(57)【要約】本発明は、抗表面抗原分類３（ＣＤ３）抗体及びその使用方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗表面抗原分類３（ＣＤ３）抗体であって、前記抗ＣＤ３抗体が、次の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、結合ドメインを含む、前記抗表面抗原分類３（ＣＤ３）抗体。
【請求項２】
前記結合ドメインが、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメインを含む、請求項１に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３】
前記ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項４】
前記ＶＬドメインが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５】
抗ＣＤ３抗体であって、前記抗ＣＤ３抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む、前記抗ＣＤ３抗体。
【請求項６】
前記抗ＣＤ３抗体が、０．５ｎＭ以下のＫＤで前記ヒトＣＤ３εポリペプチドに結合する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項７】
前記抗ＣＤ３抗体が、０．３ｎＭ以下のＫＤで前記ヒトＣＤ３εポリペプチドに結合する、請求項６に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項８】
前記抗ＣＤ３抗体が、０．１ｎＭ以下のＫＤで前記ヒトＣＤ３εポリペプチドに結合する、請求項７に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項９】
前記抗ＣＤ３抗体が、Ｆｃ領域において、エフェクター機能を低減する置換突然変異を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１０】
前記置換突然変異が、非グリコシル化部位突然変異である、請求項９に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１１】
前記非グリコシル化部位突然変異が、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／またはＤ２６５（ＥＵ番号付け）にある、請求項１０に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１２】
前記非グリコシル化部位突然変異が、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＤ２６５Ａからなる群から選択される、請求項１１に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ３抗体が、ＣＤ３に結合する抗体断片である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１５】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される、請求項１４に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３抗体が、完全長抗体である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３抗体が、ＩｇＧ抗体である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ３抗体が、単一特異性抗体である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項１９】
前記抗ＣＤ３抗体が、多重特異性抗体である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２０】
前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項１９に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２１】
前記二重特異性抗体が、第２の生物学的分子に結合する第２の結合ドメインを含み、前記第２の生物学的分子が、免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上の細胞表面抗原である、請求項２０に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２２】
前記細胞表面抗原が、前記標的細胞上で低コピー数で発現される、請求項２１に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２３】
前記細胞表面抗原が、１標的細胞あたり３５，０００コピー未満発現される、請求項２２に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２４】
前記細胞表面抗原が、１標的細胞あたり約１００コピー〜１標的細胞あたり約３０，０００コピー発現される、請求項２２または２３に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２５】
前記細胞表面抗原が、腫瘍抗原である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２６】
前記腫瘍抗原が、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６１）である、請求項２５に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２７】
Ｌｙ６Ｇ６Ｄが、１標的細胞あたり約２０，０００コピー〜１標的細胞あたり約３０，０００コピー発現される、請求項２６に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項２８】
抗ＣＤ３抗体であって、前記抗ＣＤ３抗体が、免疫エフェクター細胞上に位置するＣＤ３及び前記免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上で低コピー数で発現される細胞表面抗原に結合する、二重特異性抗体であり、前記二重特異性抗体が、次の６つのＨＶＲ：
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（Ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
第２の結合ドメインを含む抗細胞表面抗原アームと、を含む、前記抗ＣＤ３抗体。
【請求項２９】
前記細胞表面抗原が、腫瘍抗原である、請求項２８に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３０】
前記腫瘍抗原が、Ｌｙ６Ｇ６Ｄである、請求項２９に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３１】
前記抗ＣＤ３抗体が、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記１つ以上の重鎖定常ドメインが、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３２】
前記１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つが、別の重鎖定常ドメインと対合される、請求項３１に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３３】
前記ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインが各々、突起または空隙を含み、前記ＣＨ３１ドメインにおける前記突起または空隙が、それぞれ、前記ＣＨ３２ドメインにおける前記空隙または突起に位置付け可能である、請求項３２に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３４】
前記ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインが、前記突起と前記空隙との間の境界面において接触する、請求項３３に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３５】
前記ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインが各々、突起または空隙を含み、前記ＣＨ２１ドメインにおける前記突起または空隙が、それぞれ、前記ＣＨ２２ドメインにおける前記空隙または突起に位置付け可能である、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３６】
前記ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインが、前記突起と前記空隙との間の境界面において接触する、請求項３５に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体をコードする、単離核酸。
【請求項３８】
請求項３７に記載の単離核酸を含む、ベクター。
【請求項３９】
請求項３８に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項４０】
前記宿主細胞が、哺乳類細胞である、請求項３９に記載の宿主細胞。
【請求項４１】
前記哺乳類細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、請求項４０に記載の宿主細胞。
【請求項４２】
前記宿主細胞が、原核細胞である、請求項３９に記載の宿主細胞。
【請求項４３】
前記原核細胞が、Ｅ．ｃｏｌｉである、請求項４２に記載の宿主細胞。
【請求項４４】
請求項３９に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体の産生方法。
【請求項４５】
前記方法が、前記抗ＣＤ３抗体を前記宿主細胞または前記培養培地から回収することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体及び細胞傷害性薬剤を含む、免疫複合体。
【請求項４７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体を含む、組成物。
【請求項４８】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物が、薬学的組成物である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストまたは追加の治療剤をさらに含む、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
医薬品として使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５２】
細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、前記治療またはその進行の遅延に使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５３】
細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象における免疫機能の増強に使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５４】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項５２または５３に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５５】
前記癌が、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、αＨ鎖病、γＨ鎖病、μＨ鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、加齢性ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項５４に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５６】
前記癌が食道癌である、請求項５５に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５７】
前記癌が腺癌である、請求項５４に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５８】
前記腺癌が、転移性腺癌である、請求項５７に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項５９】
前記腺癌が、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌である、請求項５７または５８に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項６０】
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェグナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパチー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、及びＩｇＧニューロパチーからなる群から選択される、請求項５２または５３に記載の抗ＣＤ３抗体。
【請求項６１】
細胞増殖性障害または自己免疫障害を治療する、またはその進行を遅延させるための医薬品の製造における、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体の使用。
【請求項６２】
細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体の使用。
【請求項６３】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項６１または６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記癌が、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、αＨ鎖病、γＨ鎖病、μＨ鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、加齢性ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記癌が食道癌である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
前記癌が腺癌である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６７】
前記腺癌が転移性腺癌である、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記腺癌が、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌である、請求項６６または６７に記載の使用。
【請求項６９】
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェグナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパチー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、及びＩｇＧニューロパチーからなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の使用。
【請求項７０】
細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における、前記障害の治療方法またはその進行の遅延方法であって、前記対象に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体を投与することを含む、前記方法。
【請求項７１】
細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象における免疫機能の増強方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜３６のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体を投与することを含む、前記方法。
【請求項７２】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記癌が、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、αＨ鎖病、γＨ鎖病、μＨ鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、加齢性ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記癌が食道癌である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記癌が腺癌である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記腺癌が転移性腺癌である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記腺癌が、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌である、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェグナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパチー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、及びＩｇＧニューロパチーからなる群から選択される、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗ＣＤ３抗体が、（ａ）免疫エフェクター細胞上に位置するＣＤ３分子、及び（ｂ）前記免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上に位置する第２の生物学的分子に結合する、請求項７０〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗ＣＤ３抗体が、（ａ）及び（ｂ）への結合に続いて前記免疫エフェクター細胞を活性化する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記活性化された免疫エフェクター細胞が、前記標的細胞に対して細胞傷害性作用及び／またはアポトーシス作用を及ぼすことができる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗ＣＤ３抗体が、前記対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項７０〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗ＣＤ３抗体が、前記対象に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗ＣＤ３抗体が、前記対象に約１ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象に、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び／または追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７０〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストまたは追加の治療剤が、前記抗ＣＤ３抗体の前記投与の前または後に投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト追加の治療剤が、前記抗ＣＤ３抗体と同時に投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＭＤＸ１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが、抗体またはイムノアドヘシンである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における、前記障害の治療方法またはその進行の遅延方法であって、前記方法が、前記対象に抗ＣＤ３抗体及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、前記抗ＣＤ３抗体が、抗ＣＤ３アーム及び抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームを含む、前記方法。
【請求項９６】
細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象における免疫機能の増強方法であって、前記方法が、前記対象に抗ＣＤ３抗体及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、前記抗ＣＤ３抗体が、抗ＣＤ３アーム及び抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームを含む、前記方法。
【請求項９７】
（ａ）前記抗ＣＤ３アームが、
（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、
（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、を含む、第１の結合ドメインを含み、
（ｂ）前記ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項９５または９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項９５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が食道癌である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記癌が腺癌である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記腺癌が転移性腺癌である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記腺癌が、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌である、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象にグルココルチコイドを投与することをさらに含む、請求項７０〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記グルココルチコイドが、デキサメタゾンである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象にリツキシマブを投与することをさらに含む、請求項７０〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記対象にオビヌツズマブを投与することをさらに含む、請求項７０〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記対象に抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を投与することをさらに含む、請求項７０〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記抗ＣＤ３抗体が、皮下、静脈内、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、埋め込み、吸入、くも膜内、膀胱内、または鼻腔内で投与される、請求項７０〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記抗ＣＤ３抗体が、皮下投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記抗ＣＤ３抗体が、静脈内投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記対象が、ヒトである、請求項７０〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
（ａ）請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の組成物と、
（ｂ）細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療またはその進行の遅延のために、対象に前記組成物を投与するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１６年５月３１日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４−１１８ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿５＿３１＿１６＿ＳＴ２５と名付けられ、３９，６２７バイトのサイズである。
【０００２】
本発明は、抗表面抗原分類３（ＣＤ３）抗体及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌などの細胞増殖性障害は、細胞亜集団の無制御な成長を特徴とする。これらは先進国世界における死因の第１位、及び発展途上国における死因の第２位であり、毎年１千２百万を超える新たな癌症例が診断され、７百万の癌死亡が生じている。米国癌協会は、２０１５年には５０万人を超えるアメリカ人が癌によって死亡すると推定しており、これは、ほぼ米国の死亡４例中１例の割合を占める。癌の発症確率は７０歳を過ぎると２倍を超えて高くなるため、高齢者人口が成長するにつれて、癌の発生数も同時に上昇している。このため、癌治療は、重大かつ増え続ける社会的負担を意味する。
【０００４】
癌治療への長期間にわたるアプローチには、化学療法、放射線療法、及び固形腫瘍を除去する手術が含まれる。最近では、Ｔ細胞を標的とする治療抗体が開発されている。これらの治療抗体は、Ｔ細胞上の細胞表面抗原及び腫瘍細胞上の細胞表面抗原に同時に結合することができる二重特異性抗体を含み、それによって、結合したＴ細胞が腫瘍細胞の破壊に寄与することを可能にする。
【０００５】
現在、癌を治療するための臨床治験を経ている既存の二重特異性抗体は、それらの短い半減期及び／またはばらついた有効性により限定されている。このため、癌治療において使用するための有効な二重特異性抗体の開発の分野において満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、抗表面抗原分類３（ＣＤ３）抗体及びその使用方法に関する。
【０００７】
一態様では、本発明は、抗ＣＤ３抗体を特徴とし、該抗ＣＤ３抗体は、次の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、結合ドメインは、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、結合ドメインは、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、０．７ｎＭ以下のＫＤ（例えば、０．６ｎＭ以下のＫＤ、例えば、０．５ｎＭ以下のＫＤ、例えば、０．４ｎＭ以下のＫＤ、例えば、０．３ｎＭ以下のＫＤ、例えば、０．２ｎＭ以下のＫＤ、例えば、０．１ｎＭ以下のＫＤ）で、ヒトＣＤ３εポリペプチドに結合する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つは、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラであり得る。いくつかの実施形態では、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つは、ＣＤ３に結合する抗体断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される。他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ３抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、単一特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体）である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体などの二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第２の生物学的分子に結合する第２の結合ドメインを含み、この第２の生物学的分子は、細胞表面抗原（例えば、免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上の細胞表面抗原）である。いくつかの実施形態では、細胞表面抗原は、標的細胞上で低コピー数で発現される。例えば、細胞表面抗原は、１標的細胞あたり３５，０００コピー未満発現され得る。いくつかの実施形態では、低コピー細胞表面抗原は、１標的細胞あたり約１００コピー〜１標的細胞あたり約３０，０００コピー発現され得る。
【００１０】
いくつかの実施形態では、細胞表面抗原は、腫瘍抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６１）；Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）；ＣＤ２０；ＦｃＲＨ５（Ｆｃ受容体様５）；ＨＥＲ２；ＬＹＰＤ１；ＰＭＥＬ１７（シルバーホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；（ＳＩ）；（ＳＩＬ）；ＭＥ２０；ｇｐ１００）；Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）；ＣＤ１９；ＣＤ３３；ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９ａ、免疫グロブリン関連アルファ；ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）；ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、１Ｇｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）；ＥＤＡＲ（エクトジスプラシンＡ受容体）；ＧＦＲＡ１（ＧＤＮＦ−Ｒａ１）；ＭＲＰ４（多剤耐性タンパク質４）；ＲＥＴ；ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６膜貫通上皮抗原）；ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン）；Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；Ｎａｐｉ２ｂ（ＮＡＰＩ−２Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）；Ｓｅｍａ５ｂ；ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）；ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；ＳＴＥＡＰ２；ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位陽イオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来成長因子）；ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２）；ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；ＮＣＡ；ＭＤＰ；ＩＬ２０Ｒα；ブレビカン；ＥｐｈＢ２Ｒ；ＡＳＬＧ６５９；ＰＳＣＡ；ＧＥＤＡ；ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）；ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１；ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット）；Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンドゲート化イオンチャンネル５；ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）；ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２）；ＴＭＥＦＦ１；ＴＭＥＭ４６（シガホモログ２（アフリカツメガエル）；ＳＨＩＳＡ２）；ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５；ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）；ＬＹ６Ｋ（��ンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２６）；ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役受容体１９；Ｍｍ４７８７）；ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１２）；ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有１；ＬＯＣ２５３９８２）；チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ３）；ＴＭＥＭ１１８（リングフィンガータンパク質、膜貫通２；ＲＮＦＴ２；ＦＬＪ１４６２７）；ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役受容体１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）；ＧＰＣ３（グリピカン３）；ＣＬＬ１（Ｃ型レクチン様分子１）；Ｂ７−Ｈ４（Ｂ７ｘ；Ｂ７Ｓ１）；ＲＮＦ４３（リングフィンガータンパク質４３）；ＣＤ７０；ＣＸＯＲＦ６１（Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１）；ＨＡＶＣＲ１；エピレグリン；アンフィレグリン；ＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ；ＥＧＦＲ−Ｌ８６１Ｑ；ＥＧＦＲ−Ｇ７１９Ａ；ＥＧＦＲ−Ｇ７１９Ｓ；ＥＧＦＲ−Ｇ７１９Ｃ；ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ；ＥＧＦＲ−Ｓ７６８Ｉ；アディポフィリン；ＡＩＭ−２；ＡＬＤＨ１Ａ１；アルファ−アクチニン−４；アルファ−フェトプロテイン；ＡＲＴＣ１；Ｂ−ＲＡＦ；ＢＡＧＥ−１；ＢＣＬＸ（Ｌ）；ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質（ｂ３ａ２）；ベータ−カテニン；ＢＩＮＧ−４；ＣＡＬＣＡ；ＣＡＳＰ−５；ＣＡＳＰ−８；ＣＤ４５；Ｃｄｃ２７；ＣＤＫ４；ＣＤＫＮ２Ａ；ＣＥＡ；ＣＬＰＰ；ＣＯＡ−１；ＣＰＳＦ；Ｃｗ６；サイクリンＤ１；サイクリン−Ａ１；ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質；ＤＫＫ１；ＤＲ１；ＤＲ１３；ＥＦＴＵＤ２；伸長因子２；ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）；ＥｐＣＡＭ；ＥｐｈＡ３；ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質；ＥＺＨ２；ＦＬＴ３−ＩＴＤ；ＦＮ１；Ｇ２５０；ＭＮ；ＣＡＩＸ；ＧＡＧＥ−１；２；８；ＧＡＧＥ−３；４；５；６；７；グリピカン−３；ＧｎＴＶｆ；ｇｐ１００／Ｐｍｅｌ１７；ＧＰＮＭＢ；ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ；ｈｓｐ７０−２；ＩＤＯ１；ＩＧＦ２Ｂ３；ＩＬ１３Ｒアルファ２；腸カルボキシルエステラーゼ；Ｋ−ｒａｓ；カリクレイン４；ＫＩＦ２０Ａ；ＫＫ−ＬＣ−１；ＫＭ−ＨＮ−１；ＬＡＧＥ−１；ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質；レングシン；Ｍ−ＣＳＦ；ＭＡＧＥ−Ａ１；ＭＡＧＥ−Ａ１０；ＭＡＧＥ−Ａ１２；ＭＡＧＥ−Ａ２；ＭＡＧＥ−Ａ３；ＭＡＧＥ−Ａ４；ＭＡＧＥ−Ａ６；ＭＡＧＥ−Ａ９；ＭＡＧＥ−Ｃ１；ＭＡＧＥ−Ｃ２；マンマグロビン−Ａ；ＭＡＲＴ２；ＭＣＳＰ；ｍｄｍ−２；ＭＥ１；メランＡ／ＭＡＲＴ−１；メロウ（Ｍｅｌｏｅ）；ＭＭＰ−２；ＭＭＰ−７；ＭＵＣ１；ＭＵＣ５ＡＣ；ムチン；ＭＵＭ−１ｆ；ＭＵＭ−２；ＭＵＭ−３；ミオシンクラスＩ；Ｎ−ｒａｓ；ＮＡ８８−Ａ；ｎｅｏ−ＰＡＰ；ＮＦＹＣ；ＮＹ−ＢＲ−１；ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２；ＯＡ１；ＯＧＴ；ＯＳ−９；ｐ５３；ＰＡＰ；ＰＡＸ５；ＰＢＦ；ｐｍｌ−ＲＡＲアルファ融合タンパク質；ＰＲＡＭＥ；ＰＲＤＸ５；ＰＳＭＡ；ＰＴＰＲＫ；ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１；ＲＡＧＥ−１；ＲＢＡＦ６００；ＲＧＳ５；Ｒｈｏ��；ＲＮＦ４３；ＲＵ２ＡＳ；ＳＡＧＥ；セセルニン１；ＳＩＲＴ２；ＳＮＲＰＤ１；ＳＯＸ１０；Ｓｐ１７；ＳＳＸ−２；ＳＳＸ−４；ＳＴＥＡＰ１；サバイビン；ＳＹＴ−ＳＳＸ１または−ＳＳＸ２融合タンパク質；ＴＡＧ−１；ＴＡＧ−２；テロメラーゼ；ＴＧＦ−ベータＲＩＩ；ＴＲＡＧ−３；トリオースリン酸イソメラーゼ；ＴＲＰ−１／ｇｐ７５；ＴＲＰ−２；ＴＲＰ２−ＩＮＴ２；チロシナーゼ；ＶＥＧＦ；ＷＴ１；ＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａ；及びＳＬＣ３５Ｄ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＬＹ６Ｇ６Ｄ、ＣＤ２０、ＦｃＲＨ５、ＨＥＲ２、ＬＹＰＤ１、ＰＭＥＬ１７、ＬＹ６Ｅ、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＤＡＲ、ＧＦＲＡ１、ＭＲＰ４、ＲＥＴ、Ｓｔｅａｐ１、及びＴｅｎＢ２からなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、標的細胞の細胞表面上に１標的細胞あたり約２０，０００コピー〜１標的細胞あたり約３０，０００コピー存在し得る、Ｌｙ６Ｇ６Ｄである。いくつかの実施形態では、コピー数は、スキャッチャードプロット解析によって決定され得る。
【００１２】
関連する態様では、本発明は、抗ＣＤ３抗体を特徴とし、該抗ＣＤ３抗体は、免疫エフェクター細胞上に位置するＣＤ３及び免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上で低コピー数で発現される細胞表面抗原に結合する二重特異性抗体であり、該二重特異性抗体は、次の６つのＨＶＲ：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、第２の結合ドメインを含む抗細胞表面抗原アームとを含む。いくつかの実施形態では、細胞表面抗原は、腫瘍抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、Ｌｙ６Ｇ６Ｄである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つは、Ｆｃ領域において、エフェクター機能を低減する置換突然変異を含んでもよい。いくつかの実施形態では、置換突然変異は、非グリコシル化部位突然変異である。いくつかの実施形態では、非グリコシル化部位突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／またはＤ２６５（ＥＵ番号付け）にある。いくつかの実施形態では、非グリコシル化部位突然変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＤ２６５Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、突然変異は、Ｎ２９７Ｇ突然変異である。いくつかの実施形態では、非グリコシル化部位突然変異は、抗ＣＤ３抗体のエフェクター機能を低減する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つは、１つ以上の重鎖定常ドメインを含むことができ、１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対合される。いくつかの実施形態では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは各々、突起または空隙を含み、ＣＨ３１ドメインにおける該突起または空隙は、それぞれ、ＣＨ３２ドメインにおける空隙または突起に位置付け可能である。いくつかの実施形態では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの実施形態では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは各々、突起または空隙を含み、ＣＨ２１ドメインにおける該突起または空隙は、それぞれ、ＣＨ２２ドメインにおける空隙または突起に位置付け可能である。いくつかの実施形態では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞傷害性薬剤に複合される前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つを含む免疫複合体を特徴とする。また、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つを含む組成物も提供される。いくつかの実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、本組成物は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストまたは追加の治療剤をさらに含む。別の態様では、本発明は、本明細書に開示される抗ＣＤ３抗体のうちのいずれかをコードする単離核酸を特徴とする。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体をコードする核酸を含むベクター（例えば、発現ベクター）が提供される（例えば、抗ＣＤ３抗体を発現させるためのベクター）。
【００１６】
別の態様では、本発明は、前述の核酸及び／またはベクターを含む宿主細胞を特徴とする。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、哺乳類細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）である。他の実施形態では、宿主細胞は、原核細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞）である。前述の抗ＣＤ３抗のうちのいずれか１つの産生方法もまた提供され、本方法は、抗ＣＤ３抗体を産生する宿主細胞を培養することと、宿主細胞または培養培地から抗ＣＤ３抗体を回収することとを含む。
【００１７】
いくつかの態様では、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つは、医薬品として使用するためのものであり得る。いくつかの実施形態では、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つは、細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療またはその進行の遅延に使用するためのものであり得る。いくつかの実施形態では、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つは、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象において免疫機能の増強に使用するためのものであり得る。
【００１８】
いくつかの態様では、本発明は、細胞増殖性障害または自己免疫障害を治療するまたはその進行を遅延させるための医薬品の製造における、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つの使用を特徴とする。いくつかの態様では、本発明は、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つの使用を特徴とする。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における、障害の治療方法またはその進行の遅延方法であり、本方法は、対象に、有効量の前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つを投与することを含む。別の態様では、本発明は、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象における免疫機能の増強方法を特徴とし、本方法は、対象に、前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、（ａ）免疫エフェクター細胞上に位置するＣＤ３分子、及び（ｂ）免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上に位置する第２の生物学的分子に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、（ａ）及び（ｂ）への結合に続いて免疫エフェクター細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、活性化された免疫エフェクター細胞は、標的細胞に対して細胞傷害性作用及び／またはアポトーシス作用を及ぼすことができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、対象に、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、対象に、約１ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、皮下、静脈内、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、埋め込み、吸入、くも膜内、膀胱内、または鼻腔内で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、静脈内投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象にＰＤ−１軸結合アンタゴニストまたは追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗ＣＤ３抗体の投与の前または後に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗ＣＤ３抗体と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、またはＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／もしくはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、もしくは妨害する他の分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＥＤ１−０６８０である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤＲ００１である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＲＥＧＮ２８１０である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＢＧＢ−１０８である。
【００２２】
他の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、またはＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、もしくは妨害する他の分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。さらに別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）である。具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５である。別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１５７１８Ｃである。さらに別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【００２３】
他の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、またはＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、もしくは妨害する他の分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【００２４】
いくつかの態様では、本発明は、細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における、障害の治療方法またはその進行の遅延方法を特徴とし、本方法は、対象に抗ＣＤ３抗体及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ３アーム及び抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームを含む。いくつかの態様では、本発明は、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する対象における免疫機能の増強方法を特徴とし、本方法は、対象に抗ＣＤ３抗体及びＰＤ−１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ３アーム及び抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアーム（すなわち、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３アームは、（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、第１の結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、抗ＣＤ３抗体であって、（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する抗ＣＤ３アーム、ならびに（ｉｉ）抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアーム（すなわち、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）を含む、抗ＣＤ３抗体と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるＰＤ−１軸結合アンタゴニストとを投与することを含む。
【００２５】
他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体（例えば、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ）は、ＦＯＬＦＯＸ（５−フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＣａｐｅＯｘ（ＸＥＬＯＸ；オキサリプラチンを含むカペシタビン）、ロイコボリン（葉酸）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、イリノテカン（ＣＰＴ−１１；ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、及びＦＬＯＸ（オキサリプラチンを含む５−フルオロウラシル）から選択される、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の）追加の治療剤と、（単独または複数の（例えば、１、２、３、４、５、または６つ以上の）組成物（例えば、製剤）として同時に）共投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体（例えば、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ）は、次のもののうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個すべてなどの、１つ以上の追加の治療剤の前に投与される：ＦＯＬＦＯＸ（５−フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＣａｐｅＯｘ（ＸＥＬＯＸ；オキサリプラチンを含むカペシタビン）、ロイコボリン（葉酸）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、イリノテカン（ＣＰＴ−１１；ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、及びＦＬＯＸ（オキサリプラチンを含む５−フルオロウラシル）。他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体（例えば、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ）は、次のもののうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個すべてなどの、１つ以上の追加の治療剤の後に投与される：ＦＯＬＦＯＸ（５−フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＣａｐｅＯｘ（ＸＥＬＯＸ；オキサリプラチンを含むカペシタビン）、ロイコボリン（葉酸）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、イリノテカン（ＣＰＴ−１１；ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、及びＦＬＯＸ（オキサリプラチンを含む５−フルオロウラシル）。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象にグルココルチコイドを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、ならびにそれらの薬学的に許容されるエステル、塩、及び複合体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンの薬学的に許容されるエステル、塩、または複合体である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象にリツキシマブを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象にオビヌツズマブを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を投与することをさらに含む。
【００２８】
前述の使用または方法のうちのいずれかでは、細胞増殖性障害は癌であり得る。いくつかの実施形態では、癌は、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、αＨ鎖病、γＨ鎖病、μＨ鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、加齢性ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ（ｔｈｙｍｉｃ）ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、癌は食道癌である。いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、例えば、転移性（ｍｅｔａｔｓｔａｔｉｃ）腺癌（例えば、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌）である。
【００３０】
前述の使用または方法のうちのいずれかでは、自己免疫障害は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェグナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパチー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、及びＩｇＧニューロパチーからなる群から選択され得る。
【００３１】
別の態様では、本発明は、（ａ）前述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つを含む組成物と、（ｂ）細胞増殖性障害の治療またはその進行の遅延のために、対象に組成物を投与するための説明書を含む添付文書とを含む、キットを特徴とする。
【００３２】
前述の使用または方法のうちのいずれかでは、対象は、ヒトであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】抗ＣＤ３抗体３８Ｅ４ｖ１１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列を示す（配列番号８）。ＨＶＲ−Ｌ１（配列番号４）、ＨＶＲ−Ｌ２（配列番号５）、及びＨＶＲ−Ｌ３（配列番号６）配列は、示されるボックスによって境界を定められる。
【図１Ｂ】抗ＣＤ３抗体３８Ｅ４ｖ１１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列を示す（配列番号７）。ＨＶＲ−Ｈ１（配列番号１）、ＨＶＲ−Ｈ２（配列番号２）、及びＨＶＲ−Ｈ３（配列番号３）配列は、示されるボックスによって境界を定められる。
【図２】インビトロ標的細胞殺傷アッセイにおいて、異なる抗ＣＤ３アーム：Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１１）ＴＤＢ、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（４０Ｇ５ｃ）ＴＤＢ、及びＬｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１）ＴＤＢを有する、３つの異なるＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢについてのＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体濃度の関数として、Ｌｙ６Ｇ６Ｄでトランスフェクトされた２９３標的細胞のうちの殺傷された割合を示すグラフである。
【図３Ａ】フローサイトメトリー分析によって評価した、３つの異なるＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ（Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１１）ＴＤＢ、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（４０Ｇ５ｃ）ＴＤＢ、及びＬｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１）ＴＤＢ）についてのＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体濃度の関数として、ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を示すグラフである。エフェクター細胞：標的細胞比＝５：１。
【図３Ｂ】フローサイトメトリー分析によって評価した、３つの異なるＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ（Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１１）ＴＤＢ、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（４０Ｇ５ｃ）ＴＤＢ、及びＬｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１）ＴＤＢ）についてのＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体濃度の関数として、ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合を示すグラフである。エフェクター細胞：標的細胞比＝５：１。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
Ｉ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者には容易にわかるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【００３５】
本明細書における目的で、「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下に定義される、ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有し得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免役グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
【００３６】
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合による相互作用の合計の強度を指す。別途指定されない限り、本明細書で使用されるとき、「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含む、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定され得る。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
【００３７】
「親和性成熟」抗体とは、変化を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）において１つ以上の変化を有し、かかる変化が抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす、抗体を指す。
【００３８】
「抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ３を標的とする際に診断剤及び／または治療剤として有用であるように、ＣＤ３に十分な親和性で結合可能である抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ＣＤ３タンパク質への抗ＣＤ３抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定されるとき、ＣＤ３への抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種に由来するＣＤ３間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。
【００３９】
「抗体」という用語は、本明細書で最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない、種々の抗体構造を包含する。
【００４０】
「抗体断片」とは、無傷の抗体が結合する抗原に結合する、無傷の抗体の一部を含む無傷の抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；二重特異性抗体；線状抗体（ｌｉｎｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；１本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「結合ドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンド、または受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組換え、ヒト化、及びキメラ抗体）、抗体断片またはその部分（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、ならびに抗体のＶＨ及び／またはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（とりわけクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマ１Ｉ及びカリケアミシンオメガ１Ｉ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ−４インテグリン阻害剤；ダイネシンＡを含むダイネシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連クロモタンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキシルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録���標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；コンブレタスタチン；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミピリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナ剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む、チューブリン重合が微小管を形成するのを防止するビンカ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボビン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロン酸塩；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；例えば、レチノイン酸（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））を含む、レチノイド；ビスホスホン酸塩、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関わるシグナル伝達経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ））の発現を阻害するもの（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標）））；細胞増殖を低減するＶＥＧＦ−Ａ；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；セリン−トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキシルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソロンの複合療法の省略形）、及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイ���ボビンと複合されたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）による治療計画の省略形）；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００４３】
本明細書で定義される化学療法剤は、癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌治療薬」を含む。それらは、それら自体がホルモンであってもよく、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ．ｃｎｄｏｔ．トレミフェンを含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタイン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなどの、副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの、抗アンドロゲン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、具体的には、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、及びＨ−Ｒａｓなど）の発現を阻害するもの；リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）ｒｉｂｏｚｙｍｅ）及びＨＥＲ２発現阻害剤；遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい）、ならびに上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上述のうちの２つ以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部分が特定の源または種に由来し、重鎖及び／または軽鎖の残りの部分が異なる源または種に由来する抗体を指す。
【００４５】
「表面抗原分類３」または「ＣＤ３」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、及びＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていない、もしくは修飾されていないＣＤ３εまたはＣＤ３γ）、ならびに細胞内のプロセシングから得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語は、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型を含む、ＣＤ３の自然発生変異型も包含する。ＣＤ３は、例えば、２０７のアミノ酸長であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ番号ＮＰ＿０００７２４）、及び１８２のアミノ酸長であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ番号ＮＰ＿００００６４）を含む。
【００４６】
抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体には５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分類され得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと称される。
【００４７】
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
【００４８】
本明細書で使用される「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害するもしくは阻止する、及び／または細胞死もしくは破壊を引き起こす、物質を指す。細胞傷害性薬剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤もしくは化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他のインターカレート剤）；成長阻害剤；核酸分解酵素などの酵素及びそれらの断片；抗生物質；細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらの断片及び／または変異型を含む）などの毒素；ならびに下に記載される種々の抗腫瘍または抗癌薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「障害」とは、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性障害または疾患を含むが、これらに限定されない、治療から利益を受けるであろう任意の状態である。
【００５０】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。一実施形態では、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
【００５１】
「癌」及び「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。癌の例としては、転移性腺癌（例えば、転移性結腸直腸腺癌、転移性胃腺癌、または転移性膵臓腺癌）であり得る、腺癌（例えば、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌）、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより具体的な例としては、食道癌、小腸癌、大腸癌、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平上皮癌）、肺癌、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、例えば、胃腸癌及び胃腸間質癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症等）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メーグス症候群、脳癌、ならびに頭頸部癌、及び関連転移が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の抗体による治療に適する癌には、転移性腺癌（例えば、転移性結腸直腸腺癌、転移性胃腺癌、または転移性膵臓腺癌）であり得る、腺癌（例えば、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌）、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頸部癌、卵巣癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、転移性腺癌（例えば、転移性結腸直腸腺癌、転移性胃腺癌、または転移性膵臓腺癌）であり得る、腺癌（例えば、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌）、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、小細胞肺癌、神経膠芽腫（ｇｌｉｂｌａｓｔｏｍａ）、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、及び肝細胞癌から選択される。さらに、いくつかの実施形態では、癌は、腺癌（例えば、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌）、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫及び乳癌（それらの癌の転移型を含む）から選択される。他の実施形態では、癌は、ホジキンリンパ腫を除外するが、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様��ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、αＨ鎖病、γＨ鎖病、μＨ鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨以外の形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、加齢性ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫を含む、成熟Ｂ細胞癌のクラスから選択される。
【００５２】
「腫瘍」とは、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、すべての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびにすべての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
【００５３】
本明細書で使用される「腫瘍抗原」という用語は、腫瘍細胞上に提示される抗原として理解され得る。これらの抗原は、分子の膜貫通及び細胞質部分に結合していることが多い細胞外部分とともに細胞表面に提示されることがある。これらの抗原は、腫瘍細胞によりのみ提示され得、正常細胞によっては決して提示され得ない。腫瘍抗原は、腫瘍細胞上にのみ発現され得るか、または正常細胞と比較して腫瘍特異的な突然変異を表すことがある。この場合、それらは腫瘍特異的抗原と称される。腫瘍細胞及び正常細胞により提示される腫瘍抗原がより一般的であり、それらは腫瘍関連抗原と称される。これらの腫瘍関連抗原は、正常細胞と比較して過剰発現される場合があるか、または正常組織と比較して腫瘍組織の構造が小さくないことから腫瘍細胞中で抗体結合を起こしやすい。腫瘍抗原は、ある特定の型の腫瘍細胞上で一貫性がない発現を示すことがあるか、または低コピー数で発現されることがある。標的腫瘍抗原が腫瘍細胞上で低コピー数で発現される（すなわち、弱く発現される）場合には、ＣＤ３または免疫エフェクター細胞上に位置する別の分子に対して高親和性のアームを有する本発明のＴＤＢ抗体を使用することが望ましくあり得る。一態様では、腫瘍抗原は、下記の表１に記載されるものから選択される。
【００５４】
「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプにより異なる、抗体のＦｃ領域に起因するそれらの生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、及びＢ細胞活性化が挙げられる。
【００５５】
化合物、例えば、本発明の抗ＣＤ３抗体またはその組成物（例えば、薬学的組成物）の「有効量」は、特定の障害（例えば、細胞増殖性障害、例えば、癌）の測定可能な改善または予防など、少なくとも所望の治療的または予防的結果を達成するのに必要な最低限の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力などの要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な効果が治療の任意の毒性効果または有害効果を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または挙動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬物治療の効果の増強（例えば、標的化による）、疾患の進行の遅延、及び／または生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速させるか、または望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度減速させるか、または望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、及び／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的で、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、予防的または治療的治療を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成される場合も、されない場合もある。したがって、「有効量」とは、１つ以上の治療剤を投与することに関連して考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せたときに、望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられるとみなされ得る。
【００５６】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するように使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異型Ｆｃ領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端に及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在する場合もあれば、しない場合もある。本明細書で別途指定がない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも称される、ＥＵ番号付け方式に従う。
【００５７】
「フレームワーク」または「ＦＲ」とは、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン、すなわち、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において以下の配列、すなわち、ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４で現れる。
【００５８】
「完全長抗体」、「無傷の抗体」、及び「全抗体」という用語は、天然の抗体構造に実質的に類似した構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指して、本明細書で互換的に使用される。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「成長阻害剤」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物または組成物を指す。一実施形態では、成長阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を予防または低減する成長阻害抗体である。別の実施形態では、成長阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を著しく低減するものであり得る。成長阻害剤の例としては、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が挙げられる。従来のＭ期遮断剤には、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が含まれる。Ｇ１を停止する薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤は、Ｓ期停止にも波及する。さらなる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，ｅｎｔｉｔｌｅｄ“Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”（Ｍｕｒａｋａｍｉらによる）（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、例えば、１３頁で見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗癌薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管の構築を促進し、脱重合を阻止することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
【００６０】
「ＨＥＲ２陽性」癌という用語は、正常レベルよりも高いＨＥＲ２を有する癌細胞を含む。ＨＥＲ２陽性癌の例としては、ＨＥＲ２陽性乳癌及びＨＥＲ２陽性胃癌が挙げられる。任意に、ＨＥＲ２陽性癌は、２＋もしくは３＋の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコア、及び／または２．０以上のインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅率を有する。
【００６１】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、互換的に使用され、外因性核酸が中に導入された細胞を指し、かかる細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらは、初代形質転換細胞及び継代の数にかかわらずそれに由来する子孫を含む。子孫は、核酸含量において親細胞と完全に同一でない場合があるが、突然変異を含有し得る。元々形質転換された細胞においてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する変異体子孫が、本明細書に含まれる。
【００６２】
「ヒト抗体」とは、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された、またはヒト抗体レパートリーを利用する非ヒト源に由来する、抗体のアミノ酸配列、または他のヒト抗体コード配列に対応する、アミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載の方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してかかる抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されたトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することにより調製され得る（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）に関して米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関しては、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）も参照されたい。
【００６３】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」とは、ヒト免役グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免役グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位群から行われる。一般に、配列の下位群は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１−３にあるような下位群である。一実施形態では、ＶＬについて、下位群は、上記のＫａｂａｔらにあるような下位群カッパＩである。一実施形態では、ＶＨについて、下位群は、上記のＫａｂａｔらにあるような下位群ＩＩＩである。
【００６４】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含む、キメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことになり、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト抗体のものに対応し、そのＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。抗体、例えば非ヒト抗体の、「ヒト化型」とは、ヒト化を経た抗体を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が高度に変化する（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、及び／または構造的に規定されたループ（「超可変ループ」）を形成する、及び／または抗原接触残基（「抗原接触面」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、このうち３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。本明細書における例示的なＨＶＲには、以下のものが含まれる：
（ａ）アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））、
（ｂ）アミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、８９〜９７（Ｌ３）、３１〜３５ｂ（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ〜３６（Ｌ１）、４６〜５５（Ｌ２）、８９〜９６（Ｌ３）、３０〜３５ｂ（Ｈ１）、４７〜５８（Ｈ２）、及び９３〜１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触部（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））、ならびに
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６〜５６（Ｌ２）、４７〜５６（Ｌ２）、４８〜５６（Ｌ２）、４９〜５６（Ｌ２）、２６〜３５（Ｈ１）、２６〜３５ｂ（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、９３〜１０２（Ｈ３）、及び９４〜１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせ。
【００６６】
別途指定されない限り、可変ドメインにおけるＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において上記のＫａｂａｔらに従って番号付けされる。
【００６７】
「免疫複合体」とは、細胞傷害性薬剤を含むがこれに限定されない１つ以上の異種性分子（複数可）に複合された抗体である。
【００６８】
「対象」または「個体」とは、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象または個体は、ヒトである。
【００６９】
「単離」抗体は、その自然環境の構成成分から分離されたものである。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフ法（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定するとき、９５％超または９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の概説に関しては、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
【００７０】
「単離された」核酸とは、その天然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離核酸には、核酸分子を通常含有する細胞内に含有される核酸分子が含まれるが、その核酸分子は、染色体外にまたはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【００７１】
「抗ＣＤ３抗体をコードする単離核酸」とは、抗体の重鎖及び軽鎖（またはそれらの断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター内のかかる核酸分子（複数可）を含み、かかる核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の場所に存在する。
【００７２】
本明細書で使用される「Ｌｙ６Ｇ６Ｄ」または「リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６１」という用語は、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然Ｌｙ６Ｇ６Ｄを指し、「完全長」のプロセスされていないＬｙ６Ｇ６Ｄ、ならびに細胞内のプロセシングからもたらされる任意の形態のＬｙ６Ｇ６Ｄを包含する。この用語は、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型を含む、Ｌｙ６Ｇ６Ｄの自然発生変異型も包含する。Ｌｙ６Ｇ６Ｄはまた、Ｇ６Ｄ、Ｌｙ６−Ｄ、Ｃ６ｏｒｆ２３、巨核球増強遺伝子転写物１（ＭＥＧＴ１）、及びＮＧ２５とも称され、米国特許第７，９５１，５４６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に、ＴＡＴ２０１として開示され、配列番号９２のアミノ酸配列及び配列番号３６のヌクレオチド配列ＤＮＡ２３４４４１を有する。Ｌｙ６Ｇ６Ｄは、例えば、１３３アミノ酸長である、ヒトＬｙ６Ｇ６Ｄタンパク質（ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ番号ＮＰ＿０６７０７９．２）を含む。
【００７３】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指す。すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、例えば、自然発生突然変異を含有する、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に発生する、考えられる変異型抗体（かかる変異型は一般に少量で存在する）を除いて、同一であり、及び／または同じエピトープに結合する。異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座のすべてまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない、様々な技法によって作製されてもよく、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載される。
【００７４】
「裸の抗体」とは、異種性部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識に複合されていない抗体を指す。裸の抗体は、薬学的製剤中に存在してもよい。
【００７５】
「天然抗体」とは、様々な構造を有する、自然発生免役グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも称される可変領域（ＶＨ）、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも称される可変領域（ＶＬ）、続いて定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と称される２つの型うちの１つが割り当てられ得る。
【００７６】
「添付文書」という用語は、治療剤製品の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症についての情報、及び／またはその使用に関する警告を含有する、かかる治療剤製品のパッケージに通例含まれる指示書を指して使用される。
【００７７】
「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を復元または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【００７８】
「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能障害Ｔ細胞の機能障害の程度を下げる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−１を介して媒介されたシグナル伝達など、Ｔリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＥＤ１−０６８０である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤＲ００１である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＲＥＧＮ２８１０である。別の具体的な実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＢＧＢ−１０８である。
【００７９】
「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、機能障害Ｔ細胞の機能障害の程度を下げる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−Ｌ１を介して媒介されたシグナル伝達など、Ｔリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。さらに別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）である。具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５である。別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１５７１８Ｃである。さらに別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【００８０】
「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能障害Ｔ細胞の機能障害の程度を下げる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−Ｌ２を介して媒介されたシグナル伝達など、Ｔリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【００８１】
本明細書で使用される「タンパク質」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないタンパク質、ならびに細胞内のプロセシングから生じる任意の形態のタンパク質を包含する。この用語は、タンパク質の自然発生変異型、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型も包含する。本発明によるタンパク質には、例えば、表１に列挙される任意のタンパク質が含まれる。
【００８２】
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」とは、最大の配列同一性パーセントを達成するために配列を整列させ、かつ必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮に入れずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合と定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的でのアライメントは、当該技術分野における技術の範囲内である種々の方式で、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたる最大整列を達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列の整列に適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的では、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、米国著作権局（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）においてユーザ文書とともに申請されており、これは、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であるか、またはソースコードから編集され得る。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用する場合は編集すべきである。すべての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定され、変更はない。
【００８３】
アミノ酸配列比較のためにＡＬＩＧＮ−２が用いられる場合、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比したある特定のアミノ酸配列同一性％を有する、またはそれを含む、所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、次のように算出される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
（式中、Ｘは、配列アライメントプログラムＡＬＩＧＮ−２によって、そのプログラムのＡ及びＢのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である）。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくはならないことが理解されよう。特に別途定めのない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるように、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
【００８４】
「薬学的製剤」という用語は、調製物の中に含有される活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない調製物を指す。
【００８５】
「薬学的に許容される担体」とは、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法上の変形）とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中のいずれかに実施され得る。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、または疾患の進行を減速させるために使用される。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、障害または疾患の「進行を遅延させること」とは、疾患または障害（例えば細胞増殖性障害、例えば癌）の発達を延期する、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、及び／または延滞させることを意味する。この遅延は、治療されている病歴及び／または個体に応じて異なる期間であり得る。当業者には明らかであろうが、十分なまたは著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、転移の発症などの末期癌を遅延させることができる。
【００８８】
「低減する」または「阻害する」とは、例えば、２０％以上の、５０％以上の、または７５％、８５％、９０％、９５％の、もしくはそれを超える全体的な減少を生じる能力を意味する。ある特定の実施形態では、低減する、または阻害するとは、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指すことができ、かかるエフェクター機能は、具体的に補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む。
【００８９】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）の可変ドメインは、一般に、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む同様の構造を有する（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、６ｔｈｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ９１（２００７）を参照されたい。）単一のＶＨまたはＶＬドメインが、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、抗原に結合する抗体のＶＨまたはＶＬドメインを使用して単離して、それぞれ、相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
【００９０】
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語には、自己複製核酸構造としてのベクター、ならびに導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。ある特定のベクターは、作動的に連結された核酸の発現を導くことが可能である。かかるベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称される。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、「投与する」とは、ある投薬量の化合物（例えば、本発明の抗ＣＤ３抗体もしくは本発明の抗ＣＤ３抗体をコードする核酸）または組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、本発明の抗ＣＤ３抗体を含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に利用される組成物は、例えば、筋肉内、静脈内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、皮下、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入により、注射により、注入により、持続注入により、標的細胞に直接流す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームとして、または脂質組成物として投与することができる。投与方法は、様々な要因（例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて多様であり得る。
【００９２】
ＩＩ．組成物及び方法
一態様では、本発明は、部分的に抗ＣＤ３抗体に基づく。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）であり、ＣＤ３またはその断片に加えて、第２の生物学的分子（例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原）に結合する。本発明の抗体は、例えば、細胞増殖性障害（例えば、癌）または自己免疫障害の進行の治療もしくは遅延のために、またはかかる障害を有する対象における免疫機能の増強のために有用であり得る。
【００９３】
Ａ．親和性が改善された抗ＣＤ３抗体
一態様では、本発明は、ＣＤ３（例えば、ＣＤ３ε及び／またはＣＤ３γ）に結合する単離抗体を提供する。いくつかの事例では、抗ＣＤ３抗体は、ヒトＣＤ３ポリペプチドまたはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＣＤ３ポリペプチドに結合する。いくつかの事例では、ヒトＣＤ３ポリペプチドまたはカニクイザルＣＤ３ポリペプチドは、それぞれヒトＣＤ３εポリペプチド（配列番号７３）またはカニクイザルＣＤ３εポリペプチド（配列番号７４）である。いくつかの事例では、ヒトＣＤ３ポリペプチドまたはカニクイザルＣＤ３ポリペプチドは、それぞれヒトＣＤ３γポリペプチド（配列番号７５）またはカニクイザルＣＤ３γポリペプチド（配列番号７６）である。いくつかの事例では、抗ＣＤ３抗体は、ヒトＣＤ３εのアミノ酸１〜２６（配列番号７７）または１〜２７（配列番号７８）からなるＣＤ３の断片（例えば、ヒトＣＤ３ε）内のエピトープに結合する。
【００９４】
いくつかの事例では、ＣＤ３結合ドメインは、Ｇｌｎ１、Ａｓｐ２、Ａｓｎ４、Ｇｌｕ６、及びＭｅｔ７から選択されるヒトＣＤ３εのアミノ酸からなるエピトープに結合する。特定の一実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、具体的にＧｌｕ６を含むエピトープに結合する。ある特定の他の実施形態では、ヒトＣＤ３εアミノ酸Ｇｌｕ５を含むエピトープに結合しないＣＤ３結合ドメインが提供される。ある特定の他の実施形態では、ヒトＣＤ３εアミノ酸Ｇｌｙ３及びＧｌｕ５を含むエピトープに結合しないＣＤ３結合ドメインが提供される。
【００９５】
ＣＤ３エピトープは、エピトープのペプチド断片に結合するＣＤ３結合ドメインにより決定され得る。代替的に、ＣＤ３エピトープは、アラニンスキャニング変異誘発により決定され得る。一実施形態では、ＣＤ３結合ドメインの突然変異したＣＤ３への結合が２０％、３０％、５０％、８０％以上低減していることは、アラニンスキャニング変異誘発アッセイにおいて突然変異させたＣＤ３のアミノ酸残基がそのＣＤ３結合ドメインのエピトープ残基であることを示す。代替的に、ＣＤ３エピトープは、質量分析により決定され得る。いくつかの実施形態では、エピトープは、結晶解析（例えば、結晶解析法）により決定される。いくつかの実施形態では、結晶解析により決定されるＣＤ３エピトープは、ＣＤ３のアミノ酸Ｑ１−Ｍ７を使用して決定される。いくつかの実施形態では、結晶解析により決定されるＣＤ３エピトープは、ＣＤ３のアミノ酸ＱＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫ（配列番号７９）を使用して決定される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、結晶解析により決定されるＣＤ３エピトープは、１０ｍｇ／ｍｌで０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、２５ｍＭトリス（ｐＨ７．５）に溶解させた抗ＣＤ３抗体Ｆａｂを２倍モル過剰（１ｍｇ）のＣＤ３εペプチドと合わせ、シッティングドロップ蒸気拡散形式において、沈殿物の疎行列を最初にスクリーニングすることにより行われ得る。最適化された結晶は、７０％ｖ／ｖメチル−ペンタンジオールを含有するリザーバ溶液及びｐＨ７．５の０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝剤の１：１混合物から成長させられ得る。リザーバは凍結保護剤として使用され得る。結晶は、液体窒素中への急激な浸漬により極低温に移されてもよい。
【００９７】
結晶の回折データは、ＭＡＲ３００  ＣＣＤ検出器を使用して、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ  ｂｅａｍ  ｌｉｎｅ２２ＩＤで収集することができる。記録した回折を統合し、プログラムＨＫＬ２０００を使用してスケール化することができる。
【００９８】
構造は、プログラムＰｈａｓｅｒを使用する分子置換（ＭＲ）方法によって解析することができる。例えば、ＭＲサーチモデルは、ＨＧＦＡ／Ｆａｂ複合体（ＰＤＢコード：２Ｒ０Ｌ）の結晶構造に由来するＦａｂサブユニットである。ＣＤ３εペプチドは、Ｆｏ−Ｆｃマップに基づいた構造に組み込まれる。構造は、その後、収束を達成するために、最大尤度標的関数、異方性の個別Ｂ因子精密化方法、及びＴＬＳ精密化を使用してプログラムＲＥＦＭＡＣ５及びＰＨＥＮＩＸで精密化することができる。
【００９９】
いくつかの事例では、本発明は、ＴＱＳＦＩＬＲＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号６）、ならびに（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、及び（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＨＶＲを少なくとも含む結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体を提供する。
【０１００】
いくつかの事例では、本発明は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体を提供する。いくつかの事例では、抗ＣＤ３抗体は、配列番号７もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号８もしくはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有し得る。特定の事例では、抗ＣＤ３抗体は、３８Ｅ４ｖ１１、またはその誘導体もしくはクローン類縁体であり得る。
【０１０１】
いくつかの事例では、抗ＣＤ３抗体は、それぞれ配列番号９〜１２の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｈ１、ＦＲ−Ｈ２、ＦＲ−Ｈ３、及びＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）、及び／またはそれぞれ配列番号１３〜１６の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｌ１、ＦＲ−Ｌ２、ＦＲ−Ｌ３、及びＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）を含んでもよい。
【０１０２】
上記の実施形態のいずれかでは、抗ＣＤ３抗体は、ヒト化されている。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、上記の実施形態のうちのいずれかにあるようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
【０１０３】
別の態様では、抗ＣＤ３抗体が提供され、この抗体は、上記に提供される実施形態のうちのいずれかにあるようなＶＨ、及び上記に提供される実施形態のうちのいずれかにあるようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方または両方が、翻訳後修飾を含む。
【０１０４】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に提供される抗ＣＤ３抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、配列番号７のＶＨ配列及び配列番号８のＶＬ配列を含む抗ＣＤ３抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。ある特定の実施形態では、ヒトＣＤ３εのアミノ酸１〜２６（配列番号７７）または１〜２７（配列番号７８）からなるＣＤ３の断片（例えば、ヒトＣＤ３ε）内のエピトープに結合する抗体が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる態様では、上記の実施形態のうちのいずれかによる抗ＣＤ３抗体は、モノクローナル抗体である。他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、キメラまたはヒト抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施形態では、抗体は、全長抗体、例えば無傷のＩｇＧ抗体（例えば、無傷のＩｇＧ１抗体）、または本明細書で定義されるような他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。
【０１０６】
さらなる態様では、上記の実施形態のうちのいずれかによる抗ＣＤ３抗体は、下記の１〜８節に記載される特徴のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせで組み込み得る。
【０１０７】
１．抗体親和性
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０１０８】
一実施形態では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態では、ＲＩＡは、目的とする抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実施される。例えば、抗体に対するＦａｂの溶液結合親和性は、未標識抗原の一連の滴定の存在下で、Ｆａｂを最低濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡させ、次いで、抗Ｆａｂ抗体をコーティングしたプレートで結合した抗体を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中２（ｗ／ｖ）％のウシ血清アルブミンで２〜５時間にわたって室温（約２３℃）でブロッキングする。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を、目的とするＦａｂの段階希釈（Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）における、抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ−１２の評価と一致）と混合する。その後、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、確実に平衡に達するために、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、室温での（例えば、１時間の）インキュベーションのために混合物を捕捉プレートに移す。溶液を次いで除去し、プレートをＰＢＳ中０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイでの使用に選択する。
【０１０９】
別の実施形態によると、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いたアッセイが、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化した抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で行われる。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）が、供給業者の指示書に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）になるまで希釈した後に、５μｌ／分の流速で注入して、およそ１０応答単位（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注入後、１Ｍエタノールアミンを注入して、未反応基をブロッキングする。動態測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）の２倍段階希釈物が、２５℃で、およそ２５μｌ／分の流速で、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳに注入される。会合速度（ｋｏｎ、またはｋａ）及び解離速度（ｋｏｆｆ、またはｋｄ）は、単純な１対１のラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムとを同時に当てはめることによって算出される。平衡解離定数（ＫＤ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎとして算出する。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。上記表面プラズモン共鳴アッセイによるオンレートが１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、オンレートは、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、または撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定される場合に、漸増する抗原濃度の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ；発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技法を使用して決定することができる。
【０１１０】
２．抗体断片
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく、また、ＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【０１１１】
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載される。
【０１１２】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部分を含む、抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照されたい）。
【０１１３】
抗体断片は、本明細書に記載されるように、無傷の抗体のタンパク質消化、ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。
【０１１４】
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））に記載される。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的に、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、例えば、ＨＶＲ（またはそれらの部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの部分）がヒト抗体配列に由来する、１つ以上の可変ドメインを含む。任意に、ヒト化抗体はまた、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元するまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０１１６】
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説されており、また例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトについて記載）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「リサーフェシング」について記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングへの「誘導選択」アプローチについて記載）にさらに記載される。
【０１１７】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位集団のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞成熟）フレームワーク領域またはヒト生殖系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングから導かれるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
４．ヒト抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を用いて産生することができる。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載される。
【０１１９】
ヒト抗体は、免疫原を、抗原チャレンジに応答して無傷のヒト抗体またはヒト可変領域を含む無傷の抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に投与することによって、調製されてもよい。かかる動物は典型的に、内因性免役グロブリン遺伝子座を置き換える、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体中にランダムに組み込まれている、ヒト免役グロブリン遺伝子座のすべてまたは一部分を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内因性免役グロブリン遺伝子座は一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載）、米国特許第５，７７０，４２９号（ＨｕＭａｂ（登録商標）技術について記載）、米国特許第７，０４１，８７０号（Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号（ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術について記載）も参照されたい。かかる動物によって生成された無傷の抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾されてもよい。
【０１２０】
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載される。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７）、及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載される。さらなる方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載）に記載の方法が含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）もまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）に記載される。
【０１２１】
ヒト抗体はまた、Ｆｖクローン可変ドメイン配列をヒト由来ファージディスプレイライブラリから単離することによって、生成されてもよい。かかる可変ドメイン配列は次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わされてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法が下記に記載される。
【０１２２】
５．ライブラリ由来抗体
本発明の抗体は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることにより単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説されており、また、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２−５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）にさらに記載される。
【０１２３】
ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングし、ファージライブラリ内でランダムに組換え、次いでこれを、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載のように抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは典型的に、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片としてまたはＦａｂ断片としてのいずれかで、抗体断片を提示する。免疫化された源からのライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）に記載されるように、ナイーブレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングして、いかなる免疫化も伴うことなく、広範な非自己抗原及び自己抗原に対する単一源の抗体を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載されるように、再配列されていないＶ遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングし、ランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公報には、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
【０１２４】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書でヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。
【０１２５】
６．多重特異性抗体
上記の態様のうちのいずれか１つにおいて、本明細書に提供される抗ＣＤ３抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有する抗体（例えば、モノクローナル抗体）である。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ３の２つの異なるエピトープ（例えば、ＣＤ３εまたはＣＤ３γ）に結合し得る。ある特定の実施形態では、結合特異性のうちの一方は、ＣＤ３（例えば、ＣＤ３εまたはＣＤ３γ）に対するものであり、他方は、任意の他の抗原（例えば、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原）に対するものである。したがって、二重特異性抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３及び第２の生物学的分子、例えば、表１に列挙され、本明細書及び米国公開第２０１０／０１１１８５６号に記載される第２の生物学的分子（例えば、腫瘍抗原）に対して結合特異性を有し得る。
表１．本発明の二特異性抗ＣＤ３抗体の腫瘍抗原標的
2018526972.tif 000002
2018526972.tif 000003
2018526972.tif 000004
【０１２６】
二重特異性抗ＣＤ３抗体（例えば、上述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つ）は、ＣＤ３及び第２の生物学的分子、例えば、ＭＨＣによって細胞表面上に提示されるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ペプチド複合体に対して結合特異性を有し得る。二重特異性抗ＣＤ３抗体（例えば、上述の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つ）は、ＣＤ３及び第２の生物学的分子、例えば、ＨＬＡ−ペプチド複合体のペプチドなどに対して結合特異性を有し得、この第２の生物学的分子は、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ；Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ；ＮＰ＿０６７０７９．２）；０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６；Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ３６１４８）；アディポフィリン（ペリリピン−２、脂肪分化関連タンパク質、ＡＤＲＰ、ＡＤＦＰ、ＭＧＣ１０５９８；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１１３．２）；ＡＩＭ−２（Ａｂｓｅｎｔ  Ｉｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ２、ＰＹＨＩＮ４、インターフェロン誘導タンパク質ＡＩＭ２；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４８２４．１）；ＡＬＤＨ１Ａ１（アルデヒドデヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１、ＡＬＤＨ１、ＰＵＭＢ１、レチンアルデヒドデヒドロゲナーゼ１、ＡＬＤＣ、ＡＬＤＨ−Ｅ１、ＡＬＨＤＩＩ、ＲＡＬＤＨ１、ＥＣ１．２．１．３６、ＡＬＤＨ１１、ＨＥＬ−９、ＨＥＬ−Ｓ−５３ｅ、ＨＥＬ１２、ＲＡＬＤＨ１、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ１、アルデヒドデヒドロゲナーゼ１、可溶性、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、肝サイトゾル、ＡＬＤＨクラス１、精巣上体管腔タンパク質１２、精巣上体管腔タンパク質９、精巣上体分泌精子結合タンパク質Ｌｉ５３ｅ、レチナールデヒドロゲナーゼ１、ＲａｌＤＨ１、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー１メンバーＡ１、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、サイトゾル、ＥＣ１．２．１；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００６８０．２）；アルファ−アクチニン−４（ＡＣＴＮ４、アクチニン、アルファ４、ＦＳＧＳ１、巣状分節性糸球体硬化症１、非筋肉アルファ−アクチニン４、Ｆ−アクチン架橋結合タンパク質、ＦＳＧＳ、アクチニン−４、アクチニンアルファ４アイソフォーム、アルファ−アクチニン−４；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４９１５．２）；アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ、ＨＰＡＦＰ、ＦＥＴＡ、アルファ−１−フェトプロテイン、アルファ−フェトグロブリン、アルファ−１−フェトプロテイン、アルファ−フェトグロブリン、ＨＰ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＢ５８７５４．１）；アンフィレグリン（ＡＲＥＧ、ＳＤＧＦ、シュワン細胞腫由来成長因子、結腸直腸細胞由来成長因子、ＡＲ、ＣＲＤＧＦ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＡ５１７８１．１）；ＡＲＴＣ１（ＡＲＴ１、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ１、モノ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼ１、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼＣ２及びＣ３毒素様１、ＡＲＴ２、ＣＤ２９６、ＲＴ６、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ２、ＧＰＩ結合ＮＡＤ（Ｐ）（＋）−−アルギニンＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ１、ＥＣ２．４．２．３１、ＣＤ２９６抗原；ＮＰ）；ＡＳＬＧ６５９；ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有１、アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラー��ドメイン含有タンパク質１、ＥＣ１．１４．１１．−、ＥＣ１．１４．１１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＩ４４１５３．１）；Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１、Ｖ−Ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７スーパーファミリーメンバー１、免疫共刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７ｈ．５、Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７ｘ、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、ＶＣＴＮ１、Ｈ４、Ｂ７ファミリーメンバー、ＰＲＯ１２９１、Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４、Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７ｘ、Ｖ−Ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１、タンパク質Ｂ７Ｓ１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＺ１７４０６．１）；ＢＡＦＦ−Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１３Ｃ、ＢＡＦＦＲ、Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＡＦＦ受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＣＶＩＤ４、ＢＲＯＭＩＸ、ＣＤ２６８、Ｂ細胞活性化因子受容体、プロリキシン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｃ、ＢＲ３、ＣＤ２６８抗原；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿４４３１７７．１）；ＢＡＧＥ−１；ＢＣＬＸ（Ｌ）；ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質（ｂ３ａ２）；ベータ−カテニン（ＣＴＮＮＢ１、カテニン（カドヘリン関連タンパク質）、ベータ１、８８ｋＤａ、ＣＴＮＮＢ、ＭＲＤ１９、カテニン（カドヘリン関連タンパク質）、ベータ１（８８ｋＤ）、アルマジロ、カテニンベータ−１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＡ６１１０７．１）；ＢＩＮＧ−４（ＷＤＲ４６、ＷＤリピートドメイン４６、Ｃ６ｏｒｆ１１、ＢＩＮＧ４、ＷＤリピート含有タンパク質ＢＩＮＧ４、第６染色体オープンリーディングフレーム１１、ＦＰ２２１、ＵＴＰ７、ＷＤリピート含有タンパク質４６；ＮＰ）；ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２０；ＮＰ）；Ｂ−ＲＡＦ（ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ２２９０５）；ブレビカン（ＢＣＡＮ、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン７、脳エンリッチドヒアルロナン結合タンパク質（Ｂｒａｉｎ−Ｅｎｒｉｃｈｅｄ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＢＥＨＡＢ、ＣＳＰＧ７、ブレビカンプロテオグリカン、ブレビカンコアタンパク質、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＢＥＨＡＢ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ２７９７１．１）；ＣＡＬＣＡ（カルシトニン関連ポリペプチドアルファ、ＣＡＬＣ１、カルシトニン１、カルシトニン、アルファ型ＣＧＲＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチドＩ、ＣＧＲＰ−Ｉ、ＣＧＲＰ、ＣＧＲＰ１、ＣＴ、ＫＣ、カルシトニン／カルシトニン関連ポリペプチド、アルファ、ケタカルシン；ＮＰ）；ＣＡＳＰ−５（ＣＡＳＰ５、カスパーゼ５、アポトーシス関連システインペプチダーゼ、カスパーゼ５、アポトーシス関連システインプロテアーゼ、プロテアーゼＩＣＨ−３、プロテアーゼＴＹ、ＩＣＥ（ｒｅｌ）−ＩＩＩ、ＩＣＥ（ｒｅｌ）ＩＩＩ、ＩＣＥＲＥＬ−ＩＩＩ、ＩＣＨ−３、カスパーゼ−５、ＴＹプロテアーゼ、ＥＣ３．４．２２．５８、ＩＣＨ３、ＥＣ３．４．２２；ＮＰ）；ＣＡＳＰ−８；ＣＤ１９（ＣＤ１９−Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９アイソフォーム２前駆体、Ｂ４，ＣＶＩＤ３［ホモサピエンス］、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１７６１．３���；ＣＤ２０（ＣＤ２０−Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０、膜貫通４−ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１、Ｂ１，Ｂｐ３５，ＣＤ２０，ＣＶＩＤ５，ＬＥＵ−１６，ＭＳ４Ａ２，Ｓ７；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿６９０６０５．１）；ＣＤ２１（ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ２６００）；（ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＫ０２６４６）；ＣＤ２２；ＣＤ３３（ＣＤ３３分子、ＣＤ３３抗原（Ｇｐ６７）、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｇｐ６７、ＳＩＧＬＥＣ−３、骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３、ｐ６７、Ｓｉｇｌｅｃ−３、ＣＤ３３抗原；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ２８１５２．１）；ＣＤ４５；ＣＤ７０（ＣＤ７０−腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；表面抗原ＣＤ７０；Ｋｉ−２４抗原；ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７−Ｌ；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７；種ホモサピエンスについてのＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１２４３．１）；ＣＤ７２（ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−；３５９アミノ酸、ｐＩ：８．６６、分子量：４０２２５、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：９ｐ１３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１７７３．）；ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９ａ、免疫グロブリン関連アルファ、Ｉｇベータ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合により相互作用し、表面上でＩｇ  Ｍ分子との複合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質は、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、分子量：２５０２８ＴＭ：２［Ｐ］遺伝子染色体：１９ｑ１３．２、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１７７４．１）；ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９ｂ、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００６２６または１１０３８６７）；Ｃｄｃ２７（細胞分裂周期２７、Ｄ０Ｓ１４３０Ｅ、Ｄ１７Ｓ９７８Ｅ、後期促進複合体サブユニット３、後期促進複合体サブユニット３、ＡＮＡＰＣ３、ＡＰＣ３、ＣＤＣ２７Ｈｓ、Ｈ−ＮＵＣ、ＣＤＣ２７ホモログ、細胞分裂周期２７ホモログ（Ｓ．Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＨＮＵＣ、ＮＵＣ２、後期促進複合体、タンパク質３、細胞分裂周期２７ホモログ、細胞分裂周期タンパク質２７ホモログ、Ｎｕｃ２ホモログ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ１１６５６．１）；ＣＤＫ４（サイクリン依存性キナーゼ４、細胞分裂タンパク質キナーゼ４、ＰＳＫ−Ｊ３、
ＥＣ２．７．１１．２２、ＣＭＭ３、ＥＣ２．７．１１；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００００６６．１）；ＣＤＫＮ２Ａ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、ＭＬＭ、ＣＤＫＮ２、ＭＴＳ１、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ（黒色腫、Ｐ１６、ＣＤＫ４を阻害する）、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａ、複数腫瘍抑制因子１、ＣＤＫ４Ｉ、ＭＴＳ−１、ＣＭＭ２、Ｐ１６、ＡＲＦ、ＩＮＫ４、ＩＮＫ４Ａ、Ｐ１４、Ｐ１４ＡＲＦ、Ｐ１６−ＩＮＫ４Ａ、Ｐ１６ＩＮＫ４、Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ、Ｐ１９、Ｐ１９ＡＲＦ、ＴＰ１６、ＣＤＫ４阻害剤Ｐ１６−ＩＮＫ４、細胞周期負調節因子ベータ、ｐ１４ＡＲＦ、ｐ１６−ＩＮＫ４、ｐ１６−ＩＮＫ４ａ、ｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ｐ１９ＡＲＦ；ＮＰ）；ＣＥＡ；ＣＬＬ１（ＣＬＬ−１（ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＩＣＬ、及びＤＣＡＬ、Ｃ型レクチン／Ｃ型レクチン様ドメイン（ＣＴＬ／ＣＴＬＤ）スーパーファミリーのメンバーをコードする。このファミリーのメンバーは、共通のタンパク質折り畳みを共有し、細胞接着、細胞間シグナル伝達、糖タンパク質ターンオーバー、ならびに炎症及び免疫応答における役割などの多様な機能を有する。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、顆粒球及び単球の機能の負の調節因子である。この遺伝子のいくつかの代替的なスプライス転写物変異型が記載されているが、これらの変異型のうちの一部については全長の性質がわかっていない。この遺伝子は、染色体１２ｐ１３上のナチュラルキラー遺伝子複合体領域における他のＣＴＬ／ＣＴＬＤスーパーファミリーメンバーと緊密に関連している（Ｄｒｉｃｋａｍｅｒ  Ｋ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．９）：５８５−９０、ｖａｎ  Ｒｈｅｎｅｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１１０）：２６５９−６６、Ｃｈｅｎ  ＣＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １０７）：１４５９−６７、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＡＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６）：２１５９−６９、Ｂａｋｋｅｒ  ＡＢ，ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：８４４３−５０、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＡＳ，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１４７９２−８０。ＣＬＬ−１は、単一のＣ型レクチン様ドメイン（カルシウムまたは糖のいずれにも結合することが予測されていない）、ｓｔａｌｋ領域、膜貫通ドメイン、及びＩＴＩＭモチーフを含む短い細胞質尾部を含む、ＩＩ型膜貫通受容体であることが示されている。）；ＣＬＰＰ（カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット、エンドペプチダーゼＣｌｐ、ＥＣ３．４．２１．９２、ＰＲＬＴＳ３、ＡＴＰ依存性プロテアーゼＣｌｐＡＰ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、ＣｌｐＰ（カゼイン分解性プロテアーゼ、ＡＴＰ依存性、タンパク質分解性サブユニット、Ｅ．Ｃｏｌｉ）ホモログ、ＣｌｐＰカゼイン分解性ペプチダーゼ、ＡＴＰ依存性、タンパク質分解性サブユニットホモログ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、ＣｌｐＰカゼイン分解性プロテアーゼ、ＡＴＰ依存性、タンパク質分解性サブユニットホモログ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、ヒト、タンパク質分解性サブユニット、ＡＴＰ依存性プロテアーゼＣｌｐＡＰ、タンパク質分解性サブユニット、ヒト、ＣｌｐＰカゼイン分解性ペプチダーゼＡＴＰ依存性��タンパク質分解性サブユニット、ＣｌｐＰカゼイン分解性ペプチダーゼ、ＡＴＰ依存性、タンパク質分解性サブユニットホモログ、ＣｌｐＰカゼイン分解性プロテアーゼ、ＡＴＰ依存性、タンパク質分解性サブユニットホモログ、推定ＡＴＰ依存性Ｃｌｐプロテアーゼタンパク質分解性サブユニット、ミトコンドリア；ＮＰ）；ＣＯＡ−１；ＣＰＳＦ；ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号骨髄腫ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１）；Ｃｗ６；ＣＸＣＲ５  ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走及び液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染ならびにおそらくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を果たすＧタンパク質共役型受容体）；３７２アミノ酸、ｐＩ：８．５４分子量：４１９５９ＴＭ：７［Ｐ］遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１７０７．）；ＣＸＯＲＦ６１ＣＸＯＲＦ６１−Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１［ホモサピエンス］、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０１７９７８．１）；サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１、ＢＣＬ１、ＰＲＡＤ１、Ｄ１１Ｓ２８７Ｅ、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１、Ｂ細胞リンパ腫１タンパク質、ＢＣＬ−１癌遺伝子、ＰＲＡＤ１癌遺伝子、サイクリンＤ１（ＰＲＡＤ１：副甲状腺腺腫症１）、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ１、副甲状腺腺腫症１、Ｕ２１Ｂ３１、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリン−Ｄ１、ＢＣＬ−１；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿４４４２８４．１）；サイクリン−Ａ１（ＣＣＮＡ１、ＣＴ１４６、サイクリンＡ１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ３６３４６．１）；ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質；ＤＫＫ１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ  ＷＮＴシグナル伝達経路阻害剤１、ＳＫ、ｈＤｋｋ−１、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ（Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｌａｅｖｉｓ）ホモログ１、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｌａｅｖｉｓ）、ＤＫＫ−１、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ様タンパク質１、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質１、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１、Ｄｋｋ−１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＱ８９３６４．１）；ＤＲ１（転写の下方調節因子１、ＴＢＰ結合（負の補因子２）、負の補因子２−ベータ、ＴＡＴＡ結合タンパク質関連リンタンパク質、ＮＣ２、ＮＣ２−ベータ、タンパク質Ｄｒ１、ＮＣ２−ベータ、転写の下方調節因子１；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１９２９．１）；ＤＲ１３（主要組織適合性複合体、クラスＩＩ、ＤＲベータ１、ＨＬＡ−ＤＲ１Ｂ、ＤＲｗ１０、ＤＷ２．２／ＤＲ２．２、ＳＳ１、ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲ−１ベータ鎖、ヒト白血球抗原ＤＲＢ１、リンパ球抗原ＤＲＢ１、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ＭＨＣクラスＩＩＨＬＡ−ＤＲベータ１鎖、ＭＨＣクラスＩＩＨＬＡ−ＤＲ−ベータ細胞表面糖タンパク質、ＭＨＣクラスＩＩＨＬＡ−ＤＲｗ１０−ベータ、ＤＲ−１、ＤＲ−１２、ＤＲ−１３、ＤＲ−１４、ＤＲ−１６、ＤＲ−４、ＤＲ−５、ＤＲ−７、ＤＲ−８、ＤＲ−９、ＤＲ１、ＤＲ１２、ＤＲ１３、ＤＲ１４、ＤＲ１６、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ７、ＤＲ８、ＤＲ９、ＤＲｗ１１、ＤＲｗ８、ＨＬＡ−ＤＲＢ２、クローンＰ２−ベータ−３、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１０、
ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１１、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１２、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１３、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１４、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１５、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊１６、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊３、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊４、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊７、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊８、ＭＨＣクラスＩＩ抗原ＤＲＢ１＊９；ＮＰ）；Ｅ１６（Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３４８）；ＥＤＡＲ（ＥＤＡＲ−腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーＥＤＡＲ前駆体、ＥＤＡ−Ａ１受容体；ダウンレス（ｄｏｗｎｌｅｓｓ）ホモログ；エクトジスプラシンＡ受容体；外胚葉異形成受容体；無汗型エクトジスプラシン受容体１、ＤＬ；ＥＣＴＤ１０Ａ；ＥＣＴＤ１０Ｂ；ＥＤ１Ｒ；ＥＤ３；ＥＤ５；ＥＤＡ−Ａ１Ｒ；ＥＤＡ１Ｒ；ＥＤＡ３；ＨＲＭ１［ホモサピエンス］；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０７１７３１．１）；ＥＦＴＵＤ２（伸長因子Ｔｕ  ＧＴＰ結合ドメイン含有２、伸長因子Ｔｕ  ＧＴＰ結合ドメイン含有タンパク質２、ｈＳＮＵ１１４、ＳＮＵ１１４ホモログ、Ｕ５ＳｎＲＮＰ特異的タンパク質、１１６ＫＤａ、ＭＦＤＧＡ、ＫＩＡＡ００３１、１１６ＫＤ、Ｕ５ＳｎＲＮＰ特異的タンパク質、１１６ＫＤａ  Ｕ５核内低分子リボ核タンパク質成分、ＭＦＤＭ、ＳＮＲＮＰ１１６、Ｓｎｒｐ１１６、Ｓｎｕ１１４、Ｕ５−１１６ＫＤ、ＳＮＲＰ１１６、Ｕ５−１１６ＫＤａ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ０２３６０．１）；ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、ＥＲＢＢ、プロト癌遺伝子Ｃ−ＥｒｂＢ−１、受容体チロシン−タンパク質キナーゼＥｒｂＢ−１、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＥＣ２．７．１０．１、上皮成長因子受容体（トリ赤芽球性白血症ウイルス（Ｖ−Ｅｒｂ−Ｂ）癌遺伝子ホモログ）、赤芽球性白血症ウイルス（Ｖ−Ｅｒｂ−Ｂ）癌遺伝子ホモログ（Ａｖｉａｎ）、ＰＩＧ６１、トリ赤芽球性白血症ウイルス（Ｖ−Ｅｒｂ−Ｂ）癌遺伝子ホモログ、細胞成長阻害タンパク質４０、細胞増殖誘導タンパク質６１、ｍＥＮＡ、ＥＣ２．７．１０；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ９４７６１．１）；ＥＧＦＲ−Ｇ７１９Ａ；ＥＧＦＲ−Ｇ７１９Ｃ；ＥＧＦＲ−Ｇ７１９Ｓ；ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ；ＥＧＦＲ−Ｌ８６１Ｑ；ＥＧＦＲ−Ｓ７６８Ｉ；ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ；伸長因子２（ＥＥＦ２、真核生物翻訳伸長因子２、ＥＦ２、ポリペプチジル−ＴＲＮＡトランスロカーゼ、ＥＦ−２、ＳＣＡ２６、ＥＥＦ−２；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１９５２．１）；ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）（イネーブルド（Ｅｎａｂｌｅｄ）ホモログ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）、ＭＥＮＡ、哺乳類イネーブルド、ＥＮＡ、ＮＤＰＰ１、タンパク質イネーブルドホモログ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ９５４８１．１）−「ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）」ではなく「ＥＮＡＨ」のみの結果；ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子、Ｍ４Ｓ１、ＭＩＣ１８、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達因子１、ＴＡＣＳＴＤ１、ＴＲＯＰ１、腺癌関連抗原、細胞表面糖タンパク質Ｔｒｏｐ−１、上皮糖タンパク質３１４、主要な胃腸腫瘍関連タンパク質ＧＡ７３３−２、ＥＧＰ３１４、ＫＳＡ、ＤＩＡＲ５、ＨＮＰＣＣ８、モノクローナル抗体によって特定される抗原ＡＵＡ１、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ４０、ＥＳＡ、ＫＳ１／４、ＭＫ−１、ヒト上皮糖タンパク質２、膜成分、第４染色体、表面マーカー（３５ｋＤ糖タンパク質）、ＥＧＰ、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＧＡ７３３−２、Ｍ１Ｓ２、ＣＤ３２６抗原、上皮細胞表面抗原、ｈＥＧＰ３１４、ＫＳ１／４抗原、ＡＣＳＴＤ１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ１４７８５．１）；ＥｐｈＡ３（ＥＰＨ受容体Ａ３、ＥＴＫ１、ＥＴＫ、ＴＹＲＯ４、ＨＥＫ、Ｅｐｈ様チロシンキナーゼ１、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＥＴＫ１、ＥＫ４、ＥＰＨ様キナーゼ４、ＥＣ２．７．１０．１、ＥＰＨＡ３、ＨＥＫ４、エフリンＡ型受容体３、ヒト胚キナーゼ１、ＴＹＲＯ４タンパク質チロシンキナーゼ、ｈＥＫ４、ヒト胚キナーゼ、チロシン−タンパク質キナーゼＴＹＲＯ４、ＥＣ２．７．１０；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ６３２８２．１）；ＥｐｈＢ２Ｒ；エピレグリン（ＥＲＥＧ、ＥＲ、プロエピレグリン；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＩ３６４０５．１）；ＥＴＢＲ（ＥＤＮＲＢ、エンドセリン受容体型Ｂ、ＨＳＣＲ２、ＨＳＣＲ、エンドセリン受容体非選択型、ＥＴ−Ｂ、ＥＴ−ＢＲ、ＥＴＲＢ、ＡＢＣＤＳ、ＷＳ４Ａ、ＥＴＢ、エンドセリンＢ受容体；ＮＰ）；ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質；ＥＺＨ２（Ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー２（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）、リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ６、ＥＮＸ−１、ＫＭＴ６ＥＣ２．１．１．４３、ＥＺＨ１、ＷＶＳ、Ｚｅｓｔｅ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）ホモログのエンハンサー２、ＥＮＸ１、ＥＺＨ２ｂ、ＫＭＴ６Ａ、ＷＶＳ２、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＥＺＨ２、Ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー２、ＥＣ２．１．１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ１０８５８．１）；ＦｃＲＨ１（ＦＣＲＬ１、Ｆｃ受容体様１、ＦＣＲＨ１、Ｆｃ受容体ホモログ１、ＦｃＲ様タンパク質１、免疫受容体移行関連タンパク質５、ＩＦＧＰ１、ＩＲＴＡ５、ｈＩＦＧＰ１、ＩＦＧＰファミリータンパク質１、ＣＤ３０７ａ、Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンスーパーファミリーＦｃ受容体、Ｇｐ４２、ＦｃＲＬ１、ＣＤ３０７ａ抗原；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ３３６９０．１）；ＦｃＲＨ２（ＦＣＲＬ２、Ｆｃ受容体様２、ＳＰＡＰ１、ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１、Ｆｃ受容体ホモログ２、ＦｃＲ様タンパク質２、免疫グロブリン受容体移行関連タンパク質４、ＦＣＲＨ２、ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＩＦＧＰファミリータンパク質４、ＳＰＡＰ１Ａ、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、ＣＤ３０７ｂ、Ｆｃ受容体様タンパク質２、免疫受容体移行関連タンパク質４、免疫グロブリンスーパーファミリーＦｃ受容体、Ｇｐ４２、ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１、ＦｃＲＬ２、ＣＤ３０７ｂ抗原；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＱ８８４９７．１）；ＦｃＲＨ５（ＦＣＲＬ５、Ｆｃ受容体様５、ＩＲＴＡ２、Ｆｃ受容体ホモログ５、ＦｃＲ様タンパク質５、免疫受容体移行関連タンパク質２、ＢＸＭＡＳ１、ＦＣＲＨ５、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ｅ、ＰＲＯ８２０、Ｆｃ受容体様タンパク質５、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体移行関連２（ＩＲＴＡ２）、ＦｃＲＬ５、ＣＤ３０７ｅ抗原；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＩ０１０７０．１）；ＦＬＴ３−ＩＴＤ；ＦＮ１（フィブロネクチン１、寒冷不溶性グロブリン、ＦＮ、遊走刺激因子、ＣＩＧ、ＦＮＺ、ＧＦＮＤ２、ＬＥＴＳ、ＥＤ−Ｂ、ＦＩＮＣ、ＧＦＮＤ、ＭＳＦ、フィブロネクチン；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＩ４３７６４．１）；Ｇ２５０（ＭＮ、ＣＡＩＸ、炭酸アンヒドラーゼＩＸ、炭酸デヒドラターゼ、ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０、炭酸デヒドラターゼＩＸ、膜抗原ＭＮ、腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０、ＣＡ−ＩＸ、Ｐ５４／５８Ｎ、ｐＭＷ１、ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０、炭酸アンヒドラーゼ９；ＮＰ）；−「Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ」ではなく「Ｇ２５０」のエイリアス結果；ＧＡＧＥ−１，２，８；ＧＡＧＥ−３，４，５，６，７；ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１；ＧＦＲＡ１；ＧＤＮＦＲ；ＧＤＮＦＲＡ；ＲＥＴＬ１；ＴＲＮＲ１；ＲＥＴ１Ｌ；ＧＤＮＦＲ−アルファ１；ＧＦＲ−アルファ−；Ｕ９５８４７；ＢＣ０１４９６２；ＮＭ＿１４５７９３ＮＭ＿００５２６４）；ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ２６０７６）；ＧＦＲＡ１−ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ−１；ＧＤＮＦ受容体アルファ−１；ＧＤＮＦＲ−アルファ−１；ＧＦＲ−アルファ−１；ＲＥＴリガンド１；ＴＧＦ−ベータ関連神経栄養因子受容体１［ホモサピエンス］；ＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ５６１５９．２；グリピカン−３（ＧＰＣ３、グリピカン３、ＳＤＹＳ、グリピカンプロテオグリカン３、腸タンパク質ＯＣＩ−５、ＧＴＲ２−２、ＭＸＲ７、ＳＧＢＳ１、ＤＧＳＸ、ＯＣＩ−５．ＳＧＢ、ＳＧＢＳ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、分泌グリピカン−３、ＯＣＩ５；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ３５９７２．１）；ＧｎＴＶｆ；ｇｐ１００（ＰＭＥＬ、プレメラノソームタンパク質、ＳＩＬＶ、Ｄ１２Ｓ５３Ｅ、ＰＭＥＬ１７、ＳＩＬ、メラニン細胞タンパク質Ｐｍｅｌ１７、メラニン細胞系列特異的抗原ＧＰ１００、黒色腫関連ＭＥ２０抗原、シルバー遺伝子座タンパク質ホモログ、ＭＥ２０−Ｍ、ＭＥ２０Ｍ、Ｐ１、Ｐ１００、シルバー（マウスホモログ）様、シルバーホモログ（マウス）、ＭＥ２０、ＳＩ、メラニン細胞タンパク質Ｍｅｌ１７、メラニン細胞タンパク質ＰＭＥＬ、メラノソームマトリックスタンパク質１７、シルバー、マウス、のホモログ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＣ６０６３４．１）；ＧＰＣ；ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通）Ｎｍｂ、糖タンパク質ＮＭＢ、糖タンパク質Ｎｍｂ様タンパク質、オステオアクチビン、膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ、膜貫通糖タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ３２７８３．１）；ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役型受容体１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）；ＮＰ＿０７８８０７．１；ＮＭ＿０２４５３１．３）；ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役型受容体１９；Ｍｍ．４７８；Ｐ＿００６１３４．１；ＮＭ＿００６１４３．２）；ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１；ＮＰ＿１１５９４０．２；ＮＭ＿０３２５５１．４）；ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１、Ｔ細胞免疫グロブリンムチンファミリーメンバー１、腎障害分子１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン受容体１、Ｔ細胞膜タンパク質１、ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、Ｔ細胞免疫グロビン（Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎ）ドメイン及びムチンドメインタンパク質１、ＨＡＶｃｒ−１、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ１３３２５．１）；ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２、Ｖ−Ｅｒｂ−Ｂ２トリ赤芽球性白血症ウイルス癌遺伝子ホモログ２、ＮＧＬ、ＮＥＵ、神経芽細胞／神経膠芽腫由来癌遺伝子ホモログ、転移性リンパ節遺伝子１９タンパク質、プロト癌遺伝子Ｃ−ＥｒｂＢ−２、プロト癌遺伝子Ｎｅｕ、チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ２、ＭＬＮ１９、
ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ＥＣ２．７．１０．１、Ｖ−Ｅｒｂ−Ｂ２トリ赤芽球性白血症ウイルス癌遺伝子ホモログ２（神経芽細胞／神経膠芽腫由来癌遺伝子ホモログ）、ＣＤ３４０、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＴＫＲ１、Ｃ−ＥｒｂＢ２／Ｎｅｕタンパク質、ハースタチン、神経芽細胞腫／神経膠芽腫由来癌遺伝子ホモログ、受容体チロシン−タンパク質キナーゼＥｒｂＢ−２、Ｖ−Ｅｒｂ−Ｂ２赤芽球性白血症ウイルス癌遺伝子ホモログ２、神経芽細胞／神経膠芽腫由来癌遺伝子ホモログ、ＭＬＮ１９、ＣＤ３４０抗原、ＥＣ２．７．１０；ＮＰ）；ＨＥＲ−２／ｎｅｕ−上記のエイリアス；ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ；ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチド結合し、それらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット（Ｉａ抗原））；２７３アミノ酸、ｐＩ：６．５６、分子量：３０８２０．ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：６ｐ２１．３、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２１１１）；ｈｓｐ７０−２（ＨＳＰＡ２、熱ショック７０ｋＤａタンパク質２、熱ショック７０ｋＤタンパク質２、ＨＳＰ７０−３、熱ショック関連７０ＫＤａタンパク質２、熱ショック７０ＫＤａタンパク質２；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＤ２１８１５．１）；ＩＤＯ１（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１、ＩＤＯ、ＩＮＤＯ、インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ、ＩＤＯ−１、インドールアミン−ピロール２，３ジオキシゲナーゼ、インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ、インドール２，３ジオキシゲナーゼ、ＥＣ１．１３．１１．５２；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１５５．１）；ＩＧＦ２Ｂ３；ＩＬ１３Ｒアルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２，インターロイキン１３受容体、アルファ２、癌／精巣抗原１９、インターロイキン−１３結合タンパク質、ＩＬ−１３Ｒ−アルファ−２、ＩＬ−１３ＲＡ２、ＩＬ−１３受容体サブユニットアルファ−２、ＩＬ−１３Ｒサブユニットアルファ−２、ＣＤ２１３Ａ２、ＣＴ１９、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ１３ＢＰ、インターロイキン１３結合タンパク質、インターロイキン１３受容体アルファ２鎖、インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２、ＩＬ１３Ｒ、ＣＤ２１３ａ２抗原；ＮＰ）；ＩＬ２０Ｒα；腸カルボキシルエステラーゼ；ＩＲＴＡ２（ＦｃＲＨ５のエイリアス）；カリクレイン４（ＫＬＫ４、カリクレイン関連ペプチダーゼ４、ＰＲＳＳ１７、ＥＭＳＰ１、エナメルマトリックスセリンプロテイナーゼ１、カリクレイン様タンパク質１、セリンプロテアーゼ１７、ＫＬＫ−Ｌ１、ＰＳＴＳ、ＡＩ２Ａ１、カリクレイン４（プロスターゼ、エナメルマトリックス、前立腺）、ＡＲＭ１、ＥＭＳＰ、アンドロゲン調節性メッセージ１、エナメルマトリックスセリンプロテアーゼ１、カリクレイン、カリクレイン−４、プロスターゼ、ＥＣ３．４．２１．−、プロスターゼ、ＥＣ３．４．２１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＸ３００５１．１）；ＫＩＦ２０Ａ（キネシンファミリーメンバー２０Ａ、ＲＡＢ６ＫＩＦＬ、ＲＡＢ６相互作用、キネシン様（Ｒａｂキネシン６）、有糸分裂ａ；ＬＡＧＥ−１；ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質；レングシン（ＬＧＳＮ、レングシン、グルタミンシンテターゼドメインを有���るレンズタンパク質、ＧＬＵＬＤ１、グルタミン酸アンモニアリガーゼドメイン含有タンパク質１、ＬＧＳ、グルタミン酸アンモニアリガーゼ（グルタミンシンテターゼ）ドメイン含有１、グルタミン酸アンモニアリガーゼ（グルタミンシンテターゼ）ドメイン含有１、レンズグルタミンシンテターゼ様；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＦ６１２５５．１）；ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役型受容体５；ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６；ＮＰ＿００３６５８．１；ＮＭ＿００３６６７．２；ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、
Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを調節し、機能喪失は、全身性エリテマトーデスを有する患者における疾患活性の増加に関連付けられる）；６６１アミノ酸、ｐＩ：６．２０、分子量：７４１４７ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：５ｑ１２、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００５５７３．；Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７，ＲＩＧ−Ｅ，ＳＣＡ−２，ＴＳＡ−；ＮＰ＿００２３３７．１；ＮＭ＿００２３４６．２）；ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２；ＮＰ＿０５９９９７．３；ＮＭ＿０１７５２７．３）；ＬｙＰＤ１−ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有１、ＰＨＴＳ［ホモサピエンス］、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ１７３１８．１）；ＭＡＧＥ−Ａ１（黒色腫抗原ファミリーＡ、１（抗原ＭＺ２−Ｅの発現を導く、ＭＡＧＥ１、黒色腫抗原ファミリーＡ１、ＭＡＧＥＡ１、黒色腫抗原ＭＡＧＥ−１、黒色腫関連抗原１、黒色腫関連抗原ＭＺ２−Ｅ、抗原ＭＺ２−Ｅ、癌／精巣抗原１．１、ＣＴ１．１、ＭＡＧＥ−１抗原、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー１、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー１、ＭＡＧＥ１Ａ；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４９７９．３）；ＭＡＧＥ−Ａ１０（ＭＡＧＥＡ１０、黒色腫抗原ファミリーＡ、１０、ＭＡＧＥ１０、ＭＡＧＥ−１０抗原、黒色腫関連抗原１０、癌／精巣抗原１．１０、ＣＴ１．１０、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー１０、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー１０；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２３８７５７．１）；ＭＡＧＥ−Ａ１２（ＭＡＧＥＡ１２、黒色腫抗原ファミリーＡ、１２、ＭＡＧＥ１２、癌／精巣抗原１．１２、ＣＴ１．１２、ＭＡＧＥ１２Ｆ抗原、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー１２、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー１２、黒色腫関連抗原１２、ＭＡＧＥ−１２抗原；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１５９８５９．１）；ＭＡＧＥ−Ａ２（ＭＡＧＥＡ２、黒色腫抗原ファミリーＡ、２、ＭＡＧＥ２、癌／精巣抗原１．２、ＣＴ１．２、ＭＡＧＥＡ２Ａ、ＭＡＧＥ−２抗原、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー２、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー２、黒色腫抗原２、黒色腫関連抗原２；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２６９４３４．１）；ＭＡＧＥ−Ａ３（ＭＡＧＥＡ３、黒色腫抗原ファミリーＡ、３、ＭＡＧＥ３、ＭＡＧＥ−３抗原、抗原ＭＺ２−Ｄ、黒色腫関連抗原３、癌／精巣抗原１．３、ＣＴ１．３、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー３、ＨＩＰ８、ＨＹＰＤ、ＭＡＧＥＡ６、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー３；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５３５３．１）；ＭＡＧＥ−Ａ４（ＭＡＧＥＡ４、黒色腫抗原ファミリーＡ、４、ＭＡＧＥ４、黒色腫関連抗原４、癌／精巣抗原１．４、ＣＴ１．４、ＭＡＧＥ−４抗原、ＭＡＧＥ−４１抗原、ＭＡＧＥ−Ｘ２抗原、ＭＡＧＥ４Ａ、ＭＡＧＥ４Ｂ、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー４、ＭＡＧＥ−４１、ＭＡＧＥ−Ｘ２、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー４；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１０１１５５０．１）；ＭＡＧＥ−Ａ６（ＭＡＧＥＡ６、黒色腫抗原ファミリーＡ、６、ＭＡＧＥ６、ＭＡＧＥ−６抗原、黒色腫関連抗原６、癌／精巣抗原１．６、ＣＴ１．６、ＭＡＧＥ３Ｂ抗原、癌／精巣抗原ファミリー１、黒色腫抗原ファミリーＡ６、メンバー６、ＭＡＧＥ−３ｂ、ＭＡＧＥ３Ｂ、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー６；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿７８７０６４．１）；ＭＡＧＥ−Ａ９（ＭＡＧＥＡ９、黒色腫抗原ファミリーＡ、９、ＭＡＧＥ９、ＭＡＧＥ−９抗原、黒色腫関連抗原９、癌／精巣抗原１．９、ＣＴ１．９、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー９、癌／精巣抗原ファミリー１、メンバー９、ＭＡＧＥＡ９Ａ；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５３５６．１）；ＭＡＧＥ−Ｃ１（ＭＡＧＥＣ１、黒色腫抗原ファミリーＣ、１、癌／精巣抗原７．１、ＣＴ７．１、ＭＡＧＥ−Ｃ１抗原、癌／精巣抗原ファミリー７、メンバー１、ＣＴ７、癌／精巣抗原ファミリー７、メンバー１、黒色腫関連抗原Ｃ１；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５４５３．２）；ＭＡＧＥ−Ｃ２（ＭＡＧＥＣ２、黒色腫抗原ファミリーＣ、２、ＭＡＧＥＥ１、癌／精巣抗原１０、ＣＴ１０、ＨＣＡ５８７、黒色腫抗原、ファミリーＥ、１、癌／精巣特異的、肝細胞癌関連抗原５８７、ＭＡＧＥ−Ｃ２抗原、ＭＡＧＥ−Ｅ１抗原、肝細胞癌抗原５８７、黒色腫関連抗原Ｃ２；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５７３３３．１）；マンマグロビン−Ａ（ＳＣＧＢ２Ａ２、セクレトグロビン、ファミリー２Ａ、メンバー２、ＭＧＢ１、マンマグロビン１、ＵＧＢ２、マンマグロビンＡ、マンマグロビン−Ａ、マンマグロビン−１、セクレトグロビンファミリー２Ａメンバー２；ＮＰ）；ＭＡＲＴ２（ＨＨＡＴ、ヘッジホッグアシルトランスフェラーゼ、ＳＫＩ１、Ｔ細胞２によって認識される黒色腫抗原、スキニーヘッジホッグタンパク質１、Ｓｋｎ、Ｔ細胞２によって認識される黒色腫抗原、タンパク質−システインＮ−パルミトイルトランスフェラーゼＨＨＡＴ、ＥＣ２．３．１．−；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ３９０７１．１）；Ｍ−ＣＳＦ（ＣＳＦ１、コロニー刺激因子１（マクロファージ）、ＭＣＳＦ、ＣＳＦ−１、ラニモスチム（Ｌａｎｉｍｏｓｔｉｍ）、マクロファージコロニー刺激因子１、ラニモスチム；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ２１１１７．１）；ＭＣＳＰ（ＳＭＣＰ、精子ミトコンドリア関連システインリッチタンパク質、ＭＣＳ、ミトコンドリアカプセルセレノタンパク質、ＨＳＭＣＳＧＥＮ１、精子ミトコンドリア関連システインリッチタンパク質；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿１０９５８８．２）；ＸＡＧＥ−１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａ；ＷＴ１（ウィルムス腫瘍１、ＷＡＧＲ、ＧＵＤ、ＷＩＴ−２、ＷＴ３３、ＥＷＳのアミノ末端ドメイン、ＮＰＨＳ４、ＷＴ１のＤＮＡ結合ドメインの最後の３つのジンクフィンガー、ＡＷＴ１、ウィルムス腫瘍タンパク質、ＥＷＳ−ＷＴ１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＢ３３４４３．１）；ＶＥＧＦ；チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ；ＮＰ＿０００３６３．１；ＮＭ＿０００３７２．４；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＢ６０３１９．１）；ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１７６３）；ＴＲＰ２−ＩＮＴ２；ＴＲＰ−２；ＴＲＰ−１／ｇｐ７５（チロシナーゼ関連タンパク質１、５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸オキシダーゼ、ＣＡＳ２、ＣＡＴＢ、ＴＹＲＰ、ＯＣＡ３、カタラーゼＢ、ｂ−タンパク質、糖タンパク質７５、ＥＣ１．１４．１８．，黒色腫抗原Ｇｐ７５、ＴＹＲＰ１、ＴＲＰ、ＴＹＲＲＰ、ＴＲＰ１、ＳＨＥＰ１１、ＤＨＩＣＡオキシダーゼ、ＥＣ１．１４．１８、ＧＰ７５、ＥＣ１．１４．１８．１；トリオースリン酸イソメラーゼ（トリオースリン酸イソメラーゼ１、ＴＰＩＤ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＨＥＬ−Ｓ−４９、ＴＩＭ、精巣上体分泌タンパク質Ｌｉ４９、ＴＰＩ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＥＣ５．３．１．１；ＴＲＡＧ−３（ＣＳＡＧファミリーメンバー２、癌／精巣抗原ファミリー２４、ＣＳＡＧ３Ｂ、メンバー２、ＣＳＡＧファミリーメンバー３Ｂ、癌／精巣抗原ファミリー２４メンバー２、癌／精巣抗原２４．２、軟骨肉腫関連遺伝子２／３タンパク質、タキソール耐性関連遺伝子３タンパク質、軟骨肉腫関連遺伝子２／３タンパク質様、ＣＴ２４．２、タキソール耐性関連遺伝子３、ＴＲＡＧ−３、ＣＳＡＧ３Ａ、ＴＲＡＧ３；）；ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａホモログ２（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）；ＳＨＩＳＡ；ＮＰ＿００１００７５３９．１；ＮＭ＿００１００７５３８．１；ＴＭＥＭ１１８（リングフィンガータンパク質、
膜貫通２；ＲＮＦＴ２；ＦＬＪ１４６２；ＮＰ＿００１１０３３７３．１；ＮＭ＿００１１０９９０３．１；ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質１；トモレグリン−；Ｈ７３６５；Ｃ９ｏｒｆ２；Ｃ９ＯＲＦ２；Ｕ１９８７８；Ｘ８３９６１；ＮＭ＿０８０６５５；ＮＭ＿００３６９２；ＴＧＦ−ベータＲＩＩ（ＴＧＦＢＲ２、トランスフォーミング成長因子、ベータ受容体ＩＩ（７０／８０ｋＤａ）、ＴＧＦベータ−ＲＩＩ、ＭＦＳ２、ｔベータＲ−ＩＩ、ＴＧＦＲ−２、ＴＧＦ−ベータ受容体型ＩＩＢ、ＴＧＦ−ベータ型ＩＩ受容体、ＴＧＦ−ベータ受容体型−２、ＥＣ２．７．１１．３０、トランスフォーミング成長因子ベータ受容体型ＩＩＣ、ＡＡＴ３、ＴベータＲ−ＩＩ、トランスフォーミング成長因子、ベータ受容体ＩＩ（７０−８０ｋＤ）、ＴＧＦ−ベータ受容体型ＩＩ、ＦＡＡ３、トランスフォーミング成長因子−ベータ受容体型ＩＩ、ＬＤＳ１Ｂ、ＨＮＰＣＣ６、ＬＤＳ２Ｂ、ＬＤＳ２、ＲＩＩＣ、ＥＣ２．７．１１、ＴＡＡＤ２；ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレグリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、ＥＧＦ／ヘレグリンファミリーの成長因子及びフォリスタチンに関連）；３７４アミノ酸、ＮＣＢＩ受託：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ遺伝子：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  Ｑ９ＵＩＫ５；Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ１７９２７４；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＴＡＧ−２；ＴＡＧ−１（コンタクチン２（軸索）、ＴＡＧ−１、ＡＸＴ、アクソニン−１細胞接着分子、ＴＡＸ、コンタクチン２（一過性で発現される）、ＴＡＸ１、コンタクチン−２、軸索糖タンパク質ＴＡＧ−１、一過性で発現される軸索糖タンパク質、一過性軸索糖タンパク質、アクソニン−１、ＴＡＸ−１、ＴＡＧ１、ＦＡＭＥ５；ＰＲＦ：４４４８６８）；ＳＹＴ−ＳＳＸ１または−ＳＳＸ２融合タンパク質；サバイビン；ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ４５５１３；ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２４４；ＳＳＸ−４；ＳＳＸ−２（ＳＳＸ２、滑膜肉腫、Ｘレークポイント２、Ｘブレークポイント２、ＳＳＸ、Ｘブレークポイント２Ｂ、癌／精巣抗原５．２、Ｘ染色体関連２、腫瘍抗原ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、ＣＴ５．２、ＨＤ２１、癌／精巣抗原ファミリー５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、アイソフォームＢ、癌／精巣抗原ファミリー５メンバー２ａ、メンバー２ａ、タンパク質ＳＳＸ２、肉腫、肉腫、滑膜、Ｘ−染色体関連２、滑膜、滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２Ｂ、滑膜肉腫ｍ、ＳＳＸ２Ａ；Ｓｐ１７；ＳＯＸ１０（ＳＲＹ（性決定領域Ｙ）−ボックス１０、マウス、ＰＣＷＨ、ＤＯＭ、ＷＳ４、ＷＳ２Ｅ、ＷＳ４Ｃ、優性巨大結腸症、マウス、優性巨大結腸症、ＳＲＹ関連ＨＭＧ−ボックス遺伝子１０のヒ��ホモログ、転写因子ＳＯＸ−１０のヒトホモログ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＧ３０４７０．１）；ＳＮＲＰＤ１（核内低分子リボ核タンパク質Ｄ１、核内低分子リボ核タンパク質Ｄ１、ポリペプチド１６ｋＤａ、ポリペプチド（１６ｋＤ）、ＳＮＲＰＤ、ＨｓＴ２４５６、Ｓｍ−Ｄ１、ＳＭＤ１、Ｓｍ−Ｄ自家抗原、核内低分子リボ核タンパク質Ｄ１ポリペプチド１６ｋＤａ偽遺伝子、ＳｎＲＮＰコアタンパク質Ｄ１、核内低分子リボ核タンパク質Ｓｍ  Ｄ１；ＳＬＣ３５Ｄ３（可溶性キャリアファミリー３５、メンバーＤ３、ＦＲＣＬ１、フリンジ接続様タンパク質１、ｂＡ５５Ｋ２２．３、Ｆｒｃ、フリンジ様１、可溶性キャリアファミリー３５メンバーＤ３；ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＣ＿０００００６．１１ＮＣ＿０１８９１７．２ＮＴ＿０２５７４１．１６）；ＳＩＲＴ２（サーチュイン２、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン−２、ＳＩＲＬ２、サイレントインフォメーション調節因子２、調節タンパク質ＳＩＲ２ホモログ２、Ｓｉｒ２関連タンパク質２型、ＳＩＲ２様タンパク質２、サーチュイン２型、サーチュイン（サイレント接合型インフォメーション調節２ホモログ）２（Ｓ．Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サーチュイン−２、サーチュイン（サイレント接合型インフォメーション調節２、Ｓ．Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、ホモログ）２、ＥＣ３．５．１．，ＳＩＲ２；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＫ５１１３３．１）；Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７回トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＢ０４０８７；セセルニン１（ＳＣＲＮ１、ＳＥＳ１、ＫＩＡＡ０１９３、セセリン（ｓｅｃｅｒｉｎ）−１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＥＡＬ２４４５８．１）；ＳＡＧＥ（ＳＡＧＥ１、肉腫抗原１、癌／精巣抗原１４、ＣＴ１４、推定腫瘍抗原；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６１１３６．２）；ＲＵ２ＡＳ（ＫＡＡＧ１、腎関連抗原１、ＲＵ２ＡＳ、ＲＵ２アンチセンス遺伝子タンパク質、腎関連抗原１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＦ２３６１３．１）；ＲＮＦ４３−Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＮＦ４３前駆体［ホモサピエンス］、ＲＮＦ１２４；ＵＲＣＣ；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６０２３３．３；ＲｈｏＣ（ＲＧＳ５（Ｇ−タンパク質シグナル伝達の調節因子５、ＭＳＴＰ０３２、Ｇ−タンパク質シグナル伝達（Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）の調節因子５、ＭＳＴＰ０９２、ＭＳＴ０９２、ＭＳＴＰ１０６、ＭＳＴ１０６、ＭＳＴＰ１２９、ＭＳＴ１２９；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＢ８４００１．１）；ＲＥＴ（ｒｅｔプロト癌遺伝子；ＭＥＮ２Ａ；ＨＳＣＲ１；ＭＥＮ２Ｂ；ＭＴＣ１；ＰＴＣ；ＣＤＨＦ１２；Ｈｓ．１６８１１４；ＲＥＴ５１；ＲＥＴ−ＥＬＥ；ＮＰ＿０６６１２４．１；ＮＭ＿０２０９７５．４）；ＲＢＡＦ６００（ＵＢＲ４、ユビキチンタンパク質リガーゼＥ３成分Ｎ−レコグニン４、ジンクフィンガー、ＵＢＲ１１型、ＺＵＢＲ１、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＵＢＲ４、ＲＢＡＦ６００、６００ＫＤａ網膜芽細胞腫タンパク質関連因子、ジンクフィン��ーＵＢＲ１型タンパク質１、ＥＣ６．３．２．，Ｎ−レコグニン−４、ＫＩＡＡ０４６２、ｐ６００、ＥＣ６．３．２、ＫＩＡＡ１３０７；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＬ８３８８０．１）；ＲＡＧＥ−１（ＭＯＫ、ＭＯＫタンパク質キナーゼ、腎腫瘍抗原、ＲＡＧＥ、ＭＡＰＫ／ＭＡＫ／ＭＲＫ重複キナーゼ、腎腫瘍抗原１、腎細胞癌抗原、ＲＡＧＥ−１、ＥＣ２．７．１１．２２、ＲＡＧＥ１；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ９ＵＱ０７．１）；ＲＡＢ３８／ＮＹ−ＭＥＬ−１（ＲＡＢ３８、ＮＹ−ＭＥＬ−１、ＲＡＢ３８、メンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリー、黒色腫抗原ＮＹ−ＭＥＬ−１、Ｒａｂ関連ＧＴＰ結合タンパク質、Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ−３８、ｒｒＧＴＰｂｐ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ１５８０８．１）；ＰＴＰＲＫ（ＤＪ４８０Ｊ１４．２．１（タンパク質チロシンホスファターゼ、Ｋ受容体型Ｒ−ＰＴＰ−カッパ、タンパク質チロシンホスファターゼカッパ、タンパク質チロシンホスファターゼカッパ）、タンパク質チロシンホスファターゼ、Ｋ受容体型、タンパク質−チロシンホスファターゼカッパ、タンパク質−チロシンホスファターゼ、カッパ受容体型、Ｒ−ＰＴＰ−カッパ、チロシン−タンパク質ホスファターゼカッパ受容体型、ＥＣ３．１．３．４８、ＰＴＰＫ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＩ４４５１４．１）；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ３５８６２８）；ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ２９７４３；ＰＲＤＸ５（ペルオキシレドキシン５、ＥＣ１．１１．１．１５、ＴＰｘ  ＶＩ型、Ｂ１６６、抗酸化酵素Ｂ１６６、ＨＥＬ−Ｓ−５５、肝組織２Ｄ−Ｐａｇｅ  Ｓｐｏｔ７１Ｂ、ＰＭＰ２０、ペルオキシソーム抗酸化酵素、ＰＲＤＸ６、チオレドキシンペルオキシダーゼＰＭＰ２０、ＰＲＸＶ、ＡＯＥＢ１６６、精巣上体分泌タンパク質Ｌｉ５５、Ａｌｕコリプレッサー１、ペルオキシレドキシン−５、ミトコンドリア、ペルオキシレドキシンＶ、ｐｒｘ−Ｖ、チオレドキシンレダクターゼ、Ｐｒｘ−Ｖ、ＡＣＲ１、Ａｌｕコリプレッサー、ＰＬＰ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＧ３３４８４．１）；ＰＲＡＭＥ（黒色腫において優先的に発現される抗原、優先的に発現される黒色腫の抗原、ＭＡＰＥ、ＯＩＰ−４、ＯＩＰＡ、ＣＴ１３０、癌／精巣抗原１３０、腫瘍において優先的に発現される黒色腫抗原、Ｏｐａ相互作用タンパク質４、Ｏｐａ相互作用タンパク質ＯＩＰ４；ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＧ３０４３５．１）；ｐｍｌ−ＲＡＲアルファ融合タンパク質；ＰＭＥＬ１７（シルバーホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；ＳＩ；ＳＩＬ）；ＭＥ２０；ｇｐ１０ＢＣ００１４１４；ＢＴ００７２０２；Ｍ３２２９５；Ｍ７７３４８；ＮＭ＿００６９２８；ＰＢＦ（ＺＮＦ３９５、ジンクフィンガータンパク質３９５、ＰＲＦ−１、ハンチントン病調節、ＨＤ遺伝子調節領域結合タンパク質、領域結合タンパク質２、タンパク質２、パピローマウイルス調節因子１、ＨＤ調節因子２、パピローマウイルス調節因子、ＰＲＦ１、ＨＤＢＰ−２���Ｓｉ−１−８−１４、ＨＤＢＰ２、ハンチントン病遺伝子調節領域結合タンパク質２、ＨＤＲＦ−２、パピローマウイルス調節因子ＰＲＦ−１、ＰＢＦ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ０１２３７．１）；ＰＡＸ５（ペアードボックス５、ペアードボックスホメオティック遺伝子５、ＢＳＡＰ、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５、Ｂ細胞系列特異的活性化因子、ペアードドメインＧｅｎｅ５、ペアードボックス遺伝子５（Ｂ細胞系列特異的活性化因子タンパク質）、Ｂ細胞特異的転写因子、ペアードボックス遺伝子５（Ｂ細胞系列特異的活性化因子）；ＰＡＰ（ＲＥＧ３Ａ、再生膵島由来３アルファ、ＩＮＧＡＰ、ＰＡＰ−Ｈ、肝腸膵臓タンパク質、ＰＢＢＣＧＦ、ヒトプロ膵島ペプチド、ＲＥＧ−ＩＩＩ、膵炎関連タンパク質１、Ｒｅｇ３、ＲｅｇＩＩＩ−アルファ、肝癌−腸−膵臓、再生膵島由来タンパク質ＩＩＩ−アルファ、膵臓ベータ細胞成長因子、ＨＩＰ、ＰＡＰ相同タンパク質、ＨＩＰ／ＰＡＰ、増殖誘導タンパク質３４、ＰＡＰ１、増殖誘導タンパク質４２、ＲＥＧ−３−アルファ、再生膵島由来タンパク質３−アルファ、膵炎関連タンパク質；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ３６７７６．１）；ｐ５３（ＴＰ５３、腫瘍タンパク質Ｐ５３、ＴＰＲ５３、Ｐ５３、細胞腫瘍抗原Ｐ５３、抗原ＮＹ−ＣＯ−１３、変異体腫瘍タンパク質５３、リンタンパク質Ｐ５３、Ｐ５３腫瘍サプレッサー、ＢＣＣ７、トランスフォーメーション関連タンパク質５３、ＬＦＳ１、腫瘍タンパク質５３、リ・フラウメニ症候群、腫瘍サプレッサーＰ５３；Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５、シナプス伝達及び神経発生に関与し得る、
細胞外ＡＴＰによって開閉されるイオンチャネル、不足すると突発性排尿筋不安定の病態生理に寄与し得る）；４２２アミノ酸）、ｐＩ：７．６３、分子量：４７２０６ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１７ｐ１３．３、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２５５２．；ＯＧＴ（Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）トランスフェラーゼ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼＰ１１０サブユニット、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）トランスフェラーゼ（ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン：ポリペプチド−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン−−ペプチドＮ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ１１０ＫＤａサブユニット、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン：ポリペプチド−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ウリジンジホスホ−Ｎ−アセチルグルコサミン：ポリペプチドベータ−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼサブユニットＰ１１０、ＥＣ２．４．１．２５５、Ｏ結合型Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ１１０ＫＤａサブユニット、ＥＣ２．４．１、ＨＲＮＴ１、ＥＣ２．４．１．１８６、Ｏ−ＧＬＣＮＡＣ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ３８１８０．１）；ＯＡ１（骨関節炎ＱＴＬ１、ＯＡＳＤ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＡ８８７４２．１）；ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−２（癌／精巣抗原１Ｂ、ＣＴＡＧ１Ｂ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−２、ＥＳＯ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ、ＬＡＧＥ２Ｂ、癌／精巣抗原１、自己免疫性癌／精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ａｎｃｅｒ抗原３、癌／精巣抗原６．１、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ食道扁平細胞癌１、Ｌ抗原ファミリーメンバー２、ＬＡＧＥ２、ＣＴ６．１、ＬＡＧＥ２Ａ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＩ３０３６５．１）；ＮＹ−ＢＲ−１（ＡＮＫＲＤ３０Ａ、アンキリンリピートドメイン３０Ａ、乳癌抗原ＮＹ−ＢＲ−１、血清学的規定乳癌抗原ＮＹ−ＢＲ−１、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質３０Ａ；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿４４３７２３．２）；Ｎ−ｒａｓ（ＮＲＡＳ、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス（Ｖ−Ｒａｓ）癌遺伝子ホモログ、ＮＲＡＳ１、トランスフォーミングタンパク質Ｎ−Ｒａｓ、ＧＴＰａｓｅ  ＮＲａｓ、ＡＬＰＳ４、Ｎ−Ｒａｓタンパク質パート４、ＮＳ６、癌遺伝子ホモログ、ＨＲＡＳ１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ０５２１９．１）；ＮＦＹＣ（核転写因子Ｙ、ガンマ、ＨＡＰ５、ＨＳＭ、核転写因子ＹサブユニットＣ、トランス活性化因子ＨＳＭ−１／２、ＣＣＡＡＴ結合因子サブユニットＣ、ＮＦ−ＹＣ、ＣＣＡＡＴ転写結合因子サブユニットガンマ、ＣＡＡＴボックスＤＮＡ結合タンパク質サブユニットＣ、ヒストンＨ１転写因子ラージサブユニット２Ａ、ＣＢＦＣ、核転写因子Ｙサブユニットガンマ、ＣＢＦ−Ｃ、トランス活性化因子ＨＳＭ−１、Ｈ１ＴＦ２Ａ、転写因子ＮＦ−Ｙ、Ｃサブユニット；ネオ−ＰＡＰ（ＰＡＰＯＬＧ、ポリ（Ａ）ポリメラーゼガンマ、ネオ−ポリ（Ａ）ポリメラーゼ、核ポリ（Ａ）ポリメラーゼガンマ、ポリヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼガンマ、ＳＲＰ  ＲＮＡ３’アデニル化酵素／Ｐａｐ２、ＰＡＰ−ガンマ、ネオ−ＰＡＰ、ＳＲＰ  ＲＮＡ３’−アデニル化酵素、ＰＡＰ２、ＥＣ２．７．７．１９、ＰＡＰＧ；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０７５０４５．２）；ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ１８７２）；Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、可溶性キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６４２）；ミオシンクラスＩ；ＭＵＭ−３；ＭＵＭ−２（ＴＲＡＰＰＣ１、輸送タンパク質粒子複合体１、ＢＥＴ５、ＢＥＴ５ホモログ、ＭＵＭ２、黒色腫遍在変異２、多発性骨髄腫タンパク質２、輸送タンパク質粒子複合体サブユニット１；ＭＵＭ−１ｆ；ムチン（ＭＵＣ１、ムチン１、細胞表面関連、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ、ＣＡ１５−３、ＭＣＫＤ１、ＡＤＭＣＫＤ、髄質性嚢胞腎疾患１（常染色体優性）、ＡＤＭＣＫＤ１、ムチン１、膜貫通、ＣＤ２２７、乳癌関連抗原ＤＦ３、ＭＡＭ６、癌抗原１５−３、ＭＣＤ、癌関連ムチン、ＭＣＫＤ、Ｋｒｅｂｓ  Ｖｏｎ  Ｄｅｎ  Ｌｕｎｇｅｎ−６、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ピーナツ反応性尿ムチン、ＭＵＣ１／ＺＤ、腫瘍関連上皮膜抗原、ＤＦ３抗原、腫瘍関連ムチン、エピシアリン、ＥＭＡ、Ｈ２３抗原、Ｈ２３ＡＧ、ムチン−１、ＫＬ−６、腫瘍関連上皮ムチン、ＭＵＣ−１、エピシアリン、ＰＥＭ、ＣＤ２２７抗原；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ１５９４１．３）；ＭＵＣ５ＡＣ（ムチン５ＡＣ、オリゴマー粘液／ゲル形成、気管気管支ムチン、ＭＵＣ５、ＴＢＭ、ムチン５、サブタイプＡ及びＣ、気管気管支／胃、ｌｅＢ、胃ムチン、ムチン５ＡＣ、オリゴマー粘液／ゲル形成偽遺伝子、ルイスＢ血液型抗原、ＬｅＢ、主要気道糖タンパク質、ＭＵＣ−５ＡＣ、ムチン−５サブタイプＡＣ、気管気管支；ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ、ＣＡ１５−３、ＭＣＫＤ１、ＡＤＭＣＫＤ、髄質性嚢胞腎疾患１（常染色体優性）、ＡＤＭＣＫＤ１、ムチン１、膜貫通、ＣＤ２２７、乳癌関連抗原ＤＦ３、ＭＡＭ６、癌抗原１５−３、ＭＣＤ、癌関連ムチン、ＭＣＫＤ、Ｋｒｅｂｓ  Ｖｏｎ  Ｄｅｎ  Ｌｕｎｇｅｎ−６、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ピーナツ反応性尿ムチン、ＭＵＣ−１／Ｘ、多形上皮ムチン、ＭＵＣ１／ＺＤ、腫瘍関連上皮膜抗原、ＤＦ３抗原、腫瘍関連ムチン、エピシアリン、ＥＭＡ、ｈ２３抗原、Ｈ２３ＡＧ、ムチン−１、ＫＬ−６、腫瘍関連上皮ムチン、ＭＵＣ−１、エピシアリン、ＰＥＭ、ＣＤ２２７抗原；ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ−０１７７６；ＭＲＰ４−多剤耐性関連タンパク質４アイソフォーム３、ＭＯＡＴ−Ｂ；ＭＯＡＴＢ［ホモサピエンス］；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２８８７５８．１；ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５８２；ＭＭＰ−７（ＭＭＰ７、マトリライシン、ＭＰＳＬ１、マトリン、マトリックスメタロプロテイナーゼ７（マトリライシン、子宮）、子宮マトリライシン、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７、ＥＣ３．４．２４．２３、Ｐｕｍｐ−１プロテアーゼ、マトリン、子宮メタロプロテイナーゼ、ＰＵＭＰ１、ＭＭ���−７、ＥＣ３．４．２４、ＰＵＭＰ−１；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＣ３７５４３．１）；ＭＭＰ−２（ＭＭＰ２、マトリックスメタロペプチダーゼ２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａゼラチナーゼ、７２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼ）、ＭＯＮＡ、ＣＬＧ４Ａ、マトリックスメタロプロテイナーゼ２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤゼラチナーゼ、７２ｋＤＩＶ型コラゲナーゼ）、ＣＬＧ４、７２ｋＤａゼラチナーゼ、７２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２、ＭＭＰ−ＩＩ、７２ＫＤａゼラチナーゼ、コラゲナーゼ型ＩＶ−Ａ、ＭＭＰ−２、マトリックスメタロプロテイナーゼ−ＩＩ、ＴＢＥ−１、神経栄養ゼラチナーゼ、ＥＣ３．４．２４．２４、ＥＣ３．４．２４；ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＨ０２５７６．１）；ならびにメロウからなる群から選択され得る。
【０１２７】
例えば、いくつかの事例では、ＴＱＳＦＩＬＲＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号６）、ならびに（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、及び（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＨＶＲを少なくとも含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体は、Ｌｙ６Ｇ６Ｄに結合する第２の結合ドメインを有してもよい。いくつかの事例では、ＣＤ３に結合する第１の結合ドメインは、それぞれ配列番号９〜１２の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｈ１、ＦＲ−Ｈ２、ＦＲ−Ｈ３、及びＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）、及び／またはそれぞれ配列番号１３〜１６の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｌ１、ＦＲ−Ｌ２、ＦＲ−Ｌ３、及びＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）を含む。いくつかの事例では、ＣＤ３に結合する第１の結合ドメインは、例えば、配列番号８またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含んでもよい。いくつかの事例では、例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体３８Ｅ４ｖ１１によって保有される、ＣＤ３に結合する第１の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号８またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及び（ｂ）配列番号７またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含んでもよい。
【０１２８】
他の事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上の細胞表面抗原（例えば、腫瘍抗原）に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１２９】
いくつかの事例では、細胞表面抗原は、標的細胞上で低コピー数で発現され得る。例えば、いくつかの事例では、細胞表面抗原は、１標的細胞あたり３５，０００コピー未満発現されるかまたは存在する。いくつかの実施形態では、低コピー数細胞表面抗原は、１標的細胞あたり１００〜３５，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜３０，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜２５，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜２０，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜１５，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜１０，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜５，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜２，０００コピー、１標的細胞あたり１００〜１，０００コピー；または１標的細胞あたり１００〜５００コピー存在する。細胞表面抗原のコピー数は、例えば、標準スキャッチャードプロットを用いて決定することができる。
【０１３０】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、Ｌｙ６Ｇ６Ｄに結合する第２の結合ドメインを有してもよい。Ｌｙ６Ｇ６Ｄは、標的細胞上で低コピー数で、例えば、標的細胞に応じて、１標的細胞あたり約２０，０００コピー〜１標的細胞あたり約３０，０００コピー（例えば、１標的細胞あたり約２０，０００コピー〜１標的細胞あたり約２５，０００コピー、または１標的細胞あたり約２５，０００コピー〜１標的細胞あたり約３０，０００コピー）発現され得るかまたは存在し得る。Ｌｙ６Ｇ６Ｄのコピー数は、標準スキャッチャードプロットを用いて決定することができる。いくつかの事例では、ＣＤ３に結合する第１の結合ドメインは、それぞれ配列番号９〜１２の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｈ１、ＦＲ−Ｈ２、ＦＲ−Ｈ３、及びＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）、及び／またはそれぞれ配列番号１３〜１６の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｌ１、ＦＲ−Ｌ２、ＦＲ−Ｌ３、及びＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）を含む。いくつかの事例では、ＣＤ３に結合する第１の結合ドメインは、例えば、配列番号８またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含んでもよい。いくつかの事例では、例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体３８Ｅ４ｖ１１によって保有される、ＣＤ３に結合する第１の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号８またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及び（ｂ）配列番号７またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含んでもよい。
【０１３１】
他の事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＣＤ２０に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。例えば、抗ＣＤ２０抗体２Ｈ７．ｖ１６によって保有される、ＣＤ２０に結合する第２の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含んでもよい（米国特許第７，７９９，９００に記載される）。いくつかの事例では、ＣＤ２０に結合する第２の結合ドメインは、それぞれ配列番号２３〜２６の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｈ１、ＦＲ−Ｈ２、ＦＲ−Ｈ３、及びＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）、及び／またはそれぞれ配列番号２７〜３０の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｌ１、ＦＲ−Ｌ２、ＦＲ−Ｌ３、及びＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）を含む。いくつかの事例では、例えば、抗ＣＤ２０抗体２Ｈ７．ｖ１６によって保有される、ＣＤ２０に結合する第２の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号３１またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号３２またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメインを含んでもよい（米国特許第７，７９９，９００に記載される）。
【０１３２】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＦｃＲＨ５に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。例えば、抗ＦｃＲＨ５抗体１Ｇ７によって保有される、ＦｃＲＨ５に結合する第２の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含んでもよい。いくつかの事例では、ＦｃＲＨ５に結合する第２の結合ドメインは、それぞれ配列番号３９〜４２の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｈ１、ＦＲ−Ｈ２、ＦＲ−Ｈ３、及びＦＲ−Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）、及び／またはそれぞれ配列番号４３〜４６の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ−Ｌ１、ＦＲ−Ｌ２、ＦＲ−Ｌ３、及びＦＲ−Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）を含む。いくつかの事例では、ＦｃＲＨ５に結合する第２の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号４７またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号４８またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメインを含んでもよい。
【０１３３】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＰＭＥＬ１７に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１３４】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＬＹ６Ｅに結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１３５】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＣＤ１９に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１３６】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＣＤ３３に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１３７】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＣＤ２２に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１３８】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＣＤ７９Ａに結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１３９】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＣＤ７９Ｂに結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１４０】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＥＤＡＲに結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１４１】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＧＦＲＡ１に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１４２】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＭＲＰ４に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１４３】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＲＥＴに結合する第２の結合ドメインを有してもよい。例えば、抗ＲＥＴ抗体４１２０５．ｖ６によって保有される、ＲＥＴに結合する第２の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含んでもよい。いくつかの事例では、ＲＥＴに結合する第２の結合ドメインは、例えば、（ａ）配列番号５５またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号５６またはその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメインを含んでもよい。
【０１４４】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、Ｓｔｅａｐ１に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１４５】
いくつかの事例では、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する、抗ＣＤ３抗体、例えば３８Ｅ４ｖ１１は、ＴｅｎＢ２に結合する第２の結合ドメインを有してもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体をまた使用して、細胞傷害性薬剤を、腫瘍抗原、例えば、表１に列挙される腫瘍抗原（例えば、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、ＣＤ２０、ＦｃＲＨ５、ＨＥＲ２、ＬＹＰＤ１、ＰＭＥＬ１７、ＬＹ６Ｅ、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＤＡＲ、ＧＦＲＡ１、ＭＲＰ４、ＲＥＴ、Ｓｔｅａｐ１、またはＴｅｎＢ２）を発現する細胞に局在化させてもよい。二重特異性抗体はまた、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
【０１４７】
多重特異性抗体を作製するための技法には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、及び「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体の「ノブ・イン・ホール」操作を利用して、ノブを含有する第１のアーム、及び第１のアームのノブが結合され得るホールを含有する第２のアームを生成してもよい。本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では、抗ＣＤ３アームであり得る。代替的に、本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では、抗標的／抗原アームであり得る。本発明の多重特異性抗体のホールは、一実施形態では、抗ＣＤ３アームであり得る。代替的に、本発明の多重特異性抗体のホールは、一実施形態では、抗標的／抗原アームであり得る。多重特異性抗体はまた、免疫グロブリンクロスオーバー（別名、Ｆａｂドメイン交換またはＣｒｏｓｓＭａｂ形式）技術を使用して操作されてもよい（例えば、ＷＯ２００９／０８０２５３、Ｓｃｈａｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８：１１１８７−１１１９２（２０１１）を参照されたい）。多重特異性抗体はまた、静電ステアリング効果を操作して抗体Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を作製すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、及び一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、ならびに例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによって、作製されてもよい。
【０１４８】
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作抗体も本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
【０１４９】
抗体またはその抗体断片はまた、ＣＤ３、ならびに別の異なる抗原（例えば、第２の生物学的分子）に結合する抗原結合部位を含む「二重作用ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含み得る（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
【０１５０】
７．抗体変異型
ある特定の実施形態では、本発明の抗ＣＤ３抗体のアミノ酸配列変異型（例えば、ＣＤ３に、例えば高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましくあり得る。抗体のアミノ酸配列変異型は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製することができる。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び／またはそこへの残基の挿入、及び／またはその内の残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有することを条件とする。
【０１５１】
ａ．置換、挿入、及び欠失変異型
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換型変異誘発に対する目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表２の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２の「例示的な置換」という見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体中に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣについて、スクリーニングされてもよい。
表２．例示的なアミノ酸置換及び好ましいアミノ酸置換
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【０１５２】
アミノ酸は、次の共通の側鎖特性に従って群分けされ得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ
【０１５３】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを伴う。
【０１５４】
ある種類の置換型変異型は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究ために選択される結果として生じる変異型（複数可）は、親抗体と比較したある特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、及び／または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換型変異型は、例えば、本明細書に記載の技法などのファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して好都合に生成され得る、親和性成熟抗体である。簡潔に述べると、１つ以上のＨＶＲ残基が突然変異させられ、変異型抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０１５５】
変化（例えば、置換）をＨＶＲにおいて行って、例えば、抗体親和性を改善してもよい。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を経るコドンによってコードされた残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原に接触する残基において行われてもよく、結果として生じる変異型ＶＨまたはＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそれからの再選択による親和性成熟については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）．）に記載される。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。二次ライブラリが次いで作り出される。ライブラリは次いで、所望の親和性を有する任意の抗体変異型を特定するために、スクリーニングされる。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）がランダム化されるＨＶＲ指向性アプローチを伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、具体的に特定され得る。特にＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が標的とされることが多い。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、かかる改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減しない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じてもよい。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）がＨＶＲで行われ得る。かかる改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であってもよい。上記に提供される変異型ＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは、改変されないか、またはわずか１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸置換を含有するにすぎないかのいずれかである。
【０１５７】
変異誘発の標的とされ得る抗体の残基または領域の特定に有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と称され、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載される。この方法では、残基または標的残基群（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの荷電残基）を特定し、中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えて、抗体の抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定する。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の場所に導入されてもよい。代替的に、または加えて、抗体と抗原との間の接触点を特定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。かかる接触残基及び隣接する残基が置換の候補として標的とされ得るか、または排除され得る。変異型をスクリーニングして、それらが所望の特性を有するかどうかを決定することができる。
【０１５８】
アミノ酸配列挿入には、１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドに及ぶ長さのアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異型には、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端またはＣ末端の融合が含まれ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
【０１５９】
ｂ．グリコシル化変異型
ある特定の実施形態では、本発明の抗ＣＤ３抗体（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変することができる。本発明の抗ＣＤ３抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すかまたは除去するようにアミノ酸配列を改変することによって、好都合に遂行され得る。
【０１６０】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳類細胞によって産生される天然抗体は、典型的には、一般にＮ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合している分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ１５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、ある特定の改善された特性を有する抗体変異型を作り出すために、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾が行われてもよい。
【０１６１】
一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗ＣＤ３抗体変異型が提供される。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合したすべての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対するＡｓｎ２９７の糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって、決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域における約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変化に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４位〜３００位にも位置し得る。かかるフコシル化変異型は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、第ＵＳ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異型に関する公報の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．）、特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えば、アルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が挙げられる。
【０１６２】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗ＣＤ３抗体変異型がさらに提供される。かかる抗体変異型は、低減されたフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異型の例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）、及びＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａら）に記載される。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異型も提供される。かかる抗体変異型は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体変異型は、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載される。
【０１６３】
ｃ．Ｆｃ領域変異型
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾を本発明の抗ＣＤ３抗体（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）のＦｃ領域に導入して、それによってＦｃ領域変異型を生成してもよい（例えば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１を参照されたい）。Ｆｃ領域変異型は、１つ以上のアミノ酸位にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４Ｆｃ領域）を含み得る。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、本発明は、すべてではないがいくつかのエフェクター機能を保有し、それにより、インビボでの抗体の半減期が重要であっても、ある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不必要または有害である用途に対して望ましい候補となる、抗ＣＤ３抗体変異型を企図する。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを実施して、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／除去を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞が、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁、表３に要約される。目的とする分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載される。代替的に、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的に、または追加的に、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示のものなどの動物モデルで評価され得る。抗体がＣ１ｑに結合することができず、それ故にＣＤＣ活性を欠くことを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ  Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。当該技術分野で既知の方法を使用して、ＦｃＲｎ結合及びインビ���クリアランス／半減期の決定を行うこともできる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０１６５】
低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。かかるＦｃ変異体には、アミノ酸２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７位のうちの２つ以上における置換を有するＦｃ変異体、例えば、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、抗体の野生型ヒトＦｃ領域の３２９位におけるプロリンが、グリシンもしくはアルギニン、または、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成される、Ｆｃ／Ｆｃ．ガンマ．受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分に大きなアミノ酸残基で置換される（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７−２７３，２０００）。ある特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含む。一実施形態では、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、またはＰ３３１Ｓであり、さらに、別の実施形態では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、またはヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅであり（例えば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１を参照されたい）、さらに、別の実施形態では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５ＡならびにＰ３２９Ｇである。
【０１６７】
ＦｃＲへの結合が改善または減少されたある特定の抗体変異型が記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい）。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、抗体変異型は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）における置換を有する、Ｆｃ領域を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、改変した（すなわち、改善されたかまたは減少したかのいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域において行われ、これは例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載される。
【０１７０】
半減期が増加し、かつ、母体ＩｇＧを胎児に移行させる役割を負う新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された、抗体（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）、及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））が、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する１つ以上の置換を中に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異型には、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０１７１】
Ｆｃ領域変異型の他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ  ＆  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【０１７２】
いくつかの態様では、抗ＣＤ３抗体（例えば、二重特異性抗ＣＤ３抗体）は、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３抗体は、次の６つのＨＶＲ：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームとを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームとを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３抗体は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、この１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの事例では、１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対合される。いくつかの事例では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは各々、突起または空隙を含み、ＣＨ３１ドメインにおける該突起または空隙は、それぞれ、ＣＨ３２ドメインにおける空隙または突起に位置付け可能である。いくつかの事例では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの事例では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは各々、突起または空隙を含み、ＣＨ２１ドメインにおける該突起または空隙は、それぞれ、ＣＨ２２ドメインにおける空隙または突起に位置付け可能である。他の事例では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの事例では、抗ＣＤ３抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
【０１７５】
他の実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームとを含み、（ａ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、及びＮ２９７Ｇ置換突然変異を含み、（ｂ）抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇ置換突然変異を含む。
【０１７６】
ｄ．システイン操作された抗体変異型
ある特定の実施形態では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭａｂ」を作り出すことが望ましくあり得る。特定の実施形態では、置換される残基は、抗体の接触可能部位において生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の接触可能部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分などの他の部分に抗体を複合して、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作り出すことができる。ある特定の実施形態では、次の残基、軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）のうちの任意の１つ以上が、システインで置換されてもよい。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
【０１７７】
ｅ．抗体誘導体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される本発明の抗ＣＤ３抗体（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）は、当該技術分野で知られており、容易に入手可能である、追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、１つを超えるポリマーが結合している場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうかなどを含むが、これらに限定されない考慮事項に基づいて、決定することができる。
【０１７８】
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る、抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。一実施形態では、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長のものであってもよく、一般の細胞を害さないが、非タンパク質性部分を、抗体−非タンパク質性部分に近位の細胞が死滅させられる温度まで加熱する波長が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
７．マスク抗体変異型
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか１つ（例えば、二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）は、ポリペプチドマスクを含んでもよく、このポリペプチドマスクは、配列番号７８の少なくともアミノ酸残基１〜３のアミノ酸配列を含むマスキング部分（ＭＭ）を含む（例えば、配列番号７８のアミノ酸残基１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２１、１〜２２、１〜２３、１〜２４、１〜２５、１〜２６、または１−２７を含むＭＭを含むポリペプチドマスク）、またはそのＮ末端環化グルタミン誘導体（例えば、５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（ＰＣＡ）を含むＭＭを含むポリペプチドマスク）。例えば、いくつかの実施形態では、ＭＭは、１位の残基が、グルタミン残基の代わりにＮ末端環化グルタミン（ＰＣＡ）残基であることを除いて、配列番号７８の少なくとも初めの３つのアミノ酸残基を含む（例えば、ＭＭは、アミノ酸配列ＰＣＡ−Ｄ−Ｇを含む）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、少なくとも１つの抗ＣＤ３アーム（例えば、３８Ｅ４ｖ１１の重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ３アーム）を含み、ポリペプチドマスクは、抗ＣＤ３アームに（例えば、抗ＣＤ３アームのＶＨドメインまたはＶＬドメインを介して）連結されている。いくつかの実施形態では、ＭＭは、Ｃ末端で配列番号７８の残りの配列のすべてまたはその一部の長さだけ伸長される。例えば、いくつかの実施形態では、ＭＭは、配列番号７８の少なくともアミノ酸残基１〜５のアミノ酸配列、またはそのＮ末端環化グルタミン誘導体を含む（例えば、１位の残基が、グルタミンの代わりにＰＣＡであることを除いて、配列番号１の少なくとも初めの５つのアミノ酸残基を含むＭＭを含むポリペプチドマスク）。他の実施形態では、ＭＭは、配列番号７８の少なくともアミノ酸残基１〜６のアミノ酸配列、またはそのＮ末端環化グルタミン誘導体を含む（例えば、１位の残基が、グルタミンの代わりにＰＣＡであることを除いて、配列番号７８の少なくとも初めの６つのアミノ酸残基を含むＭＭを含むポリペプチドマスク）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体及びＭＭは、互いに対して、Ｎ末端からＣ末端の方向に（ＭＭ）−（抗ＣＤ３抗体）として位置付けられる。いくつかの事例では、ＭＭは、切断可能な部分（ＣＭ）及び／またはリンカー部分（ＬＭ）などの非天然ＣＤ３ポリペプチド配列によって、一方の端（すなわち、Ｃ末端の端）で、直接であれ間接的であれ伸長される。
【０１８０】
上述のように、マスク抗ＣＤ３抗体（例えば、マスク二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば、マスクＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）は、ＭＭ及び切断可能な部分（ＣＭ）の両方を有するポリペプチドマスクを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＣＭは、プロテアーゼなどの酵素によって切断することができるアミノ酸配列を含有する。他の実施形態では、ＣＭは、還元によって切断することができるシステイン−システインジスルフィド結合を提供する。さらなる実施形態では、ＣＭは、酸性ｐＨ環境の存在下で切断される酸不安定性リンカーを提供する。さらに他の実施形態では、ＣＭは、光分解によって活性化可能である光分解基質を提供する。
【０１８１】
したがって、ＣＭを有するポリペプチドマスクを含むマスク抗ＣＤ３抗体（例えば、マスクＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）は、切断状態または切断されていない状態のいずれでも存在し得る。本明細書で使用されるとき、切断状態という用語は、例えば、プロテアーゼによるＣＭの修飾、ＣＭのシステイン−システインジスルフィド結合の還元、及び／または光活性化の後の抗ＣＤ３抗体の状態を指す。切断されていない状態という用語は、本明細書で使用されるとき、例えばプロテアーゼによるＣＭの切断の不在下、ＣＭのシステイン−システインジスルフィド結合の還元の不在下、酸性ｐＨ環境の不在下（例えば、中性または塩基性ｐＨ環境）、及び／または光の不在下での抗ＣＤ３抗体の状態を指す。いくつかの実施形態では、切断された抗ＣＤ３抗体は、例えば、プロテアーゼによるＣＭの切断により少なくともＭＭが放出されることに起因して、ＭＭを欠き得ることが、当業者には明らかであろう。それ故に、マスク抗ＣＤ３抗体が切断されていない状態にあるとき、抗体の結合ドメインがＣＤ３標的分子から有効にマスクされるため、マスク抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３への結合の低下を示すであろう。切断状態では、抗ＣＤ３抗体は、抗体の結合ドメインがポリペプチドマスクのＭＭによってもはや阻害されないため、切断されていない状態の抗体が示す親和性よりも、ＣＤ３に対してより高い親和性を示すであろう。
【０１８２】
ＣＭが酵素（例えば、プロテアーゼ）によって切断することができ、マスク抗ＣＤ３抗体がＴＤＢであるとき、酵素は、組織内でＴＤＢの所望の標的と共局在化されるプロテアーゼに基づいて選択され得る。目的とする標的がプロテアーゼと共局在化される様々な異なる条件が知られており、このプロテアーゼの基質が当該技術分野で知られている。癌の例では、標的組織は、癌性組織、特に固形腫瘍の癌性組織であり得る。固形腫瘍などのいくつかの癌において、既知の基質を有するプロテアーゼのレベルが増加することが、当該技術分野で知られている（例えば、Ｌａ  Ｒｏｃｃａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ．９０（７）：１４１４−１４２１、２００４及びＬｏｐｅｚ−Ｏｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．７：８００−８０８，２００７を参照されたい）。例となるＣＭには、ＷＯ２０１０／０８１１７３、ＷＯ２００９／０２５８４６、ＷＯ２０１０／０９６８３８において明記される酵素（例えば、プロテアーゼ）のうちの１つ以上、及び／または下記の表３中に列挙される次の酵素のうちの１つ以上によって切断可能である基質が含まれ得るが、これらに限定されない。
表３．例示的な酵素
2018526972.tif 000006
2018526972.tif 000007
【０１８３】
代替的にまたは追加的に、マスク抗ＣＤ３抗体は、システイン対のジスルフィド結合を含み、それ故に還元剤によって切断可能である、ＣＭを含み得る。これらには、固形腫瘍の組織またはその周辺に大量に存在し得る、グルタチオン（ＧＳＨ）、チオレドキシン、ＮＡＤＰＨ、フラビン、アスコルビン酸塩などの細胞還元剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
他の実施形態では、マスク抗ＣＤ３抗体は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１０８０５２号（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン、イミノ、エステル、またはアミド基）を含み、それ故に酸性ｐＨ環境の存在下で切断可能である、ＣＭを含み得る。これには、細胞のリソソーム中または腫瘍微環境に存在し得る酸性ｐＨ環境が含まれるが、これに限定されない。
【０１８５】
ＣＭは、抗ＣＤ３抗体及びＭＭに対して、Ｎ末端からＣ末端の方向に（ＭＭ）−（ＣＭ）−（抗ＣＤ３抗体）として位置付けられ得る。
【０１８６】
他の実施形態では、マスク抗ＣＤ３抗体（例えば、マスクＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）は、そのポリペプチドマスク内に１つ以上の（例えば、２つまたは３つ以上の）明確に異なるＣＭを含み得る。
【０１８７】
上述のように、マスク抗ＣＤ３抗体（例えば、マスクＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）は、ＭＭ及びリンカー部分（ＬＭ）の両方、または代替的に、３つすべての部分（すなわち、ＭＭ、ＬＭ、及びＣＭ）を有するポリペプチドマスクを含み得る。本明細書に記載されるポリペプチドマスクにおいて使用するのに好適なＬＭは、一般に、マスクに、抗ＣＤ３抗体のＣＤ３への結合の阻害の度合いを促進または調節する可動性及び／または長さを提供するものである。かかるＬＭはまた、可動性リンカーとも称され得る。好適なＬＭは、容易に選択され得、１アミノ酸（例えば、１つのグリシン（Ｇ）または１つのセリン（Ｓ）残基）から３０アミノ酸（例えば、ＧＳ反復配列を含むＬＭ）などの異なる好適な長さのものであり得る。ＬＭは、好ましくは、１つを超えるアミノ酸長（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０またはそれを超えるアミノ酸長）である。いくつかの事例では、ＬＭは、５〜２４アミノ酸長、例えば、５〜１５アミノ酸長であり得る。ＬＭは、Ｇ及び／またはＳ含量（すなわち、Ｇ／Ｓ豊富なＬＭ）が高くてもよく、ＧＳ反復を含み得る。例えば、ＬＭは、グリシン重合体（Ｇ）ｎ、グリシン−セリン重合体（例えば、（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ及び（ＧＧＧＳ）ｎ（ｎは少なくとも１の整数である）を含む）、グリシン−アラニン重合体、アラニン−セリン重合体、及び当該技術分野で既知の他の可動性リンカーの組み合わせを含み得る。グリシン及びグリシン−セリン重合体は、比較的構造化されておらず、したがって、ポリペプチドマスクのＭＭ構成成分を抗ＣＤ３抗体に間接的にまたは直接連結する中性ＬＭとしての役割を果たすことが可能であり得る。グリシンは、アラニンと比べてさえもｐｈｉ−ｐｓｉスペースへのアクセスが著しく多く、より長い側鎖を有する残基よりもはるかに制限が少ない（例えば、Ｓｃｈｅｒａｇａ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１１１７３−１４２，１９９２を参照されたい）。例示的な可動性リンカーとしては、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、ポリペプチドマスクの設計が、完全にまたは部分的に可動性であるＬＭを含み得ることを認識するであろう。例えば、ＬＭが、可動性部分、ならびにあまり可動性でない構造を付与する１つ以上の部分を含むことにより、ＣＤ３結合の阻害の所望の度合いを示すマスク抗ＣＤ３抗体を得てもよく、阻害の度合いは、例えば、下記に詳述されるファージ結合ＥＬＩＳＡなどのアッセイを用いて評価することができる。
【０１８８】
ポリペプチドマスクがＣＭを含まないとき、ＬＭは、抗ＣＤ３抗体及びＭＭに対して、Ｎ末端からＣ末端の方向に（ＭＭ）−（ＬＭ）−（抗ＣＤ３抗体）として位置付けられ得る。ポリペプチドマスクがＣＭを含むとき、ＬＭは、抗ＣＤ３抗体、ＭＭ、及びＣＭに対して、Ｎ末端からＣ末端の方向に（ＭＭ）−（ＬＭ）−（ＣＭ）−（抗ＣＤ３抗体）または（ＭＭ）−（ＣＭ）−（ＬＭ）−（抗ＣＤ３抗体）として位置付けられ得る。
【０１８９】
他の実施形態では、マスク抗ＣＤ３抗体（例えば、マスクＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体）は、そのポリペプチドマスク内に１つ以上の（例えば、２つまたは３つ以上の）明確に異なるＣＭを含み得る。
【０１９０】
Ｂ．組換え方法及び組成物
本発明の抗ＣＤ３抗体（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される組換え方法及び組成物を使用して、産生され得る。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／または抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。１つのかかる実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体の作製方法が提供され、本方法は、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することとを含む。
【０１９１】
抗ＣＤ３抗体の組換え産生のために、例えば上述の、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクターに挿入される。かかる核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能であるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
【０１９２】
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合、細菌中で産生され得る。細菌中の抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（また、Ｅ．ｃｏｌｉ内での抗体断片の発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、２４５〜２５４頁も参照されたい。）発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製することができる。
【０１９３】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物が、抗体をコードするベクターに好適なクローニングまたは発現宿主であり、これには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株が含まれる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
【０１９４】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と併用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
【０１９５】
植物細胞培養物も宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物中で抗体を産生させるためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載する）を参照されたい。
【０１９６】
脊椎動物細胞も宿主として使用することができる。例えば、懸濁液中で成長するように適合される哺乳類細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６（１９８０））を含む、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）、２５５〜２６８頁（２００３）を参照されたい。
【０１９７】
Ｃ．アッセイ
本明細書に提供される本発明の抗ＣＤ３抗体（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）は、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって特定されるか、スクリーニングされるか、または特徴付けられてもよい。
【０１９８】
１．結合アッセイ及び他のアッセイ
一態様では、本発明の抗ＣＤ３抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
【０１９９】
別の態様では、競合アッセイを用いて、ＣＤ３への結合について本発明の抗ＣＤ３抗体と競合する抗体が特定され得る。
【０２００】
例示的な競合アッセイでは、固定化されたＣＤ３が、ＣＤ３に結合する第１の標識抗体と、ＣＤ３への結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の未標識抗体とを含む溶液中で、インキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化されたＣＤ３が、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。第１の抗体のＣＤ３への結合を許容する条件下でのインキュベーションの後、過剰な非結合抗体が除去され、固定化されたＣＤ３と会合する標識の量が測定される。固定化されたＣＤ３と会合する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に低減される場合、それは、第２の抗体がＣＤ３への結合について第１の抗体と競合していることを示す。例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【０２０１】
２．活性アッセイ
一態様では、生物学的活性を有するその抗ＣＤ３抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、ＣＤ３（例えば、Ｔ細胞の表面上のＣＤ３）、またはそのペプチド断片に、インビボ、インビトロ、またはエクスビボのいずれかで結合することが含まれ得る。本発明の多重特異性（例えば、二重特異性）抗ＣＤ３抗体（例えば、１つの抗ＣＤ３アーム、例えば３８Ｅ４ｖ１１、及び第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原を認識する１つのアームを有する、ＴＤＢ抗体）の場合、生物学的活性にはまた、例えば、エフェクター細胞活性化（例えば、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）の活性化）、エフェクター細胞集団の拡大（すなわち、Ｔ細胞数の増加）、標的細胞集団の低減（すなわち、それらの細胞表面上に第２の生物学的分子を発現する細胞集団の減少）及び／または標的細胞殺傷も含まれ得る。インビボ及び／またはインビトロでかかる生物学的活性を有する抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、本明細書における下記の実施例２に詳述されるように、かかる生物学的活性について試験される。
【０２０２】
さらに、細胞は、ＧｌｕｔａＭａｘを補充した１０％ＦＢＳ、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中で洗浄され得、約２０万個の懸濁細胞が９６ウェルＵ底プレートに添加される。細胞は、加湿標準細胞培養インキュベータにおいて３７℃で、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養され得る。ＢＪＡＢ細胞殺傷アッセイでは、２０，０００個のＢＪＡＢ細胞が、種々の濃度のＴＤＢ抗体の存在下で２４時間にわたって、１アッセイあたりで指示される割合で、ｈｕＰＢＭＣまたは精製Ｔ細胞のいずれかとしてのエフェクター細胞とともにインキュベートされ得る。内因性Ｂ細胞殺傷アッセイでは、２００，０００個のｈｕＰＢＭＣが、２４時間にわたって種々の濃度のＴＤＢ抗体とともにインキュベートされ得る。
【０２０３】
培養後、細胞は、ＦＡＣＳ緩衝液（０．５％のＢＳＡ、ＰＢＳ中０．０５％のアジ化ナトリウム）で洗浄され得る。次いで細胞は、ＦＡＣＳ緩衝液中で染色され、ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄され、１μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムを含有する１００μｌのＦＡＣＳ緩衝液中で懸濁され得る。データが、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーターで収集され、ＦｌｏｗＪｏを使用して分析され得る。生存Ｂ細胞が、ＦＡＣＳによってＰＩ−ＣＤ１９＋またはＰＩ−ＣＤ２０＋Ｂ細胞としてゲートアウト（ｇａｔｅｄ  ｏｕｔ）され得、細胞絶対数が、内部計数対照として反応混合物に添加されるＦＩＴＣビーズを用いて得られてもよい。細胞殺傷パーセント（％）は、非ＴＤＢ処理対照に基づいて算出され得る。活性化Ｔ細胞は、抗ＣＤ６９−ＦＩＴＣ及び抗ＣＤ２５−ＰＥを使用してＣＤ６９及びＣＤ２５表面発現によって検出され得る。
【０２０４】
Ｄ．免疫複合体
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位体などの１つ以上の細胞傷害性薬剤と複合された本明細書の抗ＣＤ３抗体を含む、免疫複合体を提供する。
【０２０５】
一実施形態では、免疫複合体は、抗体が、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第ＥＰ０４２５２３５  Ｂ１号を参照されたい）；モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、及び同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号、Ｈｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２（１９９３）、ならびにＬｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：２９２５−２９２８（１９９８）を参照されたい）；ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７−５２３（２００６）、Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１６：３５８−３６２（２００６）、Ｔｏｒｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７−７２１（２００５）、Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：８２９−８３４（２０００）、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１２：１５２９−１５３２（２００２）、Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６−４３４３（２００２）、及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセルなどのタキサン；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５を含むがこれらに限定されない１つ以上の薬物と複合されている抗体薬物複合体（ＡＤＣ）である。
【０２０６】
別の実施形態では、免疫複合体は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素またはその断片に複合された、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体を含む。
【０２０７】
別の実施形態では、免疫複合体は、放射性原子に複合されて、放射性複合体（ｒａｄｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を形成する、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体を含む。様々な放射性同位体が、放射性複合体の産生のために利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。放射性複合体が検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または再びヨード−１２３、ヨード−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄などの核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ｍｒｉ）のためのスピン標識を含み得る。
【０２０８】
抗体及び細胞傷害性薬剤の複合体は、Ｎ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）、サクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジサクシニミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス−活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）などの様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素を、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製することができる。炭素１４標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドを抗体に複合するための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬剤物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０号）を使用してもよい。
【０２０９】
本明細書のイムヌオ複合体（ｉｍｍｕｎｕｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）またはＡＤＣは、市販（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａより）されているＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない、架橋剤試薬で調製されたかかる複合体を明示的に企図するが、これらに限定されない。
【０２１０】
Ｅ．診断及び検出のための方法及び組成物
ある特定の実施形態では、本発明の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）は、生体試料中のＣＤ３の存在を検出するのに有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。
【０２１１】
一実施形態では、診断または検出方法において使用するための抗ＣＤ３抗体が提供される。さらなる態様では、生体試料中のＣＤ３の存在の検出方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３抗体のＣＤ３への結合を許容する条件下で、生体試料を本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体と接触させることと、複合体が抗ＣＤ３抗体とＣＤ３との間で形成されるかどうかを検出することとを含む。かかる方法は、インビトロ方法またはインビボ方法であり得る。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、標識された抗ＣＤ３抗体が提供される。標識としては、直接検出される標識または部分（蛍光標識、発色団標識、電子密度の高い標識、化学発光標識、及び放射性標識など）、ならびに間接的に、例えば、酵素反応または分子相互作用により検出される酵素またはリガンドなどの部分が挙げられるが、これらに限定されない。例となる標識には、放射性同位体３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、及び１３１Ｉ、フルオロフォア、例えば希土類キレートまたはフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ、例えばホタルのルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカリドオキシダーゼ、例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、過酸化水素を用いて色素前駆体を酸化する酵素（ＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、またはミクロペルオキシダーゼなど）とカップリングした複素環オキシダーゼ、例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
Ｆ．薬学的製剤
本発明の抗ＣＤ３抗体（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）の薬学的製剤は、所望の純度を有するかかる抗体を１つ以上の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、それらには、緩衝液、例えば、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及びメチオニン；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；単糖、二糖、及び他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、またはデキストリン；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／または非イオン界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書の例となる薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例となるｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法が、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰが、コンドロイチナーゼなどの１つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
【０２１４】
例となる凍結乾燥抗体製剤が、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されるものが含まれ、後者の製剤にはヒスチジン−酢酸緩衝液が含まれる。
【０２１５】
本明細書の製剤はまた、治療されている特定の適応症の必要に応じて、１つよりも多くの活性成分、好ましくは相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を有する成分を含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、本明細書の上記に列挙されるものなど、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、成長阻害剤、及び／または抗ホルモン剤）をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる活性成分は、意図される目的のために有効である量で組み合わされて存在するのが好適である。
【０２１６】
活性成分は、例えば、コアセルベーション技法または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、またはマクロエマルジョン中に封入され得る。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示される。
【０２１７】
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。
【０２１８】
インビボ投与に使用される製剤は、一般に、滅菌のものである。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を介する濾過によって容易に達成され得る。
【０２１９】
Ｇ．治療法及び組成物
本発明の抗ＣＤ３抗体のうちのいずれか（例えば、ＣＤ３に、好ましくは高い親和性で結合し（例えば、３８Ｅ４ｖ１１）、第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体が、治療法に使用され得る。本発明親和性（ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ）の高親和性抗ＣＤ３抗体、例えば、３８Ｅ４ｖ１１は、腫瘍細胞上に低コピー数で発現される細胞表面抗原に結合する標的化アームと対合されるときに特に有用である。いくつかの実施形態では、低コピー数細胞表面抗原は、Ｌｙ６Ｇ６Ｄである。
【０２２０】
一態様では、医薬品として使用するための抗ＣＤ３抗体が提供される。さらなる態様では、細胞増殖性障害（例えば、癌、例えば、食道癌または腺癌）または自己免疫障害（例えば、関節炎）の治療またはその進行の遅延において使用するための抗ＣＤ３抗体が提供される。ある特定の実施形態では、治療方法において使用するための抗ＣＤ３抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明は、個体に有効量の抗ＣＤ３抗体を投与することを含む、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体の治療方法において使用するための抗ＣＤ３抗体を提供する。１つのかかる実施形態では、本方法は、個体に、例えば、以下に記載されるような、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。さらなる実施形態では、本発明は、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体の免疫機能の増強において使用するための抗ＣＤ３抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、個体に、エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化する、エフェクター細胞集団を拡大する（増加させる）、標的細胞（例えば、本発明の二重特異性ＴＤＢ抗体などの、本発明の抗ＣＤ３抗体により認識される第２の生物学的分子を発現する細胞）集団を低減する、及び／または標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷するのに有効の抗ＣＤ３抗体を投与することを含む、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体における免疫機能の増強方法において使用するための抗ＣＤ３抗体を提供する。上記の実施形態のうちのいずれかによる「個体」とは、ヒトであり得る。
【０２２１】
さらなる態様では、本発明は、医薬品の製造または調製における抗ＣＤ３抗体の使用を提供する。一実施形態では、医薬品は、細胞増殖性障害（例えば、癌、例えば、食道癌または腺癌）または自己免疫障害（例えば、関節炎）の治療のためのものである。さらなる実施形態では、医薬品は、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体に有効量の医薬品を投与することを含む、細胞増殖性障害または自己免疫障害の治療方法において使用するためのものである。１つのかかる実施形態では、本方法は、個体に、例えば、以下に記載されるような、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。さらなる実施形態では、医薬品は、個体において、エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化する、エフェクター細胞集団を拡大する（増加させる）、標的細胞（例えば、本発明の二重特異性ＴＤＢ抗体などの、本発明の抗ＣＤ３抗体により認識される第２の生物学的分子を発現する細胞）集団を低減する、及び／または標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷するためのものである。さらなる実施形態では、医薬品は、個体に、エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化する、エフェクター細胞集団を拡大する（増加させる）、標的細胞（例えば、本発明の二重特異性ＴＤＢ抗体などの、本発明の抗ＣＤ３抗体により認識される第２の生物学的分子を発現する細胞）集団を低減する、及び／または標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷するのに有効な量の医薬品を投与することを含む、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体における免疫機能の増強方法において使用するためのものである。上記の実施形態のうちのいずれかによる「個体」とは、ヒトであり得る。
【０２２２】
さらなる態様では、本発明は、細胞増殖性障害（例えば、癌、例えば、食道癌または腺癌）または自己免疫障害（例えば、関節炎）を治療するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、かかる細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体に、有効量の抗ＣＤ３抗体を投与することを含む。１つのかかる実施形態では、本方法は、個体に、例えば、以下に記載されるような、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。上記の実施形態のうちのいずれかによる「個体」とは、ヒトであり得る。
【０２２３】
さらなる態様では、本発明は、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体において、細胞増殖性障害または自己免疫障害を有する個体における免疫機能を増強するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、個体に、エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）を活性化する、エフェクター細胞集団を拡大する（増加させる）、標的細胞（例えば、本発明の二重特異性ＴＤＢ抗体などの、本発明の抗ＣＤ３抗体により認識される第２の生物学的分子を発現する細胞）集団を低減する、及び／または標的細胞（例えば、標的腫瘍細胞）を殺傷するのに有効な量の抗ＣＤ３抗体を投与することを含む。一実施形態では、「個体」とは、ヒトである。
【０２２４】
さらなる態様では、本発明は、有効量の本発明の抗ＣＤ３抗体、例えば本発明の二重特異性ＴＤＢ抗体、例えば抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄ標的化ＴＤＢ、例えば、親和性成熟（例えば、高親和性）抗ＣＤ３アーム、例えば３８Ｅ４ｖ１１と、抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームとを有するＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢを投与することによって、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結腸直腸癌、または転移性腺癌（例えば、転移性結腸直腸腺癌、転移性胃腺癌、または転移性膵臓腺癌）であり得る、腺癌（例えば、結腸直腸腺癌、胃腺癌、または膵臓腺癌）を治療するための方法を提供する。他の実施形態では、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢは、次のもののうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個すべてなどの、１つ以上の追加の治療剤と（単一または複数の組成物（製剤）として同時に）共投与される：ＦＯＬＦＯＸ（５−フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＣａｐｅＯｘ（ＸＥＬＯＸ；オキサリプラチンを含むカペシタビン）、ロイコボリン（葉酸）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、イリノテカン（ＣＰＴ−１１；ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、及びＦＬＯＸ（オキサリプラチンを含む５−フルオロウラシル）。他の実施形態では、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢは、次のもののうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個すべてなどの、１つ以上の追加の治療剤の前に投与される：ＦＯＬＦＯＸ（５−フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＣａｐｅＯｘ（ＸＥＬＯＸ；オキサリプラチンを含むカペシタビン）、ロイコボリン（葉酸）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、イリノテカン（ＣＰＴ−１１；ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、及びＦＬＯＸ（オキサリプラチンを含む５−フルオロウラシル）。他の実施形態では、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢは、次のもののうちのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または１１個すべてなどの、１つ以上の追加の治療剤の後に投与される：ＦＯＬＦＯＸ（５−フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＣａｐｅＯｘ（ＸＥＬＯＸ；オキサリプラチンを含むカペシタビン）、ロイコボリン（葉酸）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標���）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１；ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、及びＦＬＯＸ（オキサリプラチンを含む５−フルオロウラシル）。
【０２２５】
別の態様では、本発明は、有効量の本発明の抗ＣＤ３抗体、例えば本発明の二重特異性ＴＤＢ抗体、例えば抗Ｂ細胞標的化ＴＤＢ、例えば抗ＣＤ３アームと抗ＣＤ２０アームとを有するＣＤ２０−ＴＤＢを投与することによって、Ｂ細胞癌（例えば、成熟Ｂ細胞リンパ腫）などの血液癌を治療するための方法を提供する。この実施形態のさらなる態様では、成熟Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。この実施形態のさらなる態様では、ＮＨＬは、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、αＨ鎖病、γＨ鎖病、μＨ鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨以外の形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、加齢性ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫を含む群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、本方法は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、またはバーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む癌を治療することを含む。
【０２２６】
さらなる態様では、本発明は、例えば、上の治療方法のいずれかにおいて使用するための、本明細書に提供される抗ＣＤ３抗体のいずれかを含む、薬学的製剤を提供する。一実施形態では、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗ＣＤ３抗体のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の実施形態では、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗ＣＤ３抗体のうちのいずれかと、例えば以下に記載されるような少なくとも１つの追加の治療剤とを含む。
【０２２７】
本発明の抗体は、治療法において、単独で、または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで使用することができる。例えば、本発明の抗体は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与されてもよい。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性薬剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、または他の薬剤、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、血小板由来成長因子阻害剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、本発明の抗ＣＤ３抗体以外の抗体、例えば、次の標的、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ−ベータ、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ  ＶＥＧＦ、もしくはＶＥＧＦ受容体（複数可）ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２のうちの１つ以上に結合する抗体、または別の生物活性もしくは有機化学剤である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、追加の治療剤がグルココルチコイドである方法を提供する。一実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。
【０２２９】
上述のかかる併用療法は、組み合わせた投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる）、及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、本発明の抗体の投与は、追加の治療剤（単数または複数）の投与の前、それと同時、及び／またはその後に生じ得る。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１ヶ月以内、または約１週間、２週間、もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に生じる。本発明の抗ＣＤ３抗体（例えば、ＣＤ３及び第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する、本発明の二重特異性抗ＣＤ３抗体、例えば本発明のＴＤＢ抗体またはその変異型）はまた、放射線療法と併用することもできる。
【０２３０】
本発明の抗体（及び／または任意の追加の治療剤）は、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、ならびに局所治療で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態では、抗体は、皮下投与により投与される。いくつかの実施形態では、皮下注射により投与された抗ＣＤ３抗体は、患者において、静脈内注射により投与された同じ抗ＣＤ３抗体よりも低い毒性応答を呈する。投薬は、投与が短時間であるか慢性的であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によるものであり得る。単回または種々の時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない、種々の投薬スケジュールが本明細書で企図される。
【０２３１】
本発明の抗体は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、投薬され、投与されるだろう。この文脈における考慮の要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール管理、及び医療従事者に既知の他の要因が含まれる。抗体は必然的にではなく任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用される１つ以上の薬剤とともに製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上記で考察された他の要因に依存する。これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％で、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０２３２】
疾患の予防または治療に関して、本発明の抗体の適切な投薬量は（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴、及び抗体への応答、ならびに主治医の裁量に左右される。抗体は好適に、１回で、または一連の治療にわたって患者に投与される。
【０２３３】
一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量の抗ＣＤ３抗体は、１回以上の投与によるかにかかわらず、約０．０１〜約１００ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの実施形態では、使用される抗体は、例えば、約０．０１〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇであり、毎日投与される。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体は、２１日周期の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇの用量でヒトに投与される。この用量は、注入などの、単回用量または複数回用量（例えば、２または３回用量）で投与され得る。病態に応じて数日間以上にわたる反復投与では、治療は一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるだろう。抗体の１つの例示的な投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲だろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（またはそれらの任意の組み合わせ）が、患者に投与され得る。かかる用量は、断続的に、例えば、毎週、または３週間毎に投与されてもよい（例えば、患者が、約２回〜約２０回、または例えば、約６回用量の抗ＣＤ３抗体を受容するようにする）。初回のより高い負荷用量、続いて１回以上のより低い用量が投与されてもよい。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易に監視される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本方法は、追加の療法をさらに含み得る。追加の療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組み合わせであってもよい。追加の療法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態では、追加の療法は、小分子酵素阻害剤または抗転移薬の投与である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／または重症度を軽減するよう意図された薬剤、例えば、制吐剤など）の投与である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、外科手術である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、放射線療法と外科手術との組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の療法は、ガンマ照射である。いくつかの実施形態では、追加の療法は、上述の治療剤のうちの１つ以上の別個の投与であってもよい。
【０２３５】
Ｈ．製品
本発明の別の態様では、上述の障害の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器と、容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル瓶、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物と組み合わせて、病態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注液バッグ、または皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアル瓶であり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選定した病態を治療するために使用されることを示す。さらに、製品は、（ａ）本発明の抗体を含む組成物をその中に収容した第１の容器、及び（ｂ）さらなる細胞傷害性薬剤あるいは治療剤を含む組成物をその中に収容した第２の容器を含み得る。本発明のこの実施形態の製品は、組成物を使用して特定の病態を治療することができることを示す添付文書をさらに含み得る。代替的に、または追加的に、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２（または第３）の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０２３６】
ＩＩＩ．実施例
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上記に提供される概説を考慮すれば、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
【０２３７】
実施例１．親和性成熟抗ＣＤ３抗体の生成
ＮＮＫライブラリ構築及びパニング
ヒト化抗ＣＤ３抗体、３８Ｅ４ｖ１（それぞれ配列番号５７〜６２のＨＶＲ−Ｈ１〜Ｈ３及びＨＶＲ−Ｌ１〜Ｌ３、ならびに配列番号６３及び６４のＶＨ及びＶＬ配列を有する）の親和性をさらに改善するために、ファージライブラリを一価Ｆａｂファージディスプレイ用に、Ｆａｂ−アンバー形式で変異型３８Ｅ４ｖ１から、３２個のコドンで２０個のアミノ酸すべてをコードするＮＮＫ縮重コドンを用いて軽鎖ＨＶＲ残基（すなわち、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３）または重鎖ＨＶＲ残基（すなわち、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３）のいずれかをランダム化して、構築した（例えば、Ｂｒｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９（１２）：５３８１−５３８３、１９９２を参照されたい）。ライブラリは、３つの軽鎖または重鎖ＨＶＲの各々において１つのＮＮＫ突然変異を許容するように設計した。得られたライブラリＤＮＡをＥ．ｃｏｌｉ  ＸＬ１細胞中にエレクトロポレーションで導入して、およそ１０９個の形質転換体を得た。
【０２３８】
ファージライブラリを、１％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳ中で３０分間インキュベートし、次いで第１回目のパニングのためにＣＤ３ε固定化プレート上に適用した。後続の２回においては、選択厳格度を増加させるために、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ緩衝液中、競合物としての１０００×非ビオチン化ＣＤ３εとともに、減少した濃度のビオチン化ＣＤ３ε抗原を使用した。３回目のパニングのファージミドをディープシーケンシング解析のために調製した。
【０２３９】
３８Ｅ４ｖ１親和性成熟ライブラリのディープシーケンシング
ディープシーケンシングのために、ファージミド２本鎖ＤＮＡを、最初のファージライブラリ及び３回目の選択からのファージミドベクターを保有するＥ．ｃｏｌｉ  ＸＬ−１細胞から単離した。精製ＤＮＡをテンプレートとして用いて、ＰＨＵＳＩＯＮ（登録商標）ＤＮＡポリメラーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、限定サイクルＰＣＲに基づいてＶＬ及びＶＨ領域を増幅した。ＰＣＲ産物をアガロースゲル抽出・クリーンアップ（Ｑｉａｇｅｎゲル抽出キット）によって精製した。溶出したアンプリコンＤＮＡをベースとして用いて、ＴＲＵＳＥＱ（商標）ＤＮＡ試料調製キット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用して、標準的なＩｌｌｕｍｉｎａライブラリ調製法によりディープシーケンシングライブラリを調製した。アダプターライゲーションしたライブラリを単一サイクルＰＣＲに供し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＭＩＳＥＱ（登録商標）において、アンプリコンの全長を網羅するように、適宜、２００ｂｐまたは３００ｂｐの挿入サイズで、ペアエンドシーケンシングを使用して配列決定した。
【０２４０】
３８Ｅ４ｖ１親和性成熟ライブラリのディープシーケンシング解析
シーケンシングデータを、統計プログラミング言語Ｒ（例えば、Ｒ  Ｃｏｒｅ  Ｔｅａｍ，Ｒ：Ａ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ａｎｄ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，２０１３を参照されたい）及びＳｈｏｒｔＲｅａパッケージ（Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ２５（１９）：２６０７−２６０８）を用いて解析した。特定されたＨＶＲ配列に対して品質管理を行った。各ＨＶＲ配列を正しい長さについて検査し、最大１つのＮＮＫ突然変異のみを保有すること許容し、非ＮＮＫ突然変異の保有は許容しなかった。それぞれのランダム化位置のすべての突然変異の頻度を算出することによって、位置重み行列を生成した。以前に記載されたように（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ７（９）：７４１−７４６，２０１０）、選別した試料中の所与の位置における所与の突然変異の頻度を、選別していない試料中の全く同じ突然変異の頻度で除することによって、各突然変異の集中率（Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｒａｔｉｏ）を算出した。高い集中率を有する軽鎖及び重鎖ライブラリからの単一の突然変異を選択して合成し、Ｆｌａｇタグを有する哺乳類Ｆａｂ発現構築物中にクローニングした。重鎖及び軽鎖の両方を有するプラスミドを、２９３Ｔ細胞中にトランスフェクトして３０ｍｌ発現させ、抗Ｆｌａｇカラムを使用してＦａｂを精製した。
【０２４１】
ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）ＳＰＲによるＦａｂ親和性決定
選択したＦａｂ変異型のＣＤ３εに対する結合親和性を、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｔ２００機器によるＳＰＲによって測定した。簡潔に述べると、ＳシリーズセンサーチップＣＭ５を、供給業者の指示に従って、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド（ＮＨＳ）試薬で活性化し、１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）中５μｇ／ｍｌのＣＤ３εをカップリングして、ＦＣ１（基準としての役割を果たした）を除いて、１００応答単位（ＲＵ）を得た。未反応の基を次いで、１Ｍエタノールアミンによりブロッキングした。次に、低（０．０２ｎＭ）から高（２０ｎＭ）までの、ＨＢＳ−Ｐ緩衝液（０．０１ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．００５％の界面活性剤Ｐ２０）中のＦａｂの３倍段階希釈液を流速３０μｌ／分で注入した。Ｆａｂに対する結合応答は、空のフローセルからＲＵを減算することによって訂正した。センサグラムを記録し、基準及び緩衝液の分を減算してから、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｔ２００評価ソフトウェア（第２．０版）によって評価した。会合速度（ｋａ）及び解離速度（ｋｄ）を、単純な１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルを使用して算出した。平衡解離定数（ＫＤ）を、ｋｄ／ｋａの比率として算出した。結合親和性動態を、図１に記載される重鎖及び軽鎖可変ドメイン配列を有する高親和性抗ＣＤ３Ｆａｂ、３８Ｅ４ｖ１１について決定した。その親の結合親和性と比較して、３８Ｅ４ｖ１１は、ＣＤ３に対する結合親和性において１０倍を超える増加を示した（すなわち、３８Ｅ４ｖ１と比較してＫＤにおける１０倍超の減少）（表４）。
表４．３８Ｅ４ｖ１と比べた３８Ｅ４ｖ１１結合親和性動態
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【０２４２】
実施例２．例となるＬｙ６Ｇ６Ｄ／ＣＤ３ＴＤＢ（Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ）の生成及び特徴付け
３８Ｅ４ｖ１１のＣＤ３に対する高い親和性を所与として、発明者らは、「Ｔ細胞依存性二重特異性」（ＴＤＢ）抗体とも称される、Ｔ細胞標的化治療抗体の関連性において、それらの有用性を試験した。ＴＤＢ抗体は、Ｔ細胞上の細胞表面抗原（例えば、ＣＤ３）及び腫瘍細胞上の細胞表面抗原に同時に結合することができ、それによって、結合したＴ細胞が腫瘍細胞の破壊に寄与することを可能にする。しかしながら、腫瘍細胞の表面上の低コピー数細胞表面抗原標的に指向されるＴＤＢ抗体は、減少した有効性を示し得る。したがって、Ｔ細胞上の細胞表面抗原に指向される高親和性アームを有するＴＤＢ抗体、例えばＣＤ３が、低コピー数標的に指向されるアームとの対合に特に有用であり得る。
【０２４３】
かかる関連性において高親和性３８Ｅ４ｖ１１の有用性を試験するために、発明者らは、ＣＤ３に指向される１つの高親和性アーム（３８Ｅ４ｖ１１）と、ある特定の腫瘍の表面上でしばしば低コピー数でまたは一貫性なく発現される細胞表面抗原Ｌｙ６Ｇ６Ｄに指向される１つのアームとを有する、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体を生成した（例えば、米国特許第７，９５１，５４６号を参照されたく、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢを、ヒトＩｇＧ１として、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅ）形式で完全長抗体として産生させた（Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７０：２６−３５，１９９７）。半抗体をＥ．ｃｏｌｉまたはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内で発現させ、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーによって精製し、適切な半抗体対を、以前に記載されたように（Ｓｐｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１３）、インビトロでアニーリングした。ＣＨＯ細胞中でＴＤＢ抗体産生が行われた場合、抗体は、例えば、残基Ｎ２９７（例えば、Ｎ２９７Ｇ）において非グリコシル化突然変異を含み、そのため、ＴＤＢ抗体はエフェクター欠損変異型であり、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）を開始することが不可能であった。アニーリング後、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体を、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）によって精製し、分析用ゲル濾過、質量分析、及びポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特徴付けた。これらの方法により、本明細書でＬｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１１）ＴＤＢと称される、抗ＣＤ３アームとして３８Ｅ４ｖ１１を有するＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢを生成した。さらに、同じ抗Ｌｙ６Ｇ６Ｄアームを共有するが、それぞれ、抗ＣＤ３アーム４０Ｇ５ｃ（それぞれ配列番号６５〜７０のＨＶＲ−Ｈ１〜Ｈ３及びＨＶＲ−Ｌ１〜Ｌ３、ならびに配列番号７１及び７２のＶＨ及びＶＬ配列を有する）または抗ＣＤ３アーム３８Ｅ４ｖ１（上述）のいずれかを有する、本明細書でＬｙ６Ｇ６Ｄ（４０Ｇ５ｃ）ＴＤＢ及びＬｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１）ＴＤＢと称される、２つの他のＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢもまた生成した。
【０２４４】
これら３つのＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ（Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１１）ＴＤＢ、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（４０Ｇ５ｃ）ＴＤＢ、及びＬｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１）ＴＤＢ）を次いで、インビトロ細胞傷害性アッセイ及びＴ細胞活性化アッセイにおいて試験した。細胞殺傷アッセイに関しては、ヒトＬｙ６Ｇ６Ｄ抗原（２９３−Ｌｙ６Ｇ６Ｄ）を過剰発現する１５，０００個の２９３細胞を、細胞染色色素のカルボキシフルオセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）でまず標識し、エフェクター細胞として７５，０００個のヒトＰＢＭＣとともに、エフェクター細胞：標的細胞５：１の比で、種々の濃度のＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体の存在下で２４時間インキュベートした。各アッセイの終わりに、生存２９３細胞を、ＦＡＣＳによってＰＩ−ＣＦＳＥ＋細胞としてゲートアウトし、フローサイトメトリーによって細胞絶対数を得た。細胞殺傷の割合を、非ＴＤＢ処理対照に基づいて算出した。Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（４０Ｇ５ｃ）ＴＤＢ及びＬｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１）ＴＤＢと比較して、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１１）ＴＤＢは、より低い濃度で増強された細胞殺傷性を示した（図２）。
【０２４５】
インビトロＴ細胞活性化アッセイにおいてＴ細胞の細胞傷害効果を活性化するそれらの能力について試験したとき、これら３つのＴＤＢは再び、様々な有効性を示した。Ｔ細胞活性化アッセイにおいて、２９３−Ｌｙ６Ｇ６Ｄ細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ分離によって健常ドナーの全血から単離したヒトＰＢＭＣとともに２４時間、上述のように、種々の濃度のＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ抗体の存在下でインキュベートした。活性化ＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞を、フローサイトメトリー分析によってＣＤ６９及びＣＤ２５表面発現から検出した。Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（３８Ｅ４ｖ１１）ＴＤＢは、試験された他のＬｙ６Ｇ６Ｄ  ＴＤＢ、特に、ＣＤ３に対して５１ｎＭの比較的低い結合親和性を有するＬｙ６Ｇ６Ｄ（４０Ｇ５ｃ）ＴＤＢと比較して、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化（図３Ａ）及びＣＤ４＋Ｔ細胞活性化（図３Ｂ）の両方において増強された有効性を示した。
【０２４６】
他の実施形態
上述の発明は、明確な理解のために例示説明及び例としてある程度詳細に記載されたが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用されるすべての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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