(57)【要約】  一酸化窒素を生成する様々なシステムが本明細書で開示される。一実施態様によると、このようなシステムは、空気又は酸素に混合される二酸化窒素を供給する第1のガス源、並びに圧縮空気及び/又は圧縮酸素を供給する第2のガス源を含む。このシステムは、第1及び第2のガス源に結合された人工呼吸器もまた含み、該人工呼吸器は、二酸化窒素に対して耐性がある。この人工呼吸器は、ガス流を調節し、該ガス流中の二酸化窒素の濃度を調整することを可能にする。このシステムは、人工呼吸器に機能的に結合された、二酸化窒素を一酸化窒素に変換する1つ以上の変換装置を更に含む。患者インターフェイスが、一酸化窒素を患者に送達し、該患者インターフェイスは、変換装置に機能的に結合されている。このシステムを用いると、酸素及び一酸化窒素の濃度を独立に変更することが可能となる。【選択図】  図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に一酸化窒素を送達するためのシステムであって：
該患者の血中酸素濃度を監視するように構成された患者モニター；
該患者で監視される血中酸素濃度に基づく投与量の二酸化窒素を有するガス流を供給するためのガス源；
該ガス源に機能的に結合された、二酸化窒素を一酸化窒素に変換する1つ以上の変換装置；及び
該変換装置に機能的に結合された、該投与量の一酸化窒素を該患者に送達する患者インターフェイスを含む、前記システム。
【請求項２】
前記ガス源が人工呼吸器を含む、請求項1記載のシステム。
【請求項３】
前記人工呼吸器と前記1つ以上の変換装置との間に配置された加湿器を更に含む、請求項2記載のシステム。
【請求項４】
前記患者モニターが、酸素パルスオキシメータを含む、請求項1記載のシステム。
【請求項５】
前記酸素パルスオキシメータの測定値に基づいて一酸化窒素の用量を調節するフィードバック制御装置を更に含む、請求項4記載のシステム。
【請求項６】
一酸化窒素を患者に送達するための方法であって：
該患者の血中酸素濃度を監視するステップ；
該患者で監視される血中酸素濃度に基づく投与量の二酸化窒素を供給するステップ；
該二酸化窒素を一酸化窒素に変換するステップ；及び
該投与量の一酸化窒素を該患者に供給するステップを含む、前記方法。
【請求項７】
前記ガス源が人工呼吸器を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記一酸化窒素を含むガスを加湿するステップを更に含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、酸素パルスオキシメータで監視される、請求項6記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、引用により全容が組み込まれている、2015年5月25日出願の米国仮出願番号第62/166,116号の優先権を主張するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、一酸化窒素治療のためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
一酸化窒素（NO）は、ニトロシルラジカルとしても知られており、重要なシグナル伝達分子であるフリーラジカルである。例えば、NOは、血管の平滑筋を弛緩させ、これにより血管が拡張し、該血管を通る血流が増加する。NOは、2、3秒の寿命の間は非常に反応性に富むが、体内で迅速に代謝されるため、これらの影響は、小さい生物学的領域に限定される。
【０００４】
典型的には、NOガスは、窒素ガス（N2）で希釈されてボンベに充填された気体の形態で供給される。NOは、O2の存在下では二酸化窒素（NO2）に酸化してしまうため、NOガスのタンク中に、極微量の酸素（O2）も存在しないように多大な注意を払わなければならない。NOとは異なり、100万分の1の濃度のNO2ガスでも、吸入されると非常に有毒であり、肺に硝酸、及び亜硝酸を生じさせ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（概要）
一般に、一酸化窒素を患者に送達するためのシステムは、該患者の血中酸素濃度を監視するように構成された患者モニター、該患者で監視される血中酸素度に基づく投与量の二酸化窒素を有するガス流を供給するためのガス源、該ガス源に機能的に結合された、二酸化窒素を一酸化窒素に変換する1つ以上の変換装置、及び該変換装置に機能的に結合された、投与量の一酸化窒素を該患者に送達する患者インターフェイスを含み得る。
【０００６】
特定の実施態様では、ガス源は人工呼吸器を含み得る。
【０００７】
特定の実施態様では、患者モニターは、酸素パルスオキシメータを含み得る。
【０００８】
特定の実施態様では、システムは、酸素パルスオキシメータの測定値に基づいて一酸化窒素の用量を調節するフィードバック制御装置を含み得る。
【０００９】
別の態様では、一酸化窒素を患者に送達するための方法は、該患者の血中酸素濃度を監視するステップ、該患者で監視される血中酸素濃度に基づく投与量の二酸化窒素を供給するステップ；該二酸化窒素を一酸化窒素に変換するステップ；及び投与量の一酸化窒素を該患者に供給するステップを含み得る。
【００１０】
一実施態様によると、本システムは、空気又は酸素に混合される二酸化窒素を供給する第1のガス源、並びに圧縮空気及び/又は圧縮酸素を供給する第2のガス源を含み得る。このシステムは、第1及び第2のガス源に結合された人工呼吸器も含み得、該人工呼吸器は、二酸化窒素に対して耐性がある。この人工呼吸器は、ガス流を調節し、該ガス流中の二酸化窒素の濃度を調整することを可能にする。このシステムは、人工呼吸器に機能的に結合された、二酸化窒素を一酸化窒素に変換する1つ以上の変換装置を更に含む。患者インターフェイスが、一酸化窒素を患者に送達し、該患者インターフェイスは、変換装置に機能的に結合されている。
【００１１】
別の実施態様では、このシステムは、第1の変換装置の前に配置された加湿器を含む。なお別の実施態様では、加湿器は、変換装置と一体である。任意に、このシステムは、患者インターフェイスに近接した第2の変換カートリッジの前に配置された能動加湿器を含む。
【００１２】
このシステムは、酸素及び一酸化窒素の濃度を独立に変更することができる。このシステムはまた、システムが故障したときの安全機能も含む。一実施態様では、このシステムの主変換カートリッジは、システムが故障したときに1つ以上の二酸化窒素のボンベの全内容物を変換するのに十分な能力を有するように設計されている。別の実施態様では、第2の変換カートリッジも、重複安全手段として含められ、該第2の変換カートリッジは、二酸化窒素のボンベの全内容物を一酸化窒素に変換することができる。
【００１３】
他の特徴は、様々な実施態様の特徴を例として例示する添付の図面と合わせて以下の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
（図面の簡単な説明）
【図１】図1は、一酸化窒素（NO）を生成するシステムの一実施態様の概略図である。
【図２】図2は、NO生成システムの一実施態様のブロック図である。
【図３】図3は、NOを患者に送達するためのシステムの一実施態様の斜視図である。
【図４】図4は、NO生成装置の一実施態様の断面図である。
【図５】図5は、NO生成装置の別の実施態様のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
一酸化窒素（NO）を生成するための様々なシステム及び装置が本明細書に開示される。
【００１６】
一般に、NOは、吸入又は他の方法で患者の肺に送達される。NOは吸入されるため、体内の他の血管の拡張を伴うことなく、はるかに高い局所用量を達成することができる。したがって、約0.5〜約1000 ppm（例えば、0.5 ppm超、1 ppm超、2 ppm超、3 ppm超、4 ppm超、5 ppm超、10 ppm超、12 ppm超、14 ppm超、16 ppm超、18 ppm超、20 ppm超、30 ppm超、40 ppm超、80 ppm超、100 ppm超、150 ppm超、200 ppm超、250 ppm超、300 ppm超、350 ppm超、400 ppm超、450 ppm超、500 ppm超、550 ppm超、600 ppm超、650 ppm超、700 ppm超、750 ppm超、800 ppm超、850 ppm超、900 ppm超、950 ppm超、1000 ppm超、1200 ppm超、1400 ppm超、1600 ppm超、1800 ppm超、及び2000 ppm超）の濃度を有するNOガスを患者に送達することができる。したがって、NOの投与を利用して、限定されるものではないが、肺動脈高血圧、特発性肺線維症、急性肺血管収縮、外傷、誤嚥又は気道熱傷、肺における脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、硝子膜症（haline membrane disease）、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息、喘息重積状態、又は低酸素症を含み得る障害を防止する、逆転する、又は進行を制限することができる。NOはまた、慢性肺高血圧、気管支肺異形成症、慢性肺血栓塞栓症、特発性肺高血圧症、原発性肺高血圧症、又は慢性酸素欠乏症の治療にも使用することができる。
【００１７】
現在、吸入用NOガスを送達するための承認された装置及び方法は、複雑で重い設備を必要とし、これらは、毒性化合物、二酸化窒素（NO2）の存在のために、80 ppmのNOの出力に制限されている。NOガスは、微量の酸素も含まない重いガスボンベに窒素と共に貯蔵される。NOガスは、特殊なインジェクター及び複雑なベンチレーターで空気又は酸素と混合され、該混合プロセスは、高精度マイクロプロセッサ及び電子機器を備えた設備で監視される。NO2は非常に有毒であるため、混合プロセス中にNOが酸化して二酸化窒素（NO2）にならないようにするためには、この全ての設備が必要である。しかしながら、この設備は、そのサイズ、コスト、複雑さ、及び安全性の問題により、この設備の運転が、その使用について特別に訓練された熟練した専門家に制限されるため、通常の病院及び非医療施設環境での使用に向いていない。
【００１８】
図1及び図2は、NO2からNOを生成するシステム100の一実施態様を例示している。重要なことに、患者モニター120は、患者の血中酸素濃度を監視するように構成されている。モニター120は、センサー125に接続することができ、該センサー125は、例えば、パルス酸素測定センサーであり得る。ガス源102は、監視される患者の血中酸素濃度に基づく投与量の二酸化窒素を有するガス流を供給するように構成されている。投与量の二酸化窒素は、患者への送達の前に、例えば、フィードバック制御装置130の使用によって同じ投与量の一酸化窒素に変換される。酸素パルスオキシメータを使用して患者への一酸化窒素の用量を制御することにより、一酸化窒素治療中に、低血中酸素濃度に対して容易に対処することができる。機器がセットされて、一酸化窒素が送達されたら、用量をパルスオキシメータによって制御して、一定の血中酸素濃度を提供することができる。この制御から恩恵を受け得る患者は、低酸素の患者、例えば、PAH又はIPF-PH、並びに多数の他の疾患に罹患している患者であり得る。血中酸素の監視は、一定量の一酸化窒素を送達して患者を人工呼吸器から離脱させるのではなく、フィードバック制御アルゴリズムを用いてどれほどの一酸化窒素の用量が必要であるかを決定することができる。
【００１９】
システム100は、医療現場、例えば、限定されるものではないが、手術室又は集中治療室で使用することができる。システム100は、空気又は酸素で予混合されたNO2を含むガス源102を備える。図1に示されているように、システム100は、2つのガス源102を備え、1つのボンベは、第1のボンベが使い果たされたときの予備である。別法では、システム100は、NOを生成することができる単一ガス源を含み得る。別の実施態様では、システム100は、NOを生成することができる複数のガス源を含み得る。任意に、2つ以上のガス源がシステム100に設けられる場合は、弁（不図示）がガス源に結合され、ガス源間の切り替えが可能となる。
【００２０】
システム100は、図1に示されているように、圧縮空気106及び酸素108のガス源に加えて、NOを生成することができるガス源102に接続された人工呼吸器104を備えている。人工呼吸器104はまた、構成要素、例えば、NO2ガスに対して耐性がある混合弁（不図示）を備えている。一実施態様では、人工呼吸器102に使用される混合弁（不図示）は、コネティカット州GuilfordのBio-Med Devices社によって製造されたものである。人工呼吸器104はまた、NO2及び酸素の濃度を独立に変更する調整器も備えている。したがって、混合弁及び人工呼吸器104は、ガスの濃度が、主変換カートリッジ110で治療量のNOに変換されるのに適した濃度であるように、該ガスの濃度を制御して調整する。加えて、人工呼吸器104は、適切なガス流パターンを提供するように調整することができる。
【００２１】
図1及び図2に示されているように、ガスが、ガス流中のNO2がNOに変換される主変換カートリッジ110を通過する。一実施態様では、受動加湿器（不図示）が、主カートリッジ110に配置されている。受動加湿器は、約18℃未満の露点で動作し（不図示）、主カートリッジ110と別個又は一体であり得る。主変換カートリッジ110によって生成されるNOガスは、次いで、能動加湿器114内を流れ、該能動加湿器114は、患者に水分を供給し、かつ変換カートリッジ112の寿命も延ばす。次いで、加湿NOガスが、二次カートリッジ112（レキュペレーターとも呼ばれる）を通過して濾過され、ガスライン中のNO2がNOに変換される。次いで、（空気又は酸素中の）NOガスが、患者インターフェイス116を介して患者に送達される。患者インターフェイス116は、マウスピース、鼻カニューレ、フェイスマスク、又は完全密封型フェイスマスクであり得る。能動加湿器は、約32〜37℃の露点までNOガス（及び空気/酸素）の含水量を上げ、これにより肺からの水分の喪失が防止される。
【００２２】
図1及び図2に示されているように、単一加湿器114は、変換カートリッジ110と112との間に配置されている。別の実施態様では、システム100は、各変換カートリッジ110、112の前に配置される加湿器114を備えることができる。図1及び図2に示されているように、加湿器114は、別個の装置であるが、該加湿器は各変換カートリッジの一体構成要素（不図示）であってもよいと考えられる。一実施態様によると、システム100に使用される加湿器114は、Fisher and Pykell社によって製造されたものである。
【００２３】
加えて、システム100は、1つ以上の安全機能を備えることができる。一実施態様では、主変換カートリッジ110は、NO2をNOに変換する過剰能力を有するような大きさである。例えば、主変換カートリッジ110は、2つ以上のNO2ガスのガスボンベ102の全内容物を変換する大きさである。主変換カートリッジ110が故障したとしても、レキュペレーターカートリッジ112が、ガスボンベ102の全内容物を変換する十分な能力を有する。なお別の実施態様では、NO2及びNOガスの濃度を、主変換カートリッジ110の後で監視することができる。一実施態様では、NO及びNO2ガスの濃度は、Cardinal Healthcare, Viasys Division社によって製造された1つ以上のNO及びNO2検出器によって監視することができる。少しでもNO2が検出されると、視覚及び/又は聴覚アラームが操作者に発せられるであろう。アラームにより、操作者が問題を解決することが可能となるが、レキュペレーターカートリッジ112が、ガスライン中に存在するNO2をNOに変換して戻すであろう。この機能は、非常に高いNO濃度（40 ppm超）のとき、及びシステム100の始動中に重要である。加えて、レキュペレーターカートリッジ112は、ライン中のNO2が患者に送達される前に該レキュペレーターによってNOに変換され得るため、ラインをフラッシュしてNO2を除去する必要をなくしている。
【００２４】
図3は、NOを患者に送達するためのシステム300の別の実施態様を例示している。システム300は、車輪付きスタンド302に設けられている。システム300は、NO2ガスに対して耐性がある人工呼吸器102を含む。システム300は、NO2ガスを供給するための2つのガス源102も含む。加えて、第3のガス源306も、スタンド302の中心に取り付けられている。第3のガス源306は、NO2を適切な濃度で空気又は酸素中に含む。第3のガス源306はまた、ガス配管によって人工呼吸器102に接続され、スタンドバイモードである。NO2ガス、圧縮空気、又は圧縮酸素が中断した場合には、一連の自動弁が、ガスの人工呼吸器104への供給を停止し、該ガスの供給がバックアップガス源306からのガスに切り替えられる。この安全機構は、スタンバイモードであり、1回の呼吸の時間フレーム中に実施することができる。人工呼吸器104が故障した場合は、第3のガス源306が、システム300の代用として利用可能である。第3のガス源306は、NO変換カートリッジ308を備え、かつ携帯型人工呼吸器（不図示）によってNOを患者に送達するために使用することができる。
【００２５】
変換カートリッジ
図4は、NO2からNOを生成する装置400の一実施態様を例示している。装置100は、NO生成カートリッジ、GENOカートリッジ、GENOシリンダー、又はレキュペレーターと呼ばれることもあり、入口404及び出口406を有する本体402を備えている。入口404及び出口406は、ガス配管ラインに係合する大きさ、又は他の構成要素、例えば、限定されるものではないが、ガスタンク、調整器、弁、加湿器、患者インターフェイス、又はレキュペレーターに直接結合する大きさである。加えて、入口404及び出口406は、ねじ、又はこれらの構成要素に係合するように特別に設計された取付け具を備えることができる。
【００２６】
図4に示されているように、本体402は、一般に管状形であり、多孔質固体マトリックス408を保持するキャビティを画定している。一実施態様によると、多孔質固体マトリックス408は、表面活性化材料、例えば、限定されるものではないが、シリカゲルと1つ以上の適切な熱可塑性樹脂との混合物である。熱可塑性樹脂は、硬化すると、表面活性化材料を支持する剛構造を提供する。加えて、多孔質熱可塑性樹脂は、あらゆる形態に形成又は成形することができる。
【００２７】
一実施態様によると、多孔質固体マトリックス408は、少なくとも20％のシリカゲルから構成される。別の実施態様では、多孔質固体マトリックス408は、約20％〜約60％のシリカゲルを含む。なお別の実施態様では、多孔質固体マトリックス408は、50％のシリカゲルから構成される。当業者であれば、多孔質固体マトリックス408の機械的及び構造的強度が維持される限り、シリカゲルの熱可塑性樹脂に対するあらゆる比率が考えられることを理解されよう。一実施態様では、シリカゲルと熱可塑性樹脂の密度は、一般に、均一な混合物、そして最終的に均一な多孔質固体マトリックス408を達成するために同程度である。
【００２８】
図4に示されているように、多孔質固体マトリックス408はまた、内腔412を備えた管状形を有する。他の実施態様では、多孔質固体マトリックスは、当分野で公知の、又は当分野で開発されたあらゆる形状を有し得る。多孔質固体マトリックス408は、本体402と多孔質固体マトリックスとの間に空間414が形成されるように該本体内に配置される。本体402の入口端404において、ダイバーター410が、該入口と多孔質固体マトリックス408との間に配置されている。ダイバーター410は、ガス流を、（白色の矢印で示されているように）多孔質固体マトリックス108の外径に誘導する。ガス流は、（濃い色の矢印で示されているように）多孔質固体マトリックス108の中を通され、これにより、NO2がNOに変換される。次いで、NOガスが、装置400の出口406から出る。多孔質固体マトリックス408は、あらゆる向き（例えば、水平、垂直、又はあらゆる角度）での装置400の使用を可能にする。加えて、多孔質固体マトリックス408は、輸送及び取り扱いに伴う振動及び酷使に耐えるのに適した剛構造を提供する。
【００２９】
図5は、NO2からNOを生成する変換カートリッジ500の別の実施態様を例示している。変換カートリッジ500は、入口505及び出口510を備えている。多孔質フィルター又はスクリーン及びグラスウール515が、入口505及び出口510の両方に配置され、カートリッジ500の残りは、抗酸化物質の飽和水溶液に浸漬されて被覆された表面活性材料520で満たされている。図5の例では、抗酸化物質はアスコルビン酸である。
【００３０】
NO2をNOに変換する一般的なプロセスでは、NO2を有する気流が、入口505によって受け取られ、該気流は、水性抗酸化物質で被覆された表面活性材料520を介して出口110に流体連通している。表面活性材料が水分を維持し、かつ抗酸化物質が変換で使い尽くされない限り、この一般的なプロセスは、周囲温度でのNO2のNOへの変換で有効である。
【００３１】
入口505は、例えばNO2の加圧ボンベからのNO2を有する気流を受け取ることができ、該NO2の加圧ボンベは、NO2のタンクとも呼ばれることもある。入口505はまた、窒素（N2）、空気、又は酸素（O2）中にNO2を含む気流を受け取ることもできる。入口505はまた、透過管又は拡散管（不図示）を介して気流を流体連通させる空気ポンプからのNO2を有する気流を受け取ることもできる。変換は、広い濃度範囲で行われる。
【００３２】
空気中、約0.2 ppm〜約100 ppmのNO2濃度、更には1000 ppmを超えるNO2濃度で実験を行った。一例では、長さが約5インチ（12.7 cm）、直径が約0.8インチ（2.032 cm）のカートリッジに、最初にアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬されたシリカゲルが充填された。他のサイズのカートリッジも可能である。湿潤シリカゲルは、Aldrich Chemical社のA.C.S.試薬グレード99.1％純度と指定されたアスコルビン酸（すなわち、ビタミンC）、及びS8 32-1、グレード40のサイズが35〜70のメッシュと指定された、Fischer Scientific International社のシリカゲルを使用して調製した。粒子が十分に小さく、細孔径が十分な表面積を提供するのであれば、他のサイズのシリカゲルも有効である。
【００３３】
シリカゲルは、35重量％のアスコルビン酸を水中で混合し、攪拌し、そして該水/アスコルビン酸混合物をシリカゲルに通して濾過することによって調製したアスコルビン酸の飽和溶液でシリカゲルを湿潤させ、続いて脱水した。一実施態様では、シリカゲルを、約30重量％の水分まで乾燥させる。アスコルビン酸で被覆されたシリカゲルが湿潤している場合は、NO2からNOへの変換が、良好に進行することが分かった。NO2からNOへの変換は、アスコルビン酸単独の水溶液中では十分に進行しない。
【００３４】
湿潤シリカゲル/アスコルビン酸が充填されたカートリッジは、空気中、1000 ppmのNO2を150ml/分の流量でNOに定量的にノンストップで12日間変換することができた。僅か数ml/分から約5,000 ml/分の流量の範囲、最大で約80,000 ml/分の流量の様々な流量及びNO2濃度の試験に成功した。また、反応は、他の一般的な抗酸化物質、例えば、ビタミンEの変異体（例えば、αトコフェロール及びγトコフェロール）を使用しても進行する。
【００３５】
上記の様々な実施態様は、単なる例示目的で記載されたものであり、請求する本発明を限定すると解釈するべきものではない。当業者であれば、本明細書に例示及び記載された実施態様の例及び適用例に従わなくても、以下の特許請求の範囲で規定される、請求される本発明の実際の概念及び範囲を逸脱することなく、請求される本発明に対して行われる様々な改良及び変更に容易に想到するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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