(57)【要約】  本明細書には、疾患の処置のための複素環化合物、組成物、及びそれらの使用方法が記載される。【選択図】図１
2018535261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2018535261.tif 000220
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１であり、
【化２】
2018535261.tif 000221
は
【化３】
2018535261.tif 000222
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群からして選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３は、水素と随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
【化４】
2018535261.tif 000223
は
【化５】
2018535261.tif 000224
である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
【化６】
2018535261.tif 000225
は
【化７】
2018535261.tif 000226
である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
【化８】
2018535261.tif 000227
は
【化９】
2018535261.tif 000228
である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
【化１０】
2018535261.tif 000229
は
【化１１】
2018535261.tif 000230
である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
【化１２】
2018535261.tif 000231
は
【化１３】
2018535261.tif 000232
である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
【化１４】
2018535261.tif 000233
は
【化１５】
2018535261.tif 000234
である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｚは−Ｏ−である、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｚは−ＯＣＨ２−である、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
ｐは０である、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
ｐは１である、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
ｎは０である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
ｎは１である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
ｎは２である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤、および、請求項１−２５のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）受容体活性を調節する方法であって、Ｓ１Ｐ受容体あるいはその一部を、請求項１−２５のいずれか１つの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に接触させる工程を含む、方法。
【請求項２８】
治療上有効な量の請求項１−２５のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）受容体の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病を処置する方法。
【請求項２９】
哺乳動物における疾患、障害、または疾病は、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、およびクローン病から選択される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
【０００２】
本出願は、２０１５年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／２５５，０４１号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）受容体は、脂質シグナル伝達分子スフィンゴシン−１−リン酸塩の標的であるＧタンパク質共役受容体のクラスである。スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）は、血小板凝集、細胞増殖、細胞形態、腫瘍細胞浸潤、内皮細胞の走化性と血管新生、免疫細胞輸送を調節する多くの細胞型における細胞骨格の再配置、血管のホメオスタシス、および中枢神経系（ＣＮＳ）と周辺の臓器系における細胞間情報伝達を含む多くの細胞プロセスを引き起こすことが実証されている生物活性スフィンゴリピドである。Ｓ１Ｐは、原形質膜局所的なＧタンパク質共役受容体の内皮細胞分化遺伝子ファミリー（ＥＤＧ受容体）のメンバーと結合することができる。現在に至るまで、このファミリーの５つのメンバー、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ−５）、Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ−３）、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）、およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）が、様々な細胞型におけるＳ１Ｐ受容体として同定されている。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、１つ以上のＳ１Ｐ受容体でアゴニストまたはアンタゴニストとしてシグナルを送る化合物である。Ｓ１Ｐが多種多様な細胞応答を媒介するため、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは様々な治療指標の有望な標的である。
【発明の概要】
【０００４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体を調節するためのその使用の方法が本明細書に記載されている。１つの態様では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される治療上有効な量の少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。
【０００５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、本明細書で提供され、
【０００６】
【化１】
2018535261.tif 000003
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１であり、
【０００７】
【化２】
2018535261.tif 000004
は
【０００８】
【化３】
2018535261.tif 000005
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である。
【０００９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はそれぞれハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンおよび随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は水素および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、
【００１０】
【化４】
2018535261.tif 000006
は
【００１１】
【化５】
2018535261.tif 000007
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、
【００１２】
【化６】
2018535261.tif 000008
は
【００１３】
【化７】
2018535261.tif 000009
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、
【００１４】
【化８】
2018535261.tif 000010
は
【００１５】
【化９】
2018535261.tif 000011
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、
【００１６】
【化１０】
2018535261.tif 000012
は
【００１７】
【化１１】
2018535261.tif 000013
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、
【００１８】
【化１２】
2018535261.tif 000014
は
【００１９】
【化１３】
2018535261.tif 000015
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、
【００２０】
【化１４】
2018535261.tif 000016
は
【００２１】
【化１５】
2018535261.tif 000017
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｚは−ＯＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。
【００２２】
様々な変数についてこれより先または後に記載される基の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００２３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤される。
【００２４】
別の態様では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病を処置する方法がある。
【００２５】
別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病を処置する方法があり、ここで、哺乳動物における疾患、障害、または疾病は、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、およびクローン病から選択される。別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病を処置する方法があり、ここで、哺乳動物における疾患、障害、または疾病は多発性硬化症である。別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病を処置する方法があり、ここで、哺乳動物における疾患、障害、または疾病は潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病を処置する方法があり、ここで、哺乳動物における疾患、障害、または疾病はクローン病である。
【００２６】
さらなる実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病を処置する方法があり、ここで、哺乳動物における疾患、障害、または疾病は、移植された臓器または組織の拒絶；移植によって引き起こされた移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症を含む自己免疫症候群；花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群；成人呼吸窮迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱を含む感染後自己免疫疾患と感染後糸球体腎炎；および、癌腫の転移である。
【００２７】
別の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる疾患、障害、または疾病の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物の使用がある。別の実施形態では、哺乳動物の疾患、障害、または疾病の処置で使用される薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体モジュレーターの使用があり、ここで、哺乳動物中の疾患、障害、または疾病の処置は、移植された臓器または組織の拒絶；移植によって引き起こされた移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症を含む自己免疫症候群；花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群；成人呼吸窮迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱を含む感染後自己免疫疾患と感染後糸球体腎炎；および、癌腫の転移である。
【００２８】
別の態様では、Ｓ１Ｐ受容体あるいはその一部を、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に接触させる工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体活性を調節する方法がある。
＜参照による組み込み＞
【００２９】
本明細書で明記されるすべての公開物、特許、および特許出願は、個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるべく特別かつ個別に示されるかのような同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】Ｃａ２＋流入アッセイにおける本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の細胞の効能を示す。
【図２】本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物に関して４時間でのリンパ球数の減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
スフィンゴシン−１−リン酸塩受容体は、細胞増殖、血管新生、移動、細胞骨格の組織化、内皮細胞走化性、免疫細胞輸送、および有糸分裂誘発などの基本的な生物学的プロセスを調節する。スフィンゴシン−１−リン酸塩受容体は免疫調節にも関与し、Ｔ細胞からの先天性の免疫応答の抑制にも直接関与する。スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）受容体は５つのサブタイプ：Ｓ１ＰＲ１、Ｓ１ＰＲ２、Ｓ１ＰＲ３、Ｓ１ＰＲ４、およびＳ１ＰＲ５に分けられる。これらは多種多様な組織で発現され、各サブタイプは白血球で最も高い密度で見られるが、様々な細胞特異性を示す。
【００３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体を調節するためのその使用の方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプを選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、２つのＳ１Ｐ受容体サブタイプを選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、１つのＳ１Ｐ受容体サブタイプを選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１を選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ２を選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ３を選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ４を選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ５を選択的に調節するためのその使用方法が本明細書に記載されている。
【００３３】
別の態様では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプの選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、２つのＳ１Ｐ受容体サブタイプの選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、１つのＳ１Ｐ受容体サブタイプの選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１の選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ２の選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ３の選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ４の選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ５の選択的な調節から利益を得ることになる疾患、障害、あるいは疾病の処置において本明細書に記載される少なくとも１つのＳ１Ｐ受容体モジュレーターの哺乳動物への投与がある。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ受容体あるいはその一部を、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に接触させる工程を含む、Ｓ１Ｐ受容体活性を調節する方法がある。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ２アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ３アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ４アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ５アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体部分アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１部分アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ２部分アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ３部分アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ４部分アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ５部分アゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ２アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、あるいは、（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ５アンタゴニストである。
【００３５】
化合物
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、本明細書で提供され、
【００３６】
【化１６】
2018535261.tif 000018
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、あるいは、
Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１であり、
【００３７】
【化１７】
2018535261.tif 000019
は
【００３８】
【化１８】
2018535261.tif 000020
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＲ１である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。
【００４５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は、水素と随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はメチルである。
【００４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、
【００４７】
【化１９】
2018535261.tif 000021
は
【００４８】
【化２０】
2018535261.tif 000022
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、
【００４９】
【化２１】
2018535261.tif 000023
は
【００５０】
【化２２】
2018535261.tif 000024
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、
【００５１】
【化２３】
2018535261.tif 000025
は
【００５２】
【化２４】
2018535261.tif 000026
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、
【００５３】
【化２５】
2018535261.tif 000027
は
【００５４】
【化２６】
2018535261.tif 000028
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、
【００５５】
【化２７】
2018535261.tif 000029
は
【００５６】
【化２８】
2018535261.tif 000030
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、
【００５７】
【化２９】
2018535261.tif 000031
は
【００５８】
【化３０】
2018535261.tif 000032
である。
【００５９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＯＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｓ−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００６０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｐは０である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｐは１である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００６２】
【化３１】
2018535261.tif 000033
式中、
【００６３】
【化３２】
2018535261.tif 000034
は
【００６４】
【化３３】
2018535261.tif 000035
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である。
【００６５】
１つの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００６６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。
【００６７】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は、水素と随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はメチルである。
【００６８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、
【００６９】
【化３４】
2018535261.tif 000036
は
【００７０】
【化３５】
2018535261.tif 000037
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、
【００７１】
【化３６】
2018535261.tif 000038
は
【００７２】
【化３７】
2018535261.tif 000039
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、
【００７３】
【化３８】
2018535261.tif 000040
は
【００７４】
【化３９】
2018535261.tif 000041
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、
【００７５】
【化４０】
2018535261.tif 000042
は
【００７６】
【化４１】
2018535261.tif 000043
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、
【００７７】
【化４２】
2018535261.tif 000044
は
【００７８】
【化４３】
2018535261.tif 000045
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、
【００７９】
【化４４】
2018535261.tif 000046
は
【００８０】
【化４５】
2018535261.tif 000047
である。
【００８１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＯＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｓ−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００８２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｐは０である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、ｐは１である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００８４】
【化４６】
2018535261.tif 000048
式中、
【００８５】
【化４７】
2018535261.tif 000049
は
【００８６】
【化４８】
2018535261.tif 000050
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である。
【００８７】
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００８８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。
【００８９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は、水素と随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はメチルである。
【００９０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、
【００９１】
【化４９】
2018535261.tif 000051
は
【００９２】
【化５０】
2018535261.tif 000052
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、
【００９３】
【化５１】
2018535261.tif 000053
は
【００９４】
【化５２】
2018535261.tif 000054
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、
【００９５】
【化５３】
2018535261.tif 000055
は
【００９６】
【化５４】
2018535261.tif 000056
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、
【００９７】
【化５５】
2018535261.tif 000057
は
【００９８】
【化５６】
2018535261.tif 000058
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、
【００９９】
【化５７】
2018535261.tif 000059
は
【０１００】
【化５８】
2018535261.tif 000060
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、
【０１０１】
【化５９】
2018535261.tif 000061
は
【０１０２】
【化６０】
2018535261.tif 000062
である。
【０１０３】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＯＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｓ−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１０４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｐは０である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｐは１である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【０１０６】
【化６１】
2018535261.tif 000063
式中、
【０１０７】
【化６２】
2018535261.tif 000064
は
【０１０８】
【化６３】
2018535261.tif 000065
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である。
【０１０９】
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【０１１０】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。
【０１１１】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は、水素と随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はメチルである。
【０１１２】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、
【０１１３】
【化６４】
2018535261.tif 000066
は
【０１１４】
【化６５】
2018535261.tif 000067
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、
【０１１５】
【化６６】
2018535261.tif 000068
は
【０１１６】
【化６７】
2018535261.tif 000069
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、
【０１１７】
【化６８】
2018535261.tif 000070
は
【０１１８】
【化６９】
2018535261.tif 000071
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、
【０１１９】
【化７０】
2018535261.tif 000072
は
【０１２０】
【化７１】
2018535261.tif 000073
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、
【０１２１】
【化７２】
2018535261.tif 000074
は
【０１２２】
【化７３】
2018535261.tif 000075
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、
【０１２３】
【化７４】
2018535261.tif 000076
は
【０１２４】
【化７５】
2018535261.tif 000077
である。
【０１２５】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＯＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｓ−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１２６】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【０１２８】
【化７６】
2018535261.tif 000078
式中、
【０１２９】
【化７７】
2018535261.tif 000079
は
【０１３０】
【化７８】
2018535261.tif 000080
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である。
【０１３１】
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【０１３２】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。
【０１３３】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は、水素と随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はメチルである。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、
【０１３５】
【化７９】
2018535261.tif 000081
は
【０１３６】
【化８０】
2018535261.tif 000082
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、
【０１３７】
【化８１】
2018535261.tif 000083
は
【０１３８】
【化８２】
2018535261.tif 000084
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、
【０１３９】
【化８３】
2018535261.tif 000085
は
【０１４０】
【化８４】
2018535261.tif 000086
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、
【０１４１】
【化８５】
2018535261.tif 000087
は
【０１４２】
【化８６】
2018535261.tif 000088
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、
【０１４３】
【化８７】
2018535261.tif 000089
は
【０１４４】
【化８８】
2018535261.tif 000090
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、
【０１４５】
【化８９】
2018535261.tif 000091
は
【０１４６】
【化９０】
2018535261.tif 000092
である。
【０１４７】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＯＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｓ−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１４８】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｐは０である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、ここで、ｐは１である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【０１５０】
【化９１】
2018535261.tif 000093
式中、
【０１５１】
【化９２】
2018535261.tif 000094
は
【０１５２】
【化９３】
2018535261.tif 000095
から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、および−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１５は、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ２０およびＲ２３はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、および、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され、あるいは、随意に、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは０−４であり、および、
ｐは０または１である。
【０１５３】
１つの実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【０１５４】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ、ハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、および−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲンと随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。
【０１５５】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は水素と随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はメチルである。
【０１５６】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで
【０１５７】
【化９４】
2018535261.tif 000096
は
【０１５８】
【化９５】
2018535261.tif 000097
である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで
【０１５９】
【化９６】
2018535261.tif 000098
は
【０１６０】
【化９７】
2018535261.tif 000099
である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで
【０１６１】
【化９８】
2018535261.tif 000100
は
【０１６２】
【化９９】
2018535261.tif 000101
である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで
【０１６３】
【化１００】
2018535261.tif 000102
は
【０１６４】
【化１０１】
2018535261.tif 000103
である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで
【０１６５】
【化１０２】
2018535261.tif 000104
は
【０１６６】
【化１０３】
2018535261.tif 000105
である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここで
【０１６７】
【化１０４】
2018535261.tif 000106
は
【０１６８】
【化１０５】
2018535261.tif 000107
である。
【０１６９】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｓ−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１７０】
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでｐは０である。別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物があり、ここでｐは１である。
【０１７１】
１つの態様において、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、或いはその薬学的に可能な塩又は溶媒和物が提供され：
【０１７２】
【化１０６】
2018535261.tif 000108
式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；又はＸ１はＮであり；
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；又はＸ２はＮであり；
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；又はＸ３はＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；又はＸ４はＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々ＣＲ１であり；
【０１７３】
【化１０７】
2018535261.tif 000109
は
【０１７４】
【化１０８】
2018535261.tif 000110
から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５から成る群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ４は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ１１とＲ１２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１５は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ２１とＲ２２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは０−４であり；及び
ｐは０又は１である。
【０１７５】
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０１７６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１はＮであり；及び、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１はＮであり；及び、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１はＮであり；及び、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ１はＮであり；及び、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０１７７】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ２はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ２はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ２はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ２はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０１７８】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ３はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４は各々ＣＲ１である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ３はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ３はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ３はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０１７９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ４はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々ＣＲ１である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ４はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ４はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＸ４はＮであり；及び、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は各々ＣＲ１であり；及び、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０１８０】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｎは０である。
【０１８１】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＲ３は、水素及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＲ３は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＲ３は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＲ３はメチルである。
【０１８２】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで
【０１８３】
【化１０９】
2018535261.tif 000111
は
【０１８４】
【化１１０】
2018535261.tif 000112
である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで
【０１８５】
【化１１１】
2018535261.tif 000113
は
【０１８６】
【化１１２】
2018535261.tif 000114
である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで
【０１８７】
【化１１３】
2018535261.tif 000115
は
【０１８８】
【化１１４】
2018535261.tif 000116
である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで
【０１８９】
【化１１５】
2018535261.tif 000117
は
【０１９０】
【化１１６】
2018535261.tif 000118
である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで
【０１９１】
【化１１７】
2018535261.tif 000119
は
【０１９２】
【化１１８】
2018535261.tif 000120
である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで
【０１９３】
【化１１９】
2018535261.tif 000121
は
【０１９４】
【化１２０】
2018535261.tif 000122
である。
【０１９５】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−Ｓ−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１９６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでｐは１である。
【０１９７】
本明細書に提供される幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有しており：
【０１９８】
【化１２１】
2018535261.tif 000123
式中：
【０１９９】
【化１２２】
2018535261.tif 000124
は
【０２００】
【化１２３】
2018535261.tif 000125
から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５から成る群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ４は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ１１とＲ１２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１５は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ２１とＲ２２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは０−４であり；及び
ｐは０又は１である。
【０２０１】
１つの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０２０２】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｎは０である。
【０２０３】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＲ３は、水素及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＲ３は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＲ３は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＲ３はメチルである。
【０２０４】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで
【０２０５】
【化１２４】
2018535261.tif 000126
は
【０２０６】
【化１２５】
2018535261.tif 000127
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで
【０２０７】
【化１２６】
2018535261.tif 000128
は
【０２０８】
【化１２７】
2018535261.tif 000129
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで
【０２０９】
【化１２８】
2018535261.tif 000130
は
【０２１０】
【化１２９】
2018535261.tif 000131
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで
【０２１１】
【化１３０】
2018535261.tif 000132
は
【０２１２】
【化１３１】
2018535261.tif 000133
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで
【０２１３】
【化１３２】
2018535261.tif 000134
は
【０２１４】
【化１３３】
2018535261.tif 000135
である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで
【０２１５】
【化１３４】
2018535261.tif 000136
は
【０２１６】
【化１３５】
2018535261.tif 000137
である。
【０２１７】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−Ｓ−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０２１８】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物があり、ここでｐは１である。
【０２１９】
本明細書に提供される幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有しており：
【０２２０】
【化１３６】
2018535261.tif 000138
式中：
【０２２１】
【化１３７】
2018535261.tif 000139
は
【０２２２】
【化１３８】
2018535261.tif 000140
から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５から成る群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ４は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ１１とＲ１２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１５は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ２１とＲ２２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは０−４であり；及び
ｐは０又は１である。
【０２２３】
１つの実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０２２４】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｎは０である。
【０２２５】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ３は、水素及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ３は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ３は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ３はメチルである。
【０２２６】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで
【０２２７】
【化１３９】
2018535261.tif 000141
は
【０２２８】
【化１４０】
2018535261.tif 000142
である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで
【０２２９】
【化１４１】
2018535261.tif 000143
は
【０２３０】
【化１４２】
2018535261.tif 000144
である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで
【０２３１】
【化１４３】
2018535261.tif 000145
は
【０２３２】
【化１４４】
2018535261.tif 000146
である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで
【０２３３】
【化１４５】
2018535261.tif 000147
は
【０２３４】
【化１４６】
2018535261.tif 000148
である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで
【０２３５】
【化１４７】
2018535261.tif 000149
は
【０２３６】
【化１４８】
2018535261.tif 000150
である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで
【０２３７】
【化１４９】
2018535261.tif 000151
は
【０２３８】
【化１５０】
2018535261.tif 000152
である。
【０２３９】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−Ｓ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０２４０】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでｐは１である。
【０２４１】
本明細書に提供される幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有しており：
【０２４２】
【化１５１】
2018535261.tif 000153
式中：
【０２４３】
【化１５２】
2018535261.tif 000154
は
【０２４４】
【化１５３】
2018535261.tif 000155
から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５から成る群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ４は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ１１とＲ１２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１５は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ２１とＲ２２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは０−４であり；及び
ｐは０又は１である。
【０２４５】
１つの実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０２４６】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｎは０である。
【０２４７】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＲ３は、水素及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＲ３は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＲ３は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＲ３はメチルである。
【０２４８】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここで
【０２４９】
【化１５４】
2018535261.tif 000156
は
【０２５０】
【化１５５】
2018535261.tif 000157
である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここで
【０２５１】
【化１５６】
2018535261.tif 000158
は
【０２５２】
【化１５７】
2018535261.tif 000159
である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここで
【０２５３】
【化１５８】
2018535261.tif 000160
は
【０２５４】
【化１５９】
2018535261.tif 000161
である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここで
【０２５５】
【化１６０】
2018535261.tif 000162
は
【０２５６】
【化１６１】
2018535261.tif 000163
である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここで
【０２５７】
【化１６２】
2018535261.tif 000164
は
【０２５８】
【化１６３】
2018535261.tif 000165
である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここで
【０２５９】
【化１６４】
2018535261.tif 000166
は
【０２６０】
【化１６５】
2018535261.tif 000167
である。
【０２６１】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−Ｓ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０２６２】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物があり、ここでｐは１である。
【０２６３】
本明細書に提供される幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有しており：
【０２６４】
【化１６６】
2018535261.tif 000168
式中：
【０２６５】
【化１６７】
2018535261.tif 000169
は
【０２６６】
【化１６８】
2018535261.tif 000170
から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５から成る群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ４は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ１１とＲ１２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１５は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ２１とＲ２２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは０−４であり；及び
ｐは０又は１である。
【０２６７】
１つの実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０２６８】
別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｎは０である。
【０２６９】
別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＲ３は、水素及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＲ３は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＲ３は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＲ３はメチルである。
【０２７０】
別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここで
【０２７１】
【化１６９】
2018535261.tif 000171
は
【０２７２】
【化１７０】
2018535261.tif 000172
である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここで
【０２７３】
【化１７１】
2018535261.tif 000173
は
【０２７４】
【化１７２】
2018535261.tif 000174
である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここで
【０２７５】
【化１７３】
2018535261.tif 000175
は
【０２７６】
【化１７４】
2018535261.tif 000176
である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここで
【０２７７】
【化１７５】
2018535261.tif 000177
は
【０２７８】
【化１７６】
2018535261.tif 000178
である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここで
【０２７９】
【化１７７】
2018535261.tif 000179
は
【０２８０】
【化１７８】
2018535261.tif 000180
である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここで
【０２８１】
【化１７９】
2018535261.tif 000181
は
【０２８２】
【化１８０】
2018535261.tif 000182
である。
【０２８３】
別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−Ｓ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０２８４】
別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物があり、ここでｐは１である。
【０２８５】
本明細書に提供される幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の構造、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を有しており：
【０２８６】
【化１８１】
2018535261.tif 000183
式中：
【０２８７】
【化１８２】
2018535261.tif 000184
は
【０２８８】
【化１８３】
2018535261.tif 000185
から選択され；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５から成る群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ４は水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ１１とＲ１２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１５は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換したＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、及び随意に置換した−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から成る群から選択され；又は、随意にＲ２１とＲ２２は、結合される窒素原子と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｎは０−４であり；及び
ｐは０又は１である。
【０２８９】
１つの実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＲ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。
【０２９０】
別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ２０、及び−Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｎは０である。
【０２９１】
別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＲ３は、水素及び随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＲ３は水素である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＲ３は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＲ３はメチルである。
【０２９２】
別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここで
【０２９３】
【化１８４】
2018535261.tif 000186
は
【０２９４】
【化１８５】
2018535261.tif 000187
である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここで
【０２９５】
【化１８６】
2018535261.tif 000188
は
【０２９６】
【化１８７】
2018535261.tif 000189
である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここで
【０２９７】
【化１８８】
2018535261.tif 000190
は
【０２９８】
【化１８９】
2018535261.tif 000191
である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここで
【０２９９】
【化１９０】
2018535261.tif 000192
は
【０３００】
【化１９１】
2018535261.tif 000193
である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここで
【０３０１】
【化１９２】
2018535261.tif 000194
は
【０３０２】
【化１９３】
2018535261.tif 000195
である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここで
【０３０３】
【化１９４】
2018535261.tif 000196
は
【０３０４】
【化１９５】
2018535261.tif 000197
である。
【０３０５】
別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２Ｏ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｓ−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｒ４）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでＺは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０３０６】
別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｐは０である。別の実施形態において、式（ＩＩｅ）の化合物があり、ここでｐは１である。
【０３０７】
様々な変形のための上述の群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択され得る。
【０３０８】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な溶媒和物がある。
【０３０９】
【化１９６】
2018535261.tif 000198
【０３１０】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な溶媒和物がある。
【０３１１】
【化１９７】
2018535261.tif 000199
【０３１２】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な溶媒和物がある。
【０３１３】
【化１９８】
2018535261.tif 000200
【０３１４】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な溶媒和物がある。
【０３１５】
【化１９９】
2018535261.tif 000201
【０３１６】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な溶媒和物がある。
【０３１７】
【化２００】
2018535261.tif 000202
【０３１８】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な溶媒和物がある。
【０３１９】
【化２０１】
2018535261.tif 000203
【０３２０】
幾つかの実施形態において、治療薬（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態において、上述の化合物は、本明細書に記載される任意の方法又は組成物に適している。
【０３２１】
特定の実施形態において、本明細書に提示される化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の中心は、Ｒ又はＳ配置のどちらかに独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。必要な場合、立体異性体は、立体選択合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物は、単一のエナンチオマーとして使用される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物は、ラセミ混合物として使用される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物は、アトロプ異性体を結果としてもたらす単結合の周囲に束縛回転を持つ。
【０３２２】
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に提示される構造を持つ化合物のＮ−オキシド（適切であれば）、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物の使用も含む。
【０３２３】
幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。
【０３２４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大される。特定の実施形態では、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０３２５】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。幾つかの実施形態において、プロドラッグを形成するために、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基が使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。
【０３２６】
プロドラッグが式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物を産生するためにインビボで代謝される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、説明されるように請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグでもよい。
【０３２７】
具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態に存在する。
【０３２８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物は、溶媒付加形態又はその結晶形態、具体的に溶媒和物又は多形体を含む。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、或いは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。
【０３２９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、代謝反応の場所での適切な置換基の組み込みは、代謝経路を減らし、最小化し、又は除去する。特異的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は排除するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、又はアルキル基である。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物は、同位体的に標識され、これは、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されるものと同一であるが、実際に１以上の原子は、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を持つ原子で置換される。幾つかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物上の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増加したインビボの半減期又は減少した必要用量などの、より大きな代謝安定性から結果として生じる特定の治療上の利点を与える。
【０３３１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、又は（ＩＩｅ）の化合物等、本明細書に記載される化合物は、非晶質形態、粉砕された形態、及びナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない、様々な形態である。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こし得る。
【０３３２】
薬学的に許容可能な塩、多形体、及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴化は、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、及び顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない様々な技術を使用して遂行されてもよい。熱分析方法は、多形体の転移を含むがこれに限定されない熱化学分解又は熱の物理的プロセスに対処し、このような方法は、多形体間の関連性を分析するため、重量損失を判定するため、ガラス転移温度を見出すため、又は賦形剤の適合性の研究のために使用される。このような方法は、限定されないが、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、変調性の示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、及び温度比重測定法及び赤外分析法（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉ−ｍｅｔｒｉｃ  ａｎｄ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶と粉末剤の回折計及びシンクロトロン・ソースを含む。使用される様々な分光法の技術は限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体及び固体の状態）を含む。様々な顕微鏡観察法技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）での走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（気体又は水蒸気の雰囲気における）ＥＤＸでの環境走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡観察法、及びＲａｍａｎ顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない。
【０３３３】
本明細書全体を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために選択され得る。
【０３３４】
＜化合物の合成＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度および他の反応条件は様々であり得る。
【０３３５】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商用源から合成されるか又は得られる。さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術および物質の他に、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）， Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）； Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９９）に記載されるものなどの、当該技術分野で認識される技術および物質を使用して合成される（それらすべては、そのような開示のための引用によって組み込まれる）。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応物に由来し、反応物は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件を使用することによって変更され得る。
【０３３６】
＜保護基の使用＞
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシの基を、望ましくない反応へのそれら参加を回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合に、保護する必要があり得る。保護基は、反応性部分の幾つか又はすべてをブロックする及び保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に参加するのを防ぐために使用される。各保護基が、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、異なる除去の要件を満たす。
【０３３７】
保護基は、酸、塩基、還元の条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ｔ−ブチルカルバミン酸塩などの酸不安定基、または酸不安定性且つ塩基不安定性であるが加水分解的に除去可能であるカルバミン酸塩でブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基不安定基でブロックされ得る。
【０３３８】
カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされ、一方で酸との水素結合が可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基でブロックされ得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの転換を含む、本明細書で例示されるような単純なエステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされ得るが、一方で共存しているアミノ基は、フルオリド不安定性のシリルカルバミン酸塩でブロックされ得る。
【０３３９】
酸保護基が、安定しており、続いて金属またはπ酸触媒によって除去され得るために、アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバミン酸塩または塩基不安定性の酢酸塩アミン保護基の存在下でＰｄ０触媒反応で脱保護され得る。また別の保護基の形態は、樹脂であり、これに化合物または中間体が結合され得る。残基が樹脂に結合されている限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。樹脂から解放されると、官能基は、反応することが可能となる。
【０３４０】
典型的に、ブロッキング／保護基は、以下から選択され得る：
【０３４１】
【化２０２】
2018535261.tif 000204
【０３４２】
他の保護基に加えて、保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳述は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９， ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４に記載され、これは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３４３】
＜特定の用語＞
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先される。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、公報、および公開されたヌクレオチドおよびアミノ酸の配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースにおいて利用可能な配列）は、引用によって組み込まれる。ＵＲＬあるいは他のそのような識別子またはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更される場合があり、インターネットについての特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見可能であることが理解される。そのようなものについての言及は、そのような情報の利用可能性と公的普及を証拠づけるものである。
【０３４４】
前述の一般的な記載及び次の詳細な説明は、単に典型的且つ例示的なものであり、請求される主題を限定するものではないことが理解される。本出願では、単数形の使用は、特に他に明記されない限り、複数形を包含している。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。本出願では、「または」の使用は、特に他に明記されない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定されない。
【０３４５】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０３４６】
標準的な化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む、引用文献に見られ得る。
【０３４７】
特に他に指示のない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医薬、薬化学に関連して利用される専門語、およびそれらの検査法は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調製、処方、および送達、ならびに患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを使用して、あるいは当該技術で一般に遂行されるように、または本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術および手順は、一般に、従来の方法を用いて、および本明細書の全体にわたって引用および議論される様々な一般的且つより具体的な参考文献に記載されるように実行され得る。
【０３４８】
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものは変更され得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみについて記述する目的のためのものであり、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定するようには意図されていないことも理解されるべきである。
【０３４９】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、（随意の置換基を除く）それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す。
【０３５０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和の単位を含むかもしれないし、含まないかもしれない。アルキル部分は「飽和したアルキル」基であり得、これは、それが不飽和の単位（即ち、炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）を含有しないことを意味している。アルキル基はまた「不飽和のアルキル」部分であり得、これは、それが不飽和の少なくとも１つの単位を含有することを意味している。アルキル部分は、飽和または不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、または環状であり得る。
【０３５１】
「アルキル」基は、１乃至６の炭素原子を有し得る（それが本明細書に現われるときは常に、「１乃至６」などの数の範囲は、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至６の炭素原子」は、アルキル基が、６つの炭素原子までの、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから成ることを意味するが、本定義は、数の範囲が指定されてない用語「アルキル」の出現も網羅する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または類似した名称（ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎｓ）として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖に１乃至６の炭素原子があることを示している、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから成る群から選択される。アルキル基は、置換または非置換であり得る。構造によっては、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキレン基）となり得る。
【０３５２】
「アルコキシ」基は、「−Ｏ−アルキル」を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０３５３】
用語「アルケニル」は、アルキル基の２つの原子が芳香族基の部分でない二重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。アルケニル基の限定しない例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、または環状（この場合、「シクロアルケニル」基としても知られる）であり得る。アルケニル基は、２乃至６の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。構造によっては、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルケニレン基）となり得る。
【０３５４】
用語「アルキニル」は、アルキル基の２つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。アルキニル基の限定しない例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、または環状かであり得る。アルキニル基は、２乃至６の炭素を有し得る。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。構造によっては、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキニレン基）となり得る。
【０３５５】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【０３５６】
用語「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、及びｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合される窒素と一体となって、環状の環系を随意に形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０３５７】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含有している非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここでｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、またはそれ以上の原子から形成され得る。芳香族化合物は随意に置換され得る。用語「芳香族化合物」は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）およびヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
【０３５８】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、またはそれ以上の炭素原子をによって形成され得る。アリール基は随意に置換される。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、およびナフタレニルが挙げられる。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
【０３５９】
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸生物学的等価体」に取って代わってもよく、これは、カルボン酸部分と類似した物理的及び／又は化学的な性質を示す官能基または官能部分を指す。カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基の生物学的特性と類似した生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸生物学的等価体と交換させることができ、カルボン酸含有化合物と比較したときに、類似した物理的及び／又は生物学的な特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基とおよそ同じ程度まで生理学的ｐＨでイオン化するだろう。カルボン酸生物学的等価体の例は、限定されないが、以下などを含む：
【０３６０】
【化２０３】
2018535261.tif 000205
【０３６１】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは、芳香環で縮合され得る（その場合、シクロアルキルは、非芳香環炭素原子によって結合される）。シクロアルキル基は、３乃至１０の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例としては、限定されないが、以下の部分などが挙げられる：
【０３６２】
【化２０４】
2018535261.tif 000206
【０３６３】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「 複素芳香環」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「複素芳香環」または「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合され得るか又は縮合され得ない。ヘテロアリール基の実例としては、以下の部分などが挙げられる：
【０３６４】
【化２０５】
2018535261.tif 000207
【０３６５】
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキル基を指し、ここで少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールで縮合され得る。非芳香族複素環とも呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の実例としては、以下などが挙げられる：
【０３６６】
【化２０６】
2018535261.tif 000208
ヘテロ脂環式との用語はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。他に特に明記のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環に２乃至１０の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照するときに、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数が、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（つまり、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。
【０３６７】
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０３６８】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは、同じであり得るか又は異なり得る。ハロアルキルの限定しない例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
【０３６９】
用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、１つ以上のフッ素原子と置換される、それぞれ、アルキル基およびアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの限定しない例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の限定しない例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
【０３７０】
用語「ヘテロアルキル」は、１つ以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部位置に置かれ得る。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。加えて、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など連続し得る。ヘテロ原子の数を除外すると、「ヘテロアルキル」は、１乃至６の炭素原子を有し得る。
【０３７１】
用語「結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、２つの原子、または結合によって連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるときの２つの部分の間の化学結合を指す。
【０３７２】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学物質と認識される。
【０３７３】
本明細書で使用されるように、単独で現れ、数の指定のない置換基は、として働く「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合された）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
【０３７４】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照基が、モノ−及びジ−置換されたアミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含む、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、およびアミノから個々に及び独立して選択される、１つ以上の追加の基、並びにそれらの保護された誘導体で置換され得ることを意味している。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから独立して選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子以外の、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０３７５】
本明細書に記載される方法および製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の構造を有する化合物の結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩に加えて、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。
【０３７６】
本明細書で使用されるように、用語「約」または「およそ」は、与えられた値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。
【０３７７】
本明細書で使用されるような用語「治療上有効な量」は、必要としている哺乳動物に投与されたときに、本明細書に記載される疾患、障害または疾病を少なくとも部分的に改善するか、または少なくとも部分的に予防するのに有効であるＳ１Ｐ受容体モジュレーターの量を指す。
【０３７８】
本明細書で使用されるように、用語「発現」は、ポリヌクレオチドが、ｍＲＮＡへ転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。
【０３７９】
用語「活性化因子」は、本明細書において、示された受容体の活性化を結果としてもたらす分子種を示すために使用され、これは、分子種自体が受容体に結合するかどうか、または分子種の代謝産物は受容体に結合するかどうかに関わらず、分子種を示す。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、あるいは受容体のリガンドに代謝される活性化因子、即ち、組織中に形成される及び実際のリガンドである代謝産物であり得る。
【０３８０】
本明細書で使用されるような用語「アンタゴニスト」は、受容体に結合し、続いて受容体のアゴニスト誘発性の転写活性を減少させる、小分子薬剤を指す。
【０３８１】
本明細書で使用されるような用語「アゴニスト」は、受容体に結合し、続いて既知のアゴニストがない状態で受容体転写活性を増大させる、小分子薬剤を指す。
【０３８２】
本明細書で使用されるような用語「インバースアゴニスト」は、受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストがない状態で存在する受容体転写活性の基礎レベルを低下させる、小分子薬剤を指す。
【０３８３】
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０３８４】
用語「Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター」は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストおよび組織選択的なＳ１Ｐ受容体モジュレーターを含む。
【０３８５】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。当業者は、哺乳動物の一種における病状の重要度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測することを認識している。
【０３８６】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０３８７】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所の投与を含む。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射の他に、くも膜下腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射を含む。
【０３８８】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出製剤で、全身ではなくむしろ局所において、例えば臓器への直接の化合物の注入によって投与される。特定の実施形態では、長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的とされた薬物送達システムにおいて、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされたリポソームにおいて送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器に標的とされ、選択的に臓器によって吸収される。また他の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、即時放出製剤の形態、延長放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所に投与される。
【０３８９】
＜Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの医薬組成物および投与方法＞
本明細書に記載されるようなＳ１Ｐ受容体モジュレーターの投与は、治療上有効な量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター単独を含む、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせた、薬理学的形態であり得る。
【０３９０】
医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物に適切な賦形剤についての追加の詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見ることができ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３９１】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置または使用の方法の実施の際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置される疾患、障害、または疾病を有する哺乳動物へと医薬組成物中で投与される。幾つかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、および他の要因に依存して広く変わり得る。
【０３９２】
別の態様において、本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤を含む、医薬組成物が提供される。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤される。
【０３９３】
別の態様では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から恩恵を得る哺乳動物において疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３９４】
別の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から恩恵を得る哺乳動物において疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで哺乳動物における疾患、障害または疾病は、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、およびクローン病から選択される。別の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から恩恵を得る哺乳動物において疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで哺乳動物における疾患、障害または疾病は、多発性硬化症である。別の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から恩恵を得る哺乳動物において疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで哺乳動物における疾患、障害または疾病は、潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から恩恵を得る哺乳動物において疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで哺乳動物における疾患、障害または疾病は、クローン病である。
【０３９５】
さらなる実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体の調節から恩恵を得る哺乳動物において疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで哺乳動物における疾患、障害または疾病は、移植された臓器または組織の拒絶；移植によって引き起こされた移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症を含む、自己免疫症候群；花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群；成人呼吸窮迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む、感染後の自己免疫疾患；および癌腫の転移である。
【０３９６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、単独で、あるいは（併用療法でのように）混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、単独で使用される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、別のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたは別のタイプの治療薬、あるいはその両方と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、別のＳ１Ｐ受容体モジュレーターと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、別のタイプの治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、をするための治療薬の受容体モジュレーターにＳ１Ｐするための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物は、別のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたは別のタイプの治療薬と組み合わせて使用される。
【０３９７】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む、複数の投与経路によって被験体に投与される。さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、水性の経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の組み合わせを含む、適切な剤形へと製剤され得る。
【０３９８】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０３９９】
投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメーターおよび使用される投与経路に依存して繰り返され得る。
【０４００】
投与を容易にする及び投薬量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤することは特に利点がある。本明細書で使用されるような投与単位剤形は、処置される哺乳動物の被験体用の単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指し、単位はそれぞれ、必要とされる薬学的担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された活性化合物の予め決められた量を含有している。投与単位剤形に関する仕様は、（ａ）Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの固有の特性および達成される特定の治療効果、および（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術における固有の限定によって決定され、それらに直接依存する。具体的な投与量は、例えば、患者のおよその体重または体表面積または占められる身体空間の容積に従って、当業者によって容易に計算され得る。投与量はまた、選択される特定の投与経路に依存して計算される。処置のための適切な投薬量を判定するのに必要とされる計算のさらなる改善が、当業者によって慣例的に行われる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製物における本明細書に開示されたＳ１Ｐ受容体モジュレーターの活性を考慮して当業者によって不要な実験なしで行われ得る。正確な投薬量は、標準的な用量反応試験とともに判定される。実際に投与される組成物の量が、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、および選択される投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって判定されることが理解される。
【０４０１】
そのようなＳ１Ｐ受容体モジュレーターの毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の判定のために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的処置によって判定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表わされ得る。大きな治療指数を示すＳ１Ｐ受容体モジュレーターが好ましい。毒性の副作用を示すＳ１Ｐ受容体モジュレーターを使用してもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって、副作用を低減するために、そのようなモジュレーターを罹患組織の部位に対する標的とする送達システムを設計することに注意が払われるべきである。
【０４０２】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲の製剤に使用され得る。そのようなＳ１Ｐ受容体モジュレーターの投薬量は、毒性がほとんどないか又は全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。投薬量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々であり得る。本明細書に記載される方法に使用されるＳ１Ｐ受容体モジュレーターに関して、治療上有効量は、最初に細胞培養アッセイから予測され得る。細胞培養において判定されたＩＣ５０（即ち、症状の最大半量の阻害を達成するＳ１Ｐ受容体モジュレーターの濃度）を含む血中血漿濃度の範囲を達成するための投与量が、動物モデルにおいて製剤され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に判定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０４０３】
＜投薬の方法および処置レジメン＞
本明細書に記載される化合物は、Ｓ１Ｐ受容体の調節のための、または少なくとも部分的にＳ１Ｐ受容体の調節から恩恵を得る疾患または疾病の処置のための、薬剤の調製に使用され得る。加えて、そのような処置を必要としている被験体において本明細書に記載される疾患または疾病を処置する方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または水和物を含有している医薬組成物を、治療上有効な量で被験体に投与する工程を含む。
【０４０４】
本明細書に記載される化合物を含有している医薬組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、医薬組成物は、既に疾患または疾病を患う患者に、その疾患または疾病の症状を治療する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。
【０４０５】
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすい又はそのリスクのある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量も、患者の健康状態、体重などによって左右される。この使用のための有効な量は、患者に使用されるときに、疾患、障害または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に左右される。
【０４０６】
患者の状態が改善しない場合、医者の判断で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、慢性的に、即ち、患者の生涯を含む長期間の間投与され得る。
【０４０７】
患者の状態が改善する場合、医者の判断で、化合物は継続的に投与され得るか、代替的に、投与されている薬物の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中止される（つまり、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日から１年の間で様々であり得る。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む、約１０％から約１００％であり得る。
【０４０８】
患者の状態が改善されると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、患者は、症状の再発で長期間にわたる間欠処置を必要とし得る。
【０４０９】
このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主の性質（例えば体重）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って、当該技術分野で認識された方法で判定され得る。しかしながら、一般に、成人のヒトの処置のために使用される投与量は、典型的に、１日当たり約０．０１ｍｇから１日当たり約５０００ｍｇ、幾つかの実施形態では、１日当たり約１ｍｇから１日当たり約１５００ｍｇの範囲内にある。望ましい投与量は、１回量で、あるいは同時に（または短期間にわたって）又は適切な間隔で投与される分割量、例えば、１日当たり２、３、または４回またはそれ以上のサブ用量で好適に提供され得る。
【０４１０】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単一の投与に適した単位投与形態であり得る。単位投与形態ででは、製剤は、適正量の１つ以上の化合物を含有している単位投与量に分割される。単位投与は、製剤の別個の量を含有しているパッケージの形態であり得る。その限定しない例は、パッケージ化された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプルにおける粉末剤である。水性懸濁液組成物は、１回量用の再密閉ができない容器においてパッケージ化され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され、その場合、それは典型的に組成物中に防腐剤を含む。ほんの一例として、非経口注射のための製剤は、防腐剤を加えた、限定されないがアンプルを含む単位投与形態で、または複数回用量用の容器に提供され得る。
【０４１１】
本明細書に記載される化合物に適切な毎日の投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、毎日の投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。限定されないがヒトを含む、より大きな哺乳動物において示される毎日の投薬量は、１回量で、または限定されないが１日当たり最大４回までを含む分割量で、あるいは延長放出製剤で好適に投与される、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲内にある。経口投与のための適切な単位投与形態は、約１から約５００ｍｇの有効成分を含む。一実施形態では、単位用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。個々の処置レジメンに関する変数の数が大きく、これらの推奨値からの相当な逸脱は珍しくないため、前述の範囲は暗示的なものにすぎない。そのような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更され得る。
【０４１２】
そのような治療レジメンの毒性および治療効率は、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）、およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の判定を含む、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的処置によって判定され得る。毒性と治療効率との間の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされ得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲の製剤に使用され得る。そのような化合物の投薬量は、毒性が最小のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。投薬量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々であり得る。
【実施例】
【０４１３】
以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。これらの実施例における及び本明細書の全体にわたる引用文献はすべて、それによって提供されるすべての法的目的のための引用によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されるか、あるいは限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商用源から得られ得る。
【０４１４】
実施例１：（Ｓ）−５−（（２，５−ジクロロ−４−（５−（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（１１）の合成
【０４１５】
【化２０７】
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【０４１６】
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ブロモフェノール（１）（２１０．０ｇ、０．８６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でシアン化第一銅（１０１．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間１５０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。水およびＥｔＯＡｃを、残留物に加え、その後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機質層を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、１４００ｍＬ）から再結晶し、白色固形物として２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２）（９３．０ｇ、５７％）を得た。
【０４１７】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２）（３５．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（１３．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、混合物を０℃で３０分で撹拌した。ヨウ化メチル（３５ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、氷水を慎重に加えた。結果として生じる沈殿物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥し、白色固形物として化合物（３）（２９ｇ、７８％）を得た。
【０４１８】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３）（６４．０ｇ、０．５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６０．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物２を加え、反応混合物を４時間８０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。結果として生じる溶液を、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、オフホワイト固形物として混合物（６０．０ｇ、化合物（４）および２，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアミド、１：２）を得た。固形物を、ＭＢＴＥにおいてスラリー状にし、その後、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、固形物（４０．１ｇ、２８％、化合物（４）および２，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアミド、１：１）を得た。
【０４１９】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（５）（５０．０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でエチルブロモピルバート（８０．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４８時間８０℃で加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル中に懸濁した。結果として生じる沈殿物を、濾過によって収集し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物としてエチル８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸塩（６）（６４．０ｇ、８６％）を得た。
【０４２０】
ＭｅＯＨ（６４．０ｍＬ）中のエチル８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸塩（６）（６４．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍの水性のＮａＯＨ（６４０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１時間５０℃で加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を真空下で濃縮した。水を残留物に加え、混合物をＡｃＯＨでｐＨ＝４に酸性化した。結果として生じる沈殿物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物（７）（２４．０ｇ）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機質層を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、オフホワイト固形物（組み合わせた収率７７％）として化合物（７）の別の部分（２０．０ｇ）を得た。
【０４２１】
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の化合物（７）（２６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ヒドロキシイミダート（４）（３６ｇ、〜５４％純度、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間１００℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、白色固形物として化合物（８）（１２．６ｇ、３３％）を得た。
【０４２２】
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の化合物（８）（１６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に、１０℃未満の温度を維持しながらＡｌＣｌ３（２３ｇ、１７２．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で小分けにして加えた。薄茶色の懸濁液を１０分間撹拌し、その後、５℃未満の温度を維持しながらＥｔＳＨ（１２．８ｍＬ、１７２．５ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物を、１０℃未満で２．５時間撹拌し、その後、強く撹拌しながら氷水へとゆっくり注いだ。有機質層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をトルエンで共沸させ（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）、オフホワイト固形物として化合物（９）（１５．５ｇ、１００％）を得た。
【０４２３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１０）（４２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および塩化パラトルエンスルホニル（６９６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（４４６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３６９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応を２０ｍＬの水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１Ｎの水性のＨＣｌで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＤＣＭ（２０：１、３０ｍＬ）から再結晶し、白色固形物として（Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルフォナート（７００ｍｇ、７１％）を得た。
【０４２４】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物（９）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルフォナート（１９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１３時間７６℃で加熱し、その後、室温に冷却した。
混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物（１１）（３０ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ５４５．００， ｆｏｕｎｄ：５４６．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例２：（Ｒ）−５−（（２，５−ジクロロ−４−（５−（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（１３）の合成
【０４２６】
【化２０８】
2018535261.tif 000210
【０４２７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１２）（３２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および塩化パラトルエンスルホニル（５３０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（３３９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応を２０ｍＬの水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１Ｎの水性のＨＣｌで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＤＣＭ（２０：１、２５ｍＬ）から再結晶し、白色固形物として（Ｒ）−（５−オキソピフォリジン（ｏｘｏｐｙｆｆｏｌｉｄｉｎ）−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルフォナート（４００ｍｇ、収率５３．４％）を得た。
【０４２８】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物（９）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（５−オキソピフォリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルフォナート（１９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３時間７６℃で加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物（１３）（４０．３ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ５４５．００， ｆｏｕｎｄ：５４６．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例３：（Ｒ）−５−（（２，５−ジクロロ−４−（５−（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（１５）の合成
【０４３０】
【化２０９】
2018535261.tif 000211
【０４３１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（１４）（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および塩化パラトルエンスルホニル（８２７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（５３０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４３８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応を２０ｍＬの水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１Ｎの水性のＨＣｌで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＤＣＭ（２０：１、３０ｍＬ）から再結晶し、白色固形物として（Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルフォナート（６７０ｍｇ、収率５７％）を得た。
【０４３２】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の化合物（９）（７５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルフォナート（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間７６℃で加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４５ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物（１５）（１３０ｍｇ、収率１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ −２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３：５４５．００， ｆｏｕｎｄ：５４６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例４：（Ｓ）−５−（２，５−ジクロロ−４−（５−（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−１−メチルピペリジン−２−オン（１６）の合成
【０４３４】
【化２１０】
2018535261.tif 000212
【０４３５】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の化合物（１５）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１２９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、氷水を慎重に加えた。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物（１６）（２１．７ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３：５５９．０２， ｆｏｕｎｄ：５６０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例５：（Ｒ）−５−（２，５−ジクロロ−４−（５−（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）ピペリジン−２−オン（１８）の合成
【０４３７】
【化２１１】
2018535261.tif 000213
【０４３８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および塩化パラトルエンスルホニル（１７）（８２７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（５３０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４３８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、一晩撹拌した。反応を２０ｍＬの水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１Ｎの水性のＨＣｌで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＤＣＭ（２０：１、３０ｍＬ）から再結晶し、白色固形物として（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルフォナート（７００ｍｇ、６０％）を得た。
【０４３９】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の化合物（９）（７５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルフォナート（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間７６℃で加熱され、その後、室温に冷却した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４５ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物（１８）（１３４ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３：５４５．００， ｆｏｕｎｄ：５４６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例６：（Ｒ）−５−（２，５−ジクロロ−４−（５−（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−１−メチルピペリジン−２−オン（１９）の合成
【０４４１】
【化２１２】
2018535261.tif 000214
【０４４２】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の化合物（１８）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１２９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、氷水を慎重に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物（１９）（２７．７ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ −２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３：５５９．０２， ｆｏｕｎｄ：５６０．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例７−９
以下の化合物を、上に記載される方法に類似した方法で調製した。
【０４４４】
【表１】
2018535261.tif 000215
【０４４５】
実施例１０−１６
以下の化合物を、上に記載される方法に類似した方法で調製した。
【０４４６】
【表２−１】
2018535261.tif 000216
【０４４７】
【表２−２】
2018535261.tif 000217
【０４４８】
実施例１７：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
Ｓ１Ｐ１膜を、ＣＨＯ−Ｋ１ Ｇαｑｉ５細胞発現の全長ヒトＳ１Ｐ１から調製する。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を、６０分間様々な濃度で膜、ＧＴＰγ３５Ｓ、および化合物をインキュベートすることによって実行する。コムギ胚芽凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズを加え、６０分間インキュベートし、その後、遠心分離およびシンチレーション測定を行った。例示された化合物のためのＥＣ５０データを、以下の表１に示す。
【０４４９】
【表３】
2018535261.tif 000218
【０４５０】
実施例１８：Ｃａ２＋フラックスアッセイ
細胞を、液体窒素から除去し、すぐに３７℃の水浴中に浸漬することによって、急速に解凍した。氷を解凍した直後に、バイアルの外部を７０％のエタノールで滅菌した。１ｍＬの予め暖めておいた培地成分を、細胞の各バイアルに加えた。２つのバイアルからの含有物を、１５ｍＬの円錐管に入れ、１０ｍＬの培地成分とした。細胞懸濁液を、４分間１９０ｘｇで遠心分離にかけた。上清を除去し、１０．５ｍＬの予め暖めておいた培地成分を加えて、細胞ペレットを再懸濁した。細胞懸濁液を、適切なアッセイマイクロプレート（９６ウェルプレートに対して１００μＬ／ウェル、３８４ウェルプレートに対して２５μＬ／ウェル）へと播種した。播種が完了したときに、アッセイプレートを、３０分間室温で維持し、その後、２４時間湿らされた３７℃ ５％ ＣＯ２インキュベーターに移した。２４時間のインキュベーション後、アッセイプレートを、インキュベーターから除去し、ｐＨ７．４で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのプロベネシドを補足したハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で十分に洗浄して、培地成分を残らず除去した。１ｍｇのＦｌｕｏ−８ ＮＷを２００μＬのＤＭＳＯ中に溶解することによって、Ｆｌｕｏ−８、ＡＭ（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ：２１０８０）Ｃａ２＋色素を調製した。一旦溶解されると、１０μＬのＦｌｕｏ−８ ＮＷ Ｃａ２＋色素溶液を、１０ｍＬのＨＢＳＳ ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのプロベネシド ｐＨ７．４ 緩衝液に入れ、アッセイマイクロプレートに適用した（１つの（１）マイクロプレートに充填するには、１０μＬ／１０ｍＬでのＣａ２＋色素が十分である）。３ｘリガンドをアッセイプレートにおける適切なウェルに分注するように蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰ）を設定した。励起波長を、４７０−４９５ｎｍ（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ）または４８５ｎｍ（ＦＬＩＰＲ１、ＦＬＩＰＲ２、ＦＬＩＰＲ３）に設定し、発光波長を、５１５−５６５ｎｍ（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ）に設定するか、または発光フィルターをＣａ２＋色素（ＦＬＩＰＲ１、ＦＬＩＰＲ２、ＦＬＩＰＲ３）用に設定した。ピペットの先端部高さを液面より５μＬ下に設定し、分注速度を７５μＬ／秒（９６ウェルフォーマット）または５０μＬ／秒（３８４ウェルフォーマット）に設定した。プレートのレイアウトおよび先端部のレイアウトを、個々の実験に応じて設定した。時間経過を１８０秒間に設定し、１０秒でリガンドを加えた。リガンドを、非結合表面のＣｏｒｎｉｎｇプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６０５−９６−ウェルまたはＣｏｒｎｉｎｇ ３５７４−３８４−ウェル）において調製した。上記の工程が完了した後、陰性対照の補正を適用し、最大統計量を利用してデータを分析した。図１に示されるように、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、アッセイにおいて細胞効能を示した（ＥＣ５０〜２００ｎＭ）。
【０４５１】
実施例１９：Ｐｋ試験およびリンパ球数
この試験において各化合物（実施例１−６）に対して合計６匹のマウスを使用し、群１（ビヒクル、投与量：１０ｍＬ／ｋｇ）および群２（化合物、投与量：１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与（ｐ．ｏ．））の２つの群に分割した。群１の動物にビヒクルを投与した。群２の動物に、経口経路を介してＰＴＣ１５６６−１の溶液製剤を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。群２からの血液サンプルを、１時間および４時間で（ｐ．ｏ．）３匹のマウスのセットから浅いイソフルラン麻酔下で収集し、群１からの血液サンプルを４時間で収集した。血液の遠心分離によって血漿を採取し、これを分析するまで−７０℃で保存した。群２の動物から脳を４時間で収集し、計量し、ポリ−プロピレン管に移した。２回用量のＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて、均質化し、３回の最終量を得て、生物分析まで−７０℃未満で保存した。両方の群からの４時間での血液サンプルを、リンパ球数に使用した。分析用の血漿および脳のサンプルを、目的にかなったＬＣＭＳ／ＭＳ方法によって定量化した（ＬＬＯＱ：血漿に対して４．９１ｎｇ／ｍＬおよび脳に対して１４．７３ｎｇ／ｇ）。試験される６つの化合物の各々に関して、血漿濃度は、１時間で２６００ｎｇ／ｍＬより高く、４時間で２１００ｎｇ／ｍＬより高かった。試験される６つの化合物の各々に関して、脳内濃度は２００ｎｇ／ｇ未満であった。試験される６つの化合物（化合物１５、化合物１８、化合物１９、化合物１６、化合物１１、および化合物１３）の各々に関して、リンパ球数は対照の４５％未満であった（図２）。
【０４５２】
実施例２０：再発性多発性硬化症（ＭＳ）の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物の安全性および有効性を評価する第３相試験
この試験の主目的は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物を受ける、再発性ＭＳの患者における耐性および安全性並びに健康転帰を評価することである。
【０４５３】
患者：適格患者は、１８歳から６５歳の男性および女性である。
【０４５４】
基準：
包含基準：
・  患者は、１８−６５歳であり、再発性ＭＳを患っていなければならない
除外基準：
・  再発性でないＭＳのタイプを有する患者
・  慢性免疫疾患の病歴がある患者
・  特定の癌の病歴がある患者
・  特定の眼疾患を患う糖尿病患者
・  特定の免疫抑制薬または心臓薬を服用中の患者
・  特定の心臓病を患う患者
・  特定の肺疾患を患う患者
【０４５５】
研究タイプ：介入性介入
【０４５６】
研究設計：
介入モデル：用量漸増試験（Ｓｉｎｇｌｅ Ｇｒｏｕｐ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）
マスキング：非盲検
主目的：処置
【０４５７】
主要評価項目：
この試験の主目的は、再発性ＭＳを有する患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物の安全性および耐性のプロフィールを評価することである。
【０４５８】
副次的評価項目：
・  黄斑浮腫の発病。
・  心電図での徐脈性不整脈の発病。
・  多発性硬化症における患者報告結果指標（Ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎｄｉｃｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＰＲＩＭＵＳ）、ＳＦ健康調査（ｓｈｏｒｔ ｆｏｒｍ ｈｅａｌｔｈ ｓｕｒｖｅｙ）−１２、および薬に対する治療満足度質問票（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）。
【０４５９】
【表４】
2018535261.tif 000219
【図１】
2018535261.tif 000235
【図２】
2018535261.tif 000236
【国際調査報告】
2018535261.tif 000237
2018535261.tif 000238