(57)【要約】  本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法に関する。また、本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーン及びジアリールヨードニウム化合物それ自体に関する。また、本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーンを使用して、ヨード−又はアスタト標識された生体分子及び／又はベクターを合成する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式（ＩＩ）：
【化４４】
2018536031.tif 000049
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにベクター及び／又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Ｙは、一価のアニオンであり、特に、ＣＦ３ＣＯＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＮｓＯ、ＴｆＯ、ＮＯ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ４及びＢＦ４から選択される］
で示されるものである、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４５】
2018536031.tif 000050
で示されるジアリールヨードニウム化合物において、
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａが、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂが、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Ｙが、一価のアニオンであり、特に、ＣＦ３ＣＯＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＮｓＯ、ＴｆＯ、ＮＯ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ４及びＢＦ４から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ジアリールヨードニウム化合物が、式（ＩＩ−１）：
【化４６】
2018536031.tif 000051
［式中、
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルからなる群より選択され、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａ及びＲｂが、請求項１で定義されたとおりである］
で示されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ヨード−又はアスタトアレーンが、式（Ｉ）：
Ａｒ−Ｘ    （Ｉ）
［式中、
Ｘが、Ｉ又はＡｔであり、
Ａｒが、Ａｒ１又はＡｒ２である］
で示されるものである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
ヨウ化物又はアスタチン化物塩が、式（ＩＩＩ）：
Ａ＋Ｘ−    （ＩＩＩ）
［式中、
Ｘが、請求項４で定義されたとおりであり、
Ａが、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、テトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムから選択される一価のカチオンである］
で示されるものである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｘが、放射性である、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｘが、２１１Ａｔである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｘが、１２５Ｉである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、アセトニトリル、メタノール等のアルコール、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒において行われる、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
更に、ヨード−又はアスタトアレーンを溶媒により抽出する精製工程であって、
アスタチン化物又はヨウ化物塩及び式（ＩＩ）で示されるジアリールヨードニウム塩が不溶性であり、
前記ヨード−又はアスタトアレーンが可溶性である精製工程を含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
予めアスタチンを還元する工程を含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載のアスタトアレーンを合成する方法。
【請求項１２】
ヨード−又はアスタト標識された生体分子及び／又はベクターを合成する方法であって、
（ｉ）請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法に従ってヨード−又はアスタトアレーンを合成する工程と、
（ｉｉ）前記ヨード−又はアスタトアレーンを、前記ヨード−又はアスタトアレーンと反応性の官能基を有する生体分子及び／又はベクターと反応させる工程と
を含む、方法。
【請求項１３】
Ｘが、放射性である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
下記式：
【化４７】
2018536031.tif 000052
のうちの１つを有する、ヨード又はアスタトアレーン。
【請求項１５】
下記式：
【化４８】
2018536031.tif 000053
のうちの１つを有する、ジアリールヨードニウム塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法に関する。また、本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーン及びジアリールヨードニウム化合物それ自体に関する。また、本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーンを使用してヨード−又はアスタト標識された生体分子及び／又はベクターを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリールヨードニウム塩は、その低い毒性、実現可能な高い位置選択性、及び従来法と比較して必要とされる穏和な反応条件のために、求核剤のアリール化に、過去１０年においてますます一般的になってきている。ハロゲンは、第１の求核剤の中でも、アリールヨードニウム塩の求核芳香族置換について、５０年以上前から詳しく調査されてきた。それでも、特に、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用のβ＋−エミッタフッ素−１８によるアレーンの放射標識についての放射化学において、これらの前駆体についてのハロゲン化に関する用途が開発されたのは、ごく最近のことである。
【０００３】
１８Ｆとは対照的に、他の放射性ハロゲンは、ヨードニウム塩との反応について限られた注目を受けてきた。例えば、放射性臭化物、ヨウ化物及びアスタチン化物の反応性ついての報告は存在しない。
【０００４】
核医学において関心のある放射ヨウ素標識及びアスタチン標識化合物の多くは、芳香族誘導体である。これは、非芳香族化合物が、多くの場合、Ｃ−Ｉ及びＣ−Ａｔ結合の弱さのために、乏しい安定性を示すためである。これらの芳香族化合物は、一般的には、従来法、例えば、ハロゲン交換による求核置換、ハロ脱金属による求電子置換、例えば、通常のアスタト脱スタンニル化法、又は直接置換により得られる。
【０００５】
しかしながら、これらの反応は、多くの場合、低い放射化学収率（ＲＣＹ）、低い比活性度に関する問題、又は、ヒトへの使用を考慮した場合の前駆体及び副生成物の毒性についての懸念に関連している。
【０００６】
更に、芳香族化合物のアスタチン標識化の特定の場合において、アリールスタンナンの求電子置換が、多くの場合、好ましい方法である。これは、高い収率が、スムーズな条件において一般的に得られるためである。しかしながら、複数の酸化状態（−Ｉ、＋Ｉ、＋ＩＩＩ、＋Ｖ及び＋ＶＩＩ）で存在し得るアスタチンについて、純粋なＡｔ（＋Ｉ）を超微量濃度で得るのは制御するのが困難であり、Ａｔ（＋Ｉ）及びＡｔ（＋ＩＩＩ）種の混合物を避けるのは困難である。加えて、＋Ｉ酸化状態は、溶液に曝され、その酸化状態の変化をもたらすアスタチンの減衰により生じる放射のために、経時的に安定ではないことが示された。
【０００７】
したがって、ヨード−又はアスタトアレーン、とりわけ、放射性ヨード−又は放射性アスタトアレーンを合成する新たな方法を提供する必要性が存在する。また、ヨウ素又はアスタチンの放射性同位体により放射標識された生体分子及び／又はベクターを提供する必要性も存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の１つの目的は、とりわけ、高収率かつ一貫した収率で、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の１つの目的は、特に、効率的で、早くかつ低コストの精製工程を用いて、実施することが容易なヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、ヨード−又はアスタト脱スタンニル化法より毒性が低い、とりわけ、スズを含み、毒性の副生成物をもたらす中間化合物の使用を避ける、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の特定の目的は、（−Ｉ）酸化状態にあるアスタチンの使用を伴う、アスタトアレーンを合成する方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明の１つの目的は、前記ヨード−又はアスタトアレーンを使用して放射標識された生体分子及びベクターを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法に関する。
【００１４】
驚くべきことに、本発明者らは、ヨード−又はアスタトアレーン化合物をジアリールヨードニウム化合物とヨウ化物（−Ｉ）又はアスタチン化物（−Ｉ）塩との反応により、特に、高効率でアスタチン化物（−Ｉ）との反応により得ることができることを見出した。ジアリールヨードニウム化合物とヨウ化物又はアスタチン化物塩との反応は、ヨード−又はアスタトアレーンの良好な収率をもたらし、ハロ脱金属法より毒性が低く、とりわけ、ヨード脱スタンニル化及びアスタト脱スタンニル化法より毒性が低い。
【００１５】
また、本発明者らは、ヨード−又はアスタトアレーン化合物の精製技術も見出した。例えば、生体分子とのカップリングの前に、ヨード−又はアスタトアレーンを試薬及び副生成物から分離するのには、通常、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）が使用される。ＨＰＬＣの実施は時間が掛かり、放射化学収率の低下がもたらされる（特に、２１１Ａｔについては、半減期が約７．２１４時間である）。含まれるアスタチン標識化種の量が極端に少ないと、このようなＨＰＬＣ精製により、一般的には、クロマトグラフィーシステム内での吸着による重大な損失（対象となるアスタチン標識生成物の最大８０％）ももたらされる。本発明者らにより見出されたヨード−又はアスタトアレーンのジエチルエーテル等の溶媒による抽出は、ＨＰＬＣと比較して、より容易であり、より早くかつ低コストである。したがって、精製工程は改善され、工業的規模に適応される。
【００１６】
よりいっそう顕著なことに、本発明者らは、アスタチン化物が予期しないことに、この文脈において、ヨウ化物より高い反応性を表すことを見出した。このことは、ヨウ化物と比較して、アスタチン化物の化学挙動が多くの場合類似する一方で、アスタチンのより高い酸化状態の化学挙動が十分理解されておらず、他のハロゲンについて観察された傾向とは有意に異なり得るので、驚くべきことである。
【００１７】
アスタチン化物アニオン単独のより高い求核性の発動は、本発明の文脈において、ヨウ化物と比較してアスタチン化物により得られた反応性の鋭い増大を説明するには十分ではない。この反応性の違いを説明するために、理論に拘束されるものではないが、反応中間体であるヨードニウムヨウ化物は、解離により多くのエネルギーが必要な二量体又はより高次のクラスターの形態で安定化される場合がある。一方で、ヨードニウムアスタチン化物は、最も重いハロゲン化物のより大きい分極率に望ましい接触イオン対の形成により、単量体型をより容易に形成する。
【００１８】
したがって、本発明に係る方法は、ヨード−又はアスタトアレーン化合物、及びとりわけ、核医学に有用であり得る放射性ヨード−又は放射性アスタトアレーン化合物をもたらす。特に、本発明に係る放射性ヨード−又は放射性アスタトアレーン化合物は、生体分子及び／又はベクターにコンジュゲートさせることができるため、腫瘍の処置及び／又は位置特定に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であることができる、飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐鎖」は、１つ又は低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖であることができる、鎖中の１〜４個の炭素原子を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。
【００２０】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を含み、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、不飽和アルキルを意味する。
【００２１】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を含み、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、不飽和アルキルを意味する。
【００２２】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、芳香族の単環式、二環式又は三環式炭化水素環系であって、置換可能な任意の環原子が置換基により置換されていることができる環系を指す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮ、好ましくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式基であって、置換可能な任意の環原子が置換基により置換されていることができる基を指す。ヘテロアリール部分の例は、チオフェン又はテトラジン、例えば４−メチル−［１，２，４，５］−テトラジン又は３−メチル−［１，２，４，５］−テトラジンを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロゲン」（又は「Ｈａｌ」）という用語は、周期表の第１７族の原子（ハロゲン）を指し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチン原子、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチン原子を含む。「重ハロゲン」という用語は、ヨウ素及びアスタチン原子を指す。
【００２５】
「シクロオクチニル」という用語は、下記式（ｉ）
【化１】
2018536031.tif 000002
［式中、Ｒは、以下で定義されるＡｒ１又はＡｒ２である］
を有する化合物を指すことができる。
【００２６】
「ノルボルネニル」という用語は、下記式（ｉｉ）
【化２】
2018536031.tif 000003
［式中、Ｒは、以下で定義されるＡｒ１又はＡｒ２である］
を有する化合物を指すことができる。
【００２７】
「シクロプロペニル」という用語は、下記式（ｉｉｉ）
【化３】
2018536031.tif 000004
［式中、Ｒは、Ａｒ１又はＡｒ２であり、Ｒ’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
を有する化合物を指すことができる。
【００２８】
「ビシクロノニニル」という用語は、下記式（ｉｖ）
【化４】
2018536031.tif 000005
［式中、Ｒは、Ａｒ１又はＡｒ２である］
を有する化合物を指すことができる。
【００２９】
「trans−シクロオクテニル」という用語は、下記式（ｖ）又は（ｖｉ）
【化５】
2018536031.tif 000006
［式中、Ｒは、Ａｒ１又はＡｒ２である］
のうちの一方を有する化合物を指すことができる。
【００３０】
「ベクター」という用語は、（処置され又は検出される病理に応じた）生物学的ターゲット組織を認識可能である分子を指す。
【００３１】
また、「ベクター」という用語は、細胞に結合する有機化合物又は細胞により発現されるトランスポーターにより輸送される有機化合物（例えばグルコース、アミノ酸、生体起源アミンを含むが、これらに限定されない）、ペプチド結合性特異的レセプター（例えばソマトスタチン、コレシストキニン、ニューロテンシンレセプター、サブスタンスＰを含むが、これらに限定されない）、ハプテン及び薬物も指す場合がある。
【００３２】
また、「ベクター」という用語は、ターゲット細胞を認識可能なナノ担体化合物、例えばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー又はカーボンナノチューブも指すことができる。これらのナノ担体は、必要に応じて、腫瘍特異的リガンドに結合することができる。
【００３３】
「生体分子」は、抗体もしくはそのフラグメント又は任意の抗体構築物（例えば抗体工学により得られるミニボディ、ディアボディ等）及びターゲット細胞に結合するように選択されるリコンビナントタンパク質又は合成ペプチド（例えばアフィボディ又はアフィチンを含むが、これらに限定されない）と理解される。
【００３４】
「ベクター及び／又は生体分子に結合可能な官能基」という表現は、ベクター及び／又は生体分子の化学官能基に対して反応性であるため、ベクター及び／又は生体分子とシントン（本発明に係るヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるものである）との間に安定した化学結合の形成を可能にする化学基を指す。
【００３５】
ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法
式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で示されるジアリールヨードニウム化合物とヨウ化物又はアスタチン化物塩との反応
本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式（ＩＩ）：
【化６】
2018536031.tif 000007
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにベクター及び／又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Ｙは、一価のアニオンであり、特に、ＣＦ３ＣＯＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯ（メシラート）、ＮｓＯ（ノシラート）、ＴｆＯ、ＮＯ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ４及びＢＦ４から選択される］
で示されるものである、方法に関する。
【００３６】
また、本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物は、式（ＩＩ）：
【化７】
2018536031.tif 000008
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにベクター及び／又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Ｙは、一価のアニオンであり、特に、ＣＦ３ＣＯＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＮｓＯ、ＴｆＯ、ＮＯ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ４及びＢＦ４から選択される］
で示されるものである、方法に関する。
【００３７】
一実施態様では、上記言及された反応において、ジアリールヨードニウム化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2018536031.tif 000009
で示されるものであり、下記のとおりである：
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Ｙは、一価のアニオンであり、特に、ＣＦ３ＣＯＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＮｓＯ、ＴｆＯ、ＮＯ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ４及びＢＦ４から選択される。
【００３８】
一実施態様では、上記言及された反応において、ジアリールヨードニウム化合物は、式（ＩＩ）：
【化９】
2018536031.tif 000010
で示されるものであり、下記のとおりである：
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、ビオチニル、シクロオクチニル、ノルボルネニル、シクロプロペニル、ビシクロノニニル及びtrans−シクロオクテニルからなる群より選択され、
Ｙは、一価のアニオンであり、特に、ＣＦ３ＣＯＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＮｓＯ、ＴｆＯ、ＮＯ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ４及びＢＦ４から選択される。
【００３９】
一実施態様において、Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施態様では、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。好ましくは、Ｒａは、Ｈ、メチル又はイソプロピルである。
【００４０】
一実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、スクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル及び：
【化１０】
2018536031.tif 000011
からなる群より選択される。
【００４１】
別の実施態様では、Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、スクシンイミジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル及びマレイミジルからなる群より選択され、とりわけ、Ｒｂは、スクシンイミジル又はマレイミジルである。
【００４２】
一実施態様において、Ａｒ１及び／又はＡｒ２がヘテロアリールにより置換されている場合、前記へテロアリールは、場合により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルにより１回以上置換されている。
【００４３】
一実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は同一ではない（すなわち、対称ではない）。
【００４４】
一実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル及びＯ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する（５〜６）員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記フェニル及び（５〜６）員のヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ｒａ及びＲｂは、上記定義されたとおりである。
【００４５】
一実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル及びＯ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する（５〜６）員のヘテロアリールからなる群より選択され、前記フェニル及び（５〜６）員のヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ｒａ及びＲｂは、上記定義されたとおりである。
【００４６】
別の実施態様では、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル又はチオフェンであり、前記フェニル及びチオフェンは、メチル、（Ｃ２）アルキニル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ａｔ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＯＣＨ３、−Ｏ−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−スクシンイミジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及びマレイミジルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、前記メチル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【００４７】
別の実施態様では、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル又はチオフェンであり、前記フェニル及びチオフェンは、メチル、（Ｃ２）アルキニル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ａｔ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＯＣＨ３、−Ｏ−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−スクシンイミジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、マレイミジル、場合により置換されているテトラジン及び
【化１１】
2018536031.tif 000012
から選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、前記メチル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２及び
【化１２】
2018536031.tif 000013
から選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【００４８】
一実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２のアリール及びヘテロアリール基は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより置換されている６員のヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ及びマレイミジルからなる群より独立して選択される置換基により、１回又は２回置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、Ｒａ及びＲｂは、上記定義されたとおりである。
【００４９】
一実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｎ３及びＣ（Ｏ）Ｏ−スクシンイミジルにより置換されているフェニル又はチオフェン基であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３により場合により置換されており、Ｒａは、上記定義されたとおりである。
【００５０】
一実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、ＣＨ３及び／又はＯＣＨ３により１〜５回、好ましくは３回置換されているフェニルである。
【００５１】
一実施態様において、ジアリールヨードニウム化合物は、式（ＩＩ−１）：
【化１３】
2018536031.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミジルからなる群より選択され、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａ及びＲｂは、上記定義されたとおりである］
で示されるものである。
【００５２】
一実施態様において、Ｒ１は、メチル、（Ｃ２）アルキニル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＯＣＨ３、Ｏ−イソプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−スクシンイミジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル及びマレイミジルからなる群より選択され、
前記メチル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【００５３】
一実施態様において、Ｒ１は、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｎ３及びＣ（Ｏ）Ｏ−スクシンイミジルからなる群より選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３により場合により置換されており、Ｒａは、上記定義されたとおりである。
【００５４】
一実施態様において、ジアリールヨードニウム化合物は、式（ＩＩ−２）：
【化１４】
2018536031.tif 000015
［式中、
Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂからなる群より選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２及び
【化１５】
2018536031.tif 000016
から選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａは、上記定義されたとおりである］
で示されるものである。
【００５５】
一実施態様において、Ｙ−は、ＴｓＯ−又はＴｆＯ−である。別の実施態様では、Ｙ−は、ＴｓＯ−、ＴｆＯ−又はＢＦ４−である。
【００５６】
一実施態様では、上記定義された反応において、式（ＩＩ）で示されるジアリールヨードニウム化合物は、下記化合物：
【化１６】
2018536031.tif 000017
2018536031.tif 000018
から選択される。
【００５７】
上記定義された反応の一実施態様において、ヨード−又はアスタトアレーンは、式（Ｉ）：
Ａｒ−Ｘ    （Ｉ）
［式中、
Ｘは、Ｉ又はＡｔであり、
Ａｒは、上記定義されたＡｒ１又はＡｒ２である］
で示されるものである。
【００５８】
一実施態様において、Ｘは放射性である。一実施態様において、Ｘは、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び２１１Ａｔからなる群より選択される。好ましくは、Ｘは、２１１Ａｔ又は１２５Ｉである。特定の実施態様では、Ｘは、Ａｔであり、好ましくは２１１Ａｔである。
【００５９】
上記定義された反応の別の実施態様において、ヨード−又はアスタトアレーンは、式（Ｉ−１）：
【化１７】
2018536031.tif 000019
［式中、
Ｘは、Ｉ又はＡｔであり、
Ｒ１は、上記定義されたとおりである］
で示されるものである。
【００６０】
一実施態様では、式（ＩＩ）、（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で示されるジアリールヨードニウム化合物並びに式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示されるヨード−又はアスタトアレーンにおいて、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＡｔ原子により表される。一実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で示されるジアリールヨードニウム化合物並びに式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示されるヨード−又はアスタトアレーンは、フッ素原子を含まない。一実施態様において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）で示されるジアリールヨードニウム化合物並びに式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示されるヨード−又はアスタトアレーンは、２つ以上のフッ素原子を含まない。
【００６１】
上記定義された反応の別の実施態様において、ヨウ化物又はアスタチン化物塩は、式（ＩＩＩ）：
Ａ＋Ｘ−    （ＩＩＩ）
［式中、
Ｘは上記定義されたとおりであり、
Ａは、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、テトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムから選択される一価のカチオンである］
で示されるものである。
【００６２】
上記定義された反応の一実施態様において、この反応は、アセトニトリル、メタノール等のアルコール、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で、好ましくはアセトニトリルと水との混合物又はアセトニトリル中で行われる。上記定義されたアスタチン標識化反応の一実施態様において、この反応は、メタノール、水、及びそれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で行われる。
【００６３】
上記定義された反応の一実施態様において、この反応は、水の存在下で行われる。一実施態様において、この反応は、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はそれらの混合物の存在下で行われる。好ましくは、塩基は、本発明に係るジアリールヨードニウム塩が加水分解性官能基、例えばエステル基を含まない場合に、使用されるであろう。
【００６４】
特定の実施態様では、ヨウ素標識化の場合、アセトニトリル又はアセトニトリルと水との混合物は、好ましくは６０℃〜１４０℃に含まれる温度、好ましくは９０℃〜１３０℃に含まれる温度、例えば約１２０℃で、溶媒として使用される。別の特定の実施態様では、アスタチン標識化の場合、水、メタノール、アセトニトリル又はそれらの混合物は、好ましくは１５０℃未満の温度、例えば２０〜１２５℃に含まれる温度で、溶媒として使用される。一実施態様において、アスタチン標識化の場合、温度は、４０℃〜１００℃に含まれる。
【００６５】
上記定義された反応の一実施態様において、溶媒に含まれる水は蒸発されない。一実施態様において、この反応は、触媒、例えばＣｕ＋又はＣｕ２＋塩の存在下で行われる。
【００６６】
特に、アスタチン標識化反応は、１８Ｆ反応とは対照的に、水の存在下、低温（例えば４０℃〜１００℃）で行うことができる。アスタチン標識化反応のためのこれらの条件により、高収率（例えば６０％超）が得られる。
【００６７】
精製工程
一実施態様において、本発明に係る方法は、更に、ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるものが、溶媒により抽出される精製工程であって、
アスタチン化物又はヨウ化物塩、好ましくは式（ＩＩＩ）で示されるもの、及び式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で示されるジアリールヨードニウム塩が不溶性であり、
前記ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるものが可溶性である、精製工程を含む。
【００６８】
一実施態様において、溶媒は、ジエチルエーテル；ヘキサン、シクロへキサン又はヘプタン等のアルカン；ジエチルエーテルとアルカンとの混合物；アルカンと酢酸エチルとの混合物；又はアルカンと酢酸エチルとの混合物から選択され、好ましくはジエチルエーテルである。
【００６９】
別の実施態様では、溶媒は、ジエチルエーテル；ヘキサン、シクロへキサン又はヘプタン等のアルカン；トルエン；ジエチルエーテルとアルカンとの混合物；アルカンと酢酸エチルとの混合物；又はアルカンと酢酸エチルとの混合物から選択され、好ましくはジエチルエーテルである。
【００７０】
一実施態様において、前記精製工程は、１〜５回繰り返される。
【００７１】
一実施態様において、前記精製工程は、下記工程：
ｉ）ヨード−又はアスタトアレーン、好ましくは式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるものを含み、場合により、式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で示される対応するジアリールヨードニウム塩及びアスタチン又はヨウ素塩、好ましくは式（ＩＩＩ）で示されるものを含む溶液を蒸発乾固させる工程と
ｉｉ）ジエチルエーテルを加える工程と、
ｉｉｉ）ジエチルエーテルにより抽出された前記ヨード−又はアスタトアレーンを蒸発乾固させる工程と、
を含む。
【００７２】
一実施態様では、工程ｉｉｉ）において、抽出をトルエンにより行うことができる。
【００７３】
一実施態様において、上記定義された方法は、クロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はシリカゲルクロマトグラフィーによる精製工程を含まない。
【００７４】
アスタチンの還元工程
一実施態様において、上記定義された方法は、予めアスタチンを還元する工程を含む。一実施態様において、還元は、溶液中で行われる。溶媒は、アセトニトリル；クロロホルム；メタノール等のアルコール；ジメチルホルムアミド；水；及びそれらの混合物；好ましくは、水；アセトニトリルと水との混合物；又はクロロホルムであることができる。
【００７５】
特定の実施態様では、還元工程は、下記工程：
ｉ）（すなわち、還元工程において）上記定義された溶媒、好ましくはアセトニトリルによりアスタチン溶液を調製する工程と、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた溶液を、還元剤を含む溶液、好ましくは水溶液と混合することにより、アスタチン化物塩の溶液を得る工程と
を含む。
【００７６】
別の実施態様では、還元工程は、下記工程：
ｉ）上記定義された溶媒、好ましくはクロロホルムによりアスタチン溶液を調製する工程と、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた溶液を、好ましくはＮ２流下で蒸発乾固させる工程と、
ｉｉｉ）得られたアスタチンの乾燥残留物を、還元剤を含む溶液、好ましくは水溶液と混合する工程と
を含む。
【００７７】
一実施態様において、アスタチン化物塩は、上記定義された式（ＩＩＩ）で示されるアスタチン化物塩である。
【００７８】
一実施態様において、還元は、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、アスコルビン酸塩、システイン及びヒドラジンからなる群より選択される還元剤、好ましくはＮａ２ＳＯ３により行われる。
【００７９】
特定の実施態様では、本発明に係る方法は、下記工程：
ａ）アスタチン標識化の場合には、上記定義されたように、アスタチンを還元することにより、アスタチン化物塩を得る工程と、
ｂ）上記定義された式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で示されるジアリールヨードニウム塩を前記アスタチン化物塩又はヨウ化物塩と反応させることにより、それぞれ、式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるヨード−又はアスタトアレーンを得る工程と、
ｃ）上記定義された精製工程であって、式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるヨード−又はアスタトアレーンを溶媒により抽出する、精製工程（精製工程については上記定義されたとおり）と
を含む。
【００８０】
別の特定の実施態様では、本発明に係る方法は、下記工程：
ａ）アスタチン標識化の場合には、上記定義されたように、アスタチンを還元することにより、上記定義された式（ＩＩＩ）で示されるアスタチン化物塩を得る工程と、
ｂ）上記定義された式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で示されるジアリールヨードニウム塩を前記式（ＩＩＩ）で示されるアスタチン化物塩又はヨウ化物塩と反応させることにより、それぞれ、式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるヨード−又はアスタトアレーンを得る工程と、
ｃ）上記定義された精製工程であって、式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるヨード−又はアスタトアレーンをジエチルエーテルにより抽出する、精製工程と
を含む。
【００８１】
一実施態様では、工程ｃ）において、抽出をトルエンにより行うことができる。
【００８２】
「アスタチン標識化」は、特に、式（Ｉ）、（Ｉ−１）及び（ＩＩＩ）で示される化合物において、Ｘが、Ａｔ、特に２１１Ａｔである場合の、本発明に係るアスタトアレーンの合成を意味する。
【００８３】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−１）及び（ＩＩ−２）で示されるジアリールヨードニウム
別の態様では、本発明は、上記定義された式（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）で示されるジアリールヨードニウム塩それ自体に関する。特に、式（ＩＩ）で示されるジアリールヨードニウム塩は、下記具体的な化合物：
【化１８】
2018536031.tif 000020
のうちの１つから選択され、一価のアニオンＹ−は、上記定義されたとおりであり、好ましくはＴｓＯ−又はＴｆＯ−である。
【００８４】
特に、式（ＩＩ）で示されるジアリールヨードニウム塩は、下記具体的な化合物：
【化１９】
2018536031.tif 000021
のうちの１つから選択される。
【００８５】
特に、式（ＩＩ）で示されるジアリールヨードニウム塩は、下記化合物：
【化２０】
2018536031.tif 000022
のうちの１つから選択され、一価のアニオンＹ−は、上記定義されたとおりであり、好ましくはＢＦ４−、ＴｓＯ−又はＴｆＯ−である。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）及び（Ｉ−３）で示されるヨード−及びアスタトアレーン
また、本発明は、下記式（Ｉ−２）：
【化２１】
2018536031.tif 000023
［Ｘは、上記定義されたとおりであり、Ｒ２は、エチニル、Ｎ３及び−ＣＨ２−Ｎ３からなる群より選択される］
を有するヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
【００８７】
また、本発明は、下記式（Ｉ−３）：
【化２２】
2018536031.tif 000024
［Ｘは、上記定義されたとおりであり、Ｒｐは、場合により置換されているテトラジン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｒｂであり、Ｒｑは、Ｈ又は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
を有するヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
【００８８】
また、本発明は、下記式：
【化２３】
2018536031.tif 000025
のうちの１つを有する、式（Ｉ）で示されるヨード−及びアスタトアレーン化合物に関する。
【００８９】
放射標識法
また、本発明は、ヨード−又はアスタト標識された生体分子及び／又はベクターを合成する方法であって、
（ｉ）上記定義された方法に従ってヨード−又はアスタトアレーンを合成する工程と、
（ｉｉ）前記ヨード−又はアスタトアレーンを、前記ヨード−又はアスタトアレーンと反応性の官能基を有する生体分子及び／又はベクターと反応させる工程と
を含む、方法に関する。
【００９０】
一実施態様において、ヨード−又はアスタトアレーンは、先に定義された式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示されるものである。
【００９１】
「前記ヨード又はアスタトアレーンと反応性の官能基」は、アミノ、チオール及び生体直交型官能基、例えばＮ３、アルキン及び歪みアルケンを意味する。複雑な生物学的媒体において、その媒体を変化させることなく化学反応を行うことができる場合、その化学反応は「生体直交型」と呼ばれる。
【００９２】
一実施態様では、上記定義された放射標識法において、Ｘは、式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示される化合物において放射性である。一実施態様において、Ｘは、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び２１１Ａｔからなる群より選択される。特定の実施態様では、Ｘは、２１１Ａｔである。別の特定の実施態様では、Ｘは、１２５Ｉである。
【００９３】
カップリングの方法は、当業者に周知であり、下記文献に見出すことができる：
David M. Wong and Shan S. Jameson, Chemistry of Protein and Nucleic Acid Cross-Linking and Conjugation Second Edition, CRC Press 2011 (NY), 604 p.；
N. L. Benoiton, Peptide Bond Formation: Active Esters in HoubenWeyl Methods of Organic Chemistry Synthesis of Peptides and Peptidomimetics (2001), WORKBENCH EDITION；
Emmanuel Basle, Nicolas Joubert and Mathieu Pucheault, Protein Chemical Modification on Endogenous Amino Acids, Chemistry & Biology (2010), Volume 17, Issue 3, 213-227；
Sletten, E. M.; Bertozzi, C. R. Bioorthogonal Chemistry: Fishing for Selectivity in a Sea of Functionality. Angew. Chem. Int. Ed. (2009), 48, 6974-6998；
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【００９４】
これらの方法は、コンジュゲーション法としても公知であり、同方法において、ベクター及び／又は生体分子に結合する式（Ｉ）又は（Ｉ−１）で示される化合物は、「コンジュゲート」と呼ばれる。
【００９５】
本発明は、前記ヨード−又はアスタトアレーンの官能基を介してベクター又は生体分子に共有結合している、少なくとも１つの本発明に係るヨード−又はアスタトアレーンを含むコンジュゲートに関する。
【００９６】
最後に、本発明は、
上記定義された式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で示されるジアリールヨードニウム化合物と、
場合により、上記定義された還元剤と、
場合により、ヨウ化物又はアスタチン化物塩、好ましくは上記定義された式（ＩＩＩ）で示されるものと、
場合により、先に定義された生体分子及び／又はベクターと
を含む、放射標識キットに関する。
【００９７】
また、本発明は、ジアリールヨードニウム化合物をヨウ化物又はアスタチン化物塩とそれぞれ反応させることを含む、ヨード−又はアスタトアレーンを合成する方法であって、ジアリールヨードニウム化合物が、式（ＩＩ）：
【化２４】
2018536031.tif 000026
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及びヘテロアリール基から選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＯＲｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ及びマレイミドから選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｎ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケンから選択される１つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにベクター及び／又は生体分子に結合可能な官能基からなる群より選択され、
Ｙは、一価のアニオンであり、特に、ＣＦ３ＣＯＯ、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＮｓＯ、ＴｆＯ、ＮＯ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ４及びＢＦ４から選択される］
で示されるものである、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、使用された溶媒及び温度に応じた、ヨウ素標識化反応の放射化学収率（ＲＣＹ）の百分率を示す。
【図２】図２は、使用された溶媒及び温度に応じた、アスタチン標識化反応の放射化学収率（ＲＣＹ）の百分率を示す。
【００９９】
幾つかの実施例を以下に与えるが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１００】
ＲＣＹは、放射化学収率を意味する。
【０１０１】
ＡＣＮは、アセトニトリルを意味する。
【０１０２】
実施例１：式（ＩＩ）で示されるジアリールヨードニウム塩の合成
特に断りない限り、全ての試薬及び溶媒を商業的に取得し、更なる精製をすることなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Bruker Advance ３００MHz機器において記録し、化学シフトをＴＭＳに対するδスケールにおけるppmで報告する。エレクトロスプレーイオン化−質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）を、マルチモードイオンを備えたAgilent ＬＣ／ＭＳＤシステムを使用して取得した。元素分析を、Galbraith Lab. Inc.（Knoxville, TN）により、Ｃ、Ｈ及びＮ用の燃焼分析法を使用して行った。
【０１０３】
１．  式（ＩＩ）で示される化合物であるアリール−４−メトキシフェニルヨードニウム  トシラートを調製するための一般的な方法
使用する前に真空中で１時間乾燥させた３−クロロ過安息香酸（１．７７mmol）をＣＨＣｌ３（１５mL）に溶解させ、ヨードアリールを加えた（１．５mmol）。この溶液をｒｔで１５分間撹拌し、わずかに黄色に変わり、曇った。ついで、４−トルエンスルホン酸水和物（１．７７mmol）及びアニソール（８．０５mmol）を加え、この溶液を４０℃で２時間３０分加熱し、明るい黄色に変わった。溶媒を真空中で蒸発させ、油状の残留物を固体に変わるまで、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。この固体を最少量のＭｅＯＨに再溶解させ、この溶液が曇るまで、Ｅｔ２Ｏを加えた。この溶液を４℃の冷蔵庫に、ヨードニウム  トシラートが沈殿し又は結晶化するまで入れた。
【０１０４】
１．１．  フェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（４７％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.02 (s, 1H, broad), 2.30 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 4H)。 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.5, 55.8, 104.1, 116.0, 117.7, 126.2, 128.7, 131.6, 131.8, 134.7, 137.6, 139.5。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ−ＯＴｓ］＋、７９３．０［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１５４℃。Ｃ２０Ｈ１９ＩＯ４Ｓ、計算値：Ｃ、４９．８０；Ｈ、３．９７。実測値：Ｃ、４９．９７；Ｈ、３．８８。
【０１０５】
１．２．  ４−トリル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
無色の結晶（７７％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.04 (s, 1H, broad), 2.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.81 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 9.3 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.4, 21.5, 55.8, 104.1, 112.2, 117.6, 126.2, 128.6, 132.6, 134.7, 137.3, 139.4, 142.5, 143.0, 162.4。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８２１．０［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１６９℃。Ｃ２１Ｈ２１ＩＯ４Ｓ、計算値：Ｃ、５０．８２；Ｈ、４．２６。実測値：Ｃ、５１．０７；Ｈ、４．０３。
【０１０６】
１．３．  ３−トリル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
無色の結晶（６９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 1.93 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.84 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 9.3 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.4, 21.5, 55.8, 103.8, 115.7, 117.7, 126.2, 128.6, 131.5, 131.7, 132.6, 135.1, 137.5, 139.4, 142.4, 143.1, 162.5。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８２１．０［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１２３℃。Ｃ２１Ｈ２１ＩＯ４Ｓ、計算値：Ｃ、５０．８２；Ｈ、４．２６。実測値：Ｃ、５０．８９；Ｈ、４．２４。
【０１０７】
１．４．  ２−トリル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
無色の結晶（８２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 2.17 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.79 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.1 (m, 1H)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 21.5, 25.8, 55.7, 103.5, 117.5, 120.9, 126.1, 128.6, 129.2, 131.6, 132.7, 136.7, 137.5, 129.3, 141.3, 143.0, 162.2。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８２１．０［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１５５℃。Ｃ２１Ｈ２１ＩＯ４Ｓ、計算値：Ｃ、５０．８２；Ｈ、４．２６。実測値：Ｃ、５０．９０；Ｈ、４．１９。
【０１０８】
１．５．  ４−クロロフェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（８０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.16-8.22 (m, 4H)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.7, 105.7, 114.9, 117.5, 125.5, 128.0, 131.6, 136.6, 137.1, 137.2, 137.6, 145.7, 162.0。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．９／３４６．９［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８６０．９／８６２．９［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１８６℃。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＩＯ４Ｓ、計算値：Ｃ、４６．４８；Ｈ、３．５１。実測値：Ｃ、４６．５４；Ｈ、３．３９。
【０１０９】
１．６．  ４−（エトキシカルボニル）フェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（５９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm): δ 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.25 (s, 1H, broad), 2.29 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz)。13C NMR (CDCl3, 75 MHz, ppm): δ 14.4, 21.4, 55.7, 61.8, 104.5, 117.6, 121.0, 126.1, 128.6, 132.1, 133.1, 134.8, 137.9, 139.5, 142.6, 162.5, 165.3。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ−ＯＴｓ］＋、９３７．０［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１３７℃。Ｃ２３Ｈ２３ＩＯ６Ｓ、計算値：Ｃ、４９．８３；Ｈ、４．１８。実測値：Ｃ、４９．７８；Ｈ、４．１４。
【０１１０】
１．７．  ４−ニトロフェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（３６％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.08-7.11 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.22-8.30 (m, 4H), 8.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.8, 117.6, 117.6, 123.2, 125.5, 126.1, 128.0, 136.0, 137.6, 145.8, 149.2, 162.2。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．９［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８８３．０［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１９２℃。Ｃ２０Ｈ１８ＩＮＯ６Ｓ＋１／２Ｈ２Ｏ、計算値：Ｃ、４４．７９；Ｈ、３．５７；Ｎ、２．６１。実測値：Ｃ、４４．７０；Ｈ、３．１８；Ｎ、２．３８。
【０１１１】
１．８．  ３−ニトロフェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（３５％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.28 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.10 (m, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.79 (m, 1H), 8.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.12 (s, 1H)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.8, 55.7, 105.9, 116.9, 117.6, 125.5, 126.5, 128.0, 129.5, 132.6, 137.5, 137.6, 140.8, 145.7, 148.2, 162.2。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．９［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８８３．０［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：１７４℃。Ｃ２０Ｈ１８ＩＮＯ６Ｓ、計算値：Ｃ、４５．５５；Ｈ、３．４４；Ｎ、２．６６。実測値：Ｃ、４５．５３；Ｈ、３．２０；Ｎ、２．３７。
【０１１２】
１．９．  ４−シアノフェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（４５％）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 2.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.10 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz)。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): δ 20.7, 55.7, 105.5, 114.4, 117.5, 117.6, 121.1, 121.8, 125.5, 128.0, 134.8, 135.4, 137.5, 145.7, 162.3。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８４２．９［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。Ｍｐ：２０８℃。Ｃ２１Ｈ１８ＩＮＯ４Ｓ＋Ｈ２Ｏ、計算値：Ｃ、４８．０１；Ｈ、３．８４；Ｎ、２．６７。実測値：Ｃ、４７．９０；Ｈ、３．１５；Ｎ、２．３４。
【０１１３】
１．１０．  ４−アジドフェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（６０％）。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 7.99-7.94 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, 8 Hz), 7.09 (d, 2H, 8 Hz), 6.99 (d, 2H, 9.2 Hz), 6.95 (d, 2H, 9.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CDCl3) : 163.8, 145.6, 145.5, 140.0, 138.3, 137.7, 129.4, 126.6, 123.20, 118.56, 110.3, 104.9, 56.6, 21.3。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．３［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８７５．５［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。
【０１１４】
１．１１．  ４−アジドメチルフェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（７４％）。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 8.01-7.95 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, 8 Hz), 6.96 (d, 2H, 9.2 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CDCl3) : 163.6, 145.3, 141.0, 140.1, 138.4, 135.2, 135.1, 132.8, 132.5, 129.3, 126.5, 118.4, 116.7, 104.5, 56.5, 53.9, 21.1。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．３［Ｍ−ＯＴｓ］＋、９０３．６［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。
【０１１５】
１．１２．  ４−エチニルフェニル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の固体（６４％）。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 7.97-7.95 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, 7.6 Hz), 7.05 (d, 2H, 8.8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 160.6, 142.0, 139.4, 136.2, 134.8, 132.3, 130.0, 128.2, 122.7, 120.3, 114.3, 111.9, 81.5, 80.7, 56.3, 19.9。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．３［Ｍ−ＯＴｓ］＋、８４１．５［２Ｍ−ＯＴｓ］＋。
【０１１６】
１．１３．  ３−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
ベージュ色の固体（３６％）。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.31 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.00 ( m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.71 (m, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 21.2, 26.4, 56.5, 104.5, 116.7, 118.6, 126.5, 128.7, 129.3, 133.3, 134.2, 137.0, 138.7, 140.1, 141.7, 145.2, 161.3, 163.9, 170.8。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ−ＯＴｓ］＋。約５〜１０％ 加水分解エステルも検出された。
【０１１７】
１．１４．  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル（４−メチルエトキシフェニル）ヨードニウム  トシラート
白色の結晶（３９％）。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ  1.29 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 4.64 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.9 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.44 (m, 2H), 7.62, t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97 (m, 2H), 8.27, m, 2H), 8.71 (s, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 15.6, 21.2, 21.9, 26.5, 71.7, 103.8, 116.7, 120.0, 126.5, 128.8, 129.4, 133.4, 134.3, 137.0, 138.9, 140.1, 141.7, 145.4, 161.3, 162.5, 170.9。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ−ＯＴｓ］＋。約１０％ 加水分解エステルも検出された。
【０１１８】
２．  ヨードニウム  トリフラートを調製するための一般的な方法
使用する前に真空中で１時間乾燥させた３−クロロ過安息香酸（５０４μmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解させ、ヨードアレーンを加えた（４５８μmol）。室温での１５分の撹拌後、所望のアレーン（アニソール、１−メチルエトキシベンゼン又はチオフェン、５０４μmol）を加え、この溶液を−２０℃に冷却し、トリフリン酸（９１６μmol）を加えた。得られた暗色の溶液を−２０℃で１５分間撹拌した。室温に戻した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２及びｉＰｒＯＨの適切な勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ついで、得られた精製ヨードニウム  トリフラートをＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化した。２．１、２．２、２．３、２．４及び２．５に記載された化合物をこの手順を使用して得た。
【０１１９】
２．１  ３−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフラート
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及びアニソールから白色の結晶として得た（２８％）。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 2.86 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.22-8.36 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。13C NMR (100MHz, CD3CN) : 26.5, 56.8, 102.2, 114.8, 119.3, 129.4, 134.0, 135.0, 137.0, 139.0, 141.7, 161.2, 164.6, 170.8。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ−ＯＴｆ］＋、１０５３．０［２Ｍ−ＯＴｆ］＋。
【０１２０】
２．２  ３−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル（４−メチルエトキシフェニル）ヨードニウム  トリフラート
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及び１−メチルエトキシベンゼンから白色の結晶として得た（３６％）。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 1.96 (m, 6H), 2.88 (s, 4H), 4.70 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.05 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ−ＯＴｆ］＋。
【０１２１】
２．３  ３−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル（２−チエニル）ヨードニウム  トリフラート
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルフェニルエステル及び１−メチルエトキシベンゼンから白色の結晶として得た（１７％）。1H NMR (CD3CN, 300 MHz, ppm): δ 2.88 (s, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.82, s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．５［Ｍ−ＯＴｆ］＋。
【０１２２】
２．４  ４−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−アリルオキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル−（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフラート
ベージュ色の結晶として得た（５６％）。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.44 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.94 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.17-6.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz)。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ−ＯＴｆ］＋。
【０１２３】
２．５  ４−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル−（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフラート
ベージュ色の結晶として得た（５３％）。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 2.44 (s, 3H), 3.96 (s, 3H),  4.08 (s, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.72 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 9.2 Hz)。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ−ＯＴｆ］＋。
【０１２４】
２．６  ４−マレイミドフェニル−（２−チエニル）ヨードニウム  トリフラート
無色の結晶として得た（２９％）。1H NMR (400MHz, CD3CN) : 6.98 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 7.2 Hz)。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ−ＯＴｆ］＋。
【０１２５】
実施例２：放射化学
［１２５Ｉ］ＮａＩをPerkin-Elmer（Shelton, CT）から、体積活性５０μCi/μL（１．８５MBq/μL）を有する１０−５M ＮａＯＨ溶液で商業的に取得し、使用前に脱イオン水で所望のとおり希釈した。National Institutes of Health Positron Emission Tomography Department におけるCyclotron Corporation CS-30サイクロトロンからのα粒子を使い捨て内部ビスマスターゲットに照射することによる２０９Ｂｉ（α，２ｎ）２１１Ａｔ反応を使用して、２１１Ａｔを生成した。Lindegren, S.; Back, T.; Jensen, H. J. Appl Rad Isot 2001, 55, 157に記載された乾燥−蒸留手順を使用して、２１１Ａｔを照射されたターゲットからアセトニトリルに回収した。
【０１２６】
使用前に、２１１Ａｔ溶液を１０mg/mL Ｎａ２ＳＯ３水溶液で２回希釈し、ＮａＡｔの１：１  ＡＣＮ／水溶液を得た。
【０１２７】
あるいは、Arronax施設（St Herblain、France）において、同一の核反応を使用して２１１Ａｔを生成し、同じ手順を使用して乾燥蒸留させた。この場合には、２１１Ａｔをクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に回収し、この溶液を窒素流下で蒸発乾固した。ついで、乾燥させたアスタチンを適切な容量の１mg/mL又は１０mg/mL 亜硫酸ナトリウム水溶液に再溶解させ、その後、アスタチン標識化反応に使用した。
【０１２８】
１．１  ヨードニウム塩と１２５Ｉとの反応
適切な反応温度で平衡化された選択溶媒 １９０μL中の９５０nmol ヨードニウム塩に、市販の１０−５ＮａＯＨ中の［１２５Ｉ］−ＮａＩから調製した［１２５Ｉ］−ＮａＩ １０μL（典型的には１．５MBq）を加え、適切な量の超純水に希釈した。所望の時点で、アリコートを取り出し、シリカゲルＴＬＣプレートに載せ、適切な溶媒で溶出し、及び／又は、水／ＡＣＮ  １／１混合物に希釈し、適切な溶出システムを使用する逆相ＨＰＬＣにより分析した。本研究の全ての化合物に使用された保持指標及び溶出システムは、ＥＳＩで与えられる。芳香族１２５Ｉ種をコールド類似物の保持指標との比較により特定した。
【０１２９】
１．２  ヨードニウム塩と２１１Ａｔとの反応
適切な反応温度で平衡化された選択溶媒 １８０μL中の９５０nmol ヨードニウム塩に、上記のように調製された［２１１Ａｔ］−ＮａＡｔ ２０μL（典型的には５MBq）を加えた。所望の時点で、アリコートを取り出し、シリカゲルＴＬＣプレートに載せ、適切な溶媒で溶出し、及び／又は、０．１N ＨＣｌ／ＡＣＮ  １／１混合物に希釈した。１２５Ｉ手順におけるのと同じ溶出システムを使用した。アスタチン標識化合物の保持指標は、そのヨウ素標識類似物とほぼ同一であった。
【０１３０】
表１：ＡＣＮ−５％ Ｈ２Ｏ中の非対称ヨードニウム  トシラートの、９０℃での放射ヨウ素標識化及び８０℃でのアスタチン標識化のターゲット生成物についてのＲＣＹ及び選択性（３０分、ｎ＝３）
【化２５】
2018536031.tif 000027
【０１３１】
【表１】
2018536031.tif 000028
【０１３２】
これらの結果から、フェニル環に存在する置換基とは独立して、ヨウ素標識化反応についての良好な収率が得られ、アスタチン標識化反応について高い収率（７０％超）が得られることが示される。
【０１３３】
実施例３：生体分子の放射標識
Ａ−ヨード標識化生体分子
１−  式（Ｉ）で示される［１２５Ｉ］−ＳＩＢ（Ｎ−スクシンイミジル  ３−ヨードベンゾアート）の調製
【化２６】
2018536031.tif 000029
１mLのガラスバイアルに入れたＡＣＮ中の５mM ヨードニウム塩 ９５μLに、上記されたように調製された［１２５Ｉ］ＮａＩ ５μL（５０〜５００μCi）を加えた。この溶液を９０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、アリコートを取り出し、逆相ＨＰＬＣにより分析し、これから、８６％の放射化学収率（ＲＣＹ）を有する［１２５Ｉ］−ＳＩＢの形成が示された。副生成物は、［１２５Ｉ］−２−ヨードチオフェン（２％）、［１２５Ｉ］−３−ヨード安息香酸（１．５％）及び約１０％ 未反応１２５Ｉ−並びに分解生成物であった。
【０１３４】
［１２５Ｉ］−ＳＩＢの精製を下記のように行った：
標識混合物を乾燥窒素流下で乾燥させて減量した後に、Ｅｔ２Ｏ １００μLを加えた。バイアルを３０秒間ボルテックスし、該Ｅｔ２Ｏを２本目の１mLのバイアルに移した。Ｅｔ２Ｏ抽出手順を２回繰り返した。合わせたＥｔ２Ｏ層のアリコートをＨＰＬＣにより分析し、これから、９８％の純粋な［１２５Ｉ］−ＳＩＢが存在し、残り２％が［１２５Ｉ］−３−ヨード安息香酸に対応することが明らかになった。窒素流下での乾燥減量後に、［１２５Ｉ］−ＳＩＢを、選択された生体分子／ベクターへのコンジュゲーションに適した媒体に再調整することができる。
【０１３５】
この抽出手順において、Ｅｔ２Ｏを、トルエンに置き換えることができる。
【０１３６】
また、［１２５Ｉ］−ＳＩＢを下記ヨードニウム前駆体から、同一の反応条件を使用して生成した。
【化２７】
2018536031.tif 000030
【０１３７】
【表２】
2018536031.tif 000031
【０１３８】
２−  ［１２５Ｉ］−ＳＩＢのＩｇＧ  ９Ｅ７．４へのコンジュゲーション
上記されたように取得し、１mLのＶ−バイアルに入れ、Ｎ２流下で乾燥減量した［１２５Ｉ］−ＳＩＢに、ＤＭＳＯ ２０μLを加えた。この溶液を３０秒間ボルテックスし、ｐＨ８．６の０．３M ホウ酸バッファー中の５．６５mg/mL ９Ｅ７．４  ＩｇＧ（抗ＣＤ１３８） １００μLを加えた。２０℃での３０分の撹拌後、ＩＴＬＣ−ＳＧストリップ及び溶離液としての１０％ ＴＣＡを使用するクロマトグラフ対照から、７５％のコンジュゲーション収率が示された。この溶液を、溶離液としてＰＢＳを使用するゲルろ過（ＰＤ１０カラム）により精製して、純粋な放射標識９Ｅ７．４  ＩｇＧを与えた（ＩＴＬＣ−ＳＧにより確認されたように、放射化学純度＞９９％）。
【０１３９】
同じカップリング反応を［２１１Ａｔ］−ＳＡＢについて行い、７５〜８８％のコンジュゲーション収率（ｎ＝３）であり、抗体免疫反応性が保存された（８５％）。
【０１４０】
３−  同じ手順により得られた式（Ｉ）で示される他の放射ヨウ素標識化合物
【０１４１】
【化２８】
2018536031.tif 000032
反応を１２０℃で３０分間行い、［１２５Ｉ］−１−アジドメチル−４−ヨードベンゼン（８１％ ＲＣＹ）及び［１２５Ｉ］−ヨードアニソール（６％）が形成された。
【０１４２】
【化２９】
2018536031.tif 000033
反応を１２０℃で３０分間行い、［１２５Ｉ］−１−アジド−４−ヨードベンゼン（５４％ ＲＣＹ）及び［１２５Ｉ］−ヨードアニソール（５％）が形成された。
【０１４３】
【化３０】
2018536031.tif 000034
反応を１２０℃で３０分間行い、［１２５Ｉ］−１−エチニル−４−ヨードベンゼン（５４％ ＲＣＹ）及び［１２５Ｉ］−ヨードアニソール（５％）が形成された。
【０１４４】
４−  ［１２５Ｉ］−１−アジドメチル−４−ヨードベンゼン（８１％ ＲＣＹ）とモデルトリペプチドとのクリックコンジュゲーション
【化３１】
2018536031.tif 000035
上記されたように調製した後、［１２５Ｉ］−１−アジドメチル−４−ヨードベンゼンの標識溶液を、副生成物である［１２５Ｉ］−ヨードアニソールを溶媒と共に蒸発により除去することにより乾燥減量して、Ｅｔ２Ｏ抽出物に分析的に純粋な［１２５Ｉ］−１−アジドメチル−４−ヨードベンゼンサンプル（ＨＰＬＣ）がもたらされた。乾燥減量後、クリックトリペプチド １００μL（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（８：２）中の１．５mg/mL）を加え、バイアルを室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析から、＞９９％のコンジュゲーション収率が示された。
【０１４５】
Ｂ−アスタトアレーン
１−  ［２１１Ａｔ］−ＳＡＢ（Ｎ−スクシンイミジル  ３−アスタトベンゾアート）の調製
【化３２】
2018536031.tif 000036
アスタチン−２１１は、Arronax施設（St Herblain, France）により、クロロホルム溶液で提供された。使用前に、アスタチン−２１１を窒素流下でクロロホルムの蒸発乾固により、Ａｔ（−Ｉ）型に還元し、１mg/mL 亜硫酸ナトリウム溶液に再溶解した。ついで、１mLバイアルにおいて、Ｎａ２１１Ａｔ ５μLを５mM濃度のＡＣＮ中のヨードニウム ９５μLに加えた。２５℃から１００℃への３０分間の加熱後、アリコートをＨＰＬＣにより分析した。
【０１４６】
【表３】
2018536031.tif 000037
【０１４７】
Ｅｔ２Ｏを使用して、同じ抽出手順を放射ヨウ素標識化に利用した。Ｒ＝ＭｅＯＰｈの場合、［２１１Ａｔ］−ＳＡＢを９５％純度、５％ ４−アスタトアニソールで提供した。
【０１４８】
特に、上記表から、低温であっても予期しない２１１Ａｔの高い反応性が示される（例えば、ＭｅＯＰｈについて、４０℃で収率９１％を参照のこと）。比較すると、１２５Ｉでは、８０℃超において良好な収率が得られる。
【０１４９】
２−  同じ手順により得られた他のアスタチン標識化合物
【０１５０】
【化３３】
2018536031.tif 000038
この反応を８０℃で３０分間行い、［２１１Ａｔ］−１−アジドメチル−４−アスタトベンゼン（６５％ ＲＣＹ）及び［２１１Ａｔ］−アスタトアニソール（１０％）が形成された。
【０１５１】
【化３４】
2018536031.tif 000039
この反応を６０℃で３０分間行い、［２１１Ａｔ］−１−アジド−４−アスタトベンゼン（４４％ ＲＣＹ）及び［２１１Ａｔ］−アスタトアニソール（１７％）が形成された。
【０１５２】
【化３５】
2018536031.tif 000040
この反応を１２０℃で３０分間行い、［２１１Ａｔ］−１−エチニル−４−アスタトベンゼン（６６％ ＲＣＹ）及び［２１１Ａｔ］−アスタトアニソール（１１％）が形成された。
【０１５３】
実施例４：ヨウ素標識化とアスタチン標識化との比較
温度及び溶媒の影響についての研究の結果を、図１及び２に表し、ヨウ化物とアスタチン化物との間に明確に区別できる反応性が示される。
【０１５４】
ヨウ素標識化の場合、ＡＣＮの使用により、１００℃超で高いＲＣＹがもたらされ、１２０℃で最大９３％である。
【０１５５】
対照的に、全ての溶媒条件において、アスタチン標識化反応について、１００℃以下で８０％超のＲＣＹが与えられた。このことから、２つのハロゲン間の反応性に関して、強力な差異が示される。アスタチンの反応性は、ヨウ素の反応性から導くことはできなかった。
【０１５６】
実施例５：
合成
【化３６】
2018536031.tif 000041
開始材料である３−（ｐ−ヨードフェニル）−６−メチル−１，２，４，５，テトラジンを以前に報告されたように調製した（Angewandte, 2012, 5222-52252）。アリールヨードニウム塩の調製を以前に報告された手順（Eur. J. Org. Chem. 2015, 5919-5924）から適応した。
【０１５７】
アルゴン下での無水アセトニトリル（５mL）中のSelectfluor（登録商標）（１７７mg、４７０μmol）の溶液に、ＴＭＳＯＡＣ（１３９mg、１．０２mmol）を加え、この溶液を室温で溶液が透明になるまで（約１５分）撹拌した。ついで、この溶液を、無水アセトニトリル（７．５mL）に溶解させた３−（ｐ−ヨードフェニル）−６−メチル−１，２，４，５，テトラジン（１０１mg、３４０μmol）の溶液に滴加した。ついで、この混合物をアルゴン下室温で２４時間撹拌した。ついで、この溶液に４−メトキシフェニルトリフルオロボラート（８４mg、３７０μmol）及びＴＭＳＯＴＦＡ（７２mg、３７０μmol）を加え、この溶液をアルゴン下室温で４日間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール勾配）により精製して、紫色の固体を与えた（４４mg、２８％）。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 3.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz)。NMR 13C (CD3CN, 100 MHz, ppm): 21.1, 56.4, 118.9, 131.4, 136.1, 136.9, 138.5, 163.5, 164.1, 168.8。NMR 19F (CD3CN): -152.2。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．３、［Ｍ−ＢＦ４］＋。
【０１５８】
放射標識
【化３７】
2018536031.tif 000042
−放射ヨウ素標識化：アリールヨードニウム塩（ＡＣＮ中の５mM） ９５μLに、Ｎａ１２５Ｉ ５μLを加えた。この溶液を１００℃で１５分間加熱した。ＨＰＬＣ分析から、９６％の放射ヨウ素標識テトラジン及び２％の放射ヨウ素標識アニソールの形成が示された。粗溶液を蒸発乾固し、ＡｃＯＥｔ １００μLに溶解させ、順相シリカゲルカートリッジ（Sepak）において、ＡｃＯＥｔ ３００μLによる溶出により精製して、純粋な放射ヨウ素標識テトラジンを与えた（ＨＰＬＣにより＞９９％の放射化学純度）。
【０１５９】
−アスタチン標識化：アリールヨードニウム塩（ＭｅＯＨ中の３mM） ８５μLに、（１mg/mL Ｎａ２ＳＯ３水溶液／ＭｅＯＨ  １：２中の）Ｎａ２１１Ａｔ １５μLを加え、この溶液を４０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣ分析から、９１％のアスタチン標識テトラジン及び９％のアスタチン標識アニソールの形成が示された。粗溶液を蒸発乾固し、ＡｃＯＥｔ １００μLに溶解させ、順相シリカゲルカートリッジ（Sepak）において、ＡｃＯＥｔ ３００μLによる溶出により精製して、純粋なアスタチン標識テトラジンを与えた（ＨＰＬＣにより＞９９％の放射化学純度）。
【０１６０】
クリッカブルペプチドへのコンジュゲーション
ＢＣＮペプチドへのコンジュゲーション
【化３８】
2018536031.tif 000043
ＢＣＮ−ペプチド（９９：１  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中の１００μg/mL） ９０μLに、アスタチン標識テトラジン（ＭｅＯＨ中の１０μL）を加え、反応を逆相ＨＰＬＣによりモニタリングした。コンジュゲーション収率は、室温において、５分後に８５％及び１５分後に＞９９％であった。
【０１６１】
ＴＣＯ−ペプチドへのコンジュゲーション
【化３９】
2018536031.tif 000044
ＴＣＯ−ペプチド（９９：１  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中の１００μg/mL） ９０μLに、アスタチン標識テトラジン（ＭｅＯＨ中の１０μL）を加え、反応を逆相ＨＰＬＣによりモニタリングした。コンジュゲーション収率は、室温において、１分後に９７％及び１５分後に＞９９％であった。
【０１６２】
実施例６
合成
【化４０】
2018536031.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の開始材料であるヨウ化アリール（５００mg、１．０５mmol）に、ｍＣＰＢＡ（２６０mg、１．１６mmol）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。ついで、アニソール（２２８mg、２．１１mmol）を加え、この溶液を−２０℃に冷却し、トリフリン酸を加えた（３１７mg、２．１１mmol）。−２０℃での４０分の撹拌後、この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ勾配）により精製して、褐色の油状物を与えた。この油状物にジエチルエーテルを加え、室温での撹拌後、純粋なヨードニウム塩が沈殿する（６７mg、９％）。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 2.44 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.15, (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.36, (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.60-7.52 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz)。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．１、［Ｍ−ＴｆＯ］＋。
【０１６３】
放射標識
【化４１】
2018536031.tif 000046
工程１、求核置換：１mM アリールヨードニウム塩溶液（ＡＣＮ中の２８５μL）に、Ｎａ２１１Ａｔ（１mg/mL Ｎａ２ＳＯ３溶液中の１５μL）を加える。この溶液を６０℃で１０分間加熱する。ＨＰＬＣ分析から、予測されたアスタチン標識種の形成が示され（＞９９％）、全くアスタトアニソールの痕跡は残らない。この溶液を窒素流下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２１００μLに溶解させ、Sepakシリカゲルカートリッジに載せる。ＣＨ２Ｃｌ２２００μLによる溶出により、純粋なアスタチン標識化合物が与えられる（ＨＰＬＣにより＞９９％の放射化学純度）。
【０１６４】
工程２、脱保護：ＣＨ２Ｃｌ２溶液中の精製アスタチン標識化合物を蒸発乾固し、ＴＦＡ １００μLを加え、この混合物を室温で約１５分間撹拌した。ＴＦＡを窒素流で蒸発させた。微量の残留ＴＦＡを除去するために、ＣＨ３ＣＮ １００μLを加え、窒素流で蒸発させた（３回繰り返し）。ＨＰＬＣ分析から、予測された脱保護生成物に対応する９３％のアスタチン標識種が形成されたことが示された。
【０１６５】
工程３、超原子価アスタチン形成：乾燥させた脱保護アスタチン標識化合物をＣＣｌ４１００μLに溶解させた。ついで、３７％ 塩酸（２μL）続けてＮａＯＣｌ（２μL）を加え、この反応物を６０℃で１５分間加熱した。ついで、アリコートをＨＰＬＣにより分析し、この分析から、開始材料の９０％の超原子価種への変換が示された。超原子価種の同一性を更に確認するために、ＣＣｌ４溶液をＮ２流下で蒸発させ、ＣＨ３ＣＮ ７５μLに溶解させた。Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００mg/mL） ２０μLを加え、この溶液を６０℃で１５分間加熱した。この溶液のアリコートのＨＰＬＣ分析から、最初の超原子価種の７５％が一価型に戻ったことが示された。
【０１６６】
実施例７
合成
【化４２】
2018536031.tif 000047
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の開始材料であるヨウ化アリール（２９３mg、０．４５mmol）に、ｍＣＰＢＡ（１１１mg、０．４９mmol）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。ついで、アニソール（９７mg、０．９mmol）を加え、この溶液を−２０℃に冷却し、トリフリン酸を加えた（１３５mg、０．９mmol）。−２０℃での１５分の撹拌後、この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）により精製して、褐色の油状物を与えた。ＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏ中での結晶化により、無色の結晶として当該化合物を提供した（１８mg、４％）。
NMR 1H (CD3CN, 400 MHz, ppm): δ 2.68 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.90 (s, 3H) 4.59 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６０．９。
【０１６７】
放射標識
【化４３】
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工程１、求核置換：１mM アリールヨードニウム塩溶液（ＡＣＮ中の２８５μL）に、Ｎａ２１１Ａｔ（１mg/mL Ｎａ２ＳＯ３溶液中の１５μL）を加える。この溶液を６０℃で１０分間加熱する。ＨＰＬＣ分析から、予測されたアスタチン標識種の形成が示され（＞９５％）、全くアスタトアニソールの痕跡は残らない。この溶液を窒素流下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２１００μLに溶解させ、Sepakシリカゲルカートリッジに載せる。ＣＨ２Ｃｌ２２００μLによる溶出により、純粋なアスタチン標識化合物が与えられる（ＨＰＬＣにより＞９９％の放射化学純度）。
【０１６８】
工程２、脱保護：ＣＨ２Ｃｌ２溶液中の精製アスタチン標識化合物を蒸発乾固し、ＴＦＡ １００μLを加え、この混合物を４０℃で約１５分間撹拌した。ＴＦＡを窒素流で蒸発させた。微量の残留ＴＦＡを除去するために、ＣＨ３ＣＮ １００μLを加え、窒素流で蒸発させた（３回繰り返し）。ＨＰＬＣ分析から、予測された脱保護生成物に対応する９２％のアスタチン標識種が形成されたことが示された。
【０１６９】
工程３、超原子価アスタチン形成：乾燥させた脱保護アスタチン標識化合物をＣＣｌ４１００μLに溶解させた。ついで、３７％ 塩酸（２μL）続けてＮａＯＣｌ（２μL）を加え、この反応物を６０℃で３０分間加熱した。ついで、アリコートをＨＰＬＣにより分析し、この分析から、開始材料の９３％の超原子価種への変換が示された。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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