(57)【要約】  ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２と相互作用する抗原結合性タンパク質ならびにこのような抗原結合性タンパク質を作製および使用する方法が記載されている。医薬として有効な量のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２抗原結合性タンパク質を投与することにより、心血管疾患を処置および予防する方法。ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現を低下させる、医薬として有効な量の干渉ＲＮＡ組成物を投与することにより、心血管疾患を処置および予防する方法が記載されている。
2018535655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のアミノ酸配列を含むヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された抗原結合性タンパク質であって、リガンドへのＡＳＧＲ−１結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項２】
ヒトＡＳＧＲ−１の炭水化物認識ドメインに結合する、請求項１に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項３】
ＡＳＧＲの内部移行を阻害する、請求項１または２に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項４】
ＡＳＧＲ−２にさらに結合する、請求項１から３のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項５】
モノクローナル抗体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項６】
ヒトＡＳＧＲ−２に結合する、単離された抗原結合性タンパク質であって、リガンドへのＡＳＧＲ−２結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項７】
ＡＳＧＲの内部移行を阻害する、請求項６に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項８】
モノクローナル抗体である、請求項６または７のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項９】
ヒトＡＳＧＲに結合し、リガンドへのヒトＡＳＧＲ結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項１０】
ＡＳＧＲの内部移行を阻害する、請求項９に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項１１】
モノクローナル抗体である、請求項９または１０のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項１２】
ヒトＡＳＧＲ−１およびヒトＡＳＧＲ−２に結合し、リガンドへのヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項１３】
ヒトＡＳＧＲ−１またはヒトＡＳＧＲ−２の内部移行を阻害する、請求項１２に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項１４】
モノクローナル抗体である、請求項１３または１２のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質。
【請求項１５】
ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されている配列の任意の抗体ＶＨと同一のアミノ酸配列またはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３を含む、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６】
表３−７に記されている配列の任意の抗体ＶＬと同一のアミノ酸配列またはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３をさらに含む、請求項１５に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７】
ＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲが、表２に記されている対応するＶＨ  ＣＤＲとＶＬ  ＣＤＲとの対である、請求項１６に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８】
ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９】
表３−７に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインをさらに含む、請求項１８に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２０】
軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインが、表３−７に記されている対応するＶＬとＶＨとの対である、請求項１９に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２１】
結合に関して、請求項１から２０のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のアミノ酸配列を含むヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された中和モノクローナル抗体であって、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１個を含むエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された中和モノクローナル抗体：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｎ２３５、Ｇ２６２、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｒ２７４、Ｓ１９４、Ｔ１９３、Ｔ２３１、Ｇ２２６、Ｔ２２７またはＤ２２８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【請求項２３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のアミノ酸配列を含むヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された中和モノクローナル抗体であって、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１個を含むエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された中和モノクローナル抗体：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【請求項２４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のアミノ酸配列を含むヒトＡＳＧＲ−１に結合するが、バリアントヒトＡＳＧＲ−１に結合しない、単離された中和モノクローナル抗体であって、バリアントヒトＡＳＧＲ−１が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示すＲ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｐ２２０、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｅ２５３、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０からなる群から選択される残基の単一突然変異を含む、単離された中和モノクローナル抗体。
【請求項２５】
単一突然変異が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示すＷ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｐ２２０、Ｇ２５１およびＲ２６３からなる群から選択される、請求項２４に記載の単離された中和モノクローナル抗体。
【請求項２６】
キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質または抗体。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質または抗体、および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の単離された抗原結合性タンパク質または抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項２９】
請求項２８に記載の核酸を含むベクター。
【請求項３０】
請求項２９に記載のベクターまたは請求項２８に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項３１】
抗原結合性タンパク質または抗体を産生するための方法であって、好適な条件下で請求項３０に記載の宿主細胞を培養するステップおよび抗原結合性タンパク質または抗体を回収するステップを含む方法。
【請求項３２】
心血管疾患を処置または予防する方法であって、心血管疾患の処置または予防を必要とする患者に、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
心血管疾患が、冠動脈疾患または心筋梗塞である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
患者におけるＬＤＬコレステロールレベルを低下させる方法であって、ＬＤＬコレステロールレベルの低下を必要とする患者に、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
患者における非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる方法であって、非ＨＤＬコレステロールレベルの低下を必要とする患者に、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
患者におけるＡＬＰレベルを増加させる方法であって、ＡＬＰレベルの増加を必要とする患者に、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
患者におけるＡＳＧＲ−１をアンタゴナイズする方法であって、ＡＳＧＲ−１のアンタゴナイズを必要とする患者に、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
患者におけるＡＳＧＲ−２をアンタゴナイズする方法であって、ＡＳＧＲ−２のアンタゴナイズを必要とする患者に、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
阻害剤が、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現を低下させる干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
阻害剤が、ヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合する単離された中和抗原結合性タンパク質である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
阻害剤が、コレステロールを低減させる少なくとも１種の薬剤と同時にまたは逐次に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも１種の薬剤が、スタチン、抗ＰＣＳＫ９阻害剤またはそれらの組合せである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１種の薬剤が、エボロクマブ、アリロクマブ、ボコシズマブ、ＡＬＮ−ＰＣＳ、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの何らかの組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、２０１６年４月７日に出願された米国特許仮出願第６２／３１９，７４０号、２０１５年１１月２４日に出願された米国特許仮出願第６２／２５９，５５３号および２０１５年９月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／２３４，５４６号に対する優先権を主張するものである。
電子フォーマットの配列リストおよび表の参照
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された、その全体を参照により本明細書に組み込む、配列リストを含有する。２０１６年９月２８日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＡＰＭＯＬ０１７ＷＯＳＥＱＵＥＮＣＥ．ｔｘｔと命名され、１４，７７２，８１２バイトのサイズである。
【０００２】
分野
本発明の分野は、抗ＡＳＧＲ、抗ＡＳＧＲ−１および／または抗ＡＳＧＲ−２抗原結合性タンパク質が挙げられるがこれらに限定されない、ＡＳＧＲ阻害剤に関係する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
心臓または血管が関与する心血管疾患は、依然として、世界的規模の死亡率の主因である。心血管疾患は、狭心症および心筋梗塞（ＭＩ）を引き起こし得る冠動脈疾患（ＣＡＤ）、脳卒中、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患ならびに心血管系の他の障害を含む。心血管疾患、特に、冠動脈疾患を処置するための薬は、ここ数年間にわたって導入されている（例えば、スタチンと呼ばれる小分子クラスの薬物、および近年承認された、ＰＣＳＫ９を標的とする抗体であるＲｅｐａｔｈａ（登録商標））。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（発明の要旨）
一部の態様では、本発明は、ヒトＡＳＧＲに結合し、ＡＳＧＲ機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲに結合し、リガンドへのＡＳＧＲ結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。別の実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、リガンドへのＡＳＧＲ−１結合および／またはＡＳＧＲ−２とのＡＳＧＲ−１相互作用を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。別の実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−２に結合し、リガンドへのＡＳＧＲ−２結合および／またはＡＳＧＲ−１とのＡＳＧＲ−２相互作用を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。さらに別の実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１およびヒトＡＳＧＲ−２に結合し、リガンドへのＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、単離された結合タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する。
【０００５】
一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、表（Ｔａｂｌｅ）３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤ��２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表Ｂに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。さらに一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表Ｃに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。さらなる実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表６に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０００６】
一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖（ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ）可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖（ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ）可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表３−７に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表３−７に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表Ａに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表Ａに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｂに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的��結合し、表Ｂに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｂに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表Ｂに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｂに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表Ｂに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表Ｃに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表Ｃに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表６に記されているＶＬドメインアミノ酸配��のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表６に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。
【０００７】
一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１８個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１４個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１８個以下のアミノ酸残基置換、挿入（ｉｎｓｅｒｉｏｎ）もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１４個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１８個以下のアミノ酸残基置換、挿入または欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１４個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１８個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１４個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１８個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１４個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。
【０００８】
一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、図５５に描写されている通り表１９Ａに、または図５６に描写されている通り表２１−３４に、または図５６に描写されている通り表４９−９５に記されている、ＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、図５５に描写されている通り表２０Ａに、または図５６に描写されている通り表３５−４８に、または図５７に描写されている通り表９６−１３４に記されている、ＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り表１９Ａに、または図５６に描写されている通り表２１−３４に、または図５７に描写されている通り表４９−９５に記されている、ＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および図５５に描写されている通り表２０Ａに、または図５６に描写されている通り表３５−４８に、または図５７に描写されている通り表９６−１３４に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り表１９Ａに、または図５６に描写されている通り表２１−３４に、または図５７に描写されている通り表４９−９５に記されている、ＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および図５５に描写されている通り表２０Ａに、または図５６に描写されている通り表３５−４８に、または図５７に描写されている通り表９６−１３４に記されている、ＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む。
【０００９】
一部の態様では、本発明は、本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質のいずれかによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表２−７に記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表Ａに記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表Ｂに記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表Ｃに記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表６に記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。
【００１０】
一部の態様では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１への結合に関して、本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表２−７に記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表Ａに記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表Ｂに記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。さらに一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表Ｃに記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、結合に関して、表６に記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。
【００１１】
一部の態様では、本発明は、炭水化物認識ドメイン（「ＣＲＤ」）（炭水化物結合ドメインまたは「ＣＢＤ」としても知られている）内でヒトＡＳＧＲ−１に結合し、リガンドへのヒトＡＳＧＲ−１結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１４８−２９１または１４９−２９１または１５０−２９１または１５１−２９１または１５２−２９１または１５３−２９１または１５４−２９１または１５５−２９１内でヒトＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明は、ヘリックス（ｈｅｌｉｘ）α−１内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１７４−１８６内でヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ヘリックスα−２内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１９４−２０６内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基２３７−２７３または残基２４０−２６７内でヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、抗体である。
【００１２】
一部の態様では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質または抗体を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１がリガンドに結合することを阻害する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４��、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ���７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥ
Ｑ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒト��ＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３��Ｗ２６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５���Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ
２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、���２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ１に結合する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２
、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９またはＧ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８またはＣ２６９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４またはＱ２７０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ���５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【００１３】
一部の態様では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープを提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１がリガンドに結合することを阻害する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１４８−２９１内でヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、��１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５��ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【００１４】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少な��とも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗��結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６またはＤ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６またはＤ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８またはＲ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８��ングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８またはＣ２６９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体が、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４またはＱ２７０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タ
ンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、��２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１��５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ヒトＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）の次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１
、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ��３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ヒトＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）の次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち��なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９またはＧ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に
結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【００１５】
一部の態様では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質または抗体を含む。一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する単離された抗原結合性タンパク質または抗体は、リガンドへのヒトＡＳＧＲ−１の結合を阻害する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、リガンドがヒトＡＳＧＲ−１に結合する場所と重複する場所において、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する。一部の実施形態では、リガンドがＡＳＧＲ−１に結合する場所は、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８またはＲ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体は、リガンドがＡＳＧＲ−１に結合する場所と重複する場所において、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する。一部の実施形態では、リガンドがヒトＡＳＧＲ−１に結合する場所は、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７およびＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。
【００１６】
一部の態様では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、ヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質であって、バリアント（ｖａｒｉａｎｔ）ＡＳＧＲ−１タンパク質に結合しない抗原結合性タンパク質であり、前記バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｐ２２０、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｅ２５３、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４、およびＥ２８０からなる群から選択される残基の単一突然変異を含む、抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体が考慮される。バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質への測定された抗体結合シグナル低下（野生型ＡＳＧＲ−１への結合に関して決定されたシグナルと比較して）が、後述する実施例７Ｅに記載の方法のような、当業者に知られたあらゆる方法によって測定された場合に統計的に有意である場合、抗原結合性タンパク質は、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質に「結合しない」。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｐ２２０、Ｇ２５１およびＲ２６３からなる群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２２０およびＧ２５１からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５、Ｅ１９６およびＫ１９９からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５、Ｅ１９６およびＨ２０４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５、Ｋ１９９およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５およびＥ１９６からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５およびＫ１９９からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５またはＰ２０７からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｈ２０３およびＨ２０４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｋ１９９およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｗ１９５の突然変異である。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｈ２１５、Ｐ２２０、Ｐ２３８、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｇ２５１およびＮ２６５からなる群から選択される残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｈ２１５、Ｐ２２０、Ｇ２４６、Ｇ２４８、Ｇ２５１およびＮ２６５からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｌ１８４、Ｐ２２０、Ｐ２３８、Ｈ２４７およびＧ２５１からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｓ１７１およびＬ１８４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｒ１８３の突然変異である。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｌ１８４の突然変異である。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２５１、Ｅ２５３およびＤ２６０からなる群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２５１、Ｅ２５３およびＤ２６０からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｐ２４１、Ｄ２４３およびＥ２５３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｄ２６０の突然変異である。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３およびＮ２６５からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ２３７、Ｄ２６０およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ２３７、Ｔ２５９、Ｄ２６０およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｒ２３７、Ｐ２４１、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３およびＮ２６５からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３およびＮ２６５からなる群から選択される。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｅ１９６、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｐ２３８、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｅ１９６、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｐ２３８、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｅ１９６、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｄ２４３、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｄ２６０、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０からなる群から選択される。��部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｖ２０８、Ｒ２７１、Ｐ２７２およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｒ２７１およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｎ２０９およびＲ２７１からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｇ１７２、Ｖ２０８、Ｒ２７１およびＰ２７２からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｖ２０８、Ｐ２３８、Ｒ２７１、Ｐ２７２およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｐ２３８、Ｒ２７１、Ｐ２７２およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｇ１７２、Ｐ２３８、Ｒ２７１およびＲ２７４からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｇ１７２、Ｖ２０８およびＲ２７４からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｒ１８３、Ｈ２１５およびＱ２７０からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｐ２４１、Ｔ２５９およびＮ２６５からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｐ２０７およびＲ２６３からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｇ１７２、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｈ２４７、Ｌ２４９、Ｎ２６５、Ｒ２７１およびＰ２７２からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、２つ以上のバリアントＡＳＧＲ−１タンパク質に結合せず、このバリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、この群の単一突然変異を個々に含む。
【００１７】
一部の態様では、本発明は、本明細書に記載されている核酸分子を含むベクターを含む。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている核酸分子を含む宿主細胞を含む。
【００１８】
一部の態様では、本発明は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質をコードする核酸分子を含む。
【００１９】
一部の態様では、本発明は、本明細書に記載されている少なくとも１つの抗原結合性タンパク質を含む医薬組成物を含む。
【００２０】
一部の態様では、本発明は、心血管疾患を処置または予防する方法であって、心血管疾患の処置または予防を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１つ以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、心血管事象の相対リスク低下は、患者において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％である。
【００２１】
一部の態様では、本発明は、冠動脈疾患になるまたは心筋梗塞（ＭＩ）を有するリスクを減少させる方法であって、冠動脈疾患になるまたは心筋梗塞（ＭＩ）を有するリスクの減少を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１つ以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、冠動脈疾患またはＭＩの相対リスク低下は、患者において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％である。
【００２２】
他の態様では、本発明は、患者における血中ＬＤＬコレステロールレベルを低下させる方法であって、血中ＬＤＬコレステロールレベルの低下を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１つ以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、血中ＬＤＬコレステロールは、患者における血中ＬＤＬコレステロールの投薬前レベルと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％低下される。
【００２３】
さらに他の態様では、本発明は、患者における非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる方法であって、非ＨＤＬコレステロールレベルの低下を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１つ以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、非ＨＤＬコレステロールは、患者における非ＨＤＬコレステロールの投薬前レベルと比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％低下される。
【００２４】
一部の態様では、本発明は、患者におけるアルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）レベルを増加させる方法であって、ＡＬＰレベルの増加を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１つ以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、ＡＬＰレベルは、患者における投薬前ＡＬＰレベルと比較して、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％増加される。一部の実施形態では、ＡＬＰレベルは、処置前よりも少なくとも約１．２５×、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、４．５×および５×増加される。
【００２５】
一部の態様では、本発明は、患者におけるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２をアンタゴナイズする方法であって、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２のアンタゴナイズを必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１つ以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】ヒト（ｈｕｍａｎ）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６９９）、カニクイザル（ｃｙｎｏ）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７００）、イヌ（ｄｏｇ）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７０１）、ブタ（ｐｉｇ）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７０２）、ラット（ｒａｔ）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７０３）およびマウス（ｍｏｕｓｅ）ＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７０４）のＡＳＧＲ−１配列アラインメントの図である。ＡＳＧＲ−１の異なる領域を示す四角で囲った領域（すなわち、細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）、膜貫通（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ）および炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ；炭水化物認識ドメイン（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ）、すなわちＣＤＲとも呼ばれる）は、これらの領域のおおよそのアミノ酸位置の代表である；ヒトＹ２７３アミノ酸は四角で囲まれている。
【図１Ｂ】ヒトＡＳＧＲ−１配列アラインメント（出現の順序でそれぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ  ３２７０５−３２７１０）の図である。
【図２】ヒト（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１３）、カニクイザル（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１４）、イヌ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１６）、ブタ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１５）、ラット（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１２）およびマウスＡＳＧＲ−２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１１）のＡＳＧＲ−２配列アラインメントの図である。ＡＳＧＲ−２の異なる領域を示す四角で囲った領域（すなわち、細胞質、膜貫通および炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ；炭水化物認識ドメイン、すなわちＣＤＲとも呼ばれる）は、これらの領域のおおよそのアミノ酸位置の代表である。
【図３】ヒトＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１７）対ヒトＡＳＧＲ−２ｖ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２７１８）アラインメントが提供されている図である。
【図４】ｄｅｌ１２バリアントがＡＳＧＲ−１におけるスプライシングエラーおよびフレームシフトと関連する図である。（Ａ）ＡＳＧＲ−１  ｍＲＮＡの構造の概観。エクソン（ＥＸＯＮ））４および５が、ｃＤＮＡを増幅させるために使用されるＰＣＲプライマー（ｐｒｉｍｅｒ）（赤色矢印）の位置と共に強調される（ｄｅｌ１２バリアントはスプライシングされていないＲＮＡにおけるエクソン４と５との間のイントロン４内にある）。（Ｂ）ｄｅｌ１２保因者（ｃａｒｒｉｅｒ）および非保因者（ｎｏｎ−ｃａｒｒｉｅｒ）の血液から単離されたＲＮＡから生成されたｃＤＮＡを増幅させることによって生成されたＰＣＲ産物を示すアガロースゲル。矢印は、ｄｅｌ１２ヘテロ接合体保因者においてのみ観測された切断されたバンド（２１７ｂｐ）のサイズと共に予測されたＰＣＲ産物（２３９ｂｐ）のサイズの両方を示す。（Ｃ）サンガー配列決定に基づいて全長（２３９ｂｐ）とバリアント（２１７ｂｐ）ｃＤＮＡ断片との間の配列の相違が示されている。ｄｅｌ１２保因者におけるバリアント配列は、終止コドンのフレームシフトおよび導入を生じる野性型配列と比較してエクソン４の末端において２２ｂｐを欠失している。（Ｄ）ｄｅｌ１２保因者において観察されたスプライシング欠損の図表示。エクソン４−イントロン４境界周囲の配列（大文字のエクソン４配列および小文字のイントロン４配列）が、非保因者における５’スプライス部位（ｓｐｌｉｃｅ  ｓｉｔｅ）およびｄｅｌ１２保因者において活性化された潜在性の５’スプライス部位と共に示されている。（Ｅ）Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕＳｅｑ法を使用した、ｄｅｌ１２の保因者および非保因者由来の増幅したｃＤＮＡ産物の配列決定後に生成した配列決定読み取りの直接デジタル計数によるヘテロ接合体ｄｅｌ１２保因者および非保因者由来の全長（２３９ｂｐ）およびバリアント（２１７ｂｐ）ｃＤＮＡ断片の定量化。不正確にスプライシングしたＡＳＧＲ−１転写産物のパーセンテージ（％  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ＡＳＧＲ１  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｃｏｒｒｅｃｔｌｙ  ｓｐｌｉｃｅｄ）を示す。不正確にスプライシングした形態は非保因者において完全に検出できなかったことに留意されたい。
【図５】（Ａ）ｄｅｌ１２バリアントを、合計で４１，６４８人のＣＡＤ症例および２４７，３７４人の対照の示した集団において型に分けた図である。各コホートに関して、四角（組み合わせた推定値の場合、ダイヤモンド）は推定されるオッズ比を示し、線は９５％の信頼区間を示す。８つの研究集団にわたって異質性の証拠はなかった（Ｐｈｅｔ＝０．９６）。（Ｂ）性別によって階層化されたＡＳＧＲ−１におけるｄｅｌ１２の保因者および非保因者における最初の心筋梗塞に対する生存率についてのカプラン−マイヤー曲線である。心筋梗塞を有さなかった個体の割合をｙ軸に示し、ｘ軸に年齢に対してプロットした。男性（Ｍａｌｅ）および女性（Ｆｅｍａｌｅ）は別々に表し、区別を各場合においてｄｅｌ１２保因者と非保因者との間で行う。
【図６】ＡＳＧＲ−１における以前に同定した配列バリアントとｄｅｌ１２との間のＣＡＤと非ＨＤＬコレステロールレベルとの間の関係の比較の図である。アイスランド人の集団に基づいて、非ＨＤＬコレステロールレベル（Ｎ＝１１９，１４６）に対するマイナーアレル（ｍｉｎｅｒ  ａｌｌｅｌｅ）の推定効果の関数として冠動脈疾患（ＣＡＤ、４１，６４８人の症例および２４７，３７４人の対照）についてのマイナーアレルの推定オッズ比（Ｏｄｄｓ  Ｒａｔｉｏ：ＯＲ）。含まれる配列バリアントの完全なリストは表１．７に提供されている。エラーバーは９５％信頼区間を表す。ＡＳＧＲ−１におけるｄｅｌ１２バリアントが示されている。線は原点を通る最適な線形回帰適合を示す。
【図７】ＡＳＧＲ−１ノックアウトマウス由来の血清ＡＬＰ、ＡＬＴおよびＡＳＴの解析が提供されている図である。パネルＡは研究したオスのマウス（ｍａｌｅ  ｍｉｃｅ）からのデータであり、パネルＢはメスのマウス（ｆｅｍａｌｅ  ｍｉｃｅ）からのデータである。
【図８】構築物Ｓ１６６２を使用してｈＡＳＧＲ−１をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるＲＮＡｉインビトロデータの図である。パネルＡはヒトＡＳＧＲ−１の発現の低減を実証するウェスタンブロットである。パネルＢはヒトＡＳＧＲ−１の発現の相対的低減のグラフ表示である。パネルＣは、構築物Ｓ１６６２を受容しているＣＨＯ細胞がリガンド（β−ＧａｌＮＡｃ）の内部移行の劇的な低減を示すことを実証している。
【図９】様々な構築物を使用してｍＡＳＧＲ−１をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるＲＮＡｉインビトロデータの図である。パネルＡはマウスＡＳＧＲ−１の発現の低減を実証するウェスタンブロットである。パネルＢはマウスＡＳＧＲ−１の発現の相対的低減のグラフ表示である。パネルＣは、様々な構築物を受容しているＣＨＯ細胞がリガンド（β−ＧａｌＮａｃ）の内部移行の劇的な低減を示すことを実証している。
【図１０】構築物Ｓ１６６２を使用したＨｅｐＧ２細胞におけるＲＮＡｉインビトロデータの図である。パネルＡはヒトＡＳＧＲ−１の発現の低減を実証するウェスタンブロットである。パネルＢはヒトＡＳＧＲ−１の発現の相対的低減のグラフ表示である。
【図１１】様々な構築物を使用したｈＡＳＧＲ−２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるＲＮＡｉインビトロデータの図である。パネルＡはヒトＡＳＧＲ−２の発現の低減を実証するウェスタンブロットである。パネルＢは様々な構築物によるヒトＡＳＧＲ−２の発現の相対的低減のグラフ表示である。
【図１２】様々な他の構築物を使用してｍＡＳＧＲ−１およびｍＡＳＧＲ−２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるＲＮＡｉインビトロデータの図である。パネルＡはマウスＡＳＧＲ−１（抗マウスＡＳＧＲ−１または抗ｆｌａｇ）またはマウスＡＳＧＲ−２（抗ｈｉｓ）の発現の低減を実証するウェスタンブロットである。パネルＢは様々な構築物によるマウスＡＳＧＲ−１の発現の相対的低減のグラフ表示である。パネルＣは様々な構築物によるマウスＡＳＧＲ−２の発現の相対的低減のグラフ表示である。
【図１３】様々な構築物を使用したＨｅｐＧ２細胞におけるＲＮＡｉインビトロデータの図である。パネルＡはヒトＡＳＧＲ−２の発現の低減を実証するウェスタンブロットである。パネルＢは様々な構築物によるヒトＡＳＧＲ−２の発現の相対的低減のグラフ表示である。
【図１４】０日目に１回の注射、２日目に１回の注射および４日目に１回の注射の、合計で３回の注射をした、７日にわたって様々な構築物を使用したＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＲＮＡｉインビボデータの図である。パネルＡは、肝臓におけるｍＡＳＧＲ−１  ＲＮＡの発現の相対的低減を示す定量的ｐｃｒデータのグラフ表示である。パネルＢは肝臓におけるｍＡＳＧＲ−２  ＲＮＡの発現の相対的低減のグラフ表示である。
【図１５】０日目に１回の注射、２日目に１回の注射および４日目に１回の注射の、合計で３回の注射をした、７日にわたって様々な構築物を使用したＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＲＮＡｉインビボデータの図である。パネルＡは、マウスＡＳＧＲ−１タンパク質の発現の低減を実証するウェスタンブロットである。パネルＢは、血清ＡＬＰ活性の相対的増加のグラフ表示である。
【図１６】０日目に１回の注射をした、７日にわたって様々な構築物を使用したＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＲＮＡｉインビボデータの図である。パネルＡは、肝臓におけるｍＡＳＧＲ−２の発現の相対的低減のグラフ表示である。パネルＢは、肝臓におけるｍＡＳＧＲ−１の発現の相対的低減のグラフ表示である。
【図１７】０日目に１回の注射をした、７日にわたって様々なＡＳＧＲ−２構築物を使用したＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＲＮＡｉインビボデータの図である。この図は血清ＡＬＰ活性の相対的増加のグラフ表示である。
【図１８】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１／ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）複合体の結晶構造のコンピュータ表現を示す図である。パネルＢは、観察された電子密度のコンピュータ表現の図である。パネルＣは、炭水化物結合ドメインの拡大図である。
【図１９】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１／ガラクトース（ｇａｌａｃｔｏｓｅ）複合体の結晶構造のコンピュータ表現を示す図である。パネルＢは、観察された電子密度のコンピュータ表現の図である。パネルＣは、炭水化物結合ドメインの拡大図である。
【図２０】ＡＳＧＲ−１／ラクトース（白色）複合体とＡＳＧＲ−１／ガラクトース（黒色）複合体との間のＲ２３７の立体構造の相違の拡大図の結晶構造のコンピュータ表現の図である。
【図２１】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１／ＧａｌＮＡｃ複合体の結晶構造のコンピュータ表現を示す図である。パネルＢは、観察された電子密度のコンピュータ表現の図である。パネルＣは、炭水化物結合ドメインの拡大図である。
【図２２】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび５Ｅ５  Ｆａｂの構造の描写を示す図である。パネルＢは、破線により不規則な炭水化物結合ループを表し、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の間接的な阻害を強調するＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび５Ｅ５  Ｆａｂの拡大図である。パネルＢはまた、先端から先端まで５オングストローム距離（ｄｉｓｔａｎｃｅ）を表す両矢印も組み込んでいる。
【図２３】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢおよび２２Ｇ５  Ｆａｂの構造の描写を示す図である。パネルＢは、破線により不規則な炭水化物結合ループを表し、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の間接的な阻害を強調するＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび２２Ｇ５  Ｆａｂの拡大図である。パネルＢはまた、先端から先端まで５オングストローム距離を表す両矢印も組み込んでいる。
【図２４】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび４Ａ２  Ｆａｂの構造の描写の図である。
【図２５】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤヘリックスアルファ−２と相互作用する４Ａ２  ＦａｂのＣＤＲを示し、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の間接的な阻害を強調するＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび４Ａ２  Ｆａｂの構造の拡大図である。この図は先端から先端まで５オングストローム距離を表す両矢印を組み込んでいる。
【図２６】先端から先端まで５オングストローム距離を表す両矢印を含む４Ａ２  Ｆａｂを有するおよび有さないＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび炭水化物結合ループ（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｌｏｏｐ）の構造の拡大図である。
【図２７】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび７Ｅ１１  Ｆａｂの構造の描写の図である。
【図２８】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび７Ｅ１１  Ｆａｂの構造の拡大図である。この図は、破線により不規則な炭水化物結合ループを表し、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の間接的な阻害を強調する。この図は、先端から先端まで５オングストローム距離を表す両矢印を組み込んでいる。
【図２９】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび４Ｈ６  Ｆａｂの構造の描写の図である。
【図３０】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび４Ｈ６  Ｆａｂの構造の拡大図である。この図は、破線により不規則な炭水化物結合ループを表し、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の間接的な阻害を強調する。この図は、先端から先端まで５オングストローム距離を表す両矢印を組み込んでいる。
【図３１】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび７２Ｇ９  Ｆａｂの構造の描写の図である。
【図３２】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび７２Ｇ９  Ｆａｂの構造の拡大図であり、パネルＢは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤならびにＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンドの構造とも重なる７２Ｇ９  Ｆａｂの構造の描写の図であり、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の直接的な阻害を強調する。
【図３３】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび１９４Ａ４  Ｆａｂの構造の描写の図である。
【図３４】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび１９４Ａ４  Ｆａｂの構造の拡大図である。この図は、破線により不規則な炭水化物結合ループを表し、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の間接的な阻害を強調する。この図は、先端から先端まで５オングストローム距離を表す両矢印を組み込んでいる。
【図３５】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび５４Ｅ９  Ｆａｂの構造の描写の図である。
【図３６】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび５４Ｅ９  Ｆａｂの構造の拡大図であり、パネルＢは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤならびにＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンドの構造とも重なる５４Ｅ９  Ｆａｎの構造の描写の図であり、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の直接的な阻害を強調する。
【図３７】パネルＡは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび２１８Ｇ４  Ｆａｂの構造の描写の図であり、パネルＢは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび２１８Ｇ４  Ｆａｂの構造の拡大図である。
【図３８】パネルＡおよびＢは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤならびにＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンドの構造とも重なる２１８Ｇ４  Ｆａｂの構造の拡大図である。これらの図は、２１８Ｇ４  Ｆａｂが存在する場合、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の直接的な阻害を強調する。
【図３９】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび１７６Ｈ４  Ｆａｂの構造の描写の図である。
【図４０】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤならびにＡＳＧＲ−１およびリガンドの構造とも重なる１７６Ｈ４  Ｆａｂの構造の拡大図である。この図は、１７６Ｈ４  Ｆａｂが存在する場合、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の直接的な阻害を強調する。
【図４１】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび１９４Ｃ１０  Ｆａｂの構造の描写の図である。この図は、破線により不規則な炭水化物結合ループを示し、表し、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の起こり得る間接的な阻害を強調する。
【図４２】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび１９４Ｃ１０  Ｆａｂの構造の拡大図である。この図は、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤと相互作用する１９４Ｃ１０のＣＤＲを示し、これらはＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびリガンド（ＧａｌＮＡｃ）結合の直接的な阻害であり得ることを強調する。
【図４３】パネルＡ−Ｃは、ヒトＡＳＧＲ−１およびヒトＡＳＧＲ−２を発現する細胞からの抗体結合（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）結果を示すグラフ表示の図である。
【図４４】パネルＡは、肥満カニクイザルにおける血清（ｓｅｒｕｍ）ＬＤＬコレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）レベルに対するＡＳＧＲ−１抗体、４Ａ２の効果のグラフ表示の図である。パネルＢは、肥満カニクイザルにおける血清アルカリホスファターゼレベルに対するＡＳＧＲ−１抗体、４Ａ２の効果のグラフ表示の図である。データはベースラインからの変化％において表す（Ｄａｔａ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｓ  ％  ｃｈａｎｇｅ  ｆｒｏｍ  ｂａｓｅｌｉｎｅ）。
【図４５】パネルＡは、正常なカニクイザルにおける血清ＬＤＬコレステロールレベルに対するＡＳＧＲ−１抗体、４Ａ２の効果のグラフ表示の図である。パネルＢは、正常なカニクイザルにおける血清アルカリホスファターゼ（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）レベルに対するＡＳＧＲ−１抗体、４Ａ２の効果のグラフ表示の図である。データはベースラインからの変化パーセントにおいて表す。
【図４６】アルギニン／グルタミン酸スキャニング突然変異導入法からの試験ＡＳＧＲ−１リガンド遮断抗体−参照抗体の組合せの決定係数プロファイルを表す決定係数ヒートマップ（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｈｅａｔ  ｍａｐ）の図である（実施例７Ｅ）。暗陰影は高度に類似したデータを表すのに対して、明陰影は高度に類似していないデータを表す。相対的エピトーププロファイリング（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）（抗体競合／結合）ビン（ｂｉｎ）割当も示す。
【図４７】ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤタンパク質およびアルギニン／グルタミン酸スキャニング突然変異導入法により抗体結合にとって重要であると同定したアミノ酸残基の表面位置の代替の図を示すコンピュータ表現の図である（実施例７Ｅ）。相対的エピトーププロファイリング（抗体競合／結合）ビン割当も示す。リガンド（ＧａｌＮＡｃ）を棒状表現（黒色）として示す。ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤを表面表現（薄灰色）として示す。Ａｒｇ／Ｇｌｕ突然変異走査によって同定したアミノ酸の位置を示す（濃灰色表面）。各々のビンにおける重要なアミノ酸の相対位置を参照のみのために示す。
【図４８】ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌおよびカニクイザルＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２についての様々なタンパク質配列を提示する表である（表１）。
【図４９】本発明の特定の抗原結合性タンパク質についての可変軽および重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列を提示する２つの表である（表２Ａおよび表２Ｂ）。表２Ａは可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を提示するのに対して、表２Ｂは可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を提示する。表２Ａおよび２ＢにおけるＣＤＲ配列は空間の問題に起因して折り返して表記され、他に述べられない限り、単一アミノ酸配列であると理解されるべきである。
【図５０】本発明の特定の抗原結合性タンパク質についての軽および重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を提示する表を表（表３）に示す。表３における軽および重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は空間の問題に起因して折り返して表記され、他に述べられない限り、単一アミノ酸配列であると理解されるべきである。
【図５１】本発明の特定の抗原結合性タンパク質についての軽および重可変領域のタンパク質アラインメントを提示する表である（表４）。アスタリスク「＊」は終止コドンを示す。終止コドンを含有する配列は配列表において異なる配列として表すが、これらの配列は関連する。しかしながら、一般的に言えば、表４に提示されるタンパク質アラインメントにおける軽および重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は空間の問題に起因して折り返して表記され、他に述べられない限り、１つ以上の終止コドンを有する配列の場合と同じように、単一アミノ酸配列であると理解されるべきである。
【図５２】本発明の特定の抗原結合性タンパク質についての軽および重可変領域のコンセンサスタンパク質アラインメント（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を提示する表である（表５）。アスタリスク「＊」は終止コドンを示す。終止コドンを含有する配列は配列表に異なる配列として表すが、これらの配列は関連する。しかしながら、一般的に言えば、表５に提示されるコンセンサスタンパク質アラインメントにおける軽および重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は空間の問題に起因して折り返して表記され、他に述べられない限り、１つ以上の終止コドンを有する配列の場合と同じように、単一アミノ酸配列であると理解されるべきである。
【図５３】本発明の特定の最適化抗原結合性タンパク質についての軽および重可変領域のタンパク質アラインメントを提示する表である（表６）。表６に提示されるタンパク質アラインメントにおける軽および重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は空間の問題に起因して折り返して表記され、他に述べられない限り、単一アミノ酸配列であると理解されるべきである。
【図５４】本発明の特定の最適化抗原結合性タンパク質についての軽および重可変領域のコンセンサスタンパク質アラインメントを提示する表である（表７）。表７に提示されるコンセンサスタンパク質アラインメントにおける軽および重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は空間の問題に起因して折り返して表記され、他に述べられない限り、単一アミノ酸配列であると理解されるべきである。
【図５５】様々な重および軽鎖可変領域（それぞれ表１９Ａおよび２０Ａ）のコンセンサス配列ならびに本発明の特定の抗原結合性タンパク質についての様々な重および軽鎖可変領域（それぞれ表１９ＢおよびＣならびに表２０Ｂおよび２０Ｃ）のＣＤＲのコンセンサス配列を提示する表の群である。
【図５６】本発明の特定の抗原結合性タンパク質についての様々な軽および重鎖可変領域の詳細なコンセンサスタンパク質アラインメントを提示する表の群である（表２１−４８）。表２１−４８に提示されるコンセンサスタンパク質アラインメントにおけるアミノ酸残基の陰影は、当業者が遺伝子操作のために標的とすることを望み得る特定の残基を示す。
【図５７】本発明の特定の抗原結合性タンパク質についての様々な軽および重鎖可変領域のコンセンサスタンパク質アラインメントを提示する表の群である（表４９−１３４）。
【図５８】カニクイザルにおけるタンパク質測定の信頼性を示すグラフである。２つの種における平均タンパク質レベルのＬｏｇ１０  ＲＦＵをプロットし、低い信頼性（明るいドット）および高い信頼性（より暗いドット）を有するものに印をつけている。
【図５９】抗ＡＳＧＲ−１抗体により処置したカニクイザルの血清タンパク質解析の図である。パネルＡは、時点にわたる異なる処置群の個々の動物におけるＴＮＦＳＦ８タンパク質レベルを示すグラフである。パネルＢは、時点にわたる異なる処置群の個々の動物における正規化したＴＮＦＳＦ８タンパク質レベル（時点０のパーセント）を示すグラフである。パネルＣは、各処置群におけるＴＮＦＳＦ８タンパク質レベルを示すグラフであり（ｎ＝３、エラーバーはＳＥＭを表す）、パネルＤは、ヒトＡＳＧＲ１  ｄｅｌ１２保因者および非保因者におけるＴＮＦＳＦ８タンパク質レベルの分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
後述する実施例１に示す通り、ＡＳＧＲ−１における配列バリアント（これは、より速く分解するＡＳＧＲ１または機能喪失型のＡＳＧＲ１突然変異のいずれかをもたらした）は、ヒトにおける非ＨＤＬコレステロールのレベルの低減をもたらした。これは次いで、そのようなヒトによって経験される冠動脈疾患のリスクの減少をもたらした。ＡＳＧＲ−１における機能喪失型突然変異は、非ＨＤＬコレステロールの低減および冠動脈疾患の低減の両方をもたらしたため、ＡＳＧＲを有効に遮断する抗体および阻害性ＲＮＡを使用して、冠動脈疾患のリスクを低減することができる。
【００２８】
本発明は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤を対象とする。本発明は、ヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合し、リガンドへのヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２結合を阻害する、抗原結合性タンパク質を提供する。本発明は、他の種のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する、抗原結合性タンパク質も提供する。本発明はさらに、ヒト対象における心血管疾患を処置または予防する方法であって、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の阻害剤を投与するステップを含み、ＡＳＧＲ阻害剤が、抗原結合性タンパク質および／または干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である、方法を対象とする。
【００２９】
本発明は、ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２に特異的に結合する抗原結合性タンパク質に関する組成物、キットおよび方法をさらに提供する。ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２に特異的に結合するポリペプチドの全体または部分をコードするポリヌクレオチドの配列を含む核酸分子も提供される。本発明は、このような核酸を含むベクターおよびプラスミド、ならびにこのような核酸および／またはベクターおよびプラスミドを含む細胞または細胞株をさらに提供する。提供されている方法は、例えば、ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２に結合する抗原結合性タンパク質を作製、同定または単離する方法、抗原結合性タンパク質が、ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２に結合するか決定する方法、ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２に結合する抗原結合性タンパク質を含む医薬組成物のような組成物を作製する方法、ならびにヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２に結合する抗原結合性タンパク質をヒト対象に投与するための方法をさらに含む。
【００３０】
前述の概要および後述する詳細な説明が、請求されている本発明に関して単に例示的および説明的であり、限定的ではないことを理解するべきである。本願において、単数形の使用は、特に他の記述がない限り、複数形を含む。本願において、「または」の使用は、他の記述がない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」のような他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「エレメント」または「構成要素」のような用語は、特に他の記述がない限り、１ユニットを含むエレメントおよび構成要素ならびに２以上のサブユニットを含むエレメントおよび構成要素の両方を包含する。また、用語「部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）」の使用は、部分（ｍｏｉｅｔｙ）の一部または部分（ｍｏｉｅｔｙ）全体を含むことができる。
【００３１】
本明細書において他に定めがなければ、本発明に関連して使用される科学および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意義を有するものとする。さらに、文脈がそれ以外を要求しない限り、単数形の用語は複数を含み、複数形の用語は、単数を含むものとする。一般に、本明細書に記載されている細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法およびそれらの技法は、本技術分野で周知であり一般的に使用されているものである。本発明の方法および技法は、一般に、他に断りがなければ、本技術分野で周知の従来方法に従って、また、本明細書を通して引用および記述されている様々な一般的およびより詳細な参考文献に記載されている通りに実行される。例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９）ならびにＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）ならびにＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照されたい。酵素反応および精製技法は、本技術分野で一般的に達成される通りに、または本明細書に記載されている通りに、製造業者の明細に従って実行される。本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学ならびに薬および医薬品化学に関連して使用される用語法ならびにそれらの研究室手順および技法は、本技術分野で周知であり一般的に使用されているものである。化学合成、化学的解析、医薬品調製、製剤化および送達ならびに患者処置のために、標準技法を使用することができる。
【００３２】
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列は、標準１文字または３文字略語を使用して示されている。他に断りがなければ、ポリペプチド配列は、そのアミノ末端を左に、そのカルボキシ末端を右に置き、一本鎖核酸配列、および二本鎖核酸配列の上の鎖は、その５’末端を左に、その３’末端を右に置く。ポリペプチドの特定のセクションは、アミノ酸１から５０のようなアミノ酸残基番号によって、またはアスパラギンからプロリンのような当該部位における実際の残基によって指定することができる。特定のポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、これが参照配列とどのように異なるかを説明することにより記載することもできる。
【００３３】
次の用語は、他に断りがなければ、次の意義を有すると理解されるものとする。
【００３４】
用語「阻害剤」は、本明細書で使用される場合、阻害剤の非存在下で観察される活性または機能の大きさと比較して、分子の少なくとも１つの活性または機能の大きさを減少させる化合物である。一部の事例では、阻害剤は、阻害剤の非存在下で観察される活性または機能の大きさと比較して、分子の少なくとも１つの活性または機能の大きさを実質的に減少させる。一部の事例では、阻害剤は、阻害剤の非存在下で観察される活性または機能の大きさと比較して、分子の少なくとも１つの活性または機能の大きさを完全に縮小させる。ある特定の例示的な阻害剤として、タンパク質、ペプチド、抗体、ペプチボディ、アプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、炭水化物または有機小分子が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
用語「単離された分子」（この場合、分子は、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、抗原結合性タンパク質または抗体である）は、その起源または派生元に基づいて、（１）そのネイティブ状態でこれを伴う天然に会合した構成要素と会合していない、（２）同じ種由来の他の分子を実質的に含まない、（３）異なる種由来の細胞によって発現される、または（４）天然で発生しない、分子である。よって、化学的に合成される、またはこれが天然に起源をもつ細胞とは異なる細胞系において発現される分子は、その天然に会合した構成要素から「単離」されることになる。分子は、本技術分野で周知の精製技法を使用した単離によって、天然に会合した構成要素を実質的に含まなくされてもよい。分子純度または均一性は、本技術分野で周知の多数の手段によってアッセイすることができる。例えば、ポリペプチド試料の純度は、本技術分野で周知の技法を使用して、ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびポリペプチドを可視化するためのゲルの染色を使用してアッセイすることができる。ある目的のため、精製のための本技術分野で周知のＨＰＬＣまたは他の手段を使用することにより、より高い分解能が得られる場合もある。
【００３６】
用語「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」は、全文にわたり互換的に使用されており、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）、ＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ヌクレオチドアナログ（例えば、ペプチド核酸および非天然起源のヌクレオチドアナログ）を使用して生成されたＤＮＡまたはＲＮＡのアナログ、およびそれらのハイブリッドを含む。核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。一実施形態では、本発明の核酸分子は、本発明の抗体またはその断片、誘導体、ムテインもしくはバリアントをコードする近接オープンリーディングフレームを含む。
【００３７】
「ベクター」は、これに連結された別の核酸の細胞への導入に使用することができる核酸である。ベクターの一型は、「プラスミド」であり、これは、その中に追加的な核酸セグメントをライゲーションすることができる直鎖状または環状二本鎖ＤＮＡ分子を指す。別の型のベクターは、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）であり、この場合、追加的なＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノム中に導入することができる。ある特定のベクターは、これが導入された宿主細胞において自律的に複製することができる（例えば、細菌複製起点を含む細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入後に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、これにより、宿主ゲノムと共に複製される。「発現ベクター」は、選ばれたポリヌクレオチドの発現を指示できるベクターの一型である。
【００３８】
調節配列が、ヌクレオチド配列の発現（例えば、発現のレベル、タイミングまたは場所）に影響を与える場合、ヌクレオチド配列は、調節配列に「作動可能に連結」されている。「調節配列」は、これが作動可能に連結された核酸の発現（例えば、発現のレベル、タイミングまたは場所）に影響を与える核酸である。調節配列は、例えば、調節される核酸に直接的に、または１つ以上の他の分子（例えば、調節配列に結合するポリペプチドおよび／または核酸）の作用を介して、その効果を発揮することができる。調節配列の例として、プロモーター、エンハンサーおよび他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）が挙げられる。調節配列のさらに別の例は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、１９９０、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡおよびＢａｒｏｎら、１９９５、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：３６０５−０６頁に記載されている。
【００３９】
「宿主細胞」は、核酸、例えば、本発明の核酸の発現に使用することができる細胞である。宿主細胞は、原核生物、例えば、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）であってもよく、または真核生物、例えば、単細胞真核生物（例えば、酵母または他の真菌）、植物細胞（例えば、タバコまたはトマト植物細胞）、動物細胞（例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞または昆虫細胞）もしくはハイブリドーマであってもよい。典型的に、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸により形質転換またはトランスフェクトすることができる培養細胞であり、続いてこの核酸は、宿主細胞において発現させることができる。語句「組換え宿主細胞」は、発現されるべき核酸により形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞の表示に使用することができる。宿主細胞は、核酸を含むが、調節配列が、核酸と作動可能に連結される状態になるように、宿主細胞に導入されない限り、核酸を所望のレベルで発現しない細胞となることもできる。宿主細胞という用語が、特定の対象細胞のみならず、このような細胞の後代または潜在的な後代も指すことが理解される。若干の修飾が、例えば、突然変異または環境の影響により、後継世代において発生し得るため、このような後代は、実際には、親細胞と同一でない場合があるが、本明細書で使用される場合、この用語の範囲内に依然として含まれる。
ＡＳＧＲ
【００４０】
ゲノムデータベース解析は、疾患状態ならびに特定の標的および／または経路の間の関連性の発見を可能にする一様式である。例えば、家族性高コレステロール血症患者の遺伝的解析は、血清ＬＤＬコレステロールレベルの調節および冠動脈疾患の発症リスクと関与するプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の発見をもたらし、最終的に、抗ｈＰＣＳＫ９抗体である近年承認されたＲｅｐａｔｈａ（登録商標）の開発をもたらした（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎら、米国特許第８，０３０，４５７号を参照）。ＤＮＡ配列決定技術における進歩は、多数の個体のゲノムを配列決定する手段を提供し、希少なバリアントの発見を可能にする。ｄｅＣＯＤＥ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（Ａｍｇｅｎ社）は、遺伝的バリアントおよび目的の形質の間の関連を探索するために、多数のアイスランド人の全ゲノムを解析する方法を以前に報告した（Ｇｕｄｂｊａｒｔｓｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；４７巻；５号；２０１５年５月；４３５−４４４頁）。
【００４１】
この方法論は、現在、コレステロールレベルならびに冠動脈疾患および心筋梗塞（ＭＩ）の発症リスクを含む心血管疾患に影響を与える新規遺伝的バリアントの探索において適用されている。実行された画期的な解析は、心血管疾患に関係づけられるＡｓｈｗｅｌｌ−Ｍｏｒｅｌｌ受容体の新規配列バリアントを同定した。
【００４２】
本発明において、アイスランド人の全ゲノム配列決定は、他のヨーロッパ系の人々にも存在する、ＡＳＧＲ−１遺伝子のイントロン４における希少な１２塩基対欠失（「ｄｅｌ１２」）を発見した。この欠失は、オリゴマー形成および細胞外炭水化物認識ドメイン（「ＣＲＤ」、「炭水化物結合ドメイン」または「ＣＢＤ」としても知られている）の両方を欠いている、トランケートされたＡＳＧＲ−１受容体サブユニットを生成すると予測されるフレームシフトをもたらす、またはナンセンス変異依存分解機構により、不安定で急速に分解される転写物を生成し得る（したがって、タンパク質が生じない）。本発明において、アイスランド人の全ゲノム配列決定は、ＡＳＧＲ−１遺伝子における２番目に希少な機能喪失型バリアント、すなわち、エクソン７における４塩基対挿入（ｃ．４６９−４７２ｄｕｐＡＡＣＴまたは「Ｗ１５８Ｘ」）も発見した。エクソン７におけるこの４塩基対挿入は、フレームシフトを引き起こし、２９１アミノ酸全長タンパク質のうちのアミノ酸１５８に中途の終止コドンを導入する（ＮＰ＿００１６６２．１：ｐ．Ｗ１５８Ｘ）。このバリアントは、受容体の炭水化物認識ドメインを欠くタンパク質をコードすることが予測され、またはナンセンス変異依存分解機構により、不安定で急速に分解される転写物を生成し得る（したがって、タンパク質が生じない）。さらに、Ｗ１５８Ｘバリアントは、発現の組織または細胞型に関係なく、ＡＳＧＲ−１のあらゆる報告されたｒｅｆｓｅｑ転写物をもたらす。いずれか特定の仮説によって制約されることは望まないが、解析は、ｄｅｌ１２およびＷ１５８Ｘが、より低い非ＨＤＬコレステロールレベル、ＣＡＤおよびＭＩからの保護をもたらし、延命を達成することを示す。その上、解析は、ｄｅｌ１２およびＷ１５８Ｘが、循環ＡＬＰおよびビタミンＢ１２のレベル増加とも関連することを示す。このようなｄｅｌ１２およびＷ１５８ＸとＡＬＰレベル増加との関連を支持するものに、ＡＳＧＲ−１にＹ２７２Ｃバリアントを有するマウスのデータがあり、このデータは、そのようなマウスが、増加した血漿ＡＬＰの表現型を示すことを示す（Ｓａｂｒａｕｔｚｋｉら、Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ、２３、４１６−４３０頁、２０１２）。マウスＡＳＧＲ−１におけるＹ２７２位置は、ヒトＡＳＧＲ−１におけるＹ２７３位置に対応する（図１Ａを参照）。
【００４３】
本来、肝アシアロ糖タンパク質受容体と命名されたＡｓｈｗｅｌｌ−Ｍｏｒｅｌｌ受容体（ＡＭＲ）は、単離および同定された最初の細胞受容体の１つであった（Ｇｒｅｗａｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４７９巻、１３章、２０１０、２２３−２４１頁）。この受容体は、Ａｓｈｗｅｌｌ受容体、肝ガラクトース／Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）受容体または肝レクチン受容体としても知られている。しかし、この受容体は現在、より一般的に、「ＡＳＧＰＲ」または単純に「ＡＳＧＲ」として知られている。
【００４４】
ＡＳＧＲは、肝細胞の表面において発現されるＣ型レクチンであり、４８ｋＤａメジャーサブユニット（複数可）（ＡＳＧＲ−１）および４０ｋＤａマイナーサブユニット（複数可）（ＡＳＧＲ−２）で構成されている（Ｒｏｇｇｅｎｂｕｃｋら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ、２０１２、３：１１９−１２５頁）。ＡＳＧＲの機能的バリアントは、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２サブユニットのオリゴマー形成によって形成される（Ｇｒｅｗａｌ）。受容体複合体は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２サブユニットのホモオリゴマーおよびヘテロオリゴマーを含むことができ、（ＡＳＧＲ−１）２−（ＡＳＧＲ−２）１三量体が、最も一般的な形態であり、基質に対し最高の親和性を有する（Ｇｒｅｗａｌ）。ＡＳＧＲの他の同定された形態は、（ＡＳＧＲ−１）２、（ＡＳＧＲ−１）３、（ＡＳＧＲ−１）２−（ＡＳＧＲ−２）２、（ＡＳＧＲ−１）３−（ＡＳＧＲ−２）２を含む（Ｇｒｅｗａｌ）。
いくつかの種のＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２のポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列が知られている。表１は、ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌおよびカニクイザルの配列を示す。図１Ａ、図１Ｂおよび図２は、様々な種のＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の配列アラインメントを示し、図３は、ヒトＡＳＧＲ−１およびヒトＡＳＧＲ−２の間の配列アラインメントを示す。
【００４５】
ＡＳＧＲ−１は、１回膜貫通タンパク質であり、ＡＳＧＲのメジャーサブユニットである。糖タンパク質のガラクトース（Ｇａｌ）またはＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）残基は、シアリダーゼによるシアル酸の除去によって露出され、したがって、ＡＳＧＲのリガンドに対するアシアロ糖タンパク質と呼ばれる。ＡＳＧＲ発現は、他の組織においても検出されるが、肝臓は、優勢な発現部位である。エクソン２を欠くＡＳＧＲ−１転写物から生成された受容体の循環形態も報告されている（Ｌｉｕ  Ｊ、Ｈｕ  Ｂ、Ｙａｎｇ  Ｙら、Ａ  ｎｅｗ  ｓｐｌｉｃｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｎｃｏｄｅｓ  ａ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｆｏｒｍ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ２０１０；５：ｅ１２９３４）。ｄｅｌ１２およびＷ１５８Ｘバリアントは、受容体の膜結合および循環形態の両方をトランケートすることが予測され、上述の通り、Ｗ１５８Ｘバリアントは、ナンセンス変異依存分解機構により、不安定で急速に分解される転写物を生成し得る（したがって、タンパク質が生じない）。
【００４６】
ＡＳＧＲの主要な報告された機能は、末端ガラクトースまたはＮ−アセチルガラクトサミン残基を含有する循環中の糖タンパク質（アシアロ糖タンパク質）を結合および内部移行し、循環からのこれらのタンパク質のクリアランスをもたらすことである（Ｒｏｇｇｅｎｂｕｃｋ）。報告された内因性リガンドは、血小板およびフォン・ヴィルブランド因子のような血液凝固系の構成要素を含む（Ｇｒｅｗａｌ）。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２機能」または「ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２活性」は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の任意の生物学的効果を含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ機能または活性は、リガンドと相互作用または結合するＡＳＧＲの能力を含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ機能または活性は、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質と相互作用または結合するＡＳＧＲの能力によって表される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ機能または活性は、ＡＳＧＲ応答に起因する任意の生物活性を含む。例示的な活性として、循環からのアシアロ糖タンパク質のクリアランス、循環からのＩｇＡのクリアランス、アポトーシス細胞の除去、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のクリアランスおよび／または細胞フィブロネクチンの処分が挙げられるがこれらに限定されない（Ｒｏｇｇｅｎｂｕｃｋ）。
【００４８】
肝臓の肝細胞の表面におけるＡＳＧＲの場所およびある特定のウイルスによる肝細胞進入におけるその意義を考慮すると（Ｒｏｇｇｅｎｂｕｃｋ）、受容体は、肝臓への送達および細胞内への内部移行を必要とする治療薬のための便利な標的となった。このような使用の例として、肝細胞癌へのドキソルビシンの標的化された送達（Ｗｅｉら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５、１０：５１２３−３７頁）、肝細胞への遺伝子送達（Ｄ’Ｓｏｕｚａら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２０１５、２０３：１２６−３９頁）および肝細胞へのｓｉＲＮＡの標的化された送達（Ｒａｊｅｅｖら、Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ、２０１５、１６（６）：９０３−８頁）が挙げられる。
【００４９】
ＡＳＧＲならびに脱シアル化糖タンパク質のエンドサイトーシスおよび分解を媒介するその能力は、ほぼ４０年間知られていたが、この受容体の内因性リガンドおよび生理的機能は、確立が困難であった（Ｗｅｉｇｅｌ  ＰＨ、Ｙｉｋ  ＪＨ．、Ｇｌｙｃａｎｓ  ａｓ  ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｓｉｇｎａｌｓ：  ｔｈｅ  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ／ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ  ２００２；１５７２：３４１−６３頁）。ＡＳＧＲ−１−／−マウス（いかなるＡＳＧＲ活性も欠く）が、正常に健康に育ち、その循環中に脱シアル化糖タンパク質を蓄積しないが、外因的に加えられたアシアロ糖タンパク質を排除することができないことが報告された。このことは、正常な生理的条件下では、ＡＳＧＲが、循環するアシアロ糖タンパク質の恒常性に必須ではないことを示唆する（Ｔｏｚａｗａ  Ｒ、Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  Ｓ、Ｏｓｕｇａ  Ｊら、Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃａｐｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ．    Ｉｔｓ  ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔａｂｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１；２７６：１２６２４−８頁）。
【００５０】
明らかな表現型を欠くＡＳＧＲ−１ノックアウトマウスとは対照的に、本発明は、例えば、非ＨＤＬレベルの調節ならびにＣＡＤおよびＭＩリスクのモジュレーションが挙げられるがこれらに限定されない、心血管疾患におけるヒトＡＳＧＲ−１の明瞭な生理的役割を確立した。本発明は、循環ＡＬＰおよびビタミンＢ１２のレベル増加とｄｅｌ１２およびＷ１５８Ｘとの関連も実証した。さらに、ｄｅｌ１２のヘテロ接合体保因者は、非保因者よりも平均１．５年間長く生きることから、本発明は、ＡＳＧＲ−１の一方のアレルの妨害が、全体的な有益な効果を有すると思われることを示す。
【００５１】
驚いたことに、本明細書に提供されている様々な実施形態は、ｄｅｌ１２バリアントおよびＷ１５８バリアントの両方が、ＡＬＰおよびビタミンＢ１２レベルにおけるこれらの効果と反対の、非ＨＤＬレベルに効果を有することを実証する；減少する非ＨＤＬならびに増加するＡＬＰおよびビタミンＢ１２。いずれか特定の仮説によって制約されることは望まないが、ＡＬＰおよびＬＤＬコレステロールと関連する以前に記載された共通バリアントも、これらの血清構成要素に反対の効果を有することに留意することが重要である；したがって、ＡＳＧＲ−１は、異なる機構によりこれらの分子のレベルに影響を与え得る。肝臓機能の他の尺度は影響を受けないため、ｄｅｌ１２またはＷ１５８Ｘによって媒介されるＡＬＰ増加が、根底にある肝臓疾患を反映する可能性は低い。循環中のＡＬＰおよびビタミンＢ１２トランスポーター、ハプトコリンの両方は、ＡＳＧＲ−１に結合し、この受容体によって循環から排除されることが知られた、無シアリル化糖タンパク質である（Ｔｕｉｎ  Ａ，  Ｈｕｉｚｉｎｇａ−Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｌａｇ  Ａ、ｖａｎ  Ｌｏｅｎｅｎ−Ｗｅｅｍａｅｓ  ＡＭ、Ｍｅｉｊｅｒ  ＤＫ、Ｐｏｅｌｓｔｒａ  Ｋ．、Ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ａｎｄ  ｆａｔｅ  ｏｆ  ＬＰＳ−ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００６；２９０：Ｇ３７７−８５頁；Ｆｕｒｇｅｒ  Ｅ、Ｆｅｄｏｓｏｖ  ＳＮ、Ｌｉｌｄｂａｌｌｅ  ＤＬら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｈａｐｔｏｃｏｒｒｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｎａｔｉｖｅ  ｈａｐｔｏｃｏｒｒｉｎ．、ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ２０１２；７：ｅ３７４２１頁；Ｂｕｒｇｅｒ  ＲＬ、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＲＪ、Ｍｅｈｌｍａｎ  ＣＳ，  Ａｌｌｅｎ  ＲＨ．、Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  Ｒ−ｔｙｐｅ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  ＩＩ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｏｂａｌａｍｉｎ  Ｉ，  ｔｒａｎｓｃｏｂａｌａｍｉｎ  ＩＩＩ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７５；２５０：７７０７−１３頁；Ｓｔｅｉｒｅｒ  ＬＭ、Ｐａｒｋ  ＥＩ、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ＲＲ、Ｂａｅｎｚｉｇｅｒ  ＪＵ．、Ｔｈｅ  ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｉａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｌｐｈａ２，６−ｇａｌａｃｔｏｓｅ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９；２８４：３７７７−８３頁）。いずれか特定の仮説によって制約されることは望まないが、ｄｅｌ１２保因者��よびＷ１５８Ｘ保因者におけるＡＬＰおよびビタミンＢ１２のレベル増加に関する、より可能性の高い根拠は、ｄｅｌ１２保因者およびＷ１５８Ｘ保因者における低下した数の機能的ＡＳＧＲ受容体による、循環からのこれらの分子の脱シアル化形態のクリアランス減少であり、これは、循環ＡＬＰおよびビタミンＢ１２の恒常性の維持におけるＡＳＧＲ−１の役割を示唆する。
【００５２】
いずれか特定の仮説によって制約されることは望まないが、ＡＳＧＲ−１機能低下にもかかわらず、ｄｅｌ１２保因者およびＷ１５８Ｘ保因者における非ＨＤＬのレベル減少は、ＡＳＧＲ−１が、コレステロール粒子の直接結合およびエンドサイトーシス以外の機構によって非ＨＤＬレベルに影響を与えることを示唆する。シアル酸残基を切断し、これによりＡＳＧＲ−１の基質を生成するシアリダーゼであるノイラミニダーゼ１（Ｎｅｕ１）の低形質形態を発現するマウスにおいて、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）は、シアリル化され、受容体のこの形態は、野生型ＬＤＬＲの無シアリル化形態よりも安定しており、よりも活発にＬＤＬコレステロールを取り入れた（ＬＤＬレベルは、これらのマウスにおいて減少した）（Ｙａｎｇ  Ａ、Ｇｙｕｌａｙ  Ｇ、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｍ、Ｗｈｉｔｅ  Ｅ、Ｔｒｉｇａｔｔｉ  ＢＬ  Ｉｇｄｏｕｒａ  ＳＡ．、Ｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｓｉａｌｉｄａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｓｅｒｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｂｙ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＬＤＬ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２；５３：２５７３−２５８５頁）。ＡＳＧＲおよびＬＤＬＲの両方は、肝細胞におけるクラスリン被覆ピットに位置づけられ、ＡＳＧＲは、ＬＤＬＲの無シアリル化形態と相互作用し、その活性を遮断することができる場合がある。
【００５３】
非ＨＤＬレベルの低減ならびにＣＡＤおよびＭＩからの保護が挙げられるがこれらに限定されない、心血管疾患において役割を果たす、ＡＳＧＲ−１における２つの新規の希少なバリアントが、本明細書において同定された。これらのバリアントは、ＡＳＧＲ−１タンパク質機能を撹乱する。したがって、本発明はさらに、ＡＳＧＲ機能を阻害する方法、ＡＳＧＲ−１機能を阻害する方法および／またはＡＳＧＲ−２機能を阻害する方法を対象とする。本発明はさらに、ＡＳＧＲ機能、ＡＳＧＲ−１機能および／またはＡＳＧＲ−２機能を阻害する分子（例えば、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡが挙げられるがこれらに限定されない）を対象とする。
【００５４】
抗原結合性タンパク質
一部の実施形態では、本発明は、ヒト、カニクイザル、ブタ、イヌ、マウスおよびラットが挙げられるがこれらに限定されない、異なる種のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合する抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ヒト、カニクイザル、ブタ、イヌおよびマウスおよびラットが挙げられるがこれらに限定されない、異なる種のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する。ヒト、カニクイザル、イヌ、ブタ、ラットおよびマウスＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の例示的なアミノ酸配列は、図１−図３に提示されている。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２がリガンドに結合することをさらに阻害する。
【００５５】
「抗原結合性タンパク質」は、抗原に結合する抗原結合性断片および任意選択的に、抗原結合性断片に、抗原への抗原結合性タンパク質の結合を促進する立体構造をとらせる足場またはフレームワーク部分を含むタンパク質である。本願において、抗原は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２タンパク質、またはそれらの断片である。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、抗原に結合する抗体由来の少なくとも１個のＣＤＲを含み、一部の実施形態では、抗原に結合する抗体由来の重鎖ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、抗原に結合する抗体の重鎖由来の、または抗原に結合する抗体の軽鎖由来の全３個のＣＤＲを含む。さらに一部の実施形態では、抗原結合性断片は、抗原に結合する抗体由来の全６個のＣＤＲ（３個は重鎖由来であり、３個は軽鎖由来）を含む。抗原結合性断片は、ある特定の実施形態では、抗体断片である。
【００５６】
抗原結合性タンパク質の非限定例として、抗体、抗体断片（例えば、抗体の抗原結合性断片）、抗体誘導体および抗体アナログが挙げられる。さらなる具体例として、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ナノボディ（例えば、ラクダ科動物重鎖抗体のＶＨドメイン；ＶＨＨ断片、Ｃｏｒｔｅｚ−Ｒｅｔａｍｏｚｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４巻：２８５３−５７頁、２００４を参照）、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、Ｆｄ断片および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片が挙げられるがこれらに限定されない。これらの分子は、ヒト、マウス、ラット、ウサギまたはブタ、イヌまたはラクダ科動物のような、任意の哺乳動物供給源に由来することができる。抗体断片は、標的抗原の結合に関して、インタクト抗体と競合することができ、断片は、インタクト抗体の修飾（例えば、酵素または化学的切断）によって産生することができるか、または組換えＤＮＡ技術もしくはペプチド合成を使用してデノボ合成することができる。抗原結合性タンパク質は、例えば、グラフトされたＣＤＲまたはＣＤＲ誘導体による代替タンパク質足場または人工足場を含むことができる。このような足場として、例えば、抗原結合性タンパク質の三次元構造を安定化するために導入された突然変異を含む抗体由来の足場、および例えば、生体適合性ポリマーを含む全面的に合成された足場が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、Ｋｏｒｎｄｏｒｆｅｒら、２００３、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、５３巻、１号：１２１−１２９頁（２００３）；Ｒｏｑｕｅら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｐｒｏｇ．、２０：６３９−６５４頁（２００４）を参照されたい。加えて、ペプチド抗体ミメティック（「ＰＡＭ」）と共に、足場としてフィブロネクチン構成要素を利用した抗体ミメティックに基づく足場が使用され得る。
【００５７】
抗原結合性タンパク質は、単一のポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖に取り込まれた１個以上の抗体断片を含むタンパク質を含むこともできる。例えば、抗原結合性タンパク質として、ダイアボディ（例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻：６４４４−６４４８頁、１９９３を参照）、イントラボディ、ドメイン抗体（単一のＶＬもしくはＶＨドメインまたはペプチドリンカーによって接続された２個以上のＶＨドメイン；Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻：５４４−５４６頁、１９８９年を参照）、マキシボディ（Ｆｃ領域に融合された２個のｓｃＦｖ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、１７巻：９５−１０６頁、２００４およびＰｏｗｅｒｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、２５１巻：１２３−１３５頁、２００１を参照）、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ（ＣＨ３ドメインに融合されたｓｃＦｖ；Ｏｌａｆｓｅｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ．、１７巻：３１５−２３頁、２００４を参照）、ペプチボディ（Ｆｃ領域に取り付けられた１個以上のペプチド、ＷＯ００／２４７８２を参照）、直鎖状抗体（相補的軽鎖ポリペプチドと一緒になって、一対の抗原結合領域を形成する、一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）、Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、８巻：１０５７−１０６２頁、１９９５を参照）、小モジュラー免疫医薬品（米国特許出願公開第２００３０１３３９３９号を参照）、および免疫グロブリン融合タンパク質（例えば、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ、ＩｇＧ−Ｆａｂ、２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ、４ｓｃＦｖ−ＩｇＧ、ＶＨ−ＩｇＧ、ＩｇＧ−ＶＨおよびＦａｂ−ｓｃＦｖ−Ｆｃ）を挙げることができるがこれらに限定されない。
【００５８】
ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、例えば、免疫グロブリンの構造を有することができる。「免疫グロブリン」は、四量体分子であり、各四量体は、ポリペプチド鎖の２個の同一ペアを含み、各ペアは、１個の「軽」（約２５ｋＤａ）および１個の「重」鎖（約５０−７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識の原因となる、約１００から１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能の原因となる定常領域を定義する。
【００５９】
軽鎖および重鎖内で、可変（Ｖ）および定常領域（Ｃ）は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって接続され、重鎖は、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。全般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、７章（Ｐａｕｌ，Ｗ．編、第２版、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９））（あらゆる目的のため、その全体を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。インタクト免疫グロブリンが、２個の結合部位を有するように、各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。
【００６０】
免疫グロブリン鎖は、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる３個の高頻度可変領域によって接続された、相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を示す。Ｎ末端からＣ末端へと、軽鎖および重鎖は両者共に、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。
【００６１】
ヒト軽鎖は、カッパーおよびラムダ軽鎖として分類される。用語「軽鎖」は、アミノ末端からカルボキシル末端へと、単一の免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）および単一の免疫グロブリン軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）を含むポリペプチドを指す。重鎖は、ミュー（μ）、デルタ（Δ）、ガンマ（γ）、アルファ（α）およびイプシロン（ε）として分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとして定義する。用語「重鎖」は、アミノ末端からカルボキシル末端へと、単一の免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）、免疫グロブリンヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）および任意選択的に、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン４（ＣＨ４）を含むポリペプチドを指す。ＩｇＧクラスは、サブクラス、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４へとさらに分けられる。ＩｇＡクラスは、サブクラス、すなわち、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２へとさらに分けられる。ＩｇＭは、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２が挙げられるがこれらに限定されない、サブクラスを有する。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体における重鎖は、３個のドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を有する一方、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体における重鎖は、４個のドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４）を有する。免疫グロブリン重鎖定常ドメインは、サブタイプを含む任意の免疫グロブリンアイソタイプに由来することができる。抗体鎖は、ＣＬドメインおよびＣＨ１ドメインの間（すなわち、軽鎖および重鎖の間）ならびに抗体重鎖のヒンジ領域の間のポリペプチド間ジスルフィド結合を介して一体に連結される。
【００６２】
用語「抗体」は、任意のアイソタイプのインタクト免疫グロブリンを指し、例えば、キメラ、ヒト化、ヒトおよび二特異性抗体を含む。「抗体」は、抗原結合性タンパク質の一種である。インタクト抗体は、一般に、少なくとも２個の全長重鎖および２個の全長軽鎖を含む。抗体配列は、もっぱら単一種に由来してもよく、または「キメラ」となることができる、すなわち、さらに後述する通り、抗体の異なる部分が、２つの異なる種に由来することができる。他に断りがなければ、用語「抗体」は、２個の実質的に全長の重鎖および２個の実質的に全長の軽鎖を含む抗体も含むが、ただしこの場合、抗体は、２個の全長軽鎖および重鎖で構成された抗体と同じまたは同様の結合および／または機能を保持しているべきである。例えば、重鎖および／または軽鎖のＮ末端および／またはＣ末端に１、２、３、４または５個のアミノ酸残基置換、挿入または欠失を有する抗体は、この定義に含まれるが、ただしこの場合、抗体は、２個の全長重鎖および２個の全長軽鎖を含む抗体と同じまたは同様の結合および／または機能を保持しているべきである。さらに、明確に除外されない限り、抗体は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二特異性抗体および合成抗体を含む。本開示のいくつかのセクションにおいて、抗原結合性タンパク質の例は、ハイブリドーマ系統番号の観点から、「数字／文字／数字」（例えば、２５Ａ４）として本明細書に記載されている。このような事例において、正確な名称は、特異的軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する特異的ハイブリドーマに由来する特異的モノクローナル抗体を表示する。本開示のいくつかのセクションにおいて、抗原結合性タンパク質の例は、「数字／文字／数字／「ドット」／数字」（例えば、２５Ａ４．００１）または「数字／文字／数字／「ドット」／数字／「ドット」／数字」（例えば、２５Ａ４．００１．００１）の観点から、本明細書に記載されている。このような事例において、名称は、ハイブリドーマに由来する抗体に関係するがそれとは別個の、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する特異的抗体のバリアントを表示する。すなわち、例えば、２５Ａ４と命名された抗原結合性タンパク質は、２５Ａ４．００１と命名された抗体または２５Ａ４．００１．００１と命名された抗体と同じではない。
【００６３】
「ポリクローナル抗体」は、組成および結合特異性が典型的に広く変動した抗体の集団を指す。「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）は、本明細書で使用される場合、同一の配列を有する抗体の集団の１つ以上を指す。モノクローナル抗体は、抗原上の特定のエピトープにおいて、抗原に結合する。
【００６４】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、抗体の「断片」または「抗原結合性断片」である。本明細書で使用される場合、また、他に明記されていなければ、「抗体断片」は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への特異的抗原結合の付与に十分な、免疫グロブリンの少なくとも１個のＣＤＲを含有するＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片を指す。抗体断片は、組換えＤＮＡ技法によってまたはインタクト抗体の酵素もしくは化学的切断によって産生することができる。
【００６５】
Ｆａｂ断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインを有する一価断片であり；Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２個のＦａｂ断片を有する二価断片であり；Ｆｄ断片は、ＶＨおよびＣＨ１ドメインを有し；Ｆｖ断片は、抗体の単一腕のＶＬおよびＶＨドメインを有し；ｄＡｂ断片は、ＶＨドメイン、ＶＬドメインまたはＶＨもしくはＶＬドメインの抗原結合性断片を有する（米国特許第６，８４６，６３４号、同第６，６９６，２４５号、米国特許出願公開第０５／０２０２５１２号、同第０４／０２０２９９５号、同第０４／００３８２９１号、同第０４／０００９５０７号、同第０３／００３９９５８号、Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６頁（１９８９））。ある特定の実施形態では、これらの抗体断片は、単一ドメイン抗体、単鎖抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲおよびｂｉｓ−ｓｃＦｖに取り込まれてもよい（例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、２００５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３、９、１１２６−１１３６頁を参照）。想定される他の抗原結合性タンパク質は、フィブロネクチンポリペプチドモノボディを含む、米国特許第６，７０３，１９９号に開示されるもののような抗体ポリペプチド、米国特許出願公開第２００５／０２３８６４６号に開示されているポリペプチドである。一部の実施形態では、抗体は、本明細書の表２または６に記されている少なくとも１個のＣＤＲを含む。
【００６６】
「単鎖可変断片」（「ｓｃＦｖ」）は、ＶＬおよびＶＨ領域がリンカー（例えば、アミノ酸残基の合成配列）を介して接続されて連続的なタンパク質鎖を形成した、融合タンパク質であり、このリンカーは、タンパク質鎖が自分自身で折り畳み、一価抗原結合部位を形成するのに十分なほど長い（例えば、Ｂｉｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−２６頁（１９８８）およびＨｕｓｔｏｎら、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−８３頁（１９８８）を参照）。明確にするために、「単鎖可変断片」は、本明細書に定義されている抗体または抗体断片ではない。ダイアボディは、２個のポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、各ポリペプチド鎖は、同じ鎖上の２個のドメインの間でペア形成させるには短すぎるリンカーによって接続されたＶＨおよびＶＬドメインを含むため、各ドメインは、別のポリペプチド鎖上の相補的ドメインとペア形成させられる（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−４８頁（１９９３）およびＰｏｌｊａｋら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−２３頁（１９９４）を参照）。ダイアボディの２個のポリペプチド鎖が同一である場合、それらのペア形成から得られるダイアボディは、２個の同一抗原結合部位を有することになる。異なる配列を有するポリペプチド鎖を使用して、２個の異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製することができる。同様に、トリボディおよびテトラボディは、それぞれ３および４個のポリペプチド鎖を含み、同一でありまたは異なることができる、それぞれ３および４個の抗原結合部位を形成する抗体である。
【００６７】
用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域（「最小認識ユニット」または「高頻度可変領域」とも言われる）を指す。ＣＤＲは、抗原結合性タンパク質が、目的の特定の抗原に特異的に結合することを可能にする。３個の重鎖可変領域ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）および３個の軽鎖可変領域ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３）が存在する。２本の鎖のそれぞれにおけるＣＤＲは典型的に、フレームワーク領域によって整列されて、標的タンパク質における特異的エピトープまたはドメインに特異的に結合する構造を形成する。Ｎ末端からＣ末端へと、天然起源の軽鎖および重鎖可変領域は両者共に典型的に、これらのエレメントの次の順序に従う：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。これらのドメインのそれぞれにおける位置を占有するアミノ酸に番号を割り当てるために、ナンバリング方式が考案された。このナンバリング方式は、Ｋａｂａｔ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８７および１９９１、ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）またはＣｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ、１９８７、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７頁；Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３頁に定義されている。所定の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域（ＦＲ）は、この方式を使用して同定することができる。免疫グロブリン鎖におけるアミノ酸のための他のナンバリング方式は、ＩＭＧＴ（登録商標）（ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ；Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．  Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９：１８５−２０３頁；２００５）およびＡＨｏ（ＨｏｎｅｇｇｅｒおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９（３）：６５７−６７０頁；２００１）を含む。１個以上のＣＤＲが、共有結合または非共有結合のいずれかにより分子に取り込まれて、この分子を抗原結合性タンパク質にすることができる。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、より大型のポリペプチド鎖の一部としてＣＤＲ（複数可）を取り込んでも、ＣＤＲ（複数可）を別のポリペプチド鎖に共有結合により連結しても、またはＣＤＲ（複数可）を非共有結合により取り込んでもよい。抗原結合性分子は、生体適合性フレームワーク構造に取り込まれた、本明細書に記載されているＣＤＲのうち少なくとも１個を含むことができる。一例では、生体適合性フレームワーク構造は、抗原に結合するアミノ酸（例えば、ＣＤＲ、可変領域等）の１つ以上の配列を局在化された表面領域に表示することができる、立体構造的に安定した構造的支持またはフレームワークまたは足場を形成するのに十分なポリペプチドまたはその部分を含む。このような構造は、天然起源のポリペプチドもしくはポリペプチド「フォールド」（構造モチーフ）となることができ、または天然起源のポリペプチドもしくはフォールドと比べて、アミノ酸の付加、欠失もしくは置換のような１個以上の修飾を有することができる。このような足場は、ヒト、他の哺乳動物、他の脊椎動物、無脊椎動物、植物、細菌またはウイルスのような任意の種（または２つ以上の種）のポリペプチドに由来することができる。
【００６９】
典型的に、生体適合性フレームワーク構造は、免疫グロブリンドメイン以外のタンパク質足場または骨格に基づく。例えば、フィブロネクチン、アンキリン、リポカリン、ネオカルチノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｉｎ）、チトクロムｂ、ＣＰ１ジンクフィンガー、ＰＳＴ１、コイルドコイル、ＬＡＣＩ−Ｄ１、Ｚドメインおよびテンダミスタットドメインに基づく構造が使用されてもよい（例えば、ＮｙｇｒｅｎおよびＵｈｌｅｎ、１９９７、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７、４６３−４６９頁を参照）。
【００７０】
抗原結合性タンパク質は、１個以上の結合部位を有することができる。２個以上の結合部位が存在する場合、結合部位は、互いに同一であっても、異なっていてもよい。例えば、抗体は典型的に、２個の同一の結合部位を有するが、「二特異性」または「二機能性」抗体は、２個の異なる結合部位を有する。二特異性抗原結合性タンパク質または抗体の２個の結合部位は、同一であるかまたは異なるタンパク質標的に存在し得る、２つの異なるエピトープに結合する。
【００７１】
一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、二特異性抗体である。ある特定の実施形態では、二特異性抗体は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２およびＰＣＳＫ９に結合する。一部の実施形態では、二特異性抗体は、ＰＣＳＫ９への結合およびＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９の結合の阻害に加えて、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合し、ＡＳＧＲ−１機能を阻害する。二特異性抗体を作製する方法は、本技術分野で公知である。「二特異性」または「二機能性」抗原結合性タンパク質または抗体を作製するこのような方法の１つは、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の連結が関与する。例えば、ＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉおよびＬａｃｈｍａｎｎ、１９９０、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５−３２１頁；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、１９９２、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７−１５５３頁を参照されたい。別の方法は、細胞内で同時発現されたときに重鎖のヘテロ二量体形成を容易にする「ノブ」および「ホール」の作製のような、重鎖のＦｃ部分の遺伝子操作が関与する。Ｕ．Ｓ．７，６９５，９６３。さらに別の方法も、重鎖のＦｃ部分の遺伝子操作が関与するが、細胞内で同時発現されたときに重鎖のホモ二量体形成を妨げつつヘテロ二量体形成を促すために静電ステアリングを使用する。その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ０９／０８９，００４。
【００７２】
用語「ヒト抗体」は、例えば、Ｋａｂａｔら（１９９１）（上記引用文献中）によって記載されたものを含む、本技術分野で公知のヒト生殖系列免疫グロブリン配列に実質的に対応する可変および定常領域またはドメインのような抗体領域を有する抗体を含む。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特に、ＣＤＲ３に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含むことができる。ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基により置き換えられた、少なくとも１、２、３、４、５個以上の位置を有することができる。ヒト抗体の定義は、本明細書で使用される場合、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅが挙げられるがこれらに限定されない、例えば、ファージディスプレイ技術またはトランスジェニックマウス技術のような本技術分野で公知の技術または系を使用することによって得ることができるため、抗体の非人工的におよび／または遺伝的に変更されたヒト配列のみを含む、完全なヒト抗体も考慮する。
【００７３】
ヒト化抗体が、ヒト対象に投与された場合に、非ヒト種抗体と比較して、免疫応答を誘導する可能性が低くなるように、および／またはより重篤でない免疫応答を誘導するように、ヒト化抗体は、１個以上のアミノ酸置換、欠失および／または付加によって、非ヒト種に由来する抗体の配列とは異なる配列を有する。一実施形態では、非ヒト種抗体の重鎖および／または軽鎖のフレームワークおよび定常ドメインにおけるある特定のアミノ酸が突然変異されて、ヒト化抗体を産生する。別の実施形態では、ヒト抗体由来の定常ドメイン（複数可）は、非ヒト種の可変ドメイン（複数可）に融合される。別の実施形態では、非ヒト抗体の１個以上のＣＤＲ配列における１個以上のアミノ酸残基が、ヒト対象に投与された場合の、非ヒト抗体の免疫原性の可能性を低下させるように変化させられる。ここでは、抗原へのヒト化抗体の結合がこの抗原への非ヒト抗体の結合よりも有意に悪くないように、変化したアミノ酸残基がその抗原への抗体の免疫特異的結合に重大な意味を持たないか、または為されたアミノ酸配列への変化が保存的変化であるのいずれかである。ヒト化抗体を作製する方法の例は、米国特許第６，０５４，２９７号、同第５，８８６，１５２号および同第５，８７７，２９３号に見出すことができる。
【００７４】
用語「キメラ抗体」は、１つの抗体由来の１個以上の領域、および１つ以上の他の抗体由来の１個以上の領域を含有する抗体を指す。一実施形態では、ＣＤＲの１個以上は、ヒト抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２抗体に由来する。別の実施形態では、ＣＤＲの全ては、ヒト抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２抗体に由来する。別の実施形態では、２つ以上のヒト抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２抗体由来のＣＤＲが、混合され、そしてマッチングされて、キメラ抗体になる。例えば、キメラ抗体は、第１のヒト抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２抗体の軽鎖由来のＣＤＲ１、第２のヒト抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２抗体の軽鎖由来のＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに第３の抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２抗体由来の重鎖由来のＣＤＲを含むことができる。さらに、フレームワーク領域は、同じ抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１もしくはＡＳＧＲ−２抗体の１つに由来しても、ヒト抗体のような１つ以上の異なる抗体に由来しても、またはヒト化抗体に由来してもよい。キメラ抗体の一例では、重鎖および／または軽鎖の部分は、特定の種由来のまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一であるか、これと相同であるか、またはこれに由来する一方、鎖（複数可）の残りは、別の種由来の抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体（単数または複数）と同一であるか、これと相同であるか、またはこれに由来する。所望の生物活性を示すこのような抗体の断片も含まれる。
【００７５】
「中和抗原結合性タンパク質」または「阻害性抗原結合性タンパク質」または「アンタゴナイズ抗原結合性タンパク質」（例えば、「中和抗体」または「阻害性抗体」または「アンタゴナイズ抗体」）は、標的分子に結合し、該標的分子の生物学的効果を低下させそして／または防止する、それぞれ抗原結合性タンパク質または抗体を指す。これは、例えば、標的分子が他の分子と相互作用する標的分子における部位を直接的に遮断（例えば、受容体のリガンド結合部位を遮断）することにより、または標的分子が他の分子と相互作用する標的分子における部位を間接的に遮断する（標的分子における構造またはエネルギー的変更のような）ことにより、行うことができる。一部の実施形態では、これらの用語は、これが結合する標的分子が生物機能を果たすことを防止する、抗原結合性タンパク質または抗体を表示することもできる。抗原結合性タンパク質、例えば、抗体またはその免疫学的機能断片の結合および／または特異性の評価において、過剰な抗体が、標的分子に結合した結合パートナーの含量を少なくとも約１−２０、２０−３０％、３０−４０％、４０−５０％、５０−６０％、６０−７０％、７０−８０％、８０−８５％、８５−９０％、９０−９５％、９５−９７％、９７−９８％、９８−９９％、９９．５％、９９．９％および１００％低下させる場合、抗体または断片は、その結合パートナーへの標的分子の結合を実質的に阻害することができる。一部の実施形態では、阻害は完全である。結合の低下の測定は、当業者に知られた様々なアッセイ（例えば、インビトロ競合的結合アッセイ）を使用して為され、実際の阻害が測定されるように、関連した対照分子を使用して行われる。例えば、多数の競合アッセイが、本技術分野で周知であり、非限定例は、競合ＥＬＩＳＡ、ＢｉａＣｏｒｅ（登録商標）プラットフォーム、Ｋｉｎｅｘａ（登録商標）プラットフォームその他の使用である。さらに別の例として、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＭＡ）、固相直接または間接エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉら、１９８３、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ９：２４２−２５３頁を参照）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄら、１９８６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４−３６１９頁を参照）固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、１９８８、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓを参照）；１−１２５標識を使用した固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌら、１９８８、Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７−１５頁を参照）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇら、１９９０、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １７６：５４６−５５２頁を参照）；および直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒら、１９９０、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７−８２頁）が挙げられる。典型的に、このようなアッセイは、固体表面に結合した精製抗原またはこれらのいずれかを有する細胞、標識されていない被験抗原結合���タンパク質および標識された参照抗原結合性タンパク質の使用が関与する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の場合、このような中和抗原結合性タンパク質または抗体は、リガンドに結合するＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の能力を縮小することができる。一部の実施形態では、中和能力は、競合アッセイにより特徴付けられ、そして／または記載される。一部の実施形態では、中和能力は、ＩＣ５０またはＥＣ５０値の観点から記載される。少なくとも表Ｃにおける抗原結合性タンパク質は、強い中和剤である。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２へと結合し、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃのような糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼのようなそのような糖を提示する糖タンパク質を含むリガンドにＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２が結合することを防止することにより（またはリガンドに結合するＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の能力を低下させることにより）中和する。
【００７６】
競合的阻害は、被験抗原結合性タンパク質の存在下で、固体表面または細胞に結合した標識されたリガンドの量を決定することにより測定することができる。通常、被験抗原結合性タンパク質は、過剰に存在する。競合アッセイによって同定された抗原結合性タンパク質または抗体（競合抗原結合性タンパク質または抗体）は、参照抗原結合性タンパク質と同じエピトープに結合する抗原結合性タンパク質、および参照抗原結合性タンパク質によって結合されるエピトープの（立体障害が発生するほど十分に）近位にある隣接エピトープに結合する抗原結合性タンパク質を、含む。通常、競合抗原結合性タンパク質が、過剰に存在する場合、標的抗原への参照抗原結合性タンパク質の特異的結合を少なくとも４０−４５％、４５−５０％、５０−５５％、５５−６０％、６０−６５％、６５−７０％、７０−７５％または７５％以上阻害する（例えば、低下させる）。一部の実施形態では、結合は、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％阻害される。一部の実施形態では、結合は、少なくとも８０−８５％、８５−９０％、９０−９５％、９５−９７％または９７％以上阻害され、これは、最大１００％阻害を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、リガンド結合アッセイが使用され、このアッセイでは、標的タンパク質（例えば、ＡＳＧＲ−１）を発現する細胞が、抗原結合性タンパク質と混合され、一定時間インキュベートされ、続いて洗浄される。次に、このような細胞は、標識されたリガンド（例えば、β−ＧａｌＮＡｃ）と共に一定時間インキュベートされ、続いて洗浄され、リガンド結合に関して解析される。この解析において、関連した対照抗原結合性タンパク質と比較して低下したリガンド結合は、この結合を遮断または阻害する抗原結合性タンパク質による、結合の阻害を示す。
【００７８】
結合の低下を測定することができる別の様式は、最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）である。ＩＣ５０は、所定の性質（例えば、リガンド結合）を半分阻害するために必要とされる、抗原結合性タンパク質の量または濃度を測定する。ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、ヒト抗体）は、９０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有し、別の実施形態では、８０ｎＭ以下のＩＣ５０値、別の実施形態では、７０ｎＭ以下、別の実施形態では、６０ｎＭ以下、別の実施形態では、５０ｎＭ以下、別の実施形態では、４０ｎＭ以下、別の実施形態では、３０ｎＭ以下、別の実施形態では、２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【００７９】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１単量体に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１オリゴマーに結合する。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−２単量体に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−２オリゴマーに結合する。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１単量体およびＡＳＧＲ−２単量体の両方に結合する。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、（ＡＳＧＲ−１）２−（ＡＳＧＲ−２）１三量体を含むＡＳＧＲオリゴマーに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、（ＡＳＧＲ−１）２二量体を含むＡＳＧＲオリゴマーに結合する。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、（ＡＳＧＲ−１）３三量体を含むＡＳＧＲオリゴマーに結合する。またさらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、（ＡＳＧＲ−１）２−（ＡＳＧＲ−２）２四量体を含むＡＳＧＲオリゴマーに結合する。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、（ＡＳＧＲ−１）３−（ＡＳＧＲ−２）２五量体を含むＡＳＧＲオリゴマーに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の少なくとも２個のサブユニットを含む多量体複合体に結合する。
【００８０】
ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体、抗体断片等）は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合し、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２がリガンドに結合することを阻害し、抗原結合性タンパク質は、分子（例えば、ＶＨ、ＶＬまたはＣＤＲ）における特定の位置（ｐｏｓｉｔｏｎ）に特異的アミノ酸残基を含む。このような残基は、所望の分子の結合特性に関与し得る（例えば、パラトープの一部）。「パラトープ」は、本明細書で使用されている場合、抗原に結合する抗体における場所である。パラトープは、ＶＨおよび／またはＶＬ  ＣＤＲ由来のいくつかのアミノ酸残基を含むことができ、フレームワーク領域由来の残基を含むこともできる。パラトープは、抗原のエピトープに結合する。パラトープは、エピトープ決定について記載したものと同様の方法論を使用して決定することができる。所望の分子の結合特性に関与するアミノ酸残基がひとたび同定されれば、この情報を使用して、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合し、ＡＳＧＲ機能を阻害（例えば、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２がリガンドに結合することを阻害）することができる抗原結合性タンパク質（例えば、抗体、抗体断片等）を設計することができる。
【００８１】
代表的な抗体およびヒトＡＳＧＲ−１の間の結合部位（または界面）は、多数の方法で決定／定義され得る。例えば、ヒトＡＳＧＲ−１への代表的な抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）の結合は、実施例１０において、Ｘ線結晶学を使用して解析され、結合部位または界面は、距離を使用して決定された。抗体／ｈｕＡＳＧＲ１複合体の結晶構造は、代表的な抗体のいずれの残基が、ヒトＡＳＧＲ−１との界面を形成するかに関する情報を提供する。上述の通り、当業者は、この情報を使用して、９０％同一性以上、９５％同一性以上、９７％同一性以上、９９％同一性以上を有する可変ドメインを含有するもの、または本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質の軽鎖および／または重鎖可変ドメイン内に２０個以下、１５個以下または１０個以下または５個以下の挿入、欠失および／または置換を有する可変ドメインを含有する抗原結合性タンパク質バリアントを含む、抗原結合性タンパク質および抗原結合性タンパク質バリアントを設計することができる。非界面残基を変更しつつ、界面内のアミノ酸を維持することを望む場合がある。よって、一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲ−１への結合を維持し、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２機能を阻害（例えば、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２がリガンドに結合することを阻害）する１個以上のＣＤＲ内に１個以上のアミノ酸付加、置換および／または欠失を有する、本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質の抗原結合性タンパク質および抗原結合性タンパク質バリアントを、設計および作製することができる。
【００８２】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５０１０のＱ２７、Ｒ３０、Ｄ３２、Ｈ９１、Ｙ９２、Ｓ９３、Ｙ９４、Ｉ２、Ｇ２８、Ｉ２９、Ｌ３３、Ｑ９０、Ｐ９５およびＲ９６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９０１６のＳ３０、Ｎ３１、Ｗ５２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｓ５６、Ｎ５７、Ｙ５９、Ｙ１０１、Ｓ１０２、Ｓ１０３、Ｇ１０４、Ｗ１０５、Ｙ１０６、Ｄ１０７、Ｙ３２、Ｖ３３、Ｖ５０、Ｇ５５、Ｋ５８、Ｎ７４、Ｅ９９、Ｖ１００およびＹ１０８からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５０１０のＱ２７、Ｒ３０、Ｄ３２、Ｈ９１、Ｙ９２、Ｓ９３およびＹ９４からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９０１６のＳ３０、Ｎ３１、Ｗ５２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｓ５６、Ｎ５７、Ｙ５９、Ｙ１０１、Ｓ１０２、Ｓ１０３、Ｇ１０４、Ｗ１０５、Ｙ１０６およびＤ１０７からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５１６４のＨ３１、Ｓ３３、Ｎ３４、Ｎ３６、Ｙ３８、Ｗ５６、Ｙ９７、Ｙ９８、Ｉ２９、Ｓ３２、Ｎ３５、Ｎ３７、Ｙ５５、Ｔ５９、Ｑ９６、Ｎ９９、Ｔ１００からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９１７０のＴ２８、Ｆ２９、Ｔ３０、Ｎ３１、Ｙ３２、Ｄ３３、Ｗ５０、Ｈ５２、Ｓ５５、Ｎ５７、Ｓ９９、Ｓ１００、Ｇ１０１、Ｗ１０２、Ｙ１０３、Ｙ２７、Ｉ３４、Ｎ３５、Ｗ４７、Ｍ５１、Ｐ５３、Ｎ５４、Ｇ５６、Ｔ５８、Ｇ５９、Ｙ１０４、Ｄ１０６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５１６４のＨ３１、Ｓ３３、Ｎ３４、Ｎ３６、Ｙ３８、Ｗ５６、Ｙ９７、Ｙ９８からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９１７０のＴ２８、Ｆ２９、Ｔ３０、Ｎ３１、Ｙ３２、Ｄ３３、Ｗ５０、Ｈ５２、Ｓ５５、Ｎ５７、Ｓ９９、Ｓ１００、Ｇ１０１、Ｗ１０２、Ｙ１０３からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、���、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４９０８のＩ３０、Ｙ３２、Ｔ９１、Ｙ９２、Ｓ９３、Ｔ９４、Ｉ９６、Ｉ２、Ｑ２７、Ｎ２８、Ｉ２９、Ｓ３１、Ｌ３３、Ｎ３４、Ｔ５０、Ｓ６７、Ｑ８９、Ｑ９０、Ｐ９５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９１４のＳ３０、Ｓ３１、Ｉ５０、Ｗ５２、Ｈ５３、Ｓ５６、Ｎ５７、Ｙ５９、Ｓ０１、Ｍ１０２、Ｇ１０３、Ｔ２８、Ｆ２９、Ｆ３２、Ｇ３３、Ｈ３５、Ｗ４７、Ｉ５１、Ｄ５４、Ｋ５８、Ｄ９９、Ｌ１００、Ｇ１０４からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４９０８のＩ３０、Ｙ３２、Ｔ９１、Ｙ９２、Ｓ９３、Ｔ９４、Ｉ９６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９１４のＳ３０、Ｓ３１、Ｉ５０、Ｗ５２、Ｈ５３、Ｓ５６、Ｎ５７、Ｙ５９、Ｓ０１、Ｍ１０２、Ｇ１０３からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４３６２のＹ３２、Ｓ９１、Ｙ９２、Ｒ９３、Ｔｈｒ９４、Ｐｒｏ９５、Ｆ９７、Ｉｌｅ２、Ｑ２７、Ｎ２８、ＮＡＧ１００、Ｉｌｅ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｑ９０およびＬ９６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３６８のＡ３３、Ｖａｌ５０、Ｉｌｅ５１、Ｓ５２、Ｒ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｇ５６、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｒ９９、Ａ１０１、Ａ１０３、Ｇ１０４、Ｅ１０６、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｍｅｔ３４、Ｎ３５、Ｗ４７、Ｓ４９、Ｔｈｒ５８、Ｒ７２、Ｎ７４、Ｌ１００、Ｖａｌ１０２およびＳ１０５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４３６２のＹ３２、Ｓ９１、Ｙ９２、Ｒ９３、Ｔｈｒ９４、Ｐｒｏ９５およびＦ９７からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８３６８のＡ３３、Ｖａｌ５０、Ｉｌｅ５１、Ｓ５２、Ｒ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｇ５６、Ｙ５７、��５９、Ｒ９９、Ａ１０１、Ａ１０３、Ｇ１０４およびＥ１０６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４９３０のＱ２７、Ｗ３２、Ａ９１、Ｎ９２、Ｓ９３、Ｆ９４、Ｆ９６、Ｄ１、Ｉ２、Ｇ２８、Ｉ２９、Ｓ３０、Ｒ３１、Ｙ４９、Ｇ５０、Ｑ８９、Ｑ９０およびＰ９５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９３６のＹ３３、Ｈ３５、Ｗ５０、Ｈ５２、Ｓ５５、Ｇ５７、Ｔ５８、Ｎ５９、Ｄ９９、Ｇ１００、Ｔ１０１、Ｓ１０２、Ｄ３１、Ｙ３２、Ｌ３４、Ｗ４７、Ｉ５１、Ｎ５４、Ｇ５６、Ｙ６０、Ｑ６５、Ｓ１０３およびＦ１０４からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４９３０のＱ２７、Ｗ３２、Ａ９１、Ｎ９２、Ｓ９３、Ｆ９４およびＦ９６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８９３６のＹ３３、Ｈ３５、Ｗ５０、Ｈ５２、Ｓ５５、Ｇ５７、Ｔ５８、Ｎ５９、Ｄ９９、Ｇ１００、Ｔ１０１およびＳ１０２からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８０７４のＹ３２、Ｙ４９、Ｔ５０、Ｑ５５、Ｓ９１、Ｈ９２、Ｓ９３、Ｆ９４、Ｆ９６、Ｓ２８、Ｉ２９、Ｔ３０、Ｎ３３、Ｌ４６、Ｓ５３、Ｌ５４、Ｓ５６、Ｑ８９、Ｑ９０およびＰ９５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２０８０のＧ２６、Ｆ２７、Ｔ２８、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｓ３３、Ｓ５２、Ｇ５３、Ｓ５４、Ｓ５６、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｒ９８、Ｇ１００、Ｓ１０１、Ｒ１０２、Ｖ２、Ｆ２９、Ｎ３５、Ｓ５０、Ｔ５１、Ｓ５５、Ｉ５８、Ｒ７２、Ｇ９９、Ｇ１０３、Ｆ１０４およびＤ１０５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８０７４のＹ３２、Ｙ４９、Ｔ５０、Ｑ５５、Ｓ９１、Ｈ９２、Ｓ９３、Ｆ９４およびＦ９６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８もし���は全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２０８０のＧ２６、Ｆ２７、Ｔ２８、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｓ３３、Ｓ５２、Ｇ５３、Ｓ５４、Ｓ５６、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｒ９８、Ｇ１００、Ｓ１０１およびＲ１０２からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６８１４のＶ２９、Ｓ３０、Ｉ３２、Ｙ３３、Ｌ４７、Ｙ５０、Ｒ５５、Ａ５６、Ｔ５７、Ｙ９４、Ｇ２８、Ｎ３１、Ｌ４８、Ｉ４９、Ｇ５１、Ｎ５４、Ｇ５８、Ｉ５９、Ｓ６８、Ｇ６９、Ｄ９３およびＳ９５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０８２０のＶ３１、Ｙ３２、Ｙ３３、Ｗ５０、Ｎ５２、Ｓ５５、Ｇ５７、Ｒ９８、Ｇ９９、Ｙ１００、Ｄ１０１、Ｉ１０２、Ｔ２０４、Ｖ２、Ｙ２７、Ｔ３０、Ｌ３４、Ｎ３５、Ｐ５３、Ｎ５４、Ｇ５６、Ｔ５８、Ｎ５９、Ａ９７、Ｌ１０３およびＧ１０５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６８１４のＶ２９、Ｓ３０、Ｉ３２、Ｙ３３、Ｌ４７、Ｙ５０、Ｒ５５、Ａ５６、Ｔ５７およびＹ９４からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０８２０のＶ３１、Ｙ３２、Ｙ３３、Ｗ５０、Ｎ５２、Ｓ５５、Ｇ５７、Ｒ９８、Ｇ９９、Ｙ１００、Ｄ１０１、Ｉ１０２およびＴ２０４からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：
２７４８２のＮ３１、Ｙ５０、Ｖ５１、Ｑ５４からなる群から選択される少なくとも１、２、３もしくは全アミノ酸残基を含む；および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１４８８のＮ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｓ５２、Ｙ５４、Ｎ５５、Ｋ５９、Ｒ９８、Ｄ１００、Ｆ１０１、Ｗ１０２、Ｓ１０３、Ｇ１０４、Ｙ１０５、Ｋ１０７、Ｄ１１０、Ｖ２、Ｙ２７、Ｔ２８、Ｆ２９、Ｇ３３、Ｗ５０、Ａ５３、Ｇ５６、Ｎ５７、Ｈ９９、Ｙ１０６もしくはＧ１０８からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１４８８のＮ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｓ５２、Ｙ５４、Ｎ５５、Ｋ５９、Ｒ９８、Ｄ１００、Ｆ１０１、Ｗ１０２、Ｓ１０３、Ｇ１０４、Ｙ１０５、Ｋ１０７およびＤ１１０からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７８０のＹ３３、Ｙ５０、Ｄ５１、Ｎ５３、Ｋ５４、Ｓ５７、Ｖ３４、Ｓ５２、Ｒ５５、Ｐ５６、Ｇ５８およびＧ６５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７８６のＱ１、Ｖ２、Ｆ２７、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｗ９９、Ｙ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｇ２６、Ｔ２８、Ｆ２９、Ｇ３３、Ｗ５２、Ｇ５５、Ｒ７２、Ｎ７４、Ｎ９８、Ｙ１０３、Ｙ１０４、Ｄ１０７およびＶ１０８からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７７８０のＹ３３、Ｙ５０、Ｄ５１、Ｎ５３、Ｋ５４およびＳ５７からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１７８６のＱ１、Ｖ２、Ｆ２７、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｗ９９、Ｙ１００、Ｙ１０１およびＹ１０２からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６５３６のＨ３１、Ｇ３２、Ｄ３３、Ｇ３４、Ｋ３５、Ｙ３７、Ｉ９７、Ｑ９８、Ｉ９９、Ｉ２、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｌ２９、Ｌ３０、Ｔ３６、Ｅ５５、Ｑ９５、Ｓ９６、Ｐ１００およびＷ１０１からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０��１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５４２のＳ３１、Ｗ５２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｄ１０２、Ｆ１０３、Ｗ１０４、Ｔ２８、Ｓ３０、Ｙ３２、Ｇ３３、Ｗ４７、Ｉ５０、Ｉ５１、Ｓ５６、Ｋ５８、Ｙ６０、Ｋ６５、Ｄ９９、Ｈ１０１、Ｓ１０５およびＧ１０６からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６５３６のＨ３１、Ｇ３２、Ｄ３３、Ｇ３４、Ｋ３５、Ｙ３７、Ｉ９７、Ｑ９８およびＩ９９からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５４２のＳ３１、Ｗ５２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｄ１０２、Ｆ１０３およびＷ１０４からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６８２６のＮ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｆ５０、Ｓ５４、Ｓ６８、Ｙ９２、Ｅ９３、Ｗ９７、Ｓ２８、Ｖ２９、Ｇ３２、Ｌ４７、Ｇ５１、Ａ５２、Ｓ５３、Ｒ５５、Ａ５６、Ｇ６９、Ｑ９０、Ｑ９１、Ｓ９４およびＳ９５からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０８３２のＲ３０、Ｙ３１、Ｙ３３、Ｅ５０、Ｓ５４、Ｓ５６、Ｎ５８、Ｄ９８、Ｙ９９、Ｇ１００、Ｓ２８、Ｙ３２、Ｗ３４、Ｓ３５、Ｗ４７、Ｇ４９、Ｉ５１、Ｓ５２、Ｈ５３、Ｇ５５、Ｔ５７、Ｒ９７、Ａ１０１、Ｆ１０２およびＤ１０３からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４もしくは全アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６８２６のＮ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｆ５０、Ｓ５４、Ｓ６８、Ｙ９２、Ｅ９３およびＷ９７からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８もしくは全アミノ酸残基を含み、および／または重鎖可変領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０８３２のＲ３０、Ｙ３１、Ｙ３３、Ｅ５０、Ｓ５４、Ｓ５６、Ｎ５８、Ｄ９８、Ｙ９９およびＧ１００からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは全アミノ酸残基を含む。
【００８３】
さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質の間のコンセンサス配列が想定される。例えば、本発明の可変重鎖および可変軽鎖領域（ＶＨおよびＶＬ）ならびにＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／２／３およびＬＣＤＲ１／２／３）は、関連するモノクローナル抗体の群に由来するコンセンサス配列を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、配列相同性および機能の両方によって関連付けられてもよい。本明細書に記載されている通り、「コンセンサス配列」は、多数の配列の間で共通した保存されたアミノ酸、およびある特定の位置において所定のアミノ酸配列内で変動するアミノ酸を有するアミノ酸配列を指す。一部の実施形態では、ある特定の位置におけるアミノ酸改変は、置換である。一部の実施形態では、ある特定の位置におけるアミノ酸改変は、欠失である。一部の実施形態では、ある特定の位置におけるアミノ酸改変は、付加または挿入である。これらのアミノ酸改変は、特定の抗体ＶＨ、ＶＬおよび／またはＣＤＲ配列を解析する際に、当業者にとって明らかである。
【００８４】
例えば、抗体配列は、次の方法論を使用して解析された。Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムは、翻訳されたＩＭＧＴ生殖系列Ｖ、ＤおよびＪ遺伝子に対するアミノ酸配列の整列に使用された。先ずＶ遺伝子が、位置づけられ、続いてＪ遺伝子が、位置づけられたＶ遺伝子の下流の領域に位置づけられ、最後にＤ遺伝子が、ＶおよびＪ領域の間の領域に位置づけられた。Ｄ遺伝子は、高頻度可変ＣＤＲ３領域に位置づけられる相対的に短い配列であるため、疑似的なマッチングが可能であり、そのようなものが考慮に入れられたことに留意されたい。
【００８５】
次に、各群由来の配列が、標準ＣｌｕｓｔａｌＷアルゴリズム（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９９４、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２：４６７３−４６８０頁を参照）を用いるプログラムを使用した配列類似性アラインメント照合に付された。一部の事例では、Ｂｉｏｓｕｍコストマトリクスが使用され、ギャップ作製ペナルティ５０が、ギャップ伸長ペナルティ０．１と共に用いられた。アラインメントが作成され、次いでＰＤＦ画像としてエクスポートされた後、配列ロゴスが、Ｇｅｎｅｉｏｕｓ（ｖ８．１．７、Ｂｉｏｍａｔｔｅｒｓ）によって作成された。コンセンサス配列が、０％閾値によりＧｅｎｅｉｏｕｓ（ｖ８．１．７、Ｂｉｏｍａｔｔｅｒｓ）において作成され、ＦＡＳＴＡファイルとしてエクスポートされた。各群内で変動したアミノ酸は、各コンセンサス配列内において記号Ｘで記載した。この解析から得られるコンセンサス配列については、図５５における表１９Ａ  ＶＨコンセンサス１−１４および表２０Ａ  ＶＬコンセンサス１−１４ならびに図５６における表２１−４８を参照されたい。他の事例では、コンセンサス配列は、Ａｂｉｎｉｔｉｏにおいて作成された。この解析から得られるコンセンサス配列については、図５５における表１９Ａ  ＶＨコンセンサス−１５−６０および表２０Ａ  ＶＬコンセンサス１５−５４ならびに図５７における表４９−１３４を参照されたい。
【００８６】
代わりに、当業者が直ちに利用できる異なる解析方法が使用されてもよい。例えば、コンセンサス配列は、抗体のＶＨ（すなわち、可変重等）＆ＶＬ（すなわち、可変軽等）に対応するＣＤＲの標準系統学的解析を使用して決定することができる。例えば、ＶＨまたはＶＬの任意の可変ドメイン全体に対応するアミノ酸配列は、比較アラインメントの処理および系統発生の推論を容易にするために、ＦＡＳＴＡフォーマットに変換することができる。次に、ＶＨまたはＶＬに対応する同じ配列内で近接にＣＤＲを維持し続けながら、同時発生的事象（例えば、共通生殖系列フレームワーク遺伝形質を思いがけなく共有する無関係の抗体のような）によるいかなるアミノ酸位置重み付けバイアスも導入することなく、ＣＤＲ単独の試験を行うことができるように、これらの配列のフレームワーク領域は、人工リンカー配列により置き換えることができる。次に、このフォーマットのＶＨまたはＶＬ配列は、標準ＣｌｕｓｔａｌＷ様アルゴリズム（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９９４、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２：４６７３−４６８０頁を参照）を用いるプログラムを使用した配列類似性アラインメント照合に付すことができる。ギャップ作製ペナルティ８．０は、ギャップ伸長ペナルティ２．０と共に用いることができる。このプログラムは同様に、ＵＰＧＭＡ（無荷重平均距離法）または近隣結合法（ＳａｉｔｏｕおよびＮｅｉ、１９８７、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ４：４０６−４２５頁を参照）のいずれかを使用した配列類似性アラインメントに基づき系統樹（系統学的樹形図）を作成して、分枝長比較および群分けにより配列群の類似性および差異を構築＆例証した。作成された本来の配列アラインメントは、コンセンサス群により各位置において許容されるアミノ酸の発生の経験的な試験および実証に用いることができる。次に、各ＣＤＲ内の同様の配列の群のコンセンサス配列が調製されてもよい。
【００８７】
別の種類のアプローチでは、ＣＤＲコンセンサス配列は、同一の配列内のＶＨまたはＶＬに対応する連続したつながり方とは関係なく、別々のＣＤＲ毎に決定することができる。このアプローチでは、コンセンサス配列は、群における各Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、Ｈ−ＣＤＲ３、Ｌ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２およびＬ−ＣＤＲ３を整列することにより決定することができる、すなわち、抗原結合性タンパク質の個々のＨ−ＣＤＲ１配列を整列することにより、Ｈ−ＣＤＲ１コンセンサス配列を決定することができ、抗原結合性タンパク質の個々のＨ−ＣＤＲ２配列を整列することにより、Ｈ−ＣＤＲ２コンセンサス配列を決定することができ、抗原結合性タンパク質の個々のＨ−ＣＤＲ３配列を整列することにより、Ｈ−ＣＤＲ３コンセンサス配列を決定することができ、抗原結合性タンパク質の個々のＬ−ＣＤＲ１配列を整列することにより、Ｌ−ＣＤＲ１コンセンサス配列を決定することができ、抗原結合性タンパク質の個々のＬ−ＣＤＲ２配列を整列することにより、Ｌ−ＣＤＲ２コンセンサス配列を決定することができ、抗原結合性タンパク質の個々のＬ−ＣＤＲ３配列を整列することにより、Ｌ−ＣＤＲ３コンセンサス配列を決定することができる。それぞれ個々のＣＤＲ配列内の配列間の類似性が同定されてもよい。それにより、各ＣＤＲ内の同様の配列の群のコンセンサス配列が提示されてもよい。
【００８８】
本発明の可変重鎖（ＶＨ）コンセンサスアミノ酸配列の様々な実施形態（ｅｍｏｂｏｄｉｍｅｎｔ）は、図５５の表１９Ａに記されている（ＣＤＲに下線が引かれ、最初に登場するのがＣＤＲ１である）。本発明のＶＨ  ＣＤＲコンセンサスアミノ酸配列の様々な実施形態が、図５５の表１９Ｂおよび１９Ｃに記されている。一部の事例では、「Ｘ」が、表１９Ａおよび１９Ｂに記されているアミノ酸配列に存在し、これは、２個以上のアミノ酸（または０個のアミノ酸）が、この場所に存在し得ることを示す（コンセンサスタンパク質アラインメントの詳細については、図５６および図５７を参照）。一部の事例では、「−」が、表１９Ａ（これは、コンセンサスアラインメントの結果である）に存在し、アミノ酸がこの場所に存在しないことを示す（コンセンサスタンパク質アラインメントの詳細については、図５６および図５７を参照）。ＶＨコンセンサス配列およびＶＨ  ＣＤＲコンセンサス配列は、上述の通り、８つ以上の整列されたＶＨ／ＶＨ  ＣＤＲ抗体配列の解析に基づく。一部の事例では、ＶＨ／ＶＨ  ＣＤＲコンセンサス配列は、２５以上の、５０以上の、７５以上のまたは１００以上の整列されたＶＨ抗体配列の解析に基づく。一事例では、ＶＨ／ＶＨ  ＣＤＲコンセンサス配列は、１４９の整列されたＶＨ抗体配列の解析に基づく。
【００８９】
本発明の可変軽鎖（ＶＬ）コンセンサスアミノ酸配列の様々な実施形態（ｅｍｏｂｏｄｉｍｅｎｔ）は、図５５の表２０Ａに記されている（ＣＤＲに下線が引かれ、最初に登場するのがＣＤＲ１である）。本発明のＶＬ  ＣＤＲコンセンサスアミノ酸配列の様々な実施形態は、図５５の表２０Ｂおよび２０Ｃに記されている。上述の通り、一部の事例では、「Ｘ」が、表２０Ａおよび２０Ｂに記されているアミノ酸配列に存在し、これは、２個以上のアミノ酸（または０個のアミノ酸）が、この場所に存在し得ることを示す（コンセンサスタンパク質アラインメントの詳細については、図５６および図５７を参照）。一部の事例では、「−」が、表２０Ａ（これは、コンセンサスアラインメントの結果である）に存在し、アミノ酸が、この場所に存在しないことを示す（コンセンサスタンパク質アラインメントの詳細については、図５６および図５７を参照）。ＶＬコンセンサス配列およびＶＬ  ＣＤＲコンセンサス配列は、上述の通り、８つ以上の整列されたＶＬ／ＶＬ  ＣＤＲ抗体配列の解析に基づく。一部の事例では、ＶＬ／ＶＬ  ＣＤＲコンセンサス配列は、２５以上の、５０以上の、７５以上のまたは１００以上の、１２５以上のまたは１５０以上の整列されたＶＬ抗体配列の解析に基づく。一事例では、ＶＬ／ＶＬ  ＣＤＲコンセンサス配列は、２０９の整列されたＶＬ抗体配列の解析に基づく。
【００９０】
上に記述されている通り、コンセンサス配列は、ある特定の実施形態では、配列における異なる位置に置換、欠失または付加／挿入を含むことができる。このような置換、欠失または付加／挿入の具体例は、図５５の表１９Ｃおよび２０Ｃ、ならびに図５６の表２１−４８および図５７の表４９−１３４に見出すことができ、これらの全ては、本明細書に含まれている。しかし、決して、図５５の表１９Ａ−Ｃおよび２０Ａ−Ｃまたは図５６の表２１−４８または図５７の表４９−１３４に例証されているアミノ酸置換、欠失または付加／挿入は、本明細書で考慮されている任意のアミノ酸による、同定されたコンセンサス配列（ＶＨ、ＶＬおよび／またはＣＤＲ）の任意の位置におけるアミノ酸置換、欠失または付加のみに、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９１】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、少なくとも１個のＶＨ  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表１９Ｂまたは表１９Ｃから選択されるＶＨ１  ＣＤＲである。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、少なくとも１個のＶＨ  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表１９Ｂまたは表１９Ｃから選択されるＶＨ２  ＣＤＲである。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、少なくとも１個のＶＨ  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表１９Ｂまたは表１９Ｃから選択されるＶＨ３  ＣＤＲである。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、ＶＨ１  ＣＤＲ、ＶＨ２  ＣＤＲおよびＶＨ３  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表１９Ｂまたは表１９Ｃから選択される。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、少なくとも１個のＶＬ  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表２０Ｂまたは表２０Ｃから選択されるＶＬ１  ＣＤＲである。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、少なくとも１個のＶＬ  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表２０Ｂまたは表２０Ｃから選択されるＶＬ２  ＣＤＲである。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、少なくとも１個のＶＬ  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表２０Ｂまたは表２０Ｃから選択されるＶＬ３  ＣＤＲである。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、３個のＶＨ  ＣＤＲおよび３個のＶＬ  ＣＤＲを含み、ＶＬ１  ＣＤＲ、ＶＬ２  ＣＤＲおよびＶＬ３  ＣＤＲは、図５５に描写されている通り、表２０Ｂまたは表２０Ｃから選択される。
【００９３】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨの１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬの１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨ１  ＣＤＲ内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨ２  ＣＤＲ内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨ３  ＣＤＲ内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬ１  ＣＤＲ内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬ２  ＣＤＲ内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬ３  ＣＤＲ内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。
【００９４】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨコンセンサス配列の１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬコンセンサス配列の１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨ１  ＣＤＲコンセンサス配列内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨ２  ＣＤＲコンセンサス配列内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＨ３  ＣＤＲコンセンサス配列内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬ１  ＣＤＲコンセンサス配列内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬ２  ＣＤＲコンセンサス配列内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＶＬ３  ＣＤＲコンセンサス配列内に１、２、３、４、５または６個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を含む。
【００９５】
一部の実施形態では、フレームワークコンセンサス配列が、本発明によって包含される。このようなフレームワークコンセンサス配列および付加、欠失または置換の例は、本明細書における図５６の表２１−４８および図５７の表４９−１３４に示されている。
【００９６】
さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒト、カニクイザル、ブタ、イヌ、マウスおよびラットが挙げられるがこれらに限定されない、異なる種のＡＳＧＲに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒトに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、カニクイザルＡＳＧＲに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ブタＡＳＧＲに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、イヌＡＳＧＲに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、マウスＡＳＧＲに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ラットＡＳＧＲに結合する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、異なる種のＡＳＧＲに特異的に結合する。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒト、カニクイザル、ブタ、イヌ、マウスおよびラットが挙げられるがこれらに限定されない、異なる種のＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、カニクイザルＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ブタＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、イヌＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、マウスＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ラットＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、異なる種のＡＳＧＲ−１に特異的に結合する。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒト、カニクイザル、ブタ、イヌ、マウスおよびラットが挙げられるがこれらに限定されない、異なる種のＡＳＧＲ−２に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−２に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、カニクイザルＡＳＧＲ−２に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ブタＡＳＧＲ−２に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、イヌＡＳＧＲ−２に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、マウスＡＳＧＲ−２に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ラットＡＳＧＲ−２に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、異なる種のＡＳＧＲ−２に特異的に結合する。
【００９９】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、２以上の異なる種由来のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合し、かつ／または同じ種由来のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合する。例えば、ヒトおよびカニクイザルＡＳＧＲ−１に結合する抗体；ヒト、カニクイザルおよびブタＡＳＧＲ−１に結合する抗体；ヒト、カニクイザル、ラットおよびマウスＡＳＧＲ−２に結合する抗体；ヒトＡＳＧＲ−１およびヒトＡＳＧＲ−２に結合する抗体；ヒトおよびカニクイザルＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２に結合する抗体が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、２以上の異なる種由来のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合し、かつ／または同じ種由来のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する。
【０１００】
本明細書に記述されている通り、ＡＳＧＲ受容体ならびにＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２は別々に、リガンド結合後に細胞へと内部移行する。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の内部移行を阻害または低下させる抗原結合性タンパク質を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、リガンド結合を低下させ、また、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の内部移行を阻害する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、必ずしもリガンド結合を阻害せずに、内部移行を阻害する。
【０１０１】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、ｐＨおよび／またはカルシウム非感受性分子であると共に、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合し、リガンドへの結合を阻害する。これらの特性が、分子の半減期を延長させるために、エンドサイトーシス過程において分子が受容体から解離することの低下または防止に望まれることが想定される。一部の実施形態では、生理的ｐＨ（すなわち、ｐＨ７．４）における抗原結合に対する親和性が、エンドソームｐＨ（すなわち、ｐＨ５．５−６．０）におけるそれと同様であるような、その抗原へのｐＨ非依存性結合を行う抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）。一部の実施形態では、アッセイ条件（すなわち、１ｍＭカルシウム）における抗原結合に対する親和性が、外因的に加えられたカルシウムの非存在下でのそれと同様であるような、その抗原へのカルシウム非依存性結合を行う抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）。一部の実施形態では、生理的ｐＨにおけるカルシウムの存在下での抗原結合に対する親和性が、エンドソームｐＨ（すなわち、ｐＨ５．５−６．０）におけるカルシウムの非存在下でのそれと同様であるような、その抗原へのｐＨおよびカルシウム非依存性結合の両方を行う抗原結合性タンパク質。後述する実施例７Ｃに記載されている方法のような、当業者に知られたあらゆる方法が、ｐＨおよび／またはカルシウム非感受性の測定に使用されてもよい。
【０１０２】
アシアロ糖タンパク質受容体であるＡＳＧＲ−１は、Ｎ末端サイトゾルドメイン、膜貫通ドメイン、ストーク領域および炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）（代わりに、炭水化物結合ドメインまたは「ＣＢＤ」としても公知）を含有する。ＡＳＧＲ−１の炭水化物認識ドメイン（「ＣＲＤ」）構造は、文献に報告されている（Ｍ．Ｍｅｉｅｒら、ＪＭＢ（２０００）３００、８５７−８６５頁）。報告されているよりも高い分解能における、また、様々なリガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）に結合されたときのＡＳＧＲ−１の構造が、本明細書に提供されている（本明細書における実施例１０および図１８−２１を参照）。ＡＳＧＲ−１の機能に対するこのドメインの重要性を考慮すると、一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質によりこのドメインを標的とすることが望ましい。
【０１０３】
したがって、一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１のＣＢＤに結合する。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１のＣＢＤに結合する。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５のＣＢＤに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の１４８−２９１、１４９−２９１、１５０−２９１、１５１−２９１、１５２−２９１、１５３−２９１および１５４−２９１からなる群から選択されるアミノ酸残基に結合する。一部の実施形態では、本発明は、ヘリックスα−１またはヘリックスα−２内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１７４−１８６内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１９４−２０６内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質、またはＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合することができる他の糖および糖タンパク質）が結合する場所と同じまたは重複する結合部位においてヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基２３７−２７３または残基２４０−２６７内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、カニクイザルＡＳＧＲ−１のＣＢＤに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ブタＡＳＧＲ−１のＣＢＤに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、イヌＡＳＧＲ−１のＣＢＤに結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、マウスＡＳＧＲ−１のＣＢＤに結合する。さらに一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ラットＡＳＧＲ−１のＣＢＤに結合する。さらに一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、例えば、ヒトＡＳＧＲ−１およびカニクイザルＡＳＧＲ−１、またはヒトＡＳＧＲ−１、カニクイザルＡＳＧＲ−１およびイヌＡＳＧＲ−１、またはヒトＡＳＧＲ−１およびマウスＡＳＧＲ−１が挙げられるがこれらに限定されない、２以上の異なるＡＳＧＲ−１種のＣＢＤに結合する。
【０１０４】
さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１に結合し、ＡＳＧＲ−１へのリガンドの結合を阻害する。特異的な実施形態では、阻害されるリガンドとして、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質、またはＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に結合することができる他の糖および糖タンパク質が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０５】
マウスＡＳＧＲ−１の位置２７２（ヒトＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）の位置２７３）におけるチロシンは、マウスＡＳＧＲ−１のＤ２６６への水素結合およびマウスＡＳＧＲ−１の他の残基（Ｎ２０８、Ｗ２１０、Ｈ２５６およびＲ２７０）へのいくつかのファンデルワールス接触を表示するため、タンパク質安定性にとって重要であると思われる。その上、他のレクチンとの類推により、マウスＡＳＧＲ−１のＹ２７２は、炭水化物結合における役割およびＡＳＧＲ−１の機能を果たし得る。したがって、一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１のＹ２７３に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１のＹ２７３を含むエピトープにおいてＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、リガンド結合に参加できないヒトＡＳＧＲ−１のＹ２７３をもたらすエピトープにおいてＡＳＧＲ−１に結合する。
【０１０６】
ｈＡＳＧＲ−１の結晶構造の解析は、ｈＡＳＧＲ−１およびリガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）の間の相互作用に関与する特異的アミノ酸を明らかにした。したがって、さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて結合する。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。
【０１０７】
さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて結合する。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも２つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも３つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも４つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも５つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも６つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも７つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも８つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも９つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１０に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１１に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１２に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１３に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１４に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１５に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１６に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１７に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１８に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１９に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも２０に結合するかまたはこれと相互作用する。
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも２つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも３つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも４つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも５つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも６つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも７つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも８つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも９つに結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１０に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１１に結合するかまたはこれと相互作用する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも全てに結合するかまたはこれと相互作用する。
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも２つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも３つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも４つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも５つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも６つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも７つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも８つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも９つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１０を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１１を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１２を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１３を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１４を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１５を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１６を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１７を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１８を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１９を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも２０を含むエピトープにおいて結合する。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも２つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも３つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも４つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも５つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも６つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも７つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも８つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも９つを含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１０を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１１を含むエピトープにおいて結合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち全てを含むエピトープにおいて結合する。
【０１１２】
さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも２つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも３つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも４つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも５つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも６つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも７つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃが挙げられるがこれらに限定されない糖、またはフェチュイン、オロソムコイドおよび／またはアルカリホスファターゼが挙げられるがこれらに限定されないそのような糖を提示する糖タンパク質）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも８つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも９つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１０との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１１との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１２との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１３との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１４との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１５との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１６との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１７との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１８との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも１９との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５
３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｆ２５８、Ｒ２６３またはＷ２６４のうち少なくとも２０との結合または相互作用を遮断または低下させる。
【０１１３】
さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも２つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも３つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも４つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも５つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも６つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも７つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも８つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも９つとの結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１０との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち少なくとも１１との結合または相互作用を遮断または低下させる。さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ｈＡＳＧＲ−１に結合し、リガンド（例えば、ラクトース、ガラクトースおよび／またはＧａｌＮＡｃ）と、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２５７、Ｔ２５９またはＹ２７３のうち全てとの結合または相互作用を遮断または低下させる。
【０１１４】
特有の抗原結合性タンパク質配列特色を特異的機能または結合特徴に関係づけるため、様々な特徴付けビン（ｂｉｎ）由来の本発明の抗原結合性タンパク質由来の配列が解析されてもよい。例えば、本発明の抗原結合性タンパク質は、種々のビニング（ｂｉｎｎｉｎｇ）プローブ（例えば、異なる種由来のＡＳＧＲ−１を発現する細胞由来の膜調製物または可溶性ｈｕＡＳＧＲ−１）に結合するその能力に関して検査することができる。特有の結合ビン毎に、抗原結合性タンパク質のそれぞれに由来する重鎖および軽鎖配列は、例えば：１．特有のＶＤＪおよびＶＪ再編成；２．生殖系列からの分岐（すなわち、特有の体細胞高頻度突然変異）；ならびに３．同じビンの他の抗原結合性タンパク質に対する関連性に基づき、比較およびクレイド分類されてもよい。したがって、ある特定の実施形態では、同じまたは同様の配列特色およびパターンを含む抗原結合性タンパク質は、実質的に同じまたは同様の結合特徴を有することになる。特異的な実施形態では、これらの抗原結合性タンパク質は、変動する親和性で同じまたは同様のエピトープに結合することができる。
【０１１５】
本明細書に記載されている例示的な抗原結合性タンパク質は、抗原結合性タンパク質によって結合されるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２におけるエピトープに基づく特性を有する。用語「エピトープ」は、抗体のような抗原結合性タンパク質によって結合され得る任意の決定基を含む。エピトープは、抗原を標的とする抗原結合性タンパク質によって結合されるかまたはこれと相互作用する、当該抗原の領域であり、抗原がタンパク質である場合、エピトープは、抗原結合性タンパク質と直接的に接触または相互作用する特異的アミノ酸を含む。エピトープは、近接アミノ酸またはタンパク質の三次フォールディングによって並置された非近接アミノ酸の両方によって形成され得る。「直鎖状エピトープ」は、アミノ酸一次配列が、認識されるエピトープを含むエピトープである。直鎖状エピトープは典型的に、少なくとも３または少なくとも４、より通常は、少なくとも５または少なくとも６または少なくとも７、例えば、約８から約１０個のアミノ酸を特有の配列で含む。
【０１１６】
「立体構造エピトープ」は、直鎖状エピトープとは対照的に、不連続アミノ酸の群である（例えば、ポリペプチドにおいて、ポリペプチドの一次配列において隣り合っていないが、ポリペプチドの三次および四次構造の文脈では、抗原結合性タンパク質によって結合されるほど互いに十分に近い、アミノ酸残基）。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリルまたはスルホニル基のような分子の化学的に活性な表面グループ分けを含むことができ、特異的な三次元構造特徴および／または特異的な電荷特徴を有することができる。一般に、特定の標的分子に特異的な抗原結合性タンパク質は、タンパク質および／または巨大分子の複合混合物中の標的分子におけるエピトープを優先的に認識する。
【０１１７】
抗原結合性タンパク質によって結合されたエピトープを特徴付ける方法は、本技術分野で周知であり、そのようなものとして、ビニング（競合および／または交差競合）（Ｍｉｌｌｅｒら「Ｅｐｉｔｏｐｅ  ｂｉｎｎｉｎｇ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｂｙ  ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ  ｐａｉｒｉｎｇ  ａｓｓａｙ」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１１）３６５、１１８−２５頁）、ペプチドマッピング（例えば、ＰＥＰＳＰＯＴ（商標））（Ａｌｂｅｒｔら「Ｔｈｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  Ｅｐｉｔｏｐｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩＩ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＥＳＨ８  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」２００８  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ９９、６３４−７頁）、キメラのような突然変異誘発方法（Ｓｏｎｇら「Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ，  ａ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ａｎｔｉ−ＣＤ４  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２０１０）８４、６９３５−６９４２頁）、アラニンスキャニング（ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍおよびＷｅｌｌｓ「Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ＨＧＨ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ａｌａｎｉｎｅ−ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４４、１０８１−１０８５頁）、アルギニンスキャニング（Ｌｉｍら「Ａ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｃａｎ  ｉｎｄｕｃｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０）４９、３７９７−３８０４頁）、ＨＤ交換方法（Ｃｏａｔｅｓら「Ｅｐｉｔｏｐｅ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｂｙ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ／ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ，  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．（２００９）２３  ６３９−６４７頁）、ＮＭＲ交差飽和方法（Ｍｏｒｇａｎら「Ｐｒｅｃｉｓｅ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｍａｌａｒｉａ  ｐａｒａｓｉｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｂｙ  ＴＲＯＳＹ  ＮＭＲ  ｃｒｏｓｓ−ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）４４、５１８−２３頁）および結晶学（Ｇｅｒｈａｒｄｔら「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ＩＬ−１７Ａ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｙ」Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ（２００９）３９４、９０５−２１頁）が挙げられるがこれらに限定されない。これらの方法は、エピトープを含むアミノ酸に関する、もたらされる詳細のレベルの点で変動する。
【０１１８】
本発明の抗原結合性タンパク質は、表２−７に記載されている例示的な抗原結合性タンパク質と同一または重複するエピトープを有するものを含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、例示的な抗原結合性タンパク質と同一のエピトープを有する。他の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、例示的な抗原結合性タンパク質と同じアミノ酸のサブセットのみに結合する。一部の実施形態では、表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６に列挙されている抗体によって結合されるエピトープのいずれかに結合し得る抗原結合性タンパク質が、特に有用である。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、表２−７における抗原結合性タンパク質と同一または重複するエピトープを有し、ａ）表２−７に記載されている抗原結合性タンパク質のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するもしくはこれと同一である軽鎖可変ドメイン；ｂ）表２−７に記されている抗原結合性タンパク質のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するもしくはこれと同一である重鎖可変ドメイン；またはｃ）ａ）の軽鎖可変ドメインおよびｂ）の重鎖可変ドメインを含む。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、２５Ａ４、４Ｈ６、４Ａ２、５Ｅ５、７Ｅ１１、５４Ｅ９、２２Ｇ５、１９４Ａ４、２１８Ｇ４、１７６Ｈ４および１９４Ｃ１０からなる群から選択される抗原結合性タンパク質と同一または重複するエピトープを有し、抗原結合性タンパク質は、２５Ａ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および２５Ａ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；４Ｈ６のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および４Ｈ６のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；４Ａ２のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および４Ａ２のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；５Ｅ５のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および５Ｅ５のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；７Ｅ１１のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および７Ｅ１１のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；５４Ｅ９のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および５４Ｅ９のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；２２Ｇ５のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および２２Ｇ５のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；１９４Ａ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および１９４Ａ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；２１８Ｇ４Ｇ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および２１８Ｇ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；１７６Ｈ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および１７６Ｈ４のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む；１９４Ｃ１０のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である軽鎖可変ドメイン、および１９４Ｃ１０のアミノ酸配列に対し少なくとも９０％同一性、少なくとも９５％同一性を有するかまたはこれと同一である重鎖可変ドメインを含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、表２−７における抗体と同一または重複するエピトープを有し、表２に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；表２に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；および表２に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにａ）表２に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；表２に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；および表２に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６における抗体と同一または重複するエピトープを有し、表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；および表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにａ）表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；および表Ａ、Ｂ、Ｃまたは６に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体２５Ａ４と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８０に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４９２に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６５０４に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４８８に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２５００に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５１２に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体４Ｈ６と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９４に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９０６に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９１８に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９０２に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９１４に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０９２６に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体４Ａ２と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３０に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１４２に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１５４に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１３６に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１４８に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１１６０に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体５Ｅ５と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７４に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９８６に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９９８に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９８２に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９９４に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１００６に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体７Ｅ１１と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７２に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８８４に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８９６に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８８０に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２８９２に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０９０４に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体５４Ｅ９と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４４８に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１４６０に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４７２に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４５２に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５４６４に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３４７６に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体２２Ｇ５と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３３８に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６３５０に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３３４に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２３４６に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０３５８に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１９４Ａ４と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７８０に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７９２に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８８０４に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７８６に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７９８に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２８１０に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体２１８Ｇ４と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７４６に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７５８に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７７０に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７５０に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５７６２に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３７７４に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１７６Ｈ４と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５０２に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０５１４に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８５２６に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５０８に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５２０に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２５３２に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１９４Ｃ１０と同一または重複するエピトープを有し、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７９２に記されているＬＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０８０４に記されているＬＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８８１６に記されているＬＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびにＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７９８に記されているＨＣＤＲ１配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８１０に記されているＨＣＤＲ２配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２８２２に記されているＨＣＤＲ３配列から３個以下のアミノ酸付加、欠失または置換を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０１３４】
同一または重複するエピトープを有する抗原結合性タンパク質同士は、抗原であるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への結合に関して競合することが多い。よって、ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体またはその抗体断片）は、表２−７に記載されている抗原結合性タンパク質と競合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体またはその抗体断片）は、表Ａ、ＢおよびＣに記載されている抗原結合性タンパク質と競合する。一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体またはその抗体断片）は、表６に記載されている抗原結合性タンパク質と競合する。「競合する」または「競合」は、抗原結合性タンパク質が、標的における同じエピトープまたは結合部位に関して競合することを意味する。このような競合は、参照抗原結合性タンパク質（例えば、抗体またはその抗体断片）が、被験抗原結合性タンパク質の特異的結合を防止または阻害するアッセイによって決定することができる。多数の種類の競合的結合アッセイが、被験分子が、結合に関して参照分子と競合するか決定するために使用されてもよい。用いることができるアッセイの例として、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉら（１９８３）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ９：２４２−２５３頁を参照）、固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄら（１９８６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４−３６１９頁を参照）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ、ルミネックス（Ｊｉａら「Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｂｉｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４）２８８、９１−９８頁）および表面プラズモン共鳴（（Ｓｏｎｇら「Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ，  ａ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ａｎｔｉ−ＣＤ４  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２０１０）８４、６９３５−６９４２頁）が挙げられる。競合を決定する例示的な方法は、実施例７Ｄに記載されている。通常、競合する抗原結合性タンパク質が過剰に存在する場合、これは、共通抗原への参照抗原結合性タンパク質の結合を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％阻害する。一部の事例では、ＡＳＧＲ−１への結合は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上阻害される。
【０１３５】
競合に加えて、同一の、重複するかまたは同様のエピトープを有する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体またはその抗体断片）は、同様にＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の突然変異誘発によって影響される場合がある。手短にいうと、抗体と接触したまたはこれに埋められた残基を含有するドメイン（複数可）／領域（複数可）は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２（例えば、野生型抗原）における特異的残基を突然変異させ、抗原結合性タンパク質が、突然変異したまたはバリアントのＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２タンパク質に結合することができるか決定することにより同定することができる。多数の個々の突然変異を作製することにより、結合において直接的な役割を果たす残基、または突然変異が抗原結合性タンパク質および抗原の間の結合に影響を与え得るように、抗体に十分にごく接近した残基が同定され得る。これらのアミノ酸に関する知見から、抗原結合性タンパク質と接触しているかまたは抗体に当てはまる残基を含有する抗原のドメイン（複数可）または領域（複数可）が、解明され得る。このようなドメインは、抗原結合性タンパク質の結合エピトープを含むことができる。上述の通り、この一般アプローチの具体例の１つは、アルギニン／グルタミン酸スキャニングプロトコールを利用する（例えば、Ｎａｎｅｖｉｃｚ，  Ｔ．ら、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：３７、２１６１９−２１６２５頁およびＺｕｐｎｉｃｋ，  Ａ．ら、２００６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８１：２９、２０４６４−２０４７３頁を参照）。一般に、アルギニンおよびグルタミン酸は、野生型ポリペプチドにおけるアミノ酸の代わりに置換される（典型的に個々に）が、その理由として、これらのアミノ酸は荷電しており、かさ高いため、突然変異が導入された抗原の領域において、抗原結合性タンパク質および抗原の間の結合を撹乱する潜在力があることが挙げられる。野生型抗原に存在するアルギニン残基は、グルタミン酸に置き換えられる。種々のこのような個々の突然変異体が得られ、収集された結合結果が解析されて、いずれの残基が結合に影響するか決定する。実施例７Ｅにおいて、アルギニン／グルタミン酸突然変異誘発のスキャニングが、ヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤドメインを使用して行われ、例示的な抗体における効果が決定された。突然変異誘発する例示的な抗体と同様の方法で影響されるような、特徴を有するＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２抗原結合性タンパク質が、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３６】
実施例７Ｅは、本明細書に提供されているＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質に対する、ＡＳＧＲ−１のこのようなアルギニン／グルタミン酸スキャニングの一例について記載する。一連の突然変異体ＡＳＧＲ−１抗原が作製され、各突然変異体抗原は、単一突然変異を有する。様々なＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質による各突然変異体ＡＳＧＲ−１抗原の結合が測定され、ヒトＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）に結合する選択された抗原結合性タンパク質の能力と比較された。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１への本発明の抗原結合性タンパク質の結合は、ＡＳＧＲ−１における単一突然変異によって阻害され、単一突然変異は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｐ２２０、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｅ２５３、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４、およびＥ２８０からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体４Ａ２の特質を共有し、ＡＳＧＲ−１へのその結合は、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０４、Ｐ２０７およびＲ２６３の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体４Ｂ３の特質を共有し、ＡＳＧＲ−１へのその結合は、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２２０およびＧ２５１の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体５Ｅ５の特質を共有し、ＡＳＧＲ−１へのその結合は、Ｗ１９５、Ｋ１９９およびＲ２６３の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体６Ｇ７の特質を共有し、ＡＳＧＲ−１へのその結合は、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｈ２１５、Ｐ２２０、Ｐ２３８、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｇ２５１およびＮ２６５の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１４９Ｄ１１の特質を共有し、その結合は、Ｒ１７０、Ｓ１７１およびＬ１８４の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１７５Ｆ４の特質を共有し、その結合は、Ｒ１８３の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１７Ｈ６の特質を共有し、その結合は、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２５１およびＥ２５３の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１９４Ａ４の特質を共有し、その結合は、Ｄ２６０の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体６０Ｃ１２の特質を共有し、その結合は、Ｒ１７０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３およびＮ２６５の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施���態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体６５Ｄ５の特質を共有し、その結合は、Ｒ２３７、Ｔ２５９、Ｄ２６０およびＲ２６３の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１９０Ｆ８または１９１Ｇ１の特質を共有し、その結合は、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｅ１９６、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｐ２３８、Ｄ２４３、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｄ２６０、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１９９Ａ７の特質を共有し、その結合は、Ｒ１７０、Ｒ１８３、Ｈ２１５およびＱ２７０の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１４６Ｂ６の特質を共有し、その結合は、Ｐ２４１、Ｔ２５９およびＮ２６５の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、抗体１９３Ｅ７の特質を共有し、その結合は、Ｐ２０７およびＲ２６３の任意の突然変異によって阻害される。一部の実施形態では、上述の群の単一突然変異のうち２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上または全てのいずれかは、ＡＳＧＲ−１へのＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質の結合を個々に阻害する。
【０１３７】
様々な抗ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質（例えば、抗体５Ｅ５、２２Ｇ５、７Ｅ１１、４Ａ２、４Ｈ６、７２Ｇ９、１９４Ａ４、５４Ｅ９、２１８Ｇ４、１７６Ｈ４および１９４Ｃ１０）の結合は、Ｘ線結晶学を使用してさらに解析された。Ｘ線結晶学の結果は、上述および実施例７Ｅに記載されているアルギニン／グルタミン酸突然変異誘発プロファイリングの結果と高度に相関していた。抗原結合性タンパク質および抗原の間の界面は、多数の方法で決定／定義され得る。実施例１０Ｂ−Ｌにおいて、界面は、そのパートナータンパク質との既定の距離内に少なくとも１原子を有する界面残基を選択することにより決定された。一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体５Ｅ５との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体５Ｅ５との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５Ｅ５の界面と重複し、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５Ｅ５の界面と重複し、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７またはＰ２３８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１３８】
一部の実施形態では８Å以下の距離によって決定される、抗体２２Ｇ５との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体２２Ｇ５との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５Ｅ５の界面と重複し、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５Ｅ５の界面と重複し、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１３９】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体４Ａ２との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体４Ａ２との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体４Ａ２の界面と重複し、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体４Ａ２の界面と重複し、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４０】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体７Ｅ１１との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体７Ｅ１１との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７Ｅ１１の界面と重複し、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７Ｅ１１の界面と重複し、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４１】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体４Ｈ６との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体４Ｈ６との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体４Ｈ６の界面と重複し、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体４Ｈ６の界面と重複し、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体７２Ｇ９との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、またはＣ２６９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体７２Ｇ９との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、またはＱ２７０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７２Ｇ９の界面と重複し、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７２Ｇ９の界面と重複し、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、またはＱ２７０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体１９４Ａ４との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体１９４Ａ４との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、またはＧ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１９４Ａ４の界面と重複し、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１９４Ａ４の界面と重複し、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、またはＧ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体１９４Ｃ１０との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体１９４Ｃ１０との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１９４Ｃ１０の界面と重複し、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１９４Ｃ１０の界面と重複し、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体５４Ｅ９との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体５４Ｅ９との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５４Ｅ９の界面と重複し、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５４Ｅ９の界面と重複し、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体２１８Ｇ４との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体２１８Ｇ４との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体２１８Ｇ４の界面と重複し、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体２１８Ｇ４の界面と重複し、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、８Å以下の距離によって決定される、抗体１７６Ｈ４との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。一部の実施形態では、５Å以下の距離によって決定される、抗体１７６Ｈ４との界面内に存在するＡＳＧＲ−１残基は、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）である。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１７６Ｈ４の界面と重複し、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。ある特定の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１７６Ｈ４の界面と重複し、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４８】
一部の実施形態では、リガンド結合に関与するＡＳＧＲ−１残基はまた、抗体７２Ｇ９、５４Ｅ９、２１８Ｇ４または１７６Ｈ４が結合する区域にごく接近しており、リガンドへのＡＳＧＲ−１結合の遺伝子操作に有用となり得る。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７２Ｇ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｇ２５２、Ｒ２３７、Ｅ２５３、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｃ２５５またはＶ２６８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７２Ｇ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｑ２４０、Ｄ２４２またはＷ２４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７２Ｇ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６またはＧ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体７２Ｇ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｒ２３７またはＥ２５３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。後述する実施例において記載される通り、７２Ｇ９に起因する阻害の程度は、本明細書に提供されている他の直接遮断抗体よりも低い。限定を意図しないが、これは、互いに結合される場合のＡＳＧＲ−１タンパク質および抗体の相対的な配向性の性質により発生すると理解される。例えば、７２Ｇ９抗体が、ＡＳＧＲ−１に結合される場合、依然として、ある（より少なくはあるが）程度、リガンドが結合部位に達するのに十分な空間が存在する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５４Ｅ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｒ２７１、Ｅ２５３、Ｄ２６６、Ｄ２４３、Ｆ２５８またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５４Ｅ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５４Ｅ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２６０、Ｒ２６３またはＲ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体５４Ｅ９およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｅ２５３またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体２１８Ｇ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｒ２３７、Ｔ２５９、Ｄ２６６、Ｆ２５８またはＶ２６８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体２１８Ｇ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｎ２６５、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体２１８Ｇ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２６０またはＲ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体２１８Ｇ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｔ２５９またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１７６Ｈ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｄ２６６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｙ２４５、Ｆ２５８、Ｒ２６３、Ｗ２６４またはＶ２６８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１７６Ｈ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１７６Ｈ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、���２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｄ２６０またはＲ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＡＳＧＲ−１と界面を形成し、これは、抗体１７６Ｈ４およびリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）の界面と重複し、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｙ２７３またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のいずれかが界面内に存在するものを含む。
【０１４９】
上に記述されている通り、ｈｕＡＳＧＲ−１およびリガンド（例えば、ラクトース、ガラクトース、ＧａｌＮＡｃ）の間の結合相互作用、ならびにｈｕＡＳＧＲ−１および本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）の様々な実施形態の間の結合相互作用は、実施例１０に記載されているＸ線結晶学を使用して評価された。ｈｕＡＳＧＲ−１および本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）の様々な実施形態の間の結合相互作用は、また、実施例７Ｄに記載されているエピトープビニングおよび実施例７Ｅに記載されているアルギニン／グルタミン酸突然変異プロファイリングを含む方法論を使用して評価された。これらの方法論により得られたデータの概要は、下表Ｄに記されている。この概要は、本発明の代表的な抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）の様々な結合特徴、ならびにｈｕＡＳＧＲ−１へのリガンド結合を直接的におよび／または間接的に阻害するその能力を例証する。一部の実施形態では、異なるリガンドにわたって共通した残基と相互作用する抗体は、様々なリガンドにわたって同様の形態の阻害（直接）をもたらすことができる。表Ｄにおいて、このような残基の例に下線を引き、太字で示す。
【０１５０】
【表１】
2018535655.tif 000003
2018535655.tif 000004
2018535655.tif 000005
【０１５１】
一部の実施形態では、抗体は、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を直接的に阻害することができる。さらに詳細に本明細書に記載されているが、また、理論による限定を意図しないが、このような相互作用は、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）のパラトープまたは他のセクションが、ＡＳＧＲ１  ＣＢＤにおける結合部位へのリガンドのアクセスを直接的に妨害するように、抗体が、そのリガンドに直接的に結合するＡＳＧＲ−１  ＣＢＤのセクションと相互作用することを表示することができる。抗原結合性タンパク質または抗体は、後述する実施例（実施例１０またはその中で参照されている結晶構造のような）を含む本明細書に提供されている、直接阻害剤の特徴のうち１つ以上を有する場合、直接阻害剤として指定され得る。直接阻害のいくつかの実施例は、７２Ｇ９、５４Ｅ９、２１８Ｇ４および１７６Ｈ４によって示されており、表Ｄに示されている。一部の実施形態では、直接阻害剤は、ＡＳＧＲ−１のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基２３７−２７３または残基２４０−２６７のうち１つ以上に結合することができる。
【０１５２】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を間接的に阻害することができる。さらに詳細に本明細書に記載されているが、また、理論による限定を意図しないが、これは、抗原結合性タンパク質または抗体が、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合するが、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤにおける結合部位へのリガンドのアクセスを直接的に妨害する必要がないことを示す。抗原結合性タンパク質または抗体は、後述する実施例（実施例１０またはその中に提供されている結晶構造のような）を含む、本明細書に提供されている間接阻害剤の特徴のうち１つ以上を有する場合、間接阻害剤として指定され得る。間接阻害のいくつかの実施例は、５Ｅ５、４Ａ２、７Ｅ１１、４Ｈ６、２２Ｇ５、１９４Ａ４によって示されており、表Ｄに示されている。限定するものではないが、間接阻害が、種々の相互作用または再編成から発生し得ることに留意されたい。例えば、間接阻害は、炭水化物結合ループ発生の立体構造再編成から発生する場合があり、これにより、炭水化物結合ループとリガンド（すなわち、炭水化物）との結合／相互作用が損なわれる場合がある。一部の実施形態では、間接阻害剤は、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤヘリックスアルファ１および／またはヘリックスアルファ２における残基のうち１つ以上に結合することができる。一部の実施形態では、抗体は、ＡＳＧＲ−１に結合し、ＣＢＤの障害をもたらす。
【０１５３】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、直接および間接阻害の両方の特徴を有することができ、かつ／または両方の種類の阻害に共通したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤにおける区域に結合することができる。当然ながら、このような実施形態は、その直接、間接または直接および間接両方の相互作用により、十分な阻害能力を有することができる。
【０１５４】
一部の実施形態では、直接および間接阻害の間の区別は、為される必要がない。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体が、直接または間接阻害をもたらすことの表示は、少なくともその形態の阻害（例えば、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド遮断）をもたらすことを意味する。一部の実施形態では、直接阻害をもたらす抗原結合性タンパク質または抗体は、同様に間接態様（他の立体構造変化のような）をもたらすこともできる。加えて、表Ｄに示す通り、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよびそのリガンドの間の相互作用（ｉｎｔｅｒａｔｉｏｎ）は、記載の３つのリガンドのそれぞれについて異なってもよく、あるリガンドに対して直接または間接相互作用であってもよく、別のリガンドに対して必ずしも直接または間接でなくてもよい。直接および／または間接阻害の特性を有する本明細書に提供されている抗体は、その特性にしたがって機能し、本明細書に提供されているガイダンスは、追加的なこのような抗体をスクリーニングしそして産生することを可能にするが、単に抗体がＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合するという事実は、ＡＳＧＲ−１における関連した場所において、結合しそして直接または間接阻害を可能にすることを必ずしも意味しない。
【０１５５】
一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲに結合し、ＡＳＧＲ機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質が提供される。一実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲに結合し、リガンドへのＡＳＧＲ結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。別の実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、リガンドへのＡＳＧＲ−１結合および／またはＡＳＧＲ−２とのＡＳＧＲ−１相互作用を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。別の実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−２に結合し、リガンドへのＡＳＧＲ−２結合および／またはＡＳＧＲ−１とのＡＳＧＲ−２相互作用を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。さらに別の実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１およびヒトＡＳＧＲ−２に結合し、リガンドへのＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、単離された結合タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する。
【０１５６】
一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質が提供され、単離された抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表３−７に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表３−７に記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ａに記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表Ｂに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｂに記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。さらに一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表Ｃに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表Ｃに記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。さらなる実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに表６に記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１、２もしくは３個のアミノ酸残基置換、欠失もしくは挿入を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、表６に記されている配列のいずれかと同一のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質が提供され、抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表３−７に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表３−７に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表３−７に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表Ａに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ａに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表Ａに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｂに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｂに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｂに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表Ｂに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｂに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表Ｂに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表Ｃに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表Ｃに記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表Ｃに記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および表６に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、表６に記されているＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および表６に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。
【０１５８】
一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質が提供され、抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１８個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１４個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１８個以下のアミノ酸残基置換、挿入（ｉｎｓｅｒｉｏｎ）もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１４個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１８個以下のアミノ酸残基置換、挿入または欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに１４個以下のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、１個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１８個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１４個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、２個のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り、表１９Ａに記されている配列の任意のＶＨと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１８個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２およびＶＨ  ＣＤＲ３、ならびに図５５に描写されている通り、表２０Ａに記されている配列の任意のＶＬと同一であるかまたはこれと比べて各ＣＤＲに最大１４個のアミノ酸残基置換、挿入もしくは欠失を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、図５５に描写されている通り、表１９Ｂもしくは１９Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２またはＶＨ  ＣＤＲ３、および図５５に描写されている通り、表２０Ｂもしくは２０Ｃに記されているアミノ酸配列のいずれかと同一であるかまたはその保存的置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｕｉｏｎ）を含む、アミノ酸配列を有する、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２またはＶＬ  ＣＤＲ３を含む、抗原結合性タンパク質を提供する。
【０１５９】
一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質が提供され、抗原結合性タンパク質は、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、図５５に描写されている通り表１９Ａに、または図５６に描写されている通り表２１−３４に、または図５６に描写されている通り表４９−９５に記されている、ＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。一部の態様では、本発明は、単離された抗原結合性タンパク質であって、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、図５５に描写されている通り表２０Ａに、または図５６に描写されている通り表３５−４８に、または図５７に描写されている通り表９６−１３４に記されている、ＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り表１９Ａに、または図５６に描写されている通り表２１−３４に、または図５７に描写されている通り表４９−９５に記されている、ＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する重鎖可変ドメイン、および図５５に描写されている通り表２０Ａに、または図５６に描写されている通り表３５−４８に、または図５７に描写されている通り表９６−１３４に記されているＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかに対し少なくとも９０％同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、図５５に描写されている通り表１９Ａに、または図５６に描写されている通り表２１−３４に、または図５７に描写されている通り表４９−９５に記されている、ＶＨドメインアミノ酸配列のいずれかを有する重鎖可変ドメイン、および図５５に描写されている通り表２０Ａに、または図５６に描写されている通り表３５−４８に、または図５７に描写されている通り表９６−１３４に記されている、ＶＬドメインアミノ酸配列のいずれかを有する軽鎖可変ドメインを含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質のいずれかによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する抗原結合性タンパク質が提供される。一部の実施形態では、本発明は、表２−７に記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表Ａに記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表Ｂに記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表Ｃに記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表６に記されている抗原結合性タンパク質の少なくとも１つによって結合されるエピトープにおいてヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。
【０１６１】
一部の実施形態では、本発明は、ヒトＡＳＧＲ−１への結合に関して、本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表２−７に記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表Ａに記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表Ｂに記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。さらに一部の実施形態では、本発明は、結合に関して、表Ｃに記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、結合に関して、表６に記されている抗原結合性タンパク質のいずれかと競合する、単離された抗原結合性タンパク質を提供する。
【０１６２】
一部の実施形態では、炭水化物認識ドメイン（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ：「ＣＲＤ」）（炭水化物結合ドメインまたは「ＣＢＤ」としても知られている）内でヒトＡＳＧＲ−１に結合し、リガンドへのヒトＡＳＧＲ−１結合を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質が提供される。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１４８−２９１または１４９−２９１または１５０−２９１または１５１−２９１または１５２−２９１または１５３−２９１または１５４−２９１または１５５−２９１内でヒトＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、本発明は、ヘリックスα−１内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１７４−１８６内でヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ヘリックスα−２内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１９４−２０６内でヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、本発明は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基２３７−２７３または残基２４０−２６７内でヒトＡＳＧＲ−１に結合する、単離された抗原結合性タンパク質を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に対し少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＡＳＧＲ−１に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、抗体である。
【０１６３】
一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質または抗体が提供される。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１がリガンドに結合することを阻害する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、��２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７���、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  
ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳ���Ｒ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ���６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５
８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２���４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ１に結合する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ
２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９またはＧ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８またはＣ２６９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４またはＱ２７０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５���、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次のアミノ酸残基のうち少なくとも１つを含むエピトープにおいて、ヒトＡＳＧＲ−１に結合する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０１６４】
一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが提供される。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１がリガンドに結合することを阻害する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５の残基１４８−２９１内でヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１��０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（Ｓ��Ｑ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０１６５】
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少な��とも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗��結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６またはＤ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６またはＤ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８またはＲ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８��ングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８またはＣ２６９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体が、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４またはＱ２７０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４またはＤ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１またはＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タ
ンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、��２５４、Ｑ２７０、Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１��５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ヒトＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）の次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０、Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１
、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、またはＷ２６４、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ��３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、ヒトＡＳＧＲ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）の次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５、Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７またはＴ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち��なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４、Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３、Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１またはＲ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２、：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３またはＷ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９またはＧ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから８オングストローム以内に位置する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０またはＷ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープが、ヒトＡＳＧＲ−１に
結合されるときに、抗原結合性タンパク質または抗体または抗体中のパラトープは、次の残基のうち少なくとも１つから５オングストローム以内に位置する：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３またはＲ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０１６６】
一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合し、ヒトＡＳＧＲ−１機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質または抗体が提供される。一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する単離された抗原結合性タンパク質または抗体は、リガンドへのヒトＡＳＧＲ−１の結合を阻害する。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、リガンドがヒトＡＳＧＲ−１に結合する場所と重複する場所において、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する。一部の実施形態では、リガンドがＡＳＧＲ−１に結合する場所は、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８またはＲ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体は、リガンドがＡＳＧＲ−１に結合する場所と重複する場所において、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合する。一部の実施形態では、リガンドがヒトＡＳＧＲ−１に結合する場所は、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７およびＹ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、ヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２機能を阻害する、単離された抗原結合性タンパク質が提供され、この抗原結合性タンパク質は、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質に結合せず、前記バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｐ２２０、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｅ２５３、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４、およびＥ２８０からなる群から選択される残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単離された抗原結合性タンパク質または抗体が考慮される。バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質への測定された抗体結合シグナル低下（野生型ＡＳＧＲ−１への結合に関して決定されたシグナルと比較して）が、後述する実施例７Ｅに記載の方法のような、当業者に知られたあらゆる方法によって測定された場合に統計的に有意である場合、抗原結合性タンパク質は、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質に「結合しない」。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｐ２２０、Ｇ２５１およびＲ２６３からなる群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｐ２２０およびＧ２５１からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５、Ｅ１９６およびＫ１９９からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５、Ｅ１９６およびＨ２０４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５、Ｋ１９９およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５およびＥ１９６からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５およびＫ１９９からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５またはＰ２０７からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｗ１９５およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｈ２０３およびＨ２０４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｋ１９９およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｗ１９５の突然変異である。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｈ２１５、Ｐ２２０、Ｐ２３８、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｇ２５１およびＮ２６５からなる群から選択される残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｈ２１５、Ｐ２２０、Ｇ２４６、Ｇ２４８、Ｇ２５１およびＮ２６５からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｌ１８４、Ｐ２２０、Ｐ２３８、Ｈ２４７およびＧ２５１からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｓ１７１およびＬ１８４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｒ１８３の突然変異である。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｌ１８４の突然変異である。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２５１、Ｅ２５３およびＤ２６０からなる群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２５１、Ｅ２５３およびＤ２６０からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｐ２４１、Ｄ２４３およびＥ２５３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、残基Ｄ２６０の突然変異である。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３およびＮ２６５からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ２３７、Ｄ２６０およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ２３７、Ｔ２５９、Ｄ２６０およびＲ２６３からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｒ２３７、Ｐ２４１、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３およびＮ２６５からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｒ２６３およびＮ２６５からなる群から選択される。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｅ１９６、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｐ２３８、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、単一突然変異は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｅ１９６、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｐ２３８、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｅ１９６、Ｈ２０４、Ｐ２０７、Ｈ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２２５、Ｄ２２８、Ｄ２４３、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｇ２５１、Ｄ２６０、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｒ２７４およびＥ２８０からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｖ２��８、Ｒ２７１、Ｐ２７２およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｒ２７１およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｎ２０９およびＲ２７１からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｒ１７０、Ｇ１７２、Ｖ２０８、Ｒ２７１およびＰ２７２からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｖ２０８、Ｐ２３８、Ｒ２７１、Ｐ２７２およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、単一突然変異は、Ｇ１７２、Ｐ２３８、Ｒ２７１、Ｐ２７２およびＲ２７４からなる群から選択される。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｇ１７２、Ｐ２３８、Ｒ２７１およびＲ２７４からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｇ１７２、Ｖ２０８およびＲ２７４からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｒ１７０、Ｒ１８３、Ｈ２１５およびＱ２７０からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｐ２４１、Ｔ２５９およびＮ２６５からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｐ２０７およびＲ２６３からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、バリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５に示す通り、Ｇ１７２、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｈ２４７、Ｌ２４９、Ｎ２６５、Ｒ２７１およびＰ２７２からなるまたはこれを含む群から選択される位置における残基の単一突然変異を含む。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、２つ以上のバリアントＡＳＧＲ−１タンパク質に結合せず、このバリアントＡＳＧＲ−１タンパク質は、この群の単一突然変異を個々に含む。
【０１６８】
「ＣＤＲグラフト抗体」は、特定の種またはアイソタイプの抗体に由来する１個以上のＣＤＲ、および同一であるかまたは異なる種もしくはアイソタイプの別の抗体のフレームワークを含む抗体である。
【０１６９】
「多特異性抗体」は、１つ以上の抗原における２つ以上のエピトープを認識する抗体である。この種の抗体のサブクラスは、同一であるかまたは異なる抗原における２つの別個のエピトープを認識する「二特異性抗体」である。
【０１７０】
抗体を含む抗原結合性タンパク質は、１０−７Ｍ以下の平衡解離定数（下に定義されるＫＤまたは対応するＫＤ）値によって決定される、緊密な結合親和性で抗原に結合する場合、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２のような抗原に「特異的に結合」する。ヒトＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する抗原結合性タンパク質は、他の種由来のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２にも同様に、同一であるかまたは異なる親和性で結合することができる場合もある。
【０１７１】
親和性は、例えば、平衡方法（例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）；ＫｉｎＥｘＡ、Ｒａｔｈａｎａｓｗａｍｉら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７３巻：５２−６０頁、２００８；またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））または表面プラズモン共鳴アッセイもしくは動態に基づくアッセイの他の機構（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）解析またはＯｃｔｅｔ（登録商標）解析（ｆｏｒｔｅＢＩＯ））、ならびに間接結合アッセイ、競合的結合アッセイ蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、ゲル電気泳動およびクロマトグラフィー（例えば、ゲル濾過）のような他の方法が挙げられるがこれらに限定されない、本技術分野で公知の種々の技法を使用して決定することができる。上述および他の方法は、試験されている構成要素の１つ以上における標識を利用することができ、かつ／または発色、蛍光、発光もしくは同位体標識が挙げられるがこれらに限定されない、種々の検出方法を用いることができる。結合親和性および動態の詳細な説明は、抗体−免疫原相互作用に着目した、Ｐａｕｌ、Ｗ．Ｅ．編、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第４版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９９）に見出すことができる。競合的結合アッセイの一例はラジオイムノアッセイであり、これは、漸増量の未標識抗原の存在下での、標識された抗原と目的の抗体とのインキュベーション、および標識された抗原に結合された抗体の検出を含む。特定の抗原に対する目的の抗体の親和性および結合オフレートは、スキャッチャードプロット解析によるデータから決定することができる。第２の抗体との競合は、ラジオイムノアッセイを使用して決定することもできる。この場合、抗原は、漸増量の未標識の第２の抗体の存在下で、標識された化合物にコンジュゲートされた目的の抗体と共にインキュベートされる。
【０１７２】
本発明のさらなる実施形態は、１０−７Ｍ未満のまたは１０−８Ｍ未満のまたは１０−９Ｍ未満のまたは１０−１０Ｍ未満のまたは１０−１１Ｍ未満のまたは１０−１２Ｍ未満のまたは１０−１３Ｍ未満のまたは５×１０−１３Ｍ未満の（より低い値は、より緊密な結合親和性を示す）平衡解離定数またはＫＤ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）で、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する抗原結合性分子（例えば、抗体）を提供する。本発明のなおさらなる実施形態は、約１０−７Ｍ未満のまたは約１０−８Ｍ未満のまたは約１０−９Ｍ未満のまたは約１０−１０Ｍ未満のまたは約１０−１１Ｍ未満のまたは約１０−１２Ｍ未満のまたは約１０−１３Ｍ未満のまたは約５×１０−１３Ｍ未満の平衡解離定数またはＫＤ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）で、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する抗原結合性分子である。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、約１０−７Ｍから約１０−８Ｍの間の、約１０−８Ｍから約１０−９Ｍの間の、約１０−９Ｍから約１０−１０Ｍの間の、約１０−１０Ｍから約１０−１１Ｍの間の、約１０−１１Ｍから約１０−１２Ｍの間の、約１０−１２Ｍから約１０−１３Ｍの間の平衡解離定数またはＫＤ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）を有する。さらに別の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に特異的に結合する本発明の抗体は、１０−７Ｍから１０−８Ｍの間の、１０−８Ｍから１０−９Ｍの間の、１０−９Ｍから１０−１０Ｍの間の、１０−１０Ｍから１０−１１Ｍの間の、１０−１１Ｍから１０−１２Ｍの間の、１０−１２Ｍから１０−１３Ｍの間の平衡解離定数またはＫＤ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）を有する。
【０１７４】
本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体またはその断片）は、抗原結合性タンパク質が同じまたはより優れた所望の結合特異性（例えば、ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２への結合）を保持するという条件で、少なくとも１個のアミノ酸置換を有し得ることが認められよう（実施例１４を参照）。したがって、抗原結合性タンパク質構造に対する修飾が、本発明の範囲内に包含される。一実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体が挙げられるがこれらに限定されない）は、本明細書における表２に記されている配列のＣＤＲ配列から５、４、３、２、１または０個の単一アミノ酸付加、置換および／または欠失によってそれぞれ独立して異なる配列を含む。本明細書で使用される場合、下表２に示すＣＤＲ配列から総計例えば４個以下のアミノ酸付加、置換および／または欠失によって異なるＣＤＲ配列は、表２に示す配列と比較して４、３、２、１または０個の単一アミノ酸付加、置換および／または欠失を有する配列を指す。これらは、抗体の所望の結合能力を破壊しない、保存的または非保存的となり得るアミノ酸置換を含むことができる。保存的アミノ酸置換は、生物システムにおける合成よりも化学的ペプチド合成によって典型的に取り込まれる、非天然起源のアミノ酸残基を包含することができる。これらは、ペプチドミメティックおよび他の逆転または反転された形態のアミノ酸部分を含む。保存的アミノ酸置換は、当該位置におけるアミノ酸残基の極性または電荷に効果がほとんどないまたは全くないような、規範的残基によるネイティブアミノ酸残基の置換が関与することもできる。一部の実施形態では、抗体配列の１つ以上に対する１個以上の置換は、記載されている抗体における記載されているセクション毎に、次の通りであってもよい：１）ＶＨ１｜１−０８／Ｄ６｜６−１９｜ＲＦ１／ＪＨ４、２５Ａ４  Ｈ  ＣＤＲ２配列  −  ＷＭＹＰＮ−−−ＳＧＮＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（式中、１１番目のＮは、ＳまたはＱとなることができ、１２番目のＴは、ＡまたはＶであってもよい）、これにより、この配列は、Ｔｒｐ  Ｍｅｔ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｘ１  Ｘ２  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２５９）であってもよい（式中、Ｘ１＝ＮもしくはＳもしくはＱまたはそれらの保存的置換、Ｘ２＝ＴもしくはＡもしくはＶまたはそれらの保存的置換）。２）ＶＨ１｜１−０８／Ｄ６｜６−１９｜ＲＦ１／ＪＨ４、４Ａ２  Ｈ  ＣＤＲ２配列  −  ＷＭＨＰＮ−−−ＳＧＮＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（式中、１１番目のＮは、ＳまたはＱとなることができ、１２番目のＴは、ＡまたはＥであってもよい）、これにより、この配列は、Ｔｒｐ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ  Ｐｒｏ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｘ１  Ｘ２  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６０）となることができる（式中、Ｘ１＝ＮもしくはＳもしくはＱまたはそれらの保存的置換、Ｘ２＝ＴもしくはＡもしくはＥまたはそれらの保存的置換）。３）ＶＫ４｜Ｂ３／ＪＫ３、４Ａ２  Ｌ  ＣＤＲ３配列  −  ＱＱＹＹＮ−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−ＴＰＶＴ（式中、５番目のＮは、Ｑとなることができ、２９番目のＴは、Ａとなることができる）、これにより、この配列は、Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｘ１  Ｘ２  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６１）となることができる（式中、Ｘ１＝ＮもしくはＱまたはそれらの保存的置換、Ｘ２＝ＴもしくはＡまたはそれらの保存的置換）。４）ＶＨ１｜１−０２／Ｄ１｜１−１｜ＲＦ１／ＪＨ４、４Ｈ６  Ｈ  ＣＤＲ３配列  −  ＤＧＴＳ−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−ＳＦＤＹ（式中、１番目のＤは、Ｓとなることができ、２番目のＧは、Ａであってもよい）、これにより、この配列は、Ｘ１  Ｘ２  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６２）であってもよい（式中、Ｘ１＝ＤもしくはＳまたはそれらの保存的置換、Ｘ２＝Ａまたはその保存的置換）。５）ＶＨ３｜３−３３／Ｄ４｜４−１１｜ＲＦ２／ＪＨ６およびＶＨ３｜３−０７／Ｄ４｜４−１１｜ＲＦ２／ＪＨ６、７Ｅ１１  Ｈ  ＣＤＲ２配列  −  ＩＩＷＨＤ−−−ＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（式中、５番目のＤは、ＳまたはＥとなることができ、９番目のＧは、Ａとなることができ、１６番目のＤは、Ｅとなることができ、１７番目のＳは、Ａであってもよい）、これにより、この配列は、Ｉｌｅ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｈｉｓ  Ｘ１  Ｘ２  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｘ３  Ｘ４  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６３）であってもよい（式中、Ｘ１＝ＤもしくはＳもしくはＥまたはそれらの保存的置換、Ｘ２＝ＧもしくはＡまたはそれらの保存的置換、Ｘ３＝ＤもしくはＥまたはそれらの保存的置換、Ｘ４＝ＳもしくはＡまたはそれらの保存的置換）。６）ＶＨ３｜３−３３／Ｄ６｜６−６｜ＲＦ１／ＪＨ６およびＶＨ３｜３−０７／Ｄ６｜６−６｜ＲＦ１／ＪＨ６、５Ｅ５  Ｈ  ＣＤＲ２配列、ＶＩＷＹＤ−−−ＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（式中、９番目のＧは、Ａとなることができ、１６番目のＤは、ＥまたはＧとなることができ、１７番目のＳは、Ａであってもよい）、これにより、この配列は、Ｖａｌ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  Ｘ１  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｘ２  Ｘ３  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６４）であってもよい（式中、Ｘ１＝ＧもしくはＡまたはそれらの保存的置換、Ｘ２＝ＤもしくはＥもしくはＧまたはそれらの保存的置換、Ｘ３＝ＳもしくはＡまたはそれらの保存的置換）。７）ＶＨ３｜３−３３／Ｄ６｜６−６｜ＲＦ１／ＪＨ６およびＶＨ３｜３−０７／Ｄ６｜６−６｜ＲＦ１／ＪＨ６、５Ｅ５  Ｈ  ＣＤＲ３配列、ＥＶＹＳＳＧＷ−−−−−−−−−−−−−−−−ＹＤＹＧＭＤＶ（式中、７番目のＷは、Ｆであってもよい）、これにより、この配列は、Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｘ１  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ａｓｐ  Ｖａｌ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６５）であってもよい（式中、Ｘ１＝ＷもしくはＦまたはそれらの保存的置換）。
【０１７５】
一部の実施形態では、上述のＣＤＲ配列のうちいずれか１つ以上は、本明細書に提供されている（例えば、図４９の表２ならびに図５５の表１９Ａ−Ｃおよび表２０Ａ−Ｃ）ＣＤＲ配列のうちいずれか１つ以上と組み合わせることができる。一部の実施形態では、上述のＣＤＲ配列のうちいずれか１つ以上は、指定されている抗体のために、本明細書に提供されているいずれか１つ以上のＣＤＲ配列と組み合わせて、６個のＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）の抗体をもたらすことができる。例えば、上述のＣＤＲのうちいずれか１つ以上は、図４９の表２、および／または図５５の表１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、２０Ａ、２０Ｂおよび／または２０Ｃに提供されている抗体のためのＣＤＲの１個として使用することができる。一部の実施形態では、上述のコンセンサス配列に提示されているバリアント位置は、ある１つのコンセンサス配列（例えば、上述の４Ａ２  Ｈ  ＣＤＲ２のような抗体のための）におけるいずれか実証されている配列組合せを、図４９の表２ならびに図５５の表１９Ａ−Ｃおよび表２０Ａ−Ｃにおける関連した抗体（例えば、対応する４Ａ２  Ｈ  ＣＤＲ２）について概説されるあらゆる許容できる選択肢と組み合わせることができるように、図４９の表２ならびに図５５の表１９Ａ−Ｃおよび表２０Ａ−Ｃに提供されている配列の変種と、任意選択的な変種としてさらに組み合わせることができ、これは、図４９の表２ならびに図５５の表１９Ａ−Ｃおよび表２０Ａ−Ｃにおける他の４Ａ２配列のいずれかとさらに組み合わせることができる（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）。当然ながら、上に記載されている４Ａ２  Ｌ  ＣＤＲ３は、同様に組み合わせることができ、そして／または当該組合せと組み合わせることもできる。よって、このような配列は、代替配列の必要として、本明細書に開示されていないが、記載されている配列の追加的な選択肢として考慮されている。一部の実施形態では、このような配列のバリアントも考慮される。このようなバリアントは、より優れた所望の活性を保持または有することができる。このような態様の例は、実施例１４ならびに表６および７に提供されている。一部の実施形態では、表６および７におけるＦＲ領域のうちいずれか１つ以上は、本明細書に提供されているＣＤＲ配列のうちいずれか１つ以上と組み合わせることができる。一部の実施形態では、表６または７に提供されているＦＲ領域のうちいずれか１つ以上は、対応する抗体のための対応するＣＤＲセット（６個のＣＤＲのセットとして）と組み合わせることができる。よって、そのうちいずれか特定の配列が、本明細書に提供されている（本段落、表２、６および／または７、表１９Ａ、１９Ｂおよび１９Ｃ、２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃ等）抗体４Ａ２に指定されている配列（ｓｅｑｕｅｃｎｅ）のいずれかに由来し得る、６個のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）および８個のＦＲ（ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、ＨＦＲ４、ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３およびＬＦＲ４）を含む、抗体４Ａ２のバリアントが提供されている。
【０１７６】
非保存的置換は、アミノ酸またはアミノ酸ミメティックのある一クラスのメンバーの、異なる物理的特性（例えば、サイズ、極性、疎水性、電荷）を有する別のクラス由来のメンバーへの交換を含み得る。ある特定の実施形態では、このような置換された残基は、非ヒト抗体と相同なヒト抗体の領域に、または分子の非相同領域に導入され得る。
【０１７７】
さらに、当業者は、所望のアミノ酸残基のそれぞれに単一アミノ酸置換を含有する被験バリアントを生成することができる。次に、バリアントは、当業者に知られた活性アッセイを使用してスクリーニングされ得る。このようなバリアントは、好適なバリアントに関する情報を集めるために使用され得る。例えば、特定のアミノ酸残基への変化が、活性の破壊、活性の望ましくなく低下または好適でない活性をもたらすことを発見した場合、このような変化を有するバリアントが回避され得る。言い換えると、このようなルーチン実験から集められた情報に基づき、当業者は、単独でまたは他の突然変異と組み合わせて、さらなる置換が回避されるべきアミノ酸を直ちに決定することができる。
【０１７８】
当業者であれば、周知技法を使用して、本明細書に記されている抗原結合性タンパク質の好適なバリアントを決定することができる。ある特定の実施形態では、当業者は、活性に重要であると考えられない領域を標的とすることにより、活性を破壊することなく変化させることができる分子の好適な区域を同定することができる。ある特定の実施形態では、上で記載された通り、同様のポリペプチドの間で保存された分子の残基および部分を同定することができる。ある特定の実施形態では、生物活性または構造に重要となり得る区域であっても、生物活性を破壊することなく、またはポリペプチド構造に有害な影響を与えることなく、保存的アミノ酸置換に付すことができる。
【０１７９】
その上、当業者は、活性または構造に重要な、同様のポリペプチドにおける残基を同定する構造−機能研究を見直すことができる。このような比較を考慮して、同様のタンパク質における活性または構造に重要なアミノ酸残基に対応する、タンパク質におけるアミノ酸残基の重要性を予測することができる。当業者は、このような予測される重要アミノ酸残基のために、化学的に同様のアミノ酸置換を選ぶことができる。
【０１８０】
一部の実施形態では、当業者は、所望の通りに増強された特性をもたらす、変化させることができる残基を同定することができる。例えば、アミノ酸置換（保存的または非保存的）は、ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２に対し増強された結合親和性、または他の種のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２に対し増強された結合親和性をもたらすことができる。
【０１８１】
当業者は、三次元構造およびアミノ酸配列を、同様のポリペプチドにおける当該構造との関係で解析することもできる。このような情報を考慮して、当業者は、その三次元構造に関して抗体のアミノ酸残基のアラインメントを予測することができる。ある特定の実施形態では、当業者は、タンパク質の表面に存在することが予測されるアミノ酸残基に根本的な変化を生じないように選ぶことができるが、その理由として、このような残基が、他の分子との重要な相互作用に関与し得ることが挙げられる。多数の科学的刊行物が、二次構造の予測に向けられてきた。Ｍｏｕｌｔ  Ｊ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．、７（４）：４２２−４２７頁（１９９６）、Ｃｈｏｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３（２）：２２２−２４５頁（１９７４）；Ｃｈｏｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１３（２）：２１１−２２２頁（１９７４）；Ｃｈｏｕら、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、４７：４５−１４８頁（１９７８）；Ｃｈｏｕら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４７：２５１−２７６頁およびＣｈｏｕら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．、２６：３６７−３８４頁（１９７９）を参照されたい。さらに、二次構造の予測を支援するために、コンピュータプログラムが現在利用できる。二次構造を予測する一方法は、相同性モデリングに基づく。例えば、３０％を超える配列同一性または４０％を超える類似性を有する２つのポリペプチドまたはタンパク質は、同様の構造的トポロジーを有することが多い。タンパク質構造データベース（ＰＤＢ）の成長は、ポリペプチドまたはタンパク質の構造内のフォールドの潜在的な数を含む、二次構造の増強された予測可能性をもたらした。Ｈｏｌｍら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．、２７（１）：２４４−２４７頁（１９９９）を参照されたい。二次構造を予測する追加的な方法は、「スレッディング」（Ｊｏｎｅｓ、Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．、７（３）：３７７−８７頁（１９９７）；Ｓｉｐｐｌら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、４（１）：１５−１９頁（１９９６））、「プロファイル解析」（Ｂｏｗｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：１６４−１７０頁（１９９１）；Ｇｒｉｂｓｋｏｖら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．、１８３：１４６−１５９頁（１９９０）；Ｇｒｉｂｓｋｏｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４（１３）：４３５５−４３５８頁（１９８７））および「進化的連鎖」（Ｈｏｌｍ、上記参照（１９９９）およびＢｒｅｎｎｅｒ、上記参照（１９９７）を参照）を含む。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質のバリアントは、グリコシル化部位の数および／または型が親ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して変更されている、グリコシル化バリアントを含む。ある特定の実施形態では、バリアントは、ネイティブタンパク質よりも多いかまたはより少ない数のＮ結合型グリコシル化部位を含む。代わりに、この配列を排除する置換は、現存するＮ結合型炭水化物鎖を除去する。１個以上のＮ結合型グリコシル化部位（典型的に、天然起源の）が排除され、１個以上の新たなＮ結合型部位が作製された、Ｎ結合型炭水化物鎖の再編成も提供される。追加的な抗体バリアントは、親アミノ酸配列と比較して、１個以上のシステイン残基が欠失されたかまたは別のアミノ酸（例えば、セリン）に代えて置換された、システインバリアントを含む。抗体が、不溶性封入体の単離後のような、生物学的に活性な立体構造へとリフォールディングされなければならない場合、システインバリアントが有用となり得る。システインバリアントは一般に、ネイティブタンパク質よりも少ないシステイン残基を有し、典型的に、不対システインに起因する相互作用を最小化するために、偶数を有する。
【０１８３】
所望のアミノ酸置換（保存的であれ非保存的であれ）は、そのような置換が望まれるときに、当業者によって決定することができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸置換は、本明細書に記載されている、目的の標的に対する抗体の重要な残基の同定に、または目的の標的に対する抗体の親和性の増加もしくは減少に使用することができる。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、所望のアミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させ、（２）酸化に対する感受性を低下させ、（３）タンパク質複合体形成に対する結合親和性を変更させ、（４）結合親和性を変更させ、かつ／または（４）このようなポリペプチドに他の生理化学的もしくは機能的特性を付与もしくは修飾する、置換である。ある特定の実施形態において、単一または複数のアミノ酸置換（ある特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換）は、天然起源の配列（ある特定の実施形態では、分子間接触を形成するドメイン（複数可）の外側のポリペプチドの部分）において行われてもよい。ある特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換は典型的に、親配列の構造的特徴を実質的に変化させなくてもよい（例えば、アミノ酸の置き換えは、親配列において発生するヘリックスを壊すか、または親配列を特徴付ける他の種類の二次構造を撹乱する傾向があってはならない）。本技術分野で認識されるポリペプチド二次および三次構造の例は、それぞれ参照により本明細書に組み込む、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ編、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４））；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．Ｂｒａｎｄｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｔｏｏｚｅ編、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９９１））；およびＴｈｏｒｎｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：１０５頁（１９９１）に記載されている。
【０１８５】
抗原結合性タンパク質配列
例示的な抗原結合性タンパク質（抗体）の軽鎖ＣＤＲおよび例示的な抗原結合性タンパク質（抗体）の重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列は、コンセンサス軽鎖ＣＤＲおよび／またはコンセンサス重鎖ＣＤＲ（図５５の表１９ＢおよびＣならびに表２０ＢおよびＣを参照）として上に記載されている例示的な抗原結合性タンパク質に加えて、表２−７に示されている。ＣＤＲのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列も示されている（表２）。表３−７ならびに表Ａ、ＢおよびＣは、コンセンサス可変軽鎖配列および／またはコンセンサス可変重鎖配列（図５５の表１９Ａおよび表２０Ａならびに図５６および図５７の表を参照）として上に記載されている例示的  抗原結合性タンパク質に加えて、例示的な抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列をさらに提供する。表３は、例示的な抗体の可変軽および可変重ドメインのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド（ＤＮＡ）配列をさらに提供する。
【０１８６】
本発明の抗原結合性タンパク質の特定の実施形態は、本明細書において表２−７および下表Ａ−Ｃに例証されているＣＤＲおよび／またはＦＲ（フレームワーク領域）の１つ以上のアミノ酸配列と同一である１つ以上のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書において図４９の表２および下表Ｃに例証されている軽鎖ＣＤＲ１配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書において図４９の表２および下表Ｃに例証されている軽鎖ＣＤＲ２配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書において図４９の表２および下表Ｃに例証されている軽鎖ＣＤＲ３配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書において図４９の表２および下表Ｃに例証されている重鎖ＣＤＲ１配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書において図４９の表２および下表Ｃに例証されている重鎖ＣＤＲ２配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書において図４９の表２および下表Ｃに例証されている重鎖ＣＤＲ３配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている軽鎖ＦＲ１配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている軽鎖ＦＲ２配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている軽鎖ＦＲ３配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている軽鎖ＦＲ４配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている重鎖ＦＲ１配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている重鎖ＦＲ２配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている重鎖ＦＲ３配列を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に例証されている重鎖ＦＲ４配列を含む。
【０１８７】
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質のＣＤＲ３配列の少なくとも１つは、図４９の表２または下表Ｃに示す配列由来のＣＤＲ３配列から６、５、４、３、２、１または０個以下の単一アミノ酸付加、置換および／または欠失によって異なる。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質の軽鎖ＣＤＲ３配列は、図４９の表２または下表Ｃに示す配列由来の軽鎖ＣＤＲ３配列から６、５、４、３、２、１または０個以下の単一アミノ酸付加、置換および／または欠失によって異なり、抗原結合性タンパク質の重鎖ＣＤＲ３配列は、図４９の表２または下表Ｃに示す配列由来の重鎖ＣＤＲ３配列から６、５、４、３、２、１または０個以下の単一アミノ酸付加、置換および／または欠失によって異なる。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、図４９の表２または下表Ｃに示す配列のＣＤＲ配列から６、５、４、３、２、１または０個の単一アミノ酸付加、置換および／または欠失によってそれぞれ独立して異なる、１、２、３、４または５個のＣＤＲ配列をさらに含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、図４９の表２または下表Ｃに記されている軽鎖可変領域のＣＤＲおよび重鎖可変領域のＣＤＲを含む。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、図４９の表２または下表Ｃにおける抗体のいずれか１つのＣＤＲを含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ヒト抗体である。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲは、それぞれ図４９−５４の表２−７に示されている様式で対となる。
【０１８８】
一実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０個の残基においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に列挙されている軽鎖可変ドメインの配列とは異なるアミノ酸の配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、このような配列の差はそれぞれ独立して、１個のアミノ酸残基の欠失、挿入または置換のいずれかである。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０個の残基においてそれぞれ図５０−図５４の表３−７に列挙されている重鎖可変ドメインの配列とは異なるアミノ酸の配列を含む重鎖可変ドメインを含み、このような配列の差はそれぞれ独立して、１個のアミノ酸残基の欠失、挿入または置換のいずれかである。ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、それぞれ図５０−図５４の表３−７に示されている様式で対にされている軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含む。ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、下表Ａ−Ｃに示されている様式で対にされている軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含む。
【０１８９】
特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）および／またはＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含有する重鎖可変ドメインを含み、ＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１２およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４６８からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１１６０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４７０からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有する。
【０１９０】
特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）および／またはＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含有する軽鎖可変ドメインを含み、ＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５６およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６２からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２２９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６１９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４９からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ３  （ＬＣＤＲ３）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１５４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有する。
【０１９１】
特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、ヒトＡＳＧＲ−１に結合し、Ａ）１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）および／またはＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含有する重鎖可変ドメインであって、ＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１２およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４６８からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１１６０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４７０からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有する、重鎖可変ドメイン；ならびにＢ）１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）および／またはＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含有する軽鎖可変ドメインであって、ＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５６およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６２からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２２９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６１９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４９からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１５４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有する、軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、Ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）およびＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含有する重鎖可変ドメインであって、ＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１２およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４６８からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、また���これと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１１６０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４７０からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有する、重鎖可変ドメイン；ならびにＢ）ＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）およびＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含有する軽鎖可変ドメインであって、ＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５６およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６２からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２２９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６１９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４９からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有し；ＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１５４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６１からなる群から選択されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列、またはこれと比較して３個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を含むアミノ酸配列を有する、軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、Ａ）ＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）およびＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含有する重鎖可変ドメインであって、ＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）アミノ酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１２およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４６８からなる群から選択され；ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）アミノ酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５００１４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６０からなる群から選択され；ＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１１６０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０００３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０４７０からなる群から選択される、重鎖可変ドメイン；ならびにＢ）ＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）およびＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含有する軽鎖可変ドメインであって、ＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）アミノ酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５６およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６２からなる群から選択され；ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）アミノ酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１５７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２２９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６１９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４３およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０６４９からなる群から選択され；ＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１５４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０１６４およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６１からなる群から選択される、軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１３６に記されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１４８に記されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１１６０に記されているアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３０に記されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１４２に記されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１５４に記されているアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含有する、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
【０１９２】
特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５１６４もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０３２６に記されているアミノ酸配列から１０個以下もしくは５個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を有する軽鎖可変ドメイン；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９１７０もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６６に記されているアミノ酸配列から１０個以下もしくは５個以下のアミノ酸付加／挿入、欠失もしくは置換を有する重鎖可変ドメイン；またはｃ）ａ）の軽鎖可変ドメインおよびｂ）の重鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５１６４またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０３２６に記されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ｖａｒａｂｌｅ）ドメイン；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９１７０またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６６に記されているアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０３２６に記されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ｖａｒａｂｌｅ）ドメイン；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０２６６に記されているアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５１６４に記されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ｖａｒａｂｌｅ）ドメイン；およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９１７０に記されているアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含む。
【０１９３】
４Ａ２として同定された抗原結合性タンパク質に関する特異的な実施形態は、上に詳細に記されているが、本発明の実施形態は、この個々の実施形態の範囲内に限定されると意図されない。４Ａ２を対象とする実施形態は、個々の実施形態の単一の例証として単に意図される。本発明の実施形態が、それぞれ図４９−図５７の表２−７、ならびに図５５の表１９Ａ−Ｃおよび表２０Ａ−Ｃ、図５６および図５７の表２１−１３４ならびに表Ａ、ＢおよびＣに記されている、１個以上のＶＨ  ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）および／またはＶＨ  ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含有する重鎖可変ドメイン、および／または１個以上のＶＬ  ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）および／またはＶＬ  ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含有する軽鎖可変ドメインを含む抗原結合性タンパク質を含むことが十分に予想される。
【０１９４】
【表２】
2018535655.tif 000006
2018535655.tif 000007
【０１９５】
【表３】
2018535655.tif 000008
【０１９６】
【表４】
2018535655.tif 000009
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【０１９７】
上述の例示的な実施形態では、抗原結合性タンパク質は、様々な所望の種のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への所望の結合を維持する。
【０１９８】
別の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、上に列挙されている軽鎖可変ドメインの配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸の配列を含む。
【０１９９】
別の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、上に列挙されているポリヌクレオチド配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列を含む。別の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、上に列挙されている配列から選択される軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチドによってコードされる、アミノ酸の配列を含む。別の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、上に列挙されている配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補体に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチドによってコードされる、アミノ酸の配列を含む。
【０２００】
別の実施形態では、重鎖可変ドメインは、上に列挙されている配列から選択される重鎖可変ドメインの配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸の配列を含む。別の実施形態では、重鎖可変ドメインは、上に列挙されている配列から選択される重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列を含む。別の実施形態では、重鎖可変ドメインは、上に列挙されている配列から選択される重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補体に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。別の実施形態では、重鎖可変ドメインは、上に列挙されている配列から選択される重鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチドの相補体に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチドによってコードされる、アミノ酸の配列を含む。
【０２０１】
上述の例示的な実施形態では、抗原結合性タンパク質は、様々な所望の種のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への所望の結合を維持する。
【０２０２】
本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、本技術分野で公知の任意の定常領域を含むことができる。軽鎖定常領域は、例えば、カッパーまたはラムダ型の軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパーまたはラムダ型の軽鎖定常領域であってもよい。重鎖定常領域は、例えば、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマまたはミュー型の重鎖定常領域、例えば、ヒトアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマまたはミュー型の重鎖定常領域であってもよい。
【０２０３】
目的の抗体から異なるサブクラスまたはアイソタイプの抗体を得るための技法、すなわち、サブクラススイッチングが知られている。よって、ＩｇＧ抗体が、例えば、ＩｇＭ抗体に由来することができ、逆もまた同じである。このような技法は、所定の抗体（親抗体）の抗原結合特性を保有するが、親抗体のものとは異なる抗体アイソタイプまたはサブクラスに関連する生物学的特性も示す、新たな抗体の調製を可能にする。組換えＤＮＡ技法を用いることができる。特定の抗体ポリペプチドをコードするクローニングされたＤＮＡ、例えば、所望のアイソタイプの抗体の定常ドメインをコードするＤＮＡは、このような手順において用いることができる。Ｌａｎｉｔｔｏら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８：３０３−１６頁（２００２）も参照されたい。
【０２０４】
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、定常軽鎖カッパーもしくはラムダドメインまたはこれらの断片をさらに含む。軽鎖定常領域およびこれをコードするポリヌクレオチドの例示的な配列は、下表１５に提供されており、一般に本技術分野で周知である。別の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、表１５に提供されているＩｇＧ１またはＩｇＧ２重鎖定常領域のような、重鎖定常ドメインまたはその断片をさらに含む。
【０２０５】
本発明の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、所望のアイソタイプ（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤ）を有するものと共に、それらのＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２断片を含む。さらに、ＩｇＧ４が望まれる場合、Ｂｌｏｏｍら、１９９７、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６：４０７頁（参照により本明細書に組み込む）に記載されている通りにヒンジ領域に点突然変異を導入して、ＩｇＧ４抗体に不均一性をもたらし得るＨ鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減することが望まれる場合もある。
【０２０６】
抗体の生成
本発明の抗体は、当業者に周知の技法によって調製することができる。例えば、これは、動物（例えば、マウスまたはラットまたはウサギ）を免疫化し、次いで免疫化スケジュールの完了後にこの動物から収集された脾臓細胞を不死化することにより為される。脾臓細胞は、本技術分野で公知の任意の技法を使用して、例えば、これを骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマを産生することにより、不死化することができる。例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、第１版、例えば１９８８年からまたは第２版、例えば、２０１４年から）を参照されたい。
【０２０７】
一実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、マウス抗体の可変ドメイン（またはその抗原結合部位の全体もしくは一部）およびヒト抗体に由来する定常ドメインを含む。代わりに、ヒト化抗体断片は、マウスモノクローナル抗体の抗原結合部位およびヒト抗体に由来する可変ドメイン断片（抗原結合部位を欠く）を含むことができる。遺伝子操作されたモノクローナル抗体の産生のための手順は、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３頁、Ｌｉｕら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９頁、Ｌａｒｒｉｃｋら、１９８９、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ７：９３４頁およびＷｉｎｔｅｒら、１９９３、ＴＩＰＳ  １４：１３９頁に記載されている手順を含む。一実施形態では、キメラ抗体は、ＣＤＲグラフト抗体である。抗体をヒト化するための技法は、例えば、米国特許第５，８６９，６１９号；同第５，２２５，５３９号；同第５，８２１，３３７号；同第５，８５９，２０５号；同第６，８８１，５５７号、Ｐａｄｌａｎら、１９９５、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：１３３−３９頁、Ｔａｍｕｒａら、２０００、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１４３２−４１頁、Ｚｈａｎｇ，Ｗ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．４２（１２）：１４４５−１４５１頁、２００５；Ｈｗａｎｇ  Ｗ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ．３６（１）：３５−４２頁、２００５；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ＷＦら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６（１）：４３−６０頁、２００５；およびＣｌａｒｋ，Ｍ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ．２１（８）：３９７−４０２頁、２０００に記述されている。
【０２０８】
本発明の抗体は、完全にヒトモノクローナル抗体となることもできる。完全にヒトモノクローナル抗体は、当業者が熟知するあらゆる技法によって生成することができる。そのような方法として、ヒト末梢血細胞（例えば、Ｂリンパ球を含有）のエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）形質転換、ヒトＢ細胞のインビトロ免疫化、挿入されたヒト免疫グロブリン遺伝子を保有する免疫化トランスジェニックマウス由来の脾臓細胞の融合、ヒト免疫グロブリンＶ領域ファージライブラリーからの単離、または本技術分野で公知の、本明細書における開示に基づく他の手順が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０９】
非ヒト動物においてヒトモノクローナル抗体を生成するための手順が開発された。例えば、様々な手段によって１つ以上の内因性免疫グロブリン遺伝子が不活性化されたマウスが調製された。ヒト免疫グロブリン遺伝子がマウスに導入されて、不活性化されたマウス遺伝子が置き換えられた。この技法において、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子座のエレメントが、内因性重鎖および軽鎖遺伝子座の標的化された撹乱を含有する胚性幹細胞株に由来するマウスの系統に導入される（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：４５５−５８頁（１９９７）も参照）。例えば、ヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、ミニ遺伝子構築物または酵母人工染色体における転座となることができ、これは、マウスリンパ系組織においてＢ細胞特異的ＤＮＡ再編成および高頻度突然変異を起こす。
【０２１０】
動物において産生された抗体は、動物に導入されたヒト遺伝材料によってコードされるヒト免疫グロブリンポリペプチド鎖を取り込む。一実施形態では、トランスジェニックマウスのような非ヒト動物は、好適な免疫原により免疫化される。
【０２１１】
ヒトまたは部分的にヒト抗体の産生のためのトランスジェニック動物の産生および使用のための技法の例は、米国特許第５，８１４，３１８号、同第５，５６９，８２５号および同第５，５４５，８０６号、Ｄａｖｉｓら、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ、Ｌｏ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＪ：１９１−２００頁（２００３）、Ｋｅｌｌｅｒｍａｎｎら、２００２、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５９３−９７頁、Ｒｕｓｓｅｌら、２０００、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．６８：１８２０−２６頁、Ｇａｌｌｏら、２０００、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎ．３０：５３４−４０頁、Ｄａｖｉｓら、１９９９、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１８：４２１−２５頁、Ｇｒｅｅｎ、１９９９、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：１１−２３頁、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ、１９９８、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３１：３３−４２頁、Ｇｒｅｅｎら、１９９８、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１８８：４８３−９５頁、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  Ａ、１９９８、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．７：６０７−１４頁、Ｔｓｕｄａら、１９９７、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．４２：４１３−２１頁、Ｍｅｎｄｅｚら、１９９７、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．１５：１４６−５６頁、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ、１９９４、Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．４：７６１−６３頁、Ａｒｂｏｎｅｓら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１：２４７−６０頁、Ｇｒｅｅｎら、１９９４、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．７：１３−２１頁、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ．３６２：２５５−５８頁、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、１９９３、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．９０：２５５１−５５頁、Ｃｈｅｎ，Ｊ．、Ｍ．Ｔｒｏｕｎｓｔｉｎｅ、Ｆ．Ｗ．Ａｌｔ、Ｆ．Ｙｏｕｎｇ、Ｃ．Ｋｕｒａｈａｒａ、Ｊ．Ｌｏｒｉｎｇ、Ｄ．Ｈｕｓｚａｒ．「Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｇｅｎｅ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＪＨ  ｌｏｃｕｓ．」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５（１９９３）：６４７−６５６頁、Ｃｈｏｉら、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４：１１７−２３頁、Ｆｉｓｈｗｉｌｄら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８４５−５１頁、Ｈａｒｄｉｎｇら、１９９５、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｏｎｂｅｒｇら、１９９４、Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−５９頁、Ｌｏｎｂｅｒｇ、１９９４、Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１３：４９−１０１頁、Ｌｏｎｂｅｒｇら、１９９５、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３：���５−９３頁、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：８２６頁、Ｔａｙｌｏｒら、１９９２、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０：６２８７−９５頁、Ｔａｙｌｏｒら、１９９４、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：５７９−９１頁、Ｔｏｍｉｚｕｋａら、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６：１３３−４３頁、Ｔｏｍｉｚｕｋａら、２０００、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＳＡ  ９７：７２２−２７頁、Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＳＡ  ９０：３７２０−２４頁およびＴｕａｉｌｌｏｎら、１９９４、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５２：２９１２−２０頁；Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６頁、１９９４；Ｔａｙｌｏｒら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９頁、１９９４；米国特許第５，８７７，３９７号；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら、１９９７  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：４５５−５８頁；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、１９９５  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５２５−３５頁に記載されている。加えて、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（登録商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ、現在はＡｍｇｅｎ、Ｉｎｃ．）が関与するプロトコールは、例えば、Ｕ．Ｓ．０５／０１１８６４３およびＷＯ０５／６９４８７９、ＷＯ９８／２４８３８、ＷＯ００／７６３１０および米国特許第７，０６４，２４４号に記載されている。
【０２１２】
免疫化トランスジェニックマウス由来のリンパ系細胞は、例えば、骨髄腫細胞と融合されて、ハイブリドーマを産生する。ハイブリドーマ産生融合手順における使用のための骨髄腫細胞は、好ましくは、非抗体産生性であり、高い融合効率を有し、酵素欠乏性であり、これにより、ある特定の選択的培地において成長することができなくなり、所望の融合細胞（ハイブリドーマ）のみの成長を支持する。このような融合における使用に適した細胞株の例として、Ｓｐ−２０、Ｐ３−Ｘ６３／Ａｇ８、Ｐ３−Ｘ６３−Ａｇ８．６５３、ＮＳ１／１．Ａｇ  ４  １、Ｓｐ２１０−Ａｇ１４、ＦＯ、ＮＳＯ／Ｕ、ＭＰＣ−１１、ＭＰＣ１１−Ｘ４５−ＧＴＧ  １．７およびＳ１９４／５ＸＸ０  Ｂｕｌが挙げられる；ラット融合において使用される細胞株の例として、Ｒ２１０．ＲＣＹ３、Ｙ３−Ａｇ  １．２．３、ＩＲ９８３Ｆおよび４Ｂ２１０が挙げられる。細胞融合に有用な他の細胞株は、Ｕ−２６６、ＧＭ１５００−ＧＲＧ２、ＬＩＣＲ−ＬＯＮ−ＨＭｙ２およびＵＣ７２９−６である。
【０２１３】
リンパ系（例えば、脾臓）細胞および骨髄腫細胞は、ポリエチレングリコールまたは非イオン性界面活性剤のような膜融合促進剤と数分間一緒にし、次いでハイブリドーマ細胞の成長を支持するが、融合されていない骨髄腫細胞の成長を支持しない選択的培地上に低密度で蒔くことができる。選択培地の１種は、ＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）である。十分な時間、通常、約１から２週間の後に、細胞のコロニーが観察される。単一コロニーが単離され、細胞によって産生された抗体が、本技術分野で公知であり本明細書に記載されている種々のイムノアッセイのいずれか１種を使用して、例えば、ヒトＡＳＧＲ−１への結合活性に関して、検査され得る。ハイブリドーマがクローニングされ（例えば、限界希釈クローニングまたは軟寒天プラーク単離により）、例えば、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的な抗体を産生する陽性クローンが選択され、培養される。ハイブリドーマ培養物由来のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養物の上清から単離することができる。よって、本発明は、細胞の染色体中に、本発明の抗原結合性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むハイブリドーマを提供する。このようなハイブリドーマは、本明細書に記載されている本技術分野で公知の方法に従って培養され得る。
【０２１４】
本発明のヒト抗体を生成するための別の方法は、ＥＢＶ形質転換によってヒト末梢血細胞を不死化するステップを含む。例えば、米国特許第４，４６４，４５６号を参照されたい。例えば、ヒトＡＳＧＲ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するこのような不死化Ｂ細胞株（またはリンパ芽球様細胞株）は、本明細書に提供されている免疫検出方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって同定し、次いで標準クローニング技法によって単離することができる。抗体を産生するリンパ芽球様細胞株の安定性は、本技術分野で公知の方法に従って、形質転換された細胞株をマウス骨髄腫と融合して、マウス−ヒトハイブリッド細胞株を産生することにより改善することができる（例えば、Ｇｌａｓｋｙら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ８：３７７−８９頁（１９８９）を参照）。ヒトモノクローナル抗体を生成するためのさらに別の方法は、ヒト脾臓Ｂ細胞を抗原で刺激し、続いて抗原刺激されたＢ細胞をヘテロハイブリッド融合パートナーと融合するステップを含む、インビトロ免疫化である。例えば、Ｂｏｅｒｎｅｒら、１９９１  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６−９５頁を参照されたい。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、本技術分野で公知の（ＷＯ９２／０２５５１；米国特許第５，６２７，０５２号；Ｂａｂｃｏｏｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：７８４３−４８頁（１９９６））および本明細書に記載されている分子生物学技法に従って、所望の抗体を産生しているＢ細胞が選択され、このＢ細胞から軽鎖および重鎖可変領域がクローニングされる。免疫化された動物由来のＢ細胞は、所望の抗体を産生している細胞を選択することにより、脾臓、リンパ節または末梢血試料から単離することができる。Ｂ細胞は、ヒトから、例えば、末梢血試料から単離することもできる。所望の特異性を有する抗体を産生している単一のＢ細胞を検出するための方法は、本技術分野で周知であり、例えば、プラーク形成、蛍光標識細胞分取、インビトロ刺激に続く特異的抗体の検出その他によって為される。特異的抗体産生Ｂ細胞の選択のための方法は、例えば、抗原を含有する軟寒天におけるＢ細胞の単細胞懸濁液を調製するステップを含む。Ｂ細胞によって産生された特異的抗体の、抗原への結合は、免疫沈降物として目に見えることがある複合体の形成をもたらす。所望の抗体を産生しているＢ細胞が選択された後に、特異的抗体遺伝子は、本技術分野で公知であり本明細書に記載されている方法に従ってＤＮＡまたはｍＲＮＡを単離および増幅することにより、クローニングすることができる。
【０２１６】
本発明の抗体を得るためのさらなる方法は、ファージディスプレイによって為される。例えば、Ｗｉｎｔｅｒら、１９９４  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３−５５頁；Ｂｕｒｔｏｎら、１９９４  Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５７：１９１−２８０頁を参照されたい。ヒトまたはマウス免疫グロブリン可変領域遺伝子コンビナトリアルライブラリーは、ファージベクターにおいて作製することができ、これをスクリーニングして、ＴＧＦ−ベータ結合タンパク質またはそのバリアントもしくは断片に特異的に結合するＩｇ断片（Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖまたはこれらの多量体）を選択することができる。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｈｕｓｅら、１９８９  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−８１頁；Ｓａｓｔｒｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：５７２８−３２頁（１９８９）；Ａｌｔｉｎｇ−Ｍｅｅｓら、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３：１−９頁（１９９０）；Ｋａｎｇら、１９９１  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：４３６３−６６頁；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、１９９２  Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１−３８８頁；Ｓｃｈｌｅｂｕｓｃｈら、１９９７  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  １６：４７−５２頁およびこれらの中で引用されている参考文献を参照されたい。例えば、Ｉｇ可変領域断片をコードする複数のポリヌクレオチド配列を含有するライブラリーは、Ｍ１３またはそのバリアントのような糸状バクテリオファージのゲノム内に、ファージコートタンパク質をコードする配列とインフレームで挿入され得る。融合タンパク質は、コートタンパク質と軽鎖可変領域ドメインおよび／または重鎖可変領域ドメインとの融合体となり得る。ある特定の実施形態において、免疫グロブリンＦａｂ断片が、ファージ粒子上にディスプレイされてもよい（例えば、米国特許第５，６９８，４２６号を参照）。
【０２１７】
重鎖および軽鎖免疫グロブリンｃＤＮＡ発現ライブラリーは、例えば、λｌｍｍｕｎｏＺａｐ（商標）（Ｈ）およびλＩｍｍｕｎｏＺａｐ（商標）（Ｌ）ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、ラムダファージにおいて調製することもできる。手短にいうと、ｍＲＮＡがＢ細胞集団から単離され、λＩｍｍｕｎｏＺａｐ（Ｈ）およびλＩｍｍｕｎｏＺａｐ（Ｌ）ベクターにおける重鎖および軽鎖免疫グロブリンｃＤＮＡ発現ライブラリーの作製に使用される。これらのベクターは、個々にスクリーニングされても、同時発現されて、Ｆａｂ断片または抗体を形成してもよい（Ｈｕｓｅら、上記参照；また、Ｓａｓｔｒｙら、上記参照）。陽性プラークはその後、Ｅ．コリからのモノクローナル抗体断片の高レベル発現を可能にする非溶解性プラスミドへと変換されてもよい。
【０２１８】
一実施形態では、ハイブリドーマにおいて、目的のモノクローナル抗体を発現する遺伝子の可変領域が、ヌクレオチドプライマーを使用して増幅される。このようなプライマーは、当業者によって合成されても、市販の供給源から購入されてもよい（例えば、とりわけＶＨａ、ＶＨｂ、ＶＨｃ、ＶＨｄ、ＣＨ１、ＶＬおよびＣＬ領域のプライマーを含む、マウスおよびヒト可変領域のプライマーを販売する、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を参照）。これらのプライマーを使用して、重鎖または軽鎖可変領域を増幅し、次いでこれらをそれぞれＩｍｍｕｎｏＺＡＰ（商標）ＨまたはＩｍｍｕｎｏＺＡＰ（商標）Ｌ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）のようなベクターに挿入することができる。次に、これらのベクターは、Ｅ．コリ、酵母または哺乳動物に基づく発現系に導入されてもよい。ＶＨおよびＶＬドメインの融合体を含有する大量の単鎖タンパク質は、これらの方法を使用して産生され得る（Ｂｉｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６頁、１９８８を参照）。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、「重鎖のみ」抗体または「ＨＣＡｂ」を産生するトランスジェニック動物（例えば、マウス）から得られる。ＨＣＡｂは、天然起源のラクダおよびラマ単鎖ＶＨＨ抗体に類似している。
【０２２０】
例えば、米国特許第８，５０７，７４８号および同第８，５０２，０１４号ならびに米国特許出願公開番号ＵＳ２００９／０２８５８０５Ａ１、ＵＳ２００９／０１６９５４８Ａ１、ＵＳ２００９／０３０７７８７Ａ１、ＵＳ２０１１／０３１４５６３Ａ１、ＵＳ２０１２／０１５１６１０Ａ１、ＷＯ２００８／１２２８８６Ａ２およびＷＯ２００９／０１３６２０Ａ２を参照されたい。
【０２２１】
上述の免疫化および他の技法のいずれかを使用して、本発明に係る抗体を産生する細胞が得られたら、特異的抗体遺伝子は、本明細書に記載されている標準手順に従って、細胞からＤＮＡまたはｍＲＮＡを単離および増幅することによりクローニングすることができる。それから産生された抗体を配列決定することができ、同定されたＣＤＲおよびＣＤＲをコードするＤＮＡを以前に記載された通りに遺伝子操作して、本発明に係る他の抗体を生成することができる。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、抗体は、先ず、例えば、ヒトＡＳＧＲ、ヒトＡＳＧＲ−１および／またはヒトＡＳＧＲ−２を発現している細胞に結合し、かつ／または本願に記載されている抗体と結合に関して競合する抗体を、同定することにより生成される。
【０２２３】
抗体のような一部のタンパク質が、種々の翻訳後修飾を受ける場合があることが、当業者によって理解される。このような修飾の種類および程度は、多くの場合、タンパク質の発現に使用された宿主細胞株および培養条件に依存する。そのような修飾は、グリコシル化、メチオニン酸化、ジケトピペラジン（ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）形成、アスパラギン酸異性化およびアスパラギン脱アミドにおける変種を含むことができる。高頻度の修飾は、カルボキシペプチダーゼの作用によるカルボキシ末端塩基性残基（リシンまたはアルギニンのような）の損失である（Ｈａｒｒｉｓ，  Ｒ．Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ７０５：１２９−１３４頁、１９９５に記載）。
【０２２４】
マウスモノクローナル抗体の産生のための代替方法は、同一遺伝子マウス、例えば、モノクローナル抗体を含有する腹水の形成を促進するように処置された（例えば、プリスタンで抗原刺激された）マウスの腹腔内にハイブリドーマ細胞を注射することである。モノクローナル抗体は、種々の十分に確立された技法によって単離および精製され得る。このような単離技法は、プロテインＡセファロースによる親和性クロマトグラフィー、分子ふるいクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ、２．７．１−２．７．１２頁および２．９．１−２．９．３頁；Ｂａｉｎｅｓら「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇ  （ＩｇＧ）」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０巻、７９−１０４頁（Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．１９９２）を参照）。モノクローナル抗体は、抗体の特定の特性（例えば、重鎖または軽鎖アイソタイプ、結合特異性等）に基づき選択された適切なリガンドを使用した親和性クロマトグラフィーによって精製され得る。固体支持体に固定化された好適なリガンドの例として、プロテインＡ、プロテインＧ、抗定常領域（軽鎖または重鎖）抗体、抗イディオタイプ抗体およびＴＧＦ−ベータ結合タンパク質、またはこれらの断片もしくはバリアントが挙げられる。
【０２２５】
抗体結合部位の中央における相補性決定領域（ＣＤＲ）の分子進化も、増加した親和性を有する抗体の単離に使用されており、例えば、Ｓｃｈｉｅｒら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６３：５５１頁によって記載されているものが挙げられる。したがって、このような技法は、本発明の抗体の調製において有用である。
【０２２６】
ヒト抗体、部分的ヒト抗体またはヒト化抗体は、多くの適用、特に、ヒト対象への抗体の投与が関与する適用に適しているが、他の種類の抗原結合性タンパク質は、ある特定の適用に適する。本発明の非ヒト抗体は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ロバまたは非ヒト霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザルのようなサル）または類人猿（例えば、チンパンジー））のような抗体産生動物に由来することができる。本発明の非ヒト抗体は、例えば、インビトロおよび細胞培養に基づく適用において、または本発明の抗体に対する免疫応答が、発生しないか、有意でないか、予防され得るか、懸念とならないか、もしくは望ましい、他の任意の適用において使用することができる。特定の種由来の抗体は、例えば、当該種の動物を所望の免疫原で免疫化することにより、または当該種の抗体を生成するための人工の系（例えば、特定の種の抗体を生成するための細菌またはファージディスプレイに基づく系）を使用することにより、または例えば、抗体の定常領域を他の種由来の定常領域に置き換えることにより、もしくは他の種由来の抗体の配列により著しく類似するように抗体の１個以上のアミノ酸残基を置き換えることによってある１種由来の抗体を別の種由来の抗体に変換することにより、作製することができる。一実施形態では、抗体は、２以上の異なる種由来の抗体に由来するアミノ酸配列を含むキメラ抗体である。
【０２２７】
抗体は、多数の他の従来技法のいずれかによって調製することもできる。例えば、抗体は、これを天然に発現する細胞から精製されてもよく（例えば、抗体は、これを産生するハイブリドーマから精製されてもよく）、または本技術分野で公知の任意の技法を使用して組換え発現系において産生されてもよい。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：  Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ、Ｋｅｎｎｅｔｈら（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）；  ａｎｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｄ（編）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ（１９８８）を参照されたい。
【０２２８】
上述のＣＤＲのうち１種以上を含有する本発明に係る抗体の親和性を改善することが望まれる場合、これは、ＣＤＲの維持（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２５４、３９２−４０３頁、１９９５）、鎖シャッフリング（Ｍａｒｋｓら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０、７７９−７８３頁、１９９２）、Ｅ．コリの突然変異系統の使用（Ｌｏｗら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２５０、３５０−３６８頁、１９９６）、ＤＮＡシャッフリング（Ｐａｔｔｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、８、７２４−７３３頁、１９９７）、ファージディスプレイ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２５６、７−８８頁、１９９６）および追加的なＰＣＲ技法（Ｃｒａｍｅｒｉら、Ｎａｔｕｒｅ、３９１、２８８−２９１頁、１９９８）を含む、多数の親和性成熟プロトコールによって得ることができる。これらの親和性成熟方法は全て、Ｖａｕｇｈａｎら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１６、５３５−５３９頁、１９９８）によって記述されている。
【０２２９】
単鎖抗体は、アミノ酸架橋（短いペプチドリンカー）を介して重鎖および軽鎖可変ドメイン（Ｆｖ領域）断片を連結し、単一ポリペプチド鎖をもたらすことによって形成され得る。このような単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）は、２つの可変ドメインポリペプチド（ＶＬおよびＶＨ）をコードするＤＮＡの間にペプチドリンカーをコードするＤＮＡを融合することによって調製された。その結果得られるポリペプチドは、２つの可変ドメインの間の可動性リンカーの長さに応じて、自分自身で折り畳み、抗原結合性単量体を形成してもよく、または多量体（例えば、二量体、三量体または四量体）を形成してもよい（Ｋｏｒｔｔら、１９９７、Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．１０：４２３頁；Ｋｏｒｔｔら、２００１、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．１８：９５−１０８頁）。異なるＶＬおよびＶＨを含むポリペプチドを組み合わせることにより、異なるエピトープに結合する多量体ｓｃＦｖを形成することができる（Ｋｒｉａｎｇｋｕｍら、２００１、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．１８：３１−４０頁）。単鎖抗体の産生のために開発された技法は、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｂｉｒｄ、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３頁；Ｈｕｓｔｏｎら、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９頁；Ｗａｒｄら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５４４頁、ｄｅ  Ｇｒａａｆら、２００２、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．１７８：３７９−８７頁に記載されている技法を含む。
【０２３０】
抗体に由来する抗原結合性断片は、例えば、抗体のタンパク質分解性加水分解、例えば、従来方法に従った抗体全体のペプシンまたはパパイン消化によって得ることもできる。例として、抗体断片は、ペプシンによる抗体の酵素切断によって産生されて、Ｆ（ａｂ’）２と命名される５Ｓ断片をもたらすことができる。この断片は、チオール還元剤を使用してさらに切断されて、３．５Ｓ  Ｆａｂ’一価断片を産生することができる。任意選択的に、切断反応は、ジスルフィド連結の切断に起因するスルフヒドリル基のためのブロッキング基を使用して行うことができる。代案として、パパインを使用した酵素切断は、２個の一価Ｆａｂ断片およびＦｃ断片を直接的に産生する。これらの方法は、例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、米国特許第４，３３１，６４７号、Ｎｉｓｏｎｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．８９：２３０頁、１９６０；Ｐｏｒｔｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．７３：１１９頁、１９５９；Ｅｄｅｌｍａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １：４２２頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９６７）；ならびにＡｎｄｒｅｗｓ、Ｓ．Ｍ．およびＴｉｔｕｓ、Ｊ．Ａ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｃｏｌｉｇａｎ  Ｊ．Ｅ．ら編）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００３）、２．８．１−２．８．１０および２．１０Ａ．１−２．１０Ａ．５頁によって記載されている。断片が、インタクト抗体によって認識される抗原に結合する限りにおいて、重鎖の分離による一価軽−重鎖断片（Ｆｄ）の形成、断片のさらなる切断、または他の酵素的、化学的もしくは遺伝的技法のような抗体を切断するための他の方法を、使用することもできる。
【０２３１】
抗原結合性タンパク質の別の例示的な形態は、抗体の１個以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むペプチドである。ＣＤＲは、目的のＣＤＲをコードするポリヌクレオチドを構築することにより得ることができる。このようなポリヌクレオチドは、例えば、鋳型として抗体産生細胞のｍＲＮＡを使用して、可変領域を合成するためのポリメラーゼ連鎖反応を使用することにより調製される（例えば、Ｌａｒｒｉｃｋら、Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ａ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２：１０６頁、１９９１；Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ−Ｌｕｃｋ「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｒｉｔｔｅｒら（編）、１６６頁（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  １９９５）；およびＷａｒｄら「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｂｉｒｃｈら（編）、１３７頁（Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ．１９９５）を参照）。抗体断片は、本明細書に記載されている抗体の少なくとも１個の可変領域ドメインをさらに含むことができる。よって、例えば、Ｖ領域ドメインは、単量体となることができ、本明細書に記載されている通り、少なくとも１０−７Ｍ、またはそれを下回る親和性で、所望の標的（例えば、ヒトＡＳＧＲ−１）に独立して結合することができる、ＶＨまたはＶＬドメインであってもよい。
【０２３２】
可変領域は、任意の天然起源の可変ドメインまたはその遺伝子操作されたバージョンであってもよい。遺伝子操作されたバージョンとは、組換えＤＮＡ遺伝子操作技法を使用して作製された可変領域を意味する。このような遺伝子操作されたバージョンは、例えば、特異的抗体のアミノ酸配列におけるまたはそれに対する挿入、欠失または変化によって特異的抗体可変領域から作製されたものを含む。当業者は、図５６の表２１−４８において陰影で描写されているアミノ酸残基のような、遺伝子操作に適切なアミノ酸残基を同定するためのいずれか公知の方法を使用することができる。追加的な例として、第１の抗体由来の少なくとも１個のＣＤＲおよび任意選択的に１個以上のフレームワークアミノ酸、ならびに第２の抗体由来の可変領域ドメインの残りを含有する遺伝子操作された可変領域が挙げられる。抗体可変ドメインの遺伝子操作されたバージョンは、後述する実施例１４に概要を述べる方法が挙げられるがこれらに限定されない、当業者が熟知するあらゆる技法によって生成され得る。
【０２３３】
可変領域は、Ｃ末端アミノ酸において、少なくとも１個の他の抗体ドメインまたはその断片に共有結合により取り付けることができる。よって、例えば、可変領域に存在するＶＨは、免疫グロブリンＣＨ１ドメインに連結することができる。同様に、ＶＬドメインは、ＣＫドメインに連結することができる。このようにして、例えば、抗体は、Ｆａｂ断片となることができ、このＦａｂ断片において、抗原結合ドメインは、それらのＣ末端においてそれぞれＣＨ１およびＣＫドメインに共有結合により連結された、会合したＶＨおよびＶＬドメインを含有する。ＣＨ１ドメインは、さらに別のアミノ酸により延長されて、例えば、Ｆａｂ’断片に存在するようなヒンジ領域もしくはヒンジ領域ドメインの部分をもたらすこと、または抗体ＣＨ２およびＣＨ３ドメインのようなさらに別のドメインをもたらすことができる。
【０２３４】
誘導体およびバリアント
本発明の抗体の対応するアミノ酸配列をコードする本発明の抗原結合性タンパク質のヌクレオチド配列は、例えば、ランダム突然変異誘発または部位指定突然変異誘発（例えば、オリゴヌクレオチド指定部位特異的突然変異誘発）によって変更されて、非突然変異ポリヌクレオチドと比較して１個以上の特定のヌクレオチド置換、欠失または挿入を含む、変更されたポリヌクレオチドを作製することができる。このような変更を作製するための技法の例は、Ｗａｌｄｅｒら、１９８６、Ｇｅｎｅ  ４２：１３３頁；Ｂａｕｅｒら、１９８５、Ｇｅｎｅ  ３７：７３頁；Ｃｒａｉｋ，  ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１９８５年１月、１２−１９頁；Ｓｍｉｔｈら、１９８１、Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；ならびに米国特許第４，５１８，５８４号および同第４，７３７，４６２号に記載されている。上述および他の方法は、例えば、所望の特性、例えば、誘導体化されていない抗体と比較して、所望の標的に対する増加された親和性、アビディティーまたは特異性、インビボもしくはインビトロでの増加された活性もしくは安定性、または低下されたインビボ副作用を有する、抗原結合性タンパク質の誘導体の作製に使用され得る。
【０２３５】
本発明の範囲内における抗原結合性タンパク質の他の誘導体は、ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合された異種ポリペプチドを含む組換え融合タンパク質の発現によるような、他のタンパク質またはポリペプチドとの抗原結合性タンパク質の共有結合または凝集性コンジュゲートを含む。例えば、コンジュゲートされたペプチドは、異種シグナル（またはリーダー）ポリペプチド、例えば、酵母アルファ−因子リーダー、またはエピトープタグのようなペプチドであってもよい。抗原結合性タンパク質含有融合タンパク質は、抗原結合性タンパク質の精製または同定を容易にするために付加されたペプチド（例えば、ポリ−Ｈｉｓ）を含むことができる。抗原結合性タンパク質は、Ｈｏｐｐら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１２０４頁、１９８８および米国特許第５，０１１，９１２号に記載されているＦＬＡＧペプチドに連結されてもよい。ＦＬＡＧペプチドは、高度に抗原性であり、特異的モノクローナル抗体（ｍＡｂ）によって可逆的に結合されるエピトープをもたらし、発現された組換えタンパク質の迅速なアッセイおよび手軽な精製を可能にする。ＦＬＡＧペプチドが所定のポリペプチドに融合された融合タンパク質の調製に有用な試薬は、市販されている（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明の範囲内の抗原結合性タンパク質は、抗体が非タンパク質性化学物質（薬物）にコンジュゲートされて、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成した、抗体コンジュゲートを含む。一般に、ＡＤＣは、化学療法剤、例えば、細胞傷害性薬剤、細胞分裂阻害剤、毒素または放射性薬剤にコンジュゲートされた抗体を含む。リンカー分子は、抗体への薬物のコンジュゲートに使用され得る。ＡＤＣ技術において有用な多種多様なリンカーおよび薬物は、本技術分野で公知であり、本発明の実施形態において使用され得る（全て参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２００９００２８８５６、ＵＳ２００９／０２７４７１３、ＵＳ２００７／００３１４０２、ＷＯ２００５／０８４３９０、ＷＯ２００９／０９９７２８、ＵＳ５２０８０２０、ＵＳ５４１６０６４、ＵＳ５４７５０９２、５５８５４９９、６４３６９３１、６３７２７３８、および６３４０７０１を参照）。
【０２３７】
別の実施形態では、１個以上の抗原結合性タンパク質を含有するオリゴマーが、本発明のある特定の実施形態で用いられてもよい。オリゴマーは、共有結合により連結されたかまたは非共有結合により連結された、二量体、三量体またはより高次のオリゴマーの形態であってもよい。２個以上の抗原結合性タンパク質を含むオリゴマーが、使用に考慮され、その一例は、ホモ二量体である。他のオリゴマーは、ヘテロ二量体、ホモ三量体、ヘテロ三量体、ホモ四量体、ヘテロ四量体等を含む。
【０２３８】
一実施形態は、抗原結合性タンパク質に融合されたペプチド部分の間の共有結合または非共有結合相互作用により接続された複数の抗原結合性タンパク質を含むオリゴマーを対象とする。このようなペプチドは、ペプチドリンカー（スペーサー）、またはオリゴマー形成を促進する特性を有するペプチドとなり得る。ロイシンジッパーおよび抗体に由来するある特定のポリペプチドは、より詳細に後述する通り、それに取り付けられた抗原結合性タンパク質のオリゴマー形成を促進することができるペプチドの一種である。
【０２３９】
特定の実施形態では、オリゴマーは、２から４個の抗原結合性タンパク質を含む。オリゴマーの抗原結合性タンパク質は、上述の形態のいずれか、例えば、バリアントのような、いかなる形態であってもよい。
【０２４０】
一実施形態では、オリゴマーは、免疫グロブリンに由来するポリペプチドを使用して調製される。抗体由来ポリペプチド（Ｆｃドメインを含む）の様々な部分に融合されたある特定の異種ポリペプチドを含む融合タンパク質の調製は、例えば、Ａｓｈｋｅｎａｚｉら、１９９１、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８８：１０５３５頁；Ｂｙｒｎら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４４：６７７頁；およびＨｏｌｌｅｎｂａｕｇｈら、１９９２「Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、追補４号、１０．１９．１−１０．１９．１１頁によって記載されている。
【０２４１】
本発明の一実施形態は、抗ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２抗体の抗原結合性断片を抗体のＦｃ領域に融合することにより作製された、２個の融合タンパク質を含む二量体を対象とする。例えば、融合タンパク質をコードする遺伝子融合体を適切な発現ベクターに挿入し、組換え発現ベクターで形質転換された宿主細胞において遺伝子融合体を発現させ、発現された融合タンパク質を抗体分子のようにアセンブルさせると、Ｆｃ部分間に鎖間ジスルフィド結合が形成されて、二量体を生じることにより、二量体を作製することができる。
【０２４２】
用語「Ｆｃポリペプチド」は、本明細書で使用される場合、抗体のＦｃ領域に由来するネイティブおよびムテイン形態のポリペプチドを含む。二量体化を促進するヒンジ領域を含有するトランケートされた形態のこのようなポリペプチドも含まれる。Ｆｃ部分を含む融合タンパク質（およびこれらから形成されたオリゴマー）は、プロテインＡまたはプロテインＧカラム上の親和性クロマトグラフィーによる手軽な精製の利点を提供する。
【０２４３】
ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１０１５１（参照により本明細書に組み込む）に記載されている好適なＦｃポリペプチドの１種は、ヒトＩｇＧ１抗体のＦｃ領域のＮ末端ヒンジ領域からネイティブＣ末端へと延長する単鎖ポリペプチドである。別の有用なＦｃポリペプチドは、米国特許第５，４５７，０３５号およびＢａｕｍら、１９９４、ＥＭＢＯ  Ｊ．１３：３９９２−４００１頁に記載されているＦｃムテインである。このムテインのアミノ酸配列は、アミノ酸１９がＬｅｕからＡｌａに変化し、アミノ酸２０がＬｅｕからＧｌｕに変化し、アミノ酸２２がＧｌｙからＡｌａに変化したことを除いて、ＷＯ９３／１０１５１に示されているネイティブＦｃ配列のものと同一である。このムテインは、Ｆｃ受容体に対する親和性低下を示す。
【０２４４】
一部の実施形態では、所望の抗体の重鎖および／または軽鎖の可変部分が、抗体重鎖および／または軽鎖の可変部分に代えて置換されていてもよい。
【０２４５】
代わりに、オリゴマーは、ペプチドリンカー（スペーサーペプチド）ありまたはなしで、複数の抗原結合性タンパク質を含む融合タンパク質である。好適なペプチドリンカーのいくつかは、米国特許第４，７５１，１８０号および同第４，９３５，２３３号に記載されている。
【０２４６】
オリゴマー抗原結合性タンパク質を調製するための別の方法は、ロイシンジッパーの使用を含む。ロイシンジッパードメインは、これが存在するタンパク質のオリゴマー形成を促進するペプチドである。ロイシンジッパーは本来、いくつかのＤＮＡ結合タンパク質において同定されており（Ｌａｎｄｓｃｈｕｌｚら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１７５９頁）、それ以来、種々の異なるタンパク質において見出されている。公知のロイシンジッパーの１種は、二量体化または三量体化した、天然起源のペプチドおよびその誘導体である。可溶性オリゴマータンパク質の産生に適したロイシンジッパードメインの例は、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１０３０８に記載されており、肺サーファクタントタンパク質Ｄ（ＳＰＤ）に由来するロイシンジッパーは、Ｈｏｐｐｅら、１９９４、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３４４：１９１頁に記載されており、これらの文献は、参照により本明細書に組み込む。融合した異種タンパク質の安定な三量体化を可能にする修飾されたロイシンジッパーの使用は、Ｆａｎｓｌｏｗら、１９９４、Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：２６７−７８頁に記載されている。１つのアプローチにおいて、ロイシンジッパーペプチドに融合された所望の抗体断片または誘導体を含む組換え融合タンパク質が、好適な宿主細胞において発現され、形成された可溶性オリゴマー抗体断片または誘導体が、培養上清から回収される。
【０２４７】
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、その半減期を増強するための好適な媒体にコンジュゲートされていてもよい。好適な媒体として、Ｆｃ、アルブミン、トランスフェリンその他が挙げられるがこれらに限定されない。上述および他の好適な媒体は、本技術分野で公知である。このようなコンジュゲートされたＣＤＲペプチドは、単量体、二量体、四量体または他の形態となり得る。一実施形態では、１個以上の水溶性ポリマーは、結合剤の１個以上の特異的な位置、例えば、アミノ末端において結合される。一例では、抗体誘導体は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない、取り付けられた１個以上の水溶性ポリマーを含む。例えば、米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号および同第４，１７９，３３７号を参照されたい。ある特定の実施形態では、誘導体は、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロースまたは他の炭水化物に基づくポリマー、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）およびポリビニルアルコールならびにこのようなポリマーの混合物のうち１種以上を含む。ある特定の実施形態では、１個以上の水溶性ポリマーは、１個以上の側鎖にランダムに取り付けられる。ある特定の実施形態では、ＰＥＧは、抗体のような結合剤の治療能力を改善するように作用することができる。ある特定のこのような方法は、例えば、任意の目的のため参照により本明細書に組み込む米国特許第６，１３３，４２６号に記述されている。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、ポリマー、脂質または他の部分と化学的に結合されていてもよい。
【０２４８】
抗原結合性タンパク質をコードする核酸
別の実施形態では、本発明は、本発明の抗原結合性タンパク質をコードする単離された核酸分子を提供する。加えて、核酸を含むベクター、核酸を含む細胞、および本発明の抗原結合性タンパク質を作製する方法が提供される。核酸は、例えば、抗原結合性タンパク質の全体または一部、例えば、本発明の抗体の一方または両方の鎖、またはその断片、誘導体、ムテインもしくはバリアントをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定、解析、突然変異または増幅するための、ハイブリダイゼーションプローブ、ＰＣＲプライマーまたは配列決定プライマーとしての使用に十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述の相補的配列を含む。核酸は、所望の使用または機能の必要に応じていかなる長さであってもよく、１つ以上の追加的な配列、例えば、調節配列を含むことができる、および／またはより大型の核酸、例えば、ベクターの一部であってもよい。核酸は、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡヌクレオチドならびにこれらの人工バリアント（例えば、ペプチド核酸）を含むことができる。
【０２４９】
抗体ポリペプチド（例えば、重鎖または軽鎖の可変ドメインのみまたは全長）をコードする核酸は、抗原により免疫化されたマウスのＢ細胞から単離することができる。核酸は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のような従来手順によって単離することができる。
【０２５０】
重鎖および軽鎖可変領域の可変領域をコードする核酸配列は、本明細書に含まれる。当業者であれば、遺伝暗号の縮重により、本明細書に開示されているポリペプチド配列のそれぞれが、多数の他の核酸配列によってコードされることを理解するであろう。本発明は、本発明の各抗原結合性タンパク質をコードする各縮重ヌクレオチド配列を提供する。
【０２５１】
本発明は、特定のハイブリダイゼーション条件下で他の核酸にハイブリダイズする核酸をさらに提供する。核酸をハイブリダイズさせるための方法は、本技術分野で周知である。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９）、６．３．１−６．３．６頁を参照されたい。本明細書で定義されている通り、例えば、中程度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、５×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、０．５％ＳＤＳ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を含有する予洗溶液、約５０％ホルムアミド、６×ＳＳＣのハイブリダイゼーションバッファー、および５５℃のハイブリダイゼーション温度（または約５０％ホルムアミドを含有する溶液のような他の同様のハイブリダイゼーション溶液と、４２℃のハイブリダイゼーション温度）、および６０℃、０．５×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳにおける洗浄条件を使用する。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、４５℃で６×ＳＳＣにおいてハイブリダイズし、続いて６８℃で０．１×ＳＳＣ、０．２％ＳＤＳにおける１回以上の洗浄を行う。さらに、当業者は、典型的には、互いに少なくとも６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８または９９％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸が互いにハイブリダイズを保ち続けるように、ハイブリダイゼーションおよび／または洗浄条件を操作して、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーを増加または減少させることができる。ハイブリダイゼーション条件の選択に影響を与える基本的パラメータ、および好適な条件を考案するためのガイダンスは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、第９および１１章；およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９５、Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、セクション２．１０および６．３−６．４）によって記されており、例えば、ＤＮＡの長さおよび／または塩基組成に基づき、当業者によって容易に決定され得る。変化は、突然変異によって核酸に導入することができ、これにより、これがコードするポリペプチド（例えば、抗原結合性タンパク質）のアミノ酸配列に変化をもたらす。突然変異は、本技術分野で公知の任意の技法を使用して導入され得る。一実施形態では、１個以上の特定のアミノ酸残基は、例えば、部位指定突然変異誘発プロトコールを使用して変化させられる。別の実施形態では、１個以上のランダムに選択された残基は、例えば、ランダム突然変異誘発プロトコールを使用して変化させられる。これがどのような方法で作製されるにしても、突然変異体ポリペプチドは、発現されて、所望の特性に関してスクリーニングされ得る。
【０２５２】
核酸がコードするポリペプチドの生物活性を有意に変更することなく、突然変異が核酸に導入されてもよい。例えば、必須でないアミノ酸残基にアミノ酸置換をもたらすヌクレオチド置換を作製することができる。一実施形態では、本発明の抗体またはその所望の断片、バリアントもしくは誘導体の本明細書に提供されているヌクレオチド配列は、本発明の抗体の軽鎖または本発明の抗体の重鎖に関して本明細書に示されている、２つ以上の配列が異なっている場所であるアミノ酸残基の１個以上の欠失または置換を含む、アミノ酸配列をコードするように突然変異されている。別の実施形態では、突然変異誘発は、本発明の抗体の軽鎖または本発明の抗体の重鎖に関して本明細書に示されている、２つ以上の配列が異なっている場所である１個以上のアミノ酸残基に隣接して、アミノ酸を挿入する。あるいは、コードするポリペプチドの生物活性を選択的に変化させる、１個以上の突然変異が核酸に導入されてもよい。
【０２５３】
別の実施形態では、本発明は、本発明のポリペプチドまたはその部分をコードする核酸を含むベクターを提供する。ベクターの例として、プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳動物ベクターおよび発現ベクター、例えば、組換え発現ベクターが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５４】
本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に好適な形態の本発明の核酸を含むことができる。組換え発現ベクターは、発現させようとする核酸配列に作動可能に連結した、発現に使用される宿主細胞に基づいて選択された１個以上の調節配列を含む。調節配列は、多くの種類の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を方向づける配列（例えば、ＳＶ４０初期遺伝子エンハンサー、ラウス肉腫ウイルスプロモーターおよびサイトメガロウイルスプロモーター）、ある特定の宿主細胞においてのみヌクレオチド配列の発現を方向づける配列（例えば、組織特異的調節配列、参照によりそれらの全体を本明細書に組み込むＶｏｓｓら、１９８６、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１１：２８７頁、Ｍａｎｉａｔｉｓら、１９８７、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３６：１２３７頁を参照）、および特定の処理または条件に応答したヌクレオチド配列の誘導性発現を方向づける配列（例えば、哺乳動物細胞におけるメタロチオネイン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎ）プロモーターならびに原核生物および真核生物系の両方におけるｔｅｔ応答性および／またはストレプトマイシン応答性プロモーター（ｉｄ．参照））を含む。当業者であれば、発現ベクターの設計が、形質転換しようとする宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現のレベル等のような因子に依存し得ることが理解できよう。本発明の発現ベクターは、宿主細胞に導入されることにより、本明細書に記載されている核酸によってコードされる融合タンパク質またはペプチドを含むタンパク質またはペプチドを、産生することができる。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明は、本発明の組換え発現ベクターが導入された宿主細胞を提供する。宿主細胞は、任意の原核細胞または真核細胞となり得る。原核宿主細胞は、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、Ｅ．コリまたは桿菌を含む。高等真核細胞は、昆虫細胞、酵母細胞、および哺乳動物起源の樹立細胞株を含む。好適な哺乳動物宿主細胞株の例として、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または無血清培地において成長するＶｅｇｇｉｅ  ＣＨＯおよび関連細胞株（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９８、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２８：３１頁を参照）もしくはＤＨＦＲが欠損したＣＨＯ系統ＤＸＢ−１１（Ｕｒｌａｕｂら、１９８０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−２０頁を参照）のようなその誘導体が挙げられる。さらなるＣＨＯ細胞株は、ＣＨＯ−Ｋ１（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−６１）、ＥＭ９（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１８６１）およびＵＶ２０（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１８６２）を含む。さらなる宿主細胞は、サル腎臓細胞のＣＯＳ−７系列（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）（Ｇｌｕｚｍａｎら、１９８１、Ｃｅｌｌ  ２３：１７５頁を参照）、Ｌ細胞、Ｃ１２７細胞、３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １６３）、ＡＭ−１／Ｄ細胞（米国特許第６，２１０，９２４号に記載）、ＨｅＬａ細胞、ＢＨＫ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０）細胞株、アフリカミドリザル腎臓細胞株ＣＶ１に由来するＣＶ１／ＥＢＮＡ細胞株（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７０）（ＭｃＭａｈａｎら、１９９１、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：２８２１頁を参照）、２９３、２９３  ＥＢＮＡまたはＭＳＲ  ２９３のようなヒト胎児由来腎臓細胞、ヒト上皮Ａ４３１細胞、ヒトＣｏｌｏ２０５細胞、他の形質転換霊長類細胞株、正常二倍体細胞、一次組織、一次外植片のインビトロ培養に由来する細胞系統、ＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＨａＫまたはＪｕｒｋａｔ細胞を含む。細菌、真菌、酵母および哺乳動物細胞宿主による使用に適切なクローニングおよび発現ベクターは、Ｐｏｕｗｅｌｓら（Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５）によって記載されている。
【０２５６】
ベクターＤＮＡは、従来の形質転換またはトランスフェクション技法により原核または真核細胞に導入することができる。使用されている発現ベクターおよびトランスフェクション技法に応じて、ごく一部分の細胞が、哺乳動物細胞の安定的なトランスフェクションのために、そのゲノム内に外来性ＤＮＡを組み込むことができることが知られている。このような組み込み体を同定および選択するために、選択可能マーカーをコードする遺伝子（例えば、抗生物質に対する抵抗性の遺伝子）が、一般的に、目的の遺伝子と共に宿主細胞に導入される。さらなる選択可能マーカーは、Ｇ４１８、ハイグロマイシンおよびメトトレキセートのような薬物に対する抵抗性を付与するマーカーを含む。導入核酸を安定的にトランスフェクトされた細胞は、いくつかある方法の中でもとりわけ、薬物選択によって同定することができる（例えば、選択可能マーカー遺伝子を取り込んだ細胞は生存するが、他の細胞は死ぬ）。
【０２５７】
形質転換細胞は、ポリペプチドの発現を促進する条件下で培養され得、ポリペプチドは、従来のタンパク質精製手順によって回収される。本明細書における使用が考慮されるポリペプチドは、混入内因性材料を実質的に含まない、実質的に均一な組換え哺乳動物抗体ポリペプチドを含む。
【０２５８】
本発明の抗原結合性タンパク質をコードする核酸を含有する細胞は、ハイブリドーマも含む。ハイブリドーマの産生および培養は、上の抗体セクションに記述されている。
【０２５９】
一部の実施形態（ｅｍｏｂｏｄｉｍｅｎｔ）では、本明細書に記載されている核酸分子を含むベクターが提供される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている核酸分子を含む宿主細胞を含む。
【０２６０】
一部の実施形態（ｅｍｏｂｏｄｉｍｅｎｔ）では、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質をコードする核酸分子が提供される。
【０２６１】
一部の実施形態（ｅｍｏｂｏｄｉｍｅｎｔ）では、本明細書に記載されている少なくとも１種の抗原結合性タンパク質を含む医薬組成物が提供される。
【０２６２】
抗原結合性タンパク質産生
本発明の抗原結合性タンパク質は、タンパク質（例えば、抗体）の合成のための本技術分野で公知の任意の方法によって、特に、化学合成によって、または好ましくは組換え発現技法によって、産生することができる。
【０２６３】
抗原結合性タンパク質の組換え発現は、抗原結合性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築を必要とする。一旦、抗原結合性タンパク質分子をコードするポリヌクレオチドが得られたら、抗原結合性タンパク質の産生のためのベクターを、組換えＤＮＡ技術によって生成することができる。抗原結合性タンパク質コード配列ならびに適切な転写および翻訳制御シグナルを含有する、発現ベクターが、構築される。そのような方法は、例えば、インビトロ組換えＤＮＡ技法、合成技法およびインビボ遺伝的組換えを含む。
【０２６４】
発現ベクターは、従来技法によって宿主細胞に移入され、続いて、トランスフェクトされた細胞は、従来技法によって培養されて、本発明の抗原結合性タンパク質を産生する。本発明の一実施形態では、抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターは、下に詳述する通り、免疫グロブリン分子全体の発現のため、宿主細胞において同時発現させることができる。
【０２６５】
種々の宿主−発現ベクター系は、本発明の抗原結合性タンパク質の発現に利用することができる。このような宿主−発現系は、目的のコード配列が産生され、その後に精製され得る媒体を表すが、適切なヌクレオチドコード配列により形質転換またはトランスフェクトされたときに、ｉｎ  ｓｉｔｕで本発明の抗体分子を発現し得る細胞も表す。一般的に、Ｅ．コリのような細菌細胞および真核細胞が、組換え抗体分子の発現、特に、組換え抗体分子全体の発現に使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーター（ｍａｊｏｒ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｅａｒｌｙ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）エレメントのようなベクターと併せた、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）のような哺乳動物細胞が、抗体に有効な発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇら、Ｇｅｎｅ  ４５：１０１頁（１９８６）；Ｃｏｃｋｅｔｔら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：２頁（１９９０））。
【０２６６】
加えて、挿入された配列の発現をモジュレートする、または所望の特異的な様式で遺伝子産物を修飾およびプロセシングする宿主細胞系統を選ぶことができる。タンパク質産物のそのような修飾（例えば、グリコシル化）およびプロセシング（例えば、切断）は、タンパク質の機能に重要となり得る。様々な宿主細胞が、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後プロセシングおよび修飾のための、特徴および特異的な機構を有している。適切な細胞株または宿主系は、発現された外来性タンパク質の正確な修飾およびプロセシングを確実にするために、選ぶことができる。この目的のため、一次転写物の適切なプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化およびリン酸化のための細胞機構を保有する、真核宿主細胞を、使用することができる。そのような哺乳動物宿主細胞として、ＣＨＯ、ＣＯＳ、２９３、３Ｔ３または骨髄腫細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
組換えタンパク質の長期にわたる高収率の産生のため、安定した発現が好ましい。例えば、抗体分子を安定的に発現する細胞株を、遺伝子操作することができる。ウイルス複製起点を含有する発現ベクターを使用するよりもむしろ、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位等）および選択可能マーカーによって制御されたＤＮＡにより、宿主細胞を形質転換することができる。外来性ＤＮＡの導入後に、遺伝子操作された細胞を濃縮培地において１−２日間成長させ、続いて、選択的培地に切り換えることができる。組換えプラスミドにおける選択可能マーカーは、選択に対する抵抗性を付与し、細胞がその染色体にプラスミドを安定的に組み込むことを可能にし、増殖巣（ｆｏｃｉ）を形成するように増殖させ、次いでこれをクローニングし、細胞株へと増やすことができる。この方法は、抗体分子を発現する細胞株を遺伝子操作するように有利に使用することができる。このような遺伝子操作された細胞株は、抗体分子と直接的にまたは間接的に相互作用する化合物のスクリーニングおよび評価において、特に有用となり得る。
【０２６８】
単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Ｗｉｇｌｅｒら、Ｃｅｌｌ  １１：２２３頁（１９７７））、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｓｚｙｂａｌｓｋａ＆Ｓｚｙｂａｌｓｋｉ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ４８：２０２頁（１９９２））およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｌｏｗｙら、Ｃｅｌｌ  ２２：８１７頁（１９８０））遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない、多数の選択系を使用することができ、これらはそれぞれｔｋ、ｈｇｐｒｔまたはａｐｒｔ−細胞において用いることができる。また、代謝拮抗薬抵抗性は、次の遺伝子の選択の基礎として使用することができる：メトトレキセートに対する抵抗性を付与するｄｈｆｒ（Ｗｉｇｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：３５７頁（１９８０）；Ｏ’Ｈａｒｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：１５２７頁（１９８１））；ミコフェノール酸に対する抵抗性を付与するｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ＆Ｂｅｒｇ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：２０７２頁（１９８１））；アミノグリコシドＧ−４１８に対する抵抗性を付与するｎｅｏ（ＷｕおよびＷｕ、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ３：８７−９５頁（１９９１））；およびハイグロマイシンに対する抵抗性を付与するｈｙｇｒｏ（Ｓａｎｔｅｒｒｅら、Ｇｅｎｅ  ３０：１４７頁（１９８４））。組換えＤＮＡ技術に関する一般的に本技術分野で公知の方法は、所望の組換えクローンの選択にルーチンに適用することができ、このような方法は、例えば、これらの全体を参照により本明細書に組み込む、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０）；および第１２および１３章、Ｄｒａｃｏｐｏｌｉら（編）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９４）；Ｃｏｌｂｅｒｒｅ−Ｇａｒａｐｉｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５０：１頁（１９８１）に記載されている。
【０２６９】
抗体分子の発現レベルは、ベクター増幅によって上昇し得る（総説について、ＢｅｂｂｉｎｇｔｏｎおよびＨｅｎｔｓｃｈｅｌ「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｇｅｎｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ」（ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、３巻．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７）を参照）。抗体を発現するベクター系におけるマーカーが、増幅可能である場合、宿主細胞の培養物に存在する阻害剤のレベルの増加は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させる。増幅された領域が、抗体遺伝子に関連するため、抗体の産生も増加する（Ｃｒｏｕｓｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３：２５７頁（１９８３））。
【０２７０】
宿主細胞は、２つの本発明の発現ベクターによりコトランスフェクトすることができ、この場合、例えば、第１のベクターは、抗体重鎖由来のポリペプチドをコードし、第２のベクターは、抗体軽鎖由来のポリペプチドをコードする。２つのベクターは、重鎖および軽鎖ポリペプチドの等しい発現を可能にする同一の選択可能マーカーを含有することができる。あるいは、例えば、抗体重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、これを発現することができる、単一のベクターを使用することができる。このような状況において、軽鎖を重鎖の前に置くことにより、毒性の遊離重鎖が過剰にならないようにするべきである（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ、Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：５２頁（１９８６）；Ｋｏｈｌｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：２１９７頁（１９８０））。重鎖および軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを含むことができる。
【０２７１】
本発明の抗体分子は、動物によって産生、化学合成または組換えにより発現されたら、免疫グロブリン分子の精製のための本技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、特に、プロテインＡ後の特異的抗原に対する親和性による、および分子ふるいクロマトグラフィー）、遠心分離、差次的溶解度またはタンパク質の精製のための他の任意の標準技法によって精製され得る。加えて、本発明の抗体またはその断片は、本明細書に記載されている異種ポリペプチド配列に融合されて、または本技術分野で公知の他の方法を行って、精製を容易にすることができる。
【０２７２】
一部の実施形態では、本発明は、ポリペプチドに組換えにより融合されたかまたは化学的にコンジュゲートされた（共有結合によるコンジュゲーションおよび非共有結合によるコンジュゲーションの両方を含む）抗体を包含する。融合またはコンジュゲートされた本発明の抗体は、精製を容易にするために使用することができる。例えば、Ｈａｒｂｏｒら、上記参照およびＰＣＴ公開ＷＯ９３／２１２３２；ＥＰ４３９，０９５；Ｎａｒａｍｕｒａら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．３９：９１−９９頁（１９９４）；米国特許第５，４７４，９８１号；Ｇｉｌｌｉｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９：１４２８−１４３２頁（１９９２）；Ｆｅｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：２４４６−２４５２頁（１９９１）を参照されたい。
【０２７３】
さらに、本発明の抗体またはその断片は、精製を容易にするペプチドのようなマーカー配列に融合されてもよい。好ましい実施形態では、マーカーアミノ酸配列は、とりわけ、ｐＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ、Ｉｎｃ．、９２５９  Ｅｔｏｎ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、Ｃａｌｉｆ．、９１３１１）に提供されているタグのようなヘキサ−ヒスチジンペプチドであり、その多くは市販されている。Ｇｅｎｔｚら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：８２１−８２４頁（１９８９）に記載されている通り、例えば、ヘキサ−ヒスチジンは、融合タンパク質の簡便な精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグとして、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに対応する「ＨＡ」タグ（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ３７：７６７頁（１９８４））および「ｆｌａｇ」タグが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７４】
抗体エフェクター機能
一部の実施形態では、本発明は、変更されたエフェクター機能（例えば、減少または増加するエフェクター機能）を有する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）を提供する。エフェクター機能を増加させるための方法の非限定例は、米国特許第５，６２４，８２１号、同第６，６０２，６８４号、同第７，０２９，８７２号、米国特許出願公開第２００６／００６７９３０Ａ１号、同第２００５／０２７２１２８Ａ１号、同第２００５／００７９６０５Ａ１号、同第２００５／０１２３５４６Ａ１号、同第２００４／００７２２９０Ａ１号、同第２００６／０２５７３９９Ａ１号、同第２００４／０２６１１４８Ａ１号、同第２００７／００９２５２１号、同第２００６／００４０３２５Ａ１号および同第２００６／００３９９０４Ａ１号ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ０４／０２９２０７、ＷＯ０３０１１８７８、ＷＯ０５０４４８５９、ＷＯ０６０７１８５６およびＷＯ０６０７１２８０に見出すことができる。
【０２７５】
エフェクター機能を変更できるように抗体のＦｃ領域を遺伝子操作する方法は、本技術分野で公知である（例えば、米国特許出願公開第２００４０１８５０４５号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０１６７５０、両者共にＫｏｅｎｉｇら、これらは、ＦＣガンマＲＩＩＡに対する結合親和性と比較して、ＦｃガンマＲＩＩＢに対する結合親和性を増強するためのＦｃ領域の変更について記載する；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／５８５７２、Ａｒｍｏｕｒら、ＷＯ９９／５１６４２、Ｉｄｕｓｏｇｉｅら、ならびに米国特許第６，３９５，２７２号、Ｄｅｏらも参照）。ＦｃガンマＲＩＩＢに対する結合親和性を減少するためのＦｃ領域を修飾する方法も本技術分野で公知である（例えば、米国特許出願公開第２００１００３６４５９号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／７９２９９、両者共にＲａｖｅｔｃｈら）。野生型Ｆｃ領域と比較して、ＦｃガンマＲＩＩＩＡおよび／またはＦｃガンマＲＩＩＡに対する増強された結合親和性を有するバリアントＦｃ領域を有する修飾された抗体も記載されている（例えば、その開示全体を参照により本明細書に組み込むＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０６３３５１、Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎら）。
【０２７６】
変更されたグリコシル化パターンを有する抗体の生成により、抗体エフェクター機能を修飾することもできる。このような変更されたグリコシル化パターンは、望む通りに抗体のＡＤＣＣ能力を増加または減少することが実証されている。このような炭水化物修飾は、例えば、変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることにより達成することができる。変更されたグリコシル化機構を有する細胞は、本技術分野で記載されており、本発明の組換え抗体を発現する宿主細胞として使用し、これにより、変更されたグリコシル化を有する抗体を産生することができる。
【０２７７】
半減期変更
一部の実施形態では、本発明は、インビボで延長された半減期を有する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）を提供する。特に、本発明は、３日間超、７日間超、１０日間超、１５日間超、２５日間超、３０日間超、３５日間超、４０日間超、４５日間超、２ヶ月間超、３ヶ月間超、４ヶ月間超または５ヶ月間超の、哺乳動物（例えば、ヒトが挙げられるがこれらに限定されない）における半減期を有する抗原結合性タンパク質を提供する。
【０２７８】
インビボで抗原結合性タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）または抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）の血清循環を延長するために、例えば、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような不活性ポリマー分子を、抗体のＮもしくはＣ末端へのＰＥＧの部位特異的コンジュゲーションにより、またはリシン残基に存在するイプシロン−アミノ基を介して、多機能性リンカーによりもしくはこれを用いずに、抗体（その抗体断片を含む）に取り付けることができる。生物活性損失を最小にする、直鎖状または分枝状のポリマー誘導体化が、使用される。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析によってコンジュゲーションの程度を密接にモニタリングし、抗原結合性タンパク質へのＰＥＧ分子の適切なコンジュゲーションを確実にすることができる。未反応のＰＥＧを、分子ふるいまたはイオン交換クロマトグラフィーによって抗原結合性タンパク質−ＰＥＧコンジュゲートから分離することができる。ＰＥＧ誘導体化された抗原結合性タンパク質を、当業者に知られた方法を使用して、例えば、本明細書に記載されているイムノアッセイによって、結合活性およびインビボ有効性に関して検査することができる。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、インビボで延長した半減期を有する抗体は、ＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合断片（例えば、ＦｃまたはヒンジＦｃドメイン断片）に１個以上のアミノ酸修飾（すなわち、置換、挿入または欠失）を導入することにより生成することもできる。例えば、これらそれぞれの全体を参照により本明細書に組み込む、国際公開番号ＷＯ９８／２３２８９；国際公開番号ＷＯ９７／３４６３１；および米国特許第６，２７７，３７５号を参照されたい。
【０２８０】
コンジュゲート
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質の共有結合修飾は、本発明の範囲内に含まれる。適用可能であれば、抗原結合性タンパク質の化学合成または酵素もしくは化学的切断によって、これを作製することができる。抗原結合性タンパク質の他の種類の共有結合修飾は、抗体の標的とするアミノ酸残基を、選択された側鎖またはＮもしくはＣ末端残基と反応可能な有機誘導体化剤と反応させることにより、分子に導入される。
【０２８１】
システイニル残基は、最も一般的には、クロロ酢酸またはクロロアセトアミドのようなアルファ−ハロアセテート（および対応するアミン）と反応して、カルボキシメチルまたはカルボキシアミドメチル誘導体を生じる。同様に、ヨード試薬を使用することもできる。システイニル残基も、ブロモトリフルオロアセトン、アルファ−ブロモ−ベータ−（５−イミドゾイル（ｉｍｉｄｏｚｏｙｌ））プロピオン酸、クロロアセチルホスフェート、Ｎ−アルキルマレイミド、３−ニトロ−２−ピリジルジスルフィド、メチル２−ピリジルジスルフィド、ｐ−クロロ水銀安息香酸（ｃｈｌｏｒｏｍｅｒｃｕｒｉｂｅｎｚｏａｔｅ）、２−クロロ水銀−４−ニトロフェノールまたはクロロ−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾールとの反応によって誘導体化される。
【０２８２】
ヒスチジル残基は、ｐＨ５．５−７．０におけるジエチルピロカルボネートとの反応によって誘導体化されるが、その理由は、この薬剤が、ヒスチジル側鎖に相対的に特異的であるがゆえである。パラ−ブロモフェナシルブロミドも有用である；この反応は、好ましくは、ｐＨ６．０の０．１Ｍカコジル酸ナトリウムにおいて行われる。
【０２８３】
リシルおよびアミノ末端残基は、コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応する。これらの薬剤による誘導体化は、リシニル残基の電荷を逆転する効果を有する。．アルファ．−アミノ含有残基および／またはｅ−アミノ含有残基の誘導体化に好適な他の試薬は、メチルピコリンイミデートのようなイミドエステル、ピリドキサールホスフェート、ピリドキサール、クロロ水素化ホウ素、トリニトロベンゼンスルホン酸、０−メチルイソウレア、２，４−ペンタンジオン、およびグリオキシル酸塩とのトランスアミナーゼ触媒反応を含む。
【０２８４】
アルギニル残基は、１種または数種の従来の試薬、中でも、フェニルグリオキサール、２，３−ブタンジオン、１，２−シクロヘキサンジオンおよびニンヒドリンとの反応によって修飾される。アルギニル残基の誘導体化は一般に、グアニジン官能基の高ｐＫａのため、反応がアルカリ性条件において行われることを必要とする。さらに、これらの試薬は、リシンのイプシロン−アミノ基およびアルギニンイプシロン−アミノ基と反応することができる。
【０２８５】
チロシル残基の特異的修飾は、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応によるチロシル残基へのスペクトル標識の導入に特に関心を持って、行われ得る。最も一般的に、Ｎ−アセチルイミダゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）およびテトラニトロメタンが使用されて、それぞれＯ−アセチルチロシル種および３−ニトロ誘導体を形成する。チロシル残基は、Ｉ１２５またはＩ１３１を使用してヨウ素化されて、ラジオイムノアッセイにおける使用のための標識されたタンパク質を調製する。
【０２８６】
カルボキシル側基（アスパルチルまたはグルタミル）は、カルボジイミド（Ｒ−Ｎ＝＝Ｃ＝＝Ｎ−Ｒ’）との反応によって選択的に修飾され、式中、ＲおよびＲ’は、１−シクロヘキシル−３−（２−モルフォリニル−４−エチル）カルボジイミドまたは１−エチル−３−（４−アゾニア−４，４−ジメチルペンチル）カルボジイミドのような異なるアルキル基である。さらに、アスパルチルおよびグルタミル残基は、アンモニウムイオンとの反応によってアスパラギニルおよびグルタミニル残基に変換される。
【０２８７】
グルタミニルおよびアスパラギニル残基は、高頻度で脱アミドされて、それぞれ対応するグルタミルおよびアスパルチル残基となる。これらの残基は、中性または塩基性条件下で脱アミドされる。これらの残基の脱アミド形態は、本発明の範囲内に収まる。
【０２８８】
他の修飾は、プロリンおよびリシンのヒドロキシル化、セリルまたはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニンおよびヒスチジン側鎖の．アルファ．−アミノ基のメチル化（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、７９−８６頁（１９８３））、Ｎ末端アミンのアセチル化、ならびに任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化を含む。
【０２８９】
別の種類の共有結合修飾は、抗体へのグリコシドの化学的または酵素によるカップリングを含む。このような手順は、ＮまたはＯ結合型グリコシル化のために、グリコシル化能力を有する宿主細胞における抗体の産生を必要としないという点において、有利である。使用されるカップリング機序に応じて、糖（複数可）は、（ａ）アルギニンおよびヒスチジン、（ｂ）遊離カルボキシル基、（ｃ）システインの遊離スルフヒドリル基のような遊離スルフヒドリル基、（ｄ）セリン、スレオニンもしくはヒドロキシプロリンの遊離ヒドロキシル基のような遊離ヒドロキシル基、（ｅ）フェニルアラニン、チロシンもしくはトリプトファンの芳香族残基のような芳香族残基、または（ｆ）グルタミンのアミド基に取り付けることができる。このような方法は、１９８７年９月１１日に公開されたＷＯ８７／０５３３０、ならびにＡｐｌｉｎおよびＷｒｉｓｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２５９−３０６頁（１９８１）に記載されている。
【０２９０】
干渉ＲＮＡ
一部の実施形態では、本発明は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２発現に関連する疾患における処置、治療法および予防法のための方法に有用である、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２を標的とするポリヌクレオチド組成物を提供し、これらの方法においては、選択された標的ポリヌクレオチド配列の発現または機能の低下または阻害が望まれる。ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２配列の標的化、ならびにＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２発現の低下に使用することができるポリヌクレオチドの例として、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに低分子または小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）およびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含むＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、米国特許第６，５０６，５５９号；同第８，３９４，６２８号；同第７，０５６，７０４号；同第７，０７８，１９６号；同第６，１０７，０９４号；同第５，８９８，０３１号；同第６，５７３，０９９号；および欧州特許第１，１４４，６２３号を参照されたい。例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２５９６８９号；同第２０１５／０１９７７４６号；同第２０１１／００９２５６５号；米国特許第８，８７７，９１７号；同第８，５０７，４５５号；および同第７，５７９，４５１号も参照されたい。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、本発明において、哺乳動物細胞における標的ポリヌクレオチド配列（例えば、ＡＳＧＲ−１  ｍＲＮＡ配列、ＡＳＧＲ−２  ｍＲＮＡ配列）の機能または発現を阻害するための組成物は、少なくとも部分的に二本鎖のＲＮＡ分子（例えば、干渉ＲＮＡ分子）を哺乳動物細胞にもたらす薬剤を含む。二本鎖ＲＮＡ分子は、本明細書に記載されているものまたは本技術分野で公知のもののような、リボヌクレオチドのリボース糖、塩基または骨格構成要素に対する修飾を含む、リボヌクレオチドに対する化学修飾を含むことができる。二本鎖ＲＮＡ分子（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡその他）において使用される、このような修飾のいずれも、本開示の目的のため、用語「二本鎖ＲＮＡ」によって包含される。よって、一般に、用語「ＲＮＡ」は、他に指定される場合、例えば、リボースの２’−ＯＨ基が特定の連結に必要とされる場合を除いて、１個以上の修飾ヌクレオチド（例えば、リボース環の２’位置に修飾を有するヌクレオチド）を含む、ＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドおよびポリヌクレオチドを含むこともできる。
【０２９２】
一部の実施形態では、部分的に二本鎖のＲＮＡ分子の少なくとも１０％が二本鎖である。代わりに、このようなＲＮＡ分子の二本鎖部分は、分子の長さの少なくとも３０％であってもよい。別の実施形態では、このような分子の二本鎖部分は、分子の長さの少なくとも５０％となることができる。さらに別の実施形態では、このような分子の二本鎖部分は、分子の長さの少なくとも７０％であってもよい。別の実施形態では、このような分子の二本鎖部分は、分子の長さの少なくとも９０％であってもよい。別の実施形態では、分子は、その長さ全体にわたって二本鎖となることができる。代わりに、このような分子の二本鎖部分は、分子が直鎖状である場合、この分子のいずれか一方もしくは両方の末端、またはおよそ中央部分において生じ得る。同様に、分子が環状である場合、二本鎖部分は、いかなる場所に存在してもよい。本発明のある特定の実施形態では、ＲＮＡ分子の二本鎖部分は、分子が哺乳動物細胞内に存在するときのみ二本鎖になる。本発明のさらに他の実施形態では、部分的に二本鎖の分子は、ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド、例えば、インビトロで調製されたＲＮＡおよびＤＮＡを含む一本鎖；または２本のこのような一本鎖もしくはその部分の二重鎖である。さらに別の実施形態では、インビボまたはインビトロで作製されたＲＮＡ分子は、ＲＮＡ一本鎖およびＤＮＡ一本鎖で構成された二重鎖である。一部の実施形態では、部分的に二本鎖のＲＮＡ分子は、その機能または発現を有効に低下または阻害するために、標的ポリヌクレオチド配列と実質的に相同なポリヌクレオチド配列を含む。必要な相同性は、コンピュータアルゴリズムの使用によって適宜定義することができる。本技術分野で公知の通り、また、本明細書に記述されている通り、「相同性」または「同一性」は、このような配列の２つの長さの間のマッチの同一性によって決定される、２つのポリペプチドまたは２つのポリヌクレオチド配列の間の配列関連性の程度を意味する。同一性および相同性の両方は、先行技術における方法によって直ちに計算することができる［例えば、ＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮＡＬ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ、Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）；ＢＩＯＣＯＭＰＵＴＩＮＧ：  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＣＳ  ＡＮＤ  ＧＥＮＯＭＥ  ＰＲＯＪＥＣＴＳ、Ｓｍｉｔｈ，  Ｄ．Ｗ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）；ＣＯＭＰＵＴＥＲ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＯＦ  ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＤＡＴＡ，  ＰＡＲＴ  Ｉ、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．およびＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．編、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９４）；ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ、ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）；ならびにＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＰＲＩＭＥＲ、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．編、Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）も参照］。２つのポリヌクレオチド配列の間の同一性および相同性を測定するための多数の方法が存在するが、用語「���一性」、「類似性」および相同性は、当業者に周知である［Ｈ．ＣａｒｉｌｌｏおよびＤ．Ｌｉｐｔｏｎ、ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．、４８：１０７３頁（１９８８）］。２つの配列間の同一性または相同性の決定に一般的に用いられる方法として、Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｈｕｇｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ、Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９４ならびにＨ．ＣａｒｉｌｌｏおよびＤ．Ｌｉｐｔｏｎ、ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．、４８：１０７３頁（１９８８）に開示されている方法が挙げられるがこれらに限定されない。同一性または相同性を決定するための好ましい方法は、検査した２つの配列の間の最大マッチを得るように設計される。同一性および類似性を決定するための方法は、コンピュータプログラムにおいて体系化される。２つの配列間の同一性および相同性を決定するための好ましいコンピュータプログラムとして、ＧＣＧプログラムパッケージ製のアルゴリズムＢＥＳＴＦＩＴ［Ｊ．Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、１２（１）：３８７頁（１９８４）］、関連するＭＡＣＶＥＣＴＯＲプログラム（Ｏｘｆｏｒｄ）およびＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｒｓｏｎ）プログラムが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、有意な天然起源の哺乳動物ポリヌクレオチド配列および標的ポリヌクレオチド配列の間のデータベースにおける配列類似性の検索は、本発明における使用に所望の好適なＲＮＡ分子の設計を可能にする。任意の特定のＲＮＡ分子に必要なアルゴリズムおよび／または相同性の程度は、本発明の方法の使用後に正常に機能し続けるようにするために望ましい、任意の天然起源の哺乳動物配列に対する標的の同一性および／または標的配列の相同性の近似性に応じて、当業者によって選択することができる。
【０２９３】
一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２配列の発現または機能を低下させるためのポリヌクレオチド組成物は、ハイブリダイズして二重鎖領域を形成するのに十分に互いに相補的な、隣り合うヌクレオチドの２本の逆平行鎖を含む二本鎖ＲＮＡ分子を含むＲＮＡｉ剤である。「ハイブリダイズする」または「ハイブリダイゼーション」は、典型的に、２つのポリヌクレオチドにおける相補的塩基の間の水素結合（例えば、ワトソン・クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合）による相補的ポリヌクレオチドの対形成を指す。標的配列（例えば、標的ｍＲＮＡ）と実質的に相補的な配列を有する領域を含む鎖は、「アンチセンス鎖」と称される。「センス鎖」は、アンチセンス鎖の領域と実質的に相補的な領域を含む鎖を指す。一部の実施形態では、センス鎖は、標的配列と実質的に同一な配列を有する領域を含むことができる。
【０２９４】
本明細書で使用される場合、第１の配列を含むポリヌクレオチドが、生理的条件のようなある特定の条件下で、第２の配列を含むポリヌクレオチドにハイブリダイズして二重鎖領域を形成することができる場合、第１の配列は、第２の配列と「相補的」である。他のこのような条件は、当業者に知られた、中程度またはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を含むことができる。第１の配列を含むポリヌクレオチドが、いかなるミスマッチもなく、一方または両方のヌクレオチド配列の長さ全体にわたって第２の配列を含むポリヌクレオチドと塩基対形成する場合、第１の配列は、第２の配列と完全に相補的（１００％相補的）であるとみなされる。配列が、標的配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％相補的である場合、配列は、標的配列と「実質的に相補的」である。パーセント相補性は、第２のまたは標的配列における対応する位置における塩基と相補的な第１の配列における塩基の数を、第１の配列の全体長で割ることによって計算することができる。ある配列と別の配列がハイブリダイズするとき、３０塩基対二重鎖領域にわたって５、４、３または２個以下のミスマッチが存在する場合、これら２つの配列は実質的に相補的であると考えることもできる。一般に、本明細書に定義されている任意のヌクレオチドオーバーハングが存在する場合、このようなオーバーハングの配列は、２つの配列間の相補性の程度の決定において考慮されない。例として、ハイブリダイズして、各鎖の３’端に２ヌクレオチドオーバーハングを有する１９塩基対二重鎖領域を形成する、２１ヌクレオチドの長さのセンス鎖および２１ヌクレオチドの長さのアンチセンス鎖は、この用語が本明細書に使用される場合、完全に相補的であるとみなされる。
【０２９５】
一部の実施形態では、アンチセンス鎖の領域は、標的ＲＮＡ配列（例えば、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２  ｍＲＮＡ）の領域と完全に相補的な配列を含む。このような実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖の配列と完全に相補的な配列を含むことができる。他のこのような実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖の配列と実質的に相補的な配列、例えば、センスおよびアンチセンス鎖によって形成される二重鎖領域に１、２、３、４または５個のミスマッチを有する配列を含むことができる。ある特定の実施形態では、任意のミスマッチが、末端領域内（例えば、鎖の５’および／または３’端の６、５、４、３または２ヌクレオチド以内）に生じることが好ましい。一実施形態では、センスおよびアンチセンス鎖から形成された二重鎖領域における任意のミスマッチは、アンチセンス鎖の５’端の６、５、４、３または２ヌクレオチド以内に生じる。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、二本鎖ＲＮＡのセンス鎖およびアンチセンス鎖は、ハイブリダイズして二重鎖領域を形成するが、この領域を除いては繋がっていない、２つの別々の分子となることができる。２つの別々の鎖から形成されたこのような二本鎖ＲＮＡ分子は、「小分子干渉ＲＮＡ」または「低分子干渉ＲＮＡ」（ｓｉＲＮＡ）と称される。
【０２９７】
他の実施形態では、ハイブリダイズして二重鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖は、単一ＲＮＡ分子の一部となることができる。すなわち、センスおよびアンチセンス鎖は、単一ＲＮＡ分子の自己相補的領域の一部である。そのような場合、単一ＲＮＡ分子は、二重鎖領域（ステム領域とも称される）およびループ領域を含む。センス鎖の３’端は、ループ領域を形成する不対ヌクレオチドの隣り合う配列によってアンチセンス鎖の５’端に接続する。アンチセンス鎖がセンス鎖と塩基対形成して、二重鎖またはステム領域を形成することができるように、ループ領域は典型的に、ＲＮＡ分子が自分自身で折り畳むのに十分な長さのものである。ループ領域は、約３から約２５、約５から約１５または約８から約１２個の不対ヌクレオチドを含むことができる。少なくとも部分的に自己相補的な領域を有するこのようなＲＮＡ分子は、「低分子ヘアピン型ＲＮＡ」（ｓｈＲＮＡ）と称される。単一の、少なくとも部分的に自己相補的なＲＮＡ分子の長さは、約３５ヌクレオチドから約１００ヌクレオチド、約４５ヌクレオチドから約８５ヌクレオチドまたは約５０から約６０ヌクレオチドであってよく、本明細書に列挙されている長さをそれぞれ有する二重鎖領域およびループ領域を含むことができる。
【０２９８】
一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖は、ＡＳＧＲ−１メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）配列および／またはＡＳＧＲ−２  ｍＲＮＡ配列と実質的にまたは完全に相補的な配列を有する領域を含む。本明細書で使用される場合、「ＡＳＧＲ−１  ｍＲＮＡ配列」または「ＡＳＧＲ−２  ｍＲＮＡ配列」は、任意の種（例えば、マウス、ラット、非ヒト霊長類、ヒト）に由来するＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２タンパク質バリアントまたはアイソフォームを含む、ＡＳＧＲ−１タンパク質またはＡＳＧＲ−２タンパク質をコードするスプライスバリアントを含む、任意のメッセンジャーＲＮＡ配列を指す。
【０２９９】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、生理的条件下でハイブリダイズして、二重鎖領域を形成するように、二本鎖ＲＮＡ分子のセンス鎖は典型的に、アンチセンス鎖の配列と十分に相補的な配列を含む。「二重鎖領域」は、ワトソン・クリック塩基対形成または他の水素結合相互作用のいずれかにより、互いと塩基対を形成して、２つのポリヌクレオチドの間で二重鎖を作製する、２つの相補的または実質的に相補的なポリヌクレオチドにおける領域を指す。ＲＮＡ分子の二重鎖領域は、例えば、ダイサー酵素および／またはＲＩＳＣ複合体を係合することにより、ＲＮＡ分子をＲＮＡ干渉経路に入れるのに十分な長さのものとなるべきである。例えば、一部の実施形態では、二重鎖領域は、約１５から約３０塩基対の長さである。約１５から約２８塩基対、約１５から約２６塩基対、約１５から約２４塩基対、約１５から約２２塩基対、約１７から約２８塩基対、約１７から約２６塩基対、約１７から約２４塩基対、約１７から約２３塩基対、約１７から約２１塩基対、約１９から約２５塩基対、約１９から約２３塩基対または約１９から約２１塩基対のような、この範囲内の二重鎖領域の他の長さも適している。一実施形態では、二重鎖領域は、約１７から約２４塩基対の長さである。別の実施形態では、二重鎖領域は、約１９から約２１塩基対の長さである。
【０３００】
センス鎖およびアンチセンス鎖が２種の別々の分子である実施形態（例えば、ＲＮＡｉ剤がｓｉＲＮＡである実施形態）について、センス鎖およびアンチセンス鎖は、二重鎖領域の長さと同じ長さである必要はない。例えば、一方または両方の鎖は、二重鎖領域よりも長くなることができ、二重鎖領域に隣接する１個以上の不対ヌクレオチドまたはミスマッチを有することができる。よって、一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、少なくとも１個のヌクレオチドオーバーハングを含む。本明細書で使用される場合、「ヌクレオチドオーバーハング」は、鎖の末端における、不対ヌクレオチドまたは二重鎖領域を越えて延長するヌクレオチドを指す。ヌクレオチドオーバーハングは典型的に、一方の鎖の３’端が、他方の鎖の５’端を越えて延長する場合に、または一方の鎖の５’端が、他方の鎖の３’端を越えて延長する場合に作製される。ヌクレオチドオーバーハングの長さは一般に、１から６ヌクレオチド、１から５ヌクレオチド、１から４ヌクレオチド、１から３ヌクレオチド、２から６ヌクレオチド、２から５ヌクレオチドまたは２から４ヌクレオチドの間である。一部の実施形態では、ヌクレオチドオーバーハングは、１、２、３、４、５または６ヌクレオチドを含む。特定の一実施形態では、ヌクレオチドオーバーハングは、１から４ヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、ヌクレオチドオーバーハングは、２ヌクレオチドを含む。オーバーハングにおけるヌクレオチドは、本明細書に記載されているリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチドまたは修飾されたヌクレオチドであってもよい。
【０３０１】
ヌクレオチドオーバーハングは、一方または両方の鎖の５’端または３’端に存在することができる。例えば、一実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、アンチセンス鎖の５’端および３’端にヌクレオチドオーバーハングを含む。別の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、センス鎖の５’端および３’端にヌクレオチドオーバーハングを含む。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、センス鎖の５’端およびアンチセンス鎖の５’端にヌクレオチドオーバーハングを含む。他の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、センス鎖の３’端およびアンチセンス鎖の３’端にヌクレオチドオーバーハングを含む。
【０３０２】
二本鎖ＲＮＡ分子は、分子の一末端に単一ヌクレオチドオーバーハングおよび他の末端に平滑断端を含むことができる。「平滑断端」は、分子の末端においてセンス鎖およびアンチセンス鎖が完全に塩基対形成しており、二重鎖領域を越えて延長する不対ヌクレオチドが存在しないことを意味する。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、センス鎖の３’端にヌクレオチドオーバーハングならびにセンス鎖の５’端
およびアンチセンス鎖の３’端に平滑断端を含む。他の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、アンチセンス鎖の３’端にヌクレオチドオーバーハングならびにアンチセンス鎖の５’端およびセンス鎖の３’端に平滑断端を含む。ある特定の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、二本鎖ＲＮＡ分子の両端に平滑断端を含む。このような実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、同じ長さを有し、二重鎖領域は、センスおよびアンチセンス鎖と同じ長さである（すなわち、分子は、その長さ全体にわたって二本鎖である）。
【０３０３】
センス鎖およびアンチセンス鎖はそれぞれ独立して、約１５から約３０ヌクレオチドの長さ、約１８から約２８ヌクレオチドの長さ、約１９から約２７ヌクレオチドの長さ、約１９から約２５ヌクレオチドの長さ、約１９から約２３ヌクレオチドの長さ、約２１から約２５ヌクレオチドの長さまたは約２１から約２３ヌクレオチドの長さであってもよい。ある特定の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖はそれぞれ、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４または約２５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子が、２個のヌクレオチドオーバーハングを有するように、センス鎖およびアンチセンス鎖は、同じ長さを有するが、鎖よりも短い二重鎖領域を形成する。例えば、一実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、（ｉ）それぞれ２１ヌクレオチドの長さであるセンス鎖およびアンチセンス鎖、（ｉｉ）１９塩基対の長さである二重鎖領域、ならびに（ｉｉｉ）センス鎖の３’端およびアンチセンス鎖の３’端の両方における２個の不対ヌクレオチドのヌクレオチドオーバーハングを含む。別の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、（ｉ）それぞれ２３ヌクレオチドの長さであるセンス鎖およびアンチセンス鎖、（ｉｉ）２１塩基対の長さである二重鎖領域、ならびに（ｉｉｉ）センス鎖の３’端およびアンチセンス鎖の３’端の両方における２個の不対ヌクレオチドのヌクレオチドオーバーハングを含む。他の実施形態では、二本鎖分子のどちらの末端にもヌクレオチドオーバーハングが存在しないように、センス鎖およびアンチセンス鎖は、同じ長さを有し、その長さ全体にわたって二重鎖領域を形成する。このような一実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、平滑断端であり、（ｉ）それぞれ２１ヌクレオチドの長さであるセンス鎖およびアンチセンス鎖、ならびに（ｉｉ）２１塩基対の長さである二重鎖領域を含む。別のこのような実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、平滑断端であり、（ｉ）それぞれ２３ヌクレオチドの長さであるセンス鎖およびアンチセンス鎖、ならびに（ｉｉ）２３塩基対の長さである二重鎖領域を含む。
【０３０４】
他の実施形態では、センス鎖またはアンチセンス鎖が他方の鎖よりも長く、短い方の鎖の長さに等しい長さを有する二重鎖領域をこの２つの鎖が形成することにより、二本鎖ＲＮＡ分子が少なくとも１ヌクレオチドオーバーハングを含むようにする。例えば、一実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、（ｉ）１９ヌクレオチドの長さであるセンス鎖、（ｉｉ）２１ヌクレオチドの長さであるアンチセンス鎖、（ｉｉｉ）１９塩基対の長さの二重鎖領域、および（ｉｖ）アンチセンス鎖の３’端における２個の不対ヌクレオチドの単一ヌクレオチドオーバーハングを含む。別の実施形態では、二本鎖ＲＮＡ分子は、（ｉ）２１ヌクレオチドの長さであるセンス鎖、（ｉｉ）２３ヌクレオチドの長さであるアンチセンス鎖、（ｉｉｉ）２１塩基対の長さの二重鎖領域、および（ｉｖ）アンチセンス鎖の３’端における２個の不対ヌクレオチドの単一ヌクレオチドオーバーハングを含む。
【０３０５】
オフターゲット毒性は、医薬製品の開発における絶え間ない懸念である。干渉ＲＮＡ剤には、なんらかの特定の内因性ポリヌクレオチド配列との相同性が存在する可能性があり、それにより、この干渉ＲＮＡを与えた患者に意図されない毒性効果をもたらし得る。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法において使用される際に、いかなる必須の天然起源の哺乳動物ポリヌクレオチド配列の機能にも有害に影響しないように、このＲＮＡ分子は、正常に機能しかつ必須である、正常に機能するいかなる哺乳動物ポリヌクレオチド配列とも、実質的に非相同であるポリヌクレオチド配列を、含む。このような天然起源の機能的な哺乳動物ポリヌクレオチド配列は、所望のタンパク質をコードする哺乳動物配列と共に、非コード配列であるが健康な哺乳動物における必須な調節配列をもたらす哺乳動物配列を、含む。好ましくは、本発明の方法において有用なＲＮＡ分子は、標的細胞（例えば、肝臓細胞）において発現されるいかなる哺乳動物ポリヌクレオチド配列とも配列が十分に異なっている必要があり、本発明の方法のいずれかが実施された後にその機能が妨害されないことが意図される。上述の標的配列に対する相同性を決定するために記載されている通り、当業者は、上で同定されたコンピュータアルゴリズムを用いて、ＲＮＡ分子ポリヌクレオチド配列と標的細胞において発現される正常哺乳動物配列との間に相同性が本質的にないことを定義することができる。例えば、特異的な実施形態では、ＲＮＡｉ剤の配列および標的細胞において発現される選択された正常配列の間の相同性は、上述の式の相同性に満たない。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤の配列と任意の正常哺乳動物配列との間には、相同性がほぼ全くない。
【０３０６】
本発明の方法において使用される二本鎖ＲＮＡ分子は、１個以上の修飾されたヌクレオチドを含むことができる。「修飾されたヌクレオチド」は、ヌクレオシド、核酸塩基、ペントース環またはリン酸基に対する１個以上の化学修飾を有するヌクレオチドを指す。二本鎖ＲＮＡ分子は、修飾されたヌクレオチド、リボヌクレオチドおよびデオキシリボヌクレオチドの組合せを含むことができる。二本鎖ＲＮＡ分子の一方または両方の鎖への修飾されたヌクレオチドの取り込みは、例えば、ヌクレアーゼおよび他の分解プロセスに対する分子の感受性を低下させることにより、ＲＮＡ分子のインビボ安定性を改善することができる。標的遺伝子の発現を低下させるための二本鎖ＲＮＡ分子の効力を、修飾されたヌクレオチドの取り込みによって増強させることもできる。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、リボース糖の修飾を有する。このような糖修飾は、ペントース環の２’および／または５’位置における修飾を含むことができる。２’−修飾されたヌクレオチドは、ＨまたはＯＨ以外の置換基を２’位置に有するペントース環を有するヌクレオチドを指す。このような２’−修飾として、２’−Ｏ−アルキル（例えば、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０またはＯ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル）、２’−Ｏ−アリル（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２’−Ｃ−アリル、２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル（ＯＣＨ３）、２’−Ｏ−メトキシエチル（Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）、２’−ＯＣＦ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、２’−Ｏ−アミノアルキル、２’−アミノ（例えば、ＮＨ２）、２’−Ｏ−エチルアミンおよび２’−アジドが挙げられるがこれらに限定されない。ペントース環の５’位置における修飾として、５’−メチル（ＲまたはＳ）；５’−ビニルおよび５’−メトキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０８】
本発明の方法において用いられる二本鎖ＲＮＡ分子は、１個以上の修飾されたヌクレオチド間結合を含むこともできる。本明細書で使用される場合、用語「修飾されたヌクレオチド間結合」は、天然の３’から５’のホスホジエステル結合以外のヌクレオチド間結合を指す。一部の実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、アルキルホスホネート（例えば、メチルホスホネート、３’−アルキレンホスホネート）、ホスフィン酸塩、ホスホロアミド酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）（例えば、３’−アミノホスホロアミド酸塩およびアミノアルキルホスホロアミド酸塩）、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）、キラルホスホロチオエート、ジチオリン酸塩、チオノホスホロアミド酸塩、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステルおよびボラノホスフェートのような、亜リン酸含有ヌクレオチド間結合である。一実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、２’から５’へのホスホジエステル結合である。他の実施形態では、修飾されたヌクレオチド間結合は、非亜リン酸含有ヌクレオチド間結合であるため、修飾されたヌクレオシド間結合と称される場合がある。このような非亜リン酸含有結合として、モルホリノ結合（一部はヌクレオシドの糖部分から形成される）；シロキサン結合（−Ｏ−Ｓｉ（Ｈ）２−Ｏ−）；スルフィド、スルホキシドおよびスルホン結合；ホルムアセチル（ｆｏｒｍａｃｅｔｙｌ）およびチオホルムアセチル結合；アルケン含有骨格；スルファミン酸塩骨格；メチレンメチルイミノ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−）およびメチレンヒドラジノ結合；スルホン酸塩およびスルホンアミド結合；アミド結合；ならびに混合されたＮ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２構成要素部分を有するその他が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、米国特許第５，５３９，０８２号；同第５，７１４，３３１号；および同第５，７１９，２６２号に記載されているもののような、ペプチド核酸またはＰＮＡを作製するためのペプチドに基づく結合（例えば、アミノエチルグリシン）である。二本鎖ＲＮＡ分子において用いることができる他の好適な修飾されたヌクレオチド間およびヌクレオシド間結合は、これらの全ての全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第６，６９３，１８７号、米国特許第９，１８１，５５１号、米国特許出願公開第２０１６／０１２２７６１号ならびにＤｅｌｅａｖｅｙおよびＤａｍｈａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９巻：９３７−９５４頁、２０１２に記載されている。
【０３０９】
干渉ＲＮＡ送達
干渉ＲＮＡ化合物は、ＤＮＡワクチンまたは遺伝子療法ベクターのような核酸剤の投与に適した任意の方法によって投与することができる。これらの方法は、遺伝子銃、バイオインジェクターおよび皮膚パッチ、ならびに米国特許第６，１９４，３８９号に開示されている微粒子ＤＮＡワクチン技術のような無針方法、および米国特許第６，１６８，５８７号に開示されている粉末形態のワクチンによる哺乳動物経皮無針ワクチン接種を含む。その上、とりわけ、Ｈａｍａｊｉｍａら（１９９８）Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．、８８（２）、２０５−１０頁に記載されている通り、鼻腔内送達が可能である。リポソーム（例えば、米国特許第６，４７２，３７５号に記載）およびマイクロカプセル化が使用されてもよい。生分解性標的化可能微粒子送達系が使用されてもよい（例えば、米国特許第６，４７１，９９６号に記載）。
【０３１０】
一実施形態では、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤のような、身体からの迅速な排除から化合物を保護する担体と共に活性化合物が調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような、生分解性の生体適合性ポリマーが使用されてもよい。このような製剤は、標準技法を使用して調製することができる。材料は、例えば、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．から商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液は、医薬として許容される担体として使用することもできる。これらは、当業者に知られた方法に従って、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている通りに調製することができる。
【０３１１】
干渉ＲＮＡ分子は、１個以上の炭水化物部分にコンジュゲートして、干渉ＲＮＡ分子の１種以上の特性を最適化することができる。多くの場合、炭水化物部分は、干渉ＲＮＡ分子の修飾されたサブユニットに、または干渉ＲＮＡ分子の鎖の一方の５’もしくは３’端に取り付けられてもよい。例えば、干渉ＲＮＡ分子の１個以上のリボヌクレオチドサブユニットのリボース糖は、炭水化物部分を取り付けた別の部分、例えば、非炭水化物（好ましくは環状）担体により置き換えることができる。環状担体は、炭素環系であってもよい、すなわち、全環原子が炭素原子であるか、または複素環系であってもよい、すなわち、１個以上の環原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄であってもよい。環状担体は、単環式環系であってもよく、または２個以上の環、例えば、融合環を含有してもよい。環状担体は、完全に飽和した環系であってもよく、または１個以上の二重結合を含有してもよい。
【０３１２】
炭水化物部分は、担体を介してポリヌクレオチドに取り付けられてもよい。担体は、（ｉ）少なくとも１個の「骨格取り付けポイント」、好ましくは２個の「骨格取り付けポイント」、および（ｉｉ）少なくとも１個の「繋留取り付けポイント」を含む。「骨格取り付けポイント」は、本明細書で使用される場合、リボ核酸の骨格（例えば、リン酸骨格または修飾リン酸骨格、例えば硫黄含有骨格）への担体の取り込みに利用可能であり且つ好適である、官能基（例えばヒドロキシル基）または一般的には結合をいう。「繋留取り付けポイント」（ＴＡＰ）は、一部の実施形態では、選択された部分を接続する、環状担体の構成物環原子、例えば、炭素原子またはヘテロ原子（骨格取り付けポイントを提供する原子とは異なる）を指す。この部分は、例えば、炭水化物、例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖および多糖であってもよい。任意選択的に、選択された部分は、介在する繋留によって、環状担体に接続される。よって、環状担体は、官能基、例えば、アミノ基を含むことが多く、または一般に、構成物環への別の化学的実体、例えば、リガンドの取り込みまたは繋留に適した結合を提供する。
【０３１３】
一部の実施形態では、本発明の干渉ＲＮＡ分子は、担体を介して炭水化物部分にコンジュゲートされ、担体は、環状基または非環状基となることができる；特異的な実施形態では、環状基は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［１，３］ジオキソラン、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリルおよびデカリンから選択され；好ましくは、非環状基は、セリノール骨格またはジエタノールアミン骨格から選択される。
【０３１４】
干渉ＲＮＡの標的化
ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２が、肝臓細胞（例えば、肝細胞）の表面において発現されるということを考慮すると、ある特定の実施形態では、干渉効果が肝臓細胞内で特異的に発揮できるように、このような肝臓細胞に干渉ＲＮＡ分子を送達することが望ましい。したがって、ある特定の実施形態では、干渉ＲＮＡ分子は、本技術分野で公知であり本明細書に記載されている様々な方法論を使用して、肝臓細胞に特異的に標的化される。例えば、ある特定の実施形態では、肝細胞の表面に発現される様々な異なる受容体を使用して、後述する本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）または他の標的化部分を使用して、干渉ＲＮＡ分子を肝細胞へと特異的に標的とすることができる。ある特定の実施形態では、干渉ＲＮＡ分子は、表面発現されるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２を使用して、肝臓細胞に標的化される。これらの実施形態では、標的化された干渉ＲＮＡの効果により、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現が低下するにつれて、これが、肝臓細胞に送達されるＲＮＡｉ剤の量を低下させる自己調節系をもたらし得ることが想定される。
【０３１５】
多種多様な標的化部分は、本発明のオリゴヌクレオチドにカップリングされてもよい。一部の実施形態では、標的化部分は、例えば、直接的にまたは間接的に、介在する繋留を介して、共有結合によりカップリングされる。
【０３１６】
一部の実施形態では、標的化部分は、これが取り込まれた分子の分布、標的化または寿命を変更する。好ましい実施形態では、標的化部分は、例えば、このような標的化部分を欠く種と比較して、選択された標的、例えば、分子、細胞もしくは細胞型、区画、受容体、例えば、細胞もしくは臓器区画、組織、臓器または身体領域に対する増強された親和性をもたらす。選択された標的に対し増強された親和性をもたらす標的化部分もまた、標的化部分と呼ばれる。
【０３１７】
いくつかの標的化部分は、エンドソーム溶解特性を有することができる。エンドソーム溶解標的化部分は、エンドソームの溶解および／または細胞のエンドソームから細胞質への本発明の組成物もしくはその構成要素の輸送を促進する。エンドソーム溶解標的化部分は、ｐＨ依存性膜活性および融合性を示すポリアニオン性ペプチドまたはペプチドミメティックとなることができる。一実施形態では、エンドソーム溶解標的化部分は、エンドソームｐＨにおけるその活性立体構造を仮定する。「活性」立体構造は、エンドソーム溶解標的化部分が、エンドソームの溶解および／または細胞のエンドソームから細胞質への本発明の組成物またはその構成要素の輸送を促進する立体構造である。例示的なエンドソーム溶解標的化部分は、ＧＡＬＡペプチド（Ｓｕｂｂａｒａｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７、２６：２９６４−２９７２頁）、ＥＡＬＡペプチド（Ｖｏｇｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６、１１８：１５８１−１５８６頁）およびこれらの誘導体（Ｔｕｒｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２００２、１５５９：５６−６８頁）を含む。一実施形態では、エンドソーム溶解構成要素は、ｐＨの変化に応答して電荷またはプロトン化に変化を起こす化学基（例えば、アミノ酸）を含有することができる。エンドソーム溶解構成要素は、直鎖状または分枝状となり得る。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、標的化部分は、輸送、ハイブリダイゼーションおよび特異性特性を改善することができ、得られた天然もしくは修飾されたオリゴリボヌクレオチド、または本明細書に記載されている単量体および／もしくは天然もしくは修飾されたリボヌクレオチドの任意の組合せを含むポリマー分子の、ヌクレアーゼ抵抗性を改善することもできる。
【０３１９】
一部の実施形態では、標的化部分は一般に、例えば、取り込みを増強するための治療修飾因子；例えば、分布をモニタリングするための診断化合物またはレポーター基；架橋剤；およびヌクレアーゼ抵抗性付与部分を含むことができる。一般例として、脂質、ステロイド、ビタミン、糖、タンパク質、ペプチド、ポリアミンおよびペプチドミミックが挙げられる。
【０３２０】
標的化部分は、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン（Ｉ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）またはグロブリン）；炭水化物（例えば、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリンまたはヒアルロン酸）；または脂質のような天然起源の物質を含むことができる。標的化部分は、合成ポリマー、例えば、合成ポリアミノ酸、オリゴヌクレオチド（例えば、アプタマー）のような組換えまたは合成分子となることもできる。ポリアミノ酸の例として、ポリリシン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ｇｌｙｃｏｌｉｅｄ））コポリマー、ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−エチルアクリル酸（ａｃｒｙｌｌｉｃ  ａｃｉｄ））、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドポリマーまたはポリホスファジン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅ）であるポリアミノ酸が挙げられる。ポリアミンの例として、ポリエチレンイミン、ポリリシン（ＰＬＬ）、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、シュードペプチド−ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの四級塩またはアルファヘリックスペプチドが挙げられる。
【０３２１】
標的化部分は、腎臓細胞のような指定の細胞型に結合する、他の標的化基、例えば、細胞または組織標的化剤、例えば、レクチン、糖タンパク質、脂質またはタンパク質、例えば、抗体を含むこともできる。標的化基は、サイロトロピン、メラニン細胞刺激ホルモン、レクチン、糖タンパク質、肺サーファクタントタンパク質Ａ、ムチン炭水化物、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン（ｇｕｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）多価マンノース、多価フコース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価ガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸塩、脂質、コレステロール、ステロイド、胆汁酸、葉酸塩、ビタミンＢ１２、ビオチン、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤペプチドミメティックまたはアプタマーであってもよい。
【０３２２】
標的化部分の他の例として、色素、挿入剤（例えば、アクリジン）、クロスリンカー（例えば、ソラレン（ｐｓｏｒａｌｅｎｅ）、マイトマイシンＣ）、ポルフィリン（ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン）、多環式芳香族炭化水素（例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン）、人工エンドヌクレアーゼまたはキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、親油性分子、例えば、コレステロール、コール酸、２０６リゴヌクル（ｌｉｇｏｎｕｃｌｅ）酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸（ｃｈｏｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン）およびペプチドコンジュゲート（例えば、アンテナペディアペプチド、Ｔａｔペプチド）、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ−４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射標識マーカー、酵素、ハプテン（例えば、ビオチン）、輸送／吸収促進物質（例えば、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸）、合成リボヌクレアーゼ（例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザ大環状分子のＥｕ３＋複合体）、ジニトロフェニル、ＨＲＰまたはＡＰが挙げられる。
【０３２３】
標的化部分は、タンパク質、例えば、糖タンパク質またはペプチド、例えば、共同部分に対し特異的な親和性を有する分子、または抗体、例えば、肝臓の肝細胞のような指定の細胞型に結合する抗体のような抗原結合性タンパク質であってもよい。標的化部分は、ホルモンおよびホルモン受容体を含むこともできる。これは、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補助因子、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン（ｇｕｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）多価マンノース、多価フコースまたはアプタマーのような非ペプチド性種を含むこともできる。標的化部分は、例えば、リポ多糖であってもよい。
【０３２４】
標的化部分は、例えば、細胞の細胞骨格を撹乱することにより、例えば、細胞の微小管、マイクロフィラメントおよび／または中間径フィラメントを撹乱することにより、細胞への干渉ＲＮＡ分子の取り込みを増加させることができる物質、例えば、薬物であってもよい。薬物は、例えば、タキサン（ｔａｘｏｎ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャスプラキノリド（ｊａｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、ラトランクリンＡ、ファロイジン、スウィンホリドＡ、インダノシン（ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ）またはミオセルビン（ｍｙｏｓｅｒｖｉｎ）であってもよい。
【０３２５】
標的化部分は、例えば、炎症応答を活性化させることにより、細胞への干渉ＲＮＡ分子の取り込みを増加させることができる。このような効果を有すると思われる例示的な標的化部分は、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）アルファ（ＴＮＦアルファ）、インターロイキン−１ベータまたはガンマインターフェロンを含む。
【０３２６】
一実施形態では、標的化部分は、脂質または脂質に基づく分子である。このような脂質または脂質に基づく分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン（Ｉ）に結合する。血清タンパク質に結合する標的化部分は、ある特定の実施形態では、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分布を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の肝細胞または実質細胞を含む肝臓となることができる。血清タンパク質に結合することができる他の分子が、標的化部分として使用されてもよい。例えば、ナプロキセンまたはアスピリンが使用されてもよい。脂質または脂質に基づく標的化部分は、（ａ）コンジュゲートの分解に対する抵抗性を増加させることができ、（ｂ）標的細胞もしくは細胞膜への標的化もしくは輸送を増加させることができ、および／または（ｃ）血清タンパク質への結合の調整に使用されてもよい。
【０３２７】
脂質に基づく標的化部分は、標的組織へのコンジュゲートの結合のモジュレート、例えば、制御に使用されてもよい。例えば、より強く血清タンパク質に結合する脂質または脂質に基づく標的化部分は、腎臓に標的化される可能性が低く、したがって、身体から排除される可能性が低い。より弱く血清タンパク質に結合する脂質または脂質に基づく標的化部分は、それが望まれるのであれば、腎臓へのコンジュゲートの標的化に使用されてもよい。
【０３２８】
一実施形態では、脂質に基づく標的化部分は、ヒト血清アルブミンに結合する。特異的な実施形態では、これが十分な親和性でヒト血清アルブミンに結合することにより、コンジュゲートが好ましくは非腎臓組織に分布する。ある特定の実施形態では、ヒト血清アルブミン標的化部分結合は、不可逆となるほど親和性が強くないことが、好ましい。
【０３２９】
別の好ましい実施形態では、脂質に基づく標的化部分は、ヒト血清アルブミンに弱く結合するかまたは全く結合しないことにより、コンジュゲートが好ましくは腎臓に分布する。腎臓細胞を標的とする他の部分が、脂質に基づく標的化部分の代わりにまたはこれに加えて、使用されてもよい。
【０３３０】
別の実施形態では、標的化部分は、例えば、ビタミン、例えば、標的細胞、例えば、増殖細胞によって取り入れられるビタミンである。例示的なビタミンは、ビタミンＡ、ＥおよびＫを含む。他の例示的なビタミンは、Ｂビタミン、例えば、葉酸、Ｂ１２、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサールまたは細胞によって取り入れられる他のビタミンもしくは栄養素を含む。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）も含まれる。
【０３３１】
別の実施形態では、標的化部分は、細胞透過剤、好ましくは、ヘリックス細胞透過剤である。一部の実施形態では、薬剤は、両親媒性である。例示的な薬剤は、ｔａｔまたはアンテナペディア（ａｎｔｅｎｎｏｐｅｄｉａ）のようなペプチドである。薬剤は、ペプチドである場合、修飾されていてもよく、これは、ペプチジルミメティック、逆転異性体（ｉｎｖｅｒｔｏｍｅｒ）、非ペプチドまたはシュードペプチド結合およびＤ−アミノ酸の使用を含む。ヘリックス剤は、好ましくは、親油性および疎油性の相を好ましくは有する、アルファ−ヘリックス剤である。
【０３３２】
標的化部分は、ペプチドまたはペプチドミメティックであってもよい。ペプチドミメティック（本明細書において、オリゴペプチドミメティックとも称される）は、天然ペプチドと同様の定義された三次元構造へとフォールディングすることができる分子である。ペプチドまたはペプチドミメティック部分は、約５−５０アミノ酸長、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０アミノ酸長となることができる。ペプチドまたはペプチドミメティックは、例えば、細胞透過ペプチド、カチオン性ペプチド、両親媒性ペプチドまたは疎水性ペプチド（例えば、主にＴｙｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅからなる）であってもよい。ペプチド部分は、デンドリマーペプチド、制約されたペプチドまたは架橋されたペプチドとなることができる。別の代替では、ペプチド部分は、疎水性膜転位置配列（ＭＴＳ）を含むことができる。例示的な疎水性ＭＴＳ含有ペプチドは、アミノ酸配列ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰを有するＲＦＧＦである。疎水性ＭＴＳを含有するＲＦＧＦアナログ（例えば、アミノ酸配列ＡＡＬＬＰＶＬＬＡＡＰ）が標的化部分となることもできる。ペプチド部分は、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよびタンパク質を含む大型の極性分子を、細胞膜を越えて運搬することができる「送達」ペプチドとなることができる。例えば、ＨＩＶ  Ｔａｔタンパク質（ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ）およびドロソフィラ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）アンテナペディアタンパク質（ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ）由来の配列は、送達ペプチドとして機能できることが判明した。ペプチドまたはペプチドミメティックは、ファージディスプレイライブラリーまたは１ビーズ１化合物（ｏｎｅ−ｂｅａｄ−ｏｎｅ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（ＯＢＯＣ）コンビナトリアルライブラリーから同定されたペプチドのような、ＤＮＡのランダム配列によってコードされ得る（Ｌａｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３５４：８２−８４頁、１９９１）。一部の実施形態では、取り込まれた単量体ユニットを介して干渉ＲＮＡ分子に繋留されたペプチドまたはペプチドミメティックは、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチドまたはＲＧＤミミックのような、細胞標的化ペプチドである。ペプチド部分は、約５アミノ酸から約４０アミノ酸の長さに及び得る。ペプチド部分は、安定性または直接立体構造的特性を増加させるもののような構造的修飾を有することができる。後述する構造的修飾のいずれかを利用することができる。ＲＧＤペプチドは、肺、腎臓、脾臓または肝臓を含む種々の他の組織の細胞への干渉ＲＮＡ分子の標的化を容易にすることができる（Ａｏｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ８：７８３−７８７頁、２００１）。ＲＧＤペプチドは、直鎖状または環状であってもよく、修飾、例えば、グリコシル化またはメチル化されて、特異的な組織への標的化を容易にすることができる。例えば、グリコシル化ＲＧＤペプチドは、αＶβ３を発現する細胞への干渉ＲＮＡ分子を送達することができる（Ｈａｕｂｎｅｒら、Ｊｏｕｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、４２：３２６−３３６頁、２００１）。増殖細胞において濃縮されたマーカーを標的とするペプチドが使用されてもよい。例えば、ＲＧＤ含有ペプチドおよびペプチドミメティックは、細胞、特に、インテグリンを提示する細胞を標的とすることができる。よって、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤを含有する環状ペプチド、Ｄ−アミノ酸を含むＲＧＤペプチドと共に、合成ＲＧＤミミックを使用することができる。ＲＧＤに加えて、インテグリンリガンドを標的とする他の部分を使用することができる。
【０３３３】
「細胞透過ペプチド」は、細胞、例えば、細菌もしくは真菌細胞のような微生物細胞、またはヒト細胞のような哺乳動物細胞を透過することができる。微生物細胞透過ペプチドは、例えば、α−ヘリックス直鎖状ペプチド（例えば、ＬＬ−３７またはＣｅｒｏｐｉｎ  Ｐ１）、ジスルフィド結合含有ペプチド（例えば、α−デフェンシン、β−デフェンシンまたはバクテネシン）または１種もしくは２種の優勢なアミノ酸のみを含有するペプチド（例えば、ＰＲ−３９またはインドリシジン）であってもよい。細胞透過ペプチドは、核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含むこともできる。例えば、細胞透過ペプチドは、ＨＩＶ−１  ｇｐ４１の融合ペプチドドメインおよびＳＶ４０ラージＴ抗原のＮＬＳに由来する、ＭＰＧのような二分両親媒性ペプチドとなることができる（Ｓｉｍｅｏｎｉら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３１：２７１７−２７２４頁、２００３）。
【０３３４】
一実施形態では、標的化ペプチドは、両親媒性α−ヘリックスペプチドであってもよい。例示的な両親媒性α−ヘリックスペプチドとして、セクロピン、リコトキシン、パラダキシン、ブフォリン、ＣＰＦ、ボンビニン様ペプチド（ＢＬＰ）、カテリシジン、セラトトキシン、Ｓ．クラバ（Ｓ．ｃｌａｖａ）ペプチド、メクラウナギ腸管抗菌ペプチド（ＨＦＩＡＰ）、マガイニン、ブレビニン−２、ダーマセプチン、メリチン、プリューロシジン、Ｈ．ｓｕｂ．２Ａペプチド、ゼノパス属（Ｘｅｎｏｐｕｓ）ペプチド、エスクレンチニス−１およびカエリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３３５】
ペプチドおよびペプチドミメティック標的化部分は、天然起源または修飾されたペプチド、例えば、ＤもしくはＬペプチド；α、βもしくはγペプチド；Ｎ−メチルペプチド；アザペプチド；１個以上のアミドを有するペプチド、すなわち、ペプチド、１個以上の尿素、チオ尿素、カルバメートもしくはスルホニル尿素結合により置き換えられた結合；または環状ペプチドを有するものを含む。
【０３３６】
標的化部分は、特異的な受容体を標的化することができる任意の部分であってもよい。例：葉酸塩、ＧａｌＮＡｃ、ガラクトース、マンノース、マンノース−６Ｐ、ＧａｌＮＡｃクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターのような糖のクラスターまたはアプタマー（ａｐａｔａｍｅｒ）。クラスターは、２個以上の糖ユニットの組合せである。標的化部分は、インテグリン受容体部分、ケモカイン受容体部分、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体部分、ＰＳＭＡ、エンドセリン、ＧＣＰＩＩ、ソマトスタチン、ＬＤＬおよびＨＤＬ部分も含む。標的化部分は、核酸、例えば、アプタマーに基づくこともできる。アプタマーは、修飾されていなくてもよい、または本明細書に開示されている修飾の任意の組合せを有することができる。
【０３３７】
他の例示的エンドソーム放出剤は、イミダゾール、ポリまたはオリゴイミダゾール、ＰＥＩ、ペプチド、融合性ペプチド、ポリカルボキシレート（ｐｏｌｙｃａｂｏｘｙｌａｔｅ）、ポリカチオン（ｐｏｌｙａｃａｔｉｏｎ）、マスクされたオリゴまたはポリカチオンまたはアニオン、アセタール、ポリアセタール、ケタール／ポリケタール（ｐｏｌｙｋｅｔｙａｌ）、オルトエステル、マスクされたまたはマスクされていないカチオン性またはアニオン性電荷を有するポリマー、マスクされたまたはマスクされていないカチオン性またはアニオン性電荷を有するデンドリマーを含む。
【０３３８】
薬物動態（「ＰＫ」）モジュレーターは、親油性、胆汁酸、ステロイド、リン脂質アナログ、ペプチド、タンパク質結合剤、ＰＥＧ、ビタミン等を含む。例示的な（Ｅｘａｍｐｌａｒｙ）ＰＫモジュレーターとして、コレステロール、脂肪酸、コール酸、リトコール酸、ジアルキルグリセリド、ジアシルグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、ナプロキセン、イブプロフェン、ビタミンＥ、ビオチン等が挙げられるがこれらに限定されない。多数のホスホロチオエート結合を含むオリゴヌクレオチドも、血清タンパク質に結合することが知られているため、骨格（ｂａｃｋｂａｏｎｅ）に複数のホスホロチオエート結合を含む短いオリゴヌクレオチド、例えば、約５塩基、１０塩基、１５塩基または２０塩基のオリゴヌクレオチドも、標的化部分（例えば、ＰＫモジュレート部分）として本発明に受け入れられる。加えて、血清構成要素（例えば、血清タンパク質）に結合するアプタマーも、ＰＫモジュレート部分として本発明に受け入れられる。
【０３３９】
２個以上の標的化部分が存在する場合、標的化部分は、全て同じ特性を有することができる、全て異なる特性を有することができる、または一部の標的化部分が同じ特性を有する一方、他は異なる特性を有する。例えば、標的化部分は、標的化特性を有することができる、エンドソーム溶解活性を有することができる、および／またはＰＫモジュレート特性を有することができる。ある特定の実施形態では、全て異なる特性を有する。
【０３４０】
一部の実施形態では、標的化部分は、核酸分子の核酸塩基、糖部分またはヌクレオシド間結合にコンジュゲートされてもよい。プリン核酸塩基またはその誘導体へのコンジュゲーションは、環内および環外原子を含む任意の位置に生じ得る。一部の実施形態では、プリン核酸塩基の２−、６−、７−または８−位置は、コンジュゲート部分に取り付けられる。ピリミジン核酸塩基またはその誘導体へのコンジュゲーションも、任意の位置に生じ得る。一部の実施形態では、ピリミジン核酸塩基の２−、５−および６−位置は、コンジュゲート部分により置換されてもよい。ヌクレオシドの糖部分へのコンジュゲーションは、任意の炭素原子に生じ得る。コンジュゲート部分に取り付けることができる糖部分の炭素原子の例として、２’、３’および５’炭素原子が挙げられる。脱塩基残基におけるような、１’位置も、コンジュゲート部分に取り付けられてもよい。ヌクレオシド間結合は、コンジュゲート部分を有することもできる。リン含有結合（例えば、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉｔｈｉｏｔａｔｅ）、ホスホロアミド酸その他）のため、コンジュゲート部分は、リン原子に直接的に、またはリン原子に結合されたＯ、ＮもしくはＳ原子に取り付けられてもよい。アミンまたはアミド含有ヌクレオシド間結合（例えば、ＰＮＡ）のため、コンジュゲート部分は、アミンもしくはアミドの窒素原子にまたは隣接炭素原子に取り付けられてもよい。
【０３４１】
ＲＮＡ干渉の分野におけるいずれか好適な標的化部分が使用されてもよいが、標的化部分は典型的に、炭水化物、例えば、単糖（ＧａｌＮＡｃのような）、二糖、三糖、四糖、多糖であることが想定される。核酸へと標的化部分をコンジュゲートするリンカーは、本明細書に記述されているものを含む。例えば、標的化部分は、二価または三価分枝状リンカーを介して取り付けられた１個以上のＧａｌＮＡｃ誘導体となることができる。
【０３４２】
ある特定の実施形態では、切断可能な連結基が利用される。切断可能な連結基は、細胞の外側で十分に安定であるが、標的細胞内への進入後に切断されて、リンカーが一体に保持している２部分を放出する基である。一実施形態では、切断可能な連結基は、標的細胞においてまたは第１の参照条件（例えば、細胞内条件を模倣するかまたは表すように選択され得る）下で、対象の血液におけるまたは第２の参照条件（例えば、血液または血清に見出される条件を模倣するかまたは表すように選択され得る）下よりも、少なくとも１０倍以上、一部の実施形態では、少なくとも１００倍速く切断される。
【０３４３】
切断可能な連結基は、切断剤、例えば、ｐＨ、酸化還元電位または分解性分子の存在に対し感受性である。一般に、切断剤は、血清または血液中よりも細胞の内側において、より優勢であるかまたはより高いレベルもしくは活性で見出される。このような分解性薬剤の例として次のものが挙げられる：例えば、細胞内に存在して還元によって酸化還元切断可能な連結基を分解することができる酸化酵素もしくは還元酵素または還元性薬剤（例えばメルカプタン）を含む、特定の基質のために選択されるかまたは基質特異性がない酸化還元剤；エステラーゼ；エンドソームまたは酸性環境を作ることができる薬剤（例えば５以下のｐＨをもたらす薬剤）；一般的な酸、ペプチダーゼ（基質特異的であってもよい）およびホスファターゼとして作用することにより、酸切断可能な連結基を加水分解または分解することができる酵素。
【０３４４】
ジスルフィド結合のような切断可能結合基は、ｐＨに感受性である場合がある。ヒト血清のｐＨは７．４であるが、平均細胞内ｐＨは、僅かにより低く、約７．１−７．３に及ぶ。エンドソームは、５．５−６．０の範囲内のより酸性のｐＨを有し、リソソームは、およそ５．０のさらにより酸性であるｐＨを有する。一部のリンカーは、好ましいｐＨで切断される切断可能な連結基を有し、これにより、細胞の内側でまたは細胞の所望の区画内で、部分からカチオン性脂質を放出する。
【０３４５】
リンカーは、特定の酵素によって切断可能である切断可能な連結基を含むことができる。リンカーに取り込まれる切断可能な連結基の種類は、標的化される細胞に依存することができる。例えば、肝臓標的化の標的化部分は、エステル基を含むリンカーを介してカチオン性脂質に連結されてもよい。肝臓細胞は、エステラーゼが豊富であり、したがって、リンカーは、エステラーゼ豊富でない細胞型よりも肝臓細胞において効率的に切断される。エステラーゼが豊富な他の細胞型は、肺、腎皮質および精巣の細胞を含む。肝臓細胞および滑膜細胞のような、ペプチダーゼが豊富な細胞型を標的化する場合、ペプチド結合を含有するリンカーが使用されてもよい。
【０３４６】
一般に、切断可能な候補連結基の適合性は、候補連結基を切断する分解性薬剤（または条件）の能力を検査することにより評価することができる。切断可能な候補連結基は、血液中または他の非標的組織と接触した際の切断に抵抗する能力に関しても、検査することが望ましい。よって、標的細胞における切断を示すように選択される第１の条件と、他の組織または生体液（例えば、血液または血清）における切断を示すように選択される第２の条件との間で、切断に対する相対感受性を決定することができる。評価は、無細胞系において、細胞において、細胞培養において、臓器もしくは組織培養において、または動物全体において行うことができる。無細胞または培養条件において初期評価を為し、動物全体におけるさらなる評価によって確認することが有用となり得る。一部の実施形態では、有用な候補化合物は、血液または血清（または細胞外条件を模倣するように選択されるインビトロ条件下）と比較して、細胞（または細胞内条件を模倣するように選択されるインビトロ条件下）において少なくとも２倍、４倍、１０倍または１００倍速く切断される。
【０３４７】
一部の実施形態では、酸化還元切断可能な連結基が利用される。酸化還元切断可能な連結基は、還元または酸化後に切断される。還元的に切断可能な連結基の例は、ジスルフィド連結基（−−Ｓ−Ｓ−−）である。候補切断可能な連結基が、好適な「還元的に切断可能な連結基」であるか、または例えば、特定の干渉ＲＮＡ分子および特定の標的化剤による使用に適しているか決定するために、本明細書に記載されている方法を頼ることができる。例えば、候補は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）とのインキュベーション、または細胞（例えば、標的細胞）において観察される切断の速度を模倣する本技術分野で公知の試薬を使用した他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができる。候補は、血液または血清条件を模倣するように選択される条件下で評価することもできる。特異的な実施形態では、候補化合物は、血液において１０％以下が切断される。一部の実施形態では、有用な候補化合物は、血液（または細胞外条件を模倣するように選択されるインビトロ条件下）と比較して、細胞（または細胞内条件を模倣するように選択されるインビトロ条件下）において少なくとも２倍、４倍、１０倍または１００倍速く分解される。候補化合物の切断の速度は、細胞内培地を模倣するように選ばれた条件下で、細胞外培地を模倣するように選ばれた条件と比較して、標準酵素動態アッセイを使用して決定することができる。
【０３４８】
さらに一部の実施形態では、リン酸に基づく切断可能な連結基は、リン酸基を分解または加水分解する薬剤によって切断される。細胞におけるリン酸基を切断する薬剤の例は、細胞におけるホスファターゼのような酵素である。リン酸に基づく連結基の例は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｏｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＲｋ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｏｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏｒｋ）−Ｓ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｏｒｋ）−Ｓ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｏｒｋ）−Ｓ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｏｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）−Ｓ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）−Ｓ−−である。特異的な実施形態は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｓ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｏ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｏ−−、−−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｓ−−、−−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｓ−−を含む。別の特異的な実施形態は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−−である。これらの候補は、上に記載されているものに類似した方法を使用して評価することができる。
【０３４９】
一部の実施形態では、酸性条件下で切断される連結基である、酸切断可能な連結基が想定される。一部の実施形態では、酸切断可能な連結基は、約６．５以下（例えば、約６．０、５．５、５．０以下）のｐＨによる酸性環境において、または一般的な酸として作用し得る酵素のような薬剤により、切断される。細胞において、エンドソームおよびリソソームのような特異的な低ｐＨオルガネラは、酸切断可能な連結基のために切断環境を提供することができる。酸切断可能な連結基の例として、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸のエステルが挙げられるがこれらに限定されない。酸切断可能基は、一般式−Ｃ＝＝ＮＮ−−、Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−ＯＣ（Ｏ）を有することができる。特異的な実施形態は、エステル（アルコキシ基）の酸素に取り付けられた炭素が、アリール基、置換アルキル基またはジメチルペンチルもしくはｔ−ブチルのような三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上に記載されているものに類似した方法を使用して評価することができる。
【０３５０】
一部の実施形態では、細胞におけるエステラーゼおよびアミダーゼのような酵素によって切断される、エステルに基づく切断可能な連結基が想定される。エステルに基づく切断可能な連結基の例として、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基のエステルが挙げられるがこれらに限定されない。エステル切断可能な連結基は、一般式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−−または−ＯＣ（Ｏ）−−を有する。これらの候補は、上に記載されているものに類似した方法を使用して評価することができる。
【０３５１】
またさらなる実施形態では、細胞におけるペプチダーゼおよびプロテアーゼのような酵素によって切断される、ペプチドに基づく切断可能な連結基が想定される。ペプチドに基づく切断可能な連結基は、オリゴペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチド等）およびポリペプチドを生じる、アミノ酸の間に形成されたペプチド結合である。ペプチドに基づく切断可能基は、アミド基（−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−−）を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレンまたはアルキネレン（ａｌｋｙｎｅｌｅｎｅ）の間に形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間に形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じる、特殊な種類のアミド結合である。ペプチドに基づく切断基は一般に、ペプチドおよびタンパク質を生じるアミノ酸の間に形成されたペプチド結合（すなわち、アミド結合）に限定され、アミド官能基全体を含まない。ペプチドに基づく切断可能な連結基は、一般式−ＮＨＣＨＲＡＣ（Ｏ）ＮＨＣＨＲＢＣ（Ｏ）−−（式中、ＲＡおよびＲＢは、２個の隣接するアミノ酸のＲ基である）を有する。これらの候補は、上に記載されているものに類似した方法を使用して評価することができる。本明細書で使用される場合、「炭水化物」は、酸素、窒素もしくは硫黄原子が各炭素原子に結合された、少なくとも６個の炭素原子を有する１個以上の単糖ユニットで構成されているそれ自体が炭水化物（直鎖状、分枝状または環状となり得る）である化合物；または酸素、窒素もしくは硫黄原子が各炭素原子に結合された、少なくとも６個の炭素原子をそれぞれ有する１個以上の単糖ユニットで構成されている炭水化物部分をその一部として有する化合物（直鎖状、分枝状または環状となり得る）を指す。代表的な炭水化物は、糖（約４−９個の単糖ユニットを含有する単糖、二糖、三糖およびオリゴ糖）、ならびにデンプン、グリコーゲン、セルロースおよび多糖ガムのような多糖を含む。
【０３５２】
干渉ＲＮＡの合成
本発明の方法において用いることができる干渉ＲＮＡ分子は、本技術分野で公知の技法を使用して、例えば、従来のＲＮＡ固相合成を使用して直ちに作製することができる。例えば、米国特許第８，８７７，９１７号を参照されたい。二本鎖ＲＮＡ分子のポリヌクレオチドは、標準ヌクレオチドまたはヌクレオシド前駆体（例えば、ホスホラミダイト）を利用した好適な核酸合成機においてアセンブルさせることができる。自動核酸合成機は、いくつかのベンダーによって商業販売されており、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）製のＤＮＡ／ＲＮＡ合成機、ＢｉｏＡｕｔｏｍａｔｉｏｎ（Ｉｒｖｉｎｇ、ＴＸ）製のＭｅｒＭａｄｅ合成機およびＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）製のＯｌｉｇｏＰｉｌｏｔ合成機を含む。
【０３５３】
２’シリル保護基は、リボヌクレオシドの５’位置における酸に不安定なジメトキシトリチル（ＤＭＴ）と併せて使用されて、ホスホラミダイト化学によりオリゴヌクレオチドを合成することができる。最終脱保護条件は、ＲＮＡ産物を有意に分解しないことが知られている。全合成は、大規模、中規模または小規模で、任意の自動または手動合成機において行うことができる。合成は、複数のウェルプレートまたはスライドグラスにおいて実行することもできる。
【０３５４】
２’−Ｏ−シリル基は、フッ化物イオンの任意の供給源、例えば、無機対イオンと対になるフッ化物イオンを含有する塩、例えば、フッ化セシウムおよびフッ化カリウム、または有機対イオンと対になるフッ化物イオンを含有する塩、例えば、フッ化テトラアルキルアンモニウムを含むことができる、フッ化物イオンへの曝露により除去することができる。クラウンエーテル触媒は、脱保護反応において無機フッ化物と組み合わせて利用することができる。好ましいフッ化物イオン供給源は、フッ化テトラブチルアンモニウムまたはアミンヒドロフルオライド（例えば、双極性非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドにおいて、トリエチルアミンと水性ＨＦとを組み合わせる）である。
【０３５５】
亜リン酸トリエステルおよびホスホトリエステルにおける使用のための保護基の選択は、フッ化物に向かうトリエステルの安定性を変更することができる。ホスホトリエステルまたは亜リン酸トリエステルのメチル保護は、フッ化物イオンに対する結合を安定化し、プロセス収率を改善することができる。
【０３５６】
リボヌクレオシドは、反応性２’ヒドロキシル置換基を有するため、ＲＮＡにおける反応性２’位置を、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル保護基に対し直交性である保護基、例えば、酸処理に安定したものにより保護することが望ましくなり得る。シリル保護基は、この判断基準を満たし、最小のＲＮＡ分解をもたらし得る最終フッ化物（ｆｌｕｒｏｉｄｅ）脱保護ステップにおいて直ちに除去され得る。
【０３５７】
テトラゾール触媒は、標準ホスホラミダイトカップリング反応において使用され得る。好ましい触媒は、例えば、テトラゾール、Ｓ−エチル−テトラゾール、ｐ−ニトロフェニルテトラゾールを含む。
【０３５８】
例えば、Ｔｒｕｆｅｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５２：３００５頁、１９９６；およびＭａｎｏｈａｒａｎ「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓ．Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、２００１も参照されたい。保護された単量体化合物は、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶のような方法によって、反応混合物から分離し、さらに精製することができる。当業者によって理解される通り、本明細書における式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明らかである。その上、様々な合成ステップを代替の順番または順序で実行することにより、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載されている化合物の合成において有用な、他の合成化学転換、保護基（例えば、塩基に存在するヒドロキシル、アミノ等のため）および保護基方法論（保護および脱保護）は、本技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにそれらの後続版に記載されているようなものを含む。
【０３５９】
処置の方法
本発明のさらなる実施形態では、ヒト対象を処置する方法であって、本発明の抗原結合性タンパク質または抗体または干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）の治療投薬量を投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ヒト抗体である。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質または抗体は、ヒト化抗体である。別の実施形態では、干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）が投与される。本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒトを含む哺乳動物を指し、用語「患者」と互換的に使用することができる。
【０３６０】
後述する実施例で発表されたアイスランド人研究の結果を考慮すれば、宿主へのＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）の投与を含む治療法を受けている宿主における下流において、なんら特定のさらなる遺伝子操作の必要もない。すなわち、一部の実施形態では、抗体（またはＲＮＡｉ）は、本明細書に記載されている抗体（またはＲＮＡｉ）の１種以上でありさえすればよく、これは、ＡＳＧＲ（ＡＳＧＲ１のような）に結合し（および阻害し）、本明細書に提供されている心血管疾患、心筋梗塞または他の障害のリスクの低下に十分な量および頻度で投与される。一部の実施形態では、抗体（またはＲＮＡｉ）は、非ＨＤＬコレステロールの低減をもたらすのに十分な量で投与される。一部の実施形態では、抗体（またはＲＮＡｉ）は、ＬＤＬコレステロールの低減をもたらすのに十分な量で投与される。そうでないと記載しない限り限定を意図しないが、以下は、ＡＳＧＲが様々な障害に影響を有し得る様々な実施形態についての記載であり、したがって、本明細書に提供されている様々な抗体（またはＲＮＡｉ）（ＡＳＧＲ機能を阻害（例えば、低下）し得る）が、本明細書に提示されている様々な障害に影響をいかにして与えるかについての記載である。
【０３６１】
一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）は、血小板クリアランスにおけるＡＳＧＲの役割により効果を及ぼす。受容体の阻害（例えば、低下）は、古い血小板のクリアランスの低下をもたらす。このようなより古い血小板は、新たな血小板ほど凝固せず、結果として、血液はより希薄になる。結果として、プラークが軽減することができ、対象にとって肯定的な影響（例えば、脳卒中が軽減される）が起こり得る。
【０３６２】
一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）は、ＡＳＧＲに結合して、炎症を変更する。例えば、ＡＳＧＲ−１受容体の低下は、免疫応答の修飾をもたらす。通常、炎症誘発性サイトカインの増加が存在し得る。このような炎症誘発性サイトカインは、ネイティブ状態（ＡＳＧＲ１受容体が低下されない状態）では循環している。しかし、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）は、抗炎症性の役割を有する場合があり、これにより、全身性に炎症および凝血異常を低下させる。一部の実施形態では、作用機構は、ＡＬＰを増加させ、したがって炎症を低下させる、ＡＳＧＲ１の低下が関与する。
【０３６３】
一部の実施形態では、また、理論によって限定されることを（そうでないと記載されない限り）意図するものではないが、ＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）は、直接的にまたは間接的に、１種以上の他の分子と相互作用するＡＳＧＲにより活性を低下させることができる。例えば、様々なタンパク質に関する様々な実施形態は、本明細書の実施例１８および１９に提供されている。上に記載されている通り、このタンパク質選択は、心血管疾患マーカーとしてこれらのタンパク質の１種以上をモニタリングすることにより、ＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）の有効性（および／または抗体の量および／または治療法（またはＲＮＡｉ）に応答し得る対象の同定）の決定に有用となることもできる。よって、このようなマーカーは、マーカーとして有用であり、理論によって限定されることを意図するものではないが、一部の実施形態では、下に開示されるタンパク質の１種以上は、当該タンパク質を（直接的にまたは間接的に）通じて、ＡＳＧＲ１モジュレーションが心血管疾患を含む本明細書に提示されている障害の１種以上に関するその利点を達成する、タンパク質である。
【０３６４】
本明細書の実施例１８および１９に記載されているマーカータンパク質に加えて（これは、様々な作用機構および様々なＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）および投薬量管理体制の有効性のモニタリングも可能にする）、以下の目的のタンパク質はＡＳＧＲおよびＡＳＧＲ−１と相互作用するタンパク質であり、特に、これらへの結合によって直接的に相互作用する。よって、これらは、様々なＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）によって、本明細書に提供されている様々な実施形態のために阻害（例えば、低減）され得るさらなる相互作用である。理論によって限定されることを（そうでないと明確に記載されない限り）意図するものではないが）、以下のタンパク質の１種以上へのＡＳＧＲ−１の結合は、記載されている結合を阻害（例えば、低減）する本明細書に提供されているＡＳＧＲ−１阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）を使用することにより阻害（例えば、低減）され得る。一部の実施形態では、タンパク質相互作用は、ＡＳＧＲ阻害剤によって（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体結合またはＲＮＡｉにより）ＡＳＧＲレベルが有効に低減されたときよりも下流で発生する、もたらされる作用機構として企図されるが、以下のリストは、ＡＳＧＲ１に直接的に結合するので、したがって本明細書に提供されている抗原結合性タンパク質または抗体（またはＲＮＡｉ）の１種以上によってＡＳＧＲ−１への直接結合が阻害（例えば、低減）され得る、タンパク質のリストである。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ−１阻害剤（ｉｎｈｂｉｉｔｏｒ）（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）は、次のうち１種以上へのＡＳＧＲ−１の結合を阻害（例えば、低減）する：アルファ−２−ＨＳ−糖タンパク質（別名、フェチュインＡ）（Ｔｏｚａｗａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：１２６２４−１２６２８頁を参照）；アシアロ糖タンパク質受容体１（Ｓｔｏｃｋｅｒｔら（１９７７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７：６６７−６６８頁を参照）、オロソムコイド（別名、アルファ−１−酸糖タンパク質）（Ｔｏｚａｗａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：１２６２４−１２６２８頁を参照）、アルカリホスファターゼ（Ｈａｒｄｏｎｋ  ＭＪ、Ｓｃｈｏｌｔｅｎｓ  ＨＢ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９８０；６９（３）：２８９−９７頁およびＳｃｈｏｌｔｅｎｓ  ＨＢ、Ｍｅｉｊｅｒ  ＤＫ、Ｈａｒｄｏｎｋ  ＭＪ．  Ｌｉｖｅｒ．１９８２年３月；２（１）：１４−２１頁を参照）、ＬＤＬおよびカイロミクロン（Ｗｉｎｄｌｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ（１９９１）２７６：７９−８７頁）、フィブロネクチン（Ｒｏｔｕｎｄｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９８）２８：４７５−４８５頁を参照）ならびにＩｇＡ（Ｓｔｏｃｋｅｒｔら、ＰＮＡＳ（１９８２）７９：６２２９−６２３１頁を参照）。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）抗体は、ＡＳＧＲに結合し、タンパク質リガンド、合成多糖、固体基質等が挙げられるがこれらに限定されない、末端ｇａｌまたはｇａｌＮＡｃを有する分子とＡＳＧＲの相互作用を阻害（例えば、低減）する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質または抗体またはＲＮＡｉ）は、無シアリル化分子に結合するＡＳＧＲ１の能力を阻害（例えば、低減）する。一部の実施形態では、本発明は、心血管疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、心血管疾患は、冠動脈疾患または心筋梗塞である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１種以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、心血管事象の相対リスク低減は、患者において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％である。心血管疾患の一部の非限定例として、例えば、冠血管心疾患、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中（虚血性および出血性）、狭心症、脳血管疾患、急性冠血管症候群および心筋梗塞のような、アテローム硬化性疾患が挙げられる。一部の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、次のリスクの低減において有用である：非致死性心臓発作、致死性および非致死性脳卒中、ある特定の種類の心臓手術、心不全のための入院、心疾患患者における胸痛、および／または以前の心臓発作、以前の心臓手術のような確立された心疾患による心血管事象、および／または詰まった動脈のエビデンスを有する胸痛。一部の実施形態では、本発明のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤ならびに方法は、反復性心血管事象のリスクの低減に使用することができる。
【０３６５】
一部の実施形態では、本発明は、冠動脈疾患になるまたはＭＩを有するリスクを減少させる方法であって、リスクの減少を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１種以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、冠動脈疾患またはＭＩの相対リスク低下は、患者において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％である。
【０３６６】
一部の実施形態では、本発明は、患者における血中ＬＤＬコレステロールレベルを低下させる方法であって、血中ＬＤＬコレステロールレベルの低下を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１種以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、患者における血中ＬＤＬコレステロールレベルは、患者における血中ＬＤＬコレステロールの投薬前レベルと比較して、少なくとも約１５％低下される。本発明の本態様の一部の実施形態では、前記患者の血中ＬＤＬコレステロールレベルは、患者における血中ＬＤＬコレステロールの投薬前レベルと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％低減される。
【０３６７】
一部の実施形態では、本発明は、患者における非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる方法であって、非ＨＤＬコレステロールレベルの低下を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１種以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、患者における非ＨＤＬコレステロールレベルは、患者における非ＨＤＬコレステロールの投薬前レベルと比較して、少なくとも約５％低下される。本発明の本態様の一部の実施形態では、前記患者の非ＨＤＬコレステロールレベルは、患者における非ＨＤＬコレステロールの投薬前レベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％低減される。
【０３６８】
一部の実施形態では、本発明は、患者におけるＡＬＰレベルを増加させる方法であって、ＡＬＰレベルの増加を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１種以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、患者におけるＡＬＰレベルは、患者におけるＡＬＰの投薬前レベルと比較して、少なくとも約３０％増加される。本発明の本態様の一部の実施形態では、前記患者のＡＬＰレベルは、患者における投薬前ＡＬＰレベルと比較して、少なくとも約少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％増加される。一部の実施形態では、ＡＬＰレベルは、処置前よりも少なくとも約１．２５×、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、４．５×および５×増加される。
【０３６９】
一部の実施形態では、本発明は、患者におけるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２をアンタゴナイズする方法であって、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２のアンタゴナイズを必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１種以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。
【０３７０】
一部の実施形態では、心血管疾患を処置または予防する方法が提供され、本方法は、心血管疾患の処置または予防を必要とする患者に、本明細書に記載されているＡＳＧＲ阻害剤の治療有効用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ阻害剤は、ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２の阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている抗原結合性タンパク質のうち１種以上である。一部の実施形態では、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２阻害剤は、本明細書に記載されている干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）である。一部の実施形態では、心血管事象の相対リスク低下は、患者において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％である。
【０３７１】
用語「処置」は、少なくとも１種の症状もしくは障害の他の実施形態の軽減、または疾患重症度の低下その他を包含する。本発明に係る抗原結合性タンパク質、特に、ヒト抗体は、実行可能な治療剤を構成するために、完全治癒をもたらしたり、または疾患の全ての症状もしくは徴候を根絶したりする必要はない。関連分野で認識される通り、治療剤として用いられる薬物は、所定の疾患状態の重症度を低下させることができるが、有用な治療剤としてみなされるために、疾患の全ての徴候を消失させる必要はない。疾患の影響を単純に低下させること（例えば、その症状の数または重症度を低下させることにより、または別の処置の有効性を増加させることにより、または別の有益な効果を生じることにより）、または対象における疾患が発症または悪化する見込みを低下させることで十分である。本発明の一実施形態は、特定の障害の重症度を反映する指標のベースラインを上回る持続的な改善の誘導に十分な量および時間で、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡを患者に投与するステップを含む方法を対象とする。
【０３７２】
用語「予防」は、少なくとも１種の症状または障害の他の実施形態その他の予防を包含する。本発明に係る抗原結合性タンパク質、特に、ヒト抗体を組み込んだ、予防的に投与される処置は、実行可能な予防剤を構成するために、状態の発病の予防において完全に有効である必要はない。対象において疾患が発生または悪化する見込みを単に低下させることだけで十分である。
【０３７３】
用語「非ＨＤＬコレステロール」は、ＬＤＬコレステロール、超低密度リポタンパク質、中間密度リポタンパク質、リポタンパク質（ａ）およびカイロミクロンを含む、あらゆるコレステロール含有アテローム生成促進的リポタンパク質を包含する。非ＨＤＬコレステロールレベルは、総コレステロールレベルからＨＤＬコレステロールレベルを減算することにより計算される。
【０３７４】
関連分野で理解される通り、抗原結合性タンパク質および／または干渉ＲＮＡを含む医薬組成物は、適応症および組成物に適切な様式で対象に投与される。一実施形態では、医薬組成物は、本発明のヒト抗体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、干渉ＲＮＡを含む。医薬組成物は、非経口的、局所的または吸入によるものが挙げられるがこれらに限定されない、いずれか好適な技法によって投与することができる。注射される場合、医薬組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内もしくは皮下経路、ボーラス注射または連続的注入により投与することができる。吸入による送達は、例えば、経鼻または経口吸入、ネブライザーの使用、エアロゾル形態での抗原結合性タンパク質の吸入その他を含む。他の代替法は、丸薬、シロップまたは薬用キャンディーを含む経口調製物を含む。
【０３７５】
有利には、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡは、生理的に許容される担体、賦形剤または希釈剤のような、１種以上の追加的な構成要素を含む組成物の形態で投与される。任意選択的に、組成物は、１種以上の生理的に活性な薬剤をその上含む。様々な特定の実施形態では、組成物は、１種以上の抗原結合性タンパク質（例えば、ヒト抗体）または干渉ＲＮＡに加えて、１、２、３、４、５または６種の生理的に活性な薬剤を含む。
【０３７６】
１種以上の抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡ、および本明細書に記述されている状態のいずれかを処置する際における使用のためのラベルまたは他の説明書を含む、医師による使用のためのキットが提供される。一実施形態では、キットは、本明細書に開示されている組成物の形態であってもよく、１個以上のバイアル内に存在し得る、１種以上のヒト抗体または１種以上の干渉ＲＮＡの無菌調製物を含む。
【０３７７】
投与の投薬量および頻度は、投与経路、用いられる特定の抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡ、処置されるべき疾患の性質および重症度、状態が急性であるか慢性であるか、ならびに対象のサイズおよび全身状態のような因子に従って変動し得る。適切な投薬量は、関連技術分野、例えば、用量漸増試験が関与し得る臨床治験で、公知の手順によって決定することができる。
【０３７８】
抗原結合性タンパク質、例えば、モノクローナル抗体または干渉ＲＮＡは、例えば、１回または２回以上、例えば、ある期間にわたって規則的な間隔で、投与され得る。特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡは、１ヶ月以上に少なくとも１回の期間にわたって、例えば、１、２もしくは３ヶ月間またはさらには無期限に投与される。慢性状態を処置するために、長期処置が一般に最も有効である。しかし、急性状態を処置するため、より短い期間、例えば、１から６週間の投与で十分な場合もある。一般に、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡは、患者が、選ばれた指標（単数または複数）に関するベースラインを上回る、医学的に関連した程度の改善をあらわすまで投与される。
【０３７９】
本明細書に提供されている治療レジメンの一例は、１週間に１回または２週間に１回または１ヶ月間に１回、１ヶ月間おきに１回、３ヶ月間に１回、６ヶ月間以上に１回の、適切な投薬量における、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２を発現する細胞を標的とすることが望まれる状態を処置するための、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡの皮下注射を含む。抗原結合性タンパク質の毎週または毎月投与は、所望の結果が達成されるまで、例えば、対象の症状が鎮静するまで続けることができる。処置は、必要に応じて再開してもよく、または代わりに、維持用量が投与されてもよい。
【０３８０】
一部の実施形態では、表１８．１、１８．２、１９．３および１９．４におけるマーカーの１種以上を使用して、投与されたＡＳＧＲ阻害剤（例えば、抗原結合性タンパク質および／または抗体および／またはＲＮＡｉ）の量が、その意図される治療適用に十分であるか否か決定することができる。一部の実施形態では、表１８．１、１８．２、１９．３および１９．４の１種以上に概要を述べるタンパク質に関するタンパク質レベルにおける変更の１種以上が、抗原結合性タンパク質、抗体および／またはＲＮＡｉの投与に応答して変化する場合、抗原結合性タンパク質、抗体および／またはＲＮＡｉは、宿主において効果を有する。一部の実施形態では、所望の量へと非ＨＤＬコレステロールのレベルを変更する、またはこれを所望の量だけ低下させる場合、量は十分である。一部の実施形態では、使用されるマーカーは、表１９．４の段１、２、３、４および５の１種以上におけるものの１種以上であってもよい。一部の実施形態では、使用されるマーカーは、表１９．４の段１および５の１種以上におけるものの１種以上であってもよい。
【０３８１】
併用療法
本発明の方法および組成物の特定の実施形態は、少なくとも１種の抗原結合性タンパク質および／または干渉ＲＮＡ、ならびに例えば心血管疾患の処置または予防に有用な１種以上の他の治療薬の使用が関与する。一実施形態では、抗原結合性タンパク質および／または干渉ＲＮＡは、単独で、または患者が患う状態の処置に有用な他の薬剤と組み合わせて投与される。このような薬剤の例として、タンパク質性および非タンパク質性薬物の両方が挙げられる。複数の治療薬が同時投与される場合、関連技術分野で認識される通りに、適宜投薬量が調整されてもよい。「同時投与」および併用療法は、同時投与に限定されないが、抗原結合性タンパク質が、患者への少なくとも１種の他の治療剤の投与が関与する処置の経過において少なくとも１回投与される処置レジメンも含む。ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡは、少なくとも１種の他の治療剤の投与に先立ち投与される。ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡは、少なくとも１種の他の治療剤の投与と同時に投与される。ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡは、少なくとも１種の他の治療剤の投与の後に投与される。
【０３８２】
一実施形態では、少なくとも１種の抗原結合性タンパク質または抗体および／または干渉ＲＮＡは、抗ＰＣＳＫ９抗体（例えば、Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）、Ｐｒａｌｕｅｎｔ（登録商標）、ボコシズマブ）と組み合わせて対象に投与される。別の実施形態では、少なくとも１種の抗原結合性タンパク質もしくは抗体および／または干渉ＲＮＡは、少なくとも１種の他のコレステロール低減（血清および／または全身コレステロール）剤と組み合わせて対象に投与される。一部の実施形態では、ＬＤＬＲの発現を増加させる薬剤は、血清ＨＤＬレベルを増加させる、ＬＤＬレベルを低減する、またはトリグリセリドレベルを低減することが観察された。例示的な薬剤として、スタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ニコチン酸（ナイアシン）（ＮＩＡＣＯＲ、ＮＩＡＳＰＡＮ（徐放ナイアシン）、ＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮ（徐放ナイアシン））、フィブリン酸（ＬＯＰＩＤ（ゲムフィブロジル）、ＴＲＩＣＯＲ（フェノフィブレート）、胆汁酸捕捉剤（ＱＵＥＳＴＲＡＮ（コレスチラミン）、コレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ）、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（コレスチポール））、コレステロール吸収阻害剤（ＺＥＴＩＡ（エゼチミブ））、ニコチン酸とスタチンとの組み合わせ（ＡＤＶＩＣＯＲ（ロバスタチンおよびＮＩＡＳＰＡＮ）、スタチンと吸収阻害剤との組み合わせ（ＶＹＴＯＲＩＮ（ＺＯＣＯＲおよびＺＥＴＩＡ）および／または脂質修飾剤が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、少なくとも１種の抗原結合性タンパク質および／または干渉ＲＮＡは、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（ａｇｏｎｓｉｔ）、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、スクアレンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、降圧薬、抗糖尿病剤（スルホニル尿素、インスリン、ＧＬＰ−１アナログ、ＤＤＰＩＶ阻害剤等）、ＡｐｏＢモジュレーター、ＭＴＰ阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｓ）および／または閉塞性動脈硬化症処置と組み合わされる。一部の実施形態では、少なくとも１種の抗原結合性タンパク質および／または干渉ＲＮＡは、スタチン、オンコスタチンＭ等のある特定のサイトカイン、エストロゲンおよび／またはベルベリンのようなある特定の薬草部分等の、対象におけるＬＤＬＲタンパク質のレベルを増加させる薬剤と組み合わされる。一部の実施形態では、少なくとも１種の抗原結合性タンパク質および／または干渉ＲＮＡは、対象における血清コレステロールレベルを増加させる薬剤（ある特定の抗精神病剤（ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ある特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、高フルクトース、スクロース、コレステロールまたはある特定の脂肪酸のような食事性因子、ならびにＲＸＲ、ＲＡＲ、ＬＸＲ、ＦＸＲのためのある特定の核受容体アゴニストおよびアンタゴニストのような）と組み合わされる。２種の組合せは、他の薬剤の望ましくない副作用が、抗原結合性タンパク質または干渉ＲＮＡによって緩和されることを可能にする場合がある。
【０３８３】
診断使用
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、生体試料におけるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の存在の検出に有用である。用語「検出」は、本明細書で使用される場合、定量的または定性的検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。ある特定の実施形態では、このような組織は、他の組織と比べてより高いレベルでＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２を発現する組織を含む。
【０３８４】
一実施形態では、本発明は、生体試料におけるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の存在を検出する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への抗原結合性タンパク質の結合に許容的な条件下で、本発明の抗原結合性タンパク質と生体試料を接触させるステップ、ならびに抗原結合性タンパク質ならびにＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の間で複合体が形成されるか検出するステップを含む。
【０３８５】
一実施形態では、本発明は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現増加または減少に関連する障害を診断する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、抗原結合性タンパク質と被験細胞を接触させるステップ；ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への抗原結合性タンパク質の結合を検出することにより、被験細胞によるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベル（定量的にまたは定性的に）を決定するステップ；ならびに被験細胞によるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベルを、対照細胞（例えば、被験細胞と同じ組織起源の正常細胞、またはこのような正常細胞に匹敵するレベルでＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２を発現する細胞）によるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベルと比較するステップであって、対照細胞と比較して被験細胞によるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のより高いまたは低いレベルが、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現増加または減少に関連する障害の存在を示す、ステップを含む。ある特定の実施形態では、被験細胞は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現増加または減少に関連する障害を有すると疑われる個体から得られる。
【０３８６】
ある特定の実施形態では、上に記載されているもののような診断または検出の方法は、細胞表面において、またはその表面にＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２を発現する細胞から得られる膜調製物において発現されたＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への本発明の抗原結合性タンパク質の結合を検出するステップを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への本発明の抗原結合性タンパク質の結合に許容的な条件下で、抗原結合性タンパク質と細胞を接触させるステップ、ならびに本発明の抗原結合性タンパク質ならびに細胞表面におけるＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の間に複合体が形成されるか否かを検出するステップを含む。細胞表面に発現されたＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への本発明の抗原結合性タンパク質の結合を検出するための例示的なアッセイは、「ＦＡＣＳ」アッセイである。
【０３８７】
ある特定の他の方法を使用して、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２への本発明の抗原結合性タンパク質の結合を検出することができる。このような方法として、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイおよび免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）のような、本技術分野で周知の抗原結合アッセイが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３８８】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は標識されている。標識として、直接的に検出される標識または部分（蛍光、発色団、高電子密度、化学発光および放射性標識のような）と共に、例えば、酵素反応または分子相互作用により間接的に検出される酵素またはリガンドのような部分が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な標識として、放射性同位元素３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈおよび１３１Ｉ、希土類キレートのようなフルオロフォア、またはフルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ（ｌｕｃｅｒｉｆｅｒａｓｅ）、例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ、例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ウリカーゼのような複素環オキシダーゼ、ならびにＨＲＰのような色素前駆体の酸化に過酸化水素を用いる酵素とカップリングされたキサンチンオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼまたはミクロペルオキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカルその他が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３８９】
ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、不溶性マトリクスに固定化される。固定化は、溶液中に遊離したままの任意のＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２から、本発明の抗原結合性タンパク質が分離することを必要とする。これは従来、水不溶性マトリクスもしくは表面への吸着によるような、アッセイ手順前の本発明の抗原結合性タンパク質の不溶化（例えば、Ｂｅｎｎｉｃｈら、米国特許第３，７２０，７６０号を参照）、または共有結合カップリング（例えば、グルタルアルデヒド架橋を使用）、または例えば、免疫沈降による、本発明の抗原結合性タンパク質ならびにＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の間の複合体の形成後の本発明の抗原結合性タンパク質の不溶化によって、達成される。
【０３９０】
本発明について記載してきたが、次の実施例は、限定ではなく例証として提供されている。
【０３９１】
多数の配列が本明細書に提供されている。配列に矛盾がある場合、他に指示されない限り、図中に提示されている表における配列が優先する。同じコンセンサス配列の間に任意の意図されない差がある場合、（そうでないことが記載されない限り）図（図中の表から）に提供されているコンセンサス配列が優先する。任意のさらなる不一致（ｄｅｓｃｒｅｐａｎｃｉｅｓ）（単なる代替配列ではない）に関して、他に指定がない限り、表１−７内の配列が優先する。図は、様々な核酸およびアミノ酸配列の複数の配列、配列アラインメントおよび配列構成要素を含む。本明細書は、指定の表および／または指定の図の観点からこの情報を参照する。必要に応じて、どちらの参照（図または表による）が使用されてもよく、どちらの指定（図または表）も代替の指定をも示す。よって、図４８は表１を指定し、図４９は表２を指定し、図５０は表３を指定し、図５１は表４を指定し、図５２は表５を指定し、図５３は表６を指定し、図５４は表７を指定し、図５５は表１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃを指定し、図５６は表２１−４８を指定し、図５７は表４９−１３４を指定し、逆もまた同じである。そのようなものとして、上述の図または表に関する本明細書における任意の記述は、「表」または「図」の命名法に関して互換的である。
【実施例】
【０３９２】
［実施例１］
ＡＳＧＲ−１機能を破壊し、非ＨＤＬコレステロールを低下させ、冠動脈疾患を防ぐ希少配列バリアントの同定
循環非高密度リポタンパク質（非ＨＤＬ）コレステロールのレベルは遺伝性であり、冠動脈疾患（ＣＡＤ）および心筋梗塞（ＭＩ）のリスクと強く相関する。全ゲノム配列決定は、血清脂質レベルに対して大きな影響を及ぼし、したがって、ＣＡＤおよびＭＩのような心血管疾患のリスクを有する希少配列バリアントを探し出す可能性を与える。
【０３９３】
方法
研究参加者：
様々な脂質特性（非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリド）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、フェリチンおよびビタミンＢ１２を測定するために使用される、アイスランド、デンマークおよびオランダからの集団試料セットの詳細を表１．２にまとめる。フェリチンについてのデータセットは示していない。研究の一部であった冠動脈疾患症例対照試料セットを表１．１にまとめる。
【０３９４】
アイスランド人研究集団
研究参加者をｄｅＣＯＤＥにおいて様々な遺伝的プログラムの一部として登録した。血中脂質レベル（総コレステロール、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）およびトリグリセリド）、アルカリホスファターゼおよびビタミンＢ１２レベルをアイスランドにおける最大の研究所のうちの３つから得た：１）Ｌａｎｄｓｐｉｔａｌｉ−Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｏｆ  Ｉｃｅｌａｎｄ（ＬＵＨ）、Ｒｅｙｋｊａｖｉｋ（１９９３年から２０１２年の間に実施した測定、入院および外来患者）、２）Ｍｊｏｄｄにおける研究所（ＲＡＭ）、Ｒｅｙｋｊａｖｉｋ（２００４年から２０１２年の間に実施した測定、外来患者）および３）Ａｋｕｒｅｙｒｉ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ｉｃｅｌａｎｄ、Ａｋｕｒｅｙｒｉ（２００４年から２０１０年の間に実施した、入院および外来患者）。参加者に関する情報を表１．２にまとめる。脂質レベルを、性別、生年および測定時の年齢、脂質低下薬および測定部位について、個体の複数回測定の平均を使用して調整し、次いで分位数正規化を使用して標準正規分布に正規化した。効果推定値をｍｍｏｌ／Ｌにおいて得るために、回帰解析からの推定値に集団における脂質レベルの推定標準偏差を掛けた。それらのおおよその対数正規分布を考慮して、トリグリセリドレベルを調整前に対数変換し、対応する効果推定値をｍｍｏｌ／Ｌの単位の代わりに変化パーセンテージとして提示する。アイスランドにおける非ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを有する個体の総数を以下の表１．３に示す。各脂質について、チップ分類し（ｃｈｉｐ−ｔｙｐｅｄ）かつ直接インピュートした個体ならびに家族性インピュテーションを有する個体の数も示す。
【０３９５】
【表５】
2018535655.tif 000018
【０３９６】
非ＨＤＬコレステロールを、総コレステロールからＨＤＬコレステロールを差し引くことによって得、全てのアテローム生成リポタンパク質粒子（ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、カイロミクロンおよびＬｐ（ａ））内に運搬されたコレステロールの量を測定する。Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式（トリグリセリドレベル＜４．００ｍｍｏｌ／Ｌについて）（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ，Ｗ．Ｔ．、Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｉ．およびＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ，ｗｉｔｈｏｕｔ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１８、４９９−５０２頁（１９７２年））を使用してＬＤＬコレステロールを算出した。総コレステロールおよびＨＤＬ−コレステロール値は空腹および非空腹値の混合であるのに対して、トリグリセリドは空腹値のみである。
【０３９７】
冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、ａ）１９８１年から２００２年の間にアイスランドにおいて７５歳前に心筋梗塞（ＭＩ）を患っており、ＭＯＮＩＣＡ基準を満たしていたＭＯＮＩＣＡ登録における個体（Ｇｕｄｂｊａｒｔｓｓｏｎら、Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１５年）、ｂ）ＬＵＨからＣＡＤ退院時診断を受けた対象（ＩＣＤ９コード４１０．＊、４１１．＊、４１２．＊、４１４．＊またはＩＣＤ１０コードＩ２０．０、Ｉ２１．＊、Ｉ２２．＊．Ｉ２３．＊、Ｉ２４．＊、Ｉ２５．＊）、ｃ）１９８７年から２０１２年の間にＬＵＨにて冠動脈造影および経皮冠動脈インターベンションの全国的な臨床登録から同定された顕著な血管造影ＣＡＤ（以下に定義されているものを参照）と診断された対象、ｄ）２００２年から２０１１年の間にＬＵＨにて冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）処置を受けている対象またはｅ）１９９６年から２００９年の間に死亡登録においてＭＩもしくはＣＡＤ（ＩＣＤ９もしくは１０コード）として挙げられた死因もしくは死因の一因、と定義した。全国的な登録における冠動脈造影図をインターベンショナル心臓専門医によって評価した。３つの主要な心外膜冠状血管または左主冠動脈のうちの１つ以上が目測によって少なくとも５０％の狭窄を有することが見出された場合、患者は顕著な血管造影ＣＡＤを有するとみなした。
【０３９８】
アイスランド人でない研究集団
アイスランド人でない試料セットの特徴を表１．１および表１．２にまとめる。表１．１および１．２にまとめた研究の全ては、適切な生命倫理および／またはデータ保護機関によって承認された。Ｎｉｊｍｅｇｅｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ、オランダからの試料に関して、脂質値（すなわち、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリド）は全て非空腹値であった。デンマーク人Ｉｎｔｅｒ９９およびＡｄｄｉｔｉｏｎ研究からの試料に関して、脂質値は全て空腹値であった。生体試料を提供した全ての参加対象は、インフォームドコンセントに署名している。表現型および生体試料の個人識別は、Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  Ｄａｔａ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙによって提供された第三者システムによって暗号化した。
【０３９９】
データ生成および解析
全ゲノム配列決定、ＳＮＰ呼び出しおよびインピュテーション
アイスランド人の試料を、Ｉｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイを使用して遺伝子型を決定した（Ｓａｍａｎｉ  ＮＪら、Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７年；３５７：４４３−５３頁）。２，６３６人のアイスランド人の全ゲノムを、標準的なＴｒｕＳｅｑ法（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用して少なくとも１０倍（中央値２０倍）の平均深度まで配列決定した（Ｓａｍａｎｉ  ＮＪら、Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７年；３５７：４４３−５３頁）。ＡＳＧＲ−１遺伝子におけるＧＣリッチイントロン４の改善された配列決定カバレッジに関して、７３８人のアイスランド人について作成した全ゲノム配列データを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ製のＴｒｕＳｅｑ  ＰＣＲフリー法（３０倍の平均深度）を使用して解析した。ＡＳＧＲ−１のイントロン４におけるｄｅｌ１２バリアントをこのデータセットにおいて検出した。
【０４００】
単一トラックアッセイ（Ｓｉｎｇｌｅ−Ｔｒａｃｋ  ａｓｓａｙ）ＳＮＰおよびマイクロサテライト遺伝子型決定：
本発明者らは、Ｃｅｎｔａｕｒｕｓ（Ｎａｎｏｇｅｎ）プラットフォーム（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒ  Ｓら、Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ＤＡＢ２ＩＰ  ｇｅｎｅ  ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１０年；４２：６９２頁）を使用してｒｓ１８６０２１２０６の単一ＳＮＰ遺伝子型決定を実施した。ｄｅｌ１２バリアントを、以下のプライマー：フォワード（ｆｏｒｗｒｄ）プライマー（ＮＥＤ標識化）５’−ＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＴＣＣＣＡＣＡＴＴＧＣ−３’（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６００）、リバース（ｒｅｖｅｒｓｅ）プライマー５’−ＧＧＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＧＡＣＧＴＴＣＡ−３’（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０１）を用いてＰＣＲベースの方法を使用して遺伝子決定した。内部サイズ標準を得られたＰＣＲ産物に加え、断片を分離し、社内のＡｌｌｅｌｅ  Ｃａｌｌｅｒソフトウェアを使用してＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル３７３０シーケンサーにおいて検出した。
【０４０１】
統計的解析：
アイスランド人のデータセットにおけるインピュートした遺伝子型と、血清脂質（非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリド）、ＡＬＰ、フェリチンおよびビタミンＢ１２レベルとの間の関連性を、追加の遺伝モデルを仮定して、一般化線形回帰を使用して試験した（Ｓａｍａｎｉ  ＮＪら、Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７年；３５７：４４３−５３頁；およびＯｌｓｅｎ  ＭＨら、Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｒｏ−ｂｒａｉｎ  ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｈｉｇｈ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｈｅａｒｔ  ｊｏｕｒｎａｌ  ２００７年；２８：１３７４−８１頁）。アイスランド人のデータセットに関して、ロジスティック回帰を使用して、疾患状態を応答として、個体が保有するｄｅｌ１２のコピー数を説明変数として取り扱って、ｄｅｌ１２バリアントと冠動脈疾患および心筋梗塞との間の関連性を試験した。アイスランド人でない試料セットについての冠動脈疾患症例対照関連性解析を、乗法リスクモデルを仮定するＮＥＭＯソフトウェア（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＡＢら、Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＡＰＯＣ３  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１４年；３７１：３２−４１頁）を使用して行った。アイスランド人およびアイスランド人でない試料セットについての結果を、Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ固定効果モデルを使用して組み合わせた。心筋梗塞のない生存に対するｄｅｌ１２バリアントの効果を推定するために、対応するカイ二乗検定を、非ＨＤＬコレステロールについて１．３６、ＨＤＬコレステロールについて１．５７、トリグリセリドについて１．４０、ＡＬＰについて１．５３、ビタミンＢ１２について１．３０、冠動脈疾患について１．７１および心筋梗塞について１．４８で割ることによって、カプランマイヤー曲線によりヘテロ接合体保因者および非保因者における最初の心筋梗塞に対する生存を推定した（Ｈｏｏｇｅｎｄｏｏｒｎ  ＥＨら、Ｔｈｙｒｏｉｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｔｈｙｒｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｏｄｉｎｅ  ｉｎｔａｋｅ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｓｅｘ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６年；５２：１０４−１１頁）。
【０４０２】
ｄｅｌ１２バリアントの信頼できるインピュテーションを得るために、３，７９９人のアイスランド人の個体をｄｅｌ１２バリアントについて遺伝子型を決定し、それらの遺伝子型を、アイスランド人の集団の残りへのｄｅｌ１２バリアントのインピュテーションのためのトレーニングセットとして使用した。ｄｅｌ１２についてのインピュテーション情報は０．９９であった。
【０４０３】
アイスランド人の試料を、上記のようにＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイを使用して遺伝子型決定した（Ｇｕｄｂａｒｔｓｓｏｏｎ，ＤＦら、Ｌａｒｇｅ  Ｓｃａｌｅ  ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１５年）。２，６３６人のアイスランド人の全ゲノムを、Ｉｌｌｕｍｉｎａの標準的なＴｒｕＳｅｑ法を使用して少なくとも１０倍（中央値２０倍）の平均深度まで配列決定した（Ｄｉ  Ａｎｇｅｌａｎｔｏｎｉｏ  Ｅら、Ｍａｊｏｒ  ｌｉｐｉｄｓ，ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊａｍａ  ２００９年；３０２：１９９３−２０００頁）。合計３５５０万人の常染色体ＳＮＰおよびＩＮＤＥＬを、Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌｋｉｔバージョン２．３．９を使用して同定した。全ての配列決定した個体をまた、チップ分類し、広域相解析した（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ−ｐｈａｓｅｄ）という事実を利用して、ハプロタイプ共有についての情報を使用してバリアント遺伝子型決定を改善した。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ７２およびＶａｒｉａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（ＶＥＰ）バージョン２．８を使用してバリアントをアノテーションした。見出した３５５０万の配列バリアントのうち、２５３０万のバリアントは品質閾値を超え、Ｉｌｌｕｍｉｎａチップを使用して遺伝子型を決定した１０４，２２０人のアイスランド人にインピュートした。さらに、アイスランド人の系図を使用して、遺伝子型の確率を、１８８０年以降に誕生したチップ分類した個体の一親等および二親等血縁者である２９４，２１２人の型を決定していない個体について算出した（Ｇｕｄｂａｒｔｓｓｏｏｎ，ＤＦら、Ｌａｒｇｅ  Ｓｃａｌｅ  ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１５年）。遺伝子型インピュテーションの情報性（インピュテーション情報）を、インピュートした予測されるアレル数の分散と実際のアレル数の分散の比によって推定した：
【０４０４】
【数１】
2018535655.tif 000019
式中、θはアレル数である。Ｖａｒ（Ｅ（θ｜チップデータ））はインピュートした予測される数の観測された分散によって推定され、Ｖａｒ（θ）はｐ（１−ｐ）によって推定され、式中、ｐはアレル頻度である。
【０４０５】
ＡＳＧＲ−１遺伝子におけるＧＣリッチイントロン４の改善された配列決定カバレッジに関して、７３８人のアイスランド人について生成した全ゲノム配列（「ＷＧＳ」）データを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ製のＴｒｕＳｅｑ  ＰＣＲフリー法（３０倍の平均深度）を使用して解析した。このＰＣＲフリー法は、ＡＳＧＲ−１イントロン４を含むＧＣリッチ領域のはるかに良いカバレッジを与えた。ＡＳＧＲ−１のイントロン４におけるｄｅｌ２バリアントをこのデータセットにおける５人の個体において検出した。
【０４０６】
関連領域（ＡＳＧＲ−１を中心とした１Ｍｂ）の改善されたカバレッジを提供するために、追加の５，８１７人のＷＧＳ個体（２，６３６人のＷＧＳアイスランド人の上位にある）を含む新たなデータセットを解析した。これらの追加の個体を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕＳｅｑ  ＰＣＲフリーまたはＴｒｕｅＳｅｑ  Ｎａｎｏ法のいずれかを用いて配列決定した。これらのＩｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕｅＳｅｑ法は、標準的なＩｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕｅＳｅｑ法（中央配列決定深度３２倍）と比較して向上した配列カバレッジを与える。同定した配列バリアントを１５０，６５６人のアイスランド人のチップによりチップ分類した個体にインピュートし、また、チップ分類した個体の一親等および二親等の血縁者（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｒｅｌａｔｉｖｅｓ）であってチップ分類されていない者に、系図情報を使用してインピュートした。この拡張したデータセットにおいて、本発明者らは、別の希少な（０．０２７％）新規バリアント、Ｗ１５８Ｘを同定した。Ｗ１５８Ｘバリアントは、２９１アミノ酸全長タンパク質（ＮＰ＿００１６６２．１：ｐ．Ｔｒｐ１５８Ｘ）からアミノ酸１５８における中途終止コドンのフレームシフトおよび導入を引き起こすＡＳＧＲ−１（ＮＭ＿００１６７１．４：ｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴ）のエクソン７における４つのｂｐ  ＩＮＤＥＬである。合計で３４５人の個体を、ｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴのインピュテーション予測保因者および非保因者に基づいてサンガー配列決定した。このデータセットにおいて、７９人のｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴ保因者および２７０人の非保因者を同定した。次いでこの遺伝子型データを使用して、バリアントをアイスランド人のデータセットに再インピュートした。非ＨＤＬコレステロールに関して、より多くの試料セット（ｎ＝１３６，２６１）を表１．４Ａおよび１．４Ｂに概説した関連性解析において使用した。
【０４０７】
アイスランド人のデータセットにおけるインピュートした遺伝子型と、血清脂質（非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリド）、ＡＬＰおよびビタミンＢ１２レベルとの間の関連性を、追加の遺伝モデルを仮定して、一般化線形回帰を使用して試験した（Ｇｕｄｂｊａｒｔｓｓｏｎ  ＤＦら、Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１５年；およびＳｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒ  Ｖら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｒａｒｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｏｒ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１４年；４６：２９４−８頁）。全ての測定値を、年齢、性別および測定部位について調整し、調整および逆正規変換後に利用可能な測定値について平均値を出した。脂質測定値をスタチン使用についてさらに調整した。アイスランド人のデータセットにおいて脂質低下薬を摂取することが知られている個体の除去により、非ＨＤＬコレステロールとの関連性は変化しなかった。効果は、標準化単位において、−０．２９（９５％ＣＩ  −０．３８、−０．２０；Ｐ＝４．０×１０−１１）から−０．３０（−０．３９、−０．２１；Ｐ＝６．７×１０−１１）に変化した。これにより、非ＨＤＬコレステロール情報を有する合計で１１９，１４６人のうち、１６，２９５人の個体を除くことになった。
【０４０８】
デンマーク人Ｉｎｔｅｒ９９研究、ＡＤＤＩＴＩＯＮデンマークスクリーニングコホートおよびＮｉｊｍｅｇｅｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙからの脂質、ＡＬＰおよびビタミンＢ１２測定値を同様に調整し、変換し、Ｒソフトウェアパッケージに実装された線形回帰を使用してｄｅｌ１２およびｒｓ１８６０２１２０６のアレル数との関連性を試験した。異なる集団からの結果を、ＭＥＴＡＬによる逆分散固定効果法を使用して組み合わせた（Ｗｉｌｌｅｒ  ＣＪら、ＭＥＴＡＬ：ｆａｓｔ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｃａｎｓ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２０１０年；２６：２１９０−１頁）。回帰解析からの効果推定値を標準偏差（ＳＤ）の単位において表す。非ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロールについてｍｇ／ｄＬにおいて効果推定値を得るために、回帰解析からの推定値に母集団分布の推定ＳＤを掛けた。トリグリセリド、ＡＬＰおよびビタミンＢ１２レベルを、これらの分布がおおよそ対数正規であり、対応する効果推定値が変化パーセンテージとして提示されるので、調整前に対数変換した。
【０４０９】
アイスランド人のデータセットに関して、ロジスティック回帰を使用して、疾患状態を応答として、個体が保有する欠失のコピー数を説明変数として取り扱って、ｄｅｌ１２バリアントと冠動脈疾患および心筋梗塞との間の関連性を試験した。疾患状態と相関する他の利用可能な個体の特徴もまた、確率変数としてモデルに含めた（Ｇｕｄｂｊａｒｔｓｓｏｎ  ＤＦら、Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１５年）。アイスランド人でない試料セットについての冠動脈疾患症例対照関連性解析を、乗法リスクモデルを仮定するＮＥＭＯソフトウェア（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒ  Ｓら、Ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００３年；３５：１３１−８頁）を使用して行った。アイスランド人およびアイスランド人でない試料セットについての結果を、Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ固定効果モデルを使用して組み合わせた。効果推定値の不均一を、異なる群についての推定オッズ比が、自由度が比較した群の数から１を引いた数に等しい尤度比検定を使用して対数正規分布に従うと仮定して試験した。
【０４１０】
心筋梗塞のない生存に対するｄｅｌ１２バリアントの効果を推定するために、本発明者らは、性別によって階層化し、Ｃｏｘ比例モデルを使用して保因者と非保因者との間の生存の差を試験したヘテロ接合体保因者および非保因者における最初の心筋梗塞に対する生存をカプランマイヤー曲線により推定した。解析は、Ｒソフトウェアパッケージにおける生存ライブラリーを使用して実施した。生存解析は、本発明者らの解析を少なくとも４０歳である生存者に限定した後、８７，７１８人のチップにより遺伝子型を決定したアイスランド人およびチップ分類した個体の４４，６５５人のアイスランド人の一親等および二親等血縁者に基づいた。死は打ち切り事象として処理した。
【０４１１】
ＡＳＧＲ−１におけるｄｅｌ１２バリアントの機能的特徴付け
ｃＤＮＡ調製、増幅、サンガー配列決定および次世代配列決定：
ＲＮＡをｄｅｌ１２の保因者および非保因者由来の血液試料から単離した。ｃＤＮＡ生成後、ＡＳＧＲ−１におけるエクソン３と５の間の領域をＰＣＲ増幅し、同定したＰＣＲ産物（ｄｅｌ１２保因者について２つおよび非保因者について１つ）を、標準的な方法を使用してサンガー配列決定して、同定したｃＤＮＡ産物間の配列の相違を決定した。２つの増幅したｃＤＮＡ  ＰＣＲ産物間の比を定量するために、これらを、ＭｉＳｅｑ  ｖ２試薬キットと連結したＩｌｌｕｍｉｎａ  ＭｉＳｅｑ機器を使用して配列決定した。
【０４１２】
ウェスタンブロット解析：
野性型ＡＳＧＲ−１  ｃＤＮＡおよび２２ｂｐを欠失しているＡＳＧＲ−１  ｃＤＮＡを、２２ｂｐを欠失しているＡＳＧＲ−１転写産物が、ウェスタンブロット解析によって評価されるように安定な切断型ＡＳＧＲ−１タンパク質を生成するか否かを決定するためにＨｅＬａ細胞内で一時的に過剰発現させた。
【０４１３】
Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮＡ  ｍａｘｉキットを使用してＲＮＡを血液試料から単離した。ＲＮＡの濃度および質を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して決定し、全ての試料は７を超えるＲＩＮ値を有した。ｃＤＮＡ生成後、ＡＳＧＲ−１におけるエクソン３と５の間の領域を、フォワードプライマー、ＣＡＣＴＣＡＧＧＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＧＴＴＴＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０２）およびリバースプライマー、５’−ＡＣＣＴＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴ−３’（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０３）を用いてＡｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）２ポリメラーゼキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用してＰＣＲ増幅した。得られた産物をアガロースゲル上で分離し、同定したＰＣＲ産物（ｄｅｌ１２保因者について２つおよび非保因者について１つ）を、同定したｃＤＮＡ産物間の配列の相違を決定するために標準的な方法を使用してサンガー配列決定した。２つの増幅したｃＤＮＡ  ＰＣＲ産物間の比を定量するために、これらを、ＭｉＳｅｑ  ｖ２試薬キットと連結したＩｌｌｕｍｉｎａ  ＭｉＳｅｑ機器を使用して配列決定した。
【０４１４】
ＨｅＬａ細胞内での野性型およびエクソン４の末端に２２ｂｐ欠失を保有する突然変異ＡＳＧＲ−１の一時的過剰発現
野性型および突然変異ＡＳＧＲ−１  ｃＤＮＡの生成およびクローニング：
ＡＳＧＲ−１のｃＤＮＡを、ヒト肝臓ｍａｒａｔｈｏｎ  ｒｅａｄｙ（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）ｃＤＮＡでのＰＣＲによって得た。使用したプライマーは、フォワード５’ＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＣＡＴＧＡＣＣＡＡ’３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０４）およびリバース５’ＧＣＡＧＧＴＣＧＡＧＧＣＡＴＴＧＡＡＧＡ’３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０５）であった。得られたｃＤＮＡは、ＡＳＧＲ−１の開始および終止コドンを含む全てのエクソンを含有した。ＰＣＲ産物を１．６％アガロースゲル上に流し、正確なサイズのバンドを切り出し、製造業者のプロトコールに従ってＱＩＡｑｕｉｃｋゲル抽出キット（ＱＩＡＧＥＮ  ２８７０４）を使用して精製した。ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ  ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｋ４８００−０１）内へのＡＳＧＲ−１  ｃＤＮＡのクローニングのために、２μｌのゲル抽出産物を使用し、製造業者のプロトコールに従って、ｐｃＤＮＡ３．１＿ＡＳＧＲ−１＿ＷＴを得た。形質転換したＴＯＰ１０化学的コンピテント細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃ４０４０−１０）を、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有するＬＢプレート上にプレーティングした。コロニーを、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する３ｍＬのＬＢ培地中で増殖させた。プラスミドを、製造業者のプロトコールに従ってＱＩＡＧＥＮプラスミドミニキット（ＱＩＡＧＥＮ  １２１２５）を使用して精製した。プラスミド配列を、以下の配列決定プライマー：Ｔ７：５‘ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧ’３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０６）、ＢＧＨ：５’ＴＡＧＡＡＧＧＣＡＣＡＧＴＣＧＡＧＧ’３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０７）およびＡＳＧＲ−１：５’ＧＡＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＧＡＡＧＡＡＡＧＡＴＧ’３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０８）を使用してサンガー配列決定によって確認した。
【０４１５】
ＡＳＧＲ−１における２２ｂｐ欠失の導入：
ｄｅｌ１２保有ｍＲＮＡを代表するｃＤＮＡを生成するために、標的化突然変異誘発を実施した。Ｑ５部位特異的突然変異誘発キット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ  Ｅ０５５４Ｓ）およびｐｃＤＮＡ３．１＿ＡＳＧＲ−１＿ＷＴプラスミドを鋳型として使用した。手短に述べると、ＰＣＲ反応を、以下のプライマー５’ＧＡＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＧＡＡＧＡＡＡＧＡＴＧＡＡＧＴＣＧ‘３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６０９）および５’ＣＴＧＧＧＣＣＴＣＣＧＴＧＣＴＣＧＣ’３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６１０）を使用して実施し、エクソン４の末端において２２ｂｐを欠失している全ｐｃＤＮＡ３．１＿ＡＳＧＲ−１＿ＷＴプラスミドを表す二本鎖ＤＮＡ断片を得た。製造業者の推奨に従って、１ｕＬのＰＣＲ反応を、ＰＣＲ断片をリン酸化し、再環状化し、非突然変異鋳型プラスミドを除去する、ＫＬＤ反応（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ  Ｅ０５５４Ｓ）において使用した。突然変異プラスミドをＮＥＢ５−アルファコンピテント細胞（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ  Ｃ２９８７Ｈ）内に形質転換し、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有するＬＢプレート上にプレーティングした。コロニーを、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する３ｍｌのＬＢ培地中で増殖させた。プラスミドを、製造業者のプロトコールに従ってＱＩＡＧＥＮプラスミドミニキット（ＱＩＡＧＥＮ  １２１２５）を使用して精製した。ＡＳＧＲ−１＿２２ｂｐ＿ｄｅｌ配列をサンガー配列決定によって確認した。
【０４１６】
培養細胞におけるＡＳＧＲ−１の発現：
トランスフェクションの２日前に、１００，０００個のＨｅＬａ細胞（Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ９３０２１０１３）を、１０％のウシ胎仔血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  １０５００−０６４）および５０単位／ｍＬのペニシリンおよび５０ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  １５０７０−０６３）を補足した３ｍＬのＤＭＥＭ培地（１１９９５−０６５、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）入りの６ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞を加湿インキュベーター内で３７℃および５％ＣＯ２にてインキュベートした。
【０４１７】
トランスフェクションの前日に、培地を、抗生物質を含まないものと置き換えた。トランスフェクションの日に、各々のトランスフェクトしたウェルについて、ＡＳＧＲ−１＿ＷＴまたはＡＳＧＲ−１＿ｄｅｌ２２  ｃＤＮＡを含有する２．５ｕｇのプラスミドを、１２５ｕＬのＯｐｔｉ−Ｍｅｍ培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ３１９８５−０４７）および５ｕＬのＰ３０００試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｌ３０００−００８）中で希釈した。次に、３．７５ｕＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ３０００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｌ３０００−００８）を１２５ｕＬのＯｐｔｉ−Ｍｅｍと混合した。続いて、希釈したプラスミド溶液をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ３０００溶液と１：１の比にて混合し、室温にて５分間インキュベートし、その後、各々のトランスフェクトしたウェルに２５０ｕＬの混合溶液を添加した。
【０４１８】
トランスフェクションの２４時間後、使用済み培地を、抗生物質を含まない新たなものと置き換えた。細胞を採取する４．５時間前に、選択したウェルに１０ｕＭのＭＧ１３２（ＴＯＣＲＩＳ  １７４８）を補足した。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を、ＰＢＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  １４１９０−２５０）によりウェルを２回洗浄することによって解析のために採取し、続いてＰＢＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  １５５７５−０２０）中の０．５ｍＭのＥＤＴＡ１ｍＬと共に８分インキュベートした。次に、ＥＤＴＡ溶液を吸引し、２ｍＬの新たな培地をピペット操作することによって細胞を除去した。３×６ウェルを各実験条件についてプールし、細胞を３００×ｇにて５分間遠心沈殿させた。当量の２×６ウェルをウェスタンブロット解析のために２００ｕＬのＲＩＰＡ緩衝液中に溶解させた。残りの細胞を２つに分け、３００ｕＬのＲＬＴ緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ７４１０６）または９００ｕＬの組織および細胞溶解溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ  ＭＴＣ０９６Ｈ）中に溶解させ、それぞれＲＮＡおよびＤＮＡ抽出のためにドライアイス上で急速凍結した。３つの異なる一時的発現実験を行い、全て同じ結果を得た。
【０４１９】
定量的ＰＣＲ解析：
ＲＮＡを、製造業者の推奨に従ってＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ  ７４１０６）を使用して細胞から単離し、濃度および質をＮａｎｏｄｒｏｐ  １０００分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により決定した。ｃＤＮＡを、高容量ｃＤＮＡ逆転写酵素キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して合成した。ＤＮＡを、製造業者の推奨に従ってＭａｓｔｅｒＰｕｒｅ  ＤＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ  ＭＣＤ８５２０１）を使用して細胞から単離した。
【０４２０】
遺伝子発現およびトランスフェクション効率の解析を、フォワード（ＡＧＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＡＣＡＡＴＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６１１））およびリバース（ＣＧＡＧＧＴＣＣＧＧＡＧＣＡＧＡＧＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６１２））プライマーならびにＡＳＧＲ−１遺伝子の蛍光標識化プローブスパニングエクソンジャンクション２−３（６ＦＡＭ−ＣＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＣＡＣＣＴＣ−ＭＧＢ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２６１３）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）でのリアルタイムＰＣＲにより全ｃＤＮＡおよびＤＮＡのそれぞれにおいて実施した。ヒトベータアクチンアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ４３２６３１５Ｅ）を、インプットｃＤＮＡおよびＤＮＡの正規化を検証するために並行して実施した。
【０４２１】
ウェスタンブロット解析：
６ウェルプレートの２つのウェルに対応する細胞を、１：１００のＨａｌｔプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテルを含む２００μｌのＲＩＰＡ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ７８４４２）を使用して溶解させた。溶解物を氷上に１０分間撹拌しながら維持し、続いて２０秒間超音波処理し（Ｂｒａｎｓｏｎ  ２５１０）、氷上で１０分間さらに撹拌した。溶解物を４℃にて１５分間、１４，０００×ｇにて遠心沈殿した。溶解物の総タンパク質量を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ２３２２７）を使用して推定した。試料を、Ｎｏｖｅｘ  Ｂｏｌｔ  ＬＤＳ試料緩衝液（４×）（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｂ０００７）およびＮｏｖｅｘ  Ｂｏｌｔ試料還元剤（１０×）（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｂ０００９）を使用して調製し、Ｎｏｖｅｘ  Ｎｕｐａｇｅ  ４−１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＮＰ０３３５ＢＯＸ）上に流した。１つのレーン当たりの総タンパク質量は２４μｇであり、ＰａｇｅＲｕｌｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ２６６１６）を使用してタンパク質サイズを推定した。ゲルを５０分間２００Ｖに一定して流した。タンパク質を、ｉＢｌｏｔ２（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してニトロセルロース膜（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＢ２３００２）に移した。膜を乾燥させ、次いでＭＱ水により水和し、その後、ブロットした。膜を、Ｏｄｙｓｓｅｙ遮断（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）緩衝液ＰＢＳ（Ｌｉ−Ｃｏｒ  ９２７−４００００）を使用して室温にて１時間遮断した。使用した一次抗体は、室温にて３時間、０．１％Ｔｗｅｅｎを添加した遮断緩衝液中でインキュベートしたα−ＡＳＧＲ−１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＨＰＡ０１１９５４）１：５００（アミノ酸１−４１を認識する）およびα−ベータ−アクチン（Ａｂｃａｍ  ａｂ６２７６）１：５０００であった。使用した二次抗体は、室温にて１時間、ＰＢＳＴ＋０．０１％ＳＤＳ中の両方１：２０，０００であるα−ウサギ６８０ＲＤ（Ｌｉ−Ｃｏｒ  ９２６−６８０７３）およびα−マウス８００ＣＷ（Ｌｉ−Ｃｏｒ  ９２６−３２２１２）であった。膜を洗浄した後、これを乾燥させ、次いでＯｄｙｓｓｅｙ赤外線イメージングシステム（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して走査した。
【０４２２】
ｄｅＣＯＤＥデータベースにおける他の疾患および特性：
ｄｅＣＯＤＥ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ表現型データベースは、各分野における専門家との協力よって得られた疾患および特性に関する医療情報を含有する。これは、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、心房細動、洞不全症候群および脳卒中）、代謝障害（例えば、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドローム）、精神障害（例えば、統合失調症、双極性障害、不安症および鬱病）、依存症（例えば、ニコチン、アルコール）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、狼瘡および喘息）、筋骨格障害（例えば、変形性関節症、骨粗鬆症）、眼疾患（例えば、緑内障）、腎疾患（例えば、腎臓結石、腎不全）および２９種類のがんに関する情報を含む。身体測定もまた、これらのプロジェクトのいくつかを通じて収集されている。患者の精密検査から定期的に測定された特性（例えば、ナトリウム、カリウム、重炭酸塩、カルシウム、リン酸塩、クレアチニン、血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、免疫グロブリン、鉄、ビタミン、脂質、肝機能検査など）は、Ｌａｎｄｓｐｉｔａｌｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＲｅｙｋｊａｖｉｋおよびＭｊｏｄｄにおけるＩｃｅｌａｎｄｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｌａｅｋｎａｓｅｔｒｉｄ）、Ｒｅｙｋｊａｖｉｋから得た。ｄｅｌ１２との関連性について試験した、独立し、相関のない二次特性の数は合計で４００に達する。
【０４２３】
結果
非ＨＤＬコレステロールレベルとの配列バリアントの関連性
配列バリアントを、２０倍の中央深度までの２，６３６人のアイスランド人の全ゲノム配列決定（「ＷＳＧ」）によって最初に同定した。これらのバリアントは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを使用して遺伝子型を決定した１０４，２２０人のアイスランド人のゲノムに（広域相解析したハプロタイプによる補助によって）インピュートした。さらに、アイスランド人の遺伝学的情報を使用して、遺伝子型を決定された人に対する２９４，２１２人の近親者についての遺伝子型確率を算出した。これらのデータを使用して、本発明者らは、非ＨＤＬコレステロールレベル（ｎ＝１１９，１４６）と関連する新規の希少バリアントをスクリーニングした。染色体１７ｐ１３．１上の７つの相関した（ペアワイズｒ２＞０．７）希少非コードＳＮＰのセットは非ＨＤＬコレステロールレベルと関連していた。７つのバリアントは、アシアロ糖タンパク質受容体１および２（ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２）遺伝子を含む、８０ｋｂに及ぶ。最も強い関連性は、非ＨＤＬコレステロールの８．９±１．５ｍｇ／ｄｌの低下と関連するＡＳＧＲ−１の下流に位置するｒｓ１８６０２１２０６（マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）＝０．４３％）によって表された（Ｐ＝１．４×１０−９）（表１．４Ｂ）。
【０４２４】
関連領域は、ＡＳＧＲ−１のイントロン４を除いて全ゲノム配列決定によって十分にカバーされていた。このイントロンは７９塩基対（ｂｐ）の長さで、非常にＧＣリッチである。この領域を調査するために、さらに７３８人の個体を、イントロンのカバレッジを向上させ、イントロン内の１２ｂｐ欠失の同定を導く、ＰＣＲフリー配列決定（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を用いて全ゲノム配列決定した；ＮＭ＿００１６７１．４：ｃ．２８４−３６＿２８３＋３３ｄｅｌＣＴＧＧＧＧＣＴＧＧＧＧを、本明細書以下でｄｅｌ１２と称する。ｄｅｌ１２の直接的な遺伝子型決定およびアイスランド人のデータセットへのインピュテーション後、本発明者らは、ｄｅｌ１２（ＭＡＦ＝０．４１％）がｒｓ１８６０２１２０６（ｒ２＝０．８６）および６つの他の相関したＳＮＰと高度に相関し、非ＨＤＬコレステロールレベルの低下（１０．２±１．５ｍｇ／ｄｌ、Ｐ＝２．５×１０−１０の減少）とさらにより強く関連することを観察した（表１．９Ａ）。ｄｅｌ１２はまた、非ＨＤＬコレステロールについてよりはるかに低い程度であるが、ＨＤＬコレステロールを増加させ、トリグリセリド（ＴＧ）レベルを減少させる（表１．４Ａおよび１．９Ｂ）。７つのＳＮＰのうちのどれも、ｄｅｌ１２についての調整後、非ＨＤＬコレステロールとの有意な関連性を維持せず、ｄｅｌ１２が非ＨＤＬ関連性を説明するのに十分であることを示す。
【０４２５】
非ＨＤＬコレステロールレベルとのｄｅｌ１２関連性を検証するために、オランダ（Ｎｉｊｍｅｇｅｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  １８）およびデンマーク（デンマーク人Ｉｎｔｅｒ９９１９およびデンマーク人Ａｄｄｉｔｉｏｎ研究２０）からの試料におけるｄｅｌ１２を遺伝子型決定した。ｄｅｌ１２は、アイスランドのものと同様の効果量を有する各試料セットにおける非ＨＤＬコレステロールと関連した（表１．２、表１．４Ａおよび１．４Ｂならびに表１．９Ｂ）。３つ全てのデータセットをアイスランド人の発見データと組み合わせると、ｄｅｌ１２は非ＨＤＬコレステロールを１１．６±１．５ｍｇ／ｄｌ低下させることが立証された（Ｐ＝１．０×１０−１６）（表１．９Ｂ）。
【０４２６】
ＡＳＧＲ−１における機能バリアントのさらなる喪失を同定するために、拡張データセットを、上記の２，６３６人の上位の５，８１７人のＷＳＧアイスランド人のさらなる群の全ゲノム配列決定（「ＷＳＧ」）によって同定した配列バリアントに基づいてスクリーニングした。このデータセットにおいて、希少な４つのｂｐ挿入突然変異を同定した；すなわち、ＭＡＦ＝０．０２７％；ＮＭ＿００１６７１．４：ｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴ。至る所で言及されているように、このフレームシフト突然変異は、２９１アミノ酸全長タンパク質（ＮＰ＿００１６６２．１：ｐ．Ｗ１５８Ｘ）からアミノ酸１５８において中途終止コドンを導入する。潜在的保因者および非保因者を、サンガー配列決定を使用して直接遺伝子型を決定した。次いでこれらの遺伝子型を使用して、ｐ．Ｗ１５８Ｘを１５０，６５６人のアイスランド人のチップによりチップ分類した（ｃｈｉｐｐｅｄ  ｔｙｐｅｄ）個体ならびにこれらの一親等および二親等血縁者に再インピュートした。このデータセットにおいて、ｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴは、非ＨＤＬコレステロールの減少（−２１．６ｍｇ／ｄＬ、９５％ＣＩ−３４．２から−９．６）およびＡＬＰの増加（４５．３％の増加、９５％ＣＩ  ２０．４から６８．２、Ｐ＝７．９×１０−６）と有意に関連している（表１．８）。ｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴの効果の方向および効果量はｄｅｌ１２のものと同様である（表１．８）。単回試験を実施したことを考慮すると、これらの結果は、非ＨＤＬおよびＡＬＰに対するＡＳＧＲ−１の機能効果の喪失の反復を有意に提供している。さらに、Ｗ１５８Ｘはｄｅｌ１２と相関しないので（すなわち、Ｗ１５８Ｘおよびｄｅｌ１２を保有する個体間で重複は存在しなかった）、Ｗ１５８Ｘバリアントは、ＡＳＧＲ−１遺伝子における機能の喪失が、非ＨＤＬ、トリグリセリド、アルカリホスファターゼ、フェリチンおよびビタミンＢ１２レベルの観察された変化に関与しているという、なおさらなる証明を提供する。冠動脈疾患に関して、Ｗ１５８Ｘ（ｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴ）についてのオッズ比は０．６５（９５％ＣＩ  ０．２６から１．４０；Ｐ＝０．２４）であった。上述のように、Ｗ１５８Ｘ（ｃ．４６９＿４７２ｄｕｐＡＡＣＴ）バリアントはｄｅｌ１２から独立しており、アイスランドにおいて見出された７９人の保因者のいずれもｄｅｌ１２を保有していなかった。バリアントはまた、（Ｅｘｏｍｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＥｘＡＣ）、Ｅｘｏｍｅ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｓｅｒｖｅｒ（ＥＶＳ）、Ｇｅｎｏｍｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（ＧｏＮＬ）およびｄｂＳＮＰのような大集団のデータベースにおいて検出されないので、アイスランド人の集団に特異的であるように見える。
【０４２７】
ＡＳＧＲ−１のイントロン４内のｄｅｌ１２はフレームシフトを生じるスプライシングエラーを引き起こす
ｄｅｌ１２はＡＳＧＲ−１のイントロン４に位置するので、本発明者らは、エクソン４と５の間のスプライシングに対するその効果を調べた。ｄｅｌ１２の１２人の非保因者および１２人のヘテロ接合体保因者からの血液試料から生成したｃＤＮＡにおけるエクソン３と５の間の領域をＰＣＲ増幅した（図４）。ＰＣＲ産物をゲル電気泳動によって分離し、非保因者において２３９ｂｐのバンドを実証した。しかしながら、ｄｅｌ１２保因者において、予測された２３９ｂｐのＰＣＲ産物に加えて、より小さな２１７ｂｐバンドが示された（図４Ｂ）。ｃＤＮＡ産物のサンガー配列決定時に、本発明者らは、２１７ｂｐのｃＤＮＡ断片においてエクソン４の末端に２２ｂｐの欠失を同定した（図４Ｃ）。ＡＳＧＲ−１転写産物からのこれらの２２ｂｐの欠失は、エクソン４における疑似５‘−スプライス部位によって駆動されるように見える（図４Ｄ）。これは、翻訳された場合、得られたタンパク質がオリゴマー化ドメインおよび炭水化物認識ドメインの両方を欠くように、保因者においてフレームシフトを引き起こす。このスプライシング欠損を定量するために、本発明者らは、ｄｅｌ１２保因者に見出された２つのｃＤＮＡ産物の配列決定によって作成した、配列決定読み取りの直接デジタル計数のためのＩｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕＳｅｑ法を、使用した。平均すると、全ＡＳＧＲ−１転写産物の３２±１３％が、不正確にスプライシングされたアイソフォームによって占められていた（図４Ｅ）。この形態は非保因者において検出できなかった（図４Ｅ）。まとめると、これらのデータは、ＡＳＧＲ−１を、この遺伝子座における非ＨＤＬ関連性についての標的遺伝子と同定し、ＡＳＧＲ−１タンパク質の機能を破壊する、関連した突然変異であるｄｅｌ１２と整合性がとれている。ＡＳＧＲ−１は、これらのＮ結合型炭水化物鎖上の末端ガラクトース（Ｇａｌ）またはＮ−アセチルガラクトサミン（Ｇａｌ−ＮＡｃ）残基を含有する多種多様の脱シアル化糖タンパク質のエンドサイトーシスおよび分解を認識し、媒介することが知られている肝臓アシアロ糖タンパク質（ａｓｉｏａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）受容体（ＡＳＧＲ）の主要なサブユニットである（Ｍｏｒｅｌｌ  ＡＧ、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ  Ｇ、Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ  ＩＨ、Ｈｉｃｋｍａｎ  Ｊ、Ａｓｈｗｅｌｌ  Ｇ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｉａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７１年；２４６：１４６１−７頁；Ｖａｎ  Ｄｅｎ  Ｈａｍｅｒ  ＣＪ、Ｍｏｒｅｌｌ  ＡＧ、Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ  ＩＨ、Ｈｉｃｋｍａｎ  Ｊ、Ａｓｈｗｅｌｌ  Ｇ．  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ．ＩＸ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７０年；２４５：４��９７−４０２頁；Ａｓｈｗｅｌｌ  Ｇ、Ｈａｒｆｏｒｄ  Ｊ．  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｖｅｒ．  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８２年；５１：５３１−５４頁；Ｗｅｉｇｅｌ  ＰＨ．  Ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ  ａｎｄ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｙｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  ＢｉｏＥｓｓａｙｓ：ｎｅｗｓ  ａｎｄ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９４年；１６：５１９−２４頁）。
【０４２８】
ＡＳＧＲ−１におけるｄｅｌ１２バリアントおよび冠動脈疾患のリスク
非ＨＤＬコレステロールレベルに対するｄｅｌ１２の効果を考慮して、アイスランドからの３３，０９０人の症例および２３６，２５４人の対照ならびにＵＳＡ、ＵＫ、ニュージーランドおよびデンマークからの８，５５８人の症例および１１，１２０人の対照のＣＡＤのリスクに対するこの影響を評価した。ｄｅｌ１２の保因者は、非保因者よりＣＡＤの低いリスクを有することが見出された（オッズ比０．６６；９５％信頼区間［ＣＩ］０．５５から０．７９；Ｐ＝６．３×１０−６）（図５Ａ）。８つの研究集団にわたって異質性の証拠はなかった（Ｐｈｅｔ＝０．９６）。ｄｅｌ１２はまた、アイスランドにおいてＭＩのリスクを減少させる（ハザード比０．６４；９５％ＣＩ、０．６４から０．８０；Ｐ＝８．５×１０−５）（図５Ｂ）。さらに、ｄｅｌ１２保因者は非保因者より１．５年長い寿命を有する（９５％ＣＩ、０．２から２．８年；Ｐ＝０．０２０）。
【０４２９】
非ＨＤＬコレステロールレベルに対する配列バリアントの効果とＣＡＤのリスクとの間に強い正の相関が存在する（Ｈａｄｄａｄ  Ｌ、Ｄａｙ  ＩＮ、Ｈｕｎｔ  Ｓ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＲＲ、Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ  ＳＥ、Ｈｏｐｋｉｎｓ  ＰＮ．  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｔｈｉｒｄ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｌｏｃｕｓ  ｃａｕｓｉｎｇ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．  Ａ  ｎｏｎ−ＬＤＬＲ，  ｎｏｎ−ＡＰＯＢ  ｋｉｎｄｒｅｄ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９９年；４０：１１１３−２２頁；Ｔｉｍｍｓ  ＫＭ、Ｗａｇｎｅｒ  Ｓ、Ｓａｍｕｅｌｓ  ＭＥら  Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＣＳＫ９  ｃａｕｓｉｎｇ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ−ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ｉｎ  ａ  Ｕｔａｈ  ｐｅｄｉｇｒｅｅ．  Ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００４年；１１４：３４９−５３頁；Ｖａｒｒｅｔ  Ｍ、Ｒａｂｅｓ  ＪＰ、Ｓａｉｎｔ−Ｊｏｒｅ  Ｂら、Ａ  ｔｈｉｒｄ  ｍａｊｏｒ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ｍａｐｓ  ｔｏ  １ｐ３４．１−ｐ３２．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９９年；６４：１３７８−８７頁；Ｈｕｎｔ  ＳＣ、Ｈｏｐｋｉｎｓ  ＰＮ、Ｂｕｌｋａ  Ｋら、Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １ｐ３２  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ｉｎ  ａ  Ｕｔａｈ  ｋｉｎｄｒｅｄ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２０００年；２０：１０８９−９３頁；Ｄｏ  Ｒ、Ｗｉｌｌｅｒ  ＣＪ、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＥＭら、Ｃｏｍｍｏｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３年；４５：１３４５−５２頁）（図６、表１．５）。しかしながら、いくつかの公開されたバリアントは全体の傾向からそれている。例えば、ＬＰＡおよびＡＮＧＰＴＬ４バリアントは、予測するこれらの非ＨＤＬ効果よりＣＡＤに対して十分に大きな効果を有するのに対して、ＡＰＯＥバリアントの効果は非ＨＤＬ効果によって予測されるよりも弱い。ＡＳＧＲ−１におけるｄｅｌ１２は、ＣＡＤに対する効果が、非ＨＤＬコレステロール効果の効果によって予測されるよりも強い、バリアントの別の例である（図６、表１．５）。
【０４３０】
ＡＬＰおよびビタミン１２の血清レベルとのｄｅｌ１２の関連性
ＡＳＧＲ−１におけるｄｅｌ１２の全体的な効果を決定するために、アイスランド人のデータセットにおける様々なヒト疾患および他の特性に対するこの効果をスクリーニングした。より高いレベルの循環アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）（３３．６±２．８Ｕ／Ｌ増加、Ｐ＝３．６×１０−６３）およびビタミンＢ１２（５８．４±８．３ｐｍｏｌ／Ｌ増加、Ｐ＝３．１×１０−１２）との、ｄｅｌ１２の極めて有意な関連性を観察した（表８Ａおよび８Ｂならびに表１８）。ＡＬＰレベルの増加は肝疾患を反映し得るが、ｄｅｌ１２保因者において、血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼまたは一般に肝疾患においてＡＬＰの変化と並行する肝機能の他の尺度の増加はなかった（表１．６）。
【０４３１】
同等の効果量（ＡＬＰについてＰ＝９．９×１０−６９およびビタミンＢ１２についてＰ＝９．９×１０−１４）を有するデンマーク人Ｉｎｔｅｒ９９研究からの個体におけるより高いレベルのＡＬＰおよびビタミンＢ１２とのｄｅｌ１２関連性が、反復された（表１．１０）。
【０４３２】
ＡＳＧＲ−１の上流の共通のバリアント（ｒｓ３１４２５３；ＭＡＦ＝３５．１％）は、ＬＤＬコレステロールおよびＡＬＰレベルの両方と中程度に関連することが報告されている（Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ＪＣ、Ｚｈａｎｇ  Ｗ、Ｓｅｈｍｉ  Ｊら、Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｌｏｃｉ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１１年；４３：１１３１−８頁；Ｗｉｌｌｅｒ  ＣＪ、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＥＭ、Ｓｅｎｇｕｐｔａ  Ｓら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｃｉ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌｉｐｉｄ  ｌｅｖｅｌｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３年；４５：１２７４−８３頁）。この共通のバリアントの関連性は、本発明のデータ（相関したｒｓ５６０９３５４６とのＡＬＰおよび非ＨＤＬの両方についての最大の関連性；ＭＡＦ＝２１．６％）において反復され、ＡＬＰおよび非ＨＤＬとのこの関連性は、実証されるようにｄｅｌ１２（ｒ２＜０．００１、表１．５）によって表される希少シグナルから独立している。ｄｅｌ１２に関して、この共通のバリアントはＡＬＰおよび非ＨＤＬに対して反対の効果を有し；ＡＬＰを増加させるアレルは非ＨＤＬを減少させる（Ｃｈａｍｂｅｒｓ；Ｗｉｌｌｅｒを参照）（表１．７）。
【０４３３】
【表６】
2018535655.tif 000020
2018535655.tif 000021
2018535655.tif 000022
2018535655.tif 000023
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【０４３４】
【表７】
2018535655.tif 000025
【０４３５】
【表８】
2018535655.tif 000026
2018535655.tif 000027
【０４３６】
【表９】
2018535655.tif 000028
2018535655.tif 000029
【０４３７】
【表１０】
2018535655.tif 000030
2018535655.tif 000031
2018535655.tif 000032
【０４３８】
【表１１】
2018535655.tif 000033
【０４３９】
【表１２】
2018535655.tif 000034
【０４４０】
【表１３】
2018535655.tif 000035
【０４４１】
【表１４】
2018535655.tif 000036
【０４４２】
【表１５】
2018535655.tif 000037
【０４４３】
【表１６】
2018535655.tif 000038
【０４４４】
実施例２
ＡＳＧＲ−１ノックアウトマウスからのＡＬＰデータ
ＡＳＧＲ−１  ＫＯマウス（系統Ｂ６．１２９Ｓ４−ＡＳＧＲ−１ｔｍ１Ｓａｕ／ＳａｕｂＪｘｍＪ）をＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓから得、食餌により維持した。血清を４時間の絶食後にオスおよびメスの動物から採取し、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ６４０  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒにおいて試験した。野性型マウスと比較して、血清ＡＬＰはＡＳＧＲ−１ノックアウトマウスにおいて上昇する（＊、ｐ＜０．０５；＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１、ダネット検定による一元配置分散解析）。アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のレベルは群間で有意に異ならなかった。これらのデータを本明細書において図７にまとめる。ＷＴ＝野性型；ＨＥ＝ヘテロ接合体；ＨＯ＝ホモ接合体。
【０４４５】
実施例３
ＲＮＡｉ
材料および方法
ｓｉＲＮＡ構築物（Ｃｏｎｓｔｕｃｔ）
【０４４６】
【表１７】
2018535655.tif 000039
2018535655.tif 000040
【０４４７】
発現解析
ＲＮＡを、Ｑｉａｃｕｂｅおよび標準的なＱｉａｇｅｎ  ＲＮＡ単離プロトコールを使用して、スクランブルｓｉＲＮＡ、マッチした対照ｓｉＲＮＡまたはｈＡＳＧＲ−１、ｈＡＳＧＲ−２、ｍＡＳＧＲ−１もしくはＡＳＧＲ−２に対するｓｉＲＮＡにより処理したＨｅｐＧ２、ＣＨＯ安定細胞株または肝組織から単離した。ＲＮＡを、ＲＱ１  ＤＮａｓｅキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＤＮａｓｅ処理した。定量的ＰＣＲを、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製の示したプライマープローブセット（ｈＡＳＧＲ−１：Ｈｓ０１００５０１９＿ｍ１；ｈＡＳＧＲ−２：Ｈｓ００９１０１０２＿ｍ１；ｍＡＳＧＲ−１：Ｍｍ０１２４５５８１＿ｍ１、ｍＡＳＧＲ−２：Ｍｍ００４３１８６３＿ｍ１）を使用してＱｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ  ７において製造業者のプロトコールに従って実施した。５０ｎｇのＲＮＡ／ウェルを使用し、１８Ｓ内部対照により正規化した。
【０４４８】
ｓｉＲＮＡトランスフェクション
製造業者のＲＮＡｉリバーストランスフェクションプロトコールに従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＲＮＡＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３−４日間、細胞に、１０ｎＭの示したスクランブルｓｉＲＮＡ、マッチした対照ｓｉＲＮＡ、またはｈＡＳＧＲ−１、ｈＡＳＧＲ−２、ｍＡＳＧＲ−１もしくはｍＡＳＧＲ−２  ｓｉＲＮＡに対するｓｉＲＮＡを、トランスフェクトした。トランスフェクションは、内部移行アッセイのために９６ウェルＳｃｒｅｅｎｓｔａｒマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ）ならびにＱＰＣＲおよびウェスタンブロッティングのための９６ウェル透明組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において行った。
【０４４９】
ウェスタンブロッティング
細胞を、ｓｉＲＮＡトランスフェクションの３−４日後、阻害剤を含有するＲＩＰＡ緩衝液中に溶解した。細胞溶解物を２１ゲージシリンジに５回通し、次いで４Ｃにて１５分間１３０００ｒｐｍにて遠心分離した。上清を回収し、タンパク質濃度を決定した。必要に応じて、３０ｕｇのタンパク質を、脱グリコシル化キット（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を使用して脱グリコシル化した。１０ｕｇ−３０ｕｇの総タンパク質を各ウェルに充填した。ゲルをニトロセルロース膜上に移し、膜を、室温にて１時間、５％の遮断緩衝液により遮断した。次いで膜を、４Ｃにてｏ／ｎ、抗ｍＡＳＧＲ−１（１：１０００、Ｒ＆Ｄ）、ｈＡＳＧＲ−１（１：１０００、ＰｒｏｔｅｉｎＴｅｃｈ）、ｈＡＳＧＲ−２（１：１０００、Ａｂｃａｍ）、抗ｆｌａｇ（１：５０００、Ｓｉｇｍａ）、抗ｈｉｓ（１：１０００、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびマウス抗β−アクチン（１：５０００、Ｔｈｅｒｍｏ  ＦｉｓｈｅｒまたはＣｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）によりプローブした。膜を、示したバンドを検出するために抗マウスおよび抗ラット二次抗体によりさらにプローブした。
【０４５０】
リガンド内部移行アッセイ
ＣＨＯ安定細胞株を、３−４日間、スクランブルｓｉＲＮＡ、マッチした対照ｓｉＲＮＡまたはｈＡＳＧＲ−１、ｈＡＳＧＲ−２、ｍＡＳＧＲ−１もしくはｍＡＳＧＲ−２  ｓｉＲＮＡに対するｓｉＲＮＡにより処理し、９６ウェルプレートにプレーティングした。ビオチン−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡをインキュベートし、ストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  ４８８を細胞にさらに加えた。Ｄｒａｑ５を使用して、細胞を、（細胞質および核の両方について）対比染色した。細胞をＯｐｅｒｅｔｔａ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｙｓｔｅｍにより走査し、データをＣｏｌｕｍｂｕｓによって解析した。
【０４５１】
動物研究
全ての動物収容条件および研究プロトコールは、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。マウスを、換気したマイクロアイソレーターにおける、特定病原体を含まない、ＡＡＡＬＡＣ、Ｉｎｔｌにより認可されている施設に収容した。処置および収容室を正に加圧し、１２：１２の暗：明サイクルに調節した。自動散水システムにより全ての動物に逆浸透精製水を自由に取らせた。１０−１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ動物（Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を単独で収容し、標準的な食餌（２０２０×Ｔｅｋｌａｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｓｏｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｆｒｅｅ  ｅｘｔｒｕｄｅｄ  ｒｏｄｅｎｔ  ｄｉｅｔ；Ｈａｒｌａｎ）を供給した。
【０４５２】
インビボ研究のために修飾したｓｉＲＮＡを、製造業者のプロトコールに従ってＩｎｖｉｖｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ３．０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により製剤化した。簡潔に述べると、ｓｉＲＮＡを複合緩衝液（製造業者によって提供された）およびＩｎｖｉｖｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ３．０と予混合し、次いで３０分間５０℃にてインキュベートし、注射前にＰＢＳによってさらに希釈した。
【０４５３】
マウスに、緩衝液、０．２５ｍｌの緩衝液中の１−２ｍｇ／ｋｇ体重の示したｓｉＲＮＡおよびマッチした対照ｓｉＲＮＡを示した時間においてｉ．ｖ．注射した。採取動物からの肝臓総ＲＮＡをｑＰＣＲ解析のために処理した。
これらの研究からのデータを本明細書の図８−１７に提供する。
【０４５４】
実施例４
Ｙ２７２Ｃ突然変異データ
Ｃ末端ＦＬＡＧエピトープタグ化ネズミ野性型またはＹ２７２Ｃ  ＡＳＧＲ−１を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の安定なプールを、ピューロマイシン選択を使用した確立された方法によって生成した。ＡＳＧＲ−１の細胞表面発現を、選択プロセスの間および実験の時の両方で抗ＦＬＡＧ抗体を使用してＦＡＣＳによって確認した。リガンド結合を、β−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡ−ビオチン（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびストレプトアビジン−フィコエリスリン（ＰＥ）を使用してＦＡＣＳによって評価した。簡潔に述べると、リガンドを、フェノールレッドと２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を有さないダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の１００ｕｌの細胞（１×１０６個の細胞）に加え、６０分間氷上でインキュベートした。次いで細胞を、フェノールレッドと２％ＢＳＡを有さないＤＭＥＭにより３回洗浄した。次いでストレプトアビジン−ＰＥを氷上で１μｇ／ｍｌにて２０分間加え、続いてフェノールレッドと２％ＢＳＡを有さないＤＭＥＭ中でさらに３回洗浄し、この時点で細胞を、フェノールレッドと２％ＢＳＡを有さない０．５ｍｌのＤＭＥＭおよび５ｕｌの０．１ｍＭ  ＳｙＴＯｘ  Ｂｌｕｅ生存染色剤中に再懸濁し、ＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において解析した。データは、以下の表４．１に示すように中央蛍光強度として提示する。
【０４５５】
【表１８】
2018535655.tif 000041
【０４５６】
実施例５
抗体の生成
ＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２配列の分子クローニング
組換えＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２ベクターの産生のために、ｃＤＮＡ配列を、合成するか、商業的供給源から得るか、またはＲＮＡ配列決定データ（Ａｍｇｅｎ）からコンパイルすることによって得た。ヒト、マウスおよびラットＡＳＧＲ  ｃＤＮＡクローンを、商業的に得た（ＯｒｉＧｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）。他の全てのＡＳＧＲ  ｃＤＮＡを、合成した（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）。ＧｅｎＢａｎｋ受託番号は以下の通りである：ヒトＡＳＧＲ−１（ＮＭ＿００１６７１．４）、ヒトＡＳＧＲ−２（ＮＭ＿０８０９１３．３）、マウスＡＳＧＲ−１（ＢＣ０２２１０６．１）、マウスＡＳＧＲ−２（ＢＣ０１１１９７．１）、ラットＡＳＧＲ−１（ＮＭ＿０１２５０３）、ラットＡＳＧＲ−２（ＮＭ＿０１７１８９）、ブタＡＳＧＲ−１（ＮＭ＿００１２４４４５８）、ブタＡＳＧＲ−２（ＸＭ＿００５６６９１９９）、イヌＡＳＧＲ−１（ＸＭ＿５４６５７９）、イヌＡＳＧＲ−２（ＸＭ＿００３４３４５９９）、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｏｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）ＡＳＧＲ−１（ＸＰ＿００５５８２７５５）。カニクイザルＡＳＧＲ−２についてのＮＣＢＩ登録は部分的なアミノ酸配列（ＮＣＢＩタンパク質受託番号ＥＨＨ５７６５３）であるので、完全なヌクレオチド配列を、カニクイザルゲノム（ゲノムはＭａｃａｃａ＿ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ＿５．０を構築した；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＧＣＡ＿０００３６４３４５．１；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）ならびにカニクイザルの肝臓、心臓および皮膚組織からのＲＮＡ配列決定データ（Ａｍｇｅｎ）の解析によってコンパイルした。一時的または安定な哺乳動物発現のために、ｃＤＮＡを、ｐＴＴ５（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ）、ｐＳＬＸ２３５ａ（ＳｕｒｅＴｅｃｈ）またはｐＪｉＦ１（Ｂｏｙｃｅ  Ｌａｂ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国特許第７，１９２，９３３号）内にクローニングした。哺乳動物細胞における個々の組換えタンパク質産生のために、ほぼ全ての配列を、６×Ｈｉｓ精製タグによりこれらのＣ末端においてタグ化した。ｈｕＡＳＧＲ−１およびｈｕＡＳＧＲ−２の複合化のために、ｈｕＡＳＧＲ−２を、６×Ｈｉｓタグを用いずに発現させた。Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）における組換え発現のために、配列をｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）内にクローニングした。得られたＡＳＧＲタンパク質のアミノ酸配列を表１に示す。
【０４５７】
組換えタンパク質の発現および精製
組換えタンパク質発現のための安定なＣＨＯ−Ｓ細胞プールの生成
ＣＨＯ−Ｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）細胞に、製造業者の推奨（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従ってＬｉｐｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸを使用してＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−２をコードするｐＳＬＸ２３５ａベクターをトランスフェクトした。安定なプールを、１０ｕｇ／ｍｌピューロマイシン（単一選択）または１０ｕｇ／ｍｌピューロマイシンおよび４００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン（二重選択）を使用して、２日毎に新鮮な培地中で細胞を培養することによって選択した。次いで安定なプールを組換えタンパク質産生のために使用した。
【０４５８】
組換えタンパク質産生およびＣＨＯ−Ｓ細胞の安定なプールからの精製
選択した安定なプールからの細胞を成長培地中で増殖させた。十分な細胞数が得られたら、培養物を、８×１０５個の細胞／ｍｌの生存細胞密度にて１Ｌの体積の成長培地入りの２Ｌの三角フラスコに播種した。次いで細胞を、３７℃、５％ＣＯ２において３日間、懸濁液中で培養し、その後、温度を産生の最後の７日間で３１℃に低下させた。遠心分離を使用して細胞をペレット化し、得られた上清を濾過して馴化培地を生成した。
【０４５９】
個々の組換えタンパク質を、Ｎｉ−Ｅｘｃｅｌ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して６×Ｈｉｓタグにより精製した。簡潔に述べると、１．４Ｌの馴化培地を３×５ｍｌのＮｉ−Ｅｘｃｅｌ  Ｈｉ−ｔｒａｐカラム上に充填し、次いで１０カラム体積の洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５０ｍＭイミダゾール）により洗浄した。タンパク質を、７カラム体積の溶出緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、４００ｍＭイミダゾール）によりカラムから溶出した。溶出フラクションを、２×１０ｍｌの注入液によりＨｉＬｏａｄ  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラム上に充填し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２により溶出した。最終フラクションをこれらの予測される分子量に基づいて回収した。各溶出ピークにおけるタンパク質の同定を、脱グリコシル化（Ｎ−グリカナーゼ、Ｏ−グリカナーゼおよびシアリダーゼ）および還元後にＬＣ−ＴＯＦ−ＭＳによって確認した。ＡＳＧＲ−１／ＡＳＧＲ−２複合体を、ＡＳＧＲ−１−６×Ｈｉｓタグ馴化培地をＡＳＧＲ−２−ｎｏ  ６×Ｈｉｓタグ馴化培地とプレインキュベートすることによって精製した。これらの条件は、標準的な２ステップＮｉ−Ｅｘｃｅｌ／ＳＥＣ法によって精製することができる複合体を生じる両方のタンパク質の会合を可能にした。
【０４６０】
組換えタンパク質産生およびＥ．コリからの精製
Ｅ．コリのコドン最適化配列を、ｐＥＴ２１ａ発現プラスミド内にクローニングした。プラスミドをＥ．コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｓｔａｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）内に形質転換し、個々のクローンを、カルビニシリン（ｃａｒｂｉｎｉｃｉｌｌｉｎ）を使用して選択した。発現のために、細胞を、３７℃にて撹拌しながら４Ｌのフラスコ内の１ＬのＴＢ成長培地（カルビニシリンを補足した）中で成長させた。２の光学密度に達したら、タンパク質発現を１ｍＭ  ＩＰＴＧ（最終濃度）の添加によって誘導した。３７℃での誘導の４時間後、細胞ペーストを遠心分離によって採取した（７から１４ｇの間の細胞ペースト／Ｌ培養物を回収した）。不溶性フラクション内へのタンパク質局在化をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって確認した。
【０４６１】
封入体を細胞ペーストから回収し、１０ｍＭのＤＴＴを含有する６Ｍのグアニジンに可溶化した。首尾良いタンパク質リフォールディングを、様々な緩衝剤、ｐＨ、変性剤、安定化剤および還元剤を含めた３２の条件のマトリクスをスクリーニングすることによって確立した。リフォールディング手順は、適切なリフォールド緩衝液中で１：１５の比にて溶解した封入体を迅速に希釈し、１つの条件につき約１ｍｇのタンパク質を維持することによって開始した。次いで試料を４℃にて６０時間インキュベートした。得られたバッチをＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびイオン交換クロマトグラフィーによって解析して、最適なリフォールディング条件を特定した。ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ（１４８−２９１）に関して、最後のリフォールド条件は、ｐＨ９．５、２．５Ｍの尿素、２０％のグリセロール、４ｍＭのシステインおよび４ｍＭのシスタミンであった。
【０４６２】
抗ＡＳＧＲ免疫反応の誘発
マウス株
ヒトＡＳＧＲに対する完全なヒト抗体を、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（登録商標）トランスジェニックマウスを免疫化することによって生成した（米国特許第６，１１４，５９８号；同第６，１６２，９６３号；同第６，８３３，２６８号；同第７，０４９，４２６号；同第７，０６４，２４４号、これらの全体を参照により本明細書に組み込む；Ｇｒｅｅｎら、１９９４年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１頁；Ｍｅｎｄｅｚら、１９９７年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６頁；ＧｒｅｅｎおよびＪａｋｏｂｏｖｉｔｉｓ、１９９８年、Ｊ．Ｅｘ．Ｍｅｄ、１８８：４８３−４９５頁；ＫｅｌｌｅｒｍａｎおよびＧｒｅｅｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １３、５９３−５９７頁、２００２年）。全ての免疫化のために、ＸＭＧ２−Ｋ、ＸＭＧ２−ＫＬ、ＸＭＧ４−ＫおよびＸＭＧ４−ＫＬ  ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（登録商標）系統由来の動物を使用した。
【０４６３】
マウス抗ヒトＡＳＧＲ抗体を、ＢＡＬＢ／ｃ、Ｃ５７ＢＬ／６およびＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）ならびにＢ６．１２９Ｓ４−ＡＳＧＲ−１ｔｍ１Ｓａｕ／ＳａｕｂＪｘｍＪ（ＡＳＧＲ−１  ＫＯマウス）およびＣ５７ＢＬ６  ｘ１２９  Ｆ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）を免疫化することによって生成した。
【０４６４】
完全なヒト重鎖のみの抗体（ＨＣＡｂ）を、トランスジェニックＨａｒｂｏｕｒマウス（Ｊａｎｓｓｅｎｓら  ２００６、ＰＮＡＳ  １０３：１５１３０−１５１３５頁；Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）のＶＨ４および８Ｖ３株を免疫化することによって生成した。ラット抗マウスＡＳＧＲ抗体を、Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して生成した。
【０４６５】
免疫化（ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）
複数の免疫原および免疫化の経路を使用して、抗ヒトＡＳＧＲ免疫反応を生成した。遺伝子免疫化のために、マウスを、製造業者の指示書（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に従ってＨｅｌｉｏｓ  Ｇｅｎｅ  Ｇｕｎシステムを使用して６から８週にわたって１２から１４回免疫化した。簡潔に述べると、野性型ヒトまたはマウスＡＳＧＲ−１（またはｈｕＡＳＧＲ−１＋ｈｕＡＳＧＲ−２、ｍｕＡＳＧＲ−１＋ｍｕＡＳＧＲ−２の両方）をコードする発現ベクターを金のビーズ（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）上にコーティングし、剃毛したマウスの表皮またはラット腹部に送達した。細胞ベースの免疫化のために、マウスおよびラットを、ヒトまたはマウスＡＳＧＲ−１（またはｈｕＡＳＧＲ−１＋ｈｕＡＳＧＲ−２、ｍｕＡＳＧＲ−１＋ｍｕＡＳＧＲ−２の両方）をコードする発現ベクターにより一時的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）または２９３−６Ｅ細胞（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ）により免疫化した。動物を、皮下と腹腔内注射との間で交互に行ったプロトコールを使用して６週にわたって１０回、硫酸アルミニウムカリウム（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）から調製したミョウバンおよびＣｐＧ−ＯＤＮ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＭＷＧ  Ｏｐｅｒｏｎ  ＬＬＣ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）と混合した細胞により免疫化した。最初の追加免疫は４×１０６個の細胞からなっていたのに対して、後の追加免疫は２×１０６個の細胞を含んでいた。可溶性タンパク質免疫化のために、マウスを、完全な細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）またはＡＳＧＲ−１およびＡＳＧＲ−２  ＥＣＤの複合体を表す様々なヒトＡＳＧＲ組換えタンパク質により免疫化した（表５．１）。動物を、皮下注射を使用して４−６週にわたって１０回、ミョウバンおよびＣｐＧ−ＯＤＮと混合した組換えタンパク質（または標準的な方法を使用してＫＬＨにコンジュゲートした組換えタンパク質）、完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ）またはＭＰＬ＋アジュバント（Ｓｉｇｍａ）により免疫化した。最初の追加免疫は１０μｇからなっていたのに対して、後の追加免疫は５−１０μｇを含んでいた。ヒトＡＳＧＲ−１特異的血清力価を、Ａｃｃｕｒｉフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において生細胞ＦＡＣＳ解析によってモニタリングした。最も高い抗原特異的血清力価を有する動物を屠殺し、ハイブリドーマ生成（ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５年）のために使用した。
【０４６６】
【表１９】
2018535655.tif 000042
【０４６７】
モノクローナル抗体の調製
ハイブリドーマ生成
好適な血清力価を示す動物を同定し、リンパ球を脾臓および／または排出リンパ節から得た。プールしたリンパ球（各々の免疫化コホート由来）を、適切な培地（例えば、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で粉砕することによってリンパ系組織から解離させた。Ｂ細胞を、標準的な方法を使用して選択しおよび／または増殖させ、当該技術分野において公知の技術を使用して適切な融合パートナーと融合させた。
【０４６８】
ハイブリドーマプールの抗原濃縮
各々の免疫組織採取物からの融合したハイブリドーマプールを、様々なプローブを使用してＦＡＣＳベースの濃縮のための材料源として使用した。ネイティブ（全長、細胞上）ヒト、カニクイザル、マウス、ラット、イヌまたはブタＡＳＧＲ−１（およびネイティブヒトＡＳＧＲ−２）に特異的な抗体を発現するハイブリドーマを濃縮するために、膜を、関連ＡＳＧＲ  ｃＤＮＡ構築物を一時的に発現する２９３Ｔ細胞から調製した。２９３−Ｆｅｃｔｉｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を使用したトランスフェクションの２４時間後、細胞を、製造業者の推奨（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）に従ってＥ−Ｚ  ｌｉｎｋ  ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチンによりビオチン化した。ビオチン化後、細胞をニードルおよびシリンジにより均質化して膜断片を形成し、「膜調製物（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｅｐ）」と名付けた。次いでビオチン化膜調製物を使用して、標準的なビオチン−ストレプトアビジン化学により目的の標的に特異的な表面抗体を発現するハイブリドーマを検出した。組換えＡＳＧＲ−１  ＥＣＤまたはＣＢＤに結合できるハイブリドーマを濃縮するために、可溶性、６ｘＨｉｓタグ化ＡＳＧＲ−１タンパク質を使用した（Ａｍｇｅｎ）。
【０４６９】
目的の抗原についてのハイブリドーマプールを濃縮するために、これらを最初に適切な膜調製物または可溶性プローブとインキュベートした。可溶型のＡＳＧＲ−１に対して、組換えタンパク質プローブをハイブリドーマに加え、結合させた。次いで過剰なプローブを洗い流し、抗原特異的ハイブリドーマを、表面ＩｇＧ（Ａｌｅｘａ  ４８８がコンジュゲートした二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）（野性型マウスハイブリドーマに対してＧｔ抗マウスＦｃ、およびトランスジェニックマウスハイブリドーマに対してＧｔ抗ヒトＦｃ）を用いた）およびこの６ｘＨｉｓタグ（Ａｌｅｘａ  ６４７標識化キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ）によりＡｌｅｘａ  ６４７にコンジュゲートした、Ａｍｇｅｎにより誘導された抗６ｘＨｉｓモノクローナル抗体を使用した）による可溶性ＡＳＧＲ−１プローブの同時検出によって同定した。表面ＩｇＧおよび結合抗原を発現するハイブリドーマを、ＡｃｃｕｒｉフローサイトメーターにおけるＦＡＣＳ解析によって検出した。二重陽性事象を、ＦＡＣＳ  Ａｒｉａセルソーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において３８４ウェルプレート内に単一細胞として分類した。ＡＳＧＲ−１のネイティブ型に関して、ビオチン化膜調製物を、適切な抗原を一時的に発現する２９３Ｔ細胞から記載されているように調製した。未結合プローブを洗い流した後、細胞表面ＩｇＧおよび結合抗原を発現する二重陽性ハイブリドーマを、Ａｌｅｘａ  ４８８がコンジュゲートした二次抗体（ＩｇＧを検出するため）および抗原を検出するためにＡｌｅｘａ  ６４７（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）にコンジュゲートしたストレプトアビジンを使用して検出した。これらの事象を、ＦＡＣＳ  Ａｒｉａセルソーターにおいて３８４ウェルプレート内に単一細胞として分類した。培養の数日後、モノクローナル抗体を含有するハイブリドーマ上清を回収し、以下の実施例に記載されているスクリーニングアッセイに使用した。
【０４７０】
実施例６
ＡＳＧＲ−１特異的抗原の同定
以下の表６．１は、アッセイされる抗体のおおよその数をまとめる：
【０４７１】
【表２０】
2018535655.tif 000043
【０４７２】
［実施例６−Ａ］
ＡＳＧＲ−１特異的結合抗体の最初の選択
ハイブリドーマ上清（モノクローナル抗体）を、Ｃｅｌｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞上で一時的に発現したヒトＡＳＧＲ−１との結合についてスクリーニングした。ヒトＡＳＧＲ−１は、製造業者によって設定されたプロトコールに従ってヒトＡＳＧＲ−１  ＤＮＡ、Ｇｉｂｃｏ（商標）Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）培地および２９３Ｆｅｃｔｉｎ（商標）試薬を使用したトランスフェクションによって宿主ＨＥＫ２９３細胞上で一時的に発現した。ヒトＡＳＧＲ−１を発現するトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞、ハイブリドーマ上清または対照試料、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８  ＩｇＧ断片特異的検出抗体およびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２株を混合し、室温にて３時間インキュベートした。次いで試料を洗浄し、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ（商標）システムにより解析した。上清を、空親ベクター（偽（ｍｏｃｋ）と称される）をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞に対してカウンタースクリーニングした。解析を、無関係のＩｇＧ抗体上清試料シグナルを使用して行い；無関係のＩｇＧ抗体試料より２倍またはそれより多いシグナルを示すハイブリドーマ上清試料を、ＡＳＧＲ−１特異的結合プロファイルを示すとみなし、さらなる特徴付けのために選択した。表６．１を参照。
【０４７３】
実施例６−Ｂ
ＡＳＧＲ−１受容体−リガンド遮断抗体の同定
ＡＳＧＲ−１結合ハイブリドーマ上清を、ＡＳＧＲ−１がリガンドに結合することを阻止するこれらの能力について試験した。競合的結合アッセイを、以下のようにヒトＡＳＧＲ−１を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞またはヒトＡＳＧＲ−１を安定に発現するＣＨＯ−Ｓ細胞のいずれかでＦＡＣＳを使用して抗原特異的ハイブリドーマ上清試料において実施した。ヒトＡＳＧＲ−１を発現するＨＥＫ２９３細胞またはＣＨＯ−Ｓ細胞を抗体試料（ＡＳＧＲ−１に特異的なハイブリドーマ上清）と混合し、４℃にて１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで結合試料を有する細胞を、予め複合体化したβ−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡ−ビオチン（ＧｌｙｃｏＴｅｃｈ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）／Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７−ストレプトアビジンと４℃にて４５分間インキュベートした。β−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡ−ビオチンの濃度は特異的細胞株において結合ＥＣ５０濃度にて使用した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７ストレプトアビジンの濃度はβ−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡ−ビオチンに対して２：１のモル比にて使用した。次いで７−ＡＡＤ細胞生存株を加え、細胞を４℃にてさらに１５分間インキュベートし、２回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。細胞の生存が耐えられる場合、１ｍＭの塩化カルシウムを補足したＦＡＣＳ緩衝液を全てのステップにおいて使用した。試料は、ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ（商標）フローサイトメーターおよびＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ＨｙｐｅｒＣｙｔオートサンプラーを使用して解析した。解析は、偽トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞およびヒトＡＳＧＲ−１トランスフェクトＨＥＫ  ２９３細胞の両方において無関係（非ＡＳＧＲ−１特異的）のＩｇＧ抗体上清対照シグナルを使用して行って、最大および最小β−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡ−ビオチン結合シグナルを決定した。これらの最大および最小結合シグナルを使用して、β−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡ−ビオチン結合阻害％を決定した。リガンド結合を６０％以上低減させる能力を有するＡＳＧＲ−１抗体を同定し（表６．１）、当業者に利用可能な方法を使用して配列決定した。特有のＡＳＧＲ−１特異的、リガンド遮断抗体の配列を本明細書の表２−７に示す。
【０４７４】
次いで、特有のＡＳＧＲ−１特異的、リガンド遮断抗体を、単一の既知の抗体濃度（５ｕｇ／ｍｌ）を使用してよりストリンジェントな条件下で、ＧａｌＮＡｃリガンドを遮断するこれらの能力について試験した。受容体−リガンド遮断アッセイを、ＡＳＧＲ−１またはＡＳＧＲ−１を安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を一時的に発現する２９３Ｔ細胞を使用して実施した。リガンド結合を５０％以上低減させる能力を有するＡＳＧＲ−１抗体を、同定した。表６．１を参照。
【０４７５】
実施例７
抗体特徴付け（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）アッセイ
Ａ．ＡＳＧＲ−１種交差反応、ＡＳＧＲ−２選択アッセイおよび肝がん（ＨＥＰＧ２）結合アッセイ
ヒトＡＳＧＲ−１特異的なリガンド競合抗体試料を、正規化した抗体濃度でのＦＡＣＳ結合アッセイにおいて他の種（カニクイザルＡＳＧＲ−１、マウスＡＳＧＲ−１、ラットＡＳＧＲ−１、イヌＡＳＧＲ−１およびブタＡＳＧＲ−１）由来のＡＳＧＲ−１およびヒトＡＳＧＲ−２との結合について試験した。細胞ベースのアッセイに関して、目的の適切な抗原を発現するＨＥＫ２９３細胞を抗体試料または対照と混合し、４℃にて１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで結合した抗体を有する細胞を、４℃にて１５分間、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７  ＩｇＧ  Ｆｃ断片特異的検出抗体および７−ＡＡＤ生存染色剤とインキュベートし、１回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。試料は、ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ（商標）フローサイトメーターおよびＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ＨｙｐｅｒＣｙｔオートサンプラーを使用して解析した。陰性対照として、上清および対照もまた、空親ベクターをトランスフェクトしたＨＥＫ  ２９３細胞に対してスクリーニングした。解析は、無関係（非ＡＳＧＲ−１特異的）のＩｇＧ抗体上清試料シグナルを使用して行い；無関係のＩｇＧ抗体試料に対して少なくとも２倍のシグナルを示すハイブリドーマ上清試料を、ＡＳＧＲ−１種特異的結合プロファイルを示すとみなした。膜調製物結合アッセイに関して、ＡＳＧＲ−１種特異的膜調製物を使用してＬｕｍＡｖｉｄｉｎ（登録商標）ミクロスフェア（ビーズ）をコーティングし、選択したハイブリドーマ上清または対照との結合について試験した。簡潔に述べると、ＡＳＧＲ−１種特異的膜調製物を、室温にて暗所で４５分間、ストレプトアビジンをコーティングしたＬｕｍＡｖｉｄｉｎ（登録商標）ビーズと共にインキュベートし、２回洗浄した。ビーズを、Ｓｔａｂｉｌｇｕａｒｄ（登録商標）を含有するＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。次いで抗原結合ビーズを、室温にて暗所で１時間、正規化した抗体試料と共にインキュベートし、２回洗浄し、室温にて暗所で１５分間、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８  ＩｇＧ  Ｆｃ断片特異的検出抗体と共にインキュベートし、１回洗浄し、最後にＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。試料を、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ｉＱｕｅ（商標）Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して解析した。１ｍＭの塩化カルシウムを補足したＦＡＣＳ緩衝液を全てのステップにおいて使用した。陰性対照として、上清および対照もまた、ＬｕｍＡｖｉｄｉｎ（登録商標）ビーズ上にコーティングした非ＡＳＧＲ−１抗原膜調製物に対してスクリーニングした。解析を、無関係（非ＡＳＧＲ−１特異的）のＩｇＧ抗体上清試料シグナルを使用して行い；無関係のＩｇＧ抗体試料に対して少なくとも２倍のシグナルを示すハイブリドーマ上清試料を、特異的結合プロファイルを示すとみなした。表７．１を参照。
【０４７６】
ヒトＡＳＧＲ−１特異的、リガンド競合ハイブリドーマ上清試料を、正規化した抗体濃度にてヒト肝細胞癌細胞株ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）との結合についてスクリーニングした。ＦＡＣＳ結合アッセイに関して、ＨｅｐＧ２細胞を、正規化した抗体試料または対照と混合し、４℃にて１時間インキュベートし、２回洗浄した。次いで結合抗体を有する細胞を、４℃にて１５分間、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７  ＩｇＧ  Ｆｃ断片特異的検出抗体および７−ＡＡＤ生存染色剤と共にインキュベートし、１回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。試料を、ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ（商標）フローサイトメーターおよびＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ＨｙｐｅｒＣｙｔオートサンプラーを使用して解析した。ハイコンテントイメージング結合アッセイに関して、ＨｅｐＧ２細胞を、正規化した抗体試料または対照と混合し、室温にて１時間インキュベートし、２回洗浄した。次いで結合抗体を有する細胞を、室温にて３０分間、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８  ＩｇＧ  Ｆｃ断片特異的検出抗体およびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２染色剤と共にインキュベートし、２回洗浄し、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ（商標）システムにおいて解析した。細胞の生存による耐用性がある場合、１ｍＭの塩化カルシウムを補足したＦＡＣＳ緩衝液を全てのステップにおいて使用した。解析を、無関係（非ＡＳＧＲ−１特異的）のＩｇＧ抗体上清試料シグナルを使用して行い；無関係のＩｇＧ抗体試料に対して２倍またはそれより大きいシグナルを示すハイブリドーマ上清試料を、ＨｅｐＧ２  ＡＳＧＲ−１特異的結合プロファイルを示すとみなした。表７．１を参照。
【０４７７】
【表２１】
2018535655.tif 000044
【０４７８】
Ｂ．ＡＳＧＲ特異的ｍＡｂに対する相対的結合親和性
抗体および抗原相互作用強度（相対的結合親和性）を評価するために、ＡＳＧＲ−１特異的、リガンド競合抗体ハイブリドーマ上清を、制限的な抗原結合アッセイにおいて試験した。組換え、可溶性ＡＳＧＲ−１ビオチン化タンパク質の滴定量を、室温にて暗所で４５分間、ストレプトアビジンでコーティングしたＬｕｍＡｖｉｄｉｎ  Ｂｅａｄｓ（登録商標）と共にインキュベートし、２回洗浄した。ビーズを、Ｓｔａｂｉｌｇｕａｒｄ（登録商標）および０．０５％のアジ化ナトリウムを含有するＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。次いで抗原結合ビーズを、室温にて暗所で１８時間、正規化したハイブリドーマ上清試料または対照と共にインキュベートし、２回洗浄し、室温にて暗所で１５分間、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８  ＩｇＧ断片特異的検出抗体と共にインキュベートし、１回洗浄し、最後にＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。試料を、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ｉＱｕｅ（商標）Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して解析した。１ｍＭの塩化カルシウムを補足したＦＡＣＳ緩衝液を全てのステップにおいて使用した。解析は、無関係（非ＡＳＧＲ−１特異的）のＩｇＧ抗体上清試料シグナルを使用して行い；無関係のＩｇＧ抗体試料に対して少なくとも２倍またはそれより多いシグナルを示すハイブリドーマ上清試料を、ＡＳＧＲ−１特異的結合プロファイルを示すとみなした。このアッセイ法において、抗体結合シグナルは抗体親和性と相関する。機器シグナル検出の線形範囲内に入る代表的な抗原コーティング濃度についての抗体結合データを表７．２に示す。標的（ＡＳＧＲ−１）との抗体結合の程度は測定した蛍光強度と相関し、それによりパネルにわたる親和性の相対比較が可能となる。
【０４７９】
【表２２】
2018535655.tif 000045
【０４８０】
Ｃ．ｐＨおよびカルシウム感受性
この実施例は、標的に結合するこれらの能力に対するｐＨおよび／またはカルシウムの効果に基づいてＡＳＧＲ−１抗体を特徴付ける。この実施例に関して、無標識の動的な抗体−ＡＳＧＲ−１結合アッセイを利用して、ｐＨおよびカルシウムの変化に対する抗体の感受性を評価した。簡潔に述べると、ＡＳＧＲ−１特異的、リガンド競合抗体を最初に固定し、次いで生理的条件下（すなわちｐＨ７．４、１ｍＭのＣａＣｌ２）で組換え、可溶性ｈｕＡＳＧＲ−１に結合させた。結合の量を決定し、１００％に設定した。抗体−ＡＳＧＲ−１相互作用がｐＨまたはＣａの変化に対して感受性であるか否かを決定するために、次いでアッセイ緩衝液を、カルシウム欠失、低減させたｐＨ（ｐＨ５．６）またはカルシウム欠失および低減させたｐＨ（ｐＨ５．６）の両方の条件に変化させ、ｍＡｂからのＡＳＧＲ−１の解離をモニタリングした。各条件下で結合したままのＡＳＧＲ−１の量を評価し、開始シグナルのパーセントとして表した。ＡＳＧＲ−１結合シグナルの１０％超の差を（生理的条件下で測定したものと比較して）算出した場合、特定の抗体を、この条件に対して感受性があると分類した。この方法を使用して、選択した抗体を５つのカテゴリーに分類した：
１．カルシウムの除去によって影響を受ける
２．カルシウムの除去またはｐＨの低下によって影響を受けない
３．カルシウムが除去され、ｐＨが低下する両方の場合、影響を受ける
４．カルシウム除去、ｐＨ低下および両方の組合せによって影響を受ける
５．ｐＨの低下によって影響を受ける
【０４８１】
抗体からのＡＳＧＲ−１の相対的解離を、ＯｃｔｅｔＨＴＸ機器（Ｆｏｒｔｅｂｉｏ）において無標識アッセイを使用して測定した。抗体試料を、３分間、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）中で５ｕｇ／ｍＬにて抗ＨｕＦｃ動的バイオセンサー（ＦｏｒｔｅＢｉｏカタログ番号１８−５０６４）において捕捉した。１分のベースライン安定化ステップをアッセイ緩衝液中で実施した。アッセイ緩衝液中の６ｕｇ／ｍｌの可溶性ＡＳＧＲ−１（Ａｍｇｅｎ）を加え、抗体との会合を２分間モニタリングした。その後の抗体からのＡＳＧＲ−１の解離を、以下の条件の各々の下で１０分間、ＡＳＧＲ−１−ｍＡｂ複合体をインキュベートすることによって実施した：
【０４８２】
【表２３】
2018535655.tif 000046
【０４８３】
各解離実験について２分の会合段階の終わりに結合シグナルを１００％に設定し、ＡＳＧＲ−１結合の最大レベルを表すために使用した。解離の１分後、結合したままのＡＳＧＲ−１のパーセンテージを算出した。所与の時点で残っているパーセントの低下は、試験条件に応答して上昇したレベルの解離を示す（すなわち異なるｐＨおよび／またはカルシウム濃度）。対照条件（すなわちｐＨ７．４＋カルシウム）に残っているパーセントと比較した各試験条件に応答して結合したままのＡＳＧＲ−１のパーセンテージの変化を決定した。特定の条件に対して感受性があると分類される抗体についてのカットオフを１０％超に設定した（すなわちＡＳＧＲ−１の１０％超が対照条件と比較して特定の試験条件下で抗体から解離する場合、これはこの条件に感受性があるとみなした）。解析は、１分の解離時点（４分の解離時点に基づいてビニングしたｍＡｂ  １４９Ａ１を除いて）を使用して行った。この解析を使用して、ＡＳＧＲ−１結合、受容体−リガンド遮断抗体を、ｐＨおよびカルシウムに応答するこれらの解離プロファイルに従って群に分離した（表７．３）。各カテゴリーに属する抗体を観察した。
【０４８４】
【表２４】
2018535655.tif 000047
2018535655.tif 000048
2018535655.tif 000049
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【０４８５】
Ｄ．相対的エピトープビニング／プロファイリング
エピトープを特徴付ける一般的な手段は競合実験による。互いに競合する抗体は標的上の同じまたは重複する部位との結合と考えられ得る。この実施例は、ｈＡＳＧＲ−１との結合に対する競合を決定する方法および本明細書に記載されている複数の抗体に適用した場合のこの方法の結果を記載する。
【０４８６】
ビニング実験は複数の手段において行うことができ、利用される方法はアッセイ結果に影響を及ぼし得る。これらの方法に共通しているものは、ＡＳＧＲ−１が典型的に１つの参照抗体により結合され、別のものによりプローブされることである。参照抗体がプローブ抗体の結合を阻止する場合、抗体は同じビンにあると言われる。抗体が利用される順序は重要である。抗体Ａが参照抗体として利用され、抗体Ｂの結合を遮断する場合、反対のことが当てはまるとは限らない：抗体Ｂが参照抗体として使用される場合、必ずしも抗体Ａを遮断するとは限らない。ここで作用する複数の要因が存在する：抗体の結合が、二次抗体の結合を阻止する標的における立体構造変化を引き起こす場合があり、または、重複するが互いに完全に塞ぎ合うことはないエピトープが、依然として標的との十分な高親和性相互作用を有する二次抗体を結合することを可能にし得る。一般に、競合が、抗体が一緒にビニングすると言われる任意の順序で観察される場合、および両方の抗体が互いに遮断できる場合、エピトープはより完全に重複するようである。
【０４８７】
この実施例に関して、修飾された抗体−抗体競合アッセイを使用して、ハイスループット様式においてＡＳＧＲ−１特異的、リガンド遮断抗体の相対的エピトープビニングプロファイルを決定した。簡潔に述べると、個々の抗体を、これらの異なる結合特性（例えば、種交差反応、ＨＥＰＧ２結合など）および一次配列に基づいて選択した参照抗体のパネルとの結合を競合するこれらの能力について試験した。次いで参照抗体パネルとの各試験抗体の競合／結合のパターンを決定し、他の試験抗体から産生したものと比較した。次いで個々の試験抗体競合／結合プロファイル間の相関度を比較した。類似の競合／結合プロファイルを示した抗体は一緒にビニングした（グループ分けした）（例えばビニングプロファイルＡ、Ｂなど）。
【０４８８】
ビオチン化組換え可溶性ヒトＡＳＧＲ−１タンパク質を、ストレプトアビジンでコーティングした、一意的にバーコード化したＬｕｍＡｖｉｄｉｎ  Ｂｅａｄｓ（登録商標）（ＬｕｍＡｖｉｄｉｎ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ、カタログ番号：Ｌ１０１−ＬＸＸＸ−０１；Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．、Ａｕｓｔｉｎ、Ｔｅｘａｓ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）と共に室温にて暗所で４５分間カップリングし、２回洗浄した。参照抗体ハイブリドーマ上清試料を、抗原でコーティングしたビーズと共に室温にて暗所で１時間インキュベートし、３回洗浄した。ビーズを、Ｓｔａｂｉｌｇｕａｒｄ（登録商標）を含有するＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。抗原でコーティングした、参照抗体結合ビーズをプールし、次いで正規化した（２．５ｕｇ／ｍｌ）試験抗体（ハイブリドーマ上清）試料（または陰性対照）を含有する個々の試料ウェルに分け、室温にて暗所で１時間インキュベートし、２回洗浄した。次いで試料を、室温にて暗所で１５分間、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８  ＩｇＧ断片特異的検出抗体と共にインキュベートし、１回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。１ｍＭの塩化カルシウムを補足したＦＡＣＳ緩衝液を全てのステップにおいて使用した。試料は、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ｉＱｕｅ（商標）Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して解析した。
【０４８９】
個々の試験抗体の抗体競合／結合プロファイルを決定するために、参照のみの抗体結合シグナルを、各競合／結合反応について（すなわち全参照抗体セットにわたって）参照＋試験抗体シグナルから差し引いた。個々の抗体結合プロファイルを、各競合／結合反応についての正味の結合値の収集と定義した。次いで個々のプロファイル間の類似度を、試験抗体プロファイルの各々の間の決定係数を算出することによって評価した。次いで互いに対して高い類似度（Ｒ２≧０．８）を示す試験抗体を共通のビニングプロファイルにグループ分けした。別のビニングプロファイルは、高い相関度を有する２つ以上の試料が存在した場合にのみ定義した。個々の特有の抗体ビニングプロファイルが観察された（すなわちこれらが他の試験抗体ビニングプロファイルに対して低い類似度を示した）場合、ビンを未知と分類した。この方法を使用して、ＡＳＧＲ−１結合、受容体−リガンド遮断抗体を１４の特有のビニングプロファイル（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔおよび未知）に細分した（表７．４）。特有の（上記に定義した）ビニングプロファイルを示したが別のプロファイルと比較的高い類似度（Ｒ２＝０．６−０．８）を共有した抗体は、このプロファイルのサブビンすなわちＡ．１、Ａ．２など）と分類した。
【０４９０】
【表２５】
2018535655.tif 000051
2018535655.tif 000052
【０４９１】
Ｅ．エピトープマッピング−アルギニン／グルタミン酸突然変異プロファイリング
この実施例は、標的に結合するこれらの能力に対するＡＳＧＲ−１の突然変異誘発の効果に基づいてＡＳＧＲ−１抗体を特徴付ける。以前のデータにより、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤが抗体のパネルに対する抗体結合に主に関与していることが示された。このように、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤのみが突然変異部位の設計における全長ＡＳＧＲ−１の前後関係において構造的に考慮された。
【０４９２】
アルギニン／グルタミン酸突然変異マッピングを使用して、ヒトＡＳＧＲ−１特異的、リガンド遮断抗体が結合したエピトープを特徴付けた。簡潔に述べると、１４４の個々の点突然変異は、１４８位にて開始するヒトＡＳＧＲ−１タンパク質（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のＣＢＤドメインにわたってなされた。表面残基（ＰｙＭＯＬ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．８；Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ．）におけるＡＳＧＲ−１結晶構造を使用してモデル化した）を表し、したがって潜在的に抗体結合に利用可能である９１個の構築物をこれらのアッセイのために選択した。突然変異ｈＡＳＧＲ−１バリアントを、非アルギニン残基がアルギニンに変化し、そこで野性型アルギニン残基がグルタミン酸に突然変異するように構築した。次いで各々の突然変異ｈＡＳＧＲ−１配列を哺乳動物発現ベクター内にクローニングし、ＣＨＯ細胞を一時的にトランスフェクトするために使用した。突然変異ｈＡＳＧＲ−１タンパク質に結合するヒトＡＳＧＲ−１特異的、リガンド競合抗体の能力を、上記のようにＦＡＣＳによって評価した。
【０４９３】
抗体を、正規化した抗体濃度（５ｕｇ／ｍｌ）を使用して個々の突然変異体および野生型ＡＳＧＲ−１構築物との結合について試験した。目的の適切な突然変異または非突然変異抗原を一時的に発現するＣＨＯ−Ｓ細胞を抗体試料または対照と混合し、４℃にて１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、結合した抗体を有する細胞を、４℃にて１５分間、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７  ＩｇＧ  Ｆｃ断片特異的検出抗体および７−ＡＡＤ生存染色剤と共にインキュベートし、１回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。試料を、ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ（商標）フローサイトメーターおよびＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ＨｙｐｅｒＣｙｔオートサンプラーを使用して解析した。陰性対照として、上清および対照もまた、空親ベクター（偽と称される）をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｓ細胞に対してスクリーニングした。不十分に発現したかまたは産生したミスフォールド抗原である突然変異体を排除するために、野性型ｈＡＳＧＲ−１において観察された平均結合と比較して少なくとも２５％またはそれ以上の結合データ平均を生じた構築物のみをさらなる解析のために使用した。突然変異体ｈＡＳＧＲ−１発現レベルが互いに対して変化したので、突然変異（例えば６５Ｃ１２）による影響を受けない抗体からの結合データを所与の突然変異体構築物における各試験抗体の結合値で割ることによって、各構築物についての試料結合データを、発現について正規化した。また、抗体結合親和性が試料の間で変化したので、各突然変異体構築物における試験抗体結合を野性型ｈＡＳＧＲ−１と比較することによって、発現補正データ（上記）をさらに正規化した。試験抗体結合に影響を及ぼす特定の突然変異体の同定を、四分位範囲（ＩＱＲ）解析によって実施して、統計的異常値を決定した。算出した値が所与の突然変異体構築物について３倍以上のＩＱＲ（第三四分位数／上位フェンスを超える）であった場合、突然変異を「ヒット」と同定した。ＩＱＲ解析をここで使用して、有意性（ｓｉｇｎｉｆａｎｃｅ）を決定し、ヒットを同定したが、当業者は、（例えば、エピトープタグ化構築物または非ＣＢＤエピトープに対する他のＡＳＧＲ−１結合抗体を使用して）データを正規化するために多くの方法を利用することができることを理解するであろう。これらの方法によって決定した突然変異体構築物に対する抗体結合シグナルの（野性型ＡＳＧＲ−１との結合について決定したものと比較して）統計的に有意ななんらかの低減を、ヒット同定のために使用することができた。
【０４９４】
例示目的のために、表７．５は、単一の突然変異構築物（すなわちＨ２０３）によるＩＱＲ解析を示す。
【０４９５】
【表２６】
2018535655.tif 000053
2018535655.tif 000054
【０４９６】
抗体４Ｂ３、５０Ｇ９、６０Ｄ２、５９Ｆ２、６０Ｅ８および６５Ｅ９についての灰色にした値は、結合が突然変異Ｈ２０３による影響を受けた統計的に有意なヒット（すなわち、３×ＩＱＲ以上）を表す。
【０４９７】
代表的な抗体の結合に重要なｈＡＳＧＲ−１残基の概要を表７．６に示す。さらに、この解析により、いくつかのＡＳＧＲ−１残基の突然変異が、所与の抗体結合に対して、他のものより劇的に影響を与えることが、明らかになった。これは、これらの残基が特定の試験抗体との相互作用を媒介する際に有する相対的な寄与または重要性を反映している可能性がある。各突然変異が結合する試験抗体の能力に影響を与える程度を、各ＩＱＲ解析によって決定した上部ゲートを超える個々の結合データ点の大きさを算出することによって決定した。次いで所与の試験抗体の結合に対する各突然変異の相対的影響を、この方法を使用してランク付けし、表７．６においてヒートマップとして表示した。濃い灰色の着色は、データ点が上部ゲートから劇的に逸脱している（すなわち抗体結合に大きな影響を与える）ことを示すのに対して、薄い灰色／白色は、データ点がカットオフと非常に近接していることを示す（すなわち３×ＩＱＲ）（表７．６）。相対的エピトーププロファイリングビン割り当てと整列させた場合（上記の実施例７Ｄ）、この解析により、突然変異した場合、試験抗体結合を破壊するコアＡＳＧＲ−１アミノ酸位置のセットが明らかになる。このように、これらの位置は、選択された抗体が結合したＡＳＧＲ−１エピトープの一部となる可能性がある。これらのアミノ酸残基は、抗体と直接接触するもしくは抗体との相互作用に関与するかまたは突然変異した場合、抗体結合を妨げるのに十分に近接する。統計的に有意なヒットと同定したが、カットオフをほとんど生じず、主なエピトープビンと異なる表面ＡＳＧＲ−１位置にマッピングするアミノ酸位置（図４７）は、突然変異した場合、異なるエピトープに結合する抗体が影響を受ける（すなわち間接的な効果）ようにＡＳＧＲ−１の立体構造を破壊する残基を表し得る。ｍＡｂ  １９７Ｇ３は、このアッセイにおける様々な結合感受性の範囲を示す抗体の例であるが、最も重要な残基（Ｒ２７４およびＲ２７１）は、記載されているようにこれらを順位付けすることによって同定することができる。
【０４９８】
【表２７】
2018535655.tif 000055
【０４９９】
個々の試験抗体の突然変異ヒットパターンを互いに比較するために、試験抗体間の決定係数を決定した。発現および抗体結合正規化データセットを使用して、突然変異体パネルにわたって各試験抗体についての結合プロファイルを作成した。次いで各個々の試験抗体について得られたプロファイルを、他の試験抗体の全てとこれらの類似度について比較した。各組合せについての決定係数（Ｒ２）を決定し、得られたパターンを可視化するためにヒートマップに変換した（図４６）。簡略化のために、各特有の突然変異プロファイル（参照抗体）からの代表的な抗体を図４６に示す。この解析により、７つの主要なヒットパターンまたは突然変異クラスターが明らかになった。この７つの主要な突然変異クラスターによって影響を受ける試験抗体は、競合／結合ビニングプロファイルＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＬ（ビンＡ抗体の３つの異なるヒット／突然変異クラスターならびにビンＢ、ビンＣ、ビンＥおよびビンＬ抗体の１つの異なるヒット／突然変異クラスター）由来のものに対応している。別のビニングプロファイルを示すものであるとして分類された残りの抗体（ビンＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＬと比較して）は、ＡＳＧＲ−１における異なる突然変異による影響を受けるが、主要なビンに属する試験抗体と部分的に重複する残基も含む。
【０５００】
このデータは、選択された抗体が、７つの主要なエピトープ領域と部分的に重複するエピトープに結合することを示す。次いで７つの主要なエピトープ領域に属する抗体の結合に重要な残基を、ＰｙＭＯＬ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．８；Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ．）を使用してＡＳＧＲ−１構造の表面のコンピュータ表現上にマッピングした（図４７）。異なるビニングプロファイル（すなわちＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＬ）由来の少なくとも１つの抗体を、突然変異に対して感受性があると同定した場合、ＡＳＧＲ−１の表面上の残基を、同じエピトープ領域の部分とみなした。例えば、ビニングプロファイルＣに属する抗体についての主要なエピトープ領域には、ｈＡＳＧＲ−１残基Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２５１およびＥ２５３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。抗体１４７Ｅ９の結合はこれらの残基の全ての突然変異による影響を受けるが、抗体１８４Ｅ７はＰ２４１、Ｄ２４３およびＥ２５３の突然変異によってのみ破壊される。したがって、ビニングプロファイルＣに属する抗体が結合したＡＳＧＲ−１の主要なエピトープ領域は、（限定されないが）Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２５１およびＥ２５３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のうちの１つ以上を含むと定義される。また、抗体１９４Ａ４は、実施例７Ｄにおいて決定したようにビンＣに属すると分類したが、このアルギニン／グルタミン酸突然変異プロファイリングの結果（および実施例１０Ｈに記載されているＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／１９４Ａ４複合体の結晶構造解析からの結果）により、相対的エピトーププロファイリングが不正確であり得ることを示唆していることに留意されたい。
【０５０１】
ビニングプロファイルＡに属する抗体を、さらに３つの異なる突然変異クラスターに細分した。これらのクラスターを、共通のビニングプロファイルと重複しているまたは共通のビニングプロファイルと一致している互いに非常に物理的に近接しているＡＳＧＲ−１表面位置にマッピングした。５つの主要なビン（すなわち、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＬ）と異なるビニングプロファイルを示した抗体もまた、これらの結合に影響を与える突然変異の異なるパターンを示した（図４６）。いくつかのビニングプロファイル（Ｒ、Ｏ、Ｍ、Ｍ．１およびＴ）はビニングプロファイルＬ由来の抗体との有意な重複を共有し、このプロファイルのサブビンとみなすことができる。まとめると、このデータにより、ＡＳＧＲ−１−リガンド相互作用を遮断することができる抗体は５つの主要なエピトープ領域に結合することが示される。さらに、これらの主要な領域の部分的に重複するエピトープに結合する遮断抗体を同定した。
【０５０２】
［実施例８］
ＡＳＧＲ内部移行アッセイ
抗体が結合し、ＡＳＧＲ−１を発現する細胞内へのＡＳＧＲ−１の内部移行も阻止するか否かを決定するために、インビトロ内部移行アッセイを様々な抗体試料について実施する。
【０５０３】
ヒトＡＳＧＲ−１内部移行細胞イメージングアッセイプロトコール
試薬：
Ｕ２ＯＳ（ヒト骨肉腫）細胞株
ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地：Ｇｉｂｃｏ、＃１６６００−０８２
ＭＥＭ  ＮＥＡＡ（１００Ｘ）：Ｇｉｂｃｏ、＃１１１４０−０５０
ペニシリン−ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍｌ、１００Ｘ）Ｇｉｂｃｏ、＃１５１４０−１２２
Ｌ−グルタミン（１００Ｘ）：Ｇｉｂｃｏ、＃２５０３０−０８１
ウシ胎仔血清：Ｇｉｂｃｏ、＃１６０００−０４４
ＤＰＢＳ（ＣａおよびＭｇを有さない）：Ｇｉｂｃｏ、＃１４１９０−１３６
ＤＰＢＳ（ＣａおよびＭｇを有する）：Ｇｉｂｃｏ、＃１４０４０−１３３
細胞解離緩衝液：Ｇｉｂｃｏ、＃１３１５１−０１４
１リットルフィルター：Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃４３０５１７
Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１Ｍ）：Ｇｉｂｃｏ、＃１５６３０−０８０
ＢａｃＭａｍウイルス−ｈｕＡＳＧＲ−１：ＧＳ：ＳＮＡＰ２６ｆ
β−ＧａｌＮＡｃ−ＰＡＡ−ビオチン：ＧｌｙｃｏＴｅｃｈ、＃０１−０１１
ＳＮＡＰ−Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６：Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、＃Ｓ９１３２Ｓ
ストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３：Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｓ２１３７５
Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｈ３５７０
Ｐｉｔｓｔｏｐ２：ａｂｃａｍ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、＃ａｂ１２０６８７
Ｐｉｔｓｔｏｐ２−陰性対照：ａｂｃａｍ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、＃ａｂ１２０６８８
パラホルムアルデヒド（８％水溶液）：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃１５７−８−１００
イメージングプレート−９６ウェルＯｐｔｉｃａｌ  Ｂｏｔｔｏｍ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｕｎｃ、＃１６５３０５
Ｏｐｅｒｅｔｔａ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｅｒ：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
【０５０４】
Ｕ２ＯＳ完全成長培地：
１０％ＦＢＳ、１ＸＭＥＭ  ＮＥＡＡ、１ＸＬ−グルタミンおよび１Ｘペニシリン−ストレプトマイシンを有するＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ
培地は細胞に使用する前に濾過した。
Ｕ２ＯＳ細胞プレーティングおよび培養：
Ｕ２ＯＳ細胞を、９６ウェルプレートにプレーティングする前にＴ１７５において７５−８５％コンフルエンスまで成長させた。
１．  Ｔ１７５フラスコにおいてＵ２ＯＳ培養培地を吸引して、細胞から除去した
２．  細胞を１０ｍｌのＤＰＢＳにより洗浄し、洗浄液を吸引して除去した
３．  ３ｍｌの細胞解離緩衝液を細胞に加え、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で５分間インキュベートして、Ｔ１７５フラスコから細胞を分離した。
４．  分離した細胞を７ｍｌの成長培地により希釈した
５．  １ｍｌの細胞を使用してプレートに利用可能な細胞の数を数えた
６．  細胞を成長培地中で希釈して２８，０００個の細胞／ウェルの最終濃度を得、ＢａｃＭａｍウイルス（ｈｕＡＳＧＲ−１：ＧＳ：ＳＮＡＰ２６ｆ）もこの時に所望の濃度（ＭＯＩ）にて細胞に加えた。
７．  細胞をＢａｃＭａｍウイルスと一緒に１−２分間混合し、次いで１００ｕｌ／ウェルの体積にて９６ウェルイメージングプレートにプレーティングした。
８．  プレートを処理前に１６−２０時間インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内に置いた。
細胞の処理（１６−２０時間インキュベーション）
１．  翌日、９６ウェルプレート上の培地を捨て去り、ＤＰＢＳにより１回洗浄した。
２．  ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地＋１０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（アッセイ緩衝液）をインキュベーター内で１時間細胞（１００ｕｌ）に加えた。
３．  １時間のインキュベーション後、培地を捨て去り、ＣａおよびＭｇを含有するＤＰＢＳにより１回洗浄した。
４．  Ｐｉｔｓｔｏｐ２およびＰｉｔｓｔｏｐ２陰性対照を２０ｕＭにてアッセイ緩衝液中で調製した。
５．  １００ｕｌ／ウェルの体積の阻害剤をインキュベーター内で１５分間Ｕ２ＯＳ細胞に加えた。
６．  ＧａｌＮＡｃ−ビオチン（１００ｎＭ）およびストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  ６３３（１００ｎＭ）をアッセイ緩衝液中に予混合し、室温にて１０分間インキュベートした。
７．  ＳＮＡＰ−Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６（２．５ｕＭ）をアッセイ緩衝液中で調製した。
８．  １５分のインキュベーション後、ＧａｌＮＡｃ−ビオチン−ストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  ６３３およびＳＮＡＰ−Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６の両方を、インキュベーター内で３０分間、Ｐｉｔｓｔｏｐ２阻害剤を含有する培地に直接加えた（１０ｕｌ）。
９．  ３０分のインキュベーション後、培地を捨て去り、細胞をＤＰＢＳにより１回洗浄した。
１０．  細胞を、室温にて１０分間、Ｈｏｅｃｈｓｔ染料（１：５０００希釈）を含有する５０ｕｌの４％パラホルムアルデヒド（８％パラホルムアルデヒドをＤＰＢＳにより希釈した）を細胞に加えることによって固定した。
１１．  １０分のインキュベーション後、細胞をＤＰＢＳにより２回洗浄し、１００ｕｌのＤＰＢＳを各細胞に加えた。
１２．  プレートを、異なる蛍光染料を測定する３つのチャネルを備えるＯｐｅｒｅｔｔａ機器により撮像した。
１）  Ｈｏｅｃｈｓｔを、励起：３６０−４００ｎｍおよび発光：４１０−４８０ｎｍの範囲においてフィルターを使用して測定した
２）  ＧａｌＮＡｃ−ビオチン−ストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  ６３３を、励起：６００−６３０ｎｍおよび発光：６４０−６８０ｎｍの範囲においてフィルターを使用して測定した
３）  ＳＮＡＰ−Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６を、励起：５２０−５５０ｎｍおよび発光：５６０−６３０の範囲においてフィルターを使用して測定した
１３．  Ｈａｒｍｏｎｙ  ３．５ソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、アッセイにおいて加えた蛍光染料について内部移行したスポットを同定し、定量した。
この内部移行アッセイは、本発明の抗原結合性タンパク質をアッセイすることにより、それがＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の内部移行をどのくらい低減させるかまたは阻害するかを決定するために、実施することができる。
【０５０５】
［実施例９］
さらなるリガンド遮断アッセイ
脱シアル化タンパク質リガンド（アシアロフェツインおよびオロソムコイド）の調製
【０５０６】
Ａ．アシアロフェツイン
【０５０７】
ウシフェツイン（ＡＨＳＧ）を商業的（Ｓｉｇｍａ）に得、ＣａｐｔｏＱ  Ｉｍｐｒｅｓ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）マトリクスを使用して精製した。簡潔に述べると、材料を、最大で１７ｍｇ／ｍｌの樹脂にて２５ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ７．９に充填し、塩化ナトリウムの勾配により２０ｍＭ  ＢｉｓＴＲＩＳ（ｐＨ６．５）に溶解した。主なピークはプールした勾配であり（約０．１５Ｍ  ＮａＣｌ最終）、Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（ｐＨ７．９）中のＳｕｐｅｒＤｅｘ２００  ＳＥＣ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で溶解した。次いで精製したＡＨＳＧを濃縮し、製造業者の指示書に従ってＩｎｎｏｌｉｎｋビオチン  ３５４Ｓ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）とインキュベートした。次いでビオチン化タンパク質をゲル濾過によって脱塩し、再度濃縮した。
【０５０８】
その後、精製したビオチン化タンパク質を、Ｃ．パーフリンゲンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）ノイラミニダーゼ（Ｓｉｇｍａ；５０ｍＭリン酸ナトリウム、９ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１２Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ６中で３７℃にて１２時間１単位／１０ｍｇタンパク質）とのインキュベーションによって脱シアル化した。得られた物質を採取し、Ａ．ウレアファシエンス（Ａ．ｕｒｅａｆａｃｉｅｎｓ）ノイラミニダーゼ（ＱＡｂｉｏ；３７℃にて０．５単位／１０ｍｇタンパク質）によりさらに３時間消化した。消化した試料を、中性ｐＨまで０．１５Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）（ＨＢＳ）を含有する２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳにより３倍希釈し、単量体アビジンアガロース（Ｐｉｅｒｃｅ）ＨＲ１６／１０カラムに適用し、６０ｃｍ／時にて流した。充填したカラムを１５分間保持し、次いで４カラム体積のＨＢＳにより洗浄した。ビオチン化、脱シアル化タンパク質を最後に、２ｍＭビオチン＋さらなる２カラム体積の０．１Ｍグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ２．８）を含有する３カラム体積のＨＢＳにより溶出し、これを５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  Ｂａｓｅによる回収の間に即座に中和した。両方の種類の溶出からのタンパク質含有画分を同定し、プールし、濃縮し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１４Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）に対して広範囲に透析し、再濃縮し、最後に濾過滅菌した。次いで精製したロットを、記載されたアッセイに使用する前にＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量解析により解析した。
【０５０９】
Ｂ．オロソムコイド
ウシオロソムコイド（ＡＧＰ）を商業的（Ｓｉｇｍａ）に得、サイズ排除クロマトグラフィーによってＨＢＳ（ｐＨ７．９）中で平衡化したＳｕｐｅｒＤｅｘ２００樹脂上で精製した。個別の３回の試行からの主なＡＧＰピークの前部を合わせて高グリコシル化ＡＧＰを生成し、主なピークの残り（３回の合わせた試行から）により低グリコシル化（ｈｙｐｏｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）ＡＧＰを生成した。ビオチン化のために、精製したＡＧＰを５ｍｇ／ｍｌに濃縮し、記載されているようにＩｎｎｏｌｉｎｋビオチン  ３５４Ｓとインキュベートした。次いでビオチン化タンパク質をゲル濾過によって脱塩し、濃縮した。
【０５１０】
ビオチン化後、３７℃にて１８時間、５０ｍＭリン酸ナトリウム、９ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１２Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ６）中の１０ｍｇのタンパク質当たり１単位のＣ．パーフリンゲンスノイラミニダーゼ（Ｓｉｇｍａ）と共に、タンパク質をインキュベートすることによって、これを脱シアル化した。得られた物質を採取し、１０ｍｇのタンパク質当たり０．５単位のＡ．ウレアファシエンスノイラミニダーゼ（ＱＡｂｉｏ）により３７℃にてさらに６時間消化した。試料をＨＢＳにより３倍希釈して中性ｐＨを達成し、単量体アビジンアガロース（Ｐｉｅｒｃｅ）ＨＲ１６／１０カラムに適用し、６０ｃｍ／時にて流した。充填したカラムを１５分間保持し、次いで４カラム体積のＨＢＳにより洗浄した。その後、ビオチン化、脱シアル化タンパク質を、２ｍＭビオチン＋２カラム体積の０．１Ｍグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ２．８）を含有する３カラム体積のＨＢＳにより溶出し、これを５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  Ｂａｓｅによる回収の間に即座に中和した。両方の種類の溶出からのタンパク質含有画分を同定し、プールし、濃縮し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１４Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）に対して広範囲に透析し、再濃縮し、最後に濾過滅菌した。次いで精製したロットを、記載されたアッセイに使用する前にＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量解析により解析した。
【０５１１】
これらのリガンドは、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２とのリガンド結合の抗原結合性タンパク質阻害を決定するためにさらなるリガンド結合アッセイにおいて使用することができる。
【０５１２】
実施例１０
リガンドとＡＳＧＲ−１との間および抗体とＡＳＧＲ−１との間の相互作用の結晶構造解析
Ａ．リガンドが結合したＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメインの結晶構造
【０５１３】
導入
リガンドを含まないＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ（炭水化物結合ドメイン）の結晶構造は、既に公表されている（１）。ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）のタンパク質発現、精製および結晶化を、公表された方法と同様に実施したが、本明細書に記載されている構造は公表された結晶構造とは異なる。これらの構造の解析は、公表された構造と比較して余分なＮ末端およびＣ末端のアミノ酸、様々なリガンドがＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメインと相互作用する様式、ならびに様々な糖についてのＡＳＧＲ−１／ＡＳＧＲ−２間の可能な選択性決定因子を、示す。
【０５１４】
結果
ラクトースはＡＳＧＲ−１の炭水化物結合ポケットにおいて結合する
ＡＳＧＲ−１／ラクトース複合体のタンパク質結晶を成長させ、結晶構造を２．０５Åにおいて決定した。公開された構造の方法と同様の方法に従ったが、炭水化物結合ポケットにおけるラクトース二糖について、明確な電子密度が存在する。図１８Ａおよび１８Ｂを参照。この構造において、ラクトース二糖のガラクトース環は炭水化物結合ドメインにおけるカルシウムイオンの上部に位置し、ＡＳＧＲ−１タンパク質との多数の接点を形成する。水素結合が、ラクトースと、ＡＳＧＲ−１アミノ酸Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｅ２５３およびＮ２６５との間に形成される。さらに、フェンデルワールス相互作用が少なくともＷ２４４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）により形成される。図１８Ｃを参照。
【０５１５】
結晶構造の解析により、ＡＳＧＲ−１とラクトースとの間の相互作用に関与する特定のアミノ酸が同定される。代替の分子による少なくともこれらのアミノ酸との相互作用は、ＡＳＧＲ−１とラクトースとの間の相互作用に完全または部分的に影響を与え得る。
【０５１６】
ＡＳＧＲ−１／ラクトース解析（以下の距離はＰｙＭＯＬを用いて算出した）：
結合したラクトース分子まで４．５Å以下の少なくとも１つの非水素原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。
【０５１７】
結合したラクトース分子まで５Å以下の少なくとも１つの非水素結合を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。
【０５１８】
結合したラクトース分子から５−８Åの少なくとも１つの非水素原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。
【０５１９】
ガラクトースはラクトースと類似したＡＳＧＲ−１の炭水化物結合ポケットにおいて結合する
ＡＳＧＲ−１／ガラクトース複合体のタンパク質結晶を成長させ、結晶構造を２．４Åにおいて決定した。公開された構造の方法と同様の方法に従ったが、炭水化物結合ドメインにおけるガラクトース単糖について、明確な電子密度が存在する。図１９Ａおよび１９Ｂを参照。
【０５２０】
この構造において、ガラクトースは炭水化物結合部位におけるカルシウムイオンの上部に位置し、ＡＳＧＲ−１タンパク質との接点を形成する。水素結合が、ガラクトースと、ＡＳＧＲ−１アミノ酸Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｅ２５３およびＮ２６５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）との間に形成される。さらに、ファン・デル・ワールス相互作用が少なくともＷ２４４により形成される。図１９Ｃを参照。
【０５２１】
結晶構造の解析により、ＡＳＧＲ−１とガラクトースとの間の相互作用に関与する特定のアミノ酸が同定される。代替の分子による少なくともこれらのアミノ酸との相互作用はＡＳＧＲ−１とガラクトースとの間の相互作用に完全または部分的に影響を与え得る。以下の距離はＰｙＭＯＬを用いて算出した。
【０５２２】
ＡＳＧＲ−１／ガラクトース解析（以下の距離はＰｙＭＯＬを用いて算出した）：
結合したガラクトース分子まで４．５Å以下の少なくとも１つの非水素原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。結合したラクトース分子まで５Å以下の少なくとも１つの非水素原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。
【０５２３】
結合したラクトース分子から５−８Åの少なくとも１つの非水素原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｎ２０９、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｖ２６８、Ｒ２７１、Ｙ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。
【０５２４】
ＡＳＧＲ−１／ラクトースおよびＡＳＧＲ−１／ガラクトース構造を比較すると、各糖のガラクトース環は非常に良く重畳（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅ）する。２つの構造におけるタンパク質の１つの相違は、Ｒ２３７の立体構造、炭水化物結合部位に近接するアミノ酸である。図２０に示した重畳において、ＡＳＧＲ−１／ラクトース構造が白色で示され、ＡＳＧＲ−１／ガラクトース構造が黒色で示される。
【０５２５】
Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）はガラクトースと類似したＡＳＧＲ−１の炭水化物結合ポケットにおいて結合するが、さらなる相互作用を形成する
ＡＳＧＲ−１／ＧａｌＮＡｃ複合体のタンパク質結晶を成長させ、結晶構造を２．２Åにおいて決定した。公開された構造の方法と類似した方法に従ったが、明確な電子密度が炭水化物結合ポケットにおいてＧａｌＮＡｃ糖について存在する。図２１Ａおよび図２１Ｂを参照。
【０５２６】
この構造において、ＧａｌＮＡｃは炭水化物結合部位におけるカルシウムイオンの上部に位置し、ＡＳＧＲ−１タンパク質との接点を形成する。水素結合が、ＧａｌＮＡｃと、ＡＳＧＲ−１アミノ酸Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｅ２５３およびＮ２６５との間に形成される。さらに、ファン・デル・ワールス相互作用が、少なくともＷ２４４により形成される。この構造において、Ｒ２３７はガラクトース複合体において観察されたものと類似の立体構造である。しかしながら、この場合、水素結合はＲ２３７とＧａｌＮＡｃのアセチルとの間に形成される。Ｒ２３７とのこれらのさらなる相互作用は、観察されたＧａｌＮＡｃのＡＳＧＲ−１との（ガラクトースより）強い結合およびＧａｌＮＡｃのＡＳＧＲ−１との（ＡＳＧＲ−２（ここでこのアミノ酸はＡｒｇよりむしろＡｌａである）より）強い結合の両方を説明するのに役立つ。図２１Ｃを参照。
【０５２７】
ＡＳＧＲ−１／ＧａｌＮＡｃ解析（距離はＰｙＭＯＬを用いて算出した）：
結晶構造の解析により、ＡＳＧＲ−１とＧａｌＮＡｃとの間の相互作用に関与する特定のアミノ酸を同定する。代替の分子によるこれらのアミノ酸の少なくとも１つとの相互作用は、ＡＳＧＲ−１とＧａｌＮＡｃとの間の相互作用を、完全または部分的に阻害し得る。
【０５２８】
結合したＧａｌＮＡｃ分子まで４．５Å以下の少なくとも１つの原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。結合したラクトース分子まで５Å以下の少なくとも１つの非水素原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｗ２４４、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｎ２６５、Ｄ２６６、Ｄ２６７、Ｙ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。
【０５２９】
結合したラクトース分子から５−８Åの少なくとも１つの非水素原子を有するアミノ酸を同定した。これらには、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｐ２４１、Ｄ２４３、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２５２、Ｃ２５５、Ｆ２５８、Ｄ２６０、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｖ２６８、Ｒ２７１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）が含まれる。
【０５３０】
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／ＧａｌＮＡｃ結晶構造複合体についての座標を表１０．１に提示する。
【０５３１】
方法
ＡＳＧＲ−１発現および精製
実施例１２における全ての結晶学（ｃｈｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ）実験に関して、ヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤタンパク質（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）を、Ｅ．コリにおいて発現させ、リフォールディングし、精製した。
【０５３２】
ＡＳＧＲ−１結晶化
精製したヒトＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ（１４８−２９１）タンパク質を、８−１２ｍｇ／ｍｌに濃縮した。ＡＳＧＲ−１／炭水化物複合体結晶を、２０ｍＭリガンド（ラクトース、ガラクトースまたはＧａｌＮＡｃ）の存在下で０．１Ｍカコジル酸ナトリウム  ｐＨ６．８、０．０８Ｍ硫酸アンモニウム、２１−２３％ＰＥＧ  ８０００中で成長させる。
【０５３３】
データ収集および構造決定
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体についてのデータセットを、Ｒｉｇａｋｕ  ＦＲ−Ｅ  Ｘ線源（ＡＳＧＲ−１／ラクトースおよびＡＳＧＲ−１／ガラクトース）またはＢｅｒｋｅｌｅｙ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｏｕｒｃｅビームライン５．０．２（ＡＳＧＲ−１／ＧａｌＮＡｃ）において収集した。全てのデータセットをｉＭｏｓｆｌｍ（２）により処理し、ＣＣＰ４プログラムスイート（４）からＡＩＭＬＥＳＳ（３）によりスケーリングした。
【０５３４】
ＡＳＧＲ−１／ラクトース結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数（ｕｎｉｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）ａ＝１１３．５、ｂ＝３２．３、ｃ＝４０．４Å、β＝９２．３°を有するＣ２空間群において成長させ、２．０５Å分解能に回折する。ＡＳＧＲ−１構造を、開始探索モデルとして公開されたＡＳＧＲ−１構造（１）を使用してプログラムＰＨＡＳＥＲ（５）による分子置換によって解明した。構造を、Ｃｏｏｔ（６）を用いたモデル構築およびＰＨＥＮＩＸ（７）を用いた改良の複数ラウンドにより改善した。改良された構造はＲ＝１８．９およびＲｆｒｅｅ＝２４．４を有する。
【０５３５】
ＡＳＧＲ−１／ガラクトース結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝１１３．１、ｂ＝３２．７、ｃ＝４０：７Å、β＝９１．６°を有するＣ２空間群において成長させ、２．４Å分解能に回折する。ＡＳＧＲ−１／ラクトース構造を分子置換についての開始分子として使用し、モデル構築および改良をＲ＝１５．８およびＲｆｒｅｅ＝２２．９までＡＳＧＲ−１／ラクトース複合体について記載されているように実施した。
【０５３６】
ＡＳＧＲ−１／ＧａｌＮＡｃ結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝１１２．７、ｂ＝３２．３、ｃ＝４０．５Å、β＝９１．７°を有するＣ２空間群において成長させ、２．２Å分解能に回折する。ＡＳＧＲ１／ラクトース構造を分子置換についての開始分子として使用し、モデル構築および改良を、Ｒ＝１６．５およびＲｆｒｅｅ＝２３．０までＡＳＧＲ−１／ラクトース複合体について記載されているように実施した。
【０５３７】
構造解析および距離計算をプログラムＰｙＭＯＬ（８）により実施した。
【０５３８】
【表２８】
2018535655.tif 000056
2018535655.tif 000057
【０５３９】
Ｂ．５Ｅ５を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、５Ｅ５のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、１．９５Å分解能まで決定した（これらについての条件は以下に記載している）。図２２ＡおよびＢに示したこの構造は、５Ｅ５がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、炭水化物結合ループの立体構造再編成が起こり、炭水化物結合ループのリガンド（すなわち炭水化物）との結合／相互作用を損なうことを示す。これは、５Ｅ５  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を間接的に阻害することを実証する。
【０５４０】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との５Ｅ５の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを５Ｅ５タンパク質から５Å内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５４１】
この構造をまた、５Ｅ５との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は５Ｅ５タンパク質から５−８ÅであるＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｖ１５９、Ｅ１６０、Ｒ１６３、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｅ２３９、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｗ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５４２】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア５Ｅ５アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å内である５Ｅ５残基として定義した。コア５Ｅ５重鎖残基には、Ｓ３０、Ｎ３１、Ｗ５２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｓ５６、Ｎ５７、Ｙ５９、Ｙ１０１、Ｓ１０２、Ｓ１０３、Ｇ１０４、Ｗ１０５、Ｙ１０６、Ｄ１０７が含まれ、コア５Ｅ５軽鎖残基には、５Ｅ５軽鎖：Ｑ２７、Ｒ３０、Ｄ３２、Ｈ９１、Ｙ９２、Ｓ９３、Ｙ９４が含まれる。
【０５４３】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界５Ｅ５アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである５Ｅ５残基として定義した。境界５Ｅ５重鎖残基には、Ｙ３２、Ｖ３３、Ｖ５０、Ｇ５５、Ｋ５８、Ｎ７４、Ｅ９９、Ｖ１００、Ｙ１０８が含まれ、境界５Ｅ５軽鎖残基には、Ｉ２、Ｇ２８、Ｉ２９、Ｌ３３、Ｑ９０、Ｐ９５、Ｒ９６が含まれる。
【０５４４】
方法
タンパク質試料の発現および精製
５Ｅ５  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により５Ｅ５  ｍＡｂを切断することによって生成した。カスパーゼ切断後、ＦａｂをＭｏｎｏＳイオン交換カラム上での精製によって単離した。次いでＮｉ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｅｘｃｅｌ減算を実施して、Ｆｃドメインが試料から除去されることを確実にした。
【０５４５】
【化１】
2018535655.tif 000058
【０５４６】
【化２】
2018535655.tif 000059
【０５４７】
【化３】
2018535655.tif 000060
【０５４８】
【化４】
2018535655.tif 000061
【０５４９】
複合体形成および結晶化
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／５Ｅ５  Ｆａｂ複合体を、モル過剰のＡＳＧＲ−１  ＣＢＤを５Ｅ５  Ｆａｂと混合することによって作製した。複合体を、サイズ排除クロマトグラフィーカラム上での精製によって過剰のＡＳＧＲ−１から分離した。ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／５Ｅ５  Ｆａｂ複合体を１０ｍｇ／ｍｌに濃縮し、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、１２％ＰＥＧ  ４０００中で結晶化する。
【０５５０】
データ収集および構造決定
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／５Ｅ５  Ｆａｂ複合体結晶についてのデータセットを、Ｂｅｒｋｅｌｅｙシンクロトロンのビームライン５．０．２において収集し、Ｍｏｓｆｌｍ１／Ａｉｍｌｅｓｓ２により処理した。
【０５５１】
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／５Ｅ５  Ｆａｂ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝６２．９３、ｂ＝４１．７５、ｃ＝１１８．８９Åおよびβ＝９７．１６を有するＰ２１空間群において成長させ、１．９５Å分解能に回折する。ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／５Ｅ５  Ｆａｂ複合体構造を、プログラムＭｏｌｒｅｐ２を用いて分子置換によって解明した。構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝２５．９／Ｒｆｒｅｅ＝３０．５に改善した。ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤおよび５Ｅ５  Ｆａｂ可変ドメイン（対応する界面と共に）についての電子密度はかなり良好であるが、５Ｅ５定常ドメインについての電子密度は不十分である（結晶格子内の不十分な充填に起因する可能性が高い）。このことはおそらく、この構造改良から観察されたより高いＲ／Ｒｆｒｅｅを説明する。
【０５５２】
コア相互作用界面アミノ酸は、パートナータンパク質から５Å以下である少なくとも１つの非水素原子を有する全てのアミノ酸残基であると決定した。５Åは、ファン・デル・ワールス半径と可能な水媒介水素結合内の原子を可能にするコア領域カットオフ距離として選択した。境界相互作用界面アミノ酸を、パートナータンパク質から８Å以下の少なくとも１つの非水素原子を有する全てのアミノ酸残基と決定したが、コア相互作用リストには含まれなかった。８Å以下は、伸長したアルギニンアミノ酸の長さを可能にする境界領域カットオフ距離として選択した。これらの距離基準を満たしたアミノ酸をプログラムＰｙＭＯＬ５により算出した。
【０５５３】
【表２９】
2018535655.tif 000062
【０５５４】
Ｃ．２２Ｇ５を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、２２Ｇ５のＦａｂ断片に結合し、２．１Å分解能（これらの条件は上記のＢに記載している）まで決定した、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示する。図２３ＡおよびＢに示したこの構造は、２２Ｇ５がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、炭水化物結合ループの立体構造再編成が起こり、炭水化物結合ループのリガンド（すなわち炭水化物）との結合／相互作用を損なうことを示す。これは、２２Ｇ５  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を間接的に阻害することを実証する。
【０５５５】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との２２Ｇ５の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを２２Ｇ５タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｗ１６７、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ｄ１７７、Ｎ１８０、Ｙ１８１、Ｒ１８３、Ｌ１８４、Ｅ１８５、Ｄ１８６、Ｑ２７０、Ｐ２７２、Ｗ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５５６】
また、この構造を、２２Ｇ５との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は２２Ｇ５タンパク質から５−８ÅのＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｐ１５５、Ｎ１５７、Ｗ１５８、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｒ１７０、Ｗ１７５、Ａ１７８、Ｄ１７９、Ｃ１８２、Ａ１８７、Ｗ２１１、Ｃ２６９、Ｒ２７１、Ｙ２７３、Ｒ２７４、Ｃ２７７、Ｔ２７９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５５７】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア２２Ｇ５アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である２２Ｇ５残基と定義した。コア２２Ｇ５重鎖残基には、Ａ３３、Ｖ５０、Ｉ５１、Ｓ５２、Ｒ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｇ５６、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｒ９９、Ａ１０１、Ａ１０３、Ｇ１０４、Ｅ１０６が含まれ、コア２２Ｇ５軽鎖残基には、２２Ｇ５軽鎖：Ｙ３２、Ｓ９１、Ｙ９２、Ｒ９３、Ｔｈｒ９４、Ｐｒｏ９５、Ｆ９７が含まれる。
【０５５８】
ＡＳＧＲ−１との相互作用インターフェースの境界２２Ｇ５アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである２２Ｇ５残基と定義した。境界２２Ｇ５重鎖残基には、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｍ３４、Ｎ３５、Ｗ４７、Ｓ４９、Ｔ５８、Ｒ７２、Ｎ７４、Ｌ１００、Ｖ１０２、Ｓ１０５が含まれ、境界２２Ｇ５軽鎖残基には、Ｉ２、Ｑ２７、Ｎ２８、ＮＡＧ１００、Ｉ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｑ９０、Ｌ９６が含まれる。
【０５５９】
方法：
以下の変更を除いて、上記の実施例１０Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０５６０】
２２Ｇ５  Ｆａｂ断片を、パパインにより２２Ｇ５−ＩｇＧ４  ｍＡｂを切断することによって生成した；
【０５６１】
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／２２Ｇ５  Ｆａｂ複合体を８ｍｇ／ｍｌに濃縮し、０．１  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  ｐＨ６．５、０．２マロン酸ナトリウム、２０％ＰＥＧ  ３３５０中で結晶化した；
【０５６２】
データセットをＸＤＳ／Ａｉｍｌｅｓｓにより処理した；
【０５６３】
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／２２Ｇ５  Ｆａｂ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝４６．０４、ｂ＝８０．３４、ｃ＝１６９．１４Åを有するＰ２１２１２１空間群において成長させ、２．１Å分解能に回折する；および
【０５６４】
構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝１７．８／Ｒｆｒｅｅ＝２２．５に改善した。
【０５６５】
Ｄ．４Ａ２を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、４Ａ２のＦａｂ断片に結合し、２．１５Å分解能（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載している）まで決定したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示する。図２４、２５および２６に示したこの構造は、４Ａ２がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、炭水化物結合ループの立体構造再編成が起こり、炭水化物結合ループのリガンド（すなわち炭水化物）との結合／相互作用を損なうことを示す。これは、４Ａ２  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を間接的に阻害することを実証する。
【０５６６】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との４Ａ２の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを４Ａ２タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｒ１７０、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５６７】
また、この構造を、４Ａ２との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は４Ａ２タンパク質から５−８ÅのＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｎ１５７、Ｖ１５９、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｓ１７１、Ｓ１９４、Ｑ１９８、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｔ２１０、Ｒ２３７、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｗ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５６８】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア４Ａ２アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である４Ａ２残基と定義した。コア４Ａ２重鎖残基には、Ｔ２８、Ｆ２９、Ｔ３０、Ｎ３１、Ｙ３２、Ｄ３３、Ｗ５０、Ｈ５２、Ｓ５５、Ｎ５７、Ｓ９９、Ｓ１００、Ｇ１０１、Ｗ１０２、Ｙ１０３が含まれ、コア４Ａ２軽鎖残基には、４Ａ２軽鎖：Ｈ３１、Ｓ３３、Ｎ３４、Ｎ３６、Ｙ３８、Ｗ５６、Ｙ９７、Ｙ９８が含まれる。
【０５６９】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界４Ａ２アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである４Ａ２残基と定義した。境界４Ａ２重鎖残基には、Ｙ２７、Ｉ３４、Ｎ３５、Ｗ４７、Ｍ５１、Ｐ５３、Ｎ５４、Ｇ５６、Ｔ５８、Ｇ５９、Ｙ１０４、Ｄ１０６が含まれ、境界４Ａ２軽鎖残基には、Ｉ２９、Ｓ３２、Ｎ３５、Ｎ３７、Ｙ５５、Ｔ５９、Ｑ９６、Ｎ９９、Ｔ１００が含まれる。
【０５７０】
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／４Ａ２結晶構造複合体についての座標を表１０．２に提示する。
【０５７１】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０５７２】
１．  この抗体のみに関して、二重終止コドンを、４Ａ２  Ｆａｂの発現を可能にするＣＨ１ドメインの末端に挿入した。Ｆａｂ精製を親和性および陽イオン交換カラムにより実施した。４Ａ２  Ｆａｂの最終配列は
【０５７３】
【化５】
2018535655.tif 000063
である。
【０５７４】
１．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／４Ａ２  Ｆａｂ複合体を２０ｍｇ／ｍｌに濃縮し、０．２Ｍクエン酸三リチウムおよび２０％ＰＥＧ３３５０中で結晶化した；
【０５７５】
２．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／４Ａ２  Ｆａｂ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝６３．４２、ｂ＝７６．３７、ｃ＝１５６．６７Åを有するＰ２１２１２１空間群中で成長させ、２．１５Å分解能に回折する；および
【０５７６】
３．  構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝１７．９／Ｒｆｒｅｅ＝２１．８に改善した。
【０５７７】
７Ｅ１１とのＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
【０５７８】
本実施例は、７Ｅ１１のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．０Å分解能まで決定した（これらについての条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図２７および２８に示したこの構造は、７Ｅ１１がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、炭水化物結合ループの立体構造再編成が起こり、炭水化物結合ループのリガンド（すなわち炭水化物）との結合／相互作用を損なうことを示す。これは、７Ｅ１１  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を間接的に阻害することを実証する。
【０５７９】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との７Ｅ１１の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを７Ｅ１１タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｈ１６１、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｑ１９８、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｒ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５８０】
また、この構造を、７Ｅ１１との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は７Ｅ１１タンパク質から５−８ÅのＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｅ１６０、Ｅ１６２、Ｖ１９２、Ｔ１９３、Ｅ１９７、Ｖ２０１、Ｈ２０４、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｗ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５８１】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア７Ｅ１１アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である７Ｅ１１残基と定義した。コア７Ｅ１１重鎖残基には、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｉ５０、Ｗ５２、Ｈ５３、Ｓ５６、Ｎ５７、Ｙ５９、Ｓ０１、Ｍ１０２、Ｇ１０３が含まれ、コア７Ｅ１１軽鎖残基には、Ｉ３０、Ｙ３２、Ｔ９１、Ｙ９２、Ｓ９３、Ｔ９４、Ｉ９６が含まれる。
【０５８２】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界７Ｅ１１アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである７Ｅ１１残基と定義した。境界７Ｅ１１重鎖残基には、Ｔ２８、Ｆ２９、Ｆ３２、Ｇ３３、Ｈ３５、Ｗ４７、Ｉ５１、Ｄ５４、Ｋ５８、Ｄ９９、Ｌ１００、Ｇ１０４が含まれ、境界７Ｅ１１軽鎖残基には、Ｉ２、Ｑ２７、Ｎ２８、Ｉ２９、Ｓ３１、Ｌ３３、Ｎ３４、Ｔ５０、Ｓ６７、Ｑ８９、Ｑ９０、Ｐ９５が含まれる。
【０５８３】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
７Ｅ１１  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により７Ｅ１１  ｍＡｂを切断することによって生成した：
【０５８４】
【化６】
2018535655.tif 000064
2018535655.tif 000065
【０５８５】
１．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／７Ｅ１１  Ｆａｂ複合体を２０ｍｇ／ｍｌに濃縮し、０．２Ｍリン酸二水素カリウムおよび２０％ＰＥＧ３３５０中で結晶化した；
【０５８６】
２．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／７Ｅ１１  Ｆａｂ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝１０５．７５、ｂ＝１０５．７５、ｃ＝１９３．７５Åおよびγ＝１２０．０°を有するＰ６２２２空間群中で成長させ、２．０Å分解能に回折する；
【０５８７】
３．  データセットをＸＤＳ／ＣＣＰ４により処理した；
【０５８８】
４．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／７Ｅ１１  Ｆａｂ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒにより分子置換によって解明した；および
【０５８９】
５．  構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝２１．４／Ｒｆｒｅｅ＝２６．９に改善した。
【０５９０】
Ｅ．４Ｈ６を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、４Ｈ６のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．６Å分解能まで決定した（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図２９および３０に示したこの構造は、４Ｈ６がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、炭水化物結合ループの立体構造再編成が起こり、炭水化物結合ループのリガンド（すなわち炭水化物）との結合／相互作用を損なうことを示す。これは、４Ｈ６  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を間接的に阻害することを実証する。
【０５９１】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との４Ｈ６の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを４Ｈ６タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｋ１９９、Ｑ２０２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｐ２３８、Ｄ２６１、Ｒ２６３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５９２】
また、この構造を、４Ｈ６との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は４Ｈ６タンパク質から５−８ÅであるＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｒ１６３、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｈ２０３、Ｐ２０７、Ｄ２２８、Ｅ２３０、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２６０、Ｇ２６２、Ｗ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０５９３】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア４Ｈ６アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である４Ｈ６残基と定義した。コア４Ｈ６重鎖残基には、Ｙ３３、Ｈ３５、Ｗ５０、Ｈ５２、Ｓ５５、Ｇ５７、Ｔ５８、Ｎ５９、Ｄ９９、Ｇ１００、Ｔ１０１、Ｓ１０２が含まれ、コア４Ｈ６軽鎖残基には、Ｑ２７、Ｗ３２、Ａ９１、Ｎ９２、Ｓ９３、Ｆ９４、Ｆ９６が含まれる。
【０５９４】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界４Ｈ６アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである４Ｈ６残基と定義した。境界４Ｈ６重鎖残基には、Ｄ３１、Ｙ３２、Ｌ３４、Ｗ４７、Ｉ５１、Ｎ５４、Ｇ５６、Ｙ６０、Ｑ６５、Ｓ１０３、Ｆ１０４が含まれ、境界４Ｈ６軽鎖残基には、Ｄ１、Ｉ２、Ｇ２８、Ｉ２９、Ｓ３０、Ｒ３１、Ｙ４９、Ｇ５０、Ｑ８９、Ｑ９０、Ｐ９５が含まれる。
【０５９５】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
１．  ４Ｈ６  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により４Ｈ６  ｍＡｂを切断することによって生成した。
【０５９６】
【化７】
2018535655.tif 000066
2018535655.tif 000067
【０５９７】
２．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／４Ｈ６  Ｆａｂ複合体を２０ｍｇ／ｍｌに濃縮し、０．２Ｍフッ化ナトリウム、０．１Ｍ  Ｂｉｓ  ＴｒｉｓプロパンｐＨ８．５、２０％ＰＥＧ３３５０中で結晶化した；
【０５９８】
３．  データセットをＡＰＳシンクトロンのビームラインＩＤ２２において収集し、ＨＫＬ２０００／ＣＣＰ４により処理した；
【０５９９】
４．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／４Ｈ６  Ｆａｂ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝５７．２０、ｂ＝４３．５８、ｃ＝１３１．６５Åおよびβ＝９０．７°を有するＰ１２１１空間群中で成長させ、２．６Å分解能に回折する；
【０６００】
５．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／４Ｈ６  Ｆａｂ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって解明した；および
【０６０１】
６．  構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝１７．９／Ｒｆｒｅｅ＝２２．５に改善した。
【０６０２】
Ｆ．７２Ｇ９を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、７２Ｇ９のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．５５Å分解能まで決定した（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図３１ならびに３２Ａおよび３２Ｂに示したこの構造は、７２Ｇ９がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、Ｆａｂ断片のＣＤＲ  Ｈ２ループが、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤとのリガンド（すなわち炭水化物）結合／相互作用を直接遮断するように見える。これは、７２Ｇ９  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を直接的に阻害することを実証する。
【０６０３】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との７２Ｇ９の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを７２Ｇ９タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｄ２１６、Ｑ２１７、Ｎ２１８、Ｇ２１９、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｋ２３４、Ｗ２３６、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｐ２４１、Ｄ２４２、Ｄ２４３、Ｗ２４４、Ｙ２４５、Ｇ２４６、Ｌ２４９、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｇ２５２、Ｄ２５４、Ｑ２７０（（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６０４】
また、この構造を、７２Ｇ９との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は７２Ｇ９タンパク質から５−８ÅのＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｈ２１５、Ｋ２２２、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｅ２５３、Ｃ２５５、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６０５】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア７２Ｇ９アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である７２Ｇ９残基と定義した。コア７２Ｇ９重鎖残基には、Ｇ２６、Ｆ２７、Ｔ２８、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｓ３３、Ｓ５２、Ｇ５３、Ｓ５４、Ｓ５６、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｒ９８、Ｇ１００、Ｓ１０１、Ｒ１０２が含まれ、コア７２Ｇ９軽鎖残基には、Ｙ３２、Ｙ４９、Ｔ５０、Ｑ５５、Ｓ９１、Ｈ９２、Ｓ９３、Ｆ９４、Ｆ９６が含まれる。
【０６０６】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界７２Ｇ９アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである７２Ｇ９残基と定義した。境界７２Ｇ９重鎖残基には、Ｖ２、Ｆ２９、Ｎ３５、Ｓ５０、Ｔ５１、Ｓ５５、Ｉ５８、Ｒ７２、Ｇ９９、Ｇ１０３、Ｆ１０４、Ｄ１０５が含まれ、境界７２Ｇ９軽鎖残基には、Ｓ２８、Ｉ２９、Ｔ３０、Ｎ３３、Ｌ４６、Ｓ５３、Ｌ５４、Ｓ５６、Ｑ８９、Ｑ９０、Ｐ９５が含まれる。
【０６０７】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０６０８】
１．  ７２Ｇ９  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により７２Ｇ９  ｍＡｂを切断することによって生成した。
【０６０９】
【化８】
2018535655.tif 000068
2018535655.tif 000069
【０６１０】
２．  ７２Ｇ９  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体を０．２Ｍ硫酸マグネシウム七水和物、２０％ＰＥＧ３３５０に濃縮した；
【０６１１】
３．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／７２Ｇ９  Ｆａｂ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝１００．９８、ｂ＝６４．９５、ｃ＝１００．６８Åおよびβ＝９６．４３°を有するＰ２１空間群中で成長させ、２．５５Å分解能に回折する；
【０６１２】
４．  データセットをＸＤＳ／ＣＣＰ４により処理した；
【０６１３】
５．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／７２Ｇ９  Ｆａｂ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって解明した；および
【０６１４】
６．構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝２０．４／Ｒｆｒｅｅ＝２３．４に改善した。
【０６１５】
Ｇ．１９４Ａ４を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、１９４Ａ４のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．６Å分解能まで決定した（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図３３および３４に示したこの構造は、１９４Ａ４がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、炭水化物結合ループの立体構造再編成が起こり、炭水化物結合ループのリガンド（すなわち炭水化物）との結合／相互作用を損なうことを示す。これは、１９４Ａ４  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を間接的に阻害することを実証する。
【０６１６】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との１９４Ａ４の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを１９４Ａ４タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｔ１９３、Ｓ１９４、Ｗ１９５、Ｅ１９６、Ｐ２２０、Ｗ２２１、Ｇ２２６、Ｔ２２７、Ｄ２２８、Ｙ２２９、Ｅ２３０、Ｔ２３１、Ｇ２３２、Ｆ２３３、Ｋ２３４、Ｎ２３５、Ｗ２３６、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｇ２５２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６１７】
また、この構造を、１９４Ａ４との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は１９４Ａ４タンパク質から５−８ÅであるＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｈ１６１、Ｅ１６２、Ｖ１９１、Ｖ１９２、Ｅ１９７、Ｑ１９８、Ｄ２１６、Ｇ２１９、Ｋ２２２、Ｗ２２３、Ｄ２２５、Ｒ２６３、Ｗ２６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６１８】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア１９４Ａ４アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である１９４Ａ４残基と定義した。コア１９４Ａ４重鎖残基には、Ｖ３１、Ｙ３２、Ｙ３３、Ｗ５０、Ｎ５２、Ｓ５５、Ｇ５７、Ｒ９８、Ｇ９９、Ｙ１００、Ｄ１０１、Ｉ１０２、Ｔ２０４が含まれ、コア１９４Ａ４軽鎖残基には、Ｖ２９、Ｓ３０、Ｉ３２、Ｙ３３、Ｌ４７、Ｙ５０、Ｒ５５、Ａ５６、Ｔ５７、Ｙ９４が含まれる。
【０６１９】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界１９４Ａ４アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである１９４Ａ４残基と定義した。境界１９４Ａ４重鎖残基には、Ｖ２、Ｙ２７、Ｔ３０、Ｌ３４、Ｎ３５、Ｐ５３、Ｎ５４、Ｇ５６、Ｔ５８、Ｎ５９、Ａ９７、Ｌ１０３、Ｇ１０５が含まれ、境界１９４Ａ４軽鎖残基には、Ｇ２８、Ｎ３１、Ｌ４８、Ｉ４９、Ｇ５１、Ｎ５４、Ｇ５８、Ｉ５９、Ｓ６８、Ｇ６９、Ｄ９３、Ｓ９５が含まれる。
【０６２０】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０６２１】
１．  １９４Ａ４  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により１９４Ａ４  ｍＡｂを切断することによって生成した。
【０６２２】
【化９】
2018535655.tif 000070
2018535655.tif 000071
【０６２３】
２．  １９４Ａ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体を１３．１ｍｇ／ｍＬに濃縮し、０．２Ｍ塩化ナトリウム、０．１Ｍ  ＭＥＳ  ｐＨ６．０、２０％ＰＥＧ２０００  ＭＭＥにより結晶化した；
【０６２４】
３．  データセットをＸＤＳ／ＣＣＰ４により処理した；
【０６２５】
４．  １９４Ａ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝５２．２３、ｂ＝６６．４０、ｃ＝１７７．７５Åを有するＰ２１２１２１空間群において成長させ、２．６Å分解能に回折する；
【０６２６】
５．  ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／１９４Ａ４  Ｆａｂ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって解明した；および
【０６２７】
６．構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝２０．１／Ｒｆｒｅｅ＝２４．６に改善した。
【０６２８】
Ｈ．５４Ｅ９を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、５４Ｅ９のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．６Å分解能まで決定した（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図３５ならびに図３６Ａおよび図３６Ｂに示したこの構造は、５４Ｅ９がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、Ｆａｂ断片のＣＤＲ  Ｈ３ループが、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤとの結合／相互作用からリガンド（すなわち炭水化物）を直接的に遮断するように見える。これは、５４Ｅ９  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を直接的に阻害することを実証する。
【０６２９】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との５４Ｅ９の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを５４Ｅ９タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｗ１９５、Ｎ２０９、Ｎ２３５、Ｒ２３７、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｑ２４０、Ｄ２４２、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｄ２６１、Ｒ２６３、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｒ２７１、Ｙ２７３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６３０】
また、この構造を、５４Ｅ９との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は５４Ｅ９タンパク質から５−８ÅであるＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｑ１９８、Ｑ２０２、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｆ２３３、Ｗ２３６、Ｄ２４３、Ｅ２５３、Ｆ２５８、Ｇ２６２、Ｗ２６４、Ｄ２６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６３１】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア５４Ｅ９アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である５４Ｅ９残基と定義した。コア５４Ｅ９重鎖残基には、Ｎ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｓ５２、Ｙ５４、Ｎ５５、Ｋ５９、Ｒ９８、Ｄ１００、Ｆ１０１、Ｗ１０２、Ｓ１０３、Ｇ１０４、Ｙ１０５、Ｋ１０７、Ｄ１１０が含まれ、コア５４Ｅ９軽鎖残基には含まれるものがない。
【０６３２】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界５４Ｅ９アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである５４Ｅ９残基と定義した。境界５４Ｅ９重鎖残基には、Ｖ２、Ｙ２７、Ｔ２８、Ｆ２９、Ｇ３３、Ｗ５０、Ａ５３、Ｇ５６、Ｎ５７、Ｈ９９、Ｙ１０６、Ｇ１０８が含まれ、境界５４Ｅ９軽鎖残基には、Ｎ３１、Ｙ５０、Ｖ５１、Ｑ５４が含まれる。
【０６３３】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０６３４】
１．  ５４Ｅ９  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により５４Ｅ９  ｍＡｂを切断することによって生成した。
【０６３５】
【化１０】
2018535655.tif 000072
2018535655.tif 000073
【０６３６】
１．  ５４Ｅ９  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体を１４．８ｍｇ／ｍＬに濃縮し、０．２Ｍ塩化マグネシウム六水和物、２０％ＰＥＧ３３５０により結晶化した；
【０６３７】
２．  データセットをＸＤＳ／ＣＣＰ４により処理した；
【０６３８】
３．  ５４Ｅ９  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体結晶を、非対称単位当たり１つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝６４．６６、ｂ＝４１．６５、ｃ＝２２４．５９Åおよびβ＝９７．６０°を有するＩ２空間群において成長させ、２．６Å分解能に回折する；
【０６３９】
４．  ５４Ｅ９  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって解明した；および
【０６４０】
５．構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒ＝１９．１／Ｒｆｒｅｅ＝２５．９に改善した。
【０６４１】
Ｉ．２１８Ｇ４を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、２１８Ｇ４のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．４Å分解能まで決定した（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図３７および３８に示したこの構造は、２１８Ｇ４がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、これがリガンド（例えば炭水化物）と結合するその能力を損なうことを示す。これは、２１８Ｇ４  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を直接的に阻害することを実証する。
【０６４２】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との２１８Ｇ４の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを２１８Ｇ４タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ａ１７４、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｈ２５７、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６４３】
また、この構造を、２１８Ｇ４との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は２１８Ｇ４タンパク質から５−８ÅであるＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｗ１７５、Ｄ１７７、Ｙ１８１、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６４４】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア２１８Ｇ４アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である２１８Ｇ４残基と定義した。コア２１８Ｇ４重鎖残基には、Ｑ１、Ｖ２、Ｆ２７、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｗ９９、Ｙ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２が含まれ、コア２１８Ｇ４軽鎖残基には、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｄ５１、Ｎ５３、Ｋ５４、Ｓ５７が含まれる。
【０６４５】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界２１８Ｇ４アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである２１８Ｇ４残基と定義した。境界２１８Ｇ４重鎖残基には、Ｇ２６、Ｔ２８、Ｆ２９、Ｇ３３、Ｗ５２、Ｇ５５、Ｒ７２、Ｎ７４、Ｎ９８、Ｙ１０３、Ｙ１０４、Ｄ１０７、Ｖ１０８が含まれ、境界２１８Ｇ４軽鎖残基には、Ｖ３４、Ｓ５２、Ｒ５５、Ｐ５６、Ｇ５８、Ｇ６５が含まれる。
【０６４６】
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／ＧａｌＮＡｃ結晶構造複合体についての座標を表１０．３に提示する。
【０６４７】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０６４８】
１．  ２１８Ｇ４  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により２１８Ｇ４  ｍＡｂを切断することによって生成した。
【０６４９】
【化１１】
2018535655.tif 000074
2018535655.tif 000075
２１８Ｇ４  ｍＡｂ軽鎖と同じ配列
【０６５０】
１．  ２１８Ｇ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体を１６．４ｍｇ／ｍＬに濃縮し、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８および１．６Ｍ硫酸リチウムにより結晶化した；
【０６５１】
２．  データセットを、Ａｒｇｏｎｎｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙにてビームラインＩＤ２２における単結晶から収集し、ＸＤＳ／ＣＣＰ４により処理した；
【０６５２】
３．  ２１８Ｇ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体結晶を、非対称単位当たり２つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝１３７．２４、ｂ＝２４５．２６、ｃ＝１１８．９１Åを有するＣ２２２空間群において成長させ、２．６Å分解能に回折する；
【０６５３】
４．  ２１８Ｇ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって解明した；および
【０６５４】
５．  構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒｆａｃｔｏｒ＝１８．４／Ｒｆｒｅｅ＝２１．６に改善した。
【０６５５】
Ｊ．１７６Ｈ４を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、１７６Ｈ５のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．３Å分解能まで決定した（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図３９および図４０に示したこの構造は、１７６Ｈ４がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、これがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤによってリガンド（例えば炭水化物）結合を遮断するように見え、１７６Ｈ４抗体のパラトープは炭水化物結合ポケットの上部に直接位置する。これは、１７４Ｈ４  ＦａｂがＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を直接的に阻害することを実証する。
【０６５６】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との１７６Ｈ４の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを１７６Ｈ４タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｋ１７３、Ａ１７４、Ｄ１７７、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｒ２３７、Ｑ２４０、Ｗ２４４、Ｇ２４６、Ｈ２４７、Ｇ２４８、Ｌ２４９、Ｅ２５３、Ｈ２５７、Ｔ２５９、Ｄ２６０、Ｎ２６５、Ｄ２６７、Ｑ２７０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６５７】
また、この構造を、１７６Ｈ４との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は１７６Ｈ４タンパク質から５−８ÅであるＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｓ１６９、Ｗ１７５、Ａ１７６、Ａ１７８、Ｔ２１０、Ｗ２１１、Ｗ２３６、Ｐ２３８、Ｅ２３９、Ｄ２４２、Ｙ２４５、Ｇ２５０、Ｇ２５１、Ｆ２５８、Ｄ２６１、Ｇ２６２、Ｒ２６３、Ｗ２６４、Ｄ２６６、Ｖ２６８、Ｃ２６９、Ｗ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６５８】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア１７６Ｈ４アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である１７６Ｈ４残基と定義した。コア１７６Ｈ４重鎖残基には、Ｓ３１、Ｗ５２、Ｙ５３、Ｄ５４、Ｙ５７、Ｙ５９、Ｄ１０２、Ｆ１０３、Ｗ１０４が含まれ、コア１７６Ｈ４軽鎖残基には、Ｈ３１、Ｇ３２、Ｄ３３、Ｇ３４、Ｋ３５、Ｙ３７、Ｉ９７、Ｑ９８、Ｉ９９が含まれる。
【０６５９】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界１７６Ｈ４アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである１７６Ｈ４残基と定義した。境界１７６Ｈ４重鎖残基には、Ｔ２８、Ｓ３０、Ｙ３２、Ｇ３３、Ｗ４７、Ｉ５０、Ｉ５１、Ｓ５６、Ｋ５８、Ｙ６０、Ｋ６５、Ｄ９９、Ｈ１０１、Ｓ１０５、Ｇ１０６が含まれ、境界１７６Ｈ４軽鎖残基には、Ｉ２、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｌ２９、Ｌ３０、Ｔ３６、Ｅ５５、Ｑ９５、Ｓ９６、Ｐ１００、Ｗ１０１が含まれる。
【０６６０】
方法：
以下の変更を除いてこの実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０６６１】
１．  １７６Ｈ４  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により１７６Ｈ４  ｍＡｂを切断することによって生成した。
【０６６２】
【化１２】
2018535655.tif 000076
2018535655.tif 000077
１７６Ｈ４  ｍＡｂ軽鎖と同じ配列
【０６６３】
１．  １７６Ｈ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体を１４．９ｍｇ／ｍＬに濃縮し、０．２Ｍ硝酸ナトリウム、２０％ＰＥＧ３３５０により結晶化した；
【０６６４】
２．  データセットを、Ａｒｇｏｎｎｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙにてビームラインＩＤ２２における単結晶から収集し、ＸＤＳ／ＣＣＰ４により処理した；
【０６６５】
３．  １７６Ｈ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体結晶を、非対称単位当たり２つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝６８．３１、ｂ＝１２６．３１、ｃ＝１３４．１３Åおよびβ＝１０１．６°を有するＩ１２１空間群において成長させ、２．３Å分解能に回折する；
【０６６６】
４．  １７６Ｈ４  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって解明した；および
【０６６７】
５．  構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒｆａｃｔｏｒ＝１７．９／Ｒｆｒｅｅ＝２３．３に改善した。
【０６６８】
Ｋ．１９４Ｃ１０を有するＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ）の結晶構造
本実施例は、１９４Ｃ１０のＦａｂ断片に結合したＡＳＧＲ−１  ＣＢＤの結晶構造を提示し、２．６Å分解能まで決定した（これらの条件はこの実施例の上記の段落Ｂに記載されている）。図４１および図４２に示したこの構造は、１９４Ｃ１０がＡＳＧＲ−１と結合／相互作用する場合、これが炭水化物結合ループの立体構造再編成を誘導する可能性があり、それによりＡＳＧＲ−１  ＣＢＤのリガンド（例えば炭水化物）との結合を損ない、そして、１９４Ｃ１０  Ｆａｂのパラトープを有するＡＳＧＲ−１  ＣＢＤによるリガンド（例えば炭水化物）結合を遮断する可能性が高い。これらのデータは、１７４Ｈ４  Ｆａｂが直接的および／または間接的にＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／リガンド結合を阻害し得ることを示す。
【０６６９】
また、示した構造により、ＡＳＧＲ−１との１９４Ｃ１０の相互作用界面についての特定のコアＡＳＧＲアミノ酸残基を同定することができる。これを１９４Ｃ１０タンパク質から５Å以内である残基と定義した。コア残基は以下の通りである：Ｎ１５７、Ｒ１７０、Ｓ１７１、Ｇ１７２、Ｑ２０２、Ｈ２０３、Ｈ２０４、Ｉ２０５、Ｇ２０６、Ｐ２０７、Ｖ２０８、Ｎ２０９、Ｔ２１０、Ｄ２６０、Ｒ２７１、Ｐ２７２、Ｙ２７３、Ｒ２７４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６７０】
また、この構造を、１９４Ｃ１０との相互作用界面についての境界ＡＳＧＲ−１アミノ酸残基を同定するために使用した。これらの残基は１９４Ｃ１０タンパク質から５−８ÅであるＡＳＧＲ−１残基であった。境界残基は以下の通りである：Ｖ１５６、Ｗ１５８、Ｖ１５９、Ｈ１６１、Ｗ１６７、Ｆ１６８、Ｓ１６９、Ｋ１７３、Ｋ１９９、Ｆ２００、Ｖ２０１、Ｗ２１１、Ｒ２３７、Ｈ２５７、Ｆ２５８、Ｔ２５９、Ｄ２６１、Ｄ２６７、Ｖ２６８、Ｑ２７０、Ｗ２７５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）。
【０６７１】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の特定のコア１９４Ｃ１０アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５Å以内である１９４Ｃ１０残基と定義した。コア１９４Ｃ１０重鎖残基には、Ｒ３０、Ｙ３１、Ｙ３３、Ｅ５０、Ｓ５４、Ｓ５６、Ｎ５８、Ｄ９８、Ｙ９９、Ｇ１００が含まれ、コア１９４Ｃ１０軽鎖残基には、Ｎ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｆ５０、Ｓ５４、Ｓ６８、Ｙ９２、Ｅ９３、Ｗ９７が含まれる。
【０６７２】
ＡＳＧＲ−１との相互作用界面の境界１９４Ｃ１０アミノ酸残基を、ＡＳＧＲ−１タンパク質から５−８Åである１９４Ｃ１０残基と定義した。境界１９４Ｃ１０重鎖残基には、Ｓ２８、Ｙ３２、Ｗ３４、Ｓ３５、Ｗ４７、Ｇ４９、Ｉ５１、Ｓ５２、Ｈ５３、Ｇ５５、Ｔ５７、Ｒ９７、Ａ１０１、Ｆ１０２、Ｄ１０３が含まれ、境界１９４Ｃ１０軽鎖残基には、Ｓ２８、Ｖ２９、Ｇ３２、Ｌ４７、Ｇ５１、Ａ５２、Ｓ５３、Ｒ５５、Ａ５６、Ｇ６９、Ｑ９０、Ｑ９１、Ｓ９４、Ｓ９５が含まれる。
【０６７３】
ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ／ＧａｌＮＡｃ結晶構造複合体についての座標を表１０．４に提示する。
【０６７４】
方法：
以下の変更を除いて、この実施例の上記の部分Ｂに記載されているものと同じ方法に従った：
【０６７５】
１．  １９４Ｃ１０  Ｆａｂ断片を、カスパーゼ３により１９４Ｃ１０  ｍＡｂを切断することによって生成した。
【０６７６】
【化１３】
2018535655.tif 000078
2018535655.tif 000079
１９４Ｃ１０  ｍＡｂ軽鎖と同じ配列
【０６７７】
１．  １９４Ｃ１０  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体を１３．６ｍｇ／ｍＬに濃縮し、０．２Ｍ硫酸アンモニウム、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、２０％ＰＥＧ５０００ＭＭＥにより結晶化した；
【０６７８】
２．  データセットを、Ａｒｇｏｎｎｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙにてビームラインＩＤ２２における単結晶から収集し、ＸＤＳ／ＣＣＰ４により処理した；
【０６７９】
３．  １９４Ｃ１０  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体結晶を、非対称単位当たり２つの複合体分子を用いて格子乗数ａ＝６５．６２、ｂ＝１３０．４４、ｃ＝８５．９３Åおよびβ＝１１１．６°を有するＰ１２１１空間群において成長させ、２．６Å分解能に回折する；
【０６８０】
４．  １９４Ｃ１０  Ｆａｂ／ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ複合体構造を、プログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって解明した；および
【０６８１】
５．  構造を、Ｃｏｏｔ３によるモデル構築およびＰｈｅｎｉｘ４による改良の複数ラウンドにより、最終Ｒｆａｃｔｏｒ＝１７．１／Ｒｆｒｅｅ＝２２．８に改善した。
【０６８２】
Ｌ．ＧａｌＮＡｃ、ＡＳＧＲ−１および特定の抗体の間の相互作用
７２Ｇ９／ＡＳＧＲ−１複合体の構造（上記の項目Ｇ）を、ＡＳＧＲ−１／リガンド（ＧａｌＮａｃ）構造（上記の項目Ａ）上に重ねた。この組合せの結果を図３１Ｂに示す。また、５４Ｅ９／ＡＳＧＲ−１複合体の構造（上記の項目Ｉ）をも、ＡＳＧＲ−１／リガンド（ＧａｌＮａｃ）構造（上記の項目Ａ）上に重ねた。この組合せの結果を図３５Ｂに示す。２１８Ｇ４／ＡＳＧＲ−１複合体の構造（上記の項目Ｊ）を、ＡＳＧＲ−１／リガンド（ＧａｌＮａｃ）構造（上記の項目Ａ）上に重ねた。この組合せの結果を図３８に示す。１７６Ｈ４／ＡＳＧＲ−１複合体の構造（上記の項目Ｋ）を、ＡＳＧＲ−１／リガンド（ＧａｌＮａｃ）構造（上記の項目Ａ）上に重ねた。この組合せの結果を図４０に示す。これらの図は、リガンド、例えばＧａｌＮａｃとのＡＳＧＲ−１相互作用を阻害するように有益に標的化され得るＡＳＧＲ−１上の領域を実証する。これらの図は、７２Ｇ９、５４Ｅ９、２１８Ｇ４および１７６Ｈ４が、リガンド（例えばＧａｌＮＡｃ）との結合に特異的に関与するアミノ酸残基のサブセットと直接相互作用することを示す。
【０６８３】
上記に示したように、結晶構造の解析により、ＡＳＧＲ−１とパートナータンパク質（ＡＳＧＲ−１表面上のコアおよび界面の境界領域）との間の相互作用に関与する特定のアミノ酸およびＡＳＧＲ−１と相互作用するこれらのパートナータンパク質の空間要件を同定した。この構造により、ＡＳＧＲ−１とリガンド、ＧａｌＮＡｃとの間の相互作用を阻害する手段が示唆される。第１に、上記に示したように、薬剤がＧａｌＮＡｃのようなリガンドの結合部位と共通する残基を共有する場合、この薬剤をＡＳＧＲ−１と結合することにより、ＡＳＧＲ−１とリガンドとの間の相互作用を阻害する。第２に、共通する残基の外側で結合する薬剤は、ＡＳＧＲ−１とリガンドとの間の相互作用を阻止するためにリガンドに対してＮ末端またはＣ末端のいずれかであるリガンドを立体的に妨げることができる。
【０６８４】
一部の実施形態では、両方のリガンド結合に関与し、上記に示した抗原結合性タンパク質が結合する領域に近接している残基は、リガンドとのＡＳＧＲ−１結合を遺伝子操作するのに特に有用である。例えば、異なる結合パートナーについてのコア領域および境界領域の両方に共通する界面からのアミノ酸残基を以下の表１０．５に列挙する。
【０６８５】
【表３０】
2018535655.tif 000080
【０６８６】
当業者によって理解されるように、一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、上記に示した残基の少なくとも１つと結合し、そして／またはこれを遮断する。
【０６８７】
図（例えば図１９−４２）および／または座標から構造上のこれらの対応する位置に示したＡＳＧＲ−１の構造の関連領域または残基（ＧａｌＮＡｃのようなリガンドまたは抗体がＡＳＧＲ−１と相互作用する場所から１５、１５−８、８、８−５、５またはこれ未満のオングストローム内のこれらの領域または残基を含む）と相互作用する抗原結合性タンパク質および分子もまた、意図される。
【０６８８】
実施例１１
ＡＳＧＲ−１特異的抗体の結合親和性の決定
ＡＳＧＲ−１に対する特異的抗体（ハイブリドーマ上清から精製したまたは組換えにより作製した）の結合親和性を定量するために、会合および解離速度を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ  Ｏｃｔｅｔ機器を使用して測定することができる。抗体は、２ｎｍに近接するレベルを負荷するためにＡＲ２Ｇチップに共有結合しており、次いで典型的には、３点または６点希釈系列のいずれかにより３０ｎＭにて開始する３倍段階希釈系列において、可溶性ヒトＡＳＧＲ−１炭水化物結合ドメイン（ＣＢＤ；アミノ酸残基１５４−２８１；Ｎ末端６ｘＨｉｓタグ）に結合した。実験的速度論の結果を、会合および解離速度定数ならびに平衡解離定数を決定するために、１：１結合モデルに全体的に適合した。会合および解離時間を、曲率が会合曲線の間に存在することを確実にするように選択し、開始レベルから少なくとも５％低下した解離レベルを測定した。全てのＯｃｔｅｔ緩衝液は、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１０ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび０．１３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有した。Ｏｃｔｅｔアッセイを、２７℃にて実施した。このアッセイは、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤとの結合を測定するだけであるので、ＣＢＤの外側で部分的もしくは完全にエピトープを認識するおよび／またはネイティブＡＳＧＲ複合体の構造においてＡＳＧＲ−１を認識する抗体は、例えば細胞膜上に生じ得るので、このアッセイにおいて陽性と記録することはできない。表１１．１において、代表的な抗体について提供されたデータ。
【０６８９】
【表３１】
2018535655.tif 000081
【０６９０】
実施例１２
ＣＨＯ−Ｓ：ｈｕＡＳＧＲ−１細胞結合アッセイ
ＣＨＯ−Ｓ安定高発現細胞株を、ヒトＡＳＧＲ−１およびマウスＡＳＧＲ−１の両方について開発した。典型的な３８４ウェルプレートマルチプレックスフローサイトメトリーベースの細胞結合法を、以下のように記載する：親ＣＨＯ−Ｓ細胞およびＣＨＯ−Ｓ：ｈｕＡＳＧＲ−１細胞のそれぞれを、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ  ＣＦＳＥ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号Ｃ３４５５４）およびＣｅｌｌＴｒａｃｅ  Ｖｉｏｌｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号Ｃ３４５５７）を使用して標識化した。ＣＨＯ−Ｓ：ｍｕＡＳＧＲ−１については、標識化しなかった。４Ｃにて２０ｕｌの細胞を３８４ウェルプレートの２連のウェルに加えた。３つ全ての細胞株（３０Ｋ細胞／ウェル）由来の細胞を、等しく混合した。次いで２０ｕｌのＡＳＧＲ−１抗体（ハイブリドーマ上清から精製したまたは組換えにより作製した）を、１００ｎＭにて開始する１：２倍段階希釈を使用して１１点用量反応において加えた。細胞および抗体を４Ｃにて３０分間インキュベートし、次いで沈降させ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するＦＡＣＳ緩衝液により２回洗浄した。次いで３０ｕｌの抗ｈｕＩｇＧ−ＡＰＣ二次抗体を、４Ｃにて３０分間、１：１０００希釈）にて加え、次いで同じ緩衝液により１回洗浄した。６０ｕｌのＰＩ（１：１０００）を加え、次いで細胞をコアフローサイトメトリー機器により読み取った。細胞をまず生細胞についてゲートし、次いで単一細胞についてゲートし、最後に細胞染料についてゲートして、混合細胞を３つの異なる細胞集団に分けた。各抗体濃度にて各抗体の結合プロファイルを表すシグナル対計数のヒストグラムを、結合シグナルの中央値について自動的に解析し、次いで結合グラフを、Ｙ軸上の２連のウェルからの中央値シグナルの標準偏差と共にＸ軸上のｎＭにおけるｌｏｇ１０抗体濃度により作製した。結合曲線を、標準的な４パラメーターＳ字状結合曲線に適合し、ＥＣ５０を全てのグラフについて全曲線により報告した。表１２．１において代表的な抗体について提供されたデータ。
【０６９１】
【表３２】
2018535655.tif 000082
【０６９２】
ヒトＡＳＧＲ−２について、Ｃ末端Ｈｉｓタグ化ヒトＡＳＧＲ−２を発現するＣＨＯ−Ｓ安定細胞を、コールドフロー緩衝液（ｃｏｌｄ  ｆｌｏｗ  ｂｕｆｆｅｒ）（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および２％ウシ胎仔血清）中に再懸濁し、１つのウェル当たり１．５×１０ｅ６個の細胞を、８０ｕｌの体積において９６ウェル、ｖ底プレートに加えた。次いで４００ｎＭにて８０ｕｌの抗体を、各ウェルに加えた。３０分間氷上でのインキュベーション後、細胞を１４００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、次いでコールドフロー緩衝液中で２回洗浄した。次いで細胞を１２０ｕｌの抗ヒトＩｇＧ−ＡＰＣ（フロー緩衝液中で１：１０００に希釈した）中に再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートし、遠心分離し、以前のように２回洗浄し、２００ｕｌのコールドフロー緩衝液中に再懸濁し、次いでＢＤ−ＬＳＲ  ＩＩフローサイトメトリーにおいて解析した。図４３において抗体７Ｆ４について提供されたデータ。
【０６９３】
実施例１３
ＣＨＯ−Ｓ：ｈｕＡＳＧＲ−１リガンド遮断アッセイ
次いでヒトまたはマウスＡＳＧＲ−１安定ＣＨＯ−Ｓ細胞のいずれかに結合した全てのＡＳＧＲ−１抗体を、タンパク質リガンドおよび合成糖リガンドの両方を使用してリガンド遮断について試験した。簡潔に述べるとこの方法は以下の通りである：第１に、２０ｕｌのＣＨＯ−ＳｈｕｍａｎまたはマウスＡＳＧＲ−１細胞のいずれかを３８４ウェルプレートのウェル（３０ｋ細胞／ウェル）に加え、続いて回転させ、上清を捨てた。第２に、１０ｕｌの抗体（ハイブリドーマ上清から精製したまたは組換えにより作製した）を希釈系列（２００ｎＭの最大濃度、１：２段階希釈、１１点曲線）において細胞に２連で加え、４Ｃにて３０分間インキュベートした。第３に、１０ｕｌの最小限のビオチン化リガンドを２倍のこれらの結合ＥＣ０５にて加え、それによりウェルは、１００ｎｍにて開始したＡｂおよびこれらのＥＣ５０におけるリガンドと共に最終２０ｕｌ体積を含有した。４Ｃにて３０分のインキュベーション後、プレートを回転させ、ＦＡＣＳ緩衝液＋１ｍＭ  ＣａＣｌ２により２回洗浄し、続いて１：１０００希釈にてストレプトアビジン−ＡＦ６４７を検出した。４Ｃにて３０分後、細胞を回転させ、１回洗浄し、次いで６０ｕｌのＰＩを１：１０００希釈にて加え、プレートをコアフローサイトメトリー機器に送達した。プレートを読み取り、シグナルがここで阻害曲線を表しかつ典型的に増加した抗体濃度の機能を減少させることを除いて、細胞結合法と同様にプレートを処理した。ＩＣ５０ｎＭ効力および阻害％を報告した。脱シアル化、ビオチン化アシアロフェツイン（実施例９Ａを参照）およびビオチン化ＧＡＬＮＡｃ−ＰＡＡ（Ｆｉｓｈｅｒ＃ＮＣ９０２４７５４）を、１０．７および５．４ｎＭの測定した結合ＥＣ５０を有するリガンドとして使用した。これらの２つのリガンドを遮断する抗体の能力の差は、例えば、各リガンドのＡＳＧＲ結合末端糖残基の数および／もしくは配向の差から生じる親和性、抗体と各リガンドとの間の立体障害の差ならびに／または各リガンドの結合を選択的に変化させる抗体結合によって誘導されるＡＳＧＲの立体構造の変化の結果として、起こり得る。表１３．１において代表的な抗体について提供されたデータ。
【０６９４】
【表３３】
2018535655.tif 000083
【０６９５】
実施例１４
ＡＳＧＲ−１特異的抗体最適化（化学的分解部位遺伝子操作）：
側鎖分解の高いリスクを有する可変ドメイン配列モチーフをＡＳＧＲ−１特異的抗体から遺伝子操作した。例えば、表６および７におけるＡＳＧＲ−１特異的抗体配列を参照。
【０６９６】
特定の高リスクモチーフには、（１）アスパラギン脱アミドの傾向があるＣＤＲ「ＮＧ」および「ＮＴ」配列、（２）アスパラギン酸異性化の傾向があるＣＤＲ「ＤＧ」、「ＤＨ」、「ＤＳ」および「ＤＴ」配列、（３）酸化の傾向があるＣＤＲ３トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｈｐｈａｎ）が含まれた。バイオインフォマティクスおよび構造解析を使用して、ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤに対する結合親和性を保持する可能性のある置換を同定した。典型的に、置換同定は生殖細胞配列から導き出したまたは配列関連ＡＳＧＲ−１  ＣＢＤ結合ｍＡｂから導き出した。次いでこれらの置換を、構造適合性を予測するためにソフトウェアＭＯＥ（ＣＣＧ）１を使用して未結合ｍＡｂのホモロジーモデルにモデル化した。バイオインフォマティクスまたは構造解析が明確な置換同定を提供しなかった場合に関して、親残基と化学的に類似した残基の種類を同定した。
【０６９７】
また、複数の配列アラインメントベースのペアワイズ残基共分散傾向２を乱す可変ドメイン配列モチーフをも、ＡＳＧＲ−１特異的抗体から遺伝子操作した。共分散バイオレーター（ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ  ｖｉｏｌａｔｏｒ）についての置換同定を、分解部位を修正するために使用されるものと類似したハイブリッドバイオインフォマティクス／構造アプローチを使用して同定した。
【０６９８】
１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ）、２０１３年．０８；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．、１０１０  Ｓｈｅｒｂｏｏｋｅ  Ｓｔ．Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔ  ＃９１０、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａ、Ｈ３Ａ  ２Ｒ７、２０１６年。
【０６９９】
２．Ｋａｎｎａｎ，Ｇ．  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ。２０１２年３月９日に出願された米国特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２８５９６。
【０７００】
実施例１５
ペプチドアレイを使用したエピトープマッピング
カスタムペプチドマイクロアレイを、商業的に得た（ＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴ  ＧｍｂＨ）。線形アレイを使用したエピトープマッピングのために、抗原（ＡＳＧＲ−１）を二重に印刷した２９１個の異なる重複する１５アミノ酸（ａａ）ペプチドに変換した（１つのアレイコピー当たり５８２個のペプチドスポット）。環化アレイを使用したエピトープマッピングのために、抗原（ＡＳＧＲ−１）を二重に印刷した８８８個の異なる重複する７ａａ、１０ａａおよび１３ａａペプチドに変換した（１つのアレイコピー当たり１，７７６個のペプチドスポット）。ペプチド環化を、立体構造制限を変化させるためにさらなる足場を有するおよび有さないＮ末端からＣ末端チオエーテル形成を使用して達成した。各々のＰＥＰｐｅｒＣＨＩＰ（登録商標）ペプチドアレイをＦｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫＡＳ）およびＨＡ（ＹＰＹＤＶＰＤＹＡＧ）対照ペプチドによって構成する。アッセイ緩衝液はＰＢＳ−Ｔ（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）であり、遮断緩衝液はＲｏｃｋｌａｎｄ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であり、染色緩衝液はアッセイ緩衝液＋１０％  Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒであった。二次抗体はヤギ抗ヒトＩＲＤｙｅ６８０ＬＴ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）であった。対照抗体は、抗ＦＬＡＧ  Ｍ２  ＤｙＬｉｇｈｔ８００、抗ＨＡ  ＤｙＬｉｇｈｔ６８０であった。アレイを、０．６５ｍｍ、２１ｕｍ分解能のオフセットを用いてＬｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ上で走査した。
【０７０１】
アレイ染色および検出は、製造業者の指示書に従った。簡潔に述べると、アレイを二次抗体により３０分間プレ染色し、洗浄し、走査して、バックグラウンド結合を検出した。次いでアレイを市販されている一次抗体により一晩染色し、続いて洗浄し、標識化した二次抗体と３０分インキュベートした。アレイを走査して抗ＡＳＧＲ−１抗体の結合を検出した。最後に、アレイを対照抗体により４５分間染色し、その後、洗浄し、走査して対照ペプチドを検出した。
【０７０２】
所望の結合特性を有する抗原結合性タンパク質は、このアッセイを使用して同定することができる。
【０７０３】
実施例１６
インビボ研究
ＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２の発現を低減させるＲＮＡｉ構築物ならびに／またはインビトロでＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２とのリガンド結合を阻害するモノクローナル抗体のような抗原結合性タンパク質を、関連動物モデルにインビボで投与することができ、アルカリホスファターゼのような内因性血中タンパク質のレベルおよび／または活性を測定した。さらに、体外から投与したＡＳＧＲリガンド（例えばアシアロ糖タンパク質、特定の非シアル化されていない（ｎｏｎ−ａｓｉａｌｙｌａｔｅｄ）タンパク質、合成リガンドなど）のクリアランスは、ＲＮＡｉによる前処理または同時もしくは前投与した抗体よって阻害され得る。
【０７０４】
さらに、抗原結合性タンパク質またはＲＮＡｉの生理的効果は、血圧、一次および二次止血、心機能および形態、内皮機能、ＬＤＬコレステロールレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、炎症およびアテローム性動脈硬化症を含む読み出しを使用して、心疾患の関連動物モデルにおいて評価することができる。
【０７０５】
実施例１７
正常および肥満カニクイザルにおける血清ＬＤＬコレステロールおよびアルカリホスファターゼに対するＡＳＧＲ−１抗体４Ａ２の効果
この研究の目的は、抗ＡＳＧＲ阻害剤のＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）低下活性を評価することであった。一般に、カニクイザルは、高レベルの総コレステロール、ＨＤＬ−ＣまたはＬＤＬ−Ｃを有さない。したがって、正常および脂質異常症モデルの両方をこの実施例に利用した。脂質異常症モデルにおいて、サルを、これらのＬＤＬレベルが少なくとも１００ｍｇ／ｄＬ（正常は４０−６０ｍｇ／ｄＬである）である場合およびボディマス指数が４１ｋｇ／ｍ２超（正常は３５ｋｇ／ｍ２未満である）である場合、選択した。標準的な食餌によりこれらの基準（ｃｒｉｔｅｒｅａ）を満たした動物を自然発生的な肥満脂質異常症（ｄｙｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）と分類した。他の動物には、この研究に含める前に高脂肪食（ＨＦＤ；４．１５ｋｃａｌ／ｇｍ、３２％脂肪）を供給し、ＨＦＤ肥満脂質異常症と分類した。
【０７０６】
ナイーブなオスの自然発生的な肥満脂質異常症およびＨＦＤ肥満脂質異常症カニクイザルに、抗ＡＳＧＲ−１抗体４Ａ２．００１（ＩｇＧ１ｚ−ＳＥＦＬ２）（１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、０．０１％ポリソルベート−８０、ｐＨ５．２中に１０ｍｇ／ｋｇ）の単回皮下注射を与えた。ナイーブなオスおよびメスの正常カニクイザルに、抗ＡＳＧＲ−１抗体４Ａ２．００１（ＩｇＧ１ｚ−ＳＥＦＬ２）（１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、０．０１％ポリソルベート−８０、ｐＨ５．２中に１００ｍｇ／ｋｇ）の単回静脈注射を与えた。一晩絶食した動物から血液を採取して、抗体注射後、ＬＤＬ−Ｃおよびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベルをモニターリングした。血液を、注射後７０、１１８、１９０および２６８時間に採取し（脂質異常症モデル）および注射後０．０５、０．２５、０．５、１、４、８、２４、４８、７２、１６８、２４０、３３６、５０４、６７２、８４０、１００８および１１７６時間に採取した（正常）。ＬＤＬ−Ｃ減少（％）およびＡＬＰ増加（％）がこの研究の主要エンドポイントであり、Ｒｏｃｈｅ  Ｃ３１１およびＣ５０１化学アナライザーにおいて測定した。ＬＤＬ−ＣおよびＡＬＰのベースラインレベルを、抗体投与の７日前に採取した血液から確立した。
【０７０７】
脂質異常症モデル：
種：カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）
体重範囲：＞７．０ｋｇ
ＢＭＩ範囲：＞４１ｋｇ／ｍ２
年齢範囲：１２−１７歳
ＨＦＤの期間：６カ月
供給源：ＫＢＩ  ｍｏｎｋｅｙ  ｃｏｌｏｎｙ
数および性別：３匹のオスの自然発生的な肥満サルおよび３匹のオスのＨＦＤ誘導肥満サル（ＢＭＩ＞４１、ＬＤＬ＞８０ｍｇ／ｄＬ））。動物は類似したベースラインＬＤＬおよびＡＬＰレベルに基づいてより大きなプールから選択した
正常モデル：
種：カニクイザル
体重範囲：２．６−４．２ｋｇ
年齢範囲：２．５−４歳
数および性別：通常の実験食を供給した２匹のオスおよび１匹のメス
この研究についてのデータを図４４（脂質異常症モデル）および図４５（正常モデル）に提供する。
【０７０８】
実施例１８
ヒトＡＳＧＲ１保因者および対照由来の血清試料のプロテオームプロファイリング
導入
上記の実施例１に記載されているように、ＡＳＧＲ１機能喪失（ＬＯＦ）が、ヒトにおいて有益な表現型（冠動脈疾患からの保護、より低いＬＤＬコレステロールおよびより長い生存期間）と関連することが見出された１。この関連性の基本的な作用機構を理解し、潜在的なバイオマーカーを見出すために、ヒト血清試料のプロテオソーム測定を実施し、ＡＳＧＲ１  ＬＯＦバリアント保因者と対照との間の循環タンパク質レベルの変化と比較した。
【０７０９】
材料および方法
試料採取およびプロテオソームプロファイリング
合計で３３３個のヒト血清試料を、１００人のＡＳＧＲ１  ｄｅｌ１２ヘテロ接合体保因者（症例群）および２３３人の非保因者（対照群）を含む、ｄｅＣＯＤＥアイスランド人集団研究から取得した。症例／対照群は、性別、年齢および採取時間／フリーザー保存時間により十分にマッチングした。１５０ｕｌの血清試料を、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ  Ｉｎｃに輸送し、そこで１３１０個のタンパク質をＳＯＭＡｓｃａｎ  Ａｓｓａｙ  １．３ｋによって測定した。１３１０個のタンパク質は、ヒトタンパク質に対して生成されたＳＯＭＡｍｅｒ（登録商標）試薬であり、試験タンパク質の完全なリストはＳＯＭＡｓｃａｎ  Ａｓｓａｙ  １．３Ｋ  Ｃｏｎｔｅｎｔ、Ｒｅｖ１（発効：９／２１／２０１５）にまとめられている。これはその全体を参照により本明細書に組み込む。
【０７１０】
ＳＯＭＡｓｃａｎアッセイにより、Ｓｌｏｗ  Ｏｆｆ−ｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＤＮＡ  Ａｐｔａｍｅｒ（ＳＯＭＡｍｅｒ）ベースの捕捉アレイを使用して血清タンパク質濃度を測定した２。１３１０個のタンパク質の各々をこのアッセイにおいてそのそれぞれの蛍光標識化ＳＯＭＡｍｅｒにより結合した。これらの濃度はそれぞれのＳＯＭＡｍｅｒの相対蛍光単位（ＲＦＵ）により反映される。
【０７１１】
データ解析
２個の試料を少量によりＳｏｍａｓｃａｎ要件を満たさなかったため除去し、１３個の試料をＥＤＴＡにより処理されたために除去した。各々の測定タンパク質のＲＦＵデータを対数変換し、次いでセンタリングし、スケーリングして、このタンパク質についての標準化したＲＦＵ値を算出した。主要構成要素（ＰＣ）は、主要構成要素解析による１３１０の標準化したＲＦＵ値から導出した。ＰＣ１およびＰＣ２のＨｏｔｅｌｌｉｎｇｓ  Ｔ２分布に基づいた異常値除去を適用し、別の８個の試料をさらなる解析から除外した。
【０７１２】
ＱＣ後、残りの９３人のＡＳＧＲ１  Ｄｅｌ１２ヘテロ接合体保因者（症例群）およびＤｅｌ１２アレルを有さない２１７個の試料（対照群）ならびに各タンパク質のこれらの標準化したＲＦＵ値を、年齢、性別、フリーザー時間および最初の１０個のＰＣを調整している線形モデルよって解析した。
【０７１３】
Ｙｉ＝β０＋β１Ｇｉ＋β２ＡＧＥｉ＋β３ＳＥＸｉ＋β４ＦＴｉ＋β５ＰＣ１ｉ＋・・・＋β１５ＰＣ１０ｉ＋εｉ
式中、Ｙｉは特定のタンパク質についてのｉ番目の試料の標準化したＲＦＵ値であり、Ｇｉはｉ番目の試料のＤｅｌ１２遺伝子型であり、β１はＤｅｌ１２を有するおよびＤｅｌ１２を有さないヒト試料間の平均差の推定値を捕捉する。１３１０の試験をＳｏｍａｓｃａｎプラットフォーム上のタンパク質について実施したので、本発明者らは、独立した試験が存在すると仮定して、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法（０．０５／１３１０＝３．８２×１０−５）によって有意な閾値を算出した。しかしながら、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正は非常にストリンジェントである可能性がある。なぜならタンパク質は多くの場合互いに相関するので、これらの試験は独立していないからである。したがって有意性の現実的な閾値（５．１９×１０−５）を、ＳｈａｍおよびＰｕｒｃｅｌｌ  ２０１４３による方法を使用して、１００，０００回の並べ替えを実施することによって得た。
【０７１４】
結果および考察
並べ替え閾値を使用して、４１個のタンパク質を、ヒトＡＳＧＲ１  ｄｅｌ１２保因者と非保因者との間で有意な血清レベルを有すると同定した（Ｐ＜５．１９×１０−５）。これらのうちで、２６個は保因者において有意な増加を示し（表１８．１）、１５個は保因者において有意に減少する（表１８．２）。これらの変化はｄｅｌ１２保因者に見られるＡＳＧＲ１機能喪失を生じる有益な効果を伝えている可能性がある。血液中のこれらのタンパク質のレベルはＡＳＧＲ１機能喪失についてのバイオマーカーとして役立つことができ、薬物開発の間のＡＳＧＲ１標的化療法を評価するために使用することができる。
【０７１５】
【表３４】
2018535655.tif 000084
【０７１６】
【表３５】
2018535655.tif 000085
【０７１７】
【表３６】
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【０７１８】
実施例１９
ＡＳＧＲ１カニクイザルＰＫ−ＰＤ研究からの血清試料のプロテオソームプロファイリング
【０７１９】
導入
上記の実施例１に記載されているように、ＡＳＧＲ１機能喪失（ＬＯＦ）が、ヒトにおいて有益な表現型（冠動脈疾患からの保護、より低いＬＤＬコレステロールおよびより長い生存期間）と関連することが見出された１。本明細書に開示される特定のＡＳＧＲ−１抗原結合性タンパク質は、ＬＯＦ効果を模倣することが見出されており、かつ冠動脈疾患の治療に有用であり得る。簡潔に述べると、カニクイザルを、これらの抗体のＰＫ−ＰＤプロファイルを研究するために、特定のＡＳＧＲ−１特異的、リガンド遮断抗体により処理した。さらに、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベルの用量依存的上昇を、Ａｂ処理したカニクイザルにおいて観察した。これはヒトＡＳＧＲ１  ＬＯＦ保因者に見られるＡＬＰ上昇と似ている。ＡＬＰに加えて、ヒト血清中のプロテオソームプロファイリングにより、上記の実施例１８に記載されているようにＡＳＧＲ１  ＬＯＦによって引き起こされる有益な効果の基礎となる可能性がある４１個のタンパク質を同定した。ヒトＡＳＧＲ１  ＬＯＦによる抗ＡＳＧＲ１抗体処理の効果を比較し、カニクイザルにおける同等な特徴を同定するために、この研究からの血清試料のプロテオソーム測定を行った。抗体処理した動物における変化したレベルを有するタンパク質のリストを、ヒトＬＯＦ保因者において同定したものと比較する。
【０７２０】
材料および方法
試料選択およびプロテオソームプロファイリング
各群において３匹の動物を含む６つの動物群をプロテオソームプロファイリングのために選択した。６つの群は５つの抗体処理した群（ｍＡｂ１／２５Ａ４、ｍＡｂ２／４Ａ２、ｍＡｂ３／７Ｅ１１、ｍＡｂ４／５Ｅ５およびｍＡｂ８／４Ｈ６）およびビヒクル対照群（ｍＡｂ６）を含む。１００ｍｇ／ｋｇにて、動物に１回投与した。０、１６８、３３６、５０４、６７２および１１７６時間の時点での血清試料を、各動物について採取した（表１９．１および１９．２）。唯一の例外は群ｍＡｂ８／４Ｈ６であり、これについては１００８時間の時点を１１７６時間の代わりに使用した。１２０ｕｌの血清試料をＳｏｍａＬｏｇｉｃ  Ｉｎｃに輸送し、そこで１３１０個のタンパク質（表１８．０を参照）を、ＳＯＭＡｓｃａｎ  Ａｓｓａｙ  １．３ｋによって測定した。
【０７２１】
ＳＯＭＡｓｃａｎアッセイにより、Ｓｌｏｗ  Ｏｆｆ−ｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＤＮＡ  Ａｐｔａｍｅｒ（ＳＯＭＡｍｅｒ）ベースの捕捉アレイを使用して血清タンパク質濃度を測定する２。１３１０個のタンパク質の各々をこのアッセイにおいてそのそれぞれの蛍光標識化ＳＯＭＡｍｅｒにより結合し、これらの濃度はそれぞれのＳＯＭＡｍｅｒの相対蛍光単位（ＲＦＵ）により反映される。
【０７２２】
【表３７】
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【０７２３】
【表３８】
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【０７２４】
データ解析
ＳＯＭＡｓｃａｎアッセイはヒトのために開発されたので、カニクイザルにおけるいくつかのタンパク質は、ＳＯＭＡｍｅｒ試薬によって認識することはできない。結果として、これらのタンパク質のＳＯＭＡｓｃａｎ測定は低い信頼性を有し、真のタンパク質レベルを反映することはできない。所与のタンパク質の血清レベルがヒトおよびカニクイザルにおいて比較的近い範囲にあると仮定して、簡単な基準を測定の信頼性を決定するために定義した。ヒトにおける各タンパク質レベルの平均および範囲を、実施例１８に記載されているヒトプロテオソーム研究からの２１７個のヒト対照試料に基づいて算出する。カニクイザルにおける各タンパク質レベルの平均および範囲は、ＳＥＦＬ−２対照群についての全ての時点の測定ならびに全ての他の群の処理前（Ｄ０）および洗浄期間（Ｄ５０）測定を含む、合計で４８個の試料に基づいて算出する。タンパク質測定は、（１）カニクイザルにおけるその範囲がヒトと重複しない場合ならびに（２）ヒトおよびカニクイザルにおけるこのタンパク質の平均レベルの間で５倍の差がある場合、低い信頼性を割り当てられる。合計で１６２個のタンパク質をこれらの基準によって低い信頼性と決定し、排除した（カニクイザルにおけるタンパク質測定の信頼性の概要を示す図５８）。図５８において、２つの種における平均タンパク質レベルのｌｏｇ１０  ＲＦＵをプロットし、低い信頼性（明るい陰影）および高い信頼性（黒）を有するものに印をつけている。
【０７２５】
４Ｈ６群における１つの試料を、少量によりＳＯＭＡｓｃａｎアッセイの要件を満たさなかったため除去した。異常値は、主要構成要素解析において見出されなかった。潜在的交絡因子を調整している線形混合モデルを使用して、ＡＳＧＲ１抗体処置が、各時点にわたって対照群と異なって各タンパク質レベルを変化させるか否かを試験した。
【０７２６】
【数２】
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この式はβ３（すなわち、時間相互作用による処置；処置条件間の勾配の平均差）について、ｐ値（ｐ  ｖａｌｕｅ）によって決定される。ランダム効果ｂ０ｉは個々の動物異質性を捕捉する。処置群（ｔｒｅａｔ  ｇｒｏｕｐ）を（２５Ａ４＝４Ａ２＝７Ｅ１１＝５Ｅ５＝４Ｈ６＝１；ＳＥＬＦ−２＝０）とコードし、時間を（Ｄ８＝Ｄ１５＝Ｄ２２＝Ｄ２９＝１；Ｄ０＝Ｄ５０＝０）とコードして、処理前および洗浄期間と比較して、処置後、ＡＳＧＲ１抗体効果を試験する。複数の試験をＳＯＭＡｓｃａｎプラットフォームにおいてタンパク質について実施したので、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正した有意な閾値（５×１０−５）を使用した。
【０７２７】
結果および考察
３３個のタンパク質が、ＡＳＧＲ１抗体処置後、有意な血清レベル変化を有すると同定された（表１９．３；Ｐ＜５×１０−５）。興味深いことに３３個のタンパク質全てが、ＡＳＧＲ１抗体処置後、増加したレベルを示す（１．３６−１０．１８倍）。
【０７２８】
【表３９】
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【０７２９】
この研究からの結果をヒトプロテオーム研究と比較するために、タンパク質のリストを表１９．３における３３個のタンパク質によって作成し、ヒトにおいて同定した上位４１個のタンパク質をコンパイルした。これにより合計で６４個のタンパク質のリストが得られる。この研究においてタンパク質レベル変化およびｐ値の変化の推定値を比較した（表１９．４）。カニクイザル（ＡＳＧＲ１抗体処置に応答する）およびヒト（ＡＳＧＲ１  ＬＯＦに応答する）研究の変化の一致に基づいて、タンパク質を５段階に分類する。段階１は、同じ変化方向による両方の研究においてストリンジェントなＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正した有意なレベル（Ｐ＜５×１０−５）を通過する、１０個のタンパク質を含む。両方の研究において強力な証拠によって支持されるタンパク質の数は、偶然と予測される数よりもはるかに多い（ｐ＝１．５８×１０−８；Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定）。ＡＳＧＲ１  Ａｂ処置は、ヒトにおけるｄｅｌ１２  ＬＯＦバリアントの効果と類似する、カニクイザルにおける血清タンパク質レベルの変化を誘導できることを示す。したがって、これらのタンパク質はコアバイオマーカーである。例えば、最も強力なバイオマーカーＴＮＦＳＦ８は、ＡＳＧＲ１抗体処置後、１０倍より多く増加した（カニクイザルおよびヒト研究におけるＴＮＦＳＦ８の血清タンパク質レベルの結果を示す図５９Ａ−５９Ｄ）。
【０７３０】
段階２は、カニクイザル研究における強力な証拠（ｐ＜５×１０−５）および同じ変化方向を有するヒトにおける示唆的証拠（ｐ＜０．０５）を有する、１２個のタンパク質を含む。段階１および２のタンパク質の両方は、両方の研究において増加したレベルを有する。段階３は、カニクイザル研究においてのみ有意であるが、ヒトにおいて有意ではないことが見出された１１個のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、薬物療法またはカニクイザルに特異的なバイオマーカーである可能性がある。例えば、ＡＳＧＲ１の可溶性分泌形態は、抗体処置後、１０倍より多く増加したが、ＡＳＧＲ１  ｄｅｌ１２保因者と非保因者との間でヒトにおいて有意な差は観察されなかった。段階４は、ヒト研究において有意な証拠（ｐ＜５×１０−５）を有するがカニクイザル研究によって支持されない、１７個のタンパク質を含む。段階４における多数のタンパク質は、ヒトｄｅｌ１２保因者においてレベルを減少させる。この観察は抗体処置と構成的遺伝子ＬＯＦとの間の差を示し得る。これはまた、種差に起因する可能性があり得るまたはカニクイザル研究におけるより低い統計的検出力によって簡単に引き起こされる可能性があり得る。
【０７３１】
最後に、段階５と分類された、ヒトにおいて有意な変化を有する１４個のタンパク質がある。なぜならこれらは、これらのＳＯＭＡｍｅｒ試薬の低い信頼性に起因してカニクイザル研究において排除されたからであった。
【０７３２】
まとめると、この２つの研究はカニクイザルにおける抗体処置とヒトにおけるＡＳＧＲ１  ＬＯＦとの間で高度な一致を示し、１０個のタンパク質（段階１）は両方の研究の同じ方向において非常に有意な変化を示す。ＡＳＧＲ−１抗体処置は、ヒトにおけるＡＳＧＲ１  ＬＯＦの効果を模倣する手段として十分に作用し、冠動脈疾患の治療において有用であり得る。
【０７３３】
【表４０】
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【０７３４】
【表４１】
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【０７３５】
実施例２０
心疾患のリスクを低減させる方法
心疾患のリスクのある対象を同定する。本明細書に提供される１つ以上の抗体（実施例７ならびに表Ａ、ＢおよびＣを参照）ならびに／またはＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２の発現を低減させるＲＮＡｉ構築物（実施例３において概説されている）を、心疾患のリスクのある対象に投与する。抗体および／またはＲＮＡｉ構築物はＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベルを低減させる。後のラウンドの抗体および／またはＲＮＡｉを、対象に投与する。実施例１９におけるマーカーの１つ以上（例えば、段階１）をモニタリングして、適切な量の抗体および／またはＲＮＡｉ構築物を投与し、所望のように機能することを確かめる。対象が心血管疾患を経験するリスクは、減少する。
【０７３６】
さらに、さらなる選択肢として、抗体および／またはＲＮＡｉの生理的効果は、血圧、一次および二次止血、心機能および形態、内皮機能、ＬＤＬコレステロールレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、炎症および／またはアテローム性動脈硬化症を含む読み出しを使用して、心疾患の関連動物モデルにおいて、評価することができる。
【０７３７】
［実施例２１］
心筋梗塞または冠動脈疾患のリスクを低減させる方法
心筋梗塞または冠動脈疾患のリスクのある対象を同定する。本明細書に提供される１つ以上の抗体（実施例７ならびに表Ａ、ＢおよびＣを参照）ならびに／またはＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２の発現を低減させるＲＮＡｉ構築物（実施例３において概説されている）を、心筋梗塞または冠動脈疾患のリスクのある対象に投与する。抗体および／またはＲＮＡｉ構築物は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベルを低減させる。後のラウンドの抗体および／またはＲＮＡｉを対象に投与する。実施例１９におけるマーカーの１つ以上（例えば、段階１）をモニタリングして、適切な量の抗体および／またはＲＮＡｉ構築物が投与され、所望のように機能することを確かめる。対象が心筋梗塞または冠動脈疾患を経験するリスクは減少する。
【０７３８】
さらに、さらなる選択肢として、抗体および／またはＲＮＡｉの生理的効果は、血圧、一次および二次止血、心機能および形態、内皮機能、ＬＤＬコレステロールレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、炎症および／またはアテローム性動脈硬化症を含む読み出しを使用して、心筋梗塞または冠動脈疾患の関連動物モデルにおいて評価することができる。
【０７３９】
実施例２２
ＬＤＬコレステロールを低減させる方法
ＬＤＬコレステロールレベルが低下する対象を同定する。本明細書に提供される１つ以上の抗体（実施例７ならびに表Ａ、ＢおよびＣを参照）ならびに／またはＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２の発現を低減させるＲＮＡｉ構築物（実施例３において概説されている）を、対象に投与する。抗体および／またはＲＮＡｉ構築物は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベルを低減させる。抗体および／またはＲＮＡｉの後のラウンドを、対象に投与する。実施例１９におけるマーカーの１つ以上（例えば、段階１）をモニタリングして、適切な量の抗体および／またはＲＮＡｉ構築物が投与され、所望のように機能することを確かめる。これにより対象におけるＬＤＬコレステロールのレベルは低減する。
【０７４０】
実施例２３
非ＨＤＬコレステロールを低減させる方法
非ＨＤＬコレステロールレベルが低下する対象を同定する。本明細書に提供される１つ以上の抗体（実施例７ならびに表Ａ、ＢおよびＣを参照）ならびに／またはＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２の発現を低減させるＲＮＡｉ構築物（実施例３において概説されている）を、対象に投与する。抗体および／またはＲＮＡｉ構築物はＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベルを低減させる。後のラウンドの抗体および／またはＲＮＡｉを対象に投与する。実施例１９におけるマーカーの１つ以上（例えば、段階１）をモニタリングして、適切な量の抗体および／またはＲＮＡｉ構築物を投与し、所望のように機能することを確かめる。これにより対象における非ＨＤＬコレステロールのレベルは低減する。
【０７４１】
実施例２４
ＡＬＰレベルを増加させる方法
本明細書に提供される１つ以上の抗体（実施例７ならびに表Ａ、ＢおよびＣを参照）ならびに／またはＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２の発現を低減させるＲＮＡｉ構築物（実施例３において概説されている）を、対象に投与する。抗体および／またはＲＮＡｉ構築物は、ＡＳＧＲ、ＡＳＧＲ−１および／またはＡＳＧＲ−２の発現のレベルを低減させる。後のラウンドの抗体および／またはＲＮＡｉを、対象に投与する。実施例１９におけるマーカーの１つ以上（例えば、段階１）をモニタリングして、適切な量の抗体および／またはＲＮＡｉ構築物を投与し、所望のように機能することを確かめる。これにより対象におけるＡＬＰのレベルは、増加する。
【０７４２】
実施例２５
ＡＳＧＲ−１療法の有効性をモニタリングする方法
本明細書に提供される１つ以上の抗体（実施例７ならびに表Ａ、ＢおよびＣを参照）ならびに／またはＡＳＧＲ−１および／もしくはＡＳＧＲ−２の発現を低減させるＲＮＡｉ構築物（実施例３において概説されている）を、対象に投与する。実施例１９におけるマーカーの１つ以上をモニタリングして、適切な量の抗体および／またはＲＮＡｉ構築物を投与し、所望のように機能することを確かめる。マーカーレベルが実施例１９に示されたこれらの変化（例えば段階１）と同様に変化する場合、１つ以上の抗体および／またはＲＮＡｉの量が、有効であると証明される。さらに、さらなる選択肢として、この生化学的変化の有効性を、抗体および／またはＲＮＡｉからのその生理的効果によって観察でき、この生理的効果は、血圧、一次および二次止血、心機能および形態、内皮機能、ＬＤＬコレステロールレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、炎症および／またはアテローム性動脈硬化症を含む、読み出しを使用して評価することができる。
【０７４３】
【表４２】
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【０７４４】
【表４３】
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【０７４５】
【表４４】
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【０７４６】
【表４５】
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【０７４７】
【表４６】
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【０７４８】
本明細書に引用される各々の参考文献は、これらが教示する全てについて、全ての目的のためにその全体を参照により本明細書に組み込む。
【０７４９】
本発明は本明細書に記載されている特定の実施形態による範囲に限定されず、これらは本発明の個々の実施形態の単一の例示と意図され、機能的に等価の方法および構成要素は、本発明である。実際に、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な修飾は前述の記載および添付の図面から当業者に明らかになる。このような修飾は添付の特許請求の範囲内に含まれると意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８−１】
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【図４８−２】
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【図４８−３】
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【図４８−４】
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【図４８−５】
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【図４９−３００】
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【図４９−３０１】
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【図４９−３０２】
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【図４９−３０３】
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【図４９−３０４】
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【図４９−３０５】
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【図４９−３０６】
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【図４９−３０７】
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