(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、式Ｉの構造：2018536658.tif 000060を有する、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するテトラヒドロナフタレン化合物、及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、本明細書に記載される置換基及び構造的特徴を有するものである。また、エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は状態を治療するための、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物及び医薬、並びにそのようなエストロゲン受容体モジュレーターを単独で及び他の治療剤と組み合わせて使用する方法が記載される。【選択図】なし
2018536658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2018536658.tif 000050
［上式中、
Ｙ１は、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−又はＮＲａであり；
Ｙ３は、ＮＲａ又はＣ（Ｒｂ）２であり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のうちの一つはＮ又はＮＲａであり；
Ｒａ及びＲｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３より独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３より独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｈ、-Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルより独立して選択され；
ここで、Ｒａ及びＲｂの少なくとも一つは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＨ、ＣＲ５及びＮより独立して選択され；ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの一つ又は二つがＮであるか、或いはいずれもＮではなく；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル、ＣＨ（ＯＨ）-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル、ＮＲｃ、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）、Ｏ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、及びＯ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）より選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル）、-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、及び-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）より選択されるか；
又はＲ３は、３〜６員のスピロ炭素環式若しくは複素環式の基を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択され；且つ
ｍは、０、１、２、３及び４より選択され；
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい］
及びその立体異性体、互変異性体より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
2018536658.tif 000051
［式中、ｎは、０、１、２、３及び４より選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
2018536658.tif 000052
［式中、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノであり；且つ
ｐは、０、１、２、３及び４より選択される］
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
2018536658.tif 000053
［式中、ｎは、０、１、２、３及び４から選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｄ：
2018536658.tif 000054
［式中、Ｒａは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＣＨ２ＣＦ３である］
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｅ：
2018536658.tif 000055
［式中、ｎは、０、１、２、３及び４より選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｆ：
2018536658.tif 000056
［式中、Ｒａは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＣＨ２ＣＦ３である］
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｇ：
2018536658.tif 000057
［式中、ｎは、０、１、２、３及び４より選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｈ：
2018536658.tif 000058
［式中、ｎは、０、１、２、３及び４より選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｉ及び式Ｉｊ：
2018536658.tif 000059
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１がＣＲｂであり、Ｙ３がＮＲａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ１がＮであり、Ｙ３がＣ（Ｒｂ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ２が−（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ３がＮＲａであり、Ｒａが、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、ＣＨ及びＣＲ５より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の一つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＯ又はＯ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がＣ６-Ｃ２０アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃ６-Ｃ２０アリールがフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
フェニルが一又は複数のＦで置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がＯＨであり、ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がＦであり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲｃがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
表１ａより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
表１ｂより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤からなる薬学的組成物。
【請求項３１】
治療剤をさらに含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項３３】
ＥＲ関連疾患又は状態を有する患者に請求項３０に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法。
【請求項３４】
ＥＲ関連疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＥＲ関連疾患又は障害の治療のための医薬の調製のための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
ＥＲ関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんから選択されるがんである、請求項３３に記載の方法、請求項３４に記載の使用のための化合物、又は請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
がんが乳がんである、請求項３６に記載の方法、使用のための化合物、又は使用。
【請求項３８】
抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤より選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物、又は使用。
【請求項３９】
ａ）請求項３０に記載の薬学的組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される状態を治療するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載されるものは、化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む）と、そのような化合物を含む薬学的組成物と、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療、予防又は診断するために、そのような化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する方法である。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは、１７β（ベータ）−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは二つのアイソフォーム、ＥＲ−α（アルファ）及びＥＲ−β（ベータ）を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの多くの疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する、新規のＥＲ−α標的剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は概して、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するテトラヒドロナフタレン化合物であって、本明細書に記載される置換基及び構造的特徴を有する、式Ｉ：
2018536658.tif 000003
の構造を有する化合物、及びその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩に関する。
【０００４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【０００５】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を製造するための方法である。
【０００６】
本発明の一態様は、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に治療有効量の薬学的組成物を投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
【０００７】
本発明の一態様は、エストロゲン受容体が媒介する状態を治療するためのキットであって、
ａ）式Ｉの化合物を含む薬学的組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の特定の実施態様に関する言及がここで詳細になされ、その実施例が、付随する構造及び式において示される。本発明は、多数の実施態様と組み合わせて記載されるが、それら実施態様は本発明をそれらに限定することを意図したものではない。むしろ、本発明は、すべての代替例、変形例、等価物を網羅することが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含されうる。当業者は、本明細書に記載される方法及び材料と類似もしくは等価である多くの方法及び材料を認識するであろうし、それらは本発明の実施に使用可能であろう。本発明は、記載されている方法及び材料に決して限定されない。一又は複数の引用文献、特許及び類似材料が、限定されないが、本願の用語の定義、用法、説明されている技術などと相違又は矛盾する場合、本願が優先される。別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載されているものと類似又は等価な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を下記に記載する。本明細書で言及されたすべての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。
【０００９】
定義
置換基の数を示すとき、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多くの数の置換まで、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換までの範囲に言及する。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する一つの原子又は原子群を意味する。「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、且つ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。用語「無置換の（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「置換されて（いて）もよい」という用語は、特定の基が無置換であるか又は可能な置換基の群から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多くの数の置換まで、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。
【００１０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは独立に、以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキルラジカルは、１から８個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが含まれる。
【００１１】
本明細書で使用される「アルキルジイル」という用語は、約１から１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、アルキルジイルラジカルは独立に、以下に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキルジイルラジカルは、１から８個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキルジイル基の例には、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。アルキルジイル基はまた、「アルキレン」基とも称される。
【００１２】
本明細書において使用される用語「フルオロアルキルジイル」は、一又は複数のフッ素原子で置換されたアルキルジイルラジカルを指す。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、即ち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、ここでアルケニルラジカルは独立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが含まれる。
【００１４】
「アルケニレン」又は「アルケニルジイル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、即ち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、ここでアルケニレンラジカルは独立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例には、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などが含まれる。
【００１５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、即ち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐の一価炭化水素ラジカルを指し、ここでアルキニルラジカルは独立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【００１６】
「アルキニレン」又は「アルキニルジイル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、即ち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐の二価の炭化水素ラジカルを指し、ここでアルキニレンラジカルは独立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）などが含まれる
【００１７】
「炭素環」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）、「カルボシクリル」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、「炭素環式環」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３から１２個の炭素原子（Ｃ３-Ｃ１２）、又は二環式環として７から１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。７から１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、或いは架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして、それぞれ配置されうる。スピロカルボシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロカルボシクリル部分の例には、［２．２］ペンタニル、［２．３］ヘキサニル及び［２．４］ヘプタニルが含まれる。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれる。カルボシクリル基は独立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
「カルボシクリルジイル」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｄｉｙｌ）という用語は、単環式環として３から１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）、又は二環式環として７から１２個の炭素原子を有する二価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。
【００１９】
「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６-Ｃ２０）からなる一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。一部のアリール基は、「Ａｒ」として例示的な構造で表される。アリールには、飽和、部分不飽和の環、又は芳香族環状炭素に融合した芳香族環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導されるラジカルが含まれる。アリール基は独立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
「アリーレン」又は「アリールジイル」という用語は、親芳香族環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を除去することによって誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）からなる二価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。一部のアリールジイル基は、例示的な構造では「Ａｒ」と表される。アリールジイルは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合している芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリールジイル基には、限定されないが、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が含まれる。アリールジイル基は、「アリーレン」とも称され、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）及び「複素環式環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）という用語は、本明細書において互換的に使用され、３から約２０個の環原子からなる飽和又は部分不飽和（即ち環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の炭素環式ラジカルを指し、この炭素環式ラジカルにおいては、少なくとも一つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、一又は複数の環原子は独立に、以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。複素環は、３から７環員（２から６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１から４個のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０環員（４から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１から６個のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系）であってもよい。複素環については、Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 （W.A. Benjamin, New York, 1968）、特に1、3、4、6、7及び9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」（John Wiley & Sons, New York, 1950から現在）、特に13、14、16、19及び28巻;並びにJ. Am. Chem. Soc. （1960）82:5566に記載がある。「ヘテロシクリル」はまた、複素環ラジカルが飽和若しくは部分不飽和環又は芳香族の炭素環式若しくは複素環式環に縮合しているラジカルも含む。複素環式環の例には、限定されないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジルウレアが含まれる。スピロヘテロシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例には、［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、���立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、３から約２０個の環原子からなる二価の飽和又は部分不飽和（即ち環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指し、この炭素環式ラジカルにおいては、少なくとも一つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、一又は複数の環原子は独立に、記載されているような一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員又は７員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも一つは芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は独立に、本明細書に記載される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
「ヘテロアリールジイル」という用語は、５員、６員又は７員環の二価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも一つは芳香族）を含む。
【００２５】
複素環又はヘテロアリール基は、可能な場合には、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合型であってもよい。例を挙げると、限定的ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、或いはイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位に結合される。
【００２６】
例を挙げると、限定的ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位に結合される。
【００２７】
「治療（処置）する」及び「治療（処置）」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、関節炎又はがんの発症又は広がりのような望ましくない生理的変化又は障害を遅延させる（少なくする）ことである。本発明の目的として、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症候の軽減、疾患の程度の低減、疾患状態の安定化（つまり悪化しない）、疾患進行の遅延又は緩徐化、病態の改善又は緩和、（部分的又は完全な）寛解を含むが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比較した、生存期間の延長を意味することができる。治療を必要とする者には、病状又は障害を持つ者が含まれる。
【００２８】
「治療的有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症候の発生を予防する又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを縮小させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又はがんに関連する一又は複数の症候をある程度軽減しうる。薬物は、増殖を防止し、及び／又は既存のがん細胞を死滅させることができる程度にまで、細胞分裂抑制性及び／又は細胞傷害性であってよい。がん治療のために、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することにより、有効性を測定することができる。
【００２９】
「がん」という用語は、制御されない細胞増殖により典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態をいう。「腫瘍」は、一又は複数のがん細胞を含む。がんの例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病及びリンパ性腫瘍が含まれる。このようながんの具体的な例には、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮性扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がんを含む肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ又はｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、及び頭頸部がんが含まれる。
【００３０】
「血液悪性腫瘍」（「Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」）（英国のスペルでは「Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ」悪性腫瘍）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるがんの種類である。この三つは免疫システムを介して密接に結びついているため、三つのうちの一つに影響を及ぼす疾患は、多くの場合他の二つにも同様に影響を及ぼすと思われる。即ち、リンパ腫はリンパ節の病気であるが、多くの場合骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は、悪性新生物（「がん」）であり、一般に血液学及び／又は腫瘍学の専門家によって治療される。いくつかの拠点では、「血液学／腫瘍学」は内科の一つの下部専門領域であるが、他所では独立した部門（外科医及び放射線腫瘍医もいる）とみなされている。すべての血液疾患が悪性（「がん性」）ではなく、このような他の血液状態も血液病専門医によって管理されうる。血液悪性腫瘍は、二つの主要な血液細胞系列、即ち骨髄及びリンパ細胞株のいずれかに由来しうる。骨髄細胞株は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し、リンパ細胞株は、Ｂ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は骨髄起源であるが、リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫は、リンパ株由来である。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（四つのサブタイプすべて）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、全サブタイプ）が含まれる。
【００３１】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒である植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には、イブルチニブ（イムブルビカＴＭ、ＡＰＣＩ−３２７６５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ  Ｉｎｃ．／Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号９３６５６３−９６−１、ＵＳ  ７５１４４４４）、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）、ＣＡＬ−１０１，ＧＳ  １１０１，ＧＳ−１１０１，Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号１１４６７０２−５４−６）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  登録番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（プラチノール（登録商標）、（ＳＰ−４−２）−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、テモダール（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標）及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ＣＡＳ番号２３２１４−９２−８）、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが含まれる。
【００３２】
化学療法剤には、ＢＴＫ、Ｂｃｌ−２及びＪＡＫ阻害剤などのＢ細胞受容体標的の阻害剤が含まれる。
【００３３】
化学療法剤のさらなる例には：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（ホリニン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡＴＭ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサンＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリリン、例えばベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含む）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Angew Chem.Intl. Ed.Engl.（1994） 33:183-186）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団），アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が含まれる。
【００３４】
「化学療法剤」の定義には、以下も含まれる。（Ｉ）例えばタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＤ）（例えばフルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）といった、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばコビメチニブ（国際公開第  ２００７／０４４５１５号）などのＭＥＫ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓなど）の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばアロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；プロロイキン（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばラルトテカン（登録商標）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
【００３５】
「化学療法剤」の定義にはまた、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡＴＭ  ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）及びトシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）などの治療用抗体が含まれる。
【００３６】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して生成される産物である。化合物の代謝産物は、当技術分野で知られている慣用技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載される試験を用いて決定することができる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。したがって、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００３７】
「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、そのような治療製品の効能、用法、用量、投与、禁忌及び／又は使用上の注意事項についての情報を含む説明書をいうのに使用される。
【００３８】
用語「キラル」は、重ね合わせることができないという鏡像パートナーの性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００３９】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。
【００４０】
「ジアステレオマー」とは、二つ以上のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。
【００４１】
「光学異性体」とは、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。
【００４２】
本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣例は一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms （1984） McGraw-Hill Book Company, New York; 及びEliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって様々な立体異性体形態で存在しうる。限定されないが、ジアステレオマー、光学異性体及びアトロプ異性体並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、光学異性体とも称され、このような異性体の混合物は、しばしば光学異性体混合物と呼ばれる。光学異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、二つの光学異性体種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。光学異性体は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離された光学異性体におけるキラル中心での立体配置の割り当ては、説明の目的で表１の構造に示されるように暫定的であり、それに対して立体化学はＸ線結晶データによるなどして最終的に決定されている。
【００４３】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００４５】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類より選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成された、薬学的に許容される塩を指す。
【００４６】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成された、薬学的に許容される塩を指す。許容される無機塩基の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂類の塩が含まれる。
【００４７】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）及びエタノールアミンが含まれる。
【００４８】
用語「ＥＣ５０」とは、半数効果濃度であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで特定の効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を示す。
【００４９】
用語「Ｋｉ」は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値へと対数的に変換することができ（−ｌｏｇ  Ｋｉ）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。
【００５０】
用語「ＩＣ５０」とは、半数阻害濃度であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値へと対数的に変換することができ（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、例えば使用濃度などの実験条件に依存するが、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（（Biochem. Pharmacol. （1973）22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。ＩＣ７０、ＩＣ９０などの他のパーセント阻害率パラメーターを計算してもよい。
【００５１】
用語「本発明の化合物」及び「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、及び立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む。
【００５２】
また、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示される任意の式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を表すことを意図している。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。様々な同位体標識された本発明の化合物は、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものである。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの代謝研究、反応速度論的研究、検出又はイメージング技術において、又は患者の放射線治療において有用でありうる。重水素で標識化又は置換された本発明の治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有しうる。重水素のような比較的重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用でありうる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、下記のスキーム又は実施例及び調製において本開示方法を実施することにより、調製することができる。さらに、比較的重い同位体、特に重水素（つまり２Ｈ又はＤ）での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善等をもたらしうる。この文脈での重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされる。そのような比較的重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると解される。したがって、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定された任意の原子は重水素を表すことを意味する。
【００５４】
エストロゲン受容体
エストロゲン受容体アルファ（（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１））及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限含む共通のモジュラー構造を共有している。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、五つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を含み、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発育活性を制御する。ＥＲの活性は、１７  β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
【００５５】
ＥＲ−α（アルファ）遺伝子は、６ｑ２５．１上に位置し、５９５  ＡＡタンパク質をコードする。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０  ＡＡタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは複数のアイソフォームを生じさせうる。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣとＥのドメインを結合するヒンジ（Ｄ）ドメイン及びＣ−末端拡張部（Ｆドメイン）を含む（Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣとＥのドメインは極めてよく保存されているが（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸同一性）、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの保存は不十分である（３０％未満のアミノ酸同一性）。両方の受容体は、女性の生殖器系の調節及び発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系及び骨代謝でも様々な役割を果たす。
【００５６】
ステロイド性ホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋められている。結合すると、リガンドはこのドメインの疎水性コアの一部になる。結果として、ほとんどのステロイド性ホルモン受容体はホルモンの非存在下では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためにＨｓｐ９０などのシャペロンからの援助を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用はまた、これら受容体の核トランスロケーションを制御する。リガンド結合は受容体を安定させて連続的な構造変化を開始させ、この変化は、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変化させ、これら受容体を核に移動させ、ＤＮＡに結合させ、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互作用しうるが、この相互作用はホルモン結合に必要ではなく、細胞の文脈に依存して、ａｐｏ−ＥＲは細胞質でも核でもありうる。生物物理学研究は、リガンド結合よりもＤＮＡ結合の方が受容体の安定性に寄与することを示している（Greenfield et al., 2001） （Biochemistry 40: 6646-6652）。
【００５７】
ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）（古典経路）と呼ばれる特異的なＤＮＡ配列モチーフに結合することによって直接、或いは、タンパク質間相互作用（非古典経路）を介して間接的に、ＤＮＡと相互作用しうる（Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009）。非古典経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−κＢを含む他の転写因子に繋ぎ止められることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を制御するＥＲの能力において、重大な役割を果たしているように見受けられる。
【００５８】
両方のタイプのＥＲ  ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって補充される転写共調節因子に依存して、遺伝子の活性化又は抑制をもたらすことができる（Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000）。共調節因子の補充は、主に二つのタンパク質相互作用表面であるＡＦ２及びＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ  Ｅドメインにあり、その立体構造はリガンドによって直接調節される（Brzozowski et al., （1997）Nature 389: 753-758,）。完全なアゴニストは、共活性因子の補充を促進すると思われるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を促す。ＡＦ１を用いたタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンのリン酸化によって調節されうる（Ward and Weigel, （2009）Biofactors 35: 528-536）。関与するリン酸化部位の一つ（Ｓ１１８）は、乳がんの治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を制御するように見受けられる。完全アゴニストは特定の立体構造においてＥＲを停止させるように見受けられるが、弱いアゴニストは様々な立体構造間でＥＲを平衡に維持する傾向があり、共調節因子レパートリー中の細胞依存性の差異が、細胞依存性にＥＲの活性を調節することを可能にしている（Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003）。ＤＮＡとのＥＲの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲのデグラデーションを含む（Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドによるＥＲの分解は、エストロゲン感受性及び／又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性を有する疾患又は状態に魅力的な治療戦略を提供する。ＥＲシグナル伝達は、乳房、排卵及び子宮内膜の肥厚を含む女性の生殖器官の発生及び維持のために重要である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がんなどにおいても一定の役割を果たしている。乳がんの７０％はＥＲ−α（アルファ）（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長と生存に関してエストロゲンに依存する。卵巣がん及び子宮内膜がんなどの他のがんも、成長と生存に関してＥＲ−αシグナル伝達に依存すると考えられている。ＥＲ−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前及び後両方の女性において早期及び進行性のＥＲ−α陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（フェソロデックス（登録商標））は、タモキシフェンでの治療にも関わらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される（Howell A . （2006） Endocr Relat Cancer; 13 :689-706；米国特許第６７７４１２２号；米国特許第７４５６１６０号；米国特許第８３２９６８０号；米国特許第８４６６１３９号）。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成をブロックし、それによりがんにおけるＥＲ依存性の成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳がんは、場合によっては、例えばアントラサイクリン、プラチン、タキサンなどの様々な化学療法剤を用いて治療される。いくつかの場合において���ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を抱えるＥＲ陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｃｏｒｐ．）で治療される。このような一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的治療にも関わらず、ＥＲ−α陽性の乳房を有する多くの女性が進行性の転移性疾患を発症し、新しい治療を必要としている。重要なことに、既存の抗ホルモン療法及びその他の療法で進行するＥＲ陽性腫瘍のほとんどは、成長及び生存に関してＥＲ−αに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する新規のＥＲ−α標的薬剤が必要とされている。一態様において、本明細書に記載されるものは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載されるＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施態様では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載される化合物は、定常状態でのＥＲ−αレベルの減少（即ちＥＲ分解をもたらし、エストロゲン感受性の疾患若しくは状態及び／又は抗ホルモン療法に対して耐性を生じた疾患若しくは状態の治療において有用である。
【００５９】
大部分の乳がん患者は、エストロゲン合成をブロックする薬剤（例えばアロマターゼ阻害剤；ＡＩ）か、又は競合するＥＲ結合を介してエストラジオールの作用に拮抗する薬剤（例えばタモキシフェン）で治療される（Puhalla S, et al Mol Oncol  2012; 6（2）:222-236）。疾患の様々な段階におけるこれらの薬剤の治療上の有用性は文書で十分に裏付けられているにもかかわらず、多くのＥＲ＋乳がんが再発し、患者は最終的に死亡する。近年、次世代全ゲノム及び標的配列決定により、内分泌療法（大部分はアロマターゼ阻害剤）に進んだ進行性乳がんを有する患者由来の腫瘍の最大２０％において、ＥＳＲ１（エストロゲン受容体アルファ遺伝子）変異が確認された（Li S, et al. Cell Rep （2013）; 4（6）: 1116-1130; Merenbakh-Lamin K, et al. Cancer Res （2013）; 73（23）: 6856-6864; Robinson DR, et al. Nat Genet （2013）; 45（12）: 1446-1451; Toy W, et al. Nat Genet （2013）; 45（12）: 1439-1445; Jeselsohn R, et al. Clin Cancer Res  （2014）; 20: 1757-1767）。このようなリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）変異は、それらをリガンド非依存性にし、それゆえ低エストラジオールの状況で活性にさせるａｐｏ−受容体の高い基礎活性を付与する。ＥＳＲ１突然変異腫瘍を抱える患者のサブセットを含むＡＩ又はタモキシフェン治療後の進行性疾患の状況において、強力な活性によりＥＲシグナル伝達を標的とする療法が必要である。
【００６０】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＥＳＲ１遺伝子に変異を有することを特徴とする患者のホルモン耐性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳がんを治療するための方法において使用される。いくつかの実施態様では、ＥＳＲ１遺伝子における変異は、配列番号２のアミノ酸位置６、１１８、２６９、３１１、３４１、３５０、３８０、３９２、３９４、４３３、４６３、５０３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８及び５５５の中から選択される位置にアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、変異は、Ｈ６Ｙ、Ｓ１１８Ｐ、Ｒ２６９Ｃ、Ｔ３１１Ｍ、Ｓ３４１Ｌ、Ａ３５０Ｅ、Ｅ３８０Ｑ、Ｖ３９２Ｉ、Ｒ３９４Ｈ、Ｓ４３３Ｐ、Ｓ４６３Ｐ、Ｒ５０３Ｗ、Ｖ５３４Ｅ、Ｐ５３５Ｈ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ及びＲ５５５Ｃの中から選択されるアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、患者は、ＥＳＲ１遺伝子に二つ以上の変異を有する。
【００６１】
乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を前提として、本明細書に開示される化合物は、単独で、又は乳がんにおける他の重要な経路を調節することのできる、限定しないがＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ  ４／６、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを標的とする薬剤を含む他の薬剤との併用で、乳がんの治療に有用である。
【００６２】
乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を前提として、本明細書に開示される式Ｉの化合物は、単独で、又は乳がんを治療するために使用される、限定しないがアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含む他の薬剤との併用で、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、限定しないが、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）のようなＰＩ３Ｋ阻害剤、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｃｏｒｐ．）、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、イクサベピロン及び本明細書に記載されるその他のものを含む。
【００６３】
ＥＲ関連の疾患又は状態は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）の欠陥（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系の欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系の欠陥（深部静脈血栓症）、免疫疾患及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい）、精神医学的欠陥（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、及び生殖系欠陥（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能不全を含む。
【００６４】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に使用される。
【００６５】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、がんは乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは乳がんである。いくつかの実施態様では、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン感受性のがんである。いくつかの実施態様では、がんは抗ホルモン治療に耐性を有する。いくつかの実施態様では、がんはエストロゲン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんはホルモン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤より選択される少なくとも一つの薬剤での治療を含む。
【００６６】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、抗エストロゲン治療後の疾患進行を有する閉経後の女性における、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療するために使用される。
【００６７】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖器官のホルモン依存性の良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様では、良性又は悪性疾患は乳がんである。
【００６８】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであるか；エストロゲン受容体アンタゴニストであるか；最小限若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか；又はそれらの組み合わせである。
【００６９】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、哺乳動物に放射線療法を施すことを含む治療レジメンを含む。
【００７０】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、手術の前又は後に化合物を投与することを含む。
【００７１】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物での治療の方法は、少なくとも一つの追加の抗がん剤を哺乳動物に投与することを含む。
【００７２】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。
【００７３】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、少なくとも一つの抗がん剤を用いたがんの治療を受けている哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。一実施態様において、がんは耐ホルモン性がんである。
【００７４】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療又は予防に使用される。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。他のいくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【００７５】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
【００７６】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、平滑筋腫は子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療に使用される。
【００７７】
本発明はまた、本明細書に開示される疾患又は障害の治療のため、特に、ＥＲ関連の疾患又は障害、特に乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がん、特に乳がんの治療のための医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明はさらに、本明細書に開示される疾患又は障害の治療、特に、ＥＲ関連の疾患又は障害、特に乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がん、特に乳がんの治療における使用のための、本明細書に開示される化合物に関する。
【００７９】
テトラヒドロナフタレン化合物
本発明は、式Ｉａ−Ｉｊを含む式Ｉのテトラヒドロナフタレン化合物及びその薬学的製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ（ＥＲａ）によって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療において有用である可能性がある。
【００８０】
式Ｉの化合物は、以下の構造：
2018536658.tif 000004
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩を含み、上式中、
Ｙ１は、ＣＲｂ又はＮであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−又はＮＲａであり；
Ｙ３は、ＮＲａ又はＣ（Ｒｂ）２であり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のうちの一つがＮ又はＮＲａであり；
Ｒａ及びＲｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３より独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３より独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｈ、-Ｏ（Ｃ１-Ｃ３アルキル）、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルより独立して選択され；
ここで、Ｒａ及びＲｂの少なくとも一つは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＨ、ＣＲ５及びＮより独立して選択され；ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの一つ又は二つがＮであるか、或いはいずれもＮではなく；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル、ＣＨ（ＯＨ）-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル、ＮＲｃ、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）、Ｏ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、及びＯ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）より選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ，シクロプロピル，シクロプロピルアミド，シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル）、-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、及び-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）-（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）より選択されるか；
又はＲ３は、３〜６員のスピロ炭素環式若しくは複素環式の基を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ，シクロプロピル，シクロプロピルアミド，シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択され；且つ
ｍは、０、１、２、３及び４より選択され；
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノより独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
【００８１】
式Ｉａ−ｊの化合物は、以下の構造：
2018536658.tif 000005
［式中、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノであり；且つ
ｎは、０、１、２、３及び４より選択される］；
2018536658.tif 000006
［式中、Ｒａは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＣＨ２ＣＦ３である］；
2018536658.tif 000007
2018536658.tif 000008
を有する。
【００８２】
本発明は、特に：
Ｒａが-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＣＨ２ＣＦ３である、上記に規定される化合物；
Ｙ１がＣＲｂであり、Ｙ３がＮＲａである、上記に規定される化合物；
Ｙ１がＮであり、Ｙ３がＣ（Ｒｂ）２である、上記に規定される化合物；
Ｙ２が−（ＣＨ２）−である、上記に規定される化合物；
Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２）−である、上記に規定される化合物；
Ｙ３がＮＲａであり、Ｒａが、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、又は-ＣＨ２ＣＦ３である、上記に規定される化合物；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、ＣＨ及びＣＲ５より独立して選択される、上記に規定される化合物；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の一つがＮである、上記に規定される化合物；
Ｚが、Ｏ又はＯ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）である、上記に規定される化合物；
Ｒ１及びＲ２がＨである、上記に規定される化合物；
Ｒ３がＣ６-Ｃ２０アリールである、上記に規定される化合物；
Ｒ３がフェニルである、上記に規定される化合物；
Ｒ３が、一又は複数のＦで置換されたフェニルである、上記に規定される化合物；
Ｒ４がＯＨであり、ｍが１である、上記に規定される化合物上記に規定される化合物；
Ｒ５がＦであり、ｎが２である、上記に規定される化合物；
Ｒ５がＨである、上記に規定される化合物；並びに
ｎが０である、上記に規定される化合物
に関する。
【００８３】
生物学的評価
式Ｉの化合物の、酵素活性（又は他の生物学的活性）の阻害剤としての相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、その結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、即ち５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当技術分野で既知の従来の手法を用いて達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。その後、使用した阻害剤濃度に対して、酵素活性の実験的に得られた値をプロットする。（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻害濃度も、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、いくつかの状況では、９０％阻害濃度、即ちＩＣ９０などを確定することが望ましい場合がある。
【００８４】
式Ｉの化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）によって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づく、培養物中の生細胞数を決定する均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、マルチウェルフォーマットに使用するために設計されており、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイのために理想的である。均一アッセイの手順には、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を、血清を補充した培地において培養された細胞に直接付加することが含まれる。細胞の洗浄、培地の除去及び複数のピペッティング工程は不要である。この系は、試薬の添加及び混合後１０分以内に、３８４ウェルフォーマットで１ウェルあたりわずか１５個の細胞しか検出しない。
【００８５】
表１の例示的な式Ｉの化合物を、作製し、特徴付け、実施例９０１〜９０７のアッセイ、プロトコール及び手順に従ってＥＲａ（エストロゲン受容体アルファ）への結合及び生物活性について試験した。表１のＥＲアルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値は、実施例９０１の乳がん細胞ＥＲａ高含量蛍光イメージング分解アッセイ（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ＥＲａ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）により測定した。式Ｉの化合物の抗増殖効果を、実施例９０２及び９０３に記載されるアッセイにより測定した。実施例９０６及び９０６のラット子宮湿重量アッセイは、天然のＥＲリガンドエストラジオールと競合しながら（すなわちアンタゴニストモード）、ＥＲ応答性組織（未成熟ラットの子宮）において化合物のアンタゴニスト活性の迅速な決定を可能にする（Ashby, J.; et al （1997）Regulatory toxicology and pharmacology : RTP, 25 （3）:226-31）。
【００８６】
例示的な式Ｉの化合物は、１−メチルアゼチジン−３−イルのコンパレータ化合物Ａ及びＢと比較される。Ａ及びＢは、ＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイにおいて効力を有し、ＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値として測定される分解活性は低い。
【００８７】
例示的な式Ｉの化合物は、ＭＣＦ７  Ｅｒａ分解アッセイにおいて、ラソフォキシフェン（ＦＡＢＬＹＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ、ＣＡＳ  Ｒｅｇ．  １８０９１６−１６−９、Gennari, L. et al （2006） Expert Opin. Investig. Drugs 15 （9）: 1091-103）と比較される。ラソフォキシフェンの最大分解効果（Ｓ  ｉｎｆ）は−７３．５％であり、これは表１の式Ｉの化合物の多くより有意に低い。式Ｉの化合物は、予想外の驚くべき細胞ベースの効力及び効率的なＥＲａ分解を呈する。
【００８８】
表１ａ及び１ｂ中の例示的な式Ｉの化合物は、以下の構造、対応する名称（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、バージョン１１、１２、又は１４、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）及び生物活性を有する。複数の名称が式Ｉの化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義するものとする。キラル中心における構成の割り当ては暫定的なものでありうる。本発明は、ラセミ混合物としてのすべての立体異性体と、立体異性体の豊富な混合物、分離された光学異性体又はジアステレオマーを考慮する。
【００８９】
表１ａ：
2018536658.tif 000009
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【００９０】
表１ｂ：
2018536658.tif 000018
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【００９１】
コンパレータ化合物Ａ、Ｂ、及びラソフォキシフェン
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2018536658.tif 000022
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の経路で投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与で投与されうる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化しうることが理解されるであろう。化合物は、経口投与される場合、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化されうる。化合物は、非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクル及び単位用量の注射可能な形態で製剤化されうる。
【００９３】
ヒト患者を治療するための用量は、式Ｉの化合物約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲でありうる。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇから約３００ｍｇである。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、排泄を含む薬物動態及び薬力学的特性に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はそれより頻繁に投与されてよい。さらに、毒性係数が投薬投与レジメンに影響を及ぼしうる。丸薬、カプセル剤又は錠剤は、経口投与される場合、毎日又はより少ない頻度で指定された期間にわたり服用されうる。前記レジメンは、複数の治療サイクルにわたって繰り返されてもよい。
【００９４】
式Ｉの化合物による治療の方法
本発明の式Ｉの化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害のような、ＵＳＰ７に関連する異常な細胞の増殖、機能又は振る舞いに起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用である。したがってそのような患者は、上記に規定される本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。がんに罹患しているヒト又は動物の患者もまた、上記に規定される本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。
【００９５】
本発明の方法はまた、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんを治療することを含む。
【００９６】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のために使用するために、本発明の化合物は通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【００９７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、哺乳動物に投与することが安全であると当業者によって認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて通常選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びそれらの混合物を含む。製剤は、薬物（即ち本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するための、又は薬学的製品（即ち医薬）の製造を補助するための、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及びその他既知の添加剤も含みうる。
【００９８】
製剤は、通常の溶解及び混合手法を用いて調製することができる。例えば、バルク原体（即ち本発明の化合物又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又はその他の既知の複合体形成剤との複合体）を、一又は複数の上記賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は通常、容易に制御できる投与量の薬物を提供して、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にするために、医薬剤形に製剤化される。
【００９９】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、流通用の物品は、適切な形態で中に薬学的製剤を有する容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物への不用意な接触を防ぐために、不正開封防止の構成部品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を含んでもよい。加えて、容器には、容器の内容物を記したラベルを配してもよい。ラベルは、適切な注意書きを含んでもよい。
【０１００】
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与タイプのために調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕紛体又は水溶液の形態の、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤（Remington’s Pharmaceutical Sciences （1980）16th edition, Osol, A. Ed.）と任意選択的に混合されてもよい。製剤化は、常温で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体（即ち用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体）と混合することにより行われる。製剤のｐＨは主に、化合物の特定の用途及び濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲でありうる。ｐＨ５の酢酸緩衝剤中での製剤化は好適な実施形態である。
【０１０１】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存可能である。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、製剤化され、医学行動規範（ｇｏｏｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）と一致した様式、即ち投与の量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び経路で、投薬及び投与されることとする。この文脈において考慮すべき因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師にとって既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮事項によって決まることとし、過剰増殖性障害を寛解させ又は治療するために必要な最小量である。
【０１０３】
一般命題として、非経口投与される阻害剤の１回あたりの初期薬学的有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、つまり１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、化合物の典型的な初期範囲は約０．３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日とする。
【０１０４】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のようなバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。また、活性医薬成分は、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中で、又はマクロエマルション中で、例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入されてもよい。これらの技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. （1980）に開示されている。
【０１０５】
式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸共重合体、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１０６】
製剤には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA）に広く記載されている。このような方法には、活性成分と、一又は複数の補助成分を構成する担体とを会合させる工程が含まれる。製剤は通常、活性成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と均一且つ密接に会合させ、その後必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【０１０７】
経口投与に適した式Ｉの化合物Ｉの製剤は、各々が所定量の式Ｉの化合物を含有する丸薬、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と任意選択的に混合された易流動性形態、例えば、粉末又は顆粒に、好適な機械において活性成分を圧縮することにより調製される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより、製造することができる。錠剤は、任意選択的にコーディングされるか又は刻み目を付けられてもよく、また活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒剤、エマルション剤、硬又は軟カプセル剤（例えばゼラチンカプセル剤、シロップ又はエリキシル剤）を経口使用向けに調製してもよい。経口使用が意図される式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口あたりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。このような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を、単独で又はワックスと共に用いてもよい。
【０１０８】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療の場合、製剤は、好ましくは、活性成分を例えば０．０７５から２０％  ｗ／ｗの量で含有する局所用軟膏又はクリームとして適用される。活性成分は、軟膏に製剤化される場合、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにそれらの混合物のような二つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を望ましくは含む。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連するアナログが含まれる。本発明のエマルションの油相は、周知の方法で周知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤のみを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも一種の乳化剤と、脂肪若しくは油との混合物又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤の有無に関わらず、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１０９】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、並びに天然リン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエートといった一又は複数の防腐剤、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤、及びスクロース又はサッカリンといった一又は複数の甘味剤も含有できる。
【０１１０】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液のような滅菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、従来技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオールに入れた溶液など、非経口投与可能な無毒の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用されうる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム水溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられうる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含め、任意の無菌性不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に同様に使用することができる。
【０１１１】
単一剤形を作るために担体材料と組み合わされうる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、組成物全体の約５から約９５％（重量：重量）の範囲で変化しうる適切で都合のよい量の担体材料と配合された、およそ１から１０００ｍｇの活性物質を含有しうる。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容積の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含有することができる。
【０１１２】
非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有しうる水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁剤を含む。
【０１１３】
眼への局所投与に適した製剤には、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁された点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、このような製剤中に約０．５から２０％  ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％  ｗ／ｗ、例えば約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１１４】
口内局所投与に適した製剤には、風味付けした基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
【０１１５】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を用いた坐薬として提供されてもよい。
【０１１６】
肺内又は鼻腔内投与に適した製剤は、肺胞嚢に到達させるために鼻腔経由の急速吸入又は口経由の吸入により投与される、例えば０．１から５００ミクロンの範囲の粒子サイズ（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどといった増分ミクロンの、０．１から５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）を有する。適切な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、後述の障害の治療又は予防において従来使用されている化合物といった他の治療剤と共に送達されてもよい。
【０１１７】
膣投与に適した製剤は、適切であることが当技術分野において知られている担体を活性成分に加えて含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤又はスプレー剤として提供されうる。
【０１１８】
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、注射用の滅菌液体担体（例えば水）を使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液及び懸濁剤は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述のように日用量又は単位日副用量（ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０１１９】
本発明は、上記に規定される少なくとも一つの活性成分を、獣医学用担体と共に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であって、そうでなくても不活性であるか又は獣医学分野において許容され、活性成分と相溶性の固体、液体又は気体物質でありうる。このような獣医学的組成物は、非経口で、経口で、又は他の任意の所望の経路によって投与することができる。
【０１２０】
併用療法
式Ｉの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害（例えばがん）などの本明細書に記載される疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、組み合わせ薬学的製剤中で、又は併用療法としての投与レジメンにおいて、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性の特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害（例えばがん）を治療するために有用な、追加の第二の治療用化合物と組み合わされる。追加の治療剤は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤でありうる。第二の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であってもよい。第二の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組み合わせ薬学的製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Ｉの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて、適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、ＮＳＡＩＤなどの治療剤と組み合わされる。
【０１２１】
併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、その組み合わせは、二回以上の投与で投与されうる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、好ましくは両方の（又はすべての）活性剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間がある。
【０１２２】
上記の共投与される薬剤のいずれについても、好適な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定される薬剤及び他の治療剤又は治療の複合作用（相乗効果）により減じられる可能性がある。
【０１２３】
併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、「相乗的」である、即ち活性成分を一緒に使用したときに達成される効果は、化合物を別々に使用することにより得られる効果の和を上回る。相乗効果は、活性成分が：（１）共処方されて投与されるか又は組み合せた単位用量製剤において同時に送達されるとき；（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるとき；又は（３）他の何らかのレジメンによって、達成されうる。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達される場合、例えば別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬若しくはカプセル剤又は別々の注入によって化合物が逐次的に投与又は送達される際に、相乗効果が達成されうる。一般に、交互療法中、各活性成分の有効用量は逐次的に、即ち連続して投与されるが、併用療法では、二つ以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。
【０１２４】
治療の特定の実施態様では、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載されるような他の治療剤、ホルモン剤又は抗体剤と組み合わせてもよく、同様に外科療法及び放射線療法と組み合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与と、少なくとも一つの他のがん治療方法の使用とを含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な治療剤の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択されることとする。
【０１２５】
式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書に記載の式Ｉのｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じうる。したがって、本発明は式Ｉの化合物の代謝産物を含み、それには、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造される化合物が含まれる。
【０１２６】
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に又はヒトに検出可能な（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇを上回る）用量で非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）放置して、尿、血液又はその他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それがｉｎ  ｖｉｖｏで他の形で見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１２７】
製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを収容する容器を備える。キットは、容器上に又は容器に付属するラベル又は添付文書をさらに含みうる。「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、効能、用法、用量、投与、禁忌、及び／又は使用に関する警告についての情報を含む説明書をいうのに使用される。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグなどが含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、前記状態を治療するために有効な式Ｉの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有しうる（例えば、容器は皮下注射針で穿刺可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい）。組成物中の少なくとも一つの活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択された状態を治療するために使用されることを表示する。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象などの障害を有する患者であることを表示してもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖に起因する障害を治療するために使用できることを表示する。ラベル又は添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用されうることを表示してもよい。代替的に、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第二の容器をさらに含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料をさらに含んでもよい。
【０１２８】
キットは、式Ｉの化合物及び（存在する場合には）第二の薬学的製剤の投与のための指示書をさらに備えてもよい。例えば、キットは、式Ｉの化合物及び第２の薬学的製剤を含む第１の組成物を備える場合、第１及び第２の薬学的組成物を必要とする患者に同時、逐次又は個別投与するための指示書をさらに備えてもよい。
【０１２９】
別の実施態様において、キットは、錠剤又はカプセル剤のような式Ｉの化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、複数の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、その意図された使用の順序で配された投与量を記したカードを含むことができる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位投与剤形を包装するために広く使用されている。必要であれば、記憶の助けとなるものを、例えば数字、文字若しくは他のマークの形態で、又は用量が投与されうる治療スケジュール中の日にちを示すカレンダー挿入物と共に提供することができる。
【０１３０】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物を中に収容する第１の容器；及び任意選択的に（ｂ）第２の薬学的製剤を中に収容する第２の容器を備えることができ、ここで第２の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。代替的に又は追加的に、キットは、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第３の容器をさらに備えてもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料をさらに含んでもよい。
【０１３１】
キットが式Ｉの組成物及び第二の治療剤を含む特定の他の実施態様において、キットは、例えば別々の瓶又は別々のホイル小包のような、個々の組成物を収容するための容器を備えることができるが、個々の組成物は、分かれていない単一の容器内に収容されていてもよい。一般的に、キットは、個々の成分を投与するための指示書を備える。キット形態は、個々の成分を異なる投与形態（例えば経口と非経口）で投与することが好ましいとき、異なる投与間隔で投与するとき、又は組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師により望まれるとき、特に有利である。
【０１３２】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野において周知のもの、並びにBencze, W.L. et al （1967）J. Med. Chem. 10:138-144; Lednicer, D. et al （1969） J. Med. Chem. 12:881-885; Prakash, C. et al （2008） 36:1218-1226; Rosati, R.L, et al （1998）J. Med. Chem. 41:2928-2931；国際公開第１９９６／０２１６５６号に記載されるテトラヒドロナフタレン化合物、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, （9）:1910-16, （1985）; Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, （1958）; Arzneimittel-Forschung, 40（12）:1328-31, （1990）に記載される他の複素環のためのものに類似の過程を含む合成経路によって合成することができ、上記文献の各々は参照により本明細書に包含される。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. （1967-2006 ed.）、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、付録含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に概要が記載された方法により調製される）。
【０１３３】
式Ｉの化合物の合成において有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）、並びに必要な試薬及び中間体は、当技術分野において既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers （1989）; T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons （1999）; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons （1995）及びそれらの後続版に記載されているものを含む。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２、例えば５から１０００の化合物若しくは１０から１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして、調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」法によって、又は溶液相若しくは固相化学のいずれかを用いたマルチプルパラレル合成によって、当業者に既知の手法により調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３５】
実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を用いて式Ｉの化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が図及び実施例に示され、議論されているが、種々のは生物及び／又は反応条件をもたらすために他の出発物質及び試薬で容易に代用されうる。加えて、記載した方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（ｒｅｍｏｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者であれば容易に決定できる。保護基及びその使用についての一般的な説明は、T. W. Greene, 保護基_s in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１３７】
式Ｉの化合物を調製する方法では、反応生成物を互いから及び／又は出発物質から分離することが有利でありうる。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び／又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模な分析；疑似移動床（ＳＭＢ）、分取薄又は厚層クロマトグラフィー並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを含む任意の数の方法を含みうる。
【０１３８】
別の種類の分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するか又はそれらを他の方法で分離可能にするように選択された試薬による混合物の処理を含む。そのような試薬には、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒体などが含まれる。或いは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬（例えば抗体）、結合タンパク質、選択的キレート（例えばクラウンエーテル）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでありうる。適切な分離方法の選択は、関係する物質の性質、例えば蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性などによって決まる。
【０１３９】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーへと分離することができる。光学異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により光学異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な光学異性体に変換（例えば加水分解）することにより分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）でもよく、本発明の一部であると考えられる。光学異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。
【０１４０】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば光学異性体は、光学活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds,」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., （1975） J. Chromatogr., 113（3）:283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的分離を含む任意の適切な方法により分離及び単離することができる。“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York （1993）を参照のこと。
【０１４１】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、a−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により形成されうる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離するよう誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルなカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらしうる。
【０１４２】
代替え的に、方法（２）により、分割されるべき基質をキラル化合物の１つの光学異性体と反応させて、ジアステレオマーの対が形成される（E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることによって形成することができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮された光学異性体を得ることができる。光学純度の決定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル（塩基の存在下での（−）クロロギ酸メンチルなど）、又はＭｏｓｈｅｒエステルである（−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob III.Chem., （1982） 47:4165）を作製すること、及び二つのアトロプ異性光学異性体又はジアステレオマーの存在に関して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離し、単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）により、二つの光学異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離することができる（“Chiral Liquid Chromatography” （1989）W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., （1990） 513:375-378）。濃縮又は精製された光学異性体は、旋光及び円二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために用いられる方法により区別することができる。
【０１４３】
式Ｉの化合物は、スキーム１−４の一般的手順によって調製することができる。
【０１４４】
スキーム１：
2018536658.tif 000023
【０１４５】
スキーム１は、テトラロン、例えば６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン１ａからの、化合物１ｋ及び１ｌの一般的合成を示している。臭化フェニル１ｂとケトン１ａとのアルファ−アリール化反応により、１ｃが得られた。トリフラートの形成及びボロン酸１ｄとのＳｕｚｕｋｉ反応により、１ｅが得られた。光学異性体１ｆと１ｇのラセミ混合物を得るための水素化を、Lednicer, D. et al （1969）J. Med. Chem. 12:881-885に基づく手順に従って行った。１ｆ及び１ｇとアゼチニル（ａｚｅｔｉｎｙｌ）又はピロリジニルアルコール１ｈとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、光学異性体１ｉと１ｊのラセミ混合物が得られた。三臭化ホウ素による脱メチル化により、光学異性体１ｋと１ｌのラセミ混合物が得られた。光学異性体１ｋと１ｌは、ＳＦＣクロマトグラフィーなどの従来のキラル分離方法により分離することができる。
【０１４６】
スキーム２：
2018536658.tif 000024
2018536658.tif 000025
【０１４７】
スキーム２は、テトラロン、例えば６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン２ａからの、化合物２ｎ及び２ｏ  の一般的合成を示している。光学異性体２ｎと２ｏの合成は、Lednicer, D. et al （1969）J. Med. Chem. 12:881-885に基づく手順に従って行われる。トリアルキルシリルクロリド試薬、例えばトリイソプロピルシリルクロリドを用いた２ａのフェノール基のシリル保護により２ｂが得られ、トリフリン酸無水物によりビニルトリフラート２ｃに形質転換された。２ｃと、置換されていてもよい（Ｒ５）４−ヒドロキシフェニルボロン酸２ｄとのスズキカップリングにより２ｅが生成された。２ｅのフェノールのアルキル化１，２−ジブロモエタンとそれに続く２ｆのビニル臭素化により、臭化物２ｇが得られた。ビニル臭化物と、置換されていてもよい（Ｒ６）フェニルボロン酸とのカップリングにより２ｈが得られ、これは水素化時にｃｉｓ−テトラヒドロナフタレン光学異性体２ｉ及び２ｊをもたらした。ピロリジニル又はアゼチジニル化合物２ｋによる臭化物の置換（Ｙ２はＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ３はＮＲａ又はＣ（Ｒｂ）２である）により、２ｌ及び２ｍが得られ、これらを脱保護することにより２ｎ及び２ｏを得た。光学異性体２ｎと２ｏは、ＳＦＣクロマトグラフィーなどの従来のキラル分離方法により分離することができる。
【０１４８】
スキーム３：
2018536658.tif 000026
2018536658.tif 000027
【０１４９】
スキーム３は、テトラロン、例えば６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン２ａからの、光学異性体３ｌ及び３ｍの一般的合成を示している。光学異性体３ｌと３ｍの合成は、Lednicer, D. et al （1969）J. Med. Chem. 12:881-885に基づく手順に従って行われる。テトラロン２ａから開始して、アセトニトリル中における臭化ベンジル及び炭酸カリウムでのフェノール基の保護により、６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン３ａが得られ、これは６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート３ｂに変換された。３ｂと、ボロン酸３ｃ又はボロン酸エステルとのスズキカップリングにより、３ｄが生成された。３ｄの臭素化により３ｅが得られ、それに続いて別のスズキカップリング反応により３ｆが得られた。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレートによる３ｆ中のフェノールのアルキル化により３ｇが得られ、それに続く水素化により光学異性体３ｈと３ｉのラセミ混合物が生成された。Ｂｏｃ保護基の除去と、それに続く１−フルオロ−３−ヨードプロパンなどのアルキル化剤を用いた選択的Ｎ−アルキル化により、光学異性体３ｌと３ｍのラセミ混合物が得られた。光学異性体３ｌと３ｍは、ＳＦＣクロマトグラフィーなどの従来のキラル分離方法により分離することができる。
【０１５０】
スキーム４：
2018536658.tif 000028
2018536658.tif 000029
【０１５１】
スキーム４は、４−ニトロフェニルボロン酸４ａと６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート１０１ｈとのＳｕｚｕｋｉ反応に基づく、光学異性体４ｍ及び４ｎの一般的合成を示している。代替え的に、４ａのボロン酸エステルを使用することができる。４ｂのオレフィン臭素化により４ｃが得られた。スズキカップリングにより４ｄが得られた。ニトロ基の還元と４ｄの二重結合により、光学異性体４ｅと４ｆのラセミ混合物が得られた。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートを用いた還元的アミノ化により、光学異性体４ｇと４ｈのラセミ混合物が得られた。酸によるＢｏｃ脱保護により、光学異性体４ｉと４ｊのラセミ混合物が得られた。アルキル化剤、例えば１−フルオロ−３−ヨードプロパンを用いたＮ−アルキル化により、光学異性体４ｋと４ｌのラセミ混合物が得られた。最終的に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の処理を介したシリル保護基の除去により、光学異性体４ｍと４ｎのラセミ混合物が得られた。光学異性体４ｍと４ｎは、ＳＦＣクロマトグラフィーなどの従来のキラル分離方法により分離することができる。
【実施例】
【０１５２】
実施例１０１  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール  １０１
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【０１５３】
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １０１ｄを、Lednicer D., et al （1969）J. Med. Chem. 12:881-885に従って、臭化フェニル及びパラジウム触媒作用による６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン  １０１ａのアルファ−アリール化を行って６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｂを得ることにより、調製した。トリフリン酸無水物による１０１ｂのエノールトリフラートの形成と、それに続く（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸とのカップリングにより、４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １０１ｃを得た。パラジウム炭素を用いた１０１ｃの水素還元により、４−（ｃｉｓ−６−メトキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル）フェノールとしても知られるｃｉｓ  １０１ｄを得た。
2018536658.tif 000031
【０１５４】
ｃｉｓ  １０１ｄと２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、ラセミ  ３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン  １０１ｅを生成し、この脱メチル化及びキラルＳＦＣ分離により光学異性体１０１及び１０２を得た。
2018536658.tif 000032
【０１５５】
工程Ａ：トルエン（５ｍＬ）中、４−（ｃｉｓ−６−メトキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル）フェノール  １０１ｄ（７５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Lednicer D., et al （1969） J. Med. Chem. 12:881-885の手順に従って調製）の溶液に対し、２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気で２分間パージし、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出）により精製し、１０１ｅ（ｃｉｓ−光学異性体の混合物、６４ｍｇ、６３％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
工程Ｂ：：ＤＣＭ（３ｍＬ）中、１０１ｅ（ｃｉｓ−光学異性体の混合物、４０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を−  ４０℃で滴下した。反応物を、−  ４０℃で５時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル５０〜８０％／水中０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、１０１及び１０２を、白色の固体であるｃｉｓ−光学異性体の混合物として（２．７ｍｇ、４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．０３−２．８７（ｍ，５Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５７】
工程Ｃ：ｃｉｓ−混合物を、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によりさらに分離して、１０１と１０２を分離した：キラルＳＦＣ条件：ＡＹカラム、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝３５％、流速＝８０ｍｌ／分、実施例１０２：Ｒｔ＝４．８４分；１０１：Ｒｔ＝６．３６分。
【０１５８】
代替え的に、化合物１０１及び１０２は以下の合成経路により作製することができる。
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【０１５９】
工程１：６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｇ
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｆ（５０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４２ｇ、６１６ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＴＩＰＳＣｌ（７１ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を、室温に温め、撹拌を３時間継続した。混合物を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、二つの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１０１ｇ（９５ｇ、９７％の収率）を褐色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１６０】
工程２：６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート  １０１ｈ
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１０１ｇ（９５ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４４７ｍＬ、４４７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１６０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１５℃に温めて２時間撹拌した。反応混合物を、水（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、水（８００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を濾過及び濃縮したものを、石油エーテル中０〜９％のＥｔＯＡｃで溶出したカラムにより精製し、１０１ｈ（１１０ｇ、８２％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．６７（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝．２Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１６１】
工程３：４−（６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １０１ｉ
１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）中、１０１ｈ（８０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．５ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５６ｇ、５３３ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下において、８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残留物を、石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０１ｉ（６８ｇ、９７％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
工程４：（（５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １０１ｊ
ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）中、１０１ｉ（６８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１ｇ、５１７ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（３２４ｇ、１７２３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濃縮し、石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０１ｊ（２０ｇ、２３％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１６３】
工程５：（（６−ブロモ−５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリ  イソプロピルシラン  １０１ｋ
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中１０１ｉ（３７ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｐｙ．ＨＢｒ３（２３ｇ、７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０分間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、その混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ×２）で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、１０１ｋ（４０ｇ、クルード）を暗緑色のオイルとして得て、それを次の工程において直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５５−６．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８−２．９３（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１６４】
工程６：（（５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−６−フェニル−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １０１ｌ
１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中、１０１ｋ（４０ｇ、６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．９６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下において８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したカラムにより精製し、１０１ｌ（３２ｇ、８０％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．９４（ｍ，５Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ，３Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．５９−６．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１６５】
工程７：（（ｃｉｓ−５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １０１ｍ
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中、１０１ｌ（３２ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び１０％の水酸化パラジウム炭素（２．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（３０ｐｓｉ）において２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過及び濃縮し、１０１ｍ及び光学異性体（３２ｇ、クルード）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ，４Ｈ）、６．６４−６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１６６】
工程８：３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン１０１ｎ
ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中、１０１ｍ及び光学異性体（３０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、３−（フルオロメチル）アゼチジンＴＦＡ塩（２１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過及び濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨで溶出したカラムにより精製し、１０１ｎ及び光学異性体（２０ｇ、６６％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．７３（ｍ，４Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：５８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
工程９：１０１及び１０２
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、１０１ｎ及び光学異性体（３０．０ｇ、５１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨで溶出したカラムにより精製し、粗生成物（２２ｇ）を得た。この粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ  ５０〜９０％／水中０．０５％のＮＨ４ＯＨ）により精製し、ｃｉｓ−混合物１０１及び１０２を得て、これをキラルＳＦＣによりさらに分離し、二つの純粋な光学異性体１０１と１０２を得た。
【０１６８】
実施例１０２  （１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール  １０２
化合物１０２を、実施例１０１の手順により作製した。
【０１６９】
実施例１０３  （１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）テトラリン−６−オール  １０３
化合物１０３を、実施例１０６の手順により作製した。
【０１７０】
実施例１０４  （１Ｒ，２Ｒ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール  １０４
化合物１０４を、実施例１０５の手順により作製した。
【０１７１】
実施例１０５  （１Ｓ，２Ｓ）−１−［２，６−ジフルオロ−４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール  １０５
工程１：３，５−ジフルオロ−４−（６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １０５ａ
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１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中、（６−トリイソプロピルシリルオキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート  １０１ｈ（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｍｍｏｌ），（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）ボロン酸（４６３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＨＣＯ３（７０５ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下において９０℃で３時間。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）を用いて水層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラム（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１０５ａ（７５０ｍｇ、７８％）を紫色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
工程２：４−（２−ブロモ−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノール  １０５ｂ
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１０５ａ（６５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ピリジニウムトリブロミド（４９４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１０５ｂ（６５０ｍｇ、８４％の収率）を褐色のオイルとして得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１７３】
工程３：３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １０５ｃ
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ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中、１０５ｂ（６５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎａ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下において９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したカラムにより精製し、１０５ｃ（５００ｍｇ、６７％）を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
工程４：ｃｉｓ−３，５−ジフルオロ−４−２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １０５ｄ
2018536658.tif 000037
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、１０５ｃ（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、次いでＨ２のバルーン下において１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過及び濃縮してラセミ１０５ｄ（５００ｍｇ、クルード）を無色のオイルとして得て、それを次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
工程５：ｃｉｓ−（５−（４−（２−ブロモエトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １０５ｅ
2018536658.tif 000038
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、ラセミ１０５ｄ（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１８４６ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６７９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いて抽出したカラムにより精製し、ラセミ１０５ｅ（３００ｍｇ、クルード）を無色のオイルとして得て、それを次の工程で使用した。
【０１７６】
工程６：ｃｉｓ−１−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン  １０６ｆ
2018536658.tif 000039
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、ラセミ１０６ｅ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−（フルオロメチル）アゼチジン  トリフルオロ酢酸塩（１９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０〜８．６％のＭｅＯＨで溶出したカラムにより精製し、ラセミ１０６ｆ（２４０ｍｇ、７９％の収率）を黄色のオイルとして得た。
【０１７７】
工程７：１０４及び１０５
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ラセミ１０６ｆ（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｍＬ×６）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（４９〜６９％のＣＨ３ＣＮ／  水中０．０５％のＮＨ４ＯＨ）により精製し、１０４と１０５のｃｉｓ−混合物を白色の固体として得た（６０ｍｇ、３３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１８−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９９−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
二つの光学異性体を、キラルＳＦＣにより分離した。キラルＳＦＣ条件：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝３０％．１０５：Ｒｔ＝４．８１６分、１０４：Ｒｔ＝５．２６９分．
【０１７９】
実施例１０６  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）テトラリン−６−オール  １０６
工程１：（（５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １０６ａ
2018536658.tif 000040
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、［６−ブロモ−５−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル］オキシ−トリイソプロピル−シラン１０１ｋ（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下において８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いて抽出したカラムにより精製し、１０６ａ（４５０ｍｇ、８８％の収率）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９８−６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．８２−６．６９（ｍ，５Ｈ）、６．６３−６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１８０】
工程２：ｃｉｓ−（（５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １０６ｂ
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１０６ａ（工程１のもの、４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びエタノール（６ｍＬ）中１０％の水酸化パラジウム炭素（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下において２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して１０６ｂ及び光学異性体（４５０ｍｇ、クルード）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１８１】
工程３：Ｃｉｓ−３−（フルオロメチル）−１−（２−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラ  ヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン  １０６ｃ
2018536658.tif 000042
１０６ｂと、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、光学異性体（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３−（フルオロメチル）アゼチジンＴＦＡ塩（２７２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濃縮し、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨで溶出したカラムにより精製し、１０６ｃと光学異性体（３５０ｍｇ、８６％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．９０−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
工程４：１０６及び１０３
ＴＨＦ（４ｍＬ）中１０６ｃ（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×７）で洗浄し、二つの層を分離した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５３〜８３％のＣＨ３ＣＮ／水中０．０５％のＮＨ４ＯＨ）によりさらに精製し、１０６と１０３のｃｉｓ−混合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、５８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９３−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．光学異性体化合物を、キラルＳＦＣにより分離した。キラルＳＦＣ条件：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝３５％．１０３  Ｒｔ＝４．８１分、１０６  Ｒｔ＝５．５８分．
【０１８３】
実施例１０８  （５Ｓ，６Ｓ）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １０８
化合物１０８を、実施例１１０の手順により作製した。
【０１８４】
実施例１１０  （５Ｒ，６Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １１０
工程１：（（５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７，８−ジヒドロ  ナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １１０ａ
2018536658.tif 000043
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、（（６−ブロモ−５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリ  イソプロピルシラン１０１ｋ（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２７３．９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、残留物をヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃを用いて抽出したカラムにより精製し、１１０ａ（４００ｍｇ、７５％の収率）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．５９−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１８５】
工程２：ｃｉｓ−（（５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ  タレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １１０ｂ
2018536658.tif 000044
１１０ａ（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、エタノール（６ｍＬ）中１０％の水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下において２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して１１０ｂ及び光学異性体（４００ｍｇ、クルード）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０１８６】
工程３：ｃｉｓ−１−（２−（４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン  １１０ｃ
2018536658.tif 000045
１１０ｂと、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中、光学異性体（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−（フルオロメチル）アゼチジン  ＴＦＡ塩（２６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨで溶出したカラムにより精製し、１１０ｃ及び光学異性体（３００ｍｇ、７４％の収率）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６−６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．２２−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７２Ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．１４（ｍ，７Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：６３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
工程４：１０８及び１１０
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、１１０ｃ及び光学異性体（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×７）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮したものを、逆相クロマトグラフィー（５４〜８４％のＣＨ３ＣＮ／水中０．０５％のＮＨ４ＯＨ）によりさらに精製し、１０８と１１０のｃｉｓ−混合物を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、７４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．１７−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４７−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ｃｉｓ−混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、二つの純粋な光学異性体を得た。キラルＳＦＣ条件：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝４０％。第１の溶出光学異性体：Ｒｔ＝５．２１４分、第２の溶出光学異性体：Ｒｔ＝５．７８６分。
【０１８８】
実施例１１６  （５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（２−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １１６
化合物１１６を、実施例１１８の手順により作製した。
【０１８９】
実施例１１８  （５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（２−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １１８
工程１：ｃｉｓ−３−（ジフルオロメチル）−１−（２−（４−（２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ  ナフタレン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン  １１８ａ
2018536658.tif 000046
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中、（（５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−６−フェニル−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン１０１ｌ（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（２４８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、濾過及び濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜８％のＭｅＯＨで溶出したカラムにより精製し、１１８ａ及び光学異性体（４００ｍｇ、７６％の収率）を明黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
工程２：１１６及び１１８
ＴＨＦ（４ｍＬ）中１１８ａ（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×７）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮したものを、逆相クロマトグラフィー（５４〜８４％のＣＨ３ＣＮ／水中０．０５％のＮＨ４ＯＨ）によりさらに精製し、１１６と１１８のｃｉｓ−混合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、５０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．７４−６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．５８−６．４６（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２−５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
ｃｉｓ−混合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して、二つの純粋な光学異性体を得た。キラルＳＦＣ条件：ＡＹ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝３０％。１１８：Ｒｔ＝３．７７６分、１１６：Ｒｔ＝４．３２０分。
【０１９２】
実施例１２１  （Ｓ）−１’−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−６’−オール  １２１
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【０１９３】
工程１：６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オン  １２１ａ
還流コンデンサーを備えた５００−ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に対し、６−メトキシテトラリン−１−オン１０１ａ（５ｇ、２８．３７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンゼン（０．１７５Ｍ、１６２ｍＬ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、２．３当量、６５．２６３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（６．４ｇ、１．０５当量、２９．７９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を還流で３時間加熱し、次いで一晩室温で撹拌した。反応は不完全であり、この溶液に対し、追加のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、２．３当量、６５．２６３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモベンゼン（６．４ｇ、１．１当量、９．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流させた後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の付加によりクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、１２１ａが得られた（２ｇ、３０．６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．７３−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０１９４】
工程２：１’−（４−ブロモフェニル）−６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−１’−オール  １２１ｂ
２５０ｍＬの丸底フラスコに対し、１，４−ジブロモベンゼン（２．３ｇ、１．１当量、９．５５３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．３Ｍ、２９ｍＬ）を加えた。混合物を、−７８℃に冷却し、ヘキサン（４．２ｍＬ、１．２当量、１０．４２ｍｍｏｌ，）中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）を滴下した。次いで反応物を−７８℃で３０分撹拌させた。次いで１２１ａ（２ｇ、８．６８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで出発物質が消費された後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の付加によりクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１２１ｂを得た（２．７ｇ、８０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｑｄｄ，Ｊ＝１４．１、８．１、４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１−１．２５（ｍ，９Ｈ）、０．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４、６．４、４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９５】
工程３：１’−（４−ブロモフェニル）−６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン  １２１ｃ
２５０−ｍＬの丸底フラスコに対し、１２１ｂ（０．７７５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．５Ｍ、４ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．６４ｇ、２当量、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、１．１当量、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分間経過後反応が完了し、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の付加によりクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１２１ｃを得た（０．６１５ｇ、８２．８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７４−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．３４（ｍ，９Ｈ）、０．８２−０．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０１９６】
工程４：１’−（４−ブロモフェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−６’−オール  １２１ｄ
２５０−ｍＬの丸底フラスコに対し、１２１ｃ（０．６１５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．２５Ｍ、６．６ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（２．１ｍＬ、１．２５当量、２．０７ｍｍｏｌ）中三臭化ホウ素（１Ｍ）を滴下した。滴下完了後、反応物を４時間室温に温めた。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の付加によりクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１２１ｄを得た（５２０ｍｇ、８７．９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．５、１４．３、１２．３、７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、７．９、４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９７】
工程５：１２１及び１２２
２０−ｍＬのシールド管に対し、１２１ｄ（５２０ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（１３９ｍｇ、０．５当量、０．７２７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、６当量、８．７３２ｍｍｏｌ）、ブチロニトリル（０．１５Ｍ、９．７ｍＬ）及び２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール１２１ｅ（９７０ｍｇ、５当量、７．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素でパージし、１７０℃に７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過及び濃縮し、キラル逆相ＨＰＬＣにより精製し、１２１と１２２のラセミ混合物を得た（６ｍｇ、１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２、５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３−２．６３（ｍ，５Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．２４（ｍ，８Ｈ）、０．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９、６．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
二つの光学異性体を、キラルＳＦＣにより分離した。キラルＳＦＣ条件：ＡＡ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝２０％、流速４ｍＬ／分．１２２：Ｒｔ＝１．４４分、１２１：Ｒｔ＝１．０分。
【０１９９】
実施例１２２  （Ｒ）−１’−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ナフタレン］−６’−オール  １２２
化合物１２２を、実施例１２１の手順により作製した。
【０２００】
実施例１２９  （５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １２９
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【０２０１】
工程１：６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン  １２９ａ
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン  １０１ｆ（２０．０ｇ、１２３．３１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２０ｍＬ、２４６．６２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１５℃でＫ２ＣＯ３（３３．２ｇ、２４０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。混合物を、濾過及び濃縮し、残留物を、石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２９ａ（２６ｇ、８４％の収率）を褐色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．１６−５．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０２０２】
工程２：６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル  トリフルオロメタンスルホネート  １２９ｂ
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中１２９ａ（２６．０ｇ、１０３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ２雰囲気下において−７８℃のＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、１６５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＰｈＮＴｆ２（５５ｇ、１５４．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、撹拌を２時間継続した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、その混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出し、二つの層を分離した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２９ｂ（３６ｇ、９１％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８４−  ６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０２０３】
工程３：４−（６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １２９ｃ
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２．６９ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１２９ｂ（５．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー  により精製し、１２９ｃ（３．８ｇ、８９％の収率）を褐色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ，３Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０２０４】
工程４：４−（６−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １２９ｄ
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中１２９ｃ（５．０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ピリジニウムトリブロミド（４．８７ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、二つの層を分離した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮したものを、石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２９ｄ（３．３ｇ、５３％の収率）を褐色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．５９（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ，４Ｈ）．
【０２０５】
工程５：４−（６−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール  １２９ｅ
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、フェニルボロン酸（４８０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１２９ｄ（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．７４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）（Ｊｏｈｎｓ  Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏ．）パッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー  により精製し、１２９ｅ（０．７５ｇ、９８％の収率）を褐色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６５（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０２０６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（６−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート  １２９ｆ
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中１２９ｅ（０．６５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、固体を、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２９ｆ（０．７７ｇ、８６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１５−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．８５（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．７４−６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．８８−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２０７】
工程７：ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート  １２９ｇ
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（工程６のもの、０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、水素ガスＨ２のバルーン下において２０℃で加え、得られた混合物を３０時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、ラセミ１２９ｇ（７５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．６４−６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．３９−６．２９（ｍ，４Ｈ）、４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２０８】
工程８：ｃｉｓ−５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １２９ｈ
ジオキサン（１０ｍＬ）中ラセミ１２９ｇ（７５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、濃縮したＨ２ＳＯ４（７００μＬ、１２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶液を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ラセミ  １２７ｈ（５５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０２０９】
工程９：１２９及び１３０
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ラセミ１２９ｈ（５５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−ヨード−３−フルオロプロパン（２７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィー（６０〜９０％のアセトニトリル／水中０．０５％のアンモニア水酸化物）により精製し、ラセミ１２９と１３０のｃｉｓ−混合物（３５０ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１３−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６９−６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
混合物をキラルＳＦＣによりさらに分離して二つの光学異性体を得た。キラルＳＦＣ条件：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４０％。１３０：Ｒｔ＝３．９２１分、１２９：Ｒｔ＝４．２５２分。
【０２１１】
実施例１３０  （５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １３０
化合物１３０を、実施例１２９の手順により作製した。
【０２１２】
実施例１３１  （５Ｓ，６Ｒ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １３１
2018536658.tif 000049
【０２１３】
工程１：トリイソプロピル（（５−（４−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）シラン  １３１ａ
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中、（６−トリイソプロピルシリルオキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）トリフルオロメタン  スルホネート１０１ｈ（１０．０ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５６ｇ、２．２２ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．０６ｇ、６６．５８ｍｍｏｌ）並びに４−ニトロフェニルボロン酸（５．５６ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下において８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、石油エーテルで溶出したシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、１３１ａ（７．８ｇ、８３％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０２１４】
工程２：（（６−ブロモ−５−（４−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）トリイソプロピルシラン  １３１ｂ
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、１３１ａ（１９．０ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ピリジニウムトリブロミド（１４．３４ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、その混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、暗緑色のオイルを得て、これを、石油エーテルで溶出したカラムにより精製し、１３１ｂ（１９ｇ、８４％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４−６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０２１５】
工程３：トリイソプロピル（（５−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）シラン  １３１ｃ
ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中、１３１ｂ（１９．０ｇ、３７．８１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．９２ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２．０２ｇ、１１３．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下において８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を、石油エーテルで溶出したカラムにより精製し、１３１ｃ（１８．８ｇ、９９％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４７−６．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．
【０２１６】
工程４：４−（ｃｉｓ−２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アニリン  １３１ｄ
エタノール（１００ｍＬ）中１３１ｃ（９．４ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．６４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、一気圧の水素ガスＨ２下において３０時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、ラセミ１３１ｄを褐色のオイルとして得て、それをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．７４（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
工程５：ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ  ナフタレン−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート  １３１ｅ
【０２１７】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、ラセミ１３１ｄ（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（３．６３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（３．０３ｍＬ、５２．９９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を３０分間撹拌た後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．３３ｇ、５２．９９ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物をさらに４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ１３１ｅ  を得た（６ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．７４（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１８Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４９．４［Ｍ＋Ｎａ＋］．
【０２１８】
工程６：ｃｉｓ−Ｎ−（４−（２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン  １３１ｆ
ジオキサン（５０ｍＬ）中ラセミ１３１ｅ（６．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、濃縮したＨ２ＳＯ４（２．５５ｍＬ、４７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間２５℃で攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ラセミ１３１ｆを黄色のオイル（５．０ｇ、クルード）として得て、それをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１９】
工程７：ｃｉｓ−１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（２−フェニル−６−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン  １３１ｇ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、ラセミ１３１ｆ（５．０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−ヨード−３−フルオロプロパン（１．７８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０７ｍＬ、２８．４７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中９〜６６％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ１３１ｇ（３．５７ｇ、６４％）を明褐色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．７３（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．２５−６．１５（ｍ，４Ｈ）、４．６３−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
工程８：１３１及び１３２
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ＴＢＡＦ（１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ラセミ１３１ｇ（３．５７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製し、ラセミ１３１と１３２のｃｉｓ−混合物（２．３５ｇ、９０％）を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８−６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，４Ｈ）、４．５７−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．６９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
ｃｉｓ−混合物を、キラルＳＦＣにより二つの純粋な光学異性体にさらに分離した。キラルＳＦＣ条件：ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝３５％、１３２：Ｒｔ＝４．８５５分、１３１：Ｒｔ＝５．３７４分．
【０２２２】
実施例１３２  （５Ｒ，６Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール  １３２
化合物１３２を、実施例１３１の手順により作製した。
【０２２３】
実施例９０１：乳がん細胞ＥＲａ高含有量蛍光イメージング分解アッセイ
１日目、３８４ウェルのポリリジンコート組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃  Ｔ−３１０１−４）において、Ｌ−グルタミン含有、１０％ＦＢＳ（木炭ストリップ）のＲＰＭＩ（フェノールレッド不含）５０μＬ／ウェル中に、１ウェルあたり細胞１００００個の密度でＭＣＦ７乳がん細胞を播種した。２日目、Ｌａｂｃｙｔｅ製の低死容積プレートにおいて、２つの化合物源濃度：１００μＭ及び１μＭ（最終的に２つの重複する滴定曲線を得るため）で、１０μＬ／ウェルの化合物、埋め戻し（ｂａｃｋｆｉｌｌ）用の所定のウェルに１０μＬのＤＭＳＯを、所定のウェルに５μＭのフルベストラント（コントロール化合物）を、それぞれ調製した。化合物及びコントロールをＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ音響ディスペンサーを用いて分注し、所定の段階希釈（１．８倍、１０ポイント、２連）の化合物と、適切な埋め戻し及びコントール化合物とを分注し（移した最終総容量は４１７．５ｎＬであり、化合物分注容量は２．５ｎＬから４１７．５ｎＬであった；最終的に０．８４％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））、最終的に０．０５ｎＭから８３５ｎＭの濃度範囲を生じた。細胞プレートを３７℃で４時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄器及びディスペンサーを用いて以下のように固定及び透過処理を行った。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６でぜん動ポンプ５μＬカセットを使用して、１５μＬの１６％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０−Ｓ）を各ウェル内の５０μＬの細胞培地に直接加えることにより、細胞を固定した（ホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％ｗ／ｖであった）。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、０．５％  ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ａｌｂｕｍｅｎ）、０．５％  ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）を含有する５０μＬ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに加えた。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のようにエストロゲン受容体アルファ（ＥＳＲ１）の蛍光免疫染色を行った。ウェルからウェル上清を吸引し、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ中で１：１０００に希釈した２５μＬ／ウェルの抗ＥＳＲ１  ｍＡｂ（Ｆ１０）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−８００２）を分注した。試料を室温で２時間インキュベートした。試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄した。２５μＬ（マイクロリットル）／ウェルの二次抗体溶液（１：１０００に希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８（登録商標）コンジュゲート抗マウスＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃Ａ２１２０２）及びＡｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒに希釈したＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １μｇ／ｍｌ）を、各ウェルに分注した。試料を２時間室温でインキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６を使用して、試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ＥＳＲ１の定量的蛍光イメージングを、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  Ｖ（登録商標）���Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて実行した。試料の蛍光画像（チャネル１：ＸＦ５３  Ｈｏｅｃｈｓｔ（ＤＮＡ染色）；チャネル２：ＸＦ５３  ＦＩＴＣ（ＥＳＲ１染色））は、両チャネルについて２５％標的飽和に設定された自動曝露式（ＤＭＳＯコントロールウェルに基づく）「ピーク標的百分位」設定を用いた  Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ「コンパートメント解析」を使用するＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴＩ  Ａｒｒａｙｓｃａｎを用いて取得された。チャネル１（ＤＮＡ染色）を使用して核領域（Ｃｉｒｃ）を画定した。核領域内部のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８蛍光強度（ＥＳＲ１）である「Ｍｅａｎ＿ＣｉｒｃＡｖｇＩｎｔＣｈ２」の測定値を細胞ごとに測定し、測定した全細胞の平均をとった。データ解析は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて実施され、ＤＭＳＯ及び５ｎＭのフルベストラント処理試料がＥＳＲ１の０％及び１００％の変化を定義するために使用された。「ロバストフィット」法を用いて、曲線（ＥＣ５０）の変曲点及び最大効果（Ｓｉｎｆ）のプラトーを定義した。例示的な式Ｉの化合物についての分解データは、表１のＥＲ−アルファ  ＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値として報告されている。
【０２２４】
実施例９０２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞増殖アッセイ
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性は、次のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイによって測定される（Mendoza et al （2002） Cancer Res. 62:5485-5488）。
【０２２５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中における生細胞の数を決定する均一な方法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、マルチウェルプレートフォーマットに使用するために設計されており、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイのために理想的である。均一なアッセイの手順には、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を、血清を補充した培地において培養された細胞に直接付加することが含まれる。細胞洗浄、培地の除去又は複数のピペッティングの工程は不要である。試薬及びプロトコールを含め、Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８）。
【０２２６】
アッセイは、化合物が細胞に入り、細胞増殖を阻害する能力を評価する。アッセイの原理は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の添加が細胞溶解を生じ、ルシフェラーゼ反応による発光シグナルの生成をもたらす均一アッセイにおいて存在するＡＴＰを定量することによる、存在する生細胞数の決定に基づく。発光性シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例している。
【０２２７】
手順：１日目−細胞プレートの播種（Ｆａｌｃｏｎ  ＃３５３９６２：３８４ウェル、ブラック、透明底、マイクロクリア、蓋付きＴＣプレート）、細胞回収、３日間のアッセイのために１ウェル５４μｌ当たり１０００個の細胞を３８４ウェルのセルプレートに播種。細胞培地：ＲＰＭＩ又はＤＭＥＭ高グルコース、１０％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ。３７℃、５％  Ｃｏ２でＯ／Ｎ（一晩）インキュベートする。
【０２２８】
２日目−細胞、化合物希釈液、ＤＭＳＯ  Ｐｌａｔｅ（９ポイントの１：２段階希釈）に薬物を添加する。９６ウェルプレートの第２のカラム内で２０μｌの化合物を１０ｍＭで付加。Ｎｕｎｃ製Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅ  ９６ウェル円錐底ポリプロピレンプレート（ｃａｔ．＃  ２４９９４６）を使用して、プレート全面にわたり（１０μｌ＋２０μｌ  １００％  ＤＭＳＯ）合計９ポイントの１：２段階希釈を実施する（１：５０希釈）。１４７μｌの培地をすべてのウェルに加える。３μｌのＤＭＳＯ＋化合物を、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｃａｌｉｐｅ，ａ  Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏ．）を用いてＤＭＳＯプレートの各ウェルからＭｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅ上のそれぞれに対応するウェルに移す。２つの薬物の組み合わせ試験のために、一方の薬物である１．５μｌのＤＭＳＯ＋化合物を、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを用いてＤＭＳＯプレートの各ウェルからＭｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅ上のそれぞれに対応するウェルに移す。次いで、他方の薬物１．５μｌを培地プレートに移す。
【０２２９】
細胞への薬物付加、細胞プレート（１：１０の希釈）：６μｌの培地＋化合物を細胞に直接付加する（細胞には既に５４μｌの培地）。頻繁に開閉されないインキュベーター内で３日間３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートする。
【０２３０】
５日目−プレートの増殖、室温でのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏバッファー解凍：細胞プレートを３７℃から除去し、約３０分間室温に均衡させる。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）バッファーをＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質に付加する（ボトルからボトルへ）。３０μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｃａｔ．＃  Ｇ７５７２）を各ウェルの細胞に付加する。プレートシェーカーに約３０分間置く。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  で発光を読み取る（１ウェルあたり０．５秒）。
【０２３１】
細胞生存率アッセイ及び組み合わせアッセイ：３８４ウェルプレートにおいて細胞を１０００〜２０００細胞／ウェルで１６時間播種した。二日目に、９つの段階的１：２の化合物稀釈物を、９６ウェルプレートにおいてＤＭＳＯ中で作製した。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）ロボット（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を用いて化合物をさらに増殖培地中に希釈した。稀釈した化合物を、次いで３８４ウェル細胞プレートの４つ一組のウェルに加え、３７℃及び５％  ＣＯ２でインキュベートした。４日後、生細胞の相対数を、製造者の指示に従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて発光により測定し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）で読み取った。ＥＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いて計算した。組み合わせアッセイにおける薬物の投与は、４Ｘ  ＥＣ５０濃度から開始された。薬物のＥＣ５０が＞２．５μＭである場合、用いた最大濃度は１０μＭであった。すべてのアッセイにおいて、エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤を同時に又は４時間を空けて（他方の前に一方を）加えた。
【０２３２】
さらなる例示的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイは、以下の工程を含む。
１．培地中に約１０４個の細胞を含む細胞培養物１００μｌのアリコート（細胞株及び腫瘍種類については表３を参照）を、３８４ウェルの不透明な壁を有するプレートの各ウェルに配した。
２．培地のみで細胞を含まないコントロールウェルを準備した。
３．化合物を実験ウェルに加え、３〜５日間インキュベートした。
４．プレートを、約３０分間室温に平衡化した。
５．各ウェル中に存在する細胞培地の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えた。
６．内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘導した。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフに報告した。
９．ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの組み合わせ方法及びＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）ソフトウェアを用いるＤｏｓｅ−Ｅｆｆｅｃｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を使用して分析し、組み合わせ指標を得る。
【０２３３】
別法として、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後Ａｌａｍａｒ  ＢｌｕｅＴＭをアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートした後に５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ放射において読み取った。シグモイド用量反応曲線フィッティングを使用して、ＥＣ５０値を算出した。
【０２３４】
代替的に、増殖／生存率を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて４８時間の薬物処理の後に分析した。すべての生存率アッセイにおいてＤＭＳＯ処理をコントロールとして用いた。ＸＬフィットソフトウェア（カリフォルニア州アラメダ、ＩＤＢＳ）を使用して、ＩＣ５０値を計算した。
【０２３５】
細胞株は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）又はＤＳＭＺ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，ＤＥ）から得た。細胞を、１０％のウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリン、２ｍＭのＬ−グルタミン、及び１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で、５％のＣＯ２下において３７℃で培養した。
【０２３６】
実施例９０３  ＭＣＦ７  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
ＭＣＦ７細胞を、ＰＢＳで洗浄し、ポリリジンでコーティングした３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中のＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０３０［−フェノール＋グルタミン］）及び１０％木炭ストリップＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １２６７６−０２９）に２５０００細胞／ｍｌ、４０ｕｌ／ウェルで播き、一晩インキュベートした。化合物を、Ｂｉｏｍｅｋ−ＦＸを用いて最終目的濃度の５００倍でのＤＭＳＯの段階希釈において調製し、ＲＰＭＩ  １６４０で５０倍に希釈した。コントロール化合物のフルベストラント及びネガティブコントロールのジメチルスルホキシドも同様の方法で調製した。個々の化合物濃度及び各コントロール化合物の５μｌを細胞プレートに移した。フルベストラントを１００ｎＭの最終濃度でコントロールウェルに加えた。ＤＭＳＯをネガティブコントロールウェルに加えた（０．２％  ｖ／ｖ）。１ｎＭのエストラジオールを含むフェノールレッド不含ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０３０）５マイクロリットル（５μｌ）を、細胞プレートの各ウェルに加えた（エストラジオールなしのコントロールウェルは除く）。細胞を７２時間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７２）を４０μｌ／ウェルで用いて溶解し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで発光を測定した。ＤＭＳＯとフルベストラントで処理した試料とを用いて０％及び１００％阻害を定義するＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを用いてデータを分析し、ロバスト法を用いる曲線フィッティングを用いてＥＣ５０値を計算した。
【０２３７】
実施例９０４  ＥＲａ共活性化剤ペプチドアンタゴニストアッセイ
試験化合物を、ＤＭＳＯ中１ｍＭに調製し、３８４ウェルのクリアＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｃａｔ  ＃  ７８１２８０）においてＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて１２ポイント、１から３倍の滴定で段階希釈した。３ｘの化合物中間体稀釈物を、化合物段階希釈の各濃度につき１ｍＬを、３２．３ｍＬのＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  バッファー  Ｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４５４０）と混合することにより調製した。２ｍＬの３ｘ化合物中間体希釈物を、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて１５３６ウェル（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭａＫＯ  １５３６  Ｂｌａｃｋ  Ｐｌａｔｅ、＃０００２８９０５）に移した。Ｂｉｏｒａｐｔｒ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（登録商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、１ウェルあたり２ｍＬの「３ｘ  ＥＲａ溶液」、即ち２２ｎＭ  ＥＲａ（ヒトエストロゲン受容体アルファ、ＧＳＴタグ付きＥＳＲ１リガンド結合ドメイン、Ｓ２８２−Ｖ５９５にわたる残基、野生型配列又は変異Ｙ５３７Ｓ若しくはＤ５３８Ｇ含有）を、７．５ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有するＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅに、２ｍＬの３ｘアッセイ混合物（７５０ｎＭのフルオレセイン−ＰＧＣ１ａペプチド配列；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４４２１）、１２ｎＭのエストラジオール、１５ｎＭの抗ＧＳＴ  Ｔｂ−標識化抗体を、ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ（７．５ｍＭ  ＤＴＴ含む）に、それぞれ分注した。「受容体を含まない」コントロールウェルには、ＧＳＴ−ＥＲａタンパク質を含まないバッファーを入れた。プレートを、Ｖスピン遠心分離において１８００  ｒｐｍで２０秒間遠心分離し、２時間室温でプレートに蓋をしてインキュベートした。測定値は、ＴＲ−ＦＲＥＴ設定（トップミラー：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ／ＤＥＬＦＩＡ  Ｄｕａｌ  放射（ＰＥ  ＃２１００−４１６０）；励起フィルター：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ（ＴＦＲ）３４０ｎｍ（ＰＥ  ＃２１００−５０１０）；放出フィルター：Ｃｈｒｏｍａ  ４９５ｎｍ／１０ｎｍ及び５２０ｎｍ／２５ｎｍ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ用Ｃｈｒｏｍａ＃ＰＶ００３フィルター、ＥｎＶｉｓｉｏｎ用の直径２５ｍｍ；）励起光：１００％；遅延：１００ｕ秒；ウィンドウ時間：２００；シーケンシャルウィンドウの数：１；フラッシュの間隔：２０００ｕ秒：フラッシュの回数：１００；フラッシュの回数（第２の検出器）：１００）を用いたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して行った。パーセント阻害値は、化合物を含まない（ＤＭＳＯのみの）コントロール群及び「ＥＲａを含まないコントロール」に対して計算された。曲線フィッティング及びＩＣ５０の計算は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して行った。
【０２３８】
実施例９０５  ｉｎ  ｖｉｖｏでのマウス腫瘍異種移植片有効性
マウス：雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標），Ｃ．Ｂ−１７／ＩｃｒＨｓｄ，Ｈａｒｌａｎ）又はヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｈａｒｌａｎ）は、週齢８から９であり、試験０日目の体重範囲は１５．１から２１．４グラムである。動物に水（逆浸透、１ｐｐｍ  Ｃｌ）及び１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、及び５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由に摂らせる。マウスを、１２時間の照明サイクル及び２１〜２２℃（華氏７０〜７２度）及び湿度４０〜６０％で静止マイクロアイソレーター内の照射ＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ’ｃｏｂｓ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収容する。ＰＲＣは、拘束、飼育管理、外科手技、飼料及び水分調節並びに獣医学的ケアに関して、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）の勧告に厳密に従う。ＰＲＣにおける動物の管理及び使用プログラムは、実験動物の管理と使用に関して認められている基準の遵守を保証する、国際実験動物管理公認協会（ＡＡＬＡＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）による認証を受けている。
【０２３９】
腫瘍移植：  異種移植をがん細胞で開始する。細胞は、０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  グルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地に培養する。指数関数的増殖の間に細胞を採取し、細胞株の倍加時間に応じて５ｘ１０６又は１０ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させる。腫瘍細胞を右脇腹の皮下に移植し、平均サイズが１００から１５０ｍｍ３の目標範囲に近づくにつれて腫瘍増殖をモニターする。腫瘍移植日を試験０日目として、そこから２１日後に、それぞれ、個々の腫瘍体積が７５−１７２ｍｍ３の範囲の１０匹のマウスからなり、且つ群平均腫瘍体積が１２０−１２１ｍｍ３である４つの群にマウスを分ける（付属書類Ａ参照）。体積は、次式を用いて算出する：
【０２４０】
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ｗ２×ｌ）／２［式中、ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）］。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３に相当すると仮定して推定することができる。
【０２４１】
治療剤：エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は、通常、乾燥粉末から調製され、室温で保存され、光から保護される。薬物用量を、脱イオン水中０．２％のＴｗｅｅｎ  ８０：０．５％のメチルセルロース（「ビヒクル」）において毎週調製し、４℃で保存する。ビヒクル（＋）は、エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール、ＥＥ２）を０．１ｍｇ／ｋｇで含む溶媒／バッファーである。ビヒクル（−）は、エチニルエストラジオールを含まない溶媒／バッファーである。化合物の用量は、ストックのアリコートを滅菌生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）で希釈することによって、各投薬日に調製される。すべての用量は、体重２０ｇあたり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）の量で指示されたｍｇ／ｋｇ投与量を送達するように処方される。
【０２４２】
治療：すべての用量は、個々の動物の体重に合わせて調整され、指示された経路によって提供される。
【０２４３】
エンドポイント：腫瘍体積を、Ｕｌｔｒａ  Ｃａｌ  ＩＶノギス（Ｍｏｄｅｌ  ５４  １０  １１１；Ｆｒｅｄ  Ｖ．  Ｆｏｗｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長さｘ幅２）×０．５により２次元（長さ及び幅）において測定し、Ｅｘｃｅｌ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて分析する。線形混合効果（ＬＭＥ）モデル化手法を用いて、同じ動物から経時的に得た腫瘍体積の繰り返し測定を分析する（Pinheiro J, et al. nlme: linear and nonnonlinear mixed effects models. R package version 3.1 92. 2009; Tan N, et al. Clin. Cancer Res. 2011;17（6）:1394-1404）。この手法は、繰り返し測定及び試験終了前の動物の非治療関連死に起因するわずかな脱落の両方に対処する。三次回帰スプライン（Ｃｕｂｉｃ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｐｌｉｎｅ）を用いて、各用量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の経時変化に非線形プロファイルを当てはめる。すると、これら非線形プロファイルは、混合モデル内で用量と関連する。ビヒクルコントロールのパーセントとしての腫瘍増殖阻害（％  ＴＧＩ）を、以下の式を用いて、ビヒクルに対する１日当たりの各用量群についての近似曲線下面積（ＡＵＣ）のパーセンテージとして計算する：％  ＴＧＩ＝１００×（１−ＡＵＣ用量／  ＡＵＣビヒクル）。この式を用いると、１００％のＴＧＩ値は腫瘍静止を示し、＞１％且つ＜１００％のＴＧＩ値は腫瘍増殖の減速を、＞１００％のＴＧＩ値は腫瘍縮小を、それぞれ示す。動物の部分寛解（ＰＲ）は、開始腫瘍体積の＞５０％且つ＜１００％の腫瘍縮小と定義される。完全寛解（ＣＲ）は、試験中の任意の日における１００％腫瘍縮小（すなわち測定可能な腫瘍がない）として定義された。
【０２４４】
毒性：試験の最初の５日間は毎日、その後は週に２回、動物の体重を測定する。動物の体重は、Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒ  Ｐｒｏ（登録商標）ＡＶ８１２ハカリ（Ｏｈａｕｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定する。パーセント重量変化を：体重の変化（％）＝［（重量当日−重量０日目）／重量０日目］´１００に従って計算する。治療に関連する有害な副作用の明白な兆候についてマウスを頻繁に観察し、観察された場合には毒性の臨床徴候を記録する。許容される毒性は、試験中群平均体重（ＢＷ）減少２０％未満、及び治療関連（ＴＲ）死が１０匹の治療動物のうちの１匹までと定義する。より高い毒性をもたらす投薬レジメンはいずれも、最大耐量（ＭＴＤ）を超えていると考えられる。死亡は、臨床的徴候及び／又は剖検によって証明されるような治療副作用に起因する場合はＴＲとして分類されるか、又は投薬期間中又は最終投与の１０日以内の原因不明の死亡の場合もＴＲとして分類されうる。死亡が治療副作用に関連していたという証拠がなければ、死亡はＮＴＲとして分類される。
【０２４５】
ｉｎ−ｖｉｖｏ異種移植乳がんモデル；（ＭＣＦ−７；タモキシフェン感受性）：  ０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む持続放出ペレットをｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植する。１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中において、５％  ＣＯ２、３７℃でＭＣＦ−７細胞を成長させた。トリプシン処理した細胞をペレット化し、５０％のＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％のマトリゲル中に１×１０７細胞／ｍＬで再懸濁する。ペレット移植の２〜３日後、右脇腹にＭＣＦ−７細胞を皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さｘ幅２／２）を隔週でモニターする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。４週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間を通して、腫瘍体積及び体重を隔週でモニターする。
【０２４６】
ｉｎ−ｖｉｖｏ異種移植乳がんモデル；（タモキシフェン耐性モデル）：ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を持つ雌ｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット；０．７２ｍｇ；６０日緩効性を補充）を強制経口投与によりタモキシフェン（シトレート）で処置する。腫瘍体積（長さｘ幅２／２）及び体重を週２回モニターする。腫瘍体積が変化しないままであった有意な抗腫瘍反応に続き、およそ１００日間の処置で明らかな腫瘍増殖が初めに観察される。処置の１２０日目にタモキシフェンの用量を増加させる。急速に成長する腫瘍をタモキシフェン耐性と見なし、新たな宿主動物へのｉｎ  ｖｉｖｏ継代培養のために選択する。タモキシフェン耐性腫瘍由来の腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、雌ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹に皮下移植する（１７−βエストラジオールペレット（０．７２ｍｇ；６０日緩効性）使用）。継代した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積（長さｘ幅２／２）を毎週モニターする。腫瘍体積が〜１５０〜２５０ｍｍ３に達したら、動物を処置群（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）に無作為化し、タモキシフェン処置を終了する。４週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターする。
【０２４７】
実施例９０６  未成熟子宮湿重量アッセイ
メスの未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（生後２１日齢）を三日間処置する。三日間、毎日動物に投薬する。アンタゴニストモードの場合、ビヒクル又は化合物を強制影響により経口投与し、続いて１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールを経口投与する。アゴニストモードの場合、ビヒクル又は試験化合物を強制影響により経口投与する。投与から２４時間後の４日目に、薬物動態分析のために血漿を収集する。血漿収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を測定する。
【０２４８】
実施例９０７  成体子宮重量−１０日間アッセイ
メスのＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を購入し、群に分ける。群１は供給業者（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により６０日齢で卵巣摘出され、手術の２週間後に試験を開始する。群２〜８は無処置であった。ビヒクル又は試験化合物を１０日間経口投与する。１０回目且つ最終の投与の２時間後、心穿刺を実施し、薬物動態及びエストラジオール分析のために血清を収集する。血清収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を除去して体重を測定する。一群あたり２動物からの子宮及び卵巣を１０％中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋し、切片にして、Ｈ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）染色する。染色された組織は、委員会認定病理学者が分析し、読み取る。転写分析のために、一群あたり４動物からの子宮及び卵巣を液体Ｎ２中で急速凍結させ、エストロゲン受容体により調節された遺伝子の選択セットを調べる。
【０２４９】
前述の発明は明確な理解のために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示内容は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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