(57)【要約】  本発明は、ドラビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびラミブジンを含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、ＨＩＶ感染の処置に有用である。この医薬組成物を製造するための工程も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
二層性錠剤であり、第１層にドラビリンの非晶質分散処方物および第２層にラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
ドラビリンの前記非晶質分散処方物が、ドラビリンおよびポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物であって、前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、ポリビニルピロリジノンおよびポリビニルピロリジノン−ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物であって、前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記第１層が、ドラビリンの非晶質分散処方物と、流動促進剤と、希釈剤と、崩壊剤と、滑沢剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の医薬組成物であって、前記第１層が、コロイド状シリカ、二酸化ケイ素、タルクおよびデンプンからなる群から選択される流動促進剤と；ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムからなる群から選択される希釈剤と；クロスカルメロースナトリウム、デンプン、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される崩壊剤と；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される滑沢剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物であって、前記第１層が、コロイド状シリカである流動促進剤と；微結晶セルロースである希釈剤と；クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤と；ステアリン酸マグネシウムである滑沢剤と、を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記第２層が、ラミブジンと、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、流動促進剤と、希釈剤と、崩壊剤と、滑沢剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物であって、前記第２層が、コロイド状シリカ、二酸化ケイ素、タルクおよびデンプンからなる群から選択される流動促進剤と；ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムからなる群から選択される希釈剤と；クロスカルメロースナトリウム、デンプン、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される崩壊剤と；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される滑沢剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物であって、前記第２層が、コロイド状シリカである流動促進剤と；微結晶セルロースである希釈剤と；クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤と；ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物であって、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩が同時造粒される、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩が個別に造粒される、医薬組成物。
【請求項１３】
フィルムコートを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
研磨補助剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の医薬組成物であって、５０ｍｇのドラビリンと、１５０ｍｇのラミブジンと、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬組成物であって、１００ｍｇのドラビリンと、３００ｍｇのラミブジンと、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬組成物であって、次の表のものを含む、医薬組成物：
【表１】
2018535991.tif 000015
【請求項１８】
請求項１に記載の医薬組成物であって、次の表のものを含む、医薬組成物：
【表２】
2018535991.tif 000016
【請求項１９】
請求項１に記載の医薬組成物であって、次の表のものを含む、医薬組成物：
【表３】
2018535991.tif 000017
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドラビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびラミブジンを含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置に有用である。
【０００２】
具体的には、本発明は、ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の単一錠剤固定用量配合物に関する。固定用量配合物は、コンプライアンスおよび便宜的な観点の両方からＨＩＶ感染の処置に望ましく、有用である。
【０００３】
本発明の新規医薬組成物は、同時に投与されるドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の単一体処方物と同等の生物学的性能を維持したまま、高用量のドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を小型の単一の単位剤形に組み込む必要性に対処する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ドラビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびラミブジンを含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、ＨＩＶ感染の処置に有用である。この医薬組成物を製造するための工程も開示される。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の医薬組成物は、ＨＩＶ感染の処置に有用である。本発明の新規医薬組成物は、同時に投与されるドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の単一体と同等の生物学的性能を維持したまま、高用量のドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を小型の単一の単位剤形に組み込む必要性に対処する。
【０００６】
本発明の一実施形態は、１層にドラビリンの非晶質分散処方物を高負荷量で組み込み、別個の層にラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の結晶性処方物を高負荷量で組み込む二層性錠剤を含む。得られる二層性錠剤は、個別に同時投与されるドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同等の生物学的性能を有する小型の単一単位剤形である。
【０００７】
ドラビリンは、化学名３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルおよび以下の化学構造：
【化１】
2018535991.tif 000002
【０００８】
を有するＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤である。
【０００９】
産生およびＨＩＶ逆転写酵素を阻害するためのドラビリンの能力は、両方ともそれらの全体において参照により本明細書により組み込まれる、２０１１年１０月６日に公開された国際公開第２０１１／１２０１３３Ａ１号および２０１３年７月１６日に付与された米国特許第８，４８６，９７５号明細書で説明される。
【００１０】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（「ＴＤＦ」と略記され得る。）は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを予防および処置するために使用される抗レトロウイルス薬である。これは、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）クラスのものであり、商品名ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）で市販されている。ＴＤＦは、米国特許第５，９２２，６９５号明細書で開示される。
【００１１】
ラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、一般に３ＴＣと呼ばれる。）は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを予防および処置するために使用される抗レトロウイルス薬である。これは、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）クラスのものであり、商品名ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）で市販されている。ラミブジンは、「ＬＡＭ」とも略記される。ラミブジンおよびラミブジンを用いてＨＩＶを処置する方法は、米国特許第５，０４７，４０７号明細書で開示されている。
【００１２】
ドラビリンは、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩと称される３種類の結晶性無水物形態で、および非晶質形態で存在することが知られている。ドラビリンの非晶質分散処方物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」としても知られる。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、ポリビニルピロリジノンまたはポリビニルピロリジノン−ポリビニルアセテートコポリマーなどのポリマーとともにドラビリンを噴霧乾燥することにより作製され得る。本発明のクラスにおいて、ドラビリンの非晶質分散処方物は、ドラビリンをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｌ）とともに噴霧乾燥することによって作製され、これによりドラビリンのバイオアベイラビリティが顕著に改善される。
【００１３】
しかし、得られたドラビリンの非晶質分散処方物は、ドラビリンが強い結晶化剤であるので、物理的安定性を含む多くの特有の課題を提起する。ドラビリンは、ポリマーの非存在下で容易に結晶化し、２８６℃の高い融点を有することが分かった（その全体において参照により本明細書により組み込まれる国際公開第２０１５／０７７２７３号参照）。噴霧乾燥によって作製された純粋な非晶質ドラビリンは、５℃／周囲相対湿度（ＲＨ）、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃／周囲ＲＨで開放容器中にて保管される場合、２週間以内に結晶化する。ドラビリンおよびＨＰＭＣＡＳの噴霧乾燥分散物について、４０℃／７５％ＲＨ（開放）にて、１６週間保管後に３５％薬物負荷量で、および８週間保管後に４０％薬物負荷量で結晶化が観察された。薬物の固有の結晶化傾向、分散物中の薬物負荷量、使用されるポリマーのタイプ、処方物の吸湿性などの要因を含め、他の要因が物理的安定性に影響し得る。
【００１４】
物理的な安定性に関連する課題に加えて、運動過飽和（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）効果ゆえに、ドラビリンの非晶質分散物の溶解が懸念される。ドラビリンの非晶質分散物（ドラビリンおよびポリマー）を含む組成物は、同じ濃度のドラビリンを有するがポリマーを有さない対照組成物と比較して、ドラビリンの最大水性濃度がより高くなる。この過飽和効果は一時的であり、錠剤からの薬物の迅速な溶解に依存する。
【００１５】
さらに、ドラビリンの非晶質分散物に関連する非定型圧縮特性ゆえの処理についての問題がある。ドラビリン噴霧乾燥分散物の圧縮性は、分散液のかさ密度と直接相関する。かさ密度が高いほど、錠剤の引っ張り強度が低くなる。また、ローラー圧縮後の、噴霧乾燥分散処方物の再圧縮性も懸念される。比較的高いローラー圧縮力により、最終的な圧縮性が低くなる。ある種のケースにおいて、高いかさ密度を有するドラビリン噴霧乾燥分散物を含有する処方物の錠剤は、引っ張り強度が低いため、圧縮時に失敗する（国際公開第２０１５／０７７２７３号参照）。
【００１６】
必要とされるのは、物理的安定性、運動過飽和（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）効果および処理に関連する問題が観察されることなく、高用量のドラビリンを一貫して送達し得る処方物である。
【００１７】
二層性錠剤である本発明の医薬組成物は、第１層にドラビリンの非晶質分散処方物を含み、第２層にラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む。
【００１８】
本発明の一実施形態において、第１層は、ドラビリンの非晶質分散処方物、流動促進剤、希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を含む。本発明のクラスにおいて、第１層は、約２５％〜７５重量％のドラビリンの非晶質分散処方物と、流動促進剤、希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を含む約２５％〜７５重量％の賦形剤と、を含む。本発明のサブクラスにおいて、第１層は、約５０％〜６５重量％のドラビリンの非晶質分散処方物、約２４％〜４６重量％の希釈剤および約０．１％〜１重量％の流動促進剤、約４％〜８重量％の崩壊剤、約０．２５％〜２重量％の滑沢剤を含む。
【００１９】
本発明の一実施形態において、第２層は、ラミブジン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、流動促進剤、希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を含む。本発明のクラスにおいて、第２層は、約１５％〜４５重量％のラミブジン、約１５％〜４５重量％のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩および約１０％〜７０重量％の、流動促進剤、希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を含む賦形剤を含む。本発明のサブクラスにおいて、第１層は、約３０％〜４０重量％のラミブジン、約３０％〜４０重量％のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、約０．１％〜２重量％の流動促進剤、約６％〜３８重量％の希釈剤、約２％〜８重量％の崩壊剤、約０．２５％〜４重量％の滑沢剤を含む。
【００２０】
本医薬組成物はフィルムコーティングされていてもよい。本発明の医薬組成物はまた、他の用途の中でも、最終製品の取り扱いを助けるカルナバ蝋などの研磨補助剤も含み得る。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、医薬処方の技術分野で公知の多岐にわたる賦形剤から選択され得る１つ以上のさらなる処方成分を含有し得る。本組成物の所望の特性に従って、錠剤組成物を調製する際のそれらの公知の使用に基づいて、あらゆる数の成分を単独でまたは組み合わせて選択し得る。このような成分としては、希釈剤、結合剤、圧縮補助剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤（乾燥非晶質シリカなど）、香味料、調味料、甘味料、保存料、着色料およびコーティング剤が挙げられるが限定されない。
【００２２】
本発明の一実施形態において、流動促進剤または流動補助剤は、コロイド状シリカ、二酸化ケイ素、タルクまたはデンプンである。本発明のクラスにおいて、流動促進剤はコロイド状シリカである。
【００２３】
本発明の一実施形態において、希釈剤は、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムからなる群から選択される。この実施形態のクラスにおいて、希釈剤はラクトース一水和物および微結晶セルロースである。
【００２４】
本発明の一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの何らかの混合物である。この実施形態のクラスにおいて、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施形態のクラスにおいて、使用される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸またはそれらの混合物である。
【００２６】
本発明の一実施形態において、本医薬組成物はフィルムコートを有する。本発明のクラスにおいて、フィルムコーティングは水性フィルムコーティングである。本発明のサブクラスにおいて、フィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡから入手可能なＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」または「ヒプロメロース」としても知られる。）、二酸化チタン、ラクトース一水和物、トリアセチンおよび鉄黄を含有する。
【００２７】
本発明の一実施形態において、本医薬組成物は研磨補助剤を有する。本発明のクラスにおいて、研磨補助剤はカルナバ蝋である。
【００２８】
本発明の一実施形態において、第１の層は、コロイド状シリカである流動促進剤；微結晶セルロースである希釈剤；クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を含む。
【００２９】
本発明の一実施形態において、第２層は、コロイド状シリカである流動促進剤；微結晶セルロースである希釈剤；クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含む。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「錠剤」という用語は、コーティングされていないかまたはコーティングされているかにかかわらず、全ての形状およびサイズの圧縮医薬製剤を包含するものとする。コーティングに使用し得る物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、甘味料および着色料が挙げられる。
【００３１】
本発明の新規医薬組成物は、個別に同時に投与されるドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の処方物と同等の生物学的性能を維持したまま、高用量のドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を小型の単一の単位剤形に組み込む必要性に対処する。
【００３２】
３つの活性成分を単純に均質な組成物に組み合わせるための初期の取り組みは成功しなかった。最初に、ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の非晶質分散処方物を単一造粒物としてローラー圧縮し、≦１．６グラムの一体化錠剤に圧縮した。しかし、錠剤の崩壊時間は非常に長く（３０分超）、インビトロでの溶解は不良であった。続いて、ドラビリンの非晶質分散物に対する、およびラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩に対する個別の造粒物を調製し、合わせた造粒物を≦１．６グラムの一体化錠剤に圧縮する試みを行った。これらの試みを行ったところ、また、錠剤崩壊が比較的遅く、ドラビリンの溶解が遅かった。
【００３３】
ドラビリン処方物のインビトロおよびインビボでの性能を改善するための取り組みにおいて、ドラビリン部分の溶解がテノホビル／ラミブジン処方物によって妨げられない二層構成が開発された。歴史的には、二層性錠剤の構成は、溶解が減速し、生物学的性能が低下するなどの相互作用の崩壊を引き起こす物理的または化学的不適合性を有する活性剤を処方するために利用されてきた。ドラビリンは、バイオ医薬品分類システムに基づいてクラスＩＩ化合物として分類される低溶解性化合物である。ゆえに、同等の有効性を確実にするために、固定用量の組み合わせからの活性物質の放出が単一体の処方物からの放出を模倣することが重要である。可溶性活性物質、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびラミブジンの場合、２つの活性物質を同時造粒すると、その結果、層の侵食が起こるが、これは、層の崩壊を通じて薬物を放出する単一体とは機構的に異なる。ドラビリン（第１）層中にラミブジンを組み込むことによってラミブジンとテノホビルを分離することにより、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の両方の放出が速くなるが、ドラビリンの放出が著しく遅くなる。ゆえに、これらの活性物質に対する固定用量の組み合わせから同等の曝露を達成することは困難であり、これらの３つの部分が単一体と同様の性能を確実にするように提示される構成は、以前は知られていなかった。
【００３４】
本発明の錠剤は、１つの層にドラビリンの非晶質分散処方物を高負荷量で、別個の層にラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の結晶性処方物を高負荷量で組み込む。本発明の発見までは、３つの活性成分の全てを含有した物理的および化学的に安定な錠剤を得ることができなかった。
【００３５】
ポリマー（例えばＨＰＭＣＡＳ）に起因する１つの層におけるドラビリンの非晶質分散物の吸湿性、および他の層における結晶性テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の加水分解に対する感受性ゆえに、複雑性が増加する。本発明の新規医薬組成物は、錠剤の的確な物理的および化学的安定性の必要性に取り組む。錠剤の安定性、すなわちテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の化学的安定性およびドラビリンの物理的安定性は、包装形態への水侵入および包装形態中の水分活性を調節することによって確保された。あるこのような方法は、閉鎖容器中での乾燥剤の使用によるものである。テノホビルの化学的安定性を確保するための別のアプローチは、層または剤型内の何れかでの、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とラミブジンとの間の物理的分離による。テノホビルおよびラミブジンの分離は、別個の層として、または第２層の別個の造粒物としての何れかで行われ得る。
【００３６】
さらに、本発明の新規医薬組成物は、規模拡大時の工程の頑強性の必要性に対処する。ドラビリンを含有する第１層は、二層圧縮中のキャッピングおよび界面亀裂問題ならびに加工中のキャップ除去およびアッセイロス（ａｓｓａｙ  ｌｏｓｓ）の影響を受け易い。界面強度が低いがゆえの二層性錠剤の界面亀裂または高温および相対湿度での膨張性の相違はよく知られている一方で、第１層の非晶質分散物の脱気問題ゆえの二層亀裂は知られていなかった。再圧縮時の損失に対処し、２層の間の許容可能な界面強度を確保するように設計された、非晶質分散処方物のかさ密度が低いことは、重要な要素である。脱気に基づく亀裂は、単一体処方物についても見られず、大きな二層画像に対して悪化する。一部のケースにおいて、これらの亀裂は、最初は錠剤の外側に存在しないことがあり、ゆえに裸眼では可視的でない場合があるが、コーティングパン中の熱およびせん断などの応力の条件下では、亀裂が外側に向かって伝播し得、裸眼で見えるようになり得る。二層圧縮中のローラー圧縮圧力、タンプ力（ｔａｍｐ  ｆｏｒｃｅ）およびタンプ配置（ｔａｍｐ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）の最適化の複雑な相互作用は、二層亀裂を解決するために重要であった。ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の第２層は、薬物負荷量が高く、テノホビルの固有の粘着傾向があるがゆえに、ローラー圧縮中にロール粘着が起こる傾向がある。第２層処方物はまた、テノホビルのガラス転移温度が低いがゆえに、ローラー圧縮中に押し出しが起こる傾向がある。ロール粘着および押し出しの軽減には、滑沢剤系の最適な選択および工程温度の調節が必要であった。第２層処方物はまた、第２層の引っ張り強度が低いがゆえに、フィルムコーティング中に層の縁が欠け易い。フィルムコーティングシステムの適切な選択およびコーティングプロセスパラメータの最適化を通じて、縁の欠けが回避された。
【００３７】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびラミブジンを同時造粒すると、その結果、層の侵食が起こるが、これは、層の崩壊を通じて各薬物を放出する単一体の処方物とは機構的に異なる。機構的に異なる溶出挙動が生物学的性能に影響を及ぼすか否かは不明であった。さらに、複合錠剤においては、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の化学的不安定性をもたらし得るラミブジンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との間の相互作用があるか否かは不明であった。
【００３８】
本発明はまた、加水分解して代謝産物であるテノホビルモノ−ＰＯＣ（「テノホビルモノイソプロキシル」としても知られる。）を形成する、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の化学的不安定性にも対処する。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩安定性の問題は、より高い温度および湿度条件下で悪化する。これらのより高い温度および湿度条件は、南アメリカ（ブラジル）、サハラ以南のアフリカ、南アジア（インド）および東南アジア諸国を含むゾーンＩＩＩ（高温、乾燥気候、３０℃／３５％ＲＨ）／ゾーンＩＶ（高温多湿の気候、３０℃／７５％ＲＨ）の国で見出され得る。これらの地理的地域の一部は、同時発生的に、ＨＩＶ疾患が最も多く見られる地域でもあることがあり、それにより、これらの高温多湿地域では製品が安定であることが必須となる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、少なくとも３６か月間、２５℃以下の温度および６０％以下の相対湿度において安定である。本発明の医薬組成物は、少なくとも２４か月間、３０℃以下の温度および６５％以下の相対湿度において安定である。包装保管は、高い相対湿度での安定性をさらに高めるための乾燥剤の使用を含んでいてもよい。
【００４０】
本発明はまた、ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有する固定用量医薬組成物の必要性にも対処する。１００ｍｇのドラビリン（５００ｍｇのドラビリン噴霧乾燥中間体と同等）、３００ｍｇのラミブジンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、イメージサイズが１．６グラム以下の小型の単一単位剤型が開発された。また、５０ｍｇのドラビリン（２５０ｍｇのドラビリン噴霧乾燥中間体と同等）、１５０ｍｇのラミブジンおよび１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、イメージサイズが１．０グラム以下の、２単位投与（１回に２錠服用）のための小型の剤型が開発された。
【００４１】
別の実施形態において、第２層は、個別に造粒されたラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩も含有し得る。実施例７で見られ得るように、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩をローラー圧縮によって個別に造粒した。実施例８において、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を湿式造粒によって個別に造粒した。プローブ安定性データから、実施例９で示されるように、テノホビルモノ−ＰＯＣ（「モノ−ＰＯＣ」とも呼ばれる。）処方物の比率を低下させることにより、別個の造粒アプローチが安定性プロファイルを改善し得ることが示された（６０℃／周囲、３週間で加速試験）。
【００４２】
以下の実施例は、本発明を例示する目的のために与えられ、本発明の範囲における限定であると解釈すべきではない。
【００４３】
［実施例１］
５０ＭＧドラビリン／１５０ＭＧラミブジン／１５０ＭＧテノホビルジソプロキシルフマル酸塩二層性錠剤
【表１】
2018535991.tif 000003
【００４４】
ドラビリン層造粒  ドラビリン噴霧乾燥中間体（国際公開第２０１５／０７７２７３号参照）、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状シリカ（微結晶セルロースとともに３０メッシュで篩過）およびクロスカルメロースナトリウムを２５ｒｐｍでＶ−ブレンダー中で１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、３７ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、１．６ｍｍ／０．８ｍｍ  ＣＯＮＩＤＵＲスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。次いで、クロスカルメロースナトリウムをＶ−ブレンダーに添加し、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加し、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。
【００４５】
ＬＡＭ／ＴＤＦブレンドおよびローラー圧縮  ＴＤＦ、ラミブジン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムを３０メッシュで篩過し、２５ｒｐｍでＶ−ブレンダー中で１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、５５ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、１．６ｍｍ／０．８ｍｍ  ＣＯＮＩＤＵＲスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。次いで、クロスカルメロースナトリウムをＶ−ブレンダーに添加し、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加し、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。
【００４６】
二層圧縮  以下のパラメータ（楕円形の金型、０．７０８’’ｘ０．３５４’’、５００ｍｇ層１充填重量、５００ｍｇ層２充填重量、２０ｋｐ硬度、７．３ｍｍ厚、１．７ｋＮタンピング力（ｔａｍｐｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）、１８ｋＮ主圧縮力、１０ｒｐｍタレット速度）を使用して、ドラビリン滑沢化顆粒（層１）およびＬＡＭ／ＴＤＦ滑沢化顆粒（層２）をＰｉｃｃｏｌａプレス上で二層性錠剤に圧縮した。
【００４７】
フィルムコーティング  Ｏｐａｄｒｙ  ３９Ｋの水性懸濁液１５重量％を調製した。以下のパラメータ（２．５ｋｇの錠剤負荷量、排気温度＝４５℃、気流＝４００ｆｔ３／分、パン速度＝１０ｒｐｍ、噴霧速度＝１０ｇ／分を使用して、圧縮錠剤をＯ’Ｈａｒａ（１９’’パン）においてフィルムコーティングした。
【００４８】
［実施例２］
１００ＭＧドラビリン／３００ＭＧラミブジン／３００ＭＧテノホビルジソプロキシルフマル酸塩二層性錠剤
【表２】
2018535991.tif 000004
【００４９】
ドラビリン層造粒  ドラビリン噴霧乾燥中間体、微結晶セルロース、コロイド状シリカ（微結晶セルロースとともに３０メッシュで篩過）およびクロスカルメロースナトリウムを６ｒｐｍで３０分間、１８００−Ｌのボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、６ｒｐｍで１０分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−２００を使用して、次の設定：７５ｍｍナールドロール、５．６ｋＮ／ｃｍ、２．０ｍｍギャップ、２．０ｍｍ／１．０ｍｍ  ＣＯＮＩＤＵＲスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。次いで、クロスカルメロースナトリウムをボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）に添加し、６ｒｐｍで３０分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加し、６ｒｐｍでさらに１０分間ブレンドした。
【００５０】
ＬＡＭ／ＴＤＦブレンドおよびローラー圧縮  ＴＤＦ、ラミブジン、微結晶セルロース、コロイド状シリカ（微結晶セルロースとともに３０メッシュで篩過）およびクロスカルメロースナトリウムを６ｒｐｍで３０分間、１８００−Ｌのボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）中でブレンドした。フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、６ｒｐｍで１０分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−２００を使用して、次の設定：７５ｍｍナールドロール、７．１ｋＮ／ｃｍ、２．０ｍｍギャップ、２．０ｍｍ／１．０ｍｍワイヤスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。次いで、クロスカルメロースナトリウムをボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）に添加し、６ｒｐｍで３０分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、６ｒｐｍで１０分間ブレンドした。
【００５１】
二層圧縮  以下のパラメータ（楕円形の金型、０．８５０’’ｘ０．４４５’’、７８０ｍｇ層１充填重量、７８０ｍｇ層２充填重量、２３ｋｐ硬度、７．３ｍｍ厚、５ｋＮタンピング力（ｔａｍｐｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）、３７ｋＮ主圧縮力、１０ｒｐｍタレット速度）を使用して、ドラビリン滑沢化顆粒（層１）およびＬＡＭ／ＴＤＦ滑沢化顆粒（層２）をＦｅｔｔｅ  ３０９０プレス（４９ステーション）上で二層性錠剤に圧縮した。
【００５２】
フィルムコーティング  Ｏｐａｄｒｙ  ３９Ｋ、黄色の水性懸濁液１８重量％を調製した。以下のパラメータ（８８ｋｇの錠剤負荷量、排気温度＝４５℃、気流＝１２５０ｍ３／ｈｒ、パン速度＝４〜５ｒｐｍ、噴霧速度＝１７５〜２００ｇ／分）を使用して、圧縮錠剤をＶｅｃｔｏｒ  ＦＣ  １５０Ｌにおいてフィルムコーティングした。最後にフィルムコーティング錠にカルナバ蝋を添加した。
【００５３】
［実施例３］
１００ＭＧドラビリン／３００ＭＧラミブジン／３００ＭＧテノホビルジソプロキシルフマル酸塩一体化錠剤
【表３】
2018535991.tif 000005
【００５４】
ドラビリンブレンドおよびローラー圧縮  ドラビリン噴霧乾燥中間体、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状シリカおよびクロスカルメロースナトリウムを３０メッシュで篩過し、２５ｒｐｍでＶ−ブレンダー中で１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、２８ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、１．６ｍｍ／０．８ｍｍ  ＣＯＮＩＤＵＲスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。
【００５５】
ＬＡＭ／ＴＤＦブレンドおよびローラー圧縮  ＴＤＦ、ラミブジン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを３０メッシュで篩過し、２５ｒｐｍでＶ−ブレンダー中で１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、２０ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、１．６ｍｍ／０．８ｍｍ  ＣＯＮＩＤＵＲスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。
【００５６】
造粒ブレンドおよび滑沢化  ドラビリンローラー圧縮顆粒、ＬＡＭ／ＴＤＦローラー圧縮顆粒、微結晶セルロース（３０メッシュ通過）およびクロスカルメロースナトリウム（３０メッシュ通過）をＶブレンダーに添加し、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。
【００５７】
圧縮  以下のパラメータ（楕円形の金型、０．７４５’’ｘ０．３８３’’、１５６０ｍｇ充填重量、２０ｋｐ硬度、９．７ｍｍ厚さ、１５ｋＮ主圧縮力、８ｒｐｍタレット速度）を使用して、滑沢化ブレンド物をＰｉｃｃｏｌａプレス上で圧縮した。
【００５８】
フィルムコーティング  Ｏｐａｄｒｙ  ３９Ｋの水性懸濁液１５重量％を調製した。以下のパラメータ（２．８２ｋｇの錠剤負荷量、排気温度＝４５℃、気流＝２５０ｆｔ３／分、パン速度＝８ｒｐｍ、噴霧速度＝３０ｇ／分）を使用して、圧縮錠剤をＯ’Ｈａｒａ（１９’’パン）においてフィルムコーティングした。
【００５９】
［実施例４］
二層性錠剤（５０ＭＧ／１５０ＭＧ／１５０ＭＧ）、一体化錠剤（１００ＭＧ／３００ＭＧ／３００ＭＧ）および同時投与の生体適合性
個々の錠剤として同時投与されるドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（参照）のバイオアベイラビリティと比較して、ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の３種類の配合物（２個の５０ｍｇ二層性錠剤および１個の１００ｍｇ一体化錠剤）の相対的バイオアベイラビリティを評価するために、生体適合性試験を行った。５０ｍｇの二層性処方物は、５０ｍｇのドラビリン、１５０ｍｇのラミブジンおよび１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有し、一方で１００ｍｇの一体化処方物は、１００ｍｇのドラビリン、３００ｍｇのラミブジンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有した。データを以下の表で要約する。
【表４】
2018535991.tif 000006
【００６０】
二層性または一体化処方物の何れかの投与後のドラビリンの相対的バイオアベイラビリティは、参照物と同等であった。二層性錠剤について、ドラビリンのＡＵＣ０−∞、ＣｍａｘおよびＣ２４ｈｒの幾何平均比（ＧＭＲ）は、それぞれ１．００、０．９７７および１．０２であり、バイオアベイラビリティが参照物と同じであったことが示される。それぞれ０．８５８、０．７１３および０．８７１のＧＭＲを有する参照物と比較して、一体化錠剤の投与後、それぞれドラビリンのＡＵＣ０−∞、ＣｍａｘおよびＣ２４ｈｒにおいて１４％、２９％および１３％の僅かな減少が認められた。ドラビリンは、二層性錠剤については３時間、一体化錠剤については４時間の中央値ｔｍａｘで吸収され、参照物のｔｍａｘ（３時間）に匹敵する。ドラビリンの後に同様であった。
【００６１】
排出ｔ１／２（約１７〜１９時間）は、全ての３つの処置
ラミブジンの相対バイオアベイラビリティは、二層性錠剤の場合、それぞれ１．０２および０．９２６のＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘのＧＭＲを有する参照物と類似しており、一体化錠剤ついての対応する値は、それぞれ１．０９および１．０８であった。一体化または二層性錠剤として投与した後、ラミブジンの排出ｔ１／２は参照物と比較して変化しなかった（１１．６時間と比較して、それぞれ、１２．５時間および１２．６時間）。ラミブジンｔｍａｘは、二層性錠剤については２時間、一体化錠剤については１時間であり、参照物のｔｍａｘ（１時間）と同様であった。
【００６２】
二層性および一体化処方物の両方で投与した場合のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の相対バイオアベイラビリティは、参照物に匹敵した。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩のＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘの幾何平均比は、参照物と同様に、二層性錠剤についてそれぞれ０．９９４および０．９１２であり、一方で一体化錠剤に対する値はそれぞれ０．９７５および０．８６８であった。一体化錠剤対参照物について幾何平均Ｃｍａｘの僅かな低下（〜１３％）が観察された。
【００６３】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の中央値ｔｍａｘは、二層性および一体化錠剤の両方について１時間であり、参照物のｔｍａｘ（１時間）と同様であった。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の排出ｔ１／２は、二層性錠剤（１８．０時間）または一体化錠剤（１７．８時間）の投与後、またはラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩錠剤との同時投与錠剤（１８．１時間）の場合と同様であった。
【００６４】
［実施例５］
二層性錠剤（１００ＭＧ／３００ＭＧ／３００ＭＧ）および同時投与の生体適合性
次のものの同時投与のバイオアベイラビリティに対する、１００ｍｇのドラビリン、３００ｍｇのラミブジンおよび３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）から構成される二層固定用量配合（「ＦＤＣ」）錠剤の比較バイオアベイラビリティを評価するために、生物比較試験を行った：
・Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡからのドラビリン１００ｍｇ経口錠
・ＶｉｉＶ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  ＫｉｎｇｄｏｍからのＥｐｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン）３００ｍｇ錠
・Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  ＫｉｎｇｄｏｍからのＶｉｒｅａｄ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）２４５ｍｇ錠
ＦＤＣは、本明細書中に記載のように、一方の層にドラビリン、他方の層にラミブジンおよびＴＤＦを有するフィルムコーティング二層性錠剤である。
【表５】
2018535991.tif 000007
【００６５】
上記で示されるように、ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の薬物動態は、二層性固定用量配合物または個々の構成成分として投与された場合、一般的に類似していた。Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）としての投与と比較して、二層性固定用量配合錠の投与後にテノホビルジソプロキシルフマル酸塩Ｃｍａｘが僅かに低下した一方で、この低下は臨床的に重要であるとは予想されない。
【００６６】
［実施例６］
二層性錠剤に対する化学的安定性データ（１００ＭＧ／３００ＭＧ／３００ＭＧ）
ＦＤＣ（１００ｍｇドラビリン／３００ｍｇテノホビルジソプロキシルフマル酸塩／３００ｍｇラムビジン）フィルムコーティング二層性錠剤に対する再評価日（「ＲＥＤ」）は、３０℃／６５％ＲＨで生成された１２か月のプローブ安定性データに基づいて、２〜２５℃で保管して２４か月（全世界）である。本錠剤は、インダクションシール付きのキャップおよび４ｇ以上の乾燥剤とともに１２０ｍＬの高密度ポリエチレン（「ＨＤＰＥ」）ボトル中で包装された。それぞれ少なくとも３ｇまたは４ｇの乾燥剤を伴う９０ｍＬまたは１００ｍＬのＨＤＰＥボトルなどの代替的な包装形態を使用し得る。代替的な包装形態は、一次包装と比較して、それを超えるほど良好ではないにしても、同様に湿度を調節するはずである。ＲＥＤは、その時点で利用可能なデータに基づいて現在割り当てられている有効期限であり、後の時点からのさらなる安定性データにより延長され得る。ゆえに、最終的または達成可能な商業上の有効期限は、前述のＲＥＤより長くなり得、長くなると予想される。
【００６７】
以下の表は、様々な時点で様々な温度／ＲＨ条件で保管した後の、ドラビリン、ラミブジンおよびＴＤＦそれぞれについてのアッセイおよび分解物の分析を提供する。ＴＤＦ中のモノ−ＰＯＣ分解物は有効期限を支配する重要な分解物である。固定用量配合錠中のモノ−ＰＯＣに対する仕様は３．５重量％である。
【表６】
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【表７】
2018535991.tif 000009
【表８】
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【００６８】
［実施例７］
【表９】
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【００６９】
ドラビリン層造粒  ドラビリン噴霧乾燥中間体、微結晶セルロース、コロイド状シリカ（微結晶セルロースとともに３４Ｔメッシュで篩過）およびクロスカルメロースナトリウムを２５ｒｐｍで１０分間、４０Ｌのボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを７４Ｔメッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、３３ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、２．０ｍｍ／１．０ｍｍワイヤメッシュスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。次いで、クロスカルメロースナトリウムをボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）に添加し、２５ｒｐｍで１０分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを７４Ｔメッシュで篩過し、ブレンダーに添加し、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。
【００７０】
ＬＡＭ／ＴＤＦ層ブレンド  （ｉ）ＬＡＭブレンドおよびローラー圧縮。ラミブジン（２２Ｔメッシュで篩過）、微結晶セルロース、コロイド状シリカ（微結晶セルロースとともに３４Ｔメッシュで篩過）およびクロスカルメロースナトリウムを２５ｒｐｍで１０分間、４０Ｌのボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）中でブレンドした。フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを７４Ｔメッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、３６ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、２．０ｍｍ／１．０ｍｍワイヤスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。（ｉｉ）ＴＤＦブレンドおよびローラー圧縮。ＴＤＦ、微結晶セルロース、コロイド状シリカ（微結晶セルロースとともに３４Ｔメッシュで篩過）、クロスカルメロースナトリウムを２５ｒｐｍで１０分間、４０Ｌのボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）中でブレンドした。フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを７４Ｔメッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、２２ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、２．０ｍｍ／１．０ｍｍワイヤスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。（ｉｉｉ）ＬＡＭおよびＴＤＦ造粒物ブレンドおよび滑沢化。ＬＡＭ造粒物、ＴＤＦ造粒物およびクロスカルメロースナトリウムをボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）に添加し、２５ｒｐｍで１０分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。
【００７１】
二層圧縮  以下のパラメータ（楕円形の金型、０．８５０’’ｘ０．４４５’’、７８０ｍｇ層１充填重量、７８０ｍｇ層２充填重量、２４ｋｐ硬度、５ｋＮタンピング力（ｔａｍｐｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）、３５ｋＮ主圧縮力、１０ｒｐｍタレット速度）を使用して、ドラビリン滑沢化顆粒（層１）およびＬＡＭ／ＴＤＦ滑沢化顆粒（層２）をＦｅｔｔｅ  ３０９０プレス（１４ステーション）上で二層性錠剤に圧縮した。
【００７２】
フィルムコーティング  Ｏｐａｄｒｙ  ３９Ｋ、黄色の水性懸濁液１８重量％を調製した。以下のパラメータ（１．５ｋｇの錠剤負荷量、排気温度＝４０℃、気流＝４０ｃｆｍ、パン速度＝１２ｒｐｍ、噴霧速度＝７．０ｇ／分）を使用して、圧縮錠剤をＶｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ  ２．５Ｌにおいてフィルムコーティングした。
【００７３】
［実施例８］
【表１０】
2018535991.tif 000013
【００７４】
ドラビリン層造粒  ドラビリン噴霧乾燥中間体、微結晶セルロース、コロイド状シリカ（微結晶セルロースとともに３０メッシュで篩過）およびクロスカルメロースナトリウムを２５ｒｐｍで１０分間、４０Ｌのボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）中でブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０を使用して、次の設定：４０ｍｍナールドロール、３４ｂａｒ、２．０ｍｍギャップ、２．０ｍｍ／１．０ｍｍワイヤメッシュスクリーンで、滑沢化ブレンド物をローラー圧縮した。次いで、クロスカルメロースナトリウムをボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）に添加し、２５ｒｐｍで１０分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加し、２５ｒｐｍでさらに５分間ブレンドした。
【００７５】
ＬＡＭ／ＴＤＦ層ブレンド  （ｉ）ＬＡＭ湿式造粒。ラミブジン、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロプロピルセルロースを１０Ｌ  ＦＩＥＬＤＥＲブレンダー（合計１．８ｋｇ）に入れ、３００ｒｐｍのインペラー速度で１分間ブレンドした。次に、次の設定：３００ｒｐｍのインペラー速度、１８００ｒｐｍのチョッパー速度、６６ｇ／分の溶液送達で１０分間、造粒溶液として水を用いてブレンド物を湿式造粒した。湿った顆粒を３５℃でトレイ乾燥した。４０Ｇスクリーン付きのＣｏ−Ｍｉｌを用いて１５００ｒｐｍで乾燥顆粒を粉砕した。（ｉｉ）ＴＤＦ湿式造粒。ＴＤＦ、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロプロピルセルロースを１０Ｌ  Ｆｉｅｌｄｅｒ（合計２ｋｇ）に入れ、３００ｒｐｍのインペラー速度で１分間ブレンドした。次に、次の設定：３００ｒｐｍのインペラー速度、１８００ｒｐｍのチョッパー速度、１００ｇ／分の溶液送達で１０分間、造粒溶液として水を用いてブレンド物を湿式造粒した。湿った顆粒を３５℃でトレイ乾燥した。４０Ｇスクリーン付きのＣｏ−Ｍｉｌを用いて１５００ｒｐｍで乾燥顆粒を粉砕した。（ｉｉｉ）ＬＡＭおよびＴＤＦ造粒物ブレンドおよび滑沢化。ＬＡＭ造粒物、ＴＤＦ造粒物およびクロスカルメロースナトリウムをボーレビン（Ｂｏｈｌｅ  ｂｉｎ）に添加し、２５ｒｐｍで１０分間ブレンドした。最後に、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュで篩過し、ブレンダーに添加して、２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。
【００７６】
二層圧縮  以下のパラメータ（楕円形の金型、０．８５０’’ｘ０．４４５’’、７８０ｍｇ層１充填重量、６８５ｍｇ層２充填重量、２６ｋｐ硬度、５ｋＮタンピング力（ｔａｍｐｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）、２５ｋＮ主圧縮力、１０ｒｐｍタレット速度）を使用して、ドラビリン滑沢化顆粒（層１）およびＬＡＭ／ＴＤＦ滑沢化顆粒（層２）をＦｅｔｔｅ  ３０９０プレス（７ステーション）上で二層性錠剤に圧縮した。
【００７７】
フィルムコーティング  Ｏｐａｄｒｙ  ３９Ｋ、黄色の水性懸濁液１８重量％を調製した。以下のパラメータ（１．５ｋｇの錠剤負荷量、排気温度＝４０℃、気流＝４０ｃｆｍ、パン速度＝１２ｒｐｍ、噴霧速度＝６．５ｇ／分）を使用して、圧縮錠剤をＶｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ  ２．５Ｌにおいてフィルムコーティングした。
【００７８】
［実施例９］
【表１１】
2018535991.tif 000014
【００７９】
テノホビルモノ−ＰＯＣ形成に関連する二層性錠剤の様々な形態の安定性を上記で示す。様々な形態が実施例２、７および８に記載されており、これらにおいて、ドラビリン層は類似しているが、第２層を構成するＴＤＦ／ラミブジンは、乾式もしくは湿式造粒技術を介して同時造粒されるか、または個別に造粒されるかの何れかである。ＴＤＦおよびラミブジンが空間的に分離される場合の安定性は、ＴＤＦおよびラミブジンが同時造粒される場合と比較して改善される。
【国際調査報告】
2018535991.tif 000018