(57)【要約】  本発明は、ビスモデギブとピルフェニドンとの両方を、それを必要とする患者に投与する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）１日合計量約１００mg／日〜約２００mg／日のビスモデギブと；（ｉｉ）１日合計量少なくとも１６００mg／日〜約３０００mg／日の、場合により食物と一緒でのピルフェニドンと、を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ビスモデギブが、ピルフェニドンを投与する少なくとも３０分前に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ピルフェニドンが、約１８００mg／日で投与される、請求項１〜２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
ピルフェニドンが、約２３００mg／日〜約２５００mg／日で投与される、請求項１〜２のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
ピルフェニドンが、２４００mg／日又は２４０３mg／日で投与される、請求項１、２又は４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
ビスモデギブが、約１４５mg／日〜約１５５mg／日で投与される、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
ビスモデギブが、約１５０mg／日で投与される、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
ピルフェニドンが、２又は３分割用量で投与される、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
ピルフェニドンが、カプセル剤中に製剤化されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
ピルフェニドンが、錠剤中に製剤化されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ビスモデギブが、１回用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
ビスモデギブが、カプセル剤中に製剤化されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
食物が、食事である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
ビスモデギブが、食物の少なくとも３０分前に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
ピルフェニドンが、食事と同時に又は食事の後３０分以内に投与される、請求項１３又は１４記載の方法。
【請求項１６】
ビスモデギブが、絶食状態で投与される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
ビスモデギブが、食物と一緒に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
患者が、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶反応、強皮症、原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）若しくは膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維症状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠梗塞若しくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓の線維性疾患、線維性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、若しくは皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；筋筋膜性疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促迫症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブス病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性若しくは慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中若しくは虚血傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性若しくは慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎若しくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア性、断裂性、若しくは脱出性の椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗鬆症若しくは多発性骨髄腫関連骨障害などの骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、若しくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は多発性硬化症、狼瘡若しくは線維筋痛症などの自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、又は帯状疱疹、単純ヘルペスＩ若しくはＩＩ型、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）若しくはサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患；又は糖尿病、増殖性障害（良性若しくは悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、若しくは関節炎痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の血管新生、眼の血管新生、若しくは乳児血管腫を含む血管形成性の障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（浮腫、発熱、痛覚消失、若しくは疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼ若しくはリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビン誘導血小板凝集；又は原虫疾患に罹患している、請求項１〜１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
患者が、線維化状態に罹患している、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
患者が、特発性肺線維症に罹患している、請求項１〜１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
ビスモデギブ及びピルフェニドンを投与する前に、１日合計量少なくとも１６００mg／日〜約３０００mg／日のピルフェニドンを４週間投与することを更に含む、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
患者が、ビスモデギブの投与前に、１日合計量少なくとも１６００mg／日〜約３０００mg／日のピルフェニドンで少なくとも２４週間処置されていた、請求項１〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
ピルフェニドンの１日合計量が２４０３mg／日である、請求項２１〜２２のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／２６６，２５２号に対する利益及び３５ＵＳＣ§１１９の下での優先権を主張し、その内容は、全体が参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ピルフェニドンは、化学名が５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである分子量１８５．２３ダルトンの小分子である。ピルフェニドンは、抗線維化の特性を有し、様々な線維化状態に罹患している患者に対する治療的利益について研究されてきている。これは、数か国で特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置について認可されている。
【０００３】
ビスモデギブは、化学名が２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジン−２−イルフェニル）−４−メチルスルホニルベンズアミドである分子量４２１．３０ダルトンの小分子である。ビスモデギブは、ヘッジホッグ経路阻害剤であって、転移性基底細胞癌若しくは術後に再発した局所進行性の基底細胞癌を有する成人、又は手術の候補にならない成人、及び放射線療法の候補にならない成人の処置を適応とする。これは、ヨーロッパ、カナダ、及び米国において商品名Erivedge（登録商標）で基底細胞癌の処置について認可されている。ビスモデギブは、ＩＰＦの処置について認可されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
概要
患者に、（ｉ）１日合計量約１００mg／日〜約２００mg／日のビスモデギブと；（ｉｉ）１日合計量少なくとも１６００mg／日〜約３０００mg／日の、場合により食物と一緒でのピルフェニドンと、を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。食物は、食事であり得る。いくつかの場合には、ピルフェニドンは、約１８００mg／日で投与される。種々の場合には、ピルフェニドンは、約２３００mg／日〜約２５００mg／日、又は約２４００mg／日若しくは２４０３mg／日で投与される。ピルフェニドンは２又は３分割用量で投与することができる。ピルフェニドンはカプセル剤として投与することができる。ピルフェニドンは錠剤として投与することができる。ピルフェニドンは食事と同時に又は食事の３０分後以内に投与することができる。ビスモデギブはカプセル剤として投与することができる。ビスモデギブは絶食状態で投与することができる。ビスモデギブは食物と一緒に投与することができる。いくつかの場合には、ビスモデギブは、約１４５mg／日〜１５５mg／日で投与される。いくつかの場合には、ビスモデギブは、約１５０mg／日で投与される。いくつかの場合には、ビスモデギブは、１回用量として投与される。いくつかの場合には、この方法は、ビスモデギブ及びピルフェニドンを投与する前に、１日合計量少なくとも１６００mg／日〜約３０００mg／日のピルフェニドンを４週間投与することを更に含む。いくつかの場合には、患者は、ビスモデギブの投与前に、１日合計量少なくとも１６００mg／日〜約３０００mg／日のピルフェニドンで少なくとも２４週間処置されていた患者である。
【０００５】
本明細書開示の方法において、患者は、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶反応、強皮症、原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）若しくは膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維症状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠梗塞若しくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓の線維性疾患、線維性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、若しくは皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；筋筋膜性疼痛症候群（myofacial pain syndrome）（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促迫症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブス病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性若しくは慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱（pyresis）；再狭窄；脳マラリア；卒中若しくは虚血傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性若しくは慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎若しくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎（acute synoviitis）；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎（tenosynoviitis）；ヘルニア性（herniated）、断裂性（ruptured）、若しくは脱出性（prolapsed）の椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗鬆症若しくは多発性骨髄腫関連骨障害などの骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、若しくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は多発性硬化症、狼瘡若しくは線維筋痛症などの自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、又は帯状疱疹、単純ヘルペスＩ若しくはＩＩ型、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）若しくはサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患；又は糖尿病、増殖性障害（良性若しくは悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移（bone metastases）；神経筋痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、若しくは関節炎痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の血管新生、眼の血管新生、若しくは乳児血管腫を含む血管形成性の障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（浮腫、発熱、痛覚消失、若しくは疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼ若しくはリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビン誘導血小板凝集；又は原虫疾患に罹患している可能性がある。種々の場合には、患者は、線���化状態に罹患している。いくつかの場合には、患者はＩＰＦに罹患している。
【０００６】
本明細書開示の方法について、患者は、治療を開始する前に、予測される努力性肺活量のパーセント（％ＦＶＣ）約９０％以下を示し得る。いくつかの場合には、％ＦＶＣは、約８０％以下、又は約５０％〜約８０％である。種々の場合には、患者は、治療を開始する前に、努力性肺活量（ＦＶＣ）に対する１秒間の努力性呼気量（ＦＥＶ１）の比約０．７０以上、約０．７５以上、又は約０．８０以上を示す。いくつかの場合には、患者は、治療を開始する前に、肺線維症（場合によりＩＰＦ）と、少なくとも６ヶ月間、場合により４８ヶ月未満診断されている。種々の場合には、患者は、治療を開始する前に、約３０％〜約９０％の範囲の拡散能力（％ＤＬｃｏ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な説明
本明細書開示の併用方法において、ビスモデギブは、例えば、経口又は肺内投与により送達することができ、ピルフェニドンは、例えば、経口又は肺内投与により送達することができる。いくつかの実施態様では、ビスモデギブは、経口投与により送達することができ、ピルフェニドンは、経口又は肺内投与により送達することができる。いくつかの実施態様では、ビスモデギブは、経口投与により送達することができ、ピルフェニドンは、経口投与により送達することができる。
【０００８】
併用方法
本明細書開示の方法は、患者にピルフェニドンとビスモデギブとの組み合わせを投与することを提供する。いくつかの実施態様では、ビスモデギブ及びピルフェニドンは、異なる投与経路により、例えばピルフェニドンが肺内投与及びビスモデギブが経口投与により、投与される。
【０００９】
いくつかの実施態様では、ピルフェニドンは、食事などの食物と一緒に投与される。ビスモデギブは、絶食状態で、又は食物と一緒に投与することができる。
【００１０】
様々な実施態様では、本明細書提供の方法によらずにピルフェニドン及びビスモデギブの投与を受けている患者への投与と比較して、本明細書提供の方法は、患者にとって増加した治療上又は安全上の利益をもたらす。いくつかの場合には、この方法は、増加した治療上の利益を与える。治療上の利益の測定は、臨床エンドポイントであり得る。例えば、％努力性肺活量（ＦＶＣ）、努力性肺活量（ＦＶＣ）に対する１秒間の努力性呼気量（ＦＥＶ１）の比（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）、又は生存率は、ＩＰＦの臨床研究においてしばしば評価される臨床エンドポイントである。容易に分かるように、増加した治療上の利益を評価するために、他の疾患のための他の臨床エンドポイントを使用することができる。安全上の利益の測定は、１つ以上の有害事象の発生であり得る。
【００１１】
いくつかの実施態様では、ピルフェニドンとビスモデギブとの組み合わせは、患者を処置するために使用され得る。患者は、ピルフェニドン療法が症状の改善に有用であり得る任意の疾患又は状態に罹患し得る。例えば、患者は、肺、腎臓、肝臓、心臓、若しくは他の臓器の線維化障害などの線維化障害；炎症性疾患；自己免疫疾患；又は、例えば梗塞、感染、癌、硬変などに由来する組織傷害を伴う線維症に罹患している。ピルフェニドンは、抗線維化活性及び抗炎症活性の両方を有することが公知である。例えば、患者は、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶反応、強皮症、原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）若しくは膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維症状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠梗塞若しくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓の線維性疾患、線維性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、若しくは皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促迫症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブス病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性若しくは慢性の腎疾患；腎線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；卒中若しくは虚血傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性若しくは慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎若しくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア性、断裂性、若しくは脱出性の椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗鬆症若しくは多発性骨髄腫関連骨障害などの骨吸収疾患；転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、若しくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；移植片対宿主反応；又は多発性硬化症、狼瘡若しくは線維筋痛症などの自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、又は帯状疱疹、単純ヘルペスＩ若しくはＩＩ型、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）若しくはサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患；又は糖尿病、増殖性障害（良性若しくは悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌；結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、若しくは関節炎痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の血管新生、眼の血管新生、若しくは乳児血管腫を含む血管形成性の障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（浮腫、発熱、痛覚消失、若しくは疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼ若しくはリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態；臓器低酸素症；トロンビン誘導血小板凝集；又は原虫疾患に罹患している。例えば、ＩＰＦと間質性肺疾患を伴う強皮症（又は全身性硬化症）（ＳＳｃ−ＩＬＤ）とは、重複する病理経路を、最も注目すべきは線維芽細胞の活性化及び増殖、線維形成性サイトカイン及び成長因子の発現、並びに進行性間質性線維症を、共有する。ＩＰＦ及びＳＳｃ−ＩＬＤは、ＣＣＬ １８、ＳＰ−Ａ、ＳＰ Ｄ、ＫＬ ６、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ１、ＣＣＬ ２、ＹＫＬ−４０、及びｖＷＦを含む、バイオマーカーも共有する。例示的な実施態様では、患者は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維化状態に罹患している患者である。
【００１２】
いくつかの場合には、患者は、以下の基準：（１）努力性肺活量（ＦＶＣ）に対する１秒間の努力性呼気量（ＦＥＶ１）の比（すなわちＦＥＶ１／ＦＶＣ）が０．８０よりも大きい、（２）予測されるＦＶＣのパーセント（％ＦＶＣ）が９０％以下、例えば５０％〜９０％の範囲（両端の点を含む）である、及び（３）ＩＰＦの診断からの時間が少なくとも６ヶ月かつ最大４８ヶ月である、の１つ以上を有するように選択されるか、又は診断されるか、又は同定される。或いは、本発明のこれらの局面では、患者は、８０％以下の予測されるＦＶＣのパーセント（％ＦＶＣ）を有するように選択されるか、又は診断されるか、又は同定される。或いは、本発明のこれらの局面では、患者は、（１）９０％以下又は８０％以下の％ＦＶＣ及び（２）０．７０以上、又は０．７５以上、又は０．８０以上、又は０．７０と０．８０との間の任意の数である努力性肺活量（ＦＶＣ）に対する１秒間の努力性呼気量（ＦＥＶ１）の比（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）によって決定される、不在又はボーダーラインの閉塞性生理機能を有するように選択又は診断又は特定される。（ｉ）予測される努力性肺活量のパーセント（％ＦＶＣ）約８０％以下を示す患者であって、場合により（ｉｉ）努力性肺活量（ＦＶＣ）に対する１秒間の努力性呼気量（ＦＥＶ１）の比約０．７０以上又は０．８０以上も示す患者も、企図される。種々の場合には、患者は、（ｉ）予測される努力性肺活量のパーセント（％ＦＶＣ）９０％以下又は８０％以下、及び、場合により、（ｉｉ）努力性肺活量（ＦＶＣ）に対する１秒間の努力性呼気量（ＦＥＶ１）の比約０．７０以上又は０．８０以上を示す。場合により、これらの実施態様のいくつか又はいずれかでは、％ＦＶＣは、約５０％〜８０％の範囲である。いくつか又は任意の実施態様では、患者は、少なくとも６ヶ月間、場合により４８ヶ月未満、肺線維症、場合によりＩＰＦと、診断されている。いくつか又は任意の実施態様では、場合により、患者は、約９０％以下、例えば３０％〜９０％又は３０％〜６０％の範囲（両端の点を含む）のパーセント拡散能力（％ＤＬｃｏ）を示すようにも選択される。いくつか又は任意の実施態様では、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比は、０．７５超、又はいくらかの場合０．９超である。いくつか又は任意の実施態様では、％ＦＶＣは、７５％未満、７０％未満、６５％未満又は６０％未満である。いくつか又は任意の実施態様では、％Ｄｌｃｏは、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満若しくは５０％未満、又は４０％未満である。ほとんどの場合、患者は、高分解能コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）スキャンによりＩＰＦと診断され、場合により外科的肺生検により確認される。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「有害事象」及び「有害反応」は、疑わしい原因にかかわらず、処置及び処置後の期間中に患者に起こる身体的徴候、症状、及び／又は臨床的に意義のある試験的異常によって示されるような、ピルフェニドン療法を受けている患者における任意の不都合、有害、又は病理的な変化を表す。本明細書開示の方法によって軽減できる具体的ＡＥには、悪心、胃の不調、頭痛、傾眠、光過敏症、神経系障害、及びめまいが挙げられるが、これらに限定されない。軽減できる他の具体的ＡＥには、上気道感染、尿路感染、食欲不振、食欲減退、不眠、味覚障害（gysgeusia）、顔面潮紅、呼吸困難、咳嗽、下痢、発疹、胃食道逆流症、嘔吐、腹部膨満、腹部不快感、腹痛、胃の不快感、胃炎、鼓腸、掻痒、紅斑、ドライスキン、紅斑性皮疹、斑状皮疹、掻痒性皮疹、筋肉痛、関節痛、無力症、非心臓性胸痛、及び日焼けが挙げられる。
【００１４】
いくつかの実施態様では、食物は、胃内で急速に溶解及び吸収されることのない、十分なカロリー及び脂肪含量を有する固形食物である。したがって、いくつかの実施態様では、食物は、軽食又は食事、例えば、朝食、昼食若しくは夕食である。いくつかの実施態様では、食物は、高脂肪及び／又は高カロリーの食事である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「食物と一緒に」又は「摂食状態」は、食物を摂取したのとほぼ同時に、又は食物を摂取したすぐ後に薬物を投与する状態を意味すると、慣例的に理解される。用語「食物なしで」、「絶食で」、「絶食状態」、又は「空腹下で」は、薬物の投与前の少なくとも３０分間、食物を摂取していない状態を意味すると定義される。いくつかの実施態様では、食物は、薬物の投与前の約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、又は約２時間、摂取されていない。
【００１６】
ビスモデギブは、ピルフェニドンと組み合わせて投与される場合、ピルフェニドンの前若しくは後、又は同時に投与され得る。
【００１７】
投薬及び製剤
ピルフェニドン
いくつかの実施態様では、投与されるピルフェニドンの量は、少なくとも８００mg／日、少なくとも１６００mg／日、少なくとも１８００mg／日、又は少なくとも２４００若しくは２４０３mg／日である。ピルフェニドンは、１日約１６００mg〜約３８００mg又は約１６００mg〜約４８００mgの合計量で投薬することができる。投薬量は、１日にわたり２若しくは３用量に分割することも、又は１日１用量で与えることもできる。いくつかの場合には、ピルフェニドンは、３分割用量で投与される。
【００１８】
開示された方法のために企図される治療薬の１日合計量の具体的な量には、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１４５０mg、約１５００mg、約１５５０mg、約１６００mg、約１７００mg、約１８００mg、約１９００mg、約２０００mg、約２１００mg、約２２００mg、約２３００mg、約２４００mg、約２４５０mg、約２５００mg、約２５５０mg、約２６００mg、約２６５０mg、約２６７０mg、約２７００mg、約２７５０mg、約２８００mg、約２８５０mg、約２９００mg、約２９３７mg、約２９５０mg、約３０００mg、約３０５０mg、約３１００mg、約３１５０mg、約３２００mg、約３２０４mg、約３２５０mg、約３３００mg、約３３５０mg、約３４００mg、約３４５０mg、約３４７１mg、約３５００mg、約３５５０mg、約３６００mg、約３６５０mg、約３７００mg、約３７３８mg、約３７５０mg、及び約３８００mgが挙げられる。これらの量を端点として利用する任意の及び全ての範囲も企図される。例えば、１日投与量は、約１６００mg／日〜約４０００mg／日、又は約１７００mg／日〜約２５００mg／日、又は約１８００mg／日〜約２５００mg／日、又は約２３００mg／日〜約２５００mg／日の範囲であり得る。
【００１９】
或いは、ピルフェニドンの投薬量は、mg/kgで計量される用量として投与され得る。開示された治療薬の企図されるmg/kg用量には、約１mg/kg〜約４０mg/kgが挙げられる。mg/kgでの用量の具体的な範囲には、約１mg/kg〜約２０mg/kg、約５mg/kg〜約２０mg/kg、約１０mg/kg〜約２０mg/kg、約１０mg/kg〜約３０mg/kg、及び約１５mg/kg〜約２５mg/kgが挙げられる。用量の他の具体的な範囲には、約１mg/kg〜約３５mg/kgが挙げられる。企図される具体的な用量には、約１mg/kg、約２mg/kg、約３mg/kg、約４mg/kg、約５mg/kg、約６mg/kg、約７mg/kg、約８mg/kg、約９mg/kg、約１０mg/kg、約１１mg/kg、約１２mg/kg、約１３mg/kg、約１４mg/kg、約１５mg/kg、約１６mg/kg、約１７mg/kg、約１８mg/kg、約１９mg/kg、約２０mg/kg、約２１mg/kg、約２２mg/kg、約２３mg/kg、約２４mg/kg、約２５mg/kg、約２６mg/kg、約２７mg/kg、約２８mg/kg、約２９mg/kg、約３０mg/kg、約３１mg/kg、約３２mg/kg、約３３mg/kg、約３４mg/kg、約３５mg/kg、約３６mg/kg、約３７mg/kg、約３８mg/kg、約３９mg/kg、約４０mg/kgが挙げられる。
【００２０】
ピルフェニドンの投薬は、１投薬当たり１つ以上のユニットで、１日１又は２又は３回であり得る。いくつかの実施態様では、ピルフェニドンの有効１日摂取量は、１日全体を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６、又はそれを超える用量として投与される。いくつかの実施態様では、各用量は、１、２、３又はそれを超えるユニットの剤形を含む。例えば、いくつかの実施態様では、１つ以上のユニットが、対象に１日１回以上投与される。いくつかの実施態様では、１つ以上のユニットが、対象に１日２回投与される。いくつかの実施態様では、１つ以上のユニットが、対象に１日３回投与される。いくつかの実施態様では、１つのユニットが１日３回投与される。いくつかの実施態様では、２つのユニットが１日３回投与される。いくつかの実施態様では、３つのユニットが１日３回投与される。いくつかの実施態様では、ピルフェニドンは、１日全体を通して間隔を空けた複数の用量として投与され、各用量は、治療有効量のピルフェニドンを含む。いくつかの実施態様では、ピルフェニドンは、食物、例えば食事と一緒に、１日１回投与される。いくつかの実施態様では、ピルフェニドンは、食物と一緒に１日２回投与される。いくつかの実施態様では、ピルフェニドンは、食物と一緒に１日三度（３回）投与される。いくつかの実施態様では、ピルフェニドンは、食物の（前若しくは後）約５分以内に、又は食物、例えば食事の後３０分以内に、投与される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「ユニット剤形」は、ヒト及び動物対象のためのユニット投薬量として適切な物理的に別個のユニットであって、各ユニットが、所望の効果を生み出すために十分な量で計算された所定量のピルフェニドンを、薬学的に許容し得る希釈剤、担体又はビヒクルを伴って、含有するユニットを表す。いくつかの実施態様では、ユニット剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤、又は錠剤である。いくつかの実施態様では、ユニット剤形は、カプセル剤である。いくつかの実施態様では、１ユニット剤形中のピルフェニドンの量は、約１００mgであり最大約１８００mgであり、又は約２００mg〜約９００mg、又は約１００mg〜約４００mgである。いくつかの実施態様では、ユニット剤形は、ピルフェニドンを約２６７mg含み、カプセル剤の形態である。いくつかの実施態様では、それぞれがピルフェニドンを約２６７mg含む１、２又は３つのカプセル剤が、患者に１日１、２又は３回投与される（例えば、１日合計摂取量約５３４mg／日〜約２４０３mg／日）。いくつかの実施態様では、ユニット剤形は、ピルフェニドンを約２００mg又は２６７mg含み、錠剤の形態である。いくつかの実施態様では、それぞれがピルフェニドンを約２００mg又は２６７mg含む１、２又は３つの錠剤が、患者に１日１、２、又は３回投与される（例えば、１日合計摂取量約６００mg／日〜約２４０３mg／日)。
【００２２】
いくつかの場合には、ピルフェニドンは、カプセル剤として製剤化される。カプセル剤は、ピルフェニドンの医薬製剤を含むことができ、薬学的に許容し得る賦形剤を５〜３０重量％及びピルフェニドンを７０〜９５重量％含む。
【００２３】
ピルフェニドン製剤（いくつかのケースではカプセル剤）の賦形剤には、崩壊剤、結合剤、増量剤、及び滑沢剤が挙げられる。崩壊剤の例には、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、粘土、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋ポリビニルピロリドン  ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。結合剤の例には、結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。増量剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、三塩基性硫酸カルシウム（tribasic calcium sulfate）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、及びキシリトールが挙げられる。滑沢剤の例には、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl laureate）、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水添植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム（sodium stearyl）、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００２４】
いくつかの場合には、崩壊剤が２〜１０重量％、結合剤が２〜３０重量％、増量剤が２〜３０重量％、及び滑沢剤が０．３〜０．８重量％のピルフェニドン製剤が開示される。いくつかの場合には、カプセル剤の２〜１０重量％が崩壊剤であり、２〜２５重量％が結合剤であり、２〜２５重量％が増量剤であり、０．３〜０．８重量％が滑沢剤である。いくつかの場合には、賦形剤は、ポビドンを更に含む。種々の場合には、カプセル剤の１〜４重量％がポビドンである。種々の場合によって、カプセル剤は１００〜４００mgのピルフェニドンを含む。
【００２５】
本明細書で使用される場合、崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、粘土、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋ポリビニルピロリドン  ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びデンプンのうちの１つ以上を表す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、結合剤は、結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドンのうちの１つ以上を表す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、増量剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、三塩基性硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、及びキシリトールのうちの１つ以上を表す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、滑沢剤は、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水添植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛のうちの１つ以上を表す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、カプセルは、特定の医薬製品を保持するための、一般的に安全で容易に溶解可能な封入容器（enclosure）を表す。いくつかの場合には、カプセルは、ゼラチン製である。ゼラチン様性質を有する全合成ポリマー化学物質などの他の適切なマトリックス物質は、ピルフェニドンカプセル剤を製造するために使用され得る。
【００３０】
様々な実施態様では、ピルフェニドン製剤は、肺内剤形、例えば、エアロゾル投与若しくは噴霧療法又は吸入可能粉末に適した溶液或いは粉末であり得る。
【００３１】
ビスモデギブ
投与されるビスモデギブの量は、少なくとも１００mg、少なくとも１５０mg、又は少なくとも２００mg／日である。例えば、ビスモデギブを、１日当たり合計量約１００mg〜約２０００mgで投薬することができる。投薬量は、１日にわたり２若しくは３用量に分割することも、又は１日１用量で与えられることもできる。開示された方法のために企図される治療薬の１日合計量の具体的な量には、約１００mg、約１４５mg、約１５０mg、約１５５mg、約２００mg、約２５０mg、約３００mg、約３５０mg、約４００mg、約４５０mg、及び約５００mgが挙げられる。ビスモデギブのこれらの量を端点として利用する任意の及び全ての範囲、例えば、１日約１００mg〜約１５０mg、又は１日約１４５mg〜約１５５mg、又は１日約２００mg〜約３００mg、又は１日約１００mg〜約５００mgも企図される。いくつかの実施態様では、投与されるビスモデギブの量は、約１５０mgである。
【００３２】
或いは、ビスモデギブの投薬量は、mg/kgで計量された用量として投与され得る。本開示の治療薬の企図されるmg/kg用量には、約１mg/kg〜約４０mg/kgが挙げられる。mg/kgでの用量の具体的な範囲には、約１mg/kg〜約２０mg/kg、約５mg/kg〜約２０mg/kg、約１０mg/kg〜約２０mg/kg、約１０mg/kg〜約３０mg/kg、及び約１５mg/kg〜約２５mg/kgが挙げられる。用量の他の具体的な範囲には、約１mg/kg〜約３５mg/kgが挙げられる。企図される具体的な用量には、約１mg/kg、約２mg/kg、約３mg/kg、約４mg/kg、約５mg/kg、約６mg/kg、約７mg/kg、約８mg/kg、約９mg/kg、約１０mg/kg、約１１mg/kg、約１２mg/kg、約１３mg/kg、約１４mg/kg、約１５mg/kg、約１６mg/kg、約１７mg/kg、約１８mg/kg、約１９mg/kg、約２０mg/kg、約２１mg/kg、約２２mg/kg、約２３mg/kg、約２４mg/kg、約２５mg/kg、約２６mg/kg、約２７mg/kg、約２８mg/kg、約２９mg/kg、約３０mg/kg、約３１mg/kg、約３２mg/kg、約３３mg/kg、約３４mg/kg、約３５mg/kg、約３６mg/kg、約３７mg/kg、約３８mg/kg、約３９mg/kg、約４０mg/kgが挙げられる。
【００３３】
様々な実施態様では、ビスモデギブ製剤は、ゼラチン硬カプセル剤、ゼラチン軟カプセル剤、カプレット、又はその組み合わせからなる群より選択される経口剤形であり得る。
【００３４】
ピルフェニドン及びビスモデギブを一緒に
本明細書記載の方法及び使用において、ピルフェニドンは、ビスモデギブと一緒に投与される。各々の薬物に関する本明細書記載の範囲のいずれも、一緒に組み合わせてもよい。例えば、ビスモデギブ約１００〜２００mg／日は、ピルフェニドン約１６００〜４０００mg／日と共に投与される。別の例として、ビスモデギブ約１００mg／日〜約１５０mg／日は、ピルフェニドン約２３００mg／日〜約２５００mg／日と共に投与される。別の例として、ビスモデギブ約１４５mg／日〜約１５５mg／日は、ピルフェニドン約２３００mg／日〜約２５００mg／日と共に投与される。より具体的には、ビスモデギブ約１５０mg／日をピルフェニドン約２４００／日又は２４０３mg／日と共に投与することができる。
【００３５】
一緒に投与する場合、ビスモデギブは、ピルフェニドンの前又は後に、例えば、ピルフェニドンの約３０分前に、投与することができ、そして、ピルフェニドンは、食物と一緒に投与してもよい。例示的な実施態様では、ビスモデギブは、食物と一緒に又は絶食状態で、投与される。例えば、ビスモデギブは、食物（例えば食事）を食べる約３０分前に投与され、ピルフェニドンは、食物（例えば食事）と一緒に投与される。いくつかの実施態様では、ビスモデギブ及びピルフェニドンは、同時に投与される。
【実施例】
【００３６】
実施例
本実施例は、摂食状態下でピルフェニドンが１日合計用量２４０３mgで１日３回投与される、軽度から中等度の特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する患者における経口ビスモデギブの研究である。ピルフェニドンは、食事と共に又は食事のすぐ後に投与される。ビスモデギブ（１５０mg）は、１日１回経口投与される。ビスモデギブは、ピルフェニドンを投与する少なくとも３０分前に投与される。
【００３７】
単一群研究において、およそ２０人の患者を処置する。登録された患者は、スクリーニングの前に、すでにピルフェニドンを用いた処置を用量１６０２〜２４０３ミリグラム（mg）／日で最低２４週間受けていたことになる。登録された患者がピルフェニドンを用いた処置をまだ受けていなかったならば、それらの患者は、ピルフェニドンを用いた安定な処置をスクリーニングの前及び途中に用量２４０３mg／日で４週間受ける。
【００３８】
患者が研究処置の予定された用量を取り入れ損ねたならば、その用量は抜かすべきである。定期的な投薬は、次に予定された用量で再開すべきである。取り入れ損ねた用量を埋め合わすためにいかなる余分の用量も摂取すべきではない。
【００３９】
ピルフェニドンについて、用量調整、漸減用量設定及びバックグラウンド処置の投与中断は、Esbriet（登録商標）（ピルフェニドン）SmPCに従って処方されるべきものである。要約すると、消化管事象：消化管の副作用により治療不耐性を体験している患者では、医薬製品を食物と一緒に摂取するよう患者に思い出してもらうべきである。症状が持続する場合、ピルフェニドンをカプセル剤１〜２つ（２６７mg〜５３４mg）食物と一緒に２〜３回／日に減らし、耐容性に応じて推奨１日用量に再漸増してもよい。症状が継続する場合、症状を消散させるために処置を１〜２週間中断するよう患者を指示してもよい。光過敏反応又は発疹：軽度から中等度の光過敏反応又は発疹を体験している患者には、日焼け止めを毎日使用すること及び日光曝露を避けることという指示を思い出してもらうべきである。ピルフェニドンの用量を３カプセル／日（１カプセルを１日３回）に減らしてもよい。発疹が７日後にも持続する場合、ピルフェニドンを１５日間中止し、用量漸増期と同じ様式で推奨１日用量まで再漸増すべきである。重度の光過敏反応又は発疹を体験している患者には、投薬を中断すること及び医師の指導を求めるよう指示すべきである。発疹が消散したら、医師の裁量で、ピルフェニドンを再導入して推奨１日用量まで再漸増してもよい。肝機能：ビリルビン上昇を伴う又は伴わずにアラニンアミノトランスフェラーゼ及び／又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）が顕著に上昇した場合には、Esbriet SmPCの第４．４節に記載されたガイドラインに従って、ピルフェニドンの用量を調整するか又は処置を中止すべきである。
【００４０】
適格な患者は、患者の間質性肺疾患に寄与し得る代替診断の証拠も疑いもなく、臨床的、放射線学的、及び病理学的なデータに基づき、ＩＰＦであると確定診断されている。患者は、この研究への登録に適格であるための以下の参加基準の全てを満たす：
【００４１】
ＩＰＦの診断：≧３ヶ月及び≦６年のＩＰＦの診断；年齢４０〜８０歳（両端の数を含む）；必要に応じて及び利用可能な場合には、高分解能コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）スキャン及び外科的肺生検（ＳＬＢ）での通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）のパターンによるＩＰＦの診断。中央の読影委員会（central Reading Committee）によって、以前のＨＲＣＴが使用され評価される；ＨＲＣＴスキャンでの気腫の程度よりも大きい線維性変化（蜂巣状、網状変化）の程度；利用可能な場合には、ＳＬＢ、経気管支生検（ＴＢＢ）、又は気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）での代替診断を指示する特徴なし。
【００４２】
ＩＰＦ疾患の重症度及び進行：スクリーニング時の予測される努力性肺活量（ＦＶＣ）のパーセント≧５０％及び≦１００％；スクリーニング時の予測される一酸化炭素拡散能力（ＤＬＣＯ）のパーセント≧３０％及び≦９０％；スクリーニングと１日目との間の気管支拡張薬前後のＦＶＣ（リットルで測定）における相対変化は、以下のように計算して＜１０％でなければならない：（スクリーニング時ＦＶＣ（Ｌ）−１日目ＦＶＣ（Ｌ））／（スクリーニング時ＦＶＣ（Ｌ））×１００％；スクリーニング時の１秒間の努力性呼気量（ＦＥＶ１）／ＦＶＣ比≧０．７５。
【００４３】
以下の除外基準のいずれかを有する患者からの除外を、研究から除外する：研究薬物の賦形剤又は薬物自体のいずれかに対する既知の過敏症；ビスモデギブ又は任意のＨｈ経路阻害剤を用いた以前の処置；間質性肺疾患の他の既知の原因の証拠；スクリーニング前４週間以内又はスクリーニング中のＩＰＦの悪化による入院；スクリーニングの６ヶ月以内に予想される肺移植；ＩＰＦ以外の臨床的に有意な肺疾患の証拠；スクリーニング時の気管支拡張薬後の１秒間の努力性呼気量／ＦＶＣ比＜０．７；研究中に治療の変更が必要であろう予想生存期間＜６ヶ月と関連している任意の臨床的に有意な医学的疾患（ＩＰＦ以外）；ニューヨーク心臓協会クラスＩＶの慢性心不全又は左室駆出率＜３５％の歴史的証拠；既知の現在の悪性腫瘍、又は悪性疾患の可能性についての現在の評価；既知の免疫不全（ヒト免疫不全ウイルス感染を含むがこれに限定されない）、スクリーニング時の心電図若しくは臨床検査での臨床的に有意な異常（血液学、血清化学、及び尿検査）、既知の又は疑われる消化性潰瘍、経口医薬を嚥下する能力を制限するのに十分な既知のアカラシア、食道狭窄又は食道機能障害；スクリーニングの３ヶ月以内のタバコ喫煙、又は研究中禁煙することに不同意；治験医の見解において、研究への参加者の完全な参加を害するであろう又は危うくするであろう、アルコール、薬物又は化学物質乱用の履歴；異常な肝臓機能検査結果；コッククロフト−ゴールト式を用いて計算したクレアチニンクリアランス＜３０ミリリットル／分；妊娠又は授乳中；登録の来院（１日目／来院２回目）前の４週間又は５半減期以内（どちらでも長い方）での以下のいずれかを用いた慢性処置：免疫抑制又は免疫調節療法、慢性経口副腎皮質ステロイド療法、肺高血圧療法、経口イトラコナゾール、チロシンキナーゼ阻害剤、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）１Ａ２の強力な阻害剤、ＣＹＰ１Ａ２の中等度の誘導剤、及び細胞傷害薬、ワルファリン又は他の抗凝固療法、及びＩＰＦ適応に使用される場合の任意の無許可治療；ピルフェニドンに関連する公知の副作用によって顕著に悪化し得る、治験医によって評価される任意の状態。
【００４４】
ＡＥが起こった場合、治験医及びプロトコール内の用量改変ガイドラインに従って、研究薬物療法の用量を調整又は一時停止することができる。
【国際調査報告】
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