(57)【要約】  本発明は、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよびレシチンを含むカバジタキセル脂肪乳剤注射剤を提供する。本発明は、当該カバジタキセル脂肪乳剤注射剤の調製方法、および前立腺がんの治療のための医薬の調製におけるその使用も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよびレシチンを含む、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項２】
前記カバジタキセル、前記注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび前記レシチンの重量比が（0.05〜0.5）：(2〜10）：(1〜8）であり、好ましくは（0.1〜0.3）：(3〜8）：(3〜6）であることを特徴とする、請求項1に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射剤が、カバジタキセル脂肪乳剤注射液であることを特徴とする、請求項1または2に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項４】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定剤、等浸透圧調整剤、pH調整剤、および注射用水の成分を含むことを特徴とする、請求項3に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項５】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、請求項3または4に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項６】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、請求項3または4に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項７】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射剤が、カバジタキセル凍結乾燥乳剤であることを特徴とする、請求項1または2に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項８】
前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定剤、等浸透圧調整剤、凍結乾燥賦形剤、pH調整剤、および注射用水の成分を含む配合の処方によって調製されることを特徴とする、請求項7に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項９】
前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜30％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されることを特徴とする、請求項7または8に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１０】
前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜20％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されることを特徴とする、請求項7または8に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１１】
前記レシチンが注射用レシチンであり、且つ、卵黄レシチンおよび大豆レシチンから選択された一種または二種であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１２】
前記乳化助剤がポロキサマー188であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１３】
前記等浸透圧調整剤がグリセロールであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１４】
前記安定剤がオレイン酸および/またはオレイン酸ナトリウムであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１５】
前記pH調整剤が、クエン酸、塩酸、酢酸、リン酸、乳酸、クエン酸ナトリウム、りん酸水素二カリウム、りん酸水素二ナトリウム、りん酸二水素カリウム、りん酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１６】
前記凍結乾燥賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、デキストラン20、デキストラン40、デキストラン70、キシリトール、ソルビトールおよびトレハロースから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、請求項8〜15のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１７】
前記凍結乾燥賦形剤がラクトース、スクロースおよび/またはマンニトールであることを特徴とする、請求項8〜16のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１８】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射剤の平均粒子径が60〜250nmであり、好ましくは90〜200nmであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項１９】
以下の工程
（1）注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドと安定剤を、配合の処方量に従って量り取り、均一に混合して50〜80℃まで加熱し、カバジタキセルを加え、50〜80℃で攪拌またはせん断して溶解させ、油相を得る工程、
（2）乳化助剤と等浸透圧調整剤（目的製品がカバジタキセル凍結乾燥乳剤である場合には、凍結乾燥賦形剤をさらに含む）を適量の注射用水に分散させ、50〜80℃まで加熱し、攪拌またはせん断して溶解させた後、レシチンを加え、せん断して分散させ、水相を得る工程、
（3）前記油相と前記水相を50〜80℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で5〜15分間乳化させ、一次乳化物を得た後、注射用水で定容する工程、および
（4）前記一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、5000〜20000psi、好ましくは7000〜18000psiの均質化圧力でさらに乳化させ、pH調整剤でpHを3.0〜7.0まで調整し、ろ過し、振り分けして密封し、滅菌し、カバジタキセル脂肪乳剤注射液を得る工程、または
（5）任意に、工程（4）で得られたカバジタキセル脂肪乳剤注射液を、さらに凍結乾燥し、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を調製する工程、
を含むことを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の調製方法。
【請求項２０】
工程（1）の前記安定化剤を工程（2）の水相に溶解させ、および/または工程（2）の前記レシチンを工程（1）の油相に溶解させることを特徴とする、請求項19に記載の調製方法。
【請求項２１】
工程（4）の前記ろ過が、孔径0.22μm、0.45μm、0.8μmまたは1.2μmのカプセルフィルターによってろ過が行われ、
工程（4）の前記滅菌が高圧蒸気によって滅菌が行われ、滅菌温度が100〜121℃であり、滅菌時間が10〜45分であることを特徴とする、請求項19または20に記載の調製方法。
【請求項２２】
前立腺がんの治療のための医薬の調製における、請求項1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の使用。
【請求項２３】
前立腺がんの治療における、請求項1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の使用。
【請求項２４】
請求項1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、前立腺がんの治療方法。
【請求項２５】
カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよびレシチンを含む、前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項２６】
前記カバジタキセル、前記注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび前記レシチンの重量比が（0.05〜0.5）：(2〜10）：(1〜8）であり、好ましくは（0.1〜0.3）：(3〜8）：(3〜6）であることを特徴とする、請求項25に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項２７】
前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤が、カバジタキセル脂肪乳剤注射液であることを特徴とする、請求項25または26に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項２８】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定化剤、等浸透圧調整剤、pH調整剤、および注射用水の成分を含むことを特徴とする、請求項27に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項２９】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、請求項27または28に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３０】
前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、請求項27または28に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３１】
前記前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤がカバジタキセル凍結乾燥乳剤であることを特徴とする、請求項25または26に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３２】
前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定剤、等浸透圧調整剤、凍結乾燥賦形剤、pH調整剤、および注射用水の成分を含む配合の処方によって調製されることを特徴とする、請求項31に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３３】
前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜30％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されていることを特徴とする、請求項31または32に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３４】
前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜20％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されることを特徴とする、請求項31または32に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３５】
前記レシチンが、卵黄レシチンおよび大豆レシチンから選択された一種または二種であることを特徴とする、請求項25〜34のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３６】
前記乳化助剤がポロキサマー188であることを特徴とする、請求項25〜35のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３７】
前記等浸透圧調整剤がグリセロールであることを特徴とする、請求項25〜36のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３８】
前記安定剤がオレイン酸および/またはオレイン酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項25〜37のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項３９】
前記pH調整剤が、クエン酸、塩酸、酢酸、リン酸、乳酸、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、請求項25〜38のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項４０】
前記凍結乾燥賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、デキストラン20、デキストラン40、デキストラン70、キシリトール、ソルビトールおよびトレハロースから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、請求項32〜39のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項４１】
前記凍結乾燥賦形剤がラクトース、スクロースおよび/またはマンニトールであることを特徴とする、請求項32〜40のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【請求項４２】
前記前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の平均粒子径が60〜250nmであり、好ましくは90〜200nmであることを特徴とする、請求項25〜41のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的に、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤、その調製方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カバジタキセル（Cabazitaxel）は、サノフィ・アベンティス株式会社（Sanofi-Aventis）によって開発された、前立腺がんを治療する医薬品であり、化学的な半合成タキサン系小分子化合物である。化学名は（1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 10R, 13S）-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-5, 20-epoxy-1-hydroxy-7, 10-dimethoxy-9-oxotax-11-ene-13-yl（2R, 3S）-3-（1, 1-dimethylethyl）oxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropanoateであり、構造式は下記式（I）で示す。この製品は白色またはほとんど白色の粉末であり、水にほとんど溶けず、エタノール等の有機溶媒に溶ける。
【０００３】
【化１】
2018515484.tif 000002
【０００４】
カバジタキセルは、微小管阻害薬として、チューブリンと結合でき、チューブリン二量体が微小管を形成することを促進し、その脱重合過程を妨害し、微小管の脱重合を阻害することより、細胞がG2期とM期に停滞するため、がん細胞の有糸分裂および増殖を阻害する。また、カバジタキセルは、新規な第2世代のタキサン系薬剤として、第1世代のタキサン系（例えば、パクリタキセルやドセタキセル）と類似する広範な抗腫瘍活性を示すだけではなく、さらに、以下のユニークな利点も持つ。（1）薬剤耐性を克服し、タキサン系耐性細胞に対して、著しく高い薬理学的活性を示す、（2）血液脳関門を通過する能力を向上させ、中枢神経系腫瘍に対するより良好な薬理学的活性を示す（Patricia v rignaud, Dorothee Semiond, veronique Benning, et al. Preclinical profile of cabazitaxel[J]. Drug Des Devel Ther, 2014，8: 1851-1867.）。
【０００５】
現在、臨床に応用されるカバジタキセル製剤は、カバジタキセル注射液であり、商品名：ジェブタナ（Jevtana）、規格60mg/1.5mL、60mgのカバジタキセルおよび1.5mLのポリソルベート80（Tween-80にも呼ばれる）を含み、溶解液が5.7mLの13％（w/w）エタノールの水溶液である。この製剤はサノフィ・アベンティス株式会社（Sanofi-Aventis）によって開発され、2010年6月17日に米国FDAの承認を受け市販され、前立腺がんの治療に用いる。
【０００６】
しかしながら、このカバジタキセル注射液は、以下の主な不足点を有する。
【０００７】
（1）安全性が低い：その溶媒組成はTween-80である。0.3％または0.35％のTween-80の静脈注射によって、ビーグル犬がGrade3以上の過敏反応が現れ、例えば、血圧の低下、心拍数の減少、皮膚の紅斑、流涎嘔吐、けいれんひきつけ等の異常反応が文献に報告されている（何永亮，易勇，王紅星，等．含吐温-80中薬注射液対犬致過敏的研究[J]．中薬薬理与臨床，2005，21(1):55-56. ；馮文寧，肖順漠，劉明華，等．含吐温-80中薬注射剤対不同動物的過敏反應[J]．濾州医学院学報，2007，30(2):92-94.）。例えば、市販されたドセタキセル注射液（Tween-80を含む）が臨床に応用される際に、複数の不良反応が現れているのは、処方中にTween-80を含むことにより、過敏反応、骨髄抑制、神経毒性、体液貯留、消化器の異常のような不良反応を引き起こし、さらに、不良反応によって致死することもある（史筱倩. 多西他賽不良反應及分析[J]. 中国医薬導報，2009，6(6): 90-91.）。臨床に応用される際に、副腎皮質ホルモン剤、H2受容体拮抗剤、および抗ヒスタミン薬等を患者に前投与を行い不良反応を予防すると同時に、投与の全過程を密接にモニタリングする必要がある。
【０００８】
（2）安定性不良：このカバチタキセル注射液は、希釈して投与する際に安定性が悪いため、30分以内に使用する必要があり、安全面で極大な潜在的な危険が存在する。
【０００９】
（3）使用するときに不便を感じる：このカバジタキセル注射液の使用は、調製について、医者や看護婦に対して厳格な育成を必要とし、また、輸注する際に、0.22μmのフィルターを通して、同時にろ過する必要があり、ポリ塩化ビニル製およびポリウレタン製の輸注セットの使用が避け、且つ、輸注する際に、医者や看護婦によるリアルタイムモニタリングが必要とする。
【００１０】
先行技術のカバジタキセル注射液が存在する安全性や安定性等の面の欠点に対して、既存のカバジタキセル注射液を改良する必要があり、カバジタキセルの水溶性の問題を適切に解消するだけでなく、Tween-80の使用による悪影響を避けることもできる。
【００１１】
脂肪乳剤（Lipid Emulsion）は難溶性薬剤担体として、以前から多くの注目を集めている。現在、アルプロスタジル注射液、プロポフォールの中鎖・長鎖脂肪乳剤、デキサメタゾンパルミチン酸エステル注射液、及びフルルビプロフェン アキセチル注射液等の大量な薬物担持脂肪乳剤注射液が既に臨床に広く応用され、臨床応用に明らかな利点を示している。このように、脂肪乳剤は難溶性薬剤担体として、そのユニークな利点を有する。
【００１２】
中国特許出願CN201210484494.6には、Cabazitaxelの脂質微小球注射液およびその調製方法が開示されている。ここに、カバジタキセルの溶解性の問題を解決するために、この文献には、まず、カバジタキセルからカバジタキセル・リン脂質複合体を調製して、その水溶性と脂溶性を増加させた後、それより脂質微小球注射液を調製する。しかしながら、この方法の最大の問題は、カバジタキセル・リン脂質複合体を調製する過程に、クロロホルム、酢酸エチル、及びジエチルエーテル等の多くの有毒な有機溶媒を導入する必要があり、また、反応終了後、有機溶媒をさらに取り除く必要があり、それらの過程が繁雑で制御しにくく、且つ、有機溶媒残留の問題が避けられず、臨床投与に安全面で潜在的な危険をもたらす。次に、この文献の注射用油は、長鎖脂肪酸トリグリセライドや中鎖脂肪酸トリグリセライドを選択して使用し、具体的には、大豆油、サフラワー油、シーバックソーンオイル、月見草油、トウモロコシ油、ニガキモドキ油、ヤシ油、エゴマ油、ブドウ種子油、オリーブ油、ヒマシ油、茶油、綿実油、及びパーム油等が開示され、また、マッチング特性の研究についてこれ以上行われていない。実際、この特許出願で選択された注射用油はほとんど長鎖脂肪酸トリグリセライドに属するが、カバジタキセルは、ほとんどの長鎖脂肪酸トリグリセライドへの溶解度が非常に低く、ひいては完全に不溶である。この様に、高い薬物担持量の且つ安定な薬物担持乳剤を調製することは、実際に困難である。
【００１３】
薬物担持脂肪乳剤の調製技術は比較的に成熟しているが、活性成分固有の物理化学的特性に応じて、それにマッチングする処方工程を最適化する必要があり、これより、安定な且つ安全な薬物担持脂肪乳剤を調製できる。
【発明の概要】
【００１４】
既存のカバジタキセル注射製剤の欠点に対して、本発明者らは、カバジタキセルの物化特性と結びつけ、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤を開発し、カバジタキセルの水溶性問題を適切に解決すると同時に、Tween-80の使用による不利な影響を解消できる。さらに、本発明者らが鋭意検討した結果、カバジタキセルは、相対的に、中鎖脂肪酸トリグリセライドにおいてのみ、溶解度が一番高い（約50mg/g）が、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びパーム油等の長鎖脂肪酸トリグリセライドへの溶解度が比較的低い（いずれも10mg/g未満）ことを見出した。従って、カバジタキセルの上記の溶解特性に基づいて、本発明は特に、注射用油として中鎖脂肪酸トリグリセライドを選択することにより、安定な且つ高い薬物担持量のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤を調製できた。
【００１５】
従って、本発明の目的は、静脈注射可能な、安全な且つ安定なカバジタキセル脂肪乳剤注射剤を開発することである。
【００１６】
本発明の第1の態様として、本発明は、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよびレシチンを含む、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤を提供する。
【００１７】
本発明の第2の態様として、本発明は、さらに、以下の工程
（1）注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドと安定剤を、配合の処方量に従って量り取り、均一に混合して50〜80℃まで加熱した後、カバジタキセルを加え、50〜80℃で、攪拌またはせん断して溶解させ、油相を得る工程、および
（2）乳化助剤と等浸透圧調整剤（目的製品がカバジタキセル凍結乾燥乳剤である場合には、凍結乾燥賦形剤をさらに含む）を、適量の注射用水に分散させ、50〜80℃まで加熱し、攪拌またはせん断して溶解させた後、レシチンを加え、せん断して分散させ、水相を得る工程、
（3）前記油相と前記水相を50〜80℃で混合すると同時に、せん断乳化機で5〜15分間乳化させ、一次乳化物を得た後、注射用水で定容する工程、
（4）前記一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、5000〜20000psi、好ましくは7000〜18000psiの均質化圧力でさらに乳化させ、pH調整剤でpHを3.0〜7.0まで調整し、ろ過し、振り分けして密封し、滅菌し、カバジタキセル脂肪乳剤注射液を得る工程、または
（5）任意に、得られたカバジタキセル脂肪乳剤注射液を、さらに凍結乾燥し、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を調製する工程、
を含む、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤の調製方法を提供する。
【００１８】
本発明の第3の態様として、本発明はさらに、前立腺がんの治療のための医薬の調製における、本発明のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の使用に関する。
【００１９】
本発明の第4の態様として、本発明はさらに、前立腺がんの治療における、本発明のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の使用に関する。
【００２０】
本発明の第5の態様として、本発明はさらに、本発明のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤を、必要がある患者に投与する工程を含む、前立腺がんの治療方法に関する。
【００２１】
本発明の第六の態様として、本発明はさらに、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよびレシチンを含む、前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤に関する。
【００２２】
具体的には、本発明は、以下の項目に記載されたいずれかの項目を含む。
【００２３】
項目1．カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよびレシチンを含む、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００２４】
項目2．前記カバジタキセル、前記注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび前記レシチンの重量比が（0.05〜0.5）：(2〜10）：(1〜8）であり、好ましくは（0.1〜0.3）：(3〜8）：(3〜6）であることを特徴とする、項目1に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００２５】
項目3．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射剤が、カバジタキセル脂肪乳剤注射液であることを特徴とする、項目1または2に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００２６】
項目4．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定剤、等浸透圧調整剤、pH調整剤、および注射用水を含むことを特徴とする、項目3に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００２７】
ここで、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤の長期貯蔵安定性をさらに確保するために、適切な安定剤およびpH調整剤を添加する必要がある。
【００２８】
項目5．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
【００２９】
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、項目3または4に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３０】
項目6．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、項目3または4に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３１】
項目7．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射剤が、カバジタキセル凍結乾燥乳剤であることを特徴とする、項目1または2に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３２】
カバジタキセル脂肪乳剤注射剤の長期貯蔵安定性をさらに向上させるために、カバジタキセル脂肪乳剤注射液をさらに凍結乾燥させることによって、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を調製する。従って、凍結乾燥された後の試料の外観を改良する且つ良好な再溶解性を確保するために、配合の処方に、凍結乾燥賦形剤を製剤に含まれることもできる。従って、本発明のカバジタキセル凍結乾燥乳剤は、注射液の形式に基づいて、凍結乾燥賦形剤を添加することによって製造される。
【００３３】
項目8．前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定剤、等浸透圧調整剤、凍結乾燥賦形剤、pH調整剤、および注射用水の成分を含む配合の処方によって調製されることを特徴とする、項目7に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３４】
項目9．前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜30％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されることを特徴とする、項目7または8に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３５】
項目10．前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜20％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されることを特徴とする、項目7または8に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３６】
項目11．前記レシチンが注射用レシチンであり、且つ、卵黄レシチンおよび大豆レシチンから選択された一種または二種であることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３７】
項目12．前記乳化助剤がポロキサマー188であることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３８】
項目13．前記等浸透圧調整剤がグリセロールであることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００３９】
項目14．前記安定剤がオレイン酸および/またはオレイン酸ナトリウムであることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００４０】
項目15．前記pH調整剤が、クエン酸、塩酸、酢酸、リン酸、乳酸、クエン酸ナトリウム、りん酸水素二カリウム、りん酸水素二ナトリウム、りん酸二水素カリウム、りん酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００４１】
項目16．前記凍結乾燥賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、デキストラン20、デキストラン40、デキストラン70、キシリトール、ソルビトールおよびトレハロースから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、項目8〜15のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００４２】
項目17．前記凍結乾燥賦形剤がラクトース、スクロースおよび/またはマンニトールであることを特徴とする、項目8〜16のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００４３】
項目18．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射剤の平均粒子径が60〜250nmであり、好ましくは90〜200nmであることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００４４】
項目19．以下の工程
（1）注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドと安定剤を、配合の処方量に従って量り取り、均一に混合して50〜80℃まで加熱し、カバジタキセルを加え、50〜80℃で攪拌またはせん断して溶解させ、油相を得る工程、
（2）乳化助剤と等浸透圧調整剤（目的製品がカバジタキセル凍結乾燥乳剤である場合には、凍結乾燥賦形剤をさらに含む）を適量の注射用水に分散させ、50〜80℃まで加熱し、攪拌またはせん断して溶解させた後、レシチンを加え、せん断して分散させ、水相を得る工程、
（3）前記油相と前記水相を50〜80℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で5〜15分間乳化させ、一次乳化物を得た後、注射用水で定容する工程、および
（4）前記一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、5000〜20000psi、好ましくは7000〜18000psiの均質化圧力でさらに乳化させ、pH調整剤でpHを3.0〜7.0まで調整し、ろ過し、振り分けして密封し、滅菌し、カバジタキセル脂肪乳剤注射液を得る工程、または
（5）任意に、工程（4）で得られたカバジタキセル脂肪乳剤注射液を、さらに凍結乾燥し、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を調製する工程、
を含むことを特徴とする、項目1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の調製方法。
【００４５】
項目20．工程（1）の前記安定化剤を工程（2）の水相に溶解させ、および/または工程（2）の前記レシチンを工程（1）の油相に溶解させることを特徴とする、項目19に記載の調製方法。
【００４６】
項目21．工程（4）の前記ろ過が、孔径0.22μm、0.45μm、0.8μmまたは1.2μmのカプセルフィルターによってろ過が行われ、
【００４７】
工程（4）の前記滅菌が高圧蒸気によって滅菌が行われ、滅菌温度が100〜121℃であり、滅菌時間が10〜45分であることを特徴とする、項目19または20に記載の調製方法。
【００４８】
項目22．前立腺がんの治療のための医薬の調製における、項目1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の使用。
【００４９】
項目23．前立腺がんの治療における、項目1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の使用。
【００５０】
項目24．項目1〜18のいずれか一項に記載のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、前立腺がんの治療方法。
【００５１】
項目25．カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよびレシチンを含む、前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５２】
項目26．前記カバジタキセル、前記注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび前記レシチンの重量比が（0.05〜0.5）：(2〜10）：(1〜8）であり、好ましくは（0.1〜0.3）：(3〜8）：(3〜6）であることを特徴とする、項目25に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５３】
項目27．前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤が、カバジタキセル脂肪乳剤注射液であることを特徴とする、項目25または26に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５４】
項目28．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定化剤、等浸透圧調整剤、pH調整剤、および注射用水の成分を含むことを特徴とする、項目27に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５５】
項目29．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、項目27または28に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５６】
項目30．前記カバジタキセル脂肪乳剤注射液が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
を含むことを特徴とする、項目27または28に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５７】
項目31．前記前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤がカバジタキセル凍結乾燥乳剤であることを特徴とする、項目25または26に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５８】
項目32．前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、カバジタキセル、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、乳化助剤、安定剤、等浸透圧調整剤、凍結乾燥賦形剤、pH調整剤、および注射用水の成分を含む配合の処方によって調製されることを特徴とする、項目31に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００５９】
項目33．前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.05〜0.5％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      2〜10％
レシチン                              1〜8％
乳化助剤                              0〜0.5％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜30％
pH調整剤                              pHを3.0〜7.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されていることを特徴とする、項目31または32に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６０】
項目34．前記カバジタキセル凍結乾燥乳剤が、重量/体積百分率（w/v）で、以下の成分
カバジタキセル                        0.1〜0.3％
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド      3〜8％
レシチン                              3〜6％
乳化助剤                              0.1〜0.3％
等浸透圧調整剤                        0〜2.2％
安定剤                                0.01〜0.03％
凍結乾燥賦形剤                        0〜20％
pH調整剤                              pHを3.0〜6.0まで調整する
注射用水                              全量が100％となるように加える
によって調製されることを特徴とする、項目31または32に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６１】
項目35．前記レシチンが、卵黄レシチンおよび大豆レシチンから選択された一種または二種であることを特徴とする、項目25〜34のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６２】
項目36．前記乳化助剤がポロキサマー188であることを特徴とする、項目25〜35のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６３】
項目37．前記等浸透圧調整剤がグリセロールであることを特徴とする、項目25〜36のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６４】
項目38．前記安定剤がオレイン酸および/またはオレイン酸ナトリウムであることを特徴とする、項目25〜37のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６５】
項目39．前記pH調整剤が、クエン酸、塩酸、酢酸、リン酸、乳酸、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、項目25〜38のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６６】
項目40．前記凍結乾燥賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、デキストラン20、デキストラン40、デキストラン70、キシリトール、ソルビトールおよびトレハロースから選択された一つまたは複数であることを特徴とする、項目32〜39のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６７】
項目41．前記凍結乾燥賦形剤がラクトース、スクロースおよび/またはマンニトールであることを特徴とする、項目32〜40のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６８】
項目42．前記前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤の平均粒子径が60〜250nmであり、好ましくは90〜200nmであることを特徴とする、項目25〜41のいずれか一項に記載の前立腺がんの治療のためのカバジタキセル脂肪乳剤注射剤。
【００６９】
市販のカバジタキセル注射剤と比較して、本発明で提供されるカバジタキセル脂肪乳剤注射剤は、Tween-80等の毒性や副作用がある溶解補助剤がいずれも含まず、これは臨床的意義が極めて大きい。先行技術と比較して、本発明の調製方法には、リン脂質複合体を調製する工程が省略され、カバジタキセル・リン脂質複合体の調製過程に必要なクロロホルム、酢酸エチル、及びジエチルエーテルのような大量の有毒な有機溶媒の添加工程、および反応終了後に必要な有機溶媒の除去工程を避けた。それらの工程は繁雑で制御が難しく、且つ必ず有機溶媒残留の問題が存在する。従って、本発明のカバジタキセル脂肪乳剤注射液およびその調製方法は、製品の投与安全性および生産工程の安全性を向上させると同時に、製剤の生産工程も簡略化できる。本発明の方法によって調製されたカバジタキセル脂肪乳剤製剤は、調製工程が簡単で、有毒有害な有機溶媒を使用せず、且つ、安定性と安全性とも優れ、社会的及び経済的利益の見込みが高いという利点がある。
【００７０】
本発明者らは、カバジタキセルが、注射用の中鎖脂肪酸トリグリセライドに、より大きな溶解性および、より良好な安定性を有すること（実施例1を参照）を見出したため、リン脂質複合体を調製する必要がなく、カバジタキセルの溶解性の問題を解決できた。このようにして、以下の問題を避けた、（a）カバジタキセル・リン脂質複合体の調製工程に、クロロホルム、酢酸エチル、及びジエチルエーテルのような大量な有毒な有機溶媒を添加する必要がある問題、且つ、（b）反応終了後、有機溶媒を除去する必要があり、その工程が繁雑で制御が難しく、また、必ず有機溶媒残留の問題が存在する問題。同時に、製剤の生産工程も簡略化されている。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下に、具体的な実施例を挙げて本発明の技術案について説明するが、本発明の保護範囲は以下の実施例の範囲に限定されるものではない。本発明に採用された試薬はいずれも市販商品である。実施例において、特に記載しない限り、「％」は重量/体積百分率濃度（w/v）を意味する。
【００７２】
試験例1：注射用油へのカバジタキセルの溶解性の考察
薬物担持脂肪乳剤を調製する前提として、主薬が注射用油へある程度の溶解度を有するべきであり、さもないと、安定な薬物担持脂肪乳剤を調製できない。本発明のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤は、少なくとも2年以内に安定で、長期貯蔵可能な薬物担持脂肪乳剤であることが望ましい。従って、選択される注射用油は、カバジタキセルに対して、十分な溶解度を有することを必ず確保する。
【００７３】
カバジタキセルの物化特性に対して、本発明者らは、いくつかの注射用油（中鎖脂肪酸トリグリセライド、大豆油、オリーブ油、ひまし油およびパーム油）の中の溶解性について考察した。
【００７４】
本試験例では、70℃の、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、パーム油をそれぞれに、適量のカバジタキセルを量り取り、加熱しながら攪拌し、その溶解状態を観察した。溶解させた薬物溶液を4〜6℃の条件下で72時間貯蔵し、低温下でチャレンジテストを行い、低温貯蔵72時間の時の溶液の外観変化を観察した。溶液が混濁すると、この濃度の油溶液より調製された脂肪乳剤は、長期貯蔵に薬剤析出の危険性があることが分かる。その結果を表1に示す。
【００７５】
【表１】
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【００７６】
上記の表1の結果から分かるように、カバジタキセルは、注射用大豆油、オリーブ油、ヒマシ油及びパーム油への溶解度が非常に低く、濃度が10mg/gである時、70℃で1時間撹拌しても、完全に溶けることができないが、これに対して、注射用中鎖脂肪酸トリグリセライドへの溶解度が比較的高く、70℃で、60mg/gの濃度であっても、比較に速く完全に溶解することができる。低温（4〜6℃）で72時間貯蔵した後、その溶解度は約50mg/gである。
【００７７】
実施例1  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して70℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ラクトース150gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン50gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で8分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、塩酸でpHを5.0まで調整し、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００７８】
実施例2  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して、70℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を2g、ラクトースを150gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン50gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で8分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、10000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、塩酸でpHを5.0まで調整し、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００７９】
実施例3  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド20gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して、50℃まで加熱し、カバジタキセル0.5gを仕込み、50℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を2g、ラクトースを100gを量り取り、注射用水800mLに分散させ、50℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン10gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を50℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で15分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、5000psiの均質化圧力でさらに6回乳化させ、クエン酸でpHを4.0まで調整し、0.8μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８０】
実施例4  カバジタキセル脂肪乳剤注射液
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド100gを量り取り、70℃まで加熱し、カバジタキセル5gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。オレイン酸ナトリウムを0.3g、ポロキサマー188を5g、グリセリンを22gを量り取り、注射用水750mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン80gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で10分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、16000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムでpHを7.0まで調整し、0.8μmおよび0.45μmのフィルターをそれぞれ通してろ過し、振り分けして密封し、115℃で30分間滅菌することにより、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤を得られた。
【００８１】
実施例5  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド30gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して、80℃まで加熱し、10gの大豆レシチンを仕込み、80℃で攪拌せん断して溶解させた後、カバジタキセル1.0gを仕込み、80℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を5g、ラクトースを100g、デキストラン40を50gを量り取り、注射用水750mLに分散させ、80℃まで加熱し、撹拌せん断により溶解させ、水相を得られた。油相と水相を80℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で5分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、酢酸および酢酸ナトリウムでpHを6.0まで調整し、1.2μm、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８２】
実施例6  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド30gとオレイン酸0.1gを量り取り、均一に混合して70℃まで加熱し、カバジタキセル1.0gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ラクトース100g、ショ糖50gを量り取り、750mLの注射用水に分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、大豆レシチン30gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で5分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、7000psiの均質化圧力でさらに5回乳化させ、クエン酸およびクエン酸ナトリウムでpHを4.0まで調整し、0.8μm、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８３】
実施例7  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド60gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して60℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、60℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ラクトース100g、マンニトール50gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、60℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン60gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を60℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で10分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、20000psiの均質化圧力でさらに2回乳化させ、リン酸でpHを3.0まで調整し、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８４】
実施例8  カバジタキセル脂肪乳剤注射液
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gを量り取り、60℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、60℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。オレイン酸ナトリウムを0.2g、ポロキサマー188を3g、グリセリンを22gを量り取り、注射用水850mL中に分散させ、60℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン40gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を60℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で8分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに4回乳化させ、リン酸でpHを3.0まで調整し、0.8μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過し、振り分けして密封し、121℃で15分間滅菌することにより、カバジタキセル脂肪乳剤注射液を得られた。
【００８５】
実施例9  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド40gを量り取り、70℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、70℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ラクトース130gとマンニトール20gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン20gと大豆レシチン20gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で7分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、リン酸と水酸化ナトリウムでpHを5.5まで調整し、1.2μm、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８６】
実施例10  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gを量り取り、80℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、80℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。オレイン酸ナトリウム0.3g、ソルビトール75g、キシリトール75gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、80℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、大豆レシチン50gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を80℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で5分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、18000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、乳酸でpHを5.0まで調整し、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８７】
実施例11  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gを量り取り、70℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、70℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。オレイン酸ナトリウムを0.3g、ポロキサマー188を1g、ラクトースを100g、デキストラン20を30gおよびマンニトールを20gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン20gと大豆レシチン20gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で8分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化液を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、リン酸水素二カリウムおよびリン酸二水素カリウムでpHを6.0まで調整し、1.2μm、0.45μm、0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８８】
実施例12  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gを量り取り、60℃まで加熱し、カバジタキセル1.5gを仕込み、60℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ラクトースを120g、デキストラン70を30gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、60℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン50gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を60℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で10分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、16000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、塩酸でpHを4.0まで調整し、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００８９】
実施例13  カバジタキセル脂肪乳剤注射液
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して70℃まで加熱し、カバジタキセル2.0gを仕込み、70℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。グリセロール2.2gを量り取り、注射用水800mLに分散させ、70℃まで加熱した後、卵黄レシチン60gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で6分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、17000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、リン酸とリン酸水素二カリウムでpHを5.0まで調整し、0.8μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過し、振り分けして密封し、100℃で45分間滅菌することにより、カバジタキセル脂肪乳剤注射液を得られた。
【００９０】
実施例14  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド60gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して70℃まで加熱し、カバジタキセル2.0gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を2g、ラクトースを150g、マンニトールを30gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン50gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で5分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、酢酸および酢酸ナトリウムでpHを6.0まで調整し、0.8μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００９１】
実施例15  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド50gを量り取り、70℃まで加熱し、カバジタキセル2.0gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。オレイン酸ナトリウム0.3g、ラクトース150gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、大豆レシチン50gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で8分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、16000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、クエン酸および水酸化ナトリウムでpHを6.0まで調整し、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００９２】
実施例16  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド60gとオレイン酸0.2gを量り取り、均一に混合して65℃まで加熱し、カバジタキセル2.0gを仕込み、65℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ラクトース150g、ショ糖20gを量り取り、注射用水700mLに分散させ、65℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン30gと大豆レシチン30gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を65℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で10分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、16000psiの均質化圧力でさらに4回乳化させ、乳酸でpHを4.5まで調整し、1.2μm、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００９３】
実施例17  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド80gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して70℃まで加熱し、カバジタキセル3.0gを仕込み、70℃で攪拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を4g、ラクトースを150g、ショ糖を20g、マンニトールを30gを量り取り、注射用水600mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン60gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で8分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに乳化させ、酢酸および酢酸ナトリウムでpHを5.5まで調整し、0.45μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００９４】
実施例18  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド60gを量り取り、70℃まで加熱し、カバジタキセル3.0gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を3g、ラクトースを100g、ソルビトールを40g、キシリトールを40gを量り取り、注射用水650mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン60gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で7分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、17000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムでpHを6.5まで調整し、0.8μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００９５】
実施例19  カバジタキセル脂肪乳剤注射液
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド90gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して70℃まで加熱し、カバジタキセル4.0gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を5g、グリセリンを22gを量り取り、注射用水800mLに分散させ、70℃まで加熱し、攪拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン60gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で8分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、15000psiの均質化圧力でさらに4回乳化させ、クエン酸でpHを5.0まで調整し、0.8μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過し、振り分けして密封し、121℃で10分間滅菌することにより、カバジタキセル脂肪乳剤注射液を得られた。
【００９６】
実施例20  カバジタキセル凍結乾燥乳剤
注射用中鎖脂肪酸トリグリセライド80gとオレイン酸0.3gを量り取り、均一に混合して70℃まで加熱し、カバジタキセル4.0gを仕込み、70℃で撹拌せん断して溶解させ、油相を得られた。ポロキサマー188を4g、ラクトースを200g、トレハロースを100gを量り取り、注射用水800mLに分散させ、70℃まで加熱し、撹拌せん断して溶解させた後、卵黄レシチン70gを仕込み、せん断して分散させ、水相を得られた。油相と水相を70℃で混合させ、同時に、せん断乳化機で10分間乳化させ、一次乳化物を得られ、注射用水で1000mLまで定容した。一次乳化物を高圧ホモジナイザーに入れ、16000psiの均質化圧力でさらに3回乳化させ、クエン酸および水酸化ナトリウムでpHを6.0まで調整し、0.88μmおよび0.22μmのフィルターをそれぞれ通してろ過除菌し、振り分けし、凍結乾燥して密封することにより、カバジタキセル凍結乾燥乳剤を得られた。
【００９７】
試験例2  カバジタキセル脂肪乳剤注射剤の安定性試験
実施例2、実施例3、実施例4、実施例6、実施例8、実施例14で調製された試料をそれぞれ採取した。25℃±2℃、湿度60％±10％で6ヶ月間放置し、0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月にそれぞれサンプリングした。ここで、凍結乾燥乳剤を注射用水で、凍結乾燥前の溶液の濃度まで再溶解させた。カバジタキセル脂肪乳剤注射液および凍結乾燥乳剤の再溶解溶液をそれぞれ採取し、pH値と、粒子径、及び表示量に対する百分率の変化を主に考察した。それらの結果をそれぞれ表2、表3および表4に示す。
【００９８】
【表２】
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【００９９】
【表３】
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注：各実施例の粒子径は、カバジタキセル脂肪乳剤注射剤を水で200倍希釈した後、イギリス  マルバーン  マスターサイザー（モデル：ナノS）を用いて測定した粒子径である。
【０１００】
【表４】
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注：各実施例の表示量に対する百分率は、高速液体クロマトグラフィーにより測定された薬剤含量である。クロマトグラフィーの測定条件は、C18シリカゲルカラムを採用し、移動相が、アセトニトリル/水=30/70であり、検出波長が232nmであり、注入量が10μLである。検出過程は以下の工程を含む、実施例の製品を適量に精確に量り取り、1mL溶液当たり約0.1mgのカバジタキセルを含むように、アセトニトリルを仕込み溶解させて希釈し、10μLの溶液を精確に量り取り、液体クロマトグラフ（機器モデル：Agilent 1100シリーズ）に注入し、クロマトグラムを記録する。また、カバジタキセルの対照品を用い、精確に量り取り、同様な測定方法より測定する。最後に、外部標準のピークの面積より、カバジタキセルの表示量に対する百分率を算出する。
【０１０１】
上記の表2〜表4から分かるように、25℃±2℃、湿度60％±10％で6ヶ月間に放置した時、本発明のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤のpH値、粒子径および表示量に対する百分率は明らかな変化が観察されないことから、本発明のカバジタキセル脂肪乳剤注射剤は長期間貯蔵でき、品質が安定していることが示された。特に、凍結乾燥後のカバジタキセル凍結乾燥脂肪乳剤（実施例2、3、6および14）は、凍結乾燥していないカバジタキセル脂肪乳剤注射液（実施例4および8）よりも、さらに安定している。
【国際調査報告】
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