(57)【要約】本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む制御放出組成物を提供する。本組成物中、トザデナントは、全組成物重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；かつセルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。パーキンソン病を処置するための本組成物の使用もまた記載される。2018517785.tif 000025
2018517785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、
トザデナントが、全組成物重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)の範囲にわたる量で存在し、
セルロースエーテルが、
2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、
10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および
16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を
提供するのに十分な量で存在する、前記組成物。
【請求項２】
試験期間中に、0.1 M塩酸および1%(w/w)ドデシル硫酸ナトリウムを含む試験溶液中で、へらで100 rpmにて撹拌される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
セルロースエーテルが、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約20%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
セルロースエーテルが、6時間の試験期間にわたって約35%以上かつ約55%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
セルロースエーテルが、10時間の試験期間にわたって約55%以上かつ約85%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
セルロースエーテルが、16時間の試験期間にわたって約85%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
セルロースエーテルが、16時間の試験期間にわたって約90%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
セルロースエーテルが、2時間の試験期間にわたって約20%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
セルロースエーテルが、6時間の試験期間にわたって約55%以上かつ約80%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1または請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
セルロースエーテルが、10時間の試験期間にわたって約85%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1、8、および9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
セルロースエーテルが、10時間の試験期間にわたって約90%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する、請求項1および8〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約10%(w/w)〜約30%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約21%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、請求項12記載の組成物。
【請求項１５】
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項15記載の組成物。
【請求項１８】
トザデナントが、全組成物重量に基づいて約45%(w/w)〜約55%(w/w)の範囲にわたる量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
トザデナントが、全組成物重量に基づいて約50%(w/w)の量で存在する、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約25%(w/w)の量で存在し、
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり、かつ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、
請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約25%(w/w)の量で存在し、
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり、かつ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、
請求項19記載の組成物。
【請求項２２】
セルロースエーテルが、全組成物重量に基づいて約18%(w/w)の量で存在し、
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり、かつ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、
請求項19記載の組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容される賦形剤が、タルク、シリカ、イソマルト、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
レボドパ、カルビドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される活性作用物質をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約30%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項1記載の組成物。
【請求項２６】
全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約21%(w/w)のセルロースエーテルを含む、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)のセルロースエーテルを含む、請求項25記載の組成物。
【請求項２８】
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルが、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる、請求項1記載の組成物。
【請求項２９】
トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、
トザデナントが、前記組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、1日に1回を上回って投与された場合に治療上有効である即時放出製剤から得られるCSSと同等のトザデナントCSSを提供するのに十分な量で、前記組成物中に存在し、かつ
セルロースエーテルが、前記組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、有害事象の許容できない発生率または重症度をもたらす閾値よりも低いCmaxを提供するのに十分な量で、前記組成物中に存在する、前記組成物。
【請求項３０】
CSSが約1.0〜4.0μg/mLの範囲内である、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
Cmax閾値が約2.0〜5.0μg/mLの範囲内である、請求項29または請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
約240 mg〜約1000 mgのトザデナントを含む、請求項29記載の組成物。
【請求項３３】
レボドパの治療有効量、および請求項1または請求項29記載のトザデナント組成物の治療有効量を、その必要がある患者に投与する段階を含む、パーキンソン病を処置するための方法。
【請求項３４】
トザデナント組成物が、レボドパオフ時間を短縮するのに十分な量で投与される、請求項33記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第62/182,121号（2015年6月19日に出願）の恩典を主張する。本出願は、あらゆる目的のために全体として参照により組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
トザデナントは、パーキンソン病、および中枢神経系に影響を及ぼす他の状態を処置する上で有効性が実証されているアデノシンA2A受容体拮抗薬である。トザデナントは、用量終了時のウェアリングオフ（運動変動）を経験しているパーキンソン病患者において、レボドパの補助剤として使用され得る。この有望な活性は、ジスキネジア、めまい、悪心、潮紅、一過性高血圧を含む、トザデナントの投与に伴う副作用によって制限される。したがって、パーキンソン病のレボドパに基づく処置および他の治療適用においてトザデナントの十分な利点を実現するために、新たな製剤が必要とされる。本発明は、この必要性を満たす新たなトザデナント製剤を提供する。
【発明の概要】
【０００３】
発明の簡単な概要
1つの局面において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。本組成物中、トザデナントは、全組成物重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；かつセルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。
【０００４】
いくつかの態様において、試験期間は、組成物を、0.1 M塩酸および1%(w/w)ドデシル硫酸ナトリウムを含む試験溶液中で、へらで100 rpmにて撹拌する段階を含み、試験溶液と全組成物との比率は約1800/1（w/w）である。
【０００５】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約27%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【０００６】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約30%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【０００７】
関連局面において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。トザデナントは、組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、1日に1回を上回って投与された場合に治療上有効である即時放出製剤から得られる定常状態濃度（CSS）と同等のトザデナントCSSを提供するのに十分な量で、組成物中に存在する。いくつかの態様において、CSSは約1.0〜4.0μg/mLの範囲内である。セルロースエーテルは、組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、有害事象の許容できない発生率または重症度をもたらす閾値よりも低いトザデナント最大濃度（Cmax）を提供するのに十分な量で、組成物中に存在する。いくつかの態様において、Cmax閾値は約2.0〜5.0μg/mLの範囲内である。
【０００８】
別の局面において、本発明はパーキンソン病を処置するための方法を提供する。本方法は、レボドパの治療有効量および本発明によるトザデナント組成物の治療有効量を、その必要がある患者に投与する段階を含む。いくつかの態様において、トザデナント組成物は、レボドパオフ時間を短縮するのに十分な量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】経時的な本発明のトザデナント製剤の溶解を示す。
【図２】経時的な本発明のトザデナント製剤の溶解を示す。
【図３】異なるスケールで調製された本発明のトザデナント製剤の経時的な溶解を示す。
【図４】異なるスケールで調製された本発明のトザデナント製剤の経時的な溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
I. 概要
本発明は、パーキンソン病患者に経口投与された場合に、有利な薬物動態パラメータおよび副作用の軽減をもたらす溶解プロファイルを有するトザデナント製剤を提供する。
【００１１】
II. 定義
「トザデナント」および「SYN115」という用語は、式I:
2018517785.tif 000003
による4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸（4-メトキシ-7-モルホリン-4-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物を指す。トザデナントおよびその使用は、米国特許第7,368,446号および米国特許出願第13/882,132号に記載されており、これらは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【００１２】
「セルロースエーテル」は、β(1→4)結合Dグルコースサブユニットからなる骨格を有する、式II：
2018517785.tif 000004
による重合体炭水化物を指す。式IIによるセルロースエーテルにおいて、各R基は、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-(C1-6アルキル)、およびカルボキシ-(C1-6アルキル)より独立して選択され；かつnは、約50から約2000までの範囲にわたる整数である。セルロースエーテルの例には、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」という用語は、各R基が、H、メチル（すなわち、-CH3）、および2-ヒドロキシプロピル（すなわち、-CH2-CH(OH)-CH3）より独立して選択される場合の、式IIによるセルロースエーテルを指す。
【００１４】
「粘度」という用語は、流体の運動に伴う力に対して抵抗性を生じる、流体の内部摩擦を指す。粘度はポアズ単位（P）を用いて表される場合が多く、1ポアズは1 gm・cm-1・s-1と等しい。センチポアズ（cP）は、1ポアズの100分の1である。「見掛け粘度」とは、指定温度で測定された、指定濃度で特定の溶質を含む流体の粘度を指す。粘度を測定する方法は、当技術分野で公知である。
【００１５】
「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語は、対象への活性作用物質の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される」とは、賦形剤が製剤のその他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないことを意味する。本発明において有用な薬学的賦形剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、甘味料、香味料、および着色料が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
%(w/w)として表される「重量パーセント」という用語は、混合物中の特定成分の重量と混合物の総重量との比率に100を掛けたものを指す。非限定的な例として、1 gのトザデナントを含む総重量5 gの組成物は、20%(w/w)トザデナントと表すことができる。
【００１７】
%溶解として表される「パーセント溶解」という用語は、溶液中に溶解している物質の量と固体混合物中のその成分の量との比率に100を掛けたものを指し、この場合、溶液中の物質は、その物質を含む固体混合物を溶液に曝露して生じたものである。非限定的な例として、緩衝液と、1グラムのトザデナント量を含む固体組成物の組み合わせによって生じた、0.5 gのトザデナントが溶解している溶液は、50%のトザデナント溶解に等しい。
【００１８】
「Cmax」という用語は、対象への物質（例えば、トザデナント）の投与中または投与後の、該対象の血流中または他の生理学的区画中の該物質の最大濃度を指す。Cmaxは、物質の用量および対象に投与された特定の製剤を含む要因に一部依存する。Cmaxに達する、投与中または投与後の時間tmaxは、対象に投与された製剤および対象からの物質の排出速度を含む要因に一部依存する。Cmax、tmax、および他の薬物動態パラメータを決定する方法は、当技術分野で公知である。
【００１９】
「試験期間」という用語は、トザデナントを含む固体組成物を指定条件下で流体に曝露する溶解試験手順中の規定の期間を指す。溶解は、当技術分野で公知のインビトロ実験室試験によって決定することができる。試験手順は、例えば、米国薬局方〈711〉章およびヨーロッパ薬局方2.9.3節などの様々な薬局方において記載されている。溶解試験手順は、特定の器具（例えば、撹拌へら、シンカー、および同様のもの）を用いた、特定の温度における、特定の成分（例えば、指定量の界面活性物質または緩衝液）を有する流体の指定量（例えば、特定の流体-固体比）での使用を含み得る。
【００２０】
「パーキンソン病」という用語は、例えば、安静時振戦；硬直、動作緩慢、および姿勢反射の欠如を含み得る、種々の運動症状を特徴とする臨床症候群を指す。この症候群は、脳の基底核の変性および神経伝達物質ドーパミンの欠乏と関連している。
【００２１】
「処置すること」という用語は、軽減、寛解、症状の減少；または症状、損傷、病理、もしくは状態を患者にとってより許容できるようにすること；および症状もしくは状態の頻度もしくは持続時間の減少などの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、病理、状態、または症状（例えば、疼痛）の処置または改善における成功の任意の兆候を指す。症状の処置または改善は、例えば身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づき得る。
【００２２】
「投与すること」という用語は、別段の指定のない限り、対象への物質または組成物の経口投与を指す。
【００２３】
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、および同様のものを含むがこれらに限定されない、哺乳動物などの動物を指す。
【００２４】
「治療有効量」という用語は、投与の目的である治療効果を生じる用量を指す。正確な用量は、処置の目的に依存し、公知の技法を用いて当業者によって確かめられる（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, Brunton, Ed., McGraw-Hill；およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2005, Hendrickson, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照されたい）。
【００２５】
「レボドパ」という用語は、(-)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-L-アラニン（CAS登録番号59-92-7によって同定可能）を指す。
【００２６】
「レボドパオフ時間」とは、レボドパの別の用量が投与されるまでに、パーキンソン病症状（振戦、動作緩慢、および硬直を含むがこれらに限定されない）が再発し、持続し得る、レボドパの投与後の期間を指す。
【００２７】
数値を修飾するために本明細書で用いられる「約」および「およそ」という用語は、その明示値の周囲の近い範囲を示す。「X」がその値である場合、「約X」または「およそX」は、0.8X〜1.2Xの値、好ましくは0.9X〜1.1Xの値、およびより好ましくは0.95X〜1.05Xの値を示す。「約X」または「およそX」への任意の言及は、具体的には、少なくとも値X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、および1.05Xを示す。したがって、「約X」および「およそX」は、例えば「0.98X」という特許請求の範囲の限定に対する明細書のサポートを教示または提供することが意図される。
【００２８】
III. 制御放出トザデナント製剤
1つの局面において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。本組成物中、トザデナントは、全組成物重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；かつセルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。
【００２９】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を、6時間の試験期間にわたって約35%以上かつ約75%以下のトザデナント溶解を、10時間の試験期間にわたって約55%以上のトザデナント溶解を、および16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。
【００３０】
本発明の組成物は、患者に経口投与された場合に、トザデナントの持続放出を提供する。製剤によってもたらされる改良放出プロファイルは、ジスキネジア、悪心、めまい、潮紅、および一過性高血圧などの副作用の軽減を含む、パーキンソン病などの神経学的状態の処置におけるいくつかの利点と関連している。
【００３１】
本発明の組成物は、組成物が胃液、緩衝溶液、または他の実験的もしくは生理学的液体媒体に曝露された場合に数時間かけて起こる、トザデナントの緩徐溶解を特徴とする。組成物は典型的には、トザデナントの急速溶解を防ぐように製剤化される。一般に、患者への投与後1時間にわたって、または1時間の実験室試験期間にわたって、組成物中のトザデナントの約15%以下が溶解する。例えば、組成物は、1時間の試験期間にわたって約3%以上かつ約15%以下のトザデナント溶解を（すなわち、1時間の試験期間にわたって約8〜15%のトザデナント溶解を）提供するように製剤化され得る。組成物は、1時間の試験期間にわたって約4〜6%、または約6〜8%、または約8〜10%、または約10〜12%、または約12〜15%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、1時間の試験期間にわたって約9〜14%、または約10〜13%、または約11〜12%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、1時間の試験期間にわたって約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15%以下のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、1時間の試験期間にわたって約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３２】
トザデナントの溶解は、組成物の液体媒体への継続曝露に伴い進行する。典型的には、本発明の組成物は、2時間の試験期間にわたって約10〜30%のトザデナントが溶解するように製剤化される。組成物は、2時間の試験期間にわたって約10〜12%、または約12〜14%、または約14〜16%、または約16〜18%、または約18〜20%、または約20〜22%、または約22〜24%、または約24〜26%、または約26〜28%、または約28〜30%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、2時間の試験期間にわたって約11〜27%、または約12〜26%、または約13〜25%、または約14〜24%、または約15〜23%、または約16〜22%、または約17〜21%、または約18〜20%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３３】
組成物は、2時間の試験期間にわたって約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、2時間の試験期間にわたって約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30%以下のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、2時間の試験期間にわたって約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３４】
組成物は、4時間の試験期間にわたって約20〜60%のトザデナントが溶解するように製剤化され得る。組成物は、4時間の試験期間にわたって約20〜22%、または約22〜24%、または約24〜26%、または約26〜28%、または約28〜30%、または約30〜32%、または約32〜34%、または約34〜36%、または約36〜38%、または約38〜40%、または約40〜42%、約42〜44%、または約44〜46%、または約46〜48%、または約48〜50%、または約50〜52%、または約52〜56%、または約56〜60%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、4時間の試験期間にわたって約21〜58%、または約22〜55%、または約23〜49%、または約24〜48%、または約25〜47%、または約26〜46%、または約27〜45%、または約28〜44%、または約29〜43%、または約30〜42%、または約31〜41%、または約32〜40%、または約33〜39%、または約34〜38%、または約35〜37%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３５】
組成物は、4時間の試験期間にわたって約20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、または60%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、4時間の試験期間にわたって約22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、または60%以下のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、4時間の試験期間にわたって約20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、または58%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３６】
組成物は、6時間の試験期間にわたって約30〜80%のトザデナントが溶解するように製剤化され得る。組成物は、6時間の試験期間にわたって約30〜34%、または約34〜39%、または約39〜44%、または約44〜49%、または約49〜54%、または約54〜59%、または約59〜64%、または約64〜69%、または約69〜74%、または約74〜77、または約77〜80%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、6時間の試験期間にわたって約32〜77%、または約35〜72%、または約38〜68%、または約41〜65%、または約44〜62%、または約47〜59%、または約50〜56%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３７】
組成物は、6時間の試験期間にわたって約30、32、35、38、41、44、47、50、53、56、59、62、65、68、71、74、77、または80%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、6時間の試験期間にわたって約32、35、38、41、44、47、50、53、56、59、62、65、68、71、74、77、または80%以下のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、6時間の試験期間にわたって約29、32、35、38、41、44、47、50、53、56、59、62、65、68、71、74、または77%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３８】
組成物は、8時間の試験期間にわたって約40〜95%のトザデナントが溶解するように製剤化され得る。組成物は、8時間の試験期間にわたって約40〜44%、または約44〜49%、または約49〜54%、または約54〜59%、または約59〜64%、または約64〜69%、または約69〜74%、または約74〜79%、または約79〜84%、または約84〜89%、または約89〜95%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、8時間の試験期間にわたって約42〜93%、または約45〜90%、または約48〜87%、または約51〜84%、または約54〜81%、または約57〜78%、または約60〜75%、または約63〜72%、または約66〜69%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００３９】
組成物は、8時間の試験期間にわたって約40、42、45、48、51、54、57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、または95%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、8時間の試験期間にわたって約42、45、48、51、54、57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、または95%以下のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、8時間の試験期間にわたって約40、42、45、48、51、54、57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、または93%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００４０】
組成物は、10時間の試験期間にわたって約55〜99%のトザデナントが溶解するように製剤化され得る。組成物は、10時間の試験期間にわたって約55〜58%、または約58〜63%、または約63〜68%、または約68〜73%、または約73〜78%、または約78〜83%、または約83〜88%、または約88〜95%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、10時間の試験期間にわたって約55〜90%、または約57〜87%、または約60〜84%、または約63〜81%、または約66〜78%、または約69〜75%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００４１】
組成物は、10時間の試験期間にわたって約55、57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、96、または99%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、10時間の試験期間にわたって約57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、96、または99%以下のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、10時間の試験期間にわたって約55、57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、または96%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００４２】
組成物は、12時間の試験期間にわたって約60〜99%のトザデナントが溶解するように製剤化され得る。組成物は、12時間の試験期間にわたって約60〜63%、または約63〜68%、または約68〜73%、または約73〜78%、または約78〜83%、または約83〜88%、または約88〜93%、または約93〜99%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、12時間の試験期間にわたって約62〜98%、または約64〜91%、または約67〜88%、または約70〜85%、または約73〜82%、または約76〜79%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００４３】
組成物は、12時間の試験期間にわたって約60、64、67、70、73、76、79、82、85、88、91、94、または99%のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、12時間の試験期間にわたって約64、67、70、73、76、79、82、85、88、91、94、または99%以下のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、12時間の試験期間にわたって約60、61、64、67、70、73、76、79、82、85、88、91、または94%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００４４】
本発明の組成物は一般に、16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化される。組成物は、16時間の試験期間にわたって約85〜90%、または約90〜95%、または約95%超のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。組成物は、16時間の試験期間にわたって約85、86、87、88、90、91、92、93、94、または95%以上のトザデナント溶解を提供するように製剤化され得る。
【００４５】
溶解は、任意の適切な試験条件を用いて評価することができる。例えば、実験室溶解試験は、酸性またはアルカリ性の水性媒体を用いて行うことができる。溶解媒体は、胃液または腸液を模擬するように製剤化することができ、ペプシンおよびパンクレアチンなどの酵素、ならびにイオン性界面活性物質、非イオン性界面活性物質、レシチン、リゾレシチン、胆汁酸塩、モノグリセリド、および脂肪酸を含む界面活性剤および可溶化剤を含み得る。タウロコール酸ナトリウムおよびレシチンなどの両親媒性種を含む混合ミセルを用いて、絶食状態および摂食状態に相当する胃液および腸液を模擬することができる。浸透圧、pH、粘度、および他の特性を制御して、生理学的流体を模倣することができる。溶解試験は、水を用いて行うこともできる。
【００４６】
当業者は、いくつかの公知の技法に従って溶解試験を行う方法を知っているであろう。溶解試験は典型的には、撹拌などの機械的かき混ぜを伴うかまたは伴わずに、約20℃〜40℃の範囲にわたる温度で行われる。溶解したトザデナントおよび非溶解のトザデナントは、紫外可視吸収分光法、質量分析、液体クロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（HPLC、および超高速液体クロマトグラフィー（UPLC）を含む）、ガスクロマトグラフィー、ならびに秤量を含むがこれらに限定されない、1つまたは複数の公知の技法に従って定量化することができる。
【００４７】
いくつかの態様において、試験期間中のトザデナント溶解を評価するための試験手順は、組成物を、0.1 M塩酸および1%(w/w)ドデシル硫酸ナトリウムを含むある容積の試験溶液中で、へらで約50〜100 rpmにて撹拌する段階を含む。典型的には、試験溶液は約200 mL〜約1000 mLの範囲にわたる容積で用いられる。いくつかの態様において、試験溶液と全組成物との比率は約1800/1 (w/w）である。当業者は、試験溶液と全組成物との比率が典型的には錠剤重量に応じること、および試験溶液の容積が錠剤重量に比例して増加し得ないことを認識するであろう。試験中は、試料の浮遊を防ぐための様々な種類のシンカー装置を使用してもよいし、またはしなくてもよい。へら器具の代わりに、バスケット器具、往復動シリンダー、またはフロースルーセルなどの他の器具を用いてもよい。例えば米国薬局方〈711〉章およびヨーロッパ薬局方2.9.3節に記載されているような他の試験手順を用いて、試験期間中のトザデナント溶解を評価することができる。
【００４８】
本発明の組成物からのトザデナントの制御放出は、一部には、組成物からのトザデナントの溶解および拡散を妨げる、水性環境におけるセルロースエーテルの膨張から生じる。当業者は、アルギン酸およびその塩；グアーガム；アラビアゴム；トラガカント；キサンタンゴム；寒天；ペクチンおよびその誘導体；キチンおよびその誘導体；ポリアクリル酸およびその塩；ポリメタクリル酸およびその塩；メタクリル酸共重合体；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドンおよびポリビニルピロリドン共重合体；ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドなど；ならびにポリアルキレンオキシド共重合体を含むがこれらに限定されない、他の親水性ポリマーが本発明の組成物中に使用され得ることを認識するであろう。
【００４９】
セルロースエーテルは、本発明の組成物中に特に有用である。上記の通り、セルロースエーテルは、β(1→4)結合D-グルコースサブユニットで構成される骨格を有する重合体炭水化物である。セルロースエーテルには、アルキルセルロース、例えばメチルセルロースなど；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロースなど；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど；カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースおよびその塩など；カルボキシアルキルセルロースエステル；ならびにカルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロースおよびその塩などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
セルロースエーテルは、特定のトザデナント溶解プロファイルを達成するのに、または目標とされる薬物動態パラメータを得るのに適した任意の量で使用することができる。例えば、セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10〜30%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10〜12%、または約12〜14%、または約14〜16%、または約16〜18%、または約18〜20%、または約20〜22%、または約22〜24%、または約24〜26%、または約26〜28%、または約28〜30%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約11〜27%、または約12〜26%、または約13〜25%、または約14〜24%、または約15〜23%、または約16〜22%、または約17〜21%、または約18〜20%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。
【００５１】
セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。
【００５２】
本発明の組成物は、6時間の試験期間にわたって30〜80%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量のセルロースエーテルを含み得る。セルロースエーテルは、6時間の試験期間にわたって約30〜34%、または約34〜39%、または約39〜44%、または約44〜49%、または約49〜54%、または約54〜59%、または約59〜64%、または約64〜69%、または約69〜74%、または約74〜77、または約77〜80%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、6時間の試験期間にわたって約32〜77%、または約35〜72%、または約38〜68%、または約41〜65%、または約44〜62%、または約47〜59%、または約50〜56%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。
【００５３】
セルロースエーテルは、6時間の試験期間にわたって約30、32、35、38、41、44、47、50、53、56、59、62、65、68、71、74、77、または80%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、6時間の試験期間にわたって約32、35、38、41、44、47、50、53、56、59、62、65、68、71、74、77、または80%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、6時間の試験期間にわたって約29、32、35、38、41、44、47、50、53、56、59、62、65、68、71、74、または77%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。
【００５４】
本発明の組成物は、10時間の試験期間にわたって55〜99%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量のセルロースエーテルを含み得る。セルロースエーテルは、10時間の試験期間にわたって約55〜58%、または約58〜63%、または約63〜68%、または約68〜73%、または約73〜78%、または約78〜83%、または約83〜88%、または約88〜95%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、10時間の試験期間にわたって約55〜90%、または約57〜87%、または約60〜84%、または約63〜81%、または約66〜78%、または約69〜75%、または約のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。
【００５５】
セルロースエーテルは、10時間の試験期間にわたって約55、57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、96、または99%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、10時間の試験期間にわたって約57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、96、または99%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、10時間の試験期間にわたって約55、57、60、63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、または96%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。
【００５６】
セルロースエーテルは、16時間の試験期間にわたって約80%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、16時間の試験期間にわたって約85〜90%、または約90〜95%、または約95%超のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。セルロースエーテルは、16時間の試験期間にわたって約85、86、87、88、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在し得る。
【００５７】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約10%以上かつ約20%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの態様において、セルロースエーテルは、6時間の試験期間にわたって約35%以上かつ約55%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの態様において、セルロースエーテルは、10時間の試験期間にわたって約55%以上かつ約85%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの態様において、セルロースエーテルは、16時間の試験期間にわたって約85%のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの態様において、セルロースエーテルは、16時間の試験期間にわたって約90%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。
【００５８】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、2時間の試験期間にわたって約20%以上かつ約30%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの態様において、セルロースエーテルは、6時間の試験期間にわたって約55%以上かつ約75%以下のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの態様において、セルロースエーテルは、10時間の試験期間にわたって約85%以上のトザデナント溶解を提供するのに十分な量で存在する。
【００５９】
セルロースエーテルの任意の適切な質量が、本発明の組成物中に使用され得る。一般に、セルロースエーテル（またはセルロースエーテルの混合物）は、組成物の全重量に基づいて約5%(w/w)〜約40%(w/w)の範囲にわたる量で存在する。例えば、組成物は、約5〜10%、約10〜15%、約15〜20%、約20〜25%、約25〜30%、約30〜35%、または約35〜40%(w/w)のセルロースエーテルを含み得る。組成物は、約5〜40%、約8〜37%、約11〜34%、約14〜31%、約17〜28%、または約20〜25%(w/w)のセルロースエーテルを含み得る。組成物は、約14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28%(w/w)のセルロースエーテルを含み得る。
【００６０】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約10%(w/w)〜約30%(w/w)の範囲にわたる量で存在する。
【００６１】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)の範囲にわたる量で存在する。
【００６２】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約21%(w/w)の範囲にわたる量で存在する。
【００６３】
ある特定の態様において、本発明の組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を含む。典型的には、HPMCは約50 cP〜約150,000 cPの範囲にわたる見掛け粘度（20℃の水中に2% w/w）を特徴とする。HPMCの見掛け粘度は、重合の程度（すなわち、ポリマー骨格中のグルコースサブユニットの数）ならびに置換の程度（すなわち、グルコースサブユニット中のメチル基およびヒドロキシプロピル基の数）を含む要因に応じて変動し得る。見掛け粘度は、例えば約60 cP〜約140 cPまたは約80 cP〜約120 cP（20℃の水中に2% w/w）であってよい。見掛け粘度は、約2800 cP〜約5800 cPまたは約3000 cP〜約5600 cP（20℃の水中に2% w/w）であってよい。他の見掛け粘度値を特徴とするHMPCも、目標とされる放出プロファイルに応じて、本発明の組成物中での使用に適切であり得る。
【００６４】
したがって、本発明のいくつかの態様は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および上記の1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供し、セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００６５】
いくつかの態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。いくつかの態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００６６】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００６７】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約25%(w/w)の量で存在し；セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００６８】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約30%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００６９】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約21%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００７０】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約18%(w/w)の量で存在し；セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００７１】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約22%(w/w)〜約28%(w/w)の範囲にわたる量で存在し；セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００７２】
いくつかの態様において、セルロースエーテルは、全組成物重量に基づいて約25%(w/w)の量で存在し；セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になり；かつヒドロキシプロピルメチルセルロースは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００７３】
トザデナントの任意の適切な量が、本発明の組成物中に使用され得る。一般に、本発明の組成物は、少なくとも14日間にわたり1日1回投与される場合に、およそ6μg/mL未満のトザデナントのCmaxを提供するのに十分なトザデナントの量を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも14日間にわたり1日1回投与される場合に、およそ4.0μg/mL未満のトザデナントのCmaxを提供するのに十分なトザデナントの量を含む。典型的な組成物は、組成物の全重量に基づいて約30%(w/w)〜約65%(w/w)のトザデナントを含む。トザデナントは、約32〜34%、約34〜36%、約36〜38%、約38〜40%、約40〜42%、42〜44%、約44〜46%、約46〜48%、約48〜50%、約50〜52%、約52〜54%、約54〜56%、約56〜58%、または約58〜60%(w/w)の量で存在し得る。トザデナントは、約32〜63%、約40〜60%、約41〜59%、約42〜58、約43〜57%、約44〜56%、約45〜55%、約46〜54%、約47〜53%、約48〜52%、または約49〜51%(w/w)の量で存在し得る。トザデナントは、約33、36、39、42、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、または55%(w/w)の量で存在し得る。
【００７４】
いくつかの態様において、トザデナントは、全組成物重量に基づいて約45%(w/w)〜約55%(w/w)の範囲にわたる量で存在する。いくつかの態様において、トザデナントは、全組成物重量に基づいて約50%(w/w)の量で存在する。
【００７５】
トザデナントの薬学的に許容される塩を、本発明の組成物中に使用することもできる。トザデナント塩は、トザデナントを適切な酸の少なくとも化学量論量と組み合わせることにより調製することができる。適切な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のもの、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同様のものが含まれる。
【００７６】
典型的には、本発明の組成物は、担体材料として1種または複数種の希釈剤を含む。適切な希釈剤には、個々にまたは組み合わせのいずれかで、ラクトースUSP；ラクトースUSP、無水；ラクトースUSP、噴霧乾燥；デンプンUSP；直接圧縮性デンプン；マンニトールUSP；ソルビトール；イソマルト（1-O-α-D-グルコピラノシル-D-マンニトールと混合された6-O-α-D-グルコピラノシル-D-グルシトール、例えばGalenIQ（商標）801）；デキストロース一水和物；微結晶性セルロースNF；二塩基性リン酸カルシウム二水和物NF；ショ糖ベースの希釈剤；粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物NF；顆粒状乳酸カルシウム三水和物NF；デキストレートNF（例えば、Emdex（商標））；Celutab（商標）；ブドウ糖（例えば、Cerelose（商標））；イノシトール；加水分解穀類固形物、例えばMaltrons（商標）およびMor-Rex（商標）など；アミロース； Rexcel（商標）；粉末セルロース（例えば、Elcema（商標））；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン；ならびに同様のものなどの物質が含まれる。希釈剤の任意の適切な量が、本発明の組成物中に使用され得る。例えば、本発明の組成物は、約5〜50%、10〜45%、15〜40%、20〜35%、または25〜30%の希釈剤を含み得る。本発明の組成物は、約15〜20%の希釈剤または約20〜30%の希釈剤を含み得る。本発明の組成物は、約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30%の希釈剤を含み得る。
【００７７】
加えて、本発明の組成物は1種または複数種の潤滑剤を含み得る。適切な潤滑剤には、脂肪酸の金属塩（ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、および同様のものなど）；脂肪酸のエステル（ベヘン酸グリセリル、ベヘン酸ポリエチレングリコールを伴うベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、および同様のものなど）；アルコールの脂肪酸（パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、および同様のものなど）；油（硬化ヒマシ油硬化、鉱油、硬化植物油、および同様のものなど）；ならびに他の物質、例えば、フマル酸、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ポリテトラフルオロエチレン、および安息香酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤の任意の適切な量が、本発明の組成物中に使用され得る。例えば、本発明の組成物は、約0.1〜5%または約0.1〜3%の潤滑剤を含み得る。本発明の組成物は、約0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、または5%の潤滑剤を含み得る。
【００７８】
本発明の組成物は、製剤化中のトザデナントの取り扱いを改善するための1種または複数種の物質をさらに含み得る。場合によっては、そのような物質は、所望のトザデナント溶解プロファイルを得るために使用され得る。トザデナントの取り扱いを改善するための物質には、抗接着剤および流動促進剤、例えば、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ（Aerosil（登録商標）200などの親水性ヒュームドシリカを含む）、酸化マグネシウム、およびケイ酸マグネシウムなどが含まれるが、これらに限定されない。流動促進剤または抗接着剤の任意の適切な量が、本発明の組成物中に使用され得る。例えば、本発明の組成物は、約0.1〜10%の流動促進剤または抗接着剤を含み得る。本発明の組成物は、約0.5〜10%、2〜8.5%、2〜6%、3.5〜7%、または4〜6.5%の流動促進剤または抗接着剤を含み得る。本発明の組成物は、約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、または7.5%の流動促進剤または抗接着剤を含み得る。
【００７９】
したがって、本発明のいくつかの態様は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および上記の1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供し、薬学的に許容される賦形剤は、タルク、シリカ、イソマルト、およびステアリン酸マグネシウムより選択される。
【００８０】
本発明の組成物は、アデノシンA2A受容体の作用と関連した状態を処置するために使用される活性作用物質をさらに含み得る。したがって、本発明の組成物は、アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病；統合失調症；不安；疼痛；呼吸欠乏；鬱病；ADHD（注意欠陥多動性障害）；アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、またはカンナビノイドに対する薬物依存症；喘息；アレルギー反応；低酸素症；虚血；発作；物質乱用；またはアデノシンA2A受容体活性と関連した他の状態を処置するための付加的な作用物質を含み得る。
【００８１】
本発明の組成物は、1種または複数種の抗痙攣薬と組み合わせてトザデナントを含み得る。抗痙攣薬の例には、アセタゾラミド、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、メフェニトイン、メホバルビタール、メトスクシミド、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネトライド、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、セレトラセタム、スチリペントール、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、ビガバトリン、およびゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
本発明の組成物は、1種または複数種の鎮痛薬と組み合わせてトザデナントを含み得る。鎮痛薬の例には、アセトアミノフェン、アルフェンタニル塩酸塩、アロプリノール、アスピリン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、ブロムフェナクナトリウム、ブプレノルフィン塩酸塩、ブトルファノール酒石酸塩、コルヒチン、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、デゾシン、ジクロフェナクナトリウムジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フェンタニルクエン酸塩、フルルビプロフェン、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロモルホン塩酸塩、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レボルファノール酒石酸塩、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メペリジン塩酸塩、メサドン塩酸塩、モルヒネ、モルヒネ硫酸塩、ナブメトン、ナルブフィン塩酸塩、ナロキソン塩酸塩、ナルトレキソン塩酸塩、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、オキシフェンブタゾン、ペンタゾシン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロポキシフェン塩酸塩、プロポキシフェンナプシレート、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、トルメチンナトリウム、およびトラマドール塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の組成物は、1種または複数種の神経保護薬と組み合わせてトザデナントを含み得る。様々なクラスのいくつかの活性作用物質が、神経保護効果を示すことが公知である。本発明の組成物は、クロルプロマジン、シタロプラム、ダポキセチン、エネカジン、エスシタロプラム、フルナリジン、フルオキセチン、フルボキサミン、ホスフェニトイン、ハロペリドール、ハロペリドール、メトトリメプラジン、メトクロプラミド、モダフィニル、ニモジピン、オランザピン、パロキセチン、プロクロルペラジン、プロペントフィリン、リルゾール、セルトラリン、およびジメルジンを含むがこれらに限定されない神経保護薬を含み得る。
【００８４】
いくつかの態様において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および上記の1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供し、組成物は、レボドパ、カルビドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、およびそれらの組み合わせより選択される活性作用物質をさらに含む。
【００８５】
いくつかの態様において、組成物は、
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約30%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００８６】
いくつかの態様において、組成物は、
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約15%(w/w)〜約20%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約2800 cP〜約5800 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００８７】
いくつかの態様において、組成物は、
全組成物重量に基づいて約50%(w/w)のトザデナント、
全組成物重量に基づいて約2%(w/w)〜約6%(w/w)のタルク、
全組成物重量に基づいて約0.5%(w/w)〜約1.5%(w/w)のシリカ、
全組成物重量に基づいて約16%(w/w)〜約21%(w/w)のイソマルト、
全組成物重量に基づいて約0.25%(w/w)〜約2.5%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、および
全組成物重量に基づいて約23%(w/w)〜約27%(w/w)のセルロースエーテル
を含み、
セルロースエーテルは、20℃で2%(w/w)水溶液として製剤化された場合の、約60 cP〜約140 cPの範囲にわたる見掛け粘度によって特徴付けられる。
【００８８】
IV. 薬物動態が改善されたトザデナントの投与
関連局面において、本発明は、トザデナント、少なくとも1種のセルロースエーテル、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。トザデナントは、組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、1日に1回を上回って投与された場合に治療上有効である即時放出製剤から得られる定常状態濃度（CSS）と同等のトザデナントCSSを提供するのに十分な量で、組成物中に存在する。セルロースエーテルは、組成物が少なくとも14日間にわたり1日1回経口投与される場合に、有害事象の許容できない発生率または重症度をもたらす閾値よりも低いトザデナント最大濃度（Cmax）を提供するのに十分な量で、組成物中に存在する。
【００８９】
CSSは、投与される特定の組成物および特定の対象などの要因に一部依存して変動する。しかしながら、一般に、本発明の組成物の1日1回投与から得られるCSSは、即時放出製剤の複数回用量（すなわち、1日に2回またはそれ以上の用量）の投与から得られるCSSと同等である。CSSは、例えば約0.25〜約5μg/mLであってよい。CSSは、約0.25〜4.75μg/mL、または約0.5〜4.5μg/mL、または約0.75〜4.25μg/mL、または約1.0〜4.0μg/mL、または約1.25〜3.75μg/mL、または約1.5〜3.5μg/mL、または約1.75〜3.25μg/mL、または約2.0〜3.0μg/mL、または約2.25〜2.75μg/mLであってよい。CSSは、約0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、または5.0μg/mLであってよい。いくつかの態様において、CSSは約1.0〜4.0μg/mLの範囲内である。
【００９０】
同様に、Cmaxも、投与される特定の組成物および特定の対象などの要因に一部依存して変動する。しかしながら、一般に、Cmaxは、有害事象の許容できない発生率または重症度をもたらす閾値よりも低い。Cmax閾値は、例えば約1.0〜約7.5μg/mLであってよい。Cmax閾値は、約1.25〜7.25μg/mL、または約1.5〜7.0μg/mL、または約1.75〜6.75μg/mL、または約2.0〜6.5μg/mL、または約2.25〜6.25μg/mL、または約2.5〜6.0μg/mL、または約2.75〜5.75μg/mL、または約3.0〜5.5μg/mL、または約3.25〜5.25μg/mL、または約3.5〜5.0μg/mL、または約3.75〜4.75μg/mL、または約4.0〜4.5μg/mLであってよい。Cmax閾値は、約0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、または7μg/mLであってよい。いくつかの態様において、Cmax閾値は約2.0〜5.0μg/mLの範囲内である。
【００９１】
ある特定の場合において、本発明の組成物および方法は、制御放出プロファイルをもたずに投与されたトザデナントと比較して、トザデナントの副作用の軽減を提供し得る。例えば、本発明の組成物は、ジスキネジア、めまい、悪心、潮紅、または一過性高血圧の発生率が、公知のトザデナント製剤によるパーキンソン病の処置について報告されたものよりも少ない、パーキンソン病の処置を可能にし得る。任意の特定の理論によって縛られることは望まないが、副作用の軽減は、少なくとも一部には、本発明の組成物によって提供されるトザデナントCmaxの低下に起因すると考えられる。
【００９２】
V. パーキンソン病を処置する方法
別の局面において、本発明はパーキンソン病を処置するための方法を提供する。本方法は、レボドパの治療有効量および本発明によるトザデナント組成物の治療有効量を、その必要がある患者に投与する段階を含む。
【００９３】
トザデナントの任意の適切な用量が、本発明の方法において使用され得る。一般に、トザデナントは、約50 mg／日〜約1000 mg／日の範囲にわたる用量で投与される。例えば、トザデナント用量は、約50〜100 mg／日、または約100〜150 mg／日、または約150〜200 mg／日、または約200〜250 mg／日、または約250〜300 mg／日、または約300〜350 mg／日、または約350〜400 mg／日、または約400〜450 mg／日、または約450〜500 mg／日、または約500〜550 mg／日、または約550〜600 mg／日、または約600〜650 mg／日、または約650〜700 mg／日、または約700〜750 mg／日、または約750〜800 mg／日、または約800〜850 mg／日、または約850〜900 mg／日、または約900〜950 mg／日、または約950〜1000 mg／日であってよい。トザデナント用量は、約60〜990、約70〜980、約80〜970、約90〜960、約100〜950、約110〜940、約120〜930、約130〜920、約140〜910、約150〜900、約160〜890、約170〜880、約180〜870、約190〜860、約200〜850、約210〜840、約220〜830、約230〜820、約240〜810、約250〜800、約260〜790、約270〜780、約280〜770、約290〜760、約300〜750、約310〜740、約320〜730、約330〜720、約340〜710、約350〜700、約360〜690、約370〜680、約380〜670、約390〜660、約400〜650、約410〜640、約420〜630、約430〜620、約440〜610、約450〜600、約460〜590、約470〜580、約480〜570、約490〜560、または約500〜550 mg／日であってよい。トザデナント用量は、約200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、または500 mg／日であってよい。いくつかの態様において、トザデナント用量は約240 mg／日である。いくつかの態様において、トザデナント用量は約360 mg／日である。好ましくは、トザデナントは1日2回以下で投与される。組成物は、1日1回の投薬で治療的に有効であるのに十分なトザデナントを含む。好ましくは、トザデナントは単一用量として1日1回投与される。単一用量は単一の制御放出錠剤からなってよく、または単一用量は2個以上の制御放出錠剤を含み得る。例えば、単一用量は、制御放出錠剤2個または制御放出錠剤3個を含み得る。ある特定の態様において、本発明のトザデナント組成物は、レボドパオフ時間を短縮するのに十分な量で投与される。
【００９４】
レボドパの任意の適切な用量が、本発明の方法において使用され得る。一般に、レボドパは、約250 mg／日〜約2000 mg／日の範囲にわたる用量として投与される。レボドパの全一日用量は典型的には、3回またはそれ以上の分割用量で投与される。
【００９５】
トザデナントおよび／またはレボドパの投与量は、患者の必要性、パーキンソン病の重症度、および投与される特定の製剤に応じて変化し得る。用量のサイズはまた、特定の患者における薬物の投与に付随する任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。特定の状況に適切な投与量の決定は、典型的な実践者の技術の範囲内である。
【００９６】
当業者は、本発明の制御放出製剤を用いて他の状態が処置され得ることを認識するであろう。そのような疾患には、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ADHD（注意欠陥多動性障害）、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、またはカンナビノイドに対する薬物依存症が含まれるが、これらに限定されない。組成物はまた、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作、物質乱用、および癌の処置にも使用され得る。加えて、本発明の組成物は、筋弛緩薬、神経保護剤、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、および心保護薬として使用され得る。
【実施例】
【００９７】
VI. 実施例
実施例1. トザデナントの特徴づけ
表1に要約されるように、トザデナントの物理的特性を研究した。活性薬学的成分（API）は非常に微細であり、およそ60%が微粒子であった。APIは、非常に低いかさ密度およびタップ密度、ならびに非常に乏しい流動特性を示した。観察された乾燥減量から、API中の水および揮発性物質が少量であることが示された。
【００９８】
（表１）トザデナントAPIの物理的特徴づけ
2018517785.tif 000005
【００９９】
実施例2. 16hrで約90%という溶解プロファイルを有するSYN115制御放出（CR）錠剤240 mg
セルロースエーテルを含むマトリックス中に50〜60%(w/w)の薬物負荷を伴う、240-mgのトザデナント用量を含む新規錠剤剤形が開発された。APIは微細で、粘着性で、かつ静的であり、そのため調剤には湿式造粒法を使用した。微細でかつ粘着性のAPIの取り扱い方法を調べるために、50%(w/w)薬物負荷を使用した。製剤中にタルクおよびaerosilを取り込むことにより、取り扱いの難しさが軽減された。最初の製剤は、目標レベルを下回る溶解を示した。セルロースエーテルおよびイソマルトの賢明な使用により、試験条件（0.1 M HCL + 1% SDS、100 rpm、へら、900 mL、シンカーなし；n = 6）下で、16時間の時点で約90%以上の溶解を示す製剤が提供された。例えば、表2中の製剤3を参照されたい。図1および表4に示されるように、ポリマー濃度を20%から18%にわずかに下げることで、溶解媒体中への16hrまでの薬物放出は顕著に増加した。有利なことには、製剤3は、材料取り扱いの顕著な改善およびトザデナントの減量の減少を提供した。
【０１００】
（表２）トザデナント組成物
2018517785.tif 000006
【０１０１】
（表３）トザデナント組成物の溶解*
2018517785.tif 000007
*0.1 M HCl + 1% SDS、100 rpm、へら、900 mL、シンカーなし（n = 6）。NT = 未検。
【０１０２】
（表４）トザデナント組成物の比較
2018517785.tif 000008
*組成物1と比較した相対的増加
【０１０３】
実施例3. トザデナント製剤の安定性およびスケールアップ
表5に要約されるように、実施例2からの製剤3を高温および高湿にて貯蔵した。製剤は、研究期間にわたって安定していた。1ヶ月間または3ヶ月間の40℃/75% RHでの貯蔵後、薬物含有量、不純物レベル、および溶解プロファイルに変化は認められなかった。
【０１０４】
（表５）トザデナント製剤3の安定性データ
2018517785.tif 000009
2018517785.tif 000010
BQL = 定量限界未満（LOQ未満）；ND = 未検出
*100 rpm、へら、900 mL、シンカーなし（n=6）
【０１０５】
表3中の製剤3の調製に使用された処方および工程を、バッチサイズ480 gでの最初のスケールアップバッチの製造に使用した。製剤3-1、表6を参照されたい。SYN115 CR錠剤240 mgの最初のスケールアップバッチ3-1（16hrでNLT 90%）は、最終的な実現可能バッチ（製剤3）と類似の結果を示した。図3を参照されたい。
【０１０６】
（表６）スケールアップ製剤3-1
2018517785.tif 000011
【０１０７】
（表７）スケールアップ製剤3-1の溶解データ
2018517785.tif 000012
【０１０８】
実施例4. 10hrで約90%という溶解プロファイルを有するSYN115 CR錠剤240 mg
低粘度等級ポリマー、Methocel K100プレミアムLVCRは、25%(w/w)で使用された場合に、トザデナントの溶解に10hrで約90%の薬物放出を提供した。例えば、表8中の製剤4を参照されたい。取り扱いを改善するためのタルクおよびaerosilの使用は、SYN115の溶解プロファイルに悪影響を及ぼさなかった。驚くべきことに、実際に、タルクおよびaerosilの濃度を増加させると、製剤6について溶解プロファイルおよび10hrでの溶解値が改善された。例えば、表10および図2中の製剤5および6を参照されたい。
【０１０９】
（表８）トザデナント組成物
2018517785.tif 000013
【０１１０】
（表９）トザデナント組成物の溶解*
2018517785.tif 000014
*0.1 M HCL + 1% SDS、100 rpm、へら、900 mL、シンカーなし（n = 6）。NT = 未検。
【０１１１】
（表１０）トザデナント組成物の比較
2018517785.tif 000015
*組成物4と比較した相対的増加
【０１１２】
実施例5. トザデナント製剤の安定性およびスケールアップ
表11に要約されるように、実施例4からの製剤5を高温および高湿にて貯蔵した。製剤は、研究期間にわたって安定していた。1ヶ月間または3ヶ月間の40℃/75% RHでの貯蔵後、薬物含有量、不純物レベル、および溶解プロファイルに変化は認められなかった。
【０１１３】
（表１１）トザデナント製剤5の安定性データ
2018517785.tif 000016
*100 rpm、へら、900 mL、シンカーなし（n=6）
【０１１４】
製剤6に使用された処方および工程を使用して、バッチサイズ192 gでの最終スケールアップバッチ6-1を調製した。SYN115 CR錠剤240 mgのスケールアップ製剤6-1（10hrでNLT約90%）は、製剤6と類似の結果を示した。例えば図4を参照されたい。1ヶ月間および3ヶ月間の40℃/75% RH条件での安定性中、スケールアップバッチに関して、アッセイ、不純物、および溶解プロファイルに顕著な変化は認められなかった。
【０１１５】
（表１２）スケールアップ製剤6-1
2018517785.tif 000017
【０１１６】
（表１３）スケールアップ製剤6-1の溶解データ
2018517785.tif 000018
【０１１７】
実施例6. SYN115 CR錠剤240 mg（16hrでNLT90%）‐最終スケールアップ
上記の製剤を開発して、10hrで少なくとも約90%および16時間で少なくとも約90%の溶解を達成した。開発された戦略は、目標の溶解仕様を達成することができた。2つの溶解プロファイル間の、正確に90%溶解レベルを達成する時間の差は、T90%算出に関するモデル当てはめにより算出して、およそ3.63hrであった。
【０１１８】
場合によっては、2つの溶解プロファイル間で、90%溶解レベルを達成するのに少なくとも約6hrの差を有することは望ましい。したがって、SYN115 CR錠剤240 mgの、25%(w/w)セルロースを含む最終スケールアップバッチ、16hrでNLT90%を、バッチサイズ300 gで製造した。表14を参照されたい。
【０１１９】
（表１４）SYN115 CR錠剤240 mgの最終スケールアップバッチ（16hrでNLT90%）の組成および結果
2018517785.tif 000019
【０１２０】
（表１５）SYN115 CR錠剤240 mgの最終スケールアップバッチ（16hrでNLT90%）の溶解データ
2018517785.tif 000020
【０１２１】
実施例7. パイロットスケール製造：
APIおよび賦形剤を、表16および表17に示されるように、パイロットバッチの製造に必要とされる量で分注した。SYN115、タルク、およびAerosil 200は、ASTM #20のふるいにかけ；Galen IQ801およびセルロースエーテルは、ASTM #40のふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を、5リットル高速混合造粒機ボウル中で、低速で10分間乾燥混合した。500グラムの精製水を正確に秤量し、乾燥混合された材料の造粒に使用した。必要に応じて、さらなる水を添加した。得られた湿性顆粒を、流動層乾燥機を用いて55℃〜60℃で10分間乾燥させた。得られた半乾燥顆粒を、Quadrocomilを用いて3.96 mmふるいを通して製粉した。得られた製粉顆粒を、乾燥減量が2% w/w以下であるまで、流動層乾燥機を用いて55℃〜60℃でさらに乾燥させた。乾燥顆粒をASTM # 20ふるいを通してサイズ分類し、ふるい上に保持された大きすぎる顆粒を回収した。大きすぎる顆粒を、Quadrocomilを用いて1.00 mmスクリーンを通して製粉した。ASTM#20ふるいを通過した顆粒を、1.00 mmスクリーンを通して製粉された顆粒と混合し、ステアリン酸マグネシウムを用いて、6 L Contaブレンダービン中で20 rpmで5分間潤滑化した。潤滑化の前に、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、ASTM #60のふるいにかけた。得られた潤滑化混合物を、15.45*6.32 mm錠剤形状穿孔器を用いて、目標の錠剤コア重量480 mgとなるように圧縮した。コア錠剤には、フィルムコーティングもさらなる加工も行わなかった。
【０１２２】
（表１６）SYN115 CR錠剤240 mg（16hrでNLT90%）パイロットバッチの組成
2018517785.tif 000021
【０１２３】
シンカーを使用する溶解は、シンカーなしの溶解と比較しておよそ5%速かった。これは、シンカーの使用が、錠剤または錠剤の小片が容器の底に固着するまたは最上部に浮遊するのを防ぎ、よって溶解媒体との表面積接触が改善され、いくらかより速くかつより完全な溶解が生じるためである。
【０１２４】
（表１７）SYN115 CR錠剤240 mg（10hrでNLT90%）、パイロットバッチの組成
2018517785.tif 000022
【０１２５】
実施例8. 即時放出トザデナント組成物の臨床研究
即時放出製剤と比較した制御放出製剤の利点には、有害事象の低い発生率；忍容性の改善；投薬頻度の減少；および投薬頻度の減少による服薬遵守の改善が含まれる。表18に記載されるデータ（対象当たりの全有害事象（AE)、Cmax、およびCSSを含む）は、120 mgを1日2回（BID；全一日用量240 mg）と240 mgを1日1回（QD）との間で生じる、対象当たりのAEの数の明確な差（0.7対2.7）を示す。さらに、表19中のデータは、即時放出製剤によるAEとトザデナント血漿Cmaxとの関係を示す。
【０１２６】
表18はまた、480 mg/日（240 mg BIDまたは480 mg QDのいずれか）を投与された対象に関して、対象当たりのAEがますます高まる傾向（4.0および5.0）を示し、これにより、より低いCmaxがAEを減少させ得ることがさらに示唆される。480 mg/日（BIDおよびQD）を投与された群は、プラセボおよび240 mg／日群と比較して、対象当たりより多くのAEを示し、480 mg/日群はいずれも、240 mg／日群と比較して統計的に有意なより高いCmaxを示した。
【０１２７】
240 mg QD群中でCmaxとCSSとの間に統計的重複は認められず、これにより、CR錠剤を用いて、AEを引き起こし得る薬物の血漿中急上昇なしに緩徐様式でCSSを得ることができることが示唆される。このデータは、より低いCmaxを維持することが、AEのより低い発生率および忍容性の改善をもたらし得ることを示す。トザデナントの有効用量の例は、1日2回（BID）投与される即時放出製剤の120 mgである。表18に示されるように、この投与計画のCSSは約2.4μg/mLである。したがって、CR製剤は、AEをもたらす血漿レベル（Cmax）よりも低い有効CSSを達成するように設計され得る。有効なCR製剤は、好ましくは0.5〜3.0μg/mLの範囲内のCSSをもたらす。
【０１２８】
（表１８）治療下で発現した有害事象（安全性解析対象集団）の要約
2018517785.tif 000023
BID：トザデナントの即時放出製剤の1日2回投与
QD：トザデナントの即時放出製剤の1日1回投与
【０１２９】
表19は、トザデナントを服用する患者において観察されたAEの用量反応を、血漿Cmaxと並べて要約する。より高いトザデナントCmaxをもたらす用量で、AEの増加および治療の中止の明白な傾向が見られる。制御放出製剤を用いて、IR製剤の高用量と関連した高い血漿CmaxおよびAEを回避しながら、治療的に有効である薬物レベル（CSS）を達成することができる。
【０１３０】
（表１９）用量ごとの、治療下で発現した有害事象およびトザデナント血漿Cmaxの要約
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*患者63〜75名のサイズ範囲にわたる群より測定された最大血漿濃度、最も近い投与と試料採取との間の時間は不明
【０１３１】
特に興味深いのは、即時放出トザデナント投与後の血圧上昇（一過性高血圧）の潜在的有害作用である。血圧上昇は、即時放出トザデナント製剤の投与時に、動物およびヒト対象において観察されている。制御放出製剤を用いて、即時放出製剤の高用量と関連した一過性高血圧に寄与し得る高い血漿濃度（Cmax）を回避しながら、治療的に有効である薬物レベル（CSS）を達成することができる。
【０１３２】
明瞭性および理解の目的で、前述のものを説明および実施例によってある程度詳細に記載してきたが、当業者は、いくらかの変更および修正が添付の特許請求の範囲内において行われ得ることを認識するであろう。加えて、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個々に組み入れられるのと同程度に、参照によりその全体が組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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