(57)【要約】  本発明は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して部分的に反応する患者の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の症状の治療、予防及び／又は軽減に使用するためのカリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）を提供する。Ｐ−ＣＡＢは、例えば、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）、レバプラザン（ＹＨ１８５５）、ＹＨ４８０８、ＲＱ−４及びＣＳ−５２６、又はそれらの塩から選ばれ得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して部分的に反応する患者の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の症状の治療、予防及び／又は軽減に使用するためのカリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）。
【請求項２】
使用が、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）又はロサンゼルス（ＬＡ）分類で定義されるグレードＡのびらん性食道炎（ＥＥ）の症状の治療、予防及び／又は軽減のための使用である請求項１に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項３】
使用が、ＮＥＲＤの症状の治療、予防及び／又は軽減のための使用である請求項１又は２に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項４】
使用が、ＬＡ分類で定義されるグレードＡのＥＥの症状の治療、予防及び／又は軽減のための使用である請求項１又は２に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項５】
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）、レバプラザン（ＹＨ１８５５）、ＹＨ４８０８、ＲＱ−４及びＣＳ−５２６、又はそれらの塩から選ばれる前記請求項の何れかに記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項６】
ボノプラザン又はその塩である前記請求項の何れかに記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項７】
ボノプラザンフマル酸塩である請求項６に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項８】
投与するＰ−ＣＡＢの用量が、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇである前記請求項の何れかに記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項９】
投与するＰ−ＣＡＢの用量が、１日あたり２０ｍｇ〜４０ｍｇである請求項８に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項１０】
投与するＰ−ＣＡＢの用量が、１日あたり２０又は４０ｍｇから選ばれる請求項９に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項１１】
ＰＰＩが、ランソプラゾール、パントプラゾール、オメプラゾール及びラベプラゾール、又はそれらの光学活性体、又はそれらの塩から選ばれる請求項１〜１０の何れか１項に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項１２】
ＰＰＩがデクスランソプラゾール若しくはエソメプラゾール又はそれらの塩である請求項１１に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項１３】
ＰＰＩがエソメプラゾール又はその塩である請求項１２に記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【請求項１４】
１日１回投与する前記請求項の何れかに記載の使用のためのＰ−ＣＡＢ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）の新規用途に関し、特に、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に不十分（又は部分的）な反応を示す患者の胃食道逆流疾患の症状の治療、予防及び／又は軽減のためのその使用、例えば、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）及び／又はびらん性食道炎（ＥＥ）の症状の治療、予防及び／又は軽減におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）は、外来診療における最も一般的な消化器内科の診断結果として特定されている。推定では、成人の最大２０％が罹患していることが示唆されており、過去２０年間にＧＥＲＤが全体的に増加しており、さらなる増加が予測される傾向がみられる。
【０００３】
ＧＥＲＤの代表的な症状は、胸焼け及び酸逆流であり、随伴症状には、上腹部痛、睡眠障害、消化不良、嚥下障害、嚥下痛、吐き気及び嘔吐も含まれ得る。ＧＥＲＤの主な合併症は、逆流性食道炎、狭窄発症、バレット食道（腸上皮化生及び腸異形成）及び食道腺癌であり得る。また、まれに、食道炎は、臨床的に有意な出血及び／又は穿孔をもたらし得る。
【０００４】
胃酸分泌の阻害は、ＧＥＲＤ、消化性潰瘍、及びその他の酸関連疾患の治療の基礎である。１９７０年代におけるヒスタミンＨ２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）の開発は、酸関連疾患の治療の最初の主要な進歩であった。しかしながら、Ｈ２ＲＡは、作用時間が比較的短く、食事刺激による酸分泌に対する効果が弱く、反復投与後に抗分泌作用が低下する。
【０００５】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の開発は、びらん性食道炎（ＥＥ）を患う患者の効果的なマネージメントを提供した。研究によりＰＰＩがＨ２ＲＡよりもＥＥの治療に優れていることが示された。ＰＰＩは、ＧＥＲＤ、非びらん性食道炎（ＮＥＲＤ）、消化性潰瘍、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）誘発胃腸損傷及び上腹部出血を含む広範囲の酸関連障害に臨床的に広く用いられている。
【０００６】
ＰＰＩ（例えば、オメプラゾール及びランソプラゾール）は、酵素Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼのシステイン残基と共有結合を形成し、酵素活性を不可逆的に阻害し、胃酸分泌を抑制する。ＰＰＩの有効性は確立されているが、それらの有効性は、酸安定性を向上させ、作用の開始を遅らせ得る。何人かの研究者は、ＧＥＲＤの治療のための新しい種類の新規薬剤の開発を試みた。これらの薬剤としては、一過性下部食道括約筋緩和剤、セロトニン作動剤／運動促進剤、粘膜保護剤、ヒスタミンＨ３作動薬及び抗ガストリン剤が挙げられる。
【０００７】
さらに、プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ）活性をＫ＋拮抗阻害様式で可逆的に阻害する重要な新たな種類の酸抑制剤であるカリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）が開発されている。研究されているＰ−ＣＡＢ化合物としては、ソラプラザン（ＢＹ３５９）、レバプラザン（ＹＨ１８８５）、ＡＺＤ０８６５、ＹＨ４８０８、ＳＣＨ２８０８０、ＣＳ−５２６及びボノプラザン（ＴＡＫ−４３８）が挙げられる。これらの薬剤は、Ｋ＋競合様式でカリウム結合部位又はその近傍のプロトンポンプにイオン結合し、それにより、直接的可逆的メカニズムで酸分泌をブロックする。Ｐ−ＣＡＢはＰＰＩよりも高いｐＫａ値を有し、低いｐＨで安定である。これらの性質は、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼの管腔表面の胃壁細胞の強酸性の区画においてＰ−ＣＡＢが高濃度になることを可能にし、それらの作用の発現の変化を少なくする。それらは、壁細胞小管内のＰ−ＣＡＢの超濃縮による作用の迅速な発現（投与の１日以内）、及び管腔内作用を有する。Ｐ−ＣＡＢは、様々な動物試験でＰＰＩに比べて同等又は優れた酸分泌阻害を生み出すということが報告されている（Ｖａｋｉｌ，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９，１０４１，２００４）。
【０００８】
ボノプラザン（ＴＡＫ−４３８）は、新規の経口活性小分子Ｐ−ＣＡＢであり、単回投与試験及び多回反復投与試験の両方で、初回投与後に作用の急激な発現を有し、投与の２４時間以内のｐＨ保持時間におおよその最大効果を有し、それが長期投与で維持されることを示した（Ｎｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，３９２５，２０１２）。ある試験では、ＴＡＫ−４３８が、ラットにおいて、ＰＰＩのランソプラゾールよりも胃酸分泌に対する強力で且つ長期持続する阻害活性をもたらすという結果を示した（Ｈｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３５，２３１，２０１０）。しかしながら、報告されたデータは、ヒトにおける臨床効果を予測できるものではなく、さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの抗分泌作用のデータに基づくと、ラットにおいてさえ、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＡＫ−４３８とＰＰＩの差異の予測が困難であることを実質的に示唆する。さらに、びらん性食道炎（ＥＥ）を患う患者の臨床データにより、ＴＡＫ−４３８がＥＥの治療及びＥＥの治癒の維持に有効であるということが証明された（Ｉｗａｋｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，  ｖｏｌ．  １４６（５）（Ｓｕｐｐｌ．  １）：  Ｓ−７４１，  ２０１４；  Ｕｍｅｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  ｖｏｌ．  １４６（５）（Ｓｕｐｐｌ．  １）：  Ｓ−７３８，  ２０１４）。しかしながら、提示されたデータは、ＰＰＩ反応性の程度が異なる患者の間にいかなる区別ももたらさなかった。
【０００９】
別のＰ−ＣＡＢのＡＺＤ０８６５は、作用の急激な発現及び効果の持続性を有する胃酸抑制剤であることが示されている。非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）を患う患者の治療におけるＡＺＤ０８６５の有効性及び安全性を、びらんの徴候の無い少なくとも６ヵ月間煩わしい胸焼けを患っている患者を含む試験において調査した。患者を無作為に割り当て、ＡＺＤ０８６５又はエソメプラゾールを４週間投与した。治療期間中、患者は、電子式日記帳を用いて１日２回胸焼け及びその他のＮＥＲＤの症状の存在及び強度を報告した。試験の結果により、Ｐ−ＣＡＢのＡＺＤ０８６５は酸生成の急速な阻害を示し、作用の用量依存期間が延長したが、ＮＥＲＤを患う患者の症状の治療ではエソメプラゾールを上回る臨床的有益性をもたらさないということが示された（Ｄｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１０３，２０−２６，２００８）。
【００１０】
ＰＰＩ又はより高用量のＰ−ＣＡＢですでに達成されている水準を上回る増大した酸阻害は、食道炎患者における臨床有効性の向上にはつながらないということも示唆している（Ｋａｈｒｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５，１３８５−１３９１，２００７）。
【００１１】
ＰＰＩ療法に対する不完全な反応を示す患者のマネージメントに関する最近のレビューでは、これらの患者のＧＥＲＤの症状を治療するための多くの別のアプローチが議論され、提案されている（Ｋａｈｒｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，４０１−４１４，２０１３）。しかしながら、レビューでは、ほぼ完全に即時酸阻害可能なＰ−ＣＡＢが、びらん性胃食道逆流症又は非びらん性胃食道逆流症の何れかを患う患者の症状コントロールに関してＰＰＩよりも優れていることが示されていないことから、酸分泌を低減するという新規メカニズムで作用するＰ−ＣＡＢのような新しい種類の化合物の開発によっては、ＰＰＩによる達成水準を超えて症状コントロールを向上させられる可能性が低いという結論に至った。
【００１２】
Ｐ−ＣＡＢが治療効果の大きさで類似し、ＧＥＲＤの症状コントロールの程度に関してＰＰＩより優れた有効性をもたらさないということを示しているため、今のところ、Ｐ−ＣＡＢによる酸阻害の優れた薬力学的特性に関連する理論的利点が、ＧＥＲＤ患者の治療において向上した有効性をもたらすということは、試験によって証明されていない。
【００１３】
先行技術のレビューでは、症状コントロールに関する酸分泌阻害のプラトー効果が存在し、ＰＰＩの用量を増加させるか或いはＰ−ＣＡＢのようなより強力な酸分泌阻害剤を用いることによる酸分泌の阻害を増大では、さらなる効果は期待できないということを示唆している。そのため、先行技術は、ＧＥＲＤの症状のコントロールのために、別の戦略、即ち、さらなる酸分泌阻害の増大以外の戦略を模索すべきであると教示している。例えば、制御放出ＰＰＩ製剤を用いる胃酸ブロッキング反応の持続期間の増大が、適切な戦略であり得ることが示唆されている（Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏ，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．，ｖｏｌ．２４，６９７−７０４，２０１２）。
【００１４】
近年では、ＰＰＩで治療されるＧＥＲＤ患者の約３０％がＰＰＩ療法の標準用量及び標準期間に部分的に又は完全に反応しないということを示唆する報告が増えている。これらの患者については、第１段階として、ＰＰＩ療法の用量及び期間を増加（通常２倍）させることが通常提案される。或いは、患者は、別のＰＰＩに切り替えることができる。これに関連して、特に長期間にわたり高用量のＰＰＩにさらされた患者は骨粗鬆症関連骨折のリスクが増加し得ることも見出されている（Ｔ．  Ｉｔｏ  ａｎｄ  Ｒ．Ｔ．  Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｃｕｒｒ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｒｅｐ．，  ｖｏｌ．１２（６），  ４４８-４５７，  ２０１０；  ａｎｄ  Ｎｅｘｉｕｍｃ（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）  ＵＳ  ＦＤＡ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  Ｒｅｆ．  ＩＤ  ３６７５７９９）。
【００１５】
ＰＰＩ療法に失敗したＧＥＲＤ患者の診断的評価には、上部内視鏡検査、ｐＨ検査及びｐＨモニタリングでの食道インピーダンスが含まれ得る。一般的に、ＰＰＩ用量を倍にする又は別のＰＰＩに切り替えることは治療する医師により行われ得るが、このような治療戦略の失敗は、一時的な下部食道括約筋の減量剤又は疼痛調節剤の追加をもたらし得る。あるいは、一部の患者は逆流防止手術が適している可能性がある。
【００１６】
ＧＥＲＤ患者の症状の消散のＰＰＩの失敗は、患者に多くのさらなる有害な影響をもたらし得る。そのうちいくつかは非消化器系である。これらの影響としては、夜間覚醒及び不眠症、ＧＥＲＤによる睡眠障害に関連する疲労、睡眠障害に関連する日中の眠気、睡眠障害に関連する事故、医師の受診及び入院の増加、集中力を含む身体的及び精神的機能の低下、不安、ＧＥＲＤの治療のための他の医薬の使用の増加、並びに一般的な幸福及び生活の質の低下が挙げられる。
【００１７】
欧州医薬品庁（ＥＭＡ）は、医療上の問題としてＰＰＩに対する部分的な反応を認識している。２０１１年版の「胃食道逆流疾患治療薬の評価ガイドライン」には、ＰＰＩに部分的に反応する者（ＰＰＩに対して反応が不十分な患者）の評価方法に関する推奨事項が含まれる。
【００１８】
ＰＰＩに部分的に反応する者は、一次診断の時点での胸焼け及び酸逆流両方の存在により定義される。また、部分的な反応は病歴に基づく必要があり、ＰＰＩ療法の適切な経過と共に代表的な症状の緩和を示す。ＰＰＩ療法を中止すると、ＰＰＩに部分的に反応する者は、ＧＥＲＤの症状が悪化することが予想され得る。例えば、ＰＰＩ療法の標準的な経過を伴う適切な治療にもかからわず、ある種のＰＰＩに部分的に反応する者は、診断時に、８週間以上の持続性の胸焼け及び／又は酸逆流（例えば週に２日以上の症状）の病歴を有し得る。また、例えば、ある種のＰＰＩに部分的に反応する者は、４週間のＰＰＩの治療期間（例えば１日１回エソメプラゾール４０ｍｇ使用）のうち最終週の間に、２〜５日の胸焼け及び１日以上の酸逆流の病歴を有し得、それに続く２週間のプラシーボ投与（即ちＰＰＩ投与なし）の最終週に、胸焼けの症状日数が２日以上増加し（即ち合計４〜７日の症状日数）、且つ酸逆流の症状日数が少なくとも１日増加し得る。
【００１９】
ＧＥＲＤの代表的な症状は、胸焼け及び酸逆流であると考えられる。ＧＥＲＤは、通常ＧＥＲＤの症状の存在、頻度及び重症度に基づいて評価される症状に基づく疾患である。
【００２０】
過去２０年間に医薬治療が飛躍的に進歩したにもかかわらず、ＧＥＲＤの治療のために投薬を受ける患者は、それらの症状のより効果的なコントロールのための多くの重大なニーズを引き続き有している。この満たされていない医学的ニーズの重大性を考慮すれば、ＰＰＩに対して反応が不十分な患者のこの治療困難な集団におけるＧＥＲＤの症状の軽減のための効果的な治療法を開発する大きなニーズが存在する。
【発明の概要】
【００２１】
本発明の第一の形態は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して反応が不十分な患者（即ちＰＰＩに部分的に反応する者）におけるＧＥＲＤの症状の治療、予防及び／又は軽減に使用するためのカリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）を提供する。
【００２２】
本発明の第二の形態は、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）又はロサンゼルス（ＬＡ）分類で定義されるグレードＡのびらん性食道炎（ＥＥ）の症状の治療、予防及び／又は軽減に使用するためのＰ−ＣＡＢを提供する。
【００２３】
本発明の第三の形態は、本発明の第一又は第二の形態の使用のためのＰ−ＣＡＢを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
第四の形態では、本発明は、予防又は治療有効量のカリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）を患者に投与することを含む、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して反応が不十分な患者（即ちＰＰＩに部分的に反応する者）であってそれを必要とする患者におけるＧＥＲＤの症状の治療、予防及び／又は軽減方法を提供する。
【００２５】
また、本発明は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して反応が不十分な患者（即ちＰＰＩに部分的に反応する者）におけるＧＥＲＤの症状の治療、予防及び／又は軽減に使用するための医薬の製造のためのカリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）の使用を提供する。
【００２６】
また、本発明は、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）又はロサンゼルス（ＬＡ）分類で定義されるグレードＡのびらん性食道炎（ＥＥ）の症状の治療、予防及び／又は軽減に使用するための医薬の製造のためのＰ−ＣＡＢの使用を提供する。
【００２７】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）の症状の治療、予防及び／又は軽減のためのものである。
【００２８】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ロサンゼルス（ＬＡ）分類で定義されるグレードＡのびらん性食道炎（ＥＥ）の症状の治療、予防及び／又は軽減のためのものである。
【００２９】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＰＰＩに対して反応が不十分な患者におけるＧＥＲＤの症状の持続的な軽減のためのものである。
【００３０】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤに関連する夜間覚醒及び不眠症の軽減のためのものである。
【００３１】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤによる睡眠障害に関連する疲労の軽減のためのものである。
【００３２】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤによる睡眠障害に関連する日中の眠気の軽減のためのものである。
【００３３】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤによる睡眠障害に関連する患者の事故の軽減のためのものである。
【００３４】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤに関連する患者の医師の受診及び入院の低減のためのものである。
【００３５】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤ患者における集中力を含む身体的及び精神的機能の改善のためのものである。
【００３６】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤに関連する不安の軽減のためのものである。
【００３７】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤの治療のための他の医薬の患者の使用を低減するためのものである。
【００３８】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤ患者の一般的な幸福及び生活の質の改善のためのものである。
【００３９】
好ましくは、本発明の上記形態の使用のためのＰ−ＣＡＢが、ＧＥＲＤ患者の炎症の軽減のためのものである。
【００４０】
誤解を避けるために、本明細書で特定される全ての特定の及び／又は好ましい実施形態が、上記定義の「使用」及び「方法」の両方の形態に適用できることに留意すべきである。さらに、上記言及の本発明の使用及び方法の様々なさらなる用途／実施形態（夜間覚醒及び不眠症の軽減から、一般的な幸福及び生活の質の改善及び炎症の軽減まで）も本発明の利点であるとみなされ得ると理解されるであろう。
【００４１】
本発明の第四の形態の実施形態において、それを必要とする患者におけるＧＥＲＤの症状の治療、予防及び／又は軽減方法は、
ａ）ＰＰＩを投与したか、投与中か又は投与しようとしているＧＥＲＤの症状に罹患している患者を特定する工程を含む。
【００４２】
このような実施形態では、方法は、
ｂ）患者に投与するためにＧＥＲＤの症状の治療の選択肢のグループ（例えばＰ−ＣＡＢ）から１以上の特定のＰ−ＣＡＢ（好ましくはボノプラザン）を優先的に選択する工程をさらに含み得る。
【００４３】
さらに、このような実施形態は、
ｃ）治療有効量の選択したＰ−ＣＡＢ（好ましくはボノプラザン）を上記患者に投与して、ＧＥＲＤの症状を治療、予防及び／又は軽減する工程をさらに含み得る。
【００４４】
好ましくは、本発明の使用のためのＰ−ＣＡＢは、１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン、ＴＡＫ−４３８）、レバプラザン（ＹＨ１８５５）、ＹＨ４８０８（Ｙｕｈａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＲＱ−４（ＲＱ−０００００００４としても知られる；ＲａＱｕａｌｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ＲＱ−７７４（ＲＱ−０００００７７４としても知られる；ＲａＱｕａｌｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）及びＣＳ−５２６（第一三共）、及びその塩（特に、医薬上許容される塩）から選ばれる。より好ましくは、Ｐ−ＣＡＢは、ボノプラザン又はその医薬上許容される塩である。特に好ましいＰ−ＣＡＢは、ボノプラザンフマル酸塩である。
【００４５】
また、本発明の使用に適したＰ−ＣＡＢは、例えば、ＥＰ−Ａ−１７８４４０４に開示されたものであり、以下のものが挙げられる：
１−ベンジル−７−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（３−フルオロベンジル）−７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
７−（４−フルオロベンジルアミノ）−ｌ−イソブチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−イソブチル−２，３−ジメチル−７−（２−メチルベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
７−（４−クロロベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
２，３−ジメチル−７−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−ベンジル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−プロピル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（４−メチルベンジル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（３−フルオロベンジル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（４−メトキシベンジル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−アリル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
１−（２−ビニルオキシエチル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；
２−（１−アリル−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
２−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；及び
２−（１−アリル−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、
及びそれらの適切な別の塩。
【００４６】
特に、１−ベンジル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩；及び１−（３−フルオロベンジル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（及びそれらの適切な別の塩）を言及することができる。
【００４７】
さらに、本発明の使用に適したＰ−ＣＡＢは、例えば、ＵＳ８６４８０８０に開示されたものであり、以下のものが挙げられる：
（Ｓ）−（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−２−メチル−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（Ｓ）−（−）−４−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド；
（−）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（＋８−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
８−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
８−（４−フルオロフェニル）−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ，２−ジメチル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［８，７−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（８−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［８，７−ｄ］イミダゾール−５−イル）（モルホリノ）メタノン；
１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン；
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミン又は；
８−［｛２，６−ジメチルベンジル｝アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−８−オール；
５，６−ジメチル−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン；
（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−８−Ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；及び
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
及びそれらの適切な塩。
【００４８】
特に、（Ｓ）−（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド；（−）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；及び８−［｛２，６−ジメチルベンジル｝アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（及びそれらの適切な塩）を言及することができる。
【００４９】
好ましくは、本発明の使用のためのＰ−ＣＡＢは、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇのＰ−ＣＡＢの用量で投与する。好ましくは、用量が１日あたり１０ｍｇ〜２００ｍｇであり、より好ましくは１日あたり２０ｍｇ〜４０ｍｇである。特に好ましいＰ−ＣＡＢの用量は、１日あたり２０ｍｇである。その他の特に好ましいＰ−ＣＡＢの用量は、１日あたり４０ｍｇである。他の好ましいＰ−ＣＡＢ（例えばＴＡＫ−４３８）の用量は、１日あたり１０ｍｇである。好ましい実施形態では、Ｐ−ＣＡＢを１日あたり１回投与する（即ち１日１回投与）。
【００５０】
また、Ｐ−ＣＡＢが従来の放出形態の組成物で使用されることが好ましい。言い換えれば、組成物は、即時放出／非持続放出／非徐放／非制御放出の形態である。
【００５１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、驚くべきことに、カリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）が非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）及び／又はロサンゼルス（ＬＡ）分類で定義されるグレードＡのびらん性食道炎（ＥＥ）の症状の治療、予防及び／又は軽減に効果的であり得ることを明らかにした。
【００５２】
本発明は、驚くべきことに、カリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して反応が不十分（部分的）で治療が困難な患者の集団におけるＧＥＲＤの症状の治療、予防及び／又は軽減に効果的であり得ることを明らかにした。Ｐ−ＣＡＢのさらなる酸分泌阻害能力は、必ずしも症状のコントロールの増強をもたらすとは限らないという先行技術の教示を考えれば、この患者の集団におけるＰＰＩの使用と比較してのこのような顕著な効能の差異は驚くべきことである。
【００５３】
ＰＰＩに対して全く反応しないＰＰＩ無反応者（ＰＰＩ難治性患者、ＰＰＩ耐性患者、ＰＰＩ不全患者）の定義は、ＰＰＩに対して反応が不十分な患者の定義とは異なる。ＰＰＩに対して反応が不十分な患者は、ＰＰＩに対して部分的で不完全に反応し、ＰＰＩの使用と止めると症状が悪化するため部分反応者とも呼ばれる。
【００５４】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、酵素Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼのシステイン残基と共有結合を形成し、酵素活性を不可逆的に阻害することができる化合物として定義される。ＰＰＩは、例えば、ランソプラゾール、パントプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール又はそれらの光学活性体、例えば、デクスランソプラゾール又はエソメプラゾール、又はそれらの塩である。
【００５５】
カリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）は、Ｋ＋拮抗阻害様式で可逆的にＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物として定義される。Ｐ−ＣＡＢは、Ｋ＋競合様式でカリウム結合部位又はその近傍のＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ酵素にイオン結合し、それにより、直接的可逆的メカニズムで酸分泌をブロックする。
【００５６】
本発明において使用するためのＰ−ＣＡＢ化合物の例としては、レバプラザン（ＹＨ１８８５）、ＹＨ４８０８、ボノプラザン（ＴＡＫ−４３８）、ＲＱ−４及びＣＳ−５２６及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００５７】
本発明において使用するための特に好ましいＰ−ＣＡＢは、ボノプラザン（ＴＡＫ−４３８）、又はその医薬上許容される塩である。特に好ましい化合物は、ボノプラザンフマル酸塩である（式Ｉ参照）。
【００５８】
【化１】
2018513140.tif 000002
【００５９】
好ましくは、本発明の使用のために、ボノプラザン又はその医薬上許容される塩、特に、フマル酸塩は、１日あたり０．５ｍｇ〜１２０ｍｇ、より好ましくは、１日あたり１０ｍｇ〜５０ｍｇ、さらに好ましくは、１日あたり２０ｍｇ〜４０ｍｇの用量で投与される。特に好ましい用量は１日あたり４０ｍｇである。他の特に好ましい用量は１日あたり２０ｍｇである。ボノプラザン（ＴＡＫ−４３８）の用量が本明細書で指定されている場合、用量中のボノプラザン遊離塩基の量を言及している。したがって、ボノプラザン塩を用いる場合、当業者に理解され得るように塩の全体的な用量はより高い。
【００６０】
特定の実施形態は、フマル酸塩として錠剤ＴＡＫ−４３８あたり４０ｍｇ（遊離塩基で）含むＴＡＫ−４３８（ボノプラザン）の非徐放性錠剤を用いる。
【００６１】
本明細書で用いられるＥＥの定義は、「ＬＡ分類」に基づく。食道炎のロサンゼルス（ＬＡ）分類は、逆流性食道炎の内視鏡的外観を表現し、その重症度を評価するための最も広く用いられている系であり、以下の分類を使用する（Ｄｅｎｔ，  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．４，ｐｐ．５８５-５９９，２００８）。
グレードＡ−２つの粘膜皺襞の頂部の間には広がっていない５ｍｍ以下の１つの（又はそれを上回る）粘膜亀裂。
グレードＢ−２つの粘膜皺襞の頂部の間には広がっていない５ｍｍ超えの１つの（又はそれを上回る）粘膜亀裂。
グレードＣ−２つ以上の粘膜皺襞の頂部の間で連続し、周囲の７５％未満を占める１つの（又はそれを上回る）粘膜亀裂。
グレードＤ−食道周囲の少なくとも７５％を占める１つの（又はそれを上回る）粘膜亀裂。
【００６２】
患者が部分的反応者である場合の実際のＰＰＩは決して限定されるものではないが、ＰＰＩは、通常、ランソプラゾール、パントプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール又はそれらの光学活性体、例えば、デクスランソプラゾール又はエソメプラゾール、又はそれらの塩から選ばれる。好ましくは、ＰＰＩが、エソメプラゾール又はその塩である。
【００６３】
本発明の使用及び方法の実施形態では、ＰＰＩに部分的に反応する対象において、Ｐ−ＣＡＢの投与は、ＰＰＩの投与により達成されるものよりも胸焼けのない日数に少なくとも１％の改善をもたらす。他の実施形態では、胸焼けのない日数の改善が、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％である。
【００６４】
本発明の使用及び方法の他の実施形態では、ＰＰＩに部分的に反応する対象において、Ｐ−ＣＡＢの投与は、ＰＰＩの投与により達成されるものよりも胸焼けの症状に少なくとも１％の改善をもたらす。他の実施形態では、胸焼けの症状の改善が、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％である。
【００６５】
本発明の使用及び方法のさらに他の実施形態では、ＰＰＩに部分的に反応する対象において、Ｐ−ＣＡＢの投与は、ＰＰＩの投与により達成されるものよりも逆流症状に少なくとも１％の改善をもたらす。他の実施形態では、逆流症状の改善が、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％である。
【００６６】
本発明の第三の形態の医薬組成物は、溶液又は懸濁液であり得るが、好ましくは固体経口剤形である。本発明の好ましい固体経口剤形としては、錠剤、カプセル剤等が挙げられ、必要に応じて被覆されていてもよい。錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法及び乾式造粒法を含む従来技術により調製することができる。カプセル剤は、一般的にゼラチン物質から形成され、慣例的に調製された賦形剤の顆粒を含み得る。
【００６７】
本発明の第三の形態の医薬組成物は、通常、フィラー、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選ばれる１つ以上の従来の医薬上許容される賦形剤を含み、さらに、着色料、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤及び可塑剤から選ばれる少なくとも１つの賦形剤を含んでいてもよい。代表的なＰ−ＣＡＢとして、ボノプラザン（ＴＡＫ−４３８）を含む多くの適切な組成物が、ＷＯ２０１０／０１３８２３に開示されている。
【００６８】
本発明の使用のためのＰ−ＣＡＢは、そのまま、或いは既知の方法で混合された医薬上許容される担体を含む医薬組成物（例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコート錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、経口崩壊錠、経口崩壊膜剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放性又は（好ましくは）即時／瞬時放出調製物、膏薬等）として、適切に経口又は非経口投与（例えば、局所投与、直腸投与、静脈内投与等）され得る。特に、本発明の使用のためのＰ−ＣＡＢは、好ましくは、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の形態で経口医薬組成物として投与される。
【００６９】
本発明の医薬組成物中のＰ−ＣＡＢの含有量は、組成物全体に対して約０．０１〜１００重量％である。Ｐ−ＣＡＢの用量は、投与対象、投与経路、対象疾患等にもよるが、活性成分に基づいて、好ましくは１日あたり０．５〜５００ｍｇ、より好ましくは１日あたり５〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１日あたり１０〜２００ｍｇ、例えば、１日あたり２０〜４０ｍｇであり、１日１回或いは１日に２回以上に分割して投与することができる。好ましい実施形態では、Ｐ−ＣＡＢは、１日１回投与される。
【００７０】
本発明の医薬組成物の製造に用いることができる薬学上許容される担体としては、医薬材料として一般的に用いられる様々な有機又は無機担体物質が挙げられ、固体製剤については賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性ポリマー及び塩基性無機塩；液体製剤については溶媒、溶解助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を含む。必要に応じて保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤及び香味剤のようなその他の通常の医薬品添加剤を用いてもよい。
【００７１】
上記「賦形剤」としては、例えば、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。上記「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。上記「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。上記「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）及びカルメロースカルシウム（五徳薬品）等のような超崩壊剤と呼ばれるもの、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例えば、松谷化学の製品）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、信越化学の製品）、（５）トウモロコシデンプン等が挙げられる。上記「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びｌ−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーを含むｌ−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーの化学名を有する任意の架橋ポリマーであり得、例えば、Ｃｏｌｉｄｏｎ  ＣＬ（ＢＡＳＦ製）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ  ＸＬ（ＩＳＰ製）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ  ＸＬ−ＩＯ（ＩＳＰ製）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ  ＩＮＦ−１０（ＩＳＰ製）等である。上記「水溶性ポリマー」としては、例えば、エタノール溶解性水溶性ポリマー［例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下ＨＰＣともいう）等のようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等］、エタノール不溶性水溶性ポリマー［例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ＨＰＭＣともいう）等、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等］等が挙げられる。上記「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。上記「溶媒」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。上記「溶解助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。上記「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリル等のような界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のような親水性ポリマー等が挙げられる。上記「等張化剤」としては、例えば、グルコース、Ｄ−ソル���トール、塩化ナトリウム、グリセロール、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。上記「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。上記「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。上記「保存剤」としては、例えば、ｐ−オキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。上記「酸化防止剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。上記「着色剤」としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色、ベンガラ等が挙げられる。上記「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸２カリウム、アスパルテーム、ステビア、タウマチン等が挙げられる。上記「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。上記「発泡剤」としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。上記「香味剤」は、合成物質又は自然発生物質であり得、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
【００７２】
本発明の使用のためのＰ−ＣＡＢは、１以上の追加の薬理活性物質と併用してもよく、一つの医薬組成物で或いは別個の調製物として調製して同時又は連続的に投与してもよい。このような追加の活性物質は、例えば、ＧＥＲＤ及び／又はその合併症（例えばピロリ菌感染）の治療及び／又は症状コントロールのために示され得る。例えば、制酸剤及び抗生剤が挙げられる。また、アスピリン又はＮＳＡＩＤの胃酸関連の副作用を予防及び／又は軽減するためにＰ−ＣＡＢを用いることができる場合、Ｐ−ＣＡＢをアスピリン又は非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と併用してもよい。適切なＮＳＡＩＤとしては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナム酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコキシブ、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム及びナプロキセンが挙げられ、その他のＮＳＡＩＤは、当業者によく知られている。アスピリンをＰ−ＣＡＢとこのように併用する場合、アスピリンは、例えば、その抗血小板作用のために用いられ得る。本明細書に記載の配合組成物は、本発明の別の形態を形成する。
【００７３】
本発明に基づけば、Ｐ−ＣＡＢとＮＳＡＩＤを併用する場合、Ｐ−ＣＡＢ及びＮＳＡＩＤを、共に混合し、併用のための公知の方法で一つの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放性調製物等）として調整し、或いは別個の医薬組成物として調製し、同じ対象に同時に又は連続的に又は交互に投与することができる。
【００７４】
本発明の詳細、その目的及び利点を、以下の例により以下に詳細に説明するが、決して本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００７５】
（製剤例）
１錠あたり１０ｍｇ及び２０ｍｇのＴＡＫ−４３８（フマル酸塩として）を含むＴＡＫ−４３８の錠剤の調製法は、ＷＯ２０１４／１３３０５９Ａ１の「調製例１、２、３及び４」に説明されている。より具体的に、これらの調製例は、１錠あたり１０ｍｇのＴＡＫ−４３８（調製例１及び２、段落［００９３］〜［００９９］）及び１錠あたり２０ｍｇのＴＡＫ−４３８（調製例３及び４、段落［０１００］〜［０１０５］）のＴＡＫ−４３８フマル酸塩（即ちボノプラザンフマル酸塩）（そこでは「化合物Ａ」として示されている）を含む錠剤を説明している。ＷＯ２０１４／１３３０５９Ａ１の内容、特に、上記特定の調製例１〜４の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
表１は、臨床試験に使用される代表的なＴＡＫ−４３８の錠剤の組成を示す。活性成分ＴＡＫ−４３８は、フマル酸塩として配合されている。ＴＡＫ−４３８の錠剤のラベル量（４０ｍｇ）は、遊離塩基として表す。
【００７７】
表１：ＴＡＫ−４３８錠剤（４０ｍｇ）の組成
【００７８】
【表１】
2018513140.tif 000003
【００７９】
＊ＴＡＫ−４３８フマル酸塩からＴＡＫ−４３８への分子量変換係数は４６１．４６／３４５．３９＝１．３３６である
＊＊処理中に除去
＊＊＊これらの成分は、ＯＰＡＤＲＹ  Ｒｅｄ  ０３Ｆ４５０８１及びＯＰＡＤＲＹ  Ｙｅｌｌｏｗ  ０３Ｆ４２２４０の成分（予め混合した塗料）である
【００８０】
製造方法及びプロセスコントロールの説明
製造方法
１．  精製水にフマル酸及びヒドロキシプロピルセルロースを攪拌して溶解することにより結合剤溶液を調製する。
２．  ＴＡＫ−４３８、マンニトール及び微結晶性セルロースを流動床造粒機に投入する。
３．  流動床造粒機中で結合剤溶液を噴霧することにより、投入した粉末を顆粒化する。顆粒を流動床造粒機中で乾燥する。
４．  乾燥した顆粒をスクリーニングミルで粉砕する、或いは適切なスクリーンに通して篩い分けする。
５．  拡散ミキサー中で粉砕した顆粒をクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと配合する。
６．  配合した顆粒を、錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮する。
７．  パンコーティング法により、ヒプロメロース２９１０、ポリエチレングリコール８０００、二酸化チタン、黄色酸化鉄及び赤色酸化鉄を含むフィルムコーティング水溶液で錠剤を被覆する。
８．  フィルムコーティング錠剤を視覚的に或いは自動検査機により検査する。
９．  検査したフィルムコーティング錠剤を適切な容器に包装する。
【００８１】
参考例−ＰＰＩ耐性ＥＥ患者での臨床試験
本試験は、第３相の無作為化二重盲検並行群多施設試験であり、ＬＡ分類のグレードＡ〜ＤのＰＰＩ耐性ＥＥ患者におけるＴＡＫ−４３８（２０ｍｇ及び４０ｍｇ）の酸阻害効果及び効能の用量反応関係を評価した。
【００８２】
ＰＰＩ耐性ＥＥ患者は、導入期間開始直前まで少なくとも８週間標準用量又はより高用量のＰＰＩを投与した後、導入期間の試験にて内視鏡で確認されたＬＡ分類のグレードＡ〜ＤのＥＥ患者として定義された。本試験は、７〜１４日間の導入期間及び８週間の治療期間からなっていた。導入期間に入った被験者に、１カプセルのＰＰＩランソプラゾール３０ｍｇを朝食後に１日１回少なくとも７日間で１４日以内の間経口投与した。原則として、被験者に、導入期間の少なくとも５日間治験薬を投与した後、導入期間終了の２日前に内視鏡検査を行った。導入期間終了前日から胃食道のｐＨを２４時間モニタリングすることにより導入期間の治験薬の酸阻害効果を評価した。次いで、被験者を１：１の比で無作為化し、２０ｍｇ又は４０ｍｇの何れかのＴＡＫ−４３８を投与し、治療期間に入った。導入期間終了の翌日から８週間朝食後に１日１回割り当てた医薬を被験者に経口投与した。
【００８３】
被験者数：
計画：被験者２０人（各治療群に被験者１０人）。治療期間に登録：被験者１９人。
【００８４】
診断及び主な包括基準：
本試験の被験者適格性は、導入期間開始直前までの少なくとも８週間のＥＥ治療の間、標準用量又はより高用量のＰＰＩを被験者に投与することを必要とした。さらに、被験者は、標準用量又はより高用のＰＰＩが有効ではないＥＥを患っているか、或いはより具体的に、被験者は、導入期間の試験にて内視鏡で確認したＬＡ分類のグレードＡ〜ＤのＥＥを患っていた。
【００８５】
治療期間：
導入期間７〜１４日間。治療期間８週間。
【００８６】
評価基準：
有効性：主要な評価項目は、治療期間の定常状態での２４時間にわたる胃食道のｐＨ変化の時間経過であった。主要な尺度は、胃及び食道のｐＨ４の保持時間比（ＨＴＲ）であった。その他の尺度は、胃及び食道のｐＨ１、２、３、５、６、及び７のＨＴＲ、胃の平均ｐＨ、及び食道の平均ｐＨであった。
【００８７】
第二の評価項目は、ＴＡＫ−４３８での８週間の治療後のＥＥの治癒率であった。
【００８８】
ＧＥＲＤの症状の形態は検討しなかった。
【００８９】
結果の概要：
ＥＥの各ＬＡ分類グレードの被験者数は、ベースラインの治療群間で同等であった：グレードＡ／Ｂ、２０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群で被験者６人及び４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群で被験者７人；グレードＣ／Ｄ、各治療群で被験者３人。
【００９０】
治療期間中、２０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群に被験者９人を割り当て、４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群に被験者１０人を割り当てた。無作為化した被験者１９人のうち、１８人（９４．７％）で治療期間の８週間の治験薬投与が完結した。４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群の被験者１人は、治療期間中に薬物治験を早期に中止した。
【００９１】
有効性の結果：
２週間のＴＡＫ−４３８投与後、胃及び食道のｐＨ４のＨＴＲの増加量は、２０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群よりも４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群で高かったが、治療群間の差異は統計的に有意ではなかった。
【００９２】
２４時間の胃のｐＨ４のＨＴＲの平均は、４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群では１００．００％に増加し、２０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群では９６．４６％に増加した。ベースラインからの平均変化の９５％ＣＩの下限が両治療群で０より大きく、胃のｐＨ４のＨＴＲの増加が統計的に有意であることを示した。両治療群で、胃のｐＨ４のＨＴＲの平均は、統計的有意性を伴って昼間及び夜間の両方で増加し、ベースラインからの変化は昼間よりも夜間で大きかった。２４時間の食道のｐＨ４のＨＴＲの平均は、４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群では９９．８６％に増加し、２０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群では９８．４１％に増加したが、ベースラインからの変化は、何れの治療群においても統計学的に有意ではなかった。
【００９３】
２４時間の胃のｐＨ１のＨＴＲの平均は、ベースラインの治療群及びＴＡＫ−４３８投与２週間後の治療群の両方で１００．００％であった。２４時間の胃のｐＨ２、３、５、６、及び７のＨＴＲの平均は、両治療群でベースラインから増加した。２４時間の食道のｐＨ１、２、３、６、及び７のＨＴＲの平均は、両治療群で殆ど変化しないままであった。その一方で、２４時間の食道のｐＨ５のＨＴＲの平均はわずかに増加した。
【００９４】
両治療群で、平均の胃のｐＨが、１２時間及び２４時間の期間、ベースラインから増加した。また、平均の食道のｐＨも増加したが、平均の胃のｐＨに比べて少ない程度であった。
【００９５】
ＴＡＫ−４３８を用いた８週間の治療後のＥＥ治癒率は、２０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群では４４．４％（被験者９人中４人）であり、４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の群では５５．６％（被験者９人中５人）であった。
【００９６】
結論：
２０ｍｇ又は４０ｍｇのＴＡＫ−４３８の投与は、夜間及び昼間にＰＰＩ耐性ＥＥの被験者の胃酸分泌を抑制した。
【００９７】
ＬＡ分類のグレードＡ〜ＤのＰＰＩ耐性ＥＥの被験者において、ＴＡＫ−４３８は、効果的で安全であり、高い耐容性を示すようであった。
【００９８】
本発明の臨床例−ＰＰＩに部分的に反応する者の臨床試験
適切なＰＰＩ治療経過にもかかわらず胸焼けを主とするＧＥＲＤの病歴のあり、その後ＰＰＩ（エソメプラゾール４０ｍｇＱＤ）での４週間の治療経過に対して部分的な反応が確認された被験者においてＴＡＫ−４３８（２０ｍｇＱＤ及び４０ｍｇＱＤ）を評価するために試験を行う。
【００９９】
被験者は以下の場合に試験に参加する資格がある：
●試験に参加する前に胸焼け及び酸逆流の両方の症状の既往歴がある；
●適切なＰＰＩ治療経過にもかかわらず胸焼けを主とするＧＥＲＤの病歴がある；
●高用量エソメプラゾール４０ｍｇＱＤでの４週間の治療後に胸焼け（逆流の有無にかかわらず）の症状が継続する；
●高用量エソメプラゾール４０ｍｇＱＤでの先の４週間の経過と比較して、２週間のウォッシュアウト期間後に増大した胸焼け（逆流の有無にかかわらず）の症状がある。
【０１００】
試験に参加した被験者は、ＮＥＲＤ及び軽度（ロサンゼルス分類によって定義されるＬＡグレードＡ）のびらん性食道炎（ＥＥ）である。
【０１０１】
試験には以下の期間が含まれる：
●被験者がそれらの所定のＰＰＩを維持する最初の１週間の一般的なスクリーニング期間
●エソメプラゾール４０ｍｇＱＤでの４週間の治療期間
●２週間のプラシーボオフＰＰＩ評価ウォッシュアウト期間
●症状が残った被験者をＴＡＫ−４３８（２０ｍｇＱＤ又は４０ｍｇＱＤ）又はエソメプラゾール（４０ｍｇＱＤ）のいずれかでの４週間の治療期間に無作為に割り当てる。
【０１０２】
被験者に、症状の日記帳をどのように完成させるかについての訓練を受けさせ、試験中の昼間及び夜間の症状を正確に記録できるようにした（ＲＥＳＱ−ｅＤ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｉｎ  Ｖａｋｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ３，ｅ７，２０１２）。
【０１０３】
エソメプラゾールは、現在、ＧＥＲＤ治療のためのゴールドスタンダードのＰＰＩと見なされているため、これを試験のために選択する。４０ｍｇは、最も高い承認用量であり、この治療困難な集団のための最も適切な用量である可能性が高い。
【０１０４】
試験には、試験参加前に胸焼け及び酸逆流の両方の症状の既往歴があり、ＰＰＩ治療に対して完全には反応せず（最大承認用量のＰＰＩでの治療後に少なくとも２ヶ月胸焼けを主とする煩わしい症状がある）、高用量エソメプラゾール４０ｍｇＱＤでの治療に対して部分的な反応を示す被験者が参加する（エソメプラゾール４０ｍｇでの導入期間４週間の最終週の２〜５日目に胸焼けを有すると定義される）。さらに胸焼けが酸に関連していることを裏付けるために、被験者は、ＰＰＩ評価期間の最終週と比較して２週間のオフＰＰＩ評価期間（４〜７日の症状）の最終週に胸焼け（逆流の有無にかかわらず）の症状が少なくとも２日増加する必要もある。ＰＰＩ治療後のウォッシュアウトを含めることにより、より高い無作為化前のベースラインの胸焼け頻度がもたらされ、両治療の効果並びに治療の差異を評価できる。
【０１０５】
試験により、Ｐ−ＣＡＢのＴＡＫ−４３８が、ＰＰＩに部分的に反応する者において、昼夜を通して胸焼け及び／又は逆流の症状を軽減でき、胸焼けのない昼夜（２４時間）の割合を増加させることができるということが示される。Ｐ−ＣＡＢは、潜在的に、治療期間中に胸焼けの１回以上の持続的解消を経験するＰＰＩに部分的に反応する患者の割合を増加させることができる。ここで、持続的解消は、昼間又は夜間の胸焼けのない７日以上の連続期間として分類される。これらの結果は、ＴＡＫ−４３８を含むＰ−ＣＡＢが、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して不十分な反応を示す患者のＧＥＲＤの症状を軽減、特に、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）及びグレードＡのびらん性食道炎（ＥＥ）の症状を、治療、予防及び／又は軽減するために用いるのに効果的であることを示す。Ｐ−ＣＡＢとＰＰＩの臨床的差異がこの治療困難な患者の集団に限られないことを教示する先行開示試験を考慮すれば、ＰＰＩに部分的に反応する者においてこれらの効果を達成するＰ−ＣＡＢの能力は予想外のことである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月22日(2018.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）に対して部分的に反応する患者の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の症状の治療、予防及び／又は軽減に使用するためのカリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）。
【請求項２】
使用が、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）又はロサンゼルス（ＬＡ）分類で定義されるグレードＡのびらん性食道炎（ＥＥ）の症状の治療、予防及び／又は軽減のための使用である請求項１に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項３】
使用が、ＮＥＲＤの症状の治療、予防及び／又は軽減のための使用である請求項１又は２に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項４】
使用が、ＬＡ分類で定義されるグレードＡのＥＥの症状の治療、予防及び／又は軽減のための使用である請求項１又は２に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項５】
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ボノプラザン）、レバプラザン（ＹＨ１８５５）、ＹＨ４８０８、ＲＱ−４及びＣＳ−５２６、又はそれらの塩から選ばれる請求項１〜４の何れか１項に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項６】
ボノプラザン又はその塩である請求項１〜５の何れか１項に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項７】
ボノプラザンフマル酸塩である請求項６に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項８】
投与するＰ−ＣＡＢの用量が、１日あたり０．５ｍｇ〜５００ｍｇである請求項１〜７の何れか１項に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項９】
投与するＰ−ＣＡＢの用量が、１日あたり２０ｍｇ〜４０ｍｇである請求項８に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項１０】
投与するＰ−ＣＡＢの用量が、１日あたり２０又は４０ｍｇから選ばれる請求項９に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項１１】
ＰＰＩが、ランソプラゾール、パントプラゾール、オメプラゾール及びラベプラゾール、又はそれらの光学活性体、又はそれらの塩から選ばれる請求項１〜１０の何れか１項に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項１２】
ＰＰＩがデクスランソプラゾール若しくはエソメプラゾール又はそれらの塩である請求項１１に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項１３】
ＰＰＩがエソメプラゾール又はその塩である請求項１２に記載のＰ−ＣＡＢ。
【請求項１４】
１日１回投与する請求項１〜１３の何れか１項に記載のＰ−ＣＡＢ。
【国際調査報告】
2018513140.tif 000004
2018513140.tif 000005