロモ−１−（シス）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）メトキシ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（１．３６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、４．０４ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）と、実施例２２及び実施例２３、工程４に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物をオレンジ色の油として得た（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６５（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．２１（４Ｈ、ｑ）、４．５６（２Ｈ、ｄ）、４．２０−４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．３９−２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．６４−１．５４（２Ｈ、ｍ）。
【１３８３】
実施例８１、工程３：
６−（Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６７（１Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．８２−７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．７０−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄｄ）、４．６０（２Ｈ、ｄｄ）、４．２０−４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．６８（３Ｈ、ｓ）、２．３９−２．２９（２Ｈ、ｍ）、１．９０−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．６２−１．５０（１Ｈ、ｍ）。
【１３８４】
実施例８１、工程４：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
６−（Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例６６、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２６％）。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を２番目に溶出する鏡像異性体として無色の固体で得た（１５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６５（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２５−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．１９−７．１７（２Ｈ、ｄ）、４．５９（２Ｈ、ｄ）、４．２０−４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ）、２．３８−２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｓ）、１．７４（１Ｈ、ｄ）、１．６３（６Ｈ、ｓ）。
【１３８５】
実施例８２及び実施例８３：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１３８６】
【化２４８】
2018535927.tif 000276
【１３８７】
（Ｒ）−１−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例６９、工程１）（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させてから、ＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌ（１．５４ｍＬ、０．６Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、溶液をＮ２下、室温で１時間撹拌した。テトラヒドロピランマグネシウムクロリド（９．２２ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  Ｍｅ−ＴＨＦ）を次いで添加し、結果として生じた溶液を室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（４０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン１０ＣＶ、１００％ＥｔＯＡｃ  １０ＣＶによって精製して、粗ラセミ混合物を得た（１５０ｍｇ）。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を得た。
実施例８２：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３３（４Ｈ、ｍ）、４．４８（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｄ）、４．０４−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｄ）、３．３８−３．２４（２Ｈ、ｍ）、３．０７（１Ｈ、ｄ）、１．８７−１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｓ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、１．４８−１．３８（３Ｈ、ｍ）、１．２６−１．１７（３Ｈ、ｍ）、０．６４−０．５８（１Ｈ、ｍ）、０．５２−０．４６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８。
実施例８３：＊ゆっくりと流出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３１（４Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、４．２４（１Ｈ、ｄ）、４．０４−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｄ）、３．３８−３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ）、１．８６−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．７２（１Ｈ、ｓ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、１．４７−１．３７（３Ｈ、ｍ）、１．２７−１．１９（３Ｈ、ｍ）、０．６４−０．５８（１Ｈ、ｍ）、０．５２−０．４６（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８。
【１３８８】
実施例８４：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１３８９】
【化２４９】
2018535927.tif 000277
【１３９０】
実施例８４、工程１：６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（０．０６１ｇ、５４％）を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１００ｍｇ）から、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６−７．１８（４Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、３．７４−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．３８−３．２９（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．０１−１．９３（３Ｈ、ｍ）、１．８１（１Ｈ、ｓ）。
【１３９１】
実施例８４、工程２：６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル
表題化合物（１２０ｍｇ、２６％）を、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（５０１ｍｇ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．３７（１Ｈ、ｍ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、１．９４−１．８７（３Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｄ）。
【１３９２】
実施例８４、工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物（６ｍｇ、５．２％）を、６−［５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（１２０ｍｇ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．２８−７．２４（２Ｈ、ｍＣＤＣｌ３）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ）、３．３６−３．２８（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．００−１．８７（３Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｓ）、１．６６（１Ｈ、ｄ）、１．６２（６Ｈ、ｓ）。
【１３９３】
実施例８５及び実施例８６：（３Ｒ）−６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１３９４】
【化２５０】
2018535927.tif 000278
【１３９５】
マグネシウム削状（２８０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で５分間超音波処理し、溶媒をデカントで除去した。それらを次いで、１−（４−ブロモピペリジン−１−イル）エタノン（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に窒素下で添加した。ヨウ素（３個の結晶）を添加し、混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで０℃まで冷却した。反応物に、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、０．６ＭＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌのＴＨＦ（１．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）（窒素下、室温で３０分間予撹拌した）中の予混合溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、一晩置き、最後に３時間還流させた。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止処理し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、淡茶色の固体を得た。キラル分取クロマトグラフィーによる精製により、実施例８５（＊より迅速に流出する異性体）を得た（５ｍｇ、０．２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８−３６−８−３４（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．６７−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１０（６Ｈ、ｍ）、４．７３−４．４０（３Ｈ、ｍ）、３．９０−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．０５−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、１．９０−１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．５８−１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．１３−１．１０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６８￥５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。さらなる溶出により、実施例８６（＊よりゆっくりと流出する異性体）を得た（４ｍｇ、０．２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６−８．３４（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．６７−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１０（６Ｈ、ｍ）、４．７３−４．４０（３Ｈ、ｍ）、３．９０−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．０５−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、１．９０−１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．５８−１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．１３−１．１０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６８￥５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３９６】
実施例８７：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１３９７】
【化２５１】
2018535927.tif 000279
【１３９８】
実施例８７、工程１：６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
表題化合物を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（実施例３５、工程１）（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタノールから、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製して、淡オレンジ色の固体を得た（０．７５ｇ、６６％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６４−８．６２（１Ｈ、ｍ）、８．０６−８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１０（５Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、４．７０−４．５０（２Ｈ、ｍ）、２．９５−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．７５−２．６５（１Ｈ、ｍ）、０．８５−０．７０（１Ｈ、ｍ）、０．６０−０．４５（２Ｈ、ｍ）、０．１５−０．００（２Ｈ、ｍ）。
【１３９９】
実施例８７、工程２：６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
表題化合物を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（９２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した（６２０ｍｇ、７０％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６５（１Ｈ、ｄｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５−７．１０（６Ｈ、ｍ）、４．７０−４．５５（２Ｈ、ｍ）、２．９５−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．７５−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、０．８５−０．７０（１Ｈ、ｍ）、０．５５−０．４５（２Ｈ、ｍ）、０．１０−０．００（２Ｈ、ｍ）。
【１４００】
実施例８７、工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（６２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した（１２５ｍｇ、２０％）。キラル分取ＬＣＭＳによる異性体分離により、実施例８７（より迅速に流出する異性体）を得た（５２．８ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６４−８．６２（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３０−７．１６（３Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１０（３Ｈ、ｍ），４．７０−４．５５（２Ｈ、ｍ）、２．９５−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．７５−２．６５（１Ｈ、ｍ）、１．６３（６Ｈ、ｓ）、０．８５−０．７０（１Ｈ、ｍ）、０．５０−０．４４（２Ｈ、ｍ）、０．０７−０．００（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１６［ＭＨ−ＯＣＨ２（ｃＰｒ）］＋。
【１４０１】
実施例８８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−オキソ−１λ５−ピリジン−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４０２】
【化２５２】
2018535927.tif 000280
【１４０３】
表題化合物（３５ｍｇ）を、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（４５ｍｇ）（実施例７８）から、実施例１０に記載されるのと同様の様態で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．１８（６Ｈ、ｍ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）。）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＣＨ３］＋＝５０４。
【１４０４】
実施例８９及び実施例９０：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４０５】
【化２５３】
2018535927.tif 000281
【１４０６】
実施例８９及び実施例９０、工程１：（Ｒ）−６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
表題化合物を、（Ｒ）−６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（２．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した（１．６０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６８（１Ｈ、ｄｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．６５−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．１５（３Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、３．７０−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４０（２Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）、２．３０（１Ｈ、ｔ）、０．５５−０．２５（４Ｈ、ｍ）。
【１４０７】
実施例８９及び実施例９０、工程２：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物を、（Ｒ）−６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（４９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、実施例８２及び実施例（Ｅｘａｍｐｌ）８３に記載されるのと同様の様態で調製した（７１．４ｍｇ）。キラル分取ＬＣＭＳによる異性体分離により、実施例８９（＊より迅速に流出する異性体）を得た（３５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．４５−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．１５（４Ｈ、ｍ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、４．１０−３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．２０（３Ｈ、ｍ）、２．９５−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｔ）、１．８５−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、１．５０−１．３５（４Ｈ、ｍ）、１．３０−１．１５（１Ｈ．ｍ）、０．５５−０．２５（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０６［ＭＨ−ＯＣＨ２（ｃＰｒ）ＣＨ２ＯＨ］＋。
【１４０８】
さらなる溶出により、実施例９０（＊よりゆっくりと流出する異性体）を得た（２３ｍｇ）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．４４−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．１５（４Ｈ、ｍ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、４．０５−３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．６５−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．２０（３Ｈ、ｍ）、２．９５−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｔ）、１．８５−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、１．５０−１．３５（４Ｈ、ｍ）、１．３０−１．１５（１Ｈ．ｍ）、０．５５−０．２５（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０６［ＭＨ−ＯＣＨ２（ｃＰｒ）ＣＨ２ＯＨ］＋。
【１４０９】
実施例９１及び実施例９２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４１０】
【化２５４】
2018535927.tif 000282
【１４１１】
表題化合物を、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、実施例７９及び実施例８０に記載されるのと同様の様態で、４−ブロモメチルテトラヒドロピランを使用して調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる異性体分離により、下記を得た。
実施例９１（＊より迅速に流出する）（２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３［ＭＮａ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｃａｐ）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．７４（２Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．１２（６Ｈ、ｍ）、５．１３（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、３．７８−３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．２２−３．００（２Ｈ、ｍ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、１．７９−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．４２（５Ｈ、ｍ）、１．３９−１．０１（３Ｈ、ｍ）。
実施例９２（＊よりゆっくりと流出する異性体）（２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３［ＭＮａ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｃａｐ）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．７９−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．１１（６Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、３．７７−３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．６６−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．２１−２．９９（２Ｈ、ｍ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、１．７９−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．５８−１．４４（５Ｈ、ｍ）、１．２８−１．０３（３Ｈ、ｍ）。
【１４１２】
実施例９３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４１３】
【化２５５】
2018535927.tif 000283
【１４１４】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において３−メチル−ブタン−１，３−ジオールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１６（４Ｈ、ｓ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｄ）、４．３３−４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５１−３．４２（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｄｄ）、１．５７−１．４６（９Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ：４２５
【１４１５】
実施例９４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（２−メタンスルホニルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４１６】
【化２５６】
2018535927.tif 000284
【１４１７】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において２−メタンスルホニル−エタノールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８２−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１７（６Ｈ、ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．５６（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、３．５０−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．２８−３．１５（３Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：５４９
【１４１８】
実施例９５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（シクロブチルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４１９】
【化２５７】
2018535927.tif 000285
【１４２０】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２においてシクロブタノールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１０（３Ｈ、ｍ）、４．５５−４．５４（２Ｈ、ｍ）、３．６２−３．５３（１Ｈ、ｍ）、２．００−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．８８−１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．７０−１．６１（７Ｈ、ｍ）、１．４９（１Ｈ、ｑ）、１．３７−１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．２２−１．１１（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。
【１４２１】
実施例９６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４２２】
【化２５８】
2018535927.tif 000286
【１４２３】
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（実施例６、工程１）から、実施例１、工程２〜４に記載されるのと同様の様態で、工程２において２−メチル−１，２−プロパンジオールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．７６−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．２４−７．１８（４Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、４．４８−４．４７（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｓ）、３．０６（１Ｈ、ｄ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）、１．７８（１Ｈ、ｓ）、１．６３（６Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｓ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
【１４２４】
実施例９７及び実施例９８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４２５】
【化２５９】
2018535927.tif 000287
【１４２６】
実施例９７及び実施例９８、工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物（１．８２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、７９％）を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）（２．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ブタンジオール（０．７４ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）から、実施例２、工程１に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５９−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２３（４Ｈ、ｍ）、４．５５（０．５Ｈ、ｄ）、４．４８−４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．２８（０．５Ｈ、ｄ）、３．８５−３．７７（０．５Ｈ、ｍ）、３．５６（０．５Ｈ、ｄ）、３．５１−３．４４（０．５Ｈ、ｍ）、３．３０（０．５Ｈ、ｄｄ）、３．２４−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．０８（０．５Ｈ、ｄｄ）、２．９６（０．５Ｈ、ｄｄ）、１．５７−１．３６（２Ｈ、ｍ）、０．９５−０．８９（３Ｈ、ｍ）、ジアステレオ異性体の混合物として。
【１４２７】
実施例９７及び実施例９８、工程２：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物（１．４５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、８５％）を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１−オン（１．８２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（１Ｈ、ｄｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．６０−７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２３（４Ｈ、ｍ）、４．６２（０．５Ｈ、ｄ）、４．５４−４．４３（１Ｈ、ｍ）、４．３４（０．５Ｈ、ｄ）、３．８５−３．７７（０．５Ｈ、ｍ）、３．７３（０．５Ｈ、ｄ）、３．５１−３．４３（０．５Ｈ、ｍ）、３．４０（０．５Ｈ、ｄ）、３．３２（０．５Ｈ、ｄｄ）、３．２２（０．５Ｈ、ｄｄ）、３．０８（０．５Ｈ、ｄｄ）、２．９６（０．５Ｈ、ｄｄ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）、１．５８−１．３０（２Ｈ、ｍ）、０．９１（３Ｈ、ｔ）、ジアステレオ異性体の混合物として。
【１４２８】
実施例９７及び実施例９８、工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシブトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）イソインドリン−１−オンから、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。ジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例９７（＊異性体１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：）８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、４．５８（１Ｈ、ｄ）、４．３０（１Ｈ、ｄ）、３．５１−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ）、３．２１（１Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄｄ）、１．８０（１Ｈ、ｓ）、１．６１−１．６０（６Ｈ、ｍ）、１．５４−１．４１（２Ｈ、ｍ）、０．９１（３Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３。
実施例９８（＊異性体２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、３．８２−３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、３．２０−３．０７（２Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）、１．４３−１．３６（２Ｈ、ｍ）、０．９１（３Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３。
【１４２９】
実施例９９及び実施例１００：２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４３０】
【化２６０】
2018535927.tif 000288
【１４３１】
実施例９９及び実施例１００、工程１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン
表題化合物（１．７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、９２％）を、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（１．７９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）から、実施例２２及び実施例２３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６−７．９６（１Ｈ、ｍ）、７．５６−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．１２（６Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄｄ）、３．０５−３．０２（１Ｈ、ｍ）、２．８３−２．８２（４Ｈ、ｍ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）。
【１４３２】
実施例９９及び実施例１００、工程２：２−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで１時間加温してから、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８８時間６０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。キラル分取ＬＣＭＳによる分離により、下記の表題化合物を得た。
実施例９９  ＊より迅速に流出するジアステレオ異性体（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１０（３Ｈ、ｍ）、５．６６（１Ｈ、ｓ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、４．２１（２Ｈ、ｄ）、３．８４（１Ｈ、ｄ）、３．６９（１Ｈ、ｄ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８。
実施例１００  ＊よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１１（３Ｈ、ｍ）、５．７２（１Ｈ、ｓ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．２２−４．２０（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄ）、３．６８（１Ｈ、ｄ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８。
【１４３３】
実施例１０１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１４３４】
【化２６１】
2018535927.tif 000289
【１４３５】
実施例１０１、工程１：エチル２−（１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロポキシ）アセタート
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）及び１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールから、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した）（１．４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の、Ｎ２下で予冷却した−７８℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．４２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．６Ｍ、６．３４ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、総計４時間撹拌した。ＮＨ４ＣＬ（１５０ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、混合部（ｍｉｔｕｒｅ）をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、白色の固体を得た（１．４４ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（３Ｈ、ｄ）、７．２１−７．１５（２Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、４．２９−４．１１（４Ｈ、ｍ）、３．３６（１Ｈ、ｄ）、３．２２（１Ｈ、ｄ）、１．２７（３Ｈ、ｔ）、０．９８−０．９３（２Ｈ、ｍ）、０．４７−０．４３（２Ｈ、ｍ）。
【１４３６】
実施例１０１、工程２：２−（１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロポキシ）酢酸
表題化合物（１．１８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、８５％）を、エチル２−（１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロポキシ）アセタート（１．４４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）から、実施例６５、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄｄ）、７．２１（４Ｈ、ｓ）、３．７７−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、１．８８−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．０２−０．９５（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．４２（２Ｈ、ｍ）。
【１４３７】
実施例１０１、工程３：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物（１．０５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、９１％）を、２−（１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロポキシ）酢酸（１．１８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から、実施例６５、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６−７．１９（５Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、３．６８−３．６３（４Ｈ、ｍ）、３．３６（１Ｈ、ｄ）、３．１５（１Ｈ、ｄ）、２．０９（１Ｈ、ｓ）、０．８７−０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．４５（２Ｈ、ｍ）。
【１４３８】
実施例１０１、工程４：６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
表題化合物（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２５％）を、６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（１．０５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．２６−７．１３（５Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｄ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、３．６７−３．６５（４Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄ）、３．１３（１Ｈ、ｄ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．０４（１Ｈ、ｓ）、０．８８−０．８４（２Ｈ、ｍ）、０．４９−０．３９（２Ｈ、ｍ）。
【１４３９】
実施例１０１、工程５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル］メトキシ｝−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を最もゆっくりと流出する鏡像異性体として単離し（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１１％）、６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル）メトキシ）イソインドリン−１−オンから、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８−７．１８（５Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、３．６７−３．６５（４Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｄ）、３．２０（１Ｈ、ｄ）、２．１６（１Ｈ、ｄｄ）、１．８３（１Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、０．８４（２Ｈ、ｓ）、０．４６−０．４１（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
【１４４０】
実施例１０２及び実施例１０３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４４１】
【化２６２】
2018535927.tif 000290
【１４４２】
表題化合物を、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例９９及び実施例１００、工程１）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例９９及び実施例１００、工程２に記載されるのと同様の様態で、エチレングリコールを２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに使用して調製した。
実施例１０２、＊迅速に溶出するジアステレオ異性体（１０ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１１（６Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、３．７５−３．６０（６Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｓ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．２８−２．１９（１Ｈ、ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
実施例１０３、＊ゆっくりと溶出するジアステレオ異性体（９ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１１（６Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、３．７５−３．６０（６Ｈ、ｍ）、３．３８（１Ｈ、ｓ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．１８（１Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７。
【１４４３】
実施例１０４及び実施例１０５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４４４】
【化２６３】
2018535927.tif 000291
【１４４５】
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例９９及び実施例１００、工程１）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４７３ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中、無水メタノール（２．５ｍＬ）に入れて撹拌した。管を窒素でパージし、密封し、次いで反応物を６０℃（熱的加熱）で１８時間撹拌した。反応物を冷却させ、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。結果として生じた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％  ７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ（２グラムシリカカートリッジ）によって精製して、ジアステレオマー混合物を無色の油として得た（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５０％）。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、実施例１０４を＊最初に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で（５ｍｇ）、及び実施例１０５を＊２番目に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で得た（５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲは両ジアステレオ異性体について同一。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１４（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、２．８５−２．７０（８Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄ）、２．４９−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．２３（２Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１
【１４４６】
次の化合物を同様の様態で調製した。
実施例１０６及び実施例１０７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４４７】
【化２６４】
2018535927.tif 000292
【１４４８】
表題化合物を、実施例１０４及び実施例１０５に記載される同様の様態で、モルホリンをピペラジンの代わりに使用して調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、実施例１０６を＊最初に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で、及び実施例１０７を＊２番目に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲは両ジアステレオ異性体について同一。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１４（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．３２（１Ｈ、ｓ）、３．６１−３．５５（４Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）、２．６７（１Ｈ、ｄ）、２．４７−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．２７（２Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２
【１４４９】
実施例１０８及び実施例１０９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４５０】
【化２６５】
2018535927.tif 000293
【１４５１】
表題化合物を、実施例１０４及び実施例１０５に記載される同様の様態で、メチルアミンをピペラジンの代わりに使用して調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、実施例１０８を＊最初に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で、及び実施例１０９を＊２番目に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲは両ジアステレオ異性体について同一。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１０（６Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、３．０６（１Ｈ、ｄ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．７２（１Ｈ、ｄ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）。
【１４５２】
実施例１１０及び実施例１１１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４５３】
【化２６６】
2018535927.tif 000294
【１４５４】
表題化合物を、実施例１０４及び実施例１０５に記載される同様の様態で、シクロプロピルアミンをピペラジンの代わりに使用して調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、実施例１１０を＊最初に溶出するジアステレオ異性体として、及び実施例１１１を＊２番目に溶出するジアステレオ異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは両ジアステレオ異性体について同一。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９−７．０８（６Ｈ、６）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ），３．９０（１Ｈ、ｂｓ）、３．２２（１Ｈ、ｄ）、２．８８（１Ｈ、ｄ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．１６−２．０９（１Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、０．４５−０．２５（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２
【１４５５】
実施例１１２及び実施例１１３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４５６】
【化２６７】
2018535927.tif 000295
【１４５７】
表題化合物を、実施例１０４及び実施例１０５に記載される同様の様態で、１−メチルピペラジン−２−オンをピペラジンの代わりに使用して調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、実施例１１２を＊最初に溶出するジアステレオ異性体として、及び実施例１１３を＊２番目に溶出するジアステレオ異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは両ジアステレオ異性体について同一。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１１（６Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、３．７９（１Ｈ、ｓ）、３．２３−３．０４（３Ｈ、ｍ）、２．９０−２．７０（６Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．７７−２．６０（３Ｈ、ｍ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９
【１４５８】
実施例１１４及び実施例１１５：Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４５９】
【化２６８】
2018535927.tif 000296
【１４６０】
実施例１１４及び実施例１１５：工程１：（３Ｒ）−６−（１−アミノ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例９９及び実施例１００、工程１）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び７Ｎメタノール性アンモニア（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。管を窒素でパージし、密封し、次いで６０℃（熱的加熱）で１８時間撹拌した。反応物を冷却させ、次いで揮発性物質を除去して、表題化合物を無色の油として得た（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４−８．３４（１Ｈ、ｍ）、７．９６−７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．７６−７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．１１（６Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄｄ）、３．９９（１Ｈ、ｄ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄ，）、２．８８−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、１．５１（３Ｈ、ｄ）。材料は少量の不純物を含有したが、次の工程で直接使用した。
【１４６１】
実施例１１４及び実施例１１５、工程２：Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に入れて窒素の雰囲気下、室温で撹拌し、次いで氷酢酸（１４ｍｇ、１４ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（１１４ｍｇ、１５６ｕＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。（３Ｒ）−６−（１−アミノ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応物を１８時間撹拌させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中０〜５％メタノールで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ（５グラムシリカカートリッジ）によって精製して、ジアステレオマー混合物を無色の油として得た（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８０％）。キラル分取による精製により、実施例１１２を＊最初に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で（７ｍｇ）、及び実施例１１３を＊２番目に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で得た（８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲは両ジアステレオ異性体について同一。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３−７．１３（６Ｈ、ｍ）、５．８７（１Ｈ、ｄｄ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．１２−４．１２（１Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ，）、３．４９（１Ｈ、ｄｄ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
【１４６２】
実施例１１６及び実施例１１７：（３Ｒ）−６−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４６３】
【化２６９】
2018535927.tif 000297
【１４６４】
表題化合物を、実施例１０４及び実施例１０５に記載される同様の様態で、Ｎ−アセチル−ピペラジンをピペラジンの代わりに使用して調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、実施例１１６（５９．０ｍｇ、３３％）を＊最初に溶出するジアステレオ異性体として、及び実施例１１７（５４．０ｍｇ、３０％）を＊２番目に溶出するジアステレオ異性体として得た。
実施例１１６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１８（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、４．１１（１Ｈ、ｓ）、３．５６−３．２９（４Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｄ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．７１（１Ｈ、ｄ）、２．５２−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３。
実施例１１７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、４．１１（１Ｈ、ｓ）、３．５４−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．３８−３．３３（２Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）、２．７１（１Ｈ、ｄ）、２．５１−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．４２−２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．２９−２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３。
【１４６５】
実施例１１８及び実施例１１９：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１４６６】
【化２７０】
2018535927.tif 000298
【１４６７】
実施例１１８、工程１：６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（２６８ｍｇ、１５％）を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で、（＋／−）−トランスシクロペンタン−１，２−ジオールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。２つのジアステレオマーを、Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用したクロマトグラフィーを介して分離して、表題化合物を最も迅速に溶出するジアステレオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８５−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．２３−７．１７（４Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、４．２６−４．１９（１Ｈ、ｍ）、３．７９−３．７０（１Ｈ、ｍ）１．８０−１．３０（６Ｈ、ｍ）。
【１４６８】
実施例１１８、工程２：６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
表題化合物（１３０ｍｇ、５４％）を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（２６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５７（１Ｈ、ｄｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｄ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、４．８７（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、４．１５−４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．４９（１Ｈ、ｍ）、２．６８（３Ｈ、ｓ）、２．０３−１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．６５−１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．４８−１．２４（２Ｈ、ｍ）。
【１４６９】
実施例１１８、工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物（３０ｍｇ、２２％）を、６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２イル）メチル）ニコチノニトリル（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｄ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、４．８６（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、４．１７−４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄ）、２．０７−１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｓ）、１．８０−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．６５−１．６３（６Ｈ、ｍ，）、１．５１−１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．２５（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
【１４７０】
実施例１１９、工程１：６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（１．３２ｇ、７４％）を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で、（＋／−）−トランスシクロペンタン−１，２−ジオールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。２つのジアステレオマーをＢｉｏｔａｇｅ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで分離して、表題化合物を最もゆっくりと溶出するジアステレオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５６（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、４．８５（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、４．１５−４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄ）、２．０３−１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．５８（３Ｈ、ｍ）、１．５３−１．４２（３Ｈ、ｍ）。
【１４７１】
実施例１１９、工程２：６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
表題化合物を（３２３ｍｇ、２７％）を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（１．３２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６５（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、７．８４−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、４．７４（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、４．２２−４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．７８−３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．５７（１Ｈ、ｄ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．０４−１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．７３−１．３２（５Ｈ、ｍ）。
【１４７２】
実施例１１９、工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
表題化合物（４８ｍｇ、１４％）を、６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（３２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６４（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．４２−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、４．７０（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、４．２１−４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｓ）、２．０５−１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．７８−１．３２（ｍ、１１Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
【１４７３】
実施例１２０及び実施例１２１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−５−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４７４】
【化２７１】
2018535927.tif 000299
【１４７５】
丸底フラスコに、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２でフラッシュし、ＴＨＦ（１ｍＬ）、続いてＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌ（２０４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、０．６Ｍ、ＴＨＦ溶液）を添加し、溶液を１時間３０分撹拌した。この時間の間に、５−ブロモピリミジン（２７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １：１  Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を−１１０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。反応物を−１１０℃で１時間撹拌した。ケトンの溶液をリチウム化ピリミジンに添加し、３０分間、−１１０℃で撹拌した。反応物を室温まで加温し、塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の添加を介して反応停止処理した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。２つのジアステレオマーを、Ｂｉｏｔａｇｅ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用して精製して、表題化合物を無色の油として得、それを、キラル分取ＳＦＣを介して下記のように分離した。
実施例１２０（＊最も迅速に溶出する異性体）（１３ｍｇ、７％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．１３（１Ｈ、ｓ）、８．８０（２Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１４（６Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．４６（１Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１。
実施例１２１（＊最もゆっくりと溶出する異性体）（１５ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．１３（１Ｈ、ｓ）、８．８０（２Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３−７．１４（６Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．４９（１Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１。
【１４７６】
実施例１２２及び実施例１２３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４７７】
【化２７２】
2018535927.tif 000300
【１４７８】
表題化合物を、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、実施例７７及び実施例７８に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分離により、下記を得た。
実施例１２２（＊最も迅速に溶出する異性体）（２５ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５７−８．５５（２Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．１８（３Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｓ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
実施例１２３（＊最もゆっくりと溶出する異性体）（２５ｍｇ、１４％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５８−８．５５（２Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１４（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．３６（１Ｈ、ｓ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【１４７９】
実施例１２４：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
【１４８０】
【化２７３】
2018535927.tif 000301
【１４８１】
実施例１２４、工程１：６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（２８８ｍｇ、２５％）を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（実施例３、工程１）（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。２つのジアステレオマーをＢｉｏｔａｇｅ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで分離して、表題化合物を最も迅速に溶出するジアステレオマーとして得、最終化合物に進行させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５８（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｄ）、４．８６（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、３．６４−３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．５０（１Ｈ、ｍ）、２．３４−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｓ）、１．８８−１．８０（３Ｈ、ｍ）１．７４−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．４６−１．３２（１Ｈ、ｍ）。
【１４８２】
実施例１２４、工程２：６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（１８０ｍｇ、６８％）を、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（２８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５９（１Ｈ、ｄｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、４．８８（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、３．６５−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４８（１Ｈ、ｍ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．２９（１Ｈ、ｄ）、１．８８−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．２８−１．２４（２Ｈ、ｍ）。
【１４８３】
実施例１２４、工程３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（３１ｍｇ、１７％）を、６−（５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、４．８７（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、３．６４−３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．４９−３．４５（１Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｄ）、１．８８（１Ｈ、ｓ）、１．８８−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６３（７Ｈ、ｍ）、１．５５−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４０−１．３２（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
【１４８４】
実施例１２５及び実施例１２６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４８５】
【化２７４】
2018535927.tif 000302
【１４８６】
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン、実施例１２５、迅速に流出するジアステレオ異性体、（１６．６ｍｇ、９％）及び実施例１２６、ゆっくりと流出するジアステレオ異性体（１５．０ｍｇ、８％）を、（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、実施例１２０及び実施例１２１に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物を得た。
実施例１２５  異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１４（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．２２（１Ｈ、ｓ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
実施例１２６  異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４−７．１４（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄｄ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．４６（１Ｈ、ｄ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、２．２３（１Ｈ、ｓ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
【１４８７】
実施例１２７：１−（｛［（１Ｒ）−５−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【１４８８】
【化２７５】
2018535927.tif 000303
【１４８９】
（実施例は示される位置＊における単一の異性体として単離）
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例６８）（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（７ｍｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｃａｐ）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２２（３Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．９２−６．８１（１Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｄ）、３．５２（１Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、２．４３−２．２４（４Ｈ、ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、０．９９（１Ｈ、ｄｄ）、０．９５−０．８８（１Ｈ、ｍ）、０．５５−０．４３（２Ｈ、ｍ）；
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４
【１４９０】
実施例１２８及び１２９：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【１４９１】
【化２７６】
2018535927.tif 000304
【１４９２】
（＊両異性体を分離及び単離）
表題化合物を、実施例６８及び実施例６９に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。
実施例１２８（迅速に流出する異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．２５−７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．７２−４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｄ）、２．９５（１Ｈ、ｄ）、２．３４（５Ｈ、ｓ）、２．１７（４Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．５３−１．４８（３Ｈ、ｍ）、１．０５−０．９７（１Ｈ、ｍ）、０．９５−０．８７（１Ｈ、ｍ）、０．５６−０．４３（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６
実施例１２９（ゆっくりと流出する異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．２２（３Ｈ、ｄｄ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、４．６０−４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｄ）、２．９４（１Ｈ、ｄ）、２．４６−１．９６（１２Ｈ、ｍ）、１．５１−１．４６（３Ｈ、ｍ）、１．０２−０．８６（２Ｈ、ｍ）、０．５４−０．４１（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６
【１４９３】
実施例１３０及び１３１：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４９４】
【化２７７】
2018535927.tif 000305
【１４９５】
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例６８及び実施例６９、工程２）（６１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のナトリウム（ｓｏｄｉｍ）メトキシド（１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮し、水を添加し、ｐＨをｐＨ＝８に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ０〜１０％で溶出したシリカにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た（３２５ｍｇ、５０％）。２つのジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１３０（迅速に流出する異性体、５４ｍｇ、８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２３（３Ｈ、ｄｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、５．４７（１Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、３．５２−３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、３．０７（１Ｈ、ｄ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．０１−０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．４３（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８
実施例１３１（ゆっくりと流出する異性体、１００ｍｇ、１６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２３（３Ｈ、ｄｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、５．４７（１Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、３．５４−３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．０８（１Ｈ、ｄ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．０２−０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．４３（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８
【１４９６】
実施例１３２及び１３３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１４９７】
【化２７８】
2018535927.tif 000306
【１４９８】
１−メチル−５−ブロモ−イミダゾール（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、エチル−マグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬａＣｌ２×２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、２．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、調製したイミダゾールグリニャール試薬の半分を添加し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、生成物をＤＣＭで抽出した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ０〜１０％で溶出したシリカにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た（３３７ｍｇ、５０％）。２つのジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１３２（迅速に流出する異性体、６７ｍｇ、１１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５４−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．１５（６Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
実施例１３３（ゆっくりと流出する異性体、７４ｍｇ、１２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．７６−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．１７（６Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
【１４９９】
実施例１３４及び１３５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５００】
【化２７９】
2018535927.tif 000307
【１５０１】
−７８℃の１−トシル−１Ｈ−ピラゾール（３６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＬｉ（ペンタン中１．６Ｍ、０．７６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。（Ｒ）−６−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例５５及び実施例５６、工程２）（２７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油中０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−ヒドロキシ−１−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−３−メトキシイソインドリン−１−オンを得た（７６ｍｇ）。中間体をＭｅＯＨ（８．１ｍＬ）に溶解させ、３．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．７１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。水（０．１％ＨＣＯＯＨ）中５０〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を使用したＢｉｏｔａｇｅ（Ｃ１８）によって精製して、異性体の混合物を得（２７ｍｇ）、それをキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１３４  迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（１Ｈ、ｓ）８．１０−８．０４（１Ｈ、ｍ）、７．７９−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．６１−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．１４（６Ｈ、ｍ）、６．５１−６．５０（１Ｈ、ｍ）、４．７１−４．６１（２Ｈ、ｍ）、２．８７−２．８３（３Ｈ、ｍ）、２．１０−２．０２（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
実施例１３５  ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（１Ｈ、ｓ）８．０６−８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．８１−７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．６５−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．１３（６Ｈ、ｍ）、６．５２−６．５１（１Ｈ、ｍ）、４．７２（２Ｈ、ｓ  ｂｒ）、２．８６（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５０７
【１５０２】
実施例１３６及び１３７：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５０３】
【化２８０】
2018535927.tif 000308
【１５０４】
表題化合物を、実施例３１、２２及び２３に記載されるのと同様の手順を用いて作製した。
実施例１３６（迅速に流出するジアステレオ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、５．１９（１Ｈ、ｓ）、４．６９−４．２５（２Ｈ、ｍ）、３．１７（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．４１−２．２５（５Ｈ、ｍ）、２．１６（４Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、０．５５（２Ｈ、ｓ）、０．４０−０．２２（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９
実施例１３７（ゆっくりと流出するジアステレオ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２３（４Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、５．１９（１Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｄ）、３．１８（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、２．３４（４Ｈ、ｓ）、２．１７（４Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、０．５４（２Ｈ、ｓ）、０．３７−０．２０（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９
【１５０５】
実施例１３８及び１３９：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５０６】
【化２８１】
2018535927.tif 000309
【１５０７】
表題化合物を、実施例７５、２２及び２３に記載されるのと同様の手順を用いて作製した。
実施例１３８（より迅速に流出するジアステレオ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．２１（５Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、４．４７（２Ｈ、ｑ）、４．０４−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、ｑ）、３．５８−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．４５−３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．３８（１Ｈ、ｄ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄ）、２．７０−２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．１１（６Ｈ、ｓ）、１．７２−１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．４８（４Ｈ、ｓ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４
実施例１３９（よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．１７（５Ｈ、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．１０−３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｑ）、３．６０−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ）、２．５９（１Ｈ、ｄ）、２．１１（６Ｈ、ｓ）、１．７７−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４
【１５０８】
実施例１４０及び１４１：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−エトキシ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロ−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５０９】
【化２８２】
2018535927.tif 000310
【１５１０】
表題化合物を、実施例７５、及び実施例１３０に記載されるのと同様の手順を用いたが、ナトリウムエトキシドをナトリウムメトキシドの代わりに使用して作製した。
実施例１４０（より迅速に流出するジアステレオ異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．１９（５Ｈ、ｍ）、５．４４（１Ｈ、ｓ）、４．６６−４．２５（２Ｈ、ｍ）、４．０５−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｑ）、３．５９−３．３７（６Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄ）、１．７５−１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．６０−１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．０４（３Ｈ、ｔ）
ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７３
実施例１４１（よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．２２（５Ｈ、ｍ）、５．４３（１Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．０５−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｑ）、３．６３−３．３５（６Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ）、１．７６−１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．６２−１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．０４（３Ｈ、ｔ）。
ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７３
【１５１１】
実施例１４２及び１４３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）（２Ｈ２）メチル］−４−フルオロ−６−［２−ヒドロキシ−１−（２Ｈ３）メトキシプロパン−２−イル］−３−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５１２】
【化２８３】
2018535927.tif 000311
【１５１３】
表題化合物を、実施例７５、及び実施例１３０に記載されるのと同様の手順を用いたが、ｄ４−ＭｅＯＨをＭｅＯＨの代わりに使用して作製した。
実施例１４２（より迅速に流出するジアステレオ異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０−８．３５（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．１９（５Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｓ）、４．０５−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｑ）、３．６０−３．３５（４Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ）、１．７４−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．６０−１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４
実施例１４３（よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０−８．３５（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．１８（５Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｓ）、４．０５−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｑ）、３．６０−３．３５（４Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ）、１．７５−１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．６２−１．５０（１Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４
【１５１４】
実施例１４４：２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝酢酸
【１５１５】
【化２８４】
2018535927.tif 000312
【１５１６】
工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）から、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で、（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７
【１５１７】
工程２：エチル２−｛［１−（｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝アセタート
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２．７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ジアゾ酢酸エチル（トルエン中１５％、３．６ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）及びＲｈＯＡｃ２（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を４日間撹拌した。さらなるジアゾ酢酸エチル（トルエン中１５％  ７．２ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、石油−ＥｔＯＡｃで溶出したシリカにより精製して、生成物を得た（１．０８ｇ、３５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３
【１５１８】
工程３：エチル２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝アセタート
エチル２−｛［１−（｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝アセタート（１．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程３に記載されるのと同様の様態で表題化合物（０．６１ｇ、６５％）に変換した。鏡像異性体を分取キラルクロマトグラフィーによって分離した。
迅速に流出する鏡像異性体：２１７ｍｇ、２３％、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５
ゆっくりと流出する鏡像異性体：１７０ｍｇ、１８％、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５
迅速に流出する方の鏡像異性体を工程４で使用した
【１５１９】
工程４：２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝酢酸
エチル２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝アセタート（２１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。水を添加し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を得た（１７２ｍｇ、８４％）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７
【１５２０】
工程５：２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝酢酸
２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メトキシ｝酢酸（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程４に記載されるのと同様の様態で表題化合物（４１ｍｇ、２４％）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８９−１１．９６（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．２３（４Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、５．５７−５．１２（１Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、４．０１−３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．３８−３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．４１（２Ｈ、ｓ）、０．３３−０．１５（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３
【１５２１】
実施例１４５及び１４６：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（＊両異性体を分離及び単離）
【１５２２】
【化２８５】
2018535927.tif 000313
【１５２３】
工程１：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシイソインドリン−１−オン（実施例２及び１４に記載されるのと同様の手順を用いて作製した）（３．２８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解させ、リン酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ６．５、２７ｍＬ）を添加した。ＴＥＭＰＯ（２７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１．２５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を室温で順次に添加した。混合物を５５℃で１８時間加熱してから、室温まで冷却し、水を添加した。ｐＨを１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８に調整し、Ｎａ２ＳＯ３を添加し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［ジクロロメタン−メタノール（１００：０）→（９３：７）］により、ラセミ混合物を得た（１．９５ｇ、５８％、ＮＭＲにより８．５：１）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４８５．２。
【１５２４】
工程２：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
無水ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸（２２０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（１４６ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。５０℃まで冷却した後、、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のＦＣＣ［石油−酢酸エチル（１００：０）→（０：１００）］により、ラセミ混合物を得た（９４ｍｇ、４２％、ＮＭＲにより７：１）。キラルＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た。
実施例１４５  主、迅速に流出する異性体（６７ｍｇ、３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、８．０３−７．９３（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４−７．１６（６Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｄ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４９９
実施例１４６  副、ゆっくりと流出する異性体（６ｍｇ、３％）；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝４９９
分離及び単離）次の化合物を、同様の様式で、適切なアミン及びアミドカップリング試薬（ＣＤＩまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ）を使用して作製した。
【１５２５】
実施例１４７及び１４８：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５２６】
【化２８６】
2018535927.tif 000314
【１５２７】
化合物を、エチルアミン及びＣＤＩを使用して調製した。
実施例１４７  主、迅速に流出する異性体（５９ｍｇ、２４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、８．０２−７．９３（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．１６（６Ｈ、ｍ）、６．２９（１Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、３．１７−２．９８（２Ｈ、ｍ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、０．９９（３Ｈ、ｔ）；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−５１３
実施例１４８  副、ゆっくりと流出する異性体（６ｍｇ、３％）；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−５１３
【１５２８】
実施例１４９及び１５０：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５２９】
【化２８７】
2018535927.tif 000315
【１５３０】
化合物を、Ｎ１、Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン及びＣＤＩを使用して調製した。
実施例１４９  主、迅速に流出する異性体（１３９ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８７−７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．２１（６Ｈ、ｍ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、３．２１−３．０６（２Ｈ、ｍ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、２．２７（２Ｈ、ｔ）、２．１１（６Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７
実施例１５０  副、ゆっくりと流出する異性体（１６ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、７．８９−７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２０（６Ｈ、ｍ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、３．２３−３．０７（２Ｈ、ｍ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、２．３４−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．１３（６Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７
【１５３１】
実施例１５１及び１５２：２−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパンアミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５３２】
【化２８８】
2018535927.tif 000316
【１５３３】
化合物を、プロパン−２−アミン及びＣＤＩを使用して調製した。
実施例１５１  主、迅速に流出する異性体（１８１ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８４−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．２１（６Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、３．８８−３．７７（１Ｈ、ｍ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．１０（３Ｈ、ｄ）、０．９９（３Ｈ、ｄ）；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２６
実施例１５２  副、ゆっくりと流出する異性体（１４．５ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８４−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２０（６Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、４．５６−４．４８（１Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、３．８８−３．７７（１Ｈ、ｍ）、２．８１−２．７４（３Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．１２−１．０９（３Ｈ、ｍ）、１．００（３Ｈ、ｄ）。；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２６
【１５３４】
実施例１５３及び１５４：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（１−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５３５】
【化２８９】
2018535927.tif 000317
【１５３６】
６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（実施例３、工程１）から出発して、表題化合物を、実施例１と同様の様態であるが、調製例１５を、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製した。異性体を分取キラルＨＰＬＣによって分離及び単離した。
実施例１５３、迅速に流出する異性体（２４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．３７−７．２１（４Ｈ、ｍ）、５．５３−５．１３（１Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、３．４８−３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、１．０８（３Ｈ、ｄ）、０．５１−０．３１（２Ｈ、ｍ）、０．２０−０．１０（１Ｈ、ｍ）、０．０６−−０．０３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５４８
実施例１５４、ゆっくりと流出する異性体（２４ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．５６−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、５．４６−５．２６（１Ｈ、ｍ）、４．４５（３Ｈ、ｓ）、３．２７（１Ｈ、ｄ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）、１．０３（３Ｈ、ｄ）、０．４７−０．３５（２Ｈ、ｍ）、０．２２−０．１０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５４８
【１５３７】
実施例１５５：２−（｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１５３８】
【化２９０】
2018535927.tif 000318
【１５３９】
工程１：３−（１−（アジドメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例１、工程１〜４にあるのと同様の様態で、工程２において（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールを、｛１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］シクロプロピル｝（２Ｈ２）メタノールの代わりに使用して調製）（１．１７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（６５２ｍｇ、０．５１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を滴加し、結果として生じた溶液を０℃まで冷却した。ＤＢＵ（３２７ｍｇ、０．３２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、その時点で白色の沈殿物が形成した。反応物を室温まで加温し、４５℃で４日間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し）、０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（５２１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１７（５Ｈ、ｍ）、４．５４−４．４７（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄ）、３．１４（１Ｈ、ｄ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．９５（１Ｈ、ｄ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、０．５２−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．３５−０．３３（２Ｈ、ｍ）。
【１５４０】
工程２：３−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
０℃で、３−（１−（アジドメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（４６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２３７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で１時間撹拌した。水（０．４３ｍＬ）を添加し、反応物を５５℃で２時間、次いで室温で一晩加熱した。反応物をＩＳＯＬＵＴＥ上で濃縮し、石油中０〜８０％ＥｔＯＡｃ（アミノカラム）を使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３５２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２０（２Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、３．０６（１Ｈ、ｄ）、２．９９（１Ｈ、ｄ）、２．８１（１Ｈ、ｄ）、２．５８（１Ｈ、ｄ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）、０．４６−０．４１（２Ｈ、ｍ）、０．３１−０．２１（２Ｈ、ｍ）。
【１５４１】
工程３：２−（｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
マイクロ波バイアルに、３−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（６．６ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅ（アミノカラム）によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体として得（１５２ｍｇ）、それをキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１５５、ゆっくりと流出する異性体（６０ｍｇ、２０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．６１−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．１８（５Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、４．７８−４．３１（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．０１（３Ｈ、ｍ）、３．０１−２．９３（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．５４（４Ｈ、ｍ）、２．４３−２．３６（１Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．３９−０．２９（２Ｈ、ｍ）、０．２６−０．０９（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６
【１５４２】
実施例１５６：Ｎ−｛［１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝アセトアミド
【１５４３】
【化２９１】
2018535927.tif 000319
【１５４４】
３−（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例１５５、工程２）（３４９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ／１．３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、続いてＡｃ２Ｏ（７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油中４０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅ（アミノカラム）によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体として得（３５２ｍｇ）、それをキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１５６、ゆっくりと流出する異性体（１５９ｍｇ、４２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３２−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、５．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５９−４．２５（２Ｈ、ｍ）、３．２１−３．０６（３Ｈ、ｍ）、２．８１（１Ｈ、ｄ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．４３−０．３３（２Ｈ、ｍ）、０．２４−０．１０（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６
【１５４５】
実施例１５７及び１５８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５４６】
【化２９２】
2018535927.tif 000320
【１５４７】
ＮａＨ（６０％、５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、２−イミダゾリジノン（３８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に不活性雰囲気下で添加した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例９９及び実施例１００、工程１）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製し、異性体をキラルＨＰＬＣによって分離して、下記を得た。
実施例１５７  異性体１を白色の固体として（１３ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７９−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．１５（６Ｈ、ｍ）、６．２８（１Ｈ、ｓ）、５．５６（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、３．３０（２Ｈ、ｄ）、３．２８−３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．１８−３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３９。
実施例１５８  異性体２を白色の固体として（１２ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１５（６Ｈ、ｍ）、６．２８（１Ｈ、ｓ）、５．５７（１Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、３．３２−３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．１７−３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３９。
【１５４８】
実施例１５９及び１６０：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５４９】
【化２９３】
2018535927.tif 000321
【１５５０】
表題化合物を、実施例１５７及び１５８に記載されるのと同様の方法に従って、イミダゾールを２−イミダゾリジノンの代わりに使用して調製して、キラルＨＰＬＣ後に下記を得た。
実施例１５９  異性体１（３６ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．３５−７．１４（６Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、４．２５（１Ｈ、ｄ）、４．１５（１Ｈ、ｄ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２３。
実施例１６０  異性体２（３５ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、７．３３−７．１７（６Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、４．２６（１Ｈ、ｄ）、４．１６（１Ｈ、ｄ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２３。
【１５５１】
実施例１６１及び１６２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５５２】
【化２９４】
2018535927.tif 000322
【１５５３】
工程１：（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例２、工程１〜３（Ｒ）異性体、分取キラルＨＰＬＣによって単離）（６．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＣＯＯ．Ｈ２Ｏ（３．４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．０ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中混合物を１５分間、Ｎ２で脱気し、次いでＡｃ２Ｏ（４．６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（注意：ガス放散）。結果として生じた混合物を不活性雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＤＭＦのほとんどを真空で除去した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間で分配し、有機相を分離させ、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄オレンジ色の固体を得、それをいずれのさらなる精製も行うことなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
【１５５４】
工程２：（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ，１−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
ＴＥＡ（３．３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（６．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液（ｓｏｕｔｉｏｎ）に添加した。反応物を不活性雰囲気下、４５℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）及びブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（石油中０〜１００％ＥｔＯＡＣ勾配）によるカラムにかけて、所望の生成物を黄色の固体として得た（４．６５ｇ、２工程にわたって７６％）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＭｅ］−＝４７２。
【１５５５】
工程３：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６５ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（６８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に不活性雰囲気下、−７０℃で添加した。溶液を８分間撹拌し、次いでＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃に維持しながらゆっくりと添加した。５分後、（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ，１−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（６００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、次いでそれを最大０℃にゆっくりと昇温させ、同じ温度で１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（石油中０〜１００％ＥｔＯＡＣ勾配）によるカラムにかけて、２２０ｍｇの黄色のゴムを得た（３５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９。
【１５５６】
工程４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、実施例１、工程４に記載されるのと同様の方法に従って、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。２つのジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。
実施例１６１  異性体１（２８ｍｇ、１４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２５（３Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｄ）、４．３２（１Ｈ、ｄ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
実施例１６２  異性体２（３３ｍｇ、１６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２５（３Ｈ、ｄｄ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、５．６５（１Ｈ、ｓ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．３５（１Ｈ、ｄ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
【１５５７】
次の化合物を、実施例１６１と同様の様式で、適切なリチウム化ヘテロシクルを使用して調製した。
【１５５８】
実施例１６３及び１６４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５５９】
【化２９５】
2018535927.tif 000323
【１５６０】
化合物を、ＳＥＭ保護したイミダゾール及びＢｕＬｉを使用して調製し、続いて後続の脱保護（ＴＢＡＦ）を行った。
実施例１６３  迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２１−１１．３１（１Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２４（３Ｈ、ｄｄ）、６．９３（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．３５（１Ｈ、ｄ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２５
実施例１６４  ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８２（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２５（３Ｈ、ｄｄ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３３（１Ｈ、ｄ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７
【１５６１】
実施例１６５及び１６６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５６２】
【化２９６】
2018535927.tif 000324
【１５６３】
化合物を、チアゾールを使用して調製した。
実施例１６５  迅速に流出する異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．８０−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．６７−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２２（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３５（１Ｈ、ｄ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ−ＯＭｅ］＋＝５１２
実施例１６６  ゆっくりと流出する異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２５（３Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、４．３５（１Ｈ、ｄ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ−ＯＭｅ］＋＝５１２
【１５６４】
実施例１６７：（２Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド
【１５６５】
【化２９７】
2018535927.tif 000325
【１５６６】
工程１：メチル（２Ｓ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパノアート
６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）を（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートと、実施例１、工程２に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３
【１５６７】
工程２：（２Ｓ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
（２Ｒ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパノアート（１．１４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍｌ）中で合わせた。反応混合物を室温まで一晩加温し、撹拌し、その温度で１８時間。反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た（１．０３ｇ、９２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９
【１５６８】
工程３：（２Ｓ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド
クロロギ酸メチル（０．１４ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸（１．０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液にＮ２下、−１５℃で添加した。反応物を１５℃まで１．５時間かけて昇温させた。クロロギ酸メチル（０．１４ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３．８７ｍｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、溶離液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物を得た（０．７２ｇ、７０％）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８
【１５６９】
工程４：（２Ｓ）−３−｛［５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド
表題化合物を、（２Ｒ）−３−｛［５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミドから、実施例１、工程３と同様の様態で調製した。（５１７ｍｇ、７７％）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４
【１５７０】
工程５：（２Ｓ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド
表題化合物を、（２Ｒ）−３−｛［５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミドから、実施例６６、工程３と同様の様態で調製した。キラル分取ＬＣＭＳによる分離により、実施例１６７を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．３７−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．２８−７．２２（３Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．４２（１Ｈ、ｄ）、３．０８−２．９６（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、０．８５（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６
【１５７１】
実施例１６８：（２Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド
【１５７２】
【化２９８】
2018535927.tif 000326
【１５７３】
実施例１６８を、実施例１６７と同様の様態で、（Ｒ）−メチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２９（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、３．２６（１Ｈ、ｔ）、２．８０（１Ｈ、ｔ）、１．４９（７Ｈ、ｓ）、０．９９（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６
【１５７４】
実施例１６９：６−［（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル］ピリジン−３−カルボニトリル
実施例１７０：６−［（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル］ピリジン−３−カルボニトリル：
【１５７５】
【化２９９】
2018535927.tif 000327
【１５７６】
５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭＯＬ１２１６）から出発して、表題化合物を、実施例３と同様の様態で、ＨＡＴＵ及び調製例３１をそれぞれＳＯＣｌ２及び６−アミノメチル−ニコチノニトリルの代わりに使用して調製した。工程４においてＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌをＺｎＣｌ２の代わりに使用した。両アイオマー（ｉｏｍｅｒ）は、調製例３１において適切なキラルスルフィナイン（ｓｕｌｆｉｎａｉｎｅ）を使用して得ることができる。
実施例１６９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２２−７．０９（４Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．５５（１Ｈ、ｔ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ）、３．４５（１Ｈ、ｄ）、３．３８−３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｄ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．４８（７Ｈ、ｓ）、０．５３−０．３７（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０
実施例１７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．２３−７．０９（４Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、４．５５（１Ｈ、ｔ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ）、３．４９−３．３７（２Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｄ）、１．８４（３Ｈ、ｄ）、１．４８（７Ｈ、ｓ）、０．５４−０．３７（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０
【１５７７】
実施例１７１及び１７２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−［（１−メタンスルフィニルシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（＊両異性体を分離及び単離）
【１５７８】
【化３００】
2018535927.tif 000328
【１５７９】
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−｛［１−（メチルスルファニル）シクロプロピル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例３に記載されるのと同様（ｓｉｌｉｍａｌ）の手順を用いて、調製例３２を使用して調製）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）に溶解させた。過ヨウ素酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。分取キラルＬＣＭＳによる分離により、表題化合物を得た。
実施例１７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．１５（６Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、ｄ）、４．３５（１Ｈ、ｄ）、３．５８（１Ｈ、ｄ）、３．５０（１Ｈ、ｑ）、３．３１（１Ｈ、ｄ）、２．６５（３Ｈ、ｓ）、２．０１（１Ｈ、ｓ）、１．３３−１．２０（３Ｈ、ｍ）、１．２０−１．１３（１Ｈ、ｍ）、０．８２−０．６２（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７
実施例１７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、４．５９（１Ｈ、ｄ）、４．２６（１Ｈ、ｄ）、３．６０（１Ｈ、ｄ）、３．３９（１Ｈ、ｄ）、２．６８（３Ｈ、ｓ）、２．０４（１Ｈ、ｓ）、１．６３（７Ｈ、ｄ）、１．３３−１．２４（１Ｈ、ｍ）、１．１２−１．００（１Ｈ、ｍ）、０．８１−０．６８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７
【１５８０】
実施例１７３：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル。
【１５８１】
【化３０１】
2018535927.tif 000329
【１５８２】
表題化合物を、実施例２と同様の様態で、６−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル］−ニコチノニトリル（実施例３、工程１）を使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２９−７．２２（２Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．５６（１Ｈ、ｄ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ−ＣＨ３Ｏ］＋＝４３４
【１５８３】
実施例１７４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１５８４】
【化３０２】
2018535927.tif 000330
【１５８５】
５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−フルオロ−安息香酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭＯＬ１２１６）から出発して、表題化合物を、実施例３と同様の様態で、ＨＡＴＵ及び調製例３３をそれぞれＳＯＣｌ２及び６−アミノメチル−ニコチノニトリルの代わりに使用して調製した。工程４においてＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌをＺｎＣｌ２の代わりに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（１Ｈ、ｄ）、７．７８−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．１６（２Ｈ、ｄ）、６．６５−６．５３（１Ｈ、ｍ）、５．６２（１Ｈ、ｓ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、５．２８−５．１７（２Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、ｄ）、３．４８（１Ｈ、ｄ）、２．９３（１Ｈ、ｄ）、１．４８（６Ｈ、ｄ）、０．７０−０．６３（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．４５（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７
【１５８６】
実施例１７５及び１７６：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５８７】
【化３０３】
2018535927.tif 000331
【１５８８】
工程１：（１Ｒ）−１−［（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
１−（｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例４、工程１、Ｒ−鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離）（５．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、実施例１６１及び実施例１６２、工程１に記載されるのと同様の手順に従って表題化合物に変換した（３．６ｇ、７８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
【１５８９】
工程２：（１Ｒ）−１−［（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
（１Ｒ）−１−［（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（２．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、実施例１６１及び実施例１６２、工程２に記載されるのと同様の手順に従って反応させて、表題化合物をクリーム固体として得た（９６３ｍｇ、４４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７。
【１５９０】
工程３：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．０６Ｍ、５００μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２３μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、温度を＜−６５℃に保ちながら滴加した。反応物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ］−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応物を１０分間、−７８℃で撹拌してから、室温まで加温すると、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止処理した。反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、３×ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油中を使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物をクリーム固体として得た（１４１ｍｇ、６８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８。
【１５９１】
工程４：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
０℃の１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで３時間かけて昇温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を添加し、反応物を水（２ｍＬ）で希釈してから、３×ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、ジアステレオマー混合物を白色の固体として得た（１２９ｍｇ）。混合物のキラルＨＰＬＣ分離により、下記を得た。
実施例１７５  ＊（迅速に流出する）を白色の固体として（４５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．０５−６．８０（２Ｈ、ｍ）、５．９４（１Ｈ、ｄ）、５．８１（１Ｈ、ｄ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｄ）、３．０８（１Ｈ、ｄ）、０．９９−０．８６（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．４６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。
実施例１７６  ＊（ゆっくりと流出する）を白色の固体として（３７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．２３（３Ｈ、ｄｄ）、６．９３（２Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｄ）、５．８１（１Ｈ、ｄ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｄ）、３．０７（１Ｈ、ｄ）、１．０１−０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．４６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。
【１５９２】
実施例１７７及び１７８：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５９３】
【化３０４】
2018535927.tif 000332
【１５９４】
表題化合物を、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例１７５及び実施例１７６、工程３）から、実施例１、工程４に記載されるのと同様の方法に従って調製した。
【１５９５】
混合物のキラルＨＰＬＣ分離により、下記を得た。
実施例１７７  ＊（迅速に流出する）を白色の固体として（２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２４−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．０７−６．７７（２Ｈ、ｍ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｄ）、３．１０（１Ｈ、ｄ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）、１．００−０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．４４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４。
実施例１７８  ＊（ゆっくりと流出する）を白色の固体として（２１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２２（３Ｈ、ｄ）、６．９２（２Ｈ、ｓ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｄ）、３．０９（１Ｈ、ｄ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）、１．０１−０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．４４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４。
【１５９６】
実施例１７９及び１８０：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１５９７】
【化３０５】
2018535927.tif 000333
【１５９８】
工程１：１−（｛［１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−［５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルオキシメチル］−シクロプロパンカルボン酸アミド（実施例４、工程１）（１０．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（６４ｍＬ）中で合わせ、窒素で１５分間脱気してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間脱気した。反応物を９０℃で２時間加熱してから、室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、３×ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た（１２．４ｇ、９２％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６。
【１５９９】
工程２：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（｛［１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（５．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−ヨード−ピラゾール（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で合わせ、窒素でバックフィルしてから、アニソール（８０ｍＬ）を添加した。溶液をＣＯバルーンでスパージしてから、新鮮なＣＯバルーンを凝縮器の上部に追加し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却させ、セライトに通して濾過し、真空で濃縮してから、残渣を、溶離液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油中、続いてアキラル分取ＨＰＬＣを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、ラセミ混合物を黄色の固体として得た（６２６ｍｇ）。混合物のキラルＨＰＬＣにより、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、５％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２。
【１６００】
工程３：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを、実施例１、工程４に記載されるのと同様の方法に従って表題化合物に変換した。
ジアステレオマー混合物のキラルＨＰＬＣ分離により、下記を得た。
実施例１７９  ＊（迅速に流出する）を白色の固体として（６５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．７５−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２３（３Ｈ、ｄ）、７．０５−６．９５（１Ｈ、ｍ）、６．８９−６．７６（１Ｈ、ｍ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｑ）、３．４５（１Ｈ、ｄ）、３．０９（１Ｈ、ｄ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ）、１．００−０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．５７−０．４５（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８。
実施例１８０  ＊（ゆっくりと流出する）を白色の固体として（８２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．７５−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２２（３Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｑ）、３．４５（１Ｈ、ｄ）、３．０９（１Ｈ、ｄ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ）、１．００−０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．５７−０．４４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８。
【１６０１】
実施例１８１及び１８２：（３Ｒ）−６−｛１−［１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（＊両異性体を分離及び単離）
【１６０２】
【化３０６】
2018535927.tif 000334
【１６０３】
実施例１８１、異性体１（３５ｍｇ、２工程にわたって６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１７（５Ｈ、ｍ）、５．９４（１Ｈ、ｓ）、５．２４−５．１４（１Ｈ、ｍ）、４．５６−４．４６（２Ｈ、ｍ）、４．４０−４．２９（２Ｈ、ｍ）、４．２９−４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．１１−４．０２（１Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、１．８１（６Ｈ、ｄ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４。
実施例１８２、異性体２（４５ｍｇ、２工程にわたって７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１８（５Ｈ、ｍ）、５．９４（１Ｈ、ｓ）、５．２５−５．１５（１Ｈ、ｍ）、４．５７−４．４６（２Ｈ、ｍ）、４．４１−４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．３０−４．２１（１Ｈ、ｍ）、４．１１−４．０３（１Ｈ、ｍ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．８１（６Ｈ、ｓ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４。
【１６０４】
実施例１８３及び１８４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６０５】
【化３０７】
2018535927.tif 000335
【１６０６】
工程１：６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、６−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例１、工程１）及び１−ヒドロキシメチル−シクロプロパノール（調製例２）から、実施例３、工程２に記載されるのと同様の様態で調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ８Ｏ２］＋＝４６５。
【１６０７】
工程２：６−ブロモ−３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１０．９ｇ、１９．７ｍｍｏｌをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）と、実施例２２及び実施例２３、工程１に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を無色の油として得た（１１．９ｇ、９１％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ１０Ｈ２１Ｏ２Ｓｉ］＋＝４６５。
【１６０８】
工程３：１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド
６−ブロモ−３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ  Ｇ３触媒（３２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素でバックフィルしてから、トルエン（３４ｍＬ）を添加した。溶液をＣＯバルーンで１５分間スパージしてから、新鮮なＣＯバルーンを凝縮器の上に置き、反応物を１００℃で１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、３×ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物はブライン（５０ｍＬ）であり、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、溶離液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油中を使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製して、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として得た（１．３ｇ、５７％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ１０Ｈ２１Ｏ２Ｓｉ］＋＝４７２。
【１６０９】
工程４：（３Ｒ）−３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミドから、実施例１７５及び実施例１７６、工程３に記載されるのと同様の様態で、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用して調製した。所望の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ１０Ｈ２１Ｏ２Ｓｉ］＋＝５０７。
【１６１０】
工程５：（３Ｒ）−３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、（３Ｒ）−３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンから、実施例１、工程４に記載されるのと同様の方法に従って調製した。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ１０Ｈ２１Ｏ２Ｓｉ］＋＝５２３。
【１６１１】
工程６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題化合物を、（３Ｒ）−３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、実施例２２及び実施例２３、工程４に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。混合物のキラルＨＰＬＣ分離により、下記を得た。
実施例１８３  ＊（迅速に流出する）を白色の固体として（４２５ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、５．８６（１Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．１０−４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）、１．３７−１．３３（３Ｈ、ｍ）、０．５７−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３８−０．３２（１Ｈ、ｍ）、０．２８−０．２３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６０９。
実施例１８４  ＊（ゆっくりと流出する）を白色の固体として（４３７ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｑ）、３．１５（１Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、１．７９（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ）、０．５７−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．３８−０．３２（１Ｈ、ｍ）、０．２８−０．２３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝６０９。
【１６１２】
実施例１８５及び１８６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６１３】
【化３０８】
2018535927.tif 000336
【１６１４】
実施例１７５及び実施例１７６と同様の様態であるが、工程４において１−メチルオキサジアゾールを添加剤としてＭｇＢｒ２．Ｅｔ２Ｏとともに、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール単独の代わりに使用して調製。
実施例１８５  ＊（迅速に流出する）を白色の固体として（２３７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、５．５０（１Ｈ、ｄ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｄ）、２．９９（１Ｈ、ｄ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、０．５７−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．３８−０．３３（１Ｈ、ｍ）、０．２６（１Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｏ２］＋＝５１１。
実施例１８６  ＊（ゆっくりと流出する）を白色の固体として（２５１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、３．１８（１Ｈ、ｄ）、２．９９（１Ｈ、ｄ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、０．５７−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．３９−０．３１（１Ｈ、ｍ）、０．３１−０．２４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｏ２］＋＝５１１。
【１６１５】
実施例１８７及び１８８：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６１６】
【化３０９】
2018535927.tif 000337
【１６１７】
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例２、工程１、分取キラルＬＣＭＳによって分離）から出発して、表題化合物を、実施例１８３及び実施例１８４、工程３、４及び５に記載されるのと同様の方法を用いたが、工程４において４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用して作製した。
実施例１８７（迅速にジアステレオマー  ６８．６ｍｇ、３０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．５６−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．１７（６Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、０．９４−０．８０（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４３
実施例１８８（ゆっくりとジアステレオマー  ６２．８ｍｇ、２８％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ、ｓ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．３０−７．１５（７Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｄ）、４．４０−４．３１（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、２．００（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４３
【１６１８】
実施例１８９及び１９０：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（＊両異性体を分離及び単離）
【１６１９】
【化３１０】
2018535927.tif 000338
【１６２０】
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（実施例１７９、工程１と同様の様態で調製）及び３−ヨード−１−メチルピラゾールで出発して、表題化合物を、実施例１７９に記載されるのと同様の手順を用いたが、トルエンをアニソールの代わりに使用して調製した。
実施例１８９（ゆっくりと流出する異性体、１０２ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３７（１Ｈ、ｄ）、７．７６−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．２４（３Ｈ、ｄｄ）、６．１６（１Ｈ、ｄ）、５．９５（１Ｈ、ｓ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、４．３４（１Ｈ、ｄ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４２。
実施例１９０（迅速に流出する異性体７９ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．２７−７．１５（６Ｈ、ｍ）、６．１８（１Ｈ、ｄ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４２。
【１６２１】
実施例１９１及び１９２：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−４−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【１６２２】
【化３１１】
2018535927.tif 000339
【１６２３】
表題化合物を、実施例１８９と同様の様式で調製した。
実施例１９１（異性体１、７５．７ｍｇ、１６％）ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９（３Ｈ、ｄ）、７．２８−７．１７（５Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｄ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、４．２２−４．１２（２Ｈ、ｍ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｔ）、２．２６−２．２２（５Ｈ、ｍ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９９
実施例１９２（異性体２、１０４ｍｇ、２３％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．５９−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４２−７．３６（３Ｈ、ｍ）、７．３０−７．０６（６Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、４．２１−４．１３（２Ｈ、ｍ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｔ）、２．２５（６Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９９．２
【１６２４】
実施例１９３及び１９４：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６２５】
【化３１２】
2018535927.tif 000340
【１６２６】
工程１：（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソ−５−（チアゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
反応管中、１−（｛［（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例４、工程１、Ｒ−鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離）（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（７７６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を（ＣＯで）脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。ＣＯガスの気泡を混合物にさらに１分間注入し、反応管を密封し、ＣＯバルーンとともに１１０℃で１８時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、４％ＬｉＣｌ（２×２５ｍＬ）でさらに洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、イソヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃによって精製して、表題化合物を得た（９３０ｍｇ、８９％）。［Ｍ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−カルボキサミド）］＋＝４９６。
【１６２７】
工程２：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
表題化合物を、Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソ−５−（チアゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキサミドから、実施例２００、工程５について記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を得た。
実施例１９３：＊より迅速に流出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．２７（５Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．２３（１Ｈ、ｄ）、３．６０（１Ｈ、ｄ）、３．４８（１Ｈ、ｓ）、３．０５（１Ｈ、ｄ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）、１．４３−１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．２３−１．１７（１Ｈ、ｍ）、０．６３−０．４７（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７。
実施例１９４：＊よりゆっくりと流出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３０（４Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、４．２０（１Ｈ、ｄ）、３．６２（１Ｈ、ｄ）、３．４６（１Ｈ、ｓ）、３．０３（１Ｈ、ｄ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、１．４２−１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．２６−１．１６（１Ｈ、ｍ）、０．６３−０．５７（１Ｈ、ｍ）、０．５２−０．４６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７。
【１６２８】
実施例１９５及び１９６：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６２９】
【化３１３】
2018535927.tif 000341
【１６３０】
表題化合物を、実施例１９３と同様の様態で、ＣａｔａＸｉｕｍ（登録商標）をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２及び１−メチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾールを４−（トリブチルスタンニル）チアゾールの代わりに使用して作製した。
実施例１９５：＊より迅速に流出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．３８−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、４．５２−４．３８（２Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．５５（１Ｈ、ｓ）、３．４９−３．４６（１Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄ）、１．８１（３Ｈ、ｓ）、１．２６（１Ｈ、ｓ）、０．８９−０．７３（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．５１（１Ｈ、ｍ）、０．３９−０．３２（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
実施例１９６：＊よりゆっくりと流出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．３４−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１９（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、４．４６（２Ｈ、ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．５６−３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．９９（１Ｈ、ｄ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．２６（１Ｈ、ｓ）、０．８９−０．７５（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．５１（１Ｈ、ｍ）、０．４１−０．３４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
【１６３１】
実施例１９７及び１９８：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【１６３２】
【化３１４】
2018535927.tif 000342
【１６３３】
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例４、工程１、３（Ｒ）−異性体、分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｃｅ）キラルＨＰＬＣによって単離）で出発して、表題化合物を、実施例１７９と同様の様態であるが、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ及び４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを１−エチル−４−ヨード−ピラゾール及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭの代わりに使用して調製した。また、ＺｎＣｌ２は、ＭｅＭｇＣｌの最終的添加において使用しなかった。
実施例１９７  ＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２５−７．２０（５Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、５．４１（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．２３（１Ｈ、ｄ）、３．５５−３．４５（５Ｈ、ｄ）、３．１０（１Ｈ、ｄ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）、１．４２−１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．２３−１．１６（１Ｈ、ｍ）、０．６３−０．４６（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．２。
実施例１９８  ＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．５２−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．２７（４Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、５．４１（１Ｈ、ｄ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．２３（１Ｈ、ｄ）、３．５５−３．４５（５Ｈ、ｄ）、３．１０（１Ｈ、ｄ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）、１．４２−１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．２３−１．１６（１Ｈ、ｍ）、０．６３−０．４６（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．２。
【１６３４】
実施例１９９及び２００：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６３５】
【化３１５】
2018535927.tif 000343
【１６３６】
工程１：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）安息香酸
オーバヘッド撹拌子を装着した５リットル丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．２８ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）を装入した。溶液を−３℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリドの溶液（ＴＨＦ中２．１５Ｍ、１３０ｍＬ、０．２７９ｍｏｌ）を、内部温度が−１℃未満にとどまるような速度で滴加した（２５分間）。添加が完了すると、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．２Ｍヘキサン中、１５２ｍ、０．３３４ｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃未満にとどまるような速度で３０分間かけて滴加した。添加が完了すると、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド（３９．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、内部温度が−７０℃未満にとどまるような速度で２０分間かけて滴加した。添加が完了すると、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を室温に到達させた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで反応停止処理し、ｐＨを１〜２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を４等分し、各部分を、ジクロロメタン中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲル（３００ｇ）によるクロマトグラフにかけて、表題化合物を無色の固体として得た（４８．３３ｇ、４４％）。不純留分をプールし、蒸発させ、クロマトグラフにかけて、さらなる量の表題化合物を得た（１１．０５ｇ、１０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【１６３７】
工程２：２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）安息香酸
０℃の２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）安息香酸（２０ｇ、５１．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８６ｍＬ）中の撹拌した混合物に、１０％ＫＢｒ水溶液（２９．８３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＭＰＯ（０．８１６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌した混合物に、炭酸水素ナトリウム（５．４ｇ、６４．２５ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム（８９ｍＬ、５〜２０％水溶液）の水溶液（４７ｍＬ）を、反応温度が５℃未満にとどまるような速度で滴加した。ＬＣＭＳによって示されるように酸化が完了すると、添加を停止した（溶液のおよそ半分を必要とした）。反応物を亜硫酸ナトリウム希釈水溶液の添加によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡オレンジ色の固体として得た（１５．２７ｇ、７６％）。水層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、さらなる量の表題化合物を得た（３．４４ｇ、１７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。
【１６３８】
工程３：３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン
２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）安息香酸（２０．１５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（１２．２９ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２８．３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍＬ）に入れて窒素下、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（２９．８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を４％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、イソ−ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ（３４０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ）により精製して、表題化合物を得た（２３．６ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．４４−７．３６（３Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｄ）、４．１３（１Ｈ、ｄ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）。
【１６３９】
工程４：（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（８．５２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（数滴）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れて窒素下、０℃で撹拌した。塩化チオニル（３．０ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に再溶解させ、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパノール（２．９４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液、続いて炭酸カリウム（４．６２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１日撹拌した。無色の固体が沈殿し、それを濾去し、最小量のＴＨＦで洗浄した。固体をジクロロメタン及び水に溶解させ、層を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。キラルＳＦＣによる精製により、表題化合物を得た（より迅速に溶出する異性体；２．４８ｇ、収率５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３９（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、７．９６（２Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２８−７．２５（２Ｈ、ｍ）、４．５５−４．４２（２Ｈ、ｍ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．００（１Ｈ、ｄ）、０．９３−０．７８（２Ｈ、ｍ）、０．６３−０．５６（１Ｈ、ｍ）、０．４３−０．３６（１Ｈ、ｍ）、（ＯＨは観測されず）；［α］Ｄ＝＋５０．８７（ＭｅＯＨ）。
【１６４０】
工程５：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
３Ｒ−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（２．４４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶解させた。ＬａＣｌ３．２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、７．０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下、室温で３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．１５Ｍ、５．０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴加すると、暗赤色の溶液、次いで沈殿物が形成した。１０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。ジクロロメタン及び水を添加し、相を分離させ、水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。残渣を、イソ−ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ（５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ）、続いてキラルＳＦＣにより精製して、表題化合物の２つの異性体を得た。
実施例１９９：＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０−７．３１（５Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２３（３Ｈ、ｍ）、４．５２−４．３８（２Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．５０−３．４８（１Ｈ、ｍ）、２．９９（１Ｈ、ｄ）、２．３５（１Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）、０．８９−０．７５（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．５２（１Ｈ、ｍ）、０．４０−０．３４（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
実施例２００：＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１−７．３０（５Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２２（３Ｈ、ｍ）、４．５２−４．４０（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｄ）、２．９９（１Ｈ、ｄ）、２．２８（１Ｈ、ｓ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）、０．８９−０．７６（２Ｈ、ｍ）、０．５８−０．５２（１Ｈ、ｍ）、０．４１−０．３４（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
【１６４１】
実施例２０１及び２０２：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６４２】
【化３１６】
2018535927.tif 000344
【１６４３】
工程１：（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル
３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ）ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（実施例１９９及び２００、工程３、１２．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（４．４６ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び臭化インジウム（ＩＩＩ）（１２．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中で４時間加熱還流した。オレンジ色の懸濁液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２５〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ（３４０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ）、続いてキラルＳＦＣにより精製して、表題化合物を得た（１．５８ｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４０（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．９８（２Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３１−７．２１（３Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｄ）、３．０１（１Ｈ、ｄ）、１．３１−１．２５（２Ｈ、ｍ）、０．８７−０．８２（２Ｈ、ｍ）；［α］Ｄ＝＋４４．８６（ＭｅＯＨ）。
【１６４４】
工程２：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−オキソイソインドリン−１−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１．４８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に入れて窒素下、−１５℃で撹拌した。メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．７５Ｍ、３．２ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を滴加すると、オレンジ色の溶液が形成し、それを１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、水を添加し、反応物を室温まで加温した。水相を分離させ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ（５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ）、続いてキラルＳＦＣにより精製して、表題化合物を得た。
実施例２０１（＊より迅速に溶出する異性体）（２１３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２０（６Ｈ、ｍ）４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．３６（１Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．３４（１Ｈ、ｄ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．２０（１Ｈ、ｓ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）、１．２７−１．２２（２Ｈ、ｍ）、０．８３−０．７８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
実施例２０２（＊よりゆっくりと溶出する異性体）（２３１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．３３−７．１９（６Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．３８（１Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｄ）、３．０１（１Ｈ、ｄ）、２．２６（１Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．２７−１．２３（２Ｈ、ｍ）、０．８３−０．７８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
【１６４５】
表１：最後から２番目の（Ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）ケトン中間体
適切な酸中間体（例えば、実施例２００工程２、調製例２０、調製例２１）から出発して、次の化合物を、実施例２００及び実施例２０２に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。
【１６４６】
適切なアミン（例えば、調製例１７、調製例１８、調製例１９）、または市販のアミンを（典型的に）ＨＡＴＵで導入した。適切なアルコールのイソインドリノン中間体との後続のカップリングは、典型的に、ＳＯＣｌ２またはＩｎＢｒ３を使用して促進される。アルコールが市販されていない場合、調製例は、本明細書（ｈｅｒｉｎ）に記載される（例えば、調製例１）。キラル分取ＨＰＬＣを用いて、化合物を、示される配置を有する単一の異性体として得た。
【１６４７】
【表５−１】
2018535927.tif 000345
【１６４８】
【表５−２】
2018535927.tif 000346
【１６４９】
【表５−３】
2018535927.tif 000347
【１６５０】
【表５−４】
2018535927.tif 000348
【１６５１】
【表５−５】
2018535927.tif 000349
【１６５２】
【表５−６】
2018535927.tif 000350
【１６５３】
【表５−７】
2018535927.tif 000351
【１６５４】
【表５−８】
2018535927.tif 000352
【１６５５】
【表５−９】
2018535927.tif 000353
【１６５６】
【表５−１０】
2018535927.tif 000354
【１６５７】
【表５−１１】
2018535927.tif 000355
【１６５８】
【表５−１２】
2018535927.tif 000356
【１６５９】
【表５−１３】
2018535927.tif 000357
【１６６０】
【表５−１４】
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【１６６１】
【表５−１５】
2018535927.tif 000359
【１６６２】
【表５−１６】
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【１６６３】
【表５−１７】
2018535927.tif 000361
【１６６４】
【表５−１８】
2018535927.tif 000362
【１６６５】
【表５−１９】
2018535927.tif 000363
【１６６６】
【表５−２０】
2018535927.tif 000364
【１６６７】
【表５−２１】
2018535927.tif 000365
【１６６８】
【表５−２２】
2018535927.tif 000366
【１６６９】
【表５−２３】
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【１６７０】
【表５−２４】
2018535927.tif 000368
【１６７１】
実施例２０３及び２０４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル］−４−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−３−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１６７２】
【化３１７】
2018535927.tif 000369
【１６７３】
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）メチル）−４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）イソインドリン−１−オン（５０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに窒素の雰囲気下で撹拌しながら、０℃で溶解させた。ＡｌＭｅ３（３．４ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴加した。反応物を０℃で５０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって除去した。相を分離させ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル中０〜５％メタノールの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィー精製して、ジアステレオマー混合物を無色の泡状物質として得（３８５ｍｇ）、それを、キラルＳＦＣを用いて分離した。
実施例２０３＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（２Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．４３−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、４．６３（２Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．６３（１Ｈ、ｄ）、３．１１（１Ｈ、ｄ）、３．０１（１Ｈ、ｓ）、２．２９（１Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、０．８１（２Ｈ、ｄｄ）、０．５６−０．５０（１Ｈ、ｍ）、０．４３−０．３７（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．２。
実施例２０４＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（２Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．４０−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｄ）、３．１１（１Ｈ、ｄ）、３．００（１Ｈ、ｓ）、２．２６（１Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、０．８１（２Ｈ、ｄｄ）、０．５５−０．４９（１Ｈ、ｍ）、０．４１−０．３６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．２。
【１６７４】
表２：
適切なケトン中間体（例えば、「最後から２番目のケトン中間体」の見出しの下、上述の通り表１に示されるケトン）から出発して、次の実施例を、実施例２００工程５、実施例２０２工程２、実施例（Ｅｘａａｍｐｌｅ）２０３、実施例３３６または実施例３３７に記載されるのと同様の方法を用いて、適切な求核剤（例えば、アルキル有機金属試薬）との反応によって調製した。
【１６７５】
分取アキラル及び／またはキラルＨＰＬＣによる精製により、最終化合物を単一の異性体として得た（別途定めのない限り）。表２において、アスタリスクは、化合物が示される位置における単一の異性体として単離されたこと示す。
【１６７６】
【表６−１】
2018535927.tif 000370
【１６７７】
【表６−２】
2018535927.tif 000371
【１６７８】
【表６−３】
2018535927.tif 000372
【１６７９】
【表６−４】
2018535927.tif 000373
【１６８０】
【表６−５】
2018535927.tif 000374
【１６８１】
【表６−６】
2018535927.tif 000375
【１６８２】
【表６−７】
2018535927.tif 000376
【１６８３】
【表６−８】
2018535927.tif 000377
【１６８４】
【表６−９】
2018535927.tif 000378
【１６８５】
【表６−１０】
2018535927.tif 000379
【１６８６】
【表６−１１】
2018535927.tif 000380
【１６８７】
【表６−１２】
2018535927.tif 000381
【１６８８】
【表６−１３】
2018535927.tif 000382
【１６８９】
【表６−１４】
2018535927.tif 000383
【１６９０】
【表６−１５】
2018535927.tif 000384
【１６９１】
【表６−１６】
2018535927.tif 000385
【１６９２】
【表６−１７】
2018535927.tif 000386
【１６９３】
【表６−１８】
2018535927.tif 000387
【１６９４】
【表６−１９】
2018535927.tif 000388
【１６９５】
【表６−２０】
2018535927.tif 000389
【１６９６】
【表６−２１】
2018535927.tif 000390
【１６９７】
【表６−２２】
2018535927.tif 000391
【１６９８】
【表６−２３】
2018535927.tif 000392
【１６９９】
【表６−２４】
2018535927.tif 000393
【１７００】
【表６−２５】
2018535927.tif 000394
【１７０１】
【表６−２６】
2018535927.tif 000395
【１７０２】
【表６−２７】
2018535927.tif 000396
【１７０３】
【表６−２８】
2018535927.tif 000397
【１７０４】
実施例２３３及び２３４：（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−６−［２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
（＊両異性体を分離及び単離）
【１７０５】
【化３１８】
2018535927.tif 000398
【１７０６】
３−ヒドロキシピリジン（３１３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、室温で１時間撹拌し、次いで６０℃まで２０分間加熱してから、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例９９、実施例１００、工程１）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃でさらに５日間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を揺らして分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣによって精製し、キラルＳＦＣによって分離して、表題化合物を２つの異性体（より迅速に溶出する異性体、２６．５ｍｇ、収率１５％、及びよりゆっくりと溶出する異性体、２２．４ｍｇ、収率１２％）として単離した。
実施例２３３＊より迅速に溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１６（８Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄ）、４．２１−４．１１（２Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｓ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
実施例２３４＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２５−７．１６（８Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、４．２０−４．１０（２Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｓ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
【１７０７】
（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（実施例９９、実施例１００、工程１）、及び適切なアミンまたはアルコールから出発して、次の実施例を、実施例１０４または実施例２３３に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。分取アキラル及び／またはキラルＨＰＬＣによる精製により、最終化合物を単一の異性体として得た（別途定めのない限り）。下記の表において、アスタリスクは、化合物が示される位置における単一の異性体として単離されたこと示す。
【１７０８】
【表７−１】
2018535927.tif 000399
【１７０９】
【表７−２】
2018535927.tif 000400
【１７１０】
【表７−３】
2018535927.tif 000401
【１７１１】
【表７−４】
2018535927.tif 000402
【１７１２】
【表７−５】
2018535927.tif 000403
【１７１３】
【表７−６】
2018535927.tif 000404
【１７１４】
【表７−７】
2018535927.tif 000405
【１７１５】
【表７−８】
2018535927.tif 000406
【１７１６】
【表７−９】
2018535927.tif 000407
【１７１７】
【表７−１０】
2018535927.tif 000408
【１７１８】
【表７−１１】
2018535927.tif 000409
【１７１９】
【表７−１２】
2018535927.tif 000410
【１７２０】
【表７−１３】
2018535927.tif 000411
【１７２１】
【表７−１４】
2018535927.tif 000412
【１７２２】
【表７−１５】
2018535927.tif 000413
【１７２３】
【表７−１６】
2018535927.tif 000414
【１７２４】
【表７−１７】
2018535927.tif 000415
【１７２５】
【表７−１８】
2018535927.tif 000416
【１７２６】
【表７−１９】
2018535927.tif 000417
【１７２７】
【表７−２０】
2018535927.tif 000418
【１７２８】
【表７−２１】
2018535927.tif 000419
【１７２９】
【表７−２２】
2018535927.tif 000420
【１７３０】
【表７−２３】
2018535927.tif 000421
【１７３１】
【表７−２４】
2018535927.tif 000422
【１７３２】
【表７−２５】
2018535927.tif 000423
【１７３３】
【表７−２６】
2018535927.tif 000424
【１７３４】
【表７−２７】
2018535927.tif 000425
【１７３５】
【表７−２８】
2018535927.tif 000426
【１７３６】
【表７−２９】
2018535927.tif 000427
【１７３７】
【表７−３０】
2018535927.tif 000428
【１７３８】
【表７−３１】
2018535927.tif 000429
【１７３９】
【表７−３２】
2018535927.tif 000430
【１７４０】
【表７−３３】
2018535927.tif 000431
【１７４１】
【表７−３４】
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【１７４２】
【表７−３５】
2018535927.tif 000433
【１７４３】
【表７−３６】
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【１７４４】
【表７−３７】
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【１７４５】
【表７−３８】
2018535927.tif 000436
【１７４６】
【表７−３９】
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【１７４７】
【表７−４０】
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【１７４８】
【表７−４１】
2018535927.tif 000439
【１７４９】
【表７−４２】
2018535927.tif 000440
【１７５０】
実施例２７６及び２７７：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１７５１】
【化３１９】
2018535927.tif 000441
【１７５２】
工程１：（Ｒ）−６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
表題化合物をラセミ体として、６−（５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（８．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程２の方法を用いて調製した（７．９ｇ）。キラルＳＦＣによる分離により、よりゆっくりと流出する異性体を得た（３．９ｇ、３７％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３
【１７５３】
工程２：（Ｒ）−６−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
工程２を、実施例４、工程２と同様の様態で行って、表題化合物を得た（２．３ｇ、収率６３％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５３５。
【１７５４】
工程３：６−（１Ｒ）−５−（１−ブロモ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−３−オキソ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（３．７６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．２２ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の撹拌した室温の溶液に一度に添加した。１時間後、混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）中に抽出した。プールした有機物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてイソ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したクロマトグラフィーによって精製して、６−（１Ｒ）−５−（１−ブロモ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリルを得た（３．４ｇ、収率７６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９。
【１７５５】
工程４：６−（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
ＮａＯＨ（０．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中溶液を、６−（１Ｒ）−５−（１−ブロモ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（３．４３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５６ｍＬ）中の撹拌した室温の溶液に添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。プールした有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、６−（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリルを無色の泡状物質として得た（２．９ｇ、９８％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
【１７５６】
工程５：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
６−（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）−７−フルオロ−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をキャップした管に入れて窒素下、室温で１８時間撹拌した。減圧下での蒸発、及び溶離液としてＥｔＯＡｃ中７Ｎ  ＮＨ３を含有する０〜１０％ＭｅＯＨを使用したクロマトグラフィーにより、淡黄色のゴムを得、それを、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮＨ３で溶出する５ｇ  ＳＣＸカートリッジを使用してさらに精製して、表題化合物をラセミ体として得た（４００ｍｇ）。キラルＳＦＣによる精製により、表題化合物を得た。
実施例２７６：＊より迅速に溶出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）８．８５（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．４４−７．３５（４Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、４．６２（２Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、３．０５（１Ｈ、ｄ）、２．７８（２Ｈ、ｄ）、２．５４−２．４６（４Ｈ、ｍ）、１．６４（４Ｈ、ｓ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．２９（２Ｈ、ｄ）、０．９４−０．８３（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００。
実施例２７７：＊よりゆっくりと溶出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）８．８６（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．６３−７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｄ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、３．０４（１Ｈ、ｄ）、２．７９（２Ｈ、ｓ）、２．５３−２．４７（４Ｈ、ｍ）、１．６４（４Ｈ、ｄｄ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．２８（２Ｈ、ｄ）、０．９２−０．８１（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００。
【１７５７】
実施例２７８及び２７９：６−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−７−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル
（＊両異性体を分離及び単離）
【１７５８】
【化３２０】
2018535927.tif 000442
【１７５９】
表題化合物を、実施例２７６について記載されるのと同様の様態で調製した
実施例２７８：＊迅速に流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）８．８５（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．４６−７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．６２（２Ｈ、ｄ）、３．４６（１Ｈ、ｄ）、３．３９−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ）、２．４１（４Ｈ、ｓ）、２．２０（４Ｈ、ｓ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）、１．３０（２Ｈ、ｓ）、０．９５−０．８４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９。
実施例２７９：＊ゆっくりと流出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）８．８６（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．４８−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｄ）、３．４６（１Ｈ、ｄ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．４５−２．３６（４Ｈ、ｍ）、２．２４（６Ｈ、ｓ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）、１．２９（２Ｈ、ｄ）、０．９３−０．８１（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９。
【１７６０】
実施例２８０：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（実施例は示される位置＊における単一の異性体として単離）
【１７６１】
【化３２１】
2018535927.tif 000443
【１７６２】
工程１：６−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル
ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に入れて窒素の雰囲気下、室温で撹拌し、次いで（−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）安息香酸（調製例２２；０．７９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び６−（アミノメチル）ニコチノニトリルジヒドロクロリド（０．４４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、続いてヒューニッヒ塩基（１．５２ｇ、１．１１ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌させ、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し（ｄｉｌｌｕｔｅｄ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、有機部分を４％塩化リチウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２０〜１００％勾配溶出）で溶出する、５０ｇ  ＳＮＡＰシリカカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。純生成物を含有する留分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（１．０２ｇ、収率１００％）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＨ］＋＝５０４；［Ｍ−Ｈ］−＝５２０。
【１７６３】
工程２：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
６−（１−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）ニコチノニトリル（０．６５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．７２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及び臭化インジウム（ＩＩＩ）（１．３３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）中で１．５時間、加熱還流した。さらなる臭化インジウム（ＩＩＩ）（１．３３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間、還流状態で撹拌させた。反応混合物を冷却させ、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性部分をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、イソ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２０〜１００％勾配溶出）、次いでＥｔＯＡｃ中メタノール（０〜１０％勾配溶出）で溶出する、２５ｇ  ＳＮＡＰシリカカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅによって精製した。純生成物を含有する留分を減圧下で濃縮すると０．２０ｇが残り、それを、キラルＳＦＣを用いて分離して、表題化合物を得た（５８ｍｇ、１５％）。
実施例２８０＊よりゆっくりと溶出する異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６８（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．４９−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．２８（４Ｈ、ｓ）、４．５２−４．４０（２Ｈ、ｍ）、４．０６−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｄ）、３．３９−３．２２（３Ｈ、ｍ）、１．５９（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．３６（３Ｈ、ｍ）、１．２８−１．１９（２Ｈ、ｍ）、０．６３−０．５０（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９
【１７６４】
実施例２８１：１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチル］−７−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−１−（オキサン−４−イル）エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
（＊単一の異性体を分離及び単離）
【１７６５】
【化３２２】
2018535927.tif 000444
【１７６６】
表題化合物を、実施例２８０に類似の様式であるが、（＋）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）安息香酸を、（−）−２−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯覮臦馦藩꺁믤辂苣ꮁ뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궂菣ꮃ볯ꚼ볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼볯躼볯颼裢颼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀뷯蒽볯膀볯躼볯鞼裢鞼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯鎼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯鎼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯馼볯醼볯膀뷯覼胣隼볯颼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯銼裢閼볯醼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼裢钼볯鎼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鎼裢鎼볯颼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣鎼볯閼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣醼볯颼볯袼볯ꢼ胣钽볯膀볯躼볯隼볯醼볯膀뷯覼胣醼볯钼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯钼裢醼볯銼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鎼裢邼볯颼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯醼裢邼볯钼볯袼볯ꢼ胣趽볯芀볯뎼볯뮼볯讼볯붼裢鶼볯醼볯ગ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼迥뎁볯颼볯骼볯銈뷯뮼볯醼볯覼裢醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼裢뮼볯醼裢랂苣躃苣꾂菣鞃菣钃菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢뮼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣떂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ볯誼껥붖뻤꾁跥肸臣낕胦鎽臣鞁臣뾪ꏨ誏臣颍鯩鞁臣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㔳㈹⸷楴≦㈾㄰㔸㔳㈹⸷楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀臣貂臣貂껥붖뻤銼볯邼迥뎁볯颼볯ꮁꇩ벼臣颧볥ꞁ臣讂臣膀菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣銂볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣ꎻ苣誂臣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲龮雦设볯颼볯骼볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯鎼볯颼볯鞼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯銼볯醼볯膀뷯蒽볯覼胣鞼볯鞼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯隼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯钼볯醼볯膀뷯覼胣钼볯閼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯閼裢鎼볯馼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鞼볯醼볯膀뷯覼胣鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯銼볯膀뷯覼胣銼볯颼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯隼볯醼볯膀뷯覼胣醼볯閼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯颼裢醼볯銼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯钼裢邼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯鮼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鶼볯邼볯躼볯芀戼㹲龮雦设볯颼볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯鎼볯颼볯隼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯銼볯醼볯膀뷯蒽볯膀볯躼볯钼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯鎼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯钼볯醼볯膀뷯覼胣钼볯閼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯隼裢鎼볯馼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鞼볯醼볯膀뷯覼胣鎼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯銼볯膀뷯覼胣銼볯馼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯邼볯鎼볯膀뷯覼胣醼볯钼볯銈볯躼볯邼볯隼볯膀뷯覼胣邼볯馼볯銈볯躼볯馼볯銼볯膀뷯覼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯讼볯隼볯醼볯钼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼迥뎁볯颼볯骼볯銈볯鮽볯袼볯늼볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢袼苣궂苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ볯誼룤낕胦鎽苣蚈鯩誏臣颍鯩覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㔳㈹⸷楴≦㈾㄰㔸㔳㈹⸷楴쉦゠〰㐴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀臣貂臣貂껥붖뻤銼볯邼迥뎁볯颼볯ꮁꇩ벼臣颧볥ꞁ臣讂臣膀볯閼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ苣隼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯讃苣膃菣讃菣ꪃ菣뢂菣覃菣꾂菣ꪃ菣꺁믤辂苣ꮁ뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ껥붖뻤銼볯钼胣醼볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽볯覼볯躼볯钼볯銼볯膀뷯覼胣鞼볯鞼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯醼볯醼볯膀뷯蒽볯膀볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯馼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼裢隼볯鞼볯袼볯ꢼ胣芽뷯覼胣閼볯钼볯銈볯躼볯邼볯醼볯膀뷯鎽볯膀볯躼볯钼볯銼볯膀뷯覼胣钼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯膀뷯覼胣鎼볯閼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯邼裢鎼볯鎼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯醼裢醼볯颼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯馼볯醼볯膀뷯覼胣醼볯隼볯銈볯躼볯閼볯鎼볯膀뷯覼胣醼볯钼볯銈볯躼볯馼볯隼볯膀뷯覼胣邼볯隼볯銈볯躼볯閼볯醼볯膀뷯覼胣邼볯閼볯銈볯躼볯钼볯醼볯膀뷯覼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯讼볯隼볯馼볯銼胣㲂牢ਾ껥붖뻤銼볯閼胣醼볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽볯覼볯躼볯钼볯銼볯膀뷯覼胣鞼볯鞼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯醼볯醼볯膀뷯蒽볯膀볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯馼裢鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼裢隼볯鞼볯袼볯ꢼ胣芽뷯覼胣閼볯钼볯銈볯躼볯邼볯醼볯膀뷯鎽볯膀볯躼볯钼볯銼볯膀뷯覼胣钼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯膀뷯覼胣鎼볯閼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯隼볯醼볯膀뷯覼胣鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯銼볯膀뷯覼胣醼볯馼볯銈볯躼볯醼볯醼볯膀뷯覼胣醼볯鞼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯馼裢醼볯醼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯銼裢邼볯閼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯醼裢邼볯钼볯袼볯ꢼ胣趽볯鮼볯뎼볯뮼볯讼볯붼볯鶼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢銼裢뮼볯閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢뮼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯龮雦设臣몤臣貂苣趽뷧誼臣誁臣讂跥肸臣낕胦鎽臣鞁臣뾪ꏨ誏臣颍鯩覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㔳㈹⸷楴≦㈾㄰㔸㔳㈹⸷楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢뮼볯銈볯醼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢銼裢뮼볯閼裢꾂菣궃裢銼裢钃菣뢂菣覼菣膃菣붼裢鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈苣膃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃戼㹲 袼裢覼裢閼裢뮼볯銈볯醼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣骃菣뢂菣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈껥꾁ꛩ뢅볯뾪ꏨ设볯钼胣ꖷ꣧鎼胣袂苣蚂臣辁苣ꢁ뗦몇臣讂迩较闧Ꞁ뷤鮼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꖷ꣧醼苣膀껥붖뻤銼볯邼럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣꺁臣貐꟦꺁꟦込臣財臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯閼볯螽胣躏軧颼볯薼볯芀볯뎼볯뮼볯銈볯銼볯覼볯讼볯隼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯醼裢뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꪂ苣붂裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢醼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꖷ꣧銼苣膀껥붖뻤銼볯邼럥讨볯ꮁ꣨覼臣貂苣꺁臣貐꟦꺁꟦込臣財臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨꺁돦뚊觧ꪳ臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯醼뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼볯骼볯궼볯ꢼ볯꾼볯ꢼ볯銈볯閼볯颼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢銼裢뮼볯閼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢뮼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢뮼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯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