(57)【要約】  本明細書に記述される特定の実施形態は、連続グルコース・モニタリングのための光センサ、システム及び方法に関する。いくつかの実施形態において、層状光センサを作製する方法を開示する。この光センサは、最終的なセンサを形成するために複数のシートを重ね合わせることにより形成されることが可能である。いくつかの実施形態において、センサ先端部は、酸素導管、酵素層、及び検知層を備える。いくつかの実施形態において、センサは、酸素検知ポリマーのような、標的材料へ光を指向、及び標的材料から光を指向するように構成される複数の導波管を含む。またシステムは、光センサ送信器システムを貼付する接着システムのために開示される。またセンサ・インサータ・システムのための方法及びシステムを開示する。インサータは、ランセット先端部の第一表面に貼付される凸状特徴を有するランセット先端部を含むことが可能である。【選択図】図２０−１
2018535189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液であって、ＵＶ硬化するとハイドロゲルを形成するように構成され、前記ヘモグロビン−アルブミンナノゲルがヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を含み、前記ヘモグロビン及びアルブミンはジイミンリンカーと相互接続され、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はチオリンケージを介してポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）にカップリングされ、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧベースのリンカーを介してナノゲル基質に官能化される、ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項２】
前記ナノゲルの、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子、及びＰＥＧベースのリンカーは、以下により表現され、
【化１】
2018535189.tif 000046
ａは１〜１０の間の整数である、
請求項１に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３】
前記ナノゲルの、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子、及びＰＥＧベースのリンカーは、以下により表現され、
【化２】
2018535189.tif 000047
ｃは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、及び−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−からなる群から選択され、ｐは１〜１０の範囲の整数であり、
ｄは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜１０の範囲の整数であり、
ｎは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ２は−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、  
請求項１または請求項２に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項４】
前記ヘモグロビン−アルブミンナノゲルは、
【化３】
2018535189.tif 000048
を含み、
ｅは１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ２は−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、  
請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項５】
前記ＵＶ硬化性ヘモグロビンナノ粒子溶液は、ジアクリレートモノマーをさらに含む、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。  
【請求項６】
前記ジアクリレートモノマーは、以下の化学式により表現され、
【化４】
2018535189.tif 000049
ｅは１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ２は−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、
請求項５に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項７】
Ｒ２は、−ＣＨ３であり、ｅは、１である、請求項６に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項８】
前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビンナノ粒子溶液の粘度は、約１０００ｃＰ未満である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項９】
前記溶液は、６０Ｎ未満の圧力を使用する２０ｇ針を通過する能力を特徴とする、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項１０】
ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液を作製する方法であって、
ジアルデヒドとのインキュベーションによりヘモグロビンをアルブミンに共有結合し、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子をチオール化剤によりチオール化し、
マレイミドポリ（エチレングリコール）−メタクリレート（ＰＥＧ−ＭＡ）を使用して前記チオール化されたヘモグロビン−アルブミンナノ粒子をコンジュゲートし、
前記ＰＥＧ化されたヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を第一ジアクリレート架橋剤により架橋し、前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液を形成する、
ことを備える、方法。
【請求項１１】
ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子の架橋は、低温で、低酸素濃度、約７．０から約８．０の間のｐＨで、及び少なくとも約２４時間、実行される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第二架橋剤を前記架橋されたナノゲル溶液へ加えることをさらに備える、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
架橋されたヘモグロビンベースの材料を作製する方法であって、ＵＶ光へ請求項１０から請求項１２のいずれか１項に記載の前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビンナノゲル溶液を露出することを備える、方法。
【請求項１４】
ＵＶ光へ請求項１０から請求項９のいずれか１項に記載の前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビン−アルブミンナノゲル溶液を露出することにより調製される、架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項１５】
架橋されたヘモグロビンベースの材料であって、
ハイドロゲル基質、及び
ジイミンリンカーにより少なくとも１つのヘモグロビン分子に共有結合されるアルブミン分子を含むヘモグロビン−アルブミンナノ粒子、
を備え、
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧ化され、
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧベースのリンカーを介して前記ハイドロゲル基質に官能化される、
架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項１６】
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子及びＰＥＧベースのリンカーは、以下の構造により表現され、
【化５】
2018535189.tif 000050
ａは１〜１０の間の整数である、
請求項１５に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項１７】
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、以下の構造により表現され、
【化６】
2018535189.tif 000051
ｃは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、及び−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−からなる群から選択され、ｐは１〜１０の範囲の整数であり、
ｄは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜１０の範囲の整数であり、
ｎは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ２は−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、
請求項１５または請求項１６に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項１８】
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、少なくとも約１：１のヘモグロビン対アルブミン比を有する、請求項１５から請求項１７のいずれか１項に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項１９】
前記ハイドロゲル基質は、
【化７】
2018535189.tif 000052
を備え、
ｅは１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ２は−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、
請求項１５から請求項１８のいずれか１項に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項２０】
前記ハイドロゲル基質は、
【化８】
2018535189.tif 000053
を備える、請求項１５から請求項１９に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項２１】
前記架橋されたヘモグロビンベースの材料は、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の全物質濃度で少なくとも約１ＧＰａの貯蔵弾性率を有する、請求項１５から請求項２０のいずれか１項に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項２２】
前記架橋されたヘモグロビンベースの材料は、少なくとも約９９％の含水率を有する、請求項１５から請求項２１のいずれか１項に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項２３】
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、前記架橋されたヘモグロビンベースの材料の乾燥重量の少なくとも約５％を有する、請求項１５から請求項２２のいずれか１項に記載の架橋されたヘモグロビンベースの材料。
【請求項２４】
ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液を作製する方法であって、
アルブミン及びジアルデヒドとグルコースオキシダーゼのインキュベーションによりグルコースオキシダーゼをアルブミンに共有結合し、グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子をチオール化剤によりチオール化し、チオール化されたグルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記チオール化されたグルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子をポリ（エチレングリコール）メタクリレートにコンジュゲートし、ＰＥＧ化されたグルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子を形成し、
ジアルデヒドとのインキュベーションによりヘモグロビンをアルブミンへ共有結合し、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子をチオール化剤によりチオール化し、
前記チオール化されたヘモグロビン−アルブミンナノ粒子をポリ（エチレングリコール）メタクリレートへコンジュゲートし、ＰＥＧ化されたグルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記ＰＥＧ化されたグルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子、及び第一ジアクリレートを混合し、プレナノゲル溶液を形成し、
前記プレナノゲル溶液を架橋し、架橋された酵素ナノゲルを形成し、
前記架橋された酵素ナノゲルを溶液に加え、前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液を形成する、
ことを備える、方法。
【請求項２５】
アルブミン及びジアルデヒドとカタラーゼのインキュベーションによりカタラーゼをアルブミンへ共有結合し、カタラーゼ−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記カタラーゼ−アルブミンナノ粒子をチオール化剤によりチオール化し、チオール化されたカタラーゼ−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記チオール化されたカタラーゼ−アルブミンナノ粒子をポリ（エチレングリコール）メタクリレートへコンジュゲートし、ＰＥＧ化されたカタラーゼ−アルブミンナノ粒子を形成し、
前記ＰＥＧ化されたカタラーゼ−アルブミンナノ粒子を前記プレナノゲル溶液内に混合する、
ことをさらに備える、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶液は、第二ジアクリレートを含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
架橋されたヘモグロビンベースの材料を作製する方法であって、ＵＶ光へ請求項２６に記載の前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ヘモグロビンナノ粒子溶液を露出することを備える、方法。
【請求項２８】
ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素ナノゲル溶液を作製する方法であって、
低温、低酸素濃度、約７．０〜８．０の間のｐＨで、少なくとも約２４時間、グルタルアルデヒド（ｇｌｕｔｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ）とのインキュベーションによりＧＯｘ及びＣＡＴをアルブミンに複合化し、酵素ナノ粒子を形成し、
スルフヒドリル基を前記ナノ粒子に加え、チオール化された酵素ナノ粒子を形成し、
前記チオール化された酵素ナノ粒子をポリ（エチレングリコール）−メタクリレート（ＰＥＧ−ＭＡ）によりコンジュゲートし、ＰＥＧ化された酵素ナノ粒子を形成し、
前記ＰＥＧ化された酵素ナノ粒子をメタクリレートハイドロゲルモノマーにより架橋し、前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素ナノゲル溶液を形成する、
ことを備える、方法。
【請求項２９】
ＵＶ硬化時にハイドロゲルを形成するように構成される、ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液であって、前記酵素−アルブミンナノゲルが、
【化９】
2018535189.tif 000054
を含有する、ナノゲル基質であって、  
ｅは１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ２は−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択されるナノゲル基質と、
ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子であって、前記ヘモグロビン及びアルブミンはジイミンリンカーと相互接合され、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はチオ−リンケージを介してポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）にカップリングされ、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧベースのリンカーを介して前記ナノゲル基質に官能化される、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子と、
グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子であって、前記グルコースオキシダーゼ及びアルブミンはジイミンリンカーと相互接合され、前記グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子はチオ−リンケージを介してポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）にカップリングされ、前記グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子はＰＥＧベースのリンカーを介して前記ナノゲル基質に官能化される、グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子、
を含む、ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３０】
カタラーゼ−アルブミンナノ粒子をさらに備え、カタラーゼ及びアルブミンはジイミンリンカーを介して相互接合され、前記カタラーゼ−アルブミンナノ粒子はチオ−リンケージを介してポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）にカップリングされ、前記カタラーゼ−アルブミンナノ粒子はＰＥＧベースのリンカーを介して前記ナノゲル基質に官能化される、請求項２９に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３１】
ｒは、４からの範囲の整数であり、Ｒ１は、Ｈである、請求項２９または請求項３０に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３２】
前記ナノゲル基質は、
【化１０】
2018535189.tif 000055
をさらに含有し、
ｔは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ７は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、
請求項２９から請求項３１のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。  
【請求項３３】
前記ナノゲル基質は、
【化１１】
2018535189.tif 000056
をさらに含有し、
ｌは、１〜１０の範囲の整数である、
請求項２９から請求項３２のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３４】
前記ナノゲル基質は、
【化１２】
2018535189.tif 000057
を含有し、
ｎは、１〜１０００の範囲の整数である、
請求項２９から請求項３３のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。  
【請求項３５】
前記ナノゲル基質は、
【化１３】
2018535189.tif 000058
を含有する、請求項２９から請求項３３のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３６】
前記ナノゲル基質は、
【化１４】
2018535189.tif 000059
を含有し、
ｎは、１〜１０００の範囲の整数である、
請求項２９から請求項３３のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３７】
前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液は、ジアクリレートモノマーをさらに含む、請求項２９から請求項３６のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３８】
前記ジアクリレートモノマーは、以下の化学式により表現され、
【化１５】
2018535189.tif 000060
ｋは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ６は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、
請求項３７に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項３９】
Ｒ６は、−ＣＨ３であり、ｒは、１である、請求項３８に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項４０】
前記ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液の粘度は、約１０００ｃＰ未満である、請求項２９から請求項３９のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。
【請求項４１】
前記溶液は、６０Ｎ未満の圧力を使用して２０ｇ針を通過する能力を特徴とする、請求項２９から請求項４０のいずれか１項に記載のディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液。  
【請求項４２】
架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料であって、
ハイドロゲル基質と、
ジイミン−ベースのリンカーを介して少なくとも１つの酵素に共有結合されるアルブミン分子を含む酵素−官能化されたアルブミンナノ粒子であって、前記酵素−アルブミンナノ粒子はＰＥＧ化され、前記酵素−アルブミンナノ粒子はハイドロゲル基質に官能化される、酵素−官能化されたアルブミンナノ粒子と、
ジイミンリンカーを介して少なくとも１つのヘモグロビン分子に共有結合されるアルブミン分子を含むヘモグロビン−アルブミンナノ粒子であって、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧ化され、前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧベースのリンカーを介して前記ハイドロゲル基質に官能化される、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子、
を含有する、
架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項４３】
前記ジアミン−リンカーは、つぎの構造により表現され、
【化１６】
2018535189.tif 000061
ｌは、１〜１０の範囲の整数である、
請求項４２に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項４４】
前記酵素−アルブミンナノ粒子は、少なくとも約１：１の比で前記酵素及びアルブミンを含有する、請求項４２または請求項４３に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項４５】
前記酵素は、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）及びカタラーゼ（ＣＡＴ）のうちの１つ以上を含有する、請求項４２から請求項４４のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項４６】
前記ハイドロゲル基質は、
【化１７】
2018535189.tif 000062
を含有し、
ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、
Ｒ６は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、
請求項４２から請求項４５のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項４７】
前記ハイドロゲル基質は、
【化１８】
2018535189.tif 000063
を含有し、
【化１９】
2018535189.tif 000064
は、前記ハイドロゲル基質への接着点を表現し、
ｔは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される、
請求項４２から請求項４５のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項４８】
前記ハイドロゲル基質は、
【化２０】
2018535189.tif 000065
を含有し、
【化２１】
2018535189.tif 000066
は、前記ハイドロゲル基質への接着点を表現し、
ｕは、１〜１０の範囲の整数である、
請求項４２から請求項４６のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項４９】
前記ハイドロゲル基質は、
【化２２】
2018535189.tif 000067
を含有し、
ｎは、１〜１０００の範囲の整数である、
請求項４２から請求項４７のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。  
【請求項５０】
前記ハイドロゲル基質は、
【化２３】
2018535189.tif 000068
を含有する、請求項４２から請求項４７のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項５１】
前記ハイドロゲル基質は、
【化２４】
2018535189.tif 000069
を含有し、
ｎは、１〜１０００の範囲の整数である、
請求項４２から請求項４７のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項５２】
前記酵素−官能化されたアルブミンナノ粒子は、以下のように前記ハイドロゲルに接合され、
【化２５】
2018535189.tif 000070
ｉは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、及びＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−からなる群から選択され、ｐは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｊは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜１０の範囲の整数であり、
ｎは、１〜１０００の範囲の整数であり、
【化２６】
2018535189.tif 000071
は、前記ハイドロゲル基質への接着を表現する、
請求項４２から請求項５１のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項５３】
前記架橋されたヘモグロビンベースの材料は、少なくとも約３．５ｋＰａのｐ５０を有する、請求項４２から請求項５２のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。  
【請求項５４】
前記架橋されたヘモグロビンベースの材料は、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の全物質濃度で少なくとも約１ＧＰａの貯蔵弾性率を有する、請求項４２から請求項５３のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。  
【請求項５５】
前記架橋されたヘモグロビンベースの材料は、少なくとも約９９パーセントの含水率を有する、請求項４２から請求項５４のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。  
【請求項５６】
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、前記架橋されたヘモグロビンベースの材料の前記乾燥重量の少なくとも約５％を含む、請求項４２から請求項５５のいずれか１項に記載の架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料。
【請求項５７】
酸素を可逆的に結着し、酸素が結着されるときに光を放射するように構成される酸素検出ポルフィリン色素を含有し、前記色素はポリスチレン及びポリシロキサンの配合物を含有するコポリマー基質内に分散する、ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酸素検知混合物。
【請求項５８】
酸素検知ポリマーであって、
ポリマー基質内に分散する酸素検出ポルフィリン色素、
を含有し、前記ポリマー基質が、
ポリシロキサン基質内に分散するポリスチレン及びポリスチレンアクリロニトリルの配合物、
を含み、
前記酸素検出ポルフィリン色素は酸素を可逆的に結着するように構成され、酸素が結着されるときに光を放射するように構成される、
酸素検知ポリマー。
【請求項５９】
前記酸素検出ポルフィリン色素は、白金テトラキスペンタフルオロフェニルポルフィリンである、請求項５８に記載の酸素検知ポリマー。
【請求項６０】
架橋されたヘモグロビンベースの材料を含む、第一層であって、
Ｏ２を輸送するように構成され、二官能性リンカーにより相互接合されるアルブミン及びヘモグロビンを含む第一ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を備え、
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧ化され、
前記ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は第一ハイドロゲル基質内で官能化される、
第一層と、
第二層であって、
第一酵素活性ナノ粒子、及び第二酵素活性ナノ粒子、及びＯ２を輸送するように構成される第二ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を含有し、
前記第一酵素活性ナノ粒子がグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）に相互接合されるアルブミンを含み、
前記第二酵素活性ナノ粒子がカタラーゼ（ＣＡＴ）に相互接合されるアルブミンを含み、
前記第二ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子が二官能性リンカーにより相互接合されるアルブミン及びヘモグロビンを含み、前記第二ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子はＰＥＧ化され、
前記第一酵素活性ナノ粒子、前記第二酵素活性ナノ粒子、及び前記第二ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は第二ハイドロゲル基質内で官能化される、第二層と、
前記第二層と連通する検知領域であって、前記検知領域がポリマー基質に共有結合されるポルフィリン色素を含む、検知領域、を備える、
グルコース・センサ。
【請求項６１】
酸素透過面を備える酸素導管、第一ポリマー基質により支持される酸素輸送体、及び酸素分布面を含む、第一層であって、
前記酸素透過面は前記センサの外部にある酸素を受容するように構成され、
前記酸素輸送媒体は前記第一ポリマー基質を通り前記酸素透過面を介して受容される酸素を輸送するように構成され、
前記酸素分布面は前記酸素導管から出て前記酸素輸送体から受容される酸素を分布させるように構成される、第一層と、
反応領域及び検知領域を含む、第二層であって、
前記反応領域が、
前記センサ外部のグルコース分子を受容するように構成されるグルコース透過面、過酸化水素を含む反応生成物にグルコース及び酸素を転化させるように構成されるグルコース酸化剤、生成物酸素を含む第二反応生成物に前記過酸化水素を転化させるように構成される過酸化水素分解剤、及び前記反応領域からの前記第二反応生成物として生成される前記生成物酸素を分布させるように構成される生成物酸素分布面、
を備え、
前記検知領域が検出可能な信号を生成するために前記生成物酸素と相互作用するように構成される酸素検知剤を含み、
前記反応領域は前記酸素導管と連通し、酸素受容面を備え、前記酸素受容面が前記酸素導管の前記酸素分布面と連通し、前記酸素導管からの酸素を受容するように構成され、
前記反応領域は前記検知領域と連通する、第二層、
を備える、グルコース・センサ。
【請求項６２】
患者内に埋め込まれるように構成されるセンサであって、前記センサが検体濃度を前記検体濃度の測定値へ変換するように構成され、前記センサが可視光によりインテロゲートされるときに前記センサが前記検体濃度の前記測定値を通信するようにさらに構成される、センサと、
前記患者の皮膚に貼付されるように構成されるコントローラであって、前記コントローラが前記センサと光通信し、前記コントローラが前記センサに可視光によりインテロゲートするようにさらに構成され、前記コントローラが前記検体濃度の前記測定値を受信するようにさらに構成され、前記コントローラがプロトコルに応答して前記センサにインテロゲートする頻度、タイミング、及び／または持続時間を決定するようにさらに構成され、前記コントローラが前記検体濃度の複数の測定値を格納するように構成され、前記コントローラが前記検体濃度の前記複数の測定値を送信するように構成される、コントローラと、
前記検体濃度の前記複数の測定値を格納するように構成される知識ベースと、
前記コントローラ及び前記知識ベースと通信する分析エンジンであって、前記分析エンジンが前記プロトコルを前記コントローラへ送信するように構成され、前記分析エンジンが前記検体濃度の前記複数の測定値を受信するように構成され、前記分析エンジンが前記検体濃度の前記複数の測定値に応答して結果を決定するようにさらに構成され、前記分析エンジンが前記結果を送信するようにさらに構成される、分析エンジンと、
スマート・カード、ポータブル・コンピューティング・デバイス、または両方から選択される表示装置であって、
前記スマート・カードは前記分析エンジンと通信し、前記スマート・カードが前記結果を表示するように構成され、前記スマート・カードが前記センサ、前記コントローラ、及び／または前記分析エンジンの状態を表示するように構成される、表示装置と、
前記結果、及び任意選択で前記センサ、前記コントローラ、及び／または前記分析エンジンの状態を表示するように構成されるポータブル・コンピューティング・デバイスであって、前記ポータブル・コンピューティング・デバイスはクエリを受け入れるようにさらに構成される、ポータブル・コンピューティング・デバイス、
を備える、連続ヘルス・モニタリング・システム。
【請求項６３】
前記検体は、グルコースである、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６４】
前記知識ベースは、メモリ・ユニットを備え、前記メモリ・ユニットが患者識別情報、患者履歴情報、患者状態情報、検知データ読み出し値、結果、傾向、パターン、正常レベル、範囲、警告条件、警告、プロトコルへのオーダーのマッピング、プロトコルへのクエリのマッピング、センサ較正データ、及び／または分析支援データを格納するように構成される、請求項６２に記載のシステム。
【請求項６５】
前記結果は、グルコース・レベル、血糖履歴、血糖動態エンベロープ、インスリン・レベル、及び／またはインスリン・オーバーレイに関する標準的な血糖プロファイルである、請求項６３に記載のシステム。
【請求項６６】
前記患者の活動度を推定するように構成される活動度センサ・システムをさらに備え、前記活動度は睡眠、歩行、激しい運動、及び食事のうちの少なくとも１つを備える、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６７】
前記患者の生物学的因子を測定するように構成されるバイオセンサ・システムをさらに備え、前記生物学的因子が別の検体濃度、脈拍数、収縮期圧、拡張期圧、及び／または温度のうちの少なくとも１つである、請求項６６に記載のシステム。
【請求項６８】
前記分析エンジンは、前記活動度センサ・システムと通信し、前記分析エンジンは、前記バイオセンサ・システムと通信し、前記分析システムは、前記活動度、前記検体濃度、前記推定された活動度、前記生物学的因子、及び／または前記知識ベースからのデータに応答して第二結果を決定するように構成される、請求項６７に記載のシステム。
【請求項６９】
ネットワークへのインタフェースをさらに備え、前記分析エンジンが前記ネットワークと通信し、前記分析エンジンがヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタへ前記インタフェースを介して結果を送信するように構成され、前記分析エンジンが前記ヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタから前記インタフェースを介してオーダーを受信するように構成され、前記知識ベースは前記プロトコルへの前記オーダーをマッピングするように構成される、請求項６２に記載のシステム。
【請求項７０】
前記ポータブル通信デバイスは、実行時に、
前記分析エンジンにより決定される前記結果を表示し、前記結果が前記検体濃度に応答してレベル、パターン及び／または傾向を有し、
前記センサ、前記コントローラ、前記知識ベース、及び／または前記分析エンジンの状態を表示し、
警告を表示し、表示は視覚表示、聴覚表示、及び触覚表示のうちの少なくとも１つを有し、
クエリを受諾し、前記クエリが検知データを表示すること、前記結果を表示すること、前記警告を表示すること、前記知識ベースからのデータを表示すること、分析を要求すること、及び／または前記検体濃度を検知するプロトコルを要求することのうちの少なくとも１つを備える、
ように構成されるソフトウェア・アプリケーション（ａｐｐ）を実行する、請求項６２に記載の前記システム。
【請求項７１】
患者内に埋め込まれるセンサにより、検体濃度を前記検体濃度の測定値へ変換し、
前記患者の皮膚に貼付されるコントローラにより、可視光で前記センサにインテロゲートし、
前記センサにより、前記可視光によるインテロゲートに応答して前記検体濃度の前記測定値を通信し、
前記コントローラにより、前記検体濃度の前記測定値を受信し、
前記コントローラにより、プロトコルに応答して前記センサにインテロゲートする頻度、タイミング、及び／または持続時間を決定し、
前記コントローラにより、前記検体濃度の複数の測定値を格納し、
前記コントローラにより、前記検体濃度の前記複数の測定値を送信し、
知識ベースにより、前記検体濃度の前記複数の測定値を格納し、
分析エンジンにより、前記コントローラへ前記プロトコルを送信し、
前記分析エンジンにより、前記検体濃度の前記複数の測定値を受信し、
前記分析エンジンにより、前記検体濃度の前記複数の測定値に応答して結果を決定する、
ことを備える、連続ヘルス・モニタリング方法。
【請求項７２】
前記分析エンジンにより、スマート・カード、またはポータブル・コンピュータ・デバイスへ前記結果を送信し、
前記スマート・カードにより、前記結果、及び／または前記センサ、前記コントローラ、及び／または前記分析エンジンの状態を表示し、
前記ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、前記結果を表示し、
前記ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、クエリを受諾する、
ことをさらに備える、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記検体は、グルコースである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
患者識別情報、患者履歴情報、患者状態情報、検知データ読み出し値、結果、傾向、パターン、正常レベル、範囲、警告条件、警告、プロトコルへのオーダーのマッピング、プロトコルへのクエリのマッピング、センサ較正データ、及び／または分析支援データを格納することをさらに備える、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記結果は、グルコース・レベル、血糖履歴、血糖動態エンベロープ、インスリン・レベル、及び／またはインスリン・オーバーレイに関する標準的な血糖プロファイルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
活動度センサ・システムにより、前記患者の活動度を推定することをさらに備え、前記活動度は睡眠、歩行、激しい運動、及び食事のうちの少なくとも１つを有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
バイオセンサ・システムにより、前記患者の生物学的因子を測定することをさらに備え、前記生物学的因子が別の検体濃度、脈拍数、収縮期圧、拡張期圧、及び／または温度のうちの少なくとも１つである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記活動度、前記検体濃度、前記推定された活動度、前記生物学的因子、及び／または前記知識ベースからのデータに応答して第二結果を決定することをさらに備える、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタへインタフェースを介して前記結果及び／または前記第二結果を送信し、
前記ヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタからのオーダーを受信し、
前記オーダーを前記プロトコルへマッピングする、
ことをさらに備える、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
前記ポータブル通信デバイスにより、前記検体濃度に応答してレベル、パターン及び／または傾向を有する前記結果を表示し、
前記ポータブル通信デバイスにより、前記センサ、前記コントローラ、前記知識ベース、及び／または前記分析エンジンの状態を表示し、
前記ポータブル通信デバイスにより、警告を表示し、表示することは視覚表示、聴覚表示、及び触覚表示のうちの少なくとも１つを有し、
前記ポータブル通信デバイスにより、クエリを受諾し、前記クエリが前記検体濃度を検知するために、検知データを表示すること、前記結果を表示すること、前記警告を表示すること、前記知識ベースからのデータを表示すること、分析を要求すること、及び／またはプロトコルを要求することのうちの少なくとも１つを有する、
ことをさらに備える、請求項７２に記載の方法。
【請求項８１】
連続ヘルス・モニタリングのためのインストラクションを格納する非一時的なコンピュータ可読媒体であって、
前記インストラクションは、実行時に、
患者内に埋め込まれるセンサにより、検体濃度を前記検体濃度の測定値に変換し、
前記患者の皮膚に貼付されるコントローラにより、可視光で前記センサにインテロゲートし、
前記センサにより、前記可視光によるインテロゲートに応答して前記検体濃度の前記測定値を通信し、
前記コントローラにより、前記検体濃度の前記測定値を受信し、
前記コントローラにより、プロトコルに応答して前記センサにインテロゲートする、頻度、タイミング、及び／または持続時間を決定し、
前記コントローラにより、前記検体濃度の複数の測定値を格納し、
前記コントローラにより、前記検体濃度の前記複数の測定値を送信し、
知識ベースにより、前記検体濃度の前記複数の測定値を格納し、
分析エンジンにより、前記コントローラへ前記プロトコルを送信し、
前記分析エンジンにより、前記検体濃度の前記複数の測定値を受信し、
前記分析エンジンにより、前記検体濃度の前記複数の測定値に応答して結果を決定する、
ことを備える、方法を実行する、非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項８２】
前記方法は、
前記分析エンジンにより、スマート・カード、またはポータブル・コンピュータ・デバイスへ前記結果を送信し、
前記スマート・カードにより、前記結果、及び／または前記センサ、前記コントローラ、及び／または前記分析エンジンの状態を表示し、
前記ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、前記結果を表示し、
前記ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、クエリを受諾する、  
ことをさらに備える、請求項８１に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項８３】
患者内に経皮的に埋め込まれるセンサへ光路を介して複数の光インテロゲーション信号を放射するように構成されるレーザ源と、
前記センサからの複数のルミネッセンス発光を測定するように構成される検出器と、前記ルミネッセンス発光が前記患者の間質検体濃度を示し、前記レーザ源及び前記検出器と通信するプロセッサ回路と、
前記プロセッサ回路が前記検出されたルミネッセンス発光に基づき検体濃度の測定値を決定するように構成され、  前記決定された検体濃度の測定値を格納するように構成される前記プロセッサ回路と通信するメモリ回路と、
前記検体濃度の測定値を送信するように構成される前記プロセッサ回路と通信する送信器と、  
を備える、連続ヘルス・モニタリングのためのコントローラ。
【請求項８４】
前記検体は、グルコースである、請求項８３に記載のコントローラ。
【請求項８５】
前記プロセッサ回路は、前記複数の光インテロゲーション信号を放射する頻度、タイミング、及び／または持続時間を決定するようにさらに構成される、請求項８３に記載のコントローラ。
【請求項８６】
前記プロセッサ回路と通信する受信器をさらに備え、前記受信器が前記複数の光インテロゲーション信号を放射するための前記頻度、前記タイミング、及び／または前記持続時間を決定するプロトコルを受信するように構成され、
前記メモリ回路は時間間隔中に決定される検体濃度の複数の決定された測定値を格納するように構成され、
前記送信器はバースト伝送内の前記時間間隔中に決定される前記検体濃度の複数の決定された測定値を送信するようにさらに構成される、  
請求項８５に記載のコントローラ。
【請求項８７】
温度センサをさらに備え、前記温度センサが温度を測定するように構成され、前記プロセッサは前記温度が前記センサの動作限界内にあるかどうかを判定するように構成される、請求項８３に記載のコントローラ。
【請求項８８】
前記プロセッサ回路及び前記レーザ源へ電力を供給するように構成されるバッテリをさらに備える、請求項８３に記載のコントローラ。
【請求項８９】
前記プロセッサ回路、前記メモリ回路、前記ポリマー・ハウジング、前記温度センサ、前記受信器、前記送信器、及び前記バッテリを収容するように構成されるアセンブリをさらに備え、前記アセンブリが前記患者に可撓に適合するように構成され、前記アセンブリが前記患者に貼付されるように構成され、前記アセンブリがコネクタ、及びセンサ・サブアセンブリを介して前記センサに相互接続されるように構成される、請求項８３に記載のコントローラ。
【請求項９０】
レーザ源により、患者内に経皮的に埋め込まれるセンサに光路を介して複数の光インテロゲーション信号を放射し、
検出器により、前記センサからの複数のルミネッセンス発光を測定し、前記ルミネッセンス発光が前記患者の間質検体濃度を示し、
プロセッサ回路により、前記検出されたルミネッセンス発光に基づき検体濃度の測定値を決定し、
メモリ回路により、前記決定された検体濃度の測定値を格納し、
送信器により、前記検体濃度の測定値を送信する、
ことを備える、連続ヘルス・モニタリング方法。
【請求項９１】
前記検体は、グルコースである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記プロセッサにより、前記複数の光インテロゲーション信号を放射する頻度、タイミング、及び／または持続時間を決定することをさらに備える、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
受信器により、前記複数の光インテロゲーション信号を放射する前記頻度、前記タイミング、及び／または前記持続時間を決定するプロトコルを受信し、
前記メモリ回路により、時間間隔中に決定される検体濃度の複数の決定された測定値を格納し、
前記送信器により、バースト伝送内の前記時間間隔中に決定される検体濃度の前記複数の決定された測定値を送信する、
ことをさらに備える、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
温度センサにより、温度を測定し、
前記温度が前記センサの動作限界内にあるかどうかを判定する、
ことをさらに備える、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
連続ヘルス・モニタリングのためのインストラクションを格納する非一時的なコンピュータ可読媒体であって、前記インストラクションは、実行時に、
レーザ源により、患者内に経皮的に埋め込まれるセンサへ光路を介して複数の光インテロゲーション信号を放射し、
検出器により、前記センサからの複数のルミネッセンス発光を測定し、前記ルミネッセンス発光が前記患者の間質検体濃度を示し、
プロセッサ回路により、前記検出されたルミネッセンス発光に基づき検体濃度の測定値を決定し、
メモリ回路により、前記決定された検体濃度の測定値を格納し、
送信器により、前記検体濃度の測定値を送信する、
ことを備える方法を実行する、非一時的なコンピュータ可読媒体。
【請求項９６】
積層光センサであって、
前記センサの支持を提供するように構成される第一（基）層と、
前記第一層に少なくとも部分的に重なる第二（中間）層であって、前記第二層が、
検体注入口、及びその中に固定される反応化学物質を備える反応領域であって、前記反応化学物質は生成物を生じるために酸素の存在下で前記検体と反応するように構成され、前記生成物濃度は前記注入口に入る前記検体濃度に関連する、反応領域と、
それらの間の界面沿いに前記反応領域と接触する検知領域であって、前記界面は前記生成物に透過性であり、前記検知領域が生成物を結着し、第一波長で光を吸収し、第二波長で光を放射するように構成されるレポータ化合物を含み、放射される光の前記強度及び／または寿命は結着される生成物量に関連する検知領域と、
同一の前記レポータ化合物を含むが、前記反応領域から分離される基準領域、ならびに
前記検知領域及び前記基準領域のそれぞれと光通信する少なくとも１つの導波管であって、前記導波管が前記レポータ化合物へ前記第一波長で光を送達し、前記レポータ化合物から検出器へ放射光を搬送するように構成される、導波管、を備える第二層と、
前記第二層に少なくとも部分的に重なる第三（最上）層であって、前記第三層がその中に安定に取り込まれる可逆的な酸素結着タンパク質を含む酸素導管を備え、前記酸素導管は前記センサ外側から前記反応領域及び前記基準領域へ酸素を送達するように構成される、第三層、
を備える、積層光センサ。
【請求項９７】
前記検体は、グルコースである、請求項９６に記載の積層光センサ。
【請求項９８】
前記センサは、複数の第二（中間）層を備える、請求項９６に記載の積層光センサ。
【請求項９９】
検体センサを製造する方法であって、
基層を提供し、
光学回路ボイド、及び前記光学回路ボイドと光通信する複数の導波管を含む中間層を前記基層に結合し、
前記中間層の前記光学回路ボイドの少なくとも一部をエンボス加工材料で覆い、
毛細管現象により、光学レポータを含む検知ポリマーにより前記光学回路ボイドを充填し、
前記エンボス加工材料を除去することにより、前記検知ポリマー内にボイドを残し、
毛細管現象により、前記検知ポリマー内の前記ボイドを酵素ハイドロゲルで充填することにより、前記光学回路を形成し、
前記光学回路に少なくとも部分的に重なる酸素導管ボイドを含む最上層を前記中間層に結合し、
酸素を輸送するように構成されるハイドロゲル基質により前記酸素導管ボイドを充填する、
ことを備える、方法。
【請求項１００】
患者の前記皮膚に医療機器を接着する接着システムであって、
外側層であって、前記外側層は弾性であり、前記患者の前記皮膚に再シール可能であり、前記外側層はリングを形成するように構成される、外側層と、
内側層であって、前記内側層は高い水蒸気透過率を有する材料から構成され、前記内側層は小さな間隙が前記内側層と前記外側層との間に形成されるように前記外側層と接合されることが可能である、内側層、
を備える、接着システム。
【請求項１０１】
センサ埋め込みシステムであって、
インサータであって、前記インサータがランセット先端部を含み、
前記ランセット先端部は前記ランセット先端部の第一表面に貼付される凸状特徴を有し、
前記ランセット先端部は前記ランセット先端部のいずれかの側面上にインセットを含む、インサータと、
センサであって、前記センサがループを形成するように構成される遠位端部を含み、
前記ループの一部が前記凸状特徴に隣接して配置されながら、前記ループは前記ランセット先端部の前記インセット周囲を通るように構成される、センサ、  
を備える、システム。
【請求項１０２】
患者内へのセンサ埋め込み方法であって、
インサータに貼付するように構成されるセンサを提供し、
前記センサはループを形成するように構成される遠位端部を含み、
前記インサータはランセット先端部の第一表面に貼付される凸状特徴を有する前記ランセット先端部を含み、
前記ループが前記ランセット先端部のいずれかの側面上の両方のインセット周囲を通り、前記ループの一部が前記凸状特徴に隣接するように前記センサの前記ループを配置し、
前記センサの一部が経皮的に挿入されるように前記患者の前記組織内に前記ランセット先端部を挿入し、
前記組織から前記ランセット先端部を引き出し、これにより
前記センサの一部が前記組織内に残るように前記ランセット先端部から前記ループを係脱する、
ことを備える、方法。
【請求項１０３】
センサ本体と、
前記センサ本体に結合されるセンサ導波管システムであって、前記センサ導波管システムが複数の測定導波管を含み、個々の測定導波管が、
前記測定導波管の第一端部に伝送アパーチャ、及び分岐点を含む伝送路と、
前記第一端部に対向する前記測定導波管の第二端部に励起アパーチャを含む励起路であって、前記励起路が前記分岐点から前記励起アパーチャへ延在する励起路と、
前記分岐点から結合された放射アパーチャへ延在する放射路と、
コア屈折率を有するコア材料と、
前記コア屈折率より小さいクラッディング屈折率を有するクラッディング材料であって、前記クラッディング材料が前記励起路、前記放射路、及び前記伝送路を形成するために前記コア材料を囲み、前記クラッディング材料と前記コア材料との間の界面が前記励起アパーチャで前記励起路内に励起光を誘導するために、及び前記結合された放射アパーチャで前記センサ本体から出て前記放射路から放射光を誘導するために約２０度以下である前記個々の測定導波管の光軸と角度を形成するように構成される、クラッディングを備え、
個々の測定導波管は、
前記励起アパーチャで励起光を受光し、
前記励起アパーチャから前記分岐点へ前記励起路沿いに前記励起光を誘導し、
標的材料の励起のために前記分岐点から前記伝送アパーチャへ前記伝送路沿いに前記励起光を誘導し、
前記伝送アパーチャで前記標的材料から放射された光を受光し、
前記伝送アパーチャから前記分岐点へ前記伝送路沿いに前記放射された光を誘導し、
前記分岐点から前記結合された放射アパーチャへ前記放射路沿いに前記放射された光の大部分を誘導する、
ように構成され、
前記個々の導波管の前記放射路は前記センサ導波管システムの前記結合された放射アパーチャへ放射された光を指向するように構成されることが可能である、センサ導波管システム、
を備える、センサ。
【請求項１０４】
前記センサは、グルコース・レベルを検出するように構成される、請求項１０３に記載のセンサ。
【請求項１０５】
前記分岐点での前記励起路の幅は、前記分岐点での前記放射路の幅より小さく、前記幅の比は、少なくとも約４：１である、請求項１０３に記載のセンサ。
【請求項１０６】
前記標的材料は、酸素検知ポリマーを含む、請求項１０３に記載のセンサ。
【請求項１０７】
前記センサ本体に貼付され、前記励起アパーチャ及び前記結合された放射アパーチャ経由で配置されるセンサ光界面をさらに備え、
前記センサ光界面が、
第一屈折率を有する第一界面材料と、
前記第一光界面の屈折率より低い第二屈折率を有する第二界面材料と、
前記第一界面材料と前記第二界面材料との間の界面と、
を備え、
測定導波管への前記センサ光界面を介する励起光の光路は第一方向内で開始し、前記第一光界面材料と前記第二光界面材料との間の前記界面で全内部反射され、前記第一方向に実質的に垂直な第二方向内の端部へ前記励起アパーチャで全内部反射され、
前記センサ光界面を介して測定導波管から放射された光の光路は前記第二方向内で開始し、前記結合された放射アパーチャで全内部反射され、前記第一光界面材料と前記第二光界面材料との間の前記界面で全内部反射される、
請求項１０３に記載のセンサ。
【請求項１０８】
励起光の前記光路は、前記励起アパーチャでＴＩＲ角度に屈曲し、前記ＴＩＲ角度が約３０度未満である、請求項１０７に記載のセンサ。
【請求項１０９】
前記ＴＩＲ角度は、約２０度未満である、請求項１０８に記載のセンサ。
【請求項１１０】
前記ＴＩＲ角度は、約１０度未満である、請求項１０９に記載のセンサ。
【請求項１１１】
前記測定導波管の前記クラッディング材料は、前記センサ光界面と前記励起アパーチャとの間に延在する、請求項１１０に記載のセンサ。
【請求項１１２】
個々の測定導波管について、前記放射アパーチャの幅は、前記放射路の幅より大きく、前記励起アパーチャの幅は、前記励起路の幅より大きい、請求項１０７に記載のセンサ。
【請求項１１３】
前記センサ導波管システムは、少なくとも４つの測定導波管を備える、請求項１０３に記載のセンサ。
【請求項１１４】
個々の測定導波管のための第一光源及び第二光源をさらに備え、各前記第一及び第二光源が前記個々の測定導波管の前記関連した励起路内に光信号を提供するように構成される、請求項１０３に記載のセンサ。
【請求項１１５】
前記第一光源は、赤色光源を備え、前記第二光源は、青色光源を備える、請求項１１４に記載のセンサ。
【請求項１１６】
前記赤色光源は、前記センサを較正するために既知の信号寿命を有する信号を提供するように構成される、請求項１１５に記載のセンサ。
【請求項１１７】
前記赤色光源は、前記センサと光インターコネクトとの間に十分な光学接続があるかどうかを判定する信号を提供するように構成される、請求項１１５に記載のセンサ。
【請求項１１８】
前記青色光源は、前記標的材料を励起するパルス化された信号を提供するように構成される、請求項１１６に記載のセンサ。
【請求項１１９】
寿命は、前記標的材料の蛍光減衰から測定され、前記測定された蛍光が前記赤色光源を使用して判定される前記較正を使用して調整される、請求項１１８に記載のセンサ。
【請求項１２０】
活性ハイドロゲル組成物であって、
マクロマーに共有結合され、ポリマーネットワークにコンジュゲートされるナノ構造を有するナノゲルを液体媒体内に分散させるステップと、
前記液体媒体内に分散した前記ナノゲルに架橋剤を追加するステップと、
前記活性ハイドロゲル組成物を形成する架橋ステップを実行するステップと、  
により調製される、活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２１】
前記ナノ構造は、タンパク質を含む、請求項１２０に記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２２】
前記ナノ構造は、アルブミンを含む、請求項１２０または請求項１２１に記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２３】
前記マクロマーは、酸素結着剤である、請求項１２０に記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２４】
前記マクロマーは、ヘモグロビン、ミオグロビン、及び合成酸素運搬体からなる酸素結着剤の群から選択される、請求項１２０から請求項１２３のいずれかに記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２５】
前記マクロマーは、酵素である、請求項１２０に記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２６】
前記マクロマーは、グルコースオキシダーゼ、及びカタラーゼからなる酵素の群から選択される、請求項１２０から請求項１２２のいずれか、または請求項１２５に記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２７】
前記ナノ構造は、ジイミンリンカーを介して前記マクロマーに共有結合される、請求項１２０から請求項１２６のいずれかに記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２８】
前記ナノ構造は、ジアミンリンカーを介して前記マクロマーに共有結合される、請求項１２０から請求項１２７のいずれかに記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１２９】
前記ナノ構造は、チオール−マレイミド−ＰＥＧ−アクリルリンカーを介して前記ポリマーネットワークへコンジュゲートされる、請求項１２０から請求項１２８のいずれかに記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１３０】
前記ポリマーネットワークは、ＴＥＧＤＡ、ＨＭＤＡ、ＰＥＧＭＡ、ＨＥＭＡ、ＥＤＧＭＡ、ならびにそれらの組み合わせ及び副組み合わせからなる群から選択されるモノマーから形成される、請求項１２０から請求項１２９のいずれかに記載の活性ハイドロゲル組成物。
【請求項１３１】
ナノ構造を求核種により官能化し、
前記求核種を介して重合可能な単位に結合される親水性ポリマーと前記ナノ構造をカップリングし、
マクロマーを前記ナノ構造に共有結合し、
前記重合可能なマクロマーが結合されたナノ構造を架橋剤と混合し、ナノ構造−架橋溶液を形成し、
前記ナノ構造−架橋溶液を架橋し、ナノゲル粒子を形成する、
ことを備える、ナノゲル粒子を作製する方法。
【請求項１３２】
前記ナノ構造は、スルフヒドリル基を含む一級アミン部位及び前記求核種を含むタンパク質を含有する、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記官能化するステップは、前記ナノ構造上の一級アミン部位をトラウト試薬と反応させ、前記ナノ構造へスルフヒドリル求核基を形成することを備える、請求項１３１または請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記一級アミン部位は、リジン残基を含む、請求項１３１または請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記ナノ構造上に導入される求核種の程度を制御する前記官能化するステップを監視することをさらに備える、請求項１３１から請求項１３４のいずれかに記載の方法。
【請求項１３６】
前記カップリングするステップは、前記スルフヒドリル基をマレイミド−ＰＥＧ−アクリル基により結着することを備え、前記親水性ポリマーは、ＰＥＧを含み、前記重合可能な単位は、前記アクリル基を含む、請求項１３１から請求項１３５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３７】
前記マクロマーは、酸素結着剤及び酵素からなる群から選択され、前記マクロマーを前記ナノ構造に共有結合することは、前記マクロマー及び前記ナノ構造をグルタルアルデヒドによりインキュベートすることを備える、請求項１３１から請求項１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１３８】
前記架橋剤は、リニアモノマー、架橋剤及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３１から請求項１３７のいずれかに記載の方法。
【請求項１３９】
前記架橋剤は、ＴＥＧＤＡ、ＨＭＤＡ、ＰＥＧＭＡ、ＨＥＭＡ、ＥＤＧＭＡ、ならびにそれらの組み合わせ及び副組み合わせからなる群から選択される、請求項１３１から請求項１３８のいずれかに記載の方法。
【請求項１４０】
ＴＥＧＤＡにより架橋される共有結合されたアルブミン−ヘモグロビン（Ｈｂ）−ＰＥＧ−アクリルを含むナノゲル粒子であって、
Ｈｂ：アルブミンは、約２０〜１：１のモル比範囲内に存在し、
ＰＥＧ−アクリル：アルブミンは、約４０〜４：１のモル比範囲内に存在し、
ＴＥＧＤＡ：ＰＥＧは、約３〜０．１：１のモル比範囲内に存在する、  
ナノゲル粒子。
【請求項１４１】
ＨＥＭＡ、ＰＥＧＭＡ及びＴＥＧＤＡにより架橋される共有結合されたアルブミン−グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）−カタラーゼ（ＣＡＴ）−ＰＥＧ−アクリルを含むナノゲル粒子であって、
ＧＯｘ：アルブミンは、約１０〜０．５：１のモル比範囲内に存在し、
ＣＡＴ：アルブミンは、約２〜０．０２：１のモル比範囲内に存在し、
ＰＥＧ−アクリル：アルブミンは、約３０〜２：１のモル比範囲内に存在し、
ＨＥＭＡ：アルブミンは、約４００〜４０：１のモル比範囲内に存在し、
ＰＥＧＭＡ：ＨＥＭＡは、約１０〜２：１のモル比範囲内に存在し、
（ＨＥＭＡ＋ＰＥＧＭＡ）：ＴＥＧＤＡは、約２００〜２０：１のモル比範囲内に存在する、
ナノゲル粒子。
【請求項１４２】
多層接着システムであって、
皮膚に貼付する第一層接着剤を含む第一層であって、前記第一層が（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域を含み、（ｉｉ）第一ひずみのために維持される第一層の有効弾性率を有し、（ｉｉｉ）前記第一層の有効弾性率より高い第一層の固有弾性率を有する材料を含む、第一層と、
前記第一層に貼付される第二層であって、前記第二層が（ｉ）第二周辺部により画定される第二領域を含み、前記第二領域の部分が前記第一周辺部を越えて広がり、（ｉｉ）前記第一層へ力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）前記第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む、第二層、を備え、
前記多層接着システムは第三ひずみのために維持される有効システムの弾性率を有する、
多層接着システム。
【請求項１４３】
前記第一層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第一ひずみは、０．４以下である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１４４】
前記第一層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第一ひずみは、１．０以下である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１４５】
前記第二層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、０．４以下である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１４６】
前記第二層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、１．０以下である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１４７】
前記有効システムの弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第三ひずみは、０．４以下である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１４８】
前記有効システムの弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、１．０以下である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１４９】
前記第一層は、複数の不連続部分を含むスパンレース不織材料である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１５０】
前記第一層は、ハイドロコロイドである、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１５１】
前記第二層は、それらの中に複数の穿孔部を含むポリウレタン材料である、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１５２】
応力の集中した領域は、外部負荷を前記多層接着システムに加えるときに隣接する穿孔部間に形成される、請求項１５１に記載の多層接着システム。
【請求項１５３】
前記応力の集中した領域は、前記外部負荷が前記多層接着システム内で０．４以下の正味のひずみを達成するために加えられるときに塑性変形する、請求項１５２に記載の多層接着システム。
【請求項１５４】
前記多層接着システムが０．４以下のひずみへ外部負荷により変形されるときに、前記多層接着システムは、前記外部負荷が除去されるときに保持される達成されたひずみの＞９０％をもたらすように変形する、請求項１４２に記載の多層接着システム。
【請求項１５５】
前記複数の穿孔部は、第一方向沿いに実質的にアライメントを取られる複数の第一細長い穿孔部、及び第二方向沿いに実質的にアライメントを取られる複数の第二細長い穿孔部を備える、請求項１５１に記載の多層接着システム。
【請求項１５６】
前記複数の第一細長い穿孔部、及び前記複数の第二細長い穿孔部は、クロスハッチ・パターンを形成する、請求項１５１に記載の多層接着システム。
【請求項１５７】
（ｉ）前記複数の第一穿孔部内の各第一細長い穿孔部は、Ｌ１に実質的に等しい長さを有し、
（ｉｉ）前記複数の第一細長い穿孔部内の各第一細長い穿孔部は、隣接する細長い第一穿孔部から距離Ｌ２により離隔され、
（ｉｉｉ）前記複数の第二穿孔部内の各第二細長い穿孔部は、Ｌ３に実質的に等しい長さを有し、
（ｉｖ）前記複数の第二細長い穿孔部内の各第二細長い穿孔部は、隣接する細長い第二穿孔部から距離Ｌ４により離隔される、
請求項１５１に記載の多層接着システム。
【請求項１５８】
Ｌ１は、Ｌ２より長く、Ｌ３は、Ｌ４より長い、請求項１５７に記載の多層接着システム。
【請求項１５９】
Ｌ１は、Ｌ２より実質的に長く、Ｌ３は、Ｌ４より実質的に長い、請求項１５７に記載の多層接着システム。
【請求項１６０】
Ｌ１は、Ｌ３に実質的に等しく、Ｌ２は、Ｌ４に実質的に等しい、請求項１５７に記載の多層接着システム。
【請求項１６１】
多層接着システムであって、
皮膚に貼付する第一層接着剤を含む第一層であって、前記第一層が（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域を含み、（ｉｉ）第一層の固有弾性率を有する材料からなる、第一層と、
前記第一層に貼付される第二層であって、前記第二層が（ｉ）第二周辺部により画定される第二領域を含み、前記第二領域の部分が前記第一周辺部を越えて広がり、（ｉｉ）前記第一層へ力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）前記第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む、第二層、を備え、
前記多層接着システムは第三ひずみのために維持される有効システムの弾性率を有する、
多層接着システム。
【請求項１６２】
前記第一層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第一ひずみは、０．４以下である、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１６３】
前記第一層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第一ひずみは、１．０以下である、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１６４】
前記第二層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、０．４以下である、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１６５】
前記第二層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、１．０以下である、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１６６】
前記有効システムの弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第三ひずみは、０．４以下である、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１６７】
有効システムの弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、１．０以下である、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１６８】
前記第一層は、ハイドロコロイドである、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１６９】
前記第二層は、その中に複数の穿孔部を含むポリウレタン材料である、請求項１６１に記載の多層接着システム。
【請求項１７０】
応力の集中した領域は、外部負荷が前記多層接着システムに加えられるときに隣接する穿孔部間に形成される、請求項１６９に記載の多層接着システム。
【請求項１７１】
第一固有弾性率を有する第一材料、
第一層内の複数の不連続部分を形成する複数の第一層穿孔部、
第一周辺部により画定される第一領域、
皮膚に貼付する接着剤、及び
前記第一固有弾性率より低い第一有効弾性率、
を含む、前記第一層、ならびに、
第二固有弾性率を有する第二材料、
複数の第二層穿孔部、
第二周辺部により画定される第二領域、
前記第一層に貼付する接着剤、及び
前記第二固有弾性率より低い第二有効弾性率、
を含む、第二層、
を備える、接着システム。
【請求項１７２】
前記複数の第二層穿孔部は、第一方向沿いに複数の第一穿孔部、及び第二方向沿いに複数の第二穿孔部を備える、請求項１７１に記載の接着システム。
【請求項１７３】
隣接する第一穿孔部と、隣接する第二穿孔部との間の空間は、前記接着システム上にかかる応力を集中させるために使用される、請求項１７１に記載の接着システム。
【請求項１７４】
第一固有弾性率を有する第一材料、
第一層内に複数の不連続部分を形成する複数の第一層穿孔部、
第一周辺部により画定される第一領域、
皮膚に貼付する接着剤、及び
前記第一固有弾性率より低い第一有効弾性率、
を有する、前記第一層、ならびに
第二固有弾性率を有する第二材料、
複数の第二層穿孔部、
第二周辺部により画定される第二領域、
前記第一層に貼付する接着剤、及び
前記第二固有弾性率より低い第二有効弾性率、
を有する、第二層、
を備える、接着システムを提供するステップと、
皮膚に前記接着システムを貼り付けるステップと、
０．４以下のひずみを達成するために前記接着システムに張力を加えるステップと、
前記第一層内の少なくとも１つの不連続部分を前記第一層内の隣接する不連続部分から分離させるステップと、
隣接する第二層穿孔部間の応力の集中した領域を形成するステップと、
前記第二層を前記加えられた張力下で塑性変形させるステップと、
前記張力を除去するステップと、
を備える、接着システムを装着する方法。
【請求項１７５】
前記加えられたひずみの＞９０％は、前記張力が除去されるときに保持される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
複合接着システムであって、
皮膚に貼付する第一層であって、前記第一層が（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域、及び（ｉｉ）第一ひずみのために維持される第一層の固有弾性率を有する、第一層と、
前記第一層に貼付される第二層であって、前記第二層が（ｉ）前記第一領域に実質的に等しい第二領域、及び前記第一周辺部に実質的に等しい第二周辺部を含み、（ｉｉ）前記第一層へ力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）前記第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む、第二層と、
第三層接着剤により前記第二層に貼付される第三層であって、前記第三層が（ｉ）第三周辺部により画定される第三領域を含み、（ｉｉ）前記第二層へ力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第三ひずみのために維持される第三層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）前記第三層の有効弾性率より高い第三層の固有弾性率を有する材料を含む、第三層、を備え、
前記複合接着システムは第四ひずみのために維持される接着システムの有効弾性率を有する、
複合接着システム。
【請求項１７７】
前記第一層は、ハイドロコロイドであり、前記第二層は、スパンレース不織布であり、前記第三層は、前記第三層接着剤を含むポリウレタンである、請求項１７６に記載の複合接着システム。
【請求項１７８】
多層接着システムであって、
皮膚に貼付する第一層接着剤を含む第一層であって、前記第一層が（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域を含み、（ｉｉ）第一ひずみのために維持される第一層の有効弾性率を有し、（ｉｉｉ）前記第一層の有効弾性率より高い第一層の固有弾性率を有する材料を含む、第一層と、
前記第一層に貼付される第二層であって、前記第二層が（ｉ）前記第一領域に実質的に等しい第二領域、及び前記第一周辺部に実質的に等しい第二周辺部を含み、（ｉｉ）前記第一層へ力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）前記第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む、第二層と、
第三層接着剤により前記第二層に貼付される第三層であって、前記第三層が（ｉ）第三周辺部により画定される第三領域を含み、（ｉｉ）前記第二層へ力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第三ひずみのために維持される第三層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）前記第三層の有効弾性率より高い第三層の固有弾性率を有する材料を含む、第三層、を備え
前記多層接着システムは第四ひずみのために維持される接着システムの有効弾性率を有する、
多層接着システム。
【請求項１７９】
前記第一層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第一ひずみは、０．４以下である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８０】
前記第一層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第一ひずみは、１．０以下である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８１】
前記第二層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、０．４以下である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８２】
前記第二層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、１．０以下である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８３】
前記第三層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、０．４以下である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８４】
前記第三層の有効弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第二ひずみは、１．０以下である、請求項５９に記載の多層接着システム。
【請求項１８５】
前記有効システムの弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第四ひずみは、０．４以下である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８６】
前記有効システムの弾性率は、０．０２Ｍｐａ未満であり、前記第四ひずみは、１．０以下である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８７】
前記第三層は、前記第一周辺部を越えて広がる前記第三周辺部の１つ以上の領域を含み、前記第一周辺部を越えて広がる前記第三周辺部の前記１つ以上の領域上に含まれる前記第三層接着剤の少なくとも一部は、前記皮膚に接着することが可能である、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８８】
前記多層接着システムが０．４以下のひずみへ外部負荷により変形されるときに、前記複合接着システムは、前記外部負荷が除去されるときに保持される前記達成されたひずみの＞９０％をもたらすように変形する、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１８９】
前記第三層は、外部負荷が前記多層接着システムに加えられるときに、塑性変形を受ける応力の集中した領域が前記第三層内に生成されるように、そこを貫通する複数の穿孔部を含む、請求項１７８に記載の多層接着システム。
【請求項１９０】
０．４以下のひずみを生成する外部負荷は、塑性変形を受ける前記第三層内に前記応力の集中した領域を生じるために十分である、請求項１８９に記載の多層接着システム。
【請求項１９１】
前記複数の穿孔部は、クロスハッチ・パターンで示される、請求項１８９に記載の多層接着システム。
【請求項１９２】
前記複数の穿孔部は、第一方向沿いに実質的にアライメントを取られる複数の第一細長い穿孔部、及び第二方向沿いに実質的にアライメントを取られる複数の第二細長い穿孔部を備える、請求項１８９に記載の多層接着システム。
【請求項１９３】
（ｉ）前記複数の第一穿孔部内の各第一細長い穿孔部は、Ｌ１に実質的に等しい長さを有し、
（ｉｉ）前記複数の第一細長い穿孔部内の各第一細長い穿孔部は、距離Ｌ２により隣接する細長い第一穿孔部から離隔され、
（ｉｉｉ）前記複数の第二穿孔部内の各第二細長い穿孔部は、Ｌ３に実質的に等しい長さを有し、
（ｉｖ）前記複数の第二細長い穿孔部内の各第二細長い穿孔部は、距離Ｌ４により隣接する細長い第二穿孔部から離隔される、
請求項１９２に記載の複合接着システム。
【請求項１９４】
Ｌ１は、Ｌ２より長く、Ｌ３は、Ｌ４より長い、請求項１９３に記載の多層接着システム。
【請求項１９５】
Ｌ１は、Ｌ２より実質的に長く、Ｌ３は、Ｌ４より実質的に長い、請求項１９３に記載の多層接着システム。
【請求項１９６】
前記第三層内に生じる前記応力の集中した領域は、隣接する第一細長い穿孔部と、隣接する第二細長い穿孔部との間に生じる、請求項１９２に記載の多層接着システム。
【請求項１９７】
皮膚組織を穿刺する挿入構造であって、
第一表面及び第二表面を含み、
挿入デバイスに貼付する近位部、
中間部、及び
前記皮膚組織を穿刺する遠位部、
を備え、前記遠位部が、
遠位部第一表面、
前記第一表面に対向する遠位部第二表面、
先端部、
少なくとも１つの切断面、
前記皮膚内に挿入される検知素子の少なくとも一部を受容するために前記遠位部第一表面から前記遠位部第二表面へ延伸する複数のインセット、及び
前記遠位部第二表面上に保持構造、
を備え、前記保持構造が（ｉ）前記皮膚内に前記遠位部の挿入前、及び挿入中に前記遠位部上に検知素子を保持し、（ｉｉ）前記皮膚から前記遠位部の除去と同時に前記遠位部から前記検知素子を解放することにより前記皮膚内に前記挿入素子を埋め込むように構成される、
実質的に平面で非剛性の細長い部材、
を備える、皮膚組織を穿刺する挿入構造。
【請求項１９８】
前記保持構造は、（ｉ）前記遠位部の非運動、及び（ｉｉ）前記遠位部の前進運動中に適所に前記検知素子を保持する幾何学的形状を有する、請求項１９７に記載の挿入構造。
【請求項１９９】
前記保持構造の前面は、（ｉ）前面遠位部の非運動中に、及び（ｉｉ）前面遠位部の前進運動中に適所に前記検知素子を保持するように湾曲する、請求項１９７に記載の挿入構造。
【請求項２００】
前記遠位部第一表面は、前記検知素子の少なくとも一部を受容するために少なくとも１つの凹状領域をさらに備える、請求項１９７に記載の挿入構造。
【請求項２０１】
前記保持構造及び前記検知素子は、（ｉ）前記皮膚内に前記遠位部の挿入中に前記遠位部上に前記検知素子を維持し、（ｉｉ）前記遠位部が前記皮膚から引き出されるときに前記遠位部から前記検知素子を解放するように相互に協働する、請求項１９７に記載の挿入構造。
【請求項２０２】
前記細長い部材は、非脆弱性である、請求項１９７に記載の挿入構造。
【請求項２０３】
前記実質的に平面で、非剛性の細長い部材は、前記第一表面と前記第二表面との間に延在する厚さを有する材料を含む、請求項１９７に記載の挿入構造。
【請求項２０４】
前記厚さは、前記実質的に平面で、非剛性の細長い部材を、前記皮膚を貫通する正常な挿入のための構成に維持することが可能である、請求項２０３に記載の挿入構造。
【請求項２０５】
前記実質的に平面で、非剛性の細長い部材を前記皮膚を貫通する正常な挿入のための構成に維持するための前記材料の前記厚さは、前記材料のヤング率に依存する、請求項２０３に記載の挿入構造。
【請求項２０６】
前記実質的に平面で、非剛性の細長い部材を前記皮膚を貫通する正常な挿入のための構成に維持するための前記材料の前記厚さは、前記皮膚内への前記遠位部の挿入深さに依存する、請求項２０３に記載の挿入構造。
【請求項２０７】
第一側面、
前記第一側面に対向する第二側面、
挿入デバイスに接合する近位部、
中間部、及び
遠位先端部、
を備え、前記遠位先端部が、
正の凸状切断面、
前記皮膚内に挿入される挿入素子の少なくとも一部を受容するために前記第一側面から前記第二側面へ延伸する複数の凹状部、及び
前記第二側面上に係合構造、
を備え、前記係合構造が前記皮膚内に前記遠位部の挿入中に前記遠位部上に前記挿入素子を保持し、前記皮膚から前記遠位部の除去と同時に前記遠位部から前記挿入素子を解放することにより前記皮膚内に前記挿入素子を埋め込む実質的に前方に面する前面を含む、
可撓性の細長い部材、
を備える、皮膚組織を穿刺する挿入部材。
【請求項２０８】
前記挿入素子は、検知素子である、請求項２０７に記載の挿入部材。
【請求項２０９】
皮膚内に埋め込まれるセンサ伝送素子により形成されるセンサ・ループ遠位部を含む検知素子であって、前記センサ・ループ遠位部が、
前記センサ伝送素子により画定される第一幅を有する第一開口部を含むループ先端部、
前記センサ伝送素子により画定され、前記第一幅より広い第二幅を有する第二開口部を含むループ中央部、
前記ループ先端部と前記ループ中央部との間に延在するセンサ・ループ移行部、及び
前記ループ中央部に近接する細長い検知部、
を備える、検知素子と、
実質的に平面で、非剛性の細長い部材であって、
第一側面、
前記第一側面に対向する第二側面、
挿入デバイスに貼付する近位の細長い部材部、
中間の細長い部材部、及び
前記皮膚組織を穿刺する遠位の細長い部材部、
を備え、前記遠位の細長い部材部が、
遠位先端部、
少なくとも１つの切断面、及び
前記第二側面上に係合構造であって、前記係合構造が（ｉ）前記皮膚内に前記遠位の細長い部材部の挿入中に前記遠位の細長い部材部上に前記センサ・ループ遠位部を保持し、（ｉｉ）前記皮膚から前記遠位の細長い部材部の除去と同時に前記遠位の細長い部材部から前記センサ・ループ遠位部を解放することにより前記皮膚内に前記センサ・ループ遠位部を残すように構成される、係合構造を備える、
実質的に平面で、非剛性の細長い部材と、  
を備える、検知素子挿入部材。
【請求項２１０】
前記ループ先端部は、前記遠位の細長い部材部の前記遠位先端部を越えて延出し、前記係合構造に対して保持され、前記細長い検知部は、前記細長い部材の前記第一側面沿いに延在する、請求項２０９に記載の検知素子挿入部材。
【請求項２１１】
組織内にデバイスの経皮部分を送達し、係留するための挿入素子であって、
前記デバイス及び遠位端部に接合するために近位端部を含む細長い部材と、
前記近位部の前記遠位端部に隣接するループ遠位部と、
を備え、前記ループ遠位部が可撓素子を含み、前記可撓素子が（ｉ）前記可撓素子により画定される第一幅を有する第一開口部を含むループ先端部を形成し、（ｉｉ）前記可撓素子により画定される第二幅を有する第二開口部を含むループ中央部を形成し、前記第二幅が前記第一幅より広く、（ｉｉｉ）（ａ）前記細長い部材の前記遠位端部と前記ループ中央部との間に、及び（ｂ）前記ループ中央部と前記ループ先端部との間に複数の移行領域を含み、
前記移行領域は、前記可撓素子の他の領域より厚い、
挿入素子。
【請求項２１２】
前記第一開口部及び前記第二開口部は、接触している、請求項２１１に記載の挿入素子。
【請求項２１３】
前記挿入素子は、皮下組織内に検知素子、薬剤送達カニューレ、または薬剤溶出インプラントのうちの少なくとも一部を埋め込むために使用される、請求項２１１に記載の挿入素子。
【請求項２１４】
露出された導波管コアを含む少なくとも１つの導波管を含む検知層と、
前記検知層内に少なくとも部分的に広がり、前記露出された導波管コアと直接連通する酸素検知ポリマー領域であって、前記酸素検知ポリマー領域が前記露出された導波管コアに接触する酸素検知ポリマーを含む、酸素検知ポリマー領域と、
前記検知層の最上部上に配置される酵素反応層と、
前記酵素反応層内に形成される酵素ハイドロゲル反応領域であって、前記酵素ハイドロゲル反応領域が前記酵素反応層及び前記酸素検知ポリマーにより少なくとも部分的に画定され、前記酵素ハイドロゲル反応領域が酵素ハイドロゲルを含む、酵素ハイドロゲル反応領域、を含み、
前記酵素ハイドロゲル反応領域を部分的に画定する前記酸素検知ポリマーの少なくとも１つの第一表面は、前記酸素検知ポリマー及び前記酵素ハイドロゲルが相互に物理的に接触していることを確保する表面改質を有する、
層状光センサ。
【請求項２１５】
前記酵素反応層の最上部上に配置される酸素透過性ポリマー層をさらに備える、請求項２１４に記載の層状光センサ。
【請求項２１６】
前記酸素透過性ポリマー層の最上部上に配置される酸素輸送層をさらに備える、請求項２１５に記載の層状光センサ。
【請求項２１７】
前記酸素輸送層の最上部上に配置されるキャップ層をさらに備える、請求項２１６に記載の層状光センサ。
【請求項２１８】
前記表面改質は、レーザ・アブレーションを行われる、またはエンボス加工される、請求項２１４に記載の層状光センサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年９月２日に出願された、米国仮特許出願第６２／２１３，５７０号の利益を主張し、その内容全体は、それらの全体がすべての目的のために参照により本明細書に援用される。
【０００２】
開示され、記述される技術は、一般に（１）連続ヘルス・モニタリング、より具体的に、検体センサ、分析エンジン、及び知識ベースを使用する連続ヘルス・モニタリングのための方法及びシステム、（２）たとえば、層状グルコース・センサのような光−酵素検体センサ、（３）患者の皮膚に医療機器を接着させるシステム及び方法、（４）連続グルコース・モニタリング・システムのためにセンサを経皮的に挿入するデバイス及び方法、（５）患者内に埋め込まれる光−酵素センサと、患者の皮膚に接着されるコントローラとの間の光通信、ならびに（６）標的材料へ別個の放射路及び励起路を含む導波管を使用する、たとえば、グルコース・センサのような光学酵素検体センサに関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、不十分な血糖調節の疾患である。糖尿病ではない人々において、体のベータ細胞が、グルコースを監視し、体内の組織がグルコースの適切な量を吸収するように、たとえば、分単位で、インスリンを適切な量だけ送達することで、血糖を健康な水準に保つ。糖尿病の患者において、この調節は、１）不十分なインスリン産生及び分泌、及び／または２）体内の組織によるインスリンへの正常な感受性の欠如により主に機能停止する。グルコース・センサを使用して、糖尿病患者内のグルコース・レベルを監視することが可能であり、たとえば、インスリンを含む、糖尿病治療の適切な投薬を可能にする。
【０００４】
より一般的に、検体追跡及びモニタリングは、糖尿病を含む、疾患の改善されたモニタリング、診断、及び治療を可能にする。検体レベルを測定し、監視し、追跡する既存の方法は、体液をサンプリングし、測定用のサンプルを用意し、サンプル内の検体レベルを推定することを備えることができる。たとえば、糖尿病患者は、指を軽く刺し、血液サンプルを取得し、グルコース・モニタリング・ユニット内のグルコースを測定することができる。このような既存の方法は、患者にとって、痛みをともなう、不快である、または不便である可能性があり、たとえば、毎日特定の複数回、または患者の活動度に基づきグルコースの読み出しを行う、医師のオーダーに関してより低いコンプライアンスをもたらす。さらに、効率的な、モニタリング、診断、及び治療は、患者の状態の異なる態様を測定する複数のセンサ読み出し値を融合することにより利益を得ることができる。他のバイオセンサ・システム及び／または活動度センサと同様に、１つ以上の検体センサからの読み出し値は、患者の状態を特徴付ける結果を判定するために過去の読み出し値と結合することができ、患者を監視し、診断し、治療するために使用されることができる。たとえば、患者のグルコース・レベルが閾値を超える場合に、警告をトリガすることができる。
【０００５】
その結果、（１）測定を毎日複数回行わなければならない場合に不愉快な採血または血液サンプルの用意を必要とせず、（２）十分に選択的で、感度が良く、繰り返し可能で、再現可能な測定を提供し、（３）低ドリフトで安定している、検体センサが必要である。またサンプリング・タイミング、持続時間、及び頻度を定義するプロトコルに基づきセンサにインテロゲートすることができるコントローラが必要である。
【０００６】
さらに、（１）生のセンサ読み出し値を分析し、たとえば、検体レベル、傾向、及び警告を含むセンサ読み出し値を含むさまざまな結果を判定し、（２）知識ベースからの過去の読み出し値及び患者履歴を組み込み、（３）センサ読み出し値を活動度と相関させ活動度に基づいて分析されるように患者の活動度データを組み込み、それによって、たとえば、患者の活動レベルで変わる警告条件を有効にし、（４）患者の状態の他の態様を測定する、他のバイオセンサからのデータを組み込み、融合する、分析エンジンまたはツールが必要である。
【０００７】
加えて、（１）ネットワーク経由で医師からのオーダー及びインストラクションを受信し、受け入れるため、センサ動作パラメータ及び読み出し要件を設定するプロトコル（たとえば、頻度を上げる、または読み出しの持続時間を短縮するコントローラへのプロトコル）へオーダー及びインストラクションを変換することができ、（２）採取したデータの結果について、またはプロトコルを変更するために、ネットワーク経由で医師からのクエリ、若しくはポータブル・コンピューティング・デバイス（たとえば、スマートフォン）経由で患者からのクエリを受け入れ、（３）患者または介護者と同様に医師へ結果を送信する、分析エンジンが必要である。
【０００８】
グルコース・センサのような、検体センサは、体液または組織内の特定の化学物質、または１セットの化学物質（検体）の濃度に依存するデジタル電子信号を生成することが可能である。センサは、通常２つの主なコンポーネント、（１）第二コンポーネントにより検出されることが可能である新規の化学的な、または生物学的な生成物またはエネルギーの変化を形成するために問題となる検体と反応する、または複合化する化学的な、または生物学的な部品、及び（２）トランスデューサを含む。第一コンポーネント（化学的、または生物学的）は、検体の受容体／指示薬として作用すると言ってもよい。第二コンポーネントについては、たとえば、電気化学（電位差測定、電流測定、電導度測定、インピーダンス測定）、光学、熱量測定、及び音響を含むさまざまな変換方法を使用することが可能である。変換後通常、信号は、特定の検体の濃度に対応する電子デジタル信号に変換される。本明細書に開示され、記述される本発明の実施形態を使用して測定されることが可能である例示的な検体は、限定されないが、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、過酸化水素、コレステロール、アミノ酸、アルコール、乳酸、及び前述のものの混合物を含む。
【０００９】
開示された技術は、コントローラにより制御される革新的な検体センサと、知識ベースからの履歴データ及びプロトコル、生物学的センサ・システムからのバイオセンサ・データ、ならびに活動度センサ・システム／データベースからの活動度データを組み込む分析エンジンと、を一体化させることによって患者の測定、監視及び診断の結果を生成する。開示された技術は、積層光検体センサ、その製造方法、その挿入システム及び方法、ならびに患者の皮膚上にセンサと通信するコントローラのような医療機器を接着させるシステム及び方法の実施形態を詳述する。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に開示されている方法及び装置またはデバイスは、それぞれいくつかの態様を有し、そのうちの１つだけでは、その望ましい属性に単独で一切能力がない。たとえば、以下の特許請求の範囲により表されるように、本開示の範囲を限定することなく、ここでそのより顕著な特徴を簡単に考察する。この考察を検討した後に、及び特に「発明を実施するための形態」と題する節を読んだ後に、人は、開示され、記述されている特徴が検体センサから取得される結果を使用して、患者を監視し、診断し、治療することを備える利点を提供する方法を理解するであろう。
【００１１】
本明細書に記述される特定の実施形態は、連続グルコース・モニタ、そのコンポーネント、及びその作製方法に関する。いくつかの実施形態において、グルコース・モニタリング・デバイスのためのセンサ先端部についてコンポーネント層を用意する方法を記述する。いくつかの実施形態において、これらの方法は、患者の皮下に挿入するために十分に小さいセンサ先端部を製造することに関する。いくつかの実施形態において、センサ先端部は、酸素導管、酵素層、及び検知層を備える。
【００１２】
連続ヘルス・モニタリングのためのシステム及び方法を開示する。１つの態様は、患者内に埋め込まれるセンサを含むシステムである。このセンサは、間質検体濃度を測定値に変換し、可視光によりインテロゲートされるときに、この測定値を通信する。システムは、患者の皮膚に貼付されるコントローラを含む。コントローラは、可視光によりセンサにインテロゲートし、測定値を受信し、センサにインテロゲートするときを決定し、検体濃度の測定値を格納し、バースト内に測定値を送信する。システムは、測定値を格納する知識ベースを含む。システムは、インテロゲーション・プロトコルを送信し、複数の測定値を受信し、測定値に基づき結果を判定し、この結果を送信する分析エンジンを含む。システムは、結果を表示する、システム・コンポーネント状態を表示する、及び／または患者またはプロバイダからクエリを受け入れることができる、スマート・カード、ポータブル・コンピューティング・デバイス、または両方から選択される表示装置を含む。
【００１３】
層状光センサの実施形態を開示する。最終的なセンサを形成するために複数のシートを重ね合わせることにより、光センサを形成することが可能である。さらに、ボス加工及びエンボス加工及び毛細管充填を使用して、光センサ内にセンサ・コンポーネントを形成することが可能である。また、本明細書に開示されるのは、光センサの大量生産方法の実施形態である。
【００１４】
システムは、光センサ−送信器システムを貼付する接着システムのために開示される。１つの実施例において、接着システムは、患者の皮膚に医療機器を接着させるためのものである。接着システムは、外側層を含むことが可能であり、この外側層は、弾性であり、患者の皮膚に再シール可能である。外側層は、リングを形成するように構成されることが可能である。接着システムは、内側層を含むことが可能であり、この内側層は、高い水蒸気透過率を有する材料から構成される。内側層は、小さな間隙を内側層と外側層との間に形成するように、外側層と接合されることが可能である。
【００１５】
方法及びシステムは、低侵襲性組織インプラント用のインサータ・システムについて開示される。当業者に容易に明らかであるように、本明細書に開示される方法及び挿入システムは、たとえば、バイオセンサ、マイクロ・カテーテル、及び薬剤溶出インプラントに関する使用のために等しく適用可能である。いくつかの実施形態において、インサータ・システムは、連続グルコース・モニタリング・システムに関する使用のためのものである。１つの実施例において、センサ埋め込みシステムは、インサータ及びセンサを含むことが可能である。インサータは、ランセット先端部の第一表面に貼付される凸状特徴を含むランセット先端部を含むことが可能である。またインサータは、ランセット先端部のいずれかの側面上にインセットを含むことが可能である。センサは、ループを形成するように構成される遠位端部を含むことが可能である。ループは、ループの一部が凸状特徴に隣接して配置されながら、ランセット先端部のインセット周囲を通るように構成される。
【００１６】
１つの態様は、連続ヘルス・モニタリング・システムを開示する。このシステムは、患者内に埋め込まれるように構成されるセンサを含むことができ、このセンサは、検体濃度を検体濃度の測定値に変換するように構成され、さらにセンサは、可視光によりセンサにインテロゲートするときに検体濃度の測定値を通信するように構成される。システムは、患者の皮膚に貼付されるように構成されるコントローラを含むことができ、コントローラは、センサと光通信し、さらにコントローラは、可視光によりセンサにインテロゲートするように構成され、さらにコントローラは、検体濃度の測定値を受信するように構成され、さらにコントローラは、プロトコルに応答してセンサにインテロゲートする頻度、タイミング、及び／または持続時間を決定するように構成され、コントローラは、検体濃度の複数の測定値を格納するように構成され、コントローラは、検体濃度の複数の測定値を送信するように構成される。システムは、検体濃度の複数の測定値を格納するように構成される知識ベースを含むことができる。システムは、コントローラ及び知識ベースと通信する分析エンジンを含むことができ、この分析エンジンは、コントローラにプロトコルを送信するように構成され、この分析エンジンは、検体濃度の複数の測定値を受信するように構成され、さらに分析エンジンは、検体濃度の複数の測定値に応答して結果を判定するように構成され、さらに分析エンジンは、この結果を送信するように構成される。システムは、スマート・カード、ポータブル・コンピューティング・デバイスまたは両方から選択される表示装置を含むことができる。スマート・カードは、分析エンジンと通信することができる。スマート・カードは、この結果を表示するように構成されることができる。スマート・カードは、センサ、コントローラ、及び／または分析エンジンを表示するように構成されることができる。ポータブル・コンピューティング・デバイスは、この結果、及び任意選択でセンサ、コントローラ、及び／または分析エンジンの状態を表示するように構成されることができる。ポータブル・コンピューティング・デバイスは、クエリを受け入れるように構成されることができる。
【００１７】
実施形態において、検体は、グルコースである。実施形態において、知識ベースは、メモリ・ユニットを含み、このメモリ・ユニットは、患者識別情報、患者履歴情報、患者状態情報、検知データ読み出し値、結果、傾向、パターン、正常レベル、範囲、警告条件、警告、プロトコルへのオーダーのマッピング、プロトコルへのクエリのマッピング、センサ較正データ、及び／または分析支援データを格納するように構成される。
【００１８】
実施形態において、結果は、グルコース・レベル、血糖履歴、血糖動態エンベロープ、インスリン・レベル、及び／またはインスリン・オーバーレイに関する標準的な血糖プロファイルである。
【００１９】
実施形態において、システムは、患者の活動度を推定するように構成される活動度センサ・システムを含み、この活動度は、睡眠、歩行、激しい運動、及び食事のうちの少なくとも１つを含む。
【００２０】
実施形態において、システムは、患者の生物学的因子を測定するように構成されるバイオセンサ・システムを含み、生物学的因子は、別の検体濃度、脈拍数、収縮期圧、拡張期圧、及び／または温度のうちの少なくとも１つである。
【００２１】
実施形態において、分析エンジンは、活動度センサ・システムと通信し、この分析エンジンは、バイオセンサ・システムと通信し、この分析システムは、活動度、検体濃度、推定された活動度、生物学的因子、及び／または知識ベースからのデータに応答して結果を判定するように構成される。
【００２２】
実施形態において、システムは、ネットワークへのインタフェースを含み、分析エンジンがネットワークと通信し、分析エンジンがヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタへインタフェースを介して結果を送信するように構成され、分析エンジンがヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタからインタフェースを介してオーダーを受信するように構成され、この中で知識ベースは、プロトコルへこのオーダーをマッピングするように構成される。
【００２３】
実施形態において、ポータブル通信デバイスは、実行時に分析エンジンにより判定される、検体濃度に応じてレベル、パターン及び／または傾向を含む結果を表示するように構成されるソフトウェア・アプリケーション（ａｐｐ）を実行する。アプリケーションは、センサ、コントローラ、知識ベース、及び／または分析エンジンの状態を表示するように構成される。アプリケーションは、警告を表示するように構成され、この中で表示は、視覚表示、聴覚表示、及び触覚表示のうちの少なくとも１つを含む。アプリケーションは、クエリを受け入れるように構成され、このクエリは、検知データを表示すること、結果を表示すること、警告を表示すること、知識ベースからのデータを表示すること、分析を要求すること、及び／または検体濃度を検知するプロトコルを要求することのうちの少なくとも１つを備える。
【００２４】
別の態様は、連続ヘルス・モニタリング方法である。この方法は、患者内に埋め込まれるセンサにより、検体濃度を検体濃度の測定値に変換することを備える。方法は、患者の皮膚に貼付されるコントローラにより、可視光でセンサにインテロゲートすることを備える。方法は、センサにより、可視光でのインテロゲートに応答して検体濃度の測定値を通信することを備える。方法は、コントローラにより、検体濃度の測定値を受信することを備える。方法は、コントローラにより、プロトコルに応答してセンサにインテロゲートする頻度、タイミング、及び／または持続時間を判定することを備える。方法は、コントローラにより、検体濃度の複数の測定値を格納することを備える。方法は、コントローラにより、検体濃度の複数の測定値を送信することを備える。方法は、知識ベースにより、検体濃度の複数の測定値を格納することを備える。方法は、分析エンジンにより、コントローラへプロトコルを送信することを備える。方法は、分析エンジンにより、検体濃度の複数の測定値を受信することを備える。方法は、分析エンジンにより、検体濃度の複数の測定値に応答して結果を判定することを備える。
【００２５】
実施形態において、方法は、分析エンジンにより、スマート・カード、またはポータブル・コンピュータ・デバイスへ結果を送信することを備えることができる。実施形態において、方法は、スマート・カードにより、結果を、及び／またはセンサ、コントローラ、及び／または分析エンジンの状態を表示することを備えることができる。実施形態において、方法は、ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、結果を表示することを備えることができる。実施形態において、方法は、ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、クエリを受け入れることを備えることができる。
【００２６】
実施形態において、方法は、活動度センサ・システムにより、患者の活動度を推定することを備えることができ、この中で活動度は、睡眠、歩行、激しい運動、及び食事のうちの少なくとも１つを含む。
【００２７】
実施形態において、方法は、バイオセンサ・システムにより、患者の生物学的因子を測定することを備えることができ、生物学的因子が別の検体濃度、脈拍数、収縮期圧、拡張期圧、及び／または温度のうちの少なくとも１つである。
【００２８】
実施形態において、方法は、活動度、検体濃度、推定された活動度、生物学的因子、及び／または知識ベースからのデータに応答して第二結果を判定することを備えることができる。
【００２９】
実施形態において、方法は、ヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタへインタフェースを介して結果及び／または第二結果を送信することを備えることができる。実施形態において、方法は、ヘルス・ケア・プロバイダ・ネットワーク／モニタからオーダーを受信することを備えることができる。実施形態において、方法は、プロトコルへオーダーをマッピングすることを備えることができる。
【００３０】
実施形態において、方法は、ポータブル通信デバイスにより、検体濃度に応じてレベル、パターン及び／または傾向を含む結果を表示することを備えることができる。実施形態において、方法は、ポータブル通信デバイスにより、センサ、コントローラ、知識ベース、及び／または分析エンジンの状態を表示することを備えることができる。実施形態において、方法は、ポータブル通信デバイスにより、警告を表示することを備えることができ、この中で表示することは、視覚表示、聴覚表示、及び触覚表示のうちの少なくとも１つを有する。実施形態において、方法は、ポータブル通信デバイスにより、クエリを受け入れることを備えることができ、このクエリが検知データを表示すること、結果を表示すること、警告を表示すること、知識ベースからのデータを表示すること、分析を要求すること、及び／または検体濃度を検知するプロトコルを要求することのうちの少なくとも１つを備える。
【００３１】
別の態様は、連続ヘルス・モニタリング用のインストラクションを格納する、非一時的なコンピュータ可読媒体であり、これらのインストラクションは、実行時に方法を実行する。方法は、患者内に埋め込まれたセンサにより、検体濃度を検体濃度の測定値に変換することを備える。方法は、患者の皮膚に貼付されるコントローラにより、可視光でセンサにインテロゲートすることを備える。方法は、センサにより、可視光でのインテロゲーションに応答して検体濃度の測定値を通信することを備える。方法は、コントローラにより、検体濃度の測定値を受信することを備える。方法は、コントローラにより、プロトコルに応答してセンサにインテロゲートする頻度、タイミング、及び／または持続時間を判定することを備える。方法は、コントローラにより、検体濃度の複数の測定値を格納することを備える。方法は、コントローラにより、検体濃度の複数の測定値を送信することを備える。方法は、知識ベースにより、検体濃度の複数の測定値を格納することを備える。方法は、分析エンジンにより、コントローラへプロトコルを送信することを備える。方法は、分析エンジンにより、検体濃度の複数の測定値を受信することを備える。方法は、分析エンジンにより、検体濃度の複数の測定値に応じて結果を判定することを備える。方法は、分析エンジンにより、スマート・カード、またはポータブル・コンピュータ・デバイスへ結果を送信することを備えることができる。方法は、スマート・カードにより、結果を、及び／またはセンサ、コントローラ及び／または分析エンジンの状態を表示することを備えることができる。方法は、ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、結果を表示することを備えることができる。方法は、ポータブル・コンピュータ・デバイスにより、クエリを受け入れることを備えることができる。
【００３２】
別の態様は、連続ヘルス・モニタリングのためのコントローラである。このコントローラは、患者内に経皮的に埋め込まれるセンサへ光路を介して複数の光インテロゲーション信号を放射するように構成されるレーザ源を含む。本明細書に使用されるような、「レーザ源」は、レーザまたはＬＥＤであることが可能である。コントローラは、センサからの複数のルミネッセンス発光を測定するように構成される検出器を含み、ルミネッセンス発光が患者の間質検体濃度を示す。コントローラは、レーザ源及び検出器と通信するプロセッサ回路を含み、プロセッサ回路が検出されたルミネッセンス発光に基づき検体濃度の測定値を判定するように構成される。コントローラは、判定された検体濃度の測定値を格納するように構成されるプロセッサ回路と通信するメモリ回路を含む。コントローラは、検体濃度の測定値を送信するように構成されるプロセッサ回路と通信する送信器を含む。
【００３３】
実施形態において、さらにプロセッサ回路は、複数の光インテロゲーション信号を放射する頻度、タイミング、及び／または持続時間を判定するように構成される。
【００３４】
実施形態において、コントローラは、プロセッサ回路と通信する受信器を含む。受信器は、複数の光インテロゲーション信号を放射する頻度、タイミング、及び／または持続時間を判定するプロトコルを受信するように構成されることができる。実施形態において、メモリ回路は、時間間隔中に決定される複数の決定された検体濃度の測定値を格納するように構成される。実施形態において、さらに送信器は、バースト伝送の時間間隔中に決定される複数の決定された検体濃度の測定値を送信するように構成される。
【００３５】
実施形態において、コントローラは、温度を測定するように構成される温度センサを含む。実施形態において、プロセッサは、温度がセンサの動作限界内にあるかどうかを判定するように構成される。
【００３６】
実施形態において、コントローラは、プロセッサ回路、及びレーザ源へ電力を供給するように構成されるバッテリを含む。
【００３７】
実施形態において、コントローラは、プロセッサ回路、メモリ回路、ポリマー・ハウジング、温度センサ、受信器、送信器、及びバッテリを収容するように構成されるアセンブリを含む。実施形態において、アセンブリは、患者に可撓に適合するように構成される。実施形態において、アセンブリは、患者に貼付されるように構成される。実施形態において、アセンブリは、コネクタ、及びセンサ・サブアセンブリを介してセンサへ相互接続されるように構成される。
【００３８】
別の態様は、連続ヘルス・モニタリング方法である。方法は、レーザ源により、患者内に経皮的に埋め込まれるセンサへ光路を介して複数の光インテロゲーション信号を放射することを備える。方法は、検出器により、センサからの複数のルミネッセンス発光を測定することを備え、ルミネッセンス発光が患者の間質検体濃度を示す。方法は、プロセッサ回路により、検出されたルミネッセンス発光に基づき検体濃度の測定値を判定することを備える。方法は、メモリ回路により、判定された検体濃度の測定値を格納することを備える。方法は、送信器により、検体濃度の測定値を送信することを備える。
【００３９】
実施形態において、さらに方法は、プロセッサにより、複数の光インテロゲーション信号を放射する頻度、タイミング、及び／または持続時間を判定することを備える。
【００４０】
実施形態において、さらに方法は、受信器により、複数の光インテロゲーション信号を放射する頻度、タイミング、及び／または持続時間を判定するプロトコルを受信することを備える。実施形態において、さらに方法は、メモリ回路により、時間間隔中に判定される検体濃度の複数の判定された測定値を格納することを備える。実施形態において、さらに方法は、送信器により、バースト伝送内の時間間隔中に判定される検体濃度の複数の判定された測定値を送信することを備える。実施形態において、さらに方法は、温度センサにより、温度を測定することを備える。実施形態において、さらに方法は、温度がセンサの動作限界内にあるかどうかを判定することを備える。
【００４１】
別の態様は、連続ヘルス・モニタリング用のインストラクションを格納する非一時的なコンピュータ可読媒体であり、これらのインストラクションは、実行時に方法を実行する。方法は、レーザ源により、患者内に経皮的に埋め込まれるセンサへ光路を介して複数の光インテロゲーション信号を放射することを備える。方法は、検出器により、センサからの複数のルミネッセンス発光を測定することを備え、これらのルミネッセンス発光は、患者の間質検体濃度を示す。方法は、プロセッサ回路により、検出されたルミネッセンス発光に基づき検体濃度の測定値を判定することを備える。方法は、メモリ回路により、判定された検体濃度の測定値を格納することを備える。方法は、送信器により、検体濃度の測定値を送信することを備える。
【００４２】
開示された技術は、積層光センサを含み、この積層光センサは、センサの支持を提供するように構成される第一（基）層と、この第一層に少なくとも部分的に重なる第二（中間）層とを含む。第二層が検体注入口及びその中に固定される反応化学物質を含み、この中で反応化学物質は生成物を生じるために酸素の存在下で検体と反応するように構成され、この中で生成物の濃度は注入口に入る検体の濃度に関連し、検知領域が反応領域と、それらの間の界面沿いに接触し、この中で界面は生成物に対して透過性を有し、検知領域が生成物を結着し、第一波長で光を吸収し、第二波長で光を放射するように構成されるレポータ化合物を含み、この中で放射された光の強度及び／または寿命は結着される生成物量に関連し、基準領域が同一のレポータ化合物を含むが、この中で基準領域は反応領域から分離され、少なくとも１つの導波管がそれぞれの検知領域及び基準領域と光通信し、導波管がレポータ化合物へ第一波長で光を送達し、レポータ化合物から検出器へ放射光を搬送するように構成される。積層光センサはさらに、第二層に少なくとも部分的に重なる第三（最上）層を含み、第三層が酸素導管を含み、酸素導管はその中に安定に組み込まれる可逆的な酸素結着タンパク質を含み、この中で酸素導管はセンサ外側から反応領域及び基準領域へ酸素を送達するように構成される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、検体は、グルコースであることが可能である。いくつかの実施形態において、センサは、複数の第二（中間）層を備える。
【００４４】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される光センサ内に使用されることが可能である活性ハイドロゲル組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、ハイドロゲル組成物を以下のように調製する。ナノゲルを液体媒体内に分散させ、ナノゲルは、マクロマーに共有結合され、ポリマーネットワークにコンジュゲートされるナノ構造を有する。架橋剤は、液体媒体内に分散するナノゲルに加えられる。最終的に、活性ハイドロゲル組成物を形成するために架橋を実行する。
【００４５】
追加の実施形態は、ナノゲル粒子を作製する方法を対象とする。この方法は、ナノ構造を求核種により官能化し、つぎに求核種を介して重合可能な単位に結合される親水性ポリマーによりナノ構造をカップリングすることを備える。つぎに、マクロマーは、ナノ構造に共有結合され、つぎに重合可能なマクロマーが結合されたナノ構造を架橋剤と混合し、ナノ構造−架橋溶液を形成する。つぎにナノ構造−架橋溶液は、架橋され、ナノゲル粒子を形成する。
【００４６】
また実施形態は、ＴＥＧＤＡにより架橋される、共有結合されたアルブミン−ヘモグロビン（Ｈｂ）−ＰＥＧ−アクリルを含むナノゲル粒子を対象とし、ここでＨｂ：アルブミンは、約２０〜１：１のモル比範囲内に存在し、ＰＥＧ−アクリル：アルブミンは、約４０〜４：１のモル比範囲内に存在し、ＴＥＧＤＡ：ＰＥＧは、約３〜０．１：１のモル比範囲内に存在する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＨＥＭＡ、ＰＥＧＭＡ及びＴＥＧＤＡにより架橋される、共有結合されたアルブミン−グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）−カタラーゼ（ＣＡＴ）−ＰＥＧ−アクリルを含むナノゲル粒子を開示する。これらの実施形態において、ＧＯｘ：アルブミンは、約１０〜０．５：１のモル比範囲内に存在し、ＣＡＴ：アルブミンは、約２〜０．０２：１のモル比範囲内に存在し、ＰＥＧ−アクリル：アルブミンは、約３０〜２：１のモル比範囲内に存在し、ＨＥＭＡ：アルブミンは、約４００〜４０：１のモル比範囲内に存在し、ＰＥＧＭＡ：ＨＥＭＡは、約１０〜２：１のモル比範囲内に存在し、（ＨＥＭＡ＋ＰＥＧＭＡ）：ＴＥＧＤＡは、約２００〜２０：１のモル比範囲内に存在する。
【００４８】
また本明細書に開示されるのは、検体センサを製造する方法の実施形態であり、この方法は、基層を提供することと、中間層を基層に結合させることと、中間層が光学回路ボイド、及び光学回路ボイドと光通信する複数の導波管を含み、中間層の光学回路ボイドの少なくとも一部をエンボス加工材料により被覆することと、毛細管現象により光レポータを含む検知ポリマーで光学回路ボイドを充填することと、エンボス加工材料を除去することにより検知ポリマー内にボイドを残すことと、毛細管現象により酵素ハイドロゲルで検知ポリマー内のボイドを充填することと、これにより光学回路を形成することと、最上層を中間層へ結合することと、最上層が光学回路に少なくとも部分的に重なる酸素導管ボイドを含み、酸素を輸送するように構成されるハイドロゲル基質により酸素導管ボイドを充填することとを備える。
【００４９】
開示されるのは、医療機器を患者の皮膚に接着させる接着システムである。いくつかの実施例において、接着システムは、外側層及び内側層を含むことが可能である。いくつかの実施形態において、外側層は、弾性であり、患者の皮膚に再シール可能である。他の実施形態において、外側層は、リングを形成するように構成される。いくつかの実施形態において、内側層は、高い水蒸気透過率を有する材料から構成される。他の実施形態において、内側層は、内側層と外側層との間に小さな間隙を形成するように外側層と接合されることが可能である。
【００５０】
接着システムの追加の実施形態は、多層接着システムを対象とする。いくつかの実施形態において、多層接着システムは、皮膚に貼付する第一層接着剤を含む第一層を備える。第一層は、（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域を有し、（ｉｉ）第一ひずみのために維持される第一層の有効弾性率を有し、（ｉｉｉ）第一層の有効弾性率より高い第一層の固有弾性率を有する材料を含む。また接着システムは、第一層に貼付される第二層を含む。第二層は、（ｉ）第二周辺部により画定される第二領域を有し、そこで第二領域の部分が第一周辺部を越えて広がり、（ｉｉ）第一層に力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む。いくつかの実施形態において、多層接着システムは、第三ひずみのために維持される有効システム弾性率を有する。
【００５１】
本明細書に開示される実施形態の多層接着システムは、皮膚に貼付する第一層接着剤を含む第一層を備え、そこで第一層は、（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域を有し、（ｉｉ）第一層の固有弾性率を有する材料を含む。またシステムは、第一層に貼付される第二層を含み、そこで第二層は、（ｉ）第二周辺部により画定される第二領域を含み、そこで第二領域の部分が第一周辺部を越えて広がり、（ｉｉ）第一層へ力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む。いくつかの実施形態において、多層接着システムは、第三ひずみのために維持される有効システム弾性率を有する。
【００５２】
特定の実施形態は、第一固有弾性率を有する第一材料、第一層内の複数の不連続部分を形成する複数の第一層穿孔部、第一周辺部により画定される第一領域、皮膚に貼付する接着剤、及び第一固有弾性率より低い第一有効弾性率を有する第一層を備える接着システムを対象とする。また接着システムは、第二固有弾性率、複数の第二層穿孔部、第二周辺部により画定される第二領域、第一層に貼付する接着剤、及び第二固有弾性率より低い第二有効弾性率を有する第二材料を含む第二層を備える。
【００５３】
また本明細書に開示される接着システムは、皮膚に貼付する第一層を含む複合接着システムを対象とする実施形態を有し、そこで第一層は、（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域、及び（ｉｉ）第一ひずみのために維持される第一層の固有弾性率を有する。またシステムは、第一層に貼付される第二層を含み、そこで第二層は、（ｉ）第一領域に実質的に等しい第二領域、及び第一周辺部に実質的に等しい第二周辺部を有し、（ｉｉ）第一層に力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む。最終的に、システムは、第三層接着剤により第二層に貼付される第三層を含む。第三層は、（ｉ）第三周辺部により画定される第三領域を含み、（ｉｉ）第二層に力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第三ひずみのために維持される第三層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）第三層の有効弾性率より高い第三層の固有弾性率を有する材料を含む。いくつかの実施形態において、複合接着システムは、第四ひずみのために維持される接着システム有効弾性率を有する。
【００５４】
３層接着システムの追加の実施形態は、皮膚に貼付する第一層接着剤を含む第一層を備え、そこで、第一層は、（ｉ）第一周辺部により画定される第一領域を有し、（ｉｉ）第一ひずみのために維持される第一層の有効弾性率を有し、（ｉｉｉ）第一層の有効弾性率より高い第一層の固有弾性率を有する材料を含む。第一層に貼付される第二層は、（ｉ）第一領域に実質的に等しい第二領域、及び第一周辺部に実質的に等しい第二周辺部を有し、（ｉｉ）第一層に力学的補強を提供し、（ｉｉｉ）第二ひずみのために維持される第二層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）第二層の有効弾性率より高い第二層の固有弾性率を有する材料を含む。第三層接着剤により第三層を第二層へ貼付する。第三層は、（ｉ）第三周辺部により画定される第三領域を有し、（ｉｉ）第二層に力学的補強を与え、（ｉｉｉ）第三ひずみのために維持される第三層の有効弾性率を有し、（ｉｖ）第三層の有効弾性率より高い第三層の固有弾性率を有する材料を含む。いくつかの実施形態において、多層接着システムは、第四ひずみのために維持される接着システムの有効弾性率を有する。
【００５５】
また実施形態は、接着システムを装着する方法を対象とし、この方法は、第一固有弾性率を有する第一材料から作製される第一層を含む接着システムを提供するステップと、第一層内に複数の不連続部分を形成する複数の第一層穿孔部、第一周辺部により画定される第一領域、皮膚に貼付する接着剤、及び第一固有弾性率より低い第一有効弾性率を有するステップとを備える。またシステムは、第二固有弾性率を有し、複数の第二層穿孔部を有する第二材料と、第二周辺部により画定される第二領域と、第一層に貼付する接着剤と、第二固有弾性率より低い第二有効弾性率と、から作製される第二層を備える。方法は、皮膚へ接着システムを適用すること、接着システムへ張力を加え、０．４以下のひずみを達成すること、第一層内の少なくとも１つの不連続部分を第一層内の隣接する不連続部分から分離させること、隣接する第二層穿孔部間に応力の集中した領域を形成すること、加えられた張力下で第二層を塑性変形させること、及び張力を除去することを備える。
【００５６】
開示されるのは、連続グルコース・モニタリング・システムのためのセンサを経皮的に挿入するためのセンサ・インサータ・システム及び方法である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、センサ埋め込みシステムは、インサータを含むことが可能である。いくつかの実施形態において、このインサータは、ランセット先端部を含むことが可能である。いくつかの実施形態において、ランセット先端部は、ランセット先端部の第一表面に貼付される凸状特徴を有することが可能である。いくつかの実施形態において、ランセット先端部は、ランセット先端部のいずれかの側面上にインセットを含むことが可能である。いくつかの実施形態において、センサ埋め込みシステムは、センサを含むことが可能である。いくつかの実施形態において、センサは、ループを形成するように構成される遠位端部を含むことが可能である。いくつかの実施形態において、このループは、ループの一部を凸状特徴に隣接して配置しながら、ランセット先端部のインセット周囲を通るように構成される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、患者内へのセンサ埋め込み方法は、インサータに貼付するように構成されるセンサを提供することを備え、その中でセンサは、ループを形成するように構成される遠位端部を含み、インサータは、ランセット先端部の第一表面に貼付される凸状特徴を有するランセット先端部を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、ループがランセット先端部のいずれかの側面上の両方のインセット周囲を通り、ループの一部が凸状特徴に隣接するようにセンサのループを位置決めすることを備えることが可能である。いくつかの実施形態において、方法は、センサの一部を経皮的に挿入するように患者の組織内へランセット先端部を挿入することを備えることが可能である。いくつかの実施形態において、方法は、センサを皮下に完全に埋め込むように、ランセット先端部を患者の組織内へ挿入させることを備えることが可能である。いくつかの実施形態において、方法は、ランセット先端部を組織から引き出すことを備えることが可能である。いくつかの実施形態において、方法は、センサの一部が組織内に残るように、ランセット先端部からループを係脱することを備えることが可能である。
【００５９】
また実施形態は、皮膚組織を穿刺する挿入構造を対象とする。挿入構造は、第一表面及び第二表面を備える、実質的に平面で、非剛性の細長い部材を含む。細長い部材は、挿入デバイスに貼付する近位部、中間部、及び皮膚組織を穿刺するための遠位部を含む。遠位部は、遠位部の第一表面、第一表面に対向する遠位部の第二表面、先端部、少なくとも１つの切断面、皮膚内へ挿入される検知素子の少なくとも一部を受容するために遠位部の第一表面から遠位部の第二表面へ延在する複数のインセット、及び遠位部の第二表面上に保持構造を備える。この保持構造は、（ｉ）皮膚内への遠位部の挿入前、及び挿入中に遠位部上に検知素子を保持し、（ｉｉ）皮膚からの遠位部除去と同時に遠位部から検知素子を解放することにより、皮膚内に挿入素子を埋め込むように構成される。
【００６０】
追加の実施形態は、皮膚組織に穿刺する挿入部材を対象とする。この挿入部材は、第一側面、第一側面に対向する第二側面、挿入デバイスに接続するための近位部、中間部、及び遠位先端部を含む可撓性の細長い部材を備える。遠位先端部は、正の凸状切断面、皮膚内に挿入される挿入素子の少なくとも一部を受容するために第一側面から第二側面へ延在する複数の凹状部、及び第二側面上に係合構造を備え、この係合構造は、皮膚内へ遠位部の挿入中に遠位部上に挿入素子を保持し、皮膚から遠位部の除去と同時に遠位部から挿入素子を解放することにより皮膚内に挿入素子を埋め込む、実質的に前方に面する前面を備える。
【００６１】
特定の実施形態は、検知素子の挿入部材を対象とする。検知素子の挿入部材は、皮膚内に埋め込まれるセンサ伝送素子により形成されるセンサ・ループ遠位部を含む検知素子を備える。センサ・ループ遠位部は、センサ伝送素子により画定される第一幅を有する第一開口部を含むループ先端部と、センサ伝送素子により画定される第二幅を有する第二開口部を含むループ中央部と、そこで第二幅が第一幅より広く、ループ先端部とループ中央部との間に延在するセンサ・ループ移行部と、ループ中央部へ近接する細長い検知部と、を備える。さらに検知素子は、第一側面、第一側面に対向する第二側面、挿入デバイスに貼付する細長い部材の近位部、細長い部材の中間部、及び皮膚組織を穿刺する細長い部材の遠位部を含む、実質的に平面で、非剛性の細長い部材を備える。細長い部材の遠位部は、遠位先端部、少なくとも１つの切断面、及び第二側面上に係合構造を備え、そこで係合構造は、（ｉ）皮膚内へ細長い部材の遠位部の挿入中に、細長い部材の遠位部上にセンサ・ループ遠位部を保持し、（ｉｉ）皮膚から細長い部材の遠位部の除去と同時に細長い部材の遠位部からセンサ・ループ遠位部を解放することにより、皮膚内にセンサ・ループ遠位部を残すように構成される。
【００６２】
さらに実施形態は、組織内にデバイスの経皮部分を送達し、係留するための挿入素子を対象とする。挿入素子は、デバイスへ接続する近位端部、及び遠位端部を含む細長い部材を備える。また挿入素子は、近位部の遠位端部に隣接するループした遠位部を備え、ループした遠位部が（ｉ）可撓素子により画定される第一幅を有する第一開口部を含むループ先端部を形成し、（ｉｉ）可撓素子により画定される第二幅を有する第二開口部を含むループ中央部を形成し、（ｉｉｉ）（ａ）細長い部材の遠位端部と、ループ中央部との間に、及び（ｂ）ループ中央部とループ先端部との間に複数の移行領域を有する可撓素子を含む。移行領域は、可撓素子の他の領域より厚い。
【００６３】
別の実施形態に従い、層状光センサを開示する。層状光センサは、露出された導波管コアを含む少なくとも１つの導波管を含む検知層と、検知層内に少なくとも部分的に延出し、露出された導波管コアと直接通信する酸素検知ポリマー領域と、酸素検知ポリマー領域が露出された導波管コアを接触させる酸素検知ポリマーを含み、検知層の最上部に配置される酵素反応層と、酵素反応層内に形成される酵素ハイドロゲル反応領域とを備え、酵素ハイドロゲル反応領域は、酵素反応層及び酸素検知ポリマーにより少なくとも部分的に画定され、酵素ハイドロゲル反応領域は、酵素ハイドロゲルを含み、その中で酵素ハイドロゲル反応領域を部分的に画定する酸素検知ポリマーの少なくとも第一表面は、酸素検知ポリマー及び酵素ハイドロゲルが相互に物理的に接触していることを確保する表面改質を有する。
【００６４】
ここで本技術の他の特徴、態様、及び利点と同様に、上記に言及される態様は、添付の図面を参照して、さまざまな実施形態と関連して記述される。しかしながら、図示される実施形態は、実施例に過ぎず、限定であることを意図されない。図面全体を通して、同様の記号は、文脈が別途指示しない限り、一般的に同様の構成要素を特定する。以下の図の相対的な寸法が縮尺通りに描写されていない可能性があることに留意する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１Ａは、本発明の実施形態により、センサ、コントローラ、及び分析エンジンを含む、連続ヘルス・モニタリング・システムの実施例を図示するブロック図である。図１Ｂは、本発明の実施形態により、相互にそれぞれへ接続される前の図１Ａのセンサ、及び図１Ａのコントローラの図解である。図１Ｃは、本発明の実施形態により、相互にそれぞれへ接続される図１Ａのセンサ、及び図１Ａのコントローラの図解である。
【図２−１】図２Ａは、本発明の実施形態による、図１内のセンサの機能ブロック図である。図２Ｂは、本発明の実施形態による、図２Ａのセンサの図解である。
【図２−２】図２Ｃは、本発明の実施形態による、グルコース注入口からの距離の関数としての酸素消費量のグラフである。
【図３】図３Ａは、本発明の実施形態による、図１内のコントローラの機能ブロック図である。図３Ｂは、本発明の実施形態による、図３Ａのコントローラの図解である。
【図４】本発明の実施形態により、センサ、コントローラ、分析エンジン、知識ベース、スマート・カード、及び／またはポータブル・コンピューティング・デバイスを含む、連続ヘルス・モニタリング・システムの実施例を図示する機能ブロック図である。
【図５】本発明の実施形態による、図４内のスマート・カードの機能ブロック図である。
【図６】図６Ａは、本発明の実施形態による、図４内のポータブル・コンピューティング・デバイスの機能ブロック図である。図６Ｂは、本発明の実施形態による、図６Ａの例示的なポータブル・コンピューティング・デバイスの図解である。
【図７】本発明の実施形態により、センサ、コントローラ、分析エンジン、知識ベース、スマート・カード、ポータブル・コンピューティング・デバイス、バイオセンサ・システム、及び／または活動度センサ・システムを含む連続ヘルス・モニタリング・システムの実施例を図示する機能ブロック図である。
【図８】本発明の実施形態による、図７内のバイオセンサ・システムの機能ブロック図である。
【図９】本発明の実施形態による、図７内の活動度センサ・システムの機能ブロック図である。
【図１０】本発明の実施形態により、センサ、コントローラ、分析エンジン、知識ベース、スマート・カード、ポータブル・コンピューティング・デバイス、バイオセンサ・システム、活動度センサ・システム、ネットワーク、及び／またはヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタを含む、連続ヘルス・モニタリング・システムの実施例を図示する機能ブロック図である。
【図１１】本発明の実施形態による、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタの機能ブロック図である。
【図１２】本発明の実施形態により、センサ、コントローラ、分析エンジン、知識ベース、スマート・カード、ポータブル・コンピューティング・デバイス、バイオセンサ・システム、活動度センサ・システム、ルータ、ネットワーク、及び／またはヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタを含む、連続ヘルス・モニタリング・システムの実施例を図示する機能ブロック図である。
【図１３】本発明の実施形態による、連続ヘルス・モニタリング方法の実施例を図示するフローチャートである。
【図１４】本発明の実施形態により、センサ、コントローラ、及び分析エンジンによる連続ヘルス・モニタリングのワークフローの実施例を図示するフローチャートである。
【図１５】本発明の実施形態により、医師のオーダーを組み込む連続ヘルス・モニタリングのワークフローの実施例を図示するフローチャートである。
【図１６】本発明の実施形態により、活動データを組み込む連続ヘルス・モニタリングのワークフローの実施例を図示するフローチャートである。
【図１７】本発明の実施形態による、連続ヘルス・モニタリング方法の実施例を図示するフローチャートである。
【図１８】本発明の実施形態による、層状光センサの実施形態の異なる層を図示する。
【図１９】本発明の実施形態による、層状光センサの中間層の拡大図を図示する。
【図２０−１】図２０Ａは、本発明の実施形態による、構築された層状光センサを図示する。
【図２０−２】図２０Ｂは、本発明の実施形態による、層状光センサの断面図を示す。
【図２０−３】図２０Ｃは、本発明の実施形態による、層状光センサの平面図を示す。図２０Ｄは、図２０Ｃ内の線Ａ−Ａ沿いの断面図である。
【図２０−４】図２０Ｅは、図２０Ｄ内の線Ｂ−Ｂ沿いの断面図である。
【図２１】本発明の実施形態による、層状光センサの充填エンボス加工前及び後を図示する。
【図２２】本発明の実施形態による、層状光センサの毛細管現象による充填のための充填方向を図示する。
【図２３】本発明の実施形態による、層状光センサの大量生産方法を図示する。
【図２４】本発明の実施形態による、層状光センサの即充填可能なシートを図示する。
【図２５】ラグ調整され後ろ向きに較正されたセンサ２０／２０パフォーマンス・グラフを図示する。
【図２６】外れ値が除去されているラグ調整され後ろ向きに較正されたセンサ２０／２０パフォーマンス・グラフを図示する。
【図２７】外れ値が除去されているラグ調整され後ろ向きに較正されたセンサ２０／２０パフォーマンス・グラフの表を示す。
【図２８】図２８Ａは、本発明の実施形態により、皮膚の表面に光−酵素デバイスを貼付する接着システムの分解図である。図２８Ｂは、本発明の実施形態により、皮膚の表面に光−酵素デバイスを貼付する接着システムの側面図である。図２８Ｃは、本発明の実施形態により、皮膚の表面に光−酵素デバイスを貼付する接着システムの上面図である。
【図２９−１】図２９Ａは、本発明の実施形態により、皮膚の表面に光−酵素デバイスを貼付する接着システムの上面図である。図２９Ｂは、図２９Ａ内の線Ａ−Ａ沿いの断面図である。
【図２９−２】図２９Ｃは、本発明の実施形態による、弛緩状態の皮膚上の接着システムの上面図である。図２９Ｄは、本発明の実施形態により、皮膚を伸張したときの皮膚上の図２９Ｃ内に描写される接着システムの上面図である。
【図２９−３】図２９Ｅは、本発明の実施形態による、接着システムの上面図である。図２９Ｆは、本発明の実施形態による、図２９Ｅの接着システムの分解図である。図２９Ｇは、本発明の実施形態による、図２９Ｅの接着システムの最上層の上面図である。図２９Ｈは、本発明の実施形態による、図２９Ｅの接着システムの基層の正面斜視図である。
【図２９−４】図２９Ｉは、本発明の実施形態による、図２９Ｇの接着システムの最上層内の穿孔部の詳細である。図２９Ｊは、本発明の実施形態による、図２９Ｅの接着システムの底面図である。
【図２９−５】図２９Ｋは、本発明の実施形態による、接着システムの分解図である。図２９Ｌは、本発明の実施形態による、接着システムの分解図である。
【図２９−６】図２９Ｍは、本発明の実施形態による、接着システムの上面図である。図２９Ｎは、本発明の実施形態による、図２９Ｍの接着システムの分解図である。
【図２９−７】図２９Ｏは、本発明の実施形態による、接着システムの分解図である。図２９Ｐは、本発明の実施形態による、図２９Ｏの接着システムの底面図である。
【図２９−８】図２９Ｑは、本発明の実施形態による、接着システムの分解図である。図２９Ｒは、本発明の実施形態による、図２９Ｑの接着システムの底面図である。
【図２９−９】図２９Ｓは、本発明の実施形態による、接着システム層の改質の詳細である。
【図２９−１０】図２９Ｔは、本発明による異なる接着システムの実施形態のためのひずみ試験結果を要約するチャートである。
【図２９−１１】図２９Ｕは、弛緩した皮膚に貼付される、本発明の実施形態による接着システムの図解である。
【図２９−１２】図２９Ｖは、皮膚が伸張した状態にあるときの皮膚上の図２９Ｕに描写される接着システムの図解である。
【図２９−１３】図２９Ｗは、皮膚が弛緩した状態に戻るときの皮膚上の図２９Ｖに描写される接着システムの図解である。
【図３０】本発明の実施形態による、接着システム、及び貼付された光−酵素センサ・システムを介する皮膚の表面からの水分の流れの概略図である。
【図３１Ａ】本発明の実施形態による、センサ・システムと、インサータ・システムとの間の接続の概略図である。
【図３１Ｂ】本発明の実施形態による、センサ・システムと、インサータ・システムとの間の接続の概略図である。
【図３２】本発明の実施形態による、センサのためのインサータ・システムの概略図である。
【図３３Ａ】本発明の実施形態による、インサータ・システムの側面図である。
【図３３Ｂ】本発明の実施形態により、キャップが除去されているインサータ・システムの斜視図である。
【図３３Ｃ】本発明の実施形態により、キャップが除去されているインサータ・システムの正面図である。
【図３３Ｄ】本発明の実施形態による、インサータ・アセンブリの外側及び内側コンポーネントの正面図である。
【図３４】図３４Ａは、本発明の実施形態による、ランセットの上面図である。図３４Ｂは、は本発明の実施形態により、図３４Ａに描写されるランセットの側面図である。
【図３５−１】図３５Ａは、本発明の実施形態による、ランセットの遠位部の上面斜視図である。図３５Ｂは、本発明の実施形態により、センサが貼付されている図３５Ａ内に描写されるランセットの遠位部の上面斜視図である。
【図３５−２】図３５Ｃは、本発明の実施形態による、ランセットの遠位部の上面斜視図である。図３５Ｄは、本発明の実施形態により、図３５Ｃ内に描写されるランセットの遠位部の上面図である。図３５Ｅは、本発明の実施形態により、図３５Ｃ内に描写されるランセットの遠位部の側面図である。図３５Ｆは、本発明の実施形態により、図３５Ｃ内に描写されるランセットの遠位部の底面斜視図である。
【図３５−３】図３５Ｇは、本発明の実施形態により、図３５Ｃ内に描写されるランセットの遠位部の底面斜視図である。図３５Ｈは、本発明の実施形態により、センサが貼付されている図３５Ｃ内に描写されるランセットの遠位部の上面斜視図である。図３５Ｉは、本発明の実施形態により、図３５Ｈ内に描写されるランセットの遠位部の側面図である。図３５Ｊは、本発明の実施形態により、図３５Ｈ内に描写されるランセットの遠位部の底面斜視図である。
【図３５−４】図３５Ｋは、本発明の実施形態により、図３５Ｈ内に描写されるランセットの遠位部の底面図である。図３５Ｌは、本発明の実施形態による、ランセットの遠位部の上面斜視図である。図３５Ｍは、本発明の実施形態により、図３５Ｌ内に描写されるランセットの遠位部の上面図である。図３５Ｎは、本発明の実施形態により、図３５Ｌ内に描写されるランセットの遠位部の側面図である。
【図３５−５】図３５Ｏは、本発明の実施形態により、センサが貼付されている図３５Ｌ内に描写されるランセットの遠位部の上面斜視図である。
【図３５−６】図３５Ｐは、本発明の実施形態により、センサが貼付されている図３５Ｌ内に描写されるランセットの遠位部の上面斜視図である。図３５Ｑは、本発明の実施形態により、センサが貼付されている図３５Ｌ内に描写されるランセットの遠位部の上面図である。
【図３５−７】図３５Ｒは、本発明の実施形態により、ランセット上へ装填されるセンサの上面斜視図である。
【図３６−１】図３６Ａは、本発明の実施形態による、保持構造を描写するランセットの遠位部の側面図である。図３６Ｂは、本発明の実施形態による、保持構造を描写するランセットの遠位部の側面図である。図３６Ｃは、本発明の実施形態による、保持構造を描写するランセットの遠位部の側面図である。図３６Ｄは、本発明の実施形態による、保持構造を描写するランセットの遠位部の側面図である。
【図３６−２】図３６Ｅは、本発明の実施形態による、保持構造を描写するランセットの遠位部の側面図である。
【図３６−３】図３６Ｆは、本発明の実施形態による、ループ・センサ・ランセット界面の上面図である。
【図３７】本発明の実施形態による、連続グルコース・モニタリングのためのセンサ・システムを挿入する方法の概略図である。
【図３８】本発明の実施形態による、グルコース・モニタリング・デバイスのためのセンサ先端部の分解図を図示する。
【図３９】本発明の実施形態による、官能化センサ先端部の図解を示す。
【図４０】本発明の実施形態による、官能化センサ先端部の第二図解を示す。
【図４１】図４１Ａは、本発明の実施形態による、グルコース・モニタリング・デバイスのためのセンサ先端部の分解図を示す。図４１Ｂは、本発明の実施形態による、検出デバイスを含むセンサ先端部の図を示す。図４１Ｃは、本発明の実施形態による、センサ先端部の断面図を示す。
【図４２】本発明の実施形態による、センサ先端部の異なるコンポーネントを調製するモールドの上面図を示す。
【図４３Ａ】本発明の実施形態により、光インターコネクトへカップリングするように構成され、グルコース測定のための標的材料へ、及び標的材料から光を送達するように構成される例示的な光グルコース・センサを図示する。
【図４３Ｂ】本発明の実施形態により、図４３Ａに示される例示的な光グルコース・センサのセンサ本体及び導波管を図示する。
【図４３Ｃ】本発明の実施形態により、励起及び放射路が合流する図４３Ａの例示的な光グルコース・センサの導波管の一部を図示する。
【図４４】図４４Ａは、本発明の実施形態により、導波管内の光路へ平行な比較的大きいミスアライメント公差を有する例示的なセンサの側断面図を示す。図４４Ｂは、本発明の実施形態により、導波管内の光路へ平行な比較的大きいミスアライメント公差を有する例示的なセンサの上面図を示す。
【図４５】図４５Ａは、導波管からの励起光及び放射光を中継するように構成されるセンサ光界面を含むセンサの他の例示的な実施形態を図示する。図４５Ｂは、導波管からの励起光及び放射光を中継するように構成されるセンサ光界面を含むセンサの他の例示的な実施形態を図示する。
【図４６】図４６Ａは、本発明の実施形態により、導波管ごとに２つの励起源を含む光グルコース・センサを図示する。図４６Ｂは、本発明の実施形態により、導波管ごとに２つの励起源を含む光グルコース・センサを図示する。
【図４７】図４７Ａは、本発明の実施形態により、例示的な光グルコース・センサ内の異なる光信号の光ルーティングの実施例を図示する。図４７Ｂは、本発明の実施形態により、例示的な光グルコース・センサ内の異なる光信号の光ルーティングの実施例を図示する。図４７Ｃは、本発明の実施形態により、例示的な光グルコース・センサ内の異なる光信号の光ルーティングの実施例を図示する。
【図４８】図４８Ａは、本発明の実施形態により、光グルコース・センサ内の信号の実施例を図示し、これらの信号を使用して、センサを較正し、グルコース濃度を測定する。図４８Ｂは、本発明の実施形態により、光グルコース・センサ内の信号の実施例を図示し、これらの信号を使用して、センサを較正し、グルコース濃度を測定する。
【図４９】ＧＯｘ及びアミンとのＥＤＣカップリング反応後のＳＤＳ−ＰＡＧＥである。
【図５０】図４９内のタンパク質スタンダードのために取得される値を使用する対数分子量（ＭＷ）対Ｒｆのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
開示され、記述される技術は、光−酵素センサ、コントローラ、分析エンジン、知識ベース、スマート・カード、及びポータブル・コンピューティング・デバイスを含むことができる、連続検体モニタリング・システムに関する。本明細書に開示され、記述される本発明の実施形態を使用して測定されることが可能である、実施例の検体は、限定されないが、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、過酸化水素、コレステロール、アミノ酸、アルコール、乳酸、及び前述の混合物を含む。本明細書に含まれる本開示の多くは、光−酵素センサ、コントローラ、分析エンジン、知識ベース、スマート・カード、及びポータブル・コンピューティング・デバイスを含むことができるグルコース・モニタリング・システムを対象とするが、本発明の実施形態は、限定されないが、この段落内に列挙されるものを含む、多くの異なる検体を監視するために使用されることが可能である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、システムは、活動度センサ・システム及びバイオセンサ・システムと通信し、これらからのデータを組み込む。いくつかの実施形態において、システムは、ヘルス・プロバイダ・ネットワークを介して医師及び看護師を含むヘルス・ケア・プロバイダとクラウドまたはインターネット経由で通信し、患者の介護者とも通信してもよい。開示された技術は、患者を直接支援する相互接続されたケアを提供し、患者の医師及びヘルス・プロバイダ・ネットワークと同様に、患者にごく近い介護者へ適時に情報を提供し、患者、及びヘルス・ケア・プロバイダの持続した血糖制御という目標を支援する。
【００６８】
連続ヘルス・モニタリング・システム
図１Ａは、センサ１１０、コントローラ１２０、及び分析エンジン１３０を含む、連続ヘルス・モニタリング・システム１００の実施形態を図示するブロック図である。センサ１１０の少なくとも一部を患者内に埋め込む。患者の皮膚上のコントローラ１２０をセンサ１１０へ光学的に接続する。コントローラ１２０は、無線または有線接続を介して、分析エンジン１３０と電子通信する。分析エンジン１３０をコントローラ１２０とは別にパッケージ化することができる。分析エンジン１３０は、患者のリアルタイムの生物学的状態を検知するセンサ１１０へ光学的にインテロゲートする、コントローラ１２０へプロトコルを送信する。インテロゲーションに応答して、センサ１１０は、コントローラ１２０へ検知データを光学的に送信する。コントローラ１２０は、検知データ内に含まれる１つ以上の検体読み出し値を収集し、収集された検体読み出し値を分析エンジン１３０へ送信する。これらの読み出し値をコントローラからバースト内の分析エンジン１３０へ送信することができる。たとえば、分析エンジン１３０は、３０秒毎のセンサ読み出し値、及び／または５分毎の読み出し値のバーストを要求するコントローラ１２０へプロトコルを送信することができる。コントローラ１２０は、３０秒毎にセンサ１１０にインテロゲートし、検知データを記録することができる。１０個の検知された読み出し値毎に対応する、５分毎に、コントローラ１２０は、分析エンジン１３０へ１０個の検知された読み出し値を送信することができる。
【００６９】
実施形態において、センサ１１０は、光学的に可視光によりインテロゲートされるときに、検体の間質液測定を提供する光−酵素（光学−酵素）センサである。センサ１１０は、センサが検体を含む間質の体液と接触するように、皮下に埋め込まれることができる。センサは、検体の濃度を変換し、検体濃度の測定値を決定する。センサ１１０は、センサが可視光によりインテロゲートされるときに、患者の皮膚上のコントローラ１２０と、皮下センサ１１０との間の通信チャンネル経由でコントローラ１２０へ検体濃度の測定値を通信する。実施形態において、コントローラ１２０とセンサ１１０との間の通信チャンネルは、光チャンネルである。実施形態において、検体濃度は、血中グルコース・レベルのような、血糖状態を示す。
【００７０】
コントローラ１２０は、小型レーザ源１２４５または他の光源からの可視光によりセンサ１１０にインテロゲートし、経皮的な検知素子（センサ）１１０からのグルコース依存ルミネッセンス発光を測定する。オンボディ・コントローラ１２０は、センサに頻繁に（たとえば、毎分）インテロゲートし、つぎにバースト内にセンサ測定を送信することができる（たとえば、５分毎に）。コントローラ１２０は、受信した生の光信号をグルコース測定値に変換し、無線通信プロトコルを使用し、外部受信器へプロトコルを介してこれらの測定を送信する。実施形態において、無線通信プロトコルは、低エネルギー・プロトコルのＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）である。
【００７１】
センサ測定値は、分析エンジン１３０により分析され、つぎに表示用に表示される、または送信されることができる。インスリン・ポンプ内の専用コンピューティング・デバイス、またはセンサ・データを解釈し、それを較正されたグルコース測定値に変換するＢｌｕｅｔｏｏｔｈ受信器及びプロセッサを装備される人工脾臓デバイス内に分析エンジン１３０を収容することができる。たとえば、インスリン・ポンプ、または人工脾臓内に分析エンジン１３０を収容することにより、開示された技術は、間質グルコース・レベルを検知し、検知されたグルコース・レベルに少なくとも部分的に基づきインスリン・ポンプ、または人工脾臓から患者への出力を変更する患者用のクローズド・ループ・ソリューションを可能にする。分析エンジン１３０は、センサ・インテロゲーションの持続時間、頻度及びタイミングを定義するコントローラへプロトコルを送信する。分析エンジン１３０は、個々の、または時系列の検体レベル、傾向、パターン、グラフ及び警告を含む、結果を決定する検体（たとえば、グルコース）読み出し値のバーストを受信する。分析エンジン１３０は、プロセッサまたは処理回路を含むことができる。分析エンジン１３０は、有線または無線接続を介してコントローラと通信することができる。
【００７２】
図１Ｂは、相互に接続される前の図１Ａのセンサ、及び図１Ａのコントローラ１２０の図解１０１である。図１Ａのセンサ１１０は、コントローラ・アセンブリ１２０Ａ内に収容される、コントローラ１２０に接続するためのコネクタ１０３を含むセンサ・サブアセンブリ内にトランスデュース１１１、及び少なくとも１つの導波管１１９（図２Ｂ参照）も収容する、センサ・アセンブリ１１０Ａ内に収容される。本明細書に使用されるように、「導波管」は、光路を囲む容積よりも光路内の屈折率が高いことによる内部反射に基づく光用の光路である。導波管、またはライト・パイプは、好ましくはポリマーから作製される。コントローラ１２０は、患者の皮膚に貼付され、センサ１１０と光通信する。コントローラ（オンボディ送信器）は、アセンブリ１２０Ａ、装着しても目立たないように設計される、人間工学的に成形された、目立たない耐水性のアセンブリ内に封入されることができる。アセンブリ１２０Ａ内のオンボディ送信器は、洗浄可能である。
【００７３】
埋め込み可能な経皮的センサ１１０の少なくとも遠位部を埋め込んだ後に、オンボディ・コントローラ１２０は、センサ・アセンブリ１１０Ａに貼付される。図１Ｃは、それぞれ相互に接続される図１Ｂのセンサ、及び図１Ｂのコントローラの対応する図解１０２である。コントローラ１２０は、コントローラ・ハウジングが透明ではないために不可視である。コントローラ・アセンブリ１２０Ａは、たとえば、本明細書により詳細に開示され、記述される接着システムを使用して、患者の皮膚に貼付され、センサ１１０は、患者内へ経皮的に埋め込まれる。センサ１１０及びコントローラ１２０は、コネクタ１０３を介して光で通信する。
【００７４】
図２Ａは、図１Ａ内のセンサ１１０の機能ブロック図である。センサ１１０は、たとえば、センサ１１０を埋め込む体液／体組織内の血中グルコース・レベルのような、間質検体レベルを変換するトランスデューサ１１１を含む。導波管１１９は、光インテロゲーション信号を受信し、検体読み出し値を送信する。実施形態において、光学的に受信された信号、及び光学的に送信された信号は、コネクタを通り光路を介して、ならびにコントローラ１２０から、及びこれへ光ファイバ及び／または導波管を介して受信され、送信されることができる。トランスデュース１１１は、可視光により検知素子に光学的にインテロゲートするときに、グルコースの間質測定値を決定する。センサは、以下でより詳細に記述されるようなグルコース及び酸素の２段階の酵素反応後に、間質基準酸素測定値と、残存酸素の測定値との間の差に基づき間質グルコースの測定値を提供する。
【００７５】
図２Ｂは、図２Ａの例示的なセンサ１１０の図解２００である。図解２００は、センサ・サブアセンブリ１１０Ａを描写する。以下でより詳細に記述されるように、センサ・アセンブリ１１０Ａは、トランスデューサ１１１及び導波管１１９を収容する中間層１１２を含む３層を備えることができる。中間層１１２は、長さ約７ｍｍ、及び幅０．４ｍｍであることができる。酵素ハイドロゲル・チャンネル１１３は、幅寸法に沿い、中間層１１２の一方の側面上のグルコース注入口１１４内に入る間質グルコースと反応させるハイドロゲルを含む。酸素検知ポリマー１１５は、グルコース注入口１１４の近くから始まるが、中間層１１２の全幅にわたり延在する必要がない中間層１１２の幅寸法沿いにバンドまたはチャンネルを形成する。酸素検知ポリマー・バンド／チャンネル１１５は、連続バンド／チャンネルを形成するが、グルコース注入口１１４に直近の第一領域１１７Ａ、グルコース注入口１１４へつぎに直近の第二領域１１７Ｂ、及びグルコース注入口から最も遠位の第三領域１１７Ｃのような、別個の領域内に分割されるとみなされることができる。グルコースは、酵素ハイドロゲル・チャンネル１１３内にハイドロゲルの存在下で酸素検知ポリマーと相互作用し、グルコース注入口１１４からの距離が増すにつれ、第一領域１１７Ａ内の、つぎに第二領域１１７Ｂ上へ、及び最終的に第三領域１１７Ｃ上へ、グルコース注入口１１４において始まる連続酸素検知ポリマー・バンド１１５沿いに拡散する。可視光によりセンサ１１０にインテロゲートするときに、導波管１１９は、検体（グルコース）濃度を推定するために使用される、領域１１７Ａ〜Ｃについての、及び酸素基準値１１６についてのセンサ読み出し値を送信する。センサ１１０の読み出し値は、領域１１７Ａ〜Ｃ内の酸素検知ポリマー１１５内の酸素消費レベルの表示である、酸素レベルを提供する。実施形態において、２領域、３領域（図２Ｂの実施形態内のような）、４領域、５領域、またはそれより多い領域に、酸素検知ポリマー１１５を分割する。領域に酸素検知ポリマー・バンド１１５を分割することは、グルコース注入口１１４から異なる距離で酸素検知ポリマー・バンド１１５をサンプリングすることに対応する。このサンプリングは、酸素検知ポリマー・バンド１１５沿いにプロファイルを推定することを可能にする。各「センサ読み出し値」は、読み出し値のベクトル、すなわち各領域１１７Ａ〜Ｃについてのもの、及び酸素基準読み出し値１１６を含む。
【００７６】
図２Ｃは、１００ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ、及び３００ｍｇ／ｄＬの定常状態のグルコース濃度についての、酸素消費量に対するグルコース注入口１１４からの距離（ｍｍでの）の一連の曲線である。グルコース注入口１１４付近では、グルコース濃度１００ｍｇ／ｄＬから２００ｍｇ／ｄＬ間の差異が良好であるが、グルコース濃度２００ｍｇ／ｄＬから３００ｍｇ／ｄＬ間の差異が乏しい。対照的に、グルコース注入口１１４から距離が離れるほど、グルコース濃度１００ｍｇ／ｄＬから２００ｍｇ／ｄＬ間の差異が乏しいが、グルコース濃度２００ｍｇ／ｄＬから３００ｍｇ／ｄＬ間の差異が良好である。したがって、この実施形態において、グルコース注入口１１４に近づくほど低いグルコース濃度についての感度が良好であり、グルコース注入口１１４から離れるほど高いグルコース濃度についての感度が良好である。これは、飽和を避けるために短時間の露光により明るい日差しの中で写真を撮ること、及び低光量での差異を可能にするために長時間の露光により暗室内で写真を撮ることに類似する。グルコース注入口１１４から異なる距離で複数の導波管を介して酸素消費量読み出し、またはグルコース濃度読み出しを行うことにより、異なるカメラ露光と類似して、生の複数のセンサ読み出しは、単一のセンサ読み出しで可能であるものより広い範囲のグルコース・レベルにわたりグルコース濃度を決定するために使用されることができる。
【００７７】
中間層１１２の垂直寸法沿いの４つの可撓性導波管１１９は、コントローラ１２０へセンサ・サブアセンブリ１１０Ａを介して領域１１７Ａ〜Ｃからのセンサ読み出し値、及び酸素基準値１１６を送信する。間質グルコース濃度ゼロの事例において、基準酸素濃度及び検量線用酸素濃度は、同一である。低グルコース濃度の事例において、酵素反応によるグルコース及び酸素消費量の大部分は、グルコース注入口１１４近位の酵素ハイドロゲル１１３の第一反応領域１１７Ａ容積内で生じる。間質グルコース濃度が増すにつれ、酵素反応は、酵素ハイドロゲル１１３の第二及び第三反応領域１１７Ｂ、１１７Ｃ容積内にさらに移動する。
【００７８】
図２Ｃ内に描写される異なるグルコース濃度へのこの漸進的な反応は、酸素濃度について第一反応領域１１７Ａ容積を監視することにより低グルコース濃度へ、ならびに同様に酸素濃度について第二及び第三反応領域１１７Ｂ、１１７Ｃ容積を監視することにより広いダイナミック・レンジへ高感度を可能にする。間質グルコース濃度が低く、第一反応領域１１７Ａ容積内でグルコース注入口１１４を介するグルコース拡散を制限されるときに、酵素ハイドロゲル１１３内の酸素消費量は、グルコース注入口１１４に主に近位である。間質グルコース濃度は、１セットの酸素濃度測定値から容易に計算可能である。領域１１７Ａ〜Ｃ内の酵素ハイドロゲル１１３内の基準酸素レベル、及び３個の酸素濃度測定値を与えられるため、グルコース濃度は、３個の酸素濃度測定値それぞれと、基準酸素濃度測定値との間の差の合計の線形関数である。各グルコース濃度について、基準酸素濃度測定値、及び酵素ハイドロゲル１１３内の対応する１セットの酸素濃度、及び対応する酸素濃度差がある。酸素基準測定値対定常状態グルコース濃度と比較される酵素反応チャンバから測定される正味の酸素濃度差の直接関係がある。この直接関係は、測定された酸素差に基づき計算されたグルコース濃度をもたらすパラメータ化された式によりセンサを較正することを可能にする。
【００７９】
パラメータ化により、計算されたグルコース濃度は、センサ環境内のグルコース濃度であることが可能である。これは、試験管内のグルコース溶液を使用してセンサを較正する場合に試験管内のグルコース濃度である、またはセンサが埋め込まれたグルコース・バイオセンサである場合に間質グルコース濃度であることが可能である。代替に、パラメータ化された式は、血液と間質組織との間の関係が線形であると仮定されるときに、及びパラメータ化された式が図２６内のような血中グルコース測定に関して線形回帰を使用して決定されるようなときに、血中グルコース濃度の直接計算を提供することができる。代替に、第二のパラメータ化された計算を使用して、センサにより計算された間質グルコース測定値から血中グルコース測定値を計算することができる。たとえば、強化されたベイジアン・キャリブレーション方法は、母集団畳み込みモデルを組み込むことにより、血中グルコース対間質グルコース動態の存在を説明するために拡張カルマン・フィルタを使用して実施されることが可能である［Ａｎｄｒｅａ  Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ，Ｇｉｏｖａｎｎｉ  Ｓｐａｒａｃｉｎｏ，ａｎｄ  Ｃｌａｕｄｉｏ  Ｃｏｂｅｌｌｉ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｂｙ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｋａｌｍａｎ  Ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｍａｙ  ２０１０，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．５：３５３−３６３］。
【００８０】
間質グルコース濃度が増加し、グルコース注入口１１４を介して拡散するグルコース量が増加し、さらにグルコースが第二及び第三領域１１７Ｂ、１１７Ｃ内で反応するにつれて、酸素消費は、各反応領域１１７Ｂ、１１７Ｃ容積内でさらに生じる。所与のグルコース濃度について消費される正味の酸素量は、１セットの酸素濃度差から決定される。全酸素濃度差は、基準酸素濃度と比較される３つの容積からの正味の酸素量差（領域１１７Ａ〜Ｃ内で測定されるような基準検量線用）の合計である。したがって間質グルコース濃度は、線形較正により正味の酸素消費量から決定されることが可能である。
【００８１】
酸素濃度測定は、酸素感受性ルミネッセンス色素のルミネッセンス寿命（τ）に基づく。寿命（τ）は、適切な周波数の光による励起に続く励起した状態でルミネッセンス色素（または発光団）が留まる時間量を表す。センサ１１０の酸素感受性ルミネッセンス色素寿命測定は、酸素検知ポリマー試料を光のパルスにより励起し、つぎに時間依存強度を測定する、時間領域アプローチを使用して行われる。この寿命は、強度対時間の対数の傾きから計算される。
【００８２】
別の実施形態において、センサ１１０は、ルミネッセンス色素を励起させないが、既知の寿命減衰を有する波長で光信号によりプレインテロゲートされ、各グルコース測定を行う前にオンボディ送信器及び光学系を較正する。光は、ルミネッセンス信号を含む代替に色素により反射される。加えて、光のプレインテロゲーション・パルスは、各測定前に適切な光接続を維持していることを確保する。
【００８３】
基準及び検量線用酸素濃度内の差を使用して、間質グルコース濃度を計算する。間質グルコース濃度ゼロの事例において、基準酸素濃度及び検量線用酸素濃度は、同一である。低グルコース濃度の事例において、酵素反応によるグルコース及び酸素消費量の大部分は、グルコース注入口へ近位の酵素ハイドロゲルの第一反応容積内で生じる。間質グルコース濃度が高くなるにつれ、酵素反応は、酵素ハイドロゲルの第二及び第三反応容積内にさらに移動する。
【００８４】
酵素反応で消費される酸素に対する間質グルコース濃度の関係は、グルコース注入口１１４からの距離の関数である。たとえば、グルコース注入口１１４近くの第一反応領域１１７Ａの容積は、低濃度のグルコースに感受性があり、異なる、低グルコース濃度間で区別するときに高いダイナミック・レンジを示す。
【００８５】
図３Ａは、図１Ａ内のコントローラ１２０の機能ブロック図である。図３Ｂは、患者の皮膚に貼付されるコントローラ・ハウジング１２０Ａを図示し、センサ１１０の導波管１１９へコネクタ及び光路を介して接続される。コントローラ１２０は、処理回路１２１、コントローラ・メモリ回路１２３、レーザ源１２５、バッテリ１２６、検出器１２７、送信器１２８、及び受信器１２９を含み、温度センサ１２４も含むことができる。コントローラ１２０は、患者の皮膚上に貼付されるように構成される可撓性ハウジング１２０Ａ内に埋め込まれ、センサ１１０へ光チャンネルを介して接続される。
【００８６】
処理回路（プロセッサ）１２１は、本明細書に開示される方法を使用して、受信した生の光信号をグルコース測定値に変換する。送信器１２８は、無線通信プロトコルを使用し、外部受信器へプロトコルを介して測定値を送信する。実施形態において、無線通信プロトコルは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈの低エネルギー・プロトコルである。レーザ源１２５は、光励起源である。実施形態において、レーザ源１２５は、シングル・ステージ・レーザ・ダイオードである。実施形態において、レーザ源１２５は、ルミネッセンス色素のピーク吸収波長へ実質的に対応する、実質的に４０５ｎｍの波長で光を放射する。検出器１２７は、マルチピクセルの、小型シリコン光電子増倍管チップである。光源エミッタ（レーザ源）１２５及び検出器１２７のシリコン・コンポーネントは、耐久性の送信器１２８内に収容する高精度ポリマー内に搭載される。
【００８７】
受信器１２９は、分析エンジン１３０から、以下に記述されるプロトコルを受信する。コントローラ処理回路１２１は、タイミング、持続時間、及び頻度を決定し、コントローラ１２０とセンサ１１０との間の光路を介してセンサ１１０にインテロゲートする。レーザ源１２５は、光路（導波管）を介してセンサ１１０にインテロゲートし、検出器１２７は、光路を介して検知データを受信する。検知データは、コントローラ・メモリ回路１２３内に格納される。たとえば、プロトコルに基づき、光送信器１２８は、３０秒毎にセンサ１１０にインテロゲートすることができる。光受信器は、検体レベルを検知しながら、検知データをメモリ・ユニット１２３内に５分毎に格納することができ、コントローラ送信器１２８は、分析エンジン１３０へ前のバースト送信以降に格納される検知データを送信する。この送信は、無線通信チャンネル、または任意の他の通信手段経由であることができる。
【００８８】
プロセッサ１２１は、検出器１２７により光学的に受信される検出に基づきグルコースまたは他の検体レベルを推定する。間質グルコース濃度と、酵素反応内で消費される酸素との関係は、グルコース注入口１１４からの距離の関数である。
【００８９】
プロセッサ１２１は、システム・コンポーネントを監視し、警告をトリガすることができる。たとえば、プロセッサ１２１は、センサ状態警告、バッテリ・レベル警告、センサへのコントローラ接続の警告、及びコントローラ・パフォーマンス警告をトリガすることができる。プロセッサ１２１は、レーザ源１２５にセンサ１１０へ光を放射するようにコマンドを送り、検出器１２７により検出される戻り光を分析し、センサ状態と同様にセンサへの光接続を検査することができる。またプロセッサは、バッテリ・レベルを含む、バッテリ１２６の状態及び性能を監視することができる。
【００９０】
プロセッサ１２１は、独立して、または分析エンジン１３０と連動して較正動作を実施することができる。較正動作は、生のセンサ・データからのグルコース測定値、及び工場較正係数を較正すること、血糖自己測定（ＳＭＢＧ）データに基づき較正を更新すること、ユーザが酸素センサ・データに基づき再較正するときを判定すること、及び埋め込まれたセンサ１１０を酸素センサ・データ及び利得に基づき交換するときを判定することを備えることができる。較正動作は、「センサ１１０を交換する」、または「ＳＭＢＧデータにより再較正する時間」のような、較正に関連する警告をトリガすることができる。
【００９１】
プロセッサ１２１は、検出器１２７により検出されるセンサ読み出し値を較正する。プロセッサ１２１は、工場較正データを使用して、センサ読み出し値を較正することができる。工場較正データは、２Ｄバーコードを読み出すことにより、または近接通信若しくは無線周波数ＩＤを使用することによりスマート・カードから取得され、スマート・カードからプロセッサ１２１へ工場較正データを送信することができる。実施形態において、プロセッサ１２１は、線形較正を使用して、生のセンサ読み出しに目盛係数を乗算し、オフセット係数を加算することにより生のセンサ読み出しを較正し、較正されたセンサ測定値を決定することができる。実施形態において、プロセッサ１２１は、非線形較正を使用して、生のセンサ読み出し値を較正することができる。実施形態において、較正は、測定された温度に基づき較正係数（目盛係数、オフセット係数、または非線形較正係数のための係数のような）を変更することを備えることができる。プロセッサ１２１は、血糖自己測定（ＳＭＢＧ）を使用して、較正目盛係数及び較正オフセット係数を更新することができる。
【００９２】
消費される正味の酸素量を間質グルコース濃度へ変換するために必要な線形較正を工場較正により決定する。較正データをスマート・タグから読み出すことができる。製造工程の最終段階において既知の条件下でよく混合されたグルコース水溶液へセンサを露出しながら、工場較正を酸素検知ポリマーのルミネッセンス信号から決定する。
【００９３】
温度センサ１２４は、センサ１１０内の酵素反応が温度感受性であり、温度がセンサ較正に影響を与えることが可能であるため、温度を測定し、温度がセンサ１１０の動作範囲内にあることを確保する。
【００９４】
コントローラ１２０は、コントローラ１２０に電力を供給するバッテリ１２６を含む。実施形態において、バッテリ１２６は、充電と充電の間の期間中にコントローラ１２０に電力を供給することができる。実施形態において、充電と充電の間の期間は、５日、７日、または２週間である。実施形態において、電磁誘導型非接触給電を使用してバッテリ１２６を再充電することができる。実施形態において、バッテリ充電器を使用してバッテリ１２６を再充電することができる。実施形態において、バッテリ１２６は、再充電不可能であり、新規のバッテリと交換されることができる。
【００９５】
図４は、センサ１１０、コントローラ１２０、分析エンジン１３０、知識ベース１４０、スマート・カード１５０、及び／またはポータブル・コンピューティング・デバイス１６０を含む、連続ヘルス・モニタリング・システム４００の実施例を図示する機能ブロック図である。実施形態において、センサ１１０、コントローラ１２０、及び分析エンジン１３０は、図１Ａを参照して上述される。分析エンジン１３０は、知識ベース１４０と有線または無線通信する。分析エンジン１３０は、スマート・カード１５０と無線通信する。分析エンジンは、パーソナル・コンピューティング・デバイスと無線通信する。
【００９６】
実施形態において、たとえば、リレーショナル・データベースとして、メモリ・ブロック、またはメモリ・ユニット内に知識ベース１４０を実装することができる。分析エンジン１３０と同一のハウジング内に（たとえば、ハンドヘルド若しくはラップトップ・コンピューティング・デバイス、またはスマートフォン、または任意の他のポータブル・デバイス内に）知識ベース１４０を含むことができる。実施態様において、分析エンジンから分離するコンピューティング・デバイス内のメモリ・ブロック、またはメモリ・ユニット内に知識ベース１４０を含むことができる。実施形態において、知識ベース１４０は、ルータ（示されない）を介して、有線または無線ローカル・エリア・ネットワークのような、ネットワーク経由で、またはインターネット経由で分析エンジン１３０へアクセス可能であることができる。知識ベース１４０は、分析エンジン１３０により実行される分析に関連がある患者データと同様に、患者を識別する患者固有情報を含むことができ、この患者固有情報は、患者状態及び患者履歴を有する、検体モニタリングに影響を与える可能性がある。また、たとえば、光酵素センサ１１０、または他のセンサにより検知されるグルコース・レベルのような、過去の検知データは、知識ベース１４０内に含まれることができる。傾向、パターン及び分析用のデータは、読み出し値が正常な制限値内にあるかどうかを判定するために境界を定め、また警告条件は、知識ベース１４０内に格納されることができる。
【００９７】
知識ベース１４０は、ヘルス・プロバイダ・ネットワークを介し、インターネット／クラウド経由で受信される、センサ、及び他のセンサのタイミング、頻度、及びインテロゲーション・タイプへ、医師からの標準オーダーの詳細なマッピングを含むことができる。また知識ベース１４０は、活動度データ、及び他のバイオ検知データを追跡し、マルチセンサの融合及び分析を可能にし、ヘルス・ケア・プロバイダまたは介護者に、患者の健康状態のより完全な状況を提供することができる。知識ベース１４０は、分析エンジンにより実行される分析を支援するデータを含むことができる。いくつかの実施形態において、知識ベース１４０は、分散型データベース内に実装されることができる。実施態様において、知識ベース１４０は、分析エンジンと通信することに加えて、コントローラ１２０、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０、スマート・カード１５０、１つ以上の活動度センサ・システム、及び１つ以上のバイオセンサ・システムと通信することができる。
【００９８】
実施態様において、分析エンジン１３０により決定される傾向及びグラフは、グルコース測定値、血糖履歴、血糖動態エンベロープ、残留インスリン量（オンボード）／インスリン・レベル、及びインスリン・オーバーレイに関する標準的な血糖プロファイルを有することができる。実施例のプロファイルは、７日間に基づく２４時間平均、最後の４９日間に基づく１日単位の２４時間平均、または２４時間平均に関する基本プロファイル・オーバーレイを有する。
【００９９】
分析エンジン１３０は、圧電データ、インスリン・データ、時刻、及び／または前の識別された食事期間を使用して患者が食事ボーラスを逃したかどうかを推定することができる。分析エンジン１３０は、活動状態、インスリン・ボーラス・データ、患者または介護者により入力されたインスリン・データ、モニタリング・データ読み出し値、及び前の読み出し値の尤度を使用して、逃したボーラスの尤度を判定するアルゴリズムを使用することができる。
【０１００】
実施形態において、検体レベル、傾向、統計値、または他の測定値が正常範囲外にある、閾値を超える、または閾値未満であるときに、分析エンジン１３０は、警告を生じる。警告は、たとえば、活動度、時刻、及び／またはユーザ入力に基づく、状態依存である。実施例の警告条件は、おそらく食事をする（または食事をしない）場合に逃したボーラス、食事中、または食後の（または食事中、若しくは食後ではない）場合の持続性高血糖、低血糖の発症及び／または重度の低血糖（活動度及び／または時刻による）、または長期間ほぼ低血糖を含む。スマート・カード１５０は、検体（たとえば、グルコース）読み出し値の視覚モニタを提供する。患者の財布内でスマート・カード１５０を運ぶことができる。患者、または患者に関する援助者若しくはヘルス・ケア・プロバイダは、スマート・カード１５０、及び／またはポータブル・コンピューティング・デバイス１６０を介してシステムとインタラクトする。分析エンジン１３０は、スマート・カード１５０、及び／または１つ以上のポータブル・コンピューティング・デバイス１６０へ結果を送信することができる。
【０１０１】
図５は、図４内のスマート・カード１５０の機能ブロック図である。スマート・カード１５０は、送信器１５８及び受信器１５９を使用して分析エンジン１３０へ、及び分析エンジン１３０からクエリ及び結果を通信する。実施形態において、送信器１５８及び受信器１５９は、スマート・カードによるＲＦＩＤ及び／またはＮＦＣ技術を使用して、近距離経由で通信することができる。実施形態において、受信器１５９は、１つより多い受信器を含むことができる。たとえば、一方は、ＲＦＩＤまたはＮＦＣを使用する短距離受信用であり、他方は、センチメートルからメートルまでのさまざまな距離を介して分析エンジン１３０から結果を受信する。実施形態において、送信器１５８は、１つより多い送信器を含むことができる。たとえば、一方は、ＲＦＩＤまたはＮＦＣを使用する短距離送信用であり、他方は、センチメートルからメートルまでのさまざまな距離を介して分析エンジン１３０へクエリを送信する。実施形態において、送信器１５８及び受信器１５９は、トランシーバ（示されない）内で組み合わされることができる。
【０１０２】
スマート・カード１５０は、メモリ回路（メモリ）１５３、送信器１５８、及び受信器１５９と有線通信するプロセッサ回路（プロセッサ）１５１を含む。スマート・カード１５０は、プロセッサ１５１とそれぞれ有線通信する、タッチスクリーン１５５ａ及び／またはカメラ１５５ｂを介して入力を受信する。スマート・カード１５０は、プロセッサ１５１とそれぞれ有線通信する、ディスプレイ１５７ａ、スピーカ１５７ｂ、及び／またはアクチュエータ１５７ｃを含む。タッチスクリーン１５５ａ及びディスプレイ１５７ａを一体化することができるため、ユーザは、タッチスクリーン１５５ａ上の１つ以上の対応する点でタッチスクリーン１５５ａに触れることによりディスプレイ１５７ａ上のアイテムを選択することができる。ディスプレイ１５７ａは、視覚データ及び情報を出力し、スピーカは、聴覚データ及び情報を出力し、アクチュエータ１５７ｃは、触覚データ及び情報を出力する。スマート・カード１５０は、ディスプレイ１５７ａ、スピーカ１５７ｂ、及び／またはアクチュエータ１５７ｃを使用して、検体読み出し値を数値により、及び／またはグラフにより表示する／送信する。
【０１０３】
実施形態において、スマート・カード１５０は、読み出し値または傾向が正常な、またはプリセットされた／事前に識別された限界値内にないときに、警告を「表示する」ために光、音、振動、またはその視覚ディスプレイ１５７ａを使用する。プロセッサ１５１は、マイクロコントローラ回路チップのような、埋め込み型チップであってもよい。実施形態において、マイクロコントローラ・チップは、ＩＳＯ／ＩＥＣ１４４４３規格に準拠する。ＩＳＯ／ＩＥＣ１４４４３規格は、１０ｃｍ（４ｉｎ）未満の距離で動作する（すなわち、これらから読み出される、またはこれらへ書き込まれることが可能である）非接触スマート・チップ及びカード用の国際規格である。この規格は、１３．５６ＭＨｚで動作し、物性、無線周波数電力及び信号インタフェース、初期化及び衝突防止プロトコル、ならびに伝送プロトコルについての仕様を有する。実施形態において、スマート・カードは、接触スマート・カードについてのＩＳＥ／ＩＥＣ７８１６規格に準拠することができる。
【０１０４】
スマート・タグ（示されない）は、カメラ１５５ｂにより読み出されるバーコード、受信器１５９により受信される近接通信、または受信器１５９により受信されるＲＦＩＤを使用することができる。スマート・タグは、センサ・アイデンティティ、センサ有効期限、工場較正データ、及び／または他のデバイス・データを格納することができる。スマート・タグは、スマートフォン、ウェアラブル・コンピュータ、デスクトップ・コンピュータ、タブレット、ポータブル受信器、または充電プラットフォームのような、カメラ、ＮＦＣ受信器、及び／またはＲＦＩＤ受信器を含む他のコンピューティング・デバイスにより読み出されることができる。
【０１０５】
図６Ａは、図４内のポータブル・コンピューティング・デバイス１６０の機能ブロック図である。図６Ｂは、例示的なポータブル・コンピューティング・デバイス１６０Ａを図示する。ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０は、携帯電話、ウェアラブル・コンピューティング・デバイス、タブレット、パーソナル・デジタル・アシスタント、または他のコンピューティング・デバイスであってもよい。ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０は、分析エンジン１３０及び／または知識ベース１４０からの結果の視聴、及びクエリの送信を可能にするアプリケーションを含むことができる。たとえば、クエリは、傾向データについての要求、または追加のデータを取るプロトコルを含むことができる。システム警告と同様に、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０上で警告を視聴することができる。システム警告は、センサ状態警告、バッテリ・レベル警告、センサへのコントローラ接続の警告、及びコントローラ・パフォーマンス警告を含むことができる。
【０１０６】
患者またはヘルス・ケア・プロバイダは、送信器１６８及び受信器１６９を使用して分析エンジン１３０へ、及び分析エンジン１３０からクエリ及び結果を通信するアプリケーション（ａｐｐ）を使用して、１つ以上のポータブル・コンピューティング・デバイス１６０上で分析エンジン１３０からの結果を視聴することができる。実施形態において、送信器１６８及び受信器１６９は、スマート・カードによりＲＦＩＤ及び／またはＮＦＣを使用して短距離で通信することができる。実施形態において、受信器１６９は、１つより多い受信器を含むことができる。たとえば、一方は、ＲＦＩＤまたはＮＦＣを使用する短距離受信用であり、他方は、センチメートルからメートルまでの異なる距離を介して分析エンジン１３０から結果を受信する。実施形態において、送信器１６８は、１つより多い送信器を含むことができる。たとえば、一方は、ＲＦＩＤまたはＮＦＣを使用する短距離送信用であり、他方は、センチメートルからメートルまでの異なる距離を介して分析エンジン１３０へクエリを送信する。実施形態において、送信器１６８及び受信器１６９は、トランシーバ（示されない）内に組み合わされることができる。
【０１０７】
ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０は、メモリ回路（メモリ）１６３、送信器１６８、及び受信器１６９と有線通信するプロセッサ回路（プロセッサ）１６１を含む。ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０は、プロセッサ１６１とそれぞれ有線通信する、タッチスクリーン１６５ａ、キーパッド１６５ｂ、カメラ１６５ｃ、及び／またはモーション・センサ１６５ｄを介して入力を受信する。患者は、タッチスクリーン１６５ａ、キーパッド１６５ｂを使用して、またはマイクロフォン（示されない）を介する音声入力によりクエリを入力することができる。ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０は、プロセッサ１６１とそれぞれ有線通信する、ディスプレイ１６７ａ、スピーカ１６７ｂ、及び／またはアクチュエータ１６７ｃを含む。タッチスクリーン１６５ａ及びディスプレイ１６７ａを一体化することができるため、ユーザは、タッチスクリーン１６５ａ上の１つ以上の対応する点でタッチスクリーン１６５ａに触れることにより、ディスプレイ１６７ａ上のアイテムを選択することができる。ディスプレイ１６７ａは、視覚データ及び情報を出力し、スピーカ１６７ｂは、聴覚データ及び情報を出力し、アクチュエータ１６７ｃは、触覚データ及び情報を出力する。実施形態において、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０は、警報または警告の事例において、ディスプレイ１６７ａ上に傾向線を表示し、スピーカ１６７ｂ経由で高いグルコース読み出し値を出力し、及び／またはアクチュエータ１６７ｃを使用して触覚データを出力することができる。触覚警告は、たとえば、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０が患者の手首上に装着されるウェアラブル・コンピュータであるときの患者の手首のタッピング、またはポータブル・コンピューティング・デバイス１６０が電話またはタブレットであるときの振動に対応することができる。
【０１０８】
ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０上のプロセッサ回路１６１は、結果を表示すること、ユーザ入力を受け入れること、及び他のシステム・コンポーネントと通信することを備える、本明細書に記述される特定の連続ヘルス・モニタリング動作へソフトウェア・アプリケーション（ａｐｐ）を実行することができる。ソフトウェア・アプリケーションは、妥当性確認、試験、または他の動作を有し、通信される、処理される、格納される、取得される、表示される、またはその他の方法で動作するときにデータ要素の妥当性を確認することができる。たとえば、各機能呼び出しは、巡回冗長検査（ＣＲＣ）、チェックサム、または他の方法を使用し、エラーを検出し、データ完全性を確保することができる。たとえば、巡回冗長検査は、各機能呼び出しのために適用されることができる。各機能についてのＣＲＣ及び／またはチェックサムは、前処理またはソフトウェア・コンパイル・ステップにおいて決定されることができる。これらのデータ完全性測定値は、アプリケーションの読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）画像内にハード・コードされることができる。アプリケーションの実行時中に、各機能呼び出しは、機能の巡回冗長検査を計算することができる。計算された値は、以前に決定された（及び可能な、ハード・コードされた）値と比較され、それらがマッチングするかどうかを確かめるために比較されることができる。それらがマッチングする場合に、機能は、妥当性を確認され、機能呼び出しを実行することを受け入れることが可能である。それらがマッチングしない場合に、アプリケーションは、診断データを捕捉し、妥当性確認エラーを報告し、プロセス用のデータに無効とマーク付けし（及び／またはデータを破棄し）、プロセスを再開することができる。ロウ内に複数のエラー、または経時的に繰り返す特定の１つのエラーがある場合に、システム警告は、ユーザへと同様に、システムによる診断目的のために記録されることができる。アプリケーション自体に妥当性確認を有することにより、モバイル・ヘルス・ソフトウェア・アプリケーションは、モバイル・ヘルス・ソフトウェア・アプリケーションをホストするオペレーティング・システムから独立して妥当性を確認されることができる。
【０１０９】
このような自己妥当性確認は、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０だけではなく、スマート・カード１５０、分析エンジン１３０、コントローラ１２０、及びヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０（図１０参照）上にホストされるアプリケーションへも適用されることができる。知識ベース１４０は、データベース・トランザクション実行時にデータ完全性または妥当性確認検査を組み込むことができる。
【０１１０】
スマート・タグ（示されない）は、カメラ１６５ｃにより読み出されるバーコード、受信器１６９により受信される近接通信、または受信器１６９により受信されるＲＦＩＤを使用することができる。スマート・タグは、センサ・アイデンティティ、センサ有効期限、工場較正データ、及び／または他のデバイス・データを格納することができる。
【０１１１】
図７は、センサ１１０、コントローラ１２０、分析エンジン１３０、知識ベース１４０、スマート・カード１５０、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０、バイオセンサ・システム１７０、及び／または活動度センサ・システム１８０を含む、連続ヘルス・モニタリング・システム７００の実施例を図示する機能ブロック図である。実施形態において、センサ１１０、コントローラ１２０、及び分析エンジン１３０は、図１Ａを参照して上述される。実施形態において、知識ベース１４０、スマート・カード１５０、及びポータブル・デバイス１６０は、図４を参照して上述される。
【０１１２】
分析エンジン１３０は、活動度センサ・システム１８０、及び／またはバイオセンサ・システム１７０へプロトコルを送信する、及び／またはこれらからデータを受信する。活動度センサ・システムは、患者の活動度（睡眠、休息、食事、激しい運動など）の推定を可能にする、ジャイロまたはモーション・センサのような、センサを含む。実施形態において、活動度センサ・システムは、モーション・センサ１６５ｄを含む、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０内に含まれることができる。バイオセンサ・システム１７０は、脈拍数、体温、呼吸数、パルス・オキシメトリ、または他の検体読み出し値のような、患者の状態の態様を測定する。また分析エンジン１３０は、たとえば、Ｆｉｔｂｉｔ（登録商標）アクティビティ・トラッカーのような、第三者の活動度センサ・システムからデータを受信するように構成されることが可能である。
【０１１３】
プロトコルは、２タイプの情報を示す。第一タイプの情報は、検知するための、ならびにサンプリング・レート、持続時間、及びタイミングから典型的に独立するデータを取るためのデバイスについてのパラメータ、設定、及び選好を含む。第二タイプの情報は、サンプリング・タイプ、タイミング、レート、及び持続時間を含む。これらのプロトコル、及び２タイプの情報は、検体検知（グルコース・レベルを含む）、他のバイオセンサ、及び活動度センサのために使用される。活動度センサ１８０、及びバイオセンサ・システム１７０から分析エンジン１３０へ通信される、活動度データ及びバイオセンサ・データは、それぞれ知識ベース１４０内に格納され、結果（傾向、パターン、警告、センサ・レベル）を生じるために使用されることができる。分析エンジンは、センサ１１０、バイオセンサ・システム１７０、活動度センサ・システム１８０、及び知識ベース１４０からのデータを融合し、結果を生じることができる。
【０１１４】
たとえば、分析エンジン１３０は、睡眠以外の患者活動度を示すことが可能である、患者がモーション・センサ１６５ｄからの読み出し値、または活動度センサ１８０から受信されるデータに基づき睡眠を取っていないと活動度センサが判定する場合に、３０分間に１５０ｍｇ／ｄｌを超えて持続する血中グルコース読み出し値をセンサ１１０が検知するときに警告をトリガすることができる。しかしながら、分析エンジン１３０は、時刻及び環境光レベルと併せてモーション・センサ１６５ｄ、または活動度センサ１８０からの読み出し値に基づき患者が休息していると分析エンジンが判定する場合に、３０分間に１５０ｍｇ／ｄｌを超えて持続する血中グルコース読み出し値をセンサ１１０が検知するときに警告をトリガしないことができるが、分析エンジン１３０は、患者が休息していると分析エンジンが判定する場合に２時間に１５０ｍｇ／ｄｌを超えて血中グルコース読み出し値が持続しているとセンサ１１０が検知するときに、警告をトリガするように構成されることが可能である。
【０１１５】
実施形態において、分析エンジン１３０は、１つ以上のバイオセンサ・システム１７０及び／または１つ以上の活動度センサ・システム１８０と通信する、及び／またはこれらにインタフェースで接続する。
【０１１６】
図８は、図７内のバイオセンサ・システム１７０の機能ブロック図である。バイオセンサ・システム１７０は、送信器１７８及び受信器１７９を使用して分析エンジン１３０へ、及び分析エンジン１３０からバイオセンサ・データ及びバイオセンサ・プロトコルを通信する。実施形態において、送信器１７８及び受信器１７９は、トランシーバ（示されない）内で組み合わされることができる。バイオセンサ１７０は、メモリ回路（メモリ）１７３、送信器１７８、及び受信器１７９と有線通信するプロセッサ回路（プロセッサ）１７１を含む。バイオセンサ１７０は、医学的状態に関連する、またはその他の方法で患者を特徴付けることができる患者の健康／生物学的態様を測定し／モニタリングし、プロセッサ１７１へこれらの測定値に基づくデータを通信する。これらの測定またはモニタリングにより取得されることが可能である実施例のデータは、検体レベル、脈拍数、体温、呼吸数、またはパルスオキシメトリを含むことができる。
【０１１７】
図９は、図７内の活動度センサ・システム１８０の機能ブロック図である。活動度センサ・システム１８０は、送信器１８８及び受信器１８９を使用して分析エンジン１３０へ、及び分析エンジン１３０から活動度センサ・データ、及び活動度センサ・プロトコルを通信する。実施形態において、送信器１８８及び受信器１８９は、トランシーバ（示されない）内に組み合わされることができる。活動度センサ１８０は、メモリ回路（メモリ）１８３、送信器１８８、及び受信器１８９と有線通信するプロセッサ回路（プロセッサ）１８１を含む。活動度センサ１８０は、たとえば、患者が静止している、歩いている、走っている、または階段を登っているかどうかに関連する運動に基づき患者の活動度の態様を測定し、プロセッサ１７１へこれらの測定値に基づくデータを通信する。活動度センサ・システム１８０は、たとえば、Ｆｉｔｂｉｔ（登録商標）アクティビティ・トランカーのような市販のフィットネス・トラッキング・システムにより使用されるセンサ及びアルゴリズムに類似するセンサ及びアルゴリズムを使用することができる。
【０１１８】
図１０は、センサ１１０、コントローラ１２０、分析エンジン１３０、知識ベース１４０、スマート・カード１５０、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０、バイオセンサ・システム１７０、活動度センサ・システム１８０、ネットワーク２００、及び／またはヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０を含む、連続ヘルス・モニタリング・システム１０００の実施例を図示する機能ブロック図である。実施形態において、センサ１１０、コントローラ１２０、及び分析エンジン１３０は、図１Ａを参照して上述される。実施形態において、知識ベース１４０、スマート・カード１５０、及びポータブル・デバイス１６０は、図４を参照して上述される。実施形態において、バイオセンサ・システム１７０及び活動度センサ・システム１８０は、図７に関して上述される。
【０１１９】
スマート・カード１５０及び／またはポータブル・コンピューティング・デバイス１６０へ分析エンジン１３０により生じる結果及びデータを通信することに加えて、分析エンジン１３０は、ネットワーク２００へ、及びヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０上へ結果及びデータを通信することができる。ネットワーク２００は、分析エンジン１３０へ有線で、または無線で接続される。ネットワーク２００は、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０と有線または無線通信する。実施形態において、ネットワーク２００は、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０を介して医師との通信を可能にするインターネットワーキング・ネットワーク（インターネット）である。実施形態において、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、たとえば、電子健康記録及び電子カルテ、医療データベース（示されない）、デスクトップ医師用ワークステーション、及び／またはポータブル・コンピューティング・デバイスのような、電子患者記録（示されない）を含む。
【０１２０】
図１１は、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０の機能ブロック図である。ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、医師、または他のプロバイダにより使用されるコンピューティング・デバイスを含むことができる。ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、患者履歴、状態、及び／または結果に基づき、分析エンジン１３０の結果を監視すること、医師または別の介護者（看護師、配偶者など）へこれらの結果を提供すること、医療データベース内に結果を記録すること、及び／または医師がオーダー（診療室訪問、入院、薬物治療の変更などについての必要性のような）を生成することを可能にすることを対象とするソフトウェア・アプリケーション（ａｐｐ）を実行することができる。ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、受信器２１９及び送信器２１８を含み、ネットワーク２００を介して分析エンジン１３０へ、及び分析エンジン１３０から結果を受信し、オーダーを送信する。受信器２１９及び送信器２１８は、プロセッサ２１１と通信する。
【０１２１】
ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、メモリ２１３、送信器２１８、及び受信器２１９と有線通信するプロセッサ２１１を含む。ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、プロセッサ１６１とそれぞれ有線通信する、タッチスクリーン２１５ａ、キーパッド２１５ｂ（キーボード２１５ｂ）、及び／またはマイクロフォン２１５ｃを介して入力を受信する。医師は、タッチスクリーン２１５ａ、キーパッド／キーボード２１５ｂ、若しくはマイクロフォンを使用して、またはマイクロフォン２１５ｃを介して音声入力により、クエリを入力することができる。ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、プロセッサ２１１とそれぞれ有線通信する、ディスプレイ２１７ａ、スピーカ２１７ｂ、及び／またはアクチュエータ２１７ｃを含む。タッチスクリーン２１５ａ及びディスプレイ２１７ａを一体化することができるため、医師は、タッチスクリーン２１５ａ上の１つ以上の対応する点でタッチスクリーン２１５ａに触れることによりディスプレイ２１７ａ上のアイテムを選択することができる。ディスプレイ２１７ａは、視覚データ及び情報を出力し、スピーカ２１７ｂは、聴覚データ及び情報を出力し、アクチュエータ２１７ｃは、触覚データ及び情報を出力する。実施形態において、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０は、警報または警告の事例において、ディスプレイ２１７ａ上に傾向線を表示する、スピーカ２１７ｂ経由で高いグルコース読み出し値を出力する、及び／またはアクチュエータ２１７ｃを使用して触覚データを出力する（たとえば、振動によることが可能である）ことができる。触覚警告は、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０が医師の、または他のヘルス・ケア・プロバイダの手首上に装着されるウェアラブル・コンピュータであるときに医師の手首のタッピングに、またはヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０が電話、タブレット若しくは他のデバイスであるときに振動に対応することができる。
【０１２２】
医師は、ネットワーク２００を介して分析エンジンからの結果を視聴することにより、患者の経過を監視することができる。ネットワーク２００（インターネット、クラウド）は、医師が使用するヘルス・プロバイダ・ネットワーク及び／またはモニタリング・ステーションを含むことができる。これは、グルコース・レベル、傾向、パターン及び警告を含む、結果の通信を可能にする。データは、患者の電子カルテ（示されない）内に格納されることができる。
【０１２３】
また医師は、オーダーを提示することができる。これらのオーダーは、警報閾値に影響を与える可能性があり、異なる患者の活動度に関連する警報または閾値を設定することができる。たとえば、オーダーは、食事中に、及び食後に所定の頻度で頻繁にグルコース読み出し値を要求すること、または活動度センサにより検出される激しい運動中の血糖警報を下げることができる。
【０１２４】
オーダーは、ネットワーク２００を介するヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０から分析エンジン１３０へ送信されることができる。知識ベース１４０は、活動度レベル及び／または他の読み出し値（バイオセンサなどからの）との関係と同様に、たとえば、いつ、どれくらいの頻度でセンサにインテロゲートするかを示す、両方のタイプのプロトコル情報への医師からのオーダーをマッピングする。知識ベース１４０は、検知データ上で実行する分析の形式と同様に、プロトコルへオーダーからのマッピングを格納することができる。医師は、知識ベース１４０からのデータについてクエリを行うことができる。
【０１２５】
図１２は、センサ１１０、コントローラ１２０、分析エンジン１３０、知識ベース１４０、スマート・カード１５０、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０、バイオセンサ・システム１７０、活動度センサ・システム１８０、ルータ１９０、ネットワーク２００、及び／またはヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０を含む、連続ヘルス・モニタリング・システム１２００の実施例を図示する機能ブロック図である。実施形態において、センサ１１０、コントローラ１２０、及び分析エンジン１３０は、図１Ａを参照して上述される。
【０１２６】
実施形態において、知識ベース１４０、スマート・カード１５０、及びポータブル・デバイス１６０は、図４を参照して上述される。実施形態において、バイオセンサ・システム１７０及び活動度センサ・システム１８０は、図７に関して上述される。実施形態において、ネットワーク２００及びヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０は、図１０を参照して上述される。ルータ１９０は、分析エンジン１３０、ポータブル・コンピューティング・デバイス１６０、バイオセンサ・システム１７０、活動度センサ・システム１８０、及び／またはネットワーク２００と無線または有線通信する。
【０１２７】
ルータ１９０は、情報を処理し、ルーティングする。ルータ１９０は、オーダー、クエリ、活動度データ、及びバイオセンサ・データを分析エンジン１３０へ送信する。ルータ１９０は、分析エンジン１３０から結果、活動度プロトコル、及びバイオセンサ・プロトコルを受信する。ルータ１９０は、分析エンジン１３０による分析についてポータブル・コンピューティング・デバイス１６０からクエリを受信し、分析エンジン１３０からの結果をポータブル・コンピューティング・デバイス１６０へ送信する。実施形態において、ルータは、スマート・カード１５０からクエリを受信し、スマート・カード１５０へ結果を送信する。実施形態において、ルータ１９０は、バイオセンサ・プロトコルをバイオセンサ・システム１７０へ送信し、バイオセンサ・システム１７０からバイオセンサ・データを受信する。実施形態において、ルータ１９０は、ネットワーク２００からオーダーを受信し、ネットワーク２００へ結果を送信する。
【０１２８】
実施形態において、ルータ１９０は、スマート・カード１５０である。実施形態において、ルータ１９０は、複数のネットワーク素子及び／またはルータを含む。
【０１２９】
図１３は、連続ヘルス・モニタリング方法１３００の実施例を図示するフローチャートである。いくつかの実施形態において、方法１３００は、図１Ａ内のシステム１００により実行されることができる。いくつかの実施形態において、方法１３００は、図４内のシステム４００により実行されることができる。いくつかの実施形態において、方法１３００は、図７内のシステム７００により実行されることができる。いくつかの実施形態において、方法１３００は、図１０内のシステム１０００により実行されることができる。いくつかの実施形態において、方法１３００は、図１２内のシステム１２００により実行されることができる。
【０１３０】
ブロック１３０５において、方法１３００は、患者内に埋め込まれるセンサにより、検体濃度を検体濃度の測定値へ変換する。実施形態において、検体は、グルコースである。いくつかの実施態様において、ブロック１３０５の機能性は、図１Ａ、２Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるセンサ１１０のトランスデューサ１１１により実行される。
【０１３１】
ブロック１３１０において、方法１３００は、患者の皮膚に貼付されるコントローラにより、可視光でセンサにインテロゲートする。いくつかの実施形態において、ブロック１３１０の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０の光送信器１２８により実行される。
【０１３２】
ブロック１３１５において、方法１３００は、センサにより、可視光でインテロゲートすることに応答して検体濃度の測定値を通信する。いくつかの実施形態において、ブロック１３１５の機能性は、図１Ａ、２、４、７、１０及び１２内に図示されるセンサ１１０の光送信器１１８により実行される。
【０１３３】
ブロック１３２０において、方法１３００は、コントローラにより、検体濃度の測定値を受信する。いくつかの実施形態において、ブロック１３２０の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０の光受信器１２９により実行される。
【０１３４】
ブロック１３２５において、方法１３００は、コントローラにより、センサにインテロゲートする頻度、タイミング、及び／または持続時間を決定し、プロトコルに応答して検体濃度の測定値を決定する。いくつかの実施態様において、ブロック１３２５の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０のプロセッサ１２１により実行される。
【０１３５】
ブロック１３３０において、方法１３００は、コントローラにより、検体濃度の複数の測定値を格納する。いくつかの実施形態において、ブロック１３３０の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０のメモリ回路（メモリ）１２３により実行される。
【０１３６】
ブロック１３３５において、方法１３００は、コントローラにより、検体濃度の複数の測定値を送信する。いくつかの実施形態において、ブロック１３３５の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０の送信器１２８により実行される。
【０１３７】
ブロック１３４０において、方法１３００は、知識ベースにより、検体濃度の複数の測定値を格納する。いくつかの実施形態において、ブロック１３４０の機能性は、図４、７、１０及び１２内に図示される知識ベース１４０により実行される。
【０１３８】
ブロック１３４５において、方法１３００は、分析エンジンにより、コントローラへプロトコルを送信する。いくつかの実施形態において、ブロック１３４５の機能性は、図１Ａ、４、７、１０及び１２内に図示される分析エンジン１３０により実行される。
【０１３９】
ブロック１３５０において、方法１３００は、分析エンジンにより、検体濃度の複数の測定値を受信する。いくつかの実施態様において、ブロック１３５０の機能性は、図１Ａ、４、７、１０及び１２内に図示される分析エンジン１３０により実行される。
【０１４０】
ブロック１３５５において、方法１３００は、分析エンジンにより、検体濃度の複数の測定値、及びプロトコルに応答して結果を決定する。いくつかの実施形態において、ブロック１３５５の機能性は、図１Ａ、４、７、１０及び１２内に図示される分析エンジン１３０により実行される。実施形態において、結果は、グルコース・レベル、血糖履歴、血糖動態エンベロープ、インスリン・レベル、及び／またはインスリン・オーバーレイに関する標準的な血糖プロファイルである。
【０１４１】
図１４は、センサ、コントローラ、及び分析エンジンによる連続ヘルス・モニタリングのワークフロー１４００の実施例を図示するフローチャートである。いくつかの態様において、ワークフロー１４００は、図１Ａ内のシステム１００、図４内のシステム４００、図７内のシステム７００、図１０内のシステム１０００、及び／または図１２内のシステム１２００により実行されることができる。ブロック１４０５において、分析エンジン１３０は、コントローラ１２０へプロトコルを送信する。ブロック１４１０において、コントローラ１２０は、プロトコルに基づきセンサ１１０にインテロゲートする。ブロック１４１５において、センサ１１０は、各インテロゲーションに応答してグルコース・レベルと関連する測定値を検知する。ブロック１４２０において、コントローラ１２０は、期間にわたるセンサ測定値に基づきグルコース・レベル濃度推定値を決定する。ブロック１４２５において、分析エンジン１３０は、グルコース・レベル読み出し値のバーストを分析し、傾向、パターンを決定し、警告をトリガする。
【０１４２】
図１５は、医師のオーダーを組み込む連続ヘルス・モニタリングのワークフロー１５００の実施例を図示するフローチャートである。いくつかの態様において、ワークフロー１５００は、図１０内のシステム１０００、及び／または図１２内のシステム１２００により実行されることができる。ブロック１５０５において、医師は、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０で結果及び患者履歴を視聴する。ブロック１５１０において、医師は、ヘルス・プロバイダ・ネットワーク／モニタ２１０（図１０及び１２）で結果及び患者履歴に応答してオーダーを出す。ブロック１５１５において、分析エンジン１３０は、オーダーを受信する。ブロック１５２０において、分析エンジン１３０は、プロトコルへオーダーのマッピングを要求し、このマッピングが知識ベース１４０内に含まれる。ブロック１５２５において、分析エンジン１３０は、コントローラ１２０へオーダーと関連するプロトコルを送信する。ブロック１５３０において、コントローラ１２０は、新規のプロトコルに基づきセンサ１１０にインテロゲートする。ブロック１５３５において、センサ１１０は、各インテロゲーションに応答してセンサ１１０を埋め込む間質液内のグルコース・レベルと関連するグルコース濃度を検知する。ブロック１５４０において、コントローラ１２０は、期間にわたるセンサ測定値に基づきグルコース・レベル推定値を決定する。ブロック１５４５において、コントローラ１２０は、分析エンジン１３０へグルコース読み出し値の時系列バーストを送信する。ブロック１５５０において、分析エンジン１３０は、傾向、パターンを決定し、警告をトリガするためにグルコース読み出し値のバースト（複数可）を分析する。
【０１４３】
図１６は、活動度データを組み込む連続ヘルス・モニタリングのワークフロー１６００の実施例を図示するフローチャートである。いくつかの態様において、ワークフロー１６００は、図７内のシステム７００、図１０内のシステム１０００、及び／または図１２内のシステム１２００により実行されることができる。ブロック１６０５において、分析エンジン１３０は、活動度センサ・システム１８０から活動度データを受信し、患者の活動度レベルを推定する。この実施形態において、分析エンジン１３０は、患者が就眠していると判定する。ブロック１６１０において、分析エンジン１３０は、コントローラ１２０へ就眠している患者についてのプロトコルを出す。ブロック１６１５において、コントローラ１２０は、コントローラ１２０内に含まれる、就眠している患者のプロトコルに基づきセンサ１１０にインテロゲートする。ブロック１６２０において、コントローラ１２０は、期間にわたるセンサ測定値に基づきグルコース・レベル推定値を決定する。ブロック１６２５において、コントローラ１２０は、分析エンジンへ時系列のグルコース・バースト読み出し値を送信する。ブロック１６３０において、分析エンジン１３０は、グルコース・バースト（複数可）読み出し値を分析し、傾向、パターンを決定し、警告をトリガする。警告は、プロトコルに依存する。たとえば、就眠している患者は、就眠せずに運動している患者のものより低い閾値へ設定される低いグルコース警告を有することができる。たとえば、グルコース測定が一次閾値を超えて緩慢に上昇するが、二次閾値をまだ超えていない場合に、就眠している患者に、高いグルコース・レベルについて警告をトリガしないことができる。
【０１４４】
他のワークフローは、患者からのバイオセンサ・データ、または入力／クエリの組み込みを有することができる。
【０１４５】
図１７は、連続ヘルス・モニタリング方法１７００の実施例を図示するフローチャートである。いくつかの態様において、方法１７００は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内のコントローラ１２０により実行されることができる。
【０１４６】
ブロック１７０５において、方法１７００は、レーザ源により、患者内に経皮的に埋め込まれるセンサへ光路を介して複数の光インテロゲーション信号を放射する。実施形態において、検体は、グルコースであり、光路は、導波管である。いくつかの実施形態において、ブロック１７０５の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０のレーザ源エミッタ１２５により実行される。
【０１４７】
ブロック１７１０において、方法１７００は、検出器により、センサからの複数のルミネッセンス発光を測定し、ルミネッセンス発光は、患者の間質検体濃度を示す。いくつかの実施形態において、ブロック１７１０の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０の検出器１２７により実行される。
【０１４８】
ブロック１７１５において、方法１７００は、プロセッサ回路により、検出されたルミネッセンス発光に基づき検体濃度の測定値を決定する。いくつかの実施形態において、ブロック１７１５の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０のプロセッサ（プロセッサ回路）１２１により実行される。
【０１４９】
ブロック１７２０において、方法１７００は、メモリ回路により、決定された検体濃度の測定値を格納する。いくつかの実施形態において、ブロック１７２０の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０のメモリ（メモリ回路）１２３により実行される。
【０１５０】
ブロック１７２５において、方法１７００は、送信器により、検体濃度の測定値を送信する。いくつかの実施形態において、ブロック１７２５の機能性は、図１Ａ、３Ａ、４、７、１０及び１２内に図示されるコントローラ１２０の送信器１２８により実行される。
【０１５１】
検体センサ及び検体センサ製造方法
本明細書に開示され、記述されるのは、たとえば、患者の異なる検体を測定するために使用されることが可能であるセンサ１１０のような、層状光センサの実施形態である。本発明の実施形態に関して測定されることが可能である実施例の検体の非網羅的な列挙は、限定されないが、グルコース、ガラクトース、ラクトース、過酸化水素、コレステロール、アミノ酸、フラクトース、アルコール、乳酸、及び前述の検体の混合物を含む。特に、本明細書に開示されるのは、光センサの大量生産方法と同様に、層状化技術及び毛細管現象による充填を介して層状光センサを形成する独自の方法である。開示されたセンサは、有利には、迅速かつ容易に製造されることが可能であり、センサの実施形態についての大量生産を可能にする。
【０１５２】
積層構造
その結果、図１８は、検体を測定する層状光センサの例示的な実施形態を図示する。本開示は、センサ・サブアセンブリに関することが可能であり、他のセンサ機能により組み込まれることが可能である。検体は、たとえば、グルコース、ガラクトース、ラクトース、過酸化水素、コレステロール、アミノ酸、フラクトース、アルコール、乳酸、及び前述の検体の混合物であることが可能であるが、測定される特定の検体は、限定されない。
【０１５３】
示されるように、センサ・サブアセンブリ１１０Ａからの層状光センサは、複数の異なる層から構成されることが可能であり、そこでこれらの層は、重なり合い設置されることが可能である。各層は、特定の構造または目的を提供することが可能であるが、他のタイプの層は、同様に使用されることが可能である。以下の本開示は、３層構成の詳細を考察するが、他の数（たとえば、２、４、または５以上）の層を使用することが可能であり、層の数がセンサの内部コンポーネント、及びセンサの要件または機能により異なることが可能であることを理解するであろう。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、基層１８０２は、一般的に剛性であることが可能であることにより、力学的調節を可能にする。具体的に、基層１８０２は、層状光センサの力学的完全性を提供することが可能であるため、いくつかの実施形態においてこれらの層のうちの最強の層であることが可能である。さらに、基層１８０２は、ランセット、または他の埋め込みデバイスと継合するために十分な構造上の支持機構を含むことが可能である。たとえば、基層１８０２は、突起部、ノッチ、またはアタッチメント機構を備えることが可能である。いくつかの実施形態において、基層１８０２は、層状光センサへ耐久性を提供するために特定の剛性を有することが可能である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、基層１８０２は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）のロバストなバイオコンプライアント・ポリマー・フィルムのような、構造ポリマーから形成されることができる。しかしながら、基層１８０２を形成するために、金属（たとえば、ニチノール）、プラスチック、ゴム、及び特定の材料と同様に、他の材料を使用することが可能であることは、限定していない。好ましくは、基層１８０２を形成する材料は、層状光センサの埋め込みに対する患者の反応を低減するために生体適合性であることが可能である。しかしながら、いくつかの実施形態において、材料は、たとえば、短期間だけセンサを患者に挿入する場合に、またはセンサを生体適合性コーティングで被覆する場合に、生体適合性がない可能性がある。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、基層１８０２は、一般に矩形形状に形成される一片の材料から形成されることが可能である。したがって、いくつかの実施形態において、他の下記に開示された層と異なり、基層１８０２内に、切り欠き部、アパーチャ、穴部または突起部がなく、基層１８０２は、最上部及び基部上で一般に平面であることが可能である。いくつかの実施形態において、基層１８０２は、層の相互適合に有利であることが可能である、斜縁部及び／またはテーパ状縁部を備えることが可能である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、基層１８０２は、約０．１，０．２，０．３，０．４，０．５，０．６，０．７，０．８，０．９または１．０ｍｍの幅を有することが可能である。いくつかの実施形態において、基層１８０２は、約１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０ｍｍの長さを有することが可能である。しかしながら、基層１８０２の特定の寸法は、限定していない。
【０１５８】
つぎに、少なくとも１つの中間層、または光検知層１８０４は、基層１８０２の最上部に形成されることが可能である。言及されるように、同一の、または異なる構成をそれぞれ有する、複数の中間層を使用することが可能であるが、単一の中間層１８０４の使用を本明細書で考察する。
【０１５９】
中間層１８０４は、遠位部１８０６及び近位部１８０８を含むことが可能である。遠位部１８０６は、一般に平面であることが可能であり、基層１８０２の遠位部に類似して成形されることが可能である。いくつかの実施形態において、遠位部１８０６は、そこから切り欠かれるいかなるアパーチャも含まないことができることにより、一般的に、全体を通して同一の厚さであることが可能である。
【０１６０】
近位端部１８０８は、層状光センサの構築のために複数の機能を有することが可能である。近位端部１８０８の拡大図を図１９内に示す。示されるように、近位端部１８０８は、酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２、及び酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４を含むことが可能である。図１９は、それぞれポリマーにより充填される考察された機能を示すが、層状光センサ、具体的には、中間層１８０４の構築中に、これらの部分は空のキャビティとして残され、以下で詳細に考察されるような方式で充填される。中間層１８０４は、酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２及び酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４と流体連通することが可能である、酸素基準キャビティ１９０８及びグルコース注入口キャビティ１９０６のようなものと、同様の他のキャビティを含むことが可能である。中間層１８０４内の特定の量及びタイプのキャビティは、限定ではない。
【０１６１】
さらに、図１９に示されるように、近位端部１８０８は、酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４及び酸素基準キャビティ１９０８内に入る、光のような、光学放射を可能にする、複数の光学回路または導波管１９１０を含むことが可能である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、中間層１８０４は、ポリマー積層のような、ポリマーから形成されることができる。しかしながら、金属（たとえば、ニチノール）、プラスチック、ゴム、及び特定の材料のようなものと同様に、他の材料を使用することが可能であることは、限定していない。好ましくは、中間層１８０４を形成する材料は、埋め込み／挿入への患者の反応を低減するために、生体適合性であることが可能である。しかしながら、いくつかの実施形態において、たとえば、短期間だけセンサを挿入する場合に、材料は、生体適合性ではないことができる。いくつかの実施形態において、中間層１８０４の材料は、基層１８０２の材料と同一である。いくつかの実施形態において、中間層１８０４の材料は、基層１８０２の材料と異なる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、中間層１８０４の寸法は、一般に、基層１８０２の寸法と同一である。いくつかの実施形態において、中間層１８０４は、基層１８０２より大きい。いくつかの実施形態において、中間層１８０４は、基層１８０２より小さい。いくつかの実施形態において、中間層１８０４は、約０．１，０．２，０．３，０．４，０．５，０．６，０．７，０．８，０．９または１．０ｍｍの幅を有することが可能である。いくつかの実施形態において、中間層１８０４は、約１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０ｍｍの長さを有することが可能である。しかしながら、中間層１８０４の特定の寸法は、限定ではない。
【０１６４】
つぎに、図１８に描写されるように、最上層１８１０は、中間層１８０４、または複数の中間層の最上部上に形成されることが可能である。最上層１８１０は、一般に平面であることが可能であり、基層１８０２及び／または中間層１８０４に類似して成形されることが可能である。いくつかの実施形態において、最上層１８１０の部分は、それから切り欠かれるいかなるアパーチャも含まないことにより、一般的に全体を通して均一の厚さであることが可能である。いくつかの実施形態において、最上層１８１０は、それから切り欠かれる部分を含み、酸素導管キャビティ１８１２を形成することができる。中間層１８０４と同様に、層状光センサの構築中に、これらの酸素導管キャビティ１８１２は、空のキャビティとして残され、以下で詳細に考察されるような方式で充填される。いくつかの実施形態において、他のキャビティは、最上層１８１０内に含まれることが可能である。たとえば、酸素基準キャビティ１９０８は、中間層１８０４から最上層１８１０へ移すことが可能である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、最上層１８１０は、たとえば、ポリマー積層のような、ポリマーから形成されることができる。しかしながら、金属（たとえば、ニチノール）、プラスチック、ゴム、及び特定の材料のようなものと同様に、他の材料を使用することが可能であることは、限定ではない。好ましくは、最上層１８１０を形成する材料は、埋め込み／挿入への患者の反応を低減するために生体適合性であることが可能である。しかしながら、いくつかの実施形態において、材料は、たとえば、短期間だけセンサを挿入する場合に、生体適合性ではないことができる。いくつかの実施形態において、最上層１８１０の材料は、基層１８０２及び／または中間層１８０４の材料と同一である。いくつかの実施形態において、最上層１８１０の材料は、基層１８０２及び／または中間層１８０４の材料と異なる。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、最上層１８１０の寸法は、基層１８０２及び／または中間層１８０４のものと一般的に同一である。いくつかの実施形態において、最上層１８１０は、基層１８０２及び／または中間層１８０４より大きい。いくつかの実施形態において、最上層１８１０は、基層１８０２及び／または中間層１８０４より小さい。いくつかの実施形態において、最上層１８１０は、約０．１，０．２，０．３，０．４，０．５，０．６，０．７，０．８，０．９または１．０ｍｍの幅を有することが可能である。いくつかの実施形態において、最上層１８１０は、約１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０ｍｍの長さを有することが可能である。しかしながら、最上層１８１０の特定の寸法は、限定ではない。
【０１６７】
さらに、最上部キャップ層は、最上層１８１０をシールするために使用されることが可能である。たとえば、最上部キャップ層は、シリコーン感圧接着剤（ＰＳＡ）から形成されることが可能である。これは、酸素透過性であるが、グルコース不透過性であることが可能であることにより、酸素が最上部キャップ層を通過して、酸素導管キャビティ内へ入ることを可能にするが、グルコースまたは他の検体が通過することを防止する。いくつかの実施形態において、導管ハイドロゲルは、導管構造に成形された領域内にディスペンスされる。いくつかの実施形態において、ＰＳＡは、成形された領域を形成するためにエンボス加工により直接成形される。いくつかの実施形態において、成形された領域を形成するために穿孔構造をＰＳＡへ積層する。
【０１６８】
図２０Ａは、上記で考察されるすべての層を組み込み、それぞれのポリマーにより充填される層状光センサの実施形態を図示する。しかしながら、図２０Ａに示されるように、これらの構造は、上記に考察されるものとわずかに異なる構成を有することが可能である。たとえば、酸素導管キャビティ１８１２は、上記で考察されるように、一般的に矩形に成形されない可能性があるが、代替に異なる構成を取ることが可能である。いくつかの実施形態において、酸素導管キャビティ１８１２は、中間層１８０４内へ、及び／またはこれを介して延伸する。
【０１６９】
図２０Ｂは、先に考察されるすべての層を組み込み、それぞれポリマーにより充填される、図２０Ａの層状光センサの断面図である。描写されるように、含まれるのは、基層１８０２、複数の導波管／光学回路１９１０を含む光検知層１８０４、酸素検知ポリマー１９０４及び酵素ハイドロゲル１９０２、ならびに可逆的な酸素結着タンパク質ハイドロゲル１９０８を含む導管層１８１０である。
【０１７０】
上記で言及されるように、異なる層１８０２、１８０４及び１８１０は、層状光センサを形成するために相互に接着されることが可能である。いくつかの実施形態において、接着剤は、これらの層を相互に接着するために使用されることが可能である。いくつかの実施形態において、これらの層は、これらの層について相互に接着させるために加熱されることが可能である。
【０１７１】
図２０Ｃから２０Ｅは、本発明の実施形態による、層状光センサの別の実施形態を図示する。図２０Ｃは、層状光センサの部分上面図であり、図２０Ｄ及び２０Ｅは、図２０Ｃ内で特定される、断面図である。
【０１７２】
図２０Ｃに描写されるように、層状光センサ１９５０は、複数の導波管コア１９５２を含む。反応チャンバ１９５４は、選択された導波管コア１９５２の遠位端部に隣接して形成される。図２０Ｄは、図２０Ｃ内の線Ａ−Ａ沿いに取られる反応チャンバ１９５４の断面図であり、図２０Ｅは、図２０Ｄ内の線Ｂ−Ｂ沿いに取られる反応チャンバ１９５４の断面図である。
【０１７３】
この実施形態の層状光センサは、光検知層１９５６内に設置される複数の導波管コア１９５２と、光検知層１９５６内の選択された導波管コア１９５２と隣接して直接連通する（すなわち、酸素検知ポリマー１９５８は選択された導波管コア１９５２の少なくとも一部に接触する）酸素検知ポリマー領域１９５８と、領域が酵素反応層１９６８の隣接する部分により幾何学的に画定され、酸素検知ポリマー領域１９５８と直接連通する酵素反応領域１９６０と、酸素透過性ポリマー層１９６２と、酸素輸送層１９６４と、キャップ層１９６６とを備える。いくつかの実施形態において、光検知層１９５６及び／またはキャップ層１９６６は、バイオコンプライアント組織界面を提供する。
【０１７４】
図２０Ｄ及び２０Ｅ内に示されることが可能であるように、酸素検知ポリマー領域１９５８は、選択された導波管コア１９５２に接触し、センサ本体の光検知層１９５６及び酵素反応層１９６８内へ、及びこれらの間に延伸するように構築されるため、酸素検知ポリマー領域１９５８は、導波管コア１９５２、及び酵素反応領域１９６０内の酵素ハイドロゲルの両方と接触し、連通する。酸素検知ポリマー領域１９５８を酸素検知ポリマーにより充填する前に、導波管コア１９５２は、酸素検知ポリマー領域１９５８内の酸素検知ポリマーとの直接接触を可能にするように露出する。酵素ハイドロゲル反応領域１９６０は、酸素検知ポリマー領域１９５８内の酸素検知ポリマーの一部が酵素ハイドロゲル反応領域１９６０内の酵素ハイドロゲルと隣接するように形成されることにより、酸素検知ポリマー領域１９５８内の酸素検知ポリマーが酵素ハイドロゲル反応領域１９６０についての幾何学的境界の部分を画定する。
【０１７５】
１つの実施形態において、酸素検知ポリマー領域１９５８は、酵素反応層１９６８の作製前に形成され、充填されるため、酸素検知ポリマー領域１９５８は、複数の導波管コア１９５２と交差する。酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の形状は、酸素検知ポリマー領域１９５８の成形により部分的に画定される。酸素検知ポリマー領域１９５８は、本明細書に開示されるいずれかの充填方法を使用して酸素検知ポリマーにより充填されることが可能であり、たとえば、以下の毛細管現象による充填の節を参照する。図２０Ｅ内に示されることが可能であるように、酸素検知ポリマー領域１９５８は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の隣接する部分を形成する、表面１９７２（酸素検知ポリマー領域１９５８のアブレート部分またはエンボス加工部分であることができる）を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、表面１９７２は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０と共に形成される。酵素ハイドロゲル反応領域１９６０についての所望の形状より大きい開口部全体は、低公差方法（ＣＯ２レーザ切断のような）を使用して酵素反応層１９６８内に形成され、つぎに酵素反応層１９６８は、光検知層１９５６に積層される。つぎに酸素検知ポリマーは、本明細書に開示される充填方法のいずれかを使用して、酵素反応層１９６８内の開口部全体内に、及び酸素検知ポリマー領域１９５８の隣接する空間内にディスペンスされる。この実施形態において、酵素反応層１９６８内に、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の基部、及び酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の残余を形成する、表面１９７２は、酵素反応層１９６８及び酸素検知ポリマー領域１９５８を充填する酸素検知ポリマーを成形することにより作製される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、表面１９７２に加えて酵素ハイドロゲル反応領域１９６０は、表面１９７２に関して酵素ハイドロゲル反応領域１９６０を作製する形状を有するエンボス加工インサートの配置により、以下で考察されるエンボス加工方法を使用して、硬化されない間の酸素検知ポリマーの材料置換により作製されることにより、ポリマーの硬化と同時に酵素ハイドロゲル反応領域１９６０及び表面１９７２を形成する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０及び表面１９７２は、酸素検知ポリマー領域１９５８内の硬化された酸素検知ポリマーの材料除去により形成される。酸素検知ポリマーの材料除去は、たとえば、フェムト秒、ナノ秒、またはＵＶレーザ・システムを使用して、レーザ・アブレーションにより達成されることができる。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、表面１９７２は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０と共に形成される。そうするためには、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の所望の形状より大きい開口部全体は、酵素反応層１９６８のより低い部分に形成される。この実施形態において、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０より上の酵素反応層１９６８の上部は、そのまま残るが、酵素反応層１９６８のより低い部分を含む接着層は、低公差方法（ＣＯ２レーザ切断のような）を使用して所望の酵素ハイドロゲル反応領域１９６０より大きい開口部全体を形成するように改質される。酵素反応層１９６８を光検知層１９５６に積層する。酸素検知ポリマーは、隣接する充填ウェル及び充填ベントからのマイクロ流体充填、すなわち、毛細管現象による充填により、酵素反応層１９６８内の開口部全体のより低い部分内に、及び酸素検知ポリマー領域１９５８の隣接する空間内にディスペンスされる。この実施形態において、酸素検知ポリマー内の酵素ハイドロゲル反応領域１９６０及び表面１９７２は、酸素検知ポリマー領域１９５８内の酸素検知ポリマーと隣接する、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の基部を形成する、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０及び表面１９７２の壁部を形成する、酵素反応層１９６８の上部部分、及び酵素反応層１９６８のより低い部分のアブレーションにより形成される。図２０Ｅ内に示されることが可能であるように、酸素検知ポリマー層１９５８内の酸素検知ポリマーに表面１９７２を形成することは、酸素検知ポリマー領域１９５８内の酸素検知ポリマー、及び酵素ハイドロゲル反応領域１９６０内の酵素ハイドロゲルが相互に物理的に接触することにより、相互に連通することを確保する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、表面１９７２は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０と共に形成される。酸素検知ポリマーは、酸素検知ポリマー領域１９５８内にディスペンスされる。つぎに酵素反応層１９６８は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０を最初に形成せずに、光検知層１９５６へ積層される。この実施形態において、酸素検知ポリマー内の酵素ハイドロゲル反応領域１９６０及び表面１９７２は、酵素反応層１９６８及び酸素検知ポリマー領域１９５８の選択領域のアブレーションにより形成され、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の基部が表面１９７２を形成することにより酸素検知ポリマーと隣接することを確保する。図２０Ｅ内に示されることが可能であるように、酸素検知ポリマー層１９５８内の酸素検知ポリマーに表面１９７２を形成することは、酸素検知ポリマー領域１９５８内の酸素検知ポリマー、及び酵素ハイドロゲル反応領域１９６０内の酵素ハイドロゲルが相互に物理的に接触することにより、相互に連通することを確保する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、酸素検知ポリマー領域１９５８は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０と共に形成される。酵素反応層１９６８は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０、または酸素検知ポリマー領域１９５８を最初に形成せずに、光検知層１９５６に積層される。この実施形態において、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０は、酵素反応層１９６８の選択領域のアブレーションにより作製され、酸素検知ポリマー領域１９５８は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０を介してアブレーションにより作製される。この実施形態において、酸素検知ポリマー領域１９５８の形状は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０の側壁部と交差しない。つぎに酸素検知ポリマーは、酸素検知ポリマー領域１９５８内にディスペンスされる。つぎに酸素検知ポリマーの表面は、酵素ハイドロゲル反応領域１９６０内の酵素ハイドロゲルと界面で接する直接表面１９７２として機能する。
【０１８２】
酸素検知ポリマーが硬化した後に、ここで酵素ハイドロゲル反応領域１９６０は、本明細書に開示される充填方法のいずれかを使用して酵素ハイドロゲルにより充填されることが可能である。つぎに酵素ハイドロゲルは、架橋される。いくつかの実施形態において、後続の隣接するポリマー層の適用前に酵素ハイドロゲルを脱水させる。
【０１８３】
つぎに、酸素透過性ポリマー層１９６２を酵素ハイドロゲル反応層１９６８に積層する。この酸素透過性ポリマー層１９６２用のポリマーは、酸素へ透過性であるが、いくつかの実施形態においてグルコースである、検知されている検体へ不透過性であるものでなければならない。これは、酸素透過性の、検体不透過性膜を作製する。いくつかの実施形態において、酸素透過性ポリマー層１９６２を酸素輸送層１９６４と共に積層する。いくつかの実施形態において、酸素輸送層１９６４は、可逆的な酸素結着分子を含む。いくつかの実施形態において、酸素輸送層１９６４は、可逆的な酸素結着分子を含有するハイドロゲルを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、キャップ層１９６６を酸素輸送層１９６４に積層する。いくつかの実施形態において、キャップ層１９６６は、酸素輸送層１９６４に力学的安定化を提供する。
【０１８５】
活性ハイドロゲル及び酸素検知ポリマーを含むこの実施形態のポリマー積層構造の積層及び充填後に、個々の光センサの物理的な構造は、基部露出層を介して上部露出層から個々のセンサの最終形状をレーザ切断することにより達成される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、また酵素反応層１９６８は、センサ１９５０の力学的支持として機能し、組織内への埋め込み、及び組織からの摘出を可能にする。いくつかの実施形態において、センサ先端部の領域内の酵素反応層１９６８（接着層）の下部部分を除去し、この領域を使用して、以下で記述されるようにループ・センサ・ランセット界面３１４０を形成する。いくつかの実施形態において、センサ先端部の領域内の酸素透過性ポリマー層１９６２を除去し、この領域を使用して、ループ・センサ・ランセット界面３１４０を形成する。いくつかの実施形態において、センサ先端部の領域内の酸素透過性ポリマー層１９６２、及び酸素輸送層１９６４を除去し、この領域を使用して、ループ・センサ・ランセット界面３１４０を形成する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、酸素透過性ポリマー層１９６２、酸素輸送層１９６４、及びキャップ層１９６６は、光入力の領域内で除去され、光検知層１９５６を形成する。いくつかの実施形態において、光検知層への光入力領域は、光学マイクロレンズ・アレイである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、光センサ１９５０を含むこれらの層を積層し、カード内に複数の光センサ１９５０を作製し、そこで積層は、少なくとも１０，２０，５０，または少なくとも１００個の光センサ１９５０をそれぞれ含む。
【０１８９】
エンボス加工
上記で考察されるように、層状光センサは、複数の異なる層の組み合わせにより形成されることが可能である。具体的に、エンボス加工を使用する、シリコン・ウェハ製造からの技術を利用することにより、精密な内部構造を作製することが可能である。
【０１９０】
上記に考察される層の製造中に、インサートは、上記に考察されるこれらのような、特定のキャビティを形成するために使用されることが可能である。したがって、特定の層のポリマーは、インサートの外側周囲を通る。たとえば、矩形モールドを使用して、最上層１８１０を形成することが可能である。つぎにインサートは、所望の形状で酸素導管キャビティ１８１２の所望の位置内のモールド上に配置されることが可能である。つぎに、たとえば、硬化により、層１８１０が固化し、インサートが除去されるときに、酸素導管キャビティ１８１２は、固化層内に残る。これは、上記で考察される層及びキャビティのすべてについて行われることが可能である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、またエンボス加工を使用して、他のキャビティ内に、またはこれらのつぎに設置される特定のキャビティを充填することが可能である。したがって、たとえば、酵素ハイドロゲルを充填しながら、酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４の形状内の酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２内にインサートを配置することが可能である。たとえば、ＵＶ硬化により、ハイドロゲルが固化すると、インサートが除去されることが可能であり、酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２に隣接して残る酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４内に酸素検知ポリマーを充填することが可能である。したがって、酵素ハイドロゲル及び酸素検知ポリマーは、隣接し、相互に連通することが可能である。さらに、第二インサートは、同様の方式で使用され、グルコース注入口キャビティ１９０６を形成することが可能である。したがって、センサ外側に連通するグルコース注入口キャビティ１９０６を残したままで、酸素検知ポリマーを充填し、酵素ハイドロゲルが後に続くことが可能である。
【０１９２】
エンボス加工技術を図２１に示す。示されるように、インサートの配置により、センサ内のハイドロゲル２１０２の一部をエンボス加工することが可能であるため、形成されるキャビティ２１０４を残す。つぎにこのキャビティ２１０４を別のタイプのハイドロゲル２１０６で充填することにより、相互に連通する隣接するハイドロゲルを形成する。
【０１９３】
さらに、いくつかの実施形態において、エンボス加工を使用して、限定されないが、ＵＶ硬化型アクリレート（基部クラッド）のような、紫外線硬化型光ポリマー内にエンボス加工される、導波管、インク・ウェル、及び位置合わせマーキングのためのキャビティを形成することが可能である。いくつかの実施形態において、インクは、インク・ウェル内に入れられ、インク位置合わせマーキングへ流出する。つぎに、基部クラッドの屈折率より高い屈折率を有するＵＶ硬化型アクリレートは、基部ＣＬＡＤ（ＣＯＲＥ）内のエンボス加工されたキャビティを充填するように被覆される。またＣＯＲＥ材料は、インクで充填されなかったインク・ウェル及び位置合わせマーキングの残余を充填することができる。つぎに、コア材料を硬化させる。つぎに、ＣＯＲＥ材料より低い屈折率を有する最上部クラッド材料を基部クラッド及びコア材料上に被覆する。いくつかの実施形態において、最上部ＣＬＡＤ材料は、ルミネッセンス酸素検知色素、または他の位置合わせマーキングのためにパターンによりエンボス加工されることができる。つぎに、最上部クラッド材料を硬化させる。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、エンボス加工プロシージャを実行すると、これらの異なる層が共に積層され、酸素検知ポリマーなどにより充填される、空のキャビティを含む層状光センサを形成することが可能である。
【０１９５】
毛細管現象による充填方法
いくつかの実施形態において、毛細管現象（たとえば、ウィッキング）を使用して、層状光センサ内の異なるキャビティを充填することが可能である。この作用は、重力のような外力の支援なしで（またはこれに抵抗することなく）、狭い空間内に液体が流れることを可能にする。毛細管現象は、液体と、この液体に接触する表面との間の表面張力及び接着力の組み合わせが液体をある位置からより狭い位置またはキャビティ内に移動させるように作用することが可能である場合に発生することが可能である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４、及び酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２は、グルコース注入口キャビティ１９０６を介して中間層１８０４の表面からアクセス可能であることができる。いくつかの実施形態において、酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４、及び酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２は、酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４、及び酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２のアクセス可能な表面積が少なくとも１つの実質的に直交する寸法において、酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４、及び酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２の断面積より小さいように成形されることが可能である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、上記で考察されるキャビティ（たとえば、酸素検知ポリマー・キャビティ１９０４、酵素ハイドロゲル・キャビティ１９０２、酸素基準キャビティ１９０８、及び酸素導管キャビティ１８１２）は、毛細管現象の使用により充填されることが可能である。たとえば、充填されるものに応じて、ハイドロゲル／ポリマーのより大きな容積は、グルコース注入口キャビティ１９０６のような、異なるキャビティの排出口に隣接して設置されることが可能である。毛細管現象は、図２２に示されるように、より大きな容積のハイドロゲル／ポリマー１９３１から特定のキャビティ内へ、ハイドロゲル／ポリマーの一部を強制的に入れる、及び／または吸引することが可能である。いくつかの実施形態において、ハイドロゲル／ポリマー１９３１のより大きな本体容積は、ミリリットル容積であることが可能であり、充填されるキャビティの容積をピコリットルで測定することが可能である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、キャビティを充填するためにより大きな容積を前処理することが可能である。たとえば、疎水性の、または両親媒性の表面について、両親媒性の前処理溶液は、ハイドロゲルを毛細管現象により充填することを可能にするようにディスペンスされる。いくつかの実施形態において、ディスペンスする溶液は、水及びエタノール内のヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）であることが可能である。いくつかの実施形態において、ディスペンスする溶液は、水及びイソプロピルアルコール内のＨＥＭＡであることが可能である。いくつかの実施形態において、ディスペンスする溶液は、揮発性である。いくつかの実施形態において、ディスペンスする溶液は、揮発性ではない。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、複数のキャビティを同時に充填することが可能である。いくつかの実施形態において、キャビティを逐次に充填することが可能である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、ナノリットルまたはマイクロリットルの隣接する容積から、疎水性、両親媒性、または親水性表面内のピコリットル容積内へキャビティを横方向に充填することが可能である。
【０２０１】
製造方法
有利には、開示された層状光センサの実施形態を大量生産することが可能であるため、層状光センサを当該技術分野において他のセンサと比較した場合、安価に生産することが可能である。したがって、消費者は、かなりの金額を支払う必要なく、センサ、特にグルコース・センサを購入し、使用することが可能であるため、大量生産の恩恵を受けることが可能である。したがって、低収入ユーザ、たとえば、高齢者の患者は、高価な医療機器を購入する能力について心配する必要がない。
【０２０２】
図２３は、層状光センサを製造する方法の実施例を図示する。最初に、複数の層であることが可能である、複数の生の光シートを１シートに製造することが可能である。示されるように、著しい量のセンサを単一のシートから一度に形成することが可能である。たとえば、１シートあたり１０，２０，１００，２００，２５０，３００，３５０，４００，５００または１０００枚のセンサ・カードを形成することが可能である。センサ・カードは、半個体化されることが可能であることにより、１シート上のすべてのセンサを別々に分割しやすくすることを可能にする。最上層を生の光シートに貼付することにより、図２４に示される即充填可能なシートを形成する。
【０２０３】
これらの即充填可能なシートは、上記で詳細に記述されるように、異なるハイドロゲル／ポリマーにより充填され、複数の半個体化され、充填されるセンサ・カードを形成することが可能である。
【０２０４】
さらに、電子コンポーネントを複数の充填されたセンサ・カードへ貼付することが可能である。これらのセンサ・カードは、アレイ内で半個体化された形態にありながら、較正されることが可能である。センサ・カードは、既知の濃度の滅菌グルコース、または他の検体、及び酸素を含む固定された検査条件下で流体へそれぞれのセンサ・カードを露出すること、ならびにそれぞれのセンサ・カード反応を監視することにより、較正されることが可能である。いくつかの実施形態において、半個体化されたセンサは、完全な官能性であることが可能であり、デバイスを検査するために、及びカード・レベルで各センサについて個別の較正パラメータを生成するために、光によりインテロゲートされることが可能である。
【０２０５】
アレイ内の各センサ・カードは、較正中に登録されることが可能である一意のアイデンティティを有することが可能である。したがって、特定のカードと関連するこれらの光学測定から各センサについての較正パラメータを生成し、その後の取得のために格納することが可能である。いくつかの実施形態において、２Ｄバーコード、近接通信（ＮＦＣ）、及び無線周波数識別（ＲＦＩＤ）から較正情報を取得する用途を使用して、較正データ及び情報を送受信することが可能である。
【０２０６】
較正後に、センサ・カードを送達デバイスのような他のデバイスと共に組み立てることが可能である。いくつかの実施形態において、これらのセンサ・カードを送達デバイスと共には組み立てない。つぎにセンサ・カードは、要望に応じてりにパッケージ化されることが可能であり、患者内での使用のために滅菌されることが可能である。いくつかの実施形態において、センサ・カードは、パッケージ化する前に滅菌される。いくつかの実施形態において、センサ・カードは、滅菌されない。
【０２０７】
したがって、図２３に示され、本明細書に記述されるように、数百枚のセンサ・カードは、迅速かつ容易に製造され、較正されることが可能である。したがって、層状光センサのコストは、大幅に削減されることが可能であり、より容易に患者へアクセスすることを可能にする。
【０２０８】
実施例
クリニック訪問中に、センサ観測期間全体に維持される線形後ろ向き較正を使用して、ラグ・タイム及びウォームアップ・タイムにセンサを評価した。具体的に、各センサについて単一の線形較正は、ラグ・タイム調整後に、後ろ向きセンサ・パフォーマンスを推定するクリニック内観測期間の終了時に、選択されたラグ・タイムについて決定された。メディアン・センサのラグ・タイムは、五（５）分であった。
【０２０９】
臨床研究において使用されるプロトタイプ・センサのため光学機器類を小型化しなかった。プロトタイプ・センサを光ケーブルにより光学機器類に接続した。光ケーブルは、観測日の開始時に接続され、観測日の終了時に切断された。しかしながら、光ケーブルは、要求（トイレ休息）時に、観測日中のセンサから切断され、再接続された。後ろ向きに評価されたデータは、外れ値について分析された。切断／再接続後に頻繁にセンサ測定値が矛盾していたことを特定した。センサへの光ケーブルの再接続に関連するこれらの外れ値を特定した。ケーブル再接続による外れ値が周期的に示されながら、ラグ調整され、後ろ向きに較正されたセンサ２０／２０パフォーマンス・グラフを図２５に提供する。これらのセンサ測定値を特定して、除去し、分析をこれらの外れ値に関して繰り返した。除去された外れ値に関して、ラグ調整され、後ろ向きに較正されたセンサ・パフォーマンス特性を図２６に図示し、図２７に列挙する。各センサについて各クリニック内観測期間に隣接したラグ・タイムに関して後ろ向きに決定された較正に基づき、除去されたケーブル再接続の外れ値に関して全体平均の平均相対偏差（ＭＡＲＤ）は、９％であり、全体的な２０／２０基準パフォーマンスは、９４％であった。
【０２１０】
前述の説明から、積層光センサについて発明の製品及び製造方法を開示することを理解するであろう。ある程度の特殊性を有する、いくつかの構成要素、技術及び態様を記述しているが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に上述される、多くの変更を特定の設計、構築及び方法論で行うことが可能であることは、明らかである。
【０２１１】
患者の皮膚への医療機器の接着
本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、皮膚の表面へ、たとえば、本明細書に開示され、記述される光酵素検体センサのようなボディ・ウェアラブル・デバイスへ接着するように構成される、多層複合接着システムの実施形態である。本明細書に開示される多層複合接着システムは、ボディ・ウェアラブル・デバイス・ハウジングの基部に貼付することが可能であることにより、このデバイスを長期間、たとえば、４〜７日間、７〜１０日間、１０〜１４日間、または１４〜２１日間、皮膚に貼付することを可能にする。
【０２１２】
現在の接着システムは、皮膚と接着剤との間の力学的特性での差、すなわち、皮膚と接着システムとの間に存在する応力／ひずみの差に対処しないため、長期間皮膚上に残ることに難しさがある。一般的に皮膚は、１．０のひずみに対して０．０５ＭＰａ、０．４のひずみに対して０．０２ＭＰａとして近似されることができる低い応力ひずみ関係を有する。皮膚は、粘弾性であり、現在の接着システムは、一般的に高い弾性である。皮膚と現在の接着システムとの間の力学的不整合のために、現在の接着システムが皮膚の適所にあり、皮膚が動く（伸縮性／張力、及びｃｏｍｐｒｅｓｓｅｓ（圧縮）／ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（圧縮））ときに、これらの接着システムは、皮膚と同一の程度に動かないため、接着システム材料と皮膚との間の応力／ひずみ不整合を受ける。この不整合は、接着システムの接着層と、それを接着する皮膚との間の界面に高いせん断力をもたらす。これらのせん断力の結果として、現在の接着システムは、最終的に接着システム全体の剥離につながる、縁部剥離を受ける。
【０２１３】
現在の接着システムに関する別の問題は、  システムの「浮き上がり」をもたらす、不適当な水蒸気透過率（「ＭＶＴＲ」）を有するために、入る水分（皮膚と接着システムとの間に取り込まれる水分）を被ることである。ＭＶＴＲは、物質及び／またはバリアを通る水蒸気の通過の測定値である。発汗が皮膚上で自然に起こるため、材料または接着システムのＭＶＴＲが低い場合に、これは、バクテリア増殖を促す可能性がある皮膚と接着システムとの間の水分蓄積をもたらし、皮膚炎を引き起こす可能性があり、接着システムを皮膚から剥離させる、または「浮き上がらせる」可能性がある。
【０２１４】
したがって、接着システムは、（１）皮膚と接着システムとの間に存在する力学的特性の不整合に対処し、（２）高いＭＶＴＲを有するように設計されなければならない。従来の接着システムは、刺激性接着剤、すなわち、皮膚に対して高い接着力を有する接着剤を使用することにより、力学的特性の不整合、及び結果として生じる縁部剥離の問題に対処しようとしている。接着剤の刺激は、その初期の接着強度、及びその長期間の接着強度により定義される。しかしながら、これらの刺激性接着剤は、皮膚と接着剤との間にもたらされるひずみ不整合、及び高いせん断力の主な問題に対処しないため、皮膚と同一程度に膨張したり収縮したりせずに、皮膚へ強力に貼付され続け、装着者に苦痛をもたらす非常に高いせん断力という結果に終わり、最終的に縁部の剥がれ及び剥離に至ることをシステムにもたらす。加えて、刺激性接着剤を使用することは、装着者が接着システムを除去したいときに皮膚から除去することを非常に困難にし、これをすることに痛みを伴う。しかしながら、十分に刺激性ではない接着剤は、皮膚が膨張し収縮する場合に皮膚への貼付を維持せず、縁部剥がれ及び剥離をもたらす。
【０２１５】
その結果、従来の接着システムのこれらの不具合に対処するように、本発明の接着システムの実施形態を設計している。
【０２１６】
接着システムが高いＭＶＴＲを有すること、及び必要なときに皮膚から簡単に除去されることを可能にしながら、皮膚へ要求された長期間続く貼付を達成するために、本発明の実施形態は、力学的特性の不整合に対処し、接着システムがわずかな痛みで簡単に除去されることを可能にしながら皮膚へ十分な接着を提供する皮膚接着剤を使用する高いＭＶＴＲによりシステムを形成することを層の特性が兼ね備える、多層複合接着システムを対象とする。したがって、本接着システムの各層は、異なる力学的及び材料特性を有することが可能であるが、すべての層の特性を兼ね備えるときに、高いＭＶＴＲを提供しながら皮膚と接着システムとの間のひずみ不整合に対処するために皮膚力学を模倣することにより、従来のシステムに関する問題に対処する。
【０２１７】
これらの要件を満たすために、本発明の実施形態の多層複合接着システムは、高いＭＶＴＲ、及び低い、有効なヤング率／弾性率を有するように設計されている。さらに、システムは、皮膚上に装着されるときに塑性的に変形することが可能であり、必要なときに皮膚から容易に除去されながら、皮膚へのよい接着性を有する。材料のＭＶＴＲは、材料の固有の特性であることが可能である、または材料のＭＶＴＲは、たとえば、材料がその中に開口部、スリット、切断部、または他の穿孔部（集合的に「穿孔部」）を含むように変えることにより、変更され／調整され、結果的により高い有効なＭＴＶＲを有する材料となり、従って材料を通して漏れる水分用の経路を提供することが可能である。本明細書に使用されるように、（１）「固有の」は、非改質材料の特性を意味するものとし、（２）「有効な」は、たとえば、本明細書に開示される実施形態に従い構築される多層接着システムの穿孔部、または得られた特性のような改質を有するように本明細書に開示されるように、材料または層または多層接着システムが改質された後に得られた特性を意味するものとする。
【０２１８】
一般的に材料は、応力を材料内に生じる場合に、その線形弾性力を超えるときに塑性変形する。材料のＭＶＴＲに類似して、材料の弾性率は、材料の固有の特性であることが可能である、またはそれは、たとえば、その中に穿孔部を含むように材料を改質することにより、結果的にその固有の弾性率より低い有効弾性率を有する材料となるように変更される／調整されることが可能である。また、これらの穿孔部の形状、方向、サイズ及び間隔は、穿孔部のサイズ、方向及び間隔による、異なる方向、すなわち、材料のウェブ及びウェブ交差方向で材料の弾性を変えるために使用されることが可能である。
【０２１９】
たとえば、以下に詳細に考察されるように、隣接する穿孔部間の間隙／間隔より長さにおいて長い穿孔部を含む材料は、隣接する穿孔部間の間隙／間隔より長さにおいて短い穿孔部を含む材料より低い有効弾性率を有する。異なる方向内の間で異なる長さ及び間隔を有する穿孔部を使用することは、異なる方向の弾性率、すなわち、第一及び第二弾性率が同一である、または異なることが可能である、第一方向内の第一弾性率、及び第二方向内の第二弾性率のチューニングを可能にする。以下により詳細に考察されるように、穿孔部、及び隣接する穿孔部間の間隔の長さを調整し、材料／層の有効弾性率をチューニングすることが可能であり、したがって、本明細書に開示され、記述される接着システムの実施形態の有効弾性率となる。たとえば、個々の層、または構築された多層接着システムの有効弾性率は、１００％のひずみにおいて、約１００Ｋｐａ、９０Ｋｐａ、７０Ｋｐａ、６０Ｋｐａ、５０Ｋｐａ、４０Ｋｐａ、３０Ｋｐａ、２０Ｋｐａ、及び１０Ｋｐａより小さいようにチューニングされる／調整されることが可能である。
【０２２０】
したがって、本接着システムの実施形態は、低いひずみで塑性変形を受ける、高いＭＶＴＲ、及び低い弾性率を有するように設計されている、すなわち、低い弾性を有するように設計されている。皮膚に貼付されるときに塑性変形する接着システムを含むことは、接着システムが塑性変形した後に、接着剤と皮膚との間のせん断力が著しく低減するので、皮膚へ接着システムを貼付するために低刺激性接着剤をシステムが使用することを可能にする。皮膚上に装着されるときに塑性変形する接着システムは、縁部剥がれの問題を解決し、長期間、たとえば、五（５）週間、皮膚に貼付されて残る接着システムをもたらす。
【０２２１】
また、本明細書に開示される多層、複合接着システムの実施形態は、要求されたＭＶＴＲ、及び弾性率特性を有するシステムを設計することを可能にしながら、システムの意図された用途に基づき異なるシステム設計を可能にするため有利である。たとえば、水分ウィッキング特性を有する接着システムを含むことが望ましい場合、または、包帯の形態のような体液を吸収する接着システムを含むことが望ましい場合、または、身体へ医療機器及び他の医療品を貼付するために十分な強度を有する接着システムが望ましい場合がある。異なる使用は、意図された使用要件を個別に満たさないが、本明細書に考察されるように改質され、組み合わされるときに、要求された特性を提供することができる、異なる材料の層の使用を介して達成されることが可能である、異なる特性、または特性の組み合わせを要求する可能性がある。
【０２２２】
本発明の接着システムの実施形態を設計する際に検討する材料特性は、限定されないが、ヤング率、ＭＶＴＲ、疎水性、親水性及び水分ウィッキング、接着強度、接着低アレルゲン性、ならびにインタクト接着システムの除去を有する。
【０２２３】
図２８Ａ〜Ｃは、接着システム２８００の実施形態の分解及び側面図を示す。接着システム２８００は、特に貼付されたデバイスのハウジング下で、一般に高いＭＶＴＲを提供する多層接着システムである。いくつかの実施例において、接着システム２８００は、デバイス接着剤２８３０から構成される第一層、外側リング２８２０から構成される第二層、及びコイン・スタンダード２８１０から構成される最上層を含む。接着システム２８００は、第一層のデバイス接着剤２８３０をこのデバイスの基部に貼付し、第三層のコイン・スタンダード２８１０を皮膚の表面に貼付するような方向に置かれることが可能である。
【０２２４】
最初にコイン・スタンダード２８１０を参照して、いくつかの実施例において、コイン・スタンダード２８１０を皮膚に貼付する。コイン・スタンダード２８１０の表面は、ＰＥＴ剥離についてアクリレート感圧接着剤から構成されることが可能である。感圧接着剤は、圧力を加えるときに、コイン・スタンダード２８１０が皮膚に接着することを可能にすることにより、溶媒、水または熱の使用なしで接着剤を活性化させる。コイン・スタンダード２８１０の材料は、高いＭＶＴＲを有するスパンレース不織材料から構成されることが可能である。いくつかの実施例において、コイン・スタンダード２８１０は、４ｍｍの厚さを有することが可能である。
【０２２５】
図２８Ａ〜２８Ｃに図示されるような、コイン・スタンダード２８１０は、コイン・スタンダード２８１０を介して延伸する開口部２８１２を含むことが可能である。いくつかの実施例において、開口部２８１２は、直径３ｍｍを有することが可能であり、コイン・スタンダード２８１０の狭小端部から１０ｍｍの距離に配置されることが可能である。
【０２２６】
つぎに外側リング２８２０を参照して、いくつかの実施例において、外側リング２８２０は、再貼付可能な感圧接着剤から構成される。外側リング２８２０は、ＰＴＦＥ剥離のために裏打ちシリコン／シリコン感圧接着剤から構成されることが可能である。
【０２２７】
いくつかの実施例において、外側リング２８２０は、コイン・スタンダード２８１０に接合されることが可能である。２層間のアタッチメントは、間隙２８２２を形成することが可能である。外側リング２８２０は、アクリレート感圧接着剤によりコイン・スタンダード２８１０に貼付されることが可能である。いくつかの実施例において、アクリレート感圧接着剤は、ポリウレタンアクリレート（Ｐ−ＵＲアクリレート）であることが可能である。いくつかの実施形態において、外側リング２８２０の剥離ライナーをパターン化されたＰＥＴ、及びＰＴＦＥパターンから形成する。ＰＥＴは、コイン下のＰＴＦＥ、及びシリコン下のＰＴＦＥに接着されることが可能である。いくつかの実施例において、外側リング２８２０は、３０ｍｍの基部幅、及び４０ｍｍの長さを有することが可能である。いくつかの実施形態において、外側リング２８２０は、７ｍｍの幅、及び６ｍｍの厚さを有することが可能である。
【０２２８】
図２９Ａ〜Ｂは、接着システム２８６０の別の実施形態の上面及び側面図を示す。図２９Ａ〜Ｂに示される接着システム２８６０は、最上層接着剤２８４２を含む最上層２８４０、及び基層接着剤２８４６を含む基層２８４４を備える多層状システムである。最上層２８４０は、低い固有弾性率を有する材料から形成されることが可能である、またはそれは、低い有効弾性率を有するように改質されている（以下により詳細に考察されるような）材料から作製されることが可能である。最上層用の実施例の材料は、ポリウレタン、及びシリコーンエラストマーを含む。基層２８４４は、連続または不連続であることが可能である、外側リング２８５０、中間リング２８５２、中央部層２８５４、及び間隙２８５６を含む。外側リング２８５０は、複数の変形形態を含むことが可能である。いくつかの実施例において、外側リング２８５０は、接着システム２８６０の最上層２８４０に接続されることが可能である高強度のバイオコンプライアント皮膚接着剤である。基層２８４４は、デバイス下から離れて、発汗のような、水分を毛細管現象で運ぶ材料であることが可能である、スパンレース、不織材料の中間リング２８５４２、及び中央部２８５４を含むことが可能である。
【０２２９】
他の実施例において、基層２８４４は、基層２８４４を外側リング２８５０、中間リング２８５２、及び中央部２８５４に分割する、その中に複数の切断部または間隙２８５６を含むスパンレースの、不織材料であることが可能である。この実施形態において、基層接着剤２８４４は、最上層接着剤２８４２より刺激性であることが可能である。
【０２３０】
別の実施形態において、外側アニュラー領域２８５０は、接着システム２８６０の最上層２８４０に接続される再貼付可能なバイオコンプライアント皮膚接着剤であることが可能である。外側アニュラー領域２８５０は、スパンレース、不織材料の中央部２８５４を含むことが可能である。また外側アニュラー領域２８５０は、スパンレース、不織材料の中央部２８５４より上に追加の接着層を含むことができる。他の実施例において、外側アニュラー領域２８５０は、中央部２８５４と同一の材料を含むことが可能である。同様に、外側アニュラー領域２８５０は、接着システム２８６０の最上層２８４０に接続される接着剤を含むことが可能である。
【０２３１】
いくつかの実施例において、接着システム２８６０は、ポリウレタンのような、高いＭＶＴＲを有するバッキング材料であることが可能である最上層２８４０を含む。いくつかの実施例において、バッキング材料は、薄くコンプライアントである。いくつかの実施形態において、図２９Ｂに示されるように、１つ以上の層は、１つ以上の物理的な間隙２８５６を含むことが可能である。いくつかの実施例において、これらの間隙２８５６は、不連続なセグメントを作製する、基層２８４４のスパンレース、不織材料、及び最上層２８４０のバッキング下の接着層内にあることが可能である。物理的な間隙２８５６は、アニュラー領域の不連続なセグメントが相互から独立して移動することを可能にするため、接着システム２８６０が伸縮する場合に、接着システム２８６０内のひずみ解放を提供する。いくつかの実施例において、接着システム２８６０全体を貫通する追加の間隙は、さらにひずみ解放を提供することが可能である。いくつかの実施例において、スパンレース及び皮膚接着剤内のこれらの追加の間隙は、さらにひずみ解放を提供することが可能である。図面において、材料を完全に貫通して延伸するように、これらの間隙２８５４６を示すが、これらの間隙が材料の凹状部分、くぼみ部分、またはエンボス加工部分であることが可能であり、応力を材料に加えるときに、破損し、間隙を材料内に形成させることにより、要求されたひずみ解放を提供するように設計される、破損線を材料内に形成することに留意するべきである。
【０２３２】
リング形状の不連続部に分割される基層の代替に、図２９Ｃ及び２９Ｄに描写される接着システム２８６０の別の実施形態において、基層２８４４は、多角形状の不連続部２８７０に分割されることが可能である。最上層２８４０は、低い固有弾性率を有する材料から形成されることが可能である、またはそれは、低い有効弾性率を有するように改質されている材料（以下でより詳細に考察されるような）から作製されることが可能である。最上層２８４０は、接着剤により基層２８４４に貼付されることができる。基層２８４４は、皮膚２８７２に貼付する接着剤を含むスパンレースの、不織材料であることが可能である。図２９Ｃは、皮膚が弛緩状態にあるときに皮膚２８７２に接着される接着システム２８６０を描写する。皮膚２８７２に接着されるときに、不連続部２８７０は、皮膚２８７２へ別個の接着部を形成する。図２９Ｄに描写されるように、矢印２８７４により示されるように皮膚２８７２に応力を加える／これを伸縮させるときに、最上層２８４０が固有に、または本明細書に考察されるような改質を通して、のいずれか一方で、低い弾性率を有するため、皮膚２８７２に接着される不連続部２８７０は、矢印２８７４の方向に皮膚と容易に移動する。不連続部２８７０と皮膚２８７２との間の別個の接着部を含む基層２８４４、ならびに応力下で伸縮する、及び／または塑性変形する低い弾性率を有する最上層２８４０の組み合わせは、皮膚２８７２と接着システム２８６０との間に要求されたひずみ解放を提供する。
【０２３３】
本明細書に開示された実施形態において、接着システムの基層を複数のアニュラー領域、または他の不連続部に分割することは、アニュラー領域、または不連続部にわたり応力を分布させることにより、接着システムの内部または中央領域上のひずみを最小にすることを支援する。この方式で構築される接着システムは、内部または中央領域と、内部または中央領域から離れて広がるリングまたは不連続部との間の応力ひずみ勾配を生成する。たとえば、図２９Ａ及び２９Ｂに描写される接着システムの実施形態は、中央部（中央部２８５４）から剥離される不連続部（アニュラー領域２８５０、２８５２）を含む基層２８４４を備える。この実施形態において、デバイス、本明細書に開示されるような光酵素デバイスは、中央部２８５４（負荷部）より上の領域内の接着システム上に含まれることができる。したがって、中央負荷部（たとえば、図２９Ｃ及び２９Ｄ参照）から離れて広がる不連続部を含む中央負荷部を含む接着システムを設計することは、負荷中央部上の応力を外側不連続部にわたり分配させることを可能にする。
【０２３４】
いくつかの実施例において、接着システム２８００は、再シール可能であり、快適な接着を提供する。図示された接着システム２８００は、貼付された材料の２ゾーンを含むことが可能である。いくつかの実施形態において、外側層は、デュロメータによる低い測定値を有する、弾性であることが可能である。外側層は、接着システム２８００及び貼付されたデバイスが皮膚へ再シール可能であることを可能にすることができる。いくつかの実施形態において、内側層は、弾性が低いが高いＭＶＴＲを有する材料から構成されることが可能である。以下でより詳細に考察されるように、内側層の材料特性は、水及び／または水蒸気が皮膚の表面から蒸発することを可能にすることにより、皮膚が呼吸することを可能にすることができる。
【０２３５】
図２９Ｅから２９Ｊに描写されるのは、本接着システムの別の実施形態である。接着システム６０００は、最上層６００４及び基層６００６を含む２層システムである。最上層６００４は、低い固有弾性率、及び高い固有ＭＶＴＲを有する材料から作製されることが可能である、またはそれは、より低い有効弾性率、及び／またはより高い有効ＭＶＴＲを有するように改質される材料から作製されることが可能である。最上層６００４は、最上層６００４を基層６００６へ貼付するための接着剤を含むことが可能である。したがって、所望のものより高い弾性率、及び／またはより低いＭＶＴＲを有する材料は、使用されることができるが、たとえば、第一方向６０１０沿いの、たとえば、穿孔部６００８のような複数の改質、及び／または第二方向６０１４沿いの、たとえば、穿孔部６０１２のような複数の改質を含むように、力学的に改質されることができる（最上層６００４の厚さを貫通して延出し、接着剤を貫通して延出することも可能である、図２９Ｇ及び２９Ｉに描写されるような）。
【０２３６】
複数の穿孔部６００８、６０１２は、高いまたは第一固有弾性率、及び／または低い固有ＭＶＴＲを有する材料から、より低いまたは第二有効弾性率、及び／またはより高い有効ＭＶＴＲを有する材料に最上層の材料を変える。低い有効弾性率は、材料を伸縮させるように膨張する応力緩和穿孔部を作製することにより達成される。穿孔部が膨張する場合に、複数の応力の集中した領域６０１６は、応力を最上層６００４に加えるときに塑性変形を受ける、隣接する穿孔部６００８、６０１２間に発生する。最上層６００４に加えられるいずれかの応力が領域６０１６内に集中するため、これらの応力の集中した領域６０１６は、未改質の最上層６００４の材料を塑性変形させる応力より低い外部負荷の下で塑性変形する。さらにこの塑性変形は、最上層６００４と皮膚との間のひずみ解放を提供する。応力は、変形後の所与のひずみのためにより低くなる。この実施形態内の穿孔部６００８、６０１２をクロスハッチ直交パターンで示すが、穿孔部６００８、６０１２は、材料が分離し、結果として低い弾性率応答を生じ、隣接する穿孔部間の応力の集中した領域６０１６を優先的に生じることをそれらが可能にする限り、いずれかの形状またはパターンを有することが可能である。加えて、いくつかの実施形態において、複数の穿孔部６００８、６０１２は、最上層６００４の材料を完全に貫通して延出することができ、他の実施形態において、それらは、材料／層の厚さを完全に貫通して延出しなくてもよく、代わりに、応力下時に機能停止し、皮膚に貼り付けるときに応力下で材料層を塑性変形させる隣接するくぼみ部間の応力の集中した領域６０１６を生じる、凹部、くぼみ部、またはエンボス加工部であることができる。いくつかの実施形態において、最上層６００４は、ポリウレタン材料である。いくつかの実施形態において、最上層は、シリコーン・エラストマーである。
【０２３７】
基層６００６は、任意の材料（ウィッキング材料、接着剤など）を含むことが可能であり、この材料は、接着システムの意図された使用に基づき選択される。いくつかの実施形態において、基層６００６用の材料は、基層６００６を皮膚に接着するための接着剤を含む、たとえば、スパンレース不織材料のような、ウィッキング材料である。基層６００６のウィッキング材料は、皮膚と接触し、高い水分領域から低い水分領域へ横方向に水分を輸送する。図２９Ｅ、２９Ｆ、２９Ｈ及び２９Ｊに示されるように、基層６００６は、複数の不連続部６０２０を形成する、基層中に複数の穿孔部６０１８を含む。これらの穿孔部６０１８は、連続または不連続であることが可能である。その結果、基層６００６は、皮膚に接着され、応力を加えられると、複数の不連続部６０２０は、相互に分離されることにより、基層６００６内にひずみ解放を提供する。不連続部６０２０が皮膚に接着されるため、それらが隣接する不連続部６０２０から分離し、これらから離れて移動する場合に、それらは、相互に独立して、皮膚と移動する。いくつかの実施形態において、複数の穿孔部６０１８は、基層６００６の材料を完全に貫通して延出することができるが、それらは、応力下で機能停止し、応力を材料に加えるときに、隣接する不連続部６０２０を相互に分離させることにより、要求されたひずみ解放を提供するように設計される材料内に機能停止ラインを作製する、材料の凹部、くぼみ部またはエンボス加工部であることもできる。本実施形態において、複数の曲線不連続部６０２０を形成する複数の穿孔部６０１８を曲線として描写するが、複数の穿孔部６０１８は、曲線である必要はなく、代替に、たとえば、図２９Ｃ及び２９Ｄ内の不連続部２８７０を参照する、対応する形状の不連続部６０２０を形成する、たとえば、多角形、正方形または矩形のような任意の幾何学的形状であることが可能である。複数の穿孔部６０１８が相互に分離し、相互から独立して皮膚と移動する基層６００６の材料内に形成される複数の不連続部６０２０をもたらすことのみを必要とする。
【０２３８】
図面に示されるように、第一層の接着剤を含む基層６００６に最上層６００４を貼付することにより、接着システム６０００を皮膚に貼付するときに最上層６００４と皮膚との間に基層６００６を挟む。この実施形態において、穿孔部６０１８が基層６００６の厚さ全体を貫通して延出し、相互に隣接する不連続部６０２０を作製するため、基層６００６は、一般的に最上層６００４より低い有効弾性率を有する。したがって、最上層６００４は、基層６００４に対して力学的補強を提供し、共に接着システム６０００を保持する。
【０２３９】
接着システム６０００の底面図である、図２９Ｊに描写されるように、最上層６００４は、第一領域を画定する第一周辺部６０２２を含み、基層６００６は、第二領域を画定する第二周辺部６０２４を含む。いくつかの実施形態において、第一領域は、第二領域より大きく、第二周辺部６０２４を越えて広がる第一周辺部６０２２の部分６０２６をもたらす。したがって、接着システム６０００を皮膚に貼付するときに、基層接着剤により皮膚に接着する基層６００６に加えて、基層６００６の周辺部６０２４を越えて広がる（すなわち、基層６００６から張り出る）最上層６００４の部分６０２６は、また最上層接着剤により皮膚に接着する最上層６００４の部分をもたらす。いくつかの実施形態において、基層接着剤は、最上層接着剤より低刺激性であることが可能である。本実施形態において、複数の不連続部６０２０が基層を非常に低い弾性率の層に変えるため、基層６００６を皮膚に接着するために低刺激性接着剤を使用することができる。不連続部６０２０が低応力下で分離し、相互に独立して皮膚と移動するため、基層接着剤は、不連続部６０２０と皮膚との間のせん断力が小さいので、低刺激性であることが可能である。せん断力が低いほど、不連続部６０２０上の基層接着剤と、皮膚との間の接触面積が小さくなる結果をもたらす。したがって、より小さい面積の不連続部６０２０は、低刺激性接着剤を使用し、軽減された皮膚炎、及び容易で苦痛の少ない皮膚からの除去をもたらすことを可能にする。この実施形態において、最上層６００４及び基層６００６は、接着剤により皮膚へ貼付される。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、最上層６００４を基層６００６へ貼付するために使用される最上層接着剤、及び皮膚へ基層６００６の周辺部６０２４を越えて広がる最上層の部分６０２６は、基層接着剤より刺激性の接着剤である。このより刺激性の接着剤は、皮膚の運動（膨張及び収縮）により接触システム６０００に応力を加えるときに、最上層を基層６００６及び皮膚に貼付し続けることが必要である。すなわち、最上層６００４は、穿孔部６００８、６０１２を開口させ、応力の集中した領域６０１６の形成を優先的に誘発させるため、最上層６００４の塑性変形により、最上層６００４内の応力を最小にするために、皮膚と同程度に膨張し、収縮しなければならない。したがって、最上層６００４は、皮膚に貼付され続けるであろう。
【０２４１】
最上層接着剤により皮膚に貼付する基層６００６の周辺部６０２４を越えて広がる最上層６００４の部分６０２６間により高い初期の、持続的な接着強度を与える刺激性接着剤を使用することに加えて、基層６００６の周辺部６０２４を越えて広がる最上層６００４の部分６０２６の面積は、最上層接着剤により最上層６００４のより大きな面積を皮膚に貼付するように増加させることが可能である。皮膚へ接着する最上層６００４の増加した面積は、接着システム６０００を皮膚へ貼付させ続け、接着システム６０００を皮膚の運動により与えられる応力下で塑性変形させながら、低刺激性接着剤を使用することを可能にする。
【０２４２】
本発明による２層接着システムの追加の実施形態において、図２９Ｋ及び２９Ｌに描写されるように、接着システム６０００は、材料内の開口部、及び図２９Ｉに描写されるように隣接する穿孔部間の応力の集中した領域６０１６を生じる、たとえば、第一方向沿いの複数の穿孔部６００８、及び／または第二方向沿いの複数の穿孔部６０１２を含むように、本明細書の実施形態に従い構築されることが可能である、最上層６００４を含む。基層６００６は、ハイドロコロイドを含むことが可能である。ハイドロコロイドが高いＭＶＴＲを有する低い弾性率の材料であるため、これらの実施形態において、基層６００６は、最上層６００４が含むその中の複数の穿孔部６００８、６０１２を備えることができる（図２９Ｌ）、またはこれらを備えなくてもよい（図２９Ｋ）。
【０２４３】
図２９Ｍから２９Ｒに描写されるのは、本多層接着システムの追加の実施形態である。接着システム６５００、６６００は、最上層６５０４、６６０４、中間層６５０８、６６０８、及び基層６５１２、６６１２を含む３層システムである。最上層６５０４は、低い固有弾性率、及び高い固有ＭＶＴＲを有する材料から作製されることが可能である、またはそれは、より低い有効弾性率、及び／またはより高い有効ＭＶＴＲを有するように改質される材料から形成されることが可能である。これらの改質は、たとえば、図２９Ｆに描写されるような隣接する穿孔部間の応力の集中した領域６０１６を生じる、第一方向沿いの複数の穿孔部６００８、及び／または第二方向沿いの複数の穿孔部６０１２であることが可能である。いくつかの実施形態において、最上層は、ポリウレタン材料である。いくつかの実施形態において、最上層は、シリコーン・エラストマーである。
【０２４４】
図２９Ｎに描写される実施形態において、中間層６５０８は、最上層６５０４を基層６５１２に貼付する別個の接着剤であることが可能である。いくつかの実施形態において、中間層６５０８は、たとえば、ポリエステル繊維強化アクリレート接着剤のような、繊維強化接着剤であることが可能である。図２９Ｐが接着システム６５００の底面図である、図２９Ｏ及び２９Ｐに描写されるように、一般的に繊維強化接着剤が所望のものより高い弾性率を有することにより、これらの実施形態の中間層６５０８は、中間層６５０８の弾性率を低下させるため、最上層６５０４に類似して、第一方向沿いの複数の穿孔部６００８、及び／または第二方向沿いの複数の穿孔部６０１２を含むことも可能である。いくつかの実施形態において、図２９Ｎに描写されるように、中間層６５０８は、改質されない。
【０２４５】
図２９Ｎから２９Ｐに描写されるように、基層６５１２は、基層６５１２を皮膚に接着するための接着剤を含む、たとえば、スパンレース不織材料のような、疎水性材料、またはウィッキング材料を含むことが可能である。図面に示されるように、これらの実施形態において基層６５１２は、本接着システムの２層実施形態（たとえば、図２９Ｈ参照）のための基層６００６と類似した特性を有する類似した方式において構築され、複数の不連続部６０２０を形成するそれらの中に複数の穿孔部６０１８を含むことが可能である。その結果、基層６５１２を皮膚へ接着し、基層に応力を加えるときに、複数の不連続部６０２０は、相互に分離することにより、基層６５１２内のひずみ解放を提供する。不連続部６０２０は、皮膚へ接着されるため、それらが隣接する不連続部６０２０から分離すると、それらは、相互に独立して、皮膚と移動する。したがって、２層接着システムの実施形態の基層６００６について上記に開示される同一のウィッキング材料設計は、３層接着システムの実施形態のために使用されることが可能である。
【０２４６】
３層接着システム６６００の別の実施形態において、図２９Ｑ及び２９Ｒに描写されるように、このシステムは、最上層６６０４、中間層６６０８、及び基層６６１２を含む。最上層６６０４は、先の実施形態と同様に、低い固有弾性率、及び高い固有ＭＶＴＲを有する材料から作製されることが可能である、またはそれは、より低い有効弾性率、及び／またはより高い有効ＭＶＴＲを有するように改質される材料から形成されることが可能である。これらの改質は、図２９Ｉに描写されるように隣接する穿孔部間の応力の集中した領域６０１６を生じる、たとえば、第一方向沿いの複数の穿孔部６００８、及び／または第二方向沿いの複数の穿孔部６０１２であることが可能である。いくつかの実施形態において、最上層は、ポリウレタン材料である。いくつかの実施形態において、最上層は、シリコーン・エラストマーである。
【０２４７】
図２９Ｑに描写される実施形態において、中間層６６０８は、スパンレース不織材料のような、疎水性材料、またはウィッキング材料を含むことが可能である。図示されるように、これらの実施形態において中間層６６０８は、図２９Ｉに描写される本接着システムの２層の実施形態についての基層６００６と同様の特性を有する同様の方式で構築され、複数の不連続部６０２０を形成するその中に複数の穿孔部６０１８を含むことが可能である。この実施形態において、基層６６１２は、中間層６６０８及び皮膚に貼付する、ハイドロコロイドを含むことが可能である。その結果、３層接着システム６６００を皮膚へ接着し、これに応力を加えるときに、中間層６６０８の複数の不連続部６０２０は、低い弾性率の材料であるため皮膚と移動する、ハイドロコロイドと移動し、相互に分離することにより、中間層６６０８内のひずみ解放を提供する。ハイドロコロイドを介して皮膚へ不連続部６０２０を接着するため、それらが隣接する不連続部６０２０から分離すると、それらは、相互に独立して、皮膚と移動する。したがって、２層接着システムの実施形態の基層６００６について上記に開示される同一のウィッキング材料設計は、３層接着システムのこの実施形態内の中間層６６０８のために使用されることが可能である。
【０２４８】
図２９Ｍから２９Ｒに描写される３層接着システムの実施形態６５００、６６００において、最上層６５０４、６６０４は、第一領域を画定する第一周辺部６５２２、６６２２を含み、中間層６５０８、６６０８は、第二領域を画定する第二周辺部６０２４、６５２４を含み、基層６５１２、６６１２は、第三領域を画定する第三周辺部６５２６、６６２６を含む。いくつかの実施形態において、第一領域は、第二及び第三周辺部６０２４、６５２４、６５２６、６６２６（図２９Ｐ及び２９Ｒ参照）を越えて広がる第一周辺部６５２２、６６２２の部分６５２８、６６２８をもたらす、第二及び第三領域より大きい。したがって、接着システム６５００、６６００を皮膚へ貼付するときに、皮膚に接着する基層６５１２、６６１２に加えて、中間層６５０８、６６０８、及び基層６５１２、６６１２の周辺部６０２４、６５２４、６５２６、６６２６を越えて広がる（すなわち、中間層６５０８、６６０８、及び基層６５１２、６６１２から張り出す）最上層６５０４、６６０４の部分６５２８、６６２８は、また皮膚へ接着する最上層６５０４、６６０４の一部をもたらす。その結果、２層接着システムの実施形態について上記に開示されるこれらへ同様の特性を有する接着剤は、皮膚へ３層接着システムの実施形態を貼付するために使用されることが可能である。
【０２４９】
先に開示されるように、本明細書に開示される接着システムの実施形態において、穿孔部６００８、６０１２の長さ、及び隣接する穿孔部間の間隔は、材料／層の有効弾性率をチューニングするように変更される／調整されることが可能であり、従って、完成した多層接着システムの有効弾性率がもたらされる。
【０２５０】
図２９Ｓに示されるように、本接着システムの実施形態は、第一方向６０１０沿いの複数の第一穿孔部６００８、及び第二方向６０１４沿いの複数の第二穿孔部６０１２を含むように改質されている層を含むことが可能である。いくつかの実施形態において、（ａ）複数の第一穿孔部６００８は長さＬ１を有し、隣接する第一穿孔部６００８は距離Ｌ２により分離され、（ｂ）複数の第二穿孔部６０１２は長さＬ３を有し、隣接する第二穿孔部６０１２は距離Ｌ４により分離される。長さＬ１及びＬ３、ならびに距離Ｌ２及びＬ４は、第一及び第二穿孔部６００８、６０１２を含む層の有効弾性率を変更する、隣接する第一穿孔部６００８と、隣接する第二穿孔部６０１２との間に生じる応力の集中した領域６０１６のサイズを変更するように選択されることが可能である。したがって、たとえば、Ｌ１及びＬ３が距離Ｌ２及びＬ４より長い長さを有し、層は、距離Ｌ２及びＬ４より短い長さを有するＬ１及びＬ３を有する層より低い有効弾性率を有する。その結果、距離Ｌ２及びＬ４より著しく長い、それぞれ長さＬ１及びＬ３を有する第一及び第二穿孔部６００８、６０１２を含む接着システム層の実施形態は、距離Ｌ２及びＬ４より著しく長くはない、それぞれ長さＬ１及びＬ３を有する第一及び第二穿孔部６００８、６０１２を含む接着システム層の実施形態よりさらに低い弾性率を有する。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、実質的にＬ３に等しく、Ｌ２は、実質的にＬ４に等しく、これは、第一及び第二方向６０１０、６０１４の両方において実質的に同一である有効弾性率を有する層／接着システムをもたらす。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｌ３に実質的に等しくなく、Ｌ２は、Ｌ４に実質的に等しくなく、これは、第一及び第二方向６０１０、６０１４の両方において実質的に同一ではない有効弾性率を有する層／システムをもたらす。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ３は、約１．０ｍｍから３．０ｍｍに及ぶことが可能であり、Ｌ２及びＬ４は、約０．２５ｍｍから１．０ｍｍに及ぶことが可能である。また、いくつかの実施形態において、接着システム層は、１方向の層／材料の有効弾性率のみを実質的に変更するために１方向沿いの穿孔部のみを含むことができる。
【０２５１】
開示された実施形態において複数の穿孔部は、クロスハッチ・パターンで示される、または相互に直交するが、１層若しくは多層接着システム内に応力の集中した領域を生じる複数の穿孔部の任意のパターンを使用することができる。使用されるパターン化された穿孔部のタイプは、層及び／または接着システムの有効弾性率に影響を与える。
【０２５２】
上記に概説されるようなＬ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４を改質することは、１００％ひずみにおいて、約１００Ｋｐａ、９０Ｋｐａ、７０Ｋｐａ、６０Ｋｐａ、５０Ｋｐａ、４０Ｋｐａ、３０Ｋｐａ、２０Ｋｐａ及び１０Ｋｐａ未満であるように、個々の層、または構築された多層接着システムの有効弾性率をチューニングし／調整することを可能にする。したがって、上記に概説されるように個々の層、または構築された多層接着システムを改質することは、有効弾性率を０．４以下の、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持することを可能にする。
【０２５３】
本明細書に開示される２層接着システムのいくつかの実施形態において、最上層は、０．４以下のひずみについて、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持される０．０２Ｍｐａ（２０Ｋｐａ）未満の有効弾性率を有することが可能である。いくつかの実施形態において、基層は、０．４以下のひずみについて、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持される０．０２Ｍｐａ（２０Ｋｐａ）未満の有効弾性率を有することが可能である。いくつかの実施形態において、２層接着システムは、０．４以下のひずみについて、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持される０．０２Ｍｐａ（２０Ｋｐａ）未満の有効弾性率を有することが可能である。いくつかの実施形態において、応力の集中した領域は、外部負荷を加え、２層接着システム内に０．４以下の正味のひずみを達成するときに、塑性変形する。いくつかの実施形態において、多層接着システムを外部負荷により０．４以下のひずみに変形する場合に、多層接着システムは、外部負荷を除去するときに保持される達成されたひずみの＞９０％をもたらすように変形する。
【０２５４】
本明細書に開示される３層接着システムのいくつかの実施形態において、最上層は、０．４以下のひずみについて、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持される０．０２Ｍｐａ（２０Ｋｐａ）未満の有効弾性率を有することが可能である。いくつかの実施形態において、中間層は、０．４以下のひずみについて、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持される０．０２Ｍｐａ（２０Ｋｐａ）未満の有効弾性率を有することが可能である。いくつかの実施形態において、基層は、０．４以下のひずみについて、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持される０．０２Ｍｐａ（２０Ｋｐａ）未満の有効弾性率を有することが可能である。いくつかの実施形態において、３層接着システムは、０．４以下のひずみについて、及び好ましくは１．０以下のひずみについて維持される０．０２Ｍｐａ（２０Ｋｐａ）未満の有効弾性率を有することが可能である。いくつかの実施形態において、応力の集中した領域は、外部負荷を加え、２層接着システム内に０．４以下の正味のひずみを達成するときに塑性変形する。いくつかの実施形態において、多層接着システムを外部負荷により０．４以下のひずみへ変形する場合に、多層接着システムは、外部負荷を除去するときに保持される達成されたひずみの＞９０％をもたらすように変形する。
【０２５５】
図２９Ｔに描写されるのは、本明細書に開示される実施形態に従い構築される接着システム上で実行されたひずみ試験の結果を示すグラフである。図２９Ｔの説明に使用されるように、未改質は、その中に任意の穿孔部を含む本明細書に開示されるように層が改質されていないことを意味し、改質は、第一及び第二方向（ポリウレタン（ＰＵ）最上層、及び接着剤中間層についての）内の複数の穿孔部、またはその中に複数の不連続部（接着剤付きスパンレース、不織布基層）を形成する複数の穿孔部のいずれか一方を含むように層が改質されたことを意味する。グラフ内に特定される接着システムがこれらの弾性率の傾き計算を減らす、４０％で塑性変形することを開始したことに留意するべきである。
【０２５６】
以下の７つの接着システムを試験した。セット１は、未改質のポリウレタン最上層を含む接着システムを構成した。２５％ひずみにおいて、弾性率は、約１５Ｋｐａであり、４０％ひずみにおいて、弾性率は、約１４Ｋｐａであった。セット２ａは、未改質のポリウレタン最上層、及び未改質のハイドロコロイド基層を構成した。２５％ひずみにおいて、弾性率は、約１５Ｋｐａであり、４０％ひずみにおいて、弾性率は、約１６Ｋｐａであった。セット２ｂは、改質されたポリウレタン最上層、及び未改質のハイドロコロイド基層を構成した。２５％ひずみにおいて、弾性率は、約１０Ｋｐａであり、４０％ひずみにおいて、弾性率は、約１０Ｋｐａであった。セット３ａは、未改質のポリウレタン最上層、及び未改質の接着剤付きスパンレース、不織布基層を構成した。２５％ひずみにおいて、弾性率は、約４４Ｋｐａであり、４０％ひずみにおいて、弾性率は、約３８Ｋｐａであった。セット３ｂは、未改質のポリウレタン最上層、未改質の接着剤中間層、及び未改質の接着剤付きスパンレース、不織布基層を構成した。２５％ひずみにおいて、弾性率は、約６４Ｋｐａであり、４０％ひずみにおいて、弾性率は、約５１Ｋｐａであった。セット４ａは、改質されたポリウレタン最上層、及び改質された接着剤付きスパンレース、不織布基層を構成した。２５％ひずみにおいて、弾性率は、約２５Ｋｐａであり、４０％ひずみにおいて、弾性率は、約０Ｋｐａであった。セット４ｂは、改質されたポリウレタン最上層、改質された接着剤中間層、及び改質された接着剤付きスパンレース、不織布基層を構成した。２５％ひずみにおいて、弾性率は、約２２Ｋｐａであり、４０％ひずみにおいて、弾性率は、約１９Ｋｐａであった。
【０２５７】
図２９Ｔに明瞭に示されることが可能であるように、本明細書に開示されるような接着層を改質することは、材料、このため接着システムの弾性率を低減する。
【０２５８】
図２９Ｕから２９Ｗに描写されるのは、本発明の実施形態による接着システムが皮膚に貼付されるときに反応し、応答する方法の図解である。図２９Ｕから２９Ｗは、本発明の実施形態、たとえば、図２９Ｅから２９Ｉと関連する実施形態による２層接着システムを介する断面図である。２層システムの接着システムを描写するが、本発明の実施形態の３層接着システムは、同様の方式において反応し、応答する。
【０２５９】
図２９Ｕは、皮膚６００１に最初に貼付されるときの接着システム６０００を描写する。図に示されることが可能であるように、接着システム６０００は、最上層接着剤６００５を備える基層６００６に貼付される第一方向沿いの複数の穿孔部６００８を含む最上層６００４を備える。基層６００６は、基層接着剤６００７により皮膚６００１に貼付し、基層６００６内に複数の不連続部６０２０を形成する複数の穿孔部６０１８を含む。
【０２６０】
また図２９Ｖ内に描写されるように、皮膚６００１が矢印６０２１により示される方向に伸びるときに、基層接着剤６００７により皮膚６００１に貼付される、基層６００６の不連続部６０２０も、隣接する不連続部６０２０に接続される任意の不連続部６０２０を分離させる方向６０２１に移動する。その結果、相互に離れる不連続部６０２０の移動は、最上層接着剤６００５により基層６００６に貼付される、最上層６００４の材料を同様に移動させる。この移動は、最上層６００４上に応力を与え、応力の集中した領域６０１６を最上層６００４内の隣接する穿孔部６００８間の領域内に形成させる。これらの応力の集中した領域６０１６は、その弾性限界を超えて伸縮される最上層６００４の結果として皮膚６００１の移動により加えられる応力下で塑性変形し、伸長する。この塑性変形は、接着システム６０００と皮膚６００１との間のひずみ解放を提供する。
【０２６１】
図２９Ｗに描写される、皮膚６００１に応力を加えず、または皮膚６００１を弛緩状態に戻すと、塑性変形したために伸長した最上層６００４内の応力の集中した領域６０１６は、ここで、接着システム６０００内にリンクル部６０２５を形成する。最上層６００４の塑性変形、及び相互から分離する不連続部６０２０の結果として、皮膚６００１と基層接着剤６００７との間のせん断力／応力を軽減する。その後の皮膚６００１及び接着システム６０００の移動／伸縮において、基層６００６の不連続部６０２０、及び最上層６００４の材料は、ここでリンクル部６０２５、または最上層６００４の伸長した材料として皮膚と自由に移動し、接着システム６０００が接着システム６０００と皮膚６００１との間で非常に最小限のせん断力により皮膚６００１と移動することを可能にするように自由に伸長することが可能である。したがって、接着システム上の「引張り」は最小限であり、これは、縁部剥がれの発生を大幅に低減する。リンクル部６０２５がそこで以前に変形した長さを越えて伸長する場合に、これらのリンクル部６０２５は、塑性変形を再度受けて伸長することにより、より大きなリンクル部６０２５を作製し、これは、接着システム６０００と皮膚６００１との間のせん断力を再度減少させる。
【０２６２】
加えて、塑性変形後のせん断力／応力におけるこの減少は、より低い持続した接着強度により、高い初期接着強度を有する接着剤の使用を可能にし、少ない苦痛で除去することを容易にし、インタクトシステム（一つのピースの）として除去されることが可能である接着システムをもたらす。
【０２６３】
いくつかの実施例において、デバイス・ハウジングの基部は、デバイス・ハウジングの下に空気が流れることを可能にし、皮膚及び接着システム６０００から水分が流出することも可能にするチャンネル、または他の分断部２８４５を含むことが可能である。したがってデバイスは、分断方式において下にある接着システム６０００に接着されることが可能である。このデバイスは、複数の方式において接着システム６０００に貼付されることが可能である。たとえば、デバイス・ハウジング２８３２は、熱カシメ機、接着層（たとえば、上記に考察されるデバイス接着剤２８３０、または任意の他のタイプの接着剤）を使用して、または超音波溶着を介して接着システム６０００に貼付されることが可能である。
【０２６４】
図３０は、接着システム６０００により皮膚６００１に貼付されるデバイス２８３２の概略図を示す。上記に考察されるように、接着システム６０００の材料層は、水がデバイス２８３２の下に蓄積しないようにデバイス２８３２のハウジングの下で高いＭＶＴＲを提供することが可能である。
【０２６５】
図３０は、皮膚６００１から、及び接着システム６０００を介する水分の移動を図示する複数の矢印を含む。矢印により示されるように、皮膚６００１は、皮膚６００１の表面に移動する汗２８４４を生成する、発汗をすることが可能である。接着システム６０００の高いＭＶＴＲ材料は、ウィッキング材料であることが可能である、基層６００６に汗２８４４を移動させることが可能である。接着システム６０００のウィッキング材料は、皮膚６００１から水分を引き離すことが可能である。つぎに接着システム６０００は、接着システム６０００のウィッキング材料を介して横方向に水蒸気を進行させることにより、水蒸気２８４０を皮膚６００１から蒸発させることを可能にすることができる。いくつかの実施形態において、また接着システム６０００の材料は、接着システム６０００の最上面から水をはじくように機能することが可能である。加えて、デバイス・ハウジング２８３２の基部上の任意の分断部２８４５は、汗、及び他の水蒸気が接着システム６０００及びデバイス・ハウジング２８３２の下から蒸発することを支援するように機能する。
【０２６６】
図２９に示される接着システムの実施形態を簡潔に参照して、いくつかの実施例において、水分は、スパンレース不織材料層を介して毛細管現象で運ばれ、いくつかの実施形態において、改質されたポリウレタンである、最上層を介して蒸発する。蒸発は、接着システムの最上層内の複数の穿孔部を介して発生することができる。いくつかの実施例において、水分は、接着システムの最上部から蒸発し、センサ・ハウジング２８３２、３１１０の基部上で分断部２８４５を介してセンサ・ハウジング２８３２、３１１０の下から出て拡散する。
【０２６７】
患者内へのセンサの埋め込み
開示されるのは、連続グルコース・モニタリング・システム用のセンサを経皮的に挿入するためのインサータ・システム、及び関連方法である。
【０２６８】
センサ・インサータ・システムは、わずかな苦痛で、または苦痛なしで皮膚内へセンサ・アセンブリの検知素子を患者に安全かつ確実に配置することを可能にすることができるシングルユース・デバイスである。センサ・インサータ・システムは、センサ挿入中にセンサ・アセンブリを取り扱う簡単かつ安全な方式を提供することが可能であるように、滅菌してパッケージ化されることが可能である。いくつかの実施例において、センサ・インサータは、使い捨てセンサにより組み立て済みであり、システムとして滅菌される。使い捨てセンサは、センサ・インサータをそのパッケージから取り外すと、即挿入可能である。
【０２６９】
いくつかの実施例において、使い捨てセンサは、腹部、または上腕背部上に挿入されることが可能である。センサ挿入プロセスは、簡単であり、センサを確実に挿入する。センサ・インサータ・システムは、経皮的センサの適切な深さへの配置を可能にすることができる。センサ・インサータ・システムを使用するセンサ挿入プロセスは、シンプルで、直感的で、簡単であることが可能である。センサを患者の皮膚に貼付した後に、センサ・インサータを引き出し、処分することが可能である。いくつかの実施形態において、センサ・インサータは、交換式の使い切りランセットを含み、２０回まで再利用可能であることができる。
【０２７０】
以下により詳細に記述されるように、センサ・インサータ・システムを使用してセンサ・アセンブリの検知素子を皮下組織内に挿入する。センサ・インサータ・システムは、センサ・アセンブリにより組み立て済みであり、簡単なセンサ配置を促進する滅菌したセンサ・インサータ・アセンブリを使用してユーザへ提供されることが可能である。センサ・アセンブリの経皮的検知素子は、挿入ランセットにより組織内に挿入される。センサ・インサータ・アセンブリは、センサ・アセンブリを配置した後に除去し廃棄することが可能である。上記の前節で考察されるように、オンボディ送信器は、センサを配置した後にセンサ・アセンブリに接続されることが可能である。オンボディ送信器は、一次ディスプレイに送信されることが可能であるセンサ測定値を取得するためにセンサ・アセンブリにインテロゲートすることが可能である。一次ディスプレイは、受信器及びマイクロプロセッサを含み、送信された測定値を較正されたグルコース測定値に変換することが可能である。
【０２７１】
図３１Ａ及び３１Ｂは、センサ・アセンブリと、インサータ・システムと、患者の組織との間のインタラクションの概略図を提供する。最初にセンサ・アセンブリを参照して、いくつかの実施形態において、センサ・アセンブリは、センサ・ハウジング３１１０を含むことが可能である。センサ・ハウジング３１１０は、センサ機械的光インターコネクト（ＯＩＣ）３１２０を有することが可能である。上記で考察されるように、センサ機械的光インターコネクト３１２０は、送信器機械的光インターコネクト３３００に機械的に接続されることが可能である。いくつかの実施形態において、センサ・ハウジング３１１０の表面は、センサ・アセンブリを患者の皮膚３４００の表面に貼付することを可能にすることができる接着システム２８００を含むことが可能である。
【０２７２】
皮膚内へのセンサ・アセンブリの検知素子のような、デバイスの経皮的部分を送達するために、インサータ・システム２９００を提供することが可能である。インサータ・システム２９００は、ランセット３０００または他の挿入構造を含むランセット・ハブ３０２０を含むことが可能である。以下でより詳細に記述されるように、ランセット３０００は、ループ・センサ・ランセット界面３１４０の一部を保持するように構成されるランセット・センサ界面３０１０を含むことが可能である。図３１Ａに示されるように、センサ・ハウジング３１１０は、ランセット・センサ界面３０１０上に保持されることが可能であるループ・センサ・ランセット界面３１４０を含む本体積層３１３０を備えることが可能である。ランセット３０００は、センサ・アセンブリの一部（以下に開示され、記述されるような、少なくともセンサ・ループ遠位部４００４）を、間質液／組織界面３５００内に挿入するように構成される。以下により詳細に記述されるように、インサータ・システム２９００は、患者の組織内に埋め込まれるセンサ・アセンブリ（たとえば、検知素子）の一部を残しながら、患者の組織からランセット３０００を除去することを可能にするように構成されることが可能である。
【０２７３】
図３２は、図３３ＡからＤ内にさらに示されるインサータ・システム２９００の概略図を示す。図３３ＡからＣは、インサータ・システム２９００及びセンサ・アセンブリ３１００の実施形態を図示する。いくつかの実施形態において、インサータ・システム２９００は、インサータ・ハウジング２９１０及びキャップ２９４０を含むことが可能である。キャップ２９４０は、ランセット３０００と患者との意図しない接触を防止するために提供されることが可能である。図３３Ｄは、完成したインサータ・システム２９００の斜視図、及びインサータ・ハウジング２９１０内のその内部位置から取り出された内部センサ・アセンブリ３１００の斜視図を示す。
【０２７４】
センサ・アセンブリ３１００は、センサ・ハウジング３１１０、ランセット３０００、接着システム２８００、及びセンサ・サブアセンブリ３１６０からなる。上記に言及されるように、いくつかの実施形態において、センサ・サブアセンブリ３１６０は、上記に記述される検知素子を含むことが可能である。同様に、いくつかの実施形態において、センサ・サブアセンブリ３１６０は、いかなる電子機器も含まない。
【０２７５】
以下でより詳細に記述されるように、インサータ・システム２９００は、ハウジング、及びレール・システム２９２０を含むことが可能である。センサ・サブアセンブリ３１６０を組織内に挿入するために、インサータ・システム２９００は、ランセット３０００及びランセット・ハブ３０２０（図３３Ｄ）を含むことが可能であるランセット・アセンブリ３１７０を含むことが可能である。センサ・アセンブリ３１００は、センサ・ハウジング３１１０、センサ・サブアセンブリ３１６０、接着システム（上記により詳細に記述される）、及びランセット・アセンブリ３１７０を含むことが可能である。
【０２７６】
図３３Ｂに示されるように、センサ・サブアセンブリ３１６０は、センサ・ハウジング３１１０の上面に接着されることが可能である。いくつかの実施形態において、挿入ランセット３０００は、センサ・ハウジング３１１０の底面に接着されることが可能である。以下でより詳細に記述されるように、ランセット３０００の先端部は、センサ・サブアセンブリ３１６０の先端部に機械的に嵌合されることが可能である。ランセット３０００の先端部は、最小限の外傷で、及びわずかな苦痛で、または苦痛なしで、患者の組織内にセンサ・サブアセンブリを清潔に挿入することを可能にするために、縫合糸角針のように成形されることが可能である。このような形状によって、ランセット３０００の先端部は、皮膚及び体組織に裂傷を作る代替に皮膚及び他の体組織を切開する。ランセット３０００の設計の実施形態は、以下でより詳細に考察される。皮膚を介してランセット３０００を送達した後に、皮膚からのランセット３０００の引き出しと同時に、センサは、ランセット３０００の先端部から解放され、埋め込まれて残る。本明細書に開示されるランセット３０００の実施形態は、本明細書に開示されるグルコース・モニタを含む検体モニタ用のセンサを送達し、埋め込むために、及びマイクロ・カテーテル、及び薬剤溶出インプラントを送達し、埋め込むために使用されることが可能である。マイクロ・カテーテルは、患者にインスリン、治療薬、及び他の治療（たとえば、化学療法）を送達するために輸液ポンプ用のものであることが可能である。
【０２７７】
図３４Ａ及び図３４Ｂに描写されるように、本発明の実施形態によるランセット／挿入構造３０００は、近位部３００３、中間部３００４、皮下挿入のために皮膚を穿刺するための遠位部３００５、及び長手方向軸３０５１を含む実質的に平面の、非剛性、非脆弱な、細長い部材を備える。いくつかの実施形態において、細長い部材は、平面でなくてもよく、剛性であってもよい。細長い部材は、使用される材料、及び挿入深さ（以下に考察されるような）により約１００μｍから約４００μｍ間の範囲の厚さ「Ｔ」を有することが可能である。この厚さは、細長い部材の長さ沿いに均一であることが可能である、または厚さは、可変である。細長い部材の厚さ「Ｔ」は、細長い部材が皮膚を貫通し、皮下組織内に成功した挿入を可能にする構成が維持されることを確保するように選択されることが可能であり、この厚さは、細長い部材を構築する材料のヤング率に依存することができる。すなわち、細長い部材の材料のヤング率は、皮膚を貫通する成功した挿入を確保するために要求される材料の厚さに対応する。いくつかの実施形態において、細長い部材は、ＳＳ１．４０２８として完全焼戻しステンレス鋼から構築される。ＳＳ１．４０２８は、マルテンサイト系ステンレス鋼である。マルテンサイト系ステンレス鋼は、高硬度かつ高炭素含有量を有するものである。これらの鋼は、硬化及び焼戻し処理を要求する方法を使用して一般的に製造され、耐食性を要求する多くの構造にて焼き入れ及び焼き戻しされた状態にて使用される。そのより高い炭素含有量により、１．４０２８は、５０ＨＲＣ、及び２００Ｇｐａのヤング率で、１．４０２１よりさらに硬化性がある。他のマルテンサイト系グレードについては、最適耐食性は、鋼が硬化された状態にあり、表面が細かく粉砕される、または研磨されるときに達成される。
【０２７８】
また、使用される材料の厚さ「Ｔ」及び、どの材料（ヤング率）を細長い部材に使用したかは、皮下組織内への細長い部材の遠位部３００５の挿入の深さ、すなわち、組織の表面から組織内の先端部３０３０の最深点へ測定されるような、細長い部材の遠位部３００５の先端部３０３０を皮下組織に挿入する距離に依存することができる。また、この距離は、細長い部材の挿入長さとして既知である。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、約５ｍｍから約９ｍｍの間の範囲の細長い部材の挿入長さについて、細長い部材の厚さ「Ｔ」は、約２００μｍである。いくつかの実施形態において、約９ｍｍの細長い部材の挿入長さについて、細長い部材の厚さ「Ｔ」は、約１８０μｍである。いくつかの実施形態において、約９ｍｍの細長い部材の挿入長さについて、細長い部材の厚さ「Ｔ」は、約２５０μｍである。いくつかの実施形態において、約４ｍｍから約１０ｍｍ間の範囲の細長い部材の挿入長さについて、細長い部材の厚さ「Ｔ」は、約１８０μｍと約２５０μｍとの間に及ぶ。
【０２８０】
細長い部材は、第一表面３００１及び第二表面３００２を含む。図面に描写されるように、第一表面３００１及び第二表面３００２は、相互に対向し、細長い部材の最上面及び底面であることが可能である。細長い部材の近位部３００３は、ランセット３０００をセンサ・アセンブリ３１００へ取り付けるためにランセット３０００と、センサ・アセンブリ３１００との間に機械的な相互接続を提供する。
【０２８１】
図３５Ａから３５Ｑは、細長い部材の遠位部３００５のさまざまな実施形態を描写する。遠位部３００５は、第一表面３００６、第一表面３００６に実質的に対向する第二表面３００７、及び先端部３０３０を含む。挿入中に皮膚及び皮下組織を切開するために、遠位部３００５は、少なくとも１つの切開面／縁部３０５０を含む。この切開面３０５０は、たとえば、切開面／縁部を形成する正の凸面であることが可能である。いくつかの実施形態において、遠位先端部は、遠位部の第一表面３００６、及び／または遠位部の第二表面３００７に隣接することが可能である、または遠位部の第一表面３００６と、遠位部の第二表面３００７との間に配置されることが可能である複数の切開面３０５０を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、図３６Ａから３６Ｅに描写されるように、切開面３０５０は、遠位部３００５の長さの少なくとも一部沿いに先端部３０３０から広がることにより、切開面の長さ３０１２を有する切開部３０１１を作製する。この切開面の長さ３０１２は、切開面３０５０の角度（α）、及び切開面３０５０の所望の幅に依存することができる。いくつかの実施形態において、切開面３０５０は、第一表面３００６に実質的に平行である平面と、切開面３０５０に正接する線との交点により定義される鋭角（α）を形成する。いくつかの実施形態において、鋭角（α）は、約１５°から４５°の間に及ぶ。いくつかの実施形態において、切開面の長さ３０１２は、約３００μｍから１０００μｍの間に及ぶ。
【０２８３】
切開面３０５０の位置及び設計は、これらの表面が組織に裂傷を作る代替に、皮膚及び皮下組織を遠位部３００５に切開させるので、少ない外傷及び／または苦痛により患者の皮膚及び皮下組織内にランセット３０００を挿入することを可能にする。いくつかの実施形態において、切開面３０５０は、化学エッチング、レーザ粉砕、機械的研削、または微細放電加工（ＥＤＭ）により形成されることが可能である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、遠位部３００５の周辺部は、２０％、３０％、４０％、または５０％であることが可能である組織伸縮性を有する、センサ・パッケージ、及び細長い部材用にサイズを合わせて作られることが可能である。
【０２８５】
ランセット３０００のいくつかの実施形態において、図面に描写されるように、遠位部３００５は、遠位部３００５の第一表面３００６と、遠位部３００５の第二表面３００７との間に延在する１つ以上のインセットまたは凹部３０４０を含むことが可能である。１つ以上のインセットまたは凹部３０４０は、皮膚内に挿入される／埋め込まれるように、センサ（以下でさらに考察される）の経皮部内に設置されるループ・センサ・ランセット界面３１４０の少なくとも一部を受容するように設計され、たとえば、円形または曲線であることが可能である。いくつかの実施形態において、１つ以上のインセットまたは凹部３０４０は、遠位部３００５の他の部分より狭い幅を有する遠位部３００５上に領域を形成する。このより狭小な領域は、ループ・センサ・ランセット界面３１４０の部分を受容する凹部を提供する。遠位部３００５の第一表面３００６と、第二表面３００７との間に広がる１つ以上のインセットまたは凹部３０４０に加えて、いくつかの実施形態において、遠位部３００５は、遠位部３００５の長さの少なくとも一部沿いに延伸する遠位部３００５の各側面上に凹状領域３００９を含むことが可能である。また、これらの凹状領域３００９は、センサ・ランセット界面３１４０の一部を受容することが可能である。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、図３４Ａに描写されるように、遠位部の第一表面３００６は、ループ・センサ・ランセット界面３１４０の少なくとも一部を受容することも可能である、表面凹部３０４１を含むことが可能である。ループ・センサ・ランセット界面３１４０をインセット／凹部３０４０、凹状領域３００９、及び表面凹部３０４１内に受容するため、これらの素子は、遠位部に検知素子を保持することを支援し、挿入中に遠位部３００５の輪郭を縮小させることを支援することも可能であり、これは、埋め込み中の苦痛及び外傷を減らす際に役立つ。
【０２８７】
皮下組織内への遠位部３００５の挿入前、及び挿入中に遠位部３００５上にループ・センサ・ランセット界面３１４０を保持することを支援するために、保持素子／構造３０６０を備える。いくつかの実施形態において、保持素子／構造３０６０は、第一表面３００６上にあり、いくつかの実施形態において、保持素子３０６０は、第二表面３００７上にある。保持素子／構造３０６０は、組織内への挿入中に遠位部３００５上にループ・センサ・ランセット界面３１４０を保持し、組織から遠位部３００５の除去と同時に遠位部３００５から検知素子３１４１を解放するように設計されることにより、センサの経皮部に加えて皮下組織内に埋め込まれるループ・センサ・ランセット界面３１４０を残す。皮下組織挿入前に、及び挿入中に（すなわち、遠位部３００５の移動がないときに、及び遠位部３００５の前方向移動があるときに）、ならびに皮膚からの遠位部３００５の除去と同時にループ・センサ・ランセット界面３１４０の解放（遠位部３００５の後方向移動）前、及び解放中に、遠位部３００５上へのループ・センサ・ランセット界面３１４０の保持は、（１）特定の形状／幾何学的形状を有するように保持素子／構造３０６０の遠位に面する前面３００８を設計すること、及び／または（２）保持素子／構造３０６０の遠位に面する前面３００８の幾何学的形状、及び遠位に面する前面３００８に関するループ・センサ・ランセット界面３１４０の方向の組み合わせにより達成されることが可能である。
【０２８８】
図３６Ａから３６Ｅは、遠位に面する前面３００８について異なる形状／幾何学的形状を有する保持素子／構造３０６０を含む細長い部材の遠位部３００５のさまざまな実施形態を描写する。本明細書に使用されるように、係合／保持構造３０６０の「実質的に前方向に面する前部」は、以下の説明により定義され、図３６Ａから３６Ｅに描写される。図３６Ａは、湾曲した遠位に面する前部３００８の接線と、第二表面３００７の遠位部に平行である平面との間に形成される約２０°と約９０°との間の角度θ１を有する湾曲した幾何学的形状を有する遠位に面する前部３００８を描写する。図３６Ｂは、湾曲した遠位に面する前部３００８の接線と、第二表面３００７の遠位部に平行である平面との間に形成される約９０°と約１６０°との間の角度θ１を有する湾曲した幾何学的形状を有する遠位に面する前部３００８を描写する。図３６Ｃは、鋭角の幾何学的形状を有する遠位に面する前部３００８を描写し、そこで（１）約２０°と約９０°との間の第二表面３００７の遠位部に関して角度θ１を形成する遠位に面する前部３００８の第一部分３００８ａへ接平面と、（２）第一表面３００６ａに関して±２０°までの角度θ２を形成する平面との交線により鋭角（α）が定義される。図３６Ｄは、鈍角の幾何学的形状を有する遠位に面する前部３００８を描写し、そこで、（１）約９０°と約１６０°との間の第二表面３００７の遠位部に関する角度θ１を形成する遠位に面する前部３００８の第一部分３００８ａへの接平面と、（２）第一表面３００６ａに関して±２０°までの角度θ２を形成する平面との交線により鈍角（α）が定義される。図３６Ｅは、鈍角の幾何学的形状を有する遠位に面する前部３００８を描写し、そこで、（１）約９０°と約１６０°との間の第二表面３００７の遠位部に関する角度θ１を形成する遠位に面する前部３００８の第一部分３００８ａへの接平面、及び（２）約１０°と約４５°との間の第一表面３００６の遠位部に関する角度θ２を形成する遠位に面する前部３００８の第二部分３００８ｂへの接平面の交線により鈍角αを定義する。
【０２８９】
図３６Ｆに描写されるのは、本発明の実施形態による、センサ・アセンブリ３１００のループ・センサ・ランセット界面３１４０である。ループ・センサ・ランセット界面３１４０は、細長い検知部４０００、及びセンサ伝送素子４００６により画定され、境界を定められるセンサ・ループ遠位部４００４を含む。図３６Ｆに描写されるように、細長い検知部４０００は、センサ・ループ遠位部４００４の近位端部４００８に延伸し、そこでそれは、センサ・ループ遠位部４００４を形成する、センサ伝送素子４００６の２本の脚部に分かれる。センサ・ループ遠位部４００４は、最大第一幅４０１２を有するループ先端部３１４３に隣接する第一開口部４０１０、及び近位端部４００８と第一開口部４０１０との間に配置される第二開口部４０１４を含む。第二開口部４０１４は、最大第一幅４０１２より大きい最大第二幅４０１６を有する。第一開口部４０１０及び第二開口部４０１４は、隣接する。図３６Ｆに示されることが可能であるように、センサ伝送素子４００６は、センサ伝送素子４００６の他の部分より厚い、（ａ）第一開口部４０１０と第二開口部４０１４との間に、及び（ｂ）センサ・ループ遠位部４００４の、近位端部４００８と第二開口部４０１４との間に、センサ・ループ移行部４０１８を含む。以下でより詳細に考察されるように、センサ・ループ移行部４０１８のより厚い部分は、遠位部３００５からセンサ・ループ遠位部４００４の取り外しを支援し、皮下組織内のセンサの係留も支援する。埋め込み後に、センサの経皮部分に加えてループ・センサ・ランセット界面３１４０は、要求された間質液情報をセンサ・アセンブリ１１０Ａ、したがって、本発明の実施形態の検体センサに提供する。
【０２９０】
図３５Ｂ及び図３５Ｈから図３５Ｋに描写されるのは、細長い部材の遠位部３００５上の適所に装着されるループ・センサ・ランセット界面３１４０の実施形態である。図面に示されることが可能であるように、細長い検知部４０００は、第一表面３００６の遠位部沿いに延在し、センサ・ループ遠位部４００４は、ループ先端部３１４３が保持構造３０６０と係合するために先端部３０３０経由でループする。ループ先端部３１４３を保持構造３０６０上に係合すると、センサ・ループ遠位部４００４の第一開口部４０１０を画定するセンサ伝送素子４００６の部分をインセット／凹部３０４０内に受容する。センサ・ループ遠位部４００４の第一開口部４０１０を画定するセンサ伝送素子４００６の部分をインセット／凹部３０４０内に受容させるために、センサ・ループ遠位部４００４を先端部３０３０経由でループすると、細長い検知部４０００は、先端部３０３０から離れて近位に引っ張られ、または引き出され、（１）ループ先端部３１４３に保持構造３０６０を係合させ、（２）センサ・ループ遠位部４００４の第一開口部４０１０を画定するセンサ伝送素子４００６の部分をインセット／凹部３０４０内に着座させる、または受容させる。さらに細長い検知部４０００の近位の移動／引っ張りは、センサ・ループ遠位部４００４の第二開口部４０１４を画定するセンサ移行素子４００６の部分を内側に折り畳ませ、第二開口部４０１４の幅を縮小する。したがって、センサ・ループ遠位部４００４を細長い部材上に装着するときに、第二開口部４０１４の幅を縮小し、センサ移行素子４００６を変形させる。この変形は、しかしながら、弾性であるため、センサ・ループ遠位部４００４を遠位部３００５から取り外すと、センサ移行素子４００６は、その元の形状に跳ね戻り、第二開口部４０１４をその元の形状及び幅に戻させる。センサ移行素子４００６上のより厚いセンサ・ループ移行部４０１８は、第二開口部４０１４がその元の形状及び幅に戻ることを支援する際に役立つ。
【０２９１】
図３５Ｏに描写されるのは、細長い部材の遠位部３００５上の適所に装着されるループ・センサ・ランセット界面３１４０の別の実施形態である。この実施形態において、保持構造３０６０を細長い検知部４０００と同一の表面上に配置する。図３５Ｏに示されることが可能であるように、細長い検知部４０００は、第一表面３００６の遠位部沿いに延在し、センサ・ループ遠位部４００４は、保持構造３０６０経由で配置され、ループ先端部３１４３は、保持構造３０６０の遠位に配置される。ループ先端部３１４３を保持構造３０６０の遠位に配置すると、細長い検知部４０００は、先端部３０３０から離れて近位に引っ張られ、または引き出され、上記に考察されるように、（ａ）ループ先端部３１４３に保持構造３０６０を係合させる、（ｂ）センサ・ループ遠位部４００４の第二開口部４０１４を画定するセンサ移行素子４００６の部分を弾性変形させ、内側に折り畳ませる。また上記に考察されるように、センサ・ループ遠位部４００４を遠位部３００５から取り外すと、センサ移行素子４００６は、その元の形状に跳ね戻り、第二開口部４０１４をその元の形状及び幅に戻させる。
【０２９２】
本明細書に開示され、記述されるランセット３０００の実施形態において、ループ・センサ・ランセット界面３１４０、すなわち、インセット／凹部３０４０、凹状領域３００９、表面凹部３０４１、及び保持素子／構造３０６０を保持すること、及び解放することと関連するすべての機能は、細長い部材の遠位部３００５上にあるように描写されるが、これらは、遠位部３００５に限定される必要がない。代替に、これらの機能は、細長い部材沿いの任意の位置に設置されることが可能であり、たとえば、それらは、細長い部材の中間部３００４に設置されることが可能であることにより、ループ・センサ・ランセット界面３１４０は、細長い部材のこの部分から皮下組織上に装着され、皮下組織内に送達されることが可能である。
【０２９３】
図３７は、皮下組織内に検知素子を挿入する／埋め込む方法３７００の実施形態を図示する。皮下組織内への検知素子３１４１の挿入／埋め込み前に、検知素子をランセット３０００上に装着する（ブロック３７１０）。検知素子３１４１、したがって、センサ・ループ遠位部４００４は、上記に記述される方式で装着されることにより、センサ・ループ遠位部４００４の第二開口部４０１４を画定するセンサ移行素子４００６の部分は、弾性変形され、内側に折り畳まれる。挿入中に、細長い部材の遠位部３００５は、皮下組織内へ遠位に、または前方向に進行する（ブロック３７２０）。遠位部３００５／先端部３０３０が皮下組織内のその所望の深さ、すなわち、検知素子３１４１についての挿入深さに送達された後に、遠位部３００５／先端部３０３０は、皮下組織から離れて、またはこれから出て近位に、または後方向に後退する（ブロック３７３０）。図面に示されるように、細長い部材上でループ・センサ・ランセット界面３１４０の後方向移動のみを制限する方式において、ループ・センサ・ランセット界面３１４０を遠位部３００５／先端部３０３０と係合させるため、遠位部３００５／先端部３０３０の後方向移動は、保持構造３０６０からループ先端部３１４３を係脱させ、細長い部材の遠位部３００５からセンサ・ループ遠位部４００４を係脱し、センサ・ループ遠位部４００４を取り外すことを可能にする（ブロック３７４０）。センサループ遠位部４００４が遠位部３００５から係脱し、遠位部３００５から取り外されると、第二開口部４０１４を画定する内側に引っ張られたセンサ移行素子４００６の部分は、外側に実質的にそれらの元の形状及び幅に跳ね戻り、ここで、皮下組織内の正しい深さにセンサ・ループ遠位部４００４、したがって、検知素子３１４１を係留するように機能する。遠位部３００５／先端部３０３０が皮膚または体組織から後退し続けるにつれて、検知素子３１４１の残りのコンポーネントは、細長い部材から係脱し、皮下組織内に埋め込まれる検知素子３１４１を残す。
【０２９４】
本明細書に開示されるランセット３０００の実施形態は、体組織内に検知素子を送達する／埋め込むために記述されているが、ランセット３０００の実施形態は、他の医療用途に使用されることが可能である。たとえば、ランセット３０００の実施形態を使用して、輸液ポンプ用の薬剤送達カニューレ（マイクロ・カテーテル）、または他の送達ルーメンを埋め込み、たとえば、インスリン及び他の治療薬／処置を患者に送達することが可能である。加えて、本明細書に開示されるランセット３０００の実施形態により送達されることが可能であるアイテムは、限定されないが、薬剤溶出インプラントを含む。いくつかの実施形態において、これらの送達ルーメン、及び他のインプラントは、センサ・ループ遠位部４００４と結合されることが可能であり、ループ・センサ・ランセット界面３１４０の実施形態を埋め込む方法に類似した方式で送達ルーメン、及び他のインプラントを埋め込むことを可能にする。
【０２９５】
図３５Ｐから図３５Ｑは、センサ・アセンブリ３１００、及びランセット３０００上に保持されるセンサ・アセンブリ３１００の追加の実施形態を描写する。図３５Ｐ及び図３５Ｒは、センサ・アセンブリ３１００を図示する。いくつかの実施形態において、センサ・アセンブリ３１００は、センサ・アセンブリ３１００の本体の長さ沿いに延在する開口部３１５０を含むことが可能である。図３５Ｑに図示されるように、ランセット３０００は、ランセット３０００の表面から延伸する、対応する凸状ホーン３０７０を含むことが可能である。いくつかの実施例において、ランセット３０００の凸状ホーン３０７０は、凸状ホーン３０７０周囲に開口部３１５０を配置するように開口部３１５０と係合することが可能である。この構成は、ランセット３０００沿いにセンサ・アセンブリ３１００を適切に保持するために支援することが可能である。
【０２９６】
検体センサ及びその操作
本発明のバイオセンサは、電気化学的な検知モダリティを利用せず、電極へ酵素の固定を必要としない。むしろ本バイオセンサは、センサ内の活性ハイドロゲルの形成を必要とする。したがって、制御された活性マクロマー、たとえば、グルコースオキシダーゼ、担持量、及びハイドロゲル透過性特性により活性ハイドロゲルを一貫して調合する必要がある。好ましくは、活性ハイドロゲル材料は、破壊的なセンサ・テストなしでセンサ製造中に特徴付けられることが可能であるように調合される。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、グルコース・モニタリング・デバイス用のセンサ先端部を用意する方法を記述する。いくつかの実施形態において、方法は、わずかな苦痛により、または苦痛なしで患者内の皮下に挿入されるために十分に小さいセンサ先端部を製造することに関連する。いくつかの実施形態において、センサ先端部、及びそのコンポーネントは、短尺寸法で大量生産されるように適合され、構成される。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、センサ先端部（たとえば、検知システム）は、１つ以上のコンポーネント（たとえば、領域、層、区間など）を備える。いくつかの実施形態において、図３８に示されるように、グルコース・センサ先端部３８００の個別のコンポーネントは、酸素導管３８２０、酸素注入口表面３８２１、酵素領域３８３０、及びセンサ領域３８４０（たとえば、酸素検知ポリマー）を含む。いくつかの実施形態において、酸素導管３８２０、酵素領域３８３０、及びセンサ領域３８４０を組み合わせ、グルコース・センサ・システムの検知部を提供することが可能である。いくつかの実施形態において、さらにグルコース・センサ先端部は、基部支持体３８６０を含む。いくつかの実施形態において、基部支持体３８６０は、グルコース・センサ先端部３８００の１つ以上のコンポーネントが存在することが可能である基板を提供するように構成される。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、各領域（たとえば、酸素導管、酵素領域、及び／または酸素検知ポリマー領域）は、グルコース検知デバイス内の別個の層である。いくつかの実施形態において、領域は、別の領域内に埋め込まれる、または別の領域により支持されることが可能である。いくつかの実施形態において、各機能を果たす複数の領域を提供することが可能である。たとえば、いくつかの実施形態において、複数の酸素導管領域、酵素領域、及び／またはセンサ領域がある。いくつかの実施形態において、１、２、３、４または５以上の酸素導管領域、酵素領域、及び／またはセンサ領域がある。いくつかの実施形態において、各領域は、別個の機能（たとえば、ある領域は酸素導管として作用し、あるものは酵素領域として作用し、あるものはセンサとして作動する）を果たす。いくつかの実施態様において、領域は、同様の、重複する、または同一の機能を果たすことが可能である。
【０３００】
いくつかの実施形態において、図３９及び４０に示されるように、酸素導管領域３８２０は、酸素を結着し、解離し、それをこの領域を介して、またはこの領域内に輸送する、種を含む。いくつかの実施形態において、図３９及び４０にも示されるように、酵素領域３８３０は、酵素領域内の１つ以上の種を識別可能な生成物に変える反応に触媒作用を及ばす１つ以上の酵素を含む。図３９及び４０に示されるように、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）及びカタラーゼ（ＣＡＴ）は、酵素領域３８３０内で共に使用されることが可能である。ＧＯｘ及びＣＡＴは、本開示全体を通して例示的な酵素として使用されるが、他の複数の酵素、または酵素組み合わせを用いることが可能であり、酵素層の目的が分析データのために測定可能な種を生成することであることに留意する。
【０３０１】
図３８、３９及び４０に示されるように、いくつかの実施形態において、酸素導管は、環境酸素を受容する（たとえば、患者の組織、または先端部へ近位のいくつかの他の環境から）ように、及びそれを輸送するように構成される。いくつかの実施形態において、示されるように、酵素領域３８３０（すなわち、酵素ハイドロゲル）は、酵素領域の酸素注入口３８３１を介して酸素導管３８２０の一部から酸素を受容するように構成される。また、示されるように、いくつかの実施形態において、酵素領域３８３０は、グルコース注入口３８３２を介して環境グルコース（たとえば、患者の組織から）を受容するように構成される。
【０３０２】
図３９及び４０に示されるように、１つ以上の酵素は、たとえば、反応物（たとえば、検体）を識別可能な生成物に転化させる反応に触媒作用を及ぼすことが可能である。いくつかの実施形態において、酵素領域は、検体を転化させる反応に触媒作用を及ぼす酵素、及び一次反応の副生成物を転化させる反応に触媒作用を及ぼす他の酵素の組み合わせを含む。たとえば、図３８及び３９に示されるように、いくつかの実施形態において、ＧＯｘは、グルコース及び酸素をグルコノラクトン及びＨ２Ｏ２に転化させることが可能である。
【化１】
2018535189.tif 000003
【０３０３】
つぎにＨ２Ｏ２は、転化し、水及びＣＡＴの存在する酸素及び水に戻り、生成物酸素を与える。
【化２】
2018535189.tif 000004
【０３０４】
上記に示されるように、この反応スキームは、酸素量（環境酸素と比較されるモルの１／２による）内の正味の減少量を引き起こす。酸素内のこの減少量は、酸素検知ポリマー３８４０を使用して、基準サンプル内の酸素量と生成物酸素量を比較することにより検出されることが可能である。
【０３０５】
図３８、３９及び４０に示されるように、基準酸素検知ポリマー３８４５は、存在する環境酸素量の測定値を与えるために提供される。いくつかの実施形態において、基準酸素検知ポリマー３８４５及び酸素検知ポリマー３８４０に存在する酸素間の差を使用して、グルコースの間接的な測定値を提供することが可能である。いくつかの実施形態において、この間接的な測定は、高感度なグルコース・モニタリングを可能にする。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、本明細書の他の箇所で考察されるように、酸素検知ポリマー領域３８４０及び３８４５は、酸素検出色素を含む。いくつかの実施形態において、この色素は、ルミネッセンス色素である。いくつかの実施形態において、この色素は、ポルフィリン色素である。いくつかの実施形態において、ポルフィリン色素は、白金テトラキスペンタフルオロフェニル（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｏｌ）ポルフィリン（ｐＴ−ＴＦＰＰ）である。
【化３】
2018535189.tif 000005
【０３０７】
いくつかの実施形態において、ルミネッセンス色素は、存在する酸素量に依存する測定可能な信号を放射する。したがって、反応領域３８４０の酸素検知ポリマー、及び基準酸素検知ポリマー３８４５内の酸素にインテロゲートすることは、存在するグルコース量の測定値を与える。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、作動型酸素検知ポリマー３８４０及び基準酸素検知ポリマー３８４５は、図３８、３９、４０及び４１に示されるように、それぞれ試験導波管３８５０、及び基準導波管３８５５によりインテロゲートされる。これらの導波管により収集される情報を収集し、処理し、使用し、患者のグルコース・レベルについて患者または医師へ情報を提供することが可能である。
【０３０９】
本明細書に開示される特定の実施形態は、グルコース・モニタリング・デバイスのコンポーネントを作製する方法、及び連続グルコース・モニタリングの便利な手段を提供するデバイスをもたらすためにコンポーネントを組み合わせる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、非常に小さい寸法を有するデバイスを用意することに特に適している。たとえば、いくつかの実施形態において、所与のセンサ特徴は、ｘ次元、ｙ次元、及びｚ次元を有する３次元形状を有する。いくつかの実施形態において、ｘ、ｙ及びｚ次元特徴の最小寸法は、約０．０５ｍｍより小さい。いくつかの実施形態において、図４１Ａに示されるグルコース・センサ先端部３８００は、ｘ、ｙ、及びｚ方向において約０．０５ｍｍ×約０．３ｍｍ×約１．５ｍｍの寸法を有する。いくつかの実施形態において、グルコース・センサ先端部は、約０．０５ｍｍ×約０．３ｍｍ×約１．５ｍｍより小さい寸法を有する。いくつかの実施形態において、センサ先端部の小さな特徴は、デバイスのサイズを最小にし、これらのデバイスが検体を測定することが可能である効率及び精度を最大にする。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、これらの小さな寸法は、本明細書に開示される独自のポリマー・システム、及び作製方法（図４１Ｂに示されるような）により達成されることが可能である。たとえば、これらの小さな特徴は、それらの最小寸法（図４１Ｃに示されるような）で、約０．０５ｍｍ未満、いくつかの事例においては約１０μｍほどの小ささの特徴を生成するために毛細管現象により、モールド（たとえば、ダイ・キャスト、リソグラフィ・プレートなど）内の空間（たとえば、チャンネル、トンネル、経路など）により吸い上げられることが可能である、架橋性（または架橋された）材料の溶液を供給することにより提供されることが可能である。たとえば、図４２に示されるように、溶液は、毛細管現象を介してモールド４２００、ポート４２１０内に吸い上げられることが可能である。これらのポートは、検知先端部３８００全体を通してチャンネルを介して材料溶液を分配するように構成される。これらの溶液は、本明細書の他の箇所でより詳細に考察されるように、つぎに硬化する（たとえば、架橋剤により架橋される）、及び／または個々のセンサ・コンポーネント（たとえば、酸素導管３８２０、酵素領域３８３０、及び／または酸素検知ポリマー領域３８４０、３８４５）を提供するために濃縮されることが可能である。
【０３１１】
本バイオセンサの大量生産において、活性ハイドロゲルは、センサ内側の指定された領域内に好ましくは一貫して用意され、設置される。検体の酸素輸送または酵素還元のために活性ハイドロゲルを設置する領域の容積は、最低侵襲性であるデバイスのために小さい。たとえば、活性ハイドロゲル領域は、＜２００ｐＬ、＜５００ｐＬ、＜１ｎＬ、＜５ｎＬ、＜１０ｎＬ、または＜５０ｎＬであることができる。標的マクロマー（たとえば、酸素結着分子または酵素）の制御された固定化、及びハイドロゲルポリマーネットワーク内への標的マクロマーの取り込みは、従来技術の方法を使用してこのように小さな反応容積内で一貫して達成することは困難であり、サイズを合わせて切断される必要がある膜またはハイドロゲルの直接配置は、難しい。さらに、固定されるハイドロゲル及びマクロマーの架橋の程度の特徴付けは、特に非破壊的な方式において、存在する小さな容積を与えられるセンサ内で化学分析することは困難である。本明細書に開示される現在のバイオセンサを作製する方法は、これらの製造課題に対処する。
【０３１２】
本発明により、活性ハイドロゲルが安定した特性を有し、固定されたマクロマーがセンサから拡散することを防止するために、固定されたマクロマーは、従来技術のバイオセンサにおいて一般的な事例であるように、ハイドロゲル内に受動的に包括固定化されるよりも、ハイドロゲル内に安定したリンケージにより好ましくは保持される。本方法のいくつかの実施形態において、マクロマー安定化及び固定化のこのプロセスは、ナノゲル粒子を形成するために、標的マクロマーをナノ構造（たとえば、アルブミンのような運搬体タンパク質）へ架橋することにより、及びポリマーネットワークへマクロマーナノ構造複合体のコンジュゲーションにより促進されることができる。本発明により、ナノゲル粒子は、活性ハイドロゲル領域（たとえば、酸素導管領域、及び酵素領域）をバイオセンサ内に形成することができる前駆体または中間体として使用される。従来のハイドロゲル形成方法と対照的に、本発明のナノゲル粒子は、制御され、一貫した方式でより完全に特徴付けられ、形成されることができる。さらに、ナノゲル粒子の特性が活性ハイドロゲルの特性を主に決定することを理解する。
【０３１３】
したがって、本方法の実施形態は、最低限の侵襲性適用に適している個々のセンサ内側の非常に小さな容積内のポリマーネットワークへ複合体をコンジュゲートしながら、ナノ構造へマクロマーを一貫して架橋する複合課題を克服することが可能である。さらに、本方法の実施形態は、結果として生じる活性ハイドロゲルの品質管理を維持しながら、多段階製剤化学を実行するために使用されることができる。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、バイオセンサ適用における品質管理を改善するために、ナノ構造と架橋する標的マクロマーの程度は、所望の安定性及び活性を有する再現性ナノゲル粒子を形成する一貫した架橋を達成するように好ましくは制御される。たとえば、酵素活性は、広範な架橋が酵素構造（すなわち、活性部位の配座）の歪曲をもたらす可能性がある（Ｃｈｕｉ，Ｗ．Ｋ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｗａｎ．１９９７．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  １４：５１−６１）ために、ナノ構造に酵素を結合するために使用されるリンカーの濃度に反比例する。この歪曲により、活性基板のアクセシビリティ及び収容能力を低減することができるため、生物学的な活性の保持に影響を与える。本方法のいくつかの実施形態において、たとえば、ナノ構造は、所与の数の架橋部位（アルブミン上のリジン（Ｌｙｓ）残基のような）を含むタンパク質であり、ナノ構造と標的マクロマーとの間の架橋の程度は、標的マクロマーとタンパク質との間の架橋反応に利用可能なタンパク質上の利用可能な架橋部位数を減らすことにより制御されることができる。
【０３１５】
たとえば、いくつかの実施形態において、酸素導管コンポーネントは、ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ナノゲル溶液を使用して用意される。いくつかの実施形態において、ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性ナノゲル溶液は、ナノ構造を１つ以上の可逆的な酸素結着分子と最初に相互接続する（たとえば、共有結合する、複合化するなど）ことにより用意されるため、可逆的な酸素結着ナノ粒子を形成することが可能である。いくつかの実施形態において、酸素導管ナノ構造は、１つ以上の酸素結着分子を支持することが可能である高分子を含む。いくつかの実施形態において、ナノ構造は、アルブミンであり、酸素結着分子は、ヘモグロビンである。本開示を要約する目的のために、特定の特徴は、アルブミン（架橋部位として作用するＬｙｓ残基を含む）、及びヘモグロビンを使用して本明細書に記述されている。アルブミン及びヘモグロビンが本明細書の特徴を記述するために使用されるが、これらの分子は、例示であり、他のナノ構造または酸素結着分子は、想定される。たとえば、いくつかの実施形態において、ナノ構造は、任意の適切なタンパク質である。いくつかの実施形態において、可逆的な酸素結着分子は、任意の適切な酸素結着タンパク質（たとえば、ヘモグロビン、ミオグロビン、合成酸素運搬体など）を含む。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、各アルブミン分子に官能化される複数のヘモグロビン分子を含む。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、アルブミン分子につき１個より少ないヘモグロビン分子を含む。いくつかの実施形態において、ヘモグロビン対アルブミン比は、少なくとも約０．５：１、約１：１、約２：１、約５：１、約１０：１、または約１５：１である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、ヘモグロビンをアルブミンに共有結合する。いくつかの実施形態において、ヘモグロビン間の共有結合は、二官能性リンカーを使用して形成される。いくつかの実施形態において、この二官能性リンカーは、ジアルデヒド、ジカルボン酸、ジエポキシド、または同様のものを選択される。いくつかの実施形態において、二官能性リンカーは、以下の構造のうちの１つ以上により表現される。
【化４】
2018535189.tif 000006
【０３１８】
ここで、Ｒは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、「ａ」は、０〜１０の間の整数である。いくつかの実施形態において、ヘモグロビン及びアルブミンは、ヘモグロビン及びアルブミン分子上に存在するアミン基を介して官能化される。いくつかの実施形態において、ジアルデヒド、ジカルボン酸、またはジエポキシドは、それぞれ二官能性リンカー、ジイミン類、ジアミド類、及びジアミン類として使用されるときに、ヘモグロビン及びアルブミンアミンとの反応を介して生じる。いくつかの実施形態において、二官能性リンカーの組み合わせを使用することが可能である。
【０３１９】
ヘモグロビン及びアルブミンの架橋は、複数の部位の反応を伴う可能性がある。たとえば、アルブミンは、Ｌｙｓ残基が豊富である。抗体のようなペプチド及びタンパク質を架橋する、またはこれらに標識を付けるための一般的で多目的なある技術は、一級アミン（−ＮＨ２）と反応する化学基の使用を伴う。一級アミンは、各ポリペプチド鎖のＮ末端に、及びリジン（Ｌｙｓ）アミノ酸残基の側鎖内に存在する。これらの一級アミンは、生理的ｐＨで正に帯電されるため、それらは、それらが水性媒体中に導入されるコンジュゲーション試薬に容易にアクセス可能である非変性タンパク質三次構造の外面上に主に生じる。さらに、一般的に生物学的、またはタンパク質サンプル内の利用可能な官能基間で、一級アミンは、特に求核であり、このことにより、いくつかの反応基を含むコンジュゲーションの標的になり易い。ホルムアルデヒド及びグルタルアルデヒドは、マンニッヒ反応及び／または還元的アミノ化を介してアミンを凝集する積極的なカルボニル（−ＣＨＯ）試薬である。
【０３２０】
以下は、ジアルデヒド（すなわち、ジイミンリンカーを介して）アルブミンに結合されるヘモグロビン分子を表現する。
【化５】
2018535189.tif 000007
【０３２１】
いくつかの実施形態において、上記に示されるように、二官能性リンカーは、グルタルアルデヒド（または別のジアルデヒド）であり、グルタルアルデヒドのアルデヒドを介してジイミン結合、ならびにヘモグロビン及びアルブミンからアミンを形成する。また、その構成は、描写により表現される。
【化６】
2018535189.tif 000008
【０３２２】
いくつかの実施形態において、ヘモグロビンは、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を形成するために、好ましくは少なくとも約２４時間である、反応を終了させるインキュベーション時間に、低温、低酸素濃度から無酸素濃度、約７．０から８．０の間のｐＨで、グルタルアルデヒドとのインキュベーションによりアルブミンへ共有結合される。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、グルタルアルデヒドとのインキュベーション時間は、少なくとも約１０時間、約２４時間、約３６時間、または約４８時間である。いくつかの実施形態において、グルタルアルデヒド（または他の二官能性リンカー）は、低濃度でアルブミン／ヘモグロビン溶液に提供される。いくつかの実施形態において、反応は、低温で実行され、約３０℃、約２０℃、約１０℃、約５℃、約２℃未満である。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、グルタルアルデヒドとのインキュベーション、及びジアミンリンカーの形成後に、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、ジイミン・リンケージをジアミン・リンケージに転化させるために水素化ホウ素還元を受ける。たとえば、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、カップリング緩衝液（たとえば、０．１Ｍリン酸ナトリウム、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、または標準リン酸緩衝溶液）により希釈され、水素化ホウ素（たとえば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム）は、加えられる。未反応のアルデヒド部位は、クエンチング緩衝溶液（たとえば、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）、及び未反応の水素化ホウ素を除去するために濾過される反応溶液の追加によりブロックされる。結果として生じる還元されたナノ粒子は、ＳＤＳ  ＰＡＧＥを使用して特徴付けられることができる。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、混合された二官能性リンカーを使用することが可能である（たとえば、アルデヒド及びカルボン酸）。たとえば、いくつかの実施形態において、ヘモグロビン（またはアルブミン）は、第一セットの反応条件下でリンカーにより最初に修飾されることが可能である。つぎに、この修飾された分子は、リンカーを介する結合を生じるために、１セットの二次反応条件下でアルブミン（またはヘモグロビン）に露出されることが可能である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、可逆的な酸素結着分子は、ナノ構造に共有結合されず、代替に静電相互作用または複合化を介して結着される。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、たとえば、ジイミンリンカーを介して、アルブミンへのヘモグロビンの官能化後に、可逆的な酸素結着ナノ粒子は、求核種（たとえば、−ＮＨ２，−ＯＨ，−ＳＨなど）によりさらに官能化される、及び／または修飾される。いくつかの実施形態において、アルブミン運搬体を形成するために求核種（たとえば、−ＮＨ２，−ＯＨ，−ＳＨなど）によるアルブミンの官能化は、アルブミン運搬体へのヘモグロビンの官能化前に発生することができる。以下の考察の目的のため、アルブミンにすでに官能化されたヘモグロビンを示すが、この考察は、アルブミンへのヘモグロビンの官能化前にアルブミン運搬体を形成するためにアルブミンの官能化を包含することができる。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、求核種は、チオール（すなわち、−ＳＨ）であり、ナノ粒子は、チオール化される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子（たとえば、ナノ構造、可逆的な酸素結着分子、または両方）は、チオール化剤を使用してチオール化される。いくつかの実施形態において、チオール化剤は、
【化７】
2018535189.tif 000009
からなる群から選択される。
【０３２９】
そこで、Ｒ１は、−ＣＨ２−，−（ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２−，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、「ｂ」は、０〜１０の間の整数である。いくつかの実施形態において、トラウト試薬（２−イミノチオラン）は、チオール化剤として使用される。
【化８】
2018535189.tif 000010
【０３３０】
その中で、ｃは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、及び−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−からなる群から選択され、その中で、ｐは、１〜１０の範囲の整数である。他の実施形態において、Ｎ−スクシンイミジル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｉｄｙｌ）Ｓ−アクリルチオアセテート（ａｃｒｙｌｔｈｉｏａｃｅｔａｔｅ）、またはスクシンイミジルアセチル−チオプロプロピオネート（ｔｈｉｏｐｒｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）は、チオール化剤として使用される（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１３）。
【０３３１】
トラウト試薬は、元のアミノ基と同様の電荷特性を維持しながらスルフヒドリル（−ＳＨ）基を導入するために一級アミン（−ＮＨ２）と反応する。加えられると、スルフヒドリル基は、さまざまな有用な標識付け、架橋、及び固定化手順内の反応のために特に標的とされることが可能である。
【化９】
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【０３３２】
好ましくは、２−イミノチオランは、スルフヒドリル基を含むアミニジン化合物を作製し、ｐＨ７〜１０で一級アミンと反応する。さらに好ましくは、２−イミノチオラン反応は、ｐＨ７〜９である。これは、ジスルフィドまたはチオエーテルコンジュゲーションの使用を通してタンパク質のような分子の架橋または標識付けを可能にする。いくつかの実施形態において、チオール−エン重合条件は、副反応を最小化するように一般的に選択される。特に、ジスルフィド形成は、チオール−エンハイドロゲルの一貫形成において課題を提示する可能性がある。たとえば、チオール官能化マクロマーは、相互に反応し、ジスルフィドリンケージを形成することが可能であり、それらをその後のアルケンとの反応についてアクセス不可能にする。加えて、マクロマー上のチオールは、バイオ医薬品（すなわち、タンパク質上のシステイン残基の酸化につながるオフターゲット反応）について存在するさまざまな官能基と反応することが可能である。
【０３３３】
本方法のいくつかの実施形態により、アルブミンのリジン（Ｌｙｓ）残基上に導入される求核性官能基（たとえば、スルフヒドリル）の程度は、２−イミノチオラン（トラウト試薬）のような、開始剤の利用可能性により制御されることが可能である。たとえば、開始剤とアルブミンとの反応により、求核種（たとえば、−ＮＨ２，−ＯＨ，−ＳＨなど）を含むアルブミンの官能化がヘモグロビンをアルブミンに架橋する前に発生する実施形態において、つぎにアルブミン上の残りの未反応のリジン残基は、安定化のためにヘモグロビンと架橋するために利用可能である。いくつかの実施形態において、つぎに二官能性リンカー化学的性質は、グルタルアルデヒドを使用する反応のような、アルブミンへのヘモグロビンの架橋のために代替の架橋アプローチを可能にするために選択されることができることにより、求核基官能化Ｌｙｓ残基は、架橋反応から除外され、アルブミンとヘモグロビンとの間の結着の配座を変えることができる。
【０３３４】
Ｌｙｓ残基の官能化は、ヘモグロビンとアルブミンとの間のその後の架橋反応から除外されるリジン残基の所望の数を達成するために監視され（たとえば、１Ｈ  ＮＭＲにより、または蛍光ベース分析により）、調整されることが可能であるプロセスである。求核基に転化されるリジン残基の程度は、求核基へのリンカーのコンジュゲーションと同様に、監視されることが可能である。これは、ヘモグロビンとアルブミンとの間の架橋反応を調整することを可能にする。
【０３３５】
以下に続く考察を要約する目的のために、本方法の特定の特徴は、トラウト試薬及びスルフヒドリル（チオール基）を使用して記述される。トラウト試薬及びスルフヒドリルは、特定の特徴を考察するために本明細書に使用されるが、これらの分子及び基は、例示であり、他のナノ構造及び酸素結着剤と同様に、他の開始剤及び求核基は、本発明の範囲内に想定される。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、チオール官能基（スルフヒドリル）に転化されるリジン残基数は、一級アミン（たとえば、アルブミン上のＬｙｓ残基）及び２−イミノチオラン（トラウト試薬）のモル比により設定されることができる。たとえば、ナノ構造が多くのリジン残基を含む、いくつかの実施形態において、反応内のトラウト試薬のモル比を調整することは、そのチオール化のレベルを制御することを可能にする。たとえば、ＩｇＧ分子（１５０ｋＤａ）について、トラウト試薬の１０倍モル過剰による反応は、すべての抗体分子が少なくとも３〜７個のスルフヒドリル基により改質されることを確保する。比較すると、ほぼすべての利用可能な一級アミン（典型的なＩｇＧ内の〜２０）は、５０倍モル試薬過剰を使用してチオール化されることが可能である。
【０３３７】
チオール化の程度は、バルク反応内でチオール化の所望のレベルを達成するように、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、監視されることができる。いくつかの実施形態において、タンパク質表面上の活性チオール基は、３４３ｎｍ（モル吸光係数：８．１×１０３Ｍ−１ｃｍ−１）での吸収により２−チオピリジノン（２−ＴＰ）を生成するために、２，２’ −ジチオピリジン（２，２’ −ＤＴＰ）とのジスルフィド交換反応により化学分析されることができる（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ａ．Ｏ．，ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｊ．（１９８０）Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉｏｌ  ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｌｂｕｍｉｎ  ａｔ  ｐＨ３−９，ａｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｗｉｔｈ  ２，２−ｄｉｔｈｉｏｄｉｐｙｒｉｄｉｎｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０６，２９１−２９５）。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、定量的分光測定は、チオール濃度を簡便に提供するために使用されることができる。たとえば、親タンパク質は、ジスルフィド交換反応後にスペクトルから減算される、この範囲内の小さな吸収帯を示すことができ、そこで改質前、及び改質後のタンパク質あたりのチオール基での差は、タンパク質表面上のスルフヒドリル−官能化鎖の平均に対応する。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、高蛍光部分を形成するために、ペプチドの末端アミノ基、及びリジンのｅ−アミノ基のような、タンパク質内の一級アミンを含む、フルオレスカミン（４−フェニル−スピロ［フラン−２（３Ｈ），１’ −フタラン］−３，３’ −ジオン）の迅速な反応に基づき、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．，Ｓｔｅｉｎ，Ｓ．，Ｂｏｈｌｅｎ，Ｐ．，Ｄａｉｒｍａｎ，Ｗ．，Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗ．＆Ｗｅｉｇｅｌｅ，Ｍ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃａｍｉｎｅ：Ａ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｉｃｏｍｏｌｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７８  ８７１−８７２（１９７２））により記述される方法のような、蛍光ベース分析を使用することができる。
【化１０】
2018535189.tif 000012
【０３４０】
フルオレスカミンは、末端アミノ酸、及びリジンのｅ−アミン内にみられる第一級アミノ基と反応し、蛍光ピロリノン型部分を形成する。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．，Ｓｔｅｉｎ，Ｓ．，Ｂｏｈｌｅｎ，Ｐ．，Ｄａｉｒｍａｎ，Ｗ．，Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗ．＆Ｗｅｉｇｅｌｅ，Ｍ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃａｍｉｎｅ：Ａ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｉｃｏｍｏｌｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７８  ８７１-８７２（１９７２））のタンパク質分析は、Ｌｏｒｅｎｚｅｎ（Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．＆Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｓ．Ｗ．Ａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ-Ｂａｓｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１４  ３４６-３４８（１９９３））により記述されるようにマイクロプレートのために改質されることができる。たとえば、０〜５００ｇ／ｍｌの範囲のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の一連の希釈液は、希釈剤としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４を使用して行われた。希釈後に、サンプル及び基準材料の１５０μｌアリコートは、ピペットによりマイクロプレート・ウェル内の８個のレプリケート中に移された。マイクロプレートは、マイクロプレート・シェーカー上に配置され、アセトン内に溶かされた１．０８ｍＭの５０μｌ（３ｍｇ／ｍｌ）のフルオレスカミンは、各ウェルに加えられた。プレートにフルオレスカミンを加えた後に、１分間振とうした。つぎに蛍光は、ＦＬ６００蛍光プレート・リーダー（ＢｉｏＴｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を使用して、４００ｎｍ、３０ｎｍ帯域幅、励起フィルタ、及び４６０ｎｍ、４０ｎｍ帯域幅放射フィルタにより測定された。感受性設定は、２９であり、データは、０．３５秒遅延、ウェルあたり５０回の読み出しによる静的サンプリングを使用して、５ｍｍプローブにより基部から収集された。より低いタンパク質濃度（０〜５００μｇ／ｍｌ）を試験したときに、反応は、線形であることがわかった。最小平均二乗法による回帰分析を使用して、直線は、タンパク質濃度の決定のために生成され、利用された。これは、標準曲線を記述する方程式の決定を可能にする。
【０３４２】
さまざまな緩衝液は、トラウト試薬に関するチオール化のために使用されることができる。いくつかの実施形態において、緩衝液は、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（ＰＢＳ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）である。他の実施形態において、ｐＨ８に調整される０．１Ｍホウ酸塩緩衝液は、チオール化のために使用されることができる。また、ナノ構造（たとえば、運搬体タンパク質）の溶解性を維持する一級アミンを含まない他の緩衝液を使用することができる。トラウト試薬は、第一級アミノ基を含まない酸性または中性緩衝液の中で非常に安定性がある。アルカリ性条件下でさえ、加水分解は、一級アミンとの反応速度と比較して遅い。加水分解は、アミン反応速度に比較して遅いため、トラウト試薬によるチオール化は、ＳＡＴＡのような改質試薬の他のタイプと同じくらい大きい試薬のモル過剰を必要としない。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、求核種（たとえば、チオール）は、親水性種によりナノ粒子（たとえば、ナノ構造、可逆的な酸素結着分子、または両方）の一部をさらに官能化するために使用されることができる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の求核性は、親水性種上に置かれる求電子基（たとえば、カルボン酸、エポキシド、スクシンイミジル基、マレイミドなど）を攻撃し、ナノ粒子に親水性種をカップリングするために使用される。いくつかの実施形態において、この官能化は、カップリング（たとえば、ＥＤＣ，ＤＣＣなどの）を促進するためにカップリング試薬の存在下で実行されることが可能である。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、親水性種は、以下に示されるように、アルブミンのチオール、及び親水性種のマレイミドを介してアルブミンにカップリングされる。
【化１１】
2018535189.tif 000013
【０３４５】
その中で、ｃは、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-、及び-Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ-からなる群から選択され、ｐは、１〜１０の範囲の整数であり、ｄは、-（ＣＨ２）ｑ-であり、ｑは、１〜１０の範囲の整数である。
【０３４６】
チオール-マレイミド反応は、（１）中性ｐＨでマレイミドがチオール類について高い選択性により反応し、（２）チオール-マレイミド反応が生理的条件下で迅速に発生し、（３）アリールチオール類と形成されるチオール-マレイミドリンケージが制御された分解及び放出の適用のために還元条件下でレトロ-マイケル反応を受けることが可能である、複数の利点を提示する。しかしながら、チオール類と反応しないマレアミック酸を生成する、水性条件下で環加水分解をマレイミド基が受けることに留意することは、重要である。溶液ｐＨ、温度、隣接する官能基、及び水酸化物イオン濃度は、環加水分解の速度（ｋ＝５００-１６００Ｍ-１ｓ-１）に影響を与える（７８参照）。スクシンイミドチオエーテルリンケージの形成後のマレイミド環加水分解は、既存のハイドロゲルの特性を大きく変えないが、ハイドロゲル調整前に前駆体溶液内での環加水分解は、ネットワーク欠陥を著しく増加させることが可能であり、このような欠陥は、一般的にメッシュ・サイズを大きくし、装着された治療法のネットワーク保持を減らし、放出特性に影響を与える。加えて、未反応の小分子マレイミドは、細胞傷害性であることが可能であるため、合成後のマレイミド−官能化マクロマーの完全な精製は、典型的に好ましい。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、ナノ構造は、ＰＥＧ（たとえば、ＰＥＧ化された）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ（２−オキサゾリン）、ポリ（ビニルピロリドン）、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される１つ以上の親水性ポリマーにより修飾されることができる。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、以下に示されるように、ナノ構造は、ＰＥＧ化される。いくつかの実施形態において、以下に示されるように、ナノ構造は、ＰＥＧのマレイミドを使用してＰＥＧ化される。たとえば、ヒト血清アルブミンは、Ｌｙｓのアミノ基と２−イミノチオラン（ＩＭＴ）を反応させ、活性チオール基を作製し、つぎにこの活性チオール基をマレイミド−末端ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）と結着させることにより改質されることができる。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、上記に考察される定量的な蛍光ベースの分析は、たとえば、ＭＡＬ−ＰＥＧコンジュゲーションに関する、残りの遊離リジン残基数、及び即官能化可能なスルフヒドリル数を調整するために利用されることができる。官能化後に、未反応のスルフヒドリル数は、過剰なフルオレセイン−５−マレイミドによりそれらに標識を付け、定量化前にフルオレセイン−５−マレイミドを濾過することにより測定されることができる。フルオレセイン−５−マレイミドによる標識付けの程度は、（ε’＝フッ素モル吸光係数：６８，０００Ｍ−１ｃｍ−１）を使用する吸収により、または蛍光放射（４９１ｎｍでの励起、及び５１８ｎｍでの放射）によりのいずれか一方により、測定されることが可能できる。
【０３５０】
たとえば、アルブミン（０．２５ｍＭ）（ＢＳＡ  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）内で、５ｍＭ  ２−イミノチオラン（ＢｉｏＡｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ．）、及び７．５ｍＭマレイミドＰＥＧ−５０００により一晩インキュベートされた。表面アミノ基は、チオール化され、原位置でタンパク質上に生成されたチオール基は、反応混合物内のマレイミド−ＰＥＧにより誘導体化された。一段階反応は、ＢＳＡのダイマー及びポリマーを生成するためにチオール化されたタンパク質のチオールの酸化を制限し、ＰＥＧ化されたタンパク質を生成するために好ましいアプローチである。過剰試薬は、一晩のインキュベーション後にＭｉｎｉｍシステム（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈ．）を使用して接線流濾過により除去された。７０ｋＤａ膜は、未反応のＰＥＧ、及び過剰なイミノチオランの除去用の濾過透析のために使用され、ＰＥＧ−ＢＳＡは、２．５ｇｍｓ／ｄＬ（タンパク質ベースの）に濃縮された。この実施例では、ＢＳＡ分子、１３０ｋＤａの分子量、及び８〜９ｎｍの分子半径にコンジュゲートされるＰＥＧ５Ｋ鎖の１２コピーの平均値を得た。
【０３５１】
ポリマーネットワーク内にヘモグロビン−アルブミン複合体を保持するために、リンカーと、ヘモグロビン−アルブミン複合体との間の、及びポリマーネットワーク内の結合は、好ましくは、ほとんど生分解がない、または全く生分解がない。本発明のいくつかの実施形態において、アクリレート結合は、ポリマーネットワーク内に好ましくは使用され、ポリマーリンカーと、ヘモグロビン−アルブミン複合体との間の安定したチオエーテルリンケージは、ポリマーネットワーク内で複合体を固定するために好ましくは使用される。いくつかの実施形態において、マレイミド−活性化ＰＥＧは、システイン残基のチオール類、またはＬｙｓ残基から抽出されるスルフヒドリルにより反応することができ、それがＰＥＧ酸のＮＨＳエステルでの加水分解に対してさらにより高い安定性を示すために、安定したチオエーテルリンケージを形成するために好ましくは使用される。
【０３５２】
その結果、いくつかの実施形態において、親水性種のうちの１つ以上は、重合可能な単位（たとえば、アクリレート、メタクリレートなど）をさらに含む。いくつかの実施形態において、親水性種、及び重合可能な単位は、以下に示されるように、マレイミド−ＰＥＧ−メタクリレート（ｍａｌ−ＰＥＧ−ＭＡ）を使用してナノ粒子に官能化される。
【化１２】
2018535189.tif 000014
【０３５３】
その中で、ｃは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、及び−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−からなる群から選択され、ｐは、１〜１０の範囲の整数であり、その中で、ｄは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜１０の範囲の整数であり、ｎは、１〜１０００の範囲の整数であり、その中で、Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される。
【０３５４】
マクロマー複合体にカップリングするアクリル基の程度は、当該技術分野で既知の任意のモニタリング方法、たとえば、１Ｈ  ＮＭＲを使用して監視されることができる。代替に、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｔｅｓｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，ＴＰ−ＴＭ−００５Ｃに開示されるような、ヨウ素（Ｗｉｊｓ溶液）分析は、マクロマー複合体にカップリングされるアクリレート基の数を測定するために使用されることができる。たとえば、１０ｍｇのサンプルは、水に溶かされ、過剰のＷｉｊｓ溶液（０．１Ｍの一塩化ヨウ素、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、たとえば、５０〜６０％過剰の滴定可能な二重結合が加えられてもよい。つぎに結果として生じる溶液は、室温で約３０分間、暗所にインキュベートされることができる。脱イオン水によりさらに希釈後、４〜２０ｍＬの１Ｍヨウ化カリウム水溶液は、加えられることができ、結果として生じる溶液は、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムを使用して即座に滴定された。１〜２ｍＬの１％デンプン指示薬水溶液は、加えられることができ、滴定は、完了するまで続けた。つぎにヨウ素価を計算し、サンプル内に存在するアクリレート基の数を示すことができる。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、親水性種基の重合可能な単位は、第一架橋溶液（１つ以上の架橋剤を含むことが可能である）内でコポリマー化され、ナノゲルを形成することが可能である。
【化１３】
2018535189.tif 000015
【０３５６】
いくつかの実施形態において、第一架橋溶液は、以下の構造（化学式Ｉ）を有する。
【化１４】
2018535189.tif 000016
【０３５７】
そこで、ｅは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化学式Ｉの構造を有する複数の異なる架橋剤は、ナノゲルを形成するために使用されることが可能である。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、第一架橋溶液は、テトラエチレングリコールジアクリレート（ＴＥＧＤＡ）を含む。いくつかの実施形態において、架橋溶液は、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（ＴＥＧＤＡの重量／溶液の重量）でＴＥＧＤＡを含む。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、第一架橋溶液は、約０％から約０．５％、約０．５％から約１．５％、約１．５％から約２．５％、約２．５％から約５．０％、約５．０％から約７．５％、または約７．５％から約１０．０％の範囲にある重量％（ナノ粒子の重量／溶液の重量）でヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を含む。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、ナノゲル形成は、ＵＶ光及びＵＶ開始剤（たとえば、ＡＩＢＮなど）を使用して、水中で、または正味で実行される。いくつかの実施形態において、ナノゲルは、基質内に水を保持するポリマー基質である。いくつかの実施形態において、ナノゲルは、ハイドロゲル粒子である。いくつかの実施形態において、ナノゲルは、約１μｍ、５００ｎｍ、約１００ｎｍ、約１０ｎｍ、約５ｎｍ、または約２ｎｍ未満のサイズを有する粒子である。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、さらにナノゲルは、液体媒体（すなわち、酸素導管流体）内に拡散され、エマルション、懸濁液、混合液、または溶液を提供することが可能である。いくつかの実施形態において、酸素導管流体の液体は、架橋剤のうちの１つ以上及び水を含む。いくつかの実施形態において、酸素導管流体は、第二架橋剤（または架橋剤の第二組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態において、また第二架橋剤は、上記の化学式Ｉにより表現される。いくつかの実施形態において、第二架橋剤は、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）である。いくつかの実施形態において、ＥＤＧＭＡは、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（ＥＧＤＭＡの重量／液体媒体の重量）で存在する。いくつかの実施形態において、第二架橋剤は、（ＴＥＧＤＡ）である。いくつかの実施形態において、ＴＥＧＤＡは、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（ＴＥＧＤＡの重量／液体溶液の重量）で存在する。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、液体媒体及びナノゲルは、毛細管現象を介してグルコース・センサ先端部に流入するように構成される。いくつかの実施形態において、液体媒体及びナノゲルの粘度は、この毛細管現象の吸収を可能にするために十分に低い。いくつかの実施形態において、ナノゲル溶液は、図４２に示されるように、ポート４２１０を介してテンプレートに導入される。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、ナノゲルが約０．２５ｇ  ｇｅｌ  ｗｔ．／１ｍＬでエチレングリコールジメタクリレート内に分散されるときに、酸素導管流体は、約２０００ｃＰ、約１０００ｃＰ、約５００ｃＰ、約２５０ｃＰ、約１００ｃＰ、約５０ｃＰ、約２５ｃＰ、約１０ｃＰ、約５ｃＰ、約１ｃＰ、または約０．５ｃＰ未満の粘度を有する。いくつかの実施形態において、ナノゲルは、約０．２５ｇ  ｇｅｌ  ｗｔ．／１ｍＬでエチレングリコールジメタクリレート内に分散されるときに、酸素導管流体は、６０Ｎ未満の圧力を使用して２０ｇ針を通過する能力により特徴付けられる。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、上記に考察されるように、酸素導管流体は、グルコース・センサ先端部のサブミリメートル特徴内に溶液として与えられるように構成される。グルコース・センサ先端部の小さな特徴は、毛細管現象によりモールド（たとえば、ダイ・キャスト）内の空間（たとえば、チャンネル、トンネル、経路など）により吸収されるナノゲルの溶液を供給することにより提供されることが可能である。酸素導管流体は、これらのデバイス特徴を充填し、充填時に、ＵＶ光（第二架橋剤の存在下で）を使用して硬化され、及び／または濃縮され（任意の揮発性液体を除去するために）、酸素導管３８２０を提供することが可能である。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、該当する場合は、第二架橋段階は、酸素導管流体（たとえば、第二架橋剤、水、それらの組み合わせなど）内にナノゲルを懸濁させながら実行される。いくつかの実施形態において、第二架橋段階は、酸素導管からセンサ先端部の他の領域へ酸素（たとえば、拡散制御された）を迅速に輸送することが可能であるハイドロゲルを提供する。
【０３６６】
いくつかの実施形態は、以下の構造により表現される架橋されたヘモグロビンベースの材料に関連する。
【化１５】
2018535189.tif 000017
【０３６７】
そこで、
【化１６】
2018535189.tif 000018
は、ハイドロゲルまたはナノゲル基質を表現し、ｍは、０〜８の整数である。いくつかの実施形態において、これらの材料は、酸素導管として使用される。いくつかの実施形態において、ヘモグロビン−アルブミン材料は、ＰＥＧベースのリンカーを含み、以下の構造により表現される。
【化１７】
2018535189.tif 000019
【０３６８】
その中で、ｍは、０〜８の間の整数である。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、架橋されたヘモグロビンベースの材料は、以下の構造により表現される。
【化１８】
2018535189.tif 000020
【０３７０】
その中で、ｃは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、及び−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−からなる群から選択され、ｐは、１〜１０の範囲の整数であり、その中で、ｄは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜１０の範囲の整数であり、ｎは、１〜１０００の範囲の整数であり、その中で、Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、架橋されたヘモグロビンベースの材料のナノゲルまたはハイドロゲル基質は、以下のものを含む。
【化１９】
2018535189.tif 000021
【０３７２】
その中でｅは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、架橋されたヘモグロビンベースの材料のナノゲルまたはハイドロゲル基質は、以下のものを含む。
【化２０】
2018535189.tif 000022
【０３７３】
いくつかの実施形態において、硬化または濃縮後に、架橋されたヘモグロビンベースの材料は、濃い。いくつかの実施形態において、架橋された材料は、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の全物質濃度で少なくとも約８ＧＰａの弾性率を有する。いくつかの実施形態において、硬化または濃縮後に、架橋されたヘモグロビンベースの材料は、約１０ｍｇ／ｍＬの全物質濃度で、少なくとも約０．０１ＧＰａ、約０．１ＧＰａ、０．５ＧＰａ、１．０ＧＰａ、２．０ＧＰａ、または約６．０ＧＰａの貯蔵弾性率を有する。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、架橋されたヘモグロビンベースの材料は、架橋されたヘモグロビンベースの材料の全乾燥重量の、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９７．５％、約９９％、または約９９．５％の含水率を有する。
【０３７５】
いくつかの実施形態は、ディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液を作製する方法に関連する。いくつかの実施形態において、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲルを作製する方法は、ナノ構造を酵素へ結合することを備える。いくつかの実施形態において、ナノ構造は、上記のようなものである。いくつかの実施形態において、ナノ構造は、アルブミンである。いくつかの実施形態において、酵素は、ＧＯｘまたはＣＡＴである、いくつかの実施形態において、上記の酸素導管のように、ＵＶ硬化性酵素−アルブミンナノゲルを作製する方法は、ヘモグロビン−アルブミンナノ構造を組み込むことを備える。いくつかの実施形態において、ヘモグロビン−アルブミンナノ構造は、架橋可能なナノ構造を与える、先に記述される方法を使用して提供される。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、酵素−アルブミンナノゲルのナノゲルは、アルブミン分子に結合されるＧＯｘ、及び／またはアルブミンナノ構造に結合されるＣＡＴをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＧＯｘ−アルブミンナノ粒子、及びＣＡＴ−アルブミンナノ粒子（別個のＧＯｘ−アルブミン、及びＣＡＴ−アルブミン分子を含む）を提供する。いくつかの実施形態において、ＧＯｘ及びＣＡＴ酵素は、同一のアルブミン分子に官能化される。いくつかの実施形態において、そこに存在する、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、ナノゲル形成前にまた提供される。いくつかの実施形態において、各ＧＯｘ、ＣＡＴ、及び／またはヘモグロビンは、ナノゲル形成前に単一のアルブミンナノ構造に官能化される。
【０３７７】
上記のように、本開示を要約する目的のために、酵素−アルブミンナノゲルの特定の特徴は、アルブミン、及びＧＯｘまたはＣＡＴを使用して本明細書に記述されている。アルブミン及びＧＯｘ、ならびにアルブミン及びＣＡＴナノ粒子は、本明細書に記述されるが、任意のナノ構造または酵素分子は、想定される。同様に、さらに一般的に用語、酵素を使用するときに、ＧＯｘ及びＣＡＴの両方を想定する。
【０３７８】
上記のヘモグロビン−アルブミンナノ粒子に類似して、いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、各アルブミン分子に官能化される１つ以上の酵素分子を含む。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、アルブミン分子あたりの酵素分子が１未満のものを含む。いくつかの実施形態において、酵素分子対アルブミンの比は、少なくとも約０．５：１、約１：１、約２：１、約５：１、または約１０：１である。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、酵素は、アルブミンに共有結合される。いくつかの実施形態において、酵素への共有結合は、二官能性リンカーを使用して形成される。いくつかの実施形態において、二官能性リンカーは、ジアルデヒド、ジカルボン酸、ジエポキシド、または同様のものから選択される。いくつかの実施形態において、二官能性リンカーは、以下の構造のうちの１つ以上により表現される。
【化２１】
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【０３８０】
そこで、Ｒ３は、−ＣＨ２−，−（ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２−，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、ｆは、０〜１０の範囲の整数である。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、混合された二官能性リンカー（たとえば、アルデヒド及びカルボン酸を含むリンカー）を使用することが可能である。たとえば、いくつかの実施形態において、酵素（またはアルブミン）は、第一セットの反応条件下でリンカーにより最初に修飾されることが可能である。つぎに、この修飾された分子は、１セットの第二反応条件下でアルブミン（または酵素）へ露出され、リンカーを介する結合を生じることが可能である。
【０３８２】
酵素及びアルブミンの架橋は、複数部位の反応を伴うことができる。たとえば、アルブミンは、Ｌｙｓ残基に富む。抗体のようなペプチド類及びタンパク質類を架橋する、またはこれらに標識を付けるための１つの一般的で、多目的な技術は、一級アミン類（−ＮＨ２）と反応する化学基の使用を伴う。一級アミン類は、各ポリペプチド鎖のＮ末端に、及びリジン（Ｌｙｓ）アミノ酸残基内に存在する。これらの一級アミン類は、生理的ｐＨで正に帯電されるため、それらは、非変性タンパク質三次構造の外面上に主に発生し、そこでそれらは、水性媒体内に導入されるコンジュゲーション試薬へ容易にアクセス可能である。さらに、典型的な生物学的またはタンパク質サンプル内の利用可能な官能基間で、一級アミン類は、特に求核性であり、これは、それらをいくつかの反応基とのコンジュゲーションのための標的にすることを容易にする。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、酵素及びアルブミンは、それぞれアルブミン及び酵素分子からアミン基を介して官能化される。たとえば、いくつかの実施形態において、ジアルデヒド、ジカルボン酸、またはジエポキシドを二官能性リンカー類として使用するときに、それぞれ、ジイミン類、ジアミド類、及びジアミン類は、アルブミンへの酵素のカップリングをもたらす。いくつかの実施形態において、二官能性リンカー類の組み合わせを使用することが可能である。以下は、ジアルデヒド（すなわち、ジイミンリンカーを介して）を使用してアルブミンに結合される酵素分子を表現する。
【化２２】
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【０３８４】
いくつかの実施形態において、二官能性リンカーは、グルタルアルデヒドであり、リンカーのアルデヒド類を介してジイミン結合、ならびに酵素及びアルブミン（そこでｇは０〜８の範囲の整数である）からのアミン類を形成する。グルタルアルデヒドベースのリンカー構成は、以下の描写により表現される。
【化２３】
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【０３８５】
いくつかの実施形態において、酵素は、低温、低酸素濃度、約７．０〜８．０間のｐＨで、少なくとも約２４時間、グルタルアルデヒドとのインキュベーションによりアルブミンに共有結合され、酵素ナノ粒子を形成する。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、グルタルアルデヒドとのインキュベーション時間は、少なくとも約１０時間、約２４時間、約３６時間、または約４８時間である。いくつかの実施形態において、インキュベーション時間は、少なくとも約１０時間、約２４時間、約３６時間、または約４８時間である。いくつかの実施形態において、グルタルアルデヒド（または他の二官能性リンカー）は、低濃度で、たとえば、約０．０００１ｗｔ．％未満のｗｔ％で、または約０．１未満のモル比で、アルブミン／ヘモグロビン、またはアルブミン／酵素溶液に提供される。いくつかの実施形態において、温度は、約３０℃、約２０℃、約１０℃、約５℃、約０℃、または−５℃未満である。
【０３８７】
グルタルアルデヒドは、反応が生理的ｐＨ、イオン強度、及び温度に近い条件下で緩衝水溶液内において進行するため、酵素の固定化のために穏やかな架橋剤として広く使用されている。基本的に、２つの方法、（ｉ）分子間架橋の結果としての３次元ネットワークの形成、及び（ｉｉ）不溶性担体への結合（たとえば、ナイロン、溶融シリカ、制御された細孔ガラス、ゼラチン及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のような架橋されたタンパク質、ならびにペンダントアミノ基を含むポリマー類）を使用している。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、グルタルアルデヒドとのインキュベーション、及びジイミンリンカーの形成後に、酵素−アルブミンナノ粒子は、ジイミンリンケージをジアミンリンケージに転化する水素化ホウ素還元を受ける。たとえば、酵素−アルブミンナノ粒子をカップリング緩衝液（たとえば、０．１Ｍのリン酸ナトリウム、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、または標準リン酸緩衝溶液）により希釈することができ、水素化ホウ素（たとえば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム）を加えることができる。未反応のアルデヒド部位は、クエンチング緩衝溶液（たとえば、１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）、及び未反応の水素化ホウ素を除去するために濾過される反応溶液の追加によりブロックされることができる。結果として生じる還元されたナノ粒子は、たとえば、ＳＤＳ−ポリアクリルアミド（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）電気泳動を使用することを特徴とすることができる。
【０３８９】
図４９は、ＧＯｘ及びアミンとのＥＤＣカップリング反応後に還元されたナノ粒子のＳＤＳ  ＰＡＧＥの実施例を示す。タンパク質スタンダードについて取得される値を使用して、分子量（ＭＷ）対Ｒｆの対数グラフは、図５０にプロットされる。
【０３９０】
このプロットは、タンパク質が完全に変性しており、ゲル・パーセントがサンプルのＭＷ範囲において適切であるという条件で、ほとんどのタンパク質で線形である。反応効率は、１〜８に進む際に、カップリング試薬が１に存在せず、２〜８の試薬量を増加させながら実証されるため、アミンのカップリングが発生する場合に分子量での増加を示す。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、酵素分子は、ナノ構造に共有結合されず、代替に、静電相互作用または複合化を介して結着される。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、たとえば、ジイミンリンカーを介して、アルブミンへの酵素の官能化後に、酵素ナノ粒子は、求核種（たとえば、−ＮＨ２，−ＯＨ，−ＳＨなど）によりさらに官能化される、及び／または修飾される。いくつかの実施形態において、アルブミン運搬体を形成する求核種（たとえば、−ＮＨ２，−ＯＨ，−ＳＨなど）によるアルブミンの官能化は、アルブミン運搬体への酵素の官能化前に発生することができる。以下の考察の目的のために、酵素は、アルブミンへすでに官能化されていることを示されるが、考察は、アルブミンへのヘモグロビンの官能化前にアルブミン運搬体を形成する、アルブミンの官能化を有することができる。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、求核種は、チオール（すなわち、−ＳＨ）であり、ナノ粒子は、チオール化される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子（たとえば、ナノ構造、酵素、または両方のもの）は、チオール化剤を使用してチオール化される。いくつかの実施形態において、チオール化剤は、以下のものからなる群から選択される。
【化２４】
2018535189.tif 000026
【０３９４】
そこで、Ｒ５は、−ＣＨ２−，−（ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２−，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、「ｈ」は、０〜１０間の整数である。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、トラウト試薬（２−イミノチオラン）は、チオール化剤として使用される。
【化２５】
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【０３９６】
その中で、ｉは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−、及び−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｒからなる群から選択され、ｒは、１〜１０の範囲の整数である。他の実施形態において、Ｎ−スクシンイミジディル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｉｄｙｌ）、Ｓ−アクリルチオアセテート（ａｃｒｙｌｔｈｉｏａｃｅｔａｔｅ）、またはスクシンイミジルアセチル−チオプロプロピオネート（ｔｈｉｏｐｒｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）は、チオール化剤として使用される（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１３）。
【０３９７】
トラウト試薬は、元のアミノ基に類似した電荷特性を維持しながら、スルフヒドリル（−ＳＨ）基を導入するために、一級アミン類（−ＮＨ２）と反応する。加えられると、スルフヒドリル基は、さまざまな有用な標識付け、架橋、及び固定化手順における反応のために特に標的とされることが可能である。
【化２６】
2018535189.tif 000028
【０３９８】
好ましくは、２−イミノチオランは、ｐＨ７〜１０で一級アミン類と反応し、スルフヒドリル基によりアミニジン（ａｍｉｎｉｄｉｎｅ）化合物を作製する。さらに好ましくは、２−イミノチオラン反応は、ｐＨ７〜９である。これは、ジスルフィドまたはチオエーテルコンジュゲーションの使用を通してタンパク質類のような分子の架橋または標識付けを可能にする。チオール−エン重合条件は、副反応を最小化するために一般的に選択される。特に、ジスルフィド形成は、チオール−エンハイドロゲルの一貫した形成において課題を提示することが可能である。たとえば、チオール−官能化マクロマーは、相互に反応し、ジスルフィド・リンケージを形成し、それらをその後のアルケン類との反応についてアクセス不可能にすることが可能である。加えて、マクロマー上のチオール類は、バイオ医薬品（すなわち、タンパク質上のシステイン残基の酸化につながるオフターゲット反応）上に存在するさまざまな官能基と反応することが可能である。
【０３９９】
本方法のいくつかの実施形態により、アルブミンのリジン（Ｌｙｓ）残基上に導入される求核官能基（たとえば、スルフヒドリル）の程度は、２−イミノチオラン（トラウト試薬）のような、開始剤の利用可能性により制御されることが可能である。実施形態において、そこに求核種（たとえば、−ＮＨ２，−ＯＨ，−ＳＨなど）によるアルブミンの官能化は、開始剤及びアルブミンの反応により、アルブミンに酵素を架橋する前に発生し、つぎに、アルブミン上に残る未反応のリジン残基は、安定化のために酵素と架橋するために利用可能である。いくつかの実施形態において、つぎに二官能性リンカーの化学的性質は、グルタルアルデヒドを使用する反応のような、アルブミンへの酵素の架橋のために代替の架橋アプローチを可能にするために選択されることができるため、求核基の官能化Ｌｙｓ残基は、架橋反応から除外され、アルブミンと酵素との間で結着する配座を変えることができる。
【０４００】
Ｌｙｓ残基の官能化は、その後の酵素及びアルブミンとの架橋反応から除外される、リジン残基の所望の数を達成するために、監視され（たとえば、１Ｈ  ＮＭＲにより、または蛍光ベースの分析により）、調整されることが可能であるプロセスである。求核基に転化されるリジン残基の程度は、求核基へのリンカーのコンジュゲーションを可能にするように、監視されることが可能である。これは、酵素とアルブミンとの間の架橋反応を調整することを可能にする。
【０４０１】
以下の考察を要約する目的のために、本方法の特定の特徴は、トラウト試薬及びスルフヒドリル（チオール基）を使用して記述される。トラウト試薬及びスルフヒドリルを本明細書に使用して、特定の特徴を考察するが、これらの分子及び基は、例示であり、他のナノ構造及び酵素と同様に、他の開始剤及び求核基は、本発明の範囲内に想定される。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、チオール官能基（スルフヒドリル）に転化されるリジン残基数は、一級アミン類（たとえば、アルブミン上のＬｙｓ残基）、及び２−イミノチオラン（トラウト試薬）のモル比により設定されることができる。たとえば、ナノ構造が多くのリジン残基を含む、いくつかの実施形態において、反応内のトラウト試薬のモル比を調整することは、チオール化のレベルを制御することを可能にする。たとえば、ＩｇＧ分子（１５０ｋＤａ）について、トラウト試薬の１０倍モル過剰との反応は、すべての抗体分子を少なくとも３〜７個のスルフヒドリル基により改質することを確保する。比較すると、ほぼすべての利用可能な一級アミン類（典型的なＩｇＧ内の〜２０）は、５０倍モル試薬過剰を使用してチオール化されることが可能である。
【０４０３】
チオール化の程度は、チオール化の所望のレベルをバルク反応内で達成するように、当該技術分野において既知の任意の方法を使用して監視されることができる。いくつかの実施形態において、タンパク質表面上の活性チオール基は、２，２’−ジチオピリジン（２，２’−ＤＴＰ）とのジスルフィド交換反応により分析され、２−チオピリジノン（ｔｈｉｏｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ）（２−ＴＰ）を３４３ｎｍでの吸収（モル吸光係数：８．１×１０３Ｍ−１ｃｍ−１）により生成することができる（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ａ．Ｏ．，ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｊ．（１９８０）Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉｏｌ  ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｌｂｕｍｉｎ  ａｔ  ｐＨ３−９，ａｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｗｉｔｈ  ２，２−ｄｉｔｈｉｏｄｉｐｙｒｉｄｉｎｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０６，２９１−２９５）。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、定量的分光測定は、チオール濃度を簡便に提供するために使用されることができる。たとえば、親タンパク質は、ジスルフィド交換反応後にスペクトルから減算される、この範囲内に小さな吸収帯を示すことができ、ここで、改質前後のタンパク質あたりのチオール基内の差は、タンパク質表面上でのスルフヒドリル−官能化鎖の平均に対応する。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、高蛍光部分を形成するために、ペプチド類の末端アミノ基、及びリジンのｅ−アミノ基のような、タンパク質内の一級アミン類と、フルオレスカミン（４−フェニル−スピロ［フラン−２（３Ｈ），１’−フタラン］−３，３’−ジオン）の迅速な反応に基づき、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．，Ｓｔｅｉｎ，Ｓ．，Ｂoｈｌｅｎ，Ｐ．，Ｄａｉｒｍａｎ，Ｗ．，Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗ．＆Ｗｅｉｇｅｌｅ，Ｍ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃａｍｉｎｅ：Ａ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｉｃｏｍｏｌｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７８  ８７１−８７２（１９７２））により記述される方法のような、蛍光ベースの分析を使用することができる。
【化２７】
2018535189.tif 000029
【０４０６】
フルオレスカミンは、末端アミノ酸、及びリジンのｅアミン内にみられる一級アミノ基と反応し、蛍光ピロリノン型部分を形成する。いくつかの実施形態において、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄのタンパク質分析（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．，Ｓｔｅｉｎ，Ｓ．，Ｂoｈｌｅｎ，Ｐ．，Ｄａｉｒｍａｎ，Ｗ．，Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗ．＆Ｗｅｉｇｅｌｅ，Ｍ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃａｍｉｎｅ：Ａ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｉｃｏｍｏｌｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７８  ８７１−８７２（１９７２））は、Ｌｏｒｅｎｚｅｎ（Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．＆Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｓ．Ｗ．Ａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１４  ３４６−３４８（１９９３））により記述されるように、及び先に考察されるように、マイクロプレートのために改質されることができる。
【０４０７】
さまざまな緩衝液は、トラウト試薬とのチオール化のために使用されることができる。いくつかの実施形態において、緩衝液は、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（ＰＢＳ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）である。他の実施形態において、ｐＨ８に調整される０．１Ｍホウ酸塩緩衝液をチオール化のために使用することができる。ナノ構造（たとえば、運搬体タンパク質）の溶解性を維持する一級アミン類のない他の緩衝液も使用することができる。トラウト試薬は、一級アミノ基のない酸性または中性緩衝液内で非常に安定性がある。アルカリ性条件でさえ、加水分解は、一級アミン類との反応速度と比較して緩慢である。加水分解がアミン反応速度に関して緩慢であるため、トラウト試薬によるチオール化は、ＳＡＴＡのような、他のタイプの改質試薬と同じくらい大きな試薬のモル過剰を必要としない。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、求核種（たとえば、チオール）は、ナノ粒子（たとえば、ナノ構造、酵素分子、または両方）を親水性種によりさらに官能化するために使用されることができる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の求核剤を使用して、親水性種上に置かれる求電子基（たとえば、カルボン酸、エポキシド、スクシンイミジル基など）を攻撃することにより、ナノ粒子に親水性種をカップリングする。いくつかの実施形態において、この官能化は、カップリング（たとえば、ＥＤＣ，ＤＣＣなどの）を促進するためにカップリング試薬の存在下で実行されることが可能である。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、以下に示されるように、アルブミンのチオール、及び親水性種のマレイミドを介してアルブミンにカップリングされる。
【化２８】
2018535189.tif 000030
【０４１０】
その中で、ｉは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−、及び−Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｒ−からなる群から選択され、ｒは、１〜１０の範囲の整数であり、その中で、ｊは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは、１〜１０の範囲の整数である。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、ナノ構造は、ＰＥＧ（たとえば、ＰＥＧ化された）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリ（２−オキサゾリン）、ポリ（ビニルピロリドン）、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される１つ以上の親水性ポリマーにより修飾されることができる。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、以下に示されるように、ナノ構造は、ＰＥＧ化される。いくつかの実施形態において、以下に示されるように、ナノ構造は、ＰＥＧのマレイミドを使用してＰＥＧ化される。たとえば、ヒト血清アルブミンは、２−イミノチオラン（ＩＭＴ）をＬｙｓのアミノ基と反応させ、活性チオール基を作製し、つぎに活性チオール基をマレイミド−末端ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）と結着させることにより、改質されることができる。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、上記に考察される定量的蛍光ベース分析は、残りの遊離リジン残基数、及びたとえば、ＭＡＬ−ＰＥＧコンジュゲーションによる官能化のため、即官能化可能なスルフヒドリル数を調整するために利用されることができる。官能化後に、未反応のスルフヒドリル数は、過剰なフルオレセイン−５−マレイミドによりそれらに標識を付け、定量化前に未反応のフルオレセイン−５−マレイミドを濾過することにより測定されることができる。フルオレセイン−５−マレイミドによる標識付けの程度は、（ε’＝フッ素モル吸光係数：６８，０００Ｍ−１ｃｍ−１）を使用する吸収により、または蛍光放射（４９１ｎｍでの励起、及び５１８ｎｍでの放射）によりのいずれか一方により、測定されることができる。
【０４１４】
ポリマーネットワーク内に酵素−アルブミン複合体を保持するために、リンカーと酵素−アルブミン複合体との間の、及びポリマーネットワーク内の結合は、好ましくは、ほとんど生分解がない、または生分解がない。本発明のいくつかの実施形態において、アクリレート結合は、ポリマーネットワーク内に好ましくは使用され、ポリマーリンカーと酵素−アルブミン複合体との間の安定したチオエーテルリンケージは、複合体をポリマーネットワーク内に固定するために好ましくは使用される。いくつかの実施形態において、マレイミド−活性化ＰＥＧは、システイン残基のチオール類、またはＬｙｓ残基から導出されるスルフヒドリル類と反応することができ、それがＰＥＧ酸のＮＨＳエステルの加水分解に対してさらにより高い安定性を示すため、安定したチオエーテルリンケージを形成するために好ましくは使用される。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、親水性種のうちの１つ以上は、重合可能な単位（たとえば、アクリレート、メタクリレートなど）をさらに含む。いくつかの実施形態において、親水性種及び重合可能な単位は、以下に示されるようにマレイミド−ＰＥＧ−メタクリレート（ｍａｌ−ＰＥＧ−ＭＡ）を使用してナノ粒子に官能化される。
【化２９】
2018535189.tif 000031
【０４１６】
その中で、ｎは、１〜１０００の範囲の整数であり、Ｒ５は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される。
【０４１７】
マクロマー複合体にカップリングするアクリル基の程度は、たとえば、１Ｈ  ＮＭＲを使用して監視されることができる。代替に、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｔｅｓｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，ＴＰ−ＴＭ−００５Ｃに開示されるような、ヨウ素（Ｗｉｊｓ溶液）分析は、マクロマー複合体にカップリングされるアクリレート基の数を測定するために使用されることができる。たとえば、１０ｍｇのサンプリングは、水、及び加えられた、Ｗｉｊｓ溶液（０．１Ｍ一塩化ヨウ素、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の過剰、たとえば、滴定可能な二重結合の５０〜６０％過剰内に溶かされることができる。つぎに結果として生じる溶液は、室温で約３０分間、暗所にインキュベートされる。脱イオン水によりさらに希釈後、４〜２０ｍＬの１Ｍヨウ化カリウム水溶液を加え、結果として生じる溶液は、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムを使用して即座に滴定される。１〜２ｍＬの１％デンプン指示薬水溶液を加え、滴定を完了するまで続けた。つぎにヨウ素価を計算し、サンプル内に存在するアクリレート基の数を示すことができる。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、親水性種基の重合可能な単位は、第一酵素架橋溶液によりコポリマー化され、酵素ナノゲルを形成することが可能である。
【化３０】
2018535189.tif 000032
【０４１９】
そこで、
【化３１】
2018535189.tif 000033
は、ナノゲル基質への接着を示す。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、以下の構造（化学式ＩＩ）を有する。
【化３２】
2018535189.tif 000034
【０４２１】
そこで、ｅは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第一架橋溶液は、化学式ＩＩ構造を有する複数の異なる架橋剤を含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、第一架橋溶液は、ＴＥＧＤＡを含む。いくつかの実施形態において、架橋溶液は、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある、重量％（ＴＥＧＤＡの重量／溶液の重量）でＴＥＧＤＡを含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、以下の構造を有する。
【化３３】
2018535189.tif 000035
【０４２４】
そこで、ｌは、１〜１０の範囲の整数である。いくつかの実施形態において、第一架橋溶液は、ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）を含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、架橋溶液は、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（ＨＭＤＡの重量／溶液の重量）でＨＭＤＡを含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、ポリマー添加剤を含む。いくつかの実施形態において、架橋環境にポリマー添加剤を加え、さまざまなコポリマー酵素ナノゲルを提供する。たとえば、いくつかの実施形態において、以下のモノマーを酵素ナノ粒子及び架橋溶液に加える。
【化３４】
2018535189.tif 000036
【０４２７】
そこで、Ｒ７は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択され、ｔは、１〜１０００の範囲の整数である。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、ＰＥＧメタクリレート（ＰＥＧＭＡ）を含む。いくつかの実施形態において、架橋溶液は、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲の重量％（ＰＥＧＭＡの重量／溶液の重量）でＰＥＧＭＡを含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、ヒドロキシエチルメチルアクリレート（ＨＥＭＡ）を含む。いくつかの実施形態において、架橋溶液は、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（ＨＥＭＡの重量／溶液の重量）でＨＥＭＡを含む。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、ＨＥＭＡ、ＴＥＧＤＡ及びＰＥＧＭＡを含む。いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、ＨＭＤＡ、ＴＥＧＤＡ及びＰＥＧＭＡを含む。いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、ＨＭＤＡ、ＴＥＧＤＡ、ＨＥＭＡ及びＰＥＧＭＡを含む。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、約０％から約０．５％、約０．５％から約１．５％、約１．５％から約２．５％、約２．５％から約５．０％、約５．０％から約７．５％、または約７．５％から約１０．０％の範囲にある重量％（ナノ粒子の重量／溶液の重量）でヘモグロビン−アルブミンナノ粒子を含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液は、約０％から約０．５％、約０．５％から約１．５％、約１．５％から約２．５％、約２．５％から約５．０％、約５．０％から約７．５％、または約７．５％から約１０．０％の範囲にある重量％（ナノ粒子の重量／溶液の重量）で酵素−アルブミンナノ粒子を含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、第一酵素架橋溶液を含む、ナノ粒子、架橋剤及び／または他の添加剤の架橋は、水中または溶媒なしで、ＵＶ光及びＵＶ開始剤（たとえば、ＡＩＢＮ）を使用して実行される。いくつかの実施形態において、酵素ナノゲルは、基質内に水を保持するポリマー基質として形成される。いくつかの実施形態において、酵素ナノゲルは、ハイドロゲル粒子である。いくつかの実施形態において、ナノゲルは、約１μｍ、約０．５μｍ、約０．１μｍ、約０．０５μｍ、または約０．０２μｍ未満のサイズを有する粒子である。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、酵素ナノゲルは、液状媒体（すなわち、酵素ナノゲル流体）内にさらに拡散され、エマルション、懸濁液、混合液、または溶液を提供することが可能である。いくつかの実施形態において、酸素ナノゲル流体の液体は、架橋剤のうちの１つ以上及び／または水を含む。いくつかの実施形態において、酸素ナノゲル流体は、第二架橋剤（または架橋剤の第二組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態において、また第二架橋剤は、化学式ＩＩにより表現される。いくつかの実施形態において、第二架橋剤は、ＥＧＤＭＡである。いくつかの実施形態において、第二架橋剤は、ＴＥＧＤＡである。いくつかの実施形態において、酵素ナノゲル流体は、ＴＥＧＤＡ内に溶かされるＥＧＤＭＡを含む。いくつかの実施形態において、ナノゲルを含む酵素ナノゲル液体は、毛細管現象（たとえば、図４２参照）を介してグルコース・センサ先端部に流入するように構成される。いくつかの実施形態において、液状媒体、及び酵素ナノゲルの粘度は、この毛細管現象の吸収を可能にするために十分に低い。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、ＥＧＤＭＡは、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（ＥＧＤＭＡの重量／溶液の重量）で存在する。いくつかの実施形態において、ＴＥＧＤＡは、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（ＴＥＧＤＡの重量／溶液の重量）で存在する。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、酵素ナノゲルは、約０．２５ｇ  ｇｅｌ  ｗｔ．／１ｍＬでディスペンスする溶液内に分散され、酵素ナノゲル流体は、約２０００ｃＰ、約１０００ｃＰ、約５００ｃＰ、約２５０ｃＰ、約１００ｃＰ、約５０ｃＰ、約２５ｃＰ、約１０ｃＰ、約５ｃＰ、約１ｃＰ未満の粘度を有する。いくつかの実施形態において、酵素ナノゲルが約０．２５ｇ  ｇｅｌ  ｗｔ．／１ｍＬでディスペンスする溶液内に分散されるときに、酸素ナノゲル流体は、６０Ｎ未満の圧力を使用して２０ｇ針を通過する能力により特徴付けられる。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、上記に考察されるように、酵素ナノゲル流体は、グルコース・センサ先端部のサブミリメートル特徴内に溶液としてディスペンスされるように構成される。グルコース・センサ先端部の小さな特徴は、毛細管現象によりモールド（たとえば、ダイ・キャスト）内の空間（たとえば、チャンネル、トンネル、経路など）により吸収される酵素ナノゲルの溶液を供給することにより提供されることが可能である。酵素ナノゲル流体は、これらのデバイス特徴を充填し、充填した時点で、ＵＶ光（第二架橋剤の存在下で）を使用して硬化させ、及び／または濃縮させ（任意の揮発性液体を除去するために）、酵素領域３８３０を提供することが可能である。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、そこで適用可能な、第二架橋段階は、酵素ナノゲル流体（たとえば、第二架橋剤、水、それらの組み合わせなどを含む）内に酵素ナノゲルを懸濁させながら実行される。いくつかの実施形態において、第二架橋段階は、酸素導管からセンサ先端部の他の領域へ酸素（たとえば、拡散制御された）を迅速に輸送することが可能であるハイドロゲルを提供する。
【０４３９】
いくつかの実施形態は、上記に開示される方法を使用して架橋された酵素材料を形成することに関係する。いくつかの実施形態において、酵素材料は、以下の構造のうちの１つ以上を有する。
【化３５】
2018535189.tif 000037
【０４４０】
そこで、変数は、上記に定義されるようなものであり、その中で、
【化３６】
2018535189.tif 000038
は、ハイドロゲルまたはナノゲル基質を表現する。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、酵素材料は、１つ以上の酵素ナノ構造、及びヘモグロビン−アルブミンナノ構造を含む。いくつかの実施形態において、酵素材料は、以下の構造のうちの１つ以上を有する。
【化３７】
2018535189.tif 000039
【０４４２】
そこで、変数は、上記に定義されるようなものであり、その中で、
【化３８】
2018535189.tif 000040
は、ハイドロゲルまたはナノゲル基質を表現する。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、酵素材料のハイドロゲルまたはナノゲル基質は、以下のもののうちの１つ以上により表現される。
【化３９】
2018535189.tif 000041
【０４４４】
そこで、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ７は、−Ｃ１−４アルキル及びＨからなる群から選択される。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、酵素材料のハイドロゲルまたはナノゲル基質は、それぞれ以下により表現される。
【化４０】
2018535189.tif 000042
【０４４６】
そこで、変数は、上記に定義されるようなものである。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、酵素材料のハイドロゲルまたはナノゲル基質は、それぞれ以下により表現される。
【化４１】
2018535189.tif 000043
【０４４８】
そこで、変数は、上記に定義されるようなものである。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、酵素材料のハイドロゲルまたはナノゲル基質は、それぞれ以下により表現される。
【化４２】
2018535189.tif 000044
【０４５０】
そこで、変数は、上記に定義されるようなものである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、酵素材料は、上記の組み合わせのうちの１つを含み、そこで、ｎは、上記に記述されるようなものであり、ｕは、４であり、Ｒ７は、Ｈである。
【０４５２】
したがって、本発明により、標的マクロマーとナノ構造との間の架橋の程度を制御するため、マクロマーナノ構造複合体周囲にポリマーネットワークを構築するために利用可能である重合部位の数は、架橋するために利用可能である残基数を設定することにより、ならびに標的マクロマーとナノ構造とのモル比、及びリンカー量（グルタルアルデヒドのような）により、達成されることができる。
【０４５３】
たとえば、５９個のリジン残基がアルブミン上で利用可能であると仮定する。１．２４４μｍｏｌのアルブミン、０．０５０ｍｍｏｌのトラウト試薬、及び０．０３７６ｍｍｏｌのＡｃｒｙｌ−ＰＥＧ−ＭＡＬにより調製される溶液について、スルフヒドリルにより改質されるＬｙｓ残基の割合は、約６８％である、０．０５０ｍｍｏｌ／（５９＊１．２４４μｍｏｌ）である。反応は一晩中進行させる。理論的に完全な反応と仮定すると、ＰＥＧ化されるスルフヒドリル部位の割合は、０．０３７６ｍｍｏｌ／０．０５０ｍｍｏｌ、または約７５％である。したがって、５９個のＬｙｓ残基のうちの４０個は、スルフヒドリルに改質され、５９個のＬｙｓ残基のうちの３０個は、ＰＥＧ化される。先に考察されるように、反応が進行するにつれ、スルフヒドリルに改質されるＬｙｓ残基の実際の数を測定することが可能であり、ＰＥＧ化されなかったスルフヒドリルの残余を測定することが可能である。これらの測定は、スルフヒドリルに改質される、またはＰＥＧのようなリンカーによりキャップされる、のうちのいずれか一方をされる、所望の程度のＬｙｓ残基を達成するように反応条件を当業者が調整することを可能にする。
【０４５４】
つぎに標的マクロマーへのナノ構造の架橋の程度は、ナノ構造上の遊離部位数、及び標的マクロマー量により決定されることが可能である。たとえば、ヘモグロビン（Ｈｂ）は、過剰なグルタルアルデヒドに関する３：１のモル比（たとえば、１．２４４μｍｏｌ  Ａｌｂ−ＭＡＬ−ＰＥＧ−Ａｃｒｙｌに関する３．７３３μｍｏｌ  Ｈｂ）で運搬体アルブミンに加えられることができる。上記の実施例を継続し、運搬体アルブミン上の遊離Ｌｙｓ残基数、及びグルタルアルデヒドにより改質されるＨｂ上の遊離Ｌｙｓ残基数が１４個である（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｐ．  Ｄｏｙｌｅ，Ｉｚｙｄｏｒ  Ａｐｏｓｔｏｌ  ａｎｄ  Ｂｒｕｃｅ  Ａ．Ｋｅｒｗｉｎ，Ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ａｌｔｅｒｓ  Ｉｔｓ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４，２５８３−２５９１．Ｊａｎｕａｒｙ  ２２，１９９９）場合に、つぎにＨｂと運搬体アルブミンとの間に部位を結着する平均数は、約６個、または利用可能な部位の約４５％である。Ｈｂ対運搬体アルブミンの化学量論比を調整することは、運搬体アルブミンに架橋されるＨｂの部位の割合を制御することを可能にする。たとえば、Ｈｂ対運搬体アルブミンのモル比を５：１へ増加させることは、グルタルアルデヒドにより架橋するＨｂの程度を約２７％へ減少させる。
【０４５５】
したがって、このアプローチは、利用可能な架橋部位（たとえば、運搬体アルブミン上のＬｙｓ残基）、及びナノ構造に架橋される標的マクロマー数を使用して、ナノ構造（たとえば、アルブミン）と標的マクロマー（たとえば、ヘモグロビン、ＧＯｘ、ＣＡＴ）の架橋の程度を制御することを可能にする。ＰＥＧ化された（官能化される親水性ポリマー種）架橋部位は、追加のモノマーが結合され、架橋されることができる重合可能な単位（たとえば、アクリル）を含むため、マクロマーナノ構造複合体周囲にポリマーネットワークを構築するために利用可能である重合部位数は、本発明のアプローチを使用して制御されることもできる。
【０４５６】
マクロマーナノ構造複合体は、バイオコンプライアント（線形）モノマー（ＨＥＭＡ及びＰＥＧＭＡのような）、及び架橋剤モノマー（ＴＥＧＤＡ及びＥＤＧＭＡのような）のネットワークにより重合されることができる。加えて、ポリマーネットワークは、メタクリル酸（ＭＡＡ）、またはアクリル酸（ＡＡ）のような、親水性化合物の取り込みにより改質されることが可能である。マクロマーナノ構造複合体周囲の結果として生じるポリマーネットワークは、バイオセンサの活性ハイドロゲル領域のバルク特性を最初に決定する。たとえば、ＨＥＭＡの重合は、活性ハイドロゲルの親水性を高めるために、アクリル酸（ＡＡ）の存在下で実現されることができるが、親水性化合物の取り込みは、活性ハイドロゲルの力学的強度も下げる可能性がある。ハイドロゲルの水溶性化を回避するために、架橋剤、たとえば、ＴＥＧＤＡは、安定して、非生分解性接着剤を形成することが可能であり、架橋溶液により取り込まれることができる。
【０４５７】
典型的に、取り込まれる、それぞれリニアモノマー、架橋剤及び／または親水性化合物は、たとえば、交換イオンカラムを通過することにより、最初に精製され、重合／架橋反応を抑制することができる任意の不純物を除去する。親水性化合物は、約５％まで、約１０％まで、約１５％まで、約２０％まで、約２５％まで、約３０％まで、または約３５％までの重量％（親水性化合物の重量／溶液の重量）で架橋溶液内に取り込まれることができる。架橋剤は、約０．５％（ｍｏｌ／ｍｏｌリニアモノマー）までのモル％内に取り込まれる。開始剤（たとえば、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ））及び／または活性剤（たとえば、過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ））のような、他の化合物を架橋溶液内に加えることができる。
【０４５８】
マクロマー運搬体複合体周囲のポリマーネットワークの特性、最終的な活性ハイドロゲルの特性などは、線形及び架橋モノマーの比により調整されることが可能である。モノマー対マクロマー運搬体複合体の比は、マクロマー運搬体複合体を包含することが可能であるポリマーネットワークの程度を増加させる。線形及び架橋モノマーの相対量を調整することにより、活性ハイドロゲル基質の空隙率及び透過率を調整することができる。一般に、架橋剤の相対量を増加させることは、活性ハイドロゲル内の空隙のサイズを縮小するため、溶質へのその透過率を減少させる。より広範囲に及ぶ架橋に関して、吸水及び膨張の程度は、制限され、水和時間の増加も、観測される。したがって、モノマー（線形及び架橋剤）の相対割合、及び親水性化合物の相対量を使用して、ナノゲル粒子から形成されるハイドロゲルネットワークの透過率を調整することが可能である。
【０４５９】
たとえば、ナノゲル粒子は、ＨＥＭＡ、ＰＥＧＭＡ及びＴＥＧＤＡにより、アルブミン−ＧＯｘ−ＣＡＴ−ＰＥＧ−アクリル（この化学式はＧＯｘ、ＣＡＴ、ＰＥＧ−アクリルの複数の繰返しを有することを意図される）を架橋することにより形成されることができる。いくつかの実施形態において、ナノゲル粒子は、約１０〜０．５：１、または約５〜１：１のモル比範囲内のＧＯｘ：アルブミン、約２〜０．０２：１、または約１．５〜０．０５：１のモル比範囲内のＣＡＴ：アルブミン、約３０〜２：１、または約１０〜２：１のモル比範囲内のＰＥＧ−アクリル：アルブミン、約４００〜４０：１、または約２００〜４０：１のモル比範囲内のＨＥＭＡ：アルブミン、約１０〜２：１、または約１０〜４：１のモル比範囲内のＰＥＧＭＡ：ＨＥＭＡ、及び約２００〜２０：１、または１５０〜５０：１のモル比範囲内の（ＨＥＭＡ＋ＰＥＧＭＡ）：ＴＥＧＤＡを有することができる。
【０４６０】
別の実施例において、ナノゲル粒子は、ＴＥＧＤＡにより、アルブミン−Ｈｂ−ＰＥＧ−アクリル（この化学式は単一のアルブミン分子上でのＨｂ及びＰＥＧ−アクリルの複数回の繰り返しを有することを意図される）を架橋することにより形成されることができる。いくつかの実施形態において、ナノゲル粒子は、約２０〜１：１、または約１０〜１：１のモル比範囲のＨｂ：アルブミン、約４０〜４：１、または約３０〜１０：１のモル比範囲のＰＥＧ−アクリル：アルブミン、及び約３〜０．１：１、または約２〜０．５：１のモル比範囲のＴＥＧＤＡ：ＰＥＧを有することができる。
【０４６１】
本発明によるナノゲル粒子は、センサ上に活性ハイドロゲルを形成する前駆体、または中間体として使用される。本発明のナノゲル粒子の使用への１つの利点は、ナノゲル粒子の活量、及び化学的な、及び構造上の特性（たとえば、粒径、利用可能なアクリル−末端部位数など）がセンサ上の活性ハイドロゲル領域の形成前に一貫した方式において分析され、特徴付けられることが可能であることである。さらに、活性ハイドロゲル領域の活量は、マクロマーナノ構造複合体周囲のポリマーネットワークを操作し、特徴付けることにより、一貫した測定可能な方式において調整されることができる。たとえば、グルコースオキシダーゼのバルク酵素反応は、ピンポンキネティクスの後に続き、代替の有効反応速度論は、コア酵素運搬体複合体周囲のポリマーネットワークを制限する拡散の取り込みにより達成され、酵素反応への基板の利用可能性を制限することが可能である。
【０４６２】
いくつかの実施形態は、ＵＶ硬化時にハイドロゲルを形成するように構成される、ディスペンス可能な、ＵＶ−硬化性酵素−アルブミンナノゲル溶液に関し、酵素−アルブミンナノゲルがヘモグロビンアルブミンナノ粒子を含み、その中で、ヘモグロビン及びアルブミンは、ジイミンリンカーと相互接続され、その中で、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、チオリンケージを介してポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）にカップリングされ、その中で、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、ＰＥＧベースのリンカー、及びグルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子を介してナノゲル基質に官能化され、その中で、グルコースオキシダーゼ及びアルブミンは、ジイミンリンカーと相互接続され、その中で、グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子は、チオリンケージを介してポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）にカップリングされ、その中で、グルコースオキシダーゼ−アルブミンナノ粒子は、ＰＥＧベースのリンカーを介してナノゲル基質に官能化される。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、さらにディスペンス可能な、ＵＶ硬化性酵素アルブミンナノゲル溶液は、カタラーゼ−アルブミンナノ粒子を含み、その中で、カタラーゼ及びアルブミンは、ジイミンリンカーを介して相互接続され、その中で、カタラーゼ−アルブミンナノ粒子は、チオリンケージを介してポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）にカップリングされ、その中で、カタラーゼ−アルブミンナノ粒子は、ＰＥＧベースのリンカーを介してナノゲル基質に官能化される。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料は、酵素−官能化されたアルブミンナノ粒子がジイミンベースのリンカーを介して少なくとも１個の酵素に共有結合されるアルブミン分子を含むハイドル基質を含み、その中で、酵素−アルブミンナノ粒子は、ＰＥＧ化され、その中で、酵素−アルブミンナノ粒子は、ハイドロゲル基質、及びジイミンリンカーを介して少なくとも１個のヘモグロビン分子に共有結合されるアルブミン分子を含むヘモグロビン−アルブミンナノ粒子に官能化され、その中で、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、ＰＥＧ化され、その中で、ヘモグロビン−アルブミンナノ粒子は、ＰＥＧベースのリンカーを介してハイドロゲル基質に官能化される。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、上記の、架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料は、少なくとも約０．１ｋＰａ、約１．０ｋＰａ、約１．５ｋＰａ、約２．０ｋＰａ、約２．５ｋＰａ、または約３．５ｋＰａのｐ５０を有する。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、硬化または濃縮後に、架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料は、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の全物質濃度で少なくとも約８ＧＰａの貯蔵弾性率を有する。いくつかの実施形態において、硬化または濃縮後に、架橋されたヘモグロビンベースの材料は、約１０ｍｇ／ｍＬの全物質濃度で少なくとも約０．０１ＧＰａ、約０．１ＧＰａ、０．５ＧＰａ、１．０ＧＰａ、２．０ＧＰａ、４．０ＧＰａまたは約６．０ＧＰａの貯蔵弾性率を有する。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、架橋された、酵素−ナノ粒子ベースの材料は、架橋されたヘモグロビンベースの材料の総乾燥重量の少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９７．５％、約９９％、または約９９．５％の含水率を有する。
【０４６８】
いくつかの実施形態は、検体検出色素を含む、ディスペンス可能な、ＵＶ−硬化性酸素−検知混合物を調製することに関する。いくつかの実施形態において、検体は、酸素であり、色素は、酸素検出色素である。いくつかの実施形態において、色素は、発光性である。いくつかの実施形態において、色素は、ポルフィリン色素である。いくつかの実施形態において、ポルフィリン色素は、酸素を可逆的に結着し、酸素を結着するときに光を放射するように構成される。いくつかの実施形態において、ポルフィリン色素は、白金テトラキスペンタフルオロフェニルポルフィリンである。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、色素は、グルコース検知先端部の酵素層に隣接して、または酵素層内に分配されることが可能である、架橋性溶液中に調製される。いくつかの実施形態において、ポリマー前駆体のディスペンス可能な溶液内に、分配される。いくつかの実施形態において、色素は、ポリマー前駆体のディスペンス可能な溶液は、ＵＶ光に露出されるときに架橋する、または重合するように構成される。いくつかの実施形態において、溶液は、重合開始剤を含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、ディスペンス可能なポリマー前駆体溶液は、１個以上のビニル含有モノマーを含む。いくつかの実施形態において、ビニル含有モノマーは、ビニルアルコール、及びビニルアクリレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ディスペンス可能なポリマー前駆体溶液は、スチレンを含む。いくつかの実施形態において、スチレンモノマー（または他のビニルモノマー、若しくはモノマーの混合物）は、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（たとえば、スチレンの重量／前駆体溶液の重量）でポリマー前駆体溶液内に存在する。いくつかの実施形態において、ディスペンス可能なポリマー前駆体溶液は、アクリロニトリルを含む。いくつかの実施形態において、アクリロニトリルモノマーは、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％（たとえば、アクリロニトリルの重量／前駆体溶液の重量）でポリマー前駆体溶液内に存在する。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、ディスペンス可能なポリマー前駆体溶液は、シラノールを含む。いくつかの実施形態において、シラノール類の混合物を使用する。いくつかの実施形態において、シラノールは、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％でポリマー前駆体溶液内に存在する。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、ディスペンス可能なポリマー前駆体は、ＨＭＤＡ、ＴＥＧＤＡ、ＨＥＭＡ及びＰＥＧＭＡからなる群から選択されるアクリレートモノマーを含む。いくつかの実施形態において、複数のアクリレート類の混合物を使用する。いくつかの実施形態において、アクリレート（複数可）は、約０％から約５％、約５％から約１５％、約１５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲にある重量％でポリマー前駆体溶液内に存在する。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、色素は、約０％から約０．５％、約０．５％から約１．５％、約１．５％から約２．５％、約２．５％から約５．０％、約５．０％から約７．５％、または約７．５％から約１０．０％の範囲にある重量％でポリマー前駆体溶液内に存在する。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、ディスペンス可能なポリマー前駆体溶液は、ポルフィリン色素、スチレン、シラノール、及びアクリロニトリルのうちの１つ以上を含む。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、ディスペンス可能なポリマー前駆体溶液（またはエマルション）は、低粘度のものである。いくつかの実施形態において、前駆体溶液は、約２０００ｃＰ、約１０００ｃＰ、約５００ｃＰ、約２５０ｃＰ、約１００ｃＰ、約５０ｃＰ、約２５ｃＰ、約１０ｃＰ、約５ｃＰ、約１ｃＰ、または約０．５ｃＰ未満の粘度を有する。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、硬化した後に、酸素検知材料は、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の全物質濃度で少なくとも約８ＧＰａの貯蔵弾性率を有する。いくつかの実施形態において、硬化または濃縮後に、酸素検知材料は、約１０ｍｇ／ｍＬの全物質濃度において少なくとも約０．０１ＧＰａ、約０．１ＧＰａ、０．５ＧＰａ、１．０ＧＰａ、２．０ＧＰａ、４．０ＧＰａ、または約６．０ＧＰａの貯蔵弾性率を有する。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、上記のポリマー前駆体溶液のうちの１つを使用して形成される酸素センサ・ポリマー・システムは、高い量子効率を有する。いくつかの実施形態において、量子効率は、ポリマー・システムの約５０％、約４０％、または約２０％より高い。いくつかの実施形態において、量子効率は、約２０％から４０％の間である。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、ポリマー前駆体溶液は、迅速に硬化可能である。いくつかの実施形態において、ポリマー前駆体溶液は、ＵＶ光に露出するときに、約６０、約４０、約３０、約２０、約１５、約１０、または約５秒未満内で硬化する。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、結果として生じるポリマーは、以下の繰り返し単位のうちの１つ以上の組成物である。
【化４３】
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【０４８０】
酸素導管、酵素領域、及び酸素検知領域を作製するいずれの方法も、上記のさまざまな異なる段階を有することが可能である。本開示を要約する目的のために、本発明の特定の態様、利点、及び特長は、本明細書に記述されている。本明細書に開示される本発明の任意の特定の実施形態に従い、任意の、またはすべてのこれらのような利点を必ずしも達成しないことを理解するであろう。本開示の態様は、不可欠または必須ではない。
【０４８１】
上記の考察内に引用される各参考文献は、本明細書によりその全体が参照により援用される。
【０４８２】
光酵素センサ
本明細書に開示されるのは、光グルコース・センサの例示的な実施形態である。開示された光グルコース・センサの少なくとも１つの有利な特徴は、それらが製造及び動作中に機械的な公差要件を減らすように構成されることである。開示されたセンサは、酸素検知ポリマーのような、標的材料へ、及び標的材料から光を指向するように構成される複数の導波管を含む。励起導波管は、センサから別々に収容される送信器内の励起源からの光を受信することが可能である。同様に、放射導波管は、送信器上でセンサから検出器へ光を送達することが可能である。送信器とこのようなセンサの適切なアライメントにより、励起光がセンサに入り、標的材料に到達するかどうか、及び標的材料から放射される光が検出器に到達するかどうかを判定することが可能である。その結果、本明細書に開示されるセンサは、材料の界面での全内部反射の使用を介して適切なアライメントを達成するための公差を増やすように構成される。これらの界面の方向は、光源及び検出器を含む送信器がセンサとの光接続を維持したままで正確にアライメントを取らずに、センサに取り付けられることが可能であるような方向である。これは、これらのようなセンサの製造と関連する、コスト及び複雑さを減らすことが可能である。
【０４８３】
また本明細書に開示されるのは、使い捨てセンサ、ならびにエミッタ・アレイ及び放射検出器を含む別個に収容された送信器を含む例示的なシステムである。光インターコネクトは、使い捨てセンサの光学系を送信器の光学系にカップリングする。送信器は、使用の際に患者から延出するセンサの一部にカップリングするように構成される。送信器上のアライメント・ピンは、センサの光学系との正確なアライメントを容易にすることが可能である。センサ及び光インターコネクトは、送信器が適切な光アライメントを達成したままで適所に相対的に大きな変化によりアライメントを取られることが可能であるように構成される。その結果、送信器とセンサとの間で励起及び放射信号を搬送する光接続は、光路の正確なアライメントなしで容易に行われることが可能である。
【０４８４】
開示された光グルコース・センサは、ルミネッセンス寿命測定を使用して動作するように有利に構成される。ルミネッセンス寿命測定は、強度、または振幅ベースの測定のような他の光センサに比べて利点を提供する。たとえば、寿命測定は、バックグラウンド蛍光またはルミネッセンスに相対的に影響を受けないことが可能である。別の例として、寿命測定は、標的検知分子の光学的カップリング、または光退色における変化と関連する強度または振幅変動に相対的に影響を受けないことが可能である。しかしながら、小型で、安価な器具類によるこれらのような測定を実行することを困難にする、ナノ秒寿命に少なくとも部分的により、寿命測定は、困難である場合がある。しかしながら、開示された光グルコース・センサは、ナノ秒よりもむしろマイクロ秒単位の寿命を有する標的材料を利用し、光源及び検出器のような、相対的に小型で、安価な材料を使用して信頼性のある測定を可能にする。さらに、酸素の寿命測定は、材料（たとえば、酸素検知ポリマー）の固定された量子化学特性に基づき関連材料の寿命に少なくとも部分的により検知する酸素についての工場較正、及び潜在的な較正不要の光センサも可能にする。
【０４８５】
開示された光グルコース・センサの他の利点は、低いグルコース濃度に相対的に高感受性を有することである。寿命測定の信号対ノイズ比は、グルコース濃度が低下するにつれ、一般的に低下しない。開示された酸素検知ポリマーは、たとえば、周囲酸素組織濃度から相対的に低い酸素濃度まで、相対的な高感受性により酸素レベルを測定することを可能にする。これは、微小な酸素検知デバイスである光グルコース・センサに少なくとも部分的による。たとえば、低いグルコース・レベルについて、基準酸素濃度と作用酸素濃度との間の差は、小さいが、１セットの酸素測定についての酸素検知ポリマーからの光寿命測定は、より低いグルコース濃度により一般的に減少しない。
【０４８６】
開示された光グルコース・センサの他の利点は、測定前に自己評価テストを実行する能力を有することである。たとえば、光グルコース・センサは、相対的に低出力光源、及び高出力光源を含むことが可能である。低出力光源を使用して、センサにインテロゲートし、適切な光接続が存在するかどうかを判定することが可能である。適切な光接続が存在しない場合に、送信器は、高出力光源から光を放射しないように構成されることが可能である。これは、送信器をセンサから切断するときに高出力光源が潜在的にヒトの目で光ることを低減する、または防止することによりユーザの安全性を増すことが可能である。また光グルコース・センサは、グルコース測定を行う前に送信器及び光学系を較正するために既知の寿命減衰により低出力光源から光信号を提供するように有利に構成されることが可能である。より低出力の光源は、ルミネッセンス信号を誘導する代替に、標的材料により光源からの光を反射するように構成されることが可能である。
【０４８７】
光グルコース・センサの概要
本明細書に記述される光グルコース・センサは、連続グルコース・モニタリング・システムの一部である。このモニタリング・システムは、使い捨てセンサを利用する一般的に光−酵素の、経皮的な検知システムである。このシステムは、埋め込み可能な光センサ、このセンサに光学的にカップリングされる送信器、分析エンジン、及びコンピューティング・デバイスを含む。使い捨てセンサは、組織内に挿入される／埋め込まれる小型の経皮的検知素子を含む。センサは、可視光により光学的にインテロゲートされるときに、検体、たとえば、グルコースの間質液測定を提供する光−酵素センサである。センサは、間質基準酸素測定値と、グルコース及び酸素の２段階の酵素反応後に残る酸素の測定値との差に基づく間質グルコースの測定値を提供する。患者内に埋め込まれるときに、光センサは、送信器と光通信することが可能である。
【０４８８】
光センサは、送信器とインタフェースで接続する光インターコネクト・コンポーネントに接続されるポリマー積層構造であるセンサ・サブアセンブリを含むことが可能である。ポリマー積層構造の最上層は、酸素を輸送するために、酸素導管（たとえば、シロキサン内に埋め込まれるヘモグロビンポリマー基質）を含む。中間層は、グルコースを酸素分圧内の変化に変換する酵素ハイドロゲル、酸素分圧をルミネッセンス寿命信号に変換する酸素検知ポリマー（たとえば、疎水性酸素透過性ポリマー内に固定される白金−ポルフィリン）、及びルミネッセンス信号を取得するために酸素検知ポリマーにインテロゲートする光を指向する光学回路を含む。光学回路は、酵素ハイドロゲルに隣接する複数の連続した酸素検知ポリマー容積、及び酸素導管に隣接する空間的に別個の酸素検知ポリマー容積に接続される複数の光チャンネルを含む、小型化され、構造化された導波管を備える。センサ・サブアセンブリの基層は、機械的完全性についての構造ポリマー（たとえば、ロバストなバイオコンプライアント・ポリマー・フィルム）である。
【０４８９】
一般的にモニタリング・システムは、酸素検知ポリマーからのルミネッセンス発光の寿命（たとえば、減衰率）を測定することにより機能する。たとえば、酸素検知ポリマーを適切な光周波数で励起するときに、ポリマー基質内のポルフィリン色素は、強いルミネッセンス発光を生成する。発光の寿命は、酸素検知ポリマー内の酸素分圧と定量的に相関される。グルコース及び酸素の拡散律速反応により消費される正味の酸素は、間質グルコース濃度と定量的に相関される。この反応により消費される正味の酸素は、この反応後の残りの酸素濃度（グルコースの存在下で）と、基準酸素濃度（グルコースの不在下で）との差（Ｏ２基準−Ｏ２残り）として計算される。
【０４９０】
使用に際し、送信器は、センサと光通信するように、患者の皮膚に貼付されることが可能である。送信器は、（１）センサに光学的にインテロゲートする機能、（２）受信した光センサ信号を処理する機能、（３）制御する能力、動力を供給する能力、及び通信する能力を有する機能、ならびに（４）センサと機械的に光インターコネクトを形成するように構成される機能のうちの１つ以上を提供することが可能である。モニタリング・システムの送信器は、光センサに光学的にインテロゲートする器具、生の光信号を測定値に変換するマイクロプロセッサ、及び外部受信器に測定値を送信する無線トランシーバを含む。いくつかの実施形態において、送信器は、スマートフォンのような他の電子機器との実時間データ通信を可能にする。送信器は、標的材料内のルミネッセンス色素のピーク吸収波長に対応する４０５ｎｍ光を放射するシングル・ステージ・レーザ・ダイオードのような光励起源を含む。送信器上の検出器は、マルチピクセル、小型化されたシリコン光電子増倍管チップであることが可能である。送信器は、光センサと機械的に光インターコネクトを形成するように構成される。また送信器は、センサに光学的にインテロゲートし、センサから放射された光を受信し、検体濃度を決定するように構成される。送信器は、任意の時間間隔で、たとえば、３０秒毎に、または毎分、測定を行うように構成されることが可能であるため、実時間モニタリングを提供することが可能である。送信器は、分析エンジン、または他のコンピューティング・デバイスへグルコース読み出し値のバーストを送信するように構成されることが可能である。たとえば、送信器は、分析エンジンへ５分毎にグルコース読み出し値のバーストを送信することができる。分析エンジンは、時系列のグルコース・レベル、傾向、パターン、及び警告を有する、結果を決定するグルコース読み出し値のバーストを受信する。
【０４９１】
ポータブル・コンピューティング・デバイス、たとえば、携帯電話、ウェアラブル・コンピューティング・デバイス、タブレット、パーソナル・デジタル・アシスタント、または他のコンピューティング・デバイスは、分析エンジンからの結果の視聴、及びクエリの送信を可能にするアプリケーションを含むことができる。警告は、ポータブル・コンピューティング・デバイス、及びシステム・アラーム（低バッテリのような）で視聴されることができる。
【０４９２】
グルコース・センサの例示的な光学系
図４３Ａは、光インターコネクト４３０２（たとえば、送信器内に収容される）にカップリングするように構成され、グルコース測定用の標的材料へ、及び標的材料から光を送達するように構成される、例示的な光グルコース・センサ４３００を図示する。光グルコース・センサ４３００は、センサ本体４３２０に貼付されるセンサ光インタフェース４３１０を使用して光インターコネクト４３０２にカップリングすることにより送信器（示されない）へ機械的に、及び光学的にカップリングする。いくつかの実施形態において、センサ光インタフェース４３１０は、センサ本体４３２０に接着されるチップである。
【０４９３】
送信器は、センサ光インタフェース４３１０上のアライメント・レセプタクル４３１８と嵌合するように構成される光インターコネクト４３０２上のアライメント・ピン４３０８を通してセンサ４３００に機械的にカップリングする。センサ光インタフェース４３１０は、光インターコネクト４３０２上の光学特徴（レンズのような）と嵌合する、またはこれらと相補的であるように構成される特徴４３１４及び４３１６を含むことが可能である。いくつかの実施形態において、これらの特徴は、同様にセンサ光インタフェース４３１０に関して光インターコネクト４３０２のアライメントを取る際に支援することが可能である。いくつかの実施形態において、センサ光インタフェース４３１０は、励起源及び光学系４３０４、及び／または検出器及び光学系４３０６の代替に、またはこれらに加えて光学素子（たとえば、レンズ）を含む。送信器は、センサ本体４３２０上の導波管４３３０へ励起光を送信するように構成される、光インターコネクト４３０２上の励起源及び光学系４３０４を介してセンサ４３００へ光学的にカップリングする。また送信器は、センサ本体４３２０上の導波管４３３０からの放射光を検出するように構成される光インターコネクト４３０２上の検出器及び光学系４３０６を介してセンサ４３００へ光学的にカップリングする。
【０４９４】
センサ４３００にインテロゲートするときに、送信器は、励起源及び光学系４３０４を使用して、励起光４３１１を生成し、その光をセンサへ送達することが可能である。励起光４３１１は、図４５Ａ及び４５Ｂを参照して本明細書により詳細に記述されるように、センサ光インタフェース４３１０で受信され、それは、センサ光インタフェース４３１０内で材料間の内部界面で全内部反射される。反射された励起光４３２１は、励起光受信素子４３２２で導波管４３３０に到達し、それは、再度全内部反射され、導波管４３３０に入る。インテロゲーションに応答して、送信器は、グルコース・レベルを測定するために分析されることが可能である放射された光を受信することが可能である。放射された光４３２３は、放射送信素子４３２４で導波管４３３０を出て、それは、導波管からセンサ光インタフェース４３１０まで全内部反射される。センサ光インタフェース４３１０内において、放射された光４３２３は、再度全内部反射され、再指向され放射された光４３１３は、光インターコネクト４３０２上の光学系及び検出器４３０６上に入射する。図示されるように、励起光路、及び放射光路は、センサ光インタフェース４３１０を介してセンサ本体４３２０に別々に入り、出ている。光路は、導波管４３３０を使用してセンサ４３００内で結合され、分離される。導波管４３３０は、センサ本体４３２０が屈曲するときに（たとえば、患者内への挿入中に、及び挿入後に）、光信号（たとえば、励起及び放射光）が実質的に減衰しないように、可撓性であるように作製されることが可能である。
【０４９５】
本明細書の他の箇所により詳細に記述されるように、センサ４３００は、センサ光インタフェース４３１０を介して、センサ光インターコネクト４３０２と、センサ本体４３２０との間に低い機械的公差の光インタフェースを含むように構成されることが可能である。非対称な幾何学的形状は、素子（たとえば、光インターコネクト４３０２、センサ光インタフェース４３１０、及びセンサ本体４３２０）間の光インタフェースに使用され、センサ素子（たとえば、励起受信素子４３２２、及び／または放射受信素子４３２４）に関する光インターコネクト４３０２の機械的位置決めについての光伝送効率の感度を低下させることが可能である。
【０４９６】
光インターコネクト４３０２とセンサ本体４３２０との間のミスアライメントの影響を減らすために、センサ光インタフェース４３１０、励起受信素子４３２２、及び放射受信素子４３２４は、少なくとも１軸内で光進行方向に直交する、増加する物理的寸法を有するように構成されることが可能である。これは、物理的寸法内のこの変化の軸内での機械的感度を低下させる可能性がある。たとえば、導波管４３３０内の光軸に平行な方向での感度を低下させるため、励起受信素子４３２２は、センサ光インタフェース４３１０から送信される光のアパーチャと比較してセンサ本体４３２０内に幅広い収集アパーチャを含むように構成されることが可能である。同様に、センサ放射路は、センサ光インタフェース４３１０内で光を受信する放射路と比較して、センサ本体４３２０内に狭い放射アパーチャを含むように構成されることが可能である。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、センサ光インタフェース４３１０からセンサ本体４３２０内への光路は、導波管４３３０内で光進行方向に平行な少なくとも１つの軸内に位置決めする感度を低下させるために相対的に浅い。たとえば、放射受信素子４３２４においてセンサ本体４３２０内の全内部反射の角度は、約１０°以下である、約２０°以下である、または約３０°以下であることが可能である。センサ光インタフェース４３１０内の全内部反射の角度は、放射受信素子４３２４内の全内部反射に相補的であり、センサ本体４３２０、及びセンサ光インタフェース４３１０を介して標的とする全角度変化を誘発するように構成されることが可能である。いくつかの実施形態において、センサ本体４３２０から（たとえば、導波管４３３０から）光インターコネクト４３０２への光路方向での全変化は、約９０°であることが可能である。類似した構成は、光路方向での全変化が励起受信素子４３２２を介してセンサ本体４３２０に入る相対的に浅い入射角度も達成しながら約９０°であることと同様に、励起路について実装されることが可能である。いくつかの実施形態において、導波管４３３０内の光路に垂直な方向内のミスアライメントは、光インターコネクト４３０２内で、及び／またはセンサ光インタフェース４３１０上でレンズレットを使用して達成されることが可能である。たとえば、これらのレンズレット（たとえば、励起源及び光学系４３０４、及び／または検出器及び光学系４３０６の部分であるレンズ）は、センサ本体４３２０へ、及びセンサ本体４３２０からの光の焦点を合わせる、または光をコリメートすることが可能である。機械的ミスアライメントへの感度を低下させることにより、製造コスト及び複雑さを低減することが可能である。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、励起受信素子４３２２、及び／または放射受信素子４３２４は、導波管４３３０より幅が広くてもよい。たとえば、受信素子４３２２、４３２４は、約５ｍｍ幅であることが可能である。特定の実施態様において、受信素子４３２２、４３２４は、導波管より大きい（たとえば、より幅広い、及び／またはより深い）ことが可能であることにより、それらを製造しやすくする相対的に大きな容積を有する。いくつかの実施形態において、受信素子４３２２、４３２４の屈折率は、導波管４３３０の屈折率と同一または実質的に同一でもよい。いくつかの実施形態において、光インターコネクト４３０２は、センサ光インタフェース４３１０に送達される励起光４３１１用の相対的に小さな出口アパーチャを含む。特定の実施態様において、励起光４３１１は、コリメートされてセンサ光インタフェース４３１０に入るように構成される。いくつかの実施形態において、光インターコネクト４３０２は、センサ光インタフェース４３１０を出る放射光４３２３用の相対的に大きな出口アパーチャを含む。特定の実施態様において、放射光４３１１は、コリメートされてセンサ光インタフェース４３１０に入るように構成される。
【０４９９】
図４３Ｂは、図４３Ａに図示される例示的な光グルコース・センサ４３００のセンサ本体４３２０、及び導波管４３３０を図示する。図示されたセンサ４３００について、励起光は、いくつかの実施形態において、反応領域（４３４０ａ）、及び基準領域（４３４０ｂ）内の酸素検知ポリマーである、標的材料４３４０ａ、４３４０ｂの方向へ導波管４３３０内のページの最上部から進行する。放射された光は、導波管内の標的材料４３４０ａ、４３４０ｂからページの最上部方向へ進行する。導波管４３３０は、分岐点４３３３ですべて合流する、励起路４３３０ａ、放射路４３３０ｂ、及び伝送路４３３０ｃをそれぞれ含む。導波管４３３０の有利な特徴は、分岐点４３３３において、放射された光の大部分が伝送路４３３０ｃから放射路４３３０ｂに入るように、放射路４３３０ｂの断面積が励起路４３３０ａの断面積より大きいことである。加えて、分岐点４３３３からセンサ光インタフェース４３１０の方向に向かって（ページの最上部方向へ）、放射路４３３０ｂの断面積は、減少し、励起路４３３０ａの断面積は、増加する。これは、センサ光インタフェース４３１０、及び光インターコネクト４３０２の機械的なアライメントを十分に取ることを容易にする、導波管４３３０に入る励起光のためのより大きな標的を可能にする。
【０５００】
使用中に、センサ４３００及び光インターコネクト４３０２は、励起光により標的材料４３４０ａ、４３４０ｂを励起させるように動作する。標的材料は、たとえば、図３８及び４０を参照して本明細書の他の箇所に、より詳細に記述されるように、たとえば、酸素検知ポリマー、グルコース注入口、及び酸素導管を含む酵素ハイドロゲルを備える反応チャンバ４３４０ａ、または酸素導管を含む酸素検知ポリマーを備える基準チャンバ４３４０ｂであることが可能である。励起光／信号は、オプトロードまたは他の光検知デバイスへ励起路４３３０ａ及び伝送路４３３０ｃ内を進行し、標的材料４３４０ａ、４３４０ｂ（たとえば、酸素検知ポリマー）を励起させる。標的材料４３４０ａ、４３４０ｂは、伝送路４３３０ｃを介してオプトロードから放射路４３３０ｂへ進行する放射またはルミネッセンス光信号を生成し、これらのうちのいくつかは、図２０及び４０を参照して本明細書により詳細に記述される。
【０５０１】
反応チャンバ４３４０ａは、３個の隣接するグルコース反応容積を含む酵素ハイドロゲル（たとえば、図２Ｂを参照して本明細書に詳細に先に記述されるような）を備え、そこで、注入口は、第一反応容積内に入るグルコースを調整する。酵素ハイドロゲル内側のこれらの３個の隣接するグルコース反応容積は、それぞれ、約０．１ｍｍ×０．１ｍｍ×０．１ｍｍの寸法を各有する。すべての３個のグルコース反応容積は、同一の酵素ハイドロゲル材料を含む。いくつかの実施形態において、グルコースは、注入口を介して第一反応容積内に拡散し、ハイドロゲル内のグルコースオキシダーゼ酵素との反応を受ける。未反応のグルコースは、第二反応容積内へ拡散し、ハイドロゲル内のグルコースオキシダーゼ酵素との別の反応を受け、残りの未反応のグルコースは、第三グルコース反応容積内に拡散し、そこで反応する。各容積内のグルコースの拡散率は、ハイドロゲルの透過率により決定される。酸素導管は、酸素透過性、疎水性膜を介して輸送される酸素導管内の均一な酸素濃度から各累進的な容積へ同一の酸素流量を供給する。グルコースオキシダーゼ及びカタラーゼ酵素反応は、各反応容積内のグルコース量に比例して酸素を消費する。酵素ハイドロゲル全体内に残存する全酸素は、酸素導管により供給される間質酸素濃度、及び間質グルコース濃度による拡散制限された酸素消費量に依存する。
【０５０２】
酵素ハイドロゲル内に残存する酸素濃度を測定するために、酵素ハイドロゲルのすべての３つの反応容積は、酸素測定用の基準容積として作用する隣接する酸素検知ポリマー層と物理的に接触している。また酸素導管は、隣接する酸素検知ポリマー層と物理的に接触している。標的材料４３４０ａの反応容積、及び基準材料４３４０ｂの反応容積の３つのグルコース反応部分は、別々のオプトロードを介して光学的にインテロゲートされ、各容積内のルミネッセンス色素を励起し、それぞれの照射された領域について酸素測定値を取得する。各オプトロードについて、標的材料４３４０ａ、及び基準材料４３４０ｂ内の各容積内の各光検知ポリマーへ光の励起パルスを生成し、送達する専用の導波管及び光源がある。これらの各導波管は、各容積、すなわち、標的材料４３４０ａ及び基準材料４３４０ｂ内の３つの各反応容積内の酸素検知ポリマーから、単一の共通検出器へルミネッセンス発光信号を返す。４つの酸素検知ポリマー容積は、各パルス後に４００マイクロ秒のルミネッセンス発光観測期間に関して時間多重化される短い１００マイクロ秒の光パルスにより各インテロゲートされる。
【０５０３】
図４３Ｃは、励起路４３３０ａ及び放射路４３３０ｂが合流する、図４３Ａの実施形態の例示的な光グルコース・センサ４３００の導波管４３３０の一部を図示する。それぞれの導波管４３３０内の分岐点４３３３は、効率的なビーム・スプリッタ／コンバイナ・システムとして作動することが可能である。励起路４３３０ａ及び放射路４３３０ｂは、センサ光インタフェース４３１０に関してセンサ本体４３２０に別々に入っていて、出ている。励起路４３３０ａは、テーパ状であり、センサ本体４３２０の光学回路内の伝送路４３３０ｃ内へ注入するために、センサ光インタフェース４３１０においてその最大幅の断面積、及び標的材料４３４０ａ及び４３４０ｂに向かいその最狭断面積を有する。導波管４３３０は、伝送路４３３０ｃと励起路４３３０ａとの間の、または伝送路４３３０ｃと放射路４３３０ｂとの間の移行部内にマルチモード光特性を維持するように構成されることが可能である。伝送路４３３０ｃは、分岐点４３３３において２経路、励起路４３３０ａ及び放射路４３３０ｂに分割され、放射路４３３０ｂの幅は、放射路４３３０ｂに入る際に放射された光４３２３の大部分を偏向させるために、分岐点４３３３において励起分岐部４３３０ａの幅よりも大きい。いくつかの実施形態において、幅の比は、約４対１である。特定の実施態様において、このビーム・スプリッタ配列は、ダイクロイック・ミラーについての約５０％の効率と比較して、光を適切な経路内に分割する際に約８１％の効率をもたらすことが可能である。
【０５０４】
図４３Ｃに示されることが可能であるように、励起路４３３０ａ及び放射路４３３０ｂの幾何学的形状は、励起路４３３０ａ内に励起光４３２１の大部分を、及び放射路４３３０ｂ内に放射光４３２３の大部分を指向する。
【０５０５】
図４４Ａ及び４４Ｂは、センサ光インタフェース４３１０を含む例示的なセンサ４３００の側断面図及び上面図をそれぞれ示す。センサ４３００は、センサ本体４３２０の部分であるセンサ導波管システム４３３０を含むことが可能であり、センサ導波管システム４３３０が複数の測定導波管を含む。図４４Ａの側断面図に示されるように、材料は、材料間の界面での２回以上の全内部反射を介してセンサ光インタフェース４３１０を通る励起光４３１１（または放射光）を指向するように配列され、選択されることが可能である。たとえば、センサ光インタフェース４３１０は、第一屈折率ｎ１を有する第一材料を含む第一再指向素子４３１５を備えることが可能であり、第一材料は、より大きな屈折率を有する別の材料に隣接する。特定の実施態様において、第一屈折率は、約１であることが可能であり、第一再指向素子４３１５の材料は、空気であることが可能である。隣接する材料の屈折率は、センサ本体４３２０とセンサ光インタフェース４３１０との間の界面での反射（及び信号損失）を減らすためにクラッディング４３３２についてほぼ同一であるように構成されることが可能である。センサ光インタフェース４３１０内の第一再指向素子４３１５と隣接する材料との間の界面は、送信器の光インターコネクトからの入射光が界面で全内部反射されるように構成されることが可能である。
【０５０６】
つぎに反射された、または再指向された励起光４３２１は、センサ本体４３２０に入ることが可能である。センサ本体４３２０内に、材料は、再指向された励起光４３２１が別の全内部反射され、導波管４３３０の励起路４３３０ａ内へ再指向されるように、材料間の界面が構成されるように配列されることが可能である。たとえば、第二屈折率ｎ２を有する第二材料４３３４は、ｎ３＞ｎ２である、第三屈折率ｎ３を有する第三材料４３３５に隣接する含まれた平面に配列されることが可能である。屈折率内の差、及び表面の傾きの組み合わせにより、再指向された励起光４３２１は、全内部反射され、導波管４３３０のコア４３３６内に再指向され、コア４３３６は、クラッディング４３３２により囲まれる。コア４３３６は、第四屈折率ｎ４を有することが可能であり、第四屈折率は、クラッディング４３３２の屈折率に近いが、これより大きい（たとえば、ｎ３＜ｎ４）ため、クラッディング４３３２とコア４３３６との間の界面において全内部反射されることにより、光は、導波管内に維持され、導波管沿いに指向される。第二材料４３３４と第三材料４３３５との間の界面の傾きの別の利点は、それが導波管４３３０の下方向の光路に平行な方向沿いに光インターコネクト４３０２についての位置のより大きな許容可能な範囲を提供することにより機械的なアライメント要件を緩和することである。
【０５０７】
例として、第一材料４３１５は、１の屈折率（ｎ１＝１．０）を有する空気であることが可能である。センサ光インターコネクト内の隣接する材料（この実施例においてクラッディング４３３２）は、１．５３の屈折率を有することが可能である。センサ本体４３２０内の第二材料４３３４は、約１．３２の屈折率（たとえば、アクリレート）を有するＵＶ硬化型材料（たとえば、接着剤）であることが可能である。第三材料は、約１．５３の屈折率を有する、アクリレートのようなクラッディング４３３２であることが可能である。またコア４３３６は、約１．５６の屈折率を有するアクリレートであることが可能である。
【０５０８】
上記のように、センサ４３００は、センサ導波管システム４３３０内に複数の測定導波管を含むことが可能である。個々の測定導波管は、測定導波管の第一端部に（たとえば、標的材料４３４０ａ、４３４０ｂに）伝送アパーチャを含む伝送路４３３０ｃ、及び分岐点４３３３を含むことが可能である。
【０５０９】
図４４Ｂに描写されるように、個々の測定導波管は、第一端部に対向する測定導波管の第二端部に励起アパーチャ４３２２を含む励起路４３３０ａを含むことが可能であり、励起路４３３０ａは、分岐点４３３３から励起アパーチャ４３２２へ延在する。励起アパーチャ４３２２は、異なる材料間の界面であることが可能であり、そこで励起光４３２１は、全内部反射され、導波管の励起路４３３０ａ内に再指向される。たとえば、励起アパーチャ４３２２は、第二材料４３３４と第三材料４３３２とが接触するところであることが可能である。
【０５１０】
個々の測定導波管は、測定導波管の第二端部に放射アパーチャ４３２４を含む放射路４３３０ｂを含むことが可能であり、放射路４３３０ｂは、分岐点４３３３から放射アパーチャ４３２４へ延在する。放射アパーチャ４３２４は、励起アパーチャ４３２２に類似した方式で構築されることが可能であり、２つの材料は、界面を形成し、材料の屈折率、及び界面の傾きは、センサ光インタフェース４３１０内への全内部反射により放射された光４３２３を再指向するように構成される。いくつかの実施形態において、個々の放射路４３３０ｂは、複数の放射路から放射された光４３２３がセンサ光インタフェース４３１０内へ放射アパーチャ４３２４において再指向されるように、組み合わされた放射アパーチャ４３２４において相互に接合される。
【０５１１】
個々の測定導波管は、コア屈折率ｎ４を有するコア材料、及びコア屈折率より小さいクラッディング屈折率ｎ３（ｎ３＜ｎ４）を有するクラッディング材料４３３２を含むコア４３３６を備えることが可能であり、クラッディング材料４３３２は、コア材料４３３６を囲み、励起路４３３０ａ、放射路４３３０ｂ、及び伝送路４３３０ｃを形成する。いくつかの実施形態において、クラッディング４３３２とコア４３３６との間の界面は、図４５Ａ及び４５Ｂを参照して本明細書により詳細に記述されるように、放射アパーチャ４３２４及び／または励起アパーチャ４３２２を形成するこのような方式において傾くように構成される。
【０５１２】
図４４Ｂに記述されるように、個々の測定導波管４３３０は、標的材料４３４０ａ、４３４０ｂの励起のために、励起アパーチャ４３２２において励起光４３２１を受信し、励起アパーチャ４３２２から分岐点４３３３へ励起路４３３０ａ沿いに励起光４３２１を導き、分岐点４３３３から伝送アパーチャへ（図４４Ｂの右側に向かう方向に）伝送路４３３０ｃ沿いに励起光４３２１を導くように構成される。さらに個々の導波管４３３０は、伝送アパーチャに標的材料４３４０ａ、４３４０ｂから（図４４Ｂの右側からくる）放射された光４３２３を受信し、伝送アパーチャから分岐点４３３３へ放射された光４３２３を伝送路４３３０ｃ内へ、及びこれ沿いに導き、分岐点４３３３から放射アパーチャ４３２４へ放射路４３３０ｂ（分岐点４３３３においてその最大幅の断面積のために）内へ、及びこれ沿いに放射された光４３２３の大部分を導くように構成される。個々の導波管は、センサ導波管システム４３３０の、複数の放射路４３３０ｂから、結合された放射アパーチャ４３２４へ放射された光４３２３を指向するように構成されることが可能である。
【０５１３】
励起及び放射アパーチャ４３２２、４３２４は、励起アパーチャ４３２２が第一屈折率を有する第一界面材料を含み、放射アパーチャ４３２４が第一光界面の屈折率より低い第二屈折率を有する第二界面材料を含むように構成されることが可能であり、これらのアパーチャは、第一界面材料と第二界面材料との間に界面を含む。測定導波管へのセンサ光インタフェースを介する励起光４３２１の光路は、第一方向において開始し、センサ光インタフェース内に全内部反射され、つぎに第一光界面材料と第二光界面材料との間の界面において再度全内部反射されることにより、第一方向に実質的に垂直方向の第二方向内の端部へ全内部反射される。同様に、センサ光インタフェースを介して測定導波管から放射された光の光路は、第二方向において開始し、第一光界面材料と第二光界面材料との間の界面において全内部反射され、センサ光インタフェース４３１０に入り、再び全内部反射され、約９０°の全再指向のために、光インターコネクト４３０２に再指向される。
【０５１４】
図４５Ａ及び４５Ｂは、導波管４３３０からの励起光４３２１及び放射光４３２３を中継するように構成されるセンサ光インタフェース４３１０を含むセンサ４３００の追加の実施形態を示す。図４５Ａ及び４５Ｂにそれぞれ示される励起及び放射アパーチャは、より少ない材料を含み、図４４Ａに示されるアパーチャ構成より簡単に製造されるアパーチャを表現する。
【０５１５】
図示された例示的な実施形態において、コア４３３６及びクラッディング４３３２は、反射においてほとんど光損失なしで、または光損失なしで光を反射するように傾斜した界面を形成するように切断される。たとえば、励起光４３１１は、センサ光インタフェース４３１０に入り、第一材料４３１５（たとえば、空気、ｎ１＝１）と、第二材料４５１６（たとえば、アクリレート、ｎ２＝１．５３）との間の界面に直面する。少なくとも部分的に、界面の角度と比較して光の浅い入射角により、励起光４３１１は、界面で反射され、センサ本体４３２０に入る。センサ光インタフェース４３１０内の界面での反射後に、光の光路は、導波管の光軸に対して、約１５°の角度θ１を形成する。つぎに反射された励起光４３２１は、クラッディング４３３２とコア４３３６との間の界面に交差する。この界面において、光４３３５のごくわずかな部分（たとえば、約５％以下、約３％以下、または約２％以下）は、導波管４３３０外に反射され、この光は、導波管４３３０の光軸に対するその角度θ２が約２０°に増加するように屈折される。光は、コア４３３６とクラッディング４３３２との間の界面に直面し、界面の角度に関する光の浅い入射角（たとえば、θ３は約１０°であるが、θ３はセンサ本体４３２０の平面に関して、または導波管４３３０の光軸に対して約３０°以下、約２０°以下、約１０°以下、または約５°以下であることが可能である）のために、ならびに屈折率（たとえば、ｎ３＞ｎ２）内の差のために、反射された光４３２１は、全内部反射されることにより、その光路は、導波管４３３０の光軸／長手方向軸に対して実質的に平行であるように再指向される。図４５Ｂに描写されるように、放射光路は、同様に構成される。センサ光インタフェース４３１０に入る放射された光が導波管４３３０の光軸と形成する角度θ１は、約１９°であることが可能であるが、センサ光インタフェース４３１０に残存する励起光について、角度θ１は、約１５°であった。角度の差は、システムの幾何学的形状に少なくとも部分的に依存する。たとえば、コア４３３６（ｎ＝ｎ３）とクラッディング４３３２（ｎ＝ｎ２）との間の界面において、光４３３７のごくわずかな部分（たとえば、約３％以下、約２％以下、または約１％以下）は、導波管４３３０から反射され、残存する光は、導波管４３３０の光軸に対してその角度θ１が約１９°であるように屈折される。
【０５１６】
コア４３３６は、導波管の平面に関して相対的に浅い傾きを有するように形成されることが可能である。一般に、再指向光素子は、約９０°の光路に再指向するように約４５°で位置決めされる。しかしながら、入射光についての標的のサイズは、相対的に小さな標的であることが可能である、コア４３３６の高さとほぼ同一の距離である。これらの事例における問題は、光源内の相対的に小さなミスアライメントが導波管４３３０内の光信号の完全な損失をもたらす可能性があることである。本明細書に開示されるセンサは、再指向素子の組み合わせを使用して、約９０°の光路の全再指向を達成することにより、この問題を解決する。特に、センサ本体４３２０内の再指向は、たとえば、クラッディング４３３２とコア４３３６との間の界面において、４５°の光再指向素子より浅い、またはより鋭角である平面の表面を使用して成し遂げられることが可能である。これは、光についての標的の有効サイズを増大させることが可能である。図４５Ａに示されるように、反射された励起光４３２１についての標的のサイズｗは、約５０μｍの導波管の厚さｈ（たとえば、コア４３３６の厚さ）を有する約２８０μｍである。一般に、再指向素子の標的サイズｗは、角度（たとえば、ｗ＝ｈ＊ｃｏｔ（θ３））を減少させながら増大する。標的サイズｗをより大きくすることにより、ミスアライメントについてのより大きな許容量は、たとえば、４５°の再指向素子を使用するシステムに関して著しい、または完全な信号損失なしでなされることが可能である。
【０５１７】
図４６Ａ及び４６Ｂは、導波管４６３０につき２個の励起源４６０４ａ、４６０４ｂを含む光グルコース・センサ４６００の例示的な実施形態を示す。導波管４６３０は、図４５Ａ及び４５Ｂを参照して本明細書に記述される導波管４３３０に類似する構成を用いる。たとえば、導波管４６３０は、平面導波管構造内にカップリングするために導波管４６３０の光軸沿いで位置感度を低下させる、テーパ状平面ベベル設計を有する。本明細書に記述されるように、この例示的な設計は、導波管４６３０のコア４６３６ａ、４６３６ｂについて約５０μｍの厚さに対応する導波管４６３０の光軸沿いに約２８３．５μｍの位置ウィンドウを提供する。比較のために、５０μｍの導波管厚さについて、４５°の再指向素子は、導波管４６３０の光軸沿いに約５０μｍの位置ウィンドウを含む。
【０５１８】
センサ４６００は、導波管あたり２個の光源を含み、センサ光学回路の統合型障害検出を提供する、及び／またはセンサ４６００を較正することが可能である。第一光源４６０４ａは、光４６３５ａのわずかな部分がセンサ本体４６２０から反射されながら、界面４６１５ａで再指向され、コア４６３６ａとクラッディング４６３２との間の界面で再指向される赤色励起光４６１１ａを提供するように構成されることが可能である。第一光源４６０４ａは、安全上の問題のために相対的に低出力を与えるように構成されることが可能である。第一光源４６０４ａは、標的材料を励起させないように（たとえば、いくつかの実施形態において酸素検知ポリマーである、標的材料内の蛍光を誘発しないように）調整される色または波長のスペクトルを有する光を提供するように構成されることが可能である。
【０５１９】
第二光源４６０４ｂは、光４６３５ｂのわずかな部分がセンサ本体４６２０から反射されながら、界面４６１５ｂにおいて再指向され、コア４６３６ｂとクラッディング４６３２との間の界面において再指向される、青色励起光４６１１ｂを提供するように構成されることが可能である。第二光源４６０４ｂは、グルコース測定を実行するために相対的に高出力を与えるように構成されることが可能である。第二光源４６０４ｂは、標的材料を励起するように（たとえば、標的材料内の蛍光を誘発するように）調整される色または波長のスペクトルを有する光を提供するように構成されることが可能である。
【０５２０】
センサ４６００は、センサ光学回路の統合型障害検出を有するように（たとえば、光インターコネクト４３０２と、センサ光インタフェース４３１０と、センサ本体４６２０との間の接続を検証するように）構成されることが可能である。このようにするために、センサ４６００は、標的４６４０の酸素検知ポリマー内に蛍光を引き起こさないように構成される調整された波長を有する既知の経時的な減衰（たとえば、寿命）を有する光信号（複数可）を送信する。その結果、光は、標的材料４６４０（たとえば、酸素検知ポリマー）により実質的に反射される。既知の励起信号に十分に対応する信号を検出することにより、センサ４６００は、（１）適切な光接続が存在するかどうか、（２）検出システムの動作が適切であること、（３）センサ光インタフェース４３１０を介するセンサ４６００の光学系の動作が適切であること、（４）寿命測定値の時間的な安定性を検証すること、及び／または（５）測定値のノイズを決定することを判定することが可能である。
【０５２１】
センサ４６００は、ルミネッセンス源からの寿命測定値の統合された較正を有するように構成されることが可能である。たとえば、センサ４６００は、第一光源４６０４ａを使用して、標的材料４６４０内の酸素検知ポリマーを励起させない、適切な波長により既知の経時的な減衰（寿命）信号（複数可）を送信することが可能である。その結果、励起信号は、標的材料４６４０、たとえば、酸素検知ポリマーにより実質的に反射される。戻り光信号の寿命を測定することにより、及び光は標的材料を励起させるよりもむしろ標的材料４６４０から反射されるため、測定された寿命は、励起信号の既知の寿命に対応するように較正されることが可能である。たとえば、このデータは、複数のデータ点のために取得されることが可能であり、既知の寿命の関数として測定された寿命のマップは、生成されることが可能である。同様に、測定された寿命の関数として既知の寿命のマップは、生成されることが可能である。これらのマップを使用して、寿命測定値の伝達関数を決定し、検出システム内の潜在的なバイアスを説明することが可能である。またこれらの信号を使用して、ダーク・ノイズ干渉、及び／またはシステムの非線形性を決定することが可能である。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、第一光源４６０４ａを使用して、第二光源４６０４ｂを使用する前に、満足できる接続条件を検証し、較正情報を提供する。たとえば、各導波管について、第一光源４６０４ａは、標的材料を励起させない波長を有する励起光を提供することが可能である。その結果、適切な、または受け入れ可能な信号がみられる場合に、つぎにセンサ４６００は、第二光源４６０４ｂを発射させ、標的材料（いくつかの実施形態において酸素検知ポリマー）を励起し、蛍光減衰寿命を検出し、グルコース濃度を決定することが可能である。したがって、第二光源４６０４ｂは、第一光源４６０４ａ後に、第一光源４６０４ａにより提供される励起から測定された信号は適切な動作条件が存在することを示す場合に、特定の導波管内に発射するように構成されることが可能である。加えて、第一及び第二光源４６０４ａ、４６０４ｂは、測定毎に導波管あたり複数回発射し、応答の信号対ノイズ比を改善する。
【０５２３】
図４７Ａ〜４７Ｃは、例示的な光グルコース・センサ４７００内の異なる光信号の光ルーティングの実施例を示す。センサ本体４７２０を含むセンサ４７００の光ルーティングは、励起光４７２１を標的４７４０へ送達し、標的４７４０から放射光４７２３を送達するように、励起路４７３０ａ、放射路４７３０ｂ、及び伝送路を使用して光を指向することを備える。本明細書の他の箇所に記述されるように、励起光４７２１は、導波管４７３０の励起路４７３０ａ及び伝送路の組み合わせを使用して標的材料４７４０に送達されることが可能である。同様に、放射光４７２３は、測定のために標的材料４７４０からセンサ光インタフェースへ送達されることが可能である。図４７Ｃに描写されるように、導波管４７３０内の励起路４７３０ａ及び放射路４７３０ｂのサイズは、放射光４７２３の大部分が放射路４７３０ｂに入るように導波管４７３０の光軸沿いに変化するように、及び／または励起路４７３０ａに入るようなセンサ光インタフェースからの励起光４３２１について相対的に大きな標的を提供するように構成されることが可能である。伝送路４７３０が励起路４７３０ａ及び放射路４７３０ｂに分岐する点（分岐点４３３３）において、放射路４７３０ｂの幅は、放射光４７２３の大部分が放射路４７３０ｂに入るように、励起路の幅より大きいことが可能である。同様に、放射路４７３０ｂの終点において、及び励起路４７３０ａの始点において、励起路の幅は、励起光４７２１の大部分が励起（ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ）路４７３０ａに入るように、励起路の幅より大きいことが可能である。
【０５２４】
光グルコース・センサ内の例示的な信号
図４８Ａ及び４８Ｂは、光グルコース・センサ内の信号の実施例を示し、これらの信号は、適切な光接続を検証し、センサを較正し、グルコース濃度を測定するために使用される。酸素検知ポリマーの放射から取得される寿命（経時的な減衰）は、酸素検知ポリマー内の酸素分圧に関して定量的に相関される。たとえば、酸素検知ポリマー内の酸素濃度に対する寿命の関係は、シュテルン・フォルマーの式に従う。
【０５２５】
酸素測定は、酸素検知ポリマーまたは標的材料内の酸素感受性ルミネッセンス色素のルミネッセンス寿命に基づく。寿命は、ルミネッセンス色素（または発光団）が適切な周波数の光による励起の後に励起された状態に残存する時間量を表す。寿命を測定するために、標的材料を光パルスにより励起し、つぎに時間依存強度を測定する、時間領域アプローチを使用する。強度対時間の対数の傾きから寿命を計算する。標的材料は、ルミネッセンス色素を励起させないが、既知の寿命減衰により励起させる波長についての光信号により最初に照射され、各グルコース測定を行う前に送信器及び光学系を較正する。光は、ルミネッセンス信号を誘発する代替に色素により反射される。その結果、伝達関数Ｆ１（λ）は、測定された寿命λ’を既知の寿命λにマッピングすることを決定されることが可能である。加えて、プレインテロゲーション・パルスは、各測定前に適切な光接続を維持していることを確保する。この伝達関数がわかると、標的材料は、ルミネッセンス色素を励起する光信号によりインテロゲートされることが可能であり、蛍光信号は、時間の関数として測定されることが可能である。この測定された信号を使用して、寿命は、第一光源を使用して決定され、伝達関数Ｆ１（λ）を使用して標的材料の、λ＊を決定され、蛍光寿命λｃにマッピングされることが可能である。
【０５２６】
先に考察されるように、赤色信号光源は、赤色波長の低強度光源であることが可能である。青色信号光源は、青色波長のより高強度のクラス３源であることが可能である。いくつかの実施態様において、励起光を赤色ルミネッセンス色素に導く。赤色色素は、寿命減衰信号により青色励起を赤色放射に変換するための高い量子効率を有するように構成されることが可能である。赤色ルミネッセンス色素は、寿命減衰信号により赤色励起源を放射に変換するために高い量子効率を有さないが、戻り放射として赤色励起光のうちのいくらかを反射する。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、赤色信号は、調整された期間に提供され、変調され（所望の振幅信号特性により）、青色源は、パルス化される。戻り信号は、より高出力の青色光源と同一のエミッタにより検出されることが可能である。適切な信号特性を有する低出力赤色光源を検出するときに、これは、より高強度の光源にエネルギーを供給することが安全であることを示す。
【０５２８】
赤色源からの戻り信号は、より高出力の青色源についてのものと同一のエミッタにより検出されることが可能である。赤色源信号は、既知の寿命減衰により変調されることが可能である。低出力赤色光源を検出するときに、それは、測定された寿命減衰を有する。この既知の信号対測定された信号は、適切なときにセンサを寿命減衰のために較正することを可能にする。この方法は、デュアル・ソース・アプローチによりチャンネルを励起するときに、個々のチャンネルを品質、動作について評価し、寿命減衰について較正することを可能にする。
【０５２９】
特定の実施態様において、青色信号は、断続的にオン及びオフにされるデジタル信号に類似する、変調された光であることが可能である。さまざまな実施態様において、青色信号は、寿命を測定する位相に基づく方法に使用される正弦波信号であることが可能である。較正目的のために赤色光減衰信号を生成するために、デジタル方法を使用して、デジタル源から特定の回数でソース信号の振幅を減少させることができる。
【０５３０】
本明細書に記述されるように、センサは、センサの各チャンネルについて障害または完全性チェックを提供する、各導波管についてのデュアル・ソース構成を含むように構成されることが可能である。放射応答による励起のサンプリングは、各チャンネルについて複数回繰り返され、応答の信号対ノイズを改善することができる。一連以上の測定を行った後に、センサ・システムは、後続の測定サイクルが始まる（たとえば、３０秒後、１分後、５分後など）まで一時停止するように構成されることが可能である。
【０５３１】
前述の本開示は、革新的な特徴を有する光学検体センサの実施形態を提供する。これらの光学検体センサは、グルコース測定という観点から一般的に記述される。しかしながら、開示されたセンサの特徴が他の検体測定に適用可能であることを理解するであろう。さらに、ある程度の特殊性を有する、いくつかの構成要素、技術及び態様を記述しているが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく本明細書の上記に記述される特定の設計、構築及び方法論において多くの変更を行うことが可能であることは、明らかである。
【０５３２】
本明細書に記述される本発明の実施形態がさまざまな変更形態として本明細書に記載される特定の変形形態に限定されない、または修正形態が記述される本発明の実施形態に行われることができ、均等物が本発明の実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく置換されることができることを理解するであろう。本開示を読むと当業者に明らかであるように、本明細書に記述され、図示される個々の各実施形態は、本発明の実施形態の範囲または趣旨から逸脱することなく他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特長から容易に分離される、またはこれらの特長と組み合わされることができる、別々の構成要素及び特長を有する。加えて、多くの修正形態は、本発明の実施形態の目的（複数可）、趣旨または範囲に対して、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス作用（複数可）、またはステップ（複数可）を適合させるために行われることができる。すべてのこれらのような修正形態は、本明細書になされる特許請求の範囲内にあることを意図される。
【０５３３】
さらに、方法は、図面内に描写される、または特定の順序で明細書内に記述されることができるが、これらのような方法は、示される特定の順序で、または順次で実行される必要がなく、それらすべての方法は、所望の結果を達成するために、実行される必要がない。描写されない、または記述されない他の方法は、例示的な方法及びプロセス内に援用されることが可能である。たとえば、１つ以上の追加の方法は、記述された方法のうちのいずれかの前に、後に、同時に、または間に実行されることが可能である。さらに、方法は、他の実施態様において再配列される、または再順序付けされることができる。また、上記の実施態様においてさまざまなシステム・コンポーネントの分離は、すべての実施態様においてこのような分離を要求すると理解される必要がなく、所望のコンポーネント及びシステムが一般的に単一の製品に共に統合される、または複数の製品にパッケージ化されることが可能であることを理解するであろう。加えて、他の実施態様は、本開示の範囲内にある。
【０５３４】
条件付き用語、たとえば、「ｃａｎ（ことが可能である）」、「ｃｏｕｌｄ（ことが可能である）」、「ｍｉｇｈｔ（ことができる）」、または「ｍａｙ（ことができる）」は、特に別段の定めのない限り、または別段に使用されるように文脈内で理解されない限り、一般に特定の実施形態が特定の特徴、要素、及び／またはステップを含む、または含まないことを伝えることを意図される。したがって、このような条件付き用語は、特徴、要素及び／またはステップが１つ以上の実施形態について要求される任意の方式内にあることを黙示するように一般的に意図されない。
【０５３５】
接続語、たとえば、語句「Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つ」は、特に別段の定めのない限り、項目、用語などがＸ、Ｙ、またはＺのいずれか１つであることができることを伝えるために一般的に使用されるように別途文脈と併せて理解される。したがって、このような接続語は、特定の実施形態がＸのうちの少なくとも１つ、Ｙのうちの少なくとも１つ、及びＺのうちの少なくとも１つの存在を必要とすることを黙示するように一般的に意図されない。
【０５３６】
単数の項目への参照は、複数の同一の項目がある可能性を有することを提示する。より具体的に、本明細書に、及び添付された特許請求の範囲内に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｓａｉｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲がいかなる任意選択の要素も排除するように起草されることができることにさらに留意する。このようなものとして、このステートメントは、請求項要素の記載に関連して「ｓｏｌｅｌｙ（単に）」、「ｏｎｌｙ（単に）」、及び同様のもののようなこのような排他的な用語の使用、または「否定的な」制限の使用についての先行詞として機能することを意図される。
【０５３７】
要素が別の要素に「接続される」、若しくは「カップリングされる」と言われるときに、それが他の要素に直接に接続される、若しくはカップリングされることが可能である、または介在要素が存在することができることを理解するであろう。対照的に、要素が別の要素に「直接に接続される」、または「直接にカップリングされる」と言われる場合に、介在要素は、存在しない。
【０５３８】
用語、第一、第二などがさまざまな要素を記述するために本明細書に使用されることができるが、これらの要素がこれらの用語により制限される必要がないことを理解するであろう。これらの用語は、一方の要素を他方から区別するためにのみ使用される。したがって、第一要素は、本発明の教示から逸脱することなく第二要素と言われることが可能である。
【０５３９】
本明細書に使用される程度の用語は、本明細書に使用されるような用語、「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」、「ａｂｏｕｔ（約）」、「ｇｅｎｅｒａｌｌｌｙ（一般的に）」、及び「ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ（実質的に）」は、所望の機能を依然として実行している、または所望の結果を達成する、記載された値、量、または特性に近い値、量、または特性を表す。たとえば、用語「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」、「ａｂｏｕｔ（約）」、「ｇｅｎｅｒａｌｌｙ（一般的に）」、及び「ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ（実質的に）」は、記載された量の１０％以下内に、５％以下内に、１％以下内に、０．１％以下内に、及び０．０１％以下内にある量を表すことができる。記載された量が０である（たとえば、ない、含まない）場合に、上記に列挙された範囲は、特定の範囲にあり、値の特定の％内にないことが可能である。加えて、数値範囲は、範囲を定める数字を含み、本明細書に提供されるいずれかの個々の値は、本明細書に提供される他の個々の値を含む範囲についての帰着点として機能することが可能である。たとえば、１，２，３，８，９及び１０のような１セットの値は、１〜１０の、１〜８の、３〜９の、及びその他のものの数の範囲の開示でもある。
【０５４０】
いくつかの実施形態は、添付の図面に関連して記述されている。図面は、一定の比率で描写されるが、示されるもの以外の寸法及び比率が想定され、開示された本発明の範囲内にあるため、このような一定の比率は、限定的である必要がない。距離、角度などは、単なる例示であり、必ずしも図示されるデバイスの実際の寸法及び配置に正確な関係を有するとは限らない。構成要素は、追加される、除去される、及び／または再配列されることが可能である。さらに、さまざまな実施形態に関連する、任意の特定の特徴、態様、方法、特性、特質、品質、属性、要素、または同様のものの本明細書の本開示は、本明細書に記載されるすべての他の実施形態に使用されることが可能である。加えて、本明細書に記述される任意の方法が列挙されたステップを実行するために適切である任意のデバイスを使用して実施されることができることを認識するであろう。
【０５４１】
複数の実施形態、及びそれらの変形形態は、詳細に記述されているが、他の変更形態、及びその使用方法は、当業者に明らかであろう。その結果、さまざまな応用、変更形態、材料、及び置換が本明細書の固有な、かつ進歩性の本開示から、または特許請求の範囲から逸脱することなく均等物から作られることが可能であることを理解するであろう。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図２９−３】
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【図２９−４】
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【図２９−５】
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【図２９−６】
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【図２９−７】
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【図２９−８】
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【図２９−９】
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【図２９−１０】
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【図２９−１１】
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【図２９−１２】
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【図２９−１３】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３３Ｄ】
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【図３４】
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【図３５−１】
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【図３５−２】
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【図３５−３】
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【図３５−４】
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【図３５−５】
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【図３５−６】
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【図３５−７】
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【図３６−１】
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【図３６−２】
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【図３６−３】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４３Ｃ】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【国際調査報告】
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