(57)【要約】  式(I)の化合物2018503692.tif 000109又は薬学的に許容されるその塩。本化合物は、がん、炎症性障害、自己免疫障害又は神経変性障害の処置における使用に有用である。
2018503692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2018503692.tif 000100
(式中、
bは、0から4の整数であり、
A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環であり、
Qは、直接結合、CH2、CH(OH)又はNHであり、
R1は、R4C(O)、シアノ、又はテトラゾリルであり、
R4は、H、R5O、又はNHR6であり、
R5は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R6は、H、シアノ、C1〜C6アルキル、又はR7S(O)2であり、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、R8(CH2)y、又は5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリールは、C1〜C6アルキルから独立して選択される1つ又は複数の部分によって任意選択で置換されており、
R8は、R9O、R10R11N又はR12OC(O)であり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10及びR11は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R13R14N(CH2)d、R15O(CH2)e、R16S(CH2)f、R17C(O)(CH2)g、
【化２】
2018503692.tif 000101
;又は
R19O(CH2)iによって任意選択で置換されているフェニルであり、
R13は、H、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、
R14は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又は
R13及びR14は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、前記環は、オキソ基、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、
R15は、H、C1〜C6アルキル又はR28C(O)であり、
R16及びR17は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R18は、H、C1〜C6アルキル、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pであり、
R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
B環は、4員から6員であり、飽和又は不飽和であり、
d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、及びpは、0から4の整数であり、
R'1及びR'2は、一緒になって、結合を形成するか、又は
R'1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q、又はR31O(CH2)rであり、R'2は、Hであり、
R31は、H又はC1〜C6アルキルであり、
q及びrは、0から4の整数であり、
各R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、オキソ、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択され、
R32は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tであり、
R33は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R34及びR35は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR34及びR35は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
R36及びR37は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR36及びR37は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
s及びtは、0から4の整数であり、
A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成してもよく、前記環は、1つ又は複数のC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されており、
任意のアルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている)
であって、ただし、
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
11-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-オキソ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
エチル2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
エチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-エチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
メチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
プロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
イソプロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルバルデヒド、
10-エチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルバルデヒド、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
エチル16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボキシレート、
エチル2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}アセテート、
エチル10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
エチル2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、又は
エチル2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテートでないことを条件とする、化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
A環が、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
A環が、6員である、請求項1若しくは請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
A環が、ベンゼンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Qが、直接結合である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
R1が、R4C(O)である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
R4が、R5O又はNHR6である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
R4が、R5Oである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
R2が、H、R13R14N(CH2)d又は
【化３】
2018503692.tif 000102
である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
R2が、H又はR13R14N(CH2)dである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
R2が、Hである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
R'1及びR'2が、一緒になって、結合を形成する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
11-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-ブロモ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-(tert-ブチルアミノ)-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
N-メタンスルホニル-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-(シクロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-(2-メトキシエタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-(エタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-トリフルオロメタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
メチル3-[({9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}ホルムアミド)スルホニル]プロパノエート
9,10-ジクロロ-N-(3-ヒドロキシプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-[3-(ジエチルアミノ)プロパンスルホニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-N-メタンスルホニルアセトアミド、
9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.5.0.02,6]トリデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2(7),3,5,12,14-ヘキサエン-13-カルボン酸、
3-(ベンジルアミノ)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9,9-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
2-{10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}酢酸、
2-{9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}酢酸、
10-tert-ブチル-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
N-メタンスルホニル-9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
N-メタンスルホニル-11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
10-tert-ブチル-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパンスルホニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
N-メタンスルホニル-4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキサミド、
N-メタンスルホニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
N-[3-(ジエチルアミノ)プロパンスルホニル]-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
9,9,11,11-テトラメチル-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパンスルホニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
4,4,5,5-テトラメチル-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパンスルホニル]-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキサミド、
11,11-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
10-tert-ブチル-N-シアノ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル11-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-トリフルオロメトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-ブロモ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-(tert-ブチルアミノ)-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-
エチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキシレート、
エチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.5.0.02,6]トリデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-オキソ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2(7),3,5,12,14-ヘキサエン-13-カルボキシレート、
エチル3-(ベンジルアミノ)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9,9-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
10-tert-ブチル-N-(3-クロロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
9,10-ジクロロ-N-(3-クロロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルバルデヒド
メチル2-ヒドロキシ-2-{9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}アセテート、
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-2-ヒドロキシアセテート、
エチル3-ブロモ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-アミノ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-アセトアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
[エチル9-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-ヨード-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボニトリル、
エチル10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-クロロ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9,10-ジフルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-(シクロペンチルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル11-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-9-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-メタンスルホンアミド-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル2-{9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
メチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-11-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル3-ブロモ-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル(4R)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル9,10-ジクロロ-12-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3,9,9,11,11-ペンタメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-シクロプロピル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-(4-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-(アセトアミドメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-[(アセチルオキシ)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-シクロプロピル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
tert-ブチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル10-tert-ブチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
エチル3-{4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート、
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
エチル3-(アゼチジン-3-イル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9-クロロ-3-シクロプロピル-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート、
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
2-ヒドロキシ-2-{9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}酢酸、
9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-2-ヒドロキシ酢酸、
1-{10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}-3-メタンスルホニル尿素、
10-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
N-メタンスルホニル-9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
N-メタンスルホニル-10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、
10-tert-ブチル-3-アセトアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-ヨード-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-4-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン
10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9,10-ジクロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-クロロ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9,10-ジフルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(シクロペンチルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
11-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-9-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-N-メタンスルホニル-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド、
3-メタンスルホンアミド-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-2-ヒドロキシ酢酸、
3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-11-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-(アゼチジン-3-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、(立体配置は任意に割り当てた)
(4R)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、(立体配置は任意に割り当てた)
9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-アセチル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9,10-ジクロロ-12-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3,9,9,11,11-ペンタメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-(2-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-4-(2-メチルプロピル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-シクロプロピル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-ブロモ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-(4-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-(アセトアミドメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-(ヒドロキシメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-シクロプロピル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-4-(シクロペンチルメチル)-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
4-ベンジル-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド、
9-クロロ-10-(ピペリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-3-(ピペラジン-1-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-3-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
N-(ベンゼンスルホニル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド、
(4R)-9-クロロ-10-フルオロ-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-(アゼチジン-3-イル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-N-[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)スルホニル]-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8)3,5,9-テトラエン-4-カルボキサミド、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-9-フルオロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-3-シクロプロピル-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9,9,11,11-テトラメチル-3-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-10-フルオロ-3-(1-メタンスルホニルアゼチジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、及び
9-クロロ-10-フルオロ-N-メタンスルホニル-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、若しくは
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、及び
エチル12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
治療における使用のための、式(I)の化合物
【化４】
2018503692.tif 000103
(式中、
bは、0から4の整数であり、
A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環であり、
Qは、直接結合、CH2、CH(OH)又はNHであり、
R1は、R4C(O)、シアノ、又はテトラゾリルであり、
R4は、H、R5O、又はNHR6であり、
R5は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R6は、H、シアノ、C1〜C6アルキル、又はR7S(O)2であり、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、R8(CH2)y、又は5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリールは、C1〜C6アルキルから独立して選択される1つ又は複数の部分によって任意選択で置換されており、
R8は、R9O、R10R11N又はR12OC(O)であり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10及びR11は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R13R14N(CH2)d、R15O(CH2)e、R16S(CH2)f、R17C(O)(CH2)g、
【化５】
2018503692.tif 000104
;又は
R19O(CH2)iによって任意選択で置換されているフェニルであり、
R13は、H、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、
R14は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又は
R13及びR14は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、前記環は、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、
R15は、H、C1〜C6アルキル又はR28C(O)であり、
R16及びR17は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R18は、H、C1〜C6アルキル、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pであり、
R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R23及びR24は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR23及びR24は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
B環は、4員から6員であり、飽和又は不飽和であり、
d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、及びpは、0から4の整数であり、
R'1及びR'2は、一緒になって、結合を形成するか、又は
R'1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q、又はR31O(CH2)rであり、R'2は、Hであり、
R31は、H又はC1〜C6アルキルであり、
q及びrは、0から4の整数であり、
各R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、オキソ、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択され、
R32は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tであり、
R33は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R34及びR35は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR34及びR35は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
R36及びR37は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR36及びR37は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
s及びtは、0から4の整数であり、
A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成してもよく、前記環は、1つ又は複数のC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されており、
任意のアルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている)
であって、ただし、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
エチル10-エチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
メチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
プロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
イソプロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、又は
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸でないことを条件とする、化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、若しくは
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、及び
エチル12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択で薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
がん、炎症性障害、自己免疫障害又は神経変性障害の処置における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、若しくは
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、及び
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
障害が、がん、自己免疫障害若しくは神経変性障害である、請求項17に記載の使用のための化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はがん、自己免疫障害若しくは神経変性障害の処置における使用のための、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、及び
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
から選択される化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
障害が、がん若しくは神経変性障害である、請求項17若しくは18に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はがん若しくは神経変性障害の処置における使用のための、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
から選択される化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
障害が、炎症性障害である、請求項17に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
障害が、自己免疫障害である、請求項17又は18に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
障害が、がんである、請求項17から19のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
障害が、神経変性障害である、請求項17から19のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがんから選択される障害の処置における使用のための、式(I)の化合物
【化６】
2018503692.tif 000105
(式中、
bは、0から4の整数であり、
A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環であり、
Qは、直接結合、CH2、CH(OH)又はNHであり、
R1は、R4C(O)、シアノ、又はテトラゾリルであり、
R4は、H、R5O、又はNHR6であり、
R5は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R6は、H、シアノ、C1〜C6アルキル、又はR7S(O)2であり、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、R8(CH2)y、又は5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリールは、C1〜C6アルキルから独立して選択される1つ又は複数の部分によって任意選択で置換されており、
R8は、R9O、R10R11N又はR12OC(O)であり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10及びR11は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R13R14N(CH2)d、R15O(CH2)e、R16S(CH2)f、R17C(O)(CH2)g、
【化７】
2018503692.tif 000106
;又は
R19O(CH2)iによって任意選択で置換されているフェニルであり、
R13は、H、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、
R14は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又は
R13及びR14は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、前記環は、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、
R15は、H、C1〜C6アルキル又はR28C(O)であり、
R16及びR17は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R18は、H、C1〜C6アルキル、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pであり、
R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R23及びR24は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR23及びR24は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
B環は、4員から6員であり、飽和又は不飽和であり、
d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、及びpは、0から4の整数であり、
R'1及びR'2は、一緒になって、結合を形成するか、又は
R'1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q、又はR31O(CH2)rであり、R'2は、Hであり、
R31は、H又はC1〜C6アルキルであり、
q及びrは、0から4の整数であり、
各R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、オキソ、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択され、
R32は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tであり、
R33は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R34及びR35は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR34及びR35は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
R36及びR37は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR36及びR37は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
s及びtは、0から4の整数であり、
A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成してもよく、前記環は、1つ又は複数のC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されており、
任意のアルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている)
であって、ただし、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、又は
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸でないことを条件とする、化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
がん、炎症性障害、自己免疫障害又は神経変性障害を処置するための医薬を製造するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、若しくは
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、及び
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
がん、炎症性障害、自己免疫障害又は神経変性障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物
【化８】
2018503692.tif 000107
(式中、
bは、0から4の整数であり、
A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環であり、
Qは、直接結合、CH2、CH(OH)又はNHであり、
R1は、R4C(O)、シアノ、又はテトラゾリルであり、
R4は、H、R5O、又はNHR6であり、
R5は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R6は、H、シアノ、C1〜C6アルキル、又はR7S(O)2であり、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、R8(CH2)y、又は5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリールは、C1〜C6アルキルから独立して選択される1つ又は複数の部分によって任意選択で置換されており、
R8は、R9O、R10R11N又はR12OC(O)であり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10及びR11は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R13R14N(CH2)d、R15O(CH2)e、R16S(CH2)f、R17C(O)(CH2)g、
【化９】
2018503692.tif 000108
;又は
R19O(CH2)iによって任意選択で置換されているフェニルであり、
R13は、H、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、
R14は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又は
R13及びR14は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、前記環は、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、
R15は、H、C1〜C6アルキル又はR28C(O)であり、
R16及びR17は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R18は、H、C1〜C6アルキル、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pであり、
R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R23及びR24は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR23及びR24は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
B環は、4員から6員であり、飽和又は不飽和であり、
d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、及びpは、0から4の整数であり、
R'1及びR'2は、一緒になって、結合を形成するか、又は
R'1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q、又はR31O(CH2)rであり、R'2は、Hであり、
R31は、H又はC1〜C6アルキルであり、
q及びrは、0から4の整数であり、
各R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、オキソ、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択され、
R32は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tであり、
R33は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R34及びR35は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR34及びR35は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
R36及びR37は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR36及びR37は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
s及びtは、0から4の整数であり、
A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成してもよく、前記環は、1つ又は複数のC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されており、
任意のアルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている)
であって、ただし、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、又は
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸でないことを条件とする、化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することによる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ[2,1-b]チアゾール及び5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体、これらの誘導体の医薬組成物、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、がん、自己免疫性障害、炎症性障害及び神経変性障害の処置における使用のための、イミダゾ[2,1-b]チアゾール及び5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
S100A9は、カルシウム結合性タンパク質のS100ファミリーに属し、例えば自己免疫、炎症性疾患、神経変性疾患及びがんを処置するための魅力的な新規治療標的として認められている。他のS100タンパク質は、多くの異なる生物学的過程において明確に異なる役割を有し、がん、心筋症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病及び炎症性疾患を含むいくつかの疾患と関係している。S100A9を含むヒト遺伝子のうちの21個は、染色体領域1q21に位置し、これは、腫瘍において頻繁に変異している(Marenholz等、2004年)。興味深いことに、一次配列は、ファミリーメンバー間で相違するが、異なるタンパク質の3D構造は、非常に類似している。
【０００３】
S100A9は、多くの場合、S100タンパク質ファミリーの別のメンバーであるS100A8と共発現し、それらは、骨髄細胞、例えば好中球及び単球において高発現するが、他の細胞又は組織においても誘導されうる(Srikrishna 2012年)。それらは、細胞活性化に応答して特異的に放出されうる非共有結合ホモ-及びヘテロ複合体を形成する(Foell等、2007年、Ryckman等、2003年)。S100A9は、機能上、組織中に放出され、RAGE及びTLR4等の受容体と相互作用することによってシグナル伝達を誘導する、損傷関連分子パターン(DAMP)分子と説明することができる(Foell等、2007年)。他の多くのDAMP分子の場合と同様に、S100A9もまた、例えば細胞骨格に結合し、細胞骨格再構成に影響を与え、それにより細胞移動に影響を与えることによって、その細胞外機能に加えて、細胞内役割を有する(Srikrishna 2012年)。
【０００４】
S100A9の炎症促進性役割は、炎症性疾患におけるS100A9血清レベルの上昇及び炎症の局部的部位における、例えば関節リウマチ患者(Foell等、2004年)又は変形性関節症患者(van Lent 2012年)の滑液中の高濃度のS100A9によって裏付けられ、高いレベルは、関節破壊と相関する。また、S100A9ノックアウトマウスを用いた前臨床研究は、S100A9が変形性関節症における滑膜活性化及び軟骨破壊を含む多くの炎症過程に関与することを示している(van Lent 2012年)。高レベルのS100A9はまた、いくつかの形態のがんにおいて見出されており、これらのがん形態の一部では、高い発現レベルは、低い腫瘍分化度と相関することが示されている(Arai等、2008年)。慢性炎症の病的状態及びがんにおけるS100A9レベルの上昇は、炎症関連発がんにおける考えられる役割の証拠となる。
【０００５】
免疫系とがんとの間のカップリングにおけるS100A9の役割もまた、S100A8及びS100A9が、T細胞及びNK細胞の活性化を抑制し、且つ血管新生及び腫瘍増殖を促進する未熟骨髄細胞の混合物である、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)において高発現し、その機能に重要であることを示す研究によって裏付けられる(Cheng等、2008年、Sinha等、2008年、Wang等、2013年)。S100A9により調節される腫瘍浸潤MDSCの蓄積を妨げることによって、これらの過程間のバランスが、抗血管新生及び低免疫抑制環境に有利に変化し、腫瘍進行が阻害されうる。更に、炎症性細胞及び腫瘍細胞の両方の転移部位への動員におけるS100A9の役割を示唆するデータがある(Hiratsuka等、2006年、Acharyya等2012年、Hibino等、2013年)。したがって、S100A9の機能を遮断することは、転移を予防する新たな手法となりうる。
【０００６】
S100A9のいくつかの考えられる生物学的機能が提案されているが、炎症、がん及び他の疾患におけるS100A9の正確な役割は、まだ知られていない。S100タンパク質ファミリーのメンバーは、炎症促進性分子であるRAGEと相互作用することが報告されており、研究により、生理的レベルのCa2+及びZn2+の存在下で、S100A9がS100ファミリー内で最も強力なRAGEバインダーであることが示された(Bjork等2009年)。これらの研究は更に、S100A9がToll様受容体4(TLR4)と相互作用することを実証した。S100A9-RAGE間相互作用の場合と同様に、S100A9-TLR4間相互作用は、生理的レベルのCa2+及びZn2+の両方の存在に完全に依存するようである。がんにおいて重要でありうる別のS100A9受容体は、EMMPRIN(CD147)であり、このタンパク質は、異なる細胞型で発現し、S100A9-EMMPRIN間相互作用は、黒色腫転移に関与することが示されている(Hibino等、2013年)。
【０００７】
S100A8及びS100A9タンパク質は、主に、活性化により骨髄細胞から分泌される細胞質タンパク質と説明されている。炎症に関連する主要な生物学的機能は、S100タンパク質の細胞外空間への放出を必要とすると一般に考えられている。このモデルでは、細胞外S100A9は、例えば炎症促進性受容体であるRAGE及びTLR4に結合し、炎症応答を生じることになる。これは、S100A9がTLR4を介してヒト単球におけるTNFα産生を誘導することを示す研究によって裏付けられる(Riva等2012年、Cesaro等2012年)。また、S100A8と複合したS100A9は、RAGEシグナル伝達を介して、腫瘍細胞に対して直接的に増殖促進活性を示している(Ghavami等、2008年)。S100A9はまた、単球上に膜会合形態で存在する(Bhardwaj等、1992年)。膜会合S100A9は、S100A9に関与する細胞間又は細胞-ECM間シグナル伝達の可能性を開く。
【０００８】
収集されたデータは、S100A9が炎症、がん増殖、がん転移及びそれらの関係において重要な役割を有することを示唆する。これらの過程におけるS100A9の活性を阻害し、それにより腫瘍微小環境を撹乱する新規化合物は、異なるタイプのがんの処置において魅力的となる。
【０００９】
がん、炎症及び自己免疫の他、S100A9は、神経変性疾患と強い関係がある。S100A9は、アルツハイマー病(AD)患者及びマウス疾患モデルの脳において上方調節される(Shepherd等、2006年、Ha等、2010年)。更に、ADのマウスモデルにおけるS100A9のノックダウン又は欠失は、認知低下及び脳におけるプラーク負荷を阻害する(Ha等、2010年、Chang等、2012年)。RAGEの役割もまた、ADにおいて明白であり、マウスADモデルにおいて、RAGEの阻害により、疾患が減少する(Deane等、2013年)。S100A9及びその相互作用の阻害は、AD及び他の神経変性疾患への治療的介入のための新たな有望な手法である。
【００１０】
WO 02/069965(Transtech Pharma Inc社)は、RAGEによって引き起こされるヒトの疾患、例えば急性及び慢性炎症、糖尿病性後期合併症の発症、例えば血管透過性の増加、腎症、アテローム性動脈硬化症、及び網膜症、アルツハイマー病の発症、勃起不全、並びに腫瘍浸潤及び転移に対する管理、処置、制御のための、又は補助処置としての、RAGEとそのリガンドとの間の相互作用のモジュレーターとしての、ある特定のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【００１１】
いくつかの刊行物は、イミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体、つまり7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸及びイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-カルボン酸の薬理作用(多くの場合、低度から中等度)を記載している。例えば、鎮痛及び抗炎症作用は、Palagiano 1995年、Palagiano 1996年、Abignente 1981年及びGrandolini 1993年によって記載された。抗アレルギー作用は、Ager 1988年によって報告され、抗不安作用は、Clements-Jewery 1988年(フルニトラゼパム受容体結合において不活性)によって報告され、SIRT1活性化は、Vu等2009年(不活性)によって報告された。加えて、血糖減少作用は、米国特許第4,137,320号において報告され、C型肝炎に対する活性は、WO2006008556において報告された。他の刊行物は、7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸及びイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-カルボン酸誘導体を、合成標的又は合成中間体として、薬理学的データなしに記載している(例えばBlackburn 2010年、Herath 2010年及びPatel 2009年)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO 02/069965
【特許文献２】米国特許第4,137,320号
【特許文献３】WO2006008556
【特許文献４】米国特許出願公開第2008/318955A1号
【特許文献５】WO2009/33581 A1
【特許文献６】WO2010/127856 A1
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company社
【非特許文献２】Aristoff, P. A.; Nelson, C. L.、Organic Preparations and Procedures International、1983、15、149〜152頁
【非特許文献３】Sha, C.K.ら、Tetrahedron Lett.、2001、42(4)、683〜685頁
【非特許文献４】Benhida R.ら、Tetrahedron Lett.、1998、39、6849〜6852頁
【非特許文献５】J. Org. Chem.、1999、64、7618〜7621頁
【非特許文献６】J. Med. Chem.、1995、38、4198〜4210頁
【非特許文献７】Eur. J. Inorg. Chem.、2006、18、3622〜3626頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
いくつかのイミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体が、市販されているか、又は文献に開示されているが、治療における使用についてこれまでに開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
第1の態様は、式(I)の化合物
【００１６】
【化１】
2018503692.tif 000003
【００１７】
(式中、
bは、0から4の整数であり、
A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環であり、
Qは、直接結合、CH2、CH(OH)又はNHであり、
R1は、R4C(O)、シアノ、又はテトラゾリルであり、
R4は、H、R5O、又はNHR6であり、
R5は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R6は、H、シアノ、C1〜C6アルキル、又はR7S(O)2であり、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、R8(CH2)y、又は5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリールは、C1〜C6アルキルから独立して選択される1つ又は複数の部分によって任意選択で置換されており、
R8は、R9O、R10R11N又はR12OC(O)であり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10及びR11は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R13R14N(CH2)d、R15O(CH2)e、R16S(CH2)f、R17C(O)(CH2)g、
【００１８】
【化２】
2018503692.tif 000004
【００１９】
;又は
R19O(CH2)iによって任意選択で置換されているフェニルであり、
R13は、H、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、
R14は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又は
R13及びR14は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、前記環は、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、
R15は、H、C1〜C6アルキル又はR28C(O)であり、
R16及びR17は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R18は、H、C1〜C6アルキル、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pであり、
R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は、H及びC1〜C6アルキルから選択され、
R23及びR24は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR23及びR24は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、
B環は、4員から6員であり、飽和又は不飽和であり、
d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、及びpは、0から4の整数であり、
R'1及びR'2は、一緒になって、結合を形成するか、又は
R'1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q、又はR31O(CH2)rであり、R'2は、Hであり、
R31は、H又はC1〜C6アルキルであり、
q及びrは、0から4の整数であり、
各R3は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、オキソ、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択され、
R32は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tであり、
R33は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R34及びR35は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR34及びR35は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
R36及びR37は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR36及びR37は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成し、
s及びtは、0から4の整数であり、
A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成してもよく、前記環は、1つ又は複数のC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されており、
任意のアルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている)
であって、ただし、
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
11-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-オキソ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
エチル2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
エチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-エチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
メチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
プロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
イソプロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルバルデヒド、
10-エチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルバルデヒド、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
エチル16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボキシレート、
エチル2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}アセテート、
エチル10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
エチル2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、
エチル2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート、又は
エチル2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテートでないことを条件とする、化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
上記に規定した式(I)の化合物は、S100A9と相互作用パートナー、例えばRAGE、TLR4及びEMMPRINとの間の相互作用の阻害剤として有用である。したがって、更なる態様は、S100A9とその相互作用パートナーとの相互作用の阻害剤として使用するための、並びにS100A9の機能に関連する障害、例えば炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがんの処置における使用のための、上記に規定した式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
更なる態様は、治療における使用のための、例えば炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがんから選択される障害を処置するための、式(I)の化合物
【００２２】
【化３】
2018503692.tif 000005
【００２３】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)
であって、ただし、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
エチル10-エチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
メチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
プロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
イソプロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、又は
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸でないことを条件とする、化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２４】
更なる態様によれば、式(I)の化合物
【００２５】
【化４】
2018503692.tif 000006
【００２６】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)
であって、ただし、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
エチル10-エチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
メチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
プロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
イソプロピル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、又は
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸でないことを条件とする、化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び任意選択で薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、神経変性疾患及びがんから選択される疾患の処置に有用である。
【００２８】
更なる態様は、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがんから選択される障害の処置における使用のための、式(I)の化合物
【００２９】
【化５】
2018503692.tif 000007
【００３０】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)
であって、ただし、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、又は
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸でないことを条件とする、化合物である。
【００３１】
更なる態様は、炎症性疾患、神経変性疾患、及びがんから選択される障害の処置における使用のための、例えば炎症性疾患を処置するための、式(I)の化合物
【００３２】
【化６】
2018503692.tif 000008
【００３３】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)
であって、ただし、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
2-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-カルボン酸、
2-{16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2,4,6,8,12,14-ヘプタエン-13-イル}酢酸、
2-{10-トリフルオロメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、
2-{10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸、又は
2-{12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸でないことを条件とする、化合物である。
【００３４】
更なる態様は、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがん、例えば自己免疫性疾患から選択される障害の処置における使用のための、式(I)の化合物
【００３５】
【化７】
2018503692.tif 000009
【００３６】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)
であって、ただし、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、又は
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸でないことを条件とする、化合物である。
【００３７】
また更なる態様は、神経変性疾患及びがんから選択される障害の処置における使用のための、式(I)の化合物
【００３８】
【化８】
2018503692.tif 000010
【００３９】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)である。
【００４０】
また更なる態様は、神経変性障害の処置における使用のための、式(I)の化合物
【００４１】
【化９】
2018503692.tif 000011
【００４２】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)
である。
【００４３】
また更なる態様は、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物
【００４４】
【化１０】
2018503692.tif 000012
【００４５】
(式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、上記に規定した通りである)
である。
【００４６】
別の態様は、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがんから選択される障害の処置における使用のための、本明細書に規定した式(I)の化合物の使用、又は前記障害のいずれかの処置における使用のための医薬の製造における、例えば、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがんから選択される障害の処置における使用のための医薬の製造における、そのような化合物の薬学的に許容される塩の使用である。
【００４７】
また別の態様は、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫性疾患及びがんから選択される障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、本明細書に規定した式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することによる、方法である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】小分子S100A9バインダーを使用する、ビオチン化ヒトS100A9とヒトRAGE-Fcとの間の相互作用の阻害アッセイの略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本明細書で使用する用語のいくつかの定義を下記に提示する。一覧は網羅的なものではなく、本明細書で使用する任意の用語及び表現は、別段の指定がない限り、又は文脈から明らかでない限り、その通常の意味を与えられるべきであることが留意される。したがって、例えば、単独の又は基の一部としてのアルキルという用語は、一般式CnH2n+1の直鎖又は分枝鎖のアルキルを含む。
【００５０】
C1〜C6アルキルという用語は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する任意のアルキル基を含む。
【００５１】
C1〜C4アルキルという用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルを含む。
【００５２】
C1〜C3アルキルという用語は、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルを含む。
【００５３】
シクロアルキルという用語は、一般式CnH2n-1の環式アルキル基を指す。
【００５４】
C3〜C6シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
【００５５】
フェニルという用語は、式
【００５６】
【化１１】
2018503692.tif 000013
【００５７】
のC6H5基、即ち6員のアリールを指す。
【００５８】
ベンジルという用語は、式
【００５９】
【化１２】
2018503692.tif 000014
【００６０】
の基を指す。
【００６１】
複素環(本明細書では、「複素環式環」と同義で使用される)という用語は、環中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族の環式部分を指す。
【００６２】
炭素環(本明細書では、「炭素環式環」と同義で使用される)という用語は、環中に炭素原子のみを有する飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族の環式部分を指す。例えば、シクロアルキルは、飽和炭素環であり、シクロアルケニルは、不飽和炭素環であり、ベンゼンは、芳香族炭素環である。
【００６３】
ヘテロアリールという用語は、芳香族であるヘテロシクリルを指す。
【００６４】
ハロゲンという用語は、F、Cl、Br及びI、好ましくはF、Cl及びBrを指す。
【００６５】
ヒドロキシ(OH)という用語は、式
【００６６】
【化１３】
2018503692.tif 000015
【００６７】
の基を指す。
【００６８】
アルコキシという用語は、式ROの基を指し、式中、Rは、アルキルである。
【００６９】
ROという用語は、式
【００７０】
【化１４】
2018503692.tif 000016
【００７１】
の基を指す。
【００７２】
シアノ、又はCNという用語は、式
【００７３】
【化１５】
2018503692.tif 000017
【００７４】
の基を指す。
【００７５】
テトラゾリルという用語は、式
【００７６】
【化１６】
2018503692.tif 000018
【００７７】
の基及びその任意の互変異性体を指し、特に、式
【００７８】
【化１７】
2018503692.tif 000019
【００７９】
の基及びその任意の互変異性体を指す。
【００８０】
タイプRC(O)という用語は、式
【００８１】
【化１８】
2018503692.tif 000020
【００８２】
の部分を指す。
【００８３】
タイプRSという用語は、式
【００８４】
【化１９】
2018503692.tif 000021
【００８５】
の基を指す。
【００８６】
タイプRS(O)2という用語は、式
【００８７】
【化２０】
2018503692.tif 000022
【００８８】
の基を指す。
【００８９】
タイプROC(O)という用語は、式
【００９０】
【化２１】
2018503692.tif 000023
【００９１】
の基を指す。
【００９２】
タイプRR'N(又はNRR')という用語は、式
【００９３】
【化２２】
2018503692.tif 000024
【００９４】
の基を指す。
【００９５】
タイプR(CH2)a(式中、aは、最小値i及び最大値iiを有する整数である)という用語は、タイプ
【００９６】
【化２３】
2018503692.tif 000025
【００９７】
の基を指し、式中、aは、iからiiの整数であり、iが0である場合、その基は、
【００９８】
【化２４】
2018503692.tif 000026
【００９９】
である。
【０１００】
「任意選択の」又は「任意選択で」は、続いて記載する事象又は状況が、起こりうるが起こる必要はなく、その記載が、その事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。
【０１０１】
「薬学的に許容される」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製において有用であるものを意味し、獣医学的及びヒトの薬学的使用のために許容されるものを含む。
【０１０２】
化合物の薬学的に許容される塩という用語は、本明細書に定義したように薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸により形成されるか、又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸により形成される酸付加塩;又は親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、又は有機若しくは無機塩基と配位結合する場合に形成される塩を含む。許容される有機塩基は、例えばジエタノールアミン、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエタノールアミン、モルホリン、及びトロメタミンを含む。許容される無機塩基は、例えばアンモニア、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【０１０３】
別段の指定がない限り、キラル炭素が化学構造中に存在する場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造に包含されることを意図している。カーン-インゴルド-プレローグRS表示法を使用して、任意の不斉炭素原子は、(R)-又は(S)-立体配置で存在することができ、化合物は、その立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又は1種の立体異性体のみとして存在することができる。
【０１０４】
本発明の化合物の一部は、互変異性型で存在しうる。任意のそのような互変異性体は、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１０５】
また、本明細書に規定した式(I)の化合物において、任意の水素原子は、重水素(2H)によって置き換えられていてもよく、1つ又は複数の重水素を対応する数の水素原子の代わりに含む、任意のそのような式(I)の重水素化化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１０６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与したときに、疾患状態に対するそのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断等に応じて変動する。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「処置」又は「処置する」という用語は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るための手法である。有益な又は所望の臨床結果は、検出可能であれ検出不能であれ、1つ又は複数の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の安定化した(即ち悪化しない)状態、疾患の広がりの予防、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は軽減、及び寛解(部分的であれ完全であれ)を含むことができるが、これらに限定されない。この用語はまた、処置なしの予想生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味しうる。
【０１０８】
哺乳動物という用語は、ヒト又は任意の哺乳類の動物、例えば霊長類、家畜、愛玩動物、又は実験動物を指す。そのような動物の例は、サル、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット等である。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【０１０９】
がんという用語は、異常且つ無制御な細胞分裂によって引き起こされる任意の悪性増殖又は腫瘍を指し、これは、リンパ系又は血流を介して身体の他の部分に広がる場合があり、固形腫瘍及び血液性腫瘍の両方を含む。例示的ながんは、副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、胆道がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、骨関節がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視経路及び視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ様新生物、菌状息肉症、セザリー症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃部の(胃)がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞(肝)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、毛様細胞白血病、口唇及び口腔内がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、眼球内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、舌のがん、多発性内分泌腺腫症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、口腔内がん、中咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、低悪性度卵巣腫瘍、膵がん、膵島細胞がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん(非黒色腫)、皮膚がん(黒色腫)、小腸がん、扁平上皮癌、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、腎盂及び尿管及び他の泌尿器の移行上皮がん、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道がん、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍を含む。
【０１１０】
自己免疫性障害(又は自己免疫性疾患)という用語は、体内に通常存在する物質及び組織に対する身体の不適切な免疫応答(自己免疫)から生じる任意の障害を指す。そのような応答は、ある特定の臓器に限局する場合もあり、又は異なる場所の特定の組織を冒す場合もある。例示的な自己免疫性障害は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗合成酵素症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢性ニューロパチー、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ぶどう膜炎、バロー病/バロー同心円性硬化症、ベーチェット病、ベルガー病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多発性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、補体成分2欠損症、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、クレスト症候群、クローン病(2つのタイプの特発性炎症性腸疾患「IBD」のうちの1つ)、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬物誘導性ループス、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合性クリオグロブリン血症、エヴァンズ症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維化性胞隔炎(又は特発性肺線維症)、胃炎、消化管類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群(GBS)、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス(別名妊娠性類天疱瘡)、化膿性汗腺炎、ヒューズ-ストーヴィン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎(別名若年性関節リウマチ)、川崎病、ランバート-イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアIgA病(LAD)、ルポイド肝炎(別名自己免疫性肝炎)、エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、モルフェア、ムーシャ-ハーベルマン病(別名急性痘瘡状苔癬状粃糠疹)、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック病とも)、神経性筋強直症、眼瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS(レンサ球菌に関連する小児性自己免疫性神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリーロンベルグ症候群、パーソネージ-ターナー症候群、扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髄炎、POEMS症候群、��節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、APSの別形態であるシュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、スイート症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られている)、血小板減少症、トロサ-ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎(2つのタイプの特発性炎症性腸疾患「IBD」のうちの1つ)、混合性結合組織病とは異なる未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑、並びにウェゲナー肉芽腫症である。
【０１１１】
炎症性障害(又は炎症性疾患)という用語は、典型的には白血球浸潤によって引き起こされる、炎症に関連する病的状態を指す。炎症性障害は、急性又は慢性であってよい。例示的な炎症性障害は、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含むが、これらに限定されない炎症性皮膚疾患、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患(IBD)(例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎)に関連する応答、外科的組織再灌流傷害、心筋虚血状態、例えば心筋梗塞、心停止、心臓手術後の再灌流及び経皮経管冠動脈形成後の狭窄、脳卒中、並びに腹部大動脈瘤を含む虚血再灌流障害、脳卒中に続発する脳浮腫、頭蓋外傷、血液量減少性ショック、窒息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、ベーチェット病、皮膚筋炎;多発性筋炎;多発性硬化症(MS);皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ぶどう膜炎、変形性関節症、ループス腎炎、自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群、血管炎、白血球血管外遊出を伴う疾患、中枢神経系(CNS)炎症性障害、敗血症又は外傷に続発する多臓器傷害症候群、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、糸球体腎炎を含む抗原抗体複合体媒介性疾患、セプシス、サルコイドーシス、組織又は臓器移植に対する免疫病理学的応答、胸膜炎、胞隔炎、血管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺臓炎、特発性肺線維症(IPF)、及び嚢胞性線維症を含む肺の炎症等を含む。
【０１１２】
神経変性障害(又は神経変性疾患)という用語は、脳、脊髄又は末梢神経系の構造又は機能に影響を及ぼすニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する障害を指す。例示的な神経変性障害は、ミトコンドリア脳筋症及び消化管運動不全症候群、フリードライヒ運動失調症及び脊髄小脳失調症(SCA)を含む運動失調症候群、脊髄傷害、家族性及び孤発性筋萎縮性側索硬化症(それぞれFALS及びALS)、家族性及び孤発性パーキンソン病、家族性及び孤発性アルツハイマー病、ハンチントン病、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、びまん性レヴィ小体病及びシヌクレイノパチー、ダウン症候群、皮質歯状核黒質変性症(corticodentatonigral degeneration)、進行性家族性ミオクロニーてんかん、線条体黒質変性症(strionigral degeneration)、捻転ジストニア、家族性振戦、ジルドラトゥレット症候群、並びにハレルフォルデン-スパッツ病を含む。
【０１１３】
添加剤という用語は、薬剤の投与を補助するための薬学的に許容される化学物質、例えば薬学の技術分野における当業者に公知のものを指す。これは、医薬組成物の調製において有用であり、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでない化合物であり、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用のために許容される添加剤を含む。例示的な添加剤は、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、粘着防止剤(antiadherent)、及び滑沢剤を含む。
【０１１４】
第1の態様によれば、本明細書に規定した式(I)の化合物
【０１１５】
【化２５】
2018503692.tif 000027
【０１１６】
が提供される。
【０１１７】
式(I)の化合物において、A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環である。
【０１１８】
一部の実施形態では、A環は、5員又は6員である。他の一部の実施形態では、A環は、6員又は7員である。一部の実施形態では、A環は、6員である。他の一部の実施形態では、A環は、5員である。また他の実施形態では、A環は、7員である。
【０１１９】
A環は、芳香族又は非芳香族のいずれかであってよい。一部の実施形態では、A環が芳香族である場合、A環は、6員である。一部の実施形態では、A環が芳香族である場合、前記環は、ベンゼンである。
【０１２０】
A環は、炭素環式又は複素環式のいずれかであってよい。一部の実施形態では、A環は、炭素環式である。他の一部の実施形態では、A環は、複素環式である。
【０１２１】
一部の実施形態では、A環が非芳香族である場合、前記環は、モノ不飽和であり、例えば式
【０１２２】
【化２６】
2018503692.tif 000028
【０１２３】
の環である。
【０１２４】
他の一部の実施形態では、A環が非芳香族である場合、前記環は、ジ不飽和である。
【０１２５】
一部の実施形態では、A環は、5員から7員の芳香族若しくは非芳香族の炭素環、又は5員から7員の非芳香族複素環である。
【０１２６】
一部の実施形態では、A環は、5員から7員の芳香族若しくは非芳香族の炭素環、又は6員の非芳香族複素環、例えば環中に1個のヘテロ原子を含有する6員の非芳香族複素環である。
【０１２７】
A環が複素環である場合、前記複素環は、環中に1個又は複数のヘテロ原子を含有することができる。一部の実施形態では、A環が複素環、例えば6員の非芳香族複素環である場合、前記複素環は、環中に酸素原子を含有する。一部の実施形態では、例えば、A環が6員の非芳香族複素環である場合、A環は、環中に1個のヘテロ原子を含有する。これらの実施形態の一部では、ヘテロ原子は、酸素である。
【０１２８】
一部の実施形態では、A環は、
【０１２９】
【化２７】
2018503692.tif 000029
【０１３０】
から選択され、式中、R3及びbは、本明細書に規定した通りである。
【０１３１】
一部の特定の実施形態では、式(I)の化合物は、より特定すると、式(Ia)
【０１３２】
【化２８】
2018503692.tif 000030
【０１３３】
によって表される通りであり、式中、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１３４】
他の一部の特定の実施形態では、式(I)の化合物は、より特定すると、式(Ib)
【０１３５】
【化２９】
2018503692.tif 000031
【０１３６】
によって表される通りであり、式中、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3及びQは、本明細書に規定した通りであり、wは、1から3の整数、例えば1から2の整数であり、特に、wは、2である。
【０１３７】
本明細書に規定した式(I)の化合物において、Q部分は、直接結合、CH2、CH(OH)又はNHである。一部の実施形態では、Qは、CH2、NH又はCHOHであり、例えば、Qは、CH2又はCHOHである。
【０１３８】
一部の実施形態では、Qは、直接結合、CH2、又はCH(OH)である。他の一部の実施形態では、Qは、直接結合又はCH2であり、即ち、化合物は、式(Ic)
【０１３９】
【化３０】
2018503692.tif 000032
【０１４０】
によって表すことができ、式中、A環、b、R1、R2、R'1、R'2、及び各R3は、本明細書に規定した通りであり、xは、0又は1である。
【０１４１】
一部の特定の実施形態では、Qは、直接結合であり、即ち、式(Ic)中のxは、0である。他の一部の実施形態では、Qは、CH2であり、即ち、式(Ic)中のxは、1である。
【０１４２】
R1部分は、R4C(O)、シアノ、又はテトラゾリルである。一部の実施形態では、R1は、R4C(O)又はテトラゾリルである。他の一部の実施形態では、R1は、R4C(O)又はシアノである。一部の特定の実施形態では、R1は、R4C(O)であり、即ち、化合物は、式(Id)
【０１４３】
【化３１】
2018503692.tif 000033
【０１４４】
によって表すことができ、式中、A環、b、R2、R'1、R'2、各R3、R4及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１４５】
R4C(O)部分において、R4は、H、R5O、又はNHR6である。一部の実施形態では、R4は、R5O又はNHR6である。一部の特定の実施形態では、R4は、R5Oであり、即ち、式(I)の化合物は、式(Ie)
【０１４６】
【化３２】
2018503692.tif 000034
【０１４７】
によって表される通りであり、式中、A環、b、R2、R'1、R'2、各R3、R5及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１４８】
式(Ie)の化合物において、R5部分は、H又はC1〜C6アルキルである。R5がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、より特定すると、C1〜C5アルキル、又はC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキルから選択することができる。一部の実施形態では、R5がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、より特定すると、メチル、エチル又はtert-ブチルであり、例えば、R5は、メチル及びエチルから選択されるか、又はR5は、エチルである。
【０１４９】
一部の実施形態では、R5は、H又はC1〜C4アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキル、例えばH、メチル若しくはエチル、又はH若しくはエチルである。
【０１５０】
一部の実施形態では、R5は、C1〜C6アルキルである。他の一部の実施形態では、R5は、Hであり、即ち、式(I)の化合物は、より特定すると、式(If)
【０１５１】
【化３３】
2018503692.tif 000035
【０１５２】
によって表される通りであり、式中、A環、b、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１５３】
一部の実施形態では、R4は、NHR6であり、即ち、化合物は、式(Ig)
【０１５４】
【化３４】
2018503692.tif 000036
【０１５５】
によって表すことができ、式中、A環、b、R2、R'1、R'2、各R3、R6及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１５６】
式(Ig)の化合物において、R6部分は、H、シアノ、C1〜C6アルキル、又はR7S(O)2である。一部の実施形態では、R6は、H、シアノ、又はR7S(O)2である。一部の実施形態では、R6は、シアノ又はR7S(O)2である。一部の実施形態では、R6は、H又はR7S(O)2である。また他の実施形態では、R6は、R7S(O)2であり、即ち、化合物は、式(Ih)
【０１５７】
【化３５】
2018503692.tif 000037
【０１５８】
によって表すことができ、式中、A環、b、R2、R'1、R'2、各R3、R7及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１５９】
式(Ih)の化合物において、R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、R8(CH2)y、又は5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリールは、C1〜C6アルキルから独立して選択される1つ又は複数の部分によって任意選択で置換されている。一部の実施形態では、R7は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、例えば、R7は、C1〜C6アルキルである。他の一部の実施形態では、R7は、任意選択で置換されている5員又は6員のアリール又はヘテロアリールである。また他の実施形態では、R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はR8(CH2)yであり、例えば、R7は、R8(CH2)yである。
【０１６０】
R7がC1〜C6アルキルである場合、これは、より特定すると、C1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから、例えばメチル又はエチルから選択することができる。
【０１６１】
R7がC3〜C6シクロアルキルである場合、これは、より特定すると、C3〜C5シクロアルキル、又はC3〜C4シクロアルキル、例えばシクロプロピルから選択することができる。
【０１６２】
R7が任意選択で置換されている5員又は6員のアリール又はヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールは、例えば、フェニル又は環中に1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含有する、例えば環中に1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員のヘテロアリールであってもよく、任意の置換基は、例えば、C1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから選択することができ、例えば、任意の置換基は、メチルである。例えば、R7が任意選択で置換されている5員又は6員のアリール又はヘテロアリールである場合、R7は、任意選択で置換されているフェニル又はイソオキサゾリル、例えば任意選択で置換されているフェニル又はイソオキサゾール-4-イルであってもよい。一部の特定の実施形態では、R7が任意選択で置換されている5員又は6員のアリール又はヘテロアリールである場合、R7は、フェニル又は3,5-ジメチルオキサゾール-4-イルであり、例えば、R7は、フェニルである。
【０１６３】
R8(CH2)y部分において、yは、1から4の整数である。一部の実施形態では、yは、1から3の整数であり、例えば、yは、2又は3である。他の一部の実施形態では、yは、2から4の整数であり、例えば、yは、3である。
【０１６４】
R8部分は、R9O、R10R11N又はR12OC(O)である。一部の実施形態では、R8は、R9O又はR10R11Nである。一部の特定の実施形態では、R8は、R9Oである。他の一部の特定の実施形態では、R8は、R10R11Nである。したがって、一部の実施形態では、R7は、R9O(CH2)yであり、ここで、yは、上記に規定した通りであり、例えば、yは、2又は3である。他の一部の実施形態では、R7は、R10R11N(CH2)yであり、ここで、yは、上記に規定した通りであり、例えば、yは、2又は3、特に3である。また他の実施形態では、R7は、R12OC(O)(CH2)yであり、ここで、yは、上記に規定した通りであり、例えば、yは、2又は3、特に2である。
【０１６５】
R9O部分において、R9は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、特にH又はメチルである。一部の実施形態では、R9は、Hである。他の一部の実施形態では、R9は、上記に規定した通りであるが、Hでない。
【０１６６】
R10R11N部分において、R10及びR11は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する。
【０１６７】
一部の実施形態では、R10及びR11がH又はC1〜C6アルキルから選択される場合、それらは、より特定すると、C1〜C6アルキルから、例えばC1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから選択され、例えば、R10及びR11は、いずれもエチルであってもよい。一部の実施形態では、R10及びR11がH又はC1〜C6アルキルから選択される場合、それらは、より特定すると、H及びC1〜C4アルキルから、又はH及びC1〜C3アルキルから選択される。
【０１６８】
一部の実施形態では、R8がR10R11Nである場合、R10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する。
【０１６９】
一部の実施形態では、R10及びR11が、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する場合、環は、より特定すると、5員から6員の環、又は6員環である。前記環は、1個又は複数の更なるヘテロ原子、例えば、N、O及びSから、又はN及びOから選択される1個又は複数の更なるヘテロ原子を任意選択で含有する。環は、飽和又は不飽和であってよく、ヘテロ芳香族又は非芳香族であってよい。例えば、一部の実施形態では、環は、非芳香族、例えば非芳香族で飽和であり、例えば、環は、モルホリノである。
【０１７０】
R12OC(O)部分において、R12は、H又はC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R12は、H又はC1〜C4アルキル、例えばH又はC1〜C3アルキル、特にH又はメチルである。一部の実施形態では、R12は、上記に規定した通りであるが、Hでない。
【０１７１】
一部の実施形態では、R7がR8(CH2)yである場合、R8は、ヒドロキシ、メトキシ、ジエチルアミノ、モルホリノ及びメトキシカルボニルから選択される部分である。
【０１７２】
式(I)の化合物において、R2部分は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R13R14N(CH2)d、R15O(CH2)e、R16S(CH2)f、R17C(O)(CH2)g、
【０１７３】
【化３６】
2018503692.tif 000038
【０１７４】
;又は
R19O(CH2)iによって任意選択で置換されているフェニルである。
【０１７５】
R2がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、C1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルから選択することができる。上記に述べたように、式(I)の化合物中の任意のアルキル基は、1つ又は複数のFによって置換されていてもよい。したがって、一部の実施形態では、R2がC1〜C6アルキルである場合、R2は、より特定すると、メチル又はトリフルオロメチルから選択される。
【０１７６】
R2がC2〜C6アルケニルである場合、前記アルケニルは、例えば、C2〜C4アルケニルから、又はC2〜C3アルケニルから選択することができ、例えば、R2は、プロパ-1-エン-2-イルであってもよい。
【０１７７】
R2がC3〜C6シクロアルキルである場合、前記シクロアルキルは、例えば、C3〜C5シクロアルキル、又はC3〜C4シクロアルキル、例えばシクロプロピルであってもよい。
【０１７８】
R2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えば、Cl、Br又はIであってもよい。
【０１７９】
一部の実施形態では、R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、又はハロゲンであり、例えば、R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC3〜C6シクロアルキルであるか、又はR2は、H、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであるか、又はR2は、H又はC1〜C6アルキルである。
【０１８０】
一部の実施形態では、R2は、H、R13R14N(CH2)d、又は
【０１８１】
【化３７】
2018503692.tif 000039
【０１８２】
である。
【０１８３】
一部の実施形態では、R2は、H又はR13R14N(CH2)dである。他の一部の実施形態では、R2は、R13R14N(CH2)d又は
【０１８４】
【化３８】
2018503692.tif 000040
【０１８５】
である。
【０１８６】
他の一部の実施形態では、R2は、H又は
【０１８７】
【化３９】
2018503692.tif 000041
【０１８８】
である。
【０１８９】
一部の実施形態では、R2は、Hであり、即ち、化合物は、式(Ij)
【０１９０】
【化４０】
2018503692.tif 000042
【０１９１】
によって表すことができ、式中、A環、b、R1、R'1、R'2、各R3及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１９２】
一部の実施形態では、R2は、R13R14N(CH2)dであり、即ち、化合物は、式(Ik)
【０１９３】
【化４１】
2018503692.tif 000043
【０１９４】
によって表すことができ、式中、A環、b、R1、R'1、R'2、各R3、R13、R14、d及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０１９５】
式(Ik)の化合物において、dは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、dは、0又は1である。一部の実施形態では、dは、0である。他の一部の実施形態では、dは、1である。
【０１９６】
R13R14N(CH2)d部分において、R13は、H、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、R14は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はR13及びR14は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成し、前記環は、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている。
【０１９７】
式(Ik)の化合物の一部の実施形態では、R13は、H、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、R14は、H又はC1〜C6アルキルである。
【０１９８】
一部の実施形態では、R13がH、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルである場合、R13は、より特定すると、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、R23R24N(CH2)k、又はベンジルであり、例えば、R13は、C1〜C6アルキル、R20C(O)、R21S(O)2、R22O(CH2)j、又はR23R24N(CH2)kであるか、又はR13は、C1〜C6アルキルである。R13がC1〜C6アルキルである場合、これは、例えば、C1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルであってもよい。
【０１９９】
R13がR20C(O)である場合、R20部分は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R20は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R20は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、特にメチルである。
【０２００】
R13がR21S(O)2である場合、R21部分は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R21は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R21は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、特にメチルである。
【０２０１】
R13がR22O(CH2)jである場合、jは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、R22は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R22は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R22は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、特にメチルである。
【０２０２】
R13がR23R24N(CH2)kである場合、kは、0から4、例えば1から4、又は1から3の整数であり、例えば、kは、2であり、R23及びR24は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR23及びR24は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する。一部の実施形態では、R23及びR24は、C1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又はR23及びR24は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する。一部の実施形態では、R23及びR24は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する。
【０２０３】
R23及びR24のいずれかがC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、C1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから選択することができる。
【０２０４】
R23及びR24が、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する場合、前記環は、例えば、5員から6員、又は5員であってもよい。任意のそのような環は、特に、非芳香族で飽和であってもよく、1個又は複数の更なるヘテロ原子を任意選択で含有してもよい。一部の実施形態では、環は、更なるヘテロ原子を含有せず、例えば、環は、更なるヘテロ原子を含有しない4員から6員の飽和環、例えばピロリジニルである。
【０２０５】
一部の実施形態では、R14がH又はC1〜C6アルキルである場合、R14は、より特定すると、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R14は、Hである。一部の実施形態では、R14は、上記に規定した通りであるが、Hとは異なり、例えば、R14は、メチルである。
【０２０６】
式(Ik)の化合物の一部の実施形態では、R13及びR14は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環、例えば5員又は6員の環を形成し、前記環は、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている。
【０２０７】
R25C(O)部分において、R25は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R25は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、特にメチルである。
【０２０８】
R26OC(O)部分において、R26は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R26は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C5アルキル、又はC1〜C4アルキル、例えばtert-ブチルである。
【０２０９】
R27O(CH2)m部分において、mは、0から4、例えば1から4、又は1から3の整数であり、例えば、mは、2であり、R27は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチル、例えばHである。一部の実施形態では、R27は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、特にメチルである。
【０２１０】
R13及びR14が、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する場合、前記環は、例えば、非芳香族であってもよく、例えば、環は、飽和環であってもよい。環は、1個又は複数の更なるヘテロ原子、例えば、N及びOから選択される1個又は複数の更なるヘテロ原子を任意選択で含有してもよい。一部の実施形態では、R13及びR14が、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環を形成する場合、前記環は、0個又は最大で1個の更なるヘテロ原子を任意選択で含有し、前記ヘテロ原子は、N及びOから選択される。一部の実施形態では、R13及びR14が、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている4員から6員の環を形成する場合、前記環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びピペラジン-1-イルから選択される。
【０２１１】
一部の特定の実施形態では、R13及びR14が、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、環中に更なる窒素を含有する4員から6員の環を形成する場合、この更なる窒素は、C1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mによって置換されていてもよい。例えば、一部の実施形態では、環は、4位において(即ち更なる環窒素において)、上記に規定したC1〜C6アルキル、R25C(O)、R26OC(O)、及びR27O(CH2)mから選択される置換基で任意選択で置換されているピペラジニルである。
【０２１２】
一部の実施形態では、R2は、
【０２１３】
【化４２】
2018503692.tif 000044
【０２１４】
であり、即ち、式(I)の化合物は、より特定すると、式(Im)
【０２１５】
【化４３】
2018503692.tif 000045
【０２１６】
によって表される通りであり、式中、A環、b、R1、R'1、R'2、各R3、Q、h、B環及びR18は、本明細書に規定した通りである。
【０２１７】
式(Im)の化合物において、hは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、hは、0又は1である。
【０２１８】
式(Im)の化合物において、B環は、4員から6員であり、飽和又は不飽和、例えば飽和又はモノ不飽和である。一部の実施形態では、B環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピリジニルから、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピリジニルから選択される。一部の実施形態では、B環は、4員であり、例えば、B環は、アゼチジニルである。他の一部の実施形態では、B環は、6員であり、例えば、B環は、ピペリジニル又はテトラヒドロピリジニルである。
【０２１９】
式(Im)の化合物において、R18部分は、H、C1〜C6アルキル、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pである。一部の実施形態では、R18は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチル、例えばHである。他の一部の実施形態では、R18は、C1〜C6アルキル、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pであり、例えば、R18は、R29OC(O)(CH2)n、又はR30S(O)2(CH2)pであるか、又はR18は、R29OC(O)(CH2)nである。
【０２２０】
R29OC(O)(CH2)n部分において、nは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、nは、0又は1であり、特に、nは、0であり、R29は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C5アルキル、又はH若しくはC1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R29は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C5アルキル、又はC1〜C4アルキルであり、例えば、R29は、tert-ブチルである。
【０２２１】
R30S(O)2(CH2)p部分において、pは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、pは、0又は1であり、特に、pは、0であり、R30は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R30は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R30は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルである。
【０２２２】
一部の実施形態では、R2は、R15O(CH2)eである。R15O(CH2)e部分において、eは、0から4、例えば0から3、又は1から3の整数であり、例えば、eは、1又は2であるか、又はeは、1であり、R15は、H、C1〜C6アルキル又はR28C(O)である。一部の実施形態では、R15は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチル、特にHである。他の一部の実施形態では、R15は、H又はR28C(O)である。一部の実施形態では、R15は、R28C(O)である。
【０２２３】
R28C(O)において、R28部分は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R28は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R28は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルである。
【０２２４】
一部の実施形態では、R2は、R16S(CH2)fである。R16S(CH2)f部分において、fは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、fは、0又は1であり、特に、fは、0であり、R16は、H又はC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R16は、H又はC1〜C6アルキル、例えばH若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R16は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルである。
【０２２５】
一部の実施形態では、R2は、R17C(O)(CH2)gである。R17C(O)(CH2)g部分において、gは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、gは、0又は1であり、特に、gは、0であり、R17は、H又はC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R17は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R17は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルである。
【０２２６】
一部の実施形態では、R2は、R19O(CH2)iによって任意選択で置換されているフェニル、例えば、1つのR19O(CH2)i部分によって置換されており、この部分が、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位のいずれか、例えばオルト又はパラ位、特にパラ位に付着しているフェニルである。R19O(CH2)i部分において、iは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、iは、0又は1であり、特に、iは、0であり、R19は、H又はC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R19は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R16は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルである。
【０２２７】
一部の実施形態では、R2がR19O(CH2)によって任意選択で置換されているフェニルである場合、R2は、2-メトキシフェニル又は4-メトキシフェニルである。
【０２２８】
式(I)の化合物において、R'1及びR'2は、一緒になって、結合を形成するか、又はR'1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q、又はR31O(CH2)rであり、R'2は、Hである。
【０２２９】
一部の実施形態では、R'1及びR'2は、一緒になって、結合を形成し、即ち、式(I)の化合物は、式(In)
【０２３０】
【化４４】
2018503692.tif 000046
【０２３１】
によって表すことができ、式中、A環、b、R1、R2、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０２３２】
式(In)の化合物の一部の実施形態では、Qは、直接結合であり、R1は、R4COであり、R4は、R5O又はR6NHである。
【０２３３】
式(In)の化合物の他の一部の実施形態では、Qは、直接結合であり、R1は、R4COであり、R4は、R5O又はR6NHであり、R2は、H又はR13R14N(CH2)dである。
【０２３４】
式(In)の化合物の他の一部の特定の実施形態では、bは、1から4の整数であり、
A環は、5員又は6員の炭素環であり、Qは、直接結合であり、R1は、R4COであり、R4は、R5O又はR6NHである。
【０２３５】
式(In)の化合物の一部の実施形態では、bは、1から4の整数であり、
A環は、6員の炭素環であり、Qは、直接結合であり、R1は、R4COであり、R4は、R5O又はR6NHであり、R2は、H又はR13R14N(CH2)dである。
【０２３６】
式(In)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、1から4の整数であり、
A環は、6員の炭素環であり、Qは、直接結合であり、R1は、R4COであり、R4は、R5Oであり、R2は、H又はR13R14N(CH2)dである。
【０２３７】
式(In)の化合物のまた他の実施形態では、bは、1から4の整数であり、
A環は、6員の炭素環であり、Qは、直接結合であり、R1は、R4COであり、R4は、R5Oであり、R2は、Hである。
【０２３８】
式(In)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、1から4の整数であり、
A環は、6員の炭素環であり、Qは、直接結合であり、R1は、R4COであり、R4は、R6NHであり、
R2は、Hである。
【０２３９】
他の一部の実施形態では、R'1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q、又はR31O(CH2)rであり、R'2は、Hであり、即ち、式(I)の化合物は、式(Io)
【０２４０】
【化４５】
2018503692.tif 000047
【０２４１】
によって表すことができ、式中、A環、b、R1、R2、R'1、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りである。
【０２４２】
式(Io)の化合物の一部の実施形態では、A環は、ベンゼンであり、R2は、Hである。
【０２４３】
式(Io)の化合物の一部の実施形態では、R'1は、H、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6カルボシクリル-(CH2)qであり、例えば、R'1は、H、C1〜C6アルキル、非芳香族C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q又はフェニル-(CH2)qである。一部の実施形態では、R'1は、H、C1〜C6アルキル、又はC3〜C6シクロアルキル-(CH2)qであり、例えば、R'1は、H又はC1〜C6アルキルである。一部の実施形態では、R'1は、Hである。
【０２４４】
R'1がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、より特定すると、C1〜C5アルキル、又はC1〜C4アルキル、例えばメチル又はイソブチルであってもよい。一部の実施形態では、R'1がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、メチルである。一部の実施形態では、R'1は、H、メチル及びイソブチルから、特にH及びメチルから選択される。
【０２４５】
C3〜C6カルボシクリル-(CH2)q部分において、qは、0から4の整数であり、例えば、qは、1から4、又は1から3の整数であり、例えば、qは、1又は2であり、例えば、qは、1であり、カルボシクリルは、例えば、C3〜C6シクロアルキル又はフェニル、例えばC3〜C5シクロアルキル若しくはフェニル、又はC3〜C4シクロアルキル若しくはフェニル、例えばシクロプロピル又はフェニルである。一部の実施形態では、qは、1から3の整数であり、カルボシクリルは、C3〜C6シクロアルキル又はフェニル、例えばC3〜C5シクロアルキル若しくはフェニル、又はC3〜C4シクロアルキル若しくはフェニルである。一部の実施形態では、qは、1であり、カルボシクリルは、C3〜C6シクロアルキル又はフェニル、例えばC3〜C5シクロアルキル若しくはフェニル、又はC3〜C4シクロアルキル若しくはフェニル、例えばシクロプロピル又はフェニルである。
【０２４６】
一部の実施形態では、R'1は、R31O(CH2)rである。R31O(CH2)r部分において、rは、0から4の整数であり、例えば、rは、1から4の整数であるか、又はrは、1から3の整数であり、例えば、rは、1又は2であり、例えば、rは、1であり、R31は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R31は、H若しくはC1〜C4アルキル、又はH若しくはC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。一部の実施形態では、R31は、Hである。一部の実施形態では、R31O(CH2)r部分は、式HO(CH2)rの部分であり、ここで、rは、本明細書に規定した通りである。
【０２４７】
式(Io)の化合物の一部の実施形態では、R'1は、H、メチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル及びヒドロキシメチルから選択される。
【０２４８】
式(I)の化合物において、bは、A環に付着しているR3部分の数を示し、0から4の整数である。一部の実施形態では、bは、0、1、2又は3である。他の一部の実施形態では、bは、0、1又は2である。他の一部の実施形態では、bは、0又は1である。一部の実施形態では、bは、0である。一部の実施形態では、bは、1である。一部の実施形態では、bは、2である。他の一部の実施形態では、bは、1から4の整数である。一部の実施形態では、bは、1、2又は3である。一部の実施形態では、bは、1又は2である。他の一部の実施形態では、bは、2から4の整数であり、例えば、bは、2であるか、又はbは、4である。一部の実施形態では、A環がベンゼンである場合、bは、0でない。
【０２４９】
式(Ia)の化合物の一部の実施形態では、bは、1から4の整数であり、1つのR3は、メタ位(ベンゼン環、即ちA環の10位)にあり、即ち、化合物は、式(Ip)
【０２５０】
【化４６】
2018503692.tif 000048
【０２５１】
によって表される通りであり、式中、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りであり、bは、1から4の整数であり、例えば、bは、1、2又は3であり、特に、bは、1又は2であり、例えば、bは、2である。
【０２５２】
式(Ia)の化合物の一部の実施形態では、bは、1から4の整数であり、1つのR3は、オルト位(ベンゼン環、即ちA環の9位)にあり、即ち、化合物は、式(Iq)
【０２５３】
【化４７】
2018503692.tif 000049
【０２５４】
によって表される通りであり、式中、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りであり、bは、1から4の整数であり、例えば、bは、1、2又は3であり、特に、bは、1又は2である。
【０２５５】
式(Ia)の化合物の一部の実施形態では、化合物は、式(Ir)
【０２５６】
【化４８】
2018503692.tif 000050
【０２５７】
によって表される通りであり、式中、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りであり、bは、2から4の整数であり、例えば、bは、2又は3であり、特に、bは、2である。
【０２５８】
他の一部の実施形態では、bが4である場合、式(I)の化合物は、より特定すると、式(Is)
【０２５９】
【化４９】
2018503692.tif 000051
【０２６０】
によって表され、式中、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りであり、Zは、直接結合、CH2又はヘテロ原子、例えばOであり、uは、0から2の整数であり、例えば、uは、1である。
【０２６１】
これらの実施形態では、Zが直接結合である場合、uは、1又は2であり、例えば、uは、1であり、ZがCH2又はOである場合、uは、0、1又は2である。好ましくは、uは、1である。一部の実施形態では、uは、1であり、Zは、CH2又は直接結合であり、特に、uは、1であり、Zは、CH2である。
【０２６２】
他の一部の実施形態では、例えば、式(I)の化合物が式(Ib)の化合物である場合、化合物は、より特定すると、式(It)
【０２６３】
【化５０】
2018503692.tif 000052
【０２６４】
によって表され、式中、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びQは、本明細書に規定した通りであり、uは、0から2の整数であり、例えば、uは、0又は1であるか、又はuは、1であり、bは、1から4の整数であり、例えば、bは、1、2又は3であるか、又はbは、1又は2であり、例えば、bは、1である。
【０２６５】
式(I)の化合物において、各R3部分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、オキソ、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択され、bが2、3又は4である場合、A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成してもよく、前記環は、1つ又は複数のC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されている。
【０２６６】
一部の実施形態では、各R3部分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、オキソ、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択される。
【０２６７】
これらの実施形態の一部では、例えば、A環が(ヘテロ)芳香族である、例えば化合物が式(Ia)、特に式(Ip)、式(Iq)又は式(Ir)によって表される通りである、一部の実施形態では、各R3部分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、R32O、R33S、及びR34R35Nから独立して選択される。これらの実施形態の一部では、各R3は、C1〜C6アルキル、ハロゲン、R32O、R33S、及びR34R35Nから、又はC1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン、R32O、及びR34R35Nから、例えばC1〜C6アルキル、ハロゲン、R32O、及びR34R35Nから、又はC1〜C6アルキル、ハロゲン、及びR32Oから、特にハロゲンから独立して選択される。これらの実施形態の一部では、少なくとも1つのR3は、ハロゲンである。
【０２６８】
これらの実施形態の他の一部では、例えば、A環が非芳香族である、例えば化合物が式(Ib)、特に式(It)によって表される通りである、又は化合物が式(Is)によって表される通りである、一部の実施形態では、各R3部分は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル、ハロゲン及びR32Oから、例えばC1〜C6アルキルから独立して選択される。
【０２６９】
一部の実施形態では、例えば、式(Is)によって表される実施形態では、R3部分がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、より特定すると、C1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキル、特にメチルであってもよい。式(Is)によって表される一部の実施形態では、各R3は、メチルである。
【０２７０】
他の一部の実施形態では、例えば、bが1である、式(It)によって表される実施形態では、R3がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、より特定すると、C2〜C5アルキル、又はC3〜C5アルキル、例えばtert-ブチルである。
【０２７１】
一部の実施形態では、R3部分がC3〜C6カルボシクリルである場合、前記カルボシクリルは、より特定すると、C3〜C6シクロアルキル又はフェニル、例えばC3〜C5シクロアルキル若しくはフェニル、又はC3〜C4シクロアルキル若しくはフェニル、例えばシクロプロピル又はフェニルである。例えば化合物が式(Ia)によって表される通りである、一部の実施形態では、任意のR3がC3〜C6カルボシクリルである場合、前記カルボシクリルは、非芳香族であり、例えば、上記に記述したシクロアルキルである。例えば化合物が式(Ib)によって表される通りである、特に式(It)によって表される化合物である、他の一部の実施形態では、R3がC3〜C6カルボシクリルである場合、前記カルボシクリルは、より特定すると、フェニルである。
【０２７２】
任意のR3がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、より特定すると、F、Cl、及びBrから、例えばF及びCl、特にClから選択することができる。
【０２７３】
任意のR3がR32Oである場合、R32部分は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tである。一部の実施形態では、R32は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R32は、C1〜C6アルキルである。他の一部の実施形態では、R32は、C1〜C6アルキル、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tであり、例えば、R32は、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)s、又はR36R37N(CH2)tである。一部の実施形態では、R32は、R36R37N(CH2)tであり、他の一部の実施形態では、R32は、C1〜C6アルキル又はC3〜C6カルボシクリル-(CH2)sであり、例えば、R32は、C3〜C6カルボシクリル-(CH2)sである。また他の実施形態では、R32は、Hである。
【０２７４】
R32がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、C1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから選択することができ、例えば、R32は、メチルであってもよい。
【０２７５】
R32がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、C1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから選択することができ、例えば、R32は、メチルであってもよい。本明細書に述べたように、任意のアルキルは、1つ又は複数のFによって置換されていてもよい。したがって、一部の実施形態では、R32は、メチル又はトリフルオロメチルである。
【０２７６】
R32がC3〜C6カルボシクリル-(CH2)sである場合、sは、0から4、例えば0から3、又は0から2の整数であり、例えば、sは、0又は1であり、C3〜C6カルボシクリルは、例えば、C4〜C6カルボシクリル、又はC5〜C6カルボシクリルである。一部の実施形態では、カルボシクリルは、C3〜C6シクロアルキル又はフェニル、例えばC4〜C6シクロアルキル又はフェニル、例えばシクロペンチル又はフェニルである。一部の実施形態では、任意のC3〜C6カルボシクリル-(CH2)sは、C3〜C6シクロアルキル及びベンジルから、例えばシクロペンチル及びベンジルから選択される。
【０２７７】
R32がR36R37N(CH2)tである場合、tは、0から4、例えば1から4、又は2から4の整数であり、例えば、tは、2又は3、特に2であり、R36及びR37は、H及びC1〜C6アルキルから、例えばH及びC1〜C3アルキルから、又はC1〜C3アルキルから独立して選択されるか、又はR36及びR37は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環、又は5員から6員の環を形成する。一部の実施形態では、R36及びR37は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環、例えばモルホリノを形成する。
【０２７８】
任意のR3がR33Sである場合、R33は、H又はC1〜C6アルキル、特にC1〜C6アルキルである。R33がC1〜C6アルキルである場合、前記アルキルは、例えば、C1〜C4アルキルから、又はC1〜C3アルキルから選択することができ、例えば、R33は、メチルであってもよい。本明細書に述べたように、任意のアルキルは、1つ又は複数のFによって置換されていてもよい。したがって、一部の実施形態では、R33は、メチル又はトリフルオロメチルである。
【０２７９】
任意のR3がR34R35Nである場合、R34及びR35は、H及びC1〜C6アルキルから、例えばC1〜C6アルキルから、又はC1〜C3アルキルから独立して選択されるか、又はR34及びR35は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成する。一部の実施形態では、R34及びR35は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、1つ又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されている4員から6員の環を形成する。一部の実施形態では、前記環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルから選択される。一部の実施形態では、環に付着している任意のハロゲンは、Fである。
【０２８０】
他の一部の実施形態では、例えば、A環が非芳香族である場合、A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成してもよく、前記環は、1つ又は複数のC1〜C6アルキル、例えば1つ若しくは複数のC1〜C4アルキル、又は1つ若しくは複数のC1〜C3アルキル、又は1つ若しくは複数のメチルによって任意選択で置換されている。前記3員から6員の環は、非芳香族又は芳香族であってよく、複素環式又は炭素環式であってよい。一部の実施形態では、2つのR3によって形成される環は、非芳香族又は芳香族の3員から6員の炭素環、例えば非芳香族の3員から6員の炭素環、例えば非芳香族の3員から5員の炭素環、又は非芳香族の3員から4員の炭素環であり、例えば、環は、シクロプロパンであるか、又は環は、ベンゼンである。一部の実施形態では、環が非芳香族炭素環である場合、前記炭素環は、シクロアルカンである。一部の実施形態では、環は、シクロアルカンである。例えば、一部の実施形態では、A環の隣接する原子に付着している2つのR3が、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成する場合、本発明の化合物は、式(Iu)
【０２８１】
【化５１】
2018503692.tif 000053
【０２８２】
によって表される通りであり、式中、R1、R2、R'1、R'2、及びQは、本明細書に規定した通りであり、vは、0から3、例えば0から2、又は0から1の整数であり、例えば、vは、0であり、wは、1から3の整数であり、例えば、wは、1又は2であり、特に、wは、1である。
【０２８３】
一部の実施形態では、A環の隣接する原子に付着している2つのR3が、それらが付着している原子と一緒になって、3員から6員の環を形成する場合、本発明の化合物は、式(Iv)
【０２８４】
【化５２】
2018503692.tif 000054
【０２８５】
によって表される通りであり、式中、R1、R2、R'1、R'2、Qは、本明細書に規定した通りであり、wは、1から3の整数であり、例えば、wは、1又は2であり、特に、wは、2である。
【０２８６】
一部の実施形態では、A環が非芳香族である場合に限り、例えば、A環がベンゼンでない場合に限り、A環の隣接する原子に付着している2つのR3は、それらが付着している原子と一緒になって、ベンゼン環を形成する。
【０２８７】
言うまでもなく、本発明の化合物は、同時に、上記の式のうちの2つ以上によって、又はその特定の特徴を組み合わせた式によって表すことができる。例えば、式(Ia)の化合物はまた、式(Ic)の化合物であってもよく、したがって、本明細書では、式(Iac)
【０２８８】
【化５３】
2018503692.tif 000055
【０２８９】
の化合物と称することができ、式中、b、R1、R2、R'1、R'2、各R3及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０２９０】
同様に、式(Iac)の化合物はまた、式(Id)の化合物であってもよく、即ち、式(Iacd)
【０２９１】
【化５４】
2018503692.tif 000056
【０２９２】
によって表すことができ、式中、b、R2、R'1、R'2、各R3、R4及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０２９３】
同様に、式(Iacd)の化合物はまた、式(In)の化合物であってもよく、即ち、式(Iacdn)
【０２９４】
【化５５】
2018503692.tif 000057
【０２９５】
によって表すことができ、式中、b、R2、各R3、R4及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０２９６】
同様に、式(Iacn)の化合物はまた、式(Ie)の化合物であってもよく、即ち、式(Iacen)
【０２９７】
【化５６】
2018503692.tif 000058
【０２９８】
によって表すことができ、式中、b、R2、各R3、R5及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０２９９】
他の多数の実施形態が、式(I)の範囲内に存在する。例えば、一部の実施形態では、式(Ib)の化合物はまた、式(Ic)の化合物であり、式(Ibc)
【０３００】
【化５７】
2018503692.tif 000059
【０３０１】
によって表すことができ、式中、b、w、R1、R2、R'1、R'2、各R3、及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０３０２】
一部の実施形態では、式(Ibc)の化合物はまた、式(In)の化合物であり、式(Ibcn)
【０３０３】
【化５８】
2018503692.tif 000060
【０３０４】
によって表すことができ、式中、b、w、R1、R2、各R3、及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０３０５】
一部の実施形態では、式(Ibcn)の化合物はまた、式(Id)の化合物であり、式(Ibcdn)
【０３０６】
【化５９】
2018503692.tif 000061
【０３０７】
によって表すことができ、式中、b、w、R2、各R3、R4及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０３０８】
一部の更なる実施形態では、式(Ic)の化合物はまた、式(Id)の化合物であり、また、式(In)の化合物であり、即ち、化合物は、式(Icdn)
【０３０９】
【化６０】
2018503692.tif 000062
【０３１０】
によって表される通りであり、式中、A環、b、R2、各R3、R4及びxは、本明細書に規定した通りである。
【０３１１】
式(Ic)の化合物、例えば式(Icd)の化合物、又は式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、
A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環であり、
R2は、H、ハロゲン又はR13NHであり、
R13は、C1〜C6アルキル又はベンジルであり、
各R3は、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フェニル、及びR32Oから独立して選択され、
各R32は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、又は
2つのR3は、A環の隣接する炭素原子に付着しており、それらが付着している原子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、
R4は、OH、NC-NH、又はR7S(O)2NHであり、
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はR8(CH2)yであり、
R8は、R9O、R10R11N、又はR12OC(O)であり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R11は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、5員又は6員の複素環式環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
任意のアルキル又はシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている。
【０３１２】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R4は、OH又はR7S(O)2NHである。一部の実施形態では、R4は、OHである。
【０３１３】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R4は、R7S(O)2NHであり、R7S(O)2NH部分において、R7は、C3〜C6シクロアルキル、例えばC3〜C5シクロアルキル、若しくはC3〜C4シクロアルキル、例えばシクロプロピル、又はC1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、若しくはC1〜C3アルキルであり、ここで、任意のシクロアルキル又はアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されているか、又はR7は、R8(CH2)yである。一部の実施形態では、R7は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C4アルキル、又はC1〜C3アルキルであり、ここで、任意のアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されているか、又はR7は、R8(CH2)yである。一部の実施形態では、R7は、C3〜C6シクロアルキル、例えばC3〜C5シクロアルキル、又はC3〜C4シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。一部の実施形態では、R7は、アルキルであり、そのアルキルは、非置換であるか、又は1つ又は複数のFによって置換されている。一部の実施形態では、R7がアルキルである場合、前記アルキルは、非置換である。
【０３１４】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R8は、R9O又はR10R11Nである。一部の実施形態では、R8は、R9Oである。他の一部の実施形態では、R8は、R10R11Nである。
【０３１５】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R8は、R9Oであり、R9部分は、H又はC1〜C3アルキル、例えばH又はメチルである。式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、R9は、Hである。式(Icdn)の化合物の他の一部の実施形態では、R9は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキル、特にメチルである。
【０３１６】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R8は、R10R11Nであり、R10及びR11は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択される。他の一部の実施形態では、R8は、R10R11Nであり、R10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、5員又は6員の複素環式環を形成する。式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、R8は、R10R11Nであり、R10及びR11部分は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキルから独立して選択されるか、又はR10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、5員又は6員の複素環式環、例えば6員の複素環式環を形成する。
【０３１７】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R8は、R12OC(O)である。これらの実施形態の一部では、R12は、H若しくはC1〜C3アルキル、又はH若しくはメチルである。一部の実施形態では、R12は、Hである。これらの実施形態の他の一部では、R12は、C1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキル、特にメチルである。
【０３１８】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R4がR7S(O)2NHである場合、R4は、より具体的には、
【０３１９】
【化６１】
2018503692.tif 000063
【０３２０】
から選択される。
【０３２１】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、R2は、H又はハロゲンである。他の一部の実施形態では、R2は、H又はR13NHである。一部の特定の実施形態では、R2は、Hである。
【０３２２】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の他の一部では、R2は、R13NHである。
【０３２３】
式(Icdn)の化合物において、A環は、5員から7員の芳香族又は非芳香族の炭素環である。一部の実施形態では、A環は、ベンゼンである。これらの実施形態の一部では、bは、0から3、又は0から2の整数であり、例えば、bは、1又は2である。一部の特定の実施形態では、bは、1である。他の一部の特定の実施形態では、bは、2である。
【０３２４】
上記に述べたように、式(I)の化合物中の任意のアルキル部分は、1つ又は複数のFによって置換されていてもよい。したがって、例えば、一部の実施形態では、R32がアルキルである場合、前記アルキルは、1つ又は複数のFによって置換されている。一部の特定の実施形態では、R32は、H、CH3及びCF3から、例えばCH3及びCF3から選択される。
【０３２５】
式(I)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、R3は、R32Oであり、ここで、R32は、上記に規定した通りであり、例えば、R32は、CH3又はCF3、特にCF3である。
【０３２６】
式(I)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、1つのR3は、フェニルである。
【０３２７】
一部の実施形態では、化合物は、式(Iacen)によって表される通りであり、
xは、0又は1であり、例えば、xは、0であり、
bは、0から4の整数であり、例えば、bは、0から3の整数であるか、又はbは、1又は2であり、
R2は、H、ハロゲン又はR13NHであり、例えば、R2は、Hであり、
R13は、C1〜C6アルキル又はベンジルであり、
各R3は、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フェニル、及びR32Oから、例えばC1〜C6アルキル、ハロゲン、及びR32Oから独立して選択され、
各R32は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、
又は2つのR3は、ベンゼン環の隣接する炭素原子に付着しており、それらが付着している原子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、
R4は、OH、NC-NH、又はR7S(O)2NHであり、例えば、R4は、OH、又はR7S(O)2NHであり、
R7は、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル、又はR8(CH2)yであり、
R8は、R9O、R10R11N、又はR12OC(O)であり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はR10は、C1〜C6アルキルであり、
R11は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はR11は、C1〜C6アルキルであるか、或いは
R10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、5員又は6員の複素環式環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はR12は、C1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
任意のアルキル又はシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている。
【０３２８】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、各R3は、C1〜C6アルキル、ハロゲン、及びR32Oから独立して選択される。
【０３２９】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、R10は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R10は、C1〜C6アルキルであり、R11は、H又はC1〜C6アルキルであり、例えば、R11は、C1〜C6アルキルである。
【０３３０】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、任意のC1〜C6アルキルは、より具体的には、C1〜C4アルキル、例えばC1〜C3アルキルから選択される。
【０３３１】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、xは、0又は1であり、bは、1又は2であり、R4は、OH、又はR7S(O)2NHであり、R7は、C3〜C6シクロアルキル若しくはC1〜C6アルキル、又はR8(CH2)yであり、R8は、R9O、R10R11N、又はR12OC(O)であり、R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、R10は、C1〜C6アルキルであり、R11は、C1〜C6アルキルであり、R12は、C1〜C6アルキルであり、R2は、Hであり、各R3は、C1〜C6アルキル、ハロゲン、及びR32Oから独立して選択され、各R32は、H及びC1〜C6アルキルから独立して選択され、任意のアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている。
【０３３２】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、xは、0又は1であり、bは、1又は2であり、R4は、OH、又はR7S(O)2NHであり、R2は、Hであり、各R3は、CH3、CF3、F、Cl、Br、CH3O、及びCF3Oから独立して選択され、R7は、シクロプロピル、CH3、CF3、CH3CH2、CF3CH2、HOCH2CH2、CH3OCH2CH2、CH3OC(O)CH2CH2、又は(CH3CH2)2NCH2CH2CH2である。
【０３３３】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、xは、0であり、bは、1又は2であり、R4は、OHであり、R2は、Hであり、各R3は、CH3、CF3、F、Cl、Br、CH3O、及びCF3Oから独立して選択される。
【０３３４】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、xは、1であり、bは、1又は2であり、R4は、OHであり、R2は、Hであり、各R3は、CH3、CF3、F、Cl、Br、CH3O、及びCF3Oから独立して選択される。
【０３３５】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、xは、0であり、bは、1又は2であり、R4は、R7S(O)2NHであり、R2は、Hであり、各R3は、CH3、CF3、F、Cl、Br、CH3O、及びCF3Oから独立して選択され、R7は、シクロプロピル、CH3、CF3、CH3CH2、CF3CH2、HOCH2CH2、CH3OCH2CH2、CH3OC(O)CH2CH2、又は(CH3CH2)2NCH2CH2CH2である。
【０３３６】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、xは、1であり、bは、1又は2であり、R4は、R7S(O)2NHであり、R2は、Hであり、各R3は、CH3、CF3、F、Cl、Br、CH3O、及びCF3Oから独立して選択され、R7は、シクロプロピル、CH3、CF3、CH3CH2、CF3CH2、HOCH2CH2、CH3OCH2CH2、CH3OC(O)CH2CH2、又は(CH3CH2)2NCH2CH2CH2である。
【０３３７】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Iacen)によって表される上記の実施形態の一部では、任意のR3がF、Cl及びBrから選択されるハロゲンである場合、前記ハロゲンは、より特定すると、F及びClから選択することができる。
【０３３８】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の他の一部では、
A環は、5員、6員又は7員のカルボシクリル、例えば5員又は6員のカルボシクリル、特に6員のモノ不飽和カルボシクリルであり、即ち、化合物は、式(Ibcdn)の化合物であり、
xは、0又は1であるか、又はxは、0であり、
bは、0から4の整数であり、
zは、1、2又は3であり、例えば、zは、1又は2であるか、又はzは、2であり、
R2は、H、ハロゲン又はR13NHであり、
R13は、C1〜C6アルキル又はベンジルであり、
各R3は、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フェニル、及びR32Oから独立して選択され、例えば、各R3は、C1〜C6アルキル、フェニル、及びR32Oから独立して選択されるか、又は各R3は、C1〜C6アルキル及びR32Oから独立して選択されるか、又は各R3は、C1〜C6アルキルから独立して選択され、
各R32は、H及びC1〜C6アルキルから、例えばH及びメチルから独立して選択され、例えば、各R32は、Hであるか、
又は2つのR3は、A環の隣接する炭素原子に付着しており、それらが付着している原子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、
R4は、OH、NC-NH、又はR7S(O)2NHであり、好ましくは、R4は、OH又はR7S(O)2NHであり、
R7は、C3〜C6シクロアルキル若しくはC1〜C6アルキル、又はR8(CH2)yであり、例えば、R7は、C1〜C6アルキル又はR8(CH2)yであり、
R8は、R9O、R10R11N、又はR12OC(O)であり、例えば、R8は、R10R11Nであり、
R9は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R10は、H又はC1〜C6アルキルであり、
R11は、H又はC1〜C6アルキルであるか、又は
R10及びR11は、それら両方が付着している窒素原子と一緒になって、5員又は6員の複素環式環を形成し、
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり、
yは、1から4の整数であり、
任意のアルキル又はシクロアルキルは、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されている。
【０３３９】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、R4は、R7S(O)2NHであり、ここで、R7は、C1〜C6アルキル、特にC1〜C3アルキル、又はR8(CH2)yであり、ここで、yは、例えば、1から3の整数である。
【０３４０】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、R4は、R7S(O)2NHであり、R7は、C1〜C6アルキル、特にC1〜C3アルキル、又はR8(CH2)yであり、ここで、yは、例えば、1から3の整数であり、R8は、R10R11Nである。
【０３４１】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、R4は、R7S(O)2NHであり、R7は、C1〜C6アルキル、特にR8(CH2)yであり、ここで、yは、例えば、1から3、特に2から3の整数であり、R8は、R10R11Nである。これらの実施形態の一部では、R8は、ジエチルアミノ又はモルホリノである。
【０３４２】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、R4は、R7S(O)2NHであり、ここで、R7は、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、例えばC1〜C3アルキルである。一部の実施形態では、R7は、1つ又は複数のFによって任意選択で置換されているメチル又はエチルであり、例えば、R7は、CH3又はCF3CH2である。
【０３４３】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、bが1から4の整数である場合、各R3は、C1〜C6アルキル、フェニル及びR32Oから独立して選択され、例えば、各R3は、C1〜C6アルキル及びR32Oから独立して選択されるか、又は各R3は、C1〜C6アルキルから独立して選択される。
【０３４４】
式(Icdn)の化合物の一部の実施形態では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、任意のR3は、メチルである。
【０３４５】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、bは、1である。これらの実施形態の一部では、R3は、C1〜C6アルキル、例えばメチル又はtert-ブチルである。
【０３４６】
式(Icdn)の化合物の上記の実施形態の一部では、例えば、式(Ibcdn)によって表される実施形態では、例えば、wが3である実施形態では、整数bは、0である。
【０３４７】
そうではないことが文脈から明らかであるか又は指定されていない限り、本明細書における式(I)の化合物への言及はまた、例えば上記の式のいずれかに例示される、その実施形態のいずれかの化合物への言及と解釈すべきであると認識すべきである。更に、相互に排他的又は両立不能でない限り、実施形態の様々な特徴を自由に組み合わせて、式(I)の範囲内の更なる実施形態を生み出すことができると認識すべきである。したがって、例えば、一部の実施形態では、式(Ia)の化合物はまた、式(Id)の化合物(即ち式(Iad)の化合物)、例えば式(Ie)の化合物(即ち式(Iae)の化合物)、式(If)の化合物(即ち式(Iaf)の化合物)又は式(Ig)の化合物(即ち式(Iag)の化合物)である。同様に、一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(Iah)、又は式(Iaj)、(Iak)、(Iam)、(Ian)、若しくは(Iao)の化合物である。一部の更なる実施形態では、式(I)の化合物は、式(Ibd)、(Ibe)、(Ibf)、(Ibg)、(Ibh)、(Ibj)、(Ibk)、(Ibm)、(Ibn)又は(Ibo)の化合物である。他の一部の実施形態では、上記に概説した命名法を使用して、式(I)の化合物は、式(Icd)、(Ice)、(Icf)、(Icg)、(Ich)、(Icj)、(Ick)、(Icm)、(Icn)、(Ico)、(Icp)、(Icq)、(Icr)、(Ics)、(Ict)、(Icu)、(Icv)、(Idj)、(Idk)、(Idm)、(Idn)、(Ido)、(Idp)、(Idq)、(Idr)、(Ids)、(Idt)、(Idu)、(Idv)、(Iej)、(Iek)、(Iem)、(Ien)、(Ieo)、(Iep)、(Ieq)、(Ier)、(Ies)、(Iet)、(Ieu)、(Iev)、(Ifj)、(Ifk)、(Ifm)、(Ifn)、(Ifo)、(Ifp)、(Ifq)、(Ifr)、(Ifs)、(Ift)、(Ifu)、(Ifv)、(Igj)、(Igk)、(Igm)、(Ign)、(Igo)、(Igp)、(Igq)、(Igr)、(Igs)、(Igt)、(Igu)、(Igv)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihm)、(Ihn)、(Iho)、(Ihp)、(Ihq)、(Ihr)、(Ihs)、(Iht)、(Ihu)、(Ihv)、(Ijn)、(Ijo)、(Ijp)、(Ijq)、(Ijr)、(Ijs)、(Ijt)、(Iju)、(Ijv)、(Ikn)、(Iko)、(Ikp)、(Ikq)、(Ikr)、(Iks)、(Ikt)、(Iku)、(Ikv)、(Imn)、(Imo)、(Imp)、(Imq)、(Imr)、(Ims)、(Imt)、(Imu)、(Imv)、(Inp)、(Inq)、(Inr)、(Ins)、(Int)、(Inu)、(Inv)、(Iop)、(Ioq)、(Ior)、(Ios)、(Iot)、(Iou)又は(Iov)の化合物である。
【０３４８】
更なる実施形態は、例えば、式(Imn)によって表される化合物であり、これはまた、式(Icd)によって表される化合物であり、即ち、上記に概説した命名法を使用して、式(Icdmn)
【０３４９】
【化６２】
2018503692.tif 000064
【０３５０】
と称することができる式を有する化合物であり、式中、A環、b、各R3、R4、h、x、B環及びR18は、本明細書に規定した通りである。
【０３５１】
一部の実施形態では、式(Icdmn)の化合物はまた、式(Ib)の化合物であり、即ち式(Ibcdmn)
【０３５２】
【化６３】
2018503692.tif 000065
【０３５３】
の化合物であり、式中、w、b、各R3、R4、h、x、B環及びR18は、本明細書に規定した通りである。これらの実施形態の一部では、xは、0である。
【０３５４】
他の一部の実施形態では、式(Icdmn)の化合物はまた、式(Is)の化合物であり、即ち式(Icdmns)
【０３５５】
【化６４】
2018503692.tif 000066
【０３５６】
の化合物であり、式中、Z、各R3、R4、h、x、B環及びR18は、本明細書に規定した通りである。
【０３５７】
また他の実施形態では、式(Icdmn)の化合物はまた、式(Ia)の化合物であり、即ち式(Iacdmn)
【０３５８】
【化６５】
2018503692.tif 000067
【０３５９】
の化合物であり、式中、b、各R3、R4、h、x、B環及びR18は、本明細書に規定した通りである。これらの実施形態の一部では、化合物はまた、式(Ip)の化合物、又は式(q)の化合物、又は式(Ir)の化合物である。これらの実施形態の一部では、化合物は、より特定すると、式(Ie)の化合物、例えば式(If)の化合物、特に式(Iep)又は(Ifp)の化合物である。これらの実施形態の一部では、xは、0である。
【０３６０】
他の一部の実施形態では、式(Ikn)の化合物はまた、化合物(Icd)であり、即ち式(Icdkn)
【０３６１】
【化６６】
2018503692.tif 000068
【０３６２】
の化合物であり、式中、A環、b、各R3、R4、d、x、R13及びR14は、本明細書に規定した通りである。
【０３６３】
それらの実施形態の一部では、式(Icdkn)の化合物はまた、式(Ib)、例えば式(It)によって表される化合物である。他の一部の実施形態では、式(Icdkn)の化合物はまた、式(Is)の化合物である。それらの実施形態の他の一部では、式(Icdkn)の化合物はまた、式(Ia)によって表される通りである。これらの実施形態の一部では、xは、0である。
【０３６４】
他の一部の実施形態では、式(Iac)の化合物はまた、式(Ido)の化合物であり、即ち式(Iacdo)
【０３６５】
【化６７】
2018503692.tif 000069
【０３６６】
によって表される化合物であり、式中、b、R2、R'1、各R3、R4、及びxは、本明細書に規定した通りである。一部の実施形態では、式(Iacdo)の化合物はまた、式(Ij)の化合物であり、即ち、式中、R2は、Hである。
【０３６７】
これらの実施形態の一部では、式(Iacdo)又は式(Iacdjo)の化合物は、より特定すると、式(Iaceo)の化合物であり、即ちR4がR5Oである化合物である。一部の実施形態では、式(Iacdo)又は(Iaceo)の化合物はまた、式(Ip)若しくは(Iq)の化合物、又は式(Ijp)若しくは(Ijq)の化合物である。これらの実施形態の一部では、xは、0である。
【０３６８】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の一部の実施形態では、bは、0でない。
【０３６９】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の一部の実施形態では、bは、1から4の整数であり、1つのR3は、A環の9位に付着している。
【０３７０】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の12位に付着していない。
【０３７１】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1であり、R3がA環の10位に付着している場合、R3は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はエチルでない。
【０３７２】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1であり、R3がA環の10位に付着している場合、R3は、ハロゲン、Fによって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又はFによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシでない。
【０３７３】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位に付着していない。
【０３７４】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1であり、R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、R3は、A環の10位又は12位に付着していない。
【０３７５】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着していない。
【０３７６】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2である場合、A環は、10,11-ジアルキル置換でない。
【０３７７】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の他の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1であり、R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2であり、各R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、A環は、10,11-二置換でない。
【０３７８】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の一部の実施形態では、bは、0又は1でなく、bが2である場合、1つのR3は、A環の9位にある。
【０３７９】
特にR2がHである、式(Iacen)の化合物の一部の実施形態では、bは、0でなく、bが1又は2である場合、1つのR3は、A環の9位にある。
【０３８０】
式(I)の化合物の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でない。
【０３８１】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、1から4の整数であり、1つのR3は、A環の9位に付着している。
【０３８２】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の12位に付着していない。
【０３８３】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1であり、R3がA環の10位に付着している場合、R3は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はエチルでない。
【０３８４】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1であり、R3がA環の10位に付着している場合、R3は、ハロゲン、Fによって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又はFによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシでない。
【０３８５】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位に付着していない。
【０３８６】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1であり、R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、R3は、A環の10位又は12位に付着していない。
【０３８７】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着していない。
【０３８８】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2であり、各R3がメチルである場合、A環は、10,11-二置換でない。
【０３８９】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2であり、各R3がC1〜C6アルキルである場合、A環は、10,11-二置換でない。
【０３９０】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1であり、R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2であり、各R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、A環は、10,11-二置換でない。
【０３９１】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0又は1でなく、bが2である場合、1つのR3は、A環の9位にある。
【０３９２】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、R5OC(O)であり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1又は2である場合、1つのR3は、A環の9位にある。
【０３９３】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1であり、R3がA環の10位に付着している場合、R3は、ハロゲン、Fによって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又はFによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシでない。
【０３９４】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位に付着していない。
【０３９５】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1であり、R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、R3は、A環の10位又は12位に付着していない。
【０３９６】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着していない。
【０３９７】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2であり、各R3がメチルである場合、A環は、10,11-二置換でない。
【０３９８】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1である場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2であり、各R3がC1〜C6アルキルである場合、A環は、10,11-二置換でない。
【０３９９】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1であり、R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、R3は、A環の10位又は12位に付着しておらず、bが2であり、各R3がハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである場合、A環は、10,11-二置換でない。
【０４００】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0又は1でなく、bが2である場合、1つのR3は、A環の9位にある。
【０４０１】
式(I)の化合物の他の一部の実施形態では、例えば、A環がベンゼンである場合、Qは、直接結合又は(CH2)であり、R1は、HC(O)、R5OC(O)又はテトラゾリルであり、R'1及びR'2は、結合を形成し、bは、0でなく、bが1又は2である場合、1つのR3は、A環の9位にある。
【０４０２】
式(I)の範囲内に入る一部の化合物は、市販されているか、又は以前に開示されているが、治療における使用について以前に開示されていない。したがって、
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸、
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート、及び
エチル12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
から選択される式(I)の化合物は、それ自体請求されていないが、少なくとも、治療における使用について、例えばがん、炎症性障害、自己免疫障害又は神経変性障害の処置における使用について請求されている。
【０４０３】
したがって、上記に規定した実施形態のいずれかが、式(I)の化合物それ自体に関する限り、上記に列挙した化合物は、黙示的に放棄される。
【０４０４】
上記に示したように、式(I)の範囲内に入る一部の化合物は、治療における使用について以前に提案されているが、がん、炎症性障害、自己免疫障害又は神経変性障害の処置における使用について以前に提案されていない。したがって、一部の実施形態では、上記に規定した、更には
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
から選択される式(I)の化合物は、がん又は神経変性障害の処置における使用のみについて本明細書で請求されている。
【０４０５】
他の一部の実施形態では、上記に規定した、更には
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
から選択される式(I)の化合物は、がん、自己免疫障害又は神経変性障害の処置における使用のみについて本明細書で請求されている。
【０４０６】
また他の実施形態では、
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸、及び
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
から選択される式(I)の化合物は、炎症性障害、がん、自己免疫障害又は神経変性障害の処置における使用のみについて本明細書で請求されている。
【０４０７】
したがって、上記に規定した実施形態のいずれかが、式(I)の化合物、若しくはその任意の実施形態それ自体、又は治療におけるその第1医薬用途に関する限り、上記に特定した化合物は、黙示的に放棄される。
【０４０８】
研究により、マウスにおけるin vitro及びin vivoでの本発明の化合物の有効性が示されており、本化合物は、S100A9阻害に向けて開発されたが、他のS100タンパク質に対する活性も示すことができる。したがって、本発明は、S100タンパク質阻害剤としての、主にS100A9阻害剤としての、本明細書に規定した化合物、及びS100タンパク質関連疾患、特にS100A9タンパク質の活性に関連する疾患の処置又は予防におけるそれらの使用に関する。
【０４０９】
特に、本発明は、本明細書に規定した式(I)の化合物、前記化合物を含む医薬組成物、特にがん、更には自己免疫性疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患から選択される状態の治療的処置におけるそのような組成物の使用、そのような状態を処置する方法、並びに特にがん、更には自己免疫性疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患から選択される状態の処置における使用のための前記化合物、並びにそのような状態を処置するための医薬組成物の製造における前記化合物の使用に関する。
【０４１０】
本発明は、式(I)による少なくとも1種の化合物、又はその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤、例えば担体、並びに任意選択で他の治療用及び/又は予防用成分とともに含む、医薬組成物を含む。
【０４１１】
本発明による医薬組成物は、哺乳動物(とりわけヒト)への局所(局部)又は全身投与用、例えば経腸投与、例えば直腸若しくは経口投与用、又は非経口投与用であってもよく、薬学的に許容される添加剤、例えば薬学的に許容される担体と会合している、有効成分としての治療有効量の本発明による化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。有効成分の治療有効量は、上記に規定した通りであり、例えば哺乳動物の種、体重、年齢、個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患及び投与方式に依存する。
【０４１２】
経腸、例えば経口投与の場合、本発明の化合物は、多種多様な剤形で製剤化することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、活性成分として含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる1種又は複数の物質であってよい。散剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等を含むが、これらに限定されない。活性化合物の製剤は、担体としての封入材料を含むことにより、担体を伴う又は伴わない活性成分が、それと会合している担体によって取り囲まれている、カプセル剤とすることができる。
【０４１３】
経口投与に好適な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の調製物、又は使用の直前に液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物を含む。乳剤は、溶液として、例えばプロピレングリコール水溶液として調製してもよく、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア等を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、着香剤、安定剤、及び粘稠剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤とともに、水に分散させることによって調製することができる。固体形態の調製物は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、粘稠剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０４１４】
直腸投与用の例示的な組成物は、坐剤を含み、これは、例えば好適な非刺激性添加剤、例えばカカオ脂、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールを含有することができ、これらは、常温で固体であるが、直腸腔内で液化及び/又は溶解して薬物を放出する。
【０４１５】
本発明の化合物はまた、非経口的に、例えば吸入、注射又は注入によって、例えば静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内(intrasternal)、髄腔内、病変内、頭蓋内、腫瘍内、皮内及び皮下の注射又は注入によって投与することができる。
【０４１６】
したがって、非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、滅菌注射用又は注入用調製物の形態、例えば滅菌水性又は油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤(例えばTween 80)、及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化することができる。滅菌注射用又は注入用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用又は注入用溶液又は懸濁液であってもよい。例えば、医薬組成物は、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。本発明の組成物中で用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の他の例は、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を含むが、これらに限定されない。加えて、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノ-又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油又はヒマシ油、とりわけそのポリオキシエチル化バージョンも同様である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有することができる。
【０４１７】
非経口使用のための溶液はまた、好適な安定剤、及び必要であれば、緩衝物質を含有することができる。好適な安定剤は、抗酸化剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸の単独又は組合せのいずれか、クエン酸及びその塩及びEDTAナトリウムを含む。非経口溶液はまた、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル-又はプロピル-パラベン、及びクロロブタノールを含有することができる。
【０４１８】
吸入又は経鼻投与の場合、好適な医薬製剤は、例えば直径約10μm以下の平均サイズを有する粒子、エアロゾル、粉末、ミスト又は液滴としてのものである。例えば、吸入用の組成物は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又は当技術分野で公知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０４１９】
本発明の医薬組成物はまた、皮膚又は粘膜に局所投与することができる。局所適用の場合、医薬組成物は、例えばローション剤、ゲル剤、ペースト剤、チンキ剤、経皮パッチ剤、経粘膜送達用のゲル剤であってもよい。組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏剤により製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、流動ワセリン(petroleum)、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含むが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション剤又はクリーム剤として製剤化することができる。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤によって又は好適な注腸製剤として、下部腸管に局所適用することができる。
【０４２０】
好適な医薬品添加剤、例えば担体、及び医薬剤形を調製する方法は、薬物製剤化の技術分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company社に記載されている。
【０４２１】
医薬組成物は、およそ1%からおよそ95%、好ましくはおよそ20%からおよそ90%の式(I)の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とともに含むことができる。一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の効用を果たす薬剤に対する許容された投与方式のいずれかによって投与される。好適な1日投薬量は、典型的には、多数の因子、例えば処置すべき疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに投与が対象とする適応症等に応じて、1から1000mgの範囲であり、例えば1日1〜500mg、又は1日1〜50mgである。そのような疾患の処置の技術分野における当業者は、過度の実験なしに、且つ個人的知識及び本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。本発明の化合物は、経腸又は非経口投与に好適な医薬製剤を含む医薬製剤として投与することができる。好ましい投与様式は、一般に、好都合な1日投薬レジメンを使用する経口投与であり、これは、苦痛の程度に従って調整することができる。
【０４２２】
一態様によれば、本発明は、S100タンパク質ファミリーのメンバー、例えばS100A9の阻害に応答する疾患、例えばがん、自己免疫性疾患、炎症性疾患、又は神経変性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに、治療有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法に関する。
【０４２３】
式(I)の範囲内の化合物の調製は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０４２４】
以下の実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にする。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示及び代表するものと考えるべきである。
【実施例】
【０４２５】
使用される略語
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMAW 90  ジクロロメタン、メタノール、酢酸、水(90:18:3:2)
DMAW 120  ジクロロメタン、メタノール、酢酸、水(120:9:1.5:1)
DME 1,2-ジメトキシエチルエーテル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1f-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1:1)
eq 当量
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
NBS 1-ブロモ-2,5-ピロリジンジオン
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
pTSA パラ-トルエンスルホン酸一水和物
SCX 強陽イオン交換
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl トリメチルシリルクロリド
Tris 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール
キサントホス  4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０４２６】
一般事項
別段の記載がない限り、キラル標的又は中間体はいずれもラセミ的に調製した。
使用される全てのアセトン、1,4-ジオキサン、DMA、DME、DMF、THF、NMP及びピリジンは無水であった。
分子の命名は全て、MarvinSketch 14.10.27.0を使用して行った。
HPLC法は以下の通りであった:
「低pH法」は、水中0〜100%MeCNの勾配中の0.1%ギ酸からなる移動相を使用するHPLC精製を指す。固定相は、粒径5μm、19×100mmのWaters社製Sunfire C18カラムからなっていた。
「高pH法」は、水中5〜100%MeCNの勾配中の0.2%アンモニア水溶液からなる移動相を使用するHPLC精製を指す。固定相は、粒径10μm、30×100mmのWaters社製X-bridge C18カラムからなっていた。
「中性法」は、水中10〜100%MeCNの勾配からなる移動相(修飾剤なし)を使用するHPLC精製を指す。固定相は、粒径10μm、30×100mmのWaters社製Sunfire C18カラムからなっていた。
マイクロ波反応は、CEM社製Discover又はActiventマイクロ波装置を使用して行った。
【０４２７】
中間体
(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)チオ尿素
6M HCl(水溶液)(110mL)中の3,4-ジクロロ-2-フルオロアニリン(11.0g、61.1mmol)及びチオシアン酸アンモニウム(6.15g、80.8mmol)の懸濁液を、激しく撹拌しながら80℃で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を水(600mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて、表題化合物を黄色固体(2.45g、収率19%)として得た;m/z = 238.8 (MH)+.
【０４２８】
6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
窒素下、室温のNMP(120mL)中の(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)チオ尿素(85%、5.94g、21.1mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%、1.27g、31.7mmol)を添加した。反応物を130℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、2M NH3水溶液で塩基性にし、水(100mL)及びEtOAc(200mL)で希釈した。層を分離した。有機層を激しく振盪しながら水(3×100mL)で洗浄してNMPを除去し、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、固体を得、これをDCMとすり混ぜて、表題化合物をベージュ色固体(1.75g、収率38%)として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.84 (s, 2H).
【０４２９】
2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロベンゼン-1-チオール
硫化ナトリウム(7.26g、93.0mmol)を、DMSO(100mL)中の2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(5.00g、25.8mmol)の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで反応混合物を水(500mL)で希釈し、50%HCl水溶液の添加によりpH1〜2に酸性化した。次いで、混合物をEtOAc(3×120mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカでのFCC(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:0から85:15)により精製して、表題化合物を微細な黄色針状物(1.98g、収率35%)として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H).
【０４３０】
6-アミノ-2-クロロ-3-フルオロベンゼン-1-チオール
SnCl2.H2O(8.57g、38.0mmol)を、EtOH(25mL)中の2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロベンゼン-1-チオール(1.97g、9.49mmol)の撹拌溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を1分間撹拌し、次いで濃HCl(8.2mL)をゆっくりと添加した。反応物を85℃で1.5時間撹拌した。次いで、反応物を室温で18時間静置した。反応混合物を、30%NaOH水溶液の添加によりpH約10にし、得られた懸濁液をガラス繊維濾紙で濾過し、フィルターパッドをEtOAc(3×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を分離し、有機相をNa2SO4で脱水し、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、明黄色固体を得た。この物質をEtOAc/ヘプタンとすり混ぜ、濾過した。収集した固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を明黄色固体(900mg、収率48%)として得た;m/z = 177.9 (MH)+.
【０４３１】
7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
EtOH(2mL)中の臭化シアン(373mg、3.52mmol)の溶液を、圧力管内のEtOH:水の混合物(9:1、5mL)中の6-アミノ-2-クロロ-3-フルオロベンゼン-1-チオール(500mg、2.81mmol)の溶液に添加した。反応物を密封し、70℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでこれを水(30mL)で希釈し、水性相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカでのFCC(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:0から6:4)により精製して、表題化合物(122mg、収率21%)をオフホワイトの固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.34 (m, 2H), 7.73 (s, 2H).
【０４３２】
3-クロロ-2-フルオロ-6-ニトロベンゼン-1-チオール
2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンを1,3-ジクロロ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼンに置き換えたこと以外は、2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロベンゼン-1-チオールを調製するための手順を使用した(収率20%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H).
【０４３３】
6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-チオール
2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロベンゼン-1-チオールを3-クロロ-2-フルオロ-6-ニトロベンゼン-1-チオールに置き換えたこと以外は、6-アミノ-2-クロロ-3-フルオロベンゼン-1-チオールを調製するための手順を使用した(収率52%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.68 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (t, 1H).
【０４３４】
6-クロロ-7-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
6-アミノ-2-クロロ-3-フルオロベンゼン-1-チオールを6-アミノ-3-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-チオールに置き換えたこと以外は、7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率40%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 7.88 (s, 2H).
【０４３５】
5,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
濃硫酸(2.3mL)中の(3,4-ジクロロフェニル)チオ尿素(1.00g、4.52mmol)の溶液に、臭化アンモニウム(438mg、4.52mmol)を添加し、溶液を100℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで氷/水(34mL)を添加し、溶液をNH3(水溶液)で塩基性化した。得られた沈殿物を超音波処理し、次いで濾過により収集して、表題化合物を6,7ジクロロ異性体との50%混合物として得、これを更に精製することなく次の段階に持ち込んだ(1.30g、純度48%、収率31%);m/z = 218.8 (MH)+.
【０４３６】
6-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
(3,4-ジクロロフェニル)チオ尿素を(4-ブロモフェニル)チオ尿素に置き換えたこと以外は、エチル5,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率39%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41(d, 1H), 7.50 (m, 2H), 9.77 (s, 1H).
【０４３７】
6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
(3,4-ジクロロフェニル)チオ尿素を(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素に置き換えたこと以外は、エチル5,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率22%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40(s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
【０４３８】
6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
(3,4-ジクロロフェニル)チオ尿素を(4-メトキシ)チオ尿素に置き換えたこと以外は、エチル5,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率29%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 6.81(dd, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.30 (d, 1H).
【０４３９】
メチル3-スルファモイルプロパノエート
メチル3-(クロロスルホニル)プロパノエート(437μL、2.68mmol)を、MeOH中7M NH3の撹拌溶液(8mL)に0℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を熱ジエチルエーテル(6×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を無色油状物(82mg、収率18%)として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.89 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.83 (s, 2H).
【０４４０】
5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
EtOH(70mL)中の3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(3.59g、23.3mmol)の溶液に、チオ尿素(2.66g、34.9mmol)及びヨウ素(7.09g、27.9mmol)を添加し、混合物を16時間還流させた。EtOHを蒸発させて、褐色油状物を得た。これをEtOAc(150mL)と2M NaOH(100mL)との間で分配した。相を分離し、有機相を2M亜硫酸水素ナトリウム(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固させて、橙色油状物を得、これを首尾よくシリカ上でクロマトグラフィーにかけて(溶離液:ヘプタン中20〜80%EtOAc)、表題化合物を黄色固体(1.93g、収率39%)として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (s, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.49 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 6.57 (s, 2H).
【０４４１】
6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-オン(1.00g、7.92mmol)及びEtOH(25mL)の溶液に、チオ尿素(1.81g、23.8mmol)及びヨウ素(2.01g、7.92mmol)を添加し、混合物を8時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を氷冷水(50mL)で処理し、NH3(水溶液)で塩基性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(800mg、収率47%)として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 6H), 1.46 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 2H), 6.55 (s, 2H).
【０４４２】
5,5,6,6-テトラメチル-4H,5H,6H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン
シクロヘキサン(40mL)中の3,3,4,4-テトラメチルシクロペンタン-1-オン(文献手順、即ちAristoff, P. A.; Nelson, C. L.、Organic Preparations and Procedures International、1983、15、149〜152頁に従って入手可能、5.00g、35.7mmol)、ピロリジン(2.79g、39.2mmol)及びパラ-トルエンスルホン酸一水和物(339mg、1.78mmol)の溶液を、2時間還流させた。溶媒を除去し、MeOH(10mL)により置き換え、硫黄(S8、1.14g、4.45mmol)、続いてシアナミド(1.65g、39.2mmol)を添加した。溶液を2時間還流させ、冷却し、濾過して望ましくない微粒子を除去した。濾液を蒸発させ、シリカクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中50〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を褐色油状物(2.88g、収率41%)として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (2s, 2 x 6H), 2.35 (s, 2H), 6.68 (s, 2H).
【０４４３】
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-オンを3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-オンに置き換え、精製をDCM/ヘプタンからの再結晶により行ったこと以外は、6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率30%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 6H), 1.48 (t, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 6.57 (s, 2H).
【０４４４】
2-ヨード-3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-オン
文献方法(Sha, C.K.ら、Tetrahedron Lett.、2001、42(4)、683〜685頁)の修正に従って、N2下、乾燥THF(50mL)中のヨウ化銅(I)(8.47g、44.5mmol)の撹拌溶液に、3Mブロモ(メチル)マグネシウム(14.8mL、44.4mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物をこの温度で10分間撹拌し、次いで2-ヨード-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン(文献手順、即ちBenhida R.ら、Tetrahedron Lett.、1998、39、6849〜6852頁に従って調製した)(3.50g、14.8mmol)を添加した。更なるTHF(20mL)を添加して反応混合物を完全に可溶化し、これを0〜5℃で90分間撹拌した。次いで、反応物を、飽和NH4Cl水溶液(約15mL)のゆっくりとした添加でクエンチした。水性層をEt2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、褐色油状物を得、これを、FCC(溶離液:ヘプタン中10%EtOAc)を用いて精製して、表題化合物を黄色油状物(1.50g、収率30%)として得た;m/z = 252.9 (MH)+.
【０４４５】
7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
窒素下、EtOH(10mL)中の2-ヨード-3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-オン(90%、718mg、2.56mmol)の撹拌溶液に、チオ尿素(195mg、2.56mmol)、ピリジン(0.210mL、2.56mmol)を添加し、混合物を2時間還流させた。溶液を冷却し、そこで黄色固体が沈殿し、これを濾別し、廃棄した。濾液をEtOAc(20mL)に溶かし、NaHCO3(水溶液)(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、褐色油状物を得、これをFCC(溶離液:ヘプタン中60%EtOAc)により精製して、表題化合物を褐色油状物(50mg、収率7%)として得た;1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.98 (s, 6H), 1.54 (t, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 7.86 (s, 2H).
【０４４６】
N-(7-ヒドロキシ-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド
室温のTHF(8mL)中のN-(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド(399mg、1.90mmol)の懸濁液に、THF中3Mメチルマグネシウムブロミド(1.27mL、3.80mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。得られた黒色塊をEtOAc/3M HCl(水溶液)中で可溶化したが、生成物が抽出されなかったので、水性相を濃NH3(水溶液)で塩基性にし、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体(360mg、収率78%)として得た;m/z = 227.2 (MH)+.
【０４４７】
N-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド
MeOH:TFA 9:1の混合物(10mL)中のN-(7-ヒドロキシ-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド(300mg、1.33mmol)の溶液に、10%Pd/C(80mg)を添加し、混合物を脱気し、次いで水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をCelite(商標)に通して濾過し、蒸発させた。次いで、残留物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて(溶離液:ヘプタン中20〜60%EtOAc)、表題化合物を白色固体(210mg、収率75%)として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 (d, 3H), 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 1H), 1.99 - 2.12 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.63 - 2.80 (m, 2H), 2.90 - 2.99 (m, 1H).
【０４４８】
7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
N-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド(210mg、1mmol)に、濃HCl(4mL)を添加し、溶液を100℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMから共沸させて、表題化合物を桃色固体(172mg、収率100%)として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, 3H), 1.30 - 1.42 (m, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 1H), 9.27 (s, 2H).
【０４４９】
4,4,6,6-テトラメチル-4H,6H,7H-ピラノ[4,3-d][1,3]チアゾール-2-アミン
シクロヘキサン(2mL)中の2,2,6,6-テトラメチルオキサン-4-オン(250mg、1.60mmol)、ピロリジン(125mg、1.76mmol)及びpTSA(15mg、0.08mmol)の溶液を、2時間還流させた。溶媒を除去し、MeOH(0.5mL)により置き換え、次いで硫黄(51mg、0.20mmol)、続いてシアナミド(74mg、1.76mmol)を添加した。溶液を2時間還流させ、冷却し、EtOAcで希釈し、濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、FCC(溶離液:EtOAc:ヘプタン(0〜100%))により精製して、表題化合物を黄色固体(210mg、収率62%)として得た;m/z = 213.0 (MH)+.
【０４５０】
6,6-ジメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン
DCM(100mL)中の6,6-ジメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(文献手順:米国特許出願公開第2008/318955A1号、2008年により入手可能)(1.10g、8.72mmol)の溶液を0℃に冷却し、デスマーチンペルヨージナン(4.07g、9.59mmol)を少量ずつ添加した。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで3時間かけて室温に加温した。この後、混合物を濾過し、得られた濾液を1M NaOH(水溶液)(3×100mL)、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。得られた溶液をMgSO4で脱水し、蒸発乾固させた。残留物を、ヘプタン中0〜50%EtOAcで溶出する短いシリカプラグに通して、表題化合物を淡黄色油状物(865mg、収率80%)として得た;1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.44 - 2.58 (m, 2H).
【０４５１】
3,3-ジメチル-9-チア-7-アザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),7-ジエン-8-アミン
2,2,6,6-テトラメチルオキサン-4-オンを6,6-ジメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オンに置き換えたこと以外は、4,4,6,6-テトラメチル-4H,6H,7H-ピラノ[4,3-d][1,3]チアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率8%);m/z = 180.9 (MH)+.
【０４５２】
4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
濃硫酸(3mL)中の(2,5-ジクロロフェニル)チオ尿素(1.00g、4.52mmol)の撹拌溶液に、臭化アンモニウム(439mg、4.52mmol)を20分間かけて少量ずつ添加し、次いで反応混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水(30mL)上に注ぎ、その時点で白色沈殿物が観察された。酸性溶液を、水酸化アンモニウム水溶液(約5mL)を用いてpH7にした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(830mg、収率80%)として得た。m/z = 218.9 (MH)+.
【０４５３】
[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素
アセトン(75mL)中の2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(5.00g、25.6mmol)の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(4.54mL、32.0mmol)を添加し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。水(200mL)を反応混合物に添加すると、橙色沈殿物が形成された。固体を濾過により収集した。固体を2M水酸化ナトリウム水溶液(100mL、200mmol)に添加し、混合物を90℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで6M HCl(水溶液)(約20mL)を用いて中和した。得られた沈殿物を濾過により収集した。固体をMeCN中で超音波処理し、残った固体を濾別し、廃棄した。濾液を濃縮し、DCM中ですり混ぜて、表題化合物をオフホワイトの固体(800mg、収率12%)として得た;m/z = 255.0(MH)+。
【０４５４】
7-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
窒素下、NMP(10mL)中の水素化ナトリウム(油中60%分散、139mg、3.46mmol)の撹拌懸濁液に、[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素(800mg、3.147mmol)を添加した。懸濁液を室温で40分間撹拌し、次いで85℃に1.5時間、95℃で3時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、続いてEtOAc(30mL)を反応混合物に添加し、層を分離した。水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、次いで、合わせた有機層を水(3×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体(550mg、純度83%、収率62%)として得た;m/z = 235.0 (MH)+.
【０４５５】
6,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を(2,3,4-トリフルオロフェニル)チオ尿素に置き換えたこと以外は、7-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率84%);m/z = 187.0 (MH)+.
【０４５６】
1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素
窒素下、アセトン(150mL)中の3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(5.00g、23.6mmol)の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(3.98mL、29.5mmol)を添加した。反応物を75℃で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を水(400mL)に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物を淡橙色固体(9.0g、定量的収率)として得た;m/z = 374.9 (MH)+.
【０４５７】
[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素
2M NaOH(53mL、106mmol)中の1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素(8.86g、23.6mmol)の撹拌懸濁液を、80℃で1時間加熱した。室温に冷却したら、反応物は不均一になり、これを濾過した。濾液を、6M HCl(水溶液)(25mL)を含有する氷上に注いだ。撹拌しながら、pHを濃NH3(水溶液)でpH10に調整した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して、表題化合物を白色固体(5.60g、収率88%)として得た;m/z = 271.0 (MH)+.
【０４５８】
5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンと7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンとの混合物、1:1
(2,5-ジクロロフェニル)チオ尿素を[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素に置き換えたこと以外は、4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(合わせた収率88%、異性体を分離せず);m/z = 269.0 (MH)+.
【０４５９】
(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)チオ尿素
2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)アニリンを4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシアニリンに置き換えたこと以外は、[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順を使用した(収率82%);m/z = 235.2 (MH)+.
【０４６０】
6-クロロ-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)チオ尿素に置き換えたこと以外は、7-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率10%);m/z = 215.0 (MH)+.
【０４６１】
2,3-ジクロロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン
室温のMeOH(85mL)中の2,3-ジクロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(8.50g、40.5mmol)の撹拌溶液に、MeOH中ナトリウムメトキシドの溶液(5.4M、7.5mL、40.5mmol)を添加し、溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加し(100mL)、懸濁液を濾過した。固体を更なる水で洗浄し、次いで空気中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体(9.35g、収率94%)として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.04 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
【０４６２】
2,3-ジクロロ-4-メトキシアニリン
EtOH(180mL)中の2,3-ジクロロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(6.00g、27.0mmol)及び10%Pd/C(600mg)の溶液をN2下で脱気し、次いで水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を紫色固体(6.80g、定量的収率)として得た;m/z = 192.1 (MH)+.
【０４６３】
1-ベンゾイル-3-(2,3-ジクロロ-4-メトキシフェニル)チオ尿素
3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを2,3-ジクロロ-4-メトキシアニリンに置き換えたこと以外は、1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順を使用した(収率48%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.50 - 7.83 (m, 4H), 7.88 - 8.10 (m, 2H), 11.79 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).
【０４６４】
(2,3-ジクロロ-4-メトキシフェニル)チオ尿素
2M NaOH(30mL)中の1-ベンゾイル-3-(2,3-ジクロロ-4-メトキシフェニル)チオ尿素(4.50g、12.7mmol)の撹拌懸濁液を、80℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、2M HCl(水溶液)で酸性にし、濾過した。次いで、固体を2Mアンモニア溶液と共に撹拌し、濾過した。得られた白色固体を水で洗浄し、空気中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(3.18g、純度86%、収率68%)として得た;m/z = 250.9 (MH)+.
【０４６５】
7-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
NMP(30mL)中の(2,3-ジクロロ-4-メトキシフェニル)チオ尿素(86%、2.55g、8.73mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%分散、523mg、13.1mmol)を添加した。反応物を室温で5分間撹拌し、次いで130℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)及びEtOAc(120mL)で希釈した。層を分離した。有機層を激しく振盪しながら水(3×100mL)で洗浄してNMPを除去し、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて(溶離液:ヘプタン中20〜80%EtOAc)、表題化合物をオフホワイトの固体(純度82%、143mg、収率8%)として得た;m/z = 215.0 (MH)+.
【０４６６】
4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を1-(2,3-ジフルオロフェニル)チオ尿素に置き換え、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜75%EtOAc)による表題化合物の精製を行ったこと以外は、7-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率31%);m/z = 169.2 (MH)+.
【０４６７】
1-ベンゾイル-3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素
3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)アニリンに置き換えたこと以外は、1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順を使用した(定量的収率);m/z = 375.0 (MH)+.
【０４６８】
[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素
1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を1-ベンゾイル-3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素に置き換えたこと以外は、[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順を使用した(収率96%);m/z = 270.9 (MH)+.
【０４６９】
6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
(2,5-ジクロロフェニル)チオ尿素を[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素に置き換えたこと以外は、4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率81%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.01 (s, 1H).
【０４７０】
1-ベンゾイル-3-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)チオ尿素
3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロアニリンに置き換えたこと以外は、1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順に従った(収率98%);m/z = 387.0 (MH)+.
【０４７１】
(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)チオ尿素
1-ベンゾイル-3-(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)チオ尿素(17.6g、44.5mmol)を2M水酸化ナトリウム(150mL、0.300mmol)中に懸濁させ、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を、濃HClを用いて約pH7に調整した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、灰色固体を得た。エージングした後、濾液を再濾過して、第2の灰色固体を得た。固体を合わせ、減圧下で乾燥させて、表題化合物を緑灰色固体(11.7g、87%)として得た;m/z = 282.8 (MH)+.
【０４７２】
6-ブロモ-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
(2,3-ジクロロ-4-メトキシフェニル)チオ尿素を(4-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)チオ尿素に置き換え、反応温度が100℃であった(30分間加熱した)こと以外は、7-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順に従った(収率100%)。m/z = 262.9 (MH)+.
【０４７３】
4-[2-(4,5-ジクロロ-2-ニトロフェノキシ)エチル]モルホリン
0℃のTHF(10mL)中の水素化ナトリウム(60%、210mg、5.24mmol)の撹拌懸濁液に、2-(モルホリン-4-イル)エタノール(665μL、5.48mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、1,2-ジクロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼン(626μL、4.76mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。水(20mL)を滴下添加し、反応物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を赤色固体(1.60g、定量的収率)として得た;m/z = 321.1 (MH)+.
【０４７４】
4,5-ジクロロ-2-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]アニリン
80℃の水(10mL)、AcOH(2mL)及びEtOH(14mL)の混合物中の4-[2-(4,5-ジクロロ-2-ニトロフェノキシ)エチル]モルホリン(1.53g、4.76mmol)の撹拌溶液に、鉄粉(1.06g、19.1mmol)を一度に添加した。反応物を80℃で30分間加熱し、次いで室温に冷却した。pHを水酸化アンモニウム溶液で>pH9に調整し、反応物をEtOAcですすぎながらCelite(商標)に通して濾過した。濾液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物をベージュ色油状物(1.40g、定量的収率)として得た;m/z = 291.1 (MH)+.
【０４７５】
1-ベンゾイル-3-{4,5-ジクロロ-2-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素
3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを4,5-ジクロロ-2-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]アニリンに置き換えたこと以外は、1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順に従った(収率92%);m/z = 454.1 (MH)+.
【０４７６】
{4,5-ジクロロ-2-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素
1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を1-ベンゾイル-3-{4,5-ジクロロ-2-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素に置き換えたこと以外は、[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順に従った(収率83%);m/z = 350.0 (MH)+.
【０４７７】
6,7-ジクロロ-4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
(2,5-ジクロロフェニル)チオ尿素を{4,5-ジクロロ-2-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素に置き換えたこと以外は、4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率100%);m/z = 348.0 (MH)+.
【０４７８】
tert-ブチルN-{3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}カルバメート
DMF(82mL)中のtert-ブチルN-(3,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)カルバメート(文献方法:WO2009/33581 A1、2009年により入手可能)(4.10g、14.7mmol)の撹拌溶液に、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1:1)(3.02g、16.2mmol)及びK2CO3(4.48g、32.4mmol)を添加し、混合物を60℃で18時間加熱した。これを冷却し、EtOAc(160mL)で希釈し、水(4×80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:DCM中0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物を橙色油状物(5.80g、定量的収率)として得た;m/z = 391.5 (MH)+.
【０４７９】
3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]アニリン
DCM(34mL)中のtert-ブチルN-{3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}カルバメート(5.77g、14.8mmol)の撹拌溶液に、TFA(11mL)を添加した。溶液を室温で50分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)に溶解し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物(4.50g、収率95%)として得た;m/z = 291.0 (MH)+.
【０４８０】
1-ベンゾイル-3-{3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素
3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]アニリンに置き換えたこと以外は、1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順に従った(収率100%);m/z = 454.1 (MH)+.
【０４８１】
{3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素
1-ベンゾイル-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を1-ベンゾイル-3-{3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素に置き換えたこと以外は、[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ尿素を調製するための手順に従った(収率60%);m/z = 350.0 (MH)+.
【０４８２】
6,7-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
(2,5-ジクロロフェニル)チオ尿素を{3,4-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素に置き換えたこと以外は、4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを調製するための手順を使用した(収率92%);m/z = 348.0 (MH)+.
【０４８３】
4-[2-(2-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロフェノキシ)エチル]モルホリン
1,2-ジクロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼンを2-クロロ-1,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゼンに置き換えたこと以外は、4-[2-(4,5-ジクロロ-2-ニトロフェノキシ)エチル]モルホリンを調製するための手順を使用した(収率75%);m/z = 304.9 (MH)+.
【０４８４】
4-クロロ-3-フルオロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]アニリン
4-[2-(4,5-ジクロロ-2-ニトロフェノキシ)エチル]モルホリンを4-[2-(2-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロフェノキシ)エチル]モルホリンに置き換えたこと以外は、4,5-ジクロロ-2-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]アニリンを調製するための手順を使用した(収率74%);m/z = 275.0 (MH)+.
【０４８５】
{4-クロロ-3-フルオロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素
窒素下、アセトン(125mL)中の4-クロロ-3-フルオロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]アニリン(純度85%、5.22g、16.1mmol)の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(2.72mL、20.2mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮してアセトンの大部分を除去し、次いで水酸化ナトリウムペレット(13.0g、325mmol)を添加し、溶液を2時間還流させた。冷却した混合物を2M HCl(水溶液)でpH7にし、混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を橙色油状物(2.10g、純度64%、収率25%)として得た;m/z = 334.0 (MH)+.
【０４８６】
6-クロロ-7-フルオロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
濃硫酸(6.3mL)中の{4-クロロ-3-フルオロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}チオ尿素(2.10g、純度64%、4.03mmol)の撹拌溶液に、固体臭化アンモニウム(394mg、4.03mmol)を添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、濃アンモニア溶液で塩基性にし、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液、EtOAc中0〜12%MeOH)により精製して、表題化合物を黄色固体(260mg、収率19%)として得た;m/z = 332.0 (MH)+.
【０４８７】
(実施例1)
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
THF:MeOH:H2O混合物(8:1:1、20mL)中のエチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(600mg、1.90mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(399mg、9.52mmol)を添加し、反応混合物を4時間撹拌した後、濃縮した。水を添加し、pHを、1M HClを用いて4に調整し、そこで沈殿物を得、これを濾別し、冷水で洗浄した。固体を空気中で乾燥させて、表題化合物(250mg、純度85%、収率39%)を得た;m/z = 286.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
【０４８８】
(実施例2)
9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(53mg、0.18mmol)をEtOH(3mL)中に懸濁させ、水中1M NaOH(1.51mL、1.51mmol)を添加し、混合物を75℃で45分間撹拌した。反応物を室温に冷却した。EtOHを真空中で除去し、得られた白色懸濁液を1M HClの添加によりpH1に調整した。白色懸濁液を2分間超音波処理し、次いでガラス繊維濾紙で濾過した。フィルターパッドを1M HCl(2×1mL)で洗浄し、次いで空気乾燥した。得られた白色固体を高真空下で更に乾燥させて、表題化合物(24mg、収率48%)を白色固体として得た;m/z = 271.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (t, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０４８９】
(実施例3)
10-クロロ-9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-クロロ-9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率94%);m/z = 270.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.89 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.04 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０４９０】
(実施例4)
10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率64%);m/z = 302.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 12.71 (s, 1H).
【０４９１】
(実施例5)
9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率44%);m/z = 253.1 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.42 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０４９２】
(実施例6)
10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率58%);m/z = 286.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.79 (s, 1H).
【０４９３】
(実施例7)
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸の合成には、エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル12-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率31%);m/z = 253.1 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
【０４９４】
(実施例8)
10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(310mg、1.10mmol)をEtOH(10mL)及び水に溶解した。NaOH(221mg、5.52mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を6N HClで酸性化し、水性相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物をオフホワイトの固体(140mg、収率50%)として得た;m/z = 253.1 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.0 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０４９５】
(実施例9)
10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率43%);m/z = 247.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).
【０４９６】
(実施例10)
10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率42%);m/z = 237.1 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (td, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).
【０４９７】
(実施例11)
10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率27%);m/z = 233.1 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.65 (s, 1H).
【０４９８】
(実施例12)
11-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル11-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率13%);m/z = 253.2 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０４９９】
(実施例13)
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率89%);m/z = 297 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.00 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５００】
(実施例14)
10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率91%);m/z = 287 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 12.82 (s1H).
【０５０１】
(実施例15)
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率94%);m/z = 249 (MH)+;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 7.13 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).
【０５０２】
(実施例16)
10,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
この化合物はKingchuk Chemicals社から購入した(KC-005-71-2)。m/z = 287 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５０３】
(実施例17)
3-ブロモ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル3-ブロモ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率78%);m/z = 380.7 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.53 (d, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５０４】
(実施例18)
3-(tert-ブチルアミノ)-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル3-(tert-ブチルアミノ)-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(90mg、0.18mmol)及びLiOH.H2O(15mg、0.36mmol)を、MeOH/水(20mL/1mL)中80℃で2時間撹拌した。熱を除去し、更なるLiOH.H2O(15mg、0.36mmol)を添加し、反応物を室温で4日間撹拌し続けた。粗反応物を濃縮し、低pH逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(11mg、収率16%)として得た;m/z = 374.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (s, 9H), 7.57 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５０５】
(実施例19)
2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸
エタノール(5mL)及び水(1mL)中のエチル2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート(65mg、0.20mmol)の溶液に、LiOH.H2O(17mg、0.39mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を75℃で1時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。残留物を水(20mL)に溶解し、次いで1M HClで約pH3に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、更なる水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体(51mg、収率86%)として得た;m/z = 300.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 2H), 7.84 (d, 1H),8.08 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.42 (s, 1H).
【０５０６】
(実施例20)
N-メタンスルホニル-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
室温のTHF(2mL)中の10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(200mg、0.66mmol)の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(215mg、1.32mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、55℃で30分間加熱し、冷却した。メタンスルホンアミド(157mg、1.65mmol)及びDBU(249μL、1.65mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:DCM:メタノール  98:2)により精製して、表題化合物を灰色固体(210mg、収率82%)として得た;m/z = 380.1 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.34 (s, 3H), 7.65 (dd, 1H), 8.23 - 8.32 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
【０５０７】
(実施例21)
9,10-ジクロロ-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
tert-ブタノール(1.5mL)とDCM(1.5mL)との混合物中の9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(160mg、0.557mmol)の溶液に、DMAP(204mg、1.67mmol)及びEDC(216mg、1.39mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド(48mg、0.502mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、更なるDCM(50mL)を添加し、混合物を1N塩酸(3×25mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体(150mg、純度31%、収率23%)として得た。物質を前バッチからの粗生成物と合わせ、シリカ上でのFCC(溶離液:DCM中4%MeOH)により更に精製した。次いで、生成物を含有する画分をDMSOとすり混ぜ、得られた固体を水で洗浄して、表題化合物を高純度で得た;m/z = 363.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.89 (s, 3H), 7.86 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.69 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５０８】
(実施例22)
9,10-ジクロロ-N-(シクロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
無水DMF(5mL)中の9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(90%、126mg、0.39mmol)の撹拌懸濁液に、EDC(153mg、0.99mmol)及びDMAP(145mg、1.18mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、シクロプロパンスルホンアミド(48mg、0.39mmol)を添加した。反応物を窒素下で密封し、室温で56時間撹拌した。反応物を更なるEDC(153mg、0.99mmol)及びDMAP(145mg、1.18mmol)で処理し、室温で更に18時間撹拌した。反応物を1M HCl(10mL)の添加によりクエンチし、次いでDCM(60mL)で希釈し、相を分離した。有機相を1M HCl(2×10mL)、水(10mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカ上に乾燥装填し、次いでシリカでのFCC(溶離液:DCM:MeOH 1:0から94:6)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(51mg、収率32%)として得た;m/z = 389.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.80 - 0.88 (m, 2H), 0.92 - 1.02 (m, 2H), 2.91 - 3.06 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５０９】
(実施例23)
9,10-ジクロロ-N-(2-メトキシエタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
シクロプロパンスルホンアミドを2-メトキシエタンスルホンアミドに置き換えたこと以外は、9,10-ジクロロ-N-(シクロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した(収率28%);m/z = 407.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.58 - 3.68 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５１０】
(実施例24)
9,10-ジクロロ-N-(エタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
シクロプロパンスルホンアミドをエタンスルホンアミドに置き換えたこと以外は、9,10-ジクロロ-N-(シクロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した(収率29%);m/z = 377.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.74 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５１１】
(実施例25)
9,10-ジクロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
シクロプロパンスルホンアミドを2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミドに置き換えたこと以外は、9,10-ジクロロ-N-(シクロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用し、カップリング試薬での再処理は必要ないと考えられた(収率63%);m/z = 431.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 - 4.88 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５１２】
(実施例26)
9,10-ジクロロ-N-トリフルオロメタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
DMF(10mL)中の9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(78mg、0.24mmol)の撹拌溶液に、EDC(1118mg、0.61mmol)及びDMAP(90mg、0.73mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホンアミド(38mg、0.24mmol)を添加した。混合物を61時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機相を水(2×40mL)、1M HCl(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ上に乾燥装填し、DCM中0〜5%MeOH溶離液を用いる)により精製して、橙色固体を得、これを自動逆相HPLC(高pH法)により更に精製して、表題化合物を白色固体(13mg、収率13%)として得た;m/z = 417.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.73 (s, 1H).
【０５１３】
(実施例27)
メチル3-[({9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}ホルムアミド)スルホニル]プロパノエート
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(85%、110mg、0.33mmol)、EDC(126mg、0.81mmol)及びDMAP(119mg、0.98mmol)の懸濁液を、無水DMF(5mL)中で5分間撹拌した後、DCM(1mL)中のメチル3-スルファモイルプロパノエート(57mg、0.34mmol)の溶液を添加した。反応物を窒素下で密封し、室温で60時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1M HCl(5mL)、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカでのFCC(溶離液:DCM:MeOH 98:2から92:8)により精製して、約50mgの生成物を得、これをヘプタン:EtOAc:DCM 2:2:1(2×4mL)とすり混ぜた。残留物を真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(43mg、収率29%)として得た;m/z = 435.8 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５１４】
(実施例28)
9,10-ジクロロ-N-(3-ヒドロキシプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
無水ジオキサン(1mL)中のLiBH4(3mg、0.14mmol)及びメタノール(6μL、0.14mmol)の懸濁液を、無水ジオキサン(2mL)中のメチル3-[({9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}ホルムアミド)スルホニル]プロパノエート(43mg、0.09mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下で密封し、80℃で2.5時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、次いで冷蔵庫内に終夜貯蔵した。反応物を80℃で1時間撹拌した。反応物をLiBH4(3mg、0.14mmol)及びメタノール(6μL、0.14mmol)で再処理し、次いで80℃で更に60分間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×3mL)で抽出した。合わせた水性抽出物をDCM(3mL)で洗浄し、次いで3N HCl(水溶液)の添加によりpH1にした。得られた懸濁液をDCM(2×5mL)で洗浄し、次いでガラス繊維濾紙で濾過した。固体残留物を水(5mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体(20mg、収率50%)として得た;m/z = 407.9 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (dt, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
【０５１５】
(実施例29)
9,10-ジクロロ-N-[3-(ジエチルアミノ)プロパンスルホニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
窒素下、圧力管内の無水ジオキサン(5mL)中の9,10-ジクロロ-N-(3-クロロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド(80mg、0.19mmol)の溶液に、ジエチルアミン(15μL、0.21mmol)、ヨウ化ナトリウム(3mg、0.02mmol)及び炭酸ナトリウム(40mg、0.37mmol)を添加した。管を密封し、得られた反応混合物を75℃で16時間撹拌した。更なる分量のジエチルアミン(15μL、0.21mmol)を添加し、管を再密封し、混合物を100℃で更に16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、クロロホルム(20mL)中に懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し、固体をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固させ、自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を黄色固体(ギ酸塩、7mg、収率8%)として得た;m/z = 462.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.32 (t, 6H), 2.20 - 2.31 (m, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.43 - 3.45 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.49 (s, 1H).ギ酸塩。
【０５１６】
(実施例30)
2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-N-メタンスルホニルアセトアミド
無水DMF(2mL)中の2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}酢酸(70mg、0.23mmol)の溶液に、EDC(111mg、0.58mmol)及びDMAP(85mg、0.7mmol)を添加した。混合物を不活性雰囲気下室温で10分間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド(33mg、0.35mmol)を添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次いで50℃で6時間加熱した後、蒸発乾固させた。残留物をDCM(100mL)に溶解し、水(3×25mL)及び1M HCl(25mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、粗生成物を黒色油状物として得た。これを自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(6mg、収率7%)として得た;m/z = 378.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.02 (s, 3H), 3.62 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５１７】
(実施例31)
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率92%);m/z = 222.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.97 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
【０５１８】
(実施例32)
9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.67g、8.56mmol)を、固体NaHCO3(1.20g、14.2mmol)を含有する75℃のNMP(40mL)中の5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.50g、7.13mmol)の溶液に滴下添加し、混合物をこの温度で30分間撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分配した。相を分離し、有機相を水(3×100mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固させて、褐色油状物を得、これをシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中20〜80%EtOAc)により精製して、中間体エチルエステルを褐色油状物として得た。
エステルを、6M HCl(10mL)中で3時間還流させることにより酸に変換し、続いて溶媒を蒸発させて、表題化合物を褐色固体(555mg、収率26%)として得た;m/z = 279.2 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
【０５１９】
(実施例33)
10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
MeOH(5mL)中のエチル10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(100mg、0.36mmol)の溶液に、水(0.5mL)中のLiOH.H2O(30mg、0.72mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、水性相をEtOAcで1回洗浄した。水性層を1M HClで酸性化し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、DCM:n-ペンタンを用いて再結晶し、真空中で乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体(20mg、収率20%)として得た;m/z = 251.4 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10 (s, 6H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 2H), 8.15 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５２０】
(実施例34)
10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率22%);m/z = 299.2 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.00 - 2.23 (m, 2H), 2.75 - 2.94 (m, 4H), 3.04 - 3.17 (m, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.31 (m, 3H), 8.09 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５２１】
(実施例35)
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
5M HCl(40mL)中のエチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(96%、733mg、2.30mmol)の溶液を、100℃で5時間加熱した。反応物を真空中で濃縮すると、褐色固体(600mg)が残った。これを自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を灰色固体(422mg、収率66%)として得た;m/z = 279.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 1.35 - 1.50 (m, 1H), 1.56 - 1.69 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.44 (s, 1H).
【０５２２】
(実施例36)
4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキシレートに置き換え、生成物の大部分をHPLCにより精製しなかったこと以外は、10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率59%);m/z = 265.4 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 2.75 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
【０５２３】
(実施例37)
7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.5.0.02,6]トリデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.5.0.02,6]トリデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率35%);m/z = 237.4 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.85 (m, 6H), 2.72 - 2.76 (m, 2H), 2.88 - 2.95 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
【０５２４】
(実施例38)
11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(85%、180mg、0.55mmol)、LiOH.H2O(46mg、1.1mmol)、MeOH(4mL)及び水(4mL)を丸底フラスコに入れ、70℃で合計4時間撹拌した。MeOHを真空中で除去し、残った水性相を水(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で洗浄し、次いで飽和クエン酸水溶液の添加により酸性にした。得られた懸濁液をDCM(4×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を薄褐色固体(120mg、収率83%)として得た;m/z = 251.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.11 (s, 6H), 1.71 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 7.96 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５２５】
(実施例39)
9-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
窒素下、MeOH:水(4:1、10mL)中のエチル9-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(65%、175mg、0.43mmol)の撹拌溶液に、1M水酸化ナトリウム(1.28mL、1.28mmol)を添加し、混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水(1mL)を添加し、反応混合物を、1M HClを用いて約pH3〜4に酸性化した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を橙色固体(23mg、収率22%)として得た; m/z = 239.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 - 1.84 (m, 2H), 1.98 - 2.08 (m, 2H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). 交換可能な1個は認められない。
【０５２６】
(実施例40)
10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(190mg、75%、0.377mmol)及びLiOH.H2O(31mg、0.755mmol)を、MeOH/水(5mL/0.5mL)中室温で16時間撹拌した。追加のLiOH.H2O(31mg、0.755mmol)を添加し、反応物を40℃で2日間加熱し、次いで室温で2日間撹拌した。粗反応物を濃縮し、自動逆相分取HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(19mg、収率14%)として得た;m/z = 350.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 9H), 1.07 (s, 9H), 1.33 (qd, 1H), 1.54 - 1.67 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.33 - 2.47 (m, 2H), 2.60 - 2.80 (m, 2H). 交換可能なものは観察されず。
【０５２７】
(実施例41)
16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2(7),3,5,12,14-ヘキサエン-13-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2(7),3,5,12,14-ヘキサエン-13-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率57%);m/z = 271.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 - 3.12 (m, 2H), 3.12 - 3.16 (m, 2H), 7.06 - 7.48 (m, 4H), 8.48 (s, 1H), 12.54 (s, 1H).
【０５２８】
(実施例42)
3-(ベンジルアミノ)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-(ベンジルアミノ)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率17%); m/z = 384.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (s, 9H), 1.38 (qd, 1H), 1.59 (td, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.33 - 2.47 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 2.79 - 2.93 (m, 1H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 4.15 - 4.36 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 4H). 交換可能な1個は認められない。
【０５２９】
(実施例43)
9,9-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,9-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(36mg、0.129mmol)に、6M HCl(5mL)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱した。溶液を真空中で濃縮して、褐色残留物を得、これを、DCMを用いてすり混ぜて、表題化合物を褐色固体(24mg、収率73%)として得た;m/z = 251.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.52 - 2.54 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 8.29 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３０】
(実施例44)
9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(388mg、1.47mmol)に、6M HCl(20mL)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱し、そこで褐色溶液が形成された。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと数回共沸させた。次いで、得られた黄色固体をDCMとすり混ぜて、表題化合物を黄褐色固体(296mg、収率83%)として得た;m/z = 237.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 1.42 - 1.56 (m, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 1H), 1.92 - 2.11 (m, 2H), 2.66 (ddt, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.90 - 3.03 (m, 1H), 8.34 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３１】
(実施例45)
2-{10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}酢酸
アセトン(5mL)中の6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(75%、200mg、0.71mmol)の溶液に、エチル4-ブロモ-3-オキソブタノエート(0.300mL、2.14mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、EtOH(5mL)に再溶解し、75℃で更に3時間還流させた。混合物を蒸発乾固させ、残留物をシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)により精製して、中間体エステルを得、これをEtOH(3mL)及び水(1mL)に溶解し、LiOH.H2O(37mg、0.87mmol)で処理した。得られた混合物を75℃で1時間還流させ、次いで蒸発乾固させた。残留物を水(5mL)に溶解し、1M HClでpH2に酸性化した。次いで、水性相をDCM(2×25mL)中に抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(17mg、収率13%)として得た;m/z = 293.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.99 (s, 9H), 1.53 (qd, 1H), 1.61 - 1.70 (m, 1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 2H), 2.76 (ddd, 2H), 3.67 (s, 2H), 7.44 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３２】
(実施例46)
2-{9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}酢酸
6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、2-{10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}酢酸を調製するための手順を使用した(収率28%);m/z = 293.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.48 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３３】
(実施例47)
10-tert-ブチル-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(201mg、0.72mmol)をDMF(6mL)に溶解した。EDC(280mg、1.8mmol)及びDMAP(270mg、2.2mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。次いで、メタンスルホンアミド(69mg、0.73mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでEDC(279mg、1.8mmol)及びDMAP(263mg、2.15mmol)で再処理し、反応混合物を5分間撹拌した。次いで、更なるメタンスルホンアミド(69mg、0.73mmol)を添加し、反応混合物を更に24時間撹拌した後、EtOAc及び水で希釈した。相を分離し、水性相をEtOAc(×3)で洗浄した後、3M HClで酸性化し(pH1にし)、EtOAc(×3)で再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(26mg、収率10%)として得た;m/z = 356.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.01 (s, 9H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.65 - 1.76 (m, 1H), 2.11 - 2.28 (m, 1H), 2.48 - 2.61 (m, 1H), 2.61 -2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.92 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 8.22 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３４】
(実施例48)
N-メタンスルホニル-9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、エナンチオマー1
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸をラセミ体9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸に置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した(270mg、収率69%のラセミ体アシルスルホンアミド)。
ラセミ混合物を、キラルHPLCを用いて分割した。使用した固定相はYMC AMY-C(20mm×250mm、5μm)カラムであった。移動相は、修飾剤として添加した若干のジエチルアミンを含有するヘプタン:イソプロパノール  70:30であった。84mgのエナンチオマー1をキラル精製から回収した;m/z = 314.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.29 (d, 3H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 1.79 - 1.95 (m, 1H), 2.03 - 2.20 (m, 2H), 2.60 - 2.76 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 7.95 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３５】
(実施例49)
N-メタンスルホニル-9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド、エナンチオマー2
エナンチオマー1を得るために使用した手順及びキラル分離を使用した。エナンチオマー2(75mg)をキラル精製から回収した;m/z = 314.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.29 (d, 3H), 1.46 - 1.62 (m, 1H), 1.77 - 1.96 (m, 1H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.61 - 2.77 (m, 2H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 7.94 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３６】
(実施例50)
N-メタンスルホニル-11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸に置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した(収率20%);m/z = 328.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 8.46 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３７】
(実施例51)
10-tert-ブチル-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパンスルホニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
無水ジオキサン(5mL)中の10-tert-ブチル-N-(3-クロロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド(200mg、0.48mmol、純度50%)の溶液に、モルホリン(45μL、0.53mmol)、ヨウ化ナトリウム(7mg、0.05mmol)及び炭酸ナトリウム(101mg、0.96mmol)を添加した。得られた溶液を75℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、DCM(50mL)に溶解し、水(25mL)、1M HCl(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発乾固させて、褐色油状物を得、これを自動逆相HPLC(低pH法)により精製した。これにより、表題化合物を白色固体(53mg、収率24%)として得た;m/z = 469.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.45 (tq, 1H), 1.61 (td, 1H), 1.85 (p, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.35 - 2.41 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 3H), 3.51 - 3.60 (m, 4H), 8.33 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３８】
(実施例52)
N-メタンスルホニル-4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキサミド
DCM(10mL)中の4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボン酸(160mg、0.605mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(230mg、1.82mmol)及び1滴のDMFを添加し、15分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、更なるDCM(10mL)、続いてメタンスルホンアミド(69mg、0.726mmol)及びDIPEA(156mg、1.21mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌した。更なる100mgの分量のDIPEA及びメタンスルホンアミドを添加し、混合物を、かなりの量の生成物が形成されたとLCMSにより判定されるまで6時間の間隔で撹拌した。ブラインを添加し(10mL)、相を分離した。有機相を蒸発乾固させて、褐色油状物を得、これを自動分取逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(37mg、収率18%)として得た;m/z = 342.4 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 1.21 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 2.81 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 8.25 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５３９】
(実施例53)
N-メタンスルホニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボン酸を9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸に置き換え、DIPEAをトリエチルアミンに置き換えたこと以外は、N-メタンスルホニル-4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキサミドを調製するための手順を使用した。塩基及びメタンスルホンアミドでの再処理は必要なかった(収率22%);m/z = 356.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.17 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.77 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 8.24 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５４０】
(実施例54)
N-[3-(ジエチルアミノ)プロパンスルホニル]-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
DCM(10mL)中の9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(165mg、0.593mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(226mg、1.78mmol)及び1滴のDMFを添加し、15分間撹拌した。再度同量の塩化オキサリル及びDMFを添加し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで更なるDCM(10mL)、続いて3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(140mg、0.889mmol)及びトリエチルアミン(300mg、2.96mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで終夜静置した。溶媒を蒸発させ、ジオキサン(4mL)、続いてジエチルアミン(1.5mL)を添加し、混合物を密封管内100℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、DCM(30mL)、続いて2M HCl(20mL)を添加した。相を分離した。水性相をDCM(5mL)で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物を低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物をギ酸塩(15mg、収率6%)として得た;m/z = 455.5 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 - 1.14 (m, 12H), 1.31 (s, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 2.81 - 3.00 (m, 6H), 3.13 (t, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).ギ酸塩。交換可能なプロトンは観察されず。2個のプロトンが水ピークに隠れていると推定。
【０５４１】
(実施例55)
9,9,11,11-テトラメチル-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパンスルホニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
ジエチルアミンをモルホリンに置き換えたこと以外は、N-[3-(ジエチルアミノ)プロパンスルホニル]-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した。低pH HPLCに加えて、高pH HPLC法を用いて更なる精製を行った(収率32%);m/z = 469.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.85 (p, 2H), 2.35 - 2.42 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 3.54 - 3.58 (m, 4H), 8.31 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。2個のプロトンが水ピークに隠れていると推定。
【０５４２】
(実施例56)
4,4,5,5-テトラメチル-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロパンスルホニル]-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキサミド
9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボン酸に置き換え、ジエチルアミンをモルホリンに置き換えたこと以外は、N-[3-(ジエチルアミノ)プロパンスルホニル]-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した。HPLC精製から得られた物質を、DCM/MeOH中溶液としてSCXカートリッジに通し、次いでメタノール中7Mアンモニア溶液で溶出することにより更に精製した(収率22%);m/z = 455.5 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 2.04 - 2.19 (m, 2H), 2.70 - 2.87 (m, 8H), 3.39 (t, 2H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 7.96 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５４３】
(実施例57)
11,11-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸に置き換え、メタンスルホンアミドを2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミドに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した(収率23%);m/z = 396.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 4.73 (q, 2H), 8.47 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５４４】
(実施例58)
10-tert-ブチル-N-シアノ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(90mg、0.323mmol)及びDCM(3mL)の溶液に、塩化オキサリル(123mg、0.970mmol)及びDMF(1〜2滴)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCMと2回共沸させた。残留物をDCM(3mL)に溶解し、シアナミド(14mg、0.323mmol)及びトリエチルアミン(65mg、0.647mmol)を添加した。反応物を40分間撹拌し、次いでこれをDCM(40mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(25mg、収率26%)として得た;m/z = 303.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.44 (qd, 1H), 1.61 (td, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.41 - 2.49 (m, 1H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H). 交換可能なものは観察されず。
【０５４５】
(実施例59)
エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(40mL)中の6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.75g、7.99mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(2.51mL、16.0mmol)を滴下添加した。反応物を85℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を氷/水(50mL)で希釈し、NH3(水溶液)で塩基性化した。得られた懸濁液を超音波処理し、粗生成物を濾過により収集した。粗生成物をMeOH中で2回すり混ぜ、濾過して、表題化合物をベージュ色固体(1.30g、収率52%)として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.44 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０５４６】
(実施例60)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(150μL、1.18mmol)を、圧力管内のDME(3mL)中の7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(120mg、0.59mmol)の溶液に添加した。反応物を密封し、75℃で18時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(50μL、0.39mmol)で再処理し、次いで80℃で更に6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでガラス繊維濾紙で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカでのFCC(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:0から6:4)により精製した。生成物を含有する画分をシリカFCC(溶離液:DCM:MeOH 1:0から99:1)により更に精製した。得られた残留物をDCM(3×2mL)とすり混ぜて、表題化合物を白色固体(58mg、収率33%)として得た;1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.38 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.18 - 7.34 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H).
【０５４７】
(実施例61)
エチル10-クロロ-9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-クロロ-7-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(90%、430mg、1.91mmol)、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(603μL、4.77mmol)及びDME(6mL)を、圧力管に入れた。反応混合物を密封し、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでMeCN(5mL)で希釈した。反応物を密封し、75℃で18時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでガラス繊維濾紙で濾過し、フィルターパッドをMeCN(3×3mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をシリカでのFCC(溶離液:ヘプタン:EtOAc、一定勾配1:0から2:7)により精製して、固体を得、これを熱イソプロパノール(4mL)中に懸濁させ、溶媒を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。フィルターパッドをイソプロパノール(2mL)で洗浄し、得られた固体を真空中で乾燥させて、表題化合物(97mg、収率18%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.46 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.53 - 7.64 (m, 1H), 8.36 (s, 1H).
【０５４８】
(実施例62)
エチル10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率48%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.46 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
【０５４９】
(実施例63)
エチル9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(10mL)中の7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(300mg、1.62mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(950mg、4.87mmol)を添加し、溶液を85℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、水性相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗残留物をFCC(溶離液:ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、表題化合物を褐色固体(190mg、収率35%)として得た;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０５５０】
(実施例64)
エチル10,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(23mL)中の5,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.18g、50%、50%の6,7ジクロロ異性体を含有、1.35mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.31g、80%、5.39mmol)を添加し、溶液を85℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、氷/水で希釈し、NH3(水溶液)で塩基性化した。得られた懸濁液を超音波処理し、粗生成物を濾過により収集した。粗生成物を真空オーブン内室温で乾燥させて、赤みがかった褐色固体(2.5g)を得た。これを2:1 DMSO/MeOH(120mL)中で超音波処理し、濾過した。溶液を自動逆相HPLC(中性法)により精製して、表題化合物を白色固体(110mg、収率13%)として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.44 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
【０５５１】
(実施例65)
エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
アセトニトリル(10mL)中の6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(500mg、2.71mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.58g、8.10mmol)を添加し、溶液を85℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、水性相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:DCM中2%MeOH)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(310mg、収率41%)として得た;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.44 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０５５２】
(実施例66)
エチル10,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(13mL)中の5,6-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.00g、5.61mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.93g、8.41mmol)を添加し、溶液を85℃で終夜加熱した。反応物を氷/水(10mL)上に注ぎ、NH3(水溶液)で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、FCC(溶離液:ヘプタン中30%EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体(112mg、収率7%)として得た; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０５５３】
(実施例67)
エチル10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率48%);m/z = 265.3 (MH)+.
【０５５４】
(実施例68)
エチル10-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率42%);m/z = 261.3 (MH)+.
【０５５５】
(実施例69)
エチル11-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率11%);m/z = 281.1 (MH)+.
【０５５６】
(実施例70)
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率36%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.77 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
【０５５７】
(実施例71)
エチル10-トリフルオロメトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率37%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.47 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
【０５５８】
(実施例72)
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率23%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
【０５５９】
(実施例73)
エチル3-ブロモ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
0℃のEtOH(1mL)中の10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(100mg、0.303mmol)の撹拌溶液に、NBS(59mg、0.333mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。沈殿物が形成され、これを濾過により収集し、DCM(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(溶離液:ヘプタン中20%EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体(80mg、収率65%)として得た;m/z = 408.8 (MH)+.
【０５６０】
(実施例74)
エチル3-(tert-ブチルアミノ)-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
アセトニトリル(7mL)中の6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(120mg、0.512mmol)及びオキソ酢酸エチル(104mg、トルエン中50%、0.512mmol)の混合物を、2時間加熱還流し、そこで溶液が形成された。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させ、固体残留物をトルエン中に懸濁させ、蒸発乾固させて、水の完全な除去を確実にした。残留物をアセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、最小容量(0.5〜1.0mL)のDCM中のトリメチルクロロシラン(56mg、0.512mmol)の溶液で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでtert-ブチルイソシアニド(43mg、0.512mmol)の溶液で処理した。反応混合物を70℃で終夜加熱し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物(純度58%で90mg、収率26%)を得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.28 (s, 9H), 1.46 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H).
【０５６１】
(実施例75)
エチル2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート
無水DME(25mL)中の6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(400mg、1.83mmol)の溶液に、エチル4-ブロモ-3-オキソブタノエート(0.250mL、1.83mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で5時間還流させ、次いで蒸発乾固させ、DCM(30mL)中ですり混ぜた。得られた固体を濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、シリカクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色油状物(80mg、収率13%)として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
【０５６２】
(実施例76)
エチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
密封可能な管内のDMF(7mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(690mg、4.47mmol)の溶液に、トリエチルアミン(453mg、4.47mmol)及びエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.54g、純度85%、6.71mmol)を添加した。管を密封し、混合物を140℃で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を水(40mL)で希釈した。得られた懸濁液をEtOAc(40mL)で抽出した。有機層を水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。FCC(溶離液:ヘプタン中30%EtOAc)を用いて部分的精製を行った。自動逆相HPLC(中性法)を用いて精製を行って、表題化合物を白色固体(90mg、収率8%)として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41 (t, 3H), 1.89 - 2.02 (m, 4H), 2.60 - 2.75 (m, 4H), 4.40 (q, 2H), 7.91 (s, 1H).
【０５６３】
(実施例77)
エチル10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(500mg、2.74mmol)を過剰のジオキサン中HClで処理し、室温で30分間撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、沈殿物が形成され、溶媒をデカントしてアミンのHCl塩を残し、これを真空中で乾燥させた。この塩に、EtOH(25mL)及びNaOMe(440mg、8.23mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。これに、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.28g、6.58mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いでこれを16時間還流させた。溶媒を除去し、残留物をFCC(溶離液:100%DCM)により精製して、表題化合物を黄色油状物(100mg、収率10%)として得た;m/z = 279.1 (MH)+.
【０５６４】
(実施例78)
エチル10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(500mg、2.17mmol)をNMP(5mL)に溶解し、続いてエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.06g、5.43mmol)を添加し、マイクロ波中180℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物をFCC(溶離液:DCM:MeOH 98:2)により直接精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(51mg、収率5%)として得た;m/z = 327.4 (MH)+.
【０５６５】
(実施例79)
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
75℃のNMP(90mL)中の6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(10.0g、46.6mmol)及びNaHCO3(7.83g、93.2mmol)の加熱溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(6.00mL、47.5mmol)を添加した。反応混合物を40分間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(150mL)、ブライン(100mL)及び水(200mL)で希釈した。激しく振盪した後、有機層を分離し、水(3×100mL)で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中20〜40%EtOAc、次いでヘプタン中0〜40%EtOAc)を用いて2回精製して、表題化合物を褐色ガム状物(733mg、収率5%)として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.29 (t, 3H), 1.36 - 1.52 (m, 1H), 1.54 - 1.67 (m, 1H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 8.34 (s, 1H).
【０５６６】
(実施例80)
エチル4,4,5,5-テトラメチル-7-チア-1,9-ジアザトリシクロ[6.3.0.02,6]ウンデカ-2(6),8,10-トリエン-10-カルボキシレート
6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを5,5,6,6-テトラメチル-4H,5H,6H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率58%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.20 (2s, 2 x 6H), 1.43 (t, 3H), 2.71 (s, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.92 (s, 1H).
【０５６７】
(実施例81)
エチル7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.5.0.02,6]トリデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
DME(12mL)中の4H,5H,6H,7H,8H-シクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン(90%、600mg、3.56mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.2mL、9.52mmol)を室温で添加し、反応物を90℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残った残留物に水を添加し、pHを約8に調整した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、最初にFCC(溶離液:n-ヘキサン中1〜40%酢酸エチル)により、次いで分取TLC(溶離液:DCM中3%メタノール)により、2回精製して、表題化合物を赤色固体(22mg、収率3%)として得た;m/z = 265.4 (MH)+.
【０５６８】
(実施例82)
エチル11,11-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(561μL、4.44mmol)を、圧力管内の無水NMP(6mL)中の5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(540mg、2.96mmol)の溶液に添加した。反応物を窒素下で密封し、75〜80℃で60分間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、EtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水(4×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカでのFCC(溶離液:ヘプタン:EtOAc 1:0から6:4)により精製して、(180mg、収率19%)の表題化合物を褐色固体として得た;1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.11 (s, 6H), 1.41 (t, 3H), 1.70 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.64 - 2.79 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.89 (s, 1H).
【０５６９】
(実施例83)
エチル9-オキソ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(3.85mL、30.5mmol)を、無水DMF(90mL)中の2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-オン(4.27g、25.4mmol)の溶液に滴下添加し、75〜80℃で60分間撹拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒の約半分を減圧下で除去した。残った溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(5×100mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、黄色残留物を得、これをシリカ上でクロマトグラフィーにかけて(溶離液:ヘプタン中50から90%EtOAc)、表題化合物を黄色固体(2.60g、純度74%、収率29%)として得た;1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, 3H), 2.23 (p, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 8.69 (s, 1H).
【０５７０】
(実施例84)
エチル9-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
窒素下、0℃のMeOH(10mL)中のエチル9-オキソ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(74%、256mg、0.72mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(20mg、0.54mmol)を添加し、1時間撹拌した。更なるNaBH4(7mg、0.18mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌し、そこで透明溶液が形成された。溶媒を蒸発させ、DCM、続いて0.5M HClを添加した。相を分離し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体(174mg、純度65%、収率59%)として得た;m/z = 267.0 (MH)+.
【０５７１】
(実施例85)
エチル10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
トルエン(10mL)中の6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(500mg、2.38mmol)の溶液に、オキソ酢酸エチル(トルエン中50%溶液、485mg、2.38mmol)を添加し、混合物を固体硫酸ナトリウム(1.70g、11.9mol)と共に室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル(10mL)中に懸濁させ、TMSCl(258mg、2.38mmol)の溶液で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでtert-ブチルイソシアニド(198mg、2.38mmol)で処理した。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:MeOH中0〜10%ジクロロメタン)により精製して、表題化合物を褐色固体(190mg、純度75%、収率16%)として得た;m/z = 378.0 (MH)+.
【０５７２】
(実施例86)
エチル16-チア-11,14-ジアザテトラシクロ[8.6.0.02,7.011,15]ヘキサデカ-1(10),2(7),3,5,12,14-ヘキサエン-13-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(760μL、5.44mmol)を、DME(38mL)中の4H,5H-ナフト[2,1-d][1,3]チアゾール-2-アミン(1.00g、4.94mmol)の撹拌溶液に添加し、80℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷/水(30mL)で希釈し、次いで濃NH3(水溶液)で中和した。混合物を蒸発乾固させ、次いで残留物をEtOAc(75mL)及び水(75mL)で希釈した。層を分離し、水性物をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc中で超音波処理し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、DCM中で超音波処理し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を橙色固体(1.0g、純度53%、収率36%)として得た;
物質の一部を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物の分析試料を得た;1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, 3H), 3.13 (s, 4H), 4.28 (q, 2H), 7.14 - 7.41 (m, 4H), 8.57 (s, 1H).
【０５７３】
(実施例87)
エチル3-(ベンジルアミノ)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
tert-ブチルイソシアニドを(イソシアノメチル)ベンゼンに置き換えたこと以外は、エチル10-tert-ブチル-3-(tert-ブチルアミノ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率33%);m/z = 412.2 (MH)+.
【０５７４】
(実施例88)
エチル9,9-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率24%);m/z = 279.3 (MH)+.
【０５７５】
(実施例89)
エチル9-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(388mg、収率20%);m/z = 265.0 (MH)+.
【０５７６】
(実施例90)
10-tert-ブチル-N-(3-クロロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
無水DMF(20mL)中の10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(222mg、0.80mmol)の溶液に、EDC(382mg、1.99mmol)、続いてDMAP(292mg、2.39mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、次いで3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(188mg、1.20mmol)を添加した。次いで、得られた溶液を不活性雰囲気下40℃で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、DCM(25mL)に溶解し、水(3×25mL)、1M HCl(水溶液)(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、蒸発乾固させて、黄色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィー(溶離液:DCM中0〜5%MeOH)により部分的に精製して、表題化合物を黄色固体(211mg、純度50%、収率32%)として得た;m/z = 418.0 (MH)+.
【０５７７】
(実施例91)
9,10-ジクロロ-N-(3-クロロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸に置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-N-(3-クロロプロパンスルホニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した。精製は、FCCではなくメタノールとすり混ぜることにより行った(収率45%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 - 2.21 (m, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
【０５７８】
(実施例92)
9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルバルデヒド
トルエン(10mL)中のエチル9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(純度90%、555mg、1.63mmol)の撹拌溶液を、窒素下で-78℃に冷却した。トルエン中DIBAL(2.7mL、1.2M、3.2mmol)を30分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、水中50%EtOH(1mL)、続いて2M NaOH(水溶液)(1mL)及び水(1mL)の滴下添加により-78℃でクエンチした。反応混合物を30分間かけて室温に加温し、2M NaOH(水溶液)で希釈し、トルエンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中40〜60%EtOAc)を用いて精製して、表題化合物を黄色油状物(251mg、収率55%)として得た;m/z = 263.4 (MH)+.
【０５７９】
(実施例93)
メチル2-ヒドロキシ-2-{9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}アセテート
DCM(1mL)中のtert-ブチルイソシアニド(123μL、1.09mmol)の溶液を、DCM(1mL)中の9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルバルデヒド(251mg、0.91mmol)、ピリジン1-オキシド(1滴)及びテトラクロロシラン(114μL、1mmol)の溶液に30分間かけて-78℃で添加した。3時間撹拌した後、無水MeOH(2.5mL)を30分間かけて-78℃で滴下添加した。反応物を-78℃で更に15分間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の氷冷溶液(水溶液)に滴下して移した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をDCM(×4)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、濾液を蒸発させて、粗表題化合物を黄色油状物(232mg、純度50%、収率40%)として得た;m/z = 323.0 (MH)+.
【０５８０】
(実施例94)
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(57μL、0.45mmol)を、NMP(0.38mL)中の4,4,6,6-テトラメチル-4H,6H,7H-ピラノ[4,3-d][1,3]チアゾール-2-アミン(48mg、0.26mmol)の溶液に窒素下で添加した。反応物を75℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した後、EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。水性層を除去し、有機層をブラインで十分に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、FCC、溶離液:ヘプタン中0から100%EtOAcにより精製して、表題化合物を黄色油状物(19mg、収率27%)として得た;m/z = 309.3 (MH)+.
【０５８１】
(実施例95)
エチル2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-2-ヒドロキシアセテート
-78℃のTHF(30mL)中のエチル2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート(270mg、0.82mmol)の撹拌溶液に、THF/ヘキサン中2M LDA(533μL、1.07mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌した後、これをTHF(20mL)中のヨウ素(312mg、1.23mmol)の溶液に-78℃でシリンジにより添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)でクエンチした。混合物を室温に加温し、DCM(100mL)で希釈した。ヨウ素を飽和Na2S2O3(水溶液)で脱色し、pHを1M HClでpH1に調整した。相を分離し、有機層を水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカ上でのFCC(溶離液:DCM中0〜4%MeOH)により精製して、表題化合物を黄色油状物(52mg、収率18%)として得た;m/z = 344.8 (MH)+.
【０５８２】
(実施例96)
エチル3-ブロモ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
0℃のEtOH(10mL)中のエチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(462mg、1.51mmol)の溶液に、EtOH(5mL)中のNBS(295mg、1.66mmol)の懸濁液を滴下添加した。反応混合物を1時間かけて室温に加温した。この後、反応混合物を濃縮し、残留物質をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性層を除去し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体(561mg、収率97%)として得た。m/z = 384.9 (MH)+.
【０５８３】
(実施例97)
エチル10-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
マイクロ波バイアル内で、1,4-ジオキサン(0.4mL)及び2M Na2CO3(0.155mL、0.31mmol)中のエチル3-ブロモ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(30mg、0.078mmol)、Pd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(14mg、0.093mmol)の混合物を5分間脱気した後、バイアルに蓋をし、110℃で30分間加熱した。この後、反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、Celiteのパッドに通過させた。相を分離した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物質をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(28mg、収率87%)として得た;m/z = 313.4 (MH)+.
【０５８４】
(実施例98)
エチル10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
NMP(10mL)中の3,3-ジメチル-9-チア-7-アザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),7-ジエン-8-アミン(純度80%、300mg、1.33mmol)の溶液に、NaHCO3(246mg、2.93mmol)を添加した。得られた溶液を90℃に加熱し、次いでエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(337μL、2.66mmol)を滴下添加した。得られた溶液を90℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(150mL)と水(150mL)との間で分配した。相を分離し、有機相を水(3×100mL)、ブライン(2×100mL)で更に洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した(745mg、推定純度50%);m/z = 276.9 (MH)+.
【０５８５】
(実施例99)
エチル3-アミノ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
5M HCl(20mL)をエチル3-(ベンジルアミノ)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(200mg、0.49mmol)に添加し、3時間還流させた。冷却した反応混合物をEtOAc(20mL)で洗浄し、水性相を濃縮して、橙色固体を得、これをシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0から100%EtOAc、次いでDCM中10%MeOH)により精製して、表題化合物を褐色固体(140mg、純度72%)として得た;m/z = 322.4 (MH)+.
【０５８６】
(実施例100)
エチル10-tert-ブチル-3-アセトアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
無水酢酸(1mL)をエチル3-アミノ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-]カルボキシレート(純度72%、55mg、0.12mmol)に添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで40℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を褐色固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した(40mg、純度18%、収率16%);m/z = 364.0 (MH)+.
【０５８７】
(実施例101)
エチル10-tert-ブチル-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソブタノエート(198mg、0.951mmol)を、NMP(0.8mL)中の6-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(100mg、0.48mmol)の溶液に添加した。反応物を窒素下で密封し、75℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、EtOAc及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水性層を除去し、有機層を飽和ブライン(×4)で十分に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物質をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を赤色油状物(39mg、収率26%)として得た;m/z = 321.4 (MH)+.
【０５８８】
(実施例102)
エチル10-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
圧力管に、エチル3-ブロモ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(100mg、0.260mmol)、メタンスルホンアミド(30mg、0.31mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)及び炭酸セシウム(118mg、0.363mmol)並びに1,4-ジオキサン(0.5mL)を入れた。反応物を窒素で10分間脱気した。管を密封し、95℃で18時間撹拌した。混合物を冷却し、メタンスルホンアミド(30mg、0.31mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)及び炭酸セシウム(118mg、0.363mmol)並びに1,4-ジオキサン(0.4mL)で再処理した。反応物を脱気し、密封し、95℃で更に24時間撹拌した。混合物を冷却し、次いでEtOAc(15mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中25〜30%EtOAc)を用いて精製して、表題化合物を橙色固体(30mg、収率27%)として得た;m/z = 400.4 (MH)+.
【０５８９】
(実施例103)
エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(2mL)中の4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(800mg、3.65mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(0.632mL、4.02mmol)を滴下添加した。反応混合物を85℃で5時間、次いで室温で終夜撹拌した。追加のエチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.90mL、12.1mmol)を添加し、反応混合物を85℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷/水(30mL)で希釈し、濃アンモニア(5mL)で塩基性化した。得られた固体を濾過により収集し、空気中で乾燥させ、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を褐色固体(200mg、純度58%、収率10%)として得た;m/z = 314.9 (MH)+.
【０５９０】
(実施例104)
[エチル9-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを7-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率47%);m/z = 331.3 (MH)+.
【０５９１】
(実施例105)
エチル3-ヨード-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
EtOH(5mL)中のエチル9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(310mg、0.951mmol)の溶液に、EtOH(2mL)中のN-ヨードスクシンイミド(257mg、1.14mmol)の懸濁液を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。追加のN-ヨードスクシンイミド(257mg、1.14mmol)を添加し、反応混合物を18時間撹拌し、濃縮した。次いで、残留物質をEtOAc(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物(370mg、収率84%)として得た;m/z = 432.9 (MH)+.
【０５９２】
(実施例106)
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
トルエン(5mL)中の10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(172mg、0.530mmol)及び塩化チオニル(225μL、2.63mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンと共沸(×2)させながら濃縮した。残留物質をDCMに溶解し、水酸化アンモニウム(2.1mL、21mmol)を添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。不溶性物質を濾過により収集した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。この物質を不溶性物質と合わせて、表題化合物(142mg、収率98%)を得た;m/z = 278.1 (MH)+.
【０５９３】
(実施例107)
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボニトリル
0℃のTHF(1.4mL)中の10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド(142mg、0.43mmol)及びピリジン(104μL、1.29mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(92μL、0.64mmol)を添加した。得られた溶液を16時間かけて室温に加温した。この後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物質をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカ上でのFCC、溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAcにより精製して、表題化合物を黄色固体(45mg、収率40%)として得た;m/z = 260.1 (MH)+.
【０５９４】
(実施例108)
エチル10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(252μL、2.00mmol)を、NMP(1.7mL)中の6-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(250mg、1.00mmol)の溶液に添加した。反応物を窒素下で密封し、75℃で1時間撹拌し、60時間かけて室温に冷却した。反応混合物をEtOAc及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水性層を除去し、有機層を飽和ブライン(×4)で十分に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物質をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体(131mg、収率38%)として得た;m/z = 347.0 (MH)+.
【０５９５】
(実施例109)
エチル10-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-メチルスルファニル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率29%);m/z = 293.0 (MH)+.
【０５９６】
(実施例110)
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを5,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率24%);m/z = 314.9 (MH)+.
【０５９７】
(実施例111)
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
6-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-tert-ブチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率21%);m/z = 303.1 (MH)+.
【０５９８】
(実施例112)
エチル3-クロロ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
0℃のEtOH(3mL)中のエチル9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(78mg、0.26mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(34mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、追加のN-クロロスクシンイミド(34mg、0.26mmol)を添加した。室温で60時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、このようにして得られた残留物をEtOAc(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)との間で分配した。水性層を除去し、有機層を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、褐色残留物を得、これをシリカ上でのFCC、溶離液:ヘプタン中0から100%EtOAcにより精製して、表題化合物を白色固体(25mg、収率25%)として得た;m/z = 341.4 (MH)+.
【０５９９】
(実施例113)
エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DMA(25mL)中の2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オール(1.10g、6.62mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.25mL、9.93mmol)を添加した。得られた溶液を不活性雰囲気下100℃で3時間撹拌した。冷却した混合物を氷水(約150mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過し、固体を更なる水で洗浄した。これを熱MeOH中ですり混ぜ、再度濾過した。収集した固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色固体(600mg、収率35%)として得た;m/z = 263.0 (MH)+.
【０６００】
(実施例114)
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DMA(5mL)中のエチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(150mg、0.57mmol)の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(102μL、0.860mmol)、続いてK2CO3(158mg、1.14mmol)を添加した。溶液を75℃で2時間撹拌し、次いで水(20mL)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固させた。得られた粗油状物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中5〜75%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体(137mg、収率68%)として得た;m/z = 353.0 (MH)+.
【０６０１】
(実施例115)
エチル9,10-ジフルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率92%);m/z = 282.9 (MH)+.
【０６０２】
(実施例116)
エチル10-(シクロペンチルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
(ブロモメチル)ベンゼンをヨードシクロペンタンに置き換えたこと以外は、エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率58%);m/z = 331.4 (MH)+.
【０６０３】
(実施例117)
エチル9-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(20mL)中の7-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.00g、4.36mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.70g、8.73mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下80℃で2時間撹拌し、次いで水(約100mL)に注ぎ入れ、アンモニア水溶液で約pH7に中和した。得られた混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させた。次いで、収集した固体を熱MeOH中ですり混ぜ、濾過して、表題化合物をベージュ色固体(254mg、収率18%)として得た;m/z = 324.9 (MH)+.
【０６０４】
(実施例118)
エチル11-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(75mL)中の5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンと7-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンとの混合物(1:1、2.50g、4.65mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(2.93mL、18.6mmol)を滴下添加した。反応物を85℃で20時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷/水(30容量)で希釈し、濃NH3(水溶液)で中和した。得られた沈殿物を濾過により収集し、次いで自動逆相分取HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を黄色固体(80mg、4%)として得た;1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
【０６０５】
(実施例119)
エチル9-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル11-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用し、表題化合物も分取HPLCカラムから溶出した(120mg、収率6%);1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
【０６０６】
(実施例120)
エチル12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オールを4-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率7%);m/z = 261.0 (MH)+.
【０６０７】
(実施例121)
エチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オールを4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換え、精製を、すり混ぜることではなくFCC(溶離液、ヘプタン中0〜60%EtOAc)により行ったこと以外は、エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率6%);m/z = 276.3 (MH)+.
【０６０８】
(実施例122)
エチル10-クロロ-9-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(10mL)中の6-クロロ-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(300mg、1.40mmol)の溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(0.88mL、5.59mmol)を滴下添加し、反応混合物を75℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷/水(50mL)を添加した。懸濁液を、水酸化アンモニウム(約5mL)を用いて中和し、濾過した。固体を水(10mL)、次いでMeOHで洗浄した。洗液を濃縮し、MeOH中ですり混ぜて、固体の第2収穫物を得、これを濾過により単離した。固体を合わせて、表題化合物を黄褐色固体(70mg、収率16%)として得た;m/z = 310.9 (MH)+.
【０６０９】
(実施例123)
エチル9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オールを4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率26%);m/z = 264.9 (MH)+.
【０６１０】
(実施例124)
エチル3-メタンスルホンアミド-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
圧力管に、エチル3-ヨード-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(50mg、0.12mmol)、メタンスルホンアミド(22mg、0.23mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.012mmol)、キサントホス(7mg、0.012mmol)及び炭酸セシウム(53mg、0.16mmol)並びに1,4-ジオキサン(0.6mL)を入れた。懸濁液を窒素で10分間脱気した。管を密封し、反応物を95℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、同量のメタンスルホンアミド、Pd2(dba)3、キサントホス及び炭酸セシウムで再処理した。反応物を脱気し、95℃で更に24時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでMeOH(50mL)で洗浄しながらCelite(商標)に通して濾過した。次いで、合わせた濾液を濃縮した。残留物をEtOAc(15mL)に溶かし、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中25〜30%EtOAc)を用いて精製して、表題化合物を黄色固体(46mg、収率65%)として得た;m/z = 400.1 (MH)+.
【０６１１】
(実施例125)
エチル9-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル9-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(100mg、0.308mmol)、ピロリジン(51μL、0.62mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.031mmol)、キサントホス(18mg、0.031mmol)、炭酸セシウム(140mg、0.431mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を、圧力管に添加した。得られた懸濁液を窒素で脱気した後、密封し、95℃に16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(10mL)と0.5M HCl(水溶液)(10mL)との間で分配した。有機層を取っておき、水性層をEtOAc(15mL)で抽出した。有機画分を合わせ、水(2×15mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を黄色固体(41mg、純度71%、収率30%)として得た;m/z = 316.0 (MH)+.
【０６１２】
(実施例126)
エチル2-{9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート
100℃の1,2-ジメトキシエタン(30mL)中の7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(300mg、1.48mmol)の撹拌溶液に、エチル4-ブロモ-3-オキソブタノエート(464mg、2.21mmol)を添加し、溶液を16時間撹拌した。追加のエチル4-ブロモ-3-オキソブタノエート(200mg、0.952mmol)を添加し、1時間加熱を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけた(ヘプタン中15〜80%EtOAc、出発物質及び生成物を共溶出した)。DCM中0〜10%MeOHによるカラムストリップの後、更なる出発物質(143mg)が溶出した。回収した7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(143mg、0.704mmol)を、更なるエチル4-ブロモ-3-オキソブタノエート(200mg、0.952mmol)を使用する上記環化条件に再度供し、2時間加熱した。蒸発させた後、合わせた残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を黄色固体(107mg、収率22%)として得た;m/z = 312.9 (MH)+.
【０６１３】
(実施例127)
エチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
過酸化水素水溶液(28%、72μL、0.58mmol)を、DMSO(7mL)中のエチル9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(200mg、0.653mmol)、濃硫酸(35μL、0.65mmol)、tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(370mg、1.31mmol)及び硫酸鉄(II)七水和物(136mg、0.490mmol)の撹拌溶液に室温で滴下添加した。30分後、追加の硫酸鉄(II)七水和物(136mg、0.490mmol)及び過酸化水素水溶液(28%、72μL、0.58mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。30分後、硫酸鉄(II)七水和物(136mg、0.490mmol)及び過酸化水素水溶液(28%、72μL、0.58mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈した。相を分離し、有機層を水(5×35mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)を用いて精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(165mg、純度88%、収率48%)として得た;m/z = 462.1 (MH)+.
【０６１４】
(実施例128)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DMSO(2mL)及び水(0.5mL)中のエチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(50mg、0.17mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(157mg、1.00mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、tert-ブチルヒドロペルオキシド(229μL、1.67mmol)を滴下添加した。反応物を室温で66時間撹拌し、次いで更なるトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(157mg、1.00mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、更なるtert-ブチルヒドロペルオキシド(229μL、1.67mmol)を滴下添加した。反応物を室温で48時間撹拌し、次いで反応混合物に前記量のトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム及びtert-ブチルヒドロペルオキシドを再投入し、続いて48時間撹拌した。前記量のトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム及びtert-ブチルヒドロペルオキシドの最終的な再投入を行い、混合物を更に48時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(4×15mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(溶離液:ヘプタン中0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体(10mg、収率16%)として得た;m/z = 366.9 (MH)+.
【０６１５】
(実施例129)
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート
EtOH(3mL)中の6-tert-ブチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(300mg、1.45mmol)の溶液に、エチル2-ブロモプロパ-2-エノエート(文献手順:J. Org. Chem.、1999、64、7618〜7621頁により入手可能)(312mg、1.74mmol)、トリエチルアミン(405μL、2.91mmol)及びヒドロキノン(32mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を圧力管内85℃で2時間撹拌し、次いで反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、溶液を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を紫色油状物(236mg、純度70%、収率37%)として得た;m/z = 305.6 (MH)+.
【０６１６】
(実施例130)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート
ベンジル2-ブロモプロパ-2-エノエート(文献手順:WO2010/127856 A1、2010年により入手可能)(1.54g、5.86mmol)、7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.00g、4.89mmol)、ヒドロキノン(108mg、0.977mmol)及びEtOH(10mL)を圧力管に添加し、得られた懸濁液を85℃に1時間加熱した。トリエチルアミン(1.36mL、9.77mmol)を添加し、得られた溶液を85℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をEtOAc(20mL)と1M HCl(20mL)との間で分配した。有機層は取っておいた。水性層を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて約pH7〜8に調整し、更なるEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機画分を合わせ、水(2×15mL)及び飽和ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ上でのFCC、溶離液:DCM中0〜5%MeOHにより精製した。逆相シリカ上でのFCC、溶離液:水中0〜100%MeCN(両方に+0.1%ギ酸)を用いて更なる精製を行って、表題化合物を桃色油状物(354mg、純度90%、収率22%)として得た;m/z = 301.0 (MH)+.
【０６１７】
(実施例131)
メチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(641mg、3.13mmol)、ベンジル2-ブロモプロパ-2-エノエート(83%、1.00g、3.44mmol)及びMeOH(8mL)を圧力管に添加し、得られた溶液を70℃に1時間加熱した。トリエチルアミン(0.87mL、6.30mmol)を添加し、溶液を70℃に更に2時間加熱した。更なるベンジル2-ブロモプロパ-2-エノエート(83%、0.50g、1.72mmol)を添加し、溶液を70℃で2時間撹拌した。更なるベンジル2-ブロモプロパ-2-エノエート(83%、0.5g、1.72mmol)を添加した。溶液を70℃で更に6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)と1M HCl(20mL)との間で分配し、相を分離した。水性層を、飽和重炭酸ナトリウムを用いてpH7に調整し、濾過して、固体を得た。固体を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を桃色固体(113mg、収率12%)として得た;m/z = 287.1 (MH)+.
【０６１８】
(実施例132)
エチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
0℃のEtOH(10mL)中のエチル9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(511mg、1.67mmol)の溶液に、EtOH(7mL)中のNBS(327mg、1.83mmol)の懸濁液を滴下添加した。反応混合物を1時間かけて室温に加温した。この後、反応混合物を濃縮した。残留物質をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性層を除去し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(360mg、収率56%)として得た;m/z = 386.7 (MH)+.
【０６１９】
(実施例133)
エチル3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
バイアルに、エチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(30mg、0.078mmol)、トリブチル(エチニル)スタンナン(75μL、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)及びDMF(0.4mL)を入れた。反応混合物を5分間脱気した後、80℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでEtOAcと1M塩化水素水溶液との間で分配し、Celiteに通して濾過した。相を分離し、有機層を飽和ブライン(×3)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC、溶離液:ヘプタン中0〜20%EtOAcにより精製して、所望の生成物を紫色油状物(17mg、純度86%、収率57%)として得た;m/z = 331.1 (MH)+.
【０６２０】
(実施例134)
エチル10-クロロ-11-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル11-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率94%);m/z = 365.0 (MH)+.
【０６２１】
(実施例135)
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート
6-tert-ブチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンを6-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率55%);m/z = 327.0 (MH)+.
【０６２２】
(実施例136)
エチル3-ブロモ-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
バイアルに、エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(1.00g、3.35mmol)及びEtOH(22mL)を入れた。NBS(655mg、3.68mmol)を添加し、得られた懸濁液を5時間撹拌した。混合物を超音波処理し、沈殿物を濾過により収集し、EtOHですすいだ。得られた固体をDCM(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH中ですり混ぜて、表題化合物を白色固体(550mg、収率44%)として得た;m/z = 376.9 (MH)+.
【０６２３】
(実施例137)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
密封管に、エチル3-ブロモ-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(300mg、0.794mmol)、メタンスルホンアミド(76mg、0.79mmol)、Pd2(dba)3(73mg、0.079mmol)、キサントホス(35mg、0.060mmol)、炭酸セシウム(362mg、1.11mmol)及び1,4-ジオキサン(4.5mL)を入れた。懸濁液を脱気し、密封し、次いで95℃で18時間加熱した。反応物をメタンスルホンアミド(76mg、0.79mmol)、Pd2(dba)3(73mg、0.079mmol)、キサントホス(35mg、0.060mmol)、炭酸セシウム(362mg、1.11mmol)で再処理し、脱気した。反応物を95℃で24時間加熱した。反応物をメタンスルホンアミド(76mg、0.79mmol)、Pd2(dba)3(73mg、0.079mmol)、キサントホス(35mg、0.060mmol)、炭酸セシウム(362mg、1.11mmol)で再処理し、脱気した。反応物を95℃で更に24時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、超音波処理し、溶液をデカントした(50mL)。溶液を廃棄し、管に残った固体をMeOHで処理し、超音波処理した。得られた懸濁液を濾過(×2)してパラジウム残留物を除去し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(46mg、収率15%)として得た;m/z = 392.0 (MH)+.
【０６２４】
(実施例138)
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
バイアルに、エチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(50mg、0.13mmol)、Pd2(dba)3(7.5mg、0.01mmol)、Cs2CO3(59mg、0.18mmol)、キサントホス(15mg、0.026mmol)及びモルホリン(28μL、0.32mmol)、次いで1,4-ジオキサン(0.65mL)を入れた。反応混合物を5分間脱気した後、100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcと1M HCl水溶液との間で分配し、Celite(商標)に通して濾過した。相を分離し、有機層を飽和ブライン水溶液(×3)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC、溶離液:ヘプタン中0〜30%EtOAcにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物(30mg、収率58%)として得た;m/z = 392.6 (MH)+.
【０６２５】
(実施例139)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
MeOH(1mL)中の7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(400mg、1.97mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソブタノエート(339μL、2.17mmol)を添加し、溶液を65℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却すると、固体が形成され、これを濾過により収集した。固体に、DMSO(1mL)及びMeOH(0.5mL)を添加し、懸濁液を超音波処理した。固体を濾過により収集して、表題化合物を黄色固体(28mg、収率5%)として得た;m/z = 313.0 (MH)+.
【０６２６】
(実施例140)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート
7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(91%、780mg、3.45mmol)、エチル2-ブロモプロパ-2-エノエート(1.05g、4.14mmol)、トリエチルアミン(0.96mL、6.9mmol)、ヒドロキノン(76mg、0.69mmol)及びEtOH(8mL)を圧力管に添加し、得られた懸濁液を85℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層を取り出し、水性層をEtOAc(15mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(15ml)及び飽和ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM中に懸濁させ、濾過した。濾液を蒸発させ、酸性逆相FCC、溶離液:水(+0.1%ギ酸)中15〜40%MeCNにより精製して、表題化合物を桃色油状物(388mg、収率37%)として得た;m/z = 301.0 (MH)+.
【０６２７】
(実施例141)
エチル(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート及びエチル(4R)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(立体配置は任意に割り当てた)
ラセミ体エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(166mg、0.55mmol)を、Lux C-4カラム上でのSFCを用いて分割して、表題化合物(48mg、収率29%;59mg、収率36%)を得た;
【０６２８】
(実施例142)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
バイアルに、エチル3-ブロモ-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(100mg、0.265mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.026mmol)、Cs2CO3(121mg、0.371mmol)、キサントホス(31mg、0.053mmol)、モルホリン(57μL、0.66mmol)及び脱気した1,4-ジオキサン(1.5mL)を入れた。バイアルを窒素でフラッシュし、密封し、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈した。相を分離し、水性相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をDMSO(1mL)及びMeOH(0.5mL)に溶解し、超音波処理した。2滴の水を添加した。得られた懸濁液を超音波処理し、沈殿物を濾過により収集して、表題化合物を橙色固体(34mg、純度46%、収率15%)として得た;m/z = 384.1 (MH)+.
【０６２９】
(実施例143)
エチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート
エチル2-ブロモプロパ-2-エノエート(85%、4.79g、22.8mmol)、6-ブロモ-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(5.00g、19.0mmol)、トリエチルアミン(5.3mL、38mmol)、ヒドロキノン(209mg、1.90mmol)及びEtOH(50mL)を圧力管に添加した。反応混合物を85℃に5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルと共に撹拌し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相シリカ、溶離液:水(+0.1%ギ酸)中0〜100%MeCNを用いるFCCにより精製して、表題化合物を桃色ガム状物(1.07g、収率15%)として得た;m/z = 360.9 (MH)+.
【０６３０】
(実施例144)
エチル9,10-ジクロロ-12-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DMA(22mL)中の6,7-ジクロロ-4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(900mg、2.58mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(610μL、3.88mmol)を添加した。反応物を85℃で3時間加熱し、次いで反応物を濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、水(75mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体(1.20g、純度36%、収率38%)として得た;m/z = 444.1 (MH)+.
【０６３１】
(実施例145)
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
マイクロ波バイアル内で、AcOH(1mL)中のモルホリン(26mg、0.29mmol)及びホルムアルデヒド(37%水溶液;24mg、0.29mmol)の溶液を4℃で1時間撹拌した。この後、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(30mg、0.098mmol)を添加し、反応バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下120℃で20分間加熱した。反応媒体を5M NaOH水溶液の添加により塩基性化し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物質をシリカ上でのFCC、溶離液:ヘプタン中0〜40%EtOAcにより精製して、表題化合物を無色固体(27mg、収率66%)として得た;m/z = 406.2 (MH)+.
【０６３２】
(実施例146)
エチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オールを6-ブロモ-7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンに置き換えたこと以外は、エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順に従った(収率59%);m/z = 360.8 (MH)+.
【０６３３】
(実施例147)
エチル10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
マイクロ波バイアル内に、1-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-オン(文献手順:J. Med. Chem.、1995、38、4198〜4210頁により入手可能)(25mg、0.20mmol)、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(30mg、0.098mmol)、濃硫酸(1滴)及びAcOH(1mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下120℃で80分間加熱した。この後、反応混合物を1M NaOH水溶液で塩基性化し、EtOAc(×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物質をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(33mg、収率75%)として得た;m/z = 418.2 (MH)+.
【０６３４】
(実施例148)
エチル3,9,9,11,11-ペンタメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-2-オキソブタノエート(198mg、0.951mmol)を、NMP(0.8mL)中の5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(100mg、0.475mmol)の溶液に添加した。反応物を窒素下で密封し、75℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、16時間エージングした後、EtOAc及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水性層を除去し、有機層をブラインで十分に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮した。この残留物質をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を暗赤色油状物(84mg、純度66%、収率36%)として得た;m/z = 321.6 (MH)+.
【０６３５】
(実施例149)
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率52%);m/z = 406.2 (MH)+.
【０６３６】
(実施例150)
エチル3-(2-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
圧力管内で、1,4-ジオキサン(1.3mL)中のエチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(100mg、0.260mmol)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸(47mg、0.026mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(519μL、1.04mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(30mg、0.03mmol)の混合物を、10分間脱気した。管を密封し、110℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、Celite(商標)のパッドに通過させた。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物質をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(80mg、収率73%)として得た;m/z = 413.7 (MH)+.
【０６３７】
(実施例151)
エチル9-クロロ-10-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル9-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、エチル9-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率23%);m/z = 350.0 (MH)+.
【０６３８】
(実施例152)
エチル10-tert-ブチル-3-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
AcOH(0.5mL)中の(2-メトキシエチル)ジメチルアミン(13mg、0.15mmol)及びホルムアルデヒド(37%水溶液;12mg、0.15mmol)の溶液を、マイクロ波バイアル内室温で1時間撹拌した。この後、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(15mg、0.049mmol)を添加し、反応バイアルを密封し、マイクロ波照射下120℃で20分間加熱した。反応物を同じ初期量の(2-メトキシエチル)ジメチルアミン(13mg、0.15mmol)及びホルムアルデヒド(12mg、0.15mmol)で2回再処理し、各再処理後にマイクロ波中120℃で20分間加熱した。この後、反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、20%IPA/DCM(×2)で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物質をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(15mg、収率60%)として得た;m/z = 408.2 (MH)+.
【０６３９】
(実施例153)
エチル9-クロロ-10-シクロプロピル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(5mL)中のエチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(250mg、0.695mmol)、シクロプロピルボロン酸(119mg、1.39mmol)及びCs2CO3(340mg、1.04mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.080g、0.070mmol)を添加した。得られた混合物を窒素で脱気し、次いで100℃で16時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(25mL)、1M HCl(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を薄黄色固体(79mg、35%)として得た;m/z = 321.1 (MH)+.
【０６４０】
(実施例154)
エチル3-(4-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
(2-メトキシフェニル)ボロン酸を(4-メトキシフェニル)ボロン酸に置き換えたこと以外は、エチル3-(2-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率75%);m/z = 413.2 (MH)+.
【０６４１】
(実施例155)
エチル10-tert-ブチル-3-(アセトアミドメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
圧力管内に、N-(ヒドロキシメチル)アセトアミド(35mg、0.39mmol)、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(30mg、0.098mmol)、硫酸(1滴)及びAcOH(1mL)を添加した。この混合物を熱条件下120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、更なるN-(ヒドロキシメチル)アセトアミド(35mg、0.39mmol)を添加し、20時間加熱を続けた。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(13mg、収率32%)として得た;m/z = 378.3 (MH)+.
【０６４２】
(実施例156)
エチル3-[(アセチルオキシ)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
マイクロ波バイアル内で、AcOH(1mL)中のtert-ブチルメチルアミン(51mg、0.59mmol)及びホルムアルデヒド(37%水溶液;48mg、0.60mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。この後、エチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(30mg、0.098mmol)を添加し、反応バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下120℃で20分間加熱した。更なるtert-ブチルメチルアミン(51mg、0.59mmol)及びホルムアルデヒド(37%水溶液;48mg、0.60mmol)を添加し、反応バイアルに蓋をし、熱条件下120℃で16時間加熱した。この後、反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色固体(40mg、純度92%、収率99%)として得た;m/z = 379.6 (MH)+.
【０６４３】
(実施例157)
エチル10-tert-ブチル-3-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
tert-ブチルメチルアミンをN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に置き換え、マイクロ波照射後に更なる加熱を行わなかったこと以外は、エチル3-[(アセチルオキシ)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した。抽出はEtOAcではなくDCM中20%IPAにより行った(収率63%);m/z = 380.6 (MH)+.
【０６４４】
(実施例158)
エチル3-シクロプロピル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
シクロプロピルボロン酸(31mg、0.36mmol)を、トルエン(1.3mL)及び水(0.2mL)中のエチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(100mg、0.26mmol)、Pd(OAc)2(5.8mg、0.026mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(9.6mg、0.026mmol)及びリン酸三カリウム(193mg、0.908mmol)の混合物に添加した。得られた混合物をマイクロ波条件下で120℃に1時間加熱した。混合物を同じ初期量のトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート、Pd(OAc)2及びシクロプロピルボロン酸で2回再処理し、各再処理後にマイクロ波条件下120℃で1時間加熱した。混合物をEtOAc(25mL)に溶解し、水(10mL)及び飽和NH4Cl水溶液(10mL)で洗浄した。水性洗液をEtOAc(20mL)で逆抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中20〜25%EtOAc)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(35mg、純度66%、収率26%)として得た;m/z = 347.2 (MH)+.
【０６４５】
(実施例159)
tert-ブチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート
EtOH(25mL)中の7-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(2.07g、10.2mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル2-ブロモプロパ-2-エノエート(文献方法:Eur. J. Inorg. Chem.、2006、18、3622〜3626頁により入手可能)(2.54g、12.3mmol)、トリエチルアミン(2.85mL、20.4mmol)及びヒドロキノン(113mg、1.02mmol)を添加した。反応混合物を85℃に24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相FCC、溶離液:水(+0.1%ギ酸)中15〜40%MeCNにより精製して、表題化合物を桃色ガム状物(713mg、純度85%、収率18%)として得た;m/z = 329.1 (MH)+.
【０６４６】
(実施例160)
エチル9-クロロ-10-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
圧力管内の1,4-ジオキサン(2mL)中のエチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(250mg、0.695mmol)の溶液に、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オンビス((1Z,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン)ジパラジウム(64mg、0.070mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(40mg、0.070mmol)及びCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。得られた溶液を窒素で10分間脱気し、次いでモルホリン(120μL、1.39mmol)を添加した。次いで、混合物を100℃で16時間撹拌し、冷却し、EtOAc(25mL)に注ぎ入れた。有機層を1M HCl(25mL)、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜10%EtOAc)により精製して、表題化合物をクリーム色固体(91mg、収率36%)として得た;m/z = 366.1 (MH)+.
【０６４７】
(実施例161)
エチル9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DME(30mL)中の6,7-ジクロロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.00g、2.87mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(1.81mL、11.5mmol)を添加した。反応混合物を85℃で加熱し、次いで氷/水(35mL)上に注ぎ、2Mアンモニア溶液で中和した。生成物を含有する得られた沈殿物を濾過により収集した。水性濾液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を前記沈殿物と合わせ、自動逆相HPLC(低pH法)により精製した。得られた固体をMeOH中ですり混ぜて、表題化合物をクリーム色固体(85mg、収率7%)として得た;m/z = 444.1 (MH)+.
【０６４８】
(実施例162)
エチル9-クロロ-10-(ピペリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(250mg、0.695mmol)、ピペリジン(137μL、1.39mmol)、Pd2(dba)3(64mg、0.070mmol)、キサントホス(40mg、0.070mmol)、炭酸セシウム(317mg、0.973mmol)及び1,4-ジオキサン(2.5mL)を圧力管に添加し、得られた懸濁液を脱気した後、密封し、95℃に16時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈し、濾過した。濾液の相を分離し、有機層を取っておいた。水性層をEtOAc(15mL)で再抽出した。有機画分を合わせ、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、水性層をEtOAc(15mL)で再抽出した。有機画分を合わせ、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜60%EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色固体(160mg、純度90%、収率57%)として得た;m/z = 364.1 (MH)+.
【０６４９】
(実施例163)
エチル3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンを3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩に置き換えたこと以外は、エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率50%);m/z = 398.5 (MH)+.
【０６５０】
(実施例164)
エチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
マイクロ波バイアル内に、DMF/水(0.38mL/20μL)中のエチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(120mg、0.311mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(106mg、0.343mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(51mg、0.062mmol)及びリン酸三カリウム(132mg、0.623mmol)を添加し、反応混合物を120℃で2時間加熱した。次いで、これを冷却し、EtOAc(30mL)に溶かし、水(15mL)、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)で洗浄した。水性層を、EtOAc(20mL)を用いて更に抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0から100%EtOAc)を用いて精製して、表題化合物を黄色固体(110mg、収率69%)として得た;m/z = 388.3 (MH)+.
【０６５１】
(実施例165)
エチル3-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンをN-Bocピペラジンに置き換え、5M NaOH溶液の代わりに1M NaOH(水溶液)を利用したこと以外は、エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率49%);m/z = 505.40 (MH)+.
【０６５２】
(実施例166)
エチル10-tert-ブチル-3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンを2-ヒドロキシエチルピペラジンに置き換え、5M NaOH(水溶液)の代わりに1M NaOH(水溶液)を利用したこと以外は、エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率60%);m/z = 449.3 (MH)+.
【０６５３】
(実施例167)
エチル10-tert-ブチル-3-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンを2-メトキシエチルピペラジンに置き換え、5M NaOH(水溶液)の代わりに1M NaOH(水溶液)を利用したこと以外は、エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率77%);m/z = 463.4 (MH)+.
【０６５４】
(実施例168)
エチル10-tert-ブチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンをN-メチルピペラジンに置き換え、5M NaOH(水溶液)の代わりに1M NaOH(水溶液)を利用したこと以外は、エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率86%);m/z = 419.3 (MH)+.
【０６５５】
(実施例169)
エチル3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンをN-アセチルピペラジンに置き換え、5M NaOH(水溶液)の代わりに1M NaOH(水溶液)を利用したこと以外は、エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率85%);m/z = 447.3 (MH)+.
【０６５６】
(実施例170)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
モルホリンを2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミンに置き換えたこと以外は、エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した。加えて、沈殿からの濾液を自動逆相HPLC(低pH法)により精製した(収率17%);m/z = 411.2 (MH)+.
【０６５７】
(実施例171)
エチル3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンをジメチルアミン塩酸塩(4当量)に置き換え、Cs2CO3(5当量)を使用したこと以外は、エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した。表題化合物を淡褐色固体(収率24%)として得た;m/z = 350.5 (MH)+.
【０６５８】
(実施例172)
エチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(300mg、1.00mmol)の撹拌懸濁液に、18.7M硫酸(107μL、2.00mmol)及び硫酸鉄(2+)水和物(1:1:7)(84mg、0.301mmol)を添加した。次いで、水中50%過酸化水素(171μL、3.01mmol)を滴下添加した。2分後、硫酸鉄(2+)水和物(1:1:7)(84mg、0.301mmol)を添加した。次いで、反応物を30分間撹拌した後、水中50%過酸化水素(171μL、3.01mmol)を滴下添加し、続いて硫酸鉄(2+)水和物(1:1:7)(84mg、0.301mmol)を添加した。15分後、反応混合物を濾過した。濾液を0.2M NaOH(水溶液)(50mL)の添加によりクエンチし、得られた沈殿物を濾過により収集した。この物質をDMSO/MeOH(2:1;1.5mL/100mg)に溶解し、超音波処理し、濾過した。濾液を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(32mg、収率4%)として得た;m/z = 454.1 (MH)+.
【０６５９】
(実施例173)
3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率71%);m/z = 369.9 (MH)+.
【０６６０】
(実施例174)
エチル3-{4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンをN-Boc-ピペラジンに置き換えたこと以外は、エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率13%);m/z = 491.9 (MH)+.
【０６６１】
(実施例175)
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
0℃のMeOH(0.6mL)中のエチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(純度70%、42mg、0.060mmol)の溶液に、AcCl(10μL)を添加し、得られた溶液を1時間かけて室温に加温した。溶液を0℃に再冷却し、更なるAcCl(20μL)を添加し、反応混合物を2時間かけて室温に加温し、次いで濃縮し、トルエン(×2)と共沸させて、表題化合物を淡赤色固体(41mg、純度44%、収率77%)として得た;m/z =391.1 (MH)+.
【０６６２】
(実施例176)
エチル3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
エチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を利用した(収率89%);m/z = 388.1 (MH)+.
【０６６３】
(実施例177)
エチル3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンの代わりにアセチルピペラジン(2.5当量)を利用したこと以外は、エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率60%);m/z = 433.8 (MH)+.
【０６６４】
(実施例178)
エチル9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート
反応混合物を4時間加熱し、その後、反応混合物を濃縮したこと以外は、エチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した。残留物をEtOAc(25mL)に溶解し、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を淡桃色ゲル状物(収率7%)として得た;m/z = 446.1(MH)+.
【０６６５】
(実施例179)
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート(138mg、0.934mmol)を、エチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(400mg、1.04mmol)、Pd(OAc)2(23mg、0.010mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(38mg、0.10mmol)及び炭酸セシウム(676mg、2.08mmol)を含有するMeCN(4.5mL)と水(0.4mL)との混合物に添加した。得られた混合物を窒素で脱気し、次いで密封管内で100℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(25mL)に溶かし、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中20〜80%EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物(107mg、純度84%、収率50%)として得た;m/z = 347.6 (MH)+.
【０６６６】
(実施例180)
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
モルホリンの代わりに1-メチルピペラジン(2.5当量)を利用したこと以外は、エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率25%);m/z = 405.7 (MH)+.
【０６６７】
(実施例181)
エチル3-(アゼチジン-3-イル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DCM(100mL)中のエチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(純度29%、10.0g、6.4mmol)の懸濁液に、TFA(20mL)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小容量のDCM/MeOH(1:1)に溶解し、次いでSCXシリカに通す濾過により精製した。溶液を装填した後、カラムをDCM、次いでMeOH、次いでDCM、次いでMeOHで洗浄した。生成物をMeOH中7M NH3で溶出した。次いで、アンモニア溶液を濃縮して、表題化合物を褐色固体(2.47g、LCMS純度86%、収率93%)として得た;m/z = 354.0 (MH)+.
【０６６８】
(実施例182)
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
DCM(20mL)中のエチル3-(アゼチジン-3-イル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(純度86%、500mg、1.22mmol)の懸濁液に、ホルムアルデヒド(455μL、6.08mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(644mg、3.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で66時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を水(15mL)で希釈し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を黄色固体(30mg、収率7%)として得た;m/z = 368.1 (MH)+.
【０６６９】
(実施例183)
エチル9-クロロ-3-シクロプロピル-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート
エチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-ブロモ-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、エチル3-シクロプロピル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した(収率19%);m/z = 339.0 (MH)+.
【０６７０】
(実施例184)
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(1.3mL)中のエチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(100mg、0.260mmol)、Pd2(dba)3(47mg、0.052mmol)、キサントホス(31mg、0.052mmol)、ナトリウムメタンチオレート(37mg、0.52mmol)及びDIPEA(90μL、0.52mmol)の懸濁液を、窒素で脱気した後、密封し、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物質をFCC(溶離液:ヘプタン中0〜14%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(33mg、純度81%、収率29%)として得た;m/z = 353.5 (MH)+.
【０６７１】
(実施例185)
9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
EtOH(15mL)中の6,7-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(500mg、2.28mmol)及びエチル2-ブロモプロパ-2-エノエート(817mg、4.56mmol)の溶液に、トリエチルアミン(635μL、4.56mmol)及びヒドロキノン(50mg、0.46mmol)を添加した。得られた溶液を90℃で撹拌した。5時間加熱した後、追加分量のエチル2-ブロモプロパ-2-エノエート(817mg、4.56mmol)を添加した。更に11時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、次いでDCMと共に撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカ上でのFCC(溶離液:ヘプタン中0〜50%EtOAc)により精製して、エチルエステル中間体(純度70%、155mg)を得た。これをEtOH(5mL)に溶解し、LiOH.H2O(27mg、0.65mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(20mL)に溶解し、1M HCl(水溶液)でpH2に酸性化した。得られた沈殿物をDCM(3×50mL)で抽出した。水性層を蒸発乾固させ、自動逆相HPLC精製(低pH法)に供して、表題化合物を白色固体(25mg、収率27%)として得た;m/z = 289.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.51 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.18 (dd,1H), 7.29 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６７２】
(実施例186)
2-ヒドロキシ-2-{9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}酢酸
水(1mL)及びEtOH(5mL)中のメチル2-ヒドロキシ-2-{9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}アセテート(50%、232mg、0.36mmol)の溶液に、LiOH.H2O(30mg、0.72mmol)を添加した。次いで、得られた溶液を40℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、pH1に酸性化した。反応混合物をDCMで希釈し、有機層を分離し、水性層をDCMで洗浄した。次いで、水性層を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(33mg、収率30%)として得た;m/z = 309.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.67 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.57 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６７３】
(実施例187)
9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH:H2O(1:1、0.6mL)中のエチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(19mg、0.06mmol)及びLiOH.H2O(3mg、0.12mmol)の溶液を、60℃に30分間加熱した。この後、反応混合物を濃縮し、トルエン(×3)と共沸させ、自動逆相HPLC(低pH法)による精製のためにDMSOに溶解して、表題化合物を白色固体(8mg、46%)として得た;m/z = 281.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 8.29 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６７４】
(実施例188)
2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-2-ヒドロキシ酢酸
EtOH(5mL)及び水(1mL)中のエチル2-{9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-2-ヒドロキシアセテート(52mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(17mg、0.42mmol)を添加した。反応物を75℃で加熱した。1.5時間後、反応混合物を、LiOH.H2O(29mg、0.69mmol)、次いでNaOH(27mg、0.69mmol)の少量ずつの添加により6時間かけて再処理した。合計8時間加熱した後、反応物を濃縮し、水(20mL)に溶解し、DCM(10mL)で洗浄した。水性相を1M HClでpH1に酸性化し、濃縮した。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(7mg、収率15%)として得た;m/z = 317.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.76 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.41 (d, 1H), 9.64 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６７５】
(実施例189)
1-{10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-イル}-3-メタンスルホニルウレア
ジフェニルホスホルアジデート(88μL、0.41mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中の10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6}]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(95mg、0.34mmol)、メタンスルホンアミド(34mg、0.36mmol)及びK2CO3(104mg、0.751mmol)の混合物に添加した。混合物を窒素下で密封し、85℃で5.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、1M HCl(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製し、DCM中0〜5%MeOHで溶出するシリカプラグに通す濾過により更に精製して、表題化合物を薄褐色固体(9mg、収率7%)として得た;m/z = 371.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (s, 9H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.56-1.60 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.49 (s,1H), 8.97 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
【０６７６】
(実施例190)
10-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率57%);m/z = 385.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.96 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H), 2.41 - 2.63 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.01 (d, 2H), 7.39 (d, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６７７】
(実施例191)
10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH(25mL)及び水(5mL)中のエチル10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(純度50%、745mg、1.35mmol)の溶液に、LiOH.H2O(113mg、2.70mmol)を添加した。得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。更なるLiOH.H2O(113mg、2.70mmol)を添加し、70℃で更に1時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、水(75mL)に再溶解し、2M HClでpH2に酸性化し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(108mg、収率32%)として得た;m/z = 249.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.88 (t, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.08 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.50 (s, 1H).
【０６７８】
(実施例192)
N-メタンスルホニル-9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
DMF(1.3mL)中の9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(37mg、0.13mmol)、EDC(63mg、0.33mmol)、メタンスルホンアミド(13mg、0.13mmol)及びDMAP(48mg、0.40mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。前記量のEDC、DMAP及びメタンスルホンアミドを添加し、更に4時間撹拌を続けた。この後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。水性層を除去し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物質をDMSOに溶解し、自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(16mg、収率34%)として得た;m/z = 358.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 8.39 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６７９】
(実施例193)
N-メタンスルホニル-10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミド
DCM(10mL)中の10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(60mg、0.24mmol)の溶液に、1滴のDMF、続いて塩化オキサリル(62μL、0.72mmol)を窒素下で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。得られた固体を窒素下でDCM(10mL)に直ちに溶解し、メタンスルホンアミド(29mg、0.30mmol)、続いてDIPEA(86μL、0.48mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。更なるメタンスルホンアミド(29mg、0.3mmol)、続いてDIPEA(86μL、0.48mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(2×25mL)及び水(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を黄色固体(29mg、収率37%)として得た;m/z = 326.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.75 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.94 (t, 1H), 2.26 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 8.20 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８０】
(実施例194)
10-tert-ブチル-3-アセトアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH(3mL)及び水(0.6mL)中のエチル10-tert-ブチル-3-アセトアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(純度18%、41mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、2M水酸化ナトリウム(0.11mL、0.22mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。更なる分量の2M水酸化ナトリウム(0.11mL、0.22mmol)を混合物に添加し、これを室温で18時間撹拌し、次いで50℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOHを真空中で除去した。得られた残留物をEtOAc(15mL)で洗浄した。水性相をpH1〜2に酸性化し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(1.6mg、収率4.2%)として得た;m/z = 336.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.00 (s, 9H), 1.48-1.52 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 2.92-3.04 (m, 1H), 8.45 (s, 1H). ギ酸塩. 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８１】
(実施例195)
10-tert-ブチル-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率37%);m/z = 293.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.41 (ddt, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８２】
(実施例196)
10-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率24%);m/z = 371.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.01 (s, 9H), 1.51 (dd, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.12 (s, 3H). プロトン1個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８３】
(実施例197)
9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH:水(2:1、3mL)中のエチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(200mg、0.635mmol)の撹拌懸濁液に、LiOH.H2O(29mg、0.70mmol)を添加した。得られた懸濁液を45℃で18時間撹拌した。更なるLiOH.H2O(29mg、0.70mmol)を添加し、反応混合物を65℃で2時間加熱した。EtOHを減圧下で蒸発させ、水性懸濁液を水(3mL)で更に希釈し、飽和クエン酸水溶液(4mL)を用いてpH3に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(5mg、収率3%)として得た;m/z = 286.8 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８４】
(実施例198)
9-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率7%);m/z = 303.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.03 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８５】
(実施例199)
3-ヨード-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル3-ヨード-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率21%);m/z = 405.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.16 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.73 (s, 2H), 3.07 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８６】
(実施例200)
10-tert-ブチル-4-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン
窒素下、キシレン(0.85mL)中の10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボニトリル(45mg、0.17mmol)及びジブチル(オキソ)スタンナン(50μL、0.17mmol)の撹拌懸濁液に、アジド(トリメチル)シラン(69μL、0.52mmol)を添加した。得られた溶液を130℃で2時間加熱した。この後、反応混合物をMeOH(2mL)で希釈し、室温で更に2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジエチルエーテル(3mL)及びMeOH(3mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により単離した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(3mg、収率5%)として得た;m/z = 303.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.03 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 8.10 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８７】
(実施例201)
10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH(1.6mL)中のエチル10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(48mg、0.16mmol)及びLiOH.H2O(8mg、0.3mmol)の懸濁液を、60℃で1時間加熱した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、有機層を廃棄した。水性層を1M HCl(水溶液)の添加によりpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(29mg、収率63%)として得た;m/z = 318.9 (MH)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.03 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８８】
(実施例202)
10-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率7%);m/z = 265.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H), 7.47 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.93 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６８９】
(実施例203)
9,10-ジクロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
DMSO(3mL)中の9,10-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(250mg、0.871mmol)の溶液に、ジメチル(メチリデン)アザニウムヨージド(483mg、2.61mmol)を添加した。得られた溶液を圧力管内130℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過した。収集した固体を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を薄褐色固体(32mg、収率11%)として得た;m/z = 344.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 2.86 (s, 6H), 7.76 (d, 1H), 8.11 (d, 1H). プロトン2個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０６９０】
(実施例204)
9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH(3.5mL)中のエチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(120mg、0.38mmol)の撹拌懸濁液に、1M NaOH(水溶液)(2.67mL、2.67mmol)を添加した。反応物を50℃で50分間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を水(10mL)で希釈した。pHを1M HCl(水溶液)でpH2に調整した。得られた固体を濾過により収集し、DCM中ですり混ぜて、表題化合物を白色固体(78mg、収率71%)として得た;m/z = 286.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).
【０６９１】
(実施例205)
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
DMSO(4mL)中の9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(92mg、0.33mmol)の溶液に、ジメチル(メチリデン)アザニウムヨージド(183mg、0.99mmol)を添加した。得られた混合物を130℃で2時間撹拌し、次いで冷却し、水を添加した(50mL)。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を、自動逆相HPLC(低pH法)を用いて精製して、表題化合物を黄色固体(15mg、収率12%)として得た;m/z = 336.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 4.04 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６９２】
(実施例206)
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率22%);m/z = 275.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 7.62 (dd, 1H), 7.98 - 8.15 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).
【０６９３】
(実施例207)
3-クロロ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル3-クロロ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率78%);m/z = 313.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.83 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６９４】
(実施例208)
10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH(5mL)及び水(1mL)中のエチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(132mg、0.375mmol)の溶液に、LiOH.H2O(31mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、残留物を水に溶解し、溶液を1M HCl(水溶液)でpH2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物を白色固体(81mg、収率67%)として得た;m/z = 324.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).
【０６９５】
(実施例209)
9,10-ジフルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9,10-ジフルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換え、すり混ぜることをDCMではなくMeOH及び水中で行ったこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率22%);m/z = 254.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dt, 1H), 8.06 (ddd, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
【０６９６】
(実施例210)
9-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸に置き換えたこと以外は、3-[(ジメチルアミノ)メチル]-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率8%);m/z = 328.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 6H), 4.23 (s, 2H), 7.70 (t, 1H), 8.02 (dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０６９７】
(実施例211)
10-(シクロペンチルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-(シクロペンチルメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率73%);m/z = 302.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.67- 1.81 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 2H), 4.81 - 4.94 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).
【０６９８】
(実施例212)
9-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(100mg、0.308mmol)をEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。LiOH.H2O(39mg、0.92mmol)を添加し、反応混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物を水に溶解し、1M HCl(水溶液)を用いてpH2に酸性化した。得られた混合物をEtOAc(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、蒸発乾固させた。得られた残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(63mg、収率12%)として得た;m/z = 297.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.15 - 8.27 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.72 (s, 1H).
【０６９９】
(実施例213)
11-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル11-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率99%);m/z = 337.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
【０７００】
(実施例214)
9-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率91%);m/z = 336.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.04 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７０１】
(実施例215)
12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル12-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。生成物をMeOH中ですり混ぜた(収率39%);m/z = 233.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７０２】
(実施例216)
12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル12-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率51%);m/z = 249.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (s, 3H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).
【０７０３】
(実施例217)
10-クロロ-9-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-クロロ-9-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,12-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。分取HPLCは必要なかった(収率66%);m/z = 282.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.07 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.68 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７０４】
(実施例218)
9-クロロ-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
DME(6mL)中の7-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(0.090g、0.419mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(264μL、1.68mmol)を添加した。反応物を85℃で4時間加熱した。DMEを蒸発させ、MeOH/2M NaOH(水溶液)を添加した。30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、混合物を水とDCMとの間で分配した。DCM層を廃棄し、水性相を2M HCl(水溶液)で酸性にし、次いでEtOAc(3×30mL)で抽出した。静置すると、合わせた有機抽出物は白色沈殿物を形成し、これを濾別し、保持した。有機濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、固体と合わせた。この混合物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(8mg、収率4%)として得た;m/z = 282.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.75 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７０５】
(実施例219)
9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率45%);m/z = 237.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.65 (td, 1H), 8.05 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H), 12.78 (s, 1H).
【０７０６】
(実施例220)
9-クロロ-N-メタンスルホニル-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を9-クロロ-10-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸に置き換えたこと以外は、N-メタンスルホニル-10,10-ジメチル-7-チア-2,5-ジアザテトラシクロ[6.4.0.02,6.09,11]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した。精製は、HPLCではなくMeOH中ですり混ぜることにより行った(収率25%);m/z = 413.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (s, 3H), 7.91 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
【０７０７】
(実施例221)
3-メタンスルホンアミド-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-メタンスルホンアミド-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,9,11,11-テトラメチル-10-オキサ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率24%);m/z = 372.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.05 (s, 3H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７０８】
(実施例222)
3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
0℃のEtOH(10mL)中の9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(250mg、0.898mmol)の溶液に、NBS(176mg、0.988mmol)を3回に分けて添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、更に1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配した。相を分離し、水性層を1M HCl(10mL)で処理した。得られた混合物を濾過し、空気乾燥して、表題化合物を白色固体(195mg、収率61%)として得た;m/z = 356.8 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.76 (s, 2H), 3.01 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７０９】
(実施例223)
9-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH(2mL)及び水(2mL)中のエチル9-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(71%、41mg、0.092mmol)の撹拌懸濁液に、LiOH.H2O(12mg、0.28mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で2.5日間撹拌した。懸濁液を45℃に2時間加熱し、次いで更なるLiOH.H2O(6.0mg、0.14mmol)を添加し、得られた懸濁液を45℃に更に4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水(10mL)を添加した。得られた溶液をEtOAc(10mL)で洗浄し、その後、水性層を、1M HCl(水溶液)を用いてpH1に酸性化した。EtOAc(15mL)を得られた懸濁液に添加し、混合物を濾過して、表題化合物を淡橙色固体(14mg、収率53%)として得た;m/z = 288.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 - 2.03 (m, 4H), 3.51 - 3.58 (m, 4H), 6.66 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).
【０７１０】
(実施例224)
2-{9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}-2-ヒドロキシ酢酸
窒素下、-78℃の乾燥THF(5mL)中のカリウムヘキサメチルジシラジド(99mg、0.50mmol)の溶液に、THF中のエチル2-{9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-イル}アセテート(107mg、0.332mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(130mg、0.498mmol)の溶液を添加した。混合物を-78℃で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をMeOH(10mL)及び2M NaOH(水溶液)(3mL)中で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をDCMと水との間で分配した。DCMを廃棄し、水性層を2M HCl(水溶液)で酸性にした。次いで、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(16mg、収率16%)として得た;m/z = 301.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７１１】
(実施例225)
3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH:H2O(1:1;5mL)中のエチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(160mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(29mg、0.69mmol)を添加し、60℃で1時間加熱した。混合物を濃縮した。次いで、残留物をEtOAc(20mL)及び水(10mL)に溶かした。相を分離した。有機層を濃縮し、シリカ上でのFCC、溶離液:DCM及びDMAW 120を用いて精製して、表題化合物を赤色固体(20mg、純度98%、収率13%)として得た;m/z = 434.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.69 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.29-4.49 (m, 2H), 4.69 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７１２】
(実施例226)
9-クロロ-10-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率43%);m/z = 338.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 13.80 (s, 1H).
【０７１３】
(実施例227)
10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
EtOH(5mL)及び水(1mL)中のエチル10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(200mg、0.657mmol)の溶液に、LiOH.H2O(55mg、1.3mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(2mL)に溶解した。1M HClを添加して、pHをpH3に調整した。次いで、得られた水溶液をIPA/CHCl3の混合物(3:1)(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、無色油状物を得た。次いで、MeCN(10mL)を添加すると、白色沈殿物が形成された。混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(110mg、収率61%)として得た;m/z = 277.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 4.02 -4.12 (m, 2H), 5.02 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７１４】
(実施例228)
9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
EtOH(4mL)及び水(4mL)中のエチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(90%、150mg、0.450mmol)及びメチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(102mg、0.352mmol)の撹拌懸濁液に、LiOH.H2O(38mg、0.90mmol)を添加した。得られた懸濁液を45℃に1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水(5mL)を添加した。懸濁液を、1M HCl(水溶液)を用いてpH1〜2に調整した。水性層をEtOAc(10mL)及び1:1 IPA:CHCl3(2×5mL)で洗浄した。有機洗液は不純生成物を含有していた。次いで、水性層を、1:1 IPA:CHCl3(2×10mL)を用いて抽出した。これら後者の有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を桃色固体(45mg、収率21%)として得た;m/z = 273.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 4.55 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７１５】
(実施例229)
3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH/H2Oの混合物[1:1(v/v);0.5mL]中のエチル3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(17mg、0.05mmol)及びLiOH.H2O(4mg、0.1mmol)の懸濁液を、60℃で1時間加熱した。この後、反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、有機層を廃棄し、水性層を1M HCl(水溶液)の添加によりpH1に酸性化した。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、DCM中0〜35%DMAW 90で溶出するFCCにより精製して、表題化合物を深紅色固体(8mg、収率51%)として得た;m/z = 303.0 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.67 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 4.94 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７１６】
(実施例230)
10-クロロ-11-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-クロロ-11-(トリフルオロメトキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率12%);m/z = 337.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
【０７１７】
(実施例231)
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
メチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートをエチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率57%);m/z = 298.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.60-4.68 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７１８】
(実施例232)
9-クロロ-10-フルオロ-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-フルオロ-3-メタンスルホンアミド-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った。すり混ぜることはMeOH中で行った(収率56%);m/z = 364.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (s, 3H), 7.77 (t, 1H), 8.16 (dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７１９】
(実施例233)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、精製をFCCではなく低pH HPLCにより行ったこと以外は、3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率27%);m/z = 364.6 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.64 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 3.48-3.59 (m, 4H), 4.05-4.12 (m, 4H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２０】
(実施例234)
9-クロロ-10-フルオロ-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-フルオロ-3-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った。すり混ぜることは必要なかった(収率72%);m/z = 284.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (s, 3H), 7.66 (t, 1H), 8.06 (dd, 1H), 12.65 (s, 1H).
【０７２１】
(実施例235)
3-(アゼチジン-3-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
窒素下、DCM(2mL)中の3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(70mg、0.16mmol)の溶液に、TFA(0.1mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜18時間撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、更なるTFA(0.3mL)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、6時間撹拌し、次いで濃縮し、続いてトルエンと共沸させて、表題化合物(TFA塩)を桃色固体(50mg、収率69%)として得た;m/z = 334.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.10 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.64 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.50 (p, 2H), 4.75 (p, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).TFA塩。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２２】
(実施例236)
(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(立体配置は任意に割り当てた)
EtOH(1mL)及び水(1mL)中のエチル(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(立体配置は任意に割り当てた)(48mg、0.16mmol)の撹拌懸濁液に、LiOH.H2O(6.3mg、0.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。更なるLiOH.H2O(3mg、0.08mmol)を添加し、懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、1M HCl(水溶液)を用いて約pH2に酸性化した。水性層をIPA:CHCl3(1:1、4×5mL)で抽出した。有機画分を合わせ、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体(12mg、収率28%)として得た;m/z = 273.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 - 4.26 (m, 2H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.40 (t, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２３】
(実施例237)
(4R)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(立体配置は任意に割り当てた)
エチル(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートをエチル(4R)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(立体配置は任意に割り当てた)に置き換えたこと以外は、(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率53%);m/z = 273.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.57 - 4.67 (m, 2H), 5.41 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２４】
(実施例238)
9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った。加えて、DMSO/MeOH/水を用いて固体をすり混ぜた(収率54%);m/z = 356.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (d, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.36 (dd, 1H), 12.79 (s, 1H).
【０７２５】
(実施例239)
3-アセチル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-ブロモ-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(200mg、0.503mmol)、1-(エテニルオキシ)ブタン(327μL、2.52mmol)、Pd(OAc)2(11mg、0.05mmol)、プロパン-1,3-ジイルビス(ジフェニルホスファン)(42mg、0.10mmol)、K2CO3(90mg、0.65mmol)及びDMF(2mL)を、圧力管に添加した。懸濁液を脱気し、管を密封し、次いで100℃に4時間加熱した。1M HCl(水溶液)(1mL)を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeCN(1mL)及び1M HCl(水溶液)(1mL)で希釈した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、添加したEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。この残留物に、EtOH(2mL)及び水(2mL)及びLiOH.H2O(98mg、2.3mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を添加した。相を分離し、水性層を、1M HCl(水溶液)を用いて約pH2に酸性化し、IPA:CHCl3(1:1、4×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相シリカ上でのFCC、溶離液:水(+0.1%ギ酸)中0〜100%MeCNを用いて精製した。自動逆相HPLC(低pH法)により更なる精製を行って、表題化合物をオフホワイトの固体(7.7mg、収率23%)として得た;m/z = 321.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 1.09 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.71 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.73 (s, 3H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２６】
(実施例240)
10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
EtOH(4mL)及び水(4mL)中のエチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(100mg、0.26mmol)の撹拌懸濁液に、LiOH.H2O(22mg、0.52mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮し、EtOAc(10mL)で洗浄した。次いで、水性層を、1M HCl(水溶液)を用いてpH2に調整し、IPA:CHCl3(1:1、3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOH中ですり混ぜて、表題化合物を桃色固体(11mg、収率12%)として得た;m/z = 332.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 - 4.16 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.65 (d, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２７】
(実施例241)
9,10-ジクロロ-12-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9,10-ジクロロ-12-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換え、精製を、すり混ぜることではなく分取HPLC(低pH)により行ったこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率2%);m/z = 416.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (t, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 4H), 4.43 (t, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).ギ酸塩。プロトン4個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２８】
(実施例242)
10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH/H2O[1:1(v/v);0.7mL]中のエチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(27mg、0.068mmol)及びLiOH.H2O(6mg、0.13mmol)の懸濁液を、60℃で90分間加熱した。この後、反応混合物を水で希釈し、水性層を1M HCl(水溶液)の添加によりpH1に酸性化した。水性層をDCM中20%IPA溶液(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(23mg、収率90%)として得た;m/z = 378.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 4.38 (s, 2H).プロトン6個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７２９】
(実施例243)
10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換え、最終精製を、MeOH中ですり混ぜることにより行ったこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率50%);m/z = 330.7 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.79 (s, 1H).
【０７３０】
(実施例244)
10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH/H2O[1:1(v/v);0.8mL]中のエチル10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(33mg、0.079mmol)及びLiOH.H2O(7mg、0.2mmol)の懸濁液を、60℃で1時間加熱した。この後、反応混合物を水、2M NaOH水溶液及びEtOAcで処理した。水性層を保持し、有機層を更なる2M NaOH水溶液(水性)で抽出した。合わせた水性抽出物をEtOAcで洗浄し、4M HCl(水溶液)の添加によりpH3に酸性化し、次いでEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄褐色固体(26mg、収率83%)として得た;m/z = 390.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.99 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.21 (t, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.33 (d, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３１】
(実施例245)
3,9,9,11,11-ペンタメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3,9,9,11,11-ペンタメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率36%);m/z = 293.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.89 (s, 3H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３２】
(実施例246)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率56%);m/z = 378.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.98 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 4.03 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３３】
(実施例247)
3-(2-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-(2-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率53%);m/z = 385.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.56 (d, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.00 - 7.03 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３４】
(実施例248)
9-クロロ-10-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率76%);m/z = 322.0 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 -2.02 (m, 4H), 3.42 (t, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.61 (s, 1H).
【０７３５】
(実施例249)
9-クロロ-10-フルオロ-4-(2-メチルプロピル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
DMF(10mL)中のエチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(250mg、0.831mmol)及びナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(80mg、0.83mmol)の溶液に、1-ヨード-2-メチルプロパン(134μL、1.66mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下室温で3時間撹拌した。1M HCl(水溶液)(10mL)を添加し、混合物をDCM(5×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、ギ酸塩としての表題化合物を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した(20mg、収率7%);m/z = 329.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.00 (dd, 6H), 1.86 (dq, 1H), 2.01 (dd, 2H), 4.14 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３６】
(実施例250)
9-クロロ-10-フルオロ-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
DMF(10mL)中のエチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(250mg、0.83mmol)及びナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(80mg、0.83mmol)の溶液に、ヨードメタン(104μL、1.66mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下室温で3時間撹拌した。この後、LiOH.H2O(70mg、1.66mmol)及び水(1mL)を添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、DCM(25mL)と1M HCl(水溶液)(25mL)との間で分配した。有機層を水で抽出した。合わせた水性抽出物を蒸発乾固させ、MeOH中で撹拌した。MeOHをデカントし、蒸発乾固させた。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を薄桃色固体(66mg、収率28%)として得た;m/z = 287.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３７】
(実施例251)
10-tert-ブチル-3-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率34%);m/z = 380.6 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.90 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.39 - 1.59 (m, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.39 - 2.51 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３８】
(実施例252)
9-クロロ-10-シクロプロピル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-シクロプロピル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率85%);m/z = 293.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.88 (m, 2H), 1.03 - 1.15 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７３９】
(実施例253)
3-ブロモ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートをエチル3-ブロモ-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、精製を、すり混ぜることではなくシリカクロマトグラフィー(溶離液:DCM/DMAW 120)により行ったこと以外は、10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率89%);m/z = 357.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.00 (s, 9H), 1.42 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 2.13 - 2.28 (m, 1H), 2.46 - 2.62 (m, 1H), 2.69 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 3.00 (m, 1H), 3.38 - 3.51 (m, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４０】
(実施例254)
3-(4-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH:H2O(1:1、2mL)中のエチル3-(4-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(85mg、0.21mmol)及びLiOH.H2O(26mg、0.62mmol)の溶液を、60℃に1時間加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、自動逆相HPLC(低pH法)を用いて精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(収率25%)として得た;m/z = 385.2 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.99 (d, 2H), 7.37 (d, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４１】
(実施例255)
10-tert-ブチル-3-(アセトアミドメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-(アセトアミドメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、逆抽出をEtOAcではなくDCM中20%IPAにより行ったこと以外は、3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率47%);m/z = 350.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.99 (s, 9H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.41 - 2.63 (m, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.93 (m, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 1H), 4.86 - 5.04 (m, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４２】
(実施例256)
10-tert-ブチル-3-(ヒドロキシメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-[(アセチルオキシ)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、逆抽出をEtOAcではなくDCM中20%IPAにより行ったこと以外は、3-エチニル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順に従った(収率73%);m/z = 309.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.02 (s, 9H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４３】
(実施例257)
10-tert-ブチル-3-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、精製をシリカ上でのFCC、溶離液、DCM中0〜100%DMAW 120により行ったこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率92%);m/z = 352.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.02 (s, 9H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４４】
(実施例258)
3-シクロプロピル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-(4-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-シクロプロピル-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、3-(4-メトキシフェニル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率30%);m/z = 319.6 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.84-0.88 (m, 2H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.75 (s, 2H), 2.04-2.11 (m, 1H), 3.02 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４５】
(実施例259)
9-クロロ-4-(シクロペンチルメチル)-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
DMF(2mL)中のtert-ブチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(100mg、0.304mmol)の撹拌溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(29.2mg、0.304mmol)、続いて(ヨードメチル)シクロペンタン(40μL、0.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。更なる(ヨードメチル)シクロペンタン(40μL、0.30mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を取っておき、水性層をEtOAc(5mL)で再抽出した。有機層を合わせ、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残留物に、6M HCl(水溶液)(2mL)を添加し、得られた懸濁液を室温で2日間撹拌した。更なる6M HCl(水溶液)(1mL)を添加し、懸濁液を50℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をDMSO:MeOH(1:1、1mL)に溶解し、自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色粉末(6mg、収率6%)として得た;m/z = 355.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.18 - 1.28 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.85 - 2.01 (m, 3H), 2.15 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４６】
(実施例260)
9-クロロ-10-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。最終精製は、MeOH中ですり混ぜることにより行った(収率41%);m/z = 338.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 -3.14 (m, 4H), 3.69 - 3.85 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.96 (s, 1H) 12.73 (s, 1H).
【０７４７】
(実施例261)
9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率61%);m/z = 416.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 - 3.76 (m, 4H), 3.76 - 4.08 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 12.83 (s, 1H).プロトン2個が隠れている。HCl塩。
【０７４８】
(実施例262)
4-ベンジル-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
DMF(10mL)中のエチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(200mg、0.665mmol)の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(118μL、0.998mmol)、続いてナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(96mg、0.998mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この後、LiOH.H2O(56mg、1.3mmol)及び水(1mL)を添加し、0℃で1時間撹拌を続けた。次いで、混合物を蒸発乾固させ、得られた残留物をDCM(20mL)と1M HCl(水溶液)(20mL)との間で分配した。層を分離し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(98mg、収率41%)として得た;m/z = 363.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.16 -7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 5H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７４９】
(実施例263)
9-クロロ-10-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
窒素下、DMF(0.5mL)中のtert-ブチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(30mg、0.091mmol)の撹拌溶液に、水中ホルムアルデヒド(37%溶液、14μL、0.18mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(8.8mg、0.091mmol)及び更なるホルムアルデヒド(14μL、0.18mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。更なるナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(8.8mg、0.09mmol)及びホルムアルデヒド(14μL、0.18mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMSO:MeOH(1:1、1mL)中に懸濁させた。6M HCl(水溶液)(2滴、pH4)を添加し、得られた溶液を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(15mg、収率55%)として得た;m/z = 303.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７５０】
(実施例264)
9-クロロ-10-フルオロ-N-メタンスルホニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド
窒素下、0℃のTHF(2mL)中の9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(80mg、0.29mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(154μL、1.76mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。メタンスルホンアミド(167mg、1.76mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で3日間撹拌した。得られた懸濁液を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)中に懸濁させた。混合物を濾過した。濾液を分離し、水性層をEtOAc(10mL)で洗浄した。有機層を廃棄し、水性層をIPA:CHCl3(1:1、3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を桃色固体(8mg、ギ酸塩、収率7%)として得た;m/z = 350.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.15 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 2H), 5.08-5.16 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０７５１】
(実施例265)
9-クロロ-10-(ピペリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH(2mL)及び水(2mL)中のエチル9-クロロ-10-(ピペリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(160mg、0.440mmol)の撹拌懸濁液に、LiOH.H2O(92mg、2.2mmol)を添加した。得られた懸濁液を45℃で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、6M HCl(水溶液)を用いてpH1に酸性化した。DCM(10mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集した。固体を濾液からの分離した有機層と合わせ、溶媒を減圧下で除去して、橙色固体を得、これをMeOH/DMSO(1:1、3mL)中に懸濁させ、濾過した。固体を水及びMeOHで洗浄して、表題化合物を橙色固体(26mg、17%)として得た;m/z = 336.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.60 (m, 2H), 1.66 - 1.74 (m, 4H), 2.95 - 3.02 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.92 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７５２】
(実施例266)
9-クロロ-10-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
圧力管内の1,4-ジオキサン(3mL)中のエチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(250mg、0.695mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(64mg、0.070mmol)、キサントホス(40mg、0.070mmol)及びCs2CO3(453mg、1.39mmol)を添加した。溶液を窒素で脱気し、次いで3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(180mg、1.39mmol)を添加した。管を密封し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAc(25mL)に注ぎ入れた。得られた溶液を1M HCl(水溶液)(25mL)、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC(ヘプタン中0〜100%EtOAc)により精製した。得られたエステルをEtOH(5mL)及び水(1mL)に溶解し、次いでLiOH.H2O(13mg、0.32mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで反応混合物を蒸発乾固させ、水(10mL)に溶かし、1M HCl(水溶液)を用いてpH3に酸性化した。混合物をDCM(3×25mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(12mg、収率33%)として得た;m/z = 344.0 (MH)+; (500 MHz, DMSO-d6)  δ  4.54 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０７５３】
(実施例267)
3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH:H2O(1:1、4mL)中のエチル3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(60mg、0.15mmol)及びLiOH.H2O(19mg、0.45mmol)の溶液を、60℃に3時間加温した。この後、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(20mL)と1M NaOH(水溶液)(10mL)との間で分配した。有機層を除去した。水性層を、1M HCl(水溶液)を用いてpH2〜3に酸性化し、DCM中20%IPA(20mL)を用いて抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(50mg、収率84%)として得た;m/z = 370.5 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.70 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 4.47 (t, 4H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７５４】
(実施例268)
3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率46%);m/z = 460.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.09 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.70 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.86 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７５５】
(実施例269)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピロリジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
モルホリンをピロリジンに置き換えたこと以外は、エチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(モルホリン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートを調製するための手順を使用した。後処理手順は、反応混合物をMeOHで希釈し、Celiteに通して濾過した後、20%IPA/DCM(15mL)で抽出するように修正した。後処理中にエステル加水分解が起こり、得られた残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物をベージュ色固体(収率8%)として得た;m/z = 348.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 3.18 (t, 4H), 4.04 (s, 1H).
【０７５６】
(実施例270)
3-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、90分間の代わりに2時間加熱を続けたこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率72%);m/z = 477.4 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 2.07 (d, 1H), 2.37 (s, 4H), 2.62 - 2.75 (m, 1H), 2.84 - 2.97 (m, 1H), 3.27 (s, 5H), 3.95 - 4.12 (m, 2H). プロトン2個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７５７】
(実施例271)
10-tert-ブチル-3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、90分間の代わりに1時間加熱を続け、精製をシリカ上でのFCC、溶離液、DCM中0〜100%DMAW 90により行ったこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率20%);m/z = 421.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.00 (s, 9H), 1.44 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.70 (m, 1H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 2.45 - 2.59 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 2.80 - 2.93 (m, 4H), 2.99 - 3.26 (m, 5H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 4.20 - 4.42 (m, 2H).プロトン3個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７５８】
(実施例272)
10-tert-ブチル-3-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換え、90分間の代わりに2時間加熱を続けたこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率61%);m/z = 435.3 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 1.01 (s, 9H), 1.46 - 1.75 (m, 2H), 2.21 (d, 1H), 2.44 - 2.61 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.86- 2.95 (m, 10H), 3.28 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.14 - 4.42 (m, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７５９】
(実施例273)
10-tert-ブチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル10-tert-ブチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率25%);m/z = 391.2 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 1.02 (s, 9H), 1.49 - 1.74 (m, 2H), 2.21 (dd, 1H), 2.45 - 2.62 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.74 - 3.18 (m, 9H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 4.29 (q, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６０】
(実施例274)
10-tert-ブチル-3-(ピペラジン-1-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
0℃のMeOH(1mL)中の3-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸(22mg、0.05mmol)の溶液に、AcCl(13μL、0.20mmol)を添加し、得られた溶液を16時間かけて室温に加温した。溶液を0℃に冷却し、更なるAcCl(26μL、0.40mmol)を添加した。反応混合物を7時間かけて室温に加温した。得られた沈殿物を濾過により収集し、MeOHで洗浄して、表題化合物を無色固体(HCl塩;8mg、収率42%)として得た;m/z = 377.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (s, 9H), 1.30 - 1.41 (m, 1H), 1.45 - 1.57 (m, 1H), 1.99 -2.03 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.80 - 2.91 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 4.07 (d, 2H), 8.67 (s, 2H).HCl塩。プロトン2個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６１】
(実施例275)
3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-10-tert-ブチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-tert-ブチル-3-(モルホリン-4-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率63%);m/z = 419.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (s, 9H), 1.35 - 1.49 (m, 1H), 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.02 -2.12 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.65 -2.75 (m, 1H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 3.96 - 4.13 (m, 4H).プロトン3個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６２】
(実施例276)
9-クロロ-10-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩及びエチル10-ブロモ-9-クロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをN-メチルピペラジン及びエチル3-ブロモ-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9-クロロ-10-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。加えて、1時間の代わりに2時間加熱することによりエステル加水分解を行った(収率14%);m/z = 369.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.31- 2.41 (m, 5H), 2.85 (d, 2H), 2.93 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 7.71 (t, 1H), 8.27(dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６３】
(実施例277)
9-クロロ-10-フルオロ-3-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH(1mL)及び水(0.5mL)中のエチル9-クロロ-10-フルオロ-3-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(40mg、0.1mmol)の溶液に、LiOH.H2O(13mg、0.29mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。更なるLiOH.H2O(13mg、0.29mmol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間撹拌した。この後、反応混合物を蒸発乾固させ、水(3mL)に溶かし、1M HCl(水溶液)でpH2に酸性化した。溶液を蒸発乾固させ、自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(収率46%)として得た;m/z = 383.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (s, 4H), 3.52 (q, 4H), 5.71 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.02 (dd, 1H).プロトン3個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６４】
(実施例278)
N-(ベンゼンスルホニル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド
THF(3mL)中のエチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレート(90mg、0.3mmol)の溶液に、ベンゼンスルホンアミド(52mg、0.33mmol)、続いて1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-トリメチルアルミニウム(1:2)(77mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、密封管内80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を4℃にて水(2mL)でクエンチし、蒸発乾固させた。得られた残留物をEtOAc(30mL)と1M HCl(水溶液)(30mL)との間で分配した。水性層中に存在する沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体(収率66%)として得た;m/z = 412.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 - 4.60 (m, 2H), 5.36 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 3H), 7.72 (t, 1H), 7.97 (d, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６５】
(実施例279)
(4R)-9-クロロ-10-フルオロ-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸及び(4S)-9-クロロ-10-フルオロ-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(立体配置は任意に割り当てた).
ラセミ体エチル9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートを前記の通りに調製し、Chiralpak AD-Hカラム(25cm;18mL/分で90:10  ヘプタン:EtOH+0.2%ギ酸)上でのSFCを用いて首尾よく分割して、表題化合物を薄桃色固体(それぞれ収率6%及び5%)として得た;m/z = 287.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.47 (s, 3H). 交換可能なプロトンは観察されず。;及びm/z = 287.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６６】
(実施例280)
3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
EtOH/H2O[1:1(v/v);0.6mL]中のエチル3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(23mg、0.06mmol)及びLiOH.H2O(5mg、0.12mmol)の懸濁液を、60℃で90分間加熱した。この後、反応混合物を1M HCl(水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物をオフホワイトの固体(19mg、収率94%)として得た;m/z = 322.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.16 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.73 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.86 (s, 6H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６７】
(実施例281)
3-(アゼチジン-3-イル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸に置き換えたこと以外は、3-(アゼチジン-3-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。80分後に反応が完了したのでTFAの更なる添加は必要なかった(TFA塩、収率100%);m/z = 325.9 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (qd, 2H), 4.50 (p, 2H), 5.12 (p, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).TFA塩。
【０７６８】
(実施例282)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。酸性化に続いて、反応混合物を濃縮し、残留物質をMeOHとすり混ぜた(収率36%);m/z = 363.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.18 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.93 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.08 - 3.14 (m, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 2H), 4.58 (s, 4H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７６９】
(実施例283)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,9,11,11-テトラメチル-3-(ピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。残留物質を、DCM中0〜100%DMAW 90で溶出するFCCにより精製して、表題生成物をサーモンピンク色固体(収率90%)として得た;m/z = 360.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.13 (s, 6H), 1.31 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.71 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 5.93 (s, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７０】
(実施例284)
3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。すり混ぜることは必要なかった(収率73%);m/z = 405.3 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.08 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.66 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.78 - 2.86 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.27 - 3.41 (m, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 4.43 (d, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７１】
(実施例285)
9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9,10-ジクロロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した。酸性化に続いて、水性層をIPA/CHCl3(1:1、3×20mL)で洗浄し、次いで水性層を濃縮した。残留物を水(2.5mL)で希釈し、超音波処理し、表題化合物を濾過により収集した(収率47%);m/z = 418.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 - 3.66 (m, 2H), 3.77 - 4.11 (m, 4H), 4.54 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.39 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).プロトン4個が隠れている。
【０７７２】
(実施例286)
9-クロロ-N-[(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)スルホニル]-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8)3,5,9-テトラエン-4-カルボキサミド
ベンゼンスルホンアミドの代わりに3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-スルホンアミドを使用し、反応混合物を濃縮し、EtOAc(15mL)と水/HCl(pH2、15mL)との間で分配したこと以外は、N-(ベンゼンスルホニル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキサミドを調製するための手順を使用した。有機層を取り出し、水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl(水溶液)(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。溶媒を減圧下で除去し、得られたガム状物をDMSO:MeCN(1:1、2mL)中に懸濁させ、濾過した。濾液を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物(収率43%)を得た;m/z = 431.1 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７３】
(実施例287)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
MeOH(3mL)及び水(1mL)中のエチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレート(純度77%、155mg、0.344mmol)の溶液に、5M NaOH水溶液(0.690mL、3.4mmol)を添加し、溶液を80℃で3時間撹拌した。MeOHを蒸発させ、次いでDCM(30mL)及び水(10mL)を添加した。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を桃色固体(32mg、29%)として得た;m/z = 319.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 5.46 - 5.54 (m, 1H).プロトン2個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７４】
(実施例288)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートをエチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、3-(ジメチルアミノ)-9,9,11,11-テトラメチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率64%);m/z = 377.2 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.19 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.72 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.88 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 4.02 (t, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７５】
(実施例289)
10-クロロ-9-フルオロ-11-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
DME(10mL)中の6-クロロ-7-フルオロ-5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(0.250g、0.753mmol)の撹拌溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエート(734mg、3.01mmol)を添加した。反応物を85℃で1.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をFCC(溶離液:EtOAc中10〜40%MeOH)により精製した。次いで、中間体エステルをMeOH(5mL)及び2M NaOH(5mL)に溶解し、混合物を80℃で1時間加熱した。MeOHを蒸発させ、水性相を6N HCl(水溶液)で酸性にした。溶媒を蒸発させ、残留物を自動逆相HPLC(低pH法)により精製した。MeOHとすり混ぜることにより更なる精製を行って、表題化合物を黄色固体(5mg、収率1.5%)として得た;m/z = 400.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 - 3.63 (m, 4H), 4.34 (t, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). プロトン6個が隠れている。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７６】
(実施例290)
9-クロロ-10-フルオロ-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
エチル9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9-クロロ-10-フルオロ-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、9,11-ジクロロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率25%);m/z = 340.0 (MH)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.95 - 5.29 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.18 (d, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７７】
(実施例291)
9-クロロ-3-シクロプロピル-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
EtOH:H2O(1:1、0.5mL)中のエチル9-クロロ-3-シクロプロピル-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(22mg、0.050mmol)及びLiOH.H2O(4.1mg、0.10mmol)の溶液を、60℃に1時間加温した。この後、反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(水溶液)の滴下添加によりpH3に酸性化した。水性層をDCM中20%IPA(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのFCC、溶離液:DCM中0〜100%DMAW 120により精製した。MeOH中ですり混ぜることにより更なる精製を行った。得られたカルボン酸(11mg、0.035mmol)を、MeCN/H2O(10:1;0.35mL)中の2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール(4.2mg、0.035mmol)の溶液に添加し、60℃で2時間撹拌した。この後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮して、トリス塩としての表題化合物をオフホワイトの固体(12mg、収率62%)として得た;m/z = 311.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 0.89 (d, 2H), 1.23 - 1.29 (m, 2H), 2.18 (ddd, 1H), 3.62 (s, 12H), 7.49 (t, 1H), 8.28 (dd, 1H).アミン:カルボン酸  2:1。交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７８】
(実施例292)
9,9,11,11-テトラメチル-3-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボン酸
エチル10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレートをエチル9,9,11,11-テトラメチル-3-(メチルスルファニル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5-トリエン-4-カルボキシレートに置き換えたこと以外は、10-(ベンジルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸を調製するための手順を使用した(収率35%);m/z = 325.1 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.18 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.75 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.10 (s, 2H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７７９】
(実施例293)
9-クロロ-10-フルオロ-3-(1-メタンスルホニルアゼチジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸
DCM(10mL)中のエチル3-(アゼチジン-3-イル)-9-クロロ-10-フルオロ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキシレート(純度86%、250mg、0.61mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(71μL、0.91mmol)、続いてトリエチルアミン(168μL、1.22mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(2×50mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をEtOH(20mL)に溶解し、LiOH.H2O(92mg、2.2mmol)を添加した。次いで、混合物を50℃で1時間撹拌し、蒸発乾固させ、水(20mL)に溶解し、1M HCl(水溶液)を用いてpH2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(17mg、収率10%)として得た;m/z = 404.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (s, 3H), 4.36 (d, 4H), 4.99 (p, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
【０７８０】
(実施例294)
9-クロロ-10-フルオロ-N-メタンスルホニル-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボキサミド
9-クロロ-10-フルオロ-4-メチル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),5,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(純度90%、54mg、0.15mmol)、メタンスルホンアミド(18mg、0.19mmol)、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(40mg、0.15mmol)及びTHF(2mL)を、窒素下で圧力管に添加した。管を密封し、反応混合物を80℃に1時間加熱し、冷却し、水でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた白色ガム状物をDMSO:MeCN(1:1、1mL、3滴の1M HClを含有)中に懸濁させ、濾過した。濾液を自動逆相HPLC(低pH法)により精製して、表題化合物を白色固体(11mg、収率19%)として得た;m/z = 364.0 (MH)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H). 交換可能なプロトンは観察されず。
実施例1から294の構造式をTable 1(表1)に示す。
【０７８１】
【表１Ａ】
2018503692.tif 000070
【０７８２】
【表１Ｂ】
2018503692.tif 000071
【０７８３】
【表１Ｃ】
2018503692.tif 000072
【０７８４】
【表１Ｄ】
2018503692.tif 000073
【０７８５】
【表１Ｅ】
2018503692.tif 000074
【０７８６】
【表１Ｆ】
2018503692.tif 000075
【０７８７】
【表１Ｇ】
2018503692.tif 000076
【０７８８】
【表１Ｈ】
2018503692.tif 000077
【０７８９】
【表１Ｉ】
2018503692.tif 000078
【０７９０】
【表１Ｊ】
2018503692.tif 000079
【０７９１】
【表１Ｋ】
2018503692.tif 000080
【０７９２】
【表１Ｌ】
2018503692.tif 000081
【０７９３】
【表１Ｍ】
2018503692.tif 000082
【０７９４】
【表１Ｎ】
2018503692.tif 000083
【０７９５】
【表１Ｏ】
2018503692.tif 000084
【０７９６】
【表１Ｐ】
2018503692.tif 000085
【０７９７】
【表１Ｑ】
2018503692.tif 000086
【０７９８】
【表１Ｒ】
2018503692.tif 000087
【０７９９】
【表１Ｓ】
2018503692.tif 000088
【０８００】
【表１Ｔ】
2018503692.tif 000089
【０８０１】
【表１Ｕ】
2018503692.tif 000090
【０８０２】
【表１Ｖ】
2018503692.tif 000091
【０８０３】
【表１Ｗ】
2018503692.tif 000092
【０８０４】
【表１Ｘ】
2018503692.tif 000093
【０８０５】
【表１Ｙ】
2018503692.tif 000094
【０８０６】
【表１Ｚ】
2018503692.tif 000095
【０８０７】
生物学的アッセイ
S100A9関連アッセイ用に調製及び精製される生物学的試薬
組換えヒトS100A9野生型
培養:rhS100A9 wtの発現を、0.5mM IPTG誘導によるワーキングセルバンクBL21(DE3)/pET1120(pLR757)の振盪フラスコ培養によって実施した。細胞ペレットを凍結した。
【０８０８】
封入体の精製:大腸菌(E. coli)ペレットを、室温で、150mLの溶解緩衝液(50mM Tris/HCl、1mM EDTA、25%サッカロース、pH8.0)を用いて解凍し、ビーカーにおいて氷冷下で3×15秒間超音波処理した。その後、10μLの1M MgCl2(終濃度10mM)/mLペレット溶液、1μLの1M MnCl2(終濃度1mM)/mLペレット溶液、及び1μLの10mg/mL DNase I(終濃度10μg/mL)/mLペレット溶液を添加した。室温で30分間インキュベートした後に、洗浄緩衝液(20mM Tris/HCl、pH7.5、2mM EDTA、1% Nonidet P-40)とプロテアーゼ阻害剤(Complete Mini Protease Inhibitors、Roche社)、1〜2錠/25mLとを1:1の体積比で添加した。溶液を、14,000×g、5℃で20分間遠心分離した。ペレットを90mLの0.5% Triton X-100、1mM EDTAで再懸濁して、3×15秒間超音波処理し、再度遠沈した。この洗浄及び超音波処理手順を、更に5回繰り返した。
【０８０９】
再懸濁及びフォールディング:Milli-Q水を全ての溶液及び透析工程において使用した。最終ペレットを、100mLの8M尿素、40mM DTTを含む500mM NaH2PO4緩衝液、pH1.8に再懸濁した。溶液が透明になったら、20,000×g、5℃で25分間遠心分離した。再懸濁した封入体を含有する上清を、500mMリン酸緩衝液、pH1.8でpH2に設定した。
【０８１０】
上清の1回目の透析は、5Lの50mM NaH2PO4緩衝液、1.5mM DTT、pH2に対して6時間であった。2回目の透析は、5Lの10mM  酢酸Na緩衝液、150mM NaCl、1.5mM DTT、pH4に対して15時間であった。3回目の透析は、5Lの10mM  酢酸Na緩衝液、150mM NaCl、1.5mM DTT、pH4に対して8時間であった。4回目の透析は、5Lの20mM Tris/HCl、150mM NaCl、1.5mM DTT、pH7.2に対して16時間であった。5回目の透析は、5Lの20mM Tris/HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1.5mM DTT、pH8.5に対して6時間であった。遠心分離を、22,000×g、5℃で30分間行った。
【０８１１】
クロマトグラフィーによる精製:クロマトグラフィーカラム及び樹脂は全て、GE HealthCare社、スウェーデンから購入した。DTTを、1.5mMの最終濃度まで添加した。タンパク質の溶出のために、HiPrep Q FF 16/10カラムでの陰イオン交換クロマトグラフィーを、20mM Tris、1mM EDTA、1mM EGTA、1.5mM DTT、pH8.5中で0〜1M NaCl勾配を使用して、流速1.5mL/分で実行した。NaClを含まない同じ緩衝液を、溶出前の平衡化及び洗浄に使用した。rhS100A9wtを含有するプール画分を、Centriprep YM-3(Amicon社、米国)を使用して、1.5mLに濃縮した。Superdex 75 16/790カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーを、10mM DTTを補充したHBS-N緩衝液(10mM Hepes、150mM NaCl、pH7.4)を使用して、流速0.5mL/分で実行した。10mM Hepes、150mM NaCl、pH7.5への緩衝液交換のために、PD-10にかけた。
【０８１２】
Biacore結合アッセイ
S100A9とその標的受容体、例えばRAGE、TLR4/MD2及びEMMPRINとのCa2+及びZn2+依存性相互作用は、表面プラズモン共鳴(SPR)技術を使用して研究された(Bjork等2009年)。簡潔に言えば、生理的濃度のCa2+及びZn2+の存在下で、S100A9を、第一級アミンを介してBiacoreセンサーチップに固定化されたRAGE、TLR4/MD2又はEMMPRIN上に注入して、これらの相互作用の無標識且つリアルタイムの分析を可能にした。いずれもヒトIgG1Fcと融合した組換えヒトRAGE及びEMMPRIN、並びにTLR4/MD2は全て、R&D Systems社から購入した。当然ながら、アッセイは、S100A9が固定化され、RAGE、TLR4/MD2又はEMMPRINが注入されるように逆転させることができる。当業者は、S100A9とTLR4/MD2又はEMMPRINとの相互作用を対象とする本質的に同じアッセイを実施することができる。
【０８１３】
アッセイにより、研究された本発明の化合物の、S100A9とそれぞれRAGE、TLR4/MD2又はEMMPRINとの間のタンパク質間相互作用に対する阻害作用が示された。
【０８１４】
阻害アッセイ、biot-hS100A9:hRAGE-Fc
原理。AlphaScreen(増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))は、2つのタイプのビーズ、即ちAlphaドナービーズ及びアクセプタービーズ(PerkinElmer社)を含有する。680nmのレーザー励起により、ドナービーズ中の光増感剤は、周囲の酸素をより励起された一重項状態に変換する。一重項酸素分子は、拡散(最大200nm)してアクセプタービーズ中のチオキセン誘導体と反応し、化学発光反応を発生させる。続いて、アクセプタービーズ中のフルオロフォアは、EnVision(登録商標) Multilabel Plate Reader(PerkinElmer社)において検出することができる520〜620nmの光を発光する。ビーズは、光感受性であり、ビーズを用いた作業は全て、光量の抑えられた条件下で、又は光源上の緑色フィルター(Roscolux Chroma Green #389、Rosco社)を使用して実施する。
【０８１５】
本明細書に記載するAlphaScreen阻害アッセイでは、プロテインA(黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))がコンジュゲートされたアクセプタービーズを、ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズとともに使用する(Perkin Elmer社の6760617M)。アクセプタービーズを、Fcタグ付き組換えヒトRAGE(rhRAGE-Fc)とともにプレインキュベートして、rhRAGE-Fcをビーズ上のプロテインAに結合させる。ビオチン化ヒトS100A9(biot-hS100A9)を、低分子試験化合物とともにプレインキュベートする。次いで、プレミックスをマイクロプレートのウェルに添加し、インキュベートして、biot-hS100A9とrhRAGE-Fcとを相互作用させる。続いて、ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズを添加することにより、ストレプトアビジンをビオチン化hS100A9に結合させる。更にインキュベートした後に、シグナルを測定する。
【０８１６】
阻害化合物がない場合、biot-hS100A9のrhRAGE-Fcに対する相互作用により、アクセプター及びドナービーズが近接し、したがって、高いシグナルが発生する。阻害剤が存在する場合、複合体は形成せず、シグナルが低減する。アッセイを図1に図示する。
【０８１７】
化学物質及び試薬。
-  AlphaScreen(登録商標) General IgG (Protein A) Detection Kit(PerkinElmer社の6760617M)
HBS-P緩衝液(GE Healthcare社、BR-1003-68)
HBS-N緩衝液(GE Healthcare社、BR-1003-69)
HBS-P中のCaCl2
Milli-Q水中のZnCl2
DMSO
-  HBS-N中のビオチン化hS100A9(EZ-link Iodoacetyl-PEG2-Biotin試薬(Pierce社の品番21334)によってシステインを介してビオチン化)
HBS-P中のrhRAGE-Fc(R&D Systems社、1145-RG-50)
【０８１８】
手順。AlphaScreenアッセイ方法は、固定濃度で異なる化合物試料の阻害作用のスクリーニングに、又は化合物濃度を変動させることによってIC50決定に使用される。試験化合物及び参照物質の試料を、DMSO中の溶液から調製する。関連する参照阻害剤及びDMSOを、アッセイにおいて、それぞれ規定の阻害及び非阻害の対照として使用する。試験化合物及び参照物質のアッセイにおける阻害パーセントを、それらの得られたアッセイシグナルをDMSOのみを含む対照(化合物なし)のシグナル値と比較することによって計算する。
【０８１９】
ビオチン化hS100A9及びrhRAGE-Fcのアッセイ濃度は、バッチ依存性であり、このAlphaScreen阻害方法を使用して、シグナル強度に関する最適な設定及び関連する参照化合物による規定の阻害の達成を検証する、別個の交差滴定(cross-titration)実験によって決定及び規定される。アクセプター及びドナービーズの最終アッセイ濃度は、20μg/mLである。
【０８２０】
スクリーニングのための実験設定、溶液及びビーズの調製。
アッセイ緩衝液は、CaCl2及びZnCl2をHBS-Pに添加することによって調製し、実験において新たに調製して使用する。
【０８２１】
実験用のビオチン-hS100A9溶液は、適切な量のbiot-hS100A9ストック溶液を、アッセイ緩衝液(CaCl2及びZnCl2を含む)で希釈し、室温で30分間インキュベートすることによって調製する。
【０８２２】
実験用のrhRAGE-Fc溶液は、適切な量のrhRAGE-Fcストックを、アッセイ緩衝液で希釈することによって調製する。
【０８２３】
プロテインAアクセプタービーズを、アッセイ緩衝液で希釈し、等体積の調製した希釈rhRAGE-Fc溶液に添加する。ビーズは、光感受性である。バイアルをアルミ箔で覆い、biot-hS100A9+化合物のインキュベートが終了するまで、暗所にて室温でインキュベートする(下記参照)。
【０８２４】
ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズを、アッセイ緩衝液で希釈する。ビーズは、非常に光感受性である。バイアルをアルミ箔で覆い、使用まで暗所にて室温でインキュベートする(下記参照)。
【０８２５】
試料の希釈及びbiot-hS100A9とのインキュベート
試験化合物、適切な参照物質及びDMSO対照の試料を、アッセイ緩衝液で希釈する。希釈した試験化合物、参照物質及びDMSO対照を、Greiner社のマイクロタイター96ウェルプレート(PP、u底(品番650201))上のウェルに添加し、適切な量の希釈biot-hS100A9溶液を、試料を含む各ウェルに添加する(最終DMSO濃度≦1.25%(v/v))。プレートをプレートシールで覆い、室温で1時間オービタルプレートシェーカー上で暗所にてインキュベートする。
【０８２６】
Optiplateにおけるbiot-hS100A9+化合物試料及びrhRAGE-Fc-アクセプタービーズのインキュベート
biot-hS100A9+化合物のインキュベートが終了したら、溶液をOptiplate(Optiplate 384白色、Perkin Elmer社の品番6007299)に移し、rhRAGE-Fc-アクセプタービーズ溶液を各ウェルに添加する(緑色フィルター通過光を使用)。プレートをプレートシールで覆い、公称25℃のプレートインキュベーターにおいて40分間暗所にてインキュベートする。
【０８２７】
Optiplateにおけるbiot-hS100A9+化合物試料並びにrhRAGE-Fc-アクセプター及びドナービーズのインキュベート
インキュベート後に、ドナービーズ溶液を各ウェルに添加する(緑色フィルター通過光を使用)。プレートをプレートシールで覆い、公称25℃のプレートインキュベーターにおいて暗所にてインキュベートする。50分後に、プレートを、温度平衡化のために、EnVision(登録商標)装置に隣接した作業台上で10分間インキュベートする(暗所にて)。
【０８２８】
EnVision(登録商標) Multilabel Plate ReaderにおけるOptiplateの読み取り
プレートシールを除去し、プレートをEnVision(登録商標)に5分間入れた後に読み取る。
【０８２９】
計算  各試料(試験化合物又は参照物質)の阻害パーセント(%)を、式:1-(試料シグナル/DMSOシグナル)×100%を使用して計算する。S100A9-RAGE阻害アッセイにおける本発明のいくつかの化合物のIC50値をTable 2(表2)に列挙する。
【０８３０】
【表２Ａ】
2018503692.tif 000096
【０８３１】
【表２Ｂ】
2018503692.tif 000097
【０８３２】
(参考文献)
2018503692.tif 000098
2018503692.tif 000099
【図１】
2018503692.tif 000110
【国際調査報告】
2018503692.tif 000111
2018503692.tif 000112
2018503692.tif 000113
2018503692.tif 000114