(57)【要約】  式Ｉ及び式ＩＩの化合物ならびにその医薬的に許容され得る塩を開示する。変数Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１〜４及びＲ１３〜１８を本明細書に開示する。当該化合物は、癌障害、特に、変異型ＩＤＨ１酵素に関与するものの処置に有用である。式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含有する医薬組成物ならびに式Ｉ及び式ＩＩの化合物を投与することを含む処置の方法も開示する。2018500360.tif 000674
2018500360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018500360.tif 000597
式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
実線と破線が一緒になって示される各結合、
【化２】
2018500360.tif 000598
は、単結合または二重結合であることができ；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、またはＮ、Ｓ、及びＯから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜１０個の環原子の単環式もしくは二環式複素環であり、ここでＲ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されており、４〜６個の環原子のこの単環式複素環は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、もしくはフェニルであり、ハロゲン、シアノ、及び−ＣＯ２Ｈ以外のこのＲ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒ５）と置き換えられた１つもしくは複数のメチレンを有することができ、Ｎにより置き換えられた１つもしくは複数のメチンを有することができるか、またはＲ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、シアノ、及び−ＣＯ２Ｈ以外のこのＲ２はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換され；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ａは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｂは、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式複素環であり、Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されているか；または
Ａ及びＢは、一緒になって８〜１０個の環原子の二環式ヘテロアリールとなることができ、これはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有し、前記二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここで各Ｒ８は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されており；
同一の窒素原子に結合した、任意のＲ５及びＲ６、またはＲ７及びＲ８は、一緒になって４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル環または６〜１１員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、３〜７個の炭素のスピロ縮合シクロアルキル環、またはＯ、Ｓ、及びＮから選択された１〜３個の環原子を伴う３〜７個の環原子のスピロ縮合ヘテロシクロアルキル環と任意選択で置換されており、３〜７個の環原子の前記スピロ縮合ヘテロシクロアルキル環の前記Ｎ原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルと任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルとの置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
同一の窒素原子に結合した、任意のＲ９及びＲ１０は、一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルと任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される、前記化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式ＩＡ
【化３】
2018500360.tif 000599
式ＩＡ
の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニル、ピリジル、またはテトラヒドロナフチルであり、４〜６個の環原子の前記単環式複素環が、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルであり；
Ａが、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜２個の置換基と置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された０〜３個の置換基によって置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５または６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択された０〜２個の置換基と置換されており、
Ｂが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｒ７及びＲ８は一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのＲ７／Ｒ８環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
Ｒ４が、水素であり；
Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜１個の置換基と置換されており；
Ｂが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ａが、以下：
【化４】
2018500360.tif 000600
【化５】
2018500360.tif 000601
【化６】
2018500360.tif 000602
【化７】
2018500360.tif 000603
【化８】
2018500360.tif 000604
【化９】
2018500360.tif 000605
【化１０】
2018500360.tif 000606
【化１１】
2018500360.tif 000607
【化１２】
2018500360.tif 000608
【化１３】
2018500360.tif 000609
【化１４】
2018500360.tif 000610
【化１５】
2018500360.tif 000611
【化１６】
2018500360.tif 000612
【化１７】
2018500360.tif 000613
【化１８】
2018500360.tif 000614
【化１９】
2018500360.tif 000615
【化２０】
2018500360.tif 000616
【化２１】
2018500360.tif 000617
または
【化２２】
2018500360.tif 000618
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、そのＡのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択された置換基と置換されていてもいなくてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７及びＲ８は一緒になってピペラジン環を形成し、これは、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された１個または２個の置換基と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルとの置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された１〜３個の置換基によって置換されたフェニルまたはピリジルであり、前記１〜３個のＲ１置換基のうちの少なくとも１つが式Ｉ中のＲ１付着の点に対してオルトでなければならない、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、フェニル、フェノキシ、及びベンジルオキシから独立して選択された１〜２個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルであり；
Ｒ２が、イソブチルまたは２，２−ジメチルビニルであり；
Ｒ３が、
【化２３】
2018500360.tif 000619
【化２４】
2018500360.tif 000620
【化２５】
2018500360.tif 000621
または
【化２６】
2018500360.tif 000622
；であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ａが、
【化２７】
2018500360.tif 000623
；または
【化２８】
2018500360.tif 000624
であり；
Ｂが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、イソブチルまたは２，２−ジメチルビニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化２９】
2018500360.tif 000625
【化３０】
2018500360.tif 000626
【化３１】
2018500360.tif 000627
または
【化３２】
2018500360.tif 000628
である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ａが、
【化３３】
2018500360.tif 000629
または
【化３４】
2018500360.tif 000630
である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｂが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、２，６−ジエチルフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、５−メチル−２−エトキシピリジン−３−イル、５−フルオロ−２−エトキシピリジン−３−イルまたは５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−イルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、２−クロロ−５−メトキシフェニル、５−クロロ−２−エトキシフェニル、または５−クロロ−２−イソプロポキシフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、２，２−ジメチルビニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、
【化３５】
2018500360.tif 000631
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ａが、チアゾリルまたはピラゾリル基であり、そのそれぞれがメチルまたはハロゲンと任意選択で置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｂが、フェニルであり、これが、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択された１個または２個の置換基と置換されていないまたはされている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、フェニルまたは３−ピリジルであり、そのＲ１が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択された１個または２個の置換基と置換されていないまたはされている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｂが、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選択された１個の置換基と、Ａへの付着点に対してパラに置換されたフェニルである、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｂが、４−クロロフェニルである、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｂが、４位にてハロまたはＣ１ハロアルキルと置換された３−ピリジルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２８】
式ＩＩ：
【化３６】
2018500360.tif 000632
式ＩＩ
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
実線と破線が一緒になって示される各結合、
【化３７】
2018500360.tif 000633
は、単結合、二重結合、または芳香族結合であることができ；
Ｘ１は、ＣＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９またはＯであり；
Ｘ２は、ＣＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１であるかまたは存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはＮ、Ｓ、及びＯから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜１０個の環原子の単環式もしくは二環式複素環であり、Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基によって置換されており、４〜６個の環原子のその単環式複素環は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｙは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４から選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｚは、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式複素環であり、Ｚは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキルＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２５Ｒ２６、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２５から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されている；または
Ｙ及びＺは、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する８〜１０個の環原子の二環式ヘテロアリールとなることができ、前記二環式ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３から独立して選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される；または
Ｘ２が存在せず、Ｘ１がＮＲ１９であるときは、Ｒ１９及びＲ１５は接合してピロリジンまたはピペリジン環を形成することができ、前記ピロリジンまたはピペリジン環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから選択された０〜３個の置換基と置換され；
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択されるか、またはＲ１７及びＲ１８は、一緒になってオキソ基を形成してよく；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから存在ごとに独立して選択され；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される；または
同一の窒素原子に結合した、Ｒ２３及びＲ２４、またはＲ２５及びＲ２６は、一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２５Ｒ２６と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
Ｙは、以下の条件：
ａ）Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つが、置換された炭素原子でない、または
ｂ）Ｒ１７及びＲ１８が、オキソ基として一緒にならない、または
ｃ）Ｒ１３が、フェニルでないか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びメトキシから選択された１個もしくは２個の置換基とのみ置換されたフェニルである、または
ｄ）Ｚが、フェニルでないか、もしくはハロゲン、メチル、及びメトキシから選択された１個もしくは２個の置換基とのみ置換されたフェニルである；
のうちの少なくとも１つが存在しない限り、チアゾールでなく、
前記化合物が
【化３８】
2018500360.tif 000634
または
【化３９】
2018500360.tif 000635
でない、
前記化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
式ＩＩＩ：
【化４０】
2018500360.tif 000636
式ＩＩＩ
の請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｘ１が、ＣＲ１９Ｒ２０であり；
Ｘ２が、ＣＲ２１Ｒ２２である、請求項２８または２９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ１５及びＲ１６が両方とも水素であり；
Ｒ１９及びＲ２０が両方とも水素であり；
Ｒ２１及びＲ２２が両方とも水素または両方ともメチルである、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ１３が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはテトラヒドロナフチルであり、４〜６個の環原子の前記単環式複素環が、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されている、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ１４が、水素である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｚが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｙが、以下：
【化４１】
2018500360.tif 000637
【化４２】
2018500360.tif 000638
【化４３】
2018500360.tif 000639
【化４４】
2018500360.tif 000640
【化４５】
2018500360.tif 000641
【化４６】
2018500360.tif 000642
【化４７】
2018500360.tif 000643
【化４８】
2018500360.tif 000644
【化４９】
2018500360.tif 000645
【化５０】
2018500360.tif 000646
【化５１】
2018500360.tif 000647
【化５２】
2018500360.tif 000648
【化５３】
2018500360.tif 000649
【化５４】
2018500360.tif 000650
【化５５】
2018500360.tif 000651
【化５６】
2018500360.tif 000652
【化５７】
2018500360.tif 000653
【化５８】
2018500360.tif 000654
または
【化５９】
2018500360.tif 000655
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、各Ｙが、開位置にて、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択された０〜１個の置換基と置換され得る、請求項２８〜３４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｙが、以下：
【化６０】
2018500360.tif 000656
【化６１】
2018500360.tif 000657
【化６２】
2018500360.tif 000658
【化６３】
2018500360.tif 000659
【化６４】
2018500360.tif 000660
【化６５】
2018500360.tif 000661
【化６６】
2018500360.tif 000662
【化６７】
2018500360.tif 000663
【化６８】
2018500360.tif 000664
【化６９】
2018500360.tif 000665
【化７０】
2018500360.tif 000666
【化７１】
2018500360.tif 000667
【化７２】
2018500360.tif 000668
または
【化７３】
2018500360.tif 000669
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、各Ｙが、開位置にて、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択された０〜１個の置換基と置換され得る、請求項２８〜３４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｙが、
【化７４】
2018500360.tif 000670
または
【化７５】
2018500360.tif 000671
である、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｒ１９及びＲ２０が両方とも水素であり、Ｒ２１及びＲ２２が両方ともメチルである、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｒ１３が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４から独立して選択された１〜３個の置換基により置換されたフェニルであり；前記１〜３個のＲ１３置換基のうちの少なくとも１つが、式ＩＩまたは式ＩＩＩ内のＲ１３付着の点に対してオルトでなければならない、請求項２８〜３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピルから独立して選択された１〜２個の置換基と置換された、フェニルである、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ１３が、式ＩＩ内のＲ１３付着の点に対してオルトに、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、シクロプロピル、またはイソプロピルと置換されたフェニルである、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ１３が、２，６−ジエチルフェニルである、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ１３が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルであり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｙが、
【化７６】
2018500360.tif 000672
であり；
Ｚが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ１３が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｙが、
【化７７】
2018500360.tif 000673
である、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｚが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
表１もしくは表２に示す構造を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４８】
医薬的に許容され得る担体と一緒に、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項４９】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、前記ＩＤＨ１変異が、患者においてＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのａ−ケトグルタル酸のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらし、それを必要とする患者に治療剤を提供するステップを含み、前記治療剤が請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩である、方法。
【請求項５０】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃ変異である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、または結腸癌から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
それを必要とする前記患者に、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年１２月２２日に出願された、米国仮出願第６２／０９５３２２号からの優先権を主張する。
【０００２】
（政府支援の陳述）
本発明は、アメリカ国立衛生研究所からの政府支援を一部伴って作成された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１、タンパク質アクセッション番号ＮＰ＿００５８８７．２）は、酵素であって、その正常機能は、イソクエン酸をα−ケトグルタル酸に変換することである。この酵素の変異型、最も一般的にはそのアルギニン１３２がヒスチジンに変異しているＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）は、神経膠腫、胆管癌、軟骨肉腫、及びＡＭＬを含む種々の癌において一般的である。ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ）変異及び同様のＩＤＨ１変異は、酵素が、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのα−ケトグルタル酸のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する能力を獲得する、機能獲得変異である。２ＨＧのレベルの上昇は、ヒトにおいて脳腫瘍のリスクの上昇をもたらすことが示されている。２ＨＧは、癌代謝物として記載され、提示される作用様式は、それがヒストンの過剰メチル化をもたらし、細胞分化の阻害を引き起こし、癌性細胞の発生をもたらすというものである。
【０００４】
変異型ＩＤＨ１は、抗癌治療剤にとって魅力的な標的である。変異型ＩＤＨ１の阻害は、２ＨＧのレベルを低下させる。２ＨＧレベルのレベルが低下すると、未分化癌細胞が減少するだろうと予想される。さらには、変異型ＩＤＨ１の阻害は、非癌性細胞にほとんど影響しないと予想され、それは、これらの細胞が、ＩＤＨ１変異を発現しないためであり、典型的な細胞毒性抗癌剤よりも低い毒性をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらの理由のために、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、抗癌治療剤として必要とされている。本開示は、変異型ＩＤＨ１阻害剤を提供し、以下の説明に明記する追加の利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
変異型ＩＤＨ１阻害剤、それらの製造方法、記載の化合物を含有する組成物、及び記載の化合物の使用方法を本明細書に記載する。第一の態様では、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を提供する。
【化１】
2018500360.tif 000003
式Ｉ
【０００７】
第二の態様では、式ＩＩの化合物及び式ＩＩの化合物の医薬的に許容され得る塩を提供する。
【化２】
2018500360.tif 000004
式ＩＩ
【０００８】
医薬的に許容され得る担体と一緒に式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含む医薬組成物も開示する。
【０００９】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、ＩＤＨ１変異が、患者においてＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのａ−ケトグルタル酸のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらし、それを必要とする患者に式ＩもしくはＩＩの化合物またはその塩を投与するステップを含む、前記方法も開示する。
【００１０】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌、例えば、神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、または結腸癌を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩をかかる処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法も開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
変異型ＩＤＨ１阻害剤、それらの製造方法、記載の化合物を含有する組成物、及び記載の化合物の使用方法を本明細書に記載する。第一の態様では、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を提供する。
【化３】
2018500360.tif 000005
式Ｉ
【００１２】
式Ｉ中では、以下の条件が満たされる。
【００１３】
実線と破線が一緒になって示される各結合、
【化４】
2018500360.tif 000006
は、単結合または二重結合であることができる。
【００１４】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、またはＮ、Ｓ、及びＯから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜１０個の環原子の単環式もしくは二環式複素環であり、ここでＲ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されており、４〜６個の環原子のこの単環式複素環は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されている。
【００１５】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、もしくはフェニルであり、ハロゲン、シアノ、及び−ＣＯ２Ｈ以外のこのＲ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒ５）と置き換えられた１つもしくは複数のメチレンを有することができ、Ｎにより置き換えられた１つもしくは複数のメチンを有することができるか、またはＲ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、シアノ、及び−ＣＯ２Ｈ以外のこのＲ２はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されている。
【００１６】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ７Ｒ８である。
【００１７】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００１８】
Ａは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【００１９】
Ｂは、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式複素環であり、Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されている。
【００２０】
Ａ及びＢは、一緒になって８〜１０個の環原子の二環式ヘテロアリールとなることができ、これはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有し、二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【００２１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される。
【００２２】
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここで各Ｒ８は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されている。
【００２３】
同一の窒素原子に結合した、任意のＲ５及びＲ６、またはＲ７及びＲ８は、一緒になって４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル環または６〜１１員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、３〜７個の炭素のスピロ縮合シクロアルキル環、またはＯ、Ｓ、及びＮから選択された１〜３個の環原子を伴う３〜７個の環原子のスピロ縮合ヘテロシクロアルキル環と任意選択で置換されており、３〜７個の環原子の前記スピロ縮合ヘテロシクロアルキル環のＮ原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルと任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルとの置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている。
【００２４】
同一の窒素原子に結合した、任意のＲ９及びＲ１０は、一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルと任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている。
【００２５】
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される。
【００２６】
第二の態様では、式ＩＩの化合物及び式ＩＩの化合物の医薬的に許容され得る塩を提供する。
【化５】
2018500360.tif 000007
式ＩＩ
【００２７】
実線と破線が一緒になって示される各結合、
【化６】
2018500360.tif 000008
は、単結合、二重結合、または芳香族結合であることができる。
【００２８】
Ｘ１は、ＣＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９またはＯである。
【００２９】
Ｘ２は、ＣＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１であるかまたは存在しない。
【００３０】
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはＮ、Ｓ、及びＯから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜１０個の環原子の単環式もしくは二環式複素環であり、Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基によって置換されており、４〜６個の環原子のその単環式複素環は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されている。
【００３１】
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００３２】
Ｙは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４から選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【００３３】
Ｚは、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式複素環であり、Ｚは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキルＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２５Ｒ２６、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２５から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されている。
【００３４】
Ｙ及びＺは、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する８〜１０個の環原子の二環式ヘテロアリールとなることができ、二環式ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３から独立して選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【００３５】
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される；またはＸ２が存在せず、Ｘ１がＮＲ１９であるときは、Ｒ１９及びＲ１５は接合してピロリジンまたはピペリジン環を形成することができ、前記ピロリジンまたはピペリジン環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから選択された０〜３個の置換基と置換される。
【００３６】
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択されるか、またはＲ１７及びＲ１８は、一緒になってオキソ基を形成してよい。
【００３７】
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから存在ごとに独立して選択される。
【００３８】
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される。
【００３９】
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される。
【００４０】
同一の窒素原子に結合した、Ｒ２３及びＲ２４、またはＲ２５及びＲ２６は、一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２５Ｒ２６と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている。
【００４１】
この第二の態様では、Ｙは、以下の条件：
ａ）Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つが、置換された炭素原子でない、または
ｂ）Ｒ１７及びＲ１８が、オキソ基として一緒にならない、または
ｃ）Ｒ１３が、フェニルでないか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びメトキシから選択された１個もしくは２個の置換基とのみ置換されたフェニルである、または
ｄ）Ｚが、フェニルでないか、もしくはハロゲン、メチル、及びメトキシから選択された１個もしくは２個の置換基とのみ置換されたフェニルである；
のうちの少なくとも１つが存在しない限り、チアゾールではない。
【００４２】
この第二の態様では、化合物は、
【化７】
2018500360.tif 000009
または
【化８】
2018500360.tif 000010
でない。
【００４３】
医薬的に許容され得る担体と一緒に式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含む医薬組成物も開示する。
【００４４】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、ＩＤＨ１変異が、患者においてＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのａ−ケトグルタル酸のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらし、それを必要とする患者に式ＩもしくはＩＩの化合物またはその塩を投与するステップを含む、前記方法も開示する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１変異は、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃ変異である。
【００４６】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌、例えば、神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、または結腸癌を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩をかかる処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法も開示する。
【００４７】
［用語］
化合物は、標準的な名称法を使用して記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４８】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、量の限定を意味しないが、むしろ、言及する項目の少なくとも１つの存在を示す。「または」という用語は、「ａｎｄ／ｏｒ（及び／または）」を意味する。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「有する」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」及び「含有する」という用語は、非限定用語であると解釈される（すなわち、「を含むが、これらに限定されない」を意味する）。
【００４９】
値の範囲の記載は、本明細書に別途示されない限り、その範囲内にある各別個の値を個別に言及する略式の方法として機能することを単に意図し、各別個の値は、それが個別に本明細書に記載されたかのように本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。
【００５０】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書内で別途示されない限り、または文脈により明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる。あらゆる例、または例示的な言語（例えば、「などの」）の使用は、例示を意図し、別途特許請求されない限り、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実践に必須であるとして任意の非特許請求要素を指すと解釈されるべきでない。別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本開示の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５１】
さらには、本開示は、全ての変形、組み合わせ、及び置換を包含し、ここでは、列挙する請求項のうちの１つまたは複数からの１つまたは複数の限定、要素、条項、及び記述用語は、別の請求項に導入される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基礎請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つまたは複数の限定を含むように修正されることができる。要素がリストとして、例えば、マーカッシュグループ形式で提示される場合、上記要素の各サブグループもまた開示され、そして任意の要素（複数可）を上記グループから除くことができる。
【００５２】
全ての化合物は、化合物において生じる原子の全ての考えられ得る同位体を含むと理解される。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。限定することなく、一般例として、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
【００５３】
式Ｉは、全ての式Ｉの医薬的に許容され得る塩を含む。
【００５４】
式ＩＩは、全ての式ＩＩの医薬的に許容され得る塩及び式ＩＩＩなどの全ての部分式を含む。
【００５５】
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という非限定用語は、中間句及び限定用語「から本質的になる」及び「からなる」を含む。
【００５６】
「置換」という用語は、指定の原子または基上にある任意の１つまたは複数の水素が、指示された基からの選択物と置き換えられることを意味する、ただし、指定の原子の原子価は超えない。置換基がオキソである場合（すなわち、＝Ｏ）、原子上の２個の水素が置き換えられる。芳香族部分がオキソ基により置換されているとき、芳香族環は、対応する部分不飽和環により置き換えられる。例えば、オキソによって置換されたピリジル基は、ピリドンである。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが結果として安定な化合物または有用な合成中間体を生じさせる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、及び有効な治療剤へのその後の製剤化を耐えるのに十分に強固な化合物を意味する。
【００５７】
「任意選択で置換された」位置上に存在し得る好適な基には、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、オキソ、アジド、アルカノイル（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、例えば、アシル等（−（Ｃ＝Ｏ）アルキル））；カルボキシアミド；アルキルカルボキサミド；１つまたは複数のチオエーテル連結を有するものを含むアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、１つまたは複数のスルフィニル連結を有するものを含むアルキルスルフィニル基、１つまたは複数のスルホニル連結を有するものを含むアルキルスルホニル基、１つまたは複数のＮ原子を有する基を含むモノアミノアルキル基及びジアミノアルキル基、前述の任意選択のアルキル置換基は全て、酸素または−ＮＨ−によって置き換えられた１つまたは複数のメチレン基を有し得、約１〜約８個、約１〜約６個、または１〜約４個の炭素原子を有する、シクロアルキル；フェニル；ベンジルが例示的なフェニルアルキル基であるフェニルアルキル、ベンジルオキシが例示的なフェニルアルコキシ基であるフェニルアルコキシが含まれるが、これらに限定されない。アルキルチオ及びアルコキシ基は、それぞれ、硫黄または酸素原子によってそれらを置換する位置に付着する。
【００５８】
２つの文字または記号の間でないダッシュ（「−」）は、置換基に対する付着点を示すために使用する。
【００５９】
「アルキル」は、分岐鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含み、これは特定の数の炭素原子を有し、それは一般には１〜約８個の炭素原子である。Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語は、本明細書で用いるとき、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。他の実施形態は、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ２アルキルを含む。Ｃ０−Ｃｎアルキルが別の基と併せて、例えば、−Ｃ０−Ｃ２アルキル（フェニル）が本明細書で使用されるとき、示された基、この場合ではフェニルは、単一の共有結合によって直接結合される（Ｃ０アルキル）か、または特定の数の炭素原子、この場合では１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキル鎖により付着されるかのいずれかである。アルキルは、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）のようにヘテロ原子などの他の基を介して付着されることもできる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓｅｃ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有し、鎖の途中の任意の安定点で生じ得る１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例には、エテニル及びプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を有し、鎖の途中の任意の安定点で生じ得る１つまたは複数の二重炭素−炭素三重結合を有する分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素基である。
【００６２】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によりそれが置換する基に共有結合される指定数の炭素原子を有する、上に定義した通りのアルキル基である。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが含まれるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によりそれが置換する基に共有結合される指定数の炭素原子を有する、上に定義した通りのアルキル基である。
【００６３】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子、通常は３〜約７個の炭素原子を有する、飽和炭化水素環基である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、ならびに架橋またはかご型飽和環基、例えば、ノルボランまたはアダマンタンが含まれる。「−（Ｃ０−Ｃｎアルキル）シクロアルキル」は、単一の共有結合（Ｃ０）によりまたは１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキレンリンカーによってのいずれかで、それが置換する位置に付着したシクロアルキル基である。
【００６４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の、もしくはいくつかの実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である指定数の環原子を有する安定な単環式芳香族環、またはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個の、もしくはいくつかの実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５〜７員の芳香族環を含有する安定な二環式もしくは三環式系である。単環式ヘテロアリール基は、典型的には、５〜７個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員のヘテロアリール基、すなわち、９または１０個の環原子を含有し、１つの５〜７員の芳香族環が第二の芳香族または非芳香族環に縮合されている基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、２を超えないことが好ましい。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１を超えないことがとりわけ好ましい。ヘテロアリール基には、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜約３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である指定数の環原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族環状基である。複素環基の例には、ピペラジン及びチアゾール基が含まれる。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜約３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である指定数の環原子を有する、飽和環状基である。ヘテロシクロアルキル基の例には、テトラヒドロフラニル及びピロリジニル基が含まれる。
【００６８】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子、一般的には許容され得る最大数までのハロゲン原子と置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖両方のアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、及びペンタ−フルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を通して付着する、上に定義した通りのハロアルキル基である。
【００７０】
「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性剤、例えば、式（Ｉ）の化合物または塩、及び少なくとももう１種の他の物質、例えば担体を含む組成物を意味する。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物に関する米国ＦＤＡのＧＭＰ基準（適正製造基準）を満たす。
【００７１】
「担体」は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを意味する。「医薬的に許容され得る担体」は、一般に安全、非毒性であり、生物学的にもその他の意味でも望ましくないものではない、医薬組成物の調製に有用である物質、例えば、賦形剤、希釈剤、またはビヒクルを意味し、獣医学的用途ならびにヒト医薬用途に対して許容可能である担体を含む。「医薬的に許容され得る担体」は、１つまたは２つ以上の両方のかかる担体を含む。
【００７２】
「患者」は、医学的処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物を意味する。医学的処置は、現存する状態、例えば、疾患もしくは障害の処置または診断的処置を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【００７３】
「提供する」は、与える、投与する、販売する、配布する、移転する（利益の有無にかかわらず）、製造する、調合する、または調剤することを意味する。
【００７４】
「処置」または「処置する」は、活性化合物を患者に、測定できるほどに、任意の癌症状を低下させる、癌進行を減速させる、または癌退縮を引き起こすために十分な量で提供することを意味する。ある特定の実施形態では、癌の処置は、患者が疾患の症状を呈する前に開始されてよい。
【００７５】
医薬組成物の「治療有効量」は、患者に投与されたときに、症状の寛解、癌進行の低減、または癌退縮を引き起こすなどの治療上の利益を提供するのに有効な量を意味する。
【００７６】
有意な変化は、スチューデントのＴ検定などの統計学的有意性の標準的なパラメトリック検定において統計学的に有意である、ここではｐ＜０．０５である、任意の検出可能な変化である。
【００７７】
［化学的説明］
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、立体中心、立体軸などの１つまたは複数の不斉要素、例えば、不斉炭素原子を含有してよく、その結果、化合物は、異なる立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であることができる。２つ以上の不斉要素を有する化合物については、これらの化合物は、さらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、純粋な形態の全ての光学異性体及びその混合物が包含される。これらの状況では、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって完遂することもできる。それらを得るために使用される方法にかかわらず全ての形態が本明細書に企図される。
【００７８】
活性剤の全ての形態（例えば、溶媒和物、光学異性体、鏡像異性形態、互変異性体、多形体、遊離化合物及び塩）を、単独でまたは組み合わせて採用してよい。
【００７９】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない性質を有する分子を指す。
【００８０】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物である。
【００８１】
「ジアステレオマー」は、キラリティの２つ以上の中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない、立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高い分解能の分析手順下で、例えば、電気泳動、分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー下で分離し得る。
【００８２】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１つの化合物の２つの立体異性体を指す。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合体またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。
【００８３】
本明細書で使用される立体化学の定義及び規定は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭語Ｄ及びＬまたはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を基にした分子の絶対立体配置を示すために使用される。接頭語ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭語に伴う化合物は、右旋性である。
【００８４】
「ラセミ混合体」または「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２種の鏡像異性体種の等モル（つまり、５０：５０）混合物である。ラセミ混合体は、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。
【００８５】
「互変異性体」または「互変異性形」は、通常は、単結合と二重結合の入れ替えと組み合わされた水素原子の移動により、容易に相互変換する構造異性体である。
【００８６】
「医薬的に許容され得る塩」は、その親化合物が、その無機及び有機、非毒性の、酸または塩基付加塩を作製することよって改変されている、本開示の化合物の誘導体を含む。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、典型的には、水中、有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で実施される。一般に、実践可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。本発明の化合物の塩は、その化合物及びその化合物の塩の溶媒和物をさらに含む。
【００８７】
医薬的に許容され得る塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来の非毒性の酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製される塩が含まれるが、これらに限定されない。さらなる好適な塩の一覧は、例えばＧ．Ｓｔｅｆｆｅｎ  Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，５０，６６６５及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２中に見出され得る。
【００８８】
［化学的説明］
変異型ＩＤＨ１を阻害する分子を本明細書に開示する。
【００８９】
発明の概要の項に示した式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩなどの部分式の化合物に加えて、本開示は、その変数、例えば、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ２６が、以下の定義を有する、化合物も含む。本開示は、安定な化合物がもたらされる限りこれらの定義の全ての組み合わせを含む。本開示は、式（Ｉ）
【化９】
2018500360.tif 000011
式（Ｉ）
の以下の具体的な実施形態を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＡ）
【化１０】
2018500360.tif 000012
式（ＩＡ）
の化合物である。
【００９１】
（Ａ）Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニル、ピリジル、またはテトラヒドロナフチルであり、４〜６個の環原子の前記単環式複素環が、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されている。
【００９２】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルである。
【００９３】
Ａは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【００９４】
（Ｂ）Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された０〜３個の置換基によって置換されたフェニルまたはピリジルである。
【００９５】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルである。
【００９６】
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。
【００９７】
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９８】
Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５または６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【００９９】
Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである。
【０１００】
（Ｃ）Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである。
【０１０１】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルである。
【０１０２】
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｒ７及びＲ８は一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのＲ７／Ｒ８環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている。
【０１０３】
Ｒ４は水素であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜１個の置換基と置換されている。
【０１０４】
Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである。
【０１０５】
（Ｃ）Ｒ１は、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルである。
【０１０６】
Ｒ２は、イソブチルまたは２，２−ジメチルビニルである。
【０１０７】
Ｒ３は、
【化１１】
2018500360.tif 000013
【化１２】
2018500360.tif 000014
【化１３】
2018500360.tif 000015
または
【化１４】
2018500360.tif 000016
である。
【０１０８】
Ｒ４は、水素である。
【０１０９】
Ａは、
【化１５】
2018500360.tif 000017
または
【化１６】
2018500360.tif 000018
である。
【０１１０】
Ｂは、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである。
【０１１１】
本開示は、式（Ｉ）の化合物も含み、ここで変数、例えば、Ａ、Ｂ、及びＲ１〜Ｒ４は、以下の定義を有する。
【０１１２】
変数Ａ
Ａは、以下：
【化１７】
2018500360.tif 000019
【化１８】
2018500360.tif 000020
【化１９】
2018500360.tif 000021
【化２０】
2018500360.tif 000022
【化２１】
2018500360.tif 000023
【化２２】
2018500360.tif 000024
【化２３】
2018500360.tif 000025
【化２４】
2018500360.tif 000026
【化２５】
2018500360.tif 000027
【化２６】
2018500360.tif 000028
【化２７】
2018500360.tif 000029
【化２８】
2018500360.tif 000030
【化２９】
2018500360.tif 000031
【化３０】
2018500360.tif 000032
【化３１】
2018500360.tif 000033
【化３２】
2018500360.tif 000034
【化３３】
2018500360.tif 000035
【化３４】
2018500360.tif 000036
または
【化３５】
2018500360.tif 000037
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、各Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択された置換基と置換されていてもいなくてもよい。
【０１１３】
（Ｂ）Ａは、チアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリル基であり、そのそれぞれは、メチルまたはハロゲンと任意選択で置換されている。
【０１１４】
（Ｃ）Ａは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【０１１５】
（Ｄ）Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５または６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された０〜２個の置換基と置換されている。
【０１１６】
（Ｅ）Ａは、
【化３６】
2018500360.tif 000038
または
【化３７】
2018500360.tif 000039
である。
【０１１７】
変数Ｂ
Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルである。
【０１１８】
（Ｂ）Ｂは、フェニルであり、これは、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択された１個または２個の置換基と置換されていないまたはされている。
【０１１９】
（Ｃ）Ｂは、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選択された１個の置換基と、Ａへの付着点に対してパラに置換されたフェニルである。
【０１２０】
（Ｄ）Ｂは、４−クロロフェニルである。
【０１２１】
（Ｅ）Ｂは、ハロまたはＣ１ハロアルキルと４位にて置換された３−ピリジルである。
【０１２２】
（Ｆ）Ｂは、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである。
【０１２３】
変数Ｒ１
Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニル、ピリジル、またはテトラヒドロナフチルである。
【０１２４】
Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジルである
【０１２５】
Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された１〜３個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジルであり；１〜３個のＲ１置換基のうちの少なくとも１つは、式Ｉ中のＲ１付着の点に対してオルトでなければならない。
【０１２６】
（Ｄ）Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、フェニル、フェノキシ、及びベンジルオキシから独立して選択された１〜２個の置換基と置換された、フェニルまたはピリジルである。
【０１２７】
（Ｅ）Ｒ１は、２，６−ジエチルフェニルである。
【０１２８】
（Ｆ）Ｒ１は、５−メチル−２−エトキシピリジン−３−イル、５−フルオロ−２−エトキシピリジン−３−イルまたは５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−イルである。
【０１２９】
（Ｇ）Ｒ１は、２−クロロ−５−メトキシフェニル、５クロロ−２−エトキシフェニル、または５−クロロ−２−イソプロポキシフェニルである。
【０１３０】
（Ｈ）Ｒ１は、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルである。
【０１３１】
（Ｉ）Ｒ１は、フェニルまたは３−ピリジルであり、そのＲ１は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択された１個または２個の置換基と置換されていないまたはされている。
【０１３２】
変数Ｒ２
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルである。
【０１３３】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルである。
【０１３４】
Ｒ２は、イソブチルまたは２，２−ジメチルビニルである。
【０１３５】
Ｒ２は、２，２−ジメチルビニルである。
【０１３６】
変数Ｒ３
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｒ７及びＲ８は一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのＲ７／Ｒ８環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている。
【０１３７】
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７及びＲ８は一緒になってピペラジン環を形成し、これは、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された１個または２個の置換基と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルとの置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている。
【０１３８】
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。
【０１３９】
Ｒ３は、
【化３８】
2018500360.tif 000040
【化３９】
2018500360.tif 000041
【化４０】
2018500360.tif 000042
または
【化４１】
2018500360.tif 000043
である。
【０１４０】
Ｒ３は、
【化４２】
2018500360.tif 000044
である。
【０１４１】
変数Ｒ
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１４２】
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４３】
Ｒ４は、水素である。
【０１４４】
本開示は、式（ＩＩＩ）
【化４３】
2018500360.tif 000045
式（ＩＩＩ）
の構造を有する式（ＩＩ）の化合物または塩をさらに含む。
【０１４５】
本開示は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物も含み、ここで変数、例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、及びＲ１３〜Ｒ２６は、以下の定義を有する。
【０１４６】
変数Ｘ１及びＸ２
Ｘ１は、ＣＲ１９Ｒ２０であり、Ｘ２は、ＣＲ２１Ｒ２２である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は両方とも水素であり；Ｒ１９及びＲ２０は両方とも水素であり；Ｒ２１及びＲ２２は両方とも水素または両方ともメチルである。
【０１４８】
変数Ｙ
Ｙは、以下：
【化４４】
2018500360.tif 000046
【化４５】
2018500360.tif 000047
【化４６】
2018500360.tif 000048
【化４７】
2018500360.tif 000049
【化４８】
2018500360.tif 000050
【化４９】
2018500360.tif 000051
【化５０】
2018500360.tif 000052
【化５１】
2018500360.tif 000053
【化５２】
2018500360.tif 000054
【化５３】
2018500360.tif 000055
【化５４】
2018500360.tif 000056
【化５５】
2018500360.tif 000057
【化５６】
2018500360.tif 000058
【化５７】
2018500360.tif 000059
【化５８】
2018500360.tif 000060
【化５９】
2018500360.tif 000061
【化６０】
2018500360.tif 000062
【化６１】
2018500360.tif 000063
または
【化６２】
2018500360.tif 000064
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、各Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択された０〜１個の置換基と開位置にて置換され得る。
【０１４９】
（Ｂ）Ｙは、以下：
【化６３】
2018500360.tif 000065
【化６４】
2018500360.tif 000066
【化６５】
2018500360.tif 000067
【化６６】
2018500360.tif 000068
【化６７】
2018500360.tif 000069
【化６８】
2018500360.tif 000070
【化６９】
2018500360.tif 000071
【化７０】
2018500360.tif 000072
【化７１】
2018500360.tif 000073
【化７２】
2018500360.tif 000074
【化７３】
2018500360.tif 000075
【化７４】
2018500360.tif 000076
【化７５】
2018500360.tif 000077
または
【化７６】
2018500360.tif 000078
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、各Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択された０〜１個の置換基と開位置にて置換され得る。
【０１５０】
（Ｃ）Ｙは、
【化７７】
2018500360.tif 000079
または
【化７８】
2018500360.tif 000080
である。
【０１５１】
（Ｄ）Ｙは、
【化７９】
2018500360.tif 000081
である。
【０１５２】
変数Ｚ
（Ａ）Ｚは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである。
【０１５３】
（Ｂ）Ｚは、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである。
【０１５４】
変数Ｒ１３
Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはテトラヒドロナフチルであり、４〜６個の環原子の前記単環式複素環は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されている。
【０１５５】
Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４から独立して選択された１〜３個の置換基により置換されたフェニルであり；１〜３個のＲ１３置換基のうちの少なくとも１つは、式ＩＩまたは式ＩＩＩ内のＲ１３付着の点に対してオルトでなければならない。
【０１５６】
Ｒ１３は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピルから独立して選択された１〜２個の置換基と置換されたフェニルである。
【０１５７】
Ｒ１３は、式ＩＩ内のＲ１３付着の点に対してオルトに、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、シクロプロピル、またはイソプロピルと置換された、フェニルである。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１３は、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロエトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルであり；Ｒ１４は、水素である。Ｙは、
【化８０】
2018500360.tif 000082
であり；Ｚは、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである。
【０１５９】
Ｒ１３、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニル。Ｒ１３は、２，６−ジエチルフェニルである。
【０１６０】
変数Ｒ１４
Ｒ１４は、水素である。
【０１６１】
変数Ｒ１９〜Ｒ２２
Ｒ１９及びＲ２０は両方とも水素であり、Ｒ２１及びＲ２２は両方ともメチルである。
【０１６２】
本開示は、表１に示す構造を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【０１６３】
［処置方法］
式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩、ならびに該化合物を含む医薬組成物は、癌の処置に有用であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍退縮に影響を与えることを含む。癌を処置するまたは腫瘍退縮に影響を与える方法は、患者に有効量の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物を提供することを含む。ある実施形態では、患者は、哺乳類であり、より具体的にはヒトである。本開示は、伴侶動物、例えば、ネコ、イヌ、及び家畜動物などの非ヒト患者を処置する方法も提供する。医薬組成物の有効量は、癌もしくは癌性腫瘍の進行を阻害する；または癌もしくは癌性腫瘍の退縮を引き起こすために十分な量であってよい。
【０１６４】
有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、患者に投与されたときに、十分な濃度の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物も提供するだろう。十分な濃度とは、障害と戦うために必要な患者の体内における化合物の濃度である。そのような量は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることにより実験的に、またはバイオアベイラビリティを計算することにより理論的に確かめられてよい。
【０１６５】
処置の方法には、ある特定の投与量の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物を患者に提供することを含む。各化合物の投薬レベルは、約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重のキログラム／日で上に示した状態の処置において有用である（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わせてよい化合物の量は、処置される患者及び投与の具体的な様式に依存して変動するだろう。単位剤形は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間の各活性化合物を通常含有するだろう。ある特定の実施形態では、２５ｍｇ〜５００ｍｇ、または２５ｍｇ〜２００ｍｇの式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物が毎日患者に提供される。投薬の頻度は、使用される化合物及び処置される具体的な疾患に依存しても変動し得る。しかしながら、大半の疾患及び障害の処置については、１日４回以下の投薬レジメンを使用することができ、ある特定の実施形態では、１日１または２回の投薬レジメンが使用される。
【０１６６】
式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、癌を処置する、癌性腫瘍を含む腫瘍の退縮に影響を与えるために使用されてよい。ある特定の実施形態では、患者は、細胞増殖性障害または疾患に罹患している。細胞増殖性障害は、癌、腫瘍（癌性または良性）、新生物、血管新生、またはメラノーマであることができる。処置の対象となる癌には、固形癌及び播種性癌の両方を含む。本明細書に提供する方法により処置され得る例示的な固形癌（腫瘍）には、例えば、肺、前立腺、乳房、肝臓、結腸、乳房、腎臓、膵臓、脳、皮膚の癌が含まれ、それには、悪性メラノーマ及びカポジ肉腫、精巣または卵巣、癌腫、腎臓癌（腎細胞）、及び肉腫が含まれる。式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物を用いて処置され得る癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、肺癌、気管支癌、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、血液の癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳または脊椎癌、及び白血病も含まれる。例示的な播種性癌には、白血病またはリンパ腫が含まれ、それには、ホジキン病、多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞白血病、多発性骨髄腫、及びバーキットリンパ腫が含まれる。式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物を患者に提供することにより癌を処置する方法であって、該癌が固形物腫瘍または播種性癌である、前記方法が本明細書に具体的に含まれる。
【０１６７】
式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物を患者に提供することにより癌を処置する方法であって、癌が、神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、または結腸癌から選択される、前記方法をさらに含む。
【０１６８】
しかしながら、任意の具体的な患者に対する特定の用量レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、及び排出速度、薬物組み合わせ及び治療を受けている具体的な疾患の重症度を含む様々な因子に依存するだろうことが理解されるだろう。
【０１６９】
式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物は、望ましくない細胞増殖、癌、及び／または腫瘍増殖などの疾患及び状態を処置するために、単独（すなわち、単一治療剤のレジメン（ｒｅｇｉｍｅ））で投与されてよく、または別の活性剤と組み合わせて投与されてよい。式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物は、１つまたは複数の他の化学療法剤のレジメンと合わせて投与されてよく、それは例えば、抗新生物薬、例えば、アルキル化剤（例えば、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル、シクロホスアミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、またはイホスファミド）、代謝拮抗薬、例えば、葉酸拮抗薬（例えば、メトトレキサート）、プリン拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリン）またはピリミジン拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル）である。式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物と合わせて使用され得る化学療法剤の他の非限定的な例には、タキサン及びトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。加えて、活性な治療剤の他の非限定的な例には、生物学的薬剤、例えば、モノクローナル抗体またはＩｇＧキメラ分子が含まれ、これらは、癌に関わるシグナル伝達経路の受容体またはリガンドに特異的に結合することによりそれらの治療効果を達成する（例えば、ＣＤ２０を対象とする（例えば、リツキシマブ）またはＶＥＧＦを対象とする（例えば、ベバシズマブ）治療用抗体）。
【０１７０】
本明細書に提供する処置の方法は、ヒト以外の哺乳類の処置にも有用であり、それには、例えば、ウマ及び家畜、例えば、ウシ、ヒツジ、雌ウシ、ヤギ、ブタ等、ならびにイヌ及びネコなどのペット（伴侶動物）を処置するための獣医用途を含む。
【０１７１】
診断または研究用途については、広範な哺乳類が好適な対象となり得、それには、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長目及び近交系のブタなどのブタ等を含む。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ用途、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断及び研究用途については、上記対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、細胞間質液、唾液、糞便及び尿）ならびに細胞及び組織試料が使用に好適だろう。
【０１７２】
ある実施形態では、本発明は、かかる処置が必要であると同定された患者において癌障害を処置する方法であって、該患者に有効量の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物を提供することを含む、前記方法を提供する。本明細書に提供する式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物及び塩は、単独、または１つもしくは複数の他の活性剤と組み合わせて投与されてよい。
【０１７３】
ある実施形態では、処置すべき癌は、ＩＤＨ１の変異アレルを特徴とし、ここで該ＩＤＨ１変異は、対象においてＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのα−ケトグルタル酸のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす。この実施形態の一態様では、変異型ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。なおも別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。
【０１７４】
この実施形態の一態様では、癌処置の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによりモニターする。典型的には、２ＨＧのレベルは、処置の前に測定され、レベルの上昇は、癌を処置するために式Ｉの化合物を使用する必要性を示す。レベルの上昇が確立されたら、２ＨＧのレベルは、有効性を確立するために処置の経過中及び／または終了後に決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、処置の経過中及び／または終了後にのみ決定される。処置の経過中及び処置後の２ＨＧのレベルの低下は、有効性を示す。同様に、処置の経過中または処置後に２ＨＧレベルが上昇しないという決定も有効性を示す。典型的には、これらの２ＨＧ測定は、腫瘍及び／または他の癌関連病変の数及びサイズの低下、対象の全身健康状態の改善、ならびに癌処置有効性に関わる他のバイオマーカーにおける変化などの癌処置の有効性の他の周知の決定事項と一緒に活用されるだろう。異なる実施形態では、２ＨＧは、直接測定により、または誘導体もしくは代謝物の測定により、例えば、ＨＰＬＣ法により、試料中で検出されることができる。
【０１７５】
［例］
（略語）
ＡｃＯＨ        酢酸
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＢＺ          ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＰ  ＳＰＥ    マクロポーラス固相抽出
ＮＡＤＰＨ      ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ＮａＨＭＤＳ    ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ          Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰＥＧ          ポリエチレングリコール
ＲＰＭＩ        ロズウェルパーク記念研究所培地（細胞培養培地）
ｐ−ＴｓＯＨ    ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
【０１７６】
［一般的な方法］
全ての空気感受性または水分感受性の反応は、陽圧の窒素下で乾燥機で乾燥したガラス器具を用いて行った。無水溶媒または試薬、例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノール、及びトリエチルアミンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。分取精製は、Ｗａｔｅｒｓの半分取ＨＰＬＣシステムで行った。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（５ミクロン、３０×７５ｍｍ）であり、流速は４５ｍＬ／分とした。移動相は、アセトニトリル及び水からなるものとした（それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）。８分間にわたる１０％〜５０％アセトニトリルの勾配を、精製中に使用した。画分収集は、ＵＶ検出（２２０ｎＭ）により誘発した。解析分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州サンタクララ）で行った。純度分析は、４％〜１００％アセトニトリル（０．０２５％トリフルオロ酢酸を含有する）及び水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する）の７分間の勾配を８分間の実行時間で１ｍＬ／分の流速にて使用して決定した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（３ミクロン、３×７５ｍｍ）を、Ａｇｉｌｅｎｔのダイオードアレイ検出器を使用して５０℃の温度で使用した。質量決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計を、エレクトロスプレーイオン化をポジティブモードにして使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、ｐｐｍで報告し、非重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｈ６は、２．５０ｐｐｍ）をＤＭＳＯ−ｄ６溶液に対する内部標準とした。生物学的アッセイにおいて検査された類似体は全て、ＬＣＭＳ分析に基づいて９５％を超える純度を有する。高分解能質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２１０飛行時間型ＬＣ／ＭＳシステムで記録した。４％〜１００％アセトニトリル（０．０２５％トリフルオロ酢酸を含有する）及び水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する）の勾配、４．５分間の実行時間、１ｍＬ／分の流速を使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８カラム（３．５ミクロン、４．６×１００ｍｍ）を、Ａｇｉｌｅｎｔのダイオードアレイ検出器を使用して５０℃の温度で使用した。分子式の確認は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓｈｕｎｔｅｒソフトウェア（バージョンＢ．０２）でエレクトロスプレーイオン化をポジティブモードにして使用して達成した。
【実施例】
【０１７７】
＜実施例１．選択化合物の合成＞
【化８１】
2018500360.tif 000083
方法１−ニトリル１：
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２５ｍＬ）の溶液に、２−シアノエタンチオアミド（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５．５時間にわたって加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却した。沈殿物が形成され、それをヘキサンを用いた濾過洗浄により除去し、その後、真空下で乾燥させた。生成物、２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトニトリル（ニトリルＮ１）は、褐色粉末である；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０１７８】
【化８２】
2018500360.tif 000084
ニトリル２：出発物質として２−ブロモ−１−フェニルエタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した。生成物は、橙赤色固形物（１．５３ｇ、７７％）である；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０１．１。
【０１７９】
【化８３】
2018500360.tif 000085
ニトリル３：出発物質として２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した。生成物は、橙赤色固形物（１．５３ｇ、７７％）である；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．０。
【０１８０】
【化８４】
2018500360.tif 000086
ニトリル４：出発物質として２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１．１。
【０１８１】
【化８５】
2018500360.tif 000087
ニトリル５：出発物質として２−ブロモ−１−（ピリジン−４−イル）エタノン臭化水素酸塩を代わりに用いて方法１により合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０２．１。
【０１８２】
【化８６】
2018500360.tif 000088
ニトリル６：出発物質として２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５．１。
【０１８３】
【化８７】
2018500360.tif 000089
ニトリル７：出発物質として２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．０。
【０１８４】
【化８８】
2018500360.tif 000090
ニトリル８：出発物質として２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応物を５０℃で１時間加熱し、濃縮し、さらに精製することなく使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．１。
【０１８５】
【化８９】
2018500360.tif 000091
ニトリル９：出発物質として２−ブロモ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩を代わりに用いて方法１により合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０２．１。
【０１８６】
【化９０】
2018500360.tif 000092
ニトリル１０：出発物質として２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩を代わりに用いて方法１により合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０２．１。
【０１８７】
【化９１】
2018500360.tif 000093
ニトリル１１：出発物質として２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．０。
【０１８８】
【化９２】
2018500360.tif 000094
ニトリル１２：出発物質として２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．０。
【０１８９】
【化９３】
2018500360.tif 000095
ニトリル１３：出発物質として２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．０。
【０１９０】
【化９４】
2018500360.tif 000096
ニトリル１４：出発物質として２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．０。
【０１９１】
【化９５】
2018500360.tif 000097
ニトリル１５：出発物質として２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．０。
【０１９２】
【化９６】
2018500360.tif 000098
ニトリル１６：出発物質として２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１．０。
【０１９３】
【化９７】
2018500360.tif 000099
ニトリル１７：出発物質として２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１．１。
【０１９４】
【化９８】
2018500360.tif 000100
ニトリル１８：出発物質として２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンを代わりに用いて方法１により合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９．０。
【０１９５】
【化９９】
2018500360.tif 000101
ニトリル１９：出発物質として２−ブロモ−１−（２−メチルフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５．０。
【０１９６】
【化１００】
2018500360.tif 000102
ニトリル２０：出発物質として２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５．０。
【０１９７】
【化１０１】
2018500360.tif 000103
ニトリル２１：出発物質として２−ブロモ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．０。
【０１９８】
【化１０２】
2018500360.tif 000104
ニトリル２２：出発物質として４−（２−ブロモアセチル）安息香酸を代わりに用いて方法１により合成した；エステル化の併発が観察された（２ｍｍｏｌ規模で８３％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．０。
【０１９９】
【化１０３】
2018500360.tif 000105
ニトリル２３：出発物質として２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した。反応後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを介して精製した（２ｍｍｏｌ規模、６０％収率）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７．１。
【０２００】
【化１０４】
2018500360.tif 000106
ニトリル２４：出発物質として２−ブロモ−１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１．０。
【０２０１】
【化１０５】
2018500360.tif 000107
ニトリル２５：出発物質として２−ブロモ−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．０。
【０２０２】
【化１０６】
2018500360.tif 000108
ニトリル２６：出発物質として２−ブロモ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．０。
【０２０３】
【化１０７】
2018500360.tif 000109
ニトリル２７：出発物質として２−ブロモ−１−（４−シクロプロポキシフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．０。
【０２０４】
【化１０８】
2018500360.tif 000110
ニトリル２８：出発物質として２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５．０。
【０２０５】
【化１０９】
2018500360.tif 000111
ニトリル２９：出発物質として２−ブロモ−１−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した（沈殿せず濃縮のみ）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．０。
【０２０６】
【化１１０】
2018500360.tif 000112
ニトリル３０：出発物質として２−ブロモ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した（沈殿せず濃縮のみ）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．０。
【０２０７】
【化１１１】
2018500360.tif 000113
ニトリル３１：出発物質として２−ブロモ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩を代わりに用いて方法１により合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６．０。
【０２０８】
【化１１２】
2018500360.tif 000114
ニトリル３２：出発物質として２−ブロモ−１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１．０。
【０２０９】
【化１１３】
2018500360.tif 000115
ニトリル３３：出発物質として２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノンを代わりに用いて方法１により合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９．０。
【０２１０】
【化１１４】
2018500360.tif 000116
ニトリル３４：２−シアノアセトアミド（１．４４０ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃まで１５分間加熱した。粗生成物を酢酸エチル及びブラインに溶解し、次いで、有機層をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（２０：８０酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、ニトリル３４を５％収率（９５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）ｍｇで、黄色がかった固形物として得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．１。
【０２１１】
【化１１５】
2018500360.tif 000117
ニトリル３５：ステップ１：４−クロロベンズアミド（１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）及びエチル４−クロロ−３−オキソブタノエート（０．８６９ｍｌ、６．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３時間、無溶媒で加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（２０：８０〜８０：２０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２８％収率（４８０ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）で白色粉末を得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６．０。
【０２１２】
ステップ２：エチル２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）酢酸塩（４８０ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）に、７Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ（体積：４５１７μｌ）を加えた。混合物を６０℃まで１６時間加熱した。粗生成物を、酢酸エチル及びブラインに溶解し、次いで、有機層をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３１０ｍｇの粗固形物を得た。
【０２１３】
粗中間体をＤＣＭ（体積：４５１７μｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７５５μｌ、５．４２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＦＡＡ（７６６μｌ、５．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を酢酸エチル及びブラインに溶解し、次いで、有機層をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してニトリル３５を８７％収率（３４５ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）で得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．１。
【０２１４】
【化１１６】
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ニトリル３６：４−クロロベンゾチオアミド（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びエチル４−クロロ−３−オキソブタノエート（０．７８７ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（体積：５．８３ｍｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。粗生成物を、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、次いで、有機層をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を油状物として得た。
【０２１５】
粗中間体に、７Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ（体積：５．８２ｍｌ）を加え、混合物を６０℃まで１６時間加熱した。粗生成物を酢酸エチル及び飽和ブラインに溶解し、次いで、有機層をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を白色固形物（１．１ｇ）として得た。これを、次の反応に用いた。
【０２１６】
粗中間体を、ＤＣＭ（体積：５．８２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６２３ｍｌ、１１．６４ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＦＡＡ（１．６４４ｍｌ、１１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間０℃で撹拌する。粗生成物を、酢酸エチル及び飽和ブラインに溶解し、次いで、有機層をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１．３ｇの粗生成物を得た。この物質を、クロマトグラフィー（１０：９０酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製してニトリル３６を８８％収率（１．２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）で得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．１。
【０２１７】
市販されていないブロモケトンを以下の方法で調製した。
【０２１８】
【化１１７】
2018500360.tif 000119
ブロモケトン１：１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（体積：１０ｍｌ）の溶液に、臭素（０．１５１ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を、次いで、ＨＢｒ（０．４８４ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中３３％）を０℃で滴加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。追加のＨＢｒ（０．４８４ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中３３％）を混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２１９】
【化１１８】
2018500360.tif 000120
ブロモケトン２：１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（体積：２５ｍｌ）に、臭素（０．３０１ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬクロロホルム中に含む溶液を、ゆっくりと０℃で加えた。ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（０．９６２ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌する。次いで、それをＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２０】
【化１１９】
2018500360.tif 000121
ブロモケトン３：１−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．２ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（体積：６ｍｌ）の溶液に、臭素（０．０６０ｍｌ、１．１６９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＢｒ（０．１９２ｍｌ、１．１６９ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中３３％）を０℃で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。追加のＨＢｒ（０．１９２ｍｌ、１．１６９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２１】
【化１２０】
2018500360.tif 000122
ブロモケトン４：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（３ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（体積：５０ｍｌ）に、臭素（０．３００ｍｌ、５．８２ｍｍｏｌ）を５ｍＬクロロホルム中に含む溶液を、ゆっくりと０℃で加えた。ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（１．７４０ｍｌ、１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２２】
【化１２１】
2018500360.tif 000123
ブロモケトン５：１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノン（２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（体積：１１．２２ｍｌ）の混合物を、臭素（０．５７８ｍｌ、１１．２２ｍｍｏｌ）を用いて０℃で滴下処理した。混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。粗混合物を、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＳ２Ｏ３溶液、及び飽和ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２３】
【化１２２】
2018500360.tif 000124
ブロモケトン６：１−（４−シクロプロポキシフェニル）エタノン（８１０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（体積：４５９７μｌ）の混合物を、臭素（２３７μｌ、４．６０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で滴下処理した。自然に室温まで放温し、１６時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び飽和ブライン間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２４】
【化１２３】
2018500360.tif 000125
ブロモケトン７：１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノン（５８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（体積：３６２０μｌ）の混合物を、臭素（１８７μｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を用いて０℃で滴下処理した。自然に室温まで放温し、１６時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び飽和ブライン間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２５】
【化１２４】
2018500360.tif 000126
方法Ａ−化合物１２：
ステップ１：バイアル内で、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．１００ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（０．０９６ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）を混合し、無溶媒で５分間撹拌した。反応混合物は、黄色油状物となった。
【０２２６】
ステップ２：混合物に、ｉ−ＰｒＯＨ（２．５５ｍＬ）、２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトニトリル（１６７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０７１ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で３時間、撹拌させた。固形物は、溶液になった。３時間後、沈殿物が形成され、その時点で溶媒を、３０℃で穏やかに加熱しながら空気流下で吹き飛ばして除去した。
【０２２７】
ステップ３：結果得られた残渣に、酢酸（１ｍＬ）及び２−メトキシアニリン（８０μＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１５分間室温で撹拌し、沈殿物がほぼ直後に形成した。溶媒を、３０℃で緩やかに加熱しながら空気流下で吹き飛ばして除去した。残渣を、ＤＭＳＯに溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を得た。
【０２２８】
方法Ｂ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４０℃で５分間穏やかに加熱することにより始めて、ニトリルを可溶化してから、室温で撹拌した。
【０２２９】
方法Ｃ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４０℃で１時間穏やかに加熱することにより始めて、その後に室温で撹拌した。加えて、ステップ３を、４５℃で１時間加熱した。
【０２３０】
方法Ｄ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４５℃で３０分間穏やかに加熱することにより始めて、その後に室温で撹拌した。加えて、ステップ３を、４５℃で１時間加熱した。
【０２３１】
方法Ｅ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４０℃で３０分間穏やかに加熱することにより始めて、一方で同時に超音波処理し、その後に室温で撹拌した。加えて、ステップ３を、５０℃で１．５時間加熱した。
【０２３２】
方法Ｆ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４０℃で３０分間穏やかに加熱することにより始めて、一方で同時に超音波処理し、その後に室温で撹拌した。加えて、ステップ３を、１００℃で１時間加熱した。
【０２３３】
方法Ｇ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４０℃で３０分間穏やかに加熱することにより始めて、一方で同時に超音波処理し、その後に室温で撹拌した。加えて、ステップ３を、６０℃で１時間加熱した。
【０２３４】
方法Ｈ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４０℃で３０分間穏やかに加熱することにより始めて、一方で同時に超音波処理し、その後に室温で撹拌した。加えて、ステップ３を、５０℃で１時間、及び１００℃でさらに１時間加熱した。
【０２３５】
方法Ｉ−方法Ａと同様であるが、ステップ２の開始は、４０℃で３０分間穏やかに加熱することにより始めて、一方で同時に超音波処理し、その後に室温で撹拌した。加えて、ステップ３を、５０℃で１時間、及び１００℃でさらに１８時間加熱した。
【０２３６】
方法Ｊ−方法Ａと同様であるが、ステップ２を、７０℃で一晩（４０℃を４時間、５０℃を一晩、６０℃を８時間、その後に７０℃で一晩）実行した。加えて、ステップ３を、５０℃で３．５時間加熱した。
【０２３７】
方法Ｋ−方法Ａと同様であるが、ステップ２を、４０℃で２時間実行した。加えて、ステップ３を、４０℃で１時間、及び１００℃で１時間加熱した。
【０２３８】
方法Ｌ−方法Ａと同様であるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、４０℃で１．５時間、及び６０℃でさらに１．５時間の加熱ステップ２の後に加えた（ほとんどまたは全く変換せず）。ＫＯｔＢｕを加える際、混合物を、４０℃で１時間、及び６０℃でさらに１時間加熱した。ステップ３も、４０℃で１時間、及び１００℃で１時間加熱した。
【０２３９】
方法Ｍ−方法Ａと同様であるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、４０℃で１．５時間の加熱ステップ２の後に加えた（ほとんどまたは全く変換せず）。ＫＯｔＢｕを加える際、混合物を５５℃で３時間加熱した。ステップ３も、６０℃で一晩加熱した。
【０２４０】
方法Ｎ−方法Ａと同様であるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、ステップ２にてピペリジンの代わりに使用した。加えて、ステップ２を４０℃で１．５時間加熱し、ステップ３を５０℃で一晩、その後、８０℃で２．５時間、最後に１１０℃で一晩実施した。
【０２４１】
方法Ｏ−方法Ａと同様であるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、ステップ２にてピペリジンの代わりに使用した。加えて、ステップ２を５５℃で１時間加熱し、ステップ３を６０℃で１．７５時間実施してから、水を加え、８０℃で３時間加熱した。
【０２４２】
方法Ｐ−方法Ａと同様であるが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、ステップ２にてピペリジンの代わりに使用した。加えて、ステップ２を５５℃で１時間加熱し、ステップ３を６０℃で１．７５時間実施してから、水を加え、１００℃で１．５時間加熱した。
【０２４３】
方法Ｑ−方法Ａと同様であるが、２当量のピペリジンをステップ２において使用した。加えて、ステップ２を４５℃で２時間加熱し、ステップ３を７５℃で２．５時間実施した。
【０２４４】
方法Ｒ−方法Ａと同様であるが、ステップ２を４５℃で３時間加熱し、ステップ３を５５℃で一晩実施した。
【０２４５】
【化１２５】
2018500360.tif 000127
方法Ｓ−化合物２６８：
ステップ１：バイアル内で、メチル３−オキソブタノエート（０．３８５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（０．４７４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で１５分間、無溶媒で加熱した。反応混合物は、赤色油状物になった。
【０２４６】
ステップ２：混合物に、ｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）、２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトニトリル（８３７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌させ、その時点で溶媒を除去した。
【０２４７】
ステップ３：結果得られた残渣に、酢酸（３０ｍＬ）及び２，６−ジメチルアニリン（６４６μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１５分間撹拌し、混合物を水で希釈し、抽出した（ＥｔＯＡｃ×２）。有機層を合一し（硫酸マグネシウムで乾燥させない）、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、１２５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し（２回）、有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥負荷）（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、メチル５−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得た（化合物２６８、１．０５ｇ、６０％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．０。
【０２４８】
方法Ｔ−方法Ｓと同様であるが、ステップ１を、３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリルで実行し、加熱は合計で４５分間行った；ステップ２を、８０℃で３．５時間加熱し、ステップ３を８０℃で４時間実施した。最終精製は、逆相クロマトグラフィーを介して行った。
【０２４９】
【化１２６】
2018500360.tif 000128
方法Ｕ−化合物２６５：５−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．００９ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．３ｍＬ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２．２５時間撹拌し、空気流により部分的に濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物２６５を得た。
【０２５０】
【化１２７】
2018500360.tif 000129
ラクトン１：ＮａＨ（１．９２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に、０℃でアセト酢酸メチル（９．２８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分間の撹拌の後、ＢｕＬｉ（５０ｍＬ、１．６Ｍ、８０ｍｍｏｌ）を滴加し、橙色の溶液を０℃でさらに１０分撹拌した。乾燥アセトン（７．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を一度で加え、混合物を１０分間０℃で撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（８０ｍＬ、２．５Ｍ）を加え、混合物を１２時間の間室温で撹拌したが、その際にそれは酸性化され（２．５Ｍ  ＨＣｌ）、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄し（飽和ＮａＣｌ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣を、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ペンタンを用いて茶色がかった固形物として沈殿させた（５８％収率）、融点１２６〜１２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ，６Ｈ）；２．６６（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：１４２．０。
【０２５１】
【化１２８】
2018500360.tif 000130
方法Ｖ−化合物５８１：
ステップ１〜３：６，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．５３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．４９５ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間室温で撹拌した。混合物をＩＰＡ（体積：１０ｍｌ）で希釈し、これに２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＫｔＯＢｕ（０．８３７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣に、２，６−ジエチルアニリン（０．６６５ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０．７ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物、１−（２，６−ジエチルフェニル）−７，７−ジメチル−３−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２，５−ジオン；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．０。
【０２５２】
ステップ４：１−（２，６−ジエチルフェニル）−７，７−ジメチル−３−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−２，５−ジオン（１ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．３０３ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物は黄色になった。１時間７０℃で撹拌する。空気流で濃縮し、ＤＣＭで希釈する。水層のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ７に調整し、２×２５ｍＬ  ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物、１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−６−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．０。粗物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２５３】
ステップ５及び６：１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−６−オキソ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（体積：５ｍｌ）の溶液に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸（Ｖ）（１．３７６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７４０ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．６７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、黄色になり、反応混合物を２時間室温で撹拌し、水で希釈し、３×１０ｍＬ  ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。粗物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物、１−（２，６−ジエチルフェニル）−６−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、化合物５８１；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１．０。
【０２５４】
【化１２９】
2018500360.tif 000131
方法Ｗ−化合物９００：
ステップ１：バイアル内で、６，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン（２４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（０．０２４ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を混合し、無溶媒で５分間放置した。反応混合物は比較的迅速に黄色／橙色固形物になった。
【０２５５】
ステップ２：混合物に、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）、２−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトニトリル臭化水素酸塩（５９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．０５０ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、７０℃で５時間加熱した。固形物は比較的迅速に溶液になった。溶媒を、３０℃で穏やかに加熱しながら空気流下で吹き飛ばして除去した。
【０２５６】
ステップ３：結果得られた残渣に、２，６−ジエチルアニリン（０．０３３ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を、７０℃で一晩加熱した。反応の後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．１。
【０２５７】
【化１３０】
2018500360.tif 000132
方法Ｘ−化合物４５３：
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１３０ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５’−クロロ−２’−エトキシ−６−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２Ｈ−［１，３’−ビピリジン］−５−カルボン酸（約８３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で撹拌し、沈殿物が迅速に形成した。反応混合物を合計で４０分間撹拌し、空気流下で濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯに溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物４５３を得た。
【０２５８】
【化１３１】
2018500360.tif 000133
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボチオアミド：硫化アンモニウム（０．５０９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２１１ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１４ｍＬ）の溶液に加えた。反応物をマイクロ波にて１３０℃で２時間加熱した。混合物を一晩室温で放置し、結晶が形成された。混合物を、０℃に４時間さらに冷却した。メタノールを流出させ、固形物をメタノールで研和し、以下のステップにおいてそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５９】
【化１３２】
2018500360.tif 000134
方法ｉ−化合物７９：２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボチオアミド（１２４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）に、２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１８８ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７．５時間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。固形物を濾過により除去し、ヘキサンで洗浄した。高真空で乾燥させる。生成物（化合物７９；２１３ｍｇ［６５％］）は、赤褐色粉末である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６０】
【化１３３】
2018500360.tif 000135
方法ｉｉ−化合物１６５：３−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物７９）（６０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５６．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封し、８０℃で６０時間加熱した。反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジを通して濾過して、銅を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を空気流下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物１６５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
【化１３４】
2018500360.tif 000136
方法ｉｉｉ：マイクロ波バイアル内で、２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（２８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）、及びジメトキシエタン（１０ｍＬ）を合一した。反応混合物を、１４０℃で１時間撹拌しながらマイクロ波にて加熱した。反応混合物を、水及びＤＣＭで希釈し、抽出し（２回）、有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、２−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセトニトリルを得た（２９８ｍｇ、８６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６２】
【化１３５】
2018500360.tif 000137
方法ｉｖ：ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、１７．４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（１．５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に−７８℃でゆっくりと加えた。沈殿物が形成された。スラリーをこの温度で３０分間撹拌した。２，６−ジブロモピリジン（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液をスラリーにゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。混合物を３０分間かけて室温までゆっくりと加温した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し（２回）、有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（１．６５ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。これは、冷却の際に固体化された；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７．０。
【０２６３】
【化１３６】
2018500360.tif 000138
化合物２−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルを、方法ｉｉｉに従って調製し、精製には、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５ｍｍｏｌ規模、定量）の勾配を使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９．１。
【０２６４】
【化１３７】
2018500360.tif 000139
方法ｖ：マロノニトリル（６５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−クロロベンゼンチオール（１５７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、５０℃で４時間、還流で１時間、ＥｔＯＨ及びＡｃＯＨの混合物中で加熱した。反応混合物を空気流下で濃縮し、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２６５】
【化１３８】
2018500360.tif 000140
化合物２−（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトニトリルを、方法ｖに従って調製したが、還流は一晩実施し、その後、マイクロ波にて１２０℃で１時間、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を空気流下で濃縮し、さらなる精製を行わずに使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９．０。
【０２６６】
【化１３９】
2018500360.tif 000141
方法ｖｉ：２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（４６７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ（２５０ｍｇ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を水、０．１Ｎ  ＨＣｌ、及びＥｔＯＡｃで希釈し、抽出した（２回）。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）（５〜１００％アセトニトリル／水［０．１％ＴＦＡ］）を介して精製して、２−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（３５ｍｇ、１２％）を黄色油状物として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８．０。
【０２６７】
【化１４０】
2018500360.tif 000142
方法ｖｉｉ−ピラゾール１：酢酸銅（ＩＩ）（３８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２２７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、５５℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、抽出し（ＤＣＭ／１Ｎ  ＨＣｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリルをさらなる精製を行わずに使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４．１。
【０２６８】
【化１４１】
2018500360.tif 000143
ピラゾール２：出発物質として（４−クロロフェニル）ボロン酸を代わりに用いて方法ｖｉｉにより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８．０。
【０２６９】
【化１４２】
2018500360.tif 000144
ピラゾール３：出発物質として（４−エトキシフェニル）ボロン酸を代わりに用いて方法ｖｉｉにより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８．１。
【０２７０】
【化１４３】
2018500360.tif 000145
ピラゾール４：出発物質として（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を代わりに用いて方法ｖｉｉにより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．１。
【０２７１】
【化１４４】
2018500360.tif 000146
ピラゾール５：出発物質として（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を代わりに用いて方法ｖｉｉにより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２．１。
【０２７２】
【化１４５】
2018500360.tif 000147
ピラゾール６：出発物質として（４−シクロプロポキシフェニル）ボロン酸を代わりに用いて方法ｖｉｉにより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０．０。
【０２７３】
【化１４６】
2018500360.tif 000148
ピラゾール７：出発物質として（４−シクロプロピルフェニル）ボロン酸を代わりに用いて方法ｖｉｉにより合成し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とした；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４．１。
【０２７４】
【化１４７】
2018500360.tif 000149
ピラゾール８：アセトニトリル中のＮＢＳ（１．３当量）を用いたピラゾール２の臭素化により合成し、その後シリカゲルクロマトグラフィーを行った；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．９。
【０２７５】
【化１４８】
2018500360.tif 000150
ピラゾール９：銅触媒Ｎ−アリール化、その後、水素化アルミニウムリチウムでのエステル還元、結果得られたアルコールの塩素化、最後にシアニドアニオンとの置き換えにより合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２．０。
【０２７６】
【化１４９】
2018500360.tif 000151
ピラゾール１０：Ｎ−アリール化において出発物質としてエチル４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを代わりに用いて、ピラゾール９と同じ様式で合成した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．０。
【０２７７】
【化１５０】
2018500360.tif 000152
ピラゾール１１：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（体積：４．５ｍｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、次いで１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（９６ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３日間撹拌した。水を混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２．０。
【０２７８】
【化１５１】
2018500360.tif 000153
方法ｖｉｉｉ：５−（クロロメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（１２７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、抽出し（ＥｔＯＡｃ×２）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリルをさらなる精製を行わずに使用した。
【０２７９】
【化１５２】
2018500360.tif 000154
方法ｉｘ：２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０７０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（微量）を含むアセトニトリル（３ｍＬ）及びシアン化ナトリウム（１２７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を室温で４０分間撹拌し、空気流下で濃縮した。Ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを、さらなる精製を行わずに使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４．１（弱）。
【０２８０】
【化１５３】
2018500360.tif 000155
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル：ステップ１：方法Ａと同様；ステップ２：方法Ａと同様であり、撹拌は１時間のみとする。また、濃縮の前にアニリンを加える；ステップ３：酢酸を加え、一晩室温で撹拌する。反応混合物を、水及びＤＣＭで希釈し、抽出し（２回）、有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルを得た（２．８５ｍｍｏｌ規模で７０％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１。
【０２８１】
【化１５４】
2018500360.tif 000156
方法ｘ−化合物３０６：塩化亜鉛水溶液（０．５Ｍ、０．１８２ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、バイアル内に入れ、エーテル系溶媒を窒素流下で除去した。固形物にＤＭＦ（１ｍＬ）ならびに１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及び４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（４６．５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で一晩、及び１００℃で８時間加熱した。反応混合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジを通して濾過して、亜鉛を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を空気流下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物３０６を得た。
【０２８２】
【化１５５】
2018500360.tif 000157
Ｎ’−（（１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムハイドロホスファイト（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）（２０５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、及び酢酸（０．８ｍＬ）の混合物を、ラネーニッケル（０．４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。混合物は発泡し、これを室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を濃縮し、Ｎ’−（（１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジドを、さらなる精製を行わずに使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４．２。
【０２８３】
【化１５６】
2018500360.tif 000158
方法ｘｉ−化合物２８７：亜硝酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を含む水（０．２５ｍＬ）の溶液を、４−クロロアニリン（５８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣＬ水溶液（０．３ｍＬ）を含むエタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。反応物を、室温で１０分間撹拌した。薄黄色の混合物が得られた。これをさらに−１５℃まで冷却し、Ｎ’−（（１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（０．２２７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２ｍＬ）の溶液をゆっくりと加えた。これにより、橙色のスラリーが形成され、これを、室温までゆっくりと放温し、合計で２時間撹拌した。反応混合物を水及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、抽出し（ＤＣＭ×２）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、逆相精製のためにＤＭＳＯに供して、化合物２８７を得た。
【０２８４】
【化１５７】
2018500360.tif 000159
１−（（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル）ウレア：オルトギ酸トリエチル（０．８９ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）及び尿素（２１４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、イソプロパノール（１０ｍＬ）を加えた。結果得られた溶液を、８０℃で２時間加熱し、０℃まで冷却した。白色沈殿物が形成され、これを濾過により除去した（水及びヘキサンで洗浄した）。１−（（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル）ウレアを、白色固形物（４８０ｍｇ、６４％）として単離した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１．１。
【０２８５】
【化１５８】
2018500360.tif 000160
３−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２，５（６Ｈ）−ジオン：１−（（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）メチル）ウレア（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ニトリル１（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（ＭｅＯＨ中４０％、０．１１３ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：１−１ｍＬ）の水溶液の混合物を、１４０℃で１時間２０分加熱した。冷却の際、混合物を水で希釈し、０℃にて１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、一晩撹拌し、濾過して、褐色固形物（３−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２，５（６Ｈ）−ジオン、６１ｍｇ、９１％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６．０。
【０２８６】
【化１５９】
2018500360.tif 000161
方法ｘｉｉ−化合物５５：３−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２，５（６Ｈ）−ジオン（３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液を、１５０℃で２時間加熱し、逆相精製のためにＤＭＦに供して、化合物５５を得た。
【０２８７】
方法ｘｉｉｉ−方法ｘｉｉと同じ方法だが、マイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。
【０２８８】
方法ｘｉｖ−方法ｘｉｉと同じ方法だが、１８０℃で３０分間、無溶媒で加熱した。
【０２８９】
【化１６０】
2018500360.tif 000162
２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）酢酸：２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を含むエタノール／水（１：１−４ｍＬ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌ）、濾過して、２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）酢酸を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．０。
【０２９０】
【化１６１】
2018500360.tif 000163
２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＤＭＦ中５０％、０．４５５ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）酢酸（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシアニリン（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を６０℃で２．２５時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を水で希釈し、抽出し（ＥｔＯＡｃ×２）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミドをさらなる精製を行わずに使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．０。
【０２９１】
【化１６２】
2018500360.tif 000164
方法ｘｖ−化合物６２：２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（０．０４３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（２ｍＬ）の溶液を、１２５℃で２時間加熱したが、反応はほとんどまたは全くなかった。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８０℃で３．５時間続けた。反応混合物を、水、ＭｅＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、ＤＣＭで希釈し、抽出し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ×２）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、逆相精製のためにＤＭＳＯに供して、化合物６２を得た。
【０２９２】
【化１６３】
2018500360.tif 000165
方法ｘｖｉ−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル：４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、抽出し（ＥｔＯＡｃ×２）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリルを褐色固形物として得た。これを、さらなる精製を行わずに使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４．１。
【０２９３】
【化１６４】
2018500360.tif 000166
２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを、方法ｘｖｉにより合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４．１（弱）。
【０２９４】
【化１６５】
2018500360.tif 000167
２−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトニトリルを、方法ｘｖｉにより合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５．１（弱）。
【０２９５】
【化１６６】
2018500360.tif 000168
２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを、方法ｘｖｉにより合成した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４．１（弱）。
【０２９６】
【化１６７】
2018500360.tif 000169
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を、８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、抽出し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ×３）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸を得た。これを、さらなる精製を行わずに使用した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１。
【０２９７】
【化１６８】
2018500360.tif 000170
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニルクロリド：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物に、１滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．０３３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１．２時間撹拌した。反応混合物を、アルゴン流下で濃縮し、ＤＣＭで再希釈し、再濃縮して、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニルクロリドを得た；ＬＣＭＳは、一定分量がＭｅＯＨに加えられたときにメチルエステルの形成を示す。
【０２９８】
【化１６９】
2018500360.tif 000171
方法ｘｖｉｉ−化合物２９４：アセトフェノン（０．０２６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液は、−７８℃まで冷却されており、これに、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ、０．２２５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応物を、この温度で１時間撹拌し続け（薄黄色溶液）、この時点で１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニルクロリド（０．０７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を加えた。反応物は、より黄色になり、これをゆっくりと１．５時間放温した。反応物は、黄色から赤色になった（赤色は二重に脱プロトン化されたトリオンであるだろう）。ヒドラジン（３当量）を含むエタノールを加え、１時間撹拌を続けた。酢酸（３滴）を加え、反応物は、赤色から黄色になり、沈殿物の形成を伴った。反応物を、５０℃で１時間加熱し、室温に１週間放置した。反応混合物を濃縮し、逆相精製のためにＤＭＳＯに供して、化合物２９４を得た。
【０２９９】
【化１７０】
2018500360.tif 000172
１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシイミドアミド：ナトリウムメトキシドを含むメタノール（２５％、０．３８９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の混合物に加えた。赤色混合物を４５℃で４５分間加熱した。塩化アンモニウム（１８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）を加え、赤色は消失した。混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、抽出し（有機不純物を除去するためにＥｔＯＡｃ）、塩基性に変化させ（１Ｎ  ＮａＯＨ）、抽出し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ×５；アミジンを水層から取り出すのは困難）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシイミドアミドを得た。これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３００】
【化１７１】
2018500360.tif 000173
方法ｘｖｉｉｉ−化合物２９１：２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボキシイミドアミド（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、３滴の飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に加えた。反応物を７０℃で１．５時間加熱し、酢酸（５滴）を加え、この温度で２時間加熱を続けた。反応混合物を濃縮し、逆相精製のためにＤＭＳＯに供して、化合物２９１を得た。
【０３０１】
【化１７２】
2018500360.tif 000174
２−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル：ステップ１−ＮＢＳ（４．２２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、５−メチルチアゾール（２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に加え、混合物を、５０℃で５時間加熱し、この時点で、ＮＣＳ（３．７７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、スクシンイミドを濾過により除去した。濃縮の際、残渣を乾燥させてロードして、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルチアゾールを得た（１．７ｇ、３６％）（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２．９）；ステップ２−冷却した（−６０℃）、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、アセトニトリル（０．８５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、この時点で、４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルチアゾール（１．７２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物は濃赤褐色になった。混合物を０℃までゆっくりと放温し、これをこの温度にさらに１．５時間保った。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し（２回）、有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、２−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（１．１６ｇ、６６％）を暗赤色半固形物として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．９。
【０３０２】
【化１７３】
2018500360.tif 000175
３−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンを、方法Ｎに従って、（ステップ２の加熱無し、ステップ３では８０℃で４時間加熱）、２−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）アセトニトリルを使用して調製した；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．０。
【０３０３】
【化１７４】
2018500360.tif 000176
方法ｘｉｘ−化合物２０８を、方法ｉｉｉに従って（１３０℃で１．５時間）調製し、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジを通して濾過して、パラジウムを除去した。有機層を、空気流下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物２０８を得た。
【０３０４】
【化１７５】
2018500360.tif 000177
方法ｘｘ−化合物２９２を、方法ｉｉｉに従って調製したが、炭酸ナトリウム水溶液は省き、乾燥ＤＭＥを使用し（１１０℃で２時間）、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジを通して濾過して、パラジウムを除去した。有機層を、空気流下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物２９２を得た。
【０３０５】
【化１７６】
2018500360.tif 000178
方法ｘｘｉ−ピリジルアミン１：５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むｎ−ヘキサン（１ｍＬ）の溶液に、炭酸銀（３３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を、マイクロ波照射（出力２５０Ｗ）下で１５０℃にて１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、水（２回）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯで精製して、５−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１００ｍｇ、５８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
５−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％負荷、２０ｍｇ）を上記溶液に加えた。フラスコを排気し、Ｈ２バルーンを使用してＨ２ガスを充填し戻した。混合物を室温で、Ｈ２下で２時間撹拌し、濾過した。濾過物を濃縮し、ピリジルアミン１（７５ｍｇ、９１％）を粗生成物として得た。これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０３０７】
【化１７７】
2018500360.tif 000179
ピリジルアミン２：無色の油状物（２ステップで５９％収率）として、５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（０．１５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して方法ｘｘｉにより合成した。
【０３０８】
【化１７８】
2018500360.tif 000180
ピリジルアミン３：無色の油状物（２ステップで５８％収率）として、５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及び２−ヨードプロパン（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して方法ｘｘｉにより合成した。
【０３０９】
【化１７９】
2018500360.tif 000181
ピリジルアミン４：５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（０．１５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して方法ｘｘｉにより合成した。水素化の後、粗生成物をＩＳＣＯで精製して、ピリジルアミン４を無色の油状物（２ステップで２６％収率）として得た。
【０３１０】
【化１８０】
2018500360.tif 000182
ピリジルアミン５：５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して方法ｘｘｉにより合成した。水素化の後、粗生成物をＩＳＣＯで精製して、ピリジルアミン５を無色の油状物（２ステップで２５％収率）として得た。
【０３１１】
【化１８１】
2018500360.tif 000183
ピリジルアミン６：無色の油状物（２ステップで９１％収率）として、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−オール（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（０．１５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して方法ｘｘｉにより合成した。
【０３１２】
【化１８２】
2018500360.tif 000184
ピリジルアミン７：無色の油状物（２ステップで５２％収率）として、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−オール（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して方法ｘｘｉにより合成した。
【０３１３】
【化１８３】
2018500360.tif 000185
ピリジルアミン８：以下のピリジルアミン９を作製するために使用したものと同じ方法により合成したが、２−クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジンを使用した（下記の手順を参照されたい）。生成物は、黄褐色油状物である（２ステップで６７％）。
【０３１４】
【化１８４】
2018500360.tif 000186
ピリジルアミン９：ステップ１：２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）及びエチルボロン酸（１．６７４ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（体積：２８．３ｍｌ）の混合物を、炭酸カリウム（６．２６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３９３ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１４０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルと共にセライトを通して濾過した。濃縮した濾過物を、クロマトグラフィー（ヘキサン〜１０：９０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を３９％収率（７５０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）で得た。
【０３１５】
ステップ２：２−エチル−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（３４０ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（体積：４．００Ｅ＋０４μｌ）の溶液を、Ｈキューブ（４０ｐｓｉ、４０℃、０．８ｍＬ／分）に流過させた。回収した物質を濃縮した後、ピリジルアミン９を固形物として９１％収率（２５５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で得た。
【０３１６】
【化１８５】
2018500360.tif 000187
ピリジルアミン１０：ステップ１：２−エチル−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（６５０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（乾燥）（体積：１９．１００ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（１０３２ｍｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で１６時間、密封管の中で撹拌した。粗物を、ブライン及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水層を酢酸エチル（３回）で抽出し、次いで、有機層をブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（４３０ｍｇ）を得た。粗物を、クロマトグラフィー（ヘキサン〜４０：６０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２１０ｍｇの純粋な生成物を固形物として得た。
【０３１７】
ステップ２：２−エチル−５−メトキシ−３−ニトロピリジン（２１０ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（体積：２．３１Ｅ＋０４μｌ）の溶液を、Ｈキューブ（４０ｐｓｉ、４０℃、０．８ｍＬ／分）に流過させた。回収した物質を濃縮した後、ピリジルアミン１０を淡黄色油状物として８６％収率（１５０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）で得た。
【０３１８】
【化１８６】
2018500360.tif 000188
ピリジルアミン１１：市販されている。
【０３１９】
【化１８７】
2018500360.tif 000189
アニリン１：ステップ１：２−ブロモ−５−メチルアニリン（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（１８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／水（４：１、体積：２．５ｍｌ）の混合物を、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却した。反応物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン〜１０：９０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を１７％収率（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で得た。
【０３２０】
ステップ２：Ｐｄ／Ｃ（１０重量％負荷、５ｍｇ）を５−フルオロ−２−ビニルアニリン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（体積：２．０ｍｌ）の溶液に加えた。フラスコを排気させ、Ｈ２バルーンを使用してＨ２ガスを充填し戻した。混合物を室温にてＨ２下で２時間撹拌し、濾過した。濾過物を濃縮し、アニリン１を油状物として得た。
【０３２１】
【化１８８】
2018500360.tif 000190
アニリン２：ステップ１：５ｍｌの５５％硫酸及び４−エチル−３−ニトロアニリン（１．２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させ、次いで、２ｍｌの２０％亜硝酸ナトリウムで０℃にてジアゾ化した。このジアゾニウム塩溶液を、次いで、２５ｍｌの５５％硫酸の沸騰溶液にゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を３０分間沸騰させ、冷却し、次いで、エーテルで抽出した。エーテル溶液を、水で洗浄し、次いで、希水酸化ナトリウム溶液で抽出し、この酸性化の際にフェノールが得られた。これを、エーテルで抽出し、エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留した。
【０３２２】
ステップ２：４−エチル−３−ニトロフェノール（４６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）中に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（１１４１ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．３４４ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流させ、溶媒を濃縮し、４−メトキシ−１−エチル−２−ニトロベンゼンをさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
【０３２３】
ステップ３：４−メトキシ−１−エチル−２−ニトロベンゼンを含むＴＨＦ（体積：１０ｍｌ）及び水（体積：３．３３ｍｌ）の懸濁液に、塩化アンモニウム（２９４ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、その後鉄（７６８ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物をセライトに通過させた。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、アニリン２（３ステップで２０％）を得た。
【０３２４】
【化１８９】
2018500360.tif 000191
アニリン３：ステップ２においてヨードエタンを代わりに使用して、アニリン２の作製に使用したものと同じ方法により合成した（３ステップで１７％を得た）。
【０３２５】
【化１９０】
2018500360.tif 000192
アニリン４：ステップ１：４−エチルアニリン（１．８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を硫酸（１１ｍｌ）に０℃でゆっくりと加えた。物質は、塊状になり、濃い暗褐色の混合物が作製された。これを、超音波処理して、大半を溶液にした。混合物を０℃で維持し、これに、硝酸（０．７ｍｌ）ならびに追加の硫酸（１．７５ｍｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、超音波処理して、物質の残りを溶液にした。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後氷上に注ぎ、褐色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により除去し、少量の水で洗浄した。固形物を再懸濁し、水酸化アンモニウム水溶液で中性にした。固形物を濾過し、乾燥させた。一部の生成物を、水酸化アンモニウムにより溶解し、この層を、水酸化ナトリウムペレットでのその塩基性化の後、最初の沈殿物洗浄物（酸性であった）と合一した。固形物を、この水溶液に再溶解した。合一した水層をＤＣＭ（４回）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ（その後濾過）、濃縮して、褐色油状物、４−エチル−３−ニトロアニリンを得た。これをさらなる精製を行わずに続くステップにて使用した（２．１４ｇ、８９％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６７．１。
【０３２６】
ステップ２：４−エチル−３−ニトロアニリン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解した。化合物は、最初は凝固したが、物質の大半は最終的に溶解できた。混合物を０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（０．５７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を水（２．３ｍｌ）に加え、気体を発生させた。混合物を超音波処理して、物質をさらに溶解した（＊＊この物質が爆発する可能性があるため、これは繰り返すべきでない！）。混合物を、この温度で１時間撹拌した。ジアゾニウム中間体は、（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ）＋＝１７８．０）により可視である。塩化銅（Ｉ）（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、大量の気体を発生させた。反応混合物は、暗緑色になった。気体発生は、３分以内に止んだが、撹拌は室温で１．５時間継続した。混合物を、ＤＣＭ（３回）／水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ（その後濾過）、濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色油状物、４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン（０．９ｇ、８１％）を得た。
【０３２７】
ステップ３：４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン（０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び木炭（８０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１７ｍｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（０．９５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、その際気体が発生した。ガス発生が止むと、バイアルを密封し、８０℃で５時間加熱した（＊＊圧力は経時的に上昇し、バイアルは、しばしば通気する必要があった）。混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物、アニリン４は、淡黄色油状物である（定量）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２８】
【化１９１】
2018500360.tif 000193
アニリン５：ステップ２において出発物質として４−エチル−３−ニトロアニリンを代わりに使用して、アニリン２の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで９０％収率）。
【０３２９】
【化１９２】
2018500360.tif 000194
アミン６：出発物質として２−ブロモ−６−クロロアニリンを、リガンドとしてトリシクロヘキシルホスフィンを、触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３を、塩基としてリン酸三カリウムを、ステップ１において代わりに使用してアニリン１の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで４９％収率）。
【０３３０】
【化１９３】
2018500360.tif 000195
アニリン７：ステップ１：２−フルオロアニリン（３３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（体積：２ｍｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５５ｍｇ、３．０ｍｌ）を加えた。混合物を、１２０℃までマイクロ波照射下で６時間加熱し、冷却して濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯにより精製して、所望の生成物を油状物（４５０ｍｇ）として得た。
【０３３１】
ステップ２：Ｂｏｃ保護された２−フルオロアニリン（４５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（体積：１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、２．７６ｍｌ）を上記溶液に加え、反応混合物を、−２０℃まで３時間放温した。次いで、混合物を−７８℃まで冷却し、臭化エチル（１．１６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合一した有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯにより精製して、生成物を黄色油状物として得た。
【０３３２】
ステップ３：上記生成物を、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（体積２ｍｌ）に溶解し、結果得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、精製を行わずに使用した（３ステップで５％）。
【０３３３】
【化１９４】
2018500360.tif 000196
アニリン８：ステップ１において２−イソプロポキシアニリンを代わりに使用して、アニリン７の作製に使用したものと同じ方法により合成した（３ステップで６６％を得た）。
【０３３４】
【化１９５】
2018500360.tif 000197
アニリン９：ステップ１において２−メトキシアニリンを代わりに使用して、アニリン７の作製に使用したものと同じ方法により合成した（３ステップで４６％を得た）。
【０３３５】
【化１９６】
2018500360.tif 000198
アニリン１０：ステップ１：３−クロロ−２−ニトロフェノール（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び臭化エチル（１０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４：１、体積：２．５ｍｌ）の混合物を、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン〜１０：９０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を得た。
【０３３６】
ステップ２：アニリン１の合成におけるステップ２と同様で、アニリン１０を油状物（２ステップで１５％）として得た。
【０３３７】
【化１９７】
2018500360.tif 000199
アニリン１１：ステップ１において出発物質として２−ヨードプロパンを代わりに使用して、アニリン１０の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで７５％収率）。
【０３３８】
【化１９８】
2018500360.tif 000200
アニリン１２：ステップ１において出発物質として３−フルオロ−２−ニトロフェノールを代わりに使用して、アニリン１０の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで２３％収率）。
【０３３９】
【化１９９】
2018500360.tif 000201
アニリン１３：ステップ１において出発物質として３−フルオロ−２−ニトロフェノール及び２−ヨードプロパンを代わりに使用して、アニリン１０の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで９５％収率）。
【０３４０】
【化２００】
2018500360.tif 000202
アニリン１４：ステップ１において出発物質として４−クロロ−３−ニトロフェノールを代わりに使用して、アニリン１０の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで３０％収率）。
【０３４１】
【化２０１】
2018500360.tif 000203
アニリン１５：ステップ１において出発物質として４−メチル−２−ニトロフェノールを代わりに使用して、アニリン１０の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで３３％収率）。
【０３４２】
【化２０２】
2018500360.tif 000204
アニリン１６：ステップ１において出発物質として２−ブロモ−５−フルオロアニリンを代わりに使用して、アニリン１の作製に使用したものと同じ方法により合成した（２ステップで２２％収率）。
【０３４３】
【化２０３】
2018500360.tif 000205
アニリン１７：ステップ１において２−エトキシアニリンを代わりに使用して、アニリン７の作製に使用したものと同じ方法により合成した（３ステップで４０％を得た）。
【０３４４】
方法ｘｘｉｉ−化合物４１２−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−イソブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５７．０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．１３ｍｇ、６．７０μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．２７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．０６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（体積：０．７５ｍｌ）の混合物を、８０℃で一晩、密封管中で撹拌した。水を混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、精製を行わずに次の反応において使用した。
【０３４５】
【化２０４】
2018500360.tif 000206
方法ｘｘｉｉｉ−化合物３４７−ステップ１：２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（７．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（３．１２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（体積：３０ｍｌ）の混合物を、８０℃で２．０時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して無色の固形物を得た。
【０３４６】
ステップ２：１−（４−クロロフェニル）−２−チオシアナートエタノンを含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、２５％ＨＢｒを含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を室温で滴加した。混合物を１３０℃で２．０時間、及び室温で１．０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）チアゾールを得た（７５％収率）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．０。
【０３４７】
ステップ３：２−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（８８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（体積：５ｍｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（６１．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（７９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、その後、炭酸セシウム（３１３３ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加え、３２時間還流した。反応混合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジを通して濾過して、銅を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに通過させることにより精製して、ジエチル２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）マロネートを得た（５０％収率）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．０。
【０３４８】
ステップ４：エチル３−オキソブタノエート（１．０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、２，６−ジエチルアニリン（１．２６６ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４４ｍｌ、０．７６８ｍｍｏｌ）の混合物を、超音波浴Ｂｒａｎｓｏｎ  １５１０内に３時間置いた。反応の終了時に、５ｍＬのエタノールを加えた。溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに通過させることにより精製して、（Ｚ）−エチル３−（（２，６−ジエチルフェニル）アミノ）ブタ−２−エノエートを得た（５０％収率）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．０。
【０３４９】
ステップ５：ジエチル２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）マロネート（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−エチル３−（（２，６−ジエチルフェニル）アミノ）ブタ−２−エノエート（７．３９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、無溶媒で、最高で２５０℃まで加熱した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、その後、逆相クロマトグラフィーにより精製して、エチル５−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、化合物３４７を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３．０。
【０３５０】
【化２０５】
2018500360.tif 000207
方法ｘｘｉｖ−ステップ１：２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（０．３２６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、磁気撹拌子、ゴムキャップ、及びＥｔＯＨ（体積：１５ｍｌ）を含有するＭＷ試験管に入れた。試験管をマイクロ波キャビティ内に置き、ＭＷ照射に５０℃（１００Ｗ）で５分間供した。反応の完了後、管を除去し、室温まで冷却し、内容物を水（１０ｍＬ）に加えた。生成物を塩化メチレン（１５ｍＬ）へと抽出し、これをショートシリカカラムに通して濾過して、２−アミノチアゾールを得た（９０％収率）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１．０。
【０３５１】
ステップ２：（Ｚ）−エチル３−（（２，６−ジエチルフェニル）アミノ）ブタ−２−エノエート（２００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルメタントリカルボキシレート（１６２μｌ、０．７６５ｍｍｏｌ）の混合物を、２００〜２１０℃に１２時間保った。それを冷却し、ヘキサン（３０ｍｌ）を加え、混合物を勢いよく撹拌した。アミノエーテルを、濾過して除き、フィルター上で複数回ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、ジエチル１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た（４０％収率）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．０。
【０３５２】
ステップ３：ジエチル１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（３４．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（体積：５０μＬ）の混合物を、撹拌し、１８０℃の金属浴に１０分間保った。反応の終了時、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに通過させることにより精製して、エチル５−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得た（６０％収率）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．０。
【０３５３】
＜実施例２．酵素アッセイ＞
アッセイは、１５３６ウェルの黒色ソリッドボトムプレートにて実施し、最終アッセイ体積は９μＬとした。変異型ＩＤＨ１酵素による補因子ＮＡＤＰＨの枯渇は、第二の酵素ジアホラーゼ及びその対応する基質レサズリンにつながった。
【０３５４】
具体的には、ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈについては、３μＬの酵素（４ｍＭ  β−ＭＥ、０．０００５ｍｇ／ｍＬ  ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭトリス  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ）をプレートに加え、その後２３ｎＬの被験化合物を含むＤＭＳＯを加えた。プレートに蓋をし、室温で３０分間インキュベートし、その時、３μＬの基質を加えた（０．０１６ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２ｍＭ  α−ＫＧ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ）。この反応物を、室温で６０分間インキュベートし、その時、検出混合物を加えた（０．０６ｍｇ／ｍＬジアホラーゼ、０．０３６ｍＭレサズリン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭトリス  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ）。５分間のインキュベーションの後、レゾルフィンへのレサズリンの変換により生成された蛍光が検出された（励起波長５４４ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍ）。
【０３５５】
ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃについては、３μＬの酵素（０．０００３２ｍｇ／ｍＬ  ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ、１０％グリセロール、５０ｍＭリン酸カリウム  ｐＨ６．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％ＢＳＡ）をプレートに加え、その後２３ｎＬの被験化合物を含むＤＭＳＯを加えた。プレートに蓋をし、室温で３０分間インキュベートし、その時、３μＬの基質を加えた（０．０１２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、０．６ｍＭ  α−ＫＧ、１０％グリセロール、５０ｍＭリン酸カリウム  ｐＨ６．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％ＢＳＡ）。この反応物を室温で１０５分間インキュベートし、その時、検出混合物を加えた（０．０３ｍｇ／ｍＬジアホラーゼ、０．０３ｍＭレサズリン、１０％グリセロール、５０ｍＭリン酸カリウム  ｐＨ６．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％ＢＳＡ）。５分間のインキュベーションの後、レゾルフィンへのレサズリンの変換により生成された蛍光が検出された（励起波長５４４ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍ）。
【０３５６】
＜実施例３．セルベースアッセイ＞
セルベース２ＨＧ定量化アッセイを、９６−ウェルクリアプレートにて実施し、最終アッセイ体積は１００μＬとした。培養細胞中の２ＨＧレベルは、ＬＣ／ＭＳに基づく検出を使用して決定した。
【０３５７】
簡潔には、４，０００個の細胞／ウェル（変異型Ｒ１３２Ｈ  ＩＤＨ１を発現するトランスジェニックＵ８７細胞、またはＲ１３２Ｃ変異型ＩＤＨ１を内因的に発現するＨＴ１０８０細胞のいずれか）を、９６−ウェルクリア組織培養プレート中に播種し、一晩３７℃で自然に定着させた。次いで、オーバーレイ培地を除去し、化合物の滴定を含有する１００μＬの新鮮なＲＰＭＩ（１０％ＦＢＳ、フェノールレッド無し）と置き換え、３７℃で４８時間インキュベートした。インキュベーション後、７５μＬのオーバーレイ培地を除去して２ＨＧ分析を行い、ドライアイス上で急速凍結した。
【０３５８】
試料を解凍し、２倍体積の１００％アセトニトリルと混合し、４，０００ｒｐｍで１５分間、４℃で遠心した。結果得られた上清を回収して、２−ヒドロキシグルタル酸レベルをＲＦ−ＭＳシステム上で評価した。ＲＦ−ＭＳシステムは、ＡＰＩ４０００質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、カリフォルニア州フォスターシティ）とインターフェースするＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ＲＦ２００システム（Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州サンタクララ）からなる。Ｚｙｍａｒｋ  Ｔｗｉｓｔｅｒロボットアームは、標準的なマイクロタイタープレートを取り扱うために存在する。全体のシステムは、ＲＦ２００システムについてはＲａｐｉｄＦｉｒｅソフトウェアで、質量分析計についてはＡｎａｌｙｓｔソフトウェアで、それぞれ実行される。移動相は、０．１％ギ酸を含む１００％アセトニトリル（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む水（溶媒Ｂ）からなるものとした。試料を、３８４−ウェルプレートから１０μＬサンプルループへと直接吸引し、グラファイトカーボンカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を備えるインライン精製ＳＰＥシステムに通過させ、これには溶媒Ａを１．５ｍＬ／分の流速で１秒間用いた。脱塩ステップの後、カートリッジ上に保持された分析物を、溶媒Ｂを０．４ｍＬ／分の流速で８秒間用いて、質量分析計に溶出した。カートリッジを、溶媒Ａを１．５ｍＬ／分の流速で０．５秒間用いて、再平衡化した。合計で、試料採取サイクル全体は、ウェル毎に１０秒だった。各代謝産物を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作するＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計でネガティブエレクトロスプレーイオン化によりモニターすることができ、ＭＳパラメータは注入された代謝産物標準溶液で最適化した。代謝産物は、既知の濃度での純粋な代謝産物標準とのピーク面積の比較により定量化することができる。
【０３５９】
次いで、２ＨＧ代謝産物レベルを、２ＨＧ標準曲線を使用して決定及び定量化し、２ＨＧ産生の阻害率（％）を、ビヒクル処置及び培地のみ対照を使用して算出した。
【０３６０】
＜実施例４．追加の化合物＞
表１は、実施例１の化合物を生物学的データ及び他のデータと共に示し、実施例１に示す方法により調製された追加の化合物を示す。回転障害ならびに溶媒ピーク（ＤＭＳＯ及び水）は両方とも、ＮＭＲシグナルを複雑にし、スペクトルの多くにおいて一部のプロトン共鳴を隠す。表２は、実施例１に示す方法により調製され得るさらに追加の化合物を示す。出発物質及び反応条件におけるルーチン的な変更は、当業者に容易に明らかであり、表１に開示する特定の化合物を作製するために使用された。「Ａ」は、０．３マイクロモル未満のＩＣ５０を有する化合物を示すために使用し、「Ｂ」は、０．３マイクロモル〜１．０マイクロモルのＩＣ５０を有する化合物を示し、「Ｃ」は、１．０マイクロモル〜５．０マイクロモルのＩＣ５０を有する化合物を示し、「Ｄ」は、５．０マイクロモル〜２０マイクロモルのＩＣ５０を有する化合物を示し、「Ｅ」は、２０マイクロモルを超えるＩＣ５０を有する化合物を示す。標準的な酵素阻害アッセイ、例えば、実施例２のアッセイは、化合物のＩＣ５０を決定するために使用する。
【０３６１】
【表１】
2018500360.tif 000208
【０３６２】
【表２】
2018500360.tif 000209
【０３６３】
【表３】
2018500360.tif 000210
【０３６４】
【表４】
2018500360.tif 000211
【０３６５】
【表５】
2018500360.tif 000212
【０３６６】
【表６】
2018500360.tif 000213
【０３６７】
【表７】
2018500360.tif 000214
【０３６８】
【表８】
2018500360.tif 000215
【０３６９】
【表９】
2018500360.tif 000216
【０３７０】
【表１０】
2018500360.tif 000217
【０３７１】
【表１１】
2018500360.tif 000218
【０３７２】
【表１２】
2018500360.tif 000219
【０３７３】
【表１３】
2018500360.tif 000220
【０３７４】
【表１４】
2018500360.tif 000221
【０３７５】
【表１５】
2018500360.tif 000222
【０３７６】
【表１６】
2018500360.tif 000223
【０３７７】
【表１７】
2018500360.tif 000224
【０３７８】
【表１８】
2018500360.tif 000225
【０３７９】
【表１９】
2018500360.tif 000226
【０３８０】
【表２０】
2018500360.tif 000227
【０３８１】
【表２１】
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【０３８２】
【表２２】
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【０３８３】
【表２３】
2018500360.tif 000230
【０３８４】
【表２４】
2018500360.tif 000231
【０３８５】
【表２５】
2018500360.tif 000232
【０３８６】
【表２６】
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【０３８７】
【表２７】
2018500360.tif 000234
【０３８８】
【表２８】
2018500360.tif 000235
【０３８９】
【表２９】
2018500360.tif 000236
【０３９０】
【表３０】
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【０３９１】
【表３１】
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【０３９２】
【表３２】
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【０３９３】
【表３３】
2018500360.tif 000240
【０３９４】
【表３４】
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【０３９５】
【表３５】
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【０３９６】
【表３６】
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【０３９７】
【表３７】
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【０３９８】
【表３８】
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【０３９９】
【表３９】
2018500360.tif 000246
【０４００】
【表４０】
2018500360.tif 000247
【０４０１】
【表４１】
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【０４０２】
【表４２】
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【０４０３】
【表４３】
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【０４０４】
【表４４】
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【０４０５】
【表４５】
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【０４０６】
【表４６】
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【０４０７】
【表４７】
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【０４０８】
【表４８】
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【０４０９】
【表４９】
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【０４１０】
【表５０】
2018500360.tif 000257
【０４１１】
【表５１】
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【０４１２】
【表５２】
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【０４１３】
【表５３】
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【０４１４】
【表５４】
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【０４１５】
【表５５】
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【０４１６】
【表５６】
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【０４１７】
【表５７】
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【０４１８】
【表５８】
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【０４１９】
【表５９】
2018500360.tif 000266
【０４２０】
【表６０】
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【０４２１】
【表６１】
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【０４２２】
【表６２】
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【０４２３】
【表６３】
2018500360.tif 000270
【０４２４】
【表６４】
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【０４２５】
【表６５】
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【０４２６】
【表６６】
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【０４２７】
【表６７】
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【０４２８】
【表６８】
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【０４２９】
【表６９】
2018500360.tif 000276
【０４３０】
【表７０】
2018500360.tif 000277
【０４３１】
【表７１】
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【０４３２】
【表７２】
2018500360.tif 000279
【０４３３】
【表７３】
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【０４３４】
【表７４】
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【０４３５】
【表７５】
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【０４３６】
【表７６】
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【０４３７】
【表７７】
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【表７８】
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【０６５４】
【表２９４】
2018500360.tif 000501
【０６５５】
【表２９５】
2018500360.tif 000502
【０６５６】
【表２９６】
2018500360.tif 000503
【０６５７】
【表２９７】
2018500360.tif 000504
【０６５８】
【表２９８】
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【０６５９】
【表２９９】
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【０６６０】
【表３００】
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【０６６１】
【表３０１】
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【０６６２】
【表３０２】
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【０６６３】
【表３０３】
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【０６６４】
【表３０４】
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【０６６５】
【表３０５】
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【０６６６】
【表３０６】
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【０６６７】
【表３０７】
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【０６６８】
【表３０８】
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【０６６９】
【表３０９】
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【０６７０】
【表３１０】
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【０６７１】
【表３１１】
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【０６７２】
【表３１２】
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【０６７３】
【表３１３】
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【０６７４】
【表３１４】
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【０６７５】
【表３１５】
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【０６７６】
【表３１６】
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【０６７７】
【表３１７】
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【０６７８】
【表３１８】
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【０６７９】
【表３１９】
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【０６８０】
【表３２０】
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【０６８１】
【表３２１】
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【０６８２】
【表３２２】
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【０６８３】
【表３２３】
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【０６８４】
【表３２４】
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【０６８５】
【表３２５】
2018500360.tif 000532
【０６８６】
【表３２６】
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【０６８７】
【表３２７】
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【０６８８】
【表３２８】
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【０６８９】
【表３２９】
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【０６９０】
【表３３０】
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【０６９１】
【表３３１】
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【０６９２】
【表３３２】
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【０６９３】
【表３３３】
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【０６９４】
【表３３４】
2018500360.tif 000541
【０６９５】
【表３３５】
2018500360.tif 000542
【０６９６】
【表３３６】
2018500360.tif 000543
【０６９７】
【表３３７】
2018500360.tif 000544
【０６９８】
【表３３８】
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【０６９９】
【表３３９】
2018500360.tif 000546
【０７００】
【表３４０】
2018500360.tif 000547
【０７０１】
【表３４１】
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【０７０２】
【表３４２】
2018500360.tif 000549
【０７０３】
【表３４３】
2018500360.tif 000550
【０７０４】
【表３４４】
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【０７０５】
【表３４５】
2018500360.tif 000552
【０７０６】
【表３４６】
2018500360.tif 000553
【０７０７】
【表３４７】
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【０７０８】
【表３４８】
2018500360.tif 000555
【０７０９】
【表３４９】
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【０７１０】
【表３５０】
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【０７１１】
【表３５１】
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【０７１２】
【表３５２】
2018500360.tif 000559
【０７１３】
【表３５３】
2018500360.tif 000560
【０７１４】
【表３５４】
2018500360.tif 000561
【０７１５】
【表３５５】
2018500360.tif 000562
【０７１６】
【表３５６】
2018500360.tif 000563
【０７１７】
【表３５７】
2018500360.tif 000564
【０７１８】
【表３５８】
2018500360.tif 000565
【０７１９】
【表３５９】
2018500360.tif 000566
【０７２０】
【表３６０】
2018500360.tif 000567
【０７２１】
【表３６１】
2018500360.tif 000568
【０７２２】
【表３６２】
2018500360.tif 000569
【０７２３】
【表３６３】
2018500360.tif 000570
【０７２４】
【表３６４】
2018500360.tif 000571
【０７２５】
【表３６５】
2018500360.tif 000572
【０７２６】
【表３６６】
2018500360.tif 000573
【０７２７】
【表３６７】
2018500360.tif 000574
【０７２８】
【表３６８】
2018500360.tif 000575
【０７２９】
【表３６９】
2018500360.tif 000576
【０７３０】
【表３７０】
2018500360.tif 000577
【０７３１】
【表３７１】
2018500360.tif 000578
【０７３２】
【表３７２】
2018500360.tif 000579
【０７３３】
【表３７３】
2018500360.tif 000580
【０７３４】
【表３７４】
2018500360.tif 000581
【０７３５】
【表３７５】
2018500360.tif 000582
【０７３６】
【表３７６】
2018500360.tif 000583
【０７３７】
【表３７７】
2018500360.tif 000584
【０７３８】
【表３７８】
2018500360.tif 000585
【０７３９】
【表３７９】
2018500360.tif 000586
【０７４０】
【表３８０】
2018500360.tif 000587
【０７４１】
【表３８１】
2018500360.tif 000588
【０７４２】
【表３８２】
2018500360.tif 000589
【０７４３】
【表３８３】
2018500360.tif 000590
【０７４４】
【表３８４】
2018500360.tif 000591
【０７４５】
【表３８５】
2018500360.tif 000592
【０７４６】
【表３８６】
2018500360.tif 000593
【０７４７】
【表３８７】
2018500360.tif 000594
【０７４８】
【表３８８】
2018500360.tif 000595
【０７４９】
【表３８９】
2018500360.tif 000596
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月10日(2016.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018500360.tif 000675
式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
実線と破線が一緒になって示される各結合、
【化２】
2018500360.tif 000676
は、単結合または二重結合であることができ；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、フェニル、またはＮ、Ｓ、及びＯから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜１０個の環原子の単環式もしくは二環式複素環であり、ここでＲ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されており、４〜６個の環原子のこの単環式複素環は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、もしくはフェニルであり、ハロゲン、シアノ、及び−ＣＯ２Ｈ以外のこのＲ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒ５）と置き換えられた１つもしくは複数のメチレンを有することができ、Ｎにより置き換えられた１つもしくは複数のメチンを有することができるか、またはＲ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、シアノ、及び−ＣＯ２Ｈ以外のこのＲ２はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ａは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｂは、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式複素環であり、Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されているか；または
Ａ及びＢは、一緒になって８〜１０個の環原子の二環式ヘテロアリールとなることができ、これはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有し、前記二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここで各Ｒ８は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されており；
同一の窒素原子に結合した、任意のＲ５及びＲ６、またはＲ７及びＲ８は、一緒になって４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル環または６〜１１員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、３〜７個の炭素のスピロ縮合シクロアルキル環、またはＯ、Ｓ、及びＮから選択された１〜３個の環原子を伴う３〜７個の環原子のスピロ縮合ヘテロシクロアルキル環と任意選択で置換されており、３〜７個の環原子の前記スピロ縮合ヘテロシクロアルキル環の前記Ｎ原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルと任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルとの置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
同一の窒素原子に結合した、任意のＲ９及びＲ１０は、一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルと任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される、前記化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式ＩＡ
【化３】
2018500360.tif 000677
式ＩＡ
の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニル、ピリジル、またはテトラヒドロナフチルであり、４〜６個の環原子の前記単環式複素環が、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルであり；
Ａが、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜２個の置換基と置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された０〜３個の置換基によって置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５または６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択された０〜２個の置換基と置換されており、
Ｂが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｒ７及びＲ８は一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのＲ７／Ｒ８環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
Ｒ４が、水素であり；
Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された０〜１個の置換基と置換されており；
Ｂが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ９Ｒ１０、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ９から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ａが、以下：
【化４】
2018500360.tif 000678
【化５】
2018500360.tif 000679
【化６】
2018500360.tif 000680
【化７】
2018500360.tif 000681
【化８】
2018500360.tif 000682
【化９】
2018500360.tif 000683
【化１０】
2018500360.tif 000684
【化１１】
2018500360.tif 000685
【化１２】
2018500360.tif 000686
【化１３】
2018500360.tif 000687
【化１４】
2018500360.tif 000688
【化１５】
2018500360.tif 000689
【化１６】
2018500360.tif 000690
【化１７】
2018500360.tif 000691
【化１８】
2018500360.tif 000692
【化１９】
2018500360.tif 000693
【化２０】
2018500360.tif 000694
【化２１】
2018500360.tif 000695
または
【化２２】
2018500360.tif 000696
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、そのＡのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択された置換基と置換されていてもいなくてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７及びＲ８は一緒になってピペラジン環を形成し、これは、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ１１、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択された１個または２個の置換基と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルとの置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｒ６、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６から独立して選択された１〜３個の置換基によって置換されたフェニルまたはピリジルであり、前記１〜３個のＲ１置換基のうちの少なくとも１つが式Ｉ中のＲ１付着の点に対してオルトでなければならない、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、フェニル、フェノキシ、及びベンジルオキシから独立して選択された１〜２個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルであり；
Ｒ２が、イソブチルまたは２，２−ジメチルビニルであり；
Ｒ３が、
【化２３】
2018500360.tif 000697
【化２４】
2018500360.tif 000698
【化２５】
2018500360.tif 000699
または
【化２６】
2018500360.tif 000700
；であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ａが、
【化２７】
2018500360.tif 000701
；または
【化２８】
2018500360.tif 000702
であり；
Ｂが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、イソブチルまたは２，２−ジメチルビニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化２９】
2018500360.tif 000703
【化３０】
2018500360.tif 000704
【化３１】
2018500360.tif 000705
または
【化３２】
2018500360.tif 000706
である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ａが、
【化３３】
2018500360.tif 000707
または
【化３４】
2018500360.tif 000708
である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｂが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、２，６−ジエチルフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、５−メチル−２−エトキシピリジン−３−イル、５−フルオロ−２−エトキシピリジン−３−イルまたは５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−イルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、２−クロロ−５−メトキシフェニル、５−クロロ−２−エトキシフェニル、または５−クロロ−２−イソプロポキシフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、２，２−ジメチルビニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、
【化３５】
2018500360.tif 000709
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ａが、チアゾリルまたはピラゾリル基であり、そのそれぞれがメチルまたはハロゲンと任意選択で置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｂが、フェニルであり、これが、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択された１個または２個の置換基と置換されていないまたはされている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、フェニルまたは３−ピリジルであり、そのＲ１が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択された１個または２個の置換基と置換されていないまたはされている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｂが、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選択された１個の置換基と、Ａへの付着点に対してパラに置換されたフェニルである、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｂが、４−クロロフェニルである、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｂが、４位にてハロまたはＣ１ハロアルキルと置換された３−ピリジルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２８】
式ＩＩ：
【化３６】
2018500360.tif 000710
式ＩＩ
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
実線と破線が一緒になって示される各結合、
【化３７】
2018500360.tif 000711
は、単結合、二重結合、または芳香族結合であることができ；
Ｘ１は、ＣＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９またはＯであり；
Ｘ２は、ＣＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１であるかまたは存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはＮ、Ｓ、及びＯから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する４〜１０個の環原子の単環式もしくは二環式複素環であり、Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基によって置換されており、４〜６個の環原子のその単環式複素環は、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｙは、フェニルまたはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１〜４個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式ヘテロアリールであり、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４から選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｚは、フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）フェニル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、もしくは３個の環原子を有する５もしくは６個の環原子の単環式複素環であり、Ｚは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキルＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２５Ｒ２６、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２５から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されている；または
Ｙ及びＺは、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する８〜１０個の環原子の二環式ヘテロアリールとなることができ、前記二環式ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３から独立して選択された０〜２個の置換基と置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される；または
Ｘ２が存在せず、Ｘ１がＮＲ１９であるときは、Ｒ１９及びＲ１５は接合してピロリジンまたはピペリジン環を形成することができ、前記ピロリジンまたはピペリジン環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから選択された０〜３個の置換基と置換され；
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択されるか、またはＲ１７及びＲ１８は、一緒になってオキソ基を形成してよく；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルから存在ごとに独立して選択され；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択され；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキルから存在ごとに独立して選択される；または
同一の窒素原子に結合した、Ｒ２３及びＲ２４、またはＲ２５及びＲ２６は、一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してよく、そのヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０、１、または２個の追加のヘテロ原子を含有し、そのヘテロシクロアルキル環は、任意の炭素環原子にて、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２５、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２５、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２５Ｒ２６と任意選択で置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）シクロアルキルによる置換に利用可能な任意の窒素環原子にて任意選択で置換されており；
Ｙは、以下の条件：
ａ）Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つが、置換された炭素原子でない、または
ｂ）Ｒ１７及びＲ１８が、オキソ基として一緒にならない、または
ｃ）Ｒ１３が、フェニルでないか、もしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びメトキシから選択された１個もしくは２個の置換基とのみ置換されたフェニルである、または
ｄ）Ｚが、フェニルでないか、もしくはハロゲン、メチル、及びメトキシから選択された１個もしくは２個の置換基とのみ置換されたフェニルである；
のうちの少なくとも１つが存在しない限り、チアゾールでなく、
前記化合物が
【化３８】
2018500360.tif 000712
または
【化３９】
2018500360.tif 000713
でない、
前記化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
式ＩＩＩ：
【化４０】
2018500360.tif 000714
式ＩＩＩ
の請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｘ１が、ＣＲ１９Ｒ２０であり；
Ｘ２が、ＣＲ２１Ｒ２２である、請求項２８または２９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ１５及びＲ１６が両方とも水素であり；
Ｒ１９及びＲ２０が両方とも水素であり；
Ｒ２１及びＲ２２が両方とも水素または両方ともメチルである、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ１３が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、または３個の環原子を有する４〜６個の環原子の単環式複素環から独立して選択された０〜３個の置換基により置換されたフェニル、ピリジル、チオフェニル、またはテトラヒドロナフチルであり、４〜６個の環原子の前記単環式複素環が、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択された１個または複数の置換基と任意選択で置換されている、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ１４が、水素である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｚが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３から独立して選択された０〜３個の置換基と置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｙが、以下：
【化４１】
2018500360.tif 000715
【化４２】
2018500360.tif 000716
【化４３】
2018500360.tif 000717
【化４４】
2018500360.tif 000718
【化４５】
2018500360.tif 000719
【化４６】
2018500360.tif 000720
【化４７】
2018500360.tif 000721
【化４８】
2018500360.tif 000722
【化４９】
2018500360.tif 000723
【化５０】
2018500360.tif 000724
【化５１】
2018500360.tif 000725
【化５２】
2018500360.tif 000726
【化５３】
2018500360.tif 000727
【化５４】
2018500360.tif 000728
【化５５】
2018500360.tif 000729
【化５６】
2018500360.tif 000730
【化５７】
2018500360.tif 000731
【化５８】
2018500360.tif 000732
または
【化５９】
2018500360.tif 000733
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、各Ｙが、開位置にて、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択された０〜１個の置換基と置換され得る、請求項２８〜３４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｙが、以下：
【化６０】
2018500360.tif 000734
【化６１】
2018500360.tif 000735
【化６２】
2018500360.tif 000736
【化６３】
2018500360.tif 000737
【化６４】
2018500360.tif 000738
【化６５】
2018500360.tif 000739
【化６６】
2018500360.tif 000740
【化６７】
2018500360.tif 000741
【化６８】
2018500360.tif 000742
【化６９】
2018500360.tif 000743
【化７０】
2018500360.tif 000744
【化７１】
2018500360.tif 000745
【化７２】
2018500360.tif 000746
または
【化７３】
2018500360.tif 000747
（互変異性形を含む）のうちの１つであり、各Ｙが、開位置にて、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択された０〜１個の置換基と置換され得る、請求項２８〜３４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｙが、
【化７４】
2018500360.tif 000748
または
【化７５】
2018500360.tif 000749
である、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｒ１９及びＲ２０が両方とも水素であり、Ｒ２１及びＲ２２が両方ともメチルである、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｒ１３が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ２３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｒ２４、及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４から独立して選択された１〜３個の置換基により置換されたフェニルであり；前記１〜３個のＲ１３置換基のうちの少なくとも１つが、式ＩＩまたは式ＩＩＩ内のＲ１３付着の点に対してオルトでなければならない、請求項２８〜３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）シクロプロピルから独立して選択された１〜２個の置換基と置換された、フェニルである、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ１３が、式ＩＩ内のＲ１３付着の点に対してオルトに、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、シクロプロピル、またはイソプロピルと置換されたフェニルである、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ１３が、２，６−ジエチルフェニルである、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ１３が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルであり；
Ｒ１４が、水素であり；
Ｙが、
【化７６】
2018500360.tif 000750
であり；
Ｚが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ１３が、２，６−ジエチルフェニル、２−エトキシ−５−コロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）フェニル、２−クロロ−５−エトキシフェニル、または２−エチル−５−メトキシフェニルである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｙが、
【化７７】
2018500360.tif 000751
である、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｚが、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、または６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジルである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
表１もしくは表２に示す構造を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４８】
医薬的に許容され得る担体と一緒に、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項４９】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、前記ＩＤＨ１変異が、患者においてＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのａ−ケトグルタル酸のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらし、それを必要とする患者に治療剤を提供するステップを含み、前記治療剤が請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩である、方法。
【請求項５０】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃ変異である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、神経膠腫（膠芽腫）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、または結腸癌から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
それを必要とする前記患者に、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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