(57)【要約】  式I-VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)、並びにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置するための組成物及び方法が記載されている。式Iは、以下の式(i)に例示される。2018513183.tif 000472
2018513183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【化１】
2018513183.tif 000457
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C2〜C4(ジアルキルアミン)又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【化２】
2018513183.tif 000458
(式中、矢印で示す結合が、式Iにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
R2a及びR2bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C3〜C5アルキニル及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアロキシから選択される1〜3個の置換基で任意選択で置換されており、
G及びG'は、それぞれ独立に、
【化３】
2018513183.tif 000459
から選択され、
各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
各Jは、結合であるか又は独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各rは、独立して、0〜5であり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
E及びE'は、それぞれ独立して、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、並びに以下の基:C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルのいずれか1つを含有するC1〜C2アルキル基から選択され、
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
ここで、「X」、「X1」又はNのそれぞれの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
【請求項２】
Aが結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X及びX1の少なくとも1つが、独立して、
【化４】
2018513183.tif 000460
から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Aが、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
X及びX1の少なくとも1つが結合である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
式IIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【化５】
2018513183.tif 000461
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【化６】
2018513183.tif 000462
(式中、矢印で示す結合が、式IIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
G及びG'は、それぞれ独立に、
【化７】
2018513183.tif 000463
から選択され、
各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
各Jは、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各rは、独立して0〜5であり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
M及びM'は、独立して、C1〜C7アルキル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
【請求項７】
式IIIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【化８】
2018513183.tif 000464
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【化９】
2018513183.tif 000465
(式中、矢印で示す結合が、式IIIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各r及びr'は、独立して、0〜4であり、
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
【請求項８】
Aが、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1が、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2から選択され、
pが、0〜4であり、
各R4が、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
nが、0〜2である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Aが、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1が、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2の群から選択され、
pが、0〜4であり、
各R4が、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
nが、0〜2である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
各R3a及びR3bが、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、及び-OHから選択され、
q及びq'が、独立して、0〜3であり、
J及びJ'が、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bが、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'が、独立して、0〜4であり、
R6a及びR6bが、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
各R3a及びR3bが、独立して、C2〜C4アルケニル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、ハロゲン、及び-CNから選択され、
q及びq'が、独立して、0〜3であり、
J及びJ'が、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bが、独立して、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルの群から選択され、
r及びr'が、独立して、0〜4であり、
R6a及びR6bが、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Aが、CO、窒素、硫黄、酸素、(CH2)t(式中、t=1〜4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、及びフェロセンから選択され、
各R1が、独立して、H、C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、OH、CO2H、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルコキシ、アミン、及びアセトアミドから選択され、
pが、0〜4であり、
R4が、水素、C1〜C2アルキル、又はベンジルから選択され、
nが、0〜2である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１３】
各R3a及びR3bが、独立して、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され、
q及びq'が、独立して、0〜2であり、
J及びJ'が、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
R5a及びR5bが、それぞれ、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
r及びr'が、独立して、0〜2から選択され、
R6a及びR6bが、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びC1〜C4アルケニルから選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
式IVの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【化１０】
2018513183.tif 000466
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【化１１】
2018513183.tif 000467
(式中、矢印で示す結合が、式IVにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
L及びL'は、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7a及びR7bは、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
s及びs'は、独立して、0から4であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
【請求項１５】
J及びJ'が、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
R5a及びR5bが、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
r及びr'が、独立して、0〜2であり、並びに
L及びL'が、独立して、隣接する炭素原子を介して中央の親構造に結合しているピリジン又はイミダゾールから選択され、
R7a及びR7bのそれぞれが、独立して、水素、1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C5アルキン、又はC2〜C5アルキノールから選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
式Vの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【化１２】
2018513183.tif 000468
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【化１３】
2018513183.tif 000469
(式中、矢印で示す結合が、式Vにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'が、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
Lは、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
R7aは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
【請求項１７】
式VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【化１４】
2018513183.tif 000470
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【化１５】
2018513183.tif 000471
(式中、矢印で示す結合が、式VIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J'は、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5bは、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r'は、0〜4であり、
R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
Qは、結合であるか又はヘテロシクリル及び-CON(C1〜C3アルキル)2から選択され、任意選択で、2つのアルキル基がそれらが結合する窒素原子と一緒に複素環を形成し、
R8は、水素、C1〜C2アルキル及びC1〜C2アルキル-S-から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜2であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
【請求項１８】
請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む組成物。
【請求項１９】
請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2015年4月23日に出願された米国仮特許出願第62/151,790号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の処置においてこれらの化合物を使用するための方法を提供する。本発明は、以下に記載されている化合物を作製するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、HIVによる感染の結果として生じる。後天性免疫不全症候群は、依然として主要な医学的問題であり、2011年の終わりには、感染者は世界中で3400万人であり、そのうちの330万人は15歳未満であると推定される。2011年には、250万人の新たな感染、及び170万人のHIV/AIDSによる合併症からの死亡が存在した。
【０００４】
HIV感染者に対する最新の療法は、承認された抗レトロウイルス剤の組合せからなる。HIV感染に対する24種を超える薬物が、単剤として、又は固定用量の組合せ若しくはシングルタブレットレジメンとしてのいずれかで(後者の2つは、2〜4種の承認された薬剤を含有する)、現在承認されている。これらの薬剤は、いくつかの異なるクラスに属し、ウイルス複製サイクルの間に、ウイルスの酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(1つはマラビロクであり、宿主のCCR5タンパク質を標的とし、一方、他方はエンフビルチドであり、ウイルスのgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。さらに、抗ウイルス活性を有さない薬物動態増強剤、すなわちコビシスタット(商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤でGilead Sciences, Inc.から入手可能)は、ブーストが有益である場合がある、ある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)と組み合わせた使用が、最近承認された。
【０００５】
薬剤及び薬物の組合せというアルマメンタリウムにもかかわらず、新たな抗レトロウイルス剤に対する医学的需要が依然として存在し、これは、ある程度、感染と闘うために慢性的な投薬が必要であることに起因する。長期毒性に関する重大な問題が文書化されており、これらの併存症(例えば、CNS疾患、CV/代謝性疾患、腎疾患)に対処し、これらを予防する必要性が生じる。また、最新の療法に関する不成功率の増加は継続した問題であり、これは、耐性株の存在若しくは出現、又は休薬期間若しくは有害な副作用を原因とするノンコンプライアンスに起因する。例えば、療法にかかわらず、併用療法を受けている対象の63%は、>500コピー/mLのウイルス負荷を有するので、ウイルス血症のままである(Oette, M、Kaiser, R、Daumer, Mら  Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581)。これらの患者の中で、76%が、1種以上のクラスの抗レトロウイルス剤に耐性であるウイルスを有した。結果として、より摂取しやすく、耐性の発現に対して高いジェネティックバリアを有し、最新の薬剤に対して安全性の改良された新薬が必要とされる。この多数の選択肢において、好ましい高活性抗レトロウイルス療法(HAART)のレジメンの一部として使用される可能性のある新規MOAは、最新の薬剤に耐性を示すウイルスに対して有効であるため、果たすべき主要な役割を依然として有する。
【０００６】
ある特定の治療化合物が、WO2013/006738、WO2014/110298、及びWO2014/134566に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現時点で、本技術分野において必要とされるものは、新規且つHIVの処置において有用なさらなる化合物である。さらに、これらの化合物は、例えば、それらの作用機序、結合性、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して、医薬用途に対する利点をもたらすことが望ましい場合がある。また、これらの化合物を利用する新たな製剤及び処置方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば、以下の式I及び式II-VI(後述されている)に示されている本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)、それらの医薬組成物、並びにHIVを阻害すること及びHIV又はAIDSに感染したものを処置することにおけるそれらの使用を包含する。
【０００９】
本発明の一態様は、式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)
【００１０】
【化１】
2018513183.tif 000003
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C2〜C4(ジアルキルアミン)又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【００１１】
【化２】
2018513183.tif 000004
(式中、矢印で示す結合が、式Iにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
R2a及びR2bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C3〜C5アルキニル及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアロキシから選択される1〜3個の置換基で任意選択で置換されており、
G及びG'は、それぞれ独立に、
【００１２】
【化３】
2018513183.tif 000005
から選択され、
各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
各Jは、結合であるか又は独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各rは、独立して、0〜5であり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
E及びE'は、それぞれ独立して、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、並びに以下の基:C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルのいずれか1つを含有するC1〜C2アルキル基から選択され、
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
ここで、「X」、「X1」又はNのそれぞれの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
を包含する。
【００１３】
本発明の一態様では、Aは、結合であり、X及びX1の少なくとも1つは、独立して、
【００１４】
【化４】
2018513183.tif 000006
から選択される。
【００１５】
本発明の一態様では、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択される。本発明の一態様では、X及びX1の少なくとも1つは結合である。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩含む)、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【００１７】
さらに、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する1つ以上の方法を提供する。
【００１８】
本発明の一部として、本発明の化合物を作製するための1つ以上の方法も提供される。
【００１９】
本発明は、以下に記載されている、これらの及び他の重要な目標を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈において他に示されていなければ、複数の対象を含む。
【００２１】
全ての状況で、NHCON(アルキル)2又はジアルキルアミンにおけるアルキル基のように、所与の基が1回超存在すると認められる場合、分子内の基の繰り返しバージョンは、互いに独立して選択されうることが理解される。
【００２２】
該当する場合、置換基が特定されない場合、水素であると理解される。
【００２３】
本出願における他の箇所で他に明示されていなければ、以下の用語は、以下の意味を有するものとする。
【００２４】
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有し、0〜3個のハロ又はアルコキシ基で任意選択で置換されている2〜10個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。
【００２５】
「アルケニルオキシ」は、酸素原子によって親構造に結合したアルケニル基を意味する。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素原子によって親構造に結合したアルキル基を意味する。
【００２７】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分によって親構造に結合したアルコキシ基を意味する。
【００２８】
「アルキル」は、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素を意味する。
【００２９】
「アルキルチオキシ」又は「アルキル-S-」は、硫黄原子によって親構造に結合したアルキル基を意味する。
【００３０】
「アルキノール」は、三重結合とアルコール基の両方を含有する炭化水素を意味する。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有し、0〜3個のハロ又はアルコキシ基で任意選択で置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは3〜6個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。
【００３２】
「アリール」は、縮合及び/又は結合している1〜3個の環からなり、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族である炭素環式環を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在する場合、C3〜C7アルキル基から構成される。芳香族基の例として、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、シクロプロピルフェニル、インダン、ナフタレン、及びテトラヒドロナフタレンが挙げられる。アリール基は、基内の任意の置換可能な炭素原子を介して、親構造に結合されうる。
【００３３】
「アリールアルキル」は、1〜2個のアリール基に結合し、アルキル部分を介して親構造に連結したC1〜C5アルキル基である。例として、これらに限定されないが、-(CH2)nPh(n=1〜5、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2)が挙げられる。
【００３４】
「アリールオキシ」は、酸素によって親構造に結合したアリール基である。
【００３５】
「アザインドリン」は、インドリンの芳香族「CH」部分の1つが窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３６】
「アザテトラヒドロキノリン」は、テトラヒドロキノリンの任意の芳香族CH部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００３７】
「ベンジルオキシ」は、ベンジル基が、酸素原子を介して親構造に結合しているものを意味する。ベンジル部分のフェニル基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノの群から独立して選択される1〜3個の部分によって任意選択で置換されうる。
【００３８】
「Cx〜Cy」表記は、「x」と「y」の間でナンバリングする炭素から構成される構造要素を示す。例えば、「C5〜C10ビシクロアルキル」は、環が融合、スピロ又は架橋方式で結合した5〜10個の炭素から構成されるビシクロ環系を意味する。C5-C10ビシクロアルキルの例として、これに限定されないが、ビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられる。同様に、「C3〜C4シクロアルキル」は、3〜4個の炭素から構成される単環式環系のサブセットである。
【００３９】
「シクロアルキル」は、3から7個の炭素から構成される単環式環系を意味する。
【００４０】
「シアノ」は、-CNを意味する。
【００４１】
「ジアザインドール」は、インドールの6員環における任意の2つの「CH」部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００４２】
「ジアザインドリン」は、インドリンの任意の2つの芳香族「CH」部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００４３】
「ジアザテトラヒドロキノリン」は、テトラヒドロキノリンの任意の2つの芳香族CH部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
【００４４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、-F、-Cl、-Br、又は-Iを指す。
【００４５】
「ハロアルキル」は、1〜6個のハロゲン原子の任意の組合せによって置換されたアルキル基を意味する。
【００４６】
「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親構造に結合したハロアルキル基を意味する。
【００４７】
「ヒドロキシ」は、-OHを指す。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、以下に定義される複素環式基のサブセットであり、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、芳香族基が酸素、窒素又は硫黄の群から選択される少なくとも1つの原子を含有する1〜3個の環から構成される。
【００４９】
「ヘテロシクリル又は複素環式」は、炭素と、酸素、窒素及び硫黄の群から独立して選択される少なくとも1つの他の原子とから構成される1〜3個の環を有する環式基を意味する。環は、直接又はスピロ結合を介して、架橋、縮合及び/又は結合され得、任意選択で、その1つ又は組合せが芳香族である。例としては、これらに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペラジン(piperizine)、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノキサリン、アザインドール、アゼチジン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、フラニルフェニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン1,1-ジオキシド、モルホリン、オキサジアゾール-フェニル、フェニルアゼチジン(phenylaztidine)、ピペリジン、ピリジニルフェニル、ピロリジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、トリアゾール、又はトリアゾロンが挙げられる。他の箇所で具体的に示されていなければ、複素環式基は、結果として安定な化合物を生じる群の適切な原子を介して親構造に結合されうる。
【００５０】
注記した複素環式のサブセットの例は、位置異性体を包含することが理解される。例えば、「アザインドール」は、以下の位置異性体のいずれかを指す: 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン。
【００５１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基を介して親構造に結合したヘテロシクリル部分である。
【００５２】
「-SO2N-ヘテロシクリル」は、その窒素を介してSO2に結合し、次に、親構造に結合した窒素含有複素環を意味する。
【００５３】
「テトラヒドロキノリン」は、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを意味する。
【００５４】
多環系(例えば、二環式環系)の可変位置で結合することが、化学的描画により示されている置換基は、その置換基が付加するように描画されている環に結合することを意図している。括弧及び複数の括弧でくくられた用語は、結合の関連性を当業者に明らかにすることを意図している。例えば、((R)アルキル)は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。用語「-CO-(C1〜C4アルキル)」は、1〜4個の炭素から構成されるアルキル基がカルボニルを介して親構造に結合することを意味する。用語「C2〜C4(ジアルキルアミン)」は、合計2〜4個の炭素から構成されるジアルキルアミン部分を意味する。また、本発明の化合物は、置換が化学的に可能である程度まで、例えば、式I-VIにおいて使用されるような種々の置換基を有することができることが、当業者に認識される。例えば、式Iにおける「A」が結合である場合、R1が非存在であるために「p」は「0」でなければならないことを当業者は認識する。
【００５５】
本明細書で具体的に示されていない用語は、当技術分野において通常理解され、受け入れられている意味を有するものとする。
【００５６】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。薬学的に許容される塩は、対イオンが、化合物の生理活性又は毒性にそれほど寄与せず、例えば、薬理学的等価物として機能する塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機化学の技術に従って作製することができる。いくつかのアニオン性塩形態として、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素塩、塩化水素塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。いくつかのカチオン性塩形態として、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
【００５７】
本願発明のいくつかの化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体を作製及び分離する方法は、当技術分野において公知である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体及び回転異性体を含む。
【００５８】
本発明は、親化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例(これに限定されない)によって、水素の同位体は重水素及び三重水素を含む。炭素の同位体は、13C及び14Cを含む。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、他を使用しない限り、非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって又は本明細書に記載されている方法と類似する方法によって製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物学的活性を決定する際の基準物質及び試薬としての様々な潜在的用途を有しうる。安定な同位体の場合には、そのような化合物は生物学的、薬理学的、又は薬物動態学的性質を好適に改変する可能性を有しうる。
【００５９】
本発明の一態様では、式IIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００６０】
【化５】
2018513183.tif 000007
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【００６１】
【化６】
2018513183.tif 000008
(式中、矢印で示す結合が、式IIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
G及びG'は、それぞれ独立に、
【００６２】
【化７】
2018513183.tif 000009
から選択され、
各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
各Jは、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各rは、独立して0〜5であり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
M及びM'は、独立して、C1〜C7アルキル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
【００６３】
本発明の一態様では、式IIIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００６４】
【化８】
2018513183.tif 000010
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【００６５】
【化９】
2018513183.tif 000011
(式中、矢印で示す結合が、式IIIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各r及びr'は、独立して、0〜4であり、
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
【００６６】
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2から選択され、
pは、0〜4であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
nは、0〜2である]
が提供される。
【００６７】
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2の群から選択され、
pは、0〜4であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
nは、0〜2である]
が提供される。
【００６８】
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、及び-OHから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜3であり、
J及びJ'は、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、並びに
R6a及びR6bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される]
が提供される。
【００６９】
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケニル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、ハロゲン、及び-CNから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜3であり、
J及びJ'は、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルの群から選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、並びに
R6a及びR6bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される]
が提供される。
【００７０】
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、Aは、CO、窒素、硫黄、酸素、(CH2)t(式中、t=1〜4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、H、C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、OH、CO2H、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルコキシ、アミン、及びアセトアミドから選択され、
pは、0〜4であり、
R4は、水素、C1〜C2アルキル、又はベンジルから選択され、
nは、0〜2である]
が提供される。
【００７１】
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、各R3a及びR3bは、独立して、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜2であり、
J及びJ'は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
R5a及びR5bは、それぞれ、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜2であり、並びに
R6a及びR6bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びC1〜C4アルケニルから選択される]
が提供される。
【００７２】
本発明の一態様では、式IVの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００７３】
【化１０】
2018513183.tif 000012
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【００７４】
【化１１】
2018513183.tif 000013
(式中、矢印で示す結合が、式IVにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
L及びL'は、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7a及びR7bは、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
s及びs'は、独立して、0から4であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
【００７５】
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2の群から選択され、
pは、0〜4であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成し、
nは、0〜2であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、及び-OHから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜3から選択される]
が提供される。
【００７６】
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、J及びJ'は、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
L及びL'は、独立して、少なくとも1つの窒素原子を含有し、その部分が隣接する炭素原子を介して中央の親構造に結合している、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
R7a及びR7bは、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、OH、1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C5アルキン、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2から選択される]
が提供される。
【００７７】
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、Aは、CO、窒素、硫黄、酸素、(CH2)t(式中、t=1〜4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、H、C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、OH、CO2H、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルコキシ、アミン、及びアセトアミドから選択され、
pは、0〜4であり、
R4は、水素、C1〜C2アルキル、又はベンジルから選択され、
nは、0〜2であり、
各R3a及びR3bは、独立して、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜2から選択される]
が提供される。
【００７８】
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、J及びJ'は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
R5a及びR5bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜2であり、並びに
L及びL'は、独立して、隣接する炭素原子を介して中央の親構造に結合しているピリジン又はイミダゾールから選択され、
各R7a及びR7bは、独立して、1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C5アルキン、又はC2〜C5アルキノールから選択される]
が提供される。
【００７９】
本発明の一態様では、式Vの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００８０】
【化１２】
2018513183.tif 000014
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【００８１】
【化１３】
2018513183.tif 000015
(式中、矢印で示す結合が、式Vにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'が、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
Lは、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
R7aは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
【００８２】
本発明の一態様では、式VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
【００８３】
【化１４】
2018513183.tif 000016
[式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
【００８４】
【化１５】
2018513183.tif 000017
(式中、矢印で示す結合が、式VIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J'は、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5bは、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r'は、0〜4であり、
R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
Qは、結合であるか又はヘテロシクリル及び-CON(C1〜C3アルキル)2から選択され、任意選択で、2つのアルキル基がそれらが結合する窒素原子と一緒に複素環を形成し、
R8は、水素、C1〜C2アルキル及びC1〜C2アルキル-S-から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜2であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
【００８５】
本発明の一態様では、本発明の化合物並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む組成物の化合物が提供される。
【００８６】
本発明の一態様では、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。
【００８７】
本発明の好ましい化合物(その薬学的に許容される塩を含む)は、
【００８８】
【化１６】
2018513183.tif 000018
2018513183.tif 000019
2018513183.tif 000020
2018513183.tif 000021
2018513183.tif 000022
2018513183.tif 000023
2018513183.tif 000024
の群から選択される。
【００８９】
他の好ましい化合物(その薬学的に許容される塩を含む)は、
【００９０】
【化１７】
2018513183.tif 000025
2018513183.tif 000026
2018513183.tif 000027
の群から選択される。
【００９１】
【化１８】
2018513183.tif 000028
2018513183.tif 000029
2018513183.tif 000030
2018513183.tif 000031
2018513183.tif 000032
2018513183.tif 000033
2018513183.tif 000034
の群から選択される化合物。
【００９２】
医薬組成物及び使用方法
本明細書で記載され、示されている本発明の化合物は、一般的に、医薬組成物として与えられる。これらの組成物は、式I-VIの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体から構成され、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量は、患者にとって有効な利益をもたらすのに必要とされる量である。薬学的に許容される担体は、容認できる安全性プロファイルを有する従来公知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含めた全ての一般的な固体及び液体形態を包含する。組成物は、利用できる製剤化技術、並びに組成物に対して一般的に使用される賦形剤(例えば、結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば、水及びアルコール)を使用して作製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA (1985)を参照されたい。
【００９３】
通常、投薬量単位で製剤化される固体組成物及び投与当たり約1〜1000mgの有効成分を提供する組成物が好ましい。投薬量のいくつかの例は、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、及び1000mgである。一般的に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と類似する範囲の単位で存在する。典型的には、これは、1単位当たり約0.25〜1000mgである。
【００９４】
液体組成物は、通常、投薬量単位の範囲内にある。一般的に、液体組成物は、約1〜100mg/mLの単位投薬量範囲内にある。投薬量のいくつかの例は、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般的に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と類似する範囲の単位で存在する。典型的には、これは、約1〜100mg/mLである。
【００９５】
本発明は、全ての従来の投与様式を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と類似する。典型的には、1日用量は、1日に体重1kg当たり約1〜100mgである。一般的に、経口では、より多量の化合物が必要とされ、非経口的にはより少ない量の化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、健全な医学的判断を使用して医師によって決定される。
【００９６】
この発明の化合物は、HIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、式I-VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の治療有効量を、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に投与することを含む、ヒト患者におけるHIV感染を処置するための方法である。
【００９７】
本発明は、化合物が、併用療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置するのに有用な他の薬剤と併せて使用することができるが、別々に使用することもできる。化合物は、化合物と1種以上の他の薬剤とが、多剤混合薬(FDC)において物理的に一緒である併用療法においても使用することができる。これらの薬剤のいくつかとして、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、免疫調節薬、及び抗感染薬が挙げられる。これらの組合せ方法において、式I-VIの化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、1日に体重1kg当たり約1〜100mgの1日用量で与えられる。他の薬剤は、一般的に、治療上使用される量で与えられる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、健全な医学的判断を使用して医師によって決定される。
【００９８】
式I-VIの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤と共に投与することを指す「組合せ」、「同時投与」、「併用の」及び同様の用語は、成分が、AIDS及びHIV感染の分野の専門家によって理解される組合せ抗レトロウイルス療法又はHAARTの部分であることを意味する。
【００９９】
したがって、上記に示すように、式I-VIの化合物を、AIDSの処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に組み合わせることが本明細書において企図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前及び/又は曝露後に期間において、以下の非限定的な表におけるものなどの、有効量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、又はワクチンと組み合わせて有効に投与されうる。
【０１００】
【表１】
2018513183.tif 000035
2018513183.tif 000036
2018513183.tif 000037
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2018513183.tif 000041
2018513183.tif 000042
【０１０１】
「治療上有効な」は、AIDS及びHIV感染の分野において専門家によって理解される、患者にとって有効な利益をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、治療上有効な処置の目標として、ウイルス負荷の抑制、免疫機能の回復及び維持、生活の質の改善、並びにHIV関連疾病率及び死亡率の低下が挙げられる。
【０１０２】
「患者」は、AIDS及びHIV感染の分野における専門家によって理解される、HIVウイルスに感染し、療法に適するヒトを意味する。
【０１０３】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における専門家によって理解されるように使用される。
【０１０４】
合成方法
種々の態様による本発明の化合物は、以下の具体例における以下のスキームのものを含む、当技術分野において利用される種々の方法によって作製されうる。本発明の化合物を作製する際の使用に適する出発材料は商業的に容易に入手できるか、又は当業者によって容易に調製されうる。合成スキームにおいて示された構造番号及び可変番号は、特許請求の範囲又は本明細書の残りの部分における構造又は可変番号と異なってもよく、混同すべきではない。スキームにおける変数は、本発明の化合物のいくつかを作製する方法を例示することのみを意味する。
【０１０５】
スキームにおいて使用される略語は、一般的に、本技術分野において使用される慣習に従う。実施例において使用したいくつかの具体的な化学略語を以下のように定義する: N,N-ジメチルホルムアミドに対して「DMF」;メタノールに対して「MeOH」;アリールに対して「Ar」;トリフルオロ酢酸に対して「TFA」; t-ブトキシカルボネートに対して「BOC」,ジメチルスルホキシドに対して「DMSO」;時間に対して「h」;室温又は保持時間(文脈によって決まる)に対して「rt」;分に対して「min」;酢酸エチルに対して「EtOAc」;テトラヒドロフランに対して「THF」;ジエチルエーテルに対して「Et2O」;4-ジメチルアミノピリジンに対して「DMAP」;1,2-ジクロロエタンに対して「DCE」;アセトニトリルに対して「ACN」;1,2-ジメトキシエタンに対して「DME」;(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)に対して「HATU」；ジイソプロピルエチルアミンに対して「DIEA」。
【０１０６】
本明細書で使用されるある特定の他の略語を、以下のように定義する:1倍に対して「1×」、2倍に対して「2×」、3倍に対して「3×」、セルシウス度に対して「℃」、等量(複数可)に対して「eq」、グラム(複数可)に対して「g」、ミリグラム(複数可)に対して「mg」、リットル(複数可)に対して「L」、ミリリットル(複数可)に対して「mL」、マリクロリットル(複数可)に対して「μL」、規定濃度に対して「N」、モル濃度に対して「M」、ミリモル濃度(複数可)に対して「mmol」、分(複数可)に対して「min」、時間(複数可)に対して「h」、室温に対して「rt」、保持時間に対して「RT」、気圧に対して「atm」、重量ポンド毎平方インチに対して「psi」、濃縮に対して「conc.」、飽和に対して「sat」又は「sat'd」、分子量に対して「MW」、融点に対して「mp」、鏡像異性体過剰率に対して「ee」、質量分析に対して「MS」又は「Mass Spec」、エレクトロスプレーイオン化質量分析に対して「ESI」、高分解能に対して「HR」、高分解能質量分析に対して「HRMS」、液体クロマトグラフィー質量分析に対して「LCMS」、高速液体クロマトグラフィーに対して「HPLC」、逆相HPLCに対して「RP HPLC」、薄層クロマトグラフィーに対して「TLC」又は「tlc」、核磁気共鳴分光法に対して「NMR」、プロトンに対して「1H」、デルタに対して「δ」、一重項に対して「s」、二重項に対して「d」、三重項に対して「t」、四重項に対して「q」、多重項に対して「m」、ブロードに対して「br」、ヘルツに対して「Hz」、並びに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学表記である。
【０１０７】
[実施例]
以下の実施例は、例示のためのみに提供するものであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。実施例151等、ある特定の実験において記載した反応物質2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンは、前記実施例の調製に必須ではないが、便宜上、本発明の化合物の合成に必須ではない他の一連の類似体を同一の反応ポット中で調製する目的で含まれる。
【０１０８】
中間体1
【０１０９】
【化１９】
2018513183.tif 000043
HATU(1.52g、4.01mmol)を、4-メトキシ-N-メチルアニリン(500mg、3.64mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.06g、4.01mmol)のDMF(20mL)及びDIPEA(1.27mL、7.29mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで粗製の油状物をEtOAc(約60mL)と1/2飽和NaHCO3(水溶液)(約60mL)との間で分配した。有機成分をブライン(約40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残った油状物をBiotage Horizon(80g SiO2、10-40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体1(1.34g)を透明琥珀色粘稠性油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.17分; m/z = 285.3 [M+H-Boc]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 2.0 X 50 mm 3μm.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.03 - 6.64 (m, 6H), 5.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (見かけq, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).  
【０１１０】
中間体2
【０１１１】
【化２０】
2018513183.tif 000044
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸を(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)-アミノ)-3-フェニルプロパン酸の代わりに使用し、中間体1にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.74分; m/z = 407.4 [M+Na]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.00 - 6.66 (m, 6H), 5.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０１１２】
中間体3
【０１１３】
【化２１】
2018513183.tif 000045
4-メトキシアニリンを4-メトキシ-N-メチルアニリンの代わりに使用し、中間体1にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.71分; m/z = 393.4 [M+Na]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.68 (br. s., 1H), 7.35 - 7.22 (m, 7H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.24 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０１１４】
中間体4
【０１１５】
【化２２】
2018513183.tif 000046
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(15mL、60mmol)を、中間体1(1.34g、3.49mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、中間体4のHCl塩(1.11g)を得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 2.33分; m/z = 285.2 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 2.0 X 50 mm 3μm.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１１６】
中間体5
【０１１７】
【化２３】
2018513183.tif 000047
中間体2を中間体1の代わりに使用し、中間体4にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.15分; m/z = 285.3 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１１８】
中間体6
【０１１９】
【化２４】
2018513183.tif 000048
中間体3を中間体1の代わりに使用し、中間体4にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.12分; m/z = 271.3 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１２０】
中間体7
【０１２１】
【化２５】
2018513183.tif 000049
HATU(725mg、1.91mmol)を、4-エトキシ-N-エチルアニリン(300mg、1.82mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(506mg、1.91mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.63mL、3.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで粗製の油状物をEtOAc(約60mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(約50mL)との間で分配した。有機成分をブライン(約50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残った油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、15-40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体7(632mg)を固化した灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.75分; m/z = 413.3 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.20 (m, 4H), 7.05 - 6.69 (m, 5H), 5.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.75 (dq, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０１２２】
中間体8
【０１２３】
【化２６】
2018513183.tif 000050
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.04mL、4.15mmol)を、中間体7(684mg、1.66mmol)のTHF(2.2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。更に1,4-ジオキサン中4M HCl(1.5mL)を加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物を高真空下で濃縮して、中間体8のHCl塩(632mg)を固化した泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 625.5 [2M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１２４】
中間体9
【０１２５】
【化２７】
2018513183.tif 000051
4-メトキシ-N-メチルアニリンをN-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 299.3 [2M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１２６】
中間体10
【０１２７】
【化２８】
2018513183.tif 000052
4-メトキシ-N-メチルアニリンを2,5-ジメチル-4-メトキシ-N-メチルアニリンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 313.4 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１２８】
中間体11
【０１２９】
【化２９】
2018513183.tif 000053
4-メトキシ-N-メチルアニリンを4-メトキシ-2-メチル-N-メチルアニリンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 299.4 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１３０】
中間体12
【０１３１】
【化３０】
2018513183.tif 000054
4-メトキシ-N-メチルアニリンを3,4,5-トリメトキシ-N-メチルアニリンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 345.4 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１３２】
中間体13
【０１３３】
【化３１】
2018513183.tif 000055
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸を(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸に置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 2.98分; m/z = 321.1 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna 50 X 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br. s., 3H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H) (HCl塩).
【０１３４】
中間体14
【０１３５】
【化３２】
2018513183.tif 000056
硫酸第二銅(5.49g、34.4mmol)を、3-ブロモピコリンアルデヒド(3.2g、17mmol)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.28g、18.8mmol)のDCM(40mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、Biotage(15-50%EtOAc/ヘキサン、80g SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体14(3.40g)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.75 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
【０１３６】
中間体15
【０１３７】
【化３３】
2018513183.tif 000057
3,5-ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド(44.6mL、11.2mmol)の0.25M溶液を、-78℃で中間体14(2.69g、9.30mmol)のDCM(200mL)中溶液に(30分かけて)滴下添加した。反応混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、室温に加温した。成分を分離し、水性成分をEtOAc(2×40mL)で更に抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をBiotage(シリカ120gフラッシュカラム、EtOAc/ヘキサン濃度勾配20-70%EtOAc、50%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.81g)を得た。LC-MS保持時間 = 1.69分; m/z = 417.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.05% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分間, 次いで98% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.51 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 3H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
【０１３８】
中間体16
【０１３９】
【化３４】
2018513183.tif 000058
パラホルムアルデヒド(80mg、2.7mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(200mg、1.332mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に加えた。次いで得られた懸濁液をMeOH中25w/w%NaOMe(1.5mL、6.7mmol)で処理し、透明な反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでNaBH4(126mg、3.33mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、CHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、Biotage Horizon(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体16(217mg)を黄色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.67分; m/z = 165.1  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 2.94 (s, 3H).
【０１４０】
中間体17
【０１４１】
【化３５】
2018513183.tif 000059
HATU(1.90g、5.01mmol)を、中間体16(685mg、4.17mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.33g、5.01mmol)のDMF(20mL)及びDIPEA(2.18mL、12.5mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(約60mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物をBiotage Horizon(12g SiO2、0-40%-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体17(1.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 412.0  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (dd, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.4, 5.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０１４２】
中間体18
【０１４３】
【化３６】
2018513183.tif 000060
1,4-ジオキサン中4M HClの溶液(10mL、40.0mmol)を、中間体17(1.7g、4.1mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOH/トルエンに再度溶解し、次いで再度濃縮(3回)して、中間体18のHCl塩(1.7g)をピンク色粘着性固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 312.0 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.08 (m, 6H), 6.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H).
【０１４４】
中間体19
【０１４５】
【化３７】
2018513183.tif 000061
HATU(592mg、1.556mmol)を、中間体16(213mg、1.30mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(469mg、1.56mmol)のDMF(7mL)及びDIPEA(0.45mL、2.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(約60mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物をBiotage Horizon(24g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体19(581mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 448.0  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０１４６】
中間体20
【０１４７】
【化３８】
2018513183.tif 000062
TFA(1.0mL、13mmol)を、中間体19(0.58g、1.2mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH/DCM及び1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)に溶解し、再度濃縮した。残留物をEtOH/トルエンに再度溶解し、次いで再度濃縮(3回)して、中間体20のHCl塩(0.55g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 348.1[M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm).  
【０１４８】
中間体25
【０１４９】
【化３９】
2018513183.tif 000063
窒素を、中間体15(143mg、0.343mmol)、(3-カルバモイル-4-フルオロフェニル)ボロン酸(69.0mg、0.377mmol)及び炭酸カリウム(104mg、0.754mmol)のDME(1.5mL)及び水(0.5mL)中反応混合物に5分間吹き込んだ。次いでPd(Ph3P)4(39.6mg、0.034mmol)を加え、反応容器を密封し、反応混合物をマイクロ波照射を用い120℃で40分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の残留物をBiotage Horizon(12g SiO2、30-100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(63mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.40分; m/z = 476.4 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.70 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J=11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 6.14 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 4.70 (td, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
【０１５０】
中間体26
【０１５１】
【化４０】
2018513183.tif 000064
HATU(150mg、0.40mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(100mg、0.38mmol)及びN-メチルアニリン(40mg、0.38mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.13mL、0.75mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(約8mL)で希釈し、水(2×6mL)及びブライン(約6mL)で洗浄し、有機成分を濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(4g SiO2、10-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体26(77mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 355.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.05% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分間, 次いで98% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１５２】
中間体27
【０１５３】
【化４１】
2018513183.tif 000065
HATU(150mg、0.40mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(114mg、0.377mmol)及びN-メチルアニリン(40mg、0.38mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.13mL、0.75mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(約8mL)で希釈し、水(2×6mL)及びブライン(約6mL)で洗浄し、有機成分を濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(4g SiO2、10-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体27(66mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 391.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.05% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間 = 1.5分間, 次いで98% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０１５４】
中間体28
【０１５５】
【化４２】
2018513183.tif 000066
3-ブロモプロパ-1-エン(0.687mL、8.12mmol)を、4-メトキシアニリン(1.0g、8.1mmol)、炭酸カリウム(2.81g、20.3mmol)及びDMF(17mL)の撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、5-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(652mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 5.98 (ddt, J=17.3, 10.4, 5.3 Hz, 1H), 5.29 (見かけdq, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (見かけdq, J=10.3, 1.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H).
【０１５６】
中間体29
【０１５７】
【化４３】
2018513183.tif 000067
4-ブロモブタ-1-エン(1.10g、8.12mmol)を、4-メトキシアニリン(1.0g、8.1mmol)、炭酸カリウム(2.81g、20.3mmol)及びDMF(17mL)の撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、5-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(709mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.84 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (q, J=6.7 Hz, 2H).
【０１５８】
中間体30
【０１５９】
【化４４】
2018513183.tif 000068
HATU(713mg、1.88mmol)を、中間体28(300mg、1.84mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(554mg、1.838mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.64mL、3.7mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水(約50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(875mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.89 (d, J=6.5 Hz, 3H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.47 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.80 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０１６０】
中間体31
【０１６１】
【化４５】
2018513183.tif 000069
HATU(713mg、1.88mmol)を、中間体29(326mg、1.84mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(554mg、1.838mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.64mL、3.7mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水(約50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(908mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.28分; m/z = 483.5 [M+Na]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 6.66 (tt, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.57 (dt, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.24 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 8H).
【０１６２】
中間体32
【０１６３】
【化４６】
2018513183.tif 000070
1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.3mL、9.3mmol)を、中間体30(850mg、1.58mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで上記詳述した反応条件に再度適用し、室温で2日間撹拌した。次いで反応混合物を高真空下で濃縮して、標題化合物のHCl塩(677mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 347.4 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.12 - 6.82 (m, 5H), 6.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.84 (ddt, J=16.9, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.06 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.8, 7.3 Hz, 1H).
【０１６４】
中間体33
【０１６５】
【化４７】
2018513183.tif 000071
1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.3mL、9.3mmol)を、中間体31(870mg、1.549mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。更に1,4-ジオキサン中4M HCl(約0.5mL)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。次いで反応混合物を高真空下で濃縮して、標題化合物のHCl塩(689mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 361.4 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.21 - 6.83 (m, 5H), 6.54 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 2H), 4.04 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 4H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.11 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J=5.5 Hz, 2H).
【０１６６】
中間体34
【０１６７】
【化４８】
2018513183.tif 000072
3-ブロモプロパ-1-エン(0.332mL、3.93mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(590mg、3.93mmol)、炭酸カリウム(1.36g、9.82mmol)及びDMF(10mL)の撹拌混合物に滴下添加し、次いで反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-30%、次いで100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(430mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.01 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.88 (d, J=5.5 Hz, 2H).
【０１６８】
中間体35
【０１６９】
【化４９】
2018513183.tif 000073
4-ブロモブタ-1-エン(530mg、3.93mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(590mg、3.93mmol)、炭酸カリウム(1.36g、9.82mmol)及びDMF(10mL)の撹拌混合物に滴下添加し、次いで反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-30%、次いで100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(355mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.29 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46 (q, J=6.6 Hz, 2H).
【０１７０】
中間体36
【０１７１】
【化５０】
2018513183.tif 000074
HATU(892mg、2.35mmol)を、中間体34(425mg、2.23mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(673mg、2.23mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.98mL、5.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(約30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(約30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の琥珀色油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(652mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.86分; m/z = 496.4 [M+Na]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H), 6.69 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.84 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=17.3, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.1, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０１７２】
中間体37
【０１７３】
【化５１】
2018513183.tif 000075
HATU(684mg、1.80mmol)を、中間体35(350mg、1.71mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(516mg、1.713mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.75mL、4.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(約30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(約30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の琥珀色油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(406mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 388.4 [M+H-Boc]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.11 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.43 (m, 1H), 6.69 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.46 (br. s., 2H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 9H).
【０１７４】
中間体38
【０１７５】
【化５２】
2018513183.tif 000076
1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.4mL、9.5mmol)を、中間体36(450mg、0.950mmol)のTHF(4mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(約5mL)で処理し、再度濃縮(2回)して、標題化合物のHCl塩(455mg)をすみれ色の固化した泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 374.3 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０１７６】
中間体39
【０１７７】
【化５３】
2018513183.tif 000077
1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.4mL、9.8mmol)を、中間体37(396mg、0.812mmol)のTHF(4mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(約5mL)で処理し、再度濃縮(2回)して、標題化合物のHCl塩(455mg)をピンク/オレンジ色の固化した泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 388.4 [M+H]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA.  流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０１７８】
中間体51
【０１７９】
【化５４】
2018513183.tif 000078
ステップ1.
1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド(120mg、0.705mmol)、炭酸セシウム(505mg、1.55mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.22mL、1.5mmol)のDMF(5mL)中混合物を密封し、70℃で8時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残ったゴム状物をFCC(40gシリカゲル、濃度勾配10%-50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1,3-ジイル)ジアセテート(251mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.80 - 6.60 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 1.47 (s, 18H).
【０１８０】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1,3-ジイル)ジアセテート(251mg、0.630mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.15mL、12.6mmol)中で室温にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、残った灰白色固体を4:1ヘキサン-EtOAcで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体51(177mg)を灰白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.20分; m/z = 285.2 [M-H]-. (カラム:  Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3um; 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム;  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム; 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0; 終了時% B = 100; 勾配時間 = 2.0分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.03 (dd, J=5.6, 3.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=5.5, 3.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 4H).
【０１８１】
中間体52
【０１８２】
【化５５】
2018513183.tif 000079
ステップ1.
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(150mg、1.12mmol)、炭酸セシウム(802mg、2.46mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.35mL、2.35mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残った固体をDCM(5mL)中に溶解し、FCC(80gシリカゲル、濃度勾配10%-60%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(328mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 363.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA;  溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (dd, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 4H), 1.48 (s, 18H).
【０１８３】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(320mg、0.883mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.97mL、15.9mmol)中で室温にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体52(215mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.82分; m/z = 250.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０１８４】
中間体53
【０１８５】
【化５６】
2018513183.tif 000080
ステップ1.
1H-イミダゾール-2(3H)-オン(100mg、1.19mmol)、炭酸セシウム(853mg、2.62mmol)及びベンジル2-ブロモアセテート(0.40mL、2.50mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残った固体をFCC(80gシリカゲル、濃度勾配30%〜100%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(240mg)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 381.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.32 (m, 10H), 6.33 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 4.48 (s, 4H).
【０１８６】
ステップ2.
10%Pd/C(24.3mg、0.023mmol)を、ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(87mg、0.23mmol)のMeOH(4mL)中溶液に加え、N2(2回)で反応混合物をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.60分; m/z = 203.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 3.97 (s, 4H), 3.56 (s, 4H).
【０１８７】
中間体54
【０１８８】
【化５７】
2018513183.tif 000081
ステップ1.
エチル2-(1H-インドール-3-イル)アセテート(500mg、2.46mmol)、炭酸セシウム(1.04g、3.20mmol)及びエチル2-ブロモアセテート(0.33mL、3.0mmol)のアセトン(20mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残った油状物をDMF中に溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物ジエチル2,2'-(1H-インドール-1,3-ジイル)ジアセテート(255mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 290.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.21 (dq, J=19.0, 7.1 Hz, 4H), 3.80 (d, J=0.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【０１８９】
ステップ2.
ジエチル2,2'-(1H-インドール-1,3-ジイル)ジアセテート(250mg、0.864mmol)のMeOH(4mL)及びTHF(4mL)中溶液に、予め調製しておいた水酸化リチウム一水和物(181mg、4.32mmol)の水(4mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残った液体を、1M HClを用いてpH2に酸性化した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾固して、標題化合物中間体54(189mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.77分; m/z = 234.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０１９０】
中間体55
【０１９１】
【化５８】
2018513183.tif 000082
ステップ1.
(S)-ベンジル2-アミノ-3-フェニルプロパノエートのHCl塩(306mg、1.05mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、0℃でトリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)及びCDI(81.0mg、0.500mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで密封し、油浴中55℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(40mL)で洗浄した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサンで摩砕して、標題化合物(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ビス(3-フェニルプロパノエート)(205mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.45分; m/z = 357.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０１９２】
ステップ2.
10%Pd/C(35.3mg、0.033mmol)を、(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ビス(3-フェニルプロパノエート)(178mg、0.332mmol)のEtOAc(20mL)中溶液に加え、N2(2回)で試料をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物中間体55(115mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.92分; m/z = 357.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０１９３】
中間体56
【０１９４】
【化５９】
2018513183.tif 000083
ステップ1.
ベンジル2-アミノアセテート、HCl(212mg、1.05mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、0℃でトリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)及びCDI(81mg、0.50mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで密封し、油浴中55℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(40mL)で洗浄した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサンで摩砕して、標題化合物(120mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 357.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０１９５】
ステップ2.
10%Pd/C(35.8mg、0.034mmol)を、ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ジアセテート(120mg、0.337mmol)のEtOAc(10mL)中溶液に加えた。N2(2回)で試料をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(41mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.77分; m/z = 177.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０１９６】
中間体57
【０１９７】
【化６０】
2018513183.tif 000084
ステップ1.
5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.19mmol)、炭酸セシウム(850mg、2.61mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.37mL、2.5mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、DCM(20mL)中に溶解し、5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った固体を2:1ヘキサン-EtOAc(10mL)から再結晶化して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-クロロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(160mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.38分; m/z = 285.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０１９８】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-クロロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(160mg、0.403mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.02mL、8.06mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をEtOAcで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体57(71mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.84分; m/z = 284.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.71 (d, J=1.8 Hz, 4H).
【０１９９】
中間体58
【０２００】
【化６１】
2018513183.tif 000085
ステップ1.
4-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.19mmol)、炭酸セシウム(850mg、2.61mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.37mL、2.5mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残った油状物をDCM(5mL)中に溶解し、FCC(80gシリカゲル、濃度勾配10〜40%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(4-クロロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(320mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 285.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２０１】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(4-クロロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(320mg、0.806mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(4.03mL、16.1mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体58(220mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.81分; m/z = 284.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２０２】
中間体59
【０２０３】
【化６２】
2018513183.tif 000086
ステップ1.
5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.26mmol)、炭酸セシウム(905mg、2.78mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.39mL、2.65mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残った油状物をDCM(5mL)中に溶解し、FCC(40gシリカゲル、濃度勾配10〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-フルオロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(370mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.31分; m/z = 269.2 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２０４】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(370mg、0.973mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(4.86mL、19.4mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をEtOAcで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体59(230mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.78分; m/z = 268.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２０５】
中間体60
【０２０６】
【化６３】
2018513183.tif 000087
ステップ1.
5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.22mmol)、炭酸セシウム(873mg、2.68mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.38mL、2.56mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、DCM(20mL)中に溶解し、5%クエン酸及びブラインでこれを洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った固体を4:1ヘキサン-EtOAc(10mL)で摩砕し、真空乾固して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-フルオロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(351mg)を白色固体として得た。LC-MS (条件AW-1)保持時間 = 1.28分; m/z = 281.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２０７】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-メトキシ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(350mg、0.892mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(4.46mL、17.8mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体60(220mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.78分; m/z = 280.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２０８】
中間体61
【０２０９】
【化６４】
2018513183.tif 000088
ステップ1.
5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.12mmol)、炭酸セシウム(800mg、2.46mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.35mL、2.3mmol)のDMF(5mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を温水(50mL)中に注ぎ入れ、室温に冷却し、濾過し、真空乾固して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-ニトロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(340mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.31分; m/z = 295.9 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２１０】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-ニトロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(200mg、0.491mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.45mL、9.82mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体61(145mg)を白色固体として得た。LC-MS (条件AW-1)保持時間 = 0.76分; m/z = 295.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２１１】
中間体62
【０２１２】
【化６５】
2018513183.tif 000089
ステップ1.
2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(200mg、1.23mmol)、炭酸セシウム(884mg、2.71mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.382mL、2.59mmol)のDMF(10mL)中混合物を密封し、油浴中80℃で6時間加熱した。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空乾固した。残留物をFCC(40gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(1,4-ジオキソフタラジン-2,3(1H,4H)-ジイル)ジアセテート(357mg)を無色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 279.15 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.53 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (ddd, J=7.3, 5.1, 1.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.55 (s, 9H).
【０２１３】
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(1,4-ジオキソフタラジン-2,3(1H,4H)-ジイル)ジアセテート(205mg、0.525mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(1.97mL、7.88mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体62(134mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.75分; m/z = 279.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.47 - 8.29 (m, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.96 (dtd, J=19.8, 7.4, 1.3 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).
【０２１４】
中間体63
【０２１５】
【化６６】
2018513183.tif 000090
ステップ1.
キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン(200mg、1.23mmol)、炭酸セシウム(884mg、2.71mmol)及びベンジル2-ブロモアセテート(0.41mL、2.6mmol)のDMF(8mL)中混合物を密封し、油浴中80℃で6時間加熱した。反応混合物を水(50mL)中にこれを注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空乾固した。残留物を4:1ヘキサン-EtOAcで摩砕して、ジベンジル2,2'-(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロキノキサリン-1,4-ジイル)ジアセテート(420mg)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 459.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２１６】
ステップ2.
ジベンジル2,2'-(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロキノキサリン-1,4-ジイル)ジアセテート(210mg、0.458mmol)のTHF(20mL)中溶液に、10%Pd/C(24mg、0.023mmol)を加えた。反応混合物をH2風船下2時間撹拌し、濾過し、次いで濃縮した。残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体63(107mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.68分; m/z = 278.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.34 (s, 4H), 5.08 (s, 4H).
【０２１７】
中間体64
【０２１８】
【化６７】
2018513183.tif 000091
ステップ1.
キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg、1.23mmol)、炭酸セシウム(884mg、2.71mmol)及びベンジル2-ブロモアセテート(0.41mL、2.59mmol)のDMF(8mL)中混合物を密封し、油浴中80℃で6時間加熱した。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空乾固した。残留物をFCC(40gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジベンジル2,2'-(2,4-ジオキソキナゾリン-1,3(2H,4H)-ジイル)ジアセテート(391mg)を無色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 459.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.27 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 11H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.93 (s, 2H).
【０２１９】
ステップ2.
ジベンジル2,2'-(2,4-ジオキソキナゾリン-1,3(2H,4H)-ジイル)ジアセテート(200mg、0.436mmol)の酢酸エチル(5mL)中溶液に、10%Pd/C(23mg、0.022mmol)を加えた。反応混合物をH2風船下2時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体64(120mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 278.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２２０】
中間体65
【０２２１】
【化６８】
2018513183.tif 000092
ステップ1.
(S)-ベンジル2-アミノプロパノエートのHCl塩(279mg、1.30mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、0℃でトリエチルアミン(0.52mL、3.70mmol)及びCDI(100mg、0.617mmol)を加えた。生成した黄色混合物をこの温度で1時間撹拌し、密封し、油浴中55℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(40mL)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサンで摩砕して、(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ジプロパノエート(120mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 385.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２２２】
ステップ2.
10%Pd/C(33mg、0.031mmol)を、(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ジプロパノエート(120mg、0.312mmol)のEtOAc(10mL)中溶液に加えた。N2(2回)で試料をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物中間体65(63mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.53分; m/z = 205.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２２３】
中間体66
【０２２４】
【化６９】
2018513183.tif 000093
ステップ1.
(S)-2-ブロモプロパン酸(1.08g、7.06mmol)及びTEA(1.08mL、7.77mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でベンジルクロロホルメート(1.06mL、7.06mmol)を滴下添加した。この温度で10分間撹拌した後、DMAP(0.086g、0.71mmol)を加え、スラリー液を更に30分間次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水、1M HCl(水溶液)及びブラインで洗浄し、MgSO4でこれを脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った油状物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜30%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ベンジル2-ブロモプロパノエート(1.21g)を無色油状物として得た。絶対立体化学は同定しなかった。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.32 (m, 5H), 5.23 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.44 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２２５】
ステップ2.
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(84mg、0.63mmol)、炭酸セシウム(449mg、1.38mmol)及びベンジル2-ブロモプロパノエート(320mg、1.32mmol)のDMF(5mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った油状物をFCC(40gシリカゲル、濃度勾配15-60%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジプロパノエート(248mg)をゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 459.5 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２２６】
ステップ3.
ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジプロパノエート(248mg、0.54mmol)及び20%Pd/C(28.8mg、0.054mmol)のMeOH(5mL)中混合物をH2風船下2時間置いた。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物中間体66(150mg)を無色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.82分; m/z = 278.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２２７】
中間体67
【０２２８】
【化７０】
2018513183.tif 000094
ステップ1.
4-メトキシアニリン(123mg、0.999mmol)、1-フルオロ-2-ヨードエタン(94μl、1.10mmol)及びヨウ化ナトリウム(180mg、1.20mmol)のDMF(4mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(20mL)で抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(40gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、N-(2-フルオロエチル)-4-メトキシアニリン(115mg)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.92 - 6.76 (m, 2H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.78 -3.76 (m, 4H), 3.45 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.39 (t, J=4.9 Hz, 1H).
【０２２９】
ステップ2.
N-(2-フルオロエチル)-4-メトキシアニリン(170mg、1.00mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(333mg、1.10mmol)の溶液に、DIPEA(0.70mL、4.02mmol)及びHATU(420mg、1.10mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(80mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(50mL)で抽出した。有機成分を水、5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配20%-50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-フルオロエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(350mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.31分; m/z = 453.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２３０】
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-フルオロエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(300mg、0.663mmol)及び1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.32mL、13.3mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をエーテル(5mL)で処理した。残ったゴム状物をエーテルでデカント除去し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(225mg)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.90分; m/z = 353.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.55 - 6.71 (m, 5H), 6.53 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.71 - 4.44 (m, 2H), 4.05 (d, J=18.1 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J=7.5 Hz, 1H).
【０２３１】
中間体68
【０２３２】
【化７１】
2018513183.tif 000095
ステップ1.
4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(795mg、5.00mmol)、ヨウ化エチル(0.44mL、5.50mmol)及び炭酸セシウム(1.95g、5.99mmol)のDMF(20mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)でこれを希釈し、水(100mL)中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配5%〜40%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、4-(ジフルオロメトキシ)-N-エチルアニリン(445mg)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.13, 6.94, 6.75 (t, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.58 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 1.28 - 1.07 (m, 3H).
【０２３３】
ステップ2.
4-(ジフルオロメトキシ)-N-エチルアニリン(354mg、1.89mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(518mg、1.72mmol)のDMF(10mL)中溶液に、DIPEA(1.20mL、6.88mmol)及びHATU(719mg、1.89mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(20mL×2)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(310mg)を白色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 471.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２３４】
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(1-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(310mg、0.659mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.30mL、13.2mmol)中で室温にて2時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。残った灰白色固体をエーテル(15mL)で摩砕し、濾過し、真空乾固して、中間体68のHCl塩(245mg)を白色粉体として得た。LC-MS 保持時間 = 0.96分; m/z = 371.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２３５】
中間体69
【０２３６】
【化７２】
2018513183.tif 000096
ステップ1.
1-イソシアナト-4-ニトロベンゼン(1.64g、9.99mmol)及び20%Pd/C(0.053g、0.100mmol)のTHF(30mL)、MeOH(30mL)及びDCM(30mL)中スラリー液を、H2風船下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残った油状物を更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.62分; m/z = 167.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２３７】
ステップ2.
メチル(4-アミノフェニル)カルバメート(500mg、3.01mmol)、ヨウ化エチル(0.29mL、3.6mmol)及び炭酸セシウム(1.27g、3.91mmol)のDMF(15mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)でこれを希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配15%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、メチル(4-(エチルアミノ)フェニル)カルバメート(257mg)を黄褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.70分; m/z = 195.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δppm 9.12 (b, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.60 - 6.39 (m, 2H), 5.24 (b, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２３８】
ステップ3.
メチル(4-(エチルアミノ)フェニル)カルバメート(200mg、1.03mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(310mg、1.03mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.08mL、6.18mmol)及びHATU(431mg、1.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(20mL×2)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、tert-ブチルN-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[エチル({4[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル})カルバモイル]エチル]カルバメートを白色泡状物として得た。LC-MS (条件AW-1)保持時間 = 1.22分; m/z = 478.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２３９】
ステップ4.
tert-ブチルN-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[エチル({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル})カルバモイル]エチル]カルバメート(285mg、0.597mmol)及びジオキサン中4M HCl(2.98mL、11.9mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った灰白色固体をヘキサン(15mL)で摩砕し、濾過し、真空乾固して、中間体69のHCl塩(235mg)を白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.89分; m/z = 378.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.57 (s, 1H), 7.58 (br. s., 2H), 6.96 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 3H), 6.57 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=13.4, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 3H), 3.12 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２４０】
中間体70
【０２４１】
【化７３】
2018513183.tif 000097
ステップ1.
2-アミノ-4-ニトロフェノール(4.85g、31.5mmol)及びCDI(6.12g、37.8mmol)のTHF(50mL)中混合物を、8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、撹拌しながら2N HCl溶液(200mL)中に注ぎ入れ、30分後、固体を集め、水(50mL×2)で洗浄し、真空乾固して、5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(5.23g)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).
【０２４２】
ステップ2.
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(3.60g、20.0mmol)、臭化ベンジル(2.61mL、22.0mmol)及び炭酸セシウム(7.81g、23.98mmol)のDMF(50mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物を水(500mL)中に注ぎ入れ、ヒートガンでほぼ沸騰するまで加熱し、撹拌しながら室温に冷却した。得られた固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾固して、3-ベンジル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(5.20g)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 5H), 5.17 (s, 2H).
【０２４３】
ステップ3.
3-ベンジル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(4.70g、17.4mmol)のMeOH(25mL)及びDCM(100mL)中溶液に、10%Pd/C(0.555g、0.522mmol)を加えた。反応混合物をParr振盪器上H2(30psi)下に3時間置き、次いで濾過し、真空で濃縮して、5-アミノ-3-ベンジルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(4.05g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.24 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.20 (m, 2H), 5.05 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H).
【０２４４】
ステップ4.
5-アミノ-3-ベンジルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(800mg、3.33mmol)、ヨウ化エチル(0.32mL、4.00mmol)及び炭酸セシウム(1.41g、4.33mmol)のDMF(15mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)でこれを希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、3-ベンジル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(450mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.88分; m/z = 269.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.11 - 2.85 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２４５】
ステップ5.
3-ベンジル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(305mg、1.14mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(342mg、1.14mmol)のDMF(10mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.8mmol)及びHATU(475mg、1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(20mL×2)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配20%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(180mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 452.2 [M-Boc+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２４６】
ステップ6.
(S)-tert-ブチル(1-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(30mg、0.054mmol)及びジオキサン中4M HCl(0.27mL、1.09mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 452.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０２４７】
中間体71
【０２４８】
【化７４】
2018513183.tif 000098
25w/w%NaOMeのMeOH中溶液(0.87mL、3.8mmol)を、パラホルムアルデヒド(46mg、1.5mmol)及び2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(126mg、0.76mmol)のMeOH(5mL)中撹拌混合物に加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaBH4(72.4mg、1.91mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH水溶液(4mL)で処理し、クロロホルム(10mL×3)で抽出し、合わせた有機成分を乾燥し、濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体71(130mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 179.0  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 1H), 2.91 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
【０２４９】
中間体72
【０２５０】
【化７５】
2018513183.tif 000099
HATU(128mg、0.34mmol)を、中間体71(50mg、0.28mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(101mg、0.34mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応物を濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体72(153mg)を中間体71との(3:1)混合物として得た。混合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 462.1  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  
【０２５１】
中間体73
【０２５２】
【化７６】
2018513183.tif 000100
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.5mL、6.0mmol)を、中間体72(0.153g、0.25mmol)のMeOH(1.5mL)中混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOH及びACNと共沸させて、中間体73のHCl塩(126mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.88分; m/z = 362.0 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 1H),  6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H),  4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).
【０２５３】
中間体74
【０２５４】
【化７７】
2018513183.tif 000101
Boc2O(0.51mL、2.2mmol)次いでDMAP(49mg、0.4mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(300mg、2.0mmol)のTHF(5mL)中溶液に加え、反応混合物を68℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0-30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体74(447mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 251.0  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 1.56 (s, 9H).
【０２５５】
中間体75
【０２５６】
【化７８】
2018513183.tif 000102
Cs2CO3(0.39g、1.2mmol)を、中間体74(0.2g、0.8mmol)及びブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、反応混合物を70℃で2時間次いで室温で2日間撹拌した。更にブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)及びCs2CO3(0.39g、1.2mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。より更にブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)及びCs2CO3(0.39g、1.2mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出し、濃縮した。粗製の残留物をDMF(5mL)に溶解し、ブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)及びCs2CO3(0.39g、1.2mmol)で処理し、70℃で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)によりクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO2、0-33%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体75(0.21g)を黄色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 279.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H),  3.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２５７】
中間体76
【０２５８】
【化７９】
2018513183.tif 000103
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(2.0mL、8.0mmol)を、中間体75(0.21g、0.75mmol)のMeOH(2mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させて、中間体76のHCl塩(189mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.72分; m/z = 179.0  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1H),  3.57 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２５９】
中間体77
【０２６０】
【化８０】
2018513183.tif 000104
HATU(109mg、0.29mmol)を、中間体76のHCl塩(60mg、0.24mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(86mg、0.29mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.21mL、1.2mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応物を濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体77(71mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 462.2  [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  
【０２６１】
中間体78
【０２６２】
【化８１】
2018513183.tif 000105
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.0mL、4.0mmol)を、中間体77(71mg、0.15mmol)のMeOH(1mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させて、中間体78のHCl塩(69mg)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.89分; m/z = 362.0 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98.  勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
【０２６３】
中間体80
【０２６４】
【化８２】
2018513183.tif 000106
ステップ1.
2-アミノ-4-ニトロフェノール(4.85g、31.5mmol)及びCDI(6.12g、37.8mmol)のTHF(50mL)中混合物を、8時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、撹拌しながら2N HCl溶液(200mL)中に注ぎ入れた。30分後、得られた固体を濾取し、水(2×50mL)で洗浄し、真空乾固して、5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(5.23g)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).
【０２６５】
ステップ2.
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(1.67g、9.27mmol)のMeOH(50mL)及びDCM(50mL)中溶液に、10%パラジウム/C(0.247g、0.232mmol)を加えた。反応混合物をParr振盪器上H2(30psi)下にて終夜置いた。懸濁液を濾過し、真空で蒸発させて、5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(1.35g)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 11.20 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (br. s., 2H).
【０２６６】
ステップ3.
5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(500mg、3.33mmol)、ヨウ化エチル(0.323mL、4.00mmol)及び炭酸セシウム(1.41g、4.33mmol)のDMF(20mL)中混合物を密封し、マイクロ波照射下85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。分離した有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を濃度勾配20%〜70%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、3-エチル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(155mg)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.78 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２６７】
ステップ4.
3-エチル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(311mg、1.51mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(454mg、1.51mmol)の溶液に、DIPEA(1.58mL、9.05mmol)及びHATU(631mg、1.66mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(エチル(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(180mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 490.25  [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7um, オーブン温度 = 40℃).
【０２６８】
ステップ5.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(エチル(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(350mg、0.715mmol)及びジオキサン中4M HCl(3.58mL、14.3mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を一定気流の窒素により除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩を紫色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.91分; m/z = 390.00  [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U, MW1 = 132+ オーブン温度 = 40℃).
【０２６９】
中間体81
【０２７０】
【化８３】
2018513183.tif 000107
ステップ1.
ベンゾ[d]イソチアゾール-5-アミン(500mg、3.33mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.45mL、18.3mmol)の混合物を密封し、油浴中110℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残ったタール状物をMeOH(10mL)及びDMF(10mL)中に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(630mg、16.6mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。分離した有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を濃度勾配20%〜70%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、N-メチルベンゾ[d]イソチアゾール-5-アミン(125mg)を薄黄色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J=5.0 Hz, 3H).
【０２７１】
ステップ2.
N-メチルベンゾ[d]イソチアゾール-5-アミン(120mg、0.731mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(220mg、0.731mmol)の溶液に、DIPEA(0.766mL、4.38mmol)及びHATU(306mg、0.804mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(250mg)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 391.90  [M-tBu]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２７２】
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(250mg、0.559mmol)及びジオキサン中4M HCl(2.79mL、11.2mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(180mg)を黄褐色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.87分; m/z = 348.10  [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃). 1H NMR (500 MHZ,メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90-7.40 (m, 2H), 6.98 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H).
【０２７３】
中間体82
【０２７４】
【化８４】
2018513183.tif 000108
ステップ1.
メチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルボキシレート(1.98g、10.2mmol)のTHF(25mL)及びMeOH(25mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.86g、20mmol)の水(25mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で(約1/3容量に)部分的に濃縮し、水(25mL)で希釈し、氷浴で冷却し、5%クエン酸でpH2に酸性化した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾固して、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(1.82g)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 13.56 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H).
【０２７５】
ステップ2.
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(541mg、3.00mmol)のトルエン(30mL)中混合物に、TEA(0.54mL、3.9mmol)及びジフェニルホスホルアジデート(0.78mL、3.60mmol)を加えた。反応混合物を密封し、45℃に2時間加熱した。tert-ブチルアルコール(2.87mL、30.0mmol)を加え、反応容器を再度密封し、110℃で8時間加熱を続けた。反応混合物を冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)中に溶解し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM中に溶解し、濃度勾配15%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、tert-ブチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イルカルバメート(377mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
【０２７６】
ステップ3.
tert-ブチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イルカルバメート(0.370g、1.47mmol)及びジオキサン中4M HCl(9.20mL、36.8mmol)の混合物を室温で3時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-アミン、HCl(250mg)を薄黄色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 152.00 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２７７】
ステップ4.
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-アミン、HCl(247mg、1.32mmol)及びパラホルムアルデヒド(79mg、2.6mmol)のMeOH(8mL)中混合物に、ナトリウムメトキシド(2.10mL、9.21mmol)を加え、反応混合物を密封し、55℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(124mg、3.29mmol)を少量ずつ加え、最終混合物を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、水(50mL)で洗浄した。分離した水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(40gシリカゲルカートリッジ)により精製して、N-メチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-アミン(217mg)を黄色粉体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3H).
【０２７８】
ステップ5.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(401mg、1.33mmol)、N-メチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-アミン(200mg、1.21mmol)及びN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(329mg、1.33mmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜60%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(223mg)を白色ゴム状物として得た。1H NMR (500 MHZ, CDCl3) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (b, 1H), 6.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (dd, J=13.0, 8.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.9, 5.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
【０２７９】
ステップ6.
(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(220mg、0.491mmol)及びジオキサン中4M HCl(2.45mL、9.81mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物中間体82のHCl塩(160mg)を灰白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.82分; m/z = 348.90 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２８０】
中間体83
【０２８１】
【化８５】
2018513183.tif 000109
ステップ1.
2-エチルピリミジン-5-アミン(1.07g、8.69mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.522g、17.4mmol)のMeOH(35mL)中混合物に、ナトリウムメトキシド(9.93mL、43.4mmol)を加えた。得られた均一溶液を密封し、50℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.822g、21.7mmol)を少量ずつ加え、最終の反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。分離した水性成分をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜50%アセトン-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、2-エチル-N-メチルピリミジン-5-アミン(1.12g)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 5.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 5H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
【０２８２】
ステップ2.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.32g、4.37mmol)、2-エチル-N-メチルピリミジン-5-アミン(600mg、4.37mmol)及びN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(1.19g、4.81mmol)のDCM(30mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜100%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-エチルピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(615mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 421.05 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２８３】
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-エチルピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(540mg、1.28mmol)のHCl(ジオキサン中4N)(6.42mL、25.7mmol)中溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空蒸発し、残留物をエーテル(10mL)で摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(479mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.71分; m/z = 321.30 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２８４】
中間体86
【０２８５】
【化８６】
2018513183.tif 000110
ステップ1.
3-フルオロ-4-メトキシアニリン(3.00g、21.3mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.28g、42.5mmol)のMeOH(100mL)中混合物に、ナトリウムメトキシド(19.4mL、85.0mmol)を加え、反応混合物を密封し、55℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(2.01g、53.1mmol)を少量ずつ加えた。最終の反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、水(150mL)で洗浄した。分離した水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に溶解し、濃度勾配5%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、3-フルオロ-4-メトキシ-N-メチルアニリン(3.08g)を薄黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 153.42  [M-H]-. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水: アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, カラム = Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3um, MW1 = 132+/- オーブン温度 = 40℃).  
【０２８６】
ステップ2.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(971mg、3.22mmol)、3-フルオロ-4-メトキシ-N-メチルアニリン(500mg、3.22mmol)及びHATU(1.35g、3.54mmol)のDMF(15mL)中溶液に、DIPEA(2.25mL、12.9mmol)を滴下添加した。得られた黄色溶液を室温で終夜撹拌した。次いで混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(100mL)中に注ぎ入れ、分離し、水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM(20mL)中に溶解し、濃度勾配35%〜65%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(220gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.263g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 439.05 [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２８７】
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.26g、2.88mmol)及びジオキサン中4M HCl(5.76mL、23.0mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(1.10g)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.90分; m/z = 339.20  [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃). 1HNMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ 7.17  (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.71 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1H).
【０２８８】
中間体87
【０２８９】
【化８７】
2018513183.tif 000111
ステップ1.
氷浴で冷却したtert-ブチル(4-メトキシフェニル)カルバメート(2.23g、9.99mmol)のDMF(50mL)中溶液に、激しく撹拌しながら60%NaH(0.439g、11.0mmol)を鉱油中分散液として少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(0.96mL、11mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、氷水(約200mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機成分を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残った油状物をBiotage(0%〜35%EtOAc/Hex;80gシリカゲルカラム)により精製して、tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)カルバメート(2.50g)を白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 261.05  [M-CH3]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２９０】
ステップ2.
tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)カルバメート(2.50g、9.08mmol)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(11.4mL、45.4mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をエーテル(20mL)で摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4-メトキシアニリンのHCl塩(1.87)を灰白色粉体として得た。1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.19 (q, J=2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.89 (t, J=2.4 Hz, 3H).
【０２９１】
ステップ3.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸のHCl塩(854mg、2.83mmol)、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4-メトキシアニリン(600mg、2.83mmol)及びHATU(1.18g、3.12mmol)のDMF(20mL)中溶液に、DIPEA(1.98mL、11.3mmol)を滴下添加した。得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。分離した水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM(20mL)中に溶解し、濃度勾配10%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(120gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.08g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 459.20  [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０２９２】
ステップ4.
(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.00g、2.18mmol)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(4.91mL、19.6mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、エーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、中間体87のHCl塩(801mg)を白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 1.05分; m/z = 359.25 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.18 - 6.87 (m, 5H), 6.65 - 6.49 (m, 2H), 4.52 (dd, J=17.0, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=16.9, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.79 (t, J=2.2 Hz, 3H).
【０２９３】
中間体90
【０２９４】
【化８８】
2018513183.tif 000112
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.549g、1.82mmol)及び6-シクロプロピル-N-メチルピリジン-3-アミン(0.27g、1.8mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.636mL、3.64mmol)を、続いてHATU(0.727g、1.91mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、真空で蒸発させて薄茶褐色油状物を得、これを更に精製して、標題生成物を油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.68分; m/z = 454.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.23 (s, 3H) 2.87 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (m, 4H).
【０２９５】
中間体91
【０２９６】
【化８９】
2018513183.tif 000113
中間体90(0.77g、1.8mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.50mL、6mmol)を加え、濁った溶液を4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。HCl(ジオキサン中4N)(1mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.6g)を薄灰色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.74分; m/z = 332.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０２９７】
中間体92
【０２９８】
【化９０】
2018513183.tif 000114
tert-ブチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル(メチル)カルバメート(0.88g、3.33mmol)のTHF(40mL)中溶液に、N-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(2.26mL、5.66mmol)を-78℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いでD2O(0.72mL、39.9mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、次いで室温で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、残留物をBiotage Horizon(10-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.48g)を得た。LC-MS保持時間= 2.63分; m/z = 210.20 [M+H] + (質量が取れなかった). (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
【０２９９】
中間体93
【０３００】
【化９１】
2018513183.tif 000115
中間体92(0.46g、1.73mmol)のジオキサン(4mL)中混合物に、HCl(ジオキサン中4N)(2.63mL、87mmol)を加え、透明溶液を室温で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物(0.4g)をベージュ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.81分; m/z = 166.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H).
【０３０１】
中間体94
【０３０２】
【化９２】
2018513183.tif 000116
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.523g、1.735mmol)及び中間体93(0.35g、1.74mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.76mL、4.34mmol)次いでHATU(0.69g、1.82mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(20mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製物をBiotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.50g)を薄黄色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.85分; m/z = 471.21 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
【０３０３】
中間体95
【０３０４】
【化９３】
2018513183.tif 000117
中間体94(0.5g、1.12mmol)のジオキサン(3mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.69mL、55.7mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で5時間続けた。溶媒を蒸発させ、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(0.43g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.83分; m/z = 349.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３０５】
中間体100
【０３０６】
【化９４】
2018513183.tif 000118
6-メチルピリジン-3-アミン(500mg、4.62mmol)及びホルムアルデヒド(208mg、6.94mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(5.29mL、23.2mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(437mg、11.6mmol)で2回に分けて処理し、室温で6時間撹拌した。水(10mL)をゆっくり加え、混合物をEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(0-100%EtOAc、10-20%MeOH/EtOAc)を用いて精製して、標題化合物(0.29g)を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
【０３０７】
中間体101
【０３０８】
【化９５】
2018513183.tif 000119
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.715g、2.37mmol)及び中間体100(0.29g、2.4mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.83mL、4.75mmol)次いでHATU(0.95g、2.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.67g)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.48分; m/z = 428.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  8.12 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
【０３０９】
中間体102
【０３１０】
【化９６】
2018513183.tif 000120
中間体101(0.67g、1.7mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.50mL、6mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、混合物を超音波処理して透明溶液を得、次いで反応混合物を8時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.62g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.26分; m/z =  306.06 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３１１】
中間体103
【０３１２】
【化９７】
2018513183.tif 000121
5-アミノベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(300mg、1.81mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ホルムアルデヒド(108mg、3.61mmol)及びナトリウムメタノレート(2.1mL、9.0mmol)を加え、反応混合物を60℃に16時間加熱した。これを室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(171mg、4.51mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでメタノール(2mL)を反応混合物に加え、これを室温で6時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に加え、溶媒を蒸発させ、残留物を精製用にBiotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン、20%MeOH/EtOAc及び100%MeOH)上に乾燥装填した。集めた物質を分取HPLCにより更に精製して、標題化合物(140mg)を灰白色として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 181.00 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
【０３１３】
中間体104
【０３１４】
【化９８】
2018513183.tif 000122
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(143mg、0.48mmol)及び中間体103の2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(140mg、0.48mmol)のDMF(4mL)中溶液に、DIPEA(0.20mL、1.2mmol)次いでHATU(190mg、0.50mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(40mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(140mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.83分; m/z = 486.02 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.19 (br. S, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０３１５】
中間体105
【０３１６】
【化９９】
2018513183.tif 000123
中間体104(140mg、0.30mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.46mL、1.8mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を8時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.13g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.91分; m/z = 364.02 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３１７】
中間体106
【０３１８】
【化１００】
2018513183.tif 000124
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.57g、1.88mmol)及び6-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン(0.26g、1.9mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.66mL、3.8mmol)次いでHATU(0.75g、2.0mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得、これをBiotage Horizon(0-100%EtOAc)で精製して、標題化合物(0.73g)をピンク色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.93分; m/z = 444.10 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)
【０３１９】
中間体107
【０３２０】
【化１０１】
2018513183.tif 000125
中間体106(0.73g、1.7mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.6mL、6.4mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、反応物を超音波処理して透明溶液を得、反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(0.68g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.92分; m/z = 322.08 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３２１】
中間体108
【０３２２】
【化１０２】
2018513183.tif 000126
6-エチルピリジン-3-アミン(500mg、4.09mmol)及びホルムアルデヒド(184mg、6.14mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(4.7mL、20mmol)を加え、反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(387mg、10.2mmol)を2回に分けて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(10mL)でゆっくり希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.41g)を茶褐色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 137.05 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  7.99 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H).
【０３２３】
中間体109
【０３２４】
【化１０３】
2018513183.tif 000127
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.55g、1.8mmol)及び中間体108(0.25g、1.8mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.64mL、3.7mmol)次いでHATU(0.73g、1.93mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.42g)を白色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.54分; m/z =  442.09 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  8.16 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).
【０３２５】
中間体110
【０３２６】
【化１０４】
2018513183.tif 000128
中間体109(0.42g、1.0mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(1.1mL、4.4mmol、ジオキサン中4N)を加え、濁った溶液を室温で4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮して、標題化合物のHCl塩(0.26g)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 320.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３２７】
中間体111
【０３２８】
【化１０５】
2018513183.tif 000129
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.617g、2.05mmol)及びN,5-ジメチルピリジン-2-アミン(0.25g、2.1mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.7mL、4mmol)次いでHATU(0.817g、2.15mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.29g)を薄黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.88分; m/z = 406.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ  8.36 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (br. s, 1H), 5.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75 (br. s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (br. s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.44-1.39 (2つのs, 9H)
【０３２９】
中間体112
【０３３０】
【化１０６】
2018513183.tif 000130
中間体111(0.29g、0.72mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.1mL、4.4mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.19g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.75分; m/z = 328.04 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３３１】
中間体113
【０３３２】
【化１０７】
2018513183.tif 000131
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.82g、2.73mmol)及びN,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミン(0.44g、2.73mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.95mL、5.46mmol)次いでHATU(1.09g、2.87mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizonで精製して、標題化合物(1.14g)をピンク色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.69分; m/z = 467.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.65-6.39 (m, 2H), 4.09 (mはsと重複, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.3 Hz, 1H), 1.28 (2つのs, 9H).
【０３３３】
中間体114
【０３３４】
【化１０８】
2018513183.tif 000132
中間体113(1.14g、2.56mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.4mL、9.6mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成した沈殿物及びメタノール(1mL)を加えて均一溶液を再度形成させ、撹拌を24時間続けた。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(1.03g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 345.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３３５】
中間体115
【０３３６】
【化１０９】
2018513183.tif 000133
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1278mg、4.24mmol)及びN,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(570mg、3.54mmol)のDCM(20mL)中溶液に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(1.05g、4.24mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をBiotage Horizon(30-100%ヘキサン/EtOAc、10-20%MeOH/EtOAc)で精製して、標題化合物(0.13g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.29分; m/z = 467.08 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ  8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０３３７】
中間体116
【０３３８】
【化１１０】
2018513183.tif 000134
中間体115(0.13g、0.29mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.9mL、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、メタノール(0.5mL)で処理し、更に4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.12g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.97分; m/z = 345.19 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３３９】
中間体117
【０３４０】
【化１１１】
2018513183.tif 000135
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.79g、2.6mmol)のDMF(6mL)中溶液に、N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.500g、2.62mmol)、DIPEA(0.91mL、5.2mmol)及びHATU(1.04g、2.75mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.80g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.25分; m/z = 375.14 [M-Boc+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 4H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
【０３４１】
中間体118
【０３４２】
【化１１２】
2018513183.tif 000136
中間体117(0.800g、1.68mmol)のジオキサン(3mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.1mL、12.4mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.65g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.31分; m/z = 375.15 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３４３】
中間体119
【０３４４】
【化１１３】
2018513183.tif 000137
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.02g、3.4mmol)及び4-シクロプロピル-N-メチルアニリン(0.5g、3.4mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.8mmol)次いでHATU(1.36g、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(35mL)と水(70mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.03g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.24分; m/z = 453.20 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.16 (2つのs, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.30 (s, 7.5H), 1.10 (s, 1.5H), 1.00 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
【０３４５】
中間体120
【０３４６】
【化１１４】
2018513183.tif 000138
中間体119(1.03g、2.39mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.63mL、14.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。メタノール(5滴)を加え、撹拌を室温で39時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.87g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.38分; m/z = 331.17 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３４７】
中間体125
【０３４８】
【化１１５】
2018513183.tif 000139
(S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.72g、8.55mmol)及びイソベンゾフラン-1,3-ジオン(1.27g、8.55mmol)のDMF(12mL)中混合物を、マイクロ波バイアル(20mL)中155℃で1時間マイクロ波反応器中で加熱した。粗製の混合物を温水(50mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(2.3g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.57分; m/z = 354.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.50 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.35 (m, 1H, 水のピークと重複).
【０３４９】
中間体126
【０３５０】
【化１１６】
2018513183.tif 000140
中間体125(500mg、1.51mmol)のSOCl2(1.1mL、15mmol)中溶液を、45℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCM(3×10mL)と共沸させ、高真空下に終夜乾燥して、(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(0.49g)を白色固体として得た。(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(440mg、1.26mmol)及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(204mg、1.26mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DIPEA(0.44mL、2.52mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.39g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 476.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 5H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.35 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.65 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.62 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.29 (m, 1H).
【０３５１】
中間体127
【０３５２】
【化１１７】
2018513183.tif 000141
中間体126(0.39g、0.8mmol)のDMF(6mL)中溶液に、60%NaH(0.036g、0.9mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.06mL、0.9mmol)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.19g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.73分; m/z = 490.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (br. s, 3H), 6.96 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.7 Hz, 2H), 5.30 (br. s, 1H), 3.47 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.43 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (t, J=11.3 Hz, 1H).
【０３５３】
中間体128
【０３５４】
【化１１８】
2018513183.tif 000142
中間体127(0.19g、0.4mmol)のエタノール(6mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.1mL、2.3mmol)を加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に72時間乾燥して、標題化合物(0.14g)を粘着性固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.87分; m/z = 360.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３５５】
中間体129
【０３５６】
【化１１９】
2018513183.tif 000143
(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(1.21g、3.47mmol)及び6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(0.50g、3.5mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.94mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.9g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.79分; m/z = 458.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 4H), 5.32 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H).
【０３５７】
中間体130
【０３５８】
【化１２０】
2018513183.tif 000144
中間体129(0.90g、2.0mmol)のDMF(20mL)中溶液に、60%NaH(0.087g、2.2mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.14mL、2.2mmol)を加え、撹拌を室温で23時間続けた。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を、続いて水(100mL)をゆっくり加え、反応混合物をEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-60%EtOAc/ヘキサン、60-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.58分; m/z = 494.11 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  
【０３５９】
中間体131
【０３６０】
【化１２１】
2018513183.tif 000145
中間体130(0.44g、0.93mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.27mL、5.60mmol)を加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物(0.29g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 364.13 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３６１】
中間体132
【０３６２】
【化１２２】
2018513183.tif 000146
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1003mg、3.33mmol)及びN,2-ジメチルピリミジン-5-アミン(410mg、3.33mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.7mmol)及びHATU(1329mg、3.50mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(70-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.6g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.60分; m/z = 429.17 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.77-8.61 (2つのs, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.05-6.69 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
【０３６３】
中間体133
【０３６４】
【化１２３】
2018513183.tif 000147
中間体132(0.60g、1.5mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.2mL、8.8mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.55g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.29分; m/z = 307.15 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３６５】
中間体140
【０３６６】
【化１２４】
2018513183.tif 000148
6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(250mg、1.56mmol)及びホルムアルデヒド(70mg、2.3mmol)のメタノール(8mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(1.8mL、7.8mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(148mg、3.90mmol)を2回に分けて加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水(5mL)をゆっくり加え、反応混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.23g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 175.05 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=74.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 2.69 (d, J=5.2 Hz, 3H).
【０３６７】
中間体141
【０３６８】
【化１２５】
2018513183.tif 000149
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(398mg、1.32mmol)及び中間体140(0.23g、1.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.50mL、2.6mmol)次いでHATU(527mg、1.39mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.48g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.00分; m/z = 480.13 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.36-8.27 (2つのs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.74 (t, J=72.5 Hz, 1H), 7.27-7.21-7.04 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
【０３６９】
中間体142
【０３７０】
【化１２６】
2018513183.tif 000150
中間体141(0.48g、1.1mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.6mL、6.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.51g)をガラス状茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.92分; m/z = 358.14 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３７１】
中間体143
【０３７２】
【化１２７】
2018513183.tif 000151
中間体20(0.517g、1.35mmol)のTHF(30mL)中溶液に、フェニルカルボノクロリデート(0.17mL、1.4mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.563mL、4.04mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で4時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をCH2Cl2(6mL)に溶解し、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するISCOシリカゲルカートリッジ(120g)上に装填して、標題化合物(542.9mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.78分; m/z = 468.06 [M+H]+, 490.06 [M+Na]+.  (カラム:  Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm.  溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA.  溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA.  流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド.  オーブン温度 = 40℃.  波長 = 220 nm).
【０３７３】
中間体144
【０３７４】
【化１２８】
2018513183.tif 000152
(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(1079mg、3.09mmol)及び5-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン(440mg、3.09mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.1mL、6.17mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.66g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.64分; m/z = 456.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.61 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.51 (s, 3H, DMSOと重複).
【０３７５】
中間体145
【０３７６】
【化１２９】
2018513183.tif 000153
中間体144(0.66g、1.5mmol)のDMF(10mL)中溶液に、60%NaH(0.064g、1.6mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.1mL、1.59mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで60℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物に、飽和NH4Cl(5mL)を、続いて水(100mL)をゆっくり加え、これをEtOAc(2×20mL)により抽出し、合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.14g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.80分; m/z = 470.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  
【０３７７】
中間体146
【０３７８】
【化１３０】
2018513183.tif 000154
中間体145(0.16g、0.34mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.10mL、2.0mmol)を加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物を白色固体(90mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.95分; m/z = 340.09 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３７９】
中間体147
【０３８０】
【化１３１】
2018513183.tif 000155
チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(0.50g、3.3mmol)及びホルムアルデヒド(0.149g、4.96mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(3.78mL、16.5mmol)を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.313g、8.27mmol)で2回に分けて処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(5mL)をゆっくり加え、ほとんどの溶媒を除去した。得られた混合物をEtOAc(20mL)で抽出し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.36g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.04分; m/z = 166.03 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H)
【０３８１】
中間体148
【０３８２】
【化１３２】
2018513183.tif 000156
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(656mg、2.18mmol)のDMF(2mL)中溶液に、中間体147(360mg、2.18mmol)、DIPEA(0.76mL、4.4mmol)及びHATU(870mg、2.29mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.54g)を薄黄色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.71分; m/z = 471.11 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.26 (2つのs, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
【０３８３】
中間体149
【０３８４】
【化１３３】
2018513183.tif 000157
中間体148(500mg、1.12mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.4mL、14mmol)及びメタノール(5滴)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.42g)をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.27分; m/z = 349.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 5% ACN-95% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 95% ACN-5% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３８５】
中間体150
【０３８６】
【化１３４】
2018513183.tif 000158
5,6-ジメチルピリジン-3-アミン(650mg、5.32mmol)及びホルムアルデヒド(240mg、7.98mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、ナトリウムメタノレート(6.08mL、26.6mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(503mg、13.3mmol)で2回に分けて処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製用にシリカゲルを用いてBiotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン次いで20%MeOH/EtOAc)上に乾燥装填した。標題化合物(0.40g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.44分; m/z = 137.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.5H, 1H), 5.50 (m, 1H), 2.66 (d, 5.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０３８７】
中間体151
【０３８８】
【化１３５】
2018513183.tif 000159
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.885g、2.94mmol)及び中間体150(0.40g、2.9mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.02mL、5.87mmol)次いでHATU(1.17g、3.08mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.80g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.27分; m/z = 442.20 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32-8.25 (2つのs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.18-3.13 (2つのs, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
【０３８９】
中間体152
【０３９０】
【化１３６】
2018513183.tif 000160
中間体151(0.80g、1.9mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.90mL、11.6mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、HCl(ジオキサン中4N)(2.90mL、95mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、次いで反応物を1時間撹拌し、次いで更にメタノール(2mL)を加え、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.20分; m/z = 320.19 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３９１】
中間体153
【０３９２】
【化１３７】
2018513183.tif 000161
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.697g、2.31mmol)及びN-メチルピリジン-3-アミン(0.25g、2.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.808mL、4.62mmol)次いでHATU(0.923g、2.427mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.27g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.36分; m/z = 292.16 [M-Boc+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.58 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.29 (2つのs, 9H).
【０３９３】
中間体154
【０３９４】
【化１３８】
2018513183.tif 000162
中間体153(0.27g、0.69mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.23g)をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.15分; m/z = 292.16 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０３９５】
中間体155
【０３９６】
【化１３９】
2018513183.tif 000163
5-アミノ-3-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(690mg、3.83mmol)及びホルムアルデヒド(172mg、5.74mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、ナトリウムメタノレート(4.4mL、19mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(362mg、9.57mmol)で2回に分けて処理し、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物を精製用にシリカゲルを用いてBiotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)に乾燥装填して、標題化合物(0.54g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 195.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.5, 2.3, 1H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H, 水のピークと重複), 2.72 (d, J=5.0 Hz, 3H).
【０３９７】
中間体156
【０３９８】
【化１４０】
2018513183.tif 000164
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.392g、1.30mmol)及び3-メチル-中間体103(0.23g、1.2mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.40mL、2.4mmol)及びHATU(0.495g、1.30mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン。120gカラム、次いで10-70%EtOAc/ヘキサン)で2回精製して、標題化合物(0.21g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 500.15 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.82-7.74 (m, 1H), 7.47-7.36 (2つのs, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.67-6.55 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.23-3.19 (2つのs, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０３９９】
中間体157
【０４００】
【化１４１】
2018513183.tif 000165
中間体156(210mg、0.44mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.67mL、2.7mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.19g)を薄ピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 378.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０４０１】
中間体158
【０４０２】
【化１４２】
2018513183.tif 000166
tert-ブチル(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルバメート(1.28g、4.84mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液に、セレクトフルオル(3.43g、9.68mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.33g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.86分; m/z = 283.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.6 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (2つのs, 9H).
【０４０３】
中間体159
【０４０４】
【化１４３】
2018513183.tif 000167
中間体158(0.33g、1.2mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.1mL、4.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでメタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で7時間続けた。更にHCl(ジオキサン中4N)(1.06mL、4.24mmol)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物(0.29g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.24分; m/z = 183.03 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  
【０４０５】
中間体160
【０４０６】
【化１４４】
2018513183.tif 000168
中間体125(338mg、1.02mmol)及び中間体159(260mg、1.02mmol)のDMF(1mL)中溶液に、DIPEA(0.62mL、3.6mmol)及びHATU(407mg、1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)とEtOAc(5mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.28g、不純物含有)を得た。物質をBiotage Horizon(10-70%EtOAc/ヘキサン、120gカラム)で再度精製して、標題化合物(0.12g)を緑色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.86分; m/z = 496.14 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm ).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 7.86(m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 5.33 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H).
【０４０７】
中間体161
【０４０８】
【化１４５】
2018513183.tif 000169
中間体160(0.15g、0.30mmol)のDMF(5mL)中溶液に、60%NaH(0.013g、0.33mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で3分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.02mL、0.33mmol)を加え、撹拌を室温で17時間続けた。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(60mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 510.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  
【０４０９】
中間体162
【０４１０】
【化１４６】
2018513183.tif 000170
中間体161(60mg、0.118mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.03mL、0.71mmol)を加え、反応混合物を50℃に5時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をエタノール(2×10mL)により共沸し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(40mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.69分; m/z = 380.20 [M+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  
【０４１１】
中間体170
【０４１２】
【化１４７】
2018513183.tif 000171
HATU(127mg、0.33mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(100mg、0.33mmol)及びN-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(50mg、0.30mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.16mL、0.91mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(125mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 449.2 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０４１３】
中間体171
【０４１４】
【化１４８】
2018513183.tif 000172
ジオキサン中4M HClの溶液(1.5mL、6.0mmol)を、中間体170(125mg、0.28mmol)のMeOH(1.5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させ、乾燥して、標題化合物のHCl塩(119mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.87分; m/z = 349.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  
【０４１５】
中間体172
【０４１６】
【化１４９】
2018513183.tif 000173
HATU(148mg、0.39mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(117mg、0.39mmol)及び4-クロロ-N-メチルアニリン(50mg、0.35mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.18mL、1.1mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(108.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 425.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０４１７】
中間体173
【０４１８】
【化１５０】
2018513183.tif 000174
ジオキサン中4M HClの溶液(1.5mL、6.0mmol)を、中間体172(108mg、0.25mmol)のMeOH(1.5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させ、乾燥して、標題化合物のHCl塩(108mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.91分; m/z = 325.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).
【０４１９】
中間体174
【０４２０】
【化１５１】
2018513183.tif 000175
HATU(0.631g、1.66mmol)を、中間体125(0.50g、1.5mmol)及びキノキサリン-6-アミン(0.219g、1.51mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.53mL、3mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3-NaCl水溶液(30mL)とEtOAc(2×50mL)との間で分配し、合わせた有機成分を乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(40g SiO2、溶媒A=ヘキサン/溶媒B=EtOAc、濃度勾配0から70%B、70%Bで保持にて溶出)により精製して、標題化合物(790mg)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.15分; m/z = 459.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
【０４２１】
中間体175
【０４２２】
【化１５２】
2018513183.tif 000176
60%NaH(0.019g、0.48mmol)を鉱油中分散液として、中間体174(0.2g、0.4mmol)のTHF(5mL)中溶液に加えた。次いで反応溶液をMeI(0.030mL、0.48mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液(10mL)でゆっくりクエンチし、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機成分を合わせ、乾燥し、濃縮して、標題化合物をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.11分; m/z = 473.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  
【０４２３】
中間体176
【０４２４】
【化１５３】
2018513183.tif 000177
ヒドラジン(0.062mL、1.7mmol)を、中間体175(0.20g、0.2mmol)のEtOH(5mL)中混合物に加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(44.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 343.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０４２５】
中間体177
【０４２６】
【化１５４】
2018513183.tif 000178
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(500mg、1.66mmol)及びキノキサリン-6-アミン(219mg、1.5mmol)のDMF(7mL)中混合物に、DIPEA(0.80mL、4.5mmol)を、続いてHATU(631mg、1.66mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3-NaCl水溶液(10mL)とEtOAc(3×25mL)との間で分配し、合わせた有機成分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(24gシリカ、溶媒A=ヘキサン/溶媒B=EtOAc、濃度勾配0から50%B、50%Bで保持にて溶出)により精製して、標題化合物(515mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.15分; m/z = 429.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).  1H NMR (400 MHZ, クロロホルム-d) δ  8.96 - 8.65 (m, 3H), 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 5.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=14.1, 6.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０４２７】
中間体178
【０４２８】
【化１５５】
2018513183.tif 000179
中間体177(200mg、0.46mmol)のDMF(3mL)中混合物に、3-ブロモプロパ-1-エン(0.06mL、0.7mmol)を、続いて60%NaH(20mg、0.51mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl-NaCl水溶液(10mL)とEtOAc(3×15mL)との間で分配し、合わせた有機成分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(12gシリカ、溶媒A=ヘキサン/溶媒B=EtOAc、濃度勾配0から50%B、50%Bで保持にて溶出)により精製して、標題化合物(176mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, クロロホルム-d) δ 8.91 (br. s., 2H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.71 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.85 (ddd, J=17.0, 6.5, 3.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 1.40 (br. s., 9H).
【０４２９】
中間体179
【０４３０】
【化１５６】
2018513183.tif 000180
中間体178(172mg、0.36mmol)のMeOH(1.5mL)中混合物に、ジオキサン中4M HCl(1.5mL、6mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンと共沸させて、標題化合物のHCl塩(160mg)を得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.86分; m/z = 369.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA.  溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA.  流速 = 0.8 mL/分.  勾配: 2-98% B.  勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).  
【０４３１】
中間体180
【０４３２】
【化１５７】
2018513183.tif 000181
3-ブロモプロパ-1-エン(0.28mL、3.3mmol)を、中間体174(0.30g、0.65mmol)及びCs2CO3(0.43g、1.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、反応混合物を70℃で2時間、次いで室温で終夜撹拌した。60%NaH(0.039g、0.98mmol)を鉱油中分散液として、更に3-ブロモプロパ-1-エン(0.28mL、3.3mmol)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(0.18g)を得た。LC-MS保持時間= 1.19分; m/z = 499.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U.  溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
【０４３３】
中間体181
【０４３４】
【化１５８】
2018513183.tif 000182
ヒドラジン(0.018mL、0.48mmol)を、中間体180(90mg、0.12mmol)のEtOH(5mL)中溶液に加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(18.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.53分; m/z = 371.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０４３５】
中間体BB-1
【０４３６】
【化１５９】
2018513183.tif 000183
中間体13(260mg、0.812mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(157mg、0.812mmol)、BINAP(76mg、0.12mmol)、炭酸セシウム(529mg、1.62mmol)を加え、反応混合物を窒素ガスで5分間脱気した。Pd(OAc)2(14.6mg、0.065mmol)を反応混合物に加え、加熱還流し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.129g)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 3.11分; m/z = 477.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４３７】
中間体BB-2
【０４３８】
【化１６０】
2018513183.tif 000184
中間体BB-1(150mg、0.314mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、酢酸カリウム(61.7mg、0.629mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(160mg、0.629mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(20.5mg、0.025mmol)を上記反応混合物に加え、100℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.3g)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。LC-MS保持時間 = 3.45分; m/z = 525.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４３９】
中間体BB-3
【０４４０】
【化１６１】
2018513183.tif 000185
中間体4(100mg、0.35mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(64.9mg、0.35mmol)を、続いてDIPEA(0.18mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(60mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.2分; m/z = 680.5 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中10 mM HCO2NH4: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM HCO2NH4: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４４１】
中間体BB-4
【０４４２】
【化１６２】
2018513183.tif 000186
中間体4(100mg、0.35mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(58mg、0.35mmol)を、続いてDIPEA(0.18mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(16mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.60分; m/z = 413.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０４４３】
中間体BB-5
【０４４４】
【化１６３】
2018513183.tif 000187
中間体18(1.00g、3.21mmol)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.62g、8.03mmol)、5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(1.10g、3.85mmol)、BINAP(0.300g、0.482mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(0.058g、0.257mmol)を上記反応混合物に加え、8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中35%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1.1g)を淡赤色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.72分; m/z = 468.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.80 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 1H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H).
【０４４５】
中間体BB-6
【０４４６】
【化１６４】
2018513183.tif 000188
中間体BB-5(1.00g、2.14mmol)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.651g、2.56mmol)、酢酸カリウム(0.419g、4.27mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(0.139g、0.171mmol)を上記反応混合物に加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.3g)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。LC-MS保持時間 = 3.09分; m/z = 516.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.36 (br. s., 2H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.07 (br. s., 3H), 6.84 (br. s., 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 1.27 (s, 12H).
【０４４７】
中間体BB-7
【０４４８】
【化１６５】
2018513183.tif 000189
中間体4(1.20g、4.22mmol)の2-プロパノール(20mL)中溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(0.629g、4.22mmol)、DIPEA(3.69mL、21.10mmol)を加え、反応混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.8g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z =397.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (dd, J=13.8, 4.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.2,10.2 Hz, 1H).
【０４４９】
中間体BB-8
【０４５０】
【化１６６】
2018513183.tif 000190
中間体20(120mg、0.345mmol)の2-プロパノール(5mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.181mL、1.036mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(61.8mg、0.415mmol)を加え、反応混合物を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗製物を分取LC/MSにより精製して、標題生成物(32mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.59分; m/z = 460.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=14.1, 6.5 Hz, 3H), 4.61 (br. s., 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1H).
【０４５１】
中間体BB-9
【０４５２】
【化１６７】
2018513183.tif 000191
中間体18(1.60g、5.14mmol)及び2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(0.978g、6.17mmol)のDMF(8mL)中溶液に、室温でDIPEA(2.69mL、15.4mmol)、HATU(2.34g、6.17mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(600mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 452.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, D2O, DMSO-d6) δ9.46 (s, 1H), 8.97 (d, J=4.8 Hz,1H), 8.23 (d, J=9 HZ, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 2H).
【０４５３】
中間体BB-10
【０４５４】
【化１６８】
2018513183.tif 000192
中間体13(1.00g、3.12mmol)の2-プロパノール(20mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(465mg、3.12mmol)、DIPEA(2.73mL、15.61mmol)を加え、反応混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.8g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.98分; m/z =433.0 [M+H]+.カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.48 (br. s., 2H), 4.56 - 4.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m., 2H).
【０４５５】
中間体BB-13
【０４５６】
【化１６９】
2018513183.tif 000193
(S)-tert-ブチル(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(1.00g、4.01mmol)及び4-メトキシアニリン(0.49g、4.01mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(0.31g、4.01mmol)を、続いてヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b][1,4]ジオキシン-2,3,6,7-テトラオール(0.843g、4.01mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(30mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.87分; m/z = 394.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４５７】
中間体BB-14
【０４５８】
【化１７０】
2018513183.tif 000194
中間体BB-13(30mg、0.08mmol)に、4M HClのジオキサン中溶液(381μL、1.53mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標題化合物のHCl塩(25mg)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.95分; m/z = 294.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br. s., 2H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 2H)
【０４５９】
中間体BB-15
【０４６０】
【化１７１】
2018513183.tif 000195
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(200mg、0.754mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(430mg、1.131mmol)、DIPEA(0.395mL、2.262mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。4-(tert-ブチル)-N-メチルアニリン(148mg、0.905mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.12g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.44分; m/z = 411.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μm: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (dd, J=13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
【０４６１】
中間体BB-16
【０４６２】
【化１７２】
2018513183.tif 000196
中間体BB-15(150mg、0.365mmol)をHCl(457μL、1.827mmol、ジオキサン中4M)に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(3×50mL)で摩砕し、続いて固体生成物をトルエン(2×25mL)で共沸蒸留して、標題化合物(0.11g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.12分; m/z = 311.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.31 (br. s., 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.84 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dd, J=12.6, 6.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.8, 8.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
【０４６３】
中間体BB-17
【０４６４】
【化１７３】
2018513183.tif 000197
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(150mg、0.498mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(284mg、0.747mmol)、DIPEA(0.261mL、1.49mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。4-(tert-ブチル)-N-メチルアニリン(98mg、0.60mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.12g)を茶褐色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 447.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μm: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.30 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (dd, J=13.4, 7.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
【０４６５】
中間体BB-18
【０４６６】
【化１７４】
2018513183.tif 000198
中間体BB-17(120mg、0.269mmol)の溶液をジオキサン中HCl(4M溶液、336μl、1.34mmol)に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(3×50mL)で摩砕し、続いてトルエン(2×25mL)を用いて共沸蒸留して、標題化合物(0.10g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.25分; m/z = 347.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br. s., 2H), 7.49 (d, J=8.69 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.41 (d, J=6.04 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.01 - 2.76 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
【０４６７】
中間体BB-19
【０４６８】
【化１７５】
2018513183.tif 000199
tert-ブチル(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)カルバメート(1g、4.46mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、0℃で60%NaH(0.446g、11.15mmol,鉱油中分散液)を少しずつ加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.418mL、6.69mmol)を同一温度で滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 239.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
【０４６９】
中間体BB-20
【０４７０】
【化１７６】
2018513183.tif 000200
中間体BB-19(1.0g、4.20mmol)のジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(6mL、4.20mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(3×50mL)で摩砕し、得られた固体を放置し、上澄み液をデカント除去して、標題化合物を灰白色固体(0.5g)として得た。LC-MS保持時間 = 0.45分; m/z = 139.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 11.67 - 10.44 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
【０４７１】
中間体BB-21
【０４７２】
【化１７７】
2018513183.tif 000201
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.250g、0.830mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、0℃でHATU(0.38g、1mmol)及びDIPEA(0.73mL、4.15mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。中間体BB-20(0.17g、0.913mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3溶液(20mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.31g)を暗青色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.10分; m/z = 422.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４７３】
中間体BB-22
【０４７４】
【化１７８】
2018513183.tif 000202
中間体BB-21(0.3g、0.712mmol)のジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、0℃でジオキサン中4M HCl(3mL、0.712mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(3×50mL)で摩砕した。得られた固体を放置し、上澄み液をデカント除去して、標題化合物(0.21g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.92分; m/z = 322.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４７５】
中間体BB-23
【０４７６】
【化１７９】
2018513183.tif 000203
4-モルホリノアニリン(1.5g、8.42mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(2.2mL、10.10mmol)、パラホルムアルデヒド(0.278g、9.26mmol)を加え、反応混合物を室温で10時間撹拌した。この撹拌反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.48g、12.62mmol)を加え、更に室温で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.3g)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.99分; m/z = 193.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J=9.04 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.04 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.89 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H).
【０４７７】
中間体BB-24
【０４７８】
【化１８０】
2018513183.tif 000204
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(2.59g、8.58mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、中間体BB-23(1.5g、7.8mmol)、HATU(4.45g、11.7mmol)を、続いてDIPEA(6.81mL、39.0mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(2.5g)を茶褐色固体として得た。粗製物を更には何ら精製せずに次の反応に使用した。LC-MS保持時間 = 2.8分; m/z = 476.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４７９】
中間体BB-25
【０４８０】
【化１８１】
2018513183.tif 000205
ジオキサン中HCl(4M溶液、13.0mL、52.6mmol)を中間体BB-24(2.5g、5.3mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.2g)を淡赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.93分; m/z = 376.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４８１】
中間体BB-26
【０４８２】
【化１８２】
2018513183.tif 000206
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(750mg、2.49mmol)、HATU(947mg、2.49mmol)及びDIPEA(0.435mL、2.49mmol)のDMF(7.5mL)中撹拌溶液に、3,4-ジフルオロ-N-メチルアニリン(356mg、2.49mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(50mL)中にクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40-45%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(860mg)を無色液体として得た。LC-MS保持時間 = 4.37分; m/z = 427.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.03 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.63 (br. s., 2H), 4.18 (br. s., 1H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (d, J=9.44 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４８３】
中間体BB-27
【０４８４】
【化１８３】
2018513183.tif 000207
中間体BB-26(860mg、2.02mmol)に、4M HClのジオキサン中溶液(10mL、40mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をNa2CO3の飽和水溶液で塩基性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(525mg)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.96分; m/z = 327.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.49 (dd, J=19.2, 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.66 (br. s., 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (br. s., 3H), 2.73 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 2H).
【０４８５】
中間体BB-28.1
【０４８６】
【化１８４】
2018513183.tif 000208
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(4.46g、14.8mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、HATU(8.44g、22.2mmol)、TEA(4.12mL、29.6mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。N-メチル-4-エチルアニリン(2.00g、14.8mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(2.5g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.7分; m/z = 419.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４８７】
中間体BB-28.2
【０４８８】
【化１８５】
2018513183.tif 000209
中間体BB-28.1(4.0g、9.6mmol)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、10mL、38.2mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(3.0g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.03分; m/z = 319.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜99% Bを1.1分間, 次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４８９】
中間体BB-29.1
【０４９０】
【化１８６】
2018513183.tif 000210
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(200mg、0.66mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(380mg、0.1mmol)、DIPEA(0.39mL、1.99mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。N-メチル-4-プロピルアニリン(120mg、0.8mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.33分; m/z = 377.2 [M-イソブチレン+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc (pH=3.5): ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０４９１】
中間体BB-29.2
【０４９２】
【化１８７】
2018513183.tif 000211
中間体BB-29.1(250mg、0.58mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、457μL、1.83mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.2g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.93分; m/z = 333.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４９３】
中間体BB-30.1
【０４９４】
【化１８８】
2018513183.tif 000212
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(200mg、0.66mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、3-フルオロ-N,5-ジメチルアニリン(139mg、0.996mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.18分; m/z = 367.2 [M-イソブチレン+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (tt, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (br. s., 2H), 6.40 (br. s., 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.0, 8.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (br. s., 9H).
【０４９５】
中間体BB-30.2
【０４９６】
【化１８９】
2018513183.tif 000213
中間体BB-30.1(250mg、0.59mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ジオキサン中HCl(4M、0.15mL、0.59mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.2g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.83分; m/z = 323.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０４９７】
中間体BB-31.1
【０４９８】
【化１９０】
2018513183.tif 000214
(S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.72g、8.55mmol)及びイソベンゾフラン-1,3-ジオン(1.27g、8.55mmol)のDMF(12mL)中混合物を、マイクロ波バイアル(20mL)中155℃で1時間マイクロ波反応器中で加熱した。粗製の混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(2.3g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.57分; m/z = 354.07 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.50 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.35 (m, 1H, 水のピークと重複).
【０４９９】
中間体BB-31.2
【０５００】
【化１９１】
2018513183.tif 000215
中間体BB-31.1(0.400g、1.21mmol)、4-アミノ-2-メチルベンゾニトリル(0.191g、1.45mmol)及びピリジン(0.586mL、7.24mmol)のDCM(8mL)中撹拌溶液に、0℃でPOCl3(0.338mL、3.62mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の10%水溶液(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル及びDCMの混合物(7:3)で洗浄し、真空乾固して、標題化合物(0.35g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.02分; m/z = 446.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.03 - 6.82  (m, 3H), 5.27 (dd, J=10.76, 4.72 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 2.42 (s, 3 H).
【０５０１】
中間体BB-31.3
【０５０２】
【化１９２】
2018513183.tif 000216
中間体BB-31.2(0.35g、0.79mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(0.063g、鉱油中60%、1.6mmol)を少しずつ加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.197mL、3.14mmol)を0℃で加え、更に室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷したNH4Clの飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.31分; m/z = 460.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.4, 3.02 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.94 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (dd, J=13.8, 10.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 3 H).  
【０５０３】
中間体BB-31.4
【０５０４】
【化１９３】
2018513183.tif 000217
中間体BB-31.3(0.17g、0.37mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、密封管中メチルアミン(0.144g、1.85mmol)の40%水溶液を加え、得られた反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残留物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中3%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(100mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.98分; m/z = 330.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０５０５】
中間体BB-32.1
【０５０６】
【化１９４】
2018513183.tif 000218
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(250mg、0.83mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、3-フルオロ-N,5-ジメチルアニリン(155mg、0.996mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.46分; m/z = 439.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 3H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (br. s., 9H).
【０５０７】
中間体BB-32.2
【０５０８】
【化１９５】
2018513183.tif 000219
中間体BB-32.1(250mg、0.57mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(0.15mL、0.57mmol、ジオキサン中4M)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.210g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.13分; m/z = 339.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s., 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.01 (m, 3H), 6.63 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (br. s., 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０５０９】
中間体BB-33.1
【０５１０】
【化１９６】
2018513183.tif 000220
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3、5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(300mg、0.99mmol)、N-アリル-6-メトキシピリジン-3-アミン(164mg、0.99mmol)及びピリジン(0.24mL、3.0mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でPOCl3(0.09mL、0.99mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物をDCM(約20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中10-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(110mg)を無色液体として得た。LC-MS保持時間 = 3.35分; m/z = 448.2 [M+H]+. カラム: KINETIX C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 254 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.52 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.76 (ddt, J=16.9, 10.2, 6.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 5.30 (dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０５１１】
中間体BB-33.2
【０５１２】
【化１９７】
2018513183.tif 000221
ジオキサン中HCl(4M溶液、25.8mL、103mmol)を中間体BB-33.1(110mg、0.25mmol)に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をNaHCO3の飽和水溶液で処理し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(82mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 348.2 [M+H]+. カラム: KINETIX C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０５１３】
中間体BB-34.1
【０５１４】
【化１９８】
2018513183.tif 000222
K2CO3(7.35g、53.2mmol)を5-ブロモ-2-メトキシピリジン(5.00g、26.6mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、続いてL-プロリン(0.306g、2.66mmol)、ブタ-3-エン-1-アミン(3.68mL、39.9mmol)及びCuI(1.013g、5.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、セライトに通して濾過し、水とEtOACとの間で分配した。有機層を水(2回)で洗浄し、真空で濃縮し、得られた残留物をBiotage(20%EtOAC/ヘキサン)により精製して、N-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(2.7g)を得た。
【０５１５】
POCl3(0.351mL、3.77mmol)及びピリジン(0.915mL、11.3mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.00g、3.77mmol)のCH2Cl2(5.0mL)中撹拌溶液に加えた。次いでN-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(0.672g、3.77mmol)を反応混合物に加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を重炭酸塩溶液中に注ぎ入れ、次いでEtOAcで注意深く抽出した。有機層を水(2回)で洗浄し、真空で濃縮し、得られた残留物をBiotage(20%EtOAC/ヘキサン)で精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-3-エン-1-イル(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(0.60g)を得た。
【０５１６】
1,4-ジオキサン中4N HCl(3.5mL、14mmol)を、(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-3-エン-1-イル(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(0.60g、1.410mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、重炭酸塩溶液中に注ぎ入れ、次いでEtOAcで注意深く抽出した。有機層を水で洗浄し、真空で濃縮して、中間体34.1を得、これを粗製物のまま引き続くステップに使用した。
【０５１７】
注意:特に別途記載しない限り、以下の実施例は酢酸アンモニウムで緩衝したMeOH/水又はアセトニトリル/水の何れかで溶出する分取HPLC、逆相C18カラムを用いて精製した。
【０５１８】
[実施例1]
【０５１９】
【化１９９】
2018513183.tif 000223
CDI(33.4mg、0.206mmol)及びDIPEA(0.078mL、0.45mmol)を、中間体4、HCl(60mg、0.187mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ピリジン-2-アミン(21.12mg、0.224mmol)及びトルエン(3mL)で処理し、18時間加熱還流し、次いで室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、1N HCl(水溶液)とEtOAcとの間で分配し、有機成分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(13.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 595.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.15 (m, 6H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 4H), 6.95 - 6.91 (m, 4H), 6.85 (d, J=6.6 Hz, 4H), 6.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.06 (s, 6H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.48 (d, J=8.4 Hz, 2H).
【０５２０】
[実施例2]
【０５２１】
【化２００】
2018513183.tif 000224
中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(sulfurisocyanatidic chloride)(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。反応混合物を注射器に取り、粗製溶液の約3/10(約1.2mL)を中間体4のHCl塩(60mg、0.17mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(21.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.90分; m/z = 674.6[M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.14 (m, 6H), 7.10 - 6.76 (m, 12H), 6.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H).
【０５２２】
[実施例3]
【０５２３】
【化２０１】
2018513183.tif 000225
POCl3(0.018mL、0.20mmol)のピリジン(0.5mL)中溶液を、中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)及びマロン酸(9.7mg、0.094mmol)のピリジン(1mL)及びDIPEA(0.065mL、0.374mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取LC/MS(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:15分かけて45-85%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(19.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 637.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).
【０５２４】
[実施例4]
【０５２５】
【化２０２】
2018513183.tif 000226
DIPEA(0.049mL、0.28mmol)を、中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)及び2,2-ジメチルマロニルジクロリド(16mg、0.090mmol)のDCM(1mL)中混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取LC/MS(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:15分かけて50-90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(46mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 665.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).
【０５２６】
[実施例5]
【０５２７】
【化２０３】
2018513183.tif 000227
中間体8(88mg、0.28mmol)のDCM(0.8mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(20mg、0.14mmol)のDCM(0.8mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で10分撹拌した。次いでTEA(0.063mL、0.45mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(約5mL)で希釈し、1M HCl(2mL)及びブライン(2mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、MeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.36分; m/z = 730.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５２８】
[実施例6]
【０５２９】
【化２０４】
2018513183.tif 000228
サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-1-(5-(メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-フェニルエタンアミン(51mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(31.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.64分; m/z = 625.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５３０】
[実施例7]
【０５３１】
【化２０５】
2018513183.tif 000229
サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエタンアミン(44mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.65分; m/z = 593.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５３２】
[実施例8]
【０５３３】
【化２０６】
2018513183.tif 000230
サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-2-アミノ-3-フェニル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン(48mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(36.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.65分; m/z = 608.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５３４】
[実施例9]
【０５３５】
【化２０７】
2018513183.tif 000231
サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミドのHCl塩(54mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.63分; m/z = 600.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５３６】
[実施例10]
【０５３７】
【化２０８】
2018513183.tif 000232
中間体4(140mg、0.492mmol)のDCM(0.8mL)中溶液を、カーボンイソシアナチド酸クロリド(carbonisocyanatidic chloride)(26mg、0.25mmol)のDCM(0.8mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で10分撹拌した。次いでTEA(0.11mL、0.79mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(15.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 638.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.64 (br. s., 2H), 7.22 - 7.17 (m, 6H), 7.06 (br. s., 4H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.82 (dd, J=13.4, 5.3 Hz, 2H), 2.54 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 2H).
【０５３８】
[実施例11]
【０５３９】
【化２０９】
2018513183.tif 000233
中間体4のHCl塩(100mg、0.281mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.034mL、0.393mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.125mL、0.898mmol)を反応混合物に加え、これを0℃で3分間撹拌した。次いでこの粗製の反応溶液の1/2(約1mL)を注射器に取り、中間体5のHCl塩(54.0mg、0.168mmol)のDCM(1mL)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(31mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.88分; m/z = 674.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５４０】
[実施例12]
【０５４１】
【化２１０】
2018513183.tif 000234
中間体4のHCl塩(100mg、0.281mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.034mL、0.39mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.125mL、0.898mmol)を反応混合物に加え、これを0℃で3分間撹拌した。次いでこの粗製の反応溶液の1/2(約1mL)を注射器に取り、中間体6のHCl塩(68.9mg、0.224mmol)のDCM(1mL)及びTEA(2滴)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(29.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.76分; m/z = 660.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５４２】
[実施例13]
【０５４３】
【化２１１】
2018513183.tif 000235
0℃で、サルファーイソシアナチド酸クロリド(6.2μl、0.072mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、中間体18のHCl塩(64.3mg、0.12mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.066mL、0.48mmol)中溶液に加え、反応混合物を0℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLC(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10mM NH4OAcを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM NH4OAcを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:35分かけて25-70%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(4.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.64分; m/z = 728.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).
【０５４４】
[実施例14]
【０５４５】
【化２１２】
2018513183.tif 000236
中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1.8mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。次いで粗製の反応溶液の合計容量の1/5(約0.8mL)を、中間体9のHCl塩(57mg、0.170mmol)のDCM(1mL)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.4mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.86分; m/z = 688.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５４６】
[実施例15]
【０５４７】
【化２１３】
2018513183.tif 000237
中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1.8mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。次いで粗製の反応溶液の合計容量の1/5(約0.8mL)を、中間体10のHCl塩(41mg、0.118mmol)のDCM(1mL)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 702.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５４８】
[実施例16]
【０５４９】
【化２１４】
2018513183.tif 000238
中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。反応混合物を注射器中で溶解し、粗製の溶液の約1/5(約0.8mL)を中間体11のHCl塩(44mg、0.13mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.95分; m/z = 688.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５５０】
[実施例17]
【０５５１】
【化２１５】
2018513183.tif 000239
中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。反応混合物を注射器中で溶解し、粗製の溶液の約1/10(約0.4mL)を、中間体12のHCl塩(28mg、0.074mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.7mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.84分; m/z = 734.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５５２】
[実施例18]
【０５５３】
【化２１６】
2018513183.tif 000240
サルファーイソシアナチド酸クロリド(6.2μL、0.071mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、中間体20のHCl塩(50mg、0.12mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.066mL、0.48mmol)中溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLC(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10mM NH4OAcを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM NH4OAcを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:15分かけて25-65%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(12.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.85分; m/z = 800.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.57 - 9.33 (m, 2H), 8.31 - 8.10 (m, 2H), 8.06 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.25 (m, 2H), 7.08 -6.87 (m, 2H), 6.58 - 6.23 (m, 4H), 4.54 - 4.06 (m, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 6H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.69 -2.58 (m, 2H).
【０５５４】
[実施例19]
【０５５５】
【化２１７】
2018513183.tif 000241
中間体9のHCl塩(105mg、0.314mmol)のDCM(1mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(26.6mg、0.188mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に加え、次いで反応混合物をTEA(0.175mL、1.25mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。更にサルファーイソシアナチド酸クロリド(26.6mg、0.188mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.88分; m/z = 702.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５５６】
[実施例20]
【０５５７】
【化２１８】
2018513183.tif 000242
中間体13のHCl塩(105mg、0.294mmol)のDCM(1mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(25mg、0.18mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に加え、次いで反応混合物をTEA(0.16mL、1.2mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 746.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 6.90 (m, 11H), 6.55 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H).
【０５５８】
[実施例21]
【０５５９】
【化２１９】
2018513183.tif 000243
中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、スクシニルジクロリド(9.2mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(25.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 651.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５６０】
[実施例22]
【０５６１】
【化２２０】
2018513183.tif 000244
中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、グルタロイルジクロリド(10mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.98分; m/z = 665.7 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５６２】
[実施例23]
【０５６３】
【化２２１】
2018513183.tif 000245
中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、アジポイルジクロリド(11mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(33.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.87分; m/z = 679.7 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５６４】
[実施例24]
【０５６５】
【化２２２】
2018513183.tif 000246
中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、イソフタロイルジクロリド(12mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(36.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.06分; m/z = 699.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.16 (s, 6H), 2.98 - 2.87 (m, 4H).
【０５６６】
[実施例25]
【０５６７】
【化２２３】
2018513183.tif 000247
中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、テレフタロイルジクロリド(12mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.01分; m/z = 699.7 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５６８】
[実施例26]
【０５６９】
【化２２４】
2018513183.tif 000248
中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、フタロイルジクロリド(12mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(16.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.00分; m/z = 699.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５７０】
[実施例27]
【０５７１】
【化２２５】
2018513183.tif 000249
中間体4のHCl塩(30.8mg、0.096mmol)、中間体51(25mg、0.087mmol)及びDIPEA(0.061mL、0.35mmol)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(33.2mg、0.087mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて20-100%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(17.7mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 819.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０５７２】
[実施例28]
【０５７３】
【化２２６】
2018513183.tif 000250
プロパン-1,3-ジスルホニルジクロリド(18mg、0.075mmol)の溶液をDCM(0.5mL)中に溶解し、次いで中間体4のHCl塩(52.7mg、0.164mmol)のDCM(0.5mL)中溶液で、続いてTEA(0.06mL、0.45mmol)で処理し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.98分; m/z = 737.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５７４】
[実施例29]
【０５７５】
【化２２７】
2018513183.tif 000251
HATU(64mg、0.17mmol)を、2,2'-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)二酢酸(13.6mg、0.077mol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(11.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.86分; m/z = 710.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５７６】
[実施例30]
【０５７７】
【化２２８】
2018513183.tif 000252
HATU(64mg、0.17mmol)を、2,2-ジメチルコハク酸(11mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.05分; m/z = 679.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５７８】
[実施例31]
【０５７９】
【化２２９】
2018513183.tif 000253
HATU(64mg、0.17mmol)を、フマル酸(8.9mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.053mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.88分; m/z = 649.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５８０】
[実施例32]
【０５８１】
【化２３０】
2018513183.tif 000254
HATU(64mg、0.17mmol)を、(S)-2-ヒドロキシコハク酸(10.3mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.053mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.85分; m/z = 667.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５８２】
[実施例33]
【０５８３】
【化２３１】
2018513183.tif 000255
メタンジスルホニルジクロリド(16mg、0.075mmol)の溶液をDCM(0.5mL)中に溶解し、次いで中間体4のHCl塩(52.7mg、0.164mmol)のDCM(0.5mL)中溶液で、続いてTEA(0.06mL、0.5mmol)で処理し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 709.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５８４】
[実施例34]
【０５８５】
【化２３２】
2018513183.tif 000256
中間体13のHCl塩(49.7mg、0.139mmol)、中間体51(19mg、0.066mmol)及びDIPEA(93μl、0.53mmol)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(55.5mg、0.146mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取HPLC(カラム:Waters Sunfire C18 OBD、30×100mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む90:10メタノール:水;移動相B:0.1%TFAを含む10:90メタノール:水;濃度勾配:15分かけて30-100%B、次いで100%Bで5分保持;流速:30mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(29mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 891.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.13 (br. s., 3H), 7.03 - 6.96 (m, 7H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (dd, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J=6.3 Hz, 4H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.40 (s, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 2.96 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 2H), 2.77 (dd, J=13.6, 8.5 Hz, 2H).
【０５８６】
[実施例35]
【０５８７】
【化２３３】
2018513183.tif 000257
0℃で、中間体18のHCl塩(50mg、0.13mmol)及びTEA(0.036mL、0.26mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで中間体4のHCl塩(50mg、0.15mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.054mL、0.39mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて40-80%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。物質を以下の条件で分取HPLCにより更に精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて20-60%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(4.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.81分; m/z = 701.0 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).
【０５８８】
[実施例36]
【０５８９】
【化２３４】
2018513183.tif 000258
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.0mL、4.0mmol)を、中間体15(448mg、1.07mmol)のMeOH(1.7mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(約5mL)及びTEA(0.60mL、4.3mmol)中に溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、次いでサルファーイソシアナチド酸クロリド(76mg、0.54mmol)のDCM(1mL)中溶液で滴下処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を濃縮し、Biotage Horizon(24g SiO2、30-100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(185mg)を黄色固体として得た。この物質の約20%を更に分取HPLCにより精製して、標題化合物(16.9mg、純度97%)を得た。LC-MS保持時間 = 2.11分; m/z = 730.0 [M-H]-.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５９０】
[実施例37]
【０５９１】
【化２３５】
2018513183.tif 000259
中間体4のHCl塩(51.2mg、0.159mmol)、中間体52(19mg、0.076mmol)及びDIPEA(0.11m、0.61mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(63.5mg、0.167mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(45mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 783.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０５９２】
[実施例38]
【０５９３】
【化２３６】
2018513183.tif 000260
HATU(63.3mg、0.167mmol)を、2,2'-(1,2-フェニレン)二酢酸(15.4mg、0.079mmol)及び中間体4のHCl塩(57.0mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 727.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０５９４】
[実施例39]
【０５９５】
【化２３７】
2018513183.tif 000261
HATU(63.3mg、0.167mmol)を、ピリジン-2,6-ジカルボン酸(13.3mg、0.079mmol)及び中間体4のHCl塩(57.0mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(40.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.29分; m/z = 700.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５９６】
[実施例40]
【０５９７】
【化２３８】
2018513183.tif 000262
HATU(63.2mg、0.166mmol)を、3,3'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ジプロパン酸(18.2mg、0.079mmol)及び中間体4(56.9mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.76分; m/z = 763.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０５９８】
[実施例41]
【０５９９】
【化２３９】
2018513183.tif 000263
HATU(63.3mg、0.167mmol)を、3,3'-チオジプロパン酸(14.1mg、0.079mmol)及び中間体4のHCl塩(57.0mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.01分; m/z = 711.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 6H), 7.06 (br. s., 4H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.87 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.08 (s, 6H), 2.84 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 2H), 2.63 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 4H), 2.28 (t, J=7.3 Hz, 4H).
【０６００】
[実施例42]
【０６０１】
【化２４０】
2018513183.tif 000264
HATU(44.3mg、0.116mmol)を、中間体4のHCl塩(45mg、0.12mmol)及び2,2'-(1,3-フェニレン)二酢酸(11mg、0.055mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.058mL、0.333mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.05分; m/z = 727.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０６０２】
[実施例43]
【０６０３】
【化２４１】
2018513183.tif 000265
HATU(44.3mg、0.116mmol)を、中間体13のHCl塩(43.5mg、0.122mmol)及び2,2'-(1,3-フェニレン)二酢酸(11mg、0.055mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.058mL、0.33mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.16分; m/z = 799.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０６０４】
[実施例44]
【０６０５】
【化２４２】
2018513183.tif 000266
中間体4のHCl塩(25mg、0.068mmol)のDCM(0.2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(13.4mg、0.095mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に滴下添加し、反応物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで中間体13のHCl塩(24.2mg、0.068mmol)のDCM(0.3mL)及びTEA(0.7mL、0.4mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で30分間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(37.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 710.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０６０６】
[実施例45]
【０６０７】
【化２４３】
2018513183.tif 000267
中間体13のHCl塩(24mg、0.068mmol)のDCM(0.2mL)及びTEA(1滴)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(13.4mg、0.095mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に滴下添加し、反応物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで中間体4のHCl塩(25mg、0.068mmol)のDCM(0.3mL)及びTEA(0.07mL、0.4mmol)中溶液。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 710.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.12 (m, 6H), 7.09 - 6.88 (m, 8H), 6.81 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.0 Hz, 3H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H).
【０６０８】
[実施例46]
【０６０９】
【化２４４】
2018513183.tif 000268
HATU(63.2mg、0.166mmol)を、1,1'-フェロセンジカルボン酸(21.7mg、0.079mmol)及び中間体4(56.9mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.48分; m/z = 807.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０６１０】
[実施例47]
【０６１１】
【化２４５】
2018513183.tif 000269
中間体4のHCl塩(40mg、0.13mmol)、2,2'-(1,4-フェニレン)二酢酸(11.5mg、0.059mmol)及びDIPEA(0.083mL、0.475mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(49.7mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(21mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 727.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６１２】
[実施例48]
【０６１３】
【化２４６】
2018513183.tif 000270
中間体4のHCl塩(37.3mg、0.116mmol)、中間体53(14mg、0.055mmol)及びDIPEA(0.077mL、0.44mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に、HATU(46.3mg、0.122mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(6.1mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.20分; m/z = 735.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６１４】
[実施例49]
【０６１５】
【化２４７】
2018513183.tif 000271
HATU(48mg、0.13mmol)を、中間体13のHCl塩(47mg、0.13mmol)及びイソフタル酸(10mg、0.060mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.06mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(33.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.29分; m/z = 771.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.00 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.18 (s, 6H), 3.03 - 2.92 (m, 4H).
【０６１６】
[実施例50]
【０６１７】
【化２４８】
2018513183.tif 000272
HATU(48mg、0.13mmol)を、中間体18のHCl塩(46mg、0.13mmol)及びイソフタル酸(10mg、0.060mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.06mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(15.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.97分; m/z = 753.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.07 (br. s., 2H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (br. s., 6H), 6.85 (br. s., 4H), 4.68 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.10 - 2.92 (m, 4H).
【０６１８】
[実施例51]
【０６１９】
【化２４９】
2018513183.tif 000273
HATU(48mg、0.13mmol)を、中間体20のHCl塩(51mg、0.13mmol)及びイソフタル酸(10mg、0.060mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.06mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(29.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.08分; m/z = 825.0 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.07 (br. s., 2H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (br. s., 6H), 6.85 (br. s., 4H), 4.68 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.10 - 2.92 (m, 4H).
【０６２０】
[実施例52]
【０６２１】
【化２５０】
2018513183.tif 000274
HATU(61mg、0.16mmol)を、cisシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(12mg、0.076mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.07分; m/z = 691.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０６２２】
[実施例53]
【０６２３】
【化２５１】
2018513183.tif 000275
HATU(61mg、0.16mmol)を、ラセミ体のtransシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸(13mg、0.076mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(17.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.21分; m/z = 705.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, J=17.4, 7.9 Hz, 2H), 7.15 (br. s., 10H), 6.96 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.85 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.42 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.83 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 1H).
【０６２４】
[実施例55]
【０６２５】
【化２５２】
2018513183.tif 000276
TEA(0.11mL、0.75mmol)を、ベンゼン-1,3,5-トリカルボニルトリクロリド(20mg、0.075mmol)及び中間体4(71mg、0.25mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.2mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.74分; m/z = 743.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.51 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.26 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.97 - 2.92 (m, 4H).
【０６２６】
[実施例56]
【０６２７】
【化２５３】
2018513183.tif 000277
TEA(0.11mL、0.75mmol)を、エタン-1,2-ジイルジカルボノクロリデート(21mg、0.11mmol)及び中間体4(71mg、0.25mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(29.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.13分; m/z = 683.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=7.7 Hz, 3H), 8.40 (s, 3H), 7.32 - 7.12 (m, 15H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 6H), 6.93 (d, J=7.0 Hz, 6H), 4.77 - 4.68 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.18 (s, 9H), 3.02 - 2.92 (m, 6H).
【０６２８】
[実施例57]
【０６２９】
【化２５４】
2018513183.tif 000278
HATU(61mg、0.16mmol)を、1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸(12mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 689.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.37 - 7.10 (m, 11H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.97 - 6.84 (m, 4H), 4.66 (br. s., 2H), 3.82 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.98 - 2.82 (m, 4H).
【０６３０】
[実施例58]
【０６３１】
【化２５５】
2018513183.tif 000279
HATU(61mg、0.16mmol)を、チオフェン-2,5-ジカルボン酸(13mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 705.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.88 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.14 (s, 6H), 2.97 - 2.85 (m, 4H).
【０６３２】
[実施例59]
【０６３３】
【化２５６】
2018513183.tif 000280
HATU(61mg、0.16mmol)を、1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸(12mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.26分; m/z = 689.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０６３４】
[実施例61]
【０６３５】
【化２５７】
2018513183.tif 000281
中間体4のHCl塩(57.8mg、0.180mmol)、中間体54(20mg、0.086mmol)及びDIPEA(0.12mL、0.69mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(71.7mg、0.189mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(59mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 766.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 - 6.70 (m, 23H), 4.70 (q, J=16.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J=5.9 Hz, 6H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.10 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.69 (dt, J=13.3, 8.9 Hz, 2H).
【０６３６】
[実施例62]
【０６３７】
【化２５８】
2018513183.tif 000282
中間体4のHCl塩(28.4mg、0.088mmol)、中間体55(15mg、0.042mmol)及びDIPEA(0.059mL、0.34mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(35mg、0.093mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(26mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 889.3 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６３８】
[実施例63]
【０６３９】
【化２５９】
2018513183.tif 000283
2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(80μL、0.088mmol)のDCM中1.1M溶液を、中間体4のHCl塩(62mg、0.19mmol)のDCM(1mL)及びTEA(61μL、0.44mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。更に2時間撹拌した後、2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(100μL、1.1mmol)のDCM中1.1M溶液を加えた。30分後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(200μL、2.2mmol)のDCM中1.1M溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(1mL)及びDCM(1mL)で希釈し、撹拌し、分離した。有機成分を濃縮し、MeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.22分; m/z = 673.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=3.3 Hz, 6H), 7.09 - 6.83 (m, 12H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.77 (d, J=1.8 Hz, 6H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.12 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H).
【０６４０】
[実施例64]
【０６４１】
【化２６０】
2018513183.tif 000284
2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(80μL、0.088mmol)のDCM中1.1M溶液を、中間体13のHCl塩(69mg、0.19mmol)のDCM(1mL)及びTEA(61μL、0.44mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。2時間後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(100μL、1.1mmol)のDCM中1.1M溶液を加えた。30分後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(200μL、2.2mmol)のDCM中1.1M溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(1mL)及びDCM(1mL)で希釈し、撹拌し、分離した。有機成分を濃縮し、MeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(15.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 745.6 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.05 (br. s., 2H), 6.98 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 4H), 6.56 - 6.45 (m, 4H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H).
【０６４２】
[実施例65]
【０６４３】
【化２６１】
2018513183.tif 000285
2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(80μL、0.088mmol)のDCM中1.1M溶液を、中間体18のHCl塩(67mg、0.19mmol)のDCM(1mL)及びTEA(61μL、0.44mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。2時間後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(100μL、1.1mmol)のDCM中1.1M溶液を加えた。30分後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(200μL、2.2mmol)のDCM中1.1M溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(1mL)及びDCM(1mL)で希釈し、撹拌し、分離した。有機成分を濃縮し、MeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.91分; m/z = 727.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (d, J=12.8 Hz, 2H), 8.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 9H), 6.82 (t, J=7.0 Hz, 4H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.63 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 1H).
【０６４４】
[実施例68]
【０６４５】
【化２６２】
2018513183.tif 000286
中間体4のHCl塩(38.3mg、0.119mmol)、中間体56(10mg、0.057mmol)及びDIPEA(0.079mL、0.45mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に、HATU(47.5mg、0.125mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(34mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.17分; m/z = 709.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６４６】
[実施例69]
【０６４７】
【化２６３】
2018513183.tif 000287
中間体13のHCl塩(44.9mg、0.126mmol)、中間体52(15mg、0.060mmol)及びDIPEA(0.084mL、0.48mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(50.1mg、0.132mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.35分; m/z = 855.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６４８】
[実施例70]
【０６４９】
【化２６４】
2018513183.tif 000288
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(0.128mL、0.513mmol)を、中間体25(61mg、0.128mmol)のメタノール(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(0.5mL)及びTEA(0.05mL、0.4mmol)中に溶解し、次いでサルファーイソシアナチド酸クロリド(13mg、0.090mmol)のDCM(0.2mL)中溶液で処理し、室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.4mg)を得た。
LC-MS保持時間 = 1.68分; m/z = 848.7 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.63 (d, J=12.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.31 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 4H).
【０６５０】
[実施例71]
【０６５１】
【化２６５】
2018513183.tif 000289
中間体4のHCl塩(35.5mg、0.111mmol)、中間体57(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.38分; m/z = 817.3 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６５２】
[実施例72]
【０６５３】
【化２６６】
2018513183.tif 000290
中間体13のHCl塩(39.5mg、0.111mmol)、中間体57(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(9.4mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 889.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６５４】
[実施例73]
【０６５５】
【化２６７】
2018513183.tif 000291
中間体4のHCl塩(35.5mg、0.111mmol)、中間体58(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 817.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６５６】
[実施例74]
【０６５７】
【化２６８】
2018513183.tif 000292
中間体13のHCl塩(39.5mg、0.111mmol)、中間体58(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(37mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 889.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６５８】
[実施例75]
【０６５９】
【化２６９】
2018513183.tif 000293
中間体4のHCl塩(35.5mg、0.111mmol)、中間体59(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(30mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 801.3 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６６０】
[実施例76]
【０６６１】
【化２７０】
2018513183.tif 000294
中間体13のHCl塩(36.3mg、0.102mmol)、中間体59(13mg、0.048mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(40.5mg、0.107mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(31mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 873.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６６２】
[実施例77]
【０６６３】
【化２７１】
2018513183.tif 000295
HATU(68mg、0.18mmol)を、3,3-ジメチルペンタン二酸(14mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.25分; m/z = 693.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.15 (m, 10H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.92 (d, J=3.4 Hz, 4H), 4.70 (dd, J=9.8, 4.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.28 (s, 6H), 3.01 (dd, J=13.6, 4.7 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=13.7, 10.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
【０６６４】
[実施例78]
【０６６５】
【化２７２】
2018513183.tif 000296
HATU(68mg、0.18mmol)を、2,2'-(シクロペンタン-1,1-ジイル)二酢酸(16mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.089mL、0.51mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 719.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０６６６】
[実施例79]
【０６６７】
【化２７３】
2018513183.tif 000297
HATU(68mg、0.18mmol)を、[1,1'-ビフェニル]-2,2'-ジカルボン酸(21mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.089mL、0.51mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をDMF中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(54mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 775.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０６６８】
[実施例80]
【０６６９】
【化２７４】
2018513183.tif 000298
HATU(68mg、0.18mmol)を、マレイン酸(10mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(17.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.05分; m/z = 649.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.38 - 7.18 (m, 8H), 7.02 - 6.96 (m, 5H), 6.89 (d, J=6.7 Hz, 5H), 6.17 (s, 2H), 4.69 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 7H), 3.17 (s, 7H), 3.03 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 2H).
【０６７０】
[実施例81]
【０６７１】
【化２７５】
2018513183.tif 000299
HATU(50mg、0.13mmol)を、2,4,5,6-テトラフルオロイソフタル酸(15mg、0.063mmol)及び中間体20のHCl塩(53mg、0.14mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(7.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.15分; m/z = 897.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０６７２】
[実施例82]
【０６７３】
【化２７６】
2018513183.tif 000300
HATU(50mg、0.13mmol)を、2-クロロイソフタル酸(13mg、0.063mmol)及び中間体20のHCl塩(53mg、0.14mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(24.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 859.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.38 (s, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 6.78 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.4 Hz, 4H), 4.61 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.12 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 2H).
【０６７４】
[実施例83]
【０６７５】
【化２７７】
2018513183.tif 000301
中間体4のHCl塩(36.1mg、0.112mmol)、中間体60(15mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.075mL、0.43mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.8mg、0.118mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 813.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６７６】
[実施例84]
【０６７７】
【化２７８】
2018513183.tif 000302
中間体13のHCl塩(40.1mg、0.112mmol)、中間体60(15mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.075mL、0.428mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.8mg、0.118mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(34mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 885.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６７８】
[実施例85]
【０６７９】
【化２７９】
2018513183.tif 000303
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1mL、4mmol)を、中間体26(77mg、0.15mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(1mL)及びTEA(0.10mL、0.71mmol)に溶解し、サルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)のDCM(約0.5mL)中溶液で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.98分; m/z = 614.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.45 - 7.29 (m, 7H), 7.19 (br. s., 6H), 7.03 (br. s., 2H), 6.90 (d, J=3.7 Hz, 5H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (td, J=13.6, 7.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H).
【０６８０】
[実施例86]
【０６８１】
【化２８０】
2018513183.tif 000304
4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1mL、4mmol)を、中間体27(66mg、0.12mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(1mL)及びTEA(0.10mL、0.71mmol)に溶解し、サルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)のDCM(約0.5mL)中溶液で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.7mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.04分; m/z = 686.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95%アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０６８２】
[実施例87]
【０６８３】
【化２８１】
2018513183.tif 000305
中間体4のHCl塩(103mg、0.320mmol)、中間体61(45mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.21mL、1.2mmol)のDMF(2mL)中溶液に、HATU(128mg、0.335mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(60mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 828.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６８４】
[実施例88]
【０６８５】
【化２８２】
2018513183.tif 000306
中間体BB-1(82mg、0.17mmol)のジオキサン(10mL)及び水(3mL)混合物中撹拌溶液に、中間体BB-2(100mg、0.191mmol)、K3PO4(101mg、0.477mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(12.46mg、0.015mmol)を上記反応混合物に加え、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取LC/MSにより精製して、標題生成物(11mg)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 2.31分; m/z =795.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 4H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.98 (dt, J=9.2, 2.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 4H), 4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.91 - 2.86 (m, 4H).
【０６８６】
[実施例90]
【０６８７】
【化２８３】
2018513183.tif 000307
実施例87(52mg、0.063mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、10%Pd/C(6.7mg、6.3μmol)を加えた。反応混合物をH2風船下2時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(24mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 798.3 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６８８】
[実施例92]
【０６８９】
【化２８４】
2018513183.tif 000308
中間体4のHCl塩(24.2mg、0.075mmol)、中間体62(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(23mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.37分; m/z = 811.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６９０】
[実施例93]
【０６９１】
【化２８５】
2018513183.tif 000309
中間体13のHCl塩(27mg、0.075mmol)、中間体62(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(23mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.40分; m/z = 883.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０６９２】
[実施例94]
【０６９３】
【化２８６】
2018513183.tif 000310
中間体13のHCl塩(27mg、0.075mmol)、中間体62(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(23mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 811.20 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A:  5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B:  95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配:  0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (br. s., 6H), 7.15 - 7.00 (m, 6H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.86 (br. s., 4H), 6.74 (br. s., 2H), 4.83 (d, J=16.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J=17.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.90 (dt, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 2.68 (dd, J=13.2, 9.9 Hz, 2H).
【０６９４】
[実施例95]
【０６９５】
【化２８７】
2018513183.tif 000311
標題化合物(4.5mg)を実施例94を合成する間の副生成物として単離し、この構造はプロトンNMRデータによりモノ-O-アルキル化生成物として仮に割り当てた。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 811.20 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A:  5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B:  95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配:  0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出:  UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 6.68 (m, 22H), 4.98 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 3H), 4.49 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 2H).
【０６９６】
[実施例96]
【０６９７】
【化２８８】
2018513183.tif 000312
標題化合物(4.6mg)を実施例93を合成する間の副生成物として単離し、この構造はプロトンNMRデータによりモノ-O-アルキル化生成物として仮に割り当てた。LC-MS保持時間 = 2.19分; m/z = 883.20 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A:  5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B:  95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配:  0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速:  1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 - 6.76 (m, 14H), 6.57 - 6.38 (m, 4H), 4.94 (br. s., 1H), 4.86 - 4.68 (m, 3H), 4.50 (dt, J=8.3, 4.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14, 3.12 (s, 6H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H).
【０６９８】
[実施例97]
【０６９９】
【化２８９】
2018513183.tif 000313
実施例90(15mg、0.019mmol)及びヒューニッヒ塩基(10μl、0.056mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、DCM中1M塩化アセチル(0.023mL、0.023mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をDMF中に溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(12mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.17分; m/z = 840.3 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７００】
[実施例98]
【０７０１】
【化２９０】
2018513183.tif 000314
中間体13のHCl塩(40.4mg、0.113mmol)、中間体63(15mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.075mL、0.43mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(45.1mg、0.119mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(28mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 883.15 [M+H]+.  (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A:  5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B:  95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配:  0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速:  1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.30 - 7.05 (m, 6H), 7.01 - 6.85 (m, 6H), 6.76 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.88 (br. s., 2H), 4.73 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 6H), 3.26 - 3.15 (m, 6H), 2.98 (dd, J=13.4, 5.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H).
【０７０２】
[実施例99]
【０７０３】
【化２９１】
2018513183.tif 000315
HATU(68mg、0.18mmol)を、ピリジン-3,5-ジカルボン酸(14mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(18.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 700.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水:  5% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水:  95% アセトニトリル:  10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.98 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 6H), 7.15 - 6.92 (m, 12H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.25 (s, 6H), 3.12 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 2H).
【０７０４】
[実施例100]
【０７０５】
【化２９２】
2018513183.tif 000316
中間体4のHCl塩(24mg、0.075mmol)、中間体64(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(22mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 811.2 [M+H]+.  (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７０６】
[実施例101]
【０７０７】
【化２９３】
2018513183.tif 000317
中間体13のHCl塩(27mg、0.075mmol)、中間体64(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(22mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 883.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７０８】
[実施例102]
【０７０９】
【化２９４】
2018513183.tif 000318
HATU(68mg、0.18mmol)を、5-メチルイソフタル酸(15mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(21.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.22分; m/z = 713.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 6H), 7.12 - 6.93 (m, 12H), 4.94 - 4.85 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.24 (s, 6H), 3.10 (dd, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=13.3, 8.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
【０７１０】
[実施例103]
【０７１１】
【化２９５】
2018513183.tif 000319
HATU(68mg、0.18mmol)を、5-(tert-ブチル)イソフタル酸(19mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(43.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 755.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 6H), 7.14 - 6.95 (m, 12H), 4.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.29 (s, 6H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０７１２】
[実施例104]
【０７１３】
【化２９６】
2018513183.tif 000320
中間体4のHCl塩(26mg、0.082mmol)、中間体65(8mg、0.04mmol)及びDIPEA(0.055mL、0.31mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(33mg、0.086mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(16mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.17分; m/z = 737.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.23 (d, J=2.6 Hz, 6H), 7.06 - 6.66 (m, 12H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 6H), 3.16 (s, 6H), 2.97 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J=7.3 Hz, 6H).
【０７１４】
[実施例105]
【０７１５】
【化２９７】
2018513183.tif 000321
HATU(68mg、0.18mmol)を、ピリジン-2,4-ジカルボン酸(14mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(11.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.21分; m/z = 700.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０７１６】
[実施例106]
【０７１７】
【化２９８】
2018513183.tif 000322
HATU(68mg、0.18mmol)を、4-フルオロイソフタル酸(16mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(38.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.23分; m/z = 717.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.09 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 7.13 - 6.92 (m, 11H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H).
【０７１８】
[実施例107]
【０７１９】
【化２９９】
2018513183.tif 000323
TEA(0.055mL、0.40mmol)を、中間体20のHCl塩(61mg、0.16mmol)及び3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(19mg、0.079mmol)のDCM(1mL)中溶液に加え、反応混合物を密封し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(38.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.01分; m/z = 861.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０７２０】
[実施例108]
【０７２１】
【化３００】
2018513183.tif 000324
TEA(0.055mL、0.40mmol)を、中間体4のHCl塩(51mg、0.16mmol)及び3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(19mg、0.079mmol)のDCM(1mL)中溶液に加え、反応混合物を密封し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(37.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 735.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 6.90 (m, 8H), 6.85 - 6.65 (m, 6H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 8.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.59 (dd, J=13.4, 8.9 Hz, 1H).
【０７２２】
[実施例109]
【０７２３】
【化３０１】
2018513183.tif 000325
中間体BB-3(100mg、0.15mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(10mg、0.01mmol)を、続いてギ酸アンモニウム(28mg、0.44mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(3mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.76分; m/z = 646.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０７２４】
[実施例110]
【０７２５】
【化３０２】
2018513183.tif 000326
1M LiOH水溶液(0.75mL、0.75mmol)の溶液を、ジメチル5-ブロモイソフタレート(97mg、0.36mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(32.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.36分; m/z = 777.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.25 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.98 - 2.86 (m, 4H).
【０７２６】
[実施例111]
【０７２７】
【化３０３】
2018513183.tif 000327
1M LiOH水溶液(0.75mL、0.75mmol)の溶液を、ジメチルピラジン-2,6-ジカルボキシレート(70mg、0.36mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(43mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.23分; m/z = 701.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.31 (s, 2H), 7.46 - 7.16 (m, 7H), 7.11 - 6.87 (m, 11H), 5.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 (br. s., 2H), 3.86 (s, 6H), 3.28 - 3.19 (m, 8H), 3.05 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 2H).
【０７２８】
[実施例112]
【０７２９】
【化３０４】
2018513183.tif 000328
1M LiOH水溶液(0.75mL、0.75mmol)の溶液を、ジメチルピリミジン-4,6-ジカルボン酸(70mg、360μmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、混合物が透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.21分; m/z = 701.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 7H), 7.08 - 6.84 (m, 11H), 4.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 3.11 (dd, J=13.2, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 2H).
【０７３０】
[実施例113及び114]
【０７３１】
【化３０５】
2018513183.tif 000329
1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、(E)-ジメチル3-メチルペンタ-2-エンジオエート(62mg、0.36mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、2種の異性体を得た。オレフィン立体化学は同定しなかった:
標題化合物の最初に溶出する異性体(12.4mg)。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 677.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.25 - 7.18 (m, 6H), 7.07 - 6.77 (d, J=4.9 Hz, 12H), 5.74 (s, 1H), 4.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.75 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H).
標題化合物の2番目に溶出する異性体(5.0 mg)。LC-MS保持時間 = 2.11分; m/z = 677.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.26 - 6.89 (m, 18H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 3H), 3.44 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.01 (dd, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (dd, J=13.4, 8.5 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H).
【０７３２】
[実施例115]
【０７３３】
【化３０６】
2018513183.tif 000330
1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、3-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(71mg、0.36mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(37.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 703.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.41 - 7.17 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 11H), 4.90 - 4.81 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
【０７３４】
[実施例116]
【０７３５】
【化３０７】
2018513183.tif 000331
1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、3-(エトキシカルボニル)イソオキサゾール-5-カルボン酸(66.7mg、0.360mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(24.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 690.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０７３６】
[実施例117]
【０７３７】
【化３０８】
2018513183.tif 000332
1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、(E)-ジメチルペンタ-2-エンジオエート(57mg、0.36mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(21.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.91分; m/z = 663.4 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.39 - 7.16 (m, 7H), 7.09 - 6.78 (m, 11H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.02 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.17 (s, 6H), 3.08 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.99 (td, J=12.9, 7.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H).
【０７３８】
[実施例118]
【０７３９】
【化３０９】
2018513183.tif 000333
中間体20のHCl塩(46mg、0.11mmol)、中間体51(15mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(42mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(17mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 945.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.45 - 9.29 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (br. s., 2H), 7.35 (br. s., 2H), 7.00 (br. s., 2H), 6.76 - 6.62 (m, 4H), 6.38 (d, J=6.2 Hz, 4H), 4.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.80 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 2H).
【０７４０】
[実施例119]
【０７４１】
【化３１０】
2018513183.tif 000334
中間体20のHCl塩(46mg、0.11mmol)、中間体52(13mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(41.5mg、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(27mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.96分; m/z = 909.0 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.32 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 2H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.74 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.05 (dd, J=13.8, 6.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.4, 8.3 Hz, 2H).
【０７４２】
[実施例120]
【０７４３】
【化３１１】
2018513183.tif 000335
サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.17mmol)のDCM(0.20mL)中溶液を、0℃で中間体32のHCl塩(120mg、0.28mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.12mL、0.83mmol)中撹拌溶液に滴下添加し、次いで反応溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(52.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.25分; m/z = 798.1 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.26 - 6.71 (m, 10H), 6.55 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.86 - 5.70 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 4H), 4.29 - 4.13 (m, 6H), 3.88 - 3.78 (m, 6H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H).
【０７４４】
[実施例121]
【０７４５】
【化３１２】
2018513183.tif 000336
サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.17mmol)のDCM(0.20mL)中溶液を、0℃で中間体33のHCl塩(125mg、0.28mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.12mL、0.83mmol)中撹拌溶液に滴下添加し、次いで反応溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(57.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.43分; m/z = 826.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.52 - 6.66 (m, 10H), 6.54 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.80 - 5.68 (m, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 4H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.21 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 6H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.23 (dd, J=14.8, 7.2 Hz, 4H).
【０７４６】
[実施例122]
【０７４７】
【化３１３】
2018513183.tif 000337
中間体67のHCl塩(43mg、0.11mmol)、中間体51(15mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(42mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(31mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 955.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７４８】
[実施例123]
【０７４９】
【化３１４】
2018513183.tif 000338
中間体32のHCl塩(60mg、0.14mmol)のDCM(0.7mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、30分撹拌し、TEA(1当量)で処理し、1時間撹拌した。更にDCM(0.3mL)中のサルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)を滴下添加し、反応混合物を30分撹拌した後、更にTEA(0.12mL、0.83mmol)で処理した。次いで反応混合物をDCM(0.5mL)中の中間体33のHCl塩(62mg、0.11mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 812.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).
【０７５０】
[実施例124]
【０７５１】
【化３１５】
2018513183.tif 000339
中間体BB-4(100mg、0.24mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、中間体4(83mg、0.29mmol)を、続いてDIPEA(0.13mL、0.72mmol)を加え、反応混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(4mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.99分; m/z = 661.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０７５２】
[実施例125]
【０７５３】
【化３１６】
2018513183.tif 000340
中間体67のHCl塩(42.4mg、0.109mmol)、中間体52(13mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(41.5mg、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLC精製して、標題化合物を白色固体(39mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 919.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７５４】
[実施例126]
【０７５５】
【化３１７】
2018513183.tif 000341
HATU(38mg、0.10mmol)を、4-フルオロイソフタル酸(8.8mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.4mg、0.105mmol)のDMF(0.8mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(25mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.15分; m/z = 843.5 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.38 (s,1H), 9.36 (s,1H), 8.18 (dd, J=14.5, 8.4 Hz, 2H), 8.07 - 7.86 (m, 4H), 7.48 - 7.23 (m, 3H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.59 - 6.49 (m, 4H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 3.38 (br. s., 3H), 3.37 (br. s., 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.96 (td, J=14.3, 7.9 Hz, 2H).
【０７５６】
[実施例127]
【０７５７】
【化３１８】
2018513183.tif 000342
HATU(39mg、0.10mmol)を、5-メチルイソフタル酸(8.7mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.8mg、0.106mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22mg)を得た。LC-MS保持時間= 3.29分; m/z = 839.9 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3.5分間.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.36 (s, 2H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 - 7.89 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.43 (br. s., 2H), 6.77 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.1 Hz, 4H), 4.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.17 (dd, J=13.4, 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
【０７５８】
[実施例128]
【０７５９】
【化３１９】
2018513183.tif 000343
HATU(39mg、0.10mmol)を、マレイン酸(5.6mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.8mg、0.106mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.18分; m/z = 775.0 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０７６０】
[実施例129]
【０７６１】
【化３２０】
2018513183.tif 000344
HATU(38mg、0.10mmol)を、ピリジン-3,5-ジカルボン酸(8.0mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.4mg、0.105mmol)のDMF(0.8mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(25mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.01分; m/z = 826.2 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.36 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.42 (br. s., 2H), 6.78 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.00 - 4.94 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H).
【０７６２】
[実施例131及び実施例134]
【０７６３】
【化３２１】
2018513183.tif 000345
中間体4のHCl塩(32mg、0.10mmol)、中間体66(13mg、0.047mmol)及びDIPEA(0.065mL、0.37mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(37mg、0.098mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、実施例131(最初に溶出するピーク、絶対立体化学は不明)を白色固体(5.4mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.23分; m/z = 811.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０７６４】
実施例134(16mg)を、分取HPLC精製の間にジアステレオマーの混合物(2番目及び3番目に溶出するピーク、分離不可能)として単離した。LC-MS保持時間 = 2.26, 2.28分; m/z = 811.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０７６５】
[実施例132及び実施例133]
【０７６６】
【化３２２】
2018513183.tif 000346
中間体13のHCl塩(35.0mg、0.098mmol)、中間体66(13mg、0.047mmol)及びDIPEA(0.065mL、0.37mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(37mg、0.010mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、実施例132(最初に溶出するピーク、絶対立体化学は不明)を白色固体(7mg)として得た。LC-MS保持時間= 2.31分; m/z = 883.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０７６７】
実施例133(21mg)を、分取HPLC精製の間にジアステレオマーの混合物(2番目及び3番目に溶出するピークは分離出来なかった)として単離した。LC-MS保持時間 = 2.36, 2.37分; m/z = 883.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０７６８】
[実施例135]
【０７６９】
【化３２３】
2018513183.tif 000347
10mL圧力管中に、中間体18(50mg、0.16mmol)、2,2'-ジクロロ-4,4'-ビピリミジン(18.2mg、0.080mmol)、BINAP(40.0mg、0.064mmol)、炭酸セシウム(157mg、0.482mmol)、ジオキサン(2mL)を加え、反応混合物を窒素ガスで5分間脱気した。Pd(OAc)2(5.8mg、0.026mmol)を上記反応混合物に加え、90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取LC-MSにより精製して、標題生成物(7mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 777.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０７７０】
[実施例136]
【０７７１】
【化３２４】
2018513183.tif 000348
中間体BB-5(82mg、0.175mmol)のジオキサン(10mL)、水(3mL)混合物中撹拌溶液に、中間体BB-6(100mg、0.194mmol)、K3PO4(103mg、0.485mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(12.7mg、0.016mmol)を上記反応混合物に加え、溶液を加熱還流し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(32mg)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z =777.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 2H), 8.47 (br. s., 4H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.16 (br. s., 2H), 7.59 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (br. s., 6H), 6.81 (br. s., 4H), 4.62 (br. s., 2H), 3.25 (s, 6H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H).
【０７７２】
[実施例138]
【０７７３】
【化３２５】
2018513183.tif 000349
中間体32のHCl塩(45mg、0.10mmol)のDCM(0.7mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(19mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中激しく撹拌した溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物をTEA(0.09mL、0.6mmol)及び中間体33のHCl塩(47mg、0.10mmol)のDCM(0.5mL)中溶液で処理し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(44.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.25分; m/z = 812.8 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.43 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J=6.7 Hz, 4H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.54 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 2H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (dt, J=13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.24 (q, J=7.0 Hz, 2H).
【０７７４】
[実施例139]
【０７７５】
【化３２６】
2018513183.tif 000350
HATU(66mg、0.17mmol)を、中間体32のHCl塩(60mg、0.16mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(14mg、0.078mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(51.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.45分; m/z = 841.8 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.32 - 6.93 (m, 9H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.56 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 4H), 5.91 - 5.79 (m, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 4H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (ddd, J=18.3, 13.6, 8.7 Hz, 2H).
【０７７６】
[実施例140]
【０７７７】
【化３２７】
2018513183.tif 000351
サルファーイソシアナチド酸クロリド(20mg、0.14mmol)のDCM(0.30mL)中溶液を、0℃で撹拌しながら中間体38のHCl塩(112mg、0.233mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.130mL、0.933mmol)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 852.7 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０７７８】
[実施例141〜142]
【０７７９】
【化３２８】
2018513183.tif 000352
サルファーイソシアナチド酸クロリド(19.5mg、0.137mmol)のDCM(0.20mL)中溶液を、0℃で撹拌しながら中間体39のHCl塩(111mg、0.229mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.13mL、0.92mmol)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、2種の立体異性体を得た。
実施例141(2番目に溶出;正確な立体化学組成物は不明;29.5mg)。LC-MS保持時間 = 2.13分; m/z = 880.8 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
実施例142(最初に溶出;正確な立体化学組成物は不明; 9.9 mg)。LC-MS保持時間= 2.10分; m/z = 880.7 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220 nm).  
【０７８０】
[実施例145]
【０７８１】
【化３２９】
2018513183.tif 000353
中間体4(107mg、0.378mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、中間体BB-7(150mg、0.378mmol)、BINAP(35.3mg、0.057mmol)、Cs2CO3(308mg、0.945mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(6.8mg、0.030mmol)を加え、得られた反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取LC/MSにより精製して、標題生成物を灰白色固体(137mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.06分; m/z = 645.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, at 80℃, DMSO-d6) δ7.60 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 6H), 6.99 - 7.08 (m, 4H), 6.77 - 6.99 (m, 9H), 5.81 (d, J=4.77 Hz, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.74 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.82 - 2.99 (m, 2H), 2.64 - 2.81 (m, 2H).
【０７８２】
[実施例146]
【０７８３】
【化３３０】
2018513183.tif 000354
中間体20(100mg、0.288mmol)のジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、中間体BB-8(66.2mg、0.144mmol)、BINAP(26.9mg、0.043mmol)、Cs2CO3(234mg、0.720mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(5.17mg、0.023mmol)を上記反応混合物に加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(18mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z =771.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 9.38 (d, J=10.0 Hz, 2H), 8.14 (t, J=9.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.01 (br. s., 1H), 6.85 (br. s., 2H), 6.53 (br. s., 4H), 5.83 - 5.82 (m, 2H), 4.82 (br. s., 2H), 3.27 (s, 6H), 3.00-2.90 ( m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H).
【０７８４】
[実施例147]
【０７８５】
【化３３１】
2018513183.tif 000355
中間体68のHCl塩(60mg、0.15mmol)、中間体51(20mg、0.070mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に、HATU(56mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(52mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.46分; m/z = 991.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７８６】
[実施例148]
【０７８７】
【化３３２】
2018513183.tif 000356
中間体69のHCl塩(60.7mg、0.147mmol)、中間体51(20mg、0.070mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(56mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(52mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.08分; m/z = 1005.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０７８８】
[実施例149]
【０７８９】
【化３３３】
2018513183.tif 000357
中間体69のHCl塩(40mg、0.10mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.04mL、0.3mmol)を加えた。反応混合物をサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.2μl、0.048mmol)で滴下処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をDMF(1mL)中に溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(17mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 860.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７９０】
[実施例150]
【０７９１】
【化３３４】
2018513183.tif 000358
中間体68のHCl塩(40mg、0.10mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.04mL、0.3mmol)を加えた。反応混合物をサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.2μl、0.048mmol)で滴下処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(21mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.42分; m/z = 846.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７９２】
[実施例151]
【０７９３】
【化３３５】
2018513183.tif 000359
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.015mL、0.17mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体73のHCl塩(61mg、0.14mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.020mL、0.14mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(25.3mg、0.21mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.078mL、0.56mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で4時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLCにより2回精製して、標題化合物(4.4mg)を反応からの副生成物として得た。LC-MS保持時間 = 1.90分; m/z = 828.3 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).
【０７９４】
[実施例152]
【０７９５】
【化３３６】
2018513183.tif 000360
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.016mL、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液に、中間体78のHCl塩(66mg、0.15mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.021mL、0.15mmol)中溶液を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(27.4mg、0.22mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.085mL、0.61mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取LC/MS(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:40分かけて15-85%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(8.3mg)を反応からの副生成物として得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 827.9 [M+H]+.  (カラム:  Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子.  溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc.  流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100.  勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド.  波長 = 220).
【０７９６】
[実施例153]
【０７９７】
【化３３７】
2018513183.tif 000361
中間体70のHCl塩(61mg、0.15mmol)、中間体51(20mg、0.070mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(56mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(22mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.49分; m/z = 1153.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
【０７９８】
[実施例154]
【０７９９】
【化３３８】
2018513183.tif 000362
中間体BB-9(100mg、0.166mmol)のジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、中間体18(51.7mg、0.166mmol)、炭酸セシウム(162mg、0.498mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間パージした。次いでBINAP(20.7mg、0.033mmol)、Pd(OAc)2(3.73mg、0.017mmol)を加え、反応混合物を加熱還流し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(19.5mg)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.82分; m/z =727.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
【０８００】
[実施例155]
【０８０１】
【化３３９】
2018513183.tif 000363
中間体80のHCl塩(46.9mg、0.110mmol)、中間体51(15mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.073mL、0.42mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(41.8mg、0.110mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(20mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 1029.50  [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０８０２】
[実施例156]
【０８０３】
【化３４０】
2018513183.tif 000364
中間体80のHCl塩(45mg、0.11mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.044mL、0.32mmol)を加えた。得られた溶液にサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.6μL、0.053mmol)を滴下添加した。最終溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.33分; m/z = 884.45 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０８０４】
[実施例158]
【０８０５】
【化３４１】
2018513183.tif 000365
中間体13(148mg、0.462mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、中間体BB-10(200mg、0.462mmol)、BINAP(43.2mg、0.069mmol)、Cs2CO3(376mg、1.16mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(8.30mg、0.037mmol)を加え、得られた反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(137mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.2分; m/z = 717.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.03 Hz, 4H), 7.05 - 6.82  (m, 7H), 6.57 (br. s., 4H), 5.82 (d, J=5.27 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.75 (br. s., 2H), 3.77 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H).
【０８０６】
[実施例159]
【０８０７】
【化３４２】
2018513183.tif 000366
中間体BB-14(124mg、0.424mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)、TEA(0.118mL、0.848mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間及び室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(1.5mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.405分; m/z =692.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０８０８】
[実施例160]
【０８０９】
【化３４３】
2018513183.tif 000367
中間体81のHCl塩(30.8mg、0.073mmol)、中間体51(10mg、0.035mmol)及びDIPEA(0.049mL、0.28mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(28mg、0.073mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.7mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 944.95  [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
【０８１０】
[実施例161]
【０８１１】
【化３４４】
2018513183.tif 000368
中間体BB-14(106mg、0.361mmol)及びイソフタル酸(20mg、0.120mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.13mL、0.72mmol)及びHATU(137mg、0.361mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(36mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.18分; m/z =717.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 9.02 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 8H), 7.08 - 7.01 (m, 6H), 6.98 - 6.92 (m, 8H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.22 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H).
【０８１２】
[実施例162]
【０８１３】
【化３４５】
2018513183.tif 000369
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体171のHCl塩(48mg、0.12mmol)及びTEA(0.017mL、0.12mmol)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22.5mg、0.18mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.070mL、0.5mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.33分; m/z = 802.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０８１４】
[実施例163]
【０８１５】
【化３４６】
2018513183.tif 000370
中間体32のHCl塩(41mg、0.107mmol)及びメタンジスルホニルジクロリド(19mg、0.089mmol)をDCM(1mL)中に溶解し、次いでTEA(0.075mL、0.54mmol)で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.50分; m/z = 832.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０８１６】
[実施例164]
【０８１７】
【化３４７】
2018513183.tif 000371
中間体32のHCl塩(41mg、0.11mmol)及びプロパン-1,3-ジスルホニルジクロリド(25.8mg、0.107mmol)をDCM(1mL)中に溶解し、次いでTEA(0.075mL、0.56mmol)で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.46分; m/z = 860.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０８１８】
[実施例165]
【０８１９】
【化３４８】
2018513183.tif 000372
サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体173のHCl塩(46.4mg、0.13mmol)のDCM(1mL)溶液を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(23.1mg、0.19mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.072mL、0.51mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.66分; m/z = 753.8 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０８２０】
[実施例166]
【０８２１】
【化３４９】
2018513183.tif 000373
中間体51二塩酸塩(13mg、0.04mmol)、DIPEA(0.051mL、0.29mmol)及びHATU(41.5mg、0.11mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、中間体BB-14(30mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)中にクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(8mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.45分; m/z = 837.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 6H), 7.13 (d, J=1.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 14H), 6.57 - 6.54 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (dd, J=14.8, 8.0 Hz, 2H), 4.32 (dd, J=16.8 Hz, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.15 (dd, J=13.1, 8.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 2H).
【０８２２】
[実施例167]
【０８２３】
【化３５０】
2018513183.tif 000374
中間体BB-16(65.8mg、0.212mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でDIPEA(0.056mL、0.318mmol)、サルファーイソシアナチド酸クロリド(15mg、0.106mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体(2.7mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.62分; m/z =726.5 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０８２４】
[実施例168]
【０８２５】
【化３５１】
2018513183.tif 000375
中間体BB-18(50mg、0.14mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(30.6mg、0.217mmol)、TEA(1.0当量)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで0℃でDCM(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26.0mg、0.217mmol)を、続いてTEA(0.101mL、0.722mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.5mg、灰白色固体)を得た。標題化合物:LC-MS保持時間= 2.93分; m/z =798.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
【０８２６】
[実施例169]
【０８２７】
【化３５２】
2018513183.tif 000376
中間体18のHCl塩(50mg、0.13mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(12mg、0.065mmol)のDMF及びDIPEA(68μl、0.39mmol)中混合物に、HATU(51.9mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(27.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 770.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
【０８２８】
[実施例170]
【０８２９】
【化３５３】
2018513183.tif 000377
TEA(0.12mL、0.82mmol)を、中間体32のHCl塩(63mg、0.17mmol)、スクシニルジクロリド(0.019mL、0.17mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 775.0 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).  1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ  7.39 - 6.86 (m, 8H), 6.79 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.87 - 5.76 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 4H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 2.97 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 4H) (2Hピークは溶媒に隠れている).
【０８３０】
[実施例171]
【０８３１】
【化３５４】
2018513183.tif 000378
HATU(63.2mg、0ㄮ㘶浭汯銂胣궸雩鎽㈳臣䢮汃ꇥ⢩㌵杭胣めㄮ㠳浭汯誏臣㎳㌬뢂菣膃菣骃菣뾂菣貺藩⢸㈲ㄮ洷膀⸰㌱洸潭⥬臣䒮䙍ㄨ䱭誏臣䒳偉䅅〨〮㜹䱭胣め㔮㐵浭汯궸鋦貋럦袐觧ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁胣䶁佥궸臣뚺꟨鞁胣뺿臩鞁胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈨⸱洸⥧苣鞾臣芀䍌䴭鶿賦芙雩ₓ‽⸲㐷裥㮆洠稯㴠㠠㜱ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰫猯灵⸾⠠苣ꦃ菣㪠倠敨潮敭敮⵸界慮㈠〮堠㔠‰浭‬츳涼닧邭※꟧開鯧䆸›〱‥敍䡏㤭┰䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ⸰┱吠䅆※꟧開鯧䊸›〹‥敍䡏ㄭ┰䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ⸰┱吠䅆※룦ꚺ›〴蓢㮃뺋藩㪍〠ㄭ〰‥銂蚈雩ⲓꆬ臣ꞁ〱┰䈠臣ㆧ裥鎖菣벃菣覃※뗦龀›⸰‸䱭蚈※ꓦ몇›噕‬㈲‰浮⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠婈‬敍䡏搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㜠㌮‶戨⹲猠Ⱞ㐠⥈‬⸷〱⠠Ɽ䨠㠽㈮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶㜷⠠ⱴ䨠㠽㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㈵⠠Ɽ䨠㜽〮䠠ⱺ㐠⥈‬⸵ㄹ⠠摱‬㵊ㄱ〮‬⸵‸穈‬䠲Ⱙ㔠㈮‴‭⸵㔱⠠Ɑ㐠⥈‬⸴㔶⠠摤‬㵊〱㐮‬⸳‴穈‬䠲Ⱙ㐠㐮‴搨Ɽ䨠ㄽ⸵ⰰ㔠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㠲⠠摤‬㵊㐱㠮‬⸶‰穈‬䠲Ⱙ㌠㠮‹猨‬䠶Ⱙ㌠〮″搨Ɽ䨠ㄽ⸳ⰷ㌠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㤸ⴠ㈠㠮‰洨‬䠲Ⱙ㈠㈮‷搨‬㵊㌱ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㌹⠠Ɽ䨠ㄽ⸳‴穈‬䠲Ⱙㄠ〮‶猨‬䠶਩⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㜱崲㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱㠱⸳楴≦㈾㄰㔸㌱㠱⸳楴쉦゠〰㜳㰹愯㰾䐯噉ਾ 떂菣閃苣벃苣붂苣ꊂ菣膃菣뢅苣궃菣覃㌨洴膀⸰㐲浭汯꺁䍄⡍洱⥌룤뚺뛦ꮁ胣랰냦뒵룤ꞁ룤鎖뷤㆓㈰臣䢮汃ꇥ⢩㔷杭胣め㈮洰潭⥬迥뎁䕔⡁⸰〱䱭胣め㘮洰潭⥬臣䒮䵃ㄨ䱭궸뫦늶苣㊒裥讁臣ꚁ諥袁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂〲裥鎖鋦貋臣龁胣㊂㌬뢂菣覃菣ⶭ䠱钃菣궃㉛㌬戭钃菣뢂菣꺁䍈ꦡ㌨洶膀⸰〳浭汯꺁䍄⡍洱⥌룤뚺뛦銂胣骶臣ꚁ䕔⡁⸰〱䱭胣め㜮洹潭⥬苣ꂊ臣膀냦뒰뗦銂駩뮎臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣趆뫥뚺꟨鞁胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉㄨ⸴洵⥧苣鞾臣芀䍌䴭鶿賦芙雩ₓ‽⸳㌳裥㮆洠稯㴠㜠㘱ㄮ‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬠⼼畳㹰‮ꮂ菣ꂃ›桐湥浯湥硥䰭湵⁡⸲‰⁘〵洠Ɑ㌠볎銲귥㮐뮧该뢛㩁ㄠ┰䴠佥ⵈ〹‥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾〭ㄮ‥䙔㭁뮧该뢛㩂㤠┰䴠佥ⵈ〱‥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾〭ㄮ‥䙔㭁ꦸ뫥㪦㐠莄※该超›ⴰ〱┰䈠苣㒒裥鎖‬곦蒁臣ㆧ〰‥ꞁ蚈雩鮃菣ꮃ菣㮉膵胩㪟〠㠮洠⽌裥㮆鲤蟥㪺唠ⱖ㈠〲渠⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㜱崳㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱㠱⸳楴≦㈾㄰㔸㌱㠱⸳楴쉦゠〰㠳㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽䉂㈭⸸⠲〱洰膀⸰ㄳ浭汯꺁䍄⡍㈱䱭궸鋦貋뫦늶臣膀䕔⡁⸰㤰䱭胣め㘮浭汯銂胣骶臣ꚁ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ苣랂苣誃菣覃藩꾂菣ꪃ菣⢉⸰㘰洷膀⸰㜴浭汯銂莄臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뚺뛦⢲〲䱭ꞁ룥袇臣膀䍄⡍쌳㊗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦⢴〲䱭膀菣ꦃ苣뎃㈨洰⥌臣鞴뗦鞁胣뺹蟧⢥慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀닧붣觧銂裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧⢩〱杭銂臧붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃鶿賦芙雩ₓ‽⸲〶裥㮆洠稯㴠㜠㈴㈮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮苣ꦃ菣㪠䄠捳湥楴⁳硅牰獥⁳ㅃ‸㔨‰⁸⸲⤱洠Ɑ㈠㜮볎㭭膵胩㪟ㄠㄮ洠⽌裥㮆뮧该뢛㩁뒰룤ㆭ‰䵭丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾捁›䍁⁎㤨㨵⤵※꟧開鯧䊸›냦궸〱洠⁍䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䅏㩣䄠乃⠠㨵㔹㬩ꦸ뫥㪦㔠莄※┰䈠胣㆜〰‥銂蚈雩㮓唠鲤蟥Ⲻ㈠〲渠⹭㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸷㌸ⴠ㜠㘮‷戨⹲ⱳㄠ⥈‬⸷㔳ⴠ㜠ㄮ‸洨‬䠸Ⱙ㜠〮‵‭⸶〹⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㠴⠠Ɽ䨠㘽〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶ㄳ⠠Ɽ䨠㜽〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴ㄵⴠ㐠㐮″洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‵戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸳㌱⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㈰⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㤷⠠摤‬㵊㌱㘮‬⸵‰穈‬䠱Ⱙ㈠㜮″‭⸲㘵⠠Ɑ㜠⥈‬⸱㌲⠠ⱴ䨠㜽㔮䠠ⱺ㌠⥈‬⸱㘱⠠ⱴ䨠㜽㔮䠠ⱺ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㜱崴㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱㠱⸳楴≦㈾㄰㔸㌱㠱⸳楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽䉂㈭⠲⸰㜰朰胣め㈮洲潭⥬臣䒮䵃㈨䱭궸鋦貋뫦늶臣膀莄臣䒧偉䅅〨ㄮ〹䱭胣ㆁ〮㤸浭汯銂胣骶臣ꚁ苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ苣랂苣誃菣覃藩꾂菣ꪃ菣⢉⸰㄰朸胣めㄮㄳ浭汯銂諥袁胣꒮룦ꞁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁胣鞲铧邈觧銂裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財铧邈觧⢩洶⥧苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭鶿賦芙雩ₓ‽⸱㤳裥㮆洠稯㴠㜠㠴㈮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮苣ꦃ菣㪠䬠义呅塉堠ⵂㅃⰸ㜠砵″浭‬⸲츶涼※뗦龀›‱䱭蚈※꟧開鯧䆸›㠹뒰㈯‥䍁ꮁ〱洠⁍䍈住䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢※꟧開鯧䊸›┲냦⾴㠹䄥乃臣ㆫ‰䵭䠠佃乏㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵㬾㈠┰䈠胣㆜〰‥銂蚈雩ⲓꆬ臣ꞁ〱┰䈠臣ェ㘮裥鎖菣벃菣覃‬뗦龀臣ㆯ㔮洠⽌裥㮆鲤蟥㪺唠ⱖ㈠〲渠⹭㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤ㆋ㔷੝⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵㄳ㌸琮晩㸢〲㠱ㄵㄳ㌸琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ苣랂苣誃菣覃藩꾂菣ꪃ菣⢉㠲杭胣め㈮洰潭⥬臣䒮䵃ㄨ䱭궸뫦늶臣膀냦뒰뗦궸臣궸雩鎽〱꺁䍈ꦡ㘨洵膀⸰㘱浭汯誏臣咳䅅〨〮洵膀⸰洳潭⥬臣䒮䵃ㄨ䱭궸뫦늶苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂〲裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁⰲⴳ苣銃菣궃ㄭⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵢菣ꪃ苣뎃㈨洹膀⸰㐲浭汯꺁䍄⡍洱⥌룤뚺뛦銂胣骶臣ꚁ䕔⡁⸰〱䱭胣め㘮洵潭⥬苣ꂊ臣膀냦뒰뗦銂駩뮎臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣趆뫥뚺꟨鞁胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㔨㈮杭銂뻥龁胣䲂ⵃ卍뿤膌駦鎖㴠㌠㤮蚈※⽭⁺‽㌸⸲㜱嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰫猯灵⸾⠠苣ꦃ菣㪠倠敨潮敭敮⵸界慮㈠〮堠㔠‰浭‬츳涼닧邭※꟧開鯧䆸›〱‥敍䡏㤭┰䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ⸰┱吠䅆※꟧開鯧䊸›〹‥敍䡏ㄭ┰䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ⸰┱吠䅆※룦ꚺ›〴蓢㮃뺋藩㪍〠ㄭ〰‥銂蚈雩ⲓꆬ臣ꞁ〱┰䈠臣ㆧ裥鎖菣벃菣覃※뗦龀›⸰‸䱭蚈※ꓦ몇›噕‬㈲‰浮⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤ㆋ㘷੝⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱ㄵㄳ㌸琮晩㸢〲㠱ㄵㄳ㌸琮晩ꃂ〰㌰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ苣랂苣誃菣覃藩꾂菣ꪃ菣⢉㈳杭胣め㈮洳潭⥬臣䒮䵃ㄨ䱭궸뫦늶臣膀냦뒰뗦궸臣궸雩鎽〱꺁䍈ꦡ㜨洵膀⸰㤱浭汯誏臣咳䅅〨〮洸膀⸰洶潭⥬臣䒮䵃ㄨ䱭궸뫦늶苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁⰲⴳ苣銃菣궃ㄭⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵢菣ꪃ苣뎃㌨洴膀⸰㤲浭汯꺁䍄⡍洱⥌룤뚺뛦銂胣骶臣ꚁ䕔⡁⸰洱膀⸰洸潭⥬苣ꂊ臣膀냦뒰뗦銂駩뮎臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣趆뫥뚺꟨鞁胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉㄨ⸲洶⥧苣鞾臣芀䍌䴭鶿賦芙雩ₓ‽⸴㔰裥㮆洠稯㴠㜠㠴ㄮ‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⬠⼼畳㹰‮ꮂ菣ꂃ›桐湥浯湥硥䰭湵⁡⸲‰⁘〵洠Ɑ㌠볎銲귥㮐뮧该뢛㩁ㄠ┰䴠佥ⵈ〹‥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾〭ㄮ‥䙔㭁뮧该뢛㩂㤠┰䴠佥ⵈ〱‥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾〭ㄮ‥䙔㭁ꦸ뫥㪦㐠莄※该超›ⴰ〱┰䈠苣㒒裥鎖‬곦蒁臣ㆧ〰‥ꞁ蚈雩鮃菣ꮃ菣㮉膵胩㪟〠㠮洠⽌裥㮆鲤蟥㪺唠ⱖ㈠〲渠⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㜱崷㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱㠱⸳楴≦㈾㄰㔸㌱㠱⸳楴쉦゠〰㠳㰴愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㈸臣䢮汃ꇥ⢩㔳杭胣め〮ㄹ浭汯꺁䍄⡍洱⥌룤릂菣ꪃ菣늶臣膀䕔⡁⸰㌰洸膀⸰㜲浭汯銂諥袁臣芀곦蒁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ苣랂苣誃菣覃藩꾂菣ꪃ菣⢉⸴츰䲼胣め〮㔴浭汯ꞁ믦许蟥蚐臣龁胣肜뗧뚺뛦銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣䒒䙍〨㠮汭궸臣뚺꟨鞁胣뺿臩鞁胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉㄨ⸵洴⥧苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍뿤膌駦鎖㴠ㄠ㈮蚈※⽭⁺‽〸⸲〰†䵛䠫⭝⠠雩讧駦▂䈠㴠〠‬뗧蚺駦▂䈠㴠㤠ⰸ뺋藩芙雩ₓ‽⸱蚈‬뗦龀㴠〠㠮洠⽬裥Ⲇꊳ闩₷‽㈲ⰰ뚺ꫥ骃苣₢‽냦⾴苣뮂菣讃菣ꪃ菣⾫䙔ⱁ뚺ꫥ䆒㴠ㄠ〰뒰 ⸰㔰‥䙔ⱁ뚺ꫥ䊒㴠ㄠ〰‥苣뮂菣讃菣ꪃ菣⾫⸰㔰‥䙔ⱁꮂ菣ꂃ㴠圠瑡牥⁳煁極祴䈠䡅䌠㠱㈠ㄮ堠㔠‰浭ㄠ㜮볎Ɑꪂ菣隃菣ꦸ뫥₦‽〴蓢⦃ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㜱崸㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱㠱⸳楴≦㈾㄰㔸㌱㠱⸳楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㈸臣䢮汃ꇥ⢩㔳杭胣め〮ㄹ浭汯膀룤鎖뷤㖓⠱㈱㌮杭胣め〮㌴浭汯誏臣䒳偉䅅〨〮〶䱭胣め㌮洴潭⥬臣䒮䙍〨㔮䱭궸뫦늶臣膀䅈啔㌨洴膀⸰㤰洰潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈨洱⥧苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍뿤膌駦鎖㴠ㄠ㌮蚈※⽭⁺‽㐹⸷〰嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠雩讧駦▂䈠㴠〠‬뗧蚺駦▂䈠㴠㤠ⰸ뺋藩芙雩ₓ‽⸱蚈‬뗦龀㴠〠㠮洠⽬裥Ⲇꊳ闩₷‽㈲ⰰ뚺ꫥ骃苣₢‽냦⾴苣뮂菣讃菣ꪃ菣⾫䙔ⱁ뚺ꫥ䆒㴠ㄠ〰뒰 ⸰㔰‥䙔ⱁ뚺ꫥ䊒㴠ㄠ〰‥苣뮂菣讃菣ꪃ菣⾫⸰㔰‥䙔ⱁꮂ菣ꂃ㴠圠瑡牥⁳煁極祴䈠䡅䌠㠱㈠ㄮ堠㔠‰浭ㄠ㜮볎Ɑꪂ菣隃菣ꦸ뫥₦‽〴蓢⦃ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㜱崹㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㌱㠱⸳楴≦㈾㄰㔸㌱㠱⸳楴쉦゠〰㠳㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㈸臣䢮汃ꇥ⢩㔳杭胣め〮ㄹ浭汯膀ⴴ菣ꮃ苣궃苣붂菣뾂菣뢅㠨〮杭胣め〮㌴浭汯誏臣䒳偉䅅〨〮ㄶ䱭胣め㌮洵潭⥬臣䒮䙍〨㔮䱭궸뫦늶臣膀䅈啔㌨洵膀⸰㤰洱潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣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