(57)【要約】  本発明は、特定のレジメンにしたがって子宮類線維腫と診断された患者に投与される子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療および／または予防するためのプロゲステロン受容体アンタゴニスト、すなわち（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む医薬組成物に関する。  さらに、本発明は、特定のレジメンにしたがって子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療する方法、ならびに／または子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさおよび子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法ならびに重度の月経出血（HMB）の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮類線維腫を治療および／または予防するための、その全ての結晶修飾を含む式
【化１】
2018515551.tif 000015
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間毎日投与する医薬組成物。
【請求項２】
（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）の前記投与期間に続いて、1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止期間を設け、投与および休止期間を少なくとも1回繰り返す、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物1を12週間、16週間、20週間または24週間の期間投与する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
その全ての結晶修飾を含む式
【化２】
2018515551.tif 000016
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物を患者に投与することによって、子宮類線維腫を治療する方法であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間毎日投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止を設け；場合により投与および休止を少なくとも1回繰り返す方法。
【請求項５】
その全ての結晶修飾を含む式
【化３】
2018515551.tif 000017
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物を患者に投与することによって、子宮類線維腫の大きさを減少させるおよび／または子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間毎日投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止を設け；場合により投与および休止を少なくとも1回繰り返す方法。
【請求項６】
その全ての結晶修飾を含む式
【化４】
2018515551.tif 000018
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物を患者に投与することによって、重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間毎日投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止を設け；場合により投与および休止を少なくとも1回繰り返す方法。
【請求項７】
化合物1を12週間、16週間、20週間または24週間の期間投与する、請求項3、4または5に記載の方法。
【請求項８】
子宮類線維腫を治療および／または予防する方法に使用するための、その全ての結晶修飾を含む式
【化５】
2018515551.tif 000019
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンとして定義される化合物1またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であって、
a）4週間〜1年、好ましくは10週間〜最大26週間の期間毎日投与される
化合物1またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
ステップa）に続いて
b）化合物1の投与を中断し、1回または2回の出血症状を包含する休止期間を設け、
c）ステップa）および／またはb）を少なくとも1回繰り返す、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
ステップa）の間に無月経が達成される、請求項8または9に記載の化合物。
【請求項１１】
ステップa）の間に排卵抑制が達成される、請求項8または9に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のレジメンにしたがって子宮類線維腫と診断された患者に毎日投与される子宮類線維腫（Uterine Fibroids）（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療および／または予防するためのプロゲステロン受容体モジュレーター、すなわち（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、特定のレジメンにしたがって子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療する方法、ならびに／または子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさおよび子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法、ならびに重度の月経出血（HMB）の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
子宮類線維腫（子宮平滑筋腫または筋腫とも呼ばれる）は、子宮筋層の一般的な良性腫瘍であり、生殖可能年齢の全女性の約30〜40％で発生することが報告されている。子宮平滑筋腫は、その数、大きさおよび位置によって、無症候性のままであることもあれば、出血異常および／または塊関連症状（bulk−related symptom）を引き起こすこともある。種々の医薬品が軽症の疾患の対症療法に使用されている（例えば、混合経口避妊薬、黄体ホルモン剤、鉄サプリメント）。短期療法用および／または外科手術の先行として、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストが最も有効な医学的処置となっている。しかしながら、これらの使用は低エストロゲン副作用のために6ヶ月に制限される。症候性平滑筋腫の確実な治療のための治療選択肢は今まで主に外科的なものである。
【０００４】
子宮類線維腫は、子宮摘出の主因である。子宮摘出は、現在のところ唯一の決定的な治療であり、再発の可能性を排除する。
【０００５】
種々の研究により、プロゲステロンが重要な役割を果たす類線維腫成長のステロイド依存が示唆されている。このことは、プロゲステロン受容体（PR）アンタゴニストが−ミフェプリストン（RU486）のように−類線維腫の大きさおよび関連する症状を減少させることが示されたという事実によって裏付けられる。そのため、PRアンタゴニストは、臨床的に関連する副作用のない経口的に有効な薬剤による症候性類線維腫の医学的長期処置の必要性を満たす有望な治療選択肢を提供し得る。ミフェプリストン（RU486）は欧州特許第057115号明細書で開示された。
【０００６】
SpitzらCurrent Opinion in Obstetrics and Gynecology、2009、21：318〜324は、子宮類線維腫の治療に有効である化合物を開示しており、これらの化合物は疼痛および出血の減少、ならびに生活の質の改善、ならびに類線維腫の大きさの減少に関連する。長期治療は超音波によって確認される子宮内膜肥厚および子宮内膜の組織学的変化を伴う。子宮内膜肥厚などの子宮内膜変化は、嚢胞状腺拡張に関連すると思われる。
【０００７】
フッ化17α−側鎖を有するプロゲステロン受容体アンタゴニストが、国際公開第98／34947号パンフレットおよびFuhrmannら、J．Med．Chem．43、5010〜5016（2000）で公開された。
【０００８】
PEARL IおよびPEARL II試験（N Engl J Med．2012；366：409〜420）では、類線維腫の存在による過度の子宮出血がある女性を、最大13週間ウリプリスタル酢酸エステル（1日1回5mg対10mg経口）対プラセボまたは酢酸リュープロリドの筋肉内注射に無作為化した。
【０００９】
国際公開第2009／134178号パンフレットは、CDB−4124などのプロゲステロンアンタゴニストを6ヶ月の治療レジメンにおいて使用する、子宮内膜増殖を治療する方法を開示している。残念なことに、比較的低濃度のCDB−4124の投与が治療中に子宮内膜の実質的な肥厚をもたらす。
【００１０】
国際公開第2004／098517号パンフレットは、女性にエストロゲンとプロゲスチンの併用剤形を50連続日間超投与するレジメンを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許第057115号明細書
【特許文献２】国際公開第98／34947号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2009／134178号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004／098517号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】SpitzらCurrent Opinion in Obstetrics and Gynecology、2009、21：318〜324
【非特許文献２】Fuhrmannら、J．Med．Chem．43、5010〜5016（2000）
【非特許文献３】N Engl J Med．2012；366：409〜420
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療および／または予防するための、その全ての結晶修飾（crystal modifications）を含む式
【化１】
2018515551.tif 000002
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物であって、化合物1を12週間〜最大24週間の期間投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止期間を設け；場合により投与および休止期間を少なくとも1回繰り返す医薬組成物に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、化合物1を含む医薬組成物を患者に投与することによって、子宮類線維腫を治療し、子宮類線維腫の大きさおよび子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法、ならびに重度の月経出血（HMB）を治療する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
化合物1は、強力な選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（SPRM）であり、より具体的には、子宮類線維腫を治療するための選択肢を作り出す競合的プロゲステロン受容体（PR）アンタゴニストである。無月経は、国際公開第2011／009531号パンフレットに最初に開示された化合物1で治療した健常な対象で観察された。無月経は、治療の主な目的、すなわち過度の子宮出血の制御、に相当する。驚くべきことに、化合物1による長期間の治療は、必要とする患者にとって安全であることが分かった。実際、無月経は早期に高強度で観察された。さらに、排卵抑制が観察され、骨盤痛が軽減されることが分かり、子宮内膜肥厚は報告されず（TEAE）、子宮類線維腫の大きさは明らかに減少した。結論として、主要な安全性の知見は報告されなかった。
【００１６】
さらに、（1回または2回の出血症状を有する）短い休止期間が、1回の出血後に既にPAECを解決することが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】試験設計概要を示す図である。
【図２】第1／第2／第3の出血症状（月経）後の生検におけるPAECを示す図である。
【図３】重度の月経出血（HMB）に対する化合物1の有効性を示す図である。
【図４】試験設計概要を示す図である。
【図５】試験設計概要を示す図である。
【図６】最大類線維腫の体積変化率（MRI）を示す図である。
【図７】最大類線維腫の体積変化率（TVU）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第1の態様では、本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療および／または予防するための、その全ての結晶修飾を含む式
【化２】
2018515551.tif 000003
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間投与する医薬組成物に関する。
【００１９】
一実施形態では、医薬組成物が、子宮類線維腫の治療および／または予防であって、化合物1を12週間〜最大24週間の期間投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止期間を設け；場合により投与および休止期間を少なくとも1回繰り返す治療および／または予防に関する。
【００２０】
一実施形態では、医薬組成物が、子宮類線維腫の治療および／または予防であって、治療中にさらに無月経が達成される治療および／または予防に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に無月経が達成される。好ましくは、3週間または12週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。より好ましくは、3週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。
【００２１】
一実施形態では、医薬組成物が、子宮類線維腫の治療および／または予防であって、ステップa）の間にさらに排卵抑制が達成される治療および／または予防に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に排卵抑制が達成される。
【００２２】
一実施形態では、医薬組成物が、子宮類線維腫の治療および／または予防であって、化合物1を毎日投与する治療および／または予防に関する。
【００２３】
一実施形態では、医薬組成物が、子宮類線維腫の治療および／または予防であって、化合物1を1mg〜5mgの用量で毎日投与する治療および／または予防に関する。
【００２４】
一実施形態では、医薬組成物が、子宮類線維腫の治療および／または予防であって、化合物1の投与期間を必要に応じて繰り返す治療および／または予防に関する。
【００２５】
好ましくは、化合物1の投与期間が少なくとも1回であるが5回以下で繰り返される。より好ましくは、化合物1の投与期間が少なくとも2回〜3回繰り返される。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療および／または予防するための、その全ての結晶修飾を含む式
【化３】
2018515551.tif 000004
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物であって、化合物1を12週間、16週間、20週間または24週間の期間投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止を設け；場合により投与および休止期間を少なくとも1回繰り返す医薬組成物に関する。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療および／または予防するための、その全ての結晶修飾を含む式
【化４】
2018515551.tif 000005
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物であって、2mgの化合物1を12週間、16週間、20週間または24週間の期間毎日投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止を設け；場合により投与および休止期間を少なくとも1回繰り返す医薬組成物に関する。
【００２８】
第2の態様では、本発明は、その全ての結晶修飾を含む式
【化５】
2018515551.tif 000006
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物を患者に投与することによって、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）を治療する方法であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止を設け；場合により投与および休止を少なくとも1回繰り返す方法に関する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療する方法であって、化合物1を4週間〜1年の期間投与する方法に関する。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療する方法であって、化合物1を12週間〜最大24週間の期間投与する方法に関する。
【００３１】
一実施形態では、医薬組成物が、子宮類線維腫の治療および／または予防であって、治療中にさらに無月経が達成される治療および／または予防に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に無月経が達成される。好ましくは、3週間または12週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。より好ましくは、3週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、治療中にさらに排卵抑制が達成される子宮類線維腫を治療する方法に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に排卵抑制が達成される。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療する方法であって、化合物1を毎日投与する方法に関する。
【００３４】
上記の実施形態および好ましい特徴が本明細書に含まれる。
【００３５】
第3の態様では、本発明は、その全ての結晶修飾を含む式
【化６】
2018515551.tif 000007
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物を患者に投与することによって、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさを減少させるおよび／または子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止期間を設け；場合により投与および休止を少なくとも1回繰り返す方法に関する。
【００３６】
子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさを減少させるおよび／または子宮類線維腫に関連する症状を減少させることは部分的または全体的である。
【００３７】
子宮類線維腫に関連する症状は、重度の月経出血（HMB）、骨盤、腰痛または脚の疼痛または圧迫などの疼痛または圧迫、長期の月経期間、頻繁な排尿または便秘である。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさを減少させるおよび／または子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法であって、化合物1を4週間〜1年の期間投与する方法に関する。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさを減少させるおよび／または子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法であって、化合物1を12週間〜最大24週間の期間投与する方法に関する。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさを減少させるおよび／または子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法であって、治療中にさらに無月経が達成される方法に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に無月経が達成される。好ましくは、3週間または12週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。より好ましくは、3週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫（筋腫、子宮平滑筋腫）の大きさを減少させるおよび／または子宮類線維腫に関連する症状を減少させる方法であって、治療中にさらに排卵抑制が達成される方法に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に排卵抑制が達成される。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療する方法であって、化合物1を毎日投与する方法に関する。
【００４３】
上記の実施形態および好ましい特徴が本明細書に含まれる。
【００４４】
第4の態様では、本発明は、その全ての結晶修飾を含む式
【化７】
2018515551.tif 000008
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン（化合物1）またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物を患者に投与することによって、重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、化合物1を4週間〜1年、好ましくは12週間〜最大24週間の期間投与し、引き続いて1回または2回の出血症状が生じるまで化合物1の投与を中断する休止期間を設け；場合により投与および休止を少なくとも1回繰り返す方法に関する。
【００４５】
一実施形態では、本発明は重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、治療中に無月経が達成される方法に関する。好ましくは、少なくとも3週間の化合物1の投与後に無月経が達成される。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、化合物1を4週間〜1年の期間投与する方法に関する。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、化合物1を12週間〜最大24週間の期間投与する方法に関する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、治療中にさらに無月経が達成される方法に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に無月経が達成される。好ましくは、3週間または12週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。より好ましくは、3週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、治療中にさらに排卵抑制が達成される方法に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に排卵抑制が達成される。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、重度の月経出血（HMB）を治療する方法であって、化合物1を毎日投与する方法に関する。
【００５１】
第5の態様では、本発明は、子宮類線維腫を治療および／または予防する方法に使用するための、その全ての結晶修飾を含む式
【化８】
2018515551.tif 000009
の（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンとして定義される化合物1またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であって、
a）4週間〜1年、好ましくは10週間〜最大26週間の期間毎日投与される
化合物1またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物に関する。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療および／または予防する方法における使用であって、ステップa）に続いて
b）化合物1の投与を中断し、1回または2回の出血症状を包含する休止期間を設け、
c）ステップa）および／またはb）を少なくとも1回繰り返す
使用に関する。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療および／または予防する方法における使用であって、化合物1を12週間〜最大24週間の期間毎日投与する使用に関する。
【００５４】
好ましくは、ステップa）および／またはb）を少なくとも1回であるが5回以下繰り返す。より好ましくは、ステップa）および／またはb）を少なくとも2回〜3回繰り返す。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療および／または予防する方法における使用であって、治療中にさらに無月経が達成される使用に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に無月経が達成される。好ましくは、3週間または12週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。より好ましくは、3週間後に化合物1で治療した患者の少なくとも90％において無月経が達成される。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療および／または予防する方法における使用であって、治療中にさらに排卵抑制が達成される使用に関する。好ましくは、少なくとも3週間の投与後に排卵抑制が達成される。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、子宮類線維腫を治療および／または予防する方法における使用であって、化合物1を1mg〜5mgの用量でステップa）において毎日投与する使用に関する。
【００５８】
上記／下記の実施形態および好ましい特徴が本明細書に含まれる。
【００５９】
第1〜第5の態様に適用可能な好ましい特徴：
本発明による子宮類線維腫の治療は、化合物1を含む医薬組成物の投与後、子宮類線維腫の大きさが部分的にもしくは完全に減少する、または子宮類線維腫に関連する重度の月経出血（HMB）もしくは骨盤痛などの既知の症状が部分的に減少するもしくはもはや報告されない／検出不能であることを意味する。
【００６０】
患者は、診断された子宮類線維腫の存在により治療を必要としているまたは子宮類線維腫の関連症状（例えば、重度の月経出血（HMB）、骨盤、腰痛または脚の疼痛または圧迫などの疼痛または圧迫、長期の月経期間、頻繁な排尿または便秘）を患っているヒト女性である。
【００６１】
子宮類線維腫に関連する最も一般的な症状は、骨盤痛および重度の月経出血である。好ましくは、治療される症状は、重度の月経出血（HMB）である。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、互いに独立に約0．7〜5mg、0．7〜4．5mg、1〜4．5mg、1〜4mg、1．5〜3．5mgまたは1．5〜3mgの化合物1またはその塩の範囲で患者に毎日投与される化合物1を含む。より好ましくは、化合物1を約0．7〜5mg、1〜4mgまたは1．5〜3mgの範囲で患者に投与する。さらにより好ましくは、化合物1を約1〜5mgまたは1〜4mgの範囲で患者に投与する。さらにより好ましくは、2mgの化合物1を投与する。
【００６３】
好ましくは、0．5mg、0．7mg、1mg、2mg、3mg、4mgまたは5mgの化合物1を患者に投与する。より好ましくは、2mg、3mgまたは4mgの化合物1を患者に投与する。さらにより好ましくは、2mgの化合物1を投与する。
【００６４】
「約2mg」という投与量は、1．5〜2．5mgのいずれかの投与量の化合物1を意味すると理解すべきである。好ましくは、投与量が2mgの化合物1である。
【００６５】
化合物1を4週間〜1年、好ましくは11週間〜最大25週間の期間投与する。
【００６６】
好ましくは、化合物1を11週間〜最大13週間、15週間〜最大17週間、19週間〜最大21週間または23週間〜最大25週間の期間投与する。
【００６７】
化合物1を12週間〜最大24週間の期間投与する。
【００６８】
好ましくは、化合物1を12週間、16週間、20週間または24週間の期間投与する。
【００６９】
より好ましくは、化合物1を12週間または24週間の期間投与する。
【００７０】
さらにより好ましくは、化合物1を12週間の期間投与する。
【００７１】
さらにより好ましくは、化合物1を24週間の期間投与する。
【００７２】
より好ましくは、化合物1を16週間または20週間の期間投与する。
【００７３】
さらにより好ましくは、化合物1を16週間の期間投与する。
【００７４】
さらにより好ましくは、化合物1を20週間の期間投与する。
【００７５】
好ましくは、化合物1を12週間〜最大16週間、16週間〜最大20週間または20週間〜最大24週間の期間投与する。
好ましくは、化合物1を毎日投与する。
【００７６】
場合により、1〜4日間の投与休止が12週間〜最大24週間の投与期間または上に定義される他の投与期間中に起こる。
【００７７】
上に定義される投与期間は、＋もしくは−1または2日間の変動を含むと理解されるべきである。
【００７８】
好ましくは、1回の出血症状が休止期間中に生じる。
【００７９】
好ましくは、2回の出血症状が休止期間中に生じる。
【００８０】
場合により、投与および投与後の休止期間を少なくとも1回であるが、2回〜10回以下繰り返す。反復投与は以前の投与後の最初の出血症状の最初の3日以内に開始する。
【００８１】
最初の投与は女性の月経周期の最初の10日以内に開始する。
【００８２】
患者は治療の過程でさらなる月経を経験しない。
【００８３】
さらに、医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。薬学的に許容される賦形剤は、充填剤（乳糖、ショ糖、ブドウ糖およびデキストレート（dextrate）などの糖；マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール；炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩およびリン酸塩；粉末セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース；コロイドシリカ；二酸化チタン；カオリン；タルクなど）または潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）と定義される。
【００８４】
本発明は、（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オンの全ての結晶修飾を含む、全ての塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００８５】
医薬組成物は、静脈内（i．v．）、筋肉内（i．m．）または経口投与に適した形態である。好ましくは、経口投与形態が、錠剤、カプセル剤または液剤などの剤形である。
【００８６】
それにもかかわらず、場合により、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個別反応、製剤型、および施用が行われる時点または間隔に応じて、言及する量から逸脱することが必要となり得る。したがって、いくつかの場合、上記最小量未満を使用することで十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。多量を投与する場合、これを一日を通していくつかの個々の用量に分配することが賢明となり得る。
【００８７】
好ましくは、化合物1の投与期間が少なくとも1回であるが5回以下で繰り返される。より好ましくは、化合物1の投与期間が少なくとも2回〜3回繰り返される。
【００８８】
定義
医薬組成物は、さらに薬学的に許容される賦形剤および／または少なくとも1種または複数の他の活性物質、特に上記疾患の治療および／または予防で知られている活性物質を含む、経口剤形の形態であり得る。
【００８９】
本発明による化合物の生理学的に無害な塩が、本発明の範囲内の塩として好まれる。しかしながら、それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も網羅される。
【００９０】
本発明による化合物の生理学的に無害な塩は−塩基性官能基を含む場合−無機または有機酸、特に、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸による塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００９１】
本発明による化合物の生理学的に無害な塩は−酸官能基を含む場合−対応する無機または有機塩基との反応によって得ることができるようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩を含む。例えばおよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えばおよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ビシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルグルカミン、D−メチルグルカミン、エチルグルカミン、1，6−ヘキサジアミン、グルコサミン、N−メチルグリシン、2−アミノ−1，3−プロパンジオール、トリス−ヒドロキシメチル−アミノメタンおよび1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールを挙げることができる。
【００９２】
固体または液体状態で、溶媒分子との付加物形成を示す本発明による化合物の形態が本発明の範囲内の溶媒和物として指定される。溶媒は化学量論的割合または非化学量論的割合でさえ存在することができる。化学量論的溶媒和物の場合、これらを半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物とも呼ぶ。水和物は、配位が水によって起こる溶媒和物の特別な形態である。
【００９３】
出血症状は少なくとも1日の月経出血である。
【００９４】
子宮類線維腫が完全に減少するということは、子宮類線維腫を通常の方法（超音波）によって検出することができないことを意味する。
【００９５】
本発明の化合物は、治療を必要としており、子宮類線維腫および子宮類線維腫に関連する症状（例えば、重度の月経出血（HMB）、骨盤、腰痛または脚の疼痛または圧迫などの疼痛または圧迫、長期の月経期間、頻繁な排尿または便秘）を患っている患者に投与される。必要としている患者は、女性の哺乳動物患者、より具体的にはヒト女性である。
【００９６】
休止期間とは、化合物1の対象（ヒト女性）への投与を中断し、1回または2回の出血症状が生じる期間を意味する。
【００９７】
長期治療は3ヶ月超の治療に相当する。
【００９８】
短期治療は3ヶ月未満の治療に相当する。
【００９９】
1年は12ヶ月を意味する。
【０１００】
本発明による化合物の薬学的有効性を、プロゲステロン受容体アンタゴニストとしてのその作用、したがってプロゲステロン受容体に対するその拮抗作用によって説明することができる。
【０１０１】
実験部
本発明による化合物1は、予測できない、価値のある薬理学的、薬物動態学的および薬力学的作用プロファイルを示す。
【０１０２】
以下の実施例は本発明を何ら限定することなく説明するのに役立つ。
【０１０３】
実施例1：化合物1の合成経路
（11β，17β）−17−ヒドロキシ−11−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−17−（ペンタフルオロエチル）エストラ−4，9−ジエン−3−オン
【化９】
2018515551.tif 000010
上記の化合物5gをTHF140mlとメタノール140mlの混合物に溶解した。Oxone（登録商標）20gの水94ml中溶液を0℃でゆっくり滴加した。次いで、これを0℃でさらに3．5時間攪拌した。次いで、水とジクロロメタンの混合物を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。原生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これにより、標記化合物3．8gが得られた。
1H−NMR（300 MHz，CDCl3）：δ＝7．86d（2H）；7．40 d（2H）；5．81 sbr（1H）；4．50 dbr（1H）；3．07 s（3H）；0．51 s（3H）．
【０１０４】
実施例2：子宮類線維腫と診断された患者における化合物1の有効性および安全性
試験プロトコル：
少なくとも1つの最大直径3．0cm以上の子宮類線維腫および80mL超の重度の月経出血（HMB）を有するとスクリーニングにおいて経膣または腹部超音波によって実証された子宮類線維腫の18〜50歳女性を試験における対象として登録する。主要な有効性変数は、監視された最初の出血症状の終了後、それぞれの治療の最後までの予定される出血／点状出血がないものとして定義される無月経（はい／いいえ）である。
治療群A1、B1：それぞれ30人の対象
治療群A2、B2：それぞれ6人の対象
・A1：化合物1：2mg（12週間）、化合物1：2mg（12週間）、
・A2：プラセボ（12週間）、化合物1：2mg（12週間）、
・B1：化合物1：2mg（12週間）、1回の出血症状、化合物1：2mg（12週間）、
・B2：プラセボ（12週間）、1回の出血症状、化合物1  2mg（12週間）。
客観的試験：12週間および最大24週間の治療後の無月経の有無：
無月経を、子宮類線維腫病態を評価するための主要な有効性エンドポイントとして選択する。
【０１０５】
実施例3：子宮内膜の厚さおよびPAEC化合物1による3ヶ月の治療
一次有効性変数が子宮内膜の厚さであり、二次有効性変数が3ヶ月の治療［1×12週間／84日］にわたって子宮類線維腫を有する対象におけるPAECである、種々の用量の化合物1の有効性を評価するための無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験
【０１０６】
試験プロトコル（N°15788）：
試験薬物：化合物1
用量：1日1回、0．5mg、1mg、2mgまたは4mg
投与経路：経口
治療期間：1×12週間（84日間）
基準薬物：プラセボ
治療期間：1×12週間（84日間）
包含のための診断および主な基準：
少なくとも1つの最大直径3cmの子宮類線維腫および80mLの重度の月経出血（HMB）を有するとスクリーニングにおいて経膣または腹部超音波によって実証された子宮類線維腫の18〜50歳女性を試験への登録適格とした。
女性数：279人の対象（以下の表の「n」を参照）
【０１０７】
スクリーニング期間：
スクリーニング訪問1（訪問1）の後、全てのベースライン評価の完全な結果を手配するために最大90日のスクリーニング期間があった。スクリーニング期間中、対象は、少なくとも1つの最大3cm直径の子宮類線維腫の存在およびスクリーニング訪問1（訪問1）後の出血症状中の月経ピクトグラム（MP）によって評価される80mlの経血量として定義されるHMBの診断を含む適格性を実証した。スクリーニング期間の持続期間を最小限に保つためにあらゆる努力をした。スクリーニング訪問2時に子宮内膜生検を実施した。
第1の生検：スクリーニング期間中の生検：
第1の子宮内膜生検は、スクリーニング訪問1の後の第1または第2の月経周期の9＋／−2日目、すなわちスクリーニング訪問2時に実施した。
第2の生検：生検を無作為化によって決定した。これは、対象を第2の生検の時点まで無作為化し、無作為化の直後に属する群について情報を与え、引き続いて用量群によって階層化したことを意味する。各対象は、治療の8週目と12週目の間の以下の4つの時点の1つで生検を受けた。
対象をこの時点まで無作為化した場合、治療訪問2（訪問5に相当）の後の最初の月経周期の9＋／−2日日目、すなわち試験薬物治療の最後の4週間の間に生検を予定した。治療訪問2（訪問5）と治療終了（EoT）訪問（訪問6）との間に月経出血がない場合、治療終了（EoT）訪問（訪問6）で生検を実施した。
治療終了後の最初の月経出血後：
対象をこの時点まで無作為化した場合、治療終了後の最初の月経周期の9＋／−2日目に生検を予定した。月経出血が治療終了後12週間まで、すなわちフォローアップ訪問2（訪問8）まで起こらない場合、フォローアップ訪問2（訪問8）で生検を実施し、出血の誘発を検討した。
治療終了後の第2の月経出血後：
対象をこの時点まで無作為化した場合、治療終了後の第2の月経周期の9＋／−2日目に生検を予定した。月経出血が治療終了後12週間まで、すなわちフォローアップ訪問2（訪問8）まで起こらない場合、フォローアップ訪問2（訪問8）で生検を実施し、出血の誘発を検討した。
治療終了後の第3の月経出血後：
対象をこの時点まで無作為化する場合、治療終了後の第3の月経周期の9＋／−2日目に生検を予定した。月経出血が治療終了後12週間まで、すなわちフォローアップ訪問2（訪問8）まで起こらなかった場合、フォローアップ訪問2（訪問8）で生検を実施し、出血の誘発を検討した。
第3の生検：フォローアップ終了時、すなわち治療終了21〜24週間後。
治療終了後の20週目後に開始した月経周期の9±2日目に予定されたフォローアップ訪問3（訪問9）で第3の子宮内膜生検を実施した。出血症状が生じなかった場合、訪問9を治療終了24週間後に行った、すなわち訪問9は全ての対象で治療終了21〜24週間後に行われた。第2の子宮内膜生検を、第3の子宮内膜生検の予定日の6週間未満前で実施し、病理所見がなかった場合、第3の子宮内膜生検を必要としなかった。
一定の状況では、予定外の子宮内膜生検を追加で行うべきである。
【０１０８】
治療期間：
適格対象を治療群（プラセボ、0．5mg、1mg、2mgまたは4mgの化合物1）の1つに等しく無作為化した。無作為化後の月経周期の最初の週の間に治療を開始した。治療期間は、12週間（84日間）の毎日の錠剤摂取からなっていた。
【０１０９】
フォローアップ期間：
治療終了後、対象を21〜24週間フォローアップした（フォローアップ期間）。自然月経出血が治療終了12週間後まで起こらなかった場合は、追加の経膣超音波（TVU）および子宮内膜生検を実施し、示される場合、引き続いて出血を誘発した。さらなるフォローアップが必要な所見の場合、通常の標準的な慣習にしたがって、追加の訪問を予定した。
【０１１０】
図1：試験設計概要
EoT：治療終了訪問
FUP1、2、3：フォローアップ訪問1、2、3
RND：無作為化訪問
SCR1、2：スクリーニング訪問1、2
T1、2：治療訪問1、2
【０１１１】
有効性の測定：
子宮内膜生検
子宮頸部スメア
経膣的超音波TVU（子宮内膜の厚さ、卵巣）。
子宮内膜の厚さ（二重層）18mm超（または疑わしい出血パターン、例えば連続的な点状集結、異常に重い出血）で検出された対象を、追加の子宮内膜生検によって直ちに評価した。
【０１１２】
結果：
治療中、子宮内膜の厚さの増加に対する明らかな傾向は認められなかった。子宮内膜の厚さを3ヶ月の治療後に測定した（表1参照）。フォローアップの終了時に、子宮内膜生検は良性の子宮内膜組織変化（PAEC）を示し、利用可能な全ての試料で報告された。過形成の症例はなかった。
結果として、治療で緊急の重要な子宮内膜所見は生じなかった。
さらに、PAEC（プロゲステロン受容体モジュレーター関連の子宮内膜変化）はフォローアップ中にバックグラウンドレベルに戻った（図2）。データは、1回の出血後にPAECが既に解決されていることを示している。
【０１１３】
【表１】
2018515551.tif 000011
【０１１４】
図2：第1／第2／第3の出血症状（月経）後の生検におけるPAEC。子宮内膜に対する薬力学的効果。PAECを有する対象の割合。
EoT：治療終了
BL：ベースライン
【０１１５】
実施例4  化合物1およびウリプリスタル酢酸エステル（UPA）による無月経の3ヶ月の治療
3ヶ月の治療［1×12週間／84日間］にわたって子宮類線維腫を有する対象において、一次有効性変数が無月経である、種々の用量の化合物1の有効性を評価するための無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験
【０１１６】
試験プロトコル（N°15788）：
試験薬物：化合物1
用量：1日1回、0．5mg、1mg、2mgまたは4mg
投与経路：経口
治療期間：1×12週間（84日間）
基準薬物：プラセボ
治療期間：1×12週間（84日間）
対象の包含のための診断および主な基準：
少なくとも1つの最大直径3cmの子宮類線維腫および80mLの重度の月経出血（HMB）を有するとスクリーニングにおいて経膣または腹部超音波によって実証された子宮類線維腫の18〜50歳女性を試験への登録適格とした。
女性数：279人の対象
【０１１７】
スクリーニング期間：
スクリーニング訪問1（訪問1）の後、全てのベースライン評価の完全な結果を手配するために最大90日のスクリーニング期間があった。スクリーニング期間中、対象は、少なくとも1つの最大3cm直径の子宮類線維腫の存在およびスクリーニング訪問1（訪問1）後の出血症状中の月経ピクトグラム（MP）によって評価される80mlの経血量として定義されるHMBの診断を含む適格性を実証すべきであった。スクリーニング期間の持続期間を最小限に保つためにあらゆる努力をすべきである。
【０１１８】
治療期間：
適格対象を治療群（プラセボ、0．5mg、1mg、2mgまたは4mgの化合物1）の1つに等しく無作為化した。無作為化後の月経周期の最初の週の間に治療を開始した。治療期間は、12週間（84日間）の毎日の錠剤摂取からなっていた。
【０１１９】
有効性の測定：
毎日の出血強度の記録（電子日記またはeDiary）
月経ピクトグラムMP（電子日記またはeDiary）
アルカリヘマチン（AH）法による経血量の分析用のサニタリー製品の回収
無月経の開始までの時間：
無月経の開始は、治療期間の最後までのその後の全ての28日間の経血量（MPによって評価される）が2ml未満である最初の日によって定義される。
【０１２０】
主な目的は、用量による無月経を有する一次エンドポイント女性に基づいて用量−反応曲線を推定することである。
【０１２１】
結果：
化合物1は対象における無月経の用量依存的誘発を示した。重度の月経出血は迅速かつ持続的に減少する。大半の対象は、治療中に既に無月経を達成した（図3参照）。
【０１２２】
治療終了時（EoT＝3ヶ月）に、2mgの化合物1で治療した対象の91．65％が無月経（2ml未満の出血）を示した（表2参照）。
【０１２３】
【表２】
2018515551.tif 000012
【０１２４】
同等の研究およびその結果がJacques Donnezらによって「The new England journal of medicine」（Donnez、Jacquesら＊、「Ulipristal Acetate versus Leuprolide Acetate for Uterine Fibroids」N．Engl．J．Med．（2012）：366；5．）で報告された。
【０１２５】
【表３】
2018515551.tif 000013
【０１２６】
図3：重度の月経出血（HMB）に対する化合物1の有効性
Cp01：化合物01
【０１２７】
実施例5  無月経 化合物1による3ヶ月対6ヶ月の治療
3ヶ月［1×12週間］および6ヶ月［2×12週間、治療休止なし］にわたって子宮類線維腫を有する対象において、一次有効性変数が無月経である、2mgの用量の化合物1の有効性を評価するための無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験
【０１２８】
試験プロトコル（N°17541）：
試験薬物：化合物1 用量：2mg、1日1回
投与経路：経口
治療期間：2×12週間で治療休止なし
基準薬物：プラセボ
治療期間：1×12週間（84日間）
包含のための診断および主な基準：
少なくとも1つの最大直径3cmの子宮類線維腫および80mLの重度の月経出血（HMB）を有するとスクリーニングにおいて経膣または腹部超音波によって実証された子宮類線維腫の18〜50歳女性を試験への登録適格とした。
女性数：174人の対象
【０１２９】
スクリーニング期間：
スクリーニング訪問1（訪問1）の後、全てのベースライン評価の完全な結果を手配するために最大60日のスクリーニング期間があった。スクリーニング期間中、対象は、少なくとも1つの最大3cm直径の子宮類線維腫の存在およびスクリーニング訪問1（訪問1）後の出血症状中の月経ピクトグラム（MP）によって評価される80mlの経血量として定義されるHMBの診断を含む適格性を実証すべきであった。スクリーニング期間の持続期間を最小限に保つためにあらゆる努力をすべきである。スクリーニング期間は最大60日であった。適格対象を無作為化した。
【０１３０】
治療期間：
適格対象を治療群（プラセボ、2mgの化合物1）の1つに等しく無作為化する。無作為化後の月経周期の最初の週の間に治療を開始する。治療期間は、1×12および2×12週間（84日間）の毎日の錠剤摂取からなる。
【０１３１】
治療A1：2mgの化合物1（12週間）、2mgの化合物1（12週間）で治療休止なし
治療A2：プラセボ（12週間）、2mgの化合物1（12週間）。
【０１３２】
有効性の測定：
毎日の出血強度の記録（電子日記またはeDiary）
月経ピクトグラムMP（電子日記またはeDiary）。
無月経の開始までの時間：
無月経の開始は、治療期間の最後までのその後の全ての28日間の経血量（MPによって評価される）が2ml未満である最初の日によって定義される。
主な目的は、1X12週後および2X12週後の用量および無月経の存在により無月経を有する一次エンドポイント女性に基づく用量−反応曲線を推定することである。
【０１３３】
結果：
一次エンドポイントの無月経（いいえ／はい）は、eDiary／毎日の出血日記に記録された出血強度に基づいた。
対象の予備的データに基づいて、化合物1が、1×12週間後に観察される無月経が維持される6ヶ月の治療まで、対象における無月経の用量依存的誘発を示し続けた。
化合物1で6ヶ月間（2×12週間で治療休止なし）治療した患者は、卵巣嚢胞または出血に関する有害事象の増加率を示さない。同様に、18mm超の子宮内膜の厚さを有する対象の割合は増加しないことが分かった。
【０１３４】
実施例6：子宮内膜の厚さ 化合物1による3ヶ月対6ヶ月の治療
治療休止ありまたはなしで3ヶ月対6ヶ月にわたって子宮類線維腫を有する対象において、一次有効性変数が子宮内膜の厚さである、2mgの用量の化合物1の有効性を評価するための無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験
【０１３５】
試験プロトコル（N°17541）：
試験薬物：化合物1
用量：2mg、1日1回
投与経路：経口
治療期間：2×12週間（A1）または1×12週間（A2）で治療休止なし
プラセボ：無治療
包含のための診断および主な基準：
少なくとも1つの最大直径3cmの子宮類線維腫および80mLの重度の月経出血（HMB）を有するとスクリーニングにおいて経膣または腹部超音波によって実証された子宮類線維腫の18〜50歳女性を試験への登録適格とした。
女性数：これまでに治療を終えた13人の対象。
【０１３６】
スクリーニング期間：
スクリーニング訪問1（訪問1）の後、全てのベースライン評価の完全な結果を手配するために最大60日のスクリーニング期間があった。スクリーニング期間中、対象は、少なくとも1つの最大直径3cmの子宮類線維腫の存在およびスクリーニング訪問1（訪問1）後の出血症状中の月経ピクトグラム（MP）によって評価される80mlの経血量として定義されるHMBの診断を含む適格性を実証すべきであった。スクリーニング期間の持続期間を最小限に保つためにあらゆる努力をすべきである。スクリーニング期間は最大60日であった。適格対象を無作為化した。
【０１３７】
治療期間：
適格対象を治療群（プラセボ、2mgの化合物1）の1つに等しく無作為化した。治療期間を、無作為化後または無作為化の進行中の出血症状の最初の3日間に開始した。治療期間は、治療休止なしの3ヶ月（12週間）または6ヶ月［2×12週間（84日間）］の毎日の錠剤摂取からなる。
・治療A1：2mgの化合物1（12週間）、2mgの化合物1（12週間）。
・治療A2：プラセボ（12週間）、2mgの化合物1（12週間）。
【０１３８】
フォローアップ期間：
治療期間の終了後、対象を12週間フォローアップした。フォローアップの終了時に子宮内膜生検を実施した（子宮摘出を行っていない限り）。自然月経出血が治療終了10週間後まで起こらなかった場合は、追加の経膣超音波（TVU）および子宮内膜生検を実施し、示される場合、引き続いて出血を誘発した。さらなるフォローアップが必要な所見の場合、通常の標準的な慣習にしたがって、追加の訪問を予定した。外科的処置に関する決定は、患者／対象および研究者によってなされた。外科手術は試験手順の一部とみなさず、有害事象（AE）とみなさなかった。
【０１３９】
有効性の測定：
子宮内膜生検、
子宮頸部スメア、
経膣的超音波（TUV）（子宮内膜の厚さ、卵巣）。
【０１４０】
図4：試験設計概要
EoT：治療終了
FUP：フォローアップ訪問1
RND：無作為化訪問
SCR1、2：スクリーニング訪問1、2
T1、2、3、4、5および6：治療訪問1、2、3、4、5、6
B：休止、持続期間は群割り当てに依存する（A群については休止なし）
TP1、2：治療期間1、2
【０１４１】
結果：
上に開示される試験結果は、依然として盲検化されている。したがって、結果を考慮すると、化合物1で6ヶ月治療した対象を、化合物1で3ヶ月間治療し、引き続いてプラセボで治療した対象と区別することができない。
予備的データに基づいて、13人の対象で、治療で緊急の重要な子宮内膜所見は生じなかった（子宮内膜の大きさが18mmを超えて増加しなかった）ことが分かった。実際、18mmを超える子宮内膜の大きさは、子宮内膜過形成のリスクの閾値として食品医薬品局（FDA）によって認められており、さらなる診断手順を誘引する。
【０１４２】
実施例7：子宮内膜の厚さ 化合物1による2×3ヶ月の治療および休止期間
出血症状を可能にする休止期間ありで2×3ヶ月にわたって子宮類線維腫を有する対象において、一次有効性変数が子宮内膜の厚さである、2mgの用量の化合物1の有効性を評価するための無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験
【０１４３】
試験プロトコル（N°17541）：
試験薬物：化合物1
用量：2mg、1日1回
投与経路：経口
治療期間：2×3ヶ月［2×12週］＋1回の出血症状（B1）および1×3ヶ月［1×12週間］（B2）で治療休止なし
プラセボ：なし
包含のための診断および主な基準：
少なくとも1つの最大直径3．0cmの子宮類線維腫および80mLの重度の月経出血（HMB）を有するとスクリーニングにおいて経膣または腹部超音波によって実証された子宮類線維腫の18〜50歳女性を試験への登録適格とした。
女性数：治療を終了させた6人の対象
【０１４４】
スクリーニング期間：実施例6に記載の通り
【０１４５】
治療期間：
適格対象を治療群（プラセボ、2mgの化合物1）の1つに等しく無作為化した。治療期間を、無作為化後または無作為化の進行中の出血症状の最初の3日間に開始した。治療期間は、治療休止なしの毎日の錠剤摂取からなっていた。
治療B1：2mgの化合物1（12週間）、1回の出血症状、2mgの化合物1（12週間）。
治療B2：プラセボ（12週）、1回の出血症状、2mgの化合物1（12週）。
【０１４６】
フォローアップ期間：実施例6に記載の通り
【０１４７】
有効性の測定：
子宮内膜生検、
子宮頸部スメア、
経膣的超音波（TUV）（子宮内膜の厚さ、卵巣）。
【０１４８】
図5：試験設計概要
EoT：治療終了訪問
FUP：フォローアップ訪問1
RND：無作為化訪問
SCR1、2：スクリーニング訪問1、2
T1、2、3、4、5、6：治療訪問1、2、3、4、5、6
B：休止期間、持続期間は群割り当てに依存する
TP1、2：治療期間1、2
【０１４９】
結果：
上に開示される試験結果は、依然として盲検化されている。したがって、化合物1で2×3ヶ月治療し、引き続いて治療休止した対象を、化合物1、引き続いてプラセボで3ヶ月間の単一期間治療した対象と区別することができない。
【０１５０】
6人の対象で、治療で緊急の重要な子宮内膜所見は生じなかった（子宮内膜の大きさが18mmを超えて増加しなかった）ことが分かった。実際、18mmを超える子宮内膜の大きさは、子宮内膜過形成のリスクの閾値として食品医薬品局（FDA）によって認められており、さらなる診断手順を誘引する。
【０１５１】
実施例8  化合物1による3ヶ月の治療の最大類線維腫の体積の変化
二次有効性変数が、治療が3ヶ月である［1×12週間（84日間）］対象における最大類線維腫の体積の変化である、種々の用量の化合物1の有効性を評価するための無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験
【０１５２】
試験プロトコル（N°15788）：
試験薬物：化合物1
用量：1日1回、0．5mg、1mg、2mgまたは4mg
投与経路：経口
治療期間：1×12週間（84日間）
基準薬物：プラセボ
治療期間：1×12週間（84日間）
包含のための診断および主な基準：
少なくとも1つの最大直径3cmの子宮類線維腫および80mLの重度の月経出血（HMB）を有するとスクリーニングにおいて経膣または腹部超音波によって実証された子宮類線維腫の18〜50歳女性を試験への登録適格とした。
女性数：279人の対象
【０１５３】
スクリーニング期間：実施例4に記載の通り
【０１５４】
治療期間：実施例4に記載の通り
【０１５５】
有効性の測定：
二次的有効性変数は、（MRIおよびTVUによって測定される）ベースラインと比較した最大類線維腫の体積変化率である。
MRI：磁気共鳴画像法
TVU：経膣／腹部超音波
【０１５６】
経膣／腹部超音波：
超音波検査を手順のスケジュールと一致して実施した（表1）。各対象について、類線維腫の位置に応じて、最も適切な超音波方法（経膣または腹部）を使用し、試験を通して一貫してこの方法を使用した。を試験全体を通して同じ超音波装置（部位ごと）使用すべきである。
3つの最大類線維腫をスクリーニング期間中に同定した。これらの3つの類線維腫の最大の横直径、縦直径および前後直径を体積計算のために各超音波検査で記録した。
子宮の寸法も同じ時点で記録した。これは、複数の小さな類線維腫を有する対象において特に重要である。
【０１５７】
磁気共鳴画像法：
全ての対象の特定の時点での子宮および類線維腫の体積測定のために、骨盤MRIを実施した（表1参照）。造影剤投与を用いない骨盤MRIを、好ましくはTeslaスキャナで良好な診断品質で実施した。画像をさらなる評価のため専用のイメージングコアラボラトリーに送った。子宮および類線維腫の体積測定を独立した1人または複数の放射線科医によって一元的に行った。
【０１５８】
表3：MRIおよび超音波試験設計概要：
【表４】
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【０１５９】
結果：
化合物1は、治療中に類線維腫の大きさの用量依存的減少を示した。この効果は、両方法、すなわちMRIとTVUによって確認される。フォローアップ中に効果は部分的に持続する（図8および図7参照）。
【０１６０】
図6：最大類線維腫の体積変化率（MRI）
BL：ベースライン
EoT：治療終了
fup終了：フォローアップ終了
Cp01 化合物1
【０１６１】
図7：最大類線維腫の体積変化率（TVU）
BL：ベースライン
EoT：治療終了
FUP2：フォローアップ訪問
fup終了：フォローアップ終了
Cp01：化合物1
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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