(57)【要約】  本発明は、β-ラクタマーゼ阻害剤として有用な構造式（I）〜（IV）の化合物（ただしR1、R2、M、環Aは、明細書の中の定義を持つ）、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体に関する。本発明はさらに、これらの化合物を調製する方法と、これらの化合物を含む医薬組成物と、これらの化合物の利用に関する。例えば本発明の化合物は、細菌感染によって起こる疾患、特にクラスBのメタロ-β-ラクタマーゼによって起こる細菌性薬剤耐性疾患を治療および／または予防することを目的としてβ-ラクタマーゼ阻害剤として用いることができるため、β-ラクタマーゼによって起こる薬剤耐性問題が解決される。2018515481.tif 000156
2018515481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（I）の化合物：
【化１】
2018515481.tif 000149
またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体（ただし、
R1は、-SO3M、-OSO3M、-SO2NH2、-PO3M、-OPO3M、-CH2CO2M、-CF2CO2M、-CF3のいずれかであり；
Mは、Hと医薬として許容可能なカチオンから選択され；
環Aの選択は、5〜15員の架橋シクリル、5〜15員のスピロシクリル、5〜15員の架橋ヘテロシクリル、5〜15員のスピロへテロシクリルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルキル-C1-6アルキル、6〜8員のアリール、6〜15員の縮合アリール、4〜15員の縮合シクリル、5〜15員の架橋シクリル、5〜15員のスピロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル-C1-6アルキル、5〜8員のヘテロアリール、5〜15員の縮合ヘテロアリール、4〜15員の縮合ヘテロシクリル、5〜15員の架橋ヘテロシクリル、5〜15員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされる）。
【請求項２】
構造式（II）の構造：
【化２】
2018515481.tif 000150
を持つ（ただしR1、R2、環Aは、請求項1の定義を持つ）、請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項３】
構造式（III）の構造：
【化３】
2018515481.tif 000151
を持つ（ただし、
環Aの選択は、5〜15員の架橋ヘテロシクリルと5〜15員のスピロへテロシクリルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3〜8員のシクリル、3〜8員のシクリル-C1-6アルキル、4〜10員の縮合シクリル、5〜10員の架橋シクリル、5〜10員のスピロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル-C1-6アルキル、4〜10員の縮合ヘテロシクリル、5〜10員の架橋ヘテロシクリル、5〜10員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされ；
Mの選択は、H、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、テトラ(C1-6アルキル)第四級アンモニウムイオンからなるグループからなされる）、請求項1と2のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項４】
環Aが、5〜15員の窒素含有架橋ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のシクロアルキル-C1-6アルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜9員の縮合ヘテロシクリル、6〜9員の架橋ヘテロシクリル、6〜9員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされ；
Mの選択が、H、ナトリウムイオン、カリウムイオン、亜鉛イオン、テトラブチルアンモニウムイオンからなるグループからなされる、請求項3に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項５】
環Aが、7〜9員の窒素含有架橋ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、請求項4に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項６】
環Aの選択が、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エニル、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、請求項5に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項７】
環Aが、5〜15員の窒素含有スピロヘテロシクリルから選択され、それは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のシクロアルキル-C1-6アルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜9員の縮合ヘテロシクリル、6〜9員の架橋ヘテロシクリル、6〜9員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされる、請求項3に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項８】
環Aが、7〜9員の窒素原子含有スピロヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、請求項7に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項９】
環Aが、8〜9員の窒素原子含有スピロヘテロシクリルから選択され、それは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、請求項8に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項１０】
環Aが、7員の窒素原子含有スピロヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、請求項8に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項１１】
環Aの選択が、5-アザスピロ[2.4]ヘプチル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2-アザスピロ[3.5]ノニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクチル、2-アザスピロ[3.4]オクチル、6-アザスピロ[3.4]オクチル、2-アザスピロ[4.4]ノニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノニル、6-アザスピロ[3.4]オクト-7-エニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクト-7-エニル、2-アザスピロ[4.4]ノン-7-エニルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、請求項8に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項１２】
環Aの選択が、2-アザスピロ[3.3]ヘプチルからなされ、それは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、請求項10と11のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項１３】
環Aの選択が、環の炭素原子を介して親核のアシルアミノに結合している2-アザスピロ[3.3]ヘプチルからなされ、それは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされ；
Mの選択が、H、ナトリウムイオン、カリウムイオン、亜鉛イオン、テトラブチルアンモニウムイオンからなるグループからなされる、請求項12に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項１４】
構造式（IV）：
【化４】
2018515481.tif 000152
の構造を持つ、請求項13に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項１５】
以下：
【表１−１】
2018515481.tif 000153
【表１−２】
2018515481.tif 000154
【表１−３】
2018515481.tif 000155
からなるグループから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体を含む医薬調製物であって、1種類以上の医薬として許容可能な基剤および／または希釈剤を含むことを特徴とする医薬調製物。
【請求項１７】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体を含む医薬調製物であって、1種類以上の第2の治療薬を含むことを特徴としていて、その治療薬の選択が、抗炎症剤、マトリックスメタロ-プロテイナーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカイン拮抗剤、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、増殖因子調節剤、免疫調節剤、血管の過剰増殖を妨げる化合物からなるグループからなされる医薬調製物。
【請求項１８】
β-ラクタマーゼによって起こる細菌性薬剤耐性疾患を治療および／または予防するためのβ-ラクタマーゼ阻害薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体の利用であって、前記細菌性薬剤耐性疾患の選択が、クラスAのβ-ラクタマーゼ（CTX-M、TEM-1、SHV-1のいずれか）によって起こる疾患、クラスBのメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM-1、IMP、VIMのいずれか）によって起こる疾患、クラスCのβ-ラクタマーゼ（AmpC）によって起こる疾患、クラスDのβ-ラクタマーゼ（OXA）によって起こる疾患、好ましくはクラスBのメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM-1、IMP、VIMのいずれか）によって起こる疾患からなされ；細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌、好ましくはグラム陰性菌からなされ；前記グラム陽性菌の選択が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、B群溶血性連鎖球菌、糞便連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、クロストリジウム・ディフィシルのうちの1種類以上からなされ；前記グラム陰性菌の選択が、シトロバクター属、シトロバクター・フレウンディイ、エンテロバクター・クロアカエ、肺炎桿菌、大腸菌、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ属、セラチア・マルセッセンス、志賀赤痢菌、緑膿菌、粘膜炎モラ菌、淋菌、髄膜炎菌、淋病双球菌、アシネトバクター属のさまざまな種、バークホルデリア属のさまざまな種、クレクソサス菌、ヘリコバクター・ピロリ、コンマ菌、クレブシエラ属、インフルエンザ菌、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、インフルエンザ菌、化膿連鎖球菌、β-溶血性連鎖球菌、アシネトバクター・バウマンニイ、緑膿菌、バクテロイデス・フラギリス、セレウス菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリアのうちの1種類以上からなされる利用。
【請求項１９】
細菌によって起こる感染性疾患を治療および／または予防するためのβ-ラクタマーゼ阻害薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体の利用であって、細菌によって起こる前記感染性疾患の選択が、上気道感染症、下気道感染症、複雑性尿路感染症、他の尿路感染症、中枢神経系感染症、耳感染症、胸膜の感染症、肺の感染症、気管支の感染症、肺結核症、併発または非併発の尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、CNS感染症、皮膚または軟組織の感染症、GI感染症、骨と関節の感染症、生殖器感染症、目感染症、肉芽腫感染症、併発または非併発の皮膚と皮膚構造の感染症、カテーテル関連感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、市中肺炎、院内感染性肺炎、院内感染性細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、糖尿病性足感染性、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、膀胱炎、腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑性腹腔内感染症、他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、実質臓器の膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸液関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼球埋没、嚢胞性線維症患者の感染症、発熱性好中球減少症患者の感染症のうちの1種類以上からなされる利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1．技術分野
本発明は、医療技術の分野に関する。本発明は特に、β-ラクタマーゼ阻害化合物、その医薬として許容可能な塩、そのエステル、その溶媒和物、その立体異性体と；その化合物、および／またはその医薬として許容可能な塩、および／またはそのエステル、および／またはその溶媒和物、および／またはその立体異性体を含む医薬組成物または医薬調製物と；その化合物、その医薬として許容可能な塩、そのエステル、その溶媒和物、その立体異性体を調製する方法と；その化合物、その医薬として許容可能な塩、そのエステル、その溶媒和物、その立体異性体の利用に関する。
【０００２】
2．背景技術
抗生剤が素早く開発されたことは、現代医学史において重要な意味がある。ペニシリンは臨床で用いられて成功している最初のβ-ラクタム系抗生剤であり、臨床におけるβ-ラクタム系抗生剤の大規模な使用に重要な方向性を提供する。細胞で産生されるβ-ラクタマーゼは、β-ラクタム環構造を持つ抗生剤を加水分解することができるため、その抗生剤が不活性化される。これが、β-ラクタム系抗生剤に対して細菌が耐性を持つ最も一般的な機構である。β-ラクタマーゼは、分子構造中のアミノ酸配列の違いに応じ、2つの主要なグループに分けることができる。1つのグループには、活性部位としてセリンを含むクラスA、クラスC、クラスDが含まれ、もう一方のグループには、活性部位として金属イオン（特にZn2+イオン）を含む金属酵素が含まれる。
【０００３】
β-ラクタム系抗生剤が大規模に使用されることで、β-ラクタマーゼによるβ-ラクタム系抗生剤に対する耐性がますます深刻な問題になっている。
【０００４】
β-ラクタマーゼ阻害剤を開発するにあたって2つの考え方がある。（1）酵素の親和部位に可逆的／不可逆的に結合してβ-ラクタマーゼをアミド化するようなβ-ラクタマーゼの基質が開発されると、β-ラクタマーゼのその基質と同時に抗生剤を投与して効果を及ぼすことが可能になる；（2）関係する機構を持つか不可逆的な「自殺酵素阻害剤」が開発されると、β-ラクタマーゼと反応して非共有結合ミカエリス複合体が形成され、アミド結合上のセリンが求核攻撃を受けてβ-ラクタム環が開き、その後再配置などによって酵素が不活性化することで、その構造も破壊される。そのため、それは自殺酵素阻害剤とも呼ばれる。
【０００５】
臨床で用いられて成功しているβ-ラクタマーゼ阻害剤には、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタムが含まれる。これらの構造を以下に示す。
【０００６】
【化１】
2018515481.tif 000003
【０００７】
クラブラン酸は、1970年にストレプトミセス・クラブリゲルスから初めて分離された。クラブラン酸は、単独で用いるときにはわずかな抗菌活性を持つが、アモキシシリンと組み合わせると、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、大腸菌に対するアモキシシリンの最小阻害濃度を顕著に低下させることができる。その主な酵素スペクトルは、クラスAのβ-ラクタマーゼ（CTX-M、TEM-1、SHV-1、KPCなど）に対するものだが、クラスBの金属酵素（IMP、NDM-1、VIMなど）、クラスCの酵素（AmpCなど）、クラスDの酵素（OXAなど）などによって誘導される耐性に対しては弱い組み合わせ効果を示す。スルバクタムとタゾバクタムは、1978年と1980年に別々に開発された酵素阻害剤であり、クラスCの酵素（AmpC）とクラスDの酵素（OXA）に対する抑制効果を主に向上させるが、クラスBの金属酵素に対する抑制活性はやはり弱い。ところでこれら3種類の酵素阻害剤はすべてペニシリンの構造類似体であり、不可逆的な「自殺酵素阻害剤」に属するため、作用時間が短い。
【０００８】
アビバクタムはジアザビシクロオクタノン化合物であり、2015年2月27日にアメリカ合衆国でセフタジジムとともに市場に出された。市場に出ている上記3種類のβ-ラクタマーゼ阻害剤と比較すると、長期の酵素抑制効果を持つこと、酵素に可逆的に共有結合すること、β-ラクタマーゼの産生を誘導しないことを特徴とする。しかしクラスBの金属酵素に対する効果はやはり弱いため、臨床での使用が大きく制限される。それに加え、アビバクタムはT1/2が短くて1日に多数回投与する必要があることから患者のコンプライアンスが悪いため、臨床での要求に合致しない。アビバクタムと同様、MK-7655もジアザビシクロオクタノン化合物であり、イミペネムおよびシスタチンとともに第III相の臨床試験中である。アビバクタムと同様、その抗酵素スペクトルは、市場に出ている上記3種類のβ-ラクタマーゼ阻害剤よりも広いが、クラスBの金属酵素に対する薬理効果はやはり弱い。それに加え、臨床でのT1/2はわずか1.7時間であるため、1日に4回投与する必要がある。そのため臨床で用いるときにはやはり障害となる可能性がある。アビバクタムとMK-7655の構造は以下の通りである。
【０００９】
【化２】
2018515481.tif 000004
【００１０】
したがって、より長い半減期と小さなクリアランス速度を持ち、β-ラクタマーゼによって起こる細菌薬剤耐性に関係する技術的問題の解決に使用できる薬剤耐性拮抗性β-ラクタマーゼ阻害化合物をスクリーニングすることが、新たな開発の焦点である。本発明の化合物は、より広範な抗菌スペクトルを特徴とし、分子レベルの観点からはβ-ラクタマーゼ阻害剤として、細胞の観点からは抗菌剤として作用することができる。
【００１１】
3．発明のまとめ
【００１２】
本発明で解決すべき技術的問題は、β-ラクタマーゼ阻害剤として使用できる新規な化合物を提供することである。この化合物は、β-ラクタマーゼによって起こる抗菌耐性問題を解決するのに使用でき、生体内で長い半減期を持つため、患者のコンプライアンスが改善される。
【００１３】
本発明の技術的解決法は以下の通りである。
【００１４】
解決法1：構造式（I）の化合物：
【００１５】
【化３】
2018515481.tif 000005
【００１６】
またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体（ただし、
R1は、-SO3M、-OSO3M、-SO2NH2、-PO3M、-OPO3M、-CH2CO2M、-CF2CO2M、-CF3のいずれかであり；
Mは、Hと医薬として許容可能なカチオンから選択され；
環Aの選択は、5〜15員の架橋シクリル、5〜15員のスピロシクリル、5〜15員の架橋ヘテロシクリル、5〜15員のスピロへテロシクリルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルキル-C1-6アルキル、6〜8員のアリール、6〜15員の縮合アリール、4〜15員の縮合シクリル、5〜15員の架橋シクリル、5〜15員のスピロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル-C1-6アルキル、5〜8員のヘテロアリール、5〜15員の縮合ヘテロアリール、4〜15員の縮合ヘテロシクリル、5〜15員の架橋ヘテロシクリル、5〜15員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされる）。
【００１７】
解決法2：構造式（II）の構造：
【００１８】
【化４】
2018515481.tif 000006
【００１９】
を持つ（ただしR1、R2、環Aは、解決法1の定義を持つ）、解決法1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２０】
解決法3：構造式（III）の構造：
【００２１】
【化５】
2018515481.tif 000007
【００２２】
を持つ（ただし、
環Aの選択は、5〜15員の架橋ヘテロシクリルと5〜15員のスピロへテロシクリルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3〜8員のシクリル、3〜8員のシクリル-C1-6アルキル、4〜10員の縮合シクリル、5〜10員の架橋シクリル、5〜10員のスピロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル、3〜8員のヘテロシクリル-C1-6アルキル、4〜10員の縮合ヘテロシクリル、5〜10員の架橋ヘテロシクリル、5〜10員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされ；
Mの選択は、H、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、テトラ(C1-6アルキル)第四級アンモニウムイオンからなるグループからなされる）、解決法1と2のいずれかに記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２３】
解決法4：環Aが、5〜15員の窒素含有架橋ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のシクロアルキル-C1-6アルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜9員の縮合ヘテロシクリル、6〜9員の架橋ヘテロシクリル、6〜9員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされ；
Mの選択が、H、ナトリウムイオン、カリウムイオン、亜鉛イオン、テトラブチルアンモニウムイオンからなるグループからなされる、解決法3に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２４】
解決法5：環Aが、5〜9員の窒素含有架橋ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-4アルキルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルスルフィニル、5〜6員のシクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリルからなるグループからなされる、解決法4に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２５】
解決法6：環Aが、7〜9員の窒素含有架橋ヘテロシクリル、好ましくは飽和した7〜9員の窒素含有架橋ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、解決法5に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２６】
解決法7：環Aの選択が、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エニル、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、解決法6に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２７】
解決法8：環Aが、5〜15員の窒素含有スピロヘテロシクリルから選択され、それは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルキル-C1-6アルキル、3〜8員のヘテロシクリル、5〜9員の縮合ヘテロシクリル、6〜9員の架橋ヘテロシクリル、6〜9員のスピロヘテロシクリルからなるグループからなされる、解決法3に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２８】
解決法9：環Aが、5〜11員の窒素含有スピロヘテロシクリルから選択され、それは、場合によっては、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-4アルキルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルスルホニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のシクロアルキル-C1-6アルキル、5〜6員のヘテロシクリルからなるグループからなされる、解決法8に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００２９】
解決法10：環Aが、7〜9員の窒素原子含有スピロヘテロシクリル、好ましくは飽和した7〜9員の窒素原子含有スピロヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、解決法9に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００３０】
解決法11：環Aが、8〜9員の窒素原子含有スピロヘテロシクリル、好ましくは飽和した8〜9員の窒素原子含有スピロヘテロシクリルから選択され、それは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、解決法10に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００３１】
解決法12：環Aが、7員の窒素原子含有スピロヘテロシクリル、好ましくは飽和した7員の窒素原子含有スピロヘテロシクリルから選択され、これは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、解決法10に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００３２】
解決法13：環Aの選択が、5-アザスピロ[2.4]ヘプチル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、2-アザスピロ[3.5]ノニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクチル、2-アザスピロ[3.4]オクチル、6-アザスピロ[3.4]オクチル、2-アザスピロ[4.4]ノニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノニル、6-アザスピロ[3.4]オクト-7-エニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクト-7-エニル、2-アザスピロ[4.4]ノン-7-エニルからなるグループからなされ、これらは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、解決法10または12に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００３３】
解決法1〜13では、環Aと親核の2-アシルアミノの間の結合部位は、環Aの環の炭素原子であることが好ましい。
【００３４】
解決法14：環Aの選択が、2-アザスピロ[3.3]ヘプチルからなされ、それは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされる、解決法13に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００３５】
解決法15：環Aの選択が、環の炭素原子を介して親核のアシルアミノに結合している2-アザスピロ[3.3]ヘプチルからなされ、それは、場合によっては、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルからなるグループから選択された置換基で置換されており；
R2の選択が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルからなるグループからなされ；
Mの選択が、水素原子、ナトリウムイオン、カリウムイオン、亜鉛イオン、テトラブチルアンモニウムイオンからなるグループからなされる、解決法14に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００３６】
解決法16：構造式（IV）：
【００３７】
【化６】
2018515481.tif 000008
【００３８】
の構造を持つ、解決法15に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００３９】
上記の解決法のいずれにおいても、異なる任意の置換基を互いに組み合わせて新たな技術的解決法を形成することができ、それらの新たな技術的解決法はすべて、本発明の範囲に入る。
【００４０】
解決法17：
【００４１】
【表１−１】
2018515481.tif 000009
【表１−２】
2018515481.tif 000010
【表１−３】
2018515481.tif 000011
【００４２】
からなるグループから選択される、解決法1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
【００４３】
本発明はさらに、本発明に開示されている化合物に多彩な利用に関する。そのため本発明はさらに、以下に例示する技術的解決法に関する。
【００４４】
解決法18：解決法1〜17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体を含む医薬調製物は、1種類以上の医薬として許容可能な基剤および／または希釈剤を含むことを特徴としている。
【００４５】
解決法19：解決法1〜17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体を含む医薬組成物は、1種類以上の第2の治療薬を含むことを特徴としていて、その治療薬の選択は、抗炎症剤、マトリックスメタロ-プロテイナーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカイン拮抗剤、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、増殖因子調節剤、免疫調節剤、血管の過剰増殖を妨げる化合物からなるグループからなされる。
【００４６】
解決法20：β-ラクタマーゼによって起こる細菌性薬剤耐性疾患を治療および／または予防するためのβ-ラクタマーゼ阻害薬の製造における、解決法1〜17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体の利用であって、前記細菌性薬剤耐性疾患の選択が、クラスAのβ-ラクタマーゼ（CTX-M、TEM-1、SHV-1のいずれか）によって起こる疾患、クラスBのメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM-1、IMP、VIMのいずれか）によって起こる疾患、クラスCのβ-ラクタマーゼ（AmpC）によって起こる疾患、クラスDのβ-ラクタマーゼ（OXA）によって起こる疾患、好ましくはクラスBのメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM-1、IMP、VIMのいずれか）によって起こる疾患からなされ；細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌、好ましくはグラム陰性菌からなされ；前記グラム陽性菌の選択が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、B群溶血性連鎖球菌、糞便連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、クロストリジウム・ディフィシルのうちの1種類以上からなされ；前記グラム陰性菌の選択が、シトロバクター属、シトロバクター・フレウンディイ、エンテロバクター・クロアカエ、肺炎桿菌、大腸菌、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ属、セラチア・マルセッセンス、志賀赤痢菌、緑膿菌、粘膜炎モラ菌、淋菌、髄膜炎菌、淋病双球菌、アシネトバクター属のさまざまな種、バークホルデリア属のさまざまな種、クレクソサス菌、ヘリコバクター・ピロリ、コンマ菌、クレブシエラ属、インフルエンザ菌、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、インフルエンザ菌、化膿連鎖球菌、β-溶血性連鎖球菌、アシネトバクター・バウマンニイ、緑膿菌、バクテロイデス・フラギリス、セレウス菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリアのうちの1種類以上からなされる利用。
【００４７】
解決法21：細菌によって起こる感染性疾患を治療および／または予防するためのβ-ラクタマーゼ阻害薬の製造における、解決法1〜17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体の利用であって、細菌によって起こる前記感染性疾患の選択が、上気道感染症、下気道感染症、複雑性尿路感染症、他の尿路感染症、中枢神経系感染症、耳感染症、胸膜の感染症、肺の感染症、気管支の感染症、肺結核症、併発または非併発の尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、CNS感染症、皮膚または軟組織の感染症、GI感染症、骨と関節の感染症、生殖器感染症、目感染症、肉芽腫感染症、併発または非併発の皮膚と皮膚構造の感染症、カテーテル関連感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、市中肺炎、院内感染性肺炎、院内感染性細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、糖尿病性足感染性、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、膀胱炎、腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑性腹腔内感染症、他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、実質臓器の膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸液関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼球埋没、嚢胞性線維症患者の感染症、発熱性好中球減少症患者の感染症のうちの1種類以上からなされる利用。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な記述
本出願の明細書と請求項では、化合物は化学構造式に従って名づけられているが、同一の化合物の名称と化学構造式が一致しないときには、化学構造式または化学反応スキームが優先する。
【００４９】
本出願の中で用いられているすべての科学技術用語は、特に断わらない限り、当業者に知られている一般的な意味を持つ。しかしいくつかの用語は、本発明をよりよく理解できるようにするため定義および説明とともに提示されている。それに加え、本出願に提示されている用語の定義と説明が本分野の一般的な意味と一致しないときには、本発明に提示されている定義と説明が優先する。
【００５０】
本発明では、「ハロ-」は、「ハロゲン原子」で置換されていることを意味する。「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
【００５１】
本発明では、「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルを意味し、その中には例えば「C1-4アルキル」、「C1-3アルキル」などが含まれ、非限定的な具体例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、ネオ-ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,2-ジメチルプロピルなどである。本発明では、「C1-4アルキル」は、C1-6アルキルで炭素原子が1〜4個の特別な例を意味する。
【００５２】
本発明では、「ハロC1-6アルキル」は、「C1-6アルキル」に由来し、1個以上の水素原子が1個以上の「ハロゲン原子」で置換されている基を意味する。「ハロゲン原子」と「C1-6アルキル」は上に定義されている。本発明では、「ハロC1-4アルキル」は、ハロC1-6アルキルで炭素原子が1〜4個の特別な例を意味する。
【００５３】
本発明では、「ヒドロキシルC1-6アルキル」は、「C1-6アルキル」に由来し、1個以上の水素原子が1個以上の「ヒドロキシル」で置換されている基を意味する。「C1-6アルキル」は上に定義されている。本発明では、「ヒドロキシルC1-4アルキル」は、ヒドロキシルC1-6アルキルで炭素原子が1〜4個の特別な例を意味する。
【００５４】
本発明では、「C2-6アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合と2〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖または環式アルケニルを意味し、その中には例えば「C2-4アルケニル」などが含まれる。非限定的な例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1,3-ブタジエニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1,4-ヘキサジエニル、シクロペンテニル、1,3-シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、1,4-シクロヘキサジエニルが含まれる。
【００５５】
本発明では、「C2-6アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合と2〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖または環式アルケニルを意味し、その中には例えば「C2-4アルキニル」などが含まれる。非限定的な例には、エチニル、プロピニル、2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-メチル-2-ヘキシニルなどが含まれる。
【００５６】
本発明では、「テトラ(C1-6アルキル)第四級アンモニウムイオン」は、「第四級アンモニウムイオン（H4N+）」に由来し、4個の水素原子が1個以上の同じか異なる「C1-6アルキル」で置換されている基を意味する。「C1-6アルキル」は上に定義されている。
【００５７】
本発明では、「C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、ハロC1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル-C1-6アルキル、C1-6アルキルアシルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルホニル-C1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニル-C1-6アルコキシ」は、C1-6アルキル-O-、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、ハロC1-6アルキル-O-、ハロC1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-C(O)-O-、C1-6アルキル-O-C(O)-、 C1-6アルキル-C(O)-O-C1-6アルキル-、C1-6アルキル-NH-、(C1-6アルキル)2-N-、C1-6アルキル-NH-C1-6アルキル-、ハロC1-6アルキル-C(O)-、ハロC1-6アルキル-C(O)-C1-6アルキル-、C1-6アルキル-C(O)-NH-、C1-6アルキル-NH-C(O)-、(C1-6アルキル)2-NH-C(O)-、C1-6アルキル-SO-、C1-6アルキル-SO2-NH-、C1-6アルキル-SO2-O-、C1-6アルキル-SO2-C1-6アルキル-、C1-6アルキル-SO2-、C1-6アルキル-SO2-C1-6アルキル-O-の結合形を持つ基を意味する。なお「C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル」は上に定義されている。本発明では、「C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ- C1-4アルキル、ハロ C1-4アルコキシ、ハロ C1-4アルコキシ C1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルカルボニル、ハロC1-4アルキルカルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキルアシルアミノ、C1-4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルオキシ、C1-4アルキスルホニル-C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニル-C1-4アルコキシ」は、上記の具体例のうちでアルキルが1〜4個の炭素原子を持つものを意味する。
【００５８】
本発明では、「3〜8員のシクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を持つ飽和環式アルキルを意味し、その中には例えば「3〜6員のシクロアルキル」、「5〜6員のシクロアルキル」などが含まれる。非限定的な具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなどが含まれる。「5〜6員のシクロアルキル」は、5〜6個の炭素原子を持つ飽和環式アルキルを意味する。
【００５９】
本発明では、「6〜8員のアリール」は、環に6〜8個の炭素原子を持つ単環アリールを意味し、その非限定的な例には、フェニル、シクロオクタテトラエニルなどが含まれる。
【００６０】
本発明では、「6〜15員の縮合アリール」は、隣り合った2つの原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、環に6〜15個の炭素原子を持つ不飽和芳香族環基を意味する。非限定的な具体例には、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが含まれる。「6〜10員の縮合アリール」は、「6〜15員の縮合アリール」で環の炭素が6〜10個の特別な例を意味する。
【００６１】
本発明では、「4〜15員の縮合シクリル」は、隣り合った2つの原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、4〜15個の炭素原子を持つ環構造を意味し、その中には例えば「4〜11員の縮合シクリル」、「6〜11員の縮合シクリル」、「5〜9員の縮合シクリル」、「7〜10員の縮合シクリル」、「4〜12員の縮合シクリル」、「9〜10員の縮合シクリル」、「4〜10員の縮合シクリル」などが含まれる。ただし、その環構造の中の炭素原子は場合によっては酸化されていてもよい。非限定的な例には、
【００６２】
【化７】
2018515481.tif 000012
【００６３】
などが含まれる。「4〜10員の縮合シクリル」は、「4〜15員の縮合シクリル」で環の原子が4〜10個である特別な例を意味する。
【００６４】
本発明では、「5〜15員のスピロシクリル」は、1個の炭素原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、環に5〜15個の炭素原子を持つ環構造を意味する。ただし、その環構造の中の炭素原子は場合によっては酸化されていてもよい。「5〜15員のスピロシクリル」の例には、例えば「4〜11員のスピロシクリル」、「6〜11員のスピロシクリル」、「5〜10員のスピロシクリル」、「7〜10員のスピロシクリル」、「6〜9員のスピロシクリル」、「7〜8員のスピロシクリル」、「9〜10員のスピロシクリル」などが含まれる。非限定的な具体例には、
【００６５】
【化８】
2018515481.tif 000013
【００６６】
などが含まれる。「5〜10員のスピロシクリル」は、「5〜15員のスピロシクリル」で環の原子が5〜10個である特別な例を意味する。
【００６７】
本発明では、「5〜15員の架橋シクリル」は、隣り合っていない2個の炭素原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、環に5〜15個の炭素原子を持つ環構造を意味する。ただし、その環構造の中の炭素原子は場合によっては酸化されていてもよい。「5〜15員の架橋シクリル」の例には、例えば「5〜11員の架橋シクリル」、「6〜11員の架橋シクリル」、「5〜10員の架橋シクリル」、「7〜10員の架橋シクリル」、「6〜9員の架橋シクリル」、「7〜8員の架橋シクリル」、「9〜10員の架橋シクリル」などが含まれる。非限定的な具体例には、
【００６８】
【化９】
2018515481.tif 000014
【００６９】
などが含まれる。「5〜10員の架橋シクリル」は、「5〜15員の架橋シクリル」で環の原子が5〜10個である特別な例を意味する。
【００７０】
本発明では、「3〜8員のヘテロシクリル」は、環に3〜8個の原子を持ち、環の少なくとも1個の原子がヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子）である環式基を意味する。場合によっては、環構造の環の原子（例えば炭素原子、窒素原子、イオウ原子）は酸化されていてもよい。「3〜8員のヘテロシクリル」の例には、「3〜8員の窒素含有ヘテロシクリル」、「3〜8員の酸素含有ヘテロシクリル」、「3〜7員のヘテロシクリル」、「3〜6員のヘテロシクリル」、「3〜6員の酸素含有ヘテロシクリル」、「4〜7員のヘテロシクリル」、「4〜6員のヘテロシクリル」、「5〜7員のヘテロシクリル」、「5〜6員のヘテロシクリル」、「5〜6員の窒素含有ヘテロシクリル」、「6〜8員のヘテロシクリル」が含まれるが、「5〜6員のヘテロシクリル」が好ましい。非限定的な具体例には、アザシクロプロピル, 2H-アザシクロプロピル, ジアザシクロプロピル, 3H-ジアザシクロプロペニル、アザシクロブチル、1,4-ジオキサシクロヘキシル、1,3-ジオキサシクロヘキシル、1,3-ジオキサシクロペンチル、1,4-ジオキサシクロヘキサジエニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、4,5-ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、4,5-ジヒドロピラゾリル、2,5-ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、4,5-ジヒドロチアゾリル、チアゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、テトラヒドピペリドニル、ジヒドピペリドニル、ピペラジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロオキサゾリル、4,5-ジヒドロイソオキサゾリル、2,3-ジヒドロイソオキサゾリル、 オキサゾリジニル、2H-1,2-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、4H-1,3-チアジニル, 6H-1,3-チアジニル, 2H-ピラニル、2H-ピラン-2-オニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニルが含まれる。「5〜6員のヘテロシクリル」は、「3〜8員のヘテロシクリル」で環の原子が5〜6個の特別な例を意味する。
【００７１】
本発明では、「4〜15員の縮合ヘテロシクリル」は、隣り合った2個の原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、環に4〜15個の原子を持ち、環の少なくとも1個の原子がヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子）である環構造を意味する。場合によっては、環構造の環の原子（例えば炭素原子、窒素原子、イオウ原子）は酸化されていてもよい。「4〜15員の縮合ヘテロシクリル」には、例えば「4〜12員の縮合ヘテロシクリル」、「4〜10員の縮合ヘテロシクリル」、「5〜9員の縮合ヘテロシクリル」、「6〜11員の縮合ヘテロシクリル」、「7〜9員の縮合ヘテロシクリル」、「9〜10員の縮合ヘテロシクリル」、「4〜15員の窒素含有縮合ヘテロシクリル」、「5〜12員の窒素含有縮合ヘテロシクリル」、「6〜10員の窒素含有縮合ヘテロシクリル」、「4〜10員の窒素含有縮合ヘテロシクリル」、「7〜9員の窒素含有縮合ヘテロシクリル」、「6〜10員の窒素含有縮合ヘテロシクリル」などが含まれる。非限定的な具体例には、ピロリジノシクロプロピル、シクロペンタノアザシクロプロピル、ピロリジノシクロブチル、ピロリジノピロリジニル、ピロリジノピペリジニル、ピロリジノピペラジニル、ピロリジノモルホリニル、ピペルジノンルモルホリニル、ベンゾピロリジニル, テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジル、3,4-ジヒドロキナゾリニル、1,2-ジヒドロキノキサリニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキサシクロペンテニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフリル、2H-クロメニル、2H-クロメン-2-オニル、4H-クロメニル、4H-クロメン-4-オニル、クロマニル、4H-1,3-ベンゾキサジニル、4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-d]イミダゾリル、3a,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-d]イミダゾリル、4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリル、4,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]イミダゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、オクタヒドロ-ベンゾ[d]イミダゾリル、デカヒドロキノリル、ヘキサヒドロチエノイミダゾリル、ヘキサヒドロフロイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、オクタヒドロシクロペンテノ[c]ピロリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ベンゾキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、4H-1,3-ベンゾオキサジニルなどが含まれる。
【００７２】
本発明では、「5〜15員のスピロヘテロシクリル」は、環の1個の原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、環に5〜15個の炭素原子を持ち、環の少なくとも1個の原子がヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子）である環構造を意味する。場合によっては、環構造の環の原子（例えば炭素原子、窒素原子、イオウ原子）は酸化されていてもよい。「5〜15員のスピロヘテロシクリル」の例には、例えば「5〜11員のスピロヘテロシクリル」、「6〜11員のスピロヘテロシクリル」、「5〜10員のスピロヘテロシクリル」、「6〜9員のスピロヘテロシクリル」、「7〜9員のスピロヘテロシクリル」、「9〜10員のスピロヘテロシクリル」、「5〜15員の窒素含有スピロヘテロシクリル」、「5〜10員の窒素含有スピロヘテロシクリル」、「7〜11員の窒素含有スピロヘテロシクリル」、「7〜9員の窒素含有スピロヘテロシクリル」、「8〜9員の窒素含有スピロヘテロシクリル」、「7〜9員の窒素含有スピロヘテロシクリル」、「8〜9員の窒素含有スピロヘテロシクリル」などが含まれる。非限定的な具体例には、
【００７３】
【化１０】
2018515481.tif 000015
【００７４】
などが含まれる。「5〜10員の窒素含有スピロヘテロシクリル」は、「5〜15員のスピロヘテロシクリル」で環の原子が5〜10個の特別な例を意味する。
【００７５】
本発明では、「5〜15員の架橋ヘテロシクリル」は、環の隣り合っていない2個の原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、環に5〜15個の原子を持ち、環の少なくとも1個の原子がヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子）である環構造を意味し、その中には、「飽和した5〜15員の架橋ヘテロシクリル」と「一部が飽和した5〜15員の架橋ヘテロシクリル」が含まれる。場合によっては、その環構造の環の原子（（例えば炭素原子、窒素原子、イオウ原子））は酸化されていてもよい。「5〜15員の架橋ヘテロシクリル」の例には、「5〜10員の架橋ヘテロシクリル」、「6〜11員の架橋ヘテロシクリル」、「6〜9員の架橋ヘテロシクリル」、「6〜10員の架橋ヘテロシクリル」、「7〜10員の架橋ヘテロシクリル」、「7〜9員の架橋ヘテロシクリル」、「7〜9員の窒素含有架橋ヘテロシクリル」、「7〜8員の窒素含有架橋ヘテロシクリル」、「5〜9員の窒素含有架橋ヘテロシクリル」、「5〜15員の窒素含有架橋ヘテロシクリル」、「5〜10員の架橋ヘテロシクリル」、「7〜9員の窒素含有架橋ヘテロシクリル」などが含まれる。非限定的な具体例には、
【００７６】
【化１１】
2018515481.tif 000016
【００７７】
などが含まれる。「5〜10員の架橋ヘテロシクリル」は、「5〜15員の架橋ヘテロシクリル」で環の原子が5〜10個の特別な例を意味する。
【００７８】
本発明では、「5〜8員の架橋ヘテロアリール」は、環に5〜8個の炭素原子を持ち、環の少なくとも1個の原子がヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子）である不飽和芳香族環基を意味する。場合によっては、その環構造の環の原子（（例えば炭素原子、窒素原子、イオウ原子））は酸化されていてもよい。「5〜8員の架橋ヘテロアリール」の例には、例えば「5〜7員の架橋ヘテロアリール」、「5〜6員の架橋ヘテロアリール」などが含まれる。非限定的な具体例には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジル、2-ピリドニル、4-ピリドニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4,5-テトラジニル、アザシクロヘプタトリエニル、1,3-ジアザシクロヘプタトリエニル、アザシクロオクタテトラエニルなどが含まれる。「5〜6員の架橋ヘテロアリール」は、「5〜8員の架橋ヘテロアリール」で環の原子が5〜6個の特別な例を意味する。
【００７９】
本発明では、「5〜15員の縮合ヘテロアリール」は、環の隣り合った2個の原子を共有する2つ以上の環構造で形成されていて、環に5〜15個の原子を持ち、環の少なくとも1個の原子がヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、イオウ原子）である不飽和芳香族環構造を意味する。場合によっては、その環構造の環の原子（（例えば炭素原子、窒素原子、イオウ原子））は酸化されていてもよい。「5〜15員の縮合ヘテロアリール」の例には、「5〜10員の縮合ヘテロアリール」、「7〜10員の縮合ヘテロアリール」、「8〜10員の縮合ヘテロアリール」、「9〜10員の縮合ヘテロアリール」などが含まれる。非限定的な具体例には、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、2-キノリノニル、4-キノリノニル、1-イソキノリノニル、イソキノリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルなどが含まれる。「5〜10員の縮合ヘテロアリール」は、「5〜14員の縮合ヘテロアリール」で環の原子が5〜10個の特別な例を意味する。
【００８０】
本発明では、「炭素原子、窒素原子、イオウ原子が酸化されている」は、C=O、N=O、S=O、SO2という構造の形成を意味する。
【００８１】
本発明では、構造式（I）の化合物の「医薬として許容可能な塩」は、構造式（I）の化合物の中の酸性基（例えば-COOH、-OH、-SO3Hなど）と適切な無機または有機のカチオン（アルカリ）によって形成される塩（その中には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属とで形成される塩、アンモニウム塩、窒素含有有機アルカリとで形成される塩が含まれる）、構造式（I）の化合物の中のアルカリ基（例えば-NH2など）と適切な無機または有機のアニオン（酸）によって形成される塩（その中には、無機酸または有機酸（カルボン酸など）とで形成される塩が含まれる）を意味する。
【００８２】
本発明では、構造式（I）の化合物の「エステル」は、カルボキシル（構造式（I）の化合物の中に存在する場合）とアルコールの間のエステル化によって形成されるエステルと、ヒドロキシル（構造式（I）の化合物の中に存在する場合）と有機酸、無機酸、有機酸の塩のいずれかとの間のエステル化によって形成されるエステルを意味する。エステルは、酸またはアルカリの存在下で加水分解して対応する酸またはアルコールを形成することができる。
【００８３】
本発明では、本発明の化合物の「立体異性」は、配座異性と立体配置異性に分けることができ、立体配置異性はさらに、シス-トランス異性と光学異性（鏡像異性）に分けることができる。配座異性は、ある配置の有機分子が、炭素-炭素単結合の回転または捩れにより、原子または基を異なる立体配置にする立体異性を意味する。その一般的な例には、アルカンとシクロアルカンの構造、例えばシクロヘキサンの椅子型配座とボート型配座が含まれる。光学異性体（鏡像異性体）は、本発明の化合物が1つ以上の不斉中心を含んでいるときの異性体を意味し、それは、ラセミ化合物とラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマーと単一の鏡像異性体の混合物が可能である。本発明の化合物は不斉中心を持ち、その不斉中心は、2つの光学異性体をそれぞれ独立に生成させることができる。本発明の範囲は、可能なすべての光学異性体と、ジアステレオマーと純粋な化合物の混合物、ジアステレオマーと一部が純粋な化合物の混合物をカバーする。本発明の化合物がオレフィン二重結合を含んでいる場合には、特に断わらない限り、本発明はそのシス異性体とトランス異性体を含む。本発明の化合物は、互変異性体の形で存在することができる。その場合、1つ以上の二重結合がシフトすることで、異なる水素付着点を持つことになる。例えばケトンとそのエノール形態は、ケトン-エノール互変異性体である。すべての互変異性体とその混合物が本発明の化合物の範囲に含まれる。構造式（I）の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、メソマー、シス-トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマーとこれらの混合物が本発明の範囲に入る。
【００８４】
細菌の抗生剤耐性は、現代ヘルスケアにとって最も深刻な脅威の1つである。薬剤耐性細菌によって起こる感染症では、通常、主要な保持時間がより長く、死亡率がより高く、治療コストがより多くかかる。細菌は新しい薬に対して耐性を生じさせる顕著な能力を持っていてその薬を素早く無効にしてしまうため、新しい抗生剤に対する需要は常に増大している。ペニシリンとセファロスポリンが広く使用されることですでにβ-ラクタマーゼが生じているため、一般にβ-ラクタマーゼによって生まれる耐性が、現在使用されている大半の抗生剤に対する細菌の抗生剤耐性に対処するための鍵となる。すなわち耐性は、β-ラクタマーゼが存在する結果である。現在のところ、入手できるβ-ラクタマーゼ阻害剤は、増加し続ける多彩なβ-ラクタマーゼに対処するには十分でない。したがってより新しいβ-ラクタマーゼ阻害剤が必要とされている。本発明の化合物は、多くの種類のβ-ラクタマーゼと効果的に戦うことができるため、クラスA、クラスB、クラスC、クラスDのβ-ラクタマーゼを産生する微生物によって起こる細菌性感染症の効果的な治療法を提供する。
【００８５】
本発明で用いる「β-ラクタマーゼ阻害剤」は、β-ラクタマーゼ活性を抑制することのできる化合物を意味する。β-ラクタマーゼ活性を抑制するとは、クラスAおよび／またはクラスBおよび／またはクラスCおよび／またはクラスDの1種類以上のβ-ラクタマーゼの活性を抑制することを意味する。抗微生物剤を使用するとき、好ましい半数阻害濃度は、約100μg/ml、または約50μg/ml未満、または約25μg/ml未満である。
【００８６】
本発明で用いる「クラスA」、「クラスB」、「クラスC」、「クラスD」のβ-ラクタマーゼは当業者によく知られており、その意味は、Waley、『β-ラクタマーゼの化学』、Page編、Chapman & Hall社、ロンドン、（1992年）198〜228ページに見ることができる。
【００８７】
本発明で用いる「β-ラクタマーゼ」という用語は、β-ラクタム系抗生剤を不活性化することのできるタンパク質を意味する。β-ラクタマーゼとして、β-ラクタム系抗生剤のβ-ラクタム環の加水分解を触媒することのできる酵素が可能である。本発明は主に微生物のβ-ラクタマーゼに関する。β-ラクタマーゼとして例えばセリンβ-ラクタマーゼが可能であり、その中には、Waley、『β-ラクタマーゼの化学』、Page編、Chapman & Hall社、ロンドン、（1992年）198〜228ページに記載されている種類の酵素が含まれる。本発明は特にβ-ラクタマーゼに関するものであり、その中には、シュードモナス・ピオシアネウムまたはエンテロバクター・クロアカエのクラスCのβ-ラクタマーゼ、バクテロイデス・フラギリス（CcrA）、肺炎桿菌、大腸菌、エンテロバクター・クロアカエ、シトロバクター・フレウンディイ、セレウス菌（Bc II）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（L1）のクラスBのβ-ラクタマーゼ、クレブシエラ属のクラスAとクラスDのβ-ラクタマーゼが含まれる。
【００８８】
本発明で用いる「有効量のβ-ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、望ましい効果を実現するか、少なくとも部分的に実現するのに十分な量を意味する。例えば疾患（例えば細菌性感染症に関係する疾患）の予防に有効な量は、疾患の発生を予防する、または停止させる、または遅延させるのに十分な量を意味し、疾患の治療に有効な量は、患者の疾患とその合併症を治癒させるか少なくとも部分的に治癒させるのに十分な量を意味する。そのような有効量の決定は、当業者の能力の範囲内である。例えば治療に有効な量は、治療する疾患の重篤度、患者の免疫系の一般的な状態、患者の一般的な条件（年齢、体重、性別、薬の投与法、同時に受けている他の治療など）に依存する。
【００８９】
本発明はさらに、構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体と、場合によっては、1種類以上の医薬として許容可能な基剤および／または希釈剤を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、医薬として許容可能な任意の剤形にすることができる。例えば本発明の化合物または医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、注射物（注射溶液、注射用の無菌粉末、注射用の濃縮溶液が含まれる）、座薬、吸入剤、スプレーの形にすることができる。
【００９０】
それに加え、本発明の医薬組成物は、そのような治療を必要としている患者または被験者に適切な任意のやり方（経口投与、非経口投与、直腸投与、肺内投与、局所投与）で送達することができる。経口投与のためには、医薬組成物は、経口調製物、例えば経口固体調製物（錠剤、カプセル、ピル、顆粒など）または経口液体調製物（経口溶液、経口懸濁液、シロップなど）にすることが可能である。経口調製物を調製するとき、医薬組成物は、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などをさらに含むことができる。非経口投与のためには、医薬組成物は注射物にすることが可能であり、その中には、注射溶液、注射用の無菌粉末、注射用の濃縮溶液が含まれる。注射物を調製するとき、医薬組成物は、現在の医薬産業において一般的な方法で製造することができる。注射物を調製するとき、薬の特性に応じ、医薬組成物に添加剤を添加しなくてもよく、適切な添加剤を添加してもよい。直腸投与のためには、医薬組成物は座薬にすることが可能である。肺内投与のためには、医薬組成物は吸入剤またはスプレーにすることが可能である。いくつかの好ましい実施態様では、本発明の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、医薬組成物または薬の中に治療および／または予防に有効な量で存在する。いくつかの好ましい実施態様では、本発明の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、医薬組成物または薬の中に単位用量で存在する。
【００９１】
本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、単独で、または1種類以上の第2の治療剤と組み合わせて投与することができる。したがっていくつかの好ましい実施態様では、医薬組成物は1種類以上の第2の治療剤も含んでいる。いくつかの好ましい実施態様では、第2の治療剤の選択は、抗炎症剤、マトリックスメタロ-プロテイナーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカイン拮抗剤、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、増殖因子調節剤、免疫調節剤、血管の過剰増殖を妨げる化合物からなるグループからなされる。
【００９２】
組み合わせるべき諸成分（例えば本発明の化合物、その医薬として許容可能な塩、そのエステル、その溶媒和物、その立体異性体、第2の治療剤）を同時に投与すること、または順番に別々に投与することができる。例えば第2の治療剤の投与は、本発明の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体を投与する前、またはそれを投与するのと同時、またはそれを投与した後が可能である。それに加え、組み合わせるべき諸成分は、同一の剤形または異なる別々の調製物の形態にして組み合わせて投与することもできる。
【００９３】
本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、細菌性感染症に関係する疾患の治療および／または予防に用いることができる。したがって本発明はさらに、薬の製造における本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体の利用に関するものであり、その薬は、被験者の細菌性感染症に関係する疾患の治療および／または予防に用いられる。それに加え、本発明はさらに、細菌を抑制する方法、または被験者の細菌性感染症に関係する疾患を治療および／または予防する方法に関するものであり、この方法は、そのような必要があるその被験者に、治療および／または予防に有効な量の本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、または本発明の医薬組成物を投与することを含んでいる。
【００９４】
いくつかの好ましい実施態様では、疾患は、細菌によって起こる感染性疾患であり、その細菌の選択は、グラム陽性菌とグラム陰性菌、好ましくはグラム陰性菌からなされ；グラム陽性菌の選択は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、B群溶血性連鎖球菌、糞便連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、クロストリジウム・ディフィシルのうちの1種類以上からなされ；グラム陰性菌の選択は、シトロバクター属、シトロバクター・フレウンディイ、エンテロバクター・クロアカエ、肺炎桿菌、大腸菌、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ属、セラチア・マルセッセンス、志賀赤痢菌、緑膿菌、粘膜炎モラ菌、淋菌、髄膜炎菌、淋病双球菌、アシネトバクター属のさまざまな種、バークホルデリア属のさまざまな種、クレクソサス菌、ヘリコバクター・ピロリ、コンマ菌、クレブシエラ属、インフルエンザ菌、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・ウルセランス、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、インフルエンザ菌、化膿連鎖球菌、β-溶血性連鎖球菌、アシネトバクター・バウマンニイ、緑膿菌、バクテロイデス・フラギリス、セレウス菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリアのうちの1種類以上からなされる。
【００９５】
いくつかの好ましい実施態様では、細菌によって起こる感染性疾患の選択は、上気道感染症、下気道感染症、複雑性尿路感染症、他の尿路感染症、中枢神経系感染症、耳感染症、胸膜、肺、気管支の感染症、肺結核症、併発または非併発の尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、CNS感染症、皮膚または軟組織の感染症、GI感染症、骨と関節の感染症、生殖器感染症、目感染症、肉芽腫感染症、併発または非併発の皮膚と皮膚構造の感染症、カテーテル関連感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、市中肺炎、院内感染性肺炎、院内感染性細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、糖尿病性足感染性、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、膀胱炎、腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑性腹腔内感染症、他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、実質臓器の膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸液関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼球埋没、嚢胞性線維症患者の感染症、発熱性好中球減少症患者の感染症のうちの1種類以上からなされる。
【００９６】
本発明の好ましい効果
【００９７】
先行技術と比較して本発明の技術的解決法は以下の利点を有する。
【００９８】
（1）本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、優れたβ-ラクタマーゼ阻害活性を有するため、β-ラクタマーゼと戦うのに優れた効果を示す。
【００９９】
（2）本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、シュードモナス・ピオシアネウムまたはエンテロバクター・クロアカエのクラスCのβ-ラクタマーゼ、クレブシエラ属のクラスAとクラスCのβ-ラクタマーゼを抑制する活性がより高い（すなわちIC50がより低い）。
【０１００】
（3）本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、クラスBのメタロ-β-ラクタマーゼを抑制する効果的な活性を有するため、多彩なβ-ラクタマーゼによって起こる薬剤耐性細菌感染症、特にクラスBのメタロ-β-ラクタマーゼを持つ細菌（例えばバクテロイデス・フラギリス（CcrA）、肺炎桿菌、大腸菌、エンテロバクター・クロアカエ、シトロバクター・フレウンディイ、セレウス菌（Bc II）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（L1））によって起こる薬剤耐性疾患の治療に本発明の化合物を用いることと、薬剤耐性細菌によって起こる感染症のより長い主要な保持時間、より高い死亡率、増加した治療コストを低下させることができる。
【０１０１】
（4）本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、薬物動態特性から見てより長い半減期とより低いクリアランス速度を持っていて、しかもより広範なスペクトルのβ-ラクタマーゼ阻害剤であるため、β-ラクタマーゼによって起こる薬剤耐性細菌性感染症の治療に用いることができる。
【０１０２】
（5）本発明の構造式（I）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのエステル、またはその溶媒和物、またはその立体異性体は、簡単な製造プロセス、安定な品質、優れた物理的特性と化学的特性、大規模な工業生産の容易さを特徴とする。
【０１０３】
本発明の実施態様
【０１０４】
本発明を以下の実施態様でさらに説明するが、本発明がそれらに限定されることは想定していない。本発明の教えによれば、当業者は、本発明の基本的精神と範囲を逸脱することなく、さまざまな改変や変更を行なうことができる。
【０１０５】
実験プロトコル
【０１０６】
本発明のいくつかの化合物に関する実験スキームの例を以下に示すことで、本発明の化合物の優れた活性と有利な技術的効果を説明する。以下の実験スキームは本発明の内容の単なる例示であり、本発明の範囲がそれらに限定されることは想定していないことを理解されたい。当業者にとって、本発明の教示のもとで、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の技術的解決法を改変したり変更したりしてもよいことは明らかであろう。
【０１０７】
実験例1：ラットにおける本発明の化合物の薬物動態実験
【０１０８】
試験サンプル：本発明のいくつかの化合物。その化学名と調製方法は、化合物の調製例に示す。
【０１０９】
対照薬：Jinan Xinzheng Pharmaceutical Science and Technology社から購入したアビバクタムナトリウム塩；WO2009091856A2（2009年7月23日公開）の調製法を参照して自ら製造したMK-7655。
【０１１０】
内部標準物質：MK-7655。アセトニトリルに溶かしてMK-7655を含む内部標準溶液を形成する（25 ng/ml）；フロセミド。アセトニトリルに溶かしてフロセミドを含む内部標準溶液を形成する（25 ng/ml）。
【０１１１】
試験動物：3匹の雄SDラット。それぞれが体重200〜250 g。
【０１１２】
試験サンプルの溶液の調製：
【０１１３】
（1）アビバクタムの試験サンプルの溶液を調製する方法：
アビバクタム化合物のナトリウム塩（2.02 mg）を計量し、DMSO（196μl）に添加し、加熱して超音波下で溶かした後、そこにHP-β-CD（40％、783μl）を添加してボルテックスで均一に混合し、その混合物を50℃の定温水浴の中に20分間保持し、次いで注射用の無菌水（2.936 ml）を添加し、ボルテックスで均一に混合し、膜で濾過して濃度が0.5 mg/mlの溶液を得た。
【０１１４】
（2）対照薬MK-7655の試験サンプルの溶液を調製する方法：
MK-7655化合物（2.20 mg）を計量し、DMSO（209μl）に添加し、加熱して超音波下で溶かした後、そこにHP-β-CD（40％、836μl）を添加してボルテックスで均一に混合し、その混合物を50℃の定温水浴の中に20分間保持し、次いで注射用の無菌水（3.135 ml）を添加し、ボルテックスで均一に混合し、膜で濾過して濃度が0.5 mg/mlの溶液を得た。
【０１１５】
（3）化合物1の試験サンプルの溶液を調製する方法：
化合物1（2.03 mg）を計量し、DMSO（186μl）に添加し、加熱して超音波下で溶かした後、そこにHP-β-CD（40％、744μl）を添加してボルテックスで均一に混合し、その混合物を50℃の定温水浴の中に20分間保持し、次いで注射用の無菌水（2.789 ml）を添加し、ボルテックスで均一に混合し、膜で濾過して濃度が0.5 mg/mlの溶液を得た。
【０１１６】
（4）化合物2の試験サンプルの溶液を調製する方法：
化合物2（1.47 mg）を計量し、DMSO（132μl）に添加し、加熱して超音波下で溶かした後、そこにHP-β-CD（40％、526μl）を添加してボルテックスで均一に混合し、その混合物を50℃の定温水浴の中に20分間保持し、次いで注射用の無菌水（1.973 ml）を添加し、ボルテックスで均一に混合し、膜で濾過して濃度が0.5 mg/mlの溶液を得た。
【０１１７】
（5）化合物4の試験サンプルの溶液を調製する方法：
化合物4（1.71 mg）を計量し、DMSO（152μl）に添加し、加熱して超音波下で溶かした後、そこにHP-β-CD（40％、609μl）を添加してボルテックスで均一に混合し、その混合物を50℃の定温水浴の中に20分間保持し、次いで注射用の無菌水（2.283 ml）を添加し、ボルテックスで均一に混合し、膜で濾過して濃度が0.5 mg/mlの溶液を得た。
【０１１８】
（6）化合物6のナトリウム塩の試験サンプルの溶液を調製する方法：
化合物6のナトリウム塩（1.5 mg）を計量し、5％グルコース注射溶液（2.56 ml）に添加し、ボルテックスと超音波のもとで溶かし、膜を通過させた後、サンプリングして濃度が0.5 mg/mlの溶液を得た。
【０１１９】
実験方法
【０１２０】
投与：
【０１２１】
試験サンプルを静脈内（iv）投与した。投与量は1 mg/kgであり、投与体積は2 ml/kgであった。
【０１２２】
血液の採取：
【０１２３】
回収する時点：iv：投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間。
【０１２４】
各時点で、約100μlの全血を尾の静脈を通じて採取し、K2EDTA抗凝固管に添加し、冷却した遠心分離装置の中で8000 rpmにて6分間遠心分離して血漿を分離し、その血漿を-80℃の冷蔵庫の中に保管した。
【０１２５】
（タンパク質の沈殿を利用した）血漿サンプルの分析：
【０１２６】
（1）化合物1、化合物4、対照薬であるアビバクタム（AVI）ナトリウム塩とMK-7655 の分析方法：
血漿（20μl）を採取して96ウエル深皿プレートに入れ、内部標準溶液（300μl）を添加し、5分間ボルテックスした後、12000 rpmで5分間遠心分離し、次いで上清（200μl）を採取し、3分間ボルテックスし、LC-MS/MSによって分析した。
【０１２７】
（2）化合物2の分析方法：
血漿（30μl）を採取して1.5 mlのEP管に入れ、内部標準溶液（300μl）を添加し、5分間ボルテックスした後、12000 rpmで5分間遠心分離し、次いで上清（200μl）を採取し、3分間ボルテックスし、LC-MS/MSによって分析した。
【０１２８】
（3）化合物6のナトリウム塩の分析方法：
血漿（30μl）を採取して96ウエル深皿プレートに入れ、内部標準溶液（200μl）を添加し、5分間ボルテックスした後、4000 rpmで20分間遠心分離し、次いで上清（100μl）を採取し、水（100μl）を添加し、均一にボルテックスし、LC-MS/MSによって分析した。
【０１２９】
実験結果：
【０１３０】
【表２】
2018515481.tif 000017
【０１３１】
実験の結論：
【０１３２】
表1の実験結果から、本発明の化合物は、アビバクタム（AVI）ナトリウム塩とMK-7655という2つの対照薬よりも半減期が長く、クリアランス速度が小さく、曝露量が多いことがわかった。そのため本発明の化合物は優れた薬物動態特性を持っていた。
【０１３３】
実験例2：本発明の化合物のインビトロ抗菌活性
【０１３４】
実験株：酵素産生のための実験用標準細菌株はすべてATCCから購入し、臨床で分離されたCRE株は第三軍医大学の南西病院から購入した。
【０１３５】
試験サンプル：本発明のいくつかの化合物。その化学名と調製方法は、化合物の調製例に示した。
【０１３６】
対照薬：アビバクタム（AVI）ナトリウム塩とMK-7655は、Shandong Xuanzhuo Pharma社が自社で製造した。その構造式は背景技術の項に示した。
【０１３７】
実験法：M100-S23と呼ばれる寒天希釈法：「抗菌感受性検査のための標準法；第23補足情報」（臨床・検査標準協会、2013年）。最小発育阻止濃度（MIC、μg/ml）を計算した。
【０１３８】
実験結果：
【０１３９】
【表３】
2018515481.tif 000018
【０１４０】
【表４】
2018515481.tif 000019
【０１４１】
【表５】
2018515481.tif 000020
【０１４２】
実験の結論：
【０１４３】
表2、表3、表4の実験結果から、本発明の化合物は、対照薬であるアビバクタム（AVI）ナトリウム塩またはMK-7655と比較すると、β-ラクタマーゼによって起こる抗生剤耐性細菌の耐性、特にクラスBのβ-ラクタマーゼによって起こる抗生剤耐性細菌の耐性に対する顕著に有利な抑制効果を持っていることがわかった。本発明の化合物は、上記の実験株に対する抗菌活性を持っていた。これは、本発明の化合物が臨床用途で優れた効果を有することを示している。
【０１４４】
実験例3：本発明の化合物の酵素活性のインビトロ試験
【０１４５】
試験サンプル：本発明のいくつかの化合物。その化学名と調製方法は、化合物の調製例に示した。
【０１４６】
対照薬：アビバクタム（AVI）ナトリウム塩とMK-7655は、Shandong Xuanzhuo Pharma社が自社で製造した。その構造式は背景技術の項に示した。
【０１４７】
実験方法：
【０１４８】
セファロスポリン抗生剤の一種であるニトロセフィンはたいていのβ-ラクタマーゼに対して感受性であり、加水分解された後に色が変化する。ニトロセフィンの加水分解速度は、リアルタイム記録に対応する反応系の吸光度によって測定した。β-ラクタマーゼ阻害剤は、その酵素がニトロセフィンを加水分解するのを抑制して加水分解速度を低下させることができた。阻害剤の濃度を変えて同じ反応系で反応速度を測定することにより、阻害剤のIC50（半値最大阻害濃度）を計算した。
【０１４９】
1．試薬の調製：
【０１５０】
ニトロセフィンをDMSOに溶かして濃度2 mMの溶液を形成し、それを小分けにして包装し、-20℃で保管した。購入したβ-ラクタマーゼ母液の濃度は1 mg/mlであり、その母液を50％グリセロールに溶かした。母液の一部を採取して反応溶液の中で1000倍に希釈し、小分けにして包装し、-20℃で保管した。
【０１５１】
2．化合物の溶液の調製：
【０１５２】
試験する化合物をDMSOに溶かして濃度10 mMの母液を形成した。当日使用しない場合には、その母液を-20℃で保管した。その母液の試験最終濃度は、100 μM、25 μM、6.25 μM、1.563μM、390.6 nM、97.66 nM、24.41 nM、6.10 nM、1.53nM、0.381 nM、0.095 nMであった。EDTA-Na2をNDM-1試験の対照として用いた。EDTA-Na2の最初の最終濃度は20 mMであった。
【０１５３】
3．反応系：
【０１５４】
【表６】
2018515481.tif 000021
【０１５５】
実験1の結果：
【０１５６】
【表７】
2018515481.tif 000022
【０１５７】
実験2の結果：
【０１５８】
【表８】
2018515481.tif 000023
【０１５９】
実験3の結果：
【０１６０】
【表９】
2018515481.tif 000024
【０１６１】
実験の結論：
【０１６２】
上の表により、本発明の化合物はβ-ラクタマーゼに対する優れた抑制効果を持ち、対照薬アビバクタム（AVI）ナトリウム塩とMK-7655の抑制活性以上であると判断することができよう。
【０１６３】
4．実施例
【０１６４】
以下の実施例に含まれる具体的な実施態様により、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。しかし本発明の保護範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づくあらゆる技術的解決法は本発明の範囲に入る。
【０１６５】
以下の実施例で用いる略号の意味は以下の通りである：
Pd/C：炭素上のパラジウム
DCM：ジクロロメタン
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
LC-MS：液体クロマトグラフィ-質量分析
【０１６６】
調製例1：(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸の調製
【０１６７】
【化１２】
2018515481.tif 000025
【０１６８】
（1）(S)-2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-オキソヘキサン酸エチルの調製
【０１６９】
【化１３】
2018515481.tif 000026
【０１７０】
ヨウ化トリメチルスルホキシド（343.2 g、1.56モル）をN,N-ジメチルホルムアミド（2300 ml）に溶かし、t-ブトキシド（156.9 g、1.40 モル）をバッチで添加した。この反応溶液を室温で1時間撹拌した。(S)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-(t-ブチル) 2-エチル（350 g、1.36モル）をバッチで添加した後、室温で2時間撹拌し、水（4000 ml）を添加して反応を停止させ、酢酸エチル（3000 ml×5）で抽出し、有機相をまとめ、飽和ブライン（3000 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた（280 g、収率59％）。
【０１７１】
（2）5-オキソピペリジン-1,2-ジカルボン酸(S)-1-(t-ブチル) 2-エチルの調製
【０１７２】
【化１４】
2018515481.tif 000027
【０１７３】
(S)-2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-オキソヘキサン酸エチル（280 g、801.28モル）をトルエン（8000 ml）に溶かし、1,5-シクロオクタジエンクロリド二量体（4.1 g、7.95ミリモル）を添加した。この反応溶液を窒素ガス保護下で80℃にて一晩反応させた。真空濃縮の後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5から1：3へ）で精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた（132 g、収率61％）。
【０１７４】
（3）5-ヒドロキシルピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5S)-1-(t-ブチル) 2-エチルの調製
【０１７５】
【化１５】
2018515481.tif 000028
【０１７６】
5-オキソピペリジン-1,2-ジカルボン酸(S)-1-(t-ブチル) 2-エチル（132 g、486.53ミリモル）をエタノール（1500 ml）に溶かし、そこに0℃でホウ水素化ナトリウム（20.4 g、539.25ミリモル）をバッチで添加した後、0℃で20分間反応させた。塩化アンモニウムの飽和水溶液（200 ml）を添加して反応を停止させ、得られた溶液に水（3000 ml）を添加して希釈し、酢酸エチル（1000 ml×3）で抽出し、次いで有機相をまとめ、飽和ブライン（1000 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：3）で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた（130 g、収率98％）。
【０１７７】
（4）5-(N-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)ピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5R)-1-(t-ブチル) 2-エチルの調製
【０１７８】
【化１６】
2018515481.tif 000029
【０１７９】
5-ヒドロキシルピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5S)-1-(t-ブチル) 2-エチル（130g、475.62ミリモル）、トリフェニルホスフィン（212 g、809.16ミリモル）、N-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル-1-スルファミド（161.4 g、523.5ミリモル）をテトラヒドロフラン（1500 ml）に溶かし、0℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（149.1 g、856.16ミリモル）を窒素ガス保護下で一滴ずつ添加し、添加後、この反応溶液を室温まで加熱し、一晩撹拌し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5）で精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（210 g、収率78％）。
【０１８０】
（5）5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5S)-1-(t-ブチル) 2-エチルの調製
【０１８１】
【化１７】
2018515481.tif 000030
【０１８２】
5-(N-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)ピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5R)-1-(t-ブチル) 2-エチル（210 g、372.59ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（2000 ml）に溶かし、そこに水酸化リチウム一水和物（31.1 g、741.11ミリモル）とn-ドデカンチオール（149.5 g、738.63ミリモル）を添加し、室温で一晩反応させた。水（4000 ml）を添加し、酢酸エチル（1000 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、飽和ブライン（1000 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5）で精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（90 g、収率64％）。
【０１８３】
（6）5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸(2S,5R)-エチルの調製
【０１８４】
【化１８】
2018515481.tif 000031
【０１８５】
5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5S)-1-(t-ブチル) 2-エチル（90 g、237.8ミリモル）をジクロロメタン（700 ml）に溶かし、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（200 ml）を一滴ずつ添加した。添加後、室温で一晩反応させ、飽和ジカルボン酸ナトリウム溶液を用いてpHを10に調節し、相を分離させた。水相をジクロロメタン（300 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、飽和ブライン（200 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）で精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた（粗生成物が70 g）。
【０１８６】
（7）6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸(2S,5R)-エチルの調製
【０１８７】
【化１９】
2018515481.tif 000032
【０１８８】
5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸(2S,5R)-エチル（70 g、251.48ミリモル）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（129 g、1000 ml）をジクロロメタン（1400 ml）に溶かし、0℃まで冷却し、トリホスゲン（29.4 g、99ミリモル）をバッチで添加し、添加後に室温まで加熱し、一晩撹拌した。得られた溶液を順番に10％リン酸溶液（400 ml×2）、ジカルボン酸ナトリウム飽和溶液（400 ml×2）、飽和ブライン（400 ml×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5から1：2へ）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（40.8 g、収率50％）。
【０１８９】
（8）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸の調製
【０１９０】
【化２０】
2018515481.tif 000033
【０１９１】
6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸(2S,5R)-エチル（40.8 g、134.06ミリモル）をテトラヒドロフラン（900 ml）に溶かし、水（300 ml）に水酸化リチウム一水和物（5.5 g、131.08ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加した。添加後、室温で一晩反応させた。水（200 ml）を添加し、酢酸エチル（500 ml×2）で抽出し、水相を回収し、1モル/lの塩酸を用いてpH＝3に調節し、ジクロロメタン（200 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（25 g、収率67％）。
【０１９２】
分子式：C13H20N4O6S、分子量：276.29、LC-MS(m/z): 277[M+H]+
【０１９３】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.55〜7.35 (m, 5 H)、5.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H)、4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H)、4.14 (m, 1H)、3.35 (m, 1H)、3.11 (m, 1H)、2.90 (m, 1H)、2.28〜1.98 (m, 3H)、1.75〜1.56 (m, 1H)。
【０１９４】
調製例2：6-ヒドロキシル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０１９５】
【化２１】
2018515481.tif 000034
【０１９６】
6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（4.22 g、20ミリモル）をメタノール（30 ml）に添加し、窒素ガス保護下で0℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（1.52 g、40ミリモル）を添加した。添加後、反応溶液を25℃まで加熱し、1時間撹拌し、反応の完了をLC-MSによって測定した後、水（1 ml）を添加して反応を停止させ、溶媒を真空蒸留によって除去し、水（100 ml）と酢酸エチル（100 ml）を添加して相を分離させ、有機相を塩酸（1モル/l、50 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、白色をした表題の化合物が得られた（4.0 g、収率93.7％）。
【０１９７】
調製例3：6-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０１９８】
【化２２】
2018515481.tif 000035
【０１９９】
窒素ガス保護下で、6-ヒドロキシル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（4.0 g、18.8ミリモル）、フタルイミド（3.86 g、26.2ミリモル）、トリフェニルホスフィン（5.92 g、22.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（100 ml）に添加し、0℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（3.93 g、22.6ミリモル）をゆっくりと一滴ずつ添加した。添加後、反応溶液を25℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応の完了をLC-MSによって測定した後、水（1 ml）を添加して反応を停止させ、減圧下で溶媒を除去することによって濃縮し、水（100 ml）と酢酸エチル（150 ml）を添加して相を分離させ、水相を酢酸エチル（100 ml×2）で抽出し、有機相をまとめ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）で精製すると、白色をした表題の化合物が得られた（6.0 g、収率93.3％）。
【０２００】
調製例4：6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２０１】
【化２３】
2018515481.tif 000036
【０２０２】
6-(1,3-ジオキソイソインドル-2-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（6.0 g、17.5ミリモル）をエタノール（160 ml）に溶かし、撹拌しながらヒドララジン水和物（16 ml）を添加した。25℃で1.5時間撹拌を続けると、大量の白い沈殿物が反応溶液の中に発生した。反応の完了をLC-MSによって測定した後、濾過し、濾液を濃縮し、エーテル（200 ml）を添加し、超音波下で振盪し、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1、0.1％アンモニア水を添加した）で精製すると、白色をした表題の化合物が得られた（2.9 g、収率78.2％）。
【０２０３】
調製例5：6-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２０４】
【化２４】
2018515481.tif 000037
【０２０５】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（3.77 g、13.6ナノモル）と6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（2.9 g、13.7ミリモル）をジクロロメタン（100 ml）に溶かし、窒素ガス保護下で0℃まで冷却し、そこに1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール（2.76 g、20.4ミリモル）、トリエチルアミン（3.16 g、31.3ミリモル）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（3.91 g、20.4ミリモル）を添加し、この反応溶液を25℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応の完了をLC-MSによって測定した後、水（100 ml）とジクロロメタン（100 ml）を添加し、相が分離した後、有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝4：1から1：1へ）で精製すると、表題の化合物が得られた（4.5 g、収率70.3％）。
【０２０６】
調製例6：(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-N-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０２０７】
【化２５】
2018515481.tif 000038
【０２０８】
6-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（1.1 g、2.34ミリモル）をジクロロメタン（15 ml）に溶かし、トリフルオロ酢酸（5 ml）を25℃で添加し、撹拌し、1.0時間反応させた。反応の完了をLC-MSによって測定した後、減圧下で濃縮し、得られた生成物を次の反応工程で直接使用した。
【０２０９】
実施例1：硫酸水素(2S,5R)-2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物1）の調製
【０２１０】
【化２６】
2018515481.tif 000039
【０２１１】
（1）2-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２１２】
【化２７】
2018515481.tif 000040
【０２１３】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（767 mg、2.8ミリモル）をジクロロメタン（35 ml）に溶かし、2-アミノ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸t-ブチル（1.0 g、4.2ミリモル）、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール（567 mg、4.2ミリモル）、トリエチルアミン（848 mg、8.4ミリモル）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（806 mg、4.2ミリモル）を順番に添加し、25℃で16時間撹拌した。水（200 ml）とジクロロメタン（200 ml）を添加して相を分離させ、有機相を飽和ブライン（200 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（1.0 g、収率71.7％）。
【０２１４】
（2）(2S,5R)-2-((7-(t-ブチルオキシカルボニル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル硫酸テトラ(n-ブチル)アンモニウム塩の調製
【０２１５】
【化２８】
2018515481.tif 000041
【０２１６】
2-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸t-ブチル（500 mg、1.0ミリモル）をイソプロパノール（6 ml）と水（6 ml）の溶媒混合物に溶かし、トリエチルアミン（0.1 ml）、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（167 mg、1.2ミリモル）、Pd/C（100 mg）を順番に添加し、水素ガス雰囲気下で2時間撹拌した。吸引濾過して触媒を除去し、水（20 ml）と酢酸エチル（20 ml）を濾液に添加して相を分離させ、水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1モル/l、3 ml）を添加した。激しく振盪した後、ジクロロメタン（100 ml×2）を添加して抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、10 mlまで濃縮し、次の反応工程で直接使用した。
【０２１７】
（3）硫酸水素(2S,5R)-2-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０２１８】
【化２９】
2018515481.tif 000042
【０２１９】
上記の工程で得られた溶液を0℃まで冷却し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（4 ml）を一滴ずつゆっくりと添加した。添加の終了後も撹拌を1時間続けた。濃縮すると2 mlが得られ、撹拌しながらエチルエーテル（5 ml）をゆっくりと添加した。大量の白い固体が沈殿したため吸引濾過し、得られた白色の固体をアセトニトリル（15 ml×2）で洗浄し、真空乾燥させると、白色をした表題の化合物が得られた（227 mg、2工程の収率58.5％）。
【０２２０】
分子式：C15H24N4O6S、分子量：388.4、LC-MS(m/z): 389.2[M+H]+
【０２２１】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.28〜4.20 (m, 1 H)、4.15〜4.11 (m, 1 H)、3.95〜3.90 (m, 1 H)、3.28〜3.20 (m, 1 H)、3.17〜3.09 (m, 2 H)、3.08〜3.03 (m, 2 H)、2.99〜2.91 (m, 1 H)、2.35〜2.25 (m, 2 H)、2.15〜2.08 (m, 1 H)、2.04〜1.95 (m, 1 H)、1.86〜1.62 (m, 8 H)。
【０２２２】
実施例2：硫酸水素(2S,5R)-2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物2）の調製
【０２２３】
【化３０】
2018515481.tif 000043
【０２２４】
（1）硫酸(2S,5R)-2-((2-(t-ブチルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルのテトラ(n-ブチル)アンモニウム塩の調製
【０２２５】
【化３１】
2018515481.tif 000044
【０２２６】
6-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.2]オクタン-2-カルボキサミド)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（2.5 g、5.31ミリモル）をイソプロパノール（50 ml）と水（50 ml）の溶媒混合物に溶かし、Pd/C（250 mg、質量分率10％）、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（887 mg、6.37ミリモル）、トリエチルアミン（134 mg、1.33ミリモル）を順番に添加し、この系を水素ガスでパージし、25℃で16時間撹拌した。反応の完了をLC-MSによって測定した後、濾過し、濾液に水（100 ml）と酢酸エチル（200 ml）を添加して相を分離させ、水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1.98 g、5.83ミリモル）を添加し、この系を25℃で20分間撹拌し、ジクロロメタン（150 ml）を添加して層を分離させ、水相をジクロロメタン（100 ml×2）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を蒸留して乾燥させると、表題の化合物が白色で得られた（3.4 g、収率91.4％）。
【０２２７】
（2）硫酸水素(2S,5R)-2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルボキサミド)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０２２８】
【化３２】
2018515481.tif 000045
【０２２９】
硫酸(2S,5R)-2-((2-(t-ブチルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルのテトラ(n-ブチル)アンモニウム塩（3.4 g、4.85ミリモル）をジクロロメタン（16 ml）に添加し、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（8 ml）を添加した。0℃で0.5時間反応させ、LC-MSを利用して反応の完了を検出した。真空蒸留によって溶媒を除去し、アセトニトリル（150 ml）を超音波下で添加すると大量の沈殿物が得られた。吸引濾過の後、フィルタケークをアセトニトリル（20 ml×3）で洗浄し、真空中で乾燥させると、表題の化合物が得られた（1.52 g、86.9％）。
【０２３０】
分子式：C13H20N4O6S、分子量：360.4、LC-MS(m/z): 361.1[M+H]+
【０２３１】
表題の化合物を処理して5 mg/mlの水溶液を得た。表題の化合物の比旋光度は、中国薬局方2015年版の一般規則に記載されている光学的回転決定法0621に従うと-44±-2°に決定された。
【０２３２】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.14〜4.10 (m, 4 H)、4.02 (s, 2 H)、3.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、3.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、2.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、2.66〜2.60 (m, 2 H)、2.27〜2.22 (m, 2 H)、2.12〜2.06 (m, 1 H)、2.01〜1.96 (m, 1 H)、1.86〜1.79 (m, 1 H)、1.74〜1.68 (m, 1 H)。
【０２３３】
実施例2-A：硫酸水素(2R,5R)-2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物2-2）の調製
【０２３４】
【化３３】
2018515481.tif 000046
【０２３５】
（1）(R)-2-((t-ブトキシルカルボニル)アミノ-6-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-オキソ-ヘキサン酸エチルの調製
【０２３６】
【化３４】
2018515481.tif 000047
【０２３７】
DMSO（240 ml）を、THF（200 ml）にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（41 g、186.3ミリモル）とカリウムt-ブトキシド（20 g、178.2ミリモル）を溶かした溶液に添加し、25℃で2時間反応させた後、-15℃まで冷却した。THF（120 ml）に(R)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-(t-ブチル) 2-エチル（40 g、155.5ミリモル）を溶かした溶液を反応系に一滴ずつ添加し、3時間反応させた。反応が完了した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（200 ml）で反応を停止させ、酢酸エチル（200 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた（50 g）。
【０２３８】
（2） (R,Z)-5-((ベンジルオキシ)イミノ)-2-((t-ブトキシルカルボニル)アミノ)-6-クロロヘキサン酸エチルの調製
【０２３９】
【化３５】
2018515481.tif 000048
【０２４０】
(R)-2-((t-ブトキシルカルボニル)アミノ-6-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-オキソ-ヘキサン酸エチル（50 g、粗生成物）を酢酸エチル（200 ml）に溶かした後、O-ベンジルヒドロキシルアミノヒドロクロリド（26 g、162.9ミリモル）を添加し、60℃で3時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を飽和ブライン（200 ml）で洗浄すると、粗生成物が得られた（50 g）。
【０２４１】
（3）(R,E)-5-((ベンジルオキシ)イミノ)ピペリジン-2-カルボン酸エチルの調製
【０２４２】
【化３６】
2018515481.tif 000049
【０２４３】
(R,Z)-5-((ベンジルオキシ)イミノ)-2-((t-ブトキシルカルボニル)アミノ)-6-クロロヘキサン酸エチル（50 g、粗生成物）を酢酸エチル（200 ml）に溶かし、メチルスルホン酸（30 ml）を一滴ずつ添加し、50℃で3時間反応させた。反応が完了した後、25℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を泡がもはや発生しなくなるまで一滴ずつ添加した後、炭酸水素ナトリウム（10 g、119.0ミリモル）を添加し、この反応系を50℃まで加熱し、3時間激しく撹拌した。反応が完了した後、分離を実施し、有機相を飽和ブライン（200 ml）で洗浄し、濃縮すると、粗生成物が得られた（25 g）。
【０２４４】
（4）(2R)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸エチルの調製
【０２４５】
【化３７】
2018515481.tif 000050
【０２４６】
(R,E)-5-((ベンジルオキシ)イミノ)ピペリジン-2-カルボン酸エチル（25 g、粗生成物）を酢酸エチル（300 ml）と濃硫酸（20 ml）の混合溶媒に溶かした。25℃でシアノホウ水素化ナトリウム（10 g、158.7ミリモル）をバッチで添加し、反応を3時間継続させた。反応が完了した後、水（200 ml）を添加して抽出し、水層を炭酸水素ナトリウムでpH＝7に調節した後、酢酸エチル（200 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、濃縮すると、粗生成物が得られた（25 g）。
【０２４７】
（5）(2R,5R)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸エチルの調製
【０２４８】
【化３８】
2018515481.tif 000051
【０２４９】
(2R)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸エチル（25 g、粗生成物）をエタノール（80 ml）に溶かし、40℃まで加熱した後、エタノール（50 ml）にシュウ酸（9.0 g、100ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この系を1時間撹拌した。白い固体が沈殿したため温かくして濾過し、濾液を濃縮し、残留物を水（150 ml）に溶かし、炭酸水素ナトリウムでpH＝7に調節した後、酢酸エチル（150 ml×3）で抽出し、有機層をまとめ、濃縮し、残留物に対して逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ（アセトニトリル／水＝0％〜30％）を実施すると、生成物が得られた（2.5 g、5工程の収率は5.8％であった）。
【０２５０】
（6）(2R,5R)-6-(ベンジルオキシル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸エチルの調製
【０２５１】
【化３９】
2018515481.tif 000052
【０２５２】
(2R,5R)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸エチル（2.5 g、8.98ミリモル）とDIEA（4.6 g、35.6ミリモル）をDCM（80 ml）に溶かし、-10℃まで冷却し、トリホスゲン（1.0 g、3.37ミリモル）をゆっくりと添加した後、この系を移動させ、25℃で16時間反応させた。反応が完了した後、この系を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、生成物が得られた（1.5 g、収率は54.9％であった）。
【０２５３】
（7）(2R,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸の調製
【０２５４】
【化４０】
2018515481.tif 000053
【０２５５】
0℃にて、水（4 ml）に水酸化リチウム一水和物（414 mg、9.86ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ、THF（12 ml）と水（4 ml）の溶媒混合物の中の(2R,5R)-6-(ベンジルオキシル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸エチル（1.5 g、4.93ミリモル）に添加し、0℃で4時間反応させ、反応が完了した後、酢酸エチル（80 ml）を添加して抽出し、水層を0℃まで冷却し、希塩酸（1 M）でpH＝2に調節した後、DCM（50 ml×3）で抽出した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、生成物が得られた（0.12 g、収率は8.8％であった）。
【０２５６】
（8）6-((2R,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２５７】
【化４１】
2018515481.tif 000054
【０２５８】
(2R,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（0.12 g、0.43ミリモル）、6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（92 mg、0.43ミリモル）、トリエチルアミン（96 mg、0.95ミリモル）、HOBT（87 mg、0.64ミリモル）、EDCI（165 mg、0.86ミリモル）を順番にDCM（20 ml）に添加し、25℃で3時間反応させた。反応が完了した後、この反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、生成物が得られた（0.15 g、収率は73.4％であった）。
【０２５９】
（9）硫酸(2R,5R)-2-((2-(t-ブトキシルカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウムの調製
【０２６０】
【化４２】
2018515481.tif 000055
【０２６１】
6-((2R,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル（0.15 g、0.32ミリモル）、Pd/C（30 mg、10％）、三酸化イオウ-トリメチルアミン（53 mg、0.38ミリモル）、トリエチルアミン（13 mg、0.13ミリモル）を順番にイソプロパノール／水（10 ml、1：1）に添加し、水素雰囲気下で25℃にて16時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濾過し、濾液を蒸留してイソプロパノールを除去し、水層を酢酸エチル（10 ml）で洗浄した後、その水層に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（120 mg、0.35ミリモル）を添加し、25℃で1時間撹拌した後、水層をDCM（50 ml×3）で抽出し、有機層をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、生成物が得られた（0.17 g、収率は75.7％であった）。
【０２６２】
（10）硫酸水素(2R,5R)-2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０２６３】
【化４３】
2018515481.tif 000056
【０２６４】
硫酸(2R,5R)-2-((2-(t-ブトキシルカルボニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウム（0.17 g、0.24ミリモル）をDCM（2 ml）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（1 ml）を添加した。0.5時間反応させた後、反応溶液をアセトニトリル（10 ml）に注ぎ、固体が沈殿した後、イソプロパノール（5 ml）を添加し、濾過し、フィルタケークをアセトニトリル（10 ml）で洗浄し、乾燥させると、生成物が得られた（50 mg、収率は57.8％であった）。
【０２６５】
分子式：C13H20N4O6S、分子量：360.39、LC-MS (m/z): 361.2 (M+H+)
【０２６６】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.08〜4.12 (m, 4 H)、4.02 (s, 2 H)、3.90 (d, J = 6.8 Hz, 1 H)、3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1 H)、2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1 H)、2.59〜2.65 (m, 2 H)、2.20〜2.26 (m, 2 H)、2.06〜2.09 (m, 1 H)、1.94〜2.06 (m, 1 H)、1.78〜1.84 (m, 1 H)、1.66〜1.78 (m, 1 H)。
【０２６７】
実施例3：硫酸水素(2S,5R)-2-((2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルトリフルオロ酢酸塩（化合物3）の調製
【０２６８】
【化４４】
2018515481.tif 000057
【０２６９】
（1）1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルの調製
【０２７０】
【化４５】
2018515481.tif 000058
【０２７１】
反応フラスコに、4-オキソシクロヘキサン-1-カルボン酸エチル（50 g、293.76ミリモル）、トルエン（300 ml）、エチレングリコール（20 g、322.23ミリモル）、p-メチルフェニルスルホン酸（1 g、5.81ミリモル）を添加した。この反応溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（200 ml）を添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（200 ml×2）と水（200 ml×3）で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：20〜1：10）で精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（33 g、収率52.0％）。
【０２７２】
（2）1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボン酸ジエチルの調製
【０２７３】
【化４６】
2018515481.tif 000059
【０２７４】
反応フラスコにジイソプロピルアミン（10 g、98.82ミリモル）とテトラヒドロフラン（250 ml）を添加し、窒素ガスで3回パージし、この系にn-ブチルリチウム（41 ml）を窒素ガス保護下で-30℃にて一滴ずつ添加し、材料の添加が終了した後、-30℃で30分間反応させた。その後、テトラヒドロフラン（100 ml）に1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル（20 g、93.35ミリモル）を溶かした溶液を-78℃で一滴ずつ添加し、-78℃で1時間反応させた、テトラヒドロフラン（50 ml）にクロロギ酸エチル（12 g、110.57ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、-78℃で0.5時間反応させた。水（50 ml）を添加して反応を停止させ、酢酸エチル（300 ml）を添加して希釈し、相が分離した後、有機相を水（200 ml×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：20〜1：15）で精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（23 g、収率86.5％）。
【０２７５】
（3）1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイル)ジメタノールの調製
【０２７６】
【化４７】
2018515481.tif 000060
【０２７７】
窒素ガスの保護下で四水素化アルミニウムリチウム（7.3 g、192.4ミリモル）とテトラヒドロフラン（500 ml）を反応フラスコに添加した。テトラヒドロフラン（300 ml）に1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボン酸ジエチル（23 g、80.33ミリモル）を溶かした溶液を0℃で一滴ずつ添加し、0℃で30分間撹拌した。水（7.3 ml）を添加して反応を停止させ、濾過し、フィルタケークをテトラヒドロフラン（300 ml×3）で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：15〜1：5）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（14 g、収率87.5％）。
【０２７８】
（4）2-(2,4-ジメトキシベンジル)-8,11-ジオキサ-2-アザジスピロ[3.3.47.24]トリデカンの調製
【０２７９】
【化４８】
2018515481.tif 000061
【０２８０】
(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイル)ジメタノール（8 g、39.56ミリモル）をアセトニトリル（160 ml）に溶かし、そこにN,N-ジイソプロピルアミン（15.3 g、118.38ミリモル）を添加し、トリフルオロメチルスルホン酸無水物（24.6 g、87.19ミリモル）を-30℃で一滴ずつ添加した後、-30℃で30分間反応させ、N,N-ジイソプロピルアミン（15.3 g、118.38ミリモル）と(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミン（7.9 g、47.25ミリモル）を添加し、この系を80℃まで加熱して1.5時間反応させた。酢酸エチル（200 ml）を添加して希釈し、水（300 ml×3）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝1：50〜1：10）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（4 g、収率30％）。
【０２８１】
（5）8,11-ジオキサ-2-アザジスピロ[3.3.47.24]トリデカン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２８２】
【化４９】
2018515481.tif 000062
【０２８３】
高圧オートクレーブの中に2-(2,4-ジメトキシベンジル)-8,11-ジオキサ-2-アザジスピロ[3.3.47.24]トリデカン（4 g、12.00ミリモル）、メタノール（200 ml）、Pd/C（10％、800 mg）、トリエチルアミン（3.64 g、35.97ミリモル）、ジカルボン酸ジt-ブチル（3.14 g、14.39ミリモル）を添加し、水素ガスでパージし、80℃で一晩反応させた。この反応溶液を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：10〜1：5）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（2.1 g、収率62％）。
【０２８４】
（6）7-オキソ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２８５】
【化５０】
2018515481.tif 000063
【０２８６】
8,11-ジオキサ-2-アザジスピロ[3.3.47.24]トリデカン-2-カルボン酸t-ブチル（2 g、7.06ミリモル）とp-トルエンスルホン酸（244 mg、1.42ミリモル）をアセトンと水の溶媒混合物（10：1、30 ml）に溶かし、45℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：10〜1：2）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（1.2 g、収率71.0％）。
【０２８７】
（7）7-アミノ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２８８】
【化５１】
2018515481.tif 000064
【０２８９】
7-オキソ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸t-ブチル（1.2 g、5.01ミリモル）と酢酸アンモニウム（1.55 g、20.11ミリモル）をイソプロパノール（30 ml）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（380.76 mg、10.02ミリモル）を-20℃にてバッチで添加し、この反応溶液を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル（50 ml）で希釈し、水（30 ml×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：10〜1：1）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（800 mg、収率67％）。
【０２９０】
（8）7-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【０２９１】
【化５２】
2018515481.tif 000065
【０２９２】
窒素ガスの保護下で(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（1.09 g、3.95ミリモル）をDMF（20 ml）とN,N-ジイソプロピルアミン（1.28 g、9.90ミリモル）に溶かし、0℃でHATU（1.88 g、4.95ミリモル）を添加し、30分間撹拌した後、7-アミノ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸t-ブチル（800 mg、3.33ミリモル）を添加し、この反応溶液を室温で2時間撹拌した。酢酸エチル（50 ml）を添加し、この反応溶液を水（30 ml×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5〜1：1）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（600 mg、収率36.5％）。
【０２９３】
（9）硫酸(2S,5R)-2-((2-(t-ブチルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウムの調製
【０２９４】
【化５３】
2018515481.tif 000066
【０２９５】
7-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸t-ブチル（600 mg、1.20ミリモル）をイソプロパノールと水の溶媒混合物（1：1、10 ml）に溶かし、そこにSO3・NMe3（250 mg）とトリエチルアミン（363 mg、3.59ミリモル）を添加した後、Pd/C（質量分率10％、100 mg）を添加し、窒素ガスで3回パージし、水素ガスでパージし、反応物を室温で1時間撹拌し、濾過し、濾液を酢酸エチル（20 ml×2）で抽出し、水相に水（10 ml）と硫酸テトラブチルアンモニウム（2 ml）を添加した後、ジクロロメタン（20 ml×3）で抽出した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（400 mg、収率45.6％）。
【０２９６】
（10）硫酸水素(2S,5R)-2-((2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル・トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２９７】
【化５４】
2018515481.tif 000067
【０２９８】
硫酸(2S,5R)-2-((2-(t-ブチルオキシカルボニル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウム（400 mg、0.55ミリモル）をジクロロメタン（10 ml）に溶かし、0℃でトリフルオロ酢酸（1 ml）を一滴ずつ添加した。この系を0℃で1時間反応させ、エチルエーテル（30 ml）を添加し、濾過すると固体が得られた。その固体を高性能液体クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が黄色の固体として得られた（12 mg、収率6％）。
【０２９９】
分子式：C17H25F3N4O8S、分子量502.46、LC-MS(ES, m/z): 389[M+H]+
【０３００】
1H-NMR (300 MHz, D2O)δ：4.15 (s, 1H)、3.95 (d, J = 6 Hz, 1H)、3.91〜3.70 (m, 5H)、3.67〜3.54 (m, 2 H)、3.41〜3.34 (m, 1 H)、3.27〜3.20 (m, 1 H)、2.24〜1.92 (m, 4 H)、1.89〜1.51 (m, 5 H)、1.33〜1.21 (m, 2 H)。
【０３０１】
実施例4：硫酸水素(2S,5R)-2-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物4）の調製
【０３０２】
【化５５】
2018515481.tif 000068
【０３０３】
（1）(2S)-2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ-6-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-オキソヘキサン酸ベンジルの調製
【０３０４】
【化５６】
2018515481.tif 000069
【０３０５】
ヨウ化トリメチルスルホニル（16 g、72.7ミリモル）とカリウムt-ブトキシド（8 g、71.3ミリモル）をテトラヒドロフラン（100 ml）に添加し、DMSO（100 ml）を添加し、撹拌し、25℃で2時間反応させ、約-10℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（60 ml）に5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸(S)-2-ベンジル 1-t-ブチル（20 g、62.6ミリモル）を溶かした溶液を添加した。添加後、撹拌しながら低温で8時間反応させた。反応溶液の反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液（100 ml）で停止させ、抽出のため酢酸エチル（100 ml×3）を添加し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、120 mlまで濃縮した。粗生成物を次の反応工程で直接使用した。
【０３０６】
（2）(S)-5-((ベンジルオキシ)イミド)-2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロヘキサン酸ベンジルの調製
【０３０７】
【化５７】
2018515481.tif 000070
【０３０８】
O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（10.5 g、65.8ミリモル）を、酢酸エチルに前工程で得られた化合物を溶かした溶液（120 ml）に添加した後、酢酸エチル（80 ml）を添加した。この反応溶液を80℃まで加熱し、撹拌し、6時間反応させた後、25℃まで冷却した。塩化ナトリウムの飽和水溶液を添加して洗浄し、相を分離させ、分離された有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、100 mlまで濃縮し、次の反応工程で直接使用した。
【０３０９】
（3）(S)-5-((ベンジルオキシ)イミド)ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルの調製
【０３１０】
【化５８】
2018515481.tif 000071
【０３１１】
メチルスルホン酸（12 ml、0.185ミリモル）を、酢酸エチル（100 ml）に前工程で得られた(S)-5-((ベンジルオキシ)イミド)-2-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-クロロヘキサン酸ベンジルを溶かした溶液に添加し、40℃まで加熱し、撹拌し、2時間反応させた後、反応溶液を0℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100 ml）をゆっくりと添加し、50℃まで加熱し、撹拌し、2時間反応させた。相が分離し、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液（100 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（9.2 g、収率43.4％）。
【０３１２】
（4）(2S)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルの調製
【０３１３】
【化５９】
2018515481.tif 000072
【０３１４】
(S)-5-((ベンジルオキシ)イミド)ピペリジン-2-カルボン酸ベンジル（9 g、26.6ミリモル）を酢酸エチル（100 ml）に溶かし、濃硫酸（7 ml）を添加し、この系を-20℃まで冷却し、NaBH(OAc)3（11 g、51.9ミリモル）を添加した。この反応溶液を撹拌し、25℃で6時間反応させた後、水（100 ml）を添加した。この反応溶液をアンモニア水でpH 7に調節すると相が分離した。有機相を水（100 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、50 mlまで濃縮した。粗生成物を次の反応工程で直接使用した。
【０３１５】
（5）(2S,5R)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸シュウ酸ベンジルの調製
【０３１６】
【化６０】
2018515481.tif 000073
【０３１７】
前工程で得られた(2S)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸ベンジル（50 ml）を45℃まで加熱し、40℃のメタノール（20 ml）と、メタノール（5 ml）にシュウ酸（2.4 g、26.7ミリモル）を溶かした溶液を添加し、この系を0℃まで冷却し、6時間放置し、濾過し、フィルタケークを酢酸エチル（20 ml）で洗浄し、メタノール（25 ml）に添加し、80℃まで加熱し、完全に溶かし、25℃まで冷却し、2時間放置し、濾過し、フィルタケークをメタノール（5 ml）で洗浄し、乾燥させると、白色をした表題の化合物が得られた（4.3 g、収率37.7％）。
【０３１８】
（6）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸ベンジルの調製
【０３１９】
【化６１】
2018515481.tif 000074
【０３２０】
(2S,5R)-5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸シュウ酸ベンジル（3.7 g、8.6ミリモル）を酢酸エチル（50 ml）に添加し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（25 ml）を添加することによって洗浄し、相を分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、アセトニトリル（50 ml）を添加して溶かした後、トリエチルアミン（1.8 g、17.8ミリモル）を添加し、0℃まで冷却し、トリホスゲン（1.2 g、4ミリモル）を添加した。添加後、この系を撹拌し、25℃で30分間反応させた後、4-ジメチルアミノピリジン（0.1 g、0.8ミリモル）を添加し、16時間にわたって連続的に反応させた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100 ml）とジクロロメタン（100 ml）を添加し、相を分離させた。水相をジクロロメタン（100 ml）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた（2.2 g、収率71.0％）。
【０３２１】
（7）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸の調製
【０３２２】
【化６２】
2018515481.tif 000075
【０３２３】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸ベンジル（2 g、5.46ミリモル）をテトラヒドロフラン（20 ml）に溶かし、水（5 ml）に水酸化リチウム一水和物（0.3 g、7.14ミリモル）を溶かした溶液を添加し、撹拌し、25℃で16時間反応させた。水（20 ml）と酢酸エチル（20 ml）を添加し、5分間撹拌した。相が分離し、水相を酢酸エチル（10 ml）で洗浄した。希塩酸（11モル/l）を添加してpH値を2〜3に調節した。水相を酢酸エチル（20 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（1.2 g、収率80％）。
【０３２４】
（8）3-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチルの調製
【０３２５】
【化６３】
2018515481.tif 000076
【０３２６】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（0.5 g、1.8ミリモル）、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチル（0.4 g、1.8ミリモル）、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール（0.25 g、1.8ミリモル）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（0.7 g、3.6ミリモル）、トリエチルアミン（0.4 g、3.9ミリモル）をジクロロメタン（10 ml）に溶かし、撹拌し、窒素ガス保護下で25℃にて16時間反応させた。この反応溶液を真空中で蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた（0.4 g、収率46.5％）。
【０３２７】
（9）3-((2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチルの調製
【０３２８】
【化６４】
2018515481.tif 000077
【０３２９】
3-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチル（0.4 g、0.82ミリモル）をメタノール（10 ml）に溶かし、Pd/C（50 mg）を添加した。この反応溶液を撹拌し、圧縮水素ガスのもとで25℃にて6時間反応させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題の化合物が得られた（0.3 g、収率93.8％）。
【０３３０】
（10）硫酸(2S,5R)-2-((8-(t-ブチルオキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウム塩の調製
【０３３１】
【化６５】
2018515481.tif 000078
【０３３２】
3-((2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸t-ブチル（0.3 g、0.76ミリモル）をイソプロパノール（3 ml）と水（3 ml）に溶かし、トリエチルアミン（20 mg、0.2ミリモル）と三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（0.15 g、1.1ミリモル）を添加した。この反応溶液を撹拌し、25℃で12時間反応させ、酢酸エチル（10 ml）と水（10 ml）を添加した。相が分離し、水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.26 g、0.76ミリモル）の水溶液を添加し、ジクロロメタン（10 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色をした表題の化合物が得られた（0.32 g、収率59.2％）。
【０３３３】
（11）硫酸水素(2S,5R)-2-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物4）の調製
【０３３４】
【化６６】
2018515481.tif 000079
【０３３５】
硫酸(2S,5R)-2-((8-(t-ブチルオキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウム塩（0.32 g、0.45ミリモル）をジクロロメタン（5 ml）に溶かし、トリフルオロ酢酸（1 ml）を添加した。この反応系を撹拌し、25℃で1時間反応させた後、反応溶液を濃縮し、エチルエーテル（10 ml）を添加し、30分間撹拌し、濾過した。得られたフィルタケークをアセトン（10 ml）に添加し、撹拌し、アセトンにイソオクタン酸ナトリウムを溶かした溶液を添加した。この系をpH＝5に調節し、濾過し、得られたフィルタケークを分離し、Combiflash自動高速精製クロマトグラフィ（移動相は水であった）によって精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（30 mg、収率17.6％）。
【０３３６】
分子式：C14H22N4O6S、分子量：374.4、LC-MS(m/z): 375.3[M+H]+
【０３３７】
1H-NMR (400 MHz, MeOD)δ：4.19 (s, 1 H)、4.08〜4.05 (m, 3 H)、3.35〜3.31 (m, 1 H)、3.05〜3.01 (m, 1 H)、2.38〜2.06 (m, 10 H)、1.98〜1.81 (m, 2 H)。
【０３３８】
実施例5：硫酸水素(2S,5R)-2-((3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物5）の調製
【０３３９】
【化６７】
2018515481.tif 000080
【０３４０】
（1）8-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチルの調製
【０３４１】
【化６８】
2018515481.tif 000081
【０３４２】
8-オキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチル（0.8 g、3.55ミリモル）と(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミン（0.6 g、3.59ミリモル）をジクロロメタン（10 ml）に溶かし、酢酸（20μl）とトリアセチルオキシホウ水素化ナトリウム（2 g、9.44ミリモル）を添加し、撹拌し、25℃で2時間反応させた。この反応溶液の反応を水（10 ml）を用いて停止させ、相を分離させ、ジクロロメタン（20 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）で精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた（0.8 g、収率61.5％）。
【０３４３】
（2）8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチルの調製
【０３４４】
【化６９】
2018515481.tif 000082
【０３４５】
8-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチル（0.8 g、2.12ミリモル）をメタノール（10 ml）に溶かし、Pd/C（0.1 g）を添加した。この反応系を撹拌し、圧縮水素ガス下で25℃にて16時間反応させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題の化合物が無色の油として得られた（0.46 g、収率95.8％）。
【０３４６】
（3）8-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチルの調製
【０３４７】
【化７０】
2018515481.tif 000083
【０３４８】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（0.56 g、2.03ミリモル）、8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチル（0.46 g、2.03ミリモル）、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール（0.3 g、2.22ミリモル）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（0.8 g、4.17ミリモル）、トリエチルアミン（0.4 g、3.9ミリモル）をジクロロメタン（10 ml）に溶かし、撹拌し、窒素ガス保護下で25℃にて16時間反応させた。この反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして得られた（0.52 g、収率53.1％）。
【０３４９】
（4）8-((2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチルの調製
【０３５０】
【化７１】
2018515481.tif 000084
【０３５１】
8-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチル（0.5 g、1.03ミリモル）をメタノール（10 ml）に溶かし、Pd/C（50 mg）を添加した。この反応系を撹拌し、圧縮水素ガス下で25℃にて16時間反応させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題の化合物が無色の形態で得られた（0.37 g、収率90.2％）。
【０３５２】
（5）8-((2S,5R)-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチルの調製
【０３５３】
【化７２】
2018515481.tif 000085
【０３５４】
8-((2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチル（0.37 g、0.94ミリモル）をイソプロパノール（3 ml）と水（3 ml）に溶かした後、トリエチルアミン（25 mg、0.25ミリモル）と三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（0.15 g、1.08ミリモル）を添加した。この反応系を撹拌し、25℃で16時間反応させた。酢酸エチル（10 ml）と水（10 ml）を添加し、撹拌した後、相が分離した。水相にBu4NHSO4（0.33 g、0.97ミリモル）を添加し、水相をジクロロメタン（10 ml×3）で抽出した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が無色の形態で得られた（0.42 g、収率95.4％）。
【０３５５】
（6）硫酸水素(2S,5R)-2-((3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物5）の調製
【０３５６】
【化７３】
2018515481.tif 000086
【０３５７】
8-((2S,5R)-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸t-ブチル（0.42 g、0.88ミリモル）をジクロロメタン（5 ml）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（1 ml）を添加した。この反応溶液を撹拌し、25℃で1時間反応させ、濃縮し、アセトン（10 ml）を添加した。この反応溶液を10分間撹拌し、アセトンにイソ-オクタン酸ナトリウムを溶かした溶液を添加した。この反応系のpHを5に調節し、10分間撹拌し、濾過し、得られたフィルタケークを分離し、Combiflash自動高速精製クロマトグラフィ（移動相は水であった）によって精製すると、表題の化合物が白色の形態で得られた（30 mg、収率9.1％）。
【０３５８】
分子式：C14H22N4O6S、分子量：374.4、LC-MS(m/z): 375.1[M+H]+
【０３５９】
1H-NMR (400 MHz, MeOD)δ：4.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、4.17(s, 1H)、4.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、3.85〜3.83 (m, 1H)、3.59 (d, J =13.2 Hz, 1H)、3.08〜3.02 (m, 3H)、2.59〜2.55 (m, 2H)、2.25〜2.20 (m, 1H)、2.09〜2.06 (m, 4H)、1.95〜1.81 (m, 4H)。
【０３６０】
実施例6：硫酸(2S,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製（化合物6のナトリウム塩）（方法I）
【０３６１】
【化７４】
2018515481.tif 000087
【０３６２】
（1）(2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバミン酸t-ブチルの調製
【０３６３】
【化７５】
2018515481.tif 000088
【０３６４】
2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバミン酸t-ブチル（1 g、4.71ミリモル）をジクロロメタン（20 ml）に溶かし、0℃でホルムアルデヒド水溶液（質量分率40％、1.9 g、63.28ミリモル）、酢酸（141 mg、2.35ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（592 mg、9.42ミリモル）を添加した。材料の添加後、この反応溶液を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタン（30 ml）を添加して希釈し、水（30 ml×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1から10：1へ）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（900 mg、収率84.0％）。
【０３６５】
（2）2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンヒドロクロリドの調製
【０３６６】
【化７６】
2018515481.tif 000089
【０３６７】
(2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル（900 mg、3.98ミリモル）をジクロロメタン（30 ml）に溶かし、塩化水素ガスで30分間パージした。反応溶液を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（600 mgの粗生成物）。
【０３６８】
（3）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０３６９】
【化７７】
2018515481.tif 000090
【０３７０】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（1.2 g、4.34ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）に溶かし、ヘキサフルオロリン酸2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素（2.11 g、5.55ミリモル）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.7 g、13.15ミリモル）を添加し、室温で0.5時間撹拌し、2-メチル2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンヒドロクロリド（600 mg、3.69ミリモル）を添加し、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（50 ml）を添加して希釈し、水（30 ml×3）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜5：1）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（400 mg、収率26.0％）。
【０３７１】
（4）硫酸(2S,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルトリメチルアンモニウムの調製
【０３７２】
【化７８】
2018515481.tif 000091
【０３７３】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（350 mg、0.91ミリモル）をイソプロパノールと水の溶媒混合物（1：1、15 ml）に溶かし、トリエチルアミン（275 ml、2.72ミリモル）、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（253 mg、1.81ミリモル）、Pd/C（80 mg）を添加し、この系を真空にし、窒素ガスで3回パージした後、水素ガスでパージし、室温で1.5時間撹拌した。濾過して触媒を除去し、濾液を高性能液体クロマトグラフィによって分離すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（100 mg、収率25％）。
【０３７４】
（5）硫酸(2S,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製
【０３７５】
【化７９】
2018515481.tif 000092
【０３７６】
硫酸(2S,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルトリメチルアンモニウム（100 mg、0.23ミリモル）をメタノール（5 ml）に溶かし、イソ-オクタン酸ナトリウム（191 mg、1.15ミリモル）を添加した。添加後、室温で一晩撹拌し、粗性生成物を分離用高性能液体クロマトグラフィで分離すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（15 mg、収率16％）。
【０３７７】
分子式：C15H21N4NaO6S、分子量：396.4、LC-MS(m/z): 375[M+H]+
【０３７８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：4.69〜3.78 (m, 7H)、3.41〜3.16 (m, 1H)、2.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H)、2.79 (s, 3H)、2.64〜2.53 (m, 2H)、2.35〜2.23 (m, 2H)、2.10〜1.95 (m, 2H)、1.87〜1.68 (m, 2H)。
【０３７９】
実施例6：硫酸水素(2S,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウム（化合物6）の調製（方法II）
【０３８０】
（1）硫酸水素(2S,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製
【０３８１】
【化８０】
2018515481.tif 000093
【０３８２】
硫酸水素(2S,5R)-2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（46.0 g、0.127モル、その調製法は実施例2に見ることができる）を水（460 ml）に添加し、この系に、ホルムアルデヒド（51.53 g、0.635モル）の水溶液、メタノール（65 ml）、Pd/C（4.6 g）を添加し、この系を水素ガスで3回パージし、25℃で48時間反応させ、HPLCで原料を分析することによって反応の完了を明らかにした。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して約90 mlの残留物を取得した後、濾液を一滴ずつイソプロパノール（1380 ml）に入れると固体が沈殿し、濾過後、フィルタケークを無水メタノール（100 ml）で洗浄すると、表題の化合物が得られた（26 g、収率は54.4％であった）。
【０３８３】
分子式：C14H22N4O6S、分子量：374.4、LC-MS(M/e)：375.2(M+H+)
【０３８４】
表題の化合物を処理して5 mg/mlの水溶液を取得し、表題の化合物の比旋光度を中国薬局方2015年版の一般規則に記載されている光学的回転決定法0621に従って求めると、-46±-2°であった。
【０３８５】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.34〜4.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、4.20〜4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、4.10〜4.14 (m, 2H)、4.0〜4.03 (d, J = 12Hz, 1H)、3.88〜3.95 (m, 2H)、3.19〜3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、2.92〜2.95 (d, J = 14.0 Hz,1H)、2.78 (s, 3H)、2.58〜2.62 (m, 2H)、2.21〜2.27 (m, 2H)、1.93〜2.10 (m, 2H)、1.75〜1.82 (m, 1H)、1.66〜1.70 (m, 1H)。
【０３８６】
実施例6-A：硫酸水素(2R,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3,3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-6-イル（化合物6-2）の調製
【０３８７】
【化８１】
2018515481.tif 000094
【０３８８】
（1）硫酸水素(2R,5R)-2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０３８９】
この化合物を調製する方法は実施例2-Aを参照することができよう。表題の化合物が最終的に得られた（60 mg、収率72.3％）。
【０３９０】
（2）硫酸水素(2R,5R)-2-((2-メチル-2-アザスピロ[3,3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-6-イルの調製
【０３９１】
【化８２】
2018515481.tif 000095
【０３９２】
硫酸水素(2R,5R)-2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（50 mg、0.139ミリモル）を水（50 ml）とメタノール（3 ml）の溶媒混合物に溶かした後、この系にホルムアルデヒドの水溶液（0.5 ml、37％）とPd/C（20 mg）を添加し、水素で25℃にて16時間パージし、蒸留してメタノールを除去し、残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ（アセトニトリル／水＝0％〜20％）で精製すると、表題の化合物が得られた（9 mg、収率17.3％）。
【０３９３】
分子式：C14H22N4O6S、分子量：374.41、LC-MS(m/z)：375.1(M+H+)
【０３９４】
実施例7：硫酸(2S,5R)-2-((2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウム（化合物7）の調製
【０３９５】
【化８３】
2018515481.tif 000096
【０３９６】
（1）(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバミン酸t-ブチルの調製
【０３９７】
【化８４】
2018515481.tif 000097
【０３９８】
2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバミン酸t-ブチル（900 mg、4.24ミリモル）をジクロロメタン（30 ml）に溶かし、アセトアルデヒド水溶液（質量分率40％、2.3 g、52.21ミリモル）と酢酸（127 mg、2.11ミリモル）を0℃で添加した。シアノホウ水素化ナトリウム（534 mg、8.50ミリモル）をバッチで添加した。材料の添加後、反応溶液を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタン（30 ml）を添加して希釈し、水（30 ml×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜10：1）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（800 mg、収率78.6％）。
【０３９９】
（2）2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンヒドロクロリドの調製
【０４００】
【化８５】
2018515481.tif 000098
【０４０１】
(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル（800 mg、3.33ミリモル）をジクロロメタン（15 ml）に溶かし、塩化水素ガスでパージし、この反応溶液を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（480 mgの粗生成物）。
【０４０２】
（3）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４０３】
【化８６】
2018515481.tif 000099
【０４０４】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（828 mg、3.00ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（990 mg、7.66ミリモル）とヘキサフルオロリン酸2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素（1.46 g、3.84ミリモル）を添加し、室温で0.5時間撹拌し、2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンヒドロクロリド（480 mg、2.72ミリモル）を添加し、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（50 ml）を添加して希釈し、水（30 ml×3）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜5：1）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（300 mg、収率27.7％）。
【０４０５】
（4）硫酸(2S,5R)-2-((2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルトリメチルアンモニウムの調製
【０４０６】
【化８７】
2018515481.tif 000100
【０４０７】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（300 mg、0.75ミリモル）をイソプロパノールと水の混合溶液（1：1、10 ml）に溶かし、トリエチルアミン（227 mg、2.25ミリモル）、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（208 mg、1.49ミリモル）、Pd/C（50 mg）を添加し、この系を真空にし、窒素ガスで3回パージした後、水素ガスでパージし、室温で1.5時間撹拌した。吸引濾過を実施して触媒を除去し、濾液を分離用高性能液体クロマトグラフィによって分離すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（50 mg、収率15％）。
【０４０８】
（5）硫酸(2S,5R)-2-((2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製
【０４０９】
【化８８】
2018515481.tif 000101
【０４１０】
硫酸(2S,5R)-2-((2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルトリメチルアンモニウム（50 mg、0.11ミリモル）をメタノール（5 ml）に溶かし、イソ-オクタン酸ナトリウム（93 mg、0.56ミリモル）を添加した。添加後、室温で24時間撹拌し、粗生成物を分離用高性能液体クロマトグラフィによって分離すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（3 mg、収率7％）。
【０４１１】
分子式：C15H23N4NaO6S、分子量：410.4、LC-MS(m/z): 389[M+H]+
【０４１２】
1H-NMR (300 MHz, D2O)δ：4.17〜3.88 (m, 6H)、3.20〜3.15 (m, 1H)、3.05〜1.90 (m, 3H)、2.60〜2.40 (m, 2H)、2.27〜2.20 (m, 2H)、2.04〜1.94 (m, 2H)、1.84〜1.70 (m, 2H)、1.10〜1.00 (m, 3H)。
【０４１３】
実施例8：硫酸(2S,5R)-2-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製（化合物8）
【０４１４】
【化８９】
2018515481.tif 000102
【０４１５】
（1）(1) (2S,5R)-N-(2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４１６】
【化９０】
2018515481.tif 000103
【０４１７】
反応粗生成物をジクロロメタン（20 ml）に溶かし、無水酢酸（0.2 ml）とトリエチルアミン（710 mg、7.0ミリモル）を25℃で添加し、撹拌し、4.0時間反応させた。反応の完了をLC-MSによって測定した後、真空濃縮を実施し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜30：1）で精製すると、表題の化合物が油として得られた（890 mg、収率89.1％）。
【０４１８】
（2）硫酸(2S,5R)-2-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウムの調製
【０４１９】
【化９１】
2018515481.tif 000104
【０４２０】
(2S,5R)-N-(2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（0.89 g、2.16ミリモル）をイソプロパノール（20 ml）と水（20 ml）の溶媒混合物に溶かし、Pd/C（89 mg、質量分率10％）、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（361 mg、2.59ミリモル）、トリエチルアミン（54.6 mg、0.54ミリモル）を順番に添加し、水素ガスでパージし、25℃で16時間撹拌した。反応の完了をLC-MSによって測定した後、吸引濾過を実施し、濾液を濃縮し、水（50 ml）と酢酸エチル（100 ml）を添加し、相を分離して水相を取得し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（807 mg、2.38ミリモル）を添加し、25℃で0.5時間撹拌した後、ジクロロメタン（100 ml）を添加し、相を分離して有機相を取得し、それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を濃縮すると、白色をした表題の化合物がえられた（1.2 g、収率86.3％）。
【０４２１】
（3）硫酸(2S,5R)-2-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製
【０４２２】
【化９２】
2018515481.tif 000105
【０４２３】
硫酸(2S,5R)-2-((2-アセチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウム（0.2 g、0.31ミリモル）をイソブタノール（5 ml）と水（0.05 ml）の溶媒混合物に溶かし、撹拌しながらイソ-オクタン酸ナトリウム（103 mg、0.62ミリモル）を添加し、25℃で2.0時間撹拌し、真空中で濃縮し、イソブタノール（1 ml）を添加し、超音波下で振盪し、吸引濾過して白色の固体を取得し、その固体をメタノール（5 ml）に溶かし、濃縮し、分離用逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル：水＝0〜37％）によって分離すると、白色をした表題の化合物が得られた（30 mg、収率22.8％）。
【０４２４】
分子式：C15H21N4NaO7S、分子量：424.4、LC-MS(m/z): 403.1[M+H]+
【０４２５】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.25 (s, 1H)、4.15〜4.11 (m, 3H)、4.00 (s, 1H)、3.93〜3.88 (m, 2H)、3.27〜3.22 (m, 1H)、2.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、2.58〜2.52 (m, 2H)、2.22〜2.17 (m, 2H)、2.12〜1.97 (m, 2H)、1.84〜1.70 (m, 5H)。
【０４２６】
実施例9：硫酸水素(2S,5R)-2-((2-(メチルスルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物9）の調製
【０４２７】
【化９３】
2018515481.tif 000106
【０４２８】
（1）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-(メチルスルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４２９】
【化９４】
2018515481.tif 000107
【０４３０】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-N-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドとトリエチルアミン（773 mg、7.65ミリモル）をジクロロメタン（16 ml）に溶かし、0℃まで冷却し、塩化メチルスルホニル（436 mg、3.82ミリモル）をゆっくりと一滴ずつ添加し、一滴ずつの添加の後、25℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応の完了後、水（100 ml）とジクロロメタン（100 ml）を添加し、層化させて有機相を取得し、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝4：1〜1：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（750 mg、2工程の収率65.8％）。
【０４３１】
（2）(2S,5R)-6-ヒドロキシル-N-(2-(メチルスルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４３２】
【化９５】
2018515481.tif 000108
【０４３３】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-(メチルスルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（400 mg、0.9ミリモル）をメタノール（30 ml）に溶かし、Pd/C（40 mg、10％w/w）を添加し、水素ガスでパージし、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、吸引濾過を実施し、濾液を蒸留して乾燥させると、表題の化合物が得られた。それを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４３４】
（3）硫酸水素(2S,5R)-2-((2-(メチルスルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０４３５】
【化９６】
2018515481.tif 000109
【０４３６】
前工程からの生成物(2S,5R)-6-ヒドロキシル-N-(2-(メチルスルホニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドをイソプロパノール（20 ml）と水（20 ml）の溶媒混合物に溶かし、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（150 mg、1.08ミリモル）とトリエチルアミン（23 mg、0.23ミリモル）を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、水（50 ml）と酢酸エチル（100 ml）を添加し、層化させて水相を取得し、その水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（340 mg、1.0ミリモル）を添加し、25℃で20分間撹拌した後、ジクロロメタン（100 ml）を添加し、層を分離して有機相を取得し、水相をジクロロメタン（50 ml×2）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を蒸留して乾燥させると、白色の粗生成物の形態になった表題の化合物が得られた。この粗生成物をイソブタノールと水の溶媒混合物（100：1、10 ml）に溶かし、イソ-オクタン酸ナトリウム（300 mg、1.8ミリモル）を添加し、25℃で2時間撹拌して白色の固体を沈殿させ、濾過し、フィルタケークを乾燥させると、表題の化合物が得られた（37 mg、2工程の収率9.4％）。
【０４３７】
分子式：C14H22N4O8S2、分子量：438.5、LC-MS(m/z): 437.1[M+H]+
【０４３８】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.13〜4.09 (m, 2H)、3.96 (s, 2H)、3.90〜3.85 (m, 3H)、3.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、2.96〜2.92 (m, 4H)、2.57〜2.52 (m, 2H)、2.20〜2.15 (m, 2H)、2.10〜1.94 (m, 2H)、1.83〜1.66 (m,2H)。
【０４３９】
実施例10：硫酸水素(2S,5R)-7-オキソ-2-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イルカルバモイル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物10）の調製
【０４４０】
【化９７】
2018515481.tif 000110
【０４４１】
（1）スピロ[3.3]ヘプタン-2-オールの調製
【０４４２】
【化９８】
2018515481.tif 000111
【０４４３】
スピロ[3.3]ヘプタン-2-オン（1.1 g、10ミリモル）をメタノール（50 ml）に添加し、氷浴で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（418 mg、11ミリモル）をゆっくりとバッチで添加した後、25℃まで加熱し、2時間反応させた。反応の完了後、真空濃縮を実施し、酢酸エチル（100 ml）を添加し、水（30 ml）と飽和ブライン（30 ml）で順番に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、無色の油生成物が得られた（962 mg、収率85.9％）。
【０４４４】
（2）2-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
【０４４５】
【化９９】
2018515481.tif 000112
【０４４６】
スピロ[3.3]ヘプタン-2-オール（962 mg、8.6ミリモル）、フタルイミド（1.26 g、8.6ミリモル）、トリフェニルホスフィン（4.51 g、17.2ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（50 ml）に溶かし、窒素ガスで保護し、アゾジカルボン酸ジエチル（3.0 g、17.2ミリモル）を氷浴下で一滴ずつ添加した。添加後、25℃まで加熱し、2時間反応させ、酢酸エチル（150 ml）を添加し、飽和ブライン（100 ml）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）で精製すると、生成物が得られた（1.56 g、収率75.2％）。
【０４４７】
（3）スピロ[3.3]ヘプタン-2-アミンの調製
【０４４８】
【化１００】
2018515481.tif 000113
【０４４９】
2-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（1.56 g、6.47ミリモル）をメタノール（30 ml）に溶かし、ヒドラジン一水和物（1.88 g、30ミリモル、80％）を添加し、20℃で6時間反応させた。反応の完了後、反応溶液を吸引濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチル（150 ml）を添加し、水（100 ml）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）で精製すると、生成物が得られた（561 mg、収率78.1％）。
【０４５０】
（4）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４５１】
【化１０１】
2018515481.tif 000114
【０４５２】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（500 mg、1.81ミリモル）、スピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン（201 mg、1.81ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（384 mg、2.0ミリモル）、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール（270 mg、2.0ミリモル）、トリエチルアミン（202 mg、2.0ミリモル）をジクロロメタン（30 ml）に溶かし、20℃で2時間反応させた。反応の完了後、酢酸エチル（200 ml）を添加し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（100 ml）と飽和ブライン（100 ml）で順番に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）で精製すると、生成物が得られた（371 mg、収率55.5％）。
【０４５３】
（5）(2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４５４】
【化１０２】
2018515481.tif 000115
【０４５５】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（371 mg、1.0ミリモル）をメタノール（15 ml）に溶かし、Pd/C触媒（9.6 mg、10％）を添加し、水素ガスでパージし、1時間反応させた。反応後、吸引濾過と真空濃縮を実施すると、無色の油生成物が得られた（225 mg、収率80.6％）。
【０４５６】
（6）硫酸水素(2S,5R)-7-オキソ-2-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イルカルバモイル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０４５７】
【化１０３】
2018515481.tif 000116
【０４５８】
(2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-N-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（225 mg、0.81ミリモル）、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（125 mg、0.90ミリモル）をイソプロパノール（15 ml）と水（15 ml）の溶媒混合物に溶かし、25℃で12時間反応させ、水（50 ml）を添加し、酢酸エチル（50 ml）で洗浄し、水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（9.6 g、60ミリモル）を添加し、25℃で1時間反応させ、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、アセトニトリル（1 ml）で洗浄し、吸引濾過すると、生成物が白色の固体として得られた（63 mg、収率21.8％）。
【０４５９】
分子式：C14H21N3O6S、分子量：359.4、LC-MS(m/z): 360.1[M+H]+
【０４６０】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.10〜4.08 (m, 1 H)、4.05〜3.95 (m, 1 H)、3.87〜3.85 (m, 1 H)、3.21〜3.16 (m, 1H)、2.94〜2.90 (m, 1H)、2.41〜2.23 (m, 2H)、2.10〜2.02 (m, 1H)、1.95〜1.90 (m, 3H)、1.85〜1.65 (m, 8H)。
【０４６１】
実施例11：硫酸水素(2S,5R)-2-((6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物11）の調製
【０４６２】
【化１０４】
2018515481.tif 000117
【０４６３】
（1）(6-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル) カルバミン酸t-ブチルの調製
【０４６４】
【化１０５】
2018515481.tif 000118
【０４６５】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（0.5 g、1.8ミリモル）と(6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル（0.5 g、2.2ミリモル）をジクロロメタン（50 ml）に溶かし、窒素ガス保護下で0℃まで冷却し、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール（0.4 g、3.0ミリモル）、トリエチルアミン（0.9 g、8.9ミリモル）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（0.7 g、3.7ミリモル）を添加し、25℃まで加熱し、16時間反応させた。反応の完了後、水（50 ml）とジクロロメタン（50 ml）を添加し、相を分離して有機相を取得し、濃縮の後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（0.4 g、収率45.9％）。
【０４６６】
（2）6-((2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルの調製
【０４６７】
【化１０６】
2018515481.tif 000119
【０４６８】
(6-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸t-ブチル（0.4 g、0.83ミリモル）をメタノール（30 ml）に溶かし、Pd/C（10％、40 mg）を添加し、水素ガスでパージし、25℃で16時間反応させた。反応の完了後、反応溶液を吸引濾過し、濾液を濃縮すると表題の化合物が得られた。それを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４６９】
（3）硫酸(2S,5R)-2-((6-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウムの調製
【０４７０】
【化１０７】
2018515481.tif 000120
【０４７１】
前工程からの生成物である6-((2S,5R)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバミン酸t-ブチルをイソプロパノール（20 ml）と水（20 ml）の溶媒混合物に溶かし、トリメチルアンモニウム-三酸化イオウ複合体（0.2 g、1.4ミリモル）とトリエチルアミン（30 mg、0.3ミリモル）を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、水（50 ml）と酢酸エチル（100 ml）を添加した。層を分離させた後、水相を取得し、その水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.6 g、1.77ミリモル）を添加し、25℃で20分間撹拌した後、ジクロロメタン（100 ml）を添加し、層化させて有機相を取得し、水相をジクロロメタン（50 ml×2）で抽出し、すべての有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を濃縮し、全有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を濃縮すると、表題の化合物が得られた。それを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４７２】
（4）(2S,5R)-2-((6-アミノ スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル 水素 硫酸の調製
【０４７３】
【化１０８】
2018515481.tif 000121
【０４７４】
生成物である硫酸(2S,5R)-2-((6-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウムをジクロロメタン（20 ml）に溶かし、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（10 ml）を添加し、0℃で0.5時間反応させた。反応の完了後、真空濃縮によって粗生成物を取得し、その粗生成物をアセトニトリル（40 ml×3）で洗浄すると、表題の化合物が得られた（90 mg、3工程の収率29.0％）。
【０４７５】
分子式：C14H22N4O6S、分子量：374.4、LC-MS(m/z): 375.1[M+H]+
【０４７６】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.12〜4.10 (m, 2H)、3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、3.70〜3.60 (m, 1H)、3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H) 〜2.95 (dd, J 1= 12.0 Hz, J 2= 10.4 Hz ,1H)、2.46〜2.43 (m, 2H)、2.31〜2.27 (m, 2H)、2.15〜2.14 (m, 2H)、2.13〜2.11 (m, 3H)、2.10〜1.97 (m, 3H)、1.88〜1.75 (m, 1H)、1.73〜1.62 (m, 1H)。
【０４７７】
実施例12：硫酸水素(2S,5R)-2-((2-ブチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物12）の調製
【０４７８】
【化１０９】
2018515481.tif 000122
【０４７９】
（1）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-ブチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４８０】
【化１１０】
2018515481.tif 000123
【０４８１】
反応粗生成物をテトラヒドロフラン（20 ml）に溶かし、0℃でブチルアルデヒド（0.67 g、9.3ミリモル）を添加し、撹拌し、1時間反応させ、トリアセチルオキシホウ水素化ナトリウム（1.97 g、9.3ミリモル）を添加し、0.5時間撹拌した。反応の完了をLC-MSによって測定した後、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜10：1）で精製すると、表題の化合物が油として得られた（550 mg、2工程の収率55.0％）。
【０４８２】
（2）(2S,5R)-N-(2-ブチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４８３】
【化１１１】
2018515481.tif 000124
【０４８４】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-ブチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（0.55 g、1.3ミリモル）をメタノール（20 ml）に溶かし、Pd/C（55 mg、質量分率10％）を添加し、水素ガスでパージし、25℃で3時間撹拌した。反応の完了をLC-MSによって測定した後、吸引濾過を実施し、濾液を濃縮すると、表題の化合物が得られた（435 mg、収率99.5％）。
【０４８５】
（3）硫酸水素(2S,5R)-2-((2-ブチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０４８６】
【化１１２】
2018515481.tif 000125
【０４８７】
(2S,5R)-N-(2-ブチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（435 mg、1.29ミリモル）をピリジン（10 ml）に溶かし、撹拌しながら三酸化イオウ-ピリジン複合体（575 mg、3.61ミリモル）を添加し、25℃で17時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（50 ml）を添加し、超音波下で振盪し、濾過して白色の固体を取得し、その固体をアセトニトリル（10 ml）に溶かし、トリフルオロ酢酸（0.5 ml）を添加し、超音波下で振盪すると白色の沈殿物が発生し、吸引濾過し、固体を水（3 ml）に溶かし、分離用逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル：水＝0〜37％）によって分離すると、白色になった表題の化合物が得られた（20 mg、収率3.7％）。
【０４８８】
分子式：C17H28N4O6S、分子量：416.5、LC-MS(m/z): 417.2[M+H]+
【０４８９】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.25〜4.23 (m, 1H)、4.11〜3.86 (m, 6H)、3.18 (d, J=11.2 Hz, 1H)、3.05〜2.89 (m, 3H)、2.68〜2.59 (m, 1H)、2.57〜2.48 (s, 1H)、2.27〜2.17 (m, 2H)、2.06〜1.92 (m, 2H)、1.83〜1.73 (m, 1H)、1.69〜1.60 (m, 1H)、1.42〜1.35 (m, 2H)、1.25〜1.16 (m, 2H)、0.79〜0.71 (m, 3H)。
【０４９０】
実施例13：硫酸水素(2S,5R)-2-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物13）の調製
【０４９１】
【化１１３】
2018515481.tif 000126
【０４９２】
（1）(2S,5R)-6-(フェニルメトキシ)-N-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４９３】
【化１１４】
2018515481.tif 000127
【０４９４】
(2S,5R)-6-(フェニルメトキシ)-7-オキソ-N-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド粗生成物と(1-エトキシシクロプロピルオキシ)トリメチルシラン（1.7 g、9.75ミリモル）をテトラヒドロフラン（50 ml）に溶かし、酢酸（50μl）を添加し、25℃で30分間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（0.8 g、12.74ミリモル）を添加し、50℃まで加熱し、撹拌し、16時間反応させた。反応溶液の反応を水（100 ml）で停止させ、酢酸エチル（50 ml×3）を添加して抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして得られた（0.8 g、2工程の収率40.0％）。
【０４９５】
（2）(2S,5R)-N-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０４９６】
【化１１５】
2018515481.tif 000128
【０４９７】
(2S,5R)-6-(フェニルメトキシ)-N-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（0.8 g、1.95ミリモル）をメタノール（10 ml）に溶かし、Pd/C（0.2 g）を添加し、撹拌し、圧縮水素ガス下で25℃にて16時間反応させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が無色のゴムとして得られた（0.6 g、収率96.8％）。
【０４９８】
（3）硫酸(2S,5R)-2-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルピリジンの調製
【０４９９】
【化１１６】
2018515481.tif 000129
【０５００】
(2S,5R)-N-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（0.6 g、1.87ミリモル）をピリジン（10 ml）に溶かし、三酸化イオウ-ピリジン複合体（0.9 g、5.65ミリモル）を添加し、撹拌し、25℃で16時間反応させた。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（50 ml×5）を添加して洗浄し、得られた固体を水に溶かし、Combiflash（移動相：アセトニトリル／水＝0〜20％）によって精製すると、表題の化合物の粗生成物溶液が得られた。
【０５０１】
（4）硫酸(2S,5R)-2-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製
【０５０２】
【化１１７】
2018515481.tif 000130
【０５０３】
前工程で得られた硫酸(2S,5R)-2-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルピリジン粗生成物溶液を濃縮して5 mlにし、イソ-オクタン酸ナトリウムを添加してpH＝７に調節し、Combiflash（移動相：アセトニトリル／水＝0〜20％）によって精製すると、表題の化合物が粗生成物溶液として得られた。
【０５０４】
（5）硫酸水素(2S,5R)-2-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０５０５】
【化１１８】
2018515481.tif 000131
【０５０６】
硫酸(2S,5R)-2-(2-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウム粗生成物溶液を濃縮して5 mlにし、トリフルオロ酢酸を添加してpH＝5に調節し、Combiflash（移動相：アセトニトリル／水＝0〜10％）によって精製し、凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の固体として得られた（80 mg、3工程の収率10.7％）。
【０５０７】
分子式：C16H24N4O6S、分子量：400.4、LC-MS(m/z): 401.1[M+H]+
【０５０８】
1H-NMR (400MHz, D2O)δ：4.25〜4.10 (m, 6H)、3.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H)、3.25 (d, J = 12 Hz, 1H)、2.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、2.90〜2.83 (m, 1H)、2.69〜2.62 (m, 2H)、2.33〜2.28 (m, 2H)、2.18〜2.10 (m, 1H)、2.08〜1.97 (m, 1H)、1.90〜1.80 (m, 1H)、1.79〜1.69 (m, 1H)、0.85〜0.78 (m, 2H)、0.76〜0.71 (m, 2H)。
【０５０９】
実施例14：硫酸(2S,5R)-2-((2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウム（化合物14）の調製
【０５１０】
【化１１９】
2018515481.tif 000132
【０５１１】
（1）(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０５１２】
【化１２０】
2018515481.tif 000133
【０５１３】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)- 7-オキソ-N-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド粗生成物とシクロプロピルホルムアルデヒド（1.2 g、17.1ミリモル）をジクロロメタン（50 ml）と酢酸（50μl）に溶かし、25℃で30分間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（428 mg、6.8ミリモル）を添加し、25℃で16時間反応させた。反応溶液の反応を水（100 ml）で停止させ、酢酸エチル（50 ml×3）を添加して抽出し、すべての有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして得られた（0.7 g、2工程の収率48.6％）。
【０５１４】
（2）(2S,5R)-N-(2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの調製
【０５１５】
【化１２１】
2018515481.tif 000134
【０５１６】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（0.7 g、1.65ミリモル）をメタノール（10 ml）に溶かし、Pd/C（0.2 g）を添加し、圧縮水素ガスのもとで25℃にて16時間反応させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が無色のゴムとして得られた。それを次の反応工程で直接使用した。
【０５１７】
（3）硫酸(2S,5R)-2-((2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルピリジンの調製
【０５１８】
【化１２２】
2018515481.tif 000135
【０５１９】
前工程で得られた(2S,5R)-N-(2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-ヒドロキシル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの粗生成物をピリジン（10 ml）に溶かし、三酸化イオウ-ピリジン複合体（1.3 g、8.23ミリモル）を添加し、25℃で16時間反応させた。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（50 ml）で洗浄し、得られた固体を水に溶かし、Combiflash（移動相：アセトニトリル／水＝0〜20％）によって精製すると、表題の化合物が粗生成物溶液として得られた。
【０５２０】
（4）硫酸(2S,5R)-2-((2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルナトリウムの調製
【０５２１】
【化１２３】
2018515481.tif 000136
【０５２２】
前工程で得られた硫酸(2S,5R)-2-((2-(シクロプロピルメチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル) カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルピリジンの粗生成物溶液を濃縮して5 mlにし、イソ-オクタン酸ナトリウムを添加してpH＝7に調節し、Combiflash（移動相：アセトニトリル／水＝0〜20％）によって精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（75 mg、3工程の収率10.4％）。
【０５２３】
分子式：C17H25N4NaO6S、分子量：436.5、LC-MS(m/z): 416.2[M+H]+
【０５２４】
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ：4.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H)、4.10〜4.02 (m, 4H)、3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H)、3.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、3.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H)、2.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、2.63 (s, 1H)、2.49 (s, 1H)、2.24〜2.18 (m, 2H)、2.01〜1.99 (m, 1H)、1.91〜1.89 (m, 1H)、1.76〜1.74 (m, 1H)、1.69〜1.59 (m, 1H)、0.81〜0.79 (m, 1H)、0.49〜0.46 (m, 2H)、0.18〜0.14 (m, 2H)。
【０５２５】
実施例15：硫酸水素(2S,5R)-2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル（化合物15）の調製
【０５２６】
【化１２４】
2018515481.tif 000137
【０５２７】
（1）4-((4-メトキシベンジル)-(3-エトキシカルボニル-アリル)アミノ)ブト-2-エン酸エチルの調製
【０５２８】
【化１２５】
2018515481.tif 000138
【０５２９】
4-メトキシベンジルアミン（29.8 g、217.2ミリモル）をエタノール（1l）に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（84.25 g、651.6ミリモル）を添加し、4-ブロモクロトン酸エチル（75％、122.96 g、477.84ミリモル）をゆっくりと添加し、油浴を用いて40℃まで加熱し、16時間反応させた。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）によって測定した後、反応溶液を真空中で濃縮し、水（500 ml）を添加し、酢酸エチル（500 ml×2）で抽出し、有機相をまとめ、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（76 g、収率96.8％）。
【０５３０】
（2）2,2'-(4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-2,6-ジイル)ジ酢酸ジエチルの調製
【０５３１】
【化１２６】
2018515481.tif 000139
【０５３２】
4-((4-メトキシベンジル)-(3-エトキシカルボニル-アリル)アミノ)ブト-2-エン酸エチル（10 g、27.67ミリモル）をエタノール（50 ml）に溶かし、アンモニア水（30 ml）を添加し、密封した試験管の中で80℃にて16時間反応させた。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって測定した後、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（5.1 g、収率48.7％）。
【０５３３】
（3）2,2'-(ピペラジン-2,6-ジイル)ジ酢酸ジエチルの調製
【０５３４】
【化１２７】
2018515481.tif 000140
【０５３５】
2,2'-(4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-2,6-ジイル)ジ酢酸ジエチル（3 g、7.93ミリモル）をトリフルオロ酢酸（50 ml）に溶かし、アニソール（1 ml）を添加し、90℃で48時間反応させた。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1）によって測定した後、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた（3.5 g）。それを次の工程で直接使用した。
【０５３６】
（4）2,6-ビス(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)の調製
【０５３７】
【化１２８】
2018515481.tif 000141
【０５３８】
2,2'-(ピペラジン-2,6-ジイル)ジ酢酸ジエチル（粗生成物が3.5 g）をジクロロメタン（50 ml）に溶かし、トリエチルアミン（4.82 g、47.58ミリモル）とジカルボン酸ジ(t-ブチル)（5.19 g、23,79ミリモル）を添加し、25℃で16時間反応させた。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって測定した後、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（2.2 g、2工程の収率60.6％）。
【０５３９】
（5）7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ(t-ブチル) 6-エチルの調製
【０５４０】
【化１２９】
2018515481.tif 000142
【０５４１】
2,6-ビス(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)（2.2 g、4.8ミリモル）をテトラヒドロフラン（30 ml）に溶かし、カリウムt-ブトキシド（1.89 g、16.8ミリモル）をゆっくりと添加し、40℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって測定した後、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（1.7 g、収率85.9％）。
【０５４２】
（6）3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンの調製
【０５４３】
【化１３０】
2018515481.tif 000143
【０５４４】
7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ(t-ブチル) 6-エチル（1.7 g、4.12ミリモル）を塩酸（6モル/l、30 ml）に溶かし、100℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって測定した後、真空中で濃縮すると、表題の化合物が得られた（粗生成物が1.5 g）。それを次の反応工程で直接使用した。
【０５４５】
（7）7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)の調製
【０５４６】
【化１３１】
2018515481.tif 000144
【０５４７】
3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン（粗生成物が1.5 g）をジクロロメタン（50 ml）に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.2 g、24.72ミリモル）とジカルボン酸ジ(t-ブチル)（2.7 g、12.36ミリモル）を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって測定した後、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（950 mg、2工程の収率67.9％）。
【０５４８】
（8）7-アミノ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)の調製
【０５４９】
【化１３２】
2018515481.tif 000145
【０５５０】
7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)（950 mg、2.79ミリモル）をアンモニアメタノール溶液（7モル/l、25 ml）に溶かし、チタン酸テトライソプロピル（3.17 g、11.16ミリモル）を添加し、25℃で16時間撹拌し、ホウ水素化ナトリウム（527 mg、13.95ミリモル）を添加した。反応の完了をTLC（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）によって測定した後、アンモニア水（5 ml）を添加し、濾過して不溶性物質を除去し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）で精製すると、表題の化合物が得られた（520 mg、収率54.6％）。
【０５５１】
（9）7-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)の調製
【０５５２】
【化１３３】
2018515481.tif 000146
【０５５３】
(2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（364.7 mg、1.32ミリモル）と7-アミノ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)（450 mg、1.32ミリモル）をジクロロメタン（20 ml）に溶かし、トリエチルアミン（400.7 mg、3.96ミリモル）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（379.6 mg、1.98ミリモル）、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール（267.5 mg、1.98ミリモル）を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応の完了をTLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって測定した後、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で分離すると、表題の化合物が得られた（250 mg、収率31.6％）。
【０５５４】
（10）硫酸(2S,5R)-2-((3,9-ビス(t-ブトキシカルボニル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウムの調製
【０５５５】
【化１３４】
2018515481.tif 000147
【０５５６】
7-((2S,5R)-6-(ベンジルオキシ)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボン酸ジ(t-ブチル)（250 mg、0.417ミリモル）をイソプロパノール（4 ml）と水（4 ml）の溶媒混合物に溶かし、Pd/C（25 g、質量分率10％）、トリエチルアミン（10.5 mg、0.104ミリモル）、三酸化イオウ-トリメチルアミン複合体（69.6 mg、0.5ミリモル）を順番に添加し、水素ガスでパージし、25℃で16時間撹拌し、濾過してPd/Cを除去し、水（10 ml）を添加し、酢酸エチル（10 ml）で抽出し、相を分離して水相を取得し、そこに硫酸水素テトラブチルアンモニウム（141.6 mg、0.417ミリモル）を添加し、ジクロロメタン（25 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、真空中で濃縮すると表題の化合物が得られた（195 mg、収率56.3％）。
【０５５７】
（11）硫酸水素(2S,5R)-2-(3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イルカルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルの調製
【０５５８】
【化１３５】
2018515481.tif 000148
【０５５９】
硫酸(2S,5R)-2-((3,9-ビス(t-ブトキシカルボニル)-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)カルバモイル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イルテトラ(n-ブチル)アンモニウム（195 mg、0.235ミリモル）をジクロロメタン（2 ml）に添加し、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（2 ml）を添加し、0℃で1時間反応させ、真空中で濃縮して溶媒を除去し、アセトニトリル（10 ml）を添加し、超音波で振盪して沈殿物を発生させ、吸引濾過し、得られた固体を真空中で乾燥させると、表題の化合物が得られた（64 mg、収率70％）。
【０５６０】
分子式：C14H23N5O6S、分子量：389.4、LC-MS(m/z): 390.2[M+H]+
【０５６１】
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ：4.22〜4.08 (m, 4H)、3.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、3.52〜3.35 (m, 4H)、3.22〜3.20 (m, 1H)、2.96 (d, J = 12 Hz, 1H)、2.68〜2.55 (m, 2H)、2.15〜1.90 (m, 2H)、1.89〜1.62 (m, 4H)。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月2日(2017.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
（5）5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5R)-1-(t-ブチル) 2-エチルの調製
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
5-((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン-1,2-ジカルボン酸(2S,5R)-1-(t-ブチル) 2-エチル（90 g、237.8ミリモル）をジクロロメタン（700 ml）に溶かし、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（200 ml）を一滴ずつ添加した。添加後、室温で一晩反応させ、飽和ジカルボン酸ナトリウム溶液を用いてpHを10に調節し、相を分離させた。水相をジクロロメタン（300 ml×3）で抽出し、有機相をまとめ、飽和ブライン（200 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）で精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた（粗生成物が70 g）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
（4）2-(2,4-ジメトキシベンジル)-8,11-ジオキサ-2-アザジスピロ[3.2.47.24]トリデカンの調製
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
（5）8,11-ジオキサ-2-アザジスピロ[3.2.47.24]トリデカン-2-カルボン酸t-ブチルの調製
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
高圧オートクレーブの中に2-(2,4-ジメトキシベンジル)-8,11-ジオキサ-2-アザジスピロ[3.2.47.24]トリデカン（4 g、12.00ミリモル）、メタノール（200 ml）、Pd/C（10％、800 mg）、トリエチルアミン（3.64 g、35.97ミリモル）、ジカルボン酸ジt-ブチル（3.14 g、14.39ミリモル）を添加し、水素ガスでパージし、80℃で一晩反応させた。この反応溶液を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：10〜1：5）で精製すると、表題の化合物が白色の固体として得られた（2.1 g、収率62％）。
【国際調査報告】
2018515481.tif 000157
2018515481.tif 000158
2018515481.tif 000159
2018515481.tif 000160
2018515481.tif 000161
2018515481.tif 000162
2018515481.tif 000163
2018515481.tif 000164
2018515481.tif 000165
2018515481.tif 000166