(57)【要約】流体を処理する方法および装置が説明される。種々の側面では、流体処理システムは、流体コンテナ内に磁場勾配を生成するように構成されている複数の磁気構造を含む磁気アセンブリを含み得る。磁気構造は、コントローラによって個々に作動させられるように構成されている複数の電磁石として形成され得る。電磁石の各々は、流体コンテナ内に磁場を生成し得る。電磁石は、流体コンテナ内に磁場勾配を作成し、流体コンテナ内に配置された磁性粒子を攪拌、混合、または別様に影響を及ぼすように差動的に作動させられ得る。電磁構造の電磁石のアクティブ化は、ｘ−ｙ方向に磁性粒子に影響を及ぼす磁場勾配を生成し得る。加えて、複数の電磁構造の電磁石のアクティブ化は、磁性粒子にｘ−ｙ方向およびｚ方向に影響を及ぼす磁場勾配を生成し得る。
2018535427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体処理システムであって、前記システムは、
少なくとも１つの流体コンテナであって、前記少なくとも１つの流体コンテナは、流体および複数の磁性粒子を含むための流体チャンバをその中に画定し、前記流体チャンバは、下部閉鎖端から上部開放端まで延びており、前記上部開放端は、処理されるべき前記流体をそれを通して受け取るために大気に開放しているように構成されている、少なくとも１つの流体コンテナと、
少なくとも１つの磁気構造を備えている磁気アセンブリであって、各磁気構造は、複数の電磁石を備え、前記複数の電磁石の各々は、前記少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように構成されている、磁気アセンブリと、
前記少なくとも１つの磁気構造に結合されている制御構成要素と
を備え、
前記制御構成要素は、前記複数の電磁石の各々によって生成される前記磁場を制御することにより、前記流体内の前記複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な磁場勾配を前記少なくとも１つの流体コンテナ内に生成するように構成されている、システム。
【請求項２】
前記複数の電磁石は、４つの電磁石を備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記少なくとも１つの流体コンテナは、複数の流体的に分離された流体コンテナを備え、前記複数の電磁石のうちの少なくとも一部は、前記複数の流体コンテナのうちの２つ以上のもの内に前記磁場を生成するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記少なくとも１つの流体コンテナは、サンプルプレート内に配置されている複数のサンプルウェルを備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記少なくとも１つの磁気構造は、複数のサンプルウェル内に配置されている前記磁性粒子に同時に影響を及ぼすように構成されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記サンプルプレートは、前記電磁構造の少なくとも一部に除去可能に係合するように構成されている底面を備えている、請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
前記制御構成要素は、少なくとも１つの高周波数波形を前記複数の電磁石の各々に印加することによって、前記複数の電磁石の各々によって生成される前記磁場を制御するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記複数の電磁石の各々に印加される少なくとも１つの高周波数波形は、位相遅延を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記位相遅延は、９０°位相遅延である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記位相遅延は、１８０°位相遅延である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記複数の電磁石は、第１の電磁石と、第２の電磁石と、第３の電磁石と、第４の電磁石とを備え、
前記少なくとも１つの高周波数波形は、
【数５】
2018535427.tif 000007
に従って、前記複数の電磁石の各々に印加され、
Ｉは、電流であり、ｆは、周波数であり、ｔは、時間である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記流体チャンバは、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲の最大体積を保持するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記複数の電磁石は、複数の垂直位置において前記少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
流体を処理する方法であって、前記流体を処理する方法は、
大気に開放している流体チャンバの上端を通して、流体サンプルを少なくとも１つの流体コンテナの前記流体チャンバに送達することであって、複数の電磁石が、前記流体コンテナの周辺の周囲に配置されている、ことと、
前記少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように、電気信号を前記複数の電磁石の各々に提供することであって、前記磁場は、前記流体コンテナの中の前記流体サンプル内に配置されている複数の磁性粒子に影響を及ぼすように構成されている、ことと、
前記電気信号を調節することにより、前記流体サンプル内の前記磁場を修正することと、
その後、前記流体チャンバの前記上端を介して、前記流体コンテナから前記サンプル流体を引き出すことと
を含む、流体を処理する方法。
【請求項１５】
流体処理システムであって、前記システムは、
少なくとも１つの流体コンテナであって、前記少なくとも１つの流体コンテナは、流体および複数の磁性粒子を含むための流体チャンバをその中に画定する、少なくとも１つの流体コンテナと、
複数の垂直位置において前記少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている複数の磁気構造を備えている少なくとも１つの磁気アセンブリであって、前記複数の磁気構造の各々は、前記少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように構成されている複数の電磁石を備えている、磁気アセンブリと、
前記複数の磁気構造に結合されている制御構成要素と
を備え、
前記制御構成要素は、前記複数の電磁石の各々によって生成される前記磁場を制御することにより、前記流体内の前記複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を前記少なくとも１つの流体コンテナ内に生成するように構成されている、
システム。
【請求項１６】
前記流体チャンバは、下部閉鎖端から上部開放端まで延びているように構成され、前記上部開放端は、処理されるべき前記流体をそれを通して受け取るために大気に開放しているように構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記制御構成要素は、少なくとも１つの高周波数波形を前記複数の電磁石の各々に印加することによって、前記複数の電磁石の各々によって生成される前記磁場を制御するように構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
磁気構造における前記複数の電磁石の各々に印加される前記少なくとも１つの高周波数波形は、前記複数の電磁石のうちの他のものに印加される前記高周波数波形に対して位相遅延を示す、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記複数の磁気構造のうちの少なくとも１つの前記複数の電磁石は、第１の電磁石と、第２の電磁石と、第３の電磁石と、第４の電磁石とを備え、
前記少なくとも１つの高周波数波形は、
【数６】
2018535427.tif 000008
に従って、前記複数の電磁石の各々に印加され、
Ｉは、電流であり、ｆは、周波数であり、ｔは、時間である、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
流体を処理する方法であって、前記方法は、
少なくとも１つの流体コンテナの流体チャンバに流体サンプルおよび複数の磁性粒子を送達することであって、前記少なくとも１つの流体コンテナは、前記流体コンテナの周辺の周囲に配置されている電磁アセンブリを有し、前記電磁アセンブリは、複数の垂直位置において前記少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている複数の磁気構造を備え、前記複数の磁気構造の各々は、複数の電磁石を備えている、ことと、
前記少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように、電気信号を前記複数の電磁石の各々に提供することであって、前記磁場は、前記複数の磁性粒子に影響を及ぼすように構成されている、ことと、
前記電気信号を調節することにより、前記流体サンプル内の前記磁場を修正することと、
その後、前記流体コンテナから前記サンプル流体を引き出すことと
を含む、方法。
【請求項２１】
前記流体チャンバは、垂直軸に沿って下部閉鎖端から上部開放端まで延びており、前記上部開放端は、処理されるべき前記流体をそれを通して受け取るために大気に開放しているように構成され、前記複数の磁気構造は、前記複数の垂直位置に対応する水平層の中に配置され、各磁気構造は、電気信号が前記複数の磁気構造のうちの他のものから独立している各磁気構造の前記電磁石に提供されると、その対応する水平層内でｘ−ｙ方向に前記複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすように構成されている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記磁気アセンブリは、ｚ方向に、および／または、ｘ−ｙ方向に前記複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすように構成されている、請求項１５に記載のシステム。
【請求項２３】
流体処理システムであって、前記流体処理システムは、
少なくとも１つの流体コンテナであって、前記少なくとも１つの流体コンテナは、流体および複数の磁性粒子を含むための流体チャンバをその中に画定する、少なくとも１つの流体コンテナと、
複数の垂直位置において前記少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている複数の磁気構造を備えている少なくとも１つの磁気アセンブリであって、前記複数の磁気構造の各々は、前記少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように構成されている複数の電磁石を備えている、磁気アセンブリと、
前記複数の磁気構造に結合されている制御構成要素と
を備え、
前記制御構成要素は、前記複数の電磁石の各々によって生成される前記磁場を制御することにより、前記流体内の前記複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を前記少なくとも１つの流体コンテナ内に生成するように構成され、前記流体コンテナは、開放ポートプローブを備え、前記開放ポートプローブは、管状部材と、溶媒のための入口および出口と、大気に開放している先端部とを備え、溶媒が先端部に差し向けられ、溶媒の定常状態レベルを維持するように構成されている、
流体処理システム。
【請求項２４】
埋め込まれた被分析物を含む基板表面が、前記開放ポートプローブの前記先端において前記溶媒と接触させられる、請求項２３に記載の流体処理システムの使用。
【請求項２５】
前記基板表面は、固相微量抽出ファイバを備えている、請求項２４に記載の使用。
【請求項２５】
埋め込めまれた被分析物を有する基板表面を処理する方法であって、前記方法は、
少なくとも１つの流体コンテナの流体チャンバに流体サンプルおよび複数の磁性粒子を送達することであって、前記少なくとも１つの流体コンテナは、前記流体コンテナの周辺の周囲に配置されている電磁アセンブリを有し、前記電磁アセンブリは、１つまたは複数の垂直位置において前記少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている１つまたは複数の磁気構造を備え、前記１つまたは複数の磁気構造の各々は、複数の電磁石を備えている、ことと、
前記少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように、電気信号を前記複数の電磁石の各々に提供することであって、前記磁場は、前記複数の磁性粒子に影響を及ぼすように構成されている、ことと、
前記電気信号を調節することにより、前記流体サンプル内の前記磁場を修正することと、
埋め込まれた被分析物を有する前記基板表面を前記流体サンプルに接触させることにより、前記基板表面から前記流体サンプルへの前記被分析物の少なくとも一部の移送を引き起こすことと、
その後、前記流体コンテナから前記サンプル流体を引き出すことと
を含む、方法。
【請求項２６】
流体サンプルを処理する方法であって、前記方法は、
少なくとも１つの流体コンテナの流体チャンバに被分析物および複数の磁性粒子を含む流体サンプルを送達することであって、前記少なくとも１つの流体コンテナは、前記流体コンテナの周辺の周囲に配置されている電磁アセンブリを有し、前記電磁アセンブリは、１つまたは複数の垂直位置において前記少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている１つまたは複数の磁気構造を備え、前記１つまたは複数の磁気構造の各々は、複数の電磁石を備えている、ことと、
前記少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように、電気信号を前記複数の電磁石の各々に提供することであって、前記磁場は、前記複数の磁性粒子に影響を及ぼすように構成されている、ことと、
前記電気信号を調節することにより、前記流体サンプル内の前記磁場を修正することと、
前記被分析物に対する親和性を有する基板表面を前記流体サンプルに接触させることにより、前記流体サンプルから前記基板表面への前記被分析物の少なくとも一部の移送を引き起こすことと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮特許出願第６２／２６１，０６５号（２０１５年１１月３０日出願）、米国仮特許出願第６２／２８６，１９６号（２０１６年１月２２日出願）、および米国仮特許出願第６２／４２６，７０６号（２０１６年１１月２８日出願）からの優先権の利益を主張し、上記出願の全ての内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（分野）
本教示は、概して、流体を処理することに関し、より具体的には、流体内に配置された磁性粒子を操作するように構成される電磁構造を使用して、流体を処理する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
サンプルの調製は、化学および生物学的分析研究の重要な段階である。精密かつ信頼できる分析を達成するために、標的化合物が、複雑な未加工サンプルから処理され、分析機器に送達されなければならない。例えば、プロテオミクス研究は、概して、単一のタンパク質またはタンパク質群に焦点を合わせる。故に、生物学的サンプルが、サンプル中の他の細胞物質から標的タンパク質を分離するために処理される。タンパク質分離（例えば、免疫沈降）、マトリクス浄化、消化、脱塩等の追加の処理が、多くの場合、要求される。塩、緩衝剤、洗剤、タンパク質、酵素、および他の化合物等の非標的物質が、典型的には、化学ならびに生物学的サンプル中で見出される。これらの非標的物質は、例えば、分析機器によって検出される標的信号の量の低減を引き起こすことによって、分析に干渉し得る。したがって、複雑な未加工サンプルは、典型的には、非標的物質から着目化合物を分離するための１つ以上の分離および／または抽出技法を受ける。
【０００４】
液体クロマトグラフィ（ＬＣ）は、異なる物質の複雑な混合物中に存在する着目被分析物の分離のための典型的な溶液ベースの技法である。ＬＣは、概して、固体不溶性マトリクスを覆って液体サンプルを流すことを伴う。液体サンプルは、ある条件、例えば、ｐＨ、塩濃度、または溶媒組成条件下で、マトリクスに対する親和性を有する着目被分析物を含み得る。ＬＣ中、混合物中の化学成分は、液体移動相の流動によって固定相を通して搬送され得る。液体クロマトグラフィにおける分離は、移動および固定相の両方との被分析物の相互作用の差異に起因して起こる。高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、被分析物が高い圧力で液体移動相において固定相を通して押し進められる、ＬＣの一形態である。高い圧力を使用して被分析物を押し進めることは、分離された成分が固定相上に留まる時間、したがって、成分が列内で拡散する必要がある時間を短縮する。ＨＰＬＣは、典型的には、従来のＬＣ技法と比較して、より良好な分解能および感度を達成するために分析機器によって使用され得る処理されたサンプルをもたらす。しかしながら、ＬＣは、サンプルを処理するために使用することが高価である複雑な技法であり、複数の平行列が複数のサンプルを同時に処理するために要求されるような連続プロセスである。加えて、ＬＣは、ある潜在的標的材料を不可逆的に吸着および／または共溶出し得る。ＨＰＬＣは、ＬＣ（典型的には、サンプルを処理するために約１０〜３０分を要求する）よりも速いが、ＨＰＬＣの複雑性および費用は、例えば、プロセスを実施するために要求されるポンプおよび他の特殊機器に起因して、従来のＬＣをはるかに上回る。
【０００５】
磁性粒子またはビーズは、化学および生物学的検定ならびに診断のためのサンプル調製に採用され得る別の技術である。例証的磁性粒子が、米国特許第４，５８２，６２２号（特許文献１）および米国特許第４，６２８，０３７号に説明されている。サンプル分離および抽出に磁性粒子を採用するデバイスならびに方法の例が、米国特許第４，５５４，０８８号（特許文献２）および米国特許第８，３６１，３１６号に説明されている。そのような磁性粒子はまた、Ｍａｒｔｉｎ  Ａ．Ｍ．Ｇｉｊｓによる著作であり、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ  Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ（２００４；Ｉ：２２−４０）で公開された、「Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｂｅａｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｏｎ−ｃｈｉｐ：ｎｅｗ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」と題された論文に開示されるようなマイクロ流体システムでも使用されている。
【０００６】
磁性粒子技術は、高い性能（例えば、デバイス感度および正確度）を提供し、検定プロトコルの容易な自動化も提供する力強い技術である。いくつかの用途では、磁性粒子の表面は、他の物質との混合物中の標的物質または被分析物群を選択的に結合することができるＣ１８、抗体、レクチン、オリゴヌクレオチド、もしくは親和性基等の好適なリガンドまたは受容体でコーティングされる。いくつかの用途では、１つの基質から別の基質への成分の質量移動が、別の考慮事項である。磁性粒子分離および取り扱い技術における１つの主要な要素は、標的物質と粒子表面との間の反応速度、１つの基質から別の基質への質量移動、または１つの媒体から別の媒体への被分析物の移動を増進するための効率的な混合である。懸濁磁性粒子が、磁力によって作動させられ得、混合プロセスを増進または生成するようにサンプル溶液の攪拌をもたらす。磁性粒子混合システムの例は、Ｓｕｚｕｋｉ、他による著作であり、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（２００４；Ｉ：１３：７７９−７９０）で公開された「Ａ  ｃｈａｏｔｉｃ  ｍｉｘｅｒ  ｆｏｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｂｅａｄ−ｂａｓｅｄ  ｍｉｃｒｏ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｅｒ」と題された論文、およびＷａｎｇ、他による著作であり、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ  Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ（２００８；Ｉ：４：３７５−３８９）で公開された「Ａ  ｒａｐｉｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｒｉｖｅｎ  ｍｉｃｒｏｍｉｘｅｒ」と題された論文に開示されている。
【０００７】
米国特許第６，２３１，７６０号（特許文献３）、米国特許第６，８８４，３５７号、および米国特許第８，３６１，３１６号に開示されるような磁性粒子を使用して流体を混合するための以前の技法は、コンテナ内の磁場勾配の相対変位を誘発するために、静止コンテナに対して磁石を移動させること、または機械的手段を使用して静止磁石に対してコンテナを移動させることを伴っている。そのような方法を使用する磁場勾配の変位は、磁石位置の変化とともに連続的に移動するように磁性粒子を誘導することによって、コンテナ内である程度の混合を引き起こし得る。しかしながら、コンテナ内の磁場勾配の形成は、粒子を引き付け、コンテナの壁に近い領域の中に閉じ込め得、混合効率および有効性を低減させる。国際特許出願公開第ＷＯ１９９１／０９３０８号（特許文献４）に説明される別の技法は、その中に配置された磁性粒子を有するチャンバの周囲で互いに対面する２つの電磁石の使用を伴う。十分な周波数で２つの電磁石を連続的に通電および非通電させること（すなわち、バイナリオン／オフ制御）は、チャンバの中に配置された流体内で磁性粒子を懸濁させるように動作する。方法に従って２つの電磁石を作動させることによる粒子の移動は、チャンバ内の小さいエリアに限定され、比較的弱い混合力を生成する。加えて、磁性粒子の一部は、磁場によって影響されないこともある。影響を受けていない粒子は、チャンバ表面の近傍で凝集し、混合または親和性結合に寄与しない。
【０００８】
米国特許第８，５８５，２７９号（特許文献５）は、封入サンプルコンテナ内で磁性粒子を作動させるために、統合ポンプおよび流体チャネルと組み合わせて高周波（ＲＦ）駆動電磁石を採用するマイクロ流体チップデバイス（Ｓｐｉｎｏｍｉｘ  ＳＡの「ＭａｇＰｈａｓｅ」デバイス）を開示する。電磁石は、サンプルコンテナ内の磁場勾配を変動させ、サンプル流体内の磁性粒子の移動を達成するように構成される順序で、作動させられる。しかしながら、ＭａｇＰｈａｓｅデバイスを使用するサンプルの混合は、マイクロ流体デバイスの構成が同時に限定数のサンプルの処理のみを可能にするので、本質的に性質が連続的である。加えて、他の従来の技法と同様に、ＭａｇＰｈａｓｅデバイスは、一次元で、すなわち、ｘ−ｙ平面内で、サンプル混合を提供するのみである。特定の構成に起因して、ＭａｇＰｈａｓｅデバイスは、比較的大きいサンプル体積損失および磁性粒子損失を受ける。さらに、ＭａｇＰｈａｓｅマイクロ流体デバイスの封入チャネルおよびサンプルコンテナは、デバイスからのサンプル体積の装填および収集の自動化に障害を導入し、処理されることが可能なサンプル体積を限定する。ＭａｇＰｈａｓｅデバイスを使用して処理されるサンプルは、デバイスの種々のチャネルおよび流体経路を通って進行するように要求されるので、広い接触表面積に必然的にさらされる。故に、ＭａｇＰｈａｓｅデバイスを介して処理されるサンプルは、例えば、非特異的結合に起因して、高いキャリーオーバーおよび低い回収の影響を受けやすい。
【０００９】
磁性粒子は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、他による著作であり、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４；Ｉ：３：２３５−２４４）で公開された「Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｃａｐｔｕｒｅ  ｂｙ  Ａｎｔｉ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ＳＩＳＣＡＰＡ）」と題された論文に説明されるＳＩＳＣＡＰＡ技法等のサンプルプレート用途でも使用されている。例示的磁気サンプルプレートシステムは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｅａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）によって提供されるＡｇｅｎｃｏｕｒｔ  ＳＰＲＩＰｌａｔｅ  ９６Ｒ−Ｒｉｎｇ  Ｓｕｐｅｒ  Ｍａｇｎｅｔ  Ｐｌａｔｅ、およびＡｌｐａｑｕａ（登録商標）（Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）によって提供されるＭａｇｎｕｍ  ＦＬＸを含む。これらの用途では、サンプルプレートは、磁石がサンプルウェルの間に突出するか、またはサンプルウェルが輪状磁石内に位置付けられることを可能にするかのいずれかであるように配置される複数の固定磁場磁石を含む。サンプルウェル内の磁性粒子は、混合を促進するように攪拌され得、磁性粒子は、次いで、永久磁石の影響を通して捕らえられることができる。他のタイプの自動混合デバイスは、概して、機械的攪拌によって（すなわち、サンプルプレートを振動させることによって）混合を達成しようとする。サンプルを処理した後、磁石は、ビーズをサンプルウェルの側面に閉じ込め、サンプル流体の除去を可能にするために使用され得る。しかしながら、従来の磁気サンプルプレート用途で使用される固定磁場磁石は、力強い混合を達成することが可能ではない。例えば、磁性粒子は、概して、サンプルウェルの個別のエリアにおいて凝集してクラスタ化する傾向がある。加えて、プレート自体は、分析のステップの合間に移動させられなければならず、有意な自動化を要求する。
【００１０】
故に、サンプル流体の超高速均質混合および多数のサンプル流体のアクセス可能な並行処理を含む、磁性粒子を使用するサンプル混合ならびに分離の全体的速度および効率を改良する必要性が存在する。
【００１１】
例えば、より大きい体積のサンプルを含む、広い体積範囲の磁性粒子を使用するサンプル混合および分離の全体的速度ならびに効率を改良する必要性も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，５８２，６２２号（明細書）
【特許文献２】米国特許第４，５５４，０８８号（明細書）
【特許文献３】米国特許第６，２３１，７６０号（明細書）
【特許文献４】国際公開第１９９１／０９３０８号
【特許文献５】米国特許第８，５８５，２７９号（明細書）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
出願人の本教示の種々の側面による、装置、システム、および方法は、既知のシステムで経験されるサンプル体積への制限、サンプル損失、ならびに磁性粒子損失を伴わずに、電磁アセンブリを使用するサンプリングデバイスおよび流体の処理を可能にする。種々の側面では、１つの媒体から別の媒体（例えば、固体または液体）への物質の増大する質量移動も、増進されることができる。一例として、流体は、流体内に配置される磁性粒子を使用して、開放流体コンテナ（例えば、上部カバーを伴わずに周囲大気に開放している）等の流体コンテナ内で処理されることができる。別の例として、流体コンテナは、連続流体流を有するチャンバを備え得る。磁性粒子は、流体コンテナに隣接して配置される磁気構造、例えば、流体コンテナの周辺の周囲に配置されている磁気構造および／またはアセンブリによって生成される磁場によって攪拌されるように構成されることができる。磁気構造は、流体コンテナの周辺の周囲に２次元アレイで配置されることができる。磁気アセンブリは、水平または実質的に水平な層の中に配置される複数の垂直に間隔を置かれた磁気構造を含むこともできる。いくつかの実施形態では、磁気構造のうちの１つ以上のものの垂直位置は、例えば、異なるサンプル体積を処理するように、調節可能であり得る。磁気構造の各々は、流体コンテナの周囲で水平面内に配置される電磁石等の１つ以上の磁石によって形成されることができる。電磁アセンブリの１つ以上の垂直位置における１つ以上の磁気構造の種々の電磁石への信号の選択的印加に基づいて、磁性粒子は、非限定的例として、急速かつ効率的に流体を混合するように、および／または流体内の標的被分析物を捕捉するように、流体内で種々の電磁石によって生成される磁場勾配の複合効果によって、水平に（側方に）左右に、ならびに／もしくは垂直に上下に、回転、スピン、移動するように影響を受けることができる。上記のように、磁気構造は、各電磁石が、その中に配置された磁性粒子に影響を及ぼすために有効な所望の磁場を流体コンテナ内で生成するように個々に制御される、流体コンテナの周囲に配置される複数の電磁石から形成されることができる。一例として、（例えば、単一の水平層内の）各磁気構造の電磁石に印加される信号が、実質的にｘ−ｙ平面内で磁場勾配を生成することができる一方で、異なる磁気構造の電磁石（例えば、異なる水平層内の電磁石）に印加される信号は、ｚ方向または垂直成分を示す磁場勾配をもたらすことができる。
【００１４】
本教示の種々の側面によると、システムは、最大１０ｍＬのそれらを含む、大きい体積を含む、広範囲の体積サンプル調製を達成するように動作し得る。これは、ある実施形態では、垂直混合技法を含むことができる。本教示の種々の側面によると、システムは、本明細書に開示される方法およびシステムが、その内側の種々の異なる体積のサンプルの処理を可能にすることができるように、コンテナ内の混合チャンバへのサンプルの統合マイクロ流体送達を伴わずに動作し得る。マイクロ流体ベースのシステムが、概して、完全に充填されたマイクロ流体ネットワークを通して固定量の液体を輸送するように、拡散、毛管力、またはマイクロ流体ポンプに依拠する閉鎖系である一方で、本教示の種々の側面によるシステムおよび方法は、種々の体積の流体サンプルで充填または部分的に充填され得るコンテナを利用することができ、それによって、例えば、サンプルの利用可能性もしくは経費および／または特定の検定の要件に応じて、処理されるサンプル体積の低減もしくは拡張を可能にする。いくつかの側面では、処理されるサンプル（および同サンプルを処理するために利用される試薬）は、（例えば、コンテナの開放端を通して挿入されるオートサンプラまたはピペットを介して）開放流体コンテナに直接添加されることができ、同様に、例えば、処理に続いて、（例えば、捕捉デバイスを介して）そこから直接除去されることができる。出願人の教示の種々の側面によると、本明細書に開示される方法およびシステムは、種々の異なる体積のサンプルを処理することができる。
【００１５】
出願人の教示の種々の側面によると、流体および複数の磁性粒子を含むための流体チャンバをその中に画定する少なくとも１つの流体コンテナと、１つまたは複数の垂直位置において少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置される（例えば、水平層の中に配置される）１つ以上の磁気構造を備えている少なくとも１つの磁気アセンブリであって、１つまたは複数の磁気構造の各々は、少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように構成されている複数の電磁石を備えている、少なくとも１つの磁気アセンブリと、１つまたは複数の磁気構造に結合され、複数の電磁石の各々によって生成される磁場を制御することにより、流体内の複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を少なくとも１つの流体コンテナ内で生成するように構成されている制御構成要素とを含むことができる流体処理システムが提供される。
【００１６】
いくつかの側面では、流体チャンバは、下部閉鎖端から、大気に開放し、それを通して処理される流体を受け取るように構成される上部開放端まで延びている。
【００１７】
いくつかの側面では、磁気アセンブリは、水平ｘ−ｙ方向および／または垂直ｚ方向に複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすように構成される。１つ以上の種々の垂直位置において流体コンテナを包囲する複数の電磁石への電気信号の選択的印加に基づいて、磁性粒子は、種々の電磁石によって生成される磁場勾配の複合効果によって、流体サンプル内で水平に左右に、および／または垂直に上下に、回転、スピン、移動するように影響を受けることができる。例えば、各磁気構造の電磁石に印加される信号は、実質的にｘ−ｙ平面内で磁場勾配を生成するように構成されることができる一方で、存在する場合、異なる磁気構造の電磁石（例えば、異なる水平層内の電磁石）に印加される信号は、ｚ方向または垂直成分を示す磁場勾配をもたらすことができる。非限定的例として、２つ以上の磁気構造が存在するとき、複数の磁気構造が、複数の垂直位置に対応する水平層の中に実質的に配置されることができ、各磁気構造は、該複数の磁気構造のうちの他のものから独立している制御構成要素によってアクティブにされると、実質的にその対応する水平層内でｘ−ｙ方向に複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすように構成されることができる。いくつかの側面では、流体処理システムは、流体コンテナに対して複数の電磁石のうちの少なくとも１つの垂直位置を調節するように構成される位置付け要素をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、位置付け要素は、流体チャンバ内の少なくとも１つの流体の体積に基づいて、位置を調節するように構成される。加えて、または代替として、いくつかの側面では、磁気アセンブリは、流体チャンバ内の流体の体積のうちの少なくとも１つに基づいて選択的にアクティブにされるように、かつ体積内の所望の流体レベルで磁性粒子を維持するように構成されている少なくとも３つの磁気構造を備えていることができる。
【００１８】
いくつかの側面では、システムは、少なくとも１つの流体を混合することによって、それを処理するように構成される。いくつかの側面では、システムは、少なくとも１つの流体内の少なくとも１つの標的被分析物を捕捉するように流体分離を行うことによって、少なくとも１つの流体を処理するように構成される。磁気構造の各々の中の複数の電磁石は、数が変動し得るが、いくつかの側面では、磁気構造は、各水平層内の流体チャンバの周辺を包囲する４つの電磁石を備えていることができる。
【００１９】
流体コンテナは、種々の構成を有することができる。例えば、いくつかの側面では、流体チャンバは、下部閉鎖端から、大気に開放し、それを通して処理される流体を受け取るように構成される上部開放端まで延びているように構成されることができる。いくつかの側面では、少なくとも１つの流体コンテナは、部分的に充填されたときに動作するように構成されるマクロスケール流体コンテナとして構成されることができる。流体チャンバは、非限定的例として、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲等の種々の最大容積を示すことができる。加えて、または代替として、種々の側面では、少なくとも１つの流体コンテナは、複数の流体的に分離された流体コンテナを備えていることができ、複数の電磁石のうちの少なくとも一部は、複数の流体コンテナのうちの２つ以上のもの内に磁場を生成するように構成される。例えば、少なくとも１つの流体コンテナは、サンプルプレート内に配置されている複数のサンプルウェルを備えていることができ、少なくとも１つの磁気アセンブリの電磁石は、複数のサンプルウェル内に配置されている磁性粒子に同時に影響を及ぼすように構成されることができる。
【００２０】
加えて、または代替として、いくつかの側面では、流体処理システムは、単一のバイアルもしくは１つ以上のバイアルの中に含まれた流体を同時に処理し得る独立型混合デバイスとして構成されることができる。種々の側面では、流体処理システムは、複数のサンプルウェルの各々内に配置される磁性粒子に同時に影響を及ぼすように、磁気アセンブリと統合され得るか、または磁気アセンブリと除去可能に関連付けられ得るサンプルプレート内に配置されている複数のサンプルウェルを含むことができる。いくつかの実施形態では、サンプルプレートは、１つ以上の流体的に分離されたサンプルチャンバを有する開放ウェルサンプルプレートとして形成される。例えば、いくつかの実施形態では、開放ウェルサンプルプレートは、本教示に従って修正される９６ウェルサンプルプレートを備えている。いくつかの実施形態では、開放ウェルサンプルプレートは、９６個を上回るサンプルウェルを含み得る。いくつかの実施形態では、開放ウェルサンプルプレートは、１、４、８、１２、３２、および６４個のサンプルウェル等の９６個未満のサンプルウェルを含み得る。いくつかの実施形態では、開放ウェルサンプルプレートは、単一のバイアルを備え得る。いくつかの側面では、サンプルプレートは、電磁構造の少なくとも一部に除去可能に係合するように構成されている底面を備えている（例えば、サンプルプレートは、電磁アセンブリから除去されることができる）。
【００２１】
出願人の本教示の種々の側面によると、制御構成要素は、少なくとも１つの高周波数（ＲＦ）波形を電磁アセンブリの中の複数の電磁石の各々に印加することによって、複数の電磁石の各々によって生成される磁場を制御するように構成されることができる。いくつかの側面では、複数の電磁石の各々に印加される少なくとも１つのＲＦ波形は、他の複数の電磁石の信号に対して位相遅延を示すことができる。例えば、位相遅延は、３０°位相遅延、６０°位相遅延、９０°位相遅延、１２０°位相遅延、１５０°位相遅延、１８０°位相遅延、２１０°位相遅延、２４０°位相遅延、２７０°位相遅延、３００°位相遅延、３３０°位相遅延、３６０°位相遅延、およびこれらの値のうちのいずれか２つの間の任意の値または範囲（端点を含む）であることができる。一側面では、例えば、（例えば、各水平層内の）各磁気構造の中の４つの電磁石に印加される制御信号は、その層内の隣接電磁石に対して±９０°シフトを示すＲＦ波形を備えていることができる、および／または磁気構造の中の４つの電磁石に印加される制御信号は、（例えば、異なる水平層の）別の磁気構造の中のその垂直に隣接する電磁石に対して±９０°シフトを示すＲＦ波形を備えていることができる。種々の関連側面では、流体処理システムは、例えば、コントローラによる実行のための少なくとも１つのサンプル処理プロトコルを記憶するように構成される、コントローラに動作可能に結合される少なくとも１つのメモリを含むことができる。
【００２２】
出願人の本教示の種々の側面によると、流体処理システムは、流体処理システムから流体を受け取るように構成され得る、全ての非限定的例として、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）列、化学電気泳動（ＣＥ）システム、微分移動度分光計（ＤＭＳ）、もしくは質量分析計（ＭＳ）システム（例えば、質量分析計のイオン源）を含む、任意の数の下流分析器具のためにサンプルを調製するように、またはそれらとインターフェースをとるように利用されることができる。さらに、種々の側面では、流体が、質量分析計（ＭＳ）を使用して分析され得る。出願人の本教示の種々の側面によると、流体処理システムによって処理される流体は、限定ではないが、オートサンプラ、音響液滴ディスペンサ等を含む、種々の流体取り扱い技法を介して、ＭＳ、ＤＭＳ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＤＭＳ−ＭＳに移送されることができる。
【００２３】
出願人の本教示の種々の側面によると、流体チャンバの周辺の周囲に配置される電磁アセンブリを有する少なくとも１つの流体コンテナの流体チャンバに流体サンプルおよび複数の磁性粒子を送達することであって、電磁アセンブリは、１つまたは複数の垂直位置において少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置される（例えば、水平層の中に配置される）１つまたは複数の磁気構造を備え、１つまたは複数の磁気構造の各々は、複数の電磁石を備えている、ことと、少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように、電気信号を複数の電磁石の各々に提供することであって、磁場は、複数の磁性粒子に影響を及ぼすように構成されている、ことと、電気信号を調節することにより、流体サンプル内の磁場を修正することと、その後、流体コンテナからサンプル流体を引き出すこととを含む、流体を処理する方法が提供される。
【００２４】
いくつかの側面では、流体チャンバは、垂直軸に沿って下部閉鎖端から上部開放端まで延びていることができ、上部開放端は、大気に開放し、処理されるべき流体をそれを通して受け取るように構成され、１つ以上の複数の磁気構造は、１つもしくは複数の垂直位置に対応する１つ以上の水平層の中に配置され、各磁気構造は、電気信号が、存在する場合、該複数の磁気構造のうちの他のものから独立している各磁気構造の電磁石に提供されると、その対応する水平層内でｘ−ｙ方向に複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすように構成される。例えば、各磁気構造の電磁石に印加される信号が、実質的にｘ−ｙ平面内で磁場勾配を生成することができる一方で、存在する場合、異なる磁気構造の電磁石（例えば、異なる水平層内の電磁石）に印加される信号は、ｚ方向または垂直成分を示す磁場勾配をもたらすことができる。したがって、いくつかの側面では、種々の垂直位置において流体コンテナを包囲する複数の電磁石への電気信号の選択的印加は、種々の電磁石によって生成される磁場勾配の複合効果によって、流体サンプル内で水平に左右に、および／または垂直に上下に、回転、スピン、移動するように、磁性粒子に影響を受けさせることができる。種々の側面では、電気信号を調節することにより、流体サンプル内の磁場を修正することは、マルチステップサンプル処理プロトコルを行うことを含むことができる。一例として、１つ以上の試薬は、サンプル処理プロトコルの第１のステップ後に、少なくとも１つのサンプルコンテナに添加されることができる。種々の側面では、流体サンプルを少なくとも１つの流体コンテナの流体チャンバに送達することは、オートサンプラおよびピペットのうちのいずれかを使用して、それに直接、流体サンプルを送達することを含む。
【００２５】
いくつかの側面では、方法は、流体チャンバ内の流体の体積に基づいて、または体積内の所望の流体レベルで磁性粒子を維持するように、流体コンテナに対する複数の電磁石のうちの少なくとも１つの垂直位置を調節することを含むことができる。加えて、または代替として、いくつかの側面では、磁気アセンブリは、少なくとも３つの磁気構造を備えていることができ、方法は、流体チャンバ内の流体の体積のうちの１つに基づいて、または体積内の所望の流体レベルで磁性粒子を維持するように、少なくとも３つの磁気構造を選択的にアクティブ化することをさらに含む。例えば、いくつかの側面では、電気信号を調節することにより流体サンプル内の磁場を修正することは、電磁石のうちのいくつかの垂直位置を調節すること、および／または、種々の磁気構造の電極を選択的にアクティブ化することも含み得るマルチステップサンプル処理プロトコルを行うことを含むことができる。
【００２６】
種々の例示的側面では、複数の磁気構造のうちの１つは、４つの電磁石を備えていることができ、少なくとも１つの高周波数波形は、
【００２７】
【数１】
2018535427.tif 000003
【００２８】
に従って、複数の電磁石の各々に印加され、
Ｉは、電流であり、ｆは、周波数であり、ｔは、時間である。
【００２９】
いくつかの側面では、流体処理システムは、流体および複数の磁性粒子を含むための流体チャンバをその中に画定する少なくとも１つの流体コンテナと、複数の垂直位置において少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている複数の磁気構造を備えている少なくとも１つの磁気アセンブリであって、複数の磁気構造の各々は、少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように構成されている複数の電磁石を備えている、磁気アセンブリと、複数の磁気構造に結合されている制御構成要素とを備え、制御構成要素は、複数の電磁石の各々によって生成される磁場を制御することにより、流体内の複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を少なくとも１つの流体コンテナ内で生成するように構成され、流体コンテナは、開放ポートプローブを備え、開放ポートプローブは、管状部材と、溶媒の流入用の入口および溶媒の流出用の出口と、大気に開放している先端部とを備え、溶媒の流入および流出が先端部に差し向けられ、溶媒の定常状態レベルを維持するように構成されている。
【００３０】
いくつかの側面では、埋め込まれた被分析物を含む基板表面は、基板表面から溶媒への被分析物の堆積を引き起こすように、開放ポートプローブの先端において溶媒と接触させられる。種々の側面では、基板表面は、固相微量抽出ファイバであり得る。
【００３１】
いくつかの側面では、流体処理システムは、流体および複数の磁性粒子を含むための流体チャンバをその中に画定する少なくとも１つの流体コンテナと、複数の垂直位置において少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている複数の磁気構造を備えている少なくとも１つの磁気アセンブリであって、複数の磁気構造の各々は、少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように構成されている複数の電磁石を備えている、磁気アセンブリと、複数の磁気構造に結合されている制御構成要素とを備え、制御構成要素は、複数の電磁石の各々によって生成される磁場を制御することにより、流体内の複数の磁性粒子に磁気的に影響を及ぼすために十分な複数の磁場勾配を少なくとも１つの流体コンテナ内で生成するように構成され、流体コンテナは、開放ポートプローブを備え、開放ポートプローブは、管状部材と、溶媒のための入口および出口と、大気に開放している先端部とを備え、溶媒の定常状態レベルが維持されるように構成されている。
【００３２】
いくつかの側面では、埋め込めまれた被分析物を有する基板表面を処理する方法は、流体コンテナの周辺の周囲に配置されている電磁アセンブリを有する少なくとも１つの流体コンテナの流体チャンバに流体サンプルおよび複数の磁性粒子を送達することであって、電磁アセンブリは、１つまたは複数の垂直位置において少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている１つまたは複数の磁気構造を備え、１つまたは複数の磁気構造の各々は、複数の電磁石を備えている、ことと、少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように、電気信号を複数の電磁石の各々に提供することであって、磁場は、複数の磁性粒子に影響を及ぼすように構成されている、ことと、電気信号を調節することにより、流体サンプル内の磁場を修正することと、埋め込まれた被分析物を有する基板表面を流体サンプルに接触させ、基板表面から流体サンプルまでの被分析物の少なくとも一部の移送を引き起こすことと、その後、流体コンテナからサンプル流体を引き出すこととを含む。
【００３３】
いくつかの側面では、流体サンプルを処理する方法は、流体コンテナの周辺の周囲に配置されている電磁アセンブリを有する少なくとも１つの流体コンテナの流体チャンバに被分析物および複数の磁性粒子を含む流体サンプルを送達することであって、電磁アセンブリは、１つまたは複数の垂直位置において少なくとも１つの流体コンテナの周囲に配置されている１つまたは複数の磁気構造を備え、１つまたは複数の磁気構造の各々は、複数の電磁石を備えている、ことと、少なくとも１つの流体コンテナ内に磁場を生成するように、電気信号を複数の電磁石の各々に提供することであって、磁場は、複数の磁性粒子に影響を及ぼすように構成されている、ことと、電気信号を調節することにより、流体サンプル内の磁場を修正することと、被分析物に対する親和性を有する基板表面を流体サンプルに接触させ、流体サンプルから基板表面への被分析物の少なくとも一部の移送を引き起こすこととを含む。
【００３４】
出願人の教示のこれらおよび他の特徴が、本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
種々の実施形態の詳細な説明が、一例として、以下の図面を参照して、以下で本明細書に提供される。図面は、例示的にすぎず、図面の全ての参照は、例証の目的のためのみに行われ、いかようにも以下で本明細書に説明される実施形態の範囲を限定することを意図していないことが理解されるであろう。便宜上、参照番号はまた、類似構成要素または特徴を示すように、図の全体を通して（オフセットを伴って、または伴わずに）繰り返され得る。
【図１】図１Ａ−１Ｄは、出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理システムを描写する。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、出願人の教示の種々の側面による、例証的開放ウェル磁気サンプルプレートを描写する。
【図３】図３は、出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理システムを描写する。
【図４】図４は、出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理構造およびその混合パターンを描写する。
【図５】図５は、出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理構造およびその混合パターンを描写する。
【図６】図６は、出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理および分析システムを描写する。
【図７】図７Ａ−Ｂは、出願人の教示の種々の側面による、別の例示的流体処理システムを描写する。
【図８】図８Ａ−８Ｄは、出願人の教示の種々の側面による、別の例証的流体処理システムを描写する。
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、出願人の教示の種々の側面による、別の例証的流体処理システムを描写する。
【図１０】図１０は、出願人の教示の種々の側面による、別の例証的流体処理システムを描写する。
【図１１Ａ】図１１Ａは、出願人の教示の種々の側面による、例証的開放ウェル磁気サンプルプレートおよび流体処理システムを描写する。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、出願人の教示の種々の側面による、別の例証的開放ウェル磁気サンプルプレートおよび流体処理システムを描写する。
【図１２】図１２は、出願人の教示の種々の側面による、例示的流体処理システムの単一の磁気構造または層の中の流体の混合を概略的に描写する。
【図１３Ａ】図１３Ａおよび１３Ｂは、出願人の教示の種々の側面による、図１２の流体処理システムの例示的混合パターンを描写する。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂは、出願人の教示の種々の側面による、図１２の流体処理システムの例示的混合パターンを描写する。
【図１４】図１４Ａ−１４Ｂは、出願人の教示の種々の側面による、図１２の流体処理システムの追加の例示的側面を描写する。
【図１５】図１５Ａ−１５Ｄは、図１２の流体処理システムを使用する例示的処理プロトコルを描写する。
【図１６】図１６Ａ−１６Ｃは、出願人の教示の種々の側面による、別の例示的流体処理システムおよび例示的処理プロトコルを描写する。
【図１７】図１７Ａ−１７Ｃは、出願人の教示の種々の側面による、図１６Ａ−１６Ｃの流体処理システムのための別の例示的処理プロトコルを描写する。
【図１８】図１８は、開放ポートプローブの別の例示的実施形態を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
当業者は、本明細書に説明される方法、システム、および装置が、非限定的な例示的実施形態であり、出願人の開示の範囲は、請求項のみによって定義されることを理解するであろう。出願人の教示は、種々の実施形態と併せて説明されるが、出願人の教示がそのような実施形態に限定されることは意図されない。対照的に、出願人の教示は、当業者によって理解されるであろうように、種々の代替物、修正、および均等物を包含する。一例示的実施形態に関連して図示または説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせられ得る。そのような修正および変形例は、出願人の開示の範囲内に含まれることを意図している。
【００３７】
本教示は、概して、流体サンプルの中に分散された磁性粒子を利用することによって、流体サンプルを混合、分離、濾過、または別様に処理するための流体処理方法およびシステムに関する。本教示の種々の側面によると、流体サンプルは、サンプルまたは流体コンテナ内に配置され得る。いくつかの実施形態では、流体コンテナは、開放流体コンテナ（例えば、大気に開放している）であり得、サンプルおよび／または試薬は、開放流体コンテナに直接添加されることができ（例えば、コンテナの開放端を通して挿入されるオートサンプラもしくはピペットを介して）、例えば、処理に続いて、そこから同様に直接除去されることができる（例えば、捕捉デバイスを介して）。流体内に配置される磁性粒子は、流体内の磁性粒子の移動を促進するように流体コンテナに隣接して配置される（例えば、流体コンテナの周辺の周囲に配置される）磁気アセンブリによって生成される磁場（または勾配）の影響下で攪拌されるように構成されることができる。磁気アセンブリは、水平または実質的に水平な層の中に配置される１つもしくは複数の磁気構造を含み得る。磁気構造の各々は、電磁石等の１つ以上の磁石によって形成され得る。いくつかの実施形態では、磁気構造のうちの１つ以上のものの垂直位置は、例えば、異なるサンプル体積を処理するように、および／または磁気アセンブリによって生成される磁場の特徴に影響を及ぼすように、調節可能であり得る。加えて、または代替として、いくつかの実施形態では、（例えば、異なる垂直に間隔を置かれた層の）種々の磁気構造の電極は、異なるサンプル体積を処理するように、および／または磁気アセンブリによって生成される磁場の特徴に影響を及ぼすように、選択的に通電されることができる。
【００３８】
磁気アセンブリ構造は、１つ以上の異なる垂直高さで流体コンテナの周囲に配置される複数の電磁石から形成されることができ、各電磁石は、その中に配置された磁性粒子に影響を及ぼすために有効な所望の磁場を流体コンテナ内で生成するように個々に制御される。流体コンテナを包囲する複数の電磁石への電気信号の選択的印加に基づいて、磁性粒子は、種々の電磁石によって生成される磁場勾配の複合効果によって、流体サンプル内で水平に左右に、および／または垂直に上下に、回転、スピン、移動するように影響を受けることができる。一例として、（例えば、単一の水平層内の）各磁気構造の電磁石に印加される信号は、実質的にｘ−ｙ平面内で磁場勾配を生成するように構成されることができる一方で、存在する場合、異なる磁気構造の電磁石（例えば、異なる水平層内の電磁石）に印加される信号は、ｚ方向または垂直成分を示す磁場勾配をもたらすことができる。このようにして、複数の電磁石の複合効果は、非限定的例として、急速かつ効率的に流体を混合する、および／または流体内の標的被分析物を捕捉するように、異なる強度および／または方向性等の異なる特性を伴う磁場をサンプルコンテナ内で生じることができる。
【００３９】
種々の側面では、コントローラは、１つ以上の高周波（ＲＦ）信号、直流（ＤＣ）信号、交流（ＡＣ）信号等の印加を介して、電磁石を差動的に作動させるように構成され得る。種々の側面では、複数の電磁石に印加されるＲＦ信号は、サンプル流体内で電磁石の所望の移動をもたらすように、互いに対して異なる位相遅延を示すことができる。いくつかの側面では、ＤＣ信号は、非限定的例として、磁性粒子の吸引を伴わずに、流体がコンテナから引き出されることができるように、電磁石を分離する（例えば、磁性粒子を流体コンテナの一側面および／または垂直レベルに引き寄せる）ために効果的であり得る。
【００４０】
種々の側面に従って説明される流体処理システムは、マイクロスケールまたはマクロスケール（大容量形式を含む）で流体を処理するように構成され得る。一般に、マクロスケールが、ミリリットル範囲の流体体積を伴う一方で、マイクロスケール流体処理は、マイクロリットル、ピコリットル、またはナノリットル等のミリリットル範囲を下回る流体体積を伴う。大容量形式は、１ｍＬを上回る流体体積の処理を伴うことができる。例えば、本教示の種々の側面による流体処理システムは、例えば、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約５ｍＬ、約１０ｍＬ、またはそれを上回るものを含む、約５０μＬ〜約１ｍＬおよびそれをさらに上回る流体体積を処理することが可能であり得る。しかしながら、本教示に照らして、流体処理システムは、本明細書に説明されるように動作することが可能な任意の流体体積を処理し得ることが理解されるであろう。
【００４１】
例えば、従来の磁性粒子処理システムと比較した場合、本教示の種々の側面による磁性粒子に影響を及ぼすための磁気アセンブリの使用は、複数の技術的利点を提供することができる。そのような利点の１つの非限定的例は、種々の体積のサンプル流体における増加したサンプル接触率のための有意に向上した拡散率を含み、それは、例えば、磁気免疫学的検定の被分析物捕捉効率を向上させる。技術的利点の別の非限定的例は、増加したサンプル混合効率を含む。なぜなら、磁気アセンブリの磁気構造が、例えば、より力強い磁性粒子移動および複数の次元内の移動により、より高速でより効果的なサンプル混合を提供するように磁性粒子に影響を及ぼすことができるからである。これは、例えば、成分間の増大した質量移動につながり得る。
【００４２】
出願人の教示に従って構成される流体処理構造を使用してサンプルを処理することは、速い反応速度を生成する。例えば、タンパク質処理（免疫学的親和性プルダウン、洗浄、溶出／変性、還元、アルキル化、および消化ステップを含む）は、手動の管内処理のための１日または２日の処理時間と比較して、約１０〜１２分で完了されることができる。増加した処理速度は、例えば、流体処理の律速ステップ（例えば、ＬＣの律速ステップ）としての拡散、および既知のマイクロ流体プラットフォームにおける小さい固定された体積を利用する必要性の克服により、達成され得る。加えて、そのような高速の効率的なサンプル処理は、同時に、サンプル反応コンテナの大型アレイにわたり達成され得る。なぜなら、出願人の教示に従って構成される流体処理構造が、サンプル反応ウェルの大型アレイの中へ統合され、それによって、サンプル処理を増加させ、例えば、オートサンプラを介した自動化を可能にし得るからである。本教示に照らして、本明細書に説明される流体処理システムは、前述の非限定的例に加えて、複数の他の技術的利点を提供することが理解されるであろう。
【００４３】
本明細書に説明されるシステム、デバイス、および方法は、多くの異なる流体処理システムと併せて使用されることができるが、例示的流体処理システム１００が、図１Ａで概略的に図示されている。流体処理システム１００は、本明細書に説明されるシステム、デバイス、および方法の実施形態に従って使用するための１つの可能な流体処理システムを表すに過ぎず、他の構成ならびに動作特性を有する流体処理システムおよび／またはその構成要素も全て、本明細書に説明されるシステム、デバイス、および方法に従って使用され得ることを理解されたい。
【００４４】
図１Ａは、本教示のいくつかの実施形態の種々の側面による流体処理システム１００を概略的に描写する。図１Ａに示されるように、例示的流体処理システム１００は、流体コンテナ１１５と、以下で詳細に議論されるように、流体コンテナ内に磁場勾配または磁力を生成するように構成される磁気構造１０５とを有する流体処理構造１３０を含む。流体コンテナ１１５は、概して、その中に流体保持チャンバを画定するサンプルウェル、バイアル、流体リザーバ等、サンプル流体を保持するように構成される任意のタイプのコンテナを備えていることができる。図１Ｂに最も良く示されるように、例示的流体コンテナ１１５は、開放上端１１５ａ（周囲大気に開放している）から下部閉鎖端１１５ｂまで延びており、それによって、流体コンテナ１１５内の流体は、開放上端１１５ａの中に挿入可能な１つ以上の液体装填／収集デバイス１３５によって装填されること、および／またはそこから除去されることができる。コンテナ１１５が、例えば、混合中の流体の逃散、汚染、および／または蒸発を防止するために、種々の処理ステップ中に開放上端１１５ａ（例えば、エッペンドルフ管）に結合されることができる除去可能なキャップを含み得ることが、当業者によって理解されるであろう。例証的液体装填／収集デバイス１３５は、限定ではないが、全て非限定的例として、手動サンプル装填デバイス（例えば、ピペット）、マルチチャネルピペットデバイス、音響液体取り扱いデバイス、および／またはオートサンプラを含み得る。
【００４５】
図１Ａを再び参照すると、サンプル流体は、その中に配置されている複数の磁性粒子１２０を有することができ、磁性粒子１２０は、サンプル流体を流体コンテナ１１５に移送することに先立ってサンプル流体に添加されることができるか、またはサンプル流体がそこに移送される前もしくは後に流体コンテナ１１５に添加されることができる。磁性粒子１２０またはその一部は、限定ではないが、種々の酸化鉄材料（例えば、Ｆｅ２Ｏ３、ＳｉＯ２をコーティングされたＦｅ２Ｏ３、Ｆｅ３Ｏ４等）等の強磁性材料を含む種々の磁気的に影響を受けやすい材料から形成され得る。いくつかの実施形態では、磁性粒子１２０は、非磁性コーティングでコーティングされた磁性「コア」を含み得、それは、例えば、流体と反応しないように、および／または着目材料（例えば、生体材料）を選択的に結合するように構成される。いくつかの実施形態では、磁性粒子１２０の少なくとも一部は、常磁性ビーズを含み得る。常磁性ビーズを使用する実施形態では、磁性粒子１２０の少なくとも一部は、流体中の磁性粒子の全てを攪拌するために、および／またはシステム内の磁性粒子の移動を促進するために、強磁性の磁性粒子を含み得る。いくつかの実施形態では、磁性粒子は、Ｃ１８アルキル基等の種々のアルキル基で修飾されるビーズ（「Ｃ１８ビーズ」）を含み得る。非限定的例として、そのようなＣ１８ビーズは、ペプチドおよびタンパク質消化物の精製、脱塩、ならびに濃縮に使用され、それらは、ＬＣの主要な機能である。本教示に照らして、いくつかの実施形態では、磁性粒子は、例えば、サンプル内の特定の被分析物の選択的結合を提供するために、抗体でコーティングされることによって官能化されているビーズ（「親和性ビーズ」）を備え得ることも、当業者によって理解されるであろう。磁性粒子１２０は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／１２８７２５号に説明されるように、球形および／またはロッド形状（すなわち、磁気攪拌子）等の種々の形状を有し得る。
【００４６】
磁気構造１０５は、複数の電磁石１１０ａ−ｄを含み得る。４つの電磁石１１０ａ−ｄが図１Ａで描写されているが、出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の数の電磁石が使用され得るので、実施形態は、そのように限定されない。いくつかの実施形態では、４つの電磁石１１０ａ−ｄは、四重極磁石構造と同様に、または実質的に同様に動作し得る。例えば、磁気構造１０５は、２個の電磁石、３個の電磁石、４個の電磁石１１０ａ−ｄ、５個の電磁石、６個の電磁石、７個の電磁石、８個の電磁石、９個の電磁石、１０個の電磁石、またはそれを上回るものを含み得る。電磁石１１０ａ−ｄは、例えば、強磁性コア電磁石を含む当業者に公知の任意の電磁石を含み得る。電磁石１１０ａ−ｄは、正方形、長方形、円形、楕円形、または出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の他の形状を含む種々の形状を有し得る。
【００４７】
図１Ａに示されるように、例示的流体処理システム１００は、加えて、磁気構造１０５に動作可能に結合され、電磁石１１０ａ−ｄによって生成される磁場を制御するように構成されるコントローラ１２５を含む。種々の側面では、コントローラ１２５は、電気信号を複数の電磁石１１０ａ−ｄに供給するように構成される１つ以上の電源（図示せず）を制御するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、電気信号は、高周波数（ＲＦ）波形、ＤＣ電流、ＡＣ電流等の形態であることができる。ＲＦ波形が、概して、流体サンプルの混合を促進するために電磁石１１０ａ−ｄに印加されることができる波形の例として本明細書で使用されるが、出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意のタイプの電流が本明細書で考慮されるので、実施形態は、そのように限定されない。一例として、ＤＣ信号が、加えて、または代替として、非限定的例として、混合ステップ後のコンテナからの流体移送を補助するために、および／または磁性粒子の吸引を防止するために、磁性粒子を流体コンテナの片側に（およびバルク流体から外に）引き寄せるために１つ以上の電磁石に印加されることができる。種々の側面では、コントローラ１２５は、電磁石を作動させることが可能な任意のタイプのデバイスおよび／または電気構成要素であることができる。いくつかの実施形態では、コントローラ１２５は、電磁石の各々のソレノイドを通過する電流を制御することによって、電磁石１１０ａ−ｄの各々によって生成される磁場を調整するように動作することができる。いくつかの実施形態では、コントローラ１２５は、電磁石１１０ａ−ｄを制御するための命令を提供するように構成されるアプリケーションを実行するように構成されるコンピューティングデバイス等の論理デバイス（図示せず）および／またはメモリを含むか、もしくはそれに結合されることができる。いくつかの実施形態では、アプリケーションは、オペレータ入力および／または流体処理システム１００からのフィードバックに基づいて命令を提供することができる。いくつかの実施形態では、アプリケーションは、メモリを含むことができ、および／または、メモリは、コントローラ１２５による実行のための１つ以上のサンプル処理プロトコルを記憶するように構成され得る。
【００４８】
種々の側面では、各電磁石１１０ａ−ｄは、個々にアドレスされ、コントローラ１２５によって作動させられることができる。例えば、コントローラ１２５は、電磁石のうちの１つ以上のものが異なる磁場を生成するように、異なる位相のＲＦ電気信号を電磁石１１０ａ−ｄのうちの１つ以上のものの各々に供給することができる。このようにして、流体コンテナ１１５内で磁気構造１０５によって生成される磁場勾配は、急速かつ効果的に制御され、サンプル流体内の磁性粒子１２０の移動を操作することができる。いくつかの実施形態では、ＲＦ波形およびその特性（例えば、位相シフト）が、サンプル処理プロトコルに従って電磁石１１０ａ−ｄに印加され得る。本教示に照らして、磁気構造１０５は、限定ではないが、タンパク質検定、サンプル誘導体化（例えば、ステロイド誘導体化、ガスクロマトグラフィのためのサンプル誘導体化等）、および／またはサンプル精製ならびに脱塩を含む、種々のプロセスでサンプル流体内の磁性粒子１２０を操作するために利用され得ることが理解されるであろう。この処理に続いて、処理された流体は、分析のために質量分析計（ＭＳ）等の種々の分析機器１４０に送達され得る。いくつかの実施形態では、電磁石１１０ａ−ｄ（例えば、流体コンテナの周辺の周囲に流体チャンバの底部１１５ｂより上の高さで配置される）の単一の層は、流体コンテナ内の特定の平面内で磁性粒子１２０を捕捉する、および／または懸濁させる磁場を流体コンテナ１１５内で生成するために作動させられることができる。例えば、磁性粒子１２０は、流体収集プロセス中、および／または、流体チャンバの下面上の材料との接触が回避されるべき物質（例えば、流体チャンバの下面に付着する細胞）より上の平面内で流体（例えば、試薬）を処理するために、流体コンテナの底部から離して磁性粒子を移動させるように特定の平面内で懸濁されることができる。
【００４９】
本教示の種々の側面によると、磁気構造１０５は、種々の流体処理システムおよび流体取り扱いデバイスに組み込まれ得る。ここで図１Ｂを参照すると、出願人の教示の種々の側面による例示的磁気構造１０５は、独立型混合デバイスとして描写されている。例えば、磁気構造１０５は、磁気ミキサの混合要素として、または渦型ミキサの混合要素として（すなわち、モータ駆動混合要素に取って代わって）、使用され得る。いくつかの実施形態では、流体コンテナ１１５（例えば、単一のバイアルおよび／またはサンプルプレートのサンプルウェル）は、アクチュエータ１５０に押し付けられ、コントローラ１２５を起動し、出願人の教示に従って電磁石１１０ａ−ｄを作動させるることができる。種々の側面では、磁気構造１０５は、従来の４、８、１２、または９６ウェルサンプルプレート等のサンプルプレートのサンプルウェル内で磁性粒子１２０を混合するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、磁気構造１０５は、開放ウェルサンプルプレート（すなわち、大気に開放している、除去可能カバーもしくはキャップで密閉される、および／または部分的に封入される）のサンプルウェル内で磁性粒子１２０を混合するように構成され得る。図１Ｃに示されるように、サンプルプレート１６０の流体コンテナ１１５（すなわち、サンプルウェル）は、電磁石１１０ａ−ｄの間に形成される空洞内に収まり得る。種々の側面では、図１Ｄに示されるように、サンプルプレート１６０は、サンプルウェル１１５が電磁石１１０ａ−ｄに隣接して配置され得るように、流体処理システム１００の平面１７０上等、流体処理システム１００の一部の上に設置され得る。
【００５０】
図２Ａは、出願人の教示の種々の側面による、例示的開放ウェル磁気サンプルプレートを描写する。図２Ａに示されるように、９６ウェルサンプルプレート２０５は、複数のサンプルウェル２１５を含み得る。菱形のサンプルウェル２１５が図２Ａで描写されているが、本教示による流体コンテナは、そのように限定されないことが理解されるであろう。例えば、サンプルウェル２１５は、正方形、長方形、円形、楕円形、または出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の他の形状を含む種々の形状を有することができる。各サンプルウェル２１５は、複数の電磁石２２０ａ−ｄを含む磁気構造２１０によって、その周辺の周囲で包囲され得る。磁気構造２１０および出願人の教示の種々の側面に従ってＲＦ駆動発振磁場を使用して磁性粒子を混合する方法は、サンプルウェル２１５の大型開放アレイとして構成されるサンプルプレートデバイスを含む、既存のサンプルプレートデバイスに組み込まれ得る。例えば、磁気構造２１０は、業界標準９６サンプルウェルアレイ２０５等の標準サンプルプレートデバイスを受け取るように構成されることができる。これは、例えば、標準サンプルウェルプレートと対応する幾何学形状を有する電磁石２２０ａ−ｄおよび磁気構造２１０の形成を使用することによって、達成され得る。このようにして、流体チャネルおよびポンプは、要求されず、限定ではないが、非特異的結合およびキャリーオーバー（すなわち、使い捨てサンプルプレートの使用）を含むこれらの要素に関連する流体処理問題を低減させ、さらに排除する。加えて、開放ウェルサンプルシステムの使用は、オートサンプラおよび他の自動流体取り扱いシステムとの統合等のサンプル装填ならびに収集のためのより効率的な方法を提供する。このようにして、出願人の教示の種々の側面による流体処理システムは、流体操作および機械的複雑性の観点から単純かつ効率的であるサンプルの大型のアレイの同時処理を可能にし得る。
【００５１】
タンパク質処理検定を伴う例では、プルダウンビーズが、サンプルウェル２１５の第１の最左列２５０ａ内に配置されることができ、イオン交換ビーズが、サンプルウェル２１５の第２の列２５０ｂ内に配置されることができ、トリプシンをコーティングされたビーズが、サンプルウェル２１５の第３の列２５０ｃ内に配置されることができる。このようにして、サンプルの処理は、その中で行われる処理ステップを促進するために、各ウェルを包囲する電磁石構造２１０を適切に作動させながら、タンパク質処理検定を行うために１つの列から別の列にサンプルを移送することのみを要求し得る。
【００５２】
図２Ｂは、複数のサンプルウェル２１５ａ−ｄの間での電磁石２２０ａ−ｆの共有を実証する、複数のサンプルウェル２１５ａ−ｄおよび電磁石２２０ａ−ｆを備えている関連付けられる磁気構造のレイアウトを描写する。この例では、サンプルウェル２１５ｄは、電磁石２２０ａ、２２０ｂ、２２０ｃ、および２２０ｄを備えている磁気構造によって包囲される。電磁石２２０ａおよび２２０ｃは、サンプルウェル２１５ｃも包囲し、サンプルウェル２１５ｃ自体は、電磁石２２０ｅおよび２２０ｆによっても包囲される。電磁石２２０ａおよび２２０ｃは、サンプルウェル２１５ｃおよび２１５ｄに浸透する磁場を生成することができる。同様に、サンプルウェル２１５ｂおよび２１５ｄは、電磁石２２０ａおよび２２０ｂを共有し、サンプルウェル２１５ａおよび２１５ｃは、電磁石２２０ａおよび２２０ｅを共有する。電磁石２２０ａは、サンプルウェル２１５ａ−ｄによって共有され、４つ全てのサンプルウェルの中に磁場を生成することができる。理解されるはずであるように、この構造は、全てのサンプルウェルまでサンプルウェルプレート２０５の全体を通して同様に繰り返す。
【００５３】
図３は、出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理システムを概略的に描写する。図３に示されるように、流体処理システム３００は、関連付けられる流体コンテナ３１５ａ−ｆ内で磁場勾配を生成するように構成される複数の磁気構造３０５ａ−ｆを含む。各磁気構造３０５ａ−ｆは、電磁石３１０ａ−ｌのうちの一定のものが磁気構造３０５ａ−ｆの間で共有される複数の電磁石３１０ａ−ｌを含むことができる。電磁石３１０ａ−ｌは、以下の例示的位相遅延方程式３２０等の異なる位相遅延を有するＲＦ信号のそれへの印加を介して、制御されることができる。
【００５４】
【数２】
2018535427.tif 000004
【００５５】
式中、Ｉ＝電流、ｆ＝周波数、および、ｔ＝時間である。
【００５６】
図３に示されるように、電磁石３１０ａ−ｌは、電磁石に対応する位相遅延方程式３２０に従って、Ａ−Ｄと標識される。磁気構造３０５ａ−ｆの電磁石３１０ａ−ｌの位相遅延は、隣接電磁石に対して９０°位相シフトを生じる。しかしながら、１８０°位相遅延、２７０°位相遅延等の他の位相シフト値が、出願人の教示の種々の側面に従って使用され得るので、実施形態は、そのように限定されない。種々の側面では、位相遅延方程式３２０による電磁石３１０ａ−ｌの作動は、サンプルウェル３１５ａ、３１５ｅ、および３１５ｃの中の磁性粒子（図示せず）を時計回り運動で混合させ、サンプルウェル３１５ｂ、３１５ｄ、および３１５ｆの中の磁性粒子を反時計回り運動で混合させる。出願人の教示の種々の側面に従って攪拌される磁性粒子を使用して流体を混合することは、磁性粒子が各流体コンテナ内で均一に分散させられ、最適な暴露および流体との増進した混合を提供する。
【００５７】
図４は、出願人の教示の種々の側面による、例証的流体処理構造およびその混合パターンを描写する。グラフ４０５は、出願人の教示の種々の側面による、期間Ｔ１−Ｔ５における流体処理構造４００の電磁石４２０ａ−ｄへの電流の印加に起因する、磁場４１０ａ、４１０ｂを描写する。種々の側面では、磁場４１０ａ、４１０ｂの波形は、コンテナ内で磁性粒子の例示的概略移動４２５を生成し、連続した磁性粒子混合および向上した混合効率を促進する正弦波を表す。磁場４１０ａ、４１０ｂは、互いに対して９０°位相シフトを有し、磁場４１０ａが電磁石４２０ａおよび４２０ｄに対応し、磁場４１０ｂが電磁石４２０ｂおよび４２０ｃに対応する。図４の例証的描写において、電磁石４２０ａ−ｄが、同じ電気信号がそれに印加されると、各電磁石によって生成される磁場の向きが概して異なるように、流体サンプルに対して異なる場所に配置されていることが理解されるであろう。同様に、電磁対（すなわち、４２０ａおよび４２０ｄ、４２０ｂおよび４２０ｃ）が流体サンプルの反対側に配置されているので、各対における電極によって生成される磁場は、同じ規模および逆位相の電気信号が各対における電極に印加されるときに同じ方向４３０にある。したがって、方程式（１）−（４）の例示的正弦波電気信号が、それぞれ、電磁石４２０ａ−ｄに印加されると、サンプル流体中の結果として生じる磁場は、図４で概略的に描写されるように経時的に変動し、一対の電磁石４２０ａおよび４２０ｄが、一緒に磁場４１０ａを生成し、一対の電磁石４２０ｂおよび４２０ｃが、一緒に磁場４１０ｂを生成し（磁場４１０ｂが磁場４１０ａに対して９０°遅延される）、それによって、概略的に描写されるような、種々の時点における粒子の略反時計回り移動４２５および整列４３５に起因して、流体に混合を受けさせる。
【００５８】
したがって、本教示に照らして、異なる混合パターンが、磁気構造の電磁石に印加されるＲＦ波形を制御することによって達成可能であることが理解されるであろう。例えば、図５を参照すると、図４の流体処理構造のための別の例証的混合パターンが、出願人の教示の種々の側面に従って描写されている。示されるように、流体混合パターンは、コントローラが、異なる位相遅延の以下の例示的ＲＦ信号を、それぞれ、電磁石４２０ａ−ｄに印加するように構成されるという点で、図４に示されるものと異なる。
【００５９】
【数３】
2018535427.tif 000005
【００６０】
式中、Ｉ＝電流、ｆ＝周波数、および、ｔ＝時間である。
【００６１】
図５に示されるように、方程式（５）−（８）の例示的正弦波電気信号が、それぞれ、電磁石４２０ａ−ｄに印加されると、サンプル流体中の結果として生じる磁場は、概略的に描写されるように経時的に変動し、一対の電磁石４２０ａおよび４２０ｄが、一緒に磁場４１０ａを生成し、一対の電磁石４２０ｂおよび４２０ｃが、一緒に磁場４１０ｂを生成する。この場合、磁場４１０ａは、代わりに、磁場４１０ｂに対して９０°遅延され、それによって、概略的に描写されるような種々の時点における粒子の移動４２５に起因して、略時計回りの様式で流体が混合されるようにする。
【００６２】
図３−５のコンテナを包囲する４つの電磁石の各々に印加される正弦波ＲＦ波形は、隣接電磁石に対して±９０°シフトを示すが、本教示は、そのように限定されない。実際に、任意のタイプの波形が、出願人の教示に従って動作することが可能な電磁石に供給され得ることが理解されるであろう。非限定的例として、各流体コンテナを包囲する電磁石の数、隣接電磁石間の位相シフト（例えば、３０°、６０°、９０°、１２０°、１５０°、１８０°、２１０°、２４０°、２７０°、３００°、および３３０°位相シフト）、および波形の形状は、本教示の種々の側面に従って変動させられることができる。電流波形の非限定的例は、正方形、長方形、三角形、非対称、鋸歯、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、電磁石に供給される電流のタイプは、いくつかの実施形態に従って構成される流体処理システムの動作中に修正され得る。例えば、電磁石の少なくとも一部が、９０°位相シフトを伴うＲＦ波形を受信し得る一方で、別の部分は、１８０°位相シフトを伴うＲＦ波形を受信し得る。そのような実施形態では、各部分の位相シフトは、流体処理システムの動作中に修正され得る（例えば、位相シフトは、切り替えられる、同期させられる等）。いくつかの実施形態では、電磁石の少なくとも一部は、並行して、順に、パルスで等で動作させられ得る。種々の側面では、電磁石に供給される電流は、処理プロトコルに従って制御され得る。いくつかの実施形態では、処理プロトコルは、フィードバック、オペレータ入力、混合効率の検出、分析結果等の種々の要因に基づいて、流体処理システムの動作中に動的に改変され得る。
【００６３】
加えて、上記のように、電磁石４２０ａ−ｄは、代替として、非限定的例として、混合ステップ後にコンテナからの流体移送を補助するために、および／または磁性粒子の吸引を防止するために、磁性粒子を流体コンテナの片側に（およびバルク流体の外に）引き寄せるように、静的磁場を生成するように印加されるＤＣ信号を有することができる。
【００６４】
ここで図７Ａ−Ｂを参照すると、本教示の種々の側面による、例示的流体処理システム７００が描写されている。最初に図７Ａを参照すると、分解図で描写される流体処理システム７００は、ベースプレート７１０と、ＰＣＢ基板７２０と、複数の電磁構造７３０と、その実質的に平面的な上面７４０ａから延びている複数のサンプルウェル７４０を画定する上部プレート７４０とを備えている。上部プレート７４０は、サンプルウェルが実質的に円形の断面形状を有する、９６ウェル形式として図７Ａで描写されているが、上部プレート７４０は、上で議論されるような種々の断面形状および最大容積を示す任意の数のサンプルウェル７４２を含み得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本教示によると、開放サンプルウェル７４２の各々は、種々の体積の流体サンプルで充填もしく部分的に充填されることができ、それによって、例えば、サンプルの利用可能性もしくは経費および／または特定の検定の要件に応じて、処理されるサンプル体積の低減もしくは拡張を可能にする。さらに、上部プレート７４０は、全て非限定的例として、ポリマー材料（例えば、ポリスチレンまたはポリプロピレン）等の当技術分野で公知であるか、または本教示に従って以降で開発される任意の材料で製造され得ることが理解されるであろう。加えて、当技術分野で公知であるように、表面は、親水性の増加、疎水性、不動態化、または細胞もしくは他の被分析物への結合の増加を提供するように、種々の表面コーティングでコーティングされることができる。いくつかの側面では、上部プレート７４０の底面７４０ｂは、以下で議論されるように、流体処理システムの下部分と（恒久的または除去可能に）係合するように構成されることができる。例えば、いくつかの側面では、底面７４０ｂは、電磁構造７３０の上端７３０ａに係合するためのその中に形成されたくぼみ、またはそれを通して電磁構造の一部がサンプルウェル７４２の各々の周囲に配置されるように延び得る穴を含むことができる。
【００６５】
ここで流体処理システム７００の下部分を参照すると、図７Ａは、ＰＣＢ基板７２０、ベースプレート７１０、および複数の電磁構造７３０を描写する。示されるように、ＰＣＢ基板７２０は、電気信号が電源（図示せず）によって印加されることができ、電磁構造７３０が電気的に結合されることができる複数の電気接点７２２を備えている。別様に本明細書で議論されるように、ＰＣＢ基板７２０は、各電磁構造が個々にアドレスされ、それへの電気信号の選択的印加を通してコントローラによって作動させられ得るように、配線されることができる。加えて、ＰＣＢ基板７２０は、それを通して電磁構造の一部が延びてベースプレート７１０と電気的に接触することができる複数の孔７２４を含む。例えば、図７Ａに示されるように、電磁構造７３０は、搭載支柱７３２を含むことができ、搭載支柱７３２は、電磁構造７３０が電気接点７２２上に据え付けられると、孔７２４を通って延び、搭載支柱７３２に関連付けられる伝導リード線が、ベースプレート７１０に電気的に結合され得る。示されるように、ベースプレート７１０は、搭載支柱７３２がそれとしっかり係合していることを確実にするように、搭載支柱７３２に対応する穴を含むことができる。ベースプレート７１０は、本教示に従って、電流が電磁構造７３０を通って流動することを可能にするために、１つ以上の電気信号がＰＣＢ基板７２０の複数の電気接点７２２に印加され得るように、回路を完成させるように電力供給部に結合される（もしくは接地される）ことができる。図７Ａに示されるように、電磁構造７３０は、上部支柱を含むことができ、その周囲に、導線７３４がらせん状に巻かれ、導線７３４は、接点７２２に電気的に結合され、上端７３０ａで終端する。したがって、電流が電気接点７２２、ワイヤコイル７３４、上端７３０ａ、および金属ベースプレート７１０の間で流動すると（電流方向は、ＰＣＢ基板７２０の特定の接点７２２に印加される信号の電圧に依存する）、ワイヤコイル７３４は、ソレノイドとしての役割を果たし、それによって、ワイヤコイル７３４を通して、かつその周囲で磁場を生成し、その方向性は電流の方向に依存することが理解されるであろう。電磁構造７３０の上端７３０ａは、種々の形状（例えば、その周囲でワイヤがらせん状に巻かれる支柱と実質的に同一の断面形状）を有することができるが、上端７３０ａは、優先的に伝導性材料から形成され、サンプルウェル内で磁場を集中させる、および／またはその一様性を増加させるレンズとして作用するように、サンプルウェルの周辺表面に対応するように成形され得ることが見出されている。
【００６６】
理解されるはずであるように、図１−５および７によって具現化される例は、磁気構造が単一の水平層のみにおいて流体コンテナの周囲に配置される装置および方法を対象とする。この構成では、磁場の生成は、実質的にｘ−ｙ平面内の粒子の混合を引き起こし、それは、本教示の一側面のみを説明する。さらなる実施形態で詳述されるであろうように、そのようなシステムおよび方法は、追加の磁場がｚ方向にも粒子の混合を引き起こすように生成される様式で修正されることができる。
【００６７】
図８Ａは、本教示のいくつかの実施形態の種々の側面による、例示的流体処理システム８００を概略的に描写する。図８Ａに示されるように、例示的流体処理システム８００は、流体コンテナ１１５と、以下で詳細に議論されるように、流体コンテナ１１５内に１つ以上の磁場勾配もしくは磁力を生成するように構成される磁気アセンブリ８０５とを含む。流体コンテナ１１５は、概して、その中に流体保持チャンバを画定するサンプルウェル、バイアル、流体リザーバ等、サンプル流体を保持するように構成される任意のタイプのコンテナを備えていることができる。いくつかの実施形態では、例示的流体コンテナ１１５は、流体コンテナ１１５内の流体が、開放上端１１５ａの中に挿入され得る１つ以上の液体装填／収集デバイス１３５によって、装填され、および／またはそこから除去されることができるように、開放上端１１５ａ（周囲大気に開放している）から下部閉鎖端１１５ｂまで延び得る。コンテナ１１５は、例えば、混合中の流体の逃散、汚染、および／または蒸発を防止するように、種々の処理ステップ中に開放上端１１５ａ（例えば、エッペンドルフ管）に結合され得る除去可能なキャップを含み得ることが当業者によって理解されるであろう。例証的液体装填／収集デバイス１３５は、限定ではないが、全て非限定的例として、手動サンプル装填デバイス（例えば、ピペット）、マルチチャネルピペットデバイス、音響液体取り扱いデバイス、および／またはオートサンプラを含み得る。コンテナ１１５は、複数の磁性粒子１２０を含む。
【００６８】
図８Ｂに示されるように、磁気アセンブリ８０５は、複数の電磁石構造８４５ａ−ｎを含み得、それらの各々は、流体コンテナ１１５の垂直軸に対して直角または実質的に直角である平面内に配置される電磁石８１０の水平または実質的に水平な層を備えている。磁気構造８４５ａ−ｎの数によって示されるように、例示的磁気アセンブリ８０５は、２個の電磁石構造、３個の電磁石構造、４個の電磁石構造、５個の電磁石構造、１０個の電磁石構造、２０個の電磁石構造、またはそれを上回るものを含む複数の垂直に間隔を置かれた層を備えていることができる。加えて、４つの電磁石８１０が、図８Ｂで各電磁石構造８４５に関連付けられるものとして描写されているが（例えば、磁気構造８４５ａの中の電磁石８１０ａ−ｄおよび磁気構造８４５ｎの中の電磁石８１０ｅ−ｈ）、出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の数の電磁石８１０が本明細書にさらに説明されるように使用され得るので、本教示は、そのように限定されないことが理解されるであろう。
【００６９】
いくつかの実施形態では、流体コンテナ１１５を包囲する磁気アセンブリ８０５の各層における４つの電磁石８１０（例えば、層８４５ａ内の電磁石８１０ａ−ｄ）は、図１−５で以前に説明されたように、四重極磁石構造と同様に、または実質的に同様に動作し得る。電磁石８１０ａ−ｈは、例えば、強磁性コア電磁石を含む当業者に公知である任意の電磁石を含み得ることが理解されるであろう。電磁石８１０ａ−ｈは、正方形、長方形、円形、楕円形、または出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の他の形状を含む、種々の形状を有することができる。
【００７０】
図８Ａおよび８Ｂで概略的に描写されるように、例示的流体処理システム８００は、加えて、磁気アセンブリ８０５に動作可能に結合され、電磁石８１０ａ−ｈによって生成される磁場を制御するように構成されるコントローラ８２５を含む。種々の側面では、コントローラ８２５は、電気信号を複数の電磁石８１０ａ−ｈに供給するように構成される１つ以上の電源（図示せず）を制御するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、電気信号は、高周波数（ＲＦ）波形、ＤＣ電流、ＡＣ電流等の形態であることができる。ＲＦ波形が、概して、流体サンプルの混合を促進するように電磁石８１０ａ−ｈに印加されることができる波形の例として本明細書で使用されるが、出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意のタイプの電流が本明細書で考慮されるので、本実施形態は、そのように限定されない。一例として、ＤＣ信号は、加えて、または代替として、非限定的例として、混合ステップ後にコンテナからの流体移送を補助するために、および／または磁性粒子の吸引を防止するために、磁性粒子を流体コンテナの周辺もしくは片側および／または垂直レベルに（およびバルク流体の外へ）引き寄せるように電磁石のうちの１つ以上のものに印加されることができる。種々の側面では、コントローラ８２５は、電磁石を作動させることが可能な任意のタイプのデバイスおよび／または電気構成要素であることができる。いくつかの実施形態では、コントローラ８２５は、電磁石の各々のソレノイドを通過する電流を制御することによって、電磁石８１０ａ−ｈの各々によって生成される磁場を調整するように動作することができる。いくつかの実施形態では、コントローラ８２５は、電磁石８１０ａ−ｈを制御するための命令を提供するように構成されるアプリケーションを実行するように構成されるコンピューティングデバイス等の論理デバイス（図示せず）、プロセッサ、および／またはメモリを含むか、もしくはそれに結合されることができる。いくつかの実施形態では、アプリケーションは、オペレータ入力および／または流体処理システム８００からのフィードバックに基づいて命令を提供することができる。いくつかの実施形態では、アプリケーションは、メモリを含むことができ、および／またはメモリは、コントローラ８２５による実行のための１つ以上のサンプル処理プロトコルを記憶するように構成され得る。
【００７１】
種々の側面では、各電磁石８１０ａ−ｈは、個々にアドレスされ、コントローラ８２５によって作動させられることができる。例えば、コントローラ８２５は、電磁石のうちの１つ以上のものが異なる磁場を生成するように、異なる位相のＲＦ電気信号を電磁石８１０ａ−ｈのうちの１つ以上のものの各々に供給することができる。このようにして、流体コンテナ１１５内で各磁気構造８４５ａ−ｎによって生成される磁場勾配は、サンプル流体内の磁性粒子１２０の移動を操作するように、急速かつ効果的に制御されることができる。いくつかの実施形態では、ＲＦ波形およびその特性（例えば、位相シフト）が、サンプル処理プロトコルに従って電磁石８１０ａ−ｈに印加され得る。本教示に照らして、磁気アセンブリ８０５は、限定ではないが、タンパク質検定、サンプル誘導体化（例えば、ステロイド誘導体化、ガスクロマトグラフィのためのサンプル誘導体化等）、および／またはサンプル精製ならびに脱塩を含む種々のプロセスでサンプル流体内の磁性粒子１２０を操作するために利用され得ることが理解されるであろう。この処理に続いて、処理された流体は、分析のために質量分析計（ＭＳ）等の種々の分析機器１４０に送達され得る。いくつかの実施形態では、電磁石８１０ｅ−ｈの単一の層のみ（すなわち、例えば、流体コンテナの周辺の周囲に流体チャンバの底部１１５ｂより上の高さで配置される磁気構造８４５ｎ）が、流体コンテナ内の特定の平面内で磁性粒子１２０を捕捉する、および／または懸濁させる磁場を流体コンテナ１１５内で生成するように作動させられることができる。例えば、磁性粒子１２０は、流体収集プロセス中、および／または流体チャンバの下面上の材料との接触が回避されるべき物質（例えば、流体チャンバの下面に付着する細胞）より上の平面内で流体（例えば、試薬）を処理するために、流体コンテナの底部から離して磁性粒子を移動させるように特定の平面内で（例えば、磁気構造８４５ｎの高さで）懸濁されることができる。
【００７２】
本教示の種々の側面によると、磁気アセンブリ８０５は、種々の流体処理システムおよび流体取り扱いデバイスに組み込まれ得る。ここで図８Ｃを参照すると、出願人の教示の種々の側面による例示的磁気アセンブリ８０５は、サンプルプレートシステム等のサンプルトレイ８５０に組み込まれているもの、またはそれと組み合わせて動作するものとして描写されている。種々の側面では、磁気アセンブリ８０５は、従来の４、８、１２、または９６ウェルサンプルプレート等のサンプルプレートのサンプルウェル内で磁性粒子１２０を混合するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、磁気アセンブリ８０５は、開放ウェルサンプルプレート（すなわち、大気に開放している、除去可能カバーもしくはキャップで密閉される、および／または部分的に封入される）のサンプルウェル内で磁性粒子１２０を混合するように構成され得る。図８Ｃに示されるように、サンプルプレート８５０の流体コンテナ１１５（すなわち、サンプルウェル）は、磁気アセンブリ８０５の電磁石８１０ａ−ｈに隣接するエリア内に収まり得る。種々の側面では、サンプルプレート８５０は、サンプルウェル１１５が磁気構造８４５ａ−ｎの電磁石８１０ａ−ｈに隣接して配置され得るように、その平面上等、磁気アセンブリ８０５の一部の上に設置され得る。
【００７３】
ここで図８Ｄを参照すると、出願人の教示の種々の側面による例示的磁気アセンブリ８０５は、独立型混合デバイス８６０として描写されている。例えば、磁気アセンブリ８０５は、磁気ミキサの混合要素として、または渦型ミキサの混合要素として（すなわち、モータ駆動混合要素に取って代わって）、使用され得る。いくつかの実施形態では、流体コンテナ１１５（例えば、単一のバイアルおよび／またはサンプルプレートのサンプルウェル）は、コントローラ８２５を起動し、出願人の教示に従って電磁石８１０ａ−ｈを作動させるように、アクチュエータ８６５に押し付けられることができる。
【００７４】
図９Ａおよび９Ｂは、電磁アセンブリ９０５の磁気構造のうちの少なくとも１つ（すなわち、電極９１０の層９４５ｎ）が、出願人の教示の種々の側面に従って垂直に調節可能である、別の例示的な例証的流体処理システム９００を描写する。流体コンテナ９１５は、下部磁気構造９４５ａ（電磁石９１０ａ−ｄを備え、そのうちの２つのみが示されている）と、上部磁気構造９４５ｎ（電磁石９１０ｅ−ｈを備え、そのうちの２つのみが示されている）とを有する、磁気アセンブリ９０５内に配置されることができる。図９Ａおよび９Ｂに示されるように、流体コンテナ９１５は、流体チャンバ内で種々の高さ９４０ａ（図９Ａに示されるような）および９４０ｂ（図９Ｂに示されるような）まで延びている（その中に配置された磁性粒子９２０を有する）異なる体積の流体を含むように構成される。図９Ａに具体的に示されるように、第１の構成では、磁気構造９４５ｎは、例えば、磁気アセンブリ９０５によって流体コンテナ９１５内で生成される磁力をもたらすために、および／または、流体コンテナ内で高さ９４０ａを有する流体の混合を最適化するために第１の高さ９６０ａに位置することができる。例えば、磁性粒子９２０および／または他の磁気構造（すなわち、磁気構造９４５ａ）に対する磁気構造９４５ｎの位置は、流体コンテナ９１５内で電磁アセンブリ９０５によって生成される磁場勾配の場所、強さ、強度、方向、または他の特性に影響を及ぼし得ることが理解されるであろう。図９Ｂに示されるように、流体の体積が第２の高さ９４０ｂを有するとき、上部磁気構造９４５ｎは、磁気構造が高さ９６０ａを上回る高さ９６０ｂを有するように、上向きの方向に移動または作動させられることができる。このようにして、磁気構造９４５ｎは、異なる体積の流体を最適に処理するため、および／または流体コンテナ９１５の中で生成される磁場勾配の特性を改変するために、種々の高さまで移動させられることができる。
【００７５】
一例として、図１０は、磁気アセンブリ１００５の磁気構造１０４５ａ−ｃのうちの少なくとも１つが、流体チャンバ内の異なる体積のサンプル流体の混合に適応するように、磁気構造の垂直分離を調節するために作動させられる（例えば、移動させられる）ことができる、出願人の教示の種々の側面による別の例証的流体処理システム１０００を描写する。図１０に示されるように、流体処理システム１０００は、磁気アセンブリ１００５の複数の電磁石１０１０によって包囲されるサンプルウェル１０１５を有する、サンプルトレイ１０５０を含む。例えば、磁気アセンブリ１００５は、それらの各々が複数の電磁石１０１０（図を簡略化するためにそのうちの１つのみが標識されている）から形成される水平磁気構造１０４５ａ−ｃの３つの層を含む。加えて、磁気アセンブリ１００５および／または個々の磁気構造１０４５ａ−ｃは、互いに対する１つ以上の電磁石１０１０もしくは磁気構造１０４５ａ−ｃの位置を調節するように、ならびに／もしくはサンプルウェル１０１５に対する磁気アセンブリ１００５全体の位置を調節するように構成される位置付け要素１０２５を含む。位置付け要素１０２５の非限定的例は、回転アクチュエータ、線形アクチュエータ、サーボモータ、電子モータ等を含み得る。いくつかの実施形態では、サンプルウェル１０１５の中の流体の体積は、位置付け要素１０２５が、サンプルウェル１０１５の中の流体の測定された体積および／または流体処理プロトコルの要件に基づいて、１つ以上の電磁石１０１０、磁気構造１０４５ａ−ｃ、ならびに／もしくは磁気アセンブリ１００５全体の位置を自動的に調節できるように、測定デバイス１０６０によって測定されることができる。いくつかの実施形態では、位置付け要素１０２５は、ユーザ入力、手動入力、サンプル処理プロトコル、および／または事前設定された体積に基づいて、１つ以上の電磁石１０１０、磁気構造１０４５ａ−ｃ、ならびに／もしくは磁気アセンブリ１００５全体の位置を自動的に調節するように構成されることができる。
【００７６】
ここで図１１Ａを参照すると、出願人の教示の種々の側面による、開放ウェル磁気サンプルプレート形式を有する別の例示的流体処理システム１１００が描写されている。図１１Ａに示されるように、９６ウェルサンプルプレート１１５０は、複数のサンプルウェル１１１５を含むことができる。菱形のサンプルウェル１１１５が描写されているが、本教示による流体コンテナは、そのように限定されないことを理解されたい。例えば、サンプルウェル１１１５は、正方形、長方形、円形、楕円形、または出願人の教示の種々の側面に従って動作することが可能な任意の他の形状を含む種々の形状を有することができる。さらに、流体コンテナは、静止流体のみを含む必要はない。例えば、流体コンテナは、コンテナの中への液体の流入および流出を可能にする入力ライン、出力ラインを備え得る。
【００７７】
各サンプルウェル１１１５は、磁気アセンブリ１１０５によって、その周辺の周囲で包囲され、磁気アセンブリ１１０５は、複数の垂直に分離した磁気構造を含み、磁気構造の各々は、サンプルウェル１１１５の周辺の周囲に配置される複数の電磁石１１１０を備えている。サンプルプレート１１５０の上から見た図として、図１１Ａは、磁気アセンブリ１１０５の最上磁気構造１１４５ｎのみを描写する。しかしながら、磁気アセンブリは、別様に本明細書で議論されるような複数の磁気構造を含む。
【００７８】
本教示によると、磁気アセンブリ１１０５およびＲＦ駆動発振磁場を使用して磁性粒子を混合する方法は、サンプルウェル１１１５の大型開放アレイとして構成されるサンプルプレートデバイスを含む既存のサンプルプレートデバイスに組み込まれることができる。例えば、磁気アセンブリ１１０５は、業界標準９６サンプルウェルアレイ等の標準サンプルプレートデバイスに結合する（例えば、解放可能に係合する）ように構成されることができる。これは、例えば、標準サンプルウェルプレートと対応する幾何学形状を有する電磁アセンブリ１１０５（およびそれらの磁気構造１１４５ａ−ｎならびに電磁石１１１０）を使用することによって、達成され得る。加えて、開放ウェルサンプルシステムの使用は、オートサンプラおよび他の自動流体取り扱いシステムとの統合等のサンプル装填ならびに収集のためのより効率的な方法を提供する。このようにして、出願人の教示の種々の側面による流体処理システムは、流体操作および機械的複雑性の観点から単純かつ効率的である、サンプルの大型のアレイの同時処理を可能にし得る。さらに、流体チャネルおよびポンプが要求されないので、限定ではないが、非特異的結合およびキャリーオーバーを含むこれらの要素に関連する流体処理問題は、磁気アセンブリに結合され得る使い捨てサンプルプレートの使用を通して低減され、さらに排除されることができる。
【００７９】
種々の側面では、種々の試薬、磁性粒子、および／または他のプロセス要素は、低減したサンプル操作を用いて全検定を行うために、サンプルプレート１１５０のサンプルウェル１１１５に組み込まれ得る。例えば、サンプルプレートの各行または列の中のサンプルウェル１１１５は、要求された使用順に特定の検定のために要求されるプロセス要素を含むことができる。タンパク質処理検定を伴う例では、プルダウンビーズが、サンプルウェル１１１５の第１の最左列Ａ内に配置されることができ、イオン交換ビーズが、サンプルウェル１１１５の第２の列Ｂ内に配置されることができ、トリプシンをコーティングされたビーズが、サンプルウェル１１１５の第３の列Ｃ内に配置されることができる。このようにして、サンプルの処理は、その中で行われる処理ステップを促進するために、各ウェルを包囲する電磁石１１１０を適切に作動させながら、タンパク質処理検定を行うために１つの列（例えば、列Ａ）から別の列（例えば、列Ｂ）にサンプルを移送することのみを要求し得る。
【００８０】
図１１Ａのサンプルウェル１１１５の流体チャンバは、流体的に分離されるものとして描写されているが、サンプルプレート１１５０は、加えて、種々のサンプルウェル１１１５間の流体移動を促進するために、流体チャネル、弁、ポンプ等を含む種々の液体取り扱い要素を含み得ることも理解されるであろう。別の例では、１つ以上の空気圧制御型圧力マニホールドが、可動部品を要求することなく、サンプルウェル１１１５間、試薬充填ポートと試薬リザーバとの間、および／または試薬リザーバとサンプルウェルとの間で流体を自動的に移送するために、サンプルプレート１１５０上に統合されることができる。
【００８１】
種々の側面では、磁気アセンブリ１１０５の各電磁石１１１０は、２つ以上のサンプルウェル内で磁場を生成するように、２つ以上のサンプルウェル１１１５に関連付けられることができる。例えば、図１１Ｂで描写されるように、電磁石１１１０ａは、サンプルウェル１１１５ａ−ｄの各々内で磁場を生成することができる。故に、電磁石１１１０ｂ−ｄと併せて、電磁石１１１０ａは、サンプルウェル１１１５ｄに対して電磁アセンブリ１１０５の一部を形成することができる。同様に、電磁石１１１０ａは、電磁石１１１０ｃ、１１１０ｅ、および１１１０ｆとともにサンプルウェル１１１５ｃに対して電磁アセンブリ１１０５の一部を形成することができる。このようにして、各電磁石１１１０は、複数のサンプルウェル１１１５ａ−ｄ内に配置される磁性粒子に影響を及ぼすように構成されることができる。故に、より少ない電磁石１１１０が、サンプルウェル１１１５のトレイ内で磁性粒子を作動させるために使用され得る。例えば、図１１Ａに示されるような各サンプルウェル１１１５のために４つの電磁石を使用する９６ウェルサンプルトレイ用の３８４個の電磁石（９６×４）と比較して、１１７個の電磁石１１１０のみが、図１１Ｂによる９６ウェルサンプルプレートのために要求され得る。サンプルプレート全体の抽出は、サンプルプレート全体のための抽出プロセスを完了するための約数秒の処理時間で、各磁気アセンブリ１１０５の磁気構造の層内の電磁石１１１０の交互列を順に作動させることによって、達成され得る。
【００８２】
ここで図１２および１３Ａ−Ｂを参照すると、例示的磁気アセンブリの単一の磁気構造または層における流体の混合の例示的側面が、最初に説明されるであろう。図１２は、本教示の種々の側面による、例示的流体処理システム１２００の一部を概略的に描写する。図１２で描写される例示的流体処理システム１２００は、システム１２００が、複数の磁気アセンブリを含み、それらの各々が、図１２で部分的に描写され、上部磁気構造（図示せず）と、４つの電磁石１２１０ａ−ｄおよび複数のサンプルウェル１２１５ａ−ｆを備えている、垂直に間隔を置かれた下部磁気構造１２４５ａとを備えているという点で、図１１Ｂで描写されるものに類似する。サンプルウェル１２１５ａに焦点を合わせると、４つの電磁石１２１０ａ−ｄは、サンプルウェル１２１５ａの週辺を包囲し、サンプルウェル内の磁場の生成を介して、ｘ−ｙ平面（すなわち、下部磁気構造１２４５ａの平面）内で混合を引き起こすために効果的であり得る。電磁石１２１０ａ−ｄは、以前に説明された例示的位相遅延方程式（１）、（２）、（３）、および（４）による、異なる位相遅延を有するＲＦ信号のそこへの印加を介して、制御されることができる。
【００８３】
図１２に示されるように、種々の電磁石１２１０は、特定の電磁石に印加される信号に対応する位相遅延方程式に従って、Ａ−Ｄと標識される。磁気構造１２４５ａの隣接電磁石１２１０ａ−ｄ間の位相遅延は、磁気構造１２４５ａ内のその隣接電磁石に対して±９０°位相シフトを示すことが観察されるであろう。それでもなお、３０°位相遅延、６０°位相遅延、９０°位相遅延、１２０°位相遅延、１５０°位相遅延、１８０°位相遅延、２１０°位相遅延、２４０°位相遅延、２７０°位相遅延、３００°位相遅延、３３０°位相遅延等の他の位相シフト値が、出願人の教示の種々の側面に従って使用され得るので、本教示は、そのように限定されないことが理解されるであろう。種々の側面では、これらの例示的位相遅延方程式による電磁石１２１０ａ−ｄの作動は、サンプルウェル１２１５ａの中の磁性粒子（図示せず）をｘ−ｙ平面内で反時計回り運動で混合させる。列１−４の中の電極に印加されるＲＦ信号の特定のパターンが、各サンプルウェルがｘ−ｙ平面内でそれに隣接するサンプルウェルと反対方向（反時計回りまたは時計回り）のものであることを同様にもたらすことも観察されるであろう。出願人の教示の種々の側面に従って攪拌される磁性粒子を使用して流体を混合することは、磁性粒子が各流体コンテナ内で均一に水平に分散させられるようにする。
【００８４】
図１３Ａは、出願人の教示の種々の側面による、（磁気構造１２４５ａおよび１２４５ｂ等を備えている）磁気アセンブリ１２０５のサンプルウェル１２１５ａを参照して上で説明された下層（すなわち、磁気構造１２４５ａ）の電極１２１０ａ−ｄと、その例示的混合パターンとを描写する。グラフ１３０１は、出願人の教示の種々の側面による、期間Ｔ１−Ｔ５における磁気アセンブリ１２０５ａの電磁石１２１０ａ−ｄへの電流の印加に起因する磁場１３０２ａ、１３０２ｂを描写する。種々の側面では、磁場１３０２ａ、１３０２ｂの波形は、連続した磁性粒子混合および向上した混合効率を促進するためのコンテナ内の磁性粒子の例示的概略移動を生成する正弦波を表す。磁場１３０２ａ、１３０２ｂは、互いに対して９０°位相シフトを有し、磁場１３０２ａが電磁石１２１０ａおよび１２１０ｃに対応し、磁場１３０２ｂが電磁石１２１０ｂおよび１２１０ｄに対応する。図１３Ａの例証的描写では、電磁石１２１０ａ−ｄは、同じ電気信号がそれに印加されると、各電磁石によって生成される磁場の向きが概して異なるように、流体サンプルに対して異なる場所に配置されることが理解されるであろう。同様に、電磁対（すなわち、１２１０ａおよび１２１０ｃ、１２１０ｂおよび１２１０ｄ）が、流体サンプルの反対側に配置されているので、各対における電極によって生成される磁場は、同じ規模および逆位相の電気信号が各対における電極に印加されるときに同じ方向におけるものである。したがって、方程式（１）−（４）の例示的正弦波電気信号が、それぞれ、電磁石１２１０ａ−ｄに印加されると、サンプル流体中の結果として生じる磁場は、図１３Ａで概略的に描写されるように経時的に変動し、一対の電磁石１２１０ａおよび１２１０ｃが、一緒に磁場１３０２ａを生成し、一対の電磁石１２１０ｂおよび１２１０ｄが、一緒に１３０２ｂを生成し（磁場１３０２ｂが磁場１３０２ａに対して９０°遅延される）、それによって、概略的に描写されるような種々の時点における粒子の移動１３０３に起因して、略反時計回りの様式で流体に混合を受けさせる。
【００８５】
したがって、本教示に照らして、異なる混合パターンが、磁気構造の電磁石に印加されるＲＦ波形を制御することによって達成され得ることが理解されるであろう。例えば、図１３Ｂを参照すると、図１３Ａの流体処理構造のための別の例証的混合パターンが、出願人の教示の種々の側面に従って描写されている。示されるように、流体混合パターンは、コントローラが、異なる位相遅延の以下の例示的ＲＦ信号を、それぞれ、電磁石１２１０ａ−ｄに印加するように構成されるという点で、図１３Ａに示されるものと異なる。
【００８６】
【数４】
2018535427.tif 000006
【００８７】
式中、Ｉ＝電流、ｆ＝周波数、およびｔ＝時間である。
【００８８】
図１３Ｂに示されるように、方程式（５）−（８）の例示的正弦波電気信号が、それぞれ、電磁石１２１０ａ−ｄに印加されるとき、サンプル流体中の結果として生じる磁場は、概略的に描写されるように経時的に変動し、一対の電磁石１２１０ａおよび１２１０ｃが、一緒に磁場１３０２ａを生成し、一対の電磁石１２１０ｂおよび１２１０ｃが、一緒に磁場１３０２ｂを生成する。この場合、磁場１３０２ａは、代わりに、磁場１３０２ｂに対して９０°遅延され、それによって、概略的に描写されるような種々の時点における粒子の移動１３０３に起因して、略時計回りの様式で流体を混合させる。
【００８９】
図１２Ａ−１３Ｂのサンプルウェル１２１５ａを包囲する４つの電磁石の各々に印加される正弦波ＲＦ波形は、隣接電磁石に対して±９０°シフトを示すが、本教示は、そのように限定されない。実際に、任意のタイプの波形が、出願人の教示に従って動作することが可能な電磁石に供給され得ることが理解されるであろう。非限定的例として、各流体コンテナを包囲する電磁石の数、隣接電磁石の間の位相シフト（例えば、３０°、６０°、９０°、１２０°、１５０°、１８０°、２１０°、２４０°、２７０°、３００°、および３３０°位相シフト）、および波形の形状は、本教示の種々の側面に従って変動させられることができる。電流波形の非限定的例は、正方形、長方形、三角形、非対称、鋸歯、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、電磁石に供給される電流のタイプは、いくつかの実施形態に従って構成される流体処理システムの動作中に修正され得る。例えば、電磁石の少なくとも一部が、９０°位相シフトを伴うＲＦ波形を受信し得る一方で、別の部分は、１８０°位相シフトを伴うＲＦ波形を受信し得る。そのような実施形態では、各部分の位相シフトは、流体処理システムの動作中に修正され得る（例えば、位相シフトは、切り替えられる、同期させられる等であり得る）。いくつかの実施形態では、電磁石の少なくとも一部は、並行して、順に、パルスで等で動作させられ得る。種々の側面では、電磁石に供給される電流は、処理プロトコルに従って制御され得る。いくつかの実施形態では、処理プロトコルは、フィードバック、オペレータ入力、混合効率の検出、分析結果等の種々の要因に基づいて、流体処理システムの動作中に動的に改変され得る。
【００９０】
加えて、上記のように、電磁石１２１０ａ−ｄは、加えて、または代替として、非限定的例として、磁性粒子を流体コンテナの一側面に引き寄せる（およびバルク流体から引き出す）ように、ならびに混合ステップ後にコンテナからの流体移送を補助する、および／または磁性粒子の吸引を防止するように、静的磁場を生成するように印加されるＤＣ信号を有することができる。
【００９１】
図１４Ａおよび１４Ｂは、図１２および１３Ａ−Ｂを参照して上で部分的に示される例証的大容量流体処理システム１２００の追加の例示的側面を描写する。磁気アセンブリ１２０５の電極１２１０の単一の層のための例示的ＲＦ信号および混合パターンが、図１２および１３を参照して上記で議論される一方で、図１４Ａおよび１４Ｂは、本教示の種々の側面による、磁気アセンブリ１２０５に対する、例示的ＲＦ信号と、サンプルウェルのうちの１つ（すなわち、サンプルウェル１２１５ａ）における結果として生じる混合パターンとを概略的に描写し、磁気アセンブリ１２０５は、２つの垂直に間隔を置かれた水平磁気構造１２４５ａ、ｂ等を有する。図１４Ａおよび１４Ｂに示されるように、流体コンテナ１２１５ａは、磁気アセンブリ１２０５内に配置され、磁気アセンブリ１２０５は、コンテナ１２１５の下部分の周囲に配置される下部磁気構造１２４５ａ（電極１２１０ａ−ｄを備えている）と、そこから垂直に分離され、コンテナ１２１５の上部分の周囲に配置される上部磁気構造１２４５ｂ（電極１２１０ｅ−ｈを備えている）とを有する。示されるように、各電磁石１２１０ａ−ｈは、それ自身の構造または層１２４５ａもしくは１２４５ｂ内の２つの電磁石に隣接し、他の層内の１つの電磁石に垂直に隣接する。一例として、電磁石１２１０ａは、下部磁気構造１２４５ａ内の電磁石１２１０ｂおよび１２１０ｄに隣接し、磁気構造１２４５ｂ内の電磁石１２１０ｅに垂直に隣接する。図１２および１３を参照して上で議論されるように、下部磁気構造１２４５ａ内の電磁石１２１０ａ−ｄは、図１４Ａの流体体積１２７５の下部分で概略的に描写されるｘ−ｙ平面内で例示的な反時計回りの混合をもたらすように、各電磁石１２１０ａ−ｄに印加される（位相遅延方程式による）例示的信号に従って、Ａ−Ｄと標識される。同様に、上部磁気構造１２４５ａ内の電磁石１２１０ｅ−ｈも、（Ａ−Ｄと標識されるような位相遅延方程式による）例示的信号をそれに印加されることができ、各電磁石１２１０ｅ−ｈに印加される信号は、図１４Ａの流体体積１２７５の上部分で概略的に描写されるｘ−ｙ平面内で例示的な時計回りの混合をもたらすように、上部磁気構造１２４５ｂ内のその隣接電磁石に対して±９０°位相シフトを示す。しかしながら、図１４Ｂで概略的に示されるように、磁気アセンブリ１２０５の電磁石１２１０ｅ−ｈに印加されるＲＦ信号のパターンは、ｚ方向に磁場勾配を生成し、それによって、加えて、図１４Ｂで概略的に描写されるような磁性粒子の垂直混合をもたらすためにも効果的であり得る。具体的には、図１４Ａおよび１４Ｂの例示的描写において、一方の層の各電磁石１２１０ａ−ｄが、他方の層（すなわち、磁気構造１２４５ｂまたは１２４５ａ）からの１つの電磁石１２１０ｅ−ｈに垂直に隣接し、各々に印加される信号は、その垂直に隣接する電磁石に対して±９０°位相シフトを示す。図１２−１４で描写される例示的磁気アセンブリ１２０５では、例えば、列２によって示されるような下部磁気構造１２４５ａの電極に印加される信号は、上部磁気構造１２４５ｂに対して左に１列シフトされることができ（列３も同様に左に１列シフトされることができる）、���れによって、図１４Ａおよび１４Ｂで描写される上部磁気構造の電磁石に印加される信号のパターンと、概略混合パターンとをもたらす。すなわち、単一の層内（例えば、下部磁気構造１２４５ａ内）の他の電磁石に対する電磁石１２１０（例えば、電磁石１２１０ａ−ｄ）に印加される異なる信号が、主にｘ−ｙ平面内で磁場勾配を生成することができる一方で、（例えば、下部磁気構造１２４５ａと上部磁気構造１２４５ｂとの間の）異なる磁気構造の垂直に隣接する電磁１２１０（例えば、電磁石１２１０ａおよび１２１０ｅ）に印加される異なる信号は、ｚ方向または垂直成分を示す磁場勾配をもたらすことができる。このようにして、磁性粒子は、種々の電磁石１２１０ａ−ｈによって生成される磁場勾配の複合効果によって、流体サンプル内で水平に左右に、および／または垂直に上下に、回転、スピン、移動するように影響を受けることができる。出願人の教示の種々の側面に従って攪拌される磁性粒子を使用して流体を混合することは、磁性粒子を各流体コンテナ内で均一に垂直かつ水平に分散させ、最適な暴露および流体との増進した混合を提供する。任意の数の混合パターンが、本教示に従って電磁石１２１０ａ−ｈの各々に印加されるＲＦ信号の位相および／または振幅を改変することによって、提供されることができるが、種々の流体列内の（例えば、図１４Ｂに示されるようなｚ方向への）異なる層における逆混合方向（例えば、図１４Ａに示されるようなｘ−ｙ平面内で、下層では反時計回りおよび上層では時計回り）は、特に、コンテナ１２１５ａ内に含まれる流体の混合を増進し得ることも認識されるであろう。
【００９２】
ここで図１５Ａ−１５Ｄを参照すると、図１２−１４で描写される流体処理システム１２００を使用する別の例示的処理プロトコルが、出願人の教示の種々の側面に従って描写されている。具体的には、図１５Ａは、図１４Ａおよび１４Ｂを具体的に参照して上記で説明されるように、サンプルウェル１２１５ａ内に含まれるサンプル流体体積１２４０ａ中の磁性粒子の水平および垂直混合のための構成を描写する。しかしながら、図１５Ｂでは、電磁石に印加される信号は、異なる磁気構造１２４５の垂直に隣接する電磁石１２１０（例えば、下部磁気構造１２４５ａの電極１２１０ａおよび上部磁気構造１２４５ｂの電極１２１０ｅ）が同一であるように改変され、それによって、例えば、下部および上部磁気構造１２４５ａ、ｂの間の垂直分離に対応する流体レベルにおいて、流体コンテナ１２１５の側面上で磁性粒子を懸濁させる。例えば、図１５Ｂで描写されるような磁性粒子の分離は、液体抽出プロセスを促進し得る。サンプルウェル１２１５ａからの流体の抽出に続いて、追加の流体（例えば、異なるサンプルおよび／または追加の試薬）が、次いで、追加されることができる。代替として、または加えて、図１５Ｃで描写されるように、上部磁気構造１２４５ｂは、次いで、捕捉された磁性粒子１２２０が、図１５Ｄに示されるような低減した体積１２４０ｂ内で再懸濁されて混合され得るように、図１５Ａおよび１５Ｂのその位置に対して降下されることができる。
【００９３】
図１６Ａ−１６Ｃは、出願人の教示の種々の側面による、別の例示的流体処理システム１６００の側面図を描写する。図１６Ａに示されるように、流体の体積１６４０ａを含む流体コンテナ１６１５は、例示的磁気アセンブリ１６０５内に配置され得る。磁気アセンブリ１６０５は、図１２で描写されるものに類似するが、電磁石１６１０ａ−ｄ（そのうちの１６１０ａおよび１６１０ｂが可視である）と、１６１０ｅ−ｈ（そのうちの１６１０ｅおよび１６１０ｆが示されている）と、１６１０ｉ−ｌ（そのうちの１６１０ｉおよび１６１０ｊが可視である）とを有する垂直に間隔を置かれた磁気構造１６４５ａ−ｃの３つの層を含むという点で異なる。１つの混合構成では、例えば、可視的な電磁石１６１０ａ、１６１０ｂ、１６１０ｅ、１６１０ｆ、１６１０ｉ、および１６１０ｊの各々が、（図１６Ａ−１６ＣでＡまたはＢと標識される）上で議論される例示的位相遅延方程式（１）および（２）に対応する信号を有するであろう一方で、電磁石１６１０ｃ、１６１０ｄ、１６１０ｇ、１６１０ｈ、１６１０ｋ、および１６１０ｌ（図示せず）は、所与の水平構造１６４５ａ−ｃ内の各電極がそれに対して±９０°位相シフトを有する電磁石に隣接するように、それに印加された、位相遅延方程式（３）および（４）に対応する信号を有するであろう。
【００９４】
一般に、図１６Ａ−１６Ｃは、流体体積内の種々のレベルにおいてｘ−ｙ平面内で混合するための、流体コンテナ１６１５の中の流体１６３５の体積１６４０ａ−ｃに基づく、異なる磁気構造１６４５ａ−ｃの作動を描写する。加えて、図１６Ａ−１６Ｃは、ｘ−ｙ方向およびｚ方向を含む複数の方向における混合を達成する２つ以上の電磁構造１６４５ａ−ｃの同時アクティブ化を描写する。図１６Ａでは、例えば、流体体積１６４０ａが比較的低いので、最下磁気構造１６４５ａのみがアクティブにされ、垂直混合は要求されない。磁気構造１６４５ａのみのアクティブ化は、ｘ−ｙ方向に流体中の磁性粒子の混合を引き起こす磁場を生じ得る。しかしながら、図１６Ｂでは、体積１６４０ｂが、増加しており、電磁構造１６４５ｂの電磁石１６１０ｅ−ｈが、加えて、アクティブにされている。故に、（例えば、同一の磁気構造１６４５ｂ内の電磁石１６１０ｅ−ｈによって生成される磁場に起因して）ｘ−ｙ方向に、かつ（例えば、異なる磁気構造１６４５ａ、ｂ内の電磁石１６１０ａおよび１６１０ｅによって生成される磁場に起因して）ｚ方向に流体中の磁性粒子の混合を引き起こす磁場勾配が生成され得る。図１６Ｃでは、体積１６４０ｃが、さらに増加され、磁気構造１６４５ｃが、加えて、アクティブにされている。故に、流体体積１６４０ｃ全体を通して水平および垂直方向に磁性粒子の混合を引き起こす磁場勾配が生成され得る。いくつかの側面では、構造１６４５ａ−ｃのうちの１つ以上のものに印加される信号は、磁性粒子が体積内の所与の流体レベルで優先的に維持されるように、選択的に非アクティブにされることができる。一例として、流体体積の最上層は、サンプルウェル１６１５の底面上で培養されている細胞を妨害しないように、底部磁気構造１６４５ａに信号を提供しない一方で、図１６Ｃで描写される信号を最上および中間磁気構造１６４５ｂ、ｃに印加することのみによって、下層への妨害を制限しながら、優先的に混合されることができる。
【００９５】
ここで図１７Ａ−１７Ｃを参照すると、図１６で描写される流体処理システム１６００を使用する別の例示的処理プロトコルが、出願人の教示の種々の側面に従って描写されている。図１７Ａは、例えば、所与の水平構造１６４５ａ−ｃ内の各電極が、それに対して±９０°位相シフトを有し、それに対して±９０°位相シフトを示す異なる水平構造１６４５ａ−ｃ内の電磁石に垂直に隣接する、隣接電磁石であるように、１）電磁石１６１０ａ、１６１０ｆ、および１６１０ｉの各々が、（図１７ＡのＡによって示される）それに印加された例示的位相遅延方程式（１）に対応する信号を有し、２）電磁石１６１０ｂ、１６１０ｅ、および１６１０ｊの各々が、（図１７ＡのＢによって示される）それに印加された例示的位相遅延方程式（２）に対応する信号を有し、３）電磁石１６１０ｃ、１６１０ｈ、および１６１０ｋ（図示せず）の各々が、それに印加された位相遅延方程式（３）に対応する信号を有し、４）電磁石１６１０ｄ、１６１０ｇ、および１６１０ｌ（図示せず）の各々が、それに印加された位相遅延方程式（４）に対応する信号を有するであろう、上記で図１６Ｃを参照して説明されるような、本教示の種々の例示的側面による、流体体積１６４０ｃの混合を描写する。別様に本明細書で議論されるように、図１７Ａで描写されるような構成は、流体体積１６４０ｃ全体を通して水平および垂直方向に磁性粒子の混合を引き起こす磁場勾配をもたらすであろう。混合の完了および／または所望の反応に応じて、下部および上部磁気構造１６４５ａ、ｃに印加される信号が、非アクティブにされることができる一方で、中間磁気構造１６４５ｂの電磁石１６１０ｅ−ｈに印加される信号は、液体抽出プロセスを促進するように、（例えば、電磁石１６１０ｅ−ｈの各々へのＤＣ電圧または同一位相の信号の印加を通して）中間磁気構造のレベルでサンプルウェル１６１５の壁に対して磁性粒子１６２０を捕捉するように改変されることができる。サンプルウェル１６１５からの流体の抽出に続いて、流体１６４０ｂのより少ない体積が、サンプルウェル１６１５に追加されることができ、捕捉された磁性粒子は、次いで、図１７Ｃに示されるように、低減した体積１６４０ｂ内で再懸濁され、混合されることができる。
【００９６】
別の例では、本明細書に説明される流体処理システムは、液体の静的量を含まない流体コンテナで利用されることができる。ここで図１８を参照すると、本明細書に説明される流体処理システムは、参照することによって本明細書に組み込まれる２０１６年４月２９日に出願された米国仮出願第６２／３２９，８７０号で説明され、要約書および／またはポスター”Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｍｉｃｒｏ−Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  （ＳＰＭＥ）  ｔｏ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｖｉａ  ａｎ  Ｏｐｅｎ−Ｐｏｒｔ  Ｐｒｏｂｅ  （ＯＰＰ）  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ”，Ｃｈａｎｇ、他（２１ｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ）でも説明されるもの等の開放ポートプローブデバイスの中で磁性粒子の混合を実装するために利用されることができる。
【００９７】
開放ポートプローブ１８００は、開放端付き先端１８７５を有する管１８７０を備え、それは、連続ベースで溶媒１８８５の導入および抽出の両方を行い、先端部１８７５において溶媒の定常状態レベル１８８０を提供するように構成される。この特定の例では、開放ポートプローブ１８００は、第１の円筒部材を備え、第１の円筒部材は、同軸配置に配置される第２の円筒部材内に配置される。溶媒１８８５は、２つの円筒部材の間の環状空間１８９０を通って、先端部１８７５に向かって進行し、次いで、流体経路を画定する矢印として図で描写されるように内側円筒を通って先端部１８７５から離れて進行する。理解されるはずであるように、流体の流入または流出が存在しない場合、溶媒１８８５レベルは、定常のままであり、多くの側面では、開放ポートプローブ１８００は、バイアル等の以前に説明された他の流体コンテナに同様に動作するであろう。開放ポートプローブ１８００は、先端１８７５において溶媒１８８５と接触する基板表面から被分析物を抽出するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、小さい磁性粒子１８９５が、開放ポートプローブ１８８０の先端１８７５において溶媒の中に導入されることができ、流体処理システム、ならびに本明細書に説明される電磁石１８８２を備えている磁気アセンブリおよび／または構造１８８１と組み合わせて、磁性粒子は、先端部１８７５からの溶媒１８８５の流出に抵抗し、磁場の存在により先端部の近傍に留まるように影響を受けることができる。加えて、磁気アセンブリおよび／または構造は、磁場の存在によって限定されるようなｘ、ｙおよびｚ方向に、磁性粒子にスピンさせ、もしくは前後に進行させる。電磁石は、典型的には、先端表面からの磁性粒子のいかなる逃散も防止するために十分に強力であるように選定されることができるが、下流永久磁石（図示せず）も、磁性粒子を捕捉し、それによって、いかなる下流分析も汚染から防ぐために使用されることができる。開放ポートプローブ先端１８７５における磁性粒子１８９５の存在は、基板表面から溶媒の中への被分析物（またはその一部）の質量移動を支援することができる。実施形態では、溶媒と接触する基板表面は、固相微量抽出（ＳＰＭＥ）ファイバ１８９６を備え得る。ＳＰＭＥファイバ１８９６は、接触時に溶媒１８８５の中へ抽出（または吸収）される埋め込まれた被分析物を含むことができる。基板表面は、被分析物サンプルを保持するように構成される任意の材料であり得、メッシュ材料またはブレード様表面等の種々の例を含むことができる。
【００９８】
円筒部材が、管を説明する際に上記で説明されているが、三角形、正方形、長方形、または任意の他の多辺形状を含む、変動する断面形状を伴う他の形状も利用され得ることを理解されたい。
【００９９】
磁性粒子１８９５の存在および混合は、開放ポートプローブ先端１８７５において発生し得る気泡の妨害を支援し得る。気泡は、例えば、開放ポートプローブの中へ溶媒を送達するために利用される圧縮ガス駆動ポンプの使用によって引き起こされ得る。分析されるべき被分析物を含む溶媒の流出は、次いで、１つ以上の好適な分析器具（例えば、質量分析計、検出器等）を使用して、下流で処理されることができる。
【０１００】
電磁石を備えている磁気アセンブリおよび／または磁気構造は、金属管の外側に設置され得るか、または、それは、それ自体が金属管の一部であり得、先端またはその近傍で金属と直接一体的であり得る。
【０１０１】
この特定の実施形態は、基板表面から溶媒までの被分析物の質量移動を説明するが、教示内で、それは、流体サンプルから被分析物に対する親和性を有する基板表面への被分析物（またはその一部）の移動である逆方向への質量移動を支援するために使用され得ることも理解されたい。例えば、生物学的流体サンプルが、さらに処理される、または直接分析される、固体基板表面に移送される着目被分析物を含み得る場合等。生物学的流体サンプルは、血液、唾液、尿、汗、血漿等であり得る。
【０１０２】
本明細書に説明される教示は、当業者によって判定され得るような規定された必要性を満たすように修正および適合され得ることを理解されたい。
【０１０３】
出願人の本教示に従って説明される磁気構造および流体処理システムは、ＬＣ、ＣＥ、またはＭＳデバイス等の当技術分野で公知であるか、または本教示に従って以降で開発および修正される種々の分析機器と組み合わせて使用されることができる。ここで図６を参照すると、出願人の教示の種々の側面による、１つの例証的流体処理および分析システムが、概略的に描写されている。図６に示されるように、流体処理システム６１０は、いくつかの実施形態による、磁気構造および開放ウェルサンプルプレートを使用して流体サンプルを処理するように構成されることができる。処理された流体は、全て非限定的例として、手動サンプル装填デバイス（例えば、ピペット、マルチチャネルピペット）、または液体取り扱いロボット、オートサンプラ、もしくは音響液体取り扱いデバイス（例えば、ＬａｂＣｙｔｅ，Ｉｎｃ．（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって製造されるＥｃｈｏ（登録商標）５２５液体ハンドラ）等の種々の自動システムのうちのいずれかを使用して、流体処理システム６１０から処理されることができる。処理された流体は、渦駆動サンプル移送デバイス等の種々の流体移送デバイスを使用して、移送され得る。上記のように、１つのサンプルウェルから除去されるサンプルは、さらなる処理ステップのためにプレート上の異なるサンプルウェルに添加されることができるか、または下流分析器に送達されることができる。例えば、いくつかの側面では、処理されるサンプルは、インラインＬＣ分離のためにＬＣ列６１５に送達されることができ、溶出液は、処理された被分析物のイオン化のためにイオン源６２０に送達され、続いて、キャリアガスを通したそれらの移動度に基づいてイオンを分析するＤＭＳ６２５、および／またはそれらのｍ／ｚ比に基づいてイオンを分析する質量分析計６３０によって分析されることができる。いくつかの側面では、処理されたサンプルは、イオン源６１５に直接移送され、分離は、例えば、米国特許第８，２１７，３４４号に説明されるようなＭＳと一致した微分移動度分光計（ＤＭＳ）アセンブリによって提供される。化学分離のためのＤＭＳアセンブリと組み合わせて出願人の本教示に従って説明される流体処理システムは、ＭＳ分析のためにサンプルを処理するためのＬＣ（またはＨＰＬＣ）列の必要性を排除し得る。種々の側面では、処理されたサンプルは、表面音響波噴霧（ＳＡＷＮ）装置、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）デバイス、およびマトリクス支援導入イオン化（ＭＡＩＩ）源を使用して、ＭＳ等の分析機器の中に導入され得る。
【０１０４】
種々の上記で開示されるおよび他の特徴ならびに機能、またはそれらの代替物は、望ましくは、多くの他の異なるシステムもしくは用途に組み入れられ得ることが理解されるであろう。種々の現在では予定外または予想外の代替物、修正、変形例、もしくはそれらの改良が、続いて、当業者によって行われ得、その代替物、変形例、および改良も、以下の請求項によって包含されることを意図していることも理解されるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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