(57)【要約】  本発明は、液体薬剤を送達するための自動注射器に関し、自動注射器は、注射器本体と、注射器本体に受け入れられるシリンジと、シリンジの第１の端部に配置され、注射器本体の開口部に向かって延びる針と、開口部を封入し、針を覆うための注射器キャップと、針を覆う位置にキャップを固定するように構成された解放可能な取付け機構とを含む。解放可能な取付け機構は、第１および第２の係合部材を含み、ここで、第１および第２の係合部材は、取付け位置において、針を覆う位置にキャップを固定するように協動し、取付け機構は、閾値温度を超えたとき、第１および第２の係合部材の協動が弱まる解放位置へ動き、注射器キャップを取り外して針を露出させるのを容易にするように構成される。
2018535033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体薬剤を送達するための自動注射デバイスであって：
注射器本体と、
該注射器本体に受け入れられるシリンジと、
該シリンジの第１の端部に配置され、注射器本体の開口部に向かって延びる針と、
開口部を封入し、針を覆うための注射器キャップと、
針を覆う位置にキャップを固定するように構成され、第１および第２の係合部材を含む解放可能な取付け機構とを含み、
ここで、第１および第２の係合部材は、取付け位置において、針を覆う位置にキャップを固定するように協動し、取付け機構は、閾値温度を超えたとき、第１および第２の係合部材の協動が弱まる解放位置へ動き、注射器キャップを取り外して針を露出させるのを容易にするように構成される、解放可能な取付け機構と
を含む前記自動注射デバイス。
【請求項２】
第１および第２の係合部材の少なくとも一方は、閾値温度を超えたとき、第１および第２の係合部材の他方との係合から外れて解放位置へ付勢される、請求項１に記載の自動注射デバイス。
【請求項３】
第１の係合部材はキャップ上に設けられ、第２の係合部材は、本体またはシリンジ上に設けられ、第１および第２の係合部材は、取付け位置において、協動してキャップを本体またはシリンジに固定し、第１および／または第２の係合部材は、前記第１および／または第２の係合部材が閾値温度を超えたとき、解放位置へ付勢されて、本体および／またはシリンジからの注射器キャップの取外しを容易にする、請求項１または２に記載の自動注射デバイス。
【請求項４】
キャップは、注射器本体の中へ延びて針を封入するニードルシールドを含み、第１の係合部材は、ニードルシールドの開放端であり、第２の係合部材は、シリンジの第１の端部である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の自動注射デバイス。
【請求項５】
ニードルシールドは、熱機械材料から形成され、その結果、閾値温度未満では、ニードルシールドは、ニードルシールドがシリンジの第１の端部に当接する第１の直径を有し、閾値温度を超える場合、ニードルシールドは、該ニードルシールドがシリンジの第１の端部から離間される第２の直径を有する解放位置へ付勢される、請求項４に記載の自動注射デバイス。
【請求項６】
キャップは、本体の外面にわたって延びる外壁を有し、第１の係合部材は、外壁に形成されたクリップであり、第２の係合部材は、注射器本体の外面に形成された開口部である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の自動注射デバイス。
【請求項７】
クリップは、熱機械材料から形成され、その結果、閾値温度未満では、クリップは、注射器本体の外面における開口部内に配置され、閾値温度を超える場合、クリップは、注射器本体の外面から離れて解放位置へ付勢され、解放位置では、クリップは開口部から取り外される、請求項６に記載の自動注射デバイス。
【請求項８】
キャップは、本体の外面にわたって延びる外壁を有し、第１の係合部材は、外壁を通って形成される開口部であり、第２の係合部材は、注射器本体に形成されるクリップを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の自動注射デバイス。
【請求項９】
第２の係合部材は、注射器本体の内側面に属する固定端と、クリップに機械的に連結される自由端とを有する片持ち梁ばねをさらに含む、請求項８に記載の自動注射デバイス。
【請求項１０】
片持ち梁ばねは、熱機械材料から形成され、その結果、閾値温度未満では、ばねは、クリップを付勢して開口部内に配置されるように構成され、閾値温度を超える場合、ばねは、クリップを解放位置へ付勢するように構成され、解放位置では、クリップは開口部から取り外される、請求項９に記載の自動注射デバイス。
【請求項１１】
熱機械材料はバイメタル材料である、請求項５、７、または１０のいずれか１項に記載の自動注射デバイス。
【請求項１２】
熱機械材料は形状記憶合金である、請求項５、７、または１０のいずれか１項に記載の自動注射デバイス。
【請求項１３】
液体薬剤のカートリッジを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の自動注射デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、注射薬物送達デバイスに関する。注射デバイスは、正式な医学的訓練を受けていない人により規則的に注射が行われる用途を有する。これは、自己療法が患者の病気の有効な管理を可能にする患者の間では一般的なものである。
【背景技術】
【０００２】
このようなデバイスは、ある範囲の液体薬剤を送達するために使用される。インスリンなどのいくつかの薬剤は、効能を維持するために冷蔵庫で保管する必要がある。冷蔵された薬剤を注射する場合、薬剤を室温まで加温できることが望ましい。こうすることは、注射工程の不快さを低減し、薬剤の効能を最大化し、かつ針を通して薬剤を投薬するのに必要な力を低減する。
【０００３】
注射デバイスは、針を保護し、かつ針によるユーザの偶発的な外傷を阻止するためのキャップを含む。キャップは、したがって、キャップの取外しが早すぎないように、注射デバイスにしっかりと取り付けられなければならない。しかしこうすることは、年配者または身体が虚弱な患者によりキャップを取り外すことが困難になるおそれのあることを意味する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、上記で述べた問題に対処し、向上させた注射デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、液体薬剤を送達するための自動注射デバイスが提供され、自動注射デバイスは、注射器本体と、注射器本体に受け入れられるシリンジと、シリンジの第１の端部に配置され、注射器本体の開口部に向かって延びる針と、開口部を封入し、針を覆うための注射器キャップと、針を覆う位置にキャップを固定するように構成され、第１および第２の係合部材を含む解放可能な取付け機構とを含み、
ここで、取付け位置において、第１および第２の係合部材は、針を覆う位置にキャップを固定するように協動し、取付け機構は、閾値温度を超えたとき、第１および第２の係合部材の協動が弱まる解放位置へ動き、注射器キャップを取り外して針を露出させるのを容易にするように構成される、解放可能な取付け機構とを含む。
【０００６】
注射デバイスは、閾値温度未満の温度で冷蔵庫に保管されるように意図されている。したがって、デバイスが冷蔵庫に保管される場合、キャップは、取付け機構によりデバイス上にしっかりと保持される。デバイスが冷蔵庫から取り出され、温度が閾値温度を超えた場合、取付け機構は解放位置へ動かされ、キャップを容易に取り外せるようになる。
【０００７】
第１および第２の係合部材の少なくとも一方は、閾値温度を超えたとき、第１および第２の係合部材の他方との係合から外れて解放位置へ付勢される。
【０００８】
したがって、キャップは、自由に、または容易にデバイスから取り外すことができ、したがって、年配者または身体に障害のある患者がキャップを取り外すことができる。
【０００９】
第１の係合部材は、キャップ上に設けることができ、また第２の係合部材は、本体またはシリンジ上に設けることができ、ここで、第１および第２の係合部材は、取付け位置において、協働してキャップを本体またはシリンジに固定し、第１および／または第２の係合部材は、前記第１および／または第２の係合部材が閾値温度を超えたとき、解放位置へ付勢されて、本体および／またはシリンジからの注射器キャップの取外しを容易にする。
【００１０】
したがって、キャップは、デバイスが閾値温度未満のとき、本体またはシリンジと協動してキャップをその上に固定する。
【００１１】
キャップは、注射器本体の中に延びて針を封入するニードルシールドを含むことができ、ここで、第１の係合部材は、ニードルシールドの遠位端であり、第２の係合部材は、シリンジの第１の端部である。
【００１２】
したがって、針は、ニードルシールドにより汚染から保護される。
【００１３】
ニードルシールドは、熱機械的特性を備えた材料（以降では、熱機械材料と呼ぶ）から形成することができ、その結果、閾値温度未満では、ニードルシールドは、ニードルシールドがシリンジの第１の端部に当接する第１の直径を有し、閾値温度を超える場合、ニードルシールドは、ニードルシールドがシリンジの第１の端部から離間される第２の直径を有する解放位置へ付勢される。
【００１４】
したがって、ニードルシールドは、シリンジが閾値温度未満のとき、ニードルシールドの摩擦係合によりシリンジ上に保持される。
【００１５】
キャップは、本体の外面にわたって延びる外壁を有することができ、また第１の係合部材は、外壁に形成されたクリップであり、第２の係合部材は、注射器本体の外面に形成された開口部である。
【００１６】
したがって、キャップは、閾値温度未満の温度では取り外すことができないように、クリップによって本体上に保持される。
【００１７】
クリップは、熱機械材料から形成することができ、その結果、閾値温度未満では、クリップは、注射器本体の外面における開口部内に配置され、閾値温度を超える場合、クリップは、注射器本体の外面から離れて解放位置へ付勢され、解放位置では、クリップは開口部から取り外される。
【００１８】
したがって、閾値温度を超える温度では、キャップは、デバイスから自由に取り外すことができ、したがって、キャップを、年配者または身体に障害のある患者が取り外すことができる。
【００１９】
キャップは、本体の外面にわたって延びる外壁を有することができ、また第１の係合部材は、外壁を通って形成される開口部であり、第２の係合部材は、注射器本体に形成されるクリップを含む。
【００２０】
したがって、キャップは、閾値温度未満の温度で、クリップによって本体上に保持される。閾値温度未満の温度では、クリップを、キャップの開口部を通して手動で変位させることにより、キャップを本体から取り外すことができるので有利である。
【００２１】
第２の係合部材は、注射器本体の内側面に属する固定端と、クリップに機械的に結合される自由端とを有する片持ち梁ばねを含むことができる。片持ち梁ばねは、熱機械材料から形成することができ、その結果、閾値温度以下では、ばねは、クリップを付勢して開口部内に配置されるように構成され、閾値温度を超える場合、ばねは、クリップを解放位置へ付勢するように構成され、解放位置では、クリップは開口部から取り外される。
【００２２】
したがって、熱機械材料はクリップではない。
【００２３】
熱機械材料は、バイメタル材料とすることができる。
【００２４】
熱機械材料は、形状記憶合金とすることができる。
【００２５】
本発明によれば、液体薬剤のカートリッジを含む上記で述べた自動注射デバイスが提供される。
【００２６】
本発明をより完全に理解できるように、本発明の実施形態を、添付図面を参照して次に述べるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】キャップを取り付けた状態の自動注射器の図である。
【図１Ｂ】キャップを取り外した状態の図１Ａの自動注射器の図である。
【図２Ａ】本発明の第１の実施形態に従ってキャップが取り付けられた状態の自動注射器の部分図である。
【図２Ｂ】キャップが解放された状態の図２Ａの自動注射器の部分図である。
【図３】本発明の第２の実施形態による自動注射器の部分図である。
【図４Ａ】本発明の第３の実施形態に従ってキャップが取り付けられた状態の自動注射器の部分図である。
【図４Ｂ】キャップが解放された状態の図４Ａの自動注射器の部分図である。
【図４Ｃ】キャップが取り外された状態の図４Ａの自動注射器の部分図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書に記載の薬物送達デバイスは、薬剤を患者に注射するように構成することができる。例えば、送達は、皮下、筋肉内、または静脈内に行うものとすることができる。このようなデバイスは、患者、または看護師もしくは医師などの介護者により操作することができ、様々なタイプの安全シリンジ、ペン注射器、または自動注射器を含むことができる。デバイスは、使用する前に、封止されたアンプルに穿孔する必要のあるカートリッジベースのシステムを含むことができる。これらの様々なデバイスを用いて送達される薬剤の量は、約０．５ｍｌから約２ｍｌの範囲とすることができる。さらに、別のデバイスは、「多くの」量の薬剤（通常、約２ｍｌから約１０ｍｌ）を送達するために、一定の時間期間（例えば、約５、１５、３０、６０、または１２０分）にわたり、患者の皮膚に接着するように構成された大量デバイス（「ＬＶＤ」）またはパッチポンプを含むことができる。
【００２９】
特定の薬剤と組み合わせて、本記載のデバイスはまた、必要な仕様内で動作するようにカスタマイズすることもできる。例えば、デバイスは、一定の時間期間内に薬剤を注射するようにカスタマイズすることができる（例えば、自動注射器の場合、約３秒から約２０秒、またＬＶＤの場合、約１０分から約６０分など）。他の仕様は、低い、もしくは最小レベルの不快さ、または人的要因、保存可能期間、使用期限、生体適合性、環境的配慮などに関連するいくつかの条件を含むことができる。このような変化は、例えば、粘度が約３ｃＰから約５０ｃＰの範囲の薬物など、様々な因子に起因して生ずる可能性がある。結果として、薬物送達デバイスは、サイズが約２５から約３１ゲージの範囲の中空の針を含むことが多い。普通のサイズは、２７および２９ゲージである。
【００３０】
本明細書に記載の送達デバイスはまた、１つまたはそれ以上の自動化された機能を含むことができる。例えば、針の挿入、薬剤の注射、および針の後退のうちの１つまたはそれ以上のものを自動化することができる。１つまたはそれ以上の自動化ステップのためのエネルギーは、１つまたはそれ以上のエネルギー源により提供することができる。エネルギー源は、例えば、機械的、空気的、化学的、または電気的エネルギーを含むことができる。例えば、機械的なエネルギー源は、ばね、てこ、エラストマー、またはエネルギーを蓄積もしくは解放するための他の機械的な機構を含むことができる。１つまたはそれ以上のエネルギー源は、単一のデバイスへ組み合わせることができる。デバイスは、エネルギーをデバイスの１つまたはそれ以上の構成要素の動きへ変換する歯車、弁、あるいは他の機構をさらに含むことができる。
【００３１】
自動注射器の１つまたはそれ以上の自動化された機能は、それぞれ、起動機構により起動することができる。このような起動機構は、ボタン、レバー、針スリーブ、または他の起動構成要素の１つまたはそれ以上のものを含むことができる。自動化された機能の起動は、１つのステップ、またはマルチステップの工程とすることができる。すなわち、ユーザは、自動化された機能を行うために、１つまたはそれ以上の起動構成要素を起動する必要があり得る。例えば、１つのステップの工程では、ユーザは、薬剤を注入させるために、患者の体に対して針スリーブを押し下げることができる。他のデバイスは、自動化された機能のマルチステップの起動を必要とすることができる。例えば、ユーザは、注射させるために、ボタンを押し下げ、かつニードルシールドを後退させることが必要になり得る。
【００３２】
さらに、１つの自動化された機能の起動は、１つまたはそれ以上の後続する自動化された機能を起動させ、それにより、起動シーケンスを形成することができる。例えば、第１の自動化された機能を起動することは、針の挿入、薬剤注射、および針の後退のうちの少なくとも２つを起動することができる。いくつかのデバイスはまた、１つまたはそれ以上の自動化された機能を行わせるために、特定シーケンスのステップが必要になり得る。他のデバイスは、一連の独立したステップで動作することができる。
【００３３】
いくつかの送達デバイスは、安全シリンジ、ペン注射器、または自動注射器の１つまたはそれ以上の機能を含むことができる。例えば、送達デバイスは、薬剤を自動的に注射するように構成された機械的なエネルギー源（通常、自動注射器で見られる）と、用量設定機構（通常、ペン注射器で見られる）とを含むこともできる。
【００３４】
本開示のいくつかの実施形態によれば、例示的な薬物送達デバイス１０が図１Ａおよび図１Ｂで示されている。上記で述べたように、デバイス１０は、薬剤を患者の体内に注射するように構成される。デバイス１０は、通常、注射する予定の薬剤を含むリザーバ（例えば、シリンジ）と、送達工程の１つまたはそれ以上のステップを容易にするために必要な構成要素とを含むハウジング１１を含む。デバイス１０はまた、ハウジング１１に取外し可能に取り付けることのできるキャップ組立体１２を含むことができる。通常、ユーザは、デバイス１０を動作できる前にキャップ１２をハウジング１１から取り外す必要がある。
【００３５】
図示のように、ハウジング１１は、実質的に円筒形をしており、長手方向軸Ｘに沿って実質的に一定な直径を有する。ハウジング１１は、遠位領域２０および近位領域２１を有する。「遠位」という用語は、注射の部位に比較的近い位置を指し、「近位」という用語は、注射部位から比較的離れた位置を指す。
【００３６】
デバイス１０はまた、ハウジング１１に対してスリーブ１３が動けるようにハウジング１１に連結された針スリーブ１３を含むことができる。例えば、スリーブ１３は、長手方向軸Ｘに平行な長手方向に動くことができる。具体的には、スリーブ１３の近位方向の動きにより、針１７が、ハウジング１１の遠位領域２０から延びることが可能になる。
【００３７】
針１７の挿入は、いくつかの機構により行うことができる。例えば、針１７は、ハウジング１１に対して固定されて位置し、初期には、延ばされた針スリーブ１３内に位置することができる。スリーブ１３の遠位端を患者の体に対して押し付けることによる、またハウジング１１を遠位方向に動かすことによるスリーブ１３の近位の動きは、針１７の遠位端を露出させることになる。このような相対運動により、針１７の遠位端を、患者の体内に延ばすことができる。このような挿入は、患者がスリーブ１３に対してハウジング１１を手で動かすことを介して針１７が手動で挿入されるので、「手動」挿入と呼ばれる。
【００３８】
別の形態の挿入は、「自動化された」ものであり、それにより、針１７はハウジング１１に対して動く。このような挿入は、スリーブ１３の動きにより、または例えば、ボタン２２などの別の形態の起動によりトリガすることができる。図１Ａおよび図１Ｂで示されるように、ボタン２２は、ハウジング１１の近位端に位置する。しかし、他の実施形態では、ボタン２２は、ハウジング１１の側部に位置することもできる。
【００３９】
他の手動または自動化機能は、薬物注射もしくは針の後退、またはその両方を含むことができる。注射は、薬剤に力を加えてシリンジから針１７を通すようにするために、栓またはピストン２３を、シリンジ（図示せず）内の近位位置から、シリンジ内のより遠位位置へ動かすステップである。いくつかの実施形態では、駆動ばね（図示せず）は、デバイス１０を起動する前に圧縮される。駆動ばねの近位端は、ハウジング１１の近位領域２１内に固定することができ、また駆動ばねの遠位端は、圧縮力をピストン２３の近位面に加えるように構成することができる。起動された後、駆動ばねに蓄えられたエネルギーの少なくとも一部を、ピストン２３の近位面に加えることができる。この圧縮力は、ピストン２３に作用して、それを遠位方向に動かすことができる。この遠位運動は、シリンジ内の液体薬剤を圧縮するように作用して針１７から押し出すようにする。
【００４０】
注射した後、針１７を、スリーブ１３またはハウジング１１内に後退させることができる。後退は、ユーザが、デバイス１０を患者の体から外し、スリーブ１３が遠位方向に動いたとき、行うことができる。これは、針１７がハウジング１１に対して固定されて位置する状態で行うことができる。スリーブ１３の遠位端が、針１７の遠位端を通過し、かつ針１７が覆われた後、スリーブ１３をロックすることができる。このようなロックは、ハウジング１１に対するスリーブ１３の何らかの近位運動をロックすることを含むことができる。
【００４１】
針１７がハウジング１１に対して動く場合、別の形の針の後退を行うことができる。このような動きは、ハウジング１１内のシリンジが、ハウジング１１に対して近位方向に動く場合に行うことができる。この近位運動は、遠位領域２０に位置する後退ばね（図示せず）を用いることによって達成することができる。圧縮された後退ばねが起動されたとき、シリンジに十分な力を供給して、それを近位方向に動かすことができる。十分な後退の後、針１７とハウジング１１の間の何らかの相対運動は、ロッキング機構を用いてロックすることができる。さらに、ボタン２２またはデバイス１０の他の構成要素を、必要に応じてロックすることができる。
【００４２】
本発明の実施形態によれば、自動注射器１０は、キャップ１２を取付け位置に保持するように協動する第１および第２の係合部材を含む。係合部材は、それぞれの部材が閾値温度に達したとき、解放位置へ動いてキャップ１２を解放するように構成される。キャップ１２が解放されると、キャップ１２を、自由に、またはより容易に外して針１７を露出することができ、したがって、ユーザは薬剤１６を注射することができる。
【００４３】
図２Ａおよび図２Ｂを次に参照すると、本発明の第１の実施形態による自動注射器１０が示される。図２Ａでは、自動注射器のキャップが取付け位置で示されている。キャップ１２は、針１７を封入するように、キャップ１２の端部壁１２２から注射器本体の中へ延びる円筒形のニードルシールド１２３を含む。第１の係合部材は、ニードルシールド１２３の端部分１２４であり、第２の係合部材は、シリンジ１８の遠位端１８１である。ニードルシールド１２３の端部分１２４の内側面は、シリンジ１８の遠位端１８１の外側面にしっかりと当接して、キャップ１２をその上に保持する。
【００４４】
ニードルシールド１２３は、外部構造１２５および内部構造１２６を含む。内部構造１２６は外部構造１２５の内部を覆っており、かつニードルシールド１２３の内側面を形成する。内部構造１２６は、接着材、締まり嵌め、または他の機械的手段により、外部構造１２５に恒久的に取り付けられる。内部構造１２６は、ゴムまたは同様のものなどの高い摩擦係数の材料から作られる。したがって、キャップ１２が取付け位置にあり、かつニードルシールド１２３の内側面がシリンジ１８の外側面にしっかりと当接した状態で、キャップ１２は、それぞれ内側面および外側面の摩擦係合によりシリンジ１８上に保持される。キャップ１２がこのように取り付けられた場合、キャップ１２をシリンジ１８から取り外すためには、かなりの力が必要になる。
【００４５】
外部構造１２５は、バイメタル材料から作られる。バイメタル材料は、材料の温度が変化すると、形状を変化させてキャップ１２を解放するように構成することができ、キャップ１２を、シリンジ１８からより容易に取り外すことができるようになる。
【００４６】
バイメタルの外部構造１２５は、それぞれが、異なる熱膨張係数を有する２つの金属層から形成される。第１の層１２７は、第２の層１２８と内部構造１２６の間に配置される。第１の層１２７は、第２の層１２８よりも大きな熱膨張係数を有し、したがって、外部構造１２５の温度が増加すると、第１の層１２７は、第２の層１２８よりも大きな割合で膨張し、外部構造１２５および内部構造１２６をシリンジ１８から離れるように変形させる。外部構造１２５が閾値温度に達したとき、ニードルシールド１２３の内面は、図２Ｂで示すように、もはやシリンジ１８の外側面に当接することなく、したがって、キャップ１２は、それぞれの面の摩擦係合によってもはやシリンジ１８上に保持されない解放位置にあり、キャップ１２を容易に取り外せるようにする。
【００４７】
バイメタル材料から作られた外部構造１２５は、好ましい実施形態を表しているに過ぎないこと、および外部構造１２５は、シリンジ１８の遠位端１８１よりも大きな熱膨張係数を有する任意の材料から形成できることを理解されたい。このように、ニードルシールド１２３およびシリンジ１８の温度が増加すると、ニードルシールド１２３は、シリンジ１８の遠位端１８１よりも大きな割合で膨張して、シリンジ１８の外側面に対するニードルシールド１２３の内面の圧縮接触を低下させる。第１の実施形態のこの例では、それぞれ内側面および外側面の低減された圧縮接触により、前記面の摩擦係合が低減されて、キャップ１２を取り外すことがより容易になる。
【００４８】
閾値温度は、摂氏１５度と２５度の間の任意の温度であると考えられる。したがって、閾値温度は、薬剤１６が適切な注射温度に達する温度に対応しており、薬剤１６が適切な注射温度に達したとき、キャップ１２をより容易に、または自由に取り外せるようになるので有利である。閾値温度はまた、薬剤１６の効能を最大化する温度に、またはさらに薬剤１６がシリンジからより容易に投薬される温度に対応することができる。
【００４９】
薬剤は、摂氏−５度と５度の間の温度で保管されることが想定される。本発明によれば、バイメタル片は、第１および第２の係合部材が、この温度範囲において係合されるように構成される。バイメタル片は、第１および第２の係合部材を、摂氏１０度の温度増加に対して５ｍｍの距離だけ変位して離れるようにさらに構成される。したがって、摂氏５度から摂氏１５度までの摂氏１０度の最小の温度増加により、第１および第２の係合部材の５ｍｍ離れる変位を生じ、キャップ１２を自由に、または容易に取り外せるようにする。
【００５０】
本発明の実施形態によれば、熱変色性の帯片（図示せず）をキャップ１２上に設けることができる。熱変色性の帯片は、閾値温度に達したことを示すために提供される。熱変色性の帯片は、ユーザが視認できるように、キャップ１２の外面に設けることができる。熱変色性の帯片は、色を変えるように構成され、熱変色性の帯片の標示部分は、閾値温度に達したときに照明される。したがって、ユーザは、キャップ１２を自由に、または容易に取り外せる準備がいつ完了したかを、迅速にかつ容易に識別できるようになる。
【００５１】
本発明の第２の実施形態が図３で示されているが、第１の実施形態と共通の機能は、同じ参照数字を維持する。第２の実施形態では、第１の係合部材は、キャップ１２の円筒形壁１２１に設けられたクリップ２４であり、第２の係合部材は、スリーブ１３の外側部分に設けられた開口部２５である。クリップ２４は、クリップ２４が閾値温度より低い場合、キャップ１２を取付け位置に保持する。
【００５２】
クリップ２４は、円筒形壁１２１の開放端からキャップ１２の端部壁１２２に向かって平行に延びる２つの切れ目によって範囲が定められている。切れ目は、クリップ２４が、円筒形壁１２１に対して変位可能であるように、円筒形壁１２１の残りの部分からクリップ２４を分離する。クリップ２４は、切れ目が終了する固定端２０１と、固定端２０１から片持ち梁状に突出する自由端２０２とを有する。係合タブ２０３が、クリップ２４の自由端２０２から延び、かつ円筒形壁１２１の内側面に対して直交して配置された係合面２０４を含む。
【００５３】
キャップ１２が取付け位置にある場合、係合タブ２０３は、スリーブ１３に設けられた開口部２５を通って延びる。係合面２０４は、キャップ１２の軸方向並進運動を阻止するために、開口部２５の遠位縁部２１１に当接する。クリップ２４は、第１の層がより大きな熱膨張係数を有する第１の層および第２の層を有するバイメタル材料から形成される。クリップ２４の温度が増加すると、第１の層は、第２の層よりも大きな割合で膨張し、クリップ２４を、スリーブ１３の外側部分の外側面から離れるように反らせる。クリップ２４が閾値温度に達したとき、取付けタブ２０３は、キャップ１２を解放するように反って開口部２５から離れ、したがって、キャップ１２は解放位置にあり、スリーブ１３から取り外すことが可能になる。
【００５４】
本発明の第３の実施形態が、図４Ａから図４Ｃで示されている。この第３の実施形態では、第２の係合部材は、スリーブ１３の外側部分に設けられたクリップ３０であり、第１の係合部材は、キャップ１２の円筒形壁１２１に設けられた開口部４０である。上記で述べた本発明の第２の実施形態と同様に、クリップ３０は、クリップ３０が閾値温度未満のとき、キャップ１２を取り外せないようにする。
【００５５】
クリップ３０はスリーブ１３の断面に沿って平行に延びる２つの切れ目により範囲が定められている。切れ目は、クリップ３０がスリーブ１３に対して変位可能であるように、クリップ３０をスリーブ１３の残りの部分から分離する。クリップ３０は、切れ目が終了する固定端３０１と、固定端３０１から片持ち梁状に突出する自由端３０２とを有する。係合タブ３０３は、クリップ３０の自由端３０２から延び、かつスリーブ１３の外側面に対して直交して配置された係合面３０４を含む。
【００５６】
図４Ａで示されるようにキャップ１２が取付け位置にある場合、係合タブ３０３がキャップ１２に設けられた開口部４０を通って延びる。係合面３０４は、開口部４０の近位縁部４０１に当接して、キャップ１２の軸方向並進運動を阻止する。
【００５７】
第３の実施形態によれば、片持ち梁金属ばね５０が、スリーブ１３の内側面から垂下し、スリーブ１３の内側面から、クリップ３０の自由端３０２と係合するように延びる。
【００５８】
片持ち梁ばね５０は、２つの層を有するバイメタル金属から作られ、第１の層は、より大きな熱膨張係数を有する。ばね５０の温度が上昇すると、第１の層は、大きな割合で膨張して、ばね５０を、キャップ１２の円筒形壁１２１の内側面から離れるように反らせる。ばね５０は、クリップ３０の自由端３０２と係合することによりクリップ３０に対して機械的に連結され、したがって、ばね５０が温度上昇によって反ると、クリップ３０の自由端３０２は、ばね５０により、キャップ１２の円筒形壁１２１の内側面から離れるように付勢される。ばね５０が閾値温度に達したとき、クリップ３０の自由端３０２は、ばね５０により開口部４０から離れるように反って、キャップ１２は、図４Ｂで示されるように解放位置になり、したがって、キャップ１２は、図４Ｃで示すように、スリーブ１３から取り外されて、針１７を露出することができる。
【００５９】
上記の実施形態では、ニードルシールド１２３の内部構造１２６が、高摩擦の材料から作られているが、これは優先的な実施形態に過ぎないことを理解されたい。プラスチックなどの他の材料を使用することもできる。例えば、一実施形態では、内部構造１２６は、内部構造１２６の外面に帯片として接着されたバイメタル材料を備えたキャップ１２の端部壁１２２と一体に形成することができる。
【００６０】
上記の実施形態では、キャップ１２の円筒形壁１２１およびスリーブ１３の外側面は、それぞれの面の摩擦係合を制限するように、わずかに当接するだけである。したがって、キャップ１２が、それぞれの係合部材によって解放されたとき、キャップ１２は、スリーブ１３から容易に取り外され、したがって、デバイスは、年配のユーザまたは体に障害のあるユーザが容易に扱うことができる。
【００６１】
第１の実施形態では、キャップ１２の円筒形壁１２１は任意選択のものであり、図２Ａおよび図２Ｂで示すように除くことができる。
【００６２】
さらに他の実施形態では、キャップ１２の円筒形壁１２１の内側面は、スリーブ１３の外側面にしっかりと当接して、キャップ１２を取付け位置に保持する。この実施形態では、キャップ１２の円筒形壁１２１はバイメタル層を含み、バイメタル層の温度が増加すると、キャップ１２の円筒形壁１２１がスリーブ１３の外側面から変形して離れるようにし、したがって、キャップ１２は、それぞれ面の摩擦係合により、キャップ１２がスリーブ１３上にもはや保持されない解放位置にあり、キャップ１２を容易に取り外せるようにする。
【００６３】
上記の実施形態で使用されるバイメタル材料の例は、ＤＩＮ１７１５により定義すると、ＴＢ２０１１０またはＴＢ１５７７Ａを含むことができる。しかし、任意の適切なバイメタル材料を使用できることを理解されたい。さらに、バイメタル材料が使用されている場合、他の温度に影響を受けやすい材料で置き換えることも可能であり、例えば、ＮｉＴｉ、Ｃｕ−Ｚｎ−Ａｌ、およびＣｕ−ＡＬ−Ｎｉなどのいくつかの形状記憶合金はすべて、温度に影響を受けやすい必要な特性を有する。
【００６４】
当業者であれば、本明細書で述べられた物質、製剤、装置、方法、システム、および実施形態の様々な構成要素の変更（追加および／除外）は、本発明の完全な範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができ、本発明は、このような変更およびその任意のかつすべての均等物を包含することが理解されよう。
【００６５】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、１つまたはそれ以上の薬学的に活性な化合物を説明するために本明細書において使用される。以下に説明されるように、薬物または薬剤は、１つまたはそれ以上の疾患を処置するための、様々なタイプの製剤の少なくとも１つの低分子もしくは高分子、またはその組み合わせを含むことができる。例示的な薬学的に活性な化合物は、低分子；ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質（例えばホルモン、成長因子、抗体、抗体フラグメント、および酵素）；炭水化物および多糖類；ならびに核酸、二本鎖または一本鎖ＤＮＡ（裸およびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡなどのアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、遺伝子、およびオリゴヌクレオチドを含むことができる。核酸は、ベクター、プラスミド、またはリポソームなどの分子送達システムに組み込むことができる。これらの薬物の１つまたはそれ以上の混合物もまた、企図される。
【００６６】
用語「薬物送達デバイス」は、薬物をヒトまたは動物の体内に投薬するように構成されたあらゆるタイプのデバイスまたはシステムを包含するものである。限定されることなく、薬物送達デバイスは、注射デバイス（例えばシリンジ、ペン型注射器、自動注射器、大容量デバイス、ポンプ、かん流システム、または眼内、皮下、筋肉内、もしくは血管内送達にあわせて構成された他のデバイス）、皮膚パッチ（例えば、浸透圧性、化学的、マイクロニードル）、吸入器（例えば鼻用または肺用）、埋め込み（例えば、コーティングされたステント、カプセル）、または胃腸管用の供給システムとすることができる。ここに説明される薬物は、針、例えば小ゲージ針を含む注射デバイスで特に有用であることができる。
【００６７】
薬物または薬剤は、薬物送達デバイスで使用するように適用された主要パッケージまたは「薬物容器」内に含むことができる。薬物容器は、例えば、カートリッジ、シリンジ、リザーバ、または１つまたはそれ以上の薬学的に活性な化合物の保存（例えば短期または長期保存）に適したチャンバを提供するように構成された他の容器とすることができる。例えば、一部の場合、チャンバは、少なくとも１日（例えば１日から少なくとも３０日まで）の間薬物を保存するように設計することができる。一部の場合、チャンバは、約１カ月から約２年の間薬物を保存するように設計することができる。保存は、室温（例えば約２０℃）または冷蔵温度（例えば約−４℃から約４℃まで）で行うことができる。一部の場合、薬物容器は、薬物製剤の２つまたはそれ以上の成分（例えば薬物および希釈剤、または２つの異なるタイプの薬物）を別々に、各チャンバに１つずつ保存するように構成された二重チャンバカートリッジとすることができ、またはこれを含むことができる。そのような場合、二重チャンバカートリッジの２つのチャンバは、ヒトまたは動物の体内に投薬する前、および／または投薬中に薬物または薬剤の２つまたはそれ以上の成分間で混合することを可能にするように構成することができる。例えば、２つのチャンバは、これらが（例えば２つのチャンバ間の導管によって）互いに流体連通し、所望の場合、投薬の前にユーザによって２つの成分を混合することを可能にするように構成することができる。代替的に、またはこれに加えて、２つのチャンバは、成分がヒトまたは動物の体内に投薬されているときに混合することを可能にするように構成することができる。
【００６８】
本明細書において説明される薬物送達デバイスおよび薬物は、数多くの異なるタイプの障害の処置および／または予防に使用することができる。例示的な障害は、例えば、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病に伴う合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症を含む。さらなる例示的な障害は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチである。
【００６９】
糖尿病または糖尿病に伴う合併症の処置および／または予防のための例示的な薬物は、インスリン、例えばヒトインスリン、またはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体もしくはＧＬＰ−１受容体アゴニスト、またはその類似体もしくは誘導体、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）阻害剤、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの任意の混合物を含む。本明細書において使用される用語「誘導体」は、元の物質と構造的に十分同様のものであり、それによって同様の機能または活性（例えば治療効果性）を有することができる任意の物質を指す。
【００７０】
例示的なインスリン類似体は、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン（インスリングラルギン）；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリンおよびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００７１】
例示的なインスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。例示的なＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、例えば：リキシセナチド（Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）／ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０／リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）／エクセンディン−４（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４）／バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）／ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）／ＩＴＣＡ６５０／ＡＣ−２９９３（アメリカドクトカゲの唾液腺によって産生される３９アミノ酸ペプチド）、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）／ビクトザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）、セマグルチド（Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、タスポグルチド（Ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、シンクリア（Ｓｙｎｃｒｉａ）／アルビグルチド（Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、ｒエクセンディン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド（Ｌａｎｇｌｅｎａｔｉｄｅ）／ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ−９９２４、ＮＮ−９９２６、ＮＮ−９９２７、ノデキセン（Ｎｏｄｅｘｅｎ）、ビアドール（Ｖｉａｄｏｒ）−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＤＡ−３０９１、ＭＡＲ−７０１、ＭＡＲ７０９、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＴＴ−４０１、ＢＨＭ−０３４、ＭＯＤ−６０３０、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−Ｘｔｅｎである。
【００７２】
例示的なオリゴヌクレオチドは、例えば：家族性高コレステロール血症の処置のためのコレステロール低下アンチセンス治療薬である、ミポメルセン（ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ）／キナムロ（Ｋｙｎａｍｒｏ）である。
【００７３】
例示的なＤＰＰ４阻害剤は、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（Ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、ベルベリン（Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）である。
【００７４】
例示的なホルモンは、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、およびゴセレリンなどの、脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストを含む。
【００７５】
例示的な多糖類は、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩を含む。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。ヒアルロン酸誘導体の例としては、ＨｙｌａｎＧ−Ｆ２０／Ｓｙｎｖｉｓｃ、ヒアルロン酸ナトリウムがある。
【００７６】
本明細書において使用する用語「抗体」は、免疫グロブリン分子またはその抗原結合部分を指す。免疫グロブリン分子の抗原結合部分の例は、抗原を結合する能力を保持するＦ（ａｂ）およびＦ（ａｂ’）２フラグメントを含む。抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、組換え型、キメラ型、非免疫型またはヒト化、完全ヒト型、非ヒト型（例えばマウス）、または一本鎖抗体とすることができる。いくつかの実施形態では、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体と結合する能力が低く、または結合することはできない。例えば、抗体は、アイソタイプもしくはサブタイプ、抗体フラグメントまたは変異体とすることができ、Ｆｃ受容体との結合を支持せず、例えば、これは、突然変異したまたは欠失したＦｃ受容体結合領域を有する。
【００７７】
用語「フラグメント」または「抗体フラグメント」は、全長抗体ポリペプチドを含まないが、抗原と結合することができる全長抗体ポリペプチドの少なくとも一部分を依然として含む、抗体ポリペプチド分子（例えば、抗体重鎖および／または軽鎖ポリペプチド）由来のポリペプチドを指す。抗体フラグメントは、全長抗体ポリペプチドの切断された部分を含むことができるが、この用語はそのような切断されたフラグメントに限定されない。本発明に有用である抗体フラグメントは、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）フラグメント、直鎖抗体、二重特異性、三重特異性、および多重特異性抗体（例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ）などの単一特異性または多重特異性抗体フラグメント、ミニボディ、キレート組換え抗体、トリボディまたはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、およびＶＨＨ含有抗体を含む。抗原結合抗体フラグメントのさらなる例は、当技術分野で知られている。
【００７８】
用語「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、特異的抗原認識を仲介する役割を主に担う重鎖および軽鎖両方のポリペプチドの可変領域内の短いポリペプチド配列を指す。用語「フレームワーク領域」は、ＣＤＲ配列ではなく、ＣＤＲ配列の正しい位置決めを維持して抗原結合を可能にする役割を主に担う重鎖および軽鎖両方のポリペプチドの可変領域内のアミノ酸配列を指す。フレームワーク領域自体は、通常、当技術分野で知られているように、抗原結合に直接的に関与しないが、特定の抗体のフレームワーク領域内の特定の残基が、抗原結合に直接的に関与することができ、またはＣＤＲ内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が抗原と相互作用する能力に影響を与えることができる。
【００７９】
例示的な抗体は、アンチＰＣＳＫ−９ｍＡｂ（例えばアリロクマブ（Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ））、アンチＩＬ−６ｍＡｂ（例えばサリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ））、およびアンチＩＬ−４ｍＡｂ（例えばデュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ））である。
【００８０】
本明細書において説明される化合物は、（ａ）化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬製剤において使用することができる。化合物はまた、１つまたはそれ以上の他の医薬品有効成分を含む医薬製剤、または存在する化合物またはその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬製剤において使用することもできる。したがって、本開示の医薬製剤は、本明細書において説明される化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作られる任意の製剤を包含する。
【００８１】
本明細書において説明される任意の薬物の薬学的に許容される塩もまた、薬物送達デバイスにおける使用に企図される。薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩は、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩である。塩基性塩は、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属、例えばＮａ＋、もしくはＫ＋、もしくはＣａ２＋、またはアンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１からＲ４は互いに独立して：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０−アリル基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０−ヘテロアリール基を意味する）から選択されるカチオンを有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、当業者に知られている。
【００８２】
薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物またはメタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）またはエタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などのアルカノラート（ａｌｋａｎｏｌａｔｅ）である。
【００８３】
当業者であれば、本明細書で述べられた物質、製剤、装置、方法、システム、および実施形態の様々な構成要素の変更（追加および／除外）は、本発明の完全な範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができ、本発明は、このような変更およびその任意のかつすべての均等物を包含することが理解されよう。
【図１Ａ】
2018535033.tif 000003
【図１Ｂ】
2018535033.tif 000004
【図２Ａ】
2018535033.tif 000005
【図２Ｂ】
2018535033.tif 000006
【図３】
2018535033.tif 000007
【図４Ａ】
2018535033.tif 000008
【図４Ｂ】
2018535033.tif 000009
【図４Ｃ】
2018535033.tif 000010
【国際調査報告】
2018535033.tif 000011
2018535033.tif 000012
2018535033.tif 000013