(57)【要約】本発明は、縮合環ピリミジン系化合物、中間体、その製造方法、組成物及び応用を開示する。本発明は、式Ｉに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグを提供する。本発明は、さらに、免疫系疾患、自己免疫疾患、細胞増殖性疾患、アレルギー性疾患及び心血管系疾患の中の一つまたは複数を予防、緩和または治療するための薬物の製造における前記縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグの応用を提供する。当該化合物は、Ｊａｎｕｓキナーゼ、ＦＧＦＲキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼ及びＳｒｃファミリーキナーゼに対して強い阻害効果を有する。【化1】2018520202.tif 000178
2018520202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018520202.tif 000118
Ｐは、水素原子（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ）または重水素原子（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ａｔｏｍ）から選ばれ、
Ｘは、ＣＨまたはＳから選ばれ、
Ｙは、ＮまたはＣＲ５から選ばれ、
Ｕは、化学結合またはＣＨから選ばれ、
Ｖは、ＮまたはＣＨから選ばれ、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、置換又は非置換のアルキル基（ａｌｋｙｌ）
【化２】
2018520202.tif 000119
シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）またはヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｌｋｙｌ）であり、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５は、独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ）、置換又は非置換のアルキル基、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）
【化３】
2018520202.tif 000120
またはヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｒ１１は、水素原子、重水素原子またはアルキル基であり、または、前記Ｒ６、Ｒ２及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成し、または、前記Ｒ６、Ｒ３及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成し、前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」におけるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏ ａｔｏｍ）は、窒素、酸素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、
Ｒ４は、水素原子、重水素原子、置換又は非置換のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、または置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、またはアルキル基であり、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基
【化４】
2018520202.tif 000121
及びヘテロシクロアルキル基に置換されることであり、複数の置換基が存在する場合には、前記置換基は、同一または異なっており、前記Ｒ１２は、水素原子、重水素原子またはアルキル基であり、
前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数の重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基
【化５】
2018520202.tif 000122
及びヘテロシクロアルキル基に置換されることであり、複数の置換基が存在する場合には、前記置換基は同一または異なっており、前記Ｒ１３は、水素原子又はアルキル基であり、
前記Ｒ４において、「置換又は非置換のアルキル基」及び「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数のヒドロキシ基、アルキル基
【化６】
2018520202.tif 000123
またはヘテロシクロアルキル基に置換されることであり、複数の置換基が存在する場合には、前記置換基は同一または異なっており、前記Ｒ１４は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシメチル基（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）またはアルコキシ基であり、
前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」における前記「置換」は、一つまたは複数のアルキル基に置換されることであることを特徴とする、式Ｉに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素または塩素であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基はＣ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合され、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、Ｃ１-１０のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、Ｃ１-１０のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合され、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に
【化７】
2018520202.tif 000124
である場合、前記Ｒ１１における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４がアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合され、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ５がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記Ｒ５がアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」における前記「５-７員の炭素複素環」は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個であり、２-６個の炭素原子を含む５-７員の炭素複素環」であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がハロゲンに置換されることである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、Ｃ１-１０のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、Ｃ１-１０のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合され、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換は、
【化８】
2018520202.tif 000125
に置換される場合、前記Ｒ１２における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がハロゲンに置換されることである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、Ｃ１-１０のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、Ｃ１-１０のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合され、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換が
【化９】
2018520202.tif 000126
に置換されることである場合、前記Ｒ１３における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記「ヘテロシクロアルキル基に置換されることである」における前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合され、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記「ヘテロシクロアルキル基に置換されることである」における前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個であり、３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
【化１０】
2018520202.tif 000127
に置換されることである場合、前記Ｒ１４における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
【化１１】
2018520202.tif 000128
に置換されることである場合、前記Ｒ１４における前記アルコキシ基は、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」における前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、メチル（ｍｅｔｈｙｌ）基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に
【化１２】
2018520202.tif 000129
である場合、前記Ｒ１１における前記アルキル基は、メチルであり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、メチル、エチル（ｅｔｈｙｌ）、プロピル（ｐｒｏｐｙｌ）またはイソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個であり、３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ５がアルキル基である場合、前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」における前記「５-７員の炭素複素環」は
【化１３】
2018520202.tif 000130
または  
【化１４】
2018520202.tif 000131
であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換が  
【化１５】
2018520202.tif 000132
に置換されることである場合、前記Ｒ１２における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、Ｃ１-４のアルキル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換が
【化１６】
2018520202.tif 000133
に置換されることである場合、前記Ｒ１３における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記「ヘテロシクロアルキル基に置換されることである」における前記ヘテロシクロアルキル基は、
【化１７】
2018520202.tif 000134
であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
【化１８】
2018520202.tif 000135
に置換されることである場合、前記Ｒ１４における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記Ｒ４である場合、「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
【化１９】
2018520202.tif 000136
に置換されることである場合、前記Ｒ１４における前記アルコキシ基は、ｔ-ブトキシ（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙ）またはエトキシ（ｅｔｈｏｘｙ）であり、
及び/又は、前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」における前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記アルキル基は、メチル基、エチル基またはプロピル基であることを特徴とする、請求項２に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、
【化２０】
2018520202.tif 000137
または
【化２１】
2018520202.tif 000138
であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」で場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、メチル基、トリデューテロメチル（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｏｍｅｔｈｙｌ）基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ）基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、
【化２２】
2018520202.tif 000139
または
【化２３】
2018520202.tif 000140
であり、
及び/又は、前記Ｒ４が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、
【化２４】
2018520202.tif 000141
または
【化２５】
2018520202.tif 000142
であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、メトキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は
【化２６】
2018520202.tif 000143
または
【化２７】
2018520202.tif 000144
であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、メトキシ基であり、
及び/又は、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合は、前記ヘテロシクロアルキル基は、
【化２８】
2018520202.tif 000145
または
【化２９】
2018520202.tif 000146
であることを特徴とする、請求項３に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
【化３０】
2018520202.tif 000147
前記化合物Ｉは、式Ｉ-１またはＩ-２に示されるようであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
【化３１】
2018520202.tif 000148
前記化合物Ｉ-１は、式Ｉ-１-１またはＩ-１-２に示されるようであり、
Ｍは、ＣＨ２またはＯであることを特徴とする、請求項５に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
【化３２】
2018520202.tif 000149
前記化合物Ｉ-２は、式Ｉ-２-１またはＩ-２-２に示されるようであることを特徴とする、請求項５に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項８】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｙは、ＣＲ５であり、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ５は、水素原子またはアルキル基であり、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｗは、ＣＲ６であり、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ６は、水素原子であり、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ６、Ｒ２及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成し、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ１とＲ２は、独立的に水素原子または
【化３３】
2018520202.tif 000150
であり、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ１またはＲ２は、水素原子であり、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ３は、水素原子、
【化３４】
2018520202.tif 000151
、ハロゲンまたは
【化３５】
2018520202.tif 000152
であり、
及び/又は、前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ４は「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
含まれている原子の各同位体は、自然界における各同位体の存在度（ａｂｕｎｄａｎｃｅ  ｏｆ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）によって存在することを特徴とする、請求項１に記載の前記縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
前記化合物Ｉは、
【化３６】
2018520202.tif 000153
2018520202.tif 000154
2018520202.tif 000155
2018520202.tif 000156
中のいずれか一つの化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
方法１は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物１-ａとメチル化試薬とを置換反応させて、化合物１を獲得するステップを含み、
【化３７】
2018520202.tif 000157
方法２は、有機溶剤において、触媒の存在の下で、化合物ＩＩと化合物ＶＩとを置換反応させて、化合物Ｉを獲得するステップを含み（次の式が正しいかどうかを確認し、正しくない場合は修正してください）、
【化３８】
2018520202.tif 000158
方法３は、有機溶剤及び水において、塩基及びパラジウム触媒の存在の下で、化合物ＩＩＩと化合物ＶＩＩとをカップリング反応させて、化合物Ｉを獲得するステップを含み、ここで、Ａは、ＢｒまたはＩであり、
【化３９】
2018520202.tif 000159
方法４は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物９-ａと２-（４-ピペリジニル）-２-プロパノール（２- (４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ) -２-ｐｒｏｐａｎｏｌ）とを置換反応させ、化合物９を獲得するステップを含み、
【化４０】
2018520202.tif 000160
方法５は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物１７-ａとモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）とを置換反応させて、化合物１７を獲得するステップを含み、
【化４１】
2018520202.tif 000161
方法６は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物１７-ａとピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）を置換反応させて、化合物１８を獲得するステップを含み、
【化４２】
2018520202.tif 000162
方法７は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物１７-ａとＮ-メチルピペラジン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）とを置換反応させて、化合物１９を獲得するステップを含み、
【化４３】
2018520202.tif 000163
方法８は、有機溶剤において、塩基、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｎ-ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）及び１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１-ｅｔｈｙｌ- (３-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ) ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の存在の下で、化合物２３-ｂとアゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）とを縮合反応させて、化合物２３を獲得するステップを含み、
【化４４】
2018520202.tif 000164
方法９は、有機溶剤において、酸の存在の下で、化合物ＩＶを脱保護反応させて、化合物Ｉを獲得するステップを含み、ここで、Ｒ４は、
【化４５】
2018520202.tif 000165
であり、
【化４６】
2018520202.tif 000166
方法１０は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物３１と２-ハロエタノール（２-ｈａｌｏｅｔｈａｎｏｌ）とを置換反応させて、化合物３４を獲得するステップを含み、
【化４７】
2018520202.tif 000167
方法１１は、有機溶剤において、塩基、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１-ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）と１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在の下で、化合物３２と２-ヒドロキシ酢酸（２-ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）とを縮合反応させて、化合物３６を獲得するステップを含み、
【化４８】
2018520202.tif 000168
方法１２は、有機溶剤において、酸の存在の下で、化合物４０-ａとジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）とを、還元アミノ化反応させて、化合物４０を獲得するステップを含み、
【化４９】
2018520202.tif 000169
方法１３は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物３１とエチルクロロホルメート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）とを縮合反応させて、化合物５０を獲得するステップを含み
【化５０】
2018520202.tif 000170
請求項１−１０のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物の製造方法は、方法１〜１３のいずれか一つの方法であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物の製造方法。
【請求項１２】
構造は、以下に示されるようであり、
【化５１】
2018520202.tif 000171
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｐ、Ｖ及びＷの定義は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載通りであることを特徴とする、化合物ＩＩ。
【請求項１３】
【化５２】
2018520202.tif 000172
中のいずれか一つの化合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の前記化合物ＩＩ。
【請求項１４】
構造は、以下に示されるようであり、
【化５３】
2018520202.tif 000173
Ａは、ＢｒまたはＩであり、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｕ及びＰの定義は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、化合物ＩＩＩ。
【請求項１５】
【化５４】
2018520202.tif 000174
中のいずれか一つの化合物であることを特徴とする、請求項１４に記載の前記化合物ＩＩＩ。
【請求項１６】
構造は、以下に示されるようであり、
【化５５】
2018520202.tif 000175
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｐ、Ｖ及びＷの定義は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、化合物ＩＶ。
【請求項１７】
【化５６】
2018520202.tif 000176
中のいずれか一つの化合物であることを特徴とする、請求項１６に記載の前記化合物ＩＶ。
【請求項１８】
【化５７】
2018520202.tif 000177
中のいずれか一つの化合物であることを特徴とする、化合物Ｖ。
【請求項１９】
免疫系疾患、自己免疫疾患、細胞増殖性疾患、アレルギー性疾患及び心血管系疾患の中の一つまたは複数を予防、緩和または治療するための薬物の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグの応用。
【請求項２０】
前記免疫系疾患は、臓器移植の拒絶であり、
及び/又は、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、クローン病及び多発性硬化症中の一つまたは複数であり、
及び/又は、前記細胞増殖性疾患は、骨髄線維症、血液腫瘍及び固形腫瘍中の一つまたは複数であり、
及び/又は、前記アレルギー性疾患は、気管支喘息であり、
及び/又は、前記心血管系疾患は、虚血性心筋症、心不全及び心筋梗塞中の一つまたは複数であることを特徴とする、請求項１９に記載の応用。
【請求項２１】
前記血液腫瘍は、白血病及び/又はリンパ腫であり、
及び/又は、前記固形腫瘍は、腎臓癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、皮膚癌及び黒色腫中の一つまたは複数であることを特徴とする、請求項２０に記載の応用。
【請求項２２】
Ｊａｎｕｓキナーゼ、ＦＧＦＲキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼ及び/又はＳｒｃファミリーキナーゼを阻害するための薬物の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグの応用。
【請求項２３】
前記Ｊａｎｕｓキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３中の一つまたは複数であり、前記ＦＧＦＲキナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３中の一つまたは複数であり、前記ＦＬＴ３キナーゼは、ＦＬＴ３-ＷＴ、ＦＬＴ３-ＩＴＤ及びＦＬＴ３-Ｄ８３５Ｙ中の一つまたは複数であり、前記Ｓｒｃファミリーキナーゼは、ｃ-Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｙｅｓ及びＹｒｋ中の一つまたは複数であることを特徴とする、請求項２２に記載の応用。
【請求項２４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ及び薬理学上許容される一つまたは複数の担体及び/又は希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
前記縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグの投与量は、治療有効量であり、
及び/又は、前記薬学的組成物は、一つまたは複数の臨床的に使用される化学療法薬と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記薬学的組成物が、一つまたは複数の臨床的に使用される化学療法薬と組み合わせて使用される場合、調製剤形は、リポソーム剤形であることを特徴とする、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０１５年７月２１日に出願された、出願番号がＣＮ２０１５１０４３０６４１.５の中国特許出願に対して優先権を主張する。本出願は、当該中国特許出願の全文を引用する。
（技術分野）
本発明は、縮合環ピリミジン系化合物、中間体、その製造方法、組成物及び応用に関する。
（背景技術）
【０００２】
ＪＡＫ-ＳＴＡＴ(Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ - ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ)シグナル伝達経路は、細胞の増殖、分化、アポトーシス及び免疫調節等の多くの重要な生物学的プロセス（Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｄ.Ｓ. ｅｔ ａｌ. Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２, ２９６, １６５３-１６５５; Ｏ’ Ｓｈｅａ, Ｊ.Ｊ. ｅｔ ａｌ. Ｎａｔ. Ｒｅｖ. Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２００４, ３, ５５５-５６４）に関与する、最近発見されたサイトカイン刺激シグナル伝達経路である。他のシグナル伝達経路と比較すると、当該シグナル伝達経路は比較的単純であり、チロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）関連受容体、チロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）ＪＡＫおよび転写因子ＳＴＡＴの３つの主要成分からなる。上流受容体分子のシグナルを受信した後、細胞内の一類の分子ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ）は、受容体に迅速に凝聚されて活性化され、活性化されたＪＡＫは、受容体のチロシンリン酸化（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を触媒化し、受容体分子のリン酸化チロシンは、シグナル分子ＳＴＡＴ ＳＨ２の認識と結合部位の一種であり、ＳＴＡＴは受容体と結合した後、同じくチロシンのリン酸化が発生され、チロシンリン酸化のＳＴＡＴは二量体を形成し、核に入る。活性的な転写因子として、二量体ＳＴＡＴ分子は関連遺伝子の発現に直接影響し、それによって標的細胞の増殖または分化を変化させる。
【０００３】
ＪＡＫ-ＳＴＡＴ経路は体内の様々な組織細胞に広く存在し、リンパ球系の分化、増殖及び抗感染において重要な役割を果たし、様々な炎症因子の相互作用及びシグナル伝達に関与する（Ｋｉｅｓｓｅｌｅｖａ Ｔ. ｅｔ ａｌ Ｊ. Ｇｅｎｅ,  ２００２,  ２８５,  １-２４）。当該経路の異常な活性化は、様々な疾患に密接に関連し、ＪＡＫ阻害剤を発見しスクリーニングすることは、ＪＡＫ-ＳＴＡＴの調節機構をさらに研究し、関連する疾患の予防及び治療のための新薬及び方法を提供することに役立つ。
【０００４】
腫瘍の形成、成長、侵入および転移は、ＪＡＫ-ＳＴＡＴシグナル伝達経路に関連する。正常なシグナル伝達におけるＳＴＡＴｓの活性化は迅速かつ短くて、ＳＴＡＴｓの持続的活性化は細胞の悪性形質転換プロセスと密接に関連している（Ｂｕｅｔｔｎｅｒ Ｒ.ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎ. Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. ２００２,  ８（４）,  ９４５-９５４）。ＳＴＡＴ３は、ＥＧＦＲ、ＩＬ-６/ＪＡＫ、Ｓｒｃ等の多くの発癌性チロシンキナーゼシグナル伝達経路のコンバージェンスの焦点であり、乳癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、脳腫瘍、非小細胞肺癌および種々の白血病等の多くの腫瘍細胞及び組織には活性化が存在する(Ｎｉｕ Ｇ. ｅｔ ａｌ. Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２, ２１(１３), ２０００-２００８)。ＪＡＫ-ＳＴＡＴ経路阻害剤はＰＴＫ阻害剤に属し、この酵素は腫瘍遺伝子タンパク質及びプロトオンコプロテインファミリーのメンバーであり、細胞の正常および異常増殖に重要な役割を果たす。腫瘍の発生および成長は、ＰＴＫとは切り離せられず、したがって、ＪＡＫ-ＳＴＡＴ経路阻害剤は、ＰＴＫに拮抗して、腫瘍増殖を阻害することによって明らかな抗腫瘍効果を有する(Ｍｏｒａ Ｌ.Ｂ. ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. ２００２, ６２(２２), ６６５９-６６６６)。
【０００５】
さらに、最近の研究は、臓器移植拒絶、乾癬、組織および臓器線維症、気管支喘息、虚血性心筋症、心不全、心筋梗塞、血液系疾患および免疫系疾患がすべてＪＡＫ-ＳＴＡＴシグナル伝達経路と関連していることを示している。このシグナル伝達経路は、細胞の正常な生理学的機能を維持するために重要であるだけでなく、疾患の発生および発展において重要な調節的役割も果たしている。
【０００６】
線維芽細胞増殖因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ファミリーは、新しいクラスに属し、４つの密接に関連される遺伝子からコードされた４つの受容体サブタイプ（ＦＧＦＲ-１、２、３及び４）及び異性体分子を含み、それらは線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびヘパラン硫酸（ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）と三元複合体を形成し、なお、体内の生理学的過程の調節に関与する一連のシグナル伝達経路を誘発する。ＦＧＦＲは、体内に広範囲の生理学的および病理学的効果を有する。（１）胚発生：研究によると、胚発生の過程において、ＦＧＦＲシグナル伝達は、ほとんどの器官発達および胚形成のために重要であることが示されている。（２）細胞分裂、移動および分化：ＦＧＦＲは細胞増殖を刺激し、同時に病理学の調節のプロセスにおける細胞の形質転換に関与し、シグナル伝達のＦＧＦＲが媒介した細胞分裂を達成するには多くの平行した方法があり、多くの研究により証明されている（Ｊ.Ｋ. Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ., Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９７, １４, １７６７-１７７８.）。（３）骨疾患：骨の成長および分化もＦＧＦファミリーによって調節され、ＦＧＦＲの変異は骨格の変形を引き起こす（Ｒ.Ｓｈａｎｇ ｅｔ ａｌ., Ｃｅｌｌ１９９４, ７８, ３３５-３４２.）。（４）がんの発生：ＦＧＦＲは、内皮細胞の移動、増殖および分化を促進し、血管形成および血管形成の調節に重要な役割を果たし、制御されない血管形成は、腫瘍の発生および転移の増殖をもたらす（Ｊ. Ｆｏｌｋｍａｎ. Ｎａｔ. Ｍｅｄ. １９９５, １, ２７-３１.）。
【０００７】
ＦＭＳのようなチロシンキナーゼ３（Ｆｍｓ-ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３, ＦＬＴ３）は、受容体チロシンキナーゼＩＩＩ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ＩＩＩ, ＲＴＫ ＩＩＩ）ファミリーのメンバーであり、細胞外、細胞内および膜貫通領域の３部分から構成され、最初にヒト造血幹細胞に発見され、ＦＬＴ３はそのリガンドＦＬと相互作用し、幹細胞に刺激または作用し、幹細胞増殖および分化に重要である。ＦＬＴ３キナーゼは、野生型ＦＬＴ３-ＷＴおよびその主要な活性化変異ＦＬＴ３-ＩＴＤおよびＦＬＴ３-Ｄ８３５Ｙを有する。ＦＬＴ３は、主に正常骨髄細胞の前駆細胞で発現するが、その異常発現は、大部分は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞においても発現される。近年、多くの大規模なサンプル研究により、ＦＬＴ３の活性化突然変異が急性骨髄性白血病の発症および進行において非常に重要な病理学的役割を果たすことが確認され、ＦＬＴ３は、急性骨髄性白血病の治療の重要な標的となっている。
【０００８】
Ｓｒｃファミリーキナーゼ（Ｓｒｃ ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅ，ＳＦＫ）は、非受容体型チロシンキナーゼのファミリーであり、ｃ-ＳｒＣ、ＬＹＮ、ＦＹＮ、ＬＣＫ、ＨＣＫ、ＦＧＲ、ＢＬＫ、ＹＥＳ及びＹＲＫを含み、ここで、ＬＹＮキナーゼは、ＬＹＮα及びＬＹＮβの２つのサブタイプを有し、ＬＹＮキナーゼとその２つのサブタイプは、細胞内で同様のチロシンリン酸化を引き起こすことができるアミノ酸配列によると、ＳＦＫは、２つのサブファミリーに分けられ、１グループは、異なる組織で広く発現するｃ-Ｓｒｃ、ＦＹＮ、ＹＥＳおよびＦＧＲであり、他のグループは、造血細胞は密接に関連しているＬＣＫ、ＢＬＫ、ＬＹＮおよびＨＣＫである。ＳＦＫは、複数のインビボシグナル伝達経路に関連しており、増殖因子、サイトカインおよび免疫細胞受容体、Ｇタンパク質共役受容体、およびインテグリンおよび他の細胞接着分子によって活性化され、次いで対応されるシグナル伝達経路を活性化し、細胞の様々な生理学的効果を引き起こす。ＳＦＫの活性は、主に、細胞形態、細胞運動性、細胞増殖および生存の調節を含む。これらのキナーゼの異常な活性化および発現は、大量の固形腫瘍、様々な血液悪性腫瘍およびいくつかの神経病理などの広範囲の疾患の発生および進行をもたらす。したがって、ＳＦＫ阻害剤を見出すことは、薬学の分野における有望な研究課題である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明が解決しようとする技術的課題は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）、ＦＧＦＲキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼ及びＳｒｃファミリーキナーゼに対して強い阻害効力を有する縮合環ピリミジン系化合物、中間体、その製造方法、組成物及び応用を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグを提供し
【化１】
2018520202.tif 000003
ここで、Ｐは、水素原子（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ）または重水素原子（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ａｔｏｍ）から選ばれ、
Ｘは、ＣＨまたはＳから選ばれ、
Ｙは、ＮまたはＣＲ５から選ばれ、
Ｕは、化学結合またはＣＨから選ばれ、
Ｖは、ＮまたはＣＨから選ばれ、
Ｗは、ＮまたはＣＲ６から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、置換又は非置換のアルキル基（ａｌｋｙｌ）  
【化２】
2018520202.tif 000004
シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）またはヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｌｋｙｌ）であり、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５は、独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ）、置換又は非置換のアルキル基、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）
【化３】
2018520202.tif 000005
またはヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｒ１１は、水素原子、重水素原子またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、例えばメチル）であり、または、前記Ｒ６、Ｒ２及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成し、または、前記Ｒ６、Ｒ３及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成し、前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」におけるヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏ  ａｔｏｍ）は、窒素、酸素及び硫黄中の一つまたは複数であり；
Ｒ４は、水素原子、重水素原子、置換又は非置換のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、または置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、またはアルキル基であり、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数のハロゲン（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（好ましくは、Ｃ１-１０のアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、例えばメチル）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１-１０のアルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、例えばメトキシ）
【化４】
2018520202.tif 000006
及びヘテロシクロアルキル基（前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合されることができ、好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、より好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個（例えば１または２）である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、最も好ましくは
【化５】
2018520202.tif 000007
または
【化６】
2018520202.tif 000008
であり）に置換されることであり、複数の置換基が存在する場合には、前記置換基は、同一または異なっており、前記Ｒ１２は、水素原子、重水素原子またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、例えばメチル）であり、
前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数の重水素原子、ハロゲン（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（好ましくは、Ｃ１-１０のアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、例えばメチル基）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１-１０のアルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１-４のアルコキシ基であり）
【化７】
2018520202.tif 000009
及びヘテロシクロアルキル基（前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合されることができ、好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり」であり、より好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個（例えば１または２）である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、最も好ましくは
【化８】
2018520202.tif 000010
または  
【化９】
2018520202.tif 000011
であり）に置換されることであり、複数の置換基が存在する場合には、前記置換基は同一または異なっており、前記Ｒ１３は、水素原子又はアルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、例えばメチル基）であり、
前記Ｒ４において、「置換又は非置換のアルキル基」及び「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数のヒドロキシ基、アルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基）
【化１０】
2018520202.tif 000012
またはヘテロシクロアルキル基（前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合されることができ、好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個であり、３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、より好ましくは
【化１１】
2018520202.tif 000013
であり）に置換されることであり、複数の置換基が存在する場合には、前記置換基は同一または異なっており、前記Ｒ１４は、水素原子、アルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基であり）、ヒドロキシメチル基（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）またはアルコキシ基（好ましくは、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、より好ましくは、ｔ-ブトキシまたはエトキシであり）であり、
前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」における前記「置換」は、一つまたは複数のアルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等）に置換されることである。
【００１１】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６において、前記ハロゲンは、好ましくは、フッ素または塩素であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合されることができ、前記ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、より好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数は１-４個（例えば１または２）である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、最も好ましくは
【化１２】
2018520202.tif 000014
または
【化１３】
2018520202.tif 000015
である。
【００１２】
前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１５において、前記ハロゲンは、好ましくは、フッ素であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１-１０のアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、最も好ましくは、メチル基、トリデューテロメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１-１０のアルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、最も好ましくは、メトキシであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合されることができ、前記ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個である３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、より好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個（例えば１または２）である３-６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、最も好ましくは、
【化１４】
2018520202.tif 000016
または  
【化１５】
2018520202.tif 000017
である。
【００１３】
前記Ｒ４において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１-４のアルコキシ基であり、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」にける前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団に結合されることができ、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個であり、３-８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、より好ましくは、「ヘテロ原子が酸素または窒素であり、ヘテロ原子の数が１-２個であり、３-６個炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、例えば
【化１６】
2018520202.tif 000018
である。
【００１４】
前記Ｒ５において、前記ハロゲン好ましくは、フッ素であり、前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【００１５】
前記「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」における前記「５-７員の炭素複素環」は、好ましくは、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が１-４個であり、２-６個炭素原子を含む５-７員の炭素複素環」であり、より好ましくは、
【化１７】
2018520202.tif 000019
または
【化１８】
2018520202.tif 000020
である。
【００１６】
前記化合物Ｉは、好ましくは式Ｉ-１またはＩ-２に示されるようであり、
【化１９】
2018520202.tif 000021
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｖ、Ｗ及びＰの定義は、独立的に上記の通りである。
【００１７】
前記化合物Ｉ-１は、好ましくは式Ｉ-１-１またはＩ-１-２に示されるようであり、
【化２０】
2018520202.tif 000022
ここで、Ｍは、ＣＨ２またはＯであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ、Ｖ及びＷの定義は、独立的に上記の通りである。
【００１８】
前記化合物Ｉ-２は、好ましくは式Ｉ-２-１またはＩ-２-２に示されるようであり、
【化２１】
2018520202.tif 000023
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＰの定義は、独立的に上記の通りである。
【００１９】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｙは、好ましくは、ＣＲ５である。
【００２０】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ５は、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
【００２１】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｗは、好ましくは、ＣＲ６である。
【００２２】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ６は、好ましくは、水素原子である。
【００２３】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ６、Ｒ２及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成する。
【００２４】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２は、独立的に水素原子または
【化２２】
2018520202.tif 000024
である。
【００２５】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１またはＲ２は、水素原子である。
【００２６】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ３は、好ましくは、水素原子
【化２３】
2018520202.tif 000025
ハロゲンまたは  
【化２４】
2018520202.tif 000026
である。
【００２７】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ４は、好ましくは、「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である。
【００２８】
ＪＡＫ１において、上記各置換基は、さらに好ましくは以下の通りである。
【００２９】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｙは、好ましくは、ＣＲ５である。
【００３０】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ５好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
【００３１】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｗは、好ましくは、ＣＲ６である。
【００３２】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ６は、好ましくは、水素原子である。
【００３３】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ６、Ｒ２及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成する。
【００３４】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２は、独立的に水素原子または
【化２５】
2018520202.tif 000027
である。
【００３５】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１またはＲ２は、水素原子である。
【００３６】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ３は、好ましくは、水素原子
【化２６】
2018520202.tif 000028
ハロゲンまたは
【化２７】
2018520202.tif 000029
である。
【００３７】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ４は、好ましくは、「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である。
【００３８】
ＪＡＫ２において、上記した各置換基は、さらに好ましくは以下の通りである。
【００３９】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｘは、好ましくは、Ｓである。
【００４０】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｙは、好ましくは、ＣＲ５である。
【００４１】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ５は、好ましくは、アルキル基である。
【００４２】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｕは、好ましくは、化学結合である。
【００４３】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｗは、好ましくは、ＣＲ６である。
【００４４】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ６は、好ましくは、水素原子である。
【００４５】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ６、Ｒ２及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成する。
【００４６】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２は、独立的に水素原子または
【化２８】
2018520202.tif 000030
である。
【００４７】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１またはＲ２は、水素原子である。
【００４８】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ３は、好ましくは、水素原子
【化２９】
2018520202.tif 000031
ハロゲンまたは  
【化３０】
2018520202.tif 000032
である。
【００４９】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ４は、好ましくは、「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である。
【００５０】
ＪＡＫ３において、上記した各置換基は、さらに好ましくは以下の通りである。
【００５１】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｘは、好ましくは、Ｓである。
【００５２】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｙは、好ましくは、ＣＲ５である。
【００５３】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ５は、好ましくは、アルキル基である。
【００５４】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｗは、好ましくは、ＣＲ６である。
【００５５】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ６は、好ましくは、水素原子である。
【００５６】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ６、Ｒ２及びそれらと隣接する環の２つの原子は、共同に「置換又は非置換の５-７員の炭素複素環」を形成する。
【００５７】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２は、独立的に水素原子または  
【化３１】
2018520202.tif 000033
である。
【００５８】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ１またはＲ２は、水素原子である。
【００５９】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ３は、好ましくは、水素原子または
【化３２】
2018520202.tif 000034
である。
【００６０】
前記化合物Ｉにおいて、前記Ｒ４は、好ましくは、「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である。好ましくは、本発明における前記化合物Ｉは、
【化３３】
2018520202.tif 000035
2018520202.tif 000036
2018520202.tif 000037
中のいずれか一つの化合物である。
【００６１】
本発明の化合物Ｉは、互変異性、構造異性および立体異性の現象を示すことができる。本発明は、キナーゼ活性を調節する能力を有する任意の互変異性または構造または立体異性体およびそれらの混合物を含み、この能力は異性体形態またはその混合物のいずれか一つに限定されない。前記キナーゼは、好ましくは、ＪＡＫ、ＦＧＦＲキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼおよびＳｒｃファミリーキナーゼである。
【００６２】
本発明の式Ｉに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグに含まれる原子の各同位体は、通常、自然界における各同位体の存在度によって存在する。同位体の相対存在度としても呼ばれる、同位体の存在度は、自然界に存在するある元素の様々な同位体の相対含量（原子パーセントで）を指し、例えば、水素原子の同位体存在度：１Ｈ＝９９.９８５％ 、Ｄ＝０.０１５％、酸素原子の同位体存在度：１６Ｏ＝９９.７６％、１７Ｏ＝０.０４％、１８Ｏ＝０.２０％である。
本発明において、式Ｉに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグに含まれる原子の各同位体は、一つまたは複数を任意に置換されてもよく、例えば、１ＨはＤに置換され、同位体置換された後の化合物は、置換前の化合物の製造方法を参照して調製することができ、置換前の化合物と同じ生物学的活性を有する。本発明において、交互に使用される同位体は、自然界に存在しても人工的に生成されてもよい。
【００６３】
本発明は、さらに上記した化合物Ｉの製造方法を提供し、それは方法１〜１３のいずれか一つである。
方法１、有機溶剤（好ましくは、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ））において、塩基（好ましくは、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ））の存在の下で、化合物１-ａとメチル化試薬とを置換反応させて、化合物１を獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ
【化３４】
2018520202.tif 000038
方法２は、有機溶剤（好ましくは、ブタノール（ｂｕｔａｎｏｌ）及び/又はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ））において、触媒（好ましくは、ｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ,）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）及びトリス（ジベンジリデンインデン）ジパラジウム（ｔｒｉｓ （ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ ｉｎｄｅｎｏｎｅ） ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）中の一つまたは複数）の存在の下で、化合物ＩＩと化合物ＶＩとを置換反応させて、化合物Ｉを獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ、前記触媒がトリス（ジベンジリデンインデン）ジパラジウムである場合、好ましくは、前記反応は、さらに塩基（好ましくは、炭酸カリウム）及びリガンド（好ましくは、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（２-ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ-２',６'-ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ-１,１'-ｂｉｐｈｅｎｙｌ））を含み、前記反応は、不活性ガスの保護下で行われ
【化３５】
2018520202.tif 000039
方法３は、不活性ガスの保護の下で、有機溶剤（好ましくは、１,４-ジオキサン（１,４-ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の一つまたは複数）において、塩基（好ましくは、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及び炭酸カリウム中の一つまたは複数）及びパラジウム触媒（好ましくは、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（[１,１'-ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ]ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）、酢酸パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（[１,１'-ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ]ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ）中の一つまたは複数）の存在の下で、化合物ＩＩＩと化合物ＶＩＩとをカップリング反応させて、化合物Ｉを獲得するステップを含み、ここで、Ａは、ＢｒまたはＩであり、前記カップリング反応の条件は、当該技術分野において慣用されている条件であることができ、前記有機溶剤が１,４-ジオキサンである場合、好ましくは、前記反応系は、さらに水を含んでいてもよく、前記パラジウム触媒が酢酸パラジウムである場合、好ましくは、前記反応系は、さらに２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２,４,６-トリイソプロピルビフェニル（２-ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ-２,４,６-ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）を含むことができ、
【化３６】
2018520202.tif 000040
方法４は、有機溶剤（好ましくは、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ））において、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ））の存在の下で、化合物９-ａと２-（４-ピペリジニル）-２-プロパノール（２-（４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）-２-ｐｒｏｐａｎｏｌ）とを置換反応させて、化合物９を獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ
【化３７】
2018520202.tif 000041
方法５は、有機溶剤（好ましくは、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ））において、塩基（好ましくは、炭酸カリウム）の存在下で、化合物１７-ａとモルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）とを置換反応させて、化合物１７を獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ
【化３８】
2018520202.tif 000042
方法６は、有機溶剤（好ましくは、アセトニトリル）において、塩基（好ましくは、炭酸カリウム）の存在の下で、化合物１７-ａとピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）とを置換反応させて、化合物１８を獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ、
【化３９】
2018520202.tif 000043
方法７は、有機溶剤（好ましくは、アセトニトリル）において、塩基（好ましくは、炭酸カリウム）の存在下で、化合物１７-ａとＮ-メチルピペラジン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）とを置換反応させ、化合物１９を獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ、
【化４０】
2018520202.tif 000044
方法８は、有機溶剤（好ましくは、ジクロロメタン）において、塩基（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン）、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｎ-ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）及び１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１-ｅｔｈｙｌ-（３-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の存在の下で、化合物２３-ｂとアゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）とを縮合反応させて、化合物２３を獲得するステップを含み、前記縮合反応の条件は、当該技術分野において慣用されている条件であることができ
【化４１】
2018520202.tif 000045
方法９は、有機溶剤（好ましくは、ジクロロメタン）において、酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ））の存在の下で、化合物ＩＶを脱保護反応させ、化合物Ｉを獲得するステップを含み、ここで、Ｒ４は
【化４２】
2018520202.tif 000046
であり、前記脱保護反応の条件は、当該技術分野において慣用されている条件であることができ
【化４３】
2018520202.tif 000047
方法１０は、有機溶剤（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド）において、塩基（好ましくは、炭酸カリウム）の存在の下で、化合物３１と２-ハロエタノール（２-ｈａｌｏｅｔｈａｎｏｌ）とを置換反応させて、化合物３４を獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ
【化４４】
2018520202.tif 000048
方法１１は、有機溶剤（好ましくは、ジクロロメタン）において、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１-ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）と１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在の下で、化合物３２と２-ヒドロキシ酢酸（２-ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）とを縮合反応させて、化合物３６を獲得するステップを含み、前記縮合反応の条件は、当該技術分野において慣用されている条件であることができ
【化４５】
2018520202.tif 000049
方法１２は、有機溶剤（好ましくは、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ））において、酸（好ましくは、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））の存在の下で、化合物４０-ａとジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）とを、還元アミノ化反応させて、化合物４０を獲得するステップを含み、前記還元アミノ化反応の条件は、当該技術分野において慣用されている条件であることができ
【化４６】
2018520202.tif 000050
方法１３は、有機溶剤（好ましくは、ジクロロメタン）において、塩基（好ましくは、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ））の存在の下で、化合物３１とエチルクロロホルメート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）とを縮合反応させ、化合物５０を獲得するステップを含み、前記縮合反応の条件は、当該技術分野において慣用されている条件であることができ、
【化４７】
2018520202.tif 000051
【００６４】
本発明は、さらに化合物ＩＩを提供し、その構造は以下に示されるようであり、
【化４８】
2018520202.tif 000052
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｐ、Ｖ及びＷの定義は上記の通りである。好ましくは、
【化４９】
2018520202.tif 000053
中のいずれか一つの化合物である。
【００６５】
本発明は、さらに化合物ＩＩＩを提供し、その構造は以下に示されるようであり、
【化５０】
2018520202.tif 000054
ここで、Ａは、ＢｒまたはＩであり、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｕ及びＰの定義は上記の通りである。好ましくは、
【化５１】
2018520202.tif 000055
中のいずれか一つの化合物である。
【００６６】
本発明は、さらに化合物ＩＶを提供し、その構造は以下に示されるようであり、
【化５２】
2018520202.tif 000056
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＰの定義は上記の通りである。好ましくは、
【化５３】
2018520202.tif 000057
中のいずれか一つの化合物である。
【００６７】
本発明は、さらに化合物Ｖを提供し、その構造は以下に示されるようである。
【化５４】
2018520202.tif 000058
【００６８】
本発明は、さらに免疫系疾患、自己免疫疾患、細胞増殖性疾患、アレルギー性疾患及び心血管系疾患の中の一つまたは複数を予防、緩和または治療するための薬物の製造における上述した縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグの応用を提供し、前記免疫系疾患は、例えば臓器移植拒絶であり、前記自己免疫疾患は、例えば関節リウマチ、乾癬、クローン病、多発性硬化症等であり、前記細胞増殖性疾患は、例えば骨髄線維症、血液腫瘍（例えば白血病、リンパ腫等）及び固形腫瘍（例えば腎臓癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、皮膚癌、黒色腫等）であり、前記アレルギー性疾患は、例えば気管支喘息等であり、前記心血管系疾患は、例えば虚血性心筋症、心不全及び心筋梗塞等である。
【００６９】
本発明は、さらにＪａｎｕｓキナーゼ、ＦＧＦＲキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼ及びＳｒｃファミリーキナーゼを阻害するための薬物の製造における上述した縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグの応用を提供し、前記Ｊａｎｕｓキナーゼは、好ましくは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３中の一つまたは複数であり、前記ＦＧＦＲキナーゼは、好ましくは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３中の一つまたは複数であり、前記ＦＬＴ３キナーゼは、好ましくは、ＦＬＴ３-ＷＴ、ＦＬＴ３-ＩＴＤ及びＦＬＴ３-Ｄ８３５Ｙ中の一つまたは複数であり、前記Ｓｒｃファミリーキナーゼは、好ましくは、ｃ-Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｙｅｓ及びＹｒｋ中の一つまたは複数であり、前記Ｊａｎｕｓキナーゼ、ＦＧＦＲキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼ及び/又はＳｒｃファミリーキナーゼを阻害することによって、免疫系疾患、自己免疫疾患、細胞増殖性疾患、アレルギー性疾患及び心血管系疾患の中の一つまたは複数を予防、緩和または治療することができ、前記免疫系疾患は、例えば臓器移植拒絶であり、前記自己免疫疾患は、例えば関節リウマチ、乾癬、クローン病、多発性硬化症等であり、前記細胞増殖性疾患は、例えば骨髄線維症、血液腫瘍（例えば白血病、リンパ腫等）及び固形腫瘍（例えば腎臓癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、皮膚癌、黒色腫等）であり、前記アレルギー性疾患は、例えば気管支喘息等であり、前記心血管系疾患は、例えば虚血性心筋症、心不全及び心筋梗塞等である。
【００７０】
本発明は、さらに上述した縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグ及び薬理学上許容される一つまたは複数の担体及び/又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供し、好ましくは、前記縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグの投与量は、治療有効量である。
【００７１】
本発明における前記薬学的組成物は、経口形態であっても、滅菌した注射水溶液の形態であってもよく、当該技術分野においていずれかの公知されいる薬学的組成物の製造方法によって、経口または注射組成物を製造することができる。
【００７２】
本発明における前記薬学的組成物は、一つまたは複数の臨床的に使用される化学療法薬と任意の適切な比率で組み合わせて使用して、本技術分野における従来の方法に従って単一の剤形、特にリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）剤形を製造することができ、各種類の腫瘍疾患を治療する。
【００７３】
他に示されない限り、本発明の説明および特許請求の範囲に現れる以下の用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル基」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む場合）とは、１〜２０個の炭素原子と直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは１〜１０個の炭素原子を意味し、より好ましくは１〜８個の炭素原子を意味し、例えば、メチル基、エチル基、Ｎ−プロピル基（Ｎ−ｐｒｏｐｙｌ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、Ｎ−ブチル基（Ｎ−ｂｕｔｙｌ）、ｔ−ブチル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）、イソプロピル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ）、ヘキシル基（ｈｅｘｙｌ）、ヘプチル基（ｈｅｐｔｙｌ）、オクチル基（ｏｃｔｙｌ）、ノニル基（ｎｏｎｙｌ）、デシル基（ｄｅｃｙｌ）、４,４−ジメルシルペンチル基（４,４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、２,２,４−トリメチルペンチル基（２,２,４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、ウンデシル基（ｕｎｄｅｃｙｌ）、ドデシル基（ｄｏｄｅｃｙｌ）及びそれらの種々の異性体などである。
【００７４】
用語「脂環式」または「シクロアルキル基」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む場合）とは、飽和または一部不飽和（１または２個の二重結合を含むが、環のいずれも完全共役π電子系を有しない）の１〜３個の環を含む環状炭化水素グループを含み、モノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基を含み、３〜２０個の環が形成できる炭素を含み、好ましくは、例えば、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロブチル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）、シクロオクチル（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ）、シクロデカン（ｃｙｃｌｏｄｅｃａｎｅ）、シクロドデシル（ｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃｙｌ）、シクロヘキセニル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）などの３〜１０個の炭素を含む。
【００７５】
用語「ヘテロシクロアルキル基」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む）とは、１−４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄中の一つまたは複数）を含む、４〜１２員の単環または多環の基団を意味し、ここで各環は一つまたは複数の二重結合を含むが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有しない。この定義の範囲内のヘテロシクロアルキル基は、オキサゾリン（ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、オキシシクロブチル（ｏｘｙｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、アゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ）、１,４−ジオキサニル（１,４−ｄｉｏｘａｎｙｌ）、ヘキサヒドロアゼピン（ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｚｅｐｉｎｅ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、チオモルホリニル基（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ジヒドロフラミル（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロイミダゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、インドリニル（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、ジヒドロイソオキサゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロイソチアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロオキサジアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ジヒドロオキサゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロピラジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロピリジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロピリミジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロピロリル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ジヒドロテトラゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロチアジアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロチアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロチオフェニル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ジヒドロトリアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロ-アゼチジニル（ｄｉｈｙｄｒｏ-ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）と、テトラヒドロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）及びそれらのＮ-オキシド（Ｎ-ｏｘｉｄｅｓ）を含むがこれに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、その中の炭素原子またはヘテロ原子を介して他の基団にに結合されてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキル環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環に縮合して、縮合、架橋またはスピロ環を形成することができる。
【００７６】
用語「アルコキシ基」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む）とは、酸素ブリッジを介して接続された前記炭素原子の数を有する環状または非環式アルキル基を指す。したがって、「アルコキシ基」は、アルキル基およびシクロアルキル基の上記の定義を含む。
【００７７】
用語「アリール基」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む）とは、各環中に７個までの原子のいずれかの安定的な単環または二環炭素環を指し、そのうちの少なくとも一つは芳香族環である。前記アリール基としては、フェニル（ｐｈｅｎｙｌ）、ナフチル（ｎａｐｈｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、ビフェニリル（ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、フェナントリル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ）、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）またはアセナフチル（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。アリール置換基が二環式置換基であり、環の一つが非芳香環である場合、結合は芳香族環を介するものであることが理解されるべきである。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む）とは、各環に７個までの原子を有する安定した単環式または二環式を意味し、ここで少なくとも１個の環は芳香族環であり、１〜４個のＯ、Ｎ、及びＳから選ばれるヘテロ環を含むヘテロ原子である。この定義の範囲内のヘテロアリールは、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎａｐｈｔｈｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、フリル（ｆｕｒｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イソキノリル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、テトラヒドロキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）を含むが、これに限定されない。上記した「ヘテロシクロアルキル」の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、またいずれかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解されなければならない。ここで、ヘテロアリール置換基は、二環式置換基であり、また一つの環は、非芳香族環であり、またはヘテロ原子を含まない場合、芳香族環または環を含むヘテロ原子によって結合されると理解される。
【００７９】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンを意味する。
【００８０】
用語「ヒドロキシ基」とは、-ＯＨを意味する。
【００８１】
用語「アミノ基」とは、-ＮＨ２を意味する。
【００８２】
用語「シアノ基（ｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）」とは、-ＣＮを意味する。
【００８３】
用語「スルホニル基」とは、
【化５５】
2018520202.tif 000059
を意味する。Ｒ-は、上記した用語の定義を含むことができる。
【００８４】
用語「アシル基」とは、
【化５６】
2018520202.tif 000060
を意味し、有機または無機の酸素酸からヒドロキシル基を除去した後、残りの一価の原子団を指す。Ｒ-は、上記した用語の定義を含むことができる。
【００８５】
用語「-ＢＯＣ」とは、
【化５７】
2018520202.tif 000061
を意味する。
【００８６】
本発明において、「薬理学上許容される塩」とは、化合物Ａの生物学的有効性および特性を保持する従来の酸付加塩または塩基付加塩を指し、これらは適切な非毒性有機または無機酸、または有機または無機塩基から形成される。酸付加塩の例としては、無機酸に由来するものおよび有機酸に由来するものが含まれ、前記无机酸は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、スルファミン酸（ｓｕｌｆａｍｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）および硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）等が挙げられ、前記有機酸としては、ｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）等が挙げられる。塩基付加塩の例としては、塩基付加塩の例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび水酸化テトラメチルアンモニウムのような四級アンモニウム水酸化物から誘導される塩が含まれる。薬理学的化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を達成するための薬剤師による周知の技術である。
【００８７】
本発明において、「薬理学上許容される一つまたは複数の担体及び/又は希釈剤」における「薬理学上許容される」とは、特定の化合物の投与対象が薬学的に許容され、実質的に無毒であることを意味する。
【００８８】
本技術分野の常識を違反することがない基で、前記各好ましい条件は、任意に組み合わせることができて、本発明の各好ましい実例を得る。
【００８９】
本発明で使用される試薬と原料は、すべて市販から獲得することができる。
【００９０】
本発明のポジティブな効果は、化合物がＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）、ＦＧＦＲキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼおよびＳｒｃファミリーキナーゼに対して強い阻害効果を有することである。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
以下には、本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明は記載された実施例の範囲に限定されない。下記実施例において、具体的な条件の実現方法を特定せず、従来の方法及び条件に従って、または製品仕様に従って選択される。
【００９２】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）またはマススペクトル（ＭＳ）から決定でき、当該核磁気共鳴、マススペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−５００装置によって得られ、重水素化されたジメチルスルホキシド（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、重水素化されたクロロホルム（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）及び重水素化されたメタノール（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｍｅｔｈａｎｏｌ）などは溶媒であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）は内部標準である。マススペクトルは、液体クロマトグラフィー−マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０によって獲得され、ＥＳＩイオン源を使用する。
【００９３】
マイクロ波反応は、米国ＣＥＭ社から生産されたＥｘｐｌｏｒｅｒ自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚであり、連続マイクロ波出力電力は３００Ｗである。
【００９４】
高性能液相調製に使用される装置は、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１であり、使用される分取カラムは、Ｓｈｉｍａｄａｚｕ Ｓｈｉｍ-Ｐａｃｋ、ＰＲＣ-ＯＤＳ、２０ｘ２５０ｍｍ、１５μｍである。
【００９５】
実施例１
Ｎ-[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-（２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１）
【化５８】
2018520202.tif 000062
【００９６】
化合物１-ｆの合成
０℃時に、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）（１.３ｇ, ３２.１ｍｍｏｌ）を、４-ニトロピラゾール（４-Ｎｉｔｒｏｐｙｒａｚｏｌｅ）（３.３ｇ, ２９.２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（３０ｍＬ）溶液に加え、１時間攪拌した後、緩やかにヨウ化メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｉｄｅ）（２ｍＬ）を加え、室温の下で続いて２時間攪拌する。この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、残留物を石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）と酢酸エチル（２０：１）との混合溶剤（２０ｍＬ）に加え、攪拌し、固体が析出され、ろ過し、固体を８時間真空乾燥させて、白色の固体１-ｆ（２.６ｇ，収率：７０％）を獲得する。製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝１２８ [Ｍ+Ｈ]+.
【００９７】
化合物１-ｅの合成
水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で、１０％のパラジウム-炭素（０.２ｇ）を、化合物１-ｆ（１.０ｇ,７.８７ｍｍｏｌ）のエタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）（１５ｍＬ）溶液に加える。混合物は、２５℃で１８時間反応させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、赤色の油状物１-ｅ（７００ｍｇ，収率：９２％）を獲得し、製品はさらに精製する必要がない。
【００９８】
化合物１-ｄの合成
７-ブロモ-２,４-ジクロロ-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン（７-Ｂｒｏｍｏ-２,４-ｄｉｃｈｌｏｒｏ-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（５.０ ｇ，１６.８９ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）とエタノール（５０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（３.１９ ｇ，８４.５ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温まで昇温させ、また３時間攪拌し続け、そして水（５００ ｍＬ）を加え、またジクロロメタン（３００ ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムでで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の液体１-ｄ（４ ｇ，収率：９０％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２６５[Ｍ+Ｈ] +.
【００９９】
化合物１-ｃの合成
化合物１-ｄ（４.０ ｇ，１５.１５ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶解させ、活性二酸化マンガン（ｍａｎｇａｎｅｓｅ ｄｉｏｘｉｄｅ）（６.６ ｇ，７５.８ ｍｍｏｌ）を加え、また室温の下で１６時間攪拌する。反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン（５０ ｍＬ×５）で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体１-ｃ（３.８ ｇ，収率：９６％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２６３ [Ｍ+Ｈ] +.
【０１００】
化合物１-ｂの合成
化合物１-ｃ（５００ｍｇ，１.９１ｍｍｏｌ）、２-ヒドロキシベンゼンボロン酸（２-ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２６７ｍｇ，１.９１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６１９ｍｇ，５.７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）/水（５ｍＬ/５ｍＬ）に懸濁させ[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１６３ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、８０℃まで過熱して、一晩反応させる。溶剤をスピンドライした後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）＝１００：１）、淡褐色の固体１-ｂ（６１０ｍｇ）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２７７ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１０１】
化合物１-ａの合成
化合物１-ｂ（６１０ｍｇ，２.２１ｍｍｏｌ）と１-メチル-４-アミノ基ピラゾール（６４３ｍｇ，６.６３ｍｍｏｌ）を、ブタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（１.３ｇ，６.６３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、１１０℃まで一晩加熱し、濃縮乾固させた後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で液体分離し、有機相を分離した後、乾燥させ、ろ過し、濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）、黄色の固体１-ａ（２５０ｍｇ，収率：３９％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ： ｍ/ｚ ＝３３８[Ｍ+Ｈ]+.
【０１０２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７８（ｓ, １Ｈ）, ８.２０（ｂｒ, １Ｈ）, ７.７７（ｓ, １Ｈ）, ７.４２（ｓ, １Ｈ）, ７.３９（ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２８（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１８（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０８（ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ），６.９９（ｂｒ, １Ｈ）, ３.８５（ｓ, ３Ｈ）, ２.６９（ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１０３】
化合物１の合成
化合物１-ａ（１２０ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（７４ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を加え、緩やかにヨウ化メチル（７７ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。ろ過し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮させた後、高性能液相製造（移動相：０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝３０％ - ６２％）で精製して、淡黄色の固体１（４０ｍｇ，収率：３２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３５２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１０４】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７３（ｓ, １Ｈ）, ７.７９（ｓ, １Ｈ）, ７.４２（ｍ, ２Ｈ）, ７.３７（ｓ, １Ｈ）, ７.０５-７.１４（ｍ, ３Ｈ）, ３.７７（ｓ, １Ｈ）, ３.７６（ｓ, ３Ｈ）, ２.４９（ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１０５】
実施例２
Ｎ-[７-（２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-１-ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ-７-ｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物２）
【化５９】
2018520202.tif 000063
【０１０６】
化合物２-ｂの合成
化合物７-ブロモベンゾジヒドロフラン（７-Ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（０.４ ｇ，２ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ）（０.７８ ｇ，３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（０.４ ｇ，４ ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（５ ｍＬ）に懸濁させ、そして[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（０.１６ ｇ，０. ２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして８０℃の下で８時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水（１００ ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（５０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、化合物２-ｂ（０.２９ ｇ，収率：５６％）を獲得する。
【０１０７】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.５３ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６３ （ｔ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１６ （ｔ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, １Ｈ）, １.３６（ｓ, １２Ｈ） ｐｐｍ
【０１０８】
化合物２-ａの合成
４-アミノ-１-メチルピラゾール（４-ａｍｉｎｏ-１-ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌｅ）１-ｅ（０.９ｇ，９ｍｍｏｌ）、ｐ-トルエンスルホン酸（２.２６ ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び化合物１-ｃ（１.５ ｇ，６ｍｍｏｌ）を、ブタノール（１０ｍＬ）の溶液に加える。１０８℃まで加熱し、６時間攪拌する。反応液を濃縮させる。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で消光反応させる。ジクロロメタン（１００ ｍＬ×５）で抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の固体２-ａ（１６６０ｍｇ，収率：８６.７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３２４[Ｍ+Ｈ]+.
【０１０９】
化合物２の合成
化合物２-ａ（１８０ ｍｇ, ０.７５ ｍｍｏｌ）、化合物２-ｂ（１６４ｍｇ，０.５ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（８ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして９０℃の下で８時間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色の固体２（４１ ｍｇ，収率：２２.６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３６４[Ｍ+Ｈ]+.
【０１１０】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ：８.７９ （ｓ, １Ｈ）,７.９１ （ｓ, １Ｈ）, ７.６０ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５２ （ｓ, １Ｈ）, ７.３６ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.８８ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.５８ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５５ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１１１】
実施例３
Ｎ-[７-[２-（２-メトキシエトキシ）フェニル]-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-[２-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ]-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-ｌ-ｍｅｔｈｙｌ-ｌＨ-ｐｙｒａｚｏｌｅ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３）
【化６０】
2018520202.tif 000064
【０１１２】
化合物３-ｂの合成
２-ブロモフェノール（２-ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）（５ｇ，２９.０７ｍｍｏｌ）、チレングリコールモノメチルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）（３.３ｇ，４３.６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１１.４ｇ，４３.６１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、混合液を０℃まで冷却させ、緩やかにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（８.９ｇ，４３.６１ｍｍｏｌ）を滴下し入れる。滴下し入れた後、室温で３時間攪拌し、濃縮させて石油エーテルと酢酸エチル（１０：１）との混合溶剤（１００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色の油状物３-ｂ（５ｇ，収率：７５％）を獲得する。
【０１１３】
化合物３-ａの合成
化合物３-ｂ（１ ｇ，４.４４ ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（１.７ｇ，６.６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（１.１ｇ，１３.３２ｍｍｏｌ）と[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３７０ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、８０℃まで一晩加熱し、反応液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色の油状物３-ａ（６３０ｍｇ，収率：５１％）を獲得する。
【０１１４】
化合物３の合成
化合物３-ａ（５１ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ）、化合物２-ｂ（３０ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４２ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）と水（０.５ｍＬ）との混合溶剤に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１３ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、マイクロ波で９０℃まで加熱し、４０分間反応させる。反応液を室温まで冷却させた後、溶媒を減圧留去して除去し、残留物をシリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、黄色の固体３（１０ｍｇ，収率：２７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３９６ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１１５】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７２ （ｓ, ２Ｈ）, ７.７９ （ｓ, １Ｈ）, ７.４１-７.７４４ （ｍ, ２Ｈ）, ７.３８ （ｓ, １Ｈ）, ７.１３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９４ （ｂｒ, １Ｈ）, ４.１３ （ｍ, １Ｈ）, ４.０１ （ｍ, １Ｈ）, ３.７７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５４ （ｍ, ２Ｈ）, ３.２３ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５３ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１１６】
実施例４
Ｎ-[７-（４-メチルスルファニル-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(４-Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌｅ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物４）
【化６１】
2018520202.tif 000065
【０１１７】
化合物４-ｅの合成
２-メトキシ-４-フルオロニトロベンゼン（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（５ｇ，２９.２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解させ、５０％のナトリウムチオメトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）（６.１ｇ，４３.８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。混合液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶剤（１０：１，５０ｍＬ）で洗浄して、黄色の固体４-ｅ（２.８ｇ，収率：４８％）を獲得する。
【０１１８】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：７.８９ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８６ （ｓ, １Ｈ）, ６.８３ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ），３.９７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５４ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１１９】
化合物４-ｄの合成
化合物４-ｅ（３ｇ，１５.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、クロロ過安息香酸（ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（７.８ｇ，３７.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温の下で１６時間攪拌する。０℃まで冷却させた後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークを冷たいジクロロメタンで洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）、黄色の固体４-ｄ（１.７ｇ，収率：４９％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２３２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１２０】
化合物４-ｃの合成
化合物４-ｄ（１.７ｇ，７.３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２ｇ，３６.７９ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末（２.４ｇ，３６.７９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃まで加熱して、２時間反応させ、室温まで冷却させた後、混合物を減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、茶色の油状物４-ｃ（１ｇ，収率：６８％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２０２[Ｍ+Ｈ]+.
【０１２１】
化合物４-ｂの合成
化合物４-ｃ（１ｇ，４.９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（ｃｏｐｐｅｒ ｂｒｏｍｉｄｅ）（１.９ｇ，７.５０ｍｍｏｌ）を加え、そして緩やかに亜硝酸ｔ-ブチル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）（０.７３ｍＬ）を加える。混合物を８０℃まで加熱して、１時間反応させた後、室温まで冷却させ、そして減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、淡黄色の固体４-ｂ（５４０ｍｇ，収率：４１％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２６５[Ｍ+Ｈ]+.
【０１２２】
化合物４-ａの合成
化合物４-ｂ（３００ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（４３３ｍｇ，１.７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（２８１ｍｇ，３.４２ｍｍｏｌ）と[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（９８ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、混合物を８５度まで加熱して１６時間反応させる。室温まで冷却させた後、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を濃縮させた後、黒色の油状物４-ａ（３５０ｍｇ）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がなく、直接次の反応に入れる。
【０１２３】
化合物４の合成
化合物４-ａ（７２ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（５０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５０ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）と水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１４ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、混合物を、マイクロ波で９０℃まで加熱し、４０分間反応させ。溶剤を減圧スピンドライした後、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、淡黄色の固体４（１５ｍｇ，収率：２３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４３０ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１２４】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７６ （ｓ, １Ｈ）, ７.６８-７.６９ （ｍ, ２Ｈ）, ７.６５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５９ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３６ （ｓ, １Ｈ）, ７.２６ （ｂｒ, １Ｈ）, ３.８７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５０ （ｓ, ４Ｈ） ｐｐｍ
【０１２５】
実施例５
Ｎ-[７-（２,６-ジメトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２,６-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌｅ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物５）
【化６２】
2018520202.tif 000066
【０１２６】
化合物２,６-ジメトキシベンゼンボロン酸（２,６-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１３６ｍｇ, ０.７５ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（１６４ ｍｇ，０.５ ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２,４,６-トリイソプロピルビフェニル（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０.１１２ ｇ, ０.５ｍｍｏｌ） リン酸カリウム （０.４２２ ｇ, ２ ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして９０℃の下で８時間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色の固体５（５３ ｍｇ，収率：２７.８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３８２ [Ｍ+Ｈ] +.
【０１２７】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ： ８.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.４９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４６ （ｓ, １Ｈ）, ６.８４ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７４ （ｓ, ６Ｈ）, ２.４１ （ｓ, ３Ｈ）ｐｐｍ
【０１２８】
実施例６
Ｎ-[７-（４-クロロ-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(４-Ｃｈｌｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-ａｍｉｎｅ）（化合物６）
【化６３】
2018520202.tif 000067
【０１２９】
化合物６の合成
４-クロロ-２-メトキシフェニルボロン酸（４-Ｃｈｌｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（５２ｍｇ，０.２７ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（７５ ｍｇ，０.２３ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７３ ｍｇ，０.６９ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１.２ ｍＬ）及び水（０.３ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１７ ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、混合物を９０℃の下で、１時間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、淡黄色の固体６（３０ ｍｇ，収率：２３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３８５[Ｍ+Ｈ]+.
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６） d： ９.４３ （ｓ, １Ｈ）, ８.９５ （ｓ, １Ｈ）,７.６５７ （ｓ, １Ｈ）, ７.１９-７.３８（ｍ, ４Ｈ）, ３.７６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７０ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４２ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１３１】
実施例７
Ｎ-[７-（２,４-ジメトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２,４-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｅ） （化合物７）
【化６４】
2018520202.tif 000068
【０１３２】
化合物７の合成
２,４-ジメトキシベンゼンボロン酸（２,４-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（４３ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（５０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１３ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を９０℃の下で、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、溶媒を減圧留去して除去し、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、淡黄色の固体７（１５ｍｇ，収率：２５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３８１ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１３３】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.８３ （ｓ, １Ｈ）, ７.３９ （ｓ, １Ｈ）, ７.３１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０７ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.６３-６.６８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.８９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４９ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１３４】
実施例８
Ｎ-[７-（５-メチルスルファニル-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(５-Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-ｌＨ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物８）
【化６５】
2018520202.tif 000069
【０１３５】
化合物８-ｃの合成
４-ヒドロキシフェニルスルホン（４-ｈｙｄｒｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ｓｕｌｆｏｎｅ）（４.５ｇ，２６.１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、室温の下で三臭化ピリジニウムｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）（８.３ｇ，２６.１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、残留物に石油エーテルと酢酸エチル（３：１）との混合溶剤（５０ｍＬ）を加え、固体が析出され、濾過して、白色の固体８-ｃ（１.２ｇ，収率：１９％）を獲得する。
【０１３６】
化合物８-ｂの合成
化合物８-ｃ（１５０ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３６ｍｇ，１.７１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化メチル（８０９ｍｇ，５.７１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温の下で１６時間攪拌し、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の固体８-ｂ（１５０ｍｇ，収率：９５％）を獲得する。
【０１３７】
化合物８-ａの合成
化合物８-ｂ（１５０ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１６０ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（１４１ｍｇ，１.７１ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１３０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、８５℃まで加熱し、一晩経過し、反応液を、室温まで冷却させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、黒色の油状物８-ａ（１８５ｍｇ）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がなく、直接次の反応に入れる。
【０１３８】
化合物８の合成
化合物８-ａ（１５０ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（１００ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１００ｍｇ，０.９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２６ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を８０℃まで加熱し、反応１８時間反応させる。室温まで冷却させた後、溶剤をスピンドライし、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、白色の固体８（２５ｍｇ，収率：１９％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４３０ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１３９】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ８.０４ （ｓ, １Ｈ）, ８.０２（ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７１ （ｓ, １Ｈ）, ７.３９ （ｓ, １Ｈ）, ７.１９ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８５ （ｂｒ, １Ｈ）, ３.８８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１０ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４９ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１４０】
実施例９
２-{１-[（３-メトキシ-４-{６-メチル-２-[（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）アミノ基]チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-イル}フェニル）メチル]ピペリジン-４-イル}プロパン-２２-オール（２-(１-[(３-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-{６-ｍｅｔｈｙｌ-２-[(１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ)ａｍｉｎｏ]ｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-７-ｙｌ}ｐｈｅｎｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ]ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ}ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）（化合物９）
【化６６】
2018520202.tif 000070
【０１４１】
化合物９-ｅの合成
化合物３-メトキシベンジルアルコール（３-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（１０ ｇ, ７２.４ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ ｍＬ）と水（２５０ ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、そして臭素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｒｏｍａｔｅ）（１９.１ ｇ, １２７ ｍｍｏｌ）及び亜硫酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）（１３.２ ｇ, １２７ ｍｍｏｌ）を、反応液に加え、反応液を、室温で１.５時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ）の飽和水溶液（２５０ ｍＬ）で消光反応させ、そしてジクロロメタン（２００ ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、順次に水（２００ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色の固体９-ｅ（１.３９ ｇ，収率：８８％）を獲得する。
【０１４２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ： ７.４１ （ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０６ （ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７１ （ｄｄ, Ｊ＝４Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.７０ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.８１（ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１４３】
化合物９-ｄの合成
化合物９-ｅ（２.１６ ｇ, １０ ｍｍｏｌ）及びｐ-トルエンスルホン酸（１.７２ ｇ, １ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）に加え、そして緩やかに３,４-ジヒドロピラン（３,４-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ）（１.６４ ｇ, ２０ ｍｍｏｌ）を滴下し入れ、室温で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、飽和重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）水溶液（５０ ｍＬ）で消光反応させ、混合物を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、直接に、-７８℃の無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）溶液に加え、次にＮ-ブチルリチウム（Ｎ-ｂｕｔｙｌ ｌｉｔｈｉｕｍ）のＮ-ヘキサン（Ｎ-ｈｅｘａｎｅ）溶液（５ ｍＬ, １２.５ ｍｍｏｌ）を滴下し入れる。２時間攪拌した後、反応液にホウ酸トリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｂｏｒａｔｅ）（１.３ ｇ, １２.５ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、緩やかに室温まで昇温させ、続いて２時間攪拌する。水（５０ ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（０.８ ｇ, ２０ ｍｍｏｌ）を加え、消光反応させ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出する。水相を、１ Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝７に調整し、次に酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で水相を抽出する。有機相を減圧濃縮させて、黄色の固体９-ｄ（２.１ ｇ，収率：７２.７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２８９[Ｍ+Ｈ] +.
【０１４４】
化合物９-ｃの合成
化合物９-ｄ（４８６ ｍｇ，１０ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（４８０ ｍｇ，１５ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）及び２ Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（８ ｍＬ，１６ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（１３ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして９０℃の下で６時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水（１００ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（１００ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（５０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の固体９-ｃ（６１０ｍｇ，収率：８７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４６６[Ｍ+Ｈ] +.
【０１４５】
化合物９-ｂの合成
化合物９-ｃ（４６８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、反応液を、室温の下で、２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）で溶解させ、また飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ ｍＬ）で希釈する。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝４０％ - ５０％）して、黄色の固体９-ｂ（３１０ ｍｇ，収率：８１％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３８２ [Ｍ+Ｈ] +.
【０１４６】
化合物９-ａの合成
三臭化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）（１ ｍＬ）を、緩やかに化合物９-ｂ（３１０ ｍｇ, ０.８１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液に滴下し入れ、室温で３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）で消光反応させる。混合液を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物９-ａ（２８０ ｍｇ，収率：７８％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４４４ [Ｍ+Ｈ] +.
【０１４７】
化合物９の合成
化合物９-ａ（１４０ ｍｇ, ０.３１６ ｍｍｏｌ）、２-（４-ピペリジニル）-２-プロパノール（５４ ｍｇ, ０.３８ ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.０８２ ｇ, ０.６３２ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ ｍＬ）に加え、反応液を、室温の下で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール ＝１０：１）、黄色の固体９（１００ ｍｇ，収率：６２.５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝５０７[Ｍ+Ｈ]+.
【０１４８】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６） δ： ９.３７（ｓ, １Ｈ）,８.９４ （ｓ, １Ｈ）, ７.３３ （ｓ, １Ｈ）, ７.１３ （ｓ, １Ｈ）, ７.１１ （ｍ, １Ｈ）, ６.９５ （ｍ, １Ｈ）, ３.９５（ｓ, １Ｈ）, ３.８３（ｓ, ３Ｈ）, ３.６５（ｓ, ３Ｈ）, ３.１７（ｓ, ２Ｈ）, ２.６０ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.４１ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.３８（ｓ, ３Ｈ）, １.５６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, １.４１ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ０.９１ （ｓ, ６Ｈ） ｐｐｍ
【０１４９】
実施例１０
Ｎ-{７-[２-（ジフルオロメトキシ）フェニル]-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-[２-(ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ]-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１０）
【化６７】
2018520202.tif 000071
【０１５０】
化合物１０-ａの合成
２-ブロモジフルオロメチルフェニルエーテル（２-ｂｒｏｍｏｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ ｅｔｈｅｒ）（１ ｇ，４.５１ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１.７１ ｇ，６.７５ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（１.１ ｇ，１３.５３ ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（３６９ ｍｇ，０.４５ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を８５℃まで加熱し、１６時間攪拌し、室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色の油状物１０-ａ（１.１ｇ，収率：９０.２％）を獲得する。
【０１５１】
化合物１０の合成
化合物１０-ａ（１２６ｍｇ，０.４６５ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（１００ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９９ｍｇ，０.９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃で５０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、淡黄色の固体１０（３５ｍｇ，収率：３０％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３８９[Ｍ+Ｈ]+.
【０１５２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.６８ （ｓ, １Ｈ）, ７.４７-７.５１ （ｍ, ２Ｈ），７.３７-７.４１ （ｍ, １Ｈ）, ７.３２-７.３４ （ｍ, １Ｈ）, ６.８１（ｂｒ, １Ｈ）, ６.１３-６.５０ （ｔ, ＪＨ-Ｆ＝７４Ｈｚ, １Ｈ）, ３.７７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５３ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１５３】
実施例１１
Ｎ-{７-[４-（３-メチルスルファニルプロポキシ）-２-メトキシフェニル]-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-[４-(３-Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｐｒｏｐｏｘｙ)-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１１）
【化６８】
2018520202.tif 000072
【０１５４】
化合物１１-ｃの合成
３-メチルチオプロパノール（３-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｒｏｐａｎｏｌ）（８３０ｍｇ，７.８３ｍｍｏｌ）及び３-メトキシ-４-ブロモフェノール（３-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）（１.４４ｇ，７.１３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２.８ｇ，１０.６８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃まで冷却させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２.２４ｇ，７.１３ｍｍｏｌ）を滴下し入れ、滴下し入れた後、室温まで昇温させ、続いて１８時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色の油状物１１-ｃ（２５０ｍｇ，収率：１２％）を獲得する。
【０１５５】
化合物１１-ｂの合成
化合物１１-ｃ（６１０ｍｇ，２.１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、クロロ過安息香酸（９０７ｍｇ，５.２６ｍｍｏｌ）を加え、室温の下で１６時間攪拌する。反応混合物を、０℃まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、冷たいジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、白色の固体１１-ｂ（２１０ｍｇ，収率：３１％）を獲得する。
【０１５６】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.４０ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４７ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.３８ （ｄｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.１１ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.８７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２６ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.９６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３５ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０１５７】
化合物１１-ａの合成
化合物１１-ｂ（１００ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１２０ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（７７ｍｇ，０.９３ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を８５℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、淡黄色の固体１１-ａ（４５ｍｇ，収率：３９％）を獲得する。
【０１５８】
化合物１１の合成
化合物１１-ａ（４０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（３５ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３５ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１６ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃の下で４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、溶剤を除去し、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、淡黄色の固体１１（１５ｍｇ，収率：２９％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４８８[Ｍ+Ｈ]+.
【０１５９】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.７７ （ｓ, １Ｈ）, ７.４４ （ｓ, １Ｈ）, ７.３１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９０ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.６１-６.６４ （ｍ, ２Ｈ）, ４.２０ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３１ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３８-２.４２ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０１６０】
実施例１２
Ｎ-（７-{２-メトキシ-４-[（３Ｒ）-３-テトラヒドロフラノキシ]フェニル}-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-{２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-[(３Ｒ)-３-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｏｘｙ]ｐｈｅｎｙｌ}-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-Ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１２）
【化６９】
2018520202.tif 000073
【０１６１】
化合物１２-ｃの合成
氷水浴の下で、化合物（Ｓ）-テトラヒドロフラン-３-メタノール（１ ｍＬ，１２.４８ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に、１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（１,４-ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ [２.２.２] ｏｃｔａｎｅ）（４.７６ ｇ，４２.４３ ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ-トルエンスルホニル（Ｐ-Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３.０９ ｇ，１６.２ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加える。加えた後、反応液を、室温まで昇温させ、１時間攪拌する。塩化ｐ-トルエンスルホニル（１ ｇ，５.２５ ｍｍｏｌ）をくわえ、反応液を２８℃の下で、続いて１６時間攪拌する。反応液を、ジクロロメタン（３０ ｍＬ）で希釈し、水で（３０ ｍＬ）洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、油状物１２-ｃ（２.１ ｇ，収率：７０％）を獲得する。
【０１６２】
化合物１２-ｂの合成
室温の下で、化合物１２-ｃ（０.５７ ｇ，２.３６ ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液に、３-メトキシ-４-ブロモフェノール（０.４ ｇ，１.９７ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（０.９６ ｇ，２.９６ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加える。加えた後、反応液を７５℃の下で、１６時間攪拌する。反応液を、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、順次に水（１０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物１２-ｂ（０.５５ ｍｇ，収率：８６％）を獲得する。
【０１６３】
化合物１２-ａの合成
化合物１２-ｂ（６１５ ｍｇ，２.２５ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（８６０ ｍｇ，３.３８ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（６６２ ｍｇ，６.７５ ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１８３ ｍｇ，０.２３ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物１２-ａ（５５０ ｍｇ，収率：５３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３２１[Ｍ+Ｈ]+.
【０１６４】
化合物１２の合成
化合物１２-ａ（７０ ｍｇ，０.２２ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（７２ ｍｇ，０.２２ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７０ ｍｇ，０.６６ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ ｍＬ）及び水（３ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２０ ｍｇ，０.０２５ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を８０℃の下で、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物１２（１０ ｍｇ，収率：１０％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４３８[Ｍ+Ｈ]+.
【０１６５】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８０ （ｓ, １Ｈ）, ７.４０ （ｓ, １Ｈ）, ７.３０ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２７ （ｂｒｓ, １Ｈ）, ６.６１ （ｄ, Ｊ ＝２.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５８ （ｄｄ, Ｊ＝２.４, ５.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.９６-５.０７ （ｍ, １Ｈ）, ３.９９-４.１１ （ｍ, ３Ｈ）, ３.８８-３.９９ （ｍ, １Ｈ）, ３.８０ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１７-２.３３ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０１６６】
実施例１３
Ｎ-[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-ｌ-ｅｔｈｙｌ-ｌＨ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１３）
【化７０】
2018520202.tif 000074
【０１６７】
化合物１３-ｃの合成
ブロモエタン（ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｅ）（１.１ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、４-ニトロピラゾール（１.１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にそれぞれ加え、９０℃まで加熱し、１２時間攪拌する。室温まで冷却させた後、水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、化合物１３-ｃ（１.２ｇ，収率：８５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１４２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１６８】
化合物１３-ｂの合成
水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で、１０％のパラジウム-炭素（０.１ｇ）を、化合物１３-ｃ（１.０ｇ，７.１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加える。混合物を、２５℃で１２時間反応させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物１３-ｂ（７６０ｍｇ，収率：９６％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１１２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１６９】
化合物１３-ａの合成
２-メトキシフェニルボロン酸（１５０ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）、化合物１-ｃ（３８０ ｍｇ，１.５ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）及び２ Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２ ｍＬ，４ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（８ ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして１１０℃のしたで、６時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水（１００ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（１００ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（５０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色の固体１３-ａ（２３９ｍｇ，収率：８７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２９１[Ｍ+Ｈ] +.
【０１７０】
化合物１３の合成
化合物１３-ｂ（８３ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）、ｐ-トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）及び化合物１３-ａ（１４５ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を、ブタノール（１０ｍＬ）の溶液に加え、加熱至１０８℃まで加熱し、６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を濃縮させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に加え、またジクロロメタン（１００ ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の固体１３（６７ｍｇ，収率：３８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３６６[Ｍ+Ｈ] +.
【０１７１】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ： ８.６７（ｓ, １Ｈ）,７.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.４０ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３４ （ｓ, １Ｈ）, ７.２６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９０ （ｑ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.６７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３７ （ｓ, ３Ｈ）, １.２３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０１７２】
実施例１４
Ｎ-[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１４）
【化７１】
2018520202.tif 000075
【０１７３】
化合物１４-ｂの合成
２-ヨードプロパン（２-ｉｏｄｏｐｒｏｐａｎｅ）（２.３ｇ，１３.２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.８１ｇ，１３.２７ｍｍｏｌ）を、順次に４-ニトロピラゾール（１.０ｇ，８.８５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加え、６０℃まで加熱し、３時間攪拌する。混合物を、氷水（１００ｍＬ）に中，用酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の油状物１４-ｂ（１.１ｇ，収率：８１％）を獲得する。製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
【０１７４】
化合物１４-ａの合成
水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で、１０％のパラジウム-炭素（０.２ｇ）を、化合物１４-ｂ（１.１ｇ，８.８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に加える。混合物を、２５℃で１２時間反応させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物１４-ａ（８３０ｍｇ，収率：９４％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１２６ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１７５】
化合物１４の合成
化合物１４-ａ（９４ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）、ｐ-トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）及び１３-ａ（１４５ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を、ブタノール（１０ｍＬ）の溶液に加える。１０８℃まで加熱し、６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を濃縮させ、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に加え、またジクロロメタン（１００ ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の固体１４（８７ｍｇ，収率：４６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３８０[Ｍ+Ｈ]+.
【０１７６】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６） δ： ８.６７ （ｓ, １Ｈ）,７.７４ （ｓ, １Ｈ）, ７.３６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３２ （ｓ, １Ｈ）, ７.２５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２０ （ｍ, １ Ｈ）, ３.６７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３５ （ｓ, ３Ｈ）, １.２５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
【０１７７】
実施例１５
Ｎ-（７-{２-メトキシ-４-[（３Ｓ）-３-テトラヒドロフラノキシ]フェニル}-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-{２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-[(３Ｓ)-３-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｏｘｙ]ｐｈｅｎｙｌ}-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ（化合物１５）
【化７２】
2018520202.tif 000076
【０１７８】
化合物１５-ｃの合成
氷水浴の下で、化合物（Ｒ）-テトラヒドロフラン-３-メタノール（０.９ ｍＬ，１１.２４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に、１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（２.５２ ｇ，２２.４７ ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ-トルエンスルホニル（４.２８ ｇ，２２.４５ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加える。加えた後、反応液を、室温まで昇温させ、１時間攪拌する。反応液を、ジクロロメタン（３０ ｍＬ）で希釈し、水（３０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、化合物１５-ｃ（２.１７ ｇ，収率：８０％）を獲得する。
【０１７９】
化合物１５-ｂの合成
室温の下で、化合物１５-ｃ（０.４３ ｇ，１.７８ ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）溶液に、３-メトキシ-４-ブロモフェノール（０.４ ｇ，１.９７ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０.９６ ｇ，２.９６ ｍｍｏｌ）をそれぞれ加える。加えた後、反応液を、８０℃の下で、１６時間攪拌する。反応液を、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、順次に水（１０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物１５-ｂ（０.３１ ｍｇ，収率：６４％）を獲得する。
【０１８０】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.４０ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４８ （ｄ, Ｊ＝２.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.３３ （ｄｄ, Ｊ＝２.８, ８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.８５-４.９４ （ｍ, １Ｈ）, ３.９４-４.０５ （ｍ, ３Ｈ）, ３.８７-３.９４ （ｍ, １Ｈ）, ３.８６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０７-２.２９ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０１８１】
化合物１５-ａの合成
化合物１５-ｂ（３０９ ｍｇ，１.１３ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４３０ ｍｇ，１.７ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（３３３ ｍｇ，３.３９ ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（９０ ｍｇ，０.１ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物１５-ａ（１７０ ｍｇ，収率：４７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３２１[Ｍ+Ｈ]+.
【０１８２】
化合物１５の合成
化合物１５-ａ（９２ ｍｇ，０.２８ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（１００ ｍｇ，０.３１ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９２ ｍｇ，０.８６ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２.５ ｍＬ）及び水（２.５ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１５ ｍｇ，０.０１８ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を８０℃の下で、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物１５（１６ ｍｇ，収率：１３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４３８[Ｍ+Ｈ]+.
【０１８３】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８０ （ｓ, １Ｈ）, ７.４０ （ｓ, １Ｈ）, ７.３０ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１７ （ｂｒｓ, １Ｈ）, ６.５２ - ６.６６ （ｍ, ２Ｈ）, ４.９６-５.０７ （ｍ, １Ｈ）, ３.９９-４.１１ （ｍ, ３Ｈ）, ３.８８-３.９９ （ｍ, １Ｈ）, ３.８０ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１７-２.３１ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０１８４】
実施例１６
Ｎ-（７-{４-[３-（１-アゼチジニル）プロポキシ]-２-メトキシフェニル}-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-{４-[３-(１-Ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ)ｐｒｏｐｏｘｙ]-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ}-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ)-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１６）
【化７３】
2018520202.tif 000077
【０１８５】
化合物１６-ｃの合成
３-メトキシ-４-ブロモフェノール（３５０ｍｇ，１.７３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１６ｍｇ，５.１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、１,３-ジブロモプロパン（１,３-ｄｉｂｒｏｍｏｐｒｏｐａｎｅ）（７００ｍｇ，３.４６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、８０℃まで加熱し、６時間反応させ、室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、無色の油状物１６-ｃ（３１０ｍｇ，収率：５６％）を獲得する。
【０１８６】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：７.４０ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４９ （ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４０ （ｄｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, Ｊ＝３Ｈｚ, １Ｈ）, ４.１１（ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.８７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６１ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.３１ （ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ
【０１８７】
化合物１６-ｂの合成
化合物１６-ｃ（１５０ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）（１ｍＬ）に溶解させ、アゼチジン（０.５ｍＬ）を加え、反応液を、８０℃まで加熱し、２時間反応させた後、水（２０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の油状物１６-ｂ（３１０ｍｇ）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３００[Ｍ+Ｈ]+.
【０１８８】
化合物１６-ａの合成
化合物１６-ｂ（３１０ｍｇ，１.０３ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１７７ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（１１４ｍｇ，１.３９ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（４１ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、窒素ガスの保護の下で、８５℃まで加熱し、１６時間攪拌し、室温まで冷却させた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黒色の油状物１６-ａ（１９０ｍｇ）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３４８[Ｍ+Ｈ]+.
【０１８９】
化合物１６の合成
化合物１６-ａ（１９０ｍｇ，０.５４ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（９０ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８８ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。システムを、窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃の下で、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、溶剤を除去し、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、合わせた有機相を、それぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３５％ - ４５％）精製して、白色の固体１６（１２ｍｇ，収率：７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４６５[Ｍ+Ｈ]+.
【０１９０】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７２（ｓ, ２Ｈ）, ７.８２ （ｓ, １Ｈ）, ７.３９ （ｓ, １Ｈ）, ７.２８-７.３９ （ｍ, １Ｈ）, ６.９４（ｂｒ, １Ｈ）, ６.６２-６.６５ （ｍ, ２Ｈ）, ４.０８（ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.８６（ｓ, ３Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ３.２０-３.２７（ｍ, ４Ｈ）, ２.６０-２.６４（ｍ, ２Ｈ）, ２.４８（ｓ, ３Ｈ）, ２.１１（ｍ, ２Ｈ）, １.８４（ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０１９１】
実施例１７
Ｎ-（７-{２-メトキシ-４-[３-（４-モルホリニル）プロポキシ]フェニル}-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-{２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-[３-(４-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ)ｐｒｏｐｏｘｙ]ｐｈｅｎｙｌ}-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ)-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１７）
【化７４】
2018520202.tif 000078
【０１９２】
化合物１７-ｃの合成
３-メトキシ-４-ブロモフェノール（５ｇ，２４.７５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９.４３ｇ，３７.１３ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（６.１ｇ，７４.２５ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２ｇ，２.４７ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を、８０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、室温まで冷却させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、淡黄色の固体１７-ｃ（２.８ｇ，収率：４５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２５１[Ｍ+Ｈ]+.
【０１９３】
化合物１７-ｂの合成
化合物１７-ｃ（９００ｍｇ，３.６ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（９６９ｍｇ，３.０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９８０ｍｇ，９.０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２４５ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させて除去し、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色の固体１７-ｂ（３５０ｍｇ，収率：３２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３６８[Ｍ+Ｈ]+.
【０１９４】
化合物１７-ａの合成
化合物１７-ｂ（９０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５１ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、１,３-ジブロモプロパン（７２ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、６０℃まで加熱し、３時間攪拌し、室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）和水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の油１７-ａ（１２０ｍｇ）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
【０１９５】
化合物１７の合成
化合物１７-ａ（３５ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、モルホリン（１９ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃まで加熱し、３時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：０.０５％の重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝２０％ - ５０％）精製して、淡黄色の固体１７（２０ｍｇ，収率：５６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４９５[Ｍ+Ｈ]+.
【０１９６】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.８１ （ｓ, １Ｈ）, ７.４１ （ｓ, １Ｈ）, ７.２９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８７ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.６１-６.６７ （ｍ, ２Ｈ）, ４.１０ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.９３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７４ （ｂｒ, ４Ｈ）, ２.５９ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.５１ （ｂｒ, ４Ｈ）, ２.４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０３ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０１９７】
実施例１８
Ｎ-（７-{２-メトキシ-４-[３-（１-ピロリジニル）プロポキシ]フェニル}-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（化合物１８）
【化７５】
2018520202.tif 000079
【０１９８】
化合物１８の合成
化合物１７-ａ（３５ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、ピロリジン（８ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃まで加熱し、３時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：０.０５％の重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝４５％ - ７５％）精製して、淡黄色の固体１８（８ｍｇ，収率：２８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４０８ [Ｍ+Ｈ]+.
【０１９９】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.８２ （ｓ, １Ｈ）, ７.３９ （ｓ, １Ｈ）, ７.２９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１３ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.６２-６.６６ （ｍ, ２Ｈ）, ４.１０ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６９ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.５６ （ｍ, ４Ｈ）, ２.４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０７ （ｍ, ２Ｈ）, １.８１ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
【０２００】
実施例１９
Ｎ-（７-{２-メトキシ-４-[３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロポキシ]フェニル}-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-{２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-[３-(４-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ-１-ｙｌ)ｐｒｏｐｏｘｙ]ｐｈｅｎｙｌ}-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ)-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物１９）
【化７６】
2018520202.tif 000080
【０２０１】
化合物１９の合成
化合物１７-ａ（３５ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ-メチルピペラジン（１１ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃まで加熱し、３時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：０.０５％の重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝２０％ - ５０％）精製して、淡黄色の固体１９（８ｍｇ，収率：２８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝５０８ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２０２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.８２ （ｓ, １Ｈ）, ７.３９ （ｓ, １Ｈ）, ７.２９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８３ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.６１-６.６６ （ｍ, ２Ｈ）, ４.１０ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５９ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.５２ （ｂｒ, ４Ｈ）, ２.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３２ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０７ （ｍ, ２Ｈ）, １.６７ （ｂｒ, ４Ｈ） ｐｐｍ
【０２０３】
実施例２０
２-（４-{[７-（４-メチルスルファニル-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]アミノ基}-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）-１-エタノール（２-(４ -{[７-(４-ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ}-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-１-ｙｌ)-１-ｅｔｈａｎｏｌ（化合物２０）
【化７７】
2018520202.tif 000081
【０２０４】
化合物２０-ｃの合成
４-ニトロピラゾール（１.６ｇ，１４.１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、順次にブロモエタノール（ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｏｌ）（１.９ｇ，１５.５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.９ｇ，２１.１２ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、６０℃の下で、１６時間攪拌し、室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の油状物２０-ｃ（１.１ｇ，収率：４９.５％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
【０２０５】
化合物２０-ｂの合成
水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で、１０％のパラジウム-炭素（０.２ｇ）を、化合物２０-ｃ（１.１ｇ，７ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に加える。混合物を、２５℃で１６時間反応させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、赤色油状物２０-ｂ（７４０ｍｇ，収率：８３％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１２８ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２０６】
化合物２０-ａの合成
化合物１-ｃ（１ｇ，３.８２ｍｍｏｌ）と化合物２０-ｂ（１.４５ｇ，１１.４５ｍｍｏｌ）を、ブタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（２.１７ｇ，１１.４５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌した後、０℃まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ ｍＬ）で洗浄して、淡黄色の固体２０-ａ（９５０ｍｇ，収率：７１％）を獲得し、製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３５４[Ｍ+Ｈ]+.
【０２０７】
化合物２０の合成
化合物２０-ａ（１０２ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ）、化合物４-ａ（１３６ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９３ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。システムを、窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、淡黄色の固体２０（１０ｍｇ，収率：８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４６０ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２０８】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７６ （ｓ, ２Ｈ）, ７.９４ （ｓ, １Ｈ）, ７.８２ （ｓ, １Ｈ）, ７.４９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４４ （ｓ, １Ｈ）, ７.３６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９８ （ｂｒ, １Ｈ）, ４.１９ （ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９４ （ｓ, ５Ｈ）, ３.１３ （ｓ, ４Ｈ）, ２.６７ （ｓ, ３Ｈ）ｐｐｍ
【０２０９】
実施例２１
２-（４-{[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]アミノ基}-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）-１-エタノール（２-(４-{[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ}-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-１-ｙｌ)-１-ｅｔｈａｎｏｌ）（化合物２１）
【化７８】
2018520202.tif 000082
【０２１０】
化合物２１の合成
化合物２０-ａ（１００ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）、２-メトキシフェニルボロン酸（６５ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８９ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、淡黄色の固体２１（２５ ｍｇ，収率：２３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３８２[Ｍ+Ｈ]+.
【０２１１】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８６ （ｓ, １Ｈ）, ７.３８-７.７４ （ｍ, ３Ｈ）, ７.１３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６.８８ （ｂｒ, １Ｈ）, ４.０８ （ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９５ （ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ４Ｈ）, ３.０９ （ｂｒ, １Ｈ）, ２.４９ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０２１２】
実施例２２
４-[２-（４-{[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]アミノ}-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）エチル]ピペラジン-１-アミン（４-[２-(４-{[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ}-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ]ｐｉｐｅｒａｚｉｎ-１-ａｍｉｎｅ）（化合物２２）
【化７９】
2018520202.tif 000083
【０２１３】
化合物２２-ｃの合成
４-ニトロピラゾール（２.８１ ｇ, １３.８８ ｍｍｏｌ）及び１-ヒドロキシエチル-４-メチルピペラジン（１-ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ-４-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（１.０ｇ, ６.９４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護の下で、トリフェニルホスフィン（３.６４ｇ, １３.８８ｍｍｏｌとアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２.８１ ｇ, １３.８８ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ ｍＬ）溶液を滴下し入れ、反応液を、室温の下で１時間攪拌する。１Ｎの塩酸（３０ ｍＬ）と水（５０ ｍＬ）を、反応液に加え、水相を、酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール ＝１０：１）、化合物２２-ｃ（１.０ ｇ，収率：６０.２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２４０.２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２１４】
化合物２２-ｂの合成
水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で、１０％のパラジウム-炭素（０.２ｇ）を、緩やかに化合物２２-ｃ（１.０ ｇ, ４.１８ ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加える。混合物を、２５℃で１６時間反応させた後、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）を反応液に加え、反応液を、珪藻土で濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、化合物２０-ｂ（６８０ｍｇ，収率：７７.８％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
【０２１５】
化合物２２-ａの合成
化合物１-ｃ（２００ ｍｇ, ０.７６ ｍｍｏｌ）及び化合物２２-ｂ（３１９ ｍｇ, １.５３ ｍｍｏｌ）を、イソブタノール（ｉｓｏｂｕｔａｎｏｌ）（５ｍＬ）に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（４３５ ｍｇ, ２.２９ ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、１０８℃まで加熱し、１６時間攪拌した後、室温まで冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を、緩やかに加え、水相を、テトラヒドロフランと酢酸エチル（１：１）との混合溶剤（５０ ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝６４：８：１）、化合物２２-ａ（１５０ ｍｇ，収率：４５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４３６ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２１６】
化合物２２の合成
化合物２２-ａ（６０ｍｇ,０.１３８ｍｍｏｌ）、２-メトキシフェニルボロン酸（４２ｍｇ,０.２７５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４４ｍｇ, ０.４１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１.６ ｍＬ）及び水（０.４ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１０ｍｇ，０.０１３８ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝４０％ - ５０％）精製して、淡黄色の固体２２（３８ｍｇ，収率：５９.６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４６４[Ｍ+Ｈ]+.
【０２１７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）d： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８２ （ｓ, １Ｈ）, ７.３９-７.４５ （ｍ, ３Ｈ）, ７.０５-７.１４ （ｍ, ２Ｈ）, ６.８５ （ｓ, １Ｈ）, ４.１０ （ｔ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.７４ （ｔ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.３９-２.５６ （ｍ, １１Ｈ）, ２.２９ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０２１８】
実施例２３
１-（アゼチジニル）-２-（３-メトキシ-４-{６-メチル-２-[（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）アミノ]チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-イル}フェノキシ）-１-エタノール（１-(ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ)-２-(３-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-{６-ｍｅｔｈｙｌ-２-[(１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ)ａｍｉｎｏ]ｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-７-ｙｌ}ｐｈｅｎｏｘｙ)-１ｅｔｈａｎｏｌ）（化合物２３）
【化８０】
2018520202.tif 000084
【０２１９】
化合物２３-ｂの合成
化合物１７-ｂ（１２０ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）（８２ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温の下で１６時間攪拌する。ろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮させた後、淡黄色のスラリー２３-ｂ（１１０ｍｇ，収率：７４％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４５４[Ｍ+Ｈ]+.
【０２２０】
化合物２３-ａの合成
化合物２３-ｂ（１１０ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を濃縮させ、残留物を、２Ｎの塩酸でｐＨ＝３に調整し、ろ過し、ろ過ケークを真空で乾燥させて、淡黄色の固体２３-ｂ（１０８ｍｇ）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
【０２２１】
化合物２３の合成
２３-ｂ（１０８ｍｇ，０.２５ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０.５ｍＬ）、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）、アゼチジン（２８ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）及び１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ，０.７３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温の下で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、順次に水（２０ｍＬ）、０.１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３５％ - ４５％）精製して、無色の固体２３（２５ｍｇ，収率：２３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４６５[Ｍ+Ｈ]+.
【０２２２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８０ （ｓ, １Ｈ）, ７.４１ （ｓ, １Ｈ）, ７.３２ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８１ （ｂｒ, １Ｈ）, ６.６２-６.６５ （ｍ, ２Ｈ）, ４.６４ （ｓ, ２Ｈ）, ４.４１ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.１４ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ４Ｈ）, ３.８１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３６ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２２３】
実施例２４
２-[４-（{７-[４-（３-メチルスルファニルプロポキシ）-２-メトキシフェニル]-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル}アミノ）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル]-１-エタノール（２-[４-({７-[４-(３-ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｐｒｏｐｏｘｙ)-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ}ａｍｉｎｏ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-１-ｙｌ]-１-ｅｔｈａｎｏｌ）（化合物２４）
【化８１】
2018520202.tif 000085
【０２２４】
化合物２４の合成
化合物２０-ａ（１００ ｍｇ,０.２８ｍｍｏｌ）、化合物１１-ａ（１２５ ｍｇ,０.３４ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８９ ｍｇ, ０.８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（４１ ｍｇ，０.０５６ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３５％ - ４５％）精製して、淡黄色の固体１９（４１ ｍｇ，収率：２８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝５１８[Ｍ+Ｈ]+.
【０２２５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７１ （ｓ, １Ｈ）, ７.８５ （ｓ, １Ｈ）, ７.４５ （ｓ, １Ｈ）, ７.３０ （ｄ, Ｊ＝８.１ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９７ （ｓ, １Ｈ）, ６.６６ - ６.５７ （ｍ, ２Ｈ）, ４.２２ （ｔ, Ｊ＝５.５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.１１ （ｔ, Ｊ＝４.９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.９５ （ｓ, ２Ｈ）, ３.７６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３７ - ３.２８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.９９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４１ （ｄｄ, Ｊ＝１３.７, ６.９ Ｈｚ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２２６】
実施例２５
Ｎ-[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（１-メチルピペリジン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(１-ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物２５）
【化８２】
2018520202.tif 000086
【０２２７】
化合物２５-ｃの合成
４-ニトロピラゾール（２ｇ，１７.６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６.９５ｇ，２６.５４ｍｍｏｌ）及びＮ-メチル-４-ヒドロキシピペリジン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-４-ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（２.４ｇ，２１.２３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させる。０℃まで冷却させ、緩やかにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５.４ｇ，２６.５４ｍｍｏｌ）を滴下し入れ、滴下し入れた後、混合物を、室温まで昇温させ、１６時間攪拌する。混合物を減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、また３Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加える。水相を、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ＝９に調整し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色的油状物２５-ｃ（２.１ｇ，収率：５７％）を獲得する。
【０２２８】
化合物２５-ｂの合成
水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で、１０％のパラジウム-炭素（０.１ ｇ）を、緩やかに化合物２５-ｃ（１.０ ｇ, ４.１８ ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加える。混合物を、２５℃で１６時間反応させる。反応液を、珪藻土で濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、赤茶色の油状物２５-ｂ（４２０ｍｇ，収率：９８％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝１８１[Ｍ+Ｈ]+.
【０２２９】
化合物２５-ａの合成
化合物１-ｃ（２００ｍｇ，３.０９ｍｍｏｌ）及び化合物２５-ｂ（３３４ｍｇ，９.２８ｍｍｏｌ）を、ブタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（Ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（５８８ｍｇ，１５.４８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を、液体分離し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、淡黄色の固体２５-ａ（５０ｍｇ，収率：２０％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４０７[Ｍ+Ｈ]+.
【０２３０】
化合物２５の合成
化合物２５-ａ（５０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、２-メトキシフェニルボロン酸（２８ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４０ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１１ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、８０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、溶剤を除去し、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、淡黄色の固体２５（２１ｍｇ，収率：４０％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４３５[Ｍ+Ｈ]+.
【０２３１】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７１ （ｓ, １Ｈ）, ７.８６ （ｓ, １Ｈ）, ７.３６-７.４５ （ｍ, ３Ｈ）, ７.０４-７.１３ （ｍ, ３Ｈ）, ３.９４ （ｍ, １Ｈ）, ３.７７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９７ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.３６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１４ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０５ （ｍ, ２Ｈ）, １.９１ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２３２】
実施例２６
Ｎ-[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-[３-（１-ピロリジニル）プロピル]-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-[３-(１-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ)ｐｒｏｐｙｌ]-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌｅ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物２６）
【化８３】
2018520202.tif 000087
【０２３３】
化合物２６-ｄの合成
４-ニトロピラゾール（２.５ ｇ, ２２.１２ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、順次に１,３-ジブロモプロパン（８.９２ ｇ, ４４.２ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６.１０ ｇ, ４４.２ ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を、６０℃の下で８時間攪拌する。室温まで冷却させた後、混合液にジクロロメタン（２００ ｍＬ）を加え、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテル（３０ ｍＬ×２）で洗浄して、化合物２６-ｃ（３.６ ｇ，収率：６９.６％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
【０２３４】
化合物２６-ｃの合成
化合物２６-ｄ（１.５ ｇ, ６.４１ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ ｍＬ）溶液に、順次にピロリジン（９１０ ｍｇ, １２.８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.７７ ｇ, １２.８２ ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、６０℃の下で１６時間攪拌し、室温まで冷却させた後、混合液にジクロロメタン（５０ ｍＬ）を加え、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０ - ８０：８：１）、化合物２６-ｃ（７５０ ｍｇ，収率：５２.２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２２５[Ｍ+Ｈ]+.
【０２３５】
化合物２６-ｂの合成
水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で、１０％のパラジウム-炭素（０.２ ｇ）を、緩やかに化合物２６-ｃ（７５０ ｍｇ, ３.３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ ｍＬ）溶液に加える。混合物を、２５℃で１６時間反応させた後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加える。反応液を、珪藻土で濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、化合物２６-ｂ（６０９ ｍｇ，収率：９３.８％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
【０２３６】
化合物２６-ａの合成
化合物１-ｃ（３１１ｍｇ,１.１８ｍｍｏｌ）及び化合物２６-ｂ（４５８ｍｇ, ２.３６ｍｍｏｌ）を、イソブタノール（１０ ｍＬ）に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（４４８ｍｇ, ２.３６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１０８℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ ｍＬ）を、緩やかに加え、水相を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝８０：８：１）、化合物２６-ａ（１７５ ｍｇ，収率：３５.２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４２１ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２３７】
化合物２６の合成
化合物２６-ａ（６０ｍｇ,０.１４２ ｍｍｏｌ）、２-メトキシフェニルボロン酸（４３ ｍｇ,０.２８５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４５ ｍｇ, ０.４２７ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１.６ ｍＬ）及び水（０.４ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１０ｍｇ，０.０１４ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解させ、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝ ８０：８：１）、化合物２６（２５ ｍｇ，収率：３９.２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４４９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２３８】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） d： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８１（ｓ, １Ｈ）, ７.３８-７.４６（ｍ, ３Ｈ）, ７.０５-７.１４ （ｍ, ２Ｈ）, ４.０３（ｔ, Ｊ＝６.８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７７（ｓ, ３Ｈ）, ２.４０-２.４９（ｍ, ９Ｈ）, １.９６-２.０２（ｍ, ２Ｈ）, １.７６-１.７９（ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
【０２３９】
実施例２７
Ｎ-[７-（４-フルオロ-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-[３-（１-ピロリジニル）プロピル]-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]１-[３-(１-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ)ｐｒｏｐｙｌ]-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物２７）
【化８４】
2018520202.tif 000088
【０２４０】
化合物２７-ａの合成
１-ブロモ-４-フルオロ-３-メトキシベンゼン（１-ｂｒｏｍｏ-４-ｆｌｕｏｒｏ-３-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）（７７３ ｍｇ, ３.７７ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１.２４ ｇ, ４.９０ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸カリウム（１.１１ ｇ, １１.３１ ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２７６ ｍｇ, ０.３７７ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を、８０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、室温まで冷却させた後、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、化合物２７-ａ（６００ ｍｇ，収率：６３％）を獲得する。
【０２４１】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）d： ７.６５ （ｔ, Ｊ＝８.０Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５５-６.６６（ｍ, ２Ｈ）, ３.８２（ｓ, ３Ｈ）, １.３４（ｓ, １２Ｈ） ｐｐｍ
【０２４２】
化合物２７の合成
化合物２７-ａ（８４ｍｇ,０.３３ｍｍｏｌ）、化合物２６-ａ（７０ｍｇ,０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３ｍｇ,０.５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１.６ ｍＬ）及び水（０.４ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１２ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、８０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解させ、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：０.０５％の重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝４０％ - ７０％）精製して、化合物２７（１５ ｍｇ，収率：１９.３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４６７ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２４３】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） d： ８.７３（ｓ, １Ｈ）, ７.７９（ｓ, １Ｈ）, ７.４２（ｓ, １Ｈ）, ７.３４-７.４０（ｍ, １Ｈ）, ７.１２（ｓ, １Ｈ）, ６.７７-６.８６（ｍ, ２Ｈ）, ４.０６（ｔ, Ｊ＝６.８Ｈｚ, ２Ｈ）,３.７６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４３-２.５１（ｍ, ９Ｈ）,１.９８-２.０５ （ｍ, ２Ｈ）, １.７５-１.８２ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
【０２４４】
実施例２８
Ｎ-メチル-Ｎ-（２-{２-[（１-メチル-１-Ｈ-ピラゾール-４-イル）アミノ]チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-イル}フェニル）メタンスルホンアミド（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ-(２- ２-[(１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ)ａｍｉｎｏ]ｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-７-ｙｌ}ｐｈｅｎｙｌ)ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（化合物２８）
【化８５】
2018520202.tif 000089
【０２４５】
化合物２８-ｆの合成
７-ブロモ-２,４-ジクロロチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン（４.０ ｇ，１４.１８ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）及びエタノール（６０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（２.７ ｇ，７１.０５ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温まで昇温させ、続いて１時間攪拌し、そしてジクロロメタン（５００ ｍＬ）及び水（５００ ｍＬ）を加える。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体２８-ｆ（２.５ ｇ，収率：７１％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２５１[Ｍ+Ｈ]+.
【０２４６】
化合物２８-ｅの合成
化合物２８-ｆ（５００ ｍｇ，２.０２ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、活性二酸化マンガン（２７０ ｍｇ，３.０４ ｍｍｏｌ）を加え、室温の下で３時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５ ｍＬ×４）で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、白色の固体２８-ｅ（４３０ ｍｇ，収率：８６％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２４９[Ｍ+Ｈ]+.
【０２４７】
化合物２８-ｄの合成
２-ブロモアニリン（２-ｂｒｏｍｏａｎｉｌｉｎｅ）（１０.０ ｇ，５８.５ ｍｍｏｌ）を、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（５０ ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０.０ ｇ，８７.７ ｍｍｏｌ）を滴下し入れる。反応液を、室温まで昇温させ、続いて３０分間攪拌し、そして減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（２５０ ｍＬ）で溶解させ、また水（２５０ ｍＬ）で希釈する。分離した有機相を、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝７に調整する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体２８-ｄ（１４ ｇ，収率：９６％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２５０[Ｍ+Ｈ]+.
【０２４８】
化合物２８-ｃの合成
化合物２８-ｄ（５.０ ｇ，２０.０８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（４.２ｇ，３０.１２ｍｍｏｌ）を加え、緩やかにヨウ化メチル（４.３ｇ，３０.１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ過ケークを、アセトン（１００ ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮させる。残留物を、酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で溶解させ、また水（１００ ｍＬ）で希釈し、分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の固体２８-ｃ（３.１ ｇ，収率：５９％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２６４ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２４９】
化合物２８-ｂの合成
化合物２８-ｃ（４.０ ｇ，１５.２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.６ｇ，２２.０５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（４.５ｇ，４５.９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）に懸濁させ、そして[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（１.２ｇ，１.５２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして８０℃の下で１６時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水（１００ ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（５０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル ＝５：１）、淡黄色の油状物２８-ｂ（３.４ ｇ，収率：７２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３１２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２５０】
化合物２８-ａの合成
化合物２８-ｂ（１.０５ ｇ, ３.３８ ｍｍｏｌ）、化合物２８-ｅ（８４０ ｍｇ, ３.３８ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３１６ ｍｇ, ０.３８ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１.０５ ｇ, ９.９２ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（１１ ｍＬ）及び水（１１ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして９０℃の下で３０分間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）、淡褐色の固体２８-ａ（６１０ ｍｇ，収率：５１％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３５４[Ｍ+Ｈ]+.
【０２５１】
化合物２８の合成
化合物２８-ａ（１００ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）及び化合物１-ｅ（８３ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌ）を、ブタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（１６１ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応混合物を減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝２５％ - ５０％）精製して、黄色の固体２８（１４ｍｇ，収率：１２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝４１５[Ｍ+Ｈ]+.
【０２５２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.９２ （ｓ, １Ｈ）, ８.１８ （ｓ, １Ｈ）, ７.７４ （ｓ, １Ｈ）, ７.４５-７.５３ （ｍ, ３Ｈ）, ７.４４ （ｓ, ２Ｈ）, ６.９４ （ｂｒ, １Ｈ）, ３.８０ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８２ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０２５３】
実施例２９
１-メチル-Ｎ-{６-メチル-７-[２-（イソプロポキシ）フェニル]チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（１-ｍｅｔｈｙｌ-Ｎ-{６-ｍｅｔｈｙｌ-７-[２-(ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ]ｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ -２-ｙｌ]-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ（化合物２９）
【化８６】
2018520202.tif 000090
【０２５４】
化合物２９の合成
化合物２-ａ（５０ ｍｇ, ０.１５ ｍｍｏｌ）、２-イソプロポキシベンゼンボロン酸（４２ ｍｇ，０.２３ ｍｍｏｌ）（２-ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（１３ ｍｇ，０.１２ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６６ ｍｇ，０.６２ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（２ ｍＬ）及び水（０.２ ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして８０℃の下で１時間マイクロ波反応させる。反応液を室温まで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（２０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（１０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭ 重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝５０％- ８０％）して、白色の固体２９（１４ ｍｇ，収率：２４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３８０[Ｍ+Ｈ]+.
【０２５５】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８３ （ｓ, １Ｈ）, ７.４５-７.３７ （ｍ, ３Ｈ）, ７.１２-７.０４ （ｍ, ２Ｈ）, ６.８９ （ｓ, １Ｈ）, ４.３９-４.３５ （ｍ, １Ｈ）, ３.７７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５１ （ｓ, ３Ｈ）, １.２５ （ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ３Ｈ）, １.０６ （ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０２５６】
実施例３０
Ｎ-[７-（２Ｈ-１,３-ベンゾジオキソール-４-イル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２Ｈ-１,３-ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌ-４-ｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３０）
【化８７】
2018520202.tif 000091
【０２５７】
化合物３０-ｂの合成
３-ブロモカテコール（３-ｂｒｏｍｏｃａｔｅｃｈｏｌ）（１.８８ ｇ, １０ ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）と炭酸カリウム（２.７６ ｍＬ，２０ ｍｍｏｌ）との反応液に加え、ジヨードメタン（ｄｉｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（５.４ ｇ, ２０ ｍｍｏｌ）を、混合液に加え、６０℃で３時間攪拌する。水（５０ ｍＬ）で消光反応させ、酢酸エチル（１００ ｍＬ×５）で抽出し、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル）、固体３０-ｂ（１４６０ｍｇ，収率：７３％）を獲得する。
【０２５８】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ６.９７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.０３（ｓ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２５９】
化合物３０-ａの合成
-７８℃時に、化合物３０-ｂ（１ ｇ, ５ ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に加え、そして緩やかにＮ-ブチルリチウム（３ ｍＬ, ７.５ ｍｍｏｌ）を滴下し入れ、２時間攪拌し、ホウ酸トリメチル（１ ｇ, １０ ｍｍｏｌ）を反応液に加えて、２時間攪拌する。室温まで昇温させ、１Ｎの塩酸（１０ ｍＬ, １０ ｍｍｏｌ）を加えて消光反応させ、混合物を、ジクロロメタン（１００ ｍＬ×５）で抽出し、有機相を減圧濃縮させて、化合物３０-ａ（５３０ ｍｇ，収率：６４％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。
【０２６０】
化合物３０の合成
化合物３０-ａ（１２５ ｍｇ，０.７５ ｍｍｏｌ）、２-ａ（１６０ ｍｇ，０.５ ｍｍｏｌ），[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）及び２ Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２ ｍＬ，４ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（１３ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして９０℃の下で６時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水（１００ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（１００ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（５０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の固体３０（７１ｍｇ，収率：３９％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３６６[Ｍ+Ｈ]+.
【０２６１】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６） δ： ９.４８ （ｓ, １Ｈ）,８.９８ （ｓ, １Ｈ）, ７.８３ （ｓ, １Ｈ）, ７.４３ （ｓ, １Ｈ）, ７.０５（ｍ, ２Ｈ）, ６.０３ （ｓ, ２Ｈ）, ３.７１ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５１ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０２６２】
実施例３１
Ｎ-[７-（４-フルオロ-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-(７-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３１）
【化８８】
2018520202.tif 000092
【０２６３】
化合物３１-ｅの合成
２,４-ジクロロ-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン（１０ ｇ，４５.６ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）及びエタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（１２.５ ｇ，１９８ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温まで昇温させ、続いて１６時間攪拌し、水（５００ ｍＬ）を加えて希釈し、そして１ Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝７に調整する。水相を、酢酸エチル（１５０ ｍＬ×３）で抽出する。有機相順次に水（１００ ｍＬ×３）と飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、白色の固体３１-ｅ（７.５ ｇ，収率：８８％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１８７[Ｍ+Ｈ] +.
【０２６４】
化合物３１-ｄの合成
０℃時に、化合物３１-ｅ（７.５ ｇ，４０ ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）（３００ ｍＬ）に溶解させ、活性二酸化マンガン（３５ ｇ，４００ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温まで昇温させ、続いて１６時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、クロロホルム（１００ ｍＬ×３）で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、白色の固体３１-ｄ（６.６ ｇ，収率：８９％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１８５ [Ｍ+Ｈ] +.
【０２６５】
化合物３１-ｃの合成
０℃時に、化合物３１-ｄ（３.１ ｇ, １６.８ ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３０ ｍＬ）に溶解させ、バッチでＮ-ヨードスクシンイミド（Ｎ-ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（５.７ ｇ, ２５.３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温まで昇温させ、続いて１時間攪拌する。反応液に水（５０ ｍＬ）を加えて消光反応させ、ジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、順次に水（５０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、白色の固体３１-ｃ（４.９ ｇ，収率：９４％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３１１[Ｍ+Ｈ] +.
【０２６６】
化合物３１-ｂの合成
化合物３１-ｃ（６１５ｍｇ，１.９８ｍｍｏｌ）、２-メトキシ-４-フルオロベンゼンボロン酸（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（４０５ｍｇ，２.３８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ，５.９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１６３ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、８０℃まで加熱し、１６時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１）、白色の固体３１-ｂ（２４０ｍｇ，収率：３９％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３０９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２６７】
化合物３１-ａの合成
化合物３１-ｂ（２４０ｍｇ，０.７８ｍｍｏｌ）及び化合物３２-ｃ（２０８ｍｇ，０.７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３２３ｍｇ，２.３４ｍｍｏｌ），２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（２-ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ-２',６'-ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ-１,１'-ｂｉｐｈｅｎｙｌ）（１１２ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｔｒｉｓ(ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ)ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）（１３４ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、１１０℃まで加熱し、１６時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の粘性油状物３１-ａ（１９０ｍｇ，収率：４５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５３９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２６８】
化合物３１の合成
３１-ａ（１９０ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空で乾燥させた後、淡黄色の固体３１（２２ｍｇ，収率：１４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４３９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２６９】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ：８.７８ （ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８７ （ｓ, １Ｈ）, ７.４８ （ｓ, １Ｈ）, ７.３５ （ｍ, １Ｈ）, ７.０５ （ｄｄ, Ｊ＝１１Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９１ （ｍ, １Ｈ）, ４.１０ （ｍ, １Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７７ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０３ （ｍ, ２Ｈ）, １.７３ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２７０】
実施例３２
Ｎ-[７-（２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２,３-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌ-ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ-７-ｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ [３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-ｌ-(ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-４-ｙｌ)-ｌＨ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３２）
【化８９】
2018520202.tif 000093
【０２７１】
化合物３２-ｄの合成
４-ニトロピラゾール（１.１４ ｇ, １０ ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ヒドロキシ基ピペリジン（２.０１ ｇ, １０ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３ｇ, １５ ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（３.９ ｇ, １５ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に加え、反応液を、室温の下で６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１-１：２）、黄色の固体３２-ｄ（１４６０ｍｇ，収率：５０％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２４１[Ｍ+Ｈ-ｔ-Ｂｕ]+.
【０２７２】
化合物３２-ｃの合成
水素雰囲気（１ ａｔｍ）の下で、化合物３２-ｄ（６１４ ｍｇ, ２ ｍｍｏｌ）及びパラジウム-炭素（０.１ ｇ）を、メタノール（１０ ｍＬ）に加え、反応液を、４０℃まで加熱し、３時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、紫色の固体３２-ｃ（５００ｍｇ，収率：９４％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２６７[Ｍ+Ｈ]+.
【０２７３】
化合物３２-ｂの合成
化合物１-ｃ（１.２３ ｇ, ５ ｍｍｏｌ）、化合物２-ｂ（１.５ ｇ，５ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１.０６ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（８ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして９０℃の下で８時間攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色の固体３２-ｂ（８６０ ｍｇ，収率：５７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３０３[Ｍ+Ｈ]+.
【０２７４】
化合物３２-ａの合成
化合物３２-ｂ（１.３５ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）、化合物３２-ｃ（１.５ ｇ， ５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.３８ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデン）ジパラジウム（１４０ ｍｇ，０.１ ｍｍｏｌ）及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（１５０ ｍｇ，０. ２ ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして１１０℃の下で１６時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、化合物３２-ａ（１ ｇ，収率：３８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５３３[Ｍ+Ｈ]+.
【０２７５】
化合物３２の合成
化合物３２-ａ（１.０ ｇ， １.９ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、反応液を、室温の下で１時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８-９に調整し、そしてジクロロメタン（１５ ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭ 重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３８％ - ４６％）して、化合物３２（１００ ｍｇ，収率：１２.３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４３３ [Ｍ+Ｈ] +.
【０２７６】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ： ８.７８ （ｓ, １Ｈ）, ７.９８ （ｓ, １Ｈ）, ７.５３ （ｓ, １Ｈ）, ７.３６ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２７ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）,４.５６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.１０ （ｍ, １Ｈ）, ３.３６ （ｄ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.２０ （ｄ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.７５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.０２ （ｄ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.７８ （ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２７７】
実施例３３
Ｎ-[７-（２-クロロフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２-ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３３）
【化９０】
2018520202.tif 000094
【０２７８】
化合物３３の合成
２-クロロフェニルボロン酸（２-ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１００ ｍｇ, ０.３１ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（５９ ｍｇ, ０.３７ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ ｍｇ, ０.０１６ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８６ ｍｇ, ０.６２ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（４ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして８０℃の下で、１６時間攪拌する。反応を、室温までまで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水（１０ ｍＬ）を加え、固体が析出され、ろ過し、固体を、石油エーテルと、酢酸エチルと、メタノール（１：１：１）との混合溶剤（２０ ｍＬ）で洗浄して、白色の固体３３（４０ｍｇ，収率：３７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３５６[Ｍ+Ｈ]+.
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）d： ８.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.６８ （ｓ, １Ｈ）, ７.５８ （ｔ, Ｊ＝３.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４２-７.３７ （ｍ, ４Ｈ）, ７.２２ （ｓ, １Ｈ）, ３.７４ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５１ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０２８０】
実施例３４
２-[４-（４-{[７-（４-フルオロ-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]アミノ}-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）-ピペリジン-１-イル] -１-エタノール（２-[４-(４-{[７-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ}-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-１-ｙｌ)-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ]-１-ｅｔｈａｎｏｌ）（化合物３４）
【化９１】
2018520202.tif 000095
【０２８１】
化合物３４の合成
化合物３１（３００ ｍｇ,，０.６８ ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（１２９ ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８２ ｍｇ, ２.０４ ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に加え、混合物を、７０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、水（３０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ ｍＬ）で抽出し、有機相を、飽和食塩水（４０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１-１５：１）、黄色の固体３４ （１２５ ｍｇ，収率：３８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４８３[Ｍ+Ｈ]+.
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ： ９.４３ （ｓ, １Ｈ）, ８.９４ （ｓ, １Ｈ）, ７.７８ （ｓ, １Ｈ）, ７.３５ （ｍ, ２Ｈ）, ７.１１ （ｄｄ, Ｊ＝１１.５, ２.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９６ （ｍ, Ｊ＝７.５ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３９ （ｔ, １Ｈ）, ３.８８ （ｍ, １Ｈ）, ３.７４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５５ （ｄｄ, Ｊ＝１１.８, ６.１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.９５ （ｄ, Ｊ＝１１.５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.４４ （ｔ, Ｊ＝６.３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.４０ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１１ （ｔ, Ｊ＝１１.３ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.８７ （ｍ, Ｊ＝１０.９ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.７２ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２８３】
実施例３５
Ｎ-[７-（２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３５）
【化９２】
2018520202.tif 000096
【０２８４】
化合物３５-ａの合成
化合物１３-ａ（２００ｍｇ，０.６７ｍｍｏｌ）及び化合物３２-ｃ（１７８ｍｇ，０.６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２.７ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（９８ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１５ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、１１０℃まで加熱し、１６時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の化合物３５-ａ（１９０ｍｇ，収率：５３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５２１ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２８５】
化合物３５の合成
３５-ａ（１９０ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空で乾燥させた後、淡黄色の固体３５（１０２ｍｇ，収率：６７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４２１ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２８６】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ：８.７２ （ｓ, １Ｈ）, ７.８７（ｓ,１Ｈ）, ７.４２ （ｍ, ３Ｈ）, ７.１２ （ｍ, ２Ｈ）, ６.９６ （ｓ, １Ｈ）, ４.０５ （ｍ, １Ｈ）, ３.７７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０３ （ｍ, ２Ｈ）, １.６８ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２８７】
実施例３６
１-[４-（４-{[７-（２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]アミノ}-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）ピペリジン-１-イル]-２-ヒドロキシアセトアミド（１-[４-(４-{[７-(２,３-Ｄｉｈｙｄｒｏ-１-ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ-７-ｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ][３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ] ａｍｉｎｏ}-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ]-２-ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔａｍｉｄｅ）（化合物３６）
【化９３】
2018520202.tif 000097
【０２８８】
化合物３６の合成
化合物３２（８６ ｍｇ, ０.２ ｍｍｏＬ）を、ジクロロメタン（４ ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.４ ｍＬ）に加え、次に１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ ｍｇ, ０.４ ｍｍｏＬ）を加え、そしてそれぞれ１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ ｍｇ, ０.４ ｍｍｏＬ）及びヒドロキシ基酢酸（３１ ｍｇ, ０.４ ｍｍｏＬ）を加え、混合物を、室温の下で２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物に２Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液（６ ｍＬ）を加え、またジクロロメタン（１５ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を、２Ｎの塩酸水溶液（１５ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体３６（５１ ｍｇ，収率：５２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４９１ [Ｍ+Ｈ] +.
【０２８９】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ７.９９ （ｓ, １Ｈ）, ７.３８ （ｓ, １Ｈ）, ７.３２ （ｄ, Ｊ＝８.０Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２７ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１４ （ｓ, １Ｈ）, ６.９５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）,４.６７ （ｄ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５７ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.２７ （ｍ, ３Ｈ）, ３.７６ （ｔ, Ｊ＝４Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.６１（ｄ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.４９ （ｓ, １Ｈ）, ３.３０ （ｔ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１５ （ｔ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, １Ｈ）, ２.９１ （ｔ, Ｊ＝１２ Ｈｚ, １Ｈ）, ２.１１ （ｍ,２Ｈ）, １.７７ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２９０】
実施例３７
Ｎ-{７-[２-メトキシ-４-（トリフルオロメチル）フェニル]-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-{７-[２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ]-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３７）
【化９４】
2018520202.tif 000098
【０２９１】
化合物３７-ｂの合成
化合物３１-ｃ（６４０ｍｇ，２.０７ｍｍｏｌ）、２-メトキシ-４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（５００ｍｇ，２.２７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６５８ｍｇ，６.２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ ｍＬ）及び水（５ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１７１ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、８０℃加熱し、１６時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１）、白色の固体３７-ｂ（１９０ ｍｇ，収率：２６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３５９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２９２】
化合物３７-ａの合成
化合物３７-ｂ（２００ｍｇ，０.６７ｍｍｏｌ）及び化合物３２-ｃ（１１３ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（９８ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５８ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、１１０℃まで加熱し、１６時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄色の化合物３７-ａ（９８ ｍｇ，収率：４０％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５８９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２９３】
化合物３７の合成
３７-ａ（９８ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空で乾燥させた後、淡黄色の固体３７（７０ ｍｇ，収率：８６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４８９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０２９４】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７４ （ｓ, １Ｈ）, ７.８０ （ｓ, １Ｈ）, ７.５４ （ｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３８ （ｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３７ （ｓ, １Ｈ）, ６.９５ （ｓ, １Ｈ）, ４.０２ （ｍ, １Ｈ）, ３.８４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１９ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０１ （ｍ, ２Ｈ）, １.７４ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０２９５】
実施例３８
（２-{６-メチル-２-[（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）アミノ]チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-イル}フェニル）メタノール（(２-{６-ｍｅｔｈｙｌ-２-[(１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ)ａｍｉｎｏ]ｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-７-ｙｌ}ｐｈｅｎｙｌ)ｍｅｔｈａｎｏｌ）（化合物３８）
【化９５】
2018520202.tif 000099
【０２９６】
化合物３８の合成
２-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（２-ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２１３ ｍｇ, １.３９５ ｍｍｏｌ）、化合物２-ａ（３００ ｍｇ, ０.９３ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０８ ｍｇ, ０.０９３ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５７ ｍｇ, １.８６ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（８ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして８０℃の下で２時間攪拌する。反応を、室温までまで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を加え、固体が析出され、ろ過し、固体を、石油エーテルと酢酸エチル（１：１）との混合溶剤（２０ ｍＬ）で洗浄し、灰白色の固体３８（３２５ｍｇ，収率：１００％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３５２[Ｍ+Ｈ]+.
【０２９７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６）d： ９.４２ （ｓ, １Ｈ）, ８.９８ （ｓ, １Ｈ）, ７.６９ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５８ （ｂｓ, １Ｈ）, ７.５１ （ｔ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４０ （ｔ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３２ （ｓ, １Ｈ）, ７.２１ （ｄ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.０３ （ｔ, Ｊ＝５.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３９ （ｄｄ, Ｊ＝１３.６,４.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.２０ （ｄｄ, Ｊ＝１４.０,５.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.６５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４１ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０２９８】
実施例３９
Ｎ-[７-（２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（テトラヒドロピラン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２,３-Ｄｉｈｙｄｒｏ-１-ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ-７-ｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ-４-ｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物３９）
【化９６】
2018520202.tif 000100
【０２９９】
化合物３９-ｂの合成
４-ニトロピラゾール（１.１４ ｇ, １０ ｍｍｏｌ）、４-ヒドロキシ基テトラヒドロピラン（１.０１ ｇ, １０ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３ｇ, １５ ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３.９ ｇ, １５ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に加え、反応液を、室温の下で６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１-１：２）、黄色の固体３９-ｂ（１４６０ｍｇ，収率：７１％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１９９[Ｍ+Ｈ]+.
【０３００】
化合物３９-ａの合成
水素雰囲気（１ ａｔｍ）の下で、化合物３９-ｂ（１.０ ｇ, ５ ｍｍｏｌ）及びパラジウム-炭素（０.１ ｇ）を、メタノール（１０ ｍＬ）に加え、反応液を、４０℃まで加熱し、３時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、紫色の固体３９-ａ（８３０ｍｇ，収率：１００％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１６８[Ｍ+Ｈ]+.
【０３０１】
化合物３９の合成
化合物３９-ａ（１３５ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、化合物３２-ｂ（１５０ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデン）ジパラジウム（１４ ｍｇ，０.０１ ｍｍｏｌ）及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（１５ ｍｇ，０.０２ ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして１１０℃の下で６時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、化合物３９（３１ｍｇ，収率：１４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５３３[Ｍ+Ｈ]+.
【０３０２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７３ （ｓ, １Ｈ）, ８.００ （ｓ, １Ｈ）, ７.４０ （ｓ, １Ｈ）, ７.３２ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２７ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５８ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.２６ （ｍ, １Ｈ）, ４.１１ （ｄ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.５３ （ｔ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.３５ （ｔ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.５５ （ｓ, ３Ｈ）, １.９３ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
【０３０３】
実施例４０
Ｎ-[７-{２-[（ジメチルアミノ）メチル]フェニル}-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-{２-[(Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｍｅｔｈｙｌ]ｐｈｅｎｙｌ}-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物４０）
【化９７】
2018520202.tif 000101
【０３０４】
化合物４０-ａの合成
化合物３８（３０２ ｍｇ, ０.８６ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（２２５ ｍｇ, ２.５８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温の下で１６時間攪拌し、珪藻土でろ過し、濾液を減圧濃縮させて、溶剤を除去して、淡黄色の固体４０-ａ（２２７ ｍｇ, 収率：７６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３５０ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３０５】
化合物４０の合成
化合物４０-ａ（１０７ ｍｇ, ０.３１ ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（７６ ｍｇ, ０.９３ ｍｍｏｌ） を、ジクロロエタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、一滴の酢酸を加える。反応液を、室温の下で、２時間攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （３２９ ｍｇ, １.５５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を続いて１６時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ ｍＬ）を加えて消光反応させ、ジクロロメタン（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、黄色の固体４０ （２６ ｍｇ, 収率：２３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３７９[Ｍ+Ｈ]+.
【０３０６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）d： ８.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.６８ （ｄ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５８ （ｓ, １Ｈ）, ７.４６ （ｔ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３７ （ｔ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３２ （ｓ, ２Ｈ）, ７.２１ （ｄ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.７０ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３０ （ｄ, Ｊ＝１３.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１４ （ｄ, Ｊ＝１３.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ２.４５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０２ （ｓ, ６Ｈ） ｐｐｍ
【０３０７】
実施例４１
Ｎ-{７-[２-（ジメチルアミノ）フェニル]-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル}-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-{７-[２-(Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｐｈｅｎｙｌ]-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ}-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物４１）
【化９８】
2018520202.tif 000102
【０３０８】
化合物４１-ａの合成
-７８℃時に、Ｎ,Ｎ-ジメチル-ｏ-ブロモアニリン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-ｏ-ｂｒｏｍｏａｎｉｌｉｎｅ）（４ｇ, ２０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、そして緩やかに２.５ ＭのＮ-ブチルリチウムのＮ-ヘキサン溶液（１０ｍＬ, ２５ｍｍｏｌ）を滴下し入れ、反応液を２時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル（２.６ｇ, ２５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて２時間攪拌する。反応液を、室温まで昇温させた後、０.１ Ｎの塩酸（２００ ｍＬ）を加えて消光反応させ、混合物を、ジクロロメタン（１５０ ｍＬ×３）で抽出し、次に水（１５０ ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を、減圧濃縮させて、化合物４１-ａ（３.０ ｇ，収率：９１％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１６６ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３０９】
化合物４１の合成
化合物２-ａ（１６０ ｍｇ, ０.５ ｍｍｏｌ）、化合物４１-ａ（１２５ ｍｇ, ０.７５ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１２ ｍｇ, ０.５ ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）に溶解させ、そしてまた２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２,４,６-トリイソプロピルビフェニル（２４ ｍｇ, ０.０５ ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４２２ ｍｇ, １ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、窒素ガスの保護の下で、９０℃で８時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、トルエンを除去し、残留物を、酢酸エチル（１５０ ｍＬ）に加え、珪藻土でろ過し、濾液を、水（１５０ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）、化合物４１（８０ ｍｇ，収率：４４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３８２[Ｍ+Ｈ]+.
【０３１０】
実施例４２
Ｎ-[７-（４-メトキシピリジン-３-イル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ-３-ｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物４２）
【化９９】
2018520202.tif 000103
【０３１１】
化合物４２の合成
化合物２-ａ（１００ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）、４-メトキシピリジン-３-ボロン酸（４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（７１ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９９ｍｇ，０.９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０.５ｍＬ）及び水（０.５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２６ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、４０分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３０％ - ４０％）精製して、白色の固体４２（１５ｍｇ，収率：１４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３５３[Ｍ+Ｈ]+.
【０３１２】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７５ （ｓ, １Ｈ）, ８.５９ （ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, １Ｈ）, ８.５５ （ｓ, １Ｈ）, ７.７６ （ｓ, １Ｈ）, ７.３８ （ｓ, １Ｈ）, ７.２６ （ｓ, １Ｈ）, ６.９９ （ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６３ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０３１３】
実施例４３
Ｎ-[７-（２-メトキシピリジン-３-イル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ-３-ｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物４３）
【化１００】
2018520202.tif 000104
【０３１４】
化合物４３の合成
化合物２-ａ（１８０ ｍｇ, ０.７５ ｍｍｏｌ）、２-メトキシピリジン-３-ボロン酸（２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１５３ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、９０℃まで加熱し、８時間攪拌する。室温まで冷却させた後、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色の固体４３（６１ ｍｇ，収率：３４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３６６[Ｍ+Ｈ]+.
【０３１５】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６） δ： ９.４３ （ｓ, １Ｈ）,８.９７ （ｓ, １Ｈ）, ８.３１ （ｓ, １Ｈ）, ７.８１ （ｓ, １Ｈ）, ７.６６ （ｓ, １Ｈ）, ７.３７ （ｓ, １Ｈ）, ７.２２ （ｓ, １Ｈ）, ３.８４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７０ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５０ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０３１６】
実施例４４
８-（２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル）-Ｎ-[１-（４-ピペリジニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]キナゾリン-２-アミン（８-(２,３-Ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌ-ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ-７-ｙｌ)-Ｎ-[ｌ-(４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-ｌＨ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）（化合物４４）
【化１０１】
2018520202.tif 000105
【０３１７】
化合物４４-ｆの合成
２-アミノ-３-ブロモ安息香酸（２-ａｍｉｎｏ-３-ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（５.０ ｇ, ２３.２６ ｍｍｏｌ）及び尿素（７.０ ｇ, １１６.２８ ｍｍｏｌ）を混合し、前記混合物を、２１０℃で２時間加熱する。反応混合物を、９０℃まで冷却させ、そして水（５０ ｍＬ）を加えて３０分間攪拌する。反応混合物を、室温まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、真空で乾燥させて、黄色の固体４４-ｆ（５.５ ｇ，収率：９８％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２４１ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３１８】
化合物４４-ｅの合成
化合物４４-ｆ（５.５ ｇ, ２２.９ ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３０ ｍＬ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン（Ｎ,Ｎ-Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ）（５ ｍＬ）を加え、反応液を、１１０℃で１８時間加熱する。室温まで冷却反応させた後、減圧濃縮させ、オキシ塩化リンを除去し、残留物を、濃縮させた後、残留物を、ジクロロメタン（５００ ｍＬ）を溶解させ、水（５００ ｍＬ）で洗浄する。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝３：１）、淡黄色の固体４４-ｅ（２.５ ｇ，収率：４０％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２７７ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３１９】
化合物４４-ｄの合成
化合物４４-ｅ（１.２ｇ，４.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、そして７Ｍのアンモニアのメタノール溶液（５０ ｍＬ）を加え、反応液を、室温の下で１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水（５０ ｍＬ）を加えた後、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（５０ ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させた後、黄色の固体４４-ｄ（１.５ ｇ，収率：１００％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がなく、直接次の反応に入れる。
【０３２０】
化合物４４-ｃの合成
化合物４４-ｄ（１.５ ｇ，５.８４ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ｔ-アミル（ｔｅｒｔ-ａｍｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）（２.７ ｇ，２３.３６ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、７０℃で１８時間加熱し、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝３：１）、淡黄色の固体４４-ｃ（０.７９ ｇ，収率：５６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２４３ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３２１】
化合物４４-ｂの合成
化合物４４-ｃ（１.２ ｇ, ５ ｍｍｏｌ）、化合物２-ｂ（１.２５ ｇ，５ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（３６ ｍｇ，０.０５ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１.０６ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（８ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして９０℃の下で８時間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色の固体４４-ｂ（７９０ ｍｇ，収率：５６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２８３[Ｍ+Ｈ]+.
【０３２２】
化合物４４-ａの合成
化合物３２-ｃ（１４０ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、化合物４４-ｂ（１４０ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデン）ジパラジウム（１４ ｍｇ，０.０１ ｍｍｏｌ）及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（１５ ｍｇ，０. ０２ ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして１１０℃の下で１２時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１）、化合物４４-ａ（１００ ｍｇ，収率：３８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５１３[Ｍ+Ｈ]+.
【０３２３】
化合物４４の合成
化合物４４-ａ（１００ ｍｇ， １.９ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、反応液を、室温の下で１時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８-９に調整し、固体が析出され、ろ過し、真空で乾燥させて、化合物４４（６９ ｍｇ，収率：８８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４１３ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３２４】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６） δ：９.７４ （ｓ, １Ｈ）, ９.２３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８６ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７. ７０ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）,７.２４ （ｍ, ３Ｈ）, ７.０ （ｓ, １Ｈ）, ４.４２ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.９１ （ｍ, １Ｈ）, ３.２８ （ｔ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１７ （ｄ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.５５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, １.７１ （ｍ, ２Ｈ）, １.５５ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０３２５】
実施例４５
８-（２-メトキシフェニル）-Ｎ-[１-（４-ピペリジニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]キナゾリン-２-アミン（８-(２-Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-Ｎ-[１-(４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）（化合物４５）
【化１０２】
2018520202.tif 000106
【０３２６】
化合物４５-ｂの合成
化合物４４-ｃ（６００ ｍｇ, ２.４８ ｍｍｏｌ）、２-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２-Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）（４１５ ｍｇ, ２.７３ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（２０４ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８０４ｍｇ，７.４４ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（５ ｍＬ）及び水（３ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして８０℃の下で１６時間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝ ３：１）、白色の固体４５-ｂ（４５０ ｍｇ，収率：６７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２７１[Ｍ+Ｈ]+.
【０３２７】
化合物４５-ａの合成
化合物３２-ｃ（１４０ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、化合物４５-ｂ（１３５ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデン）ジパラジウム（１４ ｍｇ，０.０１ ｍｍｏｌ）及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（１５ ｍｇ，０. ０２ ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして１１０℃の下で、１２時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１）、化合物４５-ａ（１１０ ｍｇ，収率：４４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５４１[Ｍ+Ｈ]+.
【０３２８】
化合物４５の合成
化合物４５-ａ（１１０ ｍｇ， １.９ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、反応液を、室温の下で１時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８-９に調整し、固体が析出され、ろ過し、真空で乾燥させ、化合物４５（６０ ｍｇ，収率：７５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４４１ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３２９】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ：９.１７ （ｓ, １Ｈ）, ７.８５ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８３ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８１ （ｓ, １Ｈ）,７.６９ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）,７.３７（ｍ, ３Ｈ）, ７.２０ （ｍ, ２Ｈ）, ４.４２ （ｍ, １Ｈ）, ３.６８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５６（ｔ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.２５（ｔ, Ｊ＝８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.１６ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
【０３３０】
実施例４６
６-フルオロ-８-（２-メトキシフェニル）-Ｎ-[１-（４-ピペリジニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]キナゾリン-２-アミン（６-ｆｌｕｏｒｏ-８-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-Ｎ-[１-(４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）（化合物４６）
【化１０３】
2018520202.tif 000107
【０３３１】
化合物４６-ｇの合成
０℃時に、２-アミノ-５-フルオロ安息香酸（２-ａｍｉｎｏ-５-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（２０ ｇ，１２９ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２５０ ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ-ブロモスクシンイミド（Ｎ-ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（２５ ｇ，１４０ ｍｍｏｌ）を、バッチで前記溶液に加える。混合物を、室温の下で１６時間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケークを、石油エーテル（１００ ｍＬ×３）で洗浄する。ろ過ケークを、真空で乾燥させて、白色の固体４６-ｇ（１８.８ ｇ，収率：６２％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２３４[Ｍ+Ｈ]+.
【０３３２】
化合物４６-ｆの合成
０℃時に、ボランテトラヒドロフラン（ｂｏｒａｎｅ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）溶液（２４０ ｍＬ, ２４０ ｍｍｏｌ）を、化合物２１-ｇ（１８.８ ｇ，８０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ ｍＬ）に滴下し入れ、反応液を室温で続いて１６時間攪拌する。メタノール（１０ ｍＬ）を、反応液に加えて消光反応させ、そして反応液を、減圧濃縮させ、有機溶剤を除去する。残留物を、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で溶解させ、この溶液を順次に水（５０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、白色の固体４６-ｆ（１７.２ ｇ，収率：９７％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝２２０ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３３３】
化合物４６-ｅの合成
０℃時に、二酸化マンガン（３４ ｇ, ３９０ ｍｍｏｌ）を、バッチで化合物２１-ｆ（１７.２ ｇ, ７８ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ ｍＬ）溶液に加え、反応液を、室温の下で続いて１６時間攪拌する。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、白色の固体４６-ｅ（１６.５ ｇ，収率：９５％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２１８[Ｍ+Ｈ]+.
【０３３４】
化合物４６-ｄの合成
化合物４６-ｆ（１６.５ ｇ, ７６ ｍｍｏｌ）と尿素（６４ ｇ, １０７０ ｍｍｏｌ）とを混合し、前記混合物を、１８５℃で３０分間加熱し、反応混合物を、室温まで冷却させ、そして水（２００ ｍＬ）を加えて、３０分間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを、真空で乾燥させて、白色の固体４６-ｄ（１８ ｇ，収率：９７％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２４３[Ｍ+Ｈ]+.
【０３３５】
化合物４６-ｃの合成
０℃時に、化合物４６-ｄ（１８ ｇ, ７４ ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１２０ ｍＬ, ８６０ ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応液を１０５℃で１６時間加熱する。室温まで冷却反応させた後、減圧濃縮させ、オキシ塩化リンを除去し、残留物を水（１００ ｍＬ）に加えて攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを真空で乾燥させて、白色の固体４６-ｃ（５ ｇ，収率：２６％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２６１[Ｍ+Ｈ]+.
【０３３６】
化合物４６-ｂの合成
化合物４６-ｃ（１.０３ ｇ, ３.９３ ｍｍｏｌ）、Ｏ-メトキシベンゼンボロン酸（Ｏ-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（６００ ｍｇ, ３.９５ ｍｍｏｌ）、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（１５０ｍｇ, ０.２ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１.２ ｇ, １１.３ ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（３０ ｍＬ）及び水（１０ ｍＬ）に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして１２０℃で１６時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色の固体４６-ｂ（０.４９ ｇ，収率：４３％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝５９９[Ｍ+Ｈ]+.
【０３３７】
化合物４６-ａの合成
化合物４６-ｂ（１４０ｍｇ, ０.４８ ｍｍｏｌ）、化合物３２-ｃ（１０８ ｍｇ, ０.４１ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ, １.６ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデン）ジパラジウム（２０ ｍｇ, ０.０２８ ｍｍｏｌ）及び２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（２０ ｍｇ, ０.０４２ｍｍｏｌ）を于Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして１３０℃で１６時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水（１０ ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色の固体４６-ａ（１４０ ｍｇ，収率：５６％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５１７[Ｍ+Ｈ] +.
【０３３８】
化合物４６の合成
化合物４６-ａ（１４０ｍｇ, ０.２７ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（８ ｍＬ,７０ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム溶液でｐＨを１０に調整し、水相を、ジクロロメタン（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、順次に水（２０ ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色の固体４６（２７ ｍｇ，収率：２４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４１７[Ｍ+Ｈ] +.
【０３３９】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） d： ９.１１ （ｓ, １Ｈ）, ７.６４ （ｓ, １Ｈ）, ７.５６-７.４８ （ｍ, ３Ｈ）, ７.４２ （ｓ, １Ｈ）, ７.１８（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１７（ｔ, Ｊ＝７.４Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９８-４.００ （ｍ, １Ｈ）, ３.７０ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３６-３.２７ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８９-２.８２ （ｍ, ２Ｈ）, １.９７-１.９４ （ｍ, ２Ｈ）, １.８６-１.８２ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０３４０】
実施例４７
Ｎ-[８-（２-メトキシフェニル）ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（４-ピペリジニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[８-(２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン）（化合物４７）
【化１０４】
2018520202.tif 000108
【０３４１】
化合物４７-ｆの合成
５００ｍＬの三つ口フラスコにオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）を加え、室温で２-メチルチオ-５Ｈ-６Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-５-オン（２-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ-５Ｈ-６Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-５-ｏｎｅ）（２５ｇ，０.１３ｍｏｌ）を加える。一晩還流加熱し、反応液を蒸留により大部分のオキシ塩化リンを除去する。室温まで冷却させ、残留液体を氷水（３Ｌ）に注ぎ、また固体炭酸カリウムでｐＨ＝７に調整する。水相を、ジクロロメタン（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体を獲得し、この固体を、石油エーテルと酢酸エチル（５：１）との混合溶剤（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空で乾燥させて、化合物４７-ｆ（１７ｇ，収率：６３％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２１２[Ｍ+Ｈ]+.
【０３４２】
化合物４７-ｅの合成
２５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物４７-ｆ（１０ｇ，４７.４ｍｍｏｌ）、１０％のパラジウム-炭素（含水５０％，４.５ｇ）及び無水エタノール（１００ｍＬ）を加え、次に緩やかにギ酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｏｒｍａｔｅ）（６.１ｇ，９４.８ｍｍｏｌ）固体を加える。混合物を１６時間加熱還流し、室温まで冷却させた後、反応混合物を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、無水エタノール（５０ｍＬ×２）出洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（２００ ｍＬ）と水（２００ ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチル（５：１）との混合溶剤（１００ｍＬ）で洗浄し、固体真空で乾燥させて、化合物４７-ｅ（３.３ｇ，収率：３９％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝１７８ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３４３】
化合物４７-ｄの合成
化合物４７-ｅ（１.７ｇ，９.６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１.３２ｇ，１１.５２ｍｍｏｌ）及びＮ-ヨードスクシンイミド（２.３７ｇ，１０.５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた茶色溶液を５０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を氷水（１５０ ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチル（３：１）との混合溶剤（２０ｍＬ）で洗浄し、固体真空で乾燥させて、黄色の固体４７-ｄ（１.３ｇ，収率：４５％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝３０４ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３４４】
化合物４７-ｃの合成
化合物４７-ｄ（４５０ｍｇ，１.４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ ｍＬ）とジクロロメタン（１０ ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、塩化スルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２ｇ，１４.９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３時間攪拌する。室温まで昇温させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチル（１：１）との混合溶剤（１０ｍＬ）で洗浄し、固体真空で乾燥させて、黄色の固体４７-ｃ（３８０ｍｇ，収率：７８％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ ＝２９２[Ｍ+Ｈ]+.
【０３４５】
化合物４７-ｂの合成
化合物４７-ｃ（３８０ｍｇ，１.３１ｍｍｏｌ）及び化合物３２-ｃ（２７８ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（４２６ｍｇ，１.３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）、黄色の固体４７-ｂ（１５０ｍｇ，収率：２８％）を獲得する。
【０３４６】
化合物４７-ａの合成
化合物４７-ｂ（１５０ ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ）、２-メトキシフェニルボロン酸（６６ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９２ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（２５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、８０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（酢酸エチル）、黄色の固体４７-ａ（６０ｍｇ，収率：４２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５０２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３４７】
化合物４７の合成
化合物４７-ａ（６０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を、室温の下で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、真空で乾燥させて、淡黄色の固体４７（１２ｍｇ，収率：２５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４０２ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３４８】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ：９.３１ （ｓ, １Ｈ）, ９.０４ （ｓ, １Ｈ）, ８.４８ （ｓ, １Ｈ）, ７.７７ （ｓ, １Ｈ）, ７.５８ （ｍ, １Ｈ）, ７.４９ （ｓ, １Ｈ）, ７.２７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２０ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１８ （ｍ, １Ｈ）, ３.９９ （ｍ, １Ｈ）, ３.７３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７８ （ｍ, ２Ｈ）, １.９３ （ｍ, ２Ｈ）, １.７３ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０３４９】
実施例４８
Ｎ-[７-（４-メチルスルファニル-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（４-ピペリジニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(４-ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物４８）
【化１０５】
2018520202.tif 000109
【０３５０】
化合物４８-ｂの合成
化合物３１-ｃ（５９８ｍｇ，１.９２ｍｍｏｌ）、化合物４-ａ（６００ｍｇ，１.９２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６１０ｍｇ，５.７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（４７３ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、８０℃まで加熱し一晩反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１）、白色の固体４８-ｂ（２５０ｍｇ，収率：３５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３６９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３５１】
化合物４８-ａの合成
化合物４８-ｂ（２５０ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ）及び化合物３２-ｃ（１８１ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２８１ｍｇ，２.３７ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（５８ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３６ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、淡黄色の固体４８-ａ（７５ｍｇ，収率：１８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５９９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３５２】
化合物４８の合成
４８-ａ（７０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、白色の固体４８（１８ｍｇ，収率：３１％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４９９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３５３】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.７０ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６４ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５９ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３８ （ｓ, １Ｈ）, ６.８９ （ｓ, １Ｈ）, ４.１２ （ｍ, １Ｈ）, ３.９４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２５ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.７８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０４ （ｍ, ２Ｈ）, １.６３ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０３５４】
実施例４９
８-（４-メチルスルファニル-２-メトキシフェニル）-Ｎ-[１-（４-ピペリジニル）-１Ｈ-ピラゾール-４-イル]キナゾリン-２-アミン（８-(４-ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-Ｎ-[１-(４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）（化合物４９）
【化１０６】
2018520202.tif 000110
【０３５５】
化合物４９-ｂの合成
化合物４４-ｃ（９３０ｍｇ，３.８４ｍｍｏｌ）、化合物４-ａ（１.２ｇ，３.８４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１.２ｇ，１１.５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（９３７ ｍｇ，１.１５ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、８０℃まで加熱し一晩反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：２）、白色の固体４９-ｂ（１５０ｍｇ，収率：１２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３４９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３５６】
化合物４９-ａの合成
化合物４９-ｂ（１５０ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）及び化合物３２-ｃ（１１４ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１７８ｍｇ，１.２９ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（６１ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、淡黄色の固体４９-ａ（１３０ ｍｇ，収率：５２％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５７９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３５７】
化合物４９の合成
４９-ａ（１３０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整し、固体が析出され、ろ過し、固体を、水（２０ ｍＬ×３）で洗浄した後、真空で乾燥させて、白色の固体４９（８５ ｍｇ，収率：７９％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４７９ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３５８】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３） δ：９.０７ （ｓ,１Ｈ）, ７.７７ （ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ）, ７.６１-７.７１ （ｍ,４Ｈ）, ７.４９ （ｓ,１Ｈ）, ７.３８ （ｍ,２Ｈ）, ７.０９ （ｓ,１Ｈ）, ４.０１ （ｍ,１Ｈ）, ３.７８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２２ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１９ （ｓ,３Ｈ）, ２.８０ （ｍ,２Ｈ）, １.９４ （ｍ, ２Ｈ）, １.７１ （ｍ,２Ｈ） ｐｐｍ
【０３５９】
実施例５０
４-（４-{[７-（４-フルオロ-２-メトキシフェニル）-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]アミノ}-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）ピペリジン-１-イル）-１-カルボキシラート（４-(４-{[７-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]ａｍｉｎｏ}-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（化合物５０）
【化１０７】
2018520202.tif 000111
【０３６０】
化合物５０の合成
０℃時に、エチルクロロホルメート（１６３ ｍｇ，１.５ ｍｍｏｌ）を、緩やかに化合物３１（４３８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０４ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に加え、１時間攪拌する。室温まで昇温させた後、反応液に水（２０ ｍＬ）を加え、次にジクロロメタン（５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝４５％ - ６０％）して、黄色の固体５０（２７５ ｍｇ，収率：５４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５１１[Ｍ+Ｈ]+.
【０３６１】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６） δ： ９.４４ （ｓ, １Ｈ）, ８.９４ （ｓ, １Ｈ）, ７.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.４０ - ７.３３ （ｍ, ２Ｈ）, ７.１０ （ｄ, Ｊ＝９.３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９４ （ｔ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.１５ （ｓ, １Ｈ）, ４.０８ （ｄｄ, Ｊ＝１４.１, ７.０ Ｈｚ, ４Ｈ）, ３.７３ （ｓ, ３Ｈ）, ２.９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２.４０ （ｓ, ３Ｈ）, １.９３ （ｄ, Ｊ＝１１.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.５９ （ｍ, ２Ｈ）, １.２２ （ｔ, Ｊ＝７.１ Ｈｚ, ３Ｈ） ｐｐｍ
【０３６２】
実施例５１
Ｎ-[７-（４-フルオロ-２-トリデューテロメトキシフェニル）-３-デューテロ-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル]-１-（ピペリジン-４-イル）-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（Ｎ-[７-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｏｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-３-ｄｅｕｔｅｒｏ-６-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅｎｏ[３,２-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-２-ｙｌ]-１-(ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ)-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-４-ａｍｉｎｅ）（化合物５１）
【化１０８】
2018520202.tif 000112
【０３６３】
化合物５１-ｇの合成
化合物２-ブロモ-５-フルオロフェノール（２-ｂｒｏｍｏ-５-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ）（２.５６ ｇ, １３.４ ｍｍｏｌ）を、アセトン（８０ ｍＬ）に溶解させ、溶液に順次に炭酸カリウム（３.７０ ｇ, ２６.８ ｍｍｏｌ）及び重水素化ヨウ化メチル（０.８３ ｍＬ, １３.４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温の下で１６時間攪拌する。反応が終了した後、反応液に２０％の水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル）、化合物５１-ｇ（１.２２ ｇ，収率：４４％）を獲得する。
【０３６４】
化合物５１-ｆの合成
化合物５１-ｇ（１.２２ ｇ, ５.８９ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液を-７８℃まで冷却させた後、反応液に緩やかに２.５ ＭのＮ-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（５.９ｍＬ，１４.７２ ｍｍｏｌ）を滴下しいれる。反応液を、-７８℃で１.５時間攪拌した後、反応液に緩やかにホウ酸トリイソプロピル（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｂｏｒａｔｅ）（４.１ ｍＬ, １７.６７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、-７８℃で１時間攪拌した後、緩やかに室温まで昇温させ、また室温で続いて１.５時間攪拌する。反応終了後、反応液を、３ Ｍの塩酸（６０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、化合物５１-ｆ（２２０ ｍｇ,，収率：２１.６％）を獲得する。
【０３６５】
化合物５１-ｅの合成
２,４-ジクロロ-６-メチルチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン（８２０ ｍｇ，３.７６ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）及び重水素メタノール（２ ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、バッチで重水素水素化ホウ素ナトリウム（６３２ ｍｇ，１５.０４ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌し、反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ ｍＬ）で希釈し、水相を、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を濃縮して、化合物５１-ｅ（６６０ ｍｇ，収率：９３.４％）を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１８９.１[Ｍ+Ｈ]+.
【０３６６】
化合物５１-ｄの合成
０℃時に、化合物５１-ｅ（６６０ ｍｇ，３.５１ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、活性二酸化マンガン（３.０５ ｇ，３５.１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×３）で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、白色の固体５１-ｄ（６３５ｍｇ，収率：９７.８％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝１８６ [Ｍ+Ｈ] +.
【０３６７】
化合物５１-ｃの合成
０℃時に、化合物５１-ｄ（６３５ ｍｇ，３.４３ ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）に溶解させ、バッチでＮ-ヨードスクシンイミド（９２７ ｍｇ，４.１２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ ｍＬ）を加えて３０分間攪拌し、ろ過し、固体を、水（３０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、白色の固体５１-ｃ（３２０ ｍｇ，収率：３０％）を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３１２[Ｍ+Ｈ] +.
【０３６８】
化合物５１-ｂの合成
化合物５１-ｃ（２３５ ｍｇ，０.７５５ ｍｍｏｌ）、化合物５１-ｆ（２２０ ｍｇ，１.０６ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２４０ ｍｇ，２.２６５ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ ｍＬ）及び水（４ ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（５５ ｍｇ，０.０７６ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、８０℃まで加熱し、１６時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１）、黄色の固体５１-ｂ（１５０ ｍｇ，収率：６３.８％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝３１３ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３６９】
化合物５１-ａの合成
化合物５１-ｂ（１５０ ｍｇ，０.４８ ｍｍｏｌ）及び化合物３２-ｃ（１２８ ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１９８ ｍｇ，１.４４ ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（６７ ｍｇ，０.１４４ ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８２ ｍｇ，０.１４４ ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護の下で、１１０℃まで加熱し、１６時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１：２）、黄色の固体５１-ａ（１７０ｍｇ，収率：６５.４％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝５４３ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３７０】
化合物５１の合成
５１-ａ（１７０ｍｇ，０.３１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液に、緩やかに飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、水相を、ジクロロメタン（３０ ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム+０.０１％アンモニア水溶液：アセトニトリル＝４０％ - ７０％）精製して、化合物５１（４５ ｍｇ，収率：３２.５％）を獲得する。ＬＣ-ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ/ｚ＝４４３ [Ｍ+Ｈ]+.
【０３７１】
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.４３ （ｓ, １Ｈ）, ７.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.３７-７.３４ （ｍ, ２Ｈ）, ７.１４ （ｄ, Ｊ＝１１.２Ｈｚ,１Ｈ）, ６.９８ （ｔ, Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ）, ３.９６ （ｓ, ｂｒ., １Ｈ）, ３.０３ （ｄ, Ｊ＝１２.４Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.５６ （ｔ,Ｊ＝１０.８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.４０ （ｓ, ３Ｈ）, １.８３ （ｄ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ, ２Ｈ）, １.５４-１.４９ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
【０３７２】
効果実施例１、細胞質内チロシンキナーゼＪＡＫ１、２、３酵素活性阻害ＩＣ５０の評価実験
【０３７３】
実験ステップ
【０３７４】
１．化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、実験の必要に応じて、水で適切な濃度勾配になるように希釈し、３８４ウェルプレートに加える。
【０３７５】
２．ＪＡＫ２酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-０４５, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０７ＣＢＳ-１９２７）、ＪＡＫ３酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-０４６, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０８ＣＢＳ-０３７１）を、以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：５０ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，２ ｍＭのＤＴＴ。ＪＡＫ１酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１４４, Ｌｏｔ. Ｎｏ. １１ＣＢＳ-０１４４Ｄ）を、以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.０１％のＢｒｉｊ-３５，２ ｍＭのＤＴＴ，０.０１ＭのＴｒｉｔｏｎ。３８４ウェルプレートに移し、化合物と一定時間インキュベートする。
【０３７６】
３．ＪＡＫ２,３基質を以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：５０ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，１０ｍＭのＭｇＣｌ２，Ｋｍアデノシン三リン酸。ＪＡＫ１基質を以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.０１％のＢｒｉｊ-３５，１０ｍＭのＭｇＣｌ２，０.０１ＭのＴｒｉｔｏｎ，Ｋｍアデノシン三リン酸。３８４ウェルプレートに加えて、反応を開始し、２８℃で１時間反応させる。
【０３７７】
４．１当量の硫酸溶液を加えて反応を停止させ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｒｅａｄｅｒで変換率を読み取り、抑制率となる二回のテストの平均を計算する。
【０３７８】
実験結果
【０３７９】
本発明の一部の化合物の生物学的活性は、上記の試験に従ってテストし、その結果は表１に示されるようである。
表１  本発明の一部化合物のＪＡＫ１、２、３酵素の活性阻害結果ＩＣ５０（ｎＭ）
【表１】
2018520202.tif 000113
2018520202.tif 000114
【０３８０】
効果実施例２、ＦＧＦＲ１、２、３キナーゼ活性阻害ＩＣ５０の評価実験
【０３８１】
実験ステップ
【０３８２】
１．化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、実験の需要に応じて、水で適切な濃度勾配を希釈し、９６ウェルプレートに加える。
【０３８３】
２．ＦＧＦＲ１酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１３３, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０９ＣＢＳ-０９８９）、ＦＧＦＲ２酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１３４, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０７ＣＢＳ-２４６８）、ＪＡＫ３酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１３５, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０６ＣＢＳ-３１７７）を、以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：５０ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，２ ｍＭのＤＴＴ。９６ウェルプレートウェルプレートに移し、化合物と２８℃で一定時間インキュベートする。
【０３８４】
３．緩衝液１００ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，０.２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ及び５０ ｍＭのＥＤＴＡを加えて、反応を停止させる。
【０３８５】
４．Ｃａｌｉｐｅｒ Ｒｅａｄｅｒで変換率を読み取り、抑制率となる二回のテストの平均を計算する。
【０３８６】
実験結果
【０３８７】
本発明の一部の化合物の生物学的活性は、上記の試験に従ってテストし、その結果は表２に示されるようである。
表２  本発明の一部化合物のＦＧＦＲ１、２、３酵素の活性阻害結果ＩＣ５０（ｎＭ）
【表２】
2018520202.tif 000115
【０３８８】
効果実施例３、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３-ＩＴＤ、ＦＬＴ３-Ｄ８３５Ｙキナーゼ活性阻害ＩＣ５０の評価実験
【０３８９】
実験ステップ
【０３９０】
１．化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、実験の需要に応じて、水で適切な濃度勾配を希釈し、９６ウェルプレートに加える。
【０３９１】
２．ＦＬＴ３酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１５４, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０７ＣＢＳ-２３５０）、ＦＬＴ３-ＩＴＤ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ＰＶ６１９１, Ｌｏｔ. Ｎｏ. １７５３４５３）、ＦＬＴ３-Ｄ８３５Ｙ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ＰＲ７４５０Ａ, Ｌｏｔ. Ｎｏ. １６２９７２９Ｃ）を、以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：５０ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，１０ｍＭのＭｇＣｌ２，２ ｍＭのＤＴＴ。９６ウェルプレートに移し、化合物と２８℃で一定時間インキュベートする。
【０３９２】
３．緩衝液１００ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，０.２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ及び５０ ｍＭのＥＤＴＡを加えて、反応を停止させる。
【０３９３】
４．Ｃａｌｉｐｅｒ Ｒｅａｄｅｒで変換率を読み取り、抑制率となる二回のテストの平均を計算する。
【０３９４】
実験結果
【０３９５】
本発明の一部の化合物の生物学的活性は、上記の試験に従ってテストし、その結果は表３に示されるようである。
表３  本発明の一部化合物のＦＬＴ３酵素の活性阻害結果ＩＣ５０（ｎＭ）
【表３】
2018520202.tif 000116
【０３９６】
効果実施例４、Ｓｒｃファミリーキナーゼ活性阻害ＩＣ５０の評価実験
【０３９７】
実験ステップ
【０３９８】
１．化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、実験の需要に応じて、水で適切な濃度勾配を希釈し、９６ウェルプレートに加える。
【０３９９】
２．ｃ-Ｓｒｃ酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１７３, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０５ＣＢＳ-１３６７）、ＬＹＮα酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１７１, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０６ＣＢＳ-３２９６Ｄ）、ＦＹＮ酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-０６８, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０５ＣＢＳ-１０３２）、ＬＣＫ酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１７０, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０７ＣＢＳ-２４８２）、ＨＣＫ酵素（ＢＰＳ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ４０４４０, Ｌｏｔ. Ｎｏ. １００１）、ＦＧＲ酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１６６, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０５ＣＢＳ-２７８１）、ＹＥＳ酵素（Ｃａｒｎａ, Ｃａｔ. Ｎｏ. ０８-１７５, Ｌｏｔ. Ｎｏ. ０６ＣＢＳ-３２４７）を、以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：５０ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，１０ｍＭのＭｇＣｌ２，２ ｍＭのＤＴＴ。９６ウェルプレートウェルプレートに移し、化合物と２８℃で一定時間インキュベートする。
【０４００】
３．緩衝液１００ ｍＭのＨＥＰＥＳ, ｐＨ ７.５，０.００１５％のＢｒｉｊ-３５，０.２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ及び５０ ｍＭのＥＤＴＡを加えて、反応を停止させる。
【０４０１】
４．Ｃａｌｉｐｅｒ Ｒｅａｄｅｒで変換率を読み取り、抑制率となる二回のテストの平均を計算する。
【０４０２】
実験結果
【０４０３】
本発明の一部の化合物の生物学的活性は、上記の試験に従ってテストし、その結果は表４に示されるようである。
表４  本発明の一部化合物のＳｒｃファミリーキナーゼの活性阻害結果ＩＣ５０（ｎＭ）
【表４】
2018520202.tif 000117
【国際調査報告】
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2018520202.tif 000180
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