(57)【要約】  本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼインヒビターのヒドロキシエチルスルホン酸塩、その結晶形およびその製造方法に関する。具体的には、本発明は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン ヒドロキシエチルスルホン酸塩（式（I）の化合物）、その結晶型Iおよびその製造方法に関する。本発明で得られた式（I）で示される化合物の結晶型Iは良い化学的安定性および結晶安定性を有し、結晶化に用いた溶媒に関して毒性と残留性が低い。従って、結晶型Iは、臨床治療においてより良く用いることができる。2018503634.tif 000011【選択図】なし
2018503634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2018503634.tif 000010
【請求項２】
結晶が、図１に示したような、Cu-Ka線を用いて得られ、2θ角と面間隔で表されて、約4.17 (21.17), 8.26 (10.69), 9.04 (9.77), 10.78 (8.20), 12.38 (7.14), 14.01 (6.32), 18.50 (4.79), 18.89 (4.70), 20.69 (4.29), 21.58 (4.11), 23.87 (3.73)および28.15 (3.17) に特徴的なピークがあるX線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、式（I）の化合物の結晶形I。
【請求項３】
tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメートをヒドロキシエチルスルホン酸と反応させるステップを含む、請求項１に記載の式（I）の化合物の製造方法。
【請求項４】
以下：
１）tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメートおよびヒドロキシエチルスルホン酸、または式（I）の化合物の何らかの結晶形またはアモルファス形を結晶化溶媒に溶解して結晶を沈殿させる；該結晶化溶媒は水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合溶媒から選択され；該有機溶媒は3以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類およびニトリル類のいずれかの1以上、または上記の1以上の溶媒と3以下の炭素原子を有するハロ炭化水素の混合溶媒から選択される；
２）結晶をろ過し、次いで洗浄し、それを乾燥する；
のステップを含む、請求項２に記載の式（I）の化合物の結晶形Iの製造方法。
【請求項５】
以下：
１）tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメートおよびヒドロキシエチルスルホン酸、または式（I）の化合物の何らかの結晶形またはアモルファス形を請求項４に記載の結晶化溶媒に溶解し、次いで逆溶媒を添加して結晶を沈殿させる；該逆溶媒は3以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類およびニトリル類のいずれかの1以上から選択される；
２）結晶をろ過し、次いで洗浄し、それを乾燥する；
のステップを含む、請求項２に記載の式（I）の化合物の結晶形Iの製造方法。
【請求項６】
結晶化溶媒は、好ましくはエタノール/水の混合溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
結晶化溶媒は、好ましくはエタノール/水の混合溶媒であり、かつ逆溶媒がエタノールである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメート。
【請求項９】
請求項１に記載の式（I）の化合物または請求項２に記載の結晶形I、および薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
疾患が、好ましくは腫瘍、より好ましくは乳癌である、サイクリン依存性キナーゼ（CDK4&6）に関連する疾患の治療薬の製造における式（I）の化合物またはその結晶形Iまたは請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK4&6）インヒビターのヒドロキシエチルスルホン酸塩、結晶形Iおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳癌は、高い発症率と侵襲性を持った女性の最も一般的な悪性腫瘍の一つであるが、進行の経過は遅い。Chinese Population Associationによって2010年2月1日に北京で発行された“Chinese Breast Disease Investigation Report”は、中国の都市部における乳癌の死亡率は38.91%増加し、乳癌が女性の健康に対する最大の脅威になったことを示した。現在、開発中または市販の乳癌用の少なくとも156の薬物があり、その68%は標的薬物である。多くの研究は、腫瘍が細胞周期の異常に関係していて、有糸分裂シグナル伝達タンパク質の変異および腫瘍細胞における抗有糸分裂シグナル伝達タンパク質の欠損が疾患の増殖に導き；一方、殆んどの腫瘍はゲノム不安定性（GIN）および染色体補体不安定性（CIN）を有し、これら３つの基本的細胞周期の欠陥が全てCDKの制御不能により直接または間接的に誘起されることを示している。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）インヒビターは、益々ポピュラーな標的となってきている。
【０００３】
今日では、多くの第１および第２世代のCDKインヒビターが開発されている。最も興味深い第２世代薬物としては、PfizerとOnyxによって共同開発されたCDK4&6インヒビターPD-0332991が挙げられる。それは、CDK4&6の活性を阻害することによってRbのリン酸化を阻害して、E2F-Rb複合体が細胞質に引き留められることを可能にし、細胞周期の開始をブロックする。臨床試験（NCT00721409）の結果は、レトロゾール単独で処置した患者の無憎悪生存期間（PFS）は7.5か月であったが、一方、レトロゾールとPD-0332991の併用治療に付した患者の無憎悪生存期間は26.1か月に延長したことを示した。この顕著な利点は広範な注目を受けている。2013年の当初に、FDAは、薬物の中間成績をレビューした後に、それはパイオニア的な抗癌薬かもしれないと考えた。
【０００４】
特許文献１は、次の化合物：
【化１】
2018503634.tif 000003
を含む、CDK4&6に対する著しい阻害活性と高い選択性を持った、構造がPD-0332991に類似のCDK4&6インヒビターを開示する。
【０００５】
しかしながら、この化合物は溶解性が悪く、薬物として直接使用することはできない。その溶解性とバイオアベイラビリティを高めることができる、薬学的に許容される形態を見つける必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2014183520
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一方で、薬学的に活性な成分の結晶構造が、しばしば薬物の化学的安定性に影響することは当業者に知られている。異なる結晶化条件や保存条件は、化合物の結晶構造の変化をもたらし、時には結晶形の他の型の生成を伴う。一般に、アモルファスの薬物生成物は、規則正しい結晶構造を持たず、しばしば乏しい製品安定性、より小さな粒子径、ろ過困難性、易凝集性、および乏しい流動性などの他の欠陥を有している。従って、上記生成物の種々の特性を改善することが必要である。高い純度と良い化学的安定性を持った新しい結晶形を探索する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン ヒドロキシエチルスルホン酸塩（式（I）に示す）を提供する。
【化２】
2018503634.tif 000004
【０００９】
式（I）の化合物は、tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメートをヒドロキシエチルスルホン酸と反応させることにより得ることができる。
式（I）の化合物の溶解性は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンに比べて大きく改善されている。水におけるその溶解性は、8.33 mg/mLに達する。
【００１０】
他の態様において、本発明は式（I）の化合物の結晶形Iを提供する。
【００１１】
式（I）の化合物の一連の結晶生成物を種々の結晶化条件下で得て、X線回折および示差走査熱量測定（DSC）の測定を、得られた結晶生成物について行った。式（I）の化合物の安定な結晶形は、結晶形Iと呼ぶが、通常の結晶化条件下で得られることが判った。本願の結晶形IのDSCスペクトルは、約324℃に融解吸熱ピークを示す。Cu-Ka線を用いて得られ、2θ角と面間隔（d値）で表されるX線粉末回折スペクトルを図１に示すが、4.17 (21.17), 8.26 (10.69), 9.04 (9.77), 10.78 (8.20), 12.38 (7.14), 14.01 (6.32), 18.50 (4.79), 18.89 (4.70), 20.69 (4.29), 21.58 (4.11), 23.87 (3.73)および28.15 (3.17) )に特徴的なピークがある。
【００１２】
本発明は、また6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン ヒドロキシエチルスルホン酸塩の結晶形Iの製造方法も提供する。該方法は、以下：
１）tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメートおよびヒドロキシエチルスルホン酸、または式（I）の化合物の何らかの結晶形またはアモルファス形を結晶化溶媒に溶解して結晶を沈殿させる；または逆溶媒を添加した後に結晶を沈殿させる、ここで、該結晶化溶媒は水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合溶媒から選択され；該有機溶媒は3以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類およびニトリル類のいずれかの1以上、または上記の1以上の溶媒と3以下の炭素原子を有するハロ炭化水素の混合溶媒から選択され；逆溶媒は3以下の炭素原子を有するアルコール類、ケトン類およびニトリル類のいずれかの1以上から選択される；
２）結晶をろ過し、次いで洗浄し、それを乾燥する；
のステップを含む。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、ステップ１）の結晶化溶媒はメタノール/水、エタノール/水、イソプロパノール/水、アセトン/水、またはアセトニトリル/水であり、最も好ましい有機溶媒はエタノール/水であり、その2つの比率は特に限定されない。本発明の好ましい実施態様において、2つの容積比は3:1である。本発明の好ましい実施態様において、ステップ１）の逆溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンまたはアセトニトリルであり、最も好ましい逆溶媒はエタノールである。
【００１４】
本発明は、また化合物、即ち、tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメートを提供する。この化合物は、本発明の式（I）の望みの化合物およびその結晶形Iの製造に有用である。
【００１５】
結晶化方法は、特に限定されず、慣用の結晶化方法により行うことができる。例えば、物質、即ち、式（I）の化合物を加熱下に有機溶媒に溶解し、次いで逆溶媒を添加して冷却することにより結晶を沈殿させることができる。結晶化の完了後、望みの結晶をろ過および乾燥を経て得ることができる。特に、ろ過により得られた結晶は、通常、約30~100°C、好ましくは40~60°Cの加熱温度で減圧下に真空乾燥して結晶化溶媒を除去する。
【００１６】
式（I）の化合物の得られた結晶形は、DSCおよびX線回折スペクトルにより判定する。一方、得られた結晶中の残留溶媒も測定した。
【００１７】
本発明の方法により調製した式（I）の化合物の結晶形Iは、残留溶媒を含まないか、または比較的低含量の残留溶媒のみを含んでいて、薬物製品の残留溶媒の限度に関する中国薬局方の要件を満たしている。それ故、本発明の結晶は、医薬品活性成分としての使用に適している。
【００１８】
研究結果は、本発明により調製した式（I）の化合物の結晶形Iは、照明、高温および高湿度の条件下で安定であり、結晶形Iは、また粉砕、圧力および加熱の条件下でも安定であり、薬物製品の製造、輸送および貯蔵要件にも適合する。その製造工程は、安定で、再現性があり、制御可能であって、工業生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】式（I）の化合物の結晶形IのX線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図２】式（I）の化合物の結晶形IのDSCスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。本発明の実施例は、単に発明の技術的解決を記載することのみを意図するものであって、本発明の範囲を限定すると考えてはならない。
【００２１】
実験で用いた試験装置
１．DSCスペクトル
装置タイプ：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
パージガス：窒素
加熱速度：10.0℃/分
温度範囲：40-300℃
２．X線回折スペクトル
装置タイプ：Bruker D8 Focus X線粉末回折計
光線：単色Cu-Kα線 (λ=1.5406)
スキャンモード：θ/2θ、スキャン範囲：2-40°
電圧：40KV、電流：40mA
【実施例１】
【００２２】
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン ヒドロキシエチルスルホン酸塩の調製
ステップ1
tert-ブチル 6-((6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジル]-1'(2'H)-ホルメートの調製
【化３】
2018503634.tif 000005
2-アミノ-6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(特許文献1に記載の方法に従って調製) (10 g, 29.06 mmol)、炭酸セシウム (14.22 g, 43.75 mmol)、Pd2(dba)3 (2.12 g, 2.31 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン (2.69g, 4.69 mmol)およびジオキサン125.00 gをアルゴン雰囲気下、三つ口反応フラスコに加え、混合物を十分撹拌して加熱し、リフラックスした。物質tert-ブチル4-(6-クロロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(10.34 g, 35.00 mmol、Yancheng Ruikang Pharmaceutical Chemical Co., Ltdから購入.) およびジオキサン（65.62 g, 0.74 mol）の混合溶液を約5時間でゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物は撹拌下で更に1−1.5時間リフラックスした。反応経過は、物質2-アミノ-6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンの完了までTLCでモニターし（溶離液: 石油エーテル: 酢酸エチル = 2:1, 物質のRf = 0.6, 生成物のRf = 0.7）、次いで反応を終了した。反応溶液は室温に冷却して、ろ過し、ろ過ケーキはジクロロメタンで洗浄した（17.19 g × 3）。ろ液は65℃で減圧下に濃縮乾固した。ジクロロメタン137.50 gを加えて残渣を溶解し、次いで精製水56.25 gを加えた。反応溶液を分離し、水相はジクロロメタン68.75 gで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ過ケーキはジクロロメタン23.44gで洗浄し、ろ液は45℃で減圧下に濃縮してオイル状液体を得た。アセトン150gを加え、次いで混合物を室温で約2時間撹拌し、そして氷水バス中で約3時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキは冷アセトン（25 g × 4）で洗浄し、室温で減圧下に8-10時間乾燥して80-92%の収率で、固形物（約14.84g）を得た。HPLCで検出した純度は90%以上であった。
ESI/MS:[M+H]=601.43
【００２３】
ステップ２
tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメートの調製
【化４】
2018503634.tif 000006
tert-ブチル 6-((6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジル]-1'(2'H)-ホルメート(14.84 g, 24.69 mmol)および酢酸75 gをアルゴン雰囲気下、三つ口反応フラスコに加えた。10% Pd/C (5 g)を加え、フラスコを水素で3回パージして、水素添加反応を撹拌、常圧下に50-60℃で30-32時間行った。中間体（tert-ブチルの保護基が除去されているが、二重結合はまだ還元されていない、tert-ブチル 6-((6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジル]-1'(2'H)-ホルメートから誘導された中間体）の残留量がHPLCによるモニターで< 0.3%になったとき、反応は終了した。反応溶液は室温に冷却し、系をアルゴンでパージした。次いで、反応溶液をろ過し、ろ過ケーキはジクロロメタン37.50gで洗浄した。ろ液は65℃で減圧下に濃縮乾固した。残渣は無水エタノール50gに溶解し、アルゴン雰囲気下0.5時間加熱してリフラックスし、混合液を撹拌下に自然に室温まで冷却して、氷バス中で約4時間撹拌した。混合液はろ過し、ろ過ケーキを冷無水エタノール(12.50 g × 2)で洗浄した。得られたウェットの生成物をジクロロメタン31.25 g中で撹拌して、不溶物質をろ過した。ろ液にイソプロパノール118.75ｇをゆっくりと撹拌下に加えた。混合液は、氷バス中で約3時間撹拌し、ろ過し、減圧下に8-10時間乾燥して、60-72%の収率で、固形物（約8.75g）を得た。HPLCで検出した純度は98%以上であった。
ESI/MS:[M+H]=547.26
【００２４】
ステップ３
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン ヒドロキシエチルスルホン酸塩の調製
【化５】
2018503634.tif 000007
tert-ブチル 4-(6-((6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-ホルメート(8.75g, 15.94mmol)および無水メタノール56.25 gを三つ口反応フラスコに加え、よく撹拌した。80%ヒドロキシエチルスルホン酸（8.81 g, 55.94 mmol）および水0.94 gを無水メタノール13.75 gに溶解して、上記溶液に滴下すると、透明になった。滴下完了後、反応混合液は、撹拌下に3-3.5時間リフラックスした。反応経過は、物質の完了までTLCでモニターし（石油エーテル: 酢酸エチル = 1:1, 物質のRf = 0.3, 生成物のRf = 0）、次いで反応を終了して、熱いうちにろ過した。ろ液にトリエチルアミン(4.00 g, 39.38 mmol)を撹拌下に滴下した。滴下終了後、混合液は約1時間撹拌し、そして約3時間、氷バス中で撹拌した。混合液をろ過し、ろ過ケーキは冷無水メタノール(7.19 g × 2)で洗浄し、減圧下40℃で6-8時間乾燥して82-93%の収率で、固形物（約7.97g）を得た。HPLCで検出した純度は98%以上であった。TOF-MS: [M+H] = 447.2503（1つの水素イオンと結合している6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンのイオンピーク）。結晶サンプルのX線粉末回折スペクトルを図１に示すが、4.17 (21.17), 8.26 (10.69), 9.04 (9.77), 10.78 (8.20), 12.38 (7.14), 14.01 (6.32), 18.50 (4.79), 18.89 (4.70), 20.69 (4.29), 21.58 (4.11), 23.87 (3.73)および28.15 (3.17) に特徴的なピークがある。DSCスペクトルを図２に示すが、約324℃に融解吸熱ピークを有している。結晶形は、結晶形Iであることが明らかになった。
【実施例２】
【００２５】
式Iの化合物（1.0 g, 1.75 mmol）を50mLの一口フラスコに加え、次いで75%エタノール11mLを加えた。混合物は、溶液が透明になるまで撹拌下に加熱してリフラックスした。混合液は、熱い間にろ過して、撹拌下、ろ液に無水エタノール11mLをゆっくりと加えた。混合液は、撹拌下に自然に室温まで冷却して結晶を沈殿させた。混合液をろ過し、洗浄して乾燥し、固形物を得た（860 mg、収率：82.1%）。生成物は、X線回折およびDSCスペクトルを検討、比較して、結晶形Iであると同定した。
【実施例３】
【００２６】
式Iの化合物（1.0 g, 1.75 mmol）を25mLの一口フラスコに加え、次いで水2.5 mLを加えた。混合物は、溶液が透明になるまで加熱してリフラックスし、次いでエタノール15mLをゆっくりと加えた。撹拌下に混合液を冷却して結晶を沈殿させた。翌日、混合液をろ過し、乾燥して、白色固形物を得た（268 mg、収率：53.6%）。生成物は、X線回折およびDSCスペクトルを検討、比較して、結晶形Iであると同定した。
【実施例４】
【００２７】
式Iの化合物（1.0 g, 1.75 mmol）を25mLの一口フラスコに加え、次いで水2.5 mLを加えた。混合物は、溶液が透明になるまで加熱してリフラックスし、次いでイソプロパノール15mLをゆっくりと加えた。撹拌下に混合液を冷却して結晶を沈殿させた。翌日、混合液をろ過し、乾燥して、白色固形物を得た（201mg、収率：40.2%）。生成物は、X線回折およびDSCスペクトルを検討、比較して、結晶形Iであると同定した。
【実施例５】
【００２８】
式Iの化合物（1.0 g, 1.75 mmol）を25mLの一口フラスコに加え、次いで水2.5 mLを加えた。混合物は、溶液が透明になるまで加熱してリフラックスし、次いでアセトン15mLをゆっくりと加えた。撹拌下に混合液を冷却して結晶を沈殿させた。翌日、混合液をろ過し、乾燥して、白色固形物を得た（332mg、収率：66.4%）。生成物は、X線回折およびDSCスペクトルを検討、比較して、結晶形Iであると同定した。
【実施例６】
【００２９】
式Iの化合物（1.0 g, 1.75 mmol）を25mLの一口フラスコに加え、次いで水2.5 mLを加えた。混合物は、溶液が透明になるまで加熱してリフラックスし、次いでアセトニトリル15mLをゆっくりと加えた。撹拌下に混合液を冷却して結晶を沈殿させた。翌日、混合液をろ過し、乾燥して、白色固形物を得た（298mg、収率：59.6%）。生成物は、X線回折およびDSCスペクトルを検討、比較して、結晶形Iであると同定した。
【実施例７】
【００３０】
式Iの化合物（1.0 g, 1.75 mmol）を25mLの一口フラスコに加え、次いで75％エタノール4 mLを加えた。混合物は、溶液が透明になるまで加熱してリフラックスし、次いでエタノール4 mLをゆっくりと加えた。撹拌下に混合液を冷却して結晶を沈殿させた。翌日、混合液をろ過し、乾燥して、白色固形物を得た（407mg、収率：81.4%）。生成物は、X線回折およびDSCスペクトルを検討、比較して、結晶形Iであると同定した。
【実施例８】
【００３１】
式Iの化合物（1.0 g, 1.75 mmol）を25mLの一口フラスコに加え、次いで75％エタノール4 mLを加えた。混合物は、溶液が透明になるまで加熱してリフラックスし、次いでエタノール4 mLをゆっくりと加えた。撹拌下に混合液を冷却して結晶を沈殿させた。翌日、混合液をろ過し、乾燥して、白色固形物を得た（418mg、収率：83.6%）。生成物は、X線回折およびDSCスペクトルを検討、比較して、結晶形Iであると同定した。
【実施例９】
【００３２】
実施例1で調製した結晶形Iの製品サンプルを空気中で平らに広げて、照明（4500 Lux）、加熱（40 °C、60 °C）および高湿度（RH 75%、RH 90%）の条件下、その安定性を試験した。サンプリングは、5日目と10日目に行った。HPLCで検出した純度を表１に示す。
【表１】
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安定性試験の結果は、式（I）の化合物の結晶形Iは、照明、高温および高湿度の条件下で空気中で平らに広げた時も良い安定性を有することを示した。
【実施例１０】
【００３３】
実施例1の方法に従って調製した式（I）の化合物の結晶形Iを、粉砕、加熱および圧縮をした。結果は、結晶形が安定であることを示した。詳細な試験データは、下記の表２に示す。
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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