(57)【要約】  本発明は概して、両親媒性イミダゾリニウム化合物、例えば１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド（ＤＯＴＩＭ）の改善された製造方法に関するものである。特に本発明は、有毒な試薬の必要性を回避し、より経済的であり、従来の方法より廃液が少ない、そのような化合物の合成方法に関するものである。ＤＯＴＩＭおよび類似の化合物は、遺伝子治療における核酸送達のための化学ベクターとして有用なカチオン性リポソームとして製剤することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018515483.tif 000021
（式中、Ｒは、炭素原子１１から２９個の直鎖脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化水素（ＨＸ）と反応させて、式（ＩＩＩ）（ここでＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）の化合物を提供すること；
【化２】
2018515483.tif 000022
式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］（ここでＹはＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群から選択される。）、またはカルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２］（ここでＲは式（Ｉ）について上記で定義の通りであり、Ｒ２は炭素原子１から２９個の直鎖もしくは分岐の脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；
【化３】
2018515483.tif 000023
および
式（ＩＶ）の化合物を加熱して、式（Ｉ）の化合物を提供すること
【化４】
2018515483.tif 000024
を含む方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］と反応させ、ＸがＣｌ以外であり、式（ＩＶａ）の化合物が提供される場合、前記方法が、式（ＩＶａ）の化合物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、式（ＩＶｂ）の化合物を提供すること
【化５】
2018515483.tif 000025
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２］またはカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］と反応させ、Ｘ＝Ｃｌである場合、式（ＩＶｂ）の化合物が提供される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、酸触媒の非存在下にカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と反応させる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルホ酢酸、リン酸、および三塩化リンからなる群から選択される酸触媒の非存在下に、カルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と反応させる請求項２または３に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物を、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸類、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ１−Ｃ６アルコール類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせから選択される有機溶媒をさらに含む反応混合物中、ハロゲン化水素（ＨＸ）と反応させる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物を約０℃から約６０℃の温度でハロゲン化水素と反応させる、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素である請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］（ここでＲはＣ１１−Ｃ２９直鎖ヒドロカルビル基であり、ＹはＣｌまたはＢｒである。）と反応させる、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２］（ここでＲはＣ１１−Ｃ２９直鎖飽和または不飽和脂肪族ヒドロカルビル基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素である。）と反応させる、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒をさらに含む反応混合物中、カルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２］、またはカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］と反応させる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約１２０℃の温度でカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドと反応させる、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶａ）の化合物を塩化ナトリウム水溶液と接触させて、式（ＩＶｂ）の化合物を提供する、請求項２から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶａ）の化合物を、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒をさらに含む反応混合物中、塩化ナトリウムの水溶液と接触させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＶａ）の化合物を、約０℃から約６０℃の温度で塩化ナトリウム水溶液と接触させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶｂ）の化合物を、式（ＩＶｂ）の化合物およびＣ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ１−Ｃ６アルコール類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒を含む反応混合物中で加熱する、請求項２から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＶｂ）の化合物を含む前記反応混合物が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、３級アミンまたはそれらの混合物からなる群から選択される弱塩基をさらに含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＶｂ）の化合物および有機溶媒を含む前記反応混合物が、モレキュラーシーブス、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、活性炭またはこれらの組み合わせからなる群から選択される脱水剤をさらに含む請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＶｂ）の化合物および有機溶媒を含む前記反応混合物を、約２０℃から約１００℃の温度に加熱する請求項１６から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物を加熱することで、式（Ｉ）の化合物を含む生成物混合物を形成し、前記方法が、前記生成物混合物を濾過することで固体分画および式（Ｉ）の化合物を含む濾液を形成することをさらに含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物を前記生成物混合物濾液から回収し、溶媒による洗浄、再結晶またはクロマトグラフィー法によって精製する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド（ＤＯＴＩＭ）である請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
2018515483.tif 000026
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2018515483.tif 000027
（式中、Ｒは、炭素原子１１から２９個の直鎖脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）の製造方法であって、
有機溶媒および塩基を含む反応混合物中で式（ＩＶ）の化合物を加熱して、式（Ｉ）の化合物を提供すること
【化８】
2018515483.tif 000028
（式中、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義の通りであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）
を含む方法。
【請求項２４】
前記方法が、式（ＩＶａ）の化合物（ここでＸはＣｌ以外である。）を塩化ナトリウム水溶液で洗浄して式（ＩＶｂ）の化合物を提供することをさらに含み、前記反応混合物が式ＩＶ（ｂ）の化合物を含む、請求項２３に記載の方法。
【化９】
2018515483.tif 000029
【請求項２５】
前記塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、３級アミンまたはそれらの混合物から選択される弱塩基である請求項２３または２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、両親媒性イミダゾリニウム化合物、例えば１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド（ＤＯＴＩＭ）の改善された製造方法に関するものである。ＤＯＴＩＭおよび類似の化合物は、遺伝子治療における核酸送達のための化学ベクターとして有用なカチオン性リポソームとして製剤することができる。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子治療は、遺伝子欠損および非常に多様な後天性疾患の治療として核酸を用いるものであり、大型のＤＮＡ分子（プラスミドＤＮＡ；ｐＤＮＡ）だけでなく、小型のＤＮＡ分子（オリゴヌクレオチド類；ＯＤＮ）およびＲＮＡ分子（リボザイム類、ＳｉＲＮＡおよびｍＲＮＡ）も含む。遺伝子治療が奏功するか否かは、ウィルスベクターもしくは非ウィルスベクター、例えば化学的キャリアであることができる遺伝子送達ベクター、または物理的方法による裸のＤＮＡの送達の開発に大きく依存するものである。非ウィルスベクターはウィルスベクターに勝る多くの利点を有しており、例えば、大規模製造が簡単であること、免疫原生がないこと、そして毒性が低いことなどがある。
【０００３】
正電荷を有するリポソームを液性することができるカチオン性脂質が、遺伝子送達のための最も広く使用される非ウィルスベクターの一つである（Ｚｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１３,  ２４：４７８−５１９）。カチオン性脂質は両親媒性分子であり、通常は疎水性領域（例えば、脂肪族鎖、ステロイド環）、親水性頭部基（例えば、アミン類、四級アンモニウム塩、グアニジニウム類、複素環）、およびその二つの領域を結合する連結基（例えば、エーテル、エステル、カーバメートもしくはアミド結合）からなる。その親水性頭部基は、遺伝子の負電荷を有するリン酸基との静電気的相互作用によって核酸の縮合を可能とし、さらにトランスフェクション効率を支配する。カチオン性脂質は通常、トランスフェクションを向上させるためのジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）またはコレステロールのような中性共脂質（ｃｏ−ｌｉｐｉｄ）とのカチオン性リポソームとして製剤される。負電荷を有するＤＮＡと混合すると、正電荷を有するリポソームは自然に、リポプレックスと称される独自に圧縮した構造を形成する。
【０００４】
ソロジン（Ｓｏｌｏｄｉｎ）らは、遺伝子を細胞に送達するための合成キャリアとしてのイミダゾリニウムカチオン性脂質の利用を報告している（Ｓｏｌｏｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  １９９５,  ３４（４１）：１３５３７−１３５４４）。これらの脂質には、１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド（ＤＯＴＩＭ）、およびそれの類縁体１−［２−（ヘキサデカノイルオキシ）エチル］−２−ペンタデシル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド（ＤＰＴＩＭ）および１−［２−（テトラデカノイルオキシ）エチル］−２−トリデシル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロライド（ＤＭＴＩＭ）などがあった。ＤＯＴＩＭは、イン・ビトロトランスフェクションおよびイン・ビボ遺伝子送達の両方に、三つの化合物の中で最も有効であることが認められた。ＤＭＴＩＭ、ＤＰＴＩＭ、およびＤＯＴＩＭの構造は下記の通りである。
【化１】
2018515483.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｚｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１３,  ２４：４７８−５１９
【非特許文献２】Ｓｏｌｏｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  １９９５,  ３４（４１）：１３５３７−１３５４４
【発明の概要】
【０００６】
多官能性化合物Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンから出発する脂肪族イミダゾリニウム化合物の製造方法が、米国特許第５，７０５，６５５号（Ｈｅａｔｈ）、同５，８３０，８７８号（Ｇｏｒｍａｎ）、および同８，０４４，２１５号（Ｙｕ）に記載されている。しかしながら、これらの先行技術法は各種の欠点を示す。例えば、より求核性の高い２級アミンの同時アシル化を起こすことなく１級ヒドロキシル基をアシル化するために、後者をｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護する。これらの保護基は、一般にそして本明細書において、「ＢＯＣ」基と称される。この段階では、高価で有毒な化合物である試薬ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが必要である。さらに、そのＢＯＣ保護基は、後の段階で酸加水分解によって除去しなければならず、その結果、有機および水系廃液がさらに増える。
【０００７】
さらに、このＢＯＣ保護された中間体のアシル化手順では、塩基（例えば、トリエチルアミン）存在下での酸ハライドの使用、またはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下でのカルボン酸との反応が必要である。アシル化反応ではトリエチルアミンまたはＤＭＡＰが必要であるために、コストが高くなり、廃液が増える。さらに、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ手順により、副生成物としてジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）が生成し、通常は生成したエステルの精製が必要であり、それは労働集約型である可能性がある。
【０００８】
従って、ＤＯＴＩＭおよび他の両親媒性イミダゾリニウム化合物を製造および精製する改善された方法が必要とされている。特に、容易に規模を変えられ、費用効果が高く、環境に優しく、一貫して高純度の化合物を生じるような方法が必要とされている。
【０００９】
すなわち、従って、本発明は、両親媒性イミダゾリニウム化合物、例えば１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド（ＤＯＴＩＭ）の改善された製造方法に関するものである。
【００１０】
各種実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の両親媒性イミダゾリニウム化合物の製造方法に関する。
【化２】
2018515483.tif 000003
【００１１】
式中、Ｒは、炭素原子１１から２９個の直鎖脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。その方法は、式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化水素（ＨＸ）と反応させて、式（ＩＩＩ）（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）の化合物を提供することを含む。
【化３】
2018515483.tif 000004
【００１２】
式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］（ＹはＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群から選択される。）、またはカルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２］（Ｒは式（Ｉ）について上記で定義の通りであり、Ｒ２は炭素原子１から２９個の直鎖もしくは分岐の脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【化４】
2018515483.tif 000005
【００１３】
式（ＩＶ）の化合物を加熱して、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化５】
2018515483.tif 000006
【００１４】
各種の他の実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2018515483.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒは炭素原子１１から２９個の直鎖脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）の製造方法に関するものである。その方法は、有機溶媒および塩基を含む反応混合物中で式（ＩＶ）の化合物を加熱して式（Ｉ）の化合物（Ｒは上記で定義の通りであり、ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩである。）を提供することを含む。
【化７】
2018515483.tif 000008
【００１６】
他の目的および特徴は、以下において、部分的に明らかとなり、部分的に指摘されよう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は概して、先行技術に勝る利点を提供する両親媒性イミダゾリニウム化合物の製造方法に関するものである。例えば、その方法は、ＢＯＣ保護基の使用およびアシル化時の塩基の必要性を回避することで、その方法のコスト、毒性の懸念および発生する廃液の量を低下させるものである。
【００１８】
特に、本発明は、下記式（Ｉ）の両親媒性イミダゾリニウム化合物：
【化８】
2018515483.tif 000009
【００１９】
（Ｒは炭素原子１１から２９個または炭素原子１２から２５個の直鎖脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）の製造方法を提供する。不飽和である場合、Ｒ基は１以上のエチレン不飽和連結を有することができる。
【００２０】
Ｒ基とそれが結合しているカルボニル基（すなわちＲＣ（Ｏ）−）の例には、オレオイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、リノレオイル、エイコサノイル、トリコサノイルおよびノナコサノイル（相当する名称：オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸などの脂肪酸由来）などがある。Ｒ基について系の名称のみが与えられている場合、オレイン酸由来のヒドロカルビル基の相当する名称はシス−８−ヘプタデセニルであり；ラウリン酸からはウンデシルであり；ミリスチン酸からはトリデシルであり；パルミチン酸からはペンタデシルであり；ステアリン酸からはヘプタデシルであり；リノール酸からはシス,シス−８,１１−ヘプタデシジエニルであり；エイコサン酸からはノナデシルであり；トリコサン酸からはジコサニルであり；トリアコンタン酸からはノナコサニルである。式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシエチル］−２−［８（Ｚ）−ヘプタデセニル］−３−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＯＴＩＭ）である。
【化９】
2018515483.tif 000010
【００２１】
本発明のイミダゾリニウム化合物は、医薬として許容されるアニオンを有する塩である。代表的には、本発明の方法によって生成されるイミダゾリニウム塩はクロライド塩である。しかしながら、そのアニオンを交換して、異なるアニオンとの塩を得ることができる。例えば、イミジゾリニウムクロライド塩を好適な溶媒に溶かし、所望のアニオンを含む溶液で洗浄することができる。クロライドが好ましいアニオンであるが、ブロミドおよび酢酸アニオン、コハク酸アニオンおよびクエン酸アニオンなどの他の生理的に許容されるアニオンも許容される。
【００２２】
本発明によれば、式（Ｉ）の両親媒性イミダゾリニウム化合物の一般的製造方法は次の通りである。
【化１０】
2018515483.tif 000011
【００２３】
段階２の生成物として上記で記載の式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）は、本明細書（添付の特許請求の範囲でのものを含む）において、式（ＩＶ）と称される。
【００２４】
段階１：２級アミノ基の保護
当該方法における第１段階は、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンのハロゲン化水素塩（式（ＩＩＩ））の製造である。これは、代表的には好適な溶媒を含む反応混合物中、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（式（ＩＩ））をハロゲン化水素（ＨＸ）（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）と反応させることで行う。各種の好ましい実施形態において、ハロゲン化水素は、塩化水素（ＸはＣｌである。）または臭化水素（ＸはＢｒである。）。各種の特に好ましい実施形態において、ハロゲン化水素は臭化水素である。概して、ハロゲン化水素は、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンを含む反応混合物中に導入される。これは、例えば、代表的には有機溶媒に溶かしたＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの溶液の形態である反応混合物にハロゲン化水素を気体として導入することで行うことができる。あるいは、ハロゲン化水素の有機溶媒中溶液（例えば、非水系ＨＢｒ／酢酸、またはＨＣｌのメタノール、エタノール、ジオキサンもしくはまたはジエチルエーテル中溶液）を反応混合物に加えることができる。一般には、液相での反応混合物へのハロゲン化水素の導入が好ましい。
【００２５】
式（ＩＩＩ）のハロゲン化水素塩の製造に好適な有機溶媒には、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸類；Ｃ２−Ｃ６ニトリル類；Ｃ１−Ｃ６アルコール類；Ｃ２−Ｃ１０エーテル類；Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類；Ｃ３−Ｃ１０ケトン類；Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類；Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類；Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類；スルホラン；ジメチルスルホキシド；トルエン；クロロベンゼン；ならびにこれらの単相もしくは多相混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
そのような溶媒の具体例には、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、プロピレンカーボネート、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、その溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２７】
式（ＩＩＩ）のハロゲン化水素塩を生成するための反応は、代表的には、例えばハロゲン化水素の反応混合物への添加を制御することで、約０℃から約６０℃の温度で、より代表的には約１０℃から約３０℃の温度で行う。
【００２８】
代表的には、原料は、試薬添加後約１０から約１２０分、より代表的には約３０から約６０分の反応時間中に式（ＩＩＩ）のハロゲン化水素塩に変換される。
【００２９】
ハロゲン化水素塩の形態での式（ＩＩＩ）の化合物は、反応混合物中で容易に沈殿を生成し、濾過によって単離することができる。代表的には、次に、回収した生成物を洗浄し、真空乾燥する。
【００３０】
段階２：１級ヒドロキシル基のアシル化
ハライド塩として保護されたＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの２級アミノ基で、式（ＩＩＩ）の化合物の１級ヒドロキシル基をアシル化して、ジエステルを製造する。
【００３１】
そのアシル化剤は、カルボン酸ハライド（ＲＣ（Ｏ）Ｙ）またはカルボン酸無水物（ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２）などの活性化カルボン酸誘導体であることができ、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義の通りであり、Ｒ２は炭素原子１から２９個もしくは炭素原子１２から２５個の直鎖もしくは分岐の脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。カルボン酸無水物では、ＲおよびＲ２は同一であることができる（すなわち、対称カルボン酸無水物）。しかしながら、ＲおよびＲ２は代表的には、同一ではない。代表的には、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素であり、より代表的にはＲ２はＣ３−Ｃ１０分岐の脂肪族炭化水素である。現在、立体障害されたまたは分岐のＲ２基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル）により、望ましくない混合生成物エステルの生成を低減しながら所望の生成物が得られると考えられている。カルボン酸ハライドでは、Ｙは代表的には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩからなる群から選択される。より代表的には、ＹはＣｌまたはＢｒである。Ｙは、式（ＩＩＩ）の化合物の対イオンＸと同一であることができるが、それが必要なわけではない。比較的コストが低く容易に入手できることから、一般的に、アシル化剤としては、カルボン酸クロライドがブロミド、フルオリドおよびヨージドならびにカルボン酸無水物より好ましい。ＤＯＴＩＭの製造については、カルボン酸ハライドは好ましくはオレイン酸クロライドである。
【００３２】
カルボン酸ハライドアシル化剤は市販されている。しかしながら、カルボン酸ハライドを、本発明の方法でのそれの使用と同時または直前に製造する場合に、式（ＩＶ）の化合物の収率をより高くすることが可能であることが発見されている。カルボン酸ハライドアシル化剤（オレイン酸塩化物）の一つの好適な製造方法が実施例２に記載されている。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の臭化水素酸塩の場合、カルボン酸臭化物またはカルボン酸無水物との反応によって、上記で示した式（ＩＶａ）の化合物が得られる。同様に、式（ＩＩＩ）の塩酸塩の場合、酸塩化物またはカルボン酸無水物との反応によって式（ＩＶｂ）の化合物が得られる。
【００３４】
アシル化段階の場合、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンのハロゲン化水素塩（式（ＩＩＩ））を有機溶媒で希釈し、次に活性化カルボン酸アシル化剤を加える。アシル化段階に好適な有機溶媒には、には、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類；Ｃ２−Ｃ１０エーテル類；Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類；Ｃ３−Ｃ１０ケトン類；Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類；Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類；Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類；スルホラン；ジメチルスルホキシド；トルエン；クロロベンゼン；ならびにそれらの単相もしくは多相混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
そのような溶媒の具体例には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、プロピレンカーボネート、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびクロロベンゼンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、その溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせから選択される。
【００３６】
そのアシル化は代表的には、約０℃から約１２０℃の温度で、より代表的には約２０℃から約１００℃の温度で、さらにより代表的には約４０℃から約８０℃の温度で行う。
【００３７】
そのアシル化反応は代表的には、約１から約１２時間の期間にわたり、より代表的には約２から約６時間の期間にわたり行う。
【００３８】
アシル化剤がカルボン酸ハライドである場合、ハロゲン化水素ガスが反応の途上で発生し、ガススクラバーを用いて吸収させることができる。アシル化剤がカルボン酸無水物である場合、副生成物のカルボン酸が製造され、有機溶媒中に保持される。
【００３９】
Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（式（ＩＩＩ））のハロゲン化水素塩のアシル化は円滑に進行し、式（ＩＶ）の必要なジエステルを高収率で提供する。反応が完了したら、反応混合物を代表的には冷却して約２０℃から約４０℃の温度とし、アセトンで希釈して、生成した沈澱の濾過を改善することができる。次に、沈殿した式（ＩＶ）の生成物は容易に回収され、濾液を洗浄し、回収固体を真空乾燥させる。
【００４０】
先行技術で記載されているアシル化法とは対照的に、この変換には塩基を加える必要がない。さらに、本方法のアシル化段階は代表的には、酸触媒の非存在下で行われる。特に、この段階は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルホ酢酸、リン酸および三塩化リンなどの酸触媒を使用しない。
【００４１】
各種の好ましい実施形態において、式ＩＩＩにおけるＸはＢｒであり、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの臭化水素酸塩（式（ＩＩＩ））をカルボン酸ハライド（例えば、オレイン酸クロライド）と反応させる。この反応は、式（ＩＶｂ）の化合物を容易に生成することが認められている。式ＩＩＩにおけるＸがＣｌである場合、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの塩酸塩（式（ＩＩＩ））も、カルボン酸ハライド（例えば、オレイン酸クロライド）と反応させることができる。しかしながら、それの溶解度に基づいて、例えば、スルホラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの高極性溶媒にＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの塩化物塩を溶解させる必要がある場合がある。この手順は通常は、追加の後処理が必要であったり、コストが加算されることから、あまり望ましいものではない。
【００４２】
ハロゲン化水素塩ＩＶａの塩酸塩ＩＶｂへの変換
クロライドは式（Ｉ）の最終生成物における対イオンであることから、式（ＩＶ）の化合物が塩酸塩以外のハロゲン化水素塩である場合（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸ハライドＲＣ（Ｏ）Ｙ（ＹはＣｌではない）と反応させる場合）には、追加の洗浄段階が必要である。しかしながら、塩酸塩（ＩＶｂ）を式（ＩＩＩ）の化合物から製造する場合には、洗浄は必要ない。
【００４３】
必要な洗浄段階については、式（ＩＶａ）の化合物を好適な溶媒に溶かし濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。多くの場合、複数の洗浄を行い、例えば２回以上の洗浄を行うことができる。アニオン交換を行うためのこの洗浄は通常、約０℃から約６０℃の温度、より代表的には約１０℃から約３０℃の温度、さらにより代表的には、約１５℃から約２５℃の温度で行う。塩化ナトリウム水溶液（ブライン）層を分離した後、有機相を濃縮して、所望の式（ＩＶｂ）の塩酸塩を得る。
【００４４】
そのアニオン交換段階に好適な溶媒には、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類；Ｃ２−Ｃ１０エーテル類；Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類；Ｃ３−Ｃ１０ケトン類；Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類；Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類；トルエン；クロロベンゼン；ならびにそれらの単相もしくは多相混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
そのような溶媒の具体例には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、その溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、およびこれらの組み合わせから選択される。
【００４６】
段階３：転位反応
転位反応を行うため、式（ＩＶｂ）の化合物を、好適な溶媒を含む反応混合物に溶かし、この反応混合物を加熱し、撹拌すると、その際にアシル基移動とそれに続く縮合が生じ、結果的に式（Ｉ）のイミダゾリニウム化合物が生成する。
【００４７】
その転位反応に好適な溶媒には、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類；Ｃ１−Ｃ６アルコール類；Ｃ２−Ｃ１０エーテル類；Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類；Ｃ３−Ｃ１０ケトン類；Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類；Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類；Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類；スルホラン；ジメチルスルホキシド；トルエン；クロロベンゼン；ならびにこれらの単相もしくは多相混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
そのような溶媒の具体例には、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、プロピレンカーボネート、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
ある種の実施形態において、溶媒は、塩素化炭化水素およびアルコールの混合物、例えばクロロホルムおよびメタノールの混合物である。そのような場合、クロロホルム：メタノールの重量比は、代表的には約４：１から約１０：１、または約６：１から約８：１である。さらにまたはあるいは、クロロホルム：メタノールの体積比は、代表的には約２：１から約６：１、または約３：１から約５：１である。
【００５０】
ある種の実施形態において、溶媒または溶媒混合物に加えて、反応混合物はさらに塩基を含む。一部の実施形態では、弱塩基が用いられる。好適な弱塩基には、重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）、重炭酸カリウム（炭酸水素カリウム）、リン酸二水素カリウム（リン酸一カリウム）、リン酸水素二カリウム（リン酸二カリウム）、３級アミン類およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
概して、前記塩基は、式（ＩＶｂ）の化合物に対するモル比約０．２５：１から約１．７５：１または約０．８：１から約１．５：１で組み込まれる。ある種の実施形態において、当該塩基は、式（ＩＶｂ）の化合物に対するモル比約１：１から約１：５：１、または約１：１から約１．２：１（例えば、約１．１：１）で組み込まれる。
【００５２】
有機溶媒または溶媒混合物および適宜の塩基に加えて、加熱前に反応混合物に脱水剤を加えることができる。好適な脱水剤には、例えば、モレキュラーシーブス（例えば、孔径２Åから５Åを有するもの）、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、および硫酸ナトリウムなどがある。特に好適な脱水剤には、モレキュラーシーブス（例えば、孔径２Åから５Åまたは約３Åを有するもの）および硫酸マグネシウムなどがある。活性炭も好適な脱水剤である。脱水剤の量はあまり重要ではないが、転位／縮合反応時に生成する水を取り込むのに十分なものでなければならない。
【００５３】
反応混合物は、代表的には約２０℃から約１００℃の温度、より代表的には約４０℃から約８０℃の温度、さらにより代表的には約５０℃から約７０℃の温度で行われる。
【００５４】
前記転位段階は代表的には、約２から約４８時間、より代表的には約１２から約３６時間の期間をかけて行う。そのような期間が許容できるが、反応混合物に塩基を組み込むある種の実施形態では、転位反応は比較的速く進行する。そのような実施形態では、転位段階は約２から約１２時間、または約４から約１０時間、またはさらには約５時間または約６時間の期間をかけて行う。
【００５５】
反応混合物を冷却するか放冷して室温とした後、混合物を濾過して固体分画を除去し、式（Ｉ）のイミダゾリニウム化合物を含む濾液を得る。濾液を濃縮して、代表的にはロウ状固体の形態での組生成物を得る。粗生成物は、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、または好適なクロマトグラフィー法などの当業界で公知の好適な方法によって精製することができる。
【００５６】
好ましい精製／生成物回収プロトコールには、粗生成物濾液のアセトンによる処理と、それに続く濾過および濃縮による所望の固体生成物の回収などがある。別の好ましい精製／生成物回収プロトコールでは、シリカカラムおよびジクロロメタンまたはクロロホルムを用いる濾過を行う。特に、これらの好ましい生成物精製／生成物回収プロトコールはクロマトグラフィー法ではないことから、当業界で従来用いられてきたクロマトグラフィーに基づく回収方法と比較してかなり簡単で商業的規模での使用により適している。有利な点として、クロマトグラフィーではない本発明の方法で使用される精製／生成物回収プロトコールは、９５％を超える（例えば、９７％を超える）製造物純度を提供する。
【００５７】
概して、前記転位段階は、（式（ＩＶｂ）の化合物基準で）少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％（例えば、約９７％以上）の収率で式（Ｉ）の化合物を提供するものである。
【００５８】
以上本発明について詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲で定義の本発明の範囲から逸脱することなく、改変および修正が可能であることは明らかであろう。
【００５９】
実施例
下記の非限定的実施例は、本発明をさらに説明するために提供されるものである。
【００６０】
実施例１：Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エタン−１，２−ジアミニウムジブロミドの合成
Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（２０ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに溶かした（発熱）。この溶液を冷却して約２０℃とした後、臭化水素酸（０．２８３ｍｏｌ；５０．３ｍＬ、３３％酢酸中溶液）を、反応混合物に、反応混合物の温度が３０℃を超えないように４５分の期間をかけてゆっくり加えた。臭化水素酸の反応混合物への添加中に、白色沈殿が生成した。添加完了後、反応混合物を３０分間撹拌してから、沈殿を濾過した。次に、その沈殿をアセトニトリルで洗浄し（２５ｍＬで２回）、３０℃で真空乾燥して（５ｍｂａｒ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エタン−１，２−ジアミニウムジブロミド４０．５８ｇ（０．１３１ｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。生成物の構造を、ＮＭＲスペクトル測定によって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝８．６２（４Ｈ、ｂｓ）、５．３４（２Ｈ、ｂｓ）、３．６７（４Ｈ、ｂｓ）、３．２９（４Ｈ、ｂｓ）、および３．０７（４Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。
【００６１】
実施例２：Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジブロミドの合成
Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジブロミドを、調製したばかりのオレイン酸クロライドでＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エタン−１，２−ジアミニウムジブロミドをアシル化することで製造した。
【００６２】
オレイン酸（９．０ｇ、０．０３１９ｍｏｌ、純度９９％）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、次にオキサリルクロライド（８．０８ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を２０℃で加えることでオレイン酸クロライドを調製した。添加後、反応混合物を６０分間撹拌した。ジクロロメタンおよび過剰のオキサリルクロライドを減圧下に（７５０ｍｂａｒ、徐々に５０ｍｂａｒとする）３０℃で留去して、オレイン酸クロライド９．５ｇ（０．０３１５ｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。生成物の構造を、ＮＭＲスペクトル測定によって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ＝５．３４（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．０１（４Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．３１（２０Ｈ、ｍ）、および０．８８（３Ｈ、ｔ）ｐｐｍ。
【００６３】
実施例１で製造したＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エタン−１，２−ジアミニウムジブロミド（２５ｇ、０．０８０６ｍｏｌ）を、アセトニトリル２００ｍＬに２０℃で加えて、白色スラリーを得た。加熱して約８２℃とした後、調製したばかりのオレイン酸クロライド（７２．８ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を反応混合物に１時間かけて加え、次に約８２℃でさらに３時間撹拌した。その間、反応混合物から塩化水素ガスが発生し、それはガススクラバーに吸収させた。冷却して４０℃とした後、反応混合物をアセトン１５０ｍＬで希釈して、生成した沈澱の濾過挙動を改善した。２０℃で、そのスラリーを濾過し、アセトン（２０ｍＬで１回）、水（４０ｍＬで１回）およびアセトン（２５ｍＬで２回）の順で洗浄した。残った固体を減圧下に（５ｍｂａｒ）４０℃で乾燥させて、Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジブロミド５４．１ｇ（０．０６４５ｍｏｌ、収率８０％）をオフホワイト固体として得た。生成物におけるブロミド／クロライド比は、イオンクロマトグラフィーによる測定で１８：１であることが認められた。生成物の構造をＮＭＲスペクトル測定によって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ＝９．５０（４Ｈ、ｂｓ）、５．３４（４Ｈ、ｍ）、４．５２（４Ｈ、ｍ）、３．８１（４Ｈ、ｂｓ）、３．４５（４Ｈ、ｂｓ）、２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．００（８Ｈ、ｍ）、１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．２９（４０Ｈ、ｍ）、および０．８８（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００６４】
実施例３：Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジクロライドの合成
Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジブロミド（４２ｇ、０．０５０ｍｏｌ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶かした。この溶液に２０℃で、水２５０ｍＬおよび濃塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬを加えた。反応混合物を１時間撹拌することで撹拌し、有機層を水層から分離した。代表的には、反応混合物を事前に遠心（３０００から５０００ＲＰＭ）することで、より良好な相分離が行われた。有機層を、再度同様にして塩化ナトリウム水溶液によって処理した（２回）。最後に、有機層を水で洗浄し、塩化カルシウム２ｇで脱水し、減圧下に（５００ｍｂａｒ、徐々に２０ｍｂａｒとする）４０℃で濃縮して、Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジクロライド３１．９ｇ（０．０４２５ｍｏｌ、８５％）をオフホワイト固体として得た。生成物の構造をＮＭＲスペクトル測定によって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ＝１０．１０（４Ｈ、ｂｓ）、５．３５（４Ｈ、ｍ）、４．４９（４Ｈ、ｍ）、３．６９（４Ｈ、ｂｓ）、３．３８（４Ｈ、ｍ）、２．４５（４Ｈ、ｍ）、１．９９（８Ｈ、ｍ）、１．６１（４Ｈ、ｍ）、１．２９（４０Ｈ、ｍ）、および０．８８（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００６５】
濃塩化ナトリウム水溶液による３回の洗浄後に得られた生成物のブロミド／クロライド比は、１：１８０であることが認められた。
【００６６】
実施例４：１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライドの合成
Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジクロライド（２０ｇ、０．０２６６ｍｏｌ）をクロロホルム（１６０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物に溶かし、この混合物に、３Åモレキュラーシーブス（５ｇ）を加えた。反応混合物を加熱して約５４℃とし、２４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に（５００ｍｂａｒ、徐々に５ｍｂａｒとする）４０℃で濃縮して、黄色様ロウ状固体を得た。粗生成物をアセトン３０ｍＬで処理し、４０℃で３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾液を減圧下に再度濃縮して、１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド１４．４ｇ（０．０２０７ｍｏｌ、収率７８％）を無色ロウ状固体として得た。生成物の構造をＮＭＲスペクトル測定によって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ＝６．１２（１Ｈ、ｂｓ）、５．３４（４Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｍ）、４．０９（４Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．３２（２Ｈ、ｍ）、２．００（８Ｈ、ｍ）、１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．３０（４０Ｈ、ｍ）、および０．８８（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００６７】
実施例５：塩基添加による（１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド）の合成
Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［（９Ｚ）−オクタデカ−５−エンオイルオキシ］エチル｝エタン−１，２−ジアミニウムジクロライド（１４０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）（１５．６８ｇ、０．２０５ｍｏｌ）をクロロホルム（１１２０ｍＬ）およびメタノール（２８０ｍＬ）の混合物に２０℃で懸濁させた。反応混合物を加熱して約５０から５２℃の温度とし、５時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮して（４０℃；１５０ｍｂａｒ）、溶媒を除去し、残留物（１９６ｇ）を得た。粗生成物の残留物をアセトン（１１２０ｍＬ）に溶かし、次に活性炭（２８ｇ、１２０℃で乾燥させたもの）を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた透明黄色濾液を減圧下に濃縮して（４０℃；４ｍｂａｒ）、（１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド）１２０．３ｇ（０．１７３ｍｏｌ、収率９２．７％）を得た。
【００６８】
実施形態
さらに説明するため、本開示のさらなる非限定的実施形態を、下記で説明する。
【００６９】
実施形態Ａ１は、下記式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2018515483.tif 000012
【００７０】
（式中、Ｒは炭素原子１１から２９個の直鎖の脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化水素（ＨＸ）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。）を提供すること；
【化１２】
2018515483.tif 000013
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］（式中、ＹはＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群から選択される。）、またはカルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２］（式中、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義の通りであり、Ｒ２は炭素原子１から２９個の直鎖もしくは分岐の脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供すること；
【化１３】
2018515483.tif 000014
【００７２】
および
式（ＩＶ）の化合物を加熱して、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法である。
【化１４】
2018515483.tif 000015
【００７３】
実施形態Ａ２は、式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］と反応させ、ＸがＣｌ以外であり、式（ＩＶａ）の化合物が提供される場合に、前記方法が、式（ＩＶａ）の化合物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄して式（ＩＶｂ）の化合物を提供することをさらに含む、実施形態Ａ１の方法である。
【化１５】
2018515483.tif 000016
【００７４】
実施形態Ａ３は、式（ＩＩＩ）の化合物をカルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２］またはカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］と反応させ、Ｘ＝Ｃｌである場合に、式（ＩＶｂ）の化合物が提供される、実施形態Ａ１の方法である。
【００７５】
実施形態Ａ４は、式（ＩＩＩ）の化合物を、酸触媒の非存在下にカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と反応させる、実施形態Ａ２またはＡ３の方法である。
【００７６】
実施形態Ａ５は、式（ＩＩＩ）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルホ酢酸、リン酸、および三塩化リンからなる群から選択される酸触媒の非存在下に、カルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と反応させる、実施形態Ａ２またはＡ３の方法である。
【００７７】
実施形態Ａ６は、式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒をさらに含む反応混合物中にてハロゲン化水素（ＨＸ）と反応させる、実施形態Ａ１からＡ５のいずれか一つの方法である。
【００７８】
実施形態Ａ７は、前記有機溶媒が、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸類、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ１−Ｃ６アルコール類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせから選択される、実施形態Ａ６の方法である。
【００７９】
実施形態Ａ８は、前記有機溶媒が酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、プロピレンカーボネート、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ａ７の方法である。
【００８０】
実施形態Ａ９は、前記有機溶媒が酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ａ８の方法である。
【００８１】
実施形態Ａ１０は、式（ＩＩ）の化合物を約０℃から約６０℃の温度でハロゲン化水素と反応させる、実施形態Ａ１からＡ９のいずれか一つの方法である。
【００８２】
実施形態Ａ１１は、前記温度が約１０℃から約３０℃である、実施形態Ａ１０の方法である。
【００８３】
実施形態Ａ１２は、Ｒ２がＣ１−Ｃ１０直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素である、実施形態Ａ１からＡ１１のいずれか一つの方法である。
【００８４】
実施形態Ａ１３は、Ｒ２がＣ３−Ｃ１０分岐の脂肪族炭化水素である、実施形態Ａ１からＡ１１のいずれか一つの方法である。
【００８５】
実施形態Ａ１４は、式（ＩＩＩ）の化合物を、カルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］（ＲはＣ１１−Ｃ２９直鎖ヒドロカルビル基であり、ＹはＣｌまたはＢｒである。）と反応させる、実施形態Ａ１からＡ１３のいずれか一つの方法である。
【００８６】
実施形態Ａ１５は、ＲがＣ１２−Ｃ２５直鎖脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である実施形態Ａ１４の方法である。
【００８７】
実施形態Ａ１６は、前記カルボン酸ハライドがオレイン酸クロライドである実施形態Ａ１４の方法である。
【００８８】
実施形態Ａ１７は、式（ＩＩＩ）の化合物を、カルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２］（Ｒは、Ｃ１１−Ｃ２９直鎖飽和または不飽和脂肪族ヒドロカルビル基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素である）と反応させる、実施形態Ａ１からＡ１３のいずれか一つの方法である。
【００８９】
実施形態Ａ１８は、ＲがＣ１２−Ｃ２５直鎖飽和または不飽和ヒドロカルビル基である実施形態Ａ１７の方法である。
【００９０】
実施形態Ａ１９は、式（ＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒をさらに含む反応混合物中、カルボン酸無水物［ＲＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２］またはカルボン酸ハライド［ＲＣ（Ｏ）Ｙ］と反応させる、実施形態Ａ１からＡ１８のいずれか一つの方法である。
【００９１】
実施形態Ａ２０は、前記有機溶媒がＣ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される実施形態Ａ１９の方法である。
【００９２】
実施形態Ａ２１は、前記有機溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、プロピレンカーボネート、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジクロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ａ２０の方法である。
【００９３】
実施形態Ａ２２は、前記有機溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびそれらの組み合わせを含む、実施形態Ａ２１の方法である。
【００９４】
実施形態Ａ２３は、式（ＩＩＩ）の化合物を、約０℃から約１２０℃の温度でカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドと反応させる実施形態Ａ１からＡ２２のいずれか一つの方法である。
【００９５】
実施形態Ａ２４は、前記温度が約２０℃から約１２０℃である実施形態Ａ２３の方法である。
【００９６】
実施形態Ａ２５は、前記温度が約４０℃から約８５℃である実施形態Ａ２４の方法である。
【００９７】
実施形態Ａ２６は、式（ＩＶａ）の化合物を塩化ナトリウム水溶液と接触させて、式（ＩＶｂ）の化合物を提供する、実施形態Ａ２からＡ２５のいずれか一つの方法である。
【００９８】
実施形態Ａ２７は、式（ＩＶａ）の化合物を、有機溶媒をさらに含む反応混合物中で塩化ナトリウム水溶液と接触させる、実施形態Ａ２６の方法である。
【００９９】
実施形態Ａ２８は、前記有機溶媒がＣ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ａ２７の方法である。
【０１００】
実施形態Ａ２９は、前記有機溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ａ２８の方法である。
【０１０１】
実施形態Ａ３０は、前記有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、およびそれらの組み合わせを含む、実施形態Ａ２９の方法である。
【０１０２】
実施形態Ａ３１は、式（ＩＶａ）の化合物を、約０℃から約６０℃の温度で塩化ナトリウム水溶液と接触させる、実施形態Ａ２７からＡ３０のいずれか一つの方法である。
【０１０３】
実施形態Ａ３２は、前記温度が約１０℃から約３０℃である実施形態Ａ３１の方法である。
【０１０４】
実施形態Ａ３３は、式（ＩＶｂ）の化合物を、式（ＩＶｂ）の化合物および有機溶媒を含む反応混合物中で加熱する、実施形態Ａ２からＡ３２のいずれか一つの方法である。
【０１０５】
実施形態Ａ３４は、前記有機溶媒が、Ｃ２−Ｃ６ニトリル類、Ｃ１−Ｃ６アルコール類、Ｃ２−Ｃ１０エーテル類、Ｃ３−Ｃ６アルキルアセテート類、Ｃ３−Ｃ１０ケトン類、Ｃ５−Ｃ８脂肪族炭化水素類、Ｃ１−Ｃ６塩素化炭化水素類、Ｃ３−Ｃ８アルキルカーボネート類、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ａ３３の方法である。
【０１０６】
実施形態Ａ３５は、前記有機溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、プロピレンカーボネート、スルホラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ａ３４の方法である。
【０１０７】
実施形態Ａ３６は、前記有機溶媒がクロロホルムおよびメタノールを含む実施形態Ａ３５の方法である。
【０１０８】
実施形態Ａ３７は、式（ＩＶｂ）の化合物を含む前記反応混合物がさらに塩基を含む、実施形態Ａ３３からＡ３６のいずれか一つの方法である。
【０１０９】
実施形態Ａ３８は、前記塩基が弱塩基である実施形態Ａ３７の方法である。
【０１１０】
実施形態Ａ３９は、前記塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、３級アミンまたはそれらの混合物である、実施形態Ａ３８の方法である。
【０１１１】
実施形態Ａ４０は、式（ＩＶｂ）の化合物および有機溶媒を含む前記反応混合物が、モレキュラーシーブス、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、活性炭またはそれらの組み合わせからなる群から選択される脱水剤をさらに含む、実施形態Ａ３３からＡ３９のいずれか一つの方法である。
【０１１２】
実施形態Ａ４１は、式（ＩＶｂ）の化合物および有機溶媒を含む前記反応混合物を、約２０℃から約１００℃の温度に加熱する、実施形態Ａ３３からＡ４０のいずれか一つの方法である。
【０１１３】
実施形態Ａ４２は、式（ＩＶｂ）の化合物および有機溶媒を含む前記反応混合物を、約４０℃から約８０℃の温度に加熱する、実施形態Ａ４１の方法である。
【０１１４】
実施形態Ａ４３は、式（ＩＶｂ）の化合物および有機溶媒を含む前記反応混合物を、約５０℃から約７０℃の温度に加熱する、実施形態Ａ４２の方法である。
【０１１５】
実施形態Ａ４４は、式（ＩＶ）の化合物の加熱によって式（Ｉ）の化合物を含む生成物混合物を生成し、前記方法が、当該生成物混合物を濾過して、固体分画および式（Ｉ）の化合物を含む濾液を形成することをさらに含む、実施形態Ａ１からＡ４３のいずれか一つの方法である。
【０１１６】
実施形態Ａ４５は、式（Ｉ）の化合物を、前記生成物混合物濾液から回収し、溶媒による洗浄、再結晶またはクロマトグラフィー法によって精製する、実施形態Ａ４４の方法である。
【０１１７】
実施形態Ａ４６は、前記生成物混合物濾液を溶媒で洗浄してスラリーを形成し、式（Ｉ）の生成物化合物を濾過によって当該スラリーから回収し、当該生成物が少なくとも９５％の純度を有する、実施形態Ａ４４の方法である。
【０１１８】
実施形態Ａ４７は、前記生成物混合物濾液をシリカカラムに通し、式（Ｉ）の生成物化合物を回収し、当該生成物が少なくとも９５％の純度を有する、実施形態Ａ４４の方法である。
【０１１９】
実施形態Ａ４８は、式（Ｉ）の化合物が１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロライド（ＤＯＴＩＭ）である実施形態Ａ１からＡ４７のいずれか一つの方法である。
【化１６】
2018515483.tif 000017
【０１２０】
実施形態Ｂ１は、式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2018515483.tif 000018
【０１２１】
（式中、Ｒは炭素原子１１から２９個の直鎖脂肪族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基である。）の製造方法であって、
有機溶媒および塩基を含む反応混合物中で式（ＩＶ）の化合物を加熱して、式（Ｉ）の化合物を提供すること
【化１８】
2018515483.tif 000019
【０１２２】
（式中、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義の通りであり、ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩである。）
を含む方法である。
【０１２３】
実施形態Ｂ２は、前記方法が、式（ＩＶａ）の化合物（ＸはＣｌではない。）を塩化ナトリウム水溶液で洗浄して式（ＩＶｂ）の化合物を提供することをさらに含み、前記反応混合物が式ＩＶ（ｂ）の化合物を含む、実施形態Ｂ１の方法である。
【化１９】
2018515483.tif 000020
【０１２４】
実施形態Ｂ３は、前記塩基が弱塩基である実施形態Ｂ１またはＢ２の方法である。
【０１２５】
実施形態Ｂ４は、前記塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、３級アミンまたはそれらの混合物である、実施形態Ｂ１からＢ３のいずれか一つの方法である。
【０１２６】
本発明またはそれの好ましい実施形態の要素を組み入れる場合、「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記」という冠詞は、その要素が１以上あることを意味するものである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、列記されている要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味するものである。
【０１２７】
上記を考慮すると、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることがわかるであろう。
【０１２８】
本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、上記の組成物および方法において各種の変更を行うことが可能であると考えられることから、上記の説明に含まれ、本明細書において提供される全ての事項が、説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。
【国際調査報告】
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2018515483.tif 000031