(57)【要約】  本発明は、一般式：2018500344.tif 000087  （式中、R1およびR2は、請求項において定義される通りである。）の6−ヒドロキシベンゾフラニル置換および6−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物の調製に有用な中間化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患、特に、過剰増殖および／または血管新生障害の治療または予防のための医薬組成物を製造するための、唯一の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせての前記化合物の使用に関する。
2018500344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2018500344.tif 000076
（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるフェニル；R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるヘテロアリール；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基；
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基、
または：
アゼチジニル基または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C6−アルキル基
から選択される置換基を表し；
Rは：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係に：
C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルキル−またはC1−C6−ハロアルコキシ−C2−C6−アルキル−基
から選択される置換基を表す。）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基、
または：
アゼチジニル基、または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C3−アルキル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係に：
C1−C3−アルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C1−C3−アルコキシ−C2−C3−アルキル−またはC1−C3−ハロアルコキシ−C2−C3−アルキル−基
から選択される置換基を表す、請求項1に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項３】
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはC1−C3−アルコキシ基、
または：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C3−アルキル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係にC1−C3−アルキル基を表す；
請求項1または2に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項４】
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはC1−C3−アルコキシ基、
または：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C3−アルキル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係にC1−C3−アルキル基を表す；
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項５】
R1は、基Aで置換され、およびメチル基で1回または2回任意選択で置換されるC2−C4−アルキル基を表し；
式中、前記基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはメトキシ、
または：
5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、メチル基で置換され；
R2は：
水素原子またはメチル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係にメチル−またはエチル基を表す；
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項６】
3−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−オール；
3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−（3−メトキシプロポキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エタンアミン；
2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−1−ベンゾフラン−6−オール；
N−［（2R）−2−｛［3−（6−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド；
3−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン；
3−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N，N，2，2−テトラメチルプロパン−1−アミン；
4−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝ブタン−1−アミン；
4−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N，N−ジメチルブタン−1−アミン；
N，N−ジエチル−4−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝ペンタン−1−アミン；
3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］イミダゾ−［1，2−b］ピリダジン；
1−（2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン；
3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［3−（モルホリン−4−イル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン；
N−［（2R）−2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド；および
（2R）−2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン、
からなる群から選択される請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項７】
疾患の治療または予防における使用のための請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項８】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物、および医薬として許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1つまたは複数の第1の活性成分、および
化学療法抗癌剤および標的特異性抗癌剤から選択される1つまたは複数の第2の活性成分
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１０】
疾患の予防または治療のための請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項１１】
疾患の予防または治療のための医薬の調製のための請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患であり、特に、ここで、前記制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応は、MKNK−1経路によって媒介され、とりわけ、ここで、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の前記疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移である請求項7、10または11に記載の使用。
【請求項１３】
【化２】
2018500344.tif 000077
（式中、R2は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）；
【化３】
2018500344.tif 000078
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す）；
【化４】
2018500344.tif 000079
（式中、R1は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す）；および、
【化５】
2018500344.tif 000080
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表す）
から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の調製のための、
【化６】
2018500344.tif 000081
（式中、XおよびYは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）；
【化７】
2018500344.tif 000082
（式中、R2は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す）；
【化８】
2018500344.tif 000083
（式中、R1は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、Yは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）；
【化９】
2018500344.tif 000084
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す）；
【化１０】
2018500344.tif 000085
（式中、R1は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す）；および、
【化１１】
2018500344.tif 000086
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表す）
から選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書において記述および定義される一般式（I）の6−ヒドロキシベンゾフラニル置換および6−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物の調製に有用な中間化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患、特に、過剰増殖および／または血管新生障害の治療または予防のための医薬組成物を製造するための、唯一の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼ相互作用キナーゼ、Mnk1としても知られる。）およびMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼ相互作用キナーゼ、Mnk2としても知られる）を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングによって、2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によりコードされる4つのタンパク質の群を含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠いている。MKNK1とMKNK2の触媒ドメインは非常に類似しており、サブドメインVIIに独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含むが、これは、他のプロテインキナーゼでは通常DFG（Asp−Phe−Gly）であり、ATP結合を変化させることが示唆された［Jauchら、Structure 13，1559−1568，2005およびJauchら、EMBO J25，4020−4032，2006］。MKNK1aは、JNK1によって活性化されるのではなく、ERKおよびp38 MAPキナーゼに結合して、これらによって活性化される。MKNK2aは、ERKに結合して、これのみによって活性化される。MKNK1bは、あらゆる条件下で活性が低く、MKNK2bは、ERKまたはp38 MAPキナーゼとは無関係の基礎活性を有する［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359−5374，May 1，2008］。
【０００３】
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359−5374，May 1，2008］。
【０００４】
eIF4Eは、KOマウスの研究によって示される通り、多くの癌において増幅され、もっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される癌遺伝子である［Konicekら、Cell Cycle 7：16，2466−2471，2008；Uedaら、Mol Cell Biol 24，6539−6549，2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を持っている。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、eIF4GおよびeIF4Aを同様に含むeIF4F複合体の一部として、それらをリボソームに運ぶ。キャッピングされたすべてのmRNAが、翻訳のためにeIF4Eを必要とするが、mRNAのプールは、翻訳に関するeIF4Eの高活性に例外的に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は、その長くて複雑な5’UTR領域のために、通常はあまり効率的に翻訳されず、これらは、VEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼなどを含む悪性腫瘍のあらゆる局面で重要な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、ヒトの多重癌において高められ、疾患の進行に直接関係している［Konicekら、Cell Cycle 7：16，2466−2471，2008］。
【０００５】
MKNK1およびMKNK2は、eIF4EをSer209でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度は、eIF4Eリン酸化に影響されないが、eIF4Eリン酸化が、最終的には、より効率的な「弱いmRNA」の翻訳を可能にするポリソーム（すなわち、単一のmRNA上の複数のリボソーム）の形成に寄与することが示唆されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359−5374，May 1，2008］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化によって、開始コドンの位置を特定するために、48S複合体が「弱いmRNA」に沿って移動できるように、5’キャップからのeIF4Eの放出が容易になる可能性がある［Blagden SPおよびWillis AE，Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280−91，2011］。したがって、eIF4Eリン酸化の増大によって、非小細胞肺癌患者の予後不良が予測される［Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16（1）：240−8，2010］。別のデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を示唆しており、それは、マウス胚線維芽細胞において、キナーゼ活性欠失型（kinase−dead）MKNK1ではなく、恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を促進するためである［Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12，1133−1140，2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化の増大および活性亢進は、乳癌においてHER2の過剰発現と相関する［Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282，4243−4252，2007］。また、キナーゼ活性欠失型ではなく、恒常的活性型MKNK1が、マウスで腫瘍を生じさせるEμ−Myc遺伝子導入造血幹細胞を用いたモデルにおいて腫瘍成長を促進した。S209D変異を保有するeIF4Eを分析したときに、同等の結果が得られた。S209D変異は、MKNK1リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。一方、リン酸化が不可能なeIF4Eの形態は、腫瘍成長を遅らせた［Wendel HGら、Genes Dev．21（24）：3232−7，2007］。eIF4Eリン酸化をブロックする選択的MKNK阻害剤は、アポトーシスを誘発し、インビトロでの癌細胞の増殖および軟寒天増殖を抑制する。また、この阻害剤は、体重に影響を与えることなく、実験的B16黒色腫肺転移の増殖および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicekら、Cancer Res．71（5）：1849−57，2011］。要約すると、MKNKタンパク質活性によるeIF4Eリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができて、悪性形質転換にとって極めて重要である。MKNK活性の阻害によって、扱いやすい癌治療手段が提供されてもよい。
【０００６】
国際公開第2007／025540号パンフレット（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、特にPKC（プロテインキナーゼC）阻害剤、特にPKCθ阻害剤としての置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類に関する。
国際公開第2007／025090号パンフレット（Kalypsis，Inc．）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）／細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ（Erk）キナーゼ（「MEK」と略記）の阻害剤として有用な複素環状化合物に関する。特に、国際公開第2007／025090号パンフレットは、とりわけ、イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類に関する。
国際公開第2007／013673号パンフレット（Astellas Pharma Inc．）は、リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ（「LCK」と略記）の阻害剤としての縮合複素環に関する。特に、国際公開第2007／013673号パンフレットは、とりわけ、イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類に関する。
国際公開第2007／147646号パンフレット（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、特にPKC（プロテインキナーゼC）阻害剤、特にPKCθ阻害剤としてのオキソ置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類に関する。
国際公開第2008／025822号パンフレット（Cellzome（UK）Ltd．）は、キナーゼ阻害剤としてのジアゾロジアジン誘導体に関する。特に、国際公開第2008／025822号パンフレットは、とりわけ、キナーゼ阻害剤、特に誘導性T細胞キナーゼ（「Itk」と略記）阻害剤としてのイミダゾ［1，2−b］ピリダジン類に関する。
国際公開第2008／030579号パンフレット（Biogen Idec MA Inc．）は、インターロイキン−1（IL−1）受容体関連キナーゼ（「IRAK」と略記）の調節物質に関する。特に、国際公開第2008／030579号パンフレットは、とりわけ、イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類に関する。
国際公開第2008／058126号パンフレット（Supergen，Inc．）は、とりわけ、プロテインキナーゼ阻害剤、特にPIMキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［1，2−b］ピリダジン誘導体に関する。
国際公開第2009／060197号パンフレット（Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas（CNIO））は、PIMファミリーキナーゼなどのプロテインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類に関する。
米国特許第4408047号明細書（Merck＆Co．，Inc．，）は、とりわけ、βアドレナリン遮断作用を有する3−アミノ−2−OR−プロポキシ置換基を有するイミダゾピリダジン類に関する。
国際公開第03／018020号パンフレット（Takeda Chemical Industries，Ltd．）は、とりわけイミダゾ［1，2−b］ピリダジン類である化合物を含む、c−Jun N末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
国際公開第2008／052734号パンフレット（Novartis AG）は、抗炎症剤としての複素環状化合物に関する。特に前記化合物は、とりわけ、イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類である。化合物は、ALK−5および／またはALK−4受容体によって媒介される疾患の治療に有用であり、また、PI3K受容体、JAK−2受容体およびTRK受容体によって媒介される疾患の治療にも有用である。
国際公開第2008／072682号パンフレット（Daiichi Sankyo Company，Limited）は、TNF−α産生を阻害する作用を有し、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の病態モデルにおいて効果を発揮するイミダゾ［1，2−b］ピリダジン誘導体に関する。
国際公開第2008／079880号パンフレット（Alcon Research，Ltd．）は、緑内障および高眼圧症の治療のためのRhoキナーゼ阻害剤としての6−アミノイミダゾ［1，2−b］ピリダジン類似体に関する。
国際公開第2009／091374号パンフレット（Amgen Inc．）は、縮合複素環式の誘導体（deriviatives）に関する。選択された化合物は、肝細胞増殖因子（「HGF」）の疾患などの疾患の予防および治療に効果的である。
国際公開第2013／013188号パンフレット（Tolero Pharmaceuticals，Inc．）は、癌状態、自己免疫性状態、炎症性状態および他のPimキナーゼ関連状態の治療のための複素環式の誘導体に関する。
J．Med．Chem．，2005，48，7604−7614には、「Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus（PIM−1）Kinase」と題する論文があり、とりわけ、この論文に記述されている研究に用いられる阻害剤構造体として、イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類が開示されている。
J．Med．Chem．，2010，53，6618−6628には、「Discovery of Mitogen−Activated Protein Kinase−Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment−Oriented Virtual Screening Approach」と題する論文があり、とりわけ、表1でMKNK−1阻害剤として認識される化合物として、いくつかの特定のイミダゾ［1，2−b］ピリダジン類が開示されている。
Cancer Res March 1，2011，71，1849−1857には、「Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases」と題する論文があり、とりわけ、既知の抗真菌剤（antigfungal agent）セルコスポラミドがMKNK1の阻害剤であることが開示されている。
国際公開第2013／041634号パンフレット（Bayer Intellectual Property GmbH）、国際公開第2013／034570号パンフレット（Bayer Intellectual Property GmbH）、国際公開第2013／144189号パンフレット（Bayer Intellectual Property GmbH）および国際公開第2014／128093号パンフレット（Bayer Pharma Aktiengesellschaft）は、とりわけ、MKNK1阻害剤としての4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類および5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジン類に関する。
【０００７】
しかし、上述の最先端技術には、本明細書において定義される本発明の一般式（I）の特定の6−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−2−イル置換および6−アルコキシ−1−ベンゾフラン−2−イル置換イミダゾ−［1，2−b］ピリダジン化合物、すなわち：
その3位に：
【化１】
2018500344.tif 000003
その6位に
【化２】
2018500344.tif 000004
（式中、R1およびR2は、請求項において定義される通りである。）
を持つイミダゾ［1，2−b］ピリダジニル部分、あるいは、本明細書において記述および定義され、以下で「本発明の化合物」と呼ぶその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬理活性は記述されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第2007／025540号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007／025090号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007／013673号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2007／147646号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2008／025822号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2008／030579号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2008／058126号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2009／060197号パンフレット
【特許文献９】米国特許第4408047号明細書
【特許文献１０】国際公開第03／018020号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2008／052734号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2008／072682号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2008／079880号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2009／091374号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2013／013188号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2013／041634号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第2013／034570号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第2013／144189号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第2014／128093号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Jauchら、Structure 13，1559−1568，2005
【非特許文献２】Jauchら、EMBO J25，4020−4032，2006
【非特許文献３】Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359−5374，May 1，2008
【非特許文献４】Konicekら、Cell Cycle 7：16，2466−2471，2008
【非特許文献５】Uedaら、Mol Cell Biol 24，6539−6549，2004
【非特許文献６】Blagden SPおよびWillis AE，Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280−91，2011
【非特許文献７】Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16（1）：240−8，2010
【非特許文献８】Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12，1133−1140，2007
【非特許文献９】Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282，4243−4252，2007
【非特許文献１０】Wendel HGら、Genes Dev．21（24）：3232−7，2007
【非特許文献１１】Konicekら、Cancer Res．71（5）：1849−57，2011
【非特許文献１２】J．Med．Chem．，2005，48，7604−7614
【非特許文献１３】J．Med．Chem．，2010，53，6618−6628
【非特許文献１４】Cancer Res March 1，2011，71，1849−1857
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
今回、本発明の前記化合物は、驚くべき有利な特性を有することが明らかになり、これは本発明の根源をなす。
【００１１】
特に、本発明の前記化合物は、驚いたことに、MKNK−1キナーゼを効果的に阻害することが明らかになっており、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK−1キナーゼによって媒介される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移の治療または予防のために使用されてもよい。
【００１２】
上述の最先端技術は、本明細書において定義される本発明の一般式（I）の特定の6−ヒドロキシベンゾフラニル置換および6−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン化合物が、MKNK−1キナーゼの阻害剤としてそれほど活性があるであろうことを示唆していない。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
第1の態様によれば、本発明は、一般式（I）：
【化３】
2018500344.tif 000005
（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるフェニル；R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるヘテロアリール；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基；
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基、
または：
アゼチジニル基または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C6−アルキル基
から選択される置換基を表し；
Rは：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係に：
C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルキル−またはC1−C6−ハロアルコキシ−C2−C6−アルキル基
から選択される置換基を表す。）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００１４】
定義
任意選択で置換される本明細書に記載の構成要素は、特に記載のない限り、可能な任意の位置で互いに無関係に1回または複数回置換されてもよい。任意の構成要素において、任意の変化（variable）が1回を超えて起きるとき、各定義は独立している。例えば、式（I）の任意の化合物において、R、R’および／またはR’’が1回を超えて存在する場合は常に、R、R’およびR’’の各定義は独立している。
【００１５】
構成要素が、1つを超える部分、例えば、C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルキル−から構成される場合、可能性のある置換基の位置は、任意の適した位置にあるこれらの部分のいずれにあってもよい。構成要素の始めまたは終わりにあるハイフンは、分子の残りの部分との結合点を示す。環が置換される場合、置換基（substitutent）は、環の任意の適した位置にあってもよく、適している場合は、環の窒素原子上にあってもよい。
【００１６】
本明細書で述べられる用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−（halo−）」または「ハロ−（Hal−）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。ある実施形態によれば、用語「ハロゲン原子」、「ハロ−（halo−）」または「ハロ−（Hal−）」は、フッ素原子を意味すると理解されるべきである。ある実施形態によれば、用語「ハロゲン原子」、「ハロ−（halo−）」または「ハロ−（Hal−）」は、塩素原子を意味すると理解されるべきである。
【００１７】
用語「C1−C6−アルキル」は、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルまたは1，2−ジメチルブチル基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、前記基は、1個、2個、3個または4個の炭素原子（「C1−C4−アルキル」）（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）、あるいは2個、3個または4個の炭素原子（「C2−C4−アルキル」）（例えば、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）、とりわけ、1個、2個または3個の炭素原子（「C1−C3−アルキル」）（例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソプロピル基）を有する。
【００１８】
用語「C1−C6−ハロアルキル」は、好ましくは、用語「C1−C6−アルキル」が上で定義され、1個または複数の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように、すなわち、1個のハロゲン原子が他から独立して置き換えられる、直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1−C6−ハロアルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００１９】
用語「C1−C6−アルコキシ」は、好ましくは、用語「アルキル」が上で定義された、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはn−ヘキシルオキシ基、あるいはその異性体である、式−O−アルキルの直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。
【００２０】
用語「C1−C6−ハロアルコキシ」は、好ましくは、1個または複数の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C6−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1−C6−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２１】
用語「C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルキル」は、好ましくは、1個または複数の水素原子が、上で定義された通り、C1−C6−アルコキシ基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基によって同一に、または異なるように置き換えられ、用語「C2−C6−アルキル」が上で定義されている、上で定義された直鎖または分岐鎖の一価の飽和C2−C6−アルキル−アルキル基あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。
【００２２】
用語「C1−C6−ハロアルコキシ−C2−C6−アルキル」は、好ましくは、1個または複数の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記C1−C6−ハロアルコキシ−C2−C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２３】
用語「C3−C6−シクロアルキル」は、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む一価の飽和単環式炭化水素環（「C3−C6−シクロアルキル」）（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基）を意味すると理解されるべきである。特に、前記基は、3個または4個の炭素原子（「C3−C4−シクロアルキル」）（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル基）を有する。
【００２４】
用語「5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル」は、1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および、窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられる、4個、5個または6個の炭素原子ならびにNおよびNHから選択される窒素含有基を含む一価の飽和単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；前記窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。
【００２５】
特に、これらに限定されることなく、前記窒素含有ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、イミダゾリジニルまたはピラゾリジニルなどの5員環、あるいはピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルなどの6員環、あるいはアゼパニル、ジアゼパニルまたはオキサゼパニルなどの7員環にすることができて；前記窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子または窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、5個または6個の環原子を有し、同一でも異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子を含む一価の単環式の芳香族環構造（「5員環〜6員環ヘテロアリール」基）を意味すると理解され、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄などである。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどから選択される。
【００２７】
通常、特に述べられていない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基には、すべての可能なその異性体の形態、例えば、その位置異性体が含まれる。したがって、いくつかの非制限的で例示的な例について、用語ピリジニルまたはピリジニレンには、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンが含まれ；あるいは、用語チエニルまたはチエニレンには、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンが含まれる。
【００２８】
本明細書全体にわたって用いられる用語「C1−C6」は、例えば、「C1−C6−アルキル」、「C1−C6−ハロアルキル」、「C1−C6−アルコキシ」または「C1−C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈において、1個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、前記用語「C1−C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1−C6、C2−C5、C3−C4、C1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5；特に、C1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5、C1−C6；とりわけ、C1−C4；「C1−C6−ハロアルキル」または「C1−C6−ハロアルコキシ」の場合は、さらにとりわけ、C1−C2と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００２９】
さらに、本明細書において用いられるとき、本明細書全体にわたって用いられる用語「C3−C6」は、例えば、「C3−C6−シクロアルキル」の定義の文脈において、3個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、前記用語「C3−C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3−C6、C4−C5、C3−C5、C3−C4、C4−C6、C5−C6；特に、C3−C6と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００３０】
用語「置換される（substituted）」は、指定された原子上の1個または複数の水素が、示した群から選択されたもので置き換えられることを意味する。ただし、現状での指定された原子の通常の結合価を超えず、置換によって安定な化合物になるものとする。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物になる場合にのみ許容される。
【００３１】
用語「任意選択で置換される（optionally substituted）」は、指定された基（group、radical）または部分（moiety）での任意選択の置換を意味する。
【００３２】
環構造置換基は、例えば、環構造上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族の環構造に結合した置換基を意味する。
【００３３】
本明細書において用いられるとき、用語「1つまたは複数（one or more）」は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ、特に、1つ、2つ、3つまたは4つ、とりわけ、1つ、2つまたは3つ、さらにとりわけ、1つまたは2つ」を意味すると理解される。
【００３４】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適した同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられた化合物と定義される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、2H（デューテリウム）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が含まれる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1つまたは複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織の分布調査において有用である。トリチウム標識した同位体および炭素14、すなわち、14Cの同位体は、それらの調製および検出性を容易にするために特に好ましい。さらに、デューテリウムなどの同位体での置換によって、より大きな代謝安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増大、または必要用量の低減がもたらされることがあり、したがって、場合によっては好ましいこともある。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者に既知の従来手順によって、または適した試薬の適切な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００３５】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると見なされる。
【００３６】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な程度の純度までの反応混合物からの単離、および効果的な治療薬への処方に耐える十分に堅牢な化合物を意味する。
【００３７】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および特性に応じて、1つまたは複数の不斉中心を含んでもよい。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在してもよく、不斉中心が単一の場合はラセミ混合物、不斉中心が複数の場合はジアステレオマー混合物を生じる。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換芳香族環を結合する中心結合まわりの回転が制限されることにより、非対称性が存在してもよい。
【００３８】
本発明の化合物は、例えば、＊が、分子の残りの部分が結合することができる原子を示す構造：
【化４】
2018500344.tif 000006
の不斉スルホキシド基などの不斉硫黄原子を含んでもよい。
【００３９】
また、環上の置換基は、シス形またはトランス形のいずれかで存在してもよい。すべてのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。）が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４０】
好ましい化合物は、望ましい生物活性をもたらす化合物である。本発明の化合物の分離された純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野において既知の標準的な技術によって実現することができる。
【００４１】
光学異性体は、従来の工程によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオ異性体塩の生成、あるいは共有結合性ジアステレオマーの生成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的な違いに基づいて、当技術分野において既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための別の工程は、従来の誘導体化あり、またはなしで、エナンチオマーを最大限に分離するために最も適切に選ばれたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）を使用するものである。適したキラルHPLCカラムはDaicelにより製造されており、例えば、数ある中で、Chiracel ODおよびChiracel OJがすべて日常的に選択可能である。酵素分離もまた、誘導体化あり、またはなしで有用である。本発明の光学活性な化合物も同じく、光学活性な出発材料を利用してキラル合成により得ることができる。
【００４２】
異なるタイプの異性体を互いに特定するために、IUPAC規則セクションEを参照する（Pure Appl Chem 45，11−30，1976）。
【００４３】
本発明には、単一の立体異性体として、または前記立体異性体、例えば、任意の比のR−またはS−異性体、あるいはE−またはZ−異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体が含まれる。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適した最先端の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどによって実現されてもよい。
【００４４】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または任意の量の2つの互変異性体の混合物としても存在することができて、あるいは、トリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または任意の量の前記1H、2Hおよび4H互変異性体、すなわち：
【化５】
2018500344.tif 000007
の混合物としても存在することができる。
【００４５】
本発明には、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体が含まれる。
【００４６】
さらに、本発明の化合物はN−オキシドとして存在することができて、これは、本発明の化合物の少なくとも1つの窒素が酸化されていると定義される。本発明には、このようなすべての可能なN−オキシドが含まれる。
【００４７】
また、本発明は、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩および共沈物など、本明細書に開示されている化合物の有用な形態に関する。
【００４８】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができて、ここで、本発明の化合物は、極性溶媒、特に、水、メタノールまたはエタノールを、例えば、化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在してもよい。化学量論的な溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明には、すべてのこのような水和物または溶媒和物が含まれる。
【００４９】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または双性イオンとして存在することができて、あるいは、塩の形態で存在することができる。前記塩は、有機または無機付加塩の任意の塩、特に、通例薬学で使用される、医薬として許容される任意の有機または無機付加塩でもよい。
【００５０】
用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の比較的毒性のない無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら、「Pharmaceutical Salts」，J．Pharm．Sci．1977，66，1−19を参照されたい。
【００５１】
本発明の化合物の医薬として許容される適した塩は、例えば、鎖内または環内に窒素原子を持つ本発明の化合物の酸付加塩でもよく、例えば、これは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、リン酸または硝酸など）との酸付加塩、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホナート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸など）との酸付加塩など、十分に塩基性である。
【００５２】
さらに、十分に酸性である、本発明の化合物の医薬として適切に許容される別の塩はアルカリ金属塩であり、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、あるいは生理学的に許容される陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソヴァーク塩基（sovak−base）、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージドなど）、ジアルキルスルファート（ジメチル、ジエチルおよびジブチルのスルファートおよびジアミルスルファートなど）、長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル（strearyl）のクロリド、ブロミドおよびヨージドなど）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチルのブロミドなど）ならびにその他のような薬剤で四級化されてもよい。
【００５３】
さらに、記載された化合物の酸付加塩は、適切な無機酸または有機酸を用いて、いくつかの既知の方法のいずれかを経て化合物を反応させることにより調製されてもよいことを当業者は理解されよう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、適切な塩基を用いて、さまざまな既知の方法を経て本発明の化合物を反応させることにより調製される。
【００５４】
本発明には、本発明の化合物のすべての可能な塩が、単一の塩として、または前記の塩の任意の比の任意の混合物として含まれる。
【００５５】
本明細書において、特に実験の部においては、中間体および本発明の実施例の合成について、化合物が対応する塩基または酸との塩の形態で述べられるとき、それぞれの調製および／または精製工程によって得られたままの前記塩の形態の厳密な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【００５６】
別段の指定がない限り、化学名または構造式、例えば、「塩酸」、「トリフルオロアセタート」、「ナトリウム塩」または「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na＋」などへの添字は、化学量論的な明細としてではなく、単に塩の形態として理解されるべきである。
【００５７】
このことは、記載されている調製および／または精製工程によって、（定義されている場合）化学量論的組成が既知でない溶媒和物（水和物など）として合成中間体および実施例の化合物またはその塩が得られた場合にも同様に適用される。
【００５８】
本明細書において用いられるとき、用語「インビボで加水分解性のエステル」は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、元の酸またはアルコールを生成する医薬として許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシに適した医薬として許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキル、および、任意選択で置換フェニルアルキル、特に、ベンジルエステル、C1−C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1−C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−C8シクロアルコキシカルボニルオキシ−C1−C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；および、C1−C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されてもよい。
【００５９】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステルには、リン酸エステルなどの無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボでの加水分解の結果、分解して元のヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに関するインビボで加水分解性のエステル生成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える。）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバマートを与える。）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は、すべてのこのようなエステルを対象に含む。
【００６０】
さらに、本発明には、本発明の化合物のすべての可能な結晶形または多形が、単一の多形として、または任意の比の1つを超える多形の混合物として含まれる。
【００６１】
第1の態様の第2の実施形態によれば、本発明は、上述の、一般式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基、
または：
アゼチジニル基、または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C3−アルキル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係に：
C1−C3−アルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C1−C3−アルコキシ−C2−C3−アルキル−またはC1−C3−ハロアルコキシ−C2−C3−アルキル基
から選択される置換基を表す。）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００６２】
第1の態様の第3の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I）（式中、
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはC1−C3−アルコキシ基、
または：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C3−アルキル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係にC1−C3−アルキル基を表す。）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００６３】
第1の態様の第4の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I）（式中、
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはC1−C3−アルコキシ基、
または：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換され；
R2は：
水素原子またはC1−C3−アルキル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係にC1−C3−アルキル基を表す。）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００６４】
第1の態様の第5の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I）（式中、
R1は、基Aで置換され、およびメチル基で1回または2回任意選択で置換されるC2−C4−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはメトキシ、
または：
5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、メチル基で置換され；
R2は：
水素原子またはメチル基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、互いに無関係にメチル−またはエチル基を表す。）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００６５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるフェニル；R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基；
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基、
または：
アゼチジニル基または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００６６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるフェニル；R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるヘテロアリール−；
−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基；
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００６７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるフェニル；R置換基で互いに無関係に1回または複数回任意選択で置換されるヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基；
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
アゼチジニル基または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００６８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基、
または：
アゼチジニル基、または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００６９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’または−OC（＝O）N（R’）R’’基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００７０】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、および：
ハロゲン原子、−CN、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OR’基
から選択される置換基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル基を表し；
式中、基Aは：
アゼチジニル基または5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記アゼチジニル基および前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で：
ハロゲン原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル−またはC3−C4−シクロアルキル基
から選択される置換基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００７１】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはC1−C3−アルコキシ基、
または：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００７２】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；式中、基Aは：−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００７３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NH、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００７４】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはC1−C3−アルコキシ基、
または：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００７５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびC1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回、2回または3回任意選択で置換されるC2−C6−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環〜7員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、C1−C3−アルキル基で互いに無関係に1回または2回置換される。）の化合物に関する。
【００７６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびメチル基で1回または2回任意選択で置換されるC2−C4−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはメトキシ、
または：
5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基、
から選択される置換基を表し、
式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、メチル基で置換される。）の化合物に関する。
【００７７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびメチル基で1回または2回任意選択で置換されるC2−C4−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
−NH2、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−OHまたはメトキシ
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００７８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、基Aで置換され、およびメチル基で1回または2回任意選択で置換されるC2−C4−アルキル基を表し；
式中、基Aは：
5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基
から選択される置換基を表し、
式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の炭素原子が、任意選択で、NHおよびOから選択される別のヘテロ原子含有基によって置き換えられ、および式中、5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基の1個の別の環原子が、任意選択で、C（＝O）によって置き換えられ；
前記5員環または6員環窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、メチル基で置換される。）の化合物に関する。
【００７９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2は：
水素原子またはC1−C6−アルキル基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００８０】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2は：
水素原子またはC1−C3−アルキル基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００８１】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2は：
水素原子またはメチル基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００８２】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2は水素原子を表す。）の化合物に関する。
【００８３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2はメチル基を表す。）の化合物に関する。
【００８４】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
Rは：
ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1−C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R’およびR’’は、互いに無関係に：
C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルキル−またはC1−C6−ハロアルコキシ−C2−C6−アルキル基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００８５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R’およびR’’は、互いに無関係に：
C1−C3−アルキル−、C3−C4−シクロアルキル−、C1−C3−ハロアルキル−、C1−C3−アルコキシ−C2−C3−アルキル−またはC1−C3−ハロアルコキシ−C2−C3−アルキル基
から選択される置換基を表す。）の化合物に関する。
【００８６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R’およびR’’は、互いに無関係にC1−C3−アルキル基を表す。）の化合物に関する。
【００８７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R’およびR’’は、互いに無関係にメチル−またはエチル基を表す。）の化合物に関する。
【００８８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる、立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物の形態の式（I）の化合物に関する。
【００８９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、単離された形態の式（I）の化合物、特に、本明細書の以下の実施例の部に開示されている、単離された形態の一般式（I）の化合物に関する。
【００９０】
本発明は、上述の一般式（I）の本発明の化合物の任意の実施形態または態様における任意のサブコンビネーションに関すると理解されるべきである。
【００９１】
さらにとりわけ、本発明は、本明細書の以下の実施例の部に開示されている一般式（I）の化合物を対象に含む。
【００９２】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を対象に含み、前記方法は、本明細書の実験の部に記載のステップを含む。
【００９３】
別の態様によれば、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製において、特に、本明細書に記述される方法において有用な中間化合物を対象に含む。特に、本発明は、一般式（E）：
【化６】
2018500344.tif 000008
（式中、R2は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）の化合物を対象に含む。
【００９４】
別の態様によれば、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製において、特に、本明細書に記述される方法において有用な中間化合物を対象に含む。特に、本発明は、一般式（V）：
【化７】
2018500344.tif 000009
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の化合物を対象に含む。
【００９５】
別の態様によれば、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製において、特に、本明細書に記述される方法において有用な中間化合物を対象に含む。特に、本発明は、一般式（W）：
【化８】
2018500344.tif 000010
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の化合物を対象に含む。
【００９６】
別の態様によれば、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製において、特に、本明細書に記述される方法において有用な中間化合物を対象に含む。特に、本発明は、一般式（X）：
【化９】
2018500344.tif 000011
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表す。）の化合物を対象に含む。
【００９７】
さらに別の態様によれば、本発明は、一般式（D）：
【化１０】
2018500344.tif 000012
（式中、XおよびYは、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）の中間化合物の使用を対象に含む。
【００９８】
さらに別の態様によれば、本発明は、一般式（E）：
【化１１】
2018500344.tif 000013
（式中、R2は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、式中、Xは、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）の中間化合物の使用を対象に含む。
【００９９】
さらに別の態様によれば、本発明は、一般式（E’）：
【化１２】
2018500344.tif 000014
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、Yは、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）の中間化合物の使用を対象に含む。
【０１００】
さらに別の態様によれば、本発明は、一般式（V）：
【化１３】
2018500344.tif 000015
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R7は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の中間化合物の使用を対象に含む。
【０１０１】
さらに別の態様によれば、本発明は、一般式（W）：
【化１４】
2018500344.tif 000016
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の中間化合物の使用を対象に含む。
【０１０２】
さらに別の態様によれば、本発明は、一般式（X）：
【化１５】
2018500344.tif 000017
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R8は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、C1−C6−アルキル基を表す。）の中間化合物の使用を対象に含む。
【０１０３】
本明細書に記載の式（I）の化合物の合成のために用いられる中間体、ならびに式（I）の化合物の合成のためのその使用が本発明の1つの別の態様である。好ましい中間体は、以下で開示する中間体実施例である。
【０１０４】
実験の部
以下の表は、この段落および実施例の部で用いられる略記を一覧にしたものである。
【０１０５】
【表１】
2018500344.tif 000018
【０１０６】
化合物の合成（概要）：
本発明の化合物は、以下の部に記載の通り（as descibed）調製することができる。以下で説明するスキーム1〜8および手順は、本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示しており、限定するためのものではない。スキーム1〜8に例示した変換の順序をさまざまに変更できることは当業者には明らかである。したがって、スキーム1〜8に例示した変換の順序は、限定するためのものではない。さらに、いずれかの置換基、R1およびR2の相互変換は、例示した変換の前および／または後に実現することができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元または酸化、ハロゲン化、メタル化反応、置換あるいは当業者に既知のその他の反応などにすることができる。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適切な保護基およびその導入および切断は、当業者に周知である（例えば、P．G．M．Wuts and T．W．Greene in「Protective Groups in Organic Synthesis」，4th edition，Wiley 2006を参照）。具体例を以下の段落で説明する。さらに、2つ以上の連続するステップが、当業者に周知の通り、前記ステップの間に実施されるワークアップを行わずに、例えば、「ワンポット」反応で実施されてもよい可能性がある。
【０１０７】
スキーム1：
【化１６】
2018500344.tif 000019
式中、R1およびR2は、上述の一般式（I）の化合物について定義された通りであり、および式中、XおよびYは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。
【０１０８】
第1のステップでは、適したX置換基を持つ式Aの化合物、すなわち、ジクロロピリダジンを高温および高圧でアンモニアと反応させて、一般式Bの化合物を得ることができる。［国際公開第200733080号パンフレット（その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）と同様］。
【０１０９】
第2のステップでは、一般式Bの化合物（a compound fo general formula B）が、例えば、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドジアセタールと反応して、二環系のCを与える［DE102006029447（その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）と同様］。
【０１１０】
一般式Dの化合物を与える二環系の3位の活性化は、例えば、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドをそれぞれ用いた一般式Cの化合物の臭素化またはヨウ素化によって行うことができる。
【０１１１】
第4のステップでは、ベンゾフラニル残基の導入を、例えばボロン酸またはスタンナンを用いる、適切に触媒したクロスカップリング反応を利用して行うことができて、この結果、一般式Eの化合物が得られる。
【０１１２】
一般式Eの化合物は、アルコール官能基を含むさまざまな側鎖を導入するための中心的な中間体として役目を果たし、この結果、一般式（I）のイミダゾピリダジニル−エーテルが得られる。側鎖の導入は、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を用いることによって行うことができる。側鎖の特性に応じて、これらの反応を高温で行う必要があることがある。所望の反応を妨げる恐れのある官能基を適した保護基で修飾した側鎖を導入する必要があることもある。
【０１１３】
記載の順序の第4および第5のステップは、スキーム2に示すように交換してもよい。
【０１１４】
スキーム2：
【化１７】
2018500344.tif 000020
式中、R1およびR2は、上述の一般式（I）の化合物について定義された通りであり、および式中、XおよびYは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。
【０１１５】
ベンゾフラニル部分の導入（introction）に適した構成要素は、例えば、スキーム3aおよび3bに示す通り調製されてもよい。
【０１１６】
スキーム3a：
【化１８】
2018500344.tif 000021
式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表し、およびR9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表し、およびR10は、例えば、トリ−n−ブチルスタンニル基などのスタンニル基を表す。
【０１１７】
ヒドロキシベンゾフランFから出発して、例えば、塩基としてのイミダゾールの存在下でtert−ブチルジメチルシリルクロリドを用いるシリル化法により、例えば、シリルエーテルとして−OH官能基を保護することが可能であり、この結果、一般式Gの化合物が得られる。R7部分の導入に続いて、スキーム1または2で用いられるクロスカップリング反応のために、例えば、ブチルリチウムなどの強塩基での脱プロトン化、および、例えば、トリイソプロピルボラートなどのトリアルキルボラート、または、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応後、ベンゾフランの2位を活性化して［例えば、国際公開第2009154780号パンフレットまたはACS Medicinal Chemistry Letters，2011，volume 2，p．97を参照］、一般式Hの化合物を得ることが可能である。
【０１１８】
あるいは、一般式Gの化合物を、例えば、ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化後、トリアルキルスズハロゲン化物（例えば、塩化トリブチルスズなど）と反応させて［例えば、Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2012，volume 20，p．2762−2772を参照］、一般式Jの対応するスタンニルベンゾフランを得ることができて、これも、スキーム1または2で用いられるクロスカップリング反応に適している。
【０１１９】
あるいは、ベンゾフラニル部分の導入（introction）に適した構成要素は、例えば、スキーム3bに示す通り調製されてもよい。
【０１２０】
スキーム3b：
【化１９】
2018500344.tif 000022
式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表し、およびR9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表し、およびR10は、例えば、トリ−n−ブチルスタンニル基などのスタンニル基を表す。
【０１２１】
ヒドロキシベンゾフランFから出発して、例えば、標準的なアルキル化法を用いてアルキル残基R8を導入することが可能であり、この結果、一般式Lの化合物が得られる。R8部分の導入に続いて、スキーム1または2で用いられるクロスカップリング反応のために、例えば、ブチルリチウムなどの強塩基での脱プロトン化、および、例えば、トリイソプロピルボラートなどのトリアルキルボラート、または、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応後、ベンゾフランの2位を活性化して［例えば、国際公開第2009154780号パンフレットまたはACS Medicinal Chemistry Letters，2011，volume 2，p．97を参照］、一般式Mの化合物を得ることが可能である。
【０１２２】
あるいは、一般式Lの化合物を、例えば、ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化後、トリアルキルスズハロゲン化物（例えば、塩化トリブチルスズなど）と反応させて［例えば、Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2012，volume 20，p．2762−2772を参照］、一般式Nの対応するスタンニルベンゾフランを得ることができて、これも、スキーム1または2で用いられるクロスカップリング反応に適している。
【０１２３】
スキーム4は、一般式（I）（式中、−OR2はヒドロキシ（hydrxy）基を表す。）の化合物である一般式（I−a）の化合物の合成経路を示す。
【０１２４】
スキーム4：
【化２０】
2018500344.tif 000023
式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表し、および式中、R10は、例えば、トリ−n−ブチルスタンニル基などのスタンニル基を表し、および式中、XおよびYは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。
【０１２５】
一般式（I−a）の化合物は、スキーム1に記載の方法にしたがい、一般式Dの化合物と、スキーム3aに記載されているような、一般式Hのボロン酸またはボロン酸エステルとの、あるいは一般式Jのスタンニルベンゾフランとのカップリング反応を用いて一般式（V）の化合物を与え、続いて一般式Kのアルコールと反応させて残基R1を導入し、一般式（W）の化合物を与え、保護基の切断が続き、最後に一般式（I−a）の化合物を与えて調製してもよい。
【０１２６】
スキーム5は、一般式（W）の化合物の代替の合成を示す。
【０１２７】
スキーム5：
【化２１】
2018500344.tif 000024
式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表し、および式中、R10は、例えば、トリ−n−ブチルスタンニル基などのスタンニル基を表し、および式中、Yは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。
【０１２８】
あるいは、一般式（W）の化合物は、スキーム2に記載の方法にしたがい、一般式E’の化合物と、スキーム3aに記載されているような、一般式Hのボロン酸またはボロン酸エステルとの、あるいは一般式Jのスタンニルベンゾフランとのカップリング反応を用いて調製してもよい。
【０１２９】
スキーム6は、一般式（I）（式中、−OR2はC1−C6アルコキシ基を表す。）の化合物である一般式（I−b）の化合物の合成経路を示す。
【０１３０】
スキーム6：
【化２２】
2018500344.tif 000025
式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表し、および式中、R10は、例えば、トリ−n−ブチルスタンニル基などのスタンニル基を表し、および式中、XおよびYは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。
【０１３１】
一般式（I−b）の化合物は、スキーム1に記載の方法にしたがい、一般式Dの化合物と、スキーム3bに記載されているような、一般式Mのボロン酸またはボロン酸エステルとの、あるいは一般式Nのスタンニルベンゾフランとのカップリング反応を用いて一般式（X）の化合物を与え、続いて一般式Kのアルコールと反応させて残基R1を導入し、一般式（I−b）の化合物を与えて調製してもよい。
【０１３２】
スキーム7は、一般式（I）（式中、−OR2はC1−C6アルコキシ基を表す。）の化合物である一般式（I−b）の化合物の代替の合成を示す。
【０１３３】
スキーム7：
【化２３】
2018500344.tif 000026
式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表し、および式中、R10は、例えば、トリ−n−ブチルスタンニル基などのスタンニル基を表し、および式中、Yは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。
【０１３４】
あるいは、一般式（I−b）の化合物は、スキーム2に記載の方法にしたがい、一般式E’の化合物と、スキーム3bに記載されているような、一般式Mのボロン酸またはボロン酸エステルとの、あるいは一般式Nのスタンニルベンゾフランとのカップリング反応を用いて調製してもよい。
【０１３５】
スキーム8は、一般式（I）（式中、−OR2はC1−C6アルコキシ基を表す。）の化合物である一般式（I−b）の化合物の代替の合成を示す。
【０１３６】
スキーム8
【化２４】
2018500344.tif 000027
式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R8は、C1−C6アルキル−またはC1−C6ハロアルキル基を表す。
【０１３７】
一般式（I−a）の化合物は、例えば、炭酸カリウムのような適した塩基の存在下での、例えば、ハロゲン化アルキルとの反応など、アルキル化法を用いて、一般式（fomula）（I−b）の化合物に変換することができる。
本発明の一般式（I）の化合物の合成
【０１３８】
一般式（I）（式中、R1およびR2は、一般式（I）のために記載された意味を有する。）の化合物は、スキーム1および2に示す手順にしたがって合成することができる。これらのスキームは、合成の異なる段階で、R1の変形形態を可能にする主な経路を例示している。しかし、同様に、有機合成の当業者の通常の一般的な知識にしたがい、他の経路を用いて目標化合物を合成してもよい。
【０１３９】
一般式（I）（式中、R1は、一般式（I）のために記載された意味を有し、および式中、−OR2はヒドロキシ基を表す。）の化合物である一般式（I−a）の化合物は、スキーム1、2、3a、4および5に示す手順にしたがって合成することができる。これらのスキームは、合成の異なる段階で、R1の変形形態を可能にする主な経路を例示している。しかし、同様に、有機合成の当業者の通常の一般的な知識にしたがい、他の経路を用いて目標化合物を合成してもよい。
【０１４０】
一般式（I）（式中、R1は、一般式（I）のために記載された意味を有し、および式中、−OR2はC1−C6−アルコキシ基を表す。）の化合物である一般式（I−b）の化合物は、スキーム1、2、3b、6、7および8に示す手順にしたがって合成することができる。これらのスキームは、合成の異なる段階で、R1の変形形態を可能にする主な経路を例示している。しかし、同様に、有機合成の当業者の通常の一般的な知識にしたがい、他の経路を用いて目標化合物を合成してもよい。
【０１４１】
ある実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I−a）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（D）：
【化２５】
2018500344.tif 000028
（式中、XおよびYは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）の中間化合物を、
一般式（H）：
【化２６】
2018500344.tif 000029
（式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す。）の化合物と反応させ、
それによって、一般式（V）：
【化２７】
2018500344.tif 000030
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の化合物を与えるステップを含む。
【０１４２】
ある実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I−a）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、
1．一般式（V）：
【化２８】
2018500344.tif 000031
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の中間化合物を、
一般式（K）：
【化２９】
2018500344.tif 000032
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りである。）の化合物と反応させ、
それによって、一般式（W）：
【化３０】
2018500344.tif 000033
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の化合物を与えるステップ、
および、
2．一般式（W）の化合物をテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させ、
それによって、一般式（I−a）：
【化３１】
2018500344.tif 000034
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りである。）の化合物を与えるステップ
を含む。
【０１４３】
別の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I−b）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、
1．一般式（E’）：
【化３２】
2018500344.tif 000035
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、Yは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）の中間化合物を、一般式（H）：
【化３３】
2018500344.tif 000036
（式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す。）の化合物と反応させ、
それによって、一般式（W）：
【化３４】
2018500344.tif 000037
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R7は、例えば、シリル保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）のような保護基を表す。）の化合物を与えるステップ、
および、
2．一般式（W）の化合物をテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させ、
それによって、一般式（I−a）：
【化３５】
2018500344.tif 000038
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りである。）の化合物を与えるステップ
を含む。
【０１４４】
別の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I−b）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（D）：
【化３６】
2018500344.tif 000039
（式中、XおよびYは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表す。）の中間化合物を、
一般式（M）：
【化３７】
2018500344.tif 000040
（式中、R8はC1−C6−アルキル基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す。）の化合物と反応させ、
それによって、一般式（X）：
【化３８】
2018500344.tif 000041
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表す。）の化合物を与えるステップを含む。
【０１４５】
別の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I−b）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（X）：
【化３９】
2018500344.tif 000042
（式中、Xは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）、または、例えば、パーフルオロアルキルスルホナート基（例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基など）などの脱離基を表し、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表す。）の中間化合物を、
一般式（K）：
【化４０】
2018500344.tif 000043
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りである。）の化合物と反応させ、
それによって、一般式（I−b）：
【化４１】
2018500344.tif 000044
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表す。）の化合物を与えるステップを含む。
【０１４６】
別の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I−b）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（E’）：
【化４２】
2018500344.tif 000045
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、Yは、例えば、ハロゲン原子など、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはパーフルオロアルキルスルホナート基、例えば、トリフルオロメチルスルホナート基、ノナフルオロブチルスルホナート基などの脱離基を表す。）の中間化合物を、一般式（M）：
【化４３】
2018500344.tif 000046
（式中、R8はC1−C6−アルキル基を表し、および式中、R9は、ボロン酸−B（OH）2またはボロン酸エステルを表す。）の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−b）：
【化４４】
2018500344.tif 000047
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物について定義した通りであり、および式中、R8は、C1−C6−アルキル基を表す。）の化合物を与えるステップを含む。
【０１４７】
一般の部
化学名は、ACD／Name Batch Version 12．02を用いて生成した。
【０１４８】
実験の部に合成が記載されていない試薬はすべて、市販されているか、または参考文献に記載の通り合成される。
【０１４９】
HPLC法：
方法1：
測定器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．05vol％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．05vol％ギ酸 勾配：0〜1．6min 1〜99％ B、1．6〜2．0min 99％ B；流量0．8mL／min；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
【０１５０】
方法2：
測定器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1vol％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6min 1〜99％ B、1．6〜2．0min 99％ B；流量0．8mL／min；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１５１】
中間体
中間体1
3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化４５】
2018500344.tif 000048
3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、例えば、国際公開第2007／147646号パンフレットまたはDE 10 2006 029447に記載の通り、例えば、以下の通り合成した：
ステップ1：6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製：
【化４６】
2018500344.tif 000049
5．0g（38．6mmol）の3−アミノ−6−クロロピリダジンを4．7mL（40mmol）のクロロアセトアルデヒド（chloracetaldehyde）（水中で55％強度）と共に15mLのn−ブタノール中、120℃で5日間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。次に、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を真空中で除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる最後の精製において、4．17g（70％）の所望の生成物を非晶質の白色固体の形態で単離した。
1H−NMR（CDCl3，stored over molecular sieves）：δ［ppm］＝7．06（1H）；7．79（1H）；7．92，（1H）；7．96（1H）ppm．
ステップ2：3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンの調製
【化４７】
2018500344.tif 000050
478mg（3．11mmol）の6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンをアルゴン下、10mLのクロロホルムに導入し、氷中で冷却しながら、664mg（3．73mmol）のN−ブロモスクシンイミド（bromosuccuinimide）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、相を分離した。水性相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での溶媒の最後の除去において、所望の生成物を非晶質の白色固体の形態で定量的収率で単離し、この生成物をクロマトグラフィーでさらに精製することなく、その後の反応で使用した。
1H−NMR（CDCl3，stored over molecular sieves）：δ［ppm］＝7．12（1H）；7．79（1H）；7．90，（1H）ppm．
【０１５２】
中間体2
6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化４８】
2018500344.tif 000051
1．68g（7．22mmol）の3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体1）を124mLの1，4−ジオキサン中に懸濁させた。1．46g（7．58mmol）の（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）ボロン酸、334mg（0．289mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（0）および11mLの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を105℃まで16時間加熱した。
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒蒸発後、得られた固形物をジクロロメタン中でほぐし、濾過して取り出し、真空中で乾燥して、1．14g（53％）の表題化合物を固形物として得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．34（d，1H），8．28（s，1H），7．63（d，1H），7．51（s，1H），7．48（d，1H），7．25（d，1H），6．90（dd，1H），3．80（s，3H）．
LCMS（方法1）：Rt＝1．30min；MS（ESIpos）m／z＝300［M＋H］＋。
【０１５３】
中間体3
6−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化４９】
2018500344.tif 000052
氷浴内で、16．4mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を1．6mLの無水THFに分注した。90．7mg（0．467mmol）の3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−1−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70．0mg（0．234mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
濃縮時に沈殿した未精製の生成物をさらに精製することなく、その後のステップで使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．75min；MS（ESIpos）m／z＝454［M＋H］＋。
【０１５４】
中間体4
（2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン
【化５０】
2018500344.tif 000053
氷浴内で、1．2g（30mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を200mLの無水THFに分注した。2．26g（30mmol）の（2R）−1−アミノプロパン−2−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。5．0g（21．5mmol）の3−ブロモ−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体1）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を60℃で16時間攪拌した。
反応混合物を塩水に注意深く注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3．3gの表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．54min；MS（ESIpos）m／z＝272［M＋H］＋。
【０１５５】
中間体5
（1−ベンゾフラン−6−イルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン
【化５１】
2018500344.tif 000054
60mLのDMF中の5g（37．3mmol）の1−ベンゾフラン−6−オールに、3．3g（48．5mmol）のイミダゾールを加えた。混合物を0℃まで冷却した。6．7g（44．7mmol）のtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン。混合物を16時間攪拌した。
塩水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水（brinem）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（flash chromatograhphy）により精製し、6．3gの表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．68min；MS（ESIpos）m／z＝249［M＋H］＋。
【０１５６】
中間体6
（6−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−1−ベンゾフラン−2−イル）ボロン酸
【化５２】
2018500344.tif 000055
51mLのTHF中の3．0g（12．1mmol）の（1−ベンゾフラン−6−イルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（中間体5）に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2．5M溶液7．25mL（18．1mmol）をゆっくりと加えた。生じる混合物を−78℃で90分間攪拌した。4．17mL（18．1mmol）のトリイソプロピルボラートを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。
10mLの2M塩酸を加え、攪拌を室温で30分間続けた。
混合物を濃縮した。トルエンを加え、混合物を再び濃縮した。このステップをトルエンおよびアセトンを用いて繰り返し、6．65gの表題化合物を未精製の生成物として得た。この生成物をさらに精製することなく、その後のステップで使用した。
【０１５７】
中間体7
（2R）−2−｛［3−（6−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン
【化５３】
2018500344.tif 000056
65mLの1，4−ジオキサン中の1．6g（6．0mmol）の（2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロパン−1−アミン（中間体4）、3．5g（12．1mmol）の（6−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−1−ベンゾフラン−2−イル）ボロン酸（中間体6）、1．4g（1．21μmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および9mL（18．1mmol）の炭酸カリウム（水中でc＝2mol／L）を16時間加熱還流した。
飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。
未精製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1．1gの未精製の生成物を得た。この生成物をさらに精製することなく、その後のステップで使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．21min；MS（ESIpos）m／z＝439［M＋H］＋。
【０１５８】
中間体8
N−｛（2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド
【化５４】
2018500344.tif 000057
100mLのジクロロメタン中の1．6g（5．98mmol）のN−｛（2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド（中間体4）に、1．9mL（23．9mmol）のピリジンおよび1．13mL（12mmol）の無水酢酸を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。
混合物を濃縮し、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1．08gの表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75min；MS（ESIpos）m／z＝314［M＋H］＋。
【０１５９】
中間体9
N−［（2R）−2−｛［3−（6−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド
【化５５】
2018500344.tif 000058
58mLの1，4−ジオキサン中の1．7g（5．4mmol）のN−｛（2R）−2−［（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド（中間体8）、3．2g（10．9mmol）の（6−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−1−ベンゾフラン−2−イル）ボロン酸（中間体6）、1．26g（1．09μmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および8．1mL（16．3mmol）の炭酸カリウム（水中でc＝2mol／L）を16時間加熱還流した。
飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。
未精製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2gの未精製の生成物を得た。この生成物をさらに精製することなく、その後のステップで使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．54min；MS（ESIpos）m／z＝481［M＋H］＋。
【実施例】
【０１６０】
実施例1
3−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−オール
【化５６】
2018500344.tif 000059
4mLのTHF中の131mg（0．289mmol）の6−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体3）を、THF中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液の1M溶液0．866mL（0．866mmol）に加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。
未精製の混合物を濃縮した。沈殿物をDMFに取り、HPLCにより精製して、42mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．10（s，1H），7．84（d，1H），7．50（d，1H），7．41（s，1H），7．05（d，1H），6．90（dd，1H），6．71（d，1H），4．64（t，2H），3．94（t，2H），3．88（s，3H），2．19（quin，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02min；MS（ESIpos）m／z＝340［M＋H］＋。
【０１６１】
実施例2
3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−（3−メトキシプロポキシ）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化５７】
2018500344.tif 000060
氷浴内で、16mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2mLの無水THFに分注した。43mg（0．47mmol）の3−メトキシプロパン−1−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70mg（0．234mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で72時間攪拌した。
反応混合物を塩水に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、27mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．12（s，1H），7．88（d，1H），7．54−7．45（m，2H），7．10（d，1H），6．91（dd，1H），6．77（d，1H），4．61（t，2H），3．89（s，3H），3．63（t，2H），3．41（s，3H），2．20（quin，2H）．
【０１６２】
実施例3
2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エタンアミン
【化５８】
2018500344.tif 000061
氷浴内で、14mg（0．35mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を1．6mLの無水THFに分注した。25mg（0．40mmol）の2−アミノエタノールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。60mg（0．2mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を塩水に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルおよびメタノールの9：1混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、48mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．33（s，1H），8．12（d，1H），8．06（s，1H），7．56（d，1H），7．52（s，1H），7．23（d，1H），6．99（d，1H），6．89（dd，1H），4．60（t，2H），3．78（s，3H），3．23（t，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．72min；MS（ESIpos）m／z＝325［M＋H］＋。
【０１６３】
実施例4
2−（6−｛［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］オキシ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−3−イル）−1−ベンゾフラン−6−オール
【化５９】
2018500344.tif 000062
10mLのTHF中の310mg（0．71mmol）の（2R）−2−｛［3−（6−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン（中間体7）に、446mg（1．4mmol）のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。
塩水を加え、未精製の混合物を濃縮した。沈殿物をHPLCにより精製して、127mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．27（s，1H），8．17（d，1H），8．10−8．08（m，1H），7．54−7．50（m，1H），7．47（d，1H），7．00（d，1H），6．97（d，1H），6．80（dd，1H），5．34−5．25（m，1H），3．03（d，2H），1．48（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．62min；MS（ESIpos）m／z＝325［M＋H］＋。
【０１６４】
実施例5
N−［（2R）−2−｛［3−（6−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド
【化６０】
2018500344.tif 000063
100mLのTHF中の1．97g（4．1mmol）のN−［（2R）−2−｛［3−（6−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド（中間体8）に、2．59mg（8．2mmol）のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。
塩水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した（concentred）。得られた未精製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた材料を、ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物中でほぐし、950mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．67（s，1H），8．16−8．05（m，3H），7．51（t，2H），6．98（d，1H），6．92（d，1H），6．78（dd，1H），5．40−5．28（m，1H），3．54−3．40（m，2H），1．80（s，3H），1．42（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81min；MS（ESIpos）m／z＝367［M＋H］＋。
【０１６５】
実施例6
3−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン
【化６１】
2018500344.tif 000064
氷浴内で、14mg（0．35mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2．7mLの無水THFに分注した。31mg（0．40mmol）の3−アミノプロパノールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。60mg（0．2mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、43mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．37（s，1H），8．09（d，1H），8．04（s，1H），7．59−7．53（m，2H），7．22（d，1H），6．98（d，1H），6．89（dd，1H），4．53（t，2H），3．78（s，3H），2．97（t，2H），2．10（quin，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75min；MS（ESIpos）m／z＝339［M＋H］＋。
【０１６６】
実施例7
3−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N，N，2，2−テトラメチルプロパン−1−アミン
【化６２】
2018500344.tif 000065
氷浴内で、16mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を1．6mLの無水THFに分注した。63mg（0．467mmol）の3−（ジメチルアミノ）−2，2−ジメチルプロパン−1−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70mg（0．23mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で22時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をメタノールおよびDMFの混合物中でほぐし、53mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．11（d，1H），8．05（s，1H），7．57−7．46（m，2H），7．25（s，1H），7．00（d，1H），6．89（dd，1H），4．24（s，2H），3．80（s，3H），2．30−2．21（m，8H），1．00（s，6H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86min；MS（ESIpos）m／z＝395［M＋H］＋。
【０１６７】
実施例8
4−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝ブタン−1−アミン
【化６３】
2018500344.tif 000066
氷浴内で、14mg（0．35mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2．7mLの無水THFに分注した。36mg（0．40mmol）の4−アミノブタノールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。60mg（0．2mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、44mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．46（s，1H），8．16（d，1H），8．09（s，1H），7．62（d，1H），7．56（s，1H），7．29（d，1H），7．01（d，1H），6．94（dd，1H），4．53（t，2H），3．84（s，3H），2．80（t，2H），1．97−1．87（m，2H），1．76−1．66（m，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．78min；MS（ESIpos）m／z＝353［M＋H］＋。
【０１６８】
実施例9
4−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝−N，N−ジメチルブタン−1−アミン
【化６４】
2018500344.tif 000067
氷浴内で、16mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2mLの無水THFに分注した。56mg（0．467mmol）の4−（ジメチルアミノ）ブタン−1−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70mg（0．23mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で72時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、26mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．12（s，1H），7．87（d，1H），7．51（d，1H），7．44（d，1H），7．10（d，1H），6．91（dd，1H），6．76（d，1H），4．54（t，2H），3．89（s，3H），2．45−2．37（m，2H），2．28（s，6H），2．03−1．91（m，2H），1．81−1．69（m，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81min；MS（ESIpos）m／z＝381［M＋H］＋。
【０１６９】
実施例10
N，N−ジエチル−4−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝ペンタン−1−アミン
【化６５】
2018500344.tif 000068
氷浴内で、16mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2mLの無水THFに分注した。76mg（0．467mmol）の5−（ジエチルアミノ）ペンタン−2−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70mg（0．23mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で18時間、および50℃で24時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、23mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．11（s，1H），7．86（d，1H），7．50（d，1H），7．39（s，1H），7．10（d，1H），6．91（dd，1H），6．72（d，1H），5．39−5．24（m，1H），3．89（s，3H），2．60（quin，6H），1．97−1．60（m，4H），1．53（d，3H），1．04（t，6H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．30min；MS（ESIpos）m／z＝300［M＋H］＋。
【０１７０】
実施例11
3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エトキシ］イミダゾ−［1，2−b］ピリダジン
【化６６】
2018500344.tif 000069
氷浴内で、16mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2mLの無水THFに分注した。62mg（0．467mmol）の2−（1−メチルピロリジン−2−イル）エタノールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70mg（0．23mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で18時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、46mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．12（s，1H），7．88（d，1H），7．50（d，1H），7．45（d，1H），7．10（d，1H），6．91（dd，1H），6．76（d，1H），4．67−4．50（m，2H），3．89（s，3H），3．19−3．09（m，1H），2．41（s，3H），2．39−2．29（m，2H），2．29−2．18（m，1H），2．16−2．02（m，1H），1．95−1．58（m，4H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．77min；MS（ESIpos）m／z＝393［M＋H］＋。
【０１７１】
実施例12
1−（2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン
【化６７】
2018500344.tif 000070
氷浴内で、16mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2mLの無水THFに分注した。62mg（0．467mmol）の1−（2−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−2−オンをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70mg（0．23mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で17時間攪拌した。
反応混合物を水に注意深く注いだ。沈殿物を濾過して取り出して水で洗い、81mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．12（d，1H），8．05（s，1H），7．63−7．55（m，2H），7．24（s，1H），6．98（d，1H），6．89（dd，1H），6．38（s，1H），4．56（t，2H），3．87−3．74（m，3H），3．56（t，2H），3．51−3．42（m，2H），3．25−3．16（m，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97min；MS（ESIpos）m／z＝394［M＋H］＋。
【０１７２】
実施例13
3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）−6−［3−（モルホリン−4−イル）プロポキシ］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化６８】
2018500344.tif 000071
氷浴内で、16mg（0．41mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2mLの無水THFに分注した。71mg（0．467mmol）の3−（モルホリン−4−イル）プロパン−1−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。70mg（0．23mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を室温で18時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、19mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．12（s，1H），7．88（d，1H），7．50（d，1H），7．44（s，1H），7．10（d，1H），6．91（dd，1H），6．76（d，1H），4．58（t，2H），3．89（s，3H），3．79−3．70（m，4H），2．61（t，2H），2．57−2．49（m，4H），2．19−2．06（m，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．77min；MS（ESIpos）m／z＝409［M＋H］＋。
【０１７３】
実施例14
N−［（2R）−2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド
【化６９】
2018500344.tif 000072
2mLのTHF中の50mg（0．136mmol）のN−［（2R）−2−｛［3−（6−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロピル］アセトアミド（実施例5）に、37mg（0．273mmol）の炭酸カリウムおよび9μL（0．15mmol）のヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。再び、9μL（0．15mmol）のヨードメタンを加え、攪拌を室温で5時間続けた。3回目の9μL（0．15mmol）のヨードメタンを加え、攪拌を室温で1時間続けた。塩水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた未精製の生成物をHPLCにより精製して、24mgの表題化合物を得た。
1HNMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝8．09−8．18（m，3H），7．63（d，1H），7．58（d，1H），7．29（d，1H），6．92−6．98（m，2H），5．31−5．42（m，1H），3．85（s，3H），3．42−3．55（m，2H），1．82（s，3H），1．44（d，3H）．
LC−MS（方法2）：Rt＝0．1．02min；MS（ESIpos）m／z＝381［M＋H］＋。
【０１７４】
実施例15
（2R）−2−｛［3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］オキシ｝プロパン−1−アミン
【化７０】
2018500344.tif 000073
氷浴内で、14．5mg（0．36mmol）の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物）を2．4mLの無水THFに分注した。27mg（0．47mmol）の（2R）−1−アミノプロパン−2−オールをゆっくりと加えた。完全に添加した後、攪拌を0℃で15分間続けた。78mg（0．26mmol）の6−クロロ−3−（6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン（中間体2）を加え、氷浴を取り外し、生じる混合物を60℃で16時間攪拌した。
反応混合物を塩水に注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
未精製の生成物をHPLCにより精製して、19mgの表題化合物を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．30（s，1H），8．18（d，1H），8．11（s，1H），7．63（d，1H），7．52（s，1H），7．30（d，1H），6．99（d，1H），6．95（dd，1H），5．38−5．28（m，1H），3．85（s，3H），3．04（d，2H），1．49（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．79min；MS（ESIpos）m／z＝339［M＋H］＋。
【０１７５】
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に既知の任意の方法によって、本明細書に記載の任意の塩に転換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に既知の任意の方法によって、遊離化合物に転換することができる。
【０１７６】
本発明の化合物の医薬組成物
また、本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理効果を得ることができる。本発明において、患者は、特定の状態または疾患のための治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、医薬として許容される担体および医薬として有効な量の本発明の化合物、またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬として許容される担体は、好ましくは、担体に起因し得るどのような副作用も活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対して比較的毒性がなく、無害な担体である。医薬として有効な量の化合物は、好ましくは、治療される特定の状態に対して結果を生じる、または影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当技術分野において周知の医薬として許容される担体と共に、即時、遅延および時限放出製剤を含む任意の効果的な従来の投与単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、点眼で、経耳的に、舌下に、直腸に、腟内でなど、投与することができる。
【０１７７】
経口投与については、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶解物、粉末、溶液、懸濁液または乳剤などの固体または液体製剤に処方することができて、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の方法にしたがって調製してもよい。固体の単位投与形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、ならびに、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどの不活性充填剤を含む、通常のハードシェルまたはソフトシェルゼラチンタイプであることができるカプセル剤にすることができる。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤と組み合わせた、ラクトース、スクロースおよびコーンスターチなどの従来の錠剤基剤、バレイショデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントゴム、アカシアなどの投与後に錠剤の崩壊および溶解を助けるための崩壊剤、錠剤の造粒の流動を改善し、錠剤の型および抜き型の表面に錠剤物質が付着しないようにするための滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸、あるいはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的質を高め、患者により受け入れられやすくするためのペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などの色素、着色剤および香味料を用いて錠剤にしてもよい。経口液体剤形での使用に適した賦形剤には、二リン酸カルシウム、ならびに、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなどの希釈剤が、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加あり、またはなしで含まれる。その他の種々の物質が、コーティングとして、または、そうでなければ、投与単位の物理的な形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、砂糖またはその両方でコーティングしてもよい。
【０１７９】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。これらは、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つまたは複数の保存料との混合物で提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述のものによって例示されている。別の賦形剤、例えば、上述の甘味剤、香味料および着色剤が存在してもよい。
【０１８０】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、液体パラフィンなどの植物油、または植物油の混合物でもよい。適した乳化剤は、（1）アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、（2）大豆およびレシチンなどの天然に存在するリン脂質、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでもよい。また、乳剤は、甘味剤および香味料を含んでもよい。
【０１８１】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油に、あるいは液体パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって処方されてもよい。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの粘稠化剤を含んでもよい。また、懸濁液は、1つまたは複数の保存料、例えば、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾアート、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の香味料、および、スクロースまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味剤を含んでもよい。
【０１８２】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に処方されてもよい。また、このような配合物は、粘滑剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンなどの保存料、ならびに香味料および着色剤を含んでもよい。
【０１８３】
また、本発明の化合物は、石けんまたは洗浄剤などの医薬として許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、あるいは、乳化剤および他の医薬アジュバントの添加あり、またはなしで、滅菌液、あるいは、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなどのグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）400などのエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドなどの液体の混合物にすることができる医薬担体を伴う、好ましくは、生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な化合物の調剤として、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑膜内に、筋肉内に、または腹腔内に投与されてもよい。
【０１８４】
本発明の非経口製剤中に用いることができる油の実例は、石油、動物、野菜または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。適した脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えば、エチルオレアートおよびイソプロピルミリスタートである。適した石けんには、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗浄剤には、カチオン性洗浄剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセタート、アニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホナート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルファートならびにスルホサクシネート、非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー、両性洗浄剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオナートおよび2−アルキルイミダゾリンの四級アンモニウム塩、ならびに混合物が含まれる。
【０１８５】
本発明の非経口組成物は、通常、溶液中に重量で約0．5％から約25％の活性成分を含むことになる。また、保存料および緩衝液は、有利に用いられてもよい。注入部位での刺激を最小限に抑えるため、または除くために、このような組成物は、好ましくは約12から約17の親水性・親油性バランス（HLB）を有する非イオン性界面活性剤を含んでもよい。このような配合物中の界面活性剤の量は、好ましくは、重量で約5％から約15％の範囲である。界面活性剤は、上述のHLBを有する単一の構成成分にすることも、または、所望のHLBを有する2つ以上の構成成分の混合物にすることもできる。
【０１８６】
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、ソルビタンモノオレアート、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって生成される、エチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０１８７】
医薬組成物は、注射可能な滅菌水性懸濁液の形態であってもよい。このような懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；レシチンなどの天然に存在するリン脂質、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物でもよい分散剤または湿潤剤、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の方法によって処方されてもよい。
【０１８８】
また、注射可能な滅菌製剤は、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、注射可能な滅菌溶液または懸濁液でもよい。用いられる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液でもよい。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製において用いることができる。
【０１８９】
また、本発明の組成物は、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体だが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で溶けて薬剤を放出する適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１９０】
本発明の方法において用いられる別の配合物では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、本発明の化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入してもよい。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野において周知である（例えば、米国特許第5023252号明細書（1991年6月11日発行）（参照により本明細書に組み込まれる。）を参照）。このようなパッチは、医薬品の連続的送達、パルス状送達またはオンデマンド送達のために構成されてもよい。
【０１９１】
非経口投与のための制御放出配合物には、当技術分野において既知のリポソーム、ポリマー微小球およびポリマーゲル配合物が含まれる。
【０１９２】
機械的な送達デバイスを介して医薬組成物を患者に導入することが望ましいか、または必要なことがある。医薬品を送達するための機械的な送達デバイスの構成および使用は、当技術分野において周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与する直接法は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系に薬剤送達カテーテルを留置するものである。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に用いられるこのような埋め込み型送達システムの1つが、米国特許第5011472号明細書（1991年4月30日発行）に記載されている。
【０１９３】
また、本発明の組成物は、必要に応じて、または所望の通り、一般に担体または希釈剤と呼ばれる医薬として許容されるその他の従来の配合成分を含むことができる。適切な剤形中のこのような組成物を調製するための従来の手順を利用することができる。
【０１９４】
このような成分および手順には、以下の参考文献に記載されているものが含まれる。Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998，52（5），238−311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999，53（6），324−349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997，51（4），166−171（これらの開示はそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる）。
組成物をその所期の投与経路のために処方する目的で適宜用いることができる一般に用いられる医薬成分には、以下が含まれる。
酸性化剤（例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれるが、これらに限定されない。）；
アルカリ化剤（例には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれるが、これらに限定されない。）；
吸着剤（例には、粉末セルロースおよび活性炭が含まれるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴霧剤（例には、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が含まれるが、これらに限定されない。）
空気置換剤（例には、窒素およびアルゴンが含まれるが、これらに限定されない。）；
抗真菌保存料（例には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。）；
抗菌保存料（例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれるが、これらに限定されない。）；
酸化防止剤（例には、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガラート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。）；
結合物質（例には、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。）；
緩衝剤（例には、メタリン酸カリウム、リン酸ジカリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない。）
運搬剤（例には、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水が含まれるが、これらに限定されない。）
キレート剤（例には、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれるが、これらに限定されない。）
着色料（例には、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび弁柄が含まれるが、これらに限定されない。）；
清澄剤（例には、ベントナイトが含まれるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例には、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、レシチン、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン50モノステアラートが含まれるが、これらに限定されない。）；
封入剤（例には、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。）
香味料（例には、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが含まれるが、これらに限定されない。）；
湿潤剤（例には、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。）；
研和剤（例には、鉱油およびグリセリンが含まれるが、これらに限定されない。）；
油（例には、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が含まれるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例には、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が含まれるが、これらに限定されない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例には、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪族アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が含まれるが、これらに限定されない。）
可塑剤（例には、ジエチルフタラートおよびグリセロールが含まれるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例には、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水が含まれるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例には、セチルアルコール、セチルエステルワックス、ミクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ろうおよび黄ろうが含まれるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例には、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が含まれるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例には、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミタートが含まれるが、これらに限定されない。）；
懸濁剤（例には、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびveegumが含まれるが、これらに限定されない。）；
甘味剤（例には、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤抗付着剤（例には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化でんぷんが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例には、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例には、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、第二リン酸カルシウムが含まれるが、これに限定されない。）；
錠剤崩壊剤（例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑剤（例には、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑沢剤（例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例には、二酸化チタンが含まれるが、これに限定されない。）；
錠剤艶出し剤（例には、カルナウバろうおよび白ろうが含まれるが、これらに限定されない。）；
粘稠化剤（例には、蜜ろう、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例には、デキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例には、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが含まれるが、これらに限定されない。）；および
湿潤剤（例には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、およびポリオキシエチレンステアラートが含まれるが、これらに限定されない）。
【０１９５】
本発明による医薬組成物は、以下の通り説明することができる。
滅菌静脈注射用溶液：所望の本発明の化合物の5mg／mL溶液は、注射可能な滅菌水を用いて作ることができて、必要であればpHを調整する。溶液を、投与のために、滅菌5％デキストロースで1〜2mg／mLに希釈し、静脈内注入で約60分にわたって投与する。
静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（i）凍結乾燥粉末として100〜1000mgの所望の本発明の化合物、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウム、および（iii）300〜3000mgのデキストラン40を用いて調製することができる。配合物は、注射可能な滅菌食塩水または5％デキストロースを用いて10〜20mg／mLの濃度に再構成し、これを、食塩水または5％デキストロースを用いて0．2〜0．4mg／mLまでさらに希釈して、急速静注により、または静脈内注入により15〜60分にわたって投与する。
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁液を、筋肉内注射用に調製することができる。
50mg／mLの所望の本発明の非水溶性化合物
5mg／mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール
ハードシェルカプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルそれぞれに、100mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製する。
ソフトゼラチンカプセル剤：大豆油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプにより溶融したゼラチンに注入して、100mgの活性成分を含むソフトゼラチンカプセル剤を形成する。カプセルを洗浄して乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水混和性医薬混合物を調製することができる。
錠剤：多数の錠剤を、従来の手順によって、投与単位が100mgの活性成分、0．2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのデンプンおよび98．8mgのラクトースとなるように調製する。適切な水性および非水性コーティングを適用して、嗜好性を高め、見栄え（elegance）および安定性を改善し、または吸収を遅延させてもよい。
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、従来および新規の工程によって作られる固体経口剤形である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達のために、経口的に水なしで服用される。活性成分は、砂糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固体錠剤またはカプレットに固化される。薬剤化合物を、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマー、または発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造してもよい。
【０１９６】
組み合わせ治療法
本発明の化合物は、唯一の医薬品として、または、組み合わせによって容認できない副作用が引き起こされない場合は1つまたは複数の他の医薬品と組み合わせて投与することができる。本発明は、また、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、例えば、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ（toposisomerase）阻害剤、生物学的反応修飾剤、または抗ホルモン剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
ある実施形態によれば、本発明は：
上で定義された一般式（I）の化合物から選択される1つまたは複数の第1の活性成分、および
化学療法抗癌剤から選択される1つまたは複数の第2の活性成分
を含む医薬組み合わせに関する。
【０１９８】
用語「化学療法抗癌剤」には以下が含まれるが、これらに限定されない：
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドトラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸ヘキシル、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールエチオン、アンジオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、
ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デキスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセタート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ホルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、
ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、ヨーベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、Iasocholine（登録商標）、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、
マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、
オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシナート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、orilotimod、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン（ozogamicine）、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライドK、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ（racotumomab）、塩化ラジウム−223、ラドチニブ（radotinib）、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、
サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ（valatinib）、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスマイクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンまたはこれらの組み合わせ。
【０１９９】
追加の医薬品は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、alfaferone、アリトレチノイン、アロプリノール、aloprim、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BAY 80−6946、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、DaunoXome、デカドロン、デカドロンホスファート、デルエストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック、エレンス、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、ergamisol、エストラース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジンリン酸、5−フルオロウラシル（5−FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、フォステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、
ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、ギリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ−2A、インターフェロンアルファ−2B、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、levothroid、levoxyl、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、metvix、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、Modrenal、Myocet、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、neumega、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、
OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、orapred、オキサリプラチン、パクリタキセル、pediapred、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA 119、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞治療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、スニチニブ、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、testred、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、trexall、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリンアセタート、トリプトレリンパモ酸塩、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、virulizin、zinecard、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、
ABI−007、アコルビフェン、アクティミューン、affinitak、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（BAY 43−9006）、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロンPEG、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、libra、ロナファーニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、onco−TCS、osidem、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−cis−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タクサオプレキシン、チモシンアルファ1、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、TransMID−107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸またはこれらの組み合わせにすることができる。
【０２００】
組成物に加えることができる任意選択の抗過剰増殖剤には、Merck Index（11th Edition，1996）の癌の化学療法投薬計画に記載されている化合物（参照により本明細書に組み込まれる。）、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
本発明の組成物との使用に適した他の抗過剰増殖剤には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics（Ninth Edition）、編集者Molinoffら、McGraw−Hillから出版、p．1225−1287（1996）（参照により本明細書に組み込まれる。）中の腫瘍性疾患の治療において使用されることが認められている化合物、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’，2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンリン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパラギン酸（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
本発明の組成物との使用に適した他の抗過剰増殖剤には、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンなど、他の抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】
本発明の化合物は、タンパク質療法と組み合わせて投与されてもよい。癌または他の血管新生障害の治療および本発明の組成物との使用に適したこのようなタンパク質療法剤には、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ）超アゴニスト（supraagonistic）モノクローナル抗体、Tuebingen、TRP−1タンパク質ワクチン、Colostrinin、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的イムノトキシン、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19ベースの放射免疫療法剤、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1．3、IGN−311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド、CAT−3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体結合リンツズマブ、EM−1421、超急性ワクチン、ツコツズマブ・セルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、WX−G250、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、efungumabまたは131I−chTNT−1／Bが含まれるが、これらに限定されない。タンパク質療法剤として有用なモノクローナル抗体には、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０４】
本発明の化合物は、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）または組換えタンパク質など、生物学的治療薬と組み合わせてもよい。
【０２０５】
本発明のある実施形態によれば、本発明は：
上述の一般式（I）の1つまたは複数の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物；ならびに
ドセタキセル、パクリタキセル、ラパチニブ、スニチニブまたはタキソールなどのタキサン；イキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロンなどのエポチロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；5−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara−C；2−クロロ−2’−デオキシアデノシン；チオグアニン；フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤；ボルテゾミブ；シスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金誘導体；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される1つまたは複数の薬剤を含む医薬組み合わせに関する。
【０２０６】
本発明の化合物は、抗血管新生剤、例えば、アバスチン、アキシチニブ、DAST、recentin、ソラフェニブまたはスニチニブなどと組み合わせてもよい。プロテアソームの阻害剤またはmTOR阻害剤、あるいは抗ホルモン薬またはステロイド系の代謝酵素阻害剤との組み合わせも可能である。
【０２０７】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞傷害性薬剤および／または細胞分裂阻害剤の使用は、次の働きをする：（1）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖の抑制において、より良い効果をもたらし、または、さらには腫瘍を消失させる、
（2）投与される化学療法剤の量がより少ない投与を可能にする、
（3）単一薬剤の化学療法および特定の他の組み合わせ治療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法治療を可能にする、
（4）哺乳動物、特にヒトにおいてより広範囲のさまざまな癌のタイプの治療を可能にする、
（5）治療した患者の中でより高い奏効率を可能にする、
（6）標準的な化学療法治療と比較して、治療した患者の中でより長い生存期間を可能にする、
（7）腫瘍進行の時間がより長くなる、および／または
（8）他の癌薬剤と組み合わせると拮抗作用を生じる既知の例と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同様の効果および認容性の結果が得られる。
【０２０８】
放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる実施形態において、本発明の化合物を用いて、放射線に対して細胞を感作してもよい。すなわち、細胞の放射線処理前に本発明の化合物を用いて細胞を処理することにより、本発明の化合物を用いた処理を何も行わなかった細胞よりも、細胞がDNA損傷を受けやすくなったり、細胞死に至りやすくなる。1つの態様において、細胞は、少なくとも1つの本発明の化合物を用いて処理される。
【０２０９】
したがって、本発明は、細胞を死滅させる方法も提供し、ここで、細胞には、1つまたは複数の本発明の化合物が、従来の放射線療法と組み合わせて投与される。
【０２１０】
また、本発明は、細胞がより細胞死に至りやすくなる方法も提供し、ここで、細胞は、細胞死を引き起こすか、または誘発するための細胞の処理の前に、1つまたは複数の本発明の化合物を用いて処理される。1つの態様において、細胞が1つまたは複数の本発明の化合物を用いて処理された後、正常細胞の機能を阻害する目的で、または細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞は、少なくとも1つの化合物、または少なくとも1つの方法、またはその組み合わせを用いて処理される。
【０２１１】
1つの実施形態では、細胞は、少なくとも1つのDNA損傷剤を用いて細胞を処理することによって死滅させる。すなわち、細胞死に対して細胞を感作する1つまたは複数の本発明の化合物を用いて細胞を処理した後、細胞は、細胞を死滅させる少なくとも1つのDNA損傷剤を用いて処理される。本発明において有用なDNA損傷剤には、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌剤および突然変異誘発剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
別の実施形態では、細胞は、DNA損傷を引き起こすか、または誘発する少なくとも1つの方法を用いて細胞を処理することによって死滅させる。このような方法には、経路が活性化されたときにDNA損傷につながる細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されたときにDNA損傷につながる細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘発であって、その変化がDNA損傷につながる誘発が含まれるが、これらに限定されない。非限定的な例として、細胞におけるDNA修復経路を阻害できて、それによって、DNA損傷の修復を妨げ、細胞におけるDNA損傷の異常蓄積をもたらす。
【０２１３】
本発明の1つの態様において、本発明の化合物は、放射、または細胞におけるDNA損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射、または細胞におけるDNA損傷の他の誘発と同時に細胞に投与される。本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物は、放射、または細胞におけるDNA損傷の他の誘発の開始直後に細胞に投与される。
【０２１４】
別の態様において、細胞はインビトロである。別の実施形態では、細胞はインビボである。
【０２１５】
上述の通り、本発明の化合物は、驚いたことに、MKNK−1を効果的に阻害することが明らかになっており、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK−1によって媒介される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移の治療または予防のために使用されてもよい。
【０２１６】
したがって、別の態様によれば、本発明は、上述の通り、疾患の治療または予防における使用のための、本明細書において記述および定義される一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【０２１７】
したがって、本発明の別の特定の態様は、上述の一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の、疾患の予防または治療のための使用である。
【０２１８】
したがって、本発明の別の特定の態様は、疾患の治療または予防法のための医薬組成物の製造のための、上述の一般式（I）の化合物の使用である。
【０２１９】
本発明の別の態様は、疾患の予防または治療のための医薬の製造における上述の式（I）の化合物の使用である。
【０２２０】
前の3つの段落において言及した疾患は、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK−1によって媒介される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移である。
【０２２１】
用語「不適切な」は、本発明の文脈の範囲内において、特に「不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応」の文脈において、本明細書において用いられるとき、好ましくは、正常よりも低く、または高く、かつ、前記疾患の病態に関連するか、前記疾患の病態の原因となるか、または前記疾患の病態につながる応答を意味すると理解されるべきである。
【０２２２】
好ましくは、使用は、疾患の治療または予防におけるものであり、ここで、疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０２２３】
過剰増殖障害の治療方法
本発明は、哺乳類の過剰増殖障害を治療する目的で本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、ブロック、減少、低下などに、かつ／またはアポトーシスを生じるのに利用することができる。この方法は、これらを必要とするヒトを含む哺乳動物に、障害の治療に効果的である量の本発明の化合物、あるいは、その医薬として許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを投与するステップを含む。過剰増殖障害には、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（BPH）、固形腫瘍、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移などが含まれるが、これらに限定されない。また、それらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病が含まれる。
【０２２４】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
脳癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２７】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２８】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２９】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３０】
眼癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う、または伴わない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞・胆管細胞癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３３】
頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭の癌、口唇および口腔の癌ならびに扁平細胞が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３４】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
これらの障害は、ヒトにおいてはっきりと特徴づけられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０２３７】
この文書全体にわたって記載の用語「を治療する」または「治療」は、慣習的に用いられ、例えば、癌などの疾患または障害の状態の抑制、緩和、縮小、軽減、改善などを目的とする対象の管理または看護である。
【０２３８】
キナーゼ障害を治療する方法
本発明は、また、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害の治療のための方法も提供する。
【０２３９】
上の背景技術のセクションで述べた疾患（例えば、癌）を含め、本発明の化合物の有効量をこのような障害の治療に適用することができる。とはいえ、作用機序、および／またはキナーゼと障害との関係に関わらず、本発明の化合物を用いて、このような癌および他の疾患を治療することができる。
【０２４０】
語句「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子、またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例には、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性な、または亢進したキナーゼ活性を生じる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４１】
本発明は、また、有効量の本発明の化合物（その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、およびこれらのジアステレオ異性体の形態を含む。）を投与するステップを含む、キナーゼ活性、特に、マイトジェン細胞外キナーゼを阻害する方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞（例えば、インビトロ）において、または、哺乳類の対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞において阻害することができる。
【０２４２】
血管新生障害を治療する方法
本発明は、過剰および／または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。
【０２４３】
不適切かつ異所的な血管新生の発現は生物にとって有害であり得る。いくつかの病態は、外来性の血管の増殖に関連する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aielloら、New Engl．J．Med．1994，331，1480；Peerら、Lab．Invest．1995，72，638］、加齢黄斑変性症［AMD；Lopezら、Invest．Opththalmol．Vis．Sci．1996，37，855参照。］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管の再狭窄などが含まれる。さらに、癌組織および腫瘍性組織に関連する血液供給の増加は、増殖を助長し、急速な腫瘍拡大および転移につながる。さらに、腫瘍における新しい血管およびリンパ管の増殖は、反逆細胞に逃避経路を提供し、転移および結果として癌の拡大を助長する。したがって、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または低減することによって、内皮細胞増殖または血管新生に関与する他のタイプを阻害、ブロック、減少、低下などすることによって、ならびに、このような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことによって上述の血管新生障害のいずれかの治療または予防に利用することができる。
【０２４４】
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価する既知の標準的な実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、および、哺乳動物における上で明らかにした状態の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、および、これらの結果と、これらの状態を治療するのに用いられる既知の薬剤の結果との比較によって、本発明の化合物の効果的な投与量を、所望の適応症それぞれの治療のために容易に決定することができる。これらの状態のうちの1つの治療において投与される活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などを考慮して、大幅に変わり得る。
【０２４５】
投与される活性成分の総量は、概して、約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日の範囲になる。臨床的に有用な投与スケジュールは、1日に1〜3回の投与から、4週間毎に1回の投与の範囲になる。さらに、患者にある一定の期間薬剤を投与しない「休薬期間」が、薬理効果と認容性の全体的なバランスのために有益なことがある。単位投与は、約0．5mg〜約2000mgの活性成分を含んでもよく、1日に1回または複数回、または1日に1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を含む注射および点滴法の使用による投与の平均1日投与量は、好ましくは、全体重の0．01〜200mg／kgになる。直腸の平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0．01〜200mg／kgになる。膣の平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0．01〜200mg／kgになる。局所の平均1日投与計画は、好ましくは、1日に1〜4回の間で0．1〜200mg投与されることになる。経皮濃度は、好ましくは、0．01〜200mg／kgの一日量を維持するのに必要なものになる。吸入による平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0．01〜100mg／kgになる。
【０２４６】
もちろん、各患者についての初期および継続的な特定の投与計画は、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤の組み合わせなどによって変わることになる。所望の治療法、および本発明の化合物、または医薬として許容される塩またはエステルまたはその組成物の投与回数は、当業者によって従来の治療試験を用いて確認することができる。
【０２４７】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０２４８】
本発明の化合物は、腫瘍の増殖および転移、特に、すべての適応症および段階の固形腫瘍において、腫瘍の増殖の前治療あり、またはなしで、治療法および予防、すなわち予防法において特に用いることができる。
【０２４９】
特定の薬理学的性質または医薬としての特性の試験方法は当業者に周知である。
【０２５０】
本明細書に記述される実験を行う実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されない。
【０２５１】
生物学的アッセイ：
実施例は、選択した生物学的アッセイにおいて1回または複数回試験した。1回を超えて試験するとき、データは、平均値または中央値のいずれかで報告し、ここで、
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で割った値であり、および
・中央値は、昇順または降順で並べたときの値の群の中位の数値である。データセットの値の数が奇数の場合は、中央値は中位の値である。データセットの値の数が偶数の場合は、中央値は中位の2つの値の算術平均である。
【０２５２】
実施例は1回または複数回合成した。1回を超えて合成するとき、生物学的アッセイからのデータは、1回または複数回の合成バッチの試験から得られるデータセットを利用して計算される平均値または中央値である。
【０２５３】
MKNK1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のMKNK1阻害活性は、以下の段落に記載のMKNK1のTR−FRETアッセイを用いて定量化した。
【０２５４】
バキュロウイルス遺伝子発現系を用いて昆虫細胞内で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424およびT344D、受入番号BAA 19885．1）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciencesから購入（製品番号02−145）し、酵素として使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を用いた。これは、例えば、Biosyntan社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０２５５】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM塩化マグネシウム、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のMKNK1の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16．7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（0．1μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は0．06μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間45分でインキュベートした。MKNK1の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な濃度は、0．05μg／mlの範囲内であった。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7．5）中の100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のTR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス］および1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）抗体（Invitrogen製［＃44921G］）および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin Elmer、製品番号AD0071］）の溶液を添加することによって、反応を停止した。
【０２５６】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。続いて、Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0．1nMの範囲の11種類の異なる濃度（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで1：3．4系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列）で、各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を4パラメータフィットにより計算した。
【０２５７】
【表２】
2018500344.tif 000074
【０２５８】
MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK1と共にプレインキュベーションした後の高ATPでの本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載のTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを用いて定量化した。
【０２５９】
バキュロウイルス遺伝子発現系を用いて昆虫細胞内で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424およびT344D、受入番号BAA 19885．1）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciencesから購入（製品番号02−145）し、酵素として使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド  ビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を用いた。これは、例えば、Biosyntan社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０２６０】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM塩化マグネシウム、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のMKNK1の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、3．3mM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は2mM）および基質（0．1μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は0．06μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間30分でインキュベートした。MKNK1の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な濃度は、0．003μg／mLの範囲内であった。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7．5）中の100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のTR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス］および1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）抗体（Invitrogen製［＃44921G］）および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin Elmer、製品番号AD0071］）の溶液を添加することによって、反応を停止した。
【０２６１】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。続いて、Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0．1nMの範囲の11種類の異なる濃度（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列。厳密な濃度は、使用されるピペッターに応じて変更してもよい。）で、各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を4パラメータフィットにより計算した。
【０２６２】
【表３】
2018500344.tif 000075
【０２６３】
CDK2／CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性は、以下の段落に記載のCDK2／CycE TR−FRETアッセイを用いて定量化した。
【０２６４】
昆虫細胞（Sf9）内で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、GSTおよびヒトCDK2ならびにGSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH（フライブルク、ドイツ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）を用いた。これは、例えば、JERINI peptide technologies社（ベルリン、ドイツ）から購入することができる。
【０２６５】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mMトリス／HCl pH8．0、10mM塩化マグネシウム、1．0mMジチオトレイトール、0．1mMオルトバナジン酸ナトリウム、0．01％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のCDK2／CycEの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16．7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（1．25μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は0．75μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間25分でインキュベートした。CDK2／CycEの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な濃度は、130ng／mlの範囲内であった。5μLのEDTA水溶液（100mM HEPES／NaOH（pH7．0）中の100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のTR−FRET検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス］および1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体（BD Pharmingen製［＃558389］）および1．2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin Elmer、製品番号AD0077。代替として、テルビウムクリプタート標識抗マウスIgG抗体（Cisbio Bioassays製）を使用することができる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止した。
【０２６６】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。続いて、Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0．1nMの範囲の11種類の異なる濃度（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで1：3．4系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列）で、各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を4パラメータフィットにより計算した。
【０２６７】
PDGFRβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性は、以下の段落に記載のPDGFRβ HTRFアッセイを用いて定量化した。
【０２６８】
キナーゼとして、ヒトPDGFRβのC末端断片を含むGST−His融合タンパク質（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］内で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製。Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入。）を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu，Tyr（4：1）コポリマー（＃61GT0BLA）（Cis Biointernational（マルクール、フランス）製）を用いた。
【０２６９】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7．5、10mM塩化マグネシウム、2．5mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）Triton−X100（Sigma）］中のPDGFRβの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16．7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（2．27μg／mL→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1．36μg／mL［〜30nM］）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間25分でインキュベートした。アッセイ中のPDGFRβの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な酵素濃度は約125pg／μLの範囲であった（5μLのアッセイ容積中の最終濃度）。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES／NaOH（pH7．5）中の100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Euキレート、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer製）［PT66−Euキレートの代わりに、PT66−Tbクリプタート（Cis Biointernational製）を使用することもできる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止した。
【０２７０】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Euキレートに結合させた。続いて、PT66−Euキレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を4パラメータフィットにより計算した。
【０２７１】
Fynキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞内で発現させたヒトT−FynのC末端His6タグ付きヒト組換えキナーゼドメイン（Invitrogenから購入、P3042）をキナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）を用いた。これは、例えば、Biosynthan GmbH社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０２７２】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［25mMトリス／HCl pH7．2、25mM塩化マグネシウム、2mMジチオトレイトール、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0．03％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のT−Fynの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16．7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（2μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1．2μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間60分でインキュベートした。Fynの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な濃度は、0．13nMであった。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES／NaOH（pH7．0）中の125mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス）および0．66nM PT66−Euキレート、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer製）［PT66−Euキレートの代わりに、PT66−Tbクリプタート（Cisbio Bioassays製）を使用することもできる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止した。
【０２７３】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XLおよびPT66−Euキレートに結合させた。続いて、PT66−Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を4パラメータフィットにより計算した。
【０２７４】
Flt4キナーゼアッセイ
本発明の化合物のFlt4阻害活性は、以下の段落に記載のFlt4 TR−FRETアッセイを用いて定量化した。
【０２７５】
キナーゼとして、ヒトFlt4のC末端断片を含むGST−His融合タンパク質（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］内で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製。Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入。）を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入。）を用いた。
【０２７６】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7．5、10mM塩化マグネシウム、2mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）Triton−X100（Sigma）、0．5mM EGTAおよび5mM β−ホスホ−グリセロール］中のFlt4の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16．7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（1．67μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間45分でインキュベートした。アッセイ中のFlt4の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な酵素濃度は約120pg／μLの範囲であった（5μLのアッセイ容積中の最終濃度）。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7．5）中の50mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tbクリプタート、テルビウムクリプタート標識抗ホスホチロシン抗体（Cisbio Bioassays（コドレ、フランス）製））の溶液を添加することによって、反応を停止した。
【０２７７】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tbクリプタートに結合させた。続いて、PT66−Tbクリプタートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を4パラメータフィットにより計算した。
【０２７８】
TrkAキナーゼアッセイ
本発明の化合物のTrkA阻害活性は、以下の段落に記載のTrkA HTRFアッセイを用いて定量化した。
【０２７９】
キナーゼとして、ヒトTrkAのC末端断片を含むGST−His融合タンパク質（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］内で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製。Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入。）を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu，Tyr（4：1）コポリマー（＃61GT0BLA）（Cis Biointernational（マルクール、フランス）製）を用いた。
【０２８０】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7．0、10mM塩化マグネシウム、1mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）NP−40（Sigma）、0．2mM EDTA］中のTrkAの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16．7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（2．27μg／mL→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1．36μg／mL［〜30nM］）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間60分でインキュベートした。アッセイ中のTrkAの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な酵素濃度は約20pg／μLの範囲であった（5μLのアッセイ容積中の最終濃度）。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES／NaOH（pH7．5）中の100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Euキレート、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer製）［PT66−Euキレートの代わりに、PT66−Tbクリプタート（Cis Biointernational製）を使用することもできる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止した。
【０２８１】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XL665およびPT66−Euキレートに結合させた。続いて、PT66−Euキレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を4パラメータフィットにより計算した。
【０２８２】
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを用いて、細胞可溶化物中の内在性eIF4Eのリン酸化を測定する。AlphaScreen SureFire技術により、細胞可溶化物中のリン酸化タンパク質を検出することができる。このアッセイにおいて、サンドイッチ抗体複合体は、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるが、これらがAlphaScreenドナービーズおよびアクセプタービーズにより捕捉されて近づけられる。ドナービーズの励起が、アクセプタービーズにおいてエネルギー転移のカスケードを引き起こす一重項酸素分子の放出を誘発し、520〜620nmの光を発する。
【０２８３】
20％FCS刺激によるA549細胞におけるSurefire eIF4E AlphaScreen
アッセイのために、AlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）（いずれもPerkin Elmer製）を用いた。
【０２８４】
1日目に、50．000のA549細胞を、96ウェルプレートで100μL／ウェルの増殖培地（安定なグルタミン、10％ FCSを含むDMEM／Hams’F12）に播種し、37℃でインキュベートした。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0．1％FCS、グルコースなし、グルタミンあり、5g／Lマルトースを追加。）に交換した。2日目に、試験化合物をDMSO中、テストプレート内のA549細胞に、試験する化合物の活性に応じて最終的に30μMの高濃度から10nMの低濃度までの濃度範囲で加えた。処理した細胞を37℃で2時間インキュベートした。最終的にFCS濃度が20％になるようにFCSをウェルに20分間加えた。次いで、培地を除いて、50μLの溶解緩衝液を加えることで細胞を溶解した。次いで、プレートをプレートシェーカーで10分間振盪した。10分の溶解時間の後、4μLの可溶化物を384ウェルプレート（Perkin Elmer製Proxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μLの反応緩衝液に活性化緩衝液を加えた混合物を加えた。プレートをTopSeal−A粘着性フィルムでシールし、プレートシェーカーで2時間、室温で穏やかに振盪した。後から、AlphaScreenドナービーズを含む2μLの希釈緩衝液を柔らかい光の下で加え、プレートをTopSeal−A粘着性フィルムで再びシールしてホイルで覆った。さらに2時間、室温で穏やかに攪拌するために、インキュベーションを行う。次いで、プレートを、EnVisionリーダー（Perkin Elmer）でAlphaScreenプログラムを用いて測定した。各データポイント（化合物の希釈物）を三つ組で測定した。
【０２８５】
IC50値を4−パラメータフィットにより求めた。
【０２８６】
適切な試薬を用いて同様に他のMKNK−1キナーゼのためのアッセイが実施されてもよいことが当業者には明らかになるであろう。
【０２８７】
したがって、本発明の化合物は、1つまたは複数のMKNK−1キナーゼを効果的に阻害し、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK−1キナーゼによって媒介される疾患、とりわけ、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移である疾患の治療または予防に適している。
【国際調査報告】
2018500344.tif 000088
2018500344.tif 000089