(57)【要約】Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症、例えば、菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、人工関節感染症、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有するヒト患者にテラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与するための用量および方法を開示する。テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を使用して、ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置するための方法も開示する。患者に投与されるテラバンシンの用量は、患者の重量およびクレアチニンクリアランスによって部分的に決定される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、または人工関節感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、
（ａ）前記患者が、約５０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランスを有する場合、約７．５ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約７５０ｍｇ／日を超えない）；
（ｂ）前記患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｃ）前記患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される量でテラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む、１日１回用量。
【請求項２】
前記患者が、約５０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランスを有する、請求項１に記載の用量。
【請求項３】
前記患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する、請求項１に記載の用量。
【請求項４】
前記患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する、請求項１に記載の用量。
【請求項５】
前記患者が、約１０ｍＬ／分〜約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する、請求項１に記載の用量。
【請求項６】
前記患者が、菌血症を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の用量。
【請求項７】
前記患者が、肺炎を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の用量。
【請求項８】
前記患者が、心内膜炎を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の用量。
【請求項９】
前記患者が、骨髄炎を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の用量。
【請求項１０】
前記患者が、人工関節感染症を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の用量。
【請求項１１】
静脈内に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の用量。
【請求項１２】
前記Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の用量。
【請求項１３】
前記テラバンシンが、塩酸塩として投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の用量。
【請求項１４】
テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の用量。
【請求項１５】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、または人工関節感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記患者に投与されるテラバンシンの前記用量は、請求項１から１４のいずれか一項から選択される、方法。
【請求項１６】
ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、または人工関節感染症を処置するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記患者に投与されるテラバンシンの前記用量は、請求項１から１４のいずれか一項から選択される、方法。
【請求項１７】
約５０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有し、かつＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有する患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、
（ａ）前記患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｂ）前記患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される量でテラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む、１日１回用量。
【請求項１８】
前記患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する、請求項１７に記載の用量。
【請求項１９】
前記患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する、請求項１７に記載の用量。
【請求項２０】
前記患者が、約１０ｍＬ／分〜約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する、請求項１７に記載の用量。
【請求項２１】
静脈内に投与される、請求項１７に記載の用量。
【請求項２２】
前記Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の用量。
【請求項２３】
前記テラバンシンが、塩酸塩として投与される、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の用量。
【請求項２４】
テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の用量。
【請求項２５】
約５０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有し、かつＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記患者に投与されるテラバンシンの前記用量が、請求項１７から２４のいずれか一項から選択される、方法。
【請求項２６】
約５０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有するヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性の皮膚および皮膚構造感染症を処置するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に約７〜約１４日間２４時間毎に約１回投与することを含み、前記患者に投与されるテラバンシンの前記用量が、請求項１７から２４のいずれか一項から選択される、方法。
【請求項２７】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、式（Ｉ）：
用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ標的＊１．１５＊（ＷＴ／７７）０．３５２＊（ＣｒＣｌ／９９）０．４５４±５．０（Ｉ）
によって定義される範囲でテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含み、式中、
ＡＵＣ標的は、約２２０〜約７３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲から選択される標的濃度曲線下面積であり、
ＷＴは、キログラムでの前記患者の重量であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での前記患者のクレアチニンクリアランスである、
１日１回用量。
【請求項２８】
最も近い１０ｍｇに端数を丸める、請求項２７に記載の用量。
【請求項２９】
前記ＡＵＣ標的が、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬである、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の用量。
【請求項３０】
前記感染症が、菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、人工関節感染症、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症から選択される、請求項２７から２９のいずれかに記載の用量。
【請求項３１】
静脈内に投与される、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の用量。
【請求項３２】
前記Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の用量。
【請求項３３】
前記テラバンシンが、塩酸塩として投与される、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の用量。
【請求項３４】
テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の用量。
【請求項３５】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記用量が、請求項２７から３４のいずれか一項によって定義される範囲でテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法。
【請求項３６】
ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記用量が、請求項２７から３４のいずれか一項によって定義される範囲でテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法。
【請求項３７】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、ノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含み、前記ノモグラムにおける各値は、式（Ｉ）
用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ標的＊１．１５＊（ＷＴ／７７）０．３５２＊（ＣｒＣｌ／９９）０．４５４±５．０（Ｉ）
によって定義される範囲であり、式中、
ＡＵＣ標的は、約２２０〜約７３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲から選択される標的濃度曲線下面積であり、
ＷＴは、キログラムでの前記患者の重量であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での前記患者のクレアチニンクリアランスである、
１日１回用量。
【請求項３８】
最も近い１０ｍｇに端数を丸める、請求項３７に記載の用量。
【請求項３９】
前記ＡＵＣ標的が、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬである、請求項３７または３８のいずれか一項に記載の用量。
【請求項４０】
前記感染症が、菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、人工関節感染症、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症から選択される、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の用量。
【請求項４１】
静脈内に投与される、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の用量。
【請求項４２】
前記Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の用量。
【請求項４３】
前記テラバンシンが、塩酸塩として投与される、請求項３７から４２のいずれか一項に記載の用量。
【請求項４４】
テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の用量。
【請求項４５】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記用量が、請求項３７から４３のいずれか一項によって定義されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法。
【請求項４６】
ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記用量が、請求項３７から４３のいずれか一項によって定義されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法。
【請求項４７】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、以下の値：
【表３６】
2018505910.tif 000043
を含むノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含み、ここで、
ＷＴは、キログラムでの前記患者の重量（前記ノモグラムにおいて最も近い値に端数を丸める）であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での前記患者のクレアチニンクリアランス（前記ノモグラムにおいて最も近い値に端数を丸める）である、
１日１回用量。
【請求項４８】
前記感染症が、菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、人工関節感染症、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症から選択される、請求項４７に記載の用量。
【請求項４９】
前記Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである、請求項４７または４８のいずれか一項に記載の用量。
【請求項５０】
前記テラバンシンが、塩酸塩として投与される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の用量。
【請求項５１】
テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の用量。
【請求項５２】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記用量が、請求項４７から５０のいずれか一項によって定義されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法。
【請求項５３】
ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置するための方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を前記患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、前記用量が、請求項４７から５０のいずれか一項によって定義されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症、例えば、菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、人工関節感染症、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）を有するヒト患者に、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与するための新規な用量および方法に関する。本発明はまた、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を使用して、ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置する方法に関する。本発明において、患者に投与されるテラバンシンの用量は、患者の重量およびクレアチニンクリアランスによって部分的に決定される。
【背景技術】
【０００２】
テラバンシンは、ヒト患者における感受性グラム陽性菌によってもたらされる感染症、例えば、合併性の皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、ならびに院内感染および人工呼吸器関連細菌性肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）を処置するために使用されるリポグリコペプチド抗菌剤である。例えば、Ｐａｃｅら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ（２００５年）６巻（２号）：２１６〜２５頁；Ｄｒｕｇｓ  Ｒ  Ｄ．（２００６年）７巻（６号）：３８４〜８頁；Ｋａｎａｆａｎｉ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｔｈｅｒ．（２００６年）４巻（５号）：７４３〜９頁；Ａｔｔｗｏｏｄら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ．  Ｐｈａｒｍ．（２００７年）６４巻（２２号）：２３３５〜４８頁；Ｌａｏｈａｖａｌｅｅｓｏｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ（２００７年）１６巻（３号）：３４７〜５７頁；Ｎａｎｎｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００８年）９巻（１２号）：２１９７〜２０７頁；Ｃｈａｒｎｅｓｋｉら、Ａｎｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９年）４３巻（５号）：９２８〜３８頁；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２０１１年）１２巻（１７号）：２７３７〜５０頁；Ｎａｎｎｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｎｔｉｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１２年）１０巻（８号）：８４７〜５４頁を参照されたい。テラバンシンはまた、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性菌血症の処置における使用について評価されている。
【０００３】
正常な腎機能を有する大部分のｃＳＳＳＩおよびＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ患者について、現在推奨されているテラバンシンの用量は、２４時間毎に１０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基当量）である。例えば、ＶＩＢＡＴＩＶ（登録商標）（テラバンシン）処方情報；改訂０３／２０１４を参照されたい。しかし、テラバンシンは腎臓によって主に除去されるため、そのクレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎと等しいかもしくはこれ未満である患者については用量調節することが推奨される。３０ｍＬ／ｍｉｎ〜５０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスを有する成人患者について、現在推奨されているテラバンシンの用量は、２４時間毎に７．５ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍＬ／ｍｉｎ〜３０ｍＬ／ｍｉｎ未満のクレアチニンクリアランスを有する成人患者について、用量は、４８時間毎に１０ｍｇ／ｋｇにさらに調節される。
【０００４】
腎機能障害を有する成人患者についての従前に用量調節した場合でも、（中等度または重度の腎機能障害を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ患者における）急性腎臓傷害および死亡の割合の増加が、バンコマイシンと比較して、テラバンシンについての臨床治験において観測された。例えば、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２０１１年）１２巻（１７号）：２７３７〜５０頁を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐａｃｅら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００５年）６巻（２号）：２１６〜２５頁
【非特許文献２】Ｋａｎａｆａｎｉ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｔｈｅｒ．（２００６年）４巻（５号）：７４３〜９頁
【非特許文献３】Ａｔｔｗｏｏｄら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ．  Ｐｈａｒｍ．（２００７年）６４巻（２２号）：２３３５〜４８頁
【非特許文献４】Ｌａｏｈａｖａｌｅｅｓｏｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ（２００７年）１６巻（３号）：３４７〜５７頁
【非特許文献５】Ｎａｎｎｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００８年）９巻（１２号）：２１９７〜２０７頁
【非特許文献６】Ｃｈａｒｎｅｓｋｉら、Ａｎｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９年）４３巻（５号）：９２８〜３８頁
【非特許文献７】Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２０１１年）１２巻（１７号）：２７３７〜５０頁
【非特許文献８】Ｎａｎｎｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｎｔｉｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１２年）１０巻（８号）：８４７〜５４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、テラバンシンの抗菌有効性を維持しつつ、このような患者において急性腎臓傷害の全体的な発生率、および死亡率を低減させると予測される、テラバンシンをヒト患者に投与するための新規な用量および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症、例えば、菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、人工関節感染症、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有するヒト患者に、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与するための新規な用量および方法を提供する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、（ｉ）患者に投与されるテラバンシンの用量が、患者のクレアチニンクリアランスに基づいて、従前の用量より約２５パーセント低く、かつ（ｉｉ）患者に１日当たり投与されるテラバンシンの総量が、患者の重量およびクレアチニンクリアランスに基づいて特定の量を超えない場合、急性腎臓傷害および死亡は低減することが予測され、かつ抗菌有効性は維持されることが予測されるという発見に部分的に基づいている。さらに、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有するこれらの患者についても、テラバンシンの本用量が、従前の用量について推奨されるような４８時間毎の代わりに２４時間毎に投与される場合、急性腎臓傷害および死亡は低減することが予測される。驚いたことに、本発明の投薬レジメンを使用することによって、レトロスペクティブ分析は、テラバンシンの有効性が維持され、急性腎臓傷害の全体的な発生率、および死亡率が低減すると予測する。
【０００９】
したがって、一態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、または人工関節感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、
（ａ）患者が、約５０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランスを有する場合、約７．５ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約７５０ｍｇ／日を超えない）；
（ｂ）患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｃ）患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される量でテラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日１回用量を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、または人工関節感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、患者に投与されるテラバンシンの用量は、
（ａ）患者が、約５０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランスを有する場合、約７．５ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約７５０ｍｇ／日を超えない）；
（ｂ）患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｃ）患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される、方法を提供する。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、または人工関節感染症を処置する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、患者に投与されるテラバンシンの用量は、
（ａ）患者が、約５０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランスを有する場合、約７．５ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約７５０ｍｇ／日を超えない）；
（ｂ）患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｃ）患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される、方法を提供する。
【００１２】
これらの用量および方法のそれぞれのための別々および別個の実施形態では、一実施形態では、患者は、約５０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランスを有する。一実施形態では、患者は、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する。一実施形態では、患者は、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する。一実施形態では、患者は、約１０ｍＬ／分〜約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する。
【００１３】
一実施形態では、患者は、菌血症を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約６週間投与される。
【００１４】
一実施形態では、患者は、肺炎を有する。一実施形態では、用量は、約７〜約１４日間投与される。
【００１５】
一実施形態では、患者は、心内膜炎を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約６週間投与される。
【００１６】
一実施形態では、患者は、骨髄炎を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約８週間投与される。
【００１７】
一実施形態では、患者は、人工関節感染症を有する。一実施形態では、用量は、約２〜約８週間投与される。
【００１８】
一実施形態では、用量は、静脈内に投与される。
【００１９】
一実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００２０】
一実施形態では、テラバンシンは、塩酸塩として投与される。
【００２１】
一実施形態では、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される。
【００２２】
別の態様では、本発明は、約５０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有し、かつＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有する患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、
（ａ）患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｂ）患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される量でテラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む、１日１回用量を提供する。
【００２３】
さらに別の態様では、本発明は、約５０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有し、かつＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、患者に投与されるテラバンシンの用量は、
（ａ）患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｂ）患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される、方法を提供する。
【００２４】
また別の態様では、本発明は、約５０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有するヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性の皮膚および皮膚構造感染症を処置する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、患者に投与されるテラバンシンの用量は、
（ａ）患者が、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する場合、約５．６ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約５６０ｍｇ／日を超えない）；および
（ｂ）患者が、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する場合、約３．８ｍｇ／ｋｇのテラバンシン（遊離塩基当量）（ただし、総用量は、約３８０ｍｇ／日を超えない）
から選択される、方法を提供する。
【００２５】
これらの用量および方法のそれぞれのための別々および別個の実施形態では、一実施形態では、患者は、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する。一実施形態では、患者は、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する。一実施形態では、患者は、約１０ｍＬ／分〜約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有する。
【００２６】
一実施形態では、用量は、約７〜約１４日間投与される。
【００２７】
一実施形態では、用量は、静脈内に投与される。
【００２８】
一実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００２９】
一実施形態では、テラバンシンは、塩酸塩として投与される。
【００３０】
一実施形態では、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される。
【００３１】
別の態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、式（Ｉ）
用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ標的＊１．１５＊（ＷＴ／７７）０．３５２＊（ＣｒＣｌ／９９）０．４５４±５．０（Ｉ）
（式中、
ＡＵＣ標的は、約２２０〜約７３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲から選択される標的濃度曲線下面積であり、
ＷＴは、キログラムでの患者の重量であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での患者のクレアチニンクリアランスである）によって定義される範囲でテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、１日１回用量を提供する。
【００３２】
さらに別の態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、用量は、式（Ｉ）によって定義される範囲でテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法を提供する。
【００３３】
また別の態様では、本発明は、ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、用量は、式（Ｉ）によって定義される範囲でテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法を提供する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、ノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含み、ノモグラムにおける各値は、式（Ｉ）によって定義される範囲である、１日１回用量を提供する。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、用量は、ノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含み、ノモグラムにおける各値は、式（Ｉ）によって定義される範囲である、方法を提供する。
【００３６】
また別の態様では、本発明は、ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、用量は、ノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含み、ノモグラムにおける各値は、式（Ｉ）によって定義される範囲である、方法を提供する。
【００３７】
これらの用量および方法のそれぞれのための別々および別個の実施形態では、一実施形態では、式（Ｉ）によって定義される１日１回用量は、最も近い１０ｍｇ（ｔｈｅ  ｎｅａｒｅｓｔ  １０  ｍｇ）に端数を丸める。
【００３８】
一実施形態では、ＡＵＣ標的は、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬである。
【００３９】
一実施形態では、患者は、菌血症を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約６週間投与される。
【００４０】
一実施形態では、患者は、肺炎を有する。一実施形態では、用量は、約７〜約１４日間投与される。
【００４１】
一実施形態では、患者は、心内膜炎を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約６週間投与される。
【００４２】
一実施形態では、患者は、骨髄炎を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約８週間投与される。
【００４３】
一実施形態では、患者は、人工関節感染症を有する。一実施形態では、用量は、約２〜約８週間投与される。
【００４４】
一実施形態では、患者は、合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有する。一実施形態では、用量は、約７〜約１４日間投与される。
【００４５】
一実施形態では、用量は、静脈内に投与される。
【００４６】
一実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００４７】
一実施形態では、テラバンシンは、塩酸塩として投与される。
【００４８】
一実施形態では、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される。
【００４９】
別の態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者への投与のためのテラバンシンの１日１回用量であって、以下の値を含むノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含み：
【表１】
2018505910.tif 000002
ここで、
ＷＴは、キログラムでの患者の重量（ノモグラムにおいて最も近い値に端数を丸める）であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での患者のクレアチニンクリアランス（ノモグラムにおいて最も近い値に端数を丸める）である、１日１回用量を提供する。
【００５０】
さらに別の態様では、本発明は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を有するヒト患者にテラバンシンを投与する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、用量は、上記のノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法を提供する。
【００５１】
また別の態様では、本発明は、ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置する方法であって、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩の用量を患者に２４時間毎に約１回投与することを含み、用量は、上記のノモグラムから選択されるテラバンシンの量（遊離塩基当量）を含む、方法を提供する。
【００５２】
これらの用量および方法のそれぞれのための別々および別個の実施形態では、一実施形態では、患者は、菌血症を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約６週間投与される。
【００５３】
一実施形態では、患者は、肺炎を有する。一実施形態では、用量は、約７〜約１４日間投与される。
【００５４】
一実施形態では、患者は、心内膜炎を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約６週間投与される。
【００５５】
一実施形態では、患者は、骨髄炎を有する。一実施形態では、用量は、約４〜約８週間投与される。
【００５６】
一実施形態では、患者は、人工関節感染症を有する。一実施形態では、用量は、約２〜約８週間投与される。
【００５７】
一実施形態では、患者は、合併性の皮膚および皮膚構造感染症を有する。一実施形態では、用量は、約７〜約１４日間投与される。
【００５８】
一実施形態では、用量は、静脈内に投与される。
【００５９】
一実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００６０】
一実施形態では、テラバンシンは、塩酸塩として投与される。
【００６１】
一実施形態では、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の他の態様および実施形態を、本明細書において開示する。
【００６３】
本発明の様々な態様を、添付図面を参照することによって例示する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、重量に応じた、従前の投薬レジメンの予測されるＡＵＣ０〜２４ｈを示す。
【００６５】
【図２】図２は、腎機能障害に応じた、従前の投薬レジメンの予測されるＡＵＣ０〜２４ｈを示す。図１および図２において、黒色の点は、中央値を示し、ボックスの上および下は、下位四分位点および上位四分位点（２５％および７５％）を示し、ひげは、四分位数間範囲の１．５倍内の上位および下位データを示し、ボックスの幅は、各カテゴリーにおける対象の数を示す（異常値は存在しなかった）。
【００６６】
【図３】図３Ａは、従前の投薬レジメンを投薬された全てのｃＳＳＳＩおよびＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての予測されるＡＵＣ０〜２４ｈ値の分布を示す。図３Ｂは、本発明の新規な投薬レジメンを投薬された全てのｃＳＳＳＩおよびＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての予測されるＡＵＣ０〜２４ｈ値の分布を示す。
【００６７】
【図４】図４Ａは、従前の投薬レジメン（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ４８ｈ）による、ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての予測されるＡＵＣ０〜２４ｈ値の分布を示す。図４Ｂは、毎日の投薬レジメン（５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）による、ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての予測されるＡＵＣ０〜２４ｈ値の分布を示す。図４Ｃは、本発明の新規な投薬レジメン（３．７５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ  対象＞１００ｋｇについては３７５ｍｇの最大用量）による、ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての予測されるＡＵＣ０〜２４ｈ値の分布を示す。
【００６８】
【図５】図５Ａは、従前の投薬レジメンおよび本発明の新規な投薬レジメンについての、様々な対象重量範囲についての予測曝露（ＡＵＣ）の比較を示す。図５Ｂは、従前の投薬レジメンおよび本発明の新規な投薬レジメンについての、様々な対象腎機能範囲についての予測曝露（ＡＵＣ）の比較を示す。
【００６９】
【図６−１】図６Ａは、正常な対象についての、予測されたテラバンシン濃度に対する観測されたテラバンシン濃度を示す。図６Ｂは、前肥満（ｐｒｅ−ｏｂｅｓｅ）の対象についての、予測されたテラバンシン濃度に対する観測されたテラバンシン濃度を示す。図６Ｃは、肥満クラスＩ対象についての、予測されたテラバンシン濃度に対する観測されたテラバンシン濃度を示す。
【図６−２】図６Ｄは、肥満クラスＩＩ対象についての、予測されたテラバンシン濃度に対する観測されたテラバンシン濃度を示す。図６Ｅは、肥満クラスＩＩＩ対象についての、予測されたテラバンシン濃度に対する観測されたテラバンシン濃度を示す。
【００７０】
【図７−１】図７Ａは、正常な対象についての、集団予測テラバンシン濃度に対する重み付き残差（ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｒｅｓｉｄｕａｌ）を示す。図７Ｂは、前肥満の対象についての、集団予測テラバンシン濃度に対する重み付き残差を示す。図７Ｃは、クラスＩ肥満の対象についての、集団予測テラバンシン濃度に対する重み付き残差を示す。
【図７−２】図７Ｄは、クラスＩＩ肥満の対象についての、集団予測テラバンシン濃度に対する重み付き残差を示す。図７Ｅは、クラスＩＩＩ肥満の対象についての、集団予測テラバンシン濃度に対する重み付き残差を示す。
【００７１】
【図８】図８Ａは、ＢＭＩに対する予測されるテラバンシンＡＵＣ０〜２４ｈの散布図である。図８Ｂは、ＢＭＩに対する予測されるテラバンシンＣｍａｘの散布図である。
【００７２】
【図９】図９は、肥満カテゴリーによる、予測されるテラバンシン総曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）を示す。
【００７３】
【図１０】図１０は、肥満カテゴリーによる、予測されるテラバンシン最大曝露（Ｃｍａｘ）を示す。
【００７４】
【図１１】図１１Ａは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝５７９）全ての第３相対象についての観測濃度（μｇ／ｍＬ）に対する個々に予測される曝露のプロットを示す。図１１Ｂは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝５７９）全ての第３相対象についての観測曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に対する個々に予測される曝露のプロットを示す。
【００７５】
【図１２】図１２Ａは、ＰＫ試料を集めた全てのＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての測定曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に対する個々に予測される曝露のプロットを示す。図１２Ｂは、ＰＫ試料を集めた全てのｃＳＳＳＩ対象についての測定曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に対する個々に予測される曝露のプロットを示す。
【００７６】
【図１３】図１３Ａは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝５７９）全ての第３相対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じた２８日全死因死亡についてのロジスティック回帰フィットを示す。図１３Ｂは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝５７９）全ての第３相対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＡＫＩについてのロジスティック回帰フィットを示す。図１３Ｃは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝５７９）全ての第３相対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＴＯＣ時における臨床応答についてのロジスティック回帰フィットを示す。
【００７７】
【図１４】図１４Ａは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝１９６）全ての第３相ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じた２８日全死因死亡についてのロジスティック回帰フィットを示す。図１４Ｂは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝１９６）全ての第３相ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＡＫＩについてのロジスティック回帰フィットを示す。図１４Ｃは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝１９６）全ての第３相ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＴＯＣ時における臨床応答についてのロジスティック回帰フィットを示す。
【００７８】
【図１５】図１５Ａは、ＰＫ試料を集めた腎機能障害を有する（ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じた２８日全死因死亡についてのロジスティック回帰フィットを示す。図１５Ｂは、ＰＫ試料を集めた腎機能障害を有さない（ＣｒＣｌ＞５０ｍＬ／ｍｉｎ）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じた２８日全死因死亡についてのロジスティック回帰フィットを示す。
【００７９】
【図１６】図１６Ａは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝３８３）全ての第３相ｃＳＳＳＩ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＡＫＩについてのロジスティック回帰フィットを示す。図１６Ｂは、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝３８３）全ての第３相ｃＳＳＳＩ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＴＯＣ時における臨床応答についてのロジスティック回帰フィットを示す。
【００８０】
【図１７】図１７Ａは、ＰＫ試料を集めた１００ｋｇ未満の全ての第３相ｃＳＳＳＩ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＡＫＩについてのロジスティック回帰フィットを示す。図１７Ｂは、ＰＫ試料を集めた１００ｋｇ超の全ての第３相ｃＳＳＳＩ対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）に応じたＡＫＩについてのロジスティック回帰フィットを示す。
【００８１】
【図１８】図１８は、従前の投薬レジメン、および式（ｉ）に基づいた本発明の新規な投薬レジメンについての、様々な対象重量範囲についての予測曝露（ＡＵＣ）の比較を示す。
【００８２】
【図１９】図１９は、従前の投薬レジメン、および式（ｉ）に基づいた本発明の新規な投薬レジメンについての、様々な対象腎機能範囲についての予測曝露（ＡＵＣ）の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
様々な態様および実施形態の中で、本発明は、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与するための用量および方法；ならびにテラバンシンまたはその薬学的に許容される塩を使用して、ヒト患者においてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症、例えば、菌血症、肺炎、心内膜炎、骨髄炎、人工関節感染症、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症を処置する方法を提供する。
【００８４】
定義
本発明を説明するとき、下記の用語は、他に示さない限り、下記の意味を有する。
【００８５】
用語「遊離塩基当量」は、遊離塩基および酸の酸付加塩中の遊離塩基の量を意味する（すなわち、酸付加塩形態が遊離塩基の形態に変換された場合の、遊離塩基の量）。例えば、１グラムのテラバンシン二塩酸塩（ＭＷ＝１８２８．５）は、０．９６グラムのテラバンシン（ＭＷ＝１７５５．６３）および０．０４グラムの塩化水素（ＭＷ＝３６．４６）；または０．９６グラムのテラバンシン遊離塩基当量を含有する。
【００８６】
用語「薬学的に許容される塩」は、ヒト患者への投与のために許容される塩（例えば、所与の投与量レジメンについて許容される哺乳動物への安全性を有する塩）を意味する。テラバンシンの代表的な薬学的に許容される塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）などを有する、テラバンシンの酸付加塩を含む。
【００８７】
用語「本用量」または「本投薬レジメン」または「新規な用量」または「新規な投薬レジメン」は、本発明の用量または投薬レジメンを指す。
【００８８】
用語「従前の用量」または「従前の投薬レジメン」は、既存技術または従来技術の用量または投薬レジメン、例えば、ＶＩＢＡＴＩＶ（登録商標）（テラバンシン）処方情報；改訂０３／２０１４に記載されている投薬レジメンを指す。
【００８９】
用語「テラバンシン」は、式
【化１】
2018505910.tif 000003
を有する化合物Ｎ３’’−［２−（デシルアミノ）エチル］−２９−［［（ホスホノメチル）アミノ］メチル］バンコマイシンを意味する。
【００９０】
用語「テラバンシン塩酸塩」は、例えば、テラバンシンの一塩酸塩、二塩酸塩および三塩酸塩、ならびにこれらの混合物（例えば、ｘ・ＨＣｌ、式中、ｘは、１〜３である）を含めた、テラバンシンの任意の塩酸塩を意味する。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）患者に投与されるテラバンシンの用量が、患者のクレアチニンクリアランスに基づいて現在推奨されている用量より約２５パーセントより低く；
（ｉｉ）患者に１日当たり投与されるテラバンシンの総量が、患者のクレアチニンクリアランスに基づいて特定の量を超えず；かつ
（ｉｉｉ）テラバンシンの用量が、現在推奨されているように４８時間毎の代わりに２４時間毎に投与される場合、約３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランスを有するこれらの患者について、急性腎臓傷害および死亡の割合は低減することが予測される場合、
急性腎臓傷害および死亡の割合は低減することが予測され、かつ抗菌有効性は維持されることが予測されるという発見に部分的に基づいている。
【００９２】
この発見は、ｃＳＳＳＩおよびＨＡＢＰ／ＶＡＢＰについての、テラバンシンについての第３相臨床研究のレトロスペクティブ分析に部分的に基づいている。これらの分析に基づいて、より高いテラバンシンへの曝露は、腎機能の中等度または重度の機能障害を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象におけるより高い死亡確率、ならびにｃＳＳＳＩ対象におけるＡＫＩのより高い可能性と関連することが見出された。しかし、全てのＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ対象について、曝露、および治癒判定時における臨床応答の間の関係は同定されなかった。これは、臨床的有効性を損なわないように曝露の範囲が十分に高くなっているためである可能性が高い。これらの曝露応答分析に基づいて、本発明の用量は、有効性に影響を与えない一方で、全ての患者において急性腎臓傷害のリスク、および中等度から重度の腎機能障害を有する患者において死亡率を低減させると予想される。
【００９３】
さらに、臨床データの分析は、テラバンシンの薬物動態と、患者の重量およびクレアチニンクリアランスとの間の良好な相関関係を示した。この相関関係は、標的ＡＵＣならびに患者の重量およびクレアチニンクリアランスに基づいた、テラバンシンの１日１回用量を決定するための式を提供する。したがって、別の実施形態では、本発明は、テラバンシンの用量（遊離塩基当量）が、式（ｉ）
用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ標的＊１．１５＊（ＷＴ／７７）０．３５２＊（ＣｒＣｌ／９９）０．４５４（ｉ）
（式中、
ＡＵＣ標的は、μｇ＊ｈｒ／ｍＬでの標的濃度曲線下面積であり、
ＷＴは、キログラムでの患者の重量であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での患者のクレアチニンクリアランスである）に基づく場合、急性腎臓傷害および死亡の割合は低減することが予測され、かつ抗菌有効性は維持されることが予測されるという発見に部分的に基づいている。
【００９４】
一実施形態では、式（ｉ）によって決定される用量は、式（ｉ）によって計算された用量の±５ｍｇの範囲である。別の実施形態では、式（ｉ）によって決定される用量は、最も近い１０ｍｇに端数を丸める。
【００９５】
別の実施形態では、式（ｉ）を使用して、患者の重量およびクレアチニンクリアランスに基づいた標的とされるＡＵＣのための適切な用量を迅速に決定するノモグラムまたはルックアップ表を作成する。一実施形態では、式によって決定される用量は、ノモグラムにおいて使用されるとき、最も近い１０ｍｇに端数を丸める。
【００９６】
テラバンシン薬物物質
テラバンシン、またはテラバンシンの任意の薬学的に許容される塩を、本発明において用いることができる。一実施形態では、テラバンシン塩酸塩が使用される。テラバンシン塩酸塩は、実験式Ｃ８０Ｈ１０６Ｃ１２Ｎ１１Ｏ２７Ｐ・ｘＨＣｌ（式中、ｘ＝１〜３である）を有するオフホワイト色から僅かに着色したアモルファスの粉末である。特定の実施形態では、テラバンシン二塩酸塩が使用される。
【００９７】
テラバンシンおよびテラバンシン塩酸塩は、当技術分野において公知の方法およびプロセスによって調製することができる。例えば、米国特許第６，６３５，６１８Ｂ２号；同第６，８７２，７０１Ｂ２号；同第６，８８７，９７６Ｂ２号；同第６，９７９，７２３Ｂ２号；同第７，０１５，３０５Ｂ２号；同第７，０１５，３０７Ｂ２号；同第７，０７４，８９０Ｂ２号；同第７，１６０，９８４Ｂ２号；同第７，２０８，４７１Ｂ２号；同第７，３０１，００４Ｂ２号；同第７，３７５，１８１Ｂ２号；同第７，４６８，４２０Ｂ２号；同第７，５３１，６２３Ｂ２号；同第７，８５８，５８３Ｂ２号；同第８，００３，７５５Ｂ２号；および同第８，０９３，３５４Ｂ２号を参照されたい。
【００９８】
テラバンシン薬物製品
テラバンシンは、典型的には、テラバンシンまたはその薬学的に許容される塩、および１種もしくは複数の賦形剤または担体を含む医薬組成物として本発明において用いられる。任意の適切な賦形剤または担体を使用し得る。一実施形態では、医薬組成物は、患者への投与の前の再構成に適した貯蔵安定性の製剤である。
【００９９】
例えば、テラバンシン塩酸塩は、テラバンシン塩酸塩、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびマンニトールを含有する無菌の保存剤非含有の白色から僅かに着色した凍結乾燥した粉末として、商標ＶＩＢＡＴＩＶ（登録商標）（テラバンシン）として市販されている。製品は、使い捨ての２５０ｍｇおよび７５０ｍｇ強度バイアルで入手可能である。２５０ｍｇ強度バイアルは、テラバンシン塩酸塩（遊離塩基として２５０ｍｇのテラバンシンと等しい）；２５００ｍｇの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ヒドロキシプロピルベータデクス、ヨーロッパ薬局方）；および３１２．５ｍｇのマンニトールを含有する。７５０ｍｇ強度バイアルは、テラバンシン塩酸塩（遊離塩基として７５０ｍｇのテラバンシンと等しい）；７５００ｍｇの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ヒドロキシプロピルベータデクス、ヨーロッパ薬局方）；および９３７．５ｍｇのマンニトールを含有する。再構成されるとき、これらの医薬組成物は、約４．５±０．５のｐＨを有する透明から僅かに着色された溶液を形成する。
【０１００】
用量の決定
患者に投与されるテラバンシンの用量は、患者の体重およびクレアチニンクリアランスに基づいて、一部の実施形態では、標的ＡＵＣによって決定される。
【０１０１】
患者の体重は、重量を測定するための任意の通常の手段、例えば、スケールを使用して決定される。例えば、患者の体重は、一体型ベッドスケール、車椅子スケール、デジタルスタンディングスケール、機械式スタンディングスケールなどを使用して決定することができる。代表的な患者体重は、典型的には、約３０〜約３２０ｋｇの範囲である。
【０１０２】
患者のクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）は、典型的には、コッククロフト−ゴールト式
【化２】
2018505910.tif 000004
を使用して推定される。例えば、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔら、Ｎｅｐｈｒｏｎ．、１９７６年、１６巻（１号）、３１〜４１頁を参照されたい。
【０１０３】
患者の標準体重は、典型的には、Ｄｅｖｉｎｅ式を使用して決定される。
ＩＢＷ（男性）＝５０ｋｇ＋０．９ｋｇ／ｃｍ、身長１５２ｃｍ超
ＩＢＷ（女性）＝４５．５ｋｇ＋０．９ｋｇ／ｃｍ、身長１５２ｃｍ超
【０１０４】
コッククロフト−ゴールト式において留意されるように、患者の実際の体重が標準体重未満である場合、実際の体重を式において使用する。
【０１０５】
患者の血清クレアチニンは、血清クレアチニンを測定するための任意の通常の血液検査、例えば、Ｉｓｒａｎｉ  ＡＫ、Ｋａｓｉｓｋｅ  ＢＬ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，  ｕｒｉｎａｌｙｓｉｓ，  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ．  Ｉｎ：  Ｔａａｌ  ＭＷ、Ｃｈｅｒｔｏｗ  ＧＭ、Ｍａｒｓｄｅｎ  ＰＡら編、Ｂｒｅｎｎｅｒ  ａｎｄ  Ｒｅｃｔｏｒ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙ．、第９版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ；２０１１年：第２５章に記載されているものを使用して決定する。
【０１０６】
代表的な患者クレアチニンクリアランス値は、典型的には、約３〜約１５０ｍＬ／分を含めた約３〜約２００ｍＬ／分の範囲である。
一実施形態では、患者の体重およびクレアチニンクリアランスが決定されると、患者についてのテラバンシンの１日用量は、表Ｉにおいて示すように決定される。
【表２】
2018505910.tif 000005
【０１０７】
一実施形態では、５０ｍＬ／分超は、約５０ｍＬ／分〜約２００ｍＬ／分の範囲を含む。一実施形態では、３０ｍＬ／分未満は、約１０ｍＬ／分〜約３０ｍＬ／分未満の範囲を含む。
【０１０８】
例えば、約１００ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有する患者は、約５２５ｍｇ（すなわち、７０ｋｇ×７．５ｍｇ／ｋｇ＝５２５ｍｇ）のテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。約４０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有する別の患者は、約３９２ｍｇ（すなわち、７０ｋｇ×５．６ｍｇ／ｋｇ＝３９２ｍｇ）のテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。約２０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有するまた別の患者は、約２６６ｍｇ（すなわち、７０ｋｇ×３．８ｍｇ／ｋｇ＝２６６ｍｇ）のテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。
【０１０９】
この実施形態では、１００ｋｇ超の体重を有する患者について、テラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）は、患者のクレアチニンクリアランスに基づいて特定の量に上限を定められる。５０ｍＬ／ｍｉｎ超のクレアチニンクリアランスを有する患者について、テラバンシンの最大１日用量は、７５０ｍｇである。３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスを有する患者について、テラバンシンの最大１日用量は、５６０ｍｇであり、３０ｍＬ／ｍｉｎ未満のクレアチニンクリアランスを有する患者について、テラバンシンの最大１日用量は、３８０ｍｇである。
【０１１０】
例えば、約１００ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約１２０ｋｇの体重を有する患者は、患者の体重に基づいて計算した用量が７５０ｍｇを超える（すなわち、１２０ｋｇ×７．５ｍｇ／ｋｇ＝９００ｍｇ）ため、約７５０ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。約４０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約１２０ｋｇの体重を有する別の患者は、患者の体重に基づいて計算した用量が５６０ｍｇを超える（すなわち、１２０ｋｇ×５．６０ｍｇ／ｋｇ＝６７２ｍｇ）ため、約５６０ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。約２０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約１２０ｋｇの体重を有するまた別の患者は、患者の体重に基づいて計算した用量が３８０ｍｇを超える（すなわち、１２０ｋｇ×３．８０ｍｇ／ｋｇ＝４５６ｍｇ）ため、約３８０ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。
【０１１１】
別の実施形態では、患者についてのテラバンシンの１日用量は、式（Ｉ）
用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ標的＊１．１５＊（ＷＴ／７７）０．３５２＊（ＣｒＣｌ／９９）０．４５４±５．０（Ｉ）
（式中、
ＡＵＣ標的は、約２２０〜約７３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲から選択される標的濃度曲線下面積であり、
ＷＴは、キログラムでの患者の重量であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での患者のクレアチニンクリアランスである）を使用して決定される。
【０１１２】
ＡＵＣ標的は、典型的には、患者を処置している医師によって決定される。一実施形態では、ＡＵＣ標的は、約２２０〜約７３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲から選択される。別の実施形態では、ＡＵＣ標的は、約５５０〜約７００μｇ＊ｈｒ／ｍＬを含めた、約４５０〜約７３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲から選択される。別の実施形態では、ＡＵＣ標的は、５５０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６５０μｇ＊ｈｒ／ｍＬおよび７００μｇ＊ｈｒ／ｍＬを含めた、４５０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、４６０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、４７０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、４８０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、４９０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５００μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５１０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５２０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５４０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５５０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５６０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５７０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５８０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、５９０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６１０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６２０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６４０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６５０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６６０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６７０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６８０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、６９０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、７００μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、７１０μｇ＊ｈｒ／ｍＬ、７２０μｇ＊ｈｒ／ｍＬおよび７３０μｇ＊ｈｒ／ｍＬから選択される。特定の実施形態では、ＡＵＣ標的は、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬである。
【０１１３】
式（Ｉ）は、患者の重量およびクレアチニンクリアランスに基づいたテラバンシン（ｔｅｌａｖａｎｉｎ）の個別化された用量（遊離塩基当量）を決定するための医師のための単純かつ正確な方法を提供する。例えば、式（Ｉ）および６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ標的を使用して、約１００ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有する患者は、約６６７．２±５ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）；または最も近い１０ｍｇに端数を丸めた、約６７０ｍｇを与えられる。約４０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有する別の患者は、約４４２．４±５ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）；または最も近い１０ｍｇに端数を丸めた、約４４０ｍｇを与えられる。約２０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有するまた別の患者は、約３２２．９±５ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）；または最も近い１０ｍｇに端数を丸めた、約３２０ｍｇを与えられる。
【０１１４】
別の実施形態では、患者についてのテラバンシンの１日用量は、ノモグラムまたはルックアップ表から用量を選択することによって決定され、ノモグラムにおける各値は、式（Ｉ）によって定義される範囲である。例えば、式（Ｉ）を使用してノモグラムを調製するために、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬなどのＡＵＣ標的が選択される。次いで、表は、式（Ｉ）および一連の患者重量およびクレアチニンクリアランス値を使用して調製される。例えば、下記の患者重量を使用することができる。４０キログラム、４５キログラム、５０キログラム、５５キログラム、６０キログラム、６５キログラム、７０キログラム、７５キログラム、８０キログラム、８５キログラム、９０キログラム、９５キログラム、１００キログラム、１０５キログラム、１１０キログラム、１１５キログラム、１２０キログラム、１２５キログラム、１３０キログラム、１３５キログラム、１４０キログラム、１４５キログラム、１５０キログラム、１５５キログラム、１６０キログラム、１６５キログラムおよび１７０キログラム；またはそれらから選択されたもの。同様に、下記のクレアチニンクリアランス値を使用することができる。１０ｍＬ／分、１５ｍＬ／分、２０ｍＬ／分、２５ｍＬ／分、３０ｍＬ／分、３５ｍＬ／分、４０ｍＬ／分、４５ｍＬ／分、５０ｍＬ／分、５５ｍＬ／分、６０ｍＬ／分、６５ｍＬ／分、７０ｍＬ／分、７５ｍＬ／分、８０ｍＬ／分、８５ｍＬ／分、９０ｍＬ／分、９５ｍＬ／分、１００ｍＬ／分、１０５ｍＬ／分、１１０ｍＬ／分、１１５ｍＬ／分、１２０ｍＬ／分、１２５ｍＬ／分、１３０ｍＬ／分、１３５ｍＬ／分、１４０ｍＬ／分、１４５ｍＬ／分、および１５０ｍＬ／分；またはそれらから選択されたもの。一実施形態では、ノモグラムにおいて列挙される用量値は、最も近い１０ｍｇに端数を丸める。
【０１１５】
例えば、６００μｇ＊ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ標的を使用して、式（Ｉ）を使用して下記の代表的なノモグラムを調製した：
【表３】
2018505910.tif 000006
ここで、
ＷＴは、キログラムでの患者の重量（ノモグラムにおいて最も近い値に端数を丸める）であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での患者のクレアチニンクリアランス（ノモグラムにおいて最も近い値に端数を丸める）である。
【０１１６】
ノモグラムは、患者の重量およびクレアチニンクリアランスに基づいて、医師がテラバンシンの個別化された用量（遊離塩基当量）を決定するための単純かつ正確な方法を提供する。例えば、このノモグラムを使用して、約１００ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有する患者は、約６４０ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。約４０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有する別の患者は、約４４０ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。約２０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランスおよび約７０ｋｇの体重を有するまた別の患者は、約３２０ｍｇのテラバンシンの１日用量（遊離塩基当量）を与えられる。
【０１１７】
様々なノモグラムを、式（ｉ）または式（Ｉ）を使用して調製することができ、全てのこのようなノモグラムは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１８】
患者がテラバンシンによる処置を開始すると、患者の体重およびクレアチニンクリアランスは、典型的には、定期的、例えば、毎日または毎週測定され、患者に投与されるテラバンシンの用量は、適当な用量のテラバンシンを決定する新規な値を使用して、例えば、表Ｉ、式（Ｉ）またはノモグラムを使用して必要に応じて調節される。
【０１１９】
用量の調製および投与
テラバンシンは、典型的には、テラバンシン薬物製品を再構成し、次いで、再構成された混合物をさらに希釈して、静脈内投与に適した希薄溶液を形成させることによって患者に投与する。
【０１２０】
例えば、２５０ｍｇバイアルのテラバンシン薬物製品は、１５ｍＬの５％デキストロース注射液；注射用滅菌蒸留水；または０．９％塩化ナトリウム注射液で再構成することができる。生成した溶液は、１５ｍｇ／ｍＬの濃度および約１７．０ｍＬの総容積を有する。
【０１２１】
同様に、７５０ｍｇバイアルのテラバンシン薬物製品は、４５ｍＬの５％デキストロース注射液；注射用滅菌蒸留水；または０．９％塩化ナトリウム注射液で再構成することができる。生成した溶液は、１５ｍｇ／ｍＬの濃度および約５０．０ｍＬの総容積を有する。
【０１２２】
テラバンシン薬物製品が（例えば、１ｍＬ当たり１５ｍｇのテラバンシン（遊離塩基当量）まで）再構成されると、下記の式を使用して、用量を調製するのに必要とされる再構成されたＶＩＢＡＴＩＶ溶液の容積を計算することができる。
【化３】
2018505910.tif 000007
【０１２３】
例えば、７５０ｍｇ用量のテラバンシンは、１５ｍｇ／ｍＬのテラバンシン濃度を有する５０ｍＬの再構成された溶液を必要とする。
【０１２４】
１５０〜７５０ｍｇの用量について、再構成された溶液の適切な容積は、典型的には、注入の前に１００〜２５０ｍＬの注入溶液でさらに希釈される。代わりに、用量は、０．６〜８ｍｇ／ｍＬの最終濃度をもたらす容積を使用してさらに希釈することができる。代表的な注入溶液は、例えば、５％デキストロース注射液；０．９％塩化ナトリウム注射液；乳酸加リンゲル注射液などを含む。
【０１２５】
次いで、投薬溶液を典型的には、約４５〜約７５分を含めて約６０分の期間に亘り静脈内注入によって患者に投与する。
【０１２６】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症の処置
一実施形態では、本発明の方法を使用して、非合併性菌血症（ＵＣＢ）および合併性菌血症（ＣＢ）を含めたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる菌血症を処置する。この実施形態では、テラバンシンは、典型的には、約２〜約６週間の間毎日、または菌血症が処置されるまで投薬される。特定の実施形態では、テラバンシンは、約４〜約６週間の間毎日投薬される。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明の方法を使用して、院内感染細菌性肺炎（ＨＡＢＰ）および人工呼吸器関連細菌性肺炎（ＶＡＢＰ）を含めたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる肺炎を処置する。この実施形態では、テラバンシンは、典型的には、約７〜約１４日間の間毎日、または肺炎が処置されるまで投薬される。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明の方法を使用して、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる心内膜炎を処置する。この実施形態では、テラバンシンは、典型的には、約４〜約６週間の間毎日、または心内膜炎が処置されるまで投薬される。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明の方法を使用して、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる骨髄炎を処置する。この実施形態では、テラバンシンは、典型的には、約４〜約８週間の間毎日、または骨髄炎が処置されるまで投薬される。一実施形態では、処置は、少なくとも６週間である。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の方法を使用して、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる人工関節感染症（ＰＪＩ）を処置する。この実施形態では、テラバンシンは、典型的には、約４〜約６週間を含めて約２〜約８週間の間毎日、または骨髄炎が処置されるまで投薬される。一実施形態では、処置は、少なくとも６週間である。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明の方法を使用して、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる合併性の皮膚および皮膚構造感染症を処置する。この実施形態では、テラバンシンは、典型的には、約７〜約１４日間の間毎日、または合併性の皮膚および皮膚構造感染症が処置されるまで投薬される。
【０１３２】
本発明の方法を使用して、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置することができる。感染症の原因物質としてのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの特定の菌株を含めたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの同定は、迅速診断試験を含めた通常の診断試験を使用して達成することができる。例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ菌血症は、血液培養試験を使用して同定することができ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ肺炎は、痰、血液または胸膜液の培養物を使用して同定することができ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによる合併性の皮膚および皮膚構造感染症は、感染症の部位からの皮膚、創傷または流体試料を使用して同定することができる。
【０１３３】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによってもたらされる感染症を処置するための本発明の毎日の投薬レジメンの使用は、従前の投薬レジメンに対して、下記の実施例において記載するようなＡＫＩのリスクの予測される低減、および２８日全死因死亡の予測される低減を伴って、治癒判定（ＴＯＣ）時における同様の臨床応答を提供することが予想される。
【実施例】
【０１３４】
下記の実施例は、本発明の様々な代表的な実施形態および態様を例示するために提供し、特に明示しない限り本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１３５】
下記の略語を、本明細書において使用する。
【表４−１】
2018505910.tif 000008
【表４−２】
2018505910.tif 000009
【０１３６】
本明細書において使用される他の略語は、他に示さない限り、これらの標準的な意味を有する。
【０１３７】
（実施例１）
従前の投薬レジメンおよび新規な投薬レジメンによる対象におけるテラバンシンへの薬物動態学的曝露のシミュレーション
１．１  要約
この分析の目的は、正常な腎機能および様々な段階の腎機能障害を有する対象における、従前の投薬レジメン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）および新規な投薬レジメン（７．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）からのテラバンシンへの曝露を推定することであった。ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有する対象についてＱＤ用量からの曝露、２５％の用量低減（従前の１０ｍｇ／ｋｇ用量に対する）、および１００ｋｇを超える対象について７５０ｍｇ（または中等度の腎機能障害を有する対象について５６２ｍｇ、または重度の腎機能障害を有する対象について３７５ｍｇ）の最大用量上限を、従前の用量、例えば、ＶＩＢＡＴＩＶ（登録商標）（テラバンシン）処方情報；改訂０３／２０１４において推奨される用量からの推定される曝露と比較した。
【０１３８】
曝露は、既存の第ＩＩＩ相ＨＡＰ（ｎ＝７５０）およびｃＳＳＳＩ（ｎ＝１０２１）研究データならびに人口統計特性からの全ての処置されたテラバンシン集団（ｎ＝１７７１人の対象）を使用して１００回のシミュレートされた臨床治験に基づいた。
【０１３９】
この分析において、新規な投薬レジメンは、従前の１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ用量に対して、２８日全死因死亡の予測される２３％の低減、ＡＫＩのリスクの３７％の低減、およびＴＯＣ時における予測される同様の臨床応答を有する全ての対象について匹敵する範囲の曝露を維持する。
【０１４０】
１．２  導入
テラバンシンは、臨床的に重要なグラム陽性病原体に対する活性を有する濃度依存性の急速殺菌性の注射可能な抗生物質である。薬物は、米国において、成人における合併性の皮膚および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、ならびに院内感染細菌性肺炎／人工呼吸器感染細菌性肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）の処置のために承認されている。
【０１４１】
テラバンシンのための新規な投薬レジメンについての曝露を、第１相、第２相および第３相臨床研究から開発した集団ＰＫモデルを使用して推定した。従前の投薬レジメンからの投薬レジメンの変化は、（１）全ての対象において用量を２５％低減させ、（２）最大用量は１００ｋｇの対象のために投与される用量に制限し、（３）ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有する対象について用量を半減させ、投薬頻度をＱＤに増加することであった。
【０１４２】
テラバンシンは腎臓によって主に取り除かれ、重量に基づいて投薬される。従前のテラバンシン投薬レジメンは、腎機能障害の対象において用量を調節し、匹敵する曝露が維持される。さらなる用量調節は肥満について推奨されないが、集団ＰＫ分析によって、増加したＢＭＩを有する対象は、より高い曝露を有すると予測された（実施例２を参照されたい）。
【０１４３】
テラバンシン第３相データのプロスペクティブ分析は、曝露の増加が、全ての対象におけるＡＫＩの確率の増加、および腎機能障害を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象において死亡の可能性の増加と関連することを示唆した（実施例３を参照されたい）。曝露および有効性（例えば、治癒判定時における臨床応答）の間の関係は同定されなかった。
【０１４４】
新規な投薬レジメンを、全ての対象において曝露を最適化し、かつ正常な重量および／または正常な腎機能を有する患者に対して重量の増加または腎機能の低下を有する対象において匹敵する曝露を維持することを目的としたシミュレートされた患者において評価した。この新規な投薬レジメンについてのテラバンシン曝露は、第３相治験における全ての処置された集団の人口統計特性を使用して、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ対象の仮想的な集団（ｎ＝１７７１）を作成することによって推定した。定常状態曝露は、テラバンシンの投与に続く全部で１００回のシミュレーションに基づいて推定した。各シミュレーションについての死亡、ＡＫＩ、および有効性の予測される可能性を、曝露および転帰のロジスティック回帰モデルを使用して推定した。
【０１４５】
１．３  目的
集団薬物動態分析の目的は、
（ａ）集団ＰＫモデルを使用して曝露をシミュレートすることによって、一連の重量および腎機能に亘って従前の投薬レジメン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）および新規な投薬レジメン（７．５ｍｇ、ＱＤ）を使用して、投与されたテラバンシンの曝露を比較すること；
（ｂ）より高い曝露を有する対象の亜集団（損なわれた腎機能を有する肥満の対象、および損なわれた腎機能を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象）において、従前の投薬レジメン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）および新規な投薬レジメン（７．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を使用して、投与されたテラバンシンの曝露を比較すること；
（ｃ）曝露対転帰のロジスティックモデルを使用して、従前および新規な投薬レジメンについて死亡、ＡＫＩおよび治癒の可能性を推定すること；ならびに
（ｄ）曝露対転帰のロジスティックモデルを使用して、目的の様々な亜集団（過少体重の対象、損なわれた腎機能を有する肥満の対象、および損なわれた腎機能を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象）において、従前および新規な投薬レジメンについて死亡、ＡＫＩおよび治癒の可能性を推定すること
を含んだ。
【０１４６】
１．４  分析仮説
この分析の根底にある仮説は、下記の通りであった。
（ａ）階層的（集団）モデルは、反復測定デザインにおいて固有である２レベルの可変性（個体間および個体内の可変性）を説明することができ；
（ｂ）薬物動態パラメーターは、対数正規分布しており；
（ｃ）薬物動態パラメーターにおける個体間の可変性を説明する変量効果（ηｉｊ）は、平均０および分散ω２を伴って独立正規分布しており；
（ｄ）個体内の可変性または残余誤差を説明する変量効果（εｉｊ）は、平均０および分散σ２を伴って独立正規分布している。
【０１４７】
１．５  方法
１．５．１  ソフトウェアおよびプラットフォーム
シミュレートされた曝露のデータ管理および計算は、Ｒバージョン３．０．２を使用して行った（統計学的計算のためのＲプロジェクト、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）。ＰＫ予測は、ｇｆｏｒｔｒａｎコンパイラバージョン４．６．０を有するＷｉｎｄｏｗｓ７プラットフォーム上でＮＯＮＭＥＭバージョン７．２（ＩＣＯＮ  ｐｌｃ、Ｄｕｂｌｉｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を使用して作成した。
【０１４８】
１．５．２  テラバンシン集団ＰＫモデル
テラバンシンについての集団ＰＫモデルを、第１相、第２相および第３相ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ研究からの組合せデータセットを使用して開発し、そこでテラバンシンの血漿濃度を患者においてアッセイした。３３．６〜３１４ｋｇの測定した体重、１２．３〜９４ｋｇ／ｍ２の計算したＢＭＩ、および３〜１５０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランス（標準体重を使用したスクリーニングにおけるコッククロフト−ゴールト）を有する、１８〜１００の年齢範囲の１３４６人の対象、８６３人の男性および４８３人の女性（７２６２個の血漿試料）からデータを照合した。モデルは、下記を提供した。
【表５】
2018505910.tif 000010
【表６】
2018505910.tif 000011
【０１４９】
１．５．３  第３相全ての処置された対象におけるテラバンシン曝露のシミュレーション
テラバンシンＰＫプロファイルは、データセットにおいて記録したような、投与した用量に基づいた集団ＰＫ分析の間に決定した推定したＰＫパラメーター、個体間および残差可変性を使用して、各第３相対象についてシミュレートした。個々に推定したＰＫパラメーターは、非線形混合効果分析を使用して決定した各対象についての特定の個体間誤差に基づいて決定した。
【０１５０】
新規な投薬レジメンについての曝露を、１）ＮＯＮＭＥＭデータファイルにおけるＡＭＴおよびＲＡＴＥ（投与量および投薬割合）を２５％低減させること、２）Ｑ４８ｈで投薬された対象（ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）においてＡＭＴおよびＲＡＴＥをさらに５０％低減させ、ＩＩ（投薬間隔）を２４時間に低減させること、および３）重量＞１００ｋｇを有する対象について、記録したＤＯＳＥ（ｍｇ／ｋｇでの）を１００倍することによってＡＭＴおよびＲＡＴＥを再計算することによってシミュレートした。ＮＯＮＭＥＭにおいてＳＩＭＵＬＡＴＥコマンドを使用して、１７７１人の対象の各データセットについて１００回のシミュレーションを行った。
【０１５１】
テラバンシンの注入の０時間後、０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後における定常状態血漿濃度は、従前および新規な投薬レジメンを使用して各対象についてシミュレートし、２４時間に亘る曝露は、線形台形法を使用して計算した。
【０１５２】
１．５．４  シミュレートされたテラバンシンへの曝露の比較
従前の投薬レジメンおよび新規な投薬レジメンについてのＡＵＣ０〜２４ｈ値を、７６７μｇ・ｈｒ／ｍＬのカットポイント超の曝露を有するシミュレートされた対象の分率（分類および回帰木分析（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいた）、および２１９μｇ・ｈｒ／ｍＬ未満の曝露を有する対象の分率（２１９の標的達成比および１μｇ／ｍＬのＭＩＣ１００に基づいた）を決定することによって比較した。それぞれのシミュレートされた臨床治験（ｎ＝１００）について値を決定し、平均および標準偏差として提示した。
【０１５３】
ロジスティック回帰分析を使用して決定された曝露および転帰（実施例３を参照されたい）の間の関係の統計モデルを使用して、これらの曝露に基づいたそれぞれのシミュレートされた対象についての死亡、ＡＫＩまたは治癒の確率を計算した。曝露および転帰の間の各関係についてのロジット関数のための推定したフィットさせたパラメーターを、統計的有意性に関係なく使用した。各転帰についての平均値は、従前および新規な投薬レジメンについてそれぞれのシミュレートされた治験（ｎ＝１００）について計算した。
【０１５４】
従前の投薬レジメンに対する新規な投薬レジメンの間の各転帰についての相対リスク（ＲＲ）を、各転帰についての平均確率を使用して、それぞれのシミュレートされた治験について計算した。
【化４】
2018505910.tif 000012
【０１５５】
腎機能障害を有する（ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象についてプロセスを繰り返した。
【０１５６】
処置する必要がある対象の数（ＮＮＴ）、すなわち、１人の対象が転帰（死亡、ＡＫＩ、治癒の低減）における変化を免れるのに必要とされる、新規なレジメンで処置されるさらなる対象の数を、それぞれのシミュレートされた治験について計算した。
【化５】
2018505910.tif 000013
【０１５７】
各転帰についての平均および標準偏差値を、全てのシミュレートされた臨床治験について計算し、処置する必要がある数に対する、曝露における可変性の効果を評価した。
【０１５８】
１．５．６  テラバンシンについての従前の投薬ガイドライン
正常な腎機能を有する対象について、従前の投薬ガイドラインは、テラバンシンが、５％デキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）、注射用滅菌蒸留水、または０．９％塩化ナトリウム中で、１００〜２５０ｍＬで、６０分に亘り、２４時間毎に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与すべきであることを記述する。投与量調節は、表１−１に列挙したように、そのクレアチニンクリアランスが≦５０ｍＬ／ｍｉｎである対象について必要とされる。
【表７】
2018505910.tif 000014
【０１５９】
１．５．７  テラバンシンについての新規な投薬ガイドライン
正常な腎機能を有する対象について、この実施例の新規な投薬ガイドラインは、テラバンシンを、例えば、５％デキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）、注射用滅菌蒸留水、または０．９％塩化ナトリウム中で；１００〜２５０ｍＬで、６０分に亘り２４時間毎に１回、７．５ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与すべきであることを提供する。毎日のテラバンシン用量は、１００ｋｇ超の体重の任意の患者について１００ｋｇでの用量を超えるべきではない（７５０ｍｇ、５６２ｍｇまたは３７５ｍｇ）。投与量調節は、表１−２において列挙したように、そのクレアチニンクリアランスが≦５０ｍＬ／ｍｉｎである対象について必要とされる。
【表８】
2018505910.tif 000015
【０１６０】
１．６  結果
１．６．１  データ
シミュレーションのためのデータは、研究００１５、００１７、００１８および００１９からの１７７１人の対象に基づいた。１人の対象（００１８−３８１６０−２５１８）は、ベースラインＣｒＣｌについての記録された値を有さず、シミュレーションから除去された。１人の対象（００１５−０６０１３−４２２１）は、重量についての記録された値を有さず、シミュレーションから除去された。集団は、３０〜３１４ｋｇの測定した体重、１１〜９４ｋｇ／ｍ２の計算したＢＭＩ、および５〜３６９ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランス（スクリーニングにおけるコッククロフト−ゴールト）を有する１８〜１００の年齢範囲の７５０人のＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象および１０２１人のｃＳＳＳＩ対象、７０６人の女性および１０６５人の男性からなった（表１−３）。
【表９】
2018505910.tif 000016
【０１６１】
対象の大部分は、正常な腎機能（ＣｒＣｌ＞８０ｍＬ／ｍｉｎ）を有し、６０〜１０５ｋｇの体重であった（表１−４）。
【表１０】
2018505910.tif 000017
【０１６２】
１．６．２  従前の投薬レジメンに基づいたシミュレートされたテラバンシンへの曝露
シミュレートされたテラバンシンへの曝露は、体重の増加と共に増加する（図１）。３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎのＣｒＣｌを有する対象において、腎機能障害についての従前の用量調節は、正常な腎機能を有する対象における曝露と同様の曝露を維持する（図２）。しかし、ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有する対象について、１０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ４８ｈの用量は、２日目と比較して、投薬の最初の２４時間の間により高いテラバンシンへの曝露をもたらす。ＣｒＣｌ＞１５０ｍＬ／ｍｉｎを有する対象は、８０〜１５０ｍＬ／ｍｉｎのＣｒＣｌを有する対象と匹敵したシミュレートされた曝露を有した。図３Ａは、従前の投薬レジメンについてのＡＵＣ０〜２４ｈおよびＣｍｉｎの累積分布を示す。
【０１６３】
１．６．３  新規な投薬レジメンに基づいたシミュレートされたテラバンシンへの曝露
従前の投薬レジメンと比較して、テラバンシンの用量の２５％の減少は、全ての対象において曝露を２５％低減させることが予測された（図５Ａおよび図５Ｂ）。ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有する対象について、用量の半分でのＱ４８ｈ投薬からＱ２４投薬への変化は、最初の２４時間に亘り曝露を半減させる。１００ｋｇ超の対象における用量についての上限は、１００ｋｇ超の重量を有する対象について曝露増加を制限すると予期される。７６７μｇ・ｈｒ／ｍＬ超の曝露を有する対象の平均分率は、３９％から１０％に低減し、一方では、２１９μｇ・ｈｒ／ｍＬ未満の曝露を有する各治験における対象の平均数は、０％から１．３％に増加した（表１−５）。好中球減少性マウス大腿感染症モデル研究におけるＭＲＳＡについてのベースラインからのコロニー数の１ログ低減と関連する曝露標的として同定された２１９のＡＵＣ２４／ＭＩＣ比に基づいて（Ｈｅｇｄｅ  ＳＳら、２００４年、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ（ＴＤ−６４２４），  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ａｇｅｎｔ，  ａｇａｉｎｓｔ  ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４８巻：３０４３〜３０５０頁を参照されたい）、かつ１μｇ／ｍＬの上限ＭＩＣを想定して、２１９μｇ・ｈｒ／ｍＬのより低い閾値が選択された。
【表１１】
2018505910.tif 000018
【０１６４】
１．６．４  過少体重、肥満のｃＳＳＳＩおよび腎機能障害のＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ集団における曝露
過少体重の対象（重量≦４５ｋｇ、ｎ＝４８）において、新規な投薬レジメンは、従前の投薬レジメンと比較して曝露を低減させると予測される（図５Ａ）。７６７μｇ・ｈｒ／ｍＬ超の曝露を有する過少体重の対象の平均分率は、１６％から３％に低減し、一方では、２１９μｇ・ｈｒ／ｍＬ未満の曝露を有する各治験における対象の平均数は、０．４％から５．１％に増加した（表１−６）。
【表１２】
2018505910.tif 000019
【０１６５】
重度の腎機能障害を有する（ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ、ｎ＝９８）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象において、レジメンを５ｍｇ／ｋｇ、１日１回に修正することは、ＡＵＣ０〜２４ｈ＞７６７μｇ・ｈｒ／ｍＬを有する対象の分率を６４％から３１％に低減させることが予期される（図４Ｂ）。新規な投薬レジメンは、２５％の低減および毎日の投薬、および１００ｋｇ超の体重の対象において３７５ｍｇの最大１日用量を用いることを含む。これらの修正は、ＡＵＣ０〜２４ｈ＞７６７μｇ・ｈｒ／ｍＬを有する対象の分率を６４％から１３％に低減させることが予期され（図４Ｃ）、一方では、２１９μｇ・ｈｒ／ｍＬ未満の曝露を有する各治験における対象の平均数は、０％から２．１％に増加した（表１−７）。
【表１３】
2018505910.tif 000020
【０１６６】
１．６．５  従前および新規な投薬レジメンの間の、転帰に対する予測される効果の比較
表１−８は、従前の投薬レジメン、およびロジスティック回帰モデルに基づいた新規な投薬レジメンについて、各試験した転帰についての確率を説明する（実施例３を参照されたい）。新規な投薬レジメンは、従前の１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ投薬レジメンに対して、死亡のリスクの２３％の低減、ＡＫＩのリスクの予測される３７％の低減、およびＴＯＣ時における臨床応答の同様の可能性を有すると予測される。
【表１４】
2018505910.tif 000021
【０１６７】
表１−９は、ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎを有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象における、ロジスティック回帰モデルに基づいた従前および新規な投薬レジメンについてのそれぞれの試験した転帰の確率を説明する。２８日全死因死亡およびＡＫＩの可能性は低減し（それぞれ、４９％および２２％）、一方では、ＴＯＣ時における臨床応答の可能性は、従前の１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ投薬レジメンと同様である。
【表１５】
2018505910.tif 000022
【０１６８】
表１−１０は、重量＞１００ｋｇを有するｃＳＳＳＩ対象における、ロジスティック回帰モデルに基づいた、従前および新規な投薬レジメンについてのそれぞれの試験した転帰についての確率を説明する。ＡＫＩの可能性は、７１％減少し、ＴＯＣ時における臨床応答の可能性は、従前の１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ投薬レジメンと同様である。
【表１６】
2018505910.tif 000023
【０１６９】
１．７  考察
この分析の目的は、新規な投薬レジメンによるテラバンシンの曝露、および転帰に対する予測される効果をシミュレートすることであった。新規な投薬レジメンについてのシミュレートされた曝露は、投与された用量および曝露の間の直接の関係に基づく。
【０１７０】
新規な投薬レジメンは、全ての対象についての曝露の変化をもたらし、一連の重量および腎機能に亘って一貫した曝露を伴った。健康な腎機能を有する病的肥満および過少体重の対象は、最も低いテラバンシンへの曝露を有することが予想される。腎機能障害を有する肥満の対象は、患者集団における腎機能障害の肥満の対象の限定された数（ｎ＝４２）に基づくと、正常な腎機能を有する肥満でない対象と匹敵する、より低い曝露を有すると予測される。
【０１７１】
転帰に対する予測される効果は、全ての第３相治験における観測曝露のロジスティック回帰分析に基づく。曝露およびＡＫＩの間の関係を説明する統計モデルは、統計的に有意であった。曝露および死亡／治癒の間の関係を説明するモデルは、統計的に有意でなかった。これらのモデルに基づくと、低減するＡＫＩに対する予測される効果は、死亡および治癒に対する効果より大きかった。
【０１７２】
腎機能障害を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象（ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）は、曝露および死亡の間で有意な関係を有することが示された（実施例３を参照されたい）。これらの対象において、新規な投薬レジメンは、死亡のより大きな予測される低減、および治癒の可能性の増加をもたらす。
【０１７３】
重量＞１００ｋｇを有するｃＳＳＳＩ対象は、曝露およびＡＫＩの間で有意な関係を有することが示された（実施例３を参照されたい）。これらの対象において、新規な投薬レジメンは、ＡＫＩのより大きな予測される低減、および治癒の可能性の増加をもたらす。
【０１７４】
１．８  結論
この分析に基づいて、２５％の用量低減、１００ｋｇ超の重量の対象について最大用量上限、およびＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎを有する対象についてＱＤ投薬は、第３相治験において観測される一連の重量および腎機能に亘り、一貫した範囲の曝露を維持すると予測される。投薬レジメンにおける変化は、死亡および有効性のより小さな低減を伴ってＡＫＩの発生率を低減させると予測される。
【０１７５】
用量を最も近い１ミリグラムの１０分の１に端数を丸めて、患者の体重およびクレアチニンクリアランスに基づいて患者についてのこの分析によって示唆されるテラバンシンの１日用量は、表Ｉにおいて示す通りである。
【表１７】
2018505910.tif 000024
【０１７６】
（実施例２）
集団ＰＫモデルを使用した肥満の対象におけるシミュレートされたテラバンシン曝露
２．１  要約
この分析の目的は、テラバンシンの集団ＰＫモデルを使用して、肥満の対象（世界保健機関（ＷＨＯ）肥満分類に基づく）においてテラバンシンの曝露を推定することであった。体重は、集団ＰＫモデルにおけるテラバンシン血漿クリアランスおよび分布容積に対する有意な共変数である（Ｓａｍａｒａら、Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１２年；５６巻（４号）：２０６７〜７３頁を参照されたい）。正常な腎機能（ＣｒＣｌ＞８０ｍＬ／ｍｉｎ）および１８．５〜６０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩを有する２０，０００人の正常および肥満の対象（正常、前肥満、肥満クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩの各肥満カテゴリーについて４，０００人の対象）のシミュレートされた集団を、既存の第ＩＩＩ相ＨＡＰおよびｃＳＳＳＩ研究データからの人口統計データをサンプリング（交換を伴う）することによって作成した。
【０１７７】
正常な腎機能（８０〜１５０ｍＬ／ｍｉｎのＣｒＣｌ）を有する１８〜６０の年齢の肥満の対象におけるテラバンシンの曝露は、正常な対象（ＢＭＩ、１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ２）に対して、肥満クラスＩＩＩ（ＢＭＩ≧４０．０ｋｇ／ｍ２）の対象において４３％まで増加すると予測される。
【０１７８】
２．２  導入
この分析は、肥満の対象におけるテラバンシンの単回用量薬物動態を推定するために設計される。肥満の対象におけるテラバンシンの曝露を、第１相、第２相および第３相臨床研究から開発したテラバンシンの集団ＰＫモデルを使用して推定した。対象を、ＷＨＯ肥満分類によって分類した（正常：１８．５〜２４．９、前肥満２５．０〜２９．９、肥満クラスＩ：３０．０〜３４．９、肥満クラスＩＩ：３５．０〜３９．９、肥満クラスＩＩＩ：４０．０以上）。
【０１７９】
肥満の対象におけるテラバンシンへの曝露の可変性を、集団ＰＫモデルを開発するために使用されるテラバンシン臨床ＰＫ集団からの年齢、ＢＭＩおよびＣｒＣｌの分布からサンプリング（交換を伴う）することによって、各ＷＨＯ分類からの４，０００人の対象を作成することによって、１８．５〜４５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ値を有する肥満の対象の仮想的な集団を作成することによって推定した。全部で２０，０００人の対象を作成し、テラバンシンの単回用量の投与に続く曝露をシミュレートした。
【０１８０】
２．３  目的
集団薬物動態分析の目的は、
（ａ）一連のＢＭＩ値を有する対象における曝露をシミュレートすることによって集団ＰＫモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇ用量に続いてテラバンシンのＡＵＣとＢＭＩとの間の関係を特徴付けること；および
（ｂ）成人テラバンシン集団における集団ＰＫモデルにおいて観測される可変性に基づいて、肥満の集団のＡＵＣにおける可変性の大きさを定量化すること
を含んだ。
【０１８１】
２．４  分析仮説
この分析の根底にある仮説は、下記の通りであった：
（ａ）階層的（集団）モデルは、反復測定デザインにおいて固有である２レベルの可変性（個体間および個体内の可変性）を説明することができ；
（ｂ）薬物動態パラメーターは、対数正規分布しており；
（ｃ）薬物動態パラメーターにおける個体間の可変性を説明する変量効果（ηｉｊ）は、平均０および分散ω２を伴って独立正規分布しており；
（ｄ）個体内の可変性または残余誤差を説明する変量効果（εｉｊ）は、平均０および分散σ２を伴って独立正規分布している。
【０１８２】
２．５  肥満の対象における集団薬物動態モデル
２．５．１  データ
成人におけるテラバンシンについての集団ＰＫモデルを、第１相、第２相および第３相ＨＡＰおよびｃＳＳＳＩ研究からの組合せデータセットを使用して開発し、そこでテラバンシンの血漿濃度を患者においてアッセイした（表２−１Ａおよび２−１Ｂ）。３３．６〜３１４ｋｇの測定した体重、１２．３〜９４ｋｇ／ｍ２の計算したＢＭＩ、および３〜１５０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランス（標準体重を使用したスクリーニングにおけるコッククロフト−ゴールト）を有する１８〜１００の年齢範囲の１，０３４人の対象、６４１人の男性および３９３人の女性（７，２６２個の血漿試料）からデータを照合した。
【表１８】
2018505910.tif 000025
【表１９】
2018505910.tif 000026
【０１８３】
２．５．２  正常および肥満の対象のシミュレートされた集団の作成
シミュレートされた集団を、テラバンシンにおける第１相、第２相および第３相研究からの人口統計データを使用して作成した。２０，０００人の対象を、臨床治験データセットからサンプリング（交換を伴う）することによって作成し、対象は、ＷＨＯによって分類されるような肥満の５つのカテゴリーのそれぞれに亘って均等に分布させた（表２−２）。
【０１８４】
４，０００人の対象を、人口統計データからサンプリングすることによって、ＢＭＩに基づいた肥満の５つのカテゴリーのそれぞれについて作成した。シミュレートされた対象のＢＭＩは１８．５〜６０ｋｇ／ｍ２であるように限定して、集団における極端な異常値を除去した。サンプリングされたＢＭＩに相当する身長および重量を、シミュレーションデータセットに組み込んだ。対象の年齢は、１８〜６０の人口統計データにおける年齢の分布に基づいた。対象のベースラインのクレアチニンクリアランスは、８０〜１５０ｍＬ／ｍｉｎの人口統計データにおけるクレアチニンクリアランスの分布に基づいた。性別は、各性別について等しい確率を伴う男性および女性の二項分布を使用して無作為に割り付けた。シミュレートされた対象を、非感染として特定した。表２−３は、シミュレートされた集団の人口統計的特徴を説明する。
【０１８５】
全ての対象は、腎機能についての調節は必要とされなかったため、１０ｍｇ／ｋｇのシミュレートされた用量を投与された。
【表２０】
2018505910.tif 000027
【０１８６】
２．５．３  成人モデルにおける共変数
ＰＫにおける可変性を説明する共変数は、テラバンシンの以前の集団ＰＫ分析において同定された（実施例１を参照されたい）。
【０１８７】
２．５．４  集団ＰＫモデル
【表２１】
2018505910.tif 000028
【表２２】
2018505910.tif 000029
【０１８８】
２．５．５  テラバンシン曝露のシミュレーション
テラバンシンＰＫプロファイルを、推定したＰＫパラメーターを使用してそれぞれの肥満の対象についてシミュレートし、個体間誤差を、データセットにおいて記録したような投与された用量に基づいた集団ＰＫ分析の間に決定した。各対象についての個々に推定したＰＫパラメーターは、非線形混合効果分析を使用して決定した特定の個体内および個体間誤差に基づいて決定した。
【０１８９】
テラバンシンの単回用量の注入の０時間後、０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、および２４時間後における個々に予測した（ＩＰＲＥＤ）血漿濃度を、各対象についてシミュレートし、線形台形法を使用して２４時間に亘る曝露を計算した。Ｃｍａｘは、２４時間の投薬期間に亘るテラバンシンの最大血漿濃度であった。
【０１９０】
２．６  結果
２．６．１  肥満の対象における集団ＰＫモデルの検証
標準的なプロット（観測値対予測値、重み付き残差）を使用して、肥満についての各カテゴリーにおける集団ＰＫモデルの適合度を視覚的に評価した。適合度を評価するために使用する、血漿濃度測定値の数、およびクレアチニンクリアランス＞８０ｍＬ／ｍｉｎを有する１８〜６０の年齢の対象の数を、表２−２において要約する。
【０１９１】
５つのカテゴリーの全てにおいて、テラバンシンの観測血漿濃度対予測血漿濃度は、一致線（ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ）と匹敵した（図６Ａ〜Ｅ）。５つのカテゴリーの全てにおいて、重み付き残差を０の周りに均等に分布させ、残差の大部分は−２〜２であった（図７Ａ〜Ｅ）。
【０１９２】
２．６．２  シミュレートされた肥満の対象の人口統計特性
全部で２０，０００のＰＫプロファイルを、この分析においてシミュレートした。シミュレートされた個々の対象プロファイルを、平均年齢４０歳および１１４ｍＬ／ｍｉｎの平均ＣｒＣｌを有する肥満の５つのカテゴリーに亘って均等に分布させた（表２−３）。
【表２３】
2018505910.tif 000030
【０１９３】
２．６．３  肥満の対象における薬物曝露
テラバンシンへの曝露は、増加するＢＭＩを有する対象において増加した（表２−５）。図９および図１０は、各肥満カテゴリーにおけるシミュレートされた対象についての一連の曝露を示す。従属変数としてＡＵＣ０〜２４ｈおよび独立変数としてＢＭＩを伴う単純な線形回帰モデルによって、ＡＵＣ０〜２４ｈは、ＢＭＩが１ｋｇ／ｍ２増加する毎に１０．３μｇ・ｈｒ／ｍＬ増加し、一方、Ｃｍａｘは、ＢＭＩが１ｋｇ／ｍ２増加する毎に１．１μｇ／ｍＬ増加すると推定した（図８Ａおよび図８Ｂ）。
【表２４】
2018505910.tif 000031
【０１９４】
正常な重量の対象に対するＡＵＣにおける増加百分率は、それぞれ、前肥満ならびに肥満クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩについて、１１％、１９％、３０％および４３％であった。正常な重量の対象に対するＣｍａｘにおける増加百分率は、それぞれ、前肥満ならびに肥満クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩについて、８％、１４％、２１％および２９％であった。
【表２５】
2018505910.tif 000032
【０１９５】
２．７  考察
この分析の目的は、肥満の集団において単回の１０ｍｇ／ｋｇ用量の投与に続くテラバンシンの曝露をシミュレートすることであった。一連のＢＭＩに亘るシミュレートされた曝露に基づくと、テラバンシンへの肥満の対象の曝露は、ＢＭＩと共に増加することが予想される。ＢＭＩの増加に伴う曝露の増加の傾向は、各肥満カテゴリーについてＡＵＣ０〜２４ｈが９％増加およびＣｍａｘが６％増加で、概ね線形であった（図９および図１０）。
【０１９６】
２．８  結論
１０ｍｇ／ｋｇの用量で、曝露は、ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２を有する対象において、正常な腎機能を有する肥満の集団において、４３％（ＡＵＣ０〜２４ｈ）および２９％（Ｃｍａｘ）のテラバンシンへの血漿曝露の増加をもたらすと予期される。増加は、一連のＢＭＩに亘って線形であることが予測された。この増加はテラバンシンについての重量に基づいた投薬レジメンを反映する。
【０１９７】
（実施例３）
ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ第３相研究における個々に予測されるテラバンシン薬物動態学的曝露および転帰のロジスティック回帰分析
３．１  要約
この事後分析の目的は、テラバンシンで処置された全ての第３相院内感染細菌性肺炎／人工呼吸器感染細菌性肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）ならびに合併性の皮膚および皮膚構造感染症（ｓｋｉｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（ｃＳＳＳＩ）患者（研究００１５、００１９、００１７および００１８）において、テラバンシンへの血漿曝露と、下記の転帰：２８日全死因死亡、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）および治癒判定（ＴＯＣ）時における臨床応答との間の曝露応答関係を定量化することであった。二項ロジスティック回帰分析を使用して、集団ＰＫモデル（血漿濃度を測定した対象における）からの推定されたテラバンシン曝露に応じた上記の転帰尺度のそれぞれの確率を決定した。
【０１９８】
血漿濃度を測定した対象についてのテラバンシンへの曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）を、全ての臨床データを使用して開発した集団ＰＫモデルを使用して推定した。個々に予測される定常状態曝露は、テラバンシンの最初の用量の４〜６日後に集めた測定した血漿濃度に基づいた。
【０１９９】
腎機能障害を有する（ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象において、テラバンシン曝露は、２８日全死因死亡の確率に対して有意な影響を有した。曝露の増加は、この患者亜集団における死亡の確率の増加と関連した。しかし、全てのＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象について２８日全死因死亡の確率に対する有意な影響は存在しなかった。
【０２００】
全ての第３相対象およびｃＳＳＳＩ対象において、テラバンシン曝露は、ＡＫＩの確率に対して有意な影響を有し、すなわち、曝露の増加は、ＡＫＩの確率の増加と関連した。しかし、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象単独において、ＡＫＩの確率に対する有意な影響は存在しなかった。
【０２０１】
全ての第３相対象において、テラバンシン曝露は、ＴＯＣ時における臨床応答の確率に対して有意な影響を有さなかった。
【０２０２】
３．２．  導入
この分析を設計して、テラバンシンで処置された患者における曝露および応答の間の関係を説明した。第３相対象（血漿テラバンシンを測定した（ｎ＝５７９））におけるテラバンシンの個々に予測される曝露を、第１相、第２相および第３相臨床研究から開発したテラバンシンの集団ＰＫモデルを使用して推定した。テラバンシン曝露を、残余誤差を伴わない各対象についての、個々に推定したクリアランス、分布容積、コンパートメント間のクリアランスおよび第２のコンパートメントの容積を使用して予測した。
【０２０３】
この分析は、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ対象の両方におけるテラバンシンへの曝露を予測する一貫した方法を使用する。テラバンシンへの曝露は、最初の１２時間（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）または４時間（ｃＳＳＳＩ）の間に集めた各対象からの４つの疎らな試料に基づいて線形台形法を利用して従前に計算した。
【０２０４】
ロジスティック回帰分析を使用して、全ての第３相対象についての曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）と、２８日全死因死亡、ＡＫＩ（血清クレアチニンにおける５０％の増加または０．５ｍｇ／ｄＬ超の増加と定義される）および治癒判定（ＴＯＣ）時における臨床応答の確率との間の関係をパラメーター化した。個々のＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ亜集団について分析を繰り返した。
【０２０５】
３．３  目的
この分析の目的は、
（ａ）ｃＳＳＳＩおよびＨＡＢＰ／ＶＡＢＰにおけるテラバンシン曝露と、第３相治験における下記
（ｉ）２８日全死因死亡（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰのみ）；
（ｉｉ）急性腎臓傷害（ＡＫＩ）；および
（ｉｉｉ）治癒判定（ＴＯＣ）時における臨床応答
の転帰との間の曝露応答関係を同定し、特徴付けることであった。
【０２０６】
３．４  ＰＫデータを有する第３相対象におけるロジスティック回帰分析
３．４．１  データ
分析のためのデータは、研究００１５、００１７、００１８および００１９からの５７９人の対象に基づいた。集団は、３４〜３１４ｋｇの測定した体重、１２〜９４ｋｇ／ｍ２の計算したＢＭＩ、および５〜３６７ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランス（スクリーニングにおけるコッククロフト−ゴールト）を伴う１８〜１００歳の年齢の範囲の、１９６人のＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象および３８３人のｃＳＳＳＩ対象、３４１人の男性および２３８人の女性からなった（表３−１）。ＰＫ試料を採取したｃＳＳＳＩを有する研究における３７３人の対象のうち、１人のみの対象が、臨床治験の間に死亡した。
【表２６】
2018505910.tif 000033
【０２０７】
成人におけるテラバンシンについての集団ＰＫモデルは、第１相、第２相および第３相ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ研究からの組合せデータセットを使用して開発し、そこでテラバンシンの血漿濃度を患者においてアッセイした（上記の表２−１Ａおよび２−１Ｂを参照されたい）。３３．６〜３１４ｋｇの測定した体重、１２．３〜９４ｋｇ／ｍ２の計算したＢＭＩ、および３〜１５０ｍＬ／ｍｉｎのクレアチニンクリアランス（標準体重を使用したスクリーニングにおけるコッククロフト−ゴールト）を伴う１８〜１００の年齢範囲の１，０３４人の対象、６４１人の男性および３９３人の女性（７２６２個の血漿試料）からデータを照合した。
【０２０８】
３．４．２  ソフトウェアおよびプラットフォーム
データ操作およびロジスティック回帰分析は、Ｒバージョン３．０．２（統計学的計算のためのＲプロジェクト、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）を使用して行った。ＰＫ推定濃度を、ｇｆｏｒｔｒａｎ（ＧＮＵ  Ｆｏｒｔｒａｎコンパイラバージョン４．６．０）を用いＷｉｎｄｏｗｓ７プラットフォーム上でＮＯＮＭＥＭバージョン７．２（ＩＣＯＮ  ｐｌｃ、Ｄｕｂｌｉｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を使用して作成した。
【０２０９】
３．４．３  第３相全ての処置された対象におけるテラバンシン曝露の予測
テラバンシンＰＫプロファイルを、ＰＫ試料を集めた（ｎ＝５７９）各第３相対象について予測した。
【０２１０】
各対象についての予測されるテラバンシンＰＫプロファイルは、データセットにおいて記録したような投与した用量に基づいた集団ＰＫ分析の間に決定された個々に推定したＰＫパラメーターを使用して作成した。各対象について個々に推定したＰＫパラメーターは、非線形混合効果分析を使用して決定した特定の個体内および個体間誤差に基づいて決定した。
【０２１１】
テラバンシンの注入の０時間後、０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後における定常状態血漿濃度を、各対象について計算し、２４時間に亘る曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は線形台形法を使用して計算した。
【０２１２】
３．４．４  ロジスティック回帰分析アプローチ
ロジスティック回帰分析は、個々に予測される曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）ならびに目的の転帰（２８日全死因死亡、ＡＫＩ、およびＴＯＣ時における臨床応答）を使用して第３相データセット上で行った。分析は、二項分散およびロジットリンク関数を特定するＲにおいて一般化された線形モデル関数を使用して行った。
【０２１３】
各ロジスティック回帰分析のために生成したアウトプットは、フィットの指数を含む（すなわち、さらなるパラメーターとしてモデル改善の評価を提供する、ヌルおよび逸脱残差、赤池の情報量規準および尤度比検定統計量がモデルにおいて含まれる）。
【０２１４】
３．５  結果
３．５．１  第３相対象における集団ＰＫモデルの検証
標準的なプロット（観測値対予測値）を使用して、４つの測定した血漿濃度に基づいた観測曝露と比較した集団ＰＫモデルを使用し決定した個々に予測される曝露の適合度を視覚的に評価した（図１１Ｂ）。予測される第３相曝露に対する観測される第３相曝露の線形回帰フィットは、０．９１８のＲ２を有した。
【０２１５】
０．９２および０．９３３のＲ２値は、それぞれ、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ集団の観測値対予測値の線形回帰フィットに由来した（図１２Ａおよび図１２Ｂ）。
【０２１６】
３．５．２  第３相集団における曝露応答関係
ロジスティック回帰モデルをフィットさせ、集団ＰＫモデルからの予測曝露が、２８日全死因死亡（表３−３）、ＡＫＩ（表３−４）およびＴＯＣ時における臨床応答（表３−５）の確率を適切に予測できたかどうかを決定した（図１３Ａ〜Ｃ）。
【０２１７】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、２８日全死因死亡の確率に対して有意な影響を有さなかった（ｐ＝０．０７８）（図１３Ａ）。
【表２７】
2018505910.tif 000034
【０２１８】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ＡＫＩの確率に対して有意な影響を有した（ｐ＜０．００１）、すなわち、曝露の増加と共に、ＡＫＩの確率が増加する（表３−４）（図１３Ｂ）。
【表２８】
2018505910.tif 000035
【０２１９】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ＴＯＣ時における臨床応答の確率に対して有意な影響を有さなかった（ｐ＝０．３６８）（表３−５）（図１３Ｃ）。
【表２９】
2018505910.tif 000036
【０２２０】
３．５．３  全ての処置されたＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ集団における曝露応答関係
【０２２１】
ロジスティック回帰モデルをフィットさせ、集団ＰＫモデルからの予測曝露が、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象において２８日全死因死亡（表３−６）、ＡＫＩ（表３−７）およびＴＯＣ時における臨床応答（表３−８）の確率を適切に予測することができるかどうかを決定した。
【０２２２】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象において２８日全死因死亡の確率に対して有意な影響を有さなかった（ｐ＝０．０６６）（図１４Ａ）。
【表３０】
2018505910.tif 000037
【０２２３】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象においてＡＫＩの確率に対して有意な影響を有さなかった（ｐ＝０．１２３）（表３−７）（図１４Ｂ）。
【表３１】
2018505910.tif 000038
【０２２４】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象においてＴＯＣ時における臨床応答の確率に対して有意な影響を有さなかった（ｐ＝０．４９５）（表３−８）（図１４Ｃ）。
【表３２】
2018505910.tif 000039
【０２２５】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、腎機能障害を有する（ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象の亜集団において、２８日全死因死亡の確率に対して有意な影響を有した（ｐ＝０．００７）（表３−９）（図１５Ａ）。
【表３３】
2018505910.tif 000040
【０２２６】
３．５．４  全ての処置されたｃＳＳＳＩ集団における曝露応答関係
ロジスティック回帰モデルをフィットさせ、集団ＰＫモデルからの予測曝露が、ｃＳＳＳＩ対象においてＡＫＩの確率（表３−１０）およびＴＯＣ時における臨床応答（表３−１１）を適切に予測することができるかどうかを決定した。ロジスティック回帰分析は、研究の間に死亡した少数のｃＳＳＳＩ対象によって、ｃＳＳＳＩ対象において従属変数２８日全死因死亡について行わなかった。曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ｃＳＳＳＩ対象においてＡＫＩの確率に対して有意な影響を有した（ｐ＜０．００１）。曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）の増加は、ＡＫＩの確率の増加と関連した（図１６Ａ）。重量＞１００ｋｇを有するｃＳＳＳＩ対象の亜集団において、重量≦１００ｋｇを有する対象よりも、曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ＡＫＩの確率に対してより大きな影響を有した（図１７Ａおよび図１７Ｂ）。
【表３４】
2018505910.tif 000041
【０２２７】
曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ｃＳＳＳＩ対象において、ＴＯＣ時における臨床応答の確率に対して有意な影響を有さない（ｐ＝０．５５７）（表３−１１）（図１６Ｂ）。
【表３５】
2018505910.tif 000042
【０２２８】
３．６  考察
ロジスティック回帰分析方法を使用して、集団ＰＫモデルからの予測曝露が２８日全死因死亡、ＡＫＩ、およびＴＯＣ時における臨床応答の確率を適切に予測することができるかどうかを決定した。個々に予測されるテラバンシンへの曝露は、ＰＫ試料を集めた対象において開発したテラバンシンについての集団ＰＫモデルに由来した。
【０２２９】
ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ対象を、単一の集団（第３相対象として定義する）に合わせ、事象の数を増加させた。異なる集団に亘って曝露をプールすることを行い、ＡＵＣ０〜２４ｈは、１２時間以内（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）または４時間以内（ｃＳＳＳＩ）に採取した４つの疎らな試料に基づく従前の値の代わりに完全なＰＫプロファイル（集団ＰＫモデルを使用した推定した１５の時点）を使用して計算した。
【０２３０】
集団ＰＫモデルからの予測曝露は、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象において２８日全死因死亡に対して有意な影響を有さなかった。
【０２３１】
損なわれた腎機能を有する（ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象におけるロジスティック回帰分析は、腎機能障害を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象におけるＣＡＲＴ分析の結果と一致する。ＣＡＲＴ分析から、７６７μｇ・ｈｒ／ｍＬ超の予測曝露では２８日死亡の可能性がより大きいことが実証された。
【０２３２】
３．７  結論
腎機能障害を有する（ＣｒＣｌ≦５０ｍＬ／ｍｉｎ）ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象において、予測曝露は、２８日全死因死亡の確率に有意に影響を与え、すなわち、曝露の増加によって、２８日全死因死亡の確率が増加した。しかし、全ての第３相対象、および正常な腎機能を有するＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象の亜集団において、曝露は、２８日全死因死亡の確率に対して有意な影響を有さなかった。
【０２３３】
全ての第３相対象、およびｃＳＳＳＩ対象の亜集団について、曝露（ＡＵＣ０〜２４ｈ）は、ＡＫＩの確率に対する有意な影響を実証し、すなわち、曝露の増加によって、ＡＫＩの確率が増加した。逆に、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象の亜集団について、曝露は、ＡＫＩの確率に有意に影響しなかった。
【０２３４】
全ての第３相対象、ならびにＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ対象の亜集団について、曝露は、ＴＯＣ時における臨床応答の確率に有意に影響を与えなかった。
【０２３５】
（実施例４）
式（ｉ）に基づいた新規な投薬レジメンによる対象におけるテラバンシンへの薬物動態学的曝露のシミュレーション
この分析の目的は、様々な重量および腎機能範囲の対象において、従前の毎日の投薬レジメン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）および式（ｉ）に基づいた新規な毎日の投薬レジメンからのテラバンシンへの曝露を推定することであった。
【０２３６】
式（ｉ）は、テラバンシンについての集団ＰＫモデルにおいて開発したクリアランス（ＣＬ）パラメーター、すなわち、ＣＬ（ｈｒ／Ｌ）＝１．１５・（ＣｒＣｌ／９９）０．４５４・（ＡＧＥ／４６）０．１７３・（ＷＴ／７７）０．３５２・ＧＥＮＤ・ＣＳＳＳＩ１（実施例１を参照されたい）を使用して開発した。このパラメーターを標準的なＰＫ等式：
用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ標的（μｇ／ｍＬ＊ｈｒ）＊クリアランス（Ｌ／ｈｒ）
に代入し、重量およびクレアチニンクリアランスに関して条件を保持することによって、式（ｉ）
用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ標的＊１．１５＊（ＷＴ／７７）０．３５２＊（ＣｒＣｌ／９９）０．４５４（ｉ）
（式中、
ＡＵＣ標的は、μｇ＊ｈｒ／ｍＬでの標的濃度曲線下面積であり、
ＷＴは、キログラムでの患者の重量であり、
ＣｒＣｌは、ｍＬ／分での患者のクレアチニンクリアランスである）を提供した。
【０２３７】
所望される場合、式（ｉ）によって計算される用量は、例えば、最も近いミリグラム、５ミリグラムまたは１０ミリグラムに端数を丸めることができる。このような端数を丸めることを可能とするために、式（Ｉ）は、±５ｍｇの範囲を提供する。
【０２３８】
式（ｉ）に基づいた新規な投薬レジメンを、シミュレートされた患者において評価し、従前の投薬レジメンと比較した。この新規な投薬レジメンについてのテラバンシン曝露を、実施例１からのＨＡＢＰ／ＶＡＢＰおよびｃＳＳＳＩ対象の仮想的な集団（ｎ＝１７７１）を使用して推定した。定常状態曝露を、テラバンシンの投与に続く全部で１００回のシミュレーションに基づいて推定した。
【０２３９】
過体重の対象において、式（ｉ）に基づいた新規な投薬レジメンは、従前の投薬レジメンと比較して、曝露を低減させると予測される（図１８）。さらに、低い腎機能を有する対象において、式（ｉ）に基づいた新規な投薬レジメンは、従前の投薬レジメンと比較して曝露を低減させると予測される（図１９）。
【図１】
2018505910.tif 000044
【図２】
2018505910.tif 000045
【図３】
2018505910.tif 000046
【図４】
2018505910.tif 000047
【図５】
2018505910.tif 000048
【図６−１】
2018505910.tif 000049
【図６−２】
2018505910.tif 000050
【図７−１】
2018505910.tif 000051
【図７−２】
2018505910.tif 000052
【図８Ａ】
2018505910.tif 000053
【図８Ｂ】
2018505910.tif 000054
【図９】
2018505910.tif 000055
【図１０】
2018505910.tif 000056
【図１１】
2018505910.tif 000057
【図１２】
2018505910.tif 000058
【図１３】
2018505910.tif 000059
【図１４】
2018505910.tif 000060
【図１５】
2018505910.tif 000061
【図１６】
2018505910.tif 000062
【図１７】
2018505910.tif 000063
【図１８】
2018505910.tif 000064
【図１９】
2018505910.tif 000065
【国際調査報告】
2018505910.tif 000066
2018505910.tif 000067
2018505910.tif 000068
2018505910.tif 000069
2018505910.tif 000070