(57)【要約】  式（Ｉ）で表される２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸を製造する方法が開示されている。該式において、その置換基は、アルキル及び置換されているフェニルなどの基を表す。    【化１】2018535239.tif 000011
2018535239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸を調製する方法であって、
（ａ）  第１段階において、１，３−ジクロロ−２−アルキル−４−トリフルオロメチルベンゼン（ＩＩ）をチオラート（ＩＶ）と反応させて、アリールビスチオエーテル（ＩＩＩ）を生成させ；
（ｂ）  第２段階において、アリールビスチオエーテル（ＩＩＩ）を酸化剤と選択的に反応させて、アリールモノスルホキシドモノチオエーテル（Ｖ）を生成させ；
（ｃ）  第３段階において、そのスルホキシド基と金属の交換を実施し、そして、そのようにして得られた有機金属化合物を安息香酸（ＶＩＩ）に変換させ；及び、
（ｄ）  第４段階において、残ったチオ基を、場合により酸化触媒の存在下で、酸化剤を用いて酸化し：
【化１】
2018535239.tif 000007
及び、
（ｅ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｍ１は、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり；
Ｍ２は、マグネシウム、リチウム又は亜鉛であり；
Ｘは、塩化物、臭化物又はヨウ化物であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１又は２であり；
ｓは、０、１、２又は３である；
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
チオラート（ＩＶ）としてＮａＳＭｅ又はＫＳＭｅを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記チオラート（ＩＶ）を、一般式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、２：１〜３：１のモル比で使用する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
第１段階において、溶媒として、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドンを使用する、請求項１〜３の１項に記載の方法。
【請求項５】
第２段階において、前記選択的酸化のためにＨ２Ｏ２を使用する、請求項１〜４の１項に記載の方法。
【請求項６】
第２段階において、溶媒として、酢酸、プロピオン酸又はジクロロメタンを使用する、請求項１〜５の１項に記載の方法。
【請求項７】
酸化触媒として、いずれの場合にも一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に基づいて、５〜１５ｍｏｌ％の量のＮａ２ＷＯ４及び３〜８ｍｏｌ当量の量の過酸化水素を使用する、請求項１〜６の１項に記載の方法。
【請求項８】
第３段階において、有機金属化合物として、臭化エチルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム又は塩化イソプロピルマグネシウムを使用する、請求項１〜７の１項に記載の方法。
【請求項９】
第３段階において、溶媒として、トルエン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランを使用する、請求項１〜８の１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）
【化２】
2018535239.tif 000008
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピル又はｎ−ブチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化３】
2018535239.tif 000009
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2018535239.tif 000010
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３であり；
ｎは、１又は２である〕
で表される化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルである、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬として有効な物質を調製するための中間体として有用な２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
調製するのに２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸が必要な農薬として有効な物質は、多くの刊行物に開示されている。例えば、ＷＯ  ２００８／１２５２１４Ａ１には、除草剤として有効な４−（４−トリフルオロメチル−３−チオベンゾイル）ピラゾール類が開示されている。ＷＯ  ２０１２／１２６９３２Ａ１には、除草剤として有効なＮ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アリールカルボキサミド類（これは、そのフェニル環においてＷＯ  ２００８／１２５２１４Ａ１に開示されている化合物と類似した置換パターンを有しているものを包含している）が開示されている。
【０００３】
ＷＯ  ２００８／１２５２１４Ａ１には、２−メチル−４−トリフルオロメチル−３−メチルスルホニル安息香酸を調製する方法も開示されている。この調製方法においては、３−フルオロ−２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を水素化ナトリウム及びナトリウムチオメチラートと反応させて２−メチル−３−メチルチオ−４−トリフルオロメチル安息香酸を生成させ、それを、次に、酸化して２−メチル−３−メチルスルホニル−４−トリフルオロメチル安息香酸とする。
【０００４】
この調製方法の不利点は、調製することが困難な３−フルオロ−２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用すること、及び、メチル基を導入すること（該メチル基は、少なくとも２モル当量のブチルリチウムを低温で用いて３−フルオロ−２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を金属化し、その後、毒性を有するヨウ化メチルと反応させることによって導入する）である。この調製方法は、複雑であり、加えて、メチル基の導入における収率が低い（理論値の５０．７％）という理由によって、非経済的である。
【０００５】
遷移金属が触媒するクロロ芳香族化合物のシアノ化とそれに続くシアノ基の酸基への鹸化によって置換安息香酸を調製する方法も、同様に知られている。ここで、毒性が高いシアン化物及び高価で化学的に感受性である触媒を使用するということは、不利である。ここで、ヒト及び環境に対するダメージを排除するために、その廃棄物流の複雑な加工処理も実施しなければならない。
【０００６】
さらに、リチウムアルキル又はリチウムアリールなどの有機金属化合物を用いてスルホキシド基を金属と交換することが可能であるということ、及び、生じた化学種を、その後、二酸化炭素と反応させてカルボン酸を生成させることが可能であるということも知られている。しかしながら、このタイプの反応においては、置換基の種類に応じては、望ましくない反応が起こる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００８／１２５２１４Ａ１号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１２／１２６９３２Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、従来技術から知られている調製方法の不利点を克服する、２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸類を調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１，３−ジクロロ−２−アルキル−４−トリフルオロメチルベンゼン類から出発して、シアン化物又は遷移金属触媒を用いることなく、二重チオール化（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｈｉｏｌａｔｉｏｎ）、チオエーテル基の選択的酸化、スルホキシド基の金属との交換、カルボキシル化及び残ったチオエーテル基の酸化からなる反応順序を使用して、２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸類を調製することができるということが分かった。
【００１０】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）で表される２−アルキル−４−トリフルオロメチル−３−アルキルスルホニル安息香酸を調製する方法を提供し、ここで、該調製方法は、
（ａ）  第１段階において、１，３−ジクロロ−２−アルキル−４−トリフルオロメチルベンゼン（ＩＩ）をチオラート（ＩＶ）と反応させて、アリールビスチオエーテル（ＩＩＩ）を生成させ；
（ｂ）  第２段階において、アリールビスチオエーテル（ＩＩＩ）を酸化剤と選択的に反応させて、アリールモノスルホキシドモノチオエーテル（Ｖ）を生成させ；
（ｃ）  第３段階において、そのスルホキシド基と金属の交換を実施し、そして、そのようにして得られた有機金属化合物を安息香酸（ＶＩＩ）に変換させ；及び、
（ｄ）  第４段階において、残ったチオ基を、場合により酸化触媒の存在下で、酸化剤を用いて酸化し：
【化１】
2018535239.tif 000003
【００１１】
及び、
（ｅ）  ここで、置換基は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｍ１は、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり；
Ｍ２は、マグネシウム、リチウム又は亜鉛であり；
Ｘは、塩化物、臭化物又はヨウ化物であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１又は２であり；
ｓは、０、１、２又は３である；
ことを特徴とする。
【００１２】
本発明による調製方法の本質的な有利点は、以下のとおりである：
・  遷移金属触媒を使用することなく、化合物（ＩＩ）における２つの塩素置換基が良好に区別されること；
・  過酢酸又はＨ２Ｏ２などの好適な試薬を用いて、選択的にチオエーテル酸化がなされること；
・  好適で取り扱いが容易な二酸化炭素と一緒に単純な有機金属試薬を用いてカルボン酸基が生成されること。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）において、３個以上の炭素原子を有しているアルキルラジカルは、直鎖又は分枝鎖であることができる。アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又は２−ブチルなどである。
【００１４】
ナトリウムチオメチラート（ＮａＳＭｅ）及びカリウムチオメチラート（ＫＳＭｅ）は、チオラート（ＩＶ）として特に適している。
【００１５】
本発明による調製方法の第１段階において、一般式（ＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表される化合物に基づいて、２：１〜４：１ｍｏｌ当量の量比で使用する。好ましいのは、２：１〜３：１の量比であり、特に好ましくは、２．５：１である。
【００１６】
一般式（ＩＶ）で表される化合物は、その場で、又は、その場以外で（ｅｘ−ｓｉｔｕ）、対応するチオール及び塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属アルコラート、及び、有機塩基）から調製することができる。適切な塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンである。
【００１７】
本発明による調製方法の第１段階の反応は、一般に、溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチル−２−ピロリドン）の中で実施する。好ましいのは、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンであり、特に好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
【００１８】
本発明による調製方法の第１段階における反応は、一般に、０〜１００℃の温度で、好ましくは、２０〜７０℃の温度で、特に好ましくは、３０〜４０℃の温度で、実施する。該反応は、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００１９】
過剰量の化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）の部分的な脱メチル化をもたらし得る。これは、アルキル化剤（例えば、Ｍｅ２ＳＯ４、ＭｅＩ、ＭｅＢｒ、ＭｅＣｌ又は炭酸ジメチル）を補充することによって、相殺することができる。好ましいのは、Ｍｅ２ＳＯ４である。
【００２０】
本発明による調製方法の第２段階において、該酸化剤は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に基づいて、２：１〜４：１ｍｏｌ当量の量比で使用する。好ましいのは、１．５：１〜３．５：１であり、特に好ましくは、３：１である。適切な酸化剤は、Ｈ２Ｏ２、過酢酸又はメタ−クロロ過安息香酸である。好ましいのは、Ｈ２Ｏ２である。ここで、驚くべきことに、該トリフルオロメチル基に対してパラ位にあるチオエーテル基が選択的に酸化されてスルホキシドになる。
【００２１】
本発明による調製方法の第２段階の反応は、一般に、溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、酢酸又はプロピオン酸）の中で実施する。好ましいのは、ジクロロメタン、酢酸及びプロピオン酸であり、特に好ましくは、酢酸及びプロピオン酸である。
【００２２】
本発明による調製方法の第２段階における反応では、当業者には知られているバナジウム又は鉄に基づく酸化触媒を使用することも可能である。
【００２３】
本発明による調製方法の第２段階における反応は、一般に、０〜５０℃の温度で、好ましくは、１０〜３０℃で、特に好ましくは、２０℃で、実施する。該反応は、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００２４】
本発明による調製方法の第３段階において、タイプ（Ｖ）の化合物におけるスルホキシド基を、有機金属化合物を用いて金属と交換させる。使用する有機金属試薬は、一般式（ＶＩ）〔式中、Ｍ２は、マグネシウム、亜鉛又はリチウムであり、及び、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、フェニル、ビニル、アリル及びメシチルからなる群から選択されるラジカルである〕で表される化合物である。好ましいのは、グリニャール化合物〔ここで、Ｍ２＝Ｍｇ、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、及び、Ｒ３は、イソプロピル、ブチル、ヘキシル又はエチルからなる群から選択されるラジカルである〕である。特に好ましいのは、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム及び塩化ブチルマグネシウムである。
【００２５】
該有機金属試薬は、ＬｉＣｌと組み合わせて使用することも可能である。該試薬は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はシクロペンチルメチルエーテルなどの溶媒の中の溶液として使用する。これら溶媒の混合物も適している。該有機金属試薬は、一般式（Ｖ）で表される化合物に基づいて、２：１〜０．７：１ｍｏｌ当量の量比で使用する。好ましいのは、１：１〜１．５：１であり、特に好ましくは、１．１：１である。
【００２６】
本発明による調製方法の第３段階における反応では、一般式（Ｖ）で表される化合物を、一般に、溶媒に溶解させる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン及びシクロペンチルメチルエーテルである。好ましいのは、トルエン、テトラヒドロフラン及び２−メチルテトラヒドロフランであり、特に好ましくは、トルエンである。
【００２７】
該有機金属化学種を形成させた後、それを、二酸化炭素、炭酸ジメチル又は炭酸ジエチルなどの求電子物質に捕獲させる。好ましいのは、二酸化炭素である。該求電子物質は、一般に、過剰量（１．１−２０ｍｏｌ当量）で使用する。
【００２８】
本発明による調製方法の第３段階における反応は、一般に、−８０〜０℃の温度で、好ましくは、−３０〜−１０℃の温度で、特に好ましくは、−２５℃で、実施する。該反応は、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００２９】
本発明による調製方法の第４段階において、化合物（ＶＩＩ）のチオ基を、場合により酸化触媒の依存下で、過酸化水素を用いて酸化する。適切な酸化触媒は、Ｎａ２ＷＯ４、Ｎａ２ＭｏＯ４及びそれらの水和物、並びに、さらに、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸）と組み合わせた硫酸である。
【００３０】
該酸化触媒は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に基づいて、１〜２０ｍｏｌ％の量で使用する。好ましいのは、５〜１５ｍｏｌ％であり、特に好ましくは、１０ｍｏｌ％である。
【００３１】
過酸化水素は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に基づいて、２〜１０ｍｏｌ当量の量で、好ましくは、３〜８ｍｏｌ当量の量で、特に好ましくは、３．５〜５ｍｏｌ当量の量で、使用する。通常、該過酸化水素は、２０−３５％強度水溶液として使用する。
【００３２】
本発明による調製方法の第４段階における反応は、一般に、３０〜１１０℃の温度で、好ましくは、４０〜８０℃の温度で、特に好ましくは、５０〜７０℃の温度で、実施する。該反応は、高圧下又は減圧下で実施することも可能である。
【００３３】
本発明による調製方法の第４段階の反応は、一般に、溶媒の中で実施する。適切な溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸、ギ酸及び水である。好ましいのは、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸及び水である。特に好ましいのは、トルエン、酢酸ブチル、酢酸及び水である。
【００３４】
式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、特定の置換基である〕で表される化合物は、新規であり、そして、本発明による調製方法の第２段階のための出発物質として極めて適している。従って、本発明は、さらに、式（ＩＩＩ）
【化２】
2018535239.tif 000004
【００３５】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物も提供する。
【００３６】
好ましくは、式（ＩＩＩ）におけるＲ１及びＲ２は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルである。特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれの場合にも、メチルである。
【００３７】
式（Ｖ）で表される化合物も同様に新規であり、そして、本発明による調製方法の第３段階のための出発物質として極めて適している。従って、本発明は、さらに、式（Ｖ）
【化３】
2018535239.tif 000005
【００３８】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３である〕
で表される化合物も提供する。
【００３９】
好ましくは、式（Ｖ）におけるＲ１及びＲ２は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルである。特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれの場合にも、メチルである。
【００４０】
本発明による調製方法の段階２において、大過剰量の酸化剤を使用すること、並びに、比較的高い温度及び比較的長い反応時間によって、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が生成される。これらも、同様に新規であり、そして、農薬として有効な別の化合物の出発物質として有用であり得る。従って、本発明は、さらに、一般式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2018535239.tif 000006
【００４１】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、塩素、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択されるｓ個のラジカルで置換されているフェニル又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｓは、１、２又は３であり；
ｎは、１又は２である〕
で表される化合物も提供する。
【００４２】
下記実施例によって、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明は、それら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４３】
２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
段階１：  ２−メチル−１，３−ビス（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１５０ｍＬのＤＭＳＯの中に２，４−ジクロロ−３−メチルトリフルオロベンゼン（２９．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１当量）を最初に導入し、透明な溶液が形成されるまで１０分間撹拌する。氷で冷却しながら、ＮａＳＭｅ（２４ｇ、３２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ添加する。発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ）が止んだ後、その混合物を加熱して４０℃とし、２０時間、後撹拌する。室温まで冷却した後、３．３ｇ（２６ｍｍｏｌ、０．２当量）のＭｅ２ＳＯ４を添加し、その混合物を、３０分間、後撹拌する。冷却しながら、３０ｍＬの２０％強度ＮａＯＨを添加し、その混合物を、３０分間、後撹拌する。その混合物を２５０ｍＬの水で稀釈し、メチルシクロヘキサンで３回抽出する。その有機相を合して水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去する。２９．５ｇの２−メチル−１，３−ビス（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（収率８８％）が無色の油状物として得られる。
【００４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；  ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ）；２３７（Ｍ−Ｈ３Ｃ）。
【００４５】
段階２：  ２−メチル−３−メチルスルファニル−１−メチルスルフィニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−メチル−１，３−ビス（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）を０．５ｍＬの酢酸（８．７ｍｍｏｌ、１．１当量）と一緒に最初に導入する。２．０５ｍＬの３５％強度Ｈ２Ｏ２溶液（２３．８ｍｍｏｌ、３当量）を１時間かけて計量供給し、その混合物を、室温で２時間、後撹拌する。過酸化物を破壊するために、その混合物を重亜硫酸溶液と混合させる。酢酸をロータリーエバポレーターで除去する。水及びジクロロメタンを添加し、その有機相を分離する。それを水及び重炭酸溶液で洗浄し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。これにより、２−メチル−３−メチルスルファニル−１−メチルスルフィニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンが収率７５％で白色の固体として得られる。存在している量のビス−スルホキシド（一般化合物（ＶＩＩＩ）、ここで、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅ、ｎ＝１）は、ＭｅＯＨ／水からの再結晶によって、又は、クロマトグラフィーによって、分離除去することが可能である。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；  ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８。
【００４７】
段階３：  ２−メチル−３−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
全ての操作は、保護ガス下で実施する。６０ｍＬのトルエンを最初に導入し、−２５℃まで冷却する。２−メチル−３−メチルスルファニル−１−メチルスルフィニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１当量）を４０ｍＬのトルエンに溶解させる。別の容器の中に、１５ｍＬの３．２６モルＥｔＭｇＢｒ／２−メチルテトラヒドロフラン溶液を最初に導入し、２４．３ｍＬのテトラヒドロフラン及び９．３ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランで希釈する。得られたグリニャール溶液の濃度（ｔｉｔｅｒ）は、１．０３Ｍである。
【００４８】
次いで、２−メチル−３−メチルスルファニル−１−メチルスルフィニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの溶液及びＥｔＭｇＢｒの溶液を、平行して、−２５℃で３０分間かけて、反応フラスコの中に滴下して加える。その混合物を、この温度で４０分間、後撹拌し、次いで、乾燥ＣＯ２を導入する。その内部温度は、−１０℃未満に維持する。その反応溶液を室温とし、次いで、濃ＨＣｌと混合させる。相を分離し、その水相を、トルエンで２回、後洗浄する。その有機相を合して１Ｎ水性ＮａＯＨを用いて塩基性とする。その水相を分離し、その有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨで２回、後抽出する。その水相を、濃塩酸を用いてｐＨ０−１に調節し、酢酸エチルで３回抽出する。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。６．２ｇの２−メチル−３−メチルスルファニル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＮＭＲ定量化による収率５９％）が僅かに黄色みを帯びた固体として単離される。
【００４９】
段階４：  ２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−メチル−３−（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（９．６ｇ、３８ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍＬの酢酸ｎ−ブチルに溶解させ、１．１ｇ（３．８ｍｍｏｌ、０．１当量）のタングステン酸ナトリウム二水和物を添加する。その混合物を激しく撹拌し、加熱して５５℃とする。注入ポンプを用いて、１６．２ｍＬ（１９０ｍｍｏｌ、５当量）の３５％強度過酸化水素溶液を、内部温度５５−６０°で、２時間かけて計量供給する。その混合物をこの温度でさらに８〜１０時間撹拌する。次いで、その混合物を冷却し、希ＨＣｌを用いてｐＨ＝０に調節する。その反応溶液を加熱して６０℃とし、熱いうちに相を分離する。酢酸ｎ−ブチルの大部分を減圧下で除去する。生じた濃厚なスラリーを冷却し、少量のトルエンと混合させる。沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。８．７ｇの２−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（収率８１％）が白色の固体として得られる。
【００５０】
一般的な化合物（ＶＩＩＩ）〔例えば、２−メチル−１，３−ビス（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン〕の調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）の中に、０．７ｇの２−メチル−１，３−ビス（メチルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．７７ｍｍｏｌ、１当量）を最初に導入する。５ｇのメタ−クロロ過安息香酸（２２ｍｍｏｌ、８当量）を室温で添加し、その混合物を２０時間撹拌する。生じた懸濁液を濾過し、その濾液を重炭酸塩水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を減圧下で除去した後、白色の固体が得られる。その白色の固体を、再結晶させるために、５０ｍＬのイソプロパノールの中で加熱し、次いで、冷却し、濾過する。乾燥させて、０．７６ｇの２−メチル−１，３−ビス（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（収率８６％）が白色の結晶として得られる。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−ｎｅｇ）：ｍ／ｅ＝３１５．０（Ｍ−１）。
【国際調査報告】
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