(57)【要約】  本明細書には、有効な量のモノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤またはその組成物を使用して、炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が提供される。【選択図】図３
2018515460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法は、
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである、方法。
【請求項２】
患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法であって、
前記方法は、
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである、方法。
【請求項３】
患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法であって、
前記方法は、
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである、方法。
【請求項４】
患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法は、
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％と共有結合する、方法。
【請求項５】
患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法は、
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである、方法。
【請求項６】
患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法は、
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである、方法。
【請求項７】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも４０％と共有結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも５０％と共有結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも６０％と共有結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも７０％と共有結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも８０％と共有結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９０％と共有結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬと共有結合した化合物１のフラグメントの測定は、インビトロアッセイを使用して行われる、請求項４および７−１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項２２】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項２５】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項２６】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項２７】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項２８】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項３０】
有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである、請求項４−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである、請求項１および４−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである、請求項１および４−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである、請求項１−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである、請求項１−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである、請求項１−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
化合物１は経口で投与される、請求項１−３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
有効な量は食物とともに摂取される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
有効な量は食物なしで摂取される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
有効な量は１日当たり一度患者に投与される、請求項１−３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
有効な量は１日当たり２回、患者に投与される、請求項１−３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、方法。
【請求項４２】
組成物の投与は少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
組成物の投与は少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法であって、
前記方法は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、方法。
【請求項４５】
組成物の投与は少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
組成物の投与は少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法であって、
前記方法は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、方法。
【請求項４８】
患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる、方法。
【請求項４９】
患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法であって、
前記方法は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる、方法。
【請求項５０】
化合物１は経口で投与される、請求項４０−４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩の被験体への投与後に被験体のＰＢＭＣ中で化合物１にＭＧＬＬを結合させる方法であって、
化合物１のフラグメントはＰＢＭＣ中の少なくとも３０％のＭＧＬＬと共有結合する、方法。
【請求項５２】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも４０％と共有結合する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも５０％と共有結合する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも６０％と共有結合する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも７０％と共有結合する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも８０％と共有結合する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９０％と共有結合する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである、請求項５１−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５９】
有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである、請求項５１−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６０】
有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである、請求項５１−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６１】
有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである、請求項５１−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６２】
有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである、請求項５１−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６３】
有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである、請求項５１−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６４】
化合物１は経口で投与される、請求項５１−６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
炎症または神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、
有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである、医薬組成物。
【請求項６６】
有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである、医薬組成物。
【請求項７２】
急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの処置のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである、医薬組成物。
【請求項７３】
有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである、請求項７１または７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである、請求項７１または７２に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである、請求項７１または７２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１５年５月１１日に出願された米国仮出願第６２／１５９，７７０号と、２０１６年２月１９日に出願された米国仮出願第６２／２９７，６７０号の優先権を主張するものであり、両文献とも参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬＬまたはＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸塩ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）のようなエンドカンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。
【０００４】
本明細書では、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、患者の血漿２−ＡＧの濃度は有効な量の投与後に少なくとも２倍増加する。
【０００５】
本明細書では、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％と共有結合する。
【０００６】
本明細書では、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである。さらに、本明細書では、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである。
【０００７】
本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである。
【０００８】
本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量の投与後に、（ａ）患者の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも２倍増加し、および、（ｂ）化合物１のフラグメントは、患者からＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％と共有結合する。
【０００９】
本明細書ではさらに、薬物として使用される１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩が開示されている。本明細書ではさらに、ヒトまたは動物の身体の炎症、疼痛、または神経障害性疼痛を処置する方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇであり、あるいは、患者の血漿２−ＡＧの濃度は有効な量の投与後に少なくとも２倍増加し、あるいは、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％と共有結合し、あるいは、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒであり、あるいは、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒであり、あるいは、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒであり、あるいは、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒであり、あるいは、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒであり、あるいは、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒであり、あるいは、有効な量の投与後に：（ａ）患者の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも２倍増加し、および、（ｂ）化合物１のフラグメントは、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％と共有結合する。
【００１０】
本明細書ではさらに、患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。
【００１１】
本明細書ではさらに、患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。
【００１２】
本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。
【００１３】
本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも３倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも４倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも５倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも６倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも７倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも８倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも９倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも１０倍増加する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度はインビトロアッセイで測定される。
【００１４】
本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも４０％と共有結合する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも５０％と共有結合する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも６０％と共有結合する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも７０％と共有結合する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも８０％と共有結合する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９０％と共有結合する。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬと共有結合した化合物１のフラグメントの測定は、インビトロアッセイを使用して行われる。
【００１５】
本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．９μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも１．０μＭ・ｈｒである。
【００１６】
本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．９μＭ・ｈｒである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも１．０μＭ・ｈｒである。
【００１７】
本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。
【００１８】
本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態において、化合物１は経口で投与される。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、有効な量は食物とともに摂取される。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、有効な量は食物なしで摂取される。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、有効な量は１日当たり一度患者に投与される。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、有効な量は１日当たり２回、患者に投与される。本明細書に記載される方法と医薬的使用のいくつかの実施形態では、有効な量は１日当たり３回、患者に投与される。
【００１９】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【００２０】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させる。
【００２１】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。
【００２２】
本明細書ではさらに、ヒトまたは動物の身体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法で使用される、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が開示され、組成物の投与は、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、あるいは、組成物の投与は、少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、あるいは、組成物の投与は、少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、あるいは、組成物の投与は、患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させ、あるいは、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。
【００２３】
本明細書ではさらに、患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【００２４】
本明細書ではさらに、患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【００２５】
本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が開示され、組成物の投与は、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が開示され、組成物の投与は、少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が開示され、組成物の投与は、少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【００２６】
本明細書ではさらに、患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。
【００２７】
本明細書ではさらに、患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。
【００２８】
本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、過敏性腸症候群に関連する腹痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法で使用される、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が開示され、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。
【００２９】
本明細書ではさらに、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、被験体の血漿２−ＡＧの濃度を増加させる方法と医薬的使用が開示され、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも２倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも３倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも４倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも５倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも６倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも７倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも８倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも９倍増加する。いくつかの実施形態では、被験体の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも１０倍増加する。
【００３０】
本明細書ではさらに、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の被験体への投与後に被験体のＰＢＭＣ中で化合物１にＭＧＬＬを結合させる方法が開示され、化合物１のフラグメントはＰＢＭＣ中の少なくとも３０％のＭＧＬＬと共有結合する。本明細書ではさらに、本明細書で開示される治療の方法のいずれか１つで使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、有効な量の化合物１の投与後、化合物１のフラグメントは、被験体のＰＢＭＣ中の少なくとも３０％のＭＧＬＬと共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも４０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも５０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも６０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも７０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも８０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に被験体からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１は経口で投与される。
【００３１】
本明細書ではさらに、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が開示され、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。本明細書ではさらに、炎症または神経障害性疼痛のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。本明細書ではさらに、ヒトまたは動物の身体の炎症または神経障害性疼痛の治療方法で使用される医薬組成物が開示され、医薬組成物は有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。
【００３２】
本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置の方法で使用される医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。
【００３３】
本明細書ではさらに、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの治療のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。本明細書ではさらに、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの処置の方法で使用される医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明されている。本発明は、添付の図面と共に精読すると以下の詳細な記載から最も良く理解される。一般的な手法に従って、図面の様々な特徴は同一縮尺ではないことを強調しておく。これに反して、明瞭化のために様々な特徴の寸法が任意に拡大縮小される。以下の図面が含まれている。
【図１】化合物１の投薬量（ＩＶ投与）に応じたアカゲザルの脳におけるＭＧＬＬ標的の結合を示す。
【図２】ラットにおける化合物１の単回投与後の経時的な効果を示す。ＭＧＬＬ活性（Ａ）、脳の２−ＡＧ濃度（Ｂ）、および化合物１の濃度（Ｃ）に対する、単回投与量の化合物１（３ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｎ＝３）により誘発された時間依存効果。化合物１の濃度が検出値未満に低下した後に、ＭＧＬＬ活性はほぼ２％／ｈの平均速度（Ｄ）で回復した。１つの代表的な実験に関する結果が示されている。データは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として提示される。
【図３】ラットの足ホルマリン試験における単回投与量の化合物１の抗侵害受容性効果を示す。単回投与量の化合物１の投与（０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、４−４．７５時間、ｎ＝１０）後に、化合物１の濃度（Ａ）は侵害受容性の足を舐める行動の減少（Ｂ）、脳のＭＧＬＬ活性（Ｃ）、および脳の２−ＡＧ濃度の上昇（Ｄ）に関連している。１つの代表的な実験に関する結果が示されている。データは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として提示される。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、および＊＊＊ｐ＜０．００１は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）後のＤｕｎｎｅｔｔのポストホックテストによってビヒクルとは著しく異なる。
【図４】化合物１によるラットＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ活性の阻害とラット血漿２−ＡＧ濃度の上昇を示す。（Ａ）化合物１（０．０３−３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、４ｈ、１投与量当たりｎ＝３ラット）の単回投与は、０．０７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有するラットＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ活性を阻害した。ＭＧＬＬ活性はフルオロホスホナート−ローダミン活性プローブを備えたＡＢＰＰによってラットＰＢＭＣ中で観察され、ＥＤ５０値は対数変換されたデータの非線形回帰によって計算された。（Ｂ）化合物１（０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、４ｈ、１投与量当たりｎ＝２ラット）の単回投与により、血漿２−ＡＧ濃度を最大７倍上昇させた。プロットされたデータは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【図５】化合物１によるヒトＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ活性の阻害を示す。（Ａ）ＭＧＬＬ活性はフルオロホスホナート−ローダミン活性プローブを用いる活性に基づくタンパク質プロファイリング（ＡＢＰＰ）によってヒトＰＢＭＣ中で観察された。化合物１（１０μＭ、３０ｍｉｎ、３７°Ｃ）を用いる処置により、ヒトＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ活性が阻害された。カルボキシルエステラーゼ１（ＣＥＳ１）の部分阻害も観察された。（Ｂ）ＭＧＬＬ活性は、化合物１（０．３−１０００ｎＭ、３０ｍｉｎ、３７°Ｃ、１ドナー当たりの濃度当たりｎ＝２複製物）で処置された、２人のドナー５５６９と５３９２由来のヒト全血から分離されたＰＢＭＣライセート中で２−ＡＧ加水分解によって測定された。ＭＧＬＬ活性は、４７±５ｎＭ（平均±標準偏差）の平均ＩＣ５０値を備える１μＭの化合物１によって完全に阻害された。プロットされたデータは平均値±平均値の標準誤差を表す。
【図６】ＰＢＭＣ中のエクスビボＭＧＬＬ媒介性の加水分解を分析するために基質として外因性の２−ＡＧを使用して、ヒト被験体に化合物１を経口投与後のＭＧＬＬ活性の時間依存的および用量依存的な阻害を示す。
【図７】パネルＣ（１０ｍｇのＱＤｘ１４日）において１日目と１３日目に測定された平均の化合物１の血漿濃度を示す。
【図８】パネルＤ（２０ｍｇのＱＤｘ１４日）において１日目と１３日目に測定された平均の化合物１の血漿濃度を示す。
【図９】１日目の事前投与量ベースラインの２−ＡＧのＰＢＭＣ媒介性の加水分解対プラセボレシピエントにおける投与後の時間（パネルＣとＤを組み合わせたもの）の平均パーセントを示す。
【図１０】１日目の事前投与量ベースラインの２−ＡＧのＰＢＭＣ媒介性の加水分解対パネルＣにおける投与後の時間（１０ｍｇのＱＤｘ１４日）の平均パーセントを示す。
【図１１】１日目の事前投与量ベースラインの２−ＡＧのＰＢＭＣ媒介性の加水分解対パネルＤにおける投与後の時間（２０ｍｇのＱＤｘ１４日）の平均パーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ＭＧＬＬは、カンナビノイド受容体ＣＢ１とＣＢ２の内因性のリガンドである、エンドカンナビノイド２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）の加水分解を触媒する酵素であり、上記受容体はＣａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａの精神賦活性成分、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の分子標的である。げっ歯類では、ＭＧＬＬは、ほとんどの末梢組織と同様にＣＮＳ中の主要な２−ＡＧヒドロラーゼであり、ＣＢ１、２を介してシグナルに利用可能な２−ＡＧのレベルを制御する原発性の酵素である。
【００３６】
ＣＢ１は神経系の一次カンナビノイド受容体であり、脳の全体にわたって、および末梢組織中ではより低いレベルで広く分布している。ＣＢ１の活性化は、げっ歯類とヒトにおいてＴＨＣと他の外因性のカンナビノイド（エキソカンナビノイド）の神経反応効果の大部分を説明するものである。ＣＢ２は主として免疫細胞上で発現され、エキソカンナビノイドの免疫抑制性の効果を媒介する。大麻調製物（例えばＳａｔｉｖｅｘ（登録商標））、ＴＨＣ（例えば、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））、およびカンナビノイドアゴニスト（例えば、Ｃｅｓａｍｅｔ（登録商標））によるカンナビノイド受容体の直接的な活性化は、疼痛、痙直、睡眠、食欲、および悪心に対する治療上有益な効果を誘発する。
【００３７】
２−ＡＧ加水分解の生成物であるＡＡは、シグナル伝達脂質のプロスタノイドファミリーの代謝性前駆体である。ＭＧＬＬは、げっ歯類の神経系と肝臓と肺を含む選択された末梢組織においてＡＡとプロスタノイドの産生に寄与する。マウス中のＭＧＬＬの遺伝的または薬理学的な不活性化は、カンナビノイド受容体とは無関係のメカニズムによって神経変性のモデルで神経炎症を低下させ、このことはプロスタノイド抑制の関与を示唆している（Ｎｏｍｕｒａ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０１１；  Ｃｈｅｎ，  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ２０１２；  Ｐｉｒｏ，  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ２０１２）。
【００３８】
本開示は、少なくとも部分的には患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法を対象としており、該方法は、有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。本明細書ではさらに、ヒトまたは動物の身体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法で使用される、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示されている。別の態様において、本明細書では、患者におけるてんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。本明細書ではさらに、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置する方法で使用される、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。別の態様において、本明細書では、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の投与後に、被験体における血漿２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）の濃度を少なくとも２〜１０倍増加させるための方法と医薬的使用が開示される。別の態様において、本明細書では、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、被験体のＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも５０％と結合する方法と医薬的使用が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法と医薬的使用は、約１ｍｇ−約５００ｍｇの範囲の有効な量の化合物１を必要とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法と医薬的使用は、約１ｍｇ−約１００ｍｇの範囲の有効な量の化合物１を必要とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法と医薬的使用は、約２ｍｇ−約２０ｍｇの範囲の有効な量の化合物１を必要とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法と医薬的使用は、化合物１の被験体への投与後に、被験体において約０．２μＭ・ｈｒ−約２．５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを供給する化合物１を含む組成物を必要とする。
【００３９】
＜定義＞
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００４０】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および、「ｔｈｅ」は、文脈で別段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１個以上の細胞（または複数の細胞へ）とその等価物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性（あるいは統計実験誤差内に）の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲１％〜１５％の間で変動することを指す。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連する用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、あるいは「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の意図されない、どれ、他のある実施形態において、例えば、任意の合成物、組成物、方法、使用、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から本質的になる」こともあるということを除外するものではない。
【００４１】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むということを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換されたり置換されなかったりすること、および、本記載が置換されたアリールラジカルと置換を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
【００４２】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、「被験体」と「患者」は交換可能に使用される。いくつかの実施形態において、「被験体」は健康な個体を指す。他の実施形態では、「被験体」は治療を必要とする患者を指す。いくつかの実施形態において、「被験体」はヒトまたは動物、特に哺乳動物を指す。いくつかの実施形態において、「被験体」はヒトを指す。いくつかの実施形態において、「被験体」はヒト以外の哺乳動物を指す。
【００４４】
「被験体群」は、関連する薬物動態学的パラメータの統計的に有意な平均測定値を算出するのに十分な数の被験体を抱えている。
【００４５】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（化合物１）は、ＭＧＬＬの不可逆的な阻害剤である。代替的な名称としては、限定されないが、１−ピペラジンカルボン酸、４−［［２−（１−ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエステル；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；および、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル４−｛［２−（１−ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸塩が挙げられる。化合物１は以下によって表される構造を有する：
【００４６】
【化１】
2018515460.tif 000003
【００４７】
化合物１の調製はＷＯ２０１３／１０３９７３に開示され、その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩はモノ塩酸塩である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、ＭＧＬＬに共有結合する。いくつかの実施形態では、フラグメントは次のとおりである：
【００５０】
【化２】
2018515460.tif 000004
【００５１】
＜方法＞
【００５２】
＜神経障害性疼痛と炎症＞
ＭＧＬＬ阻害剤は、神経障害性疼痛のモデルを含む疼痛の複数のげっ歯類モデルで効果的である（Ｋｉｎｓｅｙ，  ＪＰＥＴ，  ２００９）。ＭＧＬＬ阻害剤はさらに、複数の前臨床モデルにおいて疾患と炎症を減少させる。多発性硬化症のマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、ＭＧＬＬ阻害は疾患の重症度を低下させ、脱髄を防ぎ、および炎症を低減させた（Ｂｅｒｎａｌ−Ｃｈｉｃｏ，  Ｇｌｉａ，  ２０１５）。
【００５３】
本明細書では、患者の疼痛または炎症を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療法は疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、有効な量は経口で投与される。
【００５４】
本明細書では、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、有効な量は経口で投与される。
【００５５】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも２倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも３倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも４倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも５倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも６倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも７倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも８倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも９倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも１０倍増加する。いくつかの実施形態では、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は経口で投与される。
【００５６】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも４０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも５０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも６０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも７０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも８０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９５％と共有結合する。いくつかの実施形態では、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は経口で投与される。
【００５７】
本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０１μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．９μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも１．０μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも１．５μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも２．０μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも２．５μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は経口で投与される。
【００５８】
本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．０１μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである。本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも０．９μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも１．０μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも１．５μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも２．０μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆは有効な量の投与後、少なくとも２．５μＭ・ｈｒである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は経口で投与される。
【００５９】
本明細書ではさらに、被験体の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法がさらに開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量の投与後に：（ａ）患者の血漿２−ＡＧの濃度は少なくとも２倍増加し、および、（ｂ）化合物１のフラグメントは、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％と共有結合する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも３倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも４倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも５倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも６倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも７倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも８倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも９倍増加する。いくつかの実施形態において、患者の血漿２−ＡＧの濃度は、有効な量の投与後に少なくとも１０倍増加する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも４０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも５０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも６０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも７０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも８０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９０％と共有結合する。いくつかの実施形態では、化合物１のフラグメントは、有効な量の投与後に、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも９５％と共有結合する。いくつかの実施形態では、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は経口で投与される。
【００６０】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療法は神経障害性疼痛向けである。いくつかの実施形態では、治療法は炎症向けである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約１０ｍｇ−約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は約２ｍｇ−約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効な量は本明細書に記載された群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は経口で投与される。
【００６１】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．０１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、少なくとも０．３μＭ・ｈｒ、少なくとも０．４μＭ・ｈｒ、少なくとも０．５μＭ・ｈｒ、少なくとも０．６μＭ・ｈｒ、少なくとも０．７μＭ・ｈｒ、少なくとも０．８μＭ・ｈｒ、少なくとも０．９μＭ・ｈｒ、少なくとも１．０μＭ・ｈｒ、少なくとも１．１μＭ・ｈｒ、少なくとも１．２μＭ・ｈｒ、少なくとも１．３μＭ・ｈｒ、少なくとも１．４μＭ・ｈｒ、少なくとも１．５μＭ・ｈｒ、少なくとも１．６μＭ・ｈｒ、少なくとも１．７μＭ・ｈｒ、少なくとも１．８μＭ・ｈｒ、少なくとも１．９μＭ・ｈｒ、少なくとも２．０μＭ・ｈｒ、少なくとも２．１μＭ・ｈｒ、少なくとも２．２μＭ・ｈｒ、少なくとも２．３μＭ・ｈｒ、少なくとも２．４μＭ・ｈｒ、少なくとも２．５μＭ・ｈｒ、少なくとも２．６μＭ・ｈｒ、少なくとも２．７μＭ・ｈｒ、少なくとも２．８μＭ・ｈｒ、少なくとも２．９μＭ・ｈｒ、または少なくとも３．０μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇから約５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２ｍｇから約４００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２ｍｇから約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は経口で投与される。
【００６２】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物の投与は患者の血漿２−ＡＧの濃度を、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇから約５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２ｍｇから約４００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２ｍｇから約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は経口で投与される。
【００６３】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、患者からのＰＢＭＣ中の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のＭＧＬＬを、化合物１のフラグメントに共有結合させる。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇから約５００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２ｍｇから約４００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２ｍｇから約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩まで含む。いくつかの実施形態では、組成物は経口で投与される。
【００６４】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は、（ａ）患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させ、および（ｂ）患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。
【００６５】
本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は（ａ）少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、（ｂ）患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させ、および、（ｃ）患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は（ａ）少なくとも０．０１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、（ｂ）患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させ、および、（ｃ）患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は（ａ）少なくとも０．１μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、（ｂ）患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させ、および、（ｃ）患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。本明細書ではさらに、患者の炎症または神経障害性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含み、組成物の投与は（ａ）少なくとも０．２μＭ・ｈｒの血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、（ｂ）患者の血漿２−ＡＧの濃度を少なくとも２倍増加させ、および、（ｃ）患者からのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬの少なくとも３０％を化合物１のフラグメントに共有結合させる。
＜急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、および末梢神経障害によって引き起こされる疼痛＞
【００６６】
ＭＧＬＬ阻害剤は、急性疼痛（Ｌｏｎｇ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００９）、炎症性疼痛（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０１３）、癌性疼痛（Ｋｈａｓａｂｏｖａ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１１）、および化学療法により誘発された末梢神経障害によって引き起こされた疼痛（Ｇｕｉｎｄｏｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１３）のモデルを含む疼痛のいくつかのげっ歯類モデルにおいて有効性を示している。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書では、患者の急性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書では、患者の急性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の炎症性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者の炎症性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の癌性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者の癌性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、末梢神経障害によって引き起こされた患者の疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、末梢神経障害によって引き起こされた患者の疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。本明細書ではさらに、約１ｍｇ−約１００ｍｇの投与量の投与を随意に含む、急性疼痛の処置方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
＜中枢性疼痛＞
【００６８】
中枢性疼痛は、中枢神経系の病変または機能不全によって引き起こされた神経障害性疼痛であり、例えば、卒中後の多発性硬化症、視神経脊髄炎、特発性の炎症性の横断性脊髄炎、脊髄損傷、上腕の放射状の疼痛症候群、および中央の頭蓋顔面痛である。エキソカンナビノイドは、多発性硬化症に関連する中枢性疼痛において活性を実証した。ＣＢ１アゴニスト  デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールとカンナビジオール（別の大麻由来のアルコール）を含むＴＨＣ／ＣＢＤを口腔粘膜スプレーとして使用するＭＳと中枢性疼痛を抱える４週間の無作為化された二重盲検のプラセボ対照の並行群間試験は、疼痛（ＮＲＳ−１１）と睡眠障害の平均強度を減少する際に活性な薬剤がプラセボよりも優れていたことを示した（Ｒｏｇ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ６５（６），  ８１２−９）。同じＴＨＣ／ＣＢＤ調製は、二段階設計を利用して中枢神経障害性疼痛を患う大きな集団のＭＳ患者で研究され、この研究の第２段階では、ＰａｉｎＮＲＳ−１１と睡眠品質で改善が見られたように（Ｌａｎｇｆｏｒｄ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ，  ２０１３，  ２６０（４），  ９８４−９７）、治療成功期間（主要評価項目）は統計的に好意的なＴＨＣ／ＣＢＤであった、加えて、ＴＨＣと構造上関連する合成のＣＢ１アゴニストであるナビロンは、ＭＳにより誘発された中枢神経障害性疼痛において有効性を示した（Ｔｕｒｃｏｔｔｅ，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ，  ２０１５，  １６（１），  １４９−５９）。中枢性疼痛におけるエキソカンナビノイドに関するいくつかの研究は活性を示しており、このことはＭＧＬＬ阻害剤も中枢性疼痛の処置で有効性を備えていることを示唆している。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本明細書では、患者の中枢性疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者の中枢性疼痛を処置する方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。本明細書ではさらに、約１ｍｇ−約１００ｍｇの投与量の投与を随意に含む、中枢性疼痛の処置方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
＜線維筋痛＞
【００７０】
線維筋痛（ＦＭ）は、拡散性の身体疼痛と圧力異痛症の存在の存在を特徴とする一般的な慢性の特発性の疾患である。デュロキセチンとプレガバリンは、ＦＭの疼痛の処置のために特異的に標識され、アミトリプチリンのような三環系抗うつ薬は、ＦＭ処置には特異的に標識されないが第一選択薬剤である。ＦＭについては明確な形では病理学的に理解されておらず、実証された前臨床モデルはない。しかしながら、ＦＭのエキソカンナビノイドに関するいくつかの研究は活性を示しており、これはＭＧＬＬ阻害剤がＦＭの処置でも有効性持ち得ることを示唆している。疼痛の尺度（例えばＮＲＳ−１１  疼痛ＶＡＳ）と、ＦＭによって影響を受けたいくつかの日常生活動作の制限を測定する線維筋痛の影響に関する質問表（ＦＩＱ）は、ＦＭ臨床試験において薬物の活性を実証した（Ｂｕｒｃｋｈａｒｄｔ，  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，  １９９１，  １８（５），  ７２８−３３；  Ｍｅａｓｅ，  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，  ２００８，  ３５（３），  ５０２−１４）。疼痛、凝り、幸福、リラクゼーション、および眠気のような一連の疾患の症状に対する大麻の効果を識別するために、スペイン人の大麻使用者と非使用者のＦＭ患者に関する調査が行われ、認められた緩和は、疼痛、睡眠障害、凝り、気分障害、および不安で共通していた（Ｆｉｚ，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ２０１１，  ６（４），  ｅ１８４４０）。８週間にわたる４０人の患者の研究では、プラセボと比較して、エキソカンナビノイドナビロンは、１０ｃｍのＶＡＳで測定された疼痛を改善し、不安のＦＩＱ範囲とＦＩＱ合計点数を改善した（Ｓｋｒａｂｅｋ，  Ｊ  Ｐａｉｎ，  ２００８，  ９（２），  １６４−７３）。３１人の患者の研究では、アミトリプチリンナビロンと比較して、睡眠指数（不眠重症度指数）を改善し、疼痛の尺度（マッギール疼痛質問表）とＦＩＱ（Ｗａｒｅ，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，  ２０１０，  １１０（２），  ６０４−１０）で非劣性であると判断された。
【００７１】
いくつかの実施形態において、患者の線維筋痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者の線維筋痛を処置する方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。本明細書ではさらに、随意に約１ｍｇから約１００ｍｇの投与量を投与する工程を含む線維筋痛の処置方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【００７２】
＜片頭痛＞
片頭痛は頭と顔面の疼痛の一般的なの突発性障害である。片頭痛発作は、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン、様々なトリプタン（例えばスマトリプタン）、および鎮吐薬で迅速に処置することができるが、片頭痛患者のなかには既存の処置オプションに反応しない疼痛を抱えている人もいる。データによれば、エンドカンナビノイドの経路が片頭痛に関連している可能性がある。慢性片頭痛と潜在的な鎮痛性の使い過ぎによる頭痛を持っている患者では、ＣＳＦサンプルは、健康な対象と比較して、高いレベルのエンドカンナビノイドパルミトイルエタノールアミドと低いレベルのアナンダミドを示した（Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００７，  ３２（６），  １３８４−９０）。加えて、片頭痛という一時診断を受けた大麻を使用する診療所に参加している患者のレトロスペクティブなチャート調査によれば、大麻治療を開始後に片頭痛の頻度の減少が見られ（Ｒｈｙｎｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，  ２０１６）、このことはＭＧＬＬ阻害剤が片頭痛の処置でも有効性を有し得ることを示唆している。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本明細書では、患者の片頭痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者の片頭痛を処置する方法は、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含み、有効な量は約１ｍｇ−約１００ｍｇである。本明細書ではさらに、随意に約１ｍｇから約１００ｍｇの投与量を投与する工程を含む片頭痛の処置方法で使用される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【００７４】
＜鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作＞
血管閉塞性有痛性発作は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、即ち成体型ヘモグロビンベータ遺伝子の突然変異による遺伝性疾患を持つ患者における、マイクロキャピラリーの閉塞及び虚血性疼痛により変更された、赤血球（ＲＢＣ）のレオロジーの結果であると考えられている。ＳＣＤにおける血管閉塞性有痛性発作は典型的に、経口又は静脈内用のオピオイド鎮痛薬により処置され；慢性オピオイドは成人患者の半分に使用され得る。神経障害性疼痛は年長者に生じ得、痛覚過敏症と異痛症により明らかとなり；時に慢性神経障害性疼痛用の薬がこのような患者に使用される。ロンドンにおけるＳＣＤを患う患者に関する調査は、質問表の回答者の３６％が、ＳＣＤに関連する症状（主として疼痛）を和らげるために、昨年に大麻を使用したことを確認した（Ｈｏｗａｒｄ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ，  ２００５，  １３１（１），  １２３−８）。加えて、ヒト鎌状ヘモグロビンを発現するマウスの痛覚関連行動及び神経化学的変化は、カンナビノイド受容体アゴニストＣＰ−５５９４０により著しく改善された（Ｋｏｈｌｉ，  Ｂｌｏｏｄ，  ２０１０，  １１６（３），  ４５６−６５）。このデータは、ＭＧＬＬ阻害剤がＳＣＤにおける血管閉塞性有痛性発作を処置するための潜在的な治療薬であることを示唆している。
【００７５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作を処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００７６】
＜多発性硬化症の対症療法＞
全ての亜型の多発性硬化症（ＭＳ）患者はほぼ全員、痙縮、疼痛、睡眠障害、膀胱機能不全、及び疲労の１以上の症状を有している。疾患修飾治療は症状を改善しない。痙縮は、ＭＳ患者の８０％以上に影響を及ぼし；３４％が中程度、重度、又は完全な痙縮を有している。重度の痙縮は、ケアのコストとレベルに関連し、ＭＳにおける生活の質とは独立して関連している。近年における２つの総説が、ＭＳの痙縮と疼痛の処置のためにエキソカンナビノイド（ｅｘｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）の使用を支持している（Ｗｈｉｔｉｎｇ，  ＪＡＭＡ，  ２０１５，  ３１３（２４），  ２４５６−２４７３；  Ｈｉｌｌ，  ＪＡＭＡ，  ２０１５，  ３１３（２４），  ２４７４−８３）。
【００７７】
エキソカンナビノイド調製物は、多発性硬化症に関連した痙縮用に承認された治療薬である。Ｓａｔｉｖｅｘ、即ち、ＣＢ１アゴニストＴＨＣと、別の大麻植物由来のアルコール（カンナビジオール）との口腔粘膜噴霧混合物は、自己報告された痙縮に関連する症状を減少させることが示された。無作為化退薬設計を用いたＳａｔｉｖｅｘの重要な試験において、痙攣頻度、痙縮による不眠、被験体が受ける変化の全体的な影響、介護者が受ける変化の全体的な影響、及び医師が受ける変化の全体的な影響におけるＳａｔｉｖｅｘの継続による改善が存在した。他の臨床試験は、多発性硬化症による痙縮において様々なエキソカンナビノイドの活性を示した（Ｚａｊｉｃｅｋ，  Ｌａｎｃｅｔ，  ２００３，  ３６２（９３９５），  １５１７−２６；  Ｃｏｌｌｉｎ，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ，  ２００７，  １４（３），  ２９０−６；  Ｃｏｌｌｉｎ，  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ，  ２０１０．  ３２（５）；  ４５１−９）。このような平行したグループ研究は、ＭＧＬＬがＭＳにおいて痙縮に利益をもたらすことを示すために使用され得る、臨床試験設計及びエンドポイントを例示する。
【００７８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の鎌状赤血球症に関連する痙縮又は疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の鎌状赤血球症に関連する痙縮又は疼痛を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、鎌状赤血球症に関連する痙縮又は疼痛を処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００７９】
＜機能性胸痛＞
機能性胸痛、時に非ＧＥＲＤ、非心臓性胸痛と称されるものは、上部ＧＩ構造の不快感が胸部に知覚される、機能性の胃腸障害である。他の処置可能な疾病を除外するために医療資源を消耗することに加えて、機能性胸痛は患者に窮迫を引き起こす。これは、三環系抗鬱薬又はセロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤により処置され得るが、全ての患者がそれに応答するとは限らない。ＧＩ過敏症に起因する症候群である、機能性胸痛を患う患者において、エキソカンナビノイドドロナビノールは胸部痛症状を改善し、且つ、プラセボ対照の４週の研究において食道のバルーン膨張に対する感覚閾値を上昇させ（Ｍａｌｉｋ，  Ｄｉｓ  Ｅｓｏｐｈａｇｕｓ，  ２０１６，  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂ．  ＤＯＩ：  １０．１１１１／ｄｏｔｅ．１２４５５）、このことは、ＭＧＬＬ阻害剤が、機能性胸痛の処置においても効果を有し得ることを示唆している。
【００８０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の機能性胸痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の機能性胸痛を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、機能性胸痛を処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００８１】
＜関節リウマチ及び変形性関節症＞
ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体は、関節リウマチ（ＲＡ）及び変形性関節症（ＯＡ）の患者の滑膜に存在することが分かった。エンドカンナビノイド、アナンダミド、及び２−ＡＧは、正常ボランティアではなく、ＲＡ及びＯＡの患者の滑液中に確認された（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ，  ２００８，  １０（２），  Ｒ４３）。加えて、ナビキシモルス（ＴＨＣ／ＣＢＤの口腔粘膜噴霧）による、小程度のＲＡ患者の試験は、安静時運動中の疼痛の改善、睡眠の改善、２８の関節における標準のＲＡ疾患活動スコア（ＤＡＳ２８）の改善を示した（Ｂｌａｋｅ，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  （Ｏｘｆｏｒｄ），  ２００６，  ４５（１），  ５０−２）。これらのデータは、ＭＧＬＬがＲＡ及びＯＡにおける疼痛及び炎症の処置に重要な治療標的であり得ると予測している。
【００８２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の関節リウマチ又は変形性関節症を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の関節リウマチ又は変形性関節症を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【００８３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の関節リウマチ疼痛又は変形性関節症疼痛を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の関節リウマチ疼痛又は変形性関節症疼痛を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、関節リウマチ又は変形性関節症を処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００８４】
＜アルツハイマー病＞
アルツハイマー病（ＡＤ）は、米国で〜５３０万人々に影響を及ぼす、認知症の最も一般的な原因である。興奮と攻撃性は、認知症の患者の施設収容に関する危険要因である。エキソカンナビノイドドロナビノールは食欲不振を改善し、ＡＤ患者の興奮を減らし（Ｖｏｌｉｃｅｒ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９９７，  １２（９）  ９１３−９）、及びＡＤ患者の夜間興奮を弱めた（Ｗａｌｔｈｅｒ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１１，  ３１（２），  ２５６−８）。認知症及び興奮がある選択されたＡＤ患者に関する、平行グループ研究又はクロスオーバー研究の何れかにおいて、ＭＧＬＬ阻害剤が試験され得る。例として、ＣＩＴ−ＡＤ試験は、９週間にわたりプラセボ又はシタロプラムの何れかに加えて心理社会的な介入へと無作為化された患者における興奮を測定した。
【００８５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者のアルツハイマー病に関連する興奮又は攻撃性を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者のアルツハイマー病に関連する興奮又は攻撃性を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、アルツハイマー病に関連する興奮又は攻撃性を処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００８６】
＜機能性ディスペプシア＞
機能性ディスペプシア（ＦＤ）は、診療において遭遇される最も一般的な胃腸障害の１つである。様々な病態生理学的機構は、ＦＤにおける症状の生成の根底にあると提唱されてきており、該症状は、中枢又は末梢性感作、軽度の炎症性状態、胃腸ホルモン分泌の変化、遺伝性素因、及び異常な胃排出又は胃調節による内臓の過敏症を含む。健康なヒトにおける胃調節は、ＣＢ１受容体アンタゴニストであるリモナバンの投与により阻害される（Ａｍｅｌｏｏｔ，  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ２０１０，  ３１（１０），  １１２３−３１）。加えて、研究は、エンドカンナビノイドシステムの機能がＦＤ患者において変更されるという仮説を支持しており；従って、ＣＢ１受容体を次々に活性化する、２−ＡＧの上昇によるＭＧＬＬの阻害は、胃調節を増大させ、機能性ディスペプシアの症状を和らげると推測される（Ｌｙ，  Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ，  ２０１５，  ８４（３），  １４９−５８）。
【００８７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の機能性ディスペプシアを処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、機能性ディスペプシアを処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００８８】
＜炎症性腸疾患＞
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化管の全て又は一部の慢性炎症に関係する。ＩＢＤは主として潰瘍性大腸炎とクローン病を含む。その両方は通常、重度の下痢症、疼痛、疲労、及び体重減少に関係する。ＩＢＤは衰弱性（ｄｅｂｉｌｉｔａｔｉｎｇ）であり得、時には命にかかわる合併症へと通じる。ＭＧＬＬの阻害は、ＩＢＤのマウスモデルにおいて保護的であった（Ａｌｈｏｕａｙｅｋ，  ＦＡＳＥＢ，  ２０１１，  ２７１１−２７２１）。
【００８９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の炎症性腸疾患を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の炎症性腸疾患を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、炎症性腸疾患を処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００９０】
＜骨格筋挫傷＞
骨格筋挫傷は、筋肉に対する直接的で、鈍的な圧縮力を示す。挫傷は、最も一般的なスポーツ関連の損傷の１つである。挫傷の重症度は、単なる皮膚挫傷から、筋肉及び骨の挫傷、内臓挫傷にまで及ぶ。ＭＧＬＬの阻害は、ラット骨格筋挫傷モデルの抗炎症効果を実証した（Ｊｉａｎｇ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０１５，  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂ．  ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６）。
【００９１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする患者の骨格筋挫傷を処置する方法が開示され、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、必要とする患者の骨格筋挫傷を処置する方法であって、該方法は、有効な量の化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含み、ここで、有効な量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。また本明細書には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量を投与する工程を随意に含む、ヒト又は動物の身体の骨格筋挫傷を処置する方法に使用するための、化合物１、或いはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【００９２】
＜付加的な方法＞
本明細書には、必要とする患者における炎症又は神経障害性疼痛の処置のための治療効力を最適化する方法が開示され、該方法は、（ａ）化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要とする患者に投与する工程；（ｂ）患者における血漿２−ＡＧの濃度を測定する工程；及び（ｃ）血漿２−ＡＧの濃度により示されるように、増加量又は減少量の化合物１を投与する工程を含む。また本明細書には、患者における炎症又は神経障害性疼痛の処置のための治療効力を最適化する方法に使用するための、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩が開示され、前記方法は、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要とする患者に投与する工程；（ｂ）患者における血漿２−ＡＧの濃度を測定する工程；及び（ｃ）血漿２−ＡＧの濃度により示されるように、増加量又は減少量の化合物１を投与する工程を含む。
【００９３】
本明細書には、必要とする患者における炎症又は神経障害性疼痛の処置のための治療効力を最適化する方法が開示され、該方法は、（ａ）化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要とする患者に投与する工程；（ｂ）患者からのＰＢＭＣにおける化合物１のフラグメントに共有結合されるＭＧＬＬのパーセンテージを測定する工程；及び（ｃ）血漿中の化合物１のフラグメントに共有結合されるＭＧＬＬのパーセンテージにより示されるように、増加量又は減少量の化合物１を投与する工程を含む。また本明細書には、患者における炎症又は神経障害性疼痛の処置のための治療効力を最適化する方法に使用するための、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩が開示され、前記方法は、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要とする患者に投与する工程；（ｂ）患者からのＰＢＭＣにおける化合物１のフラグメントに共有結合されるＭＧＬＬのパーセンテージを測定する工程；及び（ｃ）血漿中の化合物１のフラグメントに共有結合されるＭＧＬＬのパーセンテージにより示されるように、増加量又は減少量の化合物１を投与する工程を含む。
【００９４】
本明細書には、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩を用いて、被験体における血漿２−ＡＧの濃度を増大させる方法が開示され、被験体における血漿２−ＡＧの濃度は、少なくとも２倍増大される。また本明細書には、被験体における血漿２−ＡＧの濃度を増大させる治療方法に使用するための、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩が開示され、血漿２−ＡＧの濃度は有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより増大され、被験体における血漿２−ＡＧの濃度は、少なくとも２倍増大される。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧの濃度は、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍増大される。幾つかの実施形態において、有効量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は、約２ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は、約２ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は経口投与される。
【００９５】
また本明細書には、被験体への有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後の被験体のＰＢＭＣにおいてＭＧＬＬと化合物１とを結合する方法が開示され、化合物１のフラグメントは、ＰＢＭＣにおいて少なくとも３０％のＭＧＬＬに共有結合される。また本明細書には、本明細書に開示される治療方法の何れか１つに使用するための、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩が開示され、被験体への有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、化合物１のフラグメントは、被験体のＰＢＭＣにおいて少なくとも３０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、ＰＢＭＣにおいて少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、有効量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は、約２ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は、約２ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、有効量は経口投与される。
【００９６】
＜投与量及び血漿ＡＵＣ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、又は約５００ｍｇであり、それらにおける増加量も含む。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約４５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約４００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約１５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約４００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約３５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約３００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約２００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇである。
【００９８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。幾つかの実施形態において、有効量は食物と共に摂取される。幾つかの実施形態において、有効量は食物無しで摂取される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、１日３回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、１日４回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、２日に１回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、３日に１回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、４日に１回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、５日に１回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、６日に１回投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、週に１回投与される。
【００９９】
幾つかの実施形態において、血液サンプルは、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与の後の被験体から採取される。幾つかの実施形態において、血液サンプルは化合物１の定量化のために分析される。
【０１００】
幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．０１μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．９μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．２μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．４μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．６μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．８μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いは��の薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．２μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．４μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．６μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．８μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．２μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．３μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．４μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．７μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約１．０μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．２μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．３μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態に��いて、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．４μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．７μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約１．０μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．２μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．３μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．４μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．７μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約１．０μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．０１μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．１μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．２μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．３μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．６μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．７μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．８μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも０．９μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．２μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．４μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．６μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１．８μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或い���その薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．２μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．４μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．６μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも２．８μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．２μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．３μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．４μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．７μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約１．０μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．２μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．３μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．４μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．７μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約１．０μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．２μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．３μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．４μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約０．７μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、約１．０μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒである化合物１の定常状態の血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．０５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．０１μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．１μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．２μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．３μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．４μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．６μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．７μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．８μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも０．９μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも１．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも１．２μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも１．４μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも１．６μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも１．８μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも２．２μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも２．４μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも２．６μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも２．８μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、少なくとも３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．１μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．２μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．３μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．４μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．５μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．７μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約１．０μＭ・ｈｒ〜約３．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．１μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．２μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．３μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．４μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．５μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．７μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約１．０μＭ・ｈｒ〜約２．５μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．０１μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．０５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．１μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．１５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．２μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．３μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．４μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．５μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約０．７μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、約１．０μＭ・ｈｒ〜約２．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ヒト被験体群において、被験体への化合物１の投与後、約０．０１μＭ・ｈｒ、約０．０５μＭ・ｈｒ、約０．１μＭ・ｈｒ、約０．１５μＭ・ｈｒ、約０．２μＭ・ｈｒ、約０．３μＭ・ｈｒ、約０．４μＭ・ｈｒ、約０．５μＭ・ｈｒ、約０．６μＭ・ｈｒ、約０．７μＭ・ｈｒ、約０．８μＭ・ｈｒ、約０．９μＭ・ｈｒ、約１．０μＭ・ｈｒ、約１．１μＭ・ｈｒ、約１．２μＭ・ｈｒ、約１．３μＭ・ｈｒ、約１．４μＭ・ｈｒ、約１．５μＭ・ｈｒ、約１．６μＭ・ｈｒ、約１．７μＭ・ｈｒ、約１．８μＭ・ｈｒ、約１．９μＭ・ｈｒ、約２．０μＭ・ｈｒ、約２．１μＭ・ｈｒ、約２．２μＭ・ｈｒ、約２．３μＭ・ｈｒ、約２．４μＭ・ｈｒ、約２．５μＭ・ｈｒ、約２．６μＭ・ｈｒ、約２．７μＭ・ｈｒ、約２．８μＭ・ｈｒ、約２．９μＭ・ｈｒ、約３．０μＭ・ｈｒ、約３．１μＭ・ｈｒ、約３．２μＭ・ｈｒ、約３．３μＭ・ｈｒ、約３．４μＭ・ｈｒ、約３．５μＭ・ｈｒ、約３．６μＭ・ｈｒ、約３．７μＭ・ｈｒ、約３．８μＭ・ｈｒ、約３．９μＭ・ｈｒ、又は約４．０μＭ・ｈｒの化合物１の平均血漿ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与の後の被験体から、尿が採取される。幾つかの実施形態において、尿は、化合物１の定量化及び尿排泄の特徴づけのために分析される。更なる実施形態において、尿は、定質的な代謝物質の特徴づけのために分析される。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、被験体又は患者の気分の状態に対してほとんど、又は全く影響が無い。幾つかの実施形態において、被験体又は患者の気分における投与前と投与後の変動は、Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｍｏｏｄ  Ｓｔａｔｅｓ（ＰＯＭＳ  Ｂｒｉｅｆ  Ｆｏｒｍ）の縮約版（３０のアイテム）を使用して評価される。幾つかの実施形態において、ＰＯＭＳデータを用いて、気分に対する潜在的な化合物１の用量関連性の効果が評価される。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、被験体又は患者の認知機能に対してほとんど、又は全く影響が無い。幾つかの実施形態において、認知機能に対する効果は、標準化され且つ公認された、コンピュータ化された試験のバッテリー（Ｃｏｇｓｔａｔｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ）を用いて評価される。このバッテリーは、以下の試験を含む：Ｇｒｏｔｏｎ  Ｍａｚｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（ＧＭＬＴ）、検出（ＤＥＴ）、識別（ＩＤＮ）、Ｏｎｅ  Ｃａｒｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ（ＯＣＬ）、及びＯＮＢ（Ｏｎｅ  Ｂａｃｋ）  Ｔａｓｋｓ。幾つかの実施形態において、認識、問題の解決／理由付け、処理速度、注意／覚醒状態、及び視覚認識記憶に対する、潜在的な化合物１の用量関連性の効果を評価するために、被験体又は患者は、投与前に、及び投与後にプロトコルで指定された間隔で、このバッテリーを実行する。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法及び医薬的使用における、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与は、患者又は被験体の皮膚温度閾値（ＣＴＴ）に対して、中程度の影響をもたらすか、又は全く影響が無い。
【０１１１】
＜標的結合＞
幾つかの実施形態において、化合物１の血漿濃度が、化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与の後の被験体から採取した血液サンプルから測定される。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、被験体からの血液サンプルはＭＧＬＬ活性のために評価される。幾つかの実施形態において、ＭＧＬＬ活性は、血漿２−ＡＧ濃度の測定により評価される。２−ＡＧは内因性のＭＧＬＬ基質である。前臨床医学的な種におけるインビボでのＭＧＬＬの阻害は、（脳、同様に末梢血における）２−ＡＧ濃度の増加に関連する。幾つかの実施形態において、血漿２−ＡＧ濃度は、インビトロアッセイを用いて測定される。幾つかの実施形態において、血漿２−ＡＧ濃度は、目的にかなった質量分析アッセイを使用して測定される。幾つかの実施形態において、血漿２−ＡＧ濃度は、化合物１の血漿濃度の評価のために採取される同じ血液サンプルから測定される。
【０１１３】
ヒトにおける血漿２−ＡＧ濃度は日周的変動を受けることが知られているため［Ｈａｎｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ２−ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ”，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  １００：２２０−２２６，  （２０１５）］、化合物１の塩酸塩のレシピエント及びプラセボのレシピエント両方からの血漿２−ＡＧのデータを使用して、化合物１の塩酸塩の用量関連性効果が評価される。幾つかの実施形態において、未処置の被験体における平均血漿２−ＡＧ濃度は、約〜１．８ｎｇ／ｍＬ（〜４．８ｎＭ）である。幾つかの実施形態において、未処置の被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬである。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも２倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも３倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも４倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも５倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも６倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも７倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも８倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも９倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも１０倍増大する。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約２倍〜約１０倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約２倍〜約３倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約２倍〜約４倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約２倍〜約５倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約２倍〜約６倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約２倍〜約７倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約５倍〜約７倍増大する。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約５倍〜約１０倍増大する。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約２．６ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約１８．０ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約４．０ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、約５．０ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬである。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも２．６ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約５．４ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約７．２ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約１０．８ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約１２．６ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約１４．４ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約１６．２ｎｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、被験体における血漿２−ＡＧ濃度は、被験体への化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約１８．０ｎｇ／ｍＬである。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、残りの血漿（即ち、研究の完了及び非盲検の後）が、１以上の他の内在性脂質メディエータ（例えば、他のモノアシルグリセロール脂質及びアナンダミド（ＡＥＡ）、他の主要な内在性カンナビノイド及びＦＡＡＨの一次基質）の存在について分析される。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、被験体からの血液サンプルは、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のＭＧＬＬ活性について評価される。以前のインビトロの研究は、健康なヒトドナーから調製されたＰＢＭＣにおいて、測定可能なＭＧＬＬ活性の存在を実証した。幾つかの実施形態において、これらＰＢＭＣ調製物における外生的に添加されたＭＧＬＬ阻害剤の薬理学的活性は、活性に基づくタンパク質プロファイリング（ＡＢＰＰ）電気泳動技術を使用して、又は基質に基づくアッセイにより容易に定量化される。幾つかの実施形態において、ＰＢＭＣにおけるＭＧＬＬ標的結合は、目的にかなった基質アッセイを使用して、試験薬の投与前、及び投与後の所定間隔で被験体から採取されたＰＢＭＣにおいて測定される。幾つかの実施形態において、ＰＢＭＣ  ＭＧＬＬ活性に対する、用量及び曝露に関連した化合物１の効果が、評価される。幾つかの実施形態において、質量分析に基づく基質アッセイを用いて、ＰＢＭＣにおけるＭＧＬＬ活性が評価される。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも３０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも４０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも５０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも５５％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも６０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも６５％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも７０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも７５％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも８０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも８５％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも９０％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、化合物１のフラグメントは、被験体への化合物１の投与後、被験体からのＰＢＭＣにおいて少なくとも９５％のＭＧＬＬに共有結合される。幾つかの実施形態において、被験体のＰＢＭＣにおいてＭＧＬＬに共有結合される化合物１のフラグメントの測定は、インビトロアッセイを使用して実行される。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、残りのＰＢＭＣ画分（即ち、研究の完了及び非盲検の後）も、ＡＢＰＰ技術を使用して標的結合について分析される。健康なボランティアにおけるＰＢＭＣの容易な疎通性（ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）は、健康なボランティアの末梢血におけるＭＧＬＬ標的結合の測定を促進する。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、被験体の血液サンプルは、２−ＡＧを除いた、又は２−ＡＧを加えた１以上の内在性脂質についても分析される。更なる実施形態において、１以上の内在性脂質は、限定されないが、アナンダミド、及び他のモノアシルグリセロールの種を含む。幾つかの実施形態において、１以上の内在性脂質はアナンダミドである。
【０１２３】
＜医薬組成物＞
本明細書には、炎症又は神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効量は約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、有効量は約２ｍｇ〜約４００ｍｇである。幾つかの実施形態において、有効量は約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、有効量は約２ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、有効量は約２ｍｇ〜約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、有効量は約２ｍｇ〜約２０ｍｇである。
【０１２４】
更に本明細書には、炎症又は神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、又は約５００ｍｇであり、それらの増加量も含む。
【０１２５】
更に本明細書には、炎症又は神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含み、有効量は約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約４５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約４００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約１５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約４００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約３５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約３００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約２００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇ〜約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法において投与される、有効量の化合物１或いはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇである。
【０１２６】
本明細書には、神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１２７】
本明細書には、神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１２８】
さらに、本明細書には、神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇまで（それらのインクリメントを含む）である。
【０１２９】
さらに、本明細書には、神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約７５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５ｍｇまでである。
【０１３０】
本明細書には、炎症の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１３１】
さらに、本明細書には、炎症の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇまで（それらのインクリメントを含む）である。
【０１３２】
さらに、本明細書には、炎症の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約７５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５ｍｇまでである。
【０１３３】
本明細書には、炎症または神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１３４】
本明細書には、神経障害性疼痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１３５】
本明細書には、炎症の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１３６】
本明細書には、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１３７】
本明細書には、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１３８】
さらに、本明細書には、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇまで（それらのインクリメントを含む）である。
【０１３９】
さらに、本明細書には、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約７５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５ｍｇまでである。
【０１４０】
本明細書には、てんかん／発作性疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１４１】
本明細書には、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされた疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１４２】
本明細書には、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされた疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。
【０１４３】
さらに、本明細書には、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされた疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、
約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇまで（それらのインクリメントを含む）である。
【０１４４】
さらに、本明細書には、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされた疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇから約１５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２ｍｇから約２５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約３００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約７５ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法で投与される、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇから約２５ｍｇまでである。
【０１４５】
本明細書には、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢神経障害によって引き起こされた疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性有痛性発作、多発性硬化症に関連する痙縮または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアの処置のための医薬組成物が開示され、医薬組成物の各々は、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ここで有効な量は、約１ｍｇから約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約４００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約１０ｍｇから約１６０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約１００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約５０ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、有効な量は、約２ｍｇから約２０ｍｇまでである。以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１４６】
実施例１．インビトロでの薬理
化合物１は、ヒト、マウス、ラット、およびイヌのＭＧＬＬの強力な阻害剤であり、すべての種がＩＣ５０＜３０ｎＭであった。活性依存性の方法で、酵素活性部位を共有結合的に修飾する化学プローブを使用する機能的なプロテオミクス技術である、活性に基づくタンパク質プロファイリング（ＡＢＰＰ）を使用して、インビトロでの効力を判定した（例えば、触媒活性酵素のみが反応し、ＡＢＰＰプローブで標識されるようになる）。ポリアクリルアミドゲル電気泳動法または質量分析法を使用して、プローブによって標識されたタンパク質の識別を達成した。化合物１による組織または細胞のホモジネートのインビトロでの処置、続くプローブでのインキュベーション、ゲル電気泳動法、および蛍光イメージングによって、化合物１の標的の直接的な視覚化および定量化を可能にした。
【０１４７】
マウス、ラット、イヌ、およびヒトの脳組織、および２つのヒト細胞株（ＰＣ３前立腺癌細胞および組み換えｈＭＧＬＬを発現するヒト胚腎臓［ＨＥＫ］２９３Ｔ細胞）から調製されたライセートにおけるＭＧＬＬに対する化合物１の阻害効力を、３０分間のプレインキュベーション後にＩＣ５０として計算した。ＩＣ５０値は表１に要約される。ＭＧＬＬは、ゲル電気泳動法によっておよそ３４ｋＤａの複数の分子量種として移動する。化合物１は、すべてのＭＧＬＬアイソフォームに対する等価な阻害効力を示す。
【０１４８】
【表１】
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【０１４９】
化合物１の活性も、質量分析法（ＭＳ）ベースの２−ＡＧ基質アッセイを使用して、ヒトの脳組織において評価した。ヒトの脳皮質サンプルから調製されたホモジネートにおいて、化合物１は、１．７ｎＭのＩＣ５０を有してＡＡへの２−ＡＧの転換の９４％を阻害した。化合物１が２．２ｎＭのＩＣ５０でＭＧＬＬ活性を阻害した無傷のヒトのＰＣ３前立腺癌細胞におけるゲルベースのＡＢＰＰによって、細胞の効力を評価した。
【０１５０】
実施例２．インビボでの薬理
＜Ａ．ＭＧＬＬ標的結合、２−Ａｇ濃度、および化合物１濃度の間の関連性＞
小分子によるタンパク質活性部位の占有および阻害は、標的結合（つまり、標的の近位のマーカーまたは薬物が標的とどれほど強固に相互に作用するかのマーカー）と呼ばれる。化合物１によるＭＧＬＬの標的結合を、ヒト以外の霊長類においてはＰＥＴ、げっ歯類およびイヌにおいてはＡＢＰＰを使用して測定した。ＭＧＬＬ標的結合は、２−ＡＧの加水分解を阻害することで、組織２−ＡＧ濃度を高め、これは、ＭＳによってげっ歯類の組織および流体において測定され得る。２−ＡＧの上昇は、結果として、カンナビノイド受容体のシグナル伝達および生理反応の増強をもたらす。これらの試験の目的は、動物における化合物１の投与後の、ＭＧＬＬ標的結合、２−ＡＧ濃度、および化合物１濃度を測定することであった。
【０１５１】
ＭＧＬＬ阻害剤の標識された形態を使用して、アカゲザルの脳におけるＭＧＬＬ標的結合を評価した。アカゲザルでは、この標識されたＭＧＬＬ阻害剤は、ＣＢ１含有ニューロンにおけるＭＧＬＬの既知の発現と一致した、脳浸透および局所分布を実証した。アカゲザルの脳における化合物１によるＭＧＬＬ占有を、ベースラインでの及び再び化合物１の投与後での標識されたＭＧＬＬ阻害剤結合を比較する遮断プロトコルを使用して評価した。化合物１（０．０１−１ｍｇ／ｋｇ、ＰＥＴトレーサー前に９０分、２匹の動物）の単回用量での静脈内（ＩＶ）投与は、０．０４７±０．０２５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０でアカゲザルの脳中にＭＧＬＬを結合した（図１を参照）。
【０１５２】
標的結合に対する経口等価の（ｏｒａｌ−ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）ＥＤ５０用量（しかし効能用ではない）を、０．２の分画の吸収係数（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｂｓｏｒｂｅｄ  ｆａｃｔｏｒ）（２０％のバイオアベイラビリティ）を使用して、単回用量での静脈内投与から計算した。
【０１５３】
化合物１で処置されたげっ歯類からの組織および細胞のＡＢＰＰ分析は、インビボでのびＭＧＬＬ阻害の直接的な視覚化および定量化を可能にした。ラットへの化合物１の単回用量での強制経口（ＰＯ）投与（３０ｍｇ／ｋｇまで、４時間、ｎ＝３−１０、４回の独立した実験）は、平均で０．６ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で脳中のＭＧＬＬ活性を阻害した。ラットの肝臓（０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０）、心臓（０．０８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０）、およびＰＢＭＣ（０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０）において、ＭＧＬＬ活性の用量依存的阻害も観察された。
【０１５４】
ＭＧＬＬの阻害は、げっ歯類の脳および末梢中の２−ＡＧの蓄積を引き起こす。ラットの前脳２−ＡＧ濃度は、化合物１の単回の経口投与（３０ｍｇ／ｋｇまで、４時間、ｎ＝３−１０、３回の独立した実験）後に、対照レベルよりも≧１０倍増加し、これは脳ＭＧＬＬ活性に反比例した。脳２−ＡＧ濃度は、平均で１．３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値で増加した。ＭＧＬＬ阻害（０．６ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値）に対する２−ＡＧ蓄積（１．３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０）に関する効力の低下、およそ５０％のＭＧＬＬ活性の阻害が２−ＡＧ堆積が観察される前に必要とされるという観察を反映している。エンドカンナビノイドのアナンダミドのラットの脳レベルは、化合物１によって上昇されず、これは、これらの濃度での化合物１が、主要なアナンダミド加水分解酵素であるＦＡＡＨを阻害しないことを示唆している。ラットの血漿および肝臓中の２−ＡＧの濃度は、化合物１の以下の単回の経口投与後に、それぞれ、７倍およびおよそ３−５倍増加した。脳、肝臓、および血液中の化合物１の濃度は、化合物１の投与量の増加とともに増加し、ＭＧＬＬ阻害および２−ＡＧ濃度にプラスに関連した。
【０１５５】
化合物１は、マウスにおいてＭＧＬＬ活性、２−ＡＧ濃度、および化合物１濃度に対する類似した用量依存効果をもたらした。化合物１（２−３２ｍｇ／ｋｇ、４時間、ｎ＝３）の単回用量での経口（ＰＯ）投与は、マウスの脳および肝臓中のＭＧＬＬ活性を、それぞれ、１．４ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値で阻害した。マウスの脳２−ＡＧ濃度は、化合物１での処置後に最大で３０倍増加した。
【０１５６】
固定した指数アロメトリックスケーリング（ｆｉｘｅｄ  ｅｘｐｏｎｅｎｔ  ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｌｉｎｇ）を使用して、ラットおよびサルのＥＤ５０データに基づいた予測されたヒト経口のＥＤ５０等価の投与量は、４．４から８．６ｍｇまでの範囲となる。
【０１５７】
＜Ｂ．化合物１濃度、ＭＧＬＬ阻害、および２−Ａｇ濃度の時間経過およびＭＧＬＬ活性の回復＞
化合物１の単回投与（０．５−１０ｍｇ／ｋｇ、投与後１４４時間まで、ｎ＝３、３回の独立した実験）の時間経過の効果を、ラットにおいて評価した。ラットの脳では、化合物１は、ＭＧＬＬ活性に対する時間依存的効果を示した。化合物１の濃度は、ＭＧＬＬ活性の阻害および２−ＡＧのレベルとプラスに関連した（図２のＡ−Ｃを参照）。投与の４時間後に、ほぼ最大のＭＧＬＬ阻害および２−ＡＧ蓄積が観察され、これは、行動学的試験に対する４時間の時間点の使用を支持している。
【０１５８】
ラットの脳からの化合物１の除去（即ち、定量化の限界より下［ＢＬＱ］のレベルまで）後に、ＭＧＬＬ活性は、毎時およそ２％の平均速度で回復した（図２のＤを参照）。ラットの脳中のＭＧＬＬ活性の回復速度は、他のラットの組織および培養されたヒト細胞中の共有結合的なＭＧＬＬ阻害後に観察された回復速度に類似している。ラットの脳中のＭＧＬＬ活性が、前処理の活性のおよそ５０％まで回復すると、脳２−ＡＧ濃度は、基底レベルまで戻った（図２のＢを参照）。
【０１５９】
マウスにおいて、化合物１の単回投与後に、脳ＭＧＬＬ活性、２−ＡＧ濃度、および化合物１濃度に対する類似した時間依存的効果が観察された。
【０１６０】
＜Ｃ．疼痛のげっ歯類モデルにおける効果＞
化合物１に対するＰＫ／ＰＤ関連性を評価する及びヒト投与量の予測を通知するために、ラットのホルマリン足試験（ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｐａｗ  ｔｅｓｔ）を、主要な前臨床モデルとして使用した。ホルマリン足試験は、侵害受容器の直接的な刺激が原因の初期反応および炎症および中枢性感作によって促進された遅延反応をもたらす、後足へのホルマリンの局所注射によって誘発された疼痛のモデルである。化合物１で実施された試験では、自動化システムを使用して、足舐めの持続時間および頻度をスコア化することによって、侵害受容を追跡した。
【０１６１】
化合物１の単回投与（１０ｍｇ／ｋｇまで、ＰＯ、４時間の事前試験、ｎ＝１０、２回の独立した実験）は、ホルマリンを負荷したラットにおいて用量依存的な抗侵害受容性効果を引き起こし、初期（相１）および後期（相２）の両方において足舐め行動を減少させた（図３のＢを参照）。アルファ−２、デルタ−１のカルシウムチャネル遮断薬のプレガバリンの単回投与（３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｎ＝１０）で、類似した抗侵害受容反応が観察され、これは、神経障害性疼痛の処置に使用される臨床的に有効な鎮痛薬である。ラットのホルマリンモデルにおける化合物１に対するＰＫ／ＰＤ関連性は、脳ＭＧＬＬ活性および２−ＡＧ濃度とともに、図３のＡ−Ｄに描写される。この関連性は、化合物１が、脳内のＭＧＬＬを部分的に阻害する及び脳２−ＡＧ濃度の準最大な増加を引き起こす投与量で、ラットのホルマリン試験において効果を達成することを実証している。ラットのホルマリン試験の段階２における０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０は、５ｎＭの脳の化合物１濃度、７ｎＭの血液の化合物１濃度、脳ＭＧＬＬ活性のおよそ４０％の阻害、および脳２−ＡＧ濃度のおよそ３倍の上昇に対応している。
【０１６２】
ラットのホルマリンモデルにおける化合物１の複数回投与（０．５−１０ｍｇ／ｋｇ、５日間１日１回（ＱＤ）、ｎ＝１０）の効果は、単一の試験で調査した。ＭＧＬＬ（１ｍｇ／ｋｇ）を部分的に阻害する投与量での化合物１の単回および繰り返しの投与は、類似した程度まで疼痛行動を数的に減少させたが、繰り返しの投与の群における効果は、ビヒクルとは統計的に異なってはいなかった。
【０１６３】
ラットのホルマリン侵害防御機構の（ｎｏｃｉｆｅｎｓｉｖｅ）モデルにおける効果に関連した化合物１暴露に対するＥＤ５０は、０．４μＭ・ｈｒであった。効果に対する単回の経口ＥＤ５０投与量（侵害防御機構の足舐め行動）および標的結合（エクスビボでの活性に基づくタンパク質プロファイリング）は、類似した振幅を有していた。侵害防御機構の効果に対するＥＤ５０投与量はまた、最小効果の投与量であった。ラットにおけるＥＤ５０投与量で、および２０倍多い経口量（ホルマリンを負荷したモデルにおいて評価された化合物１の最大用量）で、観察された抗侵害防御機構の行動とは別の顕性行動または歩行運動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｓ）が明白ではなかった。ラットの脳２−ＡＧ濃度は、ＭＧＬＬ活性がおよそ４０−５０％を超えて阻害された場合にのみ測定できるほどに上昇した。
【０１６４】
実施例３．化合物１を用いるラットのＰＢＭＣおよび血漿２−ＡＧレベルにおけるＭＧＬＬ阻害の判定
ラットに、単回経口（ＰＯ）投与量の化合物１（３０ｍｇ／ｋｇまで、４時間、ｎ＝２−３）を投与した。ラットのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ活性は、０．０７ｍｇ／ｋｇの半有効量（ＥＤ５０）および７倍まで増大された血漿２−ＡＧレベルで、用量依存的に減少した（図４のＡ−Ｂを参照）。ＰＢＭＣライセートにおいてＭＧＬＬ活性をＡＢＰＰ分析によって評価し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって血漿２−ＡＧ濃度を測定した。
【０１６５】
実施例４．化合物１を用いるヒトＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ阻害の判定
ヒトのＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ活性は、ＡＢＰＰ分析（図４のＡを参照）またはＡＡ生成物の形成を測定する質量分析ベースの２−ＡＧ基質アッセイ（図５のＢを参照）によって容易に評価され得る。２人の健全なヒトのドナーから得られたヒト全血中の化合物１（０．０００３−１０００ｎＭ、３０分、３７℃）のインキュベーションは、４７ｎＭのＩＣ５０で、単離されたＰＢＭＣ中のＭＧＬＬ活性を阻害する（図５のＢを参照）。
【０１６６】
実施例５．カプセル製剤
化合物１の塩酸塩を、２、１０、および５０ｍｇの化合物１と同等である、それぞれ、２．１４、１０．７２、および５３．６０ｍｇの塩酸塩を含有している、粉末が充填された、ゼラチンカプセルとして製剤する（塩分要因（ｓａｌｔ  ｆａｃｔｏｒ）＝１．０７）。使用されるゼラチンカプセルのシェルは、サイズ２であり、キャップおよび本体の色は両方ともスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｏｒａｎｇｅ）である。
【０１６７】
カプセル製剤において使用される賦形剤は、以下の通りである：微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム（植物由来）、およびゼラチンカプセルのシェル。カプセルのシェルは、ゼラチン、赤色酸化鉱、および二酸化チタンで構成される。賦形剤はすべて、ＥＰ／ＵＳＰ／ＮＦ仕様に従う。
【０１６８】
対応したプラセボカプセル剤（化合物１の塩酸塩カプセル剤用のプラセボ）は、同じ賦形剤を含有している。プラセボ製剤では、化合物１の塩酸塩は、微結晶性セルロースと交換される。
【０１６９】
安定性試験は、そのような化合物１の塩酸塩カプセル剤が、４０℃／７５％の相対湿度で加速された保存条件で、最大２か月間安定していることを示した。さらなる安定性試験は、そのような化合物１の塩酸塩カプセル剤が、４０℃／７５％の相対湿度で加速された保存条件で、最大６か月間安定していることを示した。長期的な保存条件および加速された保存条件でのバルクコンテナ（３０ｃｔ／４５ｃｃの瓶）における安定性試験は、第１相試験とともに実行される。
【０１７０】
長期的な保存条件および加速された保存条件での対応したプラセボカプセル剤に対する安定性試験はまた、第１相試験とともに実行される。
【０１７１】
実施例６．化合物１の塩酸塩の安全性、耐性、薬物動態および薬効（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を評価するための単回投与量および複数回投与量の試験。
一般的なデザインおよび方法：この試験の目的は、健全な成人における、（化合物１の塩酸塩のカプセルとして投与された）化合物１の初期の安全性、耐性、薬物動態、および薬効を評価することにある。試験のパート１において、個々の被験体に、最大４回の処置期間で単回経口量の化合物１（または対応するプラセボ）の塩酸塩を投与する。試験のパート２において、個々の被験体に、最大１４日間、毎日の経口量の化合物１（または対応するプラセボ）の塩酸塩を投与する。この試験からのデータは、続く臨床試験のための投与量および投与レジメンを選択するために使用される。
【０１７２】
これは、健全な成人の被験体における化合物１の塩酸塩の漸増する単回経口量（パート１、パネルＡおよびＢ）および漸増する複数回の毎日の経口量（パート２、パネルＣ−Ｇ）の安全性、耐性、薬物動態（ＰＫ）および薬効（ＰＤ）を調査する、無作為化した、二重盲検の、プラセボ比較試験である。
【０１７３】
パート１において、パネルＡおよびＢは、それぞれ、交互に行われた、最大４回の処置期間（期間１〜４）における、（化合物１の塩酸塩の単回の漸増用量または３：１の比率の対応するプラセボのいずれかをそれぞれ受けるために無作為化された）８人の健全な男性成人の被験体で構成される。化合物１の塩酸塩の薬物動態に対する高脂肪の朝食の効果は、パネルＡにおける評価される。
【０１７４】
パート２において、パネルＣからＧは、それぞれ、最大１４日間で１日１回、（化合物１の塩酸塩または３：１の比率の対応するプラセボのいずれかをそれぞれ受けるために無作為化された）８人の健全な成人の被験体で構成される。パート２において、パネルは連続して投薬される。
【０１７５】
これがヒトにおける化合物１の塩酸塩の相１の評価であるため、および化合物の薬物動態、薬効および安全性のプロフィールがまだ評価されていることを考慮して、このプロトコルは、第１相臨床試験の固有の動的性質に適応するために柔軟性を持って書かれている。
【０１７６】
目的：
パートＩ、主目的：健全な男性の成人の被験体への単回の漸増する経口量の化合物１の塩酸塩の投与後に、化合物１の安全性および耐性を評価すること。
【０１７７】
パート１、副次目的：（１）健全な男性の成人の被験体への単回の漸増する経口量の投与後に、化合物１の塩酸塩の予備の血漿薬物動態（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ｔ１／２）を得ること。仮説：化合物１の塩酸塩の１以上の良好な耐性の単回の経口量で、化合物１の幾何平均ＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである。（２）健全な男性の成人の被験体から断食状態の被験体までへの単回の漸増する経口量の投与後に、化合物１の塩酸塩の血漿薬物動態に対する高脂肪の朝食の効果を比較する。予測：健全な男性の成人の被験体への単回用量の化合物１の塩酸塩の経口投与後の化合物１の塩酸塩の血漿薬物動態（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ）に対する正規化された高脂肪の朝食の効果が予測される。（３）健全な男性の成人の被験体への単回の漸増する経口量の化合物１の塩酸塩の投与後に、無傷の薬物の尿中排泄に関する予備データを得ること。
【０１７８】
パート２、主目的：健全な成人の被験体への最大１４日間連続する複数回の毎日の経口量として投与された化合物１の塩酸塩の安全性および耐性を評価すること。
【０１７９】
パート２、副次目的：（１）健全な成人の被験体への最大１４日間連続する複数回の毎日の経口量の化合物１の塩酸塩の投与後に、化合物１の塩酸塩の単回投与および定常状態の時間−血漿中濃度プロファイル、および薬物動態パラメータ値（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−２４ｈ、ＡＵＣ０ーｔａｕ、ｔ１／２、蓄積比率）を評価すること。仮説：化合物１の塩酸塩の１以上の良好な耐性の毎日の経口量で、化合物１の定常状態の幾何平均ＡＵＣ０−２４ｈは、少なくとも０．４μＭ・ｈｒである。（２）（もし測定された場合）健全な成人の被験体への複数回の毎日の経口量の化合物１の塩酸塩の投与後に、無傷の薬物の尿中排泄に関する予備データを得ること。
【０１８０】
（計画された）被験体の数：
パート１：
１８歳から５５歳の間の１６人の健全な成人男性の被験体が、試験のパート１に登録される。（化合物１の塩酸塩または対応するプラセボを受けるために無作為化された）８人の異なる被験体が、試験の各パネル（パネルＡおよびＢ）に参加する。
【０１８１】
パート２：１８歳から５５歳の間の最大４０人の健全な成人の被験体（男性、または出産する可能性がない女性）が、試験のパート２に登録される。（化合物１の塩酸塩または対応するプラセボを受けるために無作為化された）８人の異なる被験体が、試験の各パネル（パネルＣからＧ）に参加する。
【０１８２】
包含基準：
Ａ）被験体は、試験手順を理解し、書面のインフォームドコンセントを提出うることによって試験に参加することに合意する。
【０１８３】
Ｂ）パート１：被験体は、事前試験／スクリーニング訪問時に１８〜５５歳である男性である。
Ｃ）パート２：被験体は、事前試験／スクリーニング訪問時に１８〜５５歳である、男性、または女性（生殖能（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）がない）である；さらに：
（１）被験体が閉経後の女性である場合：被験体は、少なくとも１年間月経がなく、事前治験（スクリーニング）に閉経後の範囲内の文書化された濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有している。
（２）被験体が外科的に無菌状態の女性である場合：被験体は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管結紮後の状態である。（文書化が利用可能でない場合、子宮摘出術は、超音波または他の画像技術によって確認されてもよい。卵巣摘出術および卵管結紮は、文書化によって確認されなければならない）。
【０１８４】
Ｄ）被験体は、事前試験／スクリーニング訪問時に肥満度指数（ＢＭＩ）＞１８から≦３０ｋｇ／ｍ２を有する。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ）２（ＢＭＩ算出は整数が四捨五入されるべきである）。
【０１８５】
Ｅ）被験体は、事前試験／スクリーニング時に、および試験薬の最初の投与前の２４時間以内に得られた、病歴、身体検査、およびバイタルサイン測定、並びに研究室の安全性試験に基づいて良好な健康状態であると判断される。
【０１８６】
Ｆ）被験体は、事前試験／スクリーニング時に、および試験薬の最初の投与前に実施された、心電図検査（ＥＣＧ）の臨床的に有意な異常を有していない。
【０１８７】
Ｇ）被験体は、非喫煙者である、及び／又は少なくともおよそ３か月間ニコチンまたはニコチン含有物（例えばニコチンパッチ）を使用していない。
【０１８８】
Ｈ）被験体は、試験の制約に従う意思がある。
【０１８９】
Ｉ）パート１：被験体は、プロトコル指定された高脂肪の朝食を食べる意思がある。
【０１９０】
除外基準：
Ａ）被験体は、法的同意の年齢下にある。
【０１９１】
Ｂ）被験体は、臨床的に有意な精神障害（重度の感情障害、精神病傾向および薬物誘発性精神病を含む）の個人歴を有している。過去に状況うつ病または不安症を有していた被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。
【０１９２】
Ｃ）被験体は、統合失調症、大感情障害、または他の精神病の一親等以内の家族歴がある。
【０１９３】
Ｄ）被験体は、精神的に又は法的に無力であるか、事前試験／スクリーニング訪問時に有意な感情の問題を有しているか、または試験の実施の間に精神的無能力（ｅｎｔａｌ  ｉｎｃａｐａｃｉｔａｔｉｏｎ）の可能性があると予測される。
【０１９４】
Ｅ）被験体は、治験責任医師の見解で、試験の結果を混同するかもしれない、または試験への参加によって被験体に対する追加のリスクを引き起こすかもしれない、病歴を有する。
【０１９５】
Ｆ）被験体は、コッククロフト・ゴールト式に基づいて８０ｍＬ／分の予測されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）を有する。実際のクレアチニンクリアランスは、２４時間の採尿を使用して測定されるように、コッククロフト・ゴールト式の代わりに又はそれとともに使用されてもよい。７２−７９ｍＬ／分の範囲（即ち、８０ｍＬ／分の１０％以内）にある実際の又は算出されたクレアチニンクリアランスを有する被験体は、治験責任医師の裁量で試験に登録され得る。
コッククロフト・ゴールト式：
ＣｒＣｌ＝（１４０−年齢［ｙｒ］）＊（体重［ｋｇ］）／（７２）血清クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）
注：女性の被験体については、クレアチニンクリアランスを得るために０．８５を掛ける。
【０１９６】
Ｇ）被験体は、脳卒中、慢性発作、または主要な神経障害の病歴を有する。
【０１９７】
Ｈ）被験体は、臨床的に有意な内分泌、胃腸、心血管、末梢血管、血液、肝臓、免疫学的、腎臓、呼吸器、または尿生殖器の異常または疾患の病歴を有する。無併発性の腎臓結石（自然排出および過去５年において再発なしとして定義された）、または小児喘息の病歴を有する被験体は、治験責任医師の裁量で試験に登録され得る。
【０１９８】
Ｉ）被験体は、皮膚または頚部の十分に処置された局所的またはインサイチュの非黒色腫癌腫（即ち基底細胞癌）を例外として、臨床的に有意な腫瘍疾患の病歴を有する。
【０１９９】
Ｊ）被験体は、有意な多発性及び／又は重度のアレルギー（例えば、食物、薬物、ラテックスのアレルギー）の病歴を有するか、あるいは処方薬または非処方薬（マリファナまたは他の大麻含有薬物を含む）または食物に対するアナフィラキシー反応または有意な不耐性を有している。
【０２００】
Ｋ）被験体は、大手術をしたことがあるか、１単位（およそ５００ｍＬ）の血液を提供した又は失ったことがあるか、あるいは事前試験／スクリーニング訪問前の４週以内に別の調査的治験に参加したことがある。４週の窓は、現在の試験の事前治験／スクリーニング訪問に対する臨床試験薬に関連する、前の治験及び／又は有害事象（ＡＥ）における最近の治験投薬及び／又は採血の日付から算出される。臨床試験薬が投与されなかった又は侵襲的手法が実行された調査的治験に参加した被験体について、間隔は、間隔条件を含まないように修正されてもよい。
【０２０１】
Ｌ）被験体は、予防接種を受けた（事前試験／スクリーニング訪問後８週以内）か、または試験の間に（即ち、試験後の訪問までに）それを受ける予定である。
【０２０２】
Ｍ）被験体は、初回量の試験薬の投与のおよそ２週間（または５半減期）前に開始して、試験後の訪問まで、試験の全体にわたって（処置期間の間の洗い流し間隔を含む）、処方薬および非処方薬または薬草（セイヨウオトギリソウ［Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ］などの）を含む、薬物の使用を控えることができないか、または想定している。特定の薬物が許可され得る。
【０２０３】
Ｎ）被験体は、１日当たり３＞杯のアルコール飲料として定義された（１杯は、３００ｍＬ［１０オンス］のビール、１２５ｍＬ［４オンス］のワイン、２５ｍＬ［１オンス］の蒸留酒におよそ相当する）、過剰量のアルコールを摂取する。１日当たりわずか４杯のアルコール飲料を摂取している被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。
【０２０４】
Ｏ）被験体は、１日当たり＞６杯のコーヒー、お茶、コーラ、または他のカフェイン飲料として定義された（１杯は、１２０ｍｇのカフェインにおよそ相当する）、過剰量のカフェインを摂取する。
【０２０５】
Ｐ）被験体は、現在（事前試験／スクリーニング訪問後およそ３か月以内として定義される）、違法薬物（マリファナを含む）の常用者（「娯楽目的での使用」を含む）であるか、または事前試験／スクリーニング訪問後およそ６か月以内に薬物（アルコールを含む）乱用の履歴を有する。
【０２０６】
Ｑ）男性の被験体に関して：被験体は、試験薬の最初の投与の時間から試験薬の最後の投与後３か月にわたって、女性の性的パートナーとコンドームを使用する意思がないか、または使用することができない。
【０２０７】
Ｒ）男性の被験体に関して：被験体は、試験薬の最初の投与の時間から試験薬の最後の投与後３か月にわたって、精子提供を控える意思がない。
【０２０８】
Ｓ）被験体は、ＱＴ延長症候群の家族歴を有する。
【０２０９】
Ｔ）被験体は、＞４５０ｍｓｅｃの補正ＱＴ間隔を有する（ベースラインで得られた三通りのＥＣＧの平均に基づく）。
【０２１０】
Ｕ）治験責任医師は、試験への被験体の安全な参加に関して、または被験体が試験への参加に不適格であると治験責任医師が考慮する他の理由について懸念している。
【０２１１】
投与の治験薬、投薬および様式：治験薬製品、化合物１の塩酸塩、カプセルおよび対応するプラセボが、経口投与のための製剤された乾燥粉末の２ｍｇ、１０ｍｇ、および５０ｍｇ（遊離塩基の同等物）のカプセルとして臨床試験ユニットに供給される。試験薬が、適切に標識されたバルク包装で臨床現場に提供される。臨床現場での非盲検の薬剤師（または非盲検の薬剤師の直属の被指名人）（そうでなければ試験の実施と関係がない）は、提供された割り付けスケジュールに従って、被験体への投与のために盲検用の試験薬を調剤する。パート２に関して、最大で投与期間全体の間まで（即ち１４日間）の個々の被験体の投薬を支持する試験薬は、非盲検の薬剤師（または非盲検の薬剤師の直属の被指名人）によって臨床現場で再び包装されてもよい。これらの再び包装された非盲検用の臨床用品は、臨床現場でのみ被験体に投与される。
【０２１２】
処置の期間：
パート１：パート１では、合計の試験参加期間は、およそ８４日間（２８日のスクリーニング期間を含む）である。パート１では処置の間に少なくとも７日間の最小の洗い流し期間がある。
【０２１３】
パート２：パート２では、合計の試験参加期間は、およそ５６日（２８日のスクリーニング期間を含む）である。
【０２１４】
投与の基準の治療、投薬および様式：
パート１：パネルＡおよびＢでは、被験体はそれぞれ、投与間の最小の１週間の洗い流し間隔によって分離された４回までの処置期間において、単回の漸増する経口量の化合物１の塩酸塩または対応するプラセボを受ける。パネルＡおよびＢでは、試験薬の投与間に最小の７２時間の期間がある。さらに、期間３および４での投薬を進める前の先行する投与量からの安全性および耐性のデータとともに利用可能な予備の薬物動態データを評価するために、パネルＢの期間２とパネルＡの期間３との間に最小で２週間の洗い流し期間がある。投与量はすべて、およそ２４０ｍＬの水と一緒に、経口で投与される。水は、試験薬の投与前１時間、および投与後１時間に制限される。各処置期間において、パネルＡの期間４（食効の処置期間）を例外として；試験薬は、一晩の断食（およそ８時間）後に投与される。
【０２１５】
パネルＡ：被験体は、期間１〜４に（食物とともに）単回の２ｍｇ、１８ｍｇ、１００ｍｇおよび１８ｍｇの投与量の化合物１の塩酸塩（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）を受ける。期間２および４（絶食対摂食）に対する割り付けスケジュールは、同じであり、同じ被験体が、それぞれの処置期間において活性薬物または対応するプラセボを受ける。
【０２１６】
パネルＡの期間４において、試験薬は、高脂肪の朝食の摂取後に投与される。高脂肪の朝食の組成物は以下の通りである：２つの卵焼き又はスクランブルエッグ、２切れのベーコン、２塊（ｐａｔｓ）のバターとともに２枚のトースト、４ｏｚ（１１３グラム）のハッシュブラウンズ（フライドポテト）、２４０ｍＬの全乳（栄養素含有量：およそ５５．６グラムの脂肪、５５グラムの炭水化物、３１．１グラムのタンパク質；総カロリー数＝脂肪として５００．４、炭水化物として２２０、タンパク質として１２４．４）。この食効の処置期間において、被験体はまた、試験薬の投与前のおよそ８時間、水以外のすべての食物および飲料を絶食する。しかしながら、試験薬の投与のおよそ３０分前に、被験体は、上に記載されるような高脂肪の朝食を摂取し始める。この食事は、２０分の期間にわたってその全てが消費されるべきである。食事を摂取したおよそ１０分後に、被験体は、およそ２４０ｍＬの水とともにそれぞれの用量の試験薬を投与され、水は試験薬の投与後さらに１時間、制限される。
【０２１７】
パネルＢ：被験体は、期間１〜４において単回の６ｍｇ、５０ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇの投与量の化合物１の塩酸塩（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）を受ける。
【０２１８】
パート１（パネルＡおよびＢ）における用量漸増のための化合物１の塩酸塩の提案された投与量は、表２に提供される。
【０２１９】
【表２】
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【０２２０】
本明細書に提案された投与量が、先行するパネルまたは期間からの予備の薬物動態、安全性および耐性のデータに基づいて、下方調整され得ることに留意されたい。
【０２２１】
この試験における被験体からの予備の薬物動態データは、用量漸増をより高い用量に誘導する。パネルＡの期間３におけるさらなる用量漸増前に安全性および耐性のデータととともに利用可能な薬物動態データを評価するために、パネルＢの期間２後に薬物動態の休止（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐａｕｓｅ）が生じる。計画された投与量は、前のパネルまたは処置期間からの安全性、耐性及び／又は薬物動態のデータの評価に基づいて下方調整されてもよい。
【０２２２】
パート２：パネルＣからＧにおいて、被験体はそれぞれ、最大１４日間まで、毎日の経口量の化合物１の塩酸塩または対応するプラセボを受ける。投与量はすべて、およそ２４０ｍＬの水と一緒に、経口で投与される。水は、試験薬の投与前１時間、および投与後１時間に制限される。パート２は、予備の薬物動態、安全性および耐性のデータが、パート１のパネルＡの期間３（１００ｍｇの投与量）から入手可能となった後にのみ開始する。パート２の第１のパネル（即ちパネルＣ）における投与前に、用量選択のメモ／中間報告が、治験責任医師、およびＥｔｈｉｃｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＥＲＣ）／Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄに提供される。パネルＣにおける投与は、治験責任医師がＥＲＣ／ＩＲＢからパネルＣに対して選択された投与量の承認を得るまで進められない。パネルは連続して実施される：続くパネルにおける投与は、前のパネルの投与段階からの安全性および耐性のデータの予備的評価が評価された後（パネルＤ、Ｅ、ＦおよびＧにおける第１の投与とパネルＣ、Ｄ、Ｅ、およびＦにおける最後の投与との間に１週間以上）にのみ開始する。各処置期間において、試験薬は、一晩の断食（およそ８時間）後に投与される。
【０２２３】
パネルＣ：被験体は、最大１４日間、毎日の経口の１０ｍｇの用量の化合物１の塩酸塩（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）を受ける。
【０２２４】
パネルＤ：被験体は、最大１４日間、毎日の経口の２０ｍｇの用量の化合物１の塩酸塩（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）を受ける。
【０２２５】
パネルＥ：被験体は、最大１４日間、毎日の経口の４０ｍｇの用量の化合物１の塩酸塩（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）を受ける。
【０２２６】
パネルＦ：被験体は、最大１４日間、毎日の経口の８０ｍｇの用量の化合物１の塩酸塩（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）を受ける。
【０２２７】
パネルＧ：被験体は、最大１４日間、毎日の経口の１６０ｍｇの用量の化合物１の塩酸塩（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）を受ける。
【０２２８】
本明細書に提案された投与量が、先行するパネルまたは処置期間からの予備の薬物動態、安全性および耐性のデータに基づいて、下方調整され得ることに留意されたい。
【０２２９】
すべての単回投与量（つまり、パート１におけるすべての投与量）およびパート２において投与された最初（１日目）および最後（１４日目）の用量に関して、すべての被験体は、投与後最短でおよそ４時間の間（投与の１時間後から認められる、水を除いて）絶食する。標準化された昼食が投与のおよそ４時間後に摂取され、標準化された夕食が投与のおよそ１０時間後に摂取され、およびスナックが、投与の７時間および１３時間後に提供される。
【０２３０】
この試験の目的のために、「標準化された」は、カロリー含有量および組成物が、処置期間およびパネルにわたって類似するはずであることを意味する。非投与日（パート１）および非投与日および２〜１３日の投与日（パート２）に関して、食事は標準化される必要はない。
【０２３１】
パート２（パネルＣからＧ）における用量漸増に対する化合物１の塩酸塩の示唆された用量は、表３に提供される。
【０２３２】
【表３】
2018515460.tif 000007
【０２３３】
評価に対する基準：
薬物動態／薬効：
・  化合物１の血漿および尿濃度の判定のための血液および尿。
【０２３４】
尿は、質的な代謝産物の特徴づけのために分析される可能性がある。
【０２３５】
パート１において、尿の化合物１濃度の判定に対する尿サンプルは、投薬前に、および（最も高い予期される投与量（ＳＡＤ）で、および１回の処置期間のみにおいて）必要に応じて、パート１の選択された処置期間において投与後最大４８時間まで収集される。
【０２３６】
尿サンプルは、各処置パネル（２つの収集分割量で：０−２４時間および２４−４８時間）の１４日目の試験薬の最終的な投与の最大４８時間後までに収集される。化合物１の定量化および尿中排泄の特徴づけ、および潜在的に、質的な代謝物質の特徴づけに対してこれらの尿サンプルを分析する決定は、パート１からの予備の尿のＰＫデータに基づいてなされる。これらのパート１の尿のＰＫデータに基づいて、パート２で収集された尿のＰＫサンプルが分析されないか、あるいはその幾つか、またはすべてが分析される。さらに、予備データに基づいて、後のパネル中の採尿は中止され得る。必要であれば、および検出の感度を増大させるために、与えられたパネル中の被験体からの尿サンプルは、分析前にプールされてもよい。
【０２３７】
安全性：化合物１の塩酸塩の安全性および耐性は、有害事象の臨床的評価、およびバイタルサイン、身体検査、重量、神経学的検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）の測定の繰り返しによって、および標準の臨床検査室の安全性試験（血液、化学作用および尿の検査）によってモニタリングされる。
【０２３８】
有害事象の照会が、ポスト、０時間（事前投与）、および試験訪問後（試験薬の最後の投与の少なくとも１４日後）を含む、試験の全体にわたる各訪問で生じる。
【０２３９】
統計法：
サンプルサイズ／電力：初期のヒトの安全試験に対するサンプルサイズは、限定され、慣習的価値に基づいて選択される。有害事象の割合の比較に対する電力計算は、実際の割合がおよそ知られてさえいないため、不正確すぎて、臨床的な意味がない。しかしながら、有害事象が１％または１０％の割合で生じる場合、その投与量を受ける６人の被験体間のそのような有害事象を観察する確率は、それぞれ、６％または４７％である。与えられたタイプのＡＥが与えられた投与量で６人の被験体のいずれにおいても観察されない場合、８０％（９０％）の信頼を有して、その投与量での有害事象の真の発生率は、高くても２４％（３２％）である。
【０２４０】
ランダム化：被験体は、コンピュータ生成ランダム符号に記載のコホート内でランダム化される。
【０２４１】
統計法：
ＰＫ：処置（パート１）および処置および日（パート２）によって、記述統計が提供される。すべてのＰＫパラメータに、最小値、中央値、最大値およびＣＶが提供される。生のスケール（ｒａｗ  ｓｃａｌｅ）に基づいた加算平均および標準偏差が、ＡＵＣおよびＣｍａｘに提供される。さらに、ＡＵＣおよびＣｍａｘのパーセントＣＶも提供され、以下の式に従って計算され：１００  ｘ  ｓｑｒｔ（ｅｘｐ（ｓ２）−１）、式中、ｓ２は、自然対数スケールで観察された分散である。調和平均およびジャックナイフＳＤは、半減期に提供される。定常状態までの時間およびＰＫ直線性の評価が、探索的な方法で評価される。
【０２４２】
薬効：
【０２４３】
パート１
【０２４４】
単回用量の２−ＡＧ濃度およびＭＧＬＬ  ＴＥパーセンテージを、記述統計学（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）を用い、時点および処置により表にし、要約する。各被験体および各ベースライン後の時点に対し、ベースラインのパーセントが算出される。ベースラインは、各期間の試験処置前に最後のサンプルのレベルとして定義される。ベースラインのパーセントは、対数スケールの要約統計量から逆変換によって算出される。他のＰＤの読み出しは、同様に要約され得る。
【０２４５】
パート２
【０２４６】
複数回用量の２−ＡＧ濃度およびＭＧＬＬ  ＴＥパーセンテージを、記述統計学を用い、日および処置によって表にし、要約する。各被験体および各ベースライン後の時点に対して、ベースラインのパーセントが、対数スケールの要約統計量から逆変換によって算出される。他のＰＤの読み出しは、同様に要約され得る。
【０２４７】
パート１（単回漸増用量、パネルＡおよびＢ）の結果
【０２４８】
１７人の健康な男性被験体が、パート１の試験薬物の少なくとも１回の投与を受けた。絶食状態で投与された場合、化合物１ＨＣｌの２００ｍｇまでの１回経口用量は、注目すべきバイタルサイン、安全性臨床検査、または心電図の所見のいずれにも関係しなかった。
【０２４９】
化合物１の血漿濃度は、２ｍｇ用量レベルで検出可能であり、用量の増加とともに増加した。予備的な平均ＰＫデータの要約が表４に示される。投与された最大用量レベル（２００ｍｇ）で、平均Ｃｍａｘ＝１０９ｎｇ／ｍＬ、平均Ｔｍａｘ＝３．０ｈｒ、中央値ｔ１／２＝３．６１ｈｒ、および平均ＡＵＣｉｎｆ＝７６６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
【０２５０】
【表４】
2018515460.tif 000008
【０２５１】
表４に示すように、１００ｍｇ用量が投与された２つの処置期間（パネルＡ、期間３；パネルＢ、期間４）に対する、血漿ＰＫパラメータ値の平均およびＳＤの差異が存在した：期間Ａ３の値は、期間Ｂ４の値よりも低く、また、試験のパート１における絶食状態で投与された他の全ての用量にわたって観察された用量に関する増加とは一致しなかった。以下に説明するように、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）ＭＧＬＬ標的結合（ＴＥ）データは、５０ｍｇ用量が投与された期間Ｂ２におけるＴＥよりも高く、異なる、期間Ａ３およびＢ４において類似したＴＥを示した。これらのデータは、期間Ａ３に対する血漿ＰＫデータが異常であることを示唆している。これらのＰＫサンプルの生体分析に関する検査法の評価は、この明白な異常に対する原因を明らかにしておらず、両処置期間の値が、完全を期するために、本明細書で報告される。
【０２５２】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のアリコートは、ＭＧＬＬ標的結合（ＴＥ）とも呼ばれるＭＧＬＬの化合物１媒介性阻害の用量依存および時間依存を予備的な方法で評価するために、被験体から採取された。選択された処置期間からの予備的なデータは図６に示され、ＭＧＬＬの活性は、外因性２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）がＰＢＭＣペレットに添加される加水分解アッセイによりＰＢＭＣ画分において分析され、アラキドン酸（ＡＡ）の生成物が質量分析によって定量化される。ベースライン（すなわち、投与前）における加水分解活性は、１００％に設定される。ＭＧＬＬの阻害は、本明細書で示されるような時間依存および用量依存の方法で、２−ＡＧの加水分解の減少を結果として生じさせる。ＭＧＬＬは、これらの条件下では２−ＡＧ加水分解の大部分を占めるが、しかしながら、ＭＧＬＬ非依存性成分が存在し、その振幅が最大ＴＥ線によるグラフ上に示される、過度の化合物１を用いてプレインキュベートされたＰＢＭＣペレットにおける２−ＡＧの加水分解を表す。
【０２５３】
図６に示されるように、化合物１ＨＣｌの経口投与は、ＭＧＬＬの加水分解活性の時間依存的および用量依存的阻害と関連していた。５０ｍｇ投与後およそ２時間で、ＭＧＬＬ活性の平均最大阻害が発生した一方、１００ｍｇおよび２００ｍｇ用量の投与後は、平均最大阻害はそれぞれおよそ４−８時間、および８時間で発生した。２００ｍｇ用量の化合物１ＨＣｌは、およそ投与後８時間目にＰＢＭＣにおけるＭＧＬＬの完全な阻害と関連し、続いてベースライン活性へと徐々に戻った。５０ｍｇ用量の化合物１ＨＣｌは、合計ＰＢＭＣ  ２−ＡＧ加水分解活性におけるおよそ４６％の平均最大減少に関連しており、この減少は、この投与後のおよそ５４％の平均最大ＭＧＬＬ阻害に対応する。
【０２５４】
パート２（複数回漸増用量（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  Ｄｏｓｅ）、パネルＣ−Ｄ）の結果
【０２５５】
パネルＣ（１０ｍｇ  ＱＤ×１４日）またはパネルＤ（２０ｍｇ  ＱＤ×１４日）において、被験体の中断をもたらす有害事象はなく、またバイタルサイン、臨床的な研究所の値、またはＥＣＧにおける臨床的に有意な変化もなかった。
【０２５６】
パネルＣおよびＤに関して、投与の１日目および１３日目に測定された平均の化合物１血漿ＰＫプロファイルは、それぞれ図７および図８に示される。これらの部分的なパネルからの予備的なＰＫデータは、パネルＣおよびＤの〜１．２および〜１．７の化合物１血漿ＡＵＣ０−２４ｈ蓄積比（１３日目／１日目）、ならびに〜１．２および〜１．２の血漿Ｃｍａｘ蓄積比（１３日目／１日目）をそれぞれ示している。パート２における全ての１日用量の試験薬物は、絶食状態において投与された。
【０２５７】
パネルＣおよびＤで投与を完了した１４人の被験体（２つのパネルの各々における７人の被験体）からの予備的なバイオマーカー（２−ＡＧのＰＢＭＣ媒介性加水分解により測定されるようなＰＢＭＣ  ＭＧＬＬ  標的結合）のデータは、図９、図１０、および図１１において、それぞれプラセボレシピエントと、化合物１ＨＣｌ  １０ｍｇ  ＱＤ（パネルＣ）と、２０ｍｇ  ＱＤ（パネルＤ）とに関する予備的なＰＢＭＣ標的結合データ（パネルＣおよびＤ）で示される。部分的に完成されたパネルからのこれらの予備的なデータは、２０ｍｇの化合物１ＨＣｌの毎日の投与の１４日後に、ＰＢＭＣのＭＧＬＬが、２４時間の投与間隔の最後に実質的に阻害されたままであることを示唆する（図１１）。１０ｍｇ  ＱＤ用量では、投与間隔の最後の平均ＭＧＬＬ阻害が、投与の１日目および１４日目において類似しており、ＭＧＬＬ加水分解活性が、１０ｍｇ  ＱＤでの化合物１ＨＣｌの投与後に、２４時間で完全に回復し得ることを示唆している（図１０）。
【０２５８】
実施例７．胃貯留能（Ｇａｓｔｒｉｃ  Ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）および栄養体積許容範囲（Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）に対する化合物１塩酸塩の効果の、単回用量で、無作為化された、プラセボ対照の、２期間交差試験。
この試験の主要な目的は、機能性ディスペプシア（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）（ＦＤ）の患者において、胃貯留能に対する化合物１ＨＣｌの効果を評価することである。
・プラセボと比較した栄養体積許容範囲に対する化合物１ＨＣｌの効果を評価する；
・ＦＤ被験体における化合物１ＨＣｌの安全性および耐性を評価する；
・末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の化合物１ＨＣｌ血漿濃度（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−２４）、およびモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬＬ）酵素活性に関係するような、ＩＧＰ、栄養体積許容範囲、満腹（満腹スケール、付録Ｆ）、および心窩部の症状（心窩部の症状に関するＶＡＳ、付録Ｇ）における変化を評価する。
【０２５９】
患者：機能性ディスペプシア、および以前に胃貯留能障害と特定された、１８歳から６５歳の１２人の、成人男性または成人女性の患者が登録される。
【０２６０】
基準：
包含基準：
・患者が、ＲｏｍｅＩＩＩ基準（付録Ｅ）により定義された機能性ディスペプシアを有する。
・患者が、過去３カ月の間に、煩わしい食後の満腹感（ｂｏｔｈｅｒｓｏｍｅ  ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｆｕｌｌｎｅｓｓ）または早期満腹感（ｅａｒｌｙ  ｓａｔｉａｔｉｏｎ）の主症状のどちらかを有し、スクリーニングの少なくとも６ヶ月前にこれらの症状を説明し得る有機的で、代謝的な、または全身性の疾患の非存在下で、症状を発症しなければならない。
・患者が、臨床総説に際し、バロスタット試験（ｂａｒｏｓｔａｔ  ｔｅｓｔ）に基づく胃貯留能障害（ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ）のエビデンス、胃内圧測定（ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を用いる栄養体積許容範囲試験、またはその他の類似した評価を有する。この異常に対するエビデンスは記録される。
・患者のＲｏｍｅＩＩＩ質問表の結果が、共存する心窩部痛（ｃｏ−ｅｘｉｓｔｉｎｇ  ｅｐｉｇａｓｔｒｉｃ  ｐａｉｎ）、および／または心窩部灼熱感（ｅｐｉｇａｓｔｒｉｃ  ｂｕｒｎｉｎｇ）の強度が存在することを示すが、食後の満腹感、早期満腹感の評価と同じか、より少ない強度を有する（すなわち、心窩部痛および心窩部灼熱感は、患者の機能性ディスペプシアの顕著な症状ではない）。
・過去８週間にわたる胃食道逆流（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｒｅｆｌｕｘ）（例えば胸焼け、吐き戻し）の症状の患者のリコール（ｒｅｃａｌｌ）が、１週間当たりわずか２回の軽い強度とみなされる胸焼けまたは吐き戻しのエピソードを持たない。（逆流症質問表（ＲＤＱ）が、これらの症状を収集する）
・患者が、各処置期間前の少なくとも２週間、消化管運動に影響を及ぼす特定の薬剤を中断する意思がある。制限された薬物は、オピオイド（例えば、ロペラミド）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、アリザプリド）、他の腸管運動促進薬（例えばシサプリド、テガセロッド）、酸分泌阻害剤（例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールのようなＨ２アンタゴニストやプロトンポンプ阻害剤）、およびエリスロマイシンを含む。
・患者が、試験手順を理解し、文書のインフォームドコンセントを提出することで試験に参加することに同意する。
・患者が、事前試験／スクリーニング訪問時において、１８歳から６５歳の間の男性または女性である；さらに：
・被験体が男性である場合、その被験体は、試験薬物の最初の投与時から試験薬物の最後の投与後３ヶ月間、女性の性的パートナーとコンドームを使用する意思がある。
・被験体が、試験薬物の最初の投与時から試験薬物の最後の投与後３ヶ月間まで、精子提供を控える意思がある。
・被験体が、閉経後の女性である場合：被験体が、少なくとも１年間月経がなく、事前試験／スクリーニング訪問において、閉経後の範囲における実証された卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＦＳＨ）レベルを有する。
・被験体が、外科的に不妊の女性である場合：被験体が、子宮摘出術（ｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙ）後、両側卵巣摘出術（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｏｏｐｈｏｒｅｃｔｏｍｙ）後、または卵管結紮（ｔｕｂａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ）後の状態である。（文書化が利用可能でない場合、子宮摘出が、超音波または他の画像技術により確認されてもよい。卵巣摘出および卵管結紮は、文書化により確認されなければならない）。
・被験体が、出産する可能性がある女性（ｗｏｍａｎ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ＷＯＣＢＰ）である場合、その被験体は、スクリーニングの時から最後の試験訪問まで、殺精子剤つきの子宮頚部キャップ（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｐ）、殺精子剤つきのペッサリー（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）、殺精子剤つきのコンドーム、子宮内避妊器具（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｄｅｖｉｃｅ）（ＩＵＤ）を含んでもよいバリア避妊法（ｂａｒｒｉｅｒ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ）のうち２つの方法を使用することに同意する。また、ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時および試験薬物が投与される前に、陰性尿妊娠検査（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｕｒｉｎｅ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｔｅｓｔ）を受ける。注射可能避妊薬（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ）、埋め込み式避妊薬（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ）、薬用リング避妊薬（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ）または経口避妊薬（ｏｒａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ）の方法を使用しているＷＯＣＢＰは、参加してもよいが、殺精子剤つきの子宮頚部キャップ、殺精子剤つきのペッサリー、または殺精子剤つきのコンドームのような、バリア避妊法のうち１つの方法を使用しなければならない。
・患者が、事前試験／スクリーニング訪問時に、肥満度指数（ＢＭＩ）＞１８から≦３０ｋｇ／ｍ２を有する。
・ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ）２である（ＢＭＩの算出は、整数に四捨五入すべきである）。
・患者が、事前試験／スクリーニング時に、および試験薬物の最初の投与前２４時間以内に得られた、病歴、身体検査、バイタルサイン測定および試験室の安全性試験（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓａｆｅｔｙ  ｔｅｓｔｓ）（臨床検査所見の解釈については付録Ｂを参照）に基づく、管理されていない有意な疾患または障害を有していないと判断される。
・患者が、事前試験／スクリーニング時に、および試験薬物の最初の投与の前に実施されたＥＣＧの、臨床的に有意な異常を有していない。
・患者が、非喫煙者、または１日当りわずか２本のタバコしか吸わないソーシャルスモーカーであり、臨床試験ユニットに出向く前から試験手順の終了時に解散するまで、喫煙およびニコチンを含む製品を控える意思がある。
・患者が、試験の制限に従う意思がある。
・患者が、栄養体積許容範囲試験を受ける意思がある。
除外基準：
・患者が、法的同意な年齢以下である。
・妊娠中または授乳中の女性患者。
・患者が、臨床的に有意な精神障害（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（重度の感情障害（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、不安障害（ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心的外傷後ストレス障害（ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、精神病（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または薬物誘発性精神病（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ）を含む）の個人歴を有する。過去に不安またはうつ病性の特徴を伴う適応障害（ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を有していた患者は、治験責任医師（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）の裁量で登録され得る。
・患者が、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、重度の感情障害、重度の不安障害、または他の精神病の、一親等以内の家族歴を有する。
・患者が、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）、またはブプロピオン、ミルタザピン、トラゾドンもしくはアゴメラチンのような非定型抗うつ薬（ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を含む抗うつ薬を服用している。不安症のためのこれらの、または他のタイプの薬剤を服用している患者もまた除外される。６ヶ月よりも前に抗うつ薬の使用を中断した患者は、治験責任医師の裁量で登録され得る。ガバペンチン、プレガバリンまたはブスピロンを服用している患者もまた除外される。
・患者が精神的または法的に無力であるか、事前試験／スクリーニング訪問時に有意な感情の問題（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）を有しているか、または試験の実施中に精神的無能力（ｍｅｎｔａｌ  ｉｎｃａｐａｃｉｔａｔｉｏｎ）になる可能性があることが予期される。
・治験責任医師の意見において、患者が、治験の結果を混同する可能性がある、または治験への彼らの参加によって患者にさらなるリスクを引き起こす可能性がある疾患の病歴を有する。
・患者が、胃腸の手術を受けている。事前試験／スクリーニング訪問から１年よりも前に虫垂切除（ａｐｐｅｎｄｅｃｔｏｍｙ）を受けた患者は参加してもよい。
・患者が、過去３カ月間に急性胃腸疾患（ａｃｕｔｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓ）を有している。
・患者が、コッククロフト・ゴールト式（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）に基づく、≦８０ｍＬ／ｍｉｎの推定クレアチニンクリアランス（ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）（ＣｒＣｌ）を有する。２４時間採尿（２４−ｈｏｕｒ  ｕｒｉｎｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を使用して測定するような、実際のクレアチニンクリアランスは、コッククロフト・ゴールト算出の代わりに、または併せて使用されてもよい。７２−７９ｍＬ／ｍｉｎの範囲内（すなわち、８０ｍＬ／ｍｉｎの１０％以内）にある、実際のまたは算出されたクレアチニンクリアランスを有する被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。
コッククロフト・ゴールト式：
ＣｒＣｌ＝（１４０−年齢［ｙｒ］）＊（体重［ｋｇ］）／（７２）血清クレアチニン値［ｍｇ／ｄＬ］）
女性の被験体に対しては、クレアチニンクリアランスを得るために０．８５を掛ける
・被験体が、発作性疾患（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、認知障害  （ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、長時間の意識喪失（＞１０分）を伴う頭部外傷（ｈｅａｄ  ｔｒａｕｍａ）、または偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅｓ）を含むが、これには限らない、神経障害の活動性の病歴または先の病歴を有する。
・患者が、試験薬物の初回用量の投与後およそ１週間から始まり、治験の間ずっと（処置期間の間の休薬間隔を含む）、第２の処置期間まで、処方薬および非処方薬または薬草（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ）［Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ］など）を含む薬剤の使用を控えることができない、または使用を想定している。許可され得る特定の薬剤であってもよい。
・患者が、皮膚または頸部の、適切に処置され局在化した、またはインサイチュの非黒色腫癌種（ｎｏｎ−ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（例えば、基底細胞癌）を除く、臨床的に有意な腫瘍疾患の病歴を有する。
・患者が、有意な多発性のおよび／または重度のアレルギー（例えば、食物、薬物、ラテックスアレルギー）の病歴、または処方薬もしくは非処方薬（マリファナまたは他のカンナビス含有薬剤を含む）か、食物に対するアナフィラキシー反応または有意な不耐性を有する。
・患者が、大手術を受けたか、１単位（およそ５００ｍＬ）の血液を提供した、もしくは失ったか、または事前試験／スクリーニング訪問前４週間以内に別の治験に参加した。４週間の窓（ｗｉｎｄｏｗ）は、現在の治験の事前治験／スクリーニング訪問に対する臨床試験薬に関係する以前の治験および／または有害事象（ＡＥ）における、最近の治験投薬および／または採血の日付から算出される。治験薬物が投与されなかった、または侵襲的手法（ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）が実行された調査的治験に参加している患者に関して、間隔が間隔条件を含まないように修正され得る。
・患者が、予防接種を受けている（事前試験／スクリーニング訪問の８週間以内）、または治験の間に予防接種を受ける予定（例えば、治験後訪問までに）がある。
・患者が、１日当たり＞３杯のアルコール飲料（１杯は、３００ｍＬ［１０オンス］のビール、１２５ｍＬ［４オンス］のワイン、２５ｍｌ［１オンス］の蒸留酒におよそ相当する）と定義される、過剰量のアルコールを摂取する。１日当たりわずか４杯のアルコール飲料も摂取しない被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。
・患者が、１日当たり＞６杯のコーヒー、お茶、コーラ、または他のカフェイン飲料（１杯は、１２０ｍｇのカフェインにおよそ相当する）と定義される、過剰量のカフェインを摂取する。
・患者が、現在（事前試験／スクリーニング訪問のおよそ３ヶ月以内として定義される）、違法薬物（マリファナを含む）の常用者（「娯楽目的での使用」を含む）である、または事前試験／スクリーニング訪問のおよそ６ヶ月以内に薬物（アルコールを含む）乱用の病歴を有する。さらに、患者が、本試験中にカンナビス製品の使用を控える意思がない。
・被験体が、ＱＴ延長症候群（ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の家族歴を有する。
・被験体が、＞４５０ｍｓｅｃ（男性被験体）、または＞４７０ｍｓｅｃ（女性被験体）の補正ＱＴ間隔を有する。
・治験責任医師が、試験への患者の安全な参加に関して、または治験責任医師が、被験体が試験の参加には不適切であると考える他の理由に関する懸念を持っている。
【０２６１】
被験体／患者が、コンピュータ生成ランダム符号（ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｒａｎｄｏｍ  ｃｏｄｅ）に従い、交差処置シーケンス（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）ＡまたはＢへ、無作為化される。
期間１                      期間２
シーケンスＡ：  プラセボ                    化合物１ＨＣｌ
シーケンスＢ：  化合物１ＨＣｌ              プラセボ
盲検化：化合物１ＨＣｌまたはそろいのプラセボは、安全性または有効性のデータの収集に関する他の責任がない非盲検の薬剤師によって、無作為割り付け表を使用して調製される。
【０２６２】
処置期間：合計の試験参加期間は、６０日のスクリーニング期間を含む、およそ８３日間である。２回の１日処置の間に少なくとも７日間の最小洗い出し期間（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｗａｓｈｏｕｔ  ｐｅｒｉｏｄ）がある。第１の処置の４週間以内に第２の処置を完了するように努力しなければならない。ホルモン不妊法を用いないＷＯＣＢＰは、彼女らの月経周期の同じ点で、２回の処置期間の各々において試験されるべきである。
【０２６３】
主要エンドポイントは、化合物１  対  プラセボを比較する栄養食点滴（胃貯留能）中の、経時的なＩＧＰの変化である。各被験体に関して、これは、栄養飲料点滴の開始から終了までの、圧力時間曲線とゼロ線（負に寄与する０より上の値）との間の領域から算出される。
【０２６４】
他のエンドポイントは、栄養体積許容範囲試験中に、および栄養体積許容範囲試験後の圧力変換器が取り外されるまでの期間に経時的に測定された、満腹感スコア（Ｓａｔｉａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅ）および心窩部の症状に関するＶＡＳを含む。
【０２６５】
実施例８：アルツハイマー病の被験体における化合物１の、第２相単一部位の、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照試験
この治験の目的は、アルツハイマー病の処置における化合物１ＨＣｌの安全性および有効性を評価することである。
【０２６６】
患者：適格な被験体は、４０歳から９５歳までの男性および女性である。
【０２６７】
基準：
包含基準：
・ほぼ確実なＡＤに対するＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ基準
・１２−２７の間のＭＭＳＥ
・少なくとも１２週間、一定用量のコリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラート）アンタゴニストを用いる処置
・薬剤の監視が可能なホームモニタリング（Ｈｏｍｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）
・全ての訪問において患者に同行可能で、情報提供者として試験に参加する意思がある介助者
・英語またはスペイン語が流暢
・記録、内科医の身体検査、神経学的検査、および臨床試験の再検討によって確認される本試験に対する医療安定性
・一定用量の非除外薬剤
・肝機能不全（ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）のエビデンスがない
・経口薬剤を嚥下することができる
・インフォームドコンセントのプロセスに参加する能力
除外基準：
・除外された抗糖尿病薬（ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）（以下参照）を用いる処置を必要とする真性糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）（ＯＧＴＴ基準）の病歴、または低血糖症の病歴。
・活動性の肝臓疾患または腎臓疾患（ｈｅｐａｔｉｃ  ｏｒ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）
・うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）の病歴、またはＣＨＦのための現在の処置を含む、心臓疾患；最近の心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）の病歴
・過去２ヶ月以内の、別の試験薬物の使用
・臨床的に有意な脳卒中の病歴
・過去２年以内の、発作、頭部外傷、または意識障害の病歴。
・過去２年以内の、精神障害、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、または主要なうつ病のエピソードを含む主要な精神障害
薬剤除外（Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）
・スルホニル尿素およびメグリチニド（ｍｅｇｌｉｎｔｉｎｉｄｅｓ）を含む経口血糖降下薬（ｏｒａｌ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）の現在の使用
・２週間よりも長い、インスリンによる現在の、または過去の処置
・有意な抗コリン作用性または抗ヒスタミン特性を有する薬物の現在の使用
【０２６８】
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・アルツハイマー病評価スケール−認知下位スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ  −  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）のスコアにおける変化［時間枠：６ヶ月間、訪問２（２週目）、６（１２週目）、８（２４週目）に測定］［安全性問題として指定された：いいえ］
・記憶（ｍｅｍｏｒｙ）、注意（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ）、推論（ｒｅａｓｏｎｉｎｇ）、言語（ｌａｎｇｕａｇｅ）、見当識（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）、および実行（ｐｒａｘｉｓ）を評価する、精神測定の器具。
副次的評価項目：
・アルツハイマー病共同試験‐変化に対する医師の包括的印象（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）のスコアにおける変化［時間枠：６ヶ月間、訪問２（２週目）、６（１２週目）、８（２４週目）に測定］［安全性問題として指定された：いいえ］。独立した、熟練した経験豊富な臨床医によって検討されるような臨床試験において、臨床的に有意な変化を評価するための体系的な方法。ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣは、実験の開始以降、被験体の認知的な、機能的な、および行動学的なパフォーマンスの変化の臨床医の観察に焦点を当てる。それは、被験体の直接的な検査および情報提供者の面接の両方に依存する。標的症状スケールとは異なり、それは、認知的な、行動学的な、および機能的な活性ドメイン（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｏｍａｉｎ）における被験体の全体的な機能を考慮する。
・ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｉｔｏｎ）（ＭＭＳＥ）のスコアにおける変化。［時間枠：６ヶ月間、訪問２（２週目）、６（１２週目）、８（２４週目）に測定］［安全性問題として指定された：いいえ］。アルツハイマー病の薬物試験のための頻繁に使用されるスクリーニング手段。それは、見当識、記憶、注意、集中（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、呼称（ｎａｍｉｎｇ）、反復（ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ）、理解、ならびに文章作成するおよび２個の交差した多角形を複写する能力を評価する。
・アルツハイマー病共同試験の日常生活動作の評価（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）のスコアにおける変化［時間枠：６ヶ月間、訪問２（２週目）、６（１２週目）、８（２４週目）に測定］［安全性問題として指定された：いいえ］。ＡＤＣＳ−ＡＤＬは、アルツハイマー病の被験体における機能的パフォーマンスを評価する。構造的な面接方式で、情報提供者は、被験体が先の４週間の間に目録内の各項目を試みたか否か、および被験体のパフォーマンスレベルについて問われる。ＡＤＣＳ−ＡＤＬスケールは、通常の対照と軽度のＡＤ患者との間を上手く識別する。それは、良好な試験−再試験の信頼性有する。ＡＤＣＳ−ＡＤＬは、伝統的な基本的ＡＤＬスケールのいくつかの項目（身繕い（ｇｒｏｏｍｉｎｇ）、着衣、歩行、入浴、摂食（ｆｅｅｄｉｎｇ）、トイレ）、ならびに手段的日常生活動作スケール（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ  ｓｃａｌｅｓ）からの項目（例えば、買い物、食事の用意、家庭用機器の使用、約束を守る、読書）を含む。神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）のスコアにおける変化［時間枠：６ヶ月間、訪問２（２週目）、６（１２週目）、８（２４週目）に測定］［安全性問題として指定された：いいえ］。ＮＰＩは、情報提供者との面接に基づき、ＡＤにおける精神病理および行動を評価するために、十分に検証された信頼性の高い、多項目手段である。
・ＡＤバイオマーカーにおける変化［時間枠：訪問２（２週目）、６（１２週目）、８（２４週目）で採取された血液］［安全性問題として指定された：いいえ］。血漿ベータ−アミロイドタンパク質は、訪問２（２週目）、訪問６（１２週目）、および訪問８（２４週目）に得られた血液サンプルから採取される。
・ＡＰＯ−Ｅ遺伝子型判定（ＡＰＯ−Ｅ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）［時間枠：訪問２（２週目）に採取］［安全性問題として指定された：いいえ］ＡＰＯｅ  ｅ４は、ＡＤに対する重要な遺伝的危険因子である。この試験で、ＡＤ、ならびに老化における記憶および認知の多くの試験において見られるような、ＡＰＯｅ  ｅ４対立遺伝子（ＡＰＯｅ  ｅ４  ａｌｌｅｌｅ）は、経時的に臨床的変化の予測因子として分析される。
【０２６９】
【表５】
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【０２７０】
実施例９：機能性胸痛（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｓｔ  Ｐａｉｎ）の患者における、化合物１ＨＣｌの検査
機能性胸痛（ＦＣＰ）の約２００，０００の新しい症例が、アメリカ合衆国で毎年診断される。ＦＣＰは、悪い生活の質および高い医療費に関係している。胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＧＥＲＤ）、食道運動障害（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および精神的疾患（ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）が、ＦＣＰを引き起こす可能性がある。しかしながら、ＦＣＰのメカニズム（単数または複数）は探し続けられており、中枢神経性および末梢神経の過敏症（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）と同様に食道壁の生体力学的機能不全（ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）を含む。シナプス間隙におけるＣＢ１受容体の活性化は、ニューロン発火（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｆｉｒｉｎｇ）を細かく調整し、実際に過敏症に関連する過励磁（ｏｖｅｒ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）を抑制し得る。この試験の目的は、機能性胸痛の処置における化合物１ＨＣｌの安全性および有効性を評価することである。
【０２７１】
患者：適格な被験体は、１８歳から７５歳までの男性および女性である。
【０２７２】
基準：
包含基準：
・前月１週間の胸痛の少なくとも一回のエピソード。以前の陰性の心臓の評価（ＥＫＧ±非侵襲的なストレス試験±冠血管造影（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｇｒａｍ））。運動性障害（例えばアカラシア）、および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）（通常の内視鏡検査、通常の２４時間ｐＨ試験、または６週間のＢＩＤ  ＰＰＩ療法に反応しない）に対する、陰性の食道の評価
除外基準：
・麻酔薬または他の鎮痛薬を必要とする被験体
・既知のＧＥＲＤ（ＰＰＩ療法に反応しないおよび一定用量ではない限り）、食道炎、バレット食道（Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ  ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、または内視鏡検査における消化性狭窄（ｐｅｐｔｉｃ  ｓｔｒｉｃｔｕｒｅ）の被験体
・以前の上部消化管の手術を受けた被験体
・妊娠
・糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）、神経筋疾患（ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心機能障害（ｃａｒｄｉａｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、または他の重度な併存症（心血管の、呼吸器系の、腎臓の、肝臓の、血液の、内分泌性の、神経性の）の被験体。過去２年以内の、発作、頭部外傷、または意識障害の病歴。
・上気道症状（ｕｐｐｅｒ  ａｉｒｗａｙ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）の被験体（嗄声（ｈｏａｒｓｅｎｅｓｓ）、喘鳴（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）または喉頭痙攣（ｌａｒｙｎｇｏｓｐａｓｍ）など）。
・バクロフェン、スクラルファートおよび消化管運動改善薬、または鎮静剤（ｓｅｄａｔｉｖｅ）、睡眠薬（ｈｙｐｎｏｔｉｃ）もしくは精神活性薬物（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ）と見なされる薬剤のような薬剤
・物質乱用の既知の病歴
・同意することができない被験体
・患者が、躁病（ｍａｎｉａ）および統合失調症を含む、併存する精神状態の病歴を有する。現在うつ病と診断されているか、うつ病の処置を受けている患者は除外される。
【０２７３】
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・胸痛［時間枠：１２週間の毎日の評価］［安全性問題として指定された：いいえ］。患者は、群間比較（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｍｏｎｇ  ｇｒｏｕｐ）のための数値へと正規化される症状の、胸痛質問表および症状の日誌を毎日記入する。
副次的評価項目：
・胸痛強度（Ｃｈｅｓｔ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）［時間枠：１２週間の毎日の評価］［安全性問題として指定された：いいえ］。患者は、群間比較のための値へと正規化される症状の、胸痛質問表および症状の日誌を毎日記入する。
・ＧＥＲＤ症状チェックリスト（ＧＥＲＤ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ）［時間枠：ベースライン、２、４、８、および１２週目］［安全性問題として指定された：いいえ］［時間枠：６ヶ月間、訪問２（２週目）、６（１２週目）、８（２４週目）に測定］［安全性問題として指定された：いいえ］。患者群間の比較のための数値に正規化するＧＥＲＤ症状に関する質問表に記入する。
・生活の質に関しての３６項目（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６）［時間枠：ベースライン、２、４、８、および１２週目］［安全性問題として指定された：いいえ］
８つのドメインを検査する一般的な健康に関連する生活の質の質問表：身体機能、役割機能（身体）（Ｒｏｌｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ）、役割機能（精神）（Ｒｏｌｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ）、心の健康（Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）、活力（Ｖｉｔａｌｉｔｙ）、体の痛み（Ｂｏｄｉｌｙ  Ｐａｉｎ）、全体的健康感（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）、および社会生活機能（Ｓｏｃｉａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）。
・食道過敏症および食道膨張（Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｄｉｓｔｅｎｔｉｏｎ）［時間枠：ベースライン、４、８、および１２週目］［安全性問題として指定された：いいえ］食道における第１の感覚、不快感、および疼痛に対する感覚閾値（Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ）。反応性食道収縮の頻度、振幅、曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）。
【０２７４】
【表６】
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【０２７５】
実施例１０：多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の疼痛および痙縮（Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）に対する、化合物１ＨＣｌの第３相臨床試験
この試験の目的は、中枢神経障害性疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）を有する参加者の疼痛重症度、および多発性硬化症に起因する中程度から重度な痙縮の低下に対する、プラセボと比較した、化合物１ＨＣｌの有効性および安全性を評価することである。
【０２７６】
患者：適格な被験体は、１８歳から７５歳までの男性および女性である。
【０２７７】
基準：
包含基準：
・疾患診断基準（ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）に基づいた多発性硬化症（ＭＳ）に起因する中枢神経障害性疼痛を有する
・成人の男性または女性である。
・毎日の２４時間平均疼痛スコアで４以上の評価を有する。
・女性は、試験エントリー時に妊娠検査に対して陰性でなければならない。
・試験の少なくとも７０％の日数分の、毎日の日誌を仕上げる
・参加者は、試験エントリー前の１ヶ月間安定した投与量である限り、他の処方および非処方の鎮痛剤を続けてもよく、また試験を通してその一定用量を維持することに同意する
疾患診断基準：
○試験エントリー前の少なくとも１年におけるＭＳの診断
○試験エントリー前の３ヶ月間に疾患処置におけるＭＳ紅斑（ＭＳ  ｆｌａｒｅｓ）または変化が見られない
○試験エントリー前の最低３ヶ月間に、ＭＳに起因する毎日の疼痛があった
除外基準：
・現在、ＭＳ疾患修飾治療（ＭＳ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ）の臨床試験中である
・ＭＳ以外の原因から明確に区別することができない疼痛を有する
・躁病、双極性障害、精神病、または統合失調感情障害（ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の現在、または過去の診断
・物質乱用または依存症の病歴
・妊娠または授乳中
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・６週目（急性期）の毎週の２４時間平均疼痛スコアにおけるベースラインからの変化（Ｃｈａｎｇｅ  Ｆｒｏｍ  Ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｗｅｅｋｌｙ  ２４−Ｈｏｕｒ  Ａｖｅｒａｇｅ  Ｐａｉｎ  Ｓｃｏｒｅｓ  ａｔ  Ｗｅｅｋ  ６  （Ａｃｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ））［時間枠：ベースライン、６週目］［安全性問題として指定された：いいえ］。０（無痛）から１０（起こり得る最悪の疼痛）の範囲のスコアを用いて毎週の平均として評価される、１１段階のリッカートスケール（Ｌｉｋｅｒｔ  ｓｃａｌｅ）で毎日記録された、２４時間平均疼痛重症度スコア。参加者は、覚醒時に毎日、電子日誌を仕上げるべきである。１１段階のリッカートスケールは、２４時間平均疼痛の評価のために使用され、毎週の平均として評価された。スコアは、０（無痛）から１０（起こり得る最悪の疼痛）の範囲である。最小二乗平均（ＬＳ平均）値（Ｔｈｅ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ  Ｍｅａｎ  （ＬＳ  Ｍｅａｎ）  Ｖａｌｕｅ）は、試験現場およびベースライン重症度に対して調整された。
・６週目における痙縮ＮＲＳスコア（Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ＮＲＳ  ｓｃｏｒｅ）のベースラインからの変化［時間枠：ベースライン、６週目］［安全性問題として指定された：いいえ］。痙縮数値評価スケール（Ｎｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）は、痙縮がない０、そして起こり得る最悪の痙縮１０を用いて、患者から報告された０から１０の痙縮重症度のスケールである。
副次的評価項目：
・６週目（急性期）までの毎週の２４時間平均疼痛スコアにおけるベースラインからの変化（Ｃｈａｎｇｅ  Ｆｒｏｍ  Ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｗｅｅｋｌｙ  ２４−Ｈｏｕｒ  Ａｖｅｒａｇｅ  Ｐａｉｎ  Ｓｃｏｒｅｓ  ｕｐ  ｔｏ  Ｗｅｅｋ  ６  （Ａｃｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ））［時間枠：ベースライン、６週目］［安全性問題として指定された：いいえ］。これは、臨床的に重要な有効性の成果（ベースラインからの≧３０％または≧５０％の疼痛の減少）が、エンドポイントで達成されたかどうかを反映する名目上の成果である。これは、０（無痛）から１０（起こり得る最悪の疼痛）のスコアを用いる順序スケール（ｏｒｄｉｎａｌ  ｓｃａｌｅ）における、ベースラインスコアとエンドポイントスコアとの比較に基づく。最近の２４時間にわたる平均疼痛重症度のスコアの毎週の平均が使用される。毎週の平均は、参加者によって日誌に記録された毎日の評価に基づいた。
・６週目のアッシュワース痙縮スコア（Ａｓｈｗｏｒｔｈ  Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）におけるベースラインからの変化［時間枠：６週間］［安全性問題として指定された：いいえ］。アッシュワース痙縮スコアは、試験される各筋肉群に対して０から４の５得点を使用して医師が評価した痙縮の評価である。
・６週目の改善に関する患者の全般的印象度（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）（ＰＧＩ−Ｉ）［時間枠：６週間］［安全性問題として指定された：いいえ］。処置の開始と比較された評価時の参加者の改善した知覚を測定するスケール。スコアは、１（非常に良好）から７（非常に悪い）の範囲である。最小二乗（ＬＳ）平均値は、試験現場およびベースライン重症度に対して調整された。
・６週目（急性期）における、簡易疼痛調査票の重症度（Ｂｒｉｅｆ  ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）および干渉スコア（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｃｏｒｅｓ）（ＢＰＩ−Ｓ／ＢＰＩ−Ｉ）のベースラインからの変化［時間枠：ベースライン、６週目］［安全性問題として指定された：いいえ］。疼痛重症度と機能上の干渉を測定する。重症度スコア：過去２４時間および現在の、最大、最小、および平均の疼痛を評価する、各質問における０（無痛）から１０（重度の疼痛）。干渉スコア：過去２４時間の一般活動性（ｇｅｎｅｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、気分（ｍｏｏｄ）、通常の作業（ｎｏｒｍａｌ  ｗｏｒｋ）、他人との関係（ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｐｅｏｐｌｅ）、睡眠（ｓｌｅｅｐ）のような疼痛干渉を評価する各質問における、０（干渉なし）から１０（完全に干渉する）。平均干渉＝個々の干渉項目の非欠損スコア（ｎｏｎ−ｍｉｓｓｉｎｇ  ｓｃｏｒｅｓ）の平均。最小二乗（ＬＳ）平均値は、試験現場およびベースライン重症度に対して調整された。
・６週目（急性期）の夜間痛スコア（Ｎｉｇｈｔ  Ｐａｉｎ  Ｓｃｏｒｅｓ）の毎週の平均におけるベースラインからの変化［時間枠：ベースライン、６週目］［安全性問題として指定された：いいえ］。０（無痛）から１０（起こり得る最悪の疼痛）までの範囲の順序スケールの１１段階のリッカートスケールで、毎日記録される夜間痛重症度スコアの毎週の平均。参加者は、覚醒時に毎日、電子日誌を仕上げるべきである。最小二乗（ＬＳ）平均値は、試験現場およびベースライン重症度に対して調整された。
【０２７８】
【表７】
2018515460.tif 000011
【０２７９】
実施例１１：炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＢＤ）の処置のための化合物１ＨＣｌの使用
この試験の目的は、ＩＢＤの患者における疾患活動性に対する化合物１ＨＣｌの効果を、二重盲検プラセボ対照方式で調べることである。
【０２８０】
患者：適格な被験体は、２０歳から８０歳までの男性および女性である。
【０２８１】
基準：
包含基準：
・募集の少なくとも３カ月前に、ＩＢＤと診断された患者が試験に適任である。
・５ＡＳＡ、ステロイド、または免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）に耐性のある活動性疾患（ａｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の患者。
・クローン病における２００を超えるＣＤＡＩ、またはＵＣの３より上のメイヨースコアの疾患活動性指数。
・２０より上の年齢
除外基準：
・既知の精神障害の患者
・妊娠中の女性
・試験薬物の成分のいずれかに敏感な患者。
・インフォームドコンセントを与えることができない患者。
・近い将来、手術が必要な場合のある患者。
試験デザイン：
・割り付け：  無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：  並行群間比較試験
・遮蔽化：  二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：  処置
主要評価項目：
・ＣＤＡＩにおける７０点の低減［時間枠：８週間］［安全性問題として指定された：いいえ］。
副次的評価項目：
・試験中の生活の質の変化［時間枠：８週間］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・試験期間中の有害事象［時間枠：８週間］［安全性問題として指定された：はい］。
【０２８２】
【表８】
2018515460.tif 000012
【０２８３】
実施例１２：片頭痛の予防における化合物１ＨＣｌの有効性および安全性を評価するための、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の、並行群の、用量反応試験
この試験の目的は、片頭痛の予防において、プラセボと比較された、化合物１ＨＣｌの３回用量（毎日１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇが摂取される）の安全性および有効性を評価することである。
【０２８４】
患者：適格な被験体は、１８歳から６５歳までの男性および女性である。
【０２８５】
基準：
包含基準：
・試験前の少なくとも６ヶ月間、国際頭痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＩＨＳ）に従った前兆がある、また前兆がない片頭痛と一致する病歴
・ベースラインフェーズ中の、月当たり、３から１２の間の片頭痛期間および１５未満の頭痛の日数（片頭痛および非片頭痛）
・ベースライン時に、神経学的検査、心電図（ＥＣＧ）、または臨床試験の結果において臨床的に有意な異常がない
・女性の患者は、少なくとも１年間閉経である、外科的に出産ができない、節制を実行している、または許容可能な避妊法（陰性の妊娠検査が必要）を実行していなければならない。
除外基準：
・片頭痛以外の頭痛を有する患者
・突発性の緊張型頭痛または副鼻腔炎性頭痛を有する患者
・５０歳の後に片頭痛が発症
・片頭痛予防のための２より多くの適切なレジメンに失敗した患者
・鎮痛剤または特定の他の薬剤を過剰使用する患者
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・ベースラインから、有痛性の片頭痛の症状の発症と治療中止の間の時間の長さ（片頭痛期間）における変化。試験中に実施される安全性評価。
副次的評価項目：
・処置に反応する患者の割合。１カ月の片頭痛発作の数、１カ月の片頭痛の日数、救助薬が必要な日／月の数、および健康に関連する生活の質の項目における、ベースラインから二重盲検フェーズまでの変化。
【０２８６】
これは、片頭痛予防における化合物１ＨＣｌの３つの異なる用量（毎日１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇ）の有効性および安全性を評価するための、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、並行群の、多施設における試験である。試験は５フェーズからなる：ベースライン（患者が適格な基準を満たし、かつ既に服用している片頭痛薬物を徐々に減らしているかどうかの判断）；初回の用量設定、および５ｍｇ／日で始まり、割り当て用量（１０、２０、および４０ｍｇ／日の化合物１ＨＣｌ）へ増加していく二重盲検フェーズ（８週間）；その後の、標的用量の維持期間（１８週間）；テーパ転換フェーズ（ｔａｐｅｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）（７週目まで）；用量が、有効性を最大にし、かつ副作用を最小にするように調整される。主要試験の仮説は、化合物１ＨＣｌの３用量（１０、２０、および４０ｍｇ／日）のうち１つ以上が、予期されるベースライン期間から二重盲検フェーズまで毎月（２８日）の片頭痛期間率に基づいて、片頭痛の予防においてプラセボよりも優れたものになること、および化合物１ＨＣｌ処置が十分に許容されることである。用量設定期間（８週間）中、用量は化合物１ＨＣｌまたはプラセボの標的用量（１０、２０、および４０ｍｇ）まで増加し、これらは毎日、経口で２回服用される。投与は１８週間継続され、７週間にわたって調整され、非盲検延長中に６カ月までの間継続される。
【０２８７】
実施例１３：バニオン切除術（Ｂｕｎｉｏｎｅｃｔｏｍｙ）からの急性疼痛を有する患者の処置における化合物１ＨＣｌの試験
この試験の目的は、バニオン切除術における疼痛に対する化合物１ＨＣｌの効果を評価することである。
【０２８８】
患者：適格な被験体は、２０−８０歳にわたる男性および女性である。
【０２８９】
基準：
包含基準：
・類似の手順（Ａｋｉｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）のみを用いて、または用いずに、遠位のシェブロン骨切り術（ｄｉｓｔａｌ  Ｃｈｅｖｒｏｎ  ｏｓｔｅｏｔｏｍｙ）を含む、主要な片側のみの第１中足骨のバニオン切除術（ｐｒｉｍａｒｙ  ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｆｉｒｓｔ  ｍｅｔａｔａｒｓａｌ  ｂｕｎｉｏｎｅｃｔｏｍｙ）を受けている患者
・スクリーニングで実施される臨床的な研究所の検査に基づいて健康または医学的に安定している。結果が通常の基準範囲外である場合は、治験責任医師が、異常性もしくは通常からの逸脱が、臨床的に有意ではなくなる、または試験下の集団に対して妥当で合理的となると判断した場合にのみ、患者が含まれ得る。
・女性は、エントリー前および試験全体にわたって性的に活発な場合、閉経後であるか、外科的に不妊であるか、禁欲しているか、または産児制限の有効な方法を実行している、もしくはその実行に同意しなければならない。出産の可能性がある女性は、スクリーニング時に陰性の血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン妊娠検査と、手術の前に陰性の尿妊娠検査とを受けなければならない。
・男性は、性的に活発な場合、女性パートナーの妊娠を防止するために承認された産児制限の方法を使用すること、および最初に試験薬物を服用した日から最後に試験薬物を服用した日の３ヶ月後まで精液を提供しないことに同意する。二重盲検処置期間へと入る資格を得るためには、以下の基準を満たさなければならない：
・適格とされるベースライン疼痛強度（ＰＩ）が、無作為化前の３０分以内に記録される１１点（０から１０）のＰＩ数値評価スケール（ＮＲＳ）において、４以上と評価されなければならない。
・適格とされるＰＩは、第１外科的切開の１０時間後よりも早期に生じてはならない。
・適格とされるベースラインＰＩは、術後の外科的期間中の全身性の鎮痛（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎａｌｇｅｓｉａ）が終了した後９時間以内に生じなければならない。
除外基準：
・スクリーニングの１年以内の、軽度または中程度の外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、脳卒中、一過性脳虚血発作、もしくは脳腫瘍の病歴、および／またはスクリーニングの１５年以内の、重度な外傷性脳損傷、２４時間の持続時間を超える意識不明（ｕｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ）のエピソード（単数または複数）、もしくは２４時間の持続時間を超える外傷後健忘の存在によって示唆される発作性疾患またはてんかんの病歴。
・試験開始前の過去２年以内における悪性腫瘍の病歴
・身体の他の領域に広がる可能性がある活動性感染症のエビデンス、またはヒト免疫不全ウイルス１または２の病歴
・重度の腎不全（ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を反映する臨床的な研究所の値
・中等度または重度に障害性のある肝機能、または異常なアラニンアミノトランスアミナーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを有する患者
・治験責任医師の意見において、手術が容認できる限界の範囲外である臨床的な研究所の値
・試験担当医師の意見において、有効性または安全性の評価に影響を及ぼし得る臨床的に有意な疾患
・無作為化前２週間以内に抗痙攣薬、モノアミン酸化酵素阻害剤（ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、三環系抗うつ薬、神経遮断薬、またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤で処置された
・スクリーニング前４週間以内の、ステロイドの吸入器またはステロイド外用薬を使用しない全身性ステロイド療法
・試験中に妊娠する計画がある、または授乳している女性
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・エンドポイント分類：有効性試験
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・４８時間にわたる疼痛強度差異の合計（Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）（ＳＰＩＤ）［時間枠：４８時間］。強度（ＰＩ）は、０＝無痛から１０＝想像し得る最悪の疼痛までの、１１段階の数値評価スケールで評価される。ＰＩＤは、評価におけるベースラインＰＩ（最初の投与前）と現在のＰＩとの差である。ＳＰＩＤは、４８時間にわたるＰＩＤスコアの時間加重合計（ｔｉｍｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｓｕｍ）として算出される。総スコアは、ＳＰＩＤ４８に対して、−４８０（最悪）から４８０（最良）までの範囲である。ＳＰＩＤのより高い値が、より大きな除痛を示す。
副次的評価項目：
・救助薬の初回使用までの時間［時間枠：４８時間まで］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・１２、２４、４８、および７２時間目におけるベースラインからの疼痛強度の減少［時間枠：ベースライン（１日目）、１２、２４、４８、および７２時間目］［安全性問題として指定された：いいえ］
【０２９０】
これは、バニオン切除術（バニオンを除去する外科手術）を受けている患者における、２５ｍｇおよび５０ｍｇの化合物１ＨＣｌの有効性および安全性を評価するための、無作為化された、二重盲検（医師および患者は割り付けされた薬物の名称を知らない）の、プラセボ対照の、並行群の、多施設における試験である。この試験は、スクリーニング期間、手術期間、認定期間および二重盲検処置期間に分割される。スクリーニング期間を含む試験の長さは、３２日の最大期間までである。適格な患者が、１：１：１の比率における３つの処置群（化合物１ＨＣｌ  ２５ｍｇ、化合物１ＨＣｌ  ５０ｍｇ、またはプラセボ）のうちの１つに無作為に割り付けられる。有効性および安全性の評価は、試験中に実施される。
【０２９１】
実施例１４：中程度から重度の癌性疼痛を有する患者の処置における、化合物１ＨＣｌを含む、または化合物１ＨＣｌ含まないオピオイド
この試験の目的は、中程度から重度の癌性疼痛を有する患者の処置において、オピオイドが、化合物１ＨＣｌと併用投与される時、または化合物１ＨＣｌなしに投与された時に、どの程度良好に機能するかを確認することである。
【０２９２】
患者：適格な被験体は、１８−７０歳の男性および女性である。
【０２９３】
基準：
・中程度から重度の癌性疼痛
・疼痛スコア≧７／１０（０−１０の数値疼痛評定スケール）
・疼痛制御のための強いオピオイド（ステップ３）を必要とする、または既に継続してステップ３のオピオイドを服用している
・オピオイドが認知機能不全（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）または認知障害を誘発した
・平均余命≧３カ月
・通常の腎機能
・妊娠または授乳中ではない
・陰性の妊娠検査
・電話を所有していなければならない
・患者質問表を一人で、または支援されて仕上げることができる
・せん妄ではない
・肝障害が無い
・患者を介護していない
・難治性の吐き気または嘔吐症状がない
・オピオイドに対する真性アレルギーまたは不耐性がない
・オピオイドの吸収に影響を及ぼす胃腸病変がない
・薬物探索行動または最近の物質乱用の病歴がない
・大うつ病ではない
・呼吸困難ではない
・重度なまたは制御不能の全身性疾患（例えば、不安定な又は非代償性の、呼吸器の、心臓の、肝臓の、または腎臓の疾患）のエビデンスがない
・本試験に参加するために患者にとって望ましくない、他の有意な臨床的な障害または検査所見のエビデンスがない
・先の放射線療法、化学療法、または放射性核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ）から１ヶ月以上
・先のビスホスホネートから１ヶ月以上
・オピオイドの吸収に影響を及ぼす先の手術がない
・疼痛に影響を及ぼす同時の治療手順（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）または処置がない
・同時の現在の放射線治療または抗腫瘍療法がない
・同時のレトロウイルス療法がない
・ＣＹＰ３４Ａ、ＣＹＰ１Ａ２、またはＣＹＰ２Ｄ６に干渉する同時の薬物がない
・モルヒネの代謝に干渉する同時の薬物がない
・モルヒネまたはメサドンの性質に影響を及ぼす同時の薬物がない
・他の同時の制吐薬、抗不安薬、または神経遮断薬がない
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：支持療法
主要評価項目：
・ベースラインからの２点の疼痛改善（０−１０の数値疼痛評定スケール）［安全性問題として指定された：いいえ］。
副次的評価項目：
・積極的治療  対  プラセボの比較［安全性問題として指定された：いいえ］
・オピオイドの有害作用に対する化合物１ＨＣｌの効果［安全性問題として指定された：いいえ］
・エンドポイント間の関係［安全性問題として指定された：いいえ］
【０２９４】
【表９】
2018515460.tif 000013
【０２９５】
実施例１５：変形性関節症疼痛を処置するための化合物１ＨＣｌの試験
この試験の目的は、臀部または膝の変形性関節症疼痛に対する化合物１ＨＣｌの効果を評価することである。
【０２９６】
患者：適格な被験体は、４０歳を超える男性および女性である。
【０２９７】
基準：
包含基準：
・ベースラインにおいて変形性関節症の文書化される、臀部または膝の機能的分類Ｉ−ＩＩＩのＯＡの主要診断
・ＯＡ疼痛のための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはアセトアミノフェンの慢性のユーザー
・スクリーニング時に全ての鎮痛療法を中止した
・出産の可能性がある女性：妊娠しておらず、授乳中ではなく、産児制限の許容可能な方法を実施している女性
除外基準：
・膝または臀部のＯＡ疼痛を制御するために、オピオイドまたはオピオイドを組合せた製品の連続的な使用を必要とする
・臨床的に有意な不安定な心臓の、呼吸器の、神経の、免疫の、血液の、または腎臓の疾患
・カプセルを飲み込むことに著しい問題がある、または経口投薬を許容できない
・化合物１ＨＣｌの他の臨床的試験へ以前に参加した、またはスクリーニング前３０日間以内に、調査的薬物もしくは装置、または調査的治療を受けた
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・西オンタリオ・マクマスター大学の変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位スケールのスコアで測定された、変形性関節症疼痛におけるベースラインから治験エントリー後１２週目までの変化。［時間枠：ベースラインから１２カ月目／早期中止］［安全性問題として指定された：いいえ］。変形性関節症の被験体における疼痛は、西オンタリオ・マクマスター大学の変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位スケールのスコアを使用して測定される。ＷＯＭＡＣ疼痛下位スケールのスコアは、５つの疼痛下位スケールの質問から、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）のスコアの平均として算出される。被験体は、２４時間にわたる疼痛レベルを示すために単一の縦線で、長さ１００ｍｍの横線であるＶＡＳに印を付け、その０ｍｍが「無痛」を、１００ｍｍが「極度な疼痛」を示す。ＷＯＭＡＣ疼痛下位スケールのスコアの差は、１２週目に評価したＷＯＭＡＣ疼痛下位スケールのスコアから、ベースラインで評価したＷＯＭＡＣ疼痛下位スケールのスコアを引いたものとして算出される。
副次的評価項目：
・西オンタリオ・マクマスター大学の変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位スケールのスコアで測定された、変形性関節症疼痛におけるベースラインから治験エントリー後２週目までの変化
・西オンタリオ・マクマスター大学の変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位スケールのスコアで測定された、変形性関節症疼痛におけるベースラインから治験エントリー後６週目までの変化
・西オンタリオ・マクマスター大学の変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）疼痛下位スケールのスコアで測定された、変形性関節症疼痛におけるベースラインから治験エントリー後２、６、および１２週目の平均までの変化
【０２９８】
【表１０】
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【０２９９】
実施例１６：関節リウマチの処置のための化合物１ＨＣｌの２回用量  対  プラセボを比較する第３相試験
この試験の目的は、関節リウマチ患者における兆候および症状、ならびに身体機能の改善に対する化合物１ＨＣｌの効果を評価することである。
【０３００】
患者：適格な被験体は、４０歳を超える男性および女性である。
【０３０１】
基準：
包含基準：
・患者が、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の１９８７年改訂基準に基づいて、ＲＡと診断されている。
・患者が、スクリーニングおよびベースラインの両方で活動性疾患を有し、これらは以下の両方によって定義される：運動時の≧６の関節の圧痛または疼痛；≧６の腫大した関節；および前記患者はスクリーニング時の次の２つの基準のうち１つを満たす：１．地域の研究所においてＥＳＲ（ウェスターグレン法）＞２８ｍｍ。２．中央研究所においてＣＲＰ＞７ｍｇ／Ｌ。
・患者が、有効性の欠如または毒性に起因して、少なくとも１つのＤＭＡＲＤ（従来の、または生物学的な）への反応が不十分であった。
・結核菌の活動性の、潜在性の、または不適切に処置された感染のエビデンスがない。
・患者が、抗マラリア剤以外の全てのＤＭＡＲＤを中止した
除外基準：
・以下が確認された血液疾患：１．ヘモグロビン＜９ｇ／ｄＬ、またはヘマトクリット＜３０％；２．白血球数＜３．０×１０９／Ｌ；３．好中球絶対数＜１．２×１０９／Ｌ；４．血小板数＜１００×１０９／Ｌ
・シェーグレン症候群以外の他の自己免疫性のリウマチ性疾患の病歴
・悪性腫瘍がない、または悪性腫瘍の病歴もない。
・入院、非経口抗菌剤療法を必要とする、またはそうでなければ、試験薬物の最初の投与前６カ月以内に、治験責任医師によって臨床的に有意であると判断された、感染症の病歴
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・３カ月で米国リウマチ学会の２０％（ＡＣＲ２０）の反応を達成した参加者のパーセンテージ（Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０％）［時間枠：３カ月間］［安全性問題として指定された：いいえ］。ＡＣＲ２０反応：圧痛関節数の、（＞＝）２０パーセント（％）以上の改善；腫大した関節数の＞＝２０％の改善；および少なくとも３から５の残存ＡＣＲコア基準の＞＝２０％の改善：疼痛の参加者の評価；疾患活動性の参加者の包括的評価；疾患活動性の医師の包括的評価；自己評価された障害（健康評価質問表［ＨＡＱ］の障害指標）；およびＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）。
・３カ月目の健康評価質問表−障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のスコアにおける、ベースラインからの変化［時間枠：ベースライン、３カ月目］［安全性問題として指定された：いいえ］。ＨＡＱ−ＤＩ：日常生活動作の８つの機能的カテゴリー（着替え／身支度；起立；食事；歩行；伸展；握力；衛生；および過去１週間にわたる一般的な活動）におけるタスクを実行するための能力の患者から報告された評価。各項目は、０から３までの４点スケールでスコア付けされる：０＝困難なし；１＝いくらか困難；２＝非常に困難；３＝不可能。総合スコアはドメインスコアの合計として算出され、応答されたドメインの数で割られた。起こり得る総スコアは、０＝最小の機能的困難、および３＝極度な機能的困難で表される０−３の範囲である。３ヶ月目で２．６未満の、２８−関節数および赤血球沈降速度（４つの変数）（ＤＡＳ２８−４［ＥＳＲ］）を使用する疾患活動性スコアを有する、参加者のパーセンテージ［時間枠：３カ月間］［安全性問題として指定された：いいえ］。２８の関節数と、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）（時間当たりのミリメートル［ｍｍ／ｈｏｕｒ］）と、疾患活動性の患者の包括的評価（ＰｔＧＡ）（０から１０までの範囲の変換されたスコア；より高いスコアが、疾患活動性に起因する、より大きい影響を示した）とを使用して、腫大した関節数（ＳＪＣ）および圧痛性／有痛性の関節数（ＴＪＣ）から算出された、ＤＡＳ２８−４（ＥＳＲ）。総スコア範囲：より高いスコアがより高い疾患活動性を示す、０から９．４の範囲。３．２以下（＝＜３．２）のＤＡＳ２８−４（ＥＳＲ）は低い疾患活動性を示し、３．２よりも大きく（＞３．２）、５．１までのＤＡＳ２８−４は中程度から高度の疾患活動性を示し、および２．６よりも小さいもの＝寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）を示す。
副次的評価項目：
２週間目、１カ月目、そして２カ月目の米国リウマチ学会の２０％（ＡＣＲ２０）の反応を達成する参加者のパーセンテージ［時間枠：２週目、１カ月目および２カ月目］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・４、５、６カ月目における米国リウマチ学会の２０％（ＡＣＲ２０）の反応を達成する参加者のパーセンテージ［時間枠：４、５および６ヶ月目］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・２週間目、１カ月目、そして２カ月目の米国リウマチ学会の５０％（ＡＣＲ２０）の反応を達成する参加者のパーセンテージ［時間枠：２週間、１カ月目および２カ月目］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・４、５、６カ月目における米国リウマチ学会の５０％（ＡＣＲ２０）の反応を達成する参加者のパーセンテージ［時間枠：４、５および６ヶ月目］［安全性問題として指定された：いいえ］。
【０３０２】
【表１１】
2018515460.tif 000015
【０３０３】
実施例１７：化学療法で誘導された末梢神経障害を有する患者の処置における化合物１ＨＣｌの効果
この試験の目的は、６週間の処置後の末梢神経障害スコアに対する化合物１ＨＣｌの効果を評価することであり、これは疼痛および感覚異常スコアの独立的評価に基づく。
【０３０４】
患者：適格な被験体は、１８−８０歳にわたる男性および女性である。
【０３０５】
基準：
包含基準：
・試験に関係する手術が実施される前に、試験に参加するためのインフォームドコンセントにサインしている
・＞１８歳であり、十分に避妊していて、出産する可能性がある女性
・ＮＣＩ−ＣＴＣ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２の精神障害感覚グレード＞／＝２の存在によって評価される、パクリタキセル（もしくは他のタキサン）で誘導された末梢神経障害を有する。
・感度、運動機能および深部腱反射の評価を含む神経学的検査中に、臨床的に診断されるような末梢神経障害
・スクリーニング訪問時にリッカート数値評価スケール＞／＝４点で、測定可能な疼痛知覚の存在（先の２４時間）によって評価されるような、およびスコア＞／＝４点を有するＤＮ４上で確認されるような神経障害性疼痛、ならびに／またはスクリーニング訪問時にリッカート数値評価スケール＞／＝４点で、測定可能な感覚異常（先の２４時間）の存在によって評価されるような感覚異常を有する
・化学療法の終了の少なくとも３カ月後から、しかし１２カ月未満の間の持続性神経障害
・疼痛が未処置であるか、現在の疼痛用薬剤（過去１ヶ月にわたって一定の）からの重要な副作用または不十分な緩和を有する
除外基準：
・文書化された神経障害、または疼痛の重症度の評価を妨害する可能性がある、末梢神経障害の危険因子（例えば、限定されないが、２型糖尿病、末梢血管疾患、ビタミンＢ１２欠損、甲状腺機能障害、手術後の神経障害性疼痛、外傷後神経障害、または病状悪化に関連する神経障害を含む）を有する。
・脱力感、感覚消失、もしくは自律神経症状、または臨床検査において異常を生じさせる可能性のある他の神経学的疾患を有する。
・治験責任医師によると、現在のＰＮ症状のために処方される３つ以上の処置によっては改善されないと定義される処置に抵抗性がある。
・ＨＩＶ陽性血清
・十分に制御された高血圧症を有する患者を除く、現在の不整脈または不整脈の病歴、および／もしくは心筋梗塞を含む心臓血管疾患の病歴
・先の（過去６ヶ月以内）または同時の神経毒性の薬剤を有する（例えば、限定されないが、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シタラビン、サリドマイド、ボルテゾミブ、またはプロカルバジン、カペシタビン、ナベルビン）。
・スタチン以外の脂質低下剤の現在の薬剤を有する。
・現在の病歴（過去６ヶ月以内）か、アルコールまたは薬物乱用のエビデンスがある
・・システムに関与する同時発生的で不安定な疾患（例えば、タキサンを用いる最近の処置を正当化する癌以外の進行した癌、心筋梗塞、心筋虚血の臨床的なまたはＥＣＧの徴候、心不全、狭心症症状、現在のＣＡＤの症状、腎機能障害、または患者の治験参加を不適切とする治験責任医師の見解における他の疾病）
・妊娠した女性または授乳中である。
・血液クレアチニン＞１．５×正常値上限（ＵＬＮ）と定義された腎機能障害を有する
・止血障害、または経口抗凝血薬を用いる現在の処置
・以下のような肝障害肝機能を有する：肝酵素（ＡＬＴとＡＳＴ）＞２×ＵＬＮ、または肝転移の場合、＞３．５×ＵＬＮ
・先の３カ月以内に、認証されていない薬剤を用いる、他の試験薬物または調査的治療の試験に参加した
・治験責任医師の意見において、応答能もしくは服薬遵守を妨げる、または試験の完了を妨げる可能性がある他の疾病
試験デザイン：
・割り付け：無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：並行群間比較試験
・遮蔽化：二重盲検（被験体、治験責任医師）
・主目的：処置
主要評価項目：
・ベースライン時に存在する、最大神経障害性疼痛の程度（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）（疼痛または感覚異常）の５０％の最小の減少を有する患者と定義された応答者のパーセンテージ。［時間枠：処置期間の最後の７日の間の平均疼痛スコアが、スクリーニングスコア期間の最後の７日の平均スコアと比較される。］［安全性問題として指定された：いいえ］。
副次的評価項目：
・神経障害性疼痛調査スコア（総合または程度）に対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：スクリーニング訪問時；Ｖ０；Ｖ１；Ｖ２；Ｖ３；Ｖ４；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］
・簡易ＢＰＩに対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：スクリーニング訪問時；Ｖ０；Ｖ１；Ｖ２；Ｖ３；Ｖ４；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］
・生活の質の質問表（ＣＩＰＮ  ２０）に対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：Ｖ０；Ｖ３；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・味覚異常（Ｄｙｓｇｕｅｕｓｉａ）質問表に対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：Ｖ０；Ｖ３；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・定量的な感覚性試験に対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：Ｖ０；Ｖ３；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・ＥＮＭＧに対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：Ｖ０；Ｖ３；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］。
・救助薬の使用に対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：スクリーニング訪問時；Ｖ０；Ｖ１；Ｖ２；Ｖ３；Ｖ４；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］
・安全性プロファイルに対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：スクリーニング訪問時；Ｖ０；Ｖ１；Ｖ２；Ｖ３；Ｖ４；Ｖ５］［安全性問題として指定された：はい］
・治験責任医師によって評価されるような変化の包括的印象に対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：Ｖ１；Ｖ２；Ｖ３；Ｖ４；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］
・患者によって評価されるような変化の包括的印象に対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：Ｖ１；Ｖ２；Ｖ３；Ｖ４；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］
・病院の不安症およびうつのスケールに対する化合物１ＨＣｌの効果のプラセボに関する評価［時間枠：Ｖ０；Ｖ３；Ｖ５］［安全性問題として指定された：いいえ］
【０３０６】
【表１２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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