(57)【要約】  本発明は、イミダゾール系化合物を開示し、具体的に、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を開示している。2018513199.tif 000142
2018513199.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018513199.tif 000127
Ｎは、０〜３の整数であり、好ましくは、０または１であり、
Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員の環式炭化水素基（ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または複素環式炭化水素基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または-(ＣＨ２)１-６-から選択され、
環Ａは、任意にＲに置換された５〜６員の不飽和環式炭化水素基（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）または複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、または任意にＲ０１に置換されたＣ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ３-６シクロアルキル基(Ｃ３-６ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)またはヘテロシクロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択され、
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、
Ｒ０１、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、及び
Ｒ０１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１-３アルキル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノメチル基(ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ヒドロキシメチル基(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシ基(ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)、ホルミル基(ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシカルボニル基(ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メタンスルホニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メチルスルフィニル基(ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択されることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルコキシ基（Ｃ１-３ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５-、ＣＨ３Ｏ-または
【化２】
2018513199.tif 000128
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項３】
Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員のアリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール基、５〜６員の脂環基(ａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ)、-(ＣＨ２)１-６-から選択され、
好ましくは、Ｌは、
【化３】
2018513199.tif 000129
または任意にＲに置換された-(ＣＨ２)１-６-から選択され、ここで、
Ｔ２１-２４の中の０または一個は、Ｎから選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２１-２４の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択され、
Ｔ２５は、ＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２５-２７の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項４】
Ｌは、
【化４】
2018513199.tif 000130
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項５】
Ａは、５〜６員のアリール基またはヘテロアリール基から選択され、
好ましくは、Ａは、
【化５】
2018513199.tif 000131
から選択され、
Ｔ３１-３４は、それぞれ独立的にＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ３１は、-Ｃ(Ｒ)(Ｒ)-、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項６】
Ａは、
【化６】
2018513199.tif 000132
から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項７】
構造ユニット
【化７】
2018513199.tif 000133
は、
【化８】
2018513199.tif 000134
から選択され、その互変異性体は、
【化９】
2018513199.tif 000135
から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項８】
構造ユニット
【化１０】
2018513199.tif 000136
は、
【化１１】
2018513199.tif 000137
から選択され、その互変異性体は、
【化１２】
2018513199.tif 000138
から選択されることを特徴とする請求項６または請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項９】
式Ｉで示される化合物は、
【化１３−１】
2018513199.tif 000139
【化１３−２】
2018513199.tif 000140
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１０】
式Ｉで示される化合物の互変異性体は、
【化１４】
2018513199.tif 000141
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１乃至請求項１０の中のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を、必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする抗血小板凝集の方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１乃至請求項１０の中のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を、必要とする患者に投与することを含む虚血性脳血管疾患を治療するための方法において、好ましくは、前記虚血性脳血管疾患は急性脳梗塞を含むことを特徴とする虚血性脳血管疾患を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月２４日に出願された、出願番号がＣＮ２０１５１０２００７１１．８の中国特許出願に対して優先権を主張しており、参照としてそのすべての内容を本明細書に組み込まれる。
本発明は、イミダゾール系化合物に関するもので、具体的に、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体に関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血性脳血管障害（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）は、ある動脈血供給領域の血流が、塞栓または出血による一時的または永久的な減少によって引き起こされることで、その病理学的プロセスは、複雑な時間と空間的カスケード反応に関し、そのメカニズムは、Ｃａ２+の過負荷、フリーラジカルの損傷などの様々な要因と関連される。オザグレルナトリウム（Ｏｚａｇｒｅｌ Ｓｏｄｉｕｍ）は、トロンボキサンＡシンターゼに対して特異的な障害作用を持ち、その薬理学的効果は、主に、抗血小板凝集、血管の拡張である。さらに、オザグレルは、脂質過酸化を抑制することもでき、フリーラジカルの生成を減少させることができ、フリーラジカルを直接除去することで、低酸素状態での脳組織の耐性を高めることができる。臨床的には、急性脳梗塞を含む虚血性脳血管疾患の治療に広く用いられ、良好な治療効果を達成した。
【０００３】
オザグレルは、新たな抗血小板凝集薬であり、１９８９年に、日本小野薬品工業株式会社により、Ｃａｔａｃｌｏｔという商品名で商業的に市販された最初の特異的トロンボキサン合成酵素Ａ２（ＴＸＡ２）阻害剤であり、トロンボキサンＨ２（ＰＧＨ２）のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）への生成を防止し、血小板から由来したＰＧＨ２が内皮細胞に向けることを促進する。内皮細胞は、ＰＧＩ２の合成に用いられ、ＴＸＡ２と前列腺素ＰＧＩ２とのバランス異常を改善させることにより、虚血性脳血管疾患を治療する効果に達成する。
【０００４】
オザグレルの構造式は、以下のようである。
【化１】
2018513199.tif 000003
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、
【化２】
2018513199.tif 000004
Ｎは、０〜３の整数であり、好ましくは、０または１であり、
Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員の環式炭化水素基（ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または複素環式炭化水素基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または-(ＣＨ２)１-６-から選択され、
環Ａは、任意にＲに置換された５〜６員の不飽和環式炭化水素基（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）または複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、または任意にＲ０１に置換されたＣ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ３-６シクロアルキル基(Ｃ３-６ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)またはヘテロシクロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択され、
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、
Ｒ０１、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、及び
Ｒ０１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１-３アルキル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノメチル基(ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ヒドロキシメチル基(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシ基(ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)、ホルミル基(ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシカルボニル基(ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メタンスルホニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メチルスルフィニル基(ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択される式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を提供することにある。
【０００６】
本発明の一方案において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルコキシ基（Ｃ１-３ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択される。
【０００７】
本発明の一方案において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５-、ＣＨ３Ｏ-または
【化３】
2018513199.tif 000005
から選択される 。
【０００８】
本発明の一方案において、前記Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員のアリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール基、５〜６員の脂環基(ａｌｉｃｙｃｌｉ  ｇｒｏｕｐ)、-(ＣＨ２)１-６-から選択される。
【０００９】
本発明の一方案において、前記Ｌは、
【化４】
2018513199.tif 000006
または任意にＲに置換された-(ＣＨ２)１-６-から選択され、ここで、
Ｔ２１-２４の中の０または一個は、Ｎから選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２１-２４の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択され、
Ｔ２５は、ＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２５-２７の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択される。
【００１０】
本発明の一方案において、前記Ｌは、
【化５】
2018513199.tif 000007
から選択される 。
【００１１】
本発明の一方案において、前記Ａは、５〜６員のアリール基またはヘテロアリール基から選択される。
【００１２】
本発明の一方案において、前記Ａは、
【化６】
2018513199.tif 000008
から選択され、
Ｔ３１-３４は、それぞれ独立的にＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ３１は、-Ｃ(Ｒ)(Ｒ)-、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択される。
【００１３】
本発明の一方案において、前記Ａは、
【化７】
2018513199.tif 000009
から選択される。
【００１４】
本発明の一方案において、前記構造ユニット
【化８】
2018513199.tif 000010
は、
【化９】
2018513199.tif 000011
から選択され、その互変異性体は、
【化１０】
2018513199.tif 000012
から選択される 。
【００１５】
本発明の一方案において、前記構造ユニット
【化１１】
2018513199.tif 000013
は、
【化１２】
2018513199.tif 000014
から選択され、その互変異性体は、
【化１３】
2018513199.tif 000015
から選択される。
【００１６】
本発明の一方案において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体は、
【化１４−１】
2018513199.tif 000016
【化１４−２】
2018513199.tif 000017
から選択される。
【００１７】
本発明の一方案において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体は、
【化１５】
2018513199.tif 000018
から選択される。
【００１８】
定義及び説明
【００１９】
Ｃ１-６は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６から構成された基団から選択され、Ｃ３-６は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６から構成された基団から選択され、数字は、炭素原子の数を示す。
【００２０】
５〜６員のシクロアルキル基は、飽和または不飽和の２つの場合を含み、また芳香族または脂肪族の２つの場合を含み、５〜６員の不飽和シクロアルキル基またはヘテロアリール基は、アリール基、ヘテロアリール基および脂肪族の三つの場合を含む。
【００２１】
Ｃ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６ヘテロアルキル基（Ｃ１-６ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-６シクロアルキル基（Ｃ３-６ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-６ヘテロシクロアルキル基（Ｃ３-６ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）は、Ｃ３-６シクロアルキル基またはＣ３-６ヘテロシクロアルキル基に置換されて、及びＣ１-６ヘテロアルキル基は、Ｃ３-６シクロアルキル基またはＣ３-６ヘテロシクロアルキル基に置換されて、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ-プロピル（ｎ-ｐｒｏｐｙｌ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、-ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、プロピルメチレン基（ｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、シクロプロピルアシル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンジルオキシ基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、シクロプロピルアルケニル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｋｅｎｙｌ）、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アミノメチル基(ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、ヒドロキシメチル基(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、メトキシ基(ｍｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ)、メチルスルホニル基(ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、メタンスルホニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、メタンスルフィニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、エトキシ基(ｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ)、アセチル基(ａｃｅｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、エチルスルホニル基(ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、エトキシアシル基(ｅｔｈｏｘｙａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、ジメチルアミノ基(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、ジエチルアミノ基(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、ジメチルアミノ基(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、及びジエチルアミノ基(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化１６】
2018513199.tif 000019
-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
【化１７】
2018513199.tif 000020
を含むが、それに限定されない。
【００２２】
ここで採用している用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対することで、それは信頼できる医学的判断の範囲内に存在して、人類と動物との組織が接触して使われることに適用されており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益/リスクの比率に見合うことである。
【００２３】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的無毒である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基(ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ)を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基を用いて、中性形態のこのような化合物と接触する方式によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩（ａｌｋａｌｉ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）は、ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ）、カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ）、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、有機アンモニウム（ｏｒｇａｎｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）、またはマグネシウム塩（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓａｌｔ）または類似な塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸を用いて、中性形態のこのような化合物と接触する方式によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩（ａｃｉｄ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）においての実例は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸一水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、重硫酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）、亜リン酸(ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ)等を含む無機酸塩（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）と、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）及びメタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の類似な酸を含む有機酸塩（ｓａｌｔ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ）とを、含み、アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）（例えばアルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）等）の塩と、グルクロン酸等の有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ.、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６：１-１９（１９７７）を参照）とを、さらに含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性である官能基を含んでいるので、塩基または酸付加塩することにより、塩に変換されることがで��る。
【００２４】
好ましくは、従来の方式で、塩が塩基または酸に接触されるようにし、また母体化合物を単離することにより、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形式は、例えば、極性溶媒における溶解度が異なっているある物理的性質の点で、その多様な塩の形式と異なっている。
【００２５】
本明細書に記載されている「薬学的に許容される塩」は、本発明における化合物の誘導体であり、ここで、酸による塩の形成または塩基による塩の形成の方式により、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩においての実例は、塩基、例えば、アミンの無機酸塩または有機酸塩と、酸基（ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、例えば、カルボン酸(ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ)のアルカリ金属または有机塩等とを含むが、それに限定されない。薬学的に許容される塩は、一般の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ）、例えば非毒性の無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）または有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）から構成された塩を含んでいる。薬学的に許容される塩は、非毒性無機酸または有機酸からなる塩のような慣用の非毒性塩または第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）を含む。慣用の非毒性の塩は、その無機酸と有機酸とから誘導された塩を含むが、それに限定されなく、前記無機酸または有機酸は、２-アセトキシ安息香酸（２-ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、２-ヒドロキシエタンスルホン酸（２-ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、酢酸、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、安息香酸、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エデト酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、エタンジスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｓｅ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｉｏｄａｔｅ ａｃｉｄ）、ヒドロキシナフタレン（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）、イセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ドデシルスルホン酸（ｄｏｄｅｃａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（Ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ)、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸（Ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ポリガラクツロン酸（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ロイコボリンカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｆｏｌｉｎａｔｅ）、コハク酸、スルファミン酸（ｓｕｌｆａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ｐ-アミノベンゼンスルホン酸（ｐ-ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏ���ｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、タンニン（ｔａｎｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸及びｐ-トルエンスルホン酸から選択される。
【００２６】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物を従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄｓ）または塩基形式のような化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより製造される。一般的に、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）またはアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）等の非水媒質であることが好ましい。
【００２７】
塩の形式に加えて、本発明に提供される化合物には、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書に説明された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を生じることにより、本発明の化合物に変換される。なお、プロドラッグは、生体内環境の中で、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。
【００２８】
本発明のある化合物は、水和物の形態を含む非溶媒化形態、または溶媒化形態で存在することができる。一般的に、溶媒化形態は非溶媒化形態に相当することで、すべて本発明の範囲内に属している。
【００２９】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃｉｓｏｍｅｒｓ）、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃｉｓｏｍｅｒｓ）および単一異性体（ｓｉｎｇｌｅｉｓｏｍｅｒｓ）は、すべて本発明の範囲内に属している。
【００３０】
本明細書において、ラセミ化合物、アンビスケールミックとスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃ）、またはエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）に対する純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ,Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｅｄ.１９８５、６２：１１４-１２０、１９８５年、６２：１１４-１２０から由来したものである。特に断りのない限り、くさび結合、点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に属している。
【００３１】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物が、シス-トランス異性体、（-）-と（＋）-のエナンチオマー、（Ｒ）-と（Ｓ）-のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）-の異性体、（Ｌ）-の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。
【００３２】
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）-及び（Ｓ）-異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある化合物のエナンチオマーを希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は、切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当該技術分野で周知されている方法で、ジアステレオマーの分離を行ってから、回収して、純粋なエナンチオマーを得る。なお、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的に、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用しており、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバマートを生成する）。
【００３３】
本発明の化合物は、一つまたは複数の当該化合物を構成した原子に、不自然な比率である原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体を利用し、例えば、三重水素（ｔｒｉｔｉｕｍ）（３Ｈ）、ヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）である化合物を標識することができる。本発明の化合物においてのすべての同位体から構成された変換は、放射性か否かに係らず、すべて本発明の範囲内に属している。
【００３４】
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の有効量の活性物質、活性物質の妨害しない生物学的活性が送達でき、また宿主または患者に対して毒性の副作用がないいずれかの製剤、または水、油、野菜やミネラル、クリームベース、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む担体媒体の代表的担体を意味する。これらの基質は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または一部の薬学分野における当業者に周知されている。担体に関する他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ.、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照しても良く、当該文献の内容は、引用の方式で本明細書に組み込まれる。
【００３５】
用語「賦形剤」とは、一般的に、効果的な薬学的組成物を調合するために必要となる担体、希釈剤及び/又は媒質を指す。
【００３６】
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが所望の効果が達成できる薬物または薬剤の十分な量を意味する。本発明における経口剤形に対して、組成物においての活性物質の「有効量」とは、当該組成物において別の活性物質を組み合わせて使う場合、所望の効果を達成するために必要となる使用量を指す。有効量の確定は、人によって異なることで、受容体の年齢及び一般状況によって決められるし、または具体的な活性物質によって決められ、それぞれの技術方案における適切な有効量は、本発明の当業者が日常的な試験によって決定しても良い。
【００３７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学実体を指し、それは、効果的に標的障害、疾患または病症を治療することができる。
【００３８】
用語「置換される」とは、特定原子の原子価状態が正常で、また置換後の化合物は安定であれば、重水素と水素の変形を含んだ特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指す。置換基はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、二個の水素原子が、置換されたことを意味する。ケトの置換は、アリール基には発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくてもよいことを指し、特に断りのない限り、置換基の種類と数は、化学的に実現できることを前提に、いずれでもよい。
【００３９】
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一度以上表示される場合、それぞれの場合においての定義はすべて独立的である。従って、例えば、一個のラジカルが０-二個のＲに置換される場合、前記ラジカルは、多くてもいずれか二個のＲに置換されることができ、またそれぞれの場合のＲは、すべて独立的な選択肢を有する。なお、置換基及び/又はその変異体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ許可される。
【００４０】
置換基の結合が、一つの環上の二個の原子に交差結合される場合、これらの置換基は、その環上のいずれかの原子に結合されてる。列挙された置換基の中で、それがどの原子によって、化学構造式に含まれているが具体的に言及されてはない化合物に結合されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に許可されることである。
【００４１】
アルキル基及びヘテロ原子団の置換基は、（通常に、アルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基と称するそれらの基団を含む）一般的に、「アルキル置換基（ａｌｋｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」と呼ばれ、それらは、-Ｒ'、-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル（ ｆｌｕｏｒｏ（Ｃ１-Ｃ４）ａｌｋｙｌ ）の中の一つまたは複数個から選択されることができるが、それに限定されなく、また置換基の数は、０〜（２ｍ'＋１）であり、その中で、ｍ'は、このような原子団の中の総炭素原子数である。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、それぞれ独立的に水素、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のアリール基（例えば１〜３個のハロゲンがアリール基に置換される）、置換または非置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはアラルキル基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一つ以上のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、一つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''基がある場合の各これらのラジカルと同様に、独立的に選択されることができる。Ｒ'及びＲ''が、同じ窒素原子に付着される場合、それらはその窒素原子と結合されて、５-、６-または７-員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニルと４-モルホリノとを含むが、それに限定されない。前記の置換基に関する議論によると、本発明の当業者は、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基に結合されて形成したラジカル、例えば、ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３）とアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことを意味すると理解することができる。アルキル基の前記置換基と類似して、アリール置換基とヘテロアリール置換基は、一般的に、「アリール置換基」と呼ばれ、例えば、-Ｒ'、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル等から選択され、置換基の数は０から芳香環(ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ)での開かれた原子価の総数の間にあり、ここで、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、独立的に水素、置換または非置換のアルキル基、置���または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のアリール基及び置換または非置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一個以上のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、一つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''の基が存在する時のこれらの各基団のように、独立的に選択されることができる。
【００４２】
アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＲＲ'）ｑ-Ｕ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＴとＵは、独立的に-ＮＲ-、-Ｏ-、ＣＲＲ'-または単結合から選択され、ｑは０乃至３の整数である。代わりの選択として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＡとＢは、独立的に-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-または単結合から選択され、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環上のいずれか一個の単結合は、二重結合に置換されることができる。代わりの選択として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでｓとｄは、それぞれ独立的に０〜３の整数から選択され、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ'、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ独立的に水素と、置換または非置換の（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
【００４３】
特に断りのない限り、用語「ハロゲン化される（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）」または「ハロゲン」自体または他の置換基としての一部分は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」は、一個のハロアルキル基と多数個のハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、２、２、２-トリフルオロエチル（２、２、２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）、４-クロロブチル（４-ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）及び３-ブロモプロピル（３-ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌ）等を含むが、それに限定されないことを意味する。
【００４４】
ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基(ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ペンタフルオロエチル基（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、及びペンタクロロフェノールエチル基（ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を含むが、それに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルコキシ基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ（ｎ-ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ-ブトキシ(ｎ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｓｅｃ-ブトキシ(ｓｅｃ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｔｅｒｔ-ブトキシ(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｎ-ペントキシ(ｎ-ｐｅｎｔｙｌｏｘｙ)及びＳ-ペントキシ(Ｓ-ｐｅｎｔｙｌｏｘｙ)が含まれるが、それに限定されない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を含む。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した位置には、例えばエチレン基とプロピレン基である一個または複数個の炭素-炭素二重結合が存在する。
【００４５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（ｆｌｕｏｒｉｎｅ）、塩素（ｃｈｌｏｒｉｎｅ）、臭素（ｂｒｏｍｉｎｅ）およびヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）を指すことである。
【００４６】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」は、「ヘテロ原子」または「ヘテロ原子団」（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、例えば、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びそれらのヘテロ原子を含む原子団である。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）及びホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)、-Ｓ(=Ｏ)２-、及び任意に置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-または-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含む。
【００４７】
「環」は、置換または非置換のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。いわゆる環とは、縮合環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断りのない限り、当該環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員シクロヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、すべて独立的に前記定義に符合されている。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」とは、安定的なヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環式、二環式または三環式を指し、それらは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロシクリルは、一個のベンゼン環に縮合して二環式を形成することができる。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または非置換のものである（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。前記ヘテロシクリルは、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書における前記ヘテロシクリルの炭素位置または窒素位置は置換されることができる。ヘテロシクリルにおいての窒素原子は、任意に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）される。技術方案において、ヘテロシクリルにおいてのＳ及びＯ原子の総数が一個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロシクリルにおけるＳ及びＯ原子の総数は、一個を超えない。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員の単環式または二環式または７、８、９または１０員二環式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換または非置換のものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、一個を超えない。架橋環は、また複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、二個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、二個の炭素原子、一個の窒素原子、二個の窒素原子及び一個の炭素-窒素基を含むが、それに限定されないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に変換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
【００４９】
複素環式化合物の実例は、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アゾシン（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基(ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メルカプトベンゾフリル基(ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｐｔｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ベンゾメルカプトフェニル（ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｔｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリン（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾテトラゾリル（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾール（ｂｅｎｚｏｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、４ａＨ-カルバゾリル（４ａＨ-ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎｅ）、シンノリニルデカヒドロキノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ  ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ジチアジニル(２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ)、ジヒドロフロ[２,３-ｂ]テトラヒドロフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏ[２,３-ｂ]ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、フリル（ｆｕｒａｎｙｌ）、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ-インダゾリル（１Ｈ-ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、アルケニルインドリル（ｉｎｄｏａｌｋｅｎｙｌ）、インドリニル（Ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、３Ｈ-インドリル（３Ｈ-ｉｎｄｏｌｙｌ,）、ｉｓａｔｉｎｏ基（ｉｓａｔｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、イソベンゾフラニル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリン（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、メチレンジオキシフェニル（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オクタヒドロイソキノリニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,３-オキサジアゾリル（１,２,３-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-オキサジアゾリル（１,２,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-オキサジアゾリル（１,２,５-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-オキサジアゾリル（１,３,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘ��ｚｏｌｙｌ）、オキシンドリル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｎｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジン（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、ベンゾキサンチン（ｂｅｎｚｏｐｕｒｉｎｙｌ）、フェノールオキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４-ピペリドン（４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペロニル（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）、プリン、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリドオキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリドイミダゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピリジンリンチアゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ-ピロリル（２Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）、４Ｈ-キノリジニル（４Ｈ-ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル（qｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ）、テトラヒドロイソキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、６Ｈ-１,２,５-チアジアジニル（６Ｈ-１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-チアジアゾリル（１,２,３-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-チアジアゾリル（１,２,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-チアジアゾリル（１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-チアジアゾリル（１,３,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアントレニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリルチエニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニルオキサゾリル（ｔｈｉｅｎｙｌｏｘａｚｏｌｙｌ）、ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ、チエノイミダゾリル（ｔｈｉｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-トリアゾリル（１,２,３-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-トリアゾリル（１,２,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-トリアゾリル（１,２,５-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-トリアゾリル（１,３,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）及びキサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）を含むが、それに限定されない���また縮合環化合物及びスピロ化合物をさらに含む。
【００５０】
特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、または他の置換基一部分として、直鎖で、分岐鎖でまたは環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でもよく、一置換、二置換または多置換されたものでもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えば、Ｃ１-Ｃ１０は、１乃至１０個の炭素を示す）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むが、それに限定されなく、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むが、それに限定されなく、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）等の６-１２員の芳香族炭化水素基を含むが、それに限定されない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でも良く、二価及び多価基を含んでも良く。飽和炭化水素基の実例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ-アミル（ｎ-ａｍｙｌ）、ｎ-ヘキシル（ｎ-ｈｅｘｙｌ）、ｎ-ヘプチル（ｎ-ｈｅｐｔｙｌ）、ｎ-オクチル（ｎ-ｏｃｔｙｌ）等の基においての同族体または異性体を含むが、それに限定されない。不飽和アルキル基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、ビニール（ｖｉｎｙｌ）、２-プロペニル（２-ｐｒｏｐｅｎｙｌ）、ブテニル（ｂｕｔｅｎｙｌ）、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、２-イソペンテニル（２-ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、２-（ブタジエニル）（２-(ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ)）、２、４-ペンタジエニル（２,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ）、３-（１、４-ペンタジエニル）（３-(１,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ)）、エチニル（ａｃｅｔｅｎｙｌ）、１-プロピニル（１-ｐｒｏｐｉｎｙｌ）と３-プロピニル、３-ブチニル（３-ｂｕｔｙｎｙｌ）並びにより高級な同族体及び異性体を含むが、それに限定されない。
【００５１】
特に断りのない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖または環状であるヒドロカルビル基またはその組み合わせを表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖であるヒドロカルビル基またはその組成物を表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロヒドロカルビル基のいずれかの内部の位置に配置されても良い（前記ヒドロカルビル基が分子の残り部分に密着された位置を含む）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むが、それに限定されない。例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３のように、少なくても二個のヘテロ原子は連続できる。
【００５２】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）」及び「アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）」（またはチオアルコキシ基(ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)）は、慣用表現に属しているもので、それぞれに一個の酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって、分子の残り部分に結合されたそのアルキル基を指す。
【００５３】
特に断りのない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）」、またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「アルキル基」、「ヘテロアルキル基」を表す。その他、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記ヘテロシクリルが分子の残り部分に密着された位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル（１-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、３-シクロヘキセニル（３-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）等を含むが、それに限定されない。ヘテロシクリル基の非限制性の実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）（１-(１,２,５,６-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ)）、１-ピペリジニル（１-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、２-ピペリジニル（２-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、３-ピペリジニル（３-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、４-モルホリニル（４-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３-モルホリニル（３-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ-２-ｙｌ）、テトラヒドロフランインドール-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｉｎｄｏｌ-３-ｙｌ）、テトラヒドロチオフェン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-２-ｙｌ）、テトラヒドロ-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-３-ｙｌ）、１-ピペラジニル（１-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）及び２-ピペラジニル（２-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）を含む。
【００５４】
特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素の置換基を表し、一置換、二置換または多置換されたものでも良く、それは単環式または多環（好ましくは１乃至３個の環であり、その中でいずれか一つの環は芳香族である）であっても良く、またそれらは一緒に融合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、一個乃至四個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、フェニル基、１-ナフチル（１-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、２-ナフチル（２-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、４-ビフェニル（４-ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、１-ピロリル（１-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、２-ピロリル（２-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピロリル（３-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピラゾリル（３-ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、２-イミダゾールリル（２-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、４-イミダゾールリル（４-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、２-オキサゾリル（２-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-オキサゾリル（４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-フェニル-４-オキサゾリル（２-ｐｈｅｎｙｌ-４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-オキサゾリル（５-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、３-イソオキサゾリル（３-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-イソオキサゾリル（４-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-イソオキサゾリル（５-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-チアゾリル（２-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、４-チアゾリル（４-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、５-チアゾリル（５-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、２-フリル（２-ｆｕｒａｎｙｌ）、３-フリル（３-ｆｕｒａｎｙｌ）、２-チエニル（２-ｔｈｉｅｎｙｌ）、３-チエニル（３-ｔｈｉｅｎｙｌ）、２-ピリジル、３-ピリジル（３-ｐｙｒｉｄｙｌ）、４-ピリジル（４-ｐｙｒｉｄｙｌ）、２-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、４-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、５-ベンゾチアゾリル（５-ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、プリニル（Ｐｕｒｉｎｙｌ）、２-ベンズイミダゾリル（２-ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、５-インドリル（５-ｉｎｄｏｌｙｌ）、１-イソキノリル（１-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、５-イソキノリル（５-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２-キノキサリニル（２-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、５-キノキサリニル（５-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、３-キノリル（３-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）及び６-キノリル（６-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）を含む。前記のいずれか一つのアリール基とヘテロアリール環系置換基は、以下で説明される許容される置換基から選択される。
【００５５】
簡単に説明を行うために、アリール基は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義に示すようなアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に密着されたそれらの基（例えば、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ）、フェニルエチル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピリジルメチル基等）を含むことを指し、またその中の炭素原子（例えば、メチレン）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えばフェノキシメチル（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２-ピリジルオキシメチル-３-（１-ナフトキシ）プロピル（２-ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ-３-(１-ｎａｐｈｔｈｏｘｙ)ｐｒｏｐｙｌ）を含む。
【００５６】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）と、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ブロシレート（Ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸（ｐ-ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ｐ-トシラート（Ｐ-ｔｏｓｙｌａｔｅ）等のスルホン酸基（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアセトキシ基（ａｃｅｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、トリフルオロアセトキシ(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｙ)等のアシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）とが含まれている。
【００５７】
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「チオール基の保護基」を含むが、それに限定されない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応を防止するために適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアルカノイル基（ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、アセチル基（ａｃｅｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、トリクロロアセチル(ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ)またはトリフルオロアセチル(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ)）のようなアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ,Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基(ａｒｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)と、ベンジルオキシカルボニル基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｃｂｚ）ｇｒｏｕｐ）及び９-フルオレニルメトキシカルボニル基（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｆｍｏｃ）ｇｒｏｕｐ）のようなアリールメトキシカルボニル基(ａｒｙｌ  ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)と、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ（Ｂｎ））、トリフェニル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ（Ｔｒ））、１,１-２-（４'-メトキシフェニル）メチル（１,１-ｂｉｓ-(４'-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ）のようなアリールメチル基（ａｒｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＭＳ））及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＢＳ））のようなシリル基（Ｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、それに限定されない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ-ブチル基のようなアルキル基と、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基と、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル基（ｐ-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ（ＰＭＢ））、９-フルオレニルメチル（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＦＭ））、およびジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＤＰＭ））のようなアリールメチル基と、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むが、それに限定されない。
【００５８】
本発明を、実施例によりさらに説明する。以下に示されている実施例は、目的を説明するためであり、本発明の範囲に限定されるものではない。本発明の化合物は、有機合成の分野においての多くの既知の方法によって調製されることができる。本発明の実施形態は、以下に記載される方法により合成されることができ、また有機合成化学の分野で公知の合成方法、またはそれに基づいて改善された合成方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に記載される方法が含まれるが、それに限定されない。
【００５９】
本発明に用いられる溶媒は、すべて市販されており、さらに精製することなく使用することができる。反応は、一般的に、不活性の窒素の保護下で、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴データは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ III４００(４００ＭＨｚ)の分光器に記録されており、化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場における（ｐｐｍ）で表される。マススペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ及び６１１０シリーズ（＆１９５６Ａ）で測定する。ＬＣ/ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＭＳには、一つのダイオードアレイディテクター（ＤＡＤ）：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ（ＬＣ）とＳｈｉｍａｄｚｕＭｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０ディテクターを含む。質量分析計は、一つの正のモードまたは負のモードで動作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えている。
【００６０】
本発明では、以下の略語を用いる。ａqは水を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）を表し、ＤＭＦは、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、Ｃｂｚは、アミン保護基（ａｍｉｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であるベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）を表し、Ｂｏｃは、アミン保護基であるｔ-ブチルオキシカルボニル（ｔ-ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）を表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ｒ.ｔは、室温を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）を表し、Ｂｏｃ ２Ｏは、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（ｄｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（II）（[１,１ '-ｂｉｓ(ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ)Ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ] ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ(II)）を表し、ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）を表し、ＮａＨは、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２パラジウム（II）アセテート（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ(II)Ａｃｅｔａｔｅ）を表し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３は、トリス（ジベンジリデン炭酸カリウム）ジパラジウム（ｔｒｉｓ(ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ)ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）を表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｔｅｔｒａkｉｓ(ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ)ｐａｌｌａｄｉｕｍ）を表し、Ｅｔ３ＳｉＨは、トリエチルシラン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）を表し、ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）を表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチル（４,５-ｂｉｓ(ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ)-９,９-ｄｉｍｅｔｈｙｌ）を表し、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を表し、Ｘｐｈｏｓは、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２ '、４'、６'-トリイソプロピルビフェニル（２-ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ-２ ',４',６'-ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）を表し、ローソン試薬は、２,４-ビス（４-メトキシフェニル）-１,３-ジチア-２,４-ジホスフィン-２,４-ジスルフィド（２,４-ｂｉｓ(４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-１,３-ｄｉｔｈｉａ-２,４-ｄｉｐｈｏｓｐｈａｎｅ-２,４-ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）を表し、ＮＢＳは、Ｎ-ブロモス��シンイミド（Ｎ-ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を表し、ｔ-ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）を表す。
【００６１】
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、業者のカタログの中の名称を採用する。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明をより詳細に説明するために、以下の実施例を挙げるが、本発明の範囲はそれに限定されるものではない。
【００６３】
スキームＡ
【化１８】
2018513199.tif 000021
【００６４】
実施例１
【００６５】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)Ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１９】
2018513199.tif 000022
【００６６】
化合物１Ａ
【００６７】
３-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化２０】
2018513199.tif 000023
【００６８】
窒素の保護下で、４-ヨードベンジルアルコール（４-ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（７３ｇ、３１１ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）（９１.４ｇ、９３３ｍｍｏｌ）及び亜酸化銅（ｃｕｐｒｏｕｓ ｏｘｉｄｅ）（４４.６ｇ、３１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍｌ）混合物を、１１０℃で、８時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、大部分のＤＭＦを除去し、残留物に水（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで（３００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１Ａ（淡灰色固体、４５ｇ、７０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０５(Ｍ+Ｈ+)。
【００６９】
化合物１Ｂ
【００７０】
３-(４-(クロロメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化２１】
2018513199.tif 000024
【００７１】
０℃で、実施例１Ａ（４５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０.５ｍｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１０４ｇ、８８１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わってから、混合物を、２０℃で１時間撹拌する。大部分の溶媒及び残りの塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１Ｂ（無色液体、３７.５ｇ、７６.４％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５８(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,２ Ｈ),７.４１(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,２ Ｈ),４.５９(ｓ,２ Ｈ),４.３１(q,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３６(ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２３(Ｍ+Ｈ+)。
【００７２】
化合物１Ｃ
【００７３】
３-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化２２】
2018513199.tif 000025
【００７４】
実施例１Ｂ（３７ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２ｇ、３２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム(ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ)（２２ｇ、３２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（４４.７ｇ、３２３ｍｍｏｌ）のアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）（３７０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を水（１.２Ｌ）に注いで、酢酸エチルで（６００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１Ｃ（白色固体、１８ｇ、３２.２％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５０-７.６３(ｍ,３ Ｈ),７.０７-７.１８(ｍ,３ Ｈ),６.９０(ｓ,１ Ｈ),５.１６(ｓ,２ Ｈ),４.３０(q,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３５(ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５５(Ｍ+Ｈ+)。
【００７５】
化合物１
【００７６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２３】
2018513199.tif 000026
【００７７】
０℃で、固体ＮａＯＨ（１４.２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４.８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を部分的に加え、１０分間撹拌してから、その溶液を、実施例１Ｃ（１８ｇ、７０.８ｍｍｏｌ）のメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）（６０ｍｌ）溶液に部分的に加える。混合物を、３０〜４０℃で、３時間撹拌する。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、４Ｎの塩化水素メタノール（４Ｎ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｍｅｔｈａｎｏｌ）溶液（２００ｍｌ）で酸化させ、濾過して蒸発させ、粗生成物を、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）（１００ｍｌ）で、１時間叩解してから、濾過して乾燥し、実施例１の塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６.５ｇ、３６％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１２(ｓ,１ Ｈ),７.８６(ｄ,Ｊ=８.２８ Ｈｚ,２ Ｈ),７.６９(ｓ,１ Ｈ),７.６３(ｓ,１ Ｈ),７.５５(ｄ,Ｊ=８.２８ Ｈｚ,２ Ｈ),６.４１(ｓ,１ Ｈ),５.５５(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４２(Ｍ+Ｈ+)。
【００７８】
実施例２
【００７９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２４】
2018513199.tif 000027
化合物２
【００８０】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０６(ｓ,１ Ｈ),７.４９-７.７３(ｍ,５ Ｈ),６.４５(ｓ,１ Ｈ),５.５７(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６０(Ｍ+Ｈ+)。
【００８１】
実施例３
【００８２】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌｅ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２５】
2018513199.tif 000028
化合物３
【００８３】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１４(ｓ,１ Ｈ),７.９７(ｔ,Ｊ=７.７８ Ｈｚ,１ Ｈ),７.７２(ｓ,１ Ｈ),７.６５(ｓ,１ Ｈ),７.１７-７.４９(ｍ,２ Ｈ),６.３８(ｄ,Ｊ=３.５１ Ｈｚ,１ Ｈ),５.５７(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６０(Ｍ+Ｈ+)。
【００８４】
実施例４
【００８５】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２,５-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２６】
2018513199.tif 000029
化合物４
【００８６】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ８.８６(ｓ,１Ｈ),７.７８(ｄｄ,Ｊ=５.７３,９.９２ Ｈｚ,１Ｈ),７.６２(ｓ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５０(ｄｄ,Ｊ=５.８４,１０.２５ Ｈｚ,１Ｈ),６.５４(ｄ,Ｊ=３.５３ Ｈｚ,１Ｈ),５.６２(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７８(Ｍ+Ｈ+)。
【００８７】
実施例５
【００８８】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化２７】
2018513199.tif 000030
化合物５
【００８９】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１５(ｓ,１Ｈ),７.７４(ｓ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ),７.２６(ｄ,Ｊ=９.０ Ｈｚ,２Ｈ),６.３９(ｓ,１Ｈ),５.５７(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７８(Ｍ+Ｈ+)。
【００９０】
実施例６
【００９１】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-クロロ-５-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化２８】
2018513199.tif 000031
化合物６
【００９２】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０７(ｓ,１Ｈ),７.８７(ｓ,１Ｈ),７.７３(ｄ,Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.６７-７.５４(ｍ,２Ｈ),６.５８(ｓ,１Ｈ),５.７１(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９４(Ｍ+Ｈ+)。
【００９３】
実施例７
【００９４】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-クロロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)２-ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化２９】
2018513199.tif 000032
化合物７
【００９５】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１５(ｓ,１Ｈ),７.９６(ｄ,Ｊ=８.２ Ｈｚ,１Ｈ),７.７３(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｓ,１Ｈ),７.５０(ｄｄ,Ｊ=１.６,８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.６２(ｓ,１Ｈ),５.５６(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７６(Ｍ+Ｈ+)。
【００９６】
実施例８
【００９７】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化３０】
2018513199.tif 000033
化合物８
【００９８】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ９.１２(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),７.７７-７.５６(ｍ,３Ｈ),７.４６-７.３０(ｍ,２Ｈ),６.２２(ｓ,１Ｈ),５.５０(ｓ,２Ｈ),２.４９(ｂｒ. ｓ.,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【００９９】
実施例９
【０１００】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-メトキシフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３１】
2018513199.tif 000034
化合物９
【０１０１】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１６(ｓ,１Ｈ),７.８７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.７８-７.５８(ｍ,２Ｈ),７.３１(ｓ,１Ｈ),７.１１(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.４４(ｓ,１Ｈ),５.５４(ｓ,２Ｈ),４.０２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７２(Ｍ+Ｈ+)。
【０１０２】
実施例１０
【０１０３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-メトキシフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３２】
2018513199.tif 000035
化合物１０
【０１０４】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ８.７３(ｓ,１Ｈ),７.３９-７.３５(ｍ,３Ｈ),７.３３-７.２９(ｍ,１Ｈ),７.２８-７.２４(ｍ,１Ｈ),６.０６(ｓ,１Ｈ),５.３７(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７２(Ｍ+Ｈ+)。
【０１０５】
実施例１１
【０１０６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-クロロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３３】
2018513199.tif 000036
化合物１１
【０１０７】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ):δ ８.６４(ｓ,１Ｈ),７.３１(ｄ,Ｊ=１７.１ Ｈｚ,２Ｈ),７.２４(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.０３(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),６.９５(ｓ,１Ｈ),６.０８(ｓ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１０８】
実施例１２
【０１０９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ３-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３４】
2018513199.tif 000037
化合物１２
【０１１０】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ):δ８.５９(ｓ,１Ｈ),７.３７(ｓ,１Ｈ),７.２７(ｓ,１Ｈ),７.２２-７.１０(ｍ,２Ｈ),７.０１(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),５.９４(ｓ,１Ｈ),５.２６(ｓ,２Ｈ),２.０４(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１１１】
実施例１３
【０１１２】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-ブロモフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３-ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３５】
2018513199.tif 000038
化合物１３
【０１１３】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ):δ８.９９(ｓ,１Ｈ),８.１４(ｓ,１Ｈ),７.８８(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.６１(ｄ,Ｊ=１３.１ Ｈｚ,２Ｈ),７.５３(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.５０(ｓ,１Ｈ),５.６３(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３２１(Ｍ+Ｈ+)。
【０１１４】
実施例１４
【０１１５】
５-(６-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-ピリジン-３-イル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(６ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -ｐｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３６】
2018513199.tif 000039
化合物１４
【０１１６】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１３(ｓ,１Ｈ),８.９３(ｄ,Ｊ=１.７６ Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ=２.２１,８.１６ Ｈｚ,１Ｈ),７.７０(ｓ,１Ｈ),７.５７-７.６５(ｍ,２Ｈ),６.５１(ｓ,１Ｈ),５.６５(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４３(Ｍ+Ｈ+)。
【０１１７】
スキームＢ
【化３７】
2018513199.tif 000040
【０１１８】
実施例１５
【０１１９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-シクロプロピルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３８】
2018513199.tif 000041
【０１２０】
化合物１５Ａ
【０１２１】
(２-ブロモ-４-(３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール-５-イル)ベンジルアルコール（(２-ｂｒｏｍｏ-４-(３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ)ｉｓｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ)ｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）
【化３９】
2018513199.tif 000042
【０１２２】
０℃で、窒素の保護下で、クロロメチルメチルエーテル（３１３ｍｇ、３.８９ｍｍｏｌ）を、５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-ブロモフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（１４.８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０.８ｍｌ、５.５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を、０℃で、１時間撹拌し、水（４０ｍｌ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチルで（４０ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させて、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ａ（黄色油状物、５２０ｍｇ、６３.９％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１４(Ｍ+Ｈ+)。
【０１２３】
化合物１５Ｂ
【０１２４】
(２-シクロプロピル-４-(３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール-５-イル)ベンジルアルコール（(２-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ-４-(３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ)５-ｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）
【化４０】
2018513199.tif 000043
【０１２５】
窒素の保護下で、化合物１５Ａ（２３０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）（３６９ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０１ ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５４ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１,４-ｄｉｏｘａｎｅ）（３ｍｌ）及び水（０.５ｍｌ）の混合物を、９０℃で、２時間撹拌し、冷却してから、水（１０ｍｌ）を追加して希釈し、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させて、残留物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ｂ（黄色油状物、１７０ｍｇ、８４.３％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１２６】
化合物１５Ｃ
【０１２７】
５-(４-(クロロメチル)-３-シクロプロピルフェニル)-３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール（５-(４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) -３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) -３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
【化４１】
2018513199.tif 000044
【０１２８】
０℃で、窒素の保護下で、化合物１５Ｂ（１７０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ-トルエンスルホニル（Ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１７７ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を追加して希釈し、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ｃ（浅黄色固体、４５ｍｇ、１７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９４(Ｍ+Ｈ+)。
【０１２９】
化合物１５Ｄ
【０１３０】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-シクロプロピルフェニル)-３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) -３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
【化４２】
2018513199.tif 000045
【０１３１】
化合物１５Ｃ（４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０.９ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４.３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ｄ（浅黄色固体、４５ｍｇ、８６.３％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３２６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１３２】
化合物１５
【０１３３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-シクロプロピルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化４３】
2018513199.tif 000046
【０１３４】
０℃で、化合物１５Ｄ（４５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎの塩酸メタノール（１ｍｌ）を滴下する。混合物を、２０℃で０.５時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例１５の塩酸塩（８ｍｇ、２１％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０４(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.６４(ｓ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.３９(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.４２(ｓ,１Ｈ),５.７４(ｓ,２Ｈ),２.０４-１.９３(ｍ,１Ｈ),１.０７-０.９８(ｍ,２Ｈ),０.７９-０.７１(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８２(Ｍ+Ｈ+)。
【０１３５】
実施例１６
【０１３６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-エチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３-ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化４４】
2018513199.tif 000047
化合物１６
【０１３７】
当該実施例は、実施例１５に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０３(ｓ,１Ｈ),７.７７(ｓ,１Ｈ),７.７４-７.６８(ｍ,１Ｈ),７.６３(ｄ,Ｊ=７.５ Ｈｚ,２Ｈ),７.３４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.４２(ｓ,１Ｈ),５.６０(ｓ,２Ｈ),２.７９(q,Ｊ=７.７ Ｈｚ,２Ｈ),１.２３(ｔ,Ｊ=７.７ Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０１３８】
スキームＣ
【化４５】
2018513199.tif 000048
【０１３９】
実施例１７
【０１４０】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化４６】
2018513199.tif 000049
【０１４１】
化合物１７Ａ
【０１４２】
((４-ブロモ-２,６-ジフルオロベンジルオキシ)(ｔｅｒｔ-ブチル)ジメチルシラン（((４-ｂｒｏｍｏ-２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) (ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化４７】
2018513199.tif 000050
【０１４３】
窒素の保護下で、４-ブロモ-２,６-ジフルオロベンジルアルコール（４-ｂｒｏｍｏ-２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（７.５ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）（１０.８ｇ、６７.０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３.０ｇ、４０.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（３５０ｍｌ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ａ（無色油状物、１０.２ｇ、９０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３８(Ｍ+Ｈ+)。
【０１４４】
化合物１７Ｂ
【０１４５】
ｔｅｒｔ-ブチル((２,６-ジフルオロ-４-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ((２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４ -((ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ)ｅｔｈｙｎｙｌ) ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化４８】
2018513199.tif 000051
【０１４６】
窒素の保護下で、化合物１７Ａ（１０.０ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅ）（１４.５ｇ、８９.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（９.０ｇ、８９.０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（７７７ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（ｃｕｐｒｏｕｓ ｉｏｄｉｄｅ）（５６４ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２（１.０ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）混合物を、８０℃で、１２个時間撹拌し、冷却してから濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（２００ｍｌ×５）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｂ（黄色油状物、８.０ｇ、７７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５５(Ｍ+Ｈ+)。
【０１４７】
化合物１７Ｃ
【０１４８】
ｔｅｒｔ-ブチル((２,６-ジフルオロ-４-(エチニル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ((２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４-(ｅｔｈｙｎｙｌ) ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化４９】
2018513199.tif 000052
【０１４９】
窒素の保護下で、化合物１７Ｂ（８.０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍｌ）に、炭酸カリウム（９.３ｇ、６７.５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、２０℃で１時間撹拌して、濾過し、濾液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（１００ｍｌ×６）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｃ（浅黄色固体、６.０ｇ、９５％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８３(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５０】
化合物１７Ｄ
【０１５１】
３-(４-(((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル)-３,５-ジフルオロベンゼン)プロピオール酸エチル（３-(４ -(((ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｍｅｔｈｙｌ)３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５０】
2018513199.tif 000053
【０１５２】
-７８℃で、窒素の保護下で、化合物１７Ｃ（６.０ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウム（ｎ-ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）（１２.７ｍｌ，３１.９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌してから、またエチルクロロホルメート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（４.５ｇ、４２.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。混合物を、自然に２０℃に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えてクエンチしてから、酢酸エチルで（１００ｍｌ×５）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｄ（黄色油状物、５.８ｇ、７７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５５(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５３】
実施例１７Ｅ
【０１５４】
３-(３,５-ジフルオロ-４-(ヒドロキシメチル)フェニルプロピオール酸エチルプロピニルエチルエステル（３-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５１】
2018513199.tif 000054
【０１５５】
０℃で、化合物１７Ｄ（５.８ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（６ｍｌ）を滴下する。混合物を、２０℃で、１２時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）に注いでから、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｅ（白色固体、３.９ｇ、９５％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４１(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５６】
実施例１７Ｆ
【０１５７】
３-(３,５-ジフルオロ-４-(クロロメチル)フェニルプロピオール酸エチル（３-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５２】
2018513199.tif 000055
【０１５８】
０℃で、化合物１７Ｅ（３.９ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２.４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（３.８ｇ、３２.４ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下してから、混合物を、２０℃で、２時間撹拌して、水（５０ｍｌ）に注いでから、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｆ（白色固体、３.０ｇ、７２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５９(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５９】
実施例１７Ｇ
【０１６０】
３-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジフルオロフェニルプロピオール酸エチル（３-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏ  ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５３】
2018513199.tif 000056
【０１６１】
化合物１７Ｆ（３.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１.６ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０.９６ｇ、５.８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.４ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で０.５時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を水（５０ｍｌ）に注いで、酢酸エチルで（５０ｍｌ×５）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｇ（浅褐色固体、２.０ｇ、６０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９１(Ｍ+Ｈ+)。
【０１６２】
化合物１７
【０１６３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化５４】
2018513199.tif 000057
【０１６４】
０℃で、固体ＮａＯＨ（１.７ｇ、４１.４ｍｍｏｌ）を、水（８ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.４ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）に少しずつ加え、１０分間撹拌してから、化合物１７Ｇ（２.０ｇ、６.８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、２Ｎの希塩酸で、ｐＨ値を８になるまで調整し、大部分のメタノールを、減圧下で蒸発させ、淡黄色固体が析出される。濾過して、フィルターケーキを、４Ｎの塩酸メタノール（５０ｍｌ）で塩析させて、減圧濃縮して、残留物を、メタノール/酢酸エチルの混合溶液を再結晶化して、実施例１７の塩酸塩（０.３ｇ、１６％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１８(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),７.７５-７.５４(ｍ,４Ｈ),６.５７(ｓ,１Ｈ),５.６７(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７８(Ｍ+Ｈ+)。
【０１６５】
実施例１８
【０１６６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジメチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３,５-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化５５】
2018513199.tif 000058
【０１６７】
化合物１８
【０１６８】
当該実施例は、実施例１７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ８.８２(ｓ,１Ｈ),７.６６-７.５９(ｍ,３Ｈ),７.５０(ｓ,１Ｈ),６.４１(ｓ,１Ｈ),５.６０(ｓ,２Ｈ),２.４３(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０１６９】
実施例１９
【０１７０】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-ピリジン-２-イル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -ｐｙｒｉｄｉｎｅ-２ｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化５６】
2018513199.tif 000059
化合物１９
【０１７１】
当該実施例は、実施例１７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１８(ｓ,１Ｈ),８.７８(ｄ,Ｊ=１.５ Ｈｚ,１Ｈ),８.１０-８.０４(ｍ,１Ｈ),８.０３-７.９８(ｍ,１Ｈ),７.７６(ｓ,１Ｈ),７.６６(ｓ,１Ｈ),６.６５(ｓ,１Ｈ),５.６４(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４３(Ｍ+Ｈ+)。
【０１７２】
スキームＤ
【化５７】
2018513199.tif 000060
【０１７３】
実施例２０
【０１７４】
５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化５８】
2018513199.tif 000061
【０１７５】
化合物２０Ａ
【０１７６】
３-(４-(１-ヒドロキシエチル)フェニルプロピオール酸エチル（３-(４-(１)-ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ) ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５９】
2018513199.tif 000062
【０１７７】
窒素の保護下で、１-(４-ヨードベンゼン)エタノール（１０ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３８３ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃ１２（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）の１,４-ジオキサン（１７ｍｌ）溶液に、プロピオール酸エチル（５.９３ｇ、６０.４ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（６ｍｌ）溶液を加え、また炭酸ナトリウム（６.４１ｇ、６０.５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を加える。添加してから、混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２分間撹拌し、水（１００ｍｌ）に追加し、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２０Ａ（無色油状物、４.１ｇ、４６.６％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１９(Ｍ+Ｈ+)。
【０１７８】
化合物２０Ｂ
【０１７９】
３-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニルプロピオール酸エチル（３-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌｅ-１)-ｂａｓｅ)ｅｔｈｙｌ)ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６０】
2018513199.tif 000063
【０１８０】
０℃窒素の保護下で、化合物２０Ａ（２７０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０１ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３８９ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ジブチルアゾジカルボキシレート（ｄｉｂｕｔｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４２８ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下してから、混合物を、２０℃で、１２時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物２０Ｂ（褐色油状物、１２０ｍｇ、３６.２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６９(Ｍ+Ｈ+)。
【０１８１】
化合物２０
【０１８２】
５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６１】
2018513199.tif 000064
【０１８３】
０℃で、固体ＮａＯＨ（２０８ｍｇ、５.２２ｍｍｏｌ）を、水（１.５ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０分間撹拌してから、実施例２０Ｂ（１４０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１.５ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を、２０℃で、１２時間撹拌し、２Ｎの希塩酸で、ｐＨ値が８になるまで調整し、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２０（５５ｍｇ、４１.３％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ７.８１(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,Ｊ=８.１６ Ｈｚ,２Ｈ),７.３１(ｄ,Ｊ=８.３８ Ｈｚ,２Ｈ),７.１８(ｓ,１Ｈ),６.９９(ｓ,１Ｈ),６.１３(ｓ,１Ｈ),５.５６(q,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,１Ｈ),１.８６(ｄ,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１８４】
実施例２１及び実施例２２
【０１８５】
Ｒ-５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール及びＳ-５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（Ｒ-５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ  ａｎｄ Ｓ-５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６２】
2018513199.tif 000065
化合物２１及び化合物２２
【０１８６】
当該実施例は、実施例２０がＳＦＣ方法で分離されることにより得られ、化合物２１の保持時間は、５.１９８ｍｉｎであり、化合物２２の保持時間は、８.９７２ｍｉｎである。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１８７】
実施例２３
【０１８８】
５-(４-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-プロピル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(２-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｐｒｏｐｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６３】
2018513199.tif 000066
化合物２３
【０１８９】
当該実施例は、実施例２０に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.２２(ｓ,１Ｈ),７.８４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),７.６６(ｂｒ ｓ,２Ｈ),７.４３(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),６.４０(ｓ,１Ｈ),２.１２(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０１９０】
スキームＥ
【化６４】
2018513199.tif 000067
【０１９１】
実施例２４
【０１９２】
５-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６５】
2018513199.tif 000068
【０１９３】
化合物２４Ａ
【０１９４】
３-(３-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(３-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６６】
2018513199.tif 000069
【０１９５】
窒素の保護下で、３-ヨードベンジルアルコール（５.９ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（５.０ｇ、５０.４ｍｍｏｌ）及び亜酸化銅（３.６ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （１００ｍｌ）混合物を、１１０℃で、１６時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、減圧濃縮し、大部分のＤＭＦを除去し、残留物に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２４Ａ（褐色油状物、３.２ｇ、６２％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５８(ｓ,１ Ｈ),７.４９(ｄ,Ｊ=７.５０ Ｈｚ,１ Ｈ),７.４０-７.４６(ｍ,１ Ｈ),７.３０-７.３９(ｍ,１ Ｈ),４.６８(ｓ,２ Ｈ),４.２８(q,Ｊ=７.２０ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３４(ｔ,Ｊ=７.２０ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０５(Ｍ+Ｈ+)。
【０１９６】
実施例２４Ｂ
【０１９７】
３-(３-(クロロメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(３-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６７】
2018513199.tif 000070
【０１９８】
０℃で、化合物２４Ａ（１.５ｇ、７.３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０.２ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２.６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わってから、混合物を、２０℃で１時間撹拌する。大部分の溶媒及び残りの塩化チオニルを、減圧下で蒸発させ、化合物２４Ｂ（無色液体、１.６ｇ、９８％の収率）を得て、さらに精製する必要がなく、次のステップに直接使用されることができる。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２３(Ｍ+Ｈ+)
【０１９９】
化合物２４Ｃ
【０２００】
３-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６８】
2018513199.tif 000071
【０２０１】
化合物２４Ｂ（１.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０.９８ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１.８ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.０ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で、３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２４Ｃ（褐色油状物、１.１ｇ、５９％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ７.７７(ｓ,１ Ｈ),７.５４(ｄ,Ｊ=７.５０ Ｈｚ,１ Ｈ),７.３９-７.４８(ｍ,２ Ｈ),７.２８-７.３９(ｍ,１ Ｈ),７.１３(ｓ,１ Ｈ),７.００(ｓ,１ Ｈ),５.２５(ｓ,２ Ｈ),４.２５(q,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３０(ｔ,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５５(Ｍ+Ｈ+)。
【０２０２】
化合物２４
【０２０３】
５-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６９】
2018513199.tif 000072
【０２０４】
０℃で、固体ＮａＯＨ（３１４ｍｇ、７.９ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６４ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌してから、その溶液を、化合物２４Ｃ（２００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に加える。混合物を、２０℃で３時間撹拌する。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２４の塩酸塩（７０ｍｇ、３７％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１７(ｓ,１ Ｈ),７.９１(ｓ,１ Ｈ),７.８３(ｓ,１ Ｈ),７.７２(ｓ,１ Ｈ),７.５０-７.６６(ｍ,３ Ｈ),６.４４(ｓ,１ Ｈ),５.５８(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４２(Ｍ+Ｈ+)。
【０２０５】
スキームＦ
【化７０】
2018513199.tif 000073
【０２０６】
実施例２５
【０２０７】
５-(４-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(２-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７１】
2018513199.tif 000074
【０２０８】
化合物２５Ａ
【０２０９】
４-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)ブタ-２-イノン酸エチルエステル（４-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ) ｂｕｔ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化７２】
2018513199.tif 000075
【０２１０】
１５℃で、窒素の保護下で、４-クロロメチルベンジルアルコール（４.５０ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１００ｍｌ）溶液に、プロピオール酸エチル（５.６４ｇ、５７.５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５.４７ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３.９７ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａ-ｎ-ｂｕｔｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（１０.６ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）を順序に加える。加えてから、混合物を、５０℃の窒素雰囲気下で、１２時間撹拌し、水（３００ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５Ａ（無色油状物、４.７ｇ、７５.０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１９(Ｍ+Ｈ+)。
【０２１１】
化合物２５Ｂ
【０２１２】
５-(４-(ヒドロキシメチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７３】
2018513199.tif 000076
【０２１３】
０℃で、固体ＮａＯＨ（４.３１ｇ、１０７.７ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４.４９ｇ、６４.６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分間撹拌してから、また化合物２５Ａ（４.７０ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下する。混合物を、２０℃で１２時間撹拌する。大部分のメタノールを、減圧下で蒸発させ、３Ｍの塩酸で、ｐＨ=２になるまで調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５Ｂ（２.２ｇ、４９.８％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２１４】
実施例２５Ｃ
【０２１５】
４-メチルベンゼンスルホン酸-５-(４-(ヒドロキシメチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-エステル（４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ-５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｅｓｔｅｒ）
【化７４】
2018513199.tif 000077
【０２１６】
１５℃の窒素の保護下で、化合物２５Ｂ（１００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化ｐ-トルエンスルホニル（５５７ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９４ｍｇ、３.９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６.０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を順序に入れる。加えてから、混合物を、１５℃の窒素雰囲気下で、５時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５Ｃ（黄色油状物、１００ｍｇ、５７.１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３６０(Ｍ+Ｈ+)。
【０２１７】
実施例２５Ｄ
【０２１８】
４-メチルベンゼンスルホン酸-５-(４-(クロロメチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-エステル（４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ-５-(４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｅｓｔｅｒ）
【化７５】
2018513199.tif 000078
【０２１９】
１５℃で、化合物２５Ｃ（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（６６ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１５℃で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）を加えてクエンチし、また酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、化合物２５Ｄ（黄色固体、１００ｍｇ、９５.１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３７８(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２０】
化合物２５Ｅ
【０２２１】
４-メチルベンゼンスルホン酸-５-(４-(クロロメチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-エステル（４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ-５-(４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｅｓｔｅｒ）
【化７６】
2018513199.tif 000079
【０２２２】
化合物２５Ｄ（１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３６ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で、３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（２０ｍｌ）に加えて、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物である化合物２５Ｅ（黄色固体、１００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１０(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２３】
化合物２５
【０２２４】
５-(４-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(２-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７７】
2018513199.tif 000080
【０２２５】
１５℃で、化合物２５Ｅ（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）混合溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２５の塩酸塩（２０ｍｇ、３２.１％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０７(ｓ,１Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),７.５８(ｓ,１Ｈ),７.３２-７.４４(ｍ,４Ｈ),５.７０(ｓ,１Ｈ),５.４５(ｓ,２Ｈ),４.０１(ｓ,２Ｈ )。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２６】
実施例２６
【０２２７】
５-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７８】
2018513199.tif 000081
化合物２６
【０２２８】
当該実施例は、実施例２５に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０６(ｓ,１Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),７.５８(ｓ,１Ｈ),７.３８-７.４６(ｍ,１Ｈ),７.２９-７.３８(ｍ,３Ｈ),５.６９(ｓ,１Ｈ),５.４５(ｓ,２Ｈ),４.０２(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２９】
スキームＧ
【化７９】
2018513199.tif 000082
【０２３０】
実施例２７
【０２３１】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８０】
2018513199.tif 000083
【０２３２】
化合物２７Ａ
【０２３３】
４-(４-ヒドロキシメチル)フェニル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４-ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８１】
2018513199.tif 000084
【０２３４】
窒素の保護下で、３-フルオロ-４-ヨード-２-メトキシピリジン（２.５ｇ、９.８ｍｍｏｌ）、(４-(ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸（３.０ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６.０ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（０.５ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１８ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却してから、水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７Ａ（褐色固体、２.０ｇ、８７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３４(Ｍ+Ｈ+)。
【０２３５】
化合物２７Ｂ
【０２３６】
４-(４-クロロメチル)フェニル)-３-フルオロ-２-メトキシピリジン（４-(４-ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化８２】
2018513199.tif 000085
【０２３７】
０℃の窒素の保護下で、化合物２７Ａ（５００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（７６５ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４５０ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ）を順序に入れる。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（２５ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（５０ｍｌ×３）抽出する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７Ｂ（白色固体、２００ｍｇ、３７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５２(Ｍ+Ｈ+)。
【０２３８】
化合物２７Ｃ
【０２３９】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-３-フルオロ-２-メトキシピリジン（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化８３】
2018513199.tif 000086
【０２４０】
化合物２７Ｂ（８００ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４３２ｍｇ、６.４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７０ｍｇ、６.４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で０.５時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（４０ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（５０ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７Ｃ（白色固体、７００ｍｇ、７７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８４(Ｍ+Ｈ+)。
【０２４１】
化合物２７
【０２４２】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８４】
2018513199.tif 000087
【０２４３】
窒素の保護下で、化合物２７Ｃ（４００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、４Ｍの塩化水素メタノール溶液（２０ｍｌ）を加える。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮して、水（２ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）を加えて、１０分間撹拌してから、濾過し、フィルターケーキを、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２７の塩酸塩（１００ｍｇ、２６％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１３(ｓ,１Ｈ),７.７４-７.６６(ｍ,３Ｈ),７.６４-７.５１(ｍ,３Ｈ),７.３４(ｄ,Ｊ=６.５ Ｈｚ,１Ｈ),６.５０(ｔ,Ｊ=６.５ Ｈｚ,１Ｈ),５.５５(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０２４４】
実施例２８
【０２４５】
４'-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２,４-ジフルオロ-[１,１'-ジフェニル]-３-フェノール（４ '-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-[１,１'-ｄｉｐｈｅｎｙｌ]３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８５】
2018513199.tif 000088
化合物２８
【０２４６】
当該実施例は、実施例２７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１１(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),７.６９(ｔ,Ｊ=１.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.５７-７.６４(ｍ,３Ｈ),７.４８-７.５４(ｍ,２Ｈ),６.９７-７.０５(ｍ,１Ｈ),６.９０(ｔｄ,Ｊ=８.４,５.８ Ｈｚ,１Ｈ),５.５３(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２４７】
実施例２９
【０２４８】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソチアゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８６】
2018513199.tif 000089
化合物２９
【０２４９】
当該実施例は、実施例２７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ７９.１４(ｓ,１Ｈ),７.７７-７.６７(ｍ,３Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),７.５４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),６.９１(ｓ,１Ｈ),５.５５(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５８(Ｍ+Ｈ+)。
【０２５０】
スキームＨ
【化８７】
2018513199.tif 000090
【０２５１】
実施例３０
【０２５２】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-４-メチルイソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８８】
2018513199.tif 000091
【０２５３】
化合物３０Ａ
【０２５４】
１-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル)プロパン-１-オン（１-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｐｒｏｐａｎ-１-ｏｎｅ）
【化８９】
2018513199.tif 000092
【０２５５】
０℃窒素の保護下で、１-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン-１-オン（３.２ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２.６５ｇ、３９.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン（４.４ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、２０℃で、９時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、また水 （２００ｍｌ×２）で洗浄し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３０Ａ（黄色油状物、４.９ｇ、８４％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７９(Ｍ+Ｈ+)。
【０２５６】
化合物３０Ｂ
【０２５７】
３-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル)-２-メチル-３-ケトプロピオン酸メチルエステル（３-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３-ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ
Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化９０】
2018513199.tif 000093
【０２５８】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３０Ａ（４.９ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）のジメチルカーボネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（７０ｍｌ）混合物に、水素ナトリウム（１.３ｇ、３２.８ｍｍｏｌ、６０％が鉱油にある）を少しずつ加える。混合物を、９０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却し、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、また酢酸エチルで（６０ｍｌ×３）抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、化合物３０Ｂ（黄色油状物、４.４ｇ、８０％の収率）を得て、さらに精製する必要がなく、次のステップに直接使用されることができる。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２５９】
化合物３０Ｃ
【０２６０】
３-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)-２-メチル-３-ケトプロピオン酸メチルエステル（３-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３-kｅｔｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化９１】
2018513199.tif 000094
【０２６１】
窒素の保護下で、化合物３０Ｂ（４.４ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、１Ｍの塩酸（３０ｍｌ）を加える。混合物を、２５℃で３時間撹拌する。濾過して、濾液を減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３０Ｃ（黄色油状物、２.１ｇ、７２.４％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２３(Ｍ+Ｈ+)。
【０２６２】
化合物３０Ｄ
【０２６３】
３-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-２-メチル-３-ケトプロピオン酸メチルエステル（３-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３-kｅｔｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化９２】
2018513199.tif 000095
【０２６４】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３０Ｃ（１.５ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５５９ｍｇ、８.１０ｍｍｏｌ）及びトリ-ｎ-ブチルホスフィン（ｔｒｉ-ｎ-ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２.６９ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）（３.１ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下してから、反応混合物を、２０℃で９時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて希釈してから、水（８０ｍｌ×２）で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物３０Ｄ（黄色油状物、１５０ｍｇ、８.１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７３(Ｍ+Ｈ+)。
【０２６５】
化合物３０
【０２６６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-４-メチルイソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化９３】
2018513199.tif 000096
【０２６７】
-３０℃で、化合物３０Ｄ（１１２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加える。１０分間撹拌してから、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５６.０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を滴下する。滴下してから、混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例３０の塩酸塩（５０ｍｇ、５０.１％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０９(ｓ,１Ｈ),７.６３-７.７３(ｍ,３Ｈ),７.５８(ｔ,Ｊ=７.８３ Ｈｚ,３Ｈ),５.５４(ｓ,２Ｈ),１.９１-１.９９(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２６８】
実施例３１
【０２６９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化９４】
2018513199.tif 000097
化合物３１
【０２７０】
当該実施例は、実施例３０に記載のように製造され、ヒドラジン水和物（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ）でヒドロキシルアミン塩酸塩を置換する。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ ,ＣＤＣｌ３):δ９.１８(ｓ,１Ｈ),７.８６-７.８８(ｍ,３Ｈ),７.６４-７.７１(ｍ,３Ｈ),６.３５(ｓ,１Ｈ),５.６０(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４１(Ｍ+Ｈ+)。
【０２７１】
スキームＩ
【化９５】
2018513199.tif 000098
【０２７２】
実施例３２
【０２７３】
５-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ブチル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｂｕｔｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化９６】
2018513199.tif 000099
【０２７４】
化合物３２Ａ
【０２７５】
ｔｅｒｔ-ブチル(５-ヘキシン-１-オキシ)ジフェニルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（５-ｈｅｘｙｎ-１-ｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化９７】
2018513199.tif 000100
【０２７６】
本化合物は、化合物１７Ａに記載のような方法で製造され、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルクロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）で、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）を置換する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２７７】
化合物３２Ｂ
【０２７８】
７-(ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシロキシ)ヘプタン-２-イニル酸メチルエステル(７-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｈｅｐｔａｎ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ)
【化９８】
2018513199.tif 000101
【０２７９】
本化合物は、化合物１７Ｄに記載のような方法で製造され、メチルクロロホルメート（Ｍｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）でエチルクロロホルメート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を置換する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９５(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８０】
化合物３２Ｃ
【０２８１】
７-ヒドロキシヘプタ-２-イノ酸メチルエステル(７-ｈｙｄｒｏｘｙｈｅｐｔ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ)
【化９９】
2018513199.tif 000102
【０２８２】
窒素の保護下で、化合物３２Ｂ（５.０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（４.０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を、２０℃で３時間撹拌し、水（６０ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせてた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３２Ｃ（無色油状物、１.２ｇ、６１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:１５７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８３】
化合物３２Ｄ
【０２８４】
７-ｐ-トルエンスルホニルオキシヘプト-２-イニル酸メチルエステル（７-ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｈｅｐｔ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化１００】
2018513199.tif 000103
【０２８５】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３２Ｃ（０.８ｇ、５.１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.１３ｇ、１０.２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、塩化ｐ-トルエンスルホニル（１.０７ｇ、５.６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を、２０℃で１.５時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に入れてから希釈し、水（５０ｍｌ×２）で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３２Ｄ（黄色油状物、０.８２ｇ、７８％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１１(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８６】
化合物３２Ｅ
【０２８７】
７-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ヘプタン-２-イニル酸メチルエステル（７-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｈｅｐｔａｎ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化１０１】
2018513199.tif 000104
【０２８８】
０℃で、窒素の保護下で、イミダゾール（２８０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素ナトリウム（２４０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ、６０％は鉱油にある）を加えて、１０分間撹拌してから、また化合物３２Ｄ（６２０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１５℃で５時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を入れてからクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物３２Ｅ（黄色油状物、１５０ｍｇ、３６％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８９】
化合物３２
【０２９０】
５-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ブチル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｂｕｔｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１０２】
2018513199.tif 000105
【０２９１】
当該実施例は、化合物２５Ｂに記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０４(ｓ,１Ｈ),７.７２(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｓ,１Ｈ),３.６０(ｓ,１Ｈ),２.１０-２.４０(ｍ,２Ｈ),２.２０-２.５０(ｍ,２Ｈ),１.７０ -２.００(ｍ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０８(Ｍ+Ｈ+)。
【０２９２】
実施例３３
【０２９３】
５-(５-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ペンチル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(５-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｐｅｎｔｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１０３】
2018513199.tif 000106
化合物３３
【０２９４】
当該実施例は、実施例３２に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０１(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,１Ｈ),５.７５(ｓ,１Ｈ),４.３０(ｔ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,２Ｈ),２.７０(ｔ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,２Ｈ),２.０９-１.８８(ｍ,２Ｈ),１.７６(q,Ｊ=７.７ Ｈｚ,２Ｈ),１.５１-１.３３(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２２(Ｍ+Ｈ+)。
【０２９５】
スキームＪ
【化１０４】
2018513199.tif 000107
【０２９６】
実施例３４及び実施例３５
【０２９７】
５-(ｔｒａｎｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール及び５-(ｃｉｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール（-(ｔｒａｎｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ)ｉｓｏｘａｚｏｌ-３-ｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ５-(ｃｉｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１０５】
2018513199.tif 000108
【０２９８】
化合物３４Ａ及び化合物３５Ａ
【０２９９】
(４-(((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル)シクロヘキシル)メタノール((４ -((ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｍｅｔｈａｎｏｌ)
【化１０６】
2018513199.tif 000109
【０３００】
当該化合物は、化合物１７Ａに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５９(Ｍ+Ｈ+)。
【０３０１】
実施例３４Ｂ及び実施例３５Ｂ
【０３０２】
(４-(((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル)シクロヘキシル)ホルムアルデヒド（(４ -((ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）
【化１０７】
2018513199.tif 000110
【０３０３】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３４ Ａ及び化合物３５Ａ（１２.９ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬（２１.５ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を入れる。混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濾過して、濾液にジクロロメタン（２００ｍｌ）を入れて希釈し、順序に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄する。続いて有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３４Ａ及び化合物３５Ｂ（黄色固体、６.４５ｇ、５０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５７(Ｍ+Ｈ+)。
【０３０４】
化合物３４Ｃ及び化合物３５Ｃ
【０３０５】
ｔｅｒｔ-ブチル((４-エチニルシクロヘキシル)メトキシ)ジメチルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ((４-ｅｔｈｙｎｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｍｅｔｈｏｘｙ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化１０８】
2018513199.tif 000111
【０３０６】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３４Ｂ及び３５Ｂ（６.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６.９８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）混合物に、(１-ジアゾ-２-オンプロピル)リン酸ジメチルエステル（４.７８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を、２５℃で９時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）をいれて希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３４Ｃ及び３５Ｃ（黄色油状物、２.７ｇ、４２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５３(Ｍ+Ｈ+)。
【０３０７】
化合物３４Ｄ及び化合物３５Ｄ
【０３０８】
３-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)プロピオール酸エチル（３-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化１０９】
2018513199.tif 000112
【０３０９】
本化合物は、化合物１７Ｄに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３２５(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１０】
化合物３４Ｅ及び化合物３５Ｅ
【０３１１】
５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１１０】
2018513199.tif 000113
【０３１２】
本化合物は、化合物２５Ｂに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１２(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１３】
化合物３４Ｆ及び化合物３５Ｆ
【０３１４】
５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ ５-(４-(ｔｅｒｔ--ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１１】
2018513199.tif 000114
【０３１５】
窒素の保護下で、化合物３４Ｅ及び化合物３５Ｅ（１５.０ｇ、４８.２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３.３ｇ、９６.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）混合物に、塩化ｐ-メトキシベンジル（９.８ｇ、６２.６ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、２５℃で５時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、それぞれ化合物５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール（５.０ｇ、２４.１％の収率）及び５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（１２.０ｇ、５７.７％の収率）を得て、すべて黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３２(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１６】
化合物３４Ｇ及び化合物３５Ｇ
【０３１７】
５-(４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ  ５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１２】
2018513199.tif 000115
【０３１８】
本化合物は、化合物１７Ｅに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１９】
化合物３４Ｈ及び化合物３５Ｈ
【０３２０】
５-(４-(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４-(ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ ５-(４-(ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１３】
2018513199.tif 000116
【０３２１】
本化合物は、化合物３２Ｄに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７１(Ｍ+Ｈ+)。
【０３２２】
化合物３４Ｉ及び化合物３５Ｉ
【０３２３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ ５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１４】
2018513199.tif 000117
【０３２４】
本化合物は、化合物１７Ｇに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３６８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３２５】
化合物３４及び化合物３５
【０３２６】
５-(ｔｒａｎｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール及び５-(ｃｉｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(ｔｒａｎｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-ｐｈｅｎｏｌ  ａｎｄ ５-(ｃｉｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１１５】
2018513199.tif 000118
【０３２７】
窒素の保護下で、化合物３４Ｉ及び化合物３５Ｉ（５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール（２.０ｇ、５.４４ｍｍｏｌ）、５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（４.０ｇ、１０.８ｍｍｏｌ））を、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（４８ｍｌ）及びメタンスルホン酸(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ)（６ｍｌ）に溶解させる。混合物を、１００℃で１２時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）に入れ、飽和炭酸ナトリウム溶媒でｐＨ値が６〜７になるまで調整し、固体を析出し、濾過して、フィルターケーキを、さらに分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、それぞれ化合物３４である５-(トランス-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール塩酸塩（４００ｍｇ）及び化合物３５である５-(シス-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール塩酸塩（３００ｍｇ）を得て、総収率は１７.５％である。化合物３４：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０１(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.６２(ｓ,１Ｈ),５.６９(ｓ,１Ｈ),４.１８(ｄ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,２Ｈ),２.７６-２.６１(ｍ,１Ｈ),２.１２(ｄ,Ｊ=１１.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.９７(ｔｔｄ,Ｊ=３.８,７.７,１５.２ Ｈｚ,１Ｈ),１.７７(ｄ,Ｊ=１１.５ Ｈｚ,２Ｈ),１.４８(ｄq,Ｊ=３.０,１２.９ Ｈｚ,２Ｈ),１.３３-１.１４(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４８(Ｍ+Ｈ+)、化合物３５：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.００(ｓ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,１Ｈ),５.８２(ｓ,１Ｈ),４.２０(ｄ,Ｊ=７.５ Ｈｚ,２Ｈ),３.０２(ｔ,Ｊ=４.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.１４-１.９９(ｍ,３Ｈ),１.８６-１.７５(ｍ,２Ｈ),１.６６-１.５３(ｍ,２Ｈ),１.４０-１.２５(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３２８】
スキームＫ
【化１１６】
2018513199.tif 000119
【０３２９】
実施例３６
【０３３０】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ-１-ｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１１７】
2018513199.tif 000120
【０３３１】
化合物３６Ａ
【０３３２】
４-(３-フルオロ-２-メトキシピリジン-４-イル)シクロヘキス-３-カルボン酸エチルエステル（４-(３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ-３-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化１１８】
2018513199.tif 000121
【０３３３】
本化合物は、化合物２７Ａに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８０(Ｍ+Ｈ+)。
【０３３４】
化合物３６Ｂ
【０３３５】
(４-(３-フルオロ-２-メトキシピリジン-４-イル)シクロヘキス-３-エン-１-イル)メタノール（(４- (３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-３-ｅｎ-1-ｙｌ)ｍｅｔｈａｎｏｌ）
【化１１９】
2018513199.tif 000122
【０３３６】
窒素の保護下で、化合物３６Ａ（６００ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２３４ｍｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を入れる。混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を入れてクエンチし、また酢酸エチルで（３０ｍｌ×３）洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３６Ｂ（白色固体、４５０ｍｇ、８８.２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３３７】
化合物３６Ｃ
【０３３８】
３-フルオロ-２-メトキシ-４-(４-(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)ピリジン（３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-(４-(ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ-１-ｙｌ) ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化１２０】
2018513199.tif 000123
【０３３９】
本化合物は、化合物３２Ｄに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３７６(Ｍ+Ｈ+)。
【０３４０】
実施例３６Ｄ
【０３４１】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)-３-フルオロ-２-メトキシピリジン（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ-１-ｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化１２１】
2018513199.tif 000124
【０３４２】
本化合物は、化合物１７Ｇに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３４３】
化合物３６
【０３４４】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ--３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１２２】
2018513199.tif 000125
【０３４５】
本化合物は、実施例２７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０６(ｓ,１Ｈ),７.９８-７.５１(ｍ,２Ｈ),７.２０(ｄ,Ｊ=６.５ Ｈｚ,１Ｈ),６.３１(ｔ,Ｊ=６.１ Ｈｚ,１Ｈ),６.１６(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),４.２９(ｄ,Ｊ=７.０ Ｈｚ,２Ｈ),２.６６-２.１９(ｍ,４Ｈ),２.１２-１.７７(ｍ,２Ｈ),１.５９-１.４２(ｍ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７４(Ｍ+Ｈ+)。
【０３４６】
実験例１．ラットのインビトロ血液凝固プロセスにおけるＴＸＢ２レベルのリリース実験
【０３４７】
実験原理：
【０３４８】
インビトロ血液凝固プロセスにおいて、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の経路が活性化され、多数のＴＸＡ２を生成して、速やかに代謝が安定した形態、即ちトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の形態に変換する。
【０３４９】
当該経路の重要な酵素は、トロンボキサンシンターゼであり、インビトロ血液凝固プロセスに、当該酵素の特異的阻害剤（試験化合物）を添加することにより、ＴＸＡ２の生成を阻害して、ＴＸＢ２の含有量を減少させることができる。
【０３５０】
ＴＸＢ２の生成を障害するＩＣ５０により、試験化合物の活性を反映する。
【０３５１】
実験動物：
【０３５２】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、上海スラック実験動物センターから購入した。
【０３５３】
実験試薬：
【０３５４】
０.９％の生理塩水溶液、１００Ｍの水酸化ナトリウム溶液（溶媒）、１００ｕＭのトロンボキサンシンターゼ阻害剤溶液、イソフルラン
【０３５５】
実験ステップ及び方法：
【０３５６】
１. 生理食塩水に溶解した化合物の溶液のグラジエントを、所望の濃度に希釈し、１６７ｕＬの化合物溶液を遠心管に加える。
【０３５７】
２.  雄性ＳＤラットを、イソフルランで麻酔させ、心臓から血液を採取し、０.５ ｍＬになるまで遠心管にすぐ入れ、シェイクし、３７℃の恒温水槽で血液が全部凝固するまで３０分間インキュベートする。
【０３５８】
３.  遠心管を取り出し、６０００ｇで、４℃で、５分間遠心分離して、血清を取る。
【０３５９】
４.  ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ-ＡＧ(ＡＰＩ ４０００)で、ＴＸＢ２の含有量を検出する。
【０３６０】
データ分析：
【０３６１】
溶媒群を対象として、以下の式により、各サンプルのＴＸＢ２含有量を、対照群％（Ｃｏｎｔｒｏｌ％）に標準化させる。
【０３６２】
Ｃｏｎｔｒｏｌ％=（試験管ＴＸＢ２の含有量-陰性管ＴＸＢ２の含有量）/対照管ＴＸＢ２の含有量×１００
【０３６３】
注：
試験管：異なる濃度の化合物
陰性管：高濃度（１００ｕＭ）のトロンボキサンシンターゼ阻害剤
対照管：溶媒
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、化合物濃度を横軸として、Ｃｏｎｔｒｏｌ％を縦軸として、データを適合させて、ＩＣ５０値を計算する。
【０３６４】
実験結果は、表１に示されている。
【０３６５】
【表１】
2018513199.tif 000126
【０３６６】
注：Ａ＜２５ｎＭ、２５ｎＭ＜Ｂ＜５０ｎＭ、５０ｎＭ＜Ｃ＜１００ｎＭ、１００ｎＭ＜Ｄ＜２５０ｎＭ、Ｅ>２５０ｎＭ。
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月26日(2017.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月２４日に出願された、出願番号がＣＮ２０１５１０２００７１１．８の中国特許出願に対して優先権を主張しており、参照としてそのすべての内容を本明細書に組み込まれる。
本発明は、イミダゾール系化合物に関するもので、具体的に、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体に関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血性脳血管障害（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）は、ある動脈血供給領域の血流が、塞栓または出血による一時的または永久的な減少によって引き起こされることで、その病理学的プロセスは、複雑な時間と空間的カスケード反応に関し、そのメカニズムは、Ｃａ２+の過負荷、フリーラジカルの損傷などの様々な要因と関連される。オザグレルナトリウム（Ｏｚａｇｒｅｌ Ｓｏｄｉｕｍ）は、トロンボキサンＡシンターゼに対して特異的な障害作用を持ち、その薬理学的効果は、主に、抗血小板凝集、血管の拡張である。さらに、オザグレルは、脂質過酸化を抑制することもでき、フリーラジカルの生成を減少させることができ、フリーラジカルを直接除去することで、低酸素状態での脳組織の耐性を高めることができる。臨床的には、急性脳梗塞を含む虚血性脳血管疾患の治療に広く用いられ、良好な治療効果を達成した。
【０００３】
オザグレルは、新たな抗血小板凝集薬であり、１９８９年に、日本小野薬品工業株式会社により、Ｃａｔａｃｌｏｔという商品名で商業的に市販された最初の特異的トロンボキサン合成酵素Ａ２（ＴＸＡ２）阻害剤であり、トロンボキサンＨ２（ＰＧＨ２）のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）への生成を防止し、血小板から由来したＰＧＨ２が内皮細胞に向けることを促進する。内皮細胞は、ＰＧＩ２の合成に用いられ、ＴＸＡ２と前列腺素ＰＧＩ２とのバランス異常を改善させることにより、虚血性脳血管疾患を治療する効果に達成する。
【０００４】
オザグレルの構造式は、以下のようである。
【化１】
2018513199.tif 000143
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、
【化２】
2018513199.tif 000144
Ｎは、０〜３の整数であり、好ましくは、０または１であり、
Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員の環式炭化水素基（ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または複素環式炭化水素基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または-(ＣＨ２)１-６-から選択され、
環Ａは、任意にＲに置換された５〜６員の不飽和環式炭化水素基（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）または複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、または任意にＲ０１に置換されたＣ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ３-６シクロアルキル基(Ｃ３-６ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)またはヘテロシクロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択され、
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、
Ｒ０１、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、及び
Ｒ０１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１-３アルキル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノメチル基(ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ヒドロキシメチル基(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシ基(ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)、ホルミル基(ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシカルボニル基(ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メタンスルホニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メチルスルフィニル基(ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択される式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を提供することにある。
【０００６】
本発明の一方案において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルコキシ基（Ｃ１-３ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択される。
【０００７】
本発明の一方案において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５-、ＣＨ３Ｏ-または
【化３】
2018513199.tif 000145
から選択される 。
【０００８】
本発明の一方案において、前記Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員のアリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール基、５〜６員の脂環基(ａｌｉｃｙｃｌｉ  ｇｒｏｕｐ)、-(ＣＨ２)１-６-から選択される。
【０００９】
本発明の一方案において、前記Ｌは、
【化４】
2018513199.tif 000146
または任意にＲに置換された-(ＣＨ２)１-６-から選択され、ここで、
Ｔ２１-２４の中の０または一個は、Ｎから選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２１-２４の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択され、
Ｔ２５は、ＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２５-２７の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択される。
【００１０】
本発明の一方案において、前記Ｌは、
【化５】
2018513199.tif 000147
から選択される 。
【００１１】
本発明の一方案において、前記Ａは、５〜６員のアリール基またはヘテロアリール基から選択される。
【００１２】
本発明の一方案において、前記Ａは、
【化６】
2018513199.tif 000148
から選択され、
Ｔ３１-３４は、それぞれ独立的にＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ３１は、-Ｃ(Ｒ)(Ｒ)-、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択される。
【００１３】
本発明の一方案において、前記Ａは、
【化７】
2018513199.tif 000149
から選択される。
【００１４】
本発明の一方案において、前記構造ユニット
【化８】
2018513199.tif 000150
は、
【化９】
2018513199.tif 000151
から選択され、その互変異性体は、
【化１０】
2018513199.tif 000152
から選択される 。
【００１５】
本発明の一方案において、前記構造ユニット
【化１１】
2018513199.tif 000153
は、
【化１２】
2018513199.tif 000154
から選択され、その互変異性体は、
【化１３】
2018513199.tif 000155
から選択される。
【００１６】
本発明の一方案において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体は、
【化１４−１】
2018513199.tif 000156
【化１４−２】
2018513199.tif 000157
から選択される。
【００１７】
本発明の一方案において、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体は、
【化１５】
2018513199.tif 000158
から選択される。
【００１８】
定義及び説明
【００１９】
Ｃ１-６は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６から構成された基団から選択され、Ｃ３-６は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６から構成された基団から選択され、数字は、炭素原子の数を示す。
【００２０】
５〜６員のシクロアルキル基は、飽和または不飽和の２つの場合を含み、また芳香族または脂肪族の２つの場合を含み、５〜６員の不飽和シクロアルキル基またはヘテロアリール基は、アリール基、ヘテロアリール基および脂肪族の三つの場合を含む。
【００２１】
Ｃ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６ヘテロアルキル基（Ｃ１-６ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-６シクロアルキル基（Ｃ３-６ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-６ヘテロシクロアルキル基（Ｃ３-６ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）は、Ｃ３-６シクロアルキル基またはＣ３-６ヘテロシクロアルキル基に置換されて、及びＣ１-６ヘテロアルキル基は、Ｃ３-６シクロアルキル基またはＣ３-６ヘテロシクロアルキル基に置換されて、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ-プロピル（ｎ-ｐｒｏｐｙｌ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、-ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、プロピルメチレン基（ｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、シクロプロピルアシル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンジルオキシ基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、シクロプロピルアルケニル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｋｅｎｙｌ）、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アミノメチル基(ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、ヒドロキシメチル基(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、メトキシ基(ｍｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ)、メチルスルホニル基(ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、メタンスルホニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、メタンスルフィニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、エトキシ基(ｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ)、アセチル基(ａｃｅｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、エチルスルホニル基(ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、エトキシアシル基(ｅｔｈｏｘｙａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ)、ジメチルアミノ基(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、ジエチルアミノ基(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、ジメチルアミノ基(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、及びジエチルアミノ基(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ)、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化１６】
2018513199.tif 000159
-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
【化１７】
2018513199.tif 000160
を含むが、それに限定されない。
【００２２】
ここで採用している用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対することで、それは信頼できる医学的判断の範囲内に存在して、人類と動物との組織が接触して使われることに適用されており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益/リスクの比率に見合うことである。
【００２３】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的無毒である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基(ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ)を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基を用いて、中性形態のこのような化合物と接触する方式によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩（ａｌｋａｌｉ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）は、ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ）、カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ）、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、有機アンモニウム（ｏｒｇａｎｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）、またはマグネシウム塩（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓａｌｔ）または類似な塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸を用いて、中性形態のこのような化合物と接触する方式によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩（ａｃｉｄ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）においての実例は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸一水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、重硫酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）、亜リン酸(ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ)等を含む無機酸塩（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）と、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）及びメタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の類似な酸を含む有機酸塩（ｓａｌｔ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ）とを、含み、アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）（例えばアルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）等）の塩と、グルクロン酸等の有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ.、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６：１-１９（１９７７）を参照）とを、さらに含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性である官能基を含んでいるので、塩基または酸付加塩することにより、塩に変換されることがで��る。
【００２４】
好ましくは、従来の方式で、塩が塩基または酸に接触されるようにし、また母体化合物を単離することにより、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形式は、例えば、極性溶媒における溶解度が異なっているある物理的性質の点で、その多様な塩の形式と異なっている。
【００２５】
本明細書に記載されている「薬学的に許容される塩」は、本発明における化合物の誘導体であり、ここで、酸による塩の形成または塩基による塩の形成の方式により、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩においての実例は、塩基、例えば、アミンの無機酸塩または有機酸塩と、酸基（ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、例えば、カルボン酸(ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ)のアルカリ金属または有机塩等とを含むが、それに限定されない。薬学的に許容される塩は、一般の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ）、例えば非毒性の無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）または有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）から構成された塩を含んでいる。薬学的に許容される塩は、非毒性無機酸または有機酸からなる塩のような慣用の非毒性塩または第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）を含む。慣用の非毒性の塩は、その無機酸と有機酸とから誘導された塩を含むが、それに限定されなく、前記無機酸または有機酸は、２-アセトキシ安息香酸（２-ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、２-ヒドロキシエタンスルホン酸（２-ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、酢酸、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、安息香酸、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エデト酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、エタンジスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｓｅ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｉｏｄａｔｅ ａｃｉｄ）、ヒドロキシナフタレン（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）、イセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ドデシルスルホン酸（ｄｏｄｅｃａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（Ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ)、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸（Ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ポリガラクツロン酸（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ロイコボリンカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｆｏｌｉｎａｔｅ）、コハク酸、スルファミン酸（ｓｕｌｆａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ｐ-アミノベンゼンスルホン酸（ｐ-ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏ���ｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、タンニン（ｔａｎｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸及びｐ-トルエンスルホン酸から選択される。
【００２６】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物を従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄｓ）または塩基形式のような化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより製造される。一般的に、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）またはアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）等の非水媒質であることが好ましい。
【００２７】
塩の形式に加えて、本発明に提供される化合物には、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書に説明された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を生じることにより、本発明の化合物に変換される。なお、プロドラッグは、生体内環境の中で、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。
【００２８】
本発明のある化合物は、水和物の形態を含む非溶媒化形態、または溶媒化形態で存在することができる。一般的に、溶媒化形態は非溶媒化形態に相当することで、すべて本発明の範囲内に属している。
【００２９】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃｉｓｏｍｅｒｓ）、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃｉｓｏｍｅｒｓ）および単一異性体（ｓｉｎｇｌｅｉｓｏｍｅｒｓ）は、すべて本発明の範囲内に属している。
【００３０】
本明細書において、ラセミ化合物、アンビスケールミックとスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃ）、またはエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）に対する純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ,Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｅｄ.１９８５、６２：１１４-１２０、１９８５年、６２：１１４-１２０から由来したものである。特に断りのない限り、くさび結合、点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に属している。
【００３１】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物が、シス-トランス異性体、（-）-と（＋）-のエナンチオマー、（Ｒ）-と（Ｓ）-のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）-の異性体、（Ｌ）-の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。
【００３２】
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）-及び（Ｓ）-異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある化合物のエナンチオマーを希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は、切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当該技術分野で周知されている方法で、ジアステレオマーの分離を行ってから、回収して、純粋なエナンチオマーを得る。なお、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的に、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用しており、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバマートを生成する）。
【００３３】
本発明の化合物は、一つまたは複数の当該化合物を構成した原子に、不自然な比率である原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体を利用し、例えば、三重水素（ｔｒｉｔｉｕｍ）（３Ｈ）、ヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）である化合物を標識することができる。本発明の化合物においてのすべての同位体から構成された変換は、放射性か否かに係らず、すべて本発明の範囲内に属している。
【００３４】
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の有効量の活性物質、活性物質の妨害しない生物学的活性が送達でき、また宿主または患者に対して毒性の副作用がないいずれかの製剤、または水、油、野菜やミネラル、クリームベース、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む担体媒体の代表的担体を意味する。これらの基質は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または一部の薬学分野における当業者に周知されている。担体に関する他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ.、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照しても良く、当該文献の内容は、引用の方式で本明細書に組み込まれる。
【００３５】
用語「賦形剤」とは、一般的に、効果的な薬学的組成物を調合するために必要となる担体、希釈剤及び/又は媒質を指す。
【００３６】
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが所望の効果が達成できる薬物または薬剤の十分な量を意味する。本発明における経口剤形に対して、組成物においての活性物質の「有効量」とは、当該組成物において別の活性物質を組み合わせて使う場合、所望の効果を達成するために必要となる使用量を指す。有効量の確定は、人によって異なることで、受容体の年齢及び一般状況によって決められるし、または具体的な活性物質によって決められ、それぞれの技術方案における適切な有効量は、本発明の当業者が日常的な試験によって決定しても良い。
【００３７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学実体を指し、それは、効果的に標的障害、疾患または病症を治療することができる。
【００３８】
用語「置換される」とは、特定原子の原子価状態が正常で、また置換後の化合物は安定であれば、重水素と水素の変形を含んだ特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指す。置換基はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、二個の水素原子が、置換されたことを意味する。ケトの置換は、アリール基には発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくてもよいことを指し、特に断りのない限り、置換基の種類と数は、化学的に実現できることを前提に、いずれでもよい。
【００３９】
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一度以上表示される場合、それぞれの場合においての定義はすべて独立的である。従って、例えば、一個のラジカルが０-二個のＲに置換される場合、前記ラジカルは、多くてもいずれか二個のＲに置換されることができ、またそれぞれの場合のＲは、すべて独立的な選択肢を有する。なお、置換基及び/又はその変異体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ許可される。
【００４０】
置換基の結合が、一つの環上の二個の原子に交差結合される場合、これらの置換基は、その環上のいずれかの原子に結合されてる。列挙された置換基の中で、それがどの原子によって、化学構造式に含まれているが具体的に言及されてはない化合物に結合されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に許可されることである。
【００４１】
アルキル基及びヘテロ原子団の置換基は、（通常に、アルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基と称するそれらの基団を含む）一般的に、「アルキル置換基（ａｌｋｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」と呼ばれ、それらは、-Ｒ'、-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル（ ｆｌｕｏｒｏ（Ｃ１-Ｃ４）ａｌｋｙｌ ）の中の一つまたは複数個から選択されることができるが、それに限定されなく、また置換基の数は、０〜（２ｍ'＋１）であり、その中で、ｍ'は、このような原子団の中の総炭素原子数である。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、それぞれ独立的に水素、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のアリール基（例えば１〜３個のハロゲンがアリール基に置換される）、置換または非置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはアラルキル基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一つ以上のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、一つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''基がある場合の各これらのラジカルと同様に、独立的に選択されることができる。Ｒ'及びＲ''が、同じ窒素原子に付着される場合、それらはその窒素原子と結合されて、５-、６-または７-員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニルと４-モルホリノとを含むが、それに限定されない。前記の置換基に関する議論によると、本発明の当業者は、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基に結合されて形成したラジカル、例えば、ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３）とアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことを意味すると理解することができる。アルキル基の前記置換基と類似して、アリール置換基とヘテロアリール置換基は、一般的に、「アリール置換基」と呼ばれ、例えば、-Ｒ'、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル等から選択され、置換基の数は０から芳香環(ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ)での開かれた原子価の総数の間にあり、ここで、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、独立的に水素、置換または非置換のアルキル基、置���または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のアリール基及び置換または非置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一個以上のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、一つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''の基が存在する時のこれらの各基団のように、独立的に選択されることができる。
【００４２】
アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＲＲ'）ｑ-Ｕ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＴとＵは、独立的に-ＮＲ-、-Ｏ-、ＣＲＲ'-または単結合から選択され、ｑは０乃至３の整数である。代わりの選択として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＡとＢは、独立的に-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-または単結合から選択され、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環上のいずれか一個の単結合は、二重結合に置換されることができる。代わりの選択として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の二個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでｓとｄは、それぞれ独立的に０〜３の整数から選択され、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ'、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ独立的に水素と、置換または非置換の（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
【００４３】
特に断りのない限り、用語「ハロゲン化される（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）」または「ハロゲン」自体または他の置換基としての一部分は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」は、一個のハロアルキル基と多数個のハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、２、２、２-トリフルオロエチル（２、２、２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）、４-クロロブチル（４-ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）及び３-ブロモプロピル（３-ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌ）等を含むが、それに限定されないことを意味する。
【００４４】
ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基(ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ペンタフルオロエチル基（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、及びペンタクロロフェノールエチル基（ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を含むが、それに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルコキシ基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ（ｎ-ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ｎ-ブトキシ(ｎ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｓｅｃ-ブトキシ(ｓｅｃ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｔｅｒｔ-ブトキシ(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｎ-ペントキシ(ｎ-ｐｅｎｔｙｌｏｘｙ)及びＳ-ペントキシ(Ｓ-ｐｅｎｔｙｌｏｘｙ)が含まれるが、それに限定されない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を含む。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した位置には、例えばエチレン基とプロピレン基である一個または複数個の炭素-炭素二重結合が存在する。
【００４５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（ｆｌｕｏｒｉｎｅ）、塩素（ｃｈｌｏｒｉｎｅ）、臭素（ｂｒｏｍｉｎｅ）およびヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）を指すことである。
【００４６】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」は、「ヘテロ原子」または「ヘテロ原子団」（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、例えば、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びそれらのヘテロ原子を含む原子団である。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）及びホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)、-Ｓ(=Ｏ)２-、及び任意に置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-または-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含む。
【００４７】
「環」は、置換または非置換のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。いわゆる環とは、縮合環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断りのない限り、当該環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員シクロヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、すべて独立的に前記定義に符合されている。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」とは、安定的なヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環式、二環式または三環式を指し、それらは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロシクリルは、一個のベンゼン環に縮合して二環式を形成することができる。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または非置換のものである（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。前記ヘテロシクリルは、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書における前記ヘテロシクリルの炭素位置または窒素位置は置換されることができる。ヘテロシクリルにおいての窒素原子は、任意に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）される。技術方案において、ヘテロシクリルにおいてのＳ及びＯ原子の総数が一個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロシクリルにおけるＳ及びＯ原子の総数は、一個を超えない。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員の単環式または二環式または７、８、９または１０員二環式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換または非置換のものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、一個を超えない。架橋環は、また複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、二個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、二個の炭素原子、一個の窒素原子、二個の窒素原子及び一個の炭素-窒素基を含むが、それに限定されないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に変換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
【００４９】
複素環式化合物の実例は、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アゾシン（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基(ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メルカプトベンゾフリル基(ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｐｔｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ベンゾメルカプトフェニル（ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｔｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリン（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾテトラゾリル（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾール（ｂｅｎｚｏｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、４ａＨ-カルバゾリル（４ａＨ-ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎｅ）、シンノリニルデカヒドロキノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ  ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ジチアジニル(２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ)、ジヒドロフロ[２,３-ｂ]テトラヒドロフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏ[２,３-ｂ]ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、フリル（ｆｕｒａｎｙｌ）、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ-インダゾリル（１Ｈ-ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、アルケニルインドリル（ｉｎｄｏａｌｋｅｎｙｌ）、インドリニル（Ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、３Ｈ-インドリル（３Ｈ-ｉｎｄｏｌｙｌ,）、ｉｓａｔｉｎｏ基（ｉｓａｔｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、イソベンゾフラニル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリン（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、メチレンジオキシフェニル（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オクタヒドロイソキノリニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,３-オキサジアゾリル（１,２,３-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-オキサジアゾリル（１,２,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-オキサジアゾリル（１,２,５-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-オキサジアゾリル（１,３,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘ��ｚｏｌｙｌ）、オキシンドリル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｎｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジン（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、ベンゾキサンチン（ｂｅｎｚｏｐｕｒｉｎｙｌ）、フェノールオキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４-ピペリドン（４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペロニル（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）、プリン、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリドオキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリドイミダゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピリジンリンチアゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ-ピロリル（２Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）、４Ｈ-キノリジニル（４Ｈ-ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル（qｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ）、テトラヒドロイソキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、６Ｈ-１,２,５-チアジアジニル（６Ｈ-１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-チアジアゾリル（１,２,３-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-チアジアゾリル（１,２,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-チアジアゾリル（１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-チアジアゾリル（１,３,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアントレニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリルチエニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニルオキサゾリル（ｔｈｉｅｎｙｌｏｘａｚｏｌｙｌ）、ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ、チエノイミダゾリル（ｔｈｉｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-トリアゾリル（１,２,３-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-トリアゾリル（１,２,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-トリアゾリル（１,２,５-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-トリアゾリル（１,３,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）及びキサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）を含むが、それに限定されない���また縮合環化合物及びスピロ化合物をさらに含む。
【００５０】
特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、または他の置換基一部分として、直鎖で、分岐鎖でまたは環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でもよく、一置換、二置換または多置換されたものでもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えば、Ｃ１-Ｃ１０は、１乃至１０個の炭素を示す）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むが、それに限定されなく、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むが、それに限定されなく、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）等の６-１２員の芳香族炭化水素基を含むが、それに限定されない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でも良く、二価及び多価基を含んでも良く。飽和炭化水素基の実例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ-アミル（ｎ-ａｍｙｌ）、ｎ-ヘキシル（ｎ-ｈｅｘｙｌ）、ｎ-ヘプチル（ｎ-ｈｅｐｔｙｌ）、ｎ-オクチル（ｎ-ｏｃｔｙｌ）等の基においての同族体または異性体を含むが、それに限定されない。不飽和アルキル基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、ビニール（ｖｉｎｙｌ）、２-プロペニル（２-ｐｒｏｐｅｎｙｌ）、ブテニル（ｂｕｔｅｎｙｌ）、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、２-イソペンテニル（２-ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、２-（ブタジエニル）（２-(ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ)）、２、４-ペンタジエニル（２,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ）、３-（１、４-ペンタジエニル）（３-(１,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ)）、エチニル（ａｃｅｔｅｎｙｌ）、１-プロピニル（１-ｐｒｏｐｉｎｙｌ）と３-プロピニル、３-ブチニル（３-ｂｕｔｙｎｙｌ）並びにより高級な同族体及び異性体を含むが、それに限定されない。
【００５１】
特に断りのない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖または環状であるヒドロカルビル基またはその組み合わせを表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖であるヒドロカルビル基またはその組成物を表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロヒドロカルビル基のいずれかの内部の位置に配置されても良い（前記ヒドロカルビル基が分子の残り部分に密着された位置を含む）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むが、それに限定されない。例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３のように、少なくても二個のヘテロ原子は連続できる。
【００５２】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）」及び「アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）」（またはチオアルコキシ基(ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)）は、慣用表現に属しているもので、それぞれに一個の酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって、分子の残り部分に結合されたそのアルキル基を指す。
【００５３】
特に断りのない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）」、またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「アルキル基」、「ヘテロアルキル基」を表す。その他、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記ヘテロシクリルが分子の残り部分に密着された位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル（１-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、３-シクロヘキセニル（３-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）等を含むが、それに限定されない。ヘテロシクリル基の非限制性の実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）（１-(１,２,５,６-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ)）、１-ピペリジニル（１-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、２-ピペリジニル（２-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、３-ピペリジニル（３-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、４-モルホリニル（４-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３-モルホリニル（３-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ-２-ｙｌ）、テトラヒドロフランインドール-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｉｎｄｏｌ-３-ｙｌ）、テトラヒドロチオフェン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-２-ｙｌ）、テトラヒドロ-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-３-ｙｌ）、１-ピペラジニル（１-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）及び２-ピペラジニル（２-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）を含む。
【００５４】
特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素の置換基を表し、一置換、二置換または多置換されたものでも良く、それは単環式または多環（好ましくは１乃至３個の環であり、その中でいずれか一つの環は芳香族である）であっても良く、またそれらは一緒に融合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、一個乃至四個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、フェニル基、１-ナフチル（１-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、２-ナフチル（２-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、４-ビフェニル（４-ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、１-ピロリル（１-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、２-ピロリル（２-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピロリル（３-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピラゾリル（３-ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、２-イミダゾールリル（２-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、４-イミダゾールリル（４-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、２-オキサゾリル（２-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-オキサゾリル（４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-フェニル-４-オキサゾリル（２-ｐｈｅｎｙｌ-４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-オキサゾリル（５-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、３-イソオキサゾリル（３-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-イソオキサゾリル（４-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-イソオキサゾリル（５-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-チアゾリル（２-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、４-チアゾリル（４-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、５-チアゾリル（５-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、２-フリル（２-ｆｕｒａｎｙｌ）、３-フリル（３-ｆｕｒａｎｙｌ）、２-チエニル（２-ｔｈｉｅｎｙｌ）、３-チエニル（３-ｔｈｉｅｎｙｌ）、２-ピリジル、３-ピリジル（３-ｐｙｒｉｄｙｌ）、４-ピリジル（４-ｐｙｒｉｄｙｌ）、２-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、４-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、５-ベンゾチアゾリル（５-ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、プリニル（Ｐｕｒｉｎｙｌ）、２-ベンズイミダゾリル（２-ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、５-インドリル（５-ｉｎｄｏｌｙｌ）、１-イソキノリル（１-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、５-イソキノリル（５-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２-キノキサリニル（２-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、５-キノキサリニル（５-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、３-キノリル（３-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）及び６-キノリル（６-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）を含む。前記のいずれか一つのアリール基とヘテロアリール環系置換基は、以下で説明される許容される置換基から選択される。
【００５５】
簡単に説明を行うために、アリール基は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義に示すようなアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に密着されたそれらの基（例えば、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ）、フェニルエチル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピリジルメチル基等）を含むことを指し、またその中の炭素原子（例えば、メチレン）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えばフェノキシメチル（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２-ピリジルオキシメチル-３-（１-ナフトキシ）プロピル（２-ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ-３-(１-ｎａｐｈｔｈｏｘｙ)ｐｒｏｐｙｌ）を含む。
【００５６】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）と、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ブロシレート（Ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸（ｐ-ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ｐ-トシラート（Ｐ-ｔｏｓｙｌａｔｅ）等のスルホン酸基（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアセトキシ基（ａｃｅｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、トリフルオロアセトキシ(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｙ)等のアシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）とが含まれている。
【００５７】
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「チオール基の保護基」を含むが、それに限定されない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応を防止するために適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアルカノイル基（ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、アセチル基（ａｃｅｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、トリクロロアセチル(ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ)またはトリフルオロアセチル(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ)）のようなアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ,Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基(ａｒｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)と、ベンジルオキシカルボニル基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｃｂｚ）ｇｒｏｕｐ）及び９-フルオレニルメトキシカルボニル基（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｆｍｏｃ）ｇｒｏｕｐ）のようなアリールメトキシカルボニル基(ａｒｙｌ  ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ)と、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ（Ｂｎ））、トリフェニル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ（Ｔｒ））、１,１-２-（４'-メトキシフェニル）メチル（１,１-ｂｉｓ-(４'-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ）のようなアリールメチル基（ａｒｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＭＳ））及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＢＳ））のようなシリル基（Ｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、それに限定されない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ-ブチル基のようなアルキル基と、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基と、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル基（ｐ-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ（ＰＭＢ））、９-フルオレニルメチル（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＦＭ））、およびジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＤＰＭ））のようなアリールメチル基と、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むが、それに限定されない。
【００５８】
本発明を、実施例によりさらに説明する。以下に示されている実施例は、目的を説明するためであり、本発明の範囲に限定されるものではない。本発明の化合物は、有機合成の分野においての多くの既知の方法によって調製されることができる。本発明の実施形態は、以下に記載される方法により合成されることができ、また有機合成化学の分野で公知の合成方法、またはそれに基づいて改善された合成方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に記載される方法が含まれるが、それに限定されない。
【００５９】
本発明に用いられる溶媒は、すべて市販されており、さらに精製することなく使用することができる。反応は、一般的に、不活性の窒素の保護下で、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴データは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ III４００(４００ＭＨｚ)の分光器に記録されており、化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場における（ｐｐｍ）で表される。マススペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ及び６１１０シリーズ（＆１９５６Ａ）で測定する。ＬＣ/ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＭＳには、一つのダイオードアレイディテクター（ＤＡＤ）：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ（ＬＣ）とＳｈｉｍａｄｚｕＭｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０ディテクターを含む。質量分析計は、一つの正のモードまたは負のモードで動作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えている。
【００６０】
本発明では、以下の略語を用いる。ａqは水を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）を表し、ＤＭＦは、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、Ｃｂｚは、アミン保護基（ａｍｉｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であるベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）を表し、Ｂｏｃは、アミン保護基であるｔ-ブチルオキシカルボニル（ｔ-ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）を表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ｒ.ｔは、室温を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）を表し、Ｂｏｃ ２Ｏは、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（ｄｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（II）（[１,１ '-ｂｉｓ(ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ)Ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ] ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ(II)）を表し、ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）を表し、ＮａＨは、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２パラジウム（II）アセテート（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ(II)Ａｃｅｔａｔｅ）を表し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３は、トリス（ジベンジリデン炭酸カリウム）ジパラジウム（ｔｒｉｓ(ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ)ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）を表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｔｅｔｒａkｉｓ(ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ)ｐａｌｌａｄｉｕｍ）を表し、Ｅｔ３ＳｉＨは、トリエチルシラン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）を表し、ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）を表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチル（４,５-ｂｉｓ(ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ)-９,９-ｄｉｍｅｔｈｙｌ）を表し、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を表し、Ｘｐｈｏｓは、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２ '、４'、６'-トリイソプロピルビフェニル（２-ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ-２ ',４',６'-ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）を表し、ローソン試薬は、２,４-ビス（４-メトキシフェニル）-１,３-ジチア-２,４-ジホスフィン-２,４-ジスルフィド（２,４-ｂｉｓ(４-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-１,３-ｄｉｔｈｉａ-２,４-ｄｉｐｈｏｓｐｈａｎｅ-２,４-ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）を表し、ＮＢＳは、Ｎ-ブロモス��シンイミド（Ｎ-ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を表し、ｔ-ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）を表す。
【００６１】
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、業者のカタログの中の名称を採用する。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明をより詳細に説明するために、以下の実施例を挙げるが、本発明の範囲はそれに限定されるものではない。
【００６３】
スキームＡ
【化１８】
2018513199.tif 000161
【００６４】
実施例１
【００６５】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)Ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１９】
2018513199.tif 000162
【００６６】
化合物１Ａ
【００６７】
３-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化２０】
2018513199.tif 000163
【００６８】
窒素の保護下で、４-ヨードベンジルアルコール（４-ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（７３ｇ、３１１ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）（９１.４ｇ、９３３ｍｍｏｌ）及び亜酸化銅（ｃｕｐｒｏｕｓ ｏｘｉｄｅ）（４４.６ｇ、３１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍｌ）混合物を、１１０℃で、８時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、大部分のＤＭＦを除去し、残留物に水（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで（３００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１Ａ（淡灰色固体、４５ｇ、７０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０５(Ｍ+Ｈ+)。
【００６９】
化合物１Ｂ
【００７０】
３-(４-(クロロメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化２１】
2018513199.tif 000164
【００７１】
０℃で、実施例１Ａ（４５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０.５ｍｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１０４ｇ、８８１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わってから、混合物を、２０℃で１時間撹拌する。大部分の溶媒及び残りの塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１Ｂ（無色液体、３７.５ｇ、７６.４％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５８(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,２ Ｈ),７.４１(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,２ Ｈ),４.５９(ｓ,２ Ｈ),４.３１(q,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３６(ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２３(Ｍ+Ｈ+)。
【００７２】
化合物１Ｃ
【００７３】
３-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化２２】
2018513199.tif 000165
【００７４】
実施例１Ｂ（３７ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２ｇ、３２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム(ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ)（２２ｇ、３２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（４４.７ｇ、３２３ｍｍｏｌ）のアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）（３７０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を水（１.２Ｌ）に注いで、酢酸エチルで（６００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１Ｃ（白色固体、１８ｇ、３２.２％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５０-７.６３(ｍ,３ Ｈ),７.０７-７.１８(ｍ,３ Ｈ),６.９０(ｓ,１ Ｈ),５.１６(ｓ,２ Ｈ),４.３０(q,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３５(ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５５(Ｍ+Ｈ+)。
【００７５】
化合物１
【００７６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２３】
2018513199.tif 000166
【００７７】
０℃で、固体ＮａＯＨ（１４.２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４.８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を部分的に加え、１０分間撹拌してから、その溶液を、実施例１Ｃ（１８ｇ、７０.８ｍｍｏｌ）のメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）（６０ｍｌ）溶液に部分的に加える。混合物を、３０〜４０℃で、３時間撹拌する。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、４Ｎの塩化水素メタノール（４Ｎ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｍｅｔｈａｎｏｌ）溶液（２００ｍｌ）で酸化させ、濾過して蒸発させ、粗生成物を、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）（１００ｍｌ）で、１時間叩解してから、濾過して乾燥し、実施例１の塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６.５ｇ、３６％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１２(ｓ,１ Ｈ),７.８６(ｄ,Ｊ=８.２８ Ｈｚ,２ Ｈ),７.６９(ｓ,１ Ｈ),７.６３(ｓ,１ Ｈ),７.５５(ｄ,Ｊ=８.２８ Ｈｚ,２ Ｈ),６.４１(ｓ,１ Ｈ),５.５５(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４２(Ｍ+Ｈ+)。
【００７８】
実施例２
【００７９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２４】
2018513199.tif 000167
化合物２
【００８０】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０６(ｓ,１ Ｈ),７.４９-７.７３(ｍ,５ Ｈ),６.４５(ｓ,１ Ｈ),５.５７(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６０(Ｍ+Ｈ+)。
【００８１】
実施例３
【００８２】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌｅ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２５】
2018513199.tif 000168
化合物３
【００８３】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１４(ｓ,１ Ｈ),７.９７(ｔ,Ｊ=７.７８ Ｈｚ,１ Ｈ),７.７２(ｓ,１ Ｈ),７.６５(ｓ,１ Ｈ),７.１７-７.４９(ｍ,２ Ｈ),６.３８(ｄ,Ｊ=３.５１ Ｈｚ,１ Ｈ),５.５７(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６０(Ｍ+Ｈ+)。
【００８４】
実施例４
【００８５】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２,５-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化２６】
2018513199.tif 000169
化合物４
【００８６】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ８.８６(ｓ,１Ｈ),７.７８(ｄｄ,Ｊ=５.７３,９.９２ Ｈｚ,１Ｈ),７.６２(ｓ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５０(ｄｄ,Ｊ=５.８４,１０.２５ Ｈｚ,１Ｈ),６.５４(ｄ,Ｊ=３.５３ Ｈｚ,１Ｈ),５.６２(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７８(Ｍ+Ｈ+)。
【００８７】
実施例５
【００８８】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化２７】
2018513199.tif 000170
化合物５
【００８９】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１５(ｓ,１Ｈ),７.７４(ｓ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ),７.２６(ｄ,Ｊ=９.０ Ｈｚ,２Ｈ),６.３９(ｓ,１Ｈ),５.５７(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７８(Ｍ+Ｈ+)。
【００９０】
実施例６
【００９１】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-クロロ-５-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化２８】
2018513199.tif 000171
化合物６
【００９２】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０７(ｓ,１Ｈ),７.８７(ｓ,１Ｈ),７.７３(ｄ,Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.６７-７.５４(ｍ,２Ｈ),６.５８(ｓ,１Ｈ),５.７１(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９４(Ｍ+Ｈ+)。
【００９３】
実施例７
【００９４】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-クロロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)２-ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化２９】
2018513199.tif 000172
化合物７
【００９５】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１５(ｓ,１Ｈ),７.９６(ｄ,Ｊ=８.２ Ｈｚ,１Ｈ),７.７３(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｓ,１Ｈ),７.５０(ｄｄ,Ｊ=１.６,８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.６２(ｓ,１Ｈ),５.５６(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７６(Ｍ+Ｈ+)。
【００９６】
実施例８
【００９７】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化３０】
2018513199.tif 000173
化合物８
【００９８】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ９.１２(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),７.７７-７.５６(ｍ,３Ｈ),７.４６-７.３０(ｍ,２Ｈ),６.２２(ｓ,１Ｈ),５.５０(ｓ,２Ｈ),２.４９(ｂｒ. ｓ.,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【００９９】
実施例９
【０１００】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２-メトキシフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３１】
2018513199.tif 000174
化合物９
【０１０１】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１６(ｓ,１Ｈ),７.８７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.７８-７.５８(ｍ,２Ｈ),７.３１(ｓ,１Ｈ),７.１１(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.４４(ｓ,１Ｈ),５.５４(ｓ,２Ｈ),４.０２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７２(Ｍ+Ｈ+)。
【０１０２】
実施例１０
【０１０３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-メトキシフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３２】
2018513199.tif 000175
化合物１０
【０１０４】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ８.７３(ｓ,１Ｈ),７.３９-７.３５(ｍ,３Ｈ),７.３３-７.２９(ｍ,１Ｈ),７.２８-７.２４(ｍ,１Ｈ),６.０６(ｓ,１Ｈ),５.３７(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７２(Ｍ+Ｈ+)。
【０１０５】
実施例１１
【０１０６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-クロロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３３】
2018513199.tif 000176
化合物１１
【０１０７】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ):δ ８.６４(ｓ,１Ｈ),７.３１(ｄ,Ｊ=１７.１ Ｈｚ,２Ｈ),７.２４(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.０３(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),６.９５(ｓ,１Ｈ),６.０８(ｓ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１０８】
実施例１２
【０１０９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ３-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３４】
2018513199.tif 000177
化合物１２
【０１１０】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ):δ８.５９(ｓ,１Ｈ),７.３７(ｓ,１Ｈ),７.２７(ｓ,１Ｈ),７.２２-７.１０(ｍ,２Ｈ),７.０１(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),５.９４(ｓ,１Ｈ),５.２６(ｓ,２Ｈ),２.０４(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１１１】
実施例１３
【０１１２】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-ブロモフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３-ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３５】
2018513199.tif 000178
化合物１３
【０１１３】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,Ｄ２Ｏ):δ８.９９(ｓ,１Ｈ),８.１４(ｓ,１Ｈ),７.８８(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.６１(ｄ,Ｊ=１３.１ Ｈｚ,２Ｈ),７.５３(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.５０(ｓ,１Ｈ),５.６３(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３２１(Ｍ+Ｈ+)。
【０１１４】
実施例１４
【０１１５】
５-(６-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-ピリジン-３-イル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(６ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -ｐｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３６】
2018513199.tif 000179
化合物１４
【０１１６】
当該実施例は、実施例１に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１３(ｓ,１Ｈ),８.９３(ｄ,Ｊ=１.７６ Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ=２.２１,８.１６ Ｈｚ,１Ｈ),７.７０(ｓ,１Ｈ),７.５７-７.６５(ｍ,２Ｈ),６.５１(ｓ,１Ｈ),５.６５(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４３(Ｍ+Ｈ+)。
【０１１７】
スキームＢ
【化３７】
2018513199.tif 000180
【０１１８】
実施例１５
【０１１９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-シクロプロピルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化３８】
2018513199.tif 000181
【０１２０】
化合物１５Ａ
【０１２１】
(２-ブロモ-４-(３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール-５-イル)ベンジルアルコール（(２-ｂｒｏｍｏ-４-(３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ)ｉｓｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ)ｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）
【化３９】
2018513199.tif 000182
【０１２２】
０℃で、窒素の保護下で、クロロメチルメチルエーテル（３１３ｍｇ、３.８９ｍｍｏｌ）を、５-（３-ブロモ-４-ヒドロキシメチルフェニル）イソオキサゾール-３-フェノール（５-（３-ｂｒｏｍｏ-４-ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）（１４.８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０.８ｍｌ、５.５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を、０℃で、１時間撹拌し、水（４０ｍｌ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチルで（４０ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させて、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ａ（黄色油状物、５２０ｍｇ、６３.９％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１４(Ｍ+Ｈ+)。
【０１２３】
化合物１５Ｂ
【０１２４】
(２-シクロプロピル-４-(３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール-５-イル)ベンジルアルコール（(２-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ-４-(３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ)５-ｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）
【化４０】
2018513199.tif 000183
【０１２５】
窒素の保護下で、化合物１５Ａ（２３０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）（３６９ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０１ ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５４ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１,４-ｄｉｏｘａｎｅ）（３ｍｌ）及び水（０.５ｍｌ）の混合物を、９０℃で、２時間撹拌し、冷却してから、水（１０ｍｌ）を追加して希釈し、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させて、残留物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ｂ（黄色油状物、１７０ｍｇ、８４.３％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１２６】
化合物１５Ｃ
【０１２７】
５-(４-(クロロメチル)-３-シクロプロピルフェニル)-３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール（５-(４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) -３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) -３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
【化４１】
2018513199.tif 000184
【０１２８】
０℃で、窒素の保護下で、化合物１５Ｂ（１７０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ-トルエンスルホニル（Ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１７７ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を追加して希釈し、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ｃ（浅黄色固体、４５ｍｇ、１７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９４(Ｍ+Ｈ+)。
【０１２９】
化合物１５Ｄ
【０１３０】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-シクロプロピルフェニル)-３-(メトキシメトキシ)イソオキサゾール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) -３-(ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
【化４２】
2018513199.tif 000185
【０１３１】
化合物１５Ｃ（４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０.９ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４.３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１５Ｄ（浅黄色固体、４５ｍｇ、８６.３％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３２６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１３２】
化合物１５
【０１３３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-シクロプロピルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -３-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化４３】
2018513199.tif 000186
【０１３４】
０℃で、化合物１５Ｄ（４５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、４Ｎの塩酸メタノール（１ｍｌ）を滴下する。混合物を、２０℃で０.５時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例１５の塩酸塩（８ｍｇ、２１％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０４(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.６４(ｓ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.３９(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.４２(ｓ,１Ｈ),５.７４(ｓ,２Ｈ),２.０４-１.９３(ｍ,１Ｈ),１.０７-０.９８(ｍ,２Ｈ),０.７９-０.７１(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８２(Ｍ+Ｈ+)。
【０１３５】
実施例１６
【０１３６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３-エチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３-ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化４４】
2018513199.tif 000187
化合物１６
【０１３７】
当該実施例は、実施例１５に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０３(ｓ,１Ｈ),７.７７(ｓ,１Ｈ),７.７４-７.６８(ｍ,１Ｈ),７.６３(ｄ,Ｊ=７.５ Ｈｚ,２Ｈ),７.３４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.４２(ｓ,１Ｈ),５.６０(ｓ,２Ｈ),２.７９(q,Ｊ=７.７ Ｈｚ,２Ｈ),１.２３(ｔ,Ｊ=７.７ Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０１３８】
スキームＣ
【化４５】
2018513199.tif 000188
【０１３９】
実施例１７
【０１４０】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化４６】
2018513199.tif 000189
【０１４１】
化合物１７Ａ
【０１４２】
((４-ブロモ-２,６-ジフルオロベンジルオキシ)(ｔｅｒｔ-ブチル)ジメチルシラン（((４-ｂｒｏｍｏ-２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) (ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化４７】
2018513199.tif 000190
【０１４３】
窒素の保護下で、４-ブロモ-２,６-ジフルオロベンジルアルコール（４-ｂｒｏｍｏ-２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（７.５ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）（１０.８ｇ、６７.０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３.０ｇ、４０.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（３５０ｍｌ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ａ（無色油状物、１０.２ｇ、９０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３８(Ｍ+Ｈ+)。
【０１４４】
化合物１７Ｂ
【０１４５】
ｔｅｒｔ-ブチル((２,６-ジフルオロ-４-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ((２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４ -((ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ)ｅｔｈｙｎｙｌ) ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化４８】
2018513199.tif 000191
【０１４６】
窒素の保護下で、化合物１７Ａ（１０.０ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅ）（１４.５ｇ、８９.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（９.０ｇ、８９.０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（７７７ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（ｃｕｐｒｏｕｓ ｉｏｄｉｄｅ）（５６４ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２（１.０ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）混合物を、８０℃で、１２个時間撹拌し、冷却してから濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（２００ｍｌ×５）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｂ（黄色油状物、８.０ｇ、７７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５５(Ｍ+Ｈ+)。
【０１４７】
化合物１７Ｃ
【０１４８】
ｔｅｒｔ-ブチル((２,６-ジフルオロ-４-(エチニル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ((２,６-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４-(ｅｔｈｙｎｙｌ) ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化４９】
2018513199.tif 000192
【０１４９】
窒素の保護下で、化合物１７Ｂ（８.０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍｌ）に、炭酸カリウム（９.３ｇ、６７.５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、２０℃で１時間撹拌して、濾過し、濾液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（１００ｍｌ×６）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｃ（浅黄色固体、６.０ｇ、９５％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８３(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５０】
化合物１７Ｄ
【０１５１】
３-(４-(((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル)-３,５-ジフルオロベンゼン)プロピオール酸エチル（３-(４ -(((ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｍｅｔｈｙｌ)３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５０】
2018513199.tif 000193
【０１５２】
-７８℃で、窒素の保護下で、化合物１７Ｃ（６.０ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウム（ｎ-ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）（１２.７ｍｌ，３１.９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌してから、またエチルクロロホルメート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（４.５ｇ、４２.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。混合物を、自然に２０℃に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えてクエンチしてから、酢酸エチルで（１００ｍｌ×５）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｄ（黄色油状物、５.８ｇ、７７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５５(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５３】
実施例１７Ｅ
【０１５４】
３-(３,５-ジフルオロ-４-(ヒドロキシメチル)フェニルプロピオール酸エチルプロピニルエチルエステル（３-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５１】
2018513199.tif 000194
【０１５５】
０℃で、化合物１７Ｄ（５.８ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（６ｍｌ）を滴下する。混合物を、２０℃で、１２時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）に注いでから、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｅ（白色固体、３.９ｇ、９５％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４１(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５６】
実施例１７Ｆ
【０１５７】
３-(３,５-ジフルオロ-４-(クロロメチル)フェニルプロピオール酸エチル（３-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５２】
2018513199.tif 000195
【０１５８】
０℃で、化合物１７Ｅ（３.９ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２.４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（３.８ｇ、３２.４ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下してから、混合物を、２０℃で、２時間撹拌して、水（５０ｍｌ）に注いでから、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｆ（白色固体、３.０ｇ、７２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５９(Ｍ+Ｈ+)。
【０１５９】
実施例１７Ｇ
【０１６０】
３-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジフルオロフェニルプロピオール酸エチル（３-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏ  ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５３】
2018513199.tif 000196
【０１６１】
化合物１７Ｆ（３.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１.６ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０.９６ｇ、５.８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.４ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で０.５時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を水（５０ｍｌ）に注いで、酢酸エチルで（５０ｍｌ×５）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１７Ｇ（浅褐色固体、２.０ｇ、６０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９１(Ｍ+Ｈ+)。
【０１６２】
化合物１７
【０１６３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化５４】
2018513199.tif 000197
【０１６４】
０℃で、固体ＮａＯＨ（１.７ｇ、４１.４ｍｍｏｌ）を、水（８ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.４ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）に少しずつ加え、１０分間撹拌してから、化合物１７Ｇ（２.０ｇ、６.８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、２Ｎの希塩酸で、ｐＨ値を８になるまで調整し、大部分のメタノールを、減圧下で蒸発させ、淡黄色固体が析出される。濾過して、フィルターケーキを、４Ｎの塩酸メタノール（５０ｍｌ）で塩析させて、減圧濃縮して、残留物を、メタノール/酢酸エチルの混合溶液を再結晶化して、実施例１７の塩酸塩（０.３ｇ、１６％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１８(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),７.７５-７.５４(ｍ,４Ｈ),６.５７(ｓ,１Ｈ),５.６７(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７８(Ｍ+Ｈ+)。
【０１６５】
実施例１８
【０１６６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-３,５-ジメチルフェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-３,５-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化５５】
2018513199.tif 000198
【０１６７】
化合物１８
【０１６８】
当該実施例は、実施例１７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ８.８２(ｓ,１Ｈ),７.６６-７.５９(ｍ,３Ｈ),７.５０(ｓ,１Ｈ),６.４１(ｓ,１Ｈ),５.６０(ｓ,２Ｈ),２.４３(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０１６９】
実施例１９
【０１７０】
５-(５-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-ピリジン-２-イル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(５ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -ｐｙｒｉｄｉｎｅ-２ｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化５６】
2018513199.tif 000199
化合物１９
【０１７１】
当該実施例は、実施例１７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１８(ｓ,１Ｈ),８.７８(ｄ,Ｊ=１.５ Ｈｚ,１Ｈ),８.１０-８.０４(ｍ,１Ｈ),８.０３-７.９８(ｍ,１Ｈ),７.７６(ｓ,１Ｈ),７.６６(ｓ,１Ｈ),６.６５(ｓ,１Ｈ),５.６４(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４３(Ｍ+Ｈ+)。
【０１７２】
スキームＤ
【化５７】
2018513199.tif 000200
【０１７３】
実施例２０
【０１７４】
５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化５８】
2018513199.tif 000201
【０１７５】
化合物２０Ａ
【０１７６】
３-(４-(１-ヒドロキシエチル)フェニルプロピオール酸エチル（３-(４-(１)-ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ) ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化５９】
2018513199.tif 000202
【０１７７】
窒素の保護下で、１-(４-ヨードベンゼン)エタノール（１０ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３８３ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃ１２（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）の１,４-ジオキサン（１７ｍｌ）溶液に、プロピオール酸エチル（５.９３ｇ、６０.４ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（６ｍｌ）溶液を加え、また炭酸ナトリウム（６.４１ｇ、６０.５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を加える。添加してから、混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２分間撹拌し、水（１００ｍｌ）に追加し、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２０Ａ（無色油状物、４.１ｇ、４６.６％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１９(Ｍ+Ｈ+)。
【０１７８】
化合物２０Ｂ
【０１７９】
３-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニルプロピオール酸エチル（３-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌｅ-１)-ｂａｓｅ)ｅｔｈｙｌ)ｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６０】
2018513199.tif 000203
【０１８０】
０℃窒素の保護下で、化合物２０Ａ（２７０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０１ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３８９ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ジブチルアゾジカルボキシレート（ｄｉｂｕｔｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４２８ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下してから、混合物を、２０℃で、１２時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物２０Ｂ（褐色油状物、１２０ｍｇ、３６.２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６９(Ｍ+Ｈ+)。
【０１８１】
化合物２０
【０１８２】
５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６１】
2018513199.tif 000204
【０１８３】
０℃で、固体ＮａＯＨ（２０８ｍｇ、５.２２ｍｍｏｌ）を、水（１.５ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０分間撹拌してから、実施例２０Ｂ（１４０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１.５ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を、２０℃で、１２時間撹拌し、２Ｎの希塩酸で、ｐＨ値が８になるまで調整し、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２０（５５ｍｇ、４１.３％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ７.８１(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,Ｊ=８.１６ Ｈｚ,２Ｈ),７.３１(ｄ,Ｊ=８.３８ Ｈｚ,２Ｈ),７.１８(ｓ,１Ｈ),６.９９(ｓ,１Ｈ),６.１３(ｓ,１Ｈ),５.５６(q,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,１Ｈ),１.８６(ｄ,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１８４】
実施例２１及び実施例２２
【０１８５】
Ｒ-５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール及びＳ-５-(４-(１-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（Ｒ-５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ  ａｎｄ Ｓ-５-(４-(１-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６２】
2018513199.tif 000205
化合物２１及び化合物２２
【０１８６】
当該実施例は、実施例２０がＳＦＣ方法で分離されることにより得られ、化合物２１の保持時間は、５.１９８ｍｉｎであり、化合物２２の保持時間は、８.９７２ｍｉｎである。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０１８７】
実施例２３
【０１８８】
５-(４-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-プロピル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(２-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｐｒｏｐｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６３】
2018513199.tif 000206
化合物２３
【０１８９】
当該実施例は、実施例２０に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.２２(ｓ,１Ｈ),７.８４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),７.６６(ｂｒ ｓ,２Ｈ),７.４３(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),６.４０(ｓ,１Ｈ),２.１２(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０１９０】
スキームＥ
【化６４】
2018513199.tif 000207
【０１９１】
実施例２４
【０１９２】
５-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６５】
2018513199.tif 000208
【０１９３】
化合物２４Ａ
【０１９４】
３-(３-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(３-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６６】
2018513199.tif 000209
【０１９５】
窒素の保護下で、３-ヨードベンジルアルコール（５.９ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（５.０ｇ、５０.４ｍｍｏｌ）及び亜酸化銅（３.６ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （１００ｍｌ）混合物を、１１０℃で、１６時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、減圧濃縮し、大部分のＤＭＦを除去し、残留物に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２４Ａ（褐色油状物、３.２ｇ、６２％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５８(ｓ,１ Ｈ),７.４９(ｄ,Ｊ=７.５０ Ｈｚ,１ Ｈ),７.４０-７.４６(ｍ,１ Ｈ),７.３０-７.３９(ｍ,１ Ｈ),４.６８(ｓ,２ Ｈ),４.２８(q,Ｊ=７.２０ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３４(ｔ,Ｊ=７.２０ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０５(Ｍ+Ｈ+)。
【０１９６】
実施例２４Ｂ
【０１９７】
３-(３-(クロロメチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(３-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６７】
2018513199.tif 000210
【０１９８】
０℃で、化合物２４Ａ（１.５ｇ、７.３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０.２ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２.６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わってから、混合物を、２０℃で１時間撹拌する。大部分の溶媒及び残りの塩化チオニルを、減圧下で蒸発させ、化合物２４Ｂ（無色液体、１.６ｇ、９８％の収率）を得て、さらに精製する必要がなく、次のステップに直接使用されることができる。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２３(Ｍ+Ｈ+)
【０１９９】
化合物２４Ｃ
【０２００】
３-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)プロピオール酸エチル（３-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化６８】
2018513199.tif 000211
【０２０１】
化合物２４Ｂ（１.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０.９８ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１.８ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.０ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で、３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２４Ｃ（褐色油状物、１.１ｇ、５９％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ７.７７(ｓ,１ Ｈ),７.５４(ｄ,Ｊ=７.５０ Ｈｚ,１ Ｈ),７.３９-７.４８(ｍ,２ Ｈ),７.２８-７.３９(ｍ,１ Ｈ),７.１３(ｓ,１ Ｈ),７.００(ｓ,１ Ｈ),５.２５(ｓ,２ Ｈ),４.２５(q,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,２ Ｈ),１.３０(ｔ,Ｊ=７.０６ Ｈｚ,３ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５５(Ｍ+Ｈ+)。
【０２０２】
化合物２４
【０２０３】
５-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化６９】
2018513199.tif 000212
【０２０４】
０℃で、固体ＮａＯＨ（３１４ｍｇ、７.９ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６４ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌してから、その溶液を、化合物２４Ｃ（２００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に加える。混合物を、２０℃で３時間撹拌する。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２４の塩酸塩（７０ｍｇ、３７％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１７(ｓ,１ Ｈ),７.９１(ｓ,１ Ｈ),７.８３(ｓ,１ Ｈ),７.７２(ｓ,１ Ｈ),７.５０-７.６６(ｍ,３ Ｈ),６.４４(ｓ,１ Ｈ),５.５８(ｓ,２ Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４２(Ｍ+Ｈ+)。
【０２０５】
スキームＦ
【化７０】
2018513199.tif 000213
【０２０６】
実施例２５
【０２０７】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７１】
2018513199.tif 000214
【０２０８】
化合物２５Ａ
【０２０９】
４-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)ブタ-２-イノン酸エチルエステル（４-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ) ｂｕｔ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化７２】
2018513199.tif 000215
【０２１０】
１５℃で、窒素の保護下で、４-クロロメチルベンジルアルコール（４.５０ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１００ｍｌ）溶液に、プロピオール酸エチル（５.６４ｇ、５７.５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５.４７ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３.９７ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａ-ｎ-ｂｕｔｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（１０.６ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）を順序に加える。加えてから、混合物を、５０℃の窒素雰囲気下で、１２時間撹拌し、水（３００ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５Ａ（無色油状物、４.７ｇ、７５.０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１９(Ｍ+Ｈ+)。
【０２１１】
化合物２５Ｂ
【０２１２】
５-(４-(ヒドロキシメチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７３】
2018513199.tif 000216
【０２１３】
０℃で、固体ＮａＯＨ（４.３１ｇ、１０７.７ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４.４９ｇ、６４.６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分間撹拌してから、また化合物２５Ａ（４.７０ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下する。混合物を、２０℃で１２時間撹拌する。大部分のメタノールを、減圧下で蒸発させ、３Ｍの塩酸で、ｐＨ=２になるまで調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５Ｂ（２.２ｇ、４９.８％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２１４】
実施例２５Ｃ
【０２１５】
４-メチルベンゼンスルホン酸-５-(４-(ヒドロキシメチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-エステル（４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ-５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｅｓｔｅｒ）
【化７４】
2018513199.tif 000217
【０２１６】
１５℃の窒素の保護下で、化合物２５Ｂ（１００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化ｐ-トルエンスルホニル（５５７ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９４ｍｇ、３.９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６.０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を順序に入れる。加えてから、混合物を、１５℃の窒素雰囲気下で、５時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５Ｃ（黄色油状物、１００ｍｇ、５７.１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３６０(Ｍ+Ｈ+)。
【０２１７】
実施例２５Ｄ
【０２１８】
４-メチルベンゼンスルホン酸-５-(４-(クロロメチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-エステル（４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ-５-(４-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｅｓｔｅｒ）
【化７５】
2018513199.tif 000218
【０２１９】
１５℃で、化合物２５Ｃ（１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（６６ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１５℃で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）を加えてクエンチし、また酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、化合物２５Ｄ（黄色固体、１００ｍｇ、９５.１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３７８(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２０】
化合物２５Ｅ
【０２２１】
５-（４-（（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）メチル）-ベンジル）イソオキサゾール-３-イル-４-メチルベンゼンスルホネート（５-(４-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-イル-４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
【化７６】
2018513199.tif 000219
【０２２２】
化合物２５Ｄ（１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３６ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で、３時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（２０ｍｌ）に加えて、酢酸エチルで（１５ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物である化合物２５Ｅ（黄色固体、１００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１０(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２３】
化合物２５
【０２２４】
５-(４-（（１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-（（１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７７】
2018513199.tif 000220
【０２２５】
１５℃で、化合物２５Ｅ（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）混合溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２５の塩酸塩（２０ｍｇ、３２.１％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０７(ｓ,１Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),７.５８(ｓ,１Ｈ),７.３２-７.４４(ｍ,４Ｈ),５.７０(ｓ,１Ｈ),５.４５(ｓ,２Ｈ),４.０１(ｓ,２Ｈ )。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２６】
実施例２６
【０２２７】
５-(３-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)ベンジル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(３ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｙｌ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化７８】
2018513199.tif 000221
化合物２６
【０２２８】
当該実施例は、実施例２５に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０６(ｓ,１Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),７.５８(ｓ,１Ｈ),７.３８-７.４６(ｍ,１Ｈ),７.２９-７.３８(ｍ,３Ｈ),５.６９(ｓ,１Ｈ),５.４５(ｓ,２Ｈ),４.０２(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２２９】
スキームＧ
【化７９】
2018513199.tif 000222
【０２３０】
実施例２７
【０２３１】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８０】
2018513199.tif 000223
【０２３２】
化合物２７Ａ
【０２３３】
４-(４-ヒドロキシメチル)フェニル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４-ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８１】
2018513199.tif 000224
【０２３４】
窒素の保護下で、３-フルオロ-４-ヨード-２-メトキシピリジン（２.５ｇ、９.８ｍｍｏｌ）、(４-(ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸（３.０ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６.０ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（０.５ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（１８ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却してから、水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７Ａ（褐色固体、２.０ｇ、８７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３４(Ｍ+Ｈ+)。
【０２３５】
化合物２７Ｂ
【０２３６】
４-(４-クロロメチル)フェニル)-３-フルオロ-２-メトキシピリジン（４-(４-ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化８２】
2018513199.tif 000225
【０２３７】
０℃の窒素の保護下で、化合物２７Ａ（５００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（７６５ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４５０ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ）を順序に入れる。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（２５ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（５０ｍｌ×３）抽出する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７Ｂ（白色固体、２００ｍｇ、３７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５２(Ｍ+Ｈ+)。
【０２３８】
化合物２７Ｃ
【０２３９】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-３-フルオロ-２-メトキシピリジン（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化８３】
2018513199.tif 000226
【０２４０】
化合物２７Ｂ（８００ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４３２ｍｇ、６.４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７０ｍｇ、６.４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）混合物を、５０〜６０℃で０.５時間撹拌する。冷却して濾過し、濾液を、水（４０ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（５０ｍｌ×３）抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２７Ｃ（白色固体、７００ｍｇ、７７％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８４(Ｍ+Ｈ+)。
【０２４１】
化合物２７
【０２４２】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ)３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８４】
2018513199.tif 000227
【０２４３】
窒素の保護下で、化合物２７Ｃ（４００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、４Ｍの塩化水素メタノール溶液（２０ｍｌ）を加える。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮して、水（２ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）を加えて、１０分間撹拌してから、濾過し、フィルターケーキを、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例２７の塩酸塩（１００ｍｇ、２６％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１３(ｓ,１Ｈ),７.７４-７.６６(ｍ,３Ｈ),７.６４-７.５１(ｍ,３Ｈ),７.３４(ｄ,Ｊ=６.５ Ｈｚ,１Ｈ),６.５０(ｔ,Ｊ=６.５ Ｈｚ,１Ｈ),５.５５(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０(Ｍ+Ｈ+)。
【０２４４】
実施例２８
【０２４５】
４'-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)-２,４-ジフルオロ-[１,１'-ジフェニル]-３-フェノール（４ '-((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏ-[１,１'-ｄｉｐｈｅｎｙｌ]３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８５】
2018513199.tif 000228
化合物２８
【０２４６】
当該実施例は、実施例２７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.１１(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),７.６９(ｔ,Ｊ=１.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.５７-７.６４(ｍ,３Ｈ),７.４８-７.５４(ｍ,２Ｈ),６.９７-７.０５(ｍ,１Ｈ),６.９０(ｔｄ,Ｊ=８.４,５.８ Ｈｚ,１Ｈ),５.５３(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２４７】
実施例２９
【０２４８】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)イソチアゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８６】
2018513199.tif 000229
化合物２９
【０２４９】
当該実施例は、実施例２７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ７９.１４(ｓ,１Ｈ),７.７７-７.６７(ｍ,３Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),７.５４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),６.９１(ｓ,１Ｈ),５.５５(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５８(Ｍ+Ｈ+)。
【０２５０】
スキームＨ
【化８７】
2018513199.tif 000230
【０２５１】
実施例３０
【０２５２】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-４-メチルイソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化８８】
2018513199.tif 000231
【０２５３】
化合物３０Ａ
【０２５４】
１-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル)プロパン-１-オン（１-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) ｐｒｏｐａｎ-１-ｏｎｅ）
【化８９】
2018513199.tif 000232
【０２５５】
０℃窒素の保護下で、１-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン-１-オン（３.２ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２.６５ｇ、３９.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン（４.４ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、２０℃で、９時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、また水 （２００ｍｌ×２）で洗浄し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３０Ａ（黄色油状物、４.９ｇ、８４％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７９(Ｍ+Ｈ+)。
【０２５６】
化合物３０Ｂ
【０２５７】
３-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル)-２-メチル-３-ケトプロピオン酸メチルエステル（３-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３-ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ
Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化９０】
2018513199.tif 000233
【０２５８】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３０Ａ（４.９ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）のジメチルカーボネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（７０ｍｌ）混合物に、水素ナトリウム（１.３ｇ、３２.８ｍｍｏｌ、６０％が鉱油にある）を少しずつ加える。混合物を、９０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却し、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、また酢酸エチルで（６０ｍｌ×３）抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、化合物３０Ｂ（黄色油状物、４.４ｇ、８０％の収率）を得て、さらに精製する必要がなく、次のステップに直接使用されることができる。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２５９】
化合物３０Ｃ
【０２６０】
３-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)-２-メチル-３-ケトプロピオン酸メチルエステル（３-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３-kｅｔｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化９１】
2018513199.tif 000234
【０２６１】
窒素の保護下で、化合物３０Ｂ（４.４ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、１Ｍの塩酸（３０ｍｌ）を加える。混合物を、２５℃で３時間撹拌する。濾過して、濾液を減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３０Ｃ（黄色油状物、２.１ｇ、７２.４％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２３(Ｍ+Ｈ+)。
【０２６２】
化合物３０Ｄ
【０２６３】
３-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-２-メチル-３-ケトプロピオン酸メチルエステル（３-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３-kｅｔｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化９２】
2018513199.tif 000235
【０２６４】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３０Ｃ（１.５ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５５９ｍｇ、８.１０ｍｍｏｌ）及びトリ-ｎ-ブチルホスフィン（ｔｒｉ-ｎ-ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２.６９ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）（３.１ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下してから、反応混合物を、２０℃で９時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて希釈してから、水（８０ｍｌ×２）で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物３０Ｄ（黄色油状物、１５０ｍｇ、８.１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７３(Ｍ+Ｈ+)。
【０２６５】
化合物３０
【０２６６】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-４-メチルイソオキサゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化９３】
2018513199.tif 000236
【０２６７】
-３０℃で、化合物３０Ｄ（１１２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加える。１０分間撹拌してから、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５６.０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を滴下する。滴下してから、混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、実施例３０の塩酸塩（５０ｍｇ、５０.１％の収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０９(ｓ,１Ｈ),７.６３-７.７３(ｍ,３Ｈ),７.５８(ｔ,Ｊ=７.８３ Ｈｚ,３Ｈ),５.５４(ｓ,２Ｈ),１.９１-１.９９(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５６(Ｍ+Ｈ+)。
【０２６８】
実施例３１
【０２６９】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-３-フェノール（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化９４】
2018513199.tif 000237
化合物３１
【０２７０】
当該実施例は、実施例３０に記載のように製造され、ヒドラジン水和物（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ）でヒドロキシルアミン塩酸塩を置換する。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ ,ＣＤＣｌ３):δ９.１８(ｓ,１Ｈ),７.８６-７.８８(ｍ,３Ｈ),７.６４-７.７１(ｍ,３Ｈ),６.３５(ｓ,１Ｈ),５.６０(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４１(Ｍ+Ｈ+)。
【０２７１】
スキームＩ
【化９５】
2018513199.tif 000238
【０２７２】
実施例３２
【０２７３】
５-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ブチル)イソオキサゾール-３-フェノール(５-(４-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｂｕｔｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ)
【化９６】
2018513199.tif 000239
【０２７４】
化合物３２Ａ
【０２７５】
ｔｅｒｔ-ブチル(５-ヘキシン-１-オキシ)ジフェニルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ（５-ｈｅｘｙｎ-１-ｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化９７】
2018513199.tif 000240
【０２７６】
本化合物は、化合物１７Ａに記載のような方法で製造され、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルクロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）で、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）を置換する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２７７】
化合物３２Ｂ
【０２７８】
７-(ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシロキシ)ヘプタン-２-イニル酸メチルエステル(７-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｈｅｐｔａｎ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ)
【化９８】
2018513199.tif 000241
【０２７９】
本化合物は、化合物１７Ｄに記載のような方法で製造され、メチルクロロホルメート（Ｍｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）でエチルクロロホルメート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を置換する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９５(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８０】
化合物３２Ｃ
【０２８１】
７-ヒドロキシヘプタ-２-イノ酸メチルエステル(７-ｈｙｄｒｏｘｙｈｅｐｔ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ)
【化９９】
2018513199.tif 000242
【０２８２】
窒素の保護下で、化合物３２Ｂ（５.０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（４.０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を、２０℃で３時間撹拌し、水（６０ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（１００ｍｌ×３）抽出する。合わせてた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３２Ｃ（無色油状物、１.２ｇ、６１％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:１５７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８３】
化合物３２Ｄ
【０２８４】
７-ｐ-トルエンスルホニルオキシヘプト-２-イニル酸メチルエステル（７-ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｈｅｐｔ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化１００】
2018513199.tif 000243
【０２８５】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３２Ｃ（０.８ｇ、５.１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.１３ｇ、１０.２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、塩化ｐ-トルエンスルホニル（１.０７ｇ、５.６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を、２０℃で１.５時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に入れてから希釈し、水（５０ｍｌ×２）で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３２Ｄ（黄色油状物、０.８２ｇ、７８％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１１(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８６】
化合物３２Ｅ
【０２８７】
７-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ヘプタン-２-イニル酸メチルエステル（７-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｈｅｐｔａｎ-２-ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化１０１】
2018513199.tif 000244
【０２８８】
０℃で、窒素の保護下で、イミダゾール（２８０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素ナトリウム（２４０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ、６０％は鉱油にある）を加えて、１０分間撹拌してから、また化合物３２Ｄ（６２０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１５℃で５時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を入れてからクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、化合物３２Ｅ（黄色油状物、１５０ｍｇ、３６％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０７(Ｍ+Ｈ+)。
【０２８９】
化合物３２
【０２９０】
５-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ブチル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｂｕｔｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１０２】
2018513199.tif 000245
【０２９１】
当該実施例は、化合物２５Ｂに記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０４(ｓ,１Ｈ),７.７２(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｓ,１Ｈ),３.６０(ｓ,１Ｈ),２.１０-２.４０(ｍ,２Ｈ),２.２０-２.５０(ｍ,２Ｈ),１.７０ -２.００(ｍ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０８(Ｍ+Ｈ+)。
【０２９２】
実施例３３
【０２９３】
５-(５-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ペンチル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(５-(１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｐｅｎｔｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１０３】
2018513199.tif 000246
化合物３３
【０２９４】
当該実施例は、実施例３２に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０１(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,１Ｈ),５.７５(ｓ,１Ｈ),４.３０(ｔ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,２Ｈ),２.７０(ｔ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,２Ｈ),２.０９-１.８８(ｍ,２Ｈ),１.７６(q,Ｊ=７.７ Ｈｚ,２Ｈ),１.５１-１.３３(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２２(Ｍ+Ｈ+)。
【０２９５】
スキームＪ
【化１０４】
2018513199.tif 000247
【０２９６】
実施例３４及び実施例３５
【０２９７】
５-(ｔｒａｎｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール及び５-(ｃｉｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール（-(ｔｒａｎｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ)ｉｓｏｘａｚｏｌ-３-ｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ５-(ｃｉｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ)ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１０５】
2018513199.tif 000248
【０２９８】
化合物３４Ａ及び化合物３５Ａ
【０２９９】
(４-(((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル)シクロヘキシル)メタノール((４ -((ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｍｅｔｈａｎｏｌ)
【化１０６】
2018513199.tif 000249
【０３００】
当該化合物は、化合物１７Ａに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５９(Ｍ+Ｈ+)。
【０３０１】
実施例３４Ｂ及び実施例３５Ｂ
【０３０２】
(４-(((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル)シクロヘキシル)ホルムアルデヒド（(４ -((ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）
【化１０７】
2018513199.tif 000250
【０３０３】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３４ Ａ及び化合物３５Ａ（１２.９ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬（２１.５ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を入れる。混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濾過して、濾液にジクロロメタン（２００ｍｌ）を入れて希釈し、順序に飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄する。続いて有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３４Ａ及び化合物３５Ｂ（黄色固体、６.４５ｇ、５０％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５７(Ｍ+Ｈ+)。
【０３０４】
化合物３４Ｃ及び化合物３５Ｃ
【０３０５】
ｔｅｒｔ-ブチル((４-エチニルシクロヘキシル)メトキシ)ジメチルシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ((４-ｅｔｈｙｎｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｍｅｔｈｏｘｙ) ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）
【化１０８】
2018513199.tif 000251
【０３０６】
０℃で、窒素の保護下で、化合物３４Ｂ及び３５Ｂ（６.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６.９８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）混合物に、(１-ジアゾ-２-オンプロピル)リン酸ジメチルエステル（４.７８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を、２５℃で９時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）をいれて希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３４Ｃ及び３５Ｃ（黄色油状物、２.７ｇ、４２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５３(Ｍ+Ｈ+)。
【０３０７】
化合物３４Ｄ及び化合物３５Ｄ
【０３０８】
３-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)プロピオール酸エチル（３-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ)ｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）
【化１０９】
2018513199.tif 000252
【０３０９】
本化合物は、化合物１７Ｄに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３２５(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１０】
化合物３４Ｅ及び化合物３５Ｅ
【０３１１】
５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１１０】
2018513199.tif 000253
【０３１２】
本化合物は、化合物２５Ｂに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１２(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１３】
化合物３４Ｆ及び化合物３５Ｆ
【０３１４】
５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４-(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ ５-(４-(ｔｅｒｔ--ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１１】
2018513199.tif 000254
【０３１５】
窒素の保護下で、化合物３４Ｅ及び化合物３５Ｅ（１５.０ｇ、４８.２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３.３ｇ、９６.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）混合物に、塩化ｐ-メトキシベンジル（９.８ｇ、６２.６ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、２５℃で５時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）に入れ、酢酸エチルで（２００ｍｌ×３）洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、それぞれ化合物５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール（５.０ｇ、２４.１％の収率）及び５-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（１２.０ｇ、５７.７％の収率）を得て、すべて黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３２(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１６】
化合物３４Ｇ及び化合物３５Ｇ
【０３１７】
５-(４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ  ５-(４-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１２】
2018513199.tif 000255
【０３１８】
本化合物は、化合物１７Ｅに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３１９】
化合物３４Ｈ及び化合物３５Ｈ
【０３２０】
５-(４-(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４-(ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ ５-(４-(ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１３】
2018513199.tif 000256
【０３２１】
本化合物は、化合物３２Ｄに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７１(Ｍ+Ｈ+)。
【０３２２】
化合物３４Ｉ及び化合物３５Ｉ
【０３２３】
５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール及び５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -３-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ａｎｄ ５-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ) -２-(４-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３ (２Ｈ) -ｏｎｅ）
【化１１４】
2018513199.tif 000257
【０３２４】
本化合物は、化合物１７Ｇに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３６８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３２５】
化合物３４及び化合物３５
【０３２６】
５-(ｔｒａｎｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール及び５-(ｃｉｓ-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール（５-(ｔｒａｎｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-ｐｈｅｎｏｌ  ａｎｄ ５-(ｃｉｓ-４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏ) ｉｓｏｘａｚｏｌ-３-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１１５】
2018513199.tif 000258
【０３２７】
窒素の保護下で、化合物３４Ｉ及び化合物３５Ｉ（５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-３-(４-メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール（２.０ｇ、５.４４ｍｍｏｌ）、５-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキシル)-２-(４-メトキシベンジル)イソオキサゾール-３(２Ｈ)-オン（４.０ｇ、１０.８ｍｍｏｌ））を、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（４８ｍｌ）及びメタンスルホン酸(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ)（６ｍｌ）に溶解させる。混合物を、１００℃で１２時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）に入れ、飽和炭酸ナトリウム溶媒でｐＨ値が６〜７になるまで調整し、固体を析出し、濾過して、フィルターケーキを、さらに分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、それぞれ化合物３４である５-(トランス-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール塩酸塩（４００ｍｇ）及び化合物３５である５-(シス-４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロ)イソオキサゾール-３-フェノール塩酸塩（３００ｍｇ）を得て、総収率は１７.５％である。化合物３４：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０１(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.６２(ｓ,１Ｈ),５.６９(ｓ,１Ｈ),４.１８(ｄ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,２Ｈ),２.７６-２.６１(ｍ,１Ｈ),２.１２(ｄ,Ｊ=１１.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.９７(ｔｔｄ,Ｊ=３.８,７.７,１５.２ Ｈｚ,１Ｈ),１.７７(ｄ,Ｊ=１１.５ Ｈｚ,２Ｈ),１.４８(ｄq,Ｊ=３.０,１２.９ Ｈｚ,２Ｈ),１.３３-１.１４(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４８(Ｍ+Ｈ+)、化合物３５：１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.００(ｓ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,１Ｈ),５.８２(ｓ,１Ｈ),４.２０(ｄ,Ｊ=７.５ Ｈｚ,２Ｈ),３.０２(ｔ,Ｊ=４.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.１４-１.９９(ｍ,３Ｈ),１.８６-１.７５(ｍ,２Ｈ),１.６６-１.５３(ｍ,２Ｈ),１.４０-１.２５(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３２８】
スキームＫ
【化１１６】
2018513199.tif 000259
【０３２９】
実施例３６
【０３３０】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ-１-ｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１１７】
2018513199.tif 000260
【０３３１】
化合物３６Ａ
【０３３２】
４-(３-フルオロ-２-メトキシピリジン-４-イル)シクロヘキス-３-カルボン酸エチルエステル（４-(３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ-３-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
【化１１８】
2018513199.tif 000261
【０３３３】
本化合物は、化合物２７Ａに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８０(Ｍ+Ｈ+)。
【０３３４】
化合物３６Ｂ
【０３３５】
(４-(３-フルオロ-２-メトキシピリジン-４-イル)シクロヘキス-３-エン-１-イル)メタノール（(４- (３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-３-ｅｎ-1-ｙｌ)ｍｅｔｈａｎｏｌ）
【化１１９】
2018513199.tif 000262
【０３３６】
窒素の保護下で、化合物３６Ａ（６００ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２３４ｍｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を入れる。混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を入れてクエンチし、また酢酸エチルで（３０ｍｌ×３）洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３６Ｂ（白色固体、４５０ｍｇ、８８.２％の収率）を得る。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３３７】
化合物３６Ｃ
【０３３８】
３-フルオロ-２-メトキシ-４-(４-(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)ピリジン（３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-４-(４-(ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ-１-ｙｌ) ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化１２０】
2018513199.tif 000263
【０３３９】
本化合物は、化合物３２Ｄに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３７６(Ｍ+Ｈ+)。
【０３４０】
実施例３６Ｄ
【０３４１】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)-３-フルオロ-２-メトキシピリジン（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ-１-ｙｌ) -３-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）
【化１２１】
2018513199.tif 000264
【０３４２】
本化合物は、化合物１７Ｇに記載のような方法で製造される。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８８(Ｍ+Ｈ+)。
【０３４３】
化合物３６
【０３４４】
４-(４-((１Ｈ-イミダゾール-１-イル)メチル)シクロヘキス-１-エン-１-イル)-３-フルオロピリジン-２-フェノール（４-(４ -((１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) ｃｙｃｌｏｈｅｘ-１-ｅｎ--３-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｐｈｅｎｏｌ）
【化１２２】
2018513199.tif 000265
【０３４５】
本化合物は、実施例２７に記載のような方法で製造される。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ):δ９.０６(ｓ,１Ｈ),７.９８-７.５１(ｍ,２Ｈ),７.２０(ｄ,Ｊ=６.５ Ｈｚ,１Ｈ),６.３１(ｔ,Ｊ=６.１ Ｈｚ,１Ｈ),６.１６(ｂｒ. ｓ.,１Ｈ),４.２９(ｄ,Ｊ=７.０ Ｈｚ,２Ｈ),２.６６-２.１９(ｍ,４Ｈ),２.１２-１.７７(ｍ,２Ｈ),１.５９-１.４２(ｍ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７４(Ｍ+Ｈ+)。
【０３４６】
実験例１．ラットのインビトロ血液凝固プロセスにおけるＴＸＢ２レベルのリリース実験
【０３４７】
実験原理：
【０３４８】
インビトロ血液凝固プロセスにおいて、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の経路が活性化され、多数のＴＸＡ２を生成して、速やかに代謝が安定した形態、即ちトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の形態に変換する。
【０３４９】
当該経路の重要な酵素は、トロンボキサンシンターゼであり、インビトロ血液凝固プロセスに、当該酵素の特異的阻害剤（試験化合物）を添加することにより、ＴＸＡ２の生成を阻害して、ＴＸＢ２の含有量を減少させることができる。
【０３５０】
ＴＸＢ２の生成を障害するＩＣ５０により、試験化合物の活性を反映する。
【０３５１】
実験動物：
【０３５２】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、上海スラック実験動物センターから購入した。
【０３５３】
実験試薬：
【０３５４】
０.９％の生理塩水溶液、１００Ｍの水酸化ナトリウム溶液（溶媒）、１００ｕＭのトロンボキサンシンターゼ阻害剤溶液、イソフルラン
【０３５５】
実験ステップ及び方法：
【０３５６】
１. 生理食塩水に溶解した化合物の溶液のグラジエントを、所望の濃度に希釈し、１６７ｕＬの化合物溶液を遠心管に加える。
【０３５７】
２.  雄性ＳＤラットを、イソフルランで麻酔させ、心臓から血液を採取し、０.５ ｍＬになるまで遠心管にすぐ入れ、シェイクし、３７℃の恒温水槽で血液が全部凝固するまで３０分間インキュベートする。
【０３５８】
３.  遠心管を取り出し、６０００ｇで、４℃で、５分間遠心分離して、血清を取る。
【０３５９】
４.  ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ-ＡＧ(ＡＰＩ ４０００)で、ＴＸＢ２の含有量を検出する。
【０３６０】
データ分析：
【０３６１】
溶媒群を対象として、以下の式により、各サンプルのＴＸＢ２含有量を、対照群％（Ｃｏｎｔｒｏｌ％）に標準化させる。
【０３６２】
Ｃｏｎｔｒｏｌ％=（試験管ＴＸＢ２の含有量-陰性管ＴＸＢ２の含有量）/対照管ＴＸＢ２の含有量×１００
【０３６３】
注：
試験管：異なる濃度の化合物
陰性管：高濃度（１００ｕＭ）のトロンボキサンシンターゼ阻害剤
対照管：溶媒
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、化合物濃度を横軸として、Ｃｏｎｔｒｏｌ％を縦軸として、データを適合させて、ＩＣ５０値を計算する。
【０３６４】
実験結果は、表１に示されている。
【０３６５】
【表１】
2018513199.tif 000266
【０３６６】
注：Ａ＜２５ｎＭ、２５ｎＭ＜Ｂ＜５０ｎＭ、５０ｎＭ＜Ｃ＜１００ｎＭ、１００ｎＭ＜Ｄ＜２５０ｎＭ、Ｅ>２５０ｎＭ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018513199.tif 000267
Ｎは、０〜３の整数であり、
Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員の環式炭化水素基（ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または複素環式炭化水素基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｒｏｕｐ）または-(ＣＨ２)１-６-から選択され、
環Ａは、任意にＲに置換された５〜６員の不飽和環式炭化水素基（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）または複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、または任意にＲ０１に置換されたＣ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１-６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ３-６シクロアルキル基(Ｃ３-６ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)またはヘテロシクロアルキル基(ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択され、
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、
Ｒ０１、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、及び
Ｒ０１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１-３アルキル基、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノメチル基(ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ヒドロキシメチル基(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシ基(ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)、ホルミル基(ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシカルボニル基(ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メタンスルホニル基(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メチルスルフィニル基(ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)から選択されることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項２】
Ｎは、０または１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１-３アルキル基、Ｃ１-３アルコキシ基（Ｃ１-３ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ２、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５-、ＣＨ３Ｏ-または
【化２】
2018513199.tif 000268
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項５】
Ｌは、任意にＲに置換された５〜６員のアリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール基、５〜６員の脂環基(ａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ)、-(ＣＨ２)１-６-から選択されることを特徴とする請求項１乃至請求項４の中のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項６】
Ｌは、
【化３】
2018513199.tif 000269
または任意にＲに置換された-(ＣＨ２)１-６-から選択され、ここで、
Ｔ２１-２４の中の０または一個は、Ｎから選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２１-２４の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択され、
Ｔ２５は、ＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ２５-２７の中の０〜３個は、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択され、その残りの部分はＣ(Ｒ)(Ｒ)から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項７】
Ｌは、
【化４】
2018513199.tif 000270
から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項８】
Ａは、５〜６員のアリール基またはヘテロアリール基から選択されることを特徴とする請求項１乃至請求項４の中のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項９】
Ａは、
【化５】
2018513199.tif 000271
から選択され、
Ｔ３１-３４は、それぞれ独立的にＮまたはＣ(Ｒ)から選択され、
Ｄ３１は、-Ｃ(Ｒ)(Ｒ)-、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｎ(Ｒ)-、-Ｃ(=ＮＲ)-、-Ｓ(=Ｏ)２Ｎ(Ｒ)-、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-または-Ｎ(Ｒ)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ)-から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１０】
Ａは、
【化６】
2018513199.tif 000272
から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１１】
構造ユニット
【化７】
2018513199.tif 000273
は、
【化８】
2018513199.tif 000274
から選択され、その互変異性体は、
【化９】
2018513199.tif 000275
から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１２】
構造ユニット
【化１０】
2018513199.tif 000276
は、
【化１１】
2018513199.tif 000277
から選択され、その互変異性体は、
【化１２】
2018513199.tif 000278
から選択されることを特徴とする請求項１０または請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１３】
式Ｉで示される化合物は、
【化１３−１】
2018513199.tif 000279
【化１３−２】
2018513199.tif 000280
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１４】
式Ｉで示される化合物の互変異性体は、
【化１４】
2018513199.tif 000281
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１４の中のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を含む、抗血小板凝集を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１４の中のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を含む、虚血性脳血管疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記虚血性脳血管疾患は、急性脳梗塞を含むことを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2018513199.tif 000282
2018513199.tif 000283
2018513199.tif 000284
2018513199.tif 000285
2018513199.tif 000286
2018513199.tif 000287
2018513199.tif 000288
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