(57)【要約】  本発明は、プリドピジンＬ−酒石酸塩、組成物およびそれらの製造のための方法を提供する。本発明は、ａ）  Ｌ−酒石酸をプリドピジン遊離塩基と組み合わせて混合物を形成すること、ｂ）  その混合物からプリドピジンＬ−酒石酸塩を得ることを含む、プリドピジンＬ−酒石酸塩の製造のための方法も提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プリドピジンＬ−酒石酸塩。
【請求項２】
プリドピジンモノＬ−酒石酸塩である、請求項１に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩。
【請求項３】
面間隔ｄ値８．５、４．８、４．３、および３．７±０．１に対応する反射を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１〜２のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩。
【請求項４】
面間隔ｄ値８．５、６．２、５．７、４．８、４．５、４．３、４．１、３．９、３．８、３．７、および３．２±０．１に対応する反射を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１〜２のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩。
【請求項５】
単離された、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩および担体を含む組成物。
【請求項７】
前記組成物が、Ｌ−酒石酸を含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩を含む組成物。
【請求項８】
前記組成物が、５重量％未満のＬ−酒石酸、好ましくは１重量％未満のＬ−酒石酸、より好ましくは０．１重量％未満のＬ−酒石酸を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩を含む組成物。
【請求項９】
プリドピジン塩基をさらに含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記プリドピジン塩基が、前記組成物の総プリドピジン含有量に基づいて５％未満の量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
プリドピジン塩基を含まない、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、５重量％未満のプリドピジン塩基、好ましくは１重量％未満のプリドピジン塩基、より好ましくは０．１重量％未満のプリドピジン塩基を有する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、医薬組成物であり、前記担体が、薬学的に許容される担体である、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
錠剤の形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤単位形態が、２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジンを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤単位形態が、９０〜３１５ｍｇのプリドピジンを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
錠剤単位形態が、約２２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇのプリドピジンを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記錠剤単位形態が、１日１回の投与用に調製されている、請求項１４〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記錠剤単位形態が、１日１回を超える投与用に調製されている、請求項１４〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｅ）  Ｌ−酒石酸をプリドピジン遊離塩基と組み合わせて混合物を形成すること、
ｆ）  前記混合物からプリドピジンＬ−酒石酸塩を得ること
を含む、プリドピジンＬ−酒石酸塩の製造のための方法。
【請求項２１】
前記プリドピジン遊離塩基または前記Ｌ−酒石酸を、工程ａの前または間に溶媒と混合する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒が、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、およびトルエンのうちの１種以上から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒がｉＰｒＯＡｃである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法によって調製されたプリドピジンＬ−酒石酸塩。
【請求項２５】
ハンチントン病に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、前記ヒト対象に、前記ヒト対象を治療するのに有効な、ある量の請求項１〜５もしくは２４のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
ハンチントン病に罹患している対象を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜５もしくは２４のいずれか一項に記載のプリドピジンＬ−酒石酸塩または請求項６〜１３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、２０１４年１２月２２日に出願された、米国仮出願第６２／０９５，３８２号の優先権を主張し、その全内容は、参照により本明細書によってここに組み込まれる。
【０００２】
本出願の全体にわたり、種々の出版物は、第一著者および出版の年によって称される。これらの出版物についての完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参考文献の節において示されている。参考文献の節において引用されている出版物の開示内容は、ここに記載されている本発明の日付時点での技術水準をより完全に説明するために、参照により本明細書によってそれらの全体が本出願中に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
プリドピジン
プリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジン）（Ｈｕｎｔｅｘｉｌ（登録商標）、以前はＡＣＲ１６として知られていた）は、ドーパミン作動性安定化特性を有すると考えられている新しいクラスの医薬剤であるドピジンから開発中の薬物である。プリドピジンの合成の方法は、米国特許第７，９２３，４５９号に開示されている。ドーパミン作動性安定剤は、ドーパミン作動性活性の初期レベルに依存して、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるドーパミン依存的機能を促進することおよびそれに対抗することの両方ができる化合物である。ドーパミン作動性安定剤は、刺激剤、たとえば、アンフェタミンなどによって誘導される活動亢進を抑制する。対照的に、低レベルのドーパミン機能において、ドーパミン安定剤は、行動活性を促進する。したがって、ＨＤに関連した運動性症状に対するプリドピジンの主な効果は、プリドピジンがドーパミン伝達を調節する特性によって生じると予想される。（Ｐｏｎｔｅｎ  ２０１０）
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、常染色体優性様式の遺伝を伴う致命的な神経変性疾患である。この疾患は、運動性、行動性、および認知性の症状の三主徴を伴う。運動性障害は、この疾患の定義的な特徴であり、舞踏病が最も明白な運動性症状となっている。診断に有用であるにもかかわらず、舞踏病は、疾患重症度のマーカーとして不十分である。むしろ、能力障害および疾患重症度は、陰の運動性特徴、たとえば、細かい運動技能における障害、運動緩慢、ならびに、言語障害、歩行、および姿勢機能障害を含む全体の運動協調性技能などと最も良く相関している（Ｍａｈａｎｔ  ２００３）。
【０００４】
ドーパミンは、運動性機能を含む脳機能のいくつかの状況を調節する重要な神経伝達物質と広く考えられている。（Ｎｉｅｏｕｌｌｏｎ  ２００３）撹乱されたドーパミン作動性シグナル伝達は、神経学的および精神医学的な状態の数に関係していることが示されていて、（Ｚｈａｎ  ２０１１、Ｄｕｎｌｏｐ  ２００７）ドーパミン作動性機能もＨＤにおいて減弱されることを示唆しているかなりの臨床的および前臨床的な証拠がある。（Ｋｕｎｇ  ２００７、Ｈｕｏｔ  ２００７）
いくつかの薬剤は、ＨＤに関連した運動および情動の問題を寛解させるために処方される；しかし、ＨＤにおける種々の薬剤の有用性についての科学的証拠は乏しい。（Ｍｅｓｔｒｅ  ２００９  ＣＤ００６４５５、Ｍｅｓｔｒｅ  ２００９  ＣＤ００６４５６）ドーパミンの有用性および伝達を低減させる１種の薬物であるテトラベナジンのみが、ＨＤを有する患者の舞踏病の管理のための治療用に具体的に登録されている。多面的な運動性症状の管理のために利用可能な登録された薬物はない。このように、ＨＤの症状を寛解させるための薬剤を開発する重要な未だ対処されていない医学的必要性がある。
【発明の簡単な概要】
【０００５】
本発明は、プリドピジンＬ−酒石酸塩を提供する。
【０００６】
本発明は、
ａ）  Ｌ−酒石酸をプリドピジン遊離塩基と組み合わせて混合物を形成すること、
ｂ）  該混合物からプリドピジンＬ−酒石酸塩を得ること
を含む、プリドピジンＬ−酒石酸塩の製造のための方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
本発明は、添付の図面を参照することによってさらに例示される。
【図１】図１：プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型についてのＸＲＰＤ。プリドピジンモノＬ−酒石酸塩、Ａ１型は、以下でプリドピジンＬ−酒石酸塩とも呼ばれる。
【図２】図２：プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型についてのＤＳＣ
【図３】図３：プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型についてのＴＧＡ
【図４】図４：プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型についてのＤＶＳ等温線
【図５】図５：算出（下）および観察（上）されたプリドピジンＬ−酒石酸塩のＸＰＲＤパターン
【図６ａ】図６ａ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｂ】図６ｂ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｃ】図６ｃ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｄ】図６ｄ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｅ】図６ｅ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｆ】図６ｆ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｇ】図６ｇ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｈ】図６ｈ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｉ】図６ｉ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｊ】図６ｊ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｋ】図６ｋ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【図６ｌ】図６ｌ：以下に示されているような種々のプリドピジン塩についてのＸＲＰＤデータ。
【０００８】
【表１】
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【図７】図７：プリドピジン塩酸塩およびプリドピジンモノＬ−酒石酸塩の面間隔ｄ値（d-spacing value）を並べて示しているＸＲＰＤ。
【図８】図８：プリドピジンＬ−酒石酸塩の単結晶構造
【図９】図９：プリドピジンＬ−酒石酸塩のパッキング。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
本発明は、プリドピジンＬ−酒石酸塩を提供する。
【００１０】
一態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、プリドピジンモノＬ−酒石酸塩である。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、単離されている。
【００１１】
一態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、図２に示されているようなＤＳＣサーモグラムを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、１０．４°、１４．４°、１５．６°、１８．６°、１９．５°、２０．７°、２０．８°、２１．７°、２２．７°、２２．９°、２３．３°、２４．０°、および２８．１°２シータ±０．２°２シータに特性ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、１０．４°、１４．４°、１５．５°、１８．６°、２０．７°、２０．８°、および２４．０°２シータ±０．２°２シータに特性ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、１０．４°、１５．５°、および２０．８°２シータ±０．２°２シータに特性ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、面間隔ｄ値８．５、４．８、４．３、および３．７±０．１に対応する反射を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、面間隔ｄ値８．５、６．２、５．７、４．８、４．３、および３．７±０．１に対応する反射を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、面間隔ｄ値８．５、６．２、５．７、４．８、４．５、４．３、４．１、３．９、３．８、３．７、および３．２±０．１に対応する反射を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、面間隔ｄ値８．５、４．８、４．３、および３．７±０．１に対応する反射を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、面間隔ｄ値８．５、５．７、および４．３に対応する反射を有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００１２】
一態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、図１に示されているようなＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、１７８℃の開始および１７９℃でのピーク最大値を有する吸熱を有することを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、２５℃から１５０℃までで約０．０３％から約０．５％の重量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、図３に示されているようなＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、４０％の相対湿度（ＲＨ）で０．０２％、７０％のＲＨで０．７３％、かつ／または９０％のＲＨで１．９８％の重量増加を示す動的蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルを有することを特徴とする。別の態様では、プリドピジンＬ−酒石酸塩は、図４に示されているような動的蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルを有することを特徴とする。
【００１３】
一態様では、医薬組成物は、１種以上のアジュバント、賦形剤、担体および／または希釈剤と一緒になっている。別の態様では、医薬組成物は、カプセル、錠剤または懸濁液の形態である。別の態様では、医薬組成物は、経口剤形の形態である。
【００１４】
一態様では、経口単位剤形は、２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、４５〜２５０ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、４５〜１３５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、９０〜３１５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約２２．５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約４５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約６７．５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約９０ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約１００ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約１１２．５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約１２５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約１３５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約１５０ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約１８０ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約２００ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約２５０ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、経口単位剤形は、約３１５ｍｇのプリドピジンを含む。
【００１５】
本発明は、プリドピジンＬ−酒石酸塩および担体を含む組成物も提供する。一態様では、組成物は、Ｌ−酒石酸を含まない。別の態様では、組成物は、５重量％未満のＬ−酒石酸、好ましくは１重量％未満のＬ−酒石酸、より好ましくは０．１重量％未満のＬ−酒石酸を有する。別の態様では、組成物は、プリドピジン塩基をさらに含む。一態様では、プリドピジン塩基は、組成物の総プリドピジン含有量に基づいて５％未満の量で存在する。
【００１６】
一態様では、組成物は、プリドピジン塩基を含まない。別の態様では、組成物は、５重量％未満のプリドピジン塩基、好ましくは１重量％未満のプリドピジン塩基、より好ましくは０．１重量％未満のプリドピジン塩基を有する。
【００１７】
別の態様では、組成物は医薬組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。一態様では、医薬組成物は、錠剤の形態である。一態様では、錠剤単位形態は、２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、錠剤単位形態は、９０〜３１５ｍｇのプリドピジンを含む。別の態様では、錠剤単位形態は、約２２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇのプリドピジンを含む。さらなる態様では、錠剤単位形態は、１日１回の投与用に調製されている。別の態様では、錠剤単位形態は、１日１回を超える投与用に調製されている。
【００１８】
本発明は、
ｃ）  Ｌ−酒石酸をプリドピジン遊離塩基と組み合わせて混合物を形成すること、
ｄ）  該混合物からプリドピジンＬ−酒石酸塩を得ること
を含む、プリドピジンＬ−酒石酸塩の製造のための方法も提供する。
【００１９】
一態様では、プリドピジン遊離塩基またはＬ−酒石酸は、工程ａの前または間に溶媒と混合する。別の態様では、溶媒は、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、およびトルエンのうちの１種以上から選択される。さらなる態様では、溶媒は、ｉＰｒＯＡｃである。本発明は、該方法によって調製されたプリドピジンＬ−酒石酸塩も提供する。
【００２０】
本発明は、ハンチントン病に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、ヒト対象に、ヒト対象を治療するのに有効な、ある量のプリドピジンＬ−酒石酸塩、組成物または医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。
【００２１】
本発明は、ハンチントン病に罹患している対象を治療するための医薬の製造のための、プリドピジンＬ−酒石酸塩または組成物の使用も提供する。
【００２２】
本発明は、プリドピジンベシル酸塩Ａ１型も提供する。
【００２３】
本発明は、プリドピジンベシル酸塩Ｂ１型も提供する。
【００２４】
本発明は、プリドピジンフマル酸塩、Ａ１型も提供する。
【００２５】
本発明は、プリドピジンフマル酸塩、Ｂ１型も提供する。
【００２６】
本発明は、プリドピジンフマル酸塩、Ｃ１型も提供する。
【００２７】
本発明は、プリドピジンゲンチジン酸塩（gentistate）も提供する。
【００２８】
本発明は、プリドピジングリコール酸塩も提供する。
【００２９】
本発明は、プリドピジンＬ−リンゴ酸塩も提供する。
【００３０】
本発明は、プリドピジンナフタレン２−スルホン酸塩も提供する。
【００３１】
本発明は、プリドピジンシュウ酸塩も提供する。
【００３２】
本発明は、プリドピジンコハク酸塩も提供する。
【００３３】
本発明は、プリドピジンコハク酸塩（ヘミ）も提供する。
【００３４】
本発明は、プリドピジントシル酸塩も提供する。
【００３５】
ここに開示されている各態様は、開示されている他の態様のそれぞれに適用可能であることが意図される。したがって、ここに記載されている多様な要素のすべての組合せが本発明の範囲内である。
【００３６】
たとえば、パッケージングおよび医薬組成物の態様に挙げられている要素は、ここに記載の方法および使用の態様において使用されうる。
用語
ここで使用される場合、かつ他に明記されていない限り、以下の用語のそれぞれは、以下に記載の定義を有するものとする。
【００３７】
ここで使用される場合、目的を達成するために有効な量における「有効な」とは、この開示の様式で使用されるときに、不適当な有害な副作用（たとえば、毒性、刺激、またはアレルギー反応など）なく、合理的な利益／リスク比に相応した、指示された治療応答を得るのに十分である成分の量を意味する。たとえば、運動障害を治療するのに有効な量。特定の有効量は、治療される特定の状態、患者の体調、治療される哺乳動物の種類、治療の期間、（もしあれば）併用療法の性質、および用いられる特定の製剤、および化合物またはその誘導体の構造などの要因によって異なる。
【００３８】
ここで使用される場合、ミリグラムで測定されるプリドピジンの量は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するプリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジン）のミリグラムを指す。たとえば、「９０ｍｇのプリドピジン」を含む単位用量とは、製剤の形態にかかわらず、製剤中のプリドピジンの量が９０ｍｇであることを意味する。したがって、塩の形態、たとえば、プリドピジンＬ−酒石酸塩であるときに、９０ｍｇのプリドピジンの用量をもたらすのに必要な塩の形態の重量は、塩の存在によって９０ｍｇよりも大きくなるはずである。
【００３９】
ここで使用される場合、数値または範囲の文脈における「約」とは、挙げられている数値または範囲の±１０％を意味する。
【００４０】
ここで使用される場合、「治療」または「治療すること」には、たとえば、症状を低減すること、障害および／または疾患の抑制、後退、または停止を誘導することが包含される。ここで使用される場合、対象における疾患進行または疾患合併症の「抑制」とは、対象における疾患進行および／または疾患合併症を予防または低減することを意味する。
【００４１】
ここに開示されているいかなる範囲によっても、範囲内のすべての百分の一、十分の一および整数の単位量が、本発明の部分として具体的に開示されていることが意味される。したがって、たとえば、０．０１ｍｇから５０ｍｇとは、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；および１、２．．．４９ｍｇの単位量が、本発明の態様として含まれることを意味する。
【００４２】
化合物の特性とは、たとえば、１Ｈ核磁気分光法、１３Ｃ核磁気分光法、質量分析法、赤外、紫外または蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、元素分析、エイムス試験、溶解、安定性および分析法によって決定されうる他のあらゆる特質によって決定されるような、化合物が示すあらゆる特質、たとえば、ピークまたは滞留時間を指す。一度化合物の特性が知られると、その情報は、たとえば、試料中の化合物の存在についてスクリーニングまたは試験するために使用されうる。試料中に存在する化合物の量または重量百分率は、好適な装置、たとえば、ＨＰＬＣによって決定されうる。
【００４３】
ここで使用される場合、「単離された」化合物は、積極的に単離を行うことによって粗製反応混合物から単離された化合物である。単離を行うことには、化合物を、粗製反応混合物の他の既知の成分から、粗製反応混合物のうちの残留が許容されるいくらかの不純物、未知の副生成物、および残りの量の他の既知の成分と共に、分離することが必然的に含まれる。精製は、積極的に単離を行うことの一例である。
【００４４】
ここで使用される場合、化学的実体を「含まない」組成物とは、組成物が、たとえ含むとしても、避けられないある量の化学的実体を含むことを意味する。別の態様では、化学的実体を含まない組成物は、５重量％未満の化学的実体を含む。さらなる態様では、化学的実体を含まない組成物は、１重量％未満の化学的実体を含む。別の態様では、化学的実体を含まない組成物は、０．５重量％未満の化学的実体を含む。追加の態様では、化学的実体を含まない組成物は、０．１重量％未満の化学的実体を含む。さらなる態様では、化学的実体を含まない組成物は、０．０重量％の化学的実体を含む。
【００４５】
プリドピジンＬ−酒石酸塩は、他に明記されていない限り、プリドピジンモノＬ−酒石酸塩を指す。
【００４６】
プリドピジン塩酸塩は、他に明記されていない限り、Ａ１型を指す。
【００４７】
一連の値（たとえば、面間隔ｄ値）が与えられ、かつプラスマイナス記号および数字が後に続いているとき、たとえば、面間隔ｄ値８．５、５．７、および４．３±０．１など、これは、±０．１の直前のそれぞれおよびすべての値は、その値よりも多くとも０．１まで多いまたは０．１少ないものであってもよいことを意味する。たとえば、「面間隔ｄ値８．５、５．７、および４．３±０．１」とは、８．４から８．６までのｄ−スペース値、５．６から５．８までのｄ−スペース値、および４．２から４．４までのｄ−スペース値を意味する。
【００４８】
本出願において、すべての面間隔ｄ値は、単位が明記されているかいないかにかかわらず、オングストローム（Å）の単位で示される。
医薬組成物
本発明による使用のための化合物は、原料のままの化合物の形態で投与されてもよいが、活性成分を、任意に生理学的に許容される塩の形態で、医薬組成物中に１種以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、および／または他の慣例の医薬助剤と共に導入することが好ましい。
【００４９】
一態様では、本発明は、１種以上の薬学的に許容されるその担体、ならびに、任意に、当技術分野において知られておりかつ使用されている他の治療的および／または予防的成分と共に、活性化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合しておりかつその受容者に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、経口投与、特に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、散剤、または液剤の形態で、および非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内の注射によって例示される、所望の療法に適する、いかなる好都合な経路によって投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、所望の製剤化に適切な標準的な方法および従来技術の使用によって当業者によって製造されうる。所望により、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物が採用されてもよい。
【００５１】
製剤化および投与のための技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版において見出されうる。
【００５２】
本発明は、この後に続く実験的な詳細の参照によってより良く理解されることになるが、当業者は、詳述されている特定の実験が、添付の特許請求の範囲においてより完全に記載されているような本発明の単なる例示にすぎないことを容易に理解するであろう。
実験的な詳細
［実施例］
例の背景
プリドピジンは、ハンチントン病の治療のために現在開発中である。それは、皮質下領域においてドーパミンの放出および代謝を増加させるドーパミンＤ２受容体の競合的アンタゴニストである。加えて、それは、皮質領域においてドーパミンおよびノルエピネフリンの放出およびターンオーバーを増加させる。
【００５３】
以下の例のために使用された溶媒は、アセトン；アセトニトリル（ＡＣＮ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トルエン；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；およびクロロホルムであった。溶媒は、高い純度を有していた（純度≧９９％）。
機器および手順の一覧：
ＸＲＰＤ  −  Ｘ線粉末回折：粉末ＸＲＤパターンは、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計上で４５ｋＶかつ４０ｍＡでＣｕ  Ｋα放射線を使用して記録された。回折計は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ２で制御された。すべての試料は、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅＰｌｕｓの中のアルゴリズムを使用して解析された。
【００５４】
ＤＳＣ  −  示差走査熱量測定：熱曲線は、ＴＡ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣユニットを使用して得られた。５〜２０ｍｇの固体試料は、密封されたピンホールパンであるＴｚｅｒｏ（商標）アルミニウムピンホール内に計量されて入れられた。次いで、ＤＳＣセルは窒素でパージされ、温度は、１０℃／分で０から３００℃まで加熱された。インジウム（Ｔｍ＝１５６．６℃；ΔＨＦｕｓ＝２８．４５Ｊ  ｇ−１）が較正のために使用された。
【００５５】
ＴＧＡ  −  熱重量分析：熱曲線は、アルメル（９５％ニッケル、２％マンガン、２％アルミニウムおよび１％シリコン）、ニッケルおよびシュウ酸カルシウム  ロットＰ１１１０５−０３９−Ｊで較正されたＰｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＴＧＡユニットを使用して得られた。１〜５ｍｇのＴＧＡ試料は、約５０ｍＬ／分のヘリウムでパージされた炉内で１０℃／分で２５から２５０℃まで加熱されたときの重量パーセントの損失についてモニターされた。
【００５６】
ＤＶＳ  −  動的蒸気吸着の測定：ＤＶＳ実験は、ＤＶＳ−ＨＴ機器（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）を使用して行われてきた。この機器は、±０．１μｇの質量分解能を有する記録超微量天秤を使用して重量測定的に蒸気の吸収および損失を測定する。試料の周囲の蒸気分圧（±１．０％）は、電子式マスフローコントローラを使用して、飽和および乾燥した担体ガス流を混合することによって制御される。望ましい温度は、±０．１℃で維持される。試料（１〜１０ｍｇ）は、望ましい温度のＤＶＳＨＴまたはＤＶＳ−１機器内に置かれた。試料は、４０％のＲＨかつ２５℃（典型的な室内条件）でロードおよびアンロードされた。水分吸着等温線は、以下に概説されているように行われた（２回のスキャンで１回の完全なサイクルとなる）。ソフトウェアは、質量緩和のモデルと共に最小二乗法最小化手順を使用して、漸近値を予測する。測定された質量平衡値が、ソフトウェアによって予測されたものの２％以内になってから次の％ＲＨ値に進まなければならない。最小平衡時間は１時間に、最大は４時間に設定された。
【００５７】
ＮＭＲ  −  １Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定：型の構造情報（すなわち、遊離塩基および酸ならびに残りの溶媒の比率）は、各試料について最も利用可能なスペクトルを得るために最適化された条件下で実行されるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００機器を使用して、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって決定された。各試料（２〜４ｍｇ）は、通常、０．７５ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解され、スペクトルは、薄壁ガラスチューブ（４×１４ｍｍ）内で得られた。
【００５８】
水溶性の評価：動態学的溶解度実験が行われた。粉末試料は、ガラスバイアル内に入れられて水中で２０分間振盪された。塩酸塩およびＬ−酒石酸塩のプリドピジン塩溶液は、飽和しなかった（すなわち、可視の固体は存在しなかった）。次いで、試料は、確実に固体が残らないようにするために遠心分離された。上清中のプリドピジンの濃度は、ＨＰＬＣによって測定され、標準曲線に基づいて算出された。プリドピジン遊離塩基平衡溶解度は、水中およびｐＨ７でリン酸ナトリウム緩衝液（０．１５Ｍのイオン強度）中で測定された。過剰なプリドピジンは、ガラスバイアル内で溶液中に懸濁されて２５℃で７２時間振盪された。次いで、試料は遠心分離され、上清のｐＨが測定された。上清中のプリドピジンの濃度は、ＨＰＬＣによって測定され、標準曲線に基づいて算出された。
【００５９】
例１
塩
２−プロパノール中のプリドピジン遊離塩基の０．１４Ｍ（４０ｍｇ／ｍＬ）ストック溶液が調製された。０．１２５Ｍの酸溶液は、表１に詳述される酸の量および溶媒（２０ｍＬ）を使用して調製された。
【００６０】
【表２】
2018505147.tif 000004
【００６１】
約５００μＬのプリドピジン遊離塩基ストック溶液（すなわち、約２０ｍｇまたは０．０７ｍｍｏｌの遊離塩基）が、約６３０μＬの０．１２５Ｍの酸溶液（すなわち、１．１当量の酸）と共に、４ｍＬのガラスバイアルに添加された。溶媒は、フード内で開放されたバイアル内で蒸発可能にされた。溶媒が残留しなかったとき、バイアルは、真空炉（約６０℃、室内真空）内に置かれて一晩乾燥された。約２００μＬの溶媒が乾燥混合物に添加された。バイアルは、室温で少なくとも２４時間撹拌された。１２種の溶媒が評価された。それらは、アセトン、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ、およびクロロホルムであった。撹拌後、いくつかのバイアルは、溶媒の蒸発によって乾燥状態になっていた。バイアル内に固体および液体が残留した場合、混合物中の溶媒は、固体を得るために蒸発可能にされた。固体は、ＸＲＰＤによって評価された。固体が得られなかった場合には、溶媒は、真空炉（約６０℃かつ室内真空）内で２４時間を超えて乾燥状態まで蒸発された。バイアル内で透明なフィルムであった、回収された固体は、約２００μＬの混合溶媒で処理された。水混和性溶媒は１０％の水と混合され、水不混和性溶媒は１０％のヘプタンと混合された。混合物は、室温で２４時間を超えて撹拌された。
【００６２】
プリドピジンおよびＬ−酒石酸：スラリーは、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、およびトルエンから得られた。これらのスラリーは濾過され、得られた固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。すべての固体は結晶質であり、同じＸＲＰＤパターンを有し（図１）、これは遊離塩基およびＬ−酒石酸のものと異なっていた。試料のうちの１つにおけるプロトンＮＭＲにより、固体がプリドピジンモノＬ−酒石酸塩であることが確認された。
【００６３】
プリドピジンおよびＤ，Ｌ−酒石酸：スラリーは、ＭｅＯＨを除くすべての溶媒から形成された。アセトンおよびＥｔＯＨからのスラリーは濾過され、得られた固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。プリドピジンＤ，Ｌ−酒石酸塩が形成された。すべての固体は結晶質であり、プリドピジンＬ−酒石酸塩のものと一致した同じＸＲＰＤパターンを有していた（図１）。
【００６４】
プリドピジンおよびＬ−リンゴ酸：スラリーは、酢酸イソプロピルからのみ得られた。このスラリーは濾過され、得られた固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。固体は、結晶質であり、遊離塩基およびＬ−リンゴ酸のものと異なるＸＲＰＤパターンを有していた。ＮＭＲ試験により、固体がプリドピジンモノＬ−リンゴ酸塩であることが確認された。プリドピジンリンゴ酸塩の形成は、困難であり、結晶核が添加されないときに失敗する可能性があるので、シーディング工程が推奨される。プリドピジンモノＬ−リンゴ酸塩Ａ１型は、約２００ｍｇのプリドピジン遊離塩基および約１０ｍＬのｉＰｒＯＡｃを２０ｍＬバイアルに添加し、次いで、混合物を撹拌することによっても作製された。次に、約１０５ｍｇのＬ−リンゴ酸および約５ｍＬのｉＰｒＯＡｃが４ｍＬバイアルに添加されて加熱され、透明な溶液が得られた。この溶液は、次いで、プリドピジン遊離塩基を有するものに滴下して添加され、２〜５ｍｇのプリドピジンリンゴ酸塩が結晶核として添加された。溶液は、室温で少なくとも２４時間撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られた。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥された。
【００６５】
プリドピジンおよびベンゼンスルホン酸：スラリーは、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭＴＢＥ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、およびトルエンから形成された。トルエンスラリーは、ＸＲＰＤパターンによって決定されたように、プリドピジンベシル酸塩Ａ１型を形成した。この過程は、ＴＨＦおよびトルエンを溶媒として使用して繰り返され、ＸＲＰＤパターンによって決定されたように、プリドピジンベシル酸塩Ｂ１型が形成された。ＴＨＦからの固体は、きわめて吸湿性のようであって、おそらく空気からの少量の水分によって引き起こされて、ブフナー漏斗を使用した真空濾過中に潮解し始めた。ＴＨＦが塩形成溶媒として使用される場合には、加圧濾過が推奨される。プリドピジンベシル酸塩Ｂ１型は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基、約４８ｍｇのベンゼンスルホン酸、および約０．８ｍＬのＴＨＦをバイアルに入れることによっても作製された。次に、得られた溶液は、室温で少なくとも４８時間撹拌され、濾過されて固体が得られた（加圧濾過が推奨される）。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥された。
【００６６】
プリドピジンおよびフマル酸：スラリーは、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＡｃ、およびＭＴＢＥから得られた。それらは濾過され、単離された固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。ＭＴＢＥおよびｉＰｒＯＡｃからの固体は、同様のＸＲＰＤパターンを示し、プリドピジンフマル酸塩（fumerate）Ｂ１型に帰属された。ＥｔＯＨからの固体は、別のパターンを示し、プリドピジンフマル酸塩Ｃ１型として表された。この操作は、ＭＴＢＥおよびエタノールを溶媒として用いてより大きな規模で繰り返された。ＭＴＢＥからの固体は、プリドピジンフマル酸塩Ｂ１型およびＣ１型の混合物であった。ＥｔＯＨからの固体のＸＲＰＤパターンは、プリドピジンフマル酸塩Ａ１型であると決定された。プリドピジンモノフマル酸塩、Ａ１型は、約４０ｍｇのプリドピジン遊離塩基、約１８．２ｍｇのフマル酸、および約０．５ｍＬのエタノールをバイアルに入れ、次いで、その溶液を約４０℃〜５０℃まで加熱することによっても作製され、透明な溶液が得られた。次に、得られた溶液は、室温で一晩撹拌される。得られたスラリーは、濾過されて固体が得られ、それは、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥される。プリドピジンモノフマル酸塩、Ｂ１型は、約２０ｍｇのプリドピジン遊離塩基、約６３０μＬのＭｅＯＨ中０．１２５Ｍのフマル酸をバイアルに入れることによっても作製される。混合物は、次いで、空気乾燥され、次いで、真空炉内で約５０℃かつ室内真空で乾燥される。次に、乾燥された混合物に約２００μＬのＭＴＢＥが添加され、得られた溶液は、温度（約２２〜２４℃）で少なくとも２４時間撹拌される。得られたスラリーは、濾過されて固体が得られ、その固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥される。プリドピジンモノフマル酸塩、Ｃ１型は、約４０ｍｇのプリドピジン遊離塩基、約１８．２ｍｇのフマル酸、および約０．５ｍＬのＭＴＢＥをバイアルに入れることによっても作製される。得られた溶液は、室温で一晩撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られる。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥される。
【００６７】
プリドピジンおよびゲンチジン酸（gentist acid）：スラリーは、ｉＰｒＯＨ、ｉＰｒＯＡｃ、およびＥｔＯＡｃから得られた。ｉＰｒＯＨおよびｉＰｒＯＡｃからのスラリーは濾過され、得られた固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。すべての固体は結晶質であり、同じＸＲＰＤパターンを有していた。ＮＭＲにより、固体がプリドピジンモノゲンチジン酸塩であることが確認された。プリドピジンモノゲンチジン酸塩は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基および約０．８ｍＬのｉＰｒＯＨをバイアルに入れ、次いで、１から２分間超音波処理することによっても作製され、透明な溶液が得られた。約４９ｍｇのゲンチジン酸（gentistic acid）が添加されてスラリーが形成された。スラリーは、室温で一晩撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られ、それは、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥された。
【００６８】
プリドピジンおよびグリコール酸：スラリーは、ＭＴＢＥからのみ得られた。スラリーは濾過され、得られた固体は、乾燥され、次いで、ＸＲＰＤによって解析された。固体は、結晶質であり、遊離塩基およびグリコール酸のものと異なるＸＲＰＤパターンを有していた。ＮＭＲにより、固体がプリドピジンモノグリコール酸塩であることが確認された。プリドピジンモノグリコール酸塩は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基、２２ｍｇのグリコール酸、および約３．２ｍＬのＭＴＢＥをバイアルに添加することによっても作製された。混合物は、次いで、室温で少なくとも１２時間撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られる（加圧濾過が推奨される）。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥される。
【００６９】
プリドピジンおよびナフタレン２−スルホン酸：スラリーは、すべての溶媒から得られた。ＡＣＮからのスラリーは濾過され、その固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。この試料におけるＮＭＲにより、固体がプリドピジンモノナフタレン２−スルホン酸塩であることが確認された。プリドピジンモノナフタレン２−スルホン酸塩は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基および約０．４ｍＬのアセトニトリルをバイアルに入れ、次いで、１から２分間超音波処理することによっても作製され、透明な溶液が得られた。約７０ｍｇのナフタレン２−スルホン酸、水和物が添加され、溶液が透明になり、次いで、固体が形成され始める。得られたスラリーは、室温で一晩撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られる。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥された。
【００７０】
プリドピジンおよびシュウ酸、無水物：スラリーは、ＭｅＯＨを除く、試験されたすべての溶媒から得られた。ＥｔＯＨのスラリーは濾過され、その固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。固体は結晶質であり、プリドピジンシュウ酸塩に対応するＸＲＰＤパターンを有していた。プリドピジンシュウ酸塩は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基、４５ｍｇのシュウ酸（無水物）、および約０．８ｍＬのエタノールをバイアルに入れることによっても作製された。この混合物は、次いで、室温で＞１２時間撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られた。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥された。
【００７１】
プリドピジンおよびコハク酸：スラリーは、アセトン、ＡＣＮ、ＥｔＯＡｃ、およびＭｅＯＨから得られた。これらのスラリーは濾過され、得られた固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。すべての固体は結晶質であり、遊離塩基およびコハク酸のものと異なる、同じＸＲＰＤパターンを有していた。試料のうちの１つにおけるＮＭＲにより、固体がプリドピジンモノコハク酸塩であることが確認された。プリドピジンモノコハク酸塩は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基、約０．８ｍＬのｉＰｒＯＡｃ、および約３７ｍｇのコハク酸をバイアル内で室温で一晩撹拌することによっても作製され、次いで、得られたスラリーから、ＸＲＰＤおよびＮＭＲによって確認されたように、プリドピジンセミコハク酸塩が得られた。プリドピジンヘミコハク酸塩は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基および約０．８ｍＬのｉＰｒＯＡｃをバイアルに入れ、次いで、約３７ｍｇのコハク酸を添加することによって作製され、混合物が得られて、それは、室温で一晩撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られた。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥された。
【００７２】
プリドピジンおよびｐ−トルエンスルホン酸、一水和物：スラリーは、ＭｅＯＨを除く、試験されたすべての溶媒から得られた。これらのスラリーは濾過され、得られた固体は、乾燥されてＸＲＰＤによって解析された。すべての固体は結晶質であり、同じＸＲＰＤパターンを有していた。試料のうちの１つにおけるＮＭＲにより、固体がプリドピジンモノトシル酸塩であることが確認された。プリドピジンモノトシル酸塩は、約８０ｍｇのプリドピジン遊離塩基および約０．４ｍＬのアセトンをバイアルに入れ、次いで、１から２分間超音波処理することによっても作製され、透明な溶液が得られた。次に、約６１．３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸、一水和物が添加され、そのスラリーは、室温で一晩撹拌され、次いで、濾過されて固体が得られた。固体は、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥された。
【００７３】
例２
プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型を作製するための手順
約３２０ｍｇのプリドピジン遊離塩基および約３．２ｍＬのＡＣＮを４ｍＬのバイアルに添加する。混合物を撹拌して透明な溶液を得る。約２００ｍｇのＬ−酒石酸を添加する。混合物を室温で撹拌する。溶液は、最初は透明になり、次いで、濃厚なスラリーが形成される。撹拌を室温で＞１２時間継続する。得られたスラリーを濾過して固体を得る。固体を、真空炉内で約６０℃で一晩乾燥させる。約５００ｍｇの固体、プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型が得られた。
【００７４】
例３
種々のプリドピジン塩の特性
プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型：プリドピジンモノＬ−酒石酸塩Ａ１型は、オフホワイトから白色の結晶質固体であり、図１に示されているＸＲＰＤパターンを有する。ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、１７８℃で吸熱開始かつ１７９℃でピーク最大値を示した（図２）。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに０．５％の重量を損失する（図３）。試料におけるＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで０．０２％、７０％のＲＨで０．７３％、かつ９０％のＲＨで１．９８％の重量増加を示す。ＤＶＳ試験の前および後にＸＲＰＤパターンにおける変化はない。
【００７５】
プリドピジンモノベシル酸塩Ａ１型：ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、１４１℃で吸熱開始かつ１４３℃でピーク最大値を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに重量の０．０２％を損失する。
【００７６】
プリドピジンモノベシル酸塩Ｂ１型：ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、１４６℃で吸熱開始かつ１４７℃でピーク最大値を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに重量の０．１％を損失する。試料におけるＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで０．２％、７０％のＲＨで０．６％、かつ９０％のＲＨで１．４％の重量増加を示す。ＤＶＳ等温線における小さい（０．２％未満）ヒステリシスは、バルク吸収によって引き起こされている可能性が高い。
【００７７】
プリドピジンフマル酸塩Ａ１型：この型は、１８６℃の融点を有する。ＤＶＳ試験が行われたときに、それは、４０％のＲＨで０．６％、７５％のＲＨで０．８％かつ９０％で３．６％の重量増加を有する。
【００７８】
プリドピジンモノフマル酸塩Ｂ１型：ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、１２９℃および１５７℃の融点を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに重量の０．９％を損失する。試料におけるＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで０．３％、７０％のＲＨで０．５％、かつ９０％のＲＨで２．４％の重量増加を示す。ＤＶＳ試験の前および後にＸＲＰＤパターンの変化はない。
【００７９】
プリドピジンモノフマル酸塩Ｃ１型：ＤＳＣ試験（すなわち、１０℃／分の勾配率を用いて２５℃から１５０℃）が行われたときに、それは、１５５℃で吸熱開始かつ１５７℃でピーク最大値を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに重量の０．９％を損失する。ＤＶＳ試験は、Ｂ１型およびＣ１型の混合物において行われた。ＤＶＳ試験の前および後のＸＲＰＤパターンは、混合物からＣ１型への変化を示した。試験の終わりには試料がＣ１型に変換されていたので、示された水分吸収は、Ｃ１型のそれの良好な指標となるはずである。ＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで０．０２％、７０％のＲＨで０．０４％、かつ９０％のＲＨで０．１４％の重量増加を示す。
【００８０】
プリドピジンモノゲンチジン酸塩Ａ１型：ＤＳＣ試験（１０℃／分の勾配率を用いて０℃から３００℃）が行われたときに、それは、８５℃で吸熱開始かつ９６℃でピーク最大値を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに０．１％の重量を損失する。ＤＶＳ実験は、４０％のＲＨで０．１％、７０％のＲＨで２．７％、かつ９０％のＲＨで８．０％の重量増加を示す。ＤＶＳ試験の前および後にＸＲＰＤパターンにおける変化はない。
【００８１】
プリドピジンモノグリコール酸塩Ａ１型：ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、８５℃で吸熱開始かつ９５℃でピーク最大値を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに１．３％の重量を損失する。それは、きわめて吸湿性である。ＤＶＳの実行は、４０％のＲＨで８％、７０％のＲＨで３０％、かつ９０％のＲＨで５９％の重量増加を示す。潮解が生じた。
【００８２】
プリドピジンモノナフタレン２−スルホン酸塩Ａ１型：ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、１６６℃で吸熱開始かつ１６８℃でピーク最大値を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに０．１％の重量を損失する。試料におけるＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで水分増加０．２％、７０％のＲＨで１．２％、かつ９０％のＲＨで２．７％の平均重量増加を示す。ＤＶＳ試験の前および後にＸＲＰＤパターンにおける変化はない。
【００８３】
プリドピジンモノシュウ酸塩Ａ１型：それは、２５℃から１５０℃まで加熱されたときに重量の０．７％を損失し、１４０．９℃で吸熱開始かつ１４１．９℃でピーク最大値を有し、かつ０％のＲＨで０．４％、７０％のＲＨで１．０％、かつ９０％のＲＨで１．７％、水分を吸収する。この試料のＤＳＣサーモグラムは、１４２℃で１回だけ吸熱を示す。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに０．４％の重量を損失する。このＤＳＣ結果と一致して、試料において行われたＶＴ−ＸＲＰＤは、１４８℃での溶融後に非晶質の物質を示す。再結晶の徴候はない。
【００８４】
プリドピジンモノコハク酸塩Ａ１型：ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、６３℃および９１℃の融点を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに１．４％の重量を損失する。この塩は、きわめて吸湿性である。試料におけるＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで１％、７０％のＲＨで１５％、かつ９０％のＲＨで３６％の平均重量増加を示す。試料は、ＤＶＳ試験中に潮解した。
【００８５】
プリドピジンヘミコハク酸塩Ａ０．５型：ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、５８℃、７３℃、および８８℃でいくつかの副次的な吸熱事象を伴って１０２℃の融点を示した。それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに０．８％の重量を損失する。試料におけるＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで３％、７０％のＲＨで４％、かつ９０％のＲＨで３７％の平均重量増加を示す。試料は、ＤＶＳ試験中に潮解した。
【００８６】
プリドピジンモノトシル酸塩Ａ１型：それは、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃まで加熱されたときに０．１％の重量を損失する。ＤＳＣ試験が行われたときに、それは、１６８℃で吸熱開始かつ１６９℃でピーク最大値を示した。試料におけるＤＶＳ試験は、４０％のＲＨで０．０２％、７０％のＲＨで０．１％、かつ９０％のＲＨで０．２％の重量増加を示す。ＤＶＳ試験の前および後にＸＲＰＤパターンにおける変化はない。
【００８７】
例４
水溶性
水溶性は、塩酸塩（Ａ１型）、Ｌ−酒石酸塩、およびＬ−リンゴ酸塩について評価された。動態学的水溶性は、試料（すなわち、塩および水）が２０分間振盪された後に測定された。この時点で、塩酸塩およびＬ−酒石酸塩の溶液は透明であった。結果は、以下の通りである：
【００８８】
【表３】
2018505147.tif 000005
【００８９】
ここで試験された塩の型は、合理的な水溶性を示しており、溶解性に関して、許容されると考えられる。
結論：
プリドピジンモノＬ−酒石酸塩、Ａ１型は、許容される融点、吸湿性、溶解性および多形を示す。この酸は、プリドピジン塩酸塩と同じ安全性クラスである。このモノＬ−酒石酸塩は、高い水溶性を有する（すなわち、＞６５ｍｇ／ｍＬ）。
例１〜４の考察および結論
プリドピジンのこれらの塩の特性は、以下の表３に詳述されている。
【００９０】
【表４】
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【００９１】
さらに、プリドピジン塩酸塩Ｉ型およびＩＩ型は、８０％を超えるＲＨでいずれも潮解性であることが以前に決定されている。（ＷＯ２０１３／０３４６２２）。
【００９２】
低い融点（すなわち、１００℃未満）、高い吸湿性（７５％のＲＨで＞１０％の水分増加）、または複数の多形を有する型を有することは、一般に、望ましくないと考えられている。加えて、クラス１の酸は、クラス２または３の酸よりも好ましい。これらの要因を考慮に入れて、プリドピジンモノＬ−酒石酸塩は、開発に理想的である。
【００９３】
前述のように、このモノＬ−酒石酸塩は、高い水溶性を有する（すなわち、＞６５ｍｇ／ｍＬ）。
【００９４】
４０℃かつ７５％のＲＨにおける４週間のストレス試験に基づき、塩酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびＬ−酒石酸塩はすべて、許容される化学的および物理的な安定性を有する。Ｌ−酒石酸塩、Ａ１型についての融点は、Ｌ−リンゴ酸塩のものよりも高い。
【００９５】
例５
プリドピジンＬ−酒石酸塩、Ａ１型
プリドピジンＬ−酒石酸塩、Ａ１型は、いくつかの特性（すなわち、物理的形態、熱的性質、および化学的純度）の変化をモニターするために、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＨＰＬＣによって解析された。プリドピジンＬ−酒石酸塩は、プリドピジン塩酸塩と比較された。
【００９６】
上記の例１〜４において述べられているように、Ｌ−酒石酸塩は、全体的に開発に許容される特性（すなわち、結晶質、より高い融点（melting）、およびより低い吸湿性）を有する。
【００９７】
材料：ＨＰＬＣアッセイが行われてプリドピジンについて１００％の純度を有する白色の結晶質の粉末であるプリドピジンＬ−酒石酸塩のバッチが使用された。ＤＳＣは、１７８．２℃で開始かつ１７８．８℃でピーク最大値を有する単一の熱事象を有する。ＴＧＡは、最高１５０℃までで０．０３％の重量損失を示す。ＤＶＳ曲線は、全ＲＨ範囲にわたって限られたバルク吸収を有する表面吸着を示す。水分の総吸収量は、約２．３％である。ＤＶＳ試験の前および後にＸＲＰＤパターンにおける変化はない。
実験および考察：
９週間の安定性試験は、プリドピジンのＬ−酒石酸塩および塩酸塩において、試料を５℃、７５％のＲＨで４０℃、および５０℃に曝露することによって行われた。試料は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＴＧＡ、およびＨＰＬＣによって解析された。結果は、表４〜６に記載されている。
【００９８】
【表５】
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【００９９】
【表６】
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【０１００】
【表７】
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【０１０１】
さらに、ストレスを受けた両方のプリドピジン塩の試料のすべては、最初の試料と同等の物理化学的性質を示し、良好な安定性を示した。試験結果に基づき、Ｌ−酒石酸塩、Ａ１型は、塩酸塩と同程度に安定である。
例５のまとめ、結果および結論：
プリドピジンＬ−酒石酸塩、Ａ１型の物理化学的安定性を評価するために、安定性試験が行われた。安定性試験が行われたこのバッチは、より大きな規模で製造されたものであり、プリドピジンＬ−酒石酸塩、Ａ１型を表す。
【０１０２】
５℃、４０℃／７５％ＲＨ、および５０℃に９週間曝露されたとき、プリドピジンＬ−酒石酸塩、Ａ１型は、許容される物理的形態安定性（すなわち、ＸＲＰＤパターンにおける変化なし、ＤＳＣにおいて熱事象における変化なし、かつＴＧＡによる乾燥における許容される損失）および化学的安定性（ＨＰＬＣによって検出可能な分解がない）の両方を示した。その安定性は、プリドピジン塩酸塩、Ａ１型と同等であった。プリドピジンＬ−酒石酸塩、Ａ１型は、物理化学的安定性に関して許容されることが確認され、かつプリドピジン塩酸塩、Ａ１型と同等である。
【０１０３】
例６
プリドピジンＬ−酒石酸塩の構造
リートベルト法の後に算出されたＸ線パターンは、測定されたパターンに十分に匹敵する（図１および表８）。プリドピジンＬ−酒石酸塩の結晶構造は、単結晶Ｘ線回折法によって決定されている。このＬ−酒石酸塩におけるパッキングは、プリドピジン陰イオンの層および酒石酸陽イオンのカラムを含む。
【０１０４】
プリドピジンＬ−酒石酸塩の単結晶構造は、図８に示されている。プリドピジンＬ−酒石酸塩のパッキングは、図９に示されている。Ｌ−酒石酸陰イオンのキラリティーは、単結晶Ｘ線構造によって確認される。
【０１０５】
【表８】
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【０１０６】
考察：
薬物開発方法における多くの工程のうちの１つは、有効な製剤として役立ちうる薬物の固体形状を同定することである。製剤は、標的化された生体系に活性分子を送達することにおいて有効でなければならない（Ｎｅｗｍａｎ  ２００２）。酸または塩基との生理活性有機分子の反応は塩を生成し、それはベース化合物と異なる物理的特性を有する（Ｎｅｗｍａｎ  ２００２）。製剤原料の１つの重要な特性は、その吸湿性である（Ｎｅｗｍａｎ  ２００２）。
【０１０７】
化合物の、Ｌ−酒石酸塩を含む、塩の物理的な特性、たとえば、吸湿性などは、予測できない。たとえば、文献には、時に吸湿性であり時に非吸湿性であるＬ−酒石酸塩の例がある。たとえば、Ａｎｔｏｎ、２００３および米国特許第ＵＳ６，２７１，２５８号に記載されているＬ−酒石酸塩は、非吸湿性である。これと比較して、ＵＳ特許公開第２０１２／００３５２１２号およびＺｏｌｐｉｄｅｍｉ  Ｔａｒｔｒａｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２０１４に記載されているＬ−酒石酸塩は、吸湿性である。
【０１０８】
異なる型のプリドピジン塩酸塩の特性は、公表されている。（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ２０１２）プリドピジンの型は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３４６２２号においても論述されている。
【０１０９】
ＷＯ０１／４６１４５に開示されているプリドピジンの塩酸塩は、８６％未満の相対湿度で非吸湿性であるが、８６％を超える相対湿度で潮解性である。これは、塩が周囲から非常に多くの水分を吸収できるので塩が溶解されることを意味する。特許請求されている本発明は、以前に開示された塩酸塩と同じ治療特性を保持しており、さらに、最高で少なくとも９０％の相対湿度まで実質的に吸湿性がない。これは、予想外であり、以前の公表されている研究からは予測できていなかった。
【０１１０】
プリドピジンのＬ−酒石酸塩は、理想的な特性を有することが見出された。プリドピジンのＬ−酒石酸塩は、すべての湿度レベルで、特に、９０％の相対湿度で、とりわけ、他のすべてのプリドピジン塩と全体として比較されるときに、理想的な吸湿性を有する。プリドピジンのＬ−酒石酸塩は、１種の多形のみを形成し、かつクラス１の酸であり、これは、クラス２またはクラス３の酸よりも好ましい。プリドピジンのＬ−酒石酸塩は、理想的な融点および許容される水溶性も有する。種々のプリドピジン塩の広範囲の特性は、Ｌ−酒石酸塩の特定の特性が理想的であることを示しており、これらは予測できなかったであろう。
【０１１１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図６ｄ】
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【図６ｅ】
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【図６ｆ】
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【図６ｇ】
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【図６ｈ】
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【図６ｉ】
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【図６ｊ】
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【図６ｋ】
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【図６ｌ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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