(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物及びこのような化合物を含む医薬組成物に関する。本化合物及び組成物は、有用な医薬的特性を有する。特に、これらは癌治療に使用することができる。新規な中間体及び新規な調製方法も開示される。【化２５３】 2018500351.tif 000255
2018500351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２３０】
2018500351.tif 000232
（式中、
（ａ）Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し、Ｑ３がＣＨを示す；または
（ｂ）Ｑ１、Ｑ２及びＱ３のすべてが窒素原子を示し；
Ａは随意に置換されている５または６員の芳香族環を示し；
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、もしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているアルコキシ、もしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒｃは随意に置換されているアルキルを示し；
Ｒｇは随意に置換されているシクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）。
【請求項２】
Ｑ１が窒素原子を示し、Ｑ２及びＱ３がＣＨを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１及びＱ３がＣＨを示し、Ｑ２が窒素原子を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し、Ｑ３がをＣＨ示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が窒素原子を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが随意に置換されている５または６員複素環を示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、同じでもよいし、異なっていてもよい、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
同じでもよいし、異なっていてもよい、前記１つ、２つまたは３つのヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ及び／またはＳから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが随意に置換されているピリジル、ピリミジニル、チエニル、オキサジアゾリルまたはピリダジニルを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが随意に置換されているフェニルを示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがハロまたはＣ１〜６アルコキシによって随意に置換されている、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ハロがＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ１〜６アルコキシが−ＯＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環を示す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｘが０である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
ｘが１である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒａ及び／またはＲｂがＨを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａ及び／またはＲｂが、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示す、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａ及び／またはＲｂが、−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示す、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒａ及び／またはＲｂがシクロプロピルまたはシクロブチルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示す、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示す、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒａ及び／またはＲｂが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示す、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒａ及び／またはＲｂが−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記芳香族または脂肪族複素環がオキソまたはアルキルによって随意に置換されている、請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成し、これらのうちのいずれかがオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項４０〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたは随意に置換されているアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたはアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているアルキルを示す、請求項１〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロアルキル、ハロまたはアルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒｄ及び／またはＲｅがアルコキシを示す、請求項１〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒｄ及び／またはＲｅが−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示す、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒｃがをアルキル示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒｃがメチルを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒｇがシクロアルキルを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒｇがシクロプロピルを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２がＨを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２が随意に置換されているアルキルを示す、請求項１〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２がメチルを示す、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２がハロを示す、請求項１〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２がＦを示す、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３が、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているフェニルを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ３がフェニルを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているチエニルを示す、請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ３がチエニルを示す、請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているピリジルを示す、請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３がピリジルを示す、請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ５及び／またはＲ６がＨを示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ５及び／またはＲ６が、ハロによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ５及び／またはＲ６が、Ｆによって随意に置換されているメチルを示す、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ５及び／またはＲ６が−ＣＨＦ２を示す、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ５及び／またはＲ６がアルキルを示す、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ５及び／またはＲ６がメチルを示す、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ５及びＲ６がメチルを示す、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する、請求項１〜７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８１】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている、請求項８０または８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項８０〜８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成する、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成する、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成する、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成する、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
式（Ｉａ）：
【化２３１】
2018500351.tif 000233
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ａは随意に置換されている５または６員の芳香族環を示し；
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているアルコキシ、もしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒｃは随意に置換されているアルキルを示し；
Ｒｇは随意に置換されているシクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）のものである先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）。
【請求項９３】
Ｑ１が窒素原子を示し、Ｑ２がＣＨを示す、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｑ１がＣＨを示し、Ｑ２が窒素原子を示す、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示す、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９６】
Ａが随意に置換されている５または６員の複素環を示す、請求項９２〜９５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９７】
Ａが、同じでもよいし、異なっていてもよい、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
同じでもよいし、異なっていてもよい、前記１つ、２つまたは３つのヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ及び／またはＳから選択される、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ａが随意に置換されているピリジル、ピリミジニル、チエニル、オキサジアゾリルまたはピリダジニルを示す、請求項９２〜９８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１００】
Ａが随意に置換されているフェニルを示す、請求項９２〜９５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０１】
ＡがハロまたはＣ１〜６アルコキシによって随意に置換されている、請求項９２〜１００のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０２】
ハロがＦである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｃ１〜６アルコキシが−ＯＣＨ３である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示す、請求項９２〜１０３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環を示す、請求項９２〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１が、随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１が、アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
ｘが０である、請求項９２〜１１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１６】
ｘが１である、請求項９２〜１１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒａ及び／またはＲｂがＨを示す、請求項９２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒａ及び／またはＲｂが、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示す、請求項９２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒａ及び／またはＲｂが、−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示す、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒａ及び／またはＲｂがシクロプロピルまたはシクロブチルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示す、請求項９２〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示す、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒａ及び／またはＲｂが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示す、請求項９２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒａ及び／またはＲｂが−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項９２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項９２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
前記芳香族または脂肪族複素環がオキソまたはアルキルによって随意に置換されている、請求項１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成し、これらのうちのいずれかがオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項１３０〜１３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたは随意に置換されているアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項９２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３６】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたはアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているアルキルを示す、請求項９２〜１３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒｄ及び／またはＲｅがシクロアルキル、ハロまたはアルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒｄ及び／またはＲｅがアルコキシを示す、請求項９２〜１３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒｄ及び／またはＲｅが−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項９２〜１３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示す、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒｃがアルキルを示す、請求項９２〜１４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒｃがメチルを示す、請求項９２〜１４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒｇがシクロアルキルを示す、請求項９２〜１４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒｇがシクロプロピルを示す、請求項９２〜１４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ２がＨを示す、請求項９２〜１４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ２が随意に置換されているアルキルを示す、請求項９２〜１４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ２がメチルを示す、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ２がハロを示す、請求項９２〜１４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ２がＦを示す、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ３が、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、請求項９２〜１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、請求項９２〜１５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているフェニルを示す、請求項９２〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ３がフェニルを示す、請求項９２〜１５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているチエニルを示す、請求項９２〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ３がチエニルを示す、請求項９２〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているピリジルを示す、請求項９２〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ３がピリジルを示す、請求項９２〜１５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ５及び／またはＲ６がＨを示す、請求項９２〜１６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ５及び／またはＲ６が、ハロによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項９２〜１６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ５及び／またはＲ６が、Ｆによって随意に置換されているメチルを示す、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ５及び／またはＲ６が−ＣＨＦ２を示す、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ５及び／またはＲ６がアルキルを示す、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ５及び／またはＲ６がメチルを示す、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ５及びＲ６がメチルを示す、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する、請求項９２〜１６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７１】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている、請求項１７０または１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項１７０〜１７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する、請求項１７４に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成する、請求項１７４に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成する、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項１７８に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成する、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成する、請求項１８０に記載の化合物。
【請求項１８２】
式（Ｉｂ）：
【化２３２】
2018500351.tif 000234
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｑ４はＣＨまたは窒素原子を示し；
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているアルコキシもしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒｃは随意に置換されているアルキルを示し；
Ｒｇは随意に置換されているシクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ４はＨ、ハロまたは−ＯＲｆを示し、ここで、Ｒｆは随意に置換されているアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）のものである、先行請求項のいずれかに記載の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）。
【請求項１８３】
Ｑ１が窒素原子を示し、Ｑ２がＣＨを示す、請求項１８２に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｑ１がＣＨを示し、Ｑ２が窒素原子を示す、請求項１８２に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示す、請求項１８２に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｑ４がＣＨを示す、請求項１８２〜１８５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｑ４が窒素原子を示す、請求項１８２〜１８５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示す、請求項１８２〜１８７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環を示す、請求項１８２〜１８７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９１】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１９１に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項１９２に記載の化合物。
【請求項１９４】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ１が、随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１９５に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｒ１が、アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項１９９】
ｘが０である、請求項１８２〜１９８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２００】
ｘが１である、請求項１８２〜１９８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒａ及び／またはＲｂがＨを示す、請求項１８２〜２００のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｒａ及び／またはＲｂが、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示す、請求項１８２〜２００のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項２０２に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒａ及び／またはＲｂが、−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示す、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒａ及び／またはＲｂがシクロプロピルまたはシクロブチルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項２０６に記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示す、請求項１８２〜２００のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１０】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項２０９に記載の化合物。
【請求項２１１】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示す、請求項２１０に記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｒａ及び／またはＲｂが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示す、請求項１８２〜２００のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１３】
Ｒａ及び／またはＲｂが−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項１８２〜２００のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１４】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項１８２〜２００のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項２１４に記載の化合物。
【請求項２１６】
前記芳香族または脂肪族複素環がオキソまたはアルキルによって随意に置換されている、請求項２１４または２１５に記載の化合物。
【請求項２１７】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成し、これらのうちのいずれかがオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項２１４〜２１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１８】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２１９】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたは随意に置換されているアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項１８２〜２００のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２０】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたはアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項２１９に記載の化合物。
【請求項２２１】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているアルキルを示す、請求項１８２〜２２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２２】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロアルキル、ハロまたはアルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項２２１に記載の化合物。
【請求項２２３】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項２２２に記載の化合物。
【請求項２２４】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項２２２に記載の化合物。
【請求項２２５】
Ｒｄ及び／またはＲｅがアルコキシを示す、請求項１８２〜２２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２６】
Ｒｄ及び／またはＲｅが−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項２２５に記載の化合物。
【請求項２２７】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項１８２〜２２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２８】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項２２７に記載の化合物。
【請求項２２９】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示す、請求項２２８に記載の化合物。
【請求項２３０】
Ｒｃがアルキルを示す、請求項１８２〜２２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３１】
Ｒｃがメチルを示す、請求項１８２〜２３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３２】
Ｒｇがシクロアルキルを示す、請求項１８２〜２３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３３】
Ｒｇがシクロプロピルを示す、請求項１８２〜２３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３４】
Ｒ２がＨを示す、請求項１８２〜２３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３５】
Ｒ２が随意に置換されているアルキルを示す、請求項１８２〜２３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３６】
Ｒ２がメチルを示す、請求項２３５に記載の化合物。
【請求項２３７】
Ｒ２がハロを示す、請求項１８２〜２３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３８】
Ｒ２がＦを示す、請求項２３７に記載の化合物。
【請求項２３９】
Ｒ３が、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、請求項１８２〜２３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４０】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、請求項１８２〜２３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４１】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているフェニルを示す、請求項１８２〜２４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４２】
Ｒ３がフェニルを示す、請求項１８２〜２４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４３】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているチエニルを示す、請求項１８２〜２４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４４】
Ｒ３がチエニルを示す、請求項１８２〜２４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４５】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているピリジルを示す、請求項１８２〜２４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４６】
Ｒ３がピリジルを示す、請求項１８２〜２４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４７】
Ｒ４がＨを示す、請求項１８２〜２４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４８】
Ｒ４がハロを示す、請求項１８２〜２４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４９】
Ｒ４が−ＯＲｆを示す、請求項１８２〜２４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５０】
Ｒｆが随意に置換されているアルキルを示す、請求項１８２〜２４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５１】
Ｒｆがメチルを示す、請求項２５０に記載の化合物。
【請求項２５２】
Ｒ５及び／またはＲ６がＨを示す、請求項１８２〜２５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５３】
Ｒ５及び／またはＲ６が、ハロによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項１８２〜２５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５４】
Ｒ５及び／またはＲ６が、Ｆによって随意に置換されているメチルを示す、請求項２５３に記載の化合物。
【請求項２５５】
Ｒ５及び／またはＲ６が−ＣＨＦ２を示す、請求項２５４に記載の化合物。
【請求項２５６】
Ｒ５及び／またはＲ６がアルキルを示す、請求項２５３に記載の化合物。
【請求項２５７】
Ｒ５及び／またはＲ６がメチルを示す、請求項２５６に記載の化合物。
【請求項２５８】
Ｒ５及びＲ６がメチルを示す、請求項２５７に記載の化合物。
【請求項２５９】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する、請求項１８２〜２５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６０】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環である、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６１】
前記随意に置換されているシクロアルキル環がＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている、請求項２５９または２６０に記載の化合物。
【請求項２６２】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項２５９〜２６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６３】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、請求項２６２に記載の化合物。
【請求項２６４】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する、請求項２６３に記載の化合物。
【請求項２６５】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成する、請求項２６３に記載の化合物。
【請求項２６６】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成する、請求項２６５に記載の化合物。
【請求項２６７】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６８】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項２６７に記載の化合物。
【請求項２６９】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成する、請求項２６８に記載の化合物。
【請求項２７０】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成する、請求項２６９に記載の化合物。
【請求項２７１】
式（Ｉｃ）：
【化２３３】
2018500351.tif 000235
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｑ４はＣＨまたは窒素原子を示し；
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、（ｄ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）シクロアルキルもしくはハロによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシもしくは（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、オキソもしくはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている５もしくは６員の芳香族または脂肪族複素環を形成し；
ＲｃはＣ１〜６アルキルを示し；
ＲｇはＣ３〜６シクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロによって随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ４はＨ、ハロまたは−ＯＲｆを示し、ここで、ＲｆはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈもしくはハロによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロによって随意に置換されている３もしくは４員のシクロアルキル環を形成する）のものである、先行請求項のいずれかに記載の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）。
【請求項２７２】
Ｑ１が窒素原子を示し、Ｑ２がＣＨを示す、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７３】
Ｑ１がＣＨを示し、Ｑ２が窒素原子を示す、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７４】
Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示す、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７５】
Ｑ４がＣＨを示す、請求項２７１〜２７４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７６】
Ｑ４が窒素原子を示す、請求項２７１〜２７４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７７】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項２７１〜２７６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７８】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項２７７に記載の化合物。
【請求項２７９】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項２７８に記載の化合物。
【請求項２８０】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示す、請求項２７９に記載の化合物。
【請求項２８１】
Ｒ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２７１〜２７６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８２】
Ｒ１が、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２８１に記載の化合物。
【請求項２８３】
Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２８２に記載の化合物。
【請求項２８４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示す、請求項２８２に記載の化合物。
【請求項２８５】
ｘが０である、請求項２７１〜２８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８６】
ｘが１である、請求項２７１〜２８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８７】
Ｒａ及び／またはＲｂがＨを示す、請求項２７１〜２８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８８】
Ｒａ及び／またはＲｂが、Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項２７１〜２８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８９】
Ｒａ及び／またはＲｂが、Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示す、請求項２８８に記載の化合物。
【請求項２９０】
Ｒａ及び／またはＲｂが、−ＯＣＨ３によって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示す、請求項２８９に記載の化合物。
【請求項２９１】
Ｒａ及び／またはＲｂが、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルを示す、請求項２８８に記載の化合物。
【請求項２９２】
Ｒａ及び／またはＲｂが、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、これらのうちのいずれかがＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている、請求項２９１に記載の化合物。
【請求項２９３】
Ｒａ及び／またはＲｂが、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項２７１〜２８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９４】
Ｒａ及び／またはＲｂが、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項２９３に記載の化合物。
【請求項２９５】
Ｒａ及び／またはＲｂが、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示す、請求項２９４に記載の化合物。
【請求項２９６】
Ｒａ及び／またはＲｂが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示す、請求項２７１〜２８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９７】
Ｒａ及び／またはＲｂが−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項２７１〜２８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９８】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項２７１〜２８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９９】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、オキソまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項２９８に記載の化合物。
【請求項３００】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成し、これらのうちのいずれかが、オキソまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項２９８または２９９に記載の化合物。
【請求項３０１】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成し、これらのうちのいずれかが、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項３００に記載の化合物。
【請求項３０２】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたはＣ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示し、一方で、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項２７１〜２８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０３】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロアルキル、ハロまたはアルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示す、請求項２７１〜３０２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０４】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項３０３に記載の化合物。
【請求項３０５】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示す、請求項３０３に記載の化合物。
【請求項３０６】
Ｒｄ及び／またはＲｅがＣ１〜６アルコキシを示す、請求項２７１〜３０２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０７】
Ｒｄ及び／またはＲｅが−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項３０６に記載の化合物。
【請求項３０８】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項２７１〜３０２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０９】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルを示す、請求項３０８に記載の化合物。
【請求項３１０】
Ｒｃがメチルを示す、請求項２７１〜３０９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１１】
Ｒｇがシクロプロピルを示す、請求項２７１〜３１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１２】
Ｒ２がＨを示す、請求項２７１〜３１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１３】
Ｒ２がメチルを示す、請求項２７１〜３１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１４】
Ｒ２がＦを示す、請求項２７１〜３１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１５】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはハロによって随意に置換されているフェニルを示す、請求項２７１〜３１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１６】
Ｒ３がフェニルを示す、請求項２７１〜３１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１７】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはハロによって随意に置換されているチエニルを示す、請求項２７１〜３１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１８】
Ｒ３がチエニルを示す、請求項２７１〜３１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１９】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはハロによって随意に置換されているピリジルを示す、請求項２７１〜３１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２０】
Ｒ３がピリジルを示す、請求項２７１〜３１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２１】
Ｒ４がＨを示す、請求項２７１〜３２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２２】
Ｒ４がハロを示す、請求項２７１〜３２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２３】
Ｒ４が−ＯＲｆを示す、請求項２７１〜３２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２４】
Ｒｆがメチルを示す、請求項２７１〜３２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２５】
Ｒ５及び／またはＲ６がＨを示す、請求項２７１〜３２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２６】
Ｒ５及び／またはＲ６が、ハロによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示す、請求項２７１〜３２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２７】
Ｒ５及び／またはＲ６が、Ｆによって随意に置換されているメチルを示す、請求項３２６に記載の化合物。
【請求項３２８】
Ｒ５及び／またはＲ６が−ＣＨＦ２を示す、請求項３２６に記載の化合物。
【請求項３２９】
Ｒ５及び／またはＲ６がＣ１〜６アルキルを示す、請求項３２６に記載の化合物。
【請求項３３０】
Ｒ５及び／またはＲ６がメチルを示す、請求項３２９に記載の化合物。
【請求項３３１】
Ｒ５及びＲ６がメチルを示す、請求項３３０に記載の化合物。
【請求項３３２】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項２７１〜３２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３３】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、請求項３３２に記載の化合物。
【請求項３３４】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する、請求項３３３に記載の化合物。
【請求項３３５】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成する、請求項３３３に記載の化合物。
【請求項３３６】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成する、請求項３３５に記載の化合物。
【請求項３３７】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項３３２に記載の化合物。
【請求項３３８】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項３３７に記載の化合物。
【請求項３３９】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成する、請求項３３８に記載の化合物。
【請求項３４０】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成する、請求項３３９に記載の化合物。
【請求項３４１】
式（Ｉｄ）：
【化２３４】
2018500351.tif 000236
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、もしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルコキシ、もしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロであり；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）のものである、請求項１に記載の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）。
【請求項３４２】
Ｑ１が窒素原子を示し、Ｑ２がＣＨを示す、請求項３４１に記載の化合物。
【請求項３４３】
Ｑ１がＣＨを示し、Ｑ２が窒素原子を示す、請求項３４１に記載の化合物。
【請求項３４４】
Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示す、請求項３４１に記載の化合物。
【請求項３４５】
Ｒａ及び／またはＲｂがＨを示す、請求項３４１〜３４４に記載の化合物。
【請求項３４６】
Ｒａ及び／またはＲｂが、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示す、請求項３４１〜３４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４７】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項３４６に記載の化合物。
【請求項３４８】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項３４７に記載の化合物。
【請求項３４９】
Ｒａ及び／またはＲｂが、−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示す、請求項３４８に記載の化合物。
【請求項３５０】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項３４７に記載の化合物。
【請求項３５１】
Ｒａ及び／またはＲｂがシクロプロピルまたはシクロブチルを示し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されている、請求項３５０に記載の化合物。
【請求項３５２】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示す、請求項３４１〜３４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５３】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項３５２に記載の化合物。
【請求項３５４】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示す、請求項３５３に記載の化合物。
【請求項３５５】
Ｒａ及び／またはＲｂが、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示す、請求項３５４に記載の化合物。
【請求項３５６】
Ｒａ及び／またはＲｂが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示す、請求項３４１〜３４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５７】
Ｒａ及び／またはＲｂが−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項３４１〜３４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５８】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項３４１〜３４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５９】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成する、請求項３５８に記載の化合物。
【請求項３６０】
前記芳香族または脂肪族複素環がオキソまたはアルキルによって随意に置換されている、請求項３５８または３５９に記載の化合物。
【請求項３６１】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成し、これらのうちのいずれかがオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項３５８〜３６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６２】
Ｒａ及びＲｂがこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成し、これらのうちのいずれかがアルキルによって随意に置換されていてもよい、請求項３６１に記載の化合物。
【請求項３６３】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたは随意に置換されているアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項３４１〜３４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６４】
ＲａとＲｂのうちの一方がＨまたはアルキルを示し、ＲａとＲｂの他方が（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄまたは（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す、請求項３６３に記載の化合物。
【請求項３６５】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているアルキルを示す、請求項３４１〜３６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６６】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロアルキル、ハロまたはアルコキシによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項３６５に記載の化合物。
【請求項３６７】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項３６６に記載の化合物。
【請求項３６８】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項３６６に記載の化合物。
【請求項３６９】
Ｒｄ及び／またはＲｅがアルコキシを示す、請求項３４１〜３６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７０】
Ｒｄ及び／またはＲｅが−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項３６９に記載の化合物。
【請求項３７１】
Ｒｄ及び／またはＲｅが随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項３４１〜３６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７２】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示す、請求項３７１に記載の化合物。
【請求項３７３】
Ｒｄ及び／またはＲｅが、アルキルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示す、請求項３７２に記載の化合物。
【請求項３７４】
Ｒ２がＨを示す、請求項３４１〜３７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７５】
Ｒ２が随意に置換されているアルキルを示す、請求項３４１〜３７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７６】
Ｒ２がメチルを示す、請求項３７５に記載の化合物。
【請求項３７７】
Ｒ２がハロを示す、請求項３４１〜３７３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７８】
Ｒ２がＦを示す、請求項３７７に記載の化合物。
【請求項３７９】
Ｒ３が、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、請求項３４１〜３７８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８０】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示す、請求項３４１〜３７９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８１】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているフェニルを示す、請求項３４１〜３８０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８２】
Ｒ３がフェニルを示す、請求項３４１〜３８１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８３】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているチエニルを示す、請求項３４１〜３８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８４】
Ｒ３がチエニルを示す、請求項３４１〜３８３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８５】
Ｒ３が、アルキルまたはハロによって随意に置換されているピリジルを示す、請求項３４１〜３８４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８６】
Ｒ３がピリジルを示す、請求項３４１〜３８５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８７】
Ｒ５及び／またはＲ６がＨを示す、請求項３４１〜３８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８８】
Ｒ５及び／またはＲ６が、ハロによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項３４１〜３８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８９】
Ｒ５及び／またはＲ６が、Ｆによって随意に置換されているメチルを示す、請求項３８８に記載の化合物。
【請求項３９０】
Ｒ５及び／またはＲ６が−ＣＨＦ２を示す、請求項３８９に記載の化合物。
【請求項３９１】
Ｒ５及び／またはＲ６がアルキルを示す、請求項３８８に記載の化合物。
【請求項３９２】
Ｒ５及び／またはＲ６がメチルを示す、請求項３９１に記載の化合物。
【請求項３９３】
Ｒ５及びＲ６がメチルを示す、請求項３９２に記載の化合物。
【請求項３９４】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する、請求項３４１〜３８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９５】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環である、請求項３９４に記載の化合物。
【請求項３９６】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている、請求項３９４または３９５に記載の化合物。
【請求項３９７】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項３９４〜３９６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９８】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、請求項３９７に記載の化合物。
【請求項３９９】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する、請求項３９８に記載の化合物。
【請求項４００】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成する、請求項３９７に記載の化合物。
【請求項４０１】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成する、請求項４００に記載の化合物。
【請求項４０２】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項３９４に記載の化合物。
【請求項４０３】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項４０２に記載の化合物。
【請求項４０４】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成する、請求項４０３に記載の化合物。
【請求項４０５】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成する、請求項４０４に記載の化合物。
【請求項４０６】
式（Ｉｅ）：
【化２３５】
2018500351.tif 000237
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、アルキル、アルコキシまたは、シクロアルキルを示す）のものである、請求項１に記載の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）。
【請求項４０７】
Ｑ１が窒素原子を示し、Ｑ２がＣＨを示す、請求項４０６に記載の化合物。
【請求項４０８】
Ｑ１がＣＨを示し、Ｑ２が窒素原子を示す、請求項４０６に記載の化合物。
【請求項４０９】
Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示す、請求項４０６に記載の化合物。
【請求項４１０】
Ｒ５及び／またはＲ６がＨを示す、請求項４０６〜４０９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１１】
Ｒ５及び／またはＲ６が、ハロによって随意に置換されているアルキルを示す、請求項４０６〜４０９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１２】
Ｒ５及び／またはＲ６が、Ｆによって随意に置換されているメチルを示す、請求項４１１に記載の化合物。
【請求項４１３】
Ｒ５及び／またはＲ６が−ＣＨＦ２を示す、請求項４１２に記載の化合物。
【請求項４１４】
Ｒ５及び／またはＲ６がアルキルを示す、請求項４１１に記載の化合物。
【請求項４１５】
Ｒ５及び／またはＲ６がメチルを示す、請求項４１４に記載の化合物。
【請求項４１６】
Ｒ５及びＲ６がメチルを示す、請求項４１５に記載の化合物。
【請求項４１７】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する、請求項４０６〜４０９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１８】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環である、請求項４１７に記載の化合物。
【請求項４１９】
前記随意に置換されているシクロアルキル環が、ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている、請求項４１７または４１８に記載の化合物。
【請求項４２０】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項４１７〜４１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２１】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、請求項４２０に記載の化合物。
【請求項４２２】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成する、請求項４２１に記載の化合物。
【請求項４２３】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成する、請求項４２１に記載の化合物。
【請求項４２４】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成する、請求項４２３に記載の化合物。
【請求項４２５】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項４１７に記載の化合物。
【請求項４２６】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成する、請求項４２５に記載の化合物。
【請求項４２７】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成する、請求項４２６に記載の化合物。
【請求項４２８】
Ｒ５及びＲ６がこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成する、請求項４２７に記載の化合物。
【請求項４２９】
Ｒ７がメチルまたはエチルを示す、請求項４０６〜４２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３０】
Ｒ７が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示す、請求項４０６〜４２８のいずれか１に記載の化合物。
【請求項４３１】
Ｒ７がシクロプロピルを示す、請求項４０６〜４２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３２】
以下のもの：
【化２３６】
2018500351.tif 000238
【化２３７】
2018500351.tif 000239
【化２３８】
2018500351.tif 000240
【化２３９】
2018500351.tif 000241
【化２４０】
2018500351.tif 000242
【化２４１】
2018500351.tif 000243
【化２４２】
2018500351.tif 000244
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）。
【請求項４３３】
以下のもの：
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（２−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６’−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５’−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５’−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（エチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（エチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；及び
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（エチル）カルバメートからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４３４】
以下のもの：
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）イソブチルアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ピバルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ピバルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ピバルアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（（１ｒ，３ｒ）−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチルフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
イソプロピル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５’−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド；及び
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４３５】
癌治療で使用するための、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３６】
前記癌治療のための医薬の製造で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３７】
治療される前記癌が、白血病、例えば、限定されないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、エリスロ白血病及び脊髄形成異常症候群、慢性白血病、例えば、限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病；真性多血症；リンパ腫、例えば、限定されないが、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば、限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；重鎖病；骨及び結合組織の肉腫、例えば、限定されないが、骨肉腫（ｂｏｎｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；脳腫瘍、例えば、限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非神経膠腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫；乳癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、小葉（小細胞）癌腫、管内癌腫、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、原発癌、ページェット病及び炎症性乳癌；副腎癌、例えば、限定されないが、褐色細胞腫及び副腎皮質癌腫；甲状腺癌、例えば、限定されないが、乳頭様甲状腺癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び甲状腺未分化癌；膵臓癌、例えば、限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍及びカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍；下垂体癌、例えば、限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症及び尿崩症；眼癌、例えば、限定されないが、眼内黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫ならびに網膜芽細胞腫；腟癌、例えば、扁平上皮癌腫、腺癌腫及び黒色腫；外陰癌、例えば、扁平上皮癌腫、黒色腫、腺癌腫、基底細胞癌腫、肉腫及びページェット病；子宮頸癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌腫及び腺癌腫；子宮癌、例えば、限定されないが、子宮内膜癌腫及び子宮肉腫；卵巣癌、例えば、限定されないが、卵巣上皮癌腫、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質腫瘍；食道癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌、腺癌腫、腺様嚢胞癌腫、粘膜表皮癌腫、腺扁平上皮癌腫、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌腫及び燕麦細胞（小細胞）癌腫；胃癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、菌状発育性（ポリープ状）、潰瘍化、表在拡大型、びまん性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫；結腸癌；直腸癌；肝臓癌、例えば、限定されないが、肝細胞癌腫及び肝芽腫、胆嚢癌、例えば、腺癌腫；胆管癌腫、例えば、限定されないが、乳頭状、結節状及びびまん性；肺癌、���えば、非小細胞肺癌、扁平上皮癌腫（類表皮癌腫）、腺癌腫、大細胞癌腫及び小細胞肺癌；精巣癌、例えば、限定されないが、生殖細胞腫瘍、セミノーマ、退形成性、古典的（典型的）、精母細胞性、非セミノーマ、胎生期癌腫、テラトーマ癌腫、絨毛上皮腫（卵黄嚢腫瘍）、前立腺癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫；性器癌、例えば、陰茎癌；口腔癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌腫；基底癌；唾液腺癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、粘膜表皮癌腫及び腺様嚢胞癌腫；咽頭癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌及びいぼ状；皮膚癌、例えば、限定されないが、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性ほくろ性黒色腫、末端性ほくろ性黒色腫；腎臓癌、例えば、限定されないが、腎細胞癌、腎明細胞癌腫、腺癌腫、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂及び／または尿管）；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、例えば、限定されないが、移行上皮癌腫、扁平上皮癌、腺癌腫、癌肉腫；粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌腫、気管支原性癌腫、汗腺癌腫、脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌腫、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、結腸直腸癌及び骨髄異形成症候群の１つまたは複数からなる群から選択される、請求項４３５または４３６に記載の使用のための化合物。
【請求項４３８】
治療される前記癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫である、請求項４３７に記載の使用のための化合物。
【請求項４３９】
治療される前記癌が、肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫である請求項４３８に記載の使用のための化合物。
【請求項４４０】
治療される前記癌が転移性である、請求項４３５〜４３９のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項４４１】
１種または複数の化学療法剤と組み合わせて前記癌治療で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４２】
１種または複数の化学療法剤をさらに含む前記癌治療のための前記医薬の製造で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４３】
前記１種または複数の化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、コルチコステロイド、標的療法剤、分化剤、ホルモン療法剤、免疫療法薬、前述のクラスに入らない他の化学療法剤及び／または保護的もしくは補助的な薬剤から選択される、請求項４４１または４４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４４４】
前記１種または複数の化学療法剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、白金化合物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、タキサン、エポチロン、ビンカアルカロイド、エストラムスチン、コルチコステロイド、遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、遺伝子発現調節剤、Ａｘｌ阻害剤、ＰＫＢ経路阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡメチラーゼ阻害剤、分化剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、エストロゲン、抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストまたは類似体、甲状腺ホルモン、アンドロゲン、モノクローナル抗体療法剤、非特異的免疫療法剤及びアジュバント、免疫調節薬、癌ワクチン、免疫毒素、放射性免疫複合体、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＧ  Ｌ−アスパラギナーゼ、アルトレタミン、硝酸ガリウム、レバミソール、ミトタン、ヒドロキシ尿素、オクトレオチド、プロカルバジン、スラビン（ｓｕｒａｂｉｎ）、細胞保護剤、ホスホネートならびに／または刺激因子から選択される、請求項４４１または４４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４４５】
１種または複数の化学療法剤をさらに含み、前記癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫から選択される前記癌治療で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４６】
前記癌治療のための前記医薬の製造で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物であって、前記治療が１種または複数の化学療法剤をさらに含み、前記癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫から選択される、前記化合物。
【請求項４４７】
前記癌が、肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫から選択される、請求項４４５または４４６に記載の使用のための化合物。
【請求項４４８】
１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体をさらに含む前記癌治療で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４９】
１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体をさらに含む前記癌治療のための前記医薬の製造で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５０】
前記１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペンブロリズマブ、ミボルマブ（Ｍｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３（ｒＯＸ４０Ｌ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＴＲＸ５１８、ＣＤＸ−１１２７、ＣＰ−８７０，８９３及びＢＭＳ−９８６０１６から選択される、請求項４４８または４４９に記載の化合物。
【請求項４５１】
前記癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌及び癌腫から選択される、請求項４４８〜４５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５２】
癌を有する対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４５３】
肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫を有する対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４５４】
肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫を有する対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４５５】
癌を有する対象の治療方法であって、１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４５６】
癌を有する対象の治療方法であって、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、コルチコステロイド、標的療法剤、分化剤、ホルモン療法剤、免疫療法薬、前述のクラスに入らない他の化学療法剤及び／または保護的もしくは補助的な薬剤から選択される１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４５７】
癌を有する対象の治療方法であって、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、白金化合物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、タキサン、エポチロン、ビンカアルカロイド、エストラムスチン、コルチコステロイド、遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、遺伝子発現調節剤、Ａｘｌ阻害剤、ＰＫＢ経路阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡメチラーゼ阻害剤、分化剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、エストロゲン、抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストまたは類似体、甲状腺ホルモン、アンドロゲン、モノクローナル抗体療法剤、非特異的免疫療法剤及びアジュバント、免疫調節薬、癌ワクチン、免疫毒素、放射性免疫複合体、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＧ  Ｌ−アスパラギナーゼ、アルトレタミン、硝酸ガリウム、レバミソール、ミトタン、ヒドロキシ尿素、オクトレオチド、プロカルバジン、スラビン（ｓｕｒａｂｉｎ）、細胞保護剤、ホスホネートならびに／または刺激因子から選択される１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４５８】
肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫を有する対象の治療方法であって、１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与すること含む、前記方法。
【請求項４５９】
肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫を有する対象の治療方法であって、１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４６０】
癌を有する対象の治療方法であって、１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４６１】
癌を有する対象の治療方法であって、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペンブロリズマブ、ミボルマブ（Ｍｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３（ｒＯＸ４０Ｌ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＴＲＸ５１８、ＣＤＸ−１１２７、ＣＰ−８７０，８９３及びＢＭＳ−９８６０１６から選択される１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４６２】
線維症を有する対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４６３】
褐色細胞腫；炎症状態、子宮内膜症、血管疾患／損傷、乾癬、黄斑変性による視力障害、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、腎疾患、肺障害、骨粗鬆症、骨関節症、ウイルス感染、線維性疾患、白内障、乳児タウオパチー、結節性硬化症、限局性皮質形成異常２型または神経節膠腫の治療で使用するための、請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６４】
請求項１〜４３４のいずれかに記載の化合物及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４６５】
請求項１〜４３４のいずれか１項に記載の化合物の生成方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）
【化２４３】
2018500351.tif 000245
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙはＨまたは保護基を独立に示す）の化合物
を式（ＩＩＩ）
【化２４４】
2018500351.tif 000246
（式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）に関して定義された通りであり、ＸはＨまたはハロゲン原子を示す）の化合物
と反応させるステップと、
（ｉｉ）任意の保護基を除去するステップ
と、を含む、前記方法。
【請求項４６６】
ＲｘとＲｙの一方または両方が保護基を示す、請求項４６５に記載の方法。
【請求項４６７】
カップリング剤の存在下で行われる、請求項４６５または４６６に記載の方法。
【請求項４６８】
式（ＩＩ）の化合物の生成方法であって、式（ＩＶ）：
【化２４５】
2018500351.tif 000247
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙはＨまたは保護基を独立に示す）の化合物
の還元を含む、前記生成方法。
【請求項４６９】
式（ＩＩ）：
【化２４６】
2018500351.tif 000248
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙはＨまたは保護基を独立に示す）の中間化合物。
【請求項４７０】
Ａが随意に置換されているフェニルである、請求項４６９に記載の化合物。
【請求項４７１】
式（ＩＶ）：
【化２４７】
2018500351.tif 000249
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙはＨまたは保護基を独立に示す）の中間化合物。
【請求項４７２】
Ａが随意に置換されているフェニルである、請求項４７１に記載の化合物。
【請求項４７３】
Ａｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係がある疾患または病態に罹患している、または罹患しやすい対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の請求項１〜４３４のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項４７４】
Ａｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係がある疾患または病態の前記治療で使用するための、請求項１〜４３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７５】
Ａｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係がある疾患または病態の前記治療のための医薬の製造における、請求項１〜４３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７６】
式Ｉ−３０
【化２４８】
2018500351.tif 000250
の化合物の調製方法であって、式Ｉ−２７
【化２４９】
2018500351.tif 000251
の化合物のエステル化、それに続く水素化及び還元的アミノ化によって、Ｉ−３０の前記化合物を得ることを含む、前記調製方法。
【請求項４７７】
式Ｉ−２７の前記化合物のエステル化をホーナー・ワズワース反応によって行い、式Ｉ−２８
【化２５０】
2018500351.tif 000252
の中間体を得る、請求項４７５に記載の方法。
【請求項４７８】
前記ホーナー・ワズワース反応がトリエチルホスホノアセテートを使用して行われる、請求項４７７に記載の方法。
【請求項４７９】
式Ｉ−２７の前記化合物の水素化によって、式Ｉ−２９
【化２５１】
2018500351.tif 000253
の中間体を得る、請求項４７６に記載の方法。
【請求項４８０】
前記水素化がパラジウム触媒水素化である、請求項４７９に記載の方法。
【請求項４８１】
前記式Ｉ−３０のジアステレオ異性体の分離によって、トランス異性体Ｉ−２４
【化２５２】
2018500351.tif 000254
を得ることをさらに含む、請求項４７６〜４８０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌及び／または他の疾患の治療に有用な、ピリジン、ピリダジン及びトリアジンの誘導体に関する。これらの化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ（Ａｋｔ）の阻害剤、特に、Ａｋｔ３の選択的阻害剤であると考えられ、したがって、Ａｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係する状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
「プロテインキナーゼＢ」（ＰＫＢ）としても知られるＡｋｔは、ヒトにおいて３メンバー：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３を含む、セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。これらの３つのアイソフォームは、異なる遺伝子から転写され、別々の細胞内局在、発現パターン及びノックアウト表現型を有する。
【０００３】
Ａｋｔファミリーは、細胞増殖、運動性、成長、グルコース恒常性、細胞生存及び細胞死を含めた多様な細胞プロセスに関与することが知られている。Ａｋｔは、多くの下流のエフェクターに結合してそれらを調節することによって、例えば、核内因子−κＢを活性化して生存促進性遺伝子を転写させることによって、かつＢＡＤ（アポトーシス促進タンパク質）をリン酸化することにより非活性化することによって、細胞の生存及び代謝を調節する。これらの作用は、Ａｋｔが最終的に細胞の成長及び増殖をもたらすことを意味する。
【０００４】
細胞のライフサイクルに対するＡｋｔの作用は正常な健常細胞に限定されない。活性化されたＡｋｔは、他の遺伝子における変異の発生の一因となり得る潜在的に変異原性の細胞の増殖及び生存を可能にすることもできる。Ａｋｔはまた、血管新生及び腫瘍の発生と、特に腫瘍細胞の生存、増殖及び侵襲性と関係がある。
【０００５】
正常な発達におけるＡｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３の役割がノックアウトマウスで試験され、これによって、Ａｋｔｌは全体的な成長に重要であること（ノックアウトマウスは、概して健康であるが、成長が遅い）、Ａｋｔ２は主としてグルコース代謝に関与すること（ノックアウトマウスは正常に成長するがインスリン抵抗性を示す）、及びＡｋｔ３は脳の発達に重要であることが明らかにされた（例えば、Ｄｕｍｍｌｅｒ  Ｂ，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  ＢＡ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＰＫＢ／Ａｋｔ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ２００７；３５：２３１−５を参照されたい）。Ａｋｔ１及びＡｋｔ２のより全体的な役割が、体全体にわたるこれらの広範な発現によって示唆されるが、Ａｋｔ３は、脳、腎臓及び心臓における、より限定された発現を有する。Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３はおよそ８０％の配列同一性を有するが、これらは、異なる発現パターン、細胞の遊走、浸潤及び転移における相反する役割（例えば、Ｖｉｒｔａｋｏｉｖｕ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  β１−ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２０１２；２３（１７）：３３５７−６９を参照されたい）ならびに異なる標的特異性を有することが分かった。それにもかかわらず、Ａｋｔに関する研究論文の大部分は、Ａｋｔ１か、またはファミリーメンバーを特定しないＡｋｔ（ファミリーメンバーを区別しない汎Ａｋｔ抗体の広範な使用の結果である）のいずれかについて言及している。
【０００６】
３つのアイソフォームのうち、Ａｋｔ３について最も知られていない。実際、２０１０年の総説“Ｋｅｙ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｎｏｄｅｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｇｌａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｏｆ  ＰＩ３  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ：ａ  ｐｌａｙ  ｉｎ  ３  Ａｋｔｓ”（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ  ＣＪ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１０，１２，２０２）で、Ａｋｔ３はわずか３回言及されているにすぎず、そのうちの１回はその存在を証明するためであり、１回はＡｋｔ３が正常な乳腺の発達において小さな役割を有すると考えられることを示すためであり、１回はＡｋｔ３が妊娠及び乳汁分泌の間Ｓｔａｔ５ａのリン酸化に影響を及ぼさないことを示すためである。
【０００７】
化学療法などの従来の癌治療は、正常であろうと癌性であろうと、活発に分裂しているすべての細胞に対して作用する。しかし、癌治療に関するより最近の研究は、癌細胞の成長及び生存に関与する特定の分子を妨害する標的療法剤の開発に注目しており、これは、単に既に存在する癌細胞を破壊しようとするよりは、むしろ癌細胞の増殖を防止しようとすることが多い。このため、標的療法剤は、従来の化学療法剤及び免疫抑制剤と比較して癌治療を向上させた。
【０００８】
Ａｋｔは癌療法の魅力的な標的であると考えられ、Ａｋｔ単独のまたは標準的な癌化学療法剤と組み合わせたＡｋｔの阻害は、アポトーシス閾値を低減させ、且つ癌細胞を優先的に死滅させると仮定された（Ｌｉｎｄｌｅｙ  ＣＷ，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１０，４５８，２０１０）。Ａｋｔメンバーを阻害しようとする試みに関する最近の総説は、癌において最も一般的な変異したファミリーメンバーとしてＡｋｔ２を指摘し、Ａｋｔ１及びＡｋｔ２の阻害が最適であると示唆する（Ｍａｔｔｍａｎｎ  ＭＥ  ｅｔ  ａｌ“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｗｉｔｈ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ：ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ２１，１３０９，２０１１）。この総説中に包含される化合物の多くは、他のキナーゼと比較してＡｋｔに対する選択性が不十分であり、一般にＡｋｔ１に注目している。この総説で報告されている、様々なファミリーメンバー間で選択性を有する化合物は、Ａｋｔ３ではなくＡｋｔ１及び／またはＡｋｔ２を圧倒的に阻害する。
【０００９】
この文献でＡｋｔ１に圧倒的に注目しているにもかかわらず、Ａｋｔ３の過剰発現は、黒色腫（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４  Ｏｃｔ  １；６４（１９）：７００２−１０）及び卵巣癌（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２  Ｊａｎ  ｌ；２（ｌ）：５６−６７）を含めたいくつかの癌に関連付けられている。ＷＯ２０１３／１６４７８８では、対象における上皮間葉転換（ＥＭＴ）の出現を検出するためのバイオマーカーとしてのＡｋｔ３の使用、及びその後の、癌を治療するためのＡｋｔ３阻害剤の使用について考察されているが、Ａｋｔ３特異的阻害剤の例は示されていない。
【００１０】
上皮間葉転換（ＥＭＴ）は天然の細胞プログラムであり、個々の上皮細胞が上皮細胞に特有の遺伝子発現のパターン及び挙動を失い、代わりに、間葉細胞のように見え始め、間葉細胞のように挙動し始め、間葉細胞に典型的な遺伝子を発現し始める。こうして、上皮細胞は接着性及び先端−基底部極性を失い、細胞外基質に遊走及び侵入する能力を得る。ＥＭＴは不可逆的でない。間葉上皮転換（ＭＥＴ）と呼ばれるミラープロセスが間葉の特徴を失わせ、細胞−細胞接着及び先端−基底部極性を再確立させる。ＥＭＴは、胚発生の間で特に重要である。ＥＭＴは原腸胚形成において基本的な役割を果たし、原腸胚形成では、単層の上皮細胞層からなる胚が３つの典型的な胚葉、すなわち外胚葉、中胚葉及び内胚葉に発達する。脊椎動物の発生のやや後期に、ＥＭＴは神経堤細胞を生じさせる。この細胞は胚全体にわたって遊走し、末梢神経系の神経節、顔及び頭の骨及び軟骨、色素細胞、ならびに神経膠細胞を含めた多くの異なる構造体を生じさせる。中胚葉及び内胚葉の両方からの内臓の形成には、ＭＥＴ及びＥＭＴのさらなるラウンドが必須である。
【００１１】
上皮組織は、結合組織、筋肉及び神経組織とともに体の４つの基本的組織型のうちの１つを構成する。上皮細胞は、強い細胞間結合によって結び付いた分極細胞のシートの形になる傾向を特徴とする。この結果として、上皮細胞は自由に移動することができず、他の細胞型と比較してほとんど遊走を示さない。これに対して、間葉様細胞（例えば、線維芽細胞）は強い細胞間結合を欠き、個々の細胞として移動することができる。この細胞は非常に運動性であり得、細胞外基質を介して遊走することができる。
【００１２】
胚発生中のその重要性と対照的に、ＥＭＴプログラムは健康な成人でほとんど活性化しない。しかし、これは、損傷または疾患に続く炎症に応答して誘導される。ＥＭＴは創傷治癒及び組織修復で役割を果たし、器官変性疾患（例えば、腎線維症）中に生じる。
【００１３】
ＥＭＴはまた、癌転移において重要な役割を果たすことが次第に理解されている。癌腫は上皮癌であり、転移を引き起こすためには、個々の細胞は原発腫瘍から抜け出し、一連の遊走を経なければならない。これらは、原発腫瘍から局部循環系またはリンパ系への遊走、血管系からの血管外漏出、及び転移部位での確立を含む。現在、腫瘍細胞とその微小環境との間の相互作用が一部の腫瘍細胞へＥＭＴを誘発し得る優れた証拠が存在し、増加している。次いで、結果として生じた、これらの細胞の細胞遊走及び浸潤能力の増大により、転移が確立される可能性が上昇する。慢性骨髄性白血病関連癌遺伝子である受容体型チロシンキナーゼＡｘｌは、浸潤−転移カスケードにおける必須のＥＭＴ誘導性エフェクターであることが示された（ＷＯ２０１０／１０３３８８）。
【００１４】
転移能力の増大におけるこの役割だけでなく、ＥＭＴプログラムは、最近、癌幹細胞（ＣＳＣ）と関連付けられている。この細胞は、幹細胞の特徴、すなわち、特定の癌で見られるすべての細胞型を生じさせる能力、ひいては、新しい腫瘍を形成する能力を有する腫瘍細胞のサブセットに相当すると仮定されている。ＣＳＣは腫瘍の細胞のわずか一部分のみに相当し得るが、既存の抗癌薬に特に抵抗性であると考えられている。したがって、薬物治療が腫瘍の大多数の細胞を死滅させることができるとしても、生存している単一のＣＳＣが疾患を再発させ得る。最近の証拠により、ＥＭＴとＣＳＣの表現型間の重複を示唆しており、これによって、ＥＭＴが、化学療法後の癌の再発及び薬物抵抗性腫瘍の発生においても役割を果たし得ることが示唆される。
【００１５】
ＥＭＴにおけるＡｋｔ３の役割により、Ａｋｔ３は標的癌療法の開発に対して魅力的な標的となる。汎Ａｋｔ阻害剤が知られているが、これは、Ａｋｔ３に対して非常に強力な活性を示さず、付随する毒性問題を有する。例えば、Ａｋｔ２の阻害はグルコース恒常性の欠損と関係がある。Ａｋｔ１は体内で最も広く発現しているアイソフォームであり、全体的な成長に関与し、最も重大なノックアウト表現型を有する。さらに、Ａｋｔ１とＡｋｔ２の同時阻害は、Ａｋｔシグナリングのフィードバック増幅をもたらし、これが治療に対する癌の抵抗性をもたらし得ることが分かっている。したがって、Ａｋｔ３に対して特異性を有し、Ａｋｔ１及びＡｋｔ２の阻害と関係がある上記の望ましくない影響を低減させるか排除する阻害剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、癌治療に有用な、ピリジン、ピリダジン及びトリアジンの誘導体に関する。
【００１７】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2018500351.tif 000003
（式中、
（ａ）Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し、Ｑ３がＣＨを示す；または
（ｂ）Ｑ１、Ｑ２及びＱ３のすべてが窒素原子を示し；
Ａは随意に置換されている５または６員の芳香族環を示し；
Ｒ１は−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているアルコキシもしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒｃは随意に置換されているアルキルを示し；
Ｒｇは随意に置換されているシクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）が提供される。
【００１８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、そうでないと明記しない限り、以下の用語は、示される意味を有する。
【００１９】
「Ｏｘｏ（オキソ）」は＝Ｏ基を指す。
【００２０】
「Ａｌｋｙｌ（アルキル）」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している、単に炭素原子及び水素原子からなる直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチルなどを指す。「Ｃ１−６  ａｌｋｙｌ（Ｃ１〜６アルキル）」は、１〜６個の炭素原子を有する上記のアルキルを指す。
【００２１】
「Ａｌｋｏｘｙ（アルコキシ）」は、Ｒ８が１〜１２個の炭素原子を含む上記で定義されたアルキル基である、式−ＯＲ８の基を指す。Ｃ１−６  ａｌｋｏｘｙ（Ｃ１〜６アルコキシ）は、Ｒ８が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である、先に定義されたアルコキシを指す。
【００２２】
「Ａｒｙｌ（アリール）」は、水素及び５〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素環系基を指す。アリール基は、必ずではないが、通常、アリール基の芳香族環を介して化合物に結合している。アリール基としては、限定されないが、ベンゼンに由来するアリール基が挙げられる。
【００２３】
「Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ（シクロアルキル）」または「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ（炭素環）」は、３〜１０個の炭素原子を有し、好ましくは３〜６個の炭素原子を有し、不飽和であり且つ単結合によって分子の残部に結合している、単に炭素原子及び水素原子からなる安定な非芳香族単環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
【００２４】
「Ｈａｌｏ（ハロ）」はハロゲン基、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２５】
「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ（ヘテロシクロアルキル）」または「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ（複素環）」は、１〜９個の炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１０員の脂肪族単環式または二環式の環基を指す。別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキル基の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、窒素原子は随意に４級化されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基は、部分的に飽和していても、完全に飽和していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル及びオクタヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノニルが挙げられる。
【００２６】
「Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ（ヘテロアリール）」は、水素原子、１〜９個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子の少なくとも１つを含む芳香族環を含む５〜１０員の環系基を含む、環系基を指す。ヘテロアリール基は、必ずではないが、通常、ヘテロアリール基の芳香族環を介して化合物に結合している。本発明において、ヘテロアリール基は、単環式環系でも二環式環系でも三環式環系でもよいが、好ましくは単環式である。ヘテロアリール基の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、窒素原子は随意に４級化されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピペラジニル、ピリジル、チエニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で指定されるある種の化学基は、示される化学基で見られるである炭素原子の総数を示す簡易表記が前に付き得る。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、合計で１〜６個の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を説明し、Ｃ３〜６シクロアルキルは、合計で３〜６個の炭素原子を有する上記で定義されたシクロアルキル基を説明する。簡易表記中の炭素の総数は、記載される基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
【００２８】
「Ｏｐｔｉｏｎａｌ（随意の）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ（随意に）」は、続いて記載される状態が生じてもよいし、生じなくてもよいことを意味する。例えば、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｒｙｌ（随意に置換されているアリール）」は、アリール基が１つまたは複数の置換基を保有してもよいし、無置換でもよいことを意味する。別段指示がない限り、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（随意に置換されている）」は、１つまたは複数の置換基が存在していてもよく、１つを超える置換基が存在する場合、これらの置換基は同じでもよいし、異なっていてもよいことを意味する。
【００２９】
限定はされないが一般に、別段指示がない限り：
ａ）「随意に置換されているアルキル」基は、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ１〜３シクロアルキル）及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
ｂ）「随意に置換されているシクロアルキル」基は、アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）、ＯＨ及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
ｃ）「随意に置換されているヘテロシクロアルキル」基は、アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）、ＯＨ及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
ｄ）「随意に置換されているアルコキシ」基は、アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ１〜３シクロアルキル）及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
ｅ）「随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環」基は、アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）、オキソ及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
ｆ）「随意に置換されているアリール」基は、アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）、ＯＨ及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
ｇ）「随意に置換されているヘテロアリール」基は、アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）、ＯＨ及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
ｈ）「随意に置換されている５または６員の芳香族環」は、アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）、ＯＨ及びハロから選択される１つまたは複数の置換基を保有することができる。
【００３０】
「医薬的に許容可能な賦形剤」としては、限定されないが、ヒトまたは家畜での使用に適する、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色料、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤が挙げられる。
【００３１】
「医薬的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
【００３２】
「Ｐｒｏｄｒｕｇ（プロドラッグ）」は、代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）、式（Ｉ）の化合物（そのＮ−オキシドを含める）にインビボで変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボでの加水分解によって式（Ｉ）の化合物に変換可能であり得る。
【００３３】
「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ（治療有効量）」は、対象、好ましくは哺乳動物、より詳細にはヒトに投与されるときに、以下で定義されるように、対象、好ましくはヒトにおいて目的の疾患または病態の治療を達成するのに十分である、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患または状態及びその重症度ならびに治療される対象の年齢によって変動するが、当業者自身の知識及び本開示を考慮して、当業者が日常的に決定することができる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「Ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」は、目的の疾患または状態を有する対象、好ましくは哺乳動物、より詳細にはヒトにおける、目的の疾患または病態の治療を包含し、以下を含む：
（ｉ）特に、そのような対象がその疾患に罹患しやすいが、まだそれに罹患していると診断されていない場合に、疾患もしくは病態が対象で生じることを予防すること；
（ｉｉ）疾患もしくは病態を阻害すること、すなわち、その発生を抑止すること；
（ｉｉｉ）疾患もしくは病態を軽減すること、すなわち、疾患もしくは病態の退行を引き起こすこと；または
（ｉｖ）疾患もしくは病態を安定させること。
【００３５】
本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸に対する（Ｄ）−または（Ｌ）−として絶対立体化学の点から定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性型を生じさせることができる。本発明は、すべてのそのような想定される異性体、ならびにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、またはキラルカラムを使用するＨＰＬＣなどの従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物がＥ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図される。
【００３６】
「ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ（立体異性体）」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、分子が重ね合わせることができない互いの鏡像である２つの立体異性体を指す「ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ（鏡像異性体）」を含む。
【００３７】
「ｔａｕｔｏｍｅｒ（互変異性体）」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の化合物の互変異性体を含む。「Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ（アトロプ異性体）」は、回転に対する障害がコンフォマーの単離を可能にするほど十分に高度である、単結合の周りの回転が妨げられることに起因する立体異性体である（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ  １４）。アトロプ異性は、これが不斉原子の非存在下でキラリティーの要素を導入するために、重要である。本発明は、アトロプ異性体を包含することを意図し、例えば、コアのトリアゾール構造から発する単結合の周囲の回転が制限される場合、アトロプ異性体も想定され、具体的に本発明の化合物に含まれる。
【００３８】
本発明の第一の態様に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態を以下に述べる。本発明が、本明細書で言及される置換基のすべての適切な組み合わせを包含すること、及びいずれか１つの置換基に対して代替物が提供される場合、本発明が、こうした代替物の組み合わせによって形成され得るすべてのリストを包含することを理解されたい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物では、別段の記載がない限り、任意のもしくはすべてのアルキル基は独立にＣ１〜６アルキル基でもよく、任意のもしくはすべてのアルコキシ基は独立にＣ１〜６アルコキシ基でもよく、かつ／または任意のもしくはすべてのシクロアルキル基は独立にＣ３〜６シクロアルキル基でもよい。
【００４０】
Ｑ１とＱ２のうちの一方は窒素原子を示してもよく、一方で、他方はＣＨを示し、すなわち、Ｑ１は窒素原子を示し、Ｑ２はＣＨを示し、またはＱ１はＣＨを示し、Ｑ２は窒素原子を示す。Ｑ１またはＱ２の１つがＣＨを示す場合、Ｑ３はＣＨを示す。
【００４１】
あるいは、Ｑ１とＱ２は両方とも窒素原子を示してもよく、Ｑ３はＣＨを示してもよい。
【００４２】
あるいは、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はすべて窒素原子を示してもよい。
【００４３】
Ａは随意に置換されている５または６員の芳香族環を示してもよく、炭素環でもよいし、複素環でもよい。
【００４４】
Ａは随意に置換されている５または６員複素環を示してもよい。複素環は、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は同じでもよいし、異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ及び／またはＳから選択することができる。例えば、Ａは随意に置換されている、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、オキサジアゾリルまたはピリダジニルを示してもよい。
【００４５】
Ａは随意に置換されているフェニルを示してもよい。
【００４６】
Ａは、ハロ、例えばＦによって、またはＣ１〜６アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されていてもよい。
【００４７】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている、６員の脂肪族炭素環または複素環を示してもよい。
【００４８】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環を示してもよい。
【００４９】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【００５０】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【００５１】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【００５２】
Ｒ１は、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【００５３】
Ｒ１は−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【００５４】
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【００５５】
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【００５６】
Ｒ１は、随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【００５７】
Ｒ１は、アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【００５８】
ｘは０でもよく、またはｘは１でもよい。
【００５９】
Ｒａ及び／またはＲｂはＨを示してもよい。
【００６０】
Ｒａ及び／またはＲｂは、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示してもよい。
【００６１】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【００６２】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【００６３】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【００６４】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂはシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【００６５】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【００６６】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【００６７】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【００６８】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示してもよい。
【００６９】
Ｒａ及び／もしくはＲｂは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示してもよく、またはＲａ及び／もしくはＲｂは−ＳＯ２Ｒｅを示してもよい。
【００７０】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環、例えば、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができる。環は、オキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【００７１】
特に、Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができ、これらのうちのいずれかはオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【００７２】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成することができ、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【００７３】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたは随意に置換されているアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【００７４】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたはアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄまたは（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【００７５】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているアルキル、例えば、シクロアルキル、ハロ、例えばＦ、またはアルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【００７６】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【００７７】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルを示してもよい。
【００７８】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【００７９】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているシクロアルキル、例えば、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【００８０】
特に、Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルキル、例えばメチルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよい。
【００８１】
Ｒｃは、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【００８２】
Ｒｇは、シクロアルキル、例えばシクロプロピルを示してもよい。
【００８３】
Ｒ２はＨでもよい。
【００８４】
Ｒ２は随意に置換されているアルキルでもよく、またはＲ２はアルキル、例えばメチルでもよい。
【００８５】
Ｒ２はハロ、例えばＦでもよい。
【００８６】
Ｒ３は、例えば、アルキルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されている、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環でもよい。
【００８７】
特に、Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているフェニルでもよい。
【００８８】
Ｒ３はフェニルでもよい。
【００８９】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているチエニルでもよい。
【００９０】
Ｒ３はチエニルでもよい。
【００９１】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているピリジルでもよい。
【００９２】
Ｒ３はピリジルでもよい。
【００９３】
Ｒ５及び／またはＲ６はＨを示してもよい。
【００９４】
Ｒ５及び／またはＲ６は、ハロ、例えばＦによって随意に置換されているアルキル、例えばメチルを示してもよい。
【００９５】
Ｒ５及び／またはＲ６は、Ｆによって随意に置換されているメチルを示してもよい。
【００９６】
Ｒ５及び／またはＲ６は−ＣＨＦ２を示してもよい。
【００９７】
Ｒ５及び／またはＲ６は、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【００９８】
Ｒ５及びＲ６はメチルを示してもよい。
【００９９】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成することができる。環は、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環でもよい。随意の置換基としては、ＯＨ、アルキル及び／またはハロが挙げられる。
【０１００】
したがって、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０１０１】
特に、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成することができる。
【０１０２】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成することができる。
【０１０３】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成することができる。
【０１０４】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成することができる。
【０１０５】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０１０６】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０１０７】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成することができる。
【０１０８】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成することができる。
【０１０９】
上記の式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
2018500351.tif 000004
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ａは随意に置換されている５または６員の芳香族環を示し；
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているアルコキシもしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒｃは随意に置換されているアルキルを示し；
Ｒｇは随意に置換されているシクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）である場合のものである。
【０１１０】
上記の式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態を以下に述べる。本発明が、本明細書で言及される置換基のすべての適切な組み合わせを包含すること、及びいずれか１つの置換基に対して代替物が提供される場合、本発明が、こうした代替物の組み合わせによって形成され得るすべてのリストを包含することを理解されたい。
【０１１１】
式（Ｉａ）の化合物では、別段の記載がない限り、任意のもしくはすべてのアルキル基は独立にＣ１〜６アルキル基でもよく、任意のもしくはすべてのアルコキシ基は独立にＣ１〜６アルコキシ基でもよく、かつ／または任意のもしくはすべてのシクロアルキル基は独立にＣ３〜６シクロアルキル基でもよい。
【０１１２】
Ｑ１とＱ２のうちの一方は窒素原子を示してもよく、他方はＣＨを示し、すなわち、Ｑ１は窒素原子を示し、Ｑ２はＣＨを示すか、またはＱ１はＣＨを示し、Ｑ２は窒素原子を示す。
【０１１３】
あるいは、Ｑ１とＱ２は両方とも窒素原子を示してもよい。
【０１１４】
Ａは随意に置換されている５または６員の芳香族環を示してもよく、炭素環でもよいし、複素環でもよい。
【０１１５】
Ａは随意に置換されている５または６員複素環を示してもよい。複素環は、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は同じでもよいし、異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ及び／またはＳから選択することができる。例えば、Ａは随意に置換されているピリジル、ピリミジニル、チエニル、オキサジアゾリルまたはピリダジニルを示してもよい。
【０１１６】
Ａは随意に置換されているフェニルを示してもよい。
【０１１７】
Ａは、ハロ、例えばＦによって、またはＣ１〜６アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されていてもよい。
【０１１８】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示してもよい。
【０１１９】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１２０】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１２１】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１２２】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１２３】
Ｒ１は、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１２４】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１２５】
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１２６】
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１２７】
Ｒ１は、随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１２８】
Ｒ１は、アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１２９】
ｘは０でもよく、またはｘは１でもよい。
【０１３０】
Ｒａ及び／またはＲｂはＨを示してもよい。
【０１３１】
Ｒａ及び／またはＲｂは、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示してもよい。
【０１３２】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【０１３３】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【０１３４】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【０１３５】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂはシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【０１３６】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０１３７】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０１３８】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０１３９】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示してもよい。
【０１４０】
Ｒａ及び／もしくはＲｂは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示してもよく、またはＲａ及び／もしくはＲｂは−ＳＯ２Ｒｅを示してもよい。
【０１４１】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環、例えば、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができる。環は、オキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０１４２】
特に、Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができ、これらのうちのいずれかはオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０１４３】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成することができ、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０１４４】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたは随意に置換されているアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【０１４５】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたはアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄまたは（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【０１４６】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているアルキル、例えば、シクロアルキル、ハロ、例えばＦ、またはアルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【０１４７】
Ｒｄ及び／またはＲｅは−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０１４８】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキル、例えば、ＣＨ２−シクロプロピルを示してもよい。
【０１４９】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０１５０】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているシクロアルキル、例えば、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【０１５１】
特に、Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルキル、例えばメチルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよい。
【０１５２】
Ｒｃは、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０１５３】
Ｒｇは、シクロアルキル、例えばシクロプロピルを示してもよい。
【０１５４】
Ｒ２はＨでもよい。
【０１５５】
Ｒ２は随意に置換されているアルキルでもよいか、またはＲ２はアルキル、例えばメチルでもよい。
【０１５６】
Ｒ２はハロ、例えばＦでもよい。
【０１５７】
Ｒ３は、例えば、アルキルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されている、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環でもよい。
【０１５８】
特に、Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているフェニルでもよい。
【０１５９】
Ｒ３はフェニルでもよい。
【０１６０】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているチエニルでもよい。
【０１６１】
Ｒ３はチエニルでもよい。
【０１６２】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているピリジルでもよい。
【０１６３】
Ｒ３はピリジルでもよい。
【０１６４】
Ｒ５及び／またはＲ６はＨを示してもよい。
【０１６５】
Ｒ５及び／またはＲ６は、ハロ、例えばＦによって随意に置換されているアルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０１６６】
Ｒ５及び／またはＲ６は、Ｆによって随意に置換されているメチルを示してもよい。
【０１６７】
Ｒ５及び／またはＲ６は−ＣＨＦ２を示してもよい。
【０１６８】
Ｒ５及び／またはＲ６は、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０１６９】
Ｒ５及びＲ６はメチルを示してもよい。
【０１７０】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成することができる。環は、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環でもよい。随意の置換基としては、ＯＨ、アルキル及び／またはハロが挙げられる。
【０１７１】
したがって、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０１７２】
特に、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成することができる。
【０１７３】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成することができる。
【０１７４】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成することができる。
【０１７５】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成することができる。
【０１７６】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０１７７】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０１７８】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成することができる。
【０１７９】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成することができる。
【０１８０】
上記の式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）：
【化３】
2018500351.tif 000005
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｑ４はＣＨまたは窒素原子を示し；
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているアルコキシもしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒｃは随意に置換されているアルキルを示し；
Ｒｇは随意に置換されているシクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ４はＨ、ハロまたは−ＯＲｆを示し、ここで、Ｒｆは随意に置換されているアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）の場合のものである。
【０１８１】
上記の式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態を以下に述べる。本発明が、本明細書で言及される置換基のすべての適切な組み合わせを包含すること、及びいずれか１つの置換基に対して代替物が提供される場合、本発明が、こうした代替物の組み合わせによって形成され得るすべてのリストを包含することを理解されたい。
【０１８２】
式（Ｉｂ）の化合物では、別段の記載がない限り、任意のもしくはすべてのアルキル基は独立にＣ１〜６アルキル基でもよく、任意のもしくはすべてのアルコキシ基は独立にＣ１〜６アルコキシ基でもよく、かつ／または任意のもしくはすべてのシクロアルキル基は独立にＣ３〜６シクロアルキル基でもよい。
【０１８３】
Ｑ１とＱ２のうちの一方は窒素原子を示してもよく、他方はＣＨを示し、すなわち、Ｑ１は窒素原子を示し、Ｑ２はＣＨを示すか、またはＱ１はＣＨを示し、Ｑ２は窒素原子を示す。
【０１８４】
あるいは、Ｑ１とＱ２は両方とも窒素原子を示してもよい。
【０１８５】
Ｑ４はＣＨを示してもよいか、またはＱ４は窒素原子を示してもよい。
【０１８６】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示してもよい。
【０１８７】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１８８】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１８９】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１９０】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１９１】
Ｒ１は、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０１９２】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１９３】
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒｇまたは随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１９４】
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１９５】
Ｒ１は、随意に置換されているアルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１９６】
Ｒ１は、アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０１９７】
ｘは０でもよく、またはｘは１でもよい。
【０１９８】
Ｒａ及び／またはＲｂはＨを示してもよい。
【０１９９】
Ｒａ及び／またはＲｂは、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示してもよい。
【０２００】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【０２０１】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【０２０２】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【０２０３】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂはシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【０２０４】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０２０５】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０２０６】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０２０７】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示してもよい。
【０２０８】
Ｒａ及び／もしくはＲｂは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示してもよいか、またはＲａ及び／もしくはＲｂは−ＳＯ２Ｒｅを示してもよい。
【０２０９】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環、例えば、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができる。環は、オキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０２１０】
特に、Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができ、これらのうちのいずれかはオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０２１１】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成することができ、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０２１２】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたは随意に置換されているアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【０２１３】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたはアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄまたは（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【０２１４】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているアルキル、例えば、シクロアルキル、ハロ、例えばＦまたはアルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【０２１５】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０２１６】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルを示してもよい。
【０２１７】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０２１８】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているシクロアルキル、例えば、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【０２１９】
特に、Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルキル、例えばメチルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよい。
【０２２０】
Ｒｃは、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０２２１】
Ｒｇは、シクロアルキル、例えばシクロプロピルを示してもよい。
【０２２２】
Ｒ２はＨでもよい。
【０２２３】
Ｒ２は随意に置換されているアルキルでもよく、またはＲ２はアルキル、例えばメチルでもよい。
【０２２４】
Ｒ２はハロ、例えばＦでもよい。
【０２２５】
Ｒ３は、例えば、アルキルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されている、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環でもよい。
【０２２６】
特に、Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているフェニルでもよい。
【０２２７】
Ｒ３はフェニルでもよい。
【０２２８】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているチエニルでもよい。
【０２２９】
Ｒ３はチエニルでもよい。
【０２３０】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているピリジルでもよい。
【０２３１】
Ｒ３はピリジルでもよい。
【０２３２】
Ｒ４はＨを示してもよい。
【０２３３】
Ｒ４は、ハロ、例えばＦを示してもよい。
【０２３４】
Ｒ４は−ＯＲｆを示してもよい。
【０２３５】
Ｒｆは随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【０２３６】
Ｒｆは、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０２３７】
Ｒ５及び／またはＲ６はＨを示してもよい。
【０２３８】
Ｒ５及び／またはＲ６は、ハロ、例えばＦによって随意に置換されているアルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０２３９】
Ｒ５及び／またはＲ６は、Ｆによって随意に置換されているメチルを示してもよい。
【０２４０】
Ｒ５及び／またはＲ６は−ＣＨＦ２を示してもよい。
【０２４１】
Ｒ５及び／またはＲ６は、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０２４２】
Ｒ５及びＲ６はメチルを示してもよい。
【０２４３】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成することができる。環は、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環でもよい。随意の置換基としては、ＯＨ、アルキル及び／またはハロが挙げられる。
【０２４４】
したがって、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０２４５】
特に、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成することができる。
【０２４６】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成することができる。
【０２４７】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成することができる。
【０２４８】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成することができる。
【０２４９】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０２５０】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０２５１】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成することができる。
【０２５２】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成することができる。
【０２５３】
上記の式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）：
【化４】
2018500351.tif 000006
（Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｑ４はＣＨまたは窒素原子を示し；
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示し、ここで、
ｘは０または１であり；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、（ｄ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）シクロアルキルもしくはハロによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシもしくは（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、オキソまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成し；
ＲｃはＣ１〜６アルキルを示し；
ＲｇはＣ３〜６シクロアルキルを示し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはハロを示し；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロによって随意に置換されている、５または６員のアリールまたはヘテロアリール環を示し；
Ｒ４はＨ、ハロまたは−ＯＲｆを示し、ここで、ＲｆはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈもしくはハロによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルもしくはハロによって随意に置換されている３もしくは４員のシクロアルキル環を形成する）の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）の場合のものである。
【０２５４】
上記の式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態を以下に述べる。本発明が、本明細書で言及される置換基のすべての適切な組み合わせを包含すること、及びいずれか１つの置換基に対して代替物が提供される場合、本発明が、こうした代替物の組み合わせによって形成され得るすべてのリストを包含することを理解されたい。
【０２５５】
式（Ｉｃ）の化合物では、別段の記載がない限り、任意のもしくはすべてのアルキル基は独立にＣ１〜６アルキル基でもよく、任意のもしくはすべてのアルコキシ基は独立にＣ１〜６アルコキシ基でもよく、かつ／または任意のもしくはすべてのシクロアルキル基は独立にＣ３〜６シクロアルキル基でもよい。
【０２５６】
Ｑ１とＱ２のうちの一方は窒素原子を示してもよく、他方はＣＨを示し、すなわち、Ｑ１は窒素原子を示し、Ｑ２はＣＨを示すか、またはＱ１はＣＨを示し、Ｑ２は窒素原子を示す。
【０２５７】
あるいは、Ｑ１とＱ２は両方とも窒素原子を示してもよい。
【０２５８】
Ｑ４はＣＨを示してもよいか、またはＱ４は窒素原子を示してもよい。
【０２５９】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ，−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環または複素環を示してもよい。
【０２６０】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている脂肪族炭素環を示してもよい。
【０２６１】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０２６２】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂまたは−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０２６３】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０２６４】
Ｒ１は、−ＯＲｃによって随意に置換されている６員の脂肪族炭素環を示してもよい。
【０２６５】
Ｒ１は、−（Ｃ＝Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０２６６】
Ｒ１は、−ＳＯ２ＲｇまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０２６７】
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒｇによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０２６８】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている６員の脂肪族複素環を示してもよい。
【０２６９】
ｘは０でもよいか、またはｘは１でもよい。
【０２７０】
Ｒａ及び／またはＲｂはＨを示してもよい。
【０２７１】
Ｒａ及び／またはＲｂは、Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０２７２】
Ｒａ及び／またはＲｂは、Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、例えば−ＯＣＨ３を示してもよい。
【０２７３】
Ｒａ及び／またはＲｂは、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルを示してもよい。
【０２７４】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂはシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよく、これらのうちのいずれかはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている。
【０２７５】
Ｒａ及び／またはＲｂは、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０２７６】
Ｒａ及び／またはＲｂは、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０２７７】
Ｒａ及び／またはＲｂは、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示してもよい。
【０２７８】
Ｒａ及び／もしくはＲｂは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示してもよいか、またはＲａ及び／もしくはＲｂは−ＳＯ２Ｒｅを示してもよい。
【０２７９】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、オキソまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができる。
【０２８０】
特に、Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができ、これらのうちのいずれかは、オキソまたはＣ１〜６アルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０２８１】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成することができ、これらのうちのいずれかは、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０２８２】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたはＣ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は、（ｉ）Ｃ１〜６アルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【０２８３】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、シクロアルキル、ハロまたはアルコキシによって随意に置換されているＣ１〜６アルキルを示してもよい。
【０２８４】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０２８５】
Ｒｄ及び／またはＲｅはシクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルを示してもよい。
【０２８６】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、Ｃ１〜６アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０２８７】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、Ｃ１〜６アルキルによって随意に置換されているＣ３〜６シクロアルキルを示してもよい。
【０２８８】
特に、Ｒｄ及び／またはＲｅは、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよい。
【０２８９】
ＲｃはＣ１〜６アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０２９０】
ＲｇはＣ３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピルを示してもよい。
【０２９１】
Ｒ２はＨでもよい。
【０２９２】
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルでもよい。
【０２９３】
Ｒ２はハロ、例えばＦでもよい。
【０２９４】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されている、５または６員のアリールまたはヘテロアリール環でもよい。
【０２９５】
特に、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているフェニルでもよい。
【０２９６】
Ｒ３はフェニルでもよい。
【０２９７】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているチエニルでもよい。
【０２９８】
Ｒ３はチエニルでもよい。
【０２９９】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているピリジルでもよい。
【０３００】
Ｒ３はピリジルでもよい。
【０３０１】
Ｒ４はＨを示してもよい。
【０３０２】
Ｒ４はハロ、例えばＦを示してもよい。
【０３０３】
Ｒ４は−ＯＲｆを示してもよい。
【０３０４】
ＲｆはＣ１〜６アルキルを示してもよい。
【０３０５】
Ｒｆはメチルを示してもよい。
【０３０６】
Ｒ５及び／またはＲ６はＨを示してもよい。
【０３０７】
Ｒ５及び／またはＲ６は、ハロ、例えばＦによって随意に置換されているＣ１〜６アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０３０８】
Ｒ５及び／またはＲ６は、Ｆによって随意に置換されているメチルを示してもよい。
【０３０９】
Ｒ５及び／またはＲ６は−ＣＨＦ２を示してもよい。
【０３１０】
Ｒ５及び／またはＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０３１１】
Ｒ５及びＲ６はメチルを示してもよい。
【０３１２】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３１３】
特に、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成することができる。
【０３１４】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成することができる。
【０３１５】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成することができる。
【０３１６】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成することができる。
【０３１７】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３１８】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３１９】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成することができる。
【０３２０】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成することができる。
【０３２１】
上記の式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｄ）：
【化５】
2018500351.tif 000007
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｒａ及びＲｂは、（ａ）Ｈ、（ｂ）随意に置換されているアルキル、（ｃ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｄ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄもしくは（ｆ）−−ＳＯ２Ｒｅを独立に示し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルコキシもしくは（ｉｉｉ）随意に置換されているシクロアルキルを独立に示すか；またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族もしくは脂肪族複素環を形成し；
Ｒ２はＨ、随意に置換されているアルキルまたはハロであり；
Ｒ３は随意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成する）の化合物、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）である場合のものである。
【０３２２】
上記の式（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態を以下に述べる。本発明が、本明細書で言及される置換基のすべての適切な組み合わせを包含すること、及びいずれか１つの置換基に対して代替物が提供される場合、本発明が、こうした代替物の組み合わせによって形成され得るすべてのリストを包含することを理解されたい。
【０３２３】
式（Ｉｄ）の化合物では、別段の記載がない限り、任意のもしくはすべてのアルキル基は独立にＣ１〜６アルキル基でもよく、任意のもしくはすべてのアルコキシ基は独立にＣ１〜６アルコキシ基でもよく、かつ／または任意のもしくはすべてのシクロアルキル基は独立にＣ３〜６シクロアルキル基でもよい。
【０３２４】
Ｑ１とＱ２のうちの一方は窒素原子を示してもよく、他方はＣＨを示し、すなわち、Ｑ１は窒素原子を示し、Ｑ２はＣＨを示すか、またはＱ１はＣＨを示し、Ｑ２は窒素原子を示す。
【０３２５】
あるいは、Ｑ１とＱ２は両方とも窒素原子を示してもよい。
【０３２６】
Ｒａ及び／またはＲｂはＨを示してもよい。
【０３２７】
Ｒａ及び／またはＲｂは、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキルまたは随意に置換されているヘテロシクロアルキルを示してもよい。
【０３２８】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環によって随意に置換されているアルキルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【０３２９】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【０３３０】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【０３３１】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂはシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよく、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されている。
【０３３２】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０３３３】
例えば、Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０３３４】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されている４員のヘテロシクロアルキル環を示してもよい。
【０３３５】
Ｒａ及び／またはＲｂは、アルキルによって随意に置換されているオキセタニルを示してもよい。
【０３３６】
Ｒａ及び／もしくはＲｂは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄを示してもよく、またはＲａ及び／もしくはＲｂは−ＳＯ２Ｒｅを示してもよい。
【０３３７】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、随意に置換されている芳香族または脂肪族複素環、例えば、随意に置換されている５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができる。環は、オキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０３３８】
特に、Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される５または６員の芳香族または脂肪族複素環を形成することができ、これらのうちのいずれかはオキソまたはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０３３９】
Ｒａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子とともに、トリアジニル、モルホリノニル、オキサゾリジノニル、ピロリドニルまたはピペリドニルを形成することができ、これらのうちのいずれかはアルキルによって随意に置換されていてもよい。
【０３４０】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたは随意に置換されているアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）随意に置換されているヘテロシクロアルキル、（ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、または（ｖｉ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【０３４１】
ＲａとＲｂのうちの一方はＨまたはアルキルを示してもよく、ＲａとＲｂの他方は（ｉ）アルコキシによって随意に置換されているアルキル、（ｉｉ）アルキルによって随意に置換されているシクロアルキル、（ｉｉｉ）アルキルによって随意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキル環、（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄまたは（ｖ）−ＳＯ２Ｒｅを示す。
【０３４２】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているアルキル、例えば、シクロアルキル、ハロ、例えばＦまたはアルコキシ、例えば−ＯＣＨ３によって随意に置換されているアルキルを示してもよい。
【０３４３】
Ｒｄ及び／またはＲｅは−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０３４４】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、シクロプロピルまたはシクロブチルによって随意に置換されているアルキル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルを示してもよい。
【０３４５】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３を示してもよい。
【０３４６】
Ｒｄ及び／またはＲｅは、随意に置換されているシクロアルキル、例えば、アルキルによって随意に置換されているシクロアルキルを示してもよい。
【０３４７】
特に、Ｒｄ及び／またはＲｅは、アルキル、例えばメチルによって随意に置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルを示してもよい。
【０３４８】
Ｒ２はＨでもよい。
【０３４９】
Ｒ２は随意に置換されているアルキルでもよいか、またはＲ２はアルキル、例えばメチルでもよい。
【０３５０】
Ｒ２はハロ、例えばＦでもよい。
【０３５１】
Ｒ３は、例えば、アルキルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されている、随意に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環でもよい。
【０３５２】
特に、Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているフェニルでもよい。
【０３５３】
Ｒ３はフェニルでもよい。
【０３５４】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているチエニルでもよい。
【０３５５】
Ｒ３はチエニルでもよい。
【０３５６】
Ｒ３は、アルキル、例えばメチルまたはハロ、例えばＦによって随意に置換されているピリジルでもよい。
【０３５７】
Ｒ３はピリジルでもよい。
【０３５８】
Ｒ５及び／またはＲ６はＨを示してもよい。
【０３５９】
Ｒ５及び／またはＲ６は、ハロ、例えばＦによって随意に置換されているアルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０３６０】
Ｒ５及び／またはＲ６は、Ｆによって随意に置換されているメチルを示してもよい。
【０３６１】
Ｒ５及び／またはＲ６は−ＣＨＦ２を示してもよい。
【０３６２】
Ｒ５及び／またはＲ６は、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０３６３】
Ｒ５及びＲ６はメチルを示してもよい。
【０３６４】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成することができる。環は、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環でもよい。随意の置換基としては、ＯＨ、アルキル及び／またはハロが挙げられる。
【０３６５】
したがって、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３６６】
特に、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成することができる。
【０３６７】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成することができる。
【０３６８】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成することができる。
【０３６９】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成することができる。
【０３７０】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３７１】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３７２】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成することができる。
【０３７３】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成することができる。
【０３７４】
現在最も好ましい式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）：
【化６】
2018500351.tif 000008
（式中、
Ｑ１とＱ２のうちの一方が窒素原子を示し、他方がＣＨを示すか、Ｑ１とＱ２の両方が窒素原子を示し；
Ｒ５及びＲ６はＨもしくは随意に置換されているアルキルを独立に示すか；またはＲ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、アルキル、アルコキシまたは、シクロアルキルを示す）のもの、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）である。
【０３７５】
上記の式（ｉｅ）の化合物の特定の実施形態を以下に述べる。本発明が、本明細書で言及される置換基のすべての適切な組み合わせを包含すること、及びいずれか１つの置換基に対して代替物が提供される場合、本発明が、こうした代替物の組み合わせによって形成され得るすべてのリストを包含することを理解されたい。
【０３７６】
式（Ｉｅ）の化合物では、別段の記載がない限り、任意のもしくはすべてのアルキル基は独立にＣ１〜６アルキル基でもよく、任意のもしくはすべてのアルコキシ基は独立にＣ１〜６アルコキシ基でもよく、かつ／または任意のもしくはすべてのシクロアルキル基は独立にＣ３〜６シクロアルキル基でもよい。
【０３７７】
Ｑ１とＱ２のうちの一方は窒素原子を示してもよく、他方はＣＨを示し、すなわち、Ｑ１は窒素原子を示し、Ｑ２はＣＨを示し、またはＱ１はＣＨを示し、Ｑ２は窒素原子を示す。
【０３７８】
あるいは、Ｑ１とＱ２は両方とも窒素原子を示してもよい。
【０３７９】
Ｒ５及び／またはＲ６はＨを示してもよい。
【０３８０】
Ｒ５及び／またはＲ６は、ハロ、例えばＦによって随意に置換されているアルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０３８１】
Ｒ５及び／またはＲ６は、Ｆによって随意に置換されているメチルを示してもよい。
【０３８２】
Ｒ５及び／またはＲ６は−ＣＨＦ２を示してもよい。
【０３８３】
Ｒ５及び／またはＲ６は、アルキル、例えばメチルを示してもよい。
【０３８４】
Ｒ５及びＲ６はメチルを示してもよい。
【０３８５】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されているシクロアルキル環を形成することができる。環は、随意にヘテロ原子を含む随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環でもよい。随意の置換基としては、ＯＨ、アルキル及び／またはハロが挙げられる。
【０３８６】
したがって、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、随意にヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３８７】
特に、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成することができる。
【０３８８】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成することができる。
【０３８９】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはＦによって随意に置換されているシクロブチル環を形成することができる。
【０３９０】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、２，２−ジフロロ−シクロブチルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロブチルを形成することができる。
【０３９１】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３９２】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、酸素ヘテロ原子を含み、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されている３または４員のシクロアルキル環を形成することができる。
【０３９３】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、−ＯＨ、アルキル及び／またはハロによって随意に置換されているオキセタニル環を形成することができる。
【０３９４】
Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している炭素原子とともに、オキセタニル環を形成することができる。
【０３９５】
Ｒ７は、アルキル、例えばメチルまたはエチルを示してもよい。
【０３９６】
Ｒ７は、アルコキシ、例えば−ＯＣＨ３を示してもよい。
【０３９７】
Ｒ７は、シクロアルキル、例えばシクロプロピルを示してもよい。
【０３９８】
本発明の特定の化合物は以下：
【化７】
2018500351.tif 000009
【化８】
2018500351.tif 000010
【化９】
2018500351.tif 000011
【化１０】
2018500351.tif 000012
【化１１】
2018500351.tif 000013
【化１２】
2018500351.tif 000014
【化１３】
2018500351.tif 000015
のもの、ならびに対応するＮ−オキシド及びこれらのプロドラッグ、ならびにこのような化合物及びこれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの医薬的に許容可能な塩及び溶媒和化合物（例えば、水和物）である。
【０３９９】
本発明の化合物は以下の群から選択されてもよい：
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（２−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［３，３’−ｂｉピリジン］−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６’−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５’−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５’−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（エチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（エチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（エチル）カルバメート。
【０４００】
本発明の他の化合物は以下の群のものである：
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）イソブチルアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ピバルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ピバルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ピバルアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−カルボニル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（（１ｒ，３ｒ）−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチルフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
イソプロピル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５’−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド；
エチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（５−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミド。
【０４０１】
Ａｋｔ３は活性型と不活性型の両方で存在し、ＥＭＴ、したがって癌転移に関与するのはその活性型である。本発明の化合物はＡｋｔ３の強力且つ特異的な阻害剤であると考えられ、本明細書ではＡｋｔ３阻害剤と称される。しかし、これが本出願人の現在の見解を示すとはいえ、本化合物が何らかの理由で有益な効果を及ぼすという可能性を排除することはできないことを理解されたい。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、その作用機構を直接的にブロックするというよりはむしろ不活性型のＡｋｔ３を安定化することによってＡｋｔ３を阻害すると考えられる。不活性型のＡｋｔ３タンパク質のアロステリック結合部位へ結合することによって、タンパク質のコンフォメーション中のＰＨを安定化し、さらには、ＡＴＰ結合部位へのアクセスをブロックし、それにより、Ａｋｔ３タンパク質の機能を阻害する。これは、Ａｋｔ３媒介性ＥＭＴを低減させるまたは防止するのに役立つ。
【０４０２】
Ａｋｔ３特異的阻害剤の使用は、既知の汎Ａｋｔ阻害剤と比較していくつかの利点を有する。既存の汎Ａｋｔ阻害剤は、Ａｋｔ３に対して効力が比較的低く、したがってこのアイソフォームをほとんど阻害しない。本開示のＡｋｔ３阻害剤は既知の汎Ａｋｔ阻害剤よりも毒性が低いことも考えられる。Ａｋｔ１は最も広く発現しているアイソフォームであり、周産期死亡率及び一般的成長に関連しており、最も重大なノックアウト表現型を有し、Ａｋｔ２の阻害は、グルコース恒常性の欠損と関連付けられている。本明細書に記載の化合物のＡｋｔ３に対する特異性により、これらの望ましくない影響が低減するか排除され、Ａｋｔ１とＡｋｔ２の両方が阻害されるときに見られるＡｋｔシグナリングのフィードバック増幅の誘発を回避することができる。
【０４０３】
本発明の化合物は癌治療で使用することができる。本化合物はＡｋｔ３を阻害すると考えられ、その発現は療法抵抗性と関係があることが多いため、本発明の化合物は、従来の癌療法に抵抗性である癌治療で使用することができる。
【０４０４】
したがって、癌治療で使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物が提供される。同様に、癌治療のための医薬の製造で使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０４０５】
本発明の化合物で治療される癌は、白血病、例えば、限定されないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、エリスロ白血病及び脊髄形成異常症候群、慢性白血病、例えば、限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病；真性多血症；リンパ腫、例えば、限定されないが、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば、限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫（ｓｍｏｕｌｄｅｒｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；重鎖病；骨及び結合組織の肉腫、例えば、限定されないが、骨肉腫（ｂｏｎｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；脳腫瘍、例えば、限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非神経膠腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫；乳癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、小葉（小細胞）癌腫、管内癌腫、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、原発癌、ページェット病及び炎症性乳癌；副腎癌、例えば、限定されないが、褐色細胞腫及び副腎皮質癌腫；甲状腺癌、例えば、限定されないが、乳頭様甲状腺癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び甲状腺未分化癌；膵臓癌、例えば、限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍及びカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍；下垂体癌、例えば、限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症及び尿崩症；眼癌、例えば、限定されないが、眼内黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫ならびに網膜芽細胞腫；腟癌、例えば、扁平上皮癌腫、腺癌腫及び黒色腫；外陰癌、例えば、扁平上皮癌腫、黒色腫、腺癌腫、基底細胞癌腫、肉腫及びページェット病；子宮頸癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌腫及び腺癌腫；子宮癌、例えば、限定されないが、子宮内膜癌腫及び子宮肉腫；卵巣癌、例えば、限定されないが、卵巣上皮癌腫、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質腫瘍；食道癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌、腺癌腫、腺様嚢胞癌腫、粘膜表皮癌腫、腺扁平上皮癌腫、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌腫及び燕麦細胞（小細胞）癌腫；胃癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、菌状発育性（ポリープ状）、潰瘍化、表在拡大型、びまん性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫；結腸癌；直腸癌；肝臓癌、例えば、限定されないが、肝細胞癌腫及び肝芽腫、胆嚢癌、例えば、腺癌腫；胆管癌腫、例えば、限定されないが、乳頭状、結節状及びびまん性；肺癌、例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮癌腫（類表皮癌腫）、腺癌腫、大細胞癌腫及び小細胞肺癌；精巣癌、例えば、限定されないが、生殖細胞腫瘍（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｔｕｍｏｕｒ）、セミノーマ、退形成性、古典的（典型的）、精母細胞性、非セミノーマ、胎生期癌腫、テラトーマ癌腫、絨毛上皮腫（卵黄嚢腫瘍）、前立腺癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫；性器癌、例えば、陰茎癌；口腔癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌腫；基底癌；唾液腺癌、例えば、限定されないが、腺癌腫、粘膜表皮癌腫及び腺様嚢胞癌腫；咽頭癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌及びいぼ状；皮膚癌、例えば、限定されないが、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性ほくろ性黒色腫、末端性ほくろ性黒色腫；腎臓癌、例えば、限定されないが、腎細胞癌、腎明細胞癌腫、腺癌腫、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂及び／または尿管）；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、例えば、限定されないが、移行上皮癌腫、扁平上皮癌、腺癌腫、癌肉腫の１つまたは複数でもよい。さらに、癌としては、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌腫、気管支原性癌腫、汗腺癌腫、脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌腫、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、結腸直腸癌及び骨髄異形成症候群が挙げられる。
【０４０６】
本発明の化合物が有効であり得る治療における特定の癌としては、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌及び癌腫が挙げられる。より詳細には、癌は、肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞（ｈｅｐｔａｃｅｌｌｕｌａｒ）癌腫から選択される。
【０４０７】
したがって、本発明の別の態様では、癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫から選択される化合物が提供される。同様に、癌治療のための医薬の製造で使用するための上記の式（Ｉ）の化合物であって、癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫から選択される、化合物が提供される。
【０４０８】
癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、癌が、肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫から選択される化合物も提供される。同様に、癌治療のための医薬の製造で使用するための上記の式（Ｉ）の化合物であって、癌が、肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫から選択される化合物が提供される。
【０４０９】
癌は転移性でもよい。転移性癌の治療は、原発腫瘍が位置する場所に依存する。例えば、乳癌が肺に広がる場合、これは乳癌のままであり、治療は、乳房内の転移性癌の発生源によって決定され、それが現在肺に存在するという事実によって決定されない。約５パーセントの確率で、転移性癌が発見されるが原発腫瘍を特定することができない。こうした転移性癌の治療は、それらの発生源ではなく、それらの位置によって決定する。転移性癌は、（分かる場合）元の腫瘍の組織によって命名される。例えば、脳に広がった乳癌は脳への転移性乳癌と呼ばれる。Ａｋｔ３の活性を使用して治療選択を導くのに役立たせることができ、例えば、Ａｋｔ３の発現が原発腫瘍でアップレギュレートされることが示される場合は、これを使用して、転移確率の増大を推測することができる。この情報を、治療選択、すなわち、より積極的な抗癌的な手術的治療、化学療法的治療、または放射線療法的治療、例えば根治的乳房切除術の指標として使用することができる。
【０４１０】
本発明の化合物は、単独で癌治療に使用することができるが、より一般的には、既知の癌治療と組み合わせて使用される。例えば、本発明の化合物を、１種もしくは複数の化学療法剤と組み合わせて、または１種もしくは複数の免疫チェックポイント調節抗体と組み合わせて使用することができる。
【０４１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用される化学療法剤または薬剤は、当技術分野で既知の任意の適切な化学療法剤でもよい。特に、適切な化学療法剤としては、限定されないが、以下のクラスから選択されるものが挙げられる。
【０４１２】
アルキル化剤
アルキル化剤は、ＤＮＡに損傷を起こすことによって癌細胞が繁殖するのを防止するように作用し、細胞周期のすべての相で働く。アルキル化剤としては、以下のものが挙げられる：
・メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン及びウラムスチンを含めたナイトロジェンマスタード。
・ストレプトゾシン、カルムスチン及びロムスチンを含めたニトロソ尿素。
・ブスルファンを含めたスルホン酸アルキル。
・ダカルバジン、テモゾラミド及びプロカルバジンを含めたトリアジン。
・チオテパ及びアルトレタミンを含めたエチレンイミン。
・シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びピコプラチンオンナプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ｏｎｎａｐｌａｔｉｎ）、テトラプラチン、スプリオプラチン（ｓｐｒｉｏｐｌａｔｉｎ）、イプロプラチン、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド、ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）、ジアミノ（２−エチルマロナト（ｅｔｈｙｌｍａｌｏｎａｔｏ））白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ｍａｌｏｎａｔｏｐｌａｔｉｎｕｍ）（ＩＩ）、（４−カルボキシフタロ）−（ｌ，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｏ））白金（ＩＩ）及び（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−ｃｉｓ−（ピルバト（ｐｙｒｕｖａｔｏ））白金（ＩＩ）を含めた白金化合物。
【０４１３】
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤はＤＮＡ及びＲＮＡの増殖を妨害し、Ｓ期中の細胞を損傷する。
【０４１４】
代謝拮抗剤としては、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、ラルチトレキセド、トリメトレキサート、アザシチジン、カペシタビン、エダトレキサート、トロキサシタビン及びクロロデオキシアデノシンが挙げられる。
【０４１５】
抗腫瘍抗生物質
抗腫瘍抗生物質としては、ＤＮＡ複製に関与する酵素を妨害するアントラサイクリンが挙げられる。アントラサイクリンとしては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びバルルビシンが挙げられる。
【０４１６】
他の抗腫瘍抗生物質としては、アクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ミトキサントラン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒａｎｅ）及びパルフィロマイシン（ｐａｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）が挙げられる。
【０４１７】
トポイソメラーゼ阻害剤
トポイソメラーゼ阻害剤は、ＤＮＡ複製に関与するトポイソメラーゼ酵素を妨害する。トポイソメラーゼ阻害剤としては、以下のものが挙げられる：
・トポテカン及びイリノテカンを含めたトポイソメラーゼＩ阻害剤。
・エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、アクチノマイシン、ポドフィロトキシン、アムサクリン及びロソキサントロンを含めたトポイソメラーゼＩＩ阻害剤。
【０４１８】
有糸分裂阻害剤
有糸分裂阻害剤は有糸分裂を妨げるか、細胞複製に必要とされるタンパク質を酵素が生成するのを阻害する。有糸分裂阻害剤としては、以下が挙げられる：
・パクリタキゼル（ｐａｃｌｉｔａｚｅｌ）及びドセタキセルを含めたタキサン。
・イキサベピロンを含めたエポチロン。
・ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンベシル（ｖｉｎｖｅｓｉｒ）及びビンデシンを含めたビンカアルカロイド。
・エストラムスチン。
【０４１９】
コルチコステロイド
コルチコステロイドとしては、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びデキサメタゾンが挙げられる。
【０４２０】
標的療法剤
標的療法剤は、より特異的に癌細胞を攻撃するように設計されている。標的療法剤としては、以下が挙げられる：
・遺伝子療法剤
・アンチセンス療法剤
・塩酸エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、メシレート及びセマキシニブを含めたチロシンキナーゼ阻害剤。
・ソラフェニブを含めたＲａｆ阻害剤。
・アダパレン、ベキサロテン、ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドを含めた遺伝子発現調節剤。
・ｌ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｌ，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８）、ＣＨ５４５１０９８（Ｒｏｃｈｅ）ならびにＰＣＴ／ＵＳ０７／０８９１７７、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１２７５及びＰＣＴ／ＥＰ２０１１／００４４５１に記載されているＡｘｌ阻害剤、特にＡＸＬ阻害剤ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８を含めたＡｘｌ阻害剤。
・ペリホシン、塩酸エンザスタウリン及びトリシリビンを含めたＰＫＢ経路阻害剤。
・セマフォア（ｓｅｍａｐｈｏｒｅ）及びＳＦ１１２６などのＰ１３Ｋ阻害剤。
・ラパマイシン及び類似体などのＭＴＯＲ阻害剤。
・セリシクリブ、アルボシジブ及び７−ヒドロキシスタウロスポリンを含めたＣＤＫ阻害剤。
・セレコキシブを含めたＣＯＸ−２阻害剤。
・トリコスタチンＡ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸及びクラミドシンを含めたＨＤＡＣ阻害剤。
・テモゾロミドを含めたＤＮＡメチラーゼ阻害剤。
【０４２１】
分化剤
分化剤は、癌細胞を健常細胞に成熟させるように癌細胞に作用する。分化剤としては、レチノイド、トレチノイン、ベキサロテン及び三酸化ヒ素が挙げられる。
【０４２２】
ホルモン療法剤
ホルモン療法剤は、女性ホルモンまたは男性ホルモンの作用または生成を変化させるために使用され、癌がその成長に必要とするホルモンを使用するのを防止するか、体がそのホルモンを生成するのを防止する。ホルモン療法剤としては以下が挙げられる：
・フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン及びラロキシフェンを含めた抗エストロゲン。
・アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、アミノグルテチミド及びホルメスタンを含めたアロマターゼ阻害剤。
・酢酸メゲストロール及びメドロキシプロゲステロンアセテートを含めたプロゲスチン。
・ジエチルスチルベストロールを含めたエストロゲン。
・ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンを含めた抗アンドロゲン。
・リュープロリド、ゴセレリン、アバレリックス、ブセレリン、酢酸ナファレリン、ヒストレリン、デスクレリン（ｄｅｓｃｒｅｌｉｎ）及びトリプトレリンを含めた、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストまたは類似体。
・レボチロキシン及びリオチロニンを含めた甲状腺ホルモン。
・フルオキシメステロン及びテストラクトンを含めたアンドロゲン。
【０４２３】
免疫療法剤
免疫療法薬は、体の自然免疫系を刺激し、癌細胞を認識して攻撃する。免疫療法薬としては以下が挙げられる：
・リツキシマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン及びトラスツズマブを含めたモノクローナル抗体療法剤。
・ＢＣＧ、インターロイキン−２及びインターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｉｋｉｎ）、デニロイキンジフチトクス及びオプレルベキンを含めた、非特異的免疫療法剤及びアジュバント。
・サリドマイド及びレナリドマイドを含めた免疫調節薬。
・Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）を含めた癌ワクチン。
・ゲムツズマブオゾガマイシンを含めた免疫毒素。
・Ｉ−トシツモバブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｂａｂ）を含めた放射性免疫複合体。
【０４２４】
その他
上記のクラスに入らない他の化学療法剤としては、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＧ  Ｌ−アスパラギナーゼ、アルトレタミン、硝酸ガリウム、レバミソール、ミトタン、ヒドロキシ尿素、オクトレオチド、プロカルバジン及びスラビン（ｓｕｒａｂｉｎ）が挙げられる。
【０４２５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌療法剤としては、保護的または補助的薬剤が挙げられ、以下が挙げられる：
・アミホスチン及びデキスラゾキサンを含めた細胞保護剤。
・パミドロネート及びゾレドロン酸を含めたホスホネート。
・エポエチン、ダルベオペチン（ｄａｒｂｅｏｐｅｔｉｎ）、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム及びサルグラモスチムを含めた刺激因子。
【０４２６】
多くの組み合わせ化学療法レジメンは当技術分野に知られており、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。これらとしては、限定されないが、単独のまたはカルボプラチンなどとさらに組み合わせた、カルボプラチン／パクリタキセル、カペシタビン／ドセタキセル、フルオラウラシル／レバミソール、フルオラウラシル（ｆｌｕｏｒａｕｒａｃｉｌ）／ロイコボリン、メトトレキサート／ロイコボリン及びトラスツズマブ／パクリタキセルの組み合わせが挙げられる。
【０４２７】
したがって、癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、治療が１種または複数の化学療法剤をさらに含む、化合物が提供される。同様に、癌治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用であって、治療が１種または複数の化学療法剤をさらに含む、化合物の使用が提供される。
【０４２８】
癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または癌治療のための医薬の製造におけるそのような化合物の使用も提供され、ここで、治療は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、コルチコステロイド、標的療法剤、分化剤、ホルモン療法剤、免疫療法薬、前述のクラスに入らない他の化学療法剤及び／または保護的もしくは補助的な薬剤から選択される１種または複数の化学療法剤をさらに含む。
【０４２９】
癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または癌治療のための医薬の製造におけるそのような化合物の使用も提供され、ここで、治療が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、白金化合物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、タキサン、エポチロン、ビンカアルカロイド、エストラムスチン、コルチコステロイド、遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、遺伝子発現調節剤、Ａｘｌ阻害剤、ＰＫＢ経路阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡメチラーゼ阻害剤、分化剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、エストロゲン、抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストもしくは類似体、甲状腺ホルモン、アンドロゲン、モノクローナル抗体療法剤、非特異的免疫療法剤及びアジュバント、免疫調節薬、癌ワクチン、免疫毒素、放射性免疫複合体、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＧ  Ｌ−アスパラギナーゼ、アルトレタミン、硝酸ガリウム、レバミソール、ミトタン、ヒドロキシ尿素、オクトレオチド、プロカルバジン、スラビン（ｓｕｒａｂｉｎ）、細胞保護剤、ホスホネートならびに／または刺激因子から選択される１種または複数の化学療法剤をさらに含む。
【０４３０】
癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または癌治療のための医薬の製造におけるそのような化合物の使用でも提供され、ここで、治療が１種または複数の化学療法剤をさらに含み、癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫から選択される。
【０４３１】
癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または癌治療のための医薬の製造におけるそのような化合物の使用も提供され、ここで、治療が１種または複数の化学療法剤をさらに含み、癌が、肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫から選択される。
【０４３２】
本発明の化合物は、１種もしくは複数の化学療法剤の前に、１種もしくは複数の化学療法剤と同時に、または１種もしくは複数の化学療法剤の後に投与することができる。
【０４３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される免疫チェックポイント調節抗体は、当技術分野で既知の任意の適切な免疫チェックポイント調節抗体でもよい。特に、適切な免疫チェックポイント調節抗体としては、以下が挙げられる：
イピリムマブ及びトレメリムマブを含めたＣＴＬＡ−４標的化抗体。
ペンブロリズマブ、ミボルマブ（Ｍｉｖｏｌｕｍａｂ）及びＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ０６８０を含めたＰＤ−１標的化抗体。
ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ及びＢＭＳ−９３６５５９を含めたＢＤ−Ｌ１標的化抗体。
ウレルマブ及びＰＦ−０５０８２５６６を含めた４−１ＢＢ標的化抗体。
ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３（ｒＯＸ４０Ｌ）及びＭＯＸＲ０９１６を含めたＯＸ−４０標的化抗体。
ＴＲＸ５１８を含めたＧＩＴＲ標的化抗体。
ＣＤＸ−１１２７を含めたＣＤ２７標的化抗体。
ＣＰ−８７０，８９３を含めたＣＤ４０標的化抗体。
ＢＭＳ−９８６０１６を含めたＬＡＧ３標的化抗体。
【０４３４】
免疫系の阻害経路である免疫チェックポイントが、免疫耐性を誘導するように腫瘍によって利用され得る。したがって、Ｔ細胞刺激性及び阻害性の受容体ならびに樹状細胞刺激性受容体を含めた免疫チェックポイントをブロックまたは調節し、したがって癌の免疫耐性を低減させるまたは回復させための抗体の使用は、癌研究における重要な手段である。
【０４３５】
免疫チェックポイント調節抗体を使用して調節され得るＴ細胞刺激性受容体としては、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＴＷＥＡＫＲ、ＨＶＥＭ及びＴＩＭ−１が挙げられる。免疫チェックポイント調節抗体を使用して調節され得るＴ細胞阻害性受容体としては、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３及びＴＩＧＩＴが挙げられる。免疫チェックポイント調節抗体を使用して調節され得る樹状細胞刺激性受容体としては、ＣＤ４０及び４−１ＢＢが挙げられる。
【０４３６】
本発明の化合物とともに免疫チェックポイント調節抗体の組み合わせが使用される場合、使用されるすべての抗体が阻害性受容体を標的にすることができ、使用されるすべての抗体が刺激性受容体を標的にすることができ、または阻害性受容体標的化抗体と刺激性受容体標的化抗体の組み合わせを使用することができる。
【０４３７】
したがって、癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、治療が１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体をさらに含む、化合物が提供される。同様に、癌治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用であって、治療が１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体をさらに含む、化合物の使用がしたがって提供される。
【０４３８】
癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または癌治療のための医薬の製造におけるそのような化合物の使用も提供され、ここで、治療が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペンブロリズマブ、ミボルマブ（Ｍｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３（ｒＯＸ４０Ｌ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＴＲＸ５１８、ＣＤＸ−１１２７、ＣＰ−８７０，８９３及びＢＭＳ−９８６０１６から選択される１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体をさらに含む。
【０４３９】
本発明の化合物は、１種もしくは複数の免疫チェックポイント調節抗体の前に、１種もしくは複数の免疫チェックポイント調節抗体と同時に、または１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体の後に投与することができる。
【０４４０】
癌治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または癌治療のための医薬の製造におけるそのような化合物の使用も提供され、ここで、治療が１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体をさらに含み、癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫から選択される。
【０４４１】
癌を有する対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４４２】
肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫を有する対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４４３】
肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫を有する対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４４４】
癌を有する対象の治療方法であって、１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４４５】
癌を有する対象の治療方法であって、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、コルチコステロイド、標的療法剤、分化剤、ホルモン療法剤、免疫療法薬、前述のクラスに入らない他の化学療法剤及び／または保護的もしくは補助的な薬剤から選択される１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４４６】
癌を有する対象の治療方法であって、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、白金化合物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、タキサン、エポチロン、ビンカアルカロイド、エストラムスチン、コルチコステロイド、遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、遺伝子発現調節剤、Ａｘｌ阻害剤、ＰＫＢ経路阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡメチラーゼ阻害剤、分化剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、エストロゲン、抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストもしくは類似体、甲状腺ホルモン、アンドロゲン、モノクローナル抗体療法剤、非特異的免疫療法剤及びアジュバント、免疫調節薬、癌ワクチン、免疫毒素、放射性免疫複合体、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＧ  Ｌ−アスパラギナーゼ、アルトレタミン、硝酸ガリウム、レバミソール、ミトタン、ヒドロキシ尿素、オクトレオチド、プロカルバジン、スラビン（ｓｕｒａｂｉｎ）、細胞保護剤、ホスホネートならびに／または刺激因子から選択される１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む方法も提供される。
【０４４７】
肺癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌または癌腫を有する対象の治療方法であって、１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４４８】
肺扁平上皮癌、耐性黒色腫、内分泌療法耐性Ｈｅｒ２＋乳癌、シスプラチン耐性卵巣癌またはヘプタ細胞癌腫を有する対象の治療方法であって、１種または複数の化学療法剤と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４４９】
癌を有する対象の治療方法であって、１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む方法も提供される。
【０４５０】
癌を有する対象の治療方法であって、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペンブロリズマブ、ミボルマブ（Ｍｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３（ｒＯＸ４０Ｌ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＴＲＸ５１８、ＣＤＸ−１１２７、ＣＰ−８７０，８９３及びＢＭＳ−９８６０１６から選択される１種または複数の免疫チェックポイント調節抗体と組み合わせて、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象へ投与することを含む治療方法も提供される。
【０４５１】
より一般的には、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＡｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係がある疾患または病態の治療に有用であり得る。したがって、本発明は、Ａｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係がある疾患または病態に罹患しているか、または罹患しやすい対象の治療方法であって、治療的または予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む治療方法も提供する。さらに、Ａｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係がある疾患または病態の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物、及びＡｋｔ３の活性、遺伝子増幅または過剰発現と関係がある疾患または病態を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０４５２】
本発明の化合物によって治療することができる他の疾患としては、褐色細胞腫；炎症状態、例えば関節リウマチ；子宮内膜症；血管疾患／損傷、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び血栓症；乾癬；黄斑変性による視力障害；糖尿病性網膜症；未熟児網膜症；腎疾患、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害及び腎移植拒絶反応；肺障害、例えばＣＯＰＤ；骨粗鬆症；骨関節症；ウイルス感染；線維性疾患；白内障；乳児タウオパチー、例えば一側性巨脳症；結節性硬化症；限局性皮質形成異常２型；神経節膠腫が挙げられる。目的の線維性障害としては、斜視、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、他のタイプの肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症、癌及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。これらの疾患では、組織内の線維化の慢性的な発生によって、冒された器官の構造が著しく変化し、続いて器官機能不全が引き起こされる。器官への持続的な弱体化というこのプロセスの結果として、線維化を伴う多くの疾患は、しばしば、進行性の状態であり、長期予後が良好ではない（Ｒｏｃｋｅｙ，Ｄ．Ｃ．，Ｂｅｌｌ，Ｐ．Ｄ．ａｎｄ  Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ａ．（２０１５），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３７２，ｐｐ．１１３８−１１４９を参照されたい）。
【０４５３】
本発明のさらなる態様は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０４５４】
上記の式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物または式（Ｉｅ）の化合物及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【０４５５】
本発明の特定の化合物のいずれか及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【０４５６】
医薬担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図された投与経路及び標準的な医薬的慣行を考慮して選ぶことができる。医薬組成物は、担体、賦形剤または希釈剤として、またはこれらに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、緩衝液（複数可）、着香剤（複数可）、表面活性剤（複数可）、増ちょう剤（複数可）、防腐剤（複数可）（抗酸化剤を含める）など、及び対象とする受容者の血液と製剤を等張にする目的で加えられる物質を含むことができる。
【０４５７】
適切な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、自由流動性ラクトース、ベータ−ラクトース、コーン甘味剤、天然及び合成のゴム、例えばアラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４５８】
適切な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【０４５９】
防腐剤、安定化剤、色素及び着香剤でさえ、医薬組成物中に提供され得る。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁化剤も使用することができる。
【０４６０】
医薬製剤としては、経口、局所（経皮、頬側及び舌下を含める）、直腸または非経口（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を含める）、経鼻ならびに例えば吸入による肺内投与に適するものが挙げられる。製剤は、適切な場合は、好都合には別々の投薬単位で提供することができ、当技術分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製することができる。
【０４６１】
担体が固体である、経口投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは、それぞれが所定量の活性薬剤を含むボーラス剤、カプセル剤または錠剤などの単位用量製剤として提供される。錠剤は、随意に１種または複数の補助成分ともに圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、滑沢剤、表面活性剤または分散剤と随意に混合された自由流動形態の活性薬剤、例えば粉末剤または顆粒剤を適切な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性な液状希釈剤とともに活性薬剤を成形することによって作製することができる。錠剤は、随意にコーティングすることができ、コーティングされない場合は、随意に刻み目をつけることができる。カプセル剤は、活性薬剤を単独でまたは１種もしくは複数の補助成分と混合してカプセル殻中に充填し、次いで、通常の方法でそれを密閉することによって、調製することができる。カシェ剤はカプセル剤と類似しており、この場合、任意の補助成分（複数可）とともに活性薬剤がライスペーパーの包み中に密閉される。活性薬剤は、分散性顆粒剤として製剤化することもでき、これは、例えば、投与前に水に懸濁させることができるか、または食品の上にふりかけることができる。顆粒剤は、例えば小袋中に詰めることができる。担体が液体である、経口投与に適した製剤は、水性または非水性の液体状の液剤または懸濁剤として、または水中油型液体乳剤として提供することができる。経口投与用の製剤としては、制御放出剤形、例えば、活性薬剤が適切な放出制御マトリックス中に製剤化されるか適切な放出制御フィルムでコーティングされる錠剤が挙げられる。そのような製剤は、予防的使用にとって特に都合がよい。
【０４６２】
非経口投与に適した医薬製剤としては、水溶液または油性のビヒクル中の活性薬剤の無菌の液剤または懸濁剤が挙げられる。
【０４６３】
注射可能な調製物を、ボーラス注射または持続注入に適合させることができる。そのような調製物は、好都合には、製剤が導入された後に使用が必要とされるまで密閉される単位用量容器または多回用量容器中に提供される。あるいは、活性薬剤は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含有しない無菌水とともに構成される粉末状でもよい。
【０４６４】
活性化合物は、長時間作用型デポー調製物として製剤化することができ、これは、筋肉内注射によって、または埋植によって、例えば、皮下にまたは筋肉内に投与することができる。デポー調製物は、例えば、適切なポリマー性または疎水性材料またはイオン交換樹脂を含むことができる。そのような長時間作用型製剤は、予防的使用にとって特に都合がよい。
【０４６５】
頬側口腔を介する肺内投与に適した製剤は、活性化合物を含み、望ましくは直径が０．５〜７ミクロンの範囲である粒子が受容者の気管支樹に送達されるように提供される。１つの可能性として、このような製剤は、好都合には、吸入装置で使用するための、適切には例えばゼラチンの開孔可能なカプセル中に、あるいは活性薬剤、適切な液体推進剤または気体推進剤ならびに随意に他の成分、例えば、界面活性剤及び／または固体希釈剤を含む自己推進製剤として提供され得る、細かく砕かれた粉末の形態である。適切な液体推進剤としては、炭化水素、例えばプロパン及びブタン、ならびにハイドロフルオロカーボンが挙げられ、適切な気体推進剤としては二酸化炭素が挙げられる。活性薬剤が液剤または懸濁剤の小滴の形態で調剤される自己推進製剤を用いることもできる。
【０４６６】
医薬的に許容可能な担体は当業者に周知であり、水性及び非水性の溶液、懸濁液、緩衝液及び乳濁液が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体としては、生理食塩水及び緩衝化媒体を含めた、水、アルコール性／水性溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル液または不揮発性油が挙げられる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどの防腐剤及び他の添加剤も存在してもよい。
【０４６７】
式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られているまたは容易に明らかになる様々な方法によって調製することができる。本発明のさらなる態様を示す１つのそのような方法は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化１４】
2018500351.tif 000016
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙはＨまたは保護基を独立に示す）
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化１５】
2018500351.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）に関して定義された通りであり、ＸはＨまたはハロゲン原子を示す）
と反応させるステップと、
（ｉｉ）任意の保護基を除去するステップ
とを含む。
【０４６８】
ステップ（ｉ）では、
ＲｘとＲｙの一方または両方は、一般に保護基を示す。
【０４６９】
反応は、好ましくは、適切なカップリング剤の存在下で行われる。
【０４７０】
適切なアミノ保護基は当技術分野で既知であり、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ−ＮＲ２）、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ−ＮＲ２）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ−ＮＲ２／Ｚ−ＮＲ２）、アセトアミド（Ａｃ−ＮＲ２）、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジルアミン（Ｂｎ−ＮＲ２）、トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ−ＮＲ２）、ベンジリデンアミン及びｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ−ＮＲ２）が挙げられる。
【０４７１】
適切なカップリング剤は当技術分野で既知であり、以下が挙げられる：
・カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）；
・ホスホニウム系試薬、例えば、（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＡＯＰ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒＯＰ）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）；
・アミニウム系試薬、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）及び２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＣＴＵ）；
・ウロニウム系試薬、例えば、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、２−（５−ノルボレン（Ｎｏｒｂｏｒｅｎｅ）−２，３−ジカルボキシミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）及び２−（２−ピリドン−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；
・３−（ジエチルホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＴＣＦＨ）を含めた他のカップリング剤。
【０４７２】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１６】
2018500351.tif 000018
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙはＨまたは保護基を独立に示す）の還元によって調製することができる。
【０４７３】
アリール−ニトロ基を還元する方法は既知であり、式（ＩＶ）の化合物の還元は、当技術分野で既知の任意の適切な方法によって行うことができる。例えば、アミン基へのニトロ基の還元は、酸性条件で（例えば、ＨＣｌ、エタン酸またはＮＨ４Ｃｌの存在下で）還元金属（例えばＦｅ、ＳｎまたはＺｎ）の存在下において、塩基の存在下でヒドラジンによって、パラジウム炭素、酸化白金（ＩＶ）もしくは白金炭素上での接触水素化を介してまたは硫化ナトリウムの水酸化アンモニウム溶液によって、行うことができる。
【０４７４】
式（ＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物は新規であると考えられ、本発明のさらなる態様を示し、したがって、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用な化合物を提供し、中間化合物は式（ＩＩ）：
【化１７】
2018500351.tif 000019
または式（ＩＶ）：
【化１８】
2018500351.tif 000020
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙはＨまたは保護基を独立に示す）のものである。
【０４７５】
式（ＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物に関して記載された任意の意味を有することができる。
【０４７６】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜４と類似している方法によって調製することができる。実験の項で特記しない限り、すべての出発材料は市販されているか、市販の出発材料から容易に当業者によって作製されるか、文献報告に従って調製される。
【０４７７】
一般的スキーム
省略形
ａｑ：水性；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ｂｒ：ブロード；ｃａ．：約；Ｂｎ：ベンジル；Ｃｂｚ：カルボキシベンジル；ＣｂｚＣｌ：ベンジルクロロホルメート；ｃｏｎｃ．：濃縮；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ジオキサン：１−４−ジオキサン；ＤＩＰＰＦ：１，１’−ビス−（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセン；ｄ：ダブレット；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＡＴＵ：１−（ビス−（ジメチルアミノ）メチレン）−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロパノール；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ｍ：マルチプレット；Ｍ：モル濃度、分子イオン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量分析；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ｑ：カルテット；ＲＴ：室温（約２０℃）；ＲＴ：保持時間；ｓ：シングレット；ＳＣＸ：強陽イオン交換；ｔ：トリプレット；ＳＰｈｏｓプレ触媒３Ｇ：（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸；Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＶ：紫外線；ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＸＰｈｏｓプレ触媒２Ｇ：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）。
【０４７８】
他の省略形は、それらの一般に認められる意味を伝えることが意図される。
【０４７９】
スキーム１
【化１９】
2018500351.tif 000021
試薬：（ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；（ｂ）ビス−（ピナコラート）ジボロン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＸＰｈｏｓ、ＭｅＣＮ、７５℃；（ｃ）２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、ジオキサン、９０℃；（ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、ジオキサン、９０℃；（ｅ）鉄、ＮＨ４Ｃｌ、ＩＰＡ（ａｑ）、還流；（ｆ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、５０℃；（ｇ）ＴＦＡ（ａｑ）。
【０４８０】
例えばＢｏｃ基を用いるアミン（Ｉ−１）の保護、それに続く宮浦ホウ素化反応によって、ボロン酸エステル（Ｉ−２）を得、これに、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（Ｉ−３）を用いて位置特異的な鈴木アリール化を行った。その後の、適切なボロン酸またはエステルを用いる鈴木アリール化によって、ニトロピリジン中間体（Ｉ−４）を得、これを、対応するアミノピリジン（Ｉ−５）に還元した。適切なカルボン酸及びカップリング剤、例えばＨＡＴＵを使用するアミド形成、それに続く、中間体（Ｉ−６）のアミノ基からの保護基の除去によって、アミド（Ｉ−７）を得た。
【０４８１】
スキーム２
【化２０】
2018500351.tif 000022
試薬：（ａ）ＣｂｚＣｌ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、ジオキサン、還流；（ｃ）ＮＢＳ、ＤＣＭ；（ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、ジオキサン、還流；（ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ。
【０４８２】
例えばＣｂｚ基を使用するアミン（Ｉ−８）の保護、それに続く鈴木アリール化によって、ビアリール化合物（Ｉ−９）を得、これに、ボロン酸エステル（Ｉ−２）を用いて対応する臭化アリール（Ｉ−１０）の臭素化及び鈴木アリール化を行って、トリアリール中間体（Ｉ−１１）を得た。その後のＣｂｚ脱保護によって、アミノピリジン（Ｉ−１２）を得、これを、さらに、スキーム１示すものと類似の方法でアミド（Ｉ−１３）に合成した。
【０４８３】
スキーム３
【化２１】
2018500351.tif 000023
試薬：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、ジオキサン、９０℃；（ｂ）１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン、ピリジン、ＤＣＭ；（ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０４８４】
Ｉ−１４の鈴木アリール化によってトリアリール化合物（Ｉ−１５）を得、これを、さらに、スキーム１に示すものと類似の方法でアミド（Ｉ−１６）に合成した。代替として、鈴木アリール化より前にＩ−１４を必要とされるカルボン酸と結合させて、トリアリール化合物（Ｉ−１８）にすることができ、脱保護してＩ−１６にした。
【０４８５】
さらに、アミノ保護基の除去より前に、上記のスキーム１〜３由来の中間体をさらに合成することができる。
【０４８６】
スキーム４
【化２２】
2018500351.tif 000024
試薬：（ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；（ｂ）ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトンまたは活性化カルボン酸；（ｃ）ＴＦＡ（ａｑ）。
【０４８７】
中間体（Ｉ−１９）からのＣｂｚの切断、それに続くアシル化及びＢｏｃの切断によって、アミド（Ｉ−２０）を得た。Ｒ７＝Ｈであり、かつＲ８が適切な官能性を持つ場合、Ｒ７及びＲ８を容易に複素環系に変換することができる。
【０４８８】
スキーム５
【化２３】
2018500351.tif 000025
試薬：（ａ）クロロホルメート、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、ＴＨＦ；（ｂ）ハロゲン化アルキル、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃〜室温；（ｃ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｄ）酸塩化物、酸無水物、アルキルクロロホルメートまたは活性化カルボン酸；（ｅ）ＬｉＯＨ（ａｑ）、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ。
【０４８９】
構造物Ｉ−２６のカルボン酸は、クロロホルメート（例えば、Ｒｃ＝ＢｎまたはＭｅ）とのアミンＩ−２１の反応、それに続く窒素中心での脱プロトン、その後のアルキル化によってＩ−２３を得ることにより調製することができる。この中間体を対応するカルボン酸（Ｉ−２６）に直接加水分解することができるか、またはＲ＝Ｂｎの場合には、水素化分解により２級アミン（Ｉ−２４）を得、続いて、加水分解より前にこれをアシル化する。
【０４９０】
スキーム６
【化２４】
2018500351.tif 000026
試薬：（ａ）エチルトリエチルホスホノアセテート、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃〜室温；（ｂ）Ｈ２、５％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ；（ｃ）Ｒ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３。
【０４９１】
代替として、ジケトン（Ｉ−２７）を、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応を介して不飽和のエステルＩ−２８に合成することができる。Ｉ−２９へのパラジウム触媒水素化、それに続く還元的アミノ化によって、ジアステレオマーの混合物として２級アミン（Ｉ−３０）を得、これを分離して、トランス異性体Ｉ−２４を得ることができた。
【０４９２】
ステップａ：エチル２−（４−オキソシクロヘキシルイデン）アセテート：トリエチルホスホノアセテート（４８．９ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（８．０ｇ、０．２０ｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に０〜５℃で滴加した。１８〜２５℃で１時間撹拌した後、得られた溶液を１，４−シクロヘキサンジオン（１２５ｇ、１．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５００ｍｌ）に０〜５℃で滴加した。この反応物を１８〜２５℃で１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（３００ｍｌ）でクエンチした。水（２００ｍｌ）を添加し、相を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。次いで、混合した有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４００ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色固体として標記化合物（３６．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：１．２７  （３Ｈ，  ｔ），  ２．４９  （４Ｈ，  実測ｑ），  ２．６４  （２Ｈ，  実測ｔ），  ３．１８  （２Ｈ，  実測ｔｄ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｑ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｓ）。
【０４９３】
ステップｂ：エチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート：パラジウム（１．１ｇ、炭素上に５％ｗ／ｗ、５０％湿気）のＭｅＯＨ懸濁液（５０ｍｌ）をＨ２で１０分間スパージした。上記ステップ由来の生成物（１０．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍｌ）を添加し、反応物を１８〜２５℃で１時間水素でスパージした。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（３０ｇ）を介して濾過し、メタノール（３×５０ｍｌ）で洗浄した。この濾液を濃縮して、透明な無色油を得た。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４００ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、透明な無色油として標記化合物（８．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：１．２５  （３Ｈ，  ｔ），  １．３９  −  １．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０９  −  ２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１３  −  ２．２９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３５  −  ２．４２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｑ）。
【０４９４】
ステップｃ：エチル２−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップｂ由来の生成物（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）をメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、１１．８ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）溶液に０〜５℃で滴加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を小量ずつ０〜５℃で添加した。得られた反応物を１８〜２５℃に温め、１８時間攪拌した。２０％ｗ／ｗのＫ２ＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＭｅＯＨを真空中で除去した。残存水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、１Ｈ  ＮＭＲによる約４０：６０の比のシス異性体とトランス異性体の混合物として、透明な黄色油として標記化合物（８９５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （トランス異性体について選択されたピーク）δ  ０．８８  −  １．０１  （４Ｈ，  ｍ），  １．１６  （３Ｈ，  ｔ），  １．４９  −  １．７６  （３Ｈ，  ｍ），  １．８３  −  １．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  −  ２．１８  （２Ｈ，  ｄ  重複  １Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｑ）。
【図面の簡単な説明】
【０４９５】
【図１】本発明の２種の化合物、すなわち実施例３４の化合物（以下ＥＸ３４と表示する）及び実施例３３の化合物（以下ＥＸ３３と表示する）による腫瘍成長の阻害を示す図である。示される処理条件のそれぞれからの代表的な写真を示す。ＭＤＡ−ＭＤ−２３１細胞を漸増濃度のＥＸ３４またはＥＸ３３で９日間処理した。腫瘍細胞を播種してから１日後に処理を開始した。ＤＭＳＯをコントロールとして使用した。
【図２】本発明の２種の化合物、すなわち実施例３４の化合物（以下ＥＸ３４と表示する）及び実施例３３の化合物（以下ＥＸ３３と表示する）による腫瘍成長の阻害を示す図である。グラフは、ＥＸ３４及びＥＸ３３のそれぞれで処理した後の平均腫瘍サイズ±ＳＥＭを示す。ＡＭＩＤＡソフトウェアで３Ｄ培養の画像をバッチ解析した。
【図３】細胞コロニーをＥＸ３４またはＥＸ３３で７２時間処理した後の、マトリゲルにＭＤＡ−ＭＢ−２３１−Ｄ３Ｈ２ＬＮ／ＧＰＦ−Ｌｕｃ細胞を播種することによって得られた侵襲性３Ｄ腫瘍細胞コロニーの免疫蛍光顕微鏡（ＧＦＰ）画像を図である。
【図４】ＥＸ３３またはＥＸ３４で３６時間処理したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＡｋｔ３の細胞局在を示す図である。細胞を染色して核（左上パネル）及びＡｋｔ３（右上パネル）を可視化し、免疫蛍光顕微鏡を使用して解析した。ＥＸ３３による処理の後、Ａｋｔ３は細胞質を染色する（右下パネルを参照されたい）。
【図５】ＥＸ３３またはＥＸ３４で３６時間処理したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＡｋｔ３の細胞局在を示す図である。ＤＭＳＯ（コントロール）またはＥＸ３３による処理の後の核におけるＡｋｔ３の平均強度を示す。結果は、ＴｉｓｓｕｅＱｕｅｓｔソフトウェアを使用して得た。
【図６】ＩＨＣでＡｋｔ３について染色した、乳癌患者由来のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）生検材料を示す図である。Ａｋｔ３の局在、すなわち細胞質であるか核であるかを、ＴｉｓｓｕｅＱｕｅｓｔソフトウェアを使用して決定し、これは、特定の領域の侵襲性レベルと相関があった。上部パネル：高侵襲性領域におけるＡｋｔ３についての染色は、主に核のＡｋｔ３局在を示す。下部パネル：低侵襲性領域におけるＡｋｔ３についての染色は、主に細胞質のＡｋｔ３局在を示す。
【図７】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株Ｈ２０８６におけるＥＸ３３及びＥＸ３４のＥＭＴを防止する能力を示す図である。ＥＭＴマーカーのビメンチンを定量化することによってＥＭＴ誘導を評価した。ＮＳＣＬＣ  Ｈ２０８６細胞を低酸素条件（１％Ｏ２）下で５日間２０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βで処理した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）、１μＭ  ＥＸ３３または１μＭ  ＥＸ３４で処理した細胞について、ビメンチンに対する効果を免疫ブロッティングによって評価し、図７に結果を示す。グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）をローディングコントロールとして使用した。ビメンチンのバンド強度はＧＡＰＤＨバンドの強度と関係があった。
【図８】ＥＸ３４の非存在または存在下においてパクリタキセルで７２時間処理したＨ２０７３細胞についての細胞生存率に対する効果を示す図である。レサズリン還元を使用して細胞生存率を評価した。平均±ＳＥＭを示す（ｎ＝３）。
【図９】α−ｓｍａのタンパク質レベルに対する様々な投与量のＥＸ３３の効果を示す図である。示される投与量のＥＸ３３（μＭ）でＬＸ２細胞を７２時間処理した。アルファ平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）、ＰＣＮＡ及び全ｐ−Ａｋｔについて、免疫ブロッティングによって細胞可溶化物を解析した。アクチンをローディングコントロールとして使用した。
【図１０】α−ｓｍａのｍＲＮＡレベルに対する様々な投与量のＥＸ３３の効果を示す図である。示される投与量のＥＸ３３（μＭ）でＬＸ２細胞を２４時間処理した。ｍＲＮＡを単離し、ＲＴ−ＰＣＲによってα−ＳＭＡの発現について解析した。ビヒクル処理細胞（０  ＥＸ３３）の発現レベルを１に設定し、それと比較して、示される投与量のＥＸ３３による処理後のα−ｓｍａの発現レベルを計算した。
【図１１】ＥＸ３３による処理後の異種移植腫瘍におけるＡｋｔ３リン酸化のレベルを示す図である。ＭＣＦ１０ＤＣＩＳ異種移植腫瘍を保有するマウスを、２、４または６日にわたって１日１回、ビヒクルまたは２５ｍｇ／ｋｇのＥＸ３３で処理した。腫瘍を採取し、ｐＡｋｔ１、ｐＡｋｔ２及びｐＡｋｔ３のレベルについてＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイによって解析した。平均±ＳＥＭを示す（ｎ＝４）。
【図１２】トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８皮下異種移植モデルにおける原発腫瘍の成長に対するＥＸ３３の効果を示す図である。ビヒクルまたはＥＸ３３（５０ｍｇ／ｋｇ１日２回）で処理したマウスの腫瘍体積を、１９日にわたって週２回、キャリパーによって測定した。データは平均±ＳＥＭとして示す（ｎ＝６〜１０）。独立両側のスチューデントのｔ検定によって統計解析を行った。
【図１３】ヌードマウスの皮下異種移植モデルにおけるＭＢＢＲ３Ａヒト黒色腫癌細胞株の原発腫瘍の成長に対するＥＸ３３の効果を示す図である。ビヒクルまたはＥＸ３３（５０ｍｇ／ｋｇ１日２回）で処理したマウスの腫瘍体積を、１５日にわたって週２回キャリパーによって測定した。データは平均±ＳＥＭとして示す（ｎ＝１０〜１２）。独立両側のスチューデントのｔ検定によって統計解析を行った。
【図１４】ＴＮＢＣモデルにおける肺転移に対する実施例６７（以下ＥＸ６７と表示する）の化合物の効果を示す図である。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１Ｄ３Ｈ２ＬＮ／ＧＦＰ−Ｌｕｃ乳癌腫細胞を注射し、１４日にわたってビヒクルまたはＥＸ６７（２５ｍｇ／ｋｇ１日２回）で処理したマウスに、イメージングする１０分前にＤ−ルシフェリン（１５０ｍｇ／ｋｇ）をＩＰ注射した。Ｏｐｔｉｘ  ＭＸ２  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｅｒで全身イメージングを行って、各動物について総フォトンカウントを測定した（±ＳＥＭ）。ビヒクルについてｎ＝１０、及びＥＸ６７群についてｎ＝１０。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０４９６】
一般的実験条件
すべての出発材料及び溶媒は、商業的供給元から得たか、引用文献に従って調製した。反応混合物は、別段指示がない限り磁気的に攪拌した。
【０４９７】
カラムクロマトグラフィーは、別段指示がない限り、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆプレパックシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジを使用して、自動フラッシュクロマトグラフィーシステム、例えば、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆシステムで行った。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計（４００ＭＨｚ）を使用して記録した。化学シフトは、残留プロトン性溶媒または内部標準のテトラメチルシランの中心ピークのいずれかを参照として使用して、百万分率で表す。スペクトルは、別段の記載がない限り周囲温度を記録した。
【０４９９】
保持時間及び関連する質量イオンを決定するための分析的ＬＣＭＳ実験は、以下に記載の分析方法のうちの１つを実施する、Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０または６１２０シリーズのシングル四重極質量分析計に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して行った。
【０５００】
分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを使用して、０．１％ギ酸のＭｅＣＮ溶液及び０．１％ギ酸水溶液の勾配またはＭｅＣＮ及び１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ）の勾配のいずれかを使用して行った。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５もしくはＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ分取ＨＰＬＣの可変波長検出器によって測定した単波長のＵＶによる検出、または陽イオン及び負イオンエレクトロスプレーを備えたＺＱシングル四重極質量分析計ならびにＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＬＣＭＳの二波長検出によって測定した質量イオン及び単波長でのＵＶ検出による検出後に、画分を採取した。
【０５０１】
ＳＣＸ樹脂はＳｉｇｍａ  ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｌｉｃｙｃｌｅから購入し、使用前にＭｅＯＨで洗浄した。
【０５０２】
ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  １５（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の「構造物−名前（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ）」変換を使用して構造物を命名した。
【０５０３】
分析方法
方法１−酸性４分法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ
検出：２５４ｎｍ（もしくは２１５ｎｍ）のＵＶまたは総イオン電流
ＭＳイオン化：エレクトロスプレー
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸
勾配：
【化２５】
2018500351.tif 000027
方法２−塩基性４分法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍＭ
溶媒Ａ：水／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ
（他のパラメーターは方法１と同じ）
方法３−塩基性１５分法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍＭ
検出：２５４ｎｍ（もしくは２１５ｎｍ）のＵＶまたは総イオン電流
ＭＳイオン化：エレクトロスプレー
溶媒Ａ：水／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ
勾配：
【化２６】
2018500351.tif 000028
【０５０４】
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバメート
【化２７】
2018500351.tif 000029
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバメート：２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３８３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０１２，１６，１０６９に従って調製した）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を含むジオキサン（１０ｍｌ）を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２．２ｍｌ、４．４６ｍｍｏｌ）で処理した。容器をＮ２でパージし、次いで、７５℃で２日間加熱した。この反応混合物を冷却し、ガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空濃縮して、褐色油を得た。この油をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを介して濾過し、有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、黄色固体として、標記化合物（５０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、純度９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２５分でｍ／ｚ  ３７８  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８２−２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ）。
【０５０５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（５０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、純度９４％）、フェニルボロン酸（２１５ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１３２０μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中で混合した。容器をＮ２でパージし、９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、ガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを介して濾過し、有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、黄色油として標記化合物（４３８ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、純度９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．４３分でｍ／ｚ  ４２０  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋，  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）＋  。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２９−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７５−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバメート：上記のステップ２由来の生成物（４３７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、鉄粉（５１３ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５８．９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の中の攪拌懸濁液を、３時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、ガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを介して濾過し、有機相を真空濃縮して、黄色固体として標記化合物（３９０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５０分でｍ／ｚ  ４４６  （Ｍ＋Ｈ）＋  。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．４９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０７】
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート
【化２８】
2018500351.tif 000030
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．８４ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）をＢｏｃ２Ｏ（９．１５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカートリッジ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、綿状白色固体として標記化合物（１１．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、純度９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．６４分でｍ／ｚ  ２５８  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０５０８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、純度９７％）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（５．８２ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．６２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．４５７ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中で混合した。容器をＮ２でパージし、次いで、７５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＣＮ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮して、褐色油を得た。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分けた。相を分離し、有機相を真空濃縮して、褐色固体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、オフホワイト固体として標記化合物（５．６７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、純度９６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．８３分でｍ／ｚ  ３０６  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０５０９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（３．２７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、純度９７％）を、反応混合物を１８時間加熱還流した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１００ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（３．９３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、純度９６％）、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１１．７ｍｌ、２３．３ｍｍｏｌ）の反応から、オフホワイト固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．７１分でｍ／ｚ  ３３６  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０５１０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（１．８０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を加熱還流した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（５０ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、純度９７％）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５９０ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（５．７４ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．８５分で３７８  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０５１１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（１．４９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を１８時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（９０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中における上記のステップ４の生成物（１．８０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、純度９８％）、鉄粉（２．３２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．２８９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７２分でｍ／ｚ  ４０４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート
【化２９】
2018500351.tif 000031
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート：２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９１４８９１６に従って調製した）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍｌ）の混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．２９ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。容器をＮ２でパージし、次いで、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、褐色油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として標記化合物（１４６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４１  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１８  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５１３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（１４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、純度９０％）、フェニルボロン酸（４８．５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３５８μｌ、０．７１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中で混合した。容器をＮ２で５分間パージし、次いで、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のバッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、褐色油を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、淡黄色の泡沫固体として標記化合物（１４１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．２４  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．１６−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１５  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５１４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート：上記のステップ２由来の生成物（１４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、純度９０％）、鉄粉（１６２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６．７４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（３０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の攪拌懸濁液を９０分間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（１１０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５１５】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート
【化３０】
2018500351.tif 000032
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−ニトロ−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（８５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、純度７５％）を、濾過でガラスマイクロファイバーフィルターの代わりにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１０ｍｌ）中で一緒に反応させた、中間体２のステップ３の生成物（８２９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５５６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２．４ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．１７  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。この化合物は２０％ｗ／ｗの残留ＥｔＯＡｃを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５１６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（６８８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度８９％）を、中間体３のステップ３と基本的に同じ方法を使用して、ＩＰＡ（１８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）における上記のステップ１の生成物（８３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度７５％）、鉄粉（１．０６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５０５ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：１の比の２種の回転異性体）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．０９  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５１７】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート
【化３１】
2018500351.tif 000033
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロフェニル）エチル）カルバメート：（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（２．２５ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（４．２１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で３日間静置した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をイソヘキサン（２０ｍｌ）で粉砕し、濾過し、イソヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄し、次いで、４０℃で真空乾燥して、白色結晶固体として標記化合物（３．４２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５１８】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（８６８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、純度９７％）を、混合物をガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製した以外は中間体２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）における上記のステップ１由来の生成物（７１４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、純度９５％）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（８５１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８２２ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．７０分でｍ／ｚ  ２９２  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋，  ３７０  （Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  （２種の回転異性体）  δ  ７．８４−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．３２  （ｍ，  ２４Ｈ）。
【０５１９】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（９２２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、純度９５％）を、反応混合物を５０℃で一晩、次いで、７５℃で３日間加熱した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１０ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（８６６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（１．５６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１９ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（５．０５ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５０分でｍ／ｚ  ３２２  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋，  ４００  （Ｍ＋Ｎａ）＋  。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  （２種の回転異性体）  δ  ９．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６７−１．３２  （ｍ，  １２Ｈ）。
【０５２０】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（８１３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、純度９４％）を、中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（２０ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（９２１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２．７４ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の反応から、黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．１５  （ｍ，５Ｈ），  ４．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４１  （ｂｒ  ｓ，  １２Ｈ）。
【０５２１】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（７４６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、純度９３％）を、反応混合物を一晩加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中における上記のステップ４の生成物（８００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、純度９４％）、鉄粉（１．０７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６０分でｍ／ｚ  ３９０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート
【化３２】
2018500351.tif 000034
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロフェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（３．４７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、純度９５％）を、中間体５のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中における（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（２．２５ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４．２１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の反応から、白色結晶固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２３】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（１．８ｇ）を、混合物をガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した以外は中間体２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（１．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、純度９５％）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１．７９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２４６ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の反応から、黄色油として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０５２４】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（１．１２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、純度９０％）を、反応混合物を一晩加熱した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（２０ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（１．８ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（５．８３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５５分でｍ／ｚ  ３２２  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０５２５】
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（６３２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度９４％）を、９０℃で一晩加熱した後混合物を１０５℃でさらに２４時間加熱した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１０ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度９０％）、フェニルボロン酸（１９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．７９ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色の泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．６４分でｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋，  ４２０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４４２  （Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２７  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．３５  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。この化合物は６％ｗ／ｗの残留ＥｔＯＡｃを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５２６】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（５６６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、純度９２％）を、反応混合物を２時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（３０ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中における上記のステップ４の生成物（６２６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、純度９４％）、鉄粉（８３４ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６４分でｍ／ｚ  ３９０  （Ｍ＋Ｈ）＋。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５２７】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート
【化３３】
2018500351.tif 000035
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（１４１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、純度９０％）を、反応混合物を４時間加熱した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１５ｍｌ）中における中間体２のステップ３の反応由来の生成物（１５５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（６９．２ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（４４５μｌ、０．８９０ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の反応から、無色のゴム状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．７６分でｍ／ｚ  ４５２  （Ｍ＋Ｈ）＋  。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．０６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．０２  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５２８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（９８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、純度９０％）を、反応混合物を９０℃で１時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（５０ｍｌ）水（５ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（１４１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、純度９０％）、鉄粉（１７９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２２．３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６９分でｍ／ｚ  ４２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．０１  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５２９】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【化３４】
2018500351.tif 000036
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）カルバメート（１０．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（９．３４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３４４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．４７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９．０３ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２０ｍｌ）中で混合した。容器をＮ２で１０分間パージし、次いで、７５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を真空濃縮して、淡黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（２２０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、白色固体として標記化合物（８．９１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を得、分析せずに、これを次のステップで直接使用した。
【０５３０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（５．９２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、純度９０％）を、反応混合物を一晩加熱還流した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１００ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４．３５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、上記のステップ１由来の生成物（８．４１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２５．３ｍｌ、５０．７ｍｍｏｌ）の反応から、黄色油として単離し、これは静置の際に結晶化した。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ  ２．７５分。この材料は少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいた。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５３１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（４．８２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を一晩加熱還流した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１００ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（５．４１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、純度９０％）、フェニルボロン酸（２．０４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７３ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１５．１ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．９３分でｍ／ｚ  ４４６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（４．３７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を１時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（１５０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中における上記のステップ３の生成物（４．８２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、純度９８％）、鉄粉（６．０４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６９４ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の反応から、クリーム色の固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７７分でｍ／ｚ  ４１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．３２−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１１  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５３３】
中間体９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）カルバメート
【化３５】
2018500351.tif 000037
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）カルバメート：（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩（３８５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００５，４４，５８８２に従って調製した）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）をＥｔ３Ｎ（２４７μｌ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＢｏｃ２Ｏ（３８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、相を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で連続して抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、薄いピンク色の固体として標記化合物（４６３ｍｇ）を得た。精製せずに、この生成物を次のステップで直接使用した。
【０５３４】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（４２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、純度９５％）を、混合物をガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製した以外は中間体２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（４５９ｍｇ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（４７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４６３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の反応から、無色油として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．７１分でｍ／ｚ  ３２８  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｔ，  Ｊ＝５５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），５．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），５．１４−４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０５３５】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）カルバメート：標記化合物（３４７ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、純度９７％）を、反応混合物を一晩加熱した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（７ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（４１７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．２３ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）の反応から、黄色油として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５５分でｍ／ｚ  ３５８  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｔｄ，  Ｊ＝５５．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），５．３９−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５３６】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフルオロ−１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（３４５ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、純度９７％）、フェニルボロン酸（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（９３８μｌ、１．８８ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中で混合した。容器をＮ２でパージし、次いで７５℃で３日間加熱し、次いで９０℃で２時間加熱した。さらなるフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。さらなるフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（９３８μＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を９０℃で一晩加熱した。この混合物をガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを介して濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、黄色固体として標記化合物（３０７ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、純度９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．７５分でｍ／ｚ  ４００  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋，  ４５６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）カルバメート：標記化合物（２８９ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、純度９１％）を、反応混合物を２時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（３０６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、純度９３％）、鉄粉（３７５ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４３．１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７０分でｍ／ｚ  ４２６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート
【化３６】
2018500351.tif 000038
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバメート：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（１０ｍｌ）をＢｏｃ２Ｏ（１．０８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を一晩攪拌した。この溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジを介して濾過した。濾液を真空濃縮して、白色固体として標記化合物（１．４３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  （３：１の比の２種の回転異性体）  δ  ７．４４−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），５．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），５．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  １．４３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  １．３２−１．１１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５３９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（１．４３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、純度９８％）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１．３９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５１ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２１９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．３５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を容器中で混合し、これを排気し、Ｎ２で３回パージした。ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）を添加し、容器をＮ２でパージし、次いで、８０℃で一晩加熱した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、クリーム色の粉末として標記化合物（１．４６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、純度９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．２２  （ｍ，  ２１Ｈ），  １．１７−１．１０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５４０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート：２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（９４１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、純度９６％）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６９４ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中で混合した。容器をＮ２でパージし、５０℃で一晩加熱した。この混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、６０℃で４時間加熱した。この混合物を真空濃縮して、ジオキサンの大部分を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）に分けた。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標記化合物（５８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．２８  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー），  １．２４−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５４１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（５８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度９５％）、フェニルボロン酸（２２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中で混合した。容器をＮ２でパージし、９０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）に分けた。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、黄色の泡状物質として標記化合物（４１１ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．８１分でｍ／ｚ  ４３２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート：上記のステップ４由来の生成物（４１１ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、純度９８％）、鉄粉（５３２ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５６．０ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）を含むＩＰＡ（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の攪拌懸濁液を９０分間加熱還流した。この混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＩＰＡで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜１０％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として標記化合物（３５５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７１分でｍ／ｚ  ４０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート
【化３７】
2018500351.tif 000039
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（１．１６ｇ）を、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に精製した以外は中間体２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１．７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９１４８９１６に従って調製した）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１．５１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２３８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート：標記化合物（５９７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、純度９０％）を、混合物を一晩加熱還流した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（４０ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５７５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、上記のステップ１由来の生成物（４１７ｍｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３．３５ｍｌ、６．７０ｍｍｏｌ）の反応から、ベージュ色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．１９分でｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０５４５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２５２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を一晩加熱還流した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１０ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（３１０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、純度９０％）、フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（０．８３１ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．４０分でｍ／ｚ  ４０６  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．４３−７．２４  （ｍ，  ９Ｈ），５．１２  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１１  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５４６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート：標記化合物（２０６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、純度９８％）を、混合物を１時間加熱還流した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（２５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、純度９８％）、鉄粉（３０３ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３５ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４３分でｍ／ｚ  ４３２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．３２−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０−７．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．４９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），５．０７  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５４７】
中間体１２：ベンジル（３−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート
【化３８】
2018500351.tif 000040
ステップ１：ベンジル（３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（１．０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）の攪拌懸濁液をＤＩＰＥＡ（１．４６ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１０分間攪拌し、次いで、ＣｂｚＣｌ（０．５９５ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物をさらに３時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を相分離カートリッジに通過させ、真空濃縮して、褐色油を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、オフホワイト固体として標記化合物（１．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２５分でｍ／ｚ  ３６３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ３６１  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．２３  （ｍ，５Ｈ），５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０５４８】
ステップ２：ベンジル（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（１．５５ｇ）を、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、次いで真空濃縮した以外は、中間体２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（１．３９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、純度９５％）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（１．１７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色油として単離した。残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に再溶解し、相分離カートリッジを介して濾過し、最終量（約５ｍｌ）に真空濃縮して、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に精製した。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５４９】
ステップ３：ベンジル（３−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（１．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、純度４４％）を、反応混合物を９０℃で一晩加熱し、後処理し、次いで、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に２回精製した以外は中間体３のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（３０ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（７３１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（１．５５ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（４．２６ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ）の反応から、黄色油として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３９分でｍ／ｚ  ４４０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４３８  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．２７  （ｍ，５Ｈ），５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。この化合物は３４％ｗ／ｗのピナコール、１５％ｗ／ｗのＥｔＯＡｃ及び７％ｗ／ｗのトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいた。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５５０】
ステップ４：ベンジル（３−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（７０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、純度７５％）を、中間体３のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（２０ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（１．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、純度４４％）、フェニルボロン酸（３８８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２．８６ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５９分でｍ／ｚ  ４８２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４８０  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．２０  （ｍ，  １４Ｈ），５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。この化合物は１４％ｗ／ｗのピナコールを含んでいた。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５５１】
ステップ５：ベンジル（３−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（５３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、純度８９％）を、中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（７０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、純度７５％）、鉄粉（８１４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５５分でｍ／ｚ  ４５２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．１０  （ｍ，  １４Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５５２】
中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロシクロブチル）カルバメート
【化３９】
2018500351.tif 000041
ステップ１：ｔｒａｎｓ−５−（４−クロロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン：ｔｒａｎｓ−１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（６．５７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０１２，１６，１０６９に従って調製した）及びＥｔ３Ｎ（４．０４ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍｌ）及びジオキサン（１２０ｍｌ）の攪拌溶液を、５分にわたってジフェニルホスホリルアジド（６．２５ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。次いで、この反応混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍｌ）で希釈し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相を相分離カートリッジを介して濾過し、真空濃縮して、白色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で洗浄し、次いで４０℃で真空乾燥して、白色固体として標記化合物（４．６２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＤＭＳＯ−ｄ５により不明瞭），  ２．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０５５３】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）シクロブタノール：４Ｍ  ＫＯＨ（ａｑ）（２５８ｍｌ、１．０３ｍｏｌ）を含む、上記のステップ１由来の生成物（４．６２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、純度９５％）のＩＰＡ（２６０ｍｌ）の攪拌溶液を１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）に分けた。相を分離し、有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、相分離カートリッジを介して濾過した。濾液を真空濃縮して、粘着性の淡褐色固体として標記化合物（３．８１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），５．０１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．００  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５５４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート：上記のステップ２由来の生成物（３．８１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、純度９０％）及びＥｔ３Ｎ（１０．８ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（６．７１ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）で小量ずつ処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（８０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを介して濾過した。有機相を真空濃縮して、黄色油を得、これは静置の際に部分的に結晶化した。残留物をＤＣＭで粉砕し、濾過して、クリーム色の固体として標記化合物（２．３９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、クリーム色の固体として標記化合物（１．７０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、純度９５％）のさらなるバッチを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），５．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８３−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１５  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５５５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−クロロフェニル）−３−フルオロシクロブチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、純度９５％）の無水ＤＣＥ溶液（５ｍｌ）をＸｔａｌＦｌｕｏｒ  Ｅ（登録商標）（７６９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物をトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５４７μｌ、３．３６ｍｍｏｌ）で処理し、容器をＮ２でパージし、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標記化合物（１７５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），５．２１  （ｄｐ，  Ｊ＝５６．５，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１５  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。さらなる反応を同じスケールで行って、標記化合物（２３０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。これらの材料を組み合わせて、後続の反応で使用した。
【０５５６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（４５７ｍｇ）を、混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に精製した以外は中間体２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（４００ｍｇ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（５０８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５５７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロシクロブチル）カルバメート：標記化合物（１９５ｍｇ）を、反応混合物を９０℃で一晩加熱し、後処理し、次いで、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に精製した以外は中間体３のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（３０ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、上記のステップ５由来の生成物（４５０ｍｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．２９ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５５８】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−１−（４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（１３０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、純度９０％）を、中間体３のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１０ｍｌ）中における上記のステップ６由来の生成物（１９０ｍｇ）、フェニルボロン酸（６８．６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（５０７μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色の泡状物質として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．４２−７．１４  （ｍ，  ９Ｈ），５．２０  （ｄｐ，  Ｊ＝５６．６，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＤＭＳＯ−ｄ５により不明瞭），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５５９】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロシクロブチル）カルバメート：標記化合物（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、純度９０％）を、反応混合物を３時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（３０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中における上記のステップ７由来の生成物（１３０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、純度９０％）、鉄粉（１５７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６．１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０−７．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），５．１８  （ｄｐ，  Ｊ＝５６．３，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６０】
中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【化４０】
2018500351.tif 000042
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２４５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、純度７３％）を、反応混合物を４時間加熱し、精製後適切な画分をＭｅＯＨ中で混合し、真空濃縮した以外は、中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１５ｍｌ）中において一緒に反応させた、中間体８のステップ２の生成物（３００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（８３６μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）の反応から、黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．８１分でｍ／ｚ  ４６４  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２７  （ｍ，５Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．７，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），５．８５−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０７−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。この化合物は、１４％ｗ／ｗのトリフェニルホスフィンオキシド及び１３％ｗ／ｗのＭｅＯＨを含んでいた。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０５６１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（１７９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、純度９０％）を、反応混合物を９０℃で１時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（２４５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、純度７３％）、鉄粉（２９５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３０．４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７５分でｍ／ｚ  ４３４  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．０３  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．０７  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６２】
中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【化４１】
2018500351.tif 000043
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−ニトロ−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、純度９５％）を、反応混合物を一晩加熱還流した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（６ｍｌ）中において一緒に反応させた、中間体８のステップ２の生成物（２５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（６９６μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．８８分でｍ／ｚ  ４５２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．５６−７．４５  （ｍ，  １Ｈ及び１Ｈ  マイナー），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６−２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１５  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２１５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、純度９５％）を、反応混合物を１時間加熱した以外は中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（２４８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、純度９５％）、鉄粉（３０７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３５ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色の泡状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７８分でｍ／ｚ  ４２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  １Ｈ及び１Ｈ  マイナー），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１６  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６４】
中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【化４２】
2018500351.tif 000044
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−（２−メチルチオフェン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２９０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、濾過でガラスマイクロファイバーフィルターの代わりにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（５ｍｌ）中において一緒に反応させた、中間体８のステップ２の生成物（３００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、（２−メチルチオフェン−３−イル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（８３６μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４４  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．４０−７．３０  （ｍ，５Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１４  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２１５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、純度９０％）を、中間体３のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（３０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（２９０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、鉄粉（３４８ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３５．９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７６分でｍ／ｚ  ４３６  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），５．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１４  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６６】
中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【化４３】
2018500351.tif 000045
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−（４−メチルチオフェン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（１８７ｍｇ）を、濾過でガラスマイクロファイバーフィルターの代わりにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（５ｍｌ）中において一緒に反応させた、中間体８のステップ２の生成物（２５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、（４−メチルチオフェン−３−イル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（６９６μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０５６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（１３３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、純度９０％）を、中間体３のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（３０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（１８５ｍｇ）、鉄粉（２２２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２２．９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６８】
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【化４４】
2018500351.tif 000046
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−ニトロ−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２２５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を１１０℃で加熱し、濾過でガラスマイクロファイバーフィルターの代わりにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用した以外は、中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（４ｍｌ）中において一緒に反応させた、中間体８のステップ２の生成物（２５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（７６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（６９６μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３６分でｍ／ｚ  ４４７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｔ，  Ｊ＝７．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１１  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−アミノ−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（１９５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を１時間加熱した以外は中間体３のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（２２３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、純度９８％）、鉄粉（２７９ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４５分でｍ／ｚ  ４１７  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１１  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５７０】
中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート
【化４５】
2018500351.tif 000047
ステップ１：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン：４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（６．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１００ｍｌ）をメチル臭化マグネシウム（３０．０ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（８．７９ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）（５０ｍｌ）で緩徐にクエンチした。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、５％Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を真空濃縮し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）とＥｔ２Ｏに分けた。相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性相を０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨ（ａｑ）を添加することによって塩基性化し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油として標記化合物（４．４３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０５７１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（３．３０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、純度９７％）を、中間体２のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（４．４３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、純度９５％）とＥｔ３Ｎ（２．７９ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４．３７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．６３分でｍ／ｚ  ２７６  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （４：１の比の２種の回転異性体）  δ  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５７２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（１．４６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、純度９５％）を、中間体２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（２．３０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（２．１１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３３１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．０４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の反応から、粘着性の黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．８，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４５−０．８８  （ｍ，  ２１Ｈ）。
【０５７３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（４７７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（２０ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３４４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、上記のステップ３由来の生成物（７１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、純度９５％）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２．０１ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）の反応から、オフホワイト固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．６８分でｍ／ｚ  ３５４  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０５７４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−（５−ニトロ−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（３５５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、純度９５％）を、中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１５ｍｌ）中において一緒に反応させた、上記のステップ４由来の生成物（３８０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、純度９８％）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２３７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．０４ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色油として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．８６分でｍ／ｚ  ３９６  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋  （ＥＳ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．２９  （ｍ，５Ｈ），  ７．２９−６．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５７５】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノ−３−フェニルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（２６５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、純度９６％）を、中間体１のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＩＰＡ（２３ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中における上記のステップ５由来の生成物（３５０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、純度９５％）、鉄粉（４３３ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５３．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．８１分でｍ／ｚ  ４２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノ−４−フェニルピリジン−３−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【化４６】
2018500351.tif 000048
ステップ１：ベンジル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート：４−ブロモピリジン−２−アミン（４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（４０ｍｌ）をＬｉＨＭＤＳ（４８．６ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）で処理した。１５分後に、この混合物を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（３．８０ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）に分けた。生成した沈殿物を濾過によって採取し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空乾燥して、黄褐色固体として標記化合物（３．４３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３７分でｍ／ｚ  ３０８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
ステップ２：ベンジル（４−フェニルピリジン−２−イル）カルバメート：標記化合物（３．０２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を一晩加熱還流した以外は中間体１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１００ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（３．４３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、純度９８％）、フェニルボロン酸（１．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１１．２ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）の反応から、淡褐色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３７分でｍ／ｚ  ３０５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
ステップ３：ベンジル（５−ブロモ−４−フェニルピリジン−２−イル）カルバメート：上記のステップ２由来の生成物（３．０２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、純度９９％）のＤＣＭ攪拌溶液（１００ｍｌ）を暗所で一晩ＮＢＳ（１．９４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。さらなるＮＢＳ（０．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を暗所において室温でさらに３日間攪拌した。この混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジを通して濾過し、有機相を真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３×１００ｍｌ）で粉砕し、得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、真空乾燥して、淡黄色固体として標記化合物（３．５０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．７８分でｍ／ｚ  ３８４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
ステップ４：ベンジル（５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）カルバメート：標記化合物（２．２６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、さらなるテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９３５ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（９．１０ｍｌ、１８．２０ｍｍｏｌ）で処理してから、２４時間加熱還流した以外は中間体１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（２００ｍｌ）中における中間体８のステップ１の生成物（３．１７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、上記のステップ３由来の生成物（３．１ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、純度９９％）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９３５ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（９．１０ｍｌ、１８．２０ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：３．０５分でｍ／ｚ  ５５０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノ−４−フェニルピリジン−３−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ４由来の生成物（２．２６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、純度９９％）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物に溶解し、容器をＮ２でパージした。パラジウム（炭素上に１．７５ｇ、５％ｗ／ｗ、タイプ８７Ｌペースト）を添加し、容器をさらにＮ２でパージした。次いで、容器をＨ２でパージし、次いで、Ｈ２雰囲気下で合計６日間室温で攪拌した。この期間の間２回容器をＮ２でパージし、さらなるパラジウム（炭素上に１．７５ｇ、５％ｗ／ｗ、タイプ８７Ｌペースト）を添加してから、Ｈ２雰囲気を交換した。反応の終わりに、容器をＮ２でパージし、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮して、暗褐色固体として標記化合物（１．６１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７３分でｍ／ｚ  ４１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−アミノ−３−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−イル）カルバメート
【化４７】
2018500351.tif 000049
ステップ１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン：メチル臭化マグネシウム（５．４６ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ）を、０℃で、５−ブロモピコリノニトリル（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のトルエン攪拌溶液（５０ｍｌ）に緩徐に添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、１００℃で３日間加熱した。この混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌ）でクエンチした。水性相を４Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（約２５ｍｌ）で塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、オレンジ色の油として標記化合物（５３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．０３  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５８２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（５３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３７ｍｌ、９．８６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物をＢｏｃ２Ｏ（８５８μｌ、３．７０ｍｍｏｌ）で小量ずつ処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２００ｍｌ）に分けた。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、黄色固体として標記化合物（５０７ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０５８３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（２５０ｍｇ）を、中間体１０のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（５００ｍｇ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（４８３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４６７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０５８４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロ−５−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（１１５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、純度９０％）を、中間体３のステップ１と基本的に同じ手順を使用してジオキサン（３０ｍｌ）中における２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１８９ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、上記のステップ３由来の生成物（２５０ｍｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．００ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （４：１の比の２種の回転異性体）  δ  ９．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０５８５】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ニトロ−３−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（９５ｍｇ）を、中間体３のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１０ｍｌ）中における上記のステップ５由来の生成物（１１１ｍｇ、２５５ｍｍｏｌ、純度９０％）、フェニルボロン酸（４３．１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３１８μｌ、０．６３６ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色の泡状物質として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０５８６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−アミノ−３−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（６０ｍｇ）を、中間体３のステップ３と基本的に同じ方法を使用して、ＩＰＡ（３０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中における上記のステップ５の生成物（９５ｍｇ）、鉄粉（１２９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６１．６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０５８７】
実施例１：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化４８】
2018500351.tif 000050
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：Ｅｔ３Ｎ（１８．９ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を、エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（１０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（１００ｍｌ）に添加した。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（９．６６ｍｌ、６７．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）に分け、相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシクロヘキサンで粉砕して、白色固体（１１．５ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製、それに続くシクロヘキサンでのさらなる研和によって、白色固体として標記化合物（７．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１−７．３０  （ｍ，５Ｈ），５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３−１．０４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５８８】
ステップ２：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：水素化ナトリウム（６１４ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）を、０℃で、上記のステップ１由来の生成物（３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、純度９９％）のＴＨＦ攪拌溶液（５０ｍｌ）に添加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（１．３７ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＨ（２ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（７０ｍｌ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（３０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標記化合物（２．８５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１−７．２８  （ｍ，５Ｈ），５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５８９】
ステップ３：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ２由来の生成物（６．４７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液をパラジウム（１．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、炭素上に１０％ｗ／ｗ）で処理した。容器をＮ２でパージし、続いてＨ２でパージした。この反応混合物をＨ２（５バールの圧力）下で４時間室温で攪拌した。この反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空濃縮して、標記化合物（３．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５９０】
ステップ４：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ３由来の生成物（３．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、純度９８％）及びＤＩＰＥＡ（７．４４ｍｌ、４２．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を無水酢酸（２．０１ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジを通して濾過した。水性相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、混合した有機相を真空濃縮して、無色油として標記化合物（４．５２ｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０５９１】
ステップ５：２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）酢酸：ＬｉＯＨ（１．３５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を上記のステップ４由来の生成物（４．５２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（３．３４ｇ）を得、分析せずに、これを後続の反応で直接使用した。
【０５９２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：中間体１（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、上記のステップ５由来の生成物（４７．９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５８．８μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を４０℃で６時間加熱し、次いで冷却し、室温で一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に分けた。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として標記化合物（６４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、純度９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．９９分で２９３  （Ｍ＋２Ｈ−Ｃ４Ｈ８）２＋，  ３２１  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０５９３】
ステップ７：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ６由来の生成物（６４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、純度９７％）を９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡの水溶液（２ｍｌ）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６５分でｍ／ｚ  ５４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ３６３  Ｋ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．１７  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８５−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．４８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５９４】
実施例２：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド
【化４９】
2018500351.tif 000051
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アセテート：標記化合物（１．１８ｇ）を、反応混合物を室温で１８時間攪拌した以外は実施例１のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中におけるエチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４６９ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７３ｍｌ、９．９２ｍｍｏｌ）の反応から、綿状白色固体として単離した。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０５９５】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）酢酸：上記のステップ１由来の生成物（１．１８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（３．１１ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を水（２ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過によって採取し、水で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、先に単離した固体と混合し、真空濃縮して、綿状白色固体として標記化合物（７６７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４−３．３２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ２Ｏにより不明瞭），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｔｔｔ，  Ｊ＝１０．４，  ６．８，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２２−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５９６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバメート：上記のステップ２由来の生成物（４７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、純度９５％）、中間体１（７０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液をＤＩＰＥＡ（１３８μｌ、０．７８６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。さらなるＨＡＴＵ（５９．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４．９μｌ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間加熱を継続した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）、水（３×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、褐色固体として標記化合物（４３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．８２分でｍ／ｚ  ６２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．１５  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８４−１．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３９−１．２７  （ｍ，  １２Ｈ），  １．２４−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５９７】
ステップ４：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド：ＴＦＡ（１ｍｌ）を上記のステップ３由来の生成物（４３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、純度９５％）のＤＣＭ攪拌溶液（２ｍｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物をトルエン（１０ｍｌ）で希釈し、次いで真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１０〜４０％ＭｅＣＮの１０Ｍ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、白色固体として標記化合物（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．１２分でｍ／ｚ  ５２７  （Ｍ＋Ｈ）＋；５２６  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．１４  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５９８】
実施例３：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５０】
2018500351.tif 000052
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（３７．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、純度９４％）を、反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで後処理した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（５００μＬ）の混合物中における中間体２（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、実施例１のステップ５由来の生成物（４２．３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５１．９μｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の反応から、ベージュ色の固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２９分でｍ／ｚ  ２７２  （Ｍ＋２Ｈ−Ｃ４Ｈ８）２＋，  ３００  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０５９９】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２１．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、純度９７％）を、実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（３７．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、純度９４％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８０分でｍ／ｚ  ２４２  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）２＋，  ２５０  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ４９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ３６３  Ｋ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．１０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．７２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２９−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６００】
実施例４：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
【化５１】
2018500351.tif 000053
ステップ１：２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸：ＬｉＯＨ（７７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を実施例１のステップ２の生成物（５３６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（５０４ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９−７．２８  （ｍ，５Ｈ），５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６０１】
ステップ２：ベンジル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：中間体２（２９１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、上記のステップ１由来の生成物（２００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、純度９８％）及びＥｔ３Ｎ（５４８μｌ、３．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍｌ）の溶液を、Ｔ３Ｐ（１．１６ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ベージュ色の固体として標記化合物（２２６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．８０分でｍ／ｚ  ６９１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ２由来の生成物（２２５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、純度９５％）のＭｅＯＨ溶液を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍのカートリッジ、完全水素モード、５０℃、流速１ｍｌ／分）において水素化した。溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（１６２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６９分でｍ／ｚ  ２７９  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，５５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：無水イソ酪酸（１６．７μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）を上記のステップ３由来の生成物（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．４μｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（２ｍｌ）に添加した。得られた混合物を５０℃で３日間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に分けた。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体として標記化合物（１７．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、純度９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．４０分でｍ／ｚ  ３１４  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ６２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
ステップ５：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド：標記化合物（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、純度９６％）を、反応混合物を一晩攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、純度９７％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５０分でｍ／ｚ  ２５５．５  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）２＋，  ２６４  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，５１０  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）２＋，５２７  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．２８  （ｍ，５Ｈ），  ７．２８−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６−２．２６  （ｍ，５Ｈ），  １．９４−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３０−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０６０５】
実施例５：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド
【化５２】
2018500351.tif 000054
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート：実施例１のステップ５由来の生成物（２６．５ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（５ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（０．０７７μｌ、０．４６５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、中間体３（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（３×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、褐色固体として標記化合物（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （５：４の比の２種の回転異性体）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．１３  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．３１−４．１６  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ３．１５−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．３１−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．６６−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−０．９７  （ｍ，  １５Ｈ）。
【０６０６】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド：標記化合物（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、純度９９％）を、実施例２のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、純度９０％）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３５分でｍ／ｚ  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３６３  Ｋ）  δ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１７  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ）  （水のピーク下），  ２．８７−２．６２  （ｍ，５Ｈ），  ２．３４−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６０７】
実施例６：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５３】
2018500351.tif 000055
中間体４（５０ｍｇ、９１．５μｍｏｌ、純度７５％）、実施例１のステップ５由来の生成物（３１．２ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．１０２ｍｌ、０．７３３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）の混合物をＴ３Ｐ（０．２１６ｍｌ、０．３６６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁し、次いでＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留ＴＦＡを除去するために、残留物をトルエン（２０ｍｌ）に３回再懸濁し、真空濃縮した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜８０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、白色固体として標記化合物（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３２分でｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ５０３  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （４：３の比の２種の回転異性体）  δ  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０−４．１７  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６０−３．４８  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．３０−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．９０−１．７０  （ｍ，５Ｈ），  １．６９−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６０８】
実施例７：Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５４】
2018500351.tif 000056
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（６９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、純度９７％）を、反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで後処理した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における中間体５（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、純度９３％）、実施例１のステップ５由来の生成物（５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６７．３μｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２０分でｍ／ｚ  ２９３  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０６０９】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を室温で３時間静置した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（６８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、純度９７％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、白色固体として単離した。後処理後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって生成物を精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６７分でｍ／ｚ  ２３４．５  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）２＋，  ２４３  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋；４８３  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３６３  Ｋ）  δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７−７．１３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９７  （ｑ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２７−１．１７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６１０】
実施例８：Ｎ−（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５５】
2018500351.tif 000057
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（６６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、さらに２４時間４０℃で加熱した以外は実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における中間体６（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、純度９２％）、実施例１のステップ５由来の生成物（５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６７．３μｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２４分でｍ／ｚ  ２９３  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０６１１】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（４７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を２時間静置した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（５８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、純度９８％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７０分でｍ／ｚ  ２３４  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ２）２＋，  ２４３  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９８  （ｑ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６１２】
実施例９：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５６】
2018500351.tif 000058
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：中間体７（２７．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５８．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（４１．４μｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間攪拌し、その後直ちに実施例１のステップ５由来の生成物（５０ｍｇ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、４０〜７０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、白色固体として標記化合物（５４ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６１３】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ１由来の生成物（５４ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（４４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３４分でｍ／ｚ  ５１７  （Ｍ＋Ｈ）＋，５１５  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （５：４の比の２種の回転異性体）  δ  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．１２  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．２８−４．２０  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６５−３．４９  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．３７−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．９１−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２８−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６１４】
実施例１０：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５７】
2018500351.tif 000059
ステップ１：ベンジル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：標記化合物（３５５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を室温で攪拌した以外は実施例４のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍｌ）中における中間体８（２７７ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、実施例４のステップ１由来の生成物（２０３．９ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５８μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．１８ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、ベージュ色の固体として単離した。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ  ３．７２分。
【０６１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２２８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、純度９７％）を、実施例４のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、上記のステップ１の生成物（３５３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、純度９８％）の水素化から単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７５分でｍ／ｚ  ２８５  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（５ｍｇ、８．１９μｍｏｌ）を、実施例４のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における無水酢酸（１３．３μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、純度９７％）及びＤＩＰＥＡ（３６．８μｌ、０．２１１ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２分でｍ／ｚ  ３０６  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ６１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（４ｍｇ、７．２２μｍｏｌ、純度９７％）を、反応混合物を３時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（５ｍｇ、８．１９μｍｏｌ）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３９分でｍ／ｚ  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ３６３  Ｋ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （５：４の比の２種の回転異性体）  δ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２３−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ３．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ２．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．４４  （ｍ，５Ｈ），  １．３３−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６１８】
実施例１１：Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５８】
2018500351.tif 000060
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート：標記化合物（６９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで後処理した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における中間体９（５１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、実施例１のステップ５由来の生成物（４０．９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６２．８μｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３２分でｍ／ｚ  ３１１  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０６１９】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ１由来の生成物（６９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、純度９８％）を９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡの水溶液（２ｍｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間静置した。溶媒を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３０〜６０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液）によって精製して、白色固体として標記化合物（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：２．０１分でｍ／ｚ  ２６１  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３６３  Ｋ）  δ  ９．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．０６  （ｍ，  ９Ｈ），５．９１  （ｔｄ，  Ｊ＝５６．６，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．７２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７０−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６２０】
実施例１２：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５９】
2018500351.tif 000061
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート：標記化合物（７２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、純度９４％）を、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで４０℃で一晩加熱した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における中間体１０（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、実施例１のステップ５由来の生成物（５３．１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６５．３μｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．１９分でｍ／ｚ  ２９９  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０６２１】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（５１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、純度９５％）を、実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（７２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、純度９４％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８７分でｍ／ｚ  ２４９  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ４９７  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３６３  Ｋ）  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８５−２．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９４−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−０．８２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６２２】
実施例１３：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド
【化６０】
2018500351.tif 000062
実施例２のステップ２由来の生成物（３４．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０．７μｌ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６６．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で攪拌した。３０分後、この混合物を中間体１１（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）で処理し、５０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水（３×５ｍｌ）で洗浄した。この固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、相分離（ｐｈａｓｅ−ｓｅｐ）カートリッジを介して濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／（ＤＣＭ中１％Ｅｔ３Ｎ））によって精製し、次いで、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）で処理した。２．５時間後に、この反応混合物をＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、黄色油を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、白色固体として標記化合物（４．２ｍｇ、８．０３μｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．１６分でｍ／ｚ  ５１３  （Ｍ＋Ｈ）＋  。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２６  （ｍ，５Ｈ），  ７．２４−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｐ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４３−１．１０  （ｍ，５Ｈ）。
【０６２３】
実施例１４：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド
【化６１】
2018500351.tif 000063
ステップ１：ベンジル（３−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（３４ｍｇ）を、実施例５のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における中間体１２（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、純度８９％）、実施例２のステップ２由来の生成物（４４．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１．６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の反応から、褐色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６２４】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド：上記のステップ１由来の生成物（２７ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍのカートリッジ、完全水素モード、５０℃、流速１ｍｌ／分）において水素化した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３０〜７０％ＭｅＣＮの１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液）によって精製して、白色固体として標記化合物（４ｍｇ、８．０２μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．１９分でｍ／ｚ  ４９９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４９７  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．１４  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．６９  （ｑ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３０−０．９３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６２５】
実施例１５：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド
【化６２】
2018500351.tif 000064
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３−フルオロシクロブチル）カルバメート：標記化合物（３２ｍｇ）を、実施例５のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における中間体１３（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、純度９０％）、実施例２のステップ２由来の生成物（２７．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８０μｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６２６】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド：標記化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、純度９９％）を、実施例２のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（３２ｍｇ）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３３分でｍ／ｚ  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．１７  （ｍ，  ６Ｈ），５．３３  （ｄｐ，  Ｊ＝５６．８，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６２７】
実施例１６：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化６３】
2018500351.tif 000065
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２５ｍｇ）を、実施例９のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（１ｍｌ）中における中間体１４（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、純度９０％）、実施例１のステップ５由来の生成物（２７．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０．３μｌ、０．２３１ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３３分でｍ／ｚ  ６２９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ６２７  （Ｍ−Ｈ）−。
【０６２８】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、純度９５％）を、実施例９のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（１ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（２５ｍｇ）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４１分でｍ／ｚ  ５２９  （Ｍ＋Ｈ）＋，５２７  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （７：３の比の２種の回転異性体）  δ  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３３−４．１１  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６５−３．４７  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．４４−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６−１．９１  （ｍ，５Ｈ），  １．８５−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．４１  （ｍ，５Ｈ），  １．２８−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６２９】
実施例１７：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化６４】
2018500351.tif 000066
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．３０ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．８４３ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、次いで、相分離カートリッジを介して濾過した。有機相を５０％飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で１０分間攪拌し、相分離カートリッジを介して濾過し、有機相を真空濃縮して、黄色油として標記化合物（２．５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｑｄ，  Ｊ＝１３．０，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｑｄ，  Ｊ＝１３．２，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６３０】
ステップ２：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（２．５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、純度９５％）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を水素化ナトリウム（０．４１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）で処理し、室温で１５分間攪拌した。得られた混合物をヨードメタン（０．６５３ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、相分離カートリッジを介して濾過した。有機相を真空濃縮して、オレンジ色の油として標記化合物（３．１ｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６３１】
ステップ３：２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）酢酸：上記のステップ２由来の生成物（３．１ｇ）を含むＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（６．７１ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。相を分離し、水性相を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。生成した沈殿物を濾過によって採取し、水で洗浄して、黄褐色固体として標記化合物（２．１ｇ、８．００ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．６，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．６，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６３２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（４４．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、純度９５％）、ＤＩＰＥＡ（６２．１μｌ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、中間体１５（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。この固体をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ））によって精製して、無色ガラス状物質として標記化合物（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ  ２．４１分。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２１  （ｍ，５Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．９，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６６  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．６，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  １．２４  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．８，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６３３】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２３．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、純度９８％）を、実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．９９分でｍ／ｚ  ５５３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．９，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１１−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５−１．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１４  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．６，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６３４】
実施例１８：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化６５】
2018500351.tif 000067
標記化合物（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、純度９５％）を、実施例６と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）中における中間体１６（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、純度９０％）、実施例２のステップ２由来の生成物（３４．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９６ｍｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．２０３ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３４分でｍ／ｚ  ５１７  （Ｍ＋Ｈ）＋；５１５  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２４  （ｍ，５Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．５９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２３−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６３５】
実施例１９：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化６６】
2018500351.tif 000068
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（４２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、純度９５％）を、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製した以外は実施例４のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）中における中間体１７（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、純度９０％）、実施例１７のステップ３由来の生成物（３４．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７７μｌ、０．５５１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１６２μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （２：１の比の２種の回転異性体）  δ  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４８−７．３６  （ｍ，  １Ｈ及び１Ｈ  マイナー），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０７−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．４８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．４２−１．０２  （ｍ，  １１Ｈ）。
【０６３６】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、実施例２のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（４２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、純度９５％）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５０分でｍ／ｚ  ５６７  （Ｍ＋Ｈ）＋  。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．８，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１−１．４９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２３−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６３７】
実施例２０：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（２−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化６７】
2018500351.tif 000069
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（１．５８ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．５２８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３．３９ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理した。得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。この混合物を水（５ｍｌ）でクエンチし、２分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５ｍｌ）を添加し、この混合物をさらに１分間攪拌した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、相分離カートリッジを介して濾過し、ＤＣＭ抽出物を真空濃縮して、粘着性の褐色固体として標記化合物（７１０ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６３８】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド）シクロヘキシル）酢酸：上記のステップ１由来の生成物（７１０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）の攪拌溶液をＬｉＯＨ（６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍｌ）で処理し、室温で３日間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物を水（２ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化（ｐＨ２）した。生成した沈殿物を濾過によって採取し、水（２×１ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色の固体（３８３ｍｇ）を得た。この固体をＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）で処理し、次いで、室温で一晩攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物を水（２ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化（ｐＨ２）した。沈殿物を濾過によって採取し、水（２×１ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色の固体として標記化合物（３１４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０９−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６３９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：中間体１８（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）とＤＣＭ（０．５ｍｌ）の混合物に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（５０．２μｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（２５．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、純度９８％）及びＴ３Ｐ（１０８μｌ、０．１８４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この混合物を上記のステップ２由来のさらなる生成物（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、純度９８％）、Ｅｔ３Ｎ（５０．２μｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１０８μｌ、０．１８４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理し、２４時間撹拌を継続した。この混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、２分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｍｌ）を添加し、この混合物をさらに１分間攪拌した。生成した沈殿物を濾過によって採取して、オフホワイト固体として標記化合物（３９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２６分でｍ／ｚ  ３４７  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．１１  （ｍ，５Ｈ），  ３．６５−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０３−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４２−０．９８  （ｍ，  １９Ｈ）。
【０６４０】
ステップ４：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（２−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド：ギ酸（０．５ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を上記のステップ３由来の生成物（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、純度９８％）に添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（０．５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭと共沸させ、真空乾燥して、黄褐色固体として標記化合物（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、純度９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４５分でｍ／ｚ  ２８９  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｔ，  Ｊ＝７．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ４．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３８−１．２４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０８  （ｑ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６４１】
実施例２１：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化６８】
2018500351.tif 000070
ステップ１：ベンジル（３−（４−（５−（２−（４−メトキシシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：中間体１２（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシシクロヘキシル）酢酸（２２．９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６１．７μｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に懸濁し、得られた混合物を４０℃に加熱した。Ｔ３Ｐ（１３３μｌ、０．２２６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）を添加し、この混合物を４０℃で一晩加熱した。この混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）を添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、混合した有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、白色固体として標記化合物（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２５及び２．３２分でｍ／ｚ  ６０６  （Ｍ＋Ｈ）＋（シス及びトランス異性体の混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （１：２の比のシス及びトランス異性体）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．１１  （ｍ，  １４Ｈ），５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ３．１１−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０６４２】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシシクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ１由来の生成物（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素モード、５０℃、流速１ｍｌ／分）において水素化した。この混合物を真空濃縮し、残留物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜２０％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニア）／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として標記化合物（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３６及び１．４２分でｍ／ｚ  ４７２  （Ｍ＋Ｈ）＋；４７０  （Ｍ−Ｈ）−（シス及びトランス異性体の混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （１：３の比のシス及びトランス異性体）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５−８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ３．１３−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．５１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９−０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０６４３】
実施例２２：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【化６９】
2018500351.tif 000071
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテート：水素化ナトリウム（０．２４０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）の攪拌懸濁液を氷浴中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１．３５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を１５分にわたって滴下して処理した。さらに２０分間撹拌した後、２，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）を５分にわたって滴加した。得られた濁った溶液を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５０ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色油を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、淡黄色油として標記化合物（５３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．４６分でｍ／ｚ  １７１  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．５８  （ｔ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．６，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（５２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、純度９５％）のＥｔＯＡｃ溶液（１５ｍｌ）を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、７０ｘ４ｍｍ、完全水素モード、３０℃、流速１ｍｌ／分、２流路）において水素化し、次いで真空濃縮して、無色油として標記化合物（５１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、純度９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６：１の比の２種のジアステレオマー）  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４３−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ，  メジャー），  １．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ，  マイナー），  ０．８２−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６４５】
ステップ３：２−（（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸：上記のステップ２由来の生成物（３６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、純度９６％）をジオキサン（５ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１５ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中に４Ｍ）で処理した。得られた混合物を２０時間攪拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残留物をトルエン（２×３ｍｌ）と共沸して、淡褐色油として標記化合物（３６５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．２７分でｍ／ｚ  １７３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  １７１  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （６：１の比の２種のジアステレオマー）  δ  １２．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ，  マイナー），  ３．４４−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ，  メジャー），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  マイナー），  ２．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  メジャー），  ２．３１−２．２３  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  １．９７−１．８３  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  １．６５−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ，  メジャー），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ，  マイナー），  ０．８２−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲデータは以前に報告されたもの（ＵＳ７，９６４，６２４）と一致した。この化合物は１２ｗｔ％の未反応出発材料を含んでいた。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０６４６】
ステップ４：ベンジル（３−（４−（５−（２−（（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（４１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、純度９５％）を、反応混合物を５０℃で加熱した以外は実施例２１のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）における中間体１２（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、上記のステップ３由来の生成物（２２．９ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６１．７μｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１３３μｌ、０．２２６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （１０：１の比の２種のジアステレオマー）  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．１５  （ｍ，  １４Ｈ），５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  マイナー），  ３．４８−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ，  メジャー），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ，  マイナー），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ，  メジャー），  ２．１５−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  メジャー），  １．５２−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ，  マイナー），  １．０９  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ，  メジャー），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ，  マイナー），  ０．９７−０．７２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６４７】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド：上記のステップ４由来の生成物（４１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、純度９５％）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素モード、５０℃、流速１ｍｌ／分）において水素化した。この混合物を真空濃縮し、残留物をＣｏｍｐａｎｉｏｎのカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜２０％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｍアンモニア）／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として標記化合物（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３４分でｍ／ｚ  ４７２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４７０  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （１０：１の比の２種のジアステレオマー）  δ  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ，  マイナー），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  マイナー），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ，  メジャー），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  メジャー），  ３．７４−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ，  マイナー），  ３．５１−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ，  メジャー），  ２．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  マイナー），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ，  メジャー），  ２．１４−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ，  メジャー），  １．５２−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ，  マイナー），  １．０９  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ，  メジャー），  １．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ，  マイナー），  ０．９１−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６４８】
実施例２３：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７０】
2018500351.tif 000072
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセテート：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２６６ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（１３２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍｌ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間加熱した。エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩加熱還流した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分けた。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、無色のゴム状物質として標記化合物（２２２ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０６４９】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）酢酸：上記のステップ１由来の生成物（２２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中で攪拌した。ＬｉＯＨ（３１．４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物をＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁し、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）で酸性化し、次いで真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ（０．５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。得られた混合物を真空濃縮して、白色固体として標記化合物（１２０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．９，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７−１．５１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２５−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６５０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、純度９５％）を、実施例４のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中における中間体２（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、上記のステップ２由来の生成物（１６．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、純度９５％）、Ｅｔ３Ｎ（５１．９μｌ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１１１μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．９５  （ｔｔ，  Ｊ＝１２．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８４  （ｍ，５Ｈ），  １．８４−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．３２−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。
【０６５１】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、実施例２のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、純度９５％）とＴＦＡ（１ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．１６分でｍ／ｚ  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）＋；５０７  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．２９  （ｍ，５Ｈ），  ７．２９−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０４−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８１  （ｍ，５Ｈ），  １．７９−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３１−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６５２】
実施例２４：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７１】
2018500351.tif 000073
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート：２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸（５９０ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０８μｌ、４．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、中間体２（５４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿物が形成されるまで水で希釈し、得られた固体を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。この固体をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗褐色固体として標記化合物（８９６ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６５３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（８９６ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物に溶解し、容器をＮ２でパージした。パラジウム（１．４１ｇ、炭素上に１０％ｗ／ｗ、タイプ３９ペースト）を添加し、容器をさらにＮ２でパージした。次いで、容器をＨ２でパージし、この反応混合物をＨ２雰囲気下で１８時間室温で攪拌した。容器をＮ２でパージし、パラジウム（１．４１ｇ、炭素上に１０％ｗ／ｗ、タイプ３９ペースト）を添加し、容器をさらにＮ２でパージした。次いで、容器をＨ２でパージし、この反応混合物をＨ２雰囲気下で２日間室温で攪拌した。容器をＮ２でパージし、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５０％ＭｅＯＨ（０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製して、黄褐色固体として標記化合物（４５９ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６１分でｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロブタンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ２由来の生成物（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６４．２μｌ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５５μｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）攪拌溶液を４−クロロブタノイルクロリド（２０．６μｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（５５ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６５５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（５５ｍｇ）のＴＨＦ攪拌溶液（５ｍｌ）を水素化ナトリウム（２２．６０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）で処理し、得られた混合物を２時間５０℃で加熱した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として標記化合物（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２９分でｍ／ｚ  ６１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、実施例２のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、純度９０％）とＴＦＡ（１ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４７分でｍ／ｚ  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２８  （ｍ，５Ｈ），  ７．２７−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．６９  （ｍ，５Ｈ），  １．６０−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３２−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６５７】
実施例２５：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド
【化７２】
2018500351.tif 000074
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート：標記化合物（３２ｍｇ）を、実施例５のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における中間体３（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、純度９０％）、実施例２のステップ２由来の生成物（２６．５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、純度９５％）、ＤＩＰＥＡ（７７μｌ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の反応から、褐色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６５８】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アセトアミド：標記化合物（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、純度９９％）を、実施例２のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（３２ｍｇ）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３５分でｍ／ｚ  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋，５３１  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，５Ｈ），  ７．２７−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４−１．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６５９】
実施例２６：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７３】
2018500351.tif 000075
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（５５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（２６０μｌ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．０７ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）懸濁液。得られた混合物をＴ３Ｐ（６６０μｌ、８．９１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（５０１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．０９  （ｍ，５Ｈ），  １．０１  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．７，  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６６０】
ステップ２：リチウム２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、純度９０％）のＴＨＦ攪拌溶液（１ｍｌ）をＬｉＯＨ（５３．９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮して、白色固体として標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６６１】
ステップ３：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド：標記化合物（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、実施例６と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）中における中間体４（６４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、純度８９％）、上記のステップ２由来の生成物（５２．８ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３１ｍｌ、０．９３８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．２７６ｍｌ、０．４６９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３６分でｍ／ｚ  ５１７  （Ｍ＋Ｈ）＋，５１５  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９−１．６９  （ｍ，５Ｈ），  １．５６−１．４４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３２−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７４−０．５３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６６２】
実施例２７：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化７４】
2018500351.tif 000076
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）シクロヘキシル）アセテート：実施例１のステップ３由来の生成物（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（１４４μｌ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２６ｍｌ、９．０３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）の混合物をＴ３Ｐ（２．６６ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで溶出し、溶出液を真空濃縮して、無色油として標記化合物（２７４ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：２の比の２種の回転異性体）  δ  ４．２５−４．１５  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ４．１２−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），４．０１−３．９０  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．２３−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．４０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２−１．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１１−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７−０．５９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６６３】
ステップ２：リチウム２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（２７４ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、純度９５％）を含むＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の攪拌溶液をＬｉＯＨ（５３．９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮して、白色固体として標記化合物（２１７ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６６４】
ステップ３：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド：標記化合物（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中におけるＴＦＡによる処理より前に材料をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製した以外は実施例６と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）中における中間体４（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、純度８９％）、上記のステップ２由来の生成物（２１７ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１０２μｌ、０．７３３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．２１６ｍｌ、０．３６６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４４分でｍ／ｚ  ５３１  （Ｍ＋Ｈ）＋，５２９  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：２の比の２種の回転異性体）  δ  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ４．０４−３．９３  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．３４−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−１．４０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３１−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６−０．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６６５】
実施例２８：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７５】
2018500351.tif 000077
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（５−クロロペンタンアミド）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）をＥｔ３Ｎ（１．５７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて５−クロロペンタノイルクロリド（０．５８３ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で分け、次いで、相分離カートリッジを介して濾過し、有機相を真空濃縮して、オレンジ色の粘着性固体として標記化合物（９１３ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０６６６】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）酢酸：上記のステップ１由来の生成物（９１３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を水素化ナトリウム（８４１ｍｇ、２１．０４ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で分け、次いで、相分離カートリッジを介して濾過した。水性相を真空濃縮して、オレンジ色の固体として標記化合物（５６０ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０６６７】
ステップ３：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ２由来の生成物（８０ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）の攪拌混合物をＤＩＰＥＡ（０．１３０ｍｌ、０．７４３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。中間体２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、この混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留ＴＦＡを除去するために、残留物をトルエン（２０ｍｌ）に３回再懸濁し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、白色固体として標記化合物（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４５分でｍ／ｚ  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋；５２３  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．２８  （ｍ，５Ｈ），  ７．２８−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．４３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２３−１．０４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０６６８】
実施例２９：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７６】
2018500351.tif 000078
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：２−シクロプロピル酢酸（７．７１μｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．０μｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を実施例２４のステップ２由来の生成物（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌し、次いで、５０℃で４日間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、２−シクロプロピル酢酸（７．７１μｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９．０μｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍｌ）のあらかじめ混合した溶液で処理し、次いで、５０℃で５日間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍｌ）で希釈し、生成した沈殿物濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。この固体をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜５％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製して、透明な無色ガラス状物質として標記化合物（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、純度９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３４分でｍ／ｚ  ６２５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１５  （ｍ，  ９Ｈ），５．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．８７  （ｍ，５Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４９−１．０４  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．９６−０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１−０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１９−０．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。この化合物は７％ｗ／ｗの残留ＤＣＭを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０６６９】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−シクロプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（７．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、純度９３％）を、反応混合物を３時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、純度９３％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５７分でｍ／ｚ  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２５  （ｍ，５Ｈ），  ７．２２−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８２  （ｍ，５Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３５−１．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０７−０．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５５−０．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１９−０．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６７０】
実施例３０：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７７】
2018500351.tif 000079
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（６−アミノ−４−フェニルピリダジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（１０５ｍｇ）を、後処理後、生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に精製した以外は中間体３のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（１５ｍｌ）中における６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（１１１ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、ＵＳ２００８／００４５５３６に従って調製した）、中間体２のステップ２の生成物（２１５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（６０７μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）の反応から、オフホワイト固体として単離し、さらに精製することなく後続の反応で使用した。
【０６７１】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：実施例１のステップ５由来の生成物（３９．５ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（５ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（１０７μｌ、０．６４９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。上記のステップ１由来の生成物（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（３×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残留ＴＦＡを除去するために、残留物をトルエン（５ｍｌ）に２回再懸濁し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、２０〜４０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））、それに続くカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、ＤＣＭ中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３））によって精製して、白色固体として標記化合物（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：２の比の２種の回転異性体）  δ  １１．２５  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３０−４．１７  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．４６−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．８８−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２８−１．６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６７２】
実施例３１：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７８】
2018500351.tif 000080
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（５９ｍｇ）を、反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで後処理した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中の中間体１９（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、純度９６％）、実施例１のステップ５由来の生成物（３７．９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６２．２μｌ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０６７３】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ１由来の生成物（５９ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残留ＴＦＡを除去するために、残留物をトルエン（２０ｍｌ）に３回再懸濁し、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物（３８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、純度９９％）（白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３９分でｍ／ｚ  ５１７  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３−４．１４  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６５−３．４６  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．８６−１．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３３−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６７４】
実施例３２：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７９】
2018500351.tif 000081
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（４０ｍｇ）を、実施例５のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における中間体１３（３０ｍｇ）、実施例１のステップ５由来の生成物（２９．５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８０μｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６７５】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、純度９５％）を、実施例２のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（４０ｍｇ）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４２分でｍ／ｚ  ５２９  （Ｍ＋Ｈ）＋，５２７  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．１５  （ｍ，  ６Ｈ），５．３３  （ｄｐ，  Ｊ＝５６．７，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．１６  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６４−３．４６  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．４５−２．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２３−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．９０−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６７６】
実施例３３：Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８０】
2018500351.tif 000082
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−４−フェニルピリジン−３−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：実施例１のステップ５由来の生成物（１５４ｍｇ）のＤＣＭ懸濁液（２ｍｌ）を１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（９６μｌ、０．７２２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を中間体２０（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純度９８％）とＤＩＰＥＡ（１２６μｌ、０．７２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物を水（５ｍｌ）で粉砕し、得られた固体を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。この固体をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ２にあらかじめ吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜８％（ＭｅＯＨ中の０．７Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製して、透明な無色ガラス状物質として標記化合物（１２５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ  ２．６２分。
【０６７７】
ステップ２：Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−４−フェニルピリジン−２−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、純度９９％）を、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製した以外は実施例２０のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、上記のステップ１由来の生成物（１２５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、純度９９％）とギ酸（０．５ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）との反応から、白色結晶固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．０７分でｍ／ｚ  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６１  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．２７  （ｍ，５Ｈ），  ７．２３−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｐ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６２−３．４８  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．４０−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−１．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８５−１．３９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２５−１．００  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６７８】
実施例３４：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化８１】
2018500351.tif 000083
実施例４のステップ３由来の生成物（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６３μｌ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（５ｍｌ）を、メチルクロロホルメート（８．３３μｌ、０．１０８ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留ＴＦＡを除去するために、残留物をトルエン（５０ｍｌ）に３回再懸濁し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、白色固体として標記化合物（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５１分でｍ／ｚ  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）＋，５１３  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２９  （ｍ，５Ｈ），  ７．２３−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９３−３．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２３−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６７９】
実施例３５：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４−（メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８２】
2018500351.tif 000084
ステップ１：メチル２−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：３−メチルオキセタン−３−アミン（１０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びメチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物をチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（０．５８５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下で２０時間室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加し、撹拌を３０分間継続し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）に分けた。相を分離し、有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１０％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製して、無色油として標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６８０】
ステップ２：メチル２−（４−（メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（２１１ｍｇ）及びホルムアルデヒド（ａｑ）（０．０７３ｍｌ、０．９７９ｍｍｏｌ、３７％ｗ／ｗ）のメタノール溶液（４ｍｌ）をＮ２雰囲気下で攪拌し、酢酸（２滴）で処理した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に分けた。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１０％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製して、無色油として標記化合物（１９２ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６８１】
ステップ３：リチウム２−（４−（メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：標記化合物（１７５ｍｇ）を、実施例２６のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、上記のステップ２の生成物（１９０ｍｇ）とＬｉＯＨ（３５．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）との反応から、白色固体として単離した。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６８２】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４−（メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、実施例２８のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（４ｍｌ）中における上記のステップ３の生成物（８５ｍｇ）、中間体２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４３ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．００分でｍ／ｚ  ５２７  （Ｍ＋Ｈ）＋，５２５  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．１６  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５５  （ｍ，５Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６８３】
実施例３６：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化８３】
2018500351.tif 000085
ステップ１：ベンジル（３−（４−（５−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、純度９６％）を、実施例４のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）中における中間体１２（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、純度８９％）、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸（２１．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００２００８２４４に従って調製した）、Ｔ３Ｐ（１５７μｌ、０．２６６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）、Ｅｔ３Ｎ（７４．１μｌ、０．５３２ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３０分でｍ／ｚ  ６３４  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．１４  （ｍ，  １４Ｈ），５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６８４】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ１由来の生成物（２８．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、純度９６％）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、パラジウム（２．３９ｍｇ、炭素上に５％ｗ／ｗ、タイプ８７Ｌペースト）で処理した。容器をＮ２でパージし、次いでＨ２でさらにパージした。この混合物をＨ２（５バールの圧力）雰囲気下で３時間室温で攪拌した。この反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。この混合物をＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＣＮに溶解し、４５μＭフィルターを通過させ、次いで真空濃縮して、白色固体（１６．８ｍｇ）を得た。この固体をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＦＡ／水で処理し、３０分間攪拌した。この混合物をＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（９．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３６分でｍ／ｚ  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２７  （ｍ，５Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６８５】
実施例３７：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８４】
2018500351.tif 000086
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンスルホンアミド）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（５ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（４３３μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、シクロプロパンスルホニルクロリド（１３７μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるシクロプロパンスルホニルクロリド（１３７μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３３μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮＭＰ（５００μＬ）で処理して、溶液を形成し、これを５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５ｍｌ）に分けた。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、オレンジ色の油として標記化合物（４３７ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、純度６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６−２．５０  （ｍ，  １Ｈ，  溶媒により不明瞭），  １．６８  （ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．８４  （ｍ，  ４Ｈ）。この化合物は３９％ｗ／ｗの残留ＮＭＰを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０６８６】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンスルホンアミド）シクロヘキシル）酢酸：上記のステップ１由来の生成物（３２６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、純度６１％）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）、水（５００μｌ）及びＭｅＯＨ（５００μｌ）の攪拌混合物をＬｉＯＨ（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を一晩攪拌した。この混合物をＨＣｌ（６８０μＬ、２．７ｍｍｏｌ、ジオキサン中に４Ｍ）で処理し、次いで真空濃縮した。残留水を除去するために、残留物をトルエンと２回共沸した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＳＣＸのカラムを通過させ、ＴＨＦで溶出した。溶出液を真空濃縮して、オレンジ色の固体として標記化合物（３４８ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６８７】
ステップ３：ベンジル（３−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−イル）カルバメート：標記化合物（３３．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、純度８７％）を、実施例４のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中における中間体１２（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、純度８９％）、上記のステップ２由来の生成物（３９．１ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（１７６μｌ、０．２９９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）、Ｅｔ３Ｎ（８３μｌ、０．５９８ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．１９分でｍ／ｚ  ６９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１９  （ｍ，  １４Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ，  溶媒により不明瞭），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−０．８５  （ｍ，  ４Ｈ）。この化合物は１１％ｗ／ｗの残留ＤＣＭ及び２％ｗ／ｗの残留ＭｅＯＨを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０６８８】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロパンスルホンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：上記のステップ３由来の生成物（３３．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、純度８７％）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、パラジウム（２．５ｍｇ、炭素上に５％ｗ／ｗ、タイプ８７Ｌペースト）で処理した。容器をＮ２でパージし、次いでＨ２でさらにパージした。この混合物をＨ２（５バールの圧力）雰囲気下で３時間室温で攪拌した。さらなるパラジウム（炭素上に５％ｗ／ｗ、タイプ８７Ｌペースト）を添加し、混合物を再び同じ条件で１時間処理した。この反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。この混合物をＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭｅＣＮに溶解し、４５μＭフィルターを通過させ、次いで真空濃縮して、白色固体（１９．５ｍｇ）を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、白色固体として標記化合物（４ｍｇ、６．９２μｍｏｌ、純度９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３１分でｍ／ｚ  ５６１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３−．３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．５０  （ｍ，  １Ｈ，  溶媒により不明瞭），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−０．８４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６８９】
実施例３８：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド
【化８５】
2018500351.tif 000087
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍｌ）をＫ２ＣＯ３（０．７７９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．３４０ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１８時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを通過させた。有機相を真空濃縮して、オレンジ色の油として標記化合物（６５６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、純度８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２７−２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．２５  （ｍ，５Ｈ），  １．１１−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６９０】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）酢酸：上記のステップ１由来の生成物（６５６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物を２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（１．５４ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、真空濃縮した。この粗生成物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去して、薄いピンク色の固体として標記化合物（４８６ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ３．９３−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６−２．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．５，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｑｄ，  Ｊ＝１３．１，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド）−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（４１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで後処理した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における中間体１５（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、純度９５％）、上記のステップ２由来の生成物（８１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、純度９５％）、ＤＩＰＥＡ（１２４μｌ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の反応から、オレンジ色の油として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．４４分でｍ／ｚ  ２８８  （Ｍ＋２Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋，  ３１６  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ６３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、純度９６％）を、実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（４１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、純度９９％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８６分でｍ／ｚ  ２５７．５  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）２＋，  ２６６  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，５３１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２７−０．９０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６９３】
実施例３９：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８６】
2018500351.tif 000088
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：実施例１のステップ３由来の生成物（３３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（７２３μｌ、４．１４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（１７１μｌ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＨ中のＳＣＸ（５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＥｔＯＨで洗浄し、次いで、生成物を１ＭアンモニアのＥｔＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色油として標記化合物（３３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔｔ，  Ｊ＝１２．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６９４】
ステップ２：リチウム２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：標記化合物（４１５ｍｇ）を、実施例２６のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、上記のステップ１の生成物（３３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、純度９０％）とＬｉＯＨ（６２．２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）との反応から、単離した。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０６９５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（３８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで後処理した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における中間体１５（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、純度９５％）、上記のステップ２由来の生成物（８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１２４μｌ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の反応から、無色油として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７８分でｍ／ｚ  ２８９  （Ｍ＋２Ｈ−Ｃ４Ｈ８）２＋，  ３１７  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０６９６】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、純度９４％）を、実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（３８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７５分でｍ／ｚ  ２５８．５  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）２＋，５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ，  Ｈ２Ｏにより不明瞭），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ，  溶媒により不明瞭），  ２．４７−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．２３  （ｍ，５Ｈ），  ２．１４−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．６６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６９７】
実施例４０：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド
【化８７】
2018500351.tif 000089
ステップ１：ベンジル４−（２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート：エチル２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロアセテート（４１９μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（５ｍｌ）を０℃に冷却し、その後直ちに水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）を小量ずつ添加した。得られた黄色混合物を室温に温め、さらに１０分後、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４３８ｍｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３日間攪拌した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）に分け、相を分離させ、水性相をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、無色油として標記化合物（４２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．４５分でｍ／ｚ  ３２２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４５−７．２６  （ｍ，５Ｈ），５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８５−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６９８】
ステップ２：エチル２−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（４２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、純度９５％）のＥｔＯＨ溶液（５０ｍｌ）を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素モード、４０℃、流速１ｍｌ／分、２流路）において水素化した。この混合物を真空濃縮して、標記化合物（２１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝４８．６，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６９９】
ステップ３：２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ酢酸：シクロプロパンスルホニルクロリド（１２３μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）及び上記のステップ２由来の生成物（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、純度９５％）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（２３３μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。この混合物をＳＣＸのカラムを通過させ、ＭｅＯＨで溶出し、次いで真空濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ（２６．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍクエン酸（ａｑ）（２ｍｌ）で酸性化し、水（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色ゴム状物質として標記化合物（９２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．００  （ｄｄｄ，  Ｊ＝６２．７，  ４８．３，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−０．８５  （ｍ，５Ｈ）。
【０７００】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（９２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、純度９０％）とＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（７２．７μｌ、０．４１６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた赤色の溶液を室温で３０分間攪拌し、その後直ちに中間体８（１４４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。さらなるＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２．７μｌ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で連続して洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、４０〜７０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、標記化合物（２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５６分でｍ／ｚ  ６６３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド：標記化合物（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、純度９５％）を、実施例９のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、純度９５％）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）との反応から、単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５５分でｍ／ｚ  ５６３  （Ｍ＋Ｈ）＋，５６１  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１７  （ｍ，  ９Ｈ），５．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝４８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００−０．８９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０７０２】
実施例４１：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化８８】
2018500351.tif 000090
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）プロパノエート：硫酸ナトリウム（３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍｌ）の攪拌懸濁液をベンズアルデヒド（０．２２９ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）及びエチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた濁った混合物をＥｔ３Ｎ（０．３１４ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、その後直ちにＬｉＨＭＤＳ（２．２６ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を滴加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．１４１ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、次いで、水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に分けた。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油（５０８ｍｇ）を得た。この材料をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２．２６ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を滴下して処理した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．１４１ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、次いで、水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に分けた。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。この材料をＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、得られた混合物を３日間攪拌した。この混合物を真空濃縮して、褐色油を得、これをＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、褐色油として標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０７０３】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）プロパン酸：上記のステップ１由来の生成物（１２０ｍｇ）の溶液ＤＣＭ（２．５ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（２３１μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６２．５μｌ、０．６６２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムを通過させた。溶媒を真空中で除去して、淡黄色油を得、これは静置の際に凝固した。この材料をＴＨＦ（３ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物に溶解し、次いで、２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（３３１μｌ、０．６６２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２時間攪拌し、次いで、さらなる２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（３３１μｌ、０．６６２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（１．５ｍｌ）で処理した。この混合物を真空濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムを通過させた。溶媒を真空中で除去して、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０７０４】
ステップ３：２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）プロパンアミド：上記のステップ２由来の生成物（４２ｍｇ）及びＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（４１．３μｌ、０．２３６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた赤色の溶液を室温で３０分間攪拌し、その後直ちに中間体８（８２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３日間攪拌した。さらなるＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１．３μｌ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡ（０．５ｍｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、標記化合物（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５６分でｍ／ｚ  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋，５０９  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２６  （ｍ，５Ｈ），  ７．２６−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７１−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−０．８７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０７０５】
実施例４２：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８９】
2018500351.tif 000091
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（２−クロロエトキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）をＥｔ３Ｎ（１．５７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２−クロロエチルクロロホルメート（０．４６７ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。さらなる２−クロロエチルクロロホルメート（０．２３４ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、次いで、相分離カートリッジを介して濾過した。有機相を真空濃縮して、白色固体として標記化合物（６０９ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７０６】
ステップ２：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ１の生成物（６０９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を水素化ナトリウム（４１７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）で処理し、室温で一晩攪拌した。追加物（４１７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）で連続して抽出した。有機相を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、無色油として標記化合物（２５４ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ４．３９−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４−１．６９  （ｍ，５Ｈ），  １．５７  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．７，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｑｄ，  Ｊ＝１３．０，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０７０７】
ステップ３：２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）酢酸：上記のステップ２由来の生成物（２５３ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物を２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（９９１μｌ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を相分離カートリッジを通過させ、真空濃縮して、淡黄色固体として標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。精製せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７０８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を５日間加熱した以外は実施例１７のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（３ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（５０．７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７８μｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及び中間体２（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の反応から、薄いピンク色のガラス状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３１分でｍ／ｚ  ６１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を２時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、純度９８％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、無色ガラス状物質として単離した。後処理後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって生成物を精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８１分でｍ／ｚ  ５１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２９  （ｍ，５Ｈ），  ７．２２−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．５７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５４−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１７−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７１０】
実施例４３：Ｎ−（６’−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フェニル−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９０】
2018500351.tif 000092
標記化合物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、実施例１７のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（４ｍｌ）中における実施例１のステップ５由来の生成物（４７．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、中間体２１（６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９６μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３２分でｍ／ｚ  ５００  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４９８  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （５：４の比の２種の回転異性体）  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．１８  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６４−３．４５  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．３３−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．８６−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７１１】
実施例４４：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化９１】
2018500351.tif 000093
ステップ１：ベンジル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：中間体１（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、実施例４のステップ１由来の生成物（４１．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６２．６μｌ、０．４４９ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（０．５ｍｌ）に溶解し、Ｔ３Ｐ（１３２μｌ、０．２２４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）で処理した。得られた混合物を室温で４８時間静置した。この混合物を水（１ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｍｌ）で塩基性化した。５分後、この混合物をＤＣＭ（４ｍｌ）で抽出し、相分離カートリッジを介して濾過し、ＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄した。混合した有機相を真空濃縮して、黄色ゴム状物質を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜１０％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、オレンジ色の固体として標記化合物（５４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５１分でｍ／ｚ  ７３３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（５４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、純度９８％）をＥｔＯＨ（３．６８ｍｌ）に溶解し、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍのカートリッジ、完全水素モード、５０℃、流速１ｍｌ／分）において水素化した。得られた溶液を真空濃縮して、淡黄色のガラス状物質として標記化合物（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４５分でｍ／ｚ  ５９９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ３００  （Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０７１３】
ステップ３：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：標記化合物（４ｍｇ、６．９７μｍｏｌ、純度９７％）を、実施例３４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（５ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、純度９５％）、メチルクロロホルメート（３．１０μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２３μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４２分でｍ／ｚ  ５５７  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７１４】
実施例４５：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９２】
2018500351.tif 000094
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（６−アミノ−４−フェニルピリダジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロシクロブチル）カルバメート：標記化合物（１０３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、純度９０％）を、中間体３のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（５ｍｌ）中における６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（１５８ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、ＵＳ２００８／００４５５３６に従って調製した）、中間体１３のステップ５の生成物（３００ｍｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（８６３μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）（２：１の比の２種の回転異性体）  δ  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  ２Ｈ），５．３２−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ）  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ，  メジャー），  １．１３  （ｓ，  ９Ｈ，  マイナー）。この化合物は６％ｗ／ｗの残留ＥｔＯＡｃ及び３％ｗ／ｗの残留ＤＣＭを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０７１５】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（５．５ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）を、実施例３４のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における実施例４２のステップ３由来の生成物（４１．８ｍｇ）、上記のステップ１由来の生成物（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、純度９０％）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７μｌ、０．６４４ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４２分でｍ／ｚ  ５４４  （Ｍ＋Ｈ）＋，５４２  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．２０  （ｍ，  ９Ｈ），５．３４  （ｄｑ，  Ｊ＝５６．９，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ，  溶媒により不明瞭），  ２．４７−２．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．８８−１．６２  （ｍ，５Ｈ），  １．５６−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−０．９６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０７１６】
実施例４６：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９３】
2018500351.tif 000095
標記化合物（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、実施例３４のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における実施例１のステップ５由来の生成物（３９．３ｍｇ）、実施例４５のステップ１由来の生成物（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、純度９０％）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０７μｌ、０．６４４ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４３分でｍ／ｚ  ５３０  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （３：２の比の２種の回転異性体）  δ  １１．３０  （ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  １１．２８  （ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４８−７．２０  （ｍ，  ９Ｈ），５．３５  （ｄｐ，  Ｊ＝５６．７，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１６  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６３−３．５０  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．６０−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ，  溶媒により不明瞭），  ２．４６−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．８６−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７１７】
実施例４７：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
【化９４】
2018500351.tif 000096
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（２８．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、純度９８％）を、カラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって生成物を精製した以外は実施例２４のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における実施例４のステップ３由来の生成物（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸由来の生成物（１７．９μｌ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．２μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５４分でｍ／ｚ  ３２０  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，  ６３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
ステップ２：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド：標記化合物（１６．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、純度９８％）を、反応混合物を３時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（２ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（２５．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、純度９８％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６１分でｍ／ｚ  ２６１  （Ｍ＋２Ｈ−ＮＨ３）２＋，  ２７０  （Ｍ＋２Ｈ）２＋，５２２  （Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋，５３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２６  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−１．７０  （ｍ，５Ｈ），  １．６２−１．５０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２１−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７１９】
実施例４８：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９５】
2018500351.tif 000097
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロブタンアミド）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）をＥｔ３Ｎ（１．５７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４−クロロブタノイルクロリド（０．５０５ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物をさらなるＥｔ３Ｎ（１．５７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）及び４−クロロブタノイルクロリド（０．５０５ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間攪拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜５％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製して、淡黄色油として標記化合物（４５３ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で使用した。
【０７２０】
ステップ２：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（４５３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を水素化ナトリウム（４３８ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）でクエンチし、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを介して濾過した。有機相を真空濃縮して、オレンジ色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜５％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製して、淡黄色固体として標記化合物（１６９ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔｔ，  Ｊ＝１２．１，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．６７  （ｍ，５Ｈ），  １．４５  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．７，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．９，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０７２１】
ステップ３：２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）酢酸：上記のステップ２由来の生成物（１６９ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物を、２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（４００μｌ、０．８０１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物をさらなる２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（４００μｌ、０．８０１ｍｍｏｌ）で処理し、加熱を２日間継続した。この混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト固体として標記化合物（１５２ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ３．８３  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．９，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．６，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１６  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．９，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０７２２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（５３．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、純度９５％）、ＤＩＰＥＡ（１２４μｌ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。中間体１５（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、純度９５％）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で合計で３日間加熱した。１８時間後及び２日後に、上記のステップ３由来のさらなる生成物（５３．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、純度９５％）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４μｌ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）を反応混合物に添加した。３日目後に、この反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、生成した沈殿物を濾過によって採取し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。この材料をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製して、透明な無色ガラス状物質として標記化合物（５１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：  ２．３４分でｍ／ｚ  ６２９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−ｌ−イル）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、純度９６％）を、反応混合物を１８時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、純度９９％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、オフホワイト固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．９８分でｍ／ｚ  ５２９  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝３．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｔｔ，  Ｊ＝１２．０，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−１．４０  （ｍ，  １３Ｈ），  １．１７−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７２４】
実施例４９：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９６】
2018500351.tif 000098
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（３８７μｌ、６．７７ｍｍｏｌ）、アセトン（１．６６ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラシーブを含む１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。この混合物を水（１０ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（２ｇ）で処理し、室温で１時間攪拌した。この混合物を相分離カートリッジを介して濾過し、有機相を真空濃縮して、淡黄色油を得た。この材料をＥｔＯＨ中のＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＥｔＯＨで洗浄し、次いで、生成物を２ＭアンモニアのＥｔＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、透明な無色油として標記化合物（５２６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１２−０．９６  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０７２５】
ステップ２：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセテート：標記化合物（３１０ｍｇ）を、１８時間後にさらなる無水酢酸（１０９μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０２μｌ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌を継続してから後処理した以外は、実施例１のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（３ｍｌ）における上記のステップ１由来の生成物（２３８ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、純度９５％）、無水酢酸（１０９μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０２μｌ、２．３０ｍｍｏｌ）の反応から、透明な無色油として単離した。
【０７２６】
ステップ３：２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）酢酸：標記化合物（２８６ｍｇ）を、１８時間後に反応を後処理した以外は実施例４８のステップ３と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）における上記のステップ２由来の生成物（３１０ｍｇ）と２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（４００μｌ、０．８０１ｍｍｏｌ）との反応から、粘着性の白色固体として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７２７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（５０ｍｇ）を、反応混合物を４日間加熱した以外は実施例１７のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（３ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（５８．１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及び中間体８（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の反応から、薄いピンク色のガラス状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５３分でｍ／ｚ  ６３９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：標記化合物（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を室温で２時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（５０ｍｇ）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、透明な無色ガラス状物質として単離した。後処理後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって生成物を精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．１５分でｍ／ｚ  ５３９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （５：４の比の２種の回転異性体）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２５  （ｍ，５Ｈ），  ７．２５−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９−３．８６  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ３．５３−３．３８  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．０２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ，  メジャー），  ２．４２−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ及び２Ｈ  マイナー），  ２．１８−１．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８５−１．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４１−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７−１．０７  （ｍ，５Ｈ）。
【０７２９】
実施例５０：（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド
【化９７】
2018500351.tif 000099
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル４−（２−（４−イソプロピル−５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：２−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（２．０１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（５０ｍｌ）を塩化オキサリル（０．６９８ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間加熱還流し、次いで真空濃縮した。この粗製酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。別の容器で、（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（１．１４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（２０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．９５ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２．７Ｍ）を滴下して処理した。得られた溶液を０〜５℃に温めて、この温度で３０分間維持した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、酸塩化物溶液を滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温に温め、１６時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５０ｍｌ）でクエンチし、相を分け、分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、適切な画分をＭｅＯＨ中で混合し、真空濃縮して、透明な流動性油として標記化合物（２．２３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、純度８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２−７．２６  （ｍ，５Ｈ），５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．１，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．１，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｐｄ，  Ｊ＝６．９，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。この化合物は７％ｗ／ｗの残留ＥｔＯＡｃ、４％ｗ／ｗの残留ＤＣＭ及び２％ｗ／ｗの残留ＭｅＯＨを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０７３０】
ステップ２：ベンジル４−（（Ｓ）−１−フルオロ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：上記のステップ１由来の生成物（２．２３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍｌ）を０〜５℃に冷却し、塩化チタン（ＩＶ）（０．８８６ｍｌ、８．０３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．４９ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。温度を０〜５℃に維持しながら得られた混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、シリカゲルのパッドを通過させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）ですすいだ。混合した濾液を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（４０ｍｌ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に精製して、標記化合物（３．００ｇ）を得た。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７３１】
ステップ３：（Ｓ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ酢酸：上記のステップ２由来の生成物（３．００ｇ）を、Ｎ２雰囲気下で、パラジウム（１．４７ｇ、炭素上に５％ｗ／ｗ、タイプ８７Ｌペースト）のＥｔＯＨ懸濁液に添加した。容器をＨ２でパージし、この反応混合物をＨ２雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のバッドを介して濾過し、５０％ｖ／ｖのＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）ですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）ですすいだ。混合した濾液を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、黄色油（１．１４ｇ）を得た。この材料の一部（３００ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中でジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４９μｌ、２．００ｍｍｏｌ）と混合し、シクロプロパンスルホニルクロリド（１３１μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって部分的に精製して、淡黄色油（１３０ｍｇ）を得た。この材料を３０％ｗ／ｗのＨ２Ｏ２（ａｑ）（０．６ｍｌ、５．８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）と混合し、０〜５℃に冷却し、ＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をこの温度で５分間攪拌し、次いで、室温に温め、９０分間攪拌した。この反応物を２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に分けた。有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍｌ）で抽出し、混合した水性相を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標記化合物（９３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６３分でｍ／ｚ  ２６６  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ２６４  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝４８．７，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．３，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０２−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０７３２】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（４６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、純度９５％）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中で中間体８（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１０ｍｌ、０．７８８ｍｍｏｌ）と混合し、ＨＡＴＵ（０．１８０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物をシリカ上で直接真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として標記化合物（９０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．９２分でｍ／ｚ  ６６３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロアセトアミド：上記のステップ４由来の生成物（９０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、純度９５％）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）をＴＦＡ（０．４１８ｍｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）とともに１時間攪拌した。得られた混合物を相分離カートリッジを介して濾過し、有機相を真空濃縮して、白色固体として標記化合物（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、純度８７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５２分でｍ／ｚ  ５６３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．２０  （ｍ，  ９Ｈ），５．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝４８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−１．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９５−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０−０．９２  （ｍ，  ４Ｈ）。この化合物は６％ｗ／ｗのテトラメチル尿素及び７％ｗ／ｗの残留ＤＣＭを含んでいた。
【０７３４】
実施例５１：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート
【化９８】
2018500351.tif 000100
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（４２９ｍｇ）を、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで５０℃で２日間で加熱した以外は、実施例１７のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸（３５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２９μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び中間体８（３４０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の反応から、淡黄色のガラス状物質として単離した。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７３５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：Ｎ２雰囲気下の上記のステップ１由来の生成物（４２９ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を、パラジウム（６６３ｍｇ、炭素上に１０％ｗ／ｗ、タイプ３９ペースト）で処理した。次いで、容器をＨ２でパージし、この反応混合物をＨ２雰囲気下で１８時間室温で攪拌した。容器をＮ２でパージし、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮して、淡黄色のガラス状物質として標記化合物（２０８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、純度９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７４分でｍ／ｚ  ５５５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（８２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物からモレキュラシーブを省き、且つ後処理後に材料をＳＣＸにロードしなかったが、代わりにカラムクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、０〜１０％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製した以外は、実施例４９のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ジクロロエタン（５ｍｌ）中の上記のステップ２由来の生成物（２０８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、純度９３％）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３８ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、アセトン（２７５μｌ、３．７５ｍｍｏｌ）及び酢酸（６４．４μｌ、１．１３ｍｍｏｌ）の反応から、透明な無色ガラス状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７８分でｍ／ｚ  ５９７  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
ステップ４：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、純度９９％）を含むＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（７０．２μｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（１５．６μｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。さらなるＤＩＰＥＡ（７０．２μｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（１５．６μｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を相分離カートリッジを介して濾過して、薄いオレンジ色の油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜５％（０．７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ）によって精製して、透明な無色ガラス状物質として標記化合物（２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ  ２．８４分。
【０７３８】
ステップ５：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（イソプロピル）カルバメート：標記化合物（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を２時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ４由来の生成物（２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、透明な無色ガラス状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．４２分でｍ／ｚ  ５５５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２６  （ｍ，５Ｈ），  ７．２５−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６−１．９１  （ｍ，５Ｈ），  １．８９−１．６８  （ｍ，５Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．０７  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０７３９】
実施例５２：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化９９】
2018500351.tif 000101
ステップ１：ベンジルメチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバメート：標記化合物（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、純度９８％）を、実施例５０のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、実施例４のステップ１由来の生成物（１９３ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、純度９８％）、塩化オキサリル（６６μｌ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２３４μｌ、０．６３３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２．７Ｍ）及びオキサゾリジン−２−オン（４６ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の反応から、透明なゴム状物質として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４３−７．２６  （ｍ，５Ｈ），５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．４２  （ｍ，５Ｈ），  １．１４−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ）。この反応をより大きなスケールで繰り返して、さらなる標記化合物（６４ｍｇ）を得た。この材料を混合し、後続の反応で直接使用した。
【０７４０】
ステップ２：ベンジル（ｔｒａｎｓ−４−（１−フルオロ−２−オキソ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：標記化合物（５０ｍｇ）を、実施例５０のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（１１４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、塩化チタン（ＩＶ）（５０μｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８５μｌ、０．６０９ｍｍｏｌ）及びＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１９２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の反応から、透明な油として単離した。分析せずに、この材料を次のステップで直接使用した。
【０７４１】
ステップ３：２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−フルオロ酢酸：上記のステップ２由来の生成物（５０ｍｇ）及び過酸化水素（０．１９５ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の溶液を０〜５℃に冷却し、ＬｉＯＨ（４．５８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をこの温度で５分間攪拌し、次いで、室温に温め、９０分間攪拌した。この反応物を２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に分けた。有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍｌ）で抽出し、混合した水性相を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、無色油として標記化合物（３３ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７４２】
ステップ４：ベンジル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（３３ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６５μｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）及び中間体８（３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍｌ）をＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、白色固体として標記化合物（４６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．９９分でｍ／ｚ  ７２１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：上記のステップ４由来の生成物（４６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、純度９５％）を、Ｎ２雰囲気下でパラジウム（６．８ｍｇ、炭素上に１０％ｗ／ｗ、タイプ３９ペースト）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及び酢酸（２滴）の懸濁液に添加した。容器をＨ２でパージし、この反応混合物をＨ２雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のバッドを介して濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）ですすいだ。濾液を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中のＳＣＸのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を（３０ｍｇ）得た。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７４４】
ステップ６：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：上記のステップ５由来の生成物（３０ｍｇ）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（５３．６μｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（１１．９μｌ、０．１５３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３２時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５ｍｌ）に分けた。相分離カートリッジを介して相を濾過し、有機相を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１５３μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液）によって精製して、白色固体として標記化合物（３ｍｇ、５．４５μｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６４分でｍ／ｚ  ５４５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．２７  （ｍ，５Ｈ），  ７．２７−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝４８．７，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−１．７２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６９−１．２２  （ｍ，  ７Ｈ）。
【０７４５】
実施例５３：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１００】
2018500351.tif 000102
ステップ１：ベンジル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：標記化合物（１０１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、純度９４％）を、反応混合物を室温で攪拌した以外は実施例４のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）における中間体１９（１４０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、実施例４のステップ１由来の生成物（１５２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２７８μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．５８７ｍｌ、０．９９６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．９６分でｍ／ｚ  ７０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ１由来の生成物（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、純度９４％）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）フロー反応器（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍのカートリッジ、完全水素モード、５０℃、流速１ｍｌ／分）において水素化した。溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（７７ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７４７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：標記化合物（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、純度９７％）を、反応混合物を室温で攪拌した以外は実施例４のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（３６ｍｇ）、シクロプロパンカルボン酸（４．８μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）由来の生成物、Ｅｔ３Ｎ（４５．６μｌ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（９６μｌ、０．１６３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５７分でｍ／ｚ  ６４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
ステップ４：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド：標記化合物（８．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、純度９８％）を、実施例３１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（３ｍｌ）中における上記のステップ３由来の生成物（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、純度９７％）とＴＦＡ（０．５ｍｌ）との反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５５分でｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （２：１の比の２種の回転異性体）  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．１５  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ４．１１−３．９０  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．３７−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５６−１．３２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３４−１．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７８−０．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０７４９】
実施例５４：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化１０１】
2018500351.tif 000103
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）プロパノエート：実施例１のステップ２由来の生成物（３３７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．１１ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）で処理し、この温度で１５分間攪拌した。この混合物をヨードメタン（１３９μｌ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間温め、攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。この抽出物を真空濃縮して、淡黄色油を得た。この材料をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、透明な無色油として標記化合物（１７２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、純度８８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．７０分でｍ／ｚ  ３４８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
ステップ２：２−（ｔｒａｎｓ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン酸：上記のステップ１由来の生成物（１７２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、純度８８％）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物を２Ｍ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（４９５μｌ、０．９９０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で６日間加熱し、この間に、反応混合物が濃縮乾固した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、得られた白色沈殿物を濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、粘着性の白色固体として標記化合物（１２１ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、純度９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２１分でｍ／ｚ  ３２０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
ステップ３：ベンジル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：標記化合物（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、純度９０％）を、実施例１７のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における上記のステップ２由来の生成物（５７．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、純度９３％）、ＤＩＰＥＡ（６３μｌ、０．３６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び中間体８（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の反応から、透明な無色ガラス状物質として単離した。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ  ２．９４分。
【０７５２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）プロパンアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート：標記化合物（２４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、純度８９％）を、実施例５１のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中のパラジウム（４４．１ｍｇ、炭素上に１０％ｗ／ｗ、タイプ３９ペースト）を使用して、上記のステップ３由来の生成物（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、純度９０％）の水素化から暗褐色ガラス状物質として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．８０分でｍ／ｚ  ５８３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５３】
ステップ５：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：上記のステップ４由来の生成物（２４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、純度８９％）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（４３．２μｌ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（９．５７μｌ、０．１２４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡褐色ガラス状物質として標記化合物（２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、純度８４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ  ２．６７分。
【０７５４】
ステップ６：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−（（６−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：標記化合物（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、純度９９％）を、反応混合物を２時間攪拌した以外は実施例１のステップ７と基本的に同じ手順を使用して、水（０．５ｍｌ）中における上記のステップ５由来の生成物（２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、純度８４％）と９０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡとの反応から、透明な無色ガラス状物質として単離した。後処理後、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：２．２７分でｍ／ｚ  ５４１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２７  （ｍ，５Ｈ），  ７．２５−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．８６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７３−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２２−１．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５−１．０１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０７５５】
実施例５５：ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【化１０２】
2018500351.tif 000104
ステップ１：２−（ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）酢酸：ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．１２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．８９ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）をＤＭＦ（２滴）で処理し、得られた混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物を真空濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で希釈し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４１．２ｍｌ、８２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下して処理した。得られた混合物を暗所で３時間攪拌し、次いで、泡立ちが止まるまでＡｃＯＨでクエンチした。この混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＴＨＦ及び水（９：１）の混合物に溶解し、０〜５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸銀（０．７７８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１．５ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３２時間攪拌した。この混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（６０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。水性相をＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、流動性の褐色油として標記化合物（３．８７ｇ）を得、これは静置の際に凝固した。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７５６】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−メチル４−（２−（（６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート：標記化合物（３１６ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、純度８７％）を、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで後処理した以外は、実施例１のステップ６と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における中間体２（３５０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、上記のステップ１由来の生成物（２６１ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６０４μｌ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の反応から、オレンジ色の粘性油として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：  ２．５５分でｍ／ｚ  ５８６  （Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物は１３％（ＵＶによる）の残留中間体２を含んでいた。さらに精製することなく、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７５７】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸：上記のステップ１由来の生成物（３１６ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、純度８７％）のＴＨＦ（８ｍｌ）、水（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）の溶液をＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄褐色固体として標記化合物（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、純度９７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．２４分でｍ／ｚ  ５７２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、純度９７％）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１０ｍｌ、０．７８７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）をＨＡＴＵ（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１６時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５ｍｌ）に分け、相分離カートリッジを介して濾過した。有機相を真空濃縮して、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。分析せずに、この材料を後続の反応で直接使用した。
【０７５９】
ステップ５：ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド：上記のステップ４由来の生成物（７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をＴＦＡ（０．１８０ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５〜５０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液）によって精製して、黄褐色固体として標記化合物（４ｍｇ、７．９４μｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３３分でｍ／ｚ  ４９９  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２６  （ｍ，５Ｈ），  ７．２６−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６１  （ｍ，５Ｈ），  １．４５−１．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１８−１．００  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７６０】
実施例５６：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化１０３】
2018500351.tif 000105
ステップ１：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（２．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．４５ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍｌ）の混合物をメチルクロロホルメート（２．１０ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍｌ）でクエンチし、相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、オフホワイト固体として標記化合物（１．９７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、純度９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６−１．４８  （ｍ，５Ｈ），  １．２３−０．９１  （ｍ，  ７Ｈ）。
【０７６１】
ステップ２：エチル２−（ｔｒａｎｓ−４−（（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセテート：上記のステップ１由来の生成物（１．９７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、純度９７％）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４５３ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％ｗ／ｗ）で処理し、次いで１５分間攪拌した。次いで、この混合物をヨードメタン（１．０１ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、薄いオレンジ色の油として標記化合物（１．９９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、純度９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０５  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９−１．４３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７６２】
ステップ３：２−（ｔｒａｎｓ−４−（（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸：標記化合物（１．７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、純度９０％）を、実施例２６のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における上記のステップ２の生成物（１．９９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、純度９７％）とＬｉＯＨ（３７２ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の反応から、単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）。この化合物は５％ｗ／ｗの残留ＥｔＯＡｃを含んでいた。さらに乾燥させることなく、この材料を後続の反応で使用した。
【０７６３】
ステップ４：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：上記のステップ３由来の生成物（４２．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、純度９０％）及びＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（５ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ、０．６４９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。実施例３０のステップ１由来の生成物（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（３×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留ＴＦＡを除去するために、残留物をトルエン（２０ｍｌ）に３回再懸濁し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜４０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））、それに続くカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として標記化合物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５７分でｍ／ｚ  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋，５１４  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．０１−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３９−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７６４】
実施例５７：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１０４】
2018500351.tif 000106
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−（４−（６−アミノ−４−フェニルピリダジン−３−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバメート：標記化合物（２７２ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、純度９５％）を、後処理後、生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した以外は、中間体３のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（５ｍｌ）中における６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（２１７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＵＳ２００８／００４５５３６に従って調製した）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０１２，１６，１０６９に従って調製した）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．１９ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）の反応から、オフホワイト固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４０分でｍ／ｚ  ４４７  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．１１  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７６５】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド：実施例１のステップ５由来の生成物（４７．８ｍｇ）及び上記のステップ１由来の生成物（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、純度９５％）のＥｔＯＡｃ攪拌溶液（３ｍｌ）をＥｔ３Ｎ（７８μｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間攪拌した。Ｔ３Ｐ（０．１９８ｍｌ、０．３３６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を４０℃で４５時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（３×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留ＴＦＡを除去するために、残留物をトルエン（２０ｍｌ）に３回再懸濁し、真空濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜４０％ＭｅＣＮの１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ａｑ））によって精製して、白色固体として標記化合物（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．２６分でｍ／ｚ  ５４２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （５：４の比の２種の回転異性体）  δ  １１．２８  （ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  １１．２７  （ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ，  マイナー），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ，  メジャー），  ７．４９−７．２３  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１８  （ｍ，  １Ｈ，  メジャー），  ３．６１−３．５０  （ｍ，  １Ｈ，  マイナー），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  ２．４７−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ，  マイナー），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  メジャー），  １．８９−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２８−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７６６】
実施例５８：Ｎ−（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１０５】
2018500351.tif 000107
標記化合物（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣによる精製の代わりに残留物をＳＣＸのカラムにロードした以外は実施例２のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中における実施例４２のステップ３由来の生成物（５０．９ｍｇ）、実施例２のステップ１由来の生成物（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、純度９５％）、Ｅｔ３Ｎ（７８μｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．１９８ｍｌ、０．３３６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中に５０％ｗ／ｗ）の反応から、白色固体として単離した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出し、真空濃縮した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．２５分でｍ／ｚ  ５５６  （Ｍ＋Ｈ）＋，５５４  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １．８９−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９−１．３７  （ｍ，５Ｈ），  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７６７】
実施例５９：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化１０６】
2018500351.tif 000108
標記化合物（２９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、カラムクロマトグラフィーを行わなかった以外は実施例５６のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における実施例５６のステップ３由来の生成物（５１．３ｍｇ）、実施例２のステップ１由来の生成物（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、純度９５％）、ＨＡＴＵ（６３．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７８４ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４２分でｍ／ｚ  ５５８  （Ｍ＋Ｈ）＋，５５６  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８８−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．４３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２０−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７６８】
実施例６０：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化１０７】
2018500351.tif 000109
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノ−４−フェニルピリダジン−３−イル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート：標記化合物（１０３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、純度４０％）を、中間体３のステップ２と基本的に同じ手順を使用して、ジオキサン（５ｍｌ）中における６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、ＵＳ２００８／００４５５３６に従って調製した）、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９１４８９１６に従って調製した）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．０９ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）の反応から、黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６８分でｍ／ｚ  ４５３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ４５１  （Ｍ−Ｈ）−。この材料は、５５％ｗ／ｗのトリフェニルホスフィンオキシド及び５％ｗ／ｗの残留ＥｔＯＡｃを含んでいたが、さらに精製することなく後続の反応で使用した。
【０７６９】
ステップ２：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート：標記化合物（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、純度９９％）を、カラムクロマトグラフィーを行わなかった以外は実施例５６のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における実施例５６のステップ３由来の生成物（５０．２ｍｇ）、上記のステップ１由来の生成物（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、純度４０％）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．５１１ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６２分でｍ／ｚ  ５６４  （Ｍ＋Ｈ）＋，５６２  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．７６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７７０】
実施例６１：Ｎ−（６−（４−（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）−５−フェニルピリダジン−３−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１０８】
2018500351.tif 000110
標記化合物（４ｍｇ、７．１２μｍｏｌ、純度９９％）を、カラムクロマトグラフィーを行わなかった以外は実施例５６のステップ４と基本的に同じ手順を使用して、ＤＭＦ（５ｍｌ）中における実施例４２のステップ３由来の生成物（１９．９ｍｇ）、実施例６０のステップ１由来の生成物（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、純度４０％）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６μｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４５分でｍ／ｚ  ５６２  （Ｍ＋Ｈ）＋，５６０  （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．２１  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２−１．６５  （ｍ，５Ｈ），  １．５９−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７７１】
実施例６２：メチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（（６−（４−（１−アミノシクロプロピル）−３−フルオロフェニル）−５−フェニルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
【化１０９】
2018500351.tif 000111
ステップ１：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン：４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（６０ｍｌ）に懸濁し、得られた混合物を−７８℃に冷却した。チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（３．２２ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を５分間攪拌した。エチル臭化マグネシウム（７．３３ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。この混合物を１時間にわたって室温に温め、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（４．４４ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌を２時間継続し、次いでこの反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（３０ｍｌ）でクエンチした。この混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）と１０％ＮａＯＨ（ａｑ）（３０ｍｌ）に分け、相を分離させた。水性相をＥｔ２Ｏで抽出し、混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中のＳＣＸ（２５ｇ）のカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空中で除去して、黄色油として標記化合物（１．７６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．７６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０７７２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート：標記化合物（１．５６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、純度９７％）を、中間体２のステップ１と基本的に同じ手順を使用して、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中における上記のステップ１由来の生成物（１．７６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２８ｍｌ、９．１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．７５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の反応から、オフホワイト固体として単離した。ＬＣＭＳ（方法１）：２．５４分でｍ／ｚ  ２７４  （Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４볯邼볯ꢼ뷯貼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴鞼볯隼볯ₙ袼뷯銽†뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢鞼볯銼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌馼볯覼볯₌醼볯邼볯銈볯躼볯閼†볯趽볯₌钼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯銼볯螽胣銼볯颼볯趽뷯辽뷯膀듧ꚺ볯邼볯覼苣膀룤鎖뷤銼臣릂菣莃菣銼臣몟鳦蒚臣貐臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣誁臣讂룤風臣릂菣莃菣醼铧ꖝ臣龔裦ꦉ볯醼볯閼볯螽胣钼볯閼볯趽뷯辽뷯膀듧ꚺ볯鞼볯覼胣鎃苣銈볯钃菣뎂菣벃菣覼苣鲃菣뎃볯醼볯隼볯螽胣隼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣뢼볯袽뷯鎽볯銼볯醼뷯螽胣邼볯閼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯隼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁迥鲿臣覂胣颲鷧Ꞁ臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯궼볯骽볯₌꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯閼볯銈볯躼볯閼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯銼볯ₖ袼뷯貼†볯鶼볯醼볯銼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌醼볯鎼볯銈볯躼볯鎼†볯趽볯₌銼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢邼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣骼꣦風賥袐觧袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣钴뫥馼볯薼볯銂胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣ꖻꓥ꾁룤鎖뷤醼臣릂菣莃菣醼臣몟鳦蒚臣貐臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뢂苣궂苣뎃볯钼볯趽뷯覼룤ꮁ臣醁���銼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣袃菣钃菣뢂菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀룤風臣릂菣莃菣鎼铧ꖝ臣龔裦ꦉ볯醼볯銼볯螽胣銼볯颼볯趽뷯辽뷯膀듧ꚺ볯邼볯覼胣蚃菣ꦃ苣릂裢袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯誏臣銼볯₭꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼뷯醽볯袼볯躼볯醼뷯貽胣隼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥讁苣膀苣閃菣꾃苣袃鯥鎽臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯릖돦醼볯骼볯躼볯邼裥ꞁ뷯込뷯ₚ鎼볯銼†볯궼볯ꢼ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯궼볯骽볯₌꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯醼†볯蒽볯₌ꪼ볯銼볯鎼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌颼볯馼볯ₐ袼뷯貼†볯鶼볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯隼볯銈볯躼볯隼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯鎼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢醼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢醼볯邼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢讃菣궃裢鎼裢閃苣讃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯馨꣨隌郥ꦉ볯鞼볯鎼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀룤鎖뷤醼臣릂菣莃菣銼臣몟鳦蒚臣貐臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뢂苣궂苣뎃볯銼볯趽뷯覼룤ꮁ臣蒁臣肸럧ꮁ迥鲿臣鮁臣膀룤風臣릂菣莃菣钼铧ꖝ臣龔裦ꦉ볯颼볯邼뷯螽胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯膀듧ꚺ볯颼볯覼胣钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣궂苣銈볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯궼†볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯膽뷯覼볯銼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁迥鲿臣覂胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯銼볯鞼볯蚈臣趽볯骽†볯馼볯ₔ袼볯讼볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴���⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉袼볯骼볯꺁꿦꺁볯꺨臣麛믨낕胦鎽볯₉츠₴馼볯钼볯ₕ袼뷯貼†볯鶼볯躼볯ₕꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ볯銼볯閼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢鞼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢隼볯馼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌馼볯貼†菣뢂菣벃볯貼†볯躼볯閼†볯芽뷯ₒ鎽볯₌馼볯貼†菣ꒂ菣벃볯貼†볯躼볯邼†볯芽뷯貼†볯ꢼ볯₌麃苣誃菣覼볯₌醼볯邼볯ₓ袼뷯銽볯₌钼볯貼†菣뢂菣벃볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯馨꣨隌郥ꦉ볯閼볯颼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀듧ꚺ볯馼볯覼苣膀迥鲿럦袐觧銂볯颼駦鎖諥놆臣龁믤隤臣궸雩鎽볯꺁苣蚃菣鞃볯ꢁ鿥겜髧ꮁ郥颁触蚠苣뾽铧鞁臣膀볯낼볯袼볯鞼뷯貽볯誏臣뒰볯鎼뷯貽볯궸臣誁臣讂룤風臣릂菣莃菣閼臣龔裦ꦉ볯隼볯閼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣蒉닧袼볯隼볯趽뷯膀볯閼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁迥鲿臣覂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯醼볯鞼볯蚈臣趽볯骽†볯銼볯ₐ袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯궼볯骽볯₌꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯鎼†볯蒽볯₌ꪼ볯銼볯隼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢鞼볯邼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼裢隼볯鞼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼볯躼볯颼†볯鎽볯₌銼볯覼볯₌醼볯鎼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼裢邼볯馼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼볯ꆃ菣ꮃ볯钽뷯膽뷯鎽裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣骼룤風臣릂菣莃菣隼铧ꖝ臣龔裦ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀���ꚺ볯馼볯覼胣龮雦设볯隼臣릂菣莃菣鎼铧ꖝ臣龔裦ꦉ볯钼볯躼볯趽뷯覼胣꒼볯낼볯ꆼ볯隼볯躼볯캕貽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣ꢼ볯뒼볯袼볯醼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣覂臣讂볯ꆼ볯떼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯醼볯鞼볎뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣ꂊ蛧銂볯邼駦鎖뛧骶臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯膽뷯覼볯醼볯趽뷯覼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽뷯覼臣蚈臣膀鯧銂裥ꊛ臣鮁臣芀냦Ꞁ鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯閼뷯貽볯ꞁ諦몇臣膀럦袐臣龁鳦龩鯧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼뷯ꮂ菣袃菣莃苣膀볯邼胣馼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込苣붂菣궂苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀듧ꚺ볯鞼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯릖돦醼볯骼볯躼볯邼裥ꞁ뷯込뷯ₚ隼볯醼†볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼볯ꆃ菣ꮃ볯钽뷯膽뷯鎽裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣骼룤風臣릂菣莃菣隼铧ꖝ臣龔裦ꦉ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀듧ꚺ볯鞼볯覼臣꒼볯궼铦貋뫦늶볯銼뷯貽볯銂볯ꚼ볯袼볯趽뷯膀볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ莿룧鞁臣芀껦馕볯ꚼ볯銂駩뮎臣讂臣膂臣膀껦馕觧銂菣ꮃ苣뎃볯銼볯趽뷯覼臣鎼鯥趆蟦膿臣膀鳧목뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯覽뷯鎽뷯躽†볯醼볯膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯銈볯銽뷯蒽뷯薽†볯銽뷯邽裢ꎼ볯颼胣閼볎뷯膀볯馼韃볯邼뷯趽苣ꦃ菣膀볯閼胣隼볯薼볯薽볯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