(57)【要約】それを必要とするヒト患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する組成物及び方法が本明細書で提供される。該方法は、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を患者に投与することを伴い、その際、患者は、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または他の形質転換ＦＬの１以上を患っている、及び／または再発している、または以前の化学療法に応答していない。【選択図】図１
2018520117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とするヒト患者における血液癌の治療方法であって、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を前記患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２】
それを必要とする患者における再発性または難治性の血液癌の治療方法であって、有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を前記患者に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項３】
それを必要とする患者における再発性または難治性の血液癌の治療方法であって、有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を前記患者に投与することを含み、
前記患者が、再発及び／または血液癌を治療するための薬剤に対する耐性と関連がある突然変異を有し、
セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の有効量が、セルデュラチニブの約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量である、前記治療方法。
【請求項４】
前記患者が、再発及び／または血液癌を治療するための薬剤に対する耐性と関連がある突然変異を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、ｄｅｌ１７ｐの突然変異、Ｐ５３の突然変異、ＡＴＭの突然変異、ＳＴＡＴの突然変異、ＳＴＡＴ６の突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＳＴＡＴ６の突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、またはカデリン経路に関連する突然変異を有する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、Ｐ５３、ＢＴＫ及びＥＰ３００のすべてにおいて突然変異を有さない、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、ＢＴＫの突然変異を有する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、イブルチニブに対する耐性を有する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項９】
前記血液癌が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）から成る群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記血液癌がＣＬＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液癌がＳＬＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記血液癌がＦＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記血液癌がｔＦＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記血液癌がＤＬＢＣＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記血液癌がＭＣＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、アルキル化剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金系薬剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、及び血液癌を治療するのに使用される別の化学療法剤から成る群から選択される薬剤を以前投与された、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、ベネトクラックス、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ及びフルダラルビンから成る群から選択される薬剤を以前投与された、請求項１〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記セルデュラチニブが、薬学上許容できる賦形剤またはキャリアをさらに含む医薬組成物にて投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
セルデュラチニブの前記１日用量が約７０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
セルデュラチニブの前記１日用量が投与当たり約３５ｍｇで１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の前記有効量が約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２２】
セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の前記有効量が約３０ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項２３】
セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の前記有効量が約３５ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項２または３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その双方とも、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる２０１５年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１６８，５３０号及び２０１５年１２月４日に出願された同第６２／２６３，５８２号の米国特許法第１１９条（ｅ）のもとでの利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本開示は一般に、Ｂ細胞悪性腫瘍及び再発性または難治性の血液癌を含む血液癌を治療するためのセルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
造血組織及びリンパ組織の腫瘍または造血系及びリンパ系の悪性腫瘍は、血液、骨髄、リンパ及びリンパ系を冒す腫瘍である。それらの要因は循環系及び免疫系の双方を介して最終的にはすべてつながるので、１つを冒している疾患は同様に他を冒すことが多く、骨髄増殖及びリンパ増殖（従って白血病及びリンパ腫）は密接に関連した且つ重複することが多い問題となる。
【０００４】
血液悪性腫瘍は２つの主要な血液細胞系列：骨髄細胞系とリンパ細胞系のいずれかに由来してもよい。骨髄細胞系は正常では、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及び肥満細胞を生じ、リンパ細胞系はＢ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞及び形質細胞を生じる。リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫はリンパ系に由来する一方で、急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患は起源が骨髄である。
【０００５】
Ｂ細胞リンパ腫はＢ細胞を冒すリンパ腫の型である。リンパ腫はリンパ節における「血液癌」である。Ｂ細胞リンパ腫にはホジキンリンパ腫とほとんどの非ホジキンリンパ腫の双方が挙げられる。
【０００６】
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は一種の血液癌である。それは進行が遅い（緩慢増殖の）非ホジキンリンパ腫の最も一般的なものであり、非ホジキンリンパ腫全体の中で２番目に最も一般的なものである。それは濾胞中心Ｂ細胞（中心細胞及び胚中心細胞）のリンパ腫として定義され、少なくとも部分的に濾胞パターンを有する。
【０００７】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）としても知られるＢ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）は、成人における白血病（白血球の癌の型）の最も一般的な型である。ＣＬＬは、骨髄を起源とし、リンパ節で発達し、正常では抗体を産生することによって感染と闘うＢ細胞リンパ球を冒す。ＣＬＬは、主としてリンパ節で症状が見つかるＢ細胞リンパ腫の型である小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の一段階である。ＣＬＬ及びＳＬＬは見かけだけが異なる同じ基礎疾患と見なされる。
【０００８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬまたはＤＬＢＬ）は、抗体を産生することに関与する白血球の種類であるＢ細胞の癌である。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、生物学的に且つ臨床的に多様なセットの疾患を包含し、その多くは明確に定義され、広く受け入れられている基準によって互いに分けることができない。
【０００９】
シグナル伝達に介在するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の病態形成に必要とされ、ＢＣＲのシグナル伝達複合体中でのキナーゼを標的とする薬剤はこの疾患の治療に変革をもたらしている。
【００１０】
ＣＬＬの治療法に採用される一部の化学療法剤には、ＢＴＫを標的とするイブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））及びＰＩ３Ｋδを標的とするイデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））が挙げられる。しかしながら、これらの化合物は疾患を抑制するが、通常治癒させるものではない。さらに、ＣＬＬ患者はＢＴＬもしくは下流のシグナル伝達タンパク質の突然変異または他のメカニズムを介してこれらの化学療法剤に対する耐性を発生し得る。
【００１１】
ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ及びＦＬについての標準治療ができない患者にとっての現在の治療選択肢は限られている。その結果、血液悪性腫瘍に対する新しい治療法の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書で提供されるのは、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を患者に投与すること含む、それを必要とするヒト患者にて血液癌またはＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法である。
【００１３】
本明細書で提供されるのはまた、有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を患者に投与すること含む、それを必要とする患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法である。
【００１４】
一部の実施形態は、有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を患者に投与すること含む、それを必要とする患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法を提供し、
その際、患者は、再発及び／または血液癌を治療するための薬剤に対する耐性に関連がある突然変異を有し、
有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩は約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量のセルデュラチニブである。
【００１５】
一部の実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【００１６】
一部の実施形態では、それを必要とする患者は多数の理由で血液癌に対する薬剤耐性及び／または再発を示している患者である。たとえば、患者は再発及び／または血液癌を治療するための薬剤に対する耐性に関連がある突然変異を有してもよい。たとえば、患者は、ｄｅｌ１７ｐの突然変異、Ｐ５３の突然変異、ＡＴＭの突然変異、ＳＴＡＴの突然変異、ＳＴＡＴ６の突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＳＴＡＴ６の突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、カデリン経路に関連する突然変異、またはそれらの組み合わせを有してもよい。一部の実施形態によれば、患者はＰ５３、ＢＴＫ及びＥＰ３００のすべてにおいて突然変異を有さない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】２μＭのセルデュラチニブで７２時間の種々のＤＬＢＣＬ細胞株におけるＦＡＣＳ解析によるＥｄｕ取り込みの阻害を示すグラフである。
【図２】２μＭのセルデュラチニブで７２時間の種々のＤＬＢＣＬ細胞株におけるＦＡＣＳ解析によるカスパーゼ３切断の先行する誘導の阻害を示すグラフである。
【図３】溶媒または種々の用量レベルのセルデュラチニブで処理する間の時間に対してプロットした後肢炎症スコア（平均値±平均値の標準誤差（「ＳＥＭ」）；ｙ軸；ｎ＝群当たり８匹）を提供する。各投与群の平均血漿濃度（Ｃｍａｘ）をグラフの右にて示す。星印はスチューデントｔ検定による溶媒と比べた統計的な有意性を示す（ｐ＜０．０５）。
【図４】ＷＴのＢＴＫを形質移入したＴＭＤ８細胞におけるイブルチニブ及びセルデュラチニブの効果の結果を示す。２５０ｎＭのイブルチニブまたはセルデュラチニブを培養物に加え、７日間毎日、生細胞の数を数えた。示した結果は４回の反復実験の平均値±標準誤差（「ＳＥ」）である。白抜きの丸＝ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、黒丸＝イブルチニブ（「ＩＢＲ」）；三角＝セルデュラチニブ（「Ｃｅｒｄ」）。
【図５】ＢＴＫＣ４８１Ｓで形質移入したＴＭＤ８細胞におけるイブルチニブ及びセルデュラチニブの効果を示す。２５０ｎＭのイブルチニブまたはセルデュラチニブを培養物に加え、７日間毎日、生細胞の数を数えた。示した結果は４回の反復実験の平均値±ＳＥである。白抜きの丸＝ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、黒丸＝イブルチニブ（「ＩＢＲ」）；三角＝セルデュラチニブ（「Ｃｅｒｄ」）。
【図６】変異させていない（「ＵＭ」）ＩＧＨＶを有するＣＬＬ細胞（Ｎ＝３３）の方がＩＧＨＶを変異させた（「Ｍ」）ＣＬＬ（Ｎ＝２７）よりもセルデュラチニブに感受性であることを示す。データはスチューデントｔ検定で解析した。ＩＣ５０の平均値＋ＳＥをプロットする。ｐ＝０．０３９５
【図７】種々の細胞遺伝学的な異常を有するＣＬＬ細胞のセルデュラチニブ感受性を示す。各亜群についての症例数を示す。データはＡＮＯＶＡ検定によって解析した。ＩＣ５０の平均値＋ＳＥをプロットする。*,ｐ＜０．０５
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１. 定義
定義されない限り、本明細書で使用されている専門用語及び科学用語はすべて本開示が属する技術の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用されるとき、以下の用語は以下の意味を有する。
【００１９】
本明細書にて及び添付のクレームにて使用されるとき、文脈が明瞭に指示しない限り、単数形態「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数の指示対象を含むことが言及されなければならない。従って、たとえば、「ａｎ  ａｇｅｎｔ」に対する言及は複数のａｇｅｎｔｓを含む。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」は組成物及び方法が引用された要素を含むが、他を排除しないことを意味するように意図される。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（本質的に〜からなる）」は組成物及び方法を定義するのに使用される場合、示された目的での組み合わせに対して本質的な意義の他の要素を排除することを意味すべきである。従って、本明細書で定義されているような要素から本質的に成る組成物は、請求されている基本的で新規の特徴に実質的に影響を与えない他の物質または工程を排除しないことになる。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」は、他の成分及び実質的な方法工程の少し以上の要素を排除することを意味するべきである。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は本開示の範囲の中にある。
【００２１】
用語「約」は数字表示、たとえば、範囲を含む温度、時間、量及び濃度の前で使用される場合、（＋）または（−）１０％、５％または１％変化してもよい近似値を示す。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容できる塩」は、その対イオンが塩の薬学的用量にて患者にとって毒性ではない酸または塩基の付加塩を指す。薬学上許容できる塩のホストは薬学の分野で周知である。本開示の化合物の薬学上許容できる塩がこれらの組成物で利用されるのであれば、それらの塩は好ましくは無機または有機の酸及び塩基に由来する。そのような酸塩の中で挙げられるのは、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ヒドロハロゲン化合物（たとえば、ヒドロ塩化物及びヒドロ臭化物）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、等である。薬学上許容できる塩基付加塩には限定しないで、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基に由来するもの、または従来の有機塩基に由来するもの、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、モルフォリン、Ｎ−メチルモルフォリン、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基を伴う塩、たとえば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びたとえば、アルギニン、リジンのようなアミノ酸を伴う塩、等が挙げられる。
【００２３】
さらに、たとえば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキルハロゲン化合物、たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル、たとえば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化合物、たとえば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル等のようなアラルキルハロゲン化合物のような作用物質によって、塩基性窒素含有基を四級化してもよい。それによって水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００２４】
セルデュラチニブまたは本明細書に記載されている他の化合物の「プロドラッグ」も熟考され、それらは生理的条件下で化学的変化を容易に受けて本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境にて化学的方法または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮貼付剤リザーバに入れると本開示の化合物にゆっくり変換することができる。プロドラッグは活性のある薬剤に変換されるまで薬理学上不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは通常、使用の特定の条件下で、たとえば、切断のような形質転換を受けて官能基、従って活性のある薬剤を放出するプロ部分を形成するプロ基（以下で定義される）による活性にある程度必要とされる考えられる薬剤における官能基を覆い隠すことによって得られる。プロ部分の切断は、たとえば、加水分解反応を手段としてのように自然発生的に進んでもよく、またはそれは、たとえば、酵素によって、光によって、酸もしくは塩基によって、または温度の変化のような物理的もしくは環境のパラメータの変化もしくはそれへの曝露によってのような別の作用因子によって触媒されてもよいし、もしくは誘導されてもよい。作用因子は、たとえば、プロドラッグが投与される細胞に存在する酵素もしくは胃における酸性条件のように、使用の条件に対して内在性であってもよく、またはそれは外来性に供給されてもよい。
【００２５】
「プロ基」は、活性のある薬剤の中での官能基を覆い隠してプロ部分を形成するのに使用される場合、薬剤をプロドラッグに変換する保護基の種類を指す。プロ基は通常、使用の特定の条件下で切断できる結合を介して薬剤の官能基に連結される。従って、プロ基は、使用の特定の条件下で官能基を放出するように切断するプロ部分のその部分である。具体例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロ部分はプロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【００２６】
本明細書に記載されている化合物における官能基を覆い隠してプロドラッグを得るのに好適な多種多様なプロ基と同様に得られるプロ部分は当該技術分野で周知である。たとえば、アミノ官能基はアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルというプロ部分として覆い隠されてもよく、それは生体内で加水分解されてアミノ基を提供してもよい。本開示には、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解性または加水分解の特徴を改変するための当該技術分野で既知のエステル及びアシル基が含まれる。好適なプロ基及びそのそれぞれのプロ部分の他の具体例は当業者に明らかであろう。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「阻害剤」は、刺激または活性を阻害するまたはそれに結合する、部分的にまたは完全にそれを阻止する、活性化または酵素活性を減らす、終わらせる、防止する、遅延させる、受容体の活性を不活化する、鈍感にするまたは下方調節する作用因子または分子を指す。
【００２８】
用語「薬学上許容できるキャリアまたは賦形剤」は一般に安全で、毒性ではなく、生物学的にもその他にも望ましくない医薬組成物を調製するのに有用であるキャリアまたは賦形剤を意味し、それには、ヒト医薬での使用と同様に家畜での使用に許容できるキャリアまたは賦形剤が挙げられる。「薬学上許容できるキャリアまたは賦形剤」には本明細書で使用されるとき、１及び１を超えるそのようなキャリアまたは賦形剤が含まれる。
【００２９】
用語「投与すること」は、経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内の、腹腔内の、筋肉内の、病変内の、鼻内のまたは皮下の投与、または徐放用用具、たとえば、ミニ浸透圧ポンプの対象への埋め込みを指す。投与は、非経口及び経粘膜（たとえば、頬内、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与には、たとえば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が挙げられる。他の送達の方式には、リポソーム製剤の使用、静脈内点滴、経皮貼付剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「患者」は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳類を指す。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「治療する」、「治療すること」、「治療」及びその文法的変形には本明細書で使用されるとき、疾患または状態の１以上の付随する症状の激しさを部分的にまたは完全に遅延させる、緩和する、和らげるまたは軽減すること、及び／または疾患または状態の１以上の原因を緩和する、和らげるまたは妨げることが含まれる。本明細書に記載されているような治療は予防的に、予防上、一時緩和で、または救済的に適用されてもよい。
【００３２】
用語「予防する」、「予防すること」、「予防」及びその文法的変形は本明細書で使用されるとき、疾患または状態の発症もしくは再発及び／またはその付随する症状の１以上を部分的にまたは完全に遅延させるまたは不可能にする、または対象が疾患または状態に罹るまたは再び罹るのを防ぐ、または疾患または状態またはその付随する症状の１以上に罹るまたは再び罹る対象のリスクを軽減する方法を指す。
【００３３】
本文脈では、用語「治療上有効な」または「有効量」は、投与された際の化合物または物質または化合物もしくは物質の量が、治療される疾病、疾患または病状の１以上の症状を予防する、緩和するまたは改善する、及び／または治療される対象の生存を延長するのに十分であるまたは有効であることを示す。治療上有効な量は疾病、疾患または状態及びその重症度ならびに治療される哺乳類の年齢、体重等に応じて変化するであろう。投与量は、たとえば、１日４回までの分割用量でまたは徐放性形態で好都合に投与することができる。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「１日用量」は２４時間以内に服用されるべきである治療物質の総量を指す。
【００３５】
本明細書に記載されている方法及び組成物は通常、ヒト対象のための治療法で使用されるであろう。しかしながら、それらは他の動物対象における類似のまたは同一の適応を治療するのにも使用されてもよい。この文脈で、「対象」、「動物対象」等は、ヒト及び非ヒト脊椎動物、たとえば、非ヒト霊長類、スポーツ及び商業用動物、たとえば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、齧歯類、及びペット、たとえば、イヌ及びネコのような哺乳類を指す。
【００３６】
２．使用方法
悪性腫瘍Ｂ細胞は、腫瘍自体と同様に微細環境に存在する非腫瘍細胞を起源とする生存シグナルを受け取る。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）及びサイトカイン受容体は生存に寄与する。
【００３７】
Ｂ細胞リンパ腫のサブセットは生存のためのＢＣＲ及び／またはサイトカインＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達への依存を明らかにしている。ＳＹＫはＢＣＲのシグナル伝達経路におけるＢＴＫ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＬＣγ２の上流に位置して潜在的治療標的となっている。追加の生存支援は、サイトカインが誘導するＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路が介在すると思われ、それは腫瘍自己分泌のシグナル伝達ループによって、または腫瘍微細環境に存在する非腫瘍性浸潤白血球を起源とする炎症誘発性サイトカインによって活性化することができる。
【００３８】
幾つかのサイトカインの上昇した血清濃度はＣＬＬ及び非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）で観察され、さらに悪性の疾病の進行を予測する。これらのサイトカインの供給源は、自己分泌刺激の方法で腫瘍自体に由来してもよく、または腫瘍微細環境内での無効な免疫応答を開始している非腫瘍性白血球に由来してもよい。実験的に、ＩＬ４は、培養にてＣＬＬのＢ細胞の生存を促進し、フルダラビン及びクロラムブシルでの治療による死滅からそれらを保護することが示されている。この生存支援の根底にあるメカニズムはＢＣＬ２ファミリーメンバーのサイトカインが誘導する上方調節であると思われる。
【００３９】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の病態形成におけるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）が介在するシグナル伝達の重要性は近年さらに一層明らかになっており、ＢＣＲシグナル伝達複合体内でのキナーゼを標的とする薬剤はこの疾病の治療を変革しつつある。最近認可された、再発性／難治性のＣＬＬのための作用物質には、イブルチニブ（ＢＴＫ阻害剤）及びイデラリシブ（ＰＩ３Ｋδ阻害剤）が挙げられる。今日まで、腫瘍に由来するシグナルがある程度介在してもよいこれらの化合物は治癒性であるとは証明されていない。重要なことに、ある割合の患者は、イブルチニブについてはＢＴＫもしくはＰＬＣγにおける突然変異を介して、または未知のメカニズムのためにこれらの新しい作用物質に耐性を発生している。脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は非受容体キナーゼのＳＹＫ／ＺＡＰ７０ファミリーに属し、Ｂ細胞内でのＢＣＲ、ケモカイン及びインテグリンの受容体の下流のシグナルを活性化することの伝達で中心的な役割を担い、特定のＢ細胞の悪性腫瘍及び自己免疫疾患の治療のための興味ある標的のままである。
【００４０】
ＣＬＬ細胞は微細環境を構成する種々の細胞に由来するシグナルに依存する。リンパ球におけるＩＬ−４のシグナルは、Ｊａｎｕｓタンパク質チロシンキナーゼＪＡＫ１及びＪＡＫ３を介した１型ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）を介して優勢に導出され、ＳＴＡＴ６のリン酸化（ｐＳＴＡＴ６）を生じる。
【００４１】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の標準治療ができない患者にとって現在の治療選択肢は限られている。
【００４２】
本明細書で提供されるのは、セルデュラチニブの投与によって血液癌を治療する方法である。セルデュラチニブは小分子のＡＴＰ競合性のＳＹＫとＪＡＫファミリーメンバー双方の可逆性阻害剤である。以前記載されている（たとえば、米国特許第８，１３８，３３９号を参照のこと）セルデュラチニブは、化学名４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドを有し、式：
【化１】
2018520117.tif 000003
を有する。
【００４３】
本明細書に記載されている実施形態では、セルデュラチニブはまた薬学上許容できるその塩またはプロドラッグも指してもよい。
【００４４】
セルデュラチニブは、強い前治療を行った患者及び／またはＣＬＬ、ＦＬ、ＮＨＬ及びＤＬＢＣＬを含むが、これらに限定されない再発／難治性の血液癌に有用であってもよい。セルデュラチニブはまた原発ＣＬＬでアポトーシスを誘導し、たとえば、変異していないＩＧＨＶ、高いＣＤ４９ｄ、ＺＡＰ−７０または表面ＩｇＭの発現のような予後不良の症例で優先的な活性がある。
【００４５】
本明細書で提供されるのは、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩、または約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物と、少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤またはキャリアとを患者に投与することを含む、それを必要とするヒト患者にて血液癌を治療する方法である。
【００４６】
本明細書で提供されるのはまた、有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩、または約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブもしくは薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物と、少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤またはキャリアとを患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法である。
【００４７】
一部の実施形態は、有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩、または有効量のセルデュラチニブもしくは薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物と、少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤またはキャリアとを患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法を提供し、
その際、セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の有効量はセルデュラチニブの約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量である。
【００４８】
一部の実施形態は、有効量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩、または有効量のセルデュラチニブもしくは薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物と、少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤またはキャリアとを患者に投与することを含む、それを必要とする患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法を提供し、
その際、患者は再発及び／または血液癌を治療するための薬剤に対する耐性に関連がある突然変異を有し、且つ
セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の有効量はセルデュラチニブの約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量である。
【００４９】
本明細書で提供される一部の実施形態は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または他の形質変換したＦＬの１以上を患っている患者を治療する方法に関連する。
【００５０】
一部の実施形態では、患者はＢ細胞悪性腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または形質変換したＦＬの１以上を患っている。
【００５１】
一部の実施形態では、患者は進行した悪性腫瘍を患っている。
【００５２】
一部の実施形態では、患者は再発しているまたは以前の化学療法に応答していない。一部の実施形態では、患者は少なくとも２回の以前の治療法で失敗している。一部の実施形態では、患者は少なくとも１回の以前の治療法で失敗している。
【００５３】
一部の実施形態では、患者はＢ細胞悪性腫瘍を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供されている方法は、たとえば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び／またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のような血液癌を治療するのに使用される。一部の実施形態では、本明細書で提供されている方法は、たとえば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び／またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のような血液癌を治療するのに使用される。
【００５４】
一部の実施形態によれば、血液癌はＣＬＬである。一部の実施形態によれば、血液癌はＤＬＢＣＬである。一部の実施形態によれば、血液癌はＦＬである。一部の実施形態によれば、血液癌はＳＬＬである。一部の実施形態によれば、血液癌はＮＨＬである。一部の実施形態によれば、血液癌はｔＦＬである。一部の実施形態によれば、血液癌はＭＣＬである。
【００５５】
一部の化学療法剤は、たとえば、血液癌を守ろうとするＢＣＲ  ＩＬ−４が介在するシグナル伝達及び／またはＢＣＲ活性化経路のせいで患者における薬剤耐性に悩まされている。本開示の実施形態によれば、セルデュラチニブは薬剤耐性につながるこれらの保護メカニズムを克服することができる。
【００５６】
一部の実施形態では、それを必要とする患者は、多数の理由で血液癌に対する薬剤耐性を示す、及び／または血液癌について再発を示す患者である。たとえば、患者は再発及び／または血液癌を治療するための薬剤に対する耐性に関連がある突然変異を有してもよい。たとえば、患者は、ｄｅｌ１７ｐの突然変異、Ｐ５３の突然変異、ＡＴＭの突然変異、ＳＴＡＴの突然変異、ＳＴＡＴ６の突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＳＴＡＴ６の突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、またはカデリン経路に関連する突然変異を有してもよい。
【００５７】
一部の実施形態では、患者はＳＴＡＴにおけるＳ８６Ａ突然変異を有してもよい。
【００５８】
一部の実施形態では、患者は、ｄｅｌ１７ｐの突然変異、ｄｅｌ１１ｑの突然変異、Ｐ５３の突然変異、ＡＴＭの突然変異、ＳＴＡＴの突然変異、ＳＴＡＴ６の突然変異、Ｃ４８１Ｓ  ＳＴＡＴ６の突然変異、ＮＯＴＣＨ経路に関連する突然変異、カデリン経路に関連する突然変異、またはそれらの組み合わせを有してもよい。
【００５９】
一部の実施形態によれば、患者はＰ５３、ＢＴＫ及びＥＰ３００のそれぞれで突然変異を有さない。
【００６０】
一部の実施形態では、患者はＭＹＤ８８の突然変異、ＣＡＲＤ１１の突然変異、またはＡ２０の突然変異を有する。一部の実施形態では、患者はｄｅｌ１１ｑ、トリソミー１２及びｄｅｌ１７ｐを含む高リスクの遺伝子異常を有する。一部の実施形態では、患者はｄｅｌ１７ｐの突然変異を有する。一部の実施形態では、患者はｄｅｌ１１ｑの突然変異を有する。
【００６１】
一部の実施形態では、患者はＢＴＫの突然変異を有する。
【００６２】
一部の実施形態では、患者はたとえば、変異していないＩＧＨＶ、高いＣＤ４９ｄ、ＺＡＰ−７０または表面ＩｇＭの発現のような不良な予後を有してもよい。
【００６３】
一部の実施形態では、患者はセルデュラチニブではない薬剤に対する耐性を有する。これらの薬剤の非限定例は、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、リツキシマブ、白金系薬剤、代謝拮抗剤、イブルチニブ、イデラリシブ、フルダラルビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）、または血液癌を治療するのに使用される別の化学療法剤である。化学療法剤の他の非限定例には、アルキル化剤、細胞骨格破壊剤、エポチオロン、ヒストン脱アシル化酵素阻害剤、トポイソメラーゼＩの阻害剤、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤、ヌクレオチド類似体及び前駆体類似体、抗生剤、白金系作用物質、レチノイド、ビンカアルカロイド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
一部の実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金系薬剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、または血液癌を治療するのに使用される別の化学療法剤に対する耐性を有する。一部の実施形態では、患者は、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、及びフルダラルビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）に対する耐性を有する。一部の実施形態では、患者はイブルチニブに対する耐性を有する。
【００６５】
一部の実施形態では、患者は血液癌を治療する薬剤を以前投与された。非限定例の薬剤には、アルキル化剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、リツキシマブ、白金系薬剤、代謝拮抗剤、イブルチニブ、イデラリシブ、フルダラルビン（リン酸フルダラビン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、ＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）、または血液癌を治療するのに使用される他の作用物質が挙げられる。化学療法剤の他の非限定例には、細胞骨格破壊剤、エポチオロン、ヒストン脱アシル化酵素阻害剤、トポイソメラーゼＩの阻害剤、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤、ヌクレオチド類似体及び前駆体類似体、抗生剤、白金系作用物質、レチノイド、ビンカアルカロイド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６６】
一部の実施形態では、患者は、アルキル化剤、抗ＣＤ２０抗体、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｐ１３Ｋδ阻害剤、白金系薬剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、ＢＣＲ経路阻害剤、及び血液癌を治療するのに使用される別の化学療法剤から成る群から選択される薬剤を以前投与された。一部の実施形態では、患者は、ベネトクラックス、リツキシマブ、イブルチニブ、イデラリシブ及びフルダラルビンから成る群から選択される薬剤を以前投与された。一部の実施形態では、薬剤は、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ；サイクロホスファミド；ドキソルビシン塩酸塩；オンコビン（ビンクリスチン）；プレドニゾン）である。一部の実施形態では、薬剤はＲ−ＣＶＰ（リツキシマブ、サイクロホスファミド、ビンクリスチン；プレドニゾン）である。一部の実施形態では、薬剤はベバシズマブである。一部の実施形態では、薬剤は、フルダラビンとリツキシマブの併用、ベンダムスチンとリツキシマブの併用、またはベバシズマブとリツキシマブの併用である。
【００６７】
特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第１選択の癌治療法ののち再発した。特定の実施形態では、患者は１８歳以上であり、第２選択の癌治療法ののち再発した、または不応性である。特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第１選択の癌治療法に対して原発性不応性である。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、以前治療されていない。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、癌治療法から利益を得られる資格がない及び／または利益を得られそうにない。
【００６８】
投与される種々の化合物の量は、たとえば、化合物のＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、大きさ及び体重、ならびに治療される適応のような因子を考慮に入れて標準の手順によって決定することができる。これらの因子及び他の因子の重要性は当業者に周知である。一般に、用量は、約０．０１〜５０ｍｇ／治療される対象のｋｇの間または０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの間であろう。複数の用量が使用されてもよい。
【００６９】
一部の実施形態では、それを必要とするヒト患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法は、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩、または約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの１日用量のセルデュラチニブもしくは薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物と、少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアまたは賦形剤とを患者に投与することを含む。
【００７０】
一部の実施形態では、それを必要とするヒト患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法は、約４５ｍｇの用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を患者に１日２回投与することを含む。
【００７１】
一部の実施形態では、それを必要とするヒト患者にて再発性または難治性の血液癌を治療する方法は、約３５ｍｇの用量のセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩を患者に１日２回投与することを含む。
【００７２】
本明細書で提供される一部の実施形態では、セルデュラチニブの１日用量は約１０ｍｇ〜約７５ｍｇである。本明細書で提供される一部の実施形態では、セルデュラチニブの１日用量は約２５ｍｇ〜約４５ｍｇである。一部の実施形態では、セルデュラチニブの１日用量は約１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇである。
【００７３】
一部の実施形態では、セルデュラチニブの１日用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、または約１１０ｍｇである。一部の実施形態では、セルデュラチニブの１日用量は約９０ｍｇである。一部の実施形態では、セルデュラチニブの１日用量は約７０ｍｇである。一部の実施形態では、セルデュラチニブの１日用量は投与当たり約３５ｍｇで１日２回投与される。
【００７４】
一部の実施形態では、セルデュラチニブの投与は１日１回である。一部の実施形態では、投与は１日２回である。一部の実施形態では、投与は１日３回である。
【００７５】
特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法で使用されるセルデュラチニブの治療上有効な量は１日当たり少なくとも約１０ｍｇである。一実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は投与量当たり少なくとも約１０、２０、３０、４０または５０ｍｇである。一実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は１日当たり少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇである。
【００７６】
一実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は１日当たり少なくとも３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇまたは６５ｍｇである。一実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は少なくとも約１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは３５ｍｇであり、１日２回投与される。
【００７７】
特定の実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は１日当たり約５００、４００、３００、２００、１５０、１２０または１００ｍｇ以下である。一実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は投与量当たり約３００、２００、１５０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５５または５０ｍｇ以下である。
【００７８】
特定の実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は１日当たり約１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇまたは７５ｍｇである。特定の実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇまたは３０ｍｇ以下であり、１日２回投与される。
【００７９】
一実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、１日約１０ｍｇ〜２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、約５０〜１２０ｍｇ、約８０〜１００ｍｇで投与される。
【００８０】
一実施形態では、セルデュラチニブの治療上有効な量は、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、日々、２５ｍｇ〜１２０ｍｇである。一部の実施形態では、セルデュラチニブの有効量は、１日２回の２５ｍｇ〜５０ｍｇである。
【００８１】
一実施形態では、治療上有効な量のセルデュラチニブは、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、１日１回または２回、投与量当たり約１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜１２０ｍｇ、約３０〜８０ｍｇ、約４０〜５０ｍｇで投与される。特定の実施形態では、セルデュラチニブは、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、１日１回、２回、３回または４回投与される。
【００８２】
一実施形態では、セルデュラチニブは、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、１日１回約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ投与される。一実施形態では、セルデュラチニブは、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、１日２回約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ投与される。
【００８３】
一実施形態では、４５ｍｇのセルデュラチニブが、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、１日２回投与される。一実施形態では、３５ｍｇのセルデュラチニブが、単独であれ、または別の作用物質との併用であれ、１日２回投与される。
【００８４】
一部の実施形態では、セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の有効量は、１日２回投与される約４０ｍｇ〜約５０ｍｇである。
【００８５】
一部の実施形態では、セルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩の有効量は、１日２回投与される約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【００８６】
別の実施形態では、本開示は、癌を治療することにおいて有効な１以上の他の治療法または医療処置との併用でセルデュラチニブを含む有効量の組成物を対象に投与することによってそれを必要とする対象にて癌を治療する方法を提供する。他の治療法または医療処置には、好適な抗癌療法（たとえば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）または医療処置（たとえば、手術、放射線治療、温熱加熱、骨髄移植または幹細胞移植）が挙げられる。一実施形態では、１以上の好適な抗癌療法または医療処置は、化学療法剤（たとえば、化学療法薬）による治療、放射線治療（たとえば、Ｘ線、−線、または電子、光子、中性子、または粒子線）、温熱加熱（たとえば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（たとえば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（たとえば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、アデノウイルスがコードするＭＤＡ７、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子α）、光線力学療法（たとえば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテニウム）、手術、または骨髄移植及び幹細胞移植から選択される。
【００８７】
３．医薬組成物及びキット
本明細書で提供されている一部の実施形態は、有効量のセルデュラチニブと、少なくとも１つの薬学上許容できるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物を指向する。
【００８８】
キャリアまたは賦形剤を用いて組成物を製造することができる。セルデュラチニブのような化合物の投与を円滑にするためにキャリアまたは賦形剤を選択することができる。キャリアの例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、たとえば、ラクトース、グルコースもしくはスクロースのような種々の糖類、またはデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、及び生理的に適合性の溶媒が挙げられる。生理的に適合性の溶媒の例には、注射用の無菌水溶液（ＷＦＩ）、生理食塩水溶液、及びデキストロースが挙げられる。
【００８９】
好適な剤形はある程度、使用または投与の経路、たとえば、経口、経皮、経粘膜、吸入の経路または注射による（非経口）投与に左右される。そのような剤形は化合物が標的細胞に到達できるようにすべきである。他の因子は当該技術分野で周知であり、それには、毒性及び化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形のような検討事項が挙げられる。技法及び製剤化は一般に、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照によって本明細書に組み入れられる）にて見いだされてもよい。
【００９０】
セルデュラチニブは、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮または吸入を含む様々な経路によって投与することができる。一部の実施形態では、セルデュラチニブは経口投与によって投与することができる。経口投与については、たとえば、セルデュラチニブは、たとえば、カプセル剤、錠剤のような従来の経口剤形及び、シロップ、エリキシルのような液体製剤、及び濃縮点滴剤に製剤化することができる。
【００９１】
吸入については、セルデュラチニブは、乾燥粉末または好適な溶液、懸濁液またはエアロゾルとして製剤化されてもよい。粉末及び溶液は当該技術分野で既知の好適な添加剤と共に製剤化されてもよい。たとえば、粉末には、たとえば、ラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基剤が含まれてもよく、溶液は、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、塩化ナトリウム、及びたとえば、酸、アルカリ及び緩衝液の塩のような添加剤を含んでもよい。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、噴霧器または吸入器等を介して吸入することによって投与されてもよい。セルデュラチニブはまた、他の吸入療法、たとえば、フルチカゾンプロピオン酸塩、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド及びモメタゾンフランカルボン酸エステルのようなコルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロール及びフォルモテロールのようなβアゴニスト；臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムのような抗コリン作用剤；トレプロスチナル及びイロプロストのような血管拡張剤；ＤＮＡ分解酵素のような酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡのようなオリゴヌクレオチド；トブラマイシンのような抗生剤；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；及びクロモグリク酸ナトリウムとの併用でも使用されてもよい。
【００９２】
経口使用のための医薬製剤は、たとえば、セルデュラチニブを固形賦形剤と混ぜ合わせ、得られた混合物を任意で粉砕し、所望であれば好適な補助剤を加えたのち顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠の芯を得ることによって得ることができる。好適な賦形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類；セルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプンジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）のような充填剤である。所望であれば、たとえば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加してもよい。
【００９３】
糖衣錠の芯には好適なコーティングが提供される。この目的で、濃縮された糖溶液が使用されてもよく、それは任意で、たとえば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。活性化合物の用量の特定のために、またはその様々な組み合わせを特徴付けるために染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【００９４】
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチンで出来た押し込み型のカプセル剤（「ゲルカップ」）、と同様にゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤とで出来た軟質の被覆カプセルが挙げられる。押し込み型のカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び任意で安定剤との混合で有効成分を含有することができる。軟質カプセルでは、セルデュラチニブは、好適な液体、たとえば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に溶解されてもよいし、または懸濁されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。
【００９５】
或いは、注射（非経口投与）、たとえば、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び／または皮下の注射が使用されてもよい。注射については、無菌の溶液にて、たとえば、生理的に適合性の緩衝液または溶液、たとえば、生理食塩水溶液、ハンクス溶液またはリンガー溶液にて製剤化される。加えて、セルデュラチニブは固体の形態で製剤化されて使用直前に再溶解されてもよいし、または懸濁されてもよい。凍結乾燥された形態を製造することもできる。
【００９６】
投与は経粘膜、局所、経皮、または吸入の手段によることもできる。経粘膜、局所、または経皮の投与については、透過されるバリアに適する浸透剤が製剤で使用される。そのような浸透剤は一般に当該技術分野で既知であり、それには、たとえば、経粘膜投与については胆汁塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、界面活性剤を使用して浸透を促してもよい。経粘膜投与は、たとえば、鼻スプレーまたは坐薬（直腸または膣）を介してもよい。
本開示の局所組成物は、当該技術で既知の適当なキャリアの選択によって油、クリーム、ローション、軟膏等として製剤化される。好適なキャリアには、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖油脂、動物脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２を超える）が挙げられる。別の実施形態では、キャリアは有効成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保湿剤及び抗酸化剤も、所望であれば、着色剤または香料と同様に含まれてもよい。局所塗布のためのクリームは、その混合物にて少量の溶媒（たとえば、油）に溶解された有効成分が混合される鉱物油、自己乳化蜜蝋及び水の混合物から製剤化される。さらに、経皮の手段による投与は、有効成分及び任意で当該技術分野にて既知の１以上のキャリアまたは希釈剤を含浸させた経皮貼付剤または帯具のような包帯を含んでもよい。経皮送達系の形態で投与されるには、投与量の投与は投与計画全体にわたって当然、間欠的ではなく連続的であろう。
【００９７】
別の実施形態では、本開示はセルデュラチニブまたは薬学上許容できるその塩またはその医薬組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態では、化合物または組成物は、さらにたとえば、箱、封筒または袋の中に包装されてもよい、たとえば、バイアル、ビン、フラスコに包装され；化合物または組成物は、哺乳類、たとえば、ヒトへの投与について米国食品医薬品局または類似の規制当局によって認可され；化合物または組成物は、タンパク質キナーゼが介在する疾患または状態について哺乳類、たとえば、ヒトへの投与について認可され；本明細書に記載されているキットは、化合物または組成物が、血液癌のような本明細書に記載されているような疾患または状態について哺乳類、たとえば、ヒトへの投与のために好適であるまたは認可されているという使用のため文書での指示書及び／または他の指示を含んでもよく；化合物または組成物は単位用量または単回用量形態、たとえば、単回用量の丸薬、カプセル等にて包装されてもよい。
【実施例】
【００９８】
実施例１：前臨床モデル、臨床ＰＫ／ＰＤ及び腫瘍反応
材料及び方法
精製キナーゼアッセイ：３００ｎＭのＡＴＰの固定濃度でＭｉｌｌｉｐｏｒｅにて実施した。１０点濃度曲線を使用してＩＣ（阻害濃度）を決定した。
【００９９】
ヒト全血アッセイ：ＳＹＫ−及びＪＡＫ−依存性及び非依存性のシグナル伝達の阻害は、ＢＣＲ及びサイトカイン受容体に対する種々のアゴニストによってヒト全血を刺激することによって測定した。ヘパリン処理した健常ヒト全血の１００μＬアリコートを以前記載された（Ｃｏｆｆｅｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３５１：５３８−５４８，２０１４））ように刺激し、８点濃度曲線を用いてＩＣ５０を決定した。シグナル伝達及び活性化の反応は蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）によって測定した。臨床試験については、投与の前と後に全血試料を採取した。阻害百分率は投与前の刺激応答に対して基準化することによって算出した。
【０１００】
ＤＬＢＣＬ細胞株の生存率アッセイ：１０点濃度反応曲線を用いた３８４穴プレートにおけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイを用いてＡＴＣＣから購入した細胞株をスクリーニングしてＩＣ５０を生成した。各ＩＣ５０値は少なくとも４つの反復実験の平均である。ＦＡＣＳに基づいたカスパーゼ３切断検出キット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いたその後の解析及びＥｄｕの取り込みを行った。
【０１０１】
ラットのコラーゲン誘導関節炎：セルデュラチニブの生体内での抗炎症活性はラットのコラーゲン誘導関節炎モデルを用いて測定し、どこかに（Ｃｏｆｆｅｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３４０：３５０−３５９，２０１２）記載されたように正確に実施した。コラーゲン抗体の力価はＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定した。液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析を用いて定常状態の血清Ｃｍａｘを測定した。
【０１０２】
サイトカインの分析：ヒト炎症マップを用い、ＭｙｒｉａｄＲＢＭ（Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）によって血清タンパク質を分析した。
【０１０３】
臨床試験の設計：これは、再発性／難治性のＣＬＬ／ＳＬＬまたはＢ細胞ＮＨＬの患者におけるセルデュラチニブのフェーズＩ非盲検多用量の用量上昇試験である。試験は、１５ｍｇのＱＤ（１日１回）で開始し、２８日の安全性ウインドウで３＋３の設計にて用量を上昇させた。患者は７２時間のＰＫ評価について１日目に単回用量を受け取った。次いで４日目に連続投与を開始した。
【０１０４】
結果
健常全血生体外スパイク実験では、セルデュラチニブは、０．２〜０．９μＭ（１５ｍｇ〜４０ｍｇの臨床用量で達成される）の範囲でのＩＣ５０でＢＣＲ／ＳＹＫ及びサイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６）のＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナルを選択的に阻害し、０．３μＭの平均血漿濃度（≧３０ｍｇの用量で達成される）でラットのコラーゲン誘導関節炎モデルにて炎症と関節の破壊を停止させ、２μＭ（≧４０ｍｇの用量で達成される）で細胞株の大半にてアポトーシスを誘導した。約１μＭの定常状態Ｃｍｉｎを維持しながら、２μＭを超える血漿濃度は１日１回の経口投与後の癌患者において安全に達成されている。
【０１０５】
ＳＹＫ及びＪＡＫのシグナル伝達に対するセルデュラチニブの能力及び特異性
表１は、２７０のキナーゼのパネル検査（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にて＞８０％阻害した精製キナーゼに対するセルデュラチニブのＩＣ５０を示す。酵素反応における阻害にもかかわらず、ＡＭＰＫ、ＪＡＫ２、ＴＢＫ−１、ＲＳＫ２、及びＲＳＫ４については細胞レベル及び／または患者にて阻害の証拠はない。
【表１】
2018520117.tif 000004
【０１０６】
表２は、種々の健常ヒト全血アッセイにおけるセルデュラチニブのＩＣの要約である。このデータはＳＹＫ、ＪＡＫ１／３及びＪＡＫ１／ＴＹＫ２に依存性の経路に対する選択性を明らかにしている。ＳＹＫ及びＪＡＫ１／３／ＴＹＫ２の経路に対する能力は同等である。
【表２】
2018520117.tif 000005
【０１０７】
セルデュラチニブは２μＭにて１５のＤＬＢＣＬ細胞株に対して広く活性がある
セルデュラチニブはさらに多く標的作用物質に比べてＤＬＢＣＬ細胞株にて広い抗腫瘍活性を実証した。以下の表３は、他の関連するキナーゼ阻害剤：ＰＲＴ０６３１８（Ｓｙｋ阻害剤、米国特許第６，４３２，９６３号に記載されている）；ＩｎＳｏｌｕｔｉｏｎ（商標）ＪＡＫ阻害剤Ｉ（ＣＡＳ  ４５７０８１−０３−７；表３における「汎Ｊａｋ」）；ＣＰ−６９０５５０（Ｊａｋ３阻害剤）；イデラリシブ（ＰＩ３Ｋδ阻害剤）；ＩＰＩ−１４５（ＰＩ３Ｋδ及びγ阻害剤）；及びドキソルビシン（「Ｄｏｘｏ；」アントラサイクリン）と比べたセルデュラチニブのＩＣ５０値を要約する。これらの阻害剤は市販されている、または当業者に既知の合成方法に従って作製される。
【表３】
2018520117.tif 000006
【０１０８】
ＡＢＣ及びＧＣＢの亜型の双方を代表する１５細胞株のパネルにて、９がアポトーシスを受け、追加の２が細胞サイクルの停止を受けた。ＳＹＫとＪＡＫの阻害の共同効果は、細胞株のうち４つで認められたのに対して３つの細胞株はＳＹＫの阻害に感受性だったが、ＪＡＫの阻害には感受性ではなく、細胞株の１つはＪＡＫの阻害に感受性だったが、ＳＹＫの阻害には感受性ではなかった。１５細胞株のうち３つ（ＤＢ、ＴＯＬＥＤＯ及びＲＣＫ８）はセルデュラチニブに耐性だった。
【０１０９】
図１及び図２はそれぞれ、ＦＡＣＳ解析によるＥｄＵの取り込みの阻害百分率及びカスパーゼ３切断の誘導百分率を示すグラフである。
【０１１０】
上記のデータは、セルデュラチニブが２μＭでＤＬＢＣＬ細胞株に対して広く活性があり、アポトーシスを誘導することによって優勢に作用することを実証している。
【０１１１】
セルデュラチニブはラットにて０．５２μＭのＣｍａｘで自己免疫機構を停止させる
図３は、ラットのコラーゲン誘導関節炎モデルからのデータを示す。溶媒または種々の用量レベルのセルデュラチニブで処理する間の時間（ｘ軸）に対して後肢炎症スコア（平均値±ＳＥＭ；ｙ軸；ｎ＝群当たり８匹）をプロットする。各投与群についての平均血漿濃度（Ｃｍａｘ）はグラフの右に示す。星印はスチューデントｔ検定による溶媒に比べた統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。
【０１１２】
ラットにおける炎症及び自己抗体の生成は、０．５〜０．６μＭのＣｍａｘ（約０．３〜０．４μＭのＣａｖｅｒａｇｅに相当する）の間のセルデュラチニブの血漿濃度で完全に阻止された。これらの曝露はヒトでは３０ｍｇの１日１回用量で安全に達成され、末梢全血アッセイにおけるＳＹＫ及びＪＡＫのおよそ５０％の阻害に相当する。血清β２Ｍ（及び他の炎症性マーカー）の低下の明瞭な証拠は臨床的に調べた用量レベルすべてにおいて観察された。
【０１１３】
患者における経口投与に続くＳＹＫ及びＪＡＫの阻害の能力
患者における経口投与に続いて、健常志願者の生体外スパイク実験で観察されたのと同様の能力でＳＹＫ及びＪＡＫの経路が阻害され、複数のサイクルの治療でＳＹＫ及びＪＡＫの＞９０％の阻害が安全に達成されている。
【０１１４】
ＣＴスキャンによって測定されるような腫瘍反応は、患者に由来する全血におけるＳＹＫ及びＪＡＫのシグナル伝達の阻害百分率及び炎症の血清マーカー（たとえば、β２Ｍ、ＣＲＰ、ＩＬ１０、ＶＣＡＭ１、ｓＴＮＦＲ、ＣＣＬ３）の阻害百分率と有意に相関した。
【０１１５】
結論
アポトーシス及び／または細胞サイクルの停止を誘導するのに必要とされるセルデュラチニブの濃度は可変であるが、一般に２μＭであると認められる。１〜２μＭのＣｍｉｎ〜Ｃｍａｘの定常状態の濃度は４０ｍｇのＱＤで安全に達成される。ＣＴスキャンによって評価されるような患者の腫瘍の縮小は、ＳＹＫ及びＪＡＫの％阻害、幾つかの血清炎症マーカーの％阻害に有意に相関し、またセルデュラチニブの血漿濃度にも関連する。用量の上昇は１００ｍｇのＱＤまで良好な忍容性を継続する。
【０１１６】
これらの結果に基づいて、セルデュラチニブは、たとえば、ＤＬＢＣＬのようなＢ細胞リンパ腫の治療に有用であることが熟考される。
【０１１７】
実施例２：初代ヒトＣＬＬ細胞に対するセルデュラチニブの効果
２４の初代ＣＬＬ試料におけるセルデュラチニブ
ＣＬＬ細胞の単離及び培養：ＣＬＬ細胞（ＡＴＣＣから市販されている）はヒトＢ細胞濃縮カクテルキット（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）を用いて精製し、精製の検証のために全症例で９５％を超える抗ＣＤ５／ＣＤ１９で染色した。２．５ｍｇ／ｍＬのＣｐＧ、１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４の存在下または非存在下で１×１０７個／ｍＬの密度にて１５％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）、ペニシリン（１００ＩＵ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を伴ったＲＰＭＩ-１６４０において単離したＣＬＬ細胞を培養した。プレートに結合させた抗ＩｇＭ（１０μｇ／ｍＬ）で抗ＩｇＭ刺激を行った。ＣＬＬ細胞を１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で刺激してＪＡＫ１／ＪＡＫ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）及びＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）のリン酸化を検出した。
【０１１８】
細胞生存率アッセイ及びＩＣ５０の決定：ＣＬＬ患者から単離されたＣＤ５＋／ＣＤ１９＋細胞を漸増する濃度のセルデュラチニブ（１０１〜１０５ｎＭ）の有無にて７２時間インキュベートし、以前記載されたように２μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）で染色することによって細胞の生存率を測定した。ＦＡＣＳＬＳＲ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって生細胞ゲート内での１０，０００個の細胞を計数し、各検体について一致する溶媒対照（１００％）に対してデータを基準化した。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６プログラム（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いてＩＣ５０を生成した。
【０１１９】
共培養条件：ヒト骨髄間質細胞株ＨＳ−５はＡＴＣＣから入手し、ＮＫ−Ｔｅｒｔ（ＮＫＴｅｒｔ）はＪａｎ  Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ博士（Ｍ．Ｄ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ）によって親切に提供され、ＣＬＬ細胞及び間質細胞の共培養アッセイは以前記載された（たとえば、Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１４；２８（３）：６４９−６５７）。手短には、間質細胞を２４穴プレートのウェル当たり５×１０４個の濃度で播き、２４時間インキュベートして細胞を付着させた。次いでＲＰＭＩ培地における間質細胞の集密層の上にて１００：１（５×１０６個の細胞／ｍＬ）の比でＣＬＬ細胞を培養に加えた。穏やかにピペッティングすることによって、付着した間質細胞をそのままにしてＣＬＬ細胞を回収した。
【０１２０】
連続希釈したセルデュラチニブを伴った初代ＣＬＬ試料及び７２時間後にＰＩ／７ＡＡＤフローサイトメトリーによって測定した細胞生存率。
【０１２１】
ＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌの存在下または非存在下にてＳＹＫ／ＪＡＫ二重阻害剤であるセルデュラチニブによって２４の初代ＣＬＬ試料を処理し、ヨウ化プロピジウム／アネキシンＶの染色及びＰＡＲＰ切断によってアポトーシスを評価した。Ｂ細胞受容体及びサイトカイン受容体が誘導するシグナル伝達に対するセルデュラチニブの効果は免疫ブロット及びフローサイトメトリーによって評価した。
【０１２２】
２４人の患者に由来するＣＬＬ細胞をセルデュラチニブによって２４、４８及び７２時間処理し、ヨウ化プロピジウム及びアネキシンＶの染色を用いて生存率を評価した。セルデュラチニブは濃度及び時間に依存してアポトーシスを誘導した。
【０１２３】
変異していないＩＧＨＶとＣＤ４９ｄの高い発現とはＣＬＬにおける進行性の疾患及び予後不良に関連する。治療上の使用にとって重要なことに、セルデュラチニブは、Ｍ−ＣＬＬに比べてＵ−ＣＬＬにて及び低いＣＤ４９ｄまたはＺＡＰ７０の発現（＜３０％）のＣＬＬ細胞に比べて高いＣＤ４９ｄまたはＺＡＰ７０の発現（＞３０％）のＣＬＬ細胞にて有意に多くのアポトーシスを誘導した。
【０１２４】
セルデュラチニブによるＣＬＬ細胞の処理は、アポトーシス誘発性カスパーゼ３タンパク質の切断／活性化を誘導すること、且つアポトーシスのマーカーである高いレベルの８５ｋＤａのＰＡＲＰサブ断片を誘導することも見いだされた。セルデュラチニブが誘導するアポトーシスがカスパーゼ阻害剤ＺＶＡＤによる共処理によって阻害されるということは、ＣＬＬ細胞のセルデュラチニブが誘導するアポトーシスはカスパーゼ依存性のメカニズムを介して発生することを示している。加えて、ＺＶＡＤの存在下でのセルデュラチニブ処理の２４時間後、アポトーシス誘発性タンパク質ＮＯＸＡのレベルが上昇した一方で、抗アポトーシスタンパク質ＭＣＬ１は低下した。
【０１２５】
リンパ節におけるＢＣＲのライゲーションはＣＬＬの生存及び化学療法への耐性を高める。セルデュラチニブの前処理は、可溶性の抗ＩｇＭ及び不動化した抗ＩｇＭの双方が誘導するシグナル伝達経路を阻害することができた。ＩＬ−４はＣＬＬ細胞にてＪＡＫ／ＳＴＡＴ−６経路を介してシグナルを伝達するが、化学療法からの保護に介在することにおいて重要であることが示されている。セルデュラチニブによるＣＬＬ細胞の処理はＩＬ−４が誘導するＳＴＡＴ６のリン酸化を無効にした。加えて、セルデュラチニブは、ＺＶＡＤの存在下で２４時間後、ＩＬ−４が増加させるＩｇＭの表面発現を阻害した。
【０１２６】
患者にて、リンパ節の組織部位はアポトーシスからＣＬＬ細胞を保護する種々のシグナルを提供する。従って我々は、ＩＬ−４及びＣＤ４０Ｌを用いて試験管内でリンパ節環境を模倣した。ＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌによる処理は２４時間後、未処理の細胞に比べてＣＬＬ細胞の生存率を高めた。
【０１２７】
この実施例は、セルデュラチニブによる初代ヒトＣＬＬ細胞の処理がカスパーゼ依存性のアポトーシスを誘導し、ＣＬＬ試料の予後不良マーカーにて高い能力を伴い；セルデュラチニブは患者で達成可能な濃度（約２．２μＭ）にてＢＣＲ及びＩＬ−４が介在するシグナル伝達に打ち勝ち；セルデュラチニブはＩＬ−４／ＣＤ４０Ｌの支援の存在下または非存在下でアポトーシスを誘導したことを示している。
【０１２８】
６０のＣＬＬ試料におけるセルデュラチニブ
上述の方法に従って解析した６０のＣＬＬ試料では、６０のＣＬＬにおけるＩＣ５０は０．３７μＭから１０．０２μＭに及んだ。セルデュラチニブの平均ＩＣ５０は臨床的に達成可能である２．５７μＭだった。
【０１２９】
既知の予後因子によって階層化されるＣＬＬの亜群の間でセルデュラチニブによる細胞の殺傷が異なるかどうかも検討した。変異したＩＧＨＶ（Ｎ＝２７）に対比した変異していないＩＧＨＶ（Ｎ＝３３）を伴うＣＬＬ細胞は低いＩＣ５０を有するので、セルデュラチニブに対してさらに感受性であることが見いだされた（Ｐ＝０．０３９５）（スチューデントｔ検定によって解析されたデータ）（図６）。高リスクの遺伝子異常（ｄｅｌ（１１ｑ）、トリソミー１２及びｄｅｌ（１７ｐ）を含む）を伴うＣＬＬ細胞は、ｄｅｌ（１３ｑ）を伴うものまたはこれらの特定の遺伝子異常を完全に欠いているものよりもセルデュラチニブに感受性だった（図７）。従って、ＣＬＬ細胞は、特にＩＧＨＶ及び細胞遺伝学によって予後不良である症例においてセルデュラチニブに感受性である。
【０１３０】
セルデュラチニブはまた、たとえば、Ｚａｐ７０によって証拠付けられるような予後不良の症例でも有用であろうことも熟考される。
【０１３１】
実施例３：セルデュラチニブのフェーズＩ試験の臨床成績及び相関的結果
再発性／難治性のＣＬＬ／ＳＬＬまたはＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の患者におけるセルデュラチニブのヒト初回投与試験を実施した。２８日サイクルでの３＋３用量漸増試験を行い、１日１回１５ｍｇ〜６５ｍｇに及ぶ用量、及び１日２回４５ｍｇまでの用量を検討した。患者は７２時間のＰＫ評価のために１日目に単回用量を受け取った。連続投与は４日目に開始した。ＣＬＬ／ＳＬＬまたはＢ細胞ＮＨＬの４３人の患者に投与した。年齢の中央値は６７歳（範囲は２３〜８５）であり、以前の治療（ｔｘ）の中央値は３（範囲１〜８）だった。
【０１３２】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬物力学（「ＰＤ」）及び安全性をモニターした。標準の基準によって応答を評価した。Ｂ細胞抗原、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６及びＧＭ−ＣＳＦに対する受容体を介したシグナル伝達を測定する種々の全血アッセイを用いてＳＹＫ及びＪＡＫの阻害のレベルを測定した。ＣＣＬ３、ＣＣＬ４及び炎症の他のマーカー（β２Ｍ及びＣＲＰ）を含む、腫瘍量の血清マーカーも測定した。
【０１３３】
ＰＫは１日１回投与に好適であり、１２〜１６時間の半減期と２：１のピークトラフ比を持つことが観察された。サイクル１の２８日目に、循環しているリンパ球におけるＳＹＫ及びＪＡＫの飽和阻害（８０〜９０％の阻害）、ならびに血清炎症マーカーの飽和阻害（たとえば、β２Ｍ、ＣＲＰ、ＣＣＬ４；５０〜９０％の阻害）が、４０ｍｇ用量のＣｍｉｎで達成される約０．６〜１μＭの血漿濃度で生じた。６５ｍｇ用量では、これらのパラメータがサイクル１の１日目で８０〜９０％阻害されたということは、低用量に比べてさらに即効を示している。６５ｍｇ用量では、定常状態Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘの濃度はそれぞれおよそ１μＭ及び２μＭだったが、調べたＢ細胞リンパ腫細胞株の大半でアポトーシスを誘導するのに十分だった。
【０１３４】
一般に、セルデュラチニブは上手く忍容されている。１年以上続けている２名を含めて１０名の患者全員が２００日を超えてセルデュラチニブにとどまっている。
【０１３５】
表４はｎ＝２８の場合の経口投与に続く定常状態の薬物動態のデータを要約してる。
【表４】
2018520117.tif 000007
【０１３６】
ｎ＝２０で４５ｍｇＢＩＤの用量群では、以下が観察された：Ｃｍｉｎ＝１．２７±０．６μＭ；Ｃｍａｘ＝２．１６±０．５μＭ；Ｃａｖｅ＝１．４±０．７μＭ；ＡＵＣ＿ｔａｕ＝３３．３±１５．９μＭ＊時間；Ｔ１／２＝２７．５±２２．５時間
【０１３７】
セルデュラチニブの単回６５ｍｇの投与に続いてＦＬ患者に由来する全血にてＢＣＲシグナル伝達の完全な阻害が観察されることが観察された。
【０１３８】
表５はｎ＝４３の場合のＰＫ／ＰＤのデータを要約する。
【表５】
2018520117.tif 000008
【０１３９】
４０〜１００ｍｇのＱＤ用量の説明では、平均定常状態（ＳＳ）のＣｍｉｎ及びＣｍａｘの濃度はそれぞれ０．７７±０．４１μＭ及び１．６３±０．５６μＭで頭打ちになり、平均定常状態（ＳＳ）のＣａｖｅ濃度は１．０７±０．４４μＭであることが見いだされた。ＢＣＲの％阻害（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）は９２〜１００％であり、ＩＬ４の％阻害（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）は６３〜７８％だった。４０〜１００ｍｇのＱＤ投与は末梢血におけるＳＹＫ及びＪＡＫのシグナル伝達の５０〜１００％（定常状態Ｃｍｉｎ〜Ｃｍａｘ）の阻害及び炎症の血清マーカーの有意な阻害を生じた。
【０１４０】
これらの結果に基づいて、１０ｍｇ〜約７５ｍｇのセルデュラチニブの１日用量はそれを必要とする患者における血液癌の治療に有用であることが熟考される。
【０１４１】
ＳＹＫ及びＪＡＫのシグナル伝達の阻害と同様に炎症の血清マーカーの阻害の程度は腫瘍反応に有意に相関した。１２〜１６時間のｔ１／２と２：１のピーク／トラフ比を持つＰＫはＱＤ投与に好適である一方で、ｐＨ依存性の低溶解性が溶解を限定したこと及び生理的なモデル化がＢＩＤ投与は全体としての曝露を増やすことを示唆したことが熟考される。
【０１４２】
このことは４５ｍｇのＢＩＤ用量で達成され、その際、末梢血アッセイにおけるＳＳ  ＣｍｉｎでのＳＹＫ及びＪＡＫの完全な阻害が観察され、それは曝露におけるほぼ倍加に一致した。４５ｍｇのＢＩＤ用量では、ＳＳ  Ｃｍｉｎは、初代細胞及び細胞株の双方を用いた前臨床腫瘍モデルにてアポトーシスを誘導するのに十分な濃度である約１．５μＭに上昇した。患者における４５ｍｇのＢＩＤ用量のその後の評価は、この用量レベルで治療した患者すべてについてさらに高いＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの値を明らかにし、ＰＤマーカーは双方の経路の完全な阻害を示した。
【０１４３】
試験に関連すると思われる且つ２名以上の患者に発生している≧等級３の治療中に発生した有害事象（「ＡＥ」）は、倦怠感（ｎ＝５）、貧血及び好中球減少症（各ｎ＝３）、及び腹痛、好中球数の低下及び肺炎（各ｎ＝２）であった。最高の全体的な曝露は４５ｍｇのＢＩＤ用量で達成されたが、２つの投与量規制毒性（「ＤＬＴ」）：等級３の膵炎及び等級３の倦怠感が発生した。
【０１４４】
ＰＫ／ＡＥのプロファイルに基づいて、１．２５〜１．５μＭ以上のＳＳ  Ｃｍｉｎではさらに高い等級の有害事象があると思われた。ＰＫモデル化は、３５ｍｇのＢＩＤの用量によって１．０２μＭのＳＳ  Ｃｍｉｎ、１．３μＭのＳＳ  Ｃｍａｘ、１．２μＭのＳＳ  Ｃａｖｅ、１００〜１００％のＢＣＲの％阻害（Ｃｍｉｎ―Ｃｍａｘ）、及び９０〜９５％のＩＬ４の％阻害（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）が得られることを示したが、それは忍容性であり、有効であることが予測され、一貫した抗腫瘍活性を提供する。
【０１４５】
一貫した腫瘍反応は、０．７μＭのＳＳ  Ｃｍｉｎで再発性／難治性のＣＬＬ及びＦＬの患者にて観察された。
【０１４６】
３０〜６５ｍｇの範囲の用量のＱＤで強く前治療されたＣＬＬ、ＦＬ及び形質転換ＤＬＢＣＬの５名の患者にて部分応答が観察された。４５ｍｇのＢＩＤ用量群で２名の部分応答が観察されたが、１名はＦＬ患者であり、別の１名はＣＬＬ患者だった。応答は通常、治療の２サイクルののち生じた。複数の患者はリンパ節の縮小を示し、１年を超えて臨床的利点を維持した。
【０１４７】
結論
セルデュラチニブはリンパ系の悪性腫瘍の対象にて上手く忍容されている。セルデュラチニブは、好都合なＰＫプロファイルを示し、高いレベルのＳＹＫ及びＪＡＫの阻害で良好な忍容性を示した。ＰＫのデータはＣｍｉｎでの実質的な阻害を維持して１日１回投与を支持した。最大阻害を伴ったＳＹＫ／ＪＡＫシグナル伝達の用量依存性で且つ選択性の阻害は８０パーセントを超え、ＪＡＫ２またはＰＫＣの阻害は検出されなかった。ＢＣＲのシグナル伝達経路は定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘで９０〜１００％阻害されたが、ＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達は６０〜８０％のＣｍｉｎ／Ｃｍａｘで阻害される。ＰＫデータは４０ｍｇ〜１００ｍｇの経口１日１回からの曝露の頭打ちを示し、定常状態のＣｍｉｎでマイクロモル以下の（約０．７μＭ）の曝露を生じた。溶解性がその理由であってもよいことが熟考される。ＢＩＤ投与が曝露におけるこの頭打ちを克服し、ＰＤの効果を高めている。
【０１４８】
セルデュラチニブは、血中の、β２Ｍ、ＣＲＰ、ＴＮＦＲ及びＣＣＬ３／４のような炎症のマーカーである複数の血清タンパク質を有意に低下させた。腫瘍反応と炎症の血清マーカー（たとえば、β２Ｍ及びＣＣＬ４）の阻害との間で有意な相関が認められた。
【０１４９】
セルデュラチニブは、強く前治療された患者にて有望な活性を有する。これらのデータは再発性／難治性のＢ細胞悪性腫瘍の患者のこの試験における臨床的な活性の証拠を明らかにした。今日まで、ＣＬＬ、ＦＬ及びＤＬＢＣＬの患者を含めて部分応答は観察されている。腫瘍の縮小は、その疾患が他のＢＣＲ経路阻害剤で進行した（またはそれを忍容することができなかった）者を含む複数の患者で見られた。他のＢＣＲ経路阻害剤で見られたようにリンパ球増多症の証拠が認められた。結果はまたセルデュラチニブがこれらの強く前治療された患者にて上手く忍容されることも示した。
【０１５０】
部分応答を含むこれらの結果は、再発性または難治性の血液癌の患者にてセルデュラチニブは活性があり、且つ上手く忍容されるという追加の証拠を提供している。
【０１５１】
実施例４：セルデュラチニブはイブルチニブ感受性及びイブルチニブ耐性の初代ＣＬＬ細胞及びＢＴＫＣ４８１Ｓ形質導入細胞株の増殖を阻止することが見いだされた
イブルチニブはＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１５２】
細胞の単離及び培養：ＣＬＬ細胞はヒトＢ細胞濃縮カクテルキット（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）を用いて精製し、精製の検証のために全症例で９５％を超える抗ＣＤ５／ＣＤ１９（それぞれクローンＨＩＢ１９及びＵＣＨＴ２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で染色した。２．５ｍｇ／ｍＬのＣｐＧ（ＯＤＮ２００６、刺激性ＣｐＧ−ＯＤＮ  Ｂ型、ヒト特異的、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入した）、１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４  ＣＤ４０Ｌ（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）の存在下または非存在下で、１×１０７個／ｍＬの密度にて１５％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）、ペニシリン（１００ＩＵ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を伴ったＲＰＭＩ１６４０において、単離されたＣＬＬ細胞を培養した。プレートに結合した抗ＩｇＭ（１０μｇ／ｍＬ）によって抗ＩｇＭ刺激を行った。
【０１５３】
細胞増殖アッセイ：組み合わせた刺激（２．５μｇ／ｍＬのＣｐＧ、１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４及び１０μｇ／ｍＬのプレートに結合した抗ＩｇＭ）による８日目の培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を加えた。製造元の指示書に従ってＢｒｄＵフローキット（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてフローサイトメトリーによってＢｒｄＵ＋細胞の比率を解析した。
【０１５４】
ＢＴＫＣ４８１Ｓ及びＴ３１６Ａ変異体構築物の生成：ｐＣＭＶ６発現ベクターにおけるＢＴＫ野生型（ＷＴ）のｃＤＮＡクローンをＯＲＩＧＥＮＥ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）から購入した。製造元の指示書に従ってＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｅｄａｒＣｒｅｅｋ，ＴＸ，ＵＳＡ）を用いてＢＴＫＣ４８１Ｓ及びＢＴＫＴ３１６Ａ  の変異体ベクターを生成した。変異体構築物の固有性はＳａｎｇｅｒ配列決定によって確認した。
【０１５５】
細胞の形質移入、細胞の計数及び生存率アッセイ：製造元のプロトコール（Ａｍａｘａ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に従ってキットＶ、プログラムＵ−１３  ｏｎ  Ａｍａｘａ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒを用いて、ＷＴのＢＴＫまたはＢＴＫＣ４８１Ｓ変異体の構築物によってＴＭＤ８細胞に形質移入した。形質移入ののち、回復のために２４時間２４穴プレートにて細胞をＮＫＴｅｒｔ細胞と共に共培養した。次いでイブルチニブ、セルデュラチニブ及び溶媒（ＤＭＳＯ）を形質移入したＴＭＤ８細胞に加え、Ｍｕｓｅ（商標）細胞分析器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いてＭｕｓｅ計数＆生存率キットによって細胞の生存率を測定した。
【０１５６】
フローサイトメトリー：ＦＡＣＳ解析のための細胞の染色は、以前記載された（たとえば、Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１４；２８（３）：６４９−６５７）ように最適化された量の蛍光色素を結合させたｍＡｂによって行った。手短には、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ，０．５％のＢＳＡ，０．１％のＮａＮ３）で２回洗浄した後、１００μＬの洗浄緩衝液に１×１０６個の細胞を浮遊させ、蛍光色素を結合させたｍＡｂによって染色し、室温で２０分間インキュベートした。細胞をＰｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液で２回洗浄したのち、フローサイトメータによって走査した。細胞内ホスホフロー解析については、新たに単離したＣＬＬ細胞を直ちに２〜４％のパラホルムアルデヒドで固定し、−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を室温で溶解し、氷上で４時間５０％のメタノールで透過化した。１×１０６個の細胞を１００μＬの洗浄緩衝液に浮遊させ、蛍光色素を結合させたｍＡｂによって染色し、室温で２０分間インキュベートした。次いでＬＳＲ２フローサイトメータ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によってフローサイトメトリーを行い、ＦｌｏｗＪｏソフトウエア（ＦＬＯＷＪＯ  ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ，ＵＳＡ）を用いてデータを解析した。
【０１５７】
イブルチニブに応答する患者からイブルチニブ治療に先立って単離された初代細胞を組み合わせ刺激の条件下で２５０ｎＭのイブルチニブまたはセルデュラチニブによって処理した。８日目にＢｒｄＵの取り込みを測定した。これらの細胞はこの濃度でどちらの薬剤にも同等に十分応答した。
【０１５８】
３名のイブルチニブ／再発患者から単離した細胞における類似の実験も行った。これらの試料はイブルチニブ耐性を付与するＢＴＫの突然変異を持っている。患者のうち２名は既知の突然変異ＢＴＫＣ４８１Ｓを有し、他の１名はＢＴＫＴ316Ａを有した。生細胞の数を７日間毎日数えた。
【０１５９】
これらの変異した細胞をイブルチニブ及びセルデュラチニブに対して調べると、イブルチニブ処理に続いて有意な数のＢｒｄＵ＋ＣＬＬ細胞が残っていたのに対して、３つの症例すべてにてセルデュラチニブはＢｒｄＵ＋細胞集団の出現をほぼ完全に阻止した。これらの実験は、セルデュラチニブは、イブルチニブ感受性のＣＬＬ細胞にて細胞増殖を阻止するだけでなく、イブルチニブ耐性のＣＬＬ細胞での細胞増殖も阻止することを明らかにしている。
【０１６０】
セルデュラチニブがイブルチニブ耐性細胞の増殖を直接抑制するのかどうかを調べるために、ＢＴＫＣ４８１Ｓ及び野生型ＢＴＫ（ＷＴ）双方の発現ベクターを構築し、クローニングし、次いでイブルチニブ感受性リンパ腫細胞株ＴＭＤ８に形質移入した。イブルチニブまたはセルデュラチニブへの曝露に続く細胞増殖を評価した。
【０１６１】
ＷＴのＢＴＫを形質移入したＴＭＤ８細胞の増殖は２５０ｎＭでのイブルチニブ及びセルデュラチニブの双方によって同様に阻害されることが観察された（図４）。しかしながら、ＢＴＫＣ４８１Ｓで形質移入した細胞は予想通りイブルチニブにはあまり感受性ではなかった（図５）。一方、これらの細胞の増殖はＷＴのＢＴＫで見られた阻止と同様にセルデュラチニブによって効果的に阻止された。
【０１６２】
実施例５：濾胞性リンパ腫患者についての症例研究
症例研究１（患者１）：患者は形質転換濾胞性３Ｂリンパ腫（ＩＨＣによりＭＹＣ／ＢＣＬ２／ＢＣＬ６陽性）の７１歳の白人女性だった。腫瘍はＣＤ２０＋、ＣＤ１０−、ＢＣＬ２（強い）、ｃＭＹＣ（５０％）及びＫｉ６７（８０％）だった。
【０１６３】
患者の以前の治療にはＲ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、サイクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、オンコビン、プレドニゾン）（２０１３年１１月〜２０１４年２月）が含まれた。患者は２０１５年２月に再発した。２０１５年３月、患者は１日１回経口による（「ＰＯ  ＱＤ」）セルデュラチニブ６５ｍｇを開始した。
【０１６４】
以下が観察された：定常状態Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘは０．７３〜１．７４μＭだった；ＢＣＲシグナル伝達の％阻害は１００％だった；ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６のシグナル伝達の％阻害は６０〜１００％だった；及びＧＭ−ＣＳＦの％阻害は約２０％だった。患者は２サイクルののちセルデュラチニブに対して部分応答（６９％）を示した。
【０１６５】
患者１は２０１５年８月に進行した。患者１は５サイクルの治療に続いて再発した。
【０１６６】
症例検討２（患者２）：患者は濾胞性リンパ腫の７１歳の白人女性だった。
【０１６７】
患者の以前の治療にはクロラムブシル（１９９８；ＣＲ）、フルダラビン／リツキサン（１９９９−２０００；ＣＲ）、及びアバスチン／リツキサン（２０１１年３月〜２０１２年１月）が含まれた。患者２は２０１４年９月に再発した。患者２は２０１４年１０月、セルデュラチニブ４５ｍｇのＰＯＱＤを開始し、倦怠感のために用量を３０ｍｇに減らした。
【０１６８】
以下が観察された：定常状態Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘは０．２５〜０．６３μＭだった。ＢＣＲシグナル伝達の％阻害は；ｐＳＹＫ  Ｙ５２５／５２５について９０％，ｐＥＲＫ  Ｙ２０４について０％だった；ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６のシグナル伝達の％阻害は６０〜１００％だった；ＧＭ−ＣＳＦの％阻害は０％だった；２サイクル後のセルデュラチニブに対する部分応答（５６％）及び１年の治療ののち７６％のリンパ節縮小。
【０１６９】
患者２はその薬物にとどまっている。
【０１７０】
症例検討３（患者３）：患者は濾胞性リンパ腫の７９歳の白人男性だった。患者の腫瘍はＳＴＡＴにおけるＳ８６Ａ突然変異を持っている。
【０１７１】
患者の以前の治療：Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ；サイクロホスファミド；ビンクリスチン；プレドニゾロン）（２００６〜２００７）、Ｒ−維持（２００６〜２００８）、ＢＲ（ベンダムスチン；リツキシマブ）（５／２０１３〜９／２０１３），イブルチニブ（１０／２０１３〜４／２０１４）、Ｒ−ＣＨＯＰ（１２／２０１３〜４／２０１４）。患者３は２０１４年５月に再発した。患者３は２０１４年６月に１日２回の経口（「ＰＯ  ＢＩＤ」）によるセルデュラチニブ１５ｍｇを与えられた。セルデュラチニブで６カ月間患者３では安定な疾患が観察された（２０％のリンパ節縮小）。
【０１７２】
これらの症例検討は、セルデュラチニブが今日まで上手く忍容されており、強い前治療を受けた濾胞性リンパ腫を有する患者にて有望な活性を有することを示している。応答は他の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）で見られている。
【０１７３】
定義されない限り、本明細書で使用されている専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。
【０１７４】
本明細書に説明的に記載されている本発明は、本明細書で具体的に開示されていない要素（単数）または要素（複数）、限定（単数）または限定（複数）の非存在下で好適に実践されてもよい。従って、たとえば、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含んでいる）」等は広範に且つ限定しないで読み取られるべきである。さらに、本明細書で採用されている用語及び表現は限定という点ではなく、記載という点で使用されており、示され、記載されている特徴またはその一部の同等物を排除するそのような用語及び表現の使用の意図はないが、請求されている本発明の範囲の中で種々の改変が可能であることが認識される。
【０１７５】
従って、本発明は好まれる実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書で開示されているその中で具体化された本発明の改変、改善及び変化が当業者によって再分類されてもよく、そのような改変、改善及び変化は本発明の範囲の中にあると見なされることが理解されるべきである。ここで提供されている材料、方法及び実施例は好まれる実施形態の代表であり、例示であり、本発明の範囲を限定するものとしては意図されない。
【０１７６】
本発明は本明細書に広く且つ一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内に入るさらに狭い種及び亜属のグループ分けのそれぞれも本発明の一部を形成する。これには、削除された物質が本明細書で具体的に引用されるかどうかにかかわらず、条件付きでまたは属に由来する主題を取り除く消極的限定と共に本発明の一般的な記載が含まれる。
【０１７７】
加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群という点で記載されている場合、当業者は本発明がそれによってマーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーの亜群という点でも記載されることを認識するであろう。
【０１７８】
本明細書で言及されている出版物、特許出願、特許及び他の参考文献はすべて、それぞれが参照によって個々に組み入れられたかのような同じ程度にその全体が参照によって明白に組み入れられる。対立する場合、定義を含む本明細書が支配するであろう。
【０１７９】
本開示は上記の実施形態と併せて記載されている一方で、前述の記載及び実施例は説明するように意図され、本開示の範囲を限定するようには意図されないことが理解されるべきである。本開示の範囲内にある他の態様、利点及び改変は本開示が関係する技術の当業者に明らかであろう。
【図１】
2018520117.tif 000009
【図２】
2018520117.tif 000010
【図３】
2018520117.tif 000011
【図４】
2018520117.tif 000012
【図５】
2018520117.tif 000013
【図６】
2018520117.tif 000014
【図７】
2018520117.tif 000015
【国際調査報告】
2018520117.tif 000016
2018520117.tif 000017