(57)【要約】本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、特にバルリチニブ、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩を投与することによって、胆管癌などの胆道癌を治療する方法を与える。【選択図】図２
2018535923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018535923.tif 000007
その鏡像異性体またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩
を投与することにより胆道癌を治療する方法。
【請求項２】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2018535923.tif 000008
その鏡像異性体、および／またはそれらの薬剤的に許容できる塩
を投与することにより胆管癌患者を治療するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記胆道癌が胆嚢癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記胆管癌が、肝内胆道、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、またはそれらの組み合わせに位置する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記胆管癌が肝内である、請求項１、２、または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記胆管癌が肝外である、請求項１、２、４、または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物がバルリチニブ： 
【化３】
2018535923.tif 000009
またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物を流離塩基として与える、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物を医薬製剤として投与する、請求項１〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物または前記式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬製剤を経口投与する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物または前記式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬製剤を１日２回投与する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物の各用量が、３００〜５００ｍｇの範囲内である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
各用量が４００ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物または前記式（Ｉ）の化合物を含んでなる製剤を単独療法として用いる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物を併用で用いる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記併用療法が、ハーセプチンおよび／またはペルツズマブを含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記併用療法が、ａｄｏ−トラスツズマブを含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記併用療法が化学療法剤を含んでなる、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化学療法剤が、プラチン（例えばシスプラチンまたはオキサリプラチン）、ゲムシタビン、カペシタビン、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを含んでなる群とは独立している、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
胆道癌の治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
胆道癌の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、胆道癌、例えば、胆管癌の治療のためのＩ型チロシンキナーゼ阻害剤を含んでなる療法、例えば単独療法または併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療が困難な多くの癌があり、治療法が利用可能であるが、治療法に対してある程度の抵抗性が存在するか、発生するようである。一次抵抗は、癌が最初から治療に反応しないという点で起こり得る。二次的または後天的な抵抗もかなり頻繁に起こる。つまり、ある時点で患者が反応するように見える治療法が、その効能を失うということである。
【０００３】
抵抗性の原因は数多くある。例えば、後期に発見される癌、および／または単に治療に反応しない癌がある。
【０００４】
癌が治療法の治療効果を回避するメカニズムには、以下が含まれるが、これらに限定されない：
ｉ）癌の治療に対する脆弱性を低下させる突然変異（例えば、治療法の作用部位の突然変異）、
ｉｉ）例えばｐ−グリコレーション（p-glycolation）による、腫瘍の外への薬剤の能動輸送、
ｉｉｉ）特定の免疫反応を阻害するストローマなどの物理的防御を構築すること、および
ｉｖ）特定の癌が、いくつかの抗癌療法によって引き起こされる損傷を修復する経路を形成すること。
【０００５】
腫瘍異種性はまた、抵抗性に寄与し得、細胞の小さな亜集団は、薬剤選択圧下で出現することを可能にするいくつかの特徴を獲得または確率論的に既に有し得る。このことは、癌を有する多くの患者が遭遇する問題であり、効果的な治療選択肢を制限し、予後を悪化させることが明らかである。
【０００６】
癌治療法ガイドラインでは、推奨される治療法の順序が記載されており、この順序では、最初の治療法（「一次」）で患者が疾患進行を示す場合、次の治療法（「二次」）が推奨されるといったようになっている。これらの治療法の推奨は、利用可能な科学的データと経験に基づいており、ある治療法に対する抵抗性が、別の治療法が有効であり、延命または腫瘍を縮小する可能性を排除しないことを示している。後期では、癌は反応せず、それ以上の治療法は存在しないので、効果的な新しい治療法を見つけることができない限り、完全に治療不応性であると判断される。
【０００７】
胆管癌は一次および二次抵抗性の両方の典型例であり、原発腫瘍および転移の両方を完全に切除（外科的に除去）できない限り、治癒不可能で急速に致死的な悪性腫瘍であるとみなされる。手術以外の胆管癌の治癒的治療はない。残念なことに、ほとんどの患者は診断時に手術不能の進行期の疾患を有する。胆管癌の患者は、化学療法、放射線療法、およびその他の緩和ケア措置より、通常処置されるが、決して治癒しない。これらはまた、切除が明らかに成功した（またはほとんど成功した）場合に、補助療法（すなわち、手術後）としても使用される。
【０００８】
西半球では、胆管癌は腺癌（腺を形成するか、または相当量のムチンを分泌する癌）として分類される比較的希少な新生物である。胆管癌は、西欧諸国では年間発生率が１００，０００あたり１〜２症例である。しかし、胆管癌の発生率は、過去数十年にわたり世界中で上昇している。さらに、アジア諸国では、発生率がより高く、重大な問題として認識されている。
【０００９】
したがって、胆道癌患者の有効な治療選択肢の欠如に対処するために、治療法の改善が臨床的に非常に必要とされている。
【００１０】
（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン（バルリチニブ、国際公開第２００５／０１６３４６号に開示された実施例５２）は、小分子汎ＨＥＲ阻害剤である。胃癌患者の第Ｉ相臨床試験において単独療法として試験されている。以前に１回以上の化学療法に失敗し、トラスツズマブについて適格である２３人の患者は、それぞれ、バルリチニブ５００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口で２８日間単独療法として受けた。治療前後に採った腫瘍生検を免疫組織化学を用いて分析した。臨床活性の兆候には、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２が同時発現するか、またはＨＥＲ２が増幅された胃腫瘍における細胞増殖に関与するシグナル伝達経路のダウンレギュレーション、ならびに細胞生存および細胞増殖の低下が含まれる。
【００１１】
他の未発表の臨床研究では、あるステージで失敗したいくつかの治療系列を以前に有していた一部の胆管癌患者に、バルリチニブ単独療法または化学療法との併用でのバルリチニブを与えた。バルリチニブ単独療法／併用療法は、これらの患者において驚くべきレベルの効能を示した。また、バルリチニブは効果的であり、胆道癌における一次および二次抵抗性の両方を克服することができるようである。
【発明の概要】
【００１２】
しがたって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【００１３】
【化１】
2018535923.tif 000003
その鏡像異性体またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩
を投与することにより、胆道癌を治療する方法が与えられる。
【００１４】
したがって、一実施形態において、胆道癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が与えられる。
【００１５】
胆道癌の治療用薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も与えられる。
【００１６】
一実施形態において、胆道癌は、胆管癌、胆嚢癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１７】
一実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩を投与することによって、胆管癌患者を治療する方法が与えられる。
【００１８】
一態様において、胆管癌の治療における式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
【００１９】
胆管癌の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩も与えられる。
【００２０】
一態様において、胆管癌の治療用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
【００２１】
一実施形態において、胆管癌は肝内である。
【００２２】
一実施形態において、胆管癌は肝外である。
【００２３】
一実施形態において、胆道癌は、肝内胆道、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、およびそれらの組み合わせから選択される位置にある。
【００２４】
一実施形態において、胆道癌は肝内胆道に存在する。
【００２５】
一実施形態において、胆道癌は左肝管に存在する。
【００２６】
一実施形態において、胆道癌は右肝管に存在する。
【００２７】
一実施形態において、胆道癌は総肝管に存在する。
【００２８】
一実施形態において、胆道癌は胆嚢管に存在する。
【００２９】
一実施形態において、胆道癌は総胆管に存在する。
【００３０】
一実施形態において、胆道癌はファーター膨大部に存在する。
【００３１】
一実施形態において、胆道癌はファーター乳頭の癌である。
【００３２】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩を投与することによって、胆嚢癌患者を治療する方法も与えられる。
【００３３】
したがって、一態様において、胆嚢癌の治療における式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
【００３４】
胆嚢癌の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩も与えられる。
【００３５】
一態様において、胆嚢癌の治療用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
【００３６】
一実施形態において、癌は本明細書で開示される癌の転移性形態である。
【００３７】
一実施形態において、本開示に係る癌は、転移していない。
【００３８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン：
【００３９】
【化２】
2018535923.tif 000004
（バルリチニブ）またはその薬剤的に許容できる塩またはそのプロドラッグである。
【００４０】
一実施形態において、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンを遊離塩基（本明細書においてバルリチニブとも呼ぶ）として用いる／投与する。
【００４１】
適当な用量でのバルリチニブは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４を直接的に阻害することができ、間接的にＨＥＲ３を阻害することができると考えられる。
【００４２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブは、少なくとも、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２、ＨＥＲ１およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を阻害する。
【００４３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害する。
【００４４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４の活性を阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害し、ＨＥＲ３の活性を間接的に阻害する。
【００４５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩は、単独療法、例えば一次療法または二次療法、例えば一次単独療法として使用される。
【００４６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩は、併用療法で、例えば化学療法および/または生物学的治療薬との併用で、特に一次療法または二次療法として、使用される。
【００４７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブは、１種以上の他のＨＥＲ阻害剤との併用、例えば、バルリチニブおよびハーセプチン（トラスツズマブ）および／またはペルツズマブの併用で使用される。驚くべきことに、バルリチニブおよびハーセプチンの併用は、どちらかの構成要素単独よりも高い治療活性を示した。
【００４８】
一実施形態において、バルリチニブなどの式（Ｉ）の化合物は、ａｄｏ−トラスツズマブ−エムタンシンとの併用で使用される。
【００４９】
一実施形態において、胆道癌を治療する方法であって、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【００５０】
【化３】
2018535923.tif 000005
その鏡像異性体またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩を投与することと
ｂ）化学療法剤または化学療法剤の組み合わせを投与することと
を含んでなる前記方法が与えられる。
【００５１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩は、二次単独療法として使用される。
【００５２】
驚くべきことに、胆管癌患者の治療においてバルリチニブを使用する二次単独療法試験では、ＣＡ１９−９レベルの有意な低下が示された。ＣＡ１９−９は、胆管癌の管理に用いられるマーカーである。１人の患者において、バルリチニブによる治療を開始してから１カ月以内にＣＡ１９−９に９０％の低下が見られた。
【００５３】
このように、一実施形態において、患者は、本開示に係る療法で、ＣＡ１９−９レベルが１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％減少し、当該レベルは、当該療法の開始前のＣＡ１９−９のレベルと比較して低下している。
【００５４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブを、化学療法剤または化学療法レジメン、例えばゲムシタビン、カペシタビン、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、プラチン、例えばシスプラチンまたはオキサリプラチン、およびそれらの組み合わせと共に二次療法で使用する。
【００５５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブを経口投与する。
【００５６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、バルリチニブを、各回１００ｍｇ〜９００ｍｇの範囲の用量で、特に２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの各用量で、例えば４００ｍｇで投与し、例えば１日１回または２回、例えば１日２回投与する。
【００５７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、バルリチニブを、２８日間投与し、本明細書では２８日の治療サイクルと呼ぶ。
【００５８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、１種以上の薬剤的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与する。
【００５９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含んでなる製剤を、経口的に、例えば錠剤またはカプセルとして投与する。
【００６０】
一実施形態において、標的患者集団は、少なくともＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）陽性である。
【００６１】
一実施形態において、標的患者集団は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２陽性である。
【００６２】
一実施形態において、標的患者集団は、少なくともＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）陽性である。
【００６３】
一実施形態において、標的患者集団は、ＨＥＲ２が増幅されている。
【００６４】
一実施形態において、患者は、ＨＥＲ１、２、３、４受容体のうち２つ以上の過剰発現、例えばＨＥＲ１および２；１および３；１および４；２および３；２および４；１、２、および３；１、２、および４；２、３および４；または１、２、３および４の過剰発現を有する。
【００６５】
一実施形態において、治療は、手術後または化学療法後などの補助療法である。
【００６６】
一実施形態において、治療は、例えば手術前の、特に腫瘍を縮小するための新補助療法である。
【００６７】
一実施形態において、癌は、腫瘍、特に固形腫瘍である。一実施形態において、本開示に係る治療は、二次腫瘍の治療に適している。一実施形態において、癌は転移性癌である。一実施形態において、本開示に係る治療は、原発性癌および転移の治療に適している。一実施形態において、本開示に係る治療は、二次癌および転移の治療に適している。一実施形態において、本開示に係る治療は、原発性癌、二次癌、および転移の治療に適している。
【００６８】
一実施形態において、本開示に係る治療は、リンパ節における癌細胞の治療、本開示の癌に適している。
【００６９】
一実施形態において、患者はヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本明細書で使用される胆道癌（Biliary duct cancer）（胆道癌（biliary cancer）とも呼ばれる）は、胆道で始まり、胆管癌および胆嚢癌を含む癌を意味する。
【００７１】
本明細書でいう胆管癌は、肝臓からの胆汁を小腸に排出する胆道に由来する変異上皮細胞（または上皮分化の特徴を示す細胞）からなる癌の形態であるが、胆嚢癌を含まない。
【００７２】
手術可能性に関する一般的なガイドラインには、以下が含まれる。
・リンパ節転移または肝転移がないこと
・門脈の障害がないこと
・隣接器官の直接浸潤がないこと
・広範な転移性疾患がないこと
【００７３】
本明細書で使用される胆嚢癌は、胆嚢で始まる癌である。胆嚢癌について以下のステージが使用される。
・ステージ０（上皮内癌）：異常な細胞は胆嚢の内側（粘膜）層に見られる; これらの異常な細胞は、癌になり、近くの正常組織に拡がり得る。
・ステージＩ：癌が形成され、内側（粘膜）層を越えて血管を有する組織の層に、または筋肉層にまで拡がっている。
・ステージＩＩ：癌は、筋肉層を越えて筋肉の周りの結合組織に拡がっている。
・ステージＩＩＩＡ：癌は、胆嚢を覆う組織の薄い層に、および/または肝臓に、および/または１つの近くの器官（例えば、胃、小腸、結腸、膵臓、または肝臓外の胆道）に拡がっている。
・ステージＩＩＩＢ：癌は、近くのリンパ節に広がっており、かつ、胆嚢の内層を越えて、血管を有する組織の層に、もしくは筋肉層にまで拡がっている、または筋肉層を越えて筋肉の周りの結合組織に拡がっている、または胆嚢を覆う組織の薄い層に、および／もしくは肝臓に、および／もしくは１つの近くの器官に拡がっている。
・ステージＩＶＡ：癌は、肝臓の主要血管に、または２つ以上の近くの器官もしくは肝臓以外の領域に拡がっている。癌は、近くのリンパ節に拡がっている場合がある。
・ステージＩＶＢ：癌は、腹部の大動脈に沿った、および／もしくは背骨の下部付近のリンパ節、または胆嚢から遠い器官もしくは領域のいずれかに拡がっている。
【００７４】
一実施形態において、本開示の治療は、例えば、癌性組織を除去する手術前に、または化学療法の前に、腫瘍／癌腫を縮小させるため、後者の成功の可能性を高めるため、または必要な治療の厳しさを低減するための新補助療法である。
【００７５】
一実施形態において、本開示の治療は、癌性組織を除去する手術後などの補助療法である。
【００７６】
一実施形態において、本開示の治療は、化学療法後などの補助療法である。
【００７７】
すべての癌組織が手術によって除去されるわけではない患者では、患者は、バルリチニブなどの式（Ｉ）の化合物を用いる単独療法である補助療法から効果を得られ得る。
【００７８】
すべての癌組織が手術によって除去されるわけではない患者では、患者は、式（Ｉ）の化合物および化学療法または放射線療法を含んでなる併用補助療法から効果を得られ得る。
【００７９】
本明細書で使用される一次療法は、癌の治療のために使用される最初の療法であり、ある場合には、一次療法は新補助療法であり得るが、これに関連して、手術が通常治療と見なされる。
【００８０】
本明細書で使用される二次療法は、一次療法後の治療であり、補助療法であり得る。したがって、本明細書において、二次療法は、単に一次療法以外の療法であり、三次療法、四次療法などを含む。
【００８１】
本明細書で使用される単独療法では、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、および／またはそれらの薬剤的に許容できる塩が、癌の治療のために患者に投与される唯一の活性薬剤である。
【００８２】
本明細書で使用される併用療法は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩が、１種以上の他の抗癌治療との併用で癌の治療に使用されることを指し、例えば、２種以上の活性抗癌剤の治療レジメンが重複しているか、２種以上の抗癌剤を同時に投与することを指す。
【００８３】
一実施形態において、本開示に係る併用療法は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／０５８２２９号に開示されているＲＯＮ阻害剤などのＲＯＮ阻害剤を含んでなる。
【００８４】
一実施形態において、併用療法は、チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に抗体またはその結合断片を含んでなる。
【００８５】
薬剤的に許容できる塩の例には、限定されるものではないが、強鉱酸の酸付加塩、例えば、ＨＣｌ塩およびＨＢｒ塩、ならびに強有機酸の付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トシレート、フロ酸塩など、それらのジ、トリ塩、例えばジトシレートが含まれる。
【００８６】
患者の癌がＥＧＦＲおよびＨＥＲ２陽性であるかどうかを確認するためなどの患者の癌をプロファイルする患者の分析は、公知であり、当技術分野で常套手段である。癌にＨＥＲ２増幅があるかどうかを確認することも、当技術分野で常套手段である。
【００８７】
化学療法剤
化学療法剤および化学療法または細胞傷害剤は、本文脈上他を意味しない限り、本明細書中で互換的に用いられる。
【００８８】
本明細書で使用される化学療法は、悪性細胞および組織を「選択的に」破壊する特定の抗腫瘍性化学薬品または薬剤、例えばアルキル化剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含む代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイドを含む抗微小管剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、および他の抗腫瘍剤を指すことが意図されている。言うまでもなくこれらの薬剤の多くは深刻な副作用があるため、ここでは選択的に緩やかに使用する。
【００８９】
好ましい用量は、治療されている癌の性質に基づいて医師が選択し得る。
【００９０】
本開示の方法において使用され得るアルキル化剤の例には、アルキル化剤、ニトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体、および非古典的アルキル化剤が含まれる。
【００９１】
白金含有化学療法剤（プラチンとも呼ばれる）の例には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、およびリポプラチン（シスプラチンのリポソーム型）、特にシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
【００９２】
シスプラチンの用量は、正確な癌に応じて約２０〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲である。しばしば用量は約７０〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲内にある。
【００９３】
ニトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、およびブスルファンが含まれる。
【００９４】
ニトロソ尿素には、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、およびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミド、およびテモゾロミドが含まれる。
【００９５】
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシン、およびジアジクオン（diaziquone）（ＡＺＱ）が含まれる。
【００９６】
本開示の方法において使用され得る代謝拮抗薬の例には、抗葉酸塩（例えば、メトトレキセートおよびペメトレキセド）、プリン類似体（例えば、チオプリン、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン（リン酸形態を含む）、ペントスタチン、およびクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびそのプロドラッグ、例えば、カペシタビン［Xeloda（登録商標）］）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）塩酸塩、クラドリビン、および６−アザウラシルが含まれる。
【００９７】
本開示の方法において使用され得るアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、現在膀胱癌の治療にのみ使用されているバルルビシン、およびミトキサントロン、アントラサイクリン類似体、特にドキソルビシン含まれる。
【００９８】
本開示の方法において使用され得る抗微小管剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
【００９９】
ビンカアルカロイドには、完全に天然の化学物質、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、ならびに半合成ビンカアルカロイド、例えばビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニンを含まれる。
【０１００】
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カルバジタキセル（carbazitaxel）、およびそれらの誘導体が含まれる。本明細書で使用されるタキサンの誘導体には、ミセル製剤中などのタキソールのようなタキサンの改質物を含み、誘導体には、タキサンである出発物質を改質するために合成化学が用いられる化学誘導体も含まれる。
【０１０１】
本開示の方法において使用され得るトポイソメラーゼ阻害剤には、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、およびＩＩ型トポイソメラーゼ毒が含まれる。Ｉ型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカン（indotecan）、およびインジメテカン（indimitecan）が含まれる。ＩＩ型阻害剤には、以下の構造を有するゲニステインおよびＩＣＲＦ１９３が含まれる。
【０１０２】
【化４】
2018535923.tif 000006
【０１０３】
ＩＩ型毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、およびドキソルビシン、およびフルオロキノロンが含まれる。
【０１０４】
一実施形態において、化学療法薬はＰＡＲＰ阻害剤である。
【０１０５】
一実施形態において、使用される化学療法剤の併用は、例えばプラチンおよび５−ＦＵまたはそのプロドラッグ、例えばシスプラチンまたはオキサプラチンおよびカペシタビンまたはゲムシタビン、例えばＦＯＬＦＯＸである。
【０１０６】
一実施形態において、化学療法は、化学療法剤、特に細胞傷害性化学療法剤の併用を含んでなる。
【０１０７】
一実施形態において、化学療法の併用は、プラチン、例えば、シスプラチンおよびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含んでなる。
【０１０８】
一実施形態において、化学療法の併用は、カペシタビンおよびオキサリプラチン（ＸＥＬＯＸ）である。
【０１０９】
一実施形態において、化学療法は、フォリン酸と５−ＦＵとの併用であり、任意でオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）を併用する。
【０１１０】
一実施形態において、化学療法は、フォリン酸、５−ＦＵ、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）の併用であり、任意でオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）を併用する。レジメンは、例えば、フォリニン酸（１２０分間にわたる４００ｍｇ／ｍ２[または２×２５０ｍｇ／ｍ２］ＩＶ）と同時にイリノテカン（９０分間にわたる１８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ）；続いてフルオロウラシル（４００〜５００ｍｇ／ｍ２  ＩＶボーラス）、次いでフルオロウラシル（２４００〜３０００ｍｇ／ｍ２、４６時間にわたる静脈内注入）を含む。このサイクルを、通常２週間ごとに繰り返す。上記の投薬量は、サイクルごとに変化し得る。
【０１１１】
一実施形態において、化学療法の併用は、微小管阻害剤、例えば、ビンクリスチン硫酸塩、エポチロンＡ、Ｎ−［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリジニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−７５１）、タキソール誘導化学療法剤、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセル、またはそれらの組み合わせを用いる。
【０１１２】
一実施形態において、化学療法の併用は、ｍＴｏｒ阻害剤を用いる。ｍＴｏｒ阻害剤の例には、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、パパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ＡＺＤ８０５５、およびＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）が含まれる。
【０１１３】
一実施形態において、化学療法の併用は、ＭＥＫ阻害剤を用いる。ＭＥＫ阻害剤の例には、ＡＳ７０３０２６、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＡＺＤ６２４４（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＢＩＸ０２１８９、またはＢＩＸ０２１８８が含まれる。
【０１１４】
一実施形態において、化学療法の併用は、ＡＫＴ阻害剤を用いる。ＡＫＴ阻害剤の例には、ＭＫ−２２０６およびＡＴ７８６７が含まれる。
【０１１５】
一実施形態において、併用は、オーロラキナーゼ阻害剤を用いる。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラＡ阻害剤Ｉ、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡ（Ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ）、ＳＮＳ−３１４メシレート、ＰＨＡ−６８０６３２、ＺＭ−４４７４３９、ＣＣＴ１２９２０２、およびＨｅｓｐｅｒａｄｉｎが含まれる。
【０１１６】
一実施形態において、化学療法の併用は、例えば国際公開第２０１０／０３８０８６号に開示されている、ｐ３８阻害剤、例えば、Ｎ−［４−（｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌ−ｐ−トリル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）ウレイド］ナフタレン−１−イルオキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを用いる。
【０１１７】
一実施形態において、併用は、Ｂｃｌ−２阻害剤を用いる。Ｂｃｌ−２阻害剤の例には、メシル酸オバトクラックス、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、およびＴＷ−３７が含まれる。
【０１１８】
一実施形態において、化学療法の併用は、代謝拮抗薬、例えば、カペシタビン（ゼローダ）、リン酸フルダラビン、フルダラビン（フルダラ）、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）、塩酸ゲムシタビン、および/またはクラドリビンを含んでなる。
【０１１９】
一実施形態において、化学療法の併用は、ガンシクロビルを含んでなり、ガンシクロビルは、免疫反応および／または腫瘍脈管形成（tumour vasculation）の制御を補助し得る。
【０１２０】
一実施形態において、併用療法の後に、（上記の用量を含む本明細書に定義されている）バルリチニブなどの式（Ｉ）の化合物を含んでなる単独療法、例えば維持療法が用いられる。
【０１２１】
本明細書における「含んでなる」は、「含む」ことを意味することが意図されている。技術的に適当な場合、本発明の実施形態を組み合わせてもよい。
【０１２２】
実施形態は、特定の特徴／要素を含んでなるものとして本明細書に記載されている。本開示はまた、前記特徴／要素からなる、または本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
【０１２３】
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
本明細書に具体的かつ明示的に列挙された実施形態は、単独で、または１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、除くクレームの基礎を形成し得る。
【０１２５】
本発明を以下の実施例を参照して説明するが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】体内の胆道の位置を示す。
【図２】４００ｍｇのバルリチニブ単独療法を１日２回受ける胆管癌患者のデータを示す。
【図３】化学療法との併用で４００ｍｇのバルリチニブを１日２回受ける胆管癌患者のデータを示す。
【図４】１日２回の４００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／カペシタビン化学療法で治療された５６歳男性胆管癌患者のデータを示す。
【図５】１日２回の５００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／カペシタビン化学療法で治療された６０歳男性胆管癌患者のデータを示す。
【図６ａ】台湾の臨床試験における１日２回の３００ｍｇ〜５００ｍｇのバルリチニブおよび化学療法を受ける個々の胆管癌患者についての時間経過に伴う病変の変化を示す。
【図６ｂ】シンガポールの臨床試験における１日２回の３００ｍｇ〜５００ｍｇのバルリチニブおよび化学療法を受ける個々の胆管癌患者についての時間経過に伴う病変の変化を示す。
【図７ａ】台湾の臨床試験における１日２回の３００ｍｇ〜５００ｍｇのバルリチニブおよび化学療法を受ける個々の胆管癌患者のベースラインからの腫瘍サイズの最大変化％を示す。
【図７ｂ】台湾の臨床試験における１日２回の３００ｍｇ〜５００ｍｇのバルリチニブおよび化学療法を受ける個々の胆管癌患者のベースラインからの腫瘍サイズの最大変化％を示す。
【実施例】
【０１２７】
実施例１  バルリチニブ４００ｍｇ１日２回の単独療法
４５歳男性ステージＩＶ胆管癌ＥＧＦＲ陽性（３＋）癌患者は以下の後に進行性病態を有していた：
・ゲムシタビンによる一次治療（部分寛解）、ならびに
・シスプラチンおよび５−ＦＵによる二次治療。
結果を図２に示す。１日２回のバルリチニブ４００ｍｇでの治療サイクル６後、肝臓腫瘍は、サイズが２３％まで減少し、腫瘍マーカーＣＡ１９−９は約９００Ｕ／ｍｌから約２５０Ｕ／ｍｌに低下した。
【０１２８】
実施例２  バルリチニブ４００ｍｇ１日２回の単独療法
５８歳、男性、ステージＩＶ、肝外胆管癌、前治療：
・ホイップル
・放射線療法
・６ヶ月間のジェムザール／シスプラチン
最初の６サイクルで、患者は、バルリチニブ４００ｍｇ  ＢＩＤを連続して受け、シスプラチン（３週間ごとに８０ｍｇ／ｍ２）およびカペシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２  ＢＩＤ、２週間投与、１週間非投与）を受けた。サイクル６の終わりの画像スキャンは、腫瘍サイズの８５．７７％の減少を示した。サイクル６の後、患者はバルリチニブ単独療法を受け、サイクル８の終わりでの腫瘍スキャンは、８７％の減少を示した。この患者は２４週間部分寛解を示した。しかし、サイクル１０の終わりに、画像スキャンは、ＲＥＣＩＳＴに基づく疾患進行の基準に合致する程度に腫瘍が拡大したことを示したので（底に対する＞２０％の増加）、患者を本研究から除外した。要約すると、患者は、６サイクルの化学療法との併用でのバルリチニブおよび別の４サイクルのバルリチニブ単独療法（１サイクルにつき３週間）を受けた。
結果を図３に示す。
【０１２９】
実施例３  １日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／カペシタビン併用化学療法による胆管癌の治療
ステージＩＶの胆管癌（３病変）を有する５６歳の男性は、以下の治療後に進行性病態を有していた。
・放射線療法、および
・ゲムシタビン（Gemzar（登録商標））およびシスプラチン−６ヶ月。
１日２回のバルリチニブ４００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル６の後、患者は８５．７７％の反応を示した。図４を参照されたい。最初の２回の治療サイクルでは用量制限毒性は観察されなかった。バルリチニブは耐容性が良好であった。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、３週間ごとに１４日間、１日２回、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ注入および経口でカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２であった。
【０１３０】
実施例４  １日２回の経口の５００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／カペシタビン併用化学療法による胆管癌の治療
ステージＩＶの胆管癌を有する６０歳の男性は、放射線療法および隔週５−ＦＵの治療後に進行性病態を有していた。
１日２回の経口のバルリチニブ５００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル２の後、患者は４％の反応を示した。図５を参照されたい。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、３週間ごとに１４日間、１日２回、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ注入および経口でカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２であった。
【０１３１】
実施例５  １日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／５ＦＵ併用化学療法によるステージＩＶの胆管癌および転移性リンパ節腫脹の治療
４９歳の男性は、２０１６年１月に、ステージＩＶの胆管癌および転移性リンパ節腫脹と診断された。２８日の治療サイクルのＣｉｓｐｌａｔｉｎｇ／５−ＦＵとの併用での３００ｍｇ  ＢＩＤバルリチニブの一次治療を開始する前に、事前の手術または治療は行われなかった。
最初の反応の日付２０１６年３月５日、腫瘍Ｃ２は１６％減少した。最後の反応である腫瘍Ｃ４は１３％減少した（２０１６年５月１７日）。患者の現在の病態は、安定病態である。
【０１３２】
実施例６  ３００ｍｇのバルリチニブおよびＦＯＬＦＯＸによる肝内胆道胆管癌の治療
肝内胆道胆管癌と２０１３年に診断された５１歳の女性は、２０１３年７月１５日に、左側肝臓切除の形態で手術を受けた。従前の治療法は、ゲムシタビンおよびシスプラチン（２０１３年８月１４日〜２０１４年１月８日の期間）であり、２０１５年５月１３日〜２０１５年７月１日の間に繰り返し行われた。この治療では病態は進行性病態であった。患者には、４００ｍｇを３００ｍｇ  ＢＩＤに減らしたバルリチニブおよびＦＯＬＦＯＸの併用を９サイクル与えた。これに続いて、７サイクルのバルリチニブ単独療法が行われた。患者の状態は部分的に反応し、腫瘍サイズが５０％減少した。
【０１３３】
実施例７  １日２回経口でのバルリチニブ４００ｍｇおよびシスプラチン／５ＦＵ併用化学療法によるステージＩＶ胆管癌の治療
新たに２０１４年に診断されたステージＩＶの胆管癌を有する６９歳の女性が、手術（経皮経肝的胆管ドレナージおよび経カテーテル前側塞栓術）を受け、続いてシスプラチン／５−ＦＵとの併用でのバルリチニブ４００ｍｇ  ＢＩＤの２８日サイクルの補助治療を受けた。サイクル６後（２０１５年７月１４日）、４００ｍｇ  ＢＩＤバルリチニブのみを受けた。患者は１０サイクルの単独療法を完了した。サイクル１１の１日目に、用量を1日おき３００ｍｇ  ＢＩＤに減らした。治療サイクル２で２０１５年３月１７日に、最初の反応が観察された。単独療法のサイクル１６で２０１６年４月１２日に、進行性病態が観察された。この患者は、化学療法との併用での６サイクルのバルリチニブの後に、バルリチニブ単独療法において、顕著な疾患のコントロールを示した。
【０１３４】
実施例８  １日２回経口でのバルリチニブ４００ｍｇおよびＦＯＬＦＯＸによるステージＩＶ肝内胆管癌の治療
左側開頭術による切除後の髄膜腫の病歴を有する５１歳の女性は、２０１４年８月に門脈大静脈リンパ節および肝臓への転移を伴うステージＩＶ肝内胆管癌と診断された。彼女は左側肝臓切除を受け、続いて６サイクルの補助的ゲムシタビンおよびシスプラチンを受けた。患者の疾患は２０１５年５月に進行し、彼女は転移セッティングにおいて一次ゲムシタビンおよびシスプラチン受けたが、反応がなかった。ゲムシタビンおよびシスプラチンでの疾患進行後、彼女は、２０１５年８月にＡＳＬＡＮ００１−００２ＳＧ試験に登録され、ｍＦＯＬＦＯＸ６との併用でバルリチニブ４００ｍｇ  ＢＩＤ（１サイクルにつき２週間）を受けた。今日（２０１６年８月２２日）まで、患者は９サイクルのバルリチニブおよびｍＦＯＬＦＯＸ６、ならびに９サイクルのバルリチニブ単独療法を完了し、サイクル１８後に完了した最新の腫瘍評価は、ベースラインからの最良の反応として腫瘍サイズの５３％の減少を伴う部分反応を示し続けている。
【０１３５】
実施例９  １日２回の経口の３００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／５ＦＵ併用化学療法２８日サイクルによるステージＩＶの肝内胆管癌および多発性リンパ節腫脹の治療
２０１６年５月に肝内胆管癌および多発性リンパ節腫脹と診断された６４歳の女性が、一次治療としてバルリチニブ併用療法を受けた。
当該患者に、Ｃｉｓ／５−ＦＵとの併用でのバルリチニブ３００ｍｇ  ＢＩＤを２８日サイクルで与えた。現在の状況は、臨床試験が進行中である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【国際調査報告】
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