(57)【要約】  本開示は、眼障害の治療のためのプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト及び他の薬物のプロドラッグ及び誘導体、並びにかかるプロドラッグ及び誘導体を含有する制御送達配合物を記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018536017.tif 000228
（式中、
Ｌ１は、
【化２】
2018536017.tif 000229
から選択され、
Ｌ２は、
【化３】
2018536017.tif 000230
から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、ここでＲ１又はＲ２をどちらも水素にすることはできず、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を更にＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル又は−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、
ここでＲ７又はＲ８の少なくとも一方がＲ５０と選択される場合に、Ｒ６は上記（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）のみから選択することができ、
Ｒ７及びＲ８は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ５０から選択され、
Ｒ５０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーのカルボニル誘導体である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ４が、
【化４】
2018536017.tif 000231
（式中、
ｎ、ｍ及びｏは０〜２９の任意の整数とすることができ、ここでｎ＋ｍ＋ｏは炭素数７〜３０であり、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５０が、
【化５】
2018536017.tif 000232
（式中、ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５０が、
【化６】
2018536017.tif 000233
（式中、ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、
【化７】
2018536017.tif 000234
（式中、ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化８】
2018536017.tif 000235
（式中、
Ｌ１は、
【化９】
2018536017.tif 000236
から選択され、
Ｌ３は、
【化１０】
2018536017.tif 000237
から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ７及びＲ８は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ５０から選択され、
Ｒ５０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）のカルボニル誘導体から選択され、
Ｒ４１は、
（ｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化１１】
2018536017.tif 000238
、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、幾つかの実施の形態では、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換されてエーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｖｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｖｉｉ）不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｖｉｉｉ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式：
【化１２】
2018536017.tif 000239
（式中、
Ｒ１０は、
（ｉ）−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
（ｉｖ）ＮＨ２（ここでＲ１５はＲ１６である）、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ１５はＲ１６及びＲ１７から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
から選択され、
Ｒ１７はＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１０が−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル及び−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、
【化１３】
2018536017.tif 000240
2018536017.tif 000241
（式中、
ｎ、ｍ及びｏは０〜２９の任意の整数とすることができ、ここでｎ＋ｍ＋ｏは炭素数７〜３０であり、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１６が、
【化１４】
2018536017.tif 000242
（式中、ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１５】
2018536017.tif 000243
（式中、
Ｌ１は、
【化１６】
2018536017.tif 000244
から選択され、
Ｌ２は、
【化１７】
2018536017.tif 000245
から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、ここでＲ１又はＲ２をどちらも水素にすることはできず、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を更にＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｒ１２、
（ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル＝Ｒ１３、
（ｉｖ）
【化１８】
2018536017.tif 000246
、
【化１９】
2018536017.tif 000247
（ここでｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）、
から選択され、
Ｒ１２は、
【化２０】
2018536017.tif 000248
から選択され、
Ｒ１３は、
【化２１】
2018536017.tif 000249
から選択され、
Ｒ１５はＲ１６及びＲ１７から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）から選択され、
Ｒ１７はＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１１が、
【化２２】
2018536017.tif 000250
（式中、ｎ、ｍ及びｏは０〜２９の任意の整数とすることができ、ここでｎ＋ｍ＋ｏは炭素数７〜３０である）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ１３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化２３】
2018536017.tif 000251
（式中、
Ｒ１４は、
【化２４】
2018536017.tif 000252
から選択され、
Ｌ１は、
【化２５】
2018536017.tif 000253
から選択され、
Ｌ２は、
【化２６】
2018536017.tif 000254
から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、ここでＲ１又はＲ２をどちらも水素にすることはできず、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を更にＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式：
【化２７】
2018536017.tif 000255
（式中、
Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルアルキニル及びＲ１９から選択され、
Ｒ１９は、
（ｉｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー、
から選択され、
Ｒ２０は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、及びＲ２１から選択され、
Ｒ２１は、
（ｉ）不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー、
から選択され、
ＱはＮ、ＣＨ、ＣＲ２３から選択され、
Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルアルキニル及びＲ２１から選択され、
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、オキソ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化２８】
2018536017.tif 000256
から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３を除く各々を任意に置換することができ、
Ｒ２６はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ１９及びＲ２０が、
【化２９】
2018536017.tif 000257
（式中、ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化３０】
2018536017.tif 000258
（式中、
Ｒ３０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーであり、ここでＲ３０は各々Ｒ３１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ３０の各々は置換されてエーテル又はエステルを生じさせることができ、
Ｒ３１は水素、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又は、
【化３１】
2018536017.tif 000259
であり、
Ｒ３２はＲ３５、Ｒ５１、アルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ５１及びＲ３５以外のＲ３２は各々少なくとも１つのＬ４−Ｒ５１で置換され、
ここでＲ３２を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能であり、
Ｒ５１は、
【化３２】
2018536017.tif 000260
から選択され、
Ｌ１は、
【化３３】
2018536017.tif 000261
から選択され、
Ｌ２は、
【化３４】
2018536017.tif 000262
から選択され、
Ｌ４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、ここでＲ３を更にＲ５で任意に置換することができ、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ１５はＲ１６及びＲ１７から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
から選択され、
Ｒ１７はＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択され、
Ｒ５３及びＲ５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々をＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ５５は、
（ｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｖｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｖｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
（ｖｉｉｉ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ３５は、
【化３５】
2018536017.tif 000263
から選択され、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ３０が、
【化３６】
2018536017.tif 000264
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５５が、
【化３７】
2018536017.tif 000265
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化３８】
2018536017.tif 000266
（式中、
Ｒ３３はカルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化３９】
2018536017.tif 000267
及び他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ３３は各々Ｒ３１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ３３の各々は置換されてエーテル又はエステルを生じさせることができ、
Ｒ３１は水素、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及び、
【化４０】
2018536017.tif 000268
から選択され、
Ｒ３４はＲ３６、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化４１】
2018536017.tif 000269
又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ３６以外のＲ３４は各々少なくとも１つのＬ４−Ｒ５２で置換され、
Ｒ３６は、
【化４２】
2018536017.tif 000270
から選択され、
Ｒ５２は、
【化４３】
2018536017.tif 000271
から選択され、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができ、
ｚは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ５３及びＲ５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々をＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ５５は、
（ｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉｉ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｌ１は、
【化４４】
2018536017.tif 000272
から選択され、
Ｌ２は、
【化４５】
2018536017.tif 000273
から選択され、
Ｌ４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ１５はＲ１６及びＲ１７から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
から選択され、
Ｒ１７はＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ３３が、
【化４６】
2018536017.tif 000274
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３１が−Ｃ（Ｏ）Ａ、アルキル又はＰＥＧである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化４７】
2018536017.tif 000275
（式中、
Ｒ３７はＲ３８、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド及び他の生分解性ポリマーから選択され、Ｒ３８以外のＲ３７は各々少なくとも１つのＬ４−Ｒ５９で置換され、
Ｌ６は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−及び−ＯＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ３８は、
【化４８】
2018536017.tif 000276
から選択され、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができ、
Ｒ５９は、
【化４９】
2018536017.tif 000277
から選択され、
Ｌ４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＱはＮ、ＣＨ、ＣＲ２３から選択され、
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化５０】
2018536017.tif 000278
から選択され、
ハロゲン、ニトロ、シアノ及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３を除く各々を任意に置換することができ、
Ｒ２６はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
式：
【化５１】
2018536017.tif 000279
（式中、
ＱはＮ、ＣＨ、ＣＲ２３から選択され、
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化５２】
2018536017.tif 000280
から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３を除く各々を任意に置換することができ、
Ｒ２６はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ３９はＲ４０、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド及び他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ４０以外のＲ３９が各々少なくとも１つのＬ４−Ｒ６０で置換され、
Ｒ４０は、
【化５３】
2018536017.tif 000281
から選択され、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができ、
Ｌ４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６０は、
【化５４】
2018536017.tif 000282
から選択され、
Ｌ１は、
【化５５】
2018536017.tif 000283
から選択され、
Ｌ２は、
【化５６】
2018536017.tif 000284
から選択され、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、ここでＲ３を更にＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ１５はＲ１６及びＲ１７から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
から選択され、
Ｒ１７はＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ５３及びＲ５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々をＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ５５は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
式：
【化５７】
2018536017.tif 000285
（式中、
Ｒ４２は、
（ｖ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ１６、−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ１６、
（ｖｉ）イミン、アミン又はアミド連結不飽和脂肪酸残基、
（ｖｉｉ）ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化５８】
2018536017.tif 000286
、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、幾つかの実施の形態では、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
から選択され、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
から選択され、
ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ４２が−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３−ＮＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１６が、
【化５９】
2018536017.tif 000287
（式中、ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数とすることができる）である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＶＩＩ’：
【化６０】
2018536017.tif 000288
（Ｒ５３及びＲ５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々をＲ５で任意に置換することができ、
Ｒ５６は、
（ｉ）Ｒ５７、
（ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５７、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキルＲ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５７及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキルＲ５７、
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ５８、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ５８、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（各々が少なくとも１つのＬ４−Ｒ５７で置換される）、
（ｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（各々が少なくとも１つのＬ５＝Ｒ５８で置換される）
から選択され、
ここで、Ｒ５６を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能であり、
Ｌ４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ５は二重結合、アルキル又はアルケニルであり、
一実施の形態では、Ｒ５６の定義に用いられる−Ｃ４〜Ｃ２９は−Ｃ４〜Ｃ２８、−Ｃ４〜Ｃ２６、−Ｃ４〜Ｃ２４、−Ｃ６〜Ｃ２２、−Ｃ６〜Ｃ２０、−Ｃ８〜Ｃ１８、−Ｃ８〜Ｃ１６、−Ｃ８〜Ｃ１４又は−Ｃ８〜Ｃ１２であり、
Ｒ５７は、
【化６１】
2018536017.tif 000289
から選択され、
Ｒ５８は、
【化６２】
2018536017.tif 000290
から選択され、
ここでＡ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｌ１及びＬ２は請求項１及び請求項７と同様に規定される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
【請求項２８】
宿主における眼障害を治療する方法であって、かかる障害を治療するのに好適な請求項１〜２７又は４０に記載の有効量の化合物を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記障害が緑内障、ＡＭＤ、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、神経保護を必要とする障害、又は糖尿病性網膜症から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記障害が緑内障である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量の化合物を生分解性ポリマー送達系中で眼の前部又は後部に送達する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
生分解性ポリマー送達系中に請求項１〜２７又は４０に記載の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物。
【請求項３３】
前記宿主がヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜２７又は４０に記載の化合物を結膜下又は脈絡膜下注射によって投与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜２６又は４０に記載の化合物を局所、全身、硝子体内、涙点、強膜内、経強膜、前部又は後部テノン嚢下、脈絡膜上、脈絡膜及び網膜下から選択される経路によって投与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
眼障害の治療に使用される、請求項１〜２７又は４０に記載の化合物。
【請求項３７】
前記眼障害が緑内障、ＡＭＤ、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、神経保護を必要とする障害、又は糖尿病性網膜症から選択される、請求項１〜２７又は４０に記載の化合物。
【請求項３８】
眼障害の治療のための薬剤の製造における請求項１〜２７又は４０に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
前記眼障害が緑内障、ＡＭＤ、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、神経保護を必要とする障害、及び糖尿病性網膜症から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
【化６３】
2018536017.tif 000291
（式中、Ｒ１５は請求項７に規定される通りであり、Ｒ４２は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキル鎖上に有するＣ１〜２０アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ１〜２０アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ１〜２０アルキニル）、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル及び−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキルから選択される）から選択される化合物。
【請求項４１】
薬学的に許容可能な担体中に請求項１〜２７又は４０に記載の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年９月２２日付けで出願された米国仮特許出願第６２／２２２，０９５号の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
眼は、特有の解剖学的構造及び生理機能を有する複雑な器官である。眼の構造は、前部及び後部の２つの部分に分けることができる。角膜、結膜、房水、虹彩、毛様体及び水晶体が前方部分にある。後方部分には、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経及び硝子体液が含まれる。前区に影響を及ぼす最も重要な疾患としては、緑内障、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎及び白内障が挙げられる。眼の後区に影響を及ぼす最も一般的な疾患は、萎縮型及び滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、並びに糖尿病性網膜症である。
【０００３】
典型的な眼への薬物送達の経路は、局所、全身、結膜下、硝子体内、涙点（puntal）、強膜内（intrasceral）、経強膜、前部又は後部テノン嚢下、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下及び網膜下である。
【０００４】
眼内送達の問題に対処するために多数のタイプの送達系が考案されている。かかる送達系としては、従来のもの（溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、インサート及びゲル）、小胞（リポソーム、エキソソーム、ニオソーム（niosomes）、ディスコーム（discomes）及びファーマコソーム（pharmacosomes））、先端材料（強膜プラグ、遺伝子送達、ｓｉＲＮＡ及び幹細胞）、及び制御放出系（インプラント、ヒドロゲル、デンドリマー、イオン導入、コラーゲンシールド、ポリマー溶液、治療用コンタクトレンズ、シクロデキストリン担体、マイクロニードル及びマイクロエマルション、並びに微粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子））が挙げられる。
【０００５】
局所点眼剤（Topical drops）が前眼部疾患を治療するために最も広く用いられている非侵襲的薬物投与経路である。しかしながら、涙液交換、鼻涙排液、反射性瞬目及び粘膜関門を含む、効果的な局所送達に対する多数の障壁が存在する。深部眼組織に達するのは、局所的に適用された投薬量の５％未満であると考えられている。
【０００６】
患者に局所点眼剤を１日最大４回滴下する必要がある場合がある。実際に、角膜移植者を含む或る特定の患者は、角膜組織において薬剤の治療量を継続的に維持する必要があり、患者によっては最大で１時間毎の適用を要することが多い、長期にわたる困難な投与計画に耐える必要がある。各反復投与は患者の時間の更なる投資を必要とするだけでなく、刺激及びノンコンプライアンスの可能性を高める。
【０００７】
眼の後部領域への薬物送達は通常、局所点眼剤とは異なる投与方法を必要とし、通例、硝子体内注射、眼周囲注射又は全身投与によって達成される。全身投与は、全身に対する眼の体積比、ひいては不必要な潜在全身毒性を考えると好ましくない。したがって、硝子体内注射が後部障害に対する現在最も一般的な薬物投与形態である。しかしながら、硝子体内注射には、この敏感な部位への異物の投与によって引き起こされる眼の炎症という一般的な副作用、眼内炎、出血、網膜剥離及び低い患者コンプライアンスに起因する問題のリスクもある。
【０００８】
眼周囲投与による経強膜送達が硝子体内注射の代替手段とみなされているが、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、リンパ流及び全身血流等の眼障壁により有効性が損なわれる。
【０００９】
眼疾患、特に後房の疾患を治療するためには、薬物を有効性が達成される量及び期間にわたって送達しなければならない。この一見単純な目標は実際には達成することが困難である。
【００１０】
眼障害に使用される一般的な薬物群の例としては、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、β−遮断薬、α−アドレナリン作動薬、副交感神経興奮薬、エピネフリン及び高浸透圧剤が挙げられる。
【００１１】
多数のプロスタグランジンカルボン酸が眼障害の治療、例えば眼内圧（ＩＯＰ）の低下に効果的であるが、それらの親水性の性質により、効果的な療法を達成し得る前に眼の表面から急速に除去される可能性がある。結果として、プロスタグランジンは、眼への侵入及び「長期にわたる」滞留を可能とするように選択されたエステルの形態で投与される。眼内で在来エステラーゼ酵素によりプロスタグランジンエステルが切断され、活性種が放出される。この革新にもかかわらず、現在の点眼投与されるプロスタグランジン、例えばラタノプロスト、ビマトプロスト及びトラボプロストは、依然として毎日又は一日数回の投与計画を必要とし、一部の患者において眼の刺激又は充血を引き起こす恐れがある。加えて、緑内障に対するプロスタグランジン療法を受けている患者のほぼ半数が、ＩＯＰの制御のために第２の薬剤を必要とする（非特許文献１）。
【００１２】
炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）が眼障害の治療に代替手段として、場合によってはプロスタグランジンと併せて使用される。残念ながら、これらの薬剤も毎日又は１日最大４回の投与を必要とし、同様に一部の患者において眼の刺激又は充血を引き起こす恐れがあることからコンプライアンスの問題が生じる可能性がある。
【００１３】
別の考え得る眼障害の治療方法は、ニューロンを直接保護することを含む。受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）及び二重ロイシンジッパーキナーゼ阻害剤（ＤＬＫＩ）に関する予備データは、眼圧の増大を治療する代わりに、スニチニブ及びクリゾチニブ等の分子により、それと関連する神経損傷を予防することができることを示唆している。残念ながら、スニチニブは臨床試験及び市販後臨床使用のどちらにおいても肝毒性が観察された。
【００１４】
眼障害の治療及び眼障害の治療と関連する化合物の合成を記載している参照文献としては、以下のものが挙げられる：「プロスタグランジン誘導体（Prostaglandin derivatives）」と題するOngini et al.の特許文献１、「植え込みデバイス及び方法のためのプロスタグランジン類縁体（Prostaglandin analogues for implant devices and methods）」と題するQlt Plug Delivery Incの特許文献２、「眼内圧を低下させる１１−アシルプロスタグランジン（Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins）」と題するAllergan Incの特許文献３、「９−Ｏ−アシル化プロスタグランジンＦ２ａ（9-O-Acylated prostaglandins F2a）」と題するUpjohn Co.の特許文献４、「眼における高血圧又は緑内障の治療（Treatment for hypertension or glaucoma in eyes）」と題する塩野義製薬株式会社の特許文献５、「４−（ｎ−アルキルアミン）−５，６−ジヒドロ−４ｈ−チエノ−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド及び中間生成物を得る方法（Method for obtaining 4-(n-alkylamine)-5,6-dihydro-4h-thieno-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides and intermediate products）」と題するRagactiveの特許文献６、及び「２−（Ｎ−置換）アシルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（2-(N-Substituted)acylamino-1,3,4-thiadiazole-5-sulfonamides）」と題するAmerican Cyanamid Co.の特許文献７。
【００１５】
他の文献としては、非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４が挙げられる。
【００１６】
ＤＬＫ阻害剤を記載している特許出願としては、「癌を治療するための３段階環状アミンＡＬＫキナーゼ阻害剤（Three-level cyclic amine ALK kinase inhibitor for treating cancer）」と題するZhejiang DTRM Biopharma Co.の特許文献８、「インダゾール誘導体（Indazole Derivatives）」と題する協和発酵工業株式会社の特許文献９、「Ｃ−連結ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン及びそれらの使用（C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses）」と題するGenetechの特許文献１０、及び「置換ジピリジルアミン及びその使用（Substituted dipyridylamines and uses thereof）」と題する特許文献１１が挙げられる。
【００１７】
プロスタグランジンの誘導体を記載している特許出願としては、「Ｆ系の５−トランス−プロスタグランジン及び眼圧降下剤としてのそれらの使用（5-trans-prostaglandins of the F series and their use as ocular hypotensives）」と題するAllerganの特許文献１２、「緑内障及び眼高血圧を治療するための或る特定のプロスタグランジン類縁体の使用（Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension）」と題するAlcon Laboratoriesの特許文献１３、「ジフルオロプロスタグランジン誘導体及びそれらの使用（Difluoroprostaglandin derivatives and their use）」と題する旭硝子株式会社及び参天製薬株式会社の特許文献１４、「選択的な化学的に安定した薬物としての１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンの調製（Preparation of 15-deoxy-15,15-difluoroprostaglandins as selective and chemically-stable drugs）」と題する旭硝子株式会社の特許文献１５、「１５−デオキシ−１５−モノフルオロプロスタグランジン誘導体の調製（Preparation of 15-deoxy-15-monofluoroprostaglandin derivatives）」と題する特許文献１６、「陣痛を誘発させ、動物の性周期を制御する薬剤としての含フッ素プロスタグランジンの調製（Preparation of fluorine-containing prostaglandins as agents for inducing labor and controlling animal sexual cycle）」と題する特許文献１７、「緑内障の治療のためのフッ素化プロスタグランジン誘導体の調製（Preparation of fluorinated prostaglandin derivatives for treatment of glaucoma）」と題する特許文献１８、「多置換アリールオキシ基を含有するプロスタグランジンの調製及びそれらの使用（Preparation of multi-substituted aryloxy-group containing prostaglandins and their use）」と題する参天製薬株式会社の特許文献１９、「眼疾患の治療のためのジフルオロプロスタグランジン誘導体の調製及びそれらの使用（Preparation of difluoroprostaglandin derivatives and their use for treatment of an eye disease）」と題する特許文献２０が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第８，０５８，４６７号
【特許文献２】国際公開第２００９／０３５５６５号
【特許文献３】米国特許第５，４４６，０４１号
【特許文献４】独国特許第２２６３３９３号
【特許文献５】米国特許出願第０７／９４８，１７９号
【特許文献６】欧州特許第１３２９４５３号
【特許文献７】英国特許第８４４９４６号
【特許文献８】国際公開第２０１４／１４６４８６号
【特許文献９】国際公開第２００５／０１２２５７号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／１７７５２４号
【特許文献１１】国際公開第２０１３／１７４７８０号
【特許文献１２】米国特許第５７６７１５４号
【特許文献１３】欧州特許出願公開第０６６７１６０号
【特許文献１４】欧州特許出願公開第０８５０９２６号
【特許文献１５】特開２０００−０８００７５号
【特許文献１６】特開平１１−２５５７４０号
【特許文献１７】特開平１０−０８７６０７号
【特許文献１８】国際公開第９８／１２１７５号
【特許文献１９】特開平１０−２５９１７９号
【特許文献２０】欧州特許第８５０９２６号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Physician Drug and Diagnosis Audit (PDDA) from Verispan, L.L.C. January-June, 2003
【非特許文献２】Vallikivi, I., et al. (2005). "The modelling and kinetic investigation of the lipase-catalyzed acetylation of stereoisomeric prostaglandins." J. Mol. Catal. B: Enzym. 35(1-3): 62-69.
【非特許文献３】Parve, O., et al. (1999). "Lipase-catalyzed acylation of prostanoids." Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(13): 1853-1858.
【非特許文献４】Carmely, S., et al. (1980). and "New prostaglandin (PGF) derivatives from the soft coral Lobophyton depressum." Tetrahedron Lett. 21(9): 875-878
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、眼障害を治療するための改善された化合物、組成物及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、眼療法のための改善された特性を有する制御放出組成物を含む新たな化合物及び組成物を含む。一実施の形態では、本発明は、例えばポリマー組成物、疎水性液体、疎水性固体等の持続送達系中で、又は徐放リザーバ若しくはカプセル化の形態で投与する場合に活性物質の制御放出を達成する薬物を与えることを含む、活性薬物を眼に送達する改善された方法である。眼療法剤は多くの場合、親水性であり、眼液に溶解性の形態で眼に送達される。本発明においては、ポリマー制御送達系中で送達することができる活性化合物の高度に疎水性のプロドラッグ又は誘導体を提供するが、この疎水性化合物は眼液よりもポリマー材料への溶解性が高く、眼房水への放出が遅くなる。
【００２２】
市販のプロスタグランジンは概して、低級アルキル鎖エステル（例えば、ピバロイルまで）として供給される。例えば、長鎖アルキルエステルを有するプロスタグランジンの提供を開示している「植え込みデバイス及び方法のためのプロスタグランジン類縁体」と題する特許文献２も参照されたい。しかしながら、本開示のプロスタグランジン誘導体は、分子上に残存するヒドロキシル基のマスキングの増大、又は性能の向上をもたらし得る代替的な疎水性プロドラッグ部分のいずれかの点で、これらの化合物に対する改善を示す。
【００２３】
別の実施の形態では、本明細書で提供される化合物は、異なるが、眼に対する眼療法の作用の相加又は相乗機構を有する２つの活性化合物を送達するように設計される。これは例えば緑内障に対する単純な併用療法に優る当該技術分野への寄与を示し、この場合、複合点眼剤又は複合点眼剤の混合物が送達される。
【００２４】
本発明の或る特定の実施の形態では、改良形態で送達される活性治療剤の少なくとも１つがキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤又は二重ロイシンジッパーキナーゼ阻害剤）、プロスタグランジン又は炭酸脱水酵素阻害剤から選択される。活性治療剤の非限定的な例としては、スニチニブ又は誘導体化形態のスニチニブ（例えば、疎水性部分を共有結合的に接続するために使用することができるフルオロの代わりにヒドロキシル、アミノ、チオ、カルボキシ、ケト又は他の官能基を有する）、ラタノプロスト、ジノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、チモロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、クリゾチニブ、ＫＷ−２４４９及びトザセルチブ（Tozasertib）が挙げられる。
【００２５】
本発明の成果の１つは、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の期間にわたり、治療すべき障害に効果的な濃度を少なくとも眼内で維持するように制御された眼への活性化合物の投与が提供されることである。一実施の形態では、薬物は線形の制御放出をもたらすポリマー配合物中で投与される。別の実施の形態では、放出は線形ではないが、指定の期間にわたる放出の最低濃度であっても治療上効果的な用量以上である。一実施の形態では、これは本発明の疎水性プロドラッグを少なくとも乳酸、グリコール酸、プロピレンオキシド又はエチレンオキシドを含むポリマー又はコポリマー等のポリマー送達材料に配合することによって達成される。特定の実施の形態では、ポリマー送達系としては、ポリエチレングリコールを含む又は含まないポリラクチド−コ−グリコリドが挙げられる。例えば、疎水性薬物をＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＥＧの混合物中で送達することができる。別の実施の形態では、ポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）又はポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）を含む。或る特定の態様では、ポリマーはランダム、ジブロック、トリブロック又はマルチブロックコポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリグリコリド又はＰｌｕｒｏｎｉｃ）であり得る。眼への注射については、ポリマーは薬学的に許容可能であり、通例除去する必要がないよう生分解性である。
【００２６】
眼コンパートメントへの活性物質の放出速度の減少は、これまで眼療法の重大な副作用であった炎症の減少をもたらし得る。
【００２７】
有効性を最大４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月の長時間にわたって維持した上での薬物の放出速度の減少が、眼への重大な損傷又は不快感を引き起こすことのない針による投与に十分に小さな粒子を用いて達成され、黒い点が眼に浮かぶような錯覚を患者に与えないことも重要である。これは通例、制御放出粒子をおよそ３００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５０μｍ、４５μｍ、４０μｍ、３５μｍ又は３０μｍ未満、例えばおよそ２９μｍ、２８μｍ、２７μｍ、２６μｍ、２５μｍ、２４μｍ、２３μｍ、２２μｍ、２１μｍ又は２０μｍ未満とすべきことを意味する。一態様では、粒子はｉｎ  ｖｉｖｏで凝集してより大きな粒子を形成しない代わりに、概してそれらの投与サイズが維持され、サイズが時間と共に減少する。
【００２８】
コンジュゲートした薬物の疎水性は、分配係数（partition coefficient）（Ｐ；例えばオクタノール／水中でのＬｏｇＰ）又は分布係数（distribution coefficient）（Ｄ；例えばオクタノール／水中でのＬｏｇＤ）を用い、当業者に既知の方法に従って測定することができる。ＬｏｇＰは通例、水中で実質的に脱イオン化される化合物に用いられ、ＬｏｇＤは通例、水中でイオン化する化合物を評価するために用いられる。或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした誘導体化薬物はおよそ２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５又は６を超えるＬｏｇＰ又はＬｏｇＤを有する。他の実施の形態では、コンジュゲートした誘導体化薬物は、元の親水性薬物よりも高い、それぞれ少なくともおよそ１、１．５、２、２．５、３、３．５又は４のＬｏｇＰ又はＬｏｇＤ単位のＬｏｇＰ又はＬｏｇＤを有する。
【００２９】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩの活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む。一実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物又はその塩若しくは組成物は緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、又は視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害である医学的障害を治療するために使用される。別の実施の形態では、より一般に、治療される障害はアレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症である。
【００３０】
式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、プロスタグランジンのプロドラッグ又は誘導体である。
【００３１】
一実施の形態では、式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、プロスタグランジンの疎水性プロドラッグである。
【００３２】
式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの化合物は、それぞれ炭酸脱水酵素阻害剤ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド及びメタゾラミドのプロドラッグである。
【００３３】
式ＶＩＩの化合物はプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００３４】
一実施の形態では、式ＶＩＩＩの化合物はプロスタグランジン及びスニチニブ誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００３５】
代替的な実施の形態では、式ＶＩＩＩの化合物は炭酸脱水酵素阻害剤及びスニチニブ誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００３６】
式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ及び式ＸＩＩの化合物は、それぞれ二重ロイシンジッパーキナーゼ阻害剤クリゾチニブ、ＫＷ２４４９、ピペリジノ類縁体及びトザセルチブ誘導体のプロドラッグである。
【００３７】
式ＸＩＶの化合物は、スニチニブ類縁体（フルオロ基の代わりにヘテロ原子又はカルボキシを有するスニチニブ）のプロドラッグ又は誘導体である。
【００３８】
一実施の形態では、式ＸＩＶの化合物はスニチニブ誘導体の疎水性プロドラッグである。
【００３９】
式ＸＶの化合物は、スニチニブ誘導体及び炭酸脱水酵素阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００４０】
式ＸＶＩの化合物は、チモロールのプロドラッグ又は誘導体である。
【００４１】
一実施の形態では、式ＸＶＩの化合物はチモロールの疎水性プロドラッグである。
【００４２】
一実施の形態では、式ＸＶＩＩの化合物はチモロール及び炭酸脱水酵素阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００４３】
代替的な実施の形態では、式ＸＶＩＩの化合物はチモロール及びプロスタグランジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。
【００４４】
これらの化合物は、それを必要とする宿主、通例ヒトにおける眼障害の治療に使用することができる。一実施の形態では、下記により詳細に記載されるように有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意にポリマー担体を含む薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、かかる障害を治療する方法が提供される。
【００４５】
局所又は局部送達により利益を得る可能性がある眼障害又は他の障害を治療するために、有効量の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意にポリマー担体を含む薬学的に許容可能な担体中で宿主に投与することを含む、別の実施の形態が提供される。療法は眼の前房又は後房への送達であり得る。特定の態様では、角膜、結膜、房水、虹彩、毛様体、水晶体、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経又は硝子体液の障害を治療するために活性化合物が投与される。
【００４６】
本明細書に記載の化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ）はいずれも、本明細書に更に記載される組成物中で、任意の所望の投与形態、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下（sub-tenon）、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射により、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して、即時又は制御放出方式で眼に投与することができる。
【００４７】
或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした活性薬物は少なくともおよそ５重量％、７．５重量％、１０重量％、１２．５重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％のコンジュゲートした活性薬物を含む生分解性マイクロ粒子又はナノ粒子中で送達される。幾つかの実施の形態では、生分解性マイクロ粒子は少なくともおよそ３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の期間をかけて分解される。幾つかの実施の形態では、担持マイクロ粒子が結膜下又は脈絡膜下注射により投与される。
【００４８】
構造がブロックコポリマー（例えば、「ｘ」のブロックに続く「ｙ」のブロック）として図示される本明細書に記載のポリマー部分の全てにおいて、ポリマーをランダム又は交互コポリマー（例えば、「ｘ」及び「ｙ」がランダムに分布しているか又は交互である）とし得ることが意図される。
【００４９】
式Ｉ及び式ＩＩの非限定的な例としては、以下のプロスタグランジン：
【化１】
2018536017.tif 000002
の少なくとも疎水性プロドラッグ又は誘導体が挙げられる。
【００５０】
式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの非限定的な例は、それぞれブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド及びメタゾラミドのプロドラッグである。
【００５１】
本開示は、式Ｉ：
【化２】
2018536017.tif 000003
のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。
【００５２】
Ｌ１は、
【化３】
2018536017.tif 000004
から選択される。
【００５３】
Ｌ２は、
【化４】
2018536017.tif 000005
から選択される。
【００５４】
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、各基を薬学的に許容可能であり、使用条件下で十分に安定した、例えばＲ５から選択される別の所望の置換基で任意に置換することができる。
【００５５】
式Ｉの非限定的な例としては、
【化５】
2018536017.tif 000006
が挙げられる。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、ここでＲ１又はＲ２をどちらも水素にすることはできず、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を更にＲ５で任意に置換することができる。
【００５７】
Ｒ４は、
（ｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸に由来する炭素鎖を含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
から選択され、所望に応じて、これらの各々をＲ５で置換することができる。
【００５８】
Ｒ４の非限定的な例としては、
【化６】
2018536017.tif 000007
（ここで、ｎ、ｍ及びｏは０〜２９の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９）とすることができ、ここでｎ＋ｍ＋ｏは炭素数７〜３０であり、ｘ及びｙは１〜３０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）とすることができる）が挙げられる。一実施の形態では、ｘ及びｙは独立して以下の範囲：１〜５、６〜１１、１２〜１７、１８〜２３及び２４〜３０（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）から選択される。
【００５９】
一実施の形態では、Ｒ４の定義に用いられる−Ｃ１０〜Ｃ３０は−Ｃ１０〜Ｃ２８、−Ｃ１０〜Ｃ２６、−Ｃ１０〜Ｃ２４、−Ｃ１０〜Ｃ２２、−Ｃ１０〜Ｃ２０、−Ｃ１０〜Ｃ１８、−Ｃ１０〜Ｃ１６、−Ｃ１０〜Ｃ１４又は−Ｃ１０〜Ｃ１２である。
【００６０】
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ２から選択され、ハロゲン、シアノ及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３を除く各々が、所望に応じて、また得られる化合物が所望の目的を達成する場合に、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいが、基をそれ自体で置換することはできない。例えば、アルキルはアルキルで置換されない。
【００６１】
様々な構造をブロックコポリマー（すなわち、「ｘ」のブロックに続く「ｙ」のブロック）として図示するが、幾つかの実施の形態では、ポリマーをランダム又は交互コポリマー（「ｘ」及び「ｙ」がランダムに分布しているか又は交互である）とすることができる。
【００６２】
本開示は、式ＩＩ：
【化７】
2018536017.tif 000008
の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【００６３】
式ＩＩの非限定的な例としては、
【化８】
2018536017.tif 000009
が挙げられる。
【００６４】
Ｒ６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化９】
2018536017.tif 000010
、若しくはポリグリコール酸、若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（末端原子価を完全なものにするために、各々をキャップすることができる。幾つかの実施の形態では、化合物は水素でキャップされていても、又は末端エステル若しくはエーテルを生じさせるようにキャップされていてもよい。例えば、部分を末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップすることができ、これをエーテル又はエステルへと更に誘導体化することができる）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸から得られる炭素フラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、ここでＲ７及びＲ８の少なくとも一方がＲ５０であると選択される場合に、Ｒ６は上記（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）のみから選択することができる。
【００６５】
一実施の形態では、Ｒ６の定義に用いられる−Ｃ１０〜Ｃ３０は−Ｃ１０〜Ｃ２８、−Ｃ１０〜Ｃ２６、−Ｃ１０〜Ｃ２４、−Ｃ１０〜Ｃ２２、−Ｃ１０〜Ｃ２０、−Ｃ１０〜Ｃ１８、−Ｃ１０〜Ｃ１６、−Ｃ１０〜Ｃ１４又は−Ｃ１０〜Ｃ１２である。
【００６６】
Ｒ７及びＲ８は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ５０から選択される。
【００６７】
Ｒ５０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化１０】
2018536017.tif 000011
、若しくはポリグリコール酸、若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマーのカルボニル誘導体から選択され、これらの各々を、末端原子価を完全なものにするためにキャップすることができる。幾つかの実施の形態では、化合物は水素でキャップされていても、又は末端エステル若しくはエーテルを生じさせるようにキャップされていてもよい。例えば、部分を末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップすることができ、これをエーテル又はエステルへと更に誘導体化することができる。
【００６８】
Ｒ５０の非限定的な例としては、
【化１１】
2018536017.tif 000012
（ここで、ｘ及びｙは上記で規定される通りである）が挙げられる。
【００６９】
Ｒ５０の付加的な非限定的な例としては、
【化１２】
2018536017.tif 000013
（ここで、ｘ及びｙは上記で規定される通りである）が挙げられる。
【００７０】
一実施の形態では、Ｒ６はイソプロピルである。
【００７１】
一実施の形態では、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、エステラーゼ等の酵素によりｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能である。
【００７２】
別の実施の形態では、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその組成物は、睫毛又は眉毛の美容（cosmetic enhancement）に使用される。
【００７３】
別の実施の形態では、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその組成物は、睫毛又は眉毛の成長に使用される。
【００７４】
本開示は式ＩＩ’：
【化１３】
2018536017.tif 000014
の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【００７５】
Ｌ３は、
【化１４】
2018536017.tif 000015
から選択される。
【００７６】
式ＩＩ’の非限定的な例としては、
【化１５】
2018536017.tif 000016
が挙げられる。
【００７７】
Ｒ４１は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化１６】
2018536017.tif 000017
、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、幾つかの実施の形態では、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸から得られる炭素フラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択される。
【００７８】
一実施の形態では、Ｒ４１の定義に用いられる−Ｃ１０〜Ｃ３０は−Ｃ１２〜Ｃ２８、−Ｃ１２〜Ｃ２６、−Ｃ１２〜Ｃ２４、−Ｃ１４〜Ｃ２２、−Ｃ１４〜Ｃ２０、−Ｃ１４〜Ｃ１８、−Ｃ１４〜Ｃ１６又は−Ｃ１２〜Ｃ１４である。
【００７９】
一実施の形態では、本開示は、有効性を長時間、例えば最大４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月にわたって維持しながら、ポリマー送達系を含む治療用送達系から放出させることができる、眼療法のための炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグを提供する。
【００８０】
本開示は、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩ：
【化１７】
2018536017.tif 000018
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【００８１】
Ｒ１０は、
（ｉ）−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、
（ｉｉ）リノール酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸の誘導体を含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基（これらの各々を原子価が許せばＲ５（例えば第２のＲ５を含む）で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である）、
（ｉｉｉ）ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化１８】
2018536017.tif 000019
、若しくはポリグリコール酸、若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするためにキャップすることができる。幾つかの実施の形態では、化合物は水素でキャップされていても、又は末端エステル若しくはエーテルを生じさせるようにキャップされていてもよい。例えば、部分を末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップすることができ、これをエーテル又はエステルへと更に誘導体化することができる。また、これらの各々を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である。また、幾つかの実施の形態では、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｖ）ＮＨ２（ここでＲ１５はＲ１６である）、
から選択される。
【００８２】
代替的な実施の形態では、Ｒ１０は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキル鎖上に有するＣ１〜２０アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ１〜２０アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ１〜２０アルキニル）、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル又は−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキルである。
【００８３】
Ｒ１５はＲ１６及びＲ１７から選択される。
【００８４】
Ｒ１６は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）リノール酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸及びミード酸から得られるカルボニルフラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化１９】
2018536017.tif 000020
、若しくはポリグリコール酸、若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするためにキャップすることができる。幾つかの実施の形態では、化合物は水素でキャップされていても、又は末端エステル若しくはエーテルを生じさせるようにキャップされていてもよい。例えば、部分を末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップすることができ、これをエーテル又はエステルへと更に誘導体化することができる）、
から選択される。
【００８５】
Ｒ１７はＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ａから選択される。
【００８６】
一実施の形態では、Ｒ１０の定義に用いられる−Ｃ３〜Ｃ３０は−Ｃ３〜Ｃ２８、−Ｃ３〜Ｃ２６、−Ｃ３〜Ｃ２４、−Ｃ３〜Ｃ２２、−Ｃ３〜Ｃ２０、−Ｃ３〜Ｃ１８、−Ｃ３〜Ｃ１６、−Ｃ３〜Ｃ１４、−Ｃ３〜Ｃ１２、−Ｃ５〜Ｃ１２、−Ｃ７〜Ｃ１２又は−Ｃ７〜Ｃ１０である。
【００８７】
一実施の形態では、Ｒ１０は、
（ｉ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、
から選択される。
【００８８】
Ｒ１０の非限定的な例としては、
【化２０】
2018536017.tif 000021
2018536017.tif 000022
（ここで、ｎ、ｍ、ｏ、ｘ及びｙは上記で規定される通りである）が挙げられる。
【００８９】
本開示は、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’及び式ＶＩ’：
【化２１】
2018536017.tif 000023
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【００９０】
Ｒ４２は、
（ｉ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、−Ｎ＝Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−ＮＨＣ３〜Ｃ３０アルケニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ３０アルキニルＲ１６、−ＮＨ−Ｃ５〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ１６、−ＮＨＣ０〜Ｃ３０アルキルＲ１６、
（ｉｉ）リノール酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３又は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸の誘導体を含むが、これらに限定されないイミン、アミン又はアミド連結不飽和脂肪酸残基（これらの各々を原子価が許せばＲ５（例えば、第２のＲ５を含む）で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である）、
（ｉｉｉ）イミン、アミン若しくはアミド連結ポリプロピレングリコール、イミン、アミン若しくはアミド連結ポリプロピレンオキシド、イミン、アミン若しくはアミド連結ポリ乳酸、又はイミン、アミン若しくはアミド連結ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
【化２２】
2018536017.tif 000024
、イミン、アミン若しくはアミド連結ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（各々を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である。また、幾つかの実施の形態では、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基はそれぞれ置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキル鎖上に有するＣ１〜２０アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ１〜２０アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ１〜２０アルキニル）、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル又は−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、
から選択され、ここでＲ５、Ｒ１５、ｘ及びｙは上記で規定される通りである。
【００９１】
一実施の形態では、Ｒ４２の定義に用いられる−Ｃ３〜Ｃ３０は−Ｃ３〜Ｃ２８、−Ｃ３〜Ｃ２６、−Ｃ３〜Ｃ２４、−Ｃ３〜Ｃ２２、−Ｃ３〜Ｃ２０、−Ｃ３〜Ｃ１８、−Ｃ３〜Ｃ１６、−Ｃ３〜Ｃ１４、−Ｃ３〜Ｃ１２、−Ｃ５〜Ｃ１２、−Ｃ７〜Ｃ１２又は−Ｃ７〜Ｃ１０である。
【００９２】
付加的な非限定的なＲ１６の例としては、
【化２３】
2018536017.tif 000025
が挙げられる。
【００９３】
本開示は、式ＶＩＩ：
【化２４】
2018536017.tif 000026
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【００９４】
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｒ１２、
（ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル＝Ｒ１３、
（ｉｖ）官能化ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化２５】
2018536017.tif 000027
、
（ｖ）官能化ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化２６】
2018536017.tif 000028
、
から選択され、ここでＲ１１を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である。
【００９５】
一実施の形態では、Ｒ１１は、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ１３及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ１３から選択される。
【００９６】
Ｒ１１の非限定的な例としては、
【化２７】
2018536017.tif 000029
（ここで、ｎ、ｍ、ｏ、ｘ及びｙは上記で規定される通りである）が挙げられる。
【００９７】
Ｒ１２は、
【化２８】
2018536017.tif 000030
から選択される。
【００９８】
Ｒ１３は、
【化２９】
2018536017.tif 000031
から選択される。
【００９９】
様々な異なる実施の形態では、Ｒ１１の定義に用いられる−Ｃ４〜Ｃ２９は−Ｃ４〜Ｃ２８、−Ｃ４〜Ｃ２６、−Ｃ４〜Ｃ２４、−Ｃ６〜Ｃ２２、−Ｃ６〜Ｃ２０、−Ｃ８〜Ｃ１８、−Ｃ８〜Ｃ１６、−Ｃ８〜Ｃ１４、−Ｃ８〜Ｃ１２、−Ｃ８〜Ｃ２０、又は−Ｃ６〜Ｃ２４であり得る。
【０１００】
式ＶＩＩの非限定的な例としては、
【化３０】
2018536017.tif 000032
2018536017.tif 000033
が挙げられる。
【０１０１】
本開示は、式ＶＩＩ’：
【化３１】
2018536017.tif 000034
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１０２】
Ｒ５３及びＲ５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々をＲ５で任意に置換することができる。
【０１０３】
Ｒ５６は、
（ｉ）Ｒ５７、
（ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５７、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５７、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキルＲ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルＲ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルキニルＲ５７、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５７及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３０アルキルＲ５７、
（ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−ＮＨ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ５８、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８、−Ｏ−Ｃ４〜Ｃ２９アルケニルアルキニル−ＣＨ＝Ｒ５８及び−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ２９アルキル−ＣＨ＝Ｒ５８、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（各々が少なくとも１つのＬ４−Ｒ５７で置換される）、
（ｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（各々がＬ５＝Ｒ５８の少なくとも１つの部分で置換される）、
から選択され、ここでＲ５６を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である。
【０１０４】
Ｌ４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０５】
Ｌ５は二重結合、アルキル又はアルケニルである。
【０１０６】
一実施の形態では、Ｒ５６の定義に用いられる−Ｃ４〜Ｃ２９は−Ｃ４〜Ｃ２８、−Ｃ４〜Ｃ２６、−Ｃ４〜Ｃ２４、−Ｃ６〜Ｃ２２、−Ｃ６〜Ｃ２０、−Ｃ８〜Ｃ１８、−Ｃ８〜Ｃ１６、−Ｃ８〜Ｃ１４又は−Ｃ８〜Ｃ１２である。
【０１０７】
Ｒ５７は、
【化３２】
2018536017.tif 000035
から選択される。
【０１０８】
Ｒ５８は、
【化３３】
2018536017.tif 000036
から選択され、ここでＡ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｌ１及びＬ２は上記で規定される。
【０１０９】
式ＶＩＩ’の化合物の非限定的な例としては、
【化３４】
2018536017.tif 000037
が挙げられる。
【０１１０】
本開示は、式ＶＩＩＩ：
【化３５】
2018536017.tif 000038
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。この構造は、２００６年１月２６日に腎細胞癌（ＲＣＣ）及びイマチニブ耐性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療に対してＦＤＡにより認可された経口小分子多標的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤であるスニチニブ（PfizerによりＳＵＴＥＮＴ（商標）として（−）−リンゴ酸塩の形態で市販されており、以前はＳＵ１１２４８として知られていた）と関連する。スニチニブは、２つの異なる適応症に対して同時に認可された最初の制癌剤であった。スニチニブは、多重受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を標的とすることにより細胞シグナル伝達を阻害する。これらには、腫瘍血管新生（angiogenesis）及び腫瘍細胞増殖の両方において役割を果たす血小板由来成長因子の受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）及び血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）が全て含まれる。これらの標的の同時阻害は、腫瘍脈管形成（vascularization）の低減及び癌細胞死の両方、最終的には腫瘍縮小をもたらす。スニチニブ及びその誘導体は、米国特許第７，２１１，６００号、同第６，５７３，２９３号及び同第７，１２５，９０５号に記載されている。
【０１１１】
Ｒ１４は、
【化３６】
2018536017.tif 000039
から選択される。
【０１１２】
本開示は、式ＩＸ：
【化３７】
2018536017.tif 000040
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１１３】
Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１９〜Ｃ３０アルケニルアルキニル及びＲ１９から選択され、ここでＲ１８を更に原子価が許せばＲ５（例えば、第２のＲ５を含む）で任意に更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である。
【０１１４】
様々な異なる実施の形態では、Ｒ１８の定義に用いられる−Ｃ１９〜Ｃ３０は−Ｃ１９〜Ｃ２８、−Ｃ１９〜Ｃ２６、−Ｃ１９〜Ｃ２４、−Ｃ１９〜Ｃ２２、−Ｃ１９〜Ｃ２０、−Ｃ２０〜Ｃ２８、−Ｃ２０〜Ｃ２６、−Ｃ２０〜Ｃ２４、−Ｃ２０〜Ｃ２２、−Ｃ２２〜Ｃ２８、−Ｃ２２〜Ｃ２６、−Ｃ２２〜Ｃ２４又は−Ｃ２６〜Ｃ２８である。
【０１１５】
Ｒ１９は、
（ｉ）ドコサヘキサエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、ドコサテトラエン酸、エウリン酸又はネルボン酸から得られるカルボニルフラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化３８】
2018536017.tif 000041
、若しくはポリグリコール酸、若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするか又は末端エーテルを生じさせるためにキャップすることができる）、
から選択される。
【０１１６】
本開示は、式Ｘ：
【化３９】
2018536017.tif 000042
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１１７】
Ｒ２０は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ９〜Ｃ３０アルケニルアルキニル及びＲ２１から選択される。
【０１１８】
一実施の形態では、Ｒ２０の定義に用いられる−Ｃ９〜Ｃ３０は−Ｃ１０〜Ｃ２８、−Ｃ１１〜Ｃ２６、−Ｃ１１〜Ｃ２４、−Ｃ１２〜Ｃ２２、−Ｃ１２〜Ｃ２０、−Ｃ１２〜Ｃ１８、−Ｃ１２〜Ｃ１６又は−Ｃ１２〜Ｃ１４である。
【０１１９】
Ｒ２１は、
（ｉ）リノール酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）７（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸及びミード酸から得られるカルボニルフラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基（これらの各々を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である）、
（ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、例えば、
【化４０】
2018536017.tif 000043
、若しくはポリグリコール酸、若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするか又は末端エーテルを生じさせるためにキャップすることができる）、
から選択される。
【０１２０】
本開示は、式ＸＩ：
【化４１】
2018536017.tif 000044
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１２１】
ＱはＮ、ＣＨ及びＣＲ２３から選択される。
【０１２２】
Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１〜Ｃ３０アルケニルアルキニル及びＲ２１から選択され、ここでＲ２２を原子価が許せばＲ５（例えば、第２のＲ５を含む）で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である。
【０１２３】
一実施の形態では、Ｒ２２の定義に用いられる−Ｃ１１〜Ｃ３０は−Ｃ１２〜Ｃ２８、−Ｃ１３〜Ｃ２６、−Ｃ１３〜Ｃ２４、−Ｃ１３〜Ｃ２２、−Ｃ１３〜Ｃ２０、−Ｃ１３〜Ｃ１８、−Ｃ１３〜Ｃ１６又は−Ｃ１３〜Ｃ１４である。
【０１２４】
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ２、
【化４２】
2018536017.tif 000045
から選択され、ハロゲン、ニトロ及びシアノを除く各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよい。
【０１２５】
Ｒ２６はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ０〜Ｃ１０アルキルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルＲ５、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル及び−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される。
【０１２６】
一実施の形態では、Ｒ２６に用いられる−Ｃ２〜Ｃ１０は−Ｃ４〜Ｃ１０、−Ｃ６〜Ｃ１０又は−Ｃ８〜Ｃ１０である。
【０１２７】
本開示は、式ＸＩＩ：
【化４３】
2018536017.tif 000046
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１２８】
Ｒ２７は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル及びＲ２１から選択される。
【０１２９】
様々な異なる実施の形態では、Ｒ２７に用いられる−Ｃ０〜Ｃ３０は−Ｃ０〜Ｃ２８、−Ｃ０〜Ｃ２６、−Ｃ０〜Ｃ２４、−Ｃ０〜Ｃ２２、−Ｃ０〜Ｃ２０、−Ｃ０〜Ｃ１８、−Ｃ０〜Ｃ１６、−Ｃ０〜Ｃ１４、−Ｃ０〜Ｃ１２又は−Ｃ０〜Ｃ１１、−Ｃ０〜Ｃ１０、−Ｃ０〜Ｃ８、−Ｃ０〜Ｃ６、−Ｃ０〜Ｃ４、−Ｃ０〜Ｃ２、−Ｃ２〜Ｃ２８、−Ｃ４〜Ｃ２６、−Ｃ４〜Ｃ２４、−Ｃ４〜Ｃ２２、−Ｃ４〜Ｃ２０、−Ｃ６〜Ｃ１８、−Ｃ６〜Ｃ１６、−Ｃ６〜Ｃ１４、−Ｃ６〜Ｃ１２、−Ｃ４〜Ｃ１１、−Ｃ０〜Ｃ１０、−Ｃ０〜Ｃ８、−Ｃ０〜Ｃ６、−Ｃ０〜Ｃ４又は−Ｃ０〜Ｃ２である。
【０１３０】
本開示は、式ＸＩＶ：
【化４４】
2018536017.tif 000047
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１３１】
Ｒ３０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化４５】
2018536017.tif 000048
、及び他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ３０はＲ３１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ３０の各々は置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる。
【０１３２】
Ｒ３１は水素、Ａ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ポリエチレングリコール又は、
【化４６】
2018536017.tif 000049
である。
【０１３３】
ここでｘ、ｙ及びＡは上記で規定される。
【０１３４】
本開示は、式ＸＶ：
【化４７】
2018536017.tif 000050
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１３５】
Ｒ３２はＲ３５、Ｒ５１、アルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ３５及びＲ５１以外のＲ３２の各々が少なくとも１つのＬ４−Ｒ５１で置換され、Ｒ３２を原子価が許せばＲ５で更に置換することができ、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能である。
【０１３６】
Ｒ３５は、
【化４８】
2018536017.tif 000051
から選択される。
【０１３７】
Ｒ５１は、
【化４９】
2018536017.tif 000052
から選択される。
【０１３８】
Ｒ５３及びＲ５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々をＲ５で任意に置換することができる。
【０１３９】
Ｒ５５は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸又はポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基はそれぞれ置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸から得られる炭素フラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、ここでＡ、ｘ、ｙ、Ｒ５、Ｌ１及びＬ２は上記で規定される。
【０１４０】
Ｒ５５の非限定的な例としては、
【化５０】
2018536017.tif 000053
が挙げられる。
【０１４１】
本開示は、式ＸＶＩ：
【化５１】
2018536017.tif 000054
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１４２】
Ｒ３３はカルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化５２】
2018536017.tif 000055
、又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ３３の各々がＲ３１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ３３の各々はそれぞれ置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる。
【０１４３】
一実施の形態では、Ｒ３１は−Ｃ（Ｏ）Ａ、アルキル又はＰＥＧである。
【０１４４】
一実施の形態では、Ｒ３１は−Ｃ（Ｏ）Ａであり、ここでＡはメチルである。
【０１４５】
一実施の形態では、Ｒ３３は、
【化５３】
2018536017.tif 000056
である。
【０１４６】
本開示は、式ＸＶＩＩ：
【化５４】
2018536017.tif 000057
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１４７】
Ｒ３４はＲ３６、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化５５】
2018536017.tif 000058
、又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ３６以外のＲ３４の各々が少なくとも１つのＬ４−Ｒ５２で置換される。
【０１４８】
Ｒ３６は、
【化５６】
2018536017.tif 000059
から選択される。
【０１４９】
Ｒ５２は、
【化５７】
2018536017.tif 000060
から選択される。
【０１５０】
ｚは０、１、２、３、４又は５である。
【０１５１】
Ｒ５３及びＲ５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、水素を除く各々をＲ５で任意に置換することができる。
【０１５２】
Ｒ５５は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸若しくはポリエステル、ポリアミド、又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基はそれぞれ置換され、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニルＲ５、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルキニル、−Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨ）２ＣＨ２（ＣＨ）２（ＣＨ２）４ＣＨ３）、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ２）３（ＣＨＣＨＣＨ２）６ＣＨ３）、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ２）４（ＣＨＣＨＣＨ２）５ＣＨ３）、α−リノレン酸（−（ＣＨ２）８（ＣＨＣＨＣＨ２）３ＣＨ３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸から得られる炭素フラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
から選択され、ここでＡ、ｘ、ｙ、Ｒ５、Ｌ１及びＬ２は上記で規定される。
【０１５３】
本開示は、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＩＸ：
【化５８】
2018536017.tif 000061
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１５４】
Ｒ３７はＲ３８、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ３８以外のＲ３７の各々が少なくとも１つのＬ４−Ｒ５９で置換される。
【０１５５】
Ｌ６は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＯＣ（Ｏ）−から選択される。
【０１５６】
Ｒ３８は、
【化５９】
2018536017.tif 000062
から選択される。
【０１５７】
Ｒ５９は、
【化６０】
2018536017.tif 000063
から選択される。
【０１５８】
ここで、ｘ、ｙ、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＬ４は上記で規定される通りである。
【０１５９】
本開示は、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ：
【化６１】
2018536017.tif 000064
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。
【０１６０】
Ｒ３９はＲ４０、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、
【化６２】
2018536017.tif 000065
、又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ４０以外のＲ３９の各々が少なくとも１つのＬ４−Ｒ６０で置換される。
【０１６１】
Ｒ４０は、
【化６３】
2018536017.tif 000066
から選択される。
【０１６２】
Ｒ６０は、
【化６４】
2018536017.tif 000067
から選択される。
【０１６３】
代替的な実施の形態では、本明細書に規定のＲ５で置換され得るＲ基中の、
【化６５】
2018536017.tif 000068
部分が代わりにオキソで置換され、
【化６６】
2018536017.tif 000069
が形成される。
【０１６４】
別の代替的な実施の形態では、ｘは０である。
【０１６５】
別の代替的な実施の形態では、ｙは０である。
【０１６６】
別の実施の形態では、以下のものから選択される化合物が提供される：
【化６７】
2018536017.tif 000070
（ここで、Ｒ１５は上記で規定される通りであり、Ｒ１０又はＲ４２は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキル鎖上に有するＣ１〜２０アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ１〜２０アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ１〜２０アルキニル）、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（ラクチド−コ−グリコリド）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜２０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（グリコール酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル、−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキル及び−ＮＨ（乳酸）２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ４〜１０アルキルから選択される）。
【０１６７】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩの化合物又は塩を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も開示される。
【０１６８】
治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩの化合物又は塩を、かかる治療を必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む、緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症を含む眼障害を治療又は予防する方法が開示される。
【０１６９】
別の実施の形態では、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物は、緑内障に起因する眼内圧（ＩＯＰ）の低下をもたらす。代替的な実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物は、それが緑内障と関連するかに関わらず眼内圧（ＩＯＰ）を低下させるために使用することができる。
【０１７０】
一実施の形態では、障害は、緑内障治療に対する潜在的な又は以前の低い患者コンプライアンスに起因する眼内圧（ＩＯＰ）の増大と関連する。また別の実施の形態では、障害は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）による潜在的な又は低い神経保護と関連する。このため、本明細書で提供される活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは、有効量を好適な方法で、それを必要とする宿主、通例ヒトに投与することによって宿主における緑内障を抑制又は阻害し得る。
【０１７１】
有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、緑内障、眼内圧（ＩＯＰ）の増大、及び高い眼内圧（ＩＯＰ）又は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）に起因する視神経損傷と関連する障害を治療する方法も開示される。
【０１７２】
有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）と関連する障害を治療する方法も開示される。
【０１７３】
それを必要とする患者を治療するために炭酸脱水酵素阻害剤を使用する障害を治療する方法も開示される。
【０１７４】
本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ（それらの各々、並びにその全ての亜属及び種が個別かつ具体的に記載されるとみなされる）；
（ｂ）本明細書に更に記載される眼障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｃ）緑内障等の眼障害、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症に関連する障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ；
（ｄ）緑内障、及び眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連した障害、又はＩＯＰ若しくは一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）に関する神経損傷、並びに本明細書に更に記載される他の障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｅ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び本明細書に更に記載される他の障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用；
（ｆ）本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩを製造に使用することを特徴とする、緑内障、並びに（ＩＯＰ）及び一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の両方に関する神経損傷に関連した障害、並びに本明細書に更に記載される他の障害を治療又は予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法；
（ｇ）効果的な宿主治療量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩ、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬配合物；
（ｈ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ；
（ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物、及びその塩、組成物、投薬形態を製造する方法；並びに、
（ｊ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩを含有する薬物送達剤を含む治療薬を作製する方法。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】生理的条件（３７℃）及び加速分解条件（５０℃）での１４日間にわたるブリンゾラミドの安定性を示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての未分解ブリンゾラミドの量を表す。
【図２】生理的条件（３７℃）での１４日間にわたるブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）の安定性を示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）の量を表す。
【図３】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）へと分解されるブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図４】生理的条件（３７℃）で１９日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図５】生理的条件（３７℃）で１９日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）（３５−２）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図６】生理的条件（３７℃）で１９日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝３）（３６−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図７】生理的条件（３７℃）で１９日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−ｔ−ブチルＰＬＡ（ｎ＝３）（４０−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図８】生理的条件（３７℃）で１９日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（３７−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図９】生理的条件（３７℃）で１９日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１０】生理的条件（３７℃）で１９日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）（３５−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝６）（３９−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１１】生理的条件（３７℃）及び加速分解条件（６０℃）での１４日間にわたるドルゾラミドの安定性を示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての未分解ドルゾラミドの量を表す。
【図１２】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１３】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）及び親ドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（２０−２）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１４】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（２０−２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）及び親ドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）（２１−２）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１５】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（２０−２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）及び親ドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝３）（２７−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１６】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（２０−２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）及び親ドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１７】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）（２１−２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）及び親ドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝６）（２９−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図１８】生理的条件（３７℃）及び加速分解条件（６０℃）での１４日間にわたるラタノプロストの安定性を示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ラタノプロスト量に対するパーセンテージとしての未分解ラタノプロストの量を表す。
【図１９】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝１）及び親ラタノプロストへと分解されるラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝３）（４３−２）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ラタノプロスト量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ラタノプロスト−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２０】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝３）、ラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝１）及び親ラタノプロストへと分解されるラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（４４−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ラタノプロスト量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ラタノプロスト−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２１】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝３）、ラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝１）及び親ラタノプロストへと分解されるラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ラタノプロスト量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ラタノプロスト−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２２】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝４）、ラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ラタノプロスト−ＰＬＡ（ｎ＝１）及び親ラタノプロストへと分解されるラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝６）（４６−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ラタノプロスト量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ラタノプロスト−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２３Ａ】生理的条件（３７℃）で７日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（６０−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２３Ｂ】加速分解条件（５０℃）で７日間にわたってブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）及び親ブリンゾラミドへと分解されるブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（６０−１）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ブリンゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ブリンゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２４Ａ】生理的条件（３７℃）で１４日間にわたってドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（２０−２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）及び親ドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（５８−５）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２４Ｂ】加速分解条件（５０℃）で１４日間にわたってドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（２０−２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）及び親ドルゾラミドへと分解されるドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（５８−５）のパーセンテージを示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される総ドルゾラミド量に対するパーセンテージとしての各々の未分解ドルゾラミド−ＰＬＡ類縁体の量を表す。
【図２５Ａ】ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）をカプセル化する粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。
【図２５Ｂ】ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）をカプセル化する高ポリマー濃度（２００ｍｇ／ｍＬ）で調製された粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。
【図２５Ｃ】ドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）をカプセル化する粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。
【図２５Ｄ】ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）をカプセル化する粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。
【図２６】１４０ｍｇ／ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で調製された粒子からの１４日間にわたるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）の薬物放出動態を示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される累積放出薬物パーセントを表す。
【図２７】ＰＬＧＡマイクロ粒子を用いて調製された粒子からの６日間にわたるドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）及びラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）の薬物放出動態を示す図である。ｘ軸は時間（日数）を表し、ｙ軸はＲＰ−ＨＰＬＣによって分析される累積放出薬物パーセントを表す。
【発明を実施するための形態】
【０１７６】
Ｉ．  専門用語
本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態を限定すると解釈すべきではない。実際に、本明細書に含まれる記載に提示される教示の利益を有する、本開示の主題が関する技術分野の当業者は、本開示の主題の多くの変更形態及び他の実施形態に想到する。したがって、本開示の主題が開示の具体的な実施形態に限定されず、変更形態及び他の実施形態が開示の主題の範囲に含まれることが意図されることを理解されたい。
【０１７７】
特定の用語が本明細書で用いられるが、これらは限定を目的とするのではなく、包括的及び記述的な意味でのみ用いられる。他に規定のない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、この今回記載される主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１７８】
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１７９】
本明細書に記載の式のいずれの化合物も、各々が具体的に記載されているかのように鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、シス／トランス異性体、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体を含む。
【０１８０】
いずれかの式の化合物は、キラル合成若しくは不斉合成により好適な光学的に純粋な前駆体から調製するか、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーのラセミ体若しくは混合物から任意の従来の技法、例えばキラルカラムを用いたクロマトグラフ分離、ＴＬＣ、若しくはジアステレオ異性体の調製、その分離及び所望のエナンチオマー若しくはジアステレオマーの再生により得ることができる。例えば、"Enantiomers, Racemates and Resolutions," by J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981)、S.H. Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977)、E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、及びS.H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), and Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY)を参照されたい。
【０１８１】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
【０１８２】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物、及び該化合物の使用を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【０１８３】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。本発明は、同位体修飾された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物を含む。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【０１８４】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
【０１８５】
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置で９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。
【０１８６】
一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＡ、Ｌ１又はＬ２のいずれかにおいて生じさせることができる。一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０のいずれかから選択されるＲ基内に生じる。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。
【０１８７】
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
【０１８８】
ダッシュ記号（「−」）は文脈により規定され、その文字通りの意味に加えて置換基の付着点を示し得る。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。ダッシュ記号（「−」）は化学構造内の結合を示す場合もある。例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２はアミノ基（ＮＨ２）に結合したケト基の炭素を介して付着する。
【０１８９】
等号（「＝」）は文脈により規定され、その文字通りの意味に加えて置換基の付着点（付着が二重結合を介する）を示し得る。例えば、＝ＣＨ２は、親構造に二重結合し、１つの炭素と末端に結合した２つの水素とからなるフラグメントを表す。一方で、＝ＣＨＣＨ３は、親構造に二重結合し、２つの炭素からなるフラグメントを表す。上記の例では、立体異性体は区別されず、シス異性体及びトランス異性体の両方が独立してその基により表されることに留意されたい。
【０１９０】
「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えない限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、一実施形態では原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基により芳香族部分の２つの水素が置き換えられる場合、対応する部分的に不飽和の環により芳香環が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
【０１９１】
安定な化合物又は安定な構造とは、文脈中で該当する合成中間体又は治療剤として使用するのに十分に長い滞留時間を有する化合物を指す。
【０１９２】
「アルキル」は直鎖飽和脂肪族炭化水素基である。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ３０である（すなわち、アルキル鎖は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０炭素長であり得る）。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員の長さを有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ０〜Ｃｎアルキルが本明細書で別の基と併せて、例えば（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）のように使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルをアルキルで更に置換し、分岐アルキルを作製することができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。
【０１９３】
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る、各々が独立してシス又はトランスである１つ以上の炭素間二重結合を有する直鎖脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、脂肪酸と同様の長鎖中の二重結合は天然に一般に見られる立体化学を有する。非限定的な例はＣ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ１０〜Ｃ３０アルケニル（すなわち、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個又は３０個の炭素を有する）及びＣ２〜Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルをアルキルで更に置換し、分岐アルケニルを作製することができる。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。
【０１９４】
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ２〜Ｃ８アルキニル又はＣ１０〜Ｃ３０アルキニル（すなわち、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個又は３０個の炭素を有する）である。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルをアルキルで更に置換し、分岐アルキニルを作製することができる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。
【０１９５】
「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１〜８、炭素部分１〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン又はＣ１〜Ｃ２アルキレンであり得る。
【０１９６】
「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり得る。
【０１９７】
「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり得る。
【０１９８】
「アルケニルアルキニル」は一実施形態では、少なくとも１つの炭素間二重結合と少なくとも１つの炭素間三重結合とを有する二価炭化水素である。二価炭化水素が超原子価を生じず、例えば−Ｃ＝Ｃ≡Ｃ−Ｃ又は−Ｃ≡Ｃ≡Ｃ−Ｃを含む炭化水素であり、安定している必要があることが当業者には認識される。アルケニルアルキニルは例えば、４〜８炭素部分、４〜６炭素部分又は指定数の炭素原子、例えばＣ４〜Ｃ６アルケニルアルキニルであり得る。
【０１９９】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。
【０２００】
「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。
【０２０１】
「アミド」又は「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（アリール）及び−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは結合する窒素とともにＣ３〜Ｃ７複素環式環を形成していてもよい）である。一実施形態では、Ｒａ及びＲｂ基は各々独立して上記のように任意に置換される。
【０２０２】
「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。炭素環式基は、典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する２つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換される。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。別の実施形態では、炭素環はケージ炭素環式基を含む。一実施形態では、炭素環は架橋炭素環式基を含む。ケージ炭素環式基の例はアダマンタンである。架橋炭素環式基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）が挙げられる。一実施形態では、ケージ炭素環式基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、架橋炭素環式基は上記のように任意に置換される。
【０２０３】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。
【０２０４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのいずれかを示す。
【０２０５】
「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は１つ〜３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６〜約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素の原子又は基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ、Ｂ、及びＳから独立して選択される任意に１個又は２個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の飽和環式基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、アリール基としては、例えば任意に置換され得るジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、イソインドリン−１−オン及びインドリン−２−オンが挙げられる。
【０２０６】
「複素環（"heterocycle," or "heterocyclic ring"）」という用語は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、ケイ素、ホウ素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が独立して上記の１つ以上の置換基で任意に置換された３個〜約１２個、より典型的には３個、５個、６個、７個〜１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指す。複素環は３〜７の環員（２個〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は５〜１０の環員（４個〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。
【０２０７】
「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個〜２個を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｂ、及びＳから選択される１個、２個、３個、若しくは４個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員〜７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個〜７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は９員又は１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員〜７員芳香環が第２の芳香族又は非芳香環に縮合した９個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０２０８】
「ヘテロシクロアルキル」は飽和環基である。これは例えばＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には３個〜約８個の環原子又は４個〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。
【０２０９】
「エステラーゼ」という用語は、エステルの加水分解を触媒する酵素を指す。本明細書で使用される場合、エステラーゼは本明細書に記載のプロスタグランジンの加水分解を触媒することができる。或る特定の例では、エステラーゼはプロスタグランジンのアミド結合の加水分解を触媒することができる酵素を含む。
【０２１０】
「投薬形態」は活性剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
【０２１１】
「医薬組成物」は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物又は塩等の少なくとも１つの活性剤と、薬学的に許容可能な担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
【０２１２】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態の化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。
【０２１３】
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【０２１４】
「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
【０２１５】
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は通例ヒトであるが、より一般には哺乳動物であり得る。代替的な実施形態では、これは例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合がある。
【０２１６】
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は宿主、通例ヒトにおいて本明細書に記載の障害のいずれかを治療する、又は本明細書に記載の任意の生理学的若しくは病理学的障害と関連する根本原因若しくは症状を制御若しくは改善する生物学的効果をもたらす化合物の活性形態を意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ生成の条件を調整する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。本発明の或る特定の態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの親薬物の放出を遅くするために少なくとも１つの疎水性基を親薬物に共有結合させる。
【０２１７】
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に、選択される障害、通例は眼障害の症状の改善等の治療上の利益をもたらすのに効果的な量を意味する。或る特定の態様では、障害は緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経の再生／修復等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症である。
【０２１８】
「ｙ−リノレン酸」はγ−リノレン酸である。
【０２１９】
「ポリマー」という用語は本明細書で使用される場合、オリゴマーを含む。
【０２２０】
ＩＩ．  活性化合物の詳細な説明
本発明によると、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ：
【化６８】
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2018536017.tif 000073
の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物が提供される。式Ｉ及び式ＩＩは、眼内で代謝されて親プロスタグランジンを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したプロスタグランジンとみなされ得る。式ＩＩＩは、眼内で代謝されてブリンゾラミドを生じることができる、Ｎ−スルホニルアルジミン又はケチミン連結を介して疎水性部分に共有結合したブリンゾラミドとみなされ得る。式ＩＶは、眼内で代謝されてドルゾラミドを生じることができる、Ｎ−スルホニルアルジミン又はケチミン連結を介して疎水性部分に共有結合したドルゾラミドとみなされ得る。式Ｖは、眼内で代謝されてアセタゾラミドを生じることができる、Ｎ−スルホニルアルジミン又はケチミン連結を介して疎水性部分に共有結合したアセタゾラミドとみなされ得る。式ＶＩは、眼内で代謝されてメタゾラミドを生じることができる、Ｎ−スルホニルアルジミン又はケチミン連結を介して疎水性部分に共有結合したメタゾラミドとみなされ得る。式ＶＩＩは、眼内で代謝されて親プロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントを介して炭酸脱水酵素阻害剤に共有結合したプロスタグランジンとみなされ得る。式ＶＩＩＩは、眼内で代謝されて親スニチニブ誘導体及びプロスタグランジン又は炭酸脱水酵素阻害剤を生じることができる、それぞれエステル又はＮ−スルホニルアルジミン／ケチミン連結を介してプロスタグランジン又は炭酸脱水酵素阻害剤に共有結合したスニチニブの誘導体とみなされ得る。式ＩＸは、眼内で代謝されてクリゾチニブを放出することができる、アミド結合を介して疎水性部分に共有結合したクリゾチニブとみなされ得る。式Ｘは、眼内で代謝されてＫＷ−２４４９を放出することができる、アミド結合を介して疎水性部分に共有結合したＫＷ−２４４９とみなされ得る。式ＸＩは、眼内で代謝されて活性ＤＬＫ阻害剤を放出することができる、アミド結合を介して疎水性部分に共有結合した活性ＤＬＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＩＩは、眼内で代謝されてトザセルチブを放出することができる、アミド結合を介して疎水性部分に共有結合したトザセルチブの誘導体とみなされ得る。一実施形態では、化合物は緑内障の治療であり、したがって緑内障治療を必要とする宿主を治療するために有効量として使用することができる。別の実施形態では、化合物は宿主、通例はヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療するために緑内障と関連するもの以外の機構を介して作用する。
【０２２１】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性カルボン酸化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、エステル修飾を切断して式ＸＩＩＩの親遊離酸化合物を放出させることができる。
【化６９】
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【０２２２】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性スルホンアミド化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アルジミン又はケチミン修飾を切断して、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド又はメタゾラミドをそれぞれ放出させることができる。
【化７０】
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【０２２３】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性スルホンアミド及びカルボン酸化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＶＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、プロドラッグを切断して、式ＸＩＩＩの親化合物及びブリンゾラミド又はドルゾラミド又はアセタゾラミド又はメタゾラミドを放出させることができる。
【０２２４】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性スニチニブ誘導体及び活性カルボン酸又は活性スルホンアミド化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＶＩＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、プロドラッグを切断して親スニチニブ誘導体及び式ＸＩＩＩの化合物又はブリンゾラミド又はドルゾラミド又はアセタゾラミド又はメタゾラミドを放出させることができる。活性スニチニブ誘導体は、活性ＲＴＫＩであることが文献中で実証されているフェノール化合物である（Kuchar, M., et al. (2012). "Radioiodinated Sunitinib as a potential radiotracer for imaging angiogenesis-radiosynthesis and first radiopharmacological evaluation of 5-[125I]Iodo-Sunitinib." Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2850-2855）。
【０２２５】
本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性ＤＬＫ阻害剤を放出することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ又は式ＸＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド結合を切断して、クリゾチニブ、ＫＷ−２４４９、ピペリジノＤＬＫ阻害剤又はトザセルチブ誘導体をそれぞれ放出させることができる。
【化７１】
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【０２２６】
市販のプロスタグランジンのアミド及びエステルは眼内でプロドラッグとして作用すると考えられ、エステル又はアミド形態が眼内で内因性眼酵素により加水分解され、親化合物が薬理活性物質である遊離酸として放出される。しかしながら、これはまた、潜在的に毒性かつ潜在的に刺激性の低分子脂肪族アルコール、例えばイソブタノールを眼へと放出する。ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストを含む、現在使用されている殆どの薬物は眼内圧の低減に効果的である一方で、顕著なレベルの眼刺激を一部の患者において引き起こす恐れがある。
【０２２７】
上述の点に加えて、プロスタグランジンのイソプロピルエステル、例えばラタノプロスト及びフルプロステノールは高粘性のガラス状の油であり、取扱い及び点眼液への配合が困難な可能性がある。加えて、これらの化合物は潜在的に毒性の処理溶媒が残留する傾向があり得る。プロスタグランジンの高級アルキルエステル又はアミドは取扱いがより容易であり、加水分解時にアルコール又はアミンの刺激物として放出され得ない。
【０２２８】
プロスタグランジン自体、特に現在市場に出ているタイプの天然及び合成プロスタグランジンにより引き起こされる刺激に加えて、点眼液に通例使用される保存料が集団の一定の割合で潜在的に刺激を生じることが知られている。このため、プロスタグランジンは緑内障の治療にとって強力な治療剤の重要な群であることにも関わらず、これらの薬物の望ましくない副作用、特に眼の刺激及び炎症のために患者への使用が限定され、これらの薬物の使用からの患者の離脱と関連し得る。本明細書で開示されるプロスタグランジンの高級アルキルエステル及びアミドは、治療上効果的でありながら患者に対する刺激性がより低い可能性がある。
【０２２９】
可変部、例えばＬ１、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ２７及びＡに変化を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩに含まれる化合物の非限定的な例を下記に説明する。本開示は、安定な化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。
【化７２】
2018536017.tif 000077
2018536017.tif 000078
2018536017.tif 000079
2018536017.tif 000080
2018536017.tif 000081
2018536017.tif 000082
2018536017.tif 000083
【０２３０】
ＩＩＩ．  医薬製剤
一実施形態は、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。或る特定の実施形態では、組成物は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物を薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含む。一実施形態では、組成物は眼障害又は眼疾患の治療のための医薬組成物である。組成物を用いて治療可能である非限定的な例示的な眼障害又は疾患としては、加齢黄斑変性、アルカリ浸食性（alkaline erosive）角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ブドウ膜炎、結膜炎、コンタクトレンズ誘発性角結膜炎、角膜剥離、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ疾患、萎縮型加齢黄斑変性、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、フックスジストロフィー、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎（keratoconjunctiva sicca）、角結膜炎炎症性疾患、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図−点−指紋状ジストロフィー、壊死性角膜炎、網膜、ブドウ膜又は角膜を侵す血管新生疾患、例えば血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除及び水晶体切除の併用後に生じる血管新生、視神経の血管新生、及び眼の穿通又は打撲性（contusive）眼損傷に起因する血管新生、神経麻痺性角膜炎、非感染性ブドウ膜炎、眼ヘルペス、眼リンパ腫、眼酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、全ブドウ膜炎、乳頭炎、扁平部炎、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後部ブドウ膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞、網膜剥離、網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺眼症、ブドウ膜炎、春季結膜炎、ビタミンＡ不足誘発性角膜軟化症、硝子体炎、並びに滲出型加齢黄斑変性が挙げられる。
【０２３１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ若しくは式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその塩は、眼内送達について既知の任意の方法によって送達することができる。方法としては、従来のもの（溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、インサート及びゲル）；小胞（リポソーム、ニオソーム、ディスコーム及びファーマコソーム）、微粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子）、先端材料（強膜プラグ、遺伝子送達、ｓｉＲＮＡ及び幹細胞）；及び制御放出系（インプラント、ヒドロゲル、デンドリマー、イオン導入、コラーゲンシールド、ポリマー溶液、治療用コンタクトレンズ、シクロデキストリン担体、マイクロニードル及びマイクロエマルション）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
或る特定の態様では、以下のものを含むが、これらに限定されない送達系が使用される：ｉ）分解性ポリマー組成物；ｉｉ）非分解性ポリマー組成物；（ｉｉｉ）ヒドロゲル；（ｉｖ）デポー剤；（ｖ）コアを含有する粒子；ｖｉ）表面コーティング粒子；ｖｉｉ）多層ポリマー粒子、又は非ポリマー粒子、又は混合ポリマー及び非ポリマー粒子；ｖｉｉｉ）ポリマーブレンド、及び／又はｉｘ）粒子の表面上にコーティングを有する粒子。ポリマーは例えば、疎水性領域を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約２ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約３ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約４ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約５ｋＤａの分子量を有する。或る特定の実施形態では、コポリマー又はポリマーブレンドの最大５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は更には９５％以上が疎水性ポリマー又はポリマーセグメントからなる。幾つかの実施形態では、ポリマー材料が最大２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は１０％以上の親水性ポリマーを含む。一実施形態では、疎水性ポリマーはＰＬＧＡを含む乳酸又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーである。一実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。或る特定の実施形態では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ等のトリブロックポリマーを使用する。薬物送達系が、例えば眼コンパートメントへの注射による患者の眼コンパートメントへの投与に好適であり得る。幾つかの実施形態では、コアは生体適合性ポリマーを含む。本明細書で使用される場合、文脈上他の指示のない限り、「薬物送達系」、「担体」及び「粒子組成物」は全て区別なく使用され得る。典型的な実施形態では、この送達系を眼内送達に使用する。
【０２３３】
薬物送達系中の粒子は、所望の結果を達成する任意の所望のサイズであり得る。適切な粒径は、本明細書で開示される教示を考慮して当業者が理解するように、投与方法、薬物送達系が投与される眼コンパートメント、用いられる治療剤及び治療すべき眼障害に基づいて変動し得る。例えば、幾つかの実施形態では、粒子は少なくとも約１ｎｍ又は約１ｎｍ〜約５０ミクロンの直径を有する。粒子は例えば、約１ｎｍ〜約１５ミクロン、１６ミクロン、１７ミクロン、１８ミクロン、１９ミクロン、２ミクロン、２１ミクロン、２２ミクロン、２３ミクロン、２４ミクロン、２５ミクロン、２６ミクロン、２７ミクロン、２８ミクロン、２９ミクロン若しくは３０ミクロン、又は約１０ｎｍ〜約３０ミクロン、３５ミクロン、４０ミクロン、４５ミクロン若しくは５０ミクロン未満、又は約１０ｎｍ〜約２８ミクロン未満、約１ｎｍ〜約５ミクロン、約１ｎｍ未満、約１ｎｍ〜約３ミクロン、又は約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、又は約２５ｎｍ〜約７５ｎｍ、又は約２０ｎｍ〜約３０ｎｍ（又は３０ｎｍ未満）、又は約１００ｎｍ〜約３００ｎｍの直径を有していてもよい。幾つかの実施形態では、平均粒径は最大約１ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、５０ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、３５０ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ又はそれ以上であり得る。幾つかの実施形態では、粒径は約１００ミクロン以下、約５０ミクロン以下、約３０ミクロン以下、約１０ミクロン以下、約６ミクロン以下、約５ミクロン以下、約３ミクロン以下、約１０００ｎｍ以下、約８００ｎｍ以下、約６００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下又は約１００ｎｍ以下であり得る。幾つかの実施形態では、粒子はナノ粒子又はマイクロ粒子であり得る。幾つかの実施形態では、薬物送達系は複数のサイズの粒子を含有し得る。粒子は全てナノ粒子、全てマイクロ粒子、又はナノ粒子とマイクロ粒子との組合せであり得る。
【０２３４】
ポリマー送達組成物中で活性物質を送達する場合、活性物質は均一に、不均一に、又はポリマーコーティングされたコア若しくは裸のコーティングされていないコアを含む多層組成物の１つ以上のポリマー層中に分散させることができる。
【０２３５】
幾つかの実施形態では、薬物送達系はコアを含む粒子を含む。幾つかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物は好適な量、例えばコアの少なくとも約１重量（ｗｔ）％、少なくとも約５ｗｔ％、少なくとも約１０ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約５０ｗｔ％、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約８５ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、少なくとも約９５ｗｔ％又は少なくとも約９９ｗｔ％の量でコア中に存在し得る。一実施形態では、コアは１００ｗｔ％の医薬品から形成される。場合によっては、医薬品は約１００ｗｔ％以下、約９０ｗｔ％以下、約８０ｗｔ％以下、約７０ｗｔ％以下、約６０ｗｔ％以下、約５０ｗｔ％以下、約４０ｗｔ％以下、約３０ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下又はに約１ｗｔ％以下の量でコア中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約８０ｗｔ％かつ約１００ｗｔ％以下の量で存在する）。他の範囲も可能である。
【０２３６】
コア粒子が比較的多量の医薬品（例えば、コア粒子の少なくとも約５０ｗｔ％）を含む実施形態では、コア粒子は概して、作用物質のポリマー担体へのカプセル化により形成される粒子と比較して医薬品の担持が増大する。より高い薬物担持は所望の効果を達成するために必要とされる粒子の数を、ポリマー担体を含有する粒子の使用と比較して少なくし得ることを意味するため、このことは薬物送達用途にとって利点となる。
【０２３７】
幾つかの実施形態では、コアは比較的低い水溶解度（すなわち、任意に１つ以上の緩衝液を含む水への溶解度）及び／又は固体材料を表面改質剤でコーティングする溶液への比較的低い溶解度を有する固体材料から形成される。例えば、固体材料は２５℃で約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又はコーティング溶液への溶解度）を有し得る。幾つかの実施形態では、固体材料は少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解度（又はコーティング溶液への溶解度）を有し得る。上述の範囲の組合せが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬかつ約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度又はコーティング溶液への溶解度）。他の範囲も可能である。固体材料は、ｐＨ範囲の任意の点（例えば、ｐＨ１〜ｐＨ１４）でこれら又は他の範囲の水溶解度を有し得る。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、コアは、米国薬局方協会により分類される溶解度の範囲、例えば極めて溶けやすい（very soluble）：１０００ｍｇ／ｍＬ超；溶けやすい（freely soluble）：１００ｍｇ／ｍＬ〜１０００ｍｇ／ｍＬ；やや溶けやすい（soluble）：３３ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；やや溶けにくい（sparingly soluble）：１０ｍｇ／ｍＬ〜３３ｍｇ／ｍＬ；溶けにくい（slightly soluble）：１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ；極めて溶けにくい（very slightly soluble）：０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ；及び殆ど溶けない（practically insoluble）：０．１ｍｇ／ｍＬ未満の１つに含まれる材料から形成され得る。
【０２３９】
コアは疎水性であっても又は親水性であってもよいが、本明細書に記載の多くの実施形態では、コアは実質的に疎水性である。「疎水性」及び「親水性」には当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられ、当業者により理解されるように、本明細書の多くの例では相対的な用語である。材料の相対的疎水性及び親水性は、例えば接触角ゴニオメーター等の機器及びコア材料の充填粉末を使用して、測定対象の物質の平面に対する水滴の接触角を測定することによって決定することができる。
【０２４０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載のコア粒子は、１つ以上の安定剤／表面改質剤の存在下での固体材料（例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物）のナノ粉砕（nanomilling）によって作製することができる。固体材料の小粒子は、液体溶液中で集塊又は凝集することなく粒子の懸濁液を安定化するために、特に粒子の表面上に１つ以上の安定剤／表面改質剤の存在を必要とし得る。このような幾つかの実施形態では、安定剤が表面改質剤として作用し、粒子上にコーティングを形成し得る。
【０２４１】
湿式粉砕プロセスでは、粉砕は、１つ以上の安定剤（例えば、表面改質剤）、摩砕媒体、粉砕される固体（例えば、固体医薬品）及び溶媒を含有する分散液（例えば、水分散液）中で行うことができる。任意の好適な量の安定剤／表面改質剤が溶媒中に含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、安定剤／表面改質剤は、溶媒の少なくとも約０．００１％（容量に対するｗｔ％又は重量％（ｗ：ｖ））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約８０％の量で溶媒中に存在し得る。場合によっては、安定剤は約１００％の量で溶媒中に存在し得る（例えば、安定剤／表面改質剤が溶媒である場合）。他の実施形態では、安定剤は溶媒の約１００％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下又は約１％以下の量で溶媒中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、溶媒の約５％以下かつ少なくとも約１％の量）。他の範囲も可能である。選ばれる特定の範囲が、粘液を透過する粒子の能力に影響を及ぼし得る因子、例えば粒子表面上の安定剤／表面改質剤のコーティングの安定性、粒子上の安定剤／表面改質剤のコーティングの平均厚さ、粒子上の安定剤／表面改質剤の配向、粒子上の安定剤／表面改質剤の密度、安定剤／薬物比、薬物濃度、形成される粒子のサイズ及び多分散性、並びに形成される粒子の形態に影響を与える可能性がある。
【０２４２】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩ（又はその塩）の化合物は溶媒中に任意の好適な量で存在し得る。幾つかの実施形態では、医薬品（又はその塩）は、溶媒の少なくとも約０．００１％（容量に対するｗｔ％又は重量％（ｗ：ｖ））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約８０％の量で存在する。場合によっては、医薬品（又はその塩）は溶媒の約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下又は約１％以下の量で溶媒中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、溶媒の約２０％以下かつ少なくとも約１％の量）。幾つかの実施形態では、医薬品は上記の範囲（但しｗ：ｖ）で存在する。
【０２４３】
溶媒中の医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率も変動し得る。幾つかの実施形態では、医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率は、少なくとも０．００１：１（重量比、モル比又はｗ：ｖ比）、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１又は少なくとも５００：１であり得る。場合によっては、医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率は１０００：１（重量比又はモル比）以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下又は０．１：１以下であり得る。
【０２４４】
上記に参照された範囲の組合せが可能である（例えば、少なくとも５：１かつ５０：１以下の比率）。他の範囲も可能である。
【０２４５】
安定剤／表面改質剤は、例えばポリマー又は界面活性剤であり得る。ポリマーの例は、下記により詳細に記載されるようなコーティングへの使用に好適なポリマーである。界面活性剤の非限定的な例としては、Ｌ−ａ−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ種子油が挙げられる。上述の化合物の誘導体も可能である。上述の化合物及び本明細書に記載の他のものの組合せを、本発明の粒子中に表面改質剤として使用することもできる。本明細書に記載のように、幾つかの実施形態では、表面改質剤は安定剤、界面活性剤及び／又は乳化剤として作用し得る。幾つかの実施形態では、表面改質剤は粘液中での粒子輸送を補助し得る。
【０２４６】
幾つかの実施形態では、粉砕に使用される安定剤が粒子を粘液透過性にするコーティングを粒子表面上に形成し、他の実施形態では、粒子が形成された後に安定剤を１つ以上の他の表面改質剤に交換することができることを理解されたい。例えば、或る方法では、第１の安定剤／表面改質剤が粉砕プロセス中に使用され、コア粒子の表面をコーティングし、次いで第１の安定剤／表面改質剤の全て又は一部を第２の安定剤／表面改質剤に交換し、コア粒子表面の全て又は一部をコーティングすることができる。場合によっては、第２の安定剤／表面改質剤は第１の安定剤／表面改質剤よりも粒子を粘液透過性にすることができる。幾つかの実施形態では、複数の表面改質剤を含むコーティングを有するコア粒子を形成することができる。
【０２４７】
他の実施形態では、コア粒子は沈殿法により形成することができる。沈殿法（例えば、ミクロ沈殿（microprecipitation）法、ナノ沈殿（nanoprecipitation）法）は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物と溶媒とを含む第１の溶液を形成することを含み得るが、材料は溶媒に実質的に溶解性である。溶液を材料が実質的に不溶性である別の溶媒を含む第２の溶液に添加し、それにより材料を含む複数の粒子を形成することができる。場合によっては、１つ以上の表面改質剤、界面活性剤、材料及び／又は生物活性剤が第１及び／又は第２の溶液中に存在し得る。コーティングはコアを沈殿させるプロセス中に形成され得る（例えば、沈殿及びコーティング工程を実質的に同時に行うことができる）。他の実施形態では、粒子は初めに沈殿法を用いて形成され、続いて表面改質剤による粒子のコーティングを行う。
【０２４８】
幾つかの実施形態では、沈殿法を用いて式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物の塩の粒子（例えば、ナノ結晶）を形成することができる。概して、沈殿法はコアとして使用される材料を溶媒に溶解させ、これを次いで賦形剤を含む又は含まない混和性の貧溶媒に添加して、コア粒子を形成することを含む。この技法は、水溶液に溶解性の医薬品（例えば、比較的高い水溶解性を有する作用物質）の粒子の調製に有用であり得る。幾つかの実施形態では、１つ以上の荷電又はイオン性基を有する医薬品を対イオン（例えば、カチオン又はアニオン）と相互作用させ、錯塩を形成することができる。
【０２４９】
本明細書に記載のように、幾つかの実施形態では、コア粒子を形成する方法は、ナノ粉砕、並びに粒子上にコーティングを形成すること及び粒子を粘液透過性にすることの両方に好適な安定剤を選ぶことを含む。例えば、下記により詳細に記載されるように、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ１２７の存在下でのピレンのナノ粉砕により作製されるモデル化合物ピレンの２００ｎｍ〜５００ｎｍのナノ粒子が、確立されているポリマーベースのＭＰＰと同じ速度で生理学的粘液サンプルに透過することができる粒子を生じることが実証されている。興味深いことに、下記により詳細に記載されるように、試験した安定剤／表面改質剤のごく一部しかナノ粉砕、及び粒子を粘液透過性にする粒子上のコーティングの形成の両方に好適であるという基準に適合しないことが観察された。
【０２５０】
ＩＶ．  ポリマー送達材料の説明
薬物送達系の粒子は生体適合性ポリマーを含み得る。本明細書で使用される場合、「生体適合性ポリマー」という用語は、許容することができない副作用が患者に生じることなく患者に投与することができる任意のポリマーを包含する。
【０２５１】
生体適合性ポリマーの例としては、ポリスチレン；ポリ（ヒドロキシ酸）；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリアミド；ポリカーボネート；ポリアルキレン；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリアルキレングリコール；ポリ（エチレングリコール）；ポリアルキレンオキシド；ポリ（エチレンオキシド）；ポリアルキレンテレフタレート；ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；ポリビニルエステル；ポリハロゲン化ビニル；ポリ（塩化ビニル）；ポリビニルピロリドン；ポリシロキサン；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（酢酸ビニル）；ポリウレタン；ポリウレタンのコポリマー；誘導体化セルロース；アルキルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース；セルロースエーテル；セルロースエステル；ニトロセルロース；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース；ヒドロキシブチルメチルセルロース；セルロースアセテート；セルロースプロピオネート；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテートフタレート；カルボキシルエチルセルロース；セルローストリアセテート；セルロース硫酸ナトリウム塩；アクリル酸のポリマー；メタクリル酸；メタクリル酸のコポリマー；メタクリル酸の誘導体；ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（エチルメタクリレート）；ポリ（ブチルメタクリレート）；ポリ（イソブチルメタクリレート）；ポリ（ヘキシルメタクリレート）；ポリ（イソデシルメタクリレート）；ポリ（ラウリルメタクリレート）；ポリ（フェニルメタクリレート）；ポリ（メチルアクリレート）；ポリ（イソプロピルアクリレート）；ポリ（イソブチルアクリレート）；ポリ（オクタデシルアクリレート）；ポリ（酪酸）；ポリ（吉草酸）；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）のコポリマー；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）のブレンド；ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；ＨＥＭＡとアクリレートとのコポリマー；ＨＥＭＡとポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）とのコポリマー；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）；アクリレートポリマー／コポリマー；アクリレート／カルボキシルポリマー；アクリレートヒドロキシル及び／又はカルボキシルコポリマー；ポリカーボネート−ウレタンポリマー；シリコーン−ウレタンポリマー；エポキシポリマー；ニトロセルロース；ポリテトラメチレンエーテルグリコールウレタン；ポリメチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリエチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリプロピルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリブチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリメチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリエチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリプロピルアクリレート−２−ヒドロキシメタクリレートコポリマー；ポリブチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；メチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリマー／コポリマー；アクリレートカルボキシル及び／又はヒドロキシコポリマー；オレフィンアクリル酸コポリマー；エチレンアクリル酸コポリマー；ポリアミドポリマー／コポリマー；ポリイミドポリマー／コポリマー；エチレン酢酸ビニルコポリマー；ポリカーボネートウレタン；シリコーンウレタン；ポリビニルピリジンコポリマー；ポリエーテルスルホン；ポリガラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）及びポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）；ポリジメチルシロキサン；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（オルトエステル）；ポリアミン；ポリエーテル；ポリエステル；ポリカーバメート；ポリ尿素；ポリイミド；ポリスルホン；ポリアセチレン；ポリエチレンミン；ポリイソシアネート；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；ポリアクリロニトリル；ポリアリレート；並びに上述のいずれか２つ以上の組合せ、コポリマー及び／又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、粒子は疎水性材料及び少なくとも１つの生物活性剤を含む。或る特定の実施形態では、疎水性材料がポリマーの代わりに使用される。他の実施形態では、疎水性材料がポリマーに加えて使用される。
【０２５２】
本明細書に記載の活性化合物は相互貫入ポリマーネットワークを含むポリマー材料に物理的に混合しても、又はポリマー材料に共有結合させてもよい。
【０２５３】
線状、非線状又は線状マルチブロックポリマー又はコポリマーを、眼への送達に有用なナノ粒子、マイクロ粒子及びインプラント（例えばロッド、ディスク、ウエハ等）を形成するために使用することができる。ポリマーは、線状連結又は多価分岐点を介して共有結合的に接続し、少なくとも３つのポリマーセグメントを含有する非線状マルチブロックコポリマーを形成する１つ以上の疎水性ポリマーセグメント及び１つ以上の親水性ポリマーセグメントを含有し得る。ポリマーは、１つ以上のポリマーセグメントに共有結合的に付着した１つ以上の治療、予防又は診断薬を更に含有するコンジュゲートであってもよい。ポリマー−薬物コンジュゲートを用いることによって、より制御された薬物担持及び薬物放出プロファイルを有する粒子を形成することができる。加えて、溶解性薬物の濃度、ひいては毒性を最小限に抑えるようにコンジュゲートの溶解性を制御することができる。
【０２５４】
１つ以上の疎水性ポリマーセグメントは独立して、任意の生体適合性の疎水性ポリマー又はコポリマーであり得る。場合によっては、１つ以上の疎水性ポリマーセグメントも生分解性である。好適な疎水性ポリマーの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリカプロラクトン等のポリエステル、ポリセバシン酸無水物等のポリ無水物、及びそれらのコポリマーが挙げられる。或る特定の実施形態では、疎水性ポリマーはポリセバシン酸無水物等のポリ無水物、又はそれらのコポリマーである。１つ以上の親水性ポリマーセグメントは任意の親水性、生体適合性、非毒性のポリマー又はコポリマーであり得る。親水性ポリマーセグメントは例えば、ポリ（アルキレングリコール）、多糖、ポリ（ビニルアルコール）、ポリピロリドン、ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標））又はそれらのコポリマーであり得る。好ましい実施形態では、１つ以上の親水性ポリマーセグメントはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるか、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から構成される。
【０２５５】
国際公開第２０１６／１００３８０号及び国際公開第２０１６／１００３９２号が、本発明によって提供され、本明細書に更に記載されるスニチニブ又は別の活性剤を送達するために本発明に使用することもできる或る特定のスニチニブ送達系を記載している。例えば、国際公開第２０１６／１００３８０号及び国際公開第２０１６／１００３９２号は、（ｉ）スニチニブ又はその塩を、任意にアルカリ剤を含む有機溶媒中に溶解又は分散させること、（ｉｉ）工程（ｉ）の溶液／分散液と、少なくとも約３００ｃＰｓ（又は場合によっては少なくとも約３５０ｃＰｓ、４００ｃＰｓ、５００ｃＰｓ、６００ｃＰｓ、７００ｃＰｓ若しくは８００ｃＰｓ、若しくはそれ以上）の粘度を有するポリマー溶液とを混合すること、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の薬物ポリマー溶液／分散液と、任意に界面活性剤又は乳化剤を含む非酸性又はアルカリ性水溶液（例えば、少なくともおよそ７、８又は９、通例約１０を超えないｐＨ）とを混合し、溶媒を含んだスニチニブをカプセル化したマイクロ粒子を形成すること、（ｉｖ）マイクロ粒子を単離することによってポリマースニチニブ薬物配合物を調製することができると記載している。スニチニブリンゴ酸塩又はスニチニブの別の薬学的に許容可能な塩を使用する場合、アルカリ剤を有機溶媒に加えることが有用であり得ると報告されている。しかしながら、スニチニブ遊離塩基を使用する場合、有機溶媒への酸の添加によりマイクロ粒子の薬物担持を改善することができると報告されている。ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ＰＬＡ）及びＰＥＧ−ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡブレンド等のポリエステルのマイクロ粒子がスニチニブ、又はその類縁体若しくは薬学的に許容可能な塩の持続放出を示すことを実証する例が提示されている。これらのＰＣＴ参照文献は、スニチニブリンゴ酸を担持した、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡに共有結合的にコンジュゲートしたＰＥＧ（Ｍｗ  ４５ｋＤａ）（ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋ）から構成されるポリマーマイクロ粒子が、一重エマルション溶媒蒸発法を用いて調製されると記載している。溶液中のスニチニブリンゴ酸塩のアルカリ性をＰＥＧ−ＰＬＧＡにより１６．１％まで増大させることによって担持の改善が達成されたが、これはアルカリを添加しない場合の僅か１％と比較して、ＤＭＦを添加することにより更に増大し得る。スニチニブリンゴ酸塩担持は、水溶液及びポリマー溶液のｐＨを増大させることによって更に増大した。マイクロ粒子におけるスニチニブリンゴ酸塩担持のまた更に顕著な増大は、ポリマーの濃度又は粘度を増大させることによって達成された。これらのＰＣＴ出願では、カプセル化の際に溶液中のスニチニブのアルカリ性を増大させることによってスニチニブの担持を増大させることができると報告されている。これは溶媒の選択、アルカリ化剤を溶媒に添加すること、又はスニチニブと共にアルカリ性薬物を加えることによって達成することができる。この目的で添加することができる化合物の例としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＤＭＴＡ、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、アニリン、アンモニウム及び水酸化ナトリウム等の溶媒又は溶媒添加剤、ビタミンＢ４、カフェイン、アルカロイド、ニコチン、鎮痛剤モルヒ���、抗菌剤ベルベリン、抗癌化合物ビンクリスチン、抗高血圧剤レセルピン、コリン様作用薬ガランタミン、抗コリン剤アトロピン、血管拡張剤ビンカミン、抗不整脈化合物キニジン、抗喘息治療薬エフェドリン及び抗マラリア薬キニーネ等の薬物が挙げられる。界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、ポリビニルアルコール、Ｆ−１２７、レクチン、脂肪酸、リン脂質、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、トコフェロール及びヒマシ油が挙げられる。これらのＰＣＴでは、粒子における薬物担持が酸価に大きく影響を受けるとも報告されている。例えば、アルカリの添加によりｐＨを上昇させることで、組み込まれるスニチニブリンゴ酸塩の量が顕著に増大する。水相のｐＨを変化させることによっても担持を増大させることができる。例えば、水相（ＰＢＳ等）のｐＨを６．８から７．４に上昇させる。薬物担持はポリマー及び薬物の両方の濃度、ポリマーの分子量を増大させることによっても増大させることができる。好ましい水系のｐＨは６超かつ１０未満、例えばｐＨ６〜８である。国際公開第２０１６／１００３８０号及び国際公開第２０１６／１００３９２号によると、ポリマーの濃度及び粘度はカプセル化効率に影響を及ぼし得る。例えば、異なるジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリマー濃度での同じ配合の組成物（９９％のＰＬＧＡ  ７５：２５  ４Ａ及び１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧ（ＰＥＧ  ＭＷ  ５Ｋｄ、ＰＬＧＡ  ＭＷ  約４５Ｋｄ））について、カプセル化効率が１００ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で５０％超まで増大すると報告されている。ＤＭＳＯ中のスニチニブリンゴ酸塩溶液と混合する前のＤＣＭ中のこのポリマー溶液の動的粘度は、３５０ｃＰｓ前後であると推定される。ＤＣＭ中のポリマー溶液の好ましい最低粘度は約３５０ｃＰｓである。好ましい実施形態では、ＤＣＭ中のポリマー濃度は１４０ｍｇ／ｍＬであり、これは計算によるとおよそ７２０ｃＰｓである。９９％のＰＬＧＡ  ７５２５  ６Ｅ及び１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧ（ＰＥＧ  ＭＷ  ５Ｋｄ、ＰＬＧＡ  ＭＷ  約４５Ｋｄ）で作られた粒子は、１００ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲のＤＣＭ中のポリマー濃度を有し得る。ＰＬＧＡ  ７５２５  ６ＥはＰＬＧＡ  ７５２５  ４Ａよりも高いＭｗを有するポリマーであるため、ＤＣＭ中のポリマー溶液はより粘性が高く、約８３０ｃＰｓの動的粘度を有する。薬物担持は作製方法及び使用する溶媒にも大きく影響を受ける。例えば、Ｓ／Ｏ／Ｗ一重エマルション法では、酸価を制御しなくともＯ／Ｗ一重エマルション法より高い担持が得られる。加えて、Ｗ／Ｏ／Ｗ二重エマルションは、より疎水性の低い塩形態の薬物担持を一重Ｏ／Ｗエマルションに対して顕著に改善することが示されている。連続相と分散相との比率は、粒子固化速度の調整によりカプセル化効率及び薬物担持を顕著に変更し得る。溶媒の蒸発によるポリマー固化の速度は、マイクロ粒子内の空隙率の程度に影響を及ぼす。大きなＣＰ：ＤＰ比はより迅速なポリマー沈殿、より低い空隙率、並びにより高いカプセル化効率及び薬物担持をもたらす。しかしながら、粒子調製時の溶媒の蒸発速度を減少させることも、高極性化合物の薬��担持の改善につながる可能性がある。有機相が蒸発すると、有機相内の高極性化合物が粒子の表面へと動き、カプセル化及び薬物担持の不良が生じる。温度又は撹拌速度を減少させることにより溶媒蒸発速度を減少させることで、高極性化合物のカプセル化効率及び薬物担持％を増大させることができる。
【０２５６】
本明細書に概説される活性化合物のいずれかを送達するために、これらの技術を当業者は用いることができる。
【０２５７】
米国特許第８，８８９，１９３号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６３２１号は例えば、（ｉ）生分解性ポリマーポリラクチド−コ−グリコリドを含むコアを含むマイクロ粒子と、（ｉｉ）マイクロ粒子と非共有結合的に会合したコアと会合したコーティング（ここで、コーティング分子は親水性領域及び疎水性領域を有し、親水性領域はポリエチレングリコールである）と、（ｉｉｉ）治療有効量の治療剤とを含む薬物送達系を、例えば眼の硝子体腔への硝子体内注射により眼に有効量投与することを含む、それを必要とする患者において眼障害を治療する方法を開示しており、この薬物送達系は少なくとも３ヶ月の期間にわたる治療剤の硝子体腔への持続放出をもたらし、眼の硝子体腔は粒子をコーティングしていない場合よりも少なくとも１０％低い炎症又は眼内圧を示す。或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は約５０ミクロン又は３０ミクロン以下であり得る。米国特許第８，８８９，１９３号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６３２１号に記載されている送達系を使用して、本明細書に記載の活性剤のいずれかを送達することができる。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、薬物送達系は表面上にコーティングを有する粒子を含有し、コーティング分子は親水性領域と、任意に疎水性領域とを含む。
【０２５９】
薬物送達系はコーティングを含み得る。コーティングは、例えば結合、吸着又は錯体化により粒子の表面上に配置することができる。コーティングは粒子内に混ぜ合わせ又は分散させ、粒子の表面上に配置することもできる。
【０２６０】
均一又は不均一なポリマー又はポリマーコーティングは例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は同様の物質であり得る。コーティングは例えば、ビタミンＥ−ＰＥＧ  １ｋ又はビタミンＥ−ＰＥＧ  ５ｋ等であり得る。ビタミンＥ−ＰＥＧ  ５ｋは、粒子の表面上にＰＥＧの緻密なコーティングを与えるのに役立つことができる。コーティングはポリアルキレンオキシド、例えばポリオキシエチレン（ＰＥＯ）（本明細書でポリエチレングリコールとも称される）、又はポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）（本明細書でポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とも称される）から構成されるような非イオン性界面活性剤を含んでいても、２つ以上のアルキレンオキシドのコポリマーを含んでいてもよい。
【０２６１】
ポリマー又はコポリマーは例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーであり得る。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、コーティングはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えばエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー（すなわち、ポロキサマー）を含み得る。本発明への使用に好適なポロキサマーの例としては、例えばポロキサマー１８８、２３７、３３８及び４０７が挙げられる。これらのポロキサマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）という商品名で市販されており（BASF，Mount Olive，N.J.から市販されている）、それぞれＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７に対応する。ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−６８に対応する）は、約７，０００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａ又は約８，０００Ｄａ〜約９，０００Ｄａ又は約８，４００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−８７に対応する）は、約６，０００Ｄａ〜約９，０００Ｄａ又は約６，５００Ｄａ〜約８，０００Ｄａ又は約７，７０００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１０８に対応する）は、約１２，０００Ｄａ〜約１８，０００Ｄａ又は約１３，０００Ｄａ〜約１５，０００Ｄａ又は約１４，６００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１２７に対応する）は、約Ｅ１０１Ｐ５６Ｅ１０１〜約Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６又は約Ｅ１０１Ｐ５６Ｅ１０１又は約Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６の比率でのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーであり、約１０，０００Ｄａ〜約１５，０００Ｄａ又は約１２，０００Ｄａ〜約１４，０００Ｄａ又は約１２，０００Ｄａ〜約１３，０００Ｄａ又は約１２，６００Ｄａの平均分子量を有する。例えば、ポロキサマー又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーのＮＦ形態を使用することができる。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、ポリマーは例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０５であり得る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３は、約３，０００Ｄａ〜約６，０００Ｄａ又は約４，０００Ｄａ〜約６，０００Ｄａ又は約４，９５０Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０５は、約５，０００Ｄａ〜約８，０００Ｄａ又は約６，０００Ｄａ〜約７，０００Ｄａ又は約６，５００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、ポリマーは約９，０００Ｄａ以上、約１０，０００Ｄａ以上、約１１，０００Ｄａ以上又は約１２，０００Ｄａ以上の平均分子量を有し得る。例示的な実施形態では、ポリマーは約１０，０００Ｄａ〜約１５，０００Ｄａ又は約１２，０００Ｄａ〜約１４，０００Ｄａ又は約１２，０００Ｄａ〜約１３，０００Ｄａ又は約１２，６００Ｄａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｐ１０３、Ｐ１０５及びＦ−１２７から選択することができる。幾つかの実施形態では、ポリマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１２７であり得る。代表的な実施形態では、ポリマーは粒子と会合する。例えば、ポリマーは粒子に共有結合的に付着することができる。代表的な実施形態では、ポリマーは、選択されるポリマーに共有結合的に付着し、一般にＰＥＧ化粒子と称されるものを生じるポリエチレングリコールを含む。
【０２６５】
幾つかの実施形態では、コーティングはコア粒子と非共有結合的に会合する。この会合は、分子間力、双極子間相互作用、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、静電相互作用等を含む、２つの物質が互いに対して実質的に同じ位置にとどまることを可能にする分子間相互作用の任意の力又は機構により保持することができる。幾つかの実施形態では、コーティングは粒子に吸着する。代表的な実施形態によると、非共有結合コーティングは、例えば静電力又はファンデルワールス力により粒子との会合を促進する部分又はセグメントから構成され得る。幾つかの実施形態では、相互作用はコーティングの疎水性部分と粒子との間のものである。実施形態には、粒子に付着しているが、粒子とコーティングとの組合せの周囲の環境に対して親水性領域、例えばＰＥＧに富んだ領域を提示する粒子とコーティングとの組合せが含まれる。粒子とコーティングとの組合せは、親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を与えることができ、生物学的に不活性であり得る。
【０２６６】
本明細書で開示される組成物及び方法による使用に好適なポリマーは、疎水性領域及び親水性領域を有する分子で構成され得る。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、コーティングとして使用される場合、分子の疎水性領域は粒子の表面との吸着相互作用を形成することで、それとの非共有結合的会合を維持することが可能であり、親水性領域は周辺の水性であることが多い環境に対して配向すると考えられる。幾つかの実施形態では、親水性領域は、周辺環境中の物質との接着相互作用を回避する又は最小限に抑えることを特徴とする。コーティング中の好適な疎水性領域としては、例えば単独での又は互いに若しくは他の物質と組み合わせたＰＰＯ、ビタミンＥ等を挙げることができる。コーティング中の好適な親水性領域としては、例えば単独での又は互いに若しくは他の物質と組み合わせたＰＥＧ、ヘパリン、ヒドロゲルを形成するポリマー等を挙げることができる。
【０２６７】
本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約１．８ｋＤａ若しくは少なくとも約２ｋＤａ若しくは少なくとも約２．４ｋＤａ若しくは少なくとも約２．８ｋＤａ若しくは少なくとも約３．２ｋＤａ若しくは少なくとも約３．６ｋＤａ若しくは少なくとも約４．０ｋＤａ若しくは少なくとも約４．４ｋＤａ若しくは少なくとも約４．８ｋＤａ若しくは少なくとも約５．２ｋＤａ若しくは少なくとも５．６ｋＤａ若しくは少なくとも６．０ｋＤａ若しくは少なくとも６．４ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＰＯセグメント等の疎水性セグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティングは、約１．８ｋＤａ〜約１０ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約４．５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約３．５ｋＤａの分子量を有するＰＰＯセグメントを有し得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の疎水性領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。
【０２６８】
本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約１．８ｋＤａ若しくは少なくとも約２ｋＤａ若しくは少なくとも約２．４ｋＤａ若しくは少なくとも約２．８ｋＤａ若しくは少なくとも約３．２ｋＤａ若しくは少なくとも約３．６ｋＤａ若しくは少なくとも約４．０ｋＤａ若しくは少なくとも約４．４ｋＤａ若しくは少なくとも約４．８ｋＤａ若しくは少なくとも約５．２ｋＤａ若しくは少なくとも５．６ｋＤａ若しくは少なくとも６．０ｋＤａ若しくは少なくとも６．４ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＥＧセグメント等の疎水性セグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティングは、約１．８ｋＤａ〜約１０ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約４．５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約３．５ｋＤａの分子量を有するＰＥＧセグメントを有し得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の疎水性領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。
【０２６９】
本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約４ｋＤａ若しくは少なくとも約８ｋＤａ若しくは少なくとも約１２ｋＤａ若しくは少なくとも約１６ｋＤａ若しくは少なくとも約２０ｋＤａ若しくは少なくとも約２４ｋＤａ若しくは少なくとも約２８ｋＤａ若しくは少なくとも約３２ｋＤａ若しくは少なくとも約３６ｋＤａ若しくは少なくとも約４０ｋＤａ若しくは少なくとも約４４ｋＤａ、少なくとも約４８ｋＤａ若しくは少なくとも約５２ｋＤａ若しくは少なくとも約５６ｋＤａ若しくは少なくとも約６０ｋＤａ若しくは少なくとも約６４ｋＤａ若しくは少なくとも約６８ｋＤａ若しくは少なくとも約７２ｋＤａ若しくは少なくとも約７６ｋＤａ若しくは少なくとも約８０ｋＤａ若しくは少なくとも約８４ｋＤａ若しくは少なくとも約８８ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＬＧＡセグメント等のセグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。
【０２７０】
幾つかの実施形態では、コーティングは例えば以下のものの１つ以上を含み得る：アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジオクタデシル−アンモニウムブロミド等）、糖又は糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン）、粘液溶解薬、Ｎ−アセチルシステイン、マグワート（mugwort：ヨモギ）、ブロメライン、パパイン、クレロデンドルム（clerodendrum：クサギ属）、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、エルドステイン、ｒｈＤＮアーゼを含む様々なＤＮアーゼ、寒天、アガロース、アルギン酸、アミロペクチン、アミロース、β−グルカン、カロース、カラギーナン、セロデキストリン、セルリン、セルロース、キチン、キトサン、クリソラミナリン、カードラン、シクロデキストリン、デキストリン、フィコール、フルクタン、フコイダン、ガラクトマンナン、ゲランガム、グルカン、グルコマンナン、グリコカリックス、グリコーゲン、ヘミセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ケフィラン、ラミナリン、ゴム糊（mucilage）、グリコサミノグリカン、天然ガム、パラミロン、ペクチン、多糖ペプチド、シゾフィラン、シアリルルイスｘ、デンプン、糊化デンプン（starch gelatinization）、スガマデクス、キサンタンガム、キシログルカン、Ｌ−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油、レシチン、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、並びに上述のいずれか２つ以上の組合せ。
【０２７１】
粒子−コーティングの組合せは、本明細書で開示又は示唆される粒子及びコーティング物質の任意の組合せで構成され得る。かかる組合せの例としては、例えばポリスチレン−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）  Ｆ−１２７が挙げられる。
【０２７２】
本発明の一態様では、本明細書に記載される有効量の活性化合物が、例えば送達及び／又は徐放送達の便宜上、ナノ粒子に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的物理特性を調整する能力をもたらす。これらのナノスケール作用物質は、より効果的な及び／又はより簡便な投与経路を提供し、治療による毒性を低下させ、製品ライフサイクルを延長し、最終的に医療費を低減する可能性がある。治療用送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とし得る。
【０２７３】
本発明の別の態様では、ナノ粒子又はマイクロ粒子は、粘液への粒子の通過を容易にする表面剤でコーティングされる。該ナノ粒子及びマイクロ粒子は、以前に達成されているよりも高濃度の表面剤を有し、粘液を介した極めて迅速な拡散という予期せぬ特性をもたらす。本発明は、該粒子を作製する方法を更に含む。本発明は、患者の治療に該粒子を使用する方法を更に含む。
【０２７４】
多数の会社が、本発明と併せて使用することができる眼障害の治療のためのマイクロ粒子を開発している。例えばAllerganは、眼内注射に好適な高粘度担体中に配合される治療剤を送達するため、又は非眼障害を治療するための生分解性ミクロスフェアを開示している（米国特許出願公開第２０１０／００７４９５７号及び米国特許出願公開第２０１５／０１４７４０６号を参照されたい）。一実施形態では、米国特許出願公開第２０１０／００７４９５７号は、複数の生分解性ミクロスフェアと、治療剤と、粘性の担体とを含む生体適合性の眼内薬物送達系を記載しており、担体は０．１／秒の剪断速度、２５℃で少なくとも約１０ｃｐｓの粘度を有する。Allerganはまた、媒体中に分散した複数のマイクロ粒子を含む、患者の眼に注射することができる複合薬物送達材料を開示しており、マイクロ粒子は薬物と生分解性又は生体内分解性コーティングとを含有し、媒体はデポー剤形成材料中に分散した薬物を含み、媒体組成物は眼への注射時にゲル化又は凝固することができる（２０１２年１月２３日の優先権を主張している国際公開第２０１３／１１２４３４号を参照されたい）。Allerganは、この発明を用いて固体持続薬物送達系を眼内に切開することなく植え込むデポー剤手段を提供することができると述べている。概して、デポー剤は注射時に注射による投与が困難又は不可能であり得る粘度を有する材料へと変換される。加えて、Allerganは、充血を生じることなく前眼房内に効果的に保持される直径が４０μｍ〜２００μｍ、平均直径が６０μｍ〜１５０μｍの生分解性ミクロスフェアを開示している。米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号を参照されたい。ミクロスフェアは、投与後７日間を超えて前眼房へと放出される眼病態に効果的な薬物を含有する。これらの大粒子の投与は、概して忍容性が低い１μｍ〜３０μｍの粒子を注射することの欠点を克服することが意図される。
【０２７５】
別の実施形態では、上記の送達系のいずれかを使用して、粘液を介した送達を容易にする又は高めることができる。
【０２７６】
粒子を調製する一般的な技法としては、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、転相、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法を下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、粒子形成時に粒子に任意に組み込むことができる。
【０２７７】
溶媒蒸発
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、薬物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大半が蒸発し、固体ナノ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態を有するナノ粒子をこの方法によって得ることができる。
【０２７８】
或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有する薬物は、製造プロセス中に水の存在により分解される可能性がある。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の２つの方法を用いることができる。
【０２７９】
溶媒除去
溶媒除去を、加水分解に不安定な薬物から粒子を調製するために用いることもできる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解させる。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。固体粒子がエマルションから形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外的形態は薬物の同一性に大きく依存する。
【０２８０】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に溶媒除去により形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む溶媒除去により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去により形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、溶媒除去により形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の溶媒除去により形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、溶媒除去により形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０２８１】
噴霧乾燥
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流により駆動される微粉化ノズルを通して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁し、溶媒を微小滴から蒸発させ、粒子を形成する。この方法を用いて０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲の粒子を得ることができる。
【０２８２】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の噴霧乾燥分散液のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、噴霧乾燥分散液を錠剤に配合するが、コーティングしない。
【０２８３】
転相
粒子は薬物から転相法を用いて形成することができる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を「良」溶媒に溶解し、溶液を薬物に対する強い非溶媒に注ぎ込み、好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子を自発的に生じさせる。この方法を用いて、通例狭い粒径分布を有する、例えば約１００ナノメートル〜約１０ミクロンを含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
【０２８４】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に転相によって形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む転相により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、転相により形成される粒子は、本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、転相により形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の転相により形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、転相により形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０２８５】
コアセルベーション
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法が当該技術分野で、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号において既知である。コアセルベーションは、２つの不混和性の液相への薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）溶液の分離を含む。一方の相は高濃度の薬物を含有する濃密コアセルベート相であり、第２の相は低濃度の薬物を含有する。濃密コアセルベート相内で薬物はナノスケール又はマイクロスケールの小滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩の添加（単純コアセルベーション）、又は別のポリマーを添加することで高分子間錯体を形成すること（複雑コアセルベーション）によって誘導することができる。
【０２８６】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者にコアセルベーションにより形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含むコアセルベーションにより形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載のコアセルベーションにより形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０２８７】
低温キャスティング
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alの米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及びスニチニブ）を溶媒に溶解する。次いで、薬物溶液の凝固点未満の温度で混合物を液体非溶媒の入った容器へと霧化することで、薬物小滴が凍結する。小滴及び薬物の非溶媒を温めると、小滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
【０２８８】
一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に低温キャスティングにより形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む低温キャスティングにより形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の低温キャスティングにより形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。
【０２８９】
Ｖ．  治療剤の制御放出
治療剤の放出速度は、ポリマー材料中に溶解した治療剤の濃度と関連付けられ得る。多くの実施形態では、ポリマー組成物は、治療剤の所望の溶解性をもたらすように選択される非治療剤を含む。ポリマーの選択は、マトリックス中での治療剤の所望の溶解性をもたらすように行うことができる。例えば、ヒドロゲルは親水性材料の溶解性を促進し得る。幾つかの実施形態では、官能基をポリマーに付加して、マトリックス中での治療剤の所望の溶解性を増大させることができる。幾つかの実施形態では、添加剤を使用して治療剤の放出動態を制御することができる。例えば、添加剤を使用して、ポリマー中での治療剤の溶解性を増大又は減少させることにより治療剤の濃度を制御することで、治療剤の放出動態を制御することができる。溶解性は、マトリックスへの治療剤の溶解形態の溶解性を増大及び／又は減少する適切な分子及び／又は物質を加えることによって制御することができる。治療剤の溶解性は、マトリックス及び治療剤の疎水及び／又は親水特性と関連付けられ得る。油及び疎水性分子をポリマーに添加して、マトリックス中での疎水性治療剤の溶解性を増大させることができる。
【０２９０】
マトリックス中に溶解した治療剤の濃度に基づく移動速度を制御する代わりに又はそれに加えて、ポリマー組成物の表面積を制御して、組成物からの所望の薬物移動速度を達成することができる。例えば、より大きな露出表面積は表面への活性剤の移動速度を増大し、より小さな露出表面積は表面への活性剤の移動速度を減少する。露出表面積は幾つもの方法で、例えば露出表面のキャスタレーション（castellation）、涙液又は涙液膜と接続した露出チャネルを有する多孔性表面、露出表面の陥凹、露出表面の突出のいずれかにより増大させることができる。露出表面は、溶解し、塩が溶解した後に多孔キャビティを残す塩の添加によって多孔性とすることができる。本発明においては、これらの傾向を用いて、これらのより急速な放出の経路を回避することでポリマー組成物からの活性物質の放出速度を減少させることができる。例えば、表面積を最小限にするか、又はチャネルを回避することができる。
【０２９１】
さらに、２つ以上の薬物を組み合わせて放出する能力を有するインプラント、例えば米国特許第４，２８１，６５４号に開示される構造（シェル）を使用することができる。例えば緑内障治療の場合、複数のプロスタグランジン又はプロスタグランジン及びコリン作動薬又はアドレナリン拮抗薬（β遮断薬）、例えばＡｌｐｈａｇａｎ（Allegan，Irvine，CA，USA）、又はプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤で患者を治療することが望ましい場合がある。
【０２９２】
加えて、例えば米国特許出願公開第２００２／００５５７０１号に開示されるもののような薬物含浸メッシュ、又は米国特許出願公開第２００５／０１２９７３１号に記載されるような層状の生体安定性ポリマーを使用してもよい。或る特定のポリマー法を用いて、薬物を本明細書に記載されるデバイスに組み込むことができる。例えばいわゆる「自己送達型薬物」又はＰｏｌｙｍｅｒ  Ｄｒｕｇ（Polymerix Corporation，Piscataway，NJ，USA）は治療上有用な化合物及び生理学的に不活性のリンカー分子のみへと分解するように設計され、米国特許出願公開第２００５／００４８１２１号（East）（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に更に詳述されている。かかる送達ポリマーを、ポリマー腐食及び分解の速度に等しく、療法の全期間を通して一定の放出速度をもたらすために本明細書に記載されるデバイスに用いることができる。かかる送達ポリマーは、デバイスのコーティングとして又は薬物デポー注射剤（例えば、本明細書に記載のリザーバ）のミクロスフェアの形態で使用することができる。更なるポリマー送達技術、例えば米国特許出願公開第２００４／０１７０６８５号（Carpenter）に記載のもの及びMedivas（San Diego，CA，USA）から利用可能な技術を、本明細書に記載されるデバイスに適合させることもできる。
【０２９３】
ＶＩ．  式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＩＩ’、式ＩＶ’、式Ｖ’、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ又は式ＸＸＩＩＩの化合物を調製するプロセス
略語
ＣＡＮ  アセトニトリル
Ａｃ  アセチル
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｕ  ブチル
ＣＡＮ  硝酸アンモニウムセリウム
ＣＢｚ  カルボキシベンジル
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ  メタノール
ＣｓＦ  フッ化セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化第一銅
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ  ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＢｕ、ｉ−Ｂｕ、ｉｓｏＢｕ  イソブチル
ｉＰｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉｓｏＰｒ  イソプロピル
ｉＰｒ２ＮＥｔ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｍｅ  メチル
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
Ｍｓ  メシル
ＭｓＣｌ  塩化メシル
ＭＴＢＥ  メチルｔブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＥｔ３  トリメチルアミン
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ  ４−メトキシベンジルエーテル
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
Ｐｒ  プロピル
Ｐｙ、ｐｙ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＴ  テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート
ｔＢｕ、ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔブチル
ｔＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ  トリメチルアミン
Ｔｆ２Ｏ  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  トリメチルシラン
ＴＭＳＢｒ  ブロモトリメチルシラン
ｔＲ  保持時間
Ｔｒｏｃ  ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Ｚｎ（ＣＮ）２  シアン化亜鉛
【０２９４】
一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
【実施例】
【０２９５】
実施例１．  最終プロドラッグの調製のためのエステル中間体の合成例
スキーム１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）：
【化７３】
2018536017.tif 000084
【０２９６】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン（１−１）（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（３．２ｍＬ、３１．７２ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。８０℃で２時間撹拌した後、得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に、反応混合物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製し、生成物１−２を淡黄色の液体（８．０ｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５３．４；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４）２７０．３。
【０２９７】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−３）：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０．４３ｍＬ、１．６１８ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃で添加した。室温で８時間撹拌した後、得られる反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１−３を無色の液体（２００ｍｇ、７４％）として得た。
【０２９８】
工程３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）：
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−３）（１．５ｇ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、純粋な生成物１−４を無色の液体（７００ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．６２〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝８．０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）３９９．１。
【０２９９】
スキーム２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−３）の合成：
【化７４】
2018536017.tif 000085
【０３００】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−２）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）（５．１７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．１２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（２−１）（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）によって精製して、生成物２−２を無色の液体（４．３ｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．３３（ｍ，１１Ｈ）、５．１９〜５．１４（ｍ，３Ｈ）、４．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）５８０．３。
【０３０１】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−３）：
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−２）（７．０ｇ、１２．４５）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物２−３を淡黄色の液体（５．８ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、４．９９〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）４７１．３。
【０３０２】
スキーム３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−２）の合成：
【化７５】
2018536017.tif 000086
【０３０３】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−１）：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（６．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）（１７．３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（４０５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物３−１を淡黄色の液体（５．８ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．４９〜７．３３（ｍ，１１Ｈ）、５．２０〜５．１５（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）６５２．８。
【０３０４】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−２）：
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−１）（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物３−２を淡黄色の液体（４２０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、５．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  １Ｈ）、４．９８〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）５６２．３；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）５４３．１。
【０３０５】
スキーム４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−２）：
【化７６】
2018536017.tif 000087
【０３０６】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−１）：
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５．６８ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２４２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（５．０ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−３）（１２．１ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％の酢酸エチル）によって精製して、生成物４−１を淡黄色の液体（９．１ｇ、６５％）として得た。
【０３０７】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−２）：
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−１）（９．１ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物４−２を淡黄色の液体（６．２ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、５．２０〜５．１４（ｍ，２Ｈ）、５．０〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｍ，９Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）６１５．４。
【０３０８】
スキーム５：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５−２）：
【化７７】
2018536017.tif 000088
【０３０９】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５−１）：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−２）（１６．８ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６．８１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌し、得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％の酢酸エチル）によって精製して、生成物５−１を淡黄色の液体（８．３ｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．５３〜７．２９（ｍ，１１Ｈ）、５．２４〜５．０８（ｍ，６Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．０２（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７９６．７。
【０３１０】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５−２）：
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５−１）（８．３ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物５−２を淡黄色の液体（５．９ｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．５４〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、５．１５〜５．２１（ｍ，３Ｈ）、５．０１〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７〜１．４４（ｍ，１２Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）６８７．６。
【０３１１】
スキーム６：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（６−２）：
【化７８】
2018536017.tif 000089
【０３１２】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（６−１）：
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３．１７ｇ、０．１６．６４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（２−１）（２ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５−２）（９．９３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７％の酢酸エチル）によって精製して、生成物６−１を淡黄色の液体（５．１ｇ、５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．５３〜７．３０（ｍ，１１Ｈ）、５．２４〜５．１５（ｍ，７Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８〜１．４１（ｍ，１５Ｈ）、１．３５〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）８６８．９。
【０３１３】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（６−２）：
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（６−１）（５．１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１４ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１２％のメタノール）によって精製して、生成物６−２を淡黄色の液体（３．６６ｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、５．１〜５．３（ｍ，４Ｈ）、４．９０〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）、１．３５〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）７７８．９。
【０３１４】
スキーム７：化合物７−３（ＰＬＡ（ｎ＝１０）−Ｏ−ＴＢＤＰＳ）：
【化７９】
2018536017.tif 000090
【０３１５】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（７−１）：
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−１）（３．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８．０９ｍＬ、１．０Ｍ、８．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物７−１を無色の液体（１．３ｇ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４〜５．０７（ｍ，５Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．３６（ｍ，１２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）４８６．３
【０３１６】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（７−２）：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（７−１）（１．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−２）（３．３５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１６％の酢酸エチル）によって精製して、生成物７−２を淡黄色の液体（１．４ｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．５３〜７．３０（ｍ，１１Ｈ）、５．２５〜５．１１（ｍ，９Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．３７（ｍ，２４Ｈ）、１．３５〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）１０８４．６。
【０３１７】
工程３：化合物７−３（ＰＬＡ（ｎ＝１０）−Ｏ−ＴＢＤＰＳ）：
メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（７−２）（１．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物７−３を淡黄色の液体（０．９ｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．５３〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、５．２０〜５．１９（ｍ，７Ｈ）、４．９９〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．３７（ｍ，２４Ｈ）、１．２８〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）９９４．５
【０３１８】
スキーム８：化合物８−３（ＰＬＡ（ｎ＝１２）−Ｏ−ＴＢＤＰＳ）：
【化８０】
2018536017.tif 000091
【０３１９】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（８−１）：
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル５−１（６．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１１．５ｍＬ、１．０Ｍ、１１．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２２％の酢酸エチル）によって精製して、生成物８−１を無色の液体（１．７ｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．０７（ｍ，７Ｈ）、４．２６〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）、１．３４〜１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）５５８．１。
【０３２０】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（８−２）：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル５．２（２．８１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（８−１）（１．７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２ｇ、６．２９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％の酢酸エチル）によって精製して、生成物（８−２）を１．５ｇ（３９％）の淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．５９〜７．３２（ｍ，１１Ｈ）、５．２５〜５．１３（ｍ，１２Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ，３０Ｈ）、１．２６〜０．９８（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）１２２８．６。
【０３２１】
工程３：化合物８−３（ＰＬＡ（ｎ＝１２）−Ｏ−ＴＢＤＰＳ）：
メタノール（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（８−２）（１．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物８−３を１．１ｇ（８０％）の淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、５．７６（ｓ，４Ｈ）、５．２５〜５．１２（ｍ，８Ｈ）、１．５０〜１．３６（ｍ，２６Ｈ）、１．２８〜１．３０（ｍ，１０Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）１１３８．４。
【０３２２】
スキーム９：化合物９−３（ＰＬＡ（ｎ＝１４）−Ｏ−ＴＢＤＰＳ）：
【化８１】
2018536017.tif 000092
【０３２３】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（９−１）：
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（ｉ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（６−１）（６．０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１０．５ｍＬ、１．０Ｍ、１０．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６３ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２２％の酢酸エチル）によって精製して、生成物９−１を２．５ｇ（５８％）の無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．１２（ｍ，７Ｈ）、５．１６〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．３７（ｍ，１８Ｈ）、１．３１〜１．１３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）６３０．７
【０３２４】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（９−２）：
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（６−２）（４．６５ｇ、６．１２７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（９−１）（２．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．５６ｇ、８．１６８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％の酢酸エチル）によって精製して、生成物９−２を３．４ｇ（６１％）の淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５３〜７．３４（ｍ，１１Ｈ）、５．２５〜５．１１（ｍ，１４Ｈ）、４．９４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．３７（ｍ，３６Ｈ）、１．３５〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）１３７３．２
【０３２５】
工程３：化合物９−３（ＰＬＡ（ｎ＝１４）−Ｏ−ＴＢＤＰＳ）：
メタノール（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（９−２）（３．４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７０ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物９−３を２．５ｇ（８３％）の淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、５．２５〜５．０９（ｍ，１１Ｈ）、４．９３〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，３４Ｈ）、１．４６〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）１２８２．９。
【０３２６】
スキーム１０：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−４）：
【化８２】
2018536017.tif 000093
【０３２７】
工程１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（１０−１）：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（２−１）（１０ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．６７６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（７．８ｍＬ、８３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間撹拌し、得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１０−１を淡黄色の液体（９．０ｇ、９７％）として得た。
【０３２８】
工程２：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（１０−２）：
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（１０−１）（９．０ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌し、出発物質が消費された後に反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物（１０−２）を４．３５ｇ（８１％）の淡黄色の液体として得た。
【０３２９】
工程３：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−３）：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（１０−２）（４．３５ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（５．５ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８．３３ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６６ｍｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１０−３を４．６ｇ（５８％）の淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．２０〜５．１６（ｍ，４Ｈ）、５．１５〜５．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）３８４．２。
【０３３０】
工程４：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−４）：
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−３）（４．６ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９５ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌し、出発物質が消費された後に反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物（１０−４）を淡黄色の液体（２．５ｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１９（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝２４．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）２７５．１。
【０３３１】
スキーム１１：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（１１−４）：
【化８３】
2018536017.tif 000094
【０３３２】
工程１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル（１１−１）：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２．８ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１１−１を淡黄色の液体（７．３ｇ、７３％）として得た。
【０３３３】
工程２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１１−２）：
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル（１１−１）（７．３ｇ、２４．８２）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１１−２を淡黄色の液体（４．４ｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１３（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄｑ，Ｊ＝２０．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）２０３．１。
【０３３４】
工程３：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（１１−３）：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１１−２）（４．３ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（３．５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５．３ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１１−３を淡黄色の液体（２．２ｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．２４〜５．０８（ｍ，５Ｈ）、５．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．４０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）４５６．３。
【０３３５】
工程４：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（１１−４）：
メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（１１−３）（２．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１１−４を淡黄色の液体（１．１ｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄｑ，Ｊ＝３０．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５１〜１．３７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）３４７．１。
【０３３６】
スキーム１２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１２−２）：
【化８４】
2018536017.tif 000095
【０３３７】
工程１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル（１２−１）：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−４）（８．２ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（５．０ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７．５７ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２４２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１２−１を淡黄色の液体（６．２ｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．２５〜５．０９（ｍ，６Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５１〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）５２８．３。
【０３３８】
工程２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１２−２）：
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル（１２−１）（６．２ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１２−２を淡黄色の液体（４．４ｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１７（ｓ，１Ｈ）、５．２５〜５．１４（ｍ，３Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝２５．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）４３８．２。
【０３３９】
スキーム１３：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１３−２）：
【化８５】
2018536017.tif 000096
【０３４０】
工程１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸ベンジルエステル（１３−１）：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（１１−４）（１２．４ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（６．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９．０９ｇ、４７．６０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１３−１を淡黄色の液体（８．３ｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．２５〜５．１０（ｍ，７Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．５２〜１．３９（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）６００．２。
【０３４１】
工程２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１３−２）：
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸ベンジルエステル（１３−１）（８．３ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６５ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１３−２を淡黄色の液体（５．７ｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２０（ｓ，１Ｈ）、５．２６〜５．１４（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝２４．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５１〜１．３８（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）４９１．１。
【０３４２】
スキーム１４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（１４−２）：
【化８６】
2018536017.tif 000097
【０３４３】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル（１４−１）：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル２−１（５ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５５．５５ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１４．６ｍＬ、５５．５５ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１４−１を淡黄色の液体（８．２ｇ、７０％）として得た。
【０３４４】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（１４−２）：
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル１４−１（８．２ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１４−２を淡黄色の液体（４．９ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔｔ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５５〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１〜１．１３（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）３２７．１。
【０３４５】
スキーム１５：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１５−３）：
【化８７】
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【０３４６】
工程１：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１５−２）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸（１５−１）（０．３８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．５７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１５−２を淡黄色の液体（４５０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４２〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．２６〜５．０９（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）３９８．２。
【０３４７】
工程２：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１５−３）：
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１５−２）（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１５−３を淡黄色の液体（２９０ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄｄ，Ｊ＝３２．０，７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）２８９．０。
【０３４８】
スキーム１６：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１６−５）：
【化８８】
2018536017.tif 000099
【０３４９】
工程１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１６−２）：
ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中のオクタデカン酸（１６−１）（２３．４ｇ、８２．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（１６．０ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２４．２ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７７０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１６−２を淡黄色の液体（１８ｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１７〜５．１４（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１〜１．２２（ｍ，２６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）５３６．７。
【０３５０】
工程２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１６−３）：
メタノール（９０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１６−２）（１８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ、５０％ウェット）を、５００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌し、反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１６−３を無色の低融点固体（１２．５ｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１２（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｄｑ，Ｊ＝２５．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２３〜１．２０（ｍ，３０Ｈ）、０．８９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）４４６．７。
【０３５１】
工程３：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１６−４）：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１６−３）（１０．２ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（４．０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６．０６ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２８ｍｇ、３．１７４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１６−４を淡黄色の液体（６．１ｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．１９〜５．０４（ｍ，６Ｈ）、２．３１〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．２３〜１．２２（ｍ，２８Ｈ）、０．８９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）６８０．４。
【０３５２】
工程４：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１６−５）：
メタノール（４０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１６−４）（６．１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１６−５を無色の低融点固体（４．５ｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２（ｂｓ，１Ｈ）、５．１８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝２８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．２８（ｍ，１４Ｈ）、１．２８（ｍ，２８Ｈ）、０．８９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）５７１．５。
【０３５３】
スキーム１７：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１７−２）：
【化８９】
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【０３５４】
工程１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１７−１）：
ジクロロメタン（５５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１６−５）（１６．２ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（５．５ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８．３３ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１７−１を淡黄色の液体（１３．５ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．２５〜５．１３（ｍ，７Ｈ）、５．０１〜５．００（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３７（ｍ，２０Ｈ）、１．２５〜１．２３（ｍ，２８Ｈ）、０．８９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）８２４．９。
【０３５５】
工程２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１７−２）：
メタノール（８０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１７−１）（１３．５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ、５０％ウェット）を、２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１７−２を無色の低融点固体（９．８ｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．２５〜５．１３（ｍ，４Ｈ）、５．０６（ｄｑ，Ｊ＝２７．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝２７．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．３６（ｍ，１８Ｈ）、１．２６（ｍ，３０Ｈ）、０．８９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）７１５．７。
【０３５６】
スキーム１８：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１８−２）：
【化９０】
2018536017.tif 000101
【０３５７】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルオクタデカノエート（１８−１）：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１７−２）（４．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．０１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％の酢酸エチル）によって精製して、生成物１８−１を淡黄色の液体（３．５ｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．２５〜５．１３（ｍ，９Ｈ）、５．０１〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．３７（ｍ，２４Ｈ）、１．２６〜１．２２（ｍ，３０Ｈ）、０．８９〜０．７９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）９６９．０。
【０３５８】
工程２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１８−２）：
メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルオクタデカノエート（１８−１）（３．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ、５０％ウェット）を、１００ｍＬ容オートクレーブ容器に２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により、生成物１８−２を無色の低融点固体（２．５ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２（ｂｓ，１Ｈ）、５．２６〜５．１３（ｍ，６Ｈ）、５．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．３６（ｍ，２６Ｈ）、１．３２〜１．２３（ｍ，３０Ｈ）、０．８９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）８７９．０。
【０３５９】
実施例２．  ドルゾラミドモノ−プロドラッグの合成例
スキーム１９：（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド（１９−３）：
【化９１】
2018536017.tif 000102
【０３６０】
工程１：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝プロパンアミド（１９−２）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（１４−２）（１．０１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．７６３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物１９−２を淡黄色の固体（１．３ｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｂｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．４５〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、４．６４（ｂ  ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｑ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、３．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．０１（ｂｓ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）、１．２３〜１．０２（ｍ，８Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）６３３．５；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６３５．３。
【０３６１】
工程２：（２Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド（１９−３）：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−Ｎ−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝プロパンアミド（１９−２）（１．３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（３．０７ｍＬ、１．０Ｍ、３．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製して、生成物１９−３をオフホワイト色の固体（５１０ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ  １Ｈ）、３．９５〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（クインテット，１Ｈ）、２．７０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９７．１。
【０３６２】
スキーム２０：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２０−２）：
【化９２】
2018536017.tif 000103
【０３６３】
工程１：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２０−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド１９−１（０．８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸１−（１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−３）（１．０１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．７６３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物２０−１を淡黄色の固体（１．３ｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６〜７．４０（ｍ，１１Ｈ）、４．９〜４．７（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６〜３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ，２Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７７９．４。
【０３６４】
工程２：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２０−２）：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２０−１）（１．０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（２．５６ｍＬ、１．０Ｍ、２．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中４％のメタノール）によって精製して、生成物２０−２をオフホワイト色の固体（４００ｍｇ、５７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（クインテット，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，２Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，９Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４０．６。
【０３６５】
スキーム２１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２１−２）：
【化９３】
2018536017.tif 000104
【０３６６】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２１−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−２）（２．２７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．７９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物２１−１をオフホワイト色の固体（１．５ｇ、６５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４，４Ｈ）、７．５９〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、５．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８〜４．０（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｂｓ，１Ｈ）、３．２（ｂｓ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）、１．０２（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）８５１．４
【０３６７】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２１−２）：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２１−１）（１．８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（４．２３ｍＬ、１．０Ｍ、４．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中４％のメタノール）によって精製して、生成物２１−２をオフホワイト色の固体（１．０ｇ、７７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０〜５．１５（ｍ，２Ｈ）、４．７９（クインテット，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．４５−（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２０−（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，９Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１３．２。
【０３６８】
スキーム２２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２２−２）：
【化９４】
2018536017.tif 000105
【０３６９】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２２−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−２）（３．７８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．７９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物２２−１をオフホワイト色の固体（１．６ｇ、６３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８，４Ｈ）、７．５１〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、５．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｑ，（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ）、２．９〜２．７（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．１８（ｍ，１４Ｈ）、１．１７〜１．０２（ｍ，１２Ｈ）。
【０３７０】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２２−２）：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２２−１）（１．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（２．１ｍＬ、１．０Ｍ、２．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中４％のメタノール）によって精製して、生成物２２−２をオフホワイト色の固体（２００ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０〜５．０７（ｍ，３Ｈ）、４．８１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ，１Ｈ）、４．２１（クインテット，１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３〜２．９（ｍ，２Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．３６（ｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６８５．２。
【０３７１】
スキーム２３：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２３−２）：
【化９５】
2018536017.tif 000106
【０３７２】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２３−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．３５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（７−３）（１．４２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、生成物２３−１をオフホワイト色の固体（０．９ｇ、７２％）として得た。
【０３７３】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２３−２）：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２３−１）（１．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（１．１７ｍＬ、１．０Ｍ、１．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中３％のメタノール）によって精製して、生成物２３−２をオフホワイト色の固体（３５０ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４〜５．０５（ｍ，８Ｈ）、４．８０（ｑ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２１（クインテット，１Ｈ）、４．０〜３．９（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ，２７Ｈ）、１．３６（ｄ，３Ｈ）、１．３３〜１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １０４５．６。
【０３７４】
スキーム２４：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２４−２）：
【化９６】
2018536017.tif 000107
【０３７５】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２４−１）：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のドルゾラミド（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（８−３）（５．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のメタノール）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体（４．０ｇ、８４％）として得た。
【０３７６】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２４−２）：
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２４−１）（３．９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（４．０９ｍＬ、１．０Ｍ、４．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中２％のメタノール）によって精製して、生成物２４−２をオフホワイト色の固体（２．３ｇ、７０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４〜５．０７（ｍ，１０Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．６８〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２１（クインテット，１Ｈ）、４．０〜３．９（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，３０Ｈ）、１．３６（ｄ，３Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １１９０．０。
【０３７７】
スキーム２５：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２５−２）：
【化９７】
2018536017.tif 000108
【０３７８】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２５−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（９−３）（１．５８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のメタノール）によって精製して、生成物２５−１をオフホワイト色の固体（１．１ｇ、８４％）として得た。
【０３７９】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２５−２）：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（２５−１）（１．１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（１．０４ｍＬ、１．０Ｍ、１．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０６２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中２％のメタノール）によって精製して、生成物２５−２をオフホワイト色の固体（０．５ｇ、５３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．０７（ｍ，１２Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．６３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（クインテット，１Ｈ）、４．０〜３．９（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，３６Ｈ）、１．３６（ｄ，３Ｈ）、１．３４〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １３３３．８。
【０３８０】
スキーム２６：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２６−１）：
【化９８】
2018536017.tif 000109
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−４）（０．２３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１５９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物２６−１を淡黄色の固体（１００ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ，１Ｈ）、３．９０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５〜２．３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．５６〜１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８３．２。
【０３８１】
スキーム２７：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２７−１）：
【化９９】
2018536017.tif 000110
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（１１−４）（０．７２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物２７−１を淡黄色の固体（２５０ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ）、５．２１〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ）、４．６５〜４．５５（ｂｒ，１Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ．  １Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６５５．２。
【０３８２】
スキーム２８：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２８−１）：
【化１００】
2018536017.tif 000111
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１２−２）（０．８７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％のメタノール）によって精製して、生成物２８−１を淡黄色の固体（３９０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、５．１５〜５．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１３〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５３〜１．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．３４（ｄ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７２７．８。
【０３８３】
スキーム２９：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２９−１）：
【化１０１】
2018536017.tif 000112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．３ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１３−２）（０．６１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物２９−１をオフホワイト色の固体（１３０ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２１〜５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ）、４．８８（ｑ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ，１Ｈ）、３．７５〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ，１８Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７９９．４。
【０３８４】
スキーム３０：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルオクタデカノエート（３０−１）：
【化１０２】
2018536017.tif 000113
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．３ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１７−２）（０．７７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のメタノール）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体（１４０ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２３〜５．１５（ｍ，３Ｈ）、５．１４〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．６６〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．５５〜１．１５（ｍ，５４Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １０２３．９。
【０３８５】
スキーム３１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルオクタデカノエート（３１−１）：
【化１０３】
2018536017.tif 000114
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．３ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１８−２）（１．０７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％のメタノール）によって精製して、生成物３１−１をオフホワイト色の固体（３５０ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２５〜５．１４（ｍ，５Ｈ）、５．１４〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．６７〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、１．５５〜１．１５（ｍ，６０Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １１６８．４。
【０３８６】
実施例３．  ブリンゾラミドモノ−プロドラッグの合成例
スキーム３２：（２Ｓ）−Ｎ−｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド（３２−３）：
【化１０４】
2018536017.tif 000115
【０３８７】
工程１：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−Ｎ−｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝プロパンアミド（３２−２）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（１４−２）（１．７１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．９９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体（１．１ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，６Ｈ）、４．９（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｂｓ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｓ，１Ｈ）、１．７９（クインテット，２Ｈ）、１．３３〜１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６９４．４。
【０３８８】
工程２：（２Ｓ）−Ｎ−｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド（３２−３）：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−Ｎ−｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝プロパンアミド（３２−２）（１．１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（１．４３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製して、生成物３２−３をオフホワイト色の固体（０．４５ｇ、６２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３〜８．８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、４．９０〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（クインテット，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
スキーム３３：（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３３−２）：
【化１０５】
2018536017.tif 000116
【０３９０】
工程１：（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（３３−１）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物３３−１をオフホワイト色の固体（０．１５ｇ、６５％）として得た。
【０３９１】
工程２：（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３３−２）：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（３３−１）（１．０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（１．４３ｍＬ、１．０Ｍ、１．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製して、生成物３３−２をオフホワイト色の固体（４５０ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（クインテット，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（クインテット，２Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８２．２。
【０３９２】
スキーム３４：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３４−２）：
【化１０６】
2018536017.tif 000117
【０３９３】
工程１：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（３４−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル２−３（１．４７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％のメタノール）によって精製して、生成物３４−１をオフホワイト色の固体（１．３ｇ、７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０，４Ｈ）、７．５９〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、４．８１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、３．７６（ｂｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７９（クインテット，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３〜１．２７−（ｍ，９Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）８３８．４
【０３９４】
工程２：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３４−２）：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（３４−１）（１．０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（１．４３ｍＬ、１．０Ｍ、１．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製して、生成物３４−２をオフホワイト色の固体（４５０ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（クインテット，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１６〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（クインテット，２Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ）、１．３３〜１．２１−＼（ｍ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６００．３。
【０３９５】
スキーム３５：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３５−２）：
【化１０７】
2018536017.tif 000118
【０３９６】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（３５−１）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−２）（０．１７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％のメタノール）によって精製して、生成物３５−１をオフホワイト色の固体（１５０ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、５．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、，４．７７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（クインテット，２Ｈ）、１．４３〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．３０〜１．２４（ｍ，９Ｈ）、１．００（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）９０９．８
【０３９７】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３５−２）：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノエート（３５−１）（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（０．２７ｍＬ、１．０Ｍ、０．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製して、生成物３５−２をオフホワイト色の固体（１３０ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，１Ｈ）、５．１３〜５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、４．２０（クインテット，１Ｈ）、４．０５〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（クインテット，２Ｈ）、１．４３〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６７１．８。
【０３９８】
スキーム３６：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（３６−１）：
【化１０８】
2018536017.tif 000119
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−４）（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、生成物３６−１をオフホワイト色の固体（２５０ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、４．１１〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．８０（クインテット，２Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６４２．３。
【０３９９】
スキーム３７：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（３７−１）：
【化１０９】
2018536017.tif 000120
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（１１−４）（０．３５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％のメタノール）によって精製して、生成物３７−１をオフホワイト色の固体（１５０ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｂｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、５．０２〜５．２０（ｍ，３Ｈ）、４．９０〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．０１（ｍ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８２（クインテット，２Ｈ）、１．５１〜１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７１４．３。
【０４００】
スキーム３８：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（３８−１）：
【化１１０】
2018536017.tif 000121
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１２−２）（０．８７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％のメタノール）によって精製して、生成物３８−１をオフホワイト色の固体（２６０ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．９８（ｂｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、５．２２〜５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１３〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．９０〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜２．９６（ｍ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８３（クインテット，２Ｈ）、１．５１〜１．３９（ｍ，１２Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７８６．６。
【０４０１】
スキーム３９：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（３９−１）：
【化１１１】
2018536017.tif 000122
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸１３−２（０．５７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２６８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％のメタノール）によって精製して、生成物３９−１をオフホワイト色の固体（２２０ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、５．２４〜５．１６（ｍ，３Ｈ）、５．１３〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．９０〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜２．９７（ｍ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８３（クインテット，２Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，１５Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ８５８．４。
【０４０２】
スキーム４０：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロパノエート（４０−１）：
【化１１２】
2018536017.tif 000123
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１５−３）（０．２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中６％のメタノール）によって精製して、生成物４０−１をオフホワイト色の固体（１２５ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（クインテット，２Ｈ）、１．４５（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６５６．３。
【０４０３】
スキーム４１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルオクタデカノエート（４１−１）：
【化１１３】
2018536017.tif 000124
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１７−２）（０．９８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％のメタノール）によって精製して、生成物４１−１をオフホワイト色の固体（３５０ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｂｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．８４（ｂｓ，１Ｈ）、５．２４〜５．０１（ｍ，５Ｈ）、４．９０〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．８４（クインテット，２Ｈ）、１．５２〜１．３５（ｍ，１５Ｈ）、１．３５〜０．９８（ｍ，３６Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １０８３．３。
【０４０４】
スキーム４２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルオクタデカノエート（４２−１）：
【化１１４】
2018536017.tif 000125
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１８−２）（１．０１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％のメタノール）によって精製して、生成物４２−１をオフホワイト色の固体（２４５ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１（ｂｓ，２Ｈ）、７．８２（ｂｓ，１Ｈ）、５．２４〜５．１５（ｍ，５Ｈ）、５．１４〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８３〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜２．８５（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．８２（クインテット，２Ｈ）、１．５４〜１．３５（ｍ，２１Ｈ）、１．３４〜０．９５（ｍ，３６Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １２２７．４。
【０４０５】
実施例４．  ラタノプロストモノ−プロドラッグの合成例
スキーム４３：プロパン−２−イル（５Ｚ）−７−［３，５−ビス（｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝）−２−（３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］ヘプタ−５−エノエート（４３−２）：
【化１１５】
2018536017.tif 000126
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のラタノプロスト（４３−１）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−４）（０．２２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１５ｇ、０．０００８３ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で４８時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物４３−２を無色のワックス（１００ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．４０〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜４．９８（ｍ，９Ｈ）、４．９７〜４．７９（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，９Ｈ）、２．０４〜１．７２（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．３２（ｍ，３５Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １２０７．８，（Ｍ＋ＮＨ４）＋  １２２４．８。
【０４０６】
スキーム４４：プロパン−２−イル（５Ｚ）−７−｛３，５−ビス［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパンアミド］−２−｛３−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパンアミド］−５−フェニルペンチル｝シクロペンチル｝ヘプタ−５−エノエート（４４−１）：
【化１１６】
2018536017.tif 000127
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のラタノプロスト（４３−１）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（１１−４）（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１７６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２８時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物４４−１を無色のワックス（２００ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．３９〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜４．９８（ｍ，１２Ｈ）、４．９６〜４．７９（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，９Ｈ）、２．０５〜１．７２（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．３３（ｍ，４４Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４２３．７，（Ｍ＋ＮＨ４）＋  １４４０．８。
【０４０７】
スキーム４５：プロパン−２−イル（５Ｚ）−７−［３，５−ビス（｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝）−２−（３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］ヘプタ−５−エノエート（４５−１）：
【化１１７】
2018536017.tif 000128
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のラタノプロスト（４３−１）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１２−２）（０．４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で４８時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物４５−１を無色のワックス（２００ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．３７〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜５．００（ｍ，１５Ｈ）、４．９４〜４．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，９Ｈ）、２．０４〜１．７２（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．３３（ｍ，５３Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４）＋  １６５７．５。
【０４０８】
スキーム４６：プロパン−２−イル（５Ｚ）−７−［３，５−ビス（｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝）−２−（３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］ヘプタ−５−エノエート（４６−１）：
【化１１８】
2018536017.tif 000129
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のラタノプロスト（４３−１）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１３−２）（０．６８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で４８時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物４６−１を無色のワックス（１５０ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．３７〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜５．０１（ｍ，１８Ｈ）、４．９４〜４．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，９Ｈ）、２．０４〜１．７２（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．３４（ｍ，６２Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４）＋  １８７３．５。
【０４０９】
実施例５．  スニチニブモノ−プロドラッグの合成例
スキーム４７：３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパン酸（４７−３）：
【化１１９】
2018536017.tif 000130
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の５−［５−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（０．６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（０．１６６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で６時間撹拌した後、得られる反応混合物を濾過して、生成物４７−３を黄色の固体（５００ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．４５（ｍ，１０Ｈ）、２．４３，（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９６．４。
【０４１０】
スキーム４８：５−ヒドロキシスニチニブ（４８−３）：
【化１２０】
2018536017.tif 000131
エタノール（１２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４８−１）（３．３７ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）及び５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（４８−２）（６．０ｇ、２２．６１ｍｏｌ）の溶液にピペリジン（０．２ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間還流させた。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄して、生成物４８−３を橙色の固体（５．５ｇ、６１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｑ，２Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．４５，（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９７．３。
【０４１１】
スキーム４９：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノエート（４９−１）：
【化１２１】
2018536017.tif 000132
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１１−２）（０．３８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシスニチニブ（４８−１）（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃〜３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の濃縮後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物４９−１を橙色の固体（０．１３ｇ、２９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．４４，（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８３．４。
【０４１２】
スキーム５０：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノエート（５０−１）：
【化１２２】
2018536017.tif 000133
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１０−４）（０．５２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシスニチニブ（４８−３）（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃〜３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の濃縮後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物５０−１を橙色の固体（０．１５ｇ、３０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．４５，（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６５５．４。
【０４１３】
スキーム５１：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノエート（５１−１）：
【化１２３】
2018536017.tif 000134
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（１１−４）（０．６５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシスニチニブ（４８−３）（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃〜３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の濃縮後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物５１−１を橙色の固体（０．１３ｇ、２３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．４４，（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１−４１（ｍ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７２７．５。
【０４１４】
スキーム５２：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノエート（５２−１）：
【化１２４】
2018536017.tif 000135
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１２−２）（０．７９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシスニチニブ（４８−３）（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃〜３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の濃縮後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物５２−１を橙色の固体（０．２４ｇ、４０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０〜５．１７（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．２（ｍ，２Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．４４，（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２−４０（ｍ，１２Ｈ）、０．９８（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ７９９．６。
【０４１５】
（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（５３−２）：
【化１２５】
2018536017.tif 000136
【０４１６】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５３−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−ヒドロキシスニチニブ（４８−３）（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−３）（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３１０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のメタノール）によって精製して、生成物５３−１を橙色の固体（１９０ｍｇ、４４％）として得た。
【０４１７】
工程２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（５３−２）：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５３−１）（３．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ、５Ｖ）を０℃で添加した。室温で４８時間撹拌した後、得られる反応混合物を氷浴に浸し、トリメチルアミンで中和した。過剰な溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物５３−２を赤褐色の固体（０．７ｇ、３３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（クインテット，１Ｈ）、３．６０〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．４７，（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１３．４。
【０４１８】
スキーム５４：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（５４−２）：
【化１２６】
2018536017.tif 000137
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のエタクリン酸（５４−１）（０．０９８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５３−２）（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００３９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物５４−２を橙色の固体（６０ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２＆８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２〜５．１０（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６１（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．０９〜．０９７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ８９７．７及び８９９．７。
【０４１９】
実施例６．  ドルゾラミド−スニチニブビス−プロドラッグの合成例
スキーム５５：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（５５−４）：
【化１２７】
2018536017.tif 000138
【０４２０】
工程１：４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸（５５−１）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のコハク酸（０．９３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．２７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％のメタノール）によって精製して、淡黄色の液体（１．０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１９（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）２５１．０。
【０４２１】
工程２：コハク酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５５−２）：
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸（５５−１）（０．２６ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３０６ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシスニチニブ（４８−３）（０．２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（２００ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．２９（ｍ，６Ｈ）、６．９１〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２３〜５．０６（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４〜２．６１（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７３１．７。
【０４２２】
工程３：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（４−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（５５−３）：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（１０ｍＬ）中のコハク酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５５−２）（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で３０分間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、赤橙色の固体（１６０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．１〜３．３２（ｍ，６Ｈ）、２．９１〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，６Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６４１．６。
【０４２３】
工程４：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（５５−４）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、コハク酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５５−３）（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（５０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｑ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、３．９３〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６〜３．５（ｍ，２Ｈ）、２．９〜３．３（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）、１．３６〜１．００（ｍ，１２Ｈ）、０．８８〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ９４７．７。
【０４２４】
スキーム５６：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（５６−５）：
【化１２８】
2018536017.tif 000139
【０４２５】
工程１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（５６−１）：
テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−２）（６．５ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１７．３２ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０３ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製して、無色の液体（２．５ｇ、６７％）を得た。
【０４２６】
工程２：４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸（５６−２）：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のコハク酸（１．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２３．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．４ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（５６−１）（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のメタノール）によって精製して、無色の液体（２．１ｇ、６５％）を得た。
【０４２７】
工程３：１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルブタンジオエート（５６−３）：
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸（５６−２）（２．０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシルスニチニブ（４８−３）（１．２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で５時間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のメタノール）によって精製して、赤褐色の固体（１．６ｇ、６６％）を得た。
【０４２８】
工程４：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（４−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（５６−４）：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（３０ｍＬ）中の１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルブタンジオエート（５６−３）（１．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で３０分間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、１．０ｇ（７６％）の赤橙色の固体を得た。
【０４２９】
工程５：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（５６−５）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドルゾラミド（０．２ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、コハク酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（０．５１４ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１６９ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（８０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１６〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．９４（ｍ，６Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４６，（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．３４〜１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｔ，６Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １０１９．５。ＭＳ（−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  １０１７．８。
【０４３０】
スキーム５７：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（５７−３）：
【化１２９】
2018536017.tif 000140
【０４３１】
工程１：Ｎ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５７−１）：
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のコハク酸モノ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチル｝エステル（５６−２）（２．４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）及び５−アミノスニチニブ（４７−１）（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３０分間撹拌し、得られる反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のメタノール）によって精製して、赤褐色の固体（２．１ｇ、６９％）を得た。
【０４３２】
工程２：Ｎ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸（Ｓ）−１［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５７−２）：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５７−１）（１．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で３０分間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、赤橙色の固体（０．９ｇ、６９％）を得た。
【０４３３】
工程３：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（５７−３）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．１５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、Ｎ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸（Ｓ）−１［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５７−２）（０．３８５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１２７ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（１１０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｂｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、５．１３〜５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．８５（ｍ，６Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．４５，（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，６Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １０１８．７及び（Ｍ＋２Ｈ）＋＋  ５１０．０。
【０４３４】
スキーム５８：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（５８−５）：
【化１３０】
2018536017.tif 000141
【０４３５】
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５８−１）：
テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−１）（１１．０ｇ、０．０１７３ｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２５．６ｍＬ、１．０Ｍ、０．０２５９ｍｏｌ）及び酢酸（１．５ｍＬ、０．０２５９ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を無色の液体（５．５ｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３〜５．０７（ｍ，５Ｈ）、４．２６〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，９Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）４１４．０
【０４３６】
工程２：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（５８−２）：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のコハク酸（１．７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．３３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５８−１）（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のメタノール）によって精製して、無色の液体（２．５ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．２４〜５．１６（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｑ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、２．６７〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．３３（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４＋）５１４．６
【０４３７】
工程３：コハク酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５８−３）：
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のコハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（１．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシルスニチニブ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、赤褐色の固体（１．５ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．２９（ｍ，６Ｈ）、６．９２〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜５．０８（ｍ，６Ｈ）、３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，６Ｈ）、２．９１〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５０〜１．３７（ｍ，１２Ｈ）、１．２６〜１．２１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）８７５．７。
【０４３８】
工程４：コハク酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５８−４）：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（２０ｍＬ）中のコハク酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５８−３）（１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で３０分間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、赤橙色の固体（０．８ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．８（ｓ，１Ｈ）、１０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜５．０９（ｍ，４Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，６Ｈ）、２．９８〜２．６  ４Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，１２Ｈ）、１．２５〜１．１９（６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７８５．９。
【０４３９】
工程５：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（５８−５）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドルゾラミド（１９−１）（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、コハク酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５８−４）（０．８５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（３５０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．２１〜５．０４（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜２．９５（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４６，（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．３４（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，６Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １０９１．６。
【０４４０】
実施例７．  ブリンゾラミド−スニチニブビス−プロドラッグの合成例
スキーム５９：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（５９−１）：
【化１３１】
2018536017.tif 000142
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びコハク酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５６−４）（０．４８ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１４９ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（１５０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１５〜５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．０５（ｍ，６Ｈ）、２．８６〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（クインテット，２Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，６Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １０７８．６及び（Ｍ＋２Ｈ）＋＋  ５３９．９。
【０４４１】
スキーム６０：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルブタンジオエート（６０−１）：
【化１３２】
2018536017.tif 000143
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（３２−１）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びコハク酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル（５８−４）（０．５６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌し、得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（２８０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｂｓ，１Ｈ）、６．８９〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１９〜５．０３（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８〜３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．０６（ｍ，６Ｈ）、２．８６〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．７９（クインテット，２Ｈ）、１．５０〜１．４３（ｍ，９Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，６Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １１５１．２。
【０４４２】
スキーム６１：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル５−｛エチル［（４Ｒ）−６−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパンアミド］スルホニル｝−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−４−イル］カルバモイル｝ペンタノエート（６１−２）及び（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルヘキサンジオエート（６１−３）：
【化１３３】
2018536017.tif 000144
【０４４３】
工程１：ヘキサン二酸モノ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝エステル（６１−１）：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のヘキサン二酸（０．３６８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシスニチニブ（４８−３）（０．１ｇ、２．５２ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％のメタノール）によって精製して、橙色の固体（５００ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６７（ｓ，１Ｈ）、１２．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，６Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２５．３。
【０４４４】
工程２：（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル５−｛エチル［（４Ｒ）−６−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパンアミド］スルホニル｝−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−４−イル］カルバモイル｝ペンタノエート（６１−２）及び（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル１−（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イルヘキサンジオエート（６１−３）：
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のヘキサン二酸モノ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝エステル（６１−１）（０．２７２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ６−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３４−２）（０．２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌し、得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、化合物６１−２（３５ｍｇ）及び化合物６１−３（３５ｍｇ）（１８％）を得た。
６１−２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９〜６．８（ｍ，２Ｈ）、５．４（ｂｓ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，１Ｈ）、４．７７（ｑ，１Ｈ）、４．１９（クインテット，１Ｈ）、３．８４〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．２５（ｍ，ｎＨ）、２．６〜２．４（ｍ，１２Ｈ）、１．８２（クインテット，２Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ）、１．２０〜１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．００〜０．９２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １１０６．８。
６１−３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．３〜８．９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｂｓ，１Ｈ）、６．８９〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１１〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．１（ｍ，１２Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．８１（クインテット，２Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，６Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  １１０６．７。
【０４４５】
実施例８．  式Ｉ及び式ＩＩの化合物への一般的な合成経路
スキーム６２：
【化１３４】
2018536017.tif 000145
スキーム６２：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジンから調製することができる。工程１では、プロスタグランジン（６２−１）のヒドロキシル基を当該技術分野で既知のようにアシル化して、保護種（６２−２）を得る。工程２では、保護種（６２−２）を当該技術分野で既知のように活性化求電子体（６２−３）へと変換し、続いて工程３において適切に置換されたアルコールと反応させて、エステル（６２−４）を得る。これは典型的な実施形態では式Ｉの化合物を得るために疎水性である。工程１においてヒドロキシル基がＬ２上に存在する場合、これをアシル化する。
【０４４６】
スキーム６３：
【化１３５】
2018536017.tif 000146
2018536017.tif 000147
スキーム６３：
本発明の化合物は様々な異なる置換基を用いて、例えばプロスタグランジンから調製することができる。工程１では、プロスタグランジン（６２−１）のヒドロキシル基を当該技術分野で既知のように直交保護して、保護種（６３−１）を得る。工程２では、保護種（６３−１）を当該技術分野で既知のように活性化求電子体（６３−２）へと変換し、続いて工程３において適切に置換されたアルコールと反応させて、エステル（６３−３）を得る。工程４では、プロスタグランジンを選択的に脱保護して、選択的保護種（６３−４又は６３−７）を得る。工程５では、プロスタグランジン（６３−４又は６３−７）を適切に置換された塩化アシルに曝露して、エステル（６３−５又は６３−８）を得る。工程６では、プロスタグランジン（６３−５又は６３−８）を更に脱保護して、塩化アシル及びアルコール官能基の選択に応じて式Ｉ（６３−６）又は式ＩＩ（６３−７）のいずれかの化合物を得る。
【０４４７】
実施例９．  式Ｉ及び式ＩＩの化合物への代表的な合成経路
スキーム６４：
【化１３６】
2018536017.tif 000148
スキーム６４：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジンから調製することができる。工程１では、プロスタグランジン（６４−１）のヒドロキシル基を当該技術分野で既知のように塩化シリルで保護して、保護種（６４−２）を得る。工程２では、適切に置換されたカルボン酸（６４−２）を当該技術分野で既知のように塩化チオニルに曝露して、塩化アシル（６４−３）を得る。工程３では、適切に置換された塩化アシル（６４−３）をアルコールに曝露して、エステル（６４−４）を得る。これは典型的な実施形態では疎水性である。工程４では、適切に置換されたシリルエーテル（６４−５）を脱保護して、ヒドロキシル種（６４−５）を得る。工程５では、適切に置換されたアルコール（６５−５）を当該技術分野で既知のようにアシル化して、式Ｉの化合物（６４−６）を得る。
【０４４８】
スキーム６５：
【化１３７】
2018536017.tif 000149
スキーム６５：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジンから調製することができる。工程１では、プロスタグランジン（６５−１）のヒドロキシル基を当該技術分野で既知のように塩化シリルで保護して、保護種（６５−２）を得る。工程２では、適切に置換されたカルボン酸（６５−２）を当該技術分野で既知のように塩化チオニルに曝露して、塩化アシル（６５−３）を得る。工程３では、適切に置換された塩化アシル（６５−３）をアルコールに曝露して、エステル（６５−４）を得る。工程４では、立体障害の少ない（less hindered）シリルエーテル（６５−４）をRoushにより開示されるように脱保護して、部分的に保護されたプロスタグランジン（６５−５）を得る。工程５では、適切に置換されたアルコール（６５−５）を塩化アシルに曝露して、エステル（６５−６）を得る。これは典型的な実施形態では疎水性である。工程６では、残存シリルエーテル（６５−６）を当該技術分野で既知のように脱保護して、式１の化合物（６５−７）を得る。
【０４４９】
スキーム６６：
【化１３８】
2018536017.tif 000150
2018536017.tif 000151
スキーム６６：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジンから調製することができる。工程１では、プロスタグランジン（６５−１）のヒドロキシル基を当該技術分野で既知のように塩化シリルで保護して、保護種（６５−２）を得る。工程２では、適切に置換されたカルボン酸（６５−２）を当該技術分野で既知のように塩化チオニルに曝露して、塩化アシル（６５−３）を得る。工程３では、適切に置換された塩化アシル（６５−３）をアルコールに曝露して、エステル（６５−４）を得る。工程４では、立体障害の少ないシリルエーテルをRoushにより開示されるように脱保護して、部分的に保護されたプロスタグランジン（６５−５）を得る。工程５では、適切に置換されたアルコールを嵩高い塩化シリルに曝露して、直交保護種（６６−１）を得る。工程６では、最も嵩の低いシリルエーテルをBoschelliにより開示されるように脱保護して、部分的に保護されたプロスタグランジン（６６−２）を得る。工程７では、適切に置換されたアルコールを塩化アシルに曝露して、エステル（６６−３又は６６−５）を得る。これは典型的な実施形態では疎水性である。工程８では、残存シリルエーテルを当該技術分野で既知のように脱保護して、式Ｉ（６６−４）又は式ＩＩ（６６−６）の化合物を得る。
【０４５０】
実施例１０．  式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの化合物への一般的な合成経路
スキーム６７：
【化１３９】
2018536017.tif 000152
スキーム６７：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の前駆体から調製することができる。工程１では、ＣＡＩ前駆体（６７−１、６７−４、６７−７）を当該技術分野で既知のように保護して、保護種（６７−２、６７−５、６７−８）を得る。工程２では、保護種を当該技術分野で既知のようにハロゲン化することで、式ＩＩＩ（６７−６）、式ＩＶ（６７−３）、式Ｖ（６７−８）及び式ＶＩ（６７−８）の化合物への更なる官能基化が可能となる。
【０４５１】
スキーム６８：
【化１４０】
2018536017.tif 000153
スキーム６８：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の前駆体から調製することができる。工程１では、ＣＡＩ前駆体（６７−３）をジスルフィド種（６８−１）へと直接変換する。代替的には、工程２において保護種を初めにスルフィド（６８−２）へと変換し、次いで工程３においてジスルフィド種（６８−１）へと酸化することで、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物への更なる官能基化が可能となる。
【０４５２】
スキーム６９：
【化１４１】
2018536017.tif 000154
スキーム６９：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の前駆体から調製することができる。工程１では、ＣＡＩ前駆体（６８−１）をスルフィニル種（６９−１）へと直接変換する。工程２では、スルフィニル種をアルジミン又はケタミン（６９−２）のいずれかへと変換する。これは典型的な実施形態では疎水性である。工程３では、スルフィニルアルジミン又はケチミンをスルホニルアルジミン又はケタミン（６９−３）へと変換する。工程４では、スルホニルアルジミン又はケチミンを脱保護して、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物（６９−４）を得る。
【０４５３】
スキーム７０：
【化１４２】
2018536017.tif 000155
スキーム７０：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）から調製することができる。工程１では、ＣＡＩ前駆体（７０−１）を当該技術分野で既知のように保護して、保護種（７０−２）を得る。工程２では、スルホニル種をアルジミン又はケチミン（６９−３）のいずれかへと変換する。これは典型的な実施形態では疎水性である。工程３では、スルホニルアルジミン又はケチミンを当該技術分野で既知のように脱保護して、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物（６９−４）を得る。
【０４５４】
実施例１１．  式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの化合物への代表的な合成経路
スキーム７１：
【化１４３】
2018536017.tif 000156
スキーム７１：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の前駆体から調製することができる。工程１では、適切に置換されたＣＡＩ前駆体（６７−１、６７−４、６７−７）を当該技術分野で既知のように保護して、カルバメート保護種（７１−１、７１−３）を得る。工程２では、適切に置換されたＣＡＩ前駆体を当該技術分野で既知のように臭素に曝露して、アリールブロミド（７１−２、７１−４、７１−５）を得る。
【０４５５】
スキーム７２：
【化１４４】
2018536017.tif 000157
スキーム７２：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の前駆体から調製することができる。工程１では、適切に置換されたＣＡＩ前駆体（７１−２）を、Soleiman及び共同研究者により開示される方法を用いてジスルフィド種（７２−１）へと直接変換する。代替的には、工程２において保護種（７１−２）を初めにスルフィド（７２−２）へと変換し、次いで工程３においてGholamiにより開示される方法を用いてジスルフィド種（７２−１）へと酸化することで、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの化合物への更なる官能基化が可能となる。
【０４５６】
スキーム７３：
【化１４５】
2018536017.tif 000158
2018536017.tif 000159
スキーム７３：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の前駆体から調製することができる。工程１では、適切に置換されたＣＡＩ前駆体（７２−１）をアルコール及びＮ−ブロモスクシンイミドに曝露して、スルフィニル種（７３−１）を得る。工程２では、適切に置換されたスルフィニル種を当該技術分野で既知のようにスルホンアミド（７３−２）へと変換する。工程３では、適切に置換されたスルホンアミド（７３−２、７３−８、７３−１１、７３−１４）をアルデヒド又はケトンに曝露して、アルジミン（７３−３Ａ、７３−３Ｂ、７３−９）又はケタミン（７３−１２、７３−１５、７３−１７）をそれぞれ得る。これは典型的な実施形態では疎水性である。工程４では、スルホニルアルジミン又はケチミンを当該技術分野で既知のように脱保護して、式ＩＩＩ（７３−１３）、式ＩＶ（７３−４Ａ及び７３−４Ｂ）、式Ｖ又は式ＶＩの化合物を得る。工程５では、適切に置換された不飽和脂肪酸エステル（７３−５）を当該技術分野で既知のように保護して、ポリ−クロロエステル（７３−６）を得る。工程６では、適切に置換されたエステルを当該技術分野で既知のようにＬＡＨで還元して、アルデヒド（６７−７）を得る。工程７では、適切に置換されたスルホニルアルジミン（７３−９）を当該技術分野で既知のように脱保護して、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの不飽和スルホニルアルジミン（７３−１０）を得ることができる。
【０４５７】
スキーム７４：
【化１４６】
2018536017.tif 000160
2018536017.tif 000161
スキーム７４：
本発明の化合物は、例えば様々な炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）から調製することができる。工程１では、適切に置換されたＣＡＩ前駆体（７４−１、７４−５）を当該技術分野で既知のように保護して、カルバメート種（７４−２、７４−６、７４−１６）を得る。工程２では、スルホニル種を当該技術分野で既知のようにアルデヒドに曝露して、アルジミン前駆体（７４−３、７４−７、７４−１０、７４−１２、７４−１４、７４−１６）を得る。これは典型的な実施形態では疎水性である。工程３では、脱スルフィン化（de-sulfination）により式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの保護化合物（７４−４、７４−８、７４−１１、７４−１３、７４−１５、７４−１７）であるアルジミンを得る。
【０４５８】
実施例１２．  式ＶＩＩの化合物への一般的な合成経路
スキーム７５：
【化１４７】
2018536017.tif 000162
スキーム７５：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤から調製することができる。工程１では、プロスタグランジン（６２−１）のヒドロキシル基を当該技術分野で既知のように保護して、保護種（６３−１）を得る。工程２では、保護種（６３−１）を当該技術分野で既知のように活性化求電子体（６３−２）へと変換し、続いて工程３において適切に置換された求核試薬と反応させて、直接又はリンカーを介して間接的に炭酸脱水酵素阻害剤に付着したエステル又はアミド（７５−１）を得る。工程４では、炭酸脱水酵素阻害剤に共有結合したプロスタグランジンを脱保護して、式ＶＩＩの化合物（７５−２）を得る。
【０４５９】
実施例１３．  式ＶＩＩの化合物への代表的な合成経路
スキーム７６：
【化１４８】
2018536017.tif 000163
スキーム７６：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤から調製することができる。工程１では、適切に置換されたプロスタグランジン（７６−１、７６−３）を塩化シリルに曝露して、完全に保護されたシリルエーテル種（７６−２、７６−４）を得る。工程２では、適切に置換されたプロスタグランジンを当該技術分野で既知のように塩化チオニルに曝露して、塩化アシル（７６−３、７６−５、７６−７）を得る。工程３では、適切に置換された塩化アシルをアミン（７６−６）又はアルコール（７６−４）のいずれかに曝露して、アミド又はエステルをそれぞれ得る。これをスキーム７７において使用して、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０４６０】
スキーム７７：
【化１４９】
2018536017.tif 000164
2018536017.tif 000165
スキーム７７：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤から調製することができる。工程１では、先に調製された塩化アシル（７６−５、７７−３、７６−７、７７−８）を炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）（７４−１）に曝露して、ＣＡＩ種に共役したプロスタグランジン（７７−１、７７−４、７７−６、７７−９）を得る。工程２では、適切に置換された共役種を当該技術分野で既知のように脱保護して、式ＶＩＩの化合物（７７−２、７７−５、７７−７、７７−１０）を得る。
【０４６１】
スキーム７８：
【化１５０】
2018536017.tif 000166
スキーム７８：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤から調製することができる。工程１では、適切に置換されたプロスタグランジン（７６−１）を塩化アシルに曝露して、完全に保護されたエステル種（７８−１）を得る。工程２では、適切に置換されたプロスタグランジンを当該技術分野で既知のように塩化チオニルに曝露して、塩化アシル（７８−２）を得る。工程３では、適切に置換された塩化アシルをアミン又はアルコールのいずれかに曝露して、保護アルデヒドが付着したアミド又はエステル（７８−３）をそれぞれ得る。工程４では、適切に置換されたアセタールを当該技術分野で既知のように酸に曝露して、アルデヒド（７８−４）を得る。これをスキーム７９において使用して、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０４６２】
スキーム７９：
【化１５１】
2018536017.tif 000167
スキーム７９：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤から調製することができる。工程１では、先に調製されたアルデヒド（７６−４）を炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）（７４−１）に曝露して、ＣＡＩ種に共役したプロスタグランジン（７９−１）を得る。工程２では、適切に置換された共役種を当該技術分野で既知のように脱スルフィン化して、式ＶＩＩの化合物（７９−２）を得る。
【０４６３】
スキーム８０：
【化１５２】
2018536017.tif 000168
スキーム８０：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）から調製することができる。工程１では、適切に置換されたＣＡＩ（７４−１、７４−５）をプロスタグランジンの塩化アシル（７６−３）に曝露して、アミド（８０−１、８０−３）を得る。工程２では、適切に置換されたアミドを脱保護して、式ＶＩＩの化合物（８０−２、８０−４）を得る。
【０４６４】
実施例１４．  式ＶＩＩＩの化合物への一般的な合成経路
スキーム８１
【化１５３】
2018536017.tif 000169
スキーム８１：
本発明の化合物は、例えばスニチニブ誘導体及びプロスタグランジン又は炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）のいずれかから調製することができる。工程１では、市販のスニチニブ前駆体（８１−１）を当該技術分野で既知のようにスニチニブ誘導体（８１−２）へと変換する。工程２では、合成ハンドル（８１−２）をアルデヒド（ＣＡＩと共役する）又はフェノール（プロスタグランジンと共役する）（８１−３）のいずれかへと変換する。工程３では、２つの化合物を当該技術分野で既知のように共有結合させて、式ＶＩＩＩの化合物（８１−４）を得る。
【０４６５】
実施例１５．  式ＶＩＩＩの化合物への代表的な合成経路
スキーム８２：
【化１５４】
2018536017.tif 000170
スキーム８２：
本発明の化合物は、例えば炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）及びスニチニブ誘導体から調製することができる。工程１では、適切に置換されたカルボン酸（８２−１）をＤＭＳと錯体形成したボランに曝露して、アルコール（８２−２）を得る。工程２では、適切に置換されたアルコール（８２−２）を当該技術分野で既知のように酸化して、アルデヒド（８２−３）を得る。工程３では、適切に置換されたアルデヒド（８２−３）をエチレングリコールに曝露して、環状アセタール（８２−４）を得る。工程４では、適切に置換された複素環（８２−４）を当該技術分野で既知のようにアルデヒド（８２−５）に曝露して、コンジュゲートしたアルケン（８２−６）を得る。工程５では、適切に置換されたアセタール（８２−６）を当該技術分野で既知のように酸で脱保護して、アルデヒド（８２−７）を得る。工程６では、適切に置換されたスニチニブ誘導体（８２−７）をＣＡＩ（７４−２）に曝露して、共役種（８２−８）を得る。工程７では、適切に置換された種を当該技術分野で既知のように脱スルフィン化して、アルジミン（８２−９）を得る。工程８では、適切に置換されたカルバメート（８２−９）を当該技術分野で既知のように脱保護して、式ＶＩＩＩの化合物（８２−１０）を得る。
【０４６６】
スキーム８３：
【化１５５】
2018536017.tif 000171
スキーム８３：
本発明の化合物は、例えばプロスタグランジン及びスニチニブ誘導体から調製することができる。工程１では、適切に置換されたフェノール（８３−１）を当該技術分野で既知のように塩化シリルに曝露して、シリルエーテル（８３−２）を得る。工程２では、適切に置換された複素環（８２−２）を当該技術分野で既知のようにアルデヒド（８２−５）に曝露して、コンジュゲートしたアルケン（８３−３）を得る。工程３では、適切に置換されたシリルエーテル（８３−３）を当該技術分野で既知のように脱保護して、フェノール（８３−４）を得る。工程４では、適切に置換されたスニチニブ誘導体（８３−４）をプロスタグランジンの塩化アシル（７６−３）に曝露して、共役種（８３−５）を得る。これを脱保護すると式ＶＩＩＩの化合物（８３−６）となる。
【０４６７】
実施例１６．  式ＩＸの化合物への代表的な合成経路
スキーム８４：
【化１５６】
2018536017.tif 000172
スキーム８４：
本発明の化合物は、例えばクリゾチニブの誘導体から調製することができる。工程１では、適切に保護されたピペリジン（８４−１）を酸性条件に曝露してＢｏｃ基を除去し、アミン（８４−２）を得る。工程２では、適切に置換されたピペリジン（８４−２）を当該技術分野で既知のようにアシル化して、アミド（８４−３）を得る。工程３では、適切に置換されたハロ−ピラゾール（８４−３）を当該技術分野で既知のようにビス−ボロン酸エステル（８４−４）に曝露して、ボロン酸エステル（８４−５）を得る。工程４では、適切に置換されたボロン酸エステル（８４−５）を、触媒パラジウムを用いてアリールブロミド（８４−６）と共役させ、クリゾチニブの保護誘導体（８４−７）を得る。これをＢｏｃ−脱保護して、式ＩＸの化合物（８４−８）を得る。
【０４６８】
実施例１７．  式Ｘの化合物への代表的な合成経路
スキーム８５：
【化１５７】
2018536017.tif 000173
スキーム８５：
本発明の化合物は、例えばＫＷ−２４４９の誘導体から調製することができる。工程１では、適切に単保護されたピペラジン（８５−１）を当該技術分野で既知のようにアシル化して、アミド（８５−２）を得る。工程２では、適切に置換されたピペラジン（８５−２）を酸性条件に曝露してＢｏｃ基を除去し、アミン（８５−３）を得る。工程３では、適切に置換されたアミン（８５−３）を当該技術分野で既知のようにアリールカルボン酸（８５−４）に共役させて、式Ｘの化合物（８５−５）を得る。
【０４６９】
実施例１８．  式ＸＩの化合物への代表的な合成経路
スキーム８６：
【化１５８】
2018536017.tif 000174
スキーム８６：
本発明の化合物は、例えば様々なピペリジノ系ＤＬＫ阻害剤から調製することができる。工程１では、ボロン酸エステル（８６−１）を文献中に記載されるように触媒パラジウムの存在下でヨウ化アリール（８６−２）に共役させて、複素環（８６−３）を得る。工程２では、適切に置換された塩化アリール（８６−３）を当該技術分野で既知のように求核条件に曝露して、官能化塩化アリール（８６−５）を得る。工程３では、適切に置換された塩化アリール（８６−５）を再び当該技術分野で既知のように求核条件に曝露して、錯体種（８６−７）を得る。工程４では、適切に置換されたピペリジノ二重結合をパラジウム触媒で還元して、保護ピペリジン種（８６−８）を得る。工程５では、適切に置換されたピペリジン種（８６−８）を酸性条件に曝露してＢｏｃ基を除去し、アミン（８６−９）を得る。工程６では、適切に置換されたアミン（８６−９）を当該技術分野で既知のように様々な塩化アシルでアシル化して、式ＸＩの化合物（８６−１０）を得る。
【０４７０】
実施例１９．  式ＸＩＩの化合物への代表的な合成経路
スキーム８７
【化１５９】
2018536017.tif 000175
スキーム８７：
本発明の化合物は、例えばトザセルチブの誘導体から調製することができる。工程１では、適切に単保護されたピペラジン（８５−１）を当該技術分野で既知のようにアシル化して、アミド（８５−２）を得る。工程２では、適切に置換されたピペラジン（８５−２）を酸性条件に曝露してＢｏｃ基を除去し、アミン（８５−３）を得る。工程３では、適切に置換されたアミン（８５−３）を当該技術分野で既知のように塩化アリール（８７−１）に曝露して、式ＸＩＩの化合物（８７−２）を得る。
【０４７１】
実施例２０．  式Ｉの化合物の非限定的な例
【化１６０】
2018536017.tif 000176
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【０４７２】
実施例２１．  式ＩＩの化合物の非限定的な例
【化１６１】
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2018536017.tif 000181
【０４７３】
実施例２２．  式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの化合物の非限定的な例
【化１６２】
2018536017.tif 000182
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【０４７４】
実施例２３．  式ＶＩＩの化合物の非限定的な例
【化１６３】
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【０４７５】
実施例２４．  式ＶＩＩ’の化合物の非限定的な例
【化１６４】
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【０４７６】
実施例２５．  式ＶＩＩＩの化合物の非限定的な例
【化１６５】
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【０４７７】
実施例２６．  式ＩＸの化合物の非限定的な例
【化１６６】
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【０４７８】
実施例２７．  式Ｘの化合物の非限定的な例
【化１６７】
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【０４７９】
実施例２８．  式ＸＩの化合物の非限定的な例
【化１６８】
2018536017.tif 000199
【０４８０】
実施例２９．  式ＸＩＩの化合物の非限定的な例
【化１６９】
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【０４８１】
実施例３０．  式ＸＩＶの化合物の非限定的な例
【化１７０】
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【０４８２】
実施例３１．  式ＸＶの化合物の非限定的な例
【化１７１】
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2018536017.tif 000207
【０４８３】
実施例３２．  式ＸＶＩの化合物の非限定的な例
【化１７２】
2018536017.tif 000208
【０４８４】
実施例３３．  式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例
【化１７３】
2018536017.tif 000209
2018536017.tif 000210
【０４８５】
実施例３４．  炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）を含有する化合物の分析法開発
最大吸収波長の決定
ブリンゾラミド及びドルゾラミド、並びにそれらのポリ乳酸（ＰＬＡ）共有結合コンジュゲートの溶液を、メタノール中１００μｇ／ｍＬの濃度で個別に調製した。サンプルを２００ｎｍ〜８００ｎｍの波長範囲でＧｅｎｅｓｙｓ  １０５  ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Thermo Scientific）を用いてスキャンした。それぞれの吸収スペクトルから、２５４ｎｍをブリンゾラミド、ドルゾラミド及びそれらのＰＬＡコンジュゲートの検出波長として選択した。
【０４８６】
ブリンゾラミド、ドルゾラミド及びそれらのＰＬＡコンジュゲートのＨＰＬＣ法
逆相高速液体クロマトグラフィー法を、ブリンゾラミド又はドルゾラミド及び様々なＰＬＡとのそれらのコンジュゲートの同時決定のために開発した。クロマトグラフィー分離の成功は、ダイオードアレイ及び多波長検出器を備えるAgilentの１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣを使用し、ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ８カラム（５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を固定相として用いて達成された。移動相は４分間にわたる５％→９５％のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）勾配、続いて５分〜５．５分の９５％から５％へのＭｅＣＮ濃度の第２の急速勾配変化からなるものとした（表１）。流速は１．０ｍＬ／分とし、検出波長は２５４ｎｍとした。注入量は１０μＬとした。分析は２５℃で行った。水及びＭｅＣＮの両方に０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ＦＡ）を含有させた。保持時間を表２に示す。個々のクロマトグラムの重ね合わせから、方法は親化合物、並びに異なる数の乳酸（ＬＡ）単位及び官能性末端基を有するＰＬＡコンジュゲート化合物のクロマトグラフィー分離について適切な分解能をもたらす。
【０４８７】
【表１】
2018536017.tif 000211
【０４８８】
【表２】
2018536017.tif 000212
【０４８９】
実施例３５．  ラタノプロストを含有する化合物の分析法開発
最大吸収波長の決定
ラタノプロスト及びラタノプロスト−アセチルＰＬＡコンジュゲートを、ＤＭＳＯ中に１００μｇ／ｍＬの濃度で溶解した。サンプルを２００ｎｍ〜８００ｎｍの波長範囲でＧｅｎｅｓｙｓ  １０５  ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Thermo Scientific）を用いてスキャンした。それぞれの吸収スペクトルから、２１０ｎｍを検出波長として選択した。
【０４９０】
ラタノプロスト及びＰＬＡコンジュゲートラタノプロストのＨＰＬＣ法
ラタノプロスト親化合物及びそのＰＬＡコンジュゲート誘導体のクロマトグラフィー分離は、ダイオードアレイ及び多波長検出器を備えるAgilentの１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣを使用し、ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ８カラム（５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を固定相として用いて達成された。勾配分離法は表３に概説する。分析は５０μＬの注入量、１．２ｍＬ／分の流速及び２１０ｎｍの検出波長、２５℃で行った。ラタノプロスト及びＰＬＡコンジュゲート化合物の保持時間は表４に示す。
【０４９１】
【表３】
2018536017.tif 000213
【０４９２】
【表４】
2018536017.tif 000214
【０４９３】
実施例３６．  薬物溶解度の決定
各試験のために、およそ５ｍｇ〜１０ｍｇを１０ｍＬ容ガラスバイアルに移した。水性又は有機溶媒を各バイアルに添加し、５０ｍｇ／ｍＬの全体濃度を達成した。２分〜３分間激しくボルテックスし、超音波洗浄器内で５分間超音波処理した後、非溶解薬物を１２００ｒｐｍで５分間遠沈してペレットを生成した。薬物含量分析のために上清を回収し、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアルへと濾過した。標準検量線に対して比較することによって薬物濃度を決定した。
【０４９４】
ブリンゾラミド、ドルゾラミド又はラタノプロストを含有する化合物の溶解度
水性及び有機溶媒中での薬物溶解度は、該薬物がマイクロ粒子内にカプセル化される可能性及びカプセル化された後のその放出動態に関する情報を与えることができる。ここで、粒子カプセル化に適している可能性がある化合物をより良好に予測及び選択するために薬物溶解度を評価した。表５に実証されるように、ブリンゾラミドは低い水溶解度（１ｍｇ／ｍＬ未満）を示すが、ＤＭＳＯへの溶解度は高く（５０ｍｇ／ｍＬ超）、一方でドルゾラミドは高い水溶解度及び低い有機溶解度を特徴とする。興味深いことに、スルホンアミド窒素へのアミド連結を介した短いＰＬＡ（ｎ＝２〜４）の付加による化学修飾は、それぞれブリンゾラミドの水溶解度を１ｍｇ／ｍＬ未満から５０ｍｇ／ｍＬ超へと顕著に増大した。しかしながら、末端ラクテートをアセチル化し、ＬＡ反復単位の数が３を超える場合、ブリンゾラミドコンジュゲートの水溶解度は低いままである（１ｍｇ／ｍＬ未満）。ドルゾラミドの化学修飾は、ＬＡ単位の数が３を超えるか又は末端単位をアセチル化した場合にのみドルゾラミドの有機溶解度を顕著に高めた。ドルゾラミドの水溶解度は、ＰＬＡ（ｎ＞３）にコンジュゲートし、アセチル基でキャップした場合に５０ｍｇ／ｍＬ超から１ｍｇ／ｍＬ未満まで顕著に減少した。
【０４９５】
ブリンゾラミドと同様に、ラタノプロストは非常に低い水溶解度及び高い有機溶解度を示した。ＰＬＡのコンジュゲーション及び末端ラクテート単位のアセチル化は、その水溶解度を顕著に変更しなかったが、その有機溶解度を５０ｍｇ／ｍＬ超から２５ｍｇ／ｍＬ未満まで減少させた。
【０４９６】
全てのスニチニブとの二官能性コンジュゲートは、それぞれ低い水溶解度及び高い有機溶解度（水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ未満及びＤＭＳＯ中で５０ｍｇ／ｍＬ超）を示した。
【０４９７】
【表５】
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2018536017.tif 000216
【０４９８】
実施例３７．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性
ブリンゾラミドＮＣＥのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性
ブリンゾラミド及びブリンゾラミド−ＰＬＡ  ＮＣＥを、初めに１０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を含有するＰＢＳ（ｐＨ７）中に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。生理的条件及び加速分解条件をそれぞれシミュレートするために、サンプルを３７℃又は５０℃でインキュベートした。様々な時点で１００μＬの溶液を回収し、ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で１０倍希釈し、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。
【０４９９】
図１に示されるように、ブリンゾラミドは生理的条件及び加速条件で１４日間のインキュベーション期間にわたって比較的安定したままであった。同様に、プロドラッグブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）は、３７℃で高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を示し、第一級化合物の９８％超が１４日目に残存していた（図２）。ＰＬＡ鎖の長さの増大は、ＰＬＡモノマーの喪失による第一級化合物の分解速度の増大をもたらした。図３に示されるように、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）中のＬＡ１とＬＡ２との間の連結は比較的安定しているが、時間と共に分解され、１４日間のインキュベーション期間後に第一級化合物のおよそ５３％が残存した。図４にブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）の分解プロファイルを示す。ｎ＝１アミド結合が高度に安定しているため、親化合物への最小の分解が１９日間のインキュベーションの終了時に検出された。興味深いことに、ＬＡ反復単位の数が４に増大すると、ＬＡ単位が対で加水分解する傾向が明らかに見てとれた。図５に示されるように、第一級化合物は急速にラクテート単位を対で喪失し、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）を生成する。３７℃で僅か１日のインキュベーション後に、第一級化合物（ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）（３５−２））のおよそ９３％がブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）（３３−２）まで分解した。
【０５００】
図６に示されるように、アセチル基による末端ヒドロキシルのキャッピングは、第一級化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を非キャップ誘導体と比べて高める。７日目に第一級ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）のおよそ２．７％が残存し、比較すると、ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝３）（３６−１）のおよそ１５．４％が７日目に残存していた。加えて、ブチル基によるアセチル末端基の置換は化合物の安定性の顕著な増大をもたらした。図７に示されるように、第一級ブリンゾラミド−ｔ−ブチルＰＬＡ（ｎ＝３）（４０−１）の分解動態は、そのアセチル化対応物（３６−１）又は非キャップ対応物（３４−２）よりも顕著に遅かった。図８、図９及び図１０により、ラクテート単位が対で切断されるという考えが強められる。
【０５０１】
要約すると、加水分解動態はブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（３２−３）で最も遅く、ｔ−ブチル及びＯ−アセチル末端誘導体がそれに続き、−ＯＨ末端誘導体が最速の分解速度を示す。５０℃〜６０℃のインキュベーション下では分解速度が急速に増大したが、分解動態の同様の傾向が観察された。例えば、加水分解がラクテートの対で生じる傾向、並びにｔ−ブチル及びＯ−アセチルキャップ化合物によって生じる非キャップ化合物と比べた安定性の向上は、依然として加速条件下で顕著であった（データは示さない）。
【０５０２】
ドルゾラミドＮＣＥのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性
ドルゾラミド及びＰＬＡコンジュゲートＮＣＥのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を、ブリンゾラミド及びその誘導体について上記したものと同じ方法を用いて評価した。ブリンゾラミドと同様に、ドルゾラミドは高度に安定していることが見出され、３７℃及び６０℃で最大１４日間にわたって最小の分解が見られた（図１１）。ドルゾラミドＮＣＥの分解動態は、ブリンゾラミドＮＣＥを用いて観察されたものと同等であった。ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）（１９−３）が最も安定しており、Ｏ−アセチル誘導体がそれに続き、−ＯＨを有する非キャップ誘導体が最も安定していなかった。同様に、ＬＡ単位が対で加水分解されることが明らかであった（図１２、図１３、図１４、図１５及び図１６）。加速条件（５０℃）下では分解速度は急速に増大したが、分解動態の傾向は３７℃での分解動態と同じままであった（データは示さない）。
【０５０３】
ラタノプロストＮＣＥのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性
ラタノプロスト及びラタノプロスト−ＰＬＡコンジュゲートを２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの添加により可溶化し、続いてＰＢＳ（ｐＨ７．０）中に１ｍｇ／ｍＬの濃度まで懸濁した。サンプルを３７℃でインキュベートし、様々な時点でアリコートを回収し、ＭｅＣＮ：水（１：１）で１０倍希釈し、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。
【０５０４】
ブリンゾラミド及びドルゾラミドと同様に、プロスタグランジンアゴニストは１４日間のインキュベーション期間を通して良好な安定性を示した。ラタノプロストのプロドラッグはラクテート単位を対で喪失する同じ優先傾向を示した。
【０５０５】
二官能性コンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性
ブリンゾラミド又はドルゾラミドとスニチニブとの二官能性コンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を、２５４ｎｍでの炭酸脱水酵素阻害剤に対応するシグナルの存在又は非存在の分析により評価した。簡潔に述べると、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（６０−１）又はドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（５８−５）を、初めに２０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を含むＰＢＳ溶液（ｐＨ７．０）中に溶解し、３７℃又は６０℃で１４日間インキュベートした。様々な時点で１００ｕＬの溶液を回収し、ＭｅＣＮ：水（１：１）で１０倍希釈し、０．２μｍシリンジフィルターに通して濾過し、２５４ｎｍの検出波長においてＨＰＬＣで分析した。
【０５０６】
３７℃及び６０℃でのブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（６０−１）の分解動態を、図２３Ａ及び図２３Ｂにそれぞれ提示する。１日目に第一級ビコンジュゲートは急速に加水分解し、１つ〜３つのラクテート単位を有するブリンゾラミド−ＰＬＡの生成をもたらした。１日のインキュベーション後にＰＬＡ（ｎ＝４）シグナルは８３％から１５．７％まで減少した。３７℃でブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）の生成及び分解は実験過程にわたって比較的変化のないままであったが、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）及びブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）の量は時間と共に増大した。対照的に、昇温下ではブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）への分解速度は生理的温度での場合よりも顕著に速かった。同様の分解動態をドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（５８−５）について観察することができ、第一級ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）分解のシグナルは１日後に急速に減少する。しかしながら、ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（６０−１）ビコンジュゲートとは対照的に、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）−スクシネート−５−ヒドロキシ−スニチニブ（５８−５）の主要加水分解部位は最初及び２番目のラクテート単位の間にあり、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）の急速な生成が生じた。
【０５０７】
実施例３８．  炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）のコンジュゲートの生物活性
房水の生成は、非色素毛様体上皮に豊富に見られる炭酸脱水酵素アイソエンザイムＩＩによる重炭酸イオンの産生に依存する。炭酸脱水酵素（ＣＡ）は二酸化炭素から炭酸への可逆的水和を触媒し、これが続いて解離してプロトン及び重炭酸アニオンを形成する。重炭酸イオンの増大は、Ｎａ＋調節を介して間接的に流体輸送動力学に影響を及ぼす。炭酸脱水酵素阻害剤は炭酸脱水酵素活性を能動的に阻止し、これにより重炭酸イオンの産生が低減することで流体輸送が減少して、眼内圧の低下がもたらされる。
【０５０８】
ブリンゾラミド−ＰＬＡ及びドルゾラミド−ＰＬＡの単官能性コンジュゲート及び二官能性コンジュゲートを、それらの炭酸脱水酵素阻害能についてスクリーニングした。炭酸脱水酵素ＩＩの触媒活性を、４−ニトロフェニルアセテートをアセテート及びニトロフェノレートへと加水分解させる比色法により評定した。ニトロフェノレートはイオン化して鮮黄色のアニオンを生成し、これは３５０ｎｍ〜４００ｎｍでのその吸光度を測定することによって容易に検出される。簡潔に述べると、１４０μＬのアッセイ溶液（ＨＥＰＥＳ及びトリス緩衝溶液（２０ｍＭ、ｐＨ７））をエッペンドルフチューブに分注し、精製ウシ赤血球炭酸脱水酵素ＩＩ（２０μＬ、精製水中０．１ｍｇ／ｍＬ）をバイアルに添加した。続いて、ＤＭＳＯ中に溶解した２０μＬの試験化合物（０．０１ｎＭ〜１０００ｎＭ）を反応バイアルに添加し、酵素により１５分間平衡化した。アセタゾラミドを陽性対照として添加し、１００％ＤＭＳＯを陰性対照として添加した。２０μＬの４−ニトロフェニルアセテート（エタノール中０．７ｍＭ）の添加により反応を開始した。吸光度を、Ｇｅｎｅｓｙｓ  １０５  ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Thermo Scientific）を用いて４００ｎｍで１５分間測定した（本アッセイにおいてＤＭＳＯはＣＡ活性又は特異性のレベルを妨げなかった）。アッセイは三連で行い、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて正規化データを分析し、４パラメーター非線形Ｓ字状用量応答モデルに当てはめ、ＩＣ５０値を得た。
【０５０９】
親化合物は最も高い炭酸脱水酵素活性の阻害を示した。ＬＡ単位の長さの増大は、生物活性の低減をもたらした（表６）。加えて、アセチル基によるＰＬＡの末端基のキャッピングは、化合物の生物活性を顕著に変更しなかった。ブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝３）（３４−２）対ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝３）（３６−１）のＩＣ５０は、それぞれ２１．５±１１．２対２０．７±９．５４であった。しかしながら、試験した全ての化合物がナノモル範囲において比較的高い生物活性を維持した。スニチニブとのブリンゾラミド−ＰＬＡ又はドルゾラミド−ＰＬＡのビコンジュゲート（６０−１、５８−５、５７−３及び５６−５）は、おそらくはＣＡＩにコンジュゲートしたスニチニブ及びＰＬＡの立体障害のために最低の阻害活性を示した。
【０５１０】
【表６】
2018536017.tif 000217
【０５１１】
実施例３９．  ポリマーマイクロ粒子中のコンジュゲートのカプセル化
材料
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ、７５：２５の乳酸対グリコール酸比、４Ａ、Evonik）
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ、５０：５０の乳酸対グリコール酸比）−ポリ（エチレングリコール）５０００
ポリビニルアルコール（Ｍｒ  約２５Ｋ、８８％加水分解、Polysciences）
Ｄ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）１０００スクシネート（Sigma Aldrich）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）
細胞培養グレード超純水
他の全ての化学物質はＡ．Ｃ．Ｓ．試薬グレード（VWR）であった
【０５１２】
マイクロ粒子の調製
ブリンゾラミド又はドルゾラミド−ＰＬＡのプロドラッグを含有するマイクロ粒子を、水中油型溶媒蒸発マイクロカプセル化法を用いて配合した。ポリマーを初めに、溶解薬物を添加した水不混和性有機溶媒に溶解した。簡潔に述べると、２８０ｍｇのＰＬＧＡ（ＬＡ：ＧＡ＝７５：２５、４Ａ）及び２．８ｍｇのＰＬＧＡ５０／５０−ＰＥＧ５ｋを２ｍＬの塩化メチレンに溶解した。ＣＡＩ（４５ｍｇ）を激しくボルテックスし、超音波洗浄器内で超音波処理することで１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ポリマー溶液に添加した。水相は、乳化を安定化する界面活性剤として１％ＰＶＡ又はＤ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）１０００スクシネートを含む２００ｍＬのＰＢＳからなるものとした。水相を、SilversonのＬ５Ａ−Ｍ卓上型ミキサーを用いて５０００ｒｐｍで混合した。分散相を水相に迅速に添加し、５０００ｒｐｍで１分間混合して、水中油型エマルションを生成し、材料を小滴として分散させた。有機溶液を氷浴内で絶えず撹拌しながら２５℃又は４℃、５００ｒｐｍで２時間蒸発させた。粒子懸濁液を３０分間沈降させた後、溶液をデカントし、残存粒子を回収し、蒸留脱イオン水に懸濁し、１０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により水を用いて３回洗浄して、任意の残留溶媒を除去した。ペレットを回収し、一晩凍結乾燥した。
【０５１３】
粒径分析
粒径及びサイズ分布を、１００μｍ径の開口を有するBeckman CoulterのＭｕｌｔｓｉｚｅｒ  ＩＶを用い、少なくとも５００００カウントのサンプルサイズに基づいて決定した。粒径は体積加重平均直径として表す。簡潔に述べると、２ｍｇ〜５ｍｇの粒子を１ｍＬの再蒸留水に懸濁し、１００ｍＬのＩＳＯＴＯＮ  ＩＩ溶液が入ったビーカーに添加した。測定値は粒子のコインシデンス（coincidence）が６％〜１０％に達した時点で得た。表７に各試験化合物について生成したマイクロ粒子のサイズ及びサイズ分布を概説する。粒径はポリマー濃度、混合速度、混合時間、分散相／水相比等を含む多数の変数に左右され得る。粒子は、配合パラメーターに応じておよそ１８μｍ〜２８μｍの範囲の体積加重平均直径で配合した。
【０５１４】
【表７】
2018536017.tif 000218
【０５１５】
薬物担持
薬物担持（ＤＬ）％を決定するために、１０ｍｇの粒子をガラスシンチレーションバイアルに量り取り、１０ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）で溶解した。溶液を０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、薬物含量を標準検量線に対して参照されるＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した。薬物担持の結果を表８に提示する。興味深いことに、水相中に１％ＰＶＡを用いて２５℃で生成した全ての粒子がカプセル化される薬物に関わらず低い薬物担持を示したが（１．０％未満のＤＬ）、表８中の結果から担持が末端ラクテート上の官能基の存在によって影響を受けることが示唆される。アセチル化試験化合物の担持は、末端ラクテート単位でキャップしていないヒドロキシルよりもおよそ５倍高かった（ブリンゾラミド及びドルゾラミドについてそれぞれ０．１４％対１．００％及び０．２２％対０．９８％）。
【０５１６】
担持は、粒子の固化速度及び乳化プロセス中に使用する界面活性剤にも依存する。乳化を安定化するためにＤ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）１０００スクシネートを用いて４℃で粒子を調製することで、薬物担持の顕著な向上がもたらされた。例えば、ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）のＤＬ％は、Ｄ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）１０００スクシネートを界面活性剤として用いて４℃で粒子を配合した場合の７．３９％と比較して、１％ＰＶＡを界面活性剤として用いて室温で粒子を配合した場合は０．７３％であった。加えて、ポリマー濃度の増大もＤＬ％の僅かな増大をもたらした。ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）含量は、ポリマー濃度を１４０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬへと増大した場合にそれぞれ７．３９％から８．８９％へと増大した。
【０５１７】
【表８】
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【０５１８】
粒子形態
粒子形態を、株式会社ニコンのＥｃｌｉｐｓｅ  ＴＳ−１００光学顕微鏡を用いて評定した。簡潔に述べると、３ｍｇ〜５ｍｇの粒子を１ｍＬの水に懸濁した。１０ｕＬ容量の粒子懸濁液をスライドガラス上に移し、直接撮像した。概して、粒子は球形の形態であることが見出された（図２５Ａ、図２５Ｂ、図２５Ｃ及び図２５Ｄ）。
【０５１９】
薬物放出
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出動態を、ＰＢＳ及び１％Ｔｗｅｅｎ  ２０（ｐＨ７．４）の放出媒体中で評価した。簡潔に述べると、１０ｍｇの粒子をガラスシンチレーションバイアルに移し、４ｍＬの放出媒体を添加して粒子を懸濁した。サンプルは二連で調製した。粒子を静かにボルテックスすることで混合し、オービタルシェーカー上において１５０ｒｐｍ、３７℃でインキュベートした。様々な時点で３ｍＬの放出媒体を回収し、薬物含量について分析し、３ｍＬの新たな媒体を添加して、回収したサンプルを置き換えた。回収した放出サンプルを凍結し、薬物含量の分析まで−８０℃で保管した。回収したサンプルを０．２μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。
【０５２０】
図２６にブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）をカプセル化する粒子の累積放出プロファイルを示す。両方の配合物の累積放出プロファイルは、比較的低いバースト放出を示した（それぞれ３時間の時点で０．６２％及び０．２０％の放出）。１３日目に、１４０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で配合した粒子（ＤＬ％＝７．３９）による放出プロファイルは比較的線形であったが、全放出率はより高いポリマー濃度で調製した粒子よりも僅かに高かった（２００ｍｇ／ｍＬ、ＤＬ％＝８．８９）。１３日目に、およそ２１％〜２３％の薬物が粒子から放出された。ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）の放出速度は、その高い疎水性及び薬物とポリマーマトリックスとの間の疎水性相互作用に起因し得る。より高いＬＡ：ＧＡ比のポリマー又はＰＬＡを選択することによるポリマーの疎水性の増大は、放出速度を更に減少させ得る。
【０５２１】
ドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）及びラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図２７に示す。ドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）の放出動態はラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）よりも顕著に速い。ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）の１．６７％と比較して、およそ６．８６％のドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）が６日後に放出された。これはＣＡＩとラタノプロストとの間の疎水性の違いに起因し得る。バースト放出も、ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）よりドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）で顕著に高かった。３時間の時点で、ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−１）の０．１５％と比較して、およそ１．１７％のドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（２８−１）が放出された。本明細書に記載のマイクロ粒子組成物は、眼内圧の上昇の管理のための１つ以上のプロドラッグを長期間にわたって担持及び放出する能力を示した。
【０５２２】
実施例４０．  式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ及びＸＶＩＩの化合物の非限定的な例
表９に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ及びＸＶＩＩの例示的な化合物を特徴データと共に示す。
【０５２３】
【表９】
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【０５２４】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2018536017.tif 000292
【図２】
2018536017.tif 000293
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018536017.tif 000298
【図８】
2018536017.tif 000299
【図９】
2018536017.tif 000300
【図１０】
2018536017.tif 000301
【図１１】
2018536017.tif 000302
【図１２】
2018536017.tif 000303
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2018536017.tif 000311
【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
2018536017.tif 000315
【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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