(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌性化合物    【化１】2018500292.tif 000039（式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：    【化２】2018500292.tif 000040  （式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、２−ヒドロキシアセタミド、置換シクロプロパ−１−イル又は置換オキセタン−３−イルであり；Ｒ１Ｂは、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換シクロプロパ−１−イル、置換シクロブタン−１−イル、置換オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、置換アゼチジン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル又は１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イルである。））及びその塩に関する。【選択図】    なし
2018500292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその塩：
【化１】
2018500292.tif 000037
式中、
Ｒ１は基Ｍであり、Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【化２】
2018500292.tif 000038
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル又は１−アミノシクロプロパ−１−イルであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オ
キセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル又は１−グリシルアゼチジン−３−イルである。）。
【請求項２】
Ｒ１が基ＭＡである、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａが、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａが、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル又は３−アミノオキセタン−３−イルである；
請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａが結合を表す；請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１Ａが、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；
請求項４に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項６】
ＡがＣ≡Ｃを表す；請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１Ａ及びＲ２ＡがいずれもＨであり；
Ｒ３Ａが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル又は３−アミノオキセタン−３−イルである；
請求項６に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が基ＭＢである；請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１Ｂが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル又は１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イルである；
請求項８に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１Ｂが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル又はトランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イルである；
請求項９に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が基ＭＡであり、Ａが結合を表し、
Ｒ１Ａがハロゲンであり、
Ｒ２ＡがＨであり、かつ
Ｒ３Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか；
又は、Ｒ１が基ＭＡであり、ＡがＣ≡Ｃを表し、
Ｒ１Ａ及びＲ２ＡがいずれもＨであり、かつ
Ｒ３Ａが１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルであるか；
又は、Ｒ１が基ＭＢであり、かつＲ１Ｂが、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル又は１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イルである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ａが、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａが、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル又は３−アミノオキセタン−３−イルであり；
Ｒ１Ｂが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル又は１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イルである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１３】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（３−アミノオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（ピペリジン−４−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（シス−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項１４】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−ヒドロキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項１５】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の塩：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項１６】
医薬としての、請求項１〜１５の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
有効成分としての請求項１〜１５の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１５の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項１８に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性ベンゾチアゾール誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
【０００４】
従って、耐性グラム陰性細菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな必須な標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性細菌外膜の主構成成分）の生合成における必須酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
【０００５】
例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３には、式（Ａ１）の抗菌性化合物が記載されている。
【０００６】
【化１】
2018500292.tif 000003
【０００７】
式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ又はＳＯ２であり；Ａは、任意に置換されたフェ
ニル又は６員のヘテロアリール基であり；Ｌは、存在しないか、又はＳ、ＳＨ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−若しくは−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−であり；Ｄは、存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル鎖が任意で付加された炭素環又は複素環部分を含む、任意に置換された基であり；Ｔは、存在しないか、又は−（ＣＨ２）ｚ−、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−であり；Ｇは、存在しないか、又は、任意に置換された炭素環若しくは複素環基であり；ｎ及びｐは、それぞれ０〜３の整数であり、そしてｚは、１〜３の整数である。
【０００８】
ＷＯ２０１１／０７３８４５及びＷＯ２０１２／１２０３９７には、式（Ａ１）に類似した構造式の抗菌性化合物が記載されているが、式（Ａ１）の基Ａに対応する基は、それぞれピリジン−２−オン又はフルオロピリジン−２−オン残基を表している。
【０００９】
ＷＯ２０１２／１３７０９４には、式（Ａ２）及び（Ａ３）の抗菌性化合物が記載されている。
【００１０】
【化２】
2018500292.tif 000004
【００１１】
式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり；Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はホルミルであり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール−ＮＲ４−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ４−、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ４−、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルチオ、（Ｃ３−Ｃ１３）複素環−ＮＲ４−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＮＲ４Ｒ５）アルキル、又は（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり；Ｒ７は、存在しないか、又は（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ
３−Ｃ１３）ヘテロシクリル若しくは（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１２】
ＷＯ２０１２／１３７０９９には、式（Ａ４）の抗菌性化合物が記載されている。
【００１３】
【化３】
2018500292.tif 000005
【００１４】
式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；ＸはＮ又はＣＲ４であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ４であり；Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｌは、結合、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はホルミルであり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ７は、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルチオ、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり；Ｒ８は、存在しないか、又は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル若しくは（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１５】
ＷＯ２０１３／１７０１６５には、特に式（Ａ５）の抗菌性化合物が記載されている。
【００１６】
【化４】
2018500292.tif 000006
【００１７】
式中、Ａは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシである置換されたアルキル基であるか、又はＡは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである置換されたシクロアルキル基であり；Ｇは、少なくとも１つの炭素−炭素二重若しくは三重結合及び／又はフェニル環を含む基であり；Ｄは、下記から選択される基を表す：
【００１８】
【化５】
2018500292.tif 000007
【００１９】
式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ（Ｒは、Ｈ又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）であり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び置換された若しくは未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に未置換の（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基又は４〜６員の未置換の複素環基を形成し；Ｒ３は、水素、置換された又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルキルアルキル、置換された又は未置換のアリール、置換された又は未置換のアリールアルキル、置換された又は未置換のヘテロシクリル、置換された又は未置換のヘテロシクリルアルキル、置換された又は未置換のヘテロアリール及び置換された又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。
【００２０】
ＷＯ２０１５／０３６９６４において、我々は、一般式（Ａ６）の抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００２１】
【化６】
2018500292.tif 000008
【００２２】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２３】
【化７】
2018500292.tif 000009
【００２４】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシアルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジアルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イルアルコキシ、モルフォリン−４−イルアルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。）。
【００２５】
ＷＯ２０１５／０９１７４１において、我々は、一般式（Ａ７）の抗菌性１Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００２６】
【化８】
2018500292.tif 000010
【００２７】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２８】
【化９】
2018500292.tif 000011
【００２９】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルである。）。
【００３０】
未だ公開前だが、以前のさらなる特許出願において、我々は、一般式（Ａ８）の抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体について報告している。
【００３１】
【化１０】
2018500292.tif 000012
【００３２】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００３３】
【化１１】
2018500292.tif 000013
【００３４】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｕは、Ｎ又はＣＨであり；Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル、２−ヒドロキシアセタミド、（カルバモイルオキシ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（モルフォリン−４−イル）メチルシクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、［４−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジン−１−イル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル又は３−［ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−（シス−３，４−
ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００３５】
未だ公開前だが、以前のさらなる特許出願において、我々は、一般式（Ａ９）の抗菌性キナゾロン−４（３Ｈ）−オン誘導体について報告している。
【００３６】
【化１２】
2018500292.tif 000014
【００３７】
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００３８】
【化１３】
2018500292.tif 000015
【００３９】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００４０】
ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７又はＷＯ２０１３／１７０１６５には、さらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ一般式（Ａ１０）の化合物が開示されている：
【００４１】
【化１４】
2018500292.tif 000016
【００４２】
式中、Ｒは、特にフェニルエチニル又はスチリルでありえる。
【００４３】
さらに、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５（４）、１６６２−１６７０において、なおさらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ式（Ａ１１）の化合物が開示されている：
【００４４】
【化１５】
2018500292.tif 000017
【発明の概要】
【００４５】
本発明は、新規な抗菌性ベンゾチアゾール誘導体、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉのそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
【化１６】
2018500292.tif 000018
【００４８】
式中、
Ｒ１は基Ｍであり、Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００４９】
【化１７】
2018500292.tif 000019
【００５０】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲン、好ましくはＨであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル又は１−アミノシクロプロパ−１−イルであり；
Ｒ１Ｂは、（特に、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル等の）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（特に、（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル等の）ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（特に、１−アミノ−１−メチル−エチル等の）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（特に、ジメチルアミノメチル等の）ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル
）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、（特に、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−メチル等の）３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル又は１−グリシルアゼチジン−３−イル；である。）。
【００５１】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００５２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００５３】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。
【００５５】
「ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２〜４個の炭素原子を含み、異なる２個の炭素原子に結合した２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、アルキル基を意味する。
【００５６】
「アミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がアミノ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「アミノ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したアミノアルキル基を意味する。例えば、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアミノアルキル基である。
【００５７】
「ジアルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、各水素原子が前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味し、当該アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。「（ジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、各アルキル基が、独立に、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基を意味する。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基は、各アルキル基が、独立に、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基である。
【００５８】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。
【００５９】
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２〜４個の炭素原子を含み、炭素原子のうち１個がヒドロキシ基を担持する、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルコキシ基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基は、２〜４個の炭素原子を含む。
【００６０】
「３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル」という用語は、オキセタン環の３位の炭素に結合した水素が前記部分で定義したヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置き換えられた、オキセタン−３−イル基を意味する。
【００６１】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６２】
「カルバペネム耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、イミペネムによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ
Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６３】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。
【００６４】
式Ｉの化合物に対する前記又は下記のいかなる言及も、適宜かつ好都合に、式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩にも言及しているものと解される。
【００６５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ
最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。
【００６６】
いかなる疑義をも避けるために、本明細書において、基が「シス」及び／又は「トランス」の指定を有する場合には、当該指定は、分子の残りの部分に結合する場合の基の配置を意味する。例えば、Ｒ１Ｂ基、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イルは、下記の相対配置を意味し：
【００６７】
【化１８】
2018500292.tif 000020
【００６８】
Ｒ１Ｂ基、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イルは、下記の相対配置を意味する；
【００６９】
【化１９】
2018500292.tif 000021
【００７０】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記のラジカル
【００７１】
【化２０】
2018500292.tif 000022
【００７２】
（式中、Ａは結合を表し、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３ＡのそれぞれはＨを表す。）は、フェニル基である。
【００７３】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００７４】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７５】
２）  本発明の別の態様は、Ｒ１が基ＭＡである、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
３）  本発明の別の態様は、
Ａが、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａが、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル又は３−アミノオキセタン−３−イルである；
態様２）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
４）  本発明の別の態様は、
Ａが、結合を表す；
態様２）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
５）  本発明の別の態様は、
Ｒ１Ａが、Ｈ又は（特にフルオロ等の）ハロゲンであり；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３Ａが（特に、メトキシ等の）（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；
態様４）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
６）  本発明の別の態様は、ＡがＣ≡Ｃを表す；態様２）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
７）  本発明の別の態様は、
Ｒ１Ａ及びＲ２ＡがいずれもＨであり；
Ｒ３Ａが、（特に、ヒドロキシメチル等の）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル又は３−アミノオキセタン−３−イルである；
態様６）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
８）  本発明の別の態様は、Ｒ１が基ＭＢである；態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
９）  本発明の別の態様は、Ｒ１Ｂが、（特に、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル等の）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（特に、（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル等の）ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（特に、１−アミノ−１−メチル−エチル等の）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（特に、ジメチルアミノメチル等の）ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、（特に、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−メチル等の）３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル又は１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イルである；態様８）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
１０）  本発明の別の態様は、Ｒ１Ｂが、（特に、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル等の）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（特に、（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル等の）ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（特に、１−アミノ−１−メチル−エチル等の）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、（特に、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−メチル等の）３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル又はトランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イルである；態様９）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
１１）  本発明の別の態様は、Ｒ１が基ＭＡであり、Ａが結合を表し、
Ｒ１Ａが（特に、フルオロ等の）ハロゲンであり、
Ｒ２ＡがＨであり、かつ
Ｒ３Ａが（特に、メトキシ等の）（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか；
又は、Ｒ１が基ＭＡであり、ＡがＣ≡Ｃを表し、
Ｒ１Ａ及びＲ２ＡがいずれもＨであり、かつ
Ｒ３Ａが１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルであるか；
又は、Ｒ１が基ＭＢであり、かつＲ１Ｂが、（特に、ジメチルアミノメチル等の）ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル又は１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イルである；態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８５】
１２）  本発明の別の態様は、
Ａが、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａが、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル又は３−アミノオキセタン−３−イルであり；
Ｒ１Ｂが、（特に、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル等の）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（特に、（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル等の）ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（特に、１−アミノ−１−メチル−エチル等の）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（特に、ジメチルアミノメチル等の）ジ（Ｃ１−Ｃ４
）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、シス−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、シス−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、シス−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、（特に、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−メチル等の）３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル又は１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イルである；
態様1)に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８６】
１３）  本発明の別の態様は、態様１）〜１２）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜１２）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜１２）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００８７】
１４）  本発明の別の態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シ
クロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（３−アミノオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（ピペリジン−４−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（シス−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００８８】
１５）  本発明の別の態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−ヒドロキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００８９】
１６）  本発明のなお別の態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び
（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００９０】
１７）  本発明はさらに、態様１４）に挙げた化合物、態様１５）に挙げた化合物及び態様１６）に挙げた化合物からなる群より（特に、態様１４）に挙げた化合物及び態様１５）に挙げた化合物からなる群より）選択される、式Ｉの化合物に関する。特に、本発明はまた、態様１４）に挙げた化合物、態様１５）に挙げた化合物及び態様１６）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様１）〜１２）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）（態様１４）に挙げた化合物及び態様１５）に挙げた化合物に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様１）〜１２）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩））に関する。本発明はさらに、態様１４）に挙げた化合物、態様１５）に挙げた化合物及び態様１６）に挙げた化合物からなる群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９１】
本発明、すなわち、上記態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉの化合物は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に好適である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。更に、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材
、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【００９２】
従って、本化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラ���タマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏ
ｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【００９３】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用である：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【００９４】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を
意図するものでは全くない。
【００９５】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。
【００９６】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【００９７】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。
【００９８】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【００９９】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１００】
さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、固有の抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体のスペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、更なる利点が得られるかもしれない。本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモキシシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｃｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）
、セフェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（イミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム又はカルモナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペプチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。
【０１０１】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体（そのような生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／Ｓｅｌｅｃｔ％２０Ａｇｅｎｔｓ％２０ａｎｄ％２０Ｔｏｘｉｎｓ％２０Ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１０２】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌によりひき起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１０３】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１０４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１０６】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１０７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容され
る塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１０８】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。
【０１０９】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１１０】
従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜１７）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、グラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための）、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋２＋１、４＋２＋１、５＋４＋２＋１、６＋２＋１、７＋６＋２＋１、８＋１、９＋８＋１、１０＋９＋８＋１、１１＋１、１２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋２＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋５＋４＋２＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋７＋６＋２＋１、１３＋８＋１、１３＋９＋８＋１、１３＋１０＋９＋８＋１、１３＋１１＋１及び１３＋１２＋１。
【０１１１】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋２＋１」は、態様４）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋２＋１」は、態様２）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１１３】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＢＡＨ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＩＴ              内部温度
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メチルスルホニル（メシル）
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰＥ              石油エーテル
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ    ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ              フェニル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用ＨＰＬＣ
Ｐｙｒ            ピリジン
ｑｕａｎｔ．      定量的収率
Ｑ−Ｐｈｏｓ      １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ  ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔｆ              トリフルオロメチルスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラニル
ＴＨＰＯ−ＮＨ２  Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシアミン
ＴＭＳＥ          ２−（トリメチルシリル）エチル
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
【０１１４】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（ヒドロキサム酸保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（ＣＯＮＨＯＲ）の保護基Ｒは、下記の通りに除去される：
−  Ｒが、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性処理か、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから８０℃の間におけるピリジニウム  パラ−トルエンスルホネートによる処理により；
−  Ｒがトリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
−  Ｒがベンジルである場合：一般的反応技術５を用いた水素化分解により；
−  ＲがＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ３．エテレート錯体、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
−  Ｒがアリルである場合：Ｋ２ＣＯ３又はジメドン、モルホリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による処理により；
−  ＲがＣＯＭｅである場合：ＭｅＯＨ等の溶媒中、希釈ＮａＯＨ又はＮａ２ＣＯ３による処理により。
【０１１５】
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１１６】
一般的反応技術２（アミドカップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から＋６０℃の間にてヒドロキシアミン誘導体と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．Ｂｅｎｚ参照。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ）中に見出すことができる。
【０１１７】
一般的反応技術３（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−Ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−複素環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｍｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ｍａｕｇｅｒ及びＭｉｇｎａｎｉ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４、Ｋａｎｔｃｈｅｖら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、９７−１１１、Ｆｕ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【０１１８】
一般的反応技術４（ソノガシラカップリング）；
アルキン誘導体を、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の間の温度で、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、対応するブロモ誘導体と反応させる（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｆ．、Ｓｔａｎｇ、Ｐ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８）中のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．参照。）。
【０１１９】
一般的反応技術５（ベンジル保護基の加水分解）：
ＭｅＯＨ、ＥＡ又はＴＨＦ等の溶媒に溶解したベンジル保護ヒドロキサム酸を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ若しくはＰｔＯ２等の貴金属触媒又はＲａｎｅｙ  Ｎｉの存在下で開裂する。反応の最後に、触媒をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。あるいは、Ｐｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウムを水素源として用いて、触媒移動水素化により還元を行うこともできる
。
【０１２０】
一般的反応技術６（エステルの酸への変換）：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の水酸化アルカリでの処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ若しくは希釈ＴＦＡ、又はエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中のＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ；１９９９、３６９−４４１；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１２１】
一般的反応技術７（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃から＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。
【０１２２】
一般的反応技術８（臭化アリールの対応するヨウ化アリールへの変換）：
臭化アリール誘導体は、トルエン又はジオキサン等の溶媒中、触媒量のＣｕＩ及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミンの存在下、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、過剰のＮａＩを用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１４８４４−１４８４５に従って、芳香族Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応により、対応するヨウ化アリール誘導体に変換することができる。あるいは、反応は、マイクロ波オーヴン中で１５０℃にて行うことができる。
【０１２３】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１２４】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｍ、ＭＡ、ＭＢ、Ａ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ１Ｂは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１２６】
【化２１】
2018500292.tif 000023
【０１２７】
（式中、Ｒ１は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧは、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、ベンジル、トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、アセチル、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）エナンチオマーを得ることができる。
【０１２８】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１２９】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１３０】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  式ＩＩＩの化合物
【０１３１】
【化２２】
2018500292.tif 000024
【０１３２】
（式中、Ｒ１は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＩＶの化合物、
【０１３３】
【化２３】
2018500292.tif 000025
【０１３４】
（式中、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させ（この反応は式ＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術２に言及するカップリング条件に適合しないＲ１上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる；又は、
ｂ）  式Ｖのボロン誘導体
【０１３５】
【化２４】
2018500292.tif 000026
【０１３６】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａは、結合を表し、Ｄ１及びＤ２は、Ｈ、メチル若しくはエチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、又はＤ１及びＤ２は、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す。）を、式ＶＩの化合物
【０１３７】
【化２５】
2018500292.tif 000027
【０１３８】
（式中、Ｘａは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｃ）  式ＶＩＩの化合物
【０１３９】
【化２６】
2018500292.tif 000028
【０１４０】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、Ｘａがヨウ素を表す、上記のセクションｂ）において定義する式ＶＩの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｄ）  式ＶＩＩＩの化合物
【０１４１】
【化２７】
2018500292.tif 000029
【０１４２】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは、ヨウ素又は臭素（好ましくはヨウ素）を表す。）を、式ＶＩａの化合物
【０１４３】
【化２８】
2018500292.tif 000030
【０１４４】
（式中、Ｘａはエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｅ）  式ＩＸの化合物
【０１４５】
【化２９】
2018500292.tif 000031
【０１４６】
（式中、Ｒ１Ｂは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｃは、ヨウ素又は臭素を表す。）を、上記のセクションｄ）において定義する式ＶＩａの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。
【０１４７】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの合成中間体の製造：式ＩＩＩの化合物
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１４８】
【化３０】
2018500292.tif 000032
【０１４９】
スキーム１において、Ｒ１は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｒ’は、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルを表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１５０】
式Ｉ−１のアルコールは、一般的反応技術７を用いて、式Ｉ−２の化合物に変換することができる。式Ｉ−２の化合物は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−３の２−（メチルスルフォニル）アセテート誘導体と反応させ、次いで、ＮａＨの存在下、ＭｅＩを用いてアルキル化するか、又は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−４の２−（メチルスルフォニル）プロパノエート誘導体と直接反応させることができ、式Ｉ−５の化合物を与える。式Ｉ−５の化合物は、一般的反応技術６を用いて、式ＩＩＩのカルボン酸誘導体に変換される。
【０１５１】
式ＩＶの化合物：
式ＩＶの化合物は、市販されているか（ＰＧ＝ＴＨＰ、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳＥ、Ｔｒ、Ａｃ、ＭＯＭ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ及びＭａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。
【０１５２】
式Ｖの化合物：
Ａが結合であり、Ｄ１及びＤ２が、それぞれＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式Ｖの化合物は、市販されているか、又は、トリ（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Ｓｌｅｖｅｌａｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．（２０１２）、１６、１１２１−１１３０に従い、（任意で、次いで酸性加水分解により）製造することができる。Ａが結合を表し、Ｄ１及びＤ２が、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す式Ｖの化合物は、市販されているか、又は、ビス（ピナコラート）ジボ
ラン又は５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（どちらも市販）を、対応する市販の式ＶＩＩＩのブロモ誘導体とともに出発物質として、ＷＯ２０１２／０９３８０９に従って製造することができる。
【０１５３】
式ＶＩ及びＶＩａの化合物：
式ＶＩ及びＶＩａの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。
【０１５４】
【化３１】
2018500292.tif 000033
【０１５５】
スキーム２において、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｘａは、ヨウ素、臭素又はエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜のいずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１５６】
式ＩＩ−１の誘導体は、一般的反応技術６を用いて、式ＩＩ−２のカルボン酸誘導体に変換することができ、さらに、一般的反応技術２を用いて、式ＩＶの化合物と反応させることができ、式ＶＩ（Ｘａ＝ヨウ素又は臭素）又はＶＩａ（Ｘａ＝エチニル）の化合物を与える。Ｘａが臭素を表す式ＶＩの誘導体は、一般的反応技術８を用いて、Ｘａがヨウ素
を表す対応する誘導体に変換することができる。Ｘａがヨウ素を表す得られる式ＶＩの化合物は、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレンと反応させることができ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中でＫ２ＣＯ３等の無機塩基で処理し、又は、ＴＨＦ中、ＴＢＡＦで処理することにより、式ＶＩａの誘導体を与える。
【０１５７】
式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか、又は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。
【０１５８】
【化３２】
2018500292.tif 000034
【０１５９】
スキーム３において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。
【０１６０】
Ｘｂが臭素を表す式ＶＩＩＩの誘導体は、一般的反応技術８を用いて、Ｘｂがヨウ素を表す対応する誘導体に変換することができる。Ｘｂがヨウ素を表す、得られる式ＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレンと反応させることができ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基で処理することにより、又は、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより、式ＶＩＩの誘導体を与える。
【０１６１】
式ＶＩＩＩの化合物：
Ｘｂが臭素を表す式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０１６２】
式ＩＸの化合物：
Ｘｃがヨウ素を表す式ＩＸの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、ヨウ素で処理することにより、ＸｃがＨである対応する化合物から製造することができる。Ｘｃが臭素を表す式ＩＸの化合物は、アセトン又はアセトニトリル等の溶媒中、硝酸銀の存在下、ＸｃがＨである対応する化合物をＮＢＳと反応させることにより製造することができる。
【０１６３】
他の合成中間体及び出発物質：
Ｘａが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物は、下記のスキーム４に要約する通りに製造することができる。
【０１６４】
【化３３】
2018500292.tif 000035
【０１６５】
スキーム４において、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｒ’は、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルを表し、Ｘａは臭素を表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１６６】
式ＩＶ−１のアルコールは、一般的反応技術７を用いて、式ＩＶ−２の誘導体に変換することができる。次いで、式ＩＶ−２の化合物は、ＮａＨの存在下、式ＩＶ−３の化合物と反応させることができ、Ｘａが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物を与える。
【０１６７】
Ｘａがエチニル基を表す式ＩＩ−１の化合物は、まず、一般的反応技術８を適用して、Ｘａが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物から製造することができる。Ｘａがヨウ素を表す、得られる式ＩＩ−１の化合物は、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレンと反応させ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基で処理するか、又はＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することができる。
【０１６８】
Ｘａが臭素を表す式ＩＶ−１の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０１６９】
Ｒ１が、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する式Ｉ−１の化合物は、一般的反応技術３又は４及び前記の式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの適宜な化合物を用いて、Ｘａがヨウ素、臭素又はエチニルを表す式ＩＶ−１の化合物から製造することができる。Ｘａがヨウ素を表す式ＩＶ−１の化合物は、一般的反応技術８を用いて、Ｘａが臭素を表す市販の式ＩＶ−１の化合物から製造することができる。得られるヨード誘導体は、一般的反応技術４を用いて、トリメチルシリルアセチレンと反応させることができ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基で処理することにより、又は、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより、Ｘａがエチニルを表す式ＩＶ−１の化合物を与える。
【０１７０】
式Ｉ−３、Ｉ−４及びＩＶ−３の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０１７１】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０１７２】
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
【０１７３】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ２カートリッジを用いて行い、溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。
【０１７４】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。
【０１７５】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３０．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０１７６】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０１７７】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１７８】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：７０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜３０．５ｍｉｎ）、５％Ａ（３０．５ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１７９】
方法３：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％の２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１８０】
さらに、半分取キラルＨＰＬＣは、下記の条件を用いて行った。
半分取キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０１８１】
半分取キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０１８２】
製造：
製造Ａ：  ｒａｃ−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ａ．ｉ．    ２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル  メタンスルホネート：
２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エタノール（１０．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、ＵＳ２００４／２２４９５３に記載の通りに製造。）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＴＥＡ（１１．７ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（５．６４ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、表題生成物を黄色の固体（１２ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；３．５７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ３ＢｒＳ２に対して３３５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０１８３】
Ａ．ｉｉ．    Ｒａｃ−エチル  ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
エチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート（４．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、市販）をＤＭＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨ（０．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、１０℃に到達させた。次いで、中間体Ａ．ｉ（７．５８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。混合物を１０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）中に注いだ。次いで、有機層を水（
１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体（５．４６ｇ、収率５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８−３．３３（重複ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；３．０７−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．３１−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４ＢｒＳ２２に対して４２２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０１８４】
Ａ．ｉｉｉ．    Ｒａｃ−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸  リチウム塩：
中間体Ａ．ｉｉ（６．９３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３４ｍＬ）及びＴＨＦ（３４ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．４６１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を水（１７ｍＬ）に溶解したものを添加した。混合物を５０℃にて１時間撹拌した。一定の重量になるまで混合物を濃縮乾固し、表題生成物を黄色のフォーム（８．２８ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３−３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．５０−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．０６−２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４ＢｒＳ２に対して３９１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０１８５】
Ａ．ｉｖ．    Ｒａｃ−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ａ．ｉｉｉ（６．８３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６８ｍＬ）中に溶解したものに、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（６．１２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．０２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（７．０５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．３９ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加した。それを３０℃にて一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥＡで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（５．９２ｇ収率６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３９（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８−４．１１（ｍ、２Ｈ）；３．４５−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．９１−３．０４（重複ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．６５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＢｒＳ２に対して４９１．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０１８６】
製造Ｂ：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート：
ナトリウム  メタンスルフィネート（６．２０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に懸濁したものに、ｒｔにて一度に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモプロピオネート（８．６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。混合物をｒｔにて冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に取り、セライトを通してろ過し、パッドをＥＡ（２００ｍＬ）でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、表題生成物を白色の固体（９．９１ｇ、収率９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；１．４５
（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
製造Ｃ：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ｃ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
製造Ｂの化合物（２．０７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨ（０．３２０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、１０℃に到達させた。中間体Ａ．ｉ．（０．９８０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を水（２０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）中に取った。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題生成物を黄色のオイル（２ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２９−３．３９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；２．９６−３．０７（ｍ、１Ｈ）；２．６２−２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．２９−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ４ＢｒＳ２に対して４５０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。
【０１８８】
Ｃ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （ＲＳ）−４−（６−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｃ．ｉ（０．８６０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、エチニルトリブチルスタナン（０．９６０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８４５ｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（１４ｍＬ）中に混合したものを、窒素雰囲気下、ｒｔにて８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製し、表題化合物をオレンジ色の固体（０．２０５ｇ、収率２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２６（ｓ、１Ｈ）；３．３０−３．４０（重複ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．０７（ｍ、１Ｈ）；２．５６−２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．２４−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓ２に対して３９４．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。
【０１８９】
製造Ｄ：３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−アミン  塩酸塩：
Ｄ．ｉ．    Ｎ−（３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．１Ｍ、１１．４ｍＬ）を、１，４−ヨードベンゼン（４．３６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに−７８℃にて滴下した。１時間撹拌した後、２−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イリデンプロパン−２−スルフィンアミド（１．６４ｇ；市販）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて３０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をｒｔに徐々に温めた。１時間後、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌを添加し、水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．７５１ｇ、収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．３５（ｓ、１Ｈ）；４．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０−４．９４（ｍ、１Ｈ）；４．８５−４．８８（ｍ、１Ｈ）；４．６７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．１１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ２ＩＳに対して３７９．９７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０１９０】
Ｄ．ｉｉ．    ３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−アミン  塩酸塩：
中間体Ｄ．ｉ．（０．７５１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＣｌをジオキサン（１．０６ｍＬ）中に溶解した４Ｍ溶液を添加した。ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した後、固体をろ過し、Ｈｅｘ（３ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色の固体（０．６２４ｇ、収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．１４−９．３０（ｍ、３Ｈ）；７．８２−７．９０（ｍ、２Ｈ）；７．３４−７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．８０−５．００（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１０ＮＯＩに対して２９９．８９［Ｍ＋Ｎａ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０１９１】
製造Ｅ：ｒａｃ−４−（６−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．２３３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１５２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を脱気したジオキサン（２０ｍＬ）中に混合したものに、エチニルトリブチルスタナン（１．７７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、８０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１．３３ｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４１−１１．４５（ｍ、１Ｈ）；８．２６−８．２８（ｍ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．９４−５．００（ｍ、１Ｈ）；４．２８（ｓ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．３１（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．９６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．７７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０１９２】
製造Ｆ：３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−オール：
３−エチニルオキセタン−３−オール（１．０９７ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；市販）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び１Ｍ  ａｑ．ＫＯＨ（２８ｍＬ）中に溶解したものに、ヨウ素（３．５４９ｇ；１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の化合物を明黄色の固体（２．２１ｇ、収率８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９３】
製造Ｇ：（２Ｒ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｇ．ｉ．    （Ｒ）−エチル  ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉ（８．４２ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（ＭｅＯＨ−ＤＥＡ−ＤＣＭ、７４．９２−０．０８−２５；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ；２２７ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；各保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、５．４５及び６．１７ｍｉｎであった。表題の（Ｒ）−エナンチオマーを２番目に溶出するエナンチオマーとして特定し、黄色の固体（４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．
３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８−３．３３（重複ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；３．０７−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．３１−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４ＢｒＳ２に対して４１９．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０１９４】
Ｇ．ｉｉ．  （２Ｒ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｇ．ｉ（３．９８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｉｉ−Ａ．ｉｖと同様に進めて（収率：けん化１００％；ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２によるアミドカップリング７５％）、表題生成物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後、薄黄色のフォーム（３．６９ｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３７（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８−４．１１（ｍ、２Ｈ）；３．４５−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．９１−３．０４（重複ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．６５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＢｒＳ２に対して４９１．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０１９５】
製造Ｈ：（２Ｒ）−４−（６−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｇ．ｉｉ（１．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｆと同様に進めて、表題生成物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後、オレンジ色のフォーム（１ｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４０（ｓ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｓ、１Ｈ）；４．２６（ｓ、１Ｈ）；３．９８−４．１５（ｍ、２Ｈ）；３．４４−３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．２０−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．７０−２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．３２（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．７７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４３６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０１９６】
製造Ｉ：３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−オール：
１，４−ジヨードベンゼン（０．８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中１．６８Ｍ；２．２３ｍＬ）で処理した。この温度で３０ｍｉｎ撹拌した後、この溶液を、３−オキセタノン（０．２４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁したもので処理した。反応混合物をｒｔに到達させ、一晩さらに撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（４ｍＬ）で処理し、水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題のアルコールを無色の固体（０．２ｇ、収率５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．３９（ｓ、１Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９７】
製造Ｊ：  ４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−オール：
２−メチル−３−ブチル−２−オール（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４４ｍＬ）中に溶解したものに、ＫＩ（３．４８ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液、２．７４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（４５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．６０ｇ、収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．３５（ｓ、１Ｈ）；１．３１（ｓ、６Ｈ）。
【０１９８】
製造Ｋ：（Ｓ）−４−ヨードブタ−３−イン−１，２−ジオール：
Ｋ．ｉ．    （Ｓ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
ＰＰｈ３（６３．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、内部温度を１５℃未満に保ちながら、ＣＢｒ４（４０．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解したものを滴下した。混合物を０℃に冷却し、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（１２．２ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したものを滴下した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物をｒｔに温め、ＰＥ（１２０ｍＬ）中に注いだ。混合物をセライトを通してろ過し、固体をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＰＥ中で破砕した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、表題化合物を薄黄色のオイル（１８．０２ｇ、収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．３０（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９９】
Ｋ．ｉｉ．  （Ｓ）−４−（ヨードエチニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
中間体Ｋ．ｉ（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却したＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解したものに、ｎ−ＢｕＬｉ（Ｈｅｐｔ中１．９９Ｍ；１７．５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌し、次いで、０℃に温めた。ヨウ素（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（７５ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を薄黄色のオイル（０．７４７ｇ、収率１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
Ｋ．ｉｉｉ．    （Ｓ）−４−ヨードブタ−３−イン−１，２−ジオール：
中間体Ｋ．ｉｉ（７４７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を水（１．２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体（３６６ｍｇ、収率６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
製造Ｌ：４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−アミン：
２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（０．６３３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３
０ｍＬ）及びＫＯＨ（１Ｍ；１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、ヨウ素（１．９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の化合物を黄色の固体（０．９８５ｇ、収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．０１（ｓ、２Ｈ）；１．２４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ８ＮＩに対して２１０．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ。
【０２０２】
製造Ｍ：（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
Ｍ．ｉ．    （（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
ＣＢｒ４（３６．５６ｇ；１０８ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却したＤＣＭ（７６ｍＬ）中に溶解したものに、１ｈに渡って、ＰＰｈ３（５５．３９ｇ、２１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２７ｍＬ）に溶解したものを滴下した。混合物をこの温度にて４５ｍｉｎ撹拌し続け、次いで、−７８℃に冷却した。（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ホルミルシクロプロピル）メチル  アセテート（７．５４ｇ、５３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載の通りに製造。）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものを、内部温度を−７０℃未満に保ちながら、１．５ｈに渡って滴下した。混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し、３０ｍｉｎに渡ってｒｔに温めた。溶媒を真空除去し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題のアセテートを無色のオイル（７．９８ｇ、収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；０．７８−０．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｂｒ２に対して２９５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２０３】
Ｍ．ｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｍ．ｉ（７．９８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ  三水和物（４８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）及びｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．９４ｇ、収率５１％）として得た。ラセミ体生成物を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ、９−１；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出）で精製し、各保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は５．９及び８．７ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを無色のオイルとして得た（各１．４ｇ）。
【０２０４】
最初に溶出するエナンチオマー、（１Ｓ，２Ｓ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝＋９６°（ｃ＝１．０３；ＭｅＯＨ）。
【０２０５】
２番目に溶出するエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｒ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０
（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝−９４°（ｃ＝１．０１；ＭｅＯＨ）。
【０２０６】
これらの化合物の各絶対配置は、ＫｏｂａｙａｓｈｉらによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２００３）、５１、４４８に記載されるように、２番目に溶出するエナンチオマーを対応する（Ｓ）及び（Ｒ）α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルエステルへと変換し、続いてそれらをＮＭＲスペクトル分析することにより求めた。
【０２０７】
製造Ｎ：（（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
（ジブロモメチル）トリフェニルホスフォニウム  ブロミド（８．５２７ｇ；１６．６ｍｍｏｌ；市販）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に、ｔＢｕＯＫの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１６．６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗茶色の溶液をｒｔにて３ｍｉｎ撹拌し、次いで、０℃に冷却した。１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．２ｇ；６．６２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１０／１３５５３６に記載の通りに製造。）をＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応液を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を速やかに添加し、−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を塩水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．０５２ｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６０−７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．４２−７．４８（ｍ、６Ｈ）；３．５７（ｓ、２Ｈ）；１．０２（ｓ、９Ｈ）；０．８４−０．８８（ｍ、２Ｈ）；０．７２−０．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０２０８】
製造Ｏ：ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）カーバメート：
Ｏ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（トリメチルシリル）エチニル）オキセタン−３−イル）カーバメート：
３−（（トリメチルシリル）エチニル）オキセタン−３−アミン  塩酸塩（０．１２３ｇ；０．６ｍｍｏｌ；市販）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ；１．２９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．２７２ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて６時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．２７２ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応液を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせたものを塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固し、Ｂｏｃ２Ｏがわずかに混入した表題化合物を白色のガム（０．３１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７２−４．８１（ｍ、４Ｈ）；３．０５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）；０．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２０９】
Ｏ．ｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル  （３−エチニルオキセタン−３−イル）カーバメート：
中間体Ｏ．ｉ（０．２１１ｇ；０．７８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（０．１６２ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗製物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．１７３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．８４（ｄ、Ｊ＝６．
２Ｈｚ、２Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．５７（ｓ、１Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０２１０】
Ｏ．ｉｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）カーバメート：
中間体Ｏ．ｉｉ（０．１５４ｇ；０．７８３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却したＴＨＦ（２．４ｍＬ）中に溶解したものに、内部温度を−７０℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．１１Ｍ；０．７４ｍＬ；１．５６ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎに渡って滴下した。１時間撹拌した後、ヨウ素（０．２０１ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）中に溶解したものを５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を−７８℃にて１．５時間撹拌し、次いで、ｒｔにて３０ｍｉｎ温め、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望の化合物を黄色のオイル（０．２３４ｇ、収率９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．８１−４．８５（ｍ、２Ｈ）；４．７０−４．７５（ｍ、２Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０２１１】
製造Ｐ：１−（ヨードエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
Ｐ．ｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヨードエチニル）シクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−エチニルシクロプロピル）カーバメート（０．８８５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて（ヨウ化）、表題化合物を、粗製の明黄色の固体（１．３６ｇ、収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．００（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．２３（ｓ、２Ｈ）；１．１１（ｓ、２Ｈ）。
【０２１２】
Ｐ．ｉｉ．  １−（ヨードエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
中間体Ｐ．ｉ（０．６００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で破砕した後、ベージュ色の固体として得た（０．３５８ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ））δ：８．７８（ｂｒ．  ｓ、３Ｈ）；１．２３−１．２９（ｍ、２Ｈ）；１．１６−１．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０２１３】
製造Ｑ：（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メタノール：
密閉した管に、ＮａＩ（０．８３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール（０．６２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びトランス−Ｎ−Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて４０ｍｉｎ加熱した。混合物をセライト上でろ過した。固体をＥＡで洗浄し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題生成物を白色の固体として得た（０．６５４ｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．７０−０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．８１−０．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０２１４】
製造Ｒ：（（１−（ブロモエチニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
Ｒ．ｉ．    （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：
シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（３．０３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ；市販）をＴＨＦ（１９０ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨ（６０％分散液、０．９９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、０℃にて、少しずつ添加した。得られた懸濁液を、ｒｔにて１時間撹拌し、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（６．４７ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を４０ｍｉｎ滴下した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（８．６１ｇ、収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｂｒ２に対して３５５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ。
【０２１５】
Ｒ．ｉｉ．  １−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン−１−カルバルデヒド：
中間体Ｒ．ｉ（５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＤＣＭ（３４ｍＬ）に懸濁したものに、ＤＩＰＥＡ（７．２４ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。三酸化硫黄ピリジン錯体（２．６９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応混合物を、ｒｔまでゆっくりと温めながら、２ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１８０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で１回抽出した。有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題のケトンを無色のオイル（４．２８ｇ、収率８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
【０２１６】
Ｒ．ｉｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２，２−ジブロモビニル）シクロブチル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体Ｒ．ｉｉ（８．２５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉ．と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（５．７３ｇ、収率９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、６Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２１７】
Ｒ．ｉｖ．  （（１−（ブロモエチニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体Ｒ．ｉｉｉ（５．７２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものを、ｔＢｕＯＫの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４９．５ｍＬ）で４５ｍｉｎに渡って処理した。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、塩水（８０ｍＬ）で希釈し、ｒｔに到達させた。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で１回、再び抽出した。有機層を合わせたものを塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を無色のオイル（４．７９ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０２１８】
製造Ｓ：（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（ブロモエチニル）シクロペンタン−１，２−ジ
オール：
Ｓ．ｉ．    （３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（ブロモエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２．０６ｇ；６．３２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１３／１７００３０に記載の通りに製造。）を出発物質として、製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１．３７ｇ、収率８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０−４．６３（ｍ、２Ｈ）；２．８５−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．１７（ｍ、２Ｈ）；１．５１−１．６０（重複ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２１９】
Ｓ．ｉｉ．  （１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（ブロモエチニル）シクロペンタン−１，２−ジオール：
中間体Ｓ．ｉ（１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて一晩撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＮａＣｌで飽和し、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．６５２ｇ、収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０２２０】
製造Ｔ：３−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）オキセタン−３−オール：
ＺｎＢｒ２（１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及び削り状Ｍｇ（５．８５ｇ）を入れたフラスコを、真空下、撹拌しながら、１５０℃にて２ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却した。Ｅｔ２Ｏ（９０ｍＬ）及び数滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中の臭化プロパルギル（９ｍＬ；１１８．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で１ｈ攪拌した。別のフラスコに、３−オキセタノン（３．１５ｇ；４３．７１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４２０ｍＬ）を導入した。目盛り付き付加漏斗にカニュレーションしたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液（１２７ｍＬ；６５．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を同じ温度で１ｈ攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＨｅｘ（１００ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＨｅｘ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物（４．３３ｇ、３８．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（３．０１ｇ；収率３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
製造Ｕ：（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−２−メチルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
Ｕ．ｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミル−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート（０．９２５ｇ；５．９２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載の通りに製造。）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（０．２９７ｇ；７．７ｍｍｏｌ）を、０℃にて、少しずつ添加した。反応液を０℃にて８０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色のオイル（０．９６８ｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（
ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．０９−１．１５（ｍ、１Ｈ）；０．７０−０．７６（ｍ、１Ｈ）；０．２７−０．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０２２２】
Ｕ．ｉｉ．  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｕ．ｉ（０．９４ｇ；５．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、イミダゾール（０．８１９ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．６ｍＬ；６．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、０℃にて２０ｍｉｎ、次いでｒｔにて２．５ｈ撹拌した。Ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１５％、２０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．２９ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８４（ｓ、２Ｈ）；３．８２−３．８８（重複ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．５５（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．０３−１．１１（重複ｍ、１Ｈ）；０．５９−０．６５（ｍ、１Ｈ）；０．１４−０．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｏ３Ｓｉに対して３９７．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０２２３】
Ｕ．ｉｉｉ．  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロプロピル）メタノール：
中間体Ｕ．ｉｉ（２．２９ｇ；５．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．５９ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をｒｔにて４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（４０ｍＬ）及びＥＡ−ＭｅＯＨ  ９−１（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．５９ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．９５−１．０２（ｍ、１Ｈ）；０．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；０．１２−０．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０２２４】
Ｕ．ｉｖ．    （（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−２−メチルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体Ｕ．ｉｉｉ（１．５９ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｉ（収率９２％）、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉ（収率８５％）及び製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｖ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１．４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４６（ｍ、６Ｈ）；３．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；１．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；０．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２５】
製造Ｖ：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ブロモエチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン  塩酸塩：
Ｖ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ブロモエチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート（３．１ｇ；１３．６ｍｍｏｌ、Ｓｕｒｉｖｅｔらにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３）、５６、７３９６−７４１５に記載された通りに製造。）を出発物質として、順次、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉ（収率６８％）及び製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｖ（収率９７％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後、白色の固体（２．７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５９−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．００−３．０５（ｍ、１Ｈ）；１．８７−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．５２−１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０２２６】
Ｖ．ｉｉ．  （（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ブロモエチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン  塩酸塩：
中間体Ｖ．ｉ．（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中に溶解したものを３ｈ撹拌した。混合物を蒸発させ、エーテル（２ｍＬ）中に取り、ろ過し、白色の固体（０．３５３ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２１−８．３８（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２７】
製造Ｗ：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン：
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（１ｇ；１２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（０．７４６ｇ；収率５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（ｓ、２Ｈ）；２．３３（ｓ、６Ｈ）。
【０２２８】
製造Ｘ：４−（ヨードエチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．１７ｇ；９．３３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて、表題のヨージドを、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後、黄色がかった固体（１．５７ｇ、収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．６４（ｓ、１Ｈ）；３．６４−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）；１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）；１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２９】
製造Ｙ：４−（ヨードエチニル）ピペリジン  塩酸塩：
Ｙ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５２ｇ；４．５５ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて（収率９９％）、表題化合物を黄色の固体（１．５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．１４−３．２３（ｍ、２Ｈ）；２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ２Ｉに対して３３５．８５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。
【０２３０】
Ｙ．ｉｉ．  ４−（ヨードエチニル）ピペリジン  塩酸塩：
中間体Ｙ．ｉ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｖ、工程Ｖ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物（０．３６５ｇ、収率９０％）を、乾燥後、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．９０−９．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０２３１】
製造Ｚ：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）メトキシ）ジフェニルシラン：
Ｚ．ｉ．    ３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン−３−カルバルデヒド：
オキセタン−３，３−ジイルジメタノール（５ｇ；４２．３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、製造Ｒ、工程Ｒ．ｉ（収率９５％）及び工程Ｒ．ｉｉ（収率９０％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後、無色のオイル（１２．８７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．８２（ｓ、１Ｈ）；７．５９−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．４４−７．５０（ｍ、６Ｈ）；４．６６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；０．９８（ｓ、９Ｈ）。
【０２３２】
Ｚ．ｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（３−エチニルオキセタン−３−イル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体Ｚ．ｉ（２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に懸濁したものを、ジメチル  １−ジアゾ−２−オキソプロピルホスフォネート（１．１９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ；市販）で滴下処理した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配を用いてＣＣにより精製し、所望の生成物を無色のオイル（１．７１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６４−７．７２（ｍ、５Ｈ）；７．４３−７．５３（ｍ、５Ｈ）；４．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、２Ｈ）；３．４５（ｓ、１Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０２３３】
Ｚ．ｉｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−イル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体Ｚ．ｉｉ（２ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて（収率４１％）、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後、無色のオイル（０．９４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６４−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．４２−７．５４（ｍ、６Ｈ）；４．５８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）。
【０２３４】
製造ＡＡ：ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）シクロブタン−１−オール：
ＡＡ．ｉ．    Ｃｉｓ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル）シクロブタン−１−オール：
３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン−１−オン（２ｇ；３．５４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０６３２８１に記載の通りに製造。）を乾燥ＴＨＦ（５．９ｍＬ）中に溶解したものに、窒素雰囲気下、ｒｔにて、トリメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−イン−１−イル）シラン（１．２７ｇ；５．３２ｍｍｏｌ；市販）を乾燥ＴＨＦ（
５．９ｍＬ）に溶解したもの、次いで、ジエチル亜鉛（トルエン中１５％；０．７３ｍＬ；１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をｒｔにて４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、次いで、ａｑ．ＨＣｌ（６Ｍ、０．３ｍＬ）を注意深く添加し、反応液を１５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、混入物を含む（ｄｉｒｔｙ）所望の生成物を無色のオイル（２ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５９−７．６３（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；５．０９（ｓ、１Ｈ）；３．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．３１（ｓ、２Ｈ）；１．８８−１．９９（ｍ、３Ｈ）；１．２２−１．３１（ｍ、２Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）；０．０７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｏ２Ｓｉ２に対して４５１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ。
【０２３５】
ＡＡ．ｉｉ．  Ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）シクロブタン−１−オール：
中間体ＡＡ．ｉ（粗製物、２ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉｉ（収率７２％）及び製造Ｇ（収率４８％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、結晶化した黄色のオイル（０．４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．０６（ｓ、１Ｈ）；４．４５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．３２−３．３６（重複ｍ、２Ｈ）；２．４８−２．５２（重複ｍ、１Ｈ）；１．９８−２．０４（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．６４−１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１１Ｏ２Ｉに対して２６６．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０２３６】
製造ＡＢ：２−ヒドロキシ−１−（４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン：
ＡＢ．ｉ．    １−（４−エチニルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン：
４−エチニルピペリジン  塩酸塩（０．７２０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、市販）をＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）及びＤＭＦ（４．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９３５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（０．４２５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水（１５ｍＬ）及びＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題生成物を白色の固体（０．５６９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）；２．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；１．６６−１．８１（ｍ、２Ｈ）；１．３１−１．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
ＡＢ．ｉｉ．  ２−ヒドロキシ−１−（４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン：
中間体ＡＢ．ｉ（０．２５５ｇ；１．５２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（０．４００ｇ；収率９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯ２Ｉに対して２９３．８４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２３８】
製造ＡＣ：（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（ブロモエチニル）−２−フルオロシクロプ
ロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
ＡＣ．ｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
エチル  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（７．０１ｇ；１７．５ｍｍｏｌ；Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、１６（８）、４３５９−４３６６に記載の通りに製造。）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液に、ＩＴを−７０℃未満に保ちながら、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ；３１ｍＬ；６２ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をｒｔに到達させ、１日撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ；１０ｍＬ；２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。冷却浴を除き、反応混合物を２０ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）をゆっくりと添加し（ガスの激しい発生）、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、濃縮した。固体残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）中に取った。相を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色のオイル（６．８９ｇ；ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７−７．７１（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、６．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０−３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．７０−３．７９（ｍ、２Ｈ）；１．７６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．２５−１．３３（ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）；０．７９−０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２ＦＳｉに対して３５８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０２３９】
ＡＣ．ｉｉ．  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルバルデヒド：
中間体ＡＣ．ｉ（２．０４３ｇ；５．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（１．６８７ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５−７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．３７−７．４６（ｍ、６Ｈ）；３．９６−（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．７、８．２、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．８６−１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．６、８．７、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．６、８．５、１８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｏ２ＦＳｉに対して３５７．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。
【０２４０】
ＡＣ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（２，２−ジブロモビニル）−２−フルオロシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体ＡＣ．ｉｉ（１．６８７ｇ；４．７３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（０．４２１ｇ；収率１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４６（ｍ、６Ｈ）；６．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．７９−３．８９（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．２４−１．３３（ｍ、１Ｈ）；０．９６−１．１２（重複ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）。ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０２４１】
ＡＣ．ｉｖ．    （（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（ブロモエチニル）−２−フルオロシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体ＡＣ．ｉｉｉ（０．４２１ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（０．３５１ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、５．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ
）；３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．０、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）；１．１４−１．２０（ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）；０．９８−１．０４（ｍ、１Ｈ）。ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０２４２】
製造ＡＤ：（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  アセテート：
ＡＤ．ｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＣ．ｉ（２．１２ｇ；５．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕ、工程Ｕ．ｉと同様に進めて、粗製の生成物を黄色のオイル（２．３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７１（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；４．２７−４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、５．８、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、８．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．１１（ｓ、３Ｈ）；１．３１−１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）；０．８０−０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ２に対して４００．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。
【０２４３】
ＡＤ．ｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＤ．ｉ（２．１６ｇ；５．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；７ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製し、表題のアルコールを黄色のオイル（０．７２６ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２７−４．４１（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１３（ｓ、３Ｈ）；１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｍ、１Ｈ）；０．９８−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
ＡＤ．ｉｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＤ．ｉｉ（０．７２５ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｉ（収率１００％）、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉ（収率５２％）及び製造Ｒ、工程Ｒ．ｉｖ（収率５７％）と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（０．３５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．３２−４．３８（ｍ、２Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．２２−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４５】
製造ＡＥ：１−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン：
ＡＥ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；２．７６ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４／１６５０７５に記載の通りに製造。）及びＮＢＳ（０．５９１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（１１ｍＬ）中に溶解したものに、ＡｇＮＯ３（０．０５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて９０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｘ−ＴＢＭＥ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．６７３ｇ、収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３４（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４６】
ＡＥ．ｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
中間体ＡＥ．ｉ（０．６７０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｖ、工程Ｖ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で破砕した後に、生成色の固体（０．４９ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１０−９．４４（ｍ、２Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、２Ｈ）；３．８７−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ６ＮＢｒに対して１６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ。
【０２４７】
ＡＥ．ｉｉｉ．    １−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン：
中間体ＡＥ．ｉｉ（０．４９ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、順次、ＨＯＢＴ（０．７ｇ；５．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２１ｍＬ；８．６９ｍｍｏｌ）、グリコール酸（０．２ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．８５ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、反応混合物を６０℃にて９０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を塩水（２０ｍＬ）とＥＡ−ＭｅＯＨ（９−１；３０ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ−ＭｅＯＨ（９−１；４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を生成色の固体（０．３２ｇ、収率６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．９７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＮＯ２Ｂｒに対して２２０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ。
【０２４８】
製造ＡＦ：（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
ＡＦ．ｉ．    （Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルアリル  アセテート：
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オール（１．４ｇ；８．１ｍｍｏｌ；Ｓｍｉｔｈ  ＩＩＩら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００９）、６５（３３）、６４７０−６４８８に報告された通りに製造。）をＴＨＦ（４８ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．８ｍＬ；２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＡｃＣｌ（１．２ｍＬ；１６．５ｍｍｏｌ）を０℃にて１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．６４ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４８−５．５１（ｍ、１Ｈ）；４．７９−４．８４（ｍ、１Ｈ）；４．４４−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．０７−４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；１．７５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０２４９】
ＡＦ．ｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＦ．ｉ（１．６４ｇ；７．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０２ｍＬ）中に溶解した、−２５℃に冷却した、機械的に撹拌した溶液に、ＩＴを−２０℃未満に保ちながら、ＺｎＥｔ２（トルエン中１５％；３４．５ｍＬ；３８．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎに渡って滴下した。次いで、ＩＴを−２０℃未満に保ちながら、ジヨードメタン（６．５ｍＬ；７９．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を−２０℃にて２時間撹拌し、次いで、ゆっくりとｒｔまで温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３３ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ
たものを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた後、黄色のオイル（２２．４ｇ）を得た。粗製の生成物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．４ｇ；収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０−３．７６（重複ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．６６（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）；１．１３（ｓ、３Ｈ）；０．８５−０．９５（ｍ、２Ｈ）；０．５６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５０】
ＡＦ．ｉｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＦ．ｉｉ（１．４ｇ；６．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８０％；１４ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて２３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ；ｐＨ６−７）に添加し、水層をＤＣＭ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシクロヘキサンと共蒸発させた。粗製の生成物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３−３．３９（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；０．８９（ｔｄ、Ｊ＝５．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；０．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；０．４８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５１】
ＡＦ．ｉｖ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミル−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＦ．ｉｉｉ（１ｇ；５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．５ｍＬ）、水（３．４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．６ｍＬ）中に溶解した、０℃に冷却した溶液に、ＮａＩＯ４（１．４８ｇ；６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ろ過し、沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。表題化合物を無色のオイル（０．８１ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；１．９２−１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５２】
ＡＦ．ｖ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＦ．ｉｖ（０．８１ｇ；５．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉ（収率８１％）及びＭ．ｉｉ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＰＥ／ＴＢＭＥ）による精製の後、無色のオイル（０．６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；０．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；０．６５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５３】
製造ＡＧ：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
ＡＧ．ｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
エチル  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ；Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、１６（８）、４３５９−４３６６に記載の通りに製造。）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ；２．２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにて２４ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、表題化合物を無色のオイル（０．４２９ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、６．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０−３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．７０−３．７８（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４−１．３３（ｍ、１Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．７９−０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２ＦＳｉに対して３５８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０２５４】
ＡＧ．ｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体ＡＧ．ｉ（５．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９３ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（６ｍＬ；４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（３．６ｍＬ；３０．７ｍｍｏｌ）を０℃にて２ｍｉｎに渡って添加した。反応混合物を０℃にて５ｈ撹拌した後、水（７５ｍＬ）中に注いだ。水層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６．４９ｇ；収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９−８．１２（ｍ、２Ｈ）；７．６７−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．４０−７．４４（ｍ、４Ｈ）；７．３５−７．３８（ｍ、４Ｈ）；４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、１３．０、２３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．４、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．０２（ｓ、７Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．８４−０．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｏ３ＦＳｉに対して４６３．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ。
【０２５５】
ＡＧ．ｉｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体ＡＧ．ｉｉ（６．４９ｇ；１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（２．８１ｇ；収率８９％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８−８．１０（ｍ、２Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．８、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、８．７、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．０４−１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０２５６】
ＡＧ．ｉｖ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体ＡＧ．ｉｉｉ（２．７７ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｒ
、工程Ｒ．ｉｉ（収率８４％）及び製造Ｍ、工程Ｍ．ｉ（収率７７％）と同様に進めて、エナンチオマーの混合物（２．７１ｇ）を得た。半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ３−７；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２２４ｎＭにおけるＵＶ検出）による分離の後、表題のエナンチオマー（最初に溶出するエナンチオマー）を白色の固体（１．２５ｇ）として得た。分析用キラルＨＰＬＣにおける保持時間（流速０．８０ｍＬ／ｍｉｎ）は５．３ｍｉｎであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．９９−８．０１（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）；６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７−４．７５（ｍ、２Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
ＡＧ．ｖ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体ＡＧ．ｉｖ（２．０５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２ｍＬ；２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、有機層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（１．１ｇ；収率６８％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．９９−８．０３（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．５５−７．６０（ｍ、２Ｈ）；４．５１−４．６７（ｍ、２Ｈ）；２．０４−２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．３７−１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０２５８】
参照実施例１：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
密閉した管に、製造Ａの化合物（０．１９４ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．１０１ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、市販）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２７ｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ）及び脱気したＴＥＡ（０．０９７４ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で２ｈ還流した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、表題化合物を黄色の固体（０．０４ｇ、収率２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２７−８．３４（ｍ、１Ｈ）；７．９２−８．００（ｍ、１Ｈ）；７．７０−７．７９（ｍ、１Ｈ）；７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．１７−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８８−３．０２（ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．１７−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２５９】
参照実施例２：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
ＲＥ２．ｉ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
製造Ｃの化合物（０．１９８ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、４−ヨードベンジルアルコール（０．１１８ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、市販）、ＣｕＩ（２４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３８ｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、ＣＣ（Ｈｅｐ
ｔ−ＥＡ）により精製し、表題化合物を黄色の固体（０．２０３ｇ、収率８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．３４−７．４２（ｍ、２Ｈ）；５．２８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．３０−３．４２（重複ｍ、１Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．９５−３．１１（重複ｍ、１Ｈ）；２．５３−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．２４−２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ５Ｓ２に対して５００．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。
【０２６０】
ＲＥ２．ｉｉ．    （ＲＳ）−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
中間体ＲＥ２．ｉ（０．１８６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．８ｍＬ）及び水（０．３４ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２．８ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、残渣を水（５ｍＬ）中で破砕し、ろ過した。固体をＥＡ（３ｍＬ）中で破砕し、ろ過し、乾燥して、表題生成物を黄色の固体（０．０８ｇ、収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２８−８．３２（ｍ、１Ｈ）；７．９４−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）；４．５４（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．３１−３．４１（重複ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；３．０２−３．１４（重複ｍ、１Ｈ）；２．６２−２．７４（ｍ、１Ｈ）；２．２７−２．４５（ｍ、１Ｈ）：１．５８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ５Ｓ２に対して４４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０２６１】
ＲＥ２．ｉｉｉ．    Ｒａｃ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体ＲＥ２．ｉｉ（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後、無色のオイル（０．０３ｇ；収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３８（ｓ、１Ｈ）；８．２７−８．３０（ｍ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１−７．６６（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．２６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．９１−５．００（ｍ、１Ｈ）；４．５４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．９８−４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．３１−３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．３０（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；２．９３−３．０４（重複ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．７１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して５４３．２２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０２６２】
ＲＥ２．ｉｖ．    （ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体ＲＥ２．ｉｉｉ（０．０２７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、この温度にて３０ｍｉｎ撹拌した。沈殿物をろ過し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ
）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を生成色の固体（０．０１８ｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｍ、１Ｈ）；９．２１（ｍ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．２６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；３．１５−３．２５（重複ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｍ、３Ｈ）；２．８６−３．００（重複ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４５９．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２６３】
参照実施例３：（ＲＳ）−４−（６−（（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  ４−メチル−ベンゼンスルホネート：
製造Ｅの化合物（０．１ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｄの化合物（０．０７０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ及びＲＥ２．ｉｖと同様に進めて（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング７１％；脱保護４６％）、表題化合物を黄色の固体（０．０５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６−７．７６（ｍ、５Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．８７−４．９９（ｍ、４Ｈ）；３．２１−３．３０（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）；２．７１−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．２８（重複ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；１．５７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して５４１．１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋］；ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ。
【０２６４】
参照実施例４：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−ヒドロキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．３ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）及び３−ヨードプロパ−２−イン−１−オール（０．１７５ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ及びＲＥ２．ｉｖと同様に進めて（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング２３％；脱保護６１％）、表題化合物をベージュ色の固体（０．０１５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４０６．７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２６５】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１．ｉ．    （ＲＳ）−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び製造Ｆの化合物（０．２８２ｇ、１
．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ及びＲＥ２．ｉｖと同様に進めて（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング５１％；脱保護７８％）、表題化合物（０．１９７ｇ）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．１４−９．２９（ｍ、１Ｈ）；８．３７−８．４０（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６６−６．８５（ｍ、１Ｈ）；４．７０−４．７５（ｍ、２Ｈ）；４．５３−４．５９（ｍ、２Ｈ）；３．２０−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９１−３．０２（重複ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．３２（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２６６】
１．ｉｉ．    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１．ｉ（０．１９７ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＴＦＡ−ＤＥＡ  １０−９０−０．０９−０．０３６；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；２９７ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；各保持時間（流速：１ｍＬ／ｍｉｎ）は４．９８及び７．２７ｍｉｎであった。最初に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーをベージュ色の固体（０．０５３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．１４−９．２９（ｍ、１Ｈ）；８．３７−８．４０（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．６６−６．８５（ｍ、１Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．２０−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９１−３．０２（重複ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．３２（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２６７】
実施例２：（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｇの化合物（０．１５ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０７８ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、参照実施例１と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、白色の固体（０．１０４ｇ、収率７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）；９．２７（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄｔ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８９−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＦＳ２に対して４５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０２６８】
実施例３：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｉの化合物（０．０６０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．０５３ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ及びＲＥ２．ｉｖと同様に進めて（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング６５％；脱保護５５
％）、表題生成物をオレンジ色の固体（０．０２４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）；９．２７（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、５Ｈ）；６．４９（ｓ、１Ｈ）；４．８０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．６９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７９（ｔｄ、Ｊ＝４．３、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．２０−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して５００．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０２６９】
実施例４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０６０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．０３４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ及びＲＥ２．ｉｖと同様に進めて（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング５６％；脱保護４２％）、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、黄色の固体（０．０１４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．８５−１１．２９（ｍ、１Ｈ）；９．２０−９．３２（ｍ、１Ｈ）；８．３３−８．３８（ｍ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．６９（ｓ、１Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４３４．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２７０】
実施例５：（Ｒ）−４−（６−（（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０６０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．０４０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ及びＲＥ２．ｉｖと同様に進めて（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング８０％；脱保護１４％）、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、黄色がかったフォーム（０．００８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．５−１１．３（ｓ、１Ｈ）；９．０９−９．４５（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；５．０８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．４８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４３６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０２７１】
実施例６：（Ｒ）−４−（６−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｌの化合物（０．０６０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ及びＲＥ２．ｉｖと同様に進めて（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング４７％；脱保護５６％）、表題化合物を、水中での沈殿の後、ベージュ色の固体（０．０２６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．
２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．０（ｍ、１Ｈ）；２．７１−２．８０（ｍ、１Ｈ）；２．２０−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して４１６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２７２】
実施例７：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
７．ｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
製造Ｈの化合物（０．３ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）及び製造Ｍの化合物（（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー、１５６ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後、白色の固体（０．１２６ｇ、収率３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４３（ｍ、１Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．９４−４．９７（ｍ、１Ｈ）；３．９６−４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．９６−３．０５（ｍ、１Ｈ）；２．７６−２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｓ、３Ｈ）；１．５０−１．７１（ｍ、９Ｈ）；１．２２−１．２９（ｍ、１Ｈ）；１．０５−１．１０（ｍ、１Ｈ）；０．９５−１．００（ｍ、１Ｈ）；０．８４−０．８８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対して５７２．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０２７３】
７．ｉｉ．    ４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体７．ｉ（０．１００ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（０．０４８ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をｒｔにて４０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１５％ＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．０８９ｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４４（ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９−７．６０（ｍ、１Ｈ）；４．９１−４．９７（ｓ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５−４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．２２−３．２９（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．９７−３．０５（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．８０（ｍ、１Ｈ）；２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．４０−１．７６（ｍ、１１Ｈ）；０．９２−０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．９１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して５３０．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０２７４】
７．ｉｉｉ．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体７．ｉｉ（０．０９０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後、黄色の固体（０．０４８ｇ、収率６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．３０（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９０−２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．２０−２．２７（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．４０−１．４８（ｍ、２Ｈ）；０．９３−０．９６（ｍ、１Ｈ）；０．８４−０．９０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４４６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２７５】
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
８．ｉ．    （Ｒ）−４−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
ｎ−ブチルアミン（０．１１６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を水（０．２ｍＬ）中に溶解したものに、ＣｕＣｌ（０．０６１ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０６０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、次に製造Ｈの化合物（０．１００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を速やかに氷浴で冷却した。ｎ−ブチルアミン（０．１１６ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。製造Ｎの化合物（０．５０３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、氷浴を除いた。混合物をｒｔにて４時間撹拌した。ＭｇＳＯ４、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。ＭｇＳＯ４をろ過により除き、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（０．１２４ｇ、収率６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４３（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；７．９４−７．９９（ｍ、１Ｈ）；７．６７（ｍ、４Ｈ）；７．６０−７．６２（ｍ、１Ｈ）；７．４２−７．５１（ｍ、６Ｈ）；４．９５−４．９８（ｍ、１Ｈ）；３．９６−４．００（重複ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｓ、２Ｈ）；３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｍ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．９７−３．０６（ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．２４−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．７６（ｍ、９Ｈ）；０．９７−１．０６（ｍ、１１Ｈ）；０．８４−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ２Ｏ６Ｓ２Ｓｉに対して７６８．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
【０２７６】
８．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体８．ｉ（５６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて１時間撹拌した。混合物をシリカ上に含浸させ、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（１０ｍｇ、収率２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して５３０．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０２７７】
８．ｉｉｉ．    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体８．ｉｉ（１０ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後、ベージュ色の固体（２．６ｍｇ、収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０（重複ｍ、２Ｈ）；３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９１−２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；０．８８−０．９７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４４６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２７８】
実施例９：（Ｒ）−４−（６−（（３−アミノオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１６８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び製造Ｏの化合物（０．１２４ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ（収率４２％）及び製造Ｋ、工程Ｋ．ｉｉｉ（収率２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、白色の固体（０．００１３ｇ、収率２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．８７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）；４．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．２０−３．４８（重複ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６７−２．８１（ｍ、２Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４８８．９［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０２７９】
実施例１０：（Ｒ）−４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  塩酸塩：
製造Ｈの化合物（０．１８１ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．１３１ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ（ｑｕａｎｔ．）及び製造Ｋ、工程Ｋ．ｉｉｉ（収率３０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、ベージュ色の固体（０．０４２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９−１１．０９（ｍ、１Ｈ）；９．２２−９．３１（ｍ、１Ｈ）；８．６０−８．９９（ｍ、３Ｈ）；８．３７−８．４３（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．２４−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９３−３．０２（ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．３４−１．４４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＣｌＳ２に対して４７２．９［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０２８０】
実施例１１：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｑの化合物（０．０６３ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、参照実施例２、工程ＲＥ２．ｉ（収率５３％）及び工程ＲＥ２．ｉｖ（収率６６％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅ
ｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、黄色の固体（０．０４０ｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．７４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７８（ｔｄ、Ｊ＝４．４、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．２６（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．５７（ｍ、３Ｈ）；０．８８−０．９１（ｍ、２Ｈ）；０．７８−０．８１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４９９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０２８１】
実施例１２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１２．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｒの化合物（０．１２７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ〜８．ｉｉ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング７９％；脱保護８３％）と同様に進めて、表題生成物を、（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）を用いたＣＣによる精製の後、黄色がかったフォーム（０．０８３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ））δ：１１．４３（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．９４−４．９９（ｍ、１Ｈ）；４．０４−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５６（ｍ、３Ｈ）；３．２４−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、１．５Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；２．９７−３．０５（ｍ、１Ｈ）；２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．２０（ｍ、４Ｈ）；１．８６−２．０１（ｍ、２Ｈ）；１．６３−１．７６（ｍ、３Ｈ）；１．５０−１．６２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して５４４．９０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。
【０２８２】
１２．ｉｉ．    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１２．ｉ（０．０３４５ｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したものに、アンバーリスト１５（０．０４４ｇ）を添加した。混合物を８０℃にて１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に取った。アンバーリストをろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を水（１ｍＬ）中に取り、ろ過し、表題化合物を薄黄色の固体（０．０２０ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ））δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ、１Ｈ）；３．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．２２−２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．１５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）；１．８６−２．０４（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４６０．９７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２８３】
実施例１３：（Ｒ）−４−（６−（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｓの化合物（０．０６１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び実施例１２、工程１２．ｉｉ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング４６％；脱保護１７％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、黄色の固体（０．００９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ））δ：１０．５４−１１．２２（ｍ、１Ｈ）；９．１１−９．５１（ｍ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．６４（ｍ、１Ｈ）；４．５５−４．５９（ｍ、２Ｈ）；３．９４−４．００（ｍ、２Ｈ）；３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．１４−３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）；１．７６−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４７６．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２８４】
実施例１４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｔの化合物（０．０５６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び実施例１２、工程１２．ｉｉ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング５５％；脱保護１６％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、黄色の固体（０．００８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｍ、１Ｈ）；９．２５（ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．１０（ｓ、１Ｈ）；４．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．４３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．２２−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．０２（ｍ、１Ｈ）；２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４６２．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２８５】
実施例１５：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：製造Ｈの化合物（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの化合物（０．０５７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ〜８．ｉｉｉ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング７８％；脱保護２６％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、黄色の固体（０．０２２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ））δ：１１．０３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．３３（ｓ、３Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．７５−２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．４２−１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．１１−１．１６（ｍ、１Ｈ）；０．６２−０．６８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４６０．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２８６】
実施例１６：（Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び製造Ｖの化合物（０．１２７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び実施例１２、工程１２．ｉｉ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング５９％；脱保護９％）と同様に進めて、表題生成物を、ＣＣ（１％ＮＨ４ＯＨ水溶液を含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後、白色の固体（０．００５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ））δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９４−３．０３（ｍ、２Ｈ）；２．７０−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．６０−２．６８（ｍ、１Ｈ）；２．１７−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．９８（ｍ、２Ｈ）；１．５７−１．７０（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）；１．１９−１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して５１６．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２８７】
実施例１７：（Ｒ）−４−（６−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｗの化合物（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び実施例１２、工程１２．ｉｉ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング６７％；脱保護１１％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、黄色でベージュ色の固体（０．００７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．０２（ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）；９．２８（ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）；８．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．２４−３．３３（ｍ、３Ｈ）；３．３３（ｓ、３Ｈ）；２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）；２．７４−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．２４−２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．２３（ｓ、６Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して４３３．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０２８８】
実施例１８：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｘの化合物（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング６４％；脱保護７６％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿及びろ過の後、白色の固体（０．０４９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．９６（ｓ、１Ｈ）；３．７２−３．８４（ｍ、２Ｈ）；３．４８−３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．２４−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７８（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．２６（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．８２−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．６５−１．７４（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４７６．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０２８９】
実施例１９：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（ピペリジン−４−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｙの化合物（０．０６５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング５６％；脱保護３２％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿及びろ過の後、白色の固体（０．０１５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９４−３．０３（ｍ、１Ｈ）；２．８２−２．９２（ｍ、２Ｈ）；２．７０−２．７８（ｍ、２Ｈ）；２．５０（重複ｍ、２Ｈ）；２．１８−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４２−１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して５００．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２９０】
実施例２０：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｚの化合物（０．０８８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ〜８．ｉｉｉ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング６６％；脱保護３７％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿及びろ過の後、黄色の固体（０．０２１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３６−８．３８（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．５０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．７４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．２４−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７８（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２６（ｔｄ、Ｊ＝５．１、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して４６２．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２９１】
実施例２１：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＡの化合物（０．０８８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング６２％；脱保護６９％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿及びろ過の後、黄色の固体（０．０３３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｍ、１Ｈ）；９．２４（ｍ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２７（ｓ、１Ｈ）；４．４９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９１−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５（ｓ、２Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０５−２．１１（ｍ、２Ｈ）；１．９１−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓに対して４９０．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２９２】
実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＢの化合物（０．０８６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング５４％；脱保護６３％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿及びろ過の後、白色のフォーム（０．０３１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｍ、１Ｈ）；９．２４（ｍ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２７（ｓ、１Ｈ）；４．４９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９１−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５（ｓ、２Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０５−２．１１（ｍ、２Ｈ）；１．９１−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対して５１７．８３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２９３】
実施例２３：（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＣの化合物（０．１２８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び８．ｉｉ並びに参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング８６％；ＴＢＡＦ７６％；ＴＨＰ脱保護７９％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、白色のフォーム（０．０４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７８−１１．２４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１２−９．４６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６６−３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．３４−３．４２（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９３−３．０２（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．２６（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．６６−１．７５（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．４０−１．４７（ｍ、１Ｈ）；１．２６−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＦＳ２に対して４６４．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。
【０２９４】
実施例２４：（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＤの化合物（０．１２８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び８．ｉｉ並びに参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング７９％；ＴＢＡＦ脱保護５９％；ＴＨＰ脱保護６５％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、白色のフォーム（０．０３０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．６９−１１．２９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８−９．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．５９−３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．２３−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．７２−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．３５−１．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＦＳ２に対して４６４．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２９５】
実施例２５：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び製造ＡＥの化合物（０．０６５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ及び参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング７５％；脱保護５６％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、白色の固体（０．０４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．１０−１０．２０（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．０３（ｍ、１Ｈ）；４．４８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８−４．２２（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｓ、２Ｈ）；３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ２に対して４８９．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２９６】
実施例２６：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：製造Ｈの化合物（０．１５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＦの化合物（０．１０３ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ、実施例７、工程７．ｉｉ及び参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング６９％；脱保護９２％；脱保護６８％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、ベージュ色の固体（０．０７ｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．６４−１１．２７（ｍ、１Ｈ）；９．２１−９．３１（ｍ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．７６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２０−３．３２（ｍ、３Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；０．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４６０．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２９７】
実施例２７：（Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１４６ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＧの化合物（（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー、０．１６７ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８、工程８．ｉ、実施例７、工程７．ｉｉ及び参照実施例ＲＥ２、工程ＲＥ２．ｉｖ
（収率：Ｃａｄｉｏｔカップリング及び脱保護６９％；脱保護７３％）と同様に進めて、表題生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、白色の固体（０．０７６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．１０−１１．１０（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）；８．９７−９．６７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３２（ｍ、１Ｈ）；７．９６（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．７２（ｍ、１Ｈ）；５．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５８−３．７９（ｍ、２Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５１−１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．３２−１．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＦＳ２に対して４６４．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２９８】
参照実施例１〜４のラセミ体混合物は、例えばキラルＨＰＬＣを用いて、それらのエナンチオマーに分離することができる。従って、下記のさらなる発明化合物又は塩が得られるであろう：
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド、
（Ｒ）−４−（６−（（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−ヒドロキシペンタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【０２９９】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０３００】
結果：
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣｓはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は、多剤耐性（特に、キノロン耐性）株であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。
【０３０１】
【表１】
2018500292.tif 000036
【国際調査報告】
2018500292.tif 000041
2018500292.tif 000042
2018500292.tif 000043