(57)【要約】  ロナファルニブおよびリトナビルまたはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＨＤＶ感染を治療するために、組み合わせにおいて用いられる。ある局面において、ロナファルニブ、リトナビル、および共重合体を含む非晶質共沈物が提示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩；リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩；および共重合体を含む、非晶質共沈物。
【請求項２】
共重合体が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ヒプロメロース−アセテート−スクシネート、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の非晶質共沈物。
【請求項３】
共重合体がポリビニルピロリドンである、請求項２に記載の非晶質共沈物。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンがポリビニルピロリドンＫ３０である、請求項３に記載の非晶質共沈物。
【請求項５】
共重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２に記載の非晶質共沈物。
【請求項６】
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩が、１：１（ｗ／ｗ）の比で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の非晶質共沈物。
【請求項７】
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体が、１：１：２（ｗ／ｗ）、１：２：３（ｗ／ｗ）、または１：１：５（ｗ／ｗ）の比で存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の非晶質共沈物。
【請求項８】
さらに溶媒を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の非晶質共沈物。
【請求項９】
溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＳＯ、水およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項８に記載の非晶質共沈物。
【請求項１０】
溶媒がジクロロメタン、水またはそれらの混合物である、請求項８または９に記載の非晶質共沈物。
【請求項１１】
溶媒が１０％未満の分量で共沈物中に存在する、請求項８〜１０のいずれかに記載の非晶質共沈物。
【請求項１２】
溶媒が５％未満の分量で共沈物中に存在する、請求項１１に記載の非晶質共沈物。
【請求項１３】
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体の溶媒中の溶液を提供し；溶液から溶媒の大部分を除き、非晶質共沈物を得るステップを含む方法によって製造される、請求項１〜１２のいずれかに記載の非晶質共沈物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の非晶質共沈物の治療上の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が経口投与のために製剤化される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が固形製剤である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が錠剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物がカプセル剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩が、約２５ｍｇから約１００ｍｇの分量で存在する、請求項１４〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩が、約５０ｍｇから約１００ｍｇの分量で存在する、請求項１４〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
２５ｍｇの分量のロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇの分量のリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１４〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
５０ｍｇの分量のロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇの分量のリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１４〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
７５ｍｇの分量のロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇの分量のリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１４〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１００ｍｇの分量のロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇの分量のリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１４〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
非晶質共沈物を製造するための方法であって、
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体を溶媒中に含む散布液を提供し；
適宜、不活性物質を除去するために、散布液を濾過し；
散布液から溶媒の大部分を除去し、非晶質共沈物を得ること
を含む方法。
【請求項２６】
溶媒の蒸留もしくは完全な蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、フリーズドライ、攪拌薄膜乾燥、またはこれらの組み合わせによって、散布液から溶媒を除去する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
噴霧乾燥によって散布液から溶媒を除去する、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願第６２／１５０，７２１号（２０１５年４月２１日出願）および米国仮出願第６２／１５３，８１５号（２０１５年４月２８日出願）の優先権を主張し、各開示の内容は引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
ロナファルニブおよびリトナビルの併用治療を提供するための医薬組成物、およびデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染によって引き起こされるウイルス性肝炎を治療するために、これらの組成物を使用する方法が提示される。そのため、本発明は、生物学、化学、薬化学、医学、分子生物学、および薬理学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）は、最も重篤な形態のウイルス性肝炎を生じさせるウイルスであり、これに対する有効な薬物治療は現在、存在していない。ＨＤＶは常にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）との重感染として発症し、重感染している患者は、ＨＢＶのみに感染している患者と比べて、ウイルス感染の合併症によってはるかに死亡しやすい。
【０００４】
ＨＤＶ大型デルタ抗原タンパク質は、プレニル脂質ファルネシル転移酵素（Ｇｌｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１３３１−１３３３，およびＯｔｔｏ ａｎｄ Ｃａｓｅｙ，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：４５６９−４５７２を参照されたい）によるプレニル化（Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｃａｓｅｙ，１９９６，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６５：２４１−２６９を参照されたい）の基質となる、ＣＸＸＸボックスを含む。ＦＴアーゼによって触媒されるタンパク質のファルネシル化は、様々なタンパク質のプロセッシングにおいて重要なステップであり、ファルネシルピロリン酸のファルネシル基を、時にＣＡＡＸボックスと称される構造モチーフ中の、タンパク質のテトラペプチドのＣ末端のシステインに移転させることによって生じる。さらに、ＣＡＡＸボックスのシステイン残基におけるタンパク質分解、およびカルボキシシステインのメチル化などの、ファルネシレート化タンパク質の翻訳後修飾が、一般にファルネシル化の後に続く。分子遺伝学的実験によって、大型デルタ抗原におけるプレニル化部位の特異的変異は、プレニル化およびＨＤＶ粒子形成の両方を阻害することが立証された（Ｇｌｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２，ｓｕｐｒａを参照されたい）。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０８８１２６において、これは引用によって本明細書に援用されるが、ロナファルニブなどのプレニル転移酵素阻害剤を用いて、ヒトにおけるＨＤＶ感染を治療することの可能性が記述されている。しかしながら、ＨＤＶ感染症を治療する薬剤が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体を含む非晶質共沈物が提示される。
【０００６】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の治療方法、またはＨＤＶに感染したヒトにおけるデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減少させる方法に用いるための、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および本明細書に記載の共重合体を含む非晶質共沈物の、治療上の有効量を含む医薬組成物もまた提示される。
【０００７】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の治療方法であって、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および本明細書に記載の共重合体を含む医薬組成物を、そのような治療を必要とするヒトに投与することを特徴とし、それによってＨＤＶ感染を治療する当該方法もまた提示される。
【０００８】
ＨＤＶに感染したヒトにおいて、デルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減少させる方法であって、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および本明細書に記載の共重合体を含む医薬組成物をヒトに投与することを特徴とし、それによってＨＤＶのウイルス量を少なくとも２ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡ コピー／ｍＬ減少させる、当該方法もまた提示される。
【０００９】
ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および本明細書に記載の共重合体を含む、非晶質共沈物の合成方法もまた提示される。
【００１０】
本発明のこれらのおよび他の局面並びに実施態様は、以下でさらに詳しく記述される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１Ａ−Ｂ．Ｘ線回折パターン。（Ａ）実施例１に記述されるように製造された、（１：１：２）、（１：２：３）、および（１：１：５）のＥＢＰ９９４（ロナファルニブ）およびリトナビル共沈物の非晶質形態の、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン特性。（Ｂ）出発物質として用いたリトナビル結晶のＸＲＰＤパターン特性。
【００１２】
【図２】図２Ａ−Ｂ．熱重量分析（ＴＧＡ）。（Ａ）実施例１に記述されるように製造された、リトナビル−ポビドン（１：１）およびリトナビル−ロナファルニブ−ポビドン（１：１：２）、（１：２：３）、および（１：１：５）共沈物の、粉末ＴＧＡサーモグラム特性。（Ｂ）実施例１に記述されるように製造された、リトナビル−ロナファルニブ−ポビドン（１：１：２）と、リトナビル−ロナファルニブ−ＨＰＭＣ（１：１：２）共沈物とを比較した、粉末ＴＧＡサーモグラム特性。
【００１３】
【図３】図３．実施例２に記述されるように、２８日間、ロナファルビルを１００ｍｇ ＢＩＤの用量で投与し、リトナビルを１００ｍｇ ＱＤの用量で投与した、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルによって治療されるヒト患者におけるＨＤＶ−ＲＮＡウイルス価。
【００１４】
【図４】図４Ａ−Ｂ．ロナファルニブおよびリトナビルによって治療した後の、ＨＤＶ−ＲＮＡウイルス価の変化。実施例３に記述される用量において、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルによって治療された患者における、（Ａ）ＨＤＶ−ＲＮＡウイルス価の変化、および（Ｂ）ベースラインに対して標準化した、相対的なＨＤＶ−ＲＮＡウイルス価の変化。
【００１５】
【図５】図５．実施例３に記述されるように、別々に製剤化された１００ｍｇ ＢＩＤのロナファルニブおよび１００ｍｇ ＱＤのリトナビルによって治療された患者における、ロナファルニブの血清中の量とＨＤＶ−ＲＮＡウイルス量との間の相関。ロナファルニブの高い（〜５，０００ｎｇ／ｍＬ）血清中の量とＨＤＶウイルス量との間には逆相関が存在する。
【００１６】
【図６】図６．ロナファルニブの低い（〜２，０００ｎｇ／ｍＬ）血清中の量とＨＤＶウイルス量との間の相関の減少が、患者８において観測された（実施例３を参照されたい）。
【００１７】
【図７】図７．１００ｍｇ ＢＩＤロナファルニブおよび１００ｍｇ ＱＤリトナビル（薬物は別々に製剤化された）の投与レジメンにおける経時的なロナファルニブ血清中濃度と、ウイルス量の変化との間の関係の図解。
【００１８】
【図８】図８．実施例４に記述されるように、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルによって治療された患者におけるＨＤＶ ＲＮＡウイルス価の変化の図解。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（本発明の詳細な記述）
この本発明の詳細な記述は、読者の便宜のためにセクションに分割されている。本開示を読む際に、当業者にとっては明らかなように、本明細書に記載および例示される個々の実施態様のそれぞれは、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、（本開示の同じまたは異なるセクションに記述されているかどうかに関わらず）他のいくつかの実施態様のいずれかの特徴から容易に分離され、またはそれらと組み合わされてもよい、別々の要素および特徴を有する。記載されるいずれかの方法は、引用された事象の順序で、または論理的に可能な他のいずれかの順序で実行することができる。本開示の実施態様は、特に明示されない限り、当技術分野の範囲内で、および関連する化学文献に説明されている範囲内で、合成有機化学、生化学、生物学、分子生物学、組み換えＤＮＡ技術、薬理学などの技術を用いる。本開示は、記述される特定の実施態様に限定されず、実行する上で、本発明の実施態様は当然、本明細書に記述されるものから変化しうる。
【００２０】
Ｉ．序論
ある局面において、本発明はＨＤＶ感染の治療のための組成物に関する。本発明は、そのような併用療法を必要とする患者に、適切な単位剤形を提供するための、ロナファミブおよびリトナビルの共製剤化方法の発見の一部から生じる。以下の実施例のセクションに記述されるように、ＨＤＶに感染した患者での臨床試験において、別々に製剤化された薬物を用いた、ロナファルニブ−リトナビル併用療法は、ＨＤＶウイルス量を、例えば、ある場合では、検出不可能な量にまで、大いに減少させた。実施例３および図５を参照されたい。本発明は、経口投与のために製剤化された両方の薬物を好都合に含む単位剤形を用いて、ＨＤＶ感染患者の治療を可能にする。このように、ある局面において、ロナファルニブおよびリトナビルを含む組成物が本明細書において提示される。いくつかの実施態様において、組成物はロナファルニブ、リトナビル、および共重合体の非晶質共沈物を含む。
【００２１】
別の局面において、ＨＤＶ感染の治療のための治療方法が提示され、ここで、当該方法は、ロナファルニブ、リトナビル、および本明細書に記載の共重合体の非晶質共沈物を含む、ロナファルニブおよびリトナビル医薬組成物を投与することを特徴とする。いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびリトナビルはそれぞれ、ロナファルビル、リトナビルおよび本明細書に記載の共重合体の非晶質共沈物を含む医薬組成物として、連続的に、毎日、少なくとも１日１回（ＱＤ）、および様々な実施態様において、１日に２回（ＢＩＤ）、経口投与される。
【００２２】
ＩＩ．定義
本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施態様を記述するためのみであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図するものではない。特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、およびそれに続く特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り、それに続く意味を有すると定義される多くの用語を参照する。いくつかの場合において、通常理解される意味を有する用語は、明確化のため、および／または容易な参照のために本明細書において定義され、そのような本明細書における定義に含まれるものは、当技術分野において一般に理解される用語の定義に対して実質的な相違を表していると解釈されるべきではない。
【００２３】
本明細書に記載されるものと同様のまたは均等ないずれかの方法および物質を、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法、デバイスおよび物質をここで記述する。本明細書において引用される全ての技術文献および特許公報は、それらの全体が引用によって本明細書に援用される。本明細書中のいかなるものも、先行発明であるという理由で本発明がそのような開示に先行する適格性がないと認めるものとして解釈されるべきではない。
【００２４】
全ての数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、範囲を含み、適宜、０．１または１．０ずつ（＋）または（−）変化する近似値である。当然のことながら、常に明確に記載されているわけではないが、全ての数字表示は、用語「約」が前に置かれる。
【００２５】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で明らかにそうでないと示されない限り、複数の指示対象を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は複数の化合物を含む。
【００２６】
用語「含む」は、化合物、組成物および方法が、列挙される要素を含むが、他を排除しないことを意味することが意図される。「本質的に〜から成る」は、化合物、組成物および方法を定義するために用いられる場合、請求される発明の基本的および新たな特徴に実質的に影響する、他の要素を排除することを意味するものとする。「〜から成る」は、特許請求の範囲に特定されていない、あらゆる要素、ステップ、または成分を排除することを意味するものとする。このような移行句のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００２７】
用語「ロナファルニブ」は、本明細書において「ＥＢＰ９９４」とも称され、Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）の商品名でも知られるが、これはファルネシル転移酵素（ＦＴアーゼ）阻害剤である、４（２［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２ｂ］ピリジン−１１イル］−ピペリジノ］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド）をいい、以下の構造を有する：
【化１】
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【００２８】
ロナファルニブは融点が約２００℃の固体であり、非吸湿性である。分子量は６３８．７である。固体状態において、当該化合物は熱的に安定である。溶液中で、中性ｐＨにおいて安定であるが、酸性または塩基性条件下においては加水分解される。水難溶性の三環式化合物であり、それによって、結晶形態において製剤化された場合、動物におけるバイオアベイラビリティが低く、変化しやすくなる。医薬剤形において、ロナファルニブは、その薬学的に許容可能な塩、またはロナファルニブおよびその塩の薬学的に許容可能な溶媒和物の形態において投与されてもよく、あるいは、単体で、または他の薬学的に活性な化合物との適切な会合、並びに組み合わせにおいて用いられてもよい。
【００２９】
用語「リトナビル」は、プロテアーゼ阻害剤およびシトクロムＰ４５０ＣＹＰ３Ａ阻害剤である、（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−オイック酸 ５−チアゾリルメチルエステルをいい、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の商品名でも知られている。米国特許第５，６４８，４９７号および５，５４１，２０６号において開示される、リトナビルおよびリトナビルを製造するための方法のそれぞれは、引用によって本明細書に援用される。
【００３０】
リトナビルは、異なる多形体として存在することが知られており、それらの形態は、安定性、物理的性質、スペクトルデータ、および製造方法の点において互いに異なりうる。いくつかの実施態様において、リトナビルは非晶質形態である。非晶質リトナビルおよび非晶質リトナビルの製造方法は、当技術分野において記述される。例えば、米国特許第７，１４８，４５９号、７，１８３，４１６号、および９，０９６，５５６号を参照されたく、これらのそれぞれは、引用によって本明細書に援用される。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「非晶質」は、固体であって、当該固体を構成する粒子が規則的または予測可能なパターンで配置されていないものをいう。いくつかの実施態様において、非晶質固体は、Ｘ線照射した場合、輪郭が明確でないパターンによって特徴付けられる。
【００３２】
組成物についての言及と共に用いられる用語「結晶形態のリトナビルが本質的に存在しない」は、当該組成物中に、例えば、粉末Ｘ線回折計によって検出される、検出可能なリトナビルの結晶多形体がないことを意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「ポリマー」は、互いに共有結合した、構造単位（単量体単位）の複数の繰り返しから成る有機物質をいう。本明細書で用いられる用語「ポリマー」は、有機および無機ポリマーを含む。本明細書で用いられる用語「共重合体」または「共重合体」は、２つ以上の異なる単量体単位を含むポリマーをいう。共重合体は、これらに限定はされないが、交互共重合体、周期性共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体、および 分岐共重合体などの、２つ以上の異なる単量体単位のいずれかの再配置を含みうる。
【００３４】
ロナファルニブ−リトナビル−共重合体共沈物についての言及と共に用いられる、用語「共沈殿」または「共沈物」は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共沈物を含む溶液から、溶媒を除去することによって製造された組成物をいう。
【００３５】
本明細書に記載のロナファルニブおよびリトナビルを含む共沈物についての言及と共に用いられる用語、「結晶形態のリトナビルが本質的に存在しない非晶質共沈物」は、５パーセント（ｗ／ｗ）未満の結晶形態のリトナビルを含む、ロナファルニブおよびリトナビルの共沈物の非晶質形態をいう。いくつかの実施態様において、結晶形態のリトナビルが本質的に存在しない非晶質共沈物は、１パーセント（ｗ／ｗ）未満の結晶形態のリトナビルを含む。いくつかの実施態様において、結晶形態のリトナビルが本質的に存在しない非晶質共沈物は、結晶形態のリトナビルが本質的に存在しない。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、ヒトおよび／または動物の対象に対して投与するために適切な組成物をいう。いくつかの実施態様において、「医薬組成物」は、無菌および／または、対象内で、望ましくない応答を引き起こしうる混入物質が存在しない（例えば、医薬組成物中の化合物は医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、静脈内、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などの多数の異なる投与経路を介して、必要に応じて、対象または患者に投与するために設計することができる。
【００３７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な」成分（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な担体、または薬学的に許容可能な塩）は、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、過度に有害な副作用（毒性、刺激またはアレルギー反応など）がなく、ヒトおよび／または動物に使用するのに適切なものである。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「塩」は、無機酸および／または有機酸、並びに塩基と共に形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、薬剤が塩基性部位および酸性部位の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、本明細書で用いられる用語「塩」に含まれる。他の塩もまた、例えば、製造の間に用いられうる単離または精製ステップにおいて有用であるが、薬学的に許容可能な（例えば、非毒性で、生理学的に許容可能な）塩が好ましい。当該化合物の塩の薬剤は、例えば、薬剤を、当量などの分量の酸または塩基と、塩が沈殿するような溶媒中で、または凍結乾燥の後の水性溶媒中で反応させることによって、形成されうる。
【００３９】
本明細書で同義で用いられる用語「患者」、「宿主」、または「対象」は、ＨＤＶに感染したヒトをいう。
【００４０】
本明細書において、ヒト（宿主）に関して用いられる用語「ＨＤＶ感染」は、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を有する宿主をいう。いくつかの実施態様において、ＨＤＶ感染を有する宿主は、例えば、ＨＤＶ ＲＮＡのコピー数を測定することで、宿主中に存在するウイルス量によって特徴付けられる。いくつかの実施態様において、サンプル（例えば、血液、体液、細胞または組織サンプル、例えば血清または血漿サンプル）は、当該サンプル中に存在するウイルス量を測定するために（例えば、ＨＤＶ ＲＮＡのコピー数を測定するために）、ＨＤＶ感染を有する宿主から取得する。いくつかの実施態様において、ＨＤＶ感染ヒト宿主は、少なくとも、約２ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬの宿主血清もしくは血漿、または１０２コピーのＨＤＶ−ＲＮＡ／ｍＬの宿主血清もしくは血漿、例えば、少なくとも、約３ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬの宿主血清もしくは血漿、または１０３コピーのＨＤＶ−ＲＮＡ／ｍＬの宿主血清もしくは血漿、または少なくとも約４ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬの宿主血清もしくは血漿、または１０４コピーのＨＤＶ−ＲＮＡ／ｍＬの宿主血清または血漿、例えば、約４ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬの宿主血清もしくは血漿から７ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬの宿主血清もしくは血漿、または１０４−１０７コピーのＨＤＶ−ＲＮＡ／ｍＬの宿主血清もしくは血漿の、ＨＤＶ−ＲＮＡウイルス量を有する。
【００４１】
ヒト血清または血漿サンプルなどのサンプルについての言及と共に用いられる用語「ＨＤＶ−ＲＮＡウイルス量」または「ウイルス量」は、所定量のヒト血清または血漿サンプル中の、ヒトＨＤＶ−ＲＮＡのコピー数をいう。ＨＤＶ−ＲＮＡウイルス量は、当技術分野において既知の方法によって測定することができる。現在、ＨＤＶ−ＲＮＡ検出のための１つの市販の試験が存在するが（Ｑｕｅｓｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、臨床サンプル中のＨＤＶ−ＲＮＡの定量のための市販の臨床試験は存在しない。しかしながら、文献に報告されているＨＤＶ−ＲＮＡの定量のためのいくつかのアッセイ（例えば、Ｋｏｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９３（２），５３１；およびＫａｒａｔａｙｌｉ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ，６０（１），１１）は、本明細書に記載される方法に従って用いるのに適切な、血清または血漿中のＨＤＶ−ＲＮＡの定量のための、定量的なリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）アッセイを用いる。アッセイの間に生じるシグナルの量は、サンプル中のＨＤＶ−ＲＮＡの量に比例する。試験サンプルからのシグナルは、定量化された肝炎デルタＲＮＡ標準の希釈系列と比較し、ゲノムコピーのコピー数を計算する。
【００４２】
用語「投与する」、「投与すること」、および「投与」は、化合物、組成物、または薬剤（例えば、本明細書に記載の非晶質共沈物、または本明細書に記載の非晶質共沈物を含む医薬組成物）を、ヒトなどの宿主に導入することをいう。本明細書で用いられる当該用語は、医療従事者によって患者に投与されうるか、または自己投与されうるような直接投与、および化合物、組成物または薬剤を処方する行為などの間接投与を含む。
【００４３】
本明細書で用いられる、「別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビル」を投与することは、ロナファルニブおよびリトナビルを、別々の単位剤形（すなわち共製剤化されていない）として投与することによって、患者を治療することをいう。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」は、疾患、障害、もしくは病状をある程度治療する、例えば、治療される疾患、すなわち感染症の１つ以上の症状を取り除く、投与される薬剤（化合物、阻害剤、および／または薬物と称されうる）の、実施態様の分量、および／または、治療される対象が発症している、もしくは発症するリスクのある疾患、すなわち感染症の１つ以上の症状をある程度予防する分量をいう。
【００４５】
用語「治療」、「治療している」、および「治療する」は、薬剤を用いて疾患、障害または病状に作用して、当該疾患、障害もしくは病状、および／もしくはその症状の薬理学的および／もしくは生理学的効果を軽減する、または改善することとして定義される。本明細書で用いられる「治療」は、ヒト対象における疾患のあらゆる治療を包含し、以下を含む：（ａ）疾患の素因があると決定されたが、まだ疾患に感染したと診断されていない患者において、疾患の発症のリスクを軽減すること、（ｂ）疾患の進行を抑制すること、および／または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退行を生じさせる、および／または１つ以上の疾患の症状を軽減すること。「治療」はまた、疾患または病状が存在していなくても、薬理学的効果をもたらすための阻害剤の送達も含むことを意味する。例えば、「治療」は、対象において増幅された効果または望ましい効果（例えば、病原体ウイルス量の減少、疾患症状の軽減など）を提供する、疾患または病原体の阻害剤の送達を含む。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「単位剤形」は、それぞれの単位が、薬学的に許容可能な希釈剤、単体もしくは溶剤と共に目的の治療効果を生じるのに十分な分量に計算された所定の量の化合物（例えば、本明細書に記載のロナファルニブおよび／またはリトナビル）を含む、単位投与量としてヒト対象に適切な、物理的に別々の単位をいう。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「経口剤形」は、経口投与される単位剤形をいう。
【００４８】
用語「放出」は、製剤から、消化管内などの体組織および／または体液への薬物の供給（または提示）を含む。一般に、放出は、有意な量の薬物の放出をいう。例えば、いくつかの例において、薬物のごく一部が尚早に放出されうるが、これは一般に製剤中の総薬物の１０重量％未満（一般に、５％未満または１％未満）である。ある実施態様において、放出は、血液、血清または血漿中の薬物濃度をモニターすることによって測定する。別の実施態様において、放出は、薬物によって生じる治療効果を通じてモニターする。あるいは、放出は、リン酸緩衝液または模擬胃液などの適切な生体関連溶媒中のインビトロ溶解プロファイルのようなインビトロモデルから測定することができる。当然のことながら、放出の正確な時間は、単位剤形の範囲内で変化しうる。そのため、本明細書において放出が特定の時間に生じることが記述されている場合、当然のことながら、特定された時間は放出の平均時間である。
【００４９】
特に明示されない限り、全ての百分率は％ｗ／ｗである。定量的な測定における丸めまたは実用限界のために、剤形中のＡＰＩまたは賦形剤の量についての言及は、±０．１０％または±０．５％などの、いくらかの変動を含むことが理解される。
【００５０】
ＩＩＩ．ロナファルニブおよびリトナビルを含む非晶質共沈物並びに共沈物の製造方法
ある局面において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体を含む非晶質共沈物が提示される。別の局面において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体を含む非晶質共沈物を含む医薬組成物が提示される。
【００５１】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体を含む非晶質共沈物は、溶媒中に、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体を溶解させた溶液を形成し、次いで、順次、溶液から溶媒を除去して、非晶質共沈物を得ることによって製造される。非晶質共沈物の製造方法は、以下でさらに詳細に記述される。
【００５２】
非晶質共沈物の製造
本発明の非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を用いて製造される。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的有効性および、適宜、遊離塩基の他の性質を有し、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの無機または有機酸と反応することによって生じる塩をいう。本明細書の薬剤（例えば、ロナファルニブまたはリトナビル）についての言及は、特に明示されない限り、それらの塩についての言及を含むことが理解される。塩または溶媒和物が用いられる場合、等価的により多くの分量が必要になることが当業者には容易に理解される。
【００５３】
特に明示されない限り、本明細書に記載の共沈物を製造するための出発物質としては、ロナファルニブおよびリトナビル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、例えば、当該化合物並びにそれらの混合物の、溶媒和多形体（水和物など）、非溶媒和多形体（無水物など）、疑似多形体、配座多形体などの結晶および非晶質形態が挙げられる。
【００５４】
これらに限定されないが、ロナファルニブおよびリトナビルなどの、本明細書に記載のいずれかの医薬品有効成分の全ての重水素化類似体（化合物は、１つ以上の水素原子が、１つ以上の重水素原子で置換されていることのみが親化合物と異なる場合、「親化合物」である一方の化合物の、重水素化類似体である。）は、本発明の目的のために、親化合物についての言及に含まれる。
【００５５】
これらに限定されないが、ロナファルニブ、リトナビル、並びにエナンチオマー体（不斉炭素が存在しなくても存在しうる）およびジアステレオマー体などの、様々な置換基における不斉炭素によって存在しうるもののような、本明細書に記載の他のいずれかの薬学的に活性な薬剤などの、本明細書に記載のいずれかの薬剤の全ての立体異性体は、本開示の範囲内であることが意図される。本開示の化合物のそれぞれの立体異性体は、例えば、他の異性体が本質的に存在しなくてもよいか、あるいは、例えば、ラセミ体または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本開示の化合物の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有することができる。
【００５６】
いくつかの実施態様において、共重合体は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ヒプロメロース−アセテート−スクシネート、およびそれらの混合物から選択される。
【００５７】
いくつかの実施態様において、共重合体はポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰとしても知られている）である。いくつかの実施態様において、共重合体はポリビニルピロリドンＫ１２（ポビドンＫ１２）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ポビドンＫ１７）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ポビドンＫ２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ポビドンＫ３０）、またはポリビニルピロリドンＫ９０（ポビドンＫ９０）である。いくつかの実施態様において、ポリビニルピロリドンはポリビニルピロリドンＫ３０である。
【００５８】
いくつかの実施態様において、共重合体はポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体である。いくつかの実施態様において、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体は、１−ビニル−２−ピロリドンおよびビニルアセテートが質量で６：４の比の共重合体である。いくつかの実施態様において、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体は、コリドン（登録商標）ＶＡ６４コポビドンである。
【００５９】
いくつかの実施態様において、共重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、溶媒は適切な有機溶媒である。いくつかの実施態様において、溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＳＯ、水、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施態様において、溶媒はジクロロメタン、水、およびそれらの混合物から選択される。
【００６１】
いくつかの実施態様において、非晶質共沈物の合成方法は以下を含む：ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体の、溶媒中の散布液を提供すること；適宜、散布液を濾過して、不溶性物質を除去すること；および散布液から溶媒の大部分を除去し、非晶質共沈物を得ること。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「散布液」は、溶媒中に分散した、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体を含む溶液をいう。
【００６３】
いくつかの実施態様において、散布液中の固体の総量は、１０％未満である。いくつかの実施態様において、散布液中の固体の総量は５％未満である。いくつかの実施態様において、散布液中の固体の総量は約３％である。
【００６４】
いくつかの実施態様において、溶媒の除去は、溶媒の蒸留もしくは完全な蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥もしくはフリーズドライ、攪拌薄膜乾燥、またはそれらの組み合わせによって達成される。
【００６５】
いくつかの実施態様において、溶媒の除去は、噴霧乾燥によって達成される。用語「噴霧乾燥」は、液体混合物を小さな液滴に分裂させ（噴霧）、混合物から溶媒を迅速に除去する工程を広くいう。典型的な噴霧乾燥装置では、強力な駆動力によって、液滴から溶媒が蒸発され、これは乾燥ガスを供給することによって行われうる。噴霧乾燥工程および設備は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、ページ２０−５４から２０−５７（Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８４）において記述される。非限定的な例としては、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥室、溶媒を含む供給物を乾燥室に噴霧するための噴霧手段、乾燥室に流入して噴霧化された溶媒を含む供給物から溶媒を除去するための乾燥ガス源、乾燥生成物の出口、および乾燥室からの下流に配置された生成物回収手段を含む。一般に、生成物回収手段は、乾燥装置に接続したサイクロンを含む。サイクロン内で、噴霧乾燥の間に生成された粒子は、乾燥ガスおよび蒸発した溶媒から分離され、これによって粒子を回収できる。噴霧乾燥によって生成される粒子を分離および回収するために、フィルターもまた用いられうる。いくつかの実施態様において、用いられる噴霧乾燥機の吸気温度は、例えば約５５℃から約１００℃などの約５０℃から約１２５℃の範囲、例えば６０℃などの約５０℃から約７０℃の範囲であってもよく、用いられる排気温度は、例えば約３５℃から約６５℃の範囲、例えば４５℃未満の範囲などの約３０℃から７０度℃の範囲であってもよい。
【００６６】
噴霧乾燥は、本明細書に記載の工程において、通常の方法で行われうる。乾燥ガスはいずれかの適切なガスでありうるが、窒素、窒素富化空気；およびアルゴンなどの不活性化ガスが好ましい。いくつかの実施態様において、窒素ガスが用いられる。噴霧乾燥によって生成される非晶質共沈物は、サイクロンまたはフィルターを用いるなどの、当技術分野において通常用いられる技術によって回収されうる。
【００６７】
溶媒の除去はまた、例えば、溶媒の大部分を完全に蒸発させる、溶液を濃縮する、または溶媒の蒸留によって、不活性雰囲気下で行われ、非晶質共沈物が得られうる。
【００６８】
非晶質共沈物は、例えば、真空棚段乾燥機、Ｒｏｔｏｃｏｎ真空乾燥機、真空パドル乾燥機、（非真空）トレイ乾燥、流動層乾燥、またはパイロットプラントＲｏｔａｖａｐｏｒにおいて、適宜、さらに乾燥され、残留溶媒をさらに減少させてもよい。乾燥は、残留溶媒量が、ヒト使用のための医薬品規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）ガイドラインによって限定された範囲内の分量などの、望ましい分量に減少するまで、減圧下で行うことができる。
【００６９】
ある実施態様において、乾燥は、大気圧または、約２００ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満などの減圧下で、約２５℃から約９０℃などの温度において行われる。乾燥は、約１から２０時間など、望ましい結果が得られるいずれかの望ましい時間にわたって実施されうる。乾燥はまた、生成物の特性に応じて、短時間または長時間にわたって行われうる。温度および圧力は、用いられる溶媒の揮発性に基づいて選択され、前記の条件は一般的な指針としてのみ考慮されるべきである。乾燥は、好ましくはトレイ乾燥、真空オーブン、空気オーブンにおいて、または、流動層乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などを用いて行うことができる。乾燥装置の選択は、十分に、当技術分野における通常の技術の範囲内である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、溶媒の大部分を除去するステップは、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の溶媒を、生成した得られた共沈物から除去することを含む。
【００７１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の非晶質共沈物は、米国特許公開第２０１０／００２９６６７号、２０１３／０１６５３７１号、２０１３／０１９３５９８号、２０１４／００１７３１４号、２０１４／０２１０１１７号、２０１５／００２８５０３号、２０１５／０２７３３５４号、または２０１５／０３７４８２７号に記述される方法によって合成され、これらは引用によって本明細書に援用される。
【００７２】
非晶質共沈物の特性
いくつかの実施態様において、生成される非晶質共沈物は、治療上の有効量のロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、例えば約２５ｍｇから約１００ｍｇ、または約２５ｍｇから約１００ｍｇの分量で含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇの分量で含む。
【００７３】
いくつかの実施多様において、非晶質共沈物は、治療上の有効量のリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇから約７５ｍｇ、または約７５ｍｇから約１００ｍｇの分量で含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇの分量で含む。
【００７４】
いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、例えば約２５ｍｇから約１００ｍｇ、または約５０ｍｇから約１００ｍｇの分量で含み、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を約５０ｍｇから約１００ｍｇの分量で含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇの分量で含み、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇの分量で含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約２５ｍｇの分量で含み、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を、約１００ｍｇの分量で含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約５０ｍｇの分量で含み、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を、約１００ｍｇの分量で含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約７５ｍｇの分量で含み、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を、約１００ｍｇの分量で含む。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、約１００ｍｇの分量で含み、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を、約１００ｍｇの分量で含む。
【００７５】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも０．５：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００７６】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、０．５：１から２：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００７７】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、０．５：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００７８】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、０．６７：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００７９】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、０．７５：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８０】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８１】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、１：３３ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８２】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、１．５：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８３】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩は、２：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８４】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、０．５：１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８５】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、０．５：１：２ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８６】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、０．６６：１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８７】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、０．６６：１：２ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８８】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、０．７５：１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００８９】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、０．７５：１：２ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９０】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１：１：２ ｗ／ｗ、１：２：３ ｗ／ｗ、または１：１：５ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９１】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１：１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９２】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１：１：２ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９３】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１．３３：１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９４】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１．３３：１：２ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９５】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１．５：１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９６】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１．５：１：２ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９７】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、２：１：１ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９８】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、２：１：２ ｗ／ｗの比で存在する。
【００９９】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１：２：３ ｗ／ｗの比で存在する。
【０１００】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１：１：３ ｗ／ｗの比で存在する。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１：１：４ ｗ／ｗの比で存在する。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、リトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩、および共重合体は、１：１：５ ｗ／ｗの比で存在する。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、共沈物中の薬物負荷量（すなわち、ロナファルニブおよびリトナビル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の分量）は、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％などの、少なくとも２０％である。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、共沈物中の薬物負荷量は、２５％から７５％の間、例えば２５％から６５％、例えば約３０から５０％の間である。いくつかの実施態様において、共沈物中の薬物負荷量は、約３０％である。いくつかの実施態様において、共沈物中の薬物負荷量は、約５０％である。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、非晶質共沈物はさらに、溶媒の残留量を含む。いくつかの実施態様において、溶媒は共沈物中に、１０％未満の分量で存在する。いくつかの実施態様において、溶媒は共沈物中に５％未満の分量で存在する。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、共沈物は、結晶形態が本質的に存在しない（例えば、リトナビルおよび／またはロナファルニブの結晶形態を、５％未満、例えば、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満で含む）非晶質共沈物である。いくつかの実施態様において、共沈物は、結晶形態が本質的に存在しない非晶質共沈物である。
【０１０７】
非晶質共沈物は、当技術分野において既知の分析方法によって特徴づけられうる。いくつかの実施態様において、共沈物を特徴づけるために、Ｘ線回折（ＸＲＤ）が用いられる。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけられ、はっきりとしたピークは示されない。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、図１Ａに示される粉末ＸＲＤパターンと実質的に一致する、粉末ＸＲＤパターンによって特徴づけられる。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は安定である。用語「安定」は、医薬品試験の標準的な温度および湿度条件下での、非晶質形態の安定性をいい、ここで、当該安定性は元の固体状態の形態の保存によって示される。いくつかの実施態様において、用語「安定」は、最大で２週間、より適切には最大で４週間、さらに適切には最大で１２週間、または少なくとも１２週間、および特に最大で６ヶ月、特に少なくとも６ヶ月にわたって、２５℃および６０％の相対湿度、４０℃および７５％の相対湿度、または５０℃および周囲湿度において保存した後の、元の固体状態の形態の保存に関し、湿気から保護された場合、少なくとも９５％が出発サンプルと化学的に同一であり、非晶質形態を有する。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびリトナビルまたはそれらの薬学的に許容可能な塩はそれぞれ、少なくとも９６％が、並びに、いくつかの実施態様において、少なくとも９７％が、最大で１２週間、好ましくは少なくとも１２週間にわたって、２５％および６０％の相対湿度、４０℃および７５％の相対湿度、または５０℃および周囲湿度において湿気から保護して保存した後に、出発サンプルと化学的に同一である。いくつかの実施態様において、非晶質共沈物は、最大で１２週間、さらに好ましくは少なくとも１２週間にわたって、２５℃および６０％の相対湿度、４０℃および７５％の相対湿度、５０℃および周囲湿度において湿気から保護して保存した後に、非晶質を保つ。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびリトナビル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩はそれぞれ、最大で６ヶ月、特に少なくとも６ヶ月にわたって、湿気から保護した場合に、２５℃および６０％の相対湿度、または４０℃および７５％の相対湿度において保存した後、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、または少なくとも９８％までもが、出発サンプルと化学的に同一であり得、および／または非晶質共沈物は非晶質形態を保つ。いくつかの場合において、ロナファルニブおよびリトナビル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩はそれぞれ、最大で６ヶ月、特に少なくとも６ヶ月にわたって、湿気から保護した場合に、２５℃および６０％の相対湿度において保存した後に、少なくとも９９％が出発サンプルと化学的に同一であり得、および／または非晶質共沈物は非晶質形態を保つ。出発物質の化学的同一性は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定されうる。
【０１１１】
ＩＶ．単位剤形
別の局面において、本明細書に記載の非晶質共沈物を含む単位剤形が提示される。本明細書に記載の非晶質共沈物を含む医薬組成物もまた提示される。いくつかの実施態様において、単位剤形および医薬組成物は、ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の治療方法、またはＨＤＶに感染したヒトにおけるデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減少させる方法において用いられる。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、単位剤形のＡＰＩ量は、ＱＤまたはＢＩＤ投与によってロナファルニブおよびリトナビルの治療上の有効量が送達されるように選択される。いくつかの実施態様において、単位剤形は、前記のセクションＩＩＩで記述される量および比において、ロナファルニブおよびリトナビルを含む。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、単位剤形は固形剤、例えば、錠剤、カプレット、ジェルキャップ、または他の形態である。いくつかの実施態様において、単位剤形は錠剤である。いくつかの実施態様において、単位剤形はカプセル剤である。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、単位剤形は、１つ以上の薬学的に許容可能な補助物質と共に製剤化された、本明細書に記載の非晶質共沈物を含む。特に、当該共沈物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバンドと共に製剤化することができる。
【０１１５】
様々な薬学的に許容可能な賦形剤が、当技術分野において既知である。薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９） Ｈ．Ｃ． Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００） Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ． Ａｍｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．などの、様々な出版物において詳細に記述されている。
【０１１６】
ある実施態様において、医薬製剤は、経口投与のために製剤化される。経口剤の場合、共沈物は、単体で、または、錠剤、粉末、顆粒、またはカプセルを製造するために適切な添加剤、例えば、ラクトース、セルロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、マンニトール、スクロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、またはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤；タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；および、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および風味剤と組み合わせて、当該共沈物を含む、もしくは当該共沈物から実質的に成る、もしくは当該共沈物から成る、本発明の医薬製剤にて用いることができる。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５、５０、７５、もしくは１００ｍｇのロナファルニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５ｍｇのロナファルニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのロナファルニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのロナファルニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのロナファルニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０、７５もしくは１００ｍｇのリトナビル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのリトナビル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのリトナビル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのリトナビル、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様において、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇのリトナビルを含む単位剤形のこれらの種類のそれぞれについて、ロナファルニブが２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇで提供される新規な剤形が提示される。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１日２回（ＢＩＤ）の投与用である。例えば、ロナファルニブが２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇで提供されるいずれかの剤形は、ＢＩＤで投与されうる。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１日１回（ＱＤ）の投与用である。例えば、ロナファルニブが２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇで提供されるいずれかの剤形は、ＱＤで投与されうる。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、１００ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与される。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、７５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与される。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、５０ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＢＩＤ投与用である。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および５０ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および７５ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、２５ｍｇのロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、および１００ｍｇのリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ＱＤ投与用である。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、ロナファルニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびリトナビルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む単位剤形または医薬組成物は、遅延放出製剤として製剤化される。徐放性または遅延放出製剤を製造するための方法は、当技術分野において周知である。限定されない例として、単位剤形または医薬組成物は、薬物の放出を遅延させる１つ以上の物質を含む、１つ以上の層にによってコーティングされた非晶質状沈物を含むコアとして製剤化することができる。例えば、コーティングはアクリル酸、メタクリル酸などのポリマーまたは共重合体（例えば、オイドラギットまたはカーボポール）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸の塩、または、短鎖、中鎖もしくは長鎖の飽和もしくは不飽和脂肪酸を有する一価もしくは多価アルコールのエステルを１つ以上含みうる。
【０１４６】
ある実施態様において、単位剤形または医薬組成物は、消化管の特徴的な面に晒された時に薬物を放出させる腸溶性放出剤を（例えば、層またはコーティングとして）含む。ある実施態様において、腸溶性放出剤は、ｐＨ感受性であり、消化管内で直面するｐＨの変化によって影響される（ｐＨ応答性放出）。腸溶性物質は、一般に、胃のｐＨにおいて不溶性であり、次いで、下流の消化管（例えば、しばしば十二指腸、または時に結腸）の高ｐＨ環境において活性成分が放出される。別の実施態様において、腸溶性物質は、下部消化管、特に結腸中に存在する細菌性酵素によって分解される、酵素分解性ポリマーを含む。適宜、単位剤形は、特定のｐＨで、またはそれ以上の時に、約０．２５−２時間以内に放出されるように設計された、ｐＨ応答性腸溶性物質と共に製剤化される。様々な実施態様において、特定のｐＨは、例えば、約４．５、５、５．５、６、または６．５であってもよい。特定の実施態様において、ｐＨ応答性物質は、約５．５またはそれ以上のｐＨに晒された時に、１時間以内に薬物の少なくとも８０％の放出を可能にする。別の実施態様において、ｐＨ応答性物質は、約６またはそれ以上のｐＨに晒された時に、１時間以内に薬物の少なくとも８０％の放出を可能にする。腸溶性放出製剤に、例えば、コーティングとして用いられる物質は、当技術分野において周知であり、例えば、米国特許公開第２０１１／０３１３００９号において記述される。異なる腸溶性物質の組み合わせもまた、用いられうる。異なるポリマーを用いた多層コーティングもまた用いられうる。
【０１４７】
Ｖ．治療方法
ＨＤＶ感染患者を、ロナファルニブおよびリトナビルの非晶質共沈物、またはロナファルニブおよびリトナビルの非晶質共沈物を含む単位剤形もしくは医薬組成物を経口投与することによって治療する、ＨＤＶ感染に関する疾患の治療方法もまた、提示される。いくつかの実施態様において、当該方法は、ヒトにおけるＨＤＶ感染を治療する方法を含む。いくつかの実施態様において、当該方法は、ＨＤＶに感染したヒトにおける、デルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減少させる方法を含む。いくつかの実施態様において、ロナファルニブおよびリトナビルの共沈物、単位剤形並びに／または医薬組成物は、本明細書に記載の用量または投与スケジュールに従って投与される。いくつかの実施態様において、ＨＤＶ感染患者は、１つ以上のさらなる治療剤、例えば、消化管（ＧＩ）改質剤、および／または１つ以上の抗ウイルス剤（例えば、インターフェロン）もまた、投与される。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、共沈物、単位剤形、または医薬組成物は、血清中のロナファルニブ量が、２，０００ｎｇ／ｍｌより多い、好ましくは４，０００ｎｇ／ｍｌより多い、さらに好ましくは、約３，５００ｎｇ／ｍｌから約７，５００ｎｇ／ｍｌの範囲内（例えば、約４，５００ｎｇ／ｍｌから約５，５００ｎｇ／ｍｌ、約５，０００ｎｇ／ｍｌから約６，０００ｎｇ／ｍｌ、約５，５００ｎｇ／ｍｌから約６，５００ｎｇ／ｍｌ、約６，０００ｎｇ／ｍｌから約７，０００ｎｇ／ｍｌ、または約６，５００ｎｇ／ｍｌから約７，５００ｎｇ／ｍｌ）または約５，０００ｎｇ／ｍｌから約７，０００ｎｇ／ｍｌになるようなスケジュールに従って、投与される。
【０１４９】
ロナファルニブの血清中の量は、当技術分野において周知の方法を用いて測定することができる。本明細書で用いられる、血清中のロナファルニブの量または濃度は、対象から定期的に（毎週、隔週、毎月など、または他のスケジュールに従って）得られた血清サンプルから測定することができ、その間の期間の量を推定することができる。例えば、４週間で４，０００ｎｇ／ｍｌの測定値が得られ、６週間で６，０００ｎｇ／ｍｌの測定値が得られた場合、この分析の目的として、２週間の間の血清中の量は、４，０００と６，０００ｎｇ／ｍｌとの間の範囲であると結論づけられる。いくつかの実施態様において、最初の測定は、経口療法の開始後１週間以内に行われる。
【０１５０】
ある実施態様において、ロナファルニブ−リトナビル併用療法を、本明細書に記載の共沈物、単位剤形、または医薬組成物と共に受けている患者は、ロナファルニブを、１日あたり５０ｍｇから１日あたり２００ｍｇ、例えば、１日あたり５０ｍｇ、１日あたり７５ｍｇ、１日あたり１００ｍｇ、１日あたり１５０ｍｇ、または１日あたり２００ｍｇの１日用量において投与され、リトナビルを、１日あたり５０ｍｇから１日あたり２００ｍｇ、例えば、１日あたり５０ｍｇ、１日あたり７５ｍｇ、１日あたり１００ｍｇ、１日あたり１５０ｍｇ、または１日あたり２００ｍｇの１日用量において投与される。前記の用量は、ロナファルニブ−リトナビル併用療法をＱＤまたはＢＩＤにおいて投与することによって達成することができる。
【０１５１】
患者は、所定の期間、無期限、または終点に達するまで、本明細書に記載の共沈物、単位剤形、または医薬組成物によって、ロナファルニブ−リトナビル併用療法を受けるうる。治療は、少なくとも２から３ヶ月の間、毎日連続して継続しうる。治療は、一般に、少なくとも３０日間、より頻繁には少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、さらにより頻繁には少なくとも１２０日間、時に、少なくとも１５０日間、および、時に、少なくとも１８０日間にわたる。いくつかの実施態様において、治療は、少なくとも６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、またはそれ以上継続する。別の実施態様において、治療は、患者の残りの生涯にわたって、または有意な治療上の効果が得られるような、十分に低いウイルス量を維持するために、投与がもはや有効でなくなるまで、継続する。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される治療は、ＨＤＶ−ＲＮＡ量が３ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー数／ｍＬ未満（１，０００コピー数／ｍＬ未満）になるまで、またはある時には、ＨＤＶ−ＲＮＡ量が２ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー数／ｍＬ未満（１００コピー数／ｍＬ未満）、または検出量未満になるまでの期間、継続する。いくつかの実施態様において、治療は、ウイルス量が許容可能な低い量（例えば、検出不能な量）に減少した後の一定期間（１から３ヶ月、またはそれ以上など）にわたって、継続しうる。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の、薬学的に許容可能な組成物または医薬製剤および単位剤形は、消化管改質療法との組み合わせにおいて用いられる。消化管刺激の治療剤としては、これらに限定はされないが、制吐薬、制酸薬（Ｈ２−受容体アンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤）および止痢薬が挙げられる。薬剤の例を、（説明のためであり、限定するものではない）以下の表１に列挙する。ある方法では、ＧＩ改質剤が、ロナファルニブ−リトナビル併用療法の投与の前に投与される。別の方法では、ロナファルニブ−リトナビル併用療法およびＧＩ改質剤は、同時に投与される。
【表１】
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【０１５４】
本明細書に記載の共沈物、単位剤形または医薬組成物によって、ロナファルニブ−リトナビル併用療法を受けているＨＤＶ感染患者はまた、インターフェロン、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体、ＨＢＶ感染の治療に用いられる化合物、または他の薬剤などの、抗ウイルス剤によっても治療されうると考えられる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のロナファルニブ−リトナビル非晶質共沈物、単位剤形、または医薬組成物は、インターフェロンとの組み合わせにおいて投与される。適切なインターフェロンとしては、これらに限定はされないが、ペグ化ＩＦＮ−α−２ａ、ペグ化ＩＦＮ−α−２ｂ、コンセンサスＩＦＮ、ＩＦＮ−λ、およびペグ化ＩＦＮ−λが挙げられる。
【０１５５】
本明細書で用いられる用語「インターフェロン−アルファ」または「ＩＦＮ−α」、および「インターフェロン−ラムダ」または「ＩＦＮ−λ」は、ウイルス複製および細胞増殖を抑制し、免疫応答を調節する、関連ポリペプチドのファミリーをいう。用語「ＩＦＮ−α」は、天然ＩＦＮ−α；合成ＩＦＮ−α；ＩＦＮ−α誘導体（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α、グリコシル化ＩＦＮ−αなど）；および天然または合成ＩＦＮ−αの類似体を含む。用語「ＩＦＮ−α」はまた、コンセンサスＩＦＮ−αを含む。このように、天然ＩＦＮ−αとして記述される、抗ウイルス特性を有する、本質的なＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−λのいずれかは、本明細書に記載の併用療法において用いることができる。用語「ＩＦＮ−α」は、血清半減期などの特定の性質を変化させるために誘導化された（例えば、天然ペプチドに対して化学的に修飾された）ＩＦＮ−αの誘導体を含む。このように、用語「ＩＦＮ−α」は、ポリエチレングリコールで誘導化されたＩＦＮ−α（「ＰＥＧ化ＩＦＮ−α」）などを含む。ＰＥＧ化ＩＦＮ−α、およびその合成方法は、例えば、米国特許第５，３８２，６５７号；５，９５１，９７４号；および５，９８１，７０９号において記載される。ＰＥＧ化ＩＦＮ−αは、ＰＥＧと前記のＩＦＮ−α分子のいずれかとの結合体を含み、これらに限定されないが、インターフェロン アルファ−２ａ（ロフェロン、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロン アルファ−２ｂ（イントロン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロン アルファ−２ｃ（ベロフォア アルファ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；および天然インターフェロン アルファのコンセンサス配列の決定によって定義された、コンセンサスインターフェロン（インファーゲン（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡ．）に結合したＰＥＧを含む。
【０１５６】
本明細書で用いられる用語「インターフェロン−ラムダ」または「ＩＦＮ−λ」は、天然ＩＦＮ−λ；合成ＩＦＮ−λ；ＩＦＮ−λの誘導体（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ、グリコシル化ＩＦＮ−λなど）；および天然または合成ＩＦＮ−λの類似体を含む。いくつかの実施態様において、ＩＦＮ−λは、血清半減期などの特定の性質を変化させるために誘導化された（例えば、天然ペプチドに対する化学的な修飾）ＩＦＮ−λの誘導体である。このように、用語「ＩＦＮ−λ」は、ポリエチレングリコールによって誘導化されたＩＦＮ−λ（「ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ」）などを含む。ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ−１ａ）などのＩＦＮ−λ、およびその合成方法は、例えば、米国特許第６，９２７，０４０号、７，０３８，０３２号、７，１３５，１７０号、７，１５７，５５９号、７，５９５，１７４号、７，７５９，０９２号、７，９６８，３１５号、８，２１１，６７０号、８，７５９，０２７号、および８，９８０，２４５号；並びに、ＰＣＴ公報第ＷＯ０５／０９７１６５号、ＷＯ０７／０１２，０３３号、ＷＯ０７／０１３，９４４号およびＷＯ０７／０４１，７１３号において記述され、これらの全ては、その全体が引用によって、本明細書に援用される。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮアルファ２ａ、ＰＥＧ化ＩＦＮアルファ２ｂ、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ１（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ−１ａ）、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ−２、またはＰＥＧ化ＩＦＮ−λ−３）は、８０ｍｃｇＱＷ、１２０ｍｃｇＱＷ、または１８０ｍｃｇＱＷの分量において投与される。投与は約３０日間、より一般に３０または６０日間、および頻繁には６ヶ月間、９ヶ月間および１０ヶ月間にわたって、継続することができる。
【実施例】
【０１５８】
以下の実施例は、特許請求する発明を説明するために提示され、限定するものではない。
【０１５９】
参考例
５．０グラムのリトナビルおよび５．０グラムのポビドンを、３００ｍＬのジクロロメタン中に、室温で攪拌して溶解させた。溶液を、以下の操作パラメーターを有する、モデルＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒを用いて噴霧乾燥させた：内部ノズル直径 ７１１μｍ；ポンプ流速 １２−１４ｍＬ／分；入口温度 ６０℃；出口温度 ＮＭＴ ４５℃；噴霧空気圧 ０．１５ＭＰａおよび気流 ０．５ｍ３／分。散布液中の１０ｇの固体について、回収フラスコに３．７ｇ回収し、収率は３７％であった。リトナビル−ポビドン（１：１）の散布液の構成成分を、表２に示す。
【表２】
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【０１６０】
実施例１．リトナビル−ロナファルニブ−共重合体共沈物の合成
１：１：２共沈物
５．０グラムのリトナビル、５．４７グラムのロナファルニブ、および１０．０グラムのポビドンＫ３０を、６００ｍＬのジクロロメタン中に、室温で攪拌して溶解させた。溶液を以下の操作パラメーターを有する、モデルＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒを用いて噴霧乾燥させた：内部ノズル直径 ７１１μｍ；ポンプ流速 １２−１４ｍＬ／分；入口温度 ６０℃；出口温度 ＮＭＴ ４５℃；噴霧空気圧 ０．１５ＭＰａおよび気流 ０．５ｍ３／分。散布液中の２０．４７ｇの固体について、回収フラスコに１５．９ｇ回収し、収率は７７％であった。リトナビル−ロナファルニブ−ポビドン（１：１：２）の散布液の構成成分を、表３に示す。
【表３】
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【０１６１】
１：２：３共沈物
６．５グラムのリトナビル−ロナファルニブ−プロビドン（１：１：２）共沈物（１．６グラムのリトナビル、１．６グラムのロナファルニブ、および３．３グラムのポビドン Ｋ３０に相当する）、さらに１．６グラムのリトナビルおよびさらに１．５グラムのポビドン Ｋ３０を、３００ｍＬのジクロロメタン中に、室温で攪拌して溶解させた。溶液を、以下の操作パラメーターを有する、モデルＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒを用いて噴霧乾燥させた：内部ノズル直径 ７１１μｍ；ポンプ流速 １２−１４ｍＬ／分；入口温度 ６０℃；出口温度 ＮＭＴ ４５℃；噴霧空気圧 ０．１５ＭＰａおよび気流 ０．５ｍ３／分。散布液中の９．６ｇの固体について、回収フラスコに５．６ｇを回収し、収率は５８％であった。リトナビル−ロナファルニブ−ポビドン（１：２：３）の散布液の構成成分を、表４に示す。
【表４】
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【０１６２】
１：１：５共沈物
７．５グラムのリトナビル−ロナファルニブ−プロビドン（１：１：２）共沈物（１．９グラムのリトナビル、１．９グラムのロナファルニブ、および３．８グラムのポビドン Ｋ３０に相当）、および、さらに５．０グラムのポビドン Ｋ３０を、３９０ｍＬのジクロロメタン中に、室温で攪拌して溶解させた。溶液を、以下の操作パラメーターを有する、モデルＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒを用いて噴霧乾燥させた：内部ノズル直径 ７１１μｍ；ポンプ流速 １２−１４ｍＬ／分；入口温度 ６０℃；出口温度 ＮＭＴ ４５℃；噴霧空気圧 ０．１５ＭＰａおよび気流 ０．５ｍ３／分。散布液中の１２．５ｇの固体について、回収フラスコに８．８ｇ回収し、収率は７０％であった。リトナビル−ロナファルニブ−ポビドン（１：１：５）の散布液の構成成分を、表５に示す。
【表５】
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【０１６３】
ＨＰＭＣポリマーと１：１：２共沈物
２．５グラムのリトナビル、２．６１グラムのロナファルニブ、および５．０グラムのヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、３４０ｍＬのジクロロメタン中に、室温で攪拌して溶解させた。溶液を、以下の操作パラメーターを有する、モデルＧＢ２２ Ｙａｍａｔｏ Ｌａｂ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒを用いて噴霧乾燥させた：内部ノズル直径 ７１１μｍ；ポンプ流速 １２−１４ｍＬ／分；入口温度 ６０℃；出口温度 ＮＭＴ ４５℃；噴霧空気圧 ０．１５ＭＰａおよび気流 ０．５ｍ３／分。散布液中の１０．１ｇの固体について、回収フラスコに７．２ｇ回収し、収率は７１％であった。リトナビル−ロナファルニブ−ＨＰＭＣ（１：１：２）の散布液の構成要素を、表６に示す。
【表６】
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【０１６４】
それぞれの共沈物の非晶質状態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって確認した。回折パターンは、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器、ＣｕＫα線（λ＝１．５４０６Å）を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ Ｘ線回折装置を用いたＸ線回折によって確認した。取得は、５−５５°２θの範囲、０．０５°２θの増分、１．０秒のステップ時間および０．６ｍｍの開口スリット、および２．５ｍｍの検出窓で行われた。サンプルを、低容量のサンプルホルダーを用いて解析し、解析の間、１５ｒｐｍの定速回転下で保った。図１Ａは、共重合体としてポビドンを含む、非晶質１：１：２、１：２：３、および１：１：５共沈物の粉末Ｘ線パターンである。非晶質固体形態の特性と一致して、非晶質１：１：２、１：２：３、および１：１：５共沈物は、結晶回折ピークを示さない。ＨＰＭＣとの非晶質１：１：２共沈物もまた、結晶回折ピークを示さない（データは示していない）。
【０１６５】
噴霧乾燥した物質の残留溶媒を、熱重量分析（ＴＧＡ）によって確認した。解析はＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ５０熱重量分析計を用いて、１０℃ 分−１のスキャン速度で、２５から２００℃の温度範囲で行った。サンプルを、窒素パージ（６０ｍＬ 分−１）下で白金オープンパン内で加熱した。
【０１６６】
図２Ａは、温度の関数として、サンプル重量（元の重量の百分率）を示す。この物質は、顕著な重量の減少段階を示す。２５から１００℃の間の温度の第一段階（重量減少４．８−５．６％）は、揮発性化合物（水およびジクロロメタン）の減少に対応し、次いで、およそ１８０℃で物質の分解が開始した。ＩＣＨ Ｑ３Ｃガイドラインの遵守を確実にするために、ガスクロマトグラフィーなどの、より高度な技術を用いた残留溶媒の同定および定量を用いる必要がある。
【０１６７】
図２Ｂは、同様のＡＰＩ（医薬品有効成分）組成物を有するが、異なるポリマーを有するサンプルである、１：１：２リトナビル−ロナファルニブ−ポビドン含有サンプル、１：１：２リトナビル−ロナファルニブ−ＨＰＭＣ含有サンプルを比較する。図２Ｂに示すように、ＨＰＭＣ含有サンプルは、１．７％の揮発性物質を含み、４．８％のポビドン含有サンプルと比較して、はるかに低い。この違いは、ポビドン対ＨＰＭＣの高い吸湿性および／またはジクロロメタン親和性と関連している可能性が高い。
【０１６８】
非晶質共沈物は、バルク／タップ密度および粉末流動性によって特徴づけられる。バルクおよびタップ濃度は、ＵＳＰ＜６１６＞法によって、Ｖａｎｄｅｒｋａｍｐタップ密度試験モデル１０７００を用いて、メスシリンダー内の粉末サンプルの既知の重量の体積を測定することによって決定し、一方で、タップ密度は、測定シリンダーをそれ以上体積変化が観察されなくなるまで、機械的にタップすることによって測定した。粉末流動性は、Ｃａｒｒの圧縮指数およびＨａｕｓｎｅｒ比を用いて評価した。ＵＳＰ＜１１７４＞による圧縮比およびＨａｕｓｎｅｒ比の値の解釈、並びに記述的、定量的な実施例を、表７に示す。
【表７】
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【０１６９】
粉末の流動性および噴霧乾燥によって得られた物質は、ロット毎に異なっていた。リトナビルの噴霧乾燥中間体は、Ｃａｒｒ指数＜２０％およびＨａｕｓｎｅｒ比＜１．２５を示し、これはある程度高い流動性を示す典型的な粉末である。表８は粉末の流動性を提示する。ポビドンを含む共沈物については、粉末密度の値は低かったが、許容できる低い〜極めて低い粉末流を示した。ＨＰＭＣを含む共沈物は、回収容器から回収した噴霧乾燥された物質の全てにおいて、密度の増加値を示した。
【表８】
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【０１７０】
実施例２．１００ｍｇ ＢＩＤ ロナファルニブおよび１００ｍｇ ＱＤ リトナビルによる、ＨＤＶ患者の治療
この実施例は、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルを用いた、ＨＤＶ感染患者の治療を記述する。ベースラインＨＤＶ−ＲＮＡウイルス価が５．１４ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬから６．８３ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬの範囲であり、アラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）の値が８４−１９５Ｕ／Ｌであることによって示されることから、ＨＤＶに感染したことが既知である３人のヒト対象に、２８日間（１ヶ月）にわたって、１００ｍｇ ＢＩＤの用量で経口投与されるロナファルニブ製剤、および１００ｍｇ ＱＤの用量で経口投与されるリトナビル製剤を含むロナファルニブーリトナビル併用療法を投与する。
【０１７１】
治療期間の終わりに、３人の全ての対象のＨＤＶ−ＲＮＡウイルス価は、ＨＤＶ−ＲＮＡにおいて、−１．９５ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬから少なくとも−２．２ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬの範囲でベースラインから減少し、３人の対象の平均で−２．１ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬ減少した。それぞれの患者について、ＨＤＶ−ＲＮＡウイルス量における変化を計算し、表９および図３に示す。さらに、３人の全ての対象のＡＬＴ値は、表９に示すように、ベースラインから３５−５０Ｕ／Ｌの範囲で減少した。正常なＡＬＴ値の上限は４０Ｕ／Ｌであると推定される。
【表９】
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【０１７２】
別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルによる治療が、ＨＤＶに感染した患者の治療に有効であることがデータによって示される。本明細書で提示される、ロナファルニブおよびリトナビルの両方を含む単位剤形の投与は、ＨＤＶに感染した患者の治療に、同様の有効であるはずだ。
【０１７３】
実施例３．ロナファルニブおよびリトナビルによる、ＨＤＶ患者の治療
この実施例は、用量の複数の組み合わせにおける、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルの併用療法の抗ＨＤＶ効果を記述する。慢性のＨＤＶ感染を有する８人の患者を４つの群に分け、表１０においてまとめられるレジメンに従い、４２日間、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルの異なる用量の組み合わせにおいて、（経口投与によって）治療した。患者を、治療が中止された後の追加の期間にわたって、追跡した。
【０１７４】
結果
患者１−７は、治療中にＨＤＶ−ＲＮＡの減少量が１ｌｏｇ ＨＤＶ−ＲＮＡコピー／ｍＬ以上であると定義されるように、治療に応答した。ロナファルニブおよびリトナビルの併用療法の結果の、群１の患者のＨＤＶ−ＲＮＡ量のベースラインからの変化を、表１０にまとめる。
【表１０】
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【０１７５】
２８日間にわたり、患者１−８におけるＨＤＶ−ＲＮＡ量の変化を示す時間経過を、図４Ａ（ＨＤＶ ＲＮＡ量を示す）および図４Ｂ（ベースラインに対して標準化した相対変化量）において示す。Ｌｏｇウイルス量の減少の平均値は、９−１０週間後、２ｌｏｇである。４から６週目の間に最低量に達し、その後ＶＬは横ばいになり、ある場合にはわずかに上昇する。群３は、飽和吸収点に達した可能性があり、このことから、より低いロナファルニブの用量が好ましいことが示唆される。
【０１７６】
群１および４は、最高のＣｍｉｎを維持した。これらの２つの群は、ＢＩＤ ロナファルニブ（群１）またはＢＩＤ リトナビル（群４）のいずれかを受けた。このことから、より多い、またはＢＩＤのようにより頻繁なリトナビルの用量が有益でありうることが示唆される。図４は、２５００−３５００ｎｇ／ｍＬの範囲のＬＮＦ血清中濃度を提供する、（グラフに示すように）リトナビルのＱＤ用量を示す。ＢＩＤ患者へのＲＴＮ用量を増加させることによって、＞５０００ｎｇ／ｍｇを超えるＬＮＤ血清濃度が達成されうる。
【０１７７】
結果は、ロナファルニブの血清量の増加が、肝炎デルタ感染患者におけるＨＤＶ−ＲＮＡ量の減少と関連することを示す。例えば、図６の患者８において観測されるように、何人かの患者は、血清中のロナファルニブ量が２０００ｎｇ／ｍＬ以下に低下した場合には、反応しないこともある。５，０００ｎｇ／ｍｌに達するロナファルニブ量は、図５に示すように、ＨＤＶ−ＲＮＡ量を減少させるのに、最も大きく影響する。
【０１７８】
有害事象
表１１において、治療の最初の６週間の間の患者の有害事象がまとめられ、７−１０週目において、当該試験における患者の７５％（８人の患者のうち６人）が、少なくとも１つの用量の減少を必要としたことを示す。
【表１１】
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【０１７９】
ロナファルニブの用量を、副作用が原因で、８人の患者のうち６人（患者１、２、３、４、５、および８）において減少させた。用量の減少は、ウイルス量のプラトーまたは増加と相関があった。８人の患者のうち３人に、（４週目の始めに）ロモチルおよびオンダンセトロンを用いた。３人の患者のうち、２人はロナファルニブの用量の減少を必要としなかった。本発明は、高用量のロナファルニブに感受性のある患者に投与することが可能な、「低用量」のロナファルニブ（例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または７５ｍｇの力価用量）およびリトナビル（例えば、１００ｍｇ）の共製剤を提示する。
【０１８０】
まとめると、データは、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルによる治療が、ＨＤＶに感染した患者の治療に有効であることを示す。本明細書で提示される、ロナファルニブおよびリトナビルの両方を含む単位剤形の投与は、ＨＤＶに感染した患者の治療に同様に有効であるはずである。
【０１８１】
実施例４．２５ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、または７５ｍｇ ＢＩＤ ロナファルニブ および１００ｍｇ ＢＩＤ リトナビルを用いた、ＨＤＶ患者の治療
この実施例は、ＨＤＶに感染した患者において、別々に製剤化されたロナファルニブおよびリトナビルの様々なレジメンの組み合わせの有効性および忍容性を検証する。３８人の患者に、以下に示す表１２のように、投与した。治療期間は１２−２４週であった。治療の１日目から２８日目において、７２時間のＰＫおよびＰＤの評価を行った。さらに、治療期間の間、生化学的パラメーターおよびＨＤＶ ＲＮＡ量（定量リアルタイムＰＣＲによって測定される）を、１、２、３、７、１４および２８日目、並びに、次いで、その後の各４週間目において、測定した。
【表１２】
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【０１８２】
全ての治療群について、ＨＤＶ ＲＮＡウイルス量を、治療の４週間後に測定し、ベースラインのＨＤＶ ＲＮＡウイルス量と比較した。図８に示すように、ロナファルニブ−リトナビル併用療法において、ロナファルニブの高用量を受けた患者と比較して、７５ｍｇ ＢＩＤ ロナファルニブ＋１００ｍｇ ＢＩＤ リトナビル、５０ｍｇ ＢＩＤ ロナファルニブ＋１００ｍｇ ＢＩＤ リトナビル、または２５ｍｇ ＢＩＤ ロナファルニブ＋１００ｍｇ ＢＩＤ リトナビル、を受けた患者について、同程度のウイルス量の減少が観測された。ロナファルニブおよびリトナビルの別々の投与について提示されるデータに基づいて、ロナファルニブおよびリトナビルの両方を含む単位剤形の投与は、ＨＤＶに感染した患者の治療に、同様に有効であるはずである。
【０１８３】
それぞれの個々の公報または特許が具体的に、および個別に引用によって援用されることが示されているかのように、本明細書において引用される全ての公報および特許は、引用によって本明細書に援用され、公報が引用するものに関連した方法および／または物質を開示し、記述するために、引用によって本明細書に援用される。
【０１８４】
本発明は本明細書において、広く、一般に記述されている。包括的な本開示に含まれるより狭い種および亜種の集団のそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。さらに、本発明の特徴または局面が、マーカッシュ群に関して記述されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の個々のいずれかのメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記述されていると当業者は認識する。
【０１８５】
当然のことながら、本発明はいくつかの局面、実施態様、および任意の特徴によって具体的に開示されているが、そのような局面、実施態様、および任意の特徴の変更、改良および変形は、当業者にとって頼りにでき、そのような変更、改良および変形は本開示の範囲内であると考えられる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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