(57)【要約】  本発明は、細菌性メタロ-ベータ-ラクタマーゼの阻害剤として機能するある特定の化合物、特にインドール誘導体に関する。本発明は、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、及び細菌感染症の処置におけるそれらの使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記に示される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物:
【化１】
2018535273.tif 000195
[式中、
A1、A2、A3又はA4は、C又はNから選択され、但し、A1、A2、A3又はA4のうち1つ又は2つだけがNであり得るという条件であり;
R1は、水素、又はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR1AR1B若しくは(1〜4C)アルコキシから選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択され、ここで、R1A及びR1Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
R2は、
i.-C(O)OH;
ii.-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
iii.-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
iv.-C(O)NR2DNR2BR2E;ここで、R2Dは、水素又は(1〜6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
v.テトラゾリル;
vi.トリアゾリル;
vii.-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜6C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
viii.トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-Y2-X2-Z2
の基から選択され
ここで、
Y2は、存在しないか、又は式-[CRA1RA2]m-のリンカー基であり、ここで、mは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RA1及びRA2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X2は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORA3)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-N(RA3)C(O)N(RA3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RA3)-若しくは-N(RA3)SO2-であり、ここで、RA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5及びS(O)2NRA4RA5から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RA4及びRA5は、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRA4及びRA5は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z2上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA6RA7、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RA6及びRA7は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRB5及びRB6は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6によって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y4-X4-Z4
から選択され、
ここで、
Y4は、存在しないか、又は式-[CR4AR4B]p-のリンカー基であり、ここで、pは、1又は2、3又は4から選択される整数であり、R4A及びR4Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X4は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR4C)-、-N(R4C)-、-N(R4D)-C(O)-、-N(R4D)-C(O)O-、-C(O)-N(R4C)-、-N(R4D)C(O)N(R4C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-若しくは-N(R4D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F及びS(O)2NR4ER4Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR4E及びR4Fは、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z4上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4GR4H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R4G及びR4Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR4C及びZ4は、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F及びS(O)2NR4ER4Fによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
但し、R3が4個未満の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件であり;
R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y5-X5-Z5
から選択され、
ここで:
Y5は、存在しないか、又は式-[CR5AR5B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R5A及びR5Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X5は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR5C)-、-N(R5C)-、-N(R5D)-C(O)-、-N(R5D)-C(O)O-、-C(O)-N(R5C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R5C)-若しくは-N(R54D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z5は、水素であるか、又はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR5ER5F若しくは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により更に置換されている(1〜4C)アルキルであり;ここで、R5E及びR5Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y6-X6-Z6
から選択され、
ここで:
Y6は、存在しないか、又は式-[CR6AR6B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R6A及びR6Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6C)-、-N(R6C)-、-N(R6D)-C(O)-、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-N(R6D)C(O)N(R6C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-若しくは-N(R6D)SO2-であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F及びS(O)2NR6ER6Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R6E及びR6Fは、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR6E及びR6Fは、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z6上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6GR6H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R6G及びR6Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR6C及びZ6は、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F及びS(O)2NR6ER6Fによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-若しくは-N(R7D)SO2-であり、ここで、R7C及びR7Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F及びS(O)2NR7ER7Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR7E及びR7Fは、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z7上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7GR7H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R7G及びR7Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR7C及びZ7は、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F及びS(O)2NR7ER7Fによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができる]。
【請求項２】
ベータ-ラクタム抗生物質と組み合わせた、細菌感染症の処置における使用のための、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
R1が、水素、又はオキソ、ハロ若しくは(1〜2C)アルコキシから選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(iv)テトラゾリル;
(v)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-SO2-であり;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで、Z2は、ハロ、ヒドロキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、RA4及びRA5は、水素、又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2がC(O)OHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、下記に示される構造(Ib):
【化２】
2018535273.tif 000196
[式中、A1、A2、A3、A4、R3、R4、R5、R6及びR7は、請求項1に定義されている通りである]
を有する、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
R3が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBが、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ又はNRB7RB8によって任意選択により更に置換されており、ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜6員の複素環式環を形成することができる、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、水素、ハロ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは1であり、RB1及びRB2は、水素であり;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-若しくは-S(O)2N(RB3)-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている、
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y4-X4-Z4
から選択され、
ここで
Y4は、存在しないか、又は式-[CR4AR4B]p-のリンカー基であり、ここで、pは、1又は2から選択される整数であり、R4A及びR4Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X4は、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)-若しくは-C(O)-N(R4C)であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R5が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y5-X5-Z5
から選択され、
ここで:
Y5は、存在しないか、又は式-[CR5AR5B]q-のリンカー基であり、ここで、qは1であり、R5A及びR5Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X5は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R5D)-C(O)、-C(O)-N(R5C)であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z5は、水素であるか、又はオキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR5ER5F若しくは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により更に置換されている(1〜4C)アルキルであり;ここで、R5E及びR5Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が、水素、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシから選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R6が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y6-X6-Z6
から選択され、
ここで:
Y6は、存在しないか、又は式-[CR6AR6B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R6A及びR6Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6D)-C(O)若しくは-C(O)-N(R6C)であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR6ER6F、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、R6E及びR6Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される、
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R6が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ又はOPhから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R7が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される、
請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R7が、水素、ハロ、シアノ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルであり;
ここで、Z7は、ハロ、ヒドロキシ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている、
請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
A1、A2、A3又はA4が、C又はNから選択され、但し、A1、A2、A3又はA4のうち1つだけがNであり得るという条件である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下:
3-(3-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-カルバモイルフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-シアノフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-ブロモフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(4-モルホリノフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(3-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(3-ニトロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1H-インダゾール-5-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-アミノフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(2-シアノフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-アセトアミドフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1H-インダゾール-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1H-インダゾール-6-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-1,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(3,5-ジメチルフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(2-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(o-トリル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-シクロプロピルフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-ヨード-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
6-メチル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-カルバモイルフェニル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-(tert-ブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
5-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-5,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-カルバモイルフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-モルホリノフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(2-クロロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1H-インダゾール-5-イル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(2,3-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-カルボキシフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-(tert-ブチル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-(tert-ブチル)-3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-イソプロピル-3-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(2-クロロ-4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
4-(7-イソプロピル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
3-シクロヘキシル-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-シクロプロピル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-クロロベンジル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-N'-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボヒドラジド
1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-ブロモ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(2,3-ジメトキシフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-N,7-ジイソプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド
4-(2-シアノ-7-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-フェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
のいずれか1つから選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合した、請求項1から19に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ベータ-ラクタム抗生物質と組み合わせた、細菌感染症の処置における使用のための、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
そのような処置を必要とする患者における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1又は3から19に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは請求項20に記載の医薬組成物を、ベータ-ラクタム抗生物質と組み合わせて、前記患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明に至る研究は、助成合意第115489号下でInnovative Medicines Initiative Joint Undertakingから支援を受けており、この資金は、欧州連合第7次フレームワークプログラム(FP7/2007〜2013)及び現物出資におけるEFPIA社からの出資で構成されている。
【０００２】
本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼの阻害剤として機能する化合物に関する。本発明は、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む医薬組成物、及び細菌感染症の処置におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
病原性細菌によって引き起こされる感染症は世界的に共通であり、したがって、こうした感染症を処置するための抗細菌薬が非常に求められている。現在では、β-ラクタム抗細菌剤(BLA)は、最も広く使用されている抗細菌処置の一つである。1しかしながら、BLAの効力は、細菌抵抗性によって、最も重要にはBLAの加水分解及び不活性化を触媒するβ-ラクタマーゼの広く行き渡った散在によって、ますます脅かされている。2
【０００４】
適当なペニシリンと組み合わせて、クラスAのβ-ラクタマーゼ阻害剤(BLI)は、非常に成功した薬の成分である(例えば、オーグメンチンにおける通り)。しかしながら、亜鉛イオン依存性クラスBのメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL、又はカルバペネマーゼ)は、クラスA、C及びDのセリンβ-ラクタマーゼ(SBL)と構造的及び機構的に異なる。3そのため、MBLの有効な阻害剤の必要がある。
【０００５】
MBLは、それらが一部のカルバペネム等いわゆる「最後の手段」BLAを含めて最も知られているBLAを加水分解するとともに多くの病原体内でBLAに対する耐性を与えるので、特に関係している。臨床的に有用なMBL阻害剤(MBLI)は、現在利用可能でない。4
【０００６】
BLA耐性の問題は発展途上国において最も際立っているが、カルバペネム耐性腸内細菌(CRE)を含めて、抗微生物耐性(AMR)の症例の数は、世界的に実質的に増加している。5これらの報告における推算が、一部の国における幅広い監視プログラムの欠如により(多くの国は、監視プログラムのための資金を割り当てていないか、又は有していない)、BLA耐性の実際の問題を十分に表していないことがあることは、注目に値する。近年の報告は、NDM-1が英国において最も関連するMBLであることを示している。6同様の報告は世界的にも出現している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Advanced Organic Chemistry、by Jerry March、第4版、Wiley Interscience、131〜133頁、1992
【非特許文献２】「Advanced Organic Chemistry」、第4版J. March、John Wiley及びSons、New York、2001
【非特許文献３】Advanced Organic Chemistry、by Jerry March、第4版、Wiley Interscience、頁
【非特許文献４】L. W. Deady (Syn. Comm. 1977、7、509〜514頁)
【非特許文献５】K. Widderらによって編集されたMethods in Enzymology、42巻、309〜396頁(Academic Press、1985)
【非特許文献６】H. Bundgaardによって編集されたDesign of Pro-drugs、(Elsevier、1985)
【非特許文献７】Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaardによって編集されたTextbook of Drug Design and Development、H. Bundgaardによる5章「Design and Application of Pro-drugs」113〜191頁(1991)
【非特許文献８】H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38頁(1992)
【非特許文献９】H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285頁(1988)
【非特許文献１０】N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32、692頁(1984)
【非特許文献１１】T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、14巻
【非特許文献１２】E. Roche (editor)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、MBL媒介抗細菌耐性と闘うための新たな処置の必要が依然としてある。
【０００９】
本発明は、前述を念頭において考案された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、細菌感染症の処置における使用のための、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、細菌感染症の処置における使用のための、適当な抗細菌剤と組み合わせた、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、本明細書において定義されている通りの医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、細菌感染症の処置における使用のための、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは本明細書において定義されている通りの医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ阻害効果の生成における使用のための、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは本明細書において定義されている通りの医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、細菌性メタロ-ベータ-ラクタマーゼをインビトロ又はインビボで阻害する方法であって、細胞に、有効量の、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を接触させることを含む、方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、そのような処置を必要とする患者における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量の、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは本明細書において定義されている通りの医薬組成物を、適当な抗細菌剤と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、細菌感染症の処置のための、適当な抗細菌剤と組み合わせた、本明細書において定義されている通りの化合物の使用を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼの阻害のための、本明細書において定義されている通りの化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の任意の特定の一態様の好ましい適当な及び任意選択の特色は、その上、任意の他の態様の好ましい適当な及び任意選択の特色である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
別段に明記されていない限り、本明細書及び請求項において使用される以下の用語は、下記に提示されている以下の意味を有する。
【００２２】
「処置すること」又は「処置」への言及は、予防並びに状態の確立された症状の軽減を含むことが認識されるべきである。状況、障害又は状態の「処置すること」又は「処置」は、そのため以下:(1)状況、障害又は状態に苦しむ又はそれに罹りやすいことがあるが、状況、障害又は状態の臨床的又は不顕性の症状を経験又は呈することがないヒトにおいて発症する状況、障害又は状態の臨床症状の出現を防止又は遅延させること、(2)状況、障害又は状態を阻害すること、即ち、疾患若しくはその再発(維持処置の場合において)又はその少なくとも1つの臨床的若しくは不顕性の症状の発症を抑止、低減又は遅延させること、或いは(3)疾患を緩和又は減弱すること、即ち、状況、障害若しくは状態又はそれの臨床的若しくは不顕性の症状の少なくとも1つの後退を引き起こすことを含む。
【００２３】
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与される場合に疾患のこうした処置をもたらすのに充分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置されるべき哺乳動物の年齢、体重等に依存して変動する。
【００２４】
この明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基及びその類似体を含む。「プロピル」等の個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定であり、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定である。例えば、「(1〜6C)アルキル」は、(1〜4C)アルキル、(1〜3C)アルキル、プロピル、イソプロピル及びt-ブチルを含む。同様の慣習は他の基に当てはまり、例えば、「フェニル(1〜6C)アルキル」は、フェニル(1〜4C)アルキル、ベンジル、1-フェニルエチル及び2-フェニルエチルを含む。
【００２５】
単独で又は接頭辞として使用される「(m〜nC)」又は「(m〜nC)基」という用語は、m個からn個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００２６】
「アルキレン」基、「アルケニレン」基又は「アルキニレン」基は、2個の他の化学基の間に配置されているとともにそれらを接続する働きをするアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基である。したがって、「(1〜6C)アルキレン」は、1個から6個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基、又は3個から6個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン及びペンチレン等を意味する。
【００２７】
「(2〜6C)アルケニレン」は、例えば、エテニレン及び2,4-ペンタジエニレン等における通り、少なくとも1個の二重結合を含有する2個から6個の炭素原子の直鎖状二価炭化水素基、又は3個から6個の炭素原子の分岐二価炭化水素基を意味する。
【００２８】
「(2〜6C)アルキニレン」は、例えば、エチニレン、プロピニレン及びブチニレン等における通り、少なくとも1個の三重結合を含有する2個から6個の炭素原子の直鎖状二価炭化水素基、又は3個から6個の炭素原子の分岐二価炭化水素基を意味する。
【００２９】
「(3〜8C)シクロアルキル」は、3個から8個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ[2.2.1]ヘプチルを意味する。
【００３０】
「(3〜8C)シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を含有する炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル、例えば3-シクロヘキセン-1-イル、又はシクロオクテニルを意味する。
【００３１】
「(3〜8C)シクロアルキル-(1〜6C)アルキレン」は、(1〜6C)アルキレン基が共有結合的に結合している(3〜8C)シクロアルキル基を意味し、これらの両方とも本明細書において定義されている。
【００３２】
「ハロ」又は「ハロゲノ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００３３】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という用語は、非芳香族の飽和又は部分飽和の単環式、縮合、架橋又はスピロ二環式の複素環式環系を意味する。ヘテロシクリルという用語は、一価種及び二価種の両方を含む。単環式複素環式環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から5個(適当には1個、2個又は3個)のヘテロ原子とともに約3個から12個(適当には3個から7個)の環原子を、環に含有する。二環式複素環は、7個から17個の員原子、適当には7個から12個の員原子を、環に含有する。二環式複素環は、約7個から約17個の環原子、適当には7個から12個の環原子を含有する。二環式複素環式環は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系であってよい。複素環式基の例は、環状エーテル、例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環状エーテルを含む。窒素を含有する複素環は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル及びテトラヒドロピラゾリル等を含む。典型的な硫黄含有複素環は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ-1,3-ジチオール、テトラヒドロ-2H-チオピラン及びヘキサヒドロチエピンを含む。他の複素環は、ジヒドロ-オキサチオリル、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ-オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄を含有する複素環について、SO基又はSO2基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例は、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド形態及びスルホン形態、例えばテトラヒドロチエン1,1-ジオキシド及びチオモルホリニル1,1-ジオキシドを含む。1個又は2個のオキソ(=O)置換基又はチオキソ(=S)置換基を有するヘテロシクリル基の適当な値は、例えば、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル又は2,6-ジオ
キソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する飽和単環式の3員から7員のヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1-ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当技術者が認識する通り、任意の複素環は、任意の適当な原子を介して、例えば炭素原子又は窒素原子を介して別の基に連結されていてよい。しかしながら、本明細書においてピペリジノ又はモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結されているピペリジン-1-イル環又はモルホリン-4-イル環を指す。
【００３４】
「架橋環系」によって、2つの環が2個超の原子を共有する環系が意味され、例えば、Advanced Organic Chemistry、by Jerry March、第4版、Wiley Interscience、131〜133頁、1992を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系の例は、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン及びキヌクリジンを含む。
【００３５】
「ヘテロシクリル(1〜6C)アルキル」は、(1〜6C)アルキレン基が共有結合的に結合しているヘテロシクリル基を意味し、これらの両方とも本明細書において定義されている。
【００３６】
「ヘテロアリール」又は「複素芳香族の」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数(例えば1〜4個、特に1個、2個又は3個)のヘテロ原子を組み込んでいる芳香族の単環式環、二環式環又は多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は、一価種及び二価種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、5個から12個の環員、より通常には5個から10個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員の単環式環又は9員若しくは10員の二環式環、例えば縮合5員及び6員環又は2個の縮合6員環から形成されている二環式構造であってよい。各環は、窒素、硫黄及び酸素から典型的に選択される最大約4個までのヘテロ原子を含有することができる。典型的に、ヘテロアリール環は、最大3個までのヘテロ原子、より通常には最大2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合における通りに塩基性、又はインドール若しくはピロール窒素の場合における通りに基本的に非塩基性であってよい。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含めたヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満である。
【００３７】
ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、2H-フロ[3,2-b]-ピラニル、5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニルを含む。「ヘテロアリール」は、部分的に芳香族の二環式環系又は多環式環系も含めており、ここで、少なくとも1個の環は芳香族環であり、他の環の1つ又は複数は非芳香族の飽和環又は部分飽和環であるが、少なくとも1個の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有することを前提とする。部分芳香族ヘテロアリール基の例は、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾチエニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニルを含む。
【００３８】
5員ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基を含む。
【００３９】
6員ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルを含む。
【００４０】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下:
1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているベンゼン環;
1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているピリジン環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているピリミジン環;
1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているピロール環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているピラゾール環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているピラジン環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているイミダゾール環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているオキサゾール環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているイソオキサゾール環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているチアゾール環;
1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているイソチアゾール環;
1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているチオフェン環;
1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員環又は6員環に縮合されているフラン環;
1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ芳香族環に縮合されているシクロヘキシル環;並びに
1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロ芳香族環に縮合されているシクロペンチル環
から選択される基であってよい。
【００４１】
5員環に縮合されている6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないが、ベンズフラニル基、ベンズチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基(例えば、アデニニル基、グアニニル基)、インダゾリル基、ベンゾジオキソリル基及びピラゾロピリジニル基を含む。
【００４２】
2個の縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないが、キノリニル基、イソキノリニル基、クロマニル基、チオクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾジオキサニル基、キノリジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基及びプテリジニル基を含む。
【００４３】
「ヘテロアリール(1〜6C)アルキル」は、(1〜6C)アルキレン基が共有結合的に結合しているヘテロアリール基を意味し、これらの両方とも本明細書において定義されている。ヘテロアラルキル基の例は、ピリジン-3-イルメチル及び3-(ベンゾフラン-2-イル)プロピル等を含む。
【００４４】
「アリール」という用語は、5個から12個の炭素原子を有する環式又は多環式の芳香族環を意味する。アリールという用語は、一価種及び二価種の両方を含む。アリール基の例は、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル及びナフチル等を含む。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。
【００４５】
「アリール(1〜6C)アルキル」という用語は、(1〜6C)アルキレン基が共有結合的に結合しているアリール基を意味し、これらの両方とも本明細書において定義されている。アリール-(1〜6C)アルキル基の例は、ベンジル及びフェニルエチル等を含む。
【００４６】
この明細書は、1つ超の官能基を含む基を記載するためにいくつかの合成語も利用している。こうした用語は当業者によって理解されよう。例えば、ヘテロシクリル(m〜nC)アルキルは、ヘテロシクリルによって置換されている(m〜nC)アルキルを含む。
【００４７】
「任意選択により置換されている」という用語は、置換されている基、構造又は分子のいずれか、及び置換されていないものを指す。「ここで、R1基内のある/任意のCH基、CH2基、CH3基又はヘテロ原子(即ちNH)が任意選択により置換されている」という用語は、適当には、R1基の水素基の(任意の)1つが関連の規定基によって置換されていることを意味する。
【００４８】
任意選択の置換基が「1個又は複数の」基から選択される場合、この定義は、特定されている基の1つから選択される全ての置換基、又は特定されている基の2つ以上から選択される置換基を含むことが理解されるべきである。
【００４９】
「本発明の化合物」という成句は、総称的及び具体的の両方で、本明細書に開示されているそれらの化合物を意味する。
【００５０】
本発明の化合物
一態様において、本発明は、下記に示される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物:
【００５１】
【化１】
2018535273.tif 000002
【００５２】
[式中、
A1、A2、A3又はA4は、C又はNから選択され、但し、A1、A2、A3又はA4のうち1つ又は2つだけがNであり得るという条件であり;
R1は、水素、(1〜4C)アルキル又はアリールから選択され、ここで、各(1〜4C)アルキル又はアリールは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR1AR1B又は(1〜4C)アルコキシから選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、R1A及びR1Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2E;ここで、R2Dは、水素又は(1〜6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜6C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-Y2-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
Y2は、存在しないか、又は式-[CRA1RA2]m-のリンカー基であり、ここで、mは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RA1及びRA2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X2は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORA3)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-N(RA3)C(O)N(RA3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RA3)-若しくは-N(RA3)SO2-であり、ここでRA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5及びS(O)2NRA4RA5から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RA4及びRA5は、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRA4及びRA5は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z2上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA6RA7、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RA6及びRA7は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1、2、3又は4から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRB5及びRB6は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6及びS(O)2NRB5RB6によって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y4-X4-Z4
から選択され、
ここで、
Y4は、存在しないか、又は式-[CR4AR4B]p-のリンカー基であり、ここで、pは、1又は2、3又は4から選択される整数であり、R4A及びR4Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X4は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR4C)-、-N(R4C)-、-N(R4D)-C(O)-、-N(R4D)-C(O)O-、-C(O)-N(R4C)-、-N(R4D)C(O)N(R4C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-若しくは-N(R4D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F及びS(O)2NR4ER4Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR4E及びR4Fは、連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z4上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4GR4H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R4G及びR4Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR4C及びZ4は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F及びS(O)2NR4ER4Fによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
但し、R3が4個未満の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件であり;
R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y5-X5-Z5
から選択され、
ここで、
Y5は、存在しないか、又は式-[CR5AR5B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R5A及びR5Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X5は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR5C)-、-N(R5C)-、-N(R5D)-C(O)-、-N(R5D)-C(O)O-、-C(O)-N(R5C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R5C)-若しくは-N(R54D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z5は、水素であるか、又はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR5ER5F若しくは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により更に置換されている(1〜4C)アルキルであり;ここで、R5E及びR5Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y6-X6-Z6
から選択され、
ここで:
Y6は、存在しないか、又は式-[CR6AR6B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R6A及びR6Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6C)-、-N(R6C)-、-N(R6D)-C(O)-、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-N(R6D)C(O)N(R6C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-若しくは-N(R6D)SO2-であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F及びS(O)2NR6ER6Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R6E及びR6Fは、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR6E及びR6Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z6上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6GR6H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R6G及びR6Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR6C及びZ6は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F及びS(O)2NR6ER6Fによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここでqは、1、2、3又は4から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-若しくは-N(R7D)SO2-であり、ここで、R7C及びR7Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F及びS(O)2NR7ER7Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素、(1〜4C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR7E及びR7Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z7上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7GR7H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R7G及びR7Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR7C及びZ7は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、又はC(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F及びS(O)2NR7ER7Fによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができる]
に関する。
【００５３】
上記で定義されている式Iの化合物において、R3が4個未満の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみである。これは、R3が4個未満の非水素原子(即ち、典型的にC、N、O又はS)を含む小さい置換基である場合、R4は、4個以上の非水素原子(即ち、C、N、O又はSから選択される典型的に4個以上の原子)を含む、リストされている選択肢から選択される基のみであることを意味する。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、例えば、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物を含み、ここで、別段に明記されていない限り、A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7並びに任意の関連した置換基の各々は、前文に定義されている又は後文の段落(1)から(76)のいずれかにおける意味のいずれかを有する:-
(1)A1、A2、A3又はA4は、C又はNから選択され、但し、A1、A2、A3又はA4のうち1つだけがNであり得るという条件である;
(2)A1、A2又はA4は、C又はNから選択され、A3はCであり、但し、A1、A2又はA4のうち1つだけがNであり得るという条件である;
(3)A1、A2、A3又はA4は、Cである;
(4)R1は、水素、又はオキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR1AR1B若しくは(1〜4C)アルコキシから選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択され、ここで、R1A及びR1Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(5)R1は、水素、又はオキソ、ハロ、シアノ、カルボキシ、NR1AR1B若しくは(1〜4C)アルコキシから選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択され、ここで、R1A及びR1Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(6)R1は、水素、(1〜4C)アルキル又はフェニルから選択され、ここで、各(1〜4C)アルキル又はフェニルは、オキソ、ハロ、シアノ、NR1AR1B又は(1〜2C)アルコキシから選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、R1A及びR1Bは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(7)R1は、水素、又はオキソ、ハロ、シアノ、NR1AR1B若しくは(1〜2C)アルコキシから選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択され、ここで、R1A及びR1Bは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(8)R1は、水素、(1〜4C)アルキル又はフェニルから選択され、ここで、各(1〜4C)アルキル又はフェニルは、オキソ、ハロ又は(1〜2C)アルコキシから選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により置換されている;
(9)R1は、水素、又はオキソ、ハロ若しくは(1〜2C)アルコキシから選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択される;
(10)R1は、水素、又はオキソ、フルオロ若しくはクロロから選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択される;
(11)R1は、水素、又は1個若しくは複数のフルオロ基によって任意選択により置換されている(1〜4C)アルキルから選択される;
(12)R1は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(13)R1は、水素である;
(14)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜6C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-Y2-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
Y2は、存在しないか、又は式-[CRA1RA2]m-のリンカー基であり、ここで、mは、1又は2から選択される整数であり、RA1及びRA2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X2は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-N(RA3)C(O)N(RA3)-、-SO2-、-S(O)2N(RA3)-若しくは-N(RA3)SO2-であり、ここでRA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5及びS(O)2NRA4RA5から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RA4及びRA5は、水素若しくは(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRA4及びRA5は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z2上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRA6RA7、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RA6及びRA7は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(15)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜6C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-Y2-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
Y2は、存在しないか、又は式-[CRA1RA2]m-のリンカー基であり、ここで、mは、1又は2から選択される整数であり、RA1及びRA2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X2は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-であり、ここで、RA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜4C)アルカノイル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NRA4RA5又はNRA4C(O)RA5から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RA4及びRA5は、水素若しくは(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRA4及びRA5は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z2上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、NRA6RA7、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RA6及びRA7は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(16)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜6C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、 (1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-Y2-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
Y2は、存在しないか、又は式-[CRA1RA2]m-のリンカー基であり、ここで、mは、1又は2から選択される整数であり、RA1及びRA2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-であり、ここで、RA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NRA4RA5又はNRA4C(O)RA5から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z2上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、NRA6RA7、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RA6及びRA7は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(17)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜6C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜6C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-であり、ここで、RA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、アリール、C(O)NRA4RA5又はNRA4C(O)RA5から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z2上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されている;
(18)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル-(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜6C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-であり、ここで、RA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、アリール、C(O)NRA4RA5又はNRA4C(O)RA5から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(19)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-であり、ここで、RA3は、水素又はメチルから選択され;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z2は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(20)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-SO2-であり;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで、Z2は、ハロ、ヒドロキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(21)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)OR2A、ここで、R2Aは、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(v)テトラゾリル;
(vi)トリアゾリル;
(vii)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
(viii)トリフルオロメチルケトン;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-SO2-であり;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで、Z2は、ハロ、ヒドロキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(22)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(iv)テトラゾリル;
(v)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-SO2-であり;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで、Z2は、ハロ、ヒドロキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(23)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(iv)テトラゾリル;
(v)-B(OR2F)(OR2G)、ここで、R2F及びR2Gは、水素、(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR2F及びR2Gは連結して、B原子及びO原子と一緒に、(1〜2C)アルキルによって任意選択により置換されている5員若しくは6員の複素環式環を形成する;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-SO2-であり;
Z2は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで、Z2は、ハロ、ヒドロキシ、NRA4RA5、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、RA4及びRA5は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(24)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又はメチルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(iv)テトラゾリル;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ、又は式:
-X2-Z2
の基から選択され、
ここで、
X2は、存在しないか、又は-C(O)-、-SO2-であり;
Z2は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、又は5員若しくは6員のヘテロアリールであり;
ここで、Z2は、ハロ、ヒドロキシル又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(25)R2は、
(i)-C(O)OH;
(ii)-C(O)NR2BR2C;ここで、R2B及びR2Cは、水素、(1〜6C)アルキル、アリール又はヘテロアリールから各々独立して選択され、これらの各々は、1個又は複数の置換基RAによって任意選択により置換されている;
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C;ここで、R2Dは、水素又はメチルから選択され、R2B及びR2Cは、上記に定義されている通りである;
(iv)テトラゾリル;
から選択され、
ここで、RAは、ハロ、シアノ又はSO2CH3から選択される;
(26)R2は、-C(O)OHである;
(27)R3は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素若しくは(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRB5及びRB6は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB7RB8、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができる;
(28)R3は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素若しくは(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はRB5及びRB6は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、NRB7RB8、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜6員の複素環式環を形成することができる;
(29)R3は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、アリール、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6から独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素又は(1〜4C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基又はアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、NRB7RB8、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜6員の複素環式環を形成することができる;
(30)R3は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ又はNRB7RB8によって任意選択により更に置換されており、ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜6員の複素環式環を形成することができる;
(31)R3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z3上の置換基に存在する任意のアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ又はNRB7RB8によって任意選択により更に置換されており、ここで、RB7及びRB8は、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはRB3及びZ3は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜6員の複素環式環を形成することができる;
(32)R3は、水素、ハロ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、及びRB1及びRB2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(33)R3は、ハロ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-若しくは-N(RB4)SO2-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(34)R3は、水素、ハロ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-若しくは-S(O)2N(RB3)-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(35)R3は、ハロ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは、1又は2から選択される整数であり、RB1及びRB2は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-若しくは-S(O)2N(RB3)-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NRB5RB6、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、RB5及びRB6は、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(36)R3は、水素、ハロ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは1であり、RB1及びRB2は、水素であり;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-若しくは-S(O)2N(RB3)-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(37)R3は、ハロ、アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アリール、(3〜8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のRBによって任意選択により置換されており;
RBは、ハロ、シアノ、ニトロ、又は基:
-Y3-X3-Z3
であり、
ここで、
Y3は、存在しないか、又は式-[CRB1RB2]n-のリンカー基であり、ここで、nは1であり、RB1及びRB2は水素であり;
X3は、存在しないか、又は-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-若しくは-S(O)2N(RB3)-であり、ここで、RB3及びRB4は、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z3は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z3は、オキソ、ハロ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(38)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y4-X4-Z4
から選択され、
ここで、
Y4は、存在しないか、又は式-[CR4AR4B]p-のリンカー基であり、ここで、pは、1又は2から選択される整数であり、R4A及びR4Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X4は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR4C)-、-N(R4C)-、-N(R4D)-C(O)-、-N(R4D)-C(O)O-、-C(O)-N(R4C)-、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-若しくは-N(R4D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、(1〜4C)アルカノイル、(1〜4C)アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F及びS(O)2NR4ER4Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素、(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか、又はR4E及びR4Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z4上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4GR4H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R4G及びR4Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR4C及びZ4は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、C(O)NR4ER4F又はNR4EC(O)R4Fによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である;
(39)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y4-X4-Z4
から選択され、
ここで、
Y4は、存在しないか、又は式-[CR4AR4B]p-のリンカー基であり、ここで、pは、1又は2から選択される整数であり、R4A及びR4Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X4は、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)-、-C(O)-N(R4C)、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-若しくは-N(R4D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NR4ER4F又はNR4EC(O)R4Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z4上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR4GR4H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R4G及びR4Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR4C及びZ4は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である;
(40)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y4-X4-Z4
から選択され、
ここで、
Y4は、存在しないか、又は式-[CR4AR4B]p-のリンカー基であり、ここで、pは、1又は2から選択される整数であり、R4A及びR4Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X4は、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)-、-C(O)-N(R4C)、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-若しくは-N(R4D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NR4ER4F又はNR4EC(O)R4Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z4上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、NR4GR4H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R4G及びR4Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である;
(41)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y4-X4-Z4
から選択され、
ここで、
Y4は、存在しないか、又は式-[CR4AR4B]p-のリンカー基であり、ここで、pは、1又は2から選択される整数であり、R4A及びR4Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X4は、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)-若しくは-C(O)-N(R4C)であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は、4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である;
(42)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-X4-Z4
から選択され、
ここで、
X4は、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)-若しくは-C(O)-N(R4C)であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z4は、水素、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である;
(43)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Z4
から選択され、
ここで、
Z4は、(1〜4C)アルキル、フェニル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロシクリルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR4ER4F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R4E及びR4Fは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である;
(44)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Z4
から選択され、
ここで、
Z4は、(1〜4C)アルキル又はフェニルであり;
ここで、Z4は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;
但し、R3が4個以下の非水素原子を含む基である場合、R4は4個以上の非水素原子を含有する基のみであるという条件である;
(45)R4は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される;
(46)R4は、水素又はハロから選択される;
(47)R4は、水素である;
(48)R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y5-X5-Z5
から選択され、
ここで:
Y5は、存在しないか、又は式-[CR5AR5B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R5A及びR5Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X5は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R5C)-、-N(R5D)-C(O)、-N(R5D)-C(O)O-、-C(O)-N(R5C)-、-SO2-、-S(O)2N(R5C)-若しくは-N(R54D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z5は、水素であるか、又はオキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR5ER5F若しくは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により更に置換されている(1〜4C)アルキルであり;ここで、R5E及びR5Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(49)R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y5-X5-Z5
から選択され、
ここで:
Y5は、存在しないか、又は式-[CR5AR5B]q-のリンカー基であり、ここで、qは1であり、R5A及びR5Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X5は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R5D)-C(O)、-C(O)-N(R5C)、-SO2-、-S(O)2N(R5C)-若しくは-N(R54D)SO2-であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z5は、水素であるか、又はオキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR5ER5F若しくは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により更に置換されている(1〜4C)アルキルであり;ここで、R5E及びR5Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(50)R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y5-X5-Z5
から選択され、
ここで:
Y5は、存在しないか、又は式-[CR5AR5B]q-のリンカー基であり、ここで、qは1であり、R5A及びR5Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X5は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R5D)-C(O)、-C(O)-N(R5C)であり、ここで、R4C及びR4Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z5は、水素であるか、又はオキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR5ER5F若しくは(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数の置換基によって任意選択により更に置換されている(1〜4C)アルキルであり;ここで、R5E及びR5Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(51)R5は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-X5-Z5
から選択され、
ここで:
X5は、存在しないか、又は-O-であり;
Z5は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR5ER5F又は(1〜2C)アルコキシから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている(1〜4C)アルキルであり;ここで、R5E及びR5Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(52)R5は、水素、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシから選択される;
(53)R5は、水素、ハロ、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシから選択される;
(54)R5は、水素又はハロ又は(1〜2C)アルコキシから選択される;
(55)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y6-X6-Z6
から選択され、
ここで:
Y6は、存在しないか、又は式-[CR6AR6B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R6A及びR6Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6C)-、-N(R6D)-C(O)、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-、若しくは-N(R6D)SO2-であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F及びS(O)2NR6ER6Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R6E及びR6Fは、水素若しくは(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR6E及びR6Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができる;
ここで、Z6上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6GR6H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R6G及びR6Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR6C及びZ6は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル又はC(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F及びS(O)2NR6ER6Fによって任意選択により置換されている、4〜6員の複素環式環を形成することができる;
(56)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y6-X6-Z6
から選択され、
ここで:
Y6は、存在しないか、又は式-[CR6AR6B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R6A及びR6Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6C)-、-N(R6D)-C(O)、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-若しくは-N(R6D)SO2-であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NR6ER6F又はNR6EC(O)R6Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R6E及びR6Fは、水素若しくは(1〜2C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR6E及びR6Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z6上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6GR6H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R6G及びR6Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(57)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y6-X6-Z6
から選択され、
ここで:
Y6は、存在しないか、又は式-[CR6AR6B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R6A及びR6Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6D)-C(O)、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-若しくは-N(R6D)SO2-であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR6ER6F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、R6E及びR6Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z6上の置換基に存在する任意のアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、NR6GR6H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R6G及びR6Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(58)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y6-X6-Z6
から選択され、
ここで:
Y6は、存在しないか、又は式-[CR6AR6B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R6A及びR6Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6D)-C(O)若しくは-C(O)-N(R6C)であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR6ER6F、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、R6E及びR6Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(59)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-X6-Z6
から選択され、
ここで:
X6は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6D)-C(O)若しくは-C(O)-N(R6C)であり、ここで、R6C及びR6Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z6は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR6ER6F、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、R6E及びR6Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(60)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-X6-Z6
から選択され、
ここで:
X6は、存在しないか、又は-O-であり;
Z6は、(1〜6C)アルキル、フェニル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロシクリルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR6ER6F、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており、ここで、R6E及びR6Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(61)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-X6-Z6
から選択され、
ここで:
X6は、存在しないか、又は-O-であり;
Z6は、(1〜4C)アルキル又はフェニルであり;
ここで、Z6は、オキソ、ハロ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(62)R6は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ又はOPhから選択される;
(63)R6は、水素、ハロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ又はOPhから選択される;
(64)R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1、2又は3から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-若しくは-N(R7D)SO2-であり、ここで、R7C及びR7Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル-(1〜3C)アルキル、アリール、アリール-(1〜2C)アルキル、ヘテロシクリル、=ヘテロシクリル-(1〜2C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1〜2C)アルキル、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F及びS(O)2NR7ER7Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素若しくは(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR7E及びR7Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z7上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7GR7H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R7G及びR7Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択され;
或いはR7C及びZ7は連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルによって任意選択により置換されている、4〜7員の複素環式環を形成することができる;
(65)R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1、2又は3から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-C(O)-N(R7C)-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-若しくは-N(R7D)SO2-であり、ここで、R7C及びR7Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NR7ER7F又はNR7EC(O)R7Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素若しくは(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR7E及びR7Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z7上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7GR7H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R7G及びR7Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(66)R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1、2又は3から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-C(O)-N(R7C)-、-SO2-若しくは-S(O)2N(R7C)-であり、ここで、R7C及びR7Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C(O)NR7ER7F又はNR7EC(O)R7Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素若しくは(1〜4C)アルキルから各々独立して選択されるか;又はR7E及びR7Fは連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員の複素環式環を形成することができ;
ここで、Z7上の置換基に存在する任意のアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7GR7H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R7G及びR7Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(67)R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1、2又は3から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7D)-C(O)-、-C(O)-N(R7C)-であり、ここで、R7C及びR7Dは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、C(O)NR7ER7F又はNR7EC(O)R7Fから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素又は(1〜4C)アルキルから各々独立して選択され;
ここで、Z7上の置換基に存在する任意のアルキル基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR7GR7H、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルによって任意選択により更に置換されており;ここで、R7G及びR7Hは、水素又は(1〜2C)アルキルから選択される;
(68)R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(69)R7は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、NR7ER7F、(1〜4C)アルコキシ又は(1〜4C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択される;
(70)R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR7ER7F、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される;
(71)R7は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又は(1〜2C)アルキルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルケニル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロシクリルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、NR7ER7F、(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されており;ここで、R7E及びR7Fは、水素又はメチルから各々独立して選択される
(72)R7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、N(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(73)R7は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、アリール、(3〜6C)シクロアルキルであり;
ここで、Z7は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、N(1〜2C)アルコキシ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(74)R7は、水素、ハロ、シアノ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルであり;
ここで、Z7は、ハロ、ヒドロキシ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(75)R7は、ハロ、シアノ、又は基
-Y7-X7-Z7
から選択され、
ここで:
Y7は、存在しないか、又は式-[CR7AR7B]q-のリンカー基であり、ここで、qは、1又は2から選択される整数であり、R7A及びR7Bは、水素又はメチルから各々独立して選択され;
X7は、存在しないか、又は-O-であり;
Z7は、水素、(1〜6C)アルキル、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルであり;
ここで、Z7は、ハロ、ヒドロキシ又は(1〜2C)アルキルから独立して選択される1個又は複数の置換基によって任意選択により更に置換されている;
(76)R7は、ハロ、(1〜6C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ又はシクロプロピルから選択される。
【００５５】
本発明のある特定の実施形態において、即ち、A1からA4が炭素である場合、以下の条件の1つ又は複数が当てはまり得る:
i)R2がCO2H又はC(O)OEtであり、R6が水素である場合、R7は、NO2、NH2、N(H)CH3又はNHC(O)OC(CH3)3でない;
ii)R2が-C(O)NR2BR2Cであり、R1が水素であり、R2B又はR2Cの一方が水素である場合、R2b又はR2Cの他方は、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペラジン-4-イル、1-メチルピロリジン-3-イル、1-メチルピペリジン-3-イル、1-ベンジルピロリジン-3-イル、アゼパン-3-イル、アゼチジン-3-イル又は1-メチルアゼチジン-3-イルでない;
iii)R3がフェニルであり、R4、R6及びR7が水素であり、R2がCO2H又はC(O)OEtである場合、R5は、F、Cl、Br、CH3又はOCH3でない;
iv)R3がフェニルであり、R2がCO2Hである場合だけ、R4、R5、R6及びR7は全て水素である;
v)R1、R3、R5及びR7が水素であり、R4及びR6がクロロである場合、R2は、C(O)OEt、COOH、CONH2、テトラゾール、CONHNH2又は2-アミドテトラゾールでない;
vi)R3がフェニル、又はOCH3、Cl、F、CF3若しくはCH3から選択される1個若しくは複数の基で置換されているフェニルであり、R4及びR7が水素である場合、R6が水素である場合にはR5はOMe、Cl又はFでなく、R6がOMeである場合にはR5はOMeでない;
vii)R3が水素又はメチルである場合、R7は-N(R7D)SO2-Z7でなく、ここで、Z7は、メチル又は置換若しくは非置換アリール若しくはヘテロアリールから選択される;
viii)R1、R3、R6及びR7が水素であり、R2がCOOH又はC(O)OMeである場合、R4及びR5はメチルでない。
【００５６】
適当には、本明細書において定義されている通りのヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む単環式のヘテロアリール基又はヘテロシクリル基である。
【００５７】
適当には、ヘテロアリールは、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロアリール環である。
【００５８】
適当には、ヘテロシクリル基は、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む4員、5員、6員又は7員のヘテロシクリル環である。最も適当には、ヘテロシクリル基は、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む5員環、6員環又は7員環である[例えばモルホリニル(例えば4-モルホリニル)、ピリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジノニル]。
【００５９】
適当には、アリール基はフェニルである。
【００６０】
適当には、A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)に定義されている通りである。ある実施形態において、A1、A2、A3及びA4は、段落(3)に定義されている通りである。
【００６１】
適当には、R1は、上記の段落(4)から(13)のいずれか1つに定義されている通りである。より適当には、R1は、段落(11)から(13)のいずれか1つに定義されている通りである。最も適当には、R1はHである。
【００６２】
適当には、R2は、上記の段落(14)から(26)のいずれか1つに定義されている通りである。より適当には、R2は、段落(19)から(26)のいずれか1つに定義されている通りである。最も適当には、R2はC(O)OHである。
【００６３】
適当には、R3は、上記の段落(27)から(37)のいずれか1つに定義されている通りである。より適当には、R3は、段落(32)から(37)のいずれか1つに定義されている通りである。最も適当には、R3は、段落(37)に定義されている通りである。
【００６４】
適当には、R4は、上記の段落(38)から(47)のいずれか1つに定義されている通りである。より適当には、R4は、段落(44)から(47)のいずれか1つに定義されている通りである。最も適当には、R4は水素である。
【００６５】
適当には、R5は、上記の段落(48)から(54)のいずれか1つに定義されている通りである。より適当には、R5は、段落(51)から(54)のいずれか1つに定義されている通りである。最も適当には、R5は、段落(54)に定義されている通りである。
【００６６】
適当には、R6は、上記の段落(55)から(63)のいずれか1つに定義されている通りである。より適当には、R6は、段落(61)から(63)のいずれか1つに定義されている通りである。最も適当には、R6は、段落(63)に定義されている通りである。
【００６７】
適当には、R7は、上記の段落(64)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。より適当には、R7は、段落(72)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。最も適当には、R7は、段落(76)に定義されている通りである。
【００６８】
本発明の化合物の特定の群において、R1はHであり、即ち、化合物は、下記に示される構造式Ia(式Iのサブ定義):
【００６９】
【化２】
2018535273.tif 000003
【００７０】
(式中、A1、A2、A3、A4、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は各々、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する)
を有する;又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/若しくは溶媒和物。
【００７１】
式Iの化合物のある実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R2は、上記の段落(14)から(26)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(27)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(38)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(48)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(55)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(64)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００７２】
式Iaの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R2は、上記の段落(19)から(26)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(29)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(41)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(50)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(58)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(67)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００７３】
式Iaの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R2は、上記の段落(24)から(26)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(32)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(45)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(52)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(61)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００７４】
式Iaの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R2は、上記の段落(26)に定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(34)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(47)に定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(54)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(61)から(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００７５】
式Iaの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(3)に定義されている通りであり;
R2は、上記の段落(26)に定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(37)に定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(47)に定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(54)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(76)に定義されている通りである。
【００７６】
本発明の化合物の特定の群において、R1はHであり、R2はC(O)OHであり、即ち、化合物は、下記に示される構造式Ib(式Iのサブ定義):
【００７７】
【化３】
2018535273.tif 000004
【００７８】
(式中、A1、A2、A3、A4、R3、R4、R5、R6及びR7は各々、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する)
を有する;又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/若しくは溶媒和物。
【００７９】
式Ibの化合物のある実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(27)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(38)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(48)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(55)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(64)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００８０】
式Ibの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(29)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(41)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(50)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(58)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(67)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００８１】
式Ibの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(32)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(45)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(52)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(61)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００８２】
式Ibの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(1)から(3)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(34)又は(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(47)に定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(54)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(61)から(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００８３】
式Ibの化合物の別の実施形態において:
A1、A2、A3及びA4は、上記の段落(3)に定義されている通りであり;
R3は、上記の段落(37)に定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(47)に定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(54)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(76)に定義されている通りである。
【００８４】
式Ibの化合物の特定の群において、A1、A2、A3及びA4のうち1つはNである。
【００８５】
本発明の化合物の特定の群において、R1はHであり、R2はC(O)OHであり、A1、A2、A3及びA4はCであり、即ち、化合物は、下記に示される構造式Ic(式Iのサブ定義):
【００８６】
【化４】
2018535273.tif 000005
【００８７】
(式中、R3、R4、R5、R6及びR7は各々、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する)
を有する;又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/若しくは溶媒和物。
【００８８】
式Icの化合物のある実施形態において:
R3は、上記の段落(27)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(38)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(48)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(55)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(64)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００８９】
式Icの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(29)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(41)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(50)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(58)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(67)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００９０】
式Icの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(32)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(45)から(47)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(52)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(61)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００９１】
式Icの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(34)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(47)に定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(54)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(61)から(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００９２】
式Icの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(26)に定義されている通りであり;
R4は、上記の段落(47)に定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(54)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(76)に定義されている通りである。
【００９３】
本発明の化合物の特定の群において、R1はHであり、R2はC(O)OHであり、R4はHであり、A1、A2、A3及びA4はCであり、即ち、化合物は、下記に示される構造式Id(式Iのサブ定義):
【００９４】
【化５】
2018535273.tif 000006
【００９５】
(式中、R3、R5、R6及びR7各々は、本明細書において定義されている意味のいずれか1つを有する)
を有する;又はその薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物。
【００９６】
式Idの化合物のある実施形態において:
R3は、上記の段落(27)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(48)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(55)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(64)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００９７】
式Idの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(29)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(50)から(54)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(85)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(67)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００９８】
式Idの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(32)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(52)から(55)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(61)から(63)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【００９９】
式Idの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(34)から(37)のいずれか1つに定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(55)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(31)から(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(74)から(76)のいずれか1つに定義されている通りである。
【０１００】
式Idの化合物の別の実施形態において:
R3は、上記の段落(37)に定義されている通りであり;
R5は、上記の段落(55)に定義されている通りであり;
R6は、上記の段落(63)に定義されている通りであり;
R7は、上記の段落(76)に定義されている通りである。
【０１０１】
本発明の特定の化合物は、本出願において例証されている化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のいずれか、特に以下:
【実施例１】
【０１０２】
3-(3-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１０３】
【化６】
2018535273.tif 000007
【実施例２】
【０１０４】
7-メチル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１０５】
【化７】
2018535273.tif 000008
【実施例３】
【０１０６】
3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１０７】
【化８】
2018535273.tif 000009
【実施例４】
【０１０８】
7-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１０９】
【化９】
2018535273.tif 000010
【実施例５】
【０１１０】
3-(4-カルバモイルフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１１１】
【化１０】
2018535273.tif 000011
【実施例６】
【０１１２】
7-メチル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１１３】
【化１１】
2018535273.tif 000012
【実施例７】
【０１１４】
3-(4-シアノフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１１５】
【化１２】
2018535273.tif 000013
【実施例８】
【０１１６】
7-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１１７】
【化１３】
2018535273.tif 000014
【実施例９】
【０１１８】
3-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１１９】
【化１４】
2018535273.tif 000015
【実施例１０】
【０１２０】
3-(4-ブロモフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１２１】
【化１５】
2018535273.tif 000016
【実施例１１】
【０１２２】
7-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１２３】
【化１６】
2018535273.tif 000017
【実施例１２】
【０１２４】
7-メチル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１２５】
【化１７】
2018535273.tif 000018
【実施例１３】
【０１２６】
7-メチル-3-(4-モルホリノフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１２７】
【化１８】
2018535273.tif 000019
【実施例１４】
【０１２８】
7-メチル-3-(3-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１２９】
【化１９】
2018535273.tif 000020
【実施例１５】
【０１３０】
7-メチル-3-(3-ニトロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１３１】
【化２０】
2018535273.tif 000021
【実施例１６】
【０１３２】
7-メチル-3-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１３３】
【化２１】
2018535273.tif 000022
【実施例１７】
【０１３４】
3-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１３５】
【化２２】
2018535273.tif 000023
【実施例１８】
【０１３６】
3-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１３７】
【化２３】
2018535273.tif 000024
【実施例１９】
【０１３８】
3-(1H-インダゾール-5-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１３９】
【化２４】
2018535273.tif 000025
【実施例２０】
【０１４０】
3-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１４１】
【化２５】
2018535273.tif 000026
【実施例２１】
【０１４２】
3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１４３】
【化２６】
2018535273.tif 000027
【実施例２２】
【０１４４】
7-メチル-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１４５】
【化２７】
2018535273.tif 000028
【実施例２３】
【０１４６】
3-(4-アミノフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１４７】
【化２８】
2018535273.tif 000029
【実施例２４】
【０１４８】
7-メチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１４９】
【化２９】
2018535273.tif 000030
【実施例２５】
【０１５０】
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１５１】
【化３０】
2018535273.tif 000031
【実施例２６】
【０１５２】
7-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１５３】
【化３１】
2018535273.tif 000032
【実施例２７】
【０１５４】
3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１５５】
【化３２】
2018535273.tif 000033
【実施例２８】
【０１５６】
3-(2-シアノフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１５７】
【化３３】
2018535273.tif 000034
【実施例２９】
【０１５８】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１５９】
【化３４】
2018535273.tif 000035
【実施例３０】
【０１６０】
3-(4-アセトアミドフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１６１】
【化３５】
2018535273.tif 000036
【実施例３１】
【０１６２】
3-(1H-インダゾール-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１６３】
【化３６】
2018535273.tif 000037
【実施例３２】
【０１６４】
3-(1H-インダゾール-6-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１６５】
【化３７】
2018535273.tif 000038
【実施例３３】
【０１６６】
3-(4-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１６７】
【化３８】
2018535273.tif 000039
【実施例３４】
【０１６８】
3-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１６９】
【化３９】
2018535273.tif 000040
【実施例３５】
【０１７０】
3-(4-クロロフェニル)-1,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１７１】
【化４０】
2018535273.tif 000041
【実施例３６】
【０１７２】
7-メチル-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１７３】
【化４１】
2018535273.tif 000042
【実施例３７】
【０１７４】
7-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１７５】
【化４２】
2018535273.tif 000043
【実施例３８】
【０１７６】
3-(3,5-ジメチルフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１７７】
【化４３】
2018535273.tif 000044
【実施例３９】
【０１７８】
3-(2-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１７９】
【化４４】
2018535273.tif 000045
【実施例４０】
【０１８０】
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１８１】
【化４５】
2018535273.tif 000046
【実施例４１】
【０１８２】
7-メチル-3-(o-トリル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１８３】
【化４６】
2018535273.tif 000047
【実施例４２】
【０１８４】
3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１８５】
【化４７】
2018535273.tif 000048
【実施例４３】
【０１８６】
3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１８７】
【化４８】
2018535273.tif 000049
【実施例４４】
【０１８８】
7-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１８９】
【化４９】
2018535273.tif 000050
【実施例４５】
【０１９０】
3-(4-シクロプロピルフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１９１】
【化５０】
2018535273.tif 000051
【実施例４６】
【０１９２】
3-ヨード-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１９３】
【化５１】
2018535273.tif 000052
【実施例４７】
【０１９４】
6-メチル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１９５】
【化５２】
2018535273.tif 000053
【実施例４８】
【０１９６】
3-(4-カルバモイルフェニル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１９７】
【化５３】
2018535273.tif 000054
【実施例４９】
【０１９８】
3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０１９９】
【化５４】
2018535273.tif 000055
【実施例５０】
【０２００】
3-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２０１】
【化５５】
2018535273.tif 000056
【実施例５１】
【０２０２】
3-(4-フルオロフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２０３】
【化５６】
2018535273.tif 000057
【実施例５２】
【０２０４】
3-(4-フルオロフェニル)-7-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２０５】
【化５７】
2018535273.tif 000058
【実施例５３】
【０２０６】
3-(4-フルオロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２０７】
【化５８】
2018535273.tif 000059
【実施例５４】
【０２０８】
7-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２０９】
【化５９】
2018535273.tif 000060
【実施例５５】
【０２１０】
3-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２１１】
【化６０】
2018535273.tif 000061
【実施例５６】
【０２１２】
3-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２１３】
【化６１】
2018535273.tif 000062
【実施例５７】
【０２１４】
7-(tert-ブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２１５】
【化６２】
2018535273.tif 000063
【実施例５８】
【０２１６】
5-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２１７】
【化６３】
2018535273.tif 000064
【実施例５９】
【０２１８】
3-(4-フルオロフェニル)-5,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２１９】
【化６４】
2018535273.tif 000065
【実施例６０】
【０２２０】
3-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２２１】
【化６５】
2018535273.tif 000066
【実施例６１】
【０２２２】
3-(4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２２３】
【化６６】
2018535273.tif 000067
【実施例６２】
【０２２４】
3-(4-フルオロフェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２２５】
【化６７】
2018535273.tif 000068
【実施例６３】
【０２２６】
7-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２２７】
【化６８】
2018535273.tif 000069
【実施例６４】
【０２２８】
3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２２９】
【化６９】
2018535273.tif 000070
【実施例６５】
【０２３０】
7-イソプロピル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２３１】
【化７０】
2018535273.tif 000071
【実施例６６】
【０２３２】
7-イソプロピル-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２３３】
【化７１】
2018535273.tif 000072
【実施例６７】
【０２３４】
7-イソプロピル-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２３５】
【化７２】
2018535273.tif 000073
【実施例６８】
【０２３６】
7-イソプロピル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２３７】
【化７３】
2018535273.tif 000074
【実施例６９】
【０２３８】
3-(4-カルバモイルフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２３９】
【化７４】
2018535273.tif 000075
【実施例７０】
【０２４０】
7-イソプロピル-3-(4-モルホリノフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２４１】
【化７５】
2018535273.tif 000076
【実施例７１】
【０２４２】
3-(4-クロロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２４３】
【化７６】
2018535273.tif 000077
【実施例７２】
【０２４４】
3-(2-クロロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２４５】
【化７７】
2018535273.tif 000078
【実施例７３】
【０２４６】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２４７】
【化７８】
2018535273.tif 000079
【実施例７４】
【０２４８】
3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２４９】
【化７９】
2018535273.tif 000080
【実施例７５】
【０２５０】
3-(1H-インダゾール-5-イル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２５１】
【化８０】
2018535273.tif 000081
【実施例７６】
【０２５２】
3-(3,5-ジクロロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２５３】
【化８１】
2018535273.tif 000082
【実施例７７】
【０２５４】
3-(2,3-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２５５】
【化８２】
2018535273.tif 000083
【実施例７８】
【０２５６】
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２５７】
【化８３】
2018535273.tif 000084
【実施例７９】
【０２５８】
3-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２５９】
【化８４】
2018535273.tif 000085
【実施例８０】
【０２６０】
3-(4-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２６１】
【化８５】
2018535273.tif 000086
【実施例８１】
【０２６２】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２６３】
【化８６】
2018535273.tif 000087
【実施例８２】
【０２６４】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２６５】
【化８７】
2018535273.tif 000088
【実施例８３】
【０２６６】
3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２６７】
【化８８】
2018535273.tif 000089
【実施例８４】
【０２６８】
3-(4-クロロフェニル)-7-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２６９】
【化８９】
2018535273.tif 000090
【実施例８５】
【０２７０】
3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２７１】
【化９０】
2018535273.tif 000091
【実施例８６】
【０２７２】
3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-メチル-6-フェノキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２７３】
【化９１】
2018535273.tif 000092
【実施例８７】
【０２７４】
7-イソプロピル-3-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２７５】
【化９２】
2018535273.tif 000093
【実施例８８】
【０２７６】
7-イソプロピル-3-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２７７】
【化９３】
2018535273.tif 000094
【実施例８９】
【０２７８】
7-イソプロピル-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２７９】
【化９４】
2018535273.tif 000095
【実施例９０】
【０２８０】
3-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２８１】
【化９５】
2018535273.tif 000096
【実施例９１】
【０２８２】
3-(4-カルボキシフェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２８３】
【化９６】
2018535273.tif 000097
【実施例９２】
【０２８４】
7-(tert-ブチル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２８５】
【化９７】
2018535273.tif 000098
【実施例９３】
【０２８６】
7-(tert-ブチル)-3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２８７】
【化９８】
2018535273.tif 000099
【実施例９４】
【０２８８】
7-イソプロピル-3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２８９】
【化９９】
2018535273.tif 000100
【実施例９５】
【０２９０】
7-イソプロピル-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２９１】
【化１００】
2018535273.tif 000101
【実施例９６】
【０２９２】
7-イソプロピル-3-(4-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２９３】
【化１０１】
2018535273.tif 000102
【実施例９７】
【０２９４】
3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２９５】
【化１０２】
2018535273.tif 000103
【実施例９８】
【０２９６】
7-イソプロピル-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２９７】
【化１０３】
2018535273.tif 000104
【実施例９９】
【０２９８】
7-イソプロピル-3-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２９９】
【化１０４】
2018535273.tif 000105
【実施例１００】
【０３００】
3-(4-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３０１】
【化１０５】
2018535273.tif 000106
【実施例１０１】
【０３０２】
3-(2-クロロ-4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３０３】
【化１０６】
2018535273.tif 000107
【実施例１０２】
【０３０４】
4-(7-イソプロピル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０３０５】
【化１０７】
2018535273.tif 000108
【実施例１０３】
【０３０６】
3-シクロヘキシル-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３０７】
【化１０８】
2018535273.tif 000109
【実施例１０４】
【０３０８】
3-シクロペンチル-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 
【０３０９】
【化１０９】
2018535273.tif 000110
【実施例１０５】
【０３１０】
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３１１】
【化１１０】
2018535273.tif 000111
【実施例１０６】
【０３１２】
7-シクロプロピル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３１３】
【化１１１】
2018535273.tif 000112
【実施例１０７】
【０３１４】
3-(4-クロロベンジル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３１５】
【化１１２】
2018535273.tif 000113
【実施例１０８】
【０３１６】
3-(4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３１７】
【化１１３】
2018535273.tif 000114
【実施例１０９】
【０３１８】
3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３１９】
【化１１４】
2018535273.tif 000115
【実施例１１０】
【０３２０】
3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-N'-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボヒドラジド
【０３２１】
【化１１５】
2018535273.tif 000116
【実施例１１１】
【０３２２】
1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３２３】
【化１１６】
2018535273.tif 000117
【実施例１１２】
【０３２４】
7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３２５】
【化１１７】
2018535273.tif 000118
【実施例１１３】
【０３２６】
N'-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボヒドラジド
【０３２７】
【化１１８】
2018535273.tif 000119
【実施例１１４】
【０３２８】
7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３２９】
【化１１９】
2018535273.tif 000120
【実施例１１５】
【０３３０】
3-ブロモ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３３１】
【化１２０】
2018535273.tif 000121
【実施例１１６】
【０３３２】
3-(2,3-ジメトキシフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３３３】
【化１２１】
2018535273.tif 000122
【実施例１１７】
【０３３４】
3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３３５】
【化１２２】
2018535273.tif 000123
【実施例１１８】
【０３３６】
7-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３３７】
【化１２３】
2018535273.tif 000124
【実施例１１９】
【０３３８】
3-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３３９】
【化１２４】
2018535273.tif 000125
【実施例１２０】
【０３４０】
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３４１】
【化１２５】
2018535273.tif 000126
【実施例１２１】
【０３４２】
3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３４３】
【化１２６】
2018535273.tif 000127
【実施例１２２】
【０３４４】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３４５】
【化１２７】
2018535273.tif 000128
【実施例１２３】
【０３４６】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-N,7-ジイソプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３４７】
【化１２８】
2018535273.tif 000129
【実施例１２４】
【０３４８】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３４９】
【化１２９】
2018535273.tif 000130
【実施例１２５】
【０３５０】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３５１】
【化１３０】
2018535273.tif 000131
【実施例１２６】
【０３５２】
4-(2-シアノ-7-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０３５３】
【化１３１】
2018535273.tif 000132
【実施例１２７】
【０３５４】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-フェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３５５】
【化１３２】
2018535273.tif 000133
【実施例１２８】
【０３５６】
3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-N-(オキサゾール-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３５７】
【化１３３】
2018535273.tif 000134
【０３５８】
のいずれかを含む。
【０３５９】
式Iの化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、典型的に、式Iの化合物の分子量が1000を超えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は、900未満、例えば800未満、又は700未満、又は650未満、又は600未満である。より好ましくは、分子量は550未満であり、例えば500以下である。
【０３６０】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸  メタンスルホン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は薬学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【０３６１】
同じ分子式を有するがそれらの原子の性質若しくは結合配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と名付けられる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と名付けられる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と名付けられ、互いに重ねることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と名付けられる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4個の異なる基に結合されている場合、1対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、それの不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けることができ、Cahn-Ingold-PrelogのR及びS配列規則によって、又は分子が偏光の平面を回転する方式によって記載され、右旋性又は左旋性として(即ち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０３６２】
この発明の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を有することができ;こうした化合物は、そのため、個々の(R)若しくは(S)立体異性体として又はその混合物として生成することができる。別段に表示されていない限り、本明細書及び請求項における特定の化合物の記載又は名前付けは、個々のエナンチオマー及びそのラセミ混合物又は別の混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野においてよく知られており(「Advanced Organic Chemistry」、第4版J. March、John Wiley及びSons、New York、2001の4章における考察を参照されたい)、例えば、光学活性出発材料からの合成による、又はラセミ体形態の分割による。本発明の化合物の一部は、幾何異性体中心(E及びZ異性体)を有することができる。本発明は、抗増殖活性を有する全ての光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体並びにその混合物を包含すると理解されるべきである。
【０３６３】
本発明は、1つ又は複数の同位体置換を含む本明細書において定義されている通りの本発明の化合物も包含する。例えば、Hは、1H、2H(D)及び3H (T)を含めて、任意の同位体形態であってよく; Cは、12C、13C及び14Cを含めて、任意の同位体形態であってよく; Oは、16O及び18Oを含めて、任意の同位体形態であってよい;等である。
【０３６４】
その上、式Iのある特定の化合物は、溶媒和形態並びに非溶媒和形態、例えば水和化形態等で存在することができることが理解されるべきである。本発明は、抗増殖活性を有する全てのこうした溶媒和形態を包含することが理解されるべきである。
【０３６５】
その上、式Iのある特定の化合物は多形性を呈し得ること、及び本発明は抗増殖活性を有する全てのこうした形態を包含することが理解されるべきである。
【０３６６】
式Iの化合物は、多数の異なる互変異性体形態で存在することができ、式Iの化合物への言及は、全てのこうした形態を含む。誤解を回避するため、化合物がいくつかの互変異性体形態の1つで存在することができ、1つだけが具体的に記載又は示されている場合、全ての他のものは、それでもなお式Iによって包含される。互変異性体形態の例は、例えば以下の互変異性対における通り、ケト形態、エノール形態及びエノラート形態を含む:ケト/エノール(下記に例示されている)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、及びニトロ/aci-ニトロ。
【０３６７】
【化１３４】
2018535273.tif 000135
【０３６８】
アミン官能基を含有する式Iの化合物は、N-オキシドを形成することもできる。本明細書におけるアミン官能を含有する式Iの化合物への言及は、N-オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能を含有する場合、1個又は1個超の窒素原子が酸化されることで、N-オキシドを形成することができる。N-オキシドの特定の例は、窒素含有複素環の第3級アミン又は窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは、過酸化水素又はペル酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)等の酸化剤を用いる対応するアミンの処理によって形成することができ、例えば、Advanced Organic Chemistry、by Jerry March、第4版、Wiley Interscience、頁を参照されたい。更に特に、N-オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977、7、509〜514頁)の手順によって作製することができ、ここで、アミン化合物は、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中でm-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)と反応させる。
【０３６９】
式Iの化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されることで本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び/又は薬物動態学的特性を変えるために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性修飾基を結合することができる適当な基又は置換基を含有する場合に、形成することができる。プロドラッグの例は、式Iの化合物におけるカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成することができるインビボ開裂可能なエステル誘導体、及び式Iの化合物におけるカルボキシ基又はアミノ基で形成することができるインビボ開裂可能なアミド誘導体を含む。
【０３７０】
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能にされている場合及びそのプロドラッグの開裂を経てヒト又は動物の体内で利用可能にされている場合、前文に定義されている通りの式Iのそれらの化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段によって生成される式Iのそれらの化合物、及びその上、前駆体化合物の代謝を経てヒト又は動物の体内で生成されるこうした化合物を含み、即ち、式Iの化合物は、合成的に生成された化合物又は代謝的に生成された化合物であってよい。
【０３７１】
式Iの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性なく及び過度の毒性なく、ヒト又は動物の体への投与に適当である通りの妥当な医学的判断に基づくものである。
【０３７２】
プロドラッグの様々な形態は、例えば以下の文献に記載されている:-
a)K. Widderらによって編集されたMethods in Enzymology、42巻、309〜396頁(Academic Press、1985);
b)H. Bundgaardによって編集されたDesign of Pro-drugs (Elsevier、1985);
c)Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaardによって編集されたTextbook of Drug Design and Development、H. Bundgaardによる5章「Design and Application of Pro-drugs」113〜191頁(1991);
d)H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38頁(1992);
e)H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285頁(1988);
f)N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32、692頁(1984);
g)T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、14巻;並びに
h)E. Roche (編集者)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987。
【０３７３】
カルボキシ基を有する式Iの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Iの化合物のインビボ開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂されることで親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシのための適当な薬学的に許容されるエステルは、C1〜6アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル及びtert-ブチル、C1〜6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルエステル、C1〜6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、3-フタリジルエステル、C3〜8シクロアルキルカルボニルオキシ-C1〜6アルキルエステル、例えばシクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル及び1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、2-オキソ-1,3-ジオキソレニルメチルエステル、例えば5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソールn-4-イルメチルエステル、並びにC1〜6アルコキシカルボニルオキシ-C1〜6アルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル及び1-メトキシカルボニルオキシエチルエステルを含む。
【０３７４】
ヒドロキシ基を有する式Iの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボ開裂可能なエステル又はそのエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Iの化合物のインビボ開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂されることで親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための適当な薬学的に許容されるエステル形成基は、無機エステル、例えばリン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)を含む。ヒドロキシ基のための更に適当な薬学的に許容されるエステル形成基は、C1〜10アルカノイル基、例えばアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、並びに置換ベンゾイル基及びフェニルアセチル基、C1〜10アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基、N,N-(C1〜6)2カルバモイル基、2-ジアルキルアミノアセチル基及び2-カルボキシアセチル基を含む。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(C1〜4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルを含む。ヒドロキシ基のための適当な薬学的に許容されるエーテル形成基は、α-アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル基及びピバロイルオキシメチル基を含む。
【０３７５】
カルボキシ基を有する式Iの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂可能なアミド、例えばアミン、例えばアンモニア、C1〜4アルキルアミン、例えばメチルアミン、(C1〜4アルキル)2アミン、例えばジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミン又はジエチルアミン、C1〜4アルコキシ-C2〜4アルキルアミン、例えば2-メトキシエチルアミン、フェニル-C1〜4アルキルアミン、例えばベンジルアミン、及びアミノ酸、例えばグリシン又はそのエステルを用いて形成されるアミドである。
【０３７６】
アミノ基を有する式Iの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの適当な薬学的に許容されるアミドは、例えばC1〜10アルカノイル基、例えばアセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、並びに置換ベンゾイル基及びフェニルアセチル基を用いて形成されるアミドを含む。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例は、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(C1〜4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルを含む。
【０３７７】
式Iの化合物のインビボ効果は、一部には式Iの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される1つ又は複数の代謝物によって、発揮され得る。前文に明記されている通り、式Iの化合物のインビボ効果は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝を経ても発揮され得る。
【０３７８】
本発明は、任意選択の好ましい若しくは適当な特色の目的で又はそうでなければ特定の実施形態の点から、本明細書において定義されている任意の化合物又は化合物の特定の群に関し得るが、本発明は、前記任意選択の好ましい若しくは適当な特色又は特定の実施形態を具体的に除外する、任意の化合物又は化合物の特定の群にも関し得る。
【０３７９】
合成
本発明の化合物は、当技術分野において知られている任意の適当な技法によって調製することができる。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、更に添付の実施例に記載されている。
【０３８０】
本明細書に記載されている合成方法の記載において、及び出発材料を調製するために使用される任意の参照合成方法において、全ての提案されている反応条件は、実験手順及び後処理手順の溶媒、反応雰囲気、反応温度、持続期間の選択を含めて、当業者によって選択することができることが理解されるべきである。
【０３８１】
分子の様々な部分上に存在する官能性は、用いられる試薬及び反応条件と適合性がなければならないことは、有機合成の当業者によって理解される。
【０３８２】
本明細書において定義されているプロセスにおける本発明の化合物の合成中、又はある特定の出発材料の合成中に、ある特定の置換基を保護することで、それらの所望されない反応を防止するのが望ましくあり得ることは認識されよう。熟練化学者は、こうした保護が必要とされる場合について、及びこうした保護基がどのように導入されて後に除去され得るのかについて認識している。
【０３８３】
保護基の例について、対象に関する多くの一般テキストの1つ、例えば、Theodora Greenによる「Protective Groups in Organic Synthesis」(発行者: John Wiley & Sons)を参照されたい。保護基は、文献に記載されている又は当該の保護基の除去に適切であるとして熟練化学者に知られている任意の好都合な方法によって除去することができ、こうした方法は、分子中の他所で基の妨害が最小である保護基の除去をもたらすように選択される。
【０３８４】
したがって、反応物が例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ等の基を含むならば、本明細書において記述されている反応の一部において基を保護することが望ましくあり得る。
【０３８５】
例として、アミノ基又はアルキルアミノ基のための適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択とともに必然的に変動する。したがって、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基若しくはアルコキシカルボニル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウム又は水酸化ナトリウム等の適当な塩基を用いる加水分解によって除去することができる。代替として、tert-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸又はトリフルオロ酢酸を用いる処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えばホウ素トリス(トリフルオロアセテート)を用いる処理によって除去することができる。第1級アミノ基のための適当な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンを用いる、又はヒドラジンを用いる処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０３８６】
ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基についての脱保護条件は、保護基の選択とともに必然的に変動する。したがって、例えば、アルカノイル等のアシル基、又はアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばリチウム、水酸化ナトリウム又はアンモニアを用いる加水分解によって除去することができる。代替として、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上での水素化によって除去することができる。
【０３８７】
カルボキシ基のための適当な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル、又は例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いる加水分解によって除去することができるエチル基、或いは例えば、例えば酸を用いる、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸を用いる処理によって除去することができるt-ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上パラジウム等の触媒上での水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０３８８】
樹脂は、保護基として使用することもできる。
【０３８９】
式Iの化合物を合成するために用いられる方法論は、A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びそれらと関係する任意の置換基の性質に依存して変動する。それらの調製のための適当なプロセスは、更に添付の実施例に記載されている。
【０３９０】
本明細書において定義されているプロセスのいずれか1つによって式Iの化合物が合成されると、プロセスは次いで、以下の追加の工程:
(i)存在する任意の保護基を除去すること;
(ii)化合物式Iを式Iの別の化合物に変換すること;
(iii)その薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を形成すること;及び/又は
(iv)そのプロドラッグを形成すること
を更に含むことができる。
【０３９１】
上記の(ii)の例は、式Iの化合物が合成され、次いでA1基、A2基、A3基、A4基、R1基、R2基、R3基、R4基、R5基、R6基及びR7基の1つ又は複数が更に反応することで、基の性質を変化させるとともに式Iの代替化合物を提供することができる場合である。例えば、化合物は、R1を水素以外の置換基に変換させるために反応させることができる。
【０３９２】
その結果得られた式Iの化合物は、当技術分野においてよく知られている技法を使用して単離及び精製することができる。
【０３９３】
生物学的活性
添付の実施例セクション又は文献における他の場所に記載されている酵素及びインビトロ細胞ベースのアッセイが、本発明の化合物の薬理効果を測定するために使用することができる。
【０３９４】
式Iの化合物の薬理学的特性は構造変化とともに変動するが、予想される通り、本発明の化合物は、これらの酵素アッセイにおいて活性であることが見出された。
【０３９５】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている酵素アッセイにおいて4以上のpIC50を実証し、本発明の好ましい化合物は4.5以上のpIC50を実証し、本発明の最も好ましい化合物は5以上のpIC50を実証する。
【０３９６】
医薬組成物
本発明の更なる態様によると、薬学的に許容される希釈剤又は担体を伴って、前文で定義されている通りの本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ又はバレイショデンプン等;滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び/又はポリエチレングリコール等;結合剤;例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン等;脱凝集剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム等;発泡混合物;染料;甘味料;湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート等;並びに一般に、医薬製剤中で使用される非毒性の及び薬理学的に不活性な物質を含有することができる。こうした医薬組成物は、当技術分野において知られている従来の方法によって、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング又はフィルムコーティングのプロセス等によって、製造することができる。
【０３９７】
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬及び軟カプセル剤、水性又は油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所的使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤として)、吸入による投与に(例えば、微粉散剤又は液体エアゾール剤として)、吹入による投与に(例えば、微粉散剤として)、又は非経口投与に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内の投薬のための滅菌の水性若しくは油性の液剤として、又は直腸投薬のための坐剤として)適当な形態であってよい。適当には、経口又は非経口投与が好ましい。最も適当には、経口投与が好ましい。
【０３９８】
本発明の組成物は、当技術分野においてよく知られている従来の医薬賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、1種又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は保存剤を含有することができる。
【０３９９】
治療における使用のための本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及されている増殖状態を処置又は防止するのに、その進行を遅くするのに、及び/又はその状態に関連する症状を低減するのに充分な量である。
【０４００】
単一剤形を生成するために1種又は複数の賦形剤と組み合わせられる活性成分の量は、処置される個体及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、一般に、例えば、総組成物の約5から約98質量パーセントで変動し得る賦形剤の適切及び好都合な量と配合される活性薬剤0.5mgから0.5g(より適当には0.5mgから100mg、例えば、1mgから30mg)を含有する。
【０４０１】
式Iの化合物の治療的又は予防的目的のための用量のサイズは、当然、医学の周知の原理に従って、状態の性質及び重症度、動物及び患者の年齢及び性別、並びに投与経路に従って変動する。
【０４０２】
治療的又は予防的目的のための本発明の化合物を使用する際、それは一般に、分割用量で必要とされる場合を前提として、例えば0.1mg/kgから75mg/kg体重の範囲における日用量が受けられるように投与される。一般に、より低い用量は、非経口経路が用いられる場合に投与される。したがって、例えば、静脈内又は腹腔内投与のためには、例えば0.1mg/kgから30mg/kg体重の範囲における用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与のためには、例えば0.05mg/kgから25mg/kg体重の範囲における用量が使用される。経口投与は、特に錠剤形態においても適当であり得る。典型的に、単位剤形は、この発明の化合物を約0.5mgから0.5g含有する。
【０４０３】
治療的使用及び適用
本発明の化合物は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ(MBL)の阻害剤である。多くの細菌は、β-ラクタム抗細菌剤(BLA)に対する耐性を発達させており、主な耐性機序の1つは、MBLによるBLAの加水分解である。したがって、本発明の化合物による細菌MBLの阻害は、本発明の化合物とともに投与される場合、BLAの活性を著しく増強することができる。
【０４０４】
本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼの阻害剤として機能する化合物を提供する。
【０４０５】
本発明は、そのため、インビトロ又はインビボで細菌性メタロ-ベータ-ラクタマーゼ活性を阻害する方法であって、細胞に、有効量の、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０４０６】
本発明は、そのような処置を必要とする患者における細菌感染症の防止又は処置のための方法であって、治療有効量の、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物を、適当な抗細菌剤と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法も提供する。
【０４０７】
好ましい実施形態において、抗細菌剤は、β-ラクタム抗細菌剤又はその類似体である。適当なβ-ラクタム抗細菌剤の非限定的な例は、カルバペネム(例えば、メロペネム、ファロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム/ベタミプロン及びビアペネム、並びにラズペネム、テビペネム、レナペネム及びトモペネム)、ウレイドペニシリン(例えば、ピペラシリン)、カルバセフェム(例えば、ロラカルベフ)、及びセファロスポリン(例えば、セフポドキシム、セフタジジム、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフトビプロール及びセフタロリン)を含む。適当なβ-ラクタム抗細菌剤の具体例は、例えば、テモシリン、ピペラシリン、セフポドキシム、セフタジジム、セフォタキシム、セフトリアキソン、メロペネム、ファロペネム、イミペネム、ロラカルベフ、セフトビプロール及びセフタロリンを含む。
【０４０８】
本発明は、インビトロ又はインビボで細菌感染症を阻害する方法も提供し、前記方法は、細胞に、有効量の、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を、適当な抗細菌剤と組み合わせて、接触させることを含む。
【０４０９】
本発明は、治療における使用のための、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物も提供する。
【０４１０】
本発明は、細菌感染症の処置における使用のための、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物も提供する。一実施形態において、処置は予防であってよい(即ち、疾患を防止することが意図される)。
【０４１１】
本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ活性の阻害における使用のための、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【０４１２】
更に、本発明は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼ活性が関与される疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【０４１３】
本発明は、本明細書において定義されている通りの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物、並びに式(I)化合物に連結されているBLA及び/又はBLAを含む部分キットも提供する。
【０４１４】
「細菌感染症」という用語は、増殖して疾患に進み得る組織損傷をもたらす任意の病原性微生物体による体組織の侵襲を指すと理解される。適当には、病原性微生物体は細菌である。
【０４１５】
細菌感染症は、グラム陰性又はグラム陽性細菌によって引き起こされ得る。例えば、細菌感染症は、以下のファミリーの1つ又は複数からの細菌によって引き起こされ得る;クロストリジウム(Clostridium)、シュードモナス(Pseudomonas)、エシェリキア(Escherichia)、クレブシエラ(Klebsiella)、エンテロコッカス(Enterococcus,)、エンテロバクター(Enterobacter)、セラチア(Serratia)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)、エロモナス(Aeromonas)、モルガネラ(Morganella)、エルシニア(Yersinia)、サルモネラ(Salmonella)、プロテウス(Proteus)、パスツレラ(Pasteurella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、シトロバクター(Citrobacter)、バークホルデリア(Burkholderia)、ブルセラ(Brucella)、モラクセラ(Moraxella)、マイコバクテリア(Mycobacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)又はスタフィロコッカス(Staphylococcus)。特定の例は、クロストリジウム、シュードモナス、エシェリキア、クレブシエラ、エンテロコッカス、エンテロバクター、ストレプトコッカス及びスタフィロコッカスを含む。細菌感染症は、例えば、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、シトロバクター種、大腸菌(Escherichia coli)、ヘモフィルス・ニューモニア(Haemophilus Pneumonia)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebsiella Pneumonia)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)  結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、B群連鎖球菌、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus Pneumonia)、及びストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)から、例えば大腸菌及びK.ニューモニエ(K. pneumoniae)から選択される1種又は複数の細菌によって引き起こされ得る。
【０４１６】
それを必要とする患者は、適当にはヒトであるが、以下に限定されないが、霊長類(例えば、モンキー)、商業的に飼育される動物(例えば、ウマ、乳牛、ヒツジ又はブタ)、及び家庭内ペット(例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ハムスター又はスナネズミ)を含むこともできることは当業者によって理解されよう。したがって、それを必要とする患者は、細菌に感染し得る任意の哺乳動物であってよい。
【０４１７】
経路投与
本発明の化合物又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的に又は局所的に関わらず(即ち、所望の作用の部位で)、投与の任意の好都合な経路によって対象に投与することができる。
【０４１８】
経路投与は、以下に限定されないが、経口(例えば、経口摂取による);頬側;舌下;経皮(例えば、パッチ、硬膏剤等を含む);経粘膜的な(例えば、パッチ、硬膏剤等を含む);鼻腔内(例えば、経鼻スプレーによる);眼球の(例えば、点眼薬による);肺(例えば、エアロゾルを使用、例えばそれを介する、例えば口又は鼻を介する吸入又は吹入治療による);直腸(例えば、坐剤又は浣腸による);腟内(例えば、ペッサリーによる);非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、角皮下、関節内、クモ膜下及び胸骨内を含めて注射による;例えば皮下又は筋肉内にデポー又はリザーバーを移植することによることを含む。
【０４１９】
診断的使用
適当な抗細菌剤と組み合わせた本発明の化合物又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、メタロ-ベータ-ラクタマーゼの検出のための方法において使用することもできる。式(I)の化合物は、分光学的、例えば蛍光又は発光ベースの方法を使用するもの等、文献において知られている様々な型のアッセイを可能にするために修飾することができることが認識される。したがって、1つの変動において、MBLを発現する疑いのある細菌を含有する試料は、(a)ベータ-ラクタム抗生剤の存在下で;及び(b)本発明の抗生物質組合せの存在下で培養することができる。細菌が条件(a)下で成長すると見られるならば、これは、抗生剤を加水分解できるベータ-ラクタマーゼが抗生剤に対する細菌の耐性を引き起こしていることを示唆する。しかしながら、細菌が、条件(b)下で、即ち、本発明の化合物及び適当な抗細菌剤の存在下で成長しないならば、存在するベータ-ラクタマーゼは阻害されている。こうした結果は、ベータ-ラクタマーゼがメタロ-ベータ-ラクタマーゼであることを示唆する。方法は、細菌がメタロ-ベータ-ラクタマーゼ酵素を発現するかどうかを決定するために使用することができる。
【実施例】
【０４２０】
略語
BLA   β-ラクタム抗細菌剤
ca.   およそ(約)
DCM   ジクロロメタン
DIAD   アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMF   ジメチルホルムアミド
DMSO   ジメチルスルホキシド
dppf   1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC   1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI   エレクトロスプレーイオン化法
HOBt   ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC   高速液体クロマトグラフィー
IMP-1   イミペネマーゼ-1
LCMS   液体クロマトグラフィー-質量分光分析法
MBL   メタロ-ベータ-ラクタマーゼ
MIC   最小阻害濃度
MS   モレキュラーシーブ
m/z   質量/電荷
NDM-1   ニューデリーメタロ-ベータ-ラクタマーゼ-1
NIS   N-ヨードコハク酸イミド
NMR   核磁気共鳴
PTSA   p-トルエンスルホン酸
ppm   百万分の一
RT   保持時間
rt   室温
SCX-2   強カチオン交換(Si-プロピルスルホン酸)
TEA   トリエチルアミン
THF   テトラヒドロフラン
UV   紫外
VIM   ベロネーゼ(Veronese)メタロ-β-ラクタマーゼ
NDM   ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ
IMP-1   イミペネマーゼ-1
【０４２１】
材料及び方法
合成のために標準的な実験手順が続き;これらの一部は下記に定義されている。
【０４２２】
化学物質及び溶媒は、共通して使用された供給元からであり、更に精製することなく使用した。シリカゲル60F 254分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートは、Merck (Darmstadt、Germany)からであり、UV光下で及び/又は過マンガン酸カリウム染色を用いて可視化した。Biotage SP1精製システム(Uppsala、Sweden)を使用するMerck Geduran 60シリカ(40〜63μm)又はパック済みSNAPカラムを使用して、クロマトグラフィー精製を行った。密封バイアルにおいてBiotage Initiator(商標)マイクロ波合成器を使用して、マイクロ波補助反応を行った。重水素化溶媒をCambridge Isotopes、Sigma-Aldrich、Goss Scientific Instruments Ltd.社及びApollo Scientific Ltd.社から得た。Bruker Avance 400MHz分光計を使用して、全ての1H及び13C NMRスペクトルを記録した。全ての化学シフトは、溶媒ピークに対してppmで示されており、カップリング定数(J)は、Hzで報告されている。ESI供給源及び飛行時間(TOF)分析器を使用するBruker MicroTOF機器から、高分解能(HR)質量分光分析法データ(m/z)を得た。ESI供給源及び飛行時間(TOF)分析器を使用するWaters LCT Premier機器、又はAgilent 1200シリーズHPLCに取り付けられている多重モード供給源を用いるAgilent 6140シリーズ四重極質量分析計から、低分解能(LR)質量分光分析法データ(m/z)を得た。Stuart SMP-40自動融点器具を使用して、融点を得た。
【０４２３】
LCMS分析方法
分析方法A
多重モード供給源を用いるAgilent 6140シリーズ四重極質量分析計を使用して、LCMSを行った。Phenomenex Luna(登録商標) C18 (2)-HSTカラム(2.5μm、50×2.0mm)又はWatersX-select(登録商標) CSH(商標) C18カラム(2.5μm、50×2.1mm)のいずれかを使用して、分析を行った。移動相Aは18MΩ水中0.1%のギ酸を含有し、移動相BはHPLCグレードのアセトニトリル中0.1%のギ酸を含有していた。1.00ml min-1の流量を、99%移動相Aで出発し100%移動相Bに徐々に増加する3.75分の勾配で使用した。試料を254nmでモニタリングした。
【０４２４】
分析方法B
多重モード供給源を用いるAgilent 6140シリーズ四重極質量分析計を使用して、LCMSを行った。Phenomenex Luna(登録商標) C18 (2)-HSTカラム(2.5μm、50×2.0mm)又はWaters X-select(登録商標) CSH(商標) C18カラム(2.5μm、50×2.1mm)のいずれかを使用して、分析を行った。移動相Aは、18MΩ水中0.1%のギ酸を含有し、移動相Bは、HPLCグレードのアセトニトリル中0.1%のギ酸を含有していた。1.00ml min-1の流量を、99%移動相Aで出発し100%移動相Bに徐々に増加する5.5分の勾配で使用した。試料を254nmでモニタリングした。
【０４２５】
分取HPLC方法
Waters 2767 Sample Manager、Waters 2545 Binary Gradient Module、Waters Systems Fluidics Organiser、Waters 515 ACDポンプ、Waters 2998 Photodiode Array Detectorを含むWaters HPLC上で、Waters XBridge Prep OBD C18、5μm、19mm×50mm i.d.カラム及び20mL/分の流量を使用して、分取HPLCを実施した。化合物を精製するために使用することができる一般的方法は: 5%アセトニトリル/95%水から100%アセトニトリルの標準勾配を使用する酸性逆相HPLC (水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸)、又は10%アセトニトリル/90%水から100%アセトニトリルの標準勾配を使用する塩基性逆相HPLC (水/アセトニトリル/0.01Mアンモニア溶液)である。UV検出、例えば254nMは、HPLCから画分の回収のために使用される。この記載は一般的方法、並びに化合物を精製するために使用することもできる装置の型、カラム、移動相、検出波長、溶媒勾配及び実行時間の変動を示している。
【０４２６】
合成のための手順
一般的手順A
【０４２７】
【化１３５】
2018535273.tif 000136
【０４２８】
(実施例1)
3-(3-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
【０４２９】
【化１３６】
2018535273.tif 000137
【０４３０】
i)7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
メタノール(3mL)の冷却(0℃)フラスコに、アルゴン下で、塩化アセチル(1.14ml、15.98mmol)を滴下により添加した。7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1g、5.71mmol)を、メタノール溶液中の得られたHClで、室温にて20時間の間処理した。この時間の後、混合物は濃厚な懸濁液になっており、トルエンと共沸させながら減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用した。
【０４３１】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.42 - 7.48 (1 H, m) 7.14 - 7.19 (1 H, m) 7.02 - 7.07 (1 H, m) 6.95 - 7.01 (1 H, m) 3.92 (3 H, s) 2.52 (3 H, s).
【０４３２】
ii)メチル3-ヨード-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
DCM (16mL)中のメチル7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(1g、5.29mmol)の溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(1.19g、5.29mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で64時間の間撹拌し、次いで、DCMとNaHCO3との間で分配した。水性相をDCMで更に洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料をフラッシュクロマトグラフィー(SNAP-50g、ヘプタン中のEtOAc、0〜20%)にかけることで、標題化合物と一致する黄色の固体が得られた。
【０４３３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.08 (1 H, br. s.) 7.40 - 7.48 (1 H, m) 7.11 - 7.24 (2 H, m) 3.99 - 4.06 (3 H, m) 2.55 (3 H, s).
【０４３４】
(iii)メチル3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
ジオキサン(2.8mL)中のメチル3-ヨード-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.32mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(49.63mg、0.32mmol)、2MのNa2CO3 (0.63ml)及びPd(dppf)Cl2 (11.61mg、0.02mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波照射に100℃で1時間の間かけた。得られた混合物を、EtOAc及び水で濯ぎながらセライト上で濾過した。濾液を1MのHClとEtOAcとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-10g、ヘプタン中のDCM、0〜50%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０４３５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.90 (1 H, br. s.) 7.42 - 7.54 (4 H, m) 7.05 - 7.23 (2 H, m) 3.80 - 3.91 (3 H, m) 2.54 - 2.62 (3 H, m).
【０４３６】
iv)3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(2mL)及びメタノール(0.9mL)中のメチル3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(86mg、0.29mmol)の混合物に、2MのNaOH(0.72ml)を添加した。得られた混合物を室温で24時間の間撹拌した。混合物を1MのHCl(ca. 2mL)で処理し、次いで濃縮することで、有機溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過し、真空下で55℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０４３７】
LCMS方法B:RT=3.22分、m/z 284.00。
【０４３８】
上記一般的手順を使用して、以下の化合物を調製した:
【０４３９】
【表１Ａ】
2018535273.tif 000138
【０４４０】
【表１Ｂ】
2018535273.tif 000139
【０４４１】
【表１Ｃ】
2018535273.tif 000140
【０４４２】
【表１Ｄ】
2018535273.tif 000141
【０４４３】
【表１Ｅ】
2018535273.tif 000142
【０４４４】
【表１Ｆ】
2018535273.tif 000143
【０４４５】
【表１Ｇ】
2018535273.tif 000144
【０４４６】
【表１Ｈ】
2018535273.tif 000145
【０４４７】
(実施例35)
【０４４８】
【化１３７】
2018535273.tif 000146
【０４４９】
i)3-(4-クロロフェニル)-1,7-ジメチル-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(1.5mL)中の3-(4-クロロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(31.4mg、0.11mmol)の溶液に、NaH(鉱物油中60%の分散体、8.79mg、0.22mmol)を添加した。泡立ちが添加で発生し、混合物を室温で5分間撹拌した後、CH3I(8.21μl、0.13mmol)をTHF(100μL)中の溶液として添加し、24時間の間を室温で撹拌した。この時間の後、混合物を24時間の間還流に加熱した。混合物を室温に冷却し、追加のNaH(60%、8.79mg、0.22mmol)を添加した。5分後、THF(50μL)中のCH3I(4.1μl、0.07mmol)を添加した。混合物を更に23時間の間加熱し、次いで冷却させた。
【０４５０】
残渣を1MのHClとEtOAcとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO/MeOH(1:1、1mL)中に溶かし、分取HPLCによって精製することで、標題化合物が得られた。
【０４５１】
LCMS方法B:RT=3.32分、m/z 300.20。
【０４５２】
(実施例36)
【０４５３】
【化１３８】
2018535273.tif 000147
【０４５４】
i)7-メチル-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
DCM(1mL)中の3-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(50mg、0.14mmol)の懸濁液に、TFA(0.4mL)を添加した。混合物が溶液になり、室温で2時間の間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH中に溶かし、2gのSCX-2カートリッジに載せた。カートリッジをメタノールでフラッシュし、次いで、MeOH中2MのNH3で溶出した。塩基性画分を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた黄色のガラスを真空下で終夜60℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０４５５】
LCMS方法B:RT=1.32分、m/z 257.25。
【０４５６】
一般的手順B
【０４５７】
【化１３９】
2018535273.tif 000148
【０４５８】
(実施例37)
【０４５９】
【化１４０】
2018535273.tif 000149
【０４６０】
i)メチル3-ブロモ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
DCM(8mL)中のメチル7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(0.5g、2.64mmol)の溶液に、NBS(0.52g、2.91mmol)を添加した。得られた混合物を室温で64時間の間撹拌し、次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで標題化合物が得られ、これを更に精製することなく使用した。
【０４６１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.83 - 8.98 (1 H, m) 7.49 - 7.58 (1 H, m) 7.19 (2 H, s) 3.96 - 4.08 (3 H, m) 2.46 - 2.57 (3 H, m).
【０４６２】
ii)7-メチル-3-フェニル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
メタノール(1mL)及びトルエン(1mL)中のメチル3-ブロモ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(60mg、0.22mmol)、フェニルボロン酸(40.93mg、0.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.93mg、0.01mmol)及び2MのNa2CO3(0.45ml)水溶液の懸濁液を、マイクロ波照射に150℃で1時間の間かけた。EtOAc及び水/1MのHClで濯ぎながら、Celite(商標)を介して混合物を濾過した。相を分離させ、水性相を更にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料を、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-10g、DCM中のMeOH、1〜10%)、続いて分取HPLCによる精製にかけることで、標題化合物が得られた。
【０４６３】
LCMS方法B:RT=2.30分、m/z 252.15
【０４６４】
上記一般的手順を使用して、以下の化合物を調製した:
【０４６５】
【表２Ａ】
2018535273.tif 000150
【０４６６】
【表２Ｂ】
2018535273.tif 000151
【０４６７】
【表２Ｃ】
2018535273.tif 000152
【０４６８】
一般的手順C
【０４６９】
【化１４１】
2018535273.tif 000153
【０４７０】
(実施例49)
【０４７１】
【化１４２】
2018535273.tif 000154
【０４７２】
i)エチル3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
12MのHCl(1.1ml)(濃)中の2-メチルアニリン(0.22ml、2.1mmol)の冷却(0℃)懸濁液に、水(0.95mL)中のNaNO2(159.27mg、2.31mmol)の溶液を滴下により添加した。得られたオレンジ色の溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで、滴下により添加することで、水(0.95ml)及びエタノール(2.4mL)中のエチル2-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-オキソ-ブタノエート(500mg、2.1mmol)、KOH(412.09mg、7.35mmol)及び氷(2g)の混合物を調製した。得られた混合物を室温で3.5時間の間撹拌し、次いで、EtOAcと水との間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料をフラッシュクロマトグラフィー(25g、ヘプタン中のEtOAc、0〜20%)にかけた。主な生成物に対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮することで、明黄色の油が得られた。油をエタノール溶液中のHCl(1.83mL、塩化アセチル0.48mLを3.2mLのエタノールに添加することによって調製された)中に溶かし、30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、水とEtOAcとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料を、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-10g、ヘプタン中のEtOAc、0〜20%)、続いて(SNAP-10g、ヘプタン中のDCM、0〜50%)を使用する再精製にかけることで、標題化合物が得られた。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.96 (1 H, br. s.) 7.49 - 7.59 (2 H, m) 7.45 (1 H, d, J=8.28 Hz) 7.04 - 7.22 (4 H, m) 4.25 - 4.38 (2 H, m) 2.52 - 2.62 (3 H, m) 1.21 - 1.31 (4 H, m).
【０４７４】
ii)3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
エチル3-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(128mg、0.43mmol)及び6MのNaOH (0.14ml)の混合物を、70℃で2.5時間の間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水性相をEtOAcで更に洗浄し、次いで、1MのHClを使用して酸性化した。酸性水性相をEtOAc (×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料をMeOH/DCM中に溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-25g、DCM中のEtOAc、0〜50%)にかけ、真空下で50℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０４７５】
LCMS方法B:RT=2.50分、m/z 268.00。
【０４７６】
上記一般的手順を使用して、以下の化合物を調製した:
【０４７７】
【表３Ａ】
2018535273.tif 000155
【０４７８】
【表３Ｂ】
2018535273.tif 000156
【０４７９】
一般的手順D
【０４８０】
【化１４３】
2018535273.tif 000157
【０４８１】
(実施例55)
【０４８２】
【化１４４】
2018535273.tif 000158
【０４８３】
i)エチル3-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エタノール(5mL)及び水(1mL)中のエチル2-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-オキソ-ブタノエート(500mg、2.1mmol)の溶液に、氷(ca. 2g)、続いてKOH(412.09mg、7.35mmol)を添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。
【０４８４】
別のフラスコ中で、無水THF(3mL)中の3-メトキシ-2-メチル-アニリン(431.83mg、3.15mmol)の冷却(0℃)溶液に、BF3.OEt2(0.58ml、4.72mmol)を滴下により添加し、その後、亜硝酸tert-ブチル(0.45ml、3.78mmol)の滴下による添加が続いた。得られた混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで、濃い赤茶色の懸濁液をTHF(2mL)で希釈し、調製されたエノラート溶液に滴下により添加した。得られた混合物を室温で2時間の間撹拌した。混合物を濃縮することで有機溶媒を除去し、次いで、EtOAcと水との間で分配した。水性相を更にEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０４８５】
得られた中間体を、エタノール性HCl(2:1のEtOH/AcCl、9ml)の溶液中に溶かし、次いで、1.5時間の間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のDCM、0〜75%)、続いてメタノール中のトリチュレーションにかけることで、標題化合物が得られた。
【０４８６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (1 H, br. s.) 7.48 - 7.58 (2 H, m) 7.39 (1 H, d, J=9.03 Hz) 7.10 - 7.21 (2 H, m) 6.91 (1 H, d, J=9.03 Hz) 4.24 - 4.36 (2 H, m) 3.93 (3 H, s) 2.42 (3 H, s) 1.21 - 1.32 (3 H, m).
【０４８７】
ii) 3-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(3.7mL)及びエタノール(1.8mL)中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(180mg、0.55mmol)の溶液に、2MのNaOH(2.75ml)を添加した。得られた混合物を室温で4日間撹拌した。混合物を5MのHCl(ca. 2mL)で処理し、濃縮することで、有機溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過して白色の固体を回収し、更なる水で濯ぎ、次いで、真空下で50℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０４８８】
LCMS方法B:RT=2.99分、m/z 300.20
【０４８９】
上記一般的手順を使用して、以下の化合物を調製した:
【０４９０】
【表４Ａ】
2018535273.tif 000159
【０４９１】
【表４Ｂ】
2018535273.tif 000160
【０４９２】
【表４Ｃ】
2018535273.tif 000161
【０４９３】
一般的手順E
【０４９４】
【化１４５】
2018535273.tif 000162
【０４９５】
(実施例65)
【０４９６】
【化１４６】
2018535273.tif 000163
【０４９７】
i)エチル7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
アセトニトリル(15ml)中の2-イソプロピルアニリン(1.05ml、7.4mmol)の冷却(0℃)溶液に、12MのHCl(2.96ml)、水(7.5mL)、及び水(7.5mL)中のNaNO2(0.54g、7.77mmol)の溶液を逐次に添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで、エタノール(10mL)中のエチル2-メチル-3-オキソ-ブタノエート(1.05ml、7.4mmol)及び8.8MのKOH(3.11ml)の冷却(0℃)溶液に添加した。5分後、冷却を除去し、混合物を室温に加温させておき、1時間の間撹拌した。混合物を次いで濃縮することで有機溶媒を除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０４９８】
トルエン(16mL)中のPTSA(2.81g、14.79mmol)を、Dean-Stark器具で1時間の間還流させ、次いで、トルエン(8mL)中の上記残渣の溶液を添加した。得られた混合物を4時間の間加熱し、次いで、室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNaHCO3で洗浄した。合わせた水性相を更にEtOAcで抽出し、合計の合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SNAP-50g、ヘプタン中のEtOAc、0〜15%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０４９９】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.83 (1 H, br. s.) 7.78 (1 H, d, J=8.28 Hz) 7.56 (1 H, d, J=8.03 Hz) 7.35 (1 H, d, J=8.28 Hz) 7.20 - 7.27 (2 H, m) 7.13 - 7.18 (1 H, m) 6.91 - 6.96 (1 H, m) 6.77 (1 H, dd, J=8.03, 1.00 Hz) 4.38 - 4.49 (2 H, m) 3.30 (1 H, dt, J=13.80, 6.90 Hz) 1.37 - 1.49 (9 H, m).
【０５００】
ii)エチル3-ヨード-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
DCM(7mL)中のエチル7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(0.54g、2.33mmol)の溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(0.53g、2.33mmol)を添加した。得られた混合物を室温で20時間の間撹拌し、次いで、DCMとNaHCO3との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料をDCM(7mL)中に溶かし、N-ヨードコハク酸イミド(260mg、1.16mmol)を添加した。得られた混合物を室温で20時間の間撹拌した。混合物をDCMとNaHCO3との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-50g、ヘプタン中のEtOAc、0〜10%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０５０１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.11 (1 H, br. s.) 7.39 - 7.49 (1 H, m) 7.18 - 7.34 (3 H, m) 4.44 - 4.57 (2 H, m) 3.29 (1 H, 二重の五重線, J=13.71, 6.80, 6.80, 6.80, 6.80 Hz) 1.47 - 1.55 (3 H, m) 1.35 - 1.45 (6 H, m).
【０５０２】
iii)エチル7-イソプロピル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル3-ヨード-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(70mg、0.2mmol)、(4-スルファモイルフェニル)ボロン酸(39.39mg、0.2mmol)、2MのNa2CO3(0.39ml)及びPd(dppf)Cl2(7.17mg、0.01mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波照射に100℃で1時間の間かけた。得られた混合物を、EtOAc及び水で濯ぎながらセライト上で濾過した。濾液を1MのHClとEtOAcとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SNAP-10g、ヘプタン中のEtOAc、0〜50%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０５０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76 (1 H, s) 7.89 (2 H, d, J=8.53 Hz) 7.66 (2 H, d, J=8.28 Hz) 7.30 (1 H, d, J=8.03 Hz) 7.23 (1 H, d, J=7.03 Hz) 7.05 - 7.14 (1 H, m) 4.24 (2 H, q, J=7.11 Hz) 3.77 (1 H, dt, J=13.55, 6.78 Hz) 1.26 - 1.34 (5 H, m) 1.12 - 1.24 (3 H, m).
【０５０４】
iv) 7-イソプロピル-3-(4-スルファモイルフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(0.8mL)及びエタノール(0.4mL)中のエチル7-イソプロピル-3-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(45mg、0.12mmol)の溶液に、2MのNaOH(0.29ml)を添加した。得られた混合物を室温で24時間の間撹拌した。追加の0.1mLの2MのNaOHを混合物に添加し、撹拌を更に4時間の間続けた。混合物を濃縮することで有機溶媒を除去し、次いで、EtOAcと水との間で分配した。有機相を2MのNaOHで更に洗浄し、合わせた水性相をpH1に酸性化し、EtOAcで再抽出した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、真空下で55℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０５０５】
LCMS方法B:RT=2.78分、m/z 357.00。
【０５０６】
上記一般的手順を使用して、以下の化合物を調製した:
【０５０７】
【表５Ａ】
2018535273.tif 000164
【０５０８】
【表５Ｂ】
2018535273.tif 000165
【０５０９】
一般的手順F
【０５１０】
【化１４７】
2018535273.tif 000166
【０５１１】
(実施例73)
【０５１２】
【化１４８】
2018535273.tif 000167
【０５１３】
i)エチル7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
モレキュラーシーブ(4Å、1.5g)を投入されたフラスコに、アルゴン下で、トルエン(3.5mL)、続いて2-イソプロピルアニリン(0.79ml、5.55mmol)及びエチル2-オキソプロパノエート(1.23ml、11.09mmol)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。混合物を脱脂綿に通して濾過することで、シーブをEtOAcで濯ぎながら除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアルゴン下に置き、DMSO(25ml)中に溶かし、酢酸銅(II)(1.51g、8.32mmol)及びPd(OAc)2(0.12g、0.55mmol)を添加した。得られた混合物を40℃に18時間の間加熱した。EtOAc及び1MのHClで濯ぎながら、混合物をセライト上で濾過した。濾液を分離し、水性相を更にEtOAcで抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。材料をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-50g、ヘプタン中のEtOAc、0〜20%)によって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５１４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.82 (2 H, br. s.) 7.56 (2 H, d, J=7.78 Hz) 7.25 (2 H, d, J=2.01 Hz) 7.18 - 7.24 (2 H, m) 7.12 - 7.18 (2 H, m) 4.44 (4 H, q, J=7.03 Hz) 3.29 (2 H, 二重の五重線, J=13.80, 6.90, 6.90, 6.90, 6.90 Hz) 1.36 - 1.50 (15 H, m).
【０５１５】
ii)エチル3-ヨード-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
DCM(11.3mL)中のエチル7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(875mg、3.78mmol)の溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(893.68mg、3.97mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間の間撹拌し、次いでDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-50g、ヘプタン中のEtOAc、0〜15%)によって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５１６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 9.11 (1 H, br. s.) 7.44 (1 H, d, J=7.78 Hz) 7.20 - 7.30 (3 H, m) 4.50 (2 H, q, J=7.03 Hz) 3.29 (1 H, 二重の五重線, J=13.71, 6.86, 6.86, 6.86, 6.86 Hz) 1.51 (3 H, t, J=7.03 Hz) 1.35 - 1.45 (6 H, m).
【０５１７】
iii)エチル3-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
ジオキサン(6.2mL)中のエチル3-ヨード-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(250mg、0.7mmol)、[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]ボロン酸(192.39mg、0.84mmol)、2MのNa2CO3(1.4ml)及びPd(dppf)Cl2(25.61mg、0.03mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波照射に100℃で2時間の間かけた。得られた混合物を、EtOAc及び水で濯ぎながらセライト上で濾過した。濾液をEtOAcと1MのHClとの間で分配し、水性相を更にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のEtOAc、0〜50%)によって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５１８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.01 (1 H, br. s.) 7.88 (2 H, d, J=8.28 Hz) 7.75 (2 H, d, J=8.28 Hz) 7.44 (1 H, d, J=8.03 Hz) 7.26 - 7.33 (3 H, m) 7.14 - 7.24 (1 H, m) 4.33 (2 H, q, J=7.19 Hz) 3.35 (1 H, 二重の五重線, J=13.74, 6.92, 6.92, 6.92, 6.92 Hz) 2.70 - 2.88 (6 H, m) 1.41 - 1.53 (6 H, m) 1.18 - 1.32 (3H, m).
【０５１９】
iv)7-イソプロピル-3-[4-(メチルスルファモイル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(3.9mL)及びエタノール(1.9mL)中のエチル3-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(240mg、0.58mmol)の溶液に、2MのNaOH(2.32ml)を添加した。得られた混合物を室温で16時間の間撹拌した。混合物を5MのHCl(ca. 3mL)でクエンチし、濃縮することで、有機溶媒を除去した。沈殿されたオフホワイトの固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０５２０】
LCMS方法B:RT=3.09分、m/z 387.20
【０５２１】
上記一般的手順を使用して、以下の化合物を調製した:
【０５２２】
【表６Ａ】
2018535273.tif 000168
【０５２３】
【表６Ｂ】
2018535273.tif 000169
【０５２４】
【表６Ｃ】
2018535273.tif 000170
【０５２５】
【表６Ｄ】
2018535273.tif 000171
【０５２６】
【表６Ｅ】
2018535273.tif 000172
【０５２７】
【表６Ｆ】
2018535273.tif 000173
【０５２８】
【表６Ｇ】
2018535273.tif 000174
【０５２９】
【表６Ｈ】
2018535273.tif 000175
【０５３０】
(実施例102)
【０５３１】
【化１４９】
2018535273.tif 000176
【０５３２】
i)3-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシアミドの調製
7MのNH3(2.41ml)中のエチル3-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.24mmol)の溶液を、マイクロ波照射に50℃で2時間の間かけた。混合物を100℃で1時間40分の間更に照射した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、7MのNH3(2.41ml)中に溶かし、マイクロ波バイアルに移し、50℃で22時間の間、次いで70℃で72時間の間加熱した。混合物を減圧下で濃縮することで、メチル3-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート対標題化合物の5:1混合物が得られ、次の工程で直接使用した。
【０５３３】
ii)4-(2-シアノ-7-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
テトラヒドロフラン(2.8ml)中の上記で得られた混合物(109mg)及びTEA(0.09ml、0.62mmol)の冷却(0℃)懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.15ml、1.07mmol)を滴下により添加した。反応混合物を室温で3時間の間撹拌した。この時間の後、トリフルオロ酢酸無水物(0.1ml)及びTEA(0.2ml)の追加アリコートを添加した。混合物を更に18.5時間の間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Telos 4g、ヘプタン中のEtOAc、0〜30%、次いで最大100%までフラッシュする)によって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５３４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.28 (1 H, s) 7.77 - 7.94 (4 H, m) 7.54 - 7.64 (1 H, m) 7.13 - 7.31 (2 H, m) 3.13 - 3.30 (1 H, m) 2.63 - 2.79 (6 H, m) 1.26 - 1.41 (6 H, m).
【０５３５】
iii)4-[7-イソプロピル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
DMF(1.3mL)中の4-(2-シアノ-7-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(49mg、0.13mmol)の溶液に、NaN3(17.34mg、0.27mmol)及びNH4Cl(7.13mg、0.13mmol)を添加した。得られた混合物を、120℃でアルゴン下にて16時間の間、後に加熱した。追加のNaN3(17.34mg、0.27mmol)及びNH4Cl(7.13mg、0.13mmol)を添加し、加熱を更に23時間の間続けた。得られた混合物を室温に冷却し、1MのHCl(ca. 4mL)で処理した。混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO/MeOH(1:1、1mL)中に溶かし、分取HPLCによって精製した。所望の生成物に対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、更に真空下で50℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０５３６】
LCMS方法B:RT=3.07分、m/z 411.20
【０５３７】
一般的手順G
【０５３８】
【化１５０】
2018535273.tif 000177
【０５３９】
(実施例103)
【０５４０】
【化１５１】
2018535273.tif 000178
【０５４１】
i)メチル3-(シクロヘキセン-1-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
ジオキサン(4.4mL)中のメチル3-ヨード-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(160mg、0.51mmol)、2-(シクロヘキセン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(126.8mg、0.61mmol)、2MのNa2CO3(1.02ml)及びPd(dppf)Cl2 (18.58mg、0.03mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波照射に100℃で2.5時間の間かけた。EtOAc及び水で濯ぎながら、混合物をセライト上で濾過した。濾液をEtOAcと1MのHClとの間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-10g、ヘプタン中のEtOAc、0〜15%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０５４２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.44 - 8.61 (1 H, m) 7.45 (1 H, d, J=8.03 Hz) 6.94 - 7.09 (2 H, m) 5.73 (1 H, dt, J=3.58, 1.85 Hz) 3.81 - 3.91 (3 H, m) 2.39 - 2.47 (3 H, m) 2.24 - 2.33 (2 H, m) 2.15 - 2.23 (2 H, m) 1.63 - 1.80 (4 H, m).
【０５４３】
ii)3-(シクロヘキセン-1-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(1.2mL)及びメタノール(0.6mL)中のメチル3-(シクロヘキセン-1-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(49mg、0.18mmol)の溶液に、2MのNaOH(0.45ml)を添加した。得られた混合物を24時間の間撹拌し、次いで、ca. 2mLの1MのHClで処理し、減圧下で濃縮した。得られた水性懸濁液を濾過することで、黄色の固体を回収した。材料をDCM/MeOH中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SNAP-10g、DCM中のMeOH、0〜50%)にかけることで、他の不明な不純物とともに標題化合物が得られた。材料を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５４４】
iii)メチル3-シクロヘキシル-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
メタノール(3mL)中の上記で得られた材料(33mg)及びギ酸アンモニウム(100.43mg、1.59mmol)をアルゴンでパージし、次いでPd/C(10%、9.13mg、0.01mmol)を添加し、混合物を18時間の間加熱還流した。得られた混合物を、更なるメタノールで濯ぎながら、セライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。材料をDMSO/MeOH(1:1、1mL)中に溶かし、分取HPLCによって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５４５】
LCMS方法BRT=3.36分、m/z 256.20。
上記一般的手順を使用して、以下の化合物を調製した:
【０５４６】
【表７】
2018535273.tif 000179
【０５４７】
(実施例105)
【０５４８】
【化１５２】
2018535273.tif 000180
【０５４９】
i)メチル3-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
ジオキサン(4.4mL)中のメチル3-ヨード-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(160mg、0.51mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(188.41mg、0.61mmol)、2MのNa2CO3(1.02ml)及びPd(dppf)Cl2(18.58mg、0.03mmol)の混合物を、マイクロ波照射に100℃で1時間の間かけた。得られた混合物を、EtOAc及び水で濯ぎながら、セライト上で濾過した。濾液をEtOAcと1MのHClとの間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SNAP-10g、ヘプタン中のEtOAc、0〜25%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０５５０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.65 - 8.77 (1 H, m) 7.53 (1 H, d, J=8.03 Hz) 7.05 - 7.20 (2 H, m) 5.81 (1 H, br. s.) 4.16 (2 H, br. s.) 3.89 -4.04 (3 H, m) 3.65 - 3.77 (2 H, m) 2.47 - 2.60 (5 H, m) 1.58 (5 H, s) 1.54 (9 H, s).
【０５５１】
ii)メチル3-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
メタノール(30mL)中のメチル3-(1-tert-ブトキシカルボニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(150mg、0.4mmol)、ギ酸アンモニウム(331.92mg、5.26mmol)及びPd/C(10%、30.16mg、0.03mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、20時間の間加熱還流した。メタノールで濯ぎながら、混合物をCelite(商標)上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく直接使用した。
【０５５２】
iii)3-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(3mL)及びMeOH(1mL)中のメチル3-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(151mg、0.41mmol)の混合物に、2MのNaOH(1.01ml)を添加した。得られた混合物を室温で16時間の間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を1MのHCl(ca. 2.5mL)で処理し、濾過することで、白色の固体を回収した。固体を水で洗浄し、30分間風乾し、次いで、更に真空下で50℃にて乾燥させた。濾液を低体積に濃縮し、更に白色の固体を濾過によって回収し、風乾し、次いで、真空下で50℃にて乾燥させ、前に得られた固体と合わせることで、標題化合物が得られた。
【０５５３】
LCMS方法B:RT=3.23分、m/z 357.20
【０５５４】
(実施例106)
【０５５５】
【化１５３】
2018535273.tif 000181
【０５５６】
i)エチル7-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
ジオキサン(9.7mL)中のエチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(300mg、1.12mmol)、シクロプロピルボロン酸(192.23mg、2.24mmol)、2MのNa2CO3(2.8ml)及びPd(dppf)Cl2(40.94mg、0.06mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波照射に100℃で2時間の間かけた。得られた混合物を、EtOAc及び水で濯ぎながら、セライト上で濾過した。濾液をEtOAcと1MのHClとの間で分配した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のEtOAc、0〜15%)によって精製することで、不明な関連不純物で汚染されている標題化合物が得られた。材料を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５５７】
ii)エチル7-シクロプロピル-3-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
DCM(1.5mL)中の上記で得られた混合物(130mg、0.57mmol)に、N-ヨードコハク酸イミド(133.94mg、0.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間の間撹拌した。混合物をEtOAcとNaHCO3との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のEtOAc、0〜10%)によって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５５８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.30 (1 H, br. s.) 7.43 (1 H, d, J=8.03 Hz) 7.14 - 7.23 (1 H, m) 7.08 - 7.13 (1 H, m) 4.51 (2 H, q, J=7.19 Hz) 2.01 - 2.15 (1 H, m) 1.46 - 1.55 (3 H, m) 1.01 - 1.13 (2 H, m) 0.75 - 0.84 (2 H, m).
【０５５９】
iii)エチル7-シクロプロピル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
ジオキサン(2.2mL)中のエチル3-ヨード-7-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(90mg、0.25mmol)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(48.08mg、0.25mmol)、2MのNa2CO3(0.5ml)及びPd(dppf)Cl2(9.22mg、0.01mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波照射に100℃で1時間の間かけた。得られた混合物を、EtOAc及び水で濯ぎながら、セライト上で濾過した。濾液をEtOAcと1MのHClとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のEtOAc、0〜10%)によって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５６０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.10 (1 H, br. s.) 7.47 - 7.58 (2 H, m) 7.39 - 7.47 (1 H, m) 7.05 - 7.18 (4 H, m) 4.32 (2 H, q, J=7.19 Hz) 2.07 - 2.18 (1 H, m) 1.19 - 1.34 (3 H, m) 0.99 - 1.12 (2 H, m) 0.76 - 0.88 (2 H, m).
【０５６１】
iv)7-シクロプロピル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(1mL)及びエタノール(0.5mL)中のエチル7-シクロプロピル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(47.5mg、0.15mmol)及び2MのNaOH(0.59ml)の溶液を、50℃で3時間の間加熱し、次いで、1MのHCl(ca. 2mL)で処理し、濃縮することで、有機溶媒を除去した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、ca. 30分間風乾し、次いで、更に真空下で50℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０５６２】
LCMS方法B:RT=3.21分、m/z 294.00。
【０５６３】
(実施例107)
【０５６４】
【化１５４】
2018535273.tif 000182
【０５６５】
i)エチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-ブタノエートの調製
乾燥THF (10ml)中のMg削りくず(221.5mg、9.11mmol)の混合物に、小片のヨウ素を添加した。暗茶色が色あせて数分後に淡黄色になった。60分後、清澄な無色の溶液が形成した。1-(ブロモメチル)-4-クロロ-ベンゼン(1.43ml、9.11mmol)を添加し、混合物を超音波放射に2分間かけることで、反応を開始させた。溶液を60分間RTで撹拌することで、清澄な黄色の溶液(Mgが完全に溶解した)が得られ、これを、THF(15ml)中のシュウ酸ジエチル(1.17ml、8.66mmol)の-78℃の冷たい溶液に、30分かけて、滴下により添加した。16時間の間-78℃で室温に撹拌後、反応物をNH4Cl水溶液(30ml)でクエンチし、生成物をEtOAc(2×50ml)中に抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させることで、茶色の油が得られた。材料をクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘプタン)によって精製することで、少量のシュウ酸ジエチルで汚染されている標題化合物が得られ、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０５６６】
ii)3-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
o-トリルヒドラジン塩酸塩(408.63mg、2.58mmol)、上記で得られた材料(620mg)及びPTSA(980mg、5.15mmol)の混合物を、トルエン(10ml)中でrtにて1時間の間撹拌した。PTSA(980mg、5.15mmol)を添加し、反応物を2時間の間加熱還流し、次いで冷却した。EtOAc(30ml)を添加し、飽和NaHCO3水溶液(2×20ml)で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘプタン)によって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５６７】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 8.68 (br s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz).
【０５６８】
iii)3-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(5.0mL)及びメタノール(2.5mL)中のエチル3-[(4-クロロフェニル)メチル]-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(250mg、0.76mmol)の溶液に、2MのNaOH水溶液(1.90ml、3.81mmol)を添加した。反応物を16時間の間室温で撹拌した。反応物を減圧で濃縮し、残渣を水中に溶解させ、1MのHCl水溶液で酸性化し、EtOAc(2×30ml)中に抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。この材料をクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘプタン)、続いて分取HPLCによって精製することで、標題化合物が得られた。
【０５６９】
LCMS方法B:RT=2.21分、m/z 299.00。
【０５７０】
(実施例108)
【０５７１】
【化１５５】
2018535273.tif 000183
【０５７２】
i)2-(2-ニトロフェニル)エチル2,2-ジメチルプロパノエートの調製
DCM(6mL)中の2-(2-ニトロフェニル)エタノール(0.42ml、2.99mmol)及びピリジン(0.48ml、5.98mmol)の冷却(0℃)溶液に、アルゴン下で、トリメチルアセチルクロリド(0.55ml、4.49mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を室温で4時間の間撹拌し、次いで、混合物をEtOAcと1MのHClとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物が得られた。
【０５７３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 - 8.05 (1 H, m) 7.51 - 7.62 (1 H, m) 7.35 - 7.48 (2 H, m) 4.40 (2 H, t, J=6.53 Hz) 3.29 (2 H, t, J=6.53 Hz) 1.23 - 1.32 (1 H, m) 1.11 - 1.20 (9 H, m).
【０５７４】
ii)2-(2-アミノフェニル)エチル2,2-ジメチルプロパノエートの調製
メタノール(60mL)中の2-(2-ニトロフェニル)エチル2,2-ジメチルプロパノエート(752mg、2.99mmol)の溶液を、H-Cube器具を使用して1mL/minで20バールの水素圧にて及び温度25℃で水素化した。得られた溶液を減圧下で濃縮することで、標題化合物が得られた。
【０５７５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.01 - 7.15 (2 H, m) 6.65 - 6.79 (2 H, m) 4.20 - 4.32 (2 H, m) 3.87 - 4.13 (2 H, m) 2.79 - 2.91 (2 H, m) 1.16 - 1.31 (9 H, m).
【０５７６】
iii)エチル7-[2-(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)エチル]-3-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エタノール(2.5mL)及び水(0.5mL)中のエチル2-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-オキソ-ブタノエート(250mg、1.05mmol)の溶液に、氷(ca. 1g)、続いてKOH(206.05mg、3.67mmol)を添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、0℃に冷却した。
【０５７７】
別のフラスコ中で、無水THF(2.5mL)中の2-(2-アミノフェニル)エチル2,2-ジメチルプロパノエート(255.43mg、1.15mmol)の冷却(0℃)溶液に、BF3.OEt2(0.21ml、1.73mmol)を滴下により添加し、その後、亜硝酸tert-ブチル(0.16ml、1.39mmol)の滴下による添加が続いた。得られた混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで、黄色の懸濁液を1mLのTHFで希釈し、懸濁液を、調製されたエノラート溶液に滴下により添加した。混合物を室温で1時間の間撹拌し、濃縮することで、有機溶媒を除去し、次いで、EtOAcと水との間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０５７８】
残渣をエタノール中のHCl(3.33mLの冷却エタノールに添加された1.67mLの塩化アセチルから調製された)中に溶かし、1.5時間の間加熱還流した。混合物を低体積に濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶かし、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のDCM、0〜100%)、続いてフラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のEtOAc、0〜20%)にかけることで、不明な不純物で汚染されている標題化合物が得られた。材料を次の工程で直接使用した。
【０５７９】
iv)3-(4-フルオロフェニル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
THF(1.8mL)及びエタノール(0.9mL)中の上記で得られた材料(117mg)の溶液に、2MのNaOH(1.42ml)を添加した。得られた混合物を室温で48時間の間撹拌し、次いで、混合物を5MのHCl(ca. 2mL)で処理し、濃縮することで、有機溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過することで、結晶性の淡黄色の固体を回収し、固体を水で洗浄し、風乾し、次いで、更に真空下で50℃にて乾燥させることで、標題化合物が得られた。
【０５８０】
LCMS方法B:=2.73分、m/z 300.20。
【０５８１】
中間体の調製
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾールの調製
【０５８２】
【化１５６】
2018535273.tif 000184
【０５８３】
ジオキサン(2.8mL)及びDMSO(0.3mL)中の1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-1,2,4-トリアゾール(177mg、0.74mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(245.42mg、0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(27.2mg、0.04mmol)及び酢酸カリウム塩(226.18mg、2.3mmol)の混合物を、マイクロ波照射に150℃で30分間かけた。得られた混合物を水で希釈し、セライト上で濾過した。濾液をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物が得られた。
【０５８４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06 (1 H, s) 7.99 (1 H, s) 7.84 (2 H, d, J=8.03 Hz) 7.24 - 7.32 (3 H, m) 5.32 - 5.41 (2 H, m) 1.34 - 1.38 (11H, m) 1.27 - 1.30 (9 H, m) 1.26 (4 H, s).
【０５８５】
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-1H-テトラゾールの調製
【０５８６】
【化１５７】
2018535273.tif 000185
【０５８７】
ジオキサン(6mL)及びDMSO(0.6mL)中の1-[(4-ブロモフェニル)メチル]テトラゾール(270mg、1.13mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(372.82mg、1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.32mg、0.06mmol)及び酢酸カリウム塩(343.59mg、3.5mmol)の混合物を、マイクロ波照射に150℃で30分間かけた。得られた混合物を水で希釈し、セライト上で濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、一部の未同定不純物とともに標題化合物が得られた。材料を更に精製することなく使用した。
【０５８８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (1 H, s) 7.87 (2 H, d, J=8.03 Hz) 7.31 (2 H, d, J=7.78 Hz) 5.62 (2 H, s) 1.37 (13 H, s) 1.27 - 1.30 (16 H, m) 1.26 (6 H, s).
【０５８９】
2-(2-フェノキシエチル)アニリンの調製
【０５９０】
【化１５８】
2018535273.tif 000186
【０５９１】
i)1-ニトロ-2-(2-フェノキシエチル)ベンゼンの調製
THF(7.5mL)中の2-(2-ニトロフェニル)エタノール(0.58ml、4.12mmol)、フェノール(310mg、3.29mmol)及びトリフェニルホスフィン(1295.95mg、4.94mmol)の冷却(0℃)溶液に、DIAD(0.97ml、4.94mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を室温で64時間の間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 25g、ヘプタン中のEtOAc、0〜20%次いで20〜50%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０５９２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (1 H, dd, J=8.16, 0.88 Hz) 7.54 - 7.60 (1 H, m) 7.48 - 7.54 (1 H, m) 7.39 - 7.46 (1 H, m) 7.24 - 7.33 (3 H, m) 6.96 (1 H, t, J=7.28 Hz) 6.90 (2 H, d, J=7.78 Hz) 4.24 - 4.35 (2 H, m) 3.42 (2 H, t, J=6.27 Hz).
【０５９３】
ii)2-(2-フェノキシエチル)アニリンの調製
メタノール(69mL)中の1-ニトロ-2-(2-フェノキシエチル)ベンゼン(836mg、3.44mmol)の溶液を、H-Cube器具を使用してPd/C10%カートリッジを用いて1mL/minで20バールの水素圧にて及び温度40℃で水素化し、15分後、温度を50℃に上昇させ、出発材料が消費されるまで再循環させた。得られた溶液を減圧下で濃縮することで、標題化合物が得られた。
【０５９４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.23 - 7.34 (3 H, m) 7.05 - 7.15 (2 H, m) 6.96 (1 H, t, J=7.40 Hz) 6.91 (2 H, d, J=8.03 Hz) 6.71 - 6.82 (2 H, m) 4.23 (2 H, t, J=6.65 Hz) 3.80 - 4.09 (2 H, m) 2.99 - 3.08 (2 H, m).
【０５９５】
3-クロロ-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミドの調製
【０５９６】
【化１５９】
2018535273.tif 000187
【０５９７】
i)4-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミドの調製
DCM(4mL)中の4-ブロモ-3-クロロ-安息香酸(250mg、1.06mmol)、TEA(0.64ml、4.57mmol)、EDCHCl(264.6mg、1.38mmol)及びHOBT(211.37mg、1.38mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した後に、2Mジメチルアミン(0.9ml)を添加した。得られた混合物を室温で20時間の間撹拌した。混合物を50℃に24時間の間加熱した(7時間後、追加の2Mジメチルアミン(0.9ml)を添加した)。混合物をブラインとDCMとの間で分配し、水性相を更にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Telos 12g、ヘプタン中のEtOAc、0〜50%)にかけることで、標題化合物が得られた。
【０５９８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.64 - 7.69 (1 H, m) 7.54 (1 H, d, J=1.76 Hz) 7.19 (1 H, dd, J=8.03, 2.01 Hz) 3.11 (3 H, br. s.) 3.00 (3 H, br. s.).
【０５９９】
ii)3-クロロ-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミドの調製
ジオキサン(1.8mL)及びDMSO (0.2mL)中の4-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド(69mg、0.26mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(76.75mg、0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.62mg、0.01mmol)及び酢酸カリウム塩(77.38mg、0.79mmol)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波照射に150℃で30分間かけた。EtOAcで濯ぎながら、混合物をCelite(商標)上で濾過し、濾液をEtOAcとブラインとの間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物が得られた。
【０６００】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (1 H, d, J=7.53 Hz) 7.39 (1 H, d, J=1.00 Hz) 7.23 - 7.28 (1 H, m) 3.09 (3 H, s) 2.89 - 2.98 (3 H, m) 1.31 - 1.41 (12 H, m) 1.20 - 1.30 (25 H, m).
【０６０１】
生物学的活性
標準的なアッセイプロトコルを使用して、本発明の化合物の生物学的活性を試験した。7以下の代表的な酵素NDM-1 (ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ-1)、IMP-1 (イミペネマーゼ-1)及びVIM-2 (ベロネーゼ・メタロ-β-ラクタマーゼ-2)を、異なる臨床関連のB1メタロ-β-ラクタマーゼから選択した。
【０６０２】
【表８Ａ】
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【０６０３】
【表８Ｂ】
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【０６０４】
【表８Ｃ】
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【０６０５】
インビトロ細胞ベースの作業
CLSIブロスマイクロ希釈プロトコル(Ref: Clinical and Laboratory Standards Institute。2012。Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically;第9版Approved standard M07-A9。CLSI、Wayne、PA.)を使用して、各阻害剤の非存在下で、又は明記されている濃度でのそれの存在下で、メロペネムMICを決定した。各場合において、阻害剤溶液をブロスに0.1% v/vで添加することで、必要とされる最終濃度を達成し; DMSOを使用することで阻害剤を溶解した。MICは、分光光度的に測定された600nmでの光学濃度の非存在によって証明された通りの、成長を全体的に阻害するのに必要とされるメロペネムの濃度として定義されている(Spectra Max 190; Molecular Devices社、Wokingham、United Kingdom)。
【０６０６】
カルボン酸インドールのインビトロ細胞ベースの活性の初期評価のため、我々は、その生理的(インテグロン)プロモーターを使用して生成された少ないメタロ-β-ラクタマーゼをコード化する広宿主域プラスミド(例えばpSU18及び誘導体)で形質転換された、よく特徴付けられた細菌株(例えば、K.ニューモニエ5055;大腸菌ATCC 25713)を使用した。我々は、初期の研究において臨床的菌株IR60も試験した。8
【０６０７】
【表９】
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【０６０８】
IR60は、インド原産の臨床的菌株である。8IR60は多耐性臨床的菌株でもある。
【０６０９】
表2に示されている結果は、式(I)の化合物が、臨床関連の細菌株を含めて、細胞中で活性であることを明らかにしている。式(I)の化合物が、臨床分離株において最も共通して観察されたMBLであるIMP-4、VIMP-4又はNDM-1を含有する臨床的に誘導された菌株においてBLA活性を増強するかどうかを決定するため、更なる研究を実施した。MBLを生成する全ての菌株は、Clinical and Laboratory Standards Institute (U.S.A.)定義のブレークポイントでメロペネムに耐性と確認された。
【０６１０】
【表１０】
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【０６１１】
式(I)の他の化合物を、最も臨床的に重大なMBLを含有するK.ニューモニエ菌株に対してもスクリーニングした(表4を参照されたい)。化合物の有用性の例を使用することによって、実施例76は、全てのMBLに対して良好な活性を示す。
【０６１２】
【表１１】
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【０６１３】
本発明の特定の実施形態は参照及び例示の目的で記載されているが、添付の請求項によって定義されている通りの本発明の範疇から逸脱することなく様々な修飾が当業者に明らかである。
【０６１４】
［参考文献］
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【国際調査報告】
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