(57)【要約】  下式2018513177.tif 000389の開示される実施形態は、新規なインターロイキン受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害剤およびこのような阻害剤を含む組成物に関する。この化合物および組成物を作製および使用する方法も開示される。開示される化合物および／または組成物は、ＩＲＡＫに関連する疾病または病態を治療または予防するのに使用され得る。
2018513177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2018513177.tif 000369
（式中：
Ｒが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、アリール、ハロ、アミドもしくはＣＮであり；
Ｒ１が、Ｈ、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族であり；または
ＲおよびＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、アミド、ヘテロシクリルもしくは芳香脂肪族であり；
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、−Ｏ−脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、−Ｏ−ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、ハロアルキル、アルキルホスフェートもしくはアルキルホスホネートであり；
ｙが、１〜６であり；および
Ｈｅｔ−１が、ヘテロアリールである）を有し、
ただし、国際公開公報第２０１１／０４３３７１号の化合物ではない、化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｈｅｔ−１が、５員または６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔ−１が、フリル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ−１が、フリル、チアゾリルまたはオキサゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−Ｒａまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａであり；
各ｍが、独立して、１、２または３であり；
Ｒａが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニルまたはＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；
Ｒｂが、それぞれの出現について独立して、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄまたはハロゲンであり；
Ｒｃが、それぞれの出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、アラルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６シクロアルキル、または１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；
Ｒｄが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されてよいＣ３〜６シクロアルキルであり、または２つのＲｄ基が、それに結合される窒素と一緒に、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル部分を形成し；および
Ｒｅが、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｏ−アラルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化２】
2018513177.tif 000370
（式中：
ｘが、１〜６であり；および
Ｈｅｔ−２が、ヘテロアリールである）を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ−２が、５員または６員ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔ−２が、フリル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔ−２が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｈｅｔ−２が、ピリジニルである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化３】
2018513177.tif 000371
を有し；
Ｈｅｔ−３が、ヘテロシクリルであり；および
ｚが、１〜６である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔ−３が、５員または６員ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔ−３が、フリル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｈｅｔ−３が、ピラゾリルである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化４】
2018513177.tif 000372
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、−Ｏ−ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニルまたはスルフィニルである）を有する、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化５】
2018513177.tif 000373
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロ脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリルまたは−Ｏ−ヘテロシクリルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、メトキシ、モルホリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−Ｏ−（オキセタン−３−イル）である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、ＨまたはＦである、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１つがＦであり、残りがＨである、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも２つがＦである、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、Ｈである、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式
【化６】
2018513177.tif 000374
（式中：
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１０が、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートである）を有する、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
式
【化７】
2018513177.tif 000375
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルキルである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式
【化８】
2018513177.tif 000376
（式中、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノである）を有する、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式
【化９】
2018513177.tif 000377
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式
【化１０】
2018513177.tif 000378
（式中、Ｒ１３が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノである）を有する、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式
【化１１】
2018513177.tif 000379
を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式
【化１２】
2018513177.tif 000380
（式中、Ｒ１４が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノである）を有する、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
式
【化１３】
2018513177.tif 000381
を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｈｅｔ−３が、ピラゾリルである、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式
【化１４】
2018513177.tif 000382
を有し；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１０が、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式
【化１５】
2018513177.tif 000383
を有し；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１０が、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
式
【化１６】
2018513177.tif 000384
を有し；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１０が、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒが、アルキル、アミド、ヘテロアリールもしくはＣＮであり、またはＲおよびＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
【化１７】
2018513177.tif 000385
から選択される式を有し；および
Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれが、独立して、Ｈ、脂肪族、アリール、ヘテロアリールであり、またはそれらが結合される窒素と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
【化１８】
2018513177.tif 000386
から選択される式を有し；および
Ｈｅｔ−３が、ヘテロアリールである、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｈｅｔ−３が、ピラゾリルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
【化１９】
2018513177.tif 000387
が、
【化２０】
2018513177.tif 000388
であり；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１０が、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスフェート、アルキルホスホネートまたはアラルキルである、請求項２８〜３０、３８〜４０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、Ｈ、アミド、ヘテロアリシクリル、ヘテロ脂肪族または脂肪族である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、Ｈ、アミド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリシクリルまたはハロアルキルである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、シクロブチル、アゼチジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはそれらの組合せを含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル、３−メトキシシクロブチル、３−ベンジルオキシシクロブチル、３−エチルオキシシクロブチル、３−イソプロピルシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、４−エトキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、３−エチルオキシシクロペンチルまたは３−ヒドロキシシクロペンチルである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、Ｒａ、Ｒｂ、１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ、ＲｂおよびＲｃで置換されるＲａ、Ｒｃで置換されるＲａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−］ｎ−Ｒａ、−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−］ｎ−［１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ］または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａであり、ここで、各ｍおよびｎが、独立して、１、２または３である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、Ｒａ、Ｒｂ、１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ、ＲｂおよびＲｃで置換されるＲａ、Ｒｃで置換されるＲａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃで置換されるＲａ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＲａＲａ）ｐ−Ｒｂであり；
Ｒ１０が、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｆ）２で置換されるＲａ、１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ、Ｒｃで置換されるＲａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｆ）２で置換されるＲａ、アラルキル、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）２ＮＲａＲｂであり、
ｎが、１、２または３であり；
ｐが、１、２または３であり；
Ｒａが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニルまたはＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；
Ｒｂが、それぞれの出現について独立して、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄまたはハロゲンであり；
Ｒｃが、それぞれの出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、アラルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６シクロアルキル、または１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；
Ｒｄが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されてよいＣ３〜６シクロアルキルであり、または２つのＲｄ基が、それに結合される窒素と一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニルもしくはピロリジニルなどのＣ１〜６アルキルで置換されてよいＣ３〜６ヘテロアリシクリル部分を形成し；
Ｒｅが、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｏ−アラルキルであり；
Ｒｆが、それぞれの出現について独立して、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｍ＋または−Ｏ−［Ｍ２＋］０．５であり；
各Ｍ＋が、独立して、アルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンであり；および
Ｍ２＋が、アルカリ土類金属イオンである、請求項２８〜３０、３８〜４０および４５〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
塩である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記塩が、薬学的に許容できる酸付加塩である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記塩が、塩酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項５４または５５に記載の化合物。
【請求項５７】
前記塩が、薬学的に許容できる塩基付加塩である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
ナトリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩またはカリウム塩である、請求項５４または５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも１つが置換される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
各置換基が、独立して、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２から選択され；
Ｒ６０が、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ７０が、それぞれの出現について独立して、水素またはＲ６０であり；
各Ｒ８０が、それぞれの出現について独立して、Ｒ７０であり、あるいは２つのＲ８０基が、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の同じまたは異なる追加的なヘテロ原子を含んでもよい３員〜７員ヘテロアリシクリルを形成し、該Ｏ、ＮおよびＳのうちのＮが、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有してもよく；および
各Ｍ＋が、正味の単一の正電荷を有する対イオンである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｉ−１：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｉ−２：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−５：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸；
Ｉ−７：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−８：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスフェート；
Ｉ−１１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）水素ホスフェート；
Ｉ−１２：（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−１３：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４：ナトリウム（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
Ｉ−１５：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１６：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１７：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｉ−１８：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１９：１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−２０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート；
Ｉ−２１：１−メチルシクロプロピル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−２２：１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−２３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２４：５−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（１−（プロポキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２５：Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２７：Ｎ−（１−（（１，３−トランス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２８：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２９：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３０：５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３２：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−３５：（４−（５−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−ナトリウム塩；
Ｉ−３６：（４−（５−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−３７：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−３８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４０：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４２：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４３：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４４：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４５：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４６：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４８：５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４９：５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５０：Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５１：Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５２：５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５３：５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５４：（４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−５５：ナトリウム（４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
Ｉ−５６：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５７：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５８：５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５９：５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６０：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−６１：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−６３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６４：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６５：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６６：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６７：Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−６８：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６９：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−７０：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、ギ酸塩；
Ｉ−７１：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩、シス異性体；
Ｉ−７２：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、シス異性体；
Ｉ−７３：Ｎ−｛１−（３−ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、トランス異性体；
Ｉ−７４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｉ−７５：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−７６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−７７：Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−７８：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
Ｉ−７９：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−８０：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−｛４−（５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル］ホスフェート；
Ｉ−８１：［４−｛５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−８２：ナトリウム［４−｛５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチルホスフェート；
Ｉ−８３：Ｎ−｛１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−８４：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−８５：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−８６：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基、
Ｉ−８７：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−８８：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｉ−８９：Ｎ−［１−｛１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９０：Ｎ−［１−｛１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９１：Ｎ−［１−｛１−ピバロイルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９２：Ｎ−［１−｛１−ピバロイルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９４：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９５：Ｎ−［１−｛１−イソブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９６：Ｎ−［１−｛１−イソブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９７：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−｛１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
Ｉ−９８：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−｛１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９９：Ｎ−［１−｛１−ブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−１００：Ｎ−［１−｛１−ブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０１：Ｎ−｛１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−１０２：Ｎ−｛１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０３：Ｎ−［１−｛１−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−１０４：Ｎ−［１−｛１−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０５：Ｎ−（１−メチル−３−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０６：Ｎ−（１−メチル−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０７：Ｎ−（３−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０８：Ｎ−（１−メチル−３−（５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０９：Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１０：Ｎ−（１−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１１：Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１２：Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１３：５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−イソプロポキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１５：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１１９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２０：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２１：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２２：５−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｉ−１２３：５−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２４：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２５：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２７：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２８：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２９：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３０：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３１：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３３：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３４：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３５：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３６：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３７：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３８：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４０：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４１：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４５：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４６：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４８：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１５０：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１５１：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１５２：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１５３：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１５４：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１５５：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；または
Ｉ−１５６：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６２】
ＩＩ−１：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２：１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
ＩＩ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−メチル−１−（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート；
ＩＩ−４：２−（１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５：１−メチルシクロプロピル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
ＩＩ−６：１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
ＩＩ−７：ジエチル（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホネート；
ＩＩ−８：ナトリウム（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホネート；
ＩＩ−９：（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホン酸；
ＩＩ−１０：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２：Ｎ−（１−（（１，３−トランス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−ナトリウム塩；
ＩＩ−１７：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−１８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−１９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−２０：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−２２：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−２４：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２５：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２６：Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２７：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２８：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２９：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−３０：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−３３：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３４：Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３５：（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−３６：ナトリウム（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−３７：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３８：カリウム（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−３９：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４０：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４１：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−４２：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４３：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４４：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４５：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４６：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４７：Ｎ−（１−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４８：Ｎ−（１−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４９：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−５０：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５１：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５２：Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５３：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、遊離塩基；
ＩＩ−５５：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
ＩＩ−５６：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５７：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、遊離塩基、シス異性体；
ＩＩ−５８：Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５９：Ｎ−（１−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６０：Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６１：Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６３：Ｎ−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
ＩＩ−６４：Ｎ−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６５：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６６：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６７：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（２−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン；
ＩＩ−６８：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（２−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート；
ＩＩ−６９：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（１−（３−エトキシシクロブチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート；
ＩＩ−７０：Ｎ−（３−カルバモイル−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７１：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−７４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７５：Ｎ−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−イソプロポキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７７：カリウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−７８：カルシウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−７９：Ｎ−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８０：アンモニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−８１：５−アミノ−５−カルボキシペンタン−１−アミニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−８２：１−（４−アミノ−４−カルボキシブチル）グアニジニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−８３：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−８４：１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル水素ホスフェート；
ＩＩ−８５：トリエチルアンモニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル水素ホスフェート；
ＩＩ−８６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８７：Ｎ−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８８：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９０：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９１：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９４：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９５：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９６：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９７：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９８：２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１００：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０１：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０３：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１０４：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０５：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１０６：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０７：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１０８：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１０：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１３：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１４：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１５：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１６：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１７：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１８：Ｎ−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１９：Ｎ−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２０：Ｎ−（１−ベンジル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２１：Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２２：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２３：Ｎ−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１２４：Ｎ−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２５：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１２６：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２７：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（エトキシ−ｄ５）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２８：Ｎ−（１−（ジエチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２９：Ｎ−（１−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３０：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３１：Ｎ−（１−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１３２：Ｎ−（１−（３−フルオロシクロブタ−２−エン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３３：Ｎ−（１−（３−フルオロシクロブタ−２−エン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１３４：Ｎ−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１３５：Ｎ−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３６：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３７：Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３８：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３９：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４０：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４３：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４４：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４５：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４７：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４８：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４９：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５０：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５１：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５５：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５６：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５７：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５８：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６０：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１６２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６３：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−１６４：ナトリウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−１６５：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１６６：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６７：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１６８：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６９：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７０：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１７１：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７２：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７３：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−１７４：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７５：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７６：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７７：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７８：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７９：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；または
ＩＩ−１８０：Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６３】
ＩＩＩ−１：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−５：Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−６：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−７：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；または
ＩＩＩ−８：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
【請求項６５】
追加的な治療剤をさらに含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物または請求項６４もしくは６５に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項６７】
ＩＲＡＫ阻害剤が適応される疾病または病態を治療するための方法である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾病が、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球の欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染、ウイルス感染、免疫調節疾患またはそれらの組合せである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾病が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症または喘息である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫調節疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性の皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓形成によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは発毛の提供ならびに／または毛髪発生および育毛の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患の際に生じる臓器の虚血再灌流傷害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素または薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ガラス体瘢痕化、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎、多形紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化、発癌、癌腫の転移および高山病によって引き起こされる疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝臓壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「慢性が急性増悪した」肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、パーキンソン病、外傷あるいは慢性細菌感染である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
ＩＲＡＫタンパク質を、有効量の請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を含む、前記ＩＲＡＫタンパク質を阻害するための方法。
【請求項７２】
前記化合物が、０超〜５μＭのＥＣ５０を有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物が、０超〜１μＭのＥＣ５０を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＩＲＡＫタンパク質が、被験体中にある、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＩＲＡＫタンパク質を接触させる工程が、前記ＩＲＡＫタンパク質をインビトロで接触させる工程を含む、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１５年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／１５１，２７４号明細書の出願日遡及の利益を主張するものである。
【０００２】
分野
本開示は、ピラゾール化合物、ならびにインターロイキン受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）を阻害するためおよびＩＲＡＫに関連する疾病および病態を治療するためなど、この化合物を作製および使用するための方法の実施形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびインターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）シグナル伝達過程などのシグナル伝達過程の重要なメディエータである。ＩＲＡＫは、炎症、アポトーシス、および細胞分化を制御するシグナル伝達ネットワークを調節するのに関与している。４つのＩＲＡＫ遺伝子がヒトゲノム（ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３およびＩＲＡＫ４）中で同定されており、研究により、異なる必須の生物学的役割が明らかにされた。ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、キナーゼ活性を呈することが示された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ピラゾール化合物と、特にＩＲＡＫ阻害剤などのキナーゼ阻害剤として有用である、このような化合物を含む組成物とが本明細書に開示される。特定の開示される実施形態は、式
【化１】
2018513177.tif 000003
（式中、Ｒが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、アリール、ハロ、アミドもしくはＣＮであり；Ｒ１が、Ｈ、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族であり；またはＲおよびＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成し；Ｒ２が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、アミド、ヘテロシクリルもしくは芳香脂肪族であり；各Ｒ３が、独立して、Ｈ、脂肪族、ハロゲン、ヘテロ脂肪族、−Ｏ−脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、−Ｏ−ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル、スルフィニル、ハロアルキル、アルキルホスフェートもしくはアルキルホスホネートであり；ｙが、１から、該当する特定の系における可能な置換基の数までであり；およびＨｅｔ−１が、ヘテロアリールである）を有するピラゾール化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグに関する。ある実施形態において、Ｒが、アルキル、アミド、ヘテロアリール、またはＣＮである。
【０００５】
特定の実施形態において、化合物は、式
【化２】
2018513177.tif 000004
（式中、ｘが、１から、該当する特定の系における可能な置換基の数までであり、およびＨｅｔ−２が、ヘテロアリールである）を有する。
【０００６】
ある実施形態において、Ｈｅｔ−１およびＨｅｔ−２が、存在する場合、独立して、５員または６員ヘテロアリールであり、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ピラジン、またはピリダジンから選択され得る。特定の実施形態において、Ｈｅｔ−１が、フラン、チアゾールまたはオキサゾールである。他の実施形態において、Ｈｅｔ−２が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジアゾールまたはチアゾールである。
【０００７】
ある実施形態において、化合物は、式
【化３】
2018513177.tif 000005
（式中、Ｈｅｔ−３が、複素環であり、およびｚが、１から、該当する特定の系における可能な置換基の数までである）を有する。Ｈｅｔ−３が、５員または６員ヘテロアリールであってもよく、ある実施形態において、Ｈｅｔ−３が、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールまたはテトラゾールから選択される。特定の実施形態において、Ｈｅｔ−３がピラゾールである。
【０００８】
化合物は、
【化４】
2018513177.tif 000006
から選択される式を有し得る。これらの式に関して、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、−Ｏ−ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニルまたはスルフィニルである。いくつかの例において、化合物は、式
【化５】
2018513177.tif 000007
を有する。
【０００９】
特定の実施形態において、化合物は、
【化６】
2018513177.tif 000008
から選択される式を有する。これらの式に関して、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、−Ｏ−脂肪族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノである。
【００１０】
特定の実施形態において、化合物は、
【化７】
2018513177.tif 000009
【化８】
2018513177.tif 000010
から選択される式を有し；式中、Ｈｅｔ−３が、ヘテロアリールであり、ある実施形態において、
【化９】
2018513177.tif 000011
が、
【化１０】
2018513177.tif 000012
である。
【００１１】
上の式の特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスフェート、アルキルホスホネート、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルである。
【００１２】
上の式のいずれかにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリルまたは−Ｏ−ヘテロシクリルであり得る。ある例において、Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルであり、特定の例において、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、メトキシ、モルホリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−Ｏ−（オキセタン−３−イル）である。ある例において、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｆである。
【００１３】
Ｒ２が、Ｈ、アミド、アルキル、特に低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）もしくはハロアルキルであり得、および／またはシクロブチル、アゼチジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを含み得る。特定の実施形態において、Ｒ２が、Ｈ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル、３−メトキシシクロブチル、３−ベンジルオキシシクロブチル、３−エチルオキシシクロブチル、３−イソプロピルシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、４−エトキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、３−エチルオキシシクロペンチルまたは３−ヒドロキシシクロペンチルである。いくつかの例において、Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスフェート、アルキルホスホネートまたはアラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−Ｒａまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａであり；各ｍが、独立して、１、２または３であり；Ｒ２が、Ｒａ、Ｒｂ、１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ、ＲｂおよびＲｃで置換されるＲａ、Ｒｃで置換されるＲａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃで置換されるＲａ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＲａＲａ）ｐ−Ｒｂであり；Ｒ１０が、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｆ）２で置換されるＲａ、１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ、Ｒｃで置換されるＲａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｆ）２で置換されるＲａ、アラルキル、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）２ＮＲａＲｂであり；ｎが、１、２または３であり；ｐが、１、２または３であり；Ｒａが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニルまたはＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；Ｒｂが、それぞれの出現について独立して、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄまたはハロゲンであり；Ｒｃが、それぞれの出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、アラルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６シクロアルキル、または１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；Ｒｄが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、１、２または３つのＲｅで置換されてよいＣ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されてよいＣ３〜６シクロアルキルであり、または２つのＲｄ基が、それに結合される窒素と一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニルもしくはピロリジニルなど、Ｃ１〜６アルキルで置換されてよいＣ３〜６ヘテロアリシクリル部分を形成し；Ｒｅが、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｏ−アラルキルであり；Ｒｆが、それぞれの出現について独立して、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｍ＋または−Ｏ−［Ｍ２＋］０．５であり；各Ｍ＋が、独立して、アルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンであり；およびＭ２＋が、アルカリ土類金属イオンである。
【００１４】
特定の実施形態において、Ｒ２が、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、メチル、４−ピラニル、Ｆ、ＣＦ３またはＨであり、Ｒ３が、Ｈであり、および／またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である。
【００１５】
上の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、薬学的に許容できる酸付加塩または薬学的に許容できる塩基付加塩などの塩であり得る。ある例において、化合物は、塩酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。他の例において、化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩またはカリウム塩である。
【００１６】
開示される化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物の実施形態も本明細書に開示される。この組成物は、追加的な治療剤も含み得る。あるいは、ピラゾール化合物またはピラゾール化合物を含む組成物は、第２の治療薬との組合せとして投与され得る。
【００１７】
ピラゾール化合物またはピラゾール化合物を含む組成物を投与するための方法の実施形態も開示される。例えば、ＩＲＡＫタンパク質を有効量のピラゾール化合物と接触させる工程を含む、キナーゼ、例えばＩＲＡＫタンパク質などの酵素を阻害することなどによる、様々な種類の疾病を治療する方法の実施形態が本明細書に開示される。ある実施形態において、本方法は、タンパク質をインビトロで接触させる工程を含む。他の実施形態において、ＩＲＡＫタンパク質は、被験体中にあり得る。例示的な化合物は、０超〜１μＭなどの０超〜５μＭのＥＣ５０を有し得る。特定の実施形態において、本方法は、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量のピラゾール化合物またはピラゾール化合物を含む組成物を投与する工程を含む。本方法は、ＩＲＡＫモジュレータまたは阻害剤が適応される疾病または病態を治療する方法であり得る。
【００１８】
本発明の上記のおよび他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．定義
用語および方法の以下の説明が、本開示をより十分に説明し、本開示の実施の際に当業者の指針となるように提供される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上特に明記されない限り、１つまたは２つ以上を指す。「または」という用語は、文脈上、特に明確に示されない限り、記載される代替的な要素のうちの１つの要素または２つ以上の要素の組合せを指す。本明細書において使用される際、「含む」は、「包含する」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含む」は、追加の要素を除外せずに「Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを包含する」を意味する。本明細書に引用される特許および特許出願を含む全ての参考文献が参照により援用される。
【００２０】
特に示されない限り、本明細書または特許請求の範囲に使用される際の成分、分子量、パーセンテージ、温度、時間などの量を表す全ての数値は、「約」という用語で修飾されることが理解されるべきである。したがって、暗示的にまたは明白に、特に示されない限り、記載される数値パラメータは、求められる所望の特性および／または標準的な試験条件／方法下での検出限界に左右され得る近似値である。実施形態を、記載される先行技術と直接および明白に区別する場合、「約」という用語が記載されない限り、実施形態の数値は近似値ではない。
【００２１】
特に説明がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似のまたは均等な方法および材料が本開示の実施または試験に使用され得るが、好適な方法および材料が後述される。材料、方法、および例は、例示的なものに過ぎず、限定的なものであると意図されていない。
【００２２】
化学構造が示されまたは記載されている場合、特に明示されない限り、各炭素が４の原子価に合致するように、全ての炭素が水素を含むものと仮定される。例えば、以下の概略図の左側の構造中、９個の水素原子が暗示されている。９個の水素原子は、右側の構造中に示されている。
【化１１】
2018513177.tif 000013
【００２３】
場合により、構造中の特定の原子が水素または水素原子を有するものとして本文の式中に記載されることがある（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）。上記の記述的手法が、有機構造の説明に簡潔さおよび簡単さを与えるために化学分野において一般的であることが当業者によって理解されるであろう。
【００２４】
当業者は、定義が特定の化合物をさらに説明するために組み合わされ得ることを理解するであろう。例えば、ヒドロキシ脂肪族は、ヒドロキシ（−ＯＨ）基で置換される脂肪族基を指し、ハロアルキルアリールは、アルキル基で置換されるアリール基を指し、ここで、アルキル基はまたハロゲンで置換され、アリールが置換基の基礎名であるため、親構造への結合点はアリール部分を介する。
【００２５】
本明細書において使用される際、「置換」という用語は、用語中の全ての後続の修飾を指し、例えば「置換アリールＣ１〜８アルキル」という用語中、置換は、「Ｃ１〜８アルキル」部分、「アリール」部分またはアリールＣ１〜８アルキル基の両方の部分で起こり得る。また、例として、アルキルは、置換シクロアルキル基を含む。
【００２６】
規定の基または部分を修飾するのに使用される場合の「置換」は、規定の基または部分の少なくとも１個、場合により２個以上の水素原子が、独立して、以下に定義される同じまたは異なる置換基で置換されることを意味する。特定の実施形態において、基、部分または置換基は、「非置換」または「置換」のいずれかとして明確に定義されない限り、置換されていてもまたは非置換であってもよい。したがって、本明細書において規定される基のいずれも、非置換であってもまたは置換されていてもよい。特定の実施形態において、置換基は、置換されると明確に定義されていることもされていないこともあるが、置換されてよいと依然として考えられる。例えば、「アルキル」置換基は、非置換であってもまたは置換されていてもよいが、「非置換アルキル」が置換されていることはない。
【００２７】
規定の基または部分中の飽和炭素原子における１個または複数の水素原子を置換するための「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、特に規定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、ここで、Ｒ６０が、１、２、または３つのＯＨで置換されてよいＣ１〜６アルキルであり；各Ｒ７０が、それぞれの出現について独立して、水素またはＲ６０であり；各Ｒ８０が、それぞれの出現について独立して、Ｒ７０であり、あるいは２つのＲ８０基が、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の同じまたは異なる追加的なヘテロ原子を含んでもよい３員〜７員ヘテロアリシクリルを形成し、該Ｏ、ＮおよびＳのうちのＮが、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換を有してもよく；および各Ｍ＋が、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋が、それぞれの出現について独立して、例えば、アルカリ金属イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋など）；アンモニウムイオン（＋Ｎ（Ｒ６０）４など）；プロトン化アミノ酸イオン（リジンイオン、またはアルギニンイオンなど）；またはアルカリ土類金属イオン（［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５など）（「０．５」という下付き文字は、例えば、このような二価アルカリ土類イオンの対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化形態であり、他方がクロリドなどの他の典型的な対イオンであり得るか、または２つのイオン化化合物が、このような二価アルカリ土類イオンの対イオンとしての役割を果たし得るか、または二重にイオン化された化合物が、このような二価アルカリ土類イオンの対イオンとしての役割を果たし得ることを意味する）。具体例として、−Ｎ（Ｒ８０）２としては、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−ピロリジン−３−イル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−モルホリニルなどが挙げられる。単一の炭素上の任意の２個の水素原子が、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置換され得る。
【００２８】
不飽和炭素を含有する基中の不飽和炭素原子における水素原子を置換するための置換基は、特に規定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−ＰＯ３−２Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋が前に定義されるとおりであり、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、または−Ｓ−Ｍ＋ではない。
【００２９】
窒素原子を含有する基中のこのような窒素原子における水素原子を置換するための置換基は、特に規定されない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３２−（Ｍ＋）２、−ＰＯ３２−Ｍ２＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋が前に定義されるとおりである。
【００３０】
一実施形態において、置換される基は、１つの置換基、２つの置換基、置換基、または４つの置換基を有する。
【００３１】
さらに、１つの基または部分が１つの置換された置換基で置換される実施形態において、このような置換された置換基のネスティング（ｎｅｓｔｉｎｇ）は、３つに限定され、それによりポリマーの形成を防ぐ。したがって、親構造に結合される、それ自体が第３の基における置換基である第２の基における置換基である第１の基を含む基または部分において、第１の（最の外側の）基は、非置換置換基でのみ置換され得る。例えば、−（アリール−１）−（アリール−２）−（アリール−３）を含む基において、アリール−３は、それ自体が置換されていない置換基でのみ置換され得る。
【００３２】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒが、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環式またはアリールである。例示的なアシル部分としては、限定はされないが、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルが挙げられる。具体例としては、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、または−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルが挙げられる。
【００３３】
「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル基、それらの環状形態（シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルなど）を含み、直鎖状および分枝鎖状構成、ならびに全ての立体異性体および位置異性体もさらに含む、実質的に炭化水素ベースの基または部分を指す。特に明記されない限り、脂肪族基は、１〜２５個の炭素原子；例えば、１〜１５個、１〜１０個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含有する。
【００３４】
「低級脂肪族」は、１〜１０個の炭素原子を含有する脂肪族基を指す。脂肪族基は、「非置換脂肪族」または「置換脂肪族」と明確に称されない限り、置換されていてもまたは非置換であってもよい。脂肪族基は、１つまたは複数の置換基（脂肪族鎖中の各メチレン炭素につき２つ以下の置換基、または脂肪族鎖中の−Ｃ＝Ｃ−二重結合の各炭素につき１つ以下の置換基、または末端メチン基の炭素につき１つ以下の置換基）で置換され得る。例示的な置換基としては、限定はされないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、アルデヒド、アミド、アミノ、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシル、オキソ、スルホンアミド、スルフヒドリル、チオアルコキシ、ホスフェート、または他の官能基が挙げられる。
【００３５】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを指し、ここで、Ｒが、置換または非置換アルキル基である。ある例において、Ｒが、Ｃ１〜６アルキル基である。メトキシ（−ＯＣＨ３）およびエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）は、例示的なアルコキシ基である。置換アルコキシにおいて、Ｒが、置換アルキルであり、本開示の化合物に有用なその例としては、−ＯＣＦ２Ｈなどのハロアルコキシ基が挙げられる。
【００３６】
「アルコキシアルキル」は、基−アルキル−ＯＲを指し、ここで、Ｒが、置換または非置換アルキル基である。−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３は、例示的なアルコキシアルキル基である。
【００３７】
「アルキル」は、１〜２５個の炭素原子、典型的に、１〜１０個の炭素原子（１〜６個の炭素原子など）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。この用語は、例として、メチル（ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、およびネオペンチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）などの直鎖状および分枝鎖状ヒドロカルビル基を含む。
【００３８】
「アミノ」は、基−ＮＨ２、−ＮＨＲ、または−ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒが、独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたは複素環式から選択され、または２つのＲ基が、それに結合される窒素と一緒に、複素環を形成する。このような複素環の例としては、２つのＲ基が、それらが結合される窒素と一緒に、以下の基
【化１２】
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中など、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｇ）などの１つまたは２つのヘテロ原子基で任意選択的に介在される−（ＣＨ２）２〜５−環を形成するものが挙げられ、式中、Ｒｇが、Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２である。
【００３９】
「アミド」は、基−Ｎ（Ｈ）アシル、または−Ｃ（Ｏ）アミノを指す。
【００４０】
「アリール」または「芳香族」は、単環（例えば、フェニル）または少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環（例えば、ナフチル）を有する、特に規定されない限り、５〜１５個の環原子の芳香族基を指す。少なくとも１つが芳香族であり、１つが芳香族ではない複数の環を有する基の場合、このような基は、化合物の残りの部分に対する結合点が、アリール基の芳香族部分の原子を介する限り、なお「アリール」と呼ばれる。アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式であり得る。特に記載しない限り、アリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。
【００４１】
「芳香脂肪族」は、脂肪族部分を介して親化合物に結合されたアリール基を指す。芳香脂肪族は、ベンジルおよびフェニルエチルなどのアラルキルまたはアリールアルキル基を含む。
【００４２】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはその塩を指す。
【００４３】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、Ｒが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状、および複素環式（アリールおよびヘテロアリールを含む）である。
【００４４】
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００４５】
「脂環式」は、結合点が、脂環式基の脂肪族領域の原子を介する限り、単環（例えば、シクロヘキシル）、または少なくとも１つが脂肪族である、縮合、架橋またはスピロ環系中などの複数の環を有する脂環式基を指す。脂環式は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む、飽和および不飽和系を含む。例示的な脂環式基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４６】
「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４７】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンで置換されるアルキル部分を指す。例示的なハロアルキル部分はＣＦ３である。
【００４８】
「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する脂肪族化合物または基を指し、すなわち、１個または複数の炭素原子が、少なくとも１つの孤立電子対を有する原子、典型的に、窒素、酸素、リン、ケイ素、または硫黄で置換されている。ヘテロ脂肪族化合物または基は、ヘテロアリシクリル基、キラルまたはアキラルなど、置換または非置換、分枝鎖状または非分枝鎖状、非環状または環状であってもよく、複素環、ヘテロシクリル、ヘテロ脂環式、または複素環式基を含み得る。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、メチン（−ＣＨ＝）またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基など、１個または複数の炭素原子が、それぞれ三価または二価ヘテロ原子で置換されていることで、芳香族基に特徴的な連続した非局在化π電子系によって決定されるものなどの芳香族性、およびヒュッケル則に対応する面外π電子の数（４ｎ＋２）を維持するようになっているアリール基を指す。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分を介して親構造に結合されたヘテロシクリル部分を指し、例えば、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、モルホリノエチルまたはピペラジン−１−イルエチルである。
【００５１】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ」および「複素環」は、芳香族および非芳香族環系を指し、より詳細には、炭素原子および少なくとも１個（１〜５個など）のヘテロ原子を含む安定した３員〜１５員環部分を指す。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であってもよく、または二環式もしくは三環式環系中などの複数の環を含んでもよく、ただし、環の少なくとも１つが、ヘテロ原子を含有する。このような複数の環部分は、縮合または架橋環系ならびにスピロ環系を含むことができ；ヘテロシクリル部分中の窒素、リン、炭素、ケイ素または硫黄原子は、様々な酸化状態へと任意選択的に酸化され得る。便宜上、窒素、限定はされないが、特に環状芳香族窒素として定義されるものは、特定の例においてそれ自体が明示的に定義されていないが、それらの対応するＮ−オキシド形態を含むことが意図される。したがって、例えば、ピリジル環を有する化合物の場合；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、文脈によって明示的に除外されない限り、本発明の別の化合物として含まれる。さらに、環状窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。複素環は、ヘテロアリール部分、およびヘテロアリシクリルまたはヘテロ脂環式部分を含み、これらは、部分的にまたは完全に飽和されたヘテロシクリル環である。したがって、「ヘテロシクリルアルキル」などの用語は、ヘテロアリシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルを含む。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００５２】
「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００５３】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００５４】
「ホスフェート」は、基−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を指し、ここで、各−ＯＲ’が、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−脂肪族（−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−アラルキルなど）であり、または−ＯＲ’が−Ｏ−Ｍ＋であり、ここで、Ｍ＋が、単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋が、アルカリイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋など）；アンモニウムイオン（＋Ｎ（Ｒ”）４など、ここで、Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロシクリルまたはアリールである）；またはアルカリ土類イオン（［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５など）であり得る。アルキルホスフェートは、基−アルキル−ホスフェート（例えば、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２など）、またはその塩（−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｎａ＋）２など）を指す。
【００５５】
「ホスホネート」は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を指し、ここで、各−ＯＲ’が、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−脂肪族（−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−アラルキルなど）であり、または−ＯＲ’が−Ｏ−Ｍ＋であり、Ｍ＋が、単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋が、アルカリ金属イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋など）；アンモニウムイオン（＋Ｎ（Ｒ”）４など、ここで、Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロシクリルまたはアリールである）；またはアルカリ土類金属イオン（［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５など）であり得る。アルキルホスホネートは、基−アルキル−ホスホネート（例えば、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｎａ＋）２など）を指す。
【００５６】
「患者」または「被験体」は、哺乳動物および他の動物、特にヒトを指す。したがって、開示される方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に適用可能である。
【００５７】
「薬学的に許容できる賦形剤」は、活性成分の配合物に含まれる、活性成分以外の物質を指す。本明細書において使用される際、賦形剤は、医薬組成物の粒子内に組み込まれ得るか、またはそれは医薬組成物の粒子と物理的に混合され得る。賦形剤は、例えば、活性剤を希釈するため、および／または医薬組成物の特性を調節するために使用され得る。賦形剤としては、限定はされないが、付着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶コーティング、崩壊剤、香料、甘味料、着色剤、潤滑剤、滑剤、吸着剤、保存料、補助剤、担体またはビヒクルが挙げられる。賦形剤は、デンプンおよび加工デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、糖類およびそれらの誘導体（二糖類、多糖類および糖アルコールなど）、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、酸化防止剤、アミノ酸または保存料であり得る。例示的な賦形剤としては、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、またはＴＰＧＳとしても知られている）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルテーム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはラノリンが挙げられる。
【００５８】
「補助剤」は、他の剤、典型的に活性成分の効果を調節する賦形剤である。補助剤は、薬理学的および／または免疫学的作用物質であることが多い。補助剤は、免疫応答を増大することにより、活性成分の効果を調節し得る。補助剤は、製剤用の安定剤としての役割も果たし得る。例示的な補助剤としては、限定はされないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死菌、スクアレン、洗浄剤、サイトカイン、パラフィン油、および組合せの補助剤（完全フロイントアジュバントまたは不完全フロイントアジュバントなど）が挙げられる。
【００５９】
「薬学的に許容できる担体」は、懸濁助剤、溶解助剤、またはエアロゾル化助剤などの担体またはビヒクルである賦形剤を指す。薬学的に許容できる担体は、従来のものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）には、１つまたは複数の治療用組成物およびさらなる薬剤の薬学的送達に好適な組成物および製剤が記載されている。
【００６０】
一般に、担体の性質は、用いられている具体的な投与方法に応じて決まる。例えば、非経口製剤は、通常、ビヒクルとしての、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、デキストロース水溶液、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容できる流体を含む注入可能な流体を含む。いくつかの例において、薬学的に許容できる担体は、（例えば、非経口、筋肉内、または皮下注射による）被験体への投与に好適であるように滅菌され得る。生物学的に中性な担体に加えて、投与される医薬組成物は、少量の非毒性の補助物質（湿潤剤または乳化剤、保存料、およびｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレート）を含有し得る。
【００６１】
「薬学的に許容できる塩」は、当業者に公知であるように、様々な有機および無機対イオンから誘導される化合物の薬学的に許容できる塩を指し、あくまでも例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）を含む。「薬学的に許容できる酸付加塩」は、酸パートナーによって形成される一方、遊離塩基の生物学的有効性を保持する「薬学的に許容できる塩」のサブセットである。特に、開示される化合物は、限定はされないが、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、ならびに有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）など）を含む様々な薬学的に許容できる酸とともに塩を形成する。「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など、無機塩基から誘導される「薬学的に許容できる塩」のサブセットである。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容できる有機塩基から誘導される塩としては、限定はされないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９を参照）。特定の開示される実施形態において、ピラゾール化合物は、ギ酸塩またはナトリウム塩であり得る。
【００６２】
「薬学的に有効な量」および「治療的に有効な量」は、所定の疾患または疾病を治療するため、またはその症状の１つまたは複数を改善もしくはなくすため、および／または疾病または疾患の発生を予防するために十分な化合物の量を指す。「治療的に有効な量」である化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変化する。治療的に有効な量は、当業者によって決定され得る。
【００６３】
「プロドラッグ」は、例えば、腸内での加水分解または酵素的変換により、生物学的に活性な化合物、特に親化合物を生じるために生体内で変換される化合物を指す。プロドラッグ部分の一般的な例としては、限定はされないが、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステルおよびアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容できるエステルの例としては、限定はされないが、脂肪族エステル、特にアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル）などのリン酸基およびカルボン酸のエステルが挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２またはその塩（ここで、Ｒ’が、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）などのリン酸エステルが挙げられる。許容できるエステルとしては、限定はされないが、ベンジルなどのシクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容できるアミドの例としては、限定はされないが、第一級アミド、および第二級および第三級アルキルアミド（例えば、約１〜約６つの炭素を有する）が挙げられる。本発明に係る化合物の開示される例示的実施形態のアミドおよびエステルは、従来の方法にしたがって調製され得る。プロドラッグの十分な説明が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、両方ともあらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【００６４】
「溶媒和物」は、溶媒分子と、溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としては、限定はされないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容できるかまたは否かにかかわらず、水、エタノールなどの溶媒と組み合わされるとき、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得る。本開示の化合物の溶媒和形態は、本明細書に開示される実施形態の範囲内である。
【００６５】
「スルホンアミド」は、基または部分−ＳＯ２アミノ、または−Ｎ（Ｒｃ）スルホニルを指し、ここで、Ｒｃが、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、環状、および複素環式（アリールおよびヘテロアリールを含む）である。
【００６６】
「スルファニル」は、基または−ＳＨ、−Ｓ−脂肪族、−Ｓ−ヘテロ脂肪族、−Ｓ−環状、−Ｓ−ヘテロシクリル（−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリールを含む）を指す。
【００６７】
「スルフィニル」は、基または部分−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）脂肪族、−Ｓ（Ｏ）ヘテロ脂肪族、−Ｓ（Ｏ）環状、−Ｓ（Ｏ）ヘテロシクリル（−Ｓ（Ｏ）アリールおよび−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールを含む）を指す。
【００６８】
「スルホニル」は、基：−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２脂肪族、−ＳＯ２ヘテロ脂肪族、−ＳＯ２環状、−ＳＯ２ヘテロシクリル（−ＳＯ２アリールおよび−ＳＯ２ヘテロアリールを含む）を指す。
【００６９】
本明細書において使用される際の「治療すること」または「治療」は、患者または被験体、特に疾病または病態に罹患したヒトの疾病または病態の治療に関し、例として、限定はされないが、以下を含む：
（ｉ）特に患者または被験体が病態に罹患しやすいが、病態に罹患したと依然として診断されていないとき、疾病または病態が患者または被験体において発生するのを予防すること；
（ｉｉ）疾病または病態を阻害すること、例えば、抑制またはその発生を遅らせること；
（ｉｉｉ）疾病または病態を緩和すること、例えば、疾病または病態またはその症状を軽減すること；あるいは
（ｉｖ）疾病または病態を安定させること。
【００７０】
本明細書において使用される際、「疾病」および「病態」という用語は、同義的に使用され得、または特定の病気または病態が公知の原因作用物質を有さないことがあり得（そのため、病因が依然として判明していない）、したがって、それは疾病として依然として認識されておらず、程度の差はあるが症状の特定の組合せが臨床医によって認識されている望ましくない病態または症状として認識されるに過ぎない点で異なり得る。
【００７１】
上記の定義および以下の一般式は、許容できない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されるメチル）を含むことは意図されない。このような許容できない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
【００７２】
本明細書において言及される基のいずれも、本明細書において定義される少なくとも１つ、おそらく２つ以上の置換基で置換されてよい。すなわち、文脈上、特に示されない限り、または特定の構造式が置換を除外しない限り、置換される基は、本明細書において定義される１つまたは複数の置換基で置換される少なくとも１つ、おそらく２つ以上の置換可能な水素を有する。
【００７３】
当業者は、化合物が互変異性、配座異性、幾何異性、および／または光学異性の現象を示し得ることを理解するであろう。例えば、特定の開示される化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含むことができ、結果として、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物などのそれらの混合物などの立体異性体として存在し得る。別の例として、特定の開示される化合物は、エノール形、ケト形、およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体で存在し得る。本明細書および特許請求の範囲内の様々な化合物名、式および化合物の図は、可能な互変異性体、配座異性体、光学異性体、または幾何異性体のうちの１つのみを表し得るため、開示される化合物が、本明細書に記載される化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体、および／または幾何異性体、ならびにこれらの様々な異なる異性体の混合物を包含することが理解されるであろう。例えばアミド結合の周りまたはピラゾールおよびピリジル環などの２つの直接結合された環間の制限された回転の場合、アトロプ異性体も可能であり、また、特に本発明の化合物に含まれる。
【００７４】
いずれかの実施形態において、化合物中または化合物内の特定の基もしくは部分中に存在するいずれかまたは全ての水素が重水素または三重水素で置換され得る。したがって、アルキルの記載は、重水素化アルキルを含み、ここで、存在する１個から最大数の水素が重水素で置換され得る。例えば、エチルは、Ｃ２Ｈ５またはＣ２Ｈ５であり得、ここで、１〜５つの水素が重水素で置換される。
【００７５】
ＩＩ．ＩＲＡＫ活性化合物およびＩＲＡＫ活性化合物を含む組成物
Ａ．ピラゾール
ピラゾール化合物、この化合物を作製する方法、およびこの化合物を使用する方法が本明細書に開示される。一実施形態において、開示される化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、ＩＬ−１７シグナル伝達経路などの１つまたは複数のサイトカインシグナル伝達経路を阻害するのに有用な化合物である。特定の実施形態では、ピラゾール化合物は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）経路の阻害が治療的に有用である病態を治療するのに有用である。ある実施形態において、化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３またはＩＲＡＫ４などのＩＲＡＫタンパク質を直接阻害する。
【００７６】
本発明の範囲内の例示的なピラゾール化合物は、一般式１
【化１３】
2018513177.tif 000015
またはその塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドもしくは溶媒和物を有し、ここで、化合物は、国際公開公報第２０１１／０４３３７１号に開示される化合物ではない。式１に関して、Ｒが、アルキルを含む脂肪族；ヘテロ脂肪族；ヘテロアリール；アリール；ＣＮ；ハロ；またはアミドである。ある実施形態において、Ｒが、アルキル、特にＣＦ３、ヘテロアリール、アミドまたはＣＮである。Ｒ１が、Ｈ、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。あるいは、ＲおよびＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、３、４、５、６、７、８個またはそれを超える環原子、特に５、６、または７個の環原子を有するヘテロシクリル環などの環を形成する。Ｈｅｔ−１がヘテロアリールであり、縮合環系中などの単環または複数の環を含み得る。Ｒ２が、Ｈ；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルを含む脂肪族；ヘテロ脂肪族；ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式を含むヘテロシクリル；アミド；アリール；または芳香脂肪族である。ｙが、１から、該当する特定の系における可能な置換基の数（１〜２、３、４、５、または少なくとも６など）までである。各Ｒ３が、独立して、Ｈ；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む脂肪族；ハロゲン；ヘテロ脂肪族；アルコキシなどの−Ｏ−脂肪族；ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式を含むヘテロシクリル；アリール；芳香脂肪族；−Ｏ−ヘテロシクリル；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；カルボキシルエステル；アシル；アミド；アミノ；スルホニル；スルホンアミド；スルファニル；スルフィニル；ハロアルキル；アルキルホスフェート；またはアルキルホスホネートである。Ｈｅｔ−１が、非置換であるか（Ｒ３が、その特定の部分における全ての出現についてＨである場合）または置換され得る。式Ｉのある実施形態において、Ｒ３がピリジニルではない。他の実施形態において、Ｒ３が、ピリジニル、チオフェニル、フリル、ピラジニル、キノリニル、またはピロロピリジニルではない。
【００７７】
式１の特定の実施形態では、Ｈｅｔ−１が、５員または６員ヘテロアリールであり得る。ある実施形態において、Ｈｅｔ−１が、５員ヘテロアリール環である。特定の例において、Ｈｅｔ−１が、フラン；チオフェン；ピラゾール；ピロール；イミダゾール；オキサゾール；チアゾール；イソオキサゾール；イソチアゾール；１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、もしくは１，３，４−トリアゾールなどのトリアゾール；１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、もしくは１，２，５−オキサジアゾールなどのオキサジアゾール；１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、もしくは１，２，５−チアジアゾールなどのチアジアゾール；またはテトラゾールである。特定の例において、Ｈｅｔ−１が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルまたはオキサゾール−５−イルなどのフラン、チアゾールまたはオキサゾールである。
【００７８】
式１のある実施形態において、Ｒ２が、Ｈ、アルキル、脂環式、典型的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキル、ヘテロ脂肪族、またはヘテロ脂環式である。いくつかの例において、Ｒ２が、ヒドロキシル基で置換され得る。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ１が、Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−（ＣＲａＲａ）ｍ−Ｏ−Ｒａ、−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−］ｎ−Ｒａまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａであり、ここで、各ｍおよびｎが、独立して、１、２または３であり；
Ｒ２が、Ｒａ、Ｒｂ、１、２、または３つのＲｂで置換されるＲａ、ＲｂおよびＲｃで置換されるＲａ、Ｒｃで置換されるＲａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａ、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ、−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−］ｎ−Ｒａ、−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−］ｎ−［１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ］、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒａであり、ここで、各ｍおよびｎが、独立して、１、２または３であり；
Ｒａが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニルまたはＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；
Ｒｂが、それぞれの出現について独立して、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＲｃ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄまたはハロゲンであり；
Ｒｃが、それぞれの出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、アラルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６シクロアルキル、または１、２もしくは３つのＲｅで置換されるＣ３〜６ヘテロアリシクリルであり；
Ｒｄが、それぞれの出現について独立して、Ｈ、１、２もしくは３つのＲｅで置換されてよいＣ１〜６アルキル、１、２もしくは３つのＲｅで置換されてよいＣ３〜６シクロアルキルであり、または２つのＲｄ基が、それに結合される窒素と一緒に、Ｃ１〜６アルキルで置換されてよく、かつ１つまたは２つの−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｇ）で任意選択的に介在されたＣ３〜６ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここで、Ｒｇが、Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２であり；
Ｒｅが、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｏ−アラルキルである。
【００８０】
式１に関して、Ｈｅｔ−１が、１Ａ）５員ヘテロアリール；１Ｂ）６員ヘテロアリール；１Ｃ）フラン、チアゾール、もしくはオキサゾールから選択される；１Ｄ）フラン；１Ｅ）オキサゾール；１Ｆ）チアゾール；１Ｇ）フラン−２−イル；１Ｈ）少なくとも５位が置換されるフラン−２−イル；１Ｉ）少なくとも５位がヘテロアリール部分で置換されるフラン−２−イル；１Ｊ）オキサゾール−４−イル；１Ｋ）少なくとも２位が置換されるオキサゾール−４−イル；１Ｌ）少なくとも２位がヘテロアリール部分で置換されるオキサゾール−４−イル；１Ｍ）２−（ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−イル；１Ｎ）２−（（１−シクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−イル；１Ｏ）チアゾール−４−イル；１Ｐ）少なくとも２位が置換されるチアゾール−４−イル；または１Ｑ）少なくとも２位がヘテロアリール部分で置換されるチアゾール−４−イルであり得る。
【００８１】
Ｈｅｔ−１の実施形態１Ａ〜１Ｑに関して、Ｒが、１Ａ〜１Ｑと組み合わせて：２Ａ）ヘテロアリール；２Ｂ）脂肪族；２Ｃ）５員ヘテロアリール；２Ｄ）６員ヘテロアリール；２Ｅ）アルキル；２Ｆ）アミド；２Ｇ）−ＣＦ３；２Ｇ）−ＣＮ；２Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；２Ｉ）ピリジン、チアゾール、オキサジアゾール、ピラジン、もしくはピリミジンから選択される；２Ｊ）チアゾール−２−イル；２Ｋ）ピリミジン−２−イル；２Ｌ）ピリジン−２−イル；２Ｍ）ピラジン−２−イル；２Ｎ）オキサジアゾール−２−イル；２Ｏ）５−モルホリニルピリジン−２−イル；２Ｐ）５−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル；２Ｑ）５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル；２Ｒ）５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル；２Ｓ）５−メトキシピリジン−２−イル；２Ｔ）３−フルオロピリダ−２−イル；２Ｕ）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；２Ｖ）５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル；２Ｗ）３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル；２Ｘ）６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル；２Ｙ）５−フルオロピリダ−２−イル；２Ｚ）４−フルオロピリダ−２−イル；または２ＡＡ）６−フルオロピリダ−２−イル；３，６−ジフルオロピリジン−２−イルであり得る。
【００８２】
当業者は、２Ａ〜２ＡＡのいずれかが、１Ａ〜１Ｑのいずれかと組み合わされて、このような置換基間のあらゆる組合せを形成し得ることを理解するであろう。
【００８３】
Ｈｅｔ−１の実施形態１Ａ〜１ＱおよびＲの実施形態２Ａ〜２ＡＢに関して、Ｒ１が、１Ａ〜１Ｑおよび２Ａ〜２ＡＡと組み合わされて：３Ａ）脂肪族；３Ｂ）ヘテロ脂肪族；３Ｃ）Ｈ；または３Ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８４】
あるいは、Ｈｅｔ−１の実施形態１Ａ〜１Ｑに関して、ＲおよびＲ１が一緒に、組み合わされた実施形態３Ｅ）ＲおよびＲ１が結合される原子を含む６員ヘテロシクリル環を形成する。
【００８５】
当業者は、３Ａ〜３Ｅのいずれかが、１Ａ〜１Ｑのいずれか、および２Ａ〜２ＡＡのいずれかと、必要に応じて組み合わされて、このような置換基間のあらゆる組合せを形成し得ることを理解するであろう。
【００８６】
Ｈｅｔ−１の実施形態１Ａ〜１Ｑ、Ｒの実施形態２Ａ〜２ＡＡおよびＲ１の実施形態３Ａ〜３Ｄ、または組み合わされたＲおよびＲ１の実施形態３Ｅに関して、Ｒ２が、１Ａ〜１Ｑ、および２Ａ〜２ＡＡおよび３Ａ〜３Ｄ、または３Ｅとの任意の組合せで：４Ａ）Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アリール、アミドまたは芳香脂肪族；４Ｂ）Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ脂環式；４Ｃ）ヘテロ脂環式；４Ｄ）アルキル；４Ｅ）Ｏ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＯＨ、ハロゲン、ヘテロシクリル、またはそれらの組合せで置換されるシクロアルキル；４Ｆ）テトラヒドロピラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはアゼチジン；４Ｇ）シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロブテニル；４Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；４Ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；４Ｊ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；４Ｋ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ；４Ｌ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２；４Ｍ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；４Ｎ）Ｈ；４Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；４Ｐ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；４Ｑ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；４Ｒ）−ＣＨ２ＣＦ３；４Ｓ）−ＣＨＦ２；４Ｔ）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３；４Ｕ）−ＣＨ２（ＯＨ）（ＣＦ３）２；４Ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；４Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）２；４Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−モルホリン；４Ｙ）ベンジル；４Ｚ）３−フルオロシクロブタ−２−エン−１−イル；４ＡＡ）３，３−ジフルオロシクロブタ−１−イル；４ＡＢ）テトラヒドロピラン−４−イル；４ＡＣ）オキセタン−３−イル；４ＡＤ）（１ｒ，３ｒ）−３−エトキシシクロブチル；４ＡＥ）（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル；４ＡＦ）（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル；４ＡＧ）（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル；４ＡＨ）（１ｓ，３ｓ）−３−ジメチルアミノシクロブチル；４ＡＩ）（１ｒ，３ｒ）−３−ジメチルアミノシクロブチル；４ＡＪ）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル；４ＡＫ）メチル；４ＡＬ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル；４ＡＭ）３−メトキシシクロブチル；４ＡＮ）（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル；４ＡＯ）（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル；４ＡＰ）３−ベンジルオキシシクロブチル；４ＡＱ）アゼチジン−３−イル；４ＡＲ）１−アセトキシアゼチジン−３−イル；４ＡＳ）１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アゼチジン−３−イル；４ＡＴ）１−（プロピルカルバモイル）アゼチジン−３−イル；４ＡＵ）１−（シクロプロピルカルバモイル）アゼチジン−３−イル；４ＡＶ）１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル；４ＡＷ）１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アゼチジン−３−イル；４ＡＸ）１−（ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル；４ＡＹ）１−（イソプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル；４ＡＺ）１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル；４ＢＡ）１−メチルアゼチジン−３−イル；４ＢＢ）１−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル；４ＢＣ）イソプロピル；４ＢＤ）２−モルホリノエチル；４ＢＥ）（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；４ＢＦ）テトラヒドロピラン−３−イル；４ＢＧ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル；４ＢＨ）（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル；４ＢＩ）２−（ジエチルアミノ）エチル；４ＢＪ）２−フルオロエチル；４ＢＫ）（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル；４ＢＬ）（１Ｒ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル；４ＢＭ）（１Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル；４ＢＮ）（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル；４ＢＯ）１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル；４ＢＰ）（１ｓ，３ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル；４ＢＱ）（１ｒ，３ｒ）−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル；４ＢＲ）（１ｓ，３ｓ）−３−（２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル；４ＢＳ）（１ｒ，３ｒ）−３−（２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル；４ＢＴ）（１ｓ，３ｓ）−３−イソプロポキシシクロブチル；４ＢＵ）（１ｒ，３ｒ）−３−イソプロポキシシクロブチル；４ＢＶ）（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル；４ＢＷ）（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル；４ＢＸ）（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシ−ｄ５）シクロブチル；４ＢＹ）（１ｒ，３ｒ）−３−エトキシ−ｄ５）シクロブチル；４ＢＺ）（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル；４ＣＡ）（１Ｒ、３Ｓ）−３−エトキシシクロペンチル；４ＣＢ）（１Ｓ、３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル；４ＣＣ）（１Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシシクロペンチル；４ＣＤ）（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル；４ＣＥ）（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル；４ＣＦ）（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシシクロヘキシル；４ＣＧ）（１Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシシクロヘキシル；４ＣＨ）（１Ｒ、３Ｓ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル；４ＣＩ）（１Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル；４ＣＪ）（１Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル；４ＣＫ）（１Ｓ、３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル；または４ＣＬ）テトラヒドロフラン−３−イルであり得る。
【００８７】
当業者は、４Ａ〜４ＣＬのいずれかが、式１中で１Ａ〜１Ｑのいずれか、２Ａ〜２Ｋのいずれかおよび３Ａ〜３Ｄのいずれか、または３Ｅと組み合わされて、このような置換基間のあらゆる組合せを形成し得ることを理解するであろう。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒがヘテロアリールであり、式２
【化１４】
2018513177.tif 000016
を有する化合物をもたらす。
【００８９】
式２に関して、Ｈｅｔ−２がヘテロアリールであり、縮合環系中などの単環または複数の環を含み得る。ｘが、１から、該当する特定の系における可能な置換基の数（１〜２、３、４、５、または少なくとも６）までであり、各Ｒ３が独立して、式１について前に定義されるとおりである。Ｈｅｔ−２が、非置換であるか（Ｒ３が、その特定の部分における全ての出現についてＨである場合）または置換され得る。式２の特定の実施形態において、Ｈｅｔ−２が、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルではない。
【００９０】
Ｈｅｔ−２が、５員または６員ヘテロアリールであり得る。いくつかの例において、Ｈｅｔ−２が、フラン；チオフェン；ピラゾール；ピロール；イミダゾール；オキサゾール；チアゾール；イソオキサゾール；イソチアゾール；１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、もしくは１，３，４−トリアゾールなどのトリアゾール；１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールもしくは１，２，５−オキサジアゾールなどのオキサジアゾール；１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，２，５−チアジアゾールなどのチアジアゾール；テトラゾール；ピリミジン；ピリジン；１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジンもしくは１，３，５−トリアジンなどのトリアジン；ピラジン；またはピリダジンである。特定の例において、Ｈｅｔ−２が、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イルもしくはピリダ−４−イルなどのピリジン；ピラミジン−２−イルなどのピリミジン；ピラミジン−４−イルもしくはピラミジン−５−イル；ピラジン−２−イルなどのピラジン；またはチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イルなどのチアゾールである。
【００９１】
式２のある実施形態において、Ｈｅｔ−１が、置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｈｅｔ−１が、少なくとも複素環部分で置換されて、式３
【化１５】
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を有する化合物をもたらす。式３に関して、Ｈｅｔ−１、Ｒ、Ｈｅｔ−２、Ｒ２、Ｒ３、ｘおよびｙが、式１および２について上に定義されるとおりである。Ｈｅｔ−３が複素環であり、非置換であっても（Ｒ３が、Ｈｅｔ−３における全ての出現についてＨである場合）または置換されていてもよい。ｚが、１から２、３、４、５、または少なくとも６までなど、１から、該当する特定の系における可能な置換基の数までである。
【００９２】
式３のある実施形態において、Ｈｅｔ−３が、５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル部分などの５員または６員複素環である。ある実施形態において、Ｈｅｔ−３が、フラン；チオフェン；ピラゾール−３−イル、もしくはピラゾール−４−イルなどのピラゾール；ピロール；イミダゾール；オキサゾール；チアゾール；イソオキサゾール；イソチアゾール；１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、もしくは１，３，４−トリアゾールなどのトリアゾール；１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールもしくは１，２，５−オキサジアゾールなどのオキサジアゾール；１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，２，５−チアジアゾールなどのチアジアゾール；テトラゾール；ピリミジン；ピリジン；１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジンもしくは１，３，５−トリアジンなどのトリアジン；ピラジン；またはピリダジンである。ある実施形態において、Ｈｅｔ−３がピリジニルではない。特定の実施形態において、Ｈｅｔ−３が、ピリジニル、チオフェニル、フリル、ピラジニル、キノリニル、またはピロロピリジニルではない。特定の実施形態において、Ｈｅｔ−３がピラゾールであり、ピラゾール−４−イルであり得る。Ｒ３のそれぞれが、独立して、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、アラルキルなどの芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３などのハロアルキル、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートであり得る。
【００９３】
式３およびＨｅｔ−１の実施形態１Ａ〜１Ｑのいずれか、Ｒの実施形態２Ａ〜２ＡＢのいずれか、Ｒ１の実施形態３Ａ〜３Ｄのいずれか、または組み合わされたＲおよびＲ１の実施形態３Ｅ、およびＲ２の実施形態４Ａ〜４ＣＬのいずれかに関して、Ｈｅｔ−３が、１Ａ〜１Ｑ、２Ａ〜２ＡＢ、３Ａ〜３Ｄ、または３Ｅ、および４Ａ〜４ＣＬとの任意の組合せで：５Ａ）５員ヘテロアリール；５Ｂ）６員ヘテロアリール；５Ｃ）ピラゾール；５Ｄ）ピロール；５Ｅ）ピラゾール−４−イル；５Ｆ）ピロール−３−イル；５Ｇ）５−ニトロピロール−３−イル；５Ｈ）１−メチルピラゾール−４−イル；５Ｉ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾール−４−イル；５Ｊ）３−メチルピラゾール−４−イル；５Ｋ）１−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピラゾール−４−イル；５Ｌ）１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）ピラゾール−４−イル；５Ｍ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イル；５Ｎ）３−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル；５Ｏ）１−（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）ピラゾール−４−イル；５Ｐ）１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリル）ピラゾール−４−イル；５Ｑ）１−（（１−メチルシクロプロポキシ）カルボニル）ピラゾール−４−イル；５Ｒ）１−（（（１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピラゾール−４−イル；５Ｓ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イルナトリウム塩；５Ｔ）１−エチルピラゾール−４−イル；５Ｕ）１−イソペンチルピラゾール−４−イル；５Ｖ）１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピラゾール−４−イル；５Ｗ）１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラゾール−４−イル；５Ｘ）３，５−ジメチルピラゾール−４−イル；５Ｙ）１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）ピラゾール−４−イル；５Ｚ）１−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ピラゾール−４−イル；５ＡＡ）１−（ホスホノメチル）ピラゾール−４−イル；５ＡＢ）１−（ホスホノメチル）ピラゾール−４−イルナトリウム塩；５ＡＣ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イルカリウム塩；５ＡＤ）１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール−４−イル；５ＡＥ）ピラゾール−３−イル；５ＡＦ）１−（シクロブチル）ピラゾール−４−イル；５ＡＧ）５−フルオロ−１−（（２−（トリメチル−λ４−スルファニル）エトキシ）メチル）−ピラゾール−４−イル；５ＡＨ）５−フルオロピラゾール−４−イル；５ＡＩ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イルカルシウム塩；５ＡＪ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イルアンモニウム塩；５ＡＫ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イルリジン塩；５ＡＬ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イルアルギニン塩；５ＡＭ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）ピラゾール−４−イルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩；５ＡＮ）１−（（ホスホノオキシ）メチル）���ラゾール−４−イルトリエチルアミン塩；５ＡＯ）１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル；または５ＡＰ）１−ジフルオロメチルピラゾール−４−イルであり得る。
【００９４】
当業者は、５Ａ〜５ＡＰのいずれかが、１Ａ〜１Ｑのいずれか、２Ａ〜２ＡＢのいずれかおよび３Ａ〜３Ｄのいずれか、または３Ｅ、および４Ａ〜４ＣＬのいずれかと組み合わされて、このような置換基間のあらゆる組合せを形成し得ることを理解するであろう。
【００９５】
式３のある実施形態において、Ｈｅｔ−２がピリジンであり、式４
【化１６】
2018513177.tif 000018
を有する化合物をもたらす。
【００９６】
式４の特定の実施形態において、ピリジン環は２−ピリジルであり、式５
【化１７】
2018513177.tif 000019
を有する化合物をもたらす。式４および式５に関して、Ｒ４〜Ｒ７が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、−Ｏ−ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニルまたはスルフィニルである。ある実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロ脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、または−Ｏ−ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、または−Ｏ−ヘテロシクリルであり得る。式４および５で表される化合物の一実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７のうちの少なくとも１つがＨでなく、例えば、一実施形態において、Ｒ４がＨではない。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃで置換されるＲａ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＲａＲａ）ｐ−Ｒｂであり、ここで、ｐが、１、２または３であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが前に定義されるとおりである。具体例において、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、メトキシ、モルホリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−Ｏ−（オキセタン−３−イル）であり、および／またはＲ４、Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である。
【００９８】
式４のある実施形態において、Ｈｅｔ−３がピラゾールであり、一般式６
【化１８】
2018513177.tif 000020
を有する化合物をもたらす。式６の特定の実施形態は、式７
【化１９】
2018513177.tif 000021
をさらに満たす。式６および式７に関して、Ｒ２〜Ｒ７およびＨｅｔ−１が、式５について前に定義されるとおりであり；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、−Ｏ−脂肪族（アルコキシなど）、芳香脂肪族（アラルキルなど）、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ＯＨ、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートである。Ｒ１０が、Ｈ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族（アルコキシなど）、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、アシル、芳香脂肪族（アラルキルなど）、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル（ＣＦ３など）、アルキルホスフェートまたはアルキルホスホネートであり得る。特定の例において、Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスフェート、アルキルホスホネート、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルである。ある例において、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキル（トリフルオロメチルなど）である。特定の実施形態において、Ｈｅｔ−１が、フラン、チアゾールまたはオキサゾールであり、特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９が両方ともＨであり、Ｒ８およびＲ９のうちの一方がＨであり、他方が、メチル、またはトリフルオロメチルなどの低級アルキルであり、またはＲ８およびＲ９が両方とも低級アルキルである。
【００９９】
式６〜７のある実施形態において、Ｒ１０が、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｆ）２で置換されるＲａ、１、２もしくは３つのＲｂで置換されるＲａ、Ｒｃで置換されるＲａ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｆ）２で置換されるＲａ、アラルキル、−（ＣＲａＲａ）ｎ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）２ＮＲａＲｂであり、ここで、ｎ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが前に定義されるとおりであり、Ｒｆが、それぞれの出現について独立して、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｍ＋であり、ここで、各Ｍ＋が、独立して、アルカリ金属イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋など）またはアンモニウムイオン（＋ＮＨ４または＋Ｎ（Ｒａ）４など）、または−Ｏ−［Ｍ２＋］０．５であり、ここで、Ｍ２＋が、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋またはＢａ２＋などのアルカリ土類金属イオンである。式６〜７の化合物のある例において、Ｒ１０が、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはその塩である。
【０１００】
式５の他の実施形態において、Ｈｅｔ−１が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルまたはオキサゾール−５−イルなどのフラン、チアゾールまたはオキサゾールである。特定の実施形態において、化合物は、
【化２０】
2018513177.tif 000022
から選択される一般式を有する。式８、９および１０に関して、Ｒ２〜Ｒ７、Ｈｅｔ−３およびｚが、式５について前に定義されるとおりであり；Ｒ１１〜Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、カルボキシルエステル、シアノまたはアミノである。特定の実施形態において、化合物は、
【化２１】
2018513177.tif 000023
から選択される式を有する。式１１、１２および１３に関して、Ｒ２〜Ｒ７、ｚおよびＨｅｔ−３が、式５について前に定義されるとおりであり；Ｒ１１〜Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アシル、ＣＮ、またはＯＨであり得る。ある例において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、特定の例において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４がＨである。
【０１０１】
式８〜１３のある実施形態において、Ｈｅｔ−３が、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−５−イルなどのピラゾールである。特定の実施形態において、化合物は、
【化２２】
2018513177.tif 000024
から選択される式を有し、式中、Ｒ２〜Ｒ１０が、式７に関して定義されるとおりである。
【０１０２】
式１の特定の実施形態において、ＲおよびＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する。式１の特定の実施形態において、化合物は、式
【化２３】
2018513177.tif 000025
から選択される式を有し、式中、Ｈｅｔ−３がヘテロアリールである。
【０１０３】
式１の他の実施形態において、Ｒが、アルキル、特にＣＦ３などの脂肪族；ＣＮ；またはアミドである。式１の特定の実施形態において、化合物は、
【化２４】
2018513177.tif 000026
から選択される式を有し得、式中、Ｈｅｔ−３がヘテロアリールである。式２０および３０〜３２に関して、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれが、独立して、Ｈ；アルキル、特にメチルなどの脂肪族；アリール；ヘテロアリールであり；またはそれらが結合される窒素と一緒に、モルホリン、ピペリジン、もしくはピペラジンなどのヘテロシクリル環を形成する。
【０１０４】
式１７〜３２のある実施形態において、Ｈｅｔ−３がピラゾールであり、特定の実施形態において、
【化２５】
2018513177.tif 000027
部分が、
【化２６】
2018513177.tif 000028
であり、式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が前に定義されるとおりである。
【０１０５】
上の式のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、またはハロアルキルであり；Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシまたはＮ（ＲｄＲｄ）であり、ここで、各Ｒｄが独立して、前に定義されるとおりであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり；Ｒ８およびＲ９が両方ともＨであり、またはＲ８およびＲ９のうちの一方がＨであり、他方が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、またはＲ８およびＲ９が両方ともメチルである。ある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれが、独立して、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である。
【０１０６】
式１で表されるいくつかの例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる。
【化２７】
2018513177.tif 000029
【化２８】
2018513177.tif 000030
【化２９】
2018513177.tif 000031
【化３０】
2018513177.tif 000032
【化３１】
2018513177.tif 000033
【化３２】
2018513177.tif 000034
【化３３】
2018513177.tif 000035
【化３４】
2018513177.tif 000036
【化３５】
2018513177.tif 000037
【化３６】
2018513177.tif 000038
【化３７】
2018513177.tif 000039
【化３８】
2018513177.tif 000040
【０１０７】
他の実施形態において、式１で表される化合物は、以下のものから選択される。
【化３９】
2018513177.tif 000041
【化４０】
2018513177.tif 000042
【化４１】
2018513177.tif 000043
【化４２】
2018513177.tif 000044
【化４３】
2018513177.tif 000045
【化４４】
2018513177.tif 000046
【化４５】
2018513177.tif 000047
【化４６】
2018513177.tif 000048
【化４７】
2018513177.tif 000049
【化４８】
2018513177.tif 000050
【化４９】
2018513177.tif 000051
【化５０】
2018513177.tif 000052
【化５１】
2018513177.tif 000053
【０１０８】
他の実施形態において、式１で表される化合物は、以下のものから選択される。
【化５２】
2018513177.tif 000054
【０１０９】
式１で表される例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
Ｉ−１：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｉ−２：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−５：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸；
Ｉ−７：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−８：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスフェート；
Ｉ−１１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）水素ホスフェート；
Ｉ−１２：（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−１３：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４：ナトリウム（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
Ｉ−１５：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１６：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１７：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｉ−１８：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１９：１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−２０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート；
Ｉ−２１：１−メチルシクロプロピル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−２２：１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
Ｉ−２３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２４：５−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（１−（プロポキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２５：Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２７：Ｎ−（１−（（１，３−トランス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２８：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−２９：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３０：５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３２：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−３５：（４−（５−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−ナトリウム塩；
Ｉ−３６：（４−（５−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−３７：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−３８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−３９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４０：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４２：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４３：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４４：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４５：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４６：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−４８：５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−４９：５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５０：Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５１：Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５２：５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５３：５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５４：（４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−５５：ナトリウム（４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
Ｉ−５６：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５７：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−５８：５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−５９：５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６０：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−６１：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−６３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６４：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６５：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６６：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６７：Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−６８：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−６９：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−７０：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、ギ酸塩；
Ｉ−７１：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩、シス異性体；
Ｉ−７２：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、シス異性体；
Ｉ−７３：Ｎ−｛１−（３−ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、トランス異性体；
Ｉ−７４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｉ−７５：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−７６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−７７：Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−７８：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
Ｉ−７９：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−８０：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−｛４−（５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル］ホスフェート；
Ｉ−８１：［４−｛５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｉ−８２：ナトリウム［４−｛５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチルホスフェート；
Ｉ−８３：Ｎ−｛１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−８４：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−８５：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基；
Ｉ−８６：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基。
Ｉ−８７：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−８８：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｉ−８９：Ｎ−［１−｛１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９０：Ｎ−［１−｛１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９１：Ｎ−［１−｛１−ピバロイルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９２：Ｎ−［１−｛１−ピバロイルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９４：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９５：Ｎ−［１−｛１−イソブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−９６：Ｎ−［１−｛１−イソブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９７：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−｛１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
Ｉ−９８：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−｛１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−９９：Ｎ−［１−｛１−ブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−１００：Ｎ−［１−｛１−ブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０１：Ｎ−｛１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−１０２：Ｎ−｛１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０３：Ｎ−［１−｛１−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｉ−１０４：Ｎ−［１−｛１−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０５：Ｎ−（１−メチル−３−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０６：Ｎ−（１−メチル−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０７：Ｎ−（３−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０８：Ｎ−（１−メチル−３−（５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１０９：Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１０：Ｎ−（１−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１１：Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１２：Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１３：５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−イソプロポキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１５：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１１８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１１９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２０：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２１：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２２：５−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｉ−１２３：５−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２４：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２５：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２７：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１２８：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１２９：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３０：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３１：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３３：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３４：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３５：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３６：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３７：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１３８：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１３９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４０：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４１：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４５：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４６：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１４８：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１４９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１５０：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１５１：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１５２：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１５３：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｉ−１５４：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドホルメート；
Ｉ−１５５：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；または
Ｉ−１５６：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【０１１０】
式１で表される化合物の例示的実施形態としては、以下のものも挙げられる：
ＩＩ−１：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２：１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
ＩＩ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−メチル−１−（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート；
ＩＩ−４：２−（１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５：１−メチルシクロプロピル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
ＩＩ−６：１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート；
ＩＩ−７：ジエチル（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホネート；
ＩＩ−８：ナトリウム（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホネート；
ＩＩ−９：（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホン酸；
ＩＩ−１０：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２：Ｎ−（１−（（１，３−トランス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−ナトリウム塩；
ＩＩ−１７：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−１８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−１９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−２０：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−２２：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−２４：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２５：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２６：Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２７：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２８：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−２９：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−３０：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−３３：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３４：Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３５：（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−３６：ナトリウム（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−３７：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−３８：カリウム（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−３９：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４０：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４１：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−４２：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４３：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４４：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４５：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４６：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４７：Ｎ−（１−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−４８：Ｎ−（１−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−４９：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩；
ＩＩ−５０：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５１：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５２：Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５３：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、遊離塩基；
ＩＩ−５５：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
ＩＩ−５６：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５７：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、遊離塩基、シス異性体；
ＩＩ−５８：Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−５９：Ｎ−（１−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６０：Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６１：Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６３：Ｎ−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
ＩＩ−６４：Ｎ−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６５：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６６：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−６７：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（２−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン；
ＩＩ−６８：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（２−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート；
ＩＩ−６９：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（１−（３−エトキシシクロブチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート；
ＩＩ−７０：Ｎ−（３−カルバモイル−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７１：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−７４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７５：Ｎ−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−イソプロポキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−７７：カリウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−７８：カルシウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−７９：Ｎ−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８０：アンモニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−８１：５−アミノ−５−カルボキシペンタン−１−アミニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−８２：１−（４−アミノ−４−カルボキシブチル）グアニジニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−８３：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−８４：１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル水素ホスフェート；
ＩＩ−８５：トリエチルアンモニウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル水素ホスフェート；
ＩＩ−８６：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８７：Ｎ−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８８：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−８９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９０：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９１：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９４：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９５：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９６：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９７：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９８：２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−９９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１００：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０１：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０３：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１０４：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０５：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１０６：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０７：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１０８：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１０９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１０：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１３：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１４：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１５：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１６：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１７：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１１８：Ｎ−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１１９：Ｎ−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２０：Ｎ−（１−ベンジル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２１：Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２２：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２３：Ｎ−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１２４：Ｎ−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２５：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１２６：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２７：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（エトキシ−ｄ５）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２８：Ｎ−（１−（ジエチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１２９：Ｎ−（１−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３０：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３１：Ｎ−（１−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１３２：Ｎ−（１−（３−フルオロシクロブタ−２−エン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３３：Ｎ−（１−（３−フルオロシクロブタ−２−エン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１３４：Ｎ−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１３５：Ｎ−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３６：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３７：Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３８：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１３９：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４０：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４３：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４４：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４５：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４７：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１４８：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１４９：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５０：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５１：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５３：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５５：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５６：Ｎ−（１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５７：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１５８：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１５９：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６０：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１６２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６３：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−１６４：ナトリウム（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート；
ＩＩ−１６５：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１６６：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６７：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１６８：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１６９：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７０：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドホルメート；
ＩＩ−１７１：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７２：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７３：（４−（４−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート；
ＩＩ−１７４：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７５：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７６：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７７：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７８：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩ−１７９：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；または
ＩＩ−１８０：Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【０１１１】
他の実施形態において、式１で表される化合物は、
ＩＩＩ−１：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−３：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−５：Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−６：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
ＩＩＩ−７：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；または
ＩＩＩ−８：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
である。
【０１１２】
Ｂ．合成
開示されるピラゾール化合物は、以下に例示されるように、および有機合成の技術分野の当業者によって理解されるように調製され得る。例示的な合成は、スキーム１にしたがって、以下の第１の反応工程を含み得る：
【化５３】
2018513177.tif 000055
アセチル化合物２が、反応を促進するのに好適な温度でジメチルホルムアミドジメチルアセタール４と反応されて、中間化合物６が形成される。好適な温度は、典型的に、８５℃〜１３０℃である。次に、中間化合物６は、ヒドラジン水和物８と反応されて、ピラゾール化合物１０が形成される。反応は、好適な溶媒、例えば、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中で行われ、典型的に、例えば還流するまで加熱される。
【０１１３】
例示的な合成における第２の反応工程が、スキーム２にしたがって、以下に提供される：
【化５４】
2018513177.tif 000056
化合物１０は、好適なニトロ化試薬または試薬１２の混合物を用いてニトロ化されて、化合物１４が形成される。好適なニトロ化条件は、任意選択的に硫酸の存在下で化合物１０を発煙硝酸などの硝酸と反応させることを含む。典型的に、化合物１０および硝酸が、互いに対してゆっくりと加えられる。氷浴などによる冷却が、約０℃〜５０℃未満、０℃〜２０℃、または０℃〜１０℃などの好適な範囲内に反応温度を維持するために使用され得る。添加が完了した後、反応は、反応が実質的に完了するまで進行され、反応を促進するために室温に温められ得る。任意選択的に、さらなるニトロ化試薬、またはニトロ化試薬の混合物が、完了に向かうように反応を促進するために加えられ得る。次に、反応は、水および／または氷の添加などによってクエンチされ、生成物が分離され、または水溶液から抽出され、必要に応じて精製される。本明細書に開示される任意の反応からの生成物を精製するのに好適な精製技術としては、限定はされないが、結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーが挙げられる。
【０１１４】
引き続き、スキーム２を参照すると、次に、化合物１４は、化合物１６と反応されて、化合物１８が形成される。化合物１６は、所望のＲ１部分および好適な脱離基、ＬＧを含む。好適な脱離基としては、化合物１４へのＲ１部分の付加を促進するために脱離基としての役割を果たす任意の基が挙げられる。好適な脱離基としては、限定はされないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロまたはヨード、およびトシレートまたはメシレート基が挙げられる。化合物１４は、好適な溶媒中でおよび典型的に塩基の存在下で化合物１６と反応される。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒など、反応を促進する任意の溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、限定はされないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化溶媒、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、水素化物、典型的に水素化ナトリウム、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸セシウムなどのカーボネートなど、反応を促進する任意の塩基が挙げられる。反応は、必要に応じて、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えて加熱されてもよく、または反応は、室温で進行し得る。次に、化合物１８は、反応混合物から単離され、必要に応じて精製される。
【０１１５】
次に、化合物１８は、ニトロ部分をアミンへと還元するのに好適な還元剤２０と反応される。好適な還元剤としては、限定はされないが：パラジウム触媒などの触媒の存在下での水素ガス；任意選択的にニッケル触媒などの触媒の存在下での水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素；酢酸中の亜鉛金属；または水もしくは水および酸中の鉄粉末が挙げられる。特定の実施形態において、水素ガスが、パラジウム炭素触媒の存在下でおよび酢酸エチルまたはメタノールなどの好適な溶媒中で使用される。ある実施形態において、還元剤および／または技術の組合せが使用される。例えば、還元が、第１の還元剤および／または技術を含む第１の方法を用いて最初に行われてもよいが、生成物の混合物をもたらす。第１の方法は、繰り返されてもよく、および／または第２の還元剤および／または技術を含む第２の方法が行われてもよい。ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣまたはＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物２２は単離され、必要に応じて精製される。
【０１１６】
例示的な反応順序の第３の工程が、スキーム３にしたがって、以下に提供される：
【化５５】
2018513177.tif 000057
化合物２２は、カルボン酸２４と反応されて、化合物２６が形成される。カルボン酸２４は、任意の好適な方法によって活性化され、次に、化合物２２上でアミンと反応される。好適な活性化方法としては、限定はされないが：塩化チオニルによる処理によって；１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基による処理によって；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理によって；またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドによる処理により、酸塩化物を形成することが挙げられる。
【０１１７】
次に、２つの環間の結合を形成するのに好適な任意のカップリング反応を用いて、化合物２６は、化合物２８と結合されて、化合物３０が形成される。上の例において、ボロン酸カップリングが示され、ここで、化合物２６における脱離基ＬＧは、典型的に、ブロモまたはヨードである。他の好適なカップリング官能基としては、トリアルキルスズまたはボロン酸エステルが挙げられる。カップリング反応は、典型的に、好適な触媒の存在下で進行する。ボロン酸カップリングでは、触媒は、典型的に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒である。反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われ、ジオキサン、ジオキサン／水またはＤＭＥ／エタノール／水などの好適な溶媒または溶媒混合物中で行われる。反応は、完了に向かうように反応を促進するために、５０℃〜１２５℃、典型的に、約１００℃などの好適な温度で加熱され、および／または１時間〜３日間、６時間〜２４時間、または１２時間〜１８時間などの好適な期間にわたって撹拌され得る。次に、化合物３０は、反応混合物から単離され、好適な技術によって精製される。
【０１１８】
代替的な例示的な合成は、スキーム４にしたがって、以下の第１の反応工程を含み得る：
【化５６】
2018513177.tif 000058
化合物３２は、好適なニトロ化試薬または試薬の混合物３４を用いてニトロ化されて、化合物３６が形成される。好適なニトロ化条件は、任意選択的に硫酸の存在下で化合物３２を発煙硝酸などの硝酸と反応させることを含む。典型的に、化合物３２および硝酸が、互いに対してゆっくりと加えられる。氷浴などによる冷却が、約０℃〜５０℃未満、０℃〜２０℃、または０℃〜１０℃などの好適な範囲内に反応温度を維持するために使用され得る。添加が完了した後、反応は、反応が実質的に完了するまで進行され、反応を促進するために室温に温められ得る。任意選択的に、さらなるニトロ化試薬、またはニトロ化試薬の混合物が、完了に向かうように反応を促進するために加えられ得る。次に、反応は、水および／または氷の添加などによってクエンチされ、生成物が分離され、または水溶液から抽出され、必要に応じて精製される。本明細書に開示される任意の反応からの生成物を精製するのに好適な精製技術としては、限定はされないが、結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーが挙げられる。
【０１１９】
引き続き、スキーム４を参照すると、次に、化合物３６は、化合物３８と反応されて、化合物４０が形成される。化合物３８は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環などの所望の環、および好適な脱離基、ＬＧを含む。好適な脱離基としては、化合物３６への環の付加を促進するために脱離基としての役割を果たす任意の基が挙げられる。好適な脱離基としては、限定はされないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロまたはヨード、およびトシレートまたはメシレート基が挙げられる。化合物３６は、好適な溶媒中でおよび典型的に塩基の存在下で化合物３８と反応される。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒など、反応を促進する任意の溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、限定はされないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化溶媒、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、水素化物、典型的に水素化ナトリウム、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸セシウムなどのカーボネートなど、反応を促進する任意の塩基が挙げられる。反応は、必要に応じて、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えて加熱されてもよく、または反応は、室温で進行し得る。次に、化合物４０は、反応混合物から単離され、必要に応じて精製される。
【０１２０】
次に、化合物４０は、カルボニル部分をヒドロキシルへと還元するのに好適な還元剤４２と反応される。好適な還元剤としては、限定はされないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、または水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。反応は、アルコール、特にメタノールまたはエタノール；ＴＨＦ；またはジエチルエーテルなど、反応を促進するのに好適な溶媒中で行われる。反応は、必要に応じて、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えて加熱され、例えば２０℃未満、１０℃未満、０℃未満またはそれ下回って冷却されてもよく、または反応は、室温で進行し得る。ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣまたはＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物４４は単離され、カラムクロマトグラフィーなどの好適な技術により、必要に応じて精製される。
【０１２１】
任意選択的に、化合物４４は、化合物４６と反応されて、化合物４８が形成され得る。化合物４６は、所望のＲｘ部分および好適な脱離基、ＬＧを含む。好適な脱離基としては、化合物４４へのＲｘ部分の付加を促進するために脱離基としての役割を果たす任意の基が挙げられる。好適な脱離基としては、限定はされないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロまたはヨード、およびトシレートまたはメシレート基が挙げられる。化合物４４は、好適な溶媒中でおよび典型的に、塩基または反応を促進する他の１つまたは複数の試薬の存在下で化合物４６と反応される。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒など、反応を促進する任意の溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、限定はされないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化溶媒、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの組合せが挙げられる。反応を促進する好適な塩基または試薬としては、限定はされないが、トリフルオロメタンスルホン酸銀、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、水素化ナトリウム、またはそれらの組合せが挙げられる。典型的に、化合物４６は、反応物とゆっくりと組み合わされる。氷浴などによる冷却が、約０℃〜５０℃未満、０℃〜２０℃、または０℃〜１０℃などの好適な範囲内に反応温度を維持するために使用され得る。添加が完了した後、反応は、反応が実質的に完了するまで進行され、室温に温められてもよく、または反応は、反応を促進するために、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えて加熱され得る。ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣまたはＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物４８は単離され、カラムクロマトグラフィーなどの好適な技術により、必要に応じて精製される。
【０１２２】
あるいは、化合物４０は、スキーム５にしたがって、例示的な合成経路によって調製され得る：
【化５７】
2018513177.tif 000059
スキーム５に関して、化合物３６は、化合物５０と反応されて、化合物５２が形成される。化合物５０は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環などの所望の環、好適な脱離基、ＬＧ、およびアセタールまたはケタールなどの保護されたカルボニル部分を含む。上の例において、環状ケタール部分が示される。好適な脱離基としては、化合物３６への環の付加を促進するために脱離基としての役割を果たす任意の基が挙げられ、限定はされないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロまたはヨード、およびトシレートまたはメシレート基が挙げられる。化合物３６は、好適な溶媒中でおよび典型的に塩基の存在下で化合物５０と反応される。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒など、反応を促進する任意の溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、限定はされないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化溶媒、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、水素化物、典型的に水素化ナトリウム、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸セシウムなどのカーボネートなど、反応を促進する任意の塩基が挙げられる。反応は、必要に応じて、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えて加熱されてもよく、または反応は、室温で進行し得る。次に、化合物５２は、反応混合物から単離され、カラムクロマトグラフィーなどの好適な技術により、必要に応じて精製される。
【０１２３】
次に、化合物５２は、好適な試薬５４と反応されて、化合物４０が形成される。試薬５４は、保護基を除去するのにおよび／またはカルボニル部分を形成するのに好適な任意の試薬であり得る。スキーム５に示される例示的な合成において、保護基は環状ケタールであり、好適な試薬５４としては、限定はされないが、トシル酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、パラ−トルエンスルホン酸、塩酸、または酢酸が挙げられる。反応は、アセトン、ＴＨＦ、酢酸、水、またはそれらの組合せなど、反応を促進するのに好適な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。反応は、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えてまたは必要に応じて還流状態で加熱されてもよく、または反応は、室温で進行し得る。次に、化合物４０は、反応混合物から単離され、カラムクロマトグラフィーなどの好適な技術により、必要に応じて精製される。
【０１２４】
例示的な反応順序の第２の工程が、スキーム６にしたがって、以下に提供される。
【化５８】
2018513177.tif 000060
【０１２５】
次に、化合物４８は、ニトロ部分をアミンへと還元するのに好適な還元剤５６と反応される。所望の生成物化合物がヒドロキシル部分を含む特定の実施形態において、化合物４４が、化合物４８の代わりに使用され得る。好適な還元剤としては、限定はされないが：パラジウム触媒などの触媒の存在下での水素ガス；任意選択的にニッケル触媒などの触媒の存在下での水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素；酢酸中の亜鉛金属；または水もしくは水および酸中の鉄粉末が挙げられる。特定の実施形態において、水素ガスが、パラジウム炭素触媒の存在下でおよび酢酸エチルまたはメタノールなどの好適な溶媒中で使用される。ある実施形態において、還元剤および／または技術の組合せが使用される。例えば、還元が、第１の還元剤および／または技術を含む第１の方法を用いて最初に行われてもよいが、生成物の混合物をもたらす。第１の方法は、繰り返されてもよく、および／または第２の還元剤および／または技術を含む第２の方法が行われてもよい。ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣまたはＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物５８は単離され、必要に応じて精製される。
【０１２６】
化合物５８は、カルボン酸６０と反応されて、化合物６２が形成される。カルボン酸６０は、任意の好適な方法によって活性化され、次に、化合物５８上でアミンと反応される。好適な活性化方法としては、限定はされないが：塩化チオニルによる処理によって；１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基による処理によって；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理によって；またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドによる処理により、酸塩化物を形成することが挙げられる。
【０１２７】
次に、２つの環間の結合を形成するのに好適な任意のカップリング反応を用いて、化合物６２は、化合物６４と結合されて、化合物６６が形成される。上の例において、ボロン酸エステルカップリングが示され、ここで、化合物６２における脱離基ＬＧは、典型的に、ブロモまたはヨードである。他の好適なカップリング官能基としては、トリアルキルスズまたはボロン酸が挙げられる。カップリング反応は、典型的に、好適な触媒の存在下で進行する。ボロン酸エステルまたはボロン酸カップリングでは、触媒は、典型的に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒である。反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われ、ジオキサン、ジオキサン／水またはＤＭＥ／エタノール／水などの好適な溶媒または溶媒混合物中で行われる。反応は、完了に向かうように反応を促進するために、５０℃〜１２５℃、典型的に、約１００℃などの好適な温度で加熱され、および／または１時間〜３日間、６時間〜２４時間、または１２時間〜１８時間などの好適な期間にわたって撹拌され得る。次に、化合物６６は、反応混合物から単離され、好適な技術によって精製される。
【０１２８】
特定の実施形態は、ホスフェート部分を含み得る。スキーム７は、特定のこのような実施形態の例示的な合成を提供する：
【化５９】
2018513177.tif 000061
化合物６８は、化合物７０と反応されて、化合物７２が形成される。化合物７０は、所望のＲｙ部分および好適な脱離基、ＬＧを含む。典型的なＲｙ部分としては、限定はされないが、アルキル、典型的にメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチルなどの脂肪族；アリール；ヘテロ脂肪族；または複素環式が挙げられる。２つのＲｙ部分は、同じまたは異なり得る。好適な脱離基としては、限定はされないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロまたはヨード、およびトシレートまたはメシレート基が挙げられる。化合物６８は、好適な溶媒中でおよび典型的に塩基の存在下で化合物７０と反応される。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒など、反応を促進する任意の溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、限定はされないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化溶媒、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、水素化物、典型的に水素化ナトリウム、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸セシウムなどのカーボネートなど、反応を促進する任意の塩基が挙げられる。反応は、必要に応じて、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えて加熱されてもよく、または反応は、室温で進行し得る。次に、化合物７２は、反応混合物から単離され、必要に応じて精製される。
【０１２９】
次に、化合物７２は、化合物７４と反応されて、化合物７６が形成される。化合物７４は、化合物７６中の酸部分を形成するのに好適な任意の化合物であり得る。化合物７４は、トリフルオロ酢酸、塩酸、または臭化水素酸などの酸性試薬であり得、またはそれは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの塩基性試薬であり得る。好適な溶媒としては、限定はされないが、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール、水、またはそれらの組合せが挙げられる。反応は、必要に応じて、例えば５０℃、１００℃またはそれを超えて加熱され、例えば２０℃未満、１０℃未満、０℃未満またはそれを下回って冷却されてもよく、または反応は、室温で進行し得る。ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣまたはＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物７６は単離され、好適な溶媒または溶媒系中において、撹拌または超音波処理などによるかき混ぜなどによる好適な技術により、必要に応じて精製される。好適な溶媒または溶媒系としては、限定はされないが、アセトン／水、アセトン、ジエチルエーテル、またはアルコール／水が挙げられる。
【０１３０】
次に、化合物７６は、化合物７８と反応されて、塩化合物８０が形成される。化合物７８は、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはリジンもしくはアルギニンなどのアミノ酸など、塩化合物８０のための好適な対イオンＣＡを提供する任意の化合物であり得る。対イオンＣＡが、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、またはＮＨ４＋にあるような単一の正電荷を有する場合、化合物８０は、２つのＣＡイオンを含む一方、対イオンＣＡが、ＣＡ２＋にあるような２つの正電荷を有する場合、化合物８０は、１つのＣＡイオンを含むことを当業者は理解するであろう。
【０１３１】
Ｃ．治療剤の組合せ
本発明のピラゾール化合物は、単独で、互いに組み合わせて、または他の確立した治療法の補助として、もしくはそれと組み合わせて使用され得る。別の態様において、本発明の化合物は、治療される疾患または病態に有用な他の治療剤と組み合わせて使用され得る。これらの化合物は、同じ投与経路により、または異なる経路により、同時に任意の順序で連続して投与され得る。
【０１３２】
ある実施形態において、第２の治療剤は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ−Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤、またはそれらの組合せである。抗炎症剤は、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤であり得る。特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチレート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、またはそれらの組合せから選択される。ある実施形態において、免疫抑制剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞抗体、またはそれらの組合せである。一実施形態において、抗体はインフリキシマブである。
【０１３３】
ある実施形態において、本発明の化合物は、他の抗癌または細胞毒性薬とともに使用され得る。様々な種類の抗癌および抗腫瘍化合物としては、限定はされないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金配位錯体、プロテアソーム阻害剤、置換尿素、キナーゼ阻害剤、ホルモンおよびホルモン拮抗剤、および低メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＭＴ阻害剤が挙げられる。例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、およびカルムスチンが挙げられる。例示的な代謝拮抗剤としては、限定はされないが、例として、葉酸類似体メトトレキサート；ピリミジン類似体フルオロウラシル、シトシンアラビノシド；プリン類似体メルカプトプリン、チオグアニン、およびアザチオプリンが挙げられる。例示的なビンカアルカロイドとしては、限定はされないが、例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、およびコルヒチンが挙げられる。例示的な抗生物質としては、限定はされないが、例として、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、およびブレオマイシンが挙げられる。抗腫瘍剤として有効な例示的な酵素としては、Ｌ−アスパラギナーゼが挙げられる。例示的な配位化合物としては、限定はされないが、例として、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。例示的なホルモンおよびホルモン関連化合物としては、限定はされないが、例として、副腎皮質ステロイドプレドニゾンおよびデキサメタゾン；アロマターゼ阻害剤アミノグルテチミド、ホルメスタン、およびアナストロゾール；プロゲスチン化合物カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン；および抗エストロゲン化合物タモキシフェンが挙げられる。
【０１３４】
これらのおよび他の有用な抗癌化合物は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  Ｅｄ．（Ｏ’Ｎｅｉｌ  Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．）Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（２００１）およびＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｒｕｎｔｏｎ  Ｌ．Ｌ．ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ６０−６３，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（２０１１）に記載され、両方とも参照により本明細書に援用される。
【０１３５】
本開示の阻害剤と組み合わせて使用され得るＣＴＬＡ  ４抗体の１つは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによってＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として販売されているイピリムマブである。
【０１３６】
組合せのための他の化学療法剤としては、チェックポイント経路阻害剤、例えば、ニボルマブおよびランブロリズマブなどのＰＤ−１阻害剤、ならびにペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤などの腫瘍免疫療法薬（ｉｍｍｕｎｏｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。本明細書に開示される化合物との組合せのためのさらなるチェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）などの抗ＬＡＧ−３剤が挙げられる。
【０１３７】
本開示の阻害剤との組合せのためのさらなる化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体エロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、および完全ヒトモノクローナル抗体ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤が挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて有用なさらなる抗増殖化合物としては、限定はされないが、例として、成長因子受容体に対する抗体（例えば、抗Ｈｅｒ２）；ならびにインターフェロン−αおよびインターフェロン−γなどのサイトカイン、インターロイキン−２、およびＧＭ−ＣＳＦが挙げられる。
【０１３９】
本発明のピラゾール化合物と組み合わせて有用なさらなる化学療法剤としては、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
【０１４０】
特に悪性腫瘍を治療する際に、本開示の化合物と組み合わせて有用なキナーゼ阻害剤の例としては、イブルチニブなどのＢｔｋ阻害剤、パルボサイクリブなどのＣＤＫ阻害剤、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブおよびバンデタニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、トラメチニブなどのＭｅｋ阻害剤、ダブラフェニブ、ソラフェニブおよびベムラフェニブなどのＲａｆ阻害剤、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤、ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブおよびニロチニブなどのＢＣＲ−Ａｂｌ阻害剤、ホスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤、およびルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤が挙げられる。他の実施形態において、第２の治療剤は、以下のもののいずれかから選択され得る：
鎮痛薬  −  モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファクシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン；
抗生物質  −  アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロモマイシン）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、およびメロペネム）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、およびセフトビプロール）、糖ペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、およびテラバンシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシンおよびリンコマイシン）、リポペプチド）例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、およびスペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、およびチカルシリン）、ペニシリンの組合せ（例えば、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、およびチカルシリン／クラブラン酸）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンＢ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、およびテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファセタミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾール）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびテトラサイクリン）、抗抗酸菌化合物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシン）、ならびにその他（アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェ��コール、チゲサイクリン、およびチミダゾール（ｔｉｍｉｄａｚｏｌｅ）など）；
抗体  −  抗ＴＮＦ−α抗体、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ；抗Ｂ細胞抗体、例えば、リツキシマブ；抗ＩＬ−６抗体、例えば、トシリズマブ；抗ＩＬ−１抗体、例えば、アナキンラ；抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ４７３６；イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキズマブ、フェザキヌマブ、フレチクマブ（ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ；
抗凝固剤  −  ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（商標））、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、リバーロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン；
抗炎症剤  −  ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチレート（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、およびバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤）、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン；
免疫抑制剤  −  メルカプトプリン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、およびレシピエントの液性免疫応答を損なわないまま細胞性免疫を抑制するように設計された剤（様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））および照射を含む）。アザチオプリンは、商標名ＡｚａｓａｎでＳａｌｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から現在入手可能であり；メルカプトプリンは、商標名ＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌでＧａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から現在入手可能であり；プレドニゾンおよびプレドニゾロンは、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から現在入手可能であり；メチルプレドニゾロンは、Ｐｆｉｚｅｒから現在入手可能であり；シロリムス（ラパマイシン）は、商標名ＲａｐａｍｕｎｅでＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから現在入手可能であり；タクロリムスは、商標名ＰｒｏｇｒａｆでＦｕｊｉｓａｗａから現在入手可能であり；シクロスポリンは、商標名ＳａｎｄｉｍｍｕｎｅでＮｏｖａｒｔｉｓからおよび商標名ＧｅｎｇｒａｆでＡｂｂｏｔｔから現在入手可能であり；ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのＩＭＰＤＨ阻害剤は、商標名ＣｅｌｌｃｅｐｔでＲｏｃｈｅからおよび商標名ＭｙｆｏｒｔｉｃでＮｏｖａｒｔｉｓから現在入手可能であり；アザチオプリンは、商標名ＩｍｕｒａｎでＧｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅから現在入手可能であり；抗体は、商標名ＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅでＯｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈから、商標名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）でＮｏｖａｒｔｉｓからおよび商標名Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）でＲｏｃｈｅから現在入手可能であり；ならびに
グアニル酸シクラーゼ  −  Ｃ受容体作用薬または腸分泌促進剤  −  例えばＬｉｎｚｅｓｓの名称で販売されているリナクロチド。
【０１４１】
これらの様々な剤は、市販の形態の投薬形態に付属している処方情報に規定されているように（開示内容が参照により本明細書に援用される、ｔｈｅ  ２００６  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の処方情報も参照）、それらの標準的または一般的な投与量にしたがって使用され得る。
【０１４２】
Ｄ．ピラゾール化合物を含む組成物
開示されるピラゾール化合物は、単独で、任意の組合せで、および少なくとも１つの第２の治療剤と組み合わせて、もしくはその補助として使用されてもよく、さらなるピラゾール化合物、および少なくとも１つの第２の治療剤が、被験体への投与のための組成物を形成するのに有用な任意の好適な添加剤と組み合わせて使用され得る。添加剤は、被験体への送達のために組成物を希釈するため、製剤化の処理を容易にするため、有利な材料特性を製剤に与えるため、送達デバイスからの分散を容易にするため、製剤化を安定させるため（例えば、酸化防止剤または緩衝液）、好ましいまたは口当たりの良い味または稠度を製剤に与えるためなどの様々な目的のために医薬組成物に含まれ得る。典型的な添加剤としては、限定はされないが、例として：薬学的に許容できる賦形剤；薬学的に許容できる担体；および／またはラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、またはそれらの組合せなどの単糖類、二糖類、および多糖類、糖アルコールおよび他のポリオールなどの補助剤；ソルビトール、ジホスファチジルコリン、およびレシチンなどの界面活性剤；増量剤；リン酸緩衝液およびクエン酸緩衝液などの緩衝液；ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤；糖類（スクロースおよびラクトースなどの二糖類を含む）、多糖類（デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル（ヒドロキシプロピルセルロースなど）など、ゼラチン、合成ポリマー（ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなど）などの結合剤；コーティング（ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、およびゼラチンなど）；放出助剤（腸溶コーティングなど）；崩壊剤（クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムなど）；充填剤（第二リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムなど）；香料および甘味料（ミント、サクランボ、アニス、モモ、アンズまたは甘草、ラズベリー、およびバニラなど；潤滑剤（タルクまたはシリカによって例示される鉱物、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸によって例示される脂肪など）；保存料（ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、およびセレンによって例示される酸化防止剤、システインおよびメチオニンによって例示されるアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンによって例示されるパラベンなど）；着色剤；圧縮助剤；乳化剤；封入剤；ガム；造粒剤；およびそれらの組合せが挙げられる。
【０１４３】
ＩＩＩ．使用の方法
Ａ．疾病／疾患
開示されるピラゾール化合物、ならびにその組合せおよび／または組成物は、様々な疾病および／または疾患を改善、治療または予防するのに使用され得る。特定の実施形態において、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、神経変性疾患、アレルギー性疾患、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球の欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、ならびに細菌感染およびウイルス感染を治療または予防するのに使用され得る。
【０１４４】
ある実施形態において、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症または喘息を治療または予防するのに使用され得る。
【０１４５】
ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物はまた、骨髄または臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病に関連する免疫調節疾患を改善、治療または予防するのに有用であり得る。本発明の化合物で治療され得る炎症性および免疫調節疾患の例としては、限定はされないが、臓器または組織の移植、移植によって引き起こされる移植片対宿主病、自己免疫症候群（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む）、感染後自己免疫疾患（リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む）、炎症性および過剰増殖性の皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓形成によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは発毛の提供ならびに／または毛髪発生および育毛の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患の際に生じる臓器の虚血再灌流傷害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素または薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ガラス体瘢痕化、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎、多形紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメ���ト皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化、発癌、癌腫の転移および高山病によって引き起こされる疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝臓壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝疾患（アルコール性肝硬変を含む）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「慢性が急性増悪した（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ）」肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、パーキンソン病、外傷あるいは慢性細菌感染が挙げられる。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛および炎症によって誘発される疼痛を含む神経痛を治療するのに有用である。
【０１４７】
特定の実施形態において、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、特に膿疱性乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、痛風フレア、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（Ｉｌ−１受容体拮抗薬の欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病を治療および／または予防するのに有用である。
【０１４８】
ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物によって治療され得る増殖性疾患としては、良性または悪性腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、睾丸、尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管癌、特に結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮性新生組織形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、ＩＬ−１誘導性疾患、ＭｙＤ８８誘導性疾患（ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫または慢性リンパ球性白血病など）、くすぶり型または無痛性型多発性骨髄腫、または血液悪性疾患（白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性赤血球増加症、カポジ肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾性辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）が挙げられる。特に、本開示の化合物は、ＪＡＫ阻害剤に耐性のもの、イブルチニブ耐性血液悪性疾患（イブルチニブ耐性ＣＬＬおよびイブルチニブ耐性ワルデンストレームマクログロブリン血症など）を含むイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬剤耐性悪性腫瘍を治療するのに有用である。
【０１４９】
ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物を用いて治療され得るアレルギー性疾患の例としては、限定はされないが、喘息（例えば、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本態性喘息（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｓｔｈｍａ）、真性喘息（ｔｒｕｅ  ａｓｔｈｍａ）、病態生理学的障害（ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）によって引き起こされる内因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染によって引き起こされるかまたはそれに関連する感染性喘息、初期喘息、喘鳴幼児症候群、細気管支炎、咳喘息または薬剤誘発性喘息）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動性鼻炎、後鼻漏、化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎、および篩骨、前頭、上顎、または蝶形骨副鼻腔炎が挙げられる。
【０１５０】
別の例として、関節リウマチ（ＲＡ）は、典型的に、腫脹、疼痛、身体全体にわたる標的関節の運動および柔軟性の低下をもたらす。ＲＡは、リンパ球が密集した慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。典型的に１つの細胞層の厚さである滑膜が、急に細胞を増大させ、樹枝状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞、マクロファージおよび形質細胞の塊を含む、リンパ系組織に類似した形態を取る。このプロセス、ならびに抗原−免疫グロブリン複合体の形成を含む多くの免疫病理学的な機構が、最終的に、関節の完全性の破壊をもたらし、関節または関節の近くにおける変形、機能の永続的な喪失および／または骨侵食をもたらす。ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、ＲＡのこれらの症状のいずれか１つ、いくつかまたは全てを治療、改善、または予防するのに使用され得る。したがって、ＲＡに関連して、この化合物は、治療が根本的なＲＡとの併用治療をもたらすか、および／または血中リウマチ因子（「ＲＦ」）の量の減少をもたらすかにかかわらず、ＲＡに一般的に付随する症状のいずれかの軽減または改善が達成されるときに治療効果を与えるものと考えられる。
【０１５１】
米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）は、ＲＡの改善および臨床的寛解を定義するための基準を開発した。このようなパラメータでは、ＡＣＲ２０（２０％の臨床的改善のＡＣＲ基準）が、圧痛関節数および腫脹関節数の２０％の改善、ならびに以下の５つのパラメータ：患者の全体的評価、医師の全体的評価、患者の疼痛の評価、障害の程度、および急性期反応物質のレベルのうちの３つの２０％の改善を必要とする。これらの基準は、それぞれＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０における５０％および７０％の改善へと拡張された。他の基準としては、Ｐａｕｌｕの基準およびＸ線所見の進行（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（例えば、Ｓｈａｒｐスコア）が挙げられる。
【０１５２】
ある実施形態において、ＲＡに罹患している患者の治療効果は、患者がＡＣＲ２０を示すときに達成される。特定の実施形態において、ＡＣＲＣ５０あるいはＡＣＲ７０のＡＣＲ改善が達成され得る。
【０１５３】
Ｂ．製剤化および投与
本発明の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、封入、取り込みまたは凍結乾燥プロセスによって製造され得る。組成物は、１つまたは複数の生理学的に許容できる賦形剤、希釈剤、担体、補助剤または助剤を用いて従来の方法で製剤化されて、薬学的に使用可能な製剤が得られる。
【０１５４】
活性化合物またはプロドラッグは、それ自体で、または水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容できる塩の形態で、医薬組成物中で製剤化され得る。典型的に、このような塩は、対応する遊離酸および塩基より水溶液に可溶性であるが、対応する遊離酸および塩基より低い溶解度を有する塩も形成され得る。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、例えば、局所、眼、経口、口腔、全身、経鼻、静脈内（ｉ．ｖ．）もしくは腹腔内（ｉ．ｐ．）などの注射、経皮、経直腸、経膣など、または吸入または吹送による投与に好適な形態を含む実質的にいかなる投与方法にも好適な形態を取り得る。
【０１５６】
局所投与では、活性化合物、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容できる塩またはプロドラッグは、当該技術分野において周知であるように、液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。
【０１５７】
全身用製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与用に設計されたものが挙げられる。
【０１５８】
有用な注射用製剤としては、滅菌懸濁液、水性または油性ビヒクル中の活性化合物の液剤または乳剤が挙げられる。組成物は、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤も含有し得る。注射用製剤は、単位剤形中、例えば、アンプル中または複数回投与容器中で提供されてもよく、添加された保存料を含有し得る。
【０１５９】
あるいは、注射用製剤は、使用前に、滅菌した発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない好適なビヒクルでもどすために粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物は、凍結乾燥などの当該技術分野において公知の任意の技術によって乾燥され、使用前にもどされ得る。
【０１６０】
経粘膜投与では、浸透されるべきバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において公知である。
【０１６１】
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および／または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤を用いて、従来の手段によって調製される例えば、トローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取り得る。錠剤は、例えば、糖、フィルムまたは腸溶コーティングを用いて、当該技術分野において周知の方法によって被覆され得る。
【０１６２】
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップまたは懸濁液の形態を取ってもよく、またはそれらは、使用前に、水または他の好適なビヒクルでもどすために乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）．または分画植物油）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤を用いて、従来の手段によって調製され得る。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、保存料、香料、着色剤および甘味料も含有し得る。
【０１６３】
経口投与用の製剤は、周知であるように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を与えるように好適に製剤化され得る。
【０１６４】
口腔投与では、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態を取り得る。
【０１６５】
経直腸および経膣投与経路では、活性化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する液剤（停留かん腸の場合）坐剤または軟膏として製剤化され得る。
【０１６６】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、活性化合物、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、薬学的に許容できる塩またはプロドラッグは、好適な噴射剤、例えば）ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で好都合に送達され得る。加圧エアゾールの場合、投与ユニットは、計量供給される量を提供する弁を提供することによって決定され得る。吸入器または注入器に使用するためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンを含むカプセル剤およびカートリッジ）は、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末を含有して製剤化され得る。
【０１６７】
市販の鼻内噴霧器を用いた経鼻投与に好適な水性懸濁液製剤の具体例は、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５  ２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１  ０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５  ５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１  １５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１  ４ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０  ５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整可能であり、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
【０１６８】
吸入による化合物の投与に好適な水性懸濁液の別の具体例は、２０ｍｇ／ｍＬの化合物またはプロドラッグ、１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、５０ｍＭのシトレートおよび／または０．９％の塩化ナトリウムを含有する。
【０１６９】
眼内投与では、活性化合物またはプロドラッグは、眼に投与するのに好適な液剤、乳剤、懸濁液などとして製剤化され得る。化合物を眼に投与するのに好適な様々なビヒクルが、当該技術分野において公知である。具体的な非限定的な例が、参照により本明細書に援用される、米国特許第６，２６１，５４７号明細書；同第６，１９７，９３４号明細書；同第６，０５６，９５０号明細書；同第５，８００，８０７号明細書；同第５，７７６，４４５号明細書；同第５，６９８，２１９号明細書；同第５，５２１，２２２号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，０７７，０３３号明細書；同第４，８８２，１５０号明細書；および同第４，７３８，８５１号明細書に記載されている。
【０１７０】
長期の送達では、活性化合物またはプロドラッグは、注入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）または筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として製剤化され得る。活性成分は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容できる油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。あるいは、経皮吸収のために活性化合物をゆっくりと放出する付着接着ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達システムが使用され得る。この目的のために、浸透促進剤が、活性化合物の経皮浸透を促進するのに使用され得る。好適な経皮パッチが、例えば、参照により本明細書に援用される、米国特許第５，４０７，７１３号明細書；同第５，３５２，４５６号明細書；同第５，３３２，２１３号明細書；同第５，３３６，１６８号明細書；同第５，２９０，５６１号明細書；同第５，２５４，３４６号明細書；同第５，１６４，１８９号明細書；同第５，１６３，８９９号明細書；同第５，０８８，９７７号明細書；同第５，０８７，２４０号明細書；同第５，００８，１１０号明細書；および同第４，９２１，４７５号明細書に記載されている。
【０１７１】
あるいは、他の医薬品送達システムが用いられてもよい。リポソームおよび乳剤が、活性化合物またはプロドラッグを送達するのに使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。また、通常、より強い毒性という犠牲があるが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒が用いられてもよい。
【０１７２】
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサデバイス中で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサデバイスには、投与のための使用説明書が添付されていてもよい。
【０１７３】
Ｃ．投与量
ピラゾール化合物またはピラゾール化合物の組合せは、一般に、意図した結果を得るのに有効な量、例えば、特定の病態を治療または予防するのに有効な量で使用される。ピラゾール化合物、またはその組成物は、治療効果を得るために治療的にまたは予防効果を得るために予防的に投与され得る。治療効果は、治療されている基礎疾患の根絶または改善および／または患者が基礎疾患に依然として罹患していることがあり得るにもかかわらず、患者が感情または病態の改善を報告するような、基礎疾患に関連する症状の１つまたは複数の根絶または改善を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与は、根本的なアレルギー反応が根絶または改善されたときだけでなく、患者が、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の低減を報告したときも、治療効果を提供する。別の例として、喘息に関連する治療効果は、喘息の発作の発生後の呼吸の改善または喘息発作の頻度もしくは重症度の低減を含む。治療効果は、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾病の進行の停止または減速も含む。
【０１７４】
当業者によって知られているように、ピラゾール化合物の好ましい投与量はまた、治療されている患者または被験体の年齢、体重、全体的な健康、および病態の重症度を含む様々な要因に応じて決まる。投与量はまた、吸入による投与の場合、個体の性別および／または個体の肺活量に合わせられる必要があり得る。投与量はまた、２つ以上の病態に罹患している個体または肺活量および正常に呼吸する能力に影響を与えるさらなる病態、例えば、気腫、気管支炎、肺炎、および呼吸器感染症に罹患している個体に合わせられ得る。ピラゾール化合物またはその組成物の投与量、および投与の頻度はまた、ピラゾール化合物が、病態の急性発作の治療のためか、または疾患の予防的治療のために製剤化されるかに応じて決まる。当業者は、特定の個体のための至適用量を決定することができるであろう。
【０１７５】
予防的投与では、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、上述される病態のうちの１つを発症するリスクがある患者または被験体に投与され得る。例えば、患者または被験体が特定の薬物にアレルギーがあるかどうかが不明である場合、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、薬物に対するアレルギー反応を回避または改善するために、薬物の投与の前に投与され得る。あるいは、予防的投与は、基礎疾患を診断された患者における症状の発生を回避または改善するのに使用され得る。例えば、ピラゾール化合物、またはその組成物は、アレルゲンへの予測される曝露の前にアレルギー患者に投与され得る。ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物はまた、疾患の発症を予防するために、上記の病気のうちの１つが知られている剤に繰り返し曝露される健常な個体に予防的に投与され得る。例えば、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、個体がアレルギーを発症するのを予防するために、ラテックスなどのアレルギーを誘発することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露される健常な個体に投与され得る。あるいは、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、喘息発作の重症度を低下させるか、または喘息発作を完全に回避するために、喘息発作を引き起こす活動に参加する前に喘息に罹患している患者に投与され得る。
【０１７６】
有効投与量は、インビトロアッセイから最初に推定され得る。例えば、被験体に使用するための初期投与量は、インビトロアッセイにおいて測定される際、特定の化合物のＩＣ５０またはＥＣ５０またはそれを超える活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように製剤化され得る。投与量は、特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮に入れて、このような循環血液または血清濃度を達成するように計算され得る。Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ”，Ｉｎ：ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，ｐａｇｅｓ  １−４６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、およびその中に引用される参考文献が、有効投与量に関するさらなる指針を提供する。
【０１７７】
ある実施形態において、開示される化合物は、０超〜２０μＭ、例えば、０超〜１０μＭ、０超〜５μＭ、０超〜１μＭ、０超〜０．５μＭ、または０超〜０．１μＭのＥＣ５０を有する。
【０１７８】
初期投与量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定され得る。上述される様々な疾病を治療または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルが、当該技術分野において周知である。過敏性またはアレルギー反応の好適な動物モデルは、Ｆｏｓｔｅｒ，（１９９５）Ａｌｌｅｒｇｙ  ５０（２１Ｓｕｐｐｌ）：６−９，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３４−３８およびＴｕｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７（６）：１０２５−１０３３に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Ｓｚｅｌｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ５０（１１）：１０３７−４２；Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２４（３）：２３８−２４４およびＳｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４８（１）：１−７に記載されている。当業者は、ヒトへの投与に好適な投与量を決定するためにこのような情報を適合させることができる。
【０１７９】
開示されるピラゾール化合物の投与量は、典型的に、約０ｍｇ／ｋｇ／日超、例えば、０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日または０．００１ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。より典型的に、投与量（または有効量）は、１日に少なくとも１回投与される約０．００２５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇまたは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。１日総投与量は、典型的に、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日または約０．７ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量は、他の要因の中でも特に、ピラゾール化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方法、および上述される様々な要因に応じて、より多いかまたはより少ないことがある。
【０１８０】
投与量および投与間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分なピラゾール化合物の血漿中濃度を提供するように、個体に対して調整され得る。例えば、化合物は、中でも特に、投与方法、治療されている特定の適応症、および処方医師の判断に応じて、１日１回、１日に複数回、週に１回、週に複数回（例えば、１日置き）、月に１回、月に複数回、または年に１回投与され得る。当業者は、過度の実験なしで有効局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１８１】
開示されるピラゾール化合物の１つまたは複数を含む組成物は、典型的に、総重量パーセントで０超〜９９％までのピラゾール化合物、または化合物、および／または他の治療剤を含む。より典型的に、開示されるピラゾール化合物の１つまたは複数を含む組成物は、約１〜約２０総重量パーセントのピラゾール化合物および他の治療剤、および約８０〜約９９重量パーセントの薬学的に許容できる添加剤を含む。
【０１８２】
好ましくは、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ、またはその組成物は、毒性をそれほど生じずに治療効果または予防効果を提供するであろう。ラゾール化合物の毒性は、標準的な製薬手順を用いて決定され得る。毒性と治療（または予防）効果との間の用量比が、治療指数である。高い治療指数を示すピラゾール化合物が好ましい。
【実施例】
【０１８３】
ＩＶ．実施例
実施例１
アミン１０６の調製：
【化６０】
2018513177.tif 000062
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１０ｇ）を濃スルホン酸（３０ｍＬ）中で懸濁し、次に発煙硝酸（６．５ｍＬ、２当量）を撹拌しながら溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを氷水（５００ｍＬ）中に注ぐことによってクエンチした。水溶液をｐＨが約８に達するまで固体炭酸ナトリウムを加えることによって中和した。白色の沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させたところ、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン１０２（１３ｇ、９９％の収率）が得られた。
【０１８４】
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン１０２（２ｇ）、および１−ブロモ−３−エトキシシクロブタン（９０％のトランス異性体、２ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中で懸濁させた。水素化ナトリウム（油中６０％、６７０ｍｇ、１．５当量）を反応に加えた。反応溶液を１００℃で３日間加熱し、次に蒸発させた。残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ＝１０〜１００％）によって精製したところ、生成物１０４が得られた。
【０１８５】
化合物１０４をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ−Ｃ触媒（２００ｍｇ）を充填した。反応混合物を１時間にわたって４０ｐｓｉの水素下で振とうした。ＬＣ−ＭＳにより、ニトロ基の完全な還元が示された。触媒をセライトに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮したところ、アミン１０６（１．４ｇ、２工程で５２％の収率）が得られた。
【０１８６】
実施例２
Ｉ−２８：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドの例示的な合成。
【化６１】
2018513177.tif 000063
化合物１０６（７００ｍｇ）、５−ブロモ−２−フロ酸（６２２ｍｇ、１．２当量）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．５４ｇ、１．５当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．７ｍＬ、１．５当量）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ＝１０〜１００％）によって精製したところ、生成物１０８（１ｇ、８７％の収率）が得られた。
【０１８７】
化合物１０８（１ｇ）、ピラゾール−４−ボロン酸（７８０ｍｇ、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２５０ｍｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物への完全な転化が示された。反応混合物を蒸発させ、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ＝０〜２０％）によって精製したところ、所望の生成物Ｉ−２８（７５０ｍｇ、７７％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000064
【０１８８】
実施例３
２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１０）の調製。
【化６２】
2018513177.tif 000065
水素化ナトリウム（１．６５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えた乾燥した反応管に加え、０℃に冷却した。これを８６ｍＬのＴＨＦ中で慎重に懸濁させ、系を窒素でパージした。２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（３．９２８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジメチルホルムアミド中に加えた後、７ｍＬのジメチルホルムアミド洗浄液を加えた。これを０℃で３０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。次に、それを０℃に再度冷却し、イソブチレンオキシド（５．５ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めながら撹拌し、１００℃で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応物に水素化ナトリウム（０．４４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびイソブチレンオキシド（１．８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を再度充填し、それを１００℃でさらに２時間加熱した。反応を水でクエンチし、濃縮乾固させ；残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分けた。水層を酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物溶液をろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、１．９２ｇの表題化合物１１０が２つのバッチで得られた（３５％の収率）。
2018513177.tif 000066
【０１８９】
実施例４
１−（４−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１１２の調製。
【化６３】
2018513177.tif 000067
２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール１１０（０．９９４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの酢酸エチル中でＰａｒｒ反応瓶に加えた。これを窒素下に置き、（湿潤した）１０％のＰｄ／炭素（０．４０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を充填した。これをＰａｒｒ還元装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）において一晩６０ｐｓｉの水素で運転した。反応物を、メタノール洗浄液を用いてＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０．７２３ｇの表題化合物１１２が、高真空下で乾燥させた後に得られた（８２％の収率）。
2018513177.tif 000068
【０１９０】
実施例５
５−ブロモ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド１１４の調製。
【化６４】
2018513177.tif 000069
５−ブロモフラン−２−カルボン酸（０．１４８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたフラスコに加えた。これを３３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．３８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌し、１−（４−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１１２（０．２１４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのジクロロメタン溶液中に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、０．３５８ｇの表題化合物１１４が得られた。（アミノピラゾールを基準にして９６％の物質収支；ヒドロキシブチルに関連する副生成物が、精製された生成物中に残っていた。これを直接使用した）。
2018513177.tif 000070
【０１９１】
実施例６
Ｉ−１：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドの調製。
【化６５】
2018513177.tif 000071
１．７ｍＬの予混合された７／３ジメトキシエタン／エタノール溶液中の５−ブロモ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド１１４（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応バイアルに加えた。（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を検量し、バイアルに加えた。２Ｍの炭酸ナトリウム溶液水溶液（０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を激しい表面下（ｓｕｂｓｕｒｆａｃｅ）窒素スパージに供した。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、管を窒素下で密閉し、次に１３０℃でマイクロ波中において３０分間加熱した。反応物をまず酢酸エチルで希釈しながら管中で後処理した（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）。水層を管の底からピペットで取りながら、これを塩水、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で連続して洗浄した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上でバイアル中において乾燥させた。生成物溶液を別のバイアル中にろ過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。乾燥させた後、６ｍｇの表題化合物Ｉ−１が、ＴＦＡ塩として得られた（１０％の収率；さらなる１２ｍｇのより低い純度の生成物が回収された）。
2018513177.tif 000072
【０１９２】
実施例７
Ｉ−３：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドの調製。
【化６６】
2018513177.tif 000073
５−ブロモ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド１１４（０．２８９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応管に加えた。ピラゾール−４−ボロン酸（０．５１１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１０ｍＬの７：３のジメトキシエタン／エタノール溶液を加えた。炭酸ナトリウム（０．５１４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を２．４２ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。これを激しい表面下窒素スパージに供した。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、管を窒素下で密閉し、次に１３０℃でマイクロ波中において３０分間加熱した。
【０１９３】
溶液を酢酸エチル中で希釈し、まず塩水で、次に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、および再度塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。（ベース洗浄液（ｂａｓｅ  ｗａｓｈ）を所望の生成物について分析して、水層への潜在的喪失を監視した）。生成物溶液をろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０．１８０ｇの表題化合物Ｉ−３が、乾燥後に得られた（６４％の収率）。
2018513177.tif 000074
【０１９４】
実施例８
Ｉ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製。
【化６７】
2018513177.tif 000075
５−ブロモ−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド（２．４３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えた反応管に加えた。１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３．５３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、これらを６０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた。炭酸セシウム（３．９１６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を検量し、加え、反応物を激しい表面下窒素スパージに供した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４９１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ａｇ２Ｏ（１．３９１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。管を窒素下で密閉し、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、同じ条件で行われる０．６４ｍｍｏｌのパイロット反応と組み合わせて、酢酸エチル洗浄液を用いてＣｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、酢酸エチルと水とに分けた。水層を酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物溶液をろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させたところ、２．２ｇの表題化合物Ｉ−４（合計６９％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000076
【０１９５】
実施例９
２−ブロモ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド１１６の調製。
【化６８】
2018513177.tif 000077
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（０．２５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたフラスコに加え、５３ｍＬのジクロロメタンに取り込んだ。ジイソプロピルエチルアミン（０．３２２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．６１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６０分間撹拌した。１−（４−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１１２（０．３４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２１ｍＬのジクロロメタン溶液中に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を含有する生成物は全て、汚染物質としてヒドロキシアザベンゾトリアゾールを含有することが分かった。これらを濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを分けた。生成物を完全に抽出するまで水層を酢酸エチルで洗浄した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過、濃縮および高真空下での乾燥により、０．４２９ｇの純粋な表題化合物１１４（８２％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000078
【０１９６】
実施例１０
ＩＩ−１：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの調製。
【化６９】
2018513177.tif 000079
２−ブロモ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド１１６（０．２１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応バイアルに加えた。１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．９４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、４．９ｍＬのジメトキシエタンおよび２．１ｍＬのエタノールを加えた。炭酸ナトリウム（０．３６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１．７ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を激しい表面下窒素スパージに供し、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。管を窒素下で密閉し、１３０℃でマイクロ波中において３０分間加熱した。溶液を酢酸エチル中で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。乳化された層を酢酸エチルで３回逆抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これをろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、乾燥後に０．１６０ｇの表題化合物ＩＩ−１（７８％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000080
【０１９７】
実施例１１
ＩＩ−１１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの調製。
【化７０】
2018513177.tif 000081
化合物１０６（６８０ｍｇ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（６５８ｍｇ、１．２当量）、およびＨＡＴＵ（１．５ｇ、１．５当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、１．５当量）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ＝１０〜１００％）によって精製したところ、生成物１１８（９８０ｍｇ、８３％の収率）が得られた。
【０１９８】
化合物１１８（１ｇ）、ピラゾール−４−ボロン酸（７５０ｍｇ、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２００ｍｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、生成物への完全な転化が示された。反応混合物を蒸発させ、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ＝０〜２０％）によって精製したところ、所望の生成物ＩＩ−１１（７００ｍｇ、７２％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000082
【０１９９】
実施例１２
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１２０の調製。
【化７１】
2018513177.tif 000083
７２ｍＬの濃硫酸を、磁気撹拌子を備えたフラスコに加え、０℃に冷却した。３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール（１２．０７０ｇ、８８．７０ｍｍｏｌ）を検量し、徐々に加えた。滴下漏斗を取り付け、９０％の発煙硝酸（３６ｍＬ、７６６ｍｍｏｌ）を充填した。これを０℃で滴下して加え、反応物を一晩室温に温めながら撹拌した。次に、反応物に上記と同じ硝酸（１９ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を室温で再度充填し、次に栓をした。室温での撹拌を一晩続けた。
【０２００】
反応物を氷上に注ぎ、２００ｇの炭酸ナトリウムのゆっくりとした添加によって中和した。１Ｍの塩酸を用いて、ｐＨを６に調整し、溶液を酢酸エチルで６回抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで濃縮した。これを結晶化させ、固体を最小限のジクロロメタンで洗浄したところ、乾燥後に３．２５０ｇの表題化合物１２０が得られた。第２の産物（ｃｒｏｐ）をろ液から単離したところ、１．７５２ｇのさらなる生成物（３１％の収率）が得られた。さらなる生成物は、依然としてろ液中にあった。
2018513177.tif 000084
【０２０１】
実施例１３
３−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−オン１２２の調製。
【化７２】
2018513177.tif 000085
化合物１２０（１．２３５６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を風袋計量された（ｔａｒｅｄ）反応フラスコ中で乾燥させ、計量した。これを２２ｍＬのテトラヒドロフランに取り込み、磁気撹拌子を加えた。３−ブロモシクロブタン−１−オン（１．３８３７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を風袋計量されたバイアル中に量り入れ、１１ｍＬのテトラヒドロフラン溶液中の反応物に加えた。炭酸カリウム（１．４１７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を検量し、加え、反応物を室温で一晩撹拌した。
【０２０２】
次に、反応物に５ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−ブロモシクロブタン−１−オン（１．２３２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を再度充填し、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、酢酸エチルと水とに分けた。水層を酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これをろ過し、濃縮し、それを自然に結晶化させた。固体を収集し、最少体積のジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させたところ、６７７．２ｍｇの表題化合物１２２が得られた。第２の産物をろ液からの結晶化後に単離したところ、４３２．２ｍｇのさらなる生成物１２２（６５％の収率）が得られた。１Ｄ  ＮＯＥ実験により、ピラゾールアルキル化のＮ１帰属（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）が確認された。
2018513177.tif 000086
親イオンは観測されず。
【０２０３】
実施例１４
（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−オール１２４の調製。
【化７３】
2018513177.tif 000087
化合物１２２（６０１．０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を風袋計量された反応フラスコ中で乾燥させ、計量した。これを１２ｍＬのメタノールに溶解させ、磁気撹拌子を加え、溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１３７．９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を検量し、加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣが完了を示した後、これをシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、５３６．２ｍｇの表題化合物１２４（８８％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000088
【０２０４】
実施例１５
１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１２６の調製。
【化７４】
2018513177.tif 000089
化合物１２４（１８９．６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン中で、磁気撹拌子を備えた反応管に移した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（５８６．２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を検量し、加え、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンを加えた（０．５８ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）。反応物を０℃に冷却し、ヨウ化エチルを加えた（０．２０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）。次に、冷却浴を除去し、それを室温で一晩撹拌した。この反応を同じ条件下で行われた別の反応（４６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と組み合わせて、ジクロロメタン洗浄液を用いて、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液をシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、１７２．８ｍｇの純粋な表題化合物１２６（６６％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000090
【０２０５】
実施例１６
１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１２８の調製。
【化７５】
2018513177.tif 000091
化合物１２６（２３１．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸エチル中でＰａｒｒ反応瓶に加えた。これを窒素下に置き、（湿潤した）１０％のＰｄ／炭素（９０．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を充填した。これをＰａｒｒ還元装置において５時間にわたって５０ｐｓｉの水素で運転した。反応物を、メタノール洗浄液を用いてＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮乾固させた。ＨＰＬＣにより、複合混合物が示された。１１０．６ｍｇのこの残渣を１０ｍＬのメタノールに溶解させた。ＮｉＣｌ２・ｘ水和物（４００．１ｍｇ、六水和物として１．６８ｍｍｏｌ）を検量し、加え、混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１２７．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を検量し、ゆっくりと少しずつ加えた。反応物を室温に温めながら一晩撹拌させた。これを、メタノール洗浄液を用いてＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、７６．２ｍｇの表題化合物が油として得られた。（水素化から回収された残渣の残りを、類似の条件を用いて還元し、さらなる４６．１ｍｇの表題化合物１２８が得られた−５９％の収率）。
2018513177.tif 000092
【０２０６】
実施例１７
２−ブロモ−Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド１３０の調製。
【化７６】
2018513177.tif 000093
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（６１．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたフラスコに加え、１２ｍＬのジクロロメタンに取り込んだ。ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１４５．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。化合物１２８（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン溶液中に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。濃縮、次に高真空下での純粋な画分の乾燥により、７１．０ｍｇの表題化合物１３０（５５％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000094
【０２０７】
実施例１８
ＩＩ−６２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの調製。
【化７７】
2018513177.tif 000095
化合物１３０（６７．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液（４．２ｍＬのジメトキシエタンおよび３．０ｍＬのエタノール）中で、磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応管に移した。１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２９０．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を検量し、加えた。炭酸ナトリウム（１０９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を風袋計量されたバイアル中に量り入れ、１．０ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を激しい表面下窒素スパージに供した。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（１８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を検量し、加え、管を窒素下で密閉した。これをマイクロ波中において１００℃で３０分間加熱した。溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分けた。水層を酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これをろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供した。最も純粋な画分を濃縮したところ、固体が得られ、それをアセトニトリルで研和し、高真空下で乾燥させたところ、８．０ｍｇの表題化合物ＩＩ−６２が得られた。（さらなるより低い純度の材料が回収された）。
2018513177.tif 000096
【０２０８】
実施例１９
２−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド１３２の調製。
【化７８】
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ブロモチアゾール−４−カルボン酸（４１６．２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたフラスコに加え、４０ｍＬのジクロロメタンに取り込んだ。ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（９９０．４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３２９．４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン溶液中に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、４７１．６ｍｇの表題化合物１３２が得られた（６６％の収率−さらなるより低い純度の材料が回収された）。
2018513177.tif 000098
【０２０９】
実施例２０
ＩＩ−６３：Ｎ−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の調製。
【化７９】
2018513177.tif 000099
化合物１３２（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５３１．４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応管に加えた。７．７ｍＬのジメトキシエタンおよび５．５ｍＬのエタノールを加えた。炭酸ナトリウム（２００．２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を風袋計量されたバイアル中に量り入れ、２．０ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を激しい表面下窒素スパージに供した。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（３４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を検量し、加え、管を窒素下で密閉した。これをマイクロ波中において１００℃で３０分間加熱した。これを濃縮して、メトキシエタンおよびエタノールを除去し、酢酸エチルで４回抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。これを分取ＨＰＬＣによって精製したところ、化合物ＩＩ−６４が得られた。乾燥させた後、５４．３ｍｇの表題化合物ＩＩ−６３がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
2018513177.tif 000100
【０２１０】
実施例２１
（１ｓ，３ｓ）−３−（４−アミノ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−オール１３４の調製。
【化８０】
2018513177.tif 000101
（１ｓ，３ｓ）−３−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−オール（１．０７０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を検量し、磁気撹拌子を備えたフラスコに加え、９８ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。これを窒素下に置き、（湿潤した）１０％のＰｄ／炭素（１１７．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填した。窒素で十分にパージした後、これを水素のバルーン下で３時間撹拌した。次に、反応物を、過剰な酢酸エチル洗浄液を用いてＣｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥させたところ、発泡体としての表題化合物１３４の定量的回収が得られた。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
2018513177.tif 000102
【０２１１】
実施例２２
２−ブロモ−Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド１３６の調製。
【化８１】
2018513177.tif 000103
化合物１３４（０．９６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を風袋計量された反応フラスコ中で乾燥させ、計量した。これを３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１０ｍＬのジメチルホルムアミドを磁気撹拌子とともに加えた。２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（８００．６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を検量し、加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１．９０１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。濃縮、次に高真空下での純粋な画分の乾燥により、１．１５８ｇの表題化合物１３６（６９％の収率）が得られた。
2018513177.tif 000104
【０２１２】
実施例２３
ＩＩ−６５：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの調製。
【化８２】
2018513177.tif 000105
化合物１３６（０．４９７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を溶液（１３ｍＬのジメトキシエタンおよび５．５ｍＬのエタノール）中で、磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応管に移した。１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．３３４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を検量し、加えた。炭酸ナトリウム（０．４８０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を風袋計量されたバイアル中に量り入れ、４．５ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を激しい表面下窒素スパージに供した。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（７９．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を検量し、加え、管を窒素下で密閉した。これをマイクロ波中において１００℃で９０分間加熱した。これを濃縮して、ジメトキシエタンおよびエタノールを除去し、酢酸エチルで４回抽出した。しかしながら、かなりの非溶解固体が存在していた。これを収集し、メタノールで繰り返し洗浄した。乾燥させた後、これは、９０％の純度で１７４．０ｍｇの表題化合物を生じた。
【０２１３】
抽出からの組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、沈殿した固体のメタノール洗浄液と組み合わせた。溶液をシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分の濃縮により、固体が得られ、それを最小限のジクロロメタンで研和した。乾燥させた後、１６９．２ｍｇの純粋な表題化合物ＩＩ−６５が得られた。
2018513177.tif 000106
【０２１４】
実施例２４
２−（４−ニトロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン１３８の調製。
【化８３】
2018513177.tif 000107
無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（１５ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中の２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（９５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１．６９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、化合物１３８が淡褐色の半固体（９１０ｍｇ、５５．１４％）として得られた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．３４（ＭＨ＋）．
【０２１５】
実施例２５
４−（４−ニトロ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オン１４０の調製。
【化８４】
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アセトン：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中の化合物１３８（９１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．３８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、水層をｐＨ＝８になるまでＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ、勾配）により、化合物１４０が暗褐色の油（６００ｍｇ、７６．０８％）として得られた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．２９（ＭＨ＋）．
【０２１６】
実施例２６
（トランス）−４−（４−ニトロ−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オール１４２の調製。
【化８５】
2018513177.tif 000109
ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、０．５時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のＭｅＯＨ（１ＭのＮＨ３溶液）、勾配）により、生成物１４２が粘性の油（３６２ｍｇ、６０％）として得られた。
2018513177.tif 000110
【０２１７】
実施例２７
２−（１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン１４６の調製。
【化８６】
2018513177.tif 000111
ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を−２０℃で無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物１４２（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２００μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を２時間にわたって室温に温めた。反応混合物を水（４０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、生成物１４６が粘性の油（２９６ｍｇ、７４．９３％）として得られた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．３６（ＭＨ＋）．
【０２１８】
実施例２８
１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１４８の調製。
【化８７】
2018513177.tif 000112
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１４６（２９０ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間にわたって５０ｐｓｉのＨ２（ｇ）下で水素化し、セライトに通してろ過し、濃縮したところ、化合物１４８が粘性の油（２３０ｍｇ、８７．６１％）として得られた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．３８（ＭＨ＋）．
【０２１９】
実施例２９
２−ブロモ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド１５０の調製。
【化８８】
2018513177.tif 000113
ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって室温で無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（１８４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、続いて、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１４８（２３０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、生成物１５０が半固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。推定される定量的収率。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．３９（ＭＨ＋）．
【０２２０】
実施例３０
ＩＩ−１４５：Ｎ−（１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの調製。
【化８９】
2018513177.tif 000114
粗化合物１５０（０．８０３ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（１８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．６１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）と、無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を１０５℃で加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、半固体が得られ、それを分析的精製、続いて、凍結乾燥に供したところ、表題化合物ＩＩ−１４５が白色のふんわりした固体（７５ｍｇ、２０．１５％）として得られた。
2018513177.tif 000115
【０２２１】
実施例１〜２３の方法を用いて、以下の例示的な化合物を調製した。これらのさらなる化合物の特性評価データが以下に提供される。
【０２２２】
Ｉ−５：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化９０】
2018513177.tif 000116
【０２２３】
Ｉ−６：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸。
【化９１】
2018513177.tif 000117
【０２２４】
Ｉ−７：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化９２】
2018513177.tif 000118
【０２２５】
Ｉ−８：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化９３】
2018513177.tif 000119
【０２２６】
Ｉ−９：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化９４】
2018513177.tif 000120
【０２２７】
Ｉ−１０：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスフェート。
【化９５】
2018513177.tif 000121
【０２２８】
Ｉ−１１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）水素ホスフェート。
【化９６】
2018513177.tif 000122
【０２２９】
Ｉ−１２：（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート。
【化９７】
2018513177.tif 000123
【０２３０】
Ｉ−１３：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化９８】
2018513177.tif 000124
【０２３１】
Ｉ−１４：ナトリウム（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート。
【化９９】
2018513177.tif 000125
【０２３２】
Ｉ−１５：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１００】
2018513177.tif 000126
【０２３３】
Ｉ−１６：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１０１】
2018513177.tif 000127
【０２３４】
Ｉ−１７：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド塩酸塩。
【化１０２】
2018513177.tif 000128
【０２３５】
Ｉ−１８：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１０３】
2018513177.tif 000129
【０２３６】
Ｉ−１９：１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。
【化１０４】
2018513177.tif 000130
【０２３７】
Ｉ−２０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート。
【化１０５】
2018513177.tif 000131
【０２３８】
Ｉ−２１：１−メチルシクロプロピル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。
【化１０６】
2018513177.tif 000132
【０２３９】
Ｉ−２２：１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル４−（５−（（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。
【化１０７】
2018513177.tif 000133
【０２４０】
Ｉ−２３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１０８】
2018513177.tif 000134
【０２４１】
Ｉ−２４：５−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（１−（プロポキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１０９】
2018513177.tif 000135
【０２４２】
Ｉ−２５：Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１０】
2018513177.tif 000136
【０２４３】
Ｉ−２６：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１１】
2018513177.tif 000137
【０２４４】
Ｉ−２７：Ｎ−（１−（（１，３−トランス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１２】
2018513177.tif 000138
【０２４５】
Ｉ−２９：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１３】
2018513177.tif 000139
【０２４６】
Ｉ−３０：５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１４】
2018513177.tif 000140
【０２４７】
Ｉ−３１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１５】
2018513177.tif 000141
【０２４８】
Ｉ−３２：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１６】
2018513177.tif 000142
【０２４９】
Ｉ−３４：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１１７】
2018513177.tif 000143
【０２５０】
Ｉ−３５：（４−（５−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−ナトリウム塩。
【化１１８】
2018513177.tif 000144
【０２５１】
Ｉ−３７：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸塩。
【化１１９】
2018513177.tif 000145
【０２５２】
Ｉ−３８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１２０】
2018513177.tif 000146
【０２５３】
Ｉ−３９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１２１】
2018513177.tif 000147
【０２５４】
Ｉ−４１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１２２】
2018513177.tif 000148
【０２５５】
Ｉ−４３：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１２３】
2018513177.tif 000149
【０２５６】
Ｉ−４５：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１２４】
2018513177.tif 000150
【０２５７】
Ｉ−４７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１２５】
2018513177.tif 000151
【０２５８】
Ｉ−４８：５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸塩。
【化１２６】
2018513177.tif 000152
【０２５９】
Ｉ−５０：Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸塩。
【化１２７】
2018513177.tif 000153
【０２６０】
Ｉ−５２：５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸塩。
【化１２８】
2018513177.tif 000154
【０２６１】
Ｉ−５４：（４−（５−（（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート。
【化１２９】
2018513177.tif 000155
【０２６２】
Ｉ−５６：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１３０】
2018513177.tif 000156
【０２６３】
Ｉ−５８：５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１３１】
2018513177.tif 000157
【０２６４】
Ｉ−６０：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミドギ酸塩。
【化１３２】
2018513177.tif 000158
【０２６５】
Ｉ−６２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１３３】
2018513177.tif 000159
【０２６６】
Ｉ−６４：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１３４】
2018513177.tif 000160
【０２６７】
Ｉ−６５：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１３５】
2018513177.tif 000161
【０２６８】
Ｉ−６７：Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１３６】
2018513177.tif 000162
【０２６９】
Ｉ−６９：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１３７】
2018513177.tif 000163
【０２７０】
Ｉ−７０：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、ギ酸塩。
【化１３８】
2018513177.tif 000164
【０２７１】
Ｉ−７１：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩、シス異性体。
【化１３９】
2018513177.tif 000165
【０２７２】
Ｉ−７２：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、シス異性体。
【化１４０】
2018513177.tif 000166
【０２７３】
Ｉ−７３：Ｎ−｛１−（３−ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、トランス異性体。
【化１４１】
2018513177.tif 000167
【０２７４】
Ｉ−７４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート。
【化１４２】
2018513177.tif 000168
【０２７５】
Ｉ−７５：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、トランス異性体。
【化１４３】
2018513177.tif 000169
【０２７６】
Ｉ−７７：Ｎ−｛１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、遊離塩基。
【化１４４】
2018513177.tif 000170
【０２７７】
Ｉ−７８：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩。
【化１４５】
2018513177.tif 000171
【０２７８】
Ｉ−８０：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［４−｛４−（５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル］ホスフェート。
【化１４６】
2018513177.tif 000172
【０２７９】
Ｉ−８１：［４−｛５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート。
【化１４７】
2018513177.tif 000173
【０２８０】
Ｉ−８２：ナトリウム［４−｛５−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）フラン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチルホスフェート。
【化１４８】
2018513177.tif 000174
【０２８１】
Ｉ−８３：Ｎ−｛１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、遊離塩基。
【化１４９】
2018513177.tif 000175
【０２８２】
Ｉ−８４：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基。
【化１５０】
2018513177.tif 000176
【０２８３】
Ｉ−８５：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基。
【化１５１】
2018513177.tif 000177
【０２８４】
Ｉ−８６：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−プロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、遊離塩基。
【化１５２】
2018513177.tif 000178
【０２８５】
Ｉ−８７：３−［４−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルアゼチジン−１−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１５３】
2018513177.tif 000179
【０２８６】
Ｉ−８９：Ｎ−［１−｛１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１５４】
2018513177.tif 000180
【０２８７】
Ｉ−９１：Ｎ−［１−｛１−ピバロイルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１５５】
2018513177.tif 000181
【０２８８】
Ｉ−９３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１５６】
2018513177.tif 000182
【０２８９】
Ｉ−９５：Ｎ−［１−｛１−イソブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１５７】
2018513177.tif 000183
【０２９０】
Ｉ−９７：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛３−（ピリジン−２−イル）−１−｛１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フラン−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩。
【化１５８】
2018513177.tif 000184
【０２９１】
Ｉ−７５：Ｎ−［１−｛１−ブチリルアゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１５９】
2018513177.tif 000185
【０２９２】
Ｉ−１０１：Ｎ−｛１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１６０】
2018513177.tif 000186
【０２９３】
Ｉ−１０３：Ｎ−［１−｛１−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボニル）アゼチジン−３−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化１６１】
2018513177.tif 000187
【０２９４】
Ｉ−１０５：Ｎ−（１−メチル−３−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６２】
2018513177.tif 000188
【０２９５】
Ｉ−１０６：Ｎ−（１−メチル−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６３】
2018513177.tif 000189
【０２９６】
Ｉ−１０７：Ｎ−（３−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６４】
2018513177.tif 000190
【０２９７】
Ｉ−１０８：Ｎ−（１−メチル−３−（５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６５】
2018513177.tif 000191
【０２９８】
Ｉ−１０９：Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６６】
2018513177.tif 000192
【０２９９】
Ｉ−１１０：Ｎ−（１−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６７】
2018513177.tif 000193
【０３００】
Ｉ−１１１：Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６８】
2018513177.tif 000194
【０３０１】
Ｉ−１１２：Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１６９】
2018513177.tif 000195
【０３０２】
Ｉ−１１３：５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１７０】
2018513177.tif 000196
【０３０３】
Ｉ−１１４：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−イソプロポキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１７１】
2018513177.tif 000197
【０３０４】
Ｉ−１１５：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１７２】
2018513177.tif 000198
【０３０５】
Ｉ−１１６：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１７３】
2018513177.tif 000199
【０３０６】
Ｉ−１１７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１７４】
2018513177.tif 000200
【０３０７】
Ｉ−１１９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１７５】
2018513177.tif 000201
【０３０８】
Ｉ−１２０：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド。
【化１７６】
2018513177.tif 000202
【０３０９】
Ｉ−１２２：５−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１７７】
2018513177.tif 000203
【０３１０】
Ｉ−１２４：Ｎ−（１−（（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１７８】
2018513177.tif 000204
【０３１１】
Ｉ−１２６：Ｎ−（１−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１７９】
2018513177.tif 000205
【０３１２】
Ｉ−１２８：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（トランス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８０】
2018513177.tif 000206
【０３１３】
Ｉ−１３０：Ｎ−（１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８１】
2018513177.tif 000207
【０３１４】
Ｉ−１３２：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８２】
2018513177.tif 000208
【０３１５】
Ｉ−１３４：Ｎ−（１−（（シス）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８３】
2018513177.tif 000209
【０３１６】
Ｉ−１３６：Ｎ−（１−（（トランス）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８４】
2018513177.tif 000210
【０３１７】
Ｉ−１３８：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８５】
2018513177.tif 000211
【０３１８】
Ｉ−１４０：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８６】
2018513177.tif 000212
【０３１９】
Ｉ−１４２：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８７】
2018513177.tif 000213
【０３２０】
Ｉ−１４４：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８８】
2018513177.tif 000214
【０３２１】
Ｉ−１４６：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１８９】
2018513177.tif 000215
【０３２２】
Ｉ−１４８：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１９０】
2018513177.tif 000216
【０３２３】
Ｉ−１５０：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１９１】
2018513177.tif 000217
【０３２４】
Ｉ−１５２：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１９２】
2018513177.tif 000218
【０３２５】
Ｉ−１５４：Ｎ−（１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１９３】
2018513177.tif 000219
【０３２６】
Ｉ−１５６：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド
【化１９４】
2018513177.tif 000220
【０３２７】
ＩＩ−２：１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。
【化１９５】
2018513177.tif 000221
【０３２８】
ＩＩ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−メチル−１−（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート。
【化１９６】
2018513177.tif 000222
【０３２９】
ＩＩ−４：２−（１−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化１９７】
2018513177.tif 000223
【０３３０】
ＩＩ−５：１−メチルシクロプロピル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。
【化１９８】
2018513177.tif 000224
【０３３１】
ＩＩ−６：１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート。
【化１９９】
2018513177.tif 000225
【０３３２】
ＩＩ−７：ジエチル（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホネート。
【化２００】
2018513177.tif 000226
【０３３３】
ＩＩ−８：ナトリウム（（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスホネート。
【化２０１】
2018513177.tif 000227
【０３３４】
ＩＩ−１０：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２０２】
2018513177.tif 000228
【０３３５】
ＩＩ−１２：Ｎ−（１−（（１，３−トランス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２０３】
2018513177.tif 000229
【０３３６】
ＩＩ−１３：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２０４】
2018513177.tif 000230
【０３３７】
ＩＩ−１４：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２０５】
2018513177.tif 000231
【０３３８】
ＩＩ−１５：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２０６】
2018513177.tif 000232
【０３３９】
ＩＩ−１６：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−ナトリウム塩。
【化２０７】
2018513177.tif 000233
【０３４０】
ＩＩ−１８：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化２０８】
2018513177.tif 000234
【０３４１】
ＩＩ−１９：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化２０９】
2018513177.tif 000235
【０３４２】
ＩＩ−２１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化２１０】
2018513177.tif 000236
【０３４３】
ＩＩ−２３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化２１１】
2018513177.tif 000237
【０３４４】
ＩＩ−２６：Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２１２】
2018513177.tif 000238
【０３４５】
ＩＩ−２７：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２１３】
2018513177.tif 000239
【０３４６】
ＩＩ−２８：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２１４】
2018513177.tif 000240
【０３４７】
ＩＩ−２９：Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化２１５】
2018513177.tif 000241
【０３４８】
ＩＩ−３１：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２１６】
2018513177.tif 000242
【０３４９】
ＩＩ−３２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドギ酸塩。
【化２１７】
2018513177.tif 000243
【０３５０】
ＩＩ−３４：Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２１８】
2018513177.tif 000244
【０３５１】
ＩＩ−３６：ナトリウム（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート。
【化２１９】
2018513177.tif 000245
【０３５２】
ＩＩ−３７：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２２０】
2018513177.tif 000246
【０３５３】
ＩＩ−３８：カリウム（４−（４−（（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート。
【化２２１】
2018513177.tif 000247
【０３５４】
ＩＩ−３９：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２２２】
2018513177.tif 000248
【０３５５】
ＩＩ−４１：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化２２３】
2018513177.tif 000249
【０３５６】
ＩＩ−４３：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドギ酸塩。
【化２２４】
2018513177.tif 000250
【０３５７】
ＩＩ−４５：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドギ酸塩。
【化２２５】
2018513177.tif 000251
【０３５８】
ＩＩ−４７：Ｎ−（１−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドギ酸塩。
【化２２６】
2018513177.tif 000252
【０３５９】
ＩＩ−４９：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ギ酸塩。
【化２２７】
2018513177.tif 000253
【０３６０】
ＩＩ−５４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−｛２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、遊離塩基。
【化２２８】
2018513177.tif 000254
【０３６１】
ＩＩ−５５：Ｎ−｛１−（アゼチジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、ＴＦＡ塩。
【化２２９】
2018513177.tif 000255
【０３６２】
ＩＩ−５７：Ｎ−｛１−（３−メトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、遊離塩基、シス異性体。
【化２３０】
2018513177.tif 000256
【０３６３】
ＩＩ−５８：Ｎ−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２３１】
2018513177.tif 000257
【０３６４】
ＩＩ−５９：Ｎ−（１−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２３２】
2018513177.tif 000258
【０３６５】
ＩＩ−６０：Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２３３】
2018513177.tif 000259
【０３６６】
ＩＩ−６１：Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２３４】
2018513177.tif 000260
【０３６７】
ＩＩ−６６：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２３５】
2018513177.tif 000261
【０３６８】
ＩＩ−６７：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（２−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン。
【化２３６】
2018513177.tif 000262
【０３６９】
ＩＩ−６８：ＴＦＡ塩としてのＲ９２７５８３（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（２−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン。
【化２３７】
2018513177.tif 000263
【０３７０】
ＩＩ−６９：ＴＦＡ塩としてのＲ９２７５９７：（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）（１−（３−エトキシシクロブチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン。
【化２３８】
2018513177.tif 000264
位置異性体とＲ９２７５８３との６３：３７混合物（ＩＩ−６８、上記）。
【０３７１】
ＩＩ−７０：Ｎ−（３−カルバモイル−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２３９】
2018513177.tif 000265
【０３７２】
ＩＩ−７１：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２４０】
2018513177.tif 000266
【０３７３】
ＩＩ−７２：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２４１】
2018513177.tif 000267
【０３７４】
ＩＩ−７３：ギ酸塩としてのＮ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２４２】
2018513177.tif 000268
【０３７５】
ＩＩ−７４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２４３】
2018513177.tif 000269
【０３７６】
ＩＩ−７５：Ｎ−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２４４】
2018513177.tif 000270
【０３７７】
ＩＩ−７６：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−イソプロポキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２４５】
2018513177.tif 000271
【０３７８】
ＩＩ−７７：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−カリウム塩。
【化２４６】
2018513177.tif 000272
アセトニトリル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート（３００ｍｇ）の混合物に１．０Ｎの水酸化カリウム水溶液（１．１ｍＬ、２当量）を加えた。５分間にわたって超音波処理した後、溶液を２４時間にわたって凍結乾燥させた。得られた粉末を水（１ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）中で懸濁させた。透明な溶液が形成されるまで混合物を７０℃で５分間撹拌した。溶液を室温に冷ました。得られた沈殿物をろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させたところ、カリウム塩が白色の固体（２８０ｍｇ）として得られた。
2018513177.tif 000273
【０３７９】
ＩＩ−７８：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートカルシウム塩。
【化２４７】
2018513177.tif 000274
アセトニトリル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート（３０９ｍｇ）の混合物に水酸化カルシウム（４２ｍｇ、１当量）を加えた。５分間にわたって超音波処理した後、反応混合物を２４時間にわたって凍結乾燥させた。得られた粉末を水（１ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を７０℃で５分間撹拌し、次に室温に冷ました。得られた沈殿物をろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させたところ、カルシウム塩が白色の固体（３００ｍｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ：純度：９５．４１％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．２２（ＭＨ＋）．
【０３８０】
ＩＩ−７９：Ｎ−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２４８】
2018513177.tif 000275
【０３８１】
ＩＩ−８０：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−アンモニウム塩。
【化２４９】
2018513177.tif 000276
アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート（２００ｍｇ）の混合物にメタノール溶液（０．３７ｍＬ、２当量）中の２．０Ｎのアンモニアを加えた。５分間にわたって超音波処理した後、溶液を２４時間にわたって凍結乾燥させた。得られた粉末を水（０．５ｍＬ）およびイソプロパノール（３ｍＬ）中で懸濁させた。得られた沈殿物をろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させたところ、アンモニウム塩（１８０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
2018513177.tif 000277
【０３８２】
ＩＩ−８１：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−リジン塩。
【化２５０】
2018513177.tif 000278
アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート（２００ｍｇ）の混合物にＬ−リジン（１０７ｍｇ、２当量）を加えた。５分間にわたって超音波処理した後、溶液を２４時間にわたって凍結乾燥させた。得られた粉末を水（０．５ｍＬ）およびイソプロパノール（３ｍＬ）中で懸濁させた。得られた沈殿物をろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させたところ、ビス−リジン塩（２００ｍｇ）が白色の固体として得られた。
2018513177.tif 000279
【０３８３】
ＩＩ−８２：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートビス−アルギニン塩。
【化２５１】
2018513177.tif 000280
アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート（２００ｍｇ）の混合物にＬ−アルギニン（１２８ｍｇ、２当量）を加えた。５分間にわたって超音波処理した後、溶液を２４時間にわたって凍結乾燥させた。得られた粉末を水（０．５ｍＬ）およびイソプロパノール（３ｍＬ）中で懸濁させた。得られた沈殿物をろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させたところ、ビス−アルギニン塩（２００ｍｇ）が白色の固体として得られた。塩を水（０．５ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）に再度溶解させた。５０℃で１０分間加熱した後、溶液を室温に冷ました。得られた沈殿物をろ過によって収集し、アセトンで洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させたところ、ビス−アルギニン塩（１２０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
2018513177.tif 000281
【０３８４】
ＩＩ−８３：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート。
【化２５２】
2018513177.tif 000282
Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５９ｇ）および炭酸セシウム（８８ｇ、２当量）をジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中で懸濁させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェート（５３ｇ、１．５当量）を反応に加え、混合物を室温で１６〜２０時間撹拌させた。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を室温で蒸発させ、Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、２０〜１００％）を用いて精製したところ、プロドラッグエステルが無色油（８５ｇ、９５％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６５８．３８（ＭＨ＋）．
【０３８５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ホスフェート（８５ｇ）を無水ジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ分析により、酸への完全な転化が示されたとき、溶液を室温においてロータリーエバポレータで蒸発させた。残渣を室温で２４時間にわたって高真空下でさらに乾燥させたところ、淡黄色の半固体が酸として得られ、次にそれを使用して、塩を形成した。
【０３８６】
（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート（１００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中において５０℃で一晩撹拌した。濁った溶液を室温に冷ました。白色の沈殿物をろ過によって収集し、アセトンで洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させた（９０ｍｇ）。
2018513177.tif 000283
【０３８７】
ＩＩ−８４：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートトリス塩。
【化２５３】
2018513177.tif 000284
アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェート（１１８ｍｇ）の混合物にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（５２ｍｇ、２当量）を加えた。５分間にわたって超音波処理した後、溶液を２４時間にわたって凍結乾燥させた。得られた粉末を水（０．５ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）中で懸濁させた。溶液を５０℃で３０分間撹拌し、室温に冷ました。室温で１週間後、得られた沈殿物をろ過によって収集し、アセトン（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で２４時間にわたって高真空下で乾燥させたところ、モノ−トリス塩（１２０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
2018513177.tif 000285
【０３８８】
ＩＩ−８５：（４−（４−（（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルホスフェートトリエチルアミン塩。
【化２５４】
2018513177.tif 000286
【０３８９】
ＩＩ−８６：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２５５】
2018513177.tif 000287
【０３９０】
ＩＩ−８７：Ｎ−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２５６】
2018513177.tif 000288
【０３９１】
ＩＩ−８８：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２５７】
2018513177.tif 000289
【０３９２】
ＩＩ−８９：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２５８】
2018513177.tif 000290
【０３９３】
ＩＩ−９０：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２５９】
2018513177.tif 000291
【０３９４】
ＩＩ−９１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６０】
2018513177.tif 000292
【０３９５】
ＩＩ−９２：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６１】
2018513177.tif 000293
【０３９６】
ＩＩ−９３：２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６２】
2018513177.tif 000294
【０３９７】
ＩＩ−９４：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６３】
2018513177.tif 000295
【０３９８】
ＩＩ−９５：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６４】
2018513177.tif 000296
【０３９９】
ＩＩ−９６：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６５】
2018513177.tif 000297
【０４００】
ＩＩ−９７：Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６６】
2018513177.tif 000298
【０４０１】
ＩＩ−９８：２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６７】
2018513177.tif 000299
【０４０２】
ＩＩ−９９：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６８】
2018513177.tif 000300
【０４０３】
ＩＩ−１００：２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２６９】
2018513177.tif 000301
【０４０４】
ＩＩ−１０１：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７０】
2018513177.tif 000302
【０４０５】
ＩＩ−１０２：Ｎ−（１−（（１，３−シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７１】
2018513177.tif 000303
【０４０６】
ＩＩ−１０３：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７２】
2018513177.tif 000304
【０４０７】
ＩＩ−１０５：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７３】
2018513177.tif 000305
【０４０８】
ＩＩ−１０７：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７４】
2018513177.tif 000306
【０４０９】
ＩＩ−１０９：６Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７５】
2018513177.tif 000307
【０４１０】
ＩＩ−１１１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７６】
2018513177.tif 000308
【０４１１】
ＩＩ−１１３：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７７】
2018513177.tif 000309
【０４１２】
ＩＩ−１１５：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７８】
2018513177.tif 000310
【０４１３】
ＩＩ−１１７：Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７９】
2018513177.tif 000311
【０４１４】
ＩＩ−１１８：Ｎ−（１−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８０】
2018513177.tif 000312
【０４１５】
ＩＩ−１２０：Ｎ−（１−ベンジル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８１】
2018513177.tif 000313
【０４１６】
ＩＩ−１２１：Ｎ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８２】
2018513177.tif 000314
【０４１７】
ＩＩ−１２２：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８３】
2018513177.tif 000315
【０４１８】
ＩＩ−１２３：Ｎ−（１−（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８４】
2018513177.tif 000316
【０４１９】
ＩＩ−１２５：Ｎ−（１−（ジメチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８５】
2018513177.tif 000317
【０４２０】
ＩＩ−１２７：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（エトキシ−ｄ５）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８６】
2018513177.tif 000318
【０４２１】
ＩＩ−１２８：Ｎ−（１−（ジエチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８７】
2018513177.tif 000319
【０４２２】
ＩＩ−１２９：Ｎ−（１−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８８】
2018513177.tif 000320
【０４２３】
ＩＩ−１３０：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２８９】
2018513177.tif 000321
【０４２４】
ＩＩ−１３２：Ｎ−（１−（３−フルオロシクロブタ−２−エン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２９０】
2018513177.tif 000322
【０４２５】
ＩＩ−１３４：Ｎ−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２９１】
2018513177.tif 000323
【０４２６】
ＩＩ−１３６：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２９２】
2018513177.tif 000324
【０４２７】
ＩＩ−１３７：Ｎ−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２９３】
2018513177.tif 000325
【０４２８】
ＩＩ−１３８：Ｎ−（３−シアノ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２９４】
2018513177.tif 000326
【０４２９】
ＩＩ−１４０：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２９５】
2018513177.tif 000327
【０４３０】
ＩＩ−１４１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（トランス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化２９６】
2018513177.tif 000328
【０４３１】
ＩＩ−１４３：Ｎ−（１−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化２９７】
2018513177.tif 000329
【０４３２】
ＩＩ−１４７：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化２９８】
2018513177.tif 000330
【０４３３】
ＩＩ−１４９：Ｎ−（１−（（シス）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化２９９】
2018513177.tif 000331
【０４３４】
ＩＩ−１５１：Ｎ−（１−（（トランス）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３００】
2018513177.tif 000332
【０４３５】
ＩＩ−１５３：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３０１】
2018513177.tif 000333
【０４３６】
ＩＩ−１５５：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシ−２−フルオロシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３０２】
2018513177.tif 000334
【０４３７】
ＩＩ−１５７：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３０３】
2018513177.tif 000335
【０４３８】
ＩＩ−１５８：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３０４】
2018513177.tif 000336
【０４３９】
ＩＩ−１６０：Ｎ−（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３０５】
2018513177.tif 000337
【０４４０】
ＩＩ−１６１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３０６】
2018513177.tif 000338
【０４４１】
ＩＩ−１６３：（４−（４−（（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート
【化３０７】
2018513177.tif 000339
【０４４２】
ＩＩ−１６４：（４−（４−（（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二ナトリウムホスフェート
【化３０８】
2018513177.tif 000340
【０４４３】
ＩＩ−１６５：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３０９】
2018513177.tif 000341
【０４４４】
ＩＩ−１６７：Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（トランス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１０】
2018513177.tif 000342
【０４４５】
ＩＩ−１６９：Ｎ−（１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１１】
2018513177.tif 000343
【０４４６】
ＩＩ−１７０：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１２】
2018513177.tif 000344
【０４４７】
ＩＩ−１７２：Ｎ−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１３】
2018513177.tif 000345
【０４４８】
ＩＩ−１７３：（４−（４−（（１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル二水素ホスフェート
【化３１４】
2018513177.tif 000346
【０４４９】
ＩＩ−１７４：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−３−エトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１５】
2018513177.tif 000347
【０４５０】
ＩＩ−１７５：Ｎ−（１−（（シス）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１６】
2018513177.tif 000348
【０４５１】
ＩＩ−１７６：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（トランス）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１７】
2018513177.tif 000349
【０４５２】
ＩＩ−１７７：Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（シス）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化３１８】
2018513177.tif 000350
【０４５３】
ＩＩ−１７８：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化３１９】
2018513177.tif 000351
【０４５４】
ＩＩ−１７９：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化３２０】
2018513177.tif 000352
【０４５５】
ＩＩ−１８０：Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−エトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化３２１】
2018513177.tif 000353
【０４５６】
ＩＩＩ−１：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２２】
2018513177.tif 000354
【０４５７】
ＩＩＩ−２：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２３】
2018513177.tif 000355
【０４５８】
ＩＩＩ−３：Ｎ−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２４】
2018513177.tif 000356
【０４５９】
ＩＩＩ−４：Ｎ−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−エトキシシクロブチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２５】
2018513177.tif 000357
【０４６０】
ＩＩＩ−５：ギ酸塩としてのＮ−（１−シクロブチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２６】
2018513177.tif 000358
【０４６１】
ＩＩＩ−６：Ｎ−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２７】
2018513177.tif 000359
【０４６２】
ＩＩＩ−７：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２８】
2018513177.tif 000360
【０４６３】
ＩＩＩ−８：Ｎ−（１−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
【化３２９】
2018513177.tif 000361
【０４６４】
実施例２４
ＴＨＰ−１細胞（ＩＦＮγによりプライミングされた）アッセイにおけるＬＰＳ誘発性ＩＬ２３ｐ１９
材料および装置
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃  ＴＩＢ−２０２）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ＃  Ｄ２６５０）、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｃａｔ＃  １０−０４０−ＣＭ）、ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃  Ｆ４１３５）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ＃Ａ７９０６）、ＬＰＳ（Ｓｅｒｏｔｙｐｅ  Ｋ−２３５、Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｌ  ２１４３）、ＩＦＮγ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ＃  ３００−０２）
キャプチャー抗体：ヒトＩＬ−２３ｐ１９  ＥＬＩＳＡ（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔ．＃  １４−７２３８−８５）、検出抗体：初代マウスビオチン化抗ヒトＩＬ−１２（ｐ４０／ｐ７０）（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔ．＃  １３−７１２９−８５）、二次ＨＲＰ共役ストレプトアビジン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ＃ＤＹ９９８）、１×ＰＢＳＴ洗浄緩衝液（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ錠剤）（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｔ＃８００５８−５５８）、ＥＬＩＳＡブロッキング緩衝液（１％のＢＳＡを含むＰＢＳ）、ＥＬＩＳＡ希釈緩衝液（１％のＢＳＡを含むＰＢＳ）、３８４ウェル平底、ＭａｘｉＳｏｒｐ黒色イムノプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃  １２−５６５−３４６）、３８４ウェル平底、白色組織培養プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃  １２−５６５−３４３）、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃３７０７０）、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７３）、陽性対照、ＩＫＫ２ＶＩ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃａｔ＃４０１４８３）、ＡｑｕａＭａｘ  ４０００プレートウォッシャ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、照度計、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０マルチラベルカウンター。
【０４６５】
方法
ＴＨＰ−１細胞刺激：
１日目、５０Ｋ／ウェルのＴＨＰ−１細胞を播種し、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で約１８時間にわたって、３８４ウェルプレート中でＩＦＮγ（５０ｎｇ／ｍＬ）によりプライミングした。２日目、化合物は、３倍希釈率で５ｍＭからＤＭＳＯ中で連続希釈し、次に１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地中で１：１２５に希釈した。５０μＬ／ウェルの２×化合物を３８４ウェル組織培養プレート中においてデュプリケートで５０μＬ／ウェルのＴＨＰ−１細胞（ＩＦＮｙによりプライミングされた）に加えた。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で１時間にわたって化合物とともにプレインキュベートしてから、１０μＬ／ウェルの１１×ＬＰＳを加えて、１ｕｇ／ｍＬの最終濃度のＬＰＳを得た。３日目、３７℃、５％のＣＯ２で１８時間にわたる刺激後、アッセイプレートを遠心分離し、７０μＬ／ウェルの上清を採取した。７０μＬ／ウェルの上清中のＩＬ−２３ｐ１９タンパク質をサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定し、２５μｌ／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を残りの細胞に加えて、化合物の毒性を測定した。
【０４６６】
ヒトＩＬ−２３ｐ１９サンドイッチＥＬＩＳＡ：
ＭａｘｉｓｏｒｐイムノＥＬＩＳＡプレートを室温で一晩、２５μＬ／ウェルのＰＢＳ中の抗ＩＬ−２３ｐ１９キャプチャー抗体（２．５ｕｇ／ｍＬ）でプレコートした。１×ＰＢＳＴで洗浄した後、プレートを室温で２時間にわたり、１００μＬ／ウェルのＰＢＳ中１％のＢＳＡを用いてブロッキングした。プレートを１×ＰＢＳＴで３回洗浄し、７０μＬ／ウェルの上清を加えた。プレートを振とうしながら室温で２時間インキュベートし、１×ＰＢＳＴで３回洗浄した。２５μＬ／ウェルの１％のＢＳＡを含むＰＢＳ中のビオチン標識抗ＩＬ−１２（ｐ４０／ｐ７０）検出抗体（１００ｎｇ／ｍＬ）を加え、プレートを振とうしながら室温で２時間インキュベートした。１×ＰＢＳＴで３回洗浄した後、２５μＬ／ウェルの１％のＢＳＡを含むＰＢＳ中のストレプトアビジン−ＨＲＰ（１：２００）を加え、プレートを振とうしながら室温で２０分間インキュベートした。プレートを１×ＰＢＳＴで３回洗浄し、２５μＬ／ウェルのＳｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ化学発光基質を加えた。プレートを照度計で読み取り、化学発光値を曲線当てはめ、ＥＣ５０計算、およびデータベース格納のためにＡｔｈｅｎａ（Ｒｉｇｅｌ）に入力した。結果が表１に示される。
【０４６７】
実施例２５
ＤＣ細胞を用いた化合物のスクリーニング
材料
ヒトＰＢＭＣ細胞（全ての細胞、Ｃａｔ  Ｎｏ．ＰＢ００２）
１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ増殖培地
ＩＦＮγ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ  Ｎｏ．３００−０２）
ＧＭＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ  Ｎｏ．３００−０３）およびＩＬ４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ  Ｃａｔ  Ｎｏ．２００−０４）
白色透明底９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ  Ｎｏ．０７−２００−５８７、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３９０３）
Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製（Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｌ２０１８−５ＭＧ）のＬＰＳ（ＰＢＳ中２．５ｍｇ／ｍｌのストックを作製）
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｇ７５７３）
陽性対照、ＩＫＫ２ＶＩ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃａｔ  Ｎｏ．４０１４８３）
【０４６８】
プロトコル
Ｉ．ＤＣ細胞へのＰＢＭＣの分化：
供給業者から入手したヒトＰＢＭＣ細胞（４億個）を、１５ｍｌのＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）を含むＴ−１７５フラスコに移し、３７℃で２時間インキュベートした。２時間後、浮遊細胞を含む培地を慎重に吸引し、ＧＭＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ４（２０ｎｇ／ｍｌ）を含有する１２ｍｌの新鮮なＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）を加え、フラスコを７日間にわたって３７℃の培養器中で保持した。
【０４６９】
３日後、新鮮なＧＭＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ４（２０ｎｇ／ｍｌ）をフラスコに加え、インキュベーションを続けた。７日後、完全に分化した細胞を遠沈（１２００ｒｐｍ／５分）および培地の吸引によって採取した。細胞を、５０ｎｇ／ｍｌのＩＦＮγ（１０００Ｕ／ｍｌ）を含有する新鮮なＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）中で懸濁し、次に白色透明底９６ウェルプレート上で平板培養し（１００μｌ中５０Ｋ／ウェル）、２４時間にわたって３７℃の培養器に入れておいた。
【０４７０】
ＩＩ．化合物の添加：
２４時間のインキュベーション後、ウェル毎に２倍濃縮された試験化合物を含有する１００μｌのＲＰＭＩ培地を上記の細胞培養培地（最終濃度は１倍になる）に加え、プレートを３７℃で１時間プレインキュベートしてから、ＬＰＳで刺激した。
【０４７１】
１時間の化合物のプレインキュベーション後、ウェル毎に１０μｌのＲＰＭＩ培地中の２０倍濃縮されたＬＰＳ溶液を加えて、１μｇ／ｍｌの最終濃度を得た。混合物を振とうし、３７℃でさらに１８時間プレートをインキュベートした。
【０４７２】
１５５μｌの上清を各ウェルから慎重に（先端がウェルの底に接触しないように）採取し、残りの５０μｌ／ウェルの細胞培養プレートに５０μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を加えた。混合物を振とう機で１〜２分間インキュベートし、プレートを発光強度について読み取って、化合物の細胞毒性を決定した。上記の収集した細胞培養上清を用いて、後述されるようにＩＬ２３  ＥＬＩＳＡ（６５μｌ−上清）およびＩＬ１０  ＥＬＩＳＡ（９０μｌ−上清）を行った。
【０４７３】
実施例２６
ヒトＩＬ−２３（ｐ１９／ｐ４０）ＥＬＩＳＡプロトコル（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
材料：
９６ウェル高結合乳白色プレート（Ｐｉｅｒｃｅ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．１５０４２）；
１×ＰＢＳ；１×ＴＢＳＴ洗浄緩衝液；
ブロッキング溶液：ＰＢＳ中０．５％のカゼイン（ＢＤＨ製、Ｃａｔ  Ｎｏ．４４０２０３Ｈ）；
希釈溶液：ＰＢＳ中１％のＢＳＡ（Ｆｉｓｈｅｒ製の１０％のＢＳＡ、Ｃａｔ  Ｎｏ．３７５２５）；
キャプチャー抗体：ラット抗ヒトＩＬ−２３（ｐ１９）（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１４−７２３８−８５）；
検出抗体：初代マウスビオチン化抗ヒトＩＬ−１２（ｐ４０／ｐ７０）（ｅ−ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ  Ｎｏ．１３−７１２９−８５）；
二次ＨＲＰ共役ストレプトアビジン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ  Ｎｏ．ＤＹ９９８）；
ｒヒト−ＩＬ−２３（ｅ−ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ  Ｎｏ．３４−８２３９）（推奨される出発濃度＝ＲＰＭＩ細胞培養培地中５ｎｇ／ｍｌ）；
細胞培養上清（ＩＦＮγ（５０ｎｇ／ｍｌ−１０００Ｕ／ｍｌ）によりプライミングされ、０．０１％のＳＡＣで刺激されたＴＨＰ−１細胞から６５μｌ）；
ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ化学発光基質［Ｐｉｅｒｃｅ、Ｃａｔ  Ｎｏ．３７０６９］。
【０４７４】
プレートのコーティング：
１０．５ｍｌのＰＢＳおよび５０μｌの抗ＩＬ２３（ｐ１９）にキャプチャー抗体（２．５μｇ／ｍｌ）を加えた。混合物は混合されたウェルであり、１００μｌのコーティング溶液をＰｉｅｒｃｅ製の９６ウェル白色プレートの各ウェルに加えた。ウェルを覆い、４℃で一晩インキュベートした。
【０４７５】
プレートのブロッキング：
抗ＩＬ２３（ｐ１９）−抗体で被覆されたプレートを、ＴＢＳＴを用いて（プレートウォッシャを使用）２回洗浄し、振とうしながら室温で１．５〜２時間にわたって２００μｌの０．５％のカゼインを用いてブロッキングした。
【０４７６】
上清の添加および検出：
プレートを、ＴＢＳＴを用いて２回洗浄し、上清を上記の予めブロッキングされた／ＩＬ２３（ｐ１９）−抗体で被覆された９６ウェルプレートに移し（６５μｌ／ウェル）、振とうしながら室温で１．５時間インキュベートした。
【０４７７】
プレートを、ＴＢＳＴ（プレートウォッシャ）を用いて４回洗浄し、１１ｍｌの１％のＢＳＡ／ＰＢＳ溶液（１〜５０００希釈）中の２μｌのビオチン標識抗ＩＬ−１２（ｐ４０／ｐ７０）抗体から調製された１００μｌ／ウェルの検出抗体溶液を加えた。プレートを振とうしながら室温で１時間インキュベートした。
【０４７８】
再度、プレートを、ＴＢＳＴを用いて４回洗浄し、１００μｌのＨＲＰ標識ストレプトアビジン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（１０μｌ／１０ｍｌの１％のＢＳＡ溶液）を加え、プレートを振とうしながら室温でさらに４５分間にわたってインキュベートした。
【０４７９】
４５分後、プレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、１００ｕｌ／ウェルのＰｉｅｒｃｅ製のＳｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（３．５ｍｌのＡ＋３．５ｍｌのＢ＋３．５ｍｌのＭＱ水）を加えた。プレートを１〜２分間振とうし、次にプレートリーダーで読み取った。
【０４８０】
実施例２４および２６に記載されているアッセイからのＥＣ５０結果が表１〜３に示される。
【０４８１】
【表１】
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【０４８２】
【表２】
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【０４８３】
【表３】
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【０４８４】
開示される本発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、例示される実施形態が、本発明の単に好ましい例であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって規定される。したがって、本発明者らは、本発明が全てのこれらの特許請求の範囲および趣旨内に含まれると主張する。
【国際調査報告】
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