(57)【要約】５％（ｗ／ｗ）以下の含水率を有する注射用の固体剤形、およびその固体剤形を製造する方法。その固体剤形は、第１賦形剤、および０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）または５０％以上８０％（ｗ／ｗ）までの療法用ペプチドを含有する乾燥マトリックス；ならびに１種類以上の追加の賦形剤、および固体剤形の総重量を基準として少なくとも５％（ｗ／ｗ）のＣＭＣを含み、固体剤形は０．５ｍｍ〜２ｍｍの幅を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５％（ｗ／ｗ）以下の含水率を有する注射用の固体剤形であって、
第１賦形剤および０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）の療法用ペプチドを含有する乾燥マトリックス；ならびに
１種類以上の追加の賦形剤、および固体剤形の総重量を基準として少なくとも５％（ｗ／ｗ）のＣＭＣ
を含み、０．５ｍｍ〜２ｍｍの幅を有する固体剤形。
【請求項２】
５％（ｗ／ｗ）以下の含水率を有する注射用の固体剤形であって、
第１賦形剤および５０％以上８０％（ｗ／ｗ）までの療法有効ペプチドを含有する乾燥マトリックス；ならびに
１種類以上の追加の賦形剤、および固体剤形の総重量を基準として少なくとも５％（ｗ／ｗ）のＣＭＣ
を含み、０．５ｍｍ〜２ｍｍの幅を有する固体剤形。
【請求項３】
含水率が２％〜３％（ｗ／ｗ）である、請求項１または２に記載の固体剤形。
【請求項４】
第１賦形剤および／または少なくとも１種類以上の追加の賦形剤が増量剤である、前記請求項のいずれかに記載の固体剤形。
【請求項５】
増量剤がポリオールである、請求項４に記載の固体剤形。
【請求項６】
増量剤がマンニトールである、請求項５に記載の固体剤形。
【請求項７】
ペプチドがオクトレオチド、ＰＴＨ  １−３４、エキセナチドまたはリラグルチドである、前記請求項のいずれかに記載の固体剤形。
【請求項８】
剤形の幅が１ｍｍ以下、好ましくは０．８５ｍｍである、前記請求項のいずれかに記載の固体剤形。
【請求項９】
剤形の長さが２から６ｍｍまで、好ましくは４ｍｍである、前記請求項のいずれかに記載の固体剤形。
【請求項１０】
剤形の圧縮強度が少なくとも８０ＭＰａ、たとえば少なくとも１００ＭＰａである、前記請求項のいずれかに記載の固体剤形。
【請求項１１】
固体剤形の総重量が５ｍｇ以下である、前記請求項のいずれかに記載の固体剤形。
【請求項１２】
疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１３】
ペプチドがオクトレオチドであり、使用が腸腫瘍または転移性カルチノイド腫瘍または先端巨大症の治療または予防である、請求項１２に記載の固体剤形。
【請求項１４】
ペプチドがＰＴＨまたはそのフラグメントであり、使用が孤立性骨嚢胞または副甲状腺機能低下症の治療または予防である、請求項１２に記載の固体剤形。
【請求項１５】
ペプチドがエキセナチドまたはリラグリチドであり、使用が２型糖尿病の治療または予防である、請求項１２に記載の固体剤形。
【請求項１６】
前記請求項のいずれかに記載の固体剤形を含む、薬物送達デバイス、または薬物送達デバイスと共に使用するためのパッケージされた薬物。
【請求項１７】
疾患または障害を処置するための方法であって、必要とする対象に療法有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の固体剤形を投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固体剤形を製造する方法であって、
療法用ペプチドおよび第１賦形剤を含む乾燥マトリックスを調製する；
ＣＭＣおよび１種類以上の追加の賦形剤を添加してブレンドを作成する；
ブレンドに水を添加してペーストにする；
ペーストを押し出して押出品を形成する；
押出品を乾燥させる；そして
押出品をカッティングして固体剤形を形成する
工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、療法用ペプチドの非経口送達のための固体剤形に関する。特に、この固体剤形は賦形剤カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含み、それは配合物の強度、たとえば圧縮強度を増大させる。この固体剤形は、注射針またはカニューレを用いずに対象の皮膚を貫通するのに十分な強度をもつ。
【背景技術】
【０００２】
本発明が関係する分野の技術水準をより十分に記載するために、本明細書中で幾つかの刊行物および特許文書を参照する。これらの刊行物および文書のそれぞれの開示内容を本明細書に援用する。
【０００３】
注射針と注射器を用いる医薬水溶液の注射は、医薬を非経口経路により送達するための最も一般的な方法である。この送達経路は特に、通常は他の経路を用いた場合にはわずかしか吸収されないか胃内で分解されるタンパク質生物学的製剤および療法用ペプチドなどの薬物、または急速な送達が要求される場合に用いられる。
【０００４】
しかし、米国薬局方に挙げられている薬物の３分の１以上および新規薬物分子の約５０％が不溶性であり、したがって注射針と注射器による送達または経皮薬物送達のために配合するのは容易ではない。その結果、多数の薬物が現在では最適以下の配合をもつ可能性があり、他の点では有望である多数の化合物が決して市場に出ることがない。
【０００５】
したがって、注射針と注射器による水溶液送達の欠点を克服する目的で固体状の薬物が開発された。
WO94/022423 (Bukh Meditec)には、ヒトまたは動物の破断していない皮膚または粘膜を貫通して有効物質、たとえばペプチドを送達することができる形状および／または強度をもつ固体医薬組成物の物体が開示されている。それらの物体は、賦形剤であるゼラチン、アガロースおよびゲランを含む組成物により例示されている。カルボキシメチルセルロースの使用には言及していない。
【０００６】
WO96/08289 (SCRAS)には、非経口投与用の８ミリポアズの破壊強度をもつ‘爪楊枝’状ロッド［原文のまま］が開示されている。その出願は一般的な製造方法の使用を開示しているが、それらの手法について具体的には述べておらず、あるいは構造統合性を付与するためのカルボキシメチルセルロースの使用については述べていない。
【０００７】
WO96/03978 (Quadrant Holdings)には、非経口投与のための‘ガラス質(glassy)’またはガラス状(vitreous)の固体剤形が開示されている。それらの剤形は、組成物を融解して非晶質、非結晶質のマトリックスを形成するのに十分な高温に加熱することにより製造される。
【０００８】
WO01/26602 (Novo Nordisk)には、非経口投与のための細長い薬物配合物を製造するための別法が開示されている。その出願は、そのような配合物に満足すべき強度を付与するためには高い圧縮力を用いる別の製造方法が必要であることを開示している。賦形剤の使用だけで機械的強度を付与することは開示されていない。
【０００９】
WO03/051328 (Novo Nordisk)には、有効成分の放出速度を制御するための水不透過性コーティングを含む非経口投与用組成物が開示されている。
WO03/023773 (Caretek Medical Limited, 現在はGlide Pharmaceutical Technologies Limited)には、非経口薬物送達のための療法用コンパウンドの固体ロッドまたはスプリンター（細片）(splinter)の使用が開示されている。その出願はさらに、非経口経路による薬物送達を容易にするための‘先駆発射剤(pioneer projectile)’の使用を開示している。その文書には、機械的強度を高めるためのカルボキシメチルセルロースの使用は開示されていない。
【００１０】
WO2004/075875 (Alkabello A/S)には、糖マトリックスを含む口腔粘膜投与のための圧縮されていない即時分散性の固体剤形が開示されている。
WO2008/102136 (Glide Pharmaceutical Technologies Ltd)には、非経口注射用の長い物体および固体配合物が開示されている。その文書には、機械的強度を高めるためのカルボキシメチルセルロースの使用は開示されていない。
【００１１】
EP2533814 (Ablynx NV および Glide Pharmaceutical Technologies Limited)には、免疫グロブリン可変ドメインを投与するための配合物が開示され、それは固体であってもよい。その文書には、追加の賦形剤を含む配合物における機械的強度を高めるためのカルボキシメチルセルロースの使用は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO94/022423
【特許文献２】WO96/08289
【特許文献３】WO96/03978
【特許文献４】WO01/26602
【特許文献５】WO03/051328
【特許文献６】WO03/023773
【特許文献７】WO2004/075875
【特許文献８】WO2008/102136
【特許文献９】EP2533814
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
非経口薬物送達のためのそのような固体剤形の使用は、他の送達形態に優る幾つかの利点をもつ。しかし、一般に米粒ほど小さいかまたはそれより小さい薬物ロッドおよびスプリンターの使用が有利であるが、皮膚貫通に必要な強度を維持した状態で含有させることができる療法用ペプチド量との取引条件がある。皮膚の厚さおよび強度は身体の領域毎に異なる。同様に、下部皮下組織の厚さ、硬さ、含水率および組成も、たとえば性別、身体における位置、または年齢に応じて変動するであろう。したがって、ある固体剤形配合物、特に高レベルのペプチドを含むものが、ある領域の皮膚を貫通できる一方で、それらを必要とする他の箇所にそれらを非経口投与できない可能性がある。
【００１４】
よって、ある範囲の割合の療法用ペプチドを取り込ませることができ、一方で皮膚貫通のための増大した圧縮強度を維持または有し、それによって信頼性のある療法用ペプチド送達が可能になる固体剤形に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、賦形剤カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を固体剤形配合物に添加すると、特に配合物が実質的に乾燥状態である場合、非経口投与のために十分な強度をもつ固体剤形が得られるという意外な知見を得た。
【００１６】
よって、本発明の第１側面において、固体剤形の総重量を基準として、５％（ｗ／ｗ）以下の含水率を有する注射用の固体剤形であって、第１賦形剤および０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）の療法用ペプチドを含有する乾燥マトリックス；ならびに１種類以上の追加の賦形剤、および少なくとも５％（ｗ／ｗ）のＣＭＣを含み、０．５ｍｍ〜２ｍｍの幅を有する固体剤形が提供される。
【００１７】
ある態様において、療法用ペプチドの性質に応じて、本発明の固体剤形は固体剤形の総重量を基準として合計０．５〜３０％（ｗ／ｗ）、たとえば０．７〜１５％（ｗ／ｗ）または０．８〜１０％（ｗ／ｗ）の療法用ペプチドを含むことができる。あるいは、本発明の固体剤形はより高いレベル、たとえば固体剤形の総重量を基準として３０〜５０％（ｗ／ｗ）または４０〜５０％（ｗ／ｗ）の療法用ペプチドを含むことができる。
【００１８】
さらに、たとえばオクトレオチド(octreotide)またはリラグルチド(liraglutide)に関して、より高いレベルの療法用ペプチドが考慮され、可能であることが示されている。ある場合には、固体剤形はより高い割合、たとえば５０％（ｗ／ｗ）以上８０％まで、またはより好ましくは５０％以上７２％（ｗ／ｗ）まで、または５０％以上６０％（ｗ／ｗ）までの療法有効ペプチドを含む。
【００１９】
よって、本発明のさらなる側面において、固体剤形の総重量を基準として、５％（ｗ／ｗ）以下の含水率を有する注射用の固体剤形であって、第１賦形剤および５０〜８０％（ｗ／ｗ）の療法有効ペプチドを含有する乾燥マトリックス；ならびに１種類以上の追加の賦形剤、および少なくとも５％（ｗ／ｗ）のＣＭＣを含む固体剤形が提供される。好ましくは、剤形は０．５ｍｍ〜２ｍｍの幅をもつ。
【００２０】
本発明の固体剤形は、固体剤形の総重量を基準として少なくとも５％（ｗ／ｗ）、たとえば５〜９０％（ｗ／ｗ）、５〜７０％（ｗ／ｗ）、５〜６０％（ｗ／ｗ）、５〜４０％（ｗ／ｗ）、より特別には１０〜３０％（ｗ／ｗ）のＣＭＣ賦形剤を含む。ＣＭＣの具体的な量には、固体剤形の総重量を基準として５％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、５０％（ｗ／ｗ）、５５％（ｗ／ｗ）、６０％（ｗ／ｗ）、６５％（ｗ／ｗ）、７０％（ｗ／ｗ）、７５％（ｗ／ｗ）、８０％（ｗ／ｗ）、８５％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）が含まれる。
【００２１】
好ましくは、１種類以上の追加の賦形剤は増量剤である。増量剤は下記のうち１以上から選択できる：ポリオール、たとえばマンニトールまたはソルビトール；糖類、たとえばデキストランまたはスクロース；およびアミノ酸。
【００２２】
特に好ましいのは、増量剤がマンニトールの場合である。
固体剤形はさらに、界面活性剤、糖類、アミノ酸、ＥＤＴＡおよび安定剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤を含むことができる。
【００２３】
固体剤形は、ＣＭＣを含めて、賦形剤（単数または複数）を合計５０から９９．９９重量％まで含むことができる。
用語“療法用ペプチド”は、固体剤形から非経口経路により送達してヒトまたは動物において局所または全身療法効果を生じることができるいずれかの生理学的または医薬的に活性なペプチドを表わすために用いられる。
【００２４】
療法用ペプチドの重要なクラスにはソマトスタチン類、バソプレシン類、血小板凝集阻害薬、カルシトニン類、インクレチンホルモン（グルカゴン様ペプチドを含む）、およびＧＮＲＨ／ＬＨＲＨアゴニストが含まれる。
【００２５】
したがって、本発明の固体剤形は前記に述べたものを含む療法用ペプチド（ただし、それらに限定されない）の投与により治療／予防される疾患または障害の治療または予防に有用である。
【００２６】
好ましくは、療法用ペプチドは１００個以下のアミノ酸モノマー、たとえば５〜６０個のアミノ酸モノマー、好ましくは８〜４５個のアミノ酸モノマーからなる。
あるいは、本明細書に記載する療法用ペプチドは化学修飾、たとえばアセチル化、ＰＥＧ化、メチル化、ヒドロキシル化およびアルブミン修飾されたペプチドを含むことができる。化学修飾の他の例は当業者に既知であろう。
【００２７】
療法用ペプチドはオクトレオチドであってもよい。オクトレオチドは、特定の腸腫瘍または転移性カルチノイド腫瘍に伴って起きる重篤な下痢その他の症状を処置するために用いられる。オクトレオチドは先端巨大症を処置するためにも用いられる。
【００２８】
あるいは、療法用ペプチドは副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、またはそのフラグメント、たとえばＰＴＨ  １−３４であってもよい；これはテリパラチド(teriparatide)としても知られ、副甲状腺ホルモンの合成または組換えヒトＮ末端１−３４アミノ酸配列である。ＰＴＨ  １−３４は、孤立性骨嚢胞(solitary bone cyst)および副甲状腺機能低下症を処置するために用いられる。
【００２９】
あるいは、療法用ペプチドはエキセナチド(exenatide)またはリラグルチドであってもよく、これらはグルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストであり、インスリン分泌を刺激する内因性代謝ホルモンＧＬＰ−１と同じ受容体に結合する。そのようなペプチドは２型糖尿病を処置するために使用できる。
【００３０】
本明細書中で用いる用語“非経口送達”は、皮膚を通して固体剤形を投与することを意味する。非経口送達にはたとえば皮下および筋肉内投与が含まれる。
本明細書に記載する固体剤形を皮内に、すなわち皮膚または粘膜を完全に通過するのではなく皮膚内に投与できることも明らかであろう。
【００３１】
本発明の固体剤形は外科処置またはトロカール(trocar)により投与することもできる。
固体剤形は押出しにより製造できる。あるいは、固体剤形は成形(moulding)または賦形(forming)により製造できる。固体剤形は押出しと成形、または押出しと賦形、または押出しとカッティングの組合わせにより製造することもできる。あるいは、それらの剤形は造粒または凍結乾燥により製造できる。
【００３２】
特定の態様において、固体剤形を電離放射線、たとえば電子ビームまたはガンマ線により滅菌する。あるいは、配合物の成分を固体剤形の形成前に無菌処理する。
本発明の第２側面によれば、本発明の第１側面による固体剤形を含む、薬物送達デバイス、または薬物送達デバイスと共に使用するためのパッケージされた薬物が提供される。
【００３３】
本発明の第３側面によれば、対象において疾患または障害の処置に使用するための、本発明の第１側面による固体剤形が提供され、その際、疾患または障害は、前記のものを含む（ただし、それらに限定されない）療法用ペプチドの非経口投与により処置できる。
【００３４】
さらなる側面において、本発明は、療法用ペプチドの非経口投与により処置できる状態を含む（ただし、それらに限定されない）１以上の状態の処置に用いる医薬の製造のための、本明細書に記載する固体剤形の使用を提供する。
【００３５】
さらなる側面において、本発明は、対象に本開示の固体剤形を投与することを含む、前記に述べた療法用ペプチドにより処置できる１以上の状態の処置方法を提供する。
用語“処置”は、予防および治療処置を包含するものとする。状態または障害の処置は、その増悪の処置も包含する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一般に注射受容能に関して定義される注射恐怖症(injection phobia)は一般集団の７％〜２２％であると推定され、医療提供者にとって難題を提示している。注射針と注射器による穿刺の身体感覚に続いて、ある体積の流体が押し込まれ、そして注射針が引き抜かれる感覚がある。通常は投与の各工程が目に見える。
【００３７】
投与効率に関して、固体剤形は投与後に１００％の有効物質が生物学的に利用できることを可能にする。これに対し、注射針と注射器については常にあるレベルの無駄があり、少なくともある量の有効物質が注射器内に残留する。このため、有効薬物の無駄が最少であることが望まれる高価な薬物に無針技術が有用となる。
【００３８】
無針(needle freeまたはneedle less)注射として投与する固体剤形は伝統的な注射針と注射器よりはるかに迅速に投与されるので、したがってそれらの使用は有利である。本発明に関して、固体剤形の全般的特徴は、それらが自力で対象の皮膚を貫通できることであり、その結果、注射針の必要がなくなる。本質的に、固体剤形は注射針にとって代わる。
【００３９】
注射針と注射器による注射に際して感じられる皮膚感覚に関して、これは主に必要な注射針のサイズおよび投与する液体の体積が大きいことによるものである。
第１相臨床試験において、本発明者らが製造した固体剤形の投与に際して感じられる感覚は２７ゲージ注射針（ワクチン接種に際して一般に用いられる標準的な注射針サイズのひとつ）による皮膚貫通に際して感じられる感覚と同等であることが認められた。しかし、この後、デバイスが固体剤形をきわめて速やかに皮膚に押し込むので、この感覚は無針注射ではほとんど瞬時に終わった。
【００４０】
本発明の固体剤形および組成物は、好ましくはそれらの最も広い部分で２ｍｍの最大直径または幅をもつ。特に、幅は２ｍｍ未満、１ｍｍ未満、特に０．５０〜０．９０ｍｍ、たとえば０．８０〜０．９０ｍｍである。好ましくは、幅は０．８５ｍｍ、許容量±５％である。その結果、そのような固体剤形は本質的にほとんど感覚なしに、またはごくわずかな感覚で注射できると判定された。固体剤形の直径が小さすぎるとそれらはきわめて脆くかつ取扱いにくくなり、皮膚を貫通するのに十分なほど強靭でもなくなる。
【００４１】
それらの組成物は大部分の用途についていかなる長さにも製造できるが、剤形、好ましくはロッド状剤形の長さは、特に１５ｍｍ未満、１０ｍｍ未満、８ｍｍ未満、より特別には６ｍｍ未満、たとえば２から６ｍｍまで、特に４ｍｍである。好ましくは、固体剤形の長さは４ｍｍ、許容量±５％である。
【００４２】
しかし、そのような大きさの固体剤形はそれらが収容できる有効物質の量が限られる。たとえば、現在、きわめて細い固体剤形は予定量の有効物質を収容するためにきわめて長い組成を必要とするであろう。それによって組成物の圧縮強度も低減し、投与に際して破断する原因となる可能性がある。よって、現在の固体剤形の寸法は、有効物質の量、および皮膚貫通のために要求される十分な強度を付与する賦形剤の量によって決まる。
【００４３】
用語“強度”の使用は、組成物がヒトまたは動物の皮膚を貫通するのに十分な圧縮強度をもつことを意味する。本発明の組成物が信頼性をもってヒトの表皮を貫通するためには少なくとも８０ＭＰａの圧縮力が必要であると実験的に判定された。この詳細事項には、平均圧縮力マイナス３σ（すなわち、３標準偏差）が少なくとも８０ＭＰａでなければならないという計算により到達した。したがって、非経口注射のための組成物はそのような圧縮力に耐えることができなければならない。
【００４４】
圧縮強度は島津引張り強さ試験機で試験することができる。試験は、ロッド状の剤形として組成物を配合し、その剤形に圧縮力を付与することにより実施される。剤形が破断するまで圧縮力を増大させる。計測器は剤形を破壊するのに必要な圧縮力を記録する。このパラメーターを圧縮強度と呼び、圧縮下での破断強度として解釈すべきである。実質的に乾燥状態の剤形について試験を実施しなければならない。
【００４５】
本発明の固体剤形は、少なくとも８０ＭＰａ、たとえば少なくとも１００ＭＰａ、少なくとも１２０ＭＰａ、少なくとも１３０ＭＰａ、または少なくとも１４０ＭＰａの圧縮力に耐えることができる。一般に測定はおおよそ０．８５ｍｍの直径をもつ配合物について実施される。配合物間で結果を確実に比較できるように、一般に測定はおおよそ２ｍｍの固体剤形について実施される。
【００４６】
本発明者らは、ＣＭＣを含有する固体剤形は、特に剤形が実質的に乾燥状態である場合、予想より高い圧縮強度をもつという意外な知見を得た。
用語“実質的に乾燥”の使用は、固体剤形が配合物中に最小レベルの水分をもつことを意味する。最終固体剤形における含水率は、固体剤形の総重量を基準として５％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは３％（ｗ／ｗ）以下、より特別には１〜５％（ｗ／ｗ）、１〜３％（ｗ／ｗ）、好ましくは２〜３％（ｗ／ｗ）であってもよい。最終剤形における含水率を分析するための方法は当業者に既知であろう。適切な方法には、熱重量分析(thermogravimetric analysis)（ＴＧＡ）、カール・フィッシャー(Karl Fisher)（ＫＦ）および赤外分析が含まれる。固体剤形中に存在する水分は水である可能性がある。実質的に乾燥状態の剤形は、たとえばＭｅｍｍｅｒｔ  ＵＦ７５０対流オーブンまたはそれと同等のものを用いて固体剤形を対流乾燥させ、続いてたとえばＭｅｍｍｅｒｔ  ＶＯ５００真空オーブンまたはそれと同等のものを用いて真空乾燥させることにより達成できる。他の乾燥方法、たとえば固体剤形を賦形する前にＣＭＣを乾燥させることによる方法が当業者に既知であろう。剤形中に存在する他の材料も混合前に乾燥させることができる。固体剤形中に存在する水分は配合物と一体であり、別個の有効成分とはみなされない。このため、固体剤形を製造するために用いた成分の比率のみを挙げた例示配合物において水分または水は成分として挙げられていない。水は、押出しの前に、押出しを容易にするペーストを形成するために導入できる。この水分は、本明細書中に詳述するように、次いで乾燥除去される。同様に本明細書中に述べるように、最終製品中の水分のレベルは固体剤形の総重量を基準とした％（ｗ／ｗ）として測定できる。したがって、水分の％（ｗ／ｗ）について述べる場合、これはその剤形を作成するために用いた成分の量ではなく固体剤形における水分のレベルを量で表わすための手段であることが理解されるであろう。したがって、本明細書に記載する固体剤形は、療法用ペプチド、ＣＭＣ、１種類以上の追加の賦形剤、およびある量の水分を含有するであろう。
【００４７】
本発明の剤形は、好ましくは物理的および化学的特性、たとえば有効成分の力価、機械的強靭性、および剤形の視覚的外観のような官能特性に関して製造後に有意には変化しないという意味で安定である。
【００４８】
最終製品の充分な貯蔵寿命を保証するための固体剤形の安定性は、固体剤形またはそれの個々の成分の物理的および／または化学的特性を参照して判断できる。注射針と注射器により送達される大部分の注射用剤形について、配合物は液状で保存される。しかし、多くの薬物およびワクチンは、たとえそれらが冷蔵庫内に保存されたとしても液状配合物中では十分に安定ではない。よって、これらの場合は薬物を粉末として保存し、注射直前に希釈剤（一般に、水、生理食塩水または緩衝液）で再構成する。このプロセスは煩雑であり、低血糖の処置のためのグルカゴンの場合のように、ある緊急の場合に患者または介護者が有効薬物を含有しない希釈剤を注射した例がある。
【００４９】
配合物を固体剤形で保存することは、貯蔵安定性を増大させ、コールドチェーン保存の必要性を避けることができ、かつ貯蔵寿命を延長することができる。配合物を単に溶液から固体に変換するより高い安定性を付与するために、賦形剤を添加することができる。固体剤形配合物は、熱分解に対する安定性が増大し、かつ滅菌などの電離放射線による分解に耐える能力が増大する可能性がある。
【００５０】
用語“賦形剤”には、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、溶媒およびビヒクルを含めることができる。ＣＭＣと組み合わせて用いられる好ましい賦形剤には下記のものが含まれる：ポリオール、たとえばマンニトールおよびソルビトール；糖類、たとえばデキストランおよびスクロース；界面活性剤；糖類；アミノ酸；ＥＤＴＡおよび安定剤。本明細書に記載する固体剤形は、マンニトールをＣＭＣと組み合わせて含むことができる。デキストランもマンニトールおよびＣＭＣの両方と組み合わせて使用できる。
【００５１】
本発明の固体剤形はオクトレオチドを療法用ペプチドとして含むことができる。オクトレオチド固体剤形はさらにＣＭＣおよび本明細書に記載する１種類以上の追加の賦形剤を含むであろう。たとえば、固体剤形は１〜５０％（ｗ／ｗ）のオクトレオチド、特に１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２〜５％（ｗ／ｗ）のオクトレオチドを、２０〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０〜４０％（ｗ／ｗ）のＣＭＣ、および４０〜８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５０〜７０％（ｗ／ｗ）の１種類以上の追加の賦形剤のほかに含むことができる。あるいは、固体剤形は５０％（ｗ／ｗ）以上８０％までのオクトレオチド、またはより好ましくは５０％以上７２％（ｗ／ｗ）まで、または５０％以上６０％（ｗ／ｗ）までのオクトレオチドを含むことができる。
【００５２】
特に、１種類以上の追加の賦形剤は増量剤であり、それは２０〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３０〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在することができる。より好ましいのは増量剤がマンニトールの場合である。さらに、オクトレオチド固体剤形は５％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２〜３％（ｗ／ｗ）の総含水率をもつことができる。すべての重量は固体剤形の総重量を基準とする。オクトレオチド固体剤形は少なくとも１つの尖端(pointed end)および長い本体をもつことができる；固体剤形が本明細書に記載するいずれかの重量および寸法をもつことができるのは認識されるであろう。
【００５３】
あるいは、本発明の固体剤形はＰＴＨ  １−３４を療法用ペプチドとして含むことができる。ＰＴＨ  １−３４固体剤形はさらにＣＭＣおよび本明細書に記載する１種類以上の追加の賦形剤を含むであろう。たとえば、固体剤形は０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）のＰＴＨ  １−３４を、５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは７〜１５％（ｗ／ｗ）のＣＭＣ、および８０〜９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは８５〜９５％（ｗ／ｗ）の１種類以上の追加の賦形剤のほかに含むことができる。特に、１種類以上の追加の賦形剤は増量剤であり、それは２０〜６０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在することができる。増量剤はマンニトールおよび／またはデキストランであってもよい。さらに、ＰＴＨ  １−３４固体剤形は５％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２〜３％（ｗ／ｗ）の総含水率をもつことができる。すべての重量は固体剤形の総重量を基準とする。ＰＴＨ  １−３４固体剤形は少なくとも１つの尖端および長い本体をもつことができる；固体剤形が本明細書に記載するいずれかの重量および寸法をもつことができるのは認識されるであろう。
【００５４】
あるいは、本発明の固体剤形はエキセナチドを療法用ペプチドとして含むことができる。エキセナチド固体剤形はさらにＣＭＣおよび本明細書に記載する１種類以上の追加の賦形剤を含むであろう。たとえば、固体剤形は０．１〜５重量％、好ましくは０．２〜２．５％（ｗ／ｗ）のエキセナチドを、５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは７〜１５％（ｗ／ｗ）のＣＭＣ、および８０〜９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは８５〜９５％（ｗ／ｗ）の１種類以上の追加の賦形剤のほかに含むことができる。特に、１種類以上の追加の賦形剤は増量剤であり、それは２０〜６０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在することができる。増量剤はマンニトールおよび／またはデキストランであってもよい。さらに、エキセナチド固体剤形は５％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２〜３％（ｗ／ｗ）の総含水率をもつことができる。すべての重量は固体剤形の総重量を基準とする。エキセナチド固体剤形は少なくとも１つの尖端および長い本体をもつことができる；固体剤形が本明細書に記載するいずれかの重量および寸法をもつことができるのは認識されるであろう。
【００５５】
理想的には、用いるすべての賦形剤が非経口投与用として承認されているか、あるいはGenerally Regarded As Safe（一般に安全と認められる）（ＧＲＡＳ）である。
本発明の固体剤形は、標準的な注射針と注射器で投与した有効物質の放出プロフィールと実質的に生物学的同等な放出プロフィールを示す。
【００５６】
配合物からの有効成分の放出速度は、ある程度は有効成分の溶解度に依存するであろう。固体剤形は徐々に溶解する有効成分または賦形剤を含むことができ、それは全身循環への有効成分の制御放出も生じる。療法用ペプチドをそれの具体的放出プロフィールについて選択できる。
【００５７】
配合物への１種類以上の崩壊剤または制御放出剤の添加は有利である可能性がある。適切な崩壊剤および制御放出剤は当業者に既知であろう。
本発明の賦形剤のブレンドは、固体剤形の総重量を基準として５０から９９．９９％まで、好ましくは９０％から９９．９５％までの量で用いられる。
【００５８】
賦形剤のブレンドは、乾燥混合物として、または水溶液を組み合わせることにより、または２種類のうちの一方を他方の水溶液に添加することにより調製できる。
固体剤形は、乾燥マトリックスを１種類以上の賦形剤と組み合わせて含むバルク製剤から作成できる。乾燥マトリックスは、療法用ペプチドを１種類以上の賦形剤、たとえばマンニトールと組み合わせて含む。乾燥マトリックスは、乾燥マトリックスの総重量を基準として最大８０％（ｗ／ｗ）、たとえば１〜８０％（ｗ／ｗ）の療法用ペプチドを含むことができる。乾燥マトリックスの残りの質量は１種類以上の賦形剤、たとえば安定剤で構成され、それは療法用タンパク質の安定化を補助することができる。
【００５９】
バルク製剤は最大９０％（ｗ／ｗ）の乾燥マトリックスを含むことができる。たとえば、バルク製剤は１０〜９０％（ｗ／ｗ）、２０〜８０％（ｗ／ｗ）、２５〜７５％（ｗ／ｗ）または３０〜６５％（ｗ／ｗ）の乾燥マトリックスを含むことができ、残りの質量はＣＭＣおよび１種類以上の追加の賦形剤で構成される。よって、乾燥マトリックスが８０％のペプチドを含み、最終バルク製剤配合物中に９０％の乾燥マトリックスを用い、残りがＣＭＣおよび他の賦形剤で構成されるならば、固体剤形の最終組成物は７２％のペプチドを含むであろう。しかし、わずか７５％の同じ乾燥マトリックスブレンドを用いるならば、最終組成物である固体剤形は６０％のペプチドを含むであろう。
【００６０】
固体剤形は、凍結乾燥マトリックスを１種類以上の賦形剤と組み合わせて含むバルク製剤から作成できる。凍結乾燥マトリックスは療法用ペプチドを１種類以上の賦形剤と組み合わせて含む。凍結乾燥マトリックスは、凍結乾燥マトリックスの総重量を基準として最大８０％（ｗ／ｗ）、たとえば１〜２０％（ｗ／ｗ）の療法用ペプチドを含むことができる。凍結乾燥マトリックスの残りの質量は１種類以上の賦形剤、たとえば安定剤で構成され、それは療法用タンパク質を安定化するのを補助できる。
【００６１】
バルク製剤は最大９０％（ｗ／ｗ）の凍結乾燥マトリックスを含むことができる。たとえば、バルク製剤は１０〜９０％（ｗ／ｗ）、２０〜８０％（ｗ／ｗ）、２５〜７５％（ｗ／ｗ）または３０〜６５％（ｗ／ｗ）の凍結乾燥マトリックスを含むことができ、残りの質量はＣＭＣおよび場合により１種類以上の追加の賦形剤で構成される。
【００６２】
一般に、本発明の固体剤形は１０ｍｇ未満、通常は５ｍｇ未満、たとえば１ｍｇから５ｍｇまで、特に１．８〜３．２ｍｇの範囲の総重量をもつであろう。
好ましくは、固体剤形は固体剤形の総重量を基準として０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０５〜３０％（ｗ／ｗ）の療法用ペプチドを含む。有効物質の重量は３μｇ〜１．５ｍｇの範囲であってもよい。有効物質の具体的な重量には、１ｍｇ、０．５ｍｇ、１００μｇ、５０μｇ、２０μｇ、１０μｇおよび３μｇ、またはそれらの間のいずれかの範囲が含まれる。
【００６３】
用語‘固体剤形’は、液体でもなく、粉末、たとえば凍結乾燥粉末でもない、固体配合物の形態である剤形を表わす。
本発明の固体剤形には、ロッド、ペレット、粒子(grain)、顆粒およびスプリンターが含まれる。断面は円形、実質的な円形、楕円形、三角形、四角形もしくは多角形、またはこれらの組合わせであってもよい。固体剤形の三次元形状は、円筒体、円錐体、または多面体、たとえば立方体、プリズム体もしくは錐体、またはこれらの組合わせであってもよい。好ましくは、固体剤形は皮膚貫通を容易にするために少なくとも１つの尖端をもつであろう。尖端は、円錐として、またはたとえばたがね(chisel)に類似する２以上の交差面から形成された斜端(bevelled tip)として形成されていてもよい。
【００６４】
２つの面が共通の地点（頂点）で出会う場合、それらの間の角度、すなわち夾角(included angle)は特に１０〜１１０°、特に１０〜９０°、よりさらに特別には２０〜６５°、または４０°〜６０°である。先端が円錐形である場合、その先端の頂部半径は好ましくはそのような組成物の直径の半分より小さく、より好ましくはそのような組成物の直径の四分の一より小さい。
【００６５】
好ましくは、本発明の固体剤形配合物は非晶質またはガラス質ではなく、むしろ結晶質である。特定の場合、固体剤形は粗面をもつことができ、あるいは粗面を含み、あるいは剤形に表面テキスチャーを付与する特定の幾何学的表面構造をもつ。言い換えると、それらはガラス表面のように平滑かつ単調(featureless)ではないであろう。
【００６６】
本発明の固体剤形は３０秒から１日までの範囲の崩壊時間をもつことができる。崩壊時間を変更するために固体剤形中の賦形剤の組合わせを改変することができる。
最適療法作用を発揮するためには、有効部分をそれの作用部位へ有効濃度で希望する期間、送達すべきである。信頼性をもって療法効果を予測できるためには、有効物質を含有する剤形の性能を十分に解明すべきである。
【００６７】
好ましくは、皮膚のタイプまたは位置に関係なく投与毎に再現性のある薬物量を可能にする技術を用いて本発明の固体剤形を投与する。適切な送達システムはWO03/023773、WO04/014468およびWO06/082439として公開された本出願人の先の出願に開示されており、これらを本明細書に援用する。たとえば、本発明の固体剤形は低速で投与され、低速で皮膚を貫通する。特に、固体剤形は低速で移動した後に皮膚に接触して貫通する。
【００６８】
本発明の固体剤形は当技術分野で既知の方法により形成できる。
要約すると、本発明の固体剤形は下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）乾燥した療法用ペプチド、ＣＭＣおよび１種類以上の追加の賦形剤をブレンドして、ブレンドを作成する；
（ｂ）ブレンドに水を添加してペーストにする（押出しの前または途中に）；
（ｃ）ペーストを押し出して押出品を形成する；
（ｄ）押出品を乾燥させる；
（ｅ）押出品をカッティングして固体剤形を形成する。
【００６９】
ペーストを押し出す代わりに、ペーストを乾燥前に成形または賦形することができる。あるいはペーストを乾燥前に押出しかつ成形することができ、あるいはペーストを乾燥前に押出しかつ賦形することができる。あるいは、ブレンドした乾燥状態の療法用ペプチド、ＣＭＣおよび１種類以上の追加の賦形剤（それぞれ粉末状）を圧縮して賦形することができる。
【００７０】
上記方法は、より詳細には下記のように記載することができる：
１）療法用ペプチドを凍結乾燥して凍結乾燥マトリックスを調製する。１種類以上の追加の賦形剤も療法用ペプチドと共に凍結乾燥することができる；
２）凍結乾燥マトリックスを次いでＣＭＣ、および場合により１種類以上の追加の賦形剤に添加し、次いでブレンドする；
３）ブレンドを、必要な直径のダイを備えた２軸スクリュー押出機内で水と混合して押出品を製造する；
４）押出品をカッティングしてロッドにし、対流オーブン内で乾燥させる。ロッドを約１〜５時間、たとえば約３時間、乾燥させることができる。対流オーブンは約３０〜６０℃、たとえば約５０℃の温度であってもよい。好ましくは、ロッドを対流オーブン内で約３時間、約５０℃の温度で乾燥させる；
５）ロッドを次いで約３０℃〜７０℃、好ましくは６０℃の温度の真空オーブン内で、適切な圧縮強度、すなわち少なくとも８０ＭＰａの圧縮強度に達するまで乾燥させる。得られる乾燥ロッドは実質的に乾燥状態である；
６）ロッドをさらにカッティングして、希望する長さ、たとえば２から６ｍｍまでの個別の剤形を形成する。
【００７１】
乾燥剤形中の水分のレベルが低いほど剤形の圧縮強度は高くなるという相関関係が認められた。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は前記の本発明の固体剤形を開示する。
実施例１−オクトレオチド配合物
【００７３】
【表１】
2018535252.tif 000002
【００７４】
オクトレオチド固体剤形を下記の方法により製造した：
１．オクトレオチドを、安定剤（ヒスチジン、メチオニンおよびクエン酸）および増量剤としてのマンニトールと共に凍結乾燥して、凍結乾燥マトリックスを調製した；
２．凍結乾燥マトリックス（３０．２５％  ｗ／ｗ）をＣＭＣ（３５％  ｗ／ｗ）およびマンニトール（３５．７５％  ｗ／ｗ）に添加し、バッグブレンドして、ブレンドを調製した；
３．ブレンドを、必要な直径のダイを備えた２軸スクリュー押出機内で水と混合して、押出品を製造した；
４．押出品をカッティングして長いロッド（約１０ｃｍの長さ）にし、５０℃の対流オーブン内で３時間乾燥させた；
５．ロッドを次いで適切な圧縮強度に達するまで６０℃の真空オーブン内でさらに乾燥させた；
６．ロッドさらにカッティングして、長さ４ｍｍの個別の剤形を形成した。
【００７５】
少なくとも４８時間、真空乾燥した場合、この方法により圧縮強度＞１３０ＭＰａをもつ剤形が製造された。
【００７６】
【表２】
2018535252.tif 000003
【００７７】
圧縮強度は２ｍｍのサンプルについて試験されるので、表１の乾燥データを得るために真空オーブン内での乾燥時間（工程５）を変更した後に前記方法の工程６を実施し、長さ２ｍｍ（４ｍｍではなく）の剤形を得た。圧縮強度を測定するために、長さ２ｍｍのオクトレオチドサンプルを２枚の金属板の間で圧縮し、サンプルを破断するのに要した力を測定して記録した。表１のデータは、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定した製品中の水分が低減するのに伴って圧縮強度が増大することを示す。ＴＧＡにより水分を測定する場合、温度傾斜に際しての各サンプルの重量減少をモニターする。
【００７８】
実施例２  −  ＰＴＨ  １−３４配合物
【００７９】
【表３】
2018535252.tif 000004
【００８０】
ＰＴＨ  １−３４固体剤形を下記の方法により製造した：
１．ＰＴＨ  １−３４を安定剤（ヒスチジン、メチオニン、ＥＤＴＡ、ＮａＯＨ、システインおよびクエン酸・１水和物）および増量剤としてのマンニトールと共に凍結乾燥して、凍結乾燥マトリックスを調製した；
２．凍結乾燥マトリックス（３５％  ｗ／ｗ）をＣＭＣ（１０％  ｗ／ｗ）、マンニトール（２４％）、デキストラン（３０％  ｗ／ｗ）およびＴｗｅｅｎ  ２０（１％  ｗ／ｗ）に添加し、バッグブレンドして、ブレンドを調製した；
３．ブレンドを、必要な直径のダイを備えた２軸スクリュー押出機内で水と混合して、押出品を製造した；
４．押出品をカッティングしてロッドにし、５０℃の対流オーブン内で３時間乾燥させた；
５．ロッドを次いで適切な圧縮強度に達するまで６０℃の真空オーブン内でさらに乾燥させた；
６．ロッドさらにカッティングして、長さ４ｍｍの個別の剤形を形成した。
【００８１】
少なくとも４１時間、真空乾燥した場合、この方法により圧縮強度＞１００ＭＰａをもつ剤形が製造された。
【００８２】
【表４】
2018535252.tif 000005
【００８３】
圧縮強度は２ｍｍのサンプルについて試験されるので、表１の乾燥データを得るために真空オーブン内での乾燥時間（工程５）を変更した後に前記方法の工程６を実施し、長さ２ｍｍ（４ｍｍではなく）の剤形を得た。圧縮強度を測定するために、長さ２ｍｍのＰＴＨ  １−３４サンプルを２枚の金属板の間で圧縮し、サンプルを破断するのに要した力を測定して記録した。表２のデータは、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定した製品中の水分が低減するのに伴って圧縮強度が増大することを示す。ＴＧＡにより水分を測定する場合、温度傾斜に際しての各サンプルの重量減少をモニターする。
【００８４】
実施例３  −  エキセナチド配合物
【００８５】
【表５】
2018535252.tif 000006
【００８６】
エキセナチド固体剤形を下記の方法により製造した：
・  エキセナチドを安定剤（ヒスチジン、メチオニン、ＥＤＴＡ、ＮａＣｌおよびシステイン）および増量剤としてのマンニトールと共に凍結乾燥して、凍結乾燥マトリックスを調製した；
・  凍結乾燥マトリックス（３５％  ｗ／ｗ）をＣＭＣ（１０％  ｗ／ｗ）、マンニトール（２５％）、デキストラン（３０％  ｗ／ｗ）に添加し、バッグブレンドして、ブレンドを調製した；
・  ブレンドを、必要な直径のダイを備えた２軸スクリュー押出機内で水と混合して、押出品を製造した；
・  押出品をカッティングしてロッドにし、５０℃の対流オーブン内で３時間乾燥させた；
・  ロッドを次いで適切な圧縮強度に達するまで６０℃の真空オーブン内でさらに乾燥させた；
・  ロッドをさらにカッティングして、長さ４ｍｍの個別の剤形を形成した。
【００８７】
実施例４  −  オクトレオチド配合物
【００８８】
【表６】
2018535252.tif 000007
【００８９】
１．オクトレオチド（８０％）を賦形剤（２０％）  −  その２０％以内のマンニトールおよび１種類以上のさらなる任意選択的な賦形剤  −  と共に乾燥させて、乾燥マトリックス（１００％）を調製した；
２．乾燥マトリックス（９０％  ｗ／ｗ）をＣＭＣ（５％  ｗ／ｗ）およびマンニトール（５％  ｗ／ｗ）に添加し、バッグブレンドして、７２％のペプチドを含む固体剤形ブレンド（１００％  ｗ／ｗ  −  全配合物）を調製した。
【００９０】
実施例５  −  リラグルチド配合物
【００９１】
【表７】
2018535252.tif 000008
【００９２】
１．リラグルチド（８０％）を賦形剤（２０％）  −  その２０％以内のマンニトールおよび１種類以上のさらなる任意選択的な賦形剤  −  と共に乾燥させて、乾燥マトリックス（１００％）を調製した；
２．乾燥マトリックス（９０％  ｗ／ｗ）をＣＭＣ（５％  ｗ／ｗ）およびマンニトール（５％  ｗ／ｗ）に添加し、バッグブレンドして、６０％のペプチドを含む固体剤形ブレンド（１００％  ｗ／ｗ  −  全配合物）を調製した。
【国際調査報告】
2018535252.tif 000009
2018535252.tif 000010
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