(57)【要約】  本開示は、対象に治療有効量のＺｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法を提供する。この方法のある特定の実施形態では、対象は、表１〜９、表１７〜１９、および／または図１９〜２２において列挙する遺伝子をコードする１つもしくは複数の配列において１つもしくは複数の変異を有する。
2018536009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のＺｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法であって、前記対象は、表１〜９、表１７〜１９、および／または図１９〜２２において列挙する遺伝子または遺伝子産物をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、方法。
【請求項２】
前記対象が、
ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、ＳＯＣＳ１、ＭＹＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＩＮ２、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＢＴＫ、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＹＬＤ、ＤＡＸＸ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＯＸＬ２、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＣ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＭＬ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＨ、ＰＯＴ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＳＳ１、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＦ１、ＲＢ１、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＴ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＶＨＬ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、および／またはＸＲＣＣ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、
ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＩＮ２、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＢＴＫ、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＹＬＤ、ＤＡＸＸ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＯＸＬ２、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＣ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＭＬ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＨ、ＰＯＴ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＳＳ１、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＦ１、ＲＢ１、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＴ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＶＨＬ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、および／またはＸＲＣＣ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、
ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＴＧ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＩＴＰＫＢ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＢ１、Ｓ１ＰＲ２、ＳＧＫ１、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＰ５３、および／またはＸＰＯ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、
ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＴＧ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＯＸＯ１、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＲＡＳ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＫＤＭ６Ａ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＢＢＰ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＵＺ１２、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、
ＡＬＫ、ＥＷＳＲ１、ＲＯＳ１、ＢＣＬ２、ＭＬＬ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＢＣＲ、ＭＹＣ、ＦＧＦＲ３、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ１、ＴＡＣＣ３、ＤＮＡＪＢ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＢ、ＥＴＶ１、ＰＲＫＡＣＡ、ＥＴＶ４、ＲＡＦ１、ＥＴＶ５、ＲＡＲＡ、ＥＴＶ６、および／またはＲＥＴをコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、
ＡＬＫ（イントロン１９）、ＢＣＬ２（ＭＢＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ２（ＭＣＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ６、ＣＤ２７４、ＣＩＩＴＡ、ＭＹＣ（全遺伝子＋４０ｋｂｐ上流）、および／またはＰＤＣＤ１ＬＧ２をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、
ＢＣＬ２、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＦＯＸＰ１、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、および／またはＲＥＬをコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、
ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２（非Ｙ６４６）、ＥＺＨ２（Ｙ６４６）、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＰ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＲＦ４、ＩＺＫＦ３、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＥＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、
ＡＲＩＤ１Ａ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、および／またはＴＮＦＲＳＦ１４をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの変異が、野生型配列によってコードされるタンパク質の機能と比較して、変異配列によってコードされるタンパク質の機能を減少させる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの変異が、機能喪失型変異である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象において前記少なくとも１つの変異を検出することをさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記検出することが、前記対象から得た試料を配列分析アッセイに供することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＥＺＨ２の前記阻害剤が、
【化１】
2018536009.tif 000065
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＥＺＨ２の前記阻害剤が、経口的に投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＥＺＨ２の前記阻害剤が、錠剤として製剤化される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＥＺＨ２の前記阻害剤の前記治療的有効量が、１日当たり１００ｍｇ〜３２００ｍｇである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＥＺＨ２の前記阻害剤の前記治療的有効量が、１日当たり、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇまたは３２００ｍｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療的有効量が、１日当たり１６００ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療的有効量の前記阻害剤が、８００ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ）で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの変異が、野生型ＨＡＴによる同じリシンのアセチル化のレベルと比較して、ヒストン（３）上のリシン（Ｋ）のアセチル化のレベルを減少させる、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ヒストン（３）上の前記リシン（Ｋ）が、２７位にある（Ｈ３Ｋ２７）、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの変異が、ＥＰ３００遺伝子の配列において、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００をコードする配列において発生する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの変異が、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００の１４６７位におけるアスパラギン酸（Ｄ）に代わるチロシン（Ｙ）の置換をもたらす、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの変異が、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００の１２８９位におけるフェニルアラニン（Ｆ）に代わるセリン（Ｓ）の置換をもたらす、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢ結合タンパク質遺伝子の配列において、またはＣＲＥＢＢＰをコードする配列において発生する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢＢＰの１４９４位におけるトレオニン（Ｔ）に代わるホスフェート（Ｐ）の置換をもたらす、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢＢＰの１４４６位におけるロイシン（Ｌ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換をもたらす、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢＢＰの１４９９位におけるホスフェート（Ｐ）に代わるロイシン（Ｌ）の置換をもたらす、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、野生型ＥＺＨ２タンパク質を発現しており、ミュータントＥＺＨ２タンパク質を発現していない、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、ミュータントＥＺＨ２タンパク質を発現している、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ミュータントＥＺＨ２タンパク質が、配列番号１の６４１位におけるチロシン（Ｙ）に代わるチロシン（Ｙ）以外の任意のアミノ酸の置換を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ミュータントＥＺＨ２タンパク質が、配列番号１の６８２位におけるアラニン（Ａ）に代わるアラニン（Ａ）以外の任意のアミノ酸の置換を含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ミュータントＥＺＨ２タンパク質が、配列番号１の６９２位におけるアラニン（Ａ）に代わるアラニン（Ａ）以外の任意のアミノ酸の置換を含む、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの変異が、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、および／またはＳＯＣＳ１変異を含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、ＭＹＣおよび／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を有さない、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、（ａ）ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、および／またはＳＯＣＳ１変異を有し、（ｂ）ＭＹＣおよび／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を有さない、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、ヒトヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）をコードする配列において変異を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、ヒト対象である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、がんを有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｂ細胞リンパが、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）型である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｂ細胞リンパ腫が、胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ）型である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが、濾胞性リンパ腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
対象におけるこのような処置に対する陽性応答と関連する少なくとも１つの変異の存在に基づいて、および／または前記対象におけるこのような処置に対する無応答もしくは陰性応答と関連する少なくとも１つの変異の非存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のためにがんを有する前記対象を選択することを含む方法。
【請求項４７】
陽性応答と関連する前記少なくとも１つの変異が、
（ａ）ＥＺＨ２変異；
（ｂ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）変異；
（ｃ）ＳＴＡＴ６変異；
（ｄ）ＭＹＤ８８変異；および／または
（ｅ）ＳＯＣＳ１変異
を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
無応答もしくは陰性応答と関連する前記少なくとも１つの変異が、
（ａ）ＭＹＣ変異；および／または
（ｂ）ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異
を含む、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象から得た試料において、陽性応答と関連する前記少なくとも１つの変異および／または無応答もしくは陰性応答と関連する前記少なくとも１つの変異を検出することを含む、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
（ａ）ＭＹＤ８８変異、ＳＴＡＴ６Ａ変異、およびＳＯＣＳ１変異の少なくとも１つを有する前記対象、ならびに
（ｂ）ＭＹＣ変異および／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異の少なくとも１つを有さない前記対象
に基づいて、前記ＥＺＨ２阻害剤による処置のために前記対象を選択することを含む、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
（ａ）ＭＹＤ８８変異、ＳＴＡＴ６Ａ変異、およびＳＯＣＳ１変異の少なくとも１つを有する前記対象、ならびに
（ｂ）ＭＹＣ変異およびＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を有さない前記対象
に基づいて、前記ＥＺＨ２阻害剤による処置のために前記対象を選択することを含む、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記少なくとも１つの変異が、単一の変異からなる、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの変異が、２つもしくはそれ超の変異を含む、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの変異が、３つもしくはそれ超の変異を含む、請求項１から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの変異が、４つもしくはそれ超の変異を含む、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
図１９〜２２のいずれかにおいて完全もしくは部分応答または安定的な疾患を示す患者の変異プロファイルにマッチする、対象における変異プロファイルの存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のためにがんを有する前記対象を選択することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、そのそれぞれの内容が参照によりその全体が本明細書中に組み込まれている、２０１５年１２月７日に出願された米国仮特許出願第６２／２６４，１６９号明細書、および２０１６年１０月１７日に出願された同第６２／４０９，３２０号明細書の優先権および利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＺＨ２依存性の腫瘍形成をもたらす遺伝子変化に起因するある特定のがんのための有効な処置について長い間の未だ対処されていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
一部の態様では、本開示は、治療的有効量のＺｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法を提供し、対象は、表１〜９、表１７〜１９、および／または図１９〜２２において列挙する遺伝子または遺伝子産物をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一部の態様では、本開示は、がんの処置における使用のための、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤を提供し、阻害剤は、それを必要とする対象への治療的有効量での投与のためであり、対象は、表１〜９、表１７〜１９、および／または図１９〜２２において列挙する遺伝子または遺伝子産物をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【０００５】
一部の態様では、本開示は、対象におけるこのような処置に対して陽性応答（例えば、陽性変異）と関連する少なくとも１つの変異の存在に基づいて、および／または対象におけるこのような処置に対する無応答もしくは陰性応答（例えば、陰性変異）と関連する少なくとも１つの変異の非存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のためにがんを有する対象を選択することを含む方法を提供する。
【０００６】
本開示はまた、図１９〜２２のいずれかにおいて完全もしくは部分応答または安定的な疾患を示す患者の変異プロファイルとマッチする、対象における変異プロファイルの存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のためにがんを有する対象を選択することを含む方法を提供する。
【０００７】
本開示はさらに、治療的有効量のＺｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤を対象に投与することを含む、がんを処置する方法を提供し、対象は、ヒトヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）をコードする配列において変異を有し、変異は、ＨＡＴの機能を減少させる。
【０００８】
本明細書において開示されている使用のための方法およびＥＺＨ２阻害剤は、下記のフィーチャの１つもしくは複数を有し得る。
【０００９】
一部の実施形態では、対象は、ＭＹＤ８８（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１７２５６７．１、ＮＭ＿００２４６８．４、ＮＭ＿００１１７２５６８．１、ＮＭ＿００１１７２５６９．１、およびＮＭ＿００１１７２５６６．１）、ＳＴＡＴ６Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１７８０７８．１、ＮＭ＿００３１５３．４、ＮＭ＿００１１７８０７９．１、ＮＭ＿００１１７８０８０．１、またはＮＭ＿００１１７８０８１．１）、ＳＯＣＳ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００３７４５．１）、ＭＹＣ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２４６７．４）、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５３２１．２）、ＡＢＬ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５１５７）、ＡＣＶＲ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１０５．４）、ＡＫＴ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０１４４３１．１）、ＡＫＴ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２４３０２７．２）、ＡＬＫ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４３０４．４）、ＡＰＣ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００００３８．５）、ＡＲ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００００４４．３）、ＡＲＩＤ１Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００６０１５．４）、ＡＲＩＤ１Ｂ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０２０７３２．３）、ＡＳＸＬ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１５３３８．５）、ＡＴＭ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００００５１．３）、ＡＴＲＸ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００４８９．４）、ＡＵＲＫＡ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００３６００．３）、ＡＸＩＮ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４６５５．３）、ＢＡＰ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４６５６．３）、ＢＣＬ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００６３３．２）、ＢＣＲ（例えば、ジェンバンク受託番号Ｘ０２５９６．１）、ＢＬＭ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００００５７．３）、ＢＭＰＲ１Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４３２９．２）、ＢＲＡＦ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４３３３．４）、ＢＲＣＡ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００７２９４．３）、ＢＲＣＡ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００００５９．３）、ＢＲＩＰ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０３２０４３．２１）、ＢＴＫ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８７３４４．１）、ＢＵＢ１Ｂ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２１１．５）、ＣＡＬＲ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４３４３．３）、ＣＢＬ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５１８８．３）、ＣＣＮＤ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０５３０５６．２）、ＣＣＮＥ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３２２２６２．１）、ＣＤＣ７３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０２４５２９．４）、ＣＤＨ１（受託番号ＮＭ＿００１３１７１８６．１）、ＣＤＫ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００００７５．３）、ＣＤＫ６（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１４５３０６．１）、ＣＤＫＮ１Ｂ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４０６４．４）、ＣＤＫＮ２Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１９５１３２．１）、ＣＤＫＮ２Ｂ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０７８４８７．２）、ＣＤＫＮ２Ｃ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０７８６２６．２）、ＣＥＢＰＡ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８５８２９．１）、ＣＨＥＫ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿１４５８６２．２）、ＣＩＣ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１５１２５．４）、ＣＲＥＢＢＰ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０７９８４６．１）、ＣＳＦ１Ｒ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８８７０５．２）、ＣＴＮＮＢ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０９８２０９．１）、ＣＹＬＤ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０４２３５５．１）、ＤＡＸＸ（受託番号ＮＭ＿００１１４１９６９．１）、ＤＤＢ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３００７３４．１）、ＤＤＲ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０１４７９６．１）、ＤＩＣＥＲ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２９１６２８．１）、ＤＮＭＴ３Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３２０８９３．１）、ＥＧＦＲ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３４６９００．１）、ＥＰ３００（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１４２９．３）、ＥＲＢＢ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８９９３６．１）、ＥＲＢＢ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１９８２．３）、ＥＲＢＢ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５２３５．２）、ＥＲＣＣ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１６６０４９．１）、ＥＲＣＣ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１３０８６７．１）、ＥＲＣＣ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３０３４１８．１）、ＥＲＣＣ４（受託番号ＮＭ＿００５２３６．２）、ＥＲＣＣ５（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００１２３．３）、ＥＳＲ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２９１２４１．１）、ＥＴＶ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１６３１４７．１）、ＥＴＶ５（受託番号ＮＭ＿００４４５４．２）、ＥＷＳＲ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１６３２８７．１）、ＥＸＴ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００１２７．２）、ＥＸＴ２（受託番号ＮＭ＿００１１７８０８３．１）、ＦＡＮＣＡ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８６１６７．１）、ＦＡＮＣＢ（受託番号ＮＭ＿００１３２４１６２．１）、ＦＡＮＣＣ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２４３７４４．１）、ＦＡＮＣＤ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３１９９８４．１）、ＦＡＮＣＥ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０２１９２２．２）、ＦＡＮＣＦ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０２２７２５．３．）、ＦＡＮＣＧ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４６２９．１）、ＦＡＮＣＩ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１８１９３．２）、ＦＡＮＣＬ（受託番号ＮＭ＿００１１１４６３６．１）、ＦＡＮＣＭ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３０８１３３．１）、ＦＢＸＷ７（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１８３１５．４）、ＦＧＦＲ１（受託番号）ＮＭ＿００１１７４０６５．１、ＦＧＦＲ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００１４１．４）、ＦＧＦＲ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１６３２１３．１）、ＦＧＦＲ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿２１３６４７．２）、ＦＨ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００１４３．３）、ＦＬＣＮ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿１４４６０６．５）、ＦＬＴ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４１１９．２）、ＦＬＴ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２０２０．４）、ＦＯＸＬ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０２３０６７．３）、ＧＡＴＡ１（例えば、ジェンバンク番号ＮＭ＿００２０４９．３）、ＧＡＴＡ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１４５６６２．１）、ＧＮＡ１１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２０６７．４）、ＧＮＡＱ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２０７２．４）、ＧＮＡＳ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０８０４２５．３）、ＧＰＣ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１６４６１９．１）、Ｈ３Ｆ３Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２１０７．４）、Ｈ３Ｆ３Ｂ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５３２４．４）、ＨＮＦ１Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００５４５．６）、ＨＲＡＳ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１３０４４２．２）、ＩＤＨ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８２３８７．１）、ＩＤＨ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２９０１１４．１）、ＩＧＦ１Ｒ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２９１８５８．１）、ＩＧＦ２Ｒ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００８７６．３）、ＩＫＺＦ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２９１８４７．１）、ＪＡＫ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３２１８５７．１）、ＪＡＫ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３２２１９５．１）、ＪＡＫ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００２１５．３）、ＫＤＲ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２２５３．２）、ＫＩＴ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０９３７７２．１）、ＫＲＡＳ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０３３３６０．３）、ＭＡＭＬ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１４７５７．４）、ＭＡＰ２Ｋ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２７５５．３）、ＭＡＰ２Ｋ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８１４３５．１）、ＭＤＭ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１４５３３７．２）、ＭＤＭ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２７８５１９．１）、ＭＥＤ１２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５１２０．２）、ＭＥＮ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿１３０８０４．２）、ＭＥＴ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００２４５．３）、ＭＬＨ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００２４９．３）、ＭＬＬ（例えば、ジェンバンク受託番号ＡＦ２３２００１．１）、ＭＰＬ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５３７３．２）、ＭＳＨ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００２５１．２）、ＭＳＨ６（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００１７９．２）、ＭＴＯＲ（受託番号ＮＭ＿００４９５８．３）、ＭＵＴＹＨ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０４８１７１．１）、ＭＹＣ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２４６７．４）、ＭＹＣＬ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０３３０８１．２）、ＭＹＣＮ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２９３２３１．１）、ＮＢＮ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０２４６８８．２）、ＮＣＯＡ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１７４０８７．１）、ＮＦ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０４２４９２．２）、ＮＦ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿１８１８３１．２）、ＮＫＸ２−１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０７９６６８．２）、ＮＯＴＣＨ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１７６１７．４）、ＮＯＴＣＨ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２００００１．１）、ＮＯＴＣＨ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００４３５．２）、ＮＯＴＣＨ４（受託番号ＮＲ＿１３４９５０．１）、ＮＰＭ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２５２０．６）、ＮＲＡＳ（受託番号ＮＭ＿００２５２４．４）、ＮＴＲＫ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１００７７９２．１）、ＰＡＬＢ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０２４６７５．３）、ＰＡＸ５（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８０５５２．１）、ＰＢＲＭ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿１８１０４２．４）、ＰＤＧＦＲＡ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００６２０６．４）、ＰＨＯＸ２Ｂ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００３９２４．３）、ＰＩＫ３ＣＡ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００６２１８．３）、ＰＩＫ３Ｒ１（受託番号ＮＭ＿００１２４２４６６．１）、ＰＭＳ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３２１０５１．１）、ＰＭＳ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００５３５．６）、ＰＯＬＤ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３０８６３２．１）、ＰＯＬＥ（
例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００６２３１．３）、ＰＯＬＨ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２９１９７０．１）、ＰＯＴ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０４２５９４．１）、ＰＲＫＡＲ１Ａ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２７８４３３．１）、ＰＲＳＳ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２７６９．４）、ＰＴＣＨ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００２６４．３）、ＰＴＥＮ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００３１４．６）、ＰＴＰＮ１１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３３０４３７．１）、ＲＡＤ５１Ｃ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＲ＿１０３８７３．１）、ＲＡＦ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２８８０．３）、ＲＢ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００３２１．２）、ＲＥＣＱＬ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４２６０．３）、ＲＥＴ（例えば、ジェンバンク受託番号）、ＲＮＦ４３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１７７６３．５）、ＲＯＳ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００２９４４．２）、ＲＵＮＸ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１２２６０７．１）、ＳＢＤＳ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１６０３８．２）、ＳＤＨＡＦ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１７８４１．２）、ＳＤＨＢ（例えば、ジェンバンク受託番号）、ＳＤＨＣ（例えば、ジェンバンク受託番号）、ＳＤＨＤ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２７６５０３．１）、ＳＦ３Ｂ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３０８８２４．１）、ＳＭＡＤ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１３５９３７．２）、ＳＭＡＤ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１４５１０４．１）、ＳＭＡＤ４（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５３５９．５）、ＳＭＡＲＣＢ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１００７４６８．２）、ＳＭＯ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５６３１．４）、ＳＲＣ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００５４１７．４）、ＳＴＡＧ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２８２４１８．１）、ＳＴＫ１１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００４５５．４）、ＳＵＦＵ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１７８１３３．１）、ＴＥＲＴ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１９３３７６．１）、ＴＥＴ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１７６２８．４）、ＴＧＦＢＲ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０２４８４７．２）、ＴＮＦＡＩＰ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１２７０５０８．１）、ＴＯＰ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００３２８６．３）、ＴＰ５３（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００５４６．５）、ＴＳＣ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１１６２４２７．１）、ＴＳＣ２（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１３１８８３２．１）、ＴＳＨＲ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００３６９．２）、ＶＨＬ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００５５１．３）、ＷＡＳ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００３７７．２）、ＷＲＮ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００５５３．４）、ＷＴ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００３７８．４）、ＸＰＡ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０００３８０．３）、ＸＰＣ（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４６２８．４）、および／またはＸＲＣＣ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００６２９７．２）をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。本明細書において上記および他の場所で提供する配列は例示的であり、本開示の一部の実施形態に適した配列を例示する役割を果たすことが理解される。一部の実施形態では、本明細書において言及する遺伝子産物をコードする配列は、ゲノムＤＮＡ配列であることがまた理解される。当業者は、本明細書において言及する各遺伝子または遺伝子産物（例えば、転写物、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質）についての上記で提供した例示的な非限定的ＲＮＡ配列を超えたさらなる適切な配列を承知しているか、または本開示および当技術分野での知識に基づいた通常を上回る努力を伴わずに、このような適切な配列を確認することができる。
【００１０】
一部の実施形態では、対象は、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＩＮ２、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＢＴＫ、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＹＬＤ、ＤＡＸＸ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＯＸＬ２、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＣ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＭＬ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＨ、ＰＯＴ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＳＳ１、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＦ１、ＲＢ１、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＴ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＶＨＬ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、および／またはＸＲＣＣ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１１】
一部の実施形態では、対象は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＴＧ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＩＴＰＫＢ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＢ１、Ｓ１ＰＲ２、ＳＧＫ１、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＰ５３、および／またはＸＰＯ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１２】
一部の実施形態では、対象は、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＴＧ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＯＸＯ１、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＲＡＳ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＫＤＭ６Ａ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＢＢＰ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＵＺ１２、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１３】
一部の実施形態では、対象は、ＡＬＫ、ＥＷＳＲ１、ＲＯＳ１、ＢＣＬ２、ＭＬＬ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＢＣＲ、ＭＹＣ、ＦＧＦＲ３、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ１、ＴＡＣＣ３、ＤＮＡＪＢ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＢ、ＥＴＶ１、ＰＲＫＡＣＡ、ＥＴＶ４、ＲＡＦ１、ＥＴＶ５、ＲＡＲＡ、ＥＴＶ６、および／またはＲＥＴをコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１４】
一部の実施形態では、対象は、ＡＬＫ（イントロン１９）、ＢＣＬ２（ＭＢＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ２（ＭＣＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ６、ＣＤ２７４、ＣＩＩＴＡ、ＭＹＣ（全遺伝子＋４０ｋｂｐ上流）、および／またはＰＤＣＤ１ＬＧ２をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１５】
一部の実施形態では、対象は、ＢＣＬ２、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＦＯＸＰ１、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、および／またはＲＥＬをコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１６】
一部の実施形態では、対象は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２（非Ｙ６４６）、ＥＺＨ２（Ｙ６４６）、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＰ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＲＦ４、ＩＺＫＦ３、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＥＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１７】
一部の実施形態では、対象は、ＡＲＩＤ１Ａ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、および／またはＴＮＦＲＳＦ１４をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【００１８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、野生型配列によってコードされるタンパク質の機能と比較して、変異配列によってコードされるタンパク質の機能を減少させる。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、機能喪失型変異である。
【００１９】
一部の実施形態では、方法は、対象において少なくとも１つの変異を検出することをさらに含む。
【００２０】
一部の実施形態では、検出することは、対象から得た試料を配列分析アッセイに供することを含む。
【００２１】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２の阻害剤は、
【化１】
2018536009.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２の阻害剤は、経口的に投与される。
【００２３】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２の阻害剤は、錠剤として製剤化される。
【００２４】
一部の実施形態では、ＥＺＨ２の阻害剤の治療的有効量は、１日当たり１００ｍｇ〜３２００ｍｇである。一部の実施形態では、ＥＺＨ２の阻害剤の治療的有効量は、１日当たり、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１４００ｍｇ、１６００ｍｇまたは３２００ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量は、１日当たり１６００ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の阻害剤は、８００ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ）で投与される。
【００２５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、野生型ＨＡＴによる同じリシンのアセチル化のレベルと比較して、ヒストン（３）上のリシン（Ｋ）のアセチル化のレベルを減少させる。
【００２６】
一部の実施形態では、ヒストン（３）上のリシン（Ｋ）は、２７位にある（Ｈ３Ｋ２７）。
【００２７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、ＥＰ３００遺伝子の配列において、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００をコードする配列において発生する。
【００２８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００の１２８９位におけるフェニルアラニン（Ｆ）に代わるセリン（Ｓ）の置換をもたらす。
【００２９】
一部の実施形態では、ＥＰ３００遺伝子、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００をコードするタンパク質の配列において変異は、発生し得る。変異は、ＥＰ３００遺伝子、またはｐ３００をコードするタンパク質の配列において発生し得、これは１４６７位におけるアスパラギン酸（Ｄ）に代わるチロシン（Ｙ）の置換である（例えば、配列番号２０において番号を付けるような）。変異は、ＥＰ３００遺伝子、またはｐ３００をコードするタンパク質の配列において発生し得、これは１２８９位におけるフェニルアラニン（Ｆ）に代わるセリン（Ｓ）の置換である（例えば、配列番号２０において番号を付けるような）。
【００３０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、ＣＲＥＢ結合タンパク質遺伝子の配列において、またはＣＲＥＢＢをコードする配列において発生する。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、（例えば、配列番号２４において番号を付けるような）ＣＲＥＢＢＰの１４９４位におけるトレオニン（Ｔ）に代わるホスフェート（Ｐ）の置換をもたらす。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、（例えば、配列番号２４において番号を付けるような）ＣＲＥＢＢＰの１４４６位におけるロイシン（Ｌ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換をもたらす。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、（例えば、配列番号２４において番号を付けるような）ＣＲＥＢＢＰの１４９９位におけるホスフェート（Ｐ）に代わるロイシン（Ｌ）の置換をもたらす。
【００３１】
一部の実施形態では、対象は、野生型ＥＺＨ２タンパク質を発現しており、ミュータントＥＺＨ２タンパク質を発現していない。
【００３２】
一部の実施形態では、対象は、ミュータントＥＺＨ２タンパク質を発現している。一部の実施形態では、ミュータントＥＺＨ２タンパク質は、配列番号１の６４１位におけるチロシン（Ｙ）に代わるチロシン（Ｙ）以外の任意のアミノ酸の置換を含む。一部の実施形態では、ミュータントＥＺＨ２タンパク質は、配列番号１の６８２位におけるアラニン（Ａ）に代わるアラニン（Ａ）以外の任意のアミノ酸の置換を含む。一部の実施形態では、ミュータントＥＺＨ２タンパク質は、配列番号１の６９２位におけるアラニン（Ａ）に代わるアラニン（Ａ）以外の任意のアミノ酸の置換を含む。
【００３３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、および／またはＳＯＣＳ１変異を含む。
【００３４】
一部の実施形態では、対象は、ＭＹＣおよび／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を有さない。
【００３５】
一部の実施形態では、対象（ａ）は、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、および／またはＳＯＣＳ１変異を有し、（ｂ）ＭＹＣおよび／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を有さない。
【００３６】
一部の実施形態では、対象は、ヒトヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）をコードする配列において変異を有する。
【００３７】
一部の実施形態では、対象は、ヒト対象である。一部の実施形態では、対象は、がんを有する。
【００３８】
一部の実施形態では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）型である。一部の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ）型である。
【００３９】
一部の実施形態では、がんは、濾胞性リンパ腫である。
【００４０】
一部の実施形態では、陽性応答と関連する少なくとも１つの変異は、（ａ）ＥＺＨ２変異；（ｂ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）変異；（ｃ）ＳＴＡＴ６変異；（ｄ）ＭＹＤ８８変異；および／または（ｅ）ＳＯＣＳ１変異を含む。
【００４１】
一部の実施形態では、無応答もしくは陰性応答と関連する少なくとも１つの変異は、（ａ）ＭＹＣ変異；および／または（ｂ）ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を含む。
【００４２】
一部の実施形態では、方法は、対象から得た試料において、陽性応答と関連する少なくとも１つの変異、および／または無応答もしくは陰性応答と関連する少なくとも１つの変異を検出することを含む。
【００４３】
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＭＹＤ８８変異、ＳＴＡＴ６Ａ変異、およびＳＯＣＳ１変異の少なくとも１つを有する対象、ならびに（ｂ）ＭＹＣ変異および／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異の少なくとも１つを有さない対象に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のために対象を選択することを含む。
【００４４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、単一の変異からなる。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、２つもしくはそれ超の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、３つもしくはそれ超の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、４つもしくはそれ超の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、５つもしくはそれ超の変異を含む。
【００４５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、２つの変異、３つの変異、４つの変異、５つの変異、６つの変異、７つの変異、８つの変異、９つの変異、１０の変異、１１の変異、１２の変異、１３の変異、１４の変異、１５の変異、１６の変異、１７の変異、１８の変異、１９の変異、または２０の変異を含む。
【００４６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、少なくとも１つの陽性変異（例えば、陰性変異を伴うかもしくは伴わない）を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、少なくとも１つの陰性変異（例えば、陽性変異を伴うかもしくは伴わない）を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの変異は、陽性変異および陰性変異の両方を含む。用語「陽性変異」は、本明細書において使用する場合、対象、がん、または悪性細胞もしくは細胞の集団をＥＺＨ２処置に対して感作させるか、あるいは、一部の実施形態では、対象、がん、または悪性細胞もしくは細胞の集団をＥＺＨ２処置に対してより感受性なものとする、変異を指す。用語「陰性変異」は、本明細書において使用する場合、対象、がん、または悪性細胞もしくは細胞の集団をＥＺＨ２処置に対して脱感作させるか、あるいは、一部の実施形態では、対象、がん、または悪性細胞もしくは細胞の集団をＥＺＨ２処置に対してより感受性でないものとする、変異を指す。一部の実施形態では、本開示は、本開示の化合物で処置したＮＨＬ患者から収集した腫瘍試料において分子の変異体を同定する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本開示の化合物で処置したＮＨＬ患者から収集した無細胞循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）において分子の変異体を同定する方法を提供する。
【００４７】
一部の実施形態では、そこで同定した分子の変異体は、臨床応答、微小残存病変または耐性発現と相関し得る。
【００４８】
上記の要約は、非限定的な様式で、本明細書において開示する技術の実施形態、利点、フィーチャ、および使用のいくつかを例示することを意図する。本明細書において開示する技術の他の実施形態、利点、フィーチャ、および使用は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかである。
【００４９】
特許または出願ファイルは、カラーで作製された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面（複数可）を伴う本特許または特許出願公開のコピーは、請求および必要な手数料の支払いに応じて特許庁が提供する。
【００５０】
上記およびさらなるフィーチャは、添付図面に関連して考慮されるとき、下記の詳細な説明からより明確に認識される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ＥＺＨ２が触媒するクロマチンリモデリングを示す概略図である。ＥＺＨ２は、多タンパク質ＰＲＣ２（ポリコーム抑制複合体２）の触媒サブユニットである。ＰＲＣ２は、Ｈ３Ｋ２７をメチル化することができる唯一のヒトタンパク質メチルトランスフェラーゼであり、Ｈ３Ｋ２７のモノ−、ジ−およびトリ−メチル化を触媒する。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３は、転写抑制的なヒストンマークである。Ｈ３Ｋ２７は、ＰＲＣ２についての唯一の重要な基質である。Ｈ３Ｋ２７の異常なトリメチル化は、広範囲のヒトがん、例えば、Ｂ細胞ＮＨＬにおいて発癌性である。
【図２】ＥＺＨ２変異の状況とは無関係に、タゼメトスタットがどのようにリンパ腫細胞におけるアポトーシスまたは分化を促進するかを示す概略図である。
【図３】強力および高度に選択的なＥＺＨ２阻害剤としてタゼメトスタット（ＥＰＺ−６４３８）を示す概略図である。
【図４】表１０に記載した治験からのＮＨＬにおける最良の応答のウォーターフォールプロットである。
【図５】表１０に記載した治験からのＲＰ２Ｄでの意図する処置集団からのＮＨＬにおける客観的応答を示すグラフである。
【図６】表１０に記載した治験からのＥＺＨ２−変異ＤＬＢＣＬにおける応答を示す一連の写真および概略図である。
【図７】タゼメトスタットの用量選択を示す一連の写真、表、およびチャートである。
【図８】ヒストンアセチルトランスフェラーゼにおける体細胞変異がタゼメトスタットに対する応答と同時分離し得ることを示す、３９の遺伝子の次世代配列決定（ＮＧＳ）パネルを使用して検出した体細胞変異を示すグラフである。
【図９】３９の遺伝子のＮＧＳパネルを使用して検出した体細胞変異を示すグラフである。
【図１０】ベースライン腫瘍変異プロファイリングの詳細を示すグラフである。
【図１１】第１相臨床治験における治療の期間および腫瘍応答を例示するグラフである（全てのＮＨＬ患者、Ｎ＝２１）。
【図１２】ＮＧＳエラーを抑制することによって無細胞ＤＮＡにおける変異の検出を例示するスキームである。
【図１３】本開示のＮＨＬ特異的血漿選択パネルにおいて観察される、これらのゲノムの場所に対する変動するレベルの腫瘍細胞系寄与における、一連の２０の検証ケースについての変異型対立遺伝子頻度を示す１対のグラフである。個々のグラフは、ａ）修正前およびｂ）修正後の配列変異分析についての結果を示す。図は、ＮＧＳバックグラウンド抑制が、ｃｔＤＮＡにおいて０．１％まで変異型対立遺伝子の検出を可能とすることを例示する。
【図１４】変動するレベルの腫瘍ＤＮＡ濃度における構造変化を同定する、デジタル核型分析、および再編成された末端の個別化された分析（ＰＡＲＥ）の結果を示すグラフである。ＡＬＫ転座は、０．１％の腫瘍純度まで設定された無細胞ＤＮＡ検証試験において検出した。
【図１５Ａ−Ｄ】アーカイブ腫瘍における＞２％の変異型対立遺伝子頻度を伴う、第２相ＮＨＬ治験における変異の相対分布を示す一連のグラフである。棒グラフは、（Ａ）全ての試料、（Ｂ）ＧＣＢ  ＤＬＣＢＣＬコホート、（Ｃ）非ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬコホート、および（Ｄ）濾胞性リンパ腫コホートにおいて観察される個々の遺伝子変異のそれぞれの出現頻度をプロットする。
【図１６Ａ−Ｄ】ｃｔＤＮＡにおける＞０．１％の変異型対立遺伝子頻度を伴う、第２相ＮＨＬ治験における変異の相対分布を示す一連のグラフである。棒グラフは、（Ａ）全ての試料、（Ｂ）ＧＣＢ  ＤＬＣＢＣＬコホート、（Ｃ）非ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬコホート、および（Ｄ）濾胞性リンパ腫コホートにおいて観察される個々の遺伝子変異のそれぞれの出現頻度をプロットする。
【図１７】第２相患者における治療の期間および腫瘍応答を例示するグラフである。ｃｔＤＮＡ試料は、クローンのスイッチング、微小残存病変および耐性発現についてモニターするためのさらなるｃｔＤＮＡ  ＮＧＳ分析のために、１６人の患者について様々なアセスメント時点において採取した。
【図１８】６２の遺伝子のＮＧＳパネルにおいて観察されるＳＴＡＴ６の変異を例示するグラフの組合せである。パネルは、ＳＴＡＴ６のエクソン９〜１４（ＤＮＡ結合ドメイン）をカバーする。パネル（ａ）は、ＳＴＡＴ６タンパク質ドメイン構造のスキームである。濾胞性リンパ腫におけるＳＴＡＴ６において同定される体細胞変異の概ねの場所を示す。パネル（ｂ）は、ＳＴＡＴ６−ＤＮＡ複合体の相同性モデルを示す。変異を起こしているＳＴＡＴ６残基は、ＤＮＡ結合面に近接しており、ボールおよびスティック図で示す（例えば、その内容が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、Ｙｉｌｄｉｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ，２０１５；１２５：  ６６８〜６７９を参照されたい）。パネル（ｃ）は、ＫＥＧＧ＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ＿シグナル伝達＿経路の濃縮プロットである。
【図１９】第１相の患者からの試料におけるアーカイブ腫瘍において観察される分子の変異体を要約する表である。観察された分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。複数の変異が同じ試料において見出された場合、最も有害な変化のみを示す。第２相試料において後で同定される傾向はまた、第１相ＮＨＬ試料（例えば、ＥＺＨ２、ＳＴＡＴ６およびＭＹＣ）において出現する。
【図２０】第２相患者からのアーカイブ腫瘍組織において観察される分子の変異体を要約する表である。観察された分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。目的の変異体は、とりわけ、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）およびＭＹＣを含んだ。ＥＺＨ２変異は、９人の患者において観察され、７人は、＞１０％の変異型対立遺伝子頻度を示し、２人は、≦１０％の変異型対立遺伝子頻度を有した（１００４２００８、８％；１００３２００４、１０％；最良の応答：４人のＰＲ、３人のＳＤおよび２人のＰＤ）。ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）変異は、６人の患者において観察され（最良の応答：３人のＣＲ、１人のＰＲ、１人のＰＤおよび１人の不明な応答）、ＳＴＡＴ６変異は、１３人の患者において観察された（最良の応答：１人のＣＲ、５人のＰＲ、４人のＳＤおよび３人のＰＤ）。ＭＹＣ変異は、７人の患者において観察された（最良の応答：５人のＰＤおよび２人の不明な応答）。２つのＭＹＣ転座は、無応答と関連した。
【図２１】第２相患者におけるｃｔＤＮＡにおいて観察される０．１％の変異型対立遺伝子頻度を伴う、分子の変異体を要約する表である。観察された分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。目的の変異体は、とりわけ、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）およびＭＹＣを含んだ。ＥＺＨ２変異は、１１人の患者において観察された（最良の応答：５人のＰＲ、２人のＳＤ、３人のＰＤおよび１人の不明な応答）。ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）変異は、６人の患者において観察され（最良の応答：２人のＣＲ、１人のＰＲ、１人のＳＤおよび２人のＰＤ）、ＳＴＡＴ６変異は、１４人の患者において観察された（最良の応答：５人のＰＲ、６人のＳＤおよび３人のＰＤ）。ＭＹＣ変異は、１８人の患者において観察された（最良の応答：２人のＰＲ、３人のＳＤ、９人のＰＤおよび４人の不明な応答）。５つのＭＹＣ転座は、無応答と関連した。
【図２２】第２相患者におけるｃｔＤＮＡにおいて観察される１％の変異型対立遺伝子頻度を伴う、分子の変異体を要約する表である。観察された分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。目的の変異体は、とりわけ、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）およびＭＹＣを含んだ。ＥＺＨ２変異は、８人の患者において観察された（最良の応答：４人のＰＲ、１人のＳＤおよび３人のＰＤ）。ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）変異は、５人の患者において観察された（最良の応答：２人のＣＲ、１人のＰＲ、および２人のＰＤ）；ＳＴＡＴ６変異は、１０人の患者において観察された（最良の応答：４人のＰＲ、４人のＳＤおよび２人のＰＤ）。ＭＹＣ変異は、５人の患者において観察された（最良の応答：３人のＰＤおよび２人の不明な応答）。５つのＭＹＣ転座は、無応答と関連した。
【図２３】核内受容体結合ＳＥＴドメインタンパク質１（ＮＳＤ１）のＡ鎖に基づいた部分的ＥＺＨ２タンパク質の構造モデルである。このモデルは、配列番号１のＥＺＨ２配列のアミノ酸残基５３３〜７３２に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
タゼメトスタットは、再発性もしくは難治性ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢおよび非ＧＣＢの両方）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）ならびに辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を有する患者において単独療法として臨床活性を示す。ＥＺＨ２における野生型または変異を伴う腫瘍における客観的応答は、患者が７カ月超から２１カ月超において進行中であるため長続きする。単独療法としての安全性プロファイルは、組合せ開発のために容認できて好ましくあり続ける。安全性、有効性、ＰＫおよびＰＤによって指示される８００ｍｇ、ＢＩＤの第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）。
【００５３】
ベースライン体細胞変異プロファイリングは、タゼメトスタットに対する客観的応答、および遺伝子変化、例えば、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、ＳＯＣＳ１、ＭＹＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ならびにヒストンアセチルトランスフェラーゼ、例えば、ＣＲＥＢＢＰおよびＥＰ３００をコードするゲノム配列における変異の間の関連を明らかにした。
【００５４】
ＥＺＨ２
ＥＺＨ２は、ヒストンＨ３上のリシン２７（Ｈ３−Ｋ２７）の、モノ−メチル化からトリ−メチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。
【００５５】
ＥＺＨ２の単一のアミノ酸残基（例えば、Ｔｙｒ６４１、本明細書でＹ６４１と称する）におけるＥＺＨ２遺伝子の点変異は、ヒトＢ細胞リンパ腫のサブセットと関連していることが報告されてきた。Ｍｏｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（２）：１８１〜５。特に、Ｍｏｒｉｎらは、ＥＺＨ２のチロシン６４１（Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１Ｎ、およびＹ６４１Ｓ）の体細胞変異が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）亜型と関連したと報告した。ミュータント対立遺伝子は常に、疾患細胞における野生型対立遺伝子（ヘテロ接合性）と関連することが見出されており、変異は、修飾されていないペプチド基質をメチル化するためのＰＲＣ２複合体の酵素活性を取り除くと報告された。
【００５６】
ミュータントＥＺＨ２は、ミュータントＥＺＨ２ポリペプチド、またはミュータントＥＺＨ２ポリペプチドをコードする核酸配列を指す。好ましくは、ミュータントＥＺＨ２は、配列番号６において定義するようなその基質ポケットドメインにおいて１つもしくは複数の変異を含む。例えば、変異は、置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、または挿入であり得る。例示的な置換アミノ酸変異は、配列番号１のアミノ酸６７７位、６８７位、６７４位、６８５位、または６４１位における置換、例えば、これらに限定されないが、配列番号１のアミノ酸６７７位における野生型残基アラニン（Ａ）に代わるグリシン（Ｇ）の置換（Ａ６７７Ｇ）；配列番号１のアミノ酸６８７位における野生型残基アラニン（Ａ）に代わるバリン（Ｖ）の置換（Ａ６８７Ｖ）；配列番号１のアミノ酸６７４位における野生型残基バリン（Ｖ）に代わるメチオニン（Ｍ）の置換（Ｖ６７４Ｍ）；配列番号１のアミノ酸６８５位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｒ６８５Ｈ）；配列番号１のアミノ酸６８５位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるシステイン（Ｃ）の置換（Ｒ６８５Ｃ）；配列番号１のアミノ酸６４１位における野生型残基チロシン（Ｙ）に代わるフェニルアラニン（Ｆ）の置換（Ｙ６４１Ｆ）；配列番号１のアミノ酸６４１位における野生型残基チロシン（Ｙ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｙ６４１Ｈ）；配列番号１のアミノ酸６４１位における野生型残基チロシン（Ｙ）に代わるアスパラギン（Ｎ）の置換（Ｙ６４１Ｎ）；配列番号１のアミノ酸６４１位における野生型残基チロシン（Ｙ）に代わるセリン（Ｓ）の置換（Ｙ６４１Ｓ）；または配列番号１のアミノ酸６４１位における野生型残基チロシン（Ｙ）に代わるシステイン（Ｃ）の置換（Ｙ６４１Ｃ）を含む。
【００５７】
変異はまた、配列番号３のアミノ酸３２２位における野生型残基アスパラギン（Ｎ）に代わるセリン（Ｓ）の置換（Ｎ３２２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸２８８位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるグルタミン（Ｑ）の置換（Ｒ２８８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸５７３位における野生型残基トレオニン（Ｔ）に代わるイソロイシン（Ｉ）の置換（Ｔ５７３Ｉ）、配列番号３のアミノ酸６６４位における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）に代わるグルタミン酸（Ｅ）の置換（Ｄ６６４Ｅ）、配列番号５のアミノ酸４５８位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるグルタミン（Ｑ）の置換（Ｒ４５８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸２４９位における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）に代わるリシン（Ｋ）の置換（Ｅ２４９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸６８４位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるシステイン（Ｃ）の置換（Ｒ６８４Ｃ）、配列番号２１のアミノ酸６２８位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｒ６２８Ｈ）、配列番号５のアミノ酸５０１位における野生型残基グルタミン（Ｑ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｑ５０１Ｈ）、配列番号３のアミノ酸１９２位における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）に代わるアスパラギン（Ｎ）の置換（Ｄ１９２Ｎ）、配列番号３のアミノ酸６６４位における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）に代わるバリン（Ｖ）の置換（Ｄ６６４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸７０４位における野生型残基バリン（Ｖ）に代わるロイシン（Ｌ）の置換（Ｖ７０４Ｌ）、配列番号３のアミノ酸１３２位における野生型残基プロリン（Ｐ）に代わるセリン（Ｓ）の置換（Ｐ１３２Ｓ）、配列番号２１のアミノ酸６６９位における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）に代わるリシン（Ｋ）の置換（Ｅ６６９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸２５５位における野生型残基アラニン（Ａ）に代わるトレオニン（Ｔ）の置換（Ａ２５５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸７２６位における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）に代わるバリン（Ｖ）の置換（Ｅ７２６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸５７１位における野生型残基システイン（Ｃ）に代わるチロシン（Ｙ）の置換（Ｃ５７１Ｙ）、配列番号３のアミノ酸１４５位における野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）に代わるシステイン（Ｃ）の置換（Ｆ１４５Ｃ）、配列番号３のアミノ酸６９３位における野生型残基アスパラギン（Ｎ）に代わるトレオニン（Ｔ）の置換（Ｎ６９３Ｔ）、配列番号３のアミノ酸１４５位における野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）に代わるセリン（Ｓ）の置換（Ｆ１４５Ｓ）、配列番号２１のアミノ酸１０９位における野生型残基グルタミン（Ｑ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｑ１０９Ｈ）、配列番号２１のアミノ酸６２２位における野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）に代わるシステイン（Ｃ）の置換（Ｆ６２２Ｃ）、配列番号３のアミノ酸１３５位における野生型残基グリシン（Ｇ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換（Ｇ１３５Ｒ）、配列番号５のアミノ酸１６８位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるグルタミン（Ｑ）の置換（Ｒ１６８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸１５９位における野生型残基グリシン（Ｇ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換（Ｇ１５９Ｒ）、配列番号５のアミノ酸３１０位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるシステイン（Ｃ）の置換（Ｒ３１０Ｃ）、配列番号３のアミノ酸５６１位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｒ５６１Ｈ）、配列番号２１のアミノ酸６３４位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｒ６３４Ｈ）、配列番号３のアミノ酸６６０位における野生型残基グリシン（Ｇ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換（Ｇ６６０Ｒ）、配列番号３のアミノ酸１８１位における野生型残基チロシン（Ｙ）に代わるシステイン（Ｃ）の置換（Ｙ１８１Ｃ）、配列番号３のアミノ酸２９７位における野生型残基ヒスチジン（Ｈ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換（Ｈ２９７Ｒ）、配列番号２１のアミノ酸６１２位における野生型残基システイン（Ｃ）に代わるセリン（Ｓ）の置換（Ｃ６１２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸６９４位における野生型残基ヒスチジン（Ｈ）に代わるチロシン（Ｙ）の置換（Ｈ６９４Ｙ）、配列番号３のアミノ酸６６４位における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）に代わるアラニン（Ａ）の置換（Ｄ６６４Ａ）、配列番号３のアミノ酸１５０位における野生型残基イソロイシン（Ｉ）に代わるトレオニン（Ｔ）の置換（Ｉ１５０Ｔ）、配列番号３のアミノ酸２６４位における野生型残基イソロイシン（Ｉ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換（Ｉ２６４Ｒ）、配列番号３のアミノ酸６３６位における野生型残基プロリン（Ｐ）に代わるロイシン（Ｌ）の置換（Ｐ６３６Ｌ）、配列番号３のアミノ酸７１３位における野生型残基イソロイシン（Ｉ）に代わるトレオニン（Ｔ）の置換（Ｉ７１３Ｔ）、配列番号５のアミノ酸５０１位における野生型残基グルタミン（Ｑ）に代わるプロリン（Ｐ）の置換（Ｑ５０１Ｐ）、配列番号３のアミノ酸２４３位における野生型残基リシン（Ｋ）に代わるグルタミン（Ｑ）の置換（Ｋ２４３Ｑ）、配列番号５のアミノ酸１３０位における野生型残基グルタミン酸（Ｅ）に代わるアスパラギン酸（Ｄ）の置換（Ｅ１３０Ｄ）、配列番号３のアミノ酸５０９位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるグリシン（Ｇ）の置換（Ｒ５０９Ｇ）、配列番号３のアミノ酸５６６位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｒ５６６Ｈ）、配列番号３のアミノ酸６７７位における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｄ６７７Ｈ）、配列番号５のアミノ酸４６６位における野生型残基リシン（Ｋ）に代わるアスパラギン（Ｎ）の置換（Ｋ４６６Ｎ）、配列番号３のアミノ酸７８位における野生型残基アルギニン（Ｒ）に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換（Ｒ７８Ｈ）、配列番号６のアミノ酸１位における野生型残基リシン（Ｋ）に代わるメチオニン（Ｍ）の置換（Ｋ６Ｍ）、配列番号３のアミノ酸５３８位における野生型残基セリン（Ｓ）に代わるロイシン（Ｌ）の置換（Ｓ５３８Ｌ）、配列番号３のアミノ酸１４９位における野生型残基ロイシン（Ｌ）に代わるグルタミン（Ｑ）の置換（Ｌ１４９Ｑ）、配列番号３のアミノ酸２５２位における野生型残基ロイシン（Ｌ）に代わるバリン（Ｖ）の置換（Ｌ２５２Ｖ）、配列番号３のアミノ酸６７４位における野生型残基ロイシン（Ｌ）に代わるバリン（Ｖ）の置換（Ｌ６７４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸６５６位における野生型残基アラニン（Ａ）に代わるバリン（Ｖ）の置換（Ａ６５６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸７３１位における野生型残基アラニン（Ａ）に代わるアスパラギン酸（Ｄ）の置換（Ｙ７３１Ｄ）、配列番号３のアミノ酸３４５位における野生型残基アラニン（Ａ）に代わるトレオニン（Ｔ）の置換（Ａ３４５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸２４４位における野生型残基アラニン（Ａ）に代わるアスパラギン酸（Ｄ）の置換（Ｙ２４４Ｄ）、配列番号３のアミノ酸５７６位における野生型残基システイン（Ｃ）に代わるトリプトファン（Ｗ）の置換（Ｃ５７６Ｗ）、配列番号３のアミノ酸６４０位における野生型残基アスパラギン（Ｎ）に代わるリシン（Ｋ）の置換（Ｎ６４０Ｋ）、配列番号３のアミノ酸６７５位における野生型残基アスパラギン（Ｎ）に代わるリシン（Ｋ）の置換（Ｎ６７５Ｋ）、配列番号２１のアミノ酸５７９位における野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）に代わるチロシン（Ｙ）の置換（Ｄ５７９Ｙ）、配列番号３のアミノ酸６９３位における野生型残基アスパラギン（Ｎ）に代わるイソロイシン（Ｉ）の置換（Ｎ６９３Ｉ）、および配列番号３のアミノ酸６９３位における野生型残基アスパラギン（Ｎ）に代わるリシン（Ｋ）の置換（Ｎ６９３Ｋ）を含み得る。
【００５８】
変異は、配列番号３、５もしくは２１のアミノ酸７３０位、３９１位、４６１位、４４１位、２３５位、２５４位、５６４位、６６２位、７１５位、４０５位、６８５位、６４位、７３位、６５６位、７１８位、３７４位、５９２位、５０５位、７３０位、もしくは３６３位、または配列番号３、５もしくは２１をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位におけるフレームシフトであり得る。ＥＺＨ２の変異はまた、配列番号３、５もしくは２１のアミノ酸１４８位および１４９位の間のグルタミン酸（Ｅ）の挿入であり得る。ＥＺＨ２変異の別の例は、配列番号３、５もしくは２１のアミノ酸１４８位および１４９位におけるグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失である。ミュータントＥＺＨ２は、配列番号３、５もしくは２１のアミノ酸７３３位、２５位、３１７位、６２位、５５３位、３２８位、５８位、２０７位、１２３位、６３位、１３７位、または６０位においてナンセンス変異をさらに含み得る。
【００５９】
ヒトＥＺＨ２核酸およびポリペプチドが従前記載されてきた。例えば、そのそれぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれている、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８：３０〜７［７４６アミノ酸］；スイスプロット受託番号Ｑ１５９１０［７４６アミノ酸］；ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４４５６およびＮＰ＿００４４４７（アイソフォームａ［７５１アミノ酸］）；ならびにジェンバンク受託番号ＮＭ＿１５２９９８およびＮＰ＿６９４５４３（アイソフォームｂ［７０７アミノ酸］）を参照されたい。
【００６０】
【表１】
2018536009.tif 000004
【００６１】
【表２】
2018536009.tif 000005
【００６２】
【表３】
2018536009.tif 000006
【００６３】
【表４】
2018536009.tif 000007
【００６４】
【表５】
2018536009.tif 000008
【００６５】
【表６】
2018536009.tif 000009
【００６６】
【表７】
2018536009.tif 000010
【００６７】
核内受容体結合ＳＥＴドメインタンパク質１（ＮＳＤ１）のＡ鎖に基づいた部分的ＥＺＨ２タンパク質の構造モデルを、図２３において提供する。このモデルは、配列番号１のＥＺＨ２配列のアミノ酸残基５３３〜７３２に対応する。
【００６８】
この構造モデルの対応するアミノ酸配列を下記に提供する。基質ポケットドメインにおける残基に下線を引く。ＳＥＴドメインにおける残基はイタリック体で示す。
【化２】
2018536009.tif 000011
【００６９】
ＥＺＨ２の触媒部位は、ＳＥＴドメインとして公知であるタンパク質の保存ドメインにあると考えられる。ＥＺＨ２のＳＥＴドメインのアミノ酸配列は、スイスプロット受託番号Ｑ１５９１０のアミノ酸残基６１３〜７２６にまたがる下記の部分的配列（配列番号１）：
【化３】
2018536009.tif 000012
によって提供される。
【００７０】
配列番号７において下線を引いて示すチロシン（Ｙ）残基は、スイスプロット受託番号Ｑ１５９１０（配列番号１）におけるＴｙｒ６４１（Ｙ６４１）である。
【００７１】
ジェンバンク受託番号ＮＰ＿００４４４７（配列番号３）のＳＥＴドメインはアミノ酸残基６１８〜７３１にまたがり、配列番号６と同一である。配列番号７において下線を引いて示すスイスプロット受託番号Ｑ１５９１０におけるＹ６４１に対応するチロシン残基は、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿００４４４７（配列番号３）におけるＴｙｒ６４６（Ｙ６４６）である。
【００７２】
ジェンバンク受託番号ＮＰ＿６９４５４３（配列番号５）のＳＥＴドメインはアミノ酸残基５７４〜６８７にまたがり、配列番号７と同一である。配列番号７において下線を引いて示すスイスプロット受託番号Ｑ１５９１０におけるＹ６４１に対応するチロシン残基は、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿６９４５４３（配列番号５）におけるＴｙｒ６０２（Ｙ６０２）である。
【００７３】
ジェンバンク受託番号ＮＰ＿００４４４７のＳＥＴドメインをコードするヌクレオチド配列は、
【化４】
2018536009.tif 000013
であり、ここで、Ｙ６４１をコードするコドンは、下線を引いて示す。
【００７４】
本出願の目的においては、ヒトＥＺＨ２のアミノ酸残基Ｙ６４１は、スイスプロット受託番号Ｑ１５９１０におけるＹ６４１であるか、またはこれに対応するチロシン残基を指すと理解される。
【００７５】
【表８】
2018536009.tif 000014
【００７６】
ヒトＥＺＨ２のＹ６４１ミュータント、および、同等に、ＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントは、ヒトＥＺＨ２を指すと理解され、ここでは、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応するアミノ酸残基は、チロシン以外のアミノ酸残基で置換されている。
【００７７】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントのアミノ酸配列は、チロシン以外のアミノ酸残基による野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。
【００７８】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基に代わるフェニルアラニン（Ｆ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントは、本明細書において、Ｙ６４１Ｆミュータント、または同等に、Ｙ６４１Ｆと称される。
【００７９】
【表９】
2018536009.tif 000015
【００８０】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基に代わるヒスチジン（Ｈ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントは、本明細書において、Ｙ６４１Ｈミュータント、または同等に、Ｙ６４１Ｈと称される。
【００８１】
【表１０】
2018536009.tif 000016
【００８２】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基に代わるアスパラギン（Ｎ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントは、本明細書において、Ｙ６４１Ｎミュータント、または同等に、Ｙ６４１Ｎと称される。
【００８３】
【表１１】
2018536009.tif 000017
【００８４】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基に代わるセリン（Ｓ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントは、本明細書において、Ｙ６４１Ｓミュータント、または同等に、Ｙ６４１Ｓと称される。
【００８５】
【表１２】
2018536009.tif 000018
【００８６】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＹ６４１に対応する単一のアミノ酸残基に代わるシステイン（Ｃ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＹ６４１ミュータントは、本明細書において、Ｙ６４１Ｃミュータント、または同等に、Ｙ６４１Ｃと称される。
【００８７】
【表１３】
2018536009.tif 000019
【００８８】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６７７ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６７７に対応する単一のアミノ酸残基に代わる非アラニンアミノ酸、好ましくは、グリシン（Ｇ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６７７ミュータントは、本明細書において、Ａ６７７ミュータント、好ましくは、Ａ６７７Ｇミュータント、または同等に、Ａ６７７Ｇと称される。
【００８９】
【表１４】
2018536009.tif 000020
【００９０】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＡ６８７ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＡ６８７に対応する単一のアミノ酸残基に代わる非アラニンアミノ酸、好ましくは、バリン（Ｖ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＡ６８７ミュータントは、本明細書において、Ａ６８７ミュータント、好ましくは、Ａ６８７Ｖミュータント、または同等に、Ａ６８７Ｖと称される。
【００９１】
【表１５】
2018536009.tif 000021
【００９２】
一実施形態では、ＥＺＨ２のＲ６８５ミュータントのアミノ酸配列は、野生型ヒトＥＺＨ２のＲ６８５に対応する単一のアミノ酸残基に代わる非アルギニンアミノ酸、好ましくは、ヒスチジン（Ｈ）またはシステイン（Ｃ）の置換によってのみ、野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のＲ６８５ミュータントは、本明細書において、Ｒ６８５ミュータント、好ましくは、Ｒ６８５ＣミュータントもしくはＲ６８５Ｈミュータント、または同等に、Ｒ６８５ＨもしくはＲ６８５Ｃと称される。
【００９３】
【表１６】
2018536009.tif 000022
【００９４】
一実施形態では、ＥＺＨ２のミュータントのアミノ酸配列は、配列番号６において定義したようなその基質ポケットドメインにおける１つもしくは複数のアミノ酸残基における野生型ヒトＥＺＨ２のアミノ酸配列とは異なる。この実施形態によるＥＺＨ２のミュータントは、本明細書において、ＥＺＨ２ミュータントと称される。
【００９５】
【表１７】
2018536009.tif 000023
【００９６】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ
本開示のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）酵素は、アセチルＣｏＡからアセチル基を移し、ε−Ｎ−アセチルリシンを形成することによって遺伝子転写を活性化し、ε−Ｎ−アセチルリシンは、例えば、タンパク質間相互作用ドメインについての結合部位を生じさせるか、または曝露することによって、ヒストンを修飾し、転写を増加させる役目を果たす。
【００９７】
本開示のＨＡＴ酵素には、これらに限定されないが、ｐ３００／ＣＢＰファミリーのこれらの酵素が含まれる。
【００９８】
ある特定の実施形態では、本開示の変異は、ｐ３００をコードするＥＰ３００遺伝子のヌクレオチド配列を含めたｐ３００ＨＡＴをコードする配列において発生し得る（下記、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１４２９．３に対応する、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）、ｍＲＮＡとして定義される；配列番号１９として同定される）。
【化５】
2018536009.tif 000024
【化６】
2018536009.tif 000025
【化７】
2018536009.tif 000026
【００９９】
ある特定の実施形態では、本開示の変異は、ｐ３００タンパク質のアミノ酸配列を含めたｐ３００ＨＡＴをコードする配列において発生し得る（下記、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿００１４２０．２に対応する、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）Ｅ１Ａ−結合タンパク質、３００ｋＤ；Ｅ１Ａ関連タンパク質ｐ３００；ｐ３００ＨＡＴとして定義される；配列番号２０として同定される）。
【化８】
2018536009.tif 000027
【０１００】
ある特定の実施形態では、本開示の変異は、ＣＲＥＢＢＰをコードするヌクレオチド配列を含めたＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＲＥＢＢＰ）ＨＡＴをコードする配列において発生し得る（下記、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００４３８０に対応する、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＲＥＢＢＰ）、転写物変異体１、ｍＲＮＡとして定義される；配列番号２３として同定される）。
【化９】
2018536009.tif 000028
【化１０】
2018536009.tif 000029
【化１１】
2018536009.tif 000030
【化１２】
2018536009.tif 000031
【０１０１】
ある特定の実施形態では、本開示の変異は、ＣＲＥＢＢＰをコードするアミノ酸配列を含めたＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＲＥＢＢＰ）ＨＡＴをコードする配列において発生し得る（下記、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿００４３７１に対応する、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＲＥＢ−結合タンパク質アイソフォームａとして定義される；配列番号２４として同定される）。
【化１３】
2018536009.tif 000032
【０１０２】
ある特定の実施形態では、本開示の変異は、ＣＲＥＢＢＰをコードするヌクレオチド配列を含めたＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＲＥＢＢＰ）ＨＡＴをコードする配列において発生し得る（下記、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿００１０７９８４６に対応する、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＲＥＢＢＰ）、転写物変異体２、ｍＲＮＡとして定義される；配列番号２５として同定される）。
【化１４】
2018536009.tif 000033
【化１５】
2018536009.tif 000034
【化１６】
2018536009.tif 000035
【化１７】
2018536009.tif 000036
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本開示の変異は、ＣＲＥＢＢＰをコードするアミノ酸配列を含めたＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＲＥＢＢＰ）ＨＡＴをコードする配列において発生し得る（下記、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿００１０７３３１５．１に対応する、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＲＥＢ−結合タンパク質アイソフォームｂとして定義される；配列番号２６として同定される）。
【化１８】
2018536009.tif 000037
【０１０４】
次世代配列決定
本開示の化合物は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者の処置において、およびある特定の遺伝学的に定義された固形腫瘍を有する患者において使用するための、ヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の阻害剤である。ＮＨＬ患者において存在する活性化ＥＺＨ２変異は、ＥＺＨ２阻害に対する応答を予測すると意味付けられてきた（その内容が参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＫｎｕｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１２；  ８：  ８９０〜８９６）。さらに、タゼメトスタットの第１相臨床治験は、ＥＺＨ２ミュータントおよび野生型患者の両方において臨床応答を示した（臨床治験政府識別子：ＮＣＴ０１８９７５７１）。しかし、ＮＨＬ患者におけるタゼメトスタットに対する応答の可能性に対するＥＺＨ２以外の体細胞変異の影響は、現在不明である。一部の態様では、本開示は、悪性細胞、組織、または体液、例えば、アーカイブ組織、または血漿から単離した無細胞循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）からの試料を分析することができる、多重遺伝子ＮＨＬ標的次世代配列決定（ＮＧＳ）パネル（例えば、３９の遺伝子パネルまたは６２の遺伝子パネル、または本明細書において言及する複数の遺伝子もしくは遺伝子産物を合わせたパネル）を提供する。一部の態様では、ＮＧＳパネルは、それぞれ、アーカイブおよびｃｔＤＮＡについて２％および０．１％の変異型対立遺伝子頻度まで、腫瘍およびｃｔＤＮＡ試料における、特定の体細胞配列変異（一塩基および挿入／欠失、例えば、ＥＺＨ２）、増幅（例えば、ＢＬＣ２）ならびに転座（例えば、ＢＣＬ２およびＭＹＣ）を含めた分子の変異体を同定することができる。例えば、タゼメトスタット処置に対する陽性（例えば、ＥＺＨ２、ＳＴＡＴ６、ＭＹＤ８８、およびＳＯＣＳ１変異）ならびに陰性（例えば、ＭＹＣおよびＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異）臨床応答と関連する分子の変異体を同定した。さらに、６２の遺伝子のＮＨＬ  ＮＧＳパネルを利用した第１相ＮＨＬ患者の配列決定は、複雑な遺伝的景観を明らかにしたが、エピジェネティック修飾因子ＣＲＥＢＢＰおよびＫＭＴ２Ｄは、この試料セットにおける最も高い頻度で変異している遺伝子を表す。本開示のさらなる態様は、患者の特性決定を可能とするｃｔＤＮＡを使用した、分子のプロファイルを決定する能力を伴うＮＧＳパネルを提供し、ここでは、アーカイブ腫瘍組織またはＤＮＡは、存在しないか、または限定的である。さらに、ｃｔＤＮＡをプロファイルすることは、腫瘍生検を必要とすることなしに、患者の変異負荷の長期的モニタリングを可能とする。
【０１０５】
理論に束縛されるものではないが、本明細書において開示されているＮＧＳパネルによって同定された変異は、患者の層別化のために使用し得る。したがって、一部の実施形態では、本開示は、患者が本明細書において開示されている１つもしくは複数の変異を有する場合、がん処置のために患者を選択する方法を提供する。一部の実施形態では、がん処置のために選択される患者は、本明細書において開示されている２つもしくはそれよりも多い（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、もしくはそれ超の）変異を有する。
【０１０６】
一部の実施形態では、がんを有する対象が、例えば、ｃｔＤＮＡ分析によって決定するような、対象におけるこのような処置に対する陽性応答と関連する１つもしくは複数の変異の存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、本明細書において開示されているＥＺＨ２阻害剤による処置のために選択される、方法を提供する。一部の実施形態では、陽性応答と関連する変異（または２つもしくはそれよりも多い変異の組合せ）は、本明細書において提示する研究のいずれか、例えば、図１９〜２２において要約したものにおける、完全もしくは部分応答で、または一部の実施形態では、安定的な疾患で応答した患者においてのみ存在する変異（または変異の組合せ）である。一部の実施形態では、陽性応答と関連する変異（または２つもしくはそれよりも多い変異の組合せ）は、本明細書において提示する研究のいずれか、例えば、図１９〜２２において要約したものにおける、調査した患者集団内でランダムに分布していないが、完全もしくは部分応答で、または一部の実施形態では、安定的な疾患で応答したこれらの患者において大きな比率を占めている変異（または変異の組合せ）である。一部の実施形態では、陽性応答と関連する変異（または変異の組合せ）は、応答しないか、または進行性疾患（ＰＤ）で応答した患者集団と比較して、応答性（ＣＲ、ＰＲ、または、一部の実施形態では、ＳＤ）患者集団において、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍大きな比率を占める変異（または変異の組合せ）である。
【０１０７】
一部の実施形態では、がんを有する対象が、例えば、ｃｔＤＮＡ分析によって決定するような、対象におけるこのような処置に対する陰性応答と関連する１つもしくは複数の変異の非存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、本明細書において開示されているＥＺＨ２阻害剤による処置のために選択される方法を提供する。一部の実施形態では、陰性応答と関連する変異（または２つもしくはそれよりも多い変異の組合せ）は、本明細書において提示する研究のいずれか、例えば、図１９〜２２において要約したものにおける、応答しなかったか、または進行性疾患（ＰＤ）で応答した患者においてのみ存在する変異（または変異の組合せ）である。一部の実施形態では、陰性応答と関連する変異（または２つもしくはそれよりも多い変異の組合せ）は、本明細書において提示する研究のいずれか、例えば、図１９〜２２において要約したものにおける、調査した患者集団内でランダムに分布していないが、応答しなかったか、または進行性疾患で応答したこれらの患者において大きな比率を占めている変異（または変異の組合せ）である。一部の実施形態では、陰性応答と関連する変異（または変異の組合せ）は、ＣＲ、ＰＲ、または、一部の実施形態では、ＳＤで応答した患者集団と比較して、非応答性または進行性疾患（ＰＤ）患者集団において、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍大きな比率を占める変異（または変異の組合せ）である。
【０１０８】
一部の実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載されている研究（例えば、図１９〜２２において要約したもの）のいずれかにおいて完全もしくは部分応答を示した患者のプロファイルにおいて観察される変異とマッチする、対象における２つもしくはそれよりも多い（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、もしくはそれ超の）変異の存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、本明細書において開示されているＥＺＨ２阻害剤による処置のために選択される。一部の実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載されている研究（例えば、図１９〜２２において要約したもの）のいずれかにおいて完全もしくは部分応答を示した患者の変異プロファイルとマッチする、対象における変異プロファイル（例えば、２つもしくはそれよりも多い（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、もしくはそれ超の））変異の存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、本明細書において開示されているＥＺＨ２阻害剤による処置のために選択される。典型的には、遺伝子または遺伝子産物における（例えば、転写物、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質における）変異は、所与の配列と参照配列、例えば、ヒト参照ゲノム配列（例えば、ヒト参照ゲノムｈｇ１９）とを比較し、参照配列と比較した目下の配列におけるミスマッチを同定することによって検出される。
【０１０９】
一部の実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載されている研究（例えば、図１９〜２２において要約したもの）のいずれかにおいて安定的な疾患を示した患者のプロファイルにおいて観察される変異とマッチする、対象における２つもしくはそれよりも多い（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、もしくはそれ超の）変異の存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、本明細書において開示されているＥＺＨ２阻害剤による処置のために選択される。一部の実施形態では、がんを有する対象は、本明細書に記載されている研究（例えば、図１９〜２２において要約したもの）のいずれかにおいて安定的な疾患を示した患者の変異プロファイルにマッチする、対象における変異プロファイル（例えば、２つもしくはそれよりも多い（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、もしくはそれ超の））変異の存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤、例えば、本明細書において開示されているＥＺＨ２阻害剤による処置のために選択される。
【０１１０】
一部の実施形態では、治療的有効量のＥＺＨ２の阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法を提供し、対象は、表１〜９、表１７〜１９、および／または図１９〜２２において列挙する遺伝子または遺伝子産物（例えば、転写物、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質）をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、ＳＯＣＳ１、ＭＹＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＩＮ２、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＢＴＫ、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＹＬＤ、ＤＡＸＸ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＯＸＬ２、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＣ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＭＬ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＨ、ＰＯＴ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＳＳ１、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＦ１、ＲＢ１、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＴ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＶＨＬ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、および／またはＸＲＣＣ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＩＮ２、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＢＴＫ、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＹＬＤ、ＤＡＸＸ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＯＸＬ２、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＣ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＭＬ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＨ、ＰＯＴ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＳＳ１、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＦ１、ＲＢ１、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＴ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＶＨＬ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、および／またはＸＲＣＣ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＴＧ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＩＴＰＫＢ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＢ１、Ｓ１ＰＲ２、ＳＧＫ１、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＰ５３、ＸＰＯ１をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＴＧ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＯＸＯ１、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＲＡＳ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＫＤＭ６Ａ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＢＢＰ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＵＺ１２、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＬＫ、ＥＷＳＲ１、ＲＯＳ１、ＢＣＬ２、ＭＬＬ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＢＣＲ、ＭＹＣ、ＦＧＦＲ３、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ１、ＴＡＣＣ３、ＤＮＡＪＢ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＢ、ＥＴＶ１、ＰＲＫＡＣＡ、ＥＴＶ４、ＲＡＦ１、ＥＴＶ５、ＲＡＲＡ、ＥＴＶ６、ＲＥＴをコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＬＫ（イントロン１９）、ＢＣＬ２（ＭＢＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ２（ＭＣＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ６、ＣＤ２７４、ＣＩＩＴＡ、ＭＹＣ（全遺伝子＋４０ｋｂｐ上流）、および／またはＰＤＣＤ１ＬＧ２をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＢＣＬ２、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＦＯＸＰ１、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、および／またはＲＥＬをコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２（非Ｙ６４６）、ＥＺＨ２（Ｙ６４６）、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＰ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＲＦ４、ＩＺＫＦ３、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＥＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＡＲＩＤ１Ａ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、および／またはＴＮＦＲＳＦ１４をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、ＳＯＣＳ１、ＭＹＣ、および／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅをコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する。
【０１１１】
一部の実施形態では、対象は、野生型配列によってコードされるそれぞれの遺伝子産物の機能と比較して、変異配列によってコードされる遺伝子産物（例えば、転写物、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質）の機能を減少するか、または無効にする少なくとも１つの変異を有する。このような変異はまた、機能喪失型変異と称されることがある。本開示の一部の実施形態に適した本明細書において言及した遺伝子および遺伝子産物についての多くの機能喪失型変異は、当業者には公知である。例えば、一部の例示的な実施形態では、対象は、ＳＯＣＳ１において機能喪失型変異を有する。一部の実施形態では、対象は、野生型配列によってコードされるそれぞれの遺伝子産物の機能と比較して、変異配列によってコードされる遺伝子産物（例えば、転写物、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質）の機能を増加させる少なくとも１つの変異を有する。このような変異はまた、機能獲得型変異または活性化変異と称されることがある。本開示の一部の実施形態に適した本明細書において言及する遺伝子および遺伝子産物についての多くの機能獲得型変異は、当業者には公知である。例えば、一部の実施形態では、対象は、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６、またはＭＹＣをコードする配列において機能獲得型変異を有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１つの機能喪失型変異および少なくとも１つの機能獲得型変異を有する。例えば、一部の実施形態では、対象は、ＥＺＨ２またはＳＴＡＴ６をコードする配列において少なくとも１つの機能獲得型変異、およびＳＯＣＳ１をコードする配列において少なくとも１つの機能喪失型変異を有する。一部の実施形態では、対象は、特異的変異、例えば、ＭＹＣをコードする配列において機能獲得型変異、またはＳＯＣＳ１において機能喪失型変異を有さない。
【０１１２】
一部の実施形態では、対象は、ミュータントＥＺＨ２タンパク質を発現している。一部の実施形態では、ミュータントＥＺＨ２タンパク質は、配列番号１の６４１位におけるチロシン（Ｙ）に代わるチロシン（Ｙ）以外の任意のアミノ酸の置換、配列番号１の６８２位におけるアラニン（Ａ）に代わるアラニン（Ａ）以外の任意のアミノ酸の置換、および／または配列番号１の６９２位におけるアラニン（Ａ）に代わるアラニン（Ａ）以外の任意のアミノ酸の置換を含む。一部の実施形態では、対象は、ミュータントＥＺＨ２タンパク質に加えて、またはミュータントＥＺＨ２タンパク質の非存在下で、少なくとも１つのミュータントＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６、および／またはＳＯＣＳ１タンパク質を発現している。一部の実施形態では、対象は、ミュータントＭＹＣおよび／またはミュータントＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅタンパク質を発現していない。一部の実施形態では、ミュータントＥＺＨ２タンパク質、ミュータントＭＹＤ８８タンパク質、ミュータントＳＴＡＴ６タンパク質、および／またはミュータントＭＹＣタンパク質は、それぞれの野生型タンパク質と比較して、活性の増加を示す。一部の実施形態では、ミュータントＳＯＣＳ１タンパク質は、それぞれの野生型ＳＯＣＳ１タンパク質と比較して減少した活性を示す。
【０１１３】
一部の実施形態では、本明細書において提供する方法は、対象において少なくとも１つの変異を検出することをさらに含む。このように検出することは、一部の実施形態では、対象から得た試料を、適切な配列分析アッセイに、例えば、次世代配列決定アッセイに供することを含み得る。適切な配列決定アッセイは、本明細書において提供するか、または他に当業者には公知であり、本開示はこの点において限定されない。
【０１１４】
本開示の一部の態様は、対象におけるこのような処置に対する陽性応答と関連する少なくとも１つの変異の存在に基づいて、および／または対象におけるこのような処置に対する無応答もしくは陰性応答と関連する少なくとも１つの変異の非存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のためにがんを有する対象を選択することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、陽性応答と関連する少なくとも１つの変異は、（ａ）ＥＺＨ２変異（例えば、機能獲得型ＥＺＨ２変異）；（ｂ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）変異；（ｃ）ＳＴＡＴ６変異（例えば、機能獲得型ＳＴＡＴ６変異）；（ｄ）ＭＹＤ８８変異（例えば、機能獲得型ＭＹＤ８８変異）；および／または（ｅ）ＳＯＣＳ１変異（例えば、機能喪失型ＳＯＣＳ１変異）を含む。一部の実施形態では、無応答もしくは陰性応答と関連する少なくとも１つの変異は、（ａ）ＭＹＣ変異（例えば、機能獲得型ＭＹＣ変異）；および／または（ｂ）ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を含む。一部の実施形態では、方法は、試料を適切な配列分析アッセイに供することによって、対象から得た試料において、陽性応答と関連する少なくとも１つの変異および／または無応答もしくは陰性応答と関連する少なくとも１つの変異を検出することを含む。一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＭＹＤ８８変異、ＳＴＡＴ６Ａ変異、およびＳＯＣＳ１変異の少なくとも１つを有する対象、ならびに／または（ｂ）ＭＹＣ変異および／もしくはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異の少なくとも１つを有さない対象に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のために対象を選択することを含む。一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＭＹＤ８８変異、ＳＴＡＴ６Ａ変異、およびＳＯＣＳ１変異の少なくとも１つを有する対象、ならびに（ｂ）ＭＹＣ変異およびＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を有さない対象に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のために対象を選択することを含む。
【０１１５】
本開示の一部の態様は、図１９〜２２のいずれかにおいて記載したような完全もしくは部分応答または安定的な疾患を示す患者の変異プロファイル（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つ、もしくはそれ超の変異、または、一部の実施形態では、全ての変異）にマッチする、対象における変異プロファイルの存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のためにがんを有する対象を選択するための方法を提供する。
【０１１６】
定義
本開示の方法によると、「正常」細胞は、酵素の活性の減少をもたらす、ヒストンアセチルトランスフェラーゼにおける１つもしくは複数の変異の存在を含めた、がん細胞の１つもしくは複数の特徴についての比較の基準として使用し得る。例えば、ヒストンアセチルトランスフェラーゼにおける１つもしくは複数の変異は、酵素の減少したアセチル化活性または有効性、および結果的に、ヒストン３（Ｈ３）上の少なくとも１つのリシンのアセチル化の低減または減少したレベルをもたらし得る。ある特定の実施形態では、ヒストンアセチルトランスフェラーゼにおける１つもしくは複数の変異は、酵素の減少したアセチル化活性または有効性、および結果的に、ヒストン３（Ｈ３）上のリシン２７（Ｈ３Ｋ２７）のアセチル化の低減または減少したレベルをもたらし得る。本明細書において使用する場合、「正常細胞」は、「細胞増殖障害」の部分として分類することができない細胞である。正常細胞は、望まれない状態または疾患の発生をもたらし得る、制御されない成長もしくは異常な成長、または両方を欠いている。好ましくは、正常細胞は、がん細胞として比較可能な量のＥＺＨ２を発現している。好ましくは、正常細胞は、全てのヒストンアセチルトランスフェラーゼについての野生型配列を含有し、変異を伴わないヒストンアセチルトランスフェラーゼ転写物を発現しており、全ての機能を正常な活性レベルに保持する、変異を伴わないヒストンアセチルトランスフェラーゼタンパク質を発現している。
【０１１７】
本明細書において使用する場合、「細胞を接触させる」は、化合物または他の組成物が、細胞と直接接触しているか、または細胞において所望の生物学的効果を誘発するのに十分に近接している状態を指す。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、「処置すること」または「処置する」は、疾患、状態または障害の対処を目的とした対象の管理およびケアをいい、癌の症状または合併症を緩和するため、あるいは癌を除去するため本開示のＥＺＨ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、「緩和する」という用語は、癌の徴候または症状の重症度を低下させるプロセスを説明することを意図している。重要な点として、徴候または症状は、除去することなく緩和することができる。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物を投与すると徴候または症状が除去されるが、しかしながら、除去は必須ではない。効果的な投薬量は徴候または症状の重症度を低下させると予想される。たとえば、複数の部位で起こり得る癌などの障害の徴候または症状は、複数の部位の少なくとも１つで癌の重症度が低下する場合、緩和される。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、「重症度」という用語は、癌が前癌性または良性状態から悪性状態に変化する可能性を説明することを意図している。あるいは、またはさらに、重症度は、たとえば、ＴＮＭ方式（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認められた）により、あるいは他の当該技術分野において承認されている方法により癌の病期を説明することを意図している。癌の病期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移（癌のリンパ節への広がり）などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを説明することを意図している（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるかという観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレードもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう（米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【０１２１】
本開示の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をどの程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の処置のしにくさを含む。たとえば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌（血液系および免疫系の腫瘍）、および伝統的な処置に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これらの状況において、対象の平均余命の延長および／または疼痛の低下、癌性細胞の比率の低下または細胞が１つの系に限定されること、および癌の病期／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、癌の徴候または症状の緩和と見なされる。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、体内における疾患、疾病、障害または適切でないものの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じあるいは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人は、非医療専門家と定義される。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、「徴候」という用語も、体内における適切でないものの兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認することができるものと定義される。
【０１２４】
癌は、ほとんどすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響を与えるかによって異なる。癌が広がる（転移する）場合、症状は体の様々な部分で現ることがある。
【０１２５】
癌が増殖すると、癌は近くの器官、血管および神経を押し始める。この圧力により癌の徴候および症状の一部が出る。がんは、がんがかなり大きく成長するまで症状をもたらさない場所において形成し得る。
【０１２６】
癌はまた、発熱、疲労または体重減少などの症状を引き起こすこともある。これは、癌細胞が身体のエネルギー供給の多くを使い尽くす、あるいは身体の代謝を変化させる物質を放出するためではないか考えられる。あるいは癌は、こうした症状を起こすように免疫系を反応させることもある。頻度がより低く、本明細書に列挙していない他の症状も多くあるものの、上記に列挙した徴候および症状は、癌に高頻度に見られるものである。ただし、当該技術分野において承認されている癌の徴候および症状はすべて、本開示に包含されることを意図している。
【０１２７】
癌を処置すると、腫瘍の大きさが小さくなることがある。腫瘍の大きさが小さくなることは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、本開示の方法による処置後、腫瘍の大きさは、処置前のその大きさと比較して５％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは、腫瘍の大きさは１０％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは２０％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは３０％またはそれより多く小さくなり；一層好ましくは４０％またはそれより多く小さくなり；なお一層好ましくは、５０％またはそれより多く小さくなり；最も好ましくは、７５％超またはそれより多く小さくなる。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
【０１２８】
癌を処置すると、腫瘍容積が縮小することがある。好ましくは、本開示の方法による処置後、腫瘍容積は、処置前のその大きさと比較して５％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは、腫瘍容積は１０％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは２０％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは３０％またはそれより多く縮小し；一層好ましくは４０％またはそれより多く縮小し；なお一層好ましくは５０％またはそれより多く縮小し；最も好ましくは７５％超またはそれより多く縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
【０１２９】
癌を処置することにより、腫瘍の数が減少し得る。好ましくは、処置後、腫瘍数は、処置前の数と比較して５％またはそれより多く減少し；一層好ましくは、腫瘍数は１０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは２０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは３０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは４０％またはそれより多く減少し；なお一層好ましくは５０％またはそれより多く減少し；最も好ましくは７５％より多く減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は２×、３×、４×、５×、１０×または５０×である。
【０１３０】
癌を処置すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病変の数が減少することがある。好ましくは、本開示の方法による処置後、転移病変の数は、処置前の数と比較して５％またはそれより多く減少し；一層好ましくは、転移病変の数は１０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは２０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは３０％またはそれより多く減少し；一層好ましくは４０％またはそれより多く減少し；なお一層好ましくは５０％またはそれより多く減少し；最も好ましくは７５％より多く減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率２×、３×、４×、５×、１０×または５０×である。
【０１３１】
有効量の本開示のＥＺＨ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。例えば、治療的有効量の本開示のＥＺＨ２阻害剤は、治療的有効量での本開示のＥＺＨ２阻害剤の投与が正常細胞の１０％超において細胞死を誘発しない場合、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。治療的有効量の本開示のＥＺＨ２阻害剤は、治療的有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％超において細胞死を誘発しない場合、正常細胞の生存率に有意に影響を与えない。
【０１３２】
細胞と、本開示のＥＺＨ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物とを接触させることによって、がん細胞において選択的にＥＺＨ２活性を阻害することができる。それを必要とする対象に、本開示のＥＺＨ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与することによって、がん細胞において選択的にＥＺＨ２活性を阻害することができる。
【０１３３】
ＥＺＨ２阻害剤
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット（ＥＰＺ−６４３８）：
【化１９】
2018536009.tif 000038
または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３４】
タゼメトスタットはまた、米国特許第８，４１０，０８８号明細書、同第８，７６５，７３２号明細書、および同第９，０９０，５６２号明細書（その内容はそれぞれその全体が本明細書において組み込まれている）に記載されている。
【０１３５】
本明細書に記載のようなタゼメトスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ＷＴおよびミュータントＥＺＨ２の両方を標的とすることにおいて強力である。タゼメトスタットは経口的に生体利用可能であり、他のヒストンメチルトランスフェラーゼと比較して、ＥＺＨ２に対して高い選択性を有する（すなわち、Ｋｉによって＞２０，０００倍の選択性）。重要なことに、タゼメトスタットは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの遺伝学的に定義されたがん細胞の死滅をもたらす、標的とされるメチルマーク阻害を有する。動物モデルはまた、標的メチルマークの阻害に続いて持続性のｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を示してきた。本明細書に記載されている臨床治験の結果はまた、タゼメトスタットの安全性および有効性を示す。
【０１３６】
一部の実施形態では、タゼメトスタットまたは薬学的に許容されるその塩は、ＮＨＬを処置するために、毎日の概ね１００ｍｇ〜概ね３２００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、ＢＩＤ〜約１６００ｍｇ、ＢＩＤ（例えば、１００ｍｇ、ＢＩＤ、２００ｍｇ、ＢＩＤ、４００ｍｇ、ＢＩＤ、８００ｍｇ、ＢＩＤ、または１６００ｍｇ、ＢＩＤ）の用量で対象に投与される。一実施形態では、用量は、８００ｍｇ、ＢＩＤである。
【０１３７】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、
【化２０】
2018536009.tif 000039
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり得る。
【０１３８】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、化合物Ｅ：
【化２１】
2018536009.tif 000040
または薬学的に許容されるその塩を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり得る。
【０１３９】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、下記の式を有するＧＳＫ−１２６：
【化２２】
2018536009.tif 000041
その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり得る。
【０１４０】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、化合物Ｆ：
【化２３】
2018536009.tif 000042
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり得る。
【０１４１】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、化合物Ｇａ〜Ｇｃの任意の１つ：
【化２４】
2018536009.tif 000043
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなり得る。
【０１４２】
本開示のＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ−１２０５またはＧＳＫ３４３を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなり得る。
【０１４３】
さらなる適切なＥＺＨ２阻害剤は、当業者には明らかであろう。本明細書において提供する戦略、処置法、方法、組合せ、および組成物の一部の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、米国特許第８，５３６，１７９号明細書（他の化合物の中でもＧＳＫ−１２６について記載しており、国際公開第２０１１／１４０３２４号パンフレットに対応する）に記載されているＥＺＨ２阻害剤である（これらのそれぞれの全内容は、参照により本明細書中に組み込まれている）。
【０１４４】
本明細書において提供する戦略、処置法、方法、組合せ、および組成物の一部の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、そのそれぞれの全内容が参照により本明細書中に組み込まれている、国際公開第２０１４／１２４４１８号パンフレットとして公表されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１５７０６号明細書、国際公開第２０１３／１２０１０４号パンフレットとして公表されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５６３９号明細書、および米国特許出願公開第２０１５／０３６８２２９号明細書として公表されている米国特許出願第１４／８３９，２７３号明細書に記載されているＥＺＨ２阻害剤である。
【０１４５】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、化合物自体、すなわち、遊離塩基または「裸の」分子である。一部の実施形態では、化合物は、その塩、例えば、裸の分子のモノ−ＨＣｌ塩またはトリ−ＨＣｌ塩、モノ−ＨＢｒ塩またはトリ−ＨＢｒ塩である。
【０１４６】
窒素を含む本発明の化合物は、本発明のいかなる方法にも適する他の化合物を得るため、酸化剤（たとえば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ  ＯまたはＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。たとえば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、たとえばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０１４７】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１４８】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０１４９】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０１５０】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（たとえば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、その名称により区別される。
【０１５１】
本発明の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
【０１５２】
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含む。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０１５３】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互転換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０１５４】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０１５５】
一般の互変異性対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環式環におけるアミド−イミド酸互変異性（例えば、核酸塩基、例えば、グアニン、チミンおよびシトシンにおける）、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。ケトエノール平衡の一例は、下記で示すようなピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび対応するピリジン−２−オールの間である。
【化２５】
2018536009.tif 000044
【０１５６】
本明細書において開示されている化合物は、異なる互変異性体として示し得ることを理解すべきである。化合物が互変異性形態を有するとき、全ての互変異性形態は、本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名は、任意の互変異性体形態を除外しないことをまた理解すべきである。
【０１５７】
本明細書において開示する化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合、これらの塩およびこれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物上の正に帯電している基（例えば、アミノ）との間で形成することができる。適切なアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、および酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）を含む。用語「薬学的に許容されるアニオン」は、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを指す。同様に、塩はまた、カチオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物上の負に帯電している基（例えば、カルボキシレート）との間で形成することができる。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンを含む。アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物はまた、第四級窒素原子を含有するこれらの塩を含む。塩の形態において、化合物と塩のカチオンまたはアニオンとの比は、１：１、または１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３であり得ることが理解される。
【０１５８】
加えて、本発明の化合物、たとえば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
【０１５９】
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。半水和物は、２つ以上の物質分子と１つの水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
【０１６１】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。たとえば、式（Ｉ）で表される化合物はすべて、アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０１６２】
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。たとえば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０１６３】
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４がある。
【０１６４】
医薬製剤
本開示はまた、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤または担体と組み合わせた本明細書に記載されている少なくとも１種のＥＺＨ２阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１６５】
「医薬組成物」は、対象への投与に好適な形態で本開示のＥＺＨ２阻害剤を含む製剤である。一部の実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、たとえば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（たとえば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一部の実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０１６７】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本開示に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
【０１６８】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、たとえば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（たとえば、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、たとえば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、たとえばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、たとえば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸または塩基、たとえば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０１６９】
本開示の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで対象に投与することができる。たとえば、癌の処置では、本開示の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（たとえば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０１７０】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防するのに有用な、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示すＥＺＨ２阻害剤、化合物またはその医薬組成物の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、大きさおよび健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療法または治療法の組み合わせによって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌であり、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）および胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ）亜型を含めたＢ細胞リンパ腫があるが、これに限定されるものではない。
【０１７１】
本開示のいずれのＥＺＨ２阻害剤でも、治療有効量は、たとえば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、たとえば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０１７２】
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤（単数または複数）を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ（単数または複数）、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０１７３】
本開示のＥＺＨ２阻害剤を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、たとえば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０１７４】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、たとえば、糖、多価アルコール、たとえばマニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０１７５】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０１７６】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物：バインダー、たとえば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、たとえばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、たとえばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、たとえばスクロースまたはサッカリン；または着香剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０１７７】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、たとえば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０１７８】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、たとえば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
【０１７９】
活性化合物（例えば本開示のＥＺＨ２阻害剤）は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、たとえばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０１８０】
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の対象に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０１８１】
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択した投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。たとえば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が対象または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０１８２】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
【０１８３】
本開示の化合物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている開示の範囲内にあることを意図している。
【０１８４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、たとえば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、たとえば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０１８５】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
【０１８６】
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、本明細書で定義した同じ塩の溶媒付加体（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれることを理解すべきである。
【０１８７】
本開示のＥＺＨ２阻害剤はさらに、エステル、たとえば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。たとえば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、たとえば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、たとえば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
【０１８８】
本開示のＥＺＨ２阻害剤はさらに、プロドラッグ、たとえば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製してもよい。「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、本明細書において同義で使われ、活性親薬剤をインビボで放出する任意の化合物をいう。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい性質（たとえば、溶解性、バイオアベイラビリティー、製造等）を高めるので、本開示の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本開示は、本特許請求の範囲に記載された化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含む組成物を包含することを意図している。「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグが対象に投与されたときに、本開示の活性親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意図している。本開示のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはインビボで親化合物に切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基がインビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合した本開示の化合物を含む。
【０１８９】
プロドラッグの例として、本開示の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（たとえば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェートおよびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（たとえば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（たとえば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトン官能基およびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル、ならびに同種のものがあるが、これに限定されるものではない。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
【０１９０】
ＥＺＨ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口投与、経鼻投与、経皮投与、経肺投与、吸入投与、口腔内投与、舌下投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸内投与、胸膜内投与、髄腔内投与および非経口投与される。一部の実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０１９１】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０１９２】
投与量レジメンは、本開示の化合物の毎日の投与（例えば、２４時間毎）でよい。投与量レジメンは、連続した日、例えば、少なくとも連続２日、少なくとも連続３日、少なくとも連続４日、少なくとも連続５日、少なくとも連続６日または少なくとも連続７日の間の毎日の投与であり得る。投薬は、毎日複数回、例えば、毎日（２４時間の期間毎）、２回、３回または４回でよい。投薬レジメンは、毎日の投与、それに続く投与を伴わない、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、または少なくとも６日でよい。
【０１９３】
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０１９４】
活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）および胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ）亜型を含めたＢ細胞リンパ腫を処置することを含めた、がんを処置するための本開示の方法。好ましい実施形態では、本開示の方法を使用して、Ｂ細胞リンパ腫を有する対象を処置する。ある特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫細胞および／または対象は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）をコードする配列において１つもしくは複数の変異を有すると特性決定される。Ｂ細胞リンパ腫細胞は、ＨＡＴタンパク質の活性を減少／阻害する、ＨＡＴ、対応するＨＡＴ転写物（もしくはそのｃＤＮＡコピー）、またはＨＡＴタンパク質をコードする遺伝子における変異を含有し得る。好ましい実施形態では、ＨＡＴタンパク質の活性を減少／阻害する、ＨＡＴ、対応するＨＡＴ転写物（もしくはそのｃＤＮＡコピー）、またはＨＡＴタンパク質をコードする遺伝子における変異は、酵素のアセチル化活性または有効性を減少または阻害し、ヒストン３（Ｈ３）の１つもしくは複数のリシン（例えば、Ｈ３Ｋ２７）のアセチル化の減少したレベルをもたらす。細胞におけるヒストン３（Ｈ３）の１つもしくは複数のリシン（例えば、Ｈ３Ｋ２７）のアセチル化の減少したレベルをもたらすＨＡＴ変異の存在は、その細胞を、癌化およびＥＺＨ２阻害剤による処置に対して感受性とさせる。
【０１９５】
本開示の方法を使用して、ヒストン３（Ｈ３）の１つもしくは複数のリシン（例えば、Ｈ３Ｋ２７）をアセチル化するＨＡＴの能力を減少／阻害する、ＨＡＴにおける１つもしくは複数の変異を有する対象、ヒストン３（Ｈ３）の１つもしくは複数のリシン（例えば、Ｈ３Ｋ２７）をアセチル化するＨＡＴの能力を減少／阻害する、ＨＡＴにおける１つもしくは複数の変異を有する１つもしくは複数の細胞を有する対象を処置し得る。ＨＡＴ発現および／またはＨＡＴ機能は、当業者には周知のものを含めた、蛍光および非蛍光免疫組織化学（ＩＨＣ）方法によって評価し得る。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）対象から生体試料を得ることと；（ｂ）生体試料またはその部分とＨＡＴを特異的に結合する抗体とを接触させることと；（ｃ）ＨＡＴに結合した抗体の量を検出することとを含む。代わりに、またはさらに、ＨＡＴ発現および／またはＨＡＴ機能は、（ａ）対象から生体試料を得ることと；（ｂ）生体試料またはその部分からのＨＡＴタンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定することと；（ｃ）ＨＡＴタンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列が、ＨＡＴタンパク質の発現および／または機能に影響を与える変異を含有するかを決定することとを含む方法によって評価し得る。ＨＡＴ発現またはＨＡＴの機能は、任意選択で、対象からの同じ生体試料を使用して、ＨＡＴに結合している抗体の量を検出することによって、およびＨＡＴタンパク質をコードする少なくとも１つのＤＮＡ配列を配列決定することによって、評価し得る。
【０１９６】
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。
【０１９７】
本開示の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
【実施例】
【０１９８】
本明細書において開示されている本発明をより効率的に理解し得るために、実施例を下記に提供する。これらの実施例は例示のために過ぎず、本開示を限定すると全く解釈されないことを理解すべきである。
【０１９９】
実施例１
３９の遺伝子パネルからの１つもしくは複数のミュータントヒストンアセチルトランスフェラーゼの同定
３９の遺伝子（下記の表１）についての体細胞配列変異（一塩基および挿入／欠失を含めた）の分析は、ＥＺＨ２阻害剤であるタゼメトスタットによる処置の前に、単離されてパラフィンブロック中に包埋されたアーカイブの腫瘍組織からのＤＮＡ上で行った。ＤＮＡは、ホルマリン固定パラフィン包埋した腫瘍試料から切断した４つまでの１０ミクロンスライドから抽出した。訓練を受けた病理学者によって腫瘍含量が８０％未満であると決定された場合、試料をマクロ解剖した。カスタムＡｍｐｌｉ−Ｓｅｑプライマー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用した単位複製配列をベースとするライブラリー調製物は、１０ｎｇのＤＮＡをインプットとして使用して行った。エマルジョンＰＣＲを使用してライブラリーの定量化を完了し、次いで、Ｉｏｎ  Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して５００Ｘの平均厚みまで配列決定した。Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｓｕｉｔｅ３．６．２またはその後のバージョン、およびＶａｒｉａｎｔ  ｃａｌｌｅｒプラグイン３．６．６３３３５またはその後のバージョンによって、塩基コーリング、マッピングおよび変異コーリングを行った。変異コールは、５００Ｘ超の被覆率を伴う変異についてのみ報告し、少なくとも１０％の対立遺伝子頻度によって支持された。
【０２００】
【表１８】
2018536009.tif 000045
【０２０１】
実施例２
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）組織からの６２の遺伝子パネルからの１つもしくは複数のミュータントヒストンアセチルトランスフェラーゼの同定
６２のＮＨＬ特異的および２０３のはっきり特徴付けられるがん遺伝子のパネルは、体細胞において変化していると従前に同定されているゲノムの領域を選択的に分析するように設計した（表２〜６）。パネルは、体細胞配列変異（一塩基および小さな挿入／欠失）、増幅、転座、ならびにマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）をキャプチャーするように設計した。ＤＮＡは、タゼメトスタット処置の開始の前に調製したホルマリン固定パラフィン包埋した腫瘍試料から切断した、５個までの５ミクロンスライドから抽出した。１００ｎｇのインプットＤＮＡを使用して標的とされるゲノムキャプチャーを行い、ついで、１００ｂｐのペアエンドリードを伴うＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ２５００プラットフォームを使用して１５００倍の平均厚みまで配列決定した。バイオインフォマティクスは、フィルター処理したデータをｈｇ１９参照ゲノムに整列させて、腫瘍特異的配列変化（一塩基および小さな挿入／欠失の変化）の同定を可能とすることによって行った。コピー数の変化および転座の同定のためのさらなる分析は、それぞれ、デジタル核型分析およびＰＡＲＥ分析を使用して行った。パネルの検証は、５０〜１００ｎｇのＤＮＡを使用した２０〜１００％の実験的腫瘍純度を伴う細胞系標本の分析によって完了し、３５８の従前に特性決定した配列変異および構造変異体の検出について１００％の感受性および特異性を得た。
【０２０２】
【表１９】
2018536009.tif 000046
【０２０３】
【表２０】
2018536009.tif 000047
【０２０４】
【表２１】
2018536009.tif 000048
【０２０５】
【表２２】
2018536009.tif 000049
【０２０６】
【表２３】
2018536009.tif 000050
【０２０７】
実施例３
非ホジキンリンパ腫循環ＤＮＡパネル
６２のＮＨＬ特異的遺伝子のパネルは、０．１％の対立遺伝子頻度までの高い特異性を伴って、体細胞において変化していると従前に同定されているゲノムの領域を選択的に分析するように設計した（表７）。パネルは、体細胞配列変異（一塩基および小さな挿入／欠失）、増幅、転座、ならびにマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）をキャプチャーするように設計した。ＤＮＡは、２０ｍＬまでの末梢血に由来する血漿から抽出した。血液は、処置の前に、およびタゼメトスタット処置の過程における確定した時点において集めた。１５０ｎｇのインプットＤＮＡを使用して標的とされるゲノムキャプチャーを行い、次いで、１００ｂｐのペアエンドリードを伴うＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ２５００プラットフォームを使用して配列決定した。配列決定被覆率の平均厚みは、配列変異について概ね２０，０００倍、および構造的変化について５，０００倍であった。バイオインフォマティクス分析は、フィルター処理したデータをｈｇ１９参照ゲノムに整列させて、腫瘍特異的配列変化（一塩基および小さな挿入／欠失の変化）の同定を可能することによって達成した。コピー数の変化および転座の同定のためのさらなる分析は、それぞれ、デジタル核型分析およびＰＡＲＥ分析によって行った。パネルの検証は、９〜１６７ｎｇのＤＮＡを使用した０．１０％〜２５．０％の実験的腫瘍純度を伴う、断片化された細胞系および血漿に由来するＤＮＡの分析を使用して完了し、１００超の遺伝的変異体の検出について１００％の感受性を得た。
【０２０８】
【表２４】
2018536009.tif 000051
【０２０９】
【表２５】
2018536009.tif 000052
【０２１０】
【表２６】
2018536009.tif 000053
【０２１１】
表１０は、第１相臨床治験設計（スポンサープロトコル番号：Ｅ７４３８−Ｇ０００−００１、臨床治験政府識別子：ＮＣＴ０１８９７５７１）について記載する。研究集団は、再発性もしくは難治性固形腫瘍またはＢ細胞リンパ腫を有する対象を含んだ。対象は、それぞれ、８００ｍｇ、ＢＩＤおよび１６００ｍｇ、ＢＩＤを受ける拡大コホート、または４００ｍｇ、ＢＩＤでの投薬に対する食物の効果を確認するためのコホートにおいて３＋３の用量漸増を受けた。一次エンドポイントは、第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）／最大耐用量（ＭＴＤ）の決定であった。二次エンドポイントは、８週間毎にアセスメントする、安全性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および腫瘍応答を含んだ。
【０２１２】
【表２７】
2018536009.tif 000054
【０２１３】
表１１は、表１０に記載した治験からの患者の腫瘍タイプデータを提供する。
【０２１４】
【表２８】
2018536009.tif 000055
【０２１５】
表１２は、表１０に記載した治験からの固形腫瘍患者の人口統計特性を要約する。
【０２１６】
【表２９】
2018536009.tif 000056
【０２１７】
表１３は、ＮＨＬ（非ホジキンリンパ腫）および固形腫瘍患者（ｎ−５１）における安全性プロファイルについて記載する。
【０２１８】
【表３０】
2018536009.tif 000057
【０２１９】
表１４は、本開示の３９の遺伝子のＮＧＳの腫瘍体細胞フロファイリングのためのバイオマーカーのパネルについて記載する（実施例１）。体細胞変異は、１３人の第１相患者からのアーカイブの腫瘍組織におい手決定した。１）変異型対立遺伝子頻度が１０％と等しいかもしくはこれ超であり、２）配列被覆率が１０００と等しいかもしくはこれ超であり、３）変異体がｄｂＳＮＰにおいて同定されなかったとき、体細胞変異を同定した。
【０２２０】
【表３１】
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【０２２１】
実施例４
ＮＧＳエラーを抑制することによるｃｔ−ＤＮＡにおける変異の検出
再発性難治性ＮＨＬ患者の第Ｉ相および第ＩＩ相治験から集めたアーカイブおよび無細胞腫瘍ＤＮＡを、実施例１および２において記載したようにＮＧＳパネルにおいて試験した。パネルの内容は、ＮＨＬにおいて≧５％頻度で発生する分子の変異体を含んだ。（表１５および１７〜１９、図１９〜２２）。冗長配列決定および分子バーコード法は、２％の対立遺伝子頻度までアーカイブ腫瘍ＤＮＡにおける変異の同定を可能とするように、ＮＧＳエラー率を抑制することが見出された。分子バーコード法によるバックグラウンドエラーの修正によって、ＮＨＬ特異的血漿選択パネルは、０．１％の対立遺伝子頻度まで変異を正確に検出することができた（図１３）。ＡＬＫの転座は、０．１％もの低い腫瘍純度での第Ｉ相患者からの試料を伴う無細胞ＤＮＡ検証試験セットにおいて検出した（図１４）。６２の遺伝子のＮＨＬ  ＮＧＳパネルを利用した第１相ＮＨＬ患者の配列決定は、１０のアーカイブ腫瘍試料および１５のｃｔＤＮＡ試料について完了した（表１５、図１９）。さらに、マイクロサテライト不安定性を、５つの別個のマーカー（ＢＡＴ−２５、ＢＡＴ−２６、ＭＯＮＯ−２７、ＮＲ−２１およびＮＲ−２４）の分析によってモニターし、第Ｉ相治験における１人の患者が５つの試験したマーカーに基づいてマイクロサテライト不安定性であると同定されることがもたらされた（表１５および図１９、欄Ａ１６およびＣ１６）。第２相治験における患者からの試料の配列決定および最初の分析は、５８のアーカイブ腫瘍および７２のｃｔＤＮＡベースライン患者試料によって完了し、ここでは、アーカイブ腫瘍患者の４８およびｃｔＤＮＡ患者の６８は、報告された応答データで配列決定した。
【０２２２】
表１５は、第１相患者からの試料中のアーカイブ腫瘍において観察される分子の変異体を要約する。観察される分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。複数の変異が同じ試料において見出された場合、最も有害な変化のみを示す。第２相試料において後で同定される傾向はまた、第１相ＮＨＬ試料（例えば、ＥＺＨ２、ＳＴＡＴ６およびＭＹＣ）において出現する。
【０２２３】
【表３２】
2018536009.tif 000059
【０２２４】
表１６は、ＥＺＨ２ホットスポット変異の検出における、Ｃｏｂａｓ（登録商標）試験（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）および本開示の６２の遺伝子のＮＧＳパネルの間の比較を示す。
【０２２５】
表１７は、第２相患者におけるアーカイブ腫瘍において観察される分子の変異体を要約する。観察された分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。目的の変異体は、とりわけ、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）およびＭＹＣを含んだ。ＥＺＨ２変異は、９人の患者において観察され、ここで、７人は、＞１０％の変異型対立遺伝子頻度を示し、２人は、≦１０％の変異型対立遺伝子頻度を有した（１００４２００８、８％；１００３２００４、１０％；最良の応答：４人のＰＲ、３人のＳＤおよび２人のＰＤ）。ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）変異は、６人の患者において観察された（最良の応答：３人のＣＲ、１人のＰＲ、１人のＰＤおよび１人の不明な応答）；ＳＴＡＴ６変異は、１３人の患者において観察された（最良の応答：１人のＣＲ、５人のＰＲ、４人のＳＤおよび３人のＰＤ）。ＭＹＣ変異は、７人の患者において観察された（最良の応答：５人のＰＤおよび２人の不明な応答）。２つのＭＹＣ転座は、無応答と関連した。
【０２２６】
表１８は、第２相患者におけるｃｔＤＮＡにおいて観察される０．１％の変異型対立遺伝子頻度を伴う分子の変異体を要約する。観察された分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。目的の変異体は、とりわけ、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）およびＭＹＣを含んだ。ＥＺＨ２変異は、１１人の患者において観察された（最良の応答：５人のＰＲ、２人のＳＤ、３人のＰＤおよび１人の不明な応答）。ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）変異は、６人の患者において観察された（最良の応答：２人のＣＲ、１人のＰＲ、１人のＳＤおよび２人のＰＤ）；ＳＴＡＴ６変異は、１４人の患者において観察された（最良の応答：５人のＰＲ、６人のＳＤおよび３人のＰＤ）。ＭＹＣ変異は、１８人の患者において観察された（最良の応答：２人のＰＲ、３人のＳＤ、９人のＰＤおよび４人の不明な応答）。５つのＭＹＣ転座は、無応答と関連した。
【０２２７】
表１９は、第２相患者におけるｃｔＤＮＡにおいて観察される１％の変異型対立遺伝子頻度を伴う分子の変異体を要約する。観察された分子の変異体は、フレームシフトまたはナンセンス変異、ミスセンス変異、転座および増幅であった。目的の変異体は、とりわけ、ＥＺＨ２、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）およびＭＹＣを含んだ。ＥＺＨ２変異は、８人の患者において観察された（最良の応答：４人のＰＲ、１人のＳＤおよび３人のＰＤ）。ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）変異は、５人の患者において観察された（最良の応答：２人のＣＲ、１人のＰＲ、および２人のＰＤ）；ＳＴＡＴ６変異は、１０人の患者において観察された（最良の応答：４人のＰＲ、４人のＳＤおよび２人のＰＤ）。ＭＹＣ変異は、５人の患者において観察された（最良の応答：３人のＰＤおよび２人の不明な応答）。５つのＭＹＣ転座は、無応答と関連した。
【０２２８】
【表３３】
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【０２２９】
【表３４】
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【０２３０】
【表３５】
2018536009.tif 000062
【０２３１】
【表３６】
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【０２３２】
表２０は、異なる患者コホート（ＤＬＢＣＬ  ＧＣＢ  ＥＺＨ２野生型、ＦＬ  ＥＺＨ２野生型、ＦＬ  ＥＺＨ２ミュータントおよびＤＬＢＣＬ非ＧＣＢ）の患者において観察される、ＳＴＡＴ６の特異的変異体、およびこれらの変異型対立遺伝子頻度を要約する。
【０２３３】
【表３７】
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【０２３４】
本明細書に引用する刊行物および特許文書はすべて、そうした刊行物または文書を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。細胞系または遺伝子の名称が使用される場合、略語および名称は、他に断らない限り、または文脈から明らかでない限り、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）または国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）の命名法に準拠する。
【０２３５】
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ−Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７】
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【図１８Ａ−Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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2018536009.tif 000102
2018536009.tif 000103
2018536009.tif 000104
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