(57)【要約】  Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびＤＴＴと比較してより有効であるおよび／または粘膜表面からそれほど速やかに吸収されないおよび／または耐容性を一層良く示す粘液溶解化合物が提供される。化合物は、構造（Ｉａ）−（Ｉｂ）を包含する式Ｉの化合物によって示され、構造の可変原子は、本明細書において定義されるとおりである。【化１】2018520986.tif 000138
2018520986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂによって示される化合物：
【化１】
2018520986.tif 000122
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、（フェニル）−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、（低級アルキル（フェニル））−低級アルキル、（低級アルコキシ（フェニル））−低級アルキル、（ナフチル）−低級アルキル、または（ピリジル）−低級アルキルであり、
それぞれのＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、フェニル−低級アルキル−スルホニル、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化２】
2018520986.tif 000123
−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＣＨ２−ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＨ２ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、または−Ｌｉｎｋ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰであり、ただし、少なくとも１つのＲ５基が、少なくとも１つの塩基性窒素を含有することを条件とし、
それぞれのＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルキルフェニル、または−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＨ２ＯＲ８であり、
それぞれのＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルキルフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、または
【化３】
2018520986.tif 000124
であり、
それぞれのＲ９は、独立して、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、または−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
それぞれのＺは、独立して、−（ＣＨＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、−ＮＲ１０−、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＮＲ１３Ｒ１３）−、−（Ｃ＝ＮＲ１３）−、または−ＮＲ１３−であり、
それぞれのＲ１１は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、または置換フェニル低級アルキルであり、
それぞれのＲ１２は、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
それぞれのＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、または−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＨ２ＯＲ８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ１１Ｒ１１Ｒ１１）＋、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ１１Ｒ１１Ｒ１１）＋、または−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７であり、
それぞれのＲ１４は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、または天然の立体配置のアミノアシルであり、ただし、少なくとも１つのＲ１４が、Ｈ以外であることを条件とし、
それぞれのｇは、独立して、１〜６の整数であり、
それぞれのｍは、独立して、１〜７の整数であり、
それぞれのｎは、独立して、０〜７の整数であり、
それぞれの−Ｈｅｔ−は、独立して、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ１３であり、
それぞれのＬｉｎｋは、独立して、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−Ｈｅｔ−であり、
それぞれのＣＡＰは、独立して、
【化４】
2018520986.tif 000125
【化５】
2018520986.tif 000126
【化６】
2018520986.tif 000127
であり、
ただし、いずれかの−ＣＨＯＲ８−または−ＣＨ２ＯＲ８基が、互いに関して１，２−または１，３−に位置している場合、前記Ｒ８基は、任意選択で、一緒になって、環状一置換または二置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成してもよい）
ならびにそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、偽多形体、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
粘膜表面の粘液を液化するための方法であって、
対象の粘膜表面に請求項１に記載の有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３】
慢性気管支炎を処置するための、気管支拡張症を処置するための、嚢胞性線維症を処置するための、慢性閉塞性肺疾患を処置するための、喘息を処置するための、副鼻腔炎を処置するための、腟乾燥を処置するための、ドライアイを処置するための、眼球水分補給を促進するための、角膜の水分補給を促進するための、粘膜表面における粘液排除を促進するための、シェーグレン疾患を処置するための、末端腸閉塞症候群を処置するための、乾燥した皮膚を処置するための、食道炎を処置するための、口渇を処置するための、鼻の脱水症を処置するための、人工呼吸器誘発性の肺炎を処置するための、喘息を処置するための、原発性線毛ジスキネジアを処置するための、中耳炎を処置するための、診断目的のために痰を誘発するための、シスチン蓄積症を処置するための、気腫を処置するための、肺炎を処置するための、便秘を処置するための、慢性憩室炎を処置するための、および／または鼻副鼻腔炎を処置するための方法であって、
その必要がある対象に請求項１に記載の有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４】
眼脂の存在によって特徴付けられる眼疾患を処置するための方法であって、請求項１に記載の有効量の化合物をその必要がある対象に投与することを含む方法。
【請求項５】
前記眼疾患が、眼瞼炎、アレルギー、結膜炎、角膜潰瘍、トラコーマ、先天性単純ヘルペス、角膜擦過傷、外反症、眼瞼障害、淋菌性結膜炎、ヘルペス性角膜炎、眼球炎、シェーグレン症候群、およびスティーヴンズ−ジョンソン症候群からなる群から選択される１つ以上の状態である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
粘液線毛クリアランスおよび粘膜の水分補給の増加によって回復する疾患を処置するための方法であって、粘液線毛クリアランスおよび粘膜の水分補給の増加を必要とする対象に、有効量の浸透圧調節物質および請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
前記疾病が、慢性気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、副鼻腔炎、腟乾燥、ドライアイ、シェーグレン疾患、末端腸閉塞症候群、乾燥した皮膚、食道炎、口渇（口内乾燥症）、鼻の脱水症、喘息、原発性線毛ジスキネジア、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、気腫、肺炎、憩室炎、鼻副鼻腔炎、および空気感染からなる群から選択される１つ以上の状態である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、前記浸透圧調節物質の投与に先行して投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、前記浸透圧調節物質の投与と同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、前記浸透圧調節物質の投与後に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記浸透圧調節物質が、高張食塩水またはマンニトールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記浸透圧調節物質が、吸い込まれる可能性のあるサイズの微粒子化された粒子として送達される塩化ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
有効量の浸透圧調節物質および化合物が、鼻腔または肺の気道に製剤を送達することができるデバイスを使用して、エアロゾル化によって投与され、前記エアロゾルが、吸い込まれる可能性のあるサイズである、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）請求項１に記載の化合物および（ｂ）浸透圧活性化合物を含む組成物。
【請求項１５】
痰を誘発するための方法であって、粘液線毛クリアランスおよび粘膜の水分補給の増加を必要とする対象に、有効量の浸透圧調節物質および請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
病原体によって引き起こされる疾患または状態に対する、予防的、曝露後の予防的、防止的、または治療的処置のための方法であって、粘液線毛クリアランスおよび粘膜の水分補給の増加を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記病原体が、炭疽菌またはペストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
その必要があるヒトにおいて、放射性核種を含有する、吸い込まれる可能性のあるエアロゾルによって引き起こされる、呼吸器および／または他の身体の器官に対する決定的な健康への影響を予防する、緩和する、および／または処置するための方法であって、前記ヒトに有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療剤の粘液浸透を改善するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物および第２の治療剤を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記第２の治療剤が、浸透圧調節物質、ナトリウムチャネルブロッカー、分泌促進物質、気管支拡張薬、抗感染薬、抗炎症薬、または遺伝子キャリヤである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
粘膜の炎症を減少させるための方法であって、その必要がある対象に請求項１に記載の有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
粘膜の酸素フリーラジカルを減少させるための方法であって、その必要がある対象に請求項１に記載の有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
式：
【化７】
2018520986.tif 000128
【化８】
2018520986.tif 000129
【化９】
2018520986.tif 000130
【化１０】
2018520986.tif 000131
【化１１】
2018520986.tif 000132
【化１２】
2018520986.tif 000133
【化１３】
2018520986.tif 000134
【化１４】
2018520986.tif 000135
【化１５】
2018520986.tif 000136
によって示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、および乳酸からなる群から選択される無機酸または有機酸の酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
薬学的に許容されるキャリヤ、高張食塩水、および式：
【化１６】
2018520986.tif 000137
によって示される化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
継続出願情報
本出願は、２０１５年４月３０日に提出され、本明細書において参照によってその全体が組み込まれる米国仮特許出願第６２／１５５，０７８号の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびＤＴＴと比較してより有効であるおよび／または粘膜表面からそれほど速やかに吸収されないおよび／または耐容性を一層良く示す粘液溶解化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景の詳細
多くの現代の薬剤は、ハイスループットスクリーニングまたはコンビナトリアルケミストリーによって発見される。これらの化合物は、それらの薬理学的効能が高いことで選択されることが多いが、薬剤的な特質（たとえば溶解度、生物学的利用率、安定性）が意図せず不十分である。これらの生理化学的、生物薬剤学的、および薬物動態学的限界を改善するための１つの戦略は、化合物のプロドラッグ形態、インビボにおいて酵素的または化学的変換を受けるまで不活性である分子を使用することである。修飾のタイプに依存して、プロドラッグは、それらの活性対応物にまさる、鍵となる利点を有し得る：１）活性化されるまで臭いが少ない／ない、２）安定性および貯蔵寿命の増加、３）水溶解度の増加、４）生物学的利用率の改善、５）経口吸収の改善、６）親油性／透過性の増加、ならびに７）非経口投与の改善。
【０００４】
世界的に承認されている薬剤のうちで、５〜７％は、プロドラッグとして分類することができる。これらの薬剤は、２つのカテゴリー、生体前駆体（bioprecursor）プロドラッグまたはキャリヤ連結プロドラッグに分類される。生体前駆体プロドラッグは、代謝的なまたは化学的な変換によって薬理学的に活性な薬剤に変換される。キャリヤ連結プロドラッグは、活性な親分子に共有結合されたプロ成分（promoiety）を有する。このプロ成分は、普通、治療の場所に一旦送達されたら、酵素加水分解によって放出され、親分子を活性化する。プロドラッグ成分の設計は、普通、特定の分子において改善が必要とされる、薬剤的な特質、プロ成分に適した有効な官能基、および標的器官または組織に基づく。プロ成分を、立体障害などのような理由により直接付けることができない場合、スペーサーまたはリンカーもまた、追加される。十分に耐容性を示すために、プロ成分は、非免疫原性で、治療組織に達するまで安定性で、かつ一旦、親から切断されたら、身体から速やかに排出されるべきである。エステルは、遍在性のエステラーゼ（たとえばアセチルコリンエステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ、アリールエステラーゼ）による親薬剤からのエステルの除去が容易であること、カルボン酸およびリン酸などのような電荷基をマスクすることによって薬剤溶解度を増加させる能力、ならびに合成が比較的単純であることにより、最もよく使用されているプロ成分のうちの１つである。プロ成分として利用される他のいくつかの一般的な官能基は、炭酸、カルバミン酸、アミド、リン酸、およびオキシムである。
【０００５】
プロドラッグは、慢性気管支炎の最も一般的な致命的な遺伝的形態、嚢胞性線維症（ＣＦ）を含む慢性気管支炎（ＣＢ）などのような粘膜閉塞性（muco-obstructive）呼吸器疾患のための吸入治療薬として特に有用になり得る。正常に機能している肺では、慢性の肺内気道感染症（慢性気管支炎）に対する主要な防御は、気管支気道表面からの粘液の連続的な排除によって媒介され、可能性として有害な毒素および病原体を肺から除去する。健康な肺では、気道表面の液体は、血漿に類似する割合（つまり等張）の塩および水から主として構成される。イオン輸送特性は、塩および水の量を調節し、杯細胞および腺は、気道表面上のムチンの量をコントロールする。ムチン高分子は、輪郭のはっきりした粘液層を構成し、粘液層は、吸入された細菌を捕らえて、線毛の作用を介して肺から運び出し、線毛は、線毛周囲の（periciliary）液体と呼ばれる、水様の低粘性溶液中で律動的に動いている（beat）。液体に対するムチンの比がアンバランスであると、粘液は、過度に粘性かつ接着性になり、線毛が粘液を取り除くために律動的に動くことができないので、気道粘液の蓄積および感染症に至り得る。
【０００６】
最近のデータは、ＣＢおよびＣＦの両方における基本的な欠陥が、気道表面から粘液を取り除くことができないことであることを示す。上記に記載されるように、粘液を取り除くことができないのは、気道表面の液体の量および気道表面上のムチンがアンバランスであることを反映する。ＣＦ、タバコの煙の曝露に関連するＣＢ（つまりＣＯＰＤ）、および喘息を含む粘液閉塞性（mucus-obstructive）疾患を有する患者は、気道水分補給の低下ならびに杯細胞および腺の過形成によるムチン分泌過多の結果として、固体％（図１）によって定量化されるように粘液濃度の増加を示す。疾患重症度と相関して、また急性増悪期においても、ムチン濃度の上昇により、上皮細胞にくっついて、排除を害し、かつ炎症応答および気道壁損傷を引き起こす接着性の粘液が産生される。肺からの粘液の機械的な排除の低下により、気道表面に接着性の粘液に慢性的に細菌が定着してしまう。ＣＢおよびＣＦの症候群に至るのは、細菌の慢性的な残留、局所的な抗菌物質が粘液に閉じ込められた細菌を長期的に死滅させることができないこと、およびこのタイプの表面感染症への身体の続く慢性炎症性応答である。そのため、そのような厚くなって接着した粘液の気道からの排除を増強することは、これらの粘液閉塞性疾患を有する患者におそらく役立つであろう。
【０００７】
米国で現在罹患している人口は、慢性気管支炎の後天的な（主としてタバコの煙への曝露から）形態を有する１２，０００，０００人の患者および遺伝的形態である嚢胞性線維症を有するおよそ３０，０００人の患者である。両方のおよそ等しい数の人口が、ヨーロッパに存在する。アジアでは、ＣＦはほとんどないが、ＣＢの発生率が高く、世界の他の国々のように増えつつある。
【０００８】
これらの疾患を引き起こす根本的な欠陥のレベルのとりわけＣＢおよびＣＦを処置する産物に対して、大きな、未解決の医学的必要性が現在ある。慢性気管支炎および嚢胞性線維症に対する現在の療法は、これらの疾患の症状の処置および／または遅発効果に集中している。したがって、慢性気管支炎については、β−アゴニスト、吸入ステロイド、抗コリン剤、ならびに経口テオフィリンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤が、すべて開発中である。しかしながら、これらの薬剤のどれも、肺から粘液を取り除くことができないという根本的な問題を有効に扱っていない。同様に、嚢胞性線維症で、同じスペクトルの薬理学的作用物質が使用される。これらの戦略は、接着性の粘液の塊の中で増殖する細菌を死滅させることを試みたが成果をもたらさなかった好中球が肺に堆積させたＤＮＡをＣＦ肺から取り除くように設計された、より最近の戦略によって（「Pulmozyme（登録商標）」；Genentech）、かつ細菌を接着性粘液プラークから除去するための肺自体の死滅メカニズムを増大させるために設計された吸入抗生物質（「TOBI（登録商標）」）の使用を通して補完された。身体の一般的な原理は、一次病変、この場合、粘液残留／閉塞が処置されない場合、細菌性感染症は、慢性になり、抗菌療法にますます不応性になるというものである。したがってＣＢおよびＣＦ肺疾患の両方に対する重大な未解決の治療に必要なのは、気道粘液を動くようにし、かつ肺からの細菌と気道粘液の排除を促進する有効な手段である。
【０００９】
ＣＢおよびＣＦ肺疾患に加えて、他の粘膜閉塞性の状態の肺からの過剰な粘液分泌物の排除を容易にする、大きな未解決の必要がある。肺の粘液の過剰産生は、特発性肺線維症、喘息、ウイルスおよび細菌肺感染症、原発性線毛ジスキネジア、ならびに非ＣＦ気管支拡張症、ならびに機械換気を含む状態で特徴付けられてきた。肺の粘液の蓄積は、慢性肺感染症に至る細菌のすみかとなり得、肺機能を低下させる。したがって、過剰粘液の排除を容易にする治療剤に対する必要がある。
【００１０】
身体の中のおよび身体を覆う他の粘膜表面は、それらの表面にある保護的な表面の液体の通常の生理機能において微妙な差異を示すが、疾患の病態生理は、共通の問題：保護的な表面の液体の組成のアンバランスおよび粘液排除不全を反映する。たとえば、口内乾燥症（口渇）では、口腔は、耳下腺、舌下腺、および顎下腺が液体を分泌することができないことにより、液体が涸渇している。同様に、乾性角結膜炎（ドライアイ）は、涙腺が液体を分泌することができないことまたは過度の蒸発による体液の損失から結果として生じる不十分な涙の容量によって引き起こされる。鼻副鼻腔炎では、ＣＢでのように、ムチン分泌、相対的な気道表面液体除去、および粘液停滞の間でアンバランスがある。最後に、胃腸管では、近位小腸でＣｌ−（および液体）を分泌することができないことが、回腸終端部でのＮａ＋（および液体）の吸収の増加と組み合わさって、末端腸閉塞症候群（ＤＩＯＳ）に至る。高齢の患者では、下行結腸での過度のＮａ＋（および大量の）吸収は便秘および憩室炎をもたらす。
【００１１】
急性および慢性気管支炎の両方の高い有病率は、この疾患症候群が米国で重大な健康問題となっていることを示す。粘液閉塞性の疾患の病因論の著しい進歩にもかかわらず、ＣＦおよびＣＯＰＤの両方の薬物療法は、典型的に、維持のための吸入ステロイドおよび気管支拡張薬ならびに増悪のための抗生物質および高用量ステロイドを含む、古くなった一連の療法によって特徴付けられてきた。明らかに、ＣＢ／ＣＦを有する患者の肺からの粘液の排除を回復させることがより有効である薬剤が必要とされる。これらの新たな療法の価値は、ＣＦおよびＣＢ人口の両方についての生活の質および寿命の改善において反映されるであろう。
【００１２】
粘液排除を増加させる１つのアプローチは、ポリマー粘液構造の破壊を介してムチンの輸送の可能性を増強することである。ムチンタンパク質は、共有結合（ジスルフィド）および非共有結合の形成を介して高分子量ポリマーを構成している。還元剤による共有結合の破壊は、インビトロにおいて粘液の粘弾性の特性を低下させるための十分に確立された方法であり、インビボにおいて粘液接着性を最小限にし、かつ排除を改善することが予測される。還元剤は、インビトロにおいて粘液粘性を減少させることがよく知られており、加工痰サンプルの助剤としてよく使用される（Hirsch,S.R.,Zastrow,J.E.,and Kory,R.C.Sputum liquefying agents:a comparative in vitro evaluation.J.Lab.Clin.Med.1969.74:346-353）。還元剤の例は、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アシステリン（N-acystelyn）、カルボシステイン、システアミン、グルタチオン、およびチオレドキシン含有タンパク質を含むが、これらに限定されない、タンパク質ジスルフィド結合を還元することができる分子を含有する硫化物を含む。
【化１】
2018520986.tif 000003
【００１３】
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、粘着性のまたは厚くなった気道粘液を緩めるために、胸部理学療法と共に使用することが承認されている。ＣＦおよびＣＯＰＤにおける経口または吸入ＮＡＣの効果を評価する臨床研究は、粘液の流動学的特性の改善ならびに肺機能の改善に向かう傾向および肺の増悪の減少を報告した（Duijvestijn YCM and Brand PLP.Systematic review of N-acetylcysteine in cystic fibrosis.Acta Peadiatr 88:38-41.1999）。しかしながら、大半の臨床データは、ＮＡＣが、経口的にまたは吸入エアロゾルとして投与された場合、気道粘液閉塞を処置するためのせいぜいわずかに有効な治療剤にしかならないことを示唆する。ＮＡＣの使用についての既存の臨床文献の最近のCochraneの調査は、ＣＦに対するＮＡＣの効能を支持する証拠を見出さなかった（Tam J,Nash EF,Ratjien F,Tullis E,Stephenson A;Nebulized and oral thiol derivatives for pulmonary disease in cystic fibrosis.Cochrane Database Syst Rev.2013;12(7):CD007168.）。
【００１４】
ＮＡＣは、局所肺治療剤として、ムチンジスルフィド結合の還元に最適ではない。とりわけ、ＮＡＣは、（１）気道表面環境（たとえばＣＦ  ｐＨ６．５〜７．２）で比較的非効率的な還元剤であり、（２）速やかに代謝され、気道表面から取り除かれるので、ＮＡＣは、有効な肺疾患薬の基本的な特性を持っていない（Jayaraman S,Song Y,Vetrivel L,Shankar L,Verkman AS.Noninvasive in vivo fluorescence measurement of airway-surface liquid depth,salt concentration,and pH.J Clin Invest.2001;107(3):317-24）。たとえば気道表面のｐＨ環境では（ＣＦおよびＣＯＰＤの気道においてｐＨ６．０〜７．２の範囲で測定された）、ＮＡＣは、負電荷チオレートとしてその反応性の状態で部分的にしか存在しない（Jayaraman S,Song Y,Vetrivel L,Shankar L,Verkman AS.Noninvasive in vivo fluorescence measurement of airway-surface liquid depth,salt concentration,and pH.J Clin Invest.2001;107(3):317-24）。さらに、動物研究では、吸入によって投与された１４Ｃ標識ＮＡＣは、肺からの急速な排除を示し、半減期はおよそ２０分間である（非公開記録）。ＮＡＣ生理学的気道ｐＨでの比較的低い還元活性および肺表面上でのＮＡＣの短い半減期は、粘液閉塞性の疾患における有効な粘液還元を立証する強力な臨床的証拠が欠如していることを説明する。
【００１５】
そのうえ、ＮＡＣは、濃縮吸入溶液として最もよく投与される（Mucomyst（登録商標）は２０％または１．２７Ｍ溶液）。しかしながら、濃縮ＮＡＣ溶液の投与は、（１）不快な硫黄の味／臭い；ならびに（２）気管支拡張薬などのような救急薬の同時投与を必要とすることがある、刺激作用および気管支収縮を含む肺の副作用を強めるので、ＮＡＣの耐容性に影響を与える。Mucomyst（登録商標）は、１９６３年にＦＤＡによって承認されたが、粘膜閉塞性疾患を処置するのに現在有効である、吸入エアロゾルとして投与される他の還元剤はない。必要とされるのは、粘液排除不全によって特徴付けられる疾患の処置のための、有効で、安全で、十分に耐容性を示す還元剤である。
【００１６】
上記に議論されるように、粘液溶解薬として粘膜閉塞性疾患の処置に有用になり得る化合物は、硫化物を含有することが多い。これらの薬剤は、ＮＡＣおよびＤＴＴのように、不快な硫黄の臭い／味を典型的に有し、容易に酸化される（つまり不活性化される）ことがあり、それほど耐容性を示さない。プロドラッグ成分の追加は、多くの粘膜閉塞性疾患のための新規で十分に耐容性を示す治療薬を産生するための、これらの限界を改善する有用な戦略となり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明の１つの目的は、過度の粘液または粘弾性、粘着性、もしくは接着性の特性が増加した粘液を有する患者において粘液の液状化を増加させるための方法に関する。方法は、異常なまたは過度の粘液を有する患者の粘液を、ムチンジスルフィド結合の還元を通して粘液粘弾性を減少させるための、ジチオール基を含有する粘液溶解化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。
【００１８】
本発明の目的は、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびＤＴＴと比較してより有効であるおよび／または粘膜表面からそれほど速やかに吸収されないおよび／または耐容性を一層良く示す粘液溶解化合物を提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、気道表面の生理学的環境において、より活性な化合物を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、Ｎ−アセチルシステインおよびＤＴＴなどのような化合物と比較して、より効力のあるおよび／またはそれほど速やかに吸収されない化合物を提供することである。そのため、そのような化合物は、ＮＡＣおよびＤＴＴと比較して、粘膜表面上で長期薬力学的半減期を示すであろう。
【００２１】
本発明の他の目的は、上記に記載される化合物の薬理学的特性を利用する処置の方法を提供することである。
【００２２】
特に、本発明の目的は、粘膜表面からの粘液排除を促進することを土台とする処置の方法を提供することである。
【００２３】
本発明の目的は、知られている化合物と比較して、より効力のあるおよび／または粘膜表面からそれほど速やかに吸収されないおよび／またはそれほど可逆的ではない化合物を提供することである。
【００２４】
そのため、化合物は、知られている化合物と比較して、粘膜表面上で長期薬力学的半減期を示すであろう。
【００２５】
本発明の他の目的は、（１）知られている化合物と比較して、粘膜表面、とりわけ気道表面からそれほど速やかに吸収されない化合物を提供することであり、（２）本発明の他の目的は、ＤＴＴおよびＮＡＣなどのような化合物と比較して、より効力のあるおよび／またはそれほど速やかに吸収されないおよび／またはそれほど可逆性を示さない化合物を提供することである。そのため、そのような化合物は、以前の化合物と比較して、粘膜表面上で長期薬力学的半減期を示すであろう。
【００２６】
本発明の他の目的は、上記に記載される化合物の薬理学的特性を利用する処置の方法を提供することである。
【００２７】
特に、本発明の目的は、粘膜表面の補水を土台とする処置の方法を提供することである。
【００２８】
本発明の目的は、構造（Ｉａ）〜（Ｉｂ）を包含する式Ｉの化合物によって示されるジチオール類：
【化２】
2018520986.tif 000004
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、（フェニル）−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、（低級アルキル（フェニル））−低級アルキル、（低級アルコキシ（フェニル））−低級アルキル、（ナフチル）−低級アルキル、または（ピリジル）−低級アルキルであり、
それぞれのＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、またはフェニル−低級アルキル−スルホニル、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化３】
2018520986.tif 000005
−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＣＨ２−ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＨ２ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、または−Ｌｉｎｋ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰであり、ただし、少なくとも１つのＲ５基が、少なくとも１つの塩基性窒素を含有することを条件とし、
それぞれのＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルキルフェニル、または−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＨ２ＯＲ８であり、
それぞれのＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルキルフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、または
【化４】
2018520986.tif 000006
であり、
それぞれのＲ９は、独立して、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、または−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり、
それぞれのＺは、独立して、−（ＣＨＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、−ＮＲ１０−、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＮＲ１３Ｒ１３）−、−（Ｃ＝ＮＲ１３）−、または−ＮＲ１３−であり、
それぞれのＲ１１は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、または置換フェニル低級アルキルであり、
それぞれのＲ１２は、独立して、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
それぞれのＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、または−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＨ２ＯＲ８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ１１Ｒ１１Ｒ１１）＋、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ１１Ｒ１１Ｒ１１）＋、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７であり、
それぞれのＲ１４は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、または天然の立体配置のアミノアシルであり、ただし、少なくとも１つのＲ１４が、Ｈ以外であることを条件とし、
それぞれのｇは、独立して、１〜６の整数であり、
それぞれのｍは、独立して、１〜７の整数であり、
それぞれのｎは、独立して、０〜７の整数であり、
それぞれの−Ｈｅｔ−は、独立して、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ１３であり、
それぞれのＬｉｎｋは、独立して、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−Ｈｅｔ−であり、
それぞれのＣＡＰは、独立して、
【化５】
2018520986.tif 000007
【化６】
2018520986.tif 000008
である、
ただし、いずれかの−ＣＨＯＲ８−または−ＣＨ２ＯＲ８基が、互いに関して１，２−または１，３−に位置している場合、Ｒ８基は、任意選択で、一緒になって、環状一置換または二置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成してもよい）
ならびにそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、偽多形体、および薬学的に許容される塩により達成されてもよい。
【００２９】
本発明はまた、本明細書において記載される化合物を含む医薬組成物をも提供する。
【００３０】
本発明はまた、粘膜の防御を回復させるための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量と粘液を接触させることを含む方法をも提供する。
【００３１】
本発明はまた、粘液粘弾性を減少させるための方法であって、
対象の粘膜表面に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００３２】
本発明はまた、粘膜表面上の粘液粘弾性を減少させるための方法であって、
対象の粘膜表面に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００３３】
本発明はまた、粘膜表面上のフリーラジカルを捕捉するための方法であって、
対象の粘膜表面に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００３４】
本発明はまた、粘膜表面上の炎症を減少させるための方法であって、
対象の粘膜表面に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００３５】
本発明はまた、粘膜表面上の炎症細胞を低下させるための方法であって、
対象の粘膜表面に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００３６】
本発明はまた、粘液閉塞性の疾患を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量と粘液を接触させることを含む方法をも提供する。
【００３７】
本発明はまた、粘液接着を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量と粘液を接触させることを含む方法をも提供する。
【００３８】
本発明はまた、慢性気管支炎を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００３９】
本発明はまた、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４０】
本発明はまた、嚢胞性線維症の増悪を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４１】
本発明はまた、気管支拡張症を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４２】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４３】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の増悪を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４４】
本発明はまた、喘息を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４５】
本発明はまた、喘息の増悪を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４６】
本発明はまた、食道炎を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４７】
本発明はまた、人工呼吸器誘発性の肺炎を処置するための方法であって、
人工呼吸器によって対象に本明細書において記載される有効な化合物を投与することを含む方法をも提供する。
【００４８】
本発明はまた、原発性線毛ジスキネジアを処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００４９】
本発明はまた、気腫を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５０】
本発明はまた、肺炎を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５１】
本発明はまた、鼻副鼻腔炎を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５２】
本発明はまた、鼻の脱水症を処置するための方法であって、
その必要がある対象の鼻腔に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５３】
特定の実施形態では、鼻の脱水症が、対象に乾燥した酸素を投与することによってもたらされる。
【００５４】
本発明はまた、副鼻腔炎を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５５】
本発明はまた、ドライアイを処置するための方法であって、
その必要がある対象の眼に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５６】
本発明はまた、眼球の水分補給を促進するための方法であって、
対象の眼に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５７】
本発明はまた、角膜の水分補給を促進するための方法であって、
対象の眼に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５８】
本発明はまた、これらに限定されないが、眼瞼炎、アレルギー、結膜炎、角膜潰瘍、トラコーマ、先天性単純ヘルペス、角膜擦過傷、外反症、眼瞼障害、淋菌性結膜炎、ヘルペス性角膜炎、眼球炎、シェーグレン症候群、スティーヴンズ−ジョンソン症候群によって産生される過度の眼脂を処置するための方法であって、
対象の眼に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００５９】
本発明はまた、シェーグレン疾患を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６０】
本発明はまた、口渇（口内乾燥症）を処置するための方法であって、
その必要がある対象の口に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６１】
本発明はまた、腟乾燥を処置するための方法であって、
その必要がある対象の膣管に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６２】
本発明はまた、便秘を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。この方法の一実施形態では、化合物が、経口的にまたは坐剤もしくは浣腸剤を介して投与される。
【００６３】
本発明はまた、末端腸閉塞症候群を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６４】
本発明はまた、慢性憩室炎を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６５】
本発明はまた、診断目的のために痰を誘発するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６６】
本発明はまた、吸入された病原体を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６７】
本発明はまた、吸入された刺激物質を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６８】
本発明はまた、吸入された粒子を処置するための方法であって、
その必要がある対象に本明細書において記載される化合物の有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６９】
特定の実施形態では、吸入された粒子が、ほこり、砕片、または放射性物質を含む不溶性粒子である。
【００７０】
本発明の目的はまた、その必要がある対象に本明細書において定義される式Ｉの化合物の有効量および浸透圧調節物質を投与することを含む、炭疽を処置するための方法により達成されてもよい。
【００７１】
本発明の目的はまた、その必要がある対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、病原体、特に、バイオテロにおいて使用されてもよい病原体によって引き起こされる疾患または状態に対する予防的、曝露後の予防的、防止的、または治療的処置の方法により達成されてもよい。
【００７２】
本発明の目的は、さらに、ＮＡＣなどのような化合物と比較して、より効力のある、より特異的な、および／または粘膜表面からそれほど速やかに吸収されない式Ｉの粘液溶解薬と一緒に浸透圧調節物質の使用を含む処置を提供することである。
【００７３】
本発明の別の態様は、浸透圧エンハンサーと共に投与された場合に、ＮＡＣなどのような化合物と比較して、より効力のあるおよび／またはそれほど速やかに吸収されないおよび／またはそれほど可逆性を示さない式Ｉの粘液溶解薬を使用する処置を提供することである。そのため、そのような粘液溶解薬は、浸透圧調節物質と共に使用された場合、単独で使用されるいずれかの化合物と比較して、粘膜表面上で薬力学的効果の増加を示すであろう。
【００７４】
本発明の他の目的は、ＮＡＣに比べて粘膜表面、とりわけ気道表面からそれほど速やかに吸収されない式Ｉの粘液溶解薬および浸透圧調節物質を一緒に使用する処置を提供することである。本発明の他の目的は、式Ｉの粘液溶解薬および浸透圧調節物質を含有する組成物を提供することである。
【００７５】
本発明の目的は、粘液線毛クリアランスおよび／または粘膜の水分補給の増加を必要とする対象に、本明細書において定義される式Ｉの化合物の有効量および浸透圧調節物質を投与することを含む、粘液排除および粘膜の水分補給の増加によって回復する疾患を処置するための方法により達成されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、ＣＦ／ＣＯＰＤの発症順序における粘液の脱水の役割を示す図である。（Ａ）正常な状態。（Ｂ）疾患関連性の粘液の脱水（固体↑％）は、線毛周囲の層（ＰＣＬ）の崩壊、粘液排除の低下または停止、および細胞表面への粘液層の接着に至る。
【図２】図２は、アミノペプチダーゼの追加の前および後にＤＴＮＢによって試験したキャップドジチオール化合物を示す図である。ペプチドキャップを有する化合物３５およびその親化合物である化合物４１の活性をＤＴＮＢアッセイにおいて比較した。化合物３５は、単独でおよび２つの濃度のヒトアミノペプチダーゼとのインキュベーション後に試験した。アミノペプチダーゼとの１時間を超えるインキュベーションの後でさえ、この酵素は、このアッセイにおいて化合物を完全には活性化しない。
【図３Ａ】図３は、エステラーゼの追加の前および後にＤＴＮＢによって試験したキャップドジチオール化合物を示す図である。酢酸プロドラッグ化合物１１およびそのベースとなるものである化合物４１をＤＴＮＢアッセイにおいて比較した（上）。およそ１５分間の低濃度および高濃度のエステラーゼとのインキュベーションにより、化合物４１と同様のレベルまで化合物１１が活性化され、それに対して、エステラーゼなしで同じ時間インキュベートした化合物１１は、不活性のままであった。
【図３Ｂ】化合物４１はまた、ＤＴＮＢアッセイにおいて酢酸プロドラッグ化合物１３とも比較した（下）。化合物は、高濃度のエステラーゼによりすぐに完全に活性化され、低濃度での１５分間のインキュベーション後に完全に近い程度まで活性化された。
【図４】図４は、エステラーゼの量を増加させながら追加した前および後にＤＴＮＢによって試験したキャップドジチオール化合物を示す図である。酢酸プロドラッグ化合物２３を、様々な量のエステラーゼ酵素とインキュベートし、ＤＴＮＢアッセイを介して還元活性について試験した。エステラーゼの量を増加させると、活性化が増加した。親である化合物４３は、酵素なしの同じアッセイにおいて完全に活性化された。
【図５Ａ】図５は、ＤＴＮＢにより試験したキャップドおよびアンキャップドParion化合物の安定性についての比較を示す図である。親の薬剤である化合物４３を、室温での４日後にＤＴＮＢにより試験することによって安定性について試験した（左）。
【図５Ｂ】酢酸キャップド化合物である化合物２３をエステラーゼとのインキュベーションの前および後に試験した（右）。酢酸キャップは、４日後、完全ではないがいくらかの酸化を予防する。
【図６】図６は、ＤＴＮＢによって試験したキャップドジチオール化合物を示す図である。Parion化合物である化合物１３を、様々な量のエステラーゼとのインキュベーション後にＤＴＮＢアッセイにおいて活性化について試験した。エステラーゼの量の増加は、活性化の増加と相関した。このアッセイでは、化合物１３は、０．０１５ユニット以上でインキュベートした場合に完全に活性化された。
【図７】図７は、化合物４３または化合物２３により処置したＨＢＥ粘液のウエスタンブロット分析を示す図である。ＨＢＥ培養物の頂端膜側からの粘液の還元を、ビヒクル（ＰＢＳ）、１０ｍＭ親薬剤（化合物４３）、または１０ｍＭプロドラッグ（化合物２３）による１回の処置後にウエスタンブロットを介して検出した。化合物４３よりも遅かったが、化合物２３は、ＨＢＥ培養物の頂端膜側でＭｕｃ５ＡＣ（左）およびＭｕｃ５Ｂ（右）を還元した。インキュベーションの時間は、時間で示す。
【図８】図８は、化合物４３または化合物２３により処置したＨＢＥ粘液のウエスタンブロット分析を示す図である。ＨＢＥ培養物の頂端膜側からの粘液の還元を、ビヒクル（ＰＢＳ）、１０ｍＭ親薬剤（化合物４３）、または１０ｍＭプロドラッグ（化合物２３）による１回の処置後にウエスタンブロットを介して検出した。化合物４３よりも遅かったが、化合物２３は、ＨＢＥ培養物の頂端膜側でＭｕｃ５ＡＣ（左）およびＭｕｃ５Ｂ（右）を還元した。インキュベーションの時間は、時間で示す。
【図９】図９は、様々な化合物についてＰＡＭＰＡによって判断した膜透過性を示す図である。データは、試験した化合物が脂質二重層を優先的に横断しないことを実証し、これは、肺表面残留を延長することが予測される特性である。
【図１０】図１０は、インビトロにおける嚢胞性線維症の痰におけるムチン還元（Ｍｕｃ５Ｂ）を示す図である。化合物はすべて、示す時間（時間）、１０ｍＭの最終濃度で痰とインキュベートし、アガロースゲル電気泳動法／ウエスタンブロットによってアッセイした。
【図１１】図１１は、インビトロにおける嚢胞性線維症の痰におけるムチン還元（Ｍｕｃ５Ｂ）を示す図である。化合物はすべて、示す時間（数時間）、１０ｍＭの最終濃度で痰とインキュベートし、アガロースゲル電気泳動法／ウエスタンブロットによってアッセイした。
【図１２】図１２は、化合物６８によるインビトロにおける嚢胞性線維症の痰におけるムチン還元（Ｍｕｃ５Ｂ）を示す図である。化合物は、２時間または４時間、示す最終濃度で痰とインキュベートし、アガロースゲル電気泳動法／ウエスタンブロットによってアッセイした。
【図１３】図１３は、ＨＢＥ培養物の頂端膜側での化合物６８の統合された代謝および酸化を示す図である。投薬の４時間後、化合物６８は実質的に代謝され、酸化された（ジスルフィド標的との反応を示す）。さらに、化合物６８は、細胞透過に対する抵抗性と一貫して、頂端細胞表面上に実質的に維持された。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
発明の詳細な説明
本明細書において使用する場合、以下の用語は、示されるように定義される。
【００７８】
「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物または塩、特にその薬学的に許容される塩を意味する。
【００７９】
「式Ｉの化合物」は、構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）を包含する式Ｉとして本明細書において示される構造式を有する化合物を意味する。式Ｉの化合物は、溶媒和化合物および水和物（つまり溶媒と式Ｉの化合物の付加物）を含む。式Ｉの化合物が１つ以上のキラル中心を含む実施形態では、この語句は、光学異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）ならびに幾何異性体（シス／トランス異性）ならびに立体異性体の混合物を含む各特有の立体異性体を包含することが意図される。そのうえ、式Ｉの化合物はまた、示される式の互変異性体を含む。
【００８０】
説明および実施例の全体にわたって、化合物は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して命名し、可能な限り、CambridgeSoft Corp./PerkinElmerが販売する、化合物の命名のためのChemDraw Ultra 11.0ソフトウェアプログラムの使用を含める。
【００８１】
いくつかの化学構造の表記で、４の原子価をもたらすように示される、炭素原子に付けられる可変原子（variable）の数が十分ではない場合、４の原子価をもたらすために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると考えられるべきである。同様に、結合が末端基を特定せずに描かれるいくつかの化学構造では、そのような結合は、当技術分野において一般的であるように、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）基を示す。
【００８２】
本発明は、式Ｉの化合物が、ＮＡＣおよびＤＴＴと比較して、より効力のあるおよび／もしくはそれほど速やかに吸収されない、粘膜表面、とりわけ気道表面において、より高い濃度を実現し、より長い滞留時間を有する、ならびに／または耐容性を一層良く示すという発見に基づく。そのため、式Ｉの化合物は、ＮＡＣおよびＤＴＴと比較して、より高い活性を有するおよび／または粘膜表面上で細胞毒性をそれほどもたらさない。
【００８３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ＮＡＣおよびＤＴＴなどのような化合物と比較して、より効力のあるおよび／または粘膜表面、とりわけ気道表面からそれほど速やかに吸収されないおよび／または相互作用からそれほど可逆的ではないという発見に基づく。そのため、式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物と比較して、粘膜表面上でより長い半減期を有する。
【００８４】
構造（Ｉａ）〜（Ｉｂ）を包含する式Ｉによって示される化合物において、
Ｒ１は、水素、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、（フェニル）−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、（低級アルキル（フェニル））−低級アルキル、（低級アルコキシ（フェニル））−低級アルキル、（ナフチル）−低級アルキル、または（ピリジル）−低級アルキルであり、
それぞれのＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、またはフェニル−低級アルキル−スルホニル、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化７】
2018520986.tif 000009
−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＣＨ２−ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＨ２ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、または−Ｌｉｎｋ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰであり、ただし、少なくとも１つのＲ５基が、少なくとも１つの塩基性窒素を含有することを条件とし、
−Ｏ−グルクロニドという用語は、別段の定めがない限り、
【化８】
2018520986.tif 000010
によって示される基を意味し、ここで、
【化９】
2018520986.tif 000011
は、グリコシド結合が、環の面の上または下にあり得ることを意味する。
【００８５】
−Ｏ−グルコースという用語は、別段の定めがない限り、
【化１０】
2018520986.tif 000012
によって示される基を意味し、ここで、
【化１１】
2018520986.tif 000013
は、グリコシド結合が、環の面の上または下にあり得ることを意味する。
【００８６】
好ましい実施形態では、Ｒ５が、以下のもの：
水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換または置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、またはフェニル−低級アルキル−スルホニル、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化１２】
2018520986.tif 000014
のうちの１つである。
【００８７】
好ましい実施形態では、それぞれの−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７が、上記に記載される構造の範囲内にあり、独立して、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００８８】
他の好ましい実施形態では、それぞれの−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７が、上記に記載される構造の範囲内にあり、独立して、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ７）２または
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＮＨ２−ＣＯ２ＮＲ７Ｒ１０である。
【００８９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ５が、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（Ｚ）ｇＲ１２、−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ１１Ｒ１１−ＣＡＰ、−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ１１）３、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８である。
【００９０】
特に好ましい実施形態では、Ｒ５が、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＣＨ２−ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＨ２ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−Ｌｉｎｋ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、または−Ｌｉｎｋ−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰである。
【００９１】
それぞれのＲ１４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−天然の立体配置のアミノ酸であり、天然の立体配置のアミノ酸という用語は、アミノ酸のカルボニルが硫黄に結合することを意味するものとし、したがって、たとえば、アミノ酸がアラニンである場合、結果として生じる−Ｓ−Ｒ１４構造は、−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ３であり、アミノ酸がアスパラギン酸である場合、結果として生じる−Ｓ−Ｒ１４は、−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであり、２０種の天然のアミノ酸の全体にわたって同様である。それぞれのＲ６は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、または天然のアミノ酸立体配置のアミノアシルである。
【００９２】
好ましい実施形態では、Ｒ１４が、Ｈ、イソブチル、プロピオニル、または２−フロイルである。
【００９３】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１４が、アセチルである。
【００９４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１４が、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨＮＨ２−（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【００９５】
天然のアミノ酸立体配置のアミノアシルは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、またはアルギニンから構成される２０種の天然に存在するアミノ酸を指す。たとえば、Ｒ１４＝リシンのアミノアシルを使用する式Ｉの化合物の構造は、以下のとおりである：
【化１３】
2018520986.tif 000015
【００９６】
本発明の化合物の範囲内で選択される置換基は、再帰的に（to a recursive degree）存在する。本文脈において、「再帰的な置換基」は、置換基がそれ自体の他の例を説明してもよいことを意味する。そのような置換基の再帰的な性質のために、理論上、多くの化合物が、任意の示される実施形態において存在してもよい。たとえば、Ｒ９は、Ｒ１３置換基を含有する。Ｒ１３は、Ｒ１０置換基を含有することができ、Ｒ１０は、Ｒ９置換基を含有することができる。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解する。そのような特性は、限定ではなく例として、分子量、溶解度、またはｌｏｇ  Ｐなどのような物理的特性、意図される標的に対する活性などのような適用特性、および合成の容易さなどのような実用的な特性を含む。
【００９７】
限定ではなく例として、Ｒ５、Ｒ１３、およびＲ１０は、ある実施形態において再帰的な置換基である。典型的に、これらのそれぞれは、示される実施形態で、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０回独立して見いだされてもよい。より典型的には、これらのそれぞれは、示される実施形態で、１２回以下で独立して見いだされ得る。さらにより典型的には、Ｒ９は、示される実施形態で、０〜８回見いだされ、Ｒ１３は、示される実施形態で、０〜６回見いだされ、Ｒ１０は、示される実施形態で、０〜６回見いだされる。さらにより典型的には、Ｒ９は、示される実施形態で、０〜６回見いだされ、Ｒ１３は、示される実施形態で、０〜４回見いだされ、Ｒ１０は、示される実施形態で、０〜４回見いだされる。
【００９８】
再帰的な置換基は、本発明の意図される態様である。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の融通性を理解する。再帰的な置換基が本発明の実施形態において存在する程度に、その総数は、上記に示されるように決定されるであろう。
【００９９】
それぞれの−Ｈｅｔ−は、独立して、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ１３である。好ましい実施形態では、−Ｈｅｔ−が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−である。最も好ましくは、−Ｈｅｔ−は、−Ｏ−である。
【０１００】
それぞれのＬｉｎｋは、独立して、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−Ｈｅｔ−である。好ましい実施形態では、−Ｌｉｎｋ−が、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−である。
【０１０１】
それぞれのＣＡＰは、独立して、
【化１４】
2018520986.tif 000016
【化１５】
2018520986.tif 000017
【化１６】
2018520986.tif 000018
である。
【０１０２】
好ましい実施形態では、ＣＡＰが、
【化１７】
2018520986.tif 000019
である。
【０１０３】
それぞれのｇは、独立して、１〜６の整数である。そのため、それぞれのｇは、１、２、３、４、５、または６であってもよい。
【０１０４】
それぞれのｍは、１〜７の整数である。そのため、それぞれのｍは、１、２、３、４、５、６、または７であってもよい。
【０１０５】
それぞれのｎは、０〜７の整数である。そのため、それぞれのｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７であってもよい。
【０１０６】
それぞれのＺは、独立して、−（ＣＨＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、−ＮＲ１０−、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＮＲ１３Ｒ１３）−、−（Ｃ＝ＮＲ１３）−、または−ＮＲ１３−である。（Ｚ）ｇによって示されるように、ある実施形態では、Ｚが、１、２、３、４、５、または６回見いだされてもよい。それぞれのＺは、独立して、−（ＣＨＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、−ＮＲ１０−、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＮＲ１３Ｒ１３）−、−（Ｃ＝ＮＲ１３）−、または−ＮＲ１３−として存在する。そのため、限定ではなく例として、（Ｚ）ｇは、−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−、−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＮＲ１３Ｒ１３）−、−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＮＲ１３Ｒ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−、およびその他同種のものとすることができる。
【０１０７】
−ＣＨＯＲ８−基または−ＣＨ２ＯＲ８基を含有する任意の可変原子では、いずれかの−ＣＨＯＲ８−基または−ＣＨ２ＯＲ８基が、互いに関して１，２−または１，３−に位置している場合、Ｒ８基は、任意選択で、一緒になって、環状一置換または二置換１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成してもよい。
【０１０８】
本明細書において記載される化合物は、遊離塩基として調製され、使用されてもよい。その代わりに、化合物は、薬学的に許容される塩として調製され、使用されてもよい。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持または増強し、望まれない毒性の影響を与えない塩である。そのような塩の例は、（ａ）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびその他同種のものにより形成される酸付加塩；（ｂ）たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、およびその他同種のものなどのような有機酸により形成される塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、たとえば塩素、臭素、およびヨウ素から形成される塩である。
【０１０９】
式Ｉ（Ｉａ〜Ｉｄ）の範囲内の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多形体、ならびに薬学的に許容される塩が、本発明によって包含されることに注意されたい。そのような鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内にある。
【０１１０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、様々な多形体または偽多形体として存在してもよい。本明細書において使用する場合、結晶の多形は、結晶の化合物が様々な結晶構造で存在することができることを意味する。結晶の多形は、結晶パッキングにおける差異（多形のパッキング）または同じ分子の様々な配座異性体の間のパッキングにおける差異（立体構造的な多形）から結果として生じてもよい。本明細書において使用する場合、結晶の偽多形は、化合物の水和物または溶媒和化合物が様々な結晶構造で存在することができることを意味する。本発明の偽多形体は、結晶パッキングにおける差異（偽多形のパッキング）によりまたは同じ分子の様々な配座異性体の間のパッキングにおける差異（立体構造的な偽多形）により存在してもよい。本発明は、式Ｉの化合物の多形体および偽多形体ならびにそれらの薬学的に許容される塩をすべて含む。
【０１１１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、非晶質固体として存在してもよい。本明細書において使用する場合、非晶質固体は、固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。この定義は結晶のサイズが２ナノメーター以下である場合にも適用される。溶媒を含む添加剤は、本発明の非晶質形態を作るために使用されてもよい。本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の非晶質形態をすべて含む。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、様々な互変異性体で存在してもよい。当業者は、アミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、ヘテロ環、およびその他同種のものが互変異性体で存在することができることを認識するであろう。式Ｉの実施形態のすべてのアミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、ヘテロ環、およびその他同種のものの考え得る互変異性体はすべて、本発明の範囲内にある。
【０１１３】
「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１１４】
本明細書において一般に使用される立体化学の定義および規則は、S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New YorkおよびEliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させることができる。光学活性化合物について記載する際に、識別コードＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を表示するために使用される。識別コードｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であることを意味し、Ｒ、（＋）、またはｄが前に付けられた化合物は、右旋性である。示される化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像である以外は同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と呼ばれてもよく、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に存在し得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モルの混合物を指す。
【０１１５】
その立体異性体が実質的にない単一の立体異性体、たとえば鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などのような方法を使用するラセミ混合物の分割によって得られてもよい（“Stereochemistry of Carbon Compounds,”(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113:(3)283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での直接の、実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離を含む任意の適した方法によって分離し、単離することができる。
【０１１６】
「ジアステレオマー」は、キラリティーの２つ以上の中心を有する立体異性体を指し、これらの分子は、互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどのような高解像度分析手順の下で分離されてもよい。
【０１１７】
いかなる特定の理論によっても制限されないが、式Ｉの化合物は、生物学的還元としてインビボにおいて機能すると考えられる。粘膜表面中に存在する上皮のナトリウムチャネルをブロックすることによって、式Ｉの化合物は、粘膜表面による水の吸収を低下させる。この効果は、粘膜表面上の保護的な液体の容量を増加させ、系のバランスを取り戻し、したがって疾患を処置する。
【０１１８】
本明細書において記載される化合物は、遊離塩基として調製され、使用されてもよい。その代わりに、化合物は、薬学的に許容される塩として調製され、使用されてもよい。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持または増強し、望まれない毒性の影響を与えない塩である。そのような塩の例は、（ａ）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびその他同種のものにより形成される酸付加塩；（ｂ）たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、およびその他同種のものなどのような有機酸により形成される塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、たとえば塩素、臭素、およびヨウ素から形成される塩である。
【０１１９】
式（Ｘの範囲内の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多形体、ならびに薬学的に許容される塩が、本発明によって包含されることに注意されたい。そのような鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内にある。
【０１２０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、様々な多形体または偽多形体として存在してもよい。本明細書において使用する場合、結晶の多形は、結晶の化合物が様々な結晶構造で存在することができることを意味する。結晶の多形は、結晶パッキングにおける差異（多形のパッキング）または同じ分子の様々な配座異性体の間のパッキングにおける差異（立体構造的な多形）から結果として生じてもよい。本明細書において使用する場合、結晶の偽多形は、化合物の水和物または溶媒和化合物が様々な結晶構造で存在することができることを意味する。本発明の偽多形体は、結晶パッキングにおける差異（偽多形のパッキング）によりまたは同じ分子の様々な配座異性体の間のパッキングにおける差異（立体構造的な偽多形）により存在してもよい。本発明は、式Ｉの化合物の多形体および偽多形体ならびにそれらの薬学的に許容される塩をすべて含む。
【０１２１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、非晶質固体として存在してもよい。本明細書において使用する場合、非晶質固体は、固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。この定義は結晶のサイズが２ナノメーター以下である場合にも適用される。溶媒を含む添加剤は、本発明の非晶質形態を作るために使用されてもよい。本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の非晶質形態をすべて含む。
【０１２２】
式Ｉの化合物は、様々な互変異性体で存在してもよい。当業者は、アミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、ヘテロ環、およびその他同種のものが互変異性体で存在することができることを認識するであろう。式Ｉの実施形態のすべてのアミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、ヘテロ環、およびその他同種のものの考え得る互変異性体はすべて、本発明の範囲内にある。
【０１２３】
「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１２４】
本明細書において一般に使用される立体化学の定義および規則は、S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New YorkおよびEliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させることができる。光学活性化合物について記載する際に、識別コードＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を表示するために使用される。識別コードｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であることを意味し、Ｒ、（＋）、またはｄが前に付けられた化合物は、右旋性である。示される化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像である以外は同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と呼ばれてもよく、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に存在し得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モルの混合物を指す。
【０１２５】
その立体異性体が実質的にない単一の立体異性体、たとえば鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などのような方法を使用するラセミ混合物の分割によって得られてもよい（“Stereochemistry of Carbon Compounds,”(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113:(3)283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での直接の、実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離を含む任意の適した方法によって分離し、単離することができる。
【０１２６】
「ジアステレオマー」は、キラリティーの２つ以上の中心を有する立体異性体を指し、これらの分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどのような高解像度分析手順の下で分離されてもよい。
【０１２７】
ジチオール粘液溶解薬のプロドラッグ：
多くの現代の薬剤は、ハイスループットスクリーニングまたはコンビナトリアルケミストリーによって発見される。これらの化合物は、それらの薬理学的効能が高いことで選択されることが多いが、薬剤的な特質（たとえば溶解度、生物学的利用率、安定性）が意図せず不十分である。これらの生理化学的、生物薬剤学的、および薬物動態学的限界を改善するための１つの戦略は、化合物のプロドラッグ形態、インビボにおいて酵素的または化学的変換を受けるまで不活性である分子を使用することである。修飾のタイプに依存して、プロドラッグは、それらの活性対応物にまさる、鍵となる利点を有し得る：１）安定性および貯蔵寿命の増加、２）水溶解度の増加、３）生物学的利用率の改善、４）親油性／透過性の増加、ならびに５）非経口投与の改善。
【０１２８】
世界的に承認されている薬剤のうちで、５〜７％は、プロドラッグとして分類することができる。これらの薬剤は、２つのカテゴリー、生体前駆体プロドラッグまたはキャリヤ連結プロドラッグに分類される。生体前駆体プロドラッグは、代謝的なまたは化学的な変換によって薬理学的に活性な薬剤に変換される。キャリヤ連結プロドラッグは、活性な親分子に共有結合されたプロ成分を有する。このプロ成分は、普通、治療の場所に一旦送達されたら、酵素加水分解によって放出され、親分子を活性化する。プロドラッグ成分の設計は、普通、特定の分子における改善を必要とする、薬剤的な特質、プロ成分に適した有効な官能基、および標的器官または組織に基づく。プロ成分を、立体障害などのような理由により直接付けることができない場合、スペーサーまたはリンカーもまた、追加される。十分に耐容性を示すために、プロ成分は、非免疫原性で、治療組織に達するまで安定性で、かつ一旦、親から切断されたら、身体から速やかに排出されるべきである。エステルは、遍在性のエステラーゼ（たとえばアセチルコリンエステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ、アリールエステラーゼ）による親薬剤からのエステルの除去が容易であること、カルボン酸およびリン酸などのような電荷基をマスクすることによって薬剤溶解度を増加させる能力、ならびに比較的単純な合成により、最もよく使用されるプロ成分のうちの１つである。プロ成分として利用される他のいくつかの一般的な官能基は、炭酸、カルバミン酸、アミド、リン酸、およびオキシムである。
【０１２９】
プロドラッグは、慢性気管支炎の最も一般的な致命的な遺伝的形態、嚢胞性線維症（ＣＦ）を含む慢性気管支炎（ＣＢ）などのような粘膜閉塞性呼吸器疾患のための吸入治療薬として特に有用になり得る。発明者らはまた、さらなる分子の特徴が、モノチオール粘液溶解薬の耐容性および作用の期間を改善することができると仮定した。
【０１３０】
とりわけ、発明者らは、酵素による化学変化を起こしやすいチオールキャッピング基を組み込むことによって、粘液溶解プロドラッグを開発した。これらのプロドラッグ粘液溶解剤は、１）それらが、完全に不活性で、そのため、溶液中での自動酸化から保護される；２）チオール保護基が、化合物を完全に無臭にする；および３）インビボにおける活性化の速度を変化させるように分子を設計することができ、そのため、化合物活性化を遅らせ、かつ薬理作用の期間を延長するよう使用することができるという点で有利である。
【０１３１】
発明者らは、細胞外環境に存在する一般的な酵素（たとえばヌクレオチダーゼ、ホスファターゼ、およびエステラーゼ）によって活性化される、一連の粘液溶解プロドラッグを開発した。実証実験として、発明者らは、活性化エステラーゼの存在下または非存在下において、プロドラッグ化合物６８の還元反応速度について試験した。試験した条件下で、６８のみではジスルフィド結合を還元しないが、親分子７６は、＜１０秒間で利用可能なジスルフィドをすべて完全に還元する。しかしながら、６８を酵素により切断することができる酵素の追加により、反応速度が濃度依存性で増加する。重要なことには、６８、７０ａ／ｂ、および７６はすべて、ヒト粘液サンプル中のＭＵＣ５Ｂを還元し、反応速度は、上記で予測されたものに類似し、活性化に必要な酵素活性が粘液中に存在することを実証する。
【化１８】
2018520986.tif 000020
【０１３２】
上記に議論されるように、本発明の組成物を調製するために使用される化合物は、医薬として許容される遊離塩基の形態をしていてもよい。化合物の遊離塩基が塩よりも水溶液中で一般にそれほど可溶性ではないので、遊離塩基組成物は、肺への活性剤のより持続性の放出をもたらすように用いられる。溶液に溶解しなかった粒子形態の、肺に存在する活性剤は、生理応答を誘発するのに有効ではないが、少しずつ溶液に溶解する、生物学的に利用可能な薬剤のデポー剤として役立つ。
【０１３３】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化１９】
2018520986.tif 000021
である。
【０１３４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２０】
2018520986.tif 000022
である。
【０１３５】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２１】
2018520986.tif 000023
である。
【０１３６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２２】
2018520986.tif 000024
である。
【０１３７】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２３】
2018520986.tif 000025
である。
【０１３８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２４】
2018520986.tif 000026
である。
【０１３９】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２５】
2018520986.tif 000027
である。
【０１４０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２６】
2018520986.tif 000028
である。
【０１４１】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２７】
2018520986.tif 000029
である。
【０１４２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２８】
2018520986.tif 000030
である。
【０１４３】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化２９】
2018520986.tif 000031
である。
【０１４４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３０】
2018520986.tif 000032
である。
【０１４５】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３１】
2018520986.tif 000033
である。
【０１４６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３２】
2018520986.tif 000034
である。
【０１４７】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３３】
2018520986.tif 000035
である。
【０１４８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３４】
2018520986.tif 000036
である。
【０１４９】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３５】
2018520986.tif 000037
である。
【０１５０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３６】
2018520986.tif 000038
である。
【０１５１】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３７】
2018520986.tif 000039
である。
【０１５２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３８】
2018520986.tif 000040
である。
【０１５３】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化３９】
2018520986.tif 000041
である。
【０１５４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４０】
2018520986.tif 000042
である。
【０１５５】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４１】
2018520986.tif 000043
である。
【０１５６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４２】
2018520986.tif 000044
である。
【０１５７】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４３】
2018520986.tif 000045
である。
【０１５８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４４】
2018520986.tif 000046
である。
【０１５９】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４５】
2018520986.tif 000047
である。
【０１６０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４６】
2018520986.tif 000048
である。
【０１６１】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４７】
2018520986.tif 000049
である。
【０１６２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４８】
2018520986.tif 000050
である。
【０１６３】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化４９】
2018520986.tif 000051
である。
【０１６４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５０】
2018520986.tif 000052
である。
【０１６５】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５１】
2018520986.tif 000053
である。
【０１６６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５２】
2018520986.tif 000054
である。
【０１６７】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５３】
2018520986.tif 000055
である。
【０１６８】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５４】
2018520986.tif 000056
である。
【０１６９】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５５】
2018520986.tif 000057
である。
【０１７０】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５６】
2018520986.tif 000058
である。
【０１７１】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５７】
2018520986.tif 000059
である。
【０１７２】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５８】
2018520986.tif 000060
である。
【０１７３】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化５９】
2018520986.tif 000061
である。
【０１７４】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化６０】
2018520986.tif 000062
である。
【０１７５】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化６１】
2018520986.tif 000063
である。
【０１７６】
他の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
【化６２】
2018520986.tif 000064
である。
【０１７７】
本発明はまた、上記に議論されるように、本明細書において記載される化合物の特性を利用する処置の方法を提供する。したがって、本発明の方法によって処置されてもよい対象は、嚢胞性線維症、喘息、原発性線毛ジスキネジア、慢性気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性気道疾患に罹患している患者、人工呼吸患者、急性肺炎を有する患者などを含むが、これらに限定されない。本発明は、患者の少なくとも１つの肺に活性化合物を投与し、次いで、その患者からの痰サンプルを誘発または収集することによって患者から痰サンプルを得るために使用されてもよい。典型的に、本発明は、エアロゾル（液体もしくはドライパウダー）または洗浄液を介して呼吸器系の粘膜表面に投与されるであろう。
【０１７８】
本発明の方法によって処置されてもよい対象はまた、酸素補給を経鼻的に施されている患者（気道表面を乾燥させる傾向があるレジメン）；鼻の気道表面に影響を与えるアレルギー性の疾患もしくは反応に罹患している患者（たとえば、花粉、ほこり、動物の毛もしくは小片、昆虫もしくは昆虫の小片などに対するアレルギー反応）；鼻の気道表面の細菌性感染症、たとえば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）感染症などのようなブドウ球菌（Staphylococcus）感染症、ヘモフィルス（Hemophilus）インフルエンザ感染症、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）感染症、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）感染症など）に罹患している患者；鼻の気道表面に影響を与える炎症疾患に罹患している患者；または副鼻腔炎（活性剤は、鼻腔中に充満する体液のドレナージを促進するのに有効な量を投与することによって、鼻腔中に充満する粘液分泌物のドレナージを促進するために投与される）もしくは連合性の鼻副鼻腔炎に罹患している患者をも含む。本発明は、エアロゾルおよび点滴剤を含む局所送達によって鼻腔（rhino-sinal）表面に投与されてもよい。
【０１７９】
本発明は、気道表面以外の粘液排除を改善するために使用されてもよい。他のそのような粘膜表面は、胃腸表面、口腔表面、生殖器尿道（genito-urethral）表面、および眼球表面または眼の表面を含む。たとえば、本発明の活性化合物は、有効量で、局部的／局所的、経口的、または経直腸的を含む任意の適した手段によって投与されてもよい。
【０１８０】
別の態様では、曝露後の予防的処置または治療的処置の方法が、空気感染性の病原体からの感染症を処置するために提供され、空気感染性の病原体からの感染症に対するそのような処置を必要とする個人の肺に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明の予防的な曝露後の救助および治療的処置の方法によって保護され得る病原体は、口、鼻、または鼻の気道を通って身体に入り、したがって肺の中に進み得る任意の病原体を含む。典型的に、病原体は、天然に存在するまたはエアロゾル化による空気感染性の病原体であろう。病原体は、天然に存在し得るか、エアロゾル化もしくは環境の中に病原体を導入する他の方法の後に意図的に環境の中に導入され得る。空気中で自然には伝染しない多くの病原体が、バイオテロで使用するためにエアロゾル化されてきたまたはエアロゾル化されるかもしれない。本発明の処置が有用であってもよい病原体は、ＮＩＡＩＤによって示されるカテゴリーＡ、Ｂ、およびＣのプライオリティの病原体を含むが、これらに限定されない。これらのカテゴリーは、概して、Centers for Disease Control and Prevention（ＣＤＣ）によって編集されたリストに相当する。ＣＤＣによって提供されるように、カテゴリーＡの病原物は、容易に人から人へ広まり得または伝染し得、高い死亡率をもたらし、公衆衛生に重大な影響を及ぼす可能性があるものである。カテゴリーＢの病原物は、プライオリティが次位であり、広まるのが中程度に容易であり、かつ中程度の罹患率および低い死亡率をもたらすものを含む。カテゴリーＣは、それらの有効性、産生および散布の容易さ、ならびに高い罹患率および死亡率をもたらす可能性のために、将来、大量に散布することが計画され得る新生の病原体からなる。これらの病原体の特定の例は、炭疽菌およびペストである。保護され得るまたはそれからの感染の危険性を低下させ得るさらなる病原体は、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス、ならびにその他同種のものを含む。保護され得るさらなる病原体は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすと考えられるコロナウイルスである。
【０１８１】
本発明はまた、放射性物質、特に、放射性物質拡散デバイス（ＲＤＤ）の爆発などのような核攻撃または原子力発電所の災害などのような事故からの、放射性核種を含有する、吸い込まれる可能性のあるエアロゾルへの曝露によって引き起こされる、呼吸器に対する決定的な健康への影響を予防する、緩和する、および／または処置するための、式Ｉの粘液溶解剤またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。そのため、その必要があるヒトを含む、その必要があるレシピエントにおいて、放射性核種を含有する、吸い込まれる可能性のあるエアロゾルによって引き起こされる、呼吸器および／または他の身体の器官に対する決定的な健康への影響を予防する、緩和する、および／または処置するための方法が、本明細書において提供され、前記方法は、前記ヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１８２】
放射性物質拡散デバイス（ＲＤＤ）の爆発などのような核攻撃または原子力発電所の災害などのような事故からの、放射性核種を含有する、吸い込まれる可能性のあるエアロゾルへの一般人の曝露に対する被害管理計画に関連する重大な懸念は、呼吸器、主として肺への可能性として考えられる決定的な健康への影響を予防する、緩和する、または処置する方法である。そのような高度に内部汚染された個人を管理し、処置するための薬剤、技術および手順、ならびに訓練された人材を準備することが必要である。
【０１８３】
内部に蓄積した放射性核種によって引き起こされる、呼吸器および身体の様々な器官に対する、可能性として考えられる損傷を予防する、緩和する、または処置するための手段を決定するために研究が行なわれてきた。現在までに、研究の注目のほとんどが、それらの排出または除去を加速することによって内部に蓄積された放射性核種からの健康への影響を緩和するために設計された戦略に集中してきた。これらの戦略は、血流に達することができ、かつ特定の放射性元素に特異的な遠く離れた全身の部位に蓄積される可溶性の化学物質形態に集中してきた。そのようなアプローチは、蓄積された放射性核種が相対的に不溶性の形態である場合、うまくいかない。ＲＤＤから拡散された放射性核種のほとんどの物理化学的形態がそうではないにしても、多くが相対的に不溶性の形態であるであろうということが研究によって示されてきた。
【０１８４】
吸入された不溶性の放射性エアロゾルからの肺への放射線量を有効に低下させることが知られている唯一の方法は、気管支肺胞洗浄またはＢＡＬである。肺胞たんぱく症を有する患者の処置に既に使用されている技術を適応させたこの技術は、長期間実行された場合でさえ、安全で繰り返すことができる手順であることが示された。手順に差があるが、ＢＡＬについての基本的な方法は、対象に麻酔をかけ、次に、機能的残気量に達するまで、肺の１つの葉の中に等張食塩水をゆっくり導入することである。次いで、さらに容量を追加し、重力によって排水する。
【０１８５】
動物にＢＡＬを使用する研究の結果は、深肺（deep lung）内容物の約４０％をＢＡＬの合理的な順序によって除去することができることを示す。いくつかの研究では、回収された放射性核種の量に動物の中でかなりのばらつきがあった。ばらつきについての理由は、現在も理解されていない。
【０１８６】
さらに、動物での研究に基づいて、ＢＡＬ療法による有意な線量の低下は、不溶性の放射性核種の吸入による健康への影響の緩和をもたらすと考えられる。研究では、成体のイヌが、不溶性１４４Ｃｅ−ＦＡＰ粒子を吸入した。イヌの２つのグループは、放射線肺臓炎および肺線維症を引き起こすことが知られている１４４Ｃｅの肺内容物が与えられ（約２ＭＢｑ／ｋｇ体重）、一方のグループは、曝露の２〜５６日後に１０回の片側のみの洗浄により処置され、他方は未処置であった。第３のグループは、処置後にＢＡＬ処置グループで見られたものと同等の１４４Ｃｅのレベルに曝露されたが（約１ＭＢｑ／ｋｇ）、これらの動物は未処置であった。動物をすべて、寿命まで生存させ、それは１６年まで及んだ。それぞれのグループのイヌの中で１４４Ｃｅの最初の肺内容物にばらつきがあるので、それぞれのグループについての線量率および累積線量は重複する。しかしながら、肺臓炎／線維症からの危険性を低下させる際のＢＡＬの効果は、生存曲線から明らかであった。１．５〜２．５ＭＢｑ／ｋｇの肺内容物を有する未処置イヌでは、平均生存時間は、３７０±６５ｄであった。処置されたイヌについては、平均の生存は、１２７０±２４０ｄであり、これは統計的に有意に異なっていた。０．６〜１．４ＭＢｑの１４４Ｃｅの肺内容物を受けた第３のグループは、平均生存時間が１８００±２３０であり、これは、処置グループと統計的に異なっていなかった。生存の増加と等しく重要なことに、高線量未処置グループのイヌは、肺に対する決定的な影響（肺臓炎／線維症）で死亡したが、処置されたイヌは死亡しなかった。その代わりに、処置されたイヌは、低線量未処置グループのイヌのように、大部分が肺腫瘍（血管肉腫または癌腫）を有した。そのため、ＢＡＬ処置から結果として生じる線量の低下は、肺が受けた放射線量に基づいて予測できた、肺における生物学的効果をもたらしたように思われる。
【０１８７】
これらの結果に基づいて、肺からの粒子の排除を増強するための任意の方法または方法の組み合わせによって残存している放射線線量をさらに減少させることは、肺に対する健康への影響の可能性をさらに減少させるであろうと考えられる。しかしながら、ＢＡＬは、多くの欠点を有する手順である。ＢＡＬは、訓練された呼吸器科医によって専門の医療センターで実行されなければならない高度に侵襲性の手順である。そのため、ＢＡＬ手順は、費用がかかる。ＢＡＬの欠点を考慮すれば、ＢＡＬは、たとえば核攻撃の場合に放射性粒子を急いで除去する必要がある人に対し、容易にすぐに利用可能となる処置選択肢ではない。核攻撃または原発事故の場合、被曝されたまたは被曝する危険性がある人に対する即座の比較的容易に施される処置が必要とされる。吸入エアロゾルとして投与されるナトリウムチャネルブロッカーは、気道表面の水分補給を回復させることが示された。気道表面のそのような水分補給は、肺から、蓄積された粘液分泌物および関連する粒子状物質を取り除くのを助ける。そのため、いかなる特定の理論によっても拘束されないが、ナトリウムチャネルブロッカーは、気道通路からの放射性粒子の除去を加速するために、本発明において記載される粘液溶解剤と組み合わせて使用することができると考えられる。
【０１８８】
上記に議論されるように、汚染爆弾などのような放射能攻撃後の肺への最も大きな危険性は、不溶性の放射性粒子の吸入および残留から結果として生じる。放射性粒子残留の結果として、肺への累積的な曝露は、著しく増加し、最終的に肺線維症／肺臓炎をもたらし、可能性として死をもたらす。不溶性の粒子は、これらの粒子が溶解していないので、キレート剤によって全身的に取り除くことができない。現在まで、ＢＡＬによる粒子状物質の物理的な除去は、放射線誘発性の肺疾患の緩和に有効であることが示された唯一の治療レジメンである。上記に議論されるように、ＢＡＬは、身体の中に吸入された放射性粒子の影響を低下させるための、現実的な処置による解決策とはならない。そのため、気道通路から放射性粒子を有効に取り除くことを助け、ＢＡＬと異なり、施すのが比較的単純であり、大規模放射線被曝シナリオにおいて適応性のある治療レジメンを提供することが望ましい。そのうえ、治療レジメンが、比較的短期間で多くの人々に容易に利用可能であることもまた望ましい。
【０１８９】
本発明の一態様では、放射性核種を含有する、吸い込まれる可能性のあるエアロゾルによって引き起こされる、呼吸器および／または他の身体の器官に対する決定的な健康への影響を予防する、緩和する、および／または処置するための方法が、必要である個人に有効量の式Ｉの粘液溶解剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。この態様のある特徴は、粘液溶解剤が、浸透圧調節物質と共に投与されることである。さらにこの特徴について、浸透圧調節物質は、高張食塩水である。さらなる特徴は、粘液溶解剤および浸透圧調節物質が、イオン輸送修飾因子と共に投与されることである。さらにこの特徴について、イオン輸送修飾因子は、β−アゴニスト、ＣＦＴＲ強化剤、プリン作動性受容体アゴニスト、ルビプロストン、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択されてもよい。この態様の他の特徴は、放射性核種が、コバルト−６０、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、ラジウム−２２６、リン−３２、ストロンチウム−８９および９０、ヨウ素−１２５、タリウム−２０１、鉛−２１０、トリウム−２３４、ウラン−２３８、プルトニウム、コバルト−５８、クロミウム−５１、アメリシウス、およびキュリウムからなる群から選択されることである。さらなる特徴は、放射性核種が、放射性廃棄デバイスからのものであることである。さらに他の特徴は、粘液溶解剤またはその薬学的に許容される塩が、個人が吸入する、吸い込まれる可能性のある粒子のエアロゾル浮遊中に投与されることである。さらなる特徴は、粘液溶解剤またはその薬学的に許容される塩が、放射性核種への曝露後に投与されることである。
【０１９０】
本発明は、主として、ヒト対象の処置に関するが、獣医学の目的のためにイヌおよびネコなどのような他の哺乳動物対象の処置のために使用されてもよい。
【０１９１】
本発明の別の態様は、薬学的に許容されるキャリヤ（たとえば水性キャリヤ溶液）中に式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。一般に、式Ｉの化合物は、粘膜表面上の粘液の粘性を低下させるのに有効な量で組成物中に含まれる。
【０１９２】
本発明の一態様は、本発明において記載される化合物の効能および耐容性を改善するための他の薬剤または賦形剤とのプロドラッグ粘液溶解剤の組み合わせである。
【０１９３】
本発明の別の態様は、浸透圧調節物質と組み合わせて、効力のあるプロドラッグ還元剤を投与することである。粘膜閉塞性疾患を有する対象において気道表面の水分補給を回復させるための単純な手段は、高張浸透圧調節物質溶液（７％高張食塩水（ＨＳ）であることが最も多い）を吸入することであり、これは、気道表面上に水を引き寄せる。気道表面の潤滑性の線毛周囲の層（ＰＣＬ）の補水は、粘液排除を容易にし、そのため、吸入された感染病原体の除去を容易にする。
【０１９４】
吸入ＨＳは、約６０％のＣＦ患者によって全国的に使用されているので、無類の治療剤であるが、肺疾患に毎日使用することはＦＤＡによって承認されていない。そのため、ＨＳは、とても効果的で、かつよく耐容性を示す用量および投薬頻度を同定するための厳密な臨床実験を受けていない。その代わりに、ＨＳ治療法は、実際には、患者および内科医によって最適化されてきた。最も一般的には、ＨＳは、処置当たり４ｍＬの７％高張食塩水の２回の１５分間の吸入治療として投与される。患者によって使用されるＨＳの張性（７％ＮａＣｌ）は、一般に耐容性を示す（すなわち最少の刺激作用または気管支収縮）最大濃度として同定された。
【０１９５】
粘膜表面上の保護的な液体層を補充する他のアプローチは、Ｎａ＋チャネルおよび液体吸収をブロックすることによって系の「バランスを取り戻す」ことである。Ｎａ＋および液体の吸収の律速段階を取り次ぐ上皮タンパク質は、上皮Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）である。ＥＮａＣは、上皮頂端膜側、すなわち粘膜表面環境の接触面に位置する。気道表面に水分補給するための他のアプローチは、ＡＳＬにＣｌ−および水を引き寄せる塩化イオン（Ｃｌ−）分泌促進物質を含む。
【０１９６】
式Ｉの化合物はまた、浸透圧調節物質と共に使用され、したがって、粘膜表面に水分補給するために必要とされる化合物の用量を減少させてもよい。この重要な特性は、化合物が望まれない副作用を引き起こす傾向がより低いことを意味する。本発明の活性浸透圧調節物質は、浸透圧活性の分子または化合物である（すなわち「浸透圧調節物質」である）。本発明の「浸透活性」化合物は、気道または肺上皮表面で膜不透過性である（すなわち、本質的に吸収されない）。本明細書において使用される、「気道表面」および「肺表面」という用語は、気管支および細気管支、肺胞表面などのような肺気道表面、ならびに鼻および鼻腔表面を含む。本発明の活性化合物は、イオン性浸透圧調節物質（すなわち塩）であってもよいまたは非イオン性浸透圧調節物質（すなわち糖、糖アルコール、および有機浸透圧調節物質）であってもよい。自然界でラセミ体である活性化合物の両方のラセミ形態が、本発明において有用な活性化合物のグループに含まれることがとりわけ意図される。浸透圧活性化合物のラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体および偽多形体、ならびにラセミ混合物はすべて、本発明によって包含されることに注意されたい。
【０１９７】
本発明の活性化合物は、イオン性浸透圧調節物質（すなわち塩）であってもよいまたは非イオン性浸透圧調節物質（すなわち糖、糖アルコール、および有機浸透圧調節物質）であってもよい。自然界でラセミ体である活性化合物の両方のラセミ形態が、本発明において有用な活性化合物のグループに含まれることがとりわけ意図される。浸透圧活性化合物のラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体および偽多形体、ならびにラセミ混合物はすべて、本発明によって包含されることに注意されたい。
【０１９８】
イオン性浸透圧調節物質である、本発明において有用な活性浸透圧調節物質は、薬学的に許容されるアニオンおよび薬学的に許容されるカチオンの任意の塩を含む。好ましくは、アニオンおよびカチオンのどちらか（または両方）は、それらが投与される気道表面に関して吸収されない（すなわち、浸透圧活性であり、急速な能動輸送を受けない）。そのような化合物は、ＦＤＡで承認されている市販の塩に含有されるアニオンおよびカチオンを含むが、これらに限定されず、たとえば、本明細書において参照によって組み込まれるRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Vol.II,pg.1457(19.sup.th Ed.1995）を参照されたい、それらの従来の組み合わせを含む任意の組み合わせで使用することができる。
【０１９９】
本発明を実行するために使用することができる薬学的に許容される浸透圧活性アニオンは、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、酒石酸水素、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸（カンファースルホン酸）、炭酸、塩化物、クエン酸、二塩化水素化物、エデト酸、エジシル酸（１，２−エタンジスルホン酸）、エストル酸（ラウリル硫酸）、エシレート（１，２−エタンジスルホン酸）、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸（glycollylarsanilate）（ｐ−グリコールアミドフェニルアルソン酸（p-glycollamidophenylarsonate））、ヘキシルレソルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸（mucate）、ナプシル酸、硝酸、ニトルト（nitrte）、パモ酸（エンボネート）、パントテン酸、リン酸または二リン酸、ポリガラクツロ酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸（８−クロロテオフィリネート（8-chlorotheophyllinate））、トリエチオジド、炭酸水素などを含むが、これらに限定されない。特に好ましいアニオンは、塩化物、硫酸、硝酸、グルコン酸、ヨウ化物、炭酸水素、臭化物、およびリン酸を含む。
【０２００】
本発明を実行するために使用することができる薬学的に許容されるカチオンは、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルＤ−グルカミン）、プロカイン、Ｄ−リシン、Ｌ−リシン、Ｄ−アルギニン、Ｌ−アルギニン、トリエチルアンモニウム、Ｎ−メチルＤ−グリセロール、およびその他同種のものなどのような有機カチオンを含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機カチオンは、３−炭素、４−炭素、５−炭素、および６−炭素有機カチオンである。本発明の実施において有用な金属カチオンは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、鉄、アンモニウム、およびその他同種のものを含むが、これらに限定されない。特に好ましいカチオンは、ナトリウム、カリウム、コリン、リチウム、メグルミン、Ｄ−リシン、アンモニウム、マグネシウム、およびカルシウムを含む。
【０２０１】
本発明を実行するために本明細書において記載されるナトリウムチャネルブロッカーと共に使用されてもよい、浸透圧活性塩の特定の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化コリン、コリンヨージド、塩化リチウム、メグルミンクロリド、Ｌ−リシンクロリド、Ｄ−リシンクロリド、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、グルコン酸カリウム、ヨウ化カリウム、塩化鉄、塩化第一鉄、臭化カリウムなどを含むが、これらに限定されない。１つの塩または異なる浸透圧活性塩の組み合わせのいずれかが、本発明を実行するために使用されてもよい。異なる塩の組み合わせが、好ましい。異なる塩が使用される場合、アニオンまたはカチオンの一方が異なる塩の中で同じであってもよい。
【０２０２】
本発明の浸透圧活性化合物はまた、糖、糖アルコール、および有機浸透圧調節物質などのような非イオン性浸透圧調節物質を含む。本発明の実施において有用な糖および糖アルコールは、３−炭素糖（たとえばグリセロール、ジヒドロキシアセトン）；４−炭素糖（たとえばエリトロース、トレオース、およびエリトルロースのＤ形態およびＬ形態の両方）；５−炭素糖（たとえばリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、プシコース、フルクトース、ソルボース、およびタガトースのＤ形態およびＬ形態の両方）；ならびに６−炭素糖（たとえばアルトロース、アロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースのＤ形態およびＬ形態の両方ならびにアロ−ヘプツロース、アロ−ヘプロース（hepulose）、グルコ−ヘプツロース、マンノ−ヘプツロース、グロ−ヘプツロース、イド−ヘプツロース、ガラクト−ヘプツロース、タロ−ヘプツロースのＤ形態およびＬ形態）を含むが、これらに限定されない。本発明の実施において有用なさらなる糖は、ラフィノース、ラフィノースシリーズオリゴ糖、およびスタキオースを含む。本発明において有用なそれぞれの糖／糖アルコールの還元体のＤ形態およびＬ形態の両方もまた、本発明の範囲内の活性化合物である。たとえば、グルコースは、還元されると、ソルビトールになり、本発明の範囲内で、ソルビトールおよび糖／糖アルコール（たとえばマンニトール、ズルシトール、アラビトール）の他の還元体は、したがって、本発明の活性化合物である。
【０２０３】
本発明の浸透圧活性化合物は、そのうえ、「有機浸透圧調節物質」と呼ばれる非イオン性浸透圧調節物質のファミリーを含む。「有機浸透圧調節物質」という用語は、腎臓において細胞内重量オスモル濃度をコントロールするために使用される分子を指すために一般に使用される。たとえば、それぞれ本明細書において参照によって組み込まれるJ.S.Handler et al.,Comp.Biochem.Physiol,117,301-306(1997);M.Burg,Am.J.Physiol.268,F983-F996(1995)を参照されたい。発明者は本発明のいかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、これらの有機浸透圧調節物質が、気道／肺表面上の細胞外容量をコントロールするのに有用であるように思われる。本発明における活性化合物として有用な有機浸透圧調節物質は、化合物の３つの主な類：ポリオール（多価アルコール）、メチルアミン、およびアミノ酸を含むが、これらに限定されない。本発明の実施において有用であると考えられるポリオール有機浸透圧調節物質は、イノシトール、ミオ−イノシトール、およびソルビトールを含むが、これらに限定されない。本発明の実施において有用なメチルアミン有機浸透圧調節物質は、コリン、ベタイン、カルニチン（Ｌ、Ｄ、およびＤＬ形態）、ホスホリルコリン、リゾ−ホスホリルコリン、グリセロホスホリルコリン、クレアチン、およびクレアチンリン酸を含むが、これらに限定されない。本発明のアミノ酸有機浸透圧調節物質は、グリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、およびタウリンのＤ形態およびＬ形態を含むが、これらに限定されない。本発明の実施において有用なさらなる浸透圧調節物質は、チフロース（tihulose）およびサルコシンを含む。哺乳動物有機浸透圧調節物質が、好ましく、ヒト有機浸透圧調節物質が、最も好ましい。しかしながら、ある有機浸透圧調節物質は、細菌、酵母、および海洋動物起源のものであり、これらの化合物もまた、本発明の範囲内の有用な活性化合物である。
【０２０４】
ある状況下で、浸透圧調節物質前駆体は、対象に投与されてもよく、したがって、これらの化合物もまた、本発明の実施において有用である。本明細書において使用される、「浸透圧調節物質前駆体」という用語は、異化または同化の代謝ステップによって浸透圧調節物質に変換される化合物を指す。本発明の浸透圧調節物質前駆体は、グルコース、グルコースポリマー、グリセロール、コリン、ホスファチジルコリン、リゾ−ホスファチジルコリン、および無機リン酸を含むが、これらに限定されず、これらは、ポリオールおよびメチルアミンの前駆体である。本発明の範囲内のアミノ酸浸透圧調節物質の前駆体は、加水分解されて、浸透圧調節物質アミノ酸がもたらされるタンパク質、ペプチド、およびポリアミノ酸ならびにアミノ基転移などのような代謝ステップによって浸透圧調節物質アミノ酸に変換することができる代謝前駆体を含む。たとえば、アミノ酸グルタミンの前駆体は、ポリＬ−グルタミンであり、グルタミン酸の前駆体は、ポリＬ−グルタミン酸である。
【０２０５】
本発明の一実施形態では、粘液溶解剤が、他の治療剤を粘液層を通って気道上皮に到達させるために利用される。粘液は、治療用分子がそれらの意図される作用部位に達するのを妨げ得る拡散バリアを形成する。
【０２０６】
気道上皮におけるそれらの作用部位への以下の治療剤の到達は、本発明において記載されるプロドラッグ粘液溶解剤による前処置または同時処置によって増強され得る。
【０２０７】
ナトリウムチャネルブロッカー：
気道上皮による協調的なイオン輸送は、粘膜表面の水分補給レベルを直接調節する。重要なことには、上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）によるナトリウム吸収は、水分補給において律速段階をもたらす。ＥＮａＣにおいて機能喪失突然変異を有するヒト対象では、気道表面が「湿っており」、粘液の排除が非常に速い（Kerem et al.,N Engl J Med.1999 Jul 15;341(3):156-62）。反対に、ＥＮａＣを通してのナトリウム吸収の増加は、肺ＣＦ患者において粘液脱水および粘液の栓の形成の根底にある原因であることが示された。さらに、肺においてＥＮａＣを過剰発現するトランスジェニックマウスは、気道表面が脱水されており、粘液の排除が低下しており／なく、これは死をもたらす（Hummler et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Oct 14;94(21):11710-5）。臨床データおよび実験データから予測されるように、ＥＮａＣの薬理学的ブロックは、気道表面上に液体を蓄え、粘液排除を増加させる（Hirsh et al.,J Pharmacol Exp Ther.2008;325(1):77-88）。特定の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【０２０８】
小分子チャネルブロッカー：小分子ＥＮａＣブロッカーは、ＥＮａＣチャネルの穴を通るナトリウム輸送を直接妨げることができる。本発明の方法によって投与することができるＥＮａＣブロッカーは、米国特許第６，８５８，６１４号、米国特許第６，８５８，６１５号、米国特許第６，９０３，１０５号、米国特許第６，９９５，１６０号、米国特許第７，０２６，３２５号、米国特許第７，０３０，１１７号、米国特許第７，０６４，１２９号、米国特許第７，１８６，８３３号、米国特許第７，１８９，７１９号、米国特許第７，１９２，９５８号、米国特許第７，１９２，９５９号、米国特許第７，２４１，７６６号、米国特許第７，２４７，６３６号、米国特許第７，２４７，６３７号、米国特許第７，３１７，０１３号、米国特許第７，３３２，４９６号、米国特許第７，３４５，０４４号、米国特許第７，３６８，４４７号、米国特許第７，３６８，４５０号、米国特許第７，３６８，４５１号、米国特許第７，３７５，１０７号、米国特許第７，３９９，７６６号、米国特許第７，４１０，９６８号、米国特許第７，８２０，６７８号、米国特許第７，８４２，６９７号、米国特許第７，８６８，０１０号、米国特許第７，８７５，６１９、米国特許第７，９５６，０５９号、米国特許第８，００８，４９４号、米国特許第８，０２２，２１０号、米国特許第８，１２４，６０７号、米国特許第８，１４３，２５６号、米国特許第８，１６３，７５８号、米国特許第８，１９８，２８６号、米国特許第８，２１１，８９５号、米国特許第８，３２４，２１８号、米国特許第８，５０７，４９７号、米国特許第８，５７５，１７６号、米国特許第８，６６９，２６２号、米国特許第７，９５６，０５９号、米国特許第８，００８，４９４号、米国特許第８，０２２，２１０号、米国特許第８，１２４，６０７号、米国特許第８，１４３，２５６号、米国特許第８，１６３，７５８号、米国特許第８，１９８，２８６号、米国特許第８，２１１，８９５号、米国特許第８，３２４，２１８号、米国特許第８，５０７，４９７号、米国特許第８，５７５，１７６号、米国特許第８，６６９，２６２号、米国特許第７，９５６，０５９号、米国特許第８，００８，４９４号、米国特許第８，０２２，２１０号、米国特許出願公開第２０１４／０１４２１１８−Ａ１号、米国特許出願公開第２０１４０１７０２４４−Ａ１号、および米国特許出願公開第２０１４０１７１４４７−Ａ１号によって例証されるアミロライド、ベンザミル、フェナミル、およびアミロライド類似体を含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
プロテアーゼ阻害剤：ＥＮａＣタンパク質分解は、ＥＮａＣを通るナトリウム輸送を増加させるためによく記載される。プロテアーゼ阻害剤は、内因性気道プロテアーゼの活性をブロックし、それによって、ＥＮａＣ切断および活性化を妨げる。ＥＮａＣを切断するプロテアーゼは、フューリン、メプリン、マトリプターゼ、トリプシン、チャネル結合プロテアーゼ（ＣＡＰ）、および好中球エラスターゼを含む。本発明の方法によって投与することができる、これらのプロテアーゼのタンパク分解活性を阻害することができるプロテアーゼ阻害剤は、カモスタット阻害剤、プロスタシン阻害剤、フューリン阻害剤、アプロチニン阻害剤、ロイペプチン阻害剤、およびトリプシン阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
核酸および低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）：任意の適した核酸（またはポリ核酸）は、本発明を実行するために使用することができ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣物、アンタゴｍｉｒ（antagomir）、リボザイム、アプタマー、およびデコイオリゴヌクレオチド核酸を含むが、これらに限定されない。たとえば米国特許出願公開第２０１００３１６６２８号を参照されたい。一般に、そのような核酸は、長さが１７もしくは１９ヌクレオチド、長さが２３、２５、もしくは２７までのヌクレオチド、またはそれ以上であってもよい。
【０２１１】
任意の適したｓｉＲＮＡ活性剤が、本発明を実行するために使用することができる。例として、米国特許第７，５１７，８６５号ならびに米国特許出願公開第２０１００２１５５８８号；米国特許出願公開第２０１００３１６６２８号；米国特許出願公開第２０１１０００８３６６号；および米国特許出願公開第２０１１０１０４２５５号において記載されるものを含むが、これらに限定されない。一般に、ｓｉＲＮＡは、長さが１７もしくは１９ヌクレオチド、長さが２３、２５、もしくは２７までのヌクレオチド、またはそれ以上である。
【０２１２】
分泌促進物質：
嚢胞性線維症（ＣＦ）遺伝子における突然変異は、呼吸上皮を横切る異常なイオン輸送をもたらす（Matsui et al.,Cell 1998;95:1005-15）。ＣＦを有する患者におけるナトリウムの過度の吸収および気道上皮によって塩化物を分泌することができないことは、不適切な塩吸収によって生成される浸透勾配に沿って吸水を駆動し、気道の粘液分泌物を脱水し、ＰＣＬにおける液体の容量を低下させる。ＣＯＰＤでは、タバコの煙は、ＣＦＴＲ機能を害し、したがって、ＣＦに類似する後天的な表現型を作り出す。
【０２１３】
Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト：本発明において記載される方法および分子と組み合わせて投与されてもよい作用物質は、Ｐ２Ｙ２アゴニストのグループを含む。プリン作動性（Ｐ２Ｙ２）受容体は、ヒト気管支上皮（ＨＢＥ）の管腔表面で豊富であり、Ｃｌ−分泌を刺激し、Ｎａ＋吸収を阻害することが知られている（Goralski et al.,Curr Opin Pharmacol.2010 Jun;10(3):294-9）。ＵＴＰは、気道上皮において塩化物分泌の頑健な（robust）刺激、ナトリウム吸収の阻害、および気道表面液体層の増加をもたらし、したがって、肺の主要な防御メカニズムである粘液排除を増加させる内因性Ｐ２Ｙ２受容体アゴニストの例である。ＣＦおよび原発性線毛機能不全症（ＰＣＤ）の患者の、エアロゾルを介して気道表面に送達されたウリジン−５−三リン酸（ＵＴＰ）を使用する初期の研究は、ＭＣを増強し、平均咳排除速度を改善する際のＵＴＰの有用性を示唆した。
【０２１４】
適したＰ２Ｙ２受容体アゴニストは、それぞれが本明細書において参照によって組み込まれる米国特許第６，２６４，９７５号、米国特許第５，６５６，２５６号、米国特許第５，２９２，４９８号、米国特許第６，３４８，５８９号、米国特許第６，８１８，６２９号、米国特許第６，９７７，２４６号、米国特許第７，２２３，７４４号、米国特許第７，５３１，５２５号、および米国特許出願公開第２００９／０３０６００９号において記載されるが、これらに限定されない。
【０２１５】
ＣａＣＣおよびＣｌＣ−２クラスチャネルなどのような代替の塩素イオンチャネルの活性化因子：ＣａＣＣは、哺乳動物細胞において広く発現され、それらは、経上皮体液分泌、卵母細胞の受精、嗅覚および知覚のシグナル伝達、平滑筋収縮、ならびに神経細胞および心臓の興奮を含む広範囲の生理学的機能に関係する。細胞全体の現在の分析は、膜脱分極後の遅い活性化、外向き整流性の定常電流、および塩化物よりも大きなヨウ化物透過性を含む、ＣａＣＣサブファミリーの間のいくつかの共通の特徴を示す。単一チャネル分析は、４つ以上の別個のＣａＣＣサブクラスを示唆し、報告された単一チャネルコンダクタンスは広範囲であり、心筋細胞における２ｐＳ未満〜気道上皮細胞における５０ｐＳであった。
【０２１６】
ＣａＣＣ活性化の事象は、細胞型特異的であり、たとえば、上皮細胞における塩化物分泌、嗅受容器神経細胞における活動電位生成、平滑筋収縮、および卵母細胞における精子過多の予防である。平滑筋細胞などのようないくつかの細胞型では、膜脱分極は、電位開口型カルシウムチャネルを活性化し、細胞内カルシウム濃度を増加させる。ＣａＣＣは、ほぼ３０年前に機能的に特徴付けられたが、それらの分子の特徴は、最近まで不明瞭なままであり、有力候補にはベストロフィン（bestrophin）（ＢＥＳＴ１〜ＢＥＳＴ４）（Sun et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 99,4008-4013(2002)およびTsunenari et al.,J Biol Chem 278,41114-41125(2003)）、カルシウム活性化塩素イオンチャネルＣｌＣＡファミリータンパク質（Gruber et al.,Genomics 1998;54:200-214）、ならびにＣｌＣ３（Huang P et al.(2001)Regulation of human CLC-3 channels by multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase.JBC 276:20093-100）が含まれる。３つの別個の研究所が、ＣａＣＣについての強力な候補としてアノクタミン１（anoctamin1）と呼ばれるＴＭＥＭ１６Ａを同定した（Yang YD et al.(2008)TMEM16A confers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance.Nature.455:1210-15;Caputo A et al.(2008)TMEM16A,a membrane protein associated with calcium-dependent chloride channel activity.Science.322:590-4;Schroeder BC et al.(2008)Expression cloning of TMEM16A as a calcium-activated chloride channel subunit.Cell.134:1019-29）。３つの異なる戦略が使用された：複数の膜貫通セグメントおよび未知の機能を有する膜タンパク質のデータベース検索（Yang YD et al.(2008)TMEM16A confers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance.Nature.455:1210-15）、インターロイキン４（Ｉｌ４）により処置した気管支上皮細胞がＣａＣＣ活性の増加を示すという観察後のゲノム機能解析（Caputo A et al.(2008)TMEM16A,a membrane protein associated with calcium-dependent chloride channel activity.Science.322:590-4）、ならびに内因性ＣａＣＣ活性を有していないアホロートル卵母細胞を使用する発現クローニング（Schroeder BC et al.(2008)Expression cloning of TMEM16A as a calcium-activated chloride channel subunit.Cell.134:1019-29）。ＴＭＥＭ１６Ａの電気生理学的特性における天然のＣａＣＣとの類似性、様々なトランスフェクト細胞系におけるＣａＣＣ電流の出現、ＲＮＡｉノックダウン後のＣａＣＣ電流における低下、およびその組織分布を含む、ＴＭＥＭ１６ＡがＣａＣＣの鍵となる構成成分であることを示唆する強力な証拠がある。ＴＭＥＭ１６Ａは、カルシウム調節に明らかに関与するドメインを有していない８つの推定上の膜貫通セグメントを有する。
【０２１７】
ＣｌＣ−２は、細胞膨張によって活性化される、遍在して発現される内向き整流性の塩素イオンチャネルである。ＣｌＣ−２は、細胞容積の調節に関与すると思われたが、それは、多くの組織において特徴付けられてきた容積感受性塩化物チャネルと異なる生物物理的特質を有する。適した代替の塩素イオンチャネル活性化因子は、米国特許第６，０１５，８２８号、米国特許第６，１５９，９６９号、および米国特許第７，２５３，２９５号において記載される。ＣａＣＣおよびＣｌＣ−２クラスチャネルなどのような、代替の塩素イオンチャネルの活性化因子の治療の効能は、本発明の化合物および方法を施すことによって増強することができる。
【０２１８】
ＣＦＴＲ活性の修飾因子：遺伝性の致命的な疾患である嚢胞性線維症は、気道上皮において発現されるｃＡＭＰ活性化塩素イオンチャネルであるＣＦＴＲタンパク質をコードする遺伝子において引き起こされる突然変異である。ＣＦＴＲにおける様々な突然変異は、ＣＦＴＲを介した気道上皮の表面への塩化物イオン分泌を制限することによって、かつナトリウムカチオンの過度の吸収に至るナトリウムイオン吸収の調節異常によって、イオン輸送機能不全を引き起こす。イオン輸送のこれらの欠陥は、気道表面液体層の水分補給不全、粘液排除の減少をもたらし、肺機能の進行性の損失に至る。最近、ＣＦＴＲの機能的な欠陥が、タバコの煙に曝露された組織中に存在し、したがって、ＣＯＰＤにおけるＣＦＴＲ機能不全の役割を暗示することが示された。
【０２１９】
１５００を超える推定上の突然変異がＣＦＴＲにおいて記載され、これらは、遺伝的欠陥の分子メカニズムに従ってクラスごとに分類することができる（Rowe et al.,Pulm Pharmacol Ther.,23(4):268-78(2010)）。これらの突然変異のそれぞれの生物学についての理解は、特定の突然変異型に基づく治療戦略につながった。クラスＩ突然変異は、ＣＦＴＲのコード領域内に中途終止コドン（ＰＴＣ、たとえばナンセンス突然変異）を含み、これは、正常なタンパク質翻訳の成熟前の打ち切りを引き起こす。これらの突然変異は、ＣＦ患者の１０％において見つけられるが、アシュケナージ系ユダヤ人において特に一般的である（突然変異体ＣＦＴＲ対立遺伝子の７５％）。クラスＩＩ  ＣＦＴＲ突然変異は、ヒトにおいて最も一般的な突然変異であるＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲを含む（対立遺伝子の７５％を占め、ＣＦ患者のおよそ９０％において見つけられる）。５０８位でのフェニルアラニンの欠失は、ＣＦＴＲを引き起こし、ヌクレオチド結合ドメイン１（ＮＢＤ１）および膜貫通ドメインの間のドメイン−ドメイン相互作用による、欠損による安定化によって特徴付けられる異常なフォールディングを示す。ミスフォールドタンパク質は、小胞体（ＥＲ）内の細胞シャペロンによって認識され、プロテアソームに向けられ、細胞表面のその活性部位に達する前に速やかに分解される。ミスフォールドタンパク質の認識および分解を担う細胞機構が１００％効果的であるわけではないので、特定の個人は、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲの低レベルの表面発現を示し、これは、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲについてホモ接合性の個人において観察される部分的なＣＦＴＲ活性（およびより軽症のＣＦ表現型）の説明となり得、タンパク質修復により適した集団に相当し得る。細胞表面でさえ、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲは、開閉の低下を示し、ミスフォールドＣＦＴＲがまた、ＣＦＴＲイオンチャネル活性の低下をも示すことを示唆する。クラスＩＩＩおよびＩＶ  ＣＦＴＲ突然変異は、細胞表面に達する完全長ＣＦＴＲによって特徴付けられるが、異常なチャネル開閉に起因するイオン輸送活性の低下（クラスＩＩＩ、たとえばＧ５５１Ｄ）またはイオンチャネルの穴の伝導率の低下（クラスＩＶ、たとえばＲ１１７Ｈ）を示した。同様に、スプライシング突然変異体（クラスＶ）およびＣ−末端内の突然変異（クラスＶＩ）もまた、完全長であるが、形質膜内の活性チャネルの数の低下に起因する活性の低下を示す。ＣＦＴＲ突然変異体の分子の基本原理は、複雑であり、まだ不完全であるが、ＣＦＴＲ突然変異体の分類は、開発中の作用物質の活性に基づいて、治療上関連するグループに単純化することができる。従来のおよびハイスループット創薬プログラムは、両方とも、特定の突然変異体ＣＦＴＲ対立遺伝子を扱う新規な化合物の発見をもたらした。これらの「ＣＦＴＲ修飾因子」は、ＣＦＴＲタンパク質を修復することが意図される薬理学的作用物質であり、続くそれぞれのセクションにおいて記載される。
【０２２０】
形質膜に存在する機能不全ＣＦＴＲをもたらし、クラスＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩ突然変異を含み、ＣＦＴＲ活性化因子についての有望な標的に相当する細胞表面嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子ＣＦＴＲ突然変異クラスの強化剤。Ｇ５５１Ｄ  ＣＦＴＲは、正常な表面発現および半減期を示すように、このカテゴリーの作用物質についての原型ＣＦＴＲ対立遺伝子に相当するが、ヌクレオチド結合ドメイン内のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケットにおけるアミノ酸置換に起因するチャネル開閉の重度の欠陥を与える（Gregory,R.J.et al.(1991)Maturation and function of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator variants bearing mutations in putative nucleotide-binding domains 1 and 2.MCB 11:3886-93;Bompadre,S.G.et al.(2007)G551D and G1349D,two CF-associated mutations in the signature sequences of CFTR,exhibit distinct gating defects.Gen Physiol.129:285-298）。フラボノイドは、突然変異体ＣＦＴＲのよく知られている活性化因子であり、ヒト個人における有益な効果について最初に研究されたものであった（局所投与を含む）。鼻の気道における効能の欠如が、ゲニステインなどのような作用物質に影響を与えたが、より最近の努力により、鼻におけるフラボノイドケルセチンの活性が実証された。しかしながら、フラボノイド作用物質は、不十分な溶解度および全身性の吸収によって異議が唱えられており、吸入治療薬向けの開発候補としては不十分である。より最近のディスカバリー戦略は、ＣＦＴＲ活性「を強化し」、内因性の調節（たとえば環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）依存性の調節）および有害となる可能がある過度の恒常的な活性化（ある下痢性の病気で見られる過度のＣＦＴＲ活性化など）を有していないイオン輸送を回復させる化合物の同定に集中してきた。このタイプの作用物質の同定は、細胞ベースのスクリーニングアッセイにおいて、アニオンコンダクタンスに対する効果を測定することによって突然変異体ＣＦＴＲを活性化する作用物質を発見するためのハイスループットスクリーニングに基づく戦略に適用可能である。多くの特定の戦略は、クロリド感受性色素、膜電位の蛍光共鳴エネルギー転移に基づく分析、および気道単層の細胞コンダクタンスを含む、この種のスクリーニングに使用されてきた。突然変異体ＣＦＴＲの小分子強化剤の同定および特徴付けは、インビトロにおいておよび臨床において著しい活性を有する作用物質の開発につながった。
【０２２１】
Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲのフォールディングを修正し、したがって、ミスフォールドタンパク質にイオンチャネル活性を回復させる目標に著しい努力が向けられてきた。ＣＦＴＲバイオジェネシスと相互作用することが現在知られている多くのタンパク質に相応して、多種多様な細胞標的が探索されてきた。４−フェニル酪酸などのような作用物質は、フォールディングプロセスの中心となるＨｓｃ７０（または他の細胞シャペロン）をダウンレギュレートし、臨床において試験された化合物の初期の例に相当する。より最近の他の成果は、Ｆ５０８ｄｅｌ発現細胞との試験化合物のインキュベーション後の塩素イオンチャネル機能についてのハイスループットライブラリースクリーニングから結果として生じた。多くのこれらの戦略は、シャペロン経路によって細胞バイオジェネシスを扱い得るＦ５０８ｄｅｌコレクターを同定した。そのような作用物質の薬理学的活性はまた、細胞処理機構の特徴である表面リサイクリングの改変またはエンドサイトーシス輸送の低下によって、形質膜におけるＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲ半減期を増大させることも報告された。インビボにおけるそれらの安全性が確認されれば、この類の作用物質は、有望な薬剤開発候補となり得る。他の化合物は、ＣＦＴＲと直接相互作用することが示され、細胞フォールディングまたは細胞の品質管理についての一般的な側面を改変する作用物質よりも優れた特異性を呈し得る。ミスフォールドタンパク質に対する全体的な細胞の反応もまた、標的に相当し得る。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、遺伝子発現に対して広範囲にわたる効果を有し、ＨＤＡＣファミリーの特定のメンバーは、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲの分解を促進するＥＲ関連性の分解経路に関与する。ＨＤＡＣ阻害剤によるＣＦ細胞の処置は、ＥＲストレスを調整することができ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸などのようなＨＤＡＣおよびＨＤＡＣのｓｉＲＮＡサイレンシングは、細胞膜におけるＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲのレベルを増加させる。これらのアプローチなどのようなアプローチの組み合わせは、Ｆ５０８ｄｅｌの修正に対する多くの有望な薬理学的作用物質を明らかにする。１つを超えるそのような戦略を使用するＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲの付加的なまたは相乗的な救助は、ＣＦ呼吸上皮に正常な表現型を与えるのに十分なイオン輸送活性を実現する希望を与え得る。
【０２２２】
中途終止コドン（ＰＴＣ）のリードスルーは、ＣＦおよびＰＴＣによって引き起こされる他の多くの遺伝性疾患の根底にある原因を扱うための他の面白いアプローチに相当する。あるアミノグリコシドおよび他の作用物質は、リボソームサブユニット内の真核生物ｒＲＮＡと相互作用する能力を有する。この相互作用は、原核生物において見られるものよりもはるかに弱く、ヒト個人におけるアミノグリコシド毒性の主な原因と異なるが、それは、リボソームの正常なプルーフリーディング機能を中断することによって真核生物の翻訳の忠実度を大きくはないが低下させ得る。中途停止コドンでの近い同種のアミノ酸の挿入は、ｍＲＮＡ転写物の末端部に通常存在するいくつかの停止コドンのうちの１つに達し、適切に利用されるまで、タンパク質翻訳の継続を可能にする。戦略の特異性は、ｍＲＮＡの真の末端部でのより優れた停止コドン忠実度に起因し、天然の停止コドンを過ぎる伸長が検出できないことを実証することによってインビトロにおいて確立された。
【０２２３】
本発明において記載される方法および分子と組み合わせて投与することができるＣＦＴＲ活性調整化合物は、米国特許出願公開第２００９／０２４６１３７Ａ１号、米国特許出願公開第２００９／０２５３７３６Ａ１号、米国特許出願公開第２０１０／０２２７８８８Ａ１号、米国特許第７６４５７８９号、米国特許出願公開第２００９／０２４６８２０Ａ１号、米国特許出願公開第２００９／０２２１５９７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１０／０１８４７３９Ａ１号、米国特許出願公開第２０１０／０１３０５４７Ａ１号、米国特許出願公開第２０１０／０１６８０９４Ａ１号、米国特許第７５５３８５５号、米国特許第７，７７２，２５９Ｂ２号、米国特許第７，４０５，２３３Ｂ２号、米国特許出願公開第２００９／０２０３７５２号、および米国特許第７，４９９，５７０号において記載される化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２２４】
抗感染剤：
慢性閉塞性肺疾患には、急性および慢性細菌性感染症の両方が伴う。急性および慢性感染症の両方は、肺の増悪の形態をした急性の突然の再発を有する慢性炎症に至る。根底にある炎症は、様々な吸入抗炎症剤により処置される。たとえば、嚢胞性線維症において、慢性感染症を引き起こす最も一般的な細菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（P.aeruginosa）であり、この細菌に対して有効な抗生物質は、処置の主な構成成分である（Flume,Am J Respir Crit Care Med.176(10):957-69(2007)）。黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（S.aureus）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）（B.cepacia）、および他のグラム陰性菌ならびに嫌気性菌などのような細菌もまた、呼吸器系の分泌物から単離され、ＣＦを有する人々は、彼らの肺の健康を維持するためにこれらの病原体の処置から利益を得てもよい。嫌気性細菌はまた、ＣＦの気道、慢性副鼻腔炎を有する対象における鼻腔、およびおそらく、ＣＯＰＤを有する対象の気道の特徴として認識される。同様に、とりわけ高齢者人口におけるおよび睡眠の間の誤嚥または微量誤嚥は、化学肺臓炎、嫌気性菌感染症、および続く気管支拡張症に関連する。誤嚥関連性の肺臓炎および嫌気性菌感染症の理想的な処置は、緊急処置になるであろう。そのため、抗生物質は、初期感染を根絶するために、肺の増悪の間に、および長期にわたる抑制性療法として使用される。
【０２２５】
抗生物質活性の主要な尺度は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）である。ＭＩＣは、インビトロにおいて微生物の増殖を完全に阻害する抗生物質の最も低い濃度である。ＭＩＣは、抗生物質の効力についての好適な指標であるが、ＭＩＣは、抗菌活性の時間的経過について何も示さない。ＰＫパラメーターは、抗生物質の肺組織レベル時間的経過を定量化する。抗生物質の効能を評価するための、とても重要な３つの薬物動態学的パラメーターは、ピーク組織レベル（Ｃｍａｘ）、トラフレベル（Ｃｍｉｎ）、および組織濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）である。これらのパラメーターは、組織レベルの時間的経過を定量化するが、これらのパラメーターは、抗生物質の死滅活性については説明しない。
【０２２６】
ＭＩＣとＰＫパラメーターを統合すると、抗生物質の活性を定量化する３つのＰＫ／ＰＤパラメーターがもたらされる：ピーク／ＭＩＣ比、Ｔ＞ＭＩＣ、および２４ｈ−ＡＵＣ／ＭＩＣ比。ピーク／ＭＩＣ比は、単に、ＭＩＣで割ったＣｐｍａｘである。Ｔ＞ＭＩＣ（ＭＩＣを超える時間）は、血清レベルがＭＩＣを超過する投薬期間のパーセンテージである。２４ｈ−ＡＵＣ／ＭＩＣ比は、ＭＩＣで２４時間−ＡＵＣを割ることによって決定される。死滅活性を最も良く説明する抗生物質の３つの薬力学的特性は、時間依存性、濃度依存性で、持続性の効果である。死滅の速度は、死滅させるのに必要な時間（時間依存性）または濃度の増加の効果（濃度依存性）によって決定される。持続性の効果は、抗生物質後の効果（ＰＡＥ）を含む。ＰＡＥは、抗生物質曝露後の細菌増殖の持続性の効果である。
【０２２７】
これらのパラメーターを使用して、抗生物質を３つのカテゴリーに分類することができる。
【０２２８】
【表１】
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【０２２９】
Ｉ型抗生物質（ＡＧ、フルオロキノロン、ダプトマイシン、およびケトライド）について、濃度が高くなればなるほど、死滅の程度は、より広範囲に、より速いものとなるので、理想的な投薬レジメンは、濃度を最大限にすると思われる。そのため、２４ｈ−ＡＵＣ／ＭＩＣ比およびピーク／ＭＩＣ比は、抗生物質の効能についての重要な予測因子となる。アミノグリコシドについては、抵抗性を予防するために少なくとも８〜１０のピーク／ＭＩＣ比を有することが最も良い。フルオロキノロン対グラム陰性菌については、最適な２４ｈ−ＡＵＣ／ＭＩＣ比は、およそ１２５である。グラム陽性に対しては、４０が最適に思われる。しかしながら、ＦＱについての理想的な２４ｈ−ＡＵＣ／ＭＩＣ比は、文献において大いに異なる。
【０２３０】
ＩＩ型抗生物質（ベータ−ラクタム、クリンダマイシン、エリスロマイシン、カルバペネム、およびリネゾリド）は、完全に反対の特性を示す。これらの抗生物質について理想的な投薬レジメンは、曝露の期間を最大限にする。Ｔ＞ＭＩＣは、効能と最も良く相関するパラメーターである。ベータ−ラクタムおよびエリスロマイシンについては、ＭＩＣを超える時間が投薬期間の少なくとも７０％である場合、最大の死滅が見られる。
【０２３１】
ＩＩＩ型抗生物質（バンコマイシン、テトラサイクリン、アジスロマイシン、およびダルホプリスチン−キヌプリスチンの組み合わせ）は、いろいろな特性が混ざっており、それらは、時間依存性の死滅および中程度の持続性の効果を有する。これらの抗生物質について理想的な投薬レジメンは、受ける薬剤の量を最大限にする。そのため、２４ｈ−ＡＵＣ／ＭＩＣ比は、効能と相関するパラメーターである。バンコマイシンについては、少なくとも１２５の２４ｈ−ＡＵＣ／ＭＩＣ比が、必要である。
【０２３２】
メロペネムに対して感受性の細菌によって引き起こされる呼吸器感染症に罹患しているＣＦ、ＣＯＰＤ、非ＣＦ気管支拡張症、誤嚥性肺炎、喘息、およびＶＡＰ患者を含むが、これらに限定されない患者は、そのような処置から利益を得てもよい。カルバペネム系抗生物質の例は、イミペネム、パニペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、ＭＫ−８２６、ＤＡ−１１３１、ＥＲ−３５７８６、レナペネム、Ｓ−４６６１、ＣＳ−８３４（Ｒ−９５８６７のプロドラッグ）、ＫＲ−２１０５６（ＫＲ−２１０１２のプロドラッグ）、Ｌ−０８４（ＬＪＣ  １１０３６のプロドラッグ）、およびＣＸＡ−１０１である。記載されるすべての抗感染剤の治療の効能は、本発明の化合物および方法を前にまたは同時に施すことによって増強することができる。
【０２３３】
例示的な抗炎症剤：
吸入コルチコステロイドは、気流制限に至る急性および慢性炎症によって特徴付けられる喘息、ＣＯＰＤ、および他の呼吸器疾患に対する標準的な長期にわたるケアである。本発明において記載される方法および分子と組み合わせた投与に適した抗炎症剤の例は、ベクロメタゾン、ブデソニド、およびフルチカゾンならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られている、ステロイドを含有しない抗炎症性医薬のグループを含む。
【０２３４】
アラキドン酸代謝の産物、とりわけロイコトリエン（ＬＴ）は、肺の炎症の一因となる。システイニルロイコトリエン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４）は、主に好酸球、肥満細胞、およびマクロファージによって産生される。本発明の方法による投与に適したロイコトリエン修飾因子の例は、モンテルカスト、ジロイトン、およびザフィルルカストを含む。
【０２３５】
肥満細胞安定剤は、あるアレルギー性疾患を予防またはコントロールするために使用されるクロモリン（クロモグリク酸ナトリウム）などのようなクロモン医薬である。それらは、肥満細胞脱顆粒に不可欠なカルシウムチャネルをブロックし、細胞を安定化し、それによって、ヒスタミンおよび関係のある媒介物質の放出を妨げる。吸入器として、それらは、喘息を処置するために、花粉症（アレルギー性鼻炎）を処置するための鼻内噴霧剤として、アレルギー性結膜炎に対する点眼剤として使用される。最後に、経口形態では、それらは肥満細胞症のまれな状態を処置するために使用される。
【０２３６】
ＰＤＥ４阻害剤は、肺の炎症を調整することが示され、慢性閉塞性肺疾患の処置に使用されてきた。本発明において記載される方法および分子と組み合わせた使用に適したＰＤＥ４阻害剤の例は、テオフィリンおよびロフルミラストを含むが、これらに限定されない。
【０２３７】
例示的な気管支拡張薬：
一酸化窒素（ＮＯ）ドナー：ＮＯ、ＮＯドナー、ＮＯ、ならびにペルオキシナイトライト捕捉剤および誘発性ＮＯシンターゼ活性修飾因子。一酸化窒素は、効力のある内因性の血管拡張薬であり、吸入を介して外因的に投与することができる気管支拡張薬である。それは、内皮細胞カルシウム依存性酵素である一酸化窒素シンテターゼを介して、Ｌ−アルギニンの末端グアニジン窒素原子の変換によって合成され、次いで、酵素グアニル酸シクラーゼを活性化するために細胞膜を横切って拡散する。この酵素は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の合成を増強し、血管平滑筋および気管支平滑筋の弛緩ならびに血管の血管拡張を引き起こす（Palmer,Circ Res.,82(8):852-61(1998)）。
【０２３８】
血管に沿って並ぶ内皮細胞において合成される一酸化窒素は、健康な呼吸器系および心臓血管系を維持するために不可欠な広範囲の機能を有する（Megson IL et al Expert Opin Investig Drugs.2002 May;11(5):587-601.）。一酸化窒素利用率の低下は、多くの疾患の開始および進行に関係し、疾患進行を予防するのを支援する補足の一酸化窒素の送達は、魅力的な治療選択肢である。一酸化窒素ドナー薬は、全身一酸化窒素送達の有用な手段に相当し、有機硝酸は、アンギナの症状の軽減のために有効な療法として長年使用されてきた。しかしながら、硝酸には限界があり、一酸化窒素が必要不可欠な生物学的媒介物質であるという発見以来、多くの代替の一酸化窒素ドナー類が出現してきた。
【０２３９】
呼吸器では、ＮＯは、在住している（residential）細胞および炎症細胞によって産生される（Ricciardolo FL et al.Curr Drug Targets 2006 Jun;7(6):721-35）。ＮＯは、酵素ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）によって触媒されるＬ−アルギニンの酸化を介して生成される。ＮＯＳは、３つの別個のアイソフォームで存在する：神経細胞ＮＯＳ（ｎＮＯＳ）、誘発性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）、および内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）。ＮＯＳの恒常的なアイソフォーム（ｎＮＯＳおよびｅＮＯＳ）に由来するＮＯおよび他のＮＯ−付加物分子（ニトロソチオール）は、気管支運動性緊張を調整することができる。ＮＦ−カッパＢ依存性経路を介した様々なサイトカインによってアップレギュレートされる、ＮＯシンターゼの誘発性アイソフォームに由来するＮＯは、免疫調節効果を有する炎症促進性の媒介物質であるように思われる。老齢のＣＦ患者では、ｉＮＯＳの発現は、著しく低下している（Yoon et al.,J Clin Invest.2006 Feb;116(2):436-46）。慢性ＣＦにおけるｉＮＯＳのこの発現の低下は、緑膿菌（P.Aeruginosa）のムコイドｍｕｃ突然変異体亜集団の出現に関連する。１５ｍＭ  ＮＯ２−は、ｐＨ６．５のＣＦ気道においてｍｕｃＡ緑膿菌（P.Aeruginosa）を死滅させることが示唆された。ＮＯは、それ自体または鉄ニトロシル種に対する前駆体としてこの抗菌効果に関係してきた。そのため、吸入ＮａＮＯ２を含むが、これに限定されない吸入ＮＯ２−は、ＣＦ療法として魅力がある。酸化ストレス条件下でのＮＯの産生は、喘息およびＣＯＰＤにおける炎症応答を増幅し得る強力な酸化剤（反応性の窒素種）を二次的に生成する。さらに、ＮＯは、呼出され得、レベルは、安定性のアトピー性喘息においてならびに喘息およびＣＯＰＤの両方における増悪の間、異常となる。そのため、発散されたＮＯは、根底にある炎症プロセスをモニターする非侵襲性のツールとなるかもしれない。ＮＯＳ調節は、喘息およびＣＯＰＤなどのような気道の慢性炎症性疾患の予防および処置において、新規な標的を提供することが示唆される。
【０２４０】
本発明において記載される方法および分子と組み合わせた投与に適したＮＯ、ＮＯドナー、およびＮＯシンターゼ活性修飾因子の例は、吸入ＮＯ、Vallance et al.Fundam Clin Pharmacol.2003 Feb;17(1):1-10、Al-Sa’doni HH et al.Mini Rev Med Chem.2005 Mar;5(3):247-54、Miller MR et al.Br J Pharmacol.2007 Jun;151(3):305-21.Epub 2007 Apr 2、およびKatsumi H et al.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem.2007 Jul;5(3):204-8において開示される作用物質を含む。
【０２４１】
ある条件下で、誘発性ＮＯシンターゼ活性は、ＮＯの過剰産生に至り、これは、次には、炎症および組織損傷を増加させる。これらの条件下では、本発明において記載される方法および分子と組み合わせて投与される、以下の誘発性ＮＯシンターゼ阻害剤、ＮＯ捕捉剤、およびペルオキシナイトライト捕捉剤は、適している：Bonnefous et al.J.Med.Chem.,2009,52(9),pp 3047-3062、Muscara et al AJP - GI June 1999 vol.276 no.6 G1313-G1316、またはHansel et al.FASEB Journal.2003;17:1298-1300。
【０２４２】
ベータ２−アドレナリン受容体アゴニスト：治療濃度を超える濃度の受容体アゴニストの投与は、受容体脱感作および効能の損失に至ることが確立された。たとえば、この現象は、ベータ２−アドレナリン受容体ベースの気管支拡張剤について記載された（Duringer et al.,Br J Pharmacol.,158(1):169-79(2009)）。高濃度のこれらの受容体アゴニスト作用物質は、受容体リン酸化、内部移行に至り、分解に至る可能性がある。経鼻カニューレを介した患者への、連続８〜２４時間にわたるまたは一晩の、吸入による、高速噴霧器を介したボーラス投与後にタキフィラキシーを引き起こす受容体アゴニストの投与は、タキフィラキシーの程度を減少させることにより、そのような作用物質の効能が改善される。ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール、レブアルブテロール、サルブタモール、プロカテロール、テルブタリン、ピルブテロール、およびメタプロテレノールを含む。ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストの治療の効能は、本発明の化合物および方法を前にまたは同時に施すことによって増強することができる。
【０２４３】
例示的な遺伝子キャリヤ：
遺伝子療法の投与のための遺伝子キャリヤの例は、ウイルス、ＤＮＡ：タンパク質複合体、プラスミド、ＤＮＡ、およびＲＮＡを含む。
【０２４４】
他の例示的な治療剤：
本発明において記載される方法および分子と組み合わせた投与に適した他の類の治療剤の例は、リバビリンなどのような抗ウイルス薬、アンホテリシン、イトラコナゾール、およびボリコナゾールなどのような抗真菌剤、免疫抑制薬、シクロスポリン、タクロリムス、およびシロリムスなどのような抗拒絶反応薬、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、および他などのような抗コリン剤を含むが、これらに限定されない気管支拡張薬、ＰＤＥ５阻害剤、ｓｉＲＮＡ、遺伝子療法ベクター、アプタマー、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アルファ−１−抗トリプシン、プロスタシクリン、ワクチン、ＰＤＥ−４およびＰＤＥ−５阻害剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロンなどのようなステロイドを含む。
【０２４５】
実験手順およびバイオアッセイ：
プロドラッグＤＴＮＢアッセイ：このアッセイは、発明者らのジチオール粘液溶解化合物上に追加されたプロドラッグキャップが分子から切断され得るかどうかを決定するために設計した。そうであれば、結果として、ＤＴＮＢ中のＳ−Ｓ結合を還元することができる「活性」化合物になるであろう。切断された場合、結果として生じる化合物、ＮＴＢ（２−ニトロ−５−チオベンゾアート）は、４１２ｎｍ（Ａｂｓ４１２）の吸光度で分光光度的に測定することができる有色産物である。ＮＴＢのモル吸光係数および測定された最大Ａｂｓ４１２を使用して、発明者らの粘液溶解剤と反応したＤＴＮＢのモル量を計算することができる。ジチオール粘液溶解化合物は、ＤＴＮＢと２：１の化学量論混合比で反応する（すなわち、２分子のＮＴＢが、酸化されたジチオール化合物の１分子ごとに産生される）。ジチオールプロドラッグを、１ｍＬ  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．５）中の過剰ＤＴＮＢ（１００μＭ最終）と２２．５μＭの最終濃度で混合し、最大Ａｂｓ４１２を測定した。精製加水分解酵素（たとえばブタ肝臓エステラーゼ；Ｓｉｇｍａ）の非存在下において、観察されるＤＴＮＢ切断の量は、プロドラッグ化合物上のキャップの安定性についての指標となる（すなわち、プロドラッグが溶液中で未変化のままである場合、Ａｂｓ４１２＝０）。次に、５ｕＬのエステラーゼ（エステラーゼを単離するために後に遠心分離し、次いで、アッセイ前に反応バッファー中に溶解する硫安懸濁液として購入した）を、１ｍＬ  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．５）中の過剰ＤＴＮＢ（１００μＭ最終）および２２．５μＭプロドラッグと組み合わせた。プロドラッグキャップの切断は、エステラーゼによって遊離されたジチオール分子によるＡｂｓ４１２でのＤＴＮＢ切断を介してリアルタイムで視覚化することができる。
【０２４６】
並行人工膜透過性（ＰＡＭＰＡ）アッセイ：このアッセイは、インビボにおける薬剤透過性を予測するのを支援するために人工リン脂質膜を横切る小分子の透過性を測定する。最初に、５００μＭの原液をＰＢＳ中で作製し、化合物活性濃度を決定するためにＤＴＮＢアッセイ（上記に記載）によって試験した。次に、３００μＬの５００μＭ化合物原液および２００ｕＬのＰＢＳをドナーおよびアクセプターのプレートにウェルごとにそれぞれ追加した（BD Gentest（商標）Pre-Coated PAMPA Plate System）。次いで、アクセプターのプレートをドナーのプレートの上に置き、５時間室温でインキュベートした。インキュベーション後、ドナーおよびアクセプターのプレートを分離した。それぞれの反応について、サンプルをアクセプターおよびドナーのプレートの両方から得て、分光光度的に（最大Ａｂｓ４１２）読み取る前にＤＴＮＢと組み合わせた。プロドラッグサンプルについては、１μＬの精製エステラーゼ（ブタ肝臓エステラーゼ；Sigma）をウェルごとに追加し、ＤＴＮＢの追加の前にプロドラッグキャップの切断を可能にするためにサンプルを５分間室温でインキュベートした。それぞれのサンプルについてのドナーおよびアクセプターのプレートの両方において同定された化合物の濃度を使用して、化合物透過性パラメーターを、BD Gentest（商標）Pre-Coated PAMPA Plate System Manualにおいて概説される式に従って計算した。
【０２４７】
ムチンアガロースゲルウェスタンブロット：このアッセイは、ムチンが粘液溶解化合物によって還元されたかどうかを試験する。発明者らのジチオール粘液溶解化合物により処置した様々なムチン含有基質（たとえば唾液、初代ヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞粘液（培養物のまたは回収した）、および痰）を、いかなる残りの活性化合物をもアルキル化し、かつさらなるムチン還元を妨げるために、１０倍過剰のＮ−エチルマレイミドにより、処置期間の終了と同時にクエンチする。１０×濃縮サンプルローディングバッファーを、それぞれのサンプル中に入れ希釈する（１×ＴＡＥ／５％グリセロール／０．１％  ＳＤＳ／ブロモフェノールブルー）。サンプル（５０μｇ）を、１×ＴＡＥ／０．１％  ＳＤＳからなるバッファー系を使用して、０．９％アガロースゲル上での電気泳動法によって分析した。アガロースゲルは、バキュームブロッターによってニトロセルロース膜上にゲルからのサンプルを転写する前に、１０ｍＭ  ＤＴＴを含有する４×ＳＳＣ（０．６Ｍ  ＮａＣｌ、６０ｍＭクエン酸三ナトリウム脱水物）中で１５分間、浸漬した。非還元および還元Ｍｕｃ５ＢおよびＭｕｃ５ＡＣは、Ｍｕｃ５Ｂに向けられるポリクローナル抗体を使用して、LiCor Odyssey画像検出システムで視覚化した。
【０２４８】
ＨＢＥ  ＡＤＭＥアッセイ：このアッセイは、発明者らのジチオールプロドラッグ化合物がヒト気管支上皮細胞（ＨＢＥ）の頂端膜側で保持される（すなわち、発明者らのジチオールプロドラッグ化合物が、細胞にほぼ不透過である）かどうかおよび化合物をそれらの活性形態に代謝することができる（すなわち、関連する加水分解酵素が存在する）かどうかを決定するために設計した。この目標に向けて、１５μＬの１０ｍＭジチオールプロドラッグ化合物をＨＢＥの頂端膜側に追加した。示される時点で、頂端膜側の粘液を、いかなる残りの活性化合物をもアルキル化し、かつさらなるムチン還元の妨げるために、１０倍過剰のＮ−エチルマレイミドを含有したＰＢＳ洗浄液により単離した。そのうえ、ＨＢＥ細胞および基底外側の培地をそれぞれの時点で単離した。それぞれの化合物の形態（たとえばプロドラッグ、活性代謝物質、酸化代謝物質）および場所（頂端、細胞、基底外側の培地）を、ＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０２４９】
式Ｉの化合物：式Ｉの化合物は、下記に例証され、かつ詳述されるように、当技術分野においてよく知られている方法によって容易に調製される。
【０２５０】
一般的な手順：試薬および溶媒はすべて、Aldrich Chemical Corp.、Chem-Impex International Inc.、およびTCI chemical industry Co.Ltd.から購入した。ＮＭＲスペクトルは、Bruker AC 400（４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ）またはBruker AC 300（３００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ）のいずれかで得た。溶媒ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、およびＤＭＳＯ−ｄ６は、他に指定のない限り、AldrichまたはCambridge Isotope Laboratoriesから購入した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比べたｐｐｍで報告する。データは以下のように報告する：化学シフト、積分、多重度、（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、および結合定数（Ｈｚ）。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（Redi Sep.Rf、Teledyne Isco）または逆相カラム（High performance C18 Gold column）を装着したCombiflashシステム（Combiflash Rf、Teledyne Isco）で実行した。ＥＳＩ質量スペクトルは、Shimadzu LCMS-2010 EV Mass Spectrometerで得た。ＨＰＬＣ分析は、Shimadzu Prominence HPLC systemで２２０ｎｍ（他に指定のない限り）で検出したWaters XTerra MS C18 5μm 4.6x150mm Analytical Columnを使用して得た。反応はすべて、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターし、極性化合物については、反応は、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析によってモニターする。
【０２５１】
１．Ｓ，Ｓ’−（（４，５−ビス（２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド１１の調製
【化６３】
2018520986.tif 000066
５，６−ジメトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２）の調製
ＨＣｌガスを０℃で、次いでｒｔでホルムアルデヒド水溶液（３７％、７０ｍＬ）の中で泡立て、飽和溶液を得た（１．５時間）。この溶液に３，４−ジメトキシ安息香酸１（９．００ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を分けて（portionwise）投入した。この混合物を７０℃まで温め、その温度で７時間撹拌し、ＨＣｌガスは、この期間の間、溶液の中で継続的に泡立てた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を追加し、この混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液により中和した。形成された固体をろ過し、水で洗浄した。エタノールからの産物の再結晶により、茶色の固体（５．００ｇ、５２％）がもたらされた。そのうえ、不純物を含む２．０ｇの２もまた単離された。
【０２５２】
５，６−ジメトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２）の代替の調製
濃縮ＨＣｌ（３７％、１５０ｍＬ）に、３，４−ジメトキシ安息香酸１（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、続いてホルムアルデヒド水溶液（３７％、７５ｍＬ）を追加した。この混合物を９０℃まで温め、その温度で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２．５Ｍ  ＮａＯＨで、続いて水によって洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、灰白色の固体として化合物２（７．００ｇ、６６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０２５３】
５，６−ジヒドロキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物２（７．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３（８．５２ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）を同じ温度で追加した。撹拌を３０分間−７８℃で継続し、反応混合物をｒｔにし、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でＭｅＯＨでクエンチし、次いで、溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分割し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、灰白色の固体として化合物３（５．００ｇ、８３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）．
【０２５４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ビス（エタン−２，１−ジイル）｝ジカルバマート（５）の調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物３（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで５分間撹拌した。上記の反応混合物に化合物４（２１．１ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物をｒｔで１２０時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色のガムとして化合物５（８．００ｇ、５９％）がもたらさされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．
【０２５５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（｛［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，２−フェニレン］ビス（オキシ）｝ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバマート（６）の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物５（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、３３．２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を０℃で投入した。結果として生じる反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水で０℃でクエンチした。反応混合物をクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、セライトパッドをクロロホルム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、無色のガムとして６（４．５０ｇ、９０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）．
【０２５６】
Ｓ，Ｓ’−（（４，５−ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（７）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の６（４．５０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（３．００ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、ｒｔで１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、黄色の油としてメシラート化（mesylated）産物（８．５０ｇ、粗製物）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２５７】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物中の上記の産物（８．５０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）にＫＳＡｃ（２．８４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（５０．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として化合物７（２ステップで４．２０ｇ、７４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，１８）．
【０２５８】
Ｓ，Ｓ’−（（４，５−ビス（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（８）の調製
化合物７（５．００ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中にｒｔで溶解し、溶液を２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭＴＢＥで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩８（３．５０ｇ、９０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
【０２５９】
Ｓ，Ｓ’−（（４，５−ビス（２−（（Ｓ）−２，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサンアミド）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（１０）の調製
化合物８（８８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および酸９（１．３８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．４９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。黄色の反応混合物のＴＬＣ分析により反応の完了が示された。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、灰白色の固体として化合物１０（１．５０ｇ、７３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．８８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）．
【０２６０】
Ｓ，Ｓ’−（（４，５−ビス（２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（１１）の調製
化合物１０（２６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中にｒｔで溶解し、溶液を３時間撹拌した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、吸湿性の白色の固体として１６５ｍｇ（８２％）の純粋な化合物１１がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２９［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２６１】
２．Ｓ，Ｓ’−（１，２−フェニレンビス（メチレン））ジエタンチオアート（１３）の調製
【化６４】
2018520986.tif 000067
Ｓ，Ｓ’−（１，２−フェニレンビス（メチレン））ジエタンチオアート（１３）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の化合物１２（２．００ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．００ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＳＨ（１．０６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）を反応混合物に追加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、赤褐色の油として化合物１３（１．２０ｇ、６３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２６２】
３．Ｓ，Ｓ’−（ピラジン−２，３−ジイルビス（メチレン））ジエタンチオアート（１５）の調製
【化６５】
2018520986.tif 000068
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の化合物１４（３．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．４０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＳＨ（１．７６、２４．８ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）に、続いて逆相カラムによって精製し、黄色の油として化合物１５（８００ｍｇ、２８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２６３】
４．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（２３）の調製
【化６６】
2018520986.tif 000069
ジメチル４−ヒドロキシフタラート（１７）の調製
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ヒドロキシフタル酸１６（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液にｉ−ＰｒＯＨ中の６Ｎ  ＨＣｌ（４６．０ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、２４時間還流した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の固体として化合物１７（２５．０ｇ、８７％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
ジメチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フタレート（１８）の調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１７（２５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５５．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで５分間撹拌した。上記の反応混合物に化合物４（６６．１ｇ、４７６ｍｍｏｌ）を投入し、最終的な反応混合物をｒｔで１２０時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、茶色の固体として化合物１８（３０．０ｇ、７２％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０２６５】
Ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル｝カルバマート（１９）の調製
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の化合物１８（３０．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（９．６８ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を０℃で投入した。結果として生じる反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水で０℃でクエンチした。反応混合物をクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、セライトパッドをクロロホルム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、黄色の油として１９（２０．０ｇ、７９％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２６６】
（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−１，２−フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルフォナート（２１）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の１９（２０．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３６．７ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１３．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、ｒｔで１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の油として粗２０（２７．０ｇ）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２６７】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物中の粗２０（２７．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）にＫＳＡｃ（１９．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として化合物２１（２ステップで１７．０ｇ、６１％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
＊粗生成物２０は、ビス−メシル、ビス−クロロ、およびモノ−クロロ−モノメシルの混合物であった。
【０２６８】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（２２）の調製
化合物２１（５．８０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中でｒｔで溶解し、溶液を同じ温度で２時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＭＴＢＥで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩２２（４．８０ｇ、９８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０２６９】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（２３）の調製
メタノール（１１０ｍＬ）中のアミン２２（４．８０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（７．４０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（４．０ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）を順に投入し、ｒｔで１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に追加し、結果として生じる反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加のＤ−グルコース（３．７２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．２４ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を投入し、混合物をさらに２４時間撹拌した。さらに追加のＤ−グルコース（３．７２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．２４ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を投入し、混合物をさらに４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、濃縮し、残留物をC18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として純粋な２３（３．１３ｇ、３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４２［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２７０】
５．化合物２４の調製
【化６７】
2018520986.tif 000070
化合物２４の調製
ピリジン（２０ｍＬ）中のアミン２３（５００ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃ２Ｏ（１．１２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで４８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として化合物２４（１７０ｍｇ、２０％）がもたらされた。
【０２７１】
代替：
化合物２４の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２３（２００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．００）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、続いてＡｃ２Ｏ（０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として化合物２４（２００ｍｇ、９４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，５Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６２［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２７２】
６．Ｓ，Ｓ’−（（４−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライドの調製
【化６８】
2018520986.tif 000071
６−ブロモヘキサン−１−アミンヒドロブロミド（２６）の調製
臭化水素酸４８％水溶液（１５０ｍＬ）中の化合物２５（１５．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流した。反応混合物をｒｔまで冷却し、濃縮し、黄色の固体として化合物２６（３３ｇ、粗製物）がもたらされ、精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモヘキシル）カルバマート（２７）の調製
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の化合物２６（３３ｇ、粗製物、１２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３５．０ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を投入した。５分後、Ｂｏｃ２Ｏ（２８．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の固体として化合物２７（３５．０ｇ、粗製物）がもたらされ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０２７４】
ジメチル４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）フタレート（２８）の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物１７（１１．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで５分間撹拌した。上記の反応混合物に化合物２７（２９．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を投入し、最終的な反応混合物をｒｔで７２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油として化合物２８がもたらされた（１４．０ｇ、６６％、１７をベースとした収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，６Ｈ）．
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ヘキシル）カルバマート（２９）の調製
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物２８（１４．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（３．９０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を０℃で投入した。結果として生じる反応混合物を０℃で１時間、次いでｒｔで１時間撹拌し、氷水で０℃でクエンチした。反応混合物をクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、セライトパッドをクロロホルム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、黄色の固体として２９（１１．０ｇ、９０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０２７６】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）オキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（３０）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２９（１１．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１７．７ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（６．１０ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、黄色の油としてメシラート化産物がもたらされ（１５．０ｇ粗製物）、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２７７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物中の産物（１５．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）にＫＳＡｃ（９．００ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（５０．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として化合物３０（２ステップで１１．０ｇ、７４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１１７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０２７８】
化合物Ｓ，Ｓ’−（（４−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（３１）の調製
化合物３０（３．６０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中にｒｔで溶解し、溶液を２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭＴＢＥで倍散し、白色の固体として塩酸塩３１（２．９０ｇ、９４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２９（ｓ，２Ｈ），４．１２３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４１（ｍ，４Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２７９】
７．化合物；［ＡＬＢ１８９１７５］の調製
【化６９】
2018520986.tif 000072
化合物３２の調製
メタノール（３５．０ｍＬ）中のアミン３１（２．８０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（３．７０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を順に投入し、室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に追加し、結果として生じる反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加のＤ−グルコース（１．８６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４９ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を投入し、混合物をさらに２４時間撹拌した。さらに追加のＤ−グルコース（１．８６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４９ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を投入し、混合物をさらに４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、C18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって部分的に精製し、不純物を含む還元的アミノ化産物（２．５０ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく先に進めた。
【０２８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の不純物を含む８００ｍｇの産物（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（４．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＡｃ２Ｏ（２．３２ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、粘性で白色の半固体物質として化合物３２（３８０ｍｇ、３０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．２８（ｍ，６Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １１１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
８．（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｓ，Ｓ’−（１，２−フェニレンビス（メチレン））ビス（２，６−ジアミノヘキサンチオアート）ＨＣｌ塩の調製
【化７０】
2018520986.tif 000073
１，２−フェニレンジメタンチオール（３３）の調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）の混合物中の１３（２．９０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．４０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（１．６３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として化合物３３（１．８０ｇ、９３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８２】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｓ，Ｓ’−（１，２−フェニレンビス（メチレン））ビス（２，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサンチオアート）（３４）の調製
化合物３３（６００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＬ−Ｂｏｃ−リシン−（Ｂｏｃ）−ＯＨ  ９（２．６８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。黄色の反応混合物のＴＬＣ分析により反応の完了が示された。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で素速く洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層をろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として化合物３４（２．００ｇ、６８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３８−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，３６Ｈ）．
【０２８３】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｓ，Ｓ’−（１，２−フェニレンビス（メチレン））ビス（２，６−ジアミノヘキサンチオアート）ＨＣｌ塩（３５）の調製
化合物３４（８２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ中にｒｔで溶解し、溶液を１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭＴＢＥで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩３１（５００ｍｇ、８７％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．４１８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４０（ｍ，４Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４（ｂｒｓ，４Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，５Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２８４】
９．７，８−ジメチル−３−フェノキシ−１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジチアホスフェピン３−オキシド（３８）；［ＡＬＢ１７６２９０］；ＳＧ−ＳＪＬ−Ｄ−１３９の調製
【化７１】
2018520986.tif 000074
トルエン（６．０ｍＬ）中の化合物３６（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２ｍＬ）中３７（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で追加し、４５℃で３時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）、続いて逆相カラム（Ｃ−１８）によって精製し、白色の固体として化合物３８（４０ｍｇ、８．０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］．＋
【０２８５】
１０．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−オキシド−３−フェノキシ−１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジチアホスフェピン−７−イル）オキシ）エチル）カルバマート（４０）；［ＡＬＢ１７６１６６］；ＳＧ−ＳＪＬ−Ｄ−１４０の調製
【化７２】
2018520986.tif 000075
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物３９（１．２０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９８ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２ｍＬ）中３７（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で追加し、４５℃で３時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）に、続いて逆相カラム（Ｃ−１８）によって精製し、白色の固体として化合物４０（７２ｍｇ、４．０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１４．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋  Ｎａ］＋．
【０２８６】
親分子の試験
【化７３】
2018520986.tif 000076
材料および方法
市販の材料はすべて、特に断りのない限り、供給されたとおりに使用した。溶媒はすべて、試薬等級またはＨＰＬＣ等級であった。無水ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２は、Sigma-Aldrichから購入し、さらに乾燥させることなく使用した。反応はすべて、あらかじめ精製した乾燥Ａｒ（ｇ）雰囲気下で実行した。ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance-400 instrumentで記録し、溶媒ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、およびＤＭＳＯ−ｄ６は、他に指定のない限り、AldrichまたはCambridge Isotope Laboratoriesから購入した。以下の略語を多重度について説明するために使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、およびｂｒ＝ブロード。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比べたｐｐｍで報告する。マイクロ波反応は、Biotageマイクロ波反応装置で実行した。反応はすべて、特に断りのない限り、オーブンで乾燥させたガラス器具中でアルゴン雰囲気下で実行した。反応は、視覚化作用因子としてのＵＶ光ならびに現像作用因子としてのニンヒドリン溶液および熱を使用することによって0.25mm E.Merckシリカゲルプレート（60F-254）で実行したＴＬＣによってモニターした。極性化合物については、反応は、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析によってモニターする。E.Merckシリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。
【０２８７】
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ法：
ＬＣＭＳ分析は、Shimadzu LCMS-LC-20ADで２５４ｎｍ（別段の定めがない限り）で検出したSunfire C18,2.1x50mm Analytical Columnを使用して得た。以下の時間プログラムは、毎分０．４０ｍＬの流速で使用した。
【０２８８】
ＨＰＬＣ分析は、Shimadzu HPLC systemで２２０ｎｍ（別段の定めがない限り）で検出したXTerra MS C18 Column 5μ 4.6 x 150mm Analytical Columnを使用して得た。
【０２８９】
１１．ジ−イソブチリル中間体４８の調製
【化７４】
2018520986.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）カルバマート（４６）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）の混合物中の２１（１．２５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（４２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗ビスチオール４６（９００ｍｇ、９０％、黄色の液体）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）（４７）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４６（９００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチリルクロリド（０．８６ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して追加し、ｒｔで１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の油として粗４７（１．４０ｇ）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９１】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（４８）の調製
化合物１１（１．４０ｇ、粗製物、２．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩１２（２ステップで９００ｍｇ、８２％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
１２．ジ−プロピオニル中間体５０の調製
【化７５】
2018520986.tif 000078
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジプロパンチオアート（１３）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４６（９００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオニルクロリド（０．７１ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して追加し、ｒｔで１時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の油として粗４９（１．４０ｇ）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジプロパンチオアートハイドロクロライド（５０）の調製
化合物４９（１．４０ｇ、粗製物、２．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、ろ過によって単離し、茶色の固体として塩酸塩５０（３ステップで９５０ｍｇ、８４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ  ４Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９４】
１３．ビス−２−フロイル中間体５２の調製
【化７６】
2018520986.tif 000079
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボチオアート）（５１）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４６（２．１５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．６５ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フロイルクロリド（１．６１ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して追加し、ｒｔで１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として化合物５１（３．００ｇ、８９％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，３．４，０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９５】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボチオアート）ハイドロクロライド（５２）の調製
化合物５１（３．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、ろ過によって単離し、灰白色の固体として塩酸塩５２（２．４０ｇ、９６％ｓ）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９６】
１４．ビス−ｔ−酢酸ブチル中間体５４の調製
【化７７】
2018520986.tif 000080
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）（５３）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物４６（６２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバロイルクロリド（４７５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して追加し、ｒｔで１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、無色の液体として５３（７００ｍｇ、７５％）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（５４）の調製
化合物５３（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、ろ過によって単離し、灰白色の固体として塩酸塩５４（４８０ｍｇ、８６％）がもたらされた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９８】
１５．ビス−３−ペンチル中間体５６の調製
【化７８】
2018520986.tif 000081
Ｓ，Ｓ’−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（２−エチルブタンチオアート）（５５）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物４６（７３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルブチリルクロリド（６２５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して追加し、ｒｔで１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、無色の液体として５５（５２０ｍｇ、６６％）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９９】
Ｓ，Ｓ’−（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（２−エチルブタンチオアート）ハイドロクロライド（５６）の調製
化合物５５（５２０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、ろ過によって単離し、灰白色の固体として塩酸塩５６（３７０ｍｇ、８８％）がもたらされた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３００】
１６．フタレート中間体５８の調製
【化７９】
2018520986.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（７，１２−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラヒドロジベンゾ［ｃ，ｈ］［１，６］ジチエシン−２−イル）オキシ）エチル）カルバマート（５７）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４６（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に固体フタル酸（２８７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を投入し、続いてＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。上記の反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として５７（１５０ｍｇ、５５％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０１】
９−（２−アミノエトキシ）ジベンゾ［ｃ，ｈ］［１，６］ジチエシン−５，１４（７Ｈ，１２Ｈ）−ジオンハイドロクロライド（５８）の調製
５７（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を２時間撹拌した。上記の反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、吸湿性の灰白色の固体として５８（７５ｍｇ、６４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０２−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０２】
１７．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（６０）の調製
【化８０】
2018520986.tif 000083
化合物６０の調製
メタノール（５．０ｍＬ）中のアミン４６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−キシロース（８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。追加のＤ−キシロース（１０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を３時間にわたって追加した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物６０（５９ｍｇ、３４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．３４（ｍ，１４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋＝５８２．
【０３０３】
１８．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）−５，５’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ペンタン−１，２，３，４−テトラオール）ハイドロクロライド（６１）の調製
【化８１】
2018520986.tif 000084
化合物６１の調製；
ＭｅＯＨ／水（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の６０（１４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を投入し、１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用して２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物６１（４８ｍｇ、３８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３−３．４７（ｍ，１８Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ９Ｓ２＋Ｈ］＋＝４９８．
【０３０４】
１９．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（６３）の調製
【化８２】
2018520986.tif 000085
化合物６３の調製
メタノール（５．０ｍＬ）中のアミン４６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グリセルアルデヒド（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。追加のＤ−グリセルアルデヒド（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を１時間６０℃で撹拌した。追加のＤ−グリセルアルデヒド（１２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で１時間撹拌した。追加のＤ−グリセルアルデヒド（１２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で３０分間撹拌した。追加のＤ−グリセルアルデヒド（１２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で３０分間継続して撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物６３（１０３ｍｇ、７２％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７７−３．３９（ｍ，１０Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ７Ｓ２＋Ｈ］＋  ４６２．
【０３０５】
２０．（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）ハイドロクロライド（６４）の調製
【化８３】
2018520986.tif 000086
化合物６４；ＳＧ−ＧＨＣ−Ｍ−７４，９３の調製
ＭｅＯＨ／水（３．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中の６３（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製し、８５％純粋な１４８ｍｇの混合物がもたらされた。環状ジスルフィドが精製後に観察された。混合物を水（５．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＣＥＰ・ＨＣｌ（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用して２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物６４（３２ｍｇ、２３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６−３．２９（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ５Ｓ２＋Ｈ］＋  ３７８．
【０３０６】
２１．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（６６）の調製
【化８４】
2018520986.tif 000087
化合物６６の調製
メタノール（９．０ｍＬ）中のアミン４６（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−エリトロース（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。追加のＤ−エリトロース（７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（３７．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−エリトロース（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。
【０３０７】
溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物６６（１８０ｍｇ、７３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２−３．４４（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ９Ｓ２＋Ｈ］＋  ５２２．
【０３０８】
２２．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ブタン−１，２，３−トリオール）ハイドロクロライド（６７）の調製
【化８５】
2018520986.tif 000088
ＭｅＯＨ／水（３．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中の６６（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌの追加によって２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物６７（１４ｍｇ、１８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．３２（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ７Ｓ２＋Ｈ］＋＝４３８．
【０３０９】
２３．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（６８）の調製
【化８６】
2018520986.tif 000089
化合物６８の調製
メタノール（１２０ｍＬ）中のアミン９（８００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−マンノース（１．２３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（４１１ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。追加のＤ−マンノース（８２０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（２７４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−マンノース（８２０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（２７４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で３時間継続して撹拌した。追加のＤ−マンノース（８２０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（２７４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で４時間継続して撹拌した。水（３０ｍＬ）を追加し、結果として生じる混合物を冷蔵庫で１６時間保存した。沈殿した黄色の固体をろ過によって収集し、遊離塩基として９０％の純度を有する１．２０ｇの化合物１１がもたらされた。固体を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＣｌ塩溶液を作製し、逆相クロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として化合物６８（７９１ｍｇ、５１％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．１４（ｍ，６Ｈ），３．８６−３．４７（ｍ，１６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２６Ｈ４３ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋  ６４２．
【０３１０】
２４．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−６，６’−（（２−（（１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］ジチイン−６−イル）オキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（６９）の調製
【化８７】
2018520986.tif 000090
化合物６９の調製
ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の６８（４５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）で希釈し、室温で空気で泡立たせながら８時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用して２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰色の固体として化合物６９（１０４ｍｇ、２６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．４２（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３７ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋＝５５６．
【０３１１】
２５．Ｓ−４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−２−（メルカプトメチル）ベンジルエタンチオアートハイドロクロライドおよびＳ−５−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−２−（メルカプトメチル）ベンジルエタンチオアートハイドロクロライド（７０ａおよび７０ｂ）の調製
【化８８】
2018520986.tif 000091
化合物７０ａｂの調製
水（２０ｍＬ）中の６８（２．１５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＨＣｌを投入し、ｐＨ値を２に調整した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として混合物７０ａｂ（１２０ｍｇ、６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，０．９Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３−３．４７（ｍ，１８Ｈ），２．３４（ｓ，１．３Ｈ），２．３２（ｓ，１．５Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２４Ｈ４１ＮＯ１２Ｓ２＋Ｈ］＋＝６００．
【０３１２】
２６．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（７１）の調製
【化８９】
2018520986.tif 000092
化合物７１の調製
メタノール（２５０ｍＬ）中のアミン２２（２．８０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（４．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。追加のＤ−グルコース（２．８８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、１６ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−グルコース（１．４４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で３時間継続して撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物７１（２．４８ｇ、４６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．５４（ｍ，１６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２６Ｈ４３ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋  ６４２．
【０３１３】
化合物７１の調製
メタノール（１５０ｍＬ）中のアミン２２（８．６０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（１７．８ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）および酢酸（５．９０ｍＬ、９８．３ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２０ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をｉＰｒＯＨ中の６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、C18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として７１（１５．０ｇ）を得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０３１４】
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ分析により、求められていた産物７１（Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６４２）、アセチルが切断された産物（Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６００｝、およびアセチルが転移した産物（Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６８４｝が示された。この混合物をアセチル切断のために次のステップに使用した。
【０３１５】
２７．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−６，６’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（７２）の調製
【化９０】
2018520986.tif 000093
化合物７２の調製
水（６０ｍＬ）中の７１（１５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．９０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（６６８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨを４Ｎ  ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝２にし、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、吸湿性の灰白色の固体として純粋な６．００ｇ（４４％）の化合物７２がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，７Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７９（ｍ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，１０Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋  ５５８．
【０３１６】
２８．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−６，６’−（（２−（（１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］ジチイン−６−イル）オキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（７３）の調製
【化９１】
2018520986.tif 000094
化合物７３の調製；
ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の７１（１．９６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１８ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）で希釈し、室温で空気で泡立たせながら８時間撹拌した。反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰色の固体として化合物７３（４６５ｍｇ、２７％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３７ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋  ５５６．
【０３１７】
２９．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（７４）の調製
【化９２】
2018520986.tif 000095
化合物７４の調製
メタノール（４００ｍＬ）中のアミン４８（４．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（３．５４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．１８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。追加のＤ−グルコース（１．７７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−グルコース（１．７７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−グルコース（０．９８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で１時間継続して撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物７４（３．５０ｇ、４８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．４７（ｍ，１６Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ３０Ｈ５１ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋  ６９８．
【０３１８】
３０．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（７５）の調製
【化９３】
2018520986.tif 000096
化合物７５の調製
メタノール（４０ｍＬ）中のアミン４８（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−マンノース（８８６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および酢酸（２９５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。追加のＤ−マンノース（４３３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（１４７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−マンノース（４３３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（１４７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−マンノース（２１６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で１時間継続して撹拌した。
【０３１９】
水（１０ｍＬ）を追加し、結果として生じる沈殿した黄色の固体をろ過によって収集し、遊離塩基として９０％の純度を有する１．５０ｇの化合物３９がもたらされた。固体を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＣｌ塩溶液を作製し、逆相クロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として化合物７５（１．１９ｇ、６６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．３０（ｍ，１６Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ３０Ｈ５１ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋  ６９８．
【０３２０】
３１．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−６，６’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（７６）の調製
【化９４】
2018520986.tif 000097
化合物７６の調製
ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の７５（７２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（５９１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を投入し、１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物７６（４０３ｍｇ、６９％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，２０Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋＝５５８．
【０３２１】
３２．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（７７）の調製
【化９５】
2018520986.tif 000098
化合物７７の調製
メタノール（１５０ｍＬ）中のアミン４８（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−ガラクトース（８８６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および酢酸（２９５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。追加のＤ−ガラクトース（４４３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（１４７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−ガラクトース（４４３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（１４７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−ガラクトース（２２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で１時間継続して撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物７７（９９５ｍｇ、５５％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，１４Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ３０Ｈ５１ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋  ６９８．
【０３２２】
３３．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−６，６’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（７８）の調製
【化９６】
2018520986.tif 000099
化合物７８の調製
ＭｅＯＨ／水（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の７７（３７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（１５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物７８（６１ｍｇ、２０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９０−３．３５（ｍ，２０Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋＝５５８．
【０３２３】
３４．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（７９）の調製
【化９７】
2018520986.tif 000100
化合物７９の調製
メタノール（１５０ｍＬ）中のアミン４８（９００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−アロース（７９８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および酢酸（２６５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。追加のＤ−アロース（３９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、酢酸（１３２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−アロース（３９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、酢酸（１３２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−アロース（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸（６６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で１時間継続して撹拌した。
【０３２４】
溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物７９（９１２ｍｇ、５６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．６１（ｍ，１６Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ３０Ｈ５１ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋  ６９８．
【０３２５】
３５．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−６，６’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（８０）の調製
【化９８】
2018520986.tif 000101
化合物８０の調製
ＭｅＯＨ／水（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の７９（３８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物８０（１８０ｍｇ、５８％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８８−３．５９（ｍ，２０Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋  ５５８．
【０３２６】
３６．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−６，６’−（（２−（（１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］ジチイン−６−イル）オキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（８１）の調製
【化９９】
2018520986.tif 000102
化合物８１の調製
水（３４ｍＬ）中の８０（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３を追加し、ｐＨ＝１１にｐＨ値を調整した。反応混合物を室温で大気開放下で（under open air）３時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物８１（２１ｍｇ、３２％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．５７（ｍ，１０Ｈ），３．２９−３．０１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３７ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋＝５５６．
【０３２７】
３７．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（８２）の調製
【化１００】
2018520986.tif 000103
化合物８２の調製
メタノール（６０ｍＬ）中のアミン４８（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−リキソース（８８６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および酢酸（３５４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。追加のＤ−リキソース（５９０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（７０８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。追加のＤ−リキソース（２９５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、酢酸（１１８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で３時間継続して撹拌した。
【０３２８】
溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物８２（９９７ｍｇ、７５％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．４７（ｍ，１４Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋  ６３８．
【０３２９】
３８．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ）−５，５’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ペンタン−１，２，３，４−テトラオール）ハイドロクロライド（８３）の調製
【化１０１】
2018520986.tif 000104
化合物８３の調製
ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の８２（８５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（３６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を投入し、１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物８３（４０３ｍｇ、６０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７−３．２９（ｍ，１８Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ９Ｓ２＋Ｈ］＋  ４９８．
【０３３０】
３９．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ）−５，５’−（（２−（（１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］ジチイン−６−イル）オキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ペンタン−１，２，３，４−テトラオール）ハイドロクロライド（８４）の調製
【化１０２】
2018520986.tif 000105
化合物８４の調製
ＭｅＯＨ／水（１８０ｍＬ／２０ｍＬ）中の８３（２１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３を追加し、ｐＨ＝１１にｐＨ値を調整した。反応混合物を室温で大気開放下で３時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物８４（１０１ｍｇ、４６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．３８（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ９Ｓ２＋Ｈ］＋  ４９６．
【０３３１】
４０．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（８５）の調製
【化１０３】
2018520986.tif 000106
化合物８５の調製
メタノール（５０ｍＬ）中のアミン４８（９００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−リボース（７３０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０６ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で室温で２時間撹拌した。追加のＤ−リボース（１．０当量）、ＡｃＯＨ（１．０当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を投入し、混合物を５５℃で２時間撹拌した。さらなる追加のＤ−リボース（１．０当量）、ＡｃＯＨ（１．０当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を投入し、混合物を５５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、それを４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、残留物をC18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として純粋な８５（９００ｍｇ、５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３２】
４１．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−５，５’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ペンタン−１，２，３，４−テトラオール）ハイドロクロライド（８６）の調製
【化１０４】
2018520986.tif 000107
化合物８６の調製
ＭｅＯＨ／水（３．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中の８５（４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（３８３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。粗製物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製し、１２０ｍｇの混合物がもたらされた。環状ジスルフィドが精製後に観察された。混合物をＭｅＯＨ／水（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＣＥＰ・ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨ値を４Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物８６（３３ｍｇ、９％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．４７（ｍ，１４Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ９Ｓ２＋Ｈ］＋＝４９８．
【０３３３】
４２．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（８７）の調製
【化１０５】
2018520986.tif 000108
化合物８７の調製
メタノール（５０ｍＬ）中のアミン４８（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−アラビノース（８１０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３２ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で室温で２時間撹拌した。追加のＤ−アラビノース（４０５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を５５℃で２時間撹拌した。さらに追加のＤ−アラビノース（４０５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を５５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、それを４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、残留物をC18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、吸湿性の灰白色の固体として純粋な８７（１．１０ｇ、６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３９−４．０５（ｍ，９Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
４３．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）−５，５’−（（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ペンタン−１，２，３，４−テトラオール）ハイドロクロライド（８８）の調製
【化１０６】
2018520986.tif 000109
化合物８８の調製
水（２０ｍＬ）中の８７（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（４４６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を投入し、１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨを４Ｎ  ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝２にし、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、吸湿性の灰白色の固体として８８（１０５ｍｇ、２５％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３０（ｍ，５Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，９Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３５】
４４．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジプロパンチオアートハイドロクロライド（８９）の調製
【化１０７】
2018520986.tif 000110
化合物８９の調製
メタノール（５０ｍＬ）中のアミン５０（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−マンノース（１．１４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（３８１ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。追加のＤ−マンノース（１．１４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（３８１ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で３時間継続して撹拌した。追加のＤ−マンノース（１．１４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（３８１ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を追加し、５５℃で２時間継続して撹拌した。
【０３３６】
水（１２．５ｍＬ）を追加し、結果として生じる混合物を冷蔵庫で４時間保存した。沈殿した固体をろ過によって収集し、遊離塩基として９５％の純度を有する１．１４ｇの化合物８９がもたらされた。固体を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＣｌ塩溶液を作製し、逆相クロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として化合物５３（４９５ｍｇ、３３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，６Ｈ），３．８６−３．４７（ｍ，１６Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋  ６７０．
【０３３７】
４５．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジプロパンチオアート（９０）の調製
【化１０８】
2018520986.tif 000111
化合物９０の調製
メタノール（１５ｍＬ）中のアミン５０（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（７２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる混合物を加熱し、５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＮａＨＣＯ３で中和し、C18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として純粋な９０（６５０ｍｇ、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｑｄ，Ｊ＝８．９，７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ，６Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，８Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７０［Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋．
【０３３８】
４６．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボチオアート）ハイドロクロライド（９１）の調製
【化１０９】
2018520986.tif 000112
化合物９１の調製
メタノール（５０ｍＬ）中のアミン５２（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５０ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５６ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を加熱し、５０℃で４時間撹拌した。Ｄ−グルコース（０．４０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を順に、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる反応混合物をさらに１時間５０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を水中の４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、C18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体として９１（５５０ｍｇ、６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．４９（ｍ，１６Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．９，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１０Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．２７（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６［Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ１５Ｓ２＋Ｈ］＋．
【０３３９】
４７．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）（９２）の調製
【化１１０】
2018520986.tif 000113
化合物９１の調製
メタノール（５０ｍＬ）中のアミン５４（４８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（１．３０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５５ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をC18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として純粋な９２（３１５ｍｇ、３９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．１８（ｍ，６Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
４８．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド［（９３）の調製
【化１１１】
2018520986.tif 000114
化合物９３の調製
メタノール（５０ｍＬ）中のアミン５６（３７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（０．９４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３１ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２８ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を追加し、結果として生じる混合物を５５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をC18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として純粋な９３（１４５ｇ、２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．６１（ｍ，９Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４７（ｍ，８Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
材料および方法
市販の材料はすべて、特に断りのない限り、供給されたとおりに使用した。溶媒はすべて、試薬等級またはＨＰＬＣ等級であった。無水ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２は、Sigma-Aldrichから購入し、さらに乾燥させることなく使用した。反応はすべて、あらかじめ精製した乾燥Ａｒ（ｇ）雰囲気下で実行した。ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance-400 instrumentで記録し、溶媒ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、およびＤＭＳＯ−ｄ６は、他に指定のない限り、AldrichまたはCambridge Isotope Laboratoriesから購入した。以下の略語を多重度について説明するために使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、およびｂｒ＝ブロード。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比べたｐｐｍで報告する。マイクロ波反応は、Biotageマイクロ波反応装置で実行した。反応はすべて、特に断りのない限り、オーブンで乾燥させたガラス器具中でアルゴン雰囲気下で実行した。反応は、視覚化作用因子としてのＵＶ光ならびに現像作用因子としてのニンヒドリン溶液および熱を使用することによって0.25mm E.Merckシリカゲルプレート（60F-254）で実行したＴＬＣによってモニターした。極性化合物については、反応は、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析によってモニターする。E.Merckシリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。
【０３４２】
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ法：
ＬＣＭＳ分析は、Shimadzu LCMS-LC-20ADで２５４ｎｍ（別段の定めがない限り）で検出したSunfire C18,2.1x50mm Analytical Columnを使用して得た。以下の時間プログラムは、毎分０．４０ｍＬの流速で使用した。ＨＰＬＣ分析は、Shimadzu HPLC systemで２２０ｎｍ（別段の定めがない限り）で検出したXTerra MS C18 Column 5μ 4.6 x 150mm Analytical Columnを使用して得た。
【０３４３】
４９．Ｓ，Ｓ’−（（６−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）ナフタリン−２，３−ジイル）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（１２）｛２１９９−０１｝：ＡＬＢ１９４８１１の調製
【化１１２】
2018520986.tif 000115
ジメチル４−ヒドロキシフタラート（１７）の調製
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ヒドロキシフタル酸１６（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液にｉ−ＰｒＯＨ（４６．０ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）中の６Ｎ  ＨＣｌを０℃で投入し、２４時間還流した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の固体として化合物１７（２６．１ｇ、９１％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート（４）の調製
ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中の化合物２−ブロモエチルアミン（７５．０ｇ、３６６ｍ  ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００ｍＬ、７３２ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（８０．０ｇ、３６６ｍｏｌ）を０℃で投入した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、無色の油として化合物４（７８．０ｇ、９２％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０３４５】
ジメチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フタレート（１８）の調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１７（２６．１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２ＣＯ３（８１．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで５分間撹拌した。上記の反応混合物に化合物４（５７．８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を投入し、最終的な反応混合物をｒｔで４８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として化合物１８（３８．０ｇ、８７％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０３４６】
Ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル｝カルバマート（１９）の調製
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の化合物１８（３８．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１２．３ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を０℃で投入した。結果として生じる反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水で０℃でクエンチした。反応混合物をクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、セライトパッドをクロロホルム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、黄色の油として１９（２８．０ｇ、９４％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，４−ジホルミルフェノキシ）エチル）カルバマート（９４）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（６０．０ｍＬ）中の１９（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１２．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で追加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮し、淡黄色の液体としてアルデヒド９４（２．８０ｇ、粗製物）がもたらされた。２．００ｇの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油として化合物９４（１．５５ｇ）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０３４８】
ジエチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ナフタリン−２，３−ジカルボキシレート（９５）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のマレイン酸ジエチル（１．１６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＰＥｔ３（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７．３５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の９４（１．５５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を上記の反応混合物に０℃で追加し、０℃で３０分間撹拌した。最終的な反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＤＢＵ（０．７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油として化合物９５（１．８０ｇ、８０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６，７−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル）オキシ）エチル）カルバマート（９６）の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物９５（１．８０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（６０１ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で投入した。結果として生じる反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水で０℃でクエンチした。反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、セライトパッドをクロロホルム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、黄色の油として９６（１．２９ｇ、８７％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，４Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０３５０】
Ｓ，Ｓ’−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ナフタリン−２，３−ジイル）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（９７）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の９６（１．２９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２．００ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．７１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、ｒｔで１時間撹拌した。水（２０．０ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の油として９６（２．５０ｇ）の粗メシラートがもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３５１】
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５．０ｍＬ）の混合物中の９６（２．５０ｇ）の粗メシラートにＫＳＡｃ（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の液体として化合物９７（２ステップで１．３５ｇ、７９％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０３５２】
Ｓ，Ｓ’−（（６−（２−アミノエトキシ）ナフタリン−２，３−ジイル）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（９８）の調製
化合物９７（１．３５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を同じ温度で１時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩９８（１．１０ｇ、９５％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７４（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４８（ｓ，３Ｈ），２．３４１（ｓ，３Ｈ）．
【０３５３】
Ｓ，Ｓ’−（（６−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）ナフタリン−２，３−ジイル）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（９９）の調製
メタノール（３５ｍＬ）中のアミン９８（１．１０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−マンノース（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃に加熱し、５５℃で２時間撹拌した。Ｄ−マンノース（４９８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を追加し、結果として生じる反応混合物を加熱し、５０℃でさらに１時間撹拌した。Ｄ−マンノース（１．０当量）および酢酸（１．０当量）を順にさらに追加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を加熱し、５５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水を追加し、固体の沈殿が現われ、これをろ紙でろ過し、水／メタノールで洗浄し、灰白色の固体として１２（１．２５ｇ、６６％）の遊離塩基が得られた。次いで、１．００ｇの遊離塩基９９を水中の４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＣＬ塩を作製し、逆相カラムによって精製し（２度）、灰白色の固体として１３５ｍｇ（１３％）のＨＣｌ塩９９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３２７（ｓ，２Ｈ），４．３２２（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．５８（ｍ，１４Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３４９（ｓ，３Ｈ），２．３４５（ｓ，３Ｈ）．  ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−４．３４（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．０７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．１８（ｍ，１７Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９２［Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ１３Ｓ２＋Ｈ］＋．
【０３５４】
５０．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−６，６’−（（２−（（６，７−ビス（メルカプトメチル）ナフタレン−２−イル）オキシ）エチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（１００）の調製
【化１１３】
2018520986.tif 000116
水（２０ｍＬ）中の９９（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（３９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨを４Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって２にし、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し（数回）、凍結乾燥し、吸湿性の灰白色の固体として純粋な３０ｍｇ（７．０％）の化合物１００がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７１（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，９Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．１２（ｍ，１０Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６６−３．３５（ｍ，１２Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８［Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋．
【０３５５】
５１．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボチオアート）ハイドロクロライド（１０２）の調製
【化１１４】
2018520986.tif 000117
（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−１，２−フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルフォナート（２１）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の１９（３０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（５５．０ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１９．５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、ｒｔで１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の油として粗１０１（４０．０ｇ）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３５６】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物中の粗１０１（４０．０ｇ）にＫＳＡｃ（２８．８ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として化合物２１（２ステップで２５．０ｇ、４９％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
コメント：粗生成物１０１は、ビス−メシル、ビス−クロロ、およびモノ−クロロ−モノメシルの混合物であった。
【０３５７】
（２−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェノキシ）エチル）カルバマート（４６）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）の混合物中の２１（３．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（１．０３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗ビスチオール４６（２１．５ｇ、９０％、黄色の液体）が得られ、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５８】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボチオアート）（５１）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４６（２．１５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．６５ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フロイルクロリド（１．６１ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して追加し、ｒｔで１時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として化合物５１（３．００ｇ、８９％）がもたらされた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，３．４，０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５９】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボチオアート）ハイドロクロライド（５２）の調製
化合物５１（３．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩５２（２．４０ｇ、９６％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６０】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（フラン−２−カルボチオアート）ハイドロクロライド（１０２）の調製
メタノール（４０ｍＬ）中のアミン５２（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−マンノース（１．６０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５６ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で６時間撹拌した。Ｄ−マンノース（１．０当量）および酢酸（１．０当量）を順に追加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を追加し、結果として生じる反応混合物を加熱し、５０℃でさらに１時間撹拌した。Ｄ−マンノース（１．０当量）および酢酸（１．０当量）を順にさらに追加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を追加し、結果として生じる反応混合物を加熱し、５０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水を追加し、溶媒を減圧下で除去した後、水をさらに追加し、次いで固体の沈殿が現われ、これをろ紙でろ過し、水／メタノールで洗浄し、１０２（１．１０ｇ、６７％）のホウ素複合体の遊離塩基が得られた。次いで、６００ｍｇのホウ素複合体１０２の遊離塩基を水中の４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＣＬ塩を作製し、凍結乾燥し、灰白色の固体として１０２（６２０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．５，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔｄ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．８，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３４−３．８７（ｍ，１５Ｈ），３．７９−３．１７（ｍ，１６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６［Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ１５Ｓ２＋Ｈ］＋．
【０３６１】
５２．Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（１０３）の調製
【化１１５】
2018520986.tif 000118
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）（４７）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４６（９００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチリルクロリド（０．８６ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して追加し、ｒｔで１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の油として粗４７（１．４０ｇ）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６２】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−アミノエトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（４８）の調製
化合物４７（１．４０ｇ、粗製物、２．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液を１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩４８（２ステップで９００ｍｇ、８２％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６３】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（２−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（２−メチルプロパンチオアート）ハイドロクロライド（１０３）の調製
メタノール（６０ｍＬ）中のアミン４８（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−キシロース（６０８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。追加のＤ−キシロース（４０５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１６ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を５５℃で２時間撹拌した。さらなるＤ−キシロース（２０２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を投入し、混合物を５５℃で１時間撹拌した。
【０３６４】
溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分をｐＨ＝３まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、灰白色の固体として化合物１０３（６６８ｍｇ、８０％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．４７（ｍ，１４Ｈ），２．７８−２．７２  （ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ１１Ｓ２＋Ｈ］＋  ６３８．
【０３６５】
５３．Ｓ，Ｓ’−（（４−（３−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）プロピル）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（１０９）の調製
【化１１６】
2018520986.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）プロピル）カルバマート；（１０３）の調製
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１０４（３．００ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９６ｍＬ、４７．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、化合物１０３（３．２５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を室温で追加した。結果として生じる混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０５（１．５０ｇ、３４％）が得られた。（１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）カルバマート（１０６）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１０５（１．５０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（５２５ｍｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で投入した。結果として生じる反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水で０℃でクエンチした。反応混合物をクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドでろ過し、セライトパッドをクロロホルム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、黄色の油として１０６（１．３０ｇ、８６％）がもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３６７】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアート（１０７）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１０６（１．３０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．３５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．７５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を０℃で投入し、次いで、ｒｔで１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に追加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、茶色の油として２６（１．７０ｇ）の粗メシラートがもたらされ、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３６８】
１０６（１．７０ｇ）の粗メシラートをＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＫＳＡｃ（１．２８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を投入し、ｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油として化合物１０７（２ステップで１．２０ｇ、８３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６９】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（３−アミノプロピル）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（１０８）の調製
化合物１０７（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に室温で溶解し、溶液をｒｔで２時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃで倍散し、灰白色の固体として塩酸塩１０８（７２０ｍｇ、７９％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７０】
Ｓ，Ｓ’−（（４−（３−（ビス（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）プロピル）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（１０９）の調製
メタノール（３０ｍＬ）中のアミン１０８（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＤ−グルコース（１．０５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を順に投入し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を投入し、結果として生じる反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、C18 Gold columnを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、吸湿性の白色の固体として１０９（５５ｍｇ、９％）が得られた（酢酸が転移した産物および酢酸が切断された産物が主なものとして観察された）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．８４−３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６４０［Ｃ２７Ｈ４５ＮＯ１２Ｓ２＋Ｈ］＋．
【０３７１】
５４．（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−６，６’−（（３−（３，４−ビス（メルカプトメチル）フェニル）プロピル）アザンジイル）ビス（ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）ハイドロクロライド（１１０）の調製
【化１１７】
2018520986.tif 000120
水（２０ｍＬ）中の１０９（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の反応混合物にＴＣＥＰ・ＨＣｌ（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を投入し、さらに１時間撹拌した。上記の反応混合物のｐＨを４Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって２に調整し、溶媒を除去した。粗ＨＣｌ塩を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、吸湿性の灰白色の固体として１１０（２１５ｍｇ、６３％）がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，８Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５５６［Ｃ２３Ｈ４１ＮＯ１０Ｓ２＋Ｈ］＋．
【０３７２】
５５．Ｓ，Ｓ’−（（３−（２−（ビス（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）−１，２−フェニレン）ビス（メチレン））ジエタンチオアートハイドロクロライド（１１１）の調製
１１１は適切な出発物質を使用して上記の手順２３と同様の方法で調製した。
【化１１８】
2018520986.tif 000121
【０３７３】
本出願の全体にわたって上記に引用される参考文献はすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。前述の説明と参考文献が矛盾する場合、本明細書において提供される説明が優先される。
【図１】
2018520986.tif 000139
【図２】
2018520986.tif 000140
【図３Ａ】
2018520986.tif 000141
【図３Ｂ】
2018520986.tif 000142
【図４】
2018520986.tif 000143
【図５Ａ】
2018520986.tif 000144
【図５Ｂ】
2018520986.tif 000145
【図６】
2018520986.tif 000146
【図７】
2018520986.tif 000147
【図８】
2018520986.tif 000148
【図９】
2018520986.tif 000149
【図１０】
2018520986.tif 000150
【図１１】
2018520986.tif 000151
【図１２】
2018520986.tif 000152
【図１３】
2018520986.tif 000153
【国際調査報告】
2018520986.tif 000154