(57)【要約】  本発明は、細胞内のタウｍＲＮＡを標的化し、タウタンパク質の発現の低減をもたらす、オリゴマー化合物（オリゴマー）に関する。タウタンパク質発現の低減は、ある特定の医学的障害、例えば、神経障害の治療に有益である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーであって、前記核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０に対応する、オリゴマー。
【請求項２】
微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーであって、前記核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２に対応する、オリゴマー。
【請求項３】
前記ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のヌクレオチド類似体を含む、請求項１又は２に記載のオリゴマー。
【請求項４】
ギャップマー、ブロックマー、ミックスマー、ヘッドマー、テイルマー、又はトータルマーである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項５】
５’−Ａ−Ｂ−Ｃ−３’（Ｉ）の式を有し、式中、
（ｉ）Ｂが、７〜２３個のＤＮＡ単位の連続配列であり、
（ｉｉ）Ａが、１〜１０個のヌクレオチドの第１の翼配列であり、前記第１の翼配列が、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位を含み、前記ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個が、Ａの５’末端に位置し、
（ｉｉｉ）Ｃが、１〜１０個のヌクレオチドの第２の翼配列であり、前記第２の翼配列が、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位を含み、前記ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個が、Ｃの３’末端に位置する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項６】
Ａが、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＤＤ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＬＤＬ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択され、Ｃが、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＤＤ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＬＤＬ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択される、請求項５に記載のオリゴマー。
【請求項７】
前記ヌクレオチド類似体（複数可）が、ロックド核酸（ＬＮＡ）；２’−Ｏ−アルキル−ＲＮＡ；２’−アミノ−ＤＮＡ；２’−フルオロ−ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’−フルオロ−ＡＮＡ、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、インターカレーティング核酸（ＩＮＡ）、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２’−Ｏ−メチル核酸（２’−ＯＭｅ）、２’−Ｏ−メトキシエチル核酸（２’−ＭＯＥ）、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項８】
前記ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド１３５，７００〜１３８，９４０、１３６，０００〜１３８，９４０、１３６，６２０〜１３８，９４０、１３６，８６０〜１３８，９４０、１３７，０６０〜１３８，９４０、１３７，３００〜１３８，９４０、１３７，８３０〜１３８，９４０、１３８，０３０〜１３８，９４０、１３８，３５０〜１３８，９４０、１３４，８２１〜１３５，０２０、１３５，７００〜１３５，８２０、１３６，０００〜１３６，１１０、１３６，６２０〜１３６，７６０、１３６，８６０〜１３６，９６０、１３７，０６０〜１３７，１１０、１３７，３００〜１３７，４００、１３７，８３０〜１３７，９００、１３８，０３０〜１３８，１４０、１３８，３５０〜１３８，４５０、又は１３８，８６０〜１３８，９４０内の核酸配列にハイブリダイズする、請求項１及び３〜７のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項９】
前記ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２、７２，８１２〜７３，０６２、７２，８２２〜７３，０５２、７２，８３２〜７３，０４２、７２，８４２〜７３，０３２、７２，８５２〜７３，０２２、７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９８２、又は７２，９０２〜７２，９７２内の核酸配列にハイブリダイズする、請求項２〜７のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項１０】
前記ヌクレオチド配列が、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂの配列から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項１１】
前記オリゴマーが、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに示される設計を有する、請求項１０に記載のオリゴマー。
【請求項１２】
（１）前記オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウｍＲＮＡの発現を低減すること、及び（２）前記オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウタンパク質の発現を低減すること、から選択される、少なくとも１つの特性を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項１３】
前記オリゴマーと接触している神経細胞のカルシウム振動が、前記オリゴマーと接触していない細胞内の振動の９５％以上、９０％以上、８５％以上、８０％以上、７５％以上、又は７０％以上である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項１４】
ヌクレオチドＡ、Ｔ、Ｃ、及びＧ、並びに前記ヌクレオチドＡ、Ｔ、Ｃ、及びＧのうちの少なくとも１つの類似体を含み、０．２以上の配列スコアを有し、前記配列スコアが、式Ｉによって計算される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【数１】
2018505676.tif 000013
【請求項１５】
ホスホジエステル結合、ホスホトリエステル結合、メチルホスホネート結合、ホスホルアミデート結合、ホスホロチオエート結合、及びこれらの組み合わせから選択される、ヌクレオシド間結合を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項１６】
前記オリゴマーが、図２、１６Ｂ、又は２０Ｂに記載される化学構造を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のオリゴマー。
【請求項１７】
前記オリゴマーが、少なくとも１つの非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分と共有結合する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のオリゴマーを含む、複合体。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のオリゴマー又は請求項１７に記載の複合体、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のオリゴマー、又は請求項１７に記載の複合体、又は請求項１８に記載の組成物、及び使用説明書を含む、キット。
【請求項２０】
細胞内のタウタンパク質発現を阻害又は低減する方法であって、前記方法が、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のオリゴマー、又は請求項１７に記載の複合体、又は請求項１８に記載の組成物を、タウタンパク質を発現している前記細胞に投与することを含み、前記細胞内の前記タウタンパク質発現が、前記投与後に阻害又は低減される、方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載のオリゴマー、又は請求項１７に記載の複合体、又は請求項１８に記載の組成物を投与することを含む、神経障害を治療又は予防するための方法。
【請求項２２】
前記神経障害が、進行性核上麻痺、前頭側頭認知症−タウ（ＦＴＤ−タウ）、染色体１７関連前頭側頭認知症及びパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ関連神経認知障害、好銀性顆粒病、ダウン症−アルツハイマー病、健忘型軽度認知障害−アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、ハレルフォルデン・スパッツ病（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症）、ニーマン・ピック病Ｃ型、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、片側巨脳症、結節性硬化症、限局性皮質異形成２ｂ型、又は神経節細胞腫から選択される、請求項２１に記載の方法。ある特定の実施形態では、疾病又は状態は、タウオパチーなしのてんかん障害、例えば、ドラベ症候群（乳児重症ミオクロニーてんかん）、側頭葉てんかん、大田原症候群（サプレッション・バーストを伴う早期乳児てんかん性脳症）、ラフォラ疾患、全般てんかん熱性発作、乳児ひきつけ（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、ランドー・クレフナー症候群、焦点発作、単純部分発作（意識喪失なし）、焦点性認知障害発作（意識障害）、全身性強直性間代性（ＧＴＣ）けいれんに進行する焦点発作、全身発作（皮質下構造を伴う両側性分泌物を有するてんかん性又は非てんかん性）、欠神発作、ミオクロニー発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作、無緊張性発作、自閉性障害、自閉症スペクトラム障害（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｖ（ＤＳＭ−Ｖ）に定義されるような）、アスペルガー障害、広汎性発達障害、又はこれらの任意の組み合わせである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（先行出願の参照）
本願は、２０１５年２月４日出願の米国仮出願第６２／１１２，０５８号、２０１５年５月４日出願の米国仮出願第６２／１５６，６８４号、２０１５年１０月６日出願の米国仮出願第６２／２３７，９２２号、２０１５年１０月８日出願の米国仮出願第６２／２３８，９４１号、２０１６年１月１５日出願の米国仮出願第６２／２７９，６１２号、２０１６年１月１５日出願の米国仮出願第６２／２７９，６１４号、及び２０１６年１月１５日出願の米国仮出願第６２／２７９，６１０号の利益を主張する、非仮出願であり、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
（ＥＦＳ−ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表の参照）
【０００２】
本願において提出される、電子的に提出された配列表（名称：３３３８＿０１９ＰＣ０７＿ＳＬ．ｔｘｔ、サイズ：３７７，０９４バイト、及び作成日：２０１６年２月４日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
【０００３】
本発明は、細胞内の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物を標的化し、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ及び／又はタウタンパク質の発現の低減をもたらす、オリゴマー化合物（オリゴマー）に関する。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ及び／又はタウタンパク質発現の低減は、タウオパチー、ダウン症、鬱病、発作性障害、及び運動障害などの様々な医学的障害に有益である。
【背景技術】
【０００４】
タウタンパク質は、チューブリンと相互作用して、微小管を安定化し、微小管への集合を促進する、微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）である。微小管は、細胞骨格の重要な構造要素であり、有糸分裂、細胞質分裂、及び小胞輸送を含む、様々な細胞過程に関与する。タウタンパク質は、複数の細胞型及び組織型中に存在するが、特に、非神経細胞と比較してニューロンに豊富にある。
【０００５】
微小管を安定化することにおけるタウの役割のため、タウ発現レベル及び／又は機能の変化は、重要な細胞過程を破壊する可能性があり、これが、タウオパチーなどの様々な神経変性障害に寄与すると考えられる。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）における神経原線維封入体が、高リン酸化タウタンパク質の凝集体を含有することが分かっている。
【０００６】
加えて、異常なタウ発現及び／又は機能は、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、大脳皮質基底核神経節変性症、ボクサー痴呆、染色体１７関連パーキンソン症候群を伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、リティコ・ボディグ病、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、ピック病、好銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症又は前頭側頭葉変性症、及びその他を含む、脳の他の疾病（病理学的及び遺伝子学的に定義されたタウオパチーの群に同様に含まれる）と関連付けられてきた。異常なタウ発現及び／又は機能はまた、ダウン症、発作性障害（例えば、てんかん）、ネットワーク機能障害（例えば、鬱病）、及び運動障害（例えば、パーキンソン病）などの更なる疾病に関与する可能性がある。
【０００７】
ＡＤなどのタウ関連障害は、高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、タウオパチー、発作性障害、及び運動障害を含む神経変性疾患の治療のための確固たる、かつ有効な薬剤が大いに必要とされる。
【０００８】
タンパク質を減少させることができるアンチセンス分子は、ヒト治療学の発展において研究されてきた。プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡを標的化するアンチセンス分子は、ＲＮＡレベルを低減し、それによりタンパク質レベルを低減することができる。アンチセンス分子は、様々な作用機構：ＲＮａｓｅＨを通じたｍＲＮＡの分解、リボソームサブユニット結合の立体障害、ｍＲＮＡの変化成熟、スプライシング活性化、５’キャップ形成の阻害、翻訳の停止、及び／又は二本鎖ＲＮａｓｅ活性化を通じて標的配列に作用することができる。しかしながら、場合によっては、ポリアデニル化部位に隣接する領域を標的化するアンチセンス分子は、ｍＲＮＡ安定性を高めることが既知である。Ｖｉｃｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＡＲ（２００１）２９（６）１２９３〜１２９９を参照されたい。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを提供し、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０に対応する。
【００１０】
本発明はまた、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを提供し、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド１３５，０５０〜１３８，９４０に対応する。
【００１１】
本発明は更に、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを提供し、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２に対応する。
【００１２】
本発明はまた、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを提供し、オリゴマーは、（１）オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウｍＲＮＡの発現を低減すること、及び（２）オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウタンパク質の発現を低減すること、から選択される、少なくとも１つの特性を有する。
【００１３】
本発明はまた、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを提供し、オリゴマーは、４の合計スコア以下のインビボ耐性を有し、合計スコアは、５つの分類の単位スコアの合計であり、それらは、１）多動性、２）活動及び覚醒の減少、３）運動機能障害及び／又は運動失調、４）異常な姿勢及び呼吸、並びに５）振戦及び／又はけいれんであり、各分類に対する単位スコアは、０〜４のスケールで測定される。
【００１４】
本発明はまた、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを含む、複合体を提供し、オリゴマーは、少なくとも１つの非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分と共有結合する。
【００１５】
本発明はまた、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーと、使用説明書とを含む、キットを提供する。
【００１７】
本発明は更に、細胞内のタウタンパク質発現を阻害又は低減する方法を提供し、本方法は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを、タウタンパク質を発現している細胞に投与することを含み、細胞内のタウタンパク質発現は、投与後に阻害又は低減される。
【００１８】
本発明は更に、発作性障害の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法を提供し、本方法は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを、対象に対して、タウタンパク質を発現している細胞に投与することを含む。
【００１９】
本発明は更に、発作性障害の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法を提供し、本方法は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーを、対象に対して、タウタンパク質を発現している細胞に投与することを含む。
【００２０】
本発明は更に、神経障害、例えば、タウオパチー、タウオパチーによる神経変性疾患（脳内のタウタンパク質の蓄積を伴う神経変性疾患）、タウオパチーによるてんかん障害（脳内のタウタンパク質の蓄積を伴うてんかん障害）、タウオパチーなしのてんかん障害（脳内のタウタンパク質の蓄積を伴わないてんかん障害）、タウオパチーなしの特発性成人てんかん障害（脳内のタウタンパク質の蓄積を伴わない特発性成人てんかん障害）、発作性障害、又はこれらの任意の組み合わせの治療のための薬剤の製造のための、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーの使用を提供する。
実施形態
【００２１】
Ｅ１．微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーであって、核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０に対応する、オリゴマー。
【００２２】
Ｅ２．微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーであって、核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド１３５，０５０〜１３８，９４０に対応する、オリゴマー。
【００２３】
Ｅ３．微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーであって、核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２に対応する、オリゴマー。
【００２４】
Ｅ４．ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のヌクレオチド類似体を含む、実施形態１又は３のいずれかに記載のオリゴマー。
【００２５】
Ｅ５．ギャップマー、ブロックマー、ミックスマー、ヘッドマー、テイルマー、又はトータルマーである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００２６】
Ｅ６．ギャップマーである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００２７】
Ｅ７．５’−Ａ−Ｂ−Ｃ−３’（ＩＩ）の式を有し、式中、
（ｉ）Ｂが、７〜２３個のＤＮＡ単位の連続配列であり、
（ｉｉ）Ａが、１〜１０個のヌクレオチドの第１の翼配列であり、第１の翼配列が、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位を含み、ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個が、Ａの５’末端に位置し、
（ｉｉｉ）Ｃが、１〜１０個のヌクレオチドの第２の翼配列であり、第２の翼配列が、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位を含み、ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個が、Ｃの３’末端に位置する、実施形態６に記載のオリゴマー。
【００２８】
Ｅ８．Ａが、ＬｍＤｎＬｏＤｐＬｑ（ＩＩＩ）の式を有し、Ｃが、Ｌｍ’Ｄｎ’Ｌｏ’Ｄｐ’Ｌｑ’（ＩＶ）の式を有し、式中、
Ｌが、ヌクレオチド類似体であり、
Ｄが、ＤＮＡ単位であり、
ｍ及びｑ’が、１〜６個の単位であり、
ｎ、ｐ、ｎ’、及びｐ’が、０〜２個の単位であり、
ｏ、ｑ、ｍ’、及びｏ’が、０〜５個の単位である、実施形態７に記載のオリゴマー。
【００２９】
Ｅ９．第１の翼配列が、（ｉ）１〜９個のヌクレオチド類似体及び１個のＤＮＡ単位、（ｉｉ）１〜８個のヌクレオチド類似体及び１〜２個のＤＮＡ単位、（ｉｉｉ）１〜７個のヌクレオチド類似体及び１〜３個のＤＮＡ単位、（ｉｖ）１〜６個のヌクレオチド類似体及び１〜４個のＤＮＡ単位、（Ｖ）１〜５個のヌクレオチド類似体及び１〜５個のＤＮＡ単位、（ｖｉ）１〜４個のヌクレオチド類似体及び１〜６個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉ）１〜３個のヌクレオチド類似体及び１〜７個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉｉ）１〜２個のヌクレオチド類似体及び１〜８個のＤＮＡ単位、並びに（ｉｘ）１個のヌクレオチド類似体及び１〜９個のＤＮＡ単位から選択される、ヌクレオチド類似体及びＤＮＡ単位の組み合わせを含む、実施形態７又は８に記載のオリゴマー。
【００３０】
Ｅ１０．第２の翼配列が、（ｉ）１〜９個のヌクレオチド類似体及び１個のＤＮＡ単位、（ｉｉ）１〜８個のヌクレオチド類似体及び１〜２個のＤＮＡ単位、（ｉｉｉ）１〜７個のヌクレオチド類似体及び１〜３個のＤＮＡ単位、（ｉｖ）１〜６個のヌクレオチド類似体及び１〜４個のＤＮＡ単位、（Ｖ）１〜５個のヌクレオチド類似体及び１〜５個のＤＮＡ単位、（ｖｉ）１〜４個のヌクレオチド類似体及び１〜６個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉ）１〜３個のヌクレオチド類似体及び１〜７個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉｉ）１〜２個のヌクレオチド類似体及び１〜８個のＤＮＡ単位、並びに（ｉｘ）１個のヌクレオチド類似体及び１〜９個のＤＮＡ単位から選択される、ヌクレオチド類似体及びＤＮＡ単位の組み合わせを含む、実施形態７又は９に記載のオリゴマー。
【００３１】
Ｅ１１．Ａが、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＤＤ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＬＤＬ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択され、Ｃが、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＤＤ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＬＤＬ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択される、実施形態８〜１０のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００３２】
Ｅ１２．少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、又は少なくとも１０個のヌクレオチド類似体を含む、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００３３】
Ｅ１３．ヌクレオチド類似体（複数可）が、ロックド核酸（ＬＮＡ）；２’−Ｏ−アルキル−ＲＮＡ；２’−アミノ−ＤＮＡ；２’−フルオロ−ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’−フルオロ−ＡＮＡ、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、インターカレーティング核酸（ＩＮＡ）、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２’−Ｏ−メチル核酸（２’−ＯＭｅ）、２’−Ｏ−メトキシエチル核酸（２’−ＭＯＥ）、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００３４】
Ｅ１４．ヌクレオチド類似体（複数可）が、二環式糖を含む、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００３５】
Ｅ１５．二環式糖が、ｃＥｔ、２’，４’−拘束２’−Ｏ−メトキシエチル（ｃＭＯＥ）、ＬＮＡ、α−ＬＮＡ、β−ＬＮＡ、２’−Ｏ，４’−Ｃ−エチレン−架橋化核酸（ＥＮＡ）、アミノ−ＬＮＡ、オキシ−ＬＮＡ、又はチオ−ＬＮＡを含む、実施形態１４に記載のオリゴマー。
【００３６】
Ｅ１６．ヌクレオチド類似体（複数可）が、ＬＮＡを含む、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００３７】
Ｅ１７．オリゴマーの５’部分上の３〜５個のＬＮＡと、オリゴマーの３’部分上の３〜５個のＬＮＡとを含む、実施形態１６に記載のオリゴマー。
【００３８】
Ｅ１８．核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９２４に対応する、実施形態１及び４〜１７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００３９】
Ｅ１９．ＭＡＰＴ転写物が、配列番号１を含む、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００４０】
Ｅ２０．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド１３５，７００〜１３８，９４０、１３６，０００〜１３８，９４０、１３６，６２０〜１３８，９４０、１３６，８６０〜１３８，９４０、１３７，０６０〜１３８，９４０、１３７，３００〜１３８，９４０、１３７，８３０〜１３８，９４０、１３８，０３０〜１３８，９４０、１３８，３５０〜１３８，９４０、１３４，８２１〜１３５，０２０、１３５，７００〜１３５，８２０、１３６，０００〜１３６，１１０、１３６，６２０〜１３６，７６０、１３６，８６０〜１３６，９６０、１３７，０６０〜１３７，１１０、１３７，３００〜１３７，４００、１３７，８３０〜１３７，９００、１３８，０３０〜１３８，１４０、１３８，３５０〜１３８，４５０、又は１３８，８６０〜１３８，９４０内の核酸配列にハイブリダイズする、実施形態１９に記載のオリゴマー。
【００４１】
Ｅ２１．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０から選択される核酸配列の相補体内の領域に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態１９に記載のオリゴマー。
【００４２】
Ｅ２２．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド１３５，７００〜１３８，９４０、１３６，０００〜１３８，９４０、１３６，６２０〜１３８，９４０、１３６，８６０〜１３８，９４０、１３７，０６０〜１３８，９４０、１３７，３００〜１３８，９４０、１３７，８３０〜１３８，９４０、１３８，０３０〜１３８，９４０、１３８，３５０〜１３８，９４０、１３４，８２１〜１３５，０２０、１３５，７００〜１３５，８２０、１３６，０００〜１３６，１１０、１３６，６２０〜１３６，７６０、１３６，８６０〜１３６，９６０、１３７，０６０〜１３７，１１０、１３７，３００〜１３７，４００、１３７，８３０〜１３７，９００、１３８，０３０〜１３８，１４０、１３８，３５０〜１３８，４５０、又は１３８，８６０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態２１に記載のオリゴマー。
【００４３】
Ｅ２３．核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２、７２，８１２〜７３，０６２、７２，８２２〜７３，０５２、７２，８３２〜７３，０４２、７２，８４２〜７３，０３２、７２，８５２〜７３，０２２、７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９８２、又は７２，９０２〜７２，９７２に対応する、実施形態３〜１７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００４４】
Ｅ２４．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２、７２，８１２〜７３，０６２、７２，８２２〜７３，０５２、７２，８３２〜７３，０４２、７２，８４２〜７３，０３２、７２，８５２〜７３，０２２、７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９８２、又は７２，９０２〜７２，９７２内の核酸配列にハイブリダイズする、実施形態２２に記載のオリゴマー。
【００４５】
Ｅ２５．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，０１２、７２，８８２〜７３，０１２、７２，８９２〜７３，０１２、７２，９０２〜７３，０１２、７２，８６２〜７３，００２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７３，００２、７２，８９２〜７３，００２、７２，９０２〜７３，００２、７２，８６２〜７２，９９２、７２，８７２〜７２，９９２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９９２、７２，９０２〜７２，９９２、７２，８６２〜７２，９８２、７２，８７２〜７２，９８２、７２，８８２〜７２，９８２、７２，８９２〜７２，９８２、７２，９０２〜７２，９８２、７２，８６２〜７２，９７２、７２，８７２〜７２，９７２、７２，８８２〜７２，９７２、７２，８９２〜７２，９７２、又は７２，９０２〜７２，９７２の相補体内の領域に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態２３に記載のオリゴマー。
【００４６】
Ｅ２６．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，０１２、７２，８８２〜７３，０１２、７２，８９２〜７３，０１２、７２，９０２〜７３，０１２、７２，８６２〜７３，００２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７３，００２、７２，８９２〜７３，００２、７２，９０２〜７３，００２、７２，８６２〜７２，９９２、７２，８７２〜７２，９９２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９９２、７２，９０２〜７２，９９２、７２，８６２〜７２，９８２、７２，８７２〜７２，９８２、７２，８８２〜７２，９８２、７２，８９２〜７２，９８２、７２，９０２〜７２，９８２、７２，８６２〜７２，９７２、７２，８７２〜７２，９７２、７２，８８２〜７２，９７２、７２，８９２〜７２，９７２、又は７２，９０２〜７２，９７２の相補体内の領域に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態２４に記載のオリゴマー。
【００４７】
Ｅ２７．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，９４７〜７２，９６０、７２，９４６〜７２，９６１、７２，９０７〜７２，９２２、７２，９４８〜７２，９６３、７２，９５０〜７２，９６３、７２，９４５〜７２，９６０、７２，９５０〜７２，９６５、７２，９４４〜７２，９５９、７２，９４７〜７２，９６２、７２，９５２〜７２，９６５、７２，９４６〜７２，９５９、７２，９４９〜７２，９６４、７２，９５１〜７２，９６４、７２，９３３〜７２，９４８、７２，９３４〜７２，９４９、７２，９３５〜７２，９５０、７２，９３２〜７２，９５１、７２，９３３〜７２，９５２、７２，９３４〜７２，９５３、７２，９４５〜７２，９６４、７２，９４４〜７２，９６３、７２，９４８〜７２，９６７、７２，９４６〜７２，９６５、７２，９３５〜７２，９５１、７２，９３６〜７２，９５３、７２，９３３〜７２，９３４、７２，９３３〜７２，９５４、７２，９３３〜７２，９５０、７２，９３５〜７２，９５４、７２，９３４〜７２，９５１、７２，９３４〜７２，９５０、７２，９３３〜７２，９４９、又は７２，９３５〜７２，９５２の相補体内の領域に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態２４に記載のオリゴマー。
【００４８】
Ｅ２８．ヌクレオチド配列が、領域内でミスマッチを含まないか、又は１つ若しくは２つのミスマッチを含む、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００４９】
Ｅ２９．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド１３６，０００〜１３６，１１０又は１３８，８６０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態１、２、４〜２２、及び２８のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００５０】
Ｅ３０．ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド１３６，０５３〜１３６，０６８又は１３８，８８４〜１３８，９０８の相補体内の領域に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態２９に記載のオリゴマー。
【００５１】
Ｅ３１．ヌクレオチド配列が、配列番号４〜配列番号８０３から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態１、２、４〜２２、及び２８のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００５２】
Ｅ３２．ヌクレオチド配列が、図２、３、６、及び７の配列から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有し、大文字がＬＮＡであり、小文字がＤＮＡである、実施形態１、２、４〜２２、及び２８のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００５３】
Ｅ３３．ヌクレオチド配列が、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６７６）、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔ（配列番号７１５）、ｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔ（配列番号６４４）、ｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔ（配列番号７９９）、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａｃ（配列番号４６６）、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａ（配列番号５５９）、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６８０）、又はａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６８６）から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００５４】
Ｅ３４．ヌクレオチド配列が、ｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａ（配列番号５２６）、ａａｔａａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａ（配列番号７７３）、ａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔｔ（配列番号７８２）、ｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６８４）、ａｇａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔ（配列番号７８４）、ａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔｔｔ（配列番号７８０）、ａｇａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａ（配列番号７８６）、ｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａ（配列番号７９５）、ｔｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔ（配列番号７９８）、ａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａｃ（配列番号７９４）、ｔｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａ（配列番号７９７）、ｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａ（配列番号７９６）、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔ（配列番号７１３）、及びｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃ（配列番号７３９）から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態３２に記載のオリゴマー。
【００５５】
Ｅ３５．ヌクレオチド配列が、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａｃ（配列番号４６６〜４９０、５１３〜５２５、９１０〜９１８、９２８、９２９、又は９３２〜９３５）、ｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａ（配列番号５２６〜５５０又は５７３〜５８５）、ｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔ（配列番号５８６〜６０６、６２９〜６４２、７９９〜８０１）、ｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔ（配列番号６４４〜６４７、６５７〜６５８、９１９〜９２１、又は９３０）、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６７６〜６７９、６８１〜６８３、６８５、又は６８７〜６９７）、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６８０）、ｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６８４）、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６８６、７０５、７１２、９３６、又は９３７、９２２、９２４、又は９３１）、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔ（配列番号７１５〜７１７）、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔ（配列番号７１３、７１４、又は７１８〜７３１）、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃ（配列番号７３９〜７４８）、ａａｔａａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａ（配列番号７７３又は７７４）、ａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔｔｔ（配列番号７８０）、ａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔｔ（配列番号７８２）、ａｇａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔ（配列番号７８４）、ａｇａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａ（配列番号７８６）、ａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａｃ（配列番号７９４）、ｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａ（配列番号７９５）、ｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａ（配列番号７９６）、ｔｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａ（配列番号７９７）、及びｔｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔ（配列番号７９８）から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態３２に記載のオリゴマー。
【００５６】
Ｅ３６．ヌクレオチド配列が、図１６Ａ及び１６Ｂの配列から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有し、大文字がＬＮＡであり、小文字がＤＮＡである、実施形態３〜１７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００５７】
Ｅ３７．配列番号８０４〜配列番号８９２から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、実施形態３〜１７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００５８】
Ｅ３８．一本鎖である、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００５９】
Ｅ３９．（１）オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウｍＲＮＡの発現を低減すること、及び（２）オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウタンパク質の発現を低減すること、から選択される、少なくとも１つの特性を有する、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６０】
Ｅ４０．オリゴマーが、４の合計スコア以下のインビボ耐性を有し、合計スコアが、５つの分類の単位スコアの合計であり、それらが、１）多動性、２）活動及び覚醒の減少、３）運動機能障害及び／又は運動失調、４）異常な姿勢及び呼吸、並びに５）振戦及び／又はけいれんであり、各分類に対する単位スコアは、０〜４のスケールで測定される、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６１】
Ｅ４１．インビボ耐性が、３の合計スコア以下、２の合計スコア、１の合計スコア、又は０の合計スコアである、実施形態４０に記載のオリゴマー。
【００６２】
Ｅ４２．オリゴマーと接触している神経細胞のカルシウム振動が、オリゴマーと接触していない神経細胞内の振動の９５％以上、９０％以上、８５％以上、８０％以上、７５％以上、又は７０％以上である、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６３】
Ｅ４３．オリゴマーに曝露されない細胞と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は約１００％、細胞内のタウｍＲＮＡの発現を低減する、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６４】
Ｅ４４．オリゴマーに曝露されない細胞と比較して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、細胞内のタウタンパク質の発現を低減する、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６５】
Ｅ４５．ヌクレオチドＡ、Ｔ、Ｃ、及びＧ、並びにヌクレオチドＡ、Ｔ、Ｃ、及びＧの少なくとも１つ類似体を含み、０．２以上の配列スコアを有し、配列スコアが、式Ｉによって計算される、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【数１】
2018505676.tif 000002
【００６６】
Ｅ４６．１０〜２４ヌクレオチド長又は１４〜２１ヌクレオチド長を有する、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６７】
Ｅ４７．１４、１５、１６、１７、２０、又は２１ヌクレオチド長を有する、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６８】
Ｅ４８．図２、３、６、及び７から選択されるヌクレオチド配列を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり、大文字がＬＮＡであり、小文字がＤＮＡである、実施形態１、２、４〜２２、及び２８のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００６９】
Ｅ４９．ＡＴＴｔＣｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴｔＡＣ（配列番号４８７）、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６７７）、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴ（配列番号７１５）、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４４）、ＴＴｔＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣｔＴＴ（配列番号６４５）、ＴＴａＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴｔＴＴ（配列番号５９３）、ＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡＣ（配列番号４７４）、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８０）、ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８６）、ＴＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ（配列番号５３２）、ＡＡＴａａｃｔｔｔａｔｔｔＣＣＡ（配列番号７７３）、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔＡＴＴ（配列番号７８２）、ＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８４）、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔｔＴＡＴ（配列番号７８４）、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔａＴＴＴ（配列番号７８０）、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔＴＴＡ（配列番号７８６）、ＴＴＡａｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９５）、ＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔＡＡＴ（配列番号７９８）、ＡＡＴｃａｇａｇｔａａｔＡＡＣ（配列番号７９４）、ＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔａＡＴＡ（配列番号７９７）、ＴＡＡｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９６）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７２０）、ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７２）、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７３）、ＡＴＴｔＣｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴｔＡＣ（配列番号４８７）、又はＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴｃＡＣ（配列番号７４５）を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり、大文字がＬＮＡであり、小文字がＤＮＡである、実施形態４８に記載のオリゴマー。
【００７０】
Ｅ５０．ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７２）、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７３）、ＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡＣ（配列番号４７４）、ＡＴＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔｔＴＴＡＣ（配列番号４８２）、ＡＴＴｔＣｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴｔＡＣ（配列番号４８７）、ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号５２４）、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４９３）、ＴＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ（配列番号５３２）、ＴＴａＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴｔＴＴ（配列番号５９３）、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４４）、ＴＴｔＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣｔＴＴ（配列番号６４５）、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴＴ（配列番号６４６）、ＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４７）、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６７７）、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴ（配列番号６７９）、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８０）、ＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８１）、ＣＴｔＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８３）、ＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８４）、ＣｔＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８５）、ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８６）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴｃＡＣＴ（配列番号７１４）、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴ（配列番号７１５）、ＡＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７１６）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７２０）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣ（配列番号７４０）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴｃＡＣ（配列番号７４５）、ＡＡＴａａｃｔｔｔａｔｔｔＣＣＡ（配列番号７７３）、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔａＴＴＴ（配列番号７８０）、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔＡＴＴ（配列番号７８２）、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔｔＴＡＴ（配列番号７８４）、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔＴＴＡ（配列番号７８６）、ＡＡＴｃａｇａｇｔａａｔＡＡＣ（配列番号７９４）、ＴＴＡａｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９５）、ＴＡＡｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９６）、ＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔａＡＴＡ（配列番号７９７）、又はＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔＡＡＴ（配列番号７９８）を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり、大文字がＬＮＡであり、小文字がＤＮＡである、実施形態４８に記載のオリゴマー。
【００７１】
Ｅ５１．ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴ（配列番号６７９、ＡＳＯ−００１９２８）、ＡＴＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔｔＴＴＡＣ（配列番号４８２、ＡＳＯ−００１９６２）、ＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８１、ＡＳＯ−００１９２１）、ＴＴｔＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣｔＴＴ（配列番号６４５、ＡＳＯ−００１９６７）、ＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４７、ＡＳＯ−００１９４８）、ＴＴａＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴｔＴＴ（配列番号５９３、ＡＳＯ−００１９４１）、ＡＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７１６、ＡＳＯ−００１９５６）、ＣＴｔＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８３、ＡＳＯ−００１９４２）、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴＴ（配列番号６４６、ＡＳＯ−００１９５５）、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８０、ＡＳＯ−００１９６８）、ＣｔＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８５、ＡＳＯ−００１９３５）、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７３、ＡＳＯ−００１９３３）、ＴＴｔＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣｔＴＴ（配列番号６４５、ＡＳＯ−００１９６７）、ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４９２）、ＡＴＴｔＣｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴｔＡＣ（配列番号４８７、ＡＳＯ−００２０３８）、又はＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４９３）を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり、大文字がＬＮＡであり、小文字がＤＮＡである、実施形態４８に記載のオリゴマー。
【００７２】
Ｅ５２．ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７２、ＡＳＯ−００１９４０）、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７３、ＡＳＯ−００１９３３）、ＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡＣ（配列番号４７４、ＡＳＯ−００１９１９）、ＡＴＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔｔＴＴＡＣ（配列番号４８２、ＡＳＯ−００１９６２）、ＡＴＴｔＣｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴｔＡＣ（配列番号４８７、ＡＳＯ−００２０３８）、ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号５２４、ＡＳＯ−００２２６３）、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４９３、ＡＳＯ−００２４３９）、ＴＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ（配列番号５３２、ＡＳＯ−００１９５４）、ＴＴａＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴｔＴＴ（配列番号５９３、ＡＳＯ−００１９４１）、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４４、ＡＳＯ−０００７５６）、ＴＴｔＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣｔＴＴ（配列番号６４５、ＡＳＯ−００１９６７）、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴＴ（配列番号６４６、ＡＳＯ−００１９５５）、ＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４７、ＡＳＯ−００１９４８）、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６７７、ＡＳＯ−０００７５７）、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴ（配列番号６７９、ＡＳＯ−００１９２８）、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８０、ＡＳＯ−００１９６８）、ＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８１、ＡＳＯ−００１９２１）、ＣＴｔＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８３、ＡＳＯ−００１９４２）、ＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８４、ＡＳＯ−０００１２８）、ＣｔＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８５、ＡＳＯ−００１９３５）、ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８６、ＡＳＯ−００００１３）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴｃＡＣＴ（配列番号７１４、ＡＳＯ−００２０１２）、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴ（配列番号７１５、ＡＳＯ−００１９６２）、ＡＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７１６、ＡＳＯ−００１９５６）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７２０、ＡＳＯ−００１９９５）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣ（配列番号７４０、ＡＳＯ−００２００７）、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴｃＡＣ（配列番号７４５、ＡＳＯ−００１９９７）、ＡＡＴａａｃｔｔｔａｔｔｔＣＣＡ（配列番号７７３、ＡＳＯ−０００１１８）、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔａＴＴＴ（配列番号７８０、ＡＳＯ−０００１７０）、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔＡＴＴ（配列番号７８２、ＡＳＯ−０００１２５）、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔｔＴＡＴ（配列番号７８４、ＡＳＯ−０００１３４）、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔＴＴＡ（配列番号７８６、ＡＳＯ−０００１７８）、ＡＡＴｃａｇａｇｔａａｔＡＡＣ（配列番号７９４、ＡＳＯ−０００３０７）、ＴＴＡａｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９５、ＡＳＯ−０００２０４）、ＴＡＡｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９６、ＡＳＯ−０００３３０）、ＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔａＡＴＡ（配列番号７９７、ＡＳＯ−０００３２６）、及びＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔＡＡＴ（配列番号７９８、ＡＳＯ−０００２４９）を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる、実施形態５０に記載のオリゴマー。
【００７３】
Ｅ５３．図１６Ａ及び１６Ｂから選択されるヌクレオチド配列を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる、実施形態１〜４８に記載のオリゴマー。
【００７４】
Ｅ５４．図１６Ａ及び１６Ｂから選択されるヌクレオチド配列を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり、大文字がＬＮＡであり、小文字がＤＮＡである、実施形態５３に記載のオリゴマー。
【００７５】
Ｅ５５．ホスホジエステル結合、ホスホトリエステル結合、メチルホスホネート結合、ホスホルアミデート結合、ホスホロチオエート結合、及びこれらの組み合わせから選択される、ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１〜５４のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００７６】
Ｅ５６．オリゴマーが、ヌクレオチド類似体を含む、実施形態１〜５５のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【００７７】
Ｅ５７．ヌクレオチド類似体が、５’メチルシトシンを含む、実施形態５６に記載のオリゴマー。
【００７８】
Ｅ５８．オリゴマーが、少なくとも１つの非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分と共有結合する、実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマーを含む、複合体。
【００７９】
Ｅ５９．非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分が、タンパク質、脂肪酸鎖、糖残基、糖タンパク質、ポリマー、又はこれらの任意の組み合わせを含む、実施形態５８に記載の複合体。
【００８０】
Ｅ６０．実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、又は実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【００８１】
Ｅ６１．治療薬を更に含む、実施形態６０に記載の組成物。
【００８２】
Ｅ６２．治療薬がタウアンタゴニストである、実施形態６１に記載の組成物。
【００８３】
Ｅ６３．タウアンタゴニストが、抗タウ抗体又はそのフラグメントである、実施形態６２に記載の組成物。
【００８４】
Ｅ６４．実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、又は実施形態６０〜６３のいずれか１つに記載の組成物、及び使用説明書を含む、キット。
【００８５】
Ｅ６５．実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、又は実施形態６０〜６３のいずれか１つに記載の組成物、及び使用説明書を含む、診断キット。
【００８６】
Ｅ６６．細胞内のタウタンパク質発現を阻害又は低減する方法であって、方法が、実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、又は実施形態６０〜６３のいずれか１つに記載の組成物を、タウタンパク質を発現している細胞に投与することを含み、細胞内のタウタンパク質発現が、投与後に阻害又は低減される、方法。
【００８７】
Ｅ６７．オリゴマーが、投与後に細胞内のタウｍＲＮＡの発現を阻害又は低減する、実施形態６６に記載の方法。
【００８８】
Ｅ６８．タウｍＲＮＡの発現が、オリゴマーに曝露されない細胞と比較して、投与後に少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は約１００％を低減される、実施形態６６又は６７に記載の方法。
【００８９】
Ｅ６９．オリゴマーが、オリゴマーに曝露されない細胞と比較して、投与後に少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、細胞内のタウタンパク質の発現を低減する、実施形態６６〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【００９０】
Ｅ７０．細胞が、ニューロンである、実施形態６６〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【００９１】
Ｅ７１．有効量の実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、又は実施形態６０〜６３のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、タウオパチーの治療を必要としている対象においてそれを行うための方法。
【００９２】
Ｅ７２．タウオパチーが、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー痴呆（慢性外傷性脳症）、前頭側頭認知症、染色体１７関連パーキンソン症候群、リティコ・ボディグ病（グアム・パーキンソン痴呆複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、好銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症、リポフスチン症、前頭側頭認知症、核上麻痺、前頭側頭葉変性症、及びこれらの任意の組み合わせから選択される疾病である、実施形態７１に記載の方法。
【００９３】
Ｅ７３．タウオパチーが、進行性核上麻痺である、実施形態７１に記載の方法。
【００９４】
Ｅ７４．タウオパチーが、アルツハイマー病である、実施形態７１に記載の方法。
【００９５】
Ｅ７５．タウオパチーが、前頭側頭認知症である、実施形態７１に記載の方法。
【００９６】
Ｅ７６．有効量の実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、又は実施形態６０〜６３のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、ニューロン興奮性亢進の制御を必要としている対象においてそれを行う方法。
【００９７】
Ｅ７７．有効量の実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、又は実施形態６０〜６１のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、発作性障害の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法。
【００９８】
Ｅ７８．発作性障害が、てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、反射性てんかん、良性家族性乳児てんかん（ＢＦＩＥ）、乳児けいれん、乳児ひきつけ、舞踏病アテトーゼ（ＩＣＣＡ）症候群、損傷関連発作、脳損傷、脳卒中、髄膜炎、及び熱性発作から選択される疾病である、実施形態７７に記載の方法。
【００９９】
Ｅ７９．有効量の実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー、実施形態５８若しくは５９に記載の複合体、又は実施形態６０〜６３のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、神経障害を治療又は予防するための方法。
【０１００】
Ｅ８０．神経障害が、進行性核上麻痺、前頭側頭認知症−タウ（ＦＴＤ−タウ）、染色体１７関連前頭側頭認知症及びパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ関連神経認知障害、好銀性顆粒病、ダウン症−アルツハイマー病、健忘型軽度認知障害−アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、ハレルフォルデン・スパッツ病（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症）、ニーマン・ピック病Ｃ型、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、片側巨脳症、結節性硬化症、限局性皮質異形成２ｂ型、又は神経節細胞腫から選択される、実施形態７９に記載の方法。ある特定の実施形態では、疾病又は状態は、タウオパチーなしのてんかん障害、例えば、ドラベ症候群（乳児重症ミオクロニーてんかん）、側頭葉てんかん、大田原症候群（サプレッション・バーストを伴う早期乳児てんかん性脳症）、ラフォラ疾患、全般てんかん熱性発作、乳児ひきつけ（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、ランドー・クレフナー症候群、焦点発作、単純部分発作（意識喪失なし）、焦点性認知障害発作（意識障害）、全身性強直性間代性（ＧＴＣ）けいれんに進行する焦点発作、全身発作（皮質下構造を伴う両側性分泌物を有するてんかん性又は非てんかん性）、欠神発作、ミオクロニー発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作、無緊張性発作、自閉性障害、自閉症スペクトラム障害（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｖ（ＤＳＭ−Ｖ）に定義されるような）、アスペルガー障害、広汎性発達障害、及びこれらの任意の組み合わせである。
【０１０１】
Ｅ８１．対象が、ヒトである、実施形態７１〜８０のいずれか１つに記載の方法。
【０１０２】
Ｅ８２．神経障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマーの使用。
【０１０３】
Ｅ８３．疾病又は状態の療法で使用するための実施形態１〜５７のいずれか１つに記載のオリゴマー。
【０１０４】
Ｅ８４．疾病又は状態が、神経障害である、実施形態８３の使用のためのオリゴマー。
【０１０５】
Ｅ８５．オリゴマーが、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−００１９４０）の化学構造を有する、ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７２）、ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−００１９３３）の化学構造を有する、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４７３）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−００１９１９）の化学構造を有する、ＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡＣ（配列番号４７４）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−００１９６２）の化学構造を有する、ＡＴＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔｔＴＴＡＣ（配列番号４８２）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−００２０３８）の化学構造を有する、ＡＴＴｔＣｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴｔＡＣ（配列番号４８７）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ（ＡＳＯ−００２４３９）の化学構造を有する、ＡｔＴＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号４９３）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ（ＡＳＯ−００２２６３）の化学構造を有する、ＡＴｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔＡＣ（配列番号５２４）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡ（ＡＳＯ−００１９５４）の化学構造を有する、ＴＡＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ（配列番号５３２）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ���ＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９４１）の化学構造を有する、ＴＴａＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴｔＴＴ（配列番号５９３）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−０００７５６）の化学構造を有する、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４４）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９６７）の化学構造を有する、ＴＴｔＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣｔＴＴ（配列番号６４５）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９５５）の化学構造を有する、ＴＴＴＡＴｔｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴＴ（配列番号６４６）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９４８）の化学構造を有する、ＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴＴ（配列番号６４７）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−０００７５７）の化学構造を有する、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６７７）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９２８）の化学構造を有する、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔｃＡＣＴＴ（配列番号６７９）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９６８）の化学構造を有する、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８０）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  Ｄ���Ａｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９２１）の化学構造を有する、ＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６８１）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９４２）の化学構造を有する、ＣＴｔＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８３）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−０００１２８）の化学構造を有する、ＴＴＴｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８４）、ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９３５）の化学構造を有する、ＣｔＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡｃＴＴ（配列番号６８５）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００００１３）の化学構造を有する、ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ（配列番号６８６）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００２０１２）の化学構造を有する、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴｃＡＣＴ（配列番号７１４）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９６２）の化学構造を有する、ＡＣＴＴＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴ（配列番号７１５）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−００１９５６）の化学構造を有する、ＡＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７１６）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−１９９５）の化学構造を有する、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣＴ（配列番号７２０）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−００２００７）の化学構造を有する、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴＣＡＣ（配列番号７４０）、ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−００１９９７）の化学構造を有する、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔＴｃＡＣ（配列番号７４５）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＡ（ＡＳＯ−０００１１８）の化学構造を有する、ＡＡＴａａｃｔｔｔａｔｔｔＣＣＡ（配列番号７７３）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＧｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−０００１７０）の化学構造を有する、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔａＴＴＴ（配列番号７８０）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＧｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−０００１２５）の化学構造を有する、ＡＧＴａａｔａａｃｔｔｔＡＴＴ（配列番号７８２）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＧｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−０００１３４）の化学構造を有する、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔｔＴＡＴ（配列番号７８４）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＧｓ  ＯｘｙＡｓ  
ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡ（ＡＳＯ−０００１７８）の化学構造を有する、ＡＧＡｇｔａａｔａａｃｔＴＴＡ（配列番号７８６）、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣ（ＡＳＯ−０００３０７）の化学構造を有する、ＡＡＴｃａｇａｇｔａａｔＡＡＣ（配列番号７９４）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡ（ＡＳＯ−０００２０４）の化学構造を有する、ＴＴＡａｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９５）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡ（ＡＳＯ−０００３３０）の化学構造を有する、ＴＡＡｔｃａｇａｇｔａａＴＡＡ（配列番号７９６）、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡ（ＡＳＯ−０００３２６）の化学構造を有する、ＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔａＡＴＡ（配列番号７９７）、又はＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｇｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴ（ＡＳＯ−０００２４９）の化学構造を有する、ＴＴＴａａｔｃａｇａｇｔＡＡＴ（配列番号７９８）である、実施形態５０に記載のオリゴマー。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１Ａ−０１】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０２】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０３】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０４】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０５】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０６】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０７】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０８】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−０９】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１０】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１１】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１２】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１３】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１４】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１５】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１６】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１７】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１８】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−１９】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２０】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２１】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２２】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２３】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２４】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２５】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２６】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２７】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２８】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−２９】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３０】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３１】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３２】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３３】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３４】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３５】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３６】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３７】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３８】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−３９】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−４０】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−４１】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−４２】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−４３】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−４４】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−４５】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ａ−４６】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ｂ−０１】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ｂ−０２】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ｂ−０３】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【図１Ｃ】タウゲノム、ｍＲＮＡ、及びタンパク質配列を示す。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド「ｔ」がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、図１Ｃの配列番号３として示される。図２は、例示的なオリゴマー、設計（ＡＳＯ配列）、及びオリゴマーの化学構造を示す。
【０１０７】
【図２−０１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−０９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−１９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−２９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−３９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−４９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−５９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−６９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−７９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８３】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８４】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８５】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８６】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８７】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８８】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−８９】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−９０】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−９１】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図２−９２】オリゴマー名、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【０１０８】
【図３−０１】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０２】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０３】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０４】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０５】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０６】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０７】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０８】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−０９】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１０】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１１】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１２】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１３】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１４】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１５】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１６】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１７】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１８】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−１９】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−２０】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−２１】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−２２】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−２３】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−２４】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−２５】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【図３−２６】配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０を標的化する例示的なオリゴマーを示す。図３は、配列番号、オリゴマー名、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の標的開始、並びに正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１免疫細胞化学値（以下の実施例２に考察される）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
【０１０９】
【図４】一次ニューロン自発カルシウム振動を示すグラフである。一次ニューロン自発カルシウム振動は、すでに記載されているように測定した（Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ．ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４８３４〜４８４５）。α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＣＮＱＸ；３μＭ）の添加は、アッセイにおける全ＡＭＰＡ応答を表すカルシウム振動を２０％低減した（ＡＭＰＡのラベルが付けられたバーが示される）。カルシウム振動は更に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体機能が、１ｍＭのＭｇＣｌ2によって遮断されたときに、約８０％低減された（ＮＭＤＡのラベルが付けられたバーが示される）。
【０１１０】
【図５】ニューロンネットワーク活性の破壊の表示として、アンチセンスオリゴマーによるＡＭＰＡ媒介性カルシウム振動の阻害を示すグラフである。ＮＭＤＡ又はＡＭＰＡのいずれかによって媒介される自発カルシウム振動のアンチセンスオリゴマー阻害を、１ｍＭのＭｇＣｌ2の存在下又は非存在下で評価した（各場合において１００％の対照を表す）。２５μＭアンチセンスオリゴマー（ＴＧＴｇａｔｇｃａｇｇａＧＴＴ）（配列番号３０４）（ＡＳＯ−００００７）の添加は、ＡＭＰＡ受容体媒介性振動を阻害したが、ＮＭＤＡ受容体媒介性振動は阻害しなかった。ＡＳＯ及び同様に挙動した他のオリゴマーは、インビボの中枢神経系（ＣＮＳ）ネットワーク活性、及びインビトロの電気生理学的自発ニューロン活性に悪影響を及ぼすことが示された（データは図示せず）。
【０１１１】
【図６−０１】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０２】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０３】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０４】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０５】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０６】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０７】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０８】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−０９】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１０】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１１】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１２】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１３】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１４】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１５】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１６】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１７】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１８】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−１９】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２０】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２１】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２２】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２３】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２４】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２５】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２６】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２７】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２８】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−２９】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−３０】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−３１】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−３２】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【図６−３３】一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響を示す。図６は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、対照に対するパーセントとしてのカルシウム振動データ（以下の実施例３で考察されるような）、並びにタウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例２で考察されるような）を列挙する。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図６中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。図７は、例示的なオリゴマーのインビボ耐性を示す。
【０１１２】
【図７−０１】図７は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、インビボの急性耐性スコア（以下の実施例５で考察されるような）、並びに投与後に残っている脳ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡのパーセント（以下の実施例５で考察されるような）を列挙する。
【図７−０２】図７は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、インビボの急性耐性スコア（以下の実施例５で考察されるような）、並びに投与後に残っている脳ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡのパーセント（以下の実施例５で考察されるような）を列挙する。
【図７−０３】図７は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、インビボの急性耐性スコア（以下の実施例５で考察されるような）、並びに投与後に残っている脳ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡのパーセント（以下の実施例５で考察されるような）を列挙する。
【図７−０４】図７は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、インビボの急性耐性スコア（以下の実施例５で考察されるような）、並びに投与後に残っている脳ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡのパーセント（以下の実施例５で考察されるような）を列挙する。
【図７−０５】図７は、ＡＳＯ識別番号、ＡＳＯ配列、配列番号、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、インビボの急性耐性スコア（以下の実施例５で考察されるような）、並びに投与後に残っている脳ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡのパーセント（以下の実施例５で考察されるような）を列挙する。
【０１１３】
【図８Ａ】配列スコア対インビボ耐性スコアの相関分析を示す。各オリゴマーに対する配列スコアを、式：（（Ｃヌクレオチド又はその類似体の数−Ｇヌクレオチドの数）／ヌクレオチド長（即ち、数））中に適切な数を挿入することによって計算した。マウスにおける１００μｇのオリゴマーの単回の脳室内（ＩＣＶ）投与又はラットにおける９００μｇ若しくは最大１５００μｇのオリゴマーの髄腔内（ｉ．ｔ．）投与後の観察に基づき、インビボ耐性スコアを計算した。げっ歯類を５つの分類下で観察した：１）多動性、２）活動及び覚醒の減少、３）運動機能障害及び／又は運動失調、４）異常な姿勢及び呼吸、並びに５）振戦及び／又はけいれん。総インビボ耐性スコアは、５つの単位スコアの合計である。単位スコアのそれぞれは、０〜４のスケールで測定される。したがって、インビボ耐性の総スコアは、０〜２０の範囲であり得る。式によって計算された配列スコアは、Ｘ軸上にあり、インビボ耐性スコアは、Ｙ軸上にある。
【０１１４】
【図８Ｂ】インビトロ効力（Ｙ軸）及びインビボタウｍＲＮＡ低減（Ｘ軸）の相関を示す。マウスにおける投与後２週間、インビトロ効力（ＩＣ50）を、１００μｇのＡＳＯの投与後のインビボタウｍＲＮＡ低減と相関させた（ｒ2＝０．５４；ｐ＜０．００１）。正方形は、チューブリン及び自発カルシウム振動によって評価されるインビトロタウタンパク質低減及び一次ニューロンの健康に基づき、優先順位が決められたオリゴマーを表す（図３、４、６、及び７）。
【０１１５】
【図９Ａ】野生型Ｃ５７マウス（Ｎ＝１２）への１００μｇのＡＳＯ−００００１３（即ち、ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ、即ち、大文字がＬＮＡヌクレオチドを表す一方で、小文字がＤＮＡヌクレオチドを表す配列番号６８６）の単回のＩＣＶボーラスの投与後の、経時的な脳タウｍＲＮＡ（９Ａ）及びタウタンパク質（９Ｂ）低減を示すグラフである。タウｍＲＮＡ発現（ＧＡＰＤＨに正規化）を、注射後２、４、８、及び１２週目に測定した。タウタンパク質（生理食塩水の％）レベルを、注射後２、４、８、及び１２週目に測定した。（*ｐ＜０．０１、***ｐ，０．００１）タウｍＲＮＡ及びタンパク質の両方が、投与後２０週目にベースラインに戻った（データは図示せず）。
【図９Ｂ】野生型Ｃ５７マウス（Ｎ＝１２）への１００μｇのＡＳＯ−００００１３（即ち、ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ、即ち、大文字がＬＮＡヌクレオチドを表す一方で、小文字がＤＮＡヌクレオチドを表す配列番号６８６）の単回のＩＣＶボーラスの投与後の、経時的な脳タウｍＲＮＡ（９Ａ）及びタウタンパク質（９Ｂ）低減を示すグラフである。タウｍＲＮＡ発現（ＧＡＰＤＨに正規化）を、注射後２、４、８、及び１２週目に測定した。タウタンパク質（生理食塩水の％）レベルを、注射後２、４、８、及び１２週目に測定した。（*ｐ＜０．０１、***ｐ，０．００１）タウｍＲＮＡ及びタンパク質の両方が、投与後２０週目にベースラインに戻った（データは図示せず）。
【０１１６】
【図１０】野生型Ｃ５７マウス（Ｎ＝１２）への１００μｇの単回ＩＣＶボーラスの投与後、最大１２週間、ＡＳＯ−００００１３の脳内濃度が検出されたことを示すグラフである。
【０１１７】
【図１１】ラット（Ｎ＝６）におけるオリゴマー（ＡＳＯ−００００１３及びＡＳＯ−０００７５７（即ち、ＣＴＴＴＡｔｔｔｃｃａａａｔｔＣＡＣＴＴ（配列番号６７７））の３００μｇの単回ボーラス髄腔内（ＩＴ）投与後３日〜４週間の、脳タウｍＲＮＡ低減を示すグラフである。
【０１１８】
【図１２】選択されたオリゴマーの配列、及びＭＡＰＴゲノム配列（配列番号１）の一部分と整列するＲｈｏ  Ａの配列の比較を示す。ＲｈｏＡ配列は、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔａｃａｃｔｔｃｔｔｔ（配列番号９５９）として列挙される。選択されたオリゴマーとＲｈｏ  Ａ配列との間のミスマッチをハイライトした。ＡＳＯ−０００７５７の配列は、対応するＲｈｏＡ配列と比較して１つのミスマッチを有し、ＡＳＯ−０００１９６７、ＡＳＯ−０００７５５、及びＡＳＯ−００１９４１の配列は、対応するＲｈｏＡ配列と比較して２つのミスマッチを有し、ＡＳＯ−０００７５３、ＡＳＯ−００２０３８、ＡＳＯ−００１９３３、及びＡＳＯ−００１９４０の配列は、対応するＲｈｏＡ配列と比較して４つのミスマッチを有する。図１２は、従来のギャップマー（即ち、ＡＳＯ−０００７５７、ＡＳＯ−０００７５５、及びＡＳＯ−０００７５３）が、単回の１００μｇのＩＣＶボーラス投与後４週間を超えて耐性を示さない一方で、交互の隣接ギャップマー（即ち、ＡＳＯ−００１９４１、ＡＳＯ−００２０３８、ＡＳＯ−００１９３３、及びＡＳＯ−００１９４０）が４週間を超えて耐性を示すことを示す。チューブリン阻害は、このデータセットにおいて、長期の耐性と大いに相関していた。２５％を超えるＲｈｏ  Ａ低減（即ち、ＡＳＯ−０００７５７、ＡＳＯ−０００７５５、及びＡＳＯ−０００７５３）もまた、長期の耐性の不足に相関していた（１００μｇの各ＡＳＯの単回ＩＣＶボーラス注射後４週間を超えて）。
【０１１９】
【図１３】ＡＳＯ−００１９３３が、ｈＴａｕマウス脳内の単回のＩＣＶ注射後に、用量応答性の脳ｈＴａｕタンパク質低減をもたらすことを示す。生理食塩水又は５０、１００、１５０、若しくは２００μｇのタウＡＳＯをｈＴａｕマウス内にＩＣＶ注射した（１群当たりｎ＝１０）。Ｘ軸は、ＡＳＯ−００１９３３の投与量を示し、Ｙ軸は、生理食塩水注射後のｈＴａｕタンパク質発現と比較したＡＳＯ注射後のｈＴａｕタンパク質発現を示す（生理食塩水の％）。
【０１２０】
【図１４Ａ】タウＡＳＯ−０００７７４媒介性の不溶性及び可溶性タウ低減が、タウオパチーのマウスモデル（Ｔｇ４５１０）における多動性を奪回したことを示す。タウ低減は、ランニングホイールアッセイにおいて、Ｔｇ４５１０マウスにおける多動性を逆転させる。図１４Ａは、ＢＴ−２及びＨＴ−７  ＥＬＩＳＡを使用して、単回の１００μｇのＩＣＶボーラスが総タウタンパク質を低減することを示す。左側のパネルは、媒体が投与されたときの総タウタンパク質発現（対照に対する％）を示し（即ち、１００％）、右側のパネルは、ＡＳＯ−０００７７４が投与されたときの総タウタンパク質発現を示す。
【図１４Ｂ】タウＡＳＯ−０００７７４媒介性の不溶性及び可溶性タウ低減が、タウオパチーのマウスモデル（Ｔｇ４５１０）における多動性を奪回したことを示す。タウ低減は、ランニングホイールアッセイにおいて、Ｔｇ４５１０マウスにおける多動性を逆転させる。図１４Ｂは、実施例７に記載されるように、Ｔｇ４５１０（タウオパチーマウスモデル）及び二重否定の同腹仔対照（Ｄｂｌ  Ｎｅｇ）において、ランニングホイールアッセイで評価された総回転数を示す。
【０１２１】
【図１５Ａ】タウオリゴマー（例えば、ＡＳＯ−０００７６２）が、若年死亡率を奪回することができ、ドラベ症候群のマウスモデルにおける強直性間代性発作を低減したことを示す。図１５Ａは、タウｍＲＮＡの３’−ＵＴＲ領域を標的化する２０〜３７μｇのタウＡＳＯ−０００７６２の単回のＩＣＶ投与で処置されたドラベマウス及び同腹仔対照の生存プロットを示す。オリゴマーは、生後１０日目に２０〜５０％のタウタンパク質を低減することが示されている（データは図示せず）。図１５Ａ中の上側の線は、３７μｇのタウＡＳＯ−０００７６２の単回のＩＣＶ投与で処置されたドラベマウスの生存率を示す。図１５Ａ中の中間の線は、２０μｇのタウＡＳＯ−０００７６２の単回のＩＣＶ投与で処置されたドラベマウスの生存率を示す。図１５Ａ中の下側の線は、生理食塩水の単回のＩＣＶ投与で処置されたドラベマウスの生存率を示す。
【図１５Ｂ】タウオリゴマー（例えば、ＡＳＯ−０００７６２）が、若年死亡率を奪回することができ、ドラベ症候群のマウスモデルにおける強直性間代性発作を低減したことを示す。図１５Ｂは、ドラベマウスにおける温熱誘発全身性強直性間代性発作（ＧＴＣＳ）なしのマウスのパーセントを示す。２０μｇでのＡＳＯ−０００７６２の注射後８〜９週間、ＧＴＣＳを測定した。媒体の投与後のＧＴＣＳなしのマウスのパーセントは、円形で示され、ＡＳＯ−０００７６２の投与後のＧＴＣＳなしのマウスのパーセントは、正方形として示される。
【０１２２】
【図１６Ａ−０１】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ａは、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、配列番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、タウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例８で考察されるような）、並びにタウ阻害のパーセント（以下の実施例８で考察されるような）を列挙する。
【図１６Ａ−０２】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ａは、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、配列番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、タウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例８で考察されるような）、並びにタウ阻害のパーセント（以下の実施例８で考察されるような）を列挙する。
【図１６Ａ−０３】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ａは、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、配列番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、タウニューロンのＩＣ50値（以下の実施例８で考察されるような）、並びにタウ阻害のパーセント（以下の実施例８で考察されるような）を列挙する。
【図１６Ｂ−０１】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図１６Ｂ−０２】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図１６Ｂ−０３】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図１６Ｂ−０４】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図１６Ｂ−０５】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図１６Ｂ−０６】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図１６Ｂ−０７】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図１６Ｂ−０８】例示的なオリゴマー、設計、及びそれらの化学構造を示す。図１６Ｂは、図１６Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【０１２３】
【図１７Ａ】ＰＳＰにおける病理学的タウ蓄積を示す脳領域の画像である。
【０１２４】
【図１７Ｂ】対照サル（左）、又は２つの単回の１６ｍｇの髄腔内ボーラス投与量のＡＳＯ−００１９３３を１週間あけて投与されたサル（右）における、局所タウｍＲＮＡ変化を示す。黒質、橋核、及び中心小脳歯状核におけるタウｍＲＮＡ特異的プローブを使用して、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によって、タウｍＲＮＡ変化を投与後２週間評価した。タウｍＲＮＡ蓄積は、より明るい陰影として示される。
【０１２５】
【図１８Ａ】非ヒト霊長類（ＮＨＰ）におけるＡＳＯ−００１９３３の髄腔内投与後の脳内のタウタンパク質低減を示す。対照サル、又は２つの単回の８ｍｇの髄腔内ボーラス投与量のＡＳＯ−００１９３３を２週間あけて投与されたサルにおける、局所タウｍＲＮＡ変化を、タウＥＬＩＳＡ（ＢＴ２／ＨＴ７又はＴａｕ１２／ＢＴ２）によって、投与後４、８、又は１２週間評価した。局所タウｍＲＮＡ変化を、橋、小脳（ＣＢＬ）、頭頂皮質（ＰａｒＣ）、前頭皮質（ＦｒＣ）、後頭皮質（ＯｃｃＣ）、側頭皮質（ＴｅｍＣ）、及び海馬（Ｈｉｐｐ）において測定した。
【０１２６】
【図１８Ｂ】非ヒト霊長類（ＮＨＰ）におけるＡＳＯ−００１９３３の髄腔内投与後の脳脊髄液（ＣＳＦ）内のタウタンパク質低減を示す。Ｙ軸は、ＣＳＦ内のタウタンパク質低減のベースラインのパーセントを示し、Ｘ軸は、最後の投与後の週数を示す。
【０１２７】
【図１９Ａ】ＡＳＯ−００２０３８（タウＡＳＯ）が、ｈＴａｕマウス脳内の単回の脳室内（ＩＣＶ）注射後に、持続的な、用量応答性の脳ｈＴａｕ  ｍＲＮＡ低減をもたらすことを示す。生理食塩水又は２５、５０、１００、及び１５０μｇのタウＡＳＯをｈＴａｕマウス内にＩＣＶ注射した（１群当たりｎ＝１０）。前頭皮質領域を、投与の１週間後に切断して、ｑＲＴ−ＰＣＲによって総タウｍＲＮＡレベルを決定した。１方向ＡＮＯＶＡ分析を使用した***ｐ＜０．００１。エラーバーは、平均＋／−ＳＥＭを表す。
【０１２８】
【図１９Ｂ】ＡＳＯ−００２０３８（タウＡＳＯ）が、外科用腰椎カテーテルが挿入されたラットにおける単回の髄腔内（ＩＴ）注射後に、持続的な、用量応答性の脳ｈＴａｕ  ｍＲＮＡ低減をもたらすことを示す。生理食塩水又は４００、９００、及び１５００μｇのタウＡＳＯをラット内にＩＴ注射した（１群当たりｎ＝１０）。前頭皮質領域を、投与の１週間後に切断して、ｑＲＴ−ＰＣＲによって総タウｍＲＮＡレベルを決定した。１方向ＡＮＯＶＡ分析を使用した***ｐ＜０．００１。エラーバーは、平均＋／−ＳＥＭを表す。
【０１２９】
【図２０Ａ】Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ（登録商標）分析によって試験された例示的なオリゴマー、設計、及び化学構造を示す。図２０Ａは、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、配列番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、成熟ｍＲＮＡ配列上の開始位置、並びにｍＲＮＡのＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ（登録商標）発現（以下の実施例１０で考察されるような）を列挙する。
【図２０Ｂ−０１】Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ（登録商標）分析によって試験された例示的なオリゴマー、設計、及び化学構造を示す。図２０Ｂは、図２０Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【図２０Ｂ−０２】Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ（登録商標）分析によって試験された例示的なオリゴマー、設計、及び化学構造を示す。図２０Ｂは、図２０Ａに示されるオリゴマーの特定の化学構造を示し、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）識別番号、ＡＳＯ配列、タウプレｍＲＮＡ配列上の標的開始及び終了位置、並びに化学構造を列挙する。
【発明を実施するための形態】
【０１３０】
Ｉ．定義
【０１３１】
「ａ」又は「ａｎ」実体という用語は、その実体のうちの１つ以上を指すことに留意されたい。例えば、「ヌクレオチド配列（a nucleotide sequence）」は、１つ以上のヌクレオチド配列を表すと理解される。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
【０１３２】
更に、本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、２つの指定された特徴又は構成要素のそれぞれの、もう一方を伴うか、又は伴わない特定の開示として見なされるものとする。したがって、本明細書における「Ａ及び／又はＢ」などの句で使用される「及び／又は」という用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むよう意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの句で使用される「及び／又は」という用語は、以下の態様のそれぞれ：Ａ、Ｂ、及びＣ、Ａ、Ｂ、又はＣ、Ａ又はＣ、Ａ又はＢ、Ｂ又はＣ、Ａ及びＣ、Ａ及びＢ、Ｂ及びＣ、「Ａ」（単独）、「Ｂ」（単独）、「Ｃ」（単独）を包含するよう意図される。
【０１３３】
態様が「含む」という用語を用いて本明細書に記載される場合はいつでも、「からなる」及び／又は「から本質的になる」の観点で記載される、他の類似した態様もまた提供されることが理解される。
【０１３４】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び学術用語が、本開示が関連する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ  ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、及びＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語のうちの多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
【０１３５】
単位、接頭語、及び符号は、それらの国際単位系（ＳＩ）に受け入れられた形態で表示される。数値範囲は、その範囲を画定している数値を含む。別途記載のない限り、ヌクレオチド配列は、５’から３’の方向で左から右に記載される。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向で左から右に記載される。本明細書に提供される見出しは、本開示の様々な態様の制限ではなく、本明細書の全体を参照することによって含まれ得る。したがって、直下で定義される用語は、本明細書の全体を参照することによってより十分に定義される。
【０１３６】
「約」という用語は、近似的に、大体、おおよそ、又はほぼを意味するために本明細書で使用される。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、それは、記載される数値の上限及び下限を広げることによってその範囲を修正する。概して、「約」という用語は、例えば、１０パーセントの上又は下（より高い又はより低い）の変動によって、記述された値よりも上及び下に数値を修正することができる。例えば、「オリゴマーが、オリゴマーの投与後に細胞内のタウタンパク質の発現を少なくとも約６０％低減する」ということが記述される場合、タウレベルが５０％〜７０％の範囲低減されることが暗示される。
【０１３７】
「核酸」又は「ヌクレオチド」という用語は、複数の核酸を包含するよう意図される。いくつかの実施形態では、「核酸」又は「ヌクレオチド」という用語は、標的配列、例えば、インビボ又はインビトロでのプレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ、又はＤＮＡを指す。その用語が標的配列中の核酸又はヌクレオチドを指す場合、その核酸又はヌクレオチドは、細胞内の自然発生配列であり得る。他の実施形態では、「核酸」又は「ヌクレオチド」は、本発明のオリゴマー中の配列を指す。その用語がオリゴマー中の配列を指す場合、その核酸又はヌクレオチドは、自然発生的ではない。一実施形態では、オリゴマー中の核酸又はヌクレオチドは、合成的又は組み換え的に産生されるが、自然発生配列又はそのフラグメントではない。別の実施形態では、オリゴマー中の核酸又はヌクレオチドは、自然界で自然発生的ではない少なくとも１個のヌクレオチド類似体を含有する。「核酸」又は「ヌクレオシド」という用語は、単一の核酸セグメント、例えば、ポリヌクレオチド中に存在するＤＮＡ、ＲＮＡ、又はその類似体を指す。「核酸」又は「ヌクレオシド」は、自然発生核酸又は非自然発生核酸を含む。いくつかの実施形態では、「ヌクレオチド」、「単位」、及び「モノマー」という用語は、互換的に使用される。ヌクレオチド又はモノマーの配列に言及する場合、言及されるものが、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ、又はＵなどの塩基の配列、及びその類似体であることが認識されるであろう。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド」という用語は、糖部分、塩基部分、及びホスフェート又はホスホロチオエートヌクレオチド間結合基などの共有結合した基（結合基）を含む、グリコシドを指し、ＤＮＡ又はＲＮＡなどの自然発生ヌクレオチド、並びに本明細書において「ヌクレオチド類似体」とも称される、修飾された糖及び／又は塩基部分を含む、非自然発生ヌクレオチドの両方を含む。本明細書において、単一ヌクレオチド（単位）はまた、モノマー又は核酸単位と称され得る。ある特定の実施形態では、「ヌクレオチド類似体」という用語は、修飾された糖部分を有するヌクレオチドを指す。修飾された糖部分を有するヌクレオチド（例えば、ＬＮＡ）の非限定的な例は、本明細書の別の部分に開示される。他の実施形態では、「ヌクレオチド類似体」という用語は、修飾された塩基部分を有するヌクレオチドを指す。修飾された塩基部分を有するヌクレオチドとしては、５−メチルシトシン、イソシトシン、偽イソシトシン、５−ブロモウラシル、５−プロピニルウラシル、６−アミノプリン、２−アミノプリン、イノシン、ジアミノプリン、及び２−クロロ−６−アミノプリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、糖部分及び塩基部分を含むグリコシドを指すために使用され、したがって、ヌクレオチド単位を指すときに使用され得、それらは、オリゴマーのヌクレオチドの間のヌクレオチド間結合によって共有結合する。バイオテクノロジーの分野において、「ヌクレオチド」という用語は、多くの場合、核酸モノマー又は単位を指すために使用され、したがって、オリゴヌクレオチドとの関連で、「ヌクレオチド配列」などの塩基を指すことができ、典型的には、ヌクレオ塩基配列を指す（即ち、糖骨格及びヌクレオシド間結合の存在が黙示的である）。同様に、特に、ヌクレオシド間結合基のうちの１つ以上が修飾されるオリゴヌクレオチドの場合、「ヌクレオチド」という用語は、「ヌクレオシド」を指すことができ、例えば、「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシド間の結合の存在又は性質を指定するときでさえ使用され得る。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド長」という用語は、所与の配列中のヌクレオチド（モノマー）の総数を意味する。例えば、ＡＡＡｇａｔｇａａａｔｔｔｇｃｔｃＴＴＡ（配列番号４）の配列は、２０個のヌクレオチドを有し、したがって、配列のヌクレオチド長は、２０である。したがって、「ヌクレオチド長」という用語は、本明細書において、「ヌクレオチド数」と互換的に使用される。
【０１４１】
当業者が認識するように、オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドは、５’ヌクレオチド間結合基を含まないが、それは、５’末端基を含むことができる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「コード領域」又は「コード配列」は、アミノ酸に翻訳可能なコドンからなるポリヌクレオチドの一部分である。「終止コドン」（ＴＡＧ、ＴＧＡ、又はＴＡＡ）は典型的にはアミノ酸に翻訳されないが、それは、コード領域の一部と見なすことができ、しかし、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、非翻訳領域（「ＵＴＲ」）などのいかなる隣接配列も、コード領域の一部ではない。コード領域の境界は典型的には、得られるポリペプチドのアミノ末端をコードする５’末端における開始コドン、及び得られるポリペプチドのカルボキシル末端をコードする３’末端における翻訳終止コドンによって決定される。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「非コード領域」という用語は、コード領域ではないヌクレオチド配列を意味する。非コード領域の例としては、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、非翻訳領域（「ＵＴＲ」）、非コードエクソンなどが挙げられるがこれらに限定されない。エクソンのうちのいくつかは、各転写物の５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）又は３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）の全体又は一部であってもよい。非翻訳領域は、転写物の効率的な翻訳にとって、かつ転写物の翻訳の速度及び半減期を制御することにとって重要である。
【０１４４】
ヌクレオチド配列との関連で使用される場合、「領域」という用語は、その配列の一区分を指す。例えば、「ヌクレオチド配列内の領域」又は「ヌクレオチド配列の相補体内の領域」という句は、ヌクレオチド配列よりも短いが、特定のヌクレオチド配列又はヌクレオチド配列の相補体のそれぞれの中に位置する、少なくとも１０個のヌクレオチドよりも長い配列を指す。「部分配列（sub-sequence）」又は「部分配列（subsequence）」という用語もまた、ヌクレオチド配列の一領域を指すことができる。
【０１４５】
ヌクレオチド配列を指す場合、「下流」という用語は、核酸又はヌクレオチド配列が参照ヌクレオチド配列に対して３’側に位置することを意味する。ある特定の実施形態では、下流ヌクレオチド配列は、転写の開始点に続く配列に関する。例えば、遺伝子の翻訳開始コドンは、転写の開始部位の下流に位置する。
【０１４６】
「上流」という用語は、参照ヌクレオチド配列に対して５’側に位置するヌクレオチド配列を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「制御領域」という用語は、コード領域の上流（５’非コード配列）、中、又は下流（３’非コード配列）に位置するヌクレオチド配列を指し、それは、関連するコード領域の転写、ＲＮＡプロセシング、安定性、又は翻訳に影響を及ぼす。制御領域は、プロモーター、翻訳リーダー配列、イントロン、ポリアデニル化認識配列、ＲＮＡプロセシング部位、エフェクター結合部位、ＵＴＲ、及びステムループ構造を含むことができる。コード領域が真核細胞内の発現を対象とする場合、ポリアデニル化シグナル及び転写終結配列は通常、コード配列に対して３’側に位置する。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「転写物」という用語は、ＤＮＡの転写によって合成され、プロセシング後のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、即ち、前駆体メッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）及びプロセシングされたｍＲＮＡ自体になる、一次転写物を指すことができる。「転写物」という用語は、「プレｍＲＮＡ」及び「ｍＲＮＡ」と互換的に使用され得る。ＤＮＡ鎖が一次転写物に転写された後、新しく合成された一次転写物は、いくつかの方法で修飾されて、それらの成熟した機能的形態に変換されて、異なるタンパク質並びにｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、及びその他などのＲＮＡを産生する。したがって、「転写物」という用語は、エクソン、イントロン、５’ＵＴＲ、及び３’ＵＴＲを含むことができる。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「発現」という用語は、ポリヌクレオチドが遺伝子産物、例えば、ＲＮＡ又はポリペプチドを産生するプロセスを指す。それは、ポリヌクレオチドのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への転写、及びｍＲＮＡのポリペプチドへの翻訳を含むがこれらに限定されない。発現は、「遺伝子産物」を産生する。本明細書で使用される場合、遺伝子産物は、核酸、例えば、遺伝子の転写によって産生されるメッセンジャーＲＮＡ、又は転写物から翻訳されるポリペプチドのいずれであってもよい。本明細書に記載される遺伝子産物は更に、転写後修飾、例えば、ポリアデニル化若しくはスプライシングを有する核酸、又は翻訳後修飾、例えば、メチル化、グリコシル化、脂質添加、他のタンパク質サブユニットとの関連、若しくはタンパク質分解的開裂を有するポリペプチドを含む。
【０１５０】
２つ以上の核酸と関連した「同一」又は「同一性」パーセントという用語は、いかなる保存アミノ酸置換も配列同一性の一部と見なさず、最大一致のために比較及び整列化される（必要に応じて、ギャップを導入する）場合に同じであるか、又は同じである指定の百分率のヌクレオチド又はアミノ酸残基を有する、２つ以上の配列を指す。同一性パーセントは、配列比較ソフトウェア若しくはアルゴリズムを使用して、又は目視検査によって測定され得る。アミノ酸又はヌクレオチド配列の整列化を得るために使用され得る、様々なアルゴリズム及びソフトウェアが、当該技術において既知である。
【０１５１】
配列整列化アルゴリズムの１つのそのような非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７：２２６４〜２２６８（Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：５８７３〜５８７７において修正）に記載され、ＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれる（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：３３８９〜３４０２）、アルゴリズムである。ある特定の実施形態では、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２に記載されるように使用され得る。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：４６０〜４８０）、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）は、配列を整列化するために使用され得る更なる公的に入手可能なソフトウェアプログラムである。ある特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用して（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス、及び４０、５０、６０、７０、又は９０のギャップ加重、及び１、２、３、４、５、又は６の長さ加重を使用して）、決定される。ある特定の代替の実施形態では、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４〜４５３（１９７０））を組み込む、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムは、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントを決定するために使用され得る（例えば、ＢＬＯＳＵＭ  ６２マトリクス又はＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、及び１６、１４、１２、１０、８、６、又は４のギャップ加重、及び１、２、３、４、５の長さ加重を使用して）。あるいは、ある特定の実施形態では、ヌクレオチド又はアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｍｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１〜１７（１９８９））を使用して決定される。例えば、同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用して、かつ残基表、１２のギャップ長ペナルティ、及び４のギャップペナルティを有するＰＡＭ１２０を使用して決定され得る。当業者は、特定の整列化ソフトウェアによって、最大整列化のための適切なパラメータを決定することができる。ある特定の実施形態では、整列化ソフトウェアのデフォルトパラメータが使用される。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、第２のヌクレオチド配列に対する第１のヌクレオチド配列の同一性百分率「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として計算され、式中、Ｙは、第１及び第２の配列の整列化において同一マッチとしてスコアが付けられたアミノ酸残基の数であり（目視検査又は特定の配列整列化プログラムによって整列化されるような）、Ｚは、第２の配列中の残基の総数である。第１の配列の長さが第２の配列よりも長い場合、第２の配列に対する第１の配列の同一性パーセントは、第１の配列に対する第２の配列の同一性パーセントよりも高くなる。
【０１５３】
ポリヌクレオチド参照配列と整列する単一のポリヌクレオチド標的配列内の異なる領域はそれぞれ、それら独自の配列同一性パーセントを有することができる。配列同一性パーセント値が、小数第２位で四捨五入されることに留意されたい。例えば、８０．１１、８０．１２、８０．１３、及び８０．１４が８０．１に切り捨てられる一方で、８０．１５、８０．１６、８０．１７、８０．１８、及び８０．１９は、８０．２に切り上げられる。また、長さの値が常に整数になることに留意されたい。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「相同の」及び「相同性」という用語は、「同一性」及び「同一の」という用語と互換性がある。
【０１５５】
「その自然発生変異体」という用語は、マウス、サル、及びヒトなどの哺乳動物などの定義された分類群内に自然に存在する、タウポリペプチド配列又はＭＡＰＴ核酸配列の変異体（例えば、転写物）を指す。典型的には、ポリヌクレオチドの「自然発生変異体」に言及する場合、その用語はまた、染色体転位又は複製によって染色体上の位置１７ｑ２１に見られるＭＡＰＴコードゲノムＤＮＡ、及びそれに由来するｍＲＮＡなどのＲＮＡのいかなる対立遺伝子変異体も包含することができる。「自然発生変異体」はまた、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡの代替スプライシング由来の変異体も含むことができる。特定のポリペプチド配列が参照される場合、例えば、その用語はまた、タンパク質の自然発生形態を含み、それは、したがって、例えば、シグナルペプチド開裂、タンパク質分解的開裂、グリコシル化などの共翻訳修飾又は翻訳後修飾によってプロセシングされ得る。
【０１５６】
本発明のオリゴマー（又はその領域）と、本明細書に開示されるような哺乳動物タウ（例えば、ＭＡＰＴ遺伝子）をコードする核酸の標的領域との間の「相補性」の程度を決定することにおいて、「相補性」（また、「相同性」又は「同一性」）の程度は、オリゴマーの配列（又はその領域）と、それと最良に整列する標的領域の配列（又は標的領域の逆相補体）との間の同一性百分率（又は相同性百分率）として表される。百分率は、２つの配列間で同一である整列化された塩基の数を数え、オリゴマー中の連続モノマーの総数で割り、１００を掛けることによって計算される。そのような比較において、ギャップが存在する場合、そのようなギャップは、ギャップ内のモノマーの数が、本発明のオリゴマーと標的領域との間で異なる範囲よりもむしろ、単にミスマッチであることが好ましい。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「相補体」という用語は、参照配列に相補的である配列を示す。相補性は、それが２つのＤＮＡ又はＲＮＡ配列間で共有される特性であり、それらが互いと逆平行に整列化されるときに、その配列中の各位置におけるヌクレオチド塩基が、鏡を見て物が逆に見えるのとよく似ているように、相補的になるようにするため、ＤＮＡ複製及び転写の基本原理であることが周知である。したがって、例えば、５’「ＡＴＧＣ」３’の配列の相補体は、３’「ＴＡＣＧ」５’又は５’「ＧＣＡＴ」３’として記載され得る。本明細書で使用される場合、「逆相補体」、「逆相補的な」、及び「逆相補性」という用語は、「相補体」、「相補的な」、及び「相補性」という用語と互換性がある。
【０１５８】
２つの別々の核酸又はヌクレオチド配列に言及する場合、「に対応すること」及び「に対応する」という用語は、相同性及び／又は機能性に基づき、互いに対応するか、又は同様である配列の領域を明確にするために使用され得るが、特定の配列のヌクレオチドは、異なった番号が付けられ得る。例えば、遺伝子転写物の異なるイソ型は、番号付けが、代替スプライシング及び／又は他の修飾に基づき、対応するイソ型の点で異なり得る、ヌクレオチド配列の同様の又は保存された部分を有することができる。加えて、核酸又はヌクレオチド配列を特徴付けるとき、異なる番号付け系が用いられ得ることが認識される（例えば、遺伝子転写物、及び翻訳開始コドンからの配列の番号付けを開始するかどうか、又は５’ＵＴＲを含むかどうか）。更に、遺伝子又は遺伝子転写物の異なる変異体の核酸又はヌクレオチド配列が異なり得ることが認識される。しかしながら、本明細書で使用される場合、核酸又はヌクレオチド配列の相同性及び／又は機能性を共有する変異体の領域が、互いに「対応する」と見なされる。例えば、配列番号１のヌクレオチドＸ−Ｙに対応するＭＡＰＴ転写物のヌクレオチド配列（「参照配列」）は、配列番号１のヌクレオチドＸ−Ｙに対して同一の配列又は同様の配列を有する、ＭＡＰＴ転写物配列（例えば、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ）を指す。当業者は、配列番号１とＭＡＰＴ転写物配列を整列化することによって、ＭＡＰＴ転写物配列中の対応するＸ及びＹ残基を同定することができる。
【０１５９】
「対応するヌクレオチド類似体」及び「対応するヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチド類似体中の核酸塩基及び自然発生ヌクレオチドが、同じ対合又はハイブリダイズ能力を有することを示すよう意図される。例えば、ヌクレオチドの２−デオキシリボース単位がアデニンに結合したとき、「対応するヌクレオチド類似体」は、アデニンに結合したペントース単位（２−デオキシリボースとは異なる）を含有する。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「設計」又は「オリゴマー設計」又は「ＡＳＯ配列」という用語は、所与の配列中のヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）及びヌクレオチド類似体（例えば、ＬＮＡ）のパターンを指す。本明細書で使用される場合、オリゴマーの設計は、大文字及び小文字の組み合わせによって示される。例えば、ｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａ（配列番号５７３）のオリゴマー配列は、ＡＳＯ−００２３５０（ＴＡｔＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ）、ＡＳＯ−００２３７４（ＴＡｔＴＴｃｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴＴＡ）、ＡＳＯ−００２３８６（ＴＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴｔｔＴＡ）、ＡＳＯ−００２２２７（ＴＡＴｔＴｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ）、ＡＳＯ−００２２４５（ＴＡｔｔＴＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ）、ＡＳＯ−００２２６１（ＴＡＴｔＴｃｃａａａｔｔｃａｃＴＴｔＴＡ）、ＡＳＯ−００２２７６（ＡＴｔｔＣｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ）、ＡＳＯ−００２２２８（ＴＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣｔＴｔＴＡ）、ＡＳＯ−００２２５５（ＴＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴＴＡ）、ＡＳＯ−００２２８５（ＴＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａｃＴＴｔＴＡ）、ＡＳＯ−００２２３０（ＴＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａｃＴｔＴＴＡ）、ＡＳＯ−００２２５６（ＴＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃＡｃＴｔｔＴＡ）、又はＡＳＯ−００２２７９（ＴＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃＡｃｔＴｔＴＡ）のオリゴマー設計を有することができ、大文字は、ヌクレオチド類似体（例えば、ＬＮＡ）を示し、小文字は、ヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）を示す。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、オリゴマーの「化学構造」という用語は、オリゴマーの構成要素の詳細な説明、例えば、ヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）、ヌクレオチド類似体（例えば、ベータ−Ｄ−オキシ−ＬＮＡ）、ヌクレオチド塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ、Ｕ、又はＭＣ）、及び骨格構造（例えば、ホスホロチオエート又はホスホロジエステル）を指す。例えば、ＡＳＯ−００２３５０の化学構造は、ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＡｓであり得る。図２、１６Ｂ、及び２０Ｂは、本明細書に開示されるオリゴマーのうちのいずれか１つに適用され得る化学構造の非限定的な例を列挙する。
【０１６２】
「効力」は通常、特に明記しない限り、μＭ、ｎＭ、又はｐＭで、ＩＣ50又はＥＣ50値として表される。効力はまた、阻害パーセントの観点から表され得る。ＩＣ50は、治療用分子の半抑制濃度である。ＥＣ50は、媒体又は生理食塩水対照に対する治療用分子の半有効濃度である。機能アッセイにおいて、ＩＣ50は、生物学的応答、例えば、ｍＲＮＡの転写又はタンパク質発現を、治療用分子によって達成される生物学的応答の５０％低減する濃度である。機能アッセイにおいて、ＥＣ50は、生物学的応答、例えば、ｍＲＮＡの転写又はタンパク質発現の５０％を低減する治療用分子の濃度である。ＩＣ50又はＥＣ50は、当該技術分野において既知の多くの手段によって計算され得る。
【０１６３】
「対象」又は「個体」又は「動物」又は「患者」又は「哺乳動物」とは、診断、予後、又は療法が好ましい任意の対象、特に、哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象としては、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、クマなどを含む、ヒト、家畜、農場動物、競技用動物、及び動物園動物が挙げられる。
【０１６４】
「医薬組成物」という用語は、活性成分の生物活性が有効であることを可能にするような形態であり、かつ組成物が投与される対象にとって許容できないほど毒性である追加の成分を含有しない、調製物を指す。そのような組成物は、無菌であり得る。
【０１６５】
「有効量」の本明細書に開示されるオリゴマーは、具体的に記述された目的を達成するのに十分な量である。「有効量」は、記述された目的との関連で、経験的に、かつ日常的な様式で決定され得る。
【０１６６】
「治療すること（treating）」又は「治療」又は「「治療すること（to treat）」又は「軽減すること（alleviating）」又は「軽減すること（to alleviate）」などの用語は、（１）診断された病状又は障害を治癒する、遅延させる、その症状を緩和する、かつ／又はその進行を停止させる治療手段、並びに（２）対象とした病状又は障害の発生を予防する、かつ／又は遅延させる予防又は防止手段の両方を指す。したがって、治療を必要としている対象は、障害をすでに有する対象、障害を有する傾向がある対象、及び障害が予防されるべきである対象を含む。ある特定の実施形態では、対象は、患者が例えば、疾病又は障害と関連した症状の全体的な、一部の、又は一次的な軽減又は排除を示す場合、本明細書で提供される方法に従って、本明細書の別の部分に開示される疾病又は障害に対してうまく「治療される」。
ＩＩ．オリゴマー
【０１６７】
本発明は、ＭＡＰＴ核酸、例えば、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ及びＭＡＰＴ  ｍＲＮＡを含むＭＡＰＴ転写物、又はそのような核酸分子をコードする哺乳動物タウの自然発生変異体などの、核酸分子をコードする哺乳動物タウの機能を調節するのに使用するためのオリゴマー化合物（本明細書においてオリゴマーと称される）を用いる。本発明と関連した「オリゴマー」という用語は、２個以上のヌクレオチドの共有結合によって形成された分子（即ち、オリゴヌクレオチド）を指す。
【０１６８】
オリゴマーは、１０〜２０、１６〜２０、１５〜２５、１０〜３０、１０〜３５、１０〜４０、又は１０〜４５ヌクレオチド長などの、約１０〜約５０の連続ヌクレオチド配列を含む。本明細書で使用される場合、「アンチセンスオリゴマー」、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」、及び「ＡＳＯ」という用語は、「オリゴマー」という用語と互換性がある。
【０１６９】
配列番号の参照は、特定の核酸塩基配列を含むが、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに示されるオリゴマー設計を含まない。更に、本明細書の図面中に開示されるオリゴマーは、代表的な設計を示すが、表中に示される特定の設計に限定されない。本明細書において、単一ヌクレオチド（単位）はまた、モノマー又は単位と称され得る。本明細書が特定のＡＳＯ番号（又はオリゴマー名）を参照するとき、その参照は、特定のオリゴマー設計を含む。例えば、請求項（又は本明細書）が配列番号８０３を挙げるとき、それは、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａｃのヌクレオチド配列を含む。請求項（又は本明細書）がＡＳＯ−００２０１９を挙げるとき、それは、図面に示されるオリゴマー設計（即ち、ＡｃｔｔＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔａＣ）を有するａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａｃのヌクレオチド配列を含む。あるいは、ＡＳＯ−００２０１９は、ＡｃｔｔＴａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔＴＴｔａＣとして記載され得、大文字は、修飾ヌクレオチド（例えば、ＬＮＡ）であり、小文字は、非修飾ヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）である。ＡＳＯ−００２０１９はまた、配列番号８０３として記載され得、５’末端からの第１のヌクレオチド、第５のヌクレオチド、第２１のヌクレオチド、第２２のヌクレオチド、及び第２５のヌクレオチドのそれぞれが、修飾ヌクレオチド、例えば、ＬＮＡであり、他のヌクレオチドのそれぞれが、非修飾ヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）である。本発明のオリゴマーはまた、図２に示される化学構造、即ち、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｔｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＭＣを有する配列番号８０３として記載され得る。
【０１７０】
様々な実施形態において、本発明のオリゴマーは、ＲＮＡ（単位）を含まない。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、１個以上のＤＮＡ単位を含む。一実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、線状分子であるか、又は線状分子として合成される。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、一本鎖分子であり、例えば、同じオリゴマー内の同等の領域に相補的である少なくとも３、４、又は５個の連続ヌクレオチドの短い領域（即ち、二本鎖）を含まず、この点で、オリゴマーは、（本質的に）二本鎖ではない。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、本質的に二本鎖ではない。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、ｓｉＲＮＡではない。様々な実施形態において、本発明のオリゴマーは全て、連続ヌクレオチド領域からなることができる。したがって、いくつかの実施形態では、オリゴマーは、実質的に自己相補的ではない。
【０１７１】
他の実施形態では、本発明は、オリゴマーのフラグメントを含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるオリゴマーの少なくとも１個のヌクレオチド、少なくとも２個の連続ヌクレオチド、少なくとも３個の連続ヌクレオチド、少なくとも４個の連続ヌクレオチド、少なくとも５個の連続ヌクレオチド、少なくとも６個の連続ヌクレオチド、少なくとも７個の連続ヌクレオチド、少なくとも８個の連続ヌクレオチド、又は少なくとも９個の連続ヌクレオチドを含む。本明細書に開示される配列のうちのいずれのフラグメントも、本発明の一部として企図される。
ＩＩ．Ａ．標的
【０１７２】
好適に、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ又はタンパク質の発現を下方制御（例えば、低減又は除去）することが可能である。この点で、本発明のオリゴマーは、典型的には、神経細胞などのヒト細胞などの哺乳動物細胞内で、タウｍＲＮＡレベルの低減を通じてタウタンパク質の間接的な阻害に影響を及ぼすことができる。
【０１７３】
疾病と関連する病状における微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）は、神経原線維変化タンパク質又は対らせん状線維−タウ（ＰＨＦ−タウ）としても既知である。ＭＡＰＴの同義語は既知であり、ＤＤＰＡＣ、ＦＴＤＰ−１７Ｌ、ＭＳＴＤ、ＭＴＢＴ１、ＭＴＢＴ２、ＰＰＮＤ、ＰＰＰ１Ｒ１０３、ＭＡＰＴＬ、及びＴＡＵを含む。ＭＡＰＴ遺伝子に対する配列は、公的に入手可能な寄託番号ＮＣ＿００００１７．１１下で見られ、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ転写物に対する配列は、公的に入手可能な寄託番号ＮＧ＿００７３９８下で見られる（配列番号１）。タウタンパク質に対する配列は、公的に入手可能な寄託番号Ｐ１０６３６、Ｐ１８５１８、Ｑ１４７９９、Ｑ１５５４９、Ｑ１５５５０、Ｑ１５５５１、Ｑ１ＲＭＦ６、Ｑ５３ＹＢ１、Ｑ５ＣＺＩ７、Ｑ５ＸＷＦ０、Ｑ６ＱＴ５４、Ｑ９ＵＤＪ３、Ｑ９ＵＭＨ０、Ｑ９ＵＱ９６下で見られ、それらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＭＡＰＴ遺伝子産物の天然変異体は既知である。例えば、タウタンパク質の天然変異体は、Ｒ５Ｈ、Ｒ５Ｌ、Ｄ２８５Ｎ、Ｖ２８９Ａ、Ｋ５７４Ｔ、Ｌ５８３Ｖ、Ｇ５８９Ｖ、Ｎ５９６Ｋ、Ｎ６１３Ｈ、Ｐ６１８Ｌ、Ｐ６１８Ｓ、Ｇ６２０Ｖ、Ｓ６２２Ｎ、Ｋ６３４Ｍ、Ｓ６３７Ｆ、Ｖ６５４Ｍ、Ｅ６５９Ｖ、Ｋ６８６Ｉ、Ｇ７０６Ｒ、Ｒ７２３Ｗ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、１つ以上のアミノ酸置換を含有することができる。したがって、本発明のオリゴマーは、タウタンパク質の天然変異体の発現を低減又は阻害するように設計され得る。
【０１７４】
タウにおける突然変異は、１つ以上の病状を引き起こすことが既知である。本発明のオリゴマーは、１つ以上の突然変異を含有するＳＮＰ又は代替的にスプライシングされたＭＡＰＴ転写物の発現を低減又は阻害し、その結果として、突然変異タウタンパク質の形成を低減するために使用され得る。タウタンパク質突然変異体の例としては、Ｓ５１５Ｅ、Ｓ５１６Ｅ、Ｓ５１９Ｅ、Ｓ５３１Ａ、Ｔ５４８Ａ、Ｔ５４８Ｅ、Ｓ５５２Ａ、Ｓ５５２Ｅ、Ｓ５７９Ａ、Ｓ７１３Ｅ、Ｓ７２１Ｅ、Ｓ７２６Ｅ、Ｓ７３０Ｅ、Ｓ７３９Ｅ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、１つ以上の突然変異を含むタウタンパク質が挙げられるがこれらに限定されない。本発明のオリゴマーは、タウタンパク質の任意の突然変異体の発現を低減又は阻害するように設計され得る。
【０１７５】
オリゴマーの標的核酸配列の一例は、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ又はＭＡＰＴ  ｍＲＮＡである。図１Ａの配列番号１は、ＭＡＰＴゲノム配列を表す。配列番号１は、配列番号１中のヌクレオチド「ｔ」がプレｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡ配列と同一である。図１Ｂの配列番号２は、配列番号２中のヌクレオチド１がｍＲＮＡ中で「ｕ」と示されることを除いて、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を表す。ある特定の実施形態では、「標的核酸」は、タウタンパク質をコードする核酸、又はその自然発生変異体、及びそれ由来のＲＮＡ核酸、例えば、プレｍＲＮＡ若しくは成熟ｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、例えば、研究又は診断で使用される場合、「標的核酸」は、上記のＤＮＡ又はＲＮＡ核酸標的由来のｃＤＮＡ又は合成オリゴヌクレオチドであってもよい。一実施形態では、ＭＡＰＴゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＧ＿００７３９８．１（配列番号１）として示される。ＭＡＰＴプレｍＲＮＡの３’ＵＴＲ領域は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１４０，９２４に対応することが既知である。ＭＡＰＴプレｍＲＮＡの５’ＵＴＲ領域は、配列番号１のヌクレオチド１〜７２，９１７に対応することが既知である。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡに対応するＭＡＰＴ  ｃＤＮＡは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１６８３５．３（配列番号２）として既知である。図１Ｂを参照されたい。ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡによってコードされたタウタンパク質配列は、配列番号３として示される。図１Ｃを参照されたい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の３’ＵＴＲ内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の３’ＵＴＲ内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズし、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される式、５’Ａ−Ｂ−Ｃ  ３’に従った設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、オリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の３’ＵＴＲ内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズし、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１．０以上の配列スコアを有する。配列スコアの計算方法は、本明細書の別の部分に開示される。
【０１７７】
一実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、微小管関連タンパク質ＭＡＰＴ転写物中の３’ＵＴＲ内の領域、例えば、配列番号１の３’ＵＴＲに対応する領域にハイブリダイズする、連続ヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の核酸配列又は配列内の領域（「標的領域」）にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の核酸配列又は配列内の領域にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０に対応し、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）のうちの１つを有する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９２４に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，０５０〜１３８，９４０、１３５，７００〜１３８，９４０、１３６，０００〜１３８，９４０、１３６，６２０〜１３８，９４０、１３６，８６０〜１３８，９４０、１３７，０６０〜１３８，９４０、１３７，３００〜１３８，９４０、１３７，８３０〜１３８，９４０、１３８，０３０〜１３８，９４０、１３８，３５０〜１３８，９４０、１３４，８２１〜１３５，０２０、１３５，０５０〜１３５，８２０、１３５，７００〜１３５，８２０、１３６，０００〜１３６，１１０、１３６，０１０〜１３６，１００、１３６，０２０〜１３６，０９０、１３６，０３０〜１３６，０８０、１３６，０４０〜１３６，０７０、１３６，６２０〜１３６，７６０、１３６，８６０〜１３６，９６０、１３７，０６０〜１３７，１１０、１３７，３００〜１３７，４００、１３７，８３０〜１３７，９００、１３８，０３０〜１３８，１４０、１３８，３５０〜１３８，４５０、１３８，８６０〜１３８，９４０、１３８，８７０〜１３８，９３０、１３８，８８０〜１３８，９２０、又は１３８，８９０〜１３８，９２０に対応し、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，０５０〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７００〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０００〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６２０〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，８６０〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，０６０〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，３００〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，８３０〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，０３０〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，３５０〜１３８，９４０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３４，８２１〜１３５，０２０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，０５０〜１３８，８２０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７００〜１３５，８２０に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６２０〜１３６，７６０に対応する。いくつかの実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，８６０〜１３６，９６０に対応する。ある特定の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，０６０〜１３７，１１０に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，３００〜１３７，４００に対応する。更に他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，８３０〜１３７，９００に対応する。更に他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，０３０〜１３８，１４０に対応する。ある特定の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，３５０〜１３８，４５０に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，８６０〜１３８，９４０に対応する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３４，９８９、１３５，５３３〜１３５，５５０、１３５，５８５〜１３５，６０５、１３５，６９０〜１３５，７１０、１３５，７３９〜１３５，７６９、１３５，７７５〜１３５，７９２、１３６，０４９〜１３６，０７０、１３６，０５３〜１３６，０６８；１３６，６５０〜１３６，６６７、１３６，６９３〜１３６，７２３、１３６，８９６〜１３６，９２６、１３７，０６７〜１３７，０８９、１３７，３２６〜１３７，３７３、１３７，８５１〜１３７，８８３、１３８，０５８〜１３８，１１９、１３８，３７７〜１３８，３９４、１３８，４０１〜１３８，４２０、１３８，８８４〜１３８，９０８；１３８，４０１〜１３８，９０８；１３８，３７７〜１３８，９０８；１３８，０５８〜１３８，９０８；１３７，８５１〜１３８，９０８；１３７，３２６〜１３８，９０８；１３７，０６７〜１３８，９０８；１３６，８９６〜１３８，９０８；１３６，６９３〜１３８，９０８；１３６，６５０〜１３８，９０８；１３６，０４９〜１３８，９０８；１３５，７７５〜１３８，９０８；１３５，７３９〜１３８，９０８；又は１３４，９４７〜１３８，９０８に対応し、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）を有する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３４，９８９に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，５３３〜１３５，５５０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，５８５〜１３５，６０５に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，６９０〜１３５，７１０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７３９〜１３５，７６９に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７７５〜１３５，７９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０４９〜１３６，０７０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０５３〜１３６，０６８に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６５０〜１３６，６６７に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６９３〜１３６，７２３に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，８９６〜１３６，９２６に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，０６７〜１３７，０８９に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，３２６〜１３７，３７３に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，８５１〜１３７，８８３に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，０５８〜１３８，１１９に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，３７７〜１３８，３９４に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，４０１〜１３８，４２０に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，８８４〜１３８，９０８に対応する。
【０１７９】
他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，４０１〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，３７７〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，０５８〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，８５１〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，３２６〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，０６７〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，８９６〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６９３〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６５０〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０４９〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７７５〜１３８，９０８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７３９〜１３８，９０８に対応する。
【０１８０】
他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０５３〜１３６，０６８＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、＋８、＋９、＋１０、＋１１、＋１２、＋１３、＋１４、＋１５、＋２０、＋２５、＋３０、＋３５、＋４０、＋４５、又は＋５０個の３’末端、５’末端、又は両方におけるヌクレオチドに対応する。ある特定の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，８８４〜１３８，９０８＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、＋８、＋９、＋１０、＋１１、＋１２、＋１３、＋１４、＋１５、＋２０、＋２５、＋３０、＋３５、＋４０、＋４５、又は＋５０個の３’末端、５’末端、又は両方における配列番号１のヌクレオチドに対応する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の５’ＵＴＲ内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の５’ＵＴＲ内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズし、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される式、５’Ａ−Ｂ−Ｃ  ３’に従った設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、オリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の５’ＵＴＲ内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズし、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１．０以上の配列スコアを有する。配列スコアの計算方法は、本明細書の別の部分に開示される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物のエクソン２内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物のエクソン２内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズし、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される式、５’Ａ−Ｂ−Ｃ  ３’に従った設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、オリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物のエクソン２内の領域、例えば、配列番号１にハイブリダイズし、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１．０以上の配列スコアを有する。配列スコアの計算方法は、本明細書の別の部分に開示される。
【０１８３】
一実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、微小管関連タンパク質ＭＡＰＴ転写物中の５’ＵＴＲ及び／又はエクソン２内の領域、例えば、配列番号１の５’ＵＴＲ及び／又はエクソン２に対応する領域にハイブリダイズする、連続ヌクレオチド配列を含む。ＭＡＰＴ転写物において、５’ＵＴＲ及びエクソン２は重複するが、連続的ではない。別の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の核酸配列又は配列内の領域（「標的領域」）にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の核酸配列又は配列内の領域（「標的領域」）にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２に対応し、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）のうちの１つを有する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２、７２，８１２〜７３，０６２、７２，８２２〜７３，０５２、７２，８３２〜７３，０４２、７２，８４２〜７３，０３２、７２，８５２〜７３，０２２、７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９８２、又は７２，９０２〜７２，９７２に対応し、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２、７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８１２〜７３，０６２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８２２〜７３，０５２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８３２〜７３，０４２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８４２〜７３，０３２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８５２〜７３，０２２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，００２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９８２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９７２に対応する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２、７２，８１２〜７３，０７２、７２，８２２〜７３，０７２、７２，８３２〜７３，０７２、７２，８４２〜７３，０７２、７２，８５２〜７３，０７２、７２，８６２〜７３，０７２、７２，８７２〜７３，０７２、７２，８８２〜７３，０７２、７２，８９２〜７３，０７２、７２，９０２〜７３，０７２、７２，８０２〜７３，０６２、７２，８０２〜７３，０５２、７２，８０２〜７３，０４２、７２，８０２〜７３，０３２、７２，８０２〜７３，０２２、７２，８０２〜７３，０１２、７２，８０２〜７３，００２、７２，８０２−７２，９９２、７２，８０２〜７３，９８２、又は７２，８０２〜７３，９７２に対応し、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８１２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８２２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８３２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８４２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８５２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７３，０７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０６２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０５２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０４２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０３２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０２２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０１２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，００２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７２，９９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，９８２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，９７２に対応する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，０１２、７２，８８２〜７３，０１２、７２，８９２〜７３，０１２、７２，９０２〜７３，０１２、７２，８６２〜７３，００２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７３，００２、７２，８９２〜７３，００２、７２，９０２〜７３，００２、７２，８６２〜７２，９９２、７２，８７２〜７２，９９２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９９２、７２，９０２〜７２，９９２、７２，８６２〜７２，９８２、７２，８７２〜７２，９８２、７２，８８２〜７２，９８２、７２，８９２〜７２，９８２、７２，９０２〜７２，９８２、７２，８６２〜７２，９７２、７２，８７２〜７２，９７２、７２，８８２〜７２，９７２、７２，８９２〜７２，９７２、又は７２，９０２〜７２，９７２に対応し、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，０１２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７３，０１２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７３，０１２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７３，０１２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，００２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，００２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７３，００２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７３，００２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７３，００２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７２，９９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７２，９９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９９２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７２，９８２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７２，９８２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９８２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９８２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９８２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７２，９７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７２，９７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９７２に対応する。別の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９７２に対応する。
【０１８６】
他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４７〜７２，９６０に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４６〜７２，９６１に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０７〜７２，９２２に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４８〜７２，９６３に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９５０〜７２，９６３に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４５〜７２，９６０に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９５０〜７２，９６５に対応する。
【０１８７】
他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４４〜７２，９５９に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４７〜７２，９６２に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９５２〜７２，９６５に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４６〜７２，９５９に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４９〜７２，９６４に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９５１〜７２，９６４に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３３〜７２，９４８に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３４〜７２，９４９に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３５〜７２，９５０に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３２〜７２，９５１に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３３〜７２，９５２に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３４〜７２，９５３に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３５〜７２，９５４に対応する。
【０１８８】
他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４４〜７２，９６３に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４５〜７２，９６４に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４６〜７２，９６５に対応する。
【０１８９】
他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９４８〜７２，９６７に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３３〜７２，９４９に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３５〜７２，９５１に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３６〜７２，９５３に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３３〜７２，９３４に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３４〜７２，９５０に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３４〜７２，９５１に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３３〜７２，９５４に対応する。他の実施形態では、標的領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９３３〜７２，９５０に対応する。
【０１９０】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の核酸配列又は配列内の領域（「標的領域」）にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド９７，６４８〜９７，６６１に対応し、オリゴマーは、任意に、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）のうちの１つを有する。
【０１９１】
更に他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の核酸配列又は配列内の領域（「標的領域」）にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、核酸配列は、配列番号１のヌクレオチド１３４，７４９〜１３４，７６４に対応し、オリゴマーは、任意に、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）のうちの１つを有する。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、生理学的条件、即ち、インビボ条件下で、標的核酸（例えば、ＭＡＰＴ転写物）にハイブリダイズすることが可能である。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、インビトロで標的核酸（例えば、ＭＡＰＴ転写物）にハイブリダイズすることが可能である。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、厳密条件下のインビトロで、標的核酸（例えば、ＭＡＰＴ転写物）にハイブリダイズすることが可能である。インビトロのハイブリダイゼーションのための厳密性条件は、とりわけ、産生細胞取り込み、ＲＮＡ近接性、温度、会合自由エネルギー、塩濃度、及び時間によって決まる（例えば、Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔ  Ｃｒｏｏｋｓ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００７））を参照されたい。概して、高〜中程度の厳密性の条件が、インビトロハイブリダイゼーションのために使用されて、異なる核酸間ではなく、実質的に同様の核酸間のハイブリダイゼーションを可能にする。厳密ハイブリダイゼーション条件の例としては、４０℃で１時間の５×生理食塩水クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）緩衝液（０．７５Ｍ塩化ナトリウム／０．０７５Ｍクエン酸ナトリウム）中のハイブリダイゼーション、続いて、４０℃の１×ＳＳＣ中で１０回、及び室温の１×ＳＳＣ緩衝液中で５回の試料の洗浄が挙げられる。インビボハイブリダイゼーション条件は、標的配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションを制御する細胞内条件（例えば、生理的ｐＨ及び細胞内イオン条件）からなる。インビボ条件は、比較的低い厳密性条件によって、インビトロで模倣され得る。例えば、ハイブリダイゼーションは、３７℃で２×ＳＳＣ（０．３Ｍ塩化ナトリウム／０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）、０．１％  ＳＤＳ中、インビトロで実行され得る。４×ＳＳＣ、０．１％  ＳＤＳを含有する洗浄溶液は、３７℃で使用され得、最終洗浄は、４５℃で１×ＳＳＣ中である。
ＩＩ．Ｂ．オリゴマー配列
【０１９３】
本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の領域の相補体に対応する連続ヌクレオチド配列、例えば、配列番号１に対応するヌクレオチド配列を含む。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、本発明は、合計１０〜３０個のヌクレオチドの連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０、例えば、１０〜３０ヌクレオチド長のオリゴマーを提供し、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１などの哺乳動物微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物又はその自然発生変異体の相補体内の領域に対して、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する。したがって、例えば、オリゴマーは、配列番号１の一部分の配列を有する一本鎖核酸分子にハイブリダイズする。
【０１９５】
オリゴマーは、哺乳動物タウタンパク質をコードする核酸の同等の領域（例えば、配列番号１）に十分に相補的（完全に相補的）である、連続ヌクレオチド配列を含むことができる。オリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０、１３５，０５０〜１３８，９４０、１３５，７００〜１３８，９４０、１３６，０００〜１３８，９４０、１３６，６２０〜１３８，９４０、１３６，８６０〜１３８，９４０、１３７，０６０〜１３８，９４０、１３７，３００〜１３８，９４０、１３７，８３０〜１３８，９４０、１３８，０３０〜１３８，９４０、１３８，３５０〜１３８，９４０、１３４，８２１〜１３５，０２０、１３５，０５０〜１３５，８２０、１３５，７００〜１３５，８２０、１３６，０００〜１３６，１１０、１３６，６２０〜１３６，７６０、１３６，８６０〜１３６，９６０、１３７，０６０〜１３７，１１０、１３７，３００〜１３７，４００、１３７，８３０〜１３７，９００、１３８，０３０〜１３８，１４０、１３８，３５０〜１３８，４５０、又は１３８，８６０〜１３８，９４０に対応する核酸配列又は配列内の領域に十分に相補的（完全に相補的）である、連続ヌクレオチド配列を含むことができる。更に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有することができる。
【０１９６】
オリゴマーはまた、哺乳動物タウタンパク質をコードする核酸の同等の領域（例えば、配列番号１）に十分に相補的（完全に相補的）である、連続ヌクレオチド配列を含むことができる。オリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，０１２、７２，８８２〜７３，０１２、７２，８９２〜７３，０１２、７２，９０２〜７３，０１２、７２，８６２〜７３，００２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７３，００２、７２，８９２〜７３，００２、７２，９０２〜７３，００２、７２，８６２〜７２，９９２、７２，８７２〜７２，９９２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９９２、７２，９０２〜７２，９９２、７２，８６２〜７２，９８２、７２，８７２〜７２，９８２、７２，８８２〜７２，９８２、７２，８９２〜７２，９８２、７２，９０２〜７２，９８２、７２，８６２〜７２，９７２、７２，８７２〜７２，９７２、７２，８８２〜７２，９７２、７２，８９２〜７２，９７２、又は７２，９０２〜７２，９７２に対応する核酸配列又は配列内の領域に十分に相補的（完全に相補的）である、連続ヌクレオチド配列を含むことができる。更に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有することができる。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーのヌクレオチド配列又は連続ヌクレオチド配列は、配列番号４〜８０３及び９０１〜９３５（即ち、図２、３、６、及び７の配列）から選択される配列に対して、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％の配列同一性、少なくとも９７％の配列同一性、少なくとも９８％の配列同一性、少なくとも９９％の配列同一、例えば、１００％の配列同一性（相同性）を有する。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０１９８】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに開示される、少なくとも１つのオリゴマー配列（例えば、ＡＳＯ番号）を含む。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに開示される、少なくとも１つのオリゴマー配列（例えば、ＡＳＯ番号）を含み、オリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに開示されるＡＳＯよりも３’末端において１個のヌクレオチド、２個のヌクレオチド、３個のヌクレオチド、４個のヌクレオチド、５個のヌクレオチド、６個のヌクレオチド、７個のヌクレオチド、８個のヌクレオチド、９個のヌクレオチド、１０個のヌクレオチド、１１個のヌクレオチド、１２個のヌクレオチド、１３個のヌクレオチド、１４個のヌクレオチド、又は１５個のヌクレオチド短い。他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに開示される、少なくとも１つのオリゴマー配列（例えば、ＡＳＯ番号）を含み、オリゴマーは、図２、３、５、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに開示されるＡＳＯよりも５’末端において１個のヌクレオチド、２個のヌクレオチド、３個のヌクレオチド、４個のヌクレオチド、５個のヌクレオチド、６個のヌクレオチド、７個のヌクレオチド、８個のヌクレオチド、９個のヌクレオチド、１０個のヌクレオチド、１１個のヌクレオチド、１２個のヌクレオチド、１３個のヌクレオチド、１４個のヌクレオチド、又は１５個のヌクレオチド短い。更に他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに開示される、少なくとも１つのオリゴマー配列（例えば、ＡＳＯ番号）を含み、オリゴマーは、図２、３、５、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに開示されるＡＳＯよりも５’末端及び／又は３’末端において１個のヌクレオチド、２個のヌクレオチド、３個のヌクレオチド、４個のヌクレオチド、５個のヌクレオチド、６個のヌクレオチド、７個のヌクレオチド、８個のヌクレオチド、９個のヌクレオチド、１０個のヌクレオチド、１１個のヌクレオチド、１２個のヌクレオチド、１３個のヌクレオチド、１４個のヌクレオチド、又は１５個のヌクレオチド短い。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３４，９８９、１３５，７３９〜１３５，７６９、１３５，７７５〜１３５，７９２、１３６，０４９〜１３６，０７０、１３６，０５３〜１３６，０６８；１３６，６５０〜１３６，６６７、１３６，６９３〜１３６，７２３、１３６，８９６〜１３６，９２６、１３７，０６７〜１３７，０８９、１３７，３２６〜１３７，３７３、１３７，８５１〜１３７，８８３、１３８，０５８〜１３８，１１９、１３８，３７７〜１３８，３９４、１３８，４０１〜１３８，４２０、１３８，８８４〜１３８，９２４；１３８，４０１〜１３８，９２４；１３８，３７７〜１３８，９２４；１３８，０５８〜１３８，９２４；１３７，８５１〜１３８，９２４；１３７，３２６〜１３８，９２４；１３７，０６７〜１３８，９２４；１３６，８９６〜１３８，９２４；１３６，６９３〜１３８，９２４；１３６，６５０〜１３８，９２４；１３６，０４９〜１３８，９２４；１３５，７７５〜１３８，９２４；１３５，７３９〜１３８，９２４；１３４，９４７〜１３８，９２４；１３４，９４７〜１３８，９４０；１３４，９０９〜１３８，９２４；１３４，８７１〜１３８，９２４；及び１３４，８５４〜１３８，９２４から選択される核酸配列の相補体内の領域に対して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２００】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーのヌクレオチド配列又は連続ヌクレオチド配列は、配列番号８０４〜９００（即ち、図１６Ａ又は１６Ｂの配列）から選択される配列に対して、少なくとも約８０％の配列同一性、例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％の配列同一性、少なくとも９７％の配列同一性、少なくとも９８％の配列同一性、少なくとも９９％の配列同一性、例えば、１００％の配列同一性（相同性）を有する。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，０１２、７２，８８２〜７３，０１２、７２，８９２〜７３，０１２、７２，９０２〜７３，０１２、７２，８６２〜７３，００２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７３，００２、７２，８９２〜７３，００２、７２，９０２〜７３，００２、７２，８６２〜７２，９９２、７２，８７２〜７２，９９２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９９２、７２，９０２〜７２，９９２、７２，８６２〜７２，９８２、７２，８７２〜７２，９８２、７２，８８２〜７２，９８２、７２，８９２〜７２，９８２、７２，９０２〜７２，９８２、７２，８６２〜７２，９７２、７２，８７２〜７２，９７２、７２，８８２〜７２，９７２、７２，８９２〜７２，９７２、及び７２，９０２〜７２，９７２から選択される核酸配列の相補体内の領域に対して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３５，７００〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３６，０００〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３６，６２０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３６，８６０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３７，０６０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３７，３００〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３７，８３０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３８，０３０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３８，３５０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３６，０００〜１３６，１１０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２０５】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３８，８６０〜１３８，９４０の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３８，８８４〜１３８，９０８の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３４，８５４〜１３８，９２４の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有し、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３４，９８９、１３５，７３９〜１３５，７６９、１３５，７７５〜１３５，７９２、１３６，０４９〜１３６，０７０、１３６，０５３〜１３６，０６８；１３６，６５０〜１３６，６６７、１３６，６９３〜１３６，７２３、１３６，８９６〜１３６，９２６、１３７，０６７〜１３７，０８９、１３７，３２６〜１３７，３７３、１３７，８５１〜１３７，８８３、１３８，０５８〜１３８，１１９、１３８，３７７〜１３８，３９４、１３８，４０１〜１３８，４２０、１３８，８８４〜１３８，９２４；１３８，４０１〜１３８，９２４；１３８，３７７〜１３８，９２４；１３８，０５８〜１３８，９２４；１３７，８５１〜１３８，９２４；１３７，３２６〜１３８，９２４；１３７，０６７〜１３８，９２４；１３６，８９６〜１３８，９２４；１３６，６９３〜１３８，９２４；１３６，６５０〜１３８，９２４；１３６，０４９〜１３８，９２４；１３５，７７５〜１３８，９２４；１３５，７３９〜１３８，９２４；及び１３４，９４７〜１３８，９２４から選択される核酸配列の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有し、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３４，９８９の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７３９〜１３５，７６９の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７７５〜１３５，７９２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０４９〜１３６，０７０の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０５３〜１３６，０６８の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６５０〜１３６，６６７の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６９３〜１３６，７２３の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，８９６〜１３６，９２６の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，０６７〜１３７，０８９の相補体内にある。
【０２０６】
他の実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，３２６〜１３７，３７３の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，８５１〜１３７，８８３の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，０５８〜１３８，１１９の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，３７７〜１３８，３９４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，４０１〜１３８，４２０の相補体内にある。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，８８４〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，４０１〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，３７７〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３８，０５８〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，８５１〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，３２６〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３７，０６７〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，８９６〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６９３〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，６５０〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３６，０４９〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７７５〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３５，７３９〜１３８，９２４の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９２４の相補体内にある。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、オリゴマー（又はその連続ヌクレオチド部分）は、配列番号４〜８０３、９０１〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０、又はその少なくとも１０個の連続ヌクレオチドの領域からなる群から選択される、配列のうちの１つから選択されるか、又はそれを含み、オリゴマー（又はその連続ヌクレオチド部分）は任意に、対応するＭＡＰＴ転写物と比較して、１つ、２つ、３つ、又は４つのミスマッチを含むことができる。
【０２０９】
一実施形態では、オリゴマーは、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ［１３８８８８〜１３８９０７］（配列番号６７６）、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔ［１３８８８９〜１３８９０８］（配列番号７１５）、ｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔ［１３８８８７〜１３８９０６］（配列番号６４４）、ｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔ［１３８８８６〜１３８９０５］（配列番号７９９）、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａｃ［１３８８８４〜１３８９０３］（配列番号４６６）、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａ［１３８８８５〜１３８９０３］（配列番号５５９）、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ［１３８８８８〜１３８９０８］（配列番号６８０）、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ［１３８８８８〜１３８９０３］（配列番号６８６）、ｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａ［１３８８５〜１３８９０４］（配列番号５２６）、ａａｔａａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａ［１３８８９７〜１３８９１２］（配列番号７７３）、ａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔｔ［１３８９０１〜１３８９１５］（配列番号７８２）、ｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ［１３８８８８〜１３８９０２］（配列番号６８４）、ａｇａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔ［１３８９０２〜１３８９１７］（配列番号７８４）、ａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａｔｔｔ［１３８９００〜１３８９１５］（配列番号７８０）、ａｇａｇｔａａｔａａｃｔｔｔａ［１３８９０３〜１３８９１７］（配列番号７８６）、ｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａ［１３８９０８〜１３８９２３］（配列番号７９５）、ｔｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔ［１３８９１０〜１３８９２４］（配列番号７９８）、ａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａｃ［１３８９０７〜１３８９２１］（配列番号７９４）、ｔｔｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａ［１３８９０９〜１３９９２４］（配列番号７９７）、ｔａａｔｃａｇａｇｔａａｔａａ［１３８９０８〜１３８９２２］（配列番号７９６）、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔ［１３８８８９〜１３８９０７］（配列番号７１３）、又はｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃ［１３８８９０〜１３８９０７］（配列番号７３９）からなる群から選択される配列を含むことができる。特定の実施形態では、オリゴマーは、ａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔｔｔａｃ［１３８８８４〜１３８９０３］（配列番号４６６）を含む。一実施形態では、オリゴマー（又はその連続ヌクレオチド部分）は任意に、選択された配列に対して１つ、２つ、３つ、又は４つのミスマッチを有する。別の実施形態では、オリゴマーは任意に、１個以上のヌクレオチド類似体を含む。他の実施形態では、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。本発明に有用なヌクレオチド類似体の非限定的な例は、本明細書の別の部分に開示される。
【０２１０】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号９３９、９４０、５２４、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５６、９５７、９５８、９５１、９５２、又は９５３に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、配列番号９３９、９４０、５２４、９４１、９４２、９４３、９４４、９４５、９４６、９４７、９４８、９４９、９５０、９５６、９５７、９５８、９５１、９５２、又は９５３に対する配列同一性を有するオリゴマーはそれぞれ、ＡＳＯ−２５７２８３、ＡＳＯ−２５７２８４、ＡＳＯ−００２２６３、ＡＳＯ−００２６２７、ＡＳＯ−００２６７７、ＡＳＯ−００２６７０、ＡＳＯ−００２６６３、ＡＳＯ−００２６３５、ＡＳＯ−００２６４３、ＡＳＯ−００２６７１、ＡＳＯ−００２６６４、ＡＳＯ−００２６２６、ＡＳＯ−００２６３４、ＡＳＯ−００２６７８、ＡＳＯ−００２６５０、ＡＳＯ−００２６５７、ＡＳＯ−００２６４２、ＡＳＯ−００２６４９、又はＡＳＯ−００２６５６の設計を有する。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８１２〜７３，０６２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８２２〜７３，０５２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８３２〜７３，０４２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８４２〜７３，０３２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８５２〜７３，０２２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，００２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９９２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９８２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８１２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８２２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８３２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８４２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８５２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７３，０７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０６２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０５２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０４２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０３２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０２２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０１２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，００２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７２，９９２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，９８２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，９７２の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、ヌクレオチド配列を含み、任意に、オリゴマーは、本明細書に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，０１２、７２，８８２〜７３，０１２、７２，８９２〜７３，０１２、７２，９０２〜７３，０１２、７２，８６２〜７３，００２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７３，００２、７２，８９２〜７３，００２、７２，９０２〜７３，００２、７２，８６２〜７２，９９２、７２，８７２〜７２，９９２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９９２、７２，９０２〜７２，９９２、７２，８６２〜７２，９８２、７２，８７２〜７２，９８２、７２，８８２〜７２，９８２、７２，８９２〜７２，９８２、７２，９０２〜７２，９８２、７２，８６２〜７２，９７２、７２，８７２〜７２，９７２、７２，８８２〜７２，９７２、７２，８９２〜７２，９７２、及び７２，９０２〜７２，９７２から選択される核酸配列の相補体内の領域に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有し、任意に、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に示される化学構造（例えば、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂ）を有する。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，０１２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，０１２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７３，０１２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７３，０１２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７３，０１２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７３，００２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７３，００２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７３，００２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７３，００２の相補体内にある。
【０２１５】
他の実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７３，００２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７２，９９２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７２，９９２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９９２の相補体内にある。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９９２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９９２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７２，９８２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７２，９８２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９８２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９８２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９８２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８６２〜７２，９７２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８７２〜７２，９７２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８８２〜７２，９７２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，８９２〜７２，９７２の相補体内にある。いくつかの実施形態では、領域は、配列番号１のヌクレオチド７２，９０２〜７２，９７２の相補体内にある。
【０２１７】
一実施形態では、オリゴマーは、配列番号８０４〜９００からなる群から選択される配列を含むことができる。一実施形態では、オリゴマー（又はその連続ヌクレオチド部分）は任意に、選択された配列に対して１つ、２つ、又は３つのミスマッチを有する。別の実施形態では、オリゴマーは任意に、１個以上のヌクレオチド類似体を含む。他の実施形態では、オリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される設計（例えば、第ＩＩ．Ｇ．Ｉ節、例えば、ギャップマー設計、例えば、交互の隣接するギャップマー設計）、又は本明細書の別の部分に記載される化学構造を有する。本発明に有用なヌクレオチド類似体の非限定的な例は、本明細書の別の部分に開示される。
【０２１８】
オリゴマー配列が小文字のみで列挙されるとき（例えば、ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（配列番号６７６）、そのオリゴマーに含まれる核酸は、自然発生核酸又はヌクレオチド類似体のいずれかであり得る。オリゴマー配列が小文字及び大文字の組み合わせとして記載されるとき（例えば、ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ）、配列中の大文字がヌクレオチド類似体（例えば、ＬＮＡ）である一方で、小文字は、自然発生核酸（例えば、ＤＮＡ）である。したがって、例えば、配列「ＣＴＴｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ」が本明細書において提供されるとき、「ｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（若しくは配列番号６７６）（３’末端における３個の核酸がヌクレオチド類似体（例えば、ＬＮＡ）であり、５’末端における３個の核酸が自然発生核酸（例えば、ＤＮＡ）である）」又は「ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬ（Ｌがヌクレオチド類似体であり、ＤがＤＮＡ単位である）の設計を有するｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔｔｃａｃｔｔ（若しくは配列番号６７６）」も提供される。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号４〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０から選択されるヌクレオチド配列を含む。図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂを参照されたい。ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂに列挙される配列から選択されるヌクレオチド配列を含む。それにもかかわらず、オリゴマーの設計は、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂに示される設計に限定されない。本発明のオリゴマーは、任意のオリゴマー設計、例えば、本明細書の別の部分に記載されるようなギャップマー、ミックスマー、ブロックマー、又は完全修飾を有することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号４〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０から選択されるヌクレオチド配列を含み、少なくとも１つのヌクレオチドが修飾される。他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号４〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０から選択されるヌクレオチド配列を含み、５’末端における１〜５個のヌクレオチド及び３’末端における１〜５個のヌクレオチドは、ヌクレオチド類似体（例えば、ＬＮＡ）であり、中央の他のヌクレオチドは、自然発生核酸である。更に他の実施形態では、オリゴマーは、配列番号４〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０から選択されるヌクレオチド配列を含み、オリゴマーのためのヌクレオチド設計は、図２、３、６、及び７に記載される通りである（大文字は、ヌクレオチド類似体、例えば、ＬＮＡを示し、小文字は、自然発生核酸（例えば、ＤＮＡ）を示す）。更に他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、配列番号４〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０から選択されるヌクレオチド配列を含み、主鎖は、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む。特定の実施形態では、オリゴマーは、図７の配列、例えば、配列番号６７７、６７９、７１５、６８１、６４４、６４７、５９３、７１６、４７４、６８３、５８７、６８５、６４６、６８０、２０１、４７３、６４５、５３２、５３８、５３５、６５０、５３３、５９０、７、１５３、６８６、４７１、２２３、６８８、５３、１５４、２０２、５９５、６５５、４８２、２２７、４８５、５８９、３７０、５４８、２５０、２５１、２５８、２５６、５１、６９、７１、２５５、８４、２６２、３６５、２８５、３９２、４１７、７６、７４、３９０、２８、４６、４３、４９、５２、６７、５６、６０、６９８、７７３、７８２、６８４、７８４、７８０、７８６、７９５、７９８、７９４、７９７、７９６、７０５、５９２、４７２、７２０、７４５、６９１、６８７、６９０、７４０、７２４、６９５、６８９、７４１、７１４、７２６、７９９、４８４、８０１、５３６、８００、５４３、５４５、５３７、４７６、５２８、４７７、４７９、４８７、４６７、６０２、５９４、６０４、６０３、５２９、５３０、５９８、５２７、５３９、４８１、４８０、４６９、５４０、６００、４８６、６０１、５３１、５８８、５８６、５４２、５９６、５４４、４６８、６５３、５９１、５３４、４７０、５４７、４７８、５４６、６４８、５４１、４６６、５９９、４８３、５９７、及び４７５から選択されるヌクレオチド配列を含み、オリゴマーは、図７に記載されるように設計され、大文字は、ヌクレオチド類似体、例えば、ＬＮＡであり、小文字はＤＮＡである。オリゴマーの非限定的な例は、図２、３、６、７、１６Ａ、及び１６Ｂに示される。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、標的核酸配列（例えば、ＭＡＰＴ転写物）に結合し、細胞内の正常な（即ち、対照）発現レベルと比較して少なくとも１０％又は２０％、例えば、細胞内の正常な発現レベル（オリゴマー（複数可）又は複合体（複数可）の非存在下での発現レベルなど）と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％、ＭＡＰＴ転写物の発現を阻害又は低減する。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物に結合し、細胞内の正常な（即ち、対照）発現レベルと比較して少なくとも１０％又は２０％、例えば、細胞内の正常な発現レベル（オリゴマー（複数可）又は複合体（複数可）の非存在下での発現レベルなど）と比較して少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約９５％、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡの発現を阻害又は低減する。ある特定の実施形態では、オリゴマーは、オリゴマーに曝露されない細胞（即ち、対照）と比較して少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、オリゴマーの投与後の細胞内のタウタンパク質の発現を低減する。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、オリゴマーに曝露されない細胞（即ち、対照）と比較して少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、オリゴマーの投与後の細胞内のタウタンパク質の発現を低減する。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、（１）オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウｍＲＮＡの発現を低減すること、（２）細胞内のカルシウム振動を有意に低減しないこと、（３）細胞内のチューブリン強度を有意に低減しないこと、（４）細胞内のタウタンパク質の発現を低減すること、及び（５）オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較したそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの特性を有する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、細胞、例えば、神経細胞内のカルシウム振動を有意に低減しない。オリゴマーが細胞内のカルシウム振動を有意に低減しない場合、オリゴマーのこの特性は、オリゴマーの神経毒性の低減と一致する。いくつかの実施形態では、カルシウム振動は、オリゴマーに曝露されない細胞内の振動の９５％以上、９０％以上、８５％以上、８０％以上、７５％以上、又は７０％以上である。
【０２２３】
カルシウム振動は、神経細胞の適切な機能にとって重要である。皮質ニューロンのネットワークは、自発カルシウム振動を受け、神経伝達物質グルタメートの放出をもたらすことが示されている。カルシウム振動はまた、ネットワーク中の他の関連ニューロンに加えて、関連グリアとのニューロンの相互作用を制御して、グルタメートに加えて他の神経伝達物質を放出することができる。制御されたカルシウム振動は、正常な脳の機能のためのニューロンネットワークの恒常性のために必要とされる。（Ｓｈａｓｈａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１００６（１）：８〜１７（２００４）、Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４：７７３〜７７４（２００１）、Ｚｏｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐａｒｉｓ．，９６（３〜４）：１９３〜８（２００２）、Ｐａｓｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１（２）：４７７〜４８４（２００１）を参照されたい。）グルタメートはまた、２つの異なるイオンチャネル、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体及びＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体を活性化する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本方法で測定されるカルシウム振動は、ＡＭＰＡ依存性カルシウム振動である。いくつかの実施形態では、カルシウム振動は、ＮＭＤＡ依存性カルシウム振動である。いくつかの実施形態では、カルシウム振動は、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）依存性カルシウム振動である。いくつかの実施形態では、カルシウム振動は、ＡＭＰＡ依存性、ＮＭＤＡ依存性、又はＧＡＢＡ依存性カルシウム振動のうちの２つ以上の組み合わせであってもよい。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、本方法で測定されるカルシウム振動は、ＡＭＰＡ依存性カルシウム振動である。ＡＭＰＡ依存性カルシウム振動を測定するために、カルシウム振動は、Ｍｇ2+イオン（例えば、ＭｇＣｌ2）の存在下で測定され得る。ある特定の実施形態では、本方法は更に、ＡＭＰＡ依存性カルシウム振動の検出を可能にする量で、Ｍｇ2+イオン（例えば、ＭｇＣｌ2）を添加することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＭＰＡ依存性カルシウム振動の検出を可能にする有効イオン濃度は、少なくとも約０．５ｍＭである。他の実施形態では、ＡＭＰＡ依存性カルシウム振動を誘発する有効イオン濃度は、少なくとも約０．６ｍＭ、少なくとも約０．７ｍＭ、少なくとも約０．８ｍＭ、少なくとも約０．９ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２．０ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３．０ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、又は少なくとも約１０ｍＭである。特定の実施形態では、本方法に有用なＭｇ2+イオン（例えば、ＭｇＣｌ2）の濃度は、１ｍＭである。ある特定の実施形態では、本方法に有用なＭｇ2+イオン（例えば、ＭｇＣｌ2）の濃度は、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約１ｍＭ〜約１５ｍＭ、約１ｍＭ〜約２０ｍＭ、又は約１ｍＭ〜約２５ｍＭである。Ｍｇ2+イオンは、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、及び硫酸マグネシウム七水和物などの、マグネシウム塩の添加によって添加され得る。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、カルシウム振動は、細胞内カルシウムレベルの変動を検出する蛍光プローブの使用によって、本方法で測定される。例えば、細胞内カルシウム流の検出は、カルシウムイオン（蛍光カルシウム指示薬として既知）に結合する蛍光染料で細胞を染色することによって達成され得、結果として起こる検出可能な蛍光性の変化を伴う（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａから入手可能なＦｌｕｏ−４  ＡＭ及びＦｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＭ染料）。
【０２２７】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、細胞内のチューブリン強度を有意に低減しない。いくつかの実施形態では、チューブリン強度は、オリゴマーに曝露されない（又は生理食塩水に曝露された）細胞内のチューブリン強度の９５％以上、９０％以上、８５％以上、８０％以上、７５％以上、又は７０％以上である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、そのような特性は、０．０４ｎＭ〜４００μＭの濃度の本発明のオリゴマーを使用したときに観察される。同じ又は異なる実施形態では、細胞内のＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ及び／又はタウタンパク質の発現の阻害又は低減は、オリゴマーに曝露されない細胞と比較して、１００％未満、例えば、９８％未満、９５％未満、９０％未満、８０％未満、例えば、７０％未満のｍＲＮＡ又はタンパク質レベルをもたらす。発現レベルの調節は、例えば、標的タンパク質に対する好適な抗体を使用して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウエスタンブロット法などの方法によって、タウタンパク質レベルを測定することによって決定され得る。あるいは、発現レベルの調節は、例えば、ノーザンブロット又は定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡのレベルを測定することによって決定され得る。ｍＲＮＡレベルを介して阻害を測定するとき、約０．０４ｎＭ〜約４００μＭの濃度などの適切な投与量を使用したときの下方制御のレベルは、いくつかの実施形態では、典型的に、オリゴマーの非存在下での細胞内の正常レベルの約１０〜２０％のレベルまでである。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、４の合計スコア以下のインビボ耐性を有し、合計スコアが、５つの分類の単位スコアの合計であり、それらは、１）多動性、２）活動及び覚醒の減少、３）運動機能障害及び／又は運動失調、４）異常な姿勢及び呼吸、並びに５）振戦及び／又はけいれんであり、各分類に対する単位スコアは、０〜４のスケールで測定される。ある特定の実施形態では、インビボ耐性は、３の合計スコア以下、２の合計スコア、１の合計スコア、又は０の合計スコアである。いくつかの実施形態では、インビボ耐性に対する評価は、以下の実施例５に記載されるように決定される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、オリゴマーは、標的配列にハイブリダイズするときに１つ、２つ、３つ、若しくは４つ（又はそれ以上の）ミスマッチに耐えることができ、それでもなお、所望の効果、即ち、標的ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の下方制御を示すために、標的に十分に結合する。ミスマッチは、例えば、本明細書の別の部分に開示される、オリゴマーヌクレオチド配列の長さの増加及び／又はヌクレオチド類似体の数の増加によって補われ得る。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、標的配列にハイブリダイズするときに３つ以下のミスマッチを含む。他の実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、標的配列にハイブリダイズするときに２つ以下のミスマッチを含む。他の実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、標的配列にハイブリダイズするときに１つ以下のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、標的配列は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０内の領域である。いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０内の領域である標的配列にハイブリダイズするときに、１つ以下のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、標的配列は、配列番号１のヌクレオチド１３５，０５０〜１３８，９４０内の領域である。いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１のヌクレオチド１３５，０５０〜１３８，９４０内の領域である標的配列にハイブリダイズするときに、１つ以下のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、標的配列は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２内の領域である。いくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列は、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２内の領域である標的配列にハイブリダイズするときに、１つ以下のミスマッチを含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、相補体内の領域又は領域は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９個の連続ヌクレオチド、例えば、１２〜２２個、例えば、１４〜２１個のヌクレオチドからなることができる。好適に、いくつかの実施形態では、領域は、本発明のオリゴマーの連続ヌクレオチド配列と同じ長さを有する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０のうちのいずれか１つに従ったヌクレオチド配列又は配列内の領域を含む。
【０２３４】
他の実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８０４〜９００のうちのいずれか１つに従ったヌクレオチド配列又は配列内の領域を含む。他の実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号９３６〜９５３、９５６〜９５８、及び９６０のうちのいずれか１つに従ったヌクレオチド配列又は配列内の領域を含む。
【０２３５】
しかしながら、いくつかの実施形態では、オリゴマーのヌクレオチド配列が、独立して、標的配列に対して非相補的である１、２、３、４、又は５個の追加の５’及び／又は３’ヌクレオチドなどの、追加の５’又は３’ヌクレオチドを含むことができることが認識される。この点において、本発明のオリゴマーは、いくつかの実施形態では、追加のヌクレオチドと５’及び／又は３’で隣接する連続ヌクレオチド配列を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の５’及び／又は３’ヌクレオチドは、ＤＮＡ又はＲＮＡなどの自然発生ヌクレオチドである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６７７（例えば、ＡＳＯ−０００７５７）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６７９（例えば、ＡＳＯ−００１９２８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７１５（例えば、ＡＳＯ−００１９６２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６８１（例えば、ＡＳＯ−００１９２１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６４４（例えば、ＡＳＯ−０００７５６）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６４７（例えば、ＡＳＯ−００１９４８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５９３（例えば、ＡＳＯ−００１９４１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７１６（例えば、ＡＳＯ−００１９５６）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４７４（例えば、ＡＳＯ−００１９１９）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６８３（例えば、ＡＳＯ−００１９４２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５８７（例えば、ＡＳＯ−０００７５５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６８５（例えば、ＡＳＯ−００１９３５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４７２（例えば、ＡＳＯ−００１９４０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６４６（例えば、ＡＳＯ−００１９５５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６８０（例えば、ＡＳＯ−００１９６８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２０１（例えば、ＡＳＯ−０００６６２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４７３（例えば、ＡＳＯ−００１９３３）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６４５（例えば、ＡＳＯ−００１９６７）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５３２（例えば、ＡＳＯ−００１９５４）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５３８（例えば、ＡＳＯ−００１９６０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５３５（例えば、ＡＳＯ−００１９６６）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６５０（例えば、ＡＳＯ−００１９６１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５３３（例えば、ＡＳＯ−００１９４７）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５９０（例えば、ＡＳＯ−００１９２０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７（例えば、ＡＳＯ−０００８２９）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７４０（例えば、ＡＳＯ−００２００７）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７１４（例えば、ＡＳＯ−００２０１２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４８７（例えば、ＡＳＯ−００２０３８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号１５３（例えば、ＡＳＯ−０００５４０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６８６（例えば、ＡＳＯ−００００１３）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４７１（例えば、ＡＳＯ−０００７５３）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２２３（例えば、ＡＳＯ−０００６４２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６８８（例えば、ＡＳＯ−０００７６２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５３（例えば、ＡＳＯ−０００３８９）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号１５４（例えば、ＡＳＯ−０００５５５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２０２（例えば、ＡＳＯ−０００５６６）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５９５（例えば、ＡＳＯ−００１９３４）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６５５（例えば、ＡＳＯ−０００７６１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４８２（例えば、ＡＳＯ−００１９２６）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４８５（例えば、ＡＳＯ−０００７５８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５８９（例えば、ＡＳＯ−０００７６０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号３７０（例えば、ＡＳＯ−０００６３５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５４８（例えば、ＡＳＯ−０００７５９）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２５０（例えば、ＡＳＯ−０００３８８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２５１（例えば、ＡＳＯ−０００３９０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２５８（例えば、ＡＳＯ−０００３９４）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２５６（例えば、ＡＳＯ−０００３９６）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５１（例えば、ＡＳＯ−０００４１１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６９（例えば、ＡＳＯ−０００４３５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７１（例えば、ＡＳＯ−０００４４２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２５５（例えば、ＡＳＯ−０００４４７）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８４（例えば、ＡＳＯ−０００４４９）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２６２（例えば、ＡＳＯ−０００４５１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号３６５（例えば、ＡＳＯ−０００４６８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２８５（例えば、ＡＳＯ−０００４７８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号３９２（例えば、ＡＳＯ−０００５２７）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４１７（例えば、ＡＳＯ−０００５４３）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７６（例えば、ＡＳＯ−０００５５８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７４（例えば、ＡＳＯ−０００５８１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号３９０（例えば、ＡＳＯ−０００６１４）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号２８（例えば、ＡＳＯ−０００８３０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４６（例えば、ＡＳＯ−００１７７８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４３（例えば、ＡＳＯ−００１７７９）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号４９（例えば、ＡＳＯ−００１７８０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５２（例えば、ＡＳＯ−００１７８１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６７（例えば、ＡＳＯ−００１７８２）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号５６（例えば、ＡＳＯ−００１９２５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６０（例えば、ＡＳＯ−００１９５３）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号６９８（例えば、ＡＳＯ−２１４２９６）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７７３（例えば、ＡＳＯ−０００１１８）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号７８２（例えば、ＡＳＯ−０００１２５）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８０７（例えば、ＡＳＯ−０００４６１）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８２４（例えば、ＡＳＯ−００１７８３）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８２５（例えば、ＡＳＯ−００１７８４）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８１１（例えば、ＡＳＯ−０００５２０）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８１８（例えば、ＡＳＯ−０００７７４）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、配列番号８１７（例えば、ＡＳＯ−０００７７３）に従ったヌクレオチド配列、又はその領域を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、０．２以上の配列スコアを有し、配列スコアは、式Ｉによって計算される。
【数２】
2018505676.tif 000003
【０２４０】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、０．２以上の配列スコアを有し、配列スコアは、式ＩＡによって計算される。
【数３】
2018505676.tif 000004
【０２４１】
これらの実施形態では、カットオフ値以上の配列スコアは、オリゴマーの神経毒性の低減に対応する。
【０２４２】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、約０．１、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、又は１．０以上の配列スコアを有する。一実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の非コード領域にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、オリゴマーの配列スコアは、約０．１、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、又は１．０以上である。別の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の３’ＵＴＲにハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、オリゴマーの配列スコアは、約０．１、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、又は１．０以上である。別の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物の５’ＵＴＲにハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、オリゴマーの配列スコアは、約０．１、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、又は１．０以上である。別の実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＭＡＰＴ転写物のエクソン２にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含み、オリゴマーの配列スコアは、約０．１、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、又は１．０以上である。これらの実施形態のうちの全てにおいて、配列スコアがカットオフ値以上であるとき、オリゴマーは、低減した神経毒性を有すると見なされる。
ＩＩ．Ｃ．オリゴマーの長さ
【０２４３】
オリゴマーは、合計で１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０の連続ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含むことができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、オリゴマーは、合計で約１０〜２２、例えば、１０〜２１又は１２〜１８、例えば、１３〜１７又は１２〜１６、例えば、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１の連続ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、オリゴマーは、合計で１０、１１、１２、１３、又は１４の連続ヌクレオチド長の連続ヌクレオチド配列を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、２２個以下のヌクレオチド、例えば、２１又は２０個以下のヌクレオチド、例えば、１８個以下のヌクレオチド、例えば、１５、１６、又は１７個のヌクレオチドからなる。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、２２個未満のヌクレオチドを含む。オリゴマー又は連続ヌクレオチド配列の長さに対して範囲が与えられたとき、その範囲が、その範囲内で提供された下側及び上側の長さを含み、例えば、１０〜５０（又はその間）は、１０及び５０の両方を含むことを理解されたい。
ＩＩ．Ｄ．ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体
【０２４７】
本発明の一態様では、オリゴマーは、１つ以上の非自然発生ヌクレオチド類似体を含む。本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド類似体」は、糖及び／又は塩基部分における修飾による、ＤＮＡ又はＲＮＡヌクレオチドなどの天然ヌクレオチドの変異体である。類似体は、原理上、オリゴヌクレオチドとの関連で、天然ヌクレオチドに対して単に「サイレント」又は「同等」であり得、即ち、オリゴヌクレオチドが標的遺伝子発現を阻害するために作用する方法に対して機能的効果を有しない。それにもかかわらず、そのような「同等の」類似体は、例えば、それらを製造するのがより容易若しくは安価であるか、又はそれらが貯蔵若しくは製造条件により安定であるか、又はタグ若しくは標識を表す場合、有用であり得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、類似体は、例えば、標的への結合親和性の増大、及び／又は細胞内ヌクレアーゼに対する耐性の増大、及び／又は細胞への輸送の容易さの増大をもたらすことによって、オリゴマーが発現を阻害するために作用する方法に対して機能的効果を有する。ヌクレオシド類似体の具体的な例は、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ  ＆  Ａｌｔｍａｎｎ；Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．，１９９７，２５，４４２９〜４４４３、及びＵｈｌｍａｎｎ；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０００，３（２），２９３〜２１３によって、かつスキーム１に記載される。
【化１】
2018505676.tif 000005
【０２４８】
一実施形態では、オリゴマーは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、又は少なくとも１０個のヌクレオチド類似体を含む。別の実施形態では、オリゴマーは、４個、６個、８個、又は１０個のヌクレオチド類似体を含む。
【０２４９】
ヌクレオチド類似体の例としては、ロックド核酸（ＬＮＡ）；２’−Ｏ−アルキル−ＲＮＡ；２’−アミノ−ＤＮＡ；２’−フルオロ−ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２’−フルオロ−ＡＮＡ、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、インターカレーティング核酸（ＩＮＡ）、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２’−Ｏ−メチル核酸（２’−ＯＭｅ）、２’−Ｏ−メトキシエチル核酸（２’−ＭＯＥ）、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５０】
「ヘキシトール核酸」又は「ＨＮＡ」は、２−［Ｓ］−位置に位置する核酸塩基を有する、リン酸化２，３−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール単位からなる。
【０２５１】
「ｃＥｔ」又は「拘束エチル」は、４’−炭素及び２’−炭素を接続する架橋を含む糖部分を有する、二環式ヌクレオシドを意味し、架橋は、式：４’−ＣＨ（ＣＨ３）−０−２’を有する。
【０２５２】
「２’−Ｏ−メトキシエチル」（また、２’−ＭＯＥ及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３及びＭＯＥ）は、フラノシル環の２’位置におけるＯ−メトキシ−エチル修飾を指す。２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖は、修飾糖である。
【０２５３】
本明細書で使用される場合、「２’−Ｆ」は、フルオロ基を含むためのフラノシル糖環の２’位置の修飾を指す。
【０２５４】
本明細書で使用される場合、「２’−ＯＭｅ」又は「２’−ＯＣＨ３」又は「２’−Ｏ−メチル」はそれぞれ、−ＯＣＨ３基を含むためのフラノシル糖環の２’位置における修飾を指す。
【０２５５】
したがって、オリゴマーは、自然発生ヌクレオチドの単純な配列、例えば、２’−デオキシヌクレオチド（本明細書において、概して「ＤＮＡ」と称される）であるが、場合によっては同様に、リボヌクレオチド（本明細書において、概して「ＲＮＡ」と称される）、又はそのような自然発生ヌクレオチド及び１つ以上の非自然発生ヌクレオチド、即ち、ヌクレオチド類似体の組み合わせを含むことができる。そのようなヌクレオチド類似体は、標的配列に対するオリゴマーの親和性を好適に強化することができる。
【０２５６】
好適なヌクレオチド類似体の例は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第ＷＯ２００７／０３１０９１号によって提供されるか、又はその中で参照される。
【０２５７】
ＬＮＡ又は２’置換糖などの、オリゴマーへの親和性強化ヌクレオチド類似体の取り込みは、特異的に結合するオリゴマーのサイズが低減されることを可能にし、また、非特異的又は異常結合が行われる前に、上限をオリゴマーのサイズまで低減することができる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、オリゴマーは、少なくとも１個のＬＮＡを含む。ＬＮＡ化合物の更なる詳細は、本明細書の別の部分に開示される。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、少なくとも２個のＬＮＡを含む。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、３〜１０個のＬＮＡ、例えば、６個又は７個のＬＮＡ、例えば、少なくとも３個、又は少なくとも４個、又は少なくとも５個、又は少なくとも６個、又は少なくとも７個、又は８個のＬＮＡを含む。いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド類似体は、ＬＮＡであり得る。
【０２５９】
特定の実施形態では、本発明のオリゴマーは、二環式糖を含む。二環式糖の非限定的な例としては、ｃＥｔ、２’，４’−拘束２’−Ｏ−メトキシエチル（ｃＭＯＥ）、ＬＮＡ、α−ＬＮＡ、β−ＬＮＡ、２’−Ｏ，４’−Ｃ−エチレン−架橋化核酸（ＥＮＡ）、アミノ−ＬＮＡ、オキシ−ＬＮＡ、又はチオ−ＬＮＡが挙げられる。
【０２６０】
「チオ−ＬＮＡ」という用語は、以下の一般式ＩＩＩ中のＹがＳ又は−ＣＨ2−Ｓ−から選択される、ロックドヌクレオチドを含む。チオ−ＬＮＡは、ベータ−Ｄ及びアルファ−Ｌ−配置の両方にあってもよい。
【０２６１】
「アミノ−ＬＮＡ」という用語は、以下の一般式ＩＩＩ中のＹが−Ｎ（Ｈ）−、Ｎ（Ｒ）−、ＣＨ2−Ｎ（Ｈ）−、及び−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ）−から選択され、Ｒが水素及びＣ1〜4−アルキルから選択される、ロックドヌクレオチドを含む。アミノ−ＬＮＡは、ベータ−Ｄ及びアルファ−Ｌ−配置の両方にあってもよい。
【０２６２】
「オキシ−ＬＮＡ」という用語は、以下の一般式ＩＩＩ中のＹが−Ｏ−を表す、ロックドヌクレオチドを含む。オキシ−ＬＮＡは、ベータ−Ｄ及びアルファ−Ｌ−配置の両方にあってもよい。
【０２６３】
「ＥＮＡ」という用語は、以下の一般式ＩＩＩ中のＹが−ＣＨ2−Ｏ−である（ここで、−ＣＨ2−Ｏ−の酸素原子は、塩基Ｂに対して２’位置に結合される）、ロックドヌクレオチドを含む。Ｒeは、水素又はメチルである。
【０２６４】
いくつかの例示的な実施形態では、ＬＮＡは、ベータ−Ｄ−オキシ−ＬＮＡ、アルファ−Ｌ−オキシ−ＬＮＡ、ベータ−Ｄ−アミノ−ＬＮＡ、及びベータ−Ｄ−チオ−ＬＮＡから選択され、特に、ベータ−Ｄ−オキシ−ＬＮＡである。
【０２６５】
ヌクレオチドのみからなるヌクレオチド配列モチーフ又はヌクレオチド配列に言及する場合、その配列によって定義される本発明のオリゴマーが、オリゴマー／標的二本鎖の二本鎖安定性／Ｔmを高める、ｃＥｔ、ｃＭＯＥ、α−ＬＮＡ、β−ＬＮＡ、ＥＮＡ、アミノ−ＬＮＡ、オキシ−ＬＮＡ、チオ−ＬＮＡを含む、ＬＮＡ単位又は他のヌクレオチド類似体（即ち、親和性強化ヌクレオチド類似体）などの、配列中に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の代わりに対応するヌクレオチド類似体を含むことができることが認識されるであろう。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、オリゴマーのヌクレオチド配列と標的配列との間の任意のミスマッチが、本明細書において言及されるような領域Ｂ及び／若しくは本明細書において言及されるような領域Ｄなどの、親和性強化ヌクレオチド類似体の外側の領域において、かつ／又はオリゴヌクレオチド中のＤＮＡヌクレオチドなどの非修飾の部位において、かつ／又は連続ヌクレオチド配列に対して５’又は３’である領域において見られる。
【０２６７】
ヌクレオチドのそのような修飾の例としては、２’−置換基を提供するために、又は結合親和性を強化し、またヌクレアーゼ耐性の増大を提供することができる、架橋（ロックド核酸）構造をもたらすために、糖部分を修飾することが挙げられる。
【０２６８】
一実施形態では、ヌクレオチド類似体は、オキシ−ＬＮＡ（ベータ−Ｄ−オキシ−ＬＮＡ及びアルファ−Ｌ−オキシ−ＬＮＡなど）、並びに／又はアミノ−ＬＮＡ（ベータ−Ｄ−アミノ−ＬＮＡ及びアルファ−Ｌ−アミノ−ＬＮＡなど）、並びに／又はチオ−ＬＮＡ（ベータ−Ｄ−チオ−ＬＮＡ及びアルファ−Ｌ−チオ−ＬＮＡ）、並びに／又はＥＮＡ（ベータ−Ｄ−ＥＮＡ及びアルファ−Ｌ−ＥＮＡ）である。特定の実施形態では、ヌクレオチド類似体は、ベータ−Ｄ−オキシ−ＬＮＡである。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマー内に存在するヌクレオチド類似体（本明細書において言及される領域Ａ及びＣにあるような）は、独立して、例えば、２’−Ｏ−アルキル−ＲＮＡ単位、２’−アミノ−ＤＮＡ単位、２’−フルオロ−ＤＮＡ単位、ＬＮＡ単位、アラビノ核酸（ＡＮＡ）単位、２’−フルオロ−ＡＮＡ単位、ＨＮＡ単位、ＩＮＡ（インターカレーティング核酸−Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，２００２．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２００２  ３０：４９１８〜４９２５（参照により本明細書に組み込まれる））単位、及び２’−ＭＯＥ単位から選択される。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマー中に存在する上記の種類のヌクレオチド類似体のうちの１つのみ、又はその連続ヌクレオチド配列がある。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド類似体は、２’−Ｏ−メトキシエチル−ＲＮＡ（２’−ＭＯＥ）、２’−フルオロ−ＤＮＡモノマー、ＬＮＡヌクレオチド類似体、ｃＥｔ、ｃＭＯＥ、α−ＬＮＡ、β−ＬＮＡ、ＥＮＡ、アミノ−ＬＮＡ、オキシ−ＬＮＡ、又はチオ−ＬＮＡ単位であり、したがって、本発明のオリゴヌクレオチドは、独立してこれらの種類の類似体から選択されるヌクレオチド類似体を含むことができるか、又は上記のものから選択される類似体のうちの１種類のみを含むことができる。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１つは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の２’−ＭＯＥ−ＲＮＡヌクレオチド単位などの、２’−ＭＯＥ−ＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１つは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の２’−フルオロ−ＤＮＡヌクレオチド単位などの、２’−フルオロＤＮＡである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本発明に従ったオリゴマーは、少なくとも１個のロックド核酸（ＬＮＡ）単位、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０個のＬＮＡ単位、例えば、３〜７若しくは４〜８個のＬＮＡ単位、又は３、４、５、６、７、若しくは８個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド類似体は、ＬＮＡである。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、ベータ−Ｄ−オキシ−ＬＮＡ、並びに以下のＬＮＡ単位：ベータ−Ｄ又はアルファ−Ｌ配置のいずれかのチオ−ＬＮＡ、アミノ−ＬＮＡ、オキシ−ＬＮＡ、及び／若しくはＥＮＡ、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の両方を含むことができる。いくつかの実施形態では、全てのＬＮＡシトシン単位は、５’−メチルシトシンである。本発明のいくつかの実施形態では、オリゴマーは、ＬＮＡ及びＤＮＡの両方の単位を含むことができる。ある特定の実施形態では、組み合わされた合計のＬＮＡ及びＤＮＡ単位は、１０〜５０個、１０〜２５個などの１０〜３０個、例えば、１０〜２１個などの１０〜２２個である。本発明のいくつかの実施形態では、連続ヌクレオチド配列などのオリゴマーのヌクレオチド配列は、少なくとも１つのＬＮＡからなり、残りのヌクレオチド単位は、ＤＮＡ単位である。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、任意に、ホスホロチオエートなどの修飾ヌクレオチド間結合を有する、ＬＮＡヌクレオチド類似体及び自然発生ヌクレオチド（ＲＮＡ又はＤＮＡ、例えば、ＤＮＡヌクレオチド）のみを含む。
【０２７２】
「核酸塩基」という用語は、ヌクレオチドの塩基部分を指し、自然発生並びに非自然発生変異体の両方を含む。したがって、「核酸塩基」は、既知のプリン及びピリミジン複素環だけではなく、その複素環式類似体及び互変異性体も含む。
【０２７３】
核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシン、チミジン、ウラシル、キサンチン、ヒポキサンチン、５−メチルシトシン、イソシトシン、偽イソシトシン、５−ブロモウラシル、５−プロピニルウラシル、６−アミノプリン、２−アミノプリン、イノシン、ジアミノプリン、及び２−クロロ−６−アミノプリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、オリゴマー中に存在する核酸塩基のうちの少なくとも１つは、５−メチルシトシン、イソシトシン、偽イソシトシン、５−ブロモウラシル、５−プロピニルウラシル、６−アミノプリン、２−アミノプリン、イノシン、ジアミノプリン、及び２−クロロ−６−アミノプリンからなる群から選択される、修飾核酸塩基である。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、本発明は、ヌクレオチド類似体を含むオリゴマーを含む。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド類似体は、５−メチルシトシンなどの修飾核酸塩基を含む。他の実施形態では、ヌクレオチド類似体は、５−メチルシトシン、イソシトシン、偽イソシトシン、５−ブロモウラシル、５−プロピニルウラシル、６−アミノプリン、２−アミノプリン、イノシン、ジアミノプリン、及び２−クロロ−６−アミノプリンなどの修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマーは、図２又は図１６Ｂに開示される化学構造を有する。
ＩＩ．Ｅ．ＬＮＡ
【０２７６】
「ＬＮＡ」という用語は、「ロックド核酸」として既知の二環式ヌクレオシド類似体を指す。それは、ＬＮＡモノマーを指すことができるか、又は「ＬＮＡオリゴヌクレオチド」との関連で使用されるとき、ＬＮＡは、１つ以上のそのような二環式ヌクレオチド類似体を含有するオリゴヌクレオチドを指す。ＬＮＡヌクレオチドは、例えば、以下に記載されるようなビラジカルＲ4*−Ｒ2*として示されるように、リボース糖環のＣ２’とＣ４’との間のリンカー基（架橋など）の存在によって特徴付けられる。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチド化合物で使用されるＬＮＡは、一般式Ｖの構造を有し、
【化２】
2018505676.tif 000006
式中、全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られ、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＮ*）−、−Ｃ（Ｒ６Ｒ６*）−から選択され、例えば、いくつかの実施形態では−Ｏ−であり、
Ｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜４−アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜４−アルキル、任意に置換されたＣ１〜４−アシルオキシ、自然発生及び核酸塩基類似体を含む核酸塩基、ＤＮＡインターカレーター、光化学活性基、熱化学活性基、キレート基、レポーター基、及びリガンドから選択され、いくつかの実施形態では、Ｂは、核酸塩基又は核酸塩基類似体であり、
Ｐは、隣接モノマーへのヌクレオチド間結合及び５’末端基を示し、そのようなヌクレオチド間結合又は５’末端基は任意に、置換基Ｒ５又は等しく適用可能な置換基Ｒ５*を含み、
Ｐ*は、隣接モノマーへのヌクレオチド間結合及び３’末端基を示し、
Ｒ４*及びＲ２*は一緒に、−Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）−、及び＞Ｃ＝Ｚから選択される１〜４個の基／原子からなる二価リンカー基を示し、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒａ）−から選択され、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、任意に置換されたＣ１〜１２−アルキル、任意に置換されたＣ２〜１２−アルケニル、任意に置換されたＣ２〜１２−アルキニル、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１〜１２−アルコキシ、Ｃ２〜１２−アルコキシアルキル、Ｃ２〜１２−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ１〜１２−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１２−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリール−オキシ−カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ−アリールオキシ−カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ及びジ（Ｃ１〜６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル−アミノカルボニル、モノ及びジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ−Ｃ１〜６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキル−カルボニルアミノ、カルバミド、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシ、スルホノ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、ハロゲン、ＤＮＡインターカレーター、光化学活性基、熱化学活性基、キレート基、レポーター基、並びにリガンドから選択され、アリール及びヘテロアリールは、任意に置換され得、２つのジェミナル置換基Ｒａ及びＲｂは一緒に、任意に置換されたメチレン（＝ＣＨ２）を示すことができ、全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られ、
存在している置換基Ｒ１*、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５*、Ｒ６、及びＲ６*のそれぞれは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜１２−アルキル、任意に置換されたＣ２〜１２−アルケニル、任意に置換されたＣ２〜１２−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜１２−アルコキシ、Ｃ２〜１２−アルコキシアルキル、Ｃ２〜１２−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ１〜１２−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１２−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリール−オキシ−カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ−アリールオキシ−カルボニル、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ及びジ（Ｃ１〜６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル−アミノカルボニル、モノ及びジ（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ−Ｃ１〜６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキル−カルボニルアミノ、カルバミド、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシ、スルホノ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、ハロゲン、ＤＮＡインターカレーター、光化学活性基、熱化学活性基、キレート基、レポーター基、並びにリガンドから選択され、アリール及びヘテロアリールは、任意に置換され得、２つのジェミナル置換基は一緒に、オキソ、チオキソ、イミノ、又は任意に置換されたメチレンを示すことができ、ＲＮは、水素及びＣ１〜４−アルキルから選択され、２つの隣接（非ジェミナル）置換基は、二重結合をもたらす追加の結合を示すことができ、ＲＮ*は、存在し、ビラジカルに関与しない場合、水素及びＣ１〜４−アルキル、並びにその塩基性塩及び酸付加塩から選択される。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４*及びＲ２*は一緒に、Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ（ＲａＲｂ）−、Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−、Ｃ（ＲａＲｂ）−ＮＲａ−、Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｓ−、及びＣ（ＲａＲｂ）−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−からなる群から選択される群からなるビラジカルを示し、各Ｒａ及びＲｂは任意に、独立して選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは任意に、独立して、水素及びＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、例えば、水素からなる群から選択され得る。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、Ｒ又はＳ配向のいずれかのビラジカル−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）−（２’Ｏ−メトキシエチル二環式核酸（Ｓｅｔｈ  ａｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、Ｒ又はＳ配向のいずれかのビラジカル−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−（２’Ｏ−エチル二環式核酸（Ｓｅｔｈ  ａｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）を示す。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、Ｒ又はＳ配向のいずれかのビラジカル−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、ビラジカル−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−（Ｓｅｔｈ  ａｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）を示す。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、ビラジカル−Ｏ−ＮＲ−ＣＨ3−（Ｓｅｔｈ  ａｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）を示す。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ＬＮＡ単位は、以下の基から選択される構造を有し、
【化３】
2018505676.tif 000007
ここで、ｃＥｔ  ＬＮＡ単位中のＣＨ3−置換基の配向性は、独立して、Ｒ又はＳであってもよく、ｃＭＯＥ  ＬＮＡ単位中のＭｅＯＣＨ2−置換基の配向性は、独立して、Ｒ又はＳであってもよく、５’−Ｍｅ−ＬＮＡ単位中のＣＨ3−置換基の配向性は、独立して、Ｒ又はＳであってもよい。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキルからなる群から選択される。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は、水素である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキルからなる群から選択される。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3は、水素である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ5*はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、及び−ＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択される。好適に、いくつかの実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかが水素である一方で、もう一方の基（Ｒ5又はＲ5*のそれぞれ）は、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、置換されたＣ1〜6アルキル、置換されたＣ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルキニル、又は置換されたアシル（−Ｃ（＝Ｏ）−）からなる群から選択され、各置換された基は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、置換されたＣ2〜6アルキニル、ＯＪ1、ＳＪ1、ＮＪ1Ｊ2、Ｎ3、ＣＯＯＪ1、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ、Ｊ2、又はＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｈ）Ｊ2から独立して選択される置換基でモノ又はポリ置換され、Ｘは、Ｏ又はＳであり、各Ｊ1及びＪ2は独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アミノアルキル、置換されたＣ1〜6アミノアルキル、又は保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかは、置換されたＣ1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかは、置換されたメチレンであり、好ましい置換基としては、Ｆ、ＮＪ1Ｊ2、Ｎ3、ＣＮ、ＯＪ1、ＳＪ1、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ、Ｊ2、又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｊ2から独立して選択される１つ以上の基が挙げられる。いくつかの実施形態では、各Ｊ1及びＪ2は独立して、Ｈ又はＣ1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかは、メチル、エチル、又はメトキシメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかは、メチルである。更なる実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかは、エチレニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかは、置換されたアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ5又はＲ5*のいずれかは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2である。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。そのような５’修飾二環式ヌクレオチドは、国際公開第２００７／１３４１８１号に開示され、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｂは、核酸塩基類似体及び自然発生核酸塩基を含む核酸塩基、例えば、プリン若しくはピリミジン、又は置換されたプリン若しくは置換されたピリミジン、例えば、本明細書において言及される核酸塩基、例えば、アデニン、シトシン、チミン、アデニン、ウラシル、並びに／又は５−チアゾロ−ウラシル、２−チオ−ウラシル、５−プロピニル−ウラシル、２’チオ−チミン、５−メチルシトシン、５−チオゾロ−シトシン、５−プロピニル−シトシン、及び２，６−ジアミノプリンなどの修飾若しくは置換された核酸塩基からなる群から選択される核酸塩基である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｏ−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｃ（ＲcＲd）−Ｏ−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｃ（ＲcＲd）−Ｃ（ＲeＲf）−Ｏ−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｏ−Ｃ（ＲcＲd）−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｏ−Ｃ（ＲcＲd）−Ｏ−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｃ（ＲcＲd）−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｃ（ＲcＲd）−Ｃ（ＲeＲf）−、−Ｃ（Ｒa）＝Ｃ（Ｒb）−Ｃ（ＲcＲd）−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｎ（Ｒc）−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｃ（ＲcＲd）−  Ｎ（Ｒe）−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｎ（Ｒc）−Ｏ−、及び−Ｃ（ＲaＲb）−Ｓ−、−Ｃ（ＲaＲb）−Ｃ（ＲcＲd）−Ｓ−から選択されるビラジカルを示し、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfはそれぞれ、独立して、水素、任意に置換されたＣ1〜12−アルキル、任意に置換されたＣ2〜12−アルケニル、任意に置換されたＣ2〜12−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜12−アルコキシ、Ｃ2〜12−アルコキシアルキル、Ｃ2〜12−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜12−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜12−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリール−オキシ−カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ−アリールオキシ−カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ及びジ（Ｃ1〜6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ及びジ（Ｃ1〜6−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ1〜6−アルキル−アミノカルボニル、モノ及びジ（Ｃ1〜6−アルキル）アミノ−Ｃ1〜6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1〜6−アルキル−カルボニルアミノ、カルバミド、Ｃ1〜6−アルカノイルオキシ、スルホノ、Ｃ1〜6−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、Ｃ1〜6−アルキルチオ、ハロゲン、ＤＮＡインターカレーター、光化学活性基、熱化学活性基、キレート基、レポーター基、並びにリガンドから選択され、アリール及びヘテロアリールは、任意に置換され得、２つのジェミナル置換基Ｒa及びＲbは一緒に、任意に置換されたメチレン（＝ＣＨ2）を示すことができる。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。
【０２９０】
更なる実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、及び−ＣＨ（ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）−Ｏ−、及び／又は−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択されるビラジカル（二価基）を示す。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、ビラジカルＣ（ＲaＲb）−Ｎ（Ｒc）−Ｏ−を示し、Ｒa及びＲbは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキル、例えば、水素からなる群から選択され、Ｒcは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキル、例えば、水素からなる群から選択される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、ビラジカルＣ（ＲaＲb）−Ｏ−Ｃ（ＲcＲd）−Ｏ−を示し、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキル、例えば、水素からなる群から選択される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は、ビラジカル−ＣＨ（Ｚ）−Ｏ−を形成し、Ｚは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、置換されたＣ1〜6アルキル、置換されたＣ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルキニル、アシル、置換されたアシル、置換されたアミド、チオール、又は置換されたチオからなる群から選択され、置換された基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＳＪ1、Ｎ3、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ1、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ1Ｊ2、ＮＪ3Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ1Ｊ2、及びＣＮから独立して選択される、任意に保護された置換基でモノ又はポリ置換され、各Ｊ1、Ｊ2、及びＪ3は独立して、Ｈ又はＣ1〜6アルキルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＪ1である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ1〜6アルキル又は置換されたＣ1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換されたＣ1〜6アルキルである。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ1〜6アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨ3ＯＣＨ2−である。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。そのような二環式ヌクレオチドは、米国特許第７，３９９，８４５号に開示され、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3*は、水素であり、Ｒ5、Ｒ5*のうちの一方又は両方は、上記及び国際公開第ＷＯ  ２００７／１３４１８１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で言及されるように水素以外であってもよい。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、架橋中に置換されたアミノ基を含むビラジカルを示し、例えば、ビラジカル−ＣＨ2−Ｎ（Ｒc）−からなる、又はそれを含み、式中、Ｒcは、Ｃ1〜12アルキルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、ビラジカル−Ｃｑ3ｑ4−ＮＯＲ−を示し、ｑ3及びｑ4は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキルからなる群から選択され、各置換された基は独立して、ハロゲン、ＯＪ1、ＳＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＯＯＪ1、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ  Ｊ1Ｊ2、又はＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｘ＝Ｎ（Ｈ）Ｊ2から独立して選択される置換基でモノ又はポリ置換され、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｊ1及びＪ2のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アミノアルキル、又は保護基である。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。そのような二環式ヌクレオチドは、国際公開第ＷＯ２００８／１５０７２９号に開示され、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3は、水素であり、Ｒ5、Ｒ5*のうちの一方又は両方は、上記及び国際公開第ＷＯ  ２００７／１３４１８１号で言及されるように水素以外であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は一緒に、ビラジカル（二価基）Ｃ（ＲaＲb）−Ｏ−を示し、Ｒa及びＲbはそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ12アルコキシ、ＯＪ1  ＳＪ1、ＳＯＪ1、ＳＯ2Ｊ1、ＮＪ1Ｊ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ1、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、若しくはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪ1Ｊ2であるか、又はＲa及びＲbは一緒に、＝Ｃ（ｑ３）（ｑ４）であり、ｑ3及びｑ4はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、又は置換されたＣ1〜Ｃ12アルキルであり、各置換された基は独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、ＯＪ1、ＳＪ1、ＮＪ1Ｊ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ1、���−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、又はＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪ1Ｊ2.から独立して選択される置換基でモノ又はポリ置換され、各Ｊ1及びＪ2は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ１〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ１〜Ｃ6アミノアルキル、又は保護基である。そのような化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００９００６４７８Ａ号に開示される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ4*及びＲ2*は、ビラジカル−Ｑ−を形成し、Ｑは、Ｃ（ｑ1）（ｑ2）Ｃ（ｑ3）（ｑ4）、Ｃ（ｑ1）＝Ｃ（ｑ3）、Ｃ［＝Ｃ（ｑ1）（ｑ2）］−Ｃ（ｑ3）（ｑ4）、又はＣ（ｑ1）（ｑ2）−Ｃ［＝Ｃ（ｑ3）（ｑ4）］であり、ｑ1、ｑ2、ｑ3、ｑ4はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜12アルキル、置換されたＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケニル、置換されたＣ1〜12アルコキシ、ＯＪ1、ＳＪ1、ＳＯＪ1、ＳＯ2Ｊ1、ＮＪ1Ｊ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ1、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＪ1Ｊ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ1、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ1Ｊ2、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ1Ｊ2、又はＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪ1Ｊ2であり、各Ｊ1及びＪ2は独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アミノアルキル、又は保護基であり、任意に、ＱがＣ（ｑ1）（ｑ2）（ｑ3）（ｑ4）であり、ｑ3又はｑ4のうちの一方がＣＨ3であるとき、ｑ3若しくはｑ4のうちのもう一方又はｑ1及びｑ2のうちの１つのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は、水素である。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られる。そのような二環式ヌクレオチドは、国際公開第ＷＯ２００８／１５４４０１号に開示され、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、置換されたＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又は置換されたＣ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシル、置換されたＣ1〜6アルコキシル、アシル、置換されたアシル、Ｃ1〜6アミノアルキル又は置換されたＣ1〜6アミノアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5*は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ1*、Ｒ2、Ｒ3は、水素であり、Ｒ5、Ｒ5*のうちの一方又は両方は、上記及び国際公開第ＷＯ２００７／１３４１８１号又は国際公開第ＷＯ２００９／０６７６４７号で言及されるように水素以外であってもよい（アルファ−Ｌ−二環式核酸類似体）。
【０２９６】
更なる二環式ヌクレオシド類似体及びアンチセンスオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用は、国際公開第ＷＯ２０１１／１１５８１８号、国際公開第ＷＯ２０１１／０８５１０２号、国際公開第ＷＯ２０１１／０１７５２１号、国際公開第ＷＯ０９／１００３２０号、国際公開第ＷＯ１０／０３６６９８号、国際公開第ＷＯ０９／１２４２９５号、及び国際公開第ＷＯ０９／００６４７８号に開示され、それらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。そのようなヌクレオシド類似体は、いくつかの態様において、本発明の化合物で有用であり得る。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチド化合物で使用されるＬＮＡは、一般式ＶＩの構造を有し、
【化４】
2018505676.tif 000008
式中、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ2Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ（Ｒe）、及び／又は−ＣＨ2−からなる群から選択され、Ｚ及びＺ*は独立して、ヌクレオチド間結合、ＲH、末端基、又は保護基の間で選択され、Ｂは、天然又は非天然ヌクレオチド塩基部分（核酸塩基）を構成し、ＲHは、水素及びＣ1〜4−アルキルから選択され、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeは任意に、独立して、水素、任意に置換されたＣ1〜12−アルキル、任意に置換されたＣ2〜12−アルケニル、任意に置換されたＣ2〜12−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜12−アルコキシ、Ｃ2〜12−アルコキシアルキル、Ｃ2〜12−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜12−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜12−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリール−オキシ−カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ−アリールオキシ−カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ及びジ（Ｃ1〜6−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ及びジ（Ｃ1〜6−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ1〜6−アルキル−アミノカルボニル、モノ及びジ（Ｃ1〜6−アルキル）アミノ−Ｃ1〜6−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ1〜6−アルキル−カルボニルアミノ、カルバミド、Ｃ1〜6−アルカノイルオキシ、スルホノ、Ｃ1〜6−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、Ｃ1〜6−アルキルチオ、ハロゲン、ＤＮＡインターカレーター、光化学活性基、熱化学活性基、キレート基、レポーター基、並びにリガンドから選択され、アリール及びヘテロアリールは、任意に置換され得、２つのジェミナル置換基Ｒa及びＲbは一緒に、任意に置換されたメチレン（＝ＣＨ2）を示すことができ、ＲHは、水素及びＣ1〜4−アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeは任意に、独立して、水素及びＣ1〜6アルキル、例えば、メチルからなる群から選択される。全てのキラル中心に対して、不斉基がＲ又はＳ配向のいずれかで見られ、例えば、２つの例示的な立体化学的異性体としては、ベータ−Ｄ及びアルファ−Ｌイソ型が挙げられ、それらは、以下の通り例示され得る。
【化５】
2018505676.tif 000009
特定の例示的なＬＮＡ単位が以下に示される。
【化６】
2018505676.tif 000010
【０２９８】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに記載されるように、修飾糖部分を有するヌクレオチドを含む。
ＩＩ．Ｆ．ＲＮａｓｅ動員
【０２９９】
オリゴマー化合物が、翻訳の立体障害又は他の方法などによって、標的ｍＲＮＡの非ＲＮａｓｅ介在性分解を介して機能することができるが、一態様では、本発明のオリゴマーがＲＮａｓｅＨなどのエンドリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）を動員することが可能であることが認識される。
【０３００】
一態様では、オリゴマー又は連続ヌクレオチド配列は、ある特定の実施形態では、相補的標的ＲＮＡと二本鎖で形成されたときに、ＲＮａｓｅを動員することが可能である、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の連続ヌクレオチドを含む、少なくとも８個又は少なくとも９個の連続ヌクレオチド単位（残基）などの、少なくとも７個の連続ヌクレオチド単位の領域を含む。ＲＮａｓｅを動員することが可能である連続配列は、本明細書に記載されるギャップマーとの関連で言及されるような領域Ｂであってもよい。いくつかの実施形態では、領域ＢなどのＲＮａｓｅを動員することが可能である連続配列のサイズは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個のヌクレオチド単位など、より高い可能性がある。
【０３０１】
米国特許第６，６１７，４４２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、ＲＮａｓｅＨ活性を決定するためのインビトロ方法を提供し、それは、ＲＮａｓｅＨを動員するための能力を決定するために使用され得る。したがって、一実施形態では、本発明のオリゴマーは、ＲＮａｓｅＨを動員することが可能である。別の実施形態では、本発明は、ＲＮａｓｅＨ機構を利用する、例えば、ＲＮａｓｅＨを動員することが可能であるオリゴマーを同定する方法を含む。
【０３０２】
オリゴマーは、ＲＮａｓｅＨの動員において有効であるオリゴマーを同定するためにスクリーニングされ得る。ＲＮａｓｅＨを動員するオリゴマーの能力は、ＲＮａｓｅＨへのオリゴマーの結合を測定することによって決定され得る。ＲＮａｓｅＨへのオリゴマーの結合を決定する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、オリゴマーは、放射性標識され得、ＲＮａｓｅＨへのオリゴマーの結合は、オートラジオグラフィによって検出され得る。いくつかの実施形態では、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ又は小ペプチドタグを有するＲＮａｓｅＨの融合タンパク質は、ビーズなどの固相に調製及び固定化され得る。この酵素への結合に関してスクリーニングされる標識又は非標識オリゴマーは、次いで、固相を用いてインキュベートされ得る。固相に固定化された酵素に結合するオリゴマーは、次いで、結合した標識の検出、又は固相から結合したオリゴマーを特異的に溶出することのいずれかによって、同定され得る。別の方法は、結合パートナーに関するオリゴマーライブラリのスクリーニングを伴う。組み換えのタグ化又は標識ＲＮａｓｅＨは、酵素と相互作用するライブラリからオリゴマーを選択するために使用される。オリゴマーの配列決定は、アンチセンス分子としてより有効になるオリゴマーの同定をもたらす。
【０３０３】
オリゴマーは、相補的ＲＮＡ標的が提供されたときに、それが、米国特許第６，６１７，４４２号の実施例９１〜９５によって提供される方法を使用して、２’置換を有せず、オリゴヌクレオチド中の全てのモノマー間にホスホロチオエート結合基を有する、同じ塩基配列を有するがＤＮＡモノマーのみを含有する、ＤＮＡのみのオリゴヌクレオチドを使用して決定された初期速度の少なくとも１％、例えば、少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、又は２０％超のｐｍｏｌ／Ｌ／分で測定される初期速度を有する場合に、ＲＮａｓｅＨを動員することが可能であると見なされる。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、オリゴマーは、相補的ＲＮＡ標的及びＲＮａｓｅＨが提供されたときに、ｐｍｏｌ／Ｌ／分で測定されるＲＮａｓｅＨ初期速度が、米国特許第６，６１７，４４２号の実施例９１〜９５によって提供される方法を使用して、２’置換を有せず、オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間にホスホロチオエート結合基を有する、同等のＤＮＡのみのオリゴヌクレオチドを使用して決定された初期速度の１％未満、例えば、５％未満、例えば１０％未満、又は２０％未満である場合、ＲＮａｓｅＨを本質的に動員することが不可能であると見なされる。
【０３０５】
他の実施形態では、オリゴマーは、相補的ＲＮＡ標的及びＲＮａｓｅＨが提供されたときに、ｐｍｏｌ／Ｌ／分で測定されるＲＮａｓｅＨ初期速度が、米国特許第６，６１７，４４２号の実施例９１〜９５によって提供される方法を使用して、２’置換を有せず、オリゴヌクレオチド中の全てのヌクレオチド間にホスホロチオエート結合基を有する、同等のＤＮＡのみのオリゴヌクレオチドを使用して決定された初期速度の少なくとも２０％、例えば、少なくとも４０％、例えば、少なくとも６０％、例えば、少なくとも８０％である場合、ＲＮａｓｅＨを本質的に動員することが可能であると見なされる。
【０３０６】
典型的に、相補的標的ＲＮＡと二本鎖で形成されるとき、ＲＮａｓｅを動員することが可能である、連続ヌクレオチド単位を形成するオリゴマーの領域は、ＲＮＡ標的とのＤＮＡ／ＲＮＡ様二本鎖を形成し、アルファ−Ｌ配置にあるＤＮＡ単位及びＬＮＡ単位の両方を含む、ヌクレオチド単位からなり、特に、アルファ−Ｌ−オキシＬＮＡが好ましい。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、ＲＮａｓｅを動員することが可能であるモノマーは、ＤＮＡモノマー、アルファ−Ｌ−ＬＮＡモノマー、Ｃ４’アルキル化ＤＮＡモノマー（国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０３４９号及びＶｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８（２００８）２２９６〜２３００（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、及びＵＮＡ（非結合核酸）ヌクレオチド（Ｆｌｕｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｓｙｓｔ．，２００９，１０，１０３９（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）からなる群から選択される。ＵＮＡは、非ロックド核酸であり、典型的には、リボースのＣ２〜Ｃ３のＣ−Ｃ結合が除去されており、非ロックド「糖」残基を形成している。
ＩＩ．Ｇ．オリゴマー設計
【０３０８】
本発明のオリゴマーは、ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体の両方を含むヌクレオチド配列を含むことができ、ギャップマー、ブロックマー、ミックスマー、ヘッドマー、テイルマー、又はトータルマーの形態であってもよい。本発明のオリゴマーと使用され得るギャップマー、ブロックマー、ミックスマー、ヘッドマー、テイルマー、又はトータルマーの構成の例は、米国特許出願公開第２０１２／０３２２８５１号に記載され、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０９】
ギャップマーオリゴマーは、ＲＮａｓｅＨなどのＲＮａｓｅを動員することが可能である連続する一続きのヌクレオチド、例えば、少なくとも７個のＤＮＡヌクレオチドの領域を含み、この領域が、５’及び３’の両方でこのＲＮａｓｅを動員することが可能である連続する一続きのヌクレオチドに対して５’及び３’の親和性を強化する１〜６個のヌクレオチド類似体の領域と隣接する、オリゴマーである。
【０３１０】
「ヘッドマー」は、領域Ｙの５’末端モノマーが領域Ｘの３’末端モノマーに結合した、オリゴマーに連続的である領域Ｘ及び領域Ｙを含むオリゴマーとして定義される。領域Ｘは、連続する一続きの非ＲＮａｓｅ動員ヌクレオシド類似体を含み、領域Ｙは、ＲＮａｓｅによって認識可能及び開裂可能な連続する一続き（少なくとも７個の連続モノマーなど）のＤＮＡモノマー又はヌクレオシド類似体モノマーを含む。
【０３１１】
「テイルマー」は、領域Ｙの５’末端モノマーが領域Ｘの３’末端モノマーに結合した、オリゴマーに連続的である領域Ｘ及び領域Ｙを含むオリゴマーとして定義される。領域Ｘは、ＲＮａｓｅによって認識可能及び開裂可能な連続する一続き（少なくとも７個の連続モノマーなど）のＤＮＡモノマー又はヌクレオシド類似体モノマーを含み、領域Ｘは、連続する一続きの非ＲＮａｓｅ動員ヌクレオシド類似体を含む。
【０３１２】
「ミックスマーと呼ばれる他の「キメラ」オリゴマーは、（ｉ）ＲＮａｓｅによって認識可能及び開裂可能なＤＮＡモノマー又はヌクレオシド類似体モノマー、及び（ｉｉ）非ＲＮａｓｅ動員ヌクレオシド類似体モノマーの交互の組成物からなる。
【０３１３】
「トータルマー」は、非自然発生ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体のみを含む、一本鎖オリゴマーである。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、標的領域に対するオリゴマーの親和性を強化することに加えて、いくつかのヌクレオシド類似体がまた、ＲＮａｓｅ（例えば、ＲＮａｓｅＨ）結合及び開裂を仲介する。α−Ｌ−ＬＮＡモノマーがある特定の程度までＲＮａｓｅＨ活性を動員するため、いくつかの実施形態では、α−Ｌ−ＬＮＡモノマーを含有するオリゴマーのギャップ領域（例えば、本明細書において言及される領域Ｂ）は、ＲＮａｓｅＨによって認識可能及び開裂可能なより少ないモノマーからなり、ミックスマー構築物においてより高い柔軟性が導入される。
ＩＩ．Ｇ．１．ギャップマー設計
【０３１５】
一実施形態では、本発明のオリゴマーは、ギャップマーである。ギャップマーオリゴマーは、本明細書において領域Ｂ（Ｂ）と称される、ＲＮａｓｅＨなどのＲＮａｓｅを動員することが可能である連続する一続きのヌクレオチド、例えば、少なくとも７個のＤＮＡヌクレオチドの領域を含む、オリゴマーであり、領域Ｂは、５’及び３’の両方でこのＲＮａｓｅを動員することが可能である連続する一続きのヌクレオチドに対して５’及び３’の、１〜１０個のヌクレオチド類似体などの親和性強化ヌクレオチド類似体の領域と隣接し、これらの領域はそれぞれ、領域Ａ（Ａ）及びＣ（Ｃ）と称される。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、ギャップマーは、交互の隣接ギャップマーであり、その例は、以下で考察される。ある特定の実施形態では、交互の隣接ギャップマーは、従来のギャップマーよりも少ない標的外結合を示す。ある特定の実施形態では、交互の隣接ギャップマーは、従来のギャップマーよりも良好な長期耐性を有する。
【０３１７】
交互の隣接ギャップマーは、式（５’から３’）、Ａ−Ｂ−Ｃの（ポリ）ヌクレオチド配列を含むことができ、式中、領域Ａ（Ａ）（５’領域又は第１の翼配列）は、少なくとも１個のヌクレオチド類似体、例えば、少なくとも１個のＬＮＡ単位、例えば、１〜１０個のヌクレオチド類似体、例えば、複数のＬＮＡ単位を含み、領域Ｂ（Ｂ）は、ＤＮＡヌクレオチドなどの、（プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ標的などの相補的ＲＮＡ分子と二本鎖で形成されたとき）ＲＮａｓｅを動員することが可能である少なくとも７個の連続ヌクレオチドを含み、領域Ｃ（Ｃ）（３’領域又は第２の翼配列）は、少なくとも１個のヌクレオチド類似体、例えば、少なくとも１個のＬＮＡ単位、例えば、１〜１０個のヌクレオチド類似体、例えば、複数のＬＮＡ単位を含み、領域Ａ及びＣは、Ａ及びＣ内の任意の位置において、ＤＮＡヌクレオチド領域（例えば、ＤＮＡギャップマー）の１〜２個の挿入物を含むことができ、これらのＤＮＡ挿入物はそれぞれ、１〜３個のＤＮＡ単位の長さであってもよい。
【０３１８】
ある特定の他の実施形態では、ギャップマー、例えば、交互の隣接ギャップマーは、式（５’から３’）、Ａ−Ｂ−Ｃ、又は任意に、Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ若しくはＤ−Ａ−Ｂ−Ｃの（ポリ）ヌクレオチド配列を含み、領域Ａ（Ａ）（５’領域）は、少なくとも１個のヌクレオチド類似体、例えば、少なくとも１個のＬＮＡ単位、例えば、１〜１０個のヌクレオチド類似体、例えば、複数のＬＮＡ単位を含み、領域Ｂ（Ｂ）は、ＤＮＡヌクレオチドなどの、（ｍＲＮＡ標的などの相補的ＲＮＡ分子と二本鎖で形成されたとき）ＲＮａｓｅを動員することが可能である少なくとも７個の連続ヌクレオチドを含み、領域Ｃ（Ｃ）（３’領域）は、少なくとも１個のヌクレオチド類似体、例えば、少なくとも１個のＬＮＡ単位、例えば、１〜１０個のヌクレオチド類似体、例えば、複数のＬＮＡ単位を含み、領域Ｄ（Ｄ）は、存在する場合、ＤＮＡヌクレオチドなどの、１、２、又は３個のヌクレオチド単位を含む。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、領域Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のヌクレオチド類似体、例えば、複数のＬＮＡ単位、例えば、２〜５個のヌクレオチド類似体、例えば、２〜５個のＬＮＡ単位、例えば、２〜５個のヌクレオチド類似体、例えば、３〜５個のＬＮＡ単位を含み、かつ／又は領域Ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のヌクレオチド類似体、例えば、複数のＬＮＡ単位、例えば、２〜５個のヌクレオチド類似体、例えば、２〜５個のＬＮＡ単位、例えば、２〜５個のヌクレオチド類似体、例えば、３〜５個のＬＮＡ単位からなる。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、Ｂは、ＲＮａｓｅを動員することが可能である７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、若しくは２３個の連続ヌクレオチド、又はＲＮａｓｅを動員することが可能である８〜１４、若しくは７〜１０、若しくは７〜９、例えば、８、例えば、９、例えば、１０、若しくは例えば、１４個の連続ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、領域Ｂは、少なくとも７個のＤＮＡヌクレオチド単位、例えば、７〜２３個のＤＮＡ単位、例えば７〜２０個のＤＮＡ単位、例えば７〜１４個のＤＮＡ単位、例えば８〜１４個のＤＮＡ単位、例えば、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個のＤＮＡ単位を含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、領域Ａは、ＬＮＡなどの３、４、又は５個のヌクレオチド類似体を含み、領域Ｂは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個のＤＮＡ単位からなり、領域Ｃは、ＬＮＡなどの３、４、又は５個のヌクレオチド類似体からなる。そのような設計は、（Ａ−Ｂ−Ｃ）５−１０−５、３−１４−３、３−１０−３、３−１０−４、４−１０−３、３−９−３、３−９−４、４−９−３、３−８−３、３−８−４、４−８−３、３−７−３、３−７−４、及び４−７−３個を含み、ＤＮＡ単位などの１〜３個のヌクレオチド単位を有することができる領域Ｄを更に含むことができる。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマー、例えば、交互の隣接ギャップマーは、５’−Ａ−Ｂ−Ｃ−３’の式を有し、式中、
（ｉ）Ｂは、７〜２３個のＤＮＡ単位の連続配列であり、
（ｉｉ）Ａは、１〜１０個のヌクレオチドの第１の翼配列であり、第１の翼配列は、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位（例えば、ＤＮＡギャップマー）を含み、ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個は、Ａの５’末端に位置し、
（ｉｉｉ）Ｃは、１〜１０個のヌクレオチドの第２の翼配列であり、第２の翼配列は、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位（例えば、ＤＮＡギャップマー）を含み、ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個は、Ｃの３’末端に位置する。
【０３２３】
他の実施形態では、オリゴマー、例えば、交互の隣接ギャップマーは、５’−Ａ−Ｂ−Ｃ−３’の式を有し、式中、Ｂは、７〜２３個のＤＮＡ単位の連続配列であり、Ａは、ＬｍＤｎＬｏＤｐＬｑであり、Ｃは、Ｌｍ’Ｄｎ’Ｌｏ’Ｄｐ’Ｌｑ’であり、Ｌは、ヌクレオチド類似体であり、Ｄは、ＤＮＡ単位であり、ｍ及びｑ’は、１〜６単位であり、ｎ、ｐ、ｎ’、及びｐ’は、０〜２個の単位であり、ｏ、ｑ、ｍ’、及びｏ’は、０〜５個である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、第１の翼配列（式中のＡ）は、（ｉ）１〜９個のヌクレオチド類似体及び１個のＤＮＡ単位、（ｉｉ）１〜８個のヌクレオチド類似体及び１〜２個のＤＮＡ単位、（ｉｉｉ）１〜７個のヌクレオチド類似体及び１〜３個のＤＮＡ単位、（ｉｖ）１〜６個のヌクレオチド類似体及び１〜４個のＤＮＡ単位、（Ｖ）１〜５個のヌクレオチド類似体及び１〜５個のＤＮＡ単位、（ｖｉ）１〜４個のヌクレオチド類似体及び１〜６個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉ）１〜３個のヌクレオチド類似体及び１〜７個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉｉ）１〜２個のヌクレオチド類似体及び１〜８個のＤＮＡ単位、並びに（ｉｘ）１個のヌクレオチド類似体及び１〜９個のＤＮＡ単位から選択される、ヌクレオチド類似体及びＤＮＡ単位の組み合わせを含む。
【０３２５】
ある特定の実施形態では、第２の翼配列（式中のＣ）は、（ｉ）１〜９個のヌクレオチド類似体及び１個のＤＮＡ単位、（ｉｉ）１〜８個のヌクレオチド類似体及び１〜２個のＤＮＡ単位、（ｉｉｉ）１〜７個のヌクレオチド類似体及び１〜３個のＤＮＡ単位、（ｉｖ）１〜６個のヌクレオチド類似体及び１〜４個のＤＮＡ単位、（Ｖ）１〜５個のヌクレオチド類似体及び１〜５個のＤＮＡ単位、（ｖｉ）１〜４個のヌクレオチド類似体及び１〜６個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉ）１〜３個のヌクレオチド類似体及び１〜７個のＤＮＡ単位、（ｖｉｉｉ）１〜２個のヌクレオチド類似体及び１〜８個のＤＮＡ単位、並びに（ｉｘ）１個のヌクレオチド類似体及び１〜９個のＤＮＡ単位から選択される、ヌクレオチド類似体及びＤＮＡ単位の組み合わせを含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、オリゴマーの式中のＡは、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択される部分式を有し、オリゴマーの式中のＣは、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＬＬＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＤＤ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択される部分式を有する。
【０３２７】
ある特定の実施形態では、オリゴマー、例えば、交互の隣接ギャップマーは、５’Ａ−Ｂ−Ｃ  ３’の式を有し、式中、Ｂは、７〜２３個のＤＮＡ単位の連続配列であり、Ａは、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、又はＬＬＬＤＬの式を有し、Ｃは、ＬＬＤＬＬ又はＬＤＬＤＬＬの式を有し、Ｌは、ＬＮＡ単位であり、Ｄは、ＤＮＡ単位である。
【０３２８】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、５’Ａ−Ｂ−Ｃ  ３’の式を有する交互の隣接ギャップマーであり、式中、オリゴマーは、１２〜２５ヌクレオチド長を有し、Ａは、ＬmｄnＬoｄpＬqの式を有する第１の翼配列であり、Ｃは、Ｌq'ｄp'Ｌo'ｄn'Ｌmの式を有する第２の翼配列であり、各翼は、独立して、１〜１７ヌクレオチド長を有し、任意に、ＤＮＡスペーサｄn、ｄp、ｄn'及びｄpが介在し、それらのそれぞれは、独立して、０〜３個のＤＮＡ単位を有し、各翼は、７〜２３個のヌクレオチドの全てのＤＮＡギャップに隣接しており、
ｍ及びｍ’は、少なくとも１であり、
ｎ、ｎ’、ｐ、及びｐ’は、独立して、０〜３個の単位であり、
Ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ＝１〜１７になるようにするか、独立して、ｍ’＋ｎ’＋ｏ’＋ｐ’＋ｑ’＝１〜１７であるか、
又は（ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）及び（ｍ’＋ｎ’＋ｏ’＋ｐ’＋ｑ’）は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、若しくは１７であるか、
又はＢは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、若しくは２３のＤＮＡギャップを含む。
【０３２９】
更なるギャップマー設計は、国際公開第ＷＯ２００４／０４６１６０号に開示され、それは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００８／１１３８３２号は、「ショートマー」ギャップマーオリゴマーを指す。いくつかの実施形態では、本明細書に示されるオリゴマーは、そのようなショートマーギャップマーであってもよい。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、オリゴマー、例えば、交互の隣接ギャップマーは、合計で１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のヌクレオチド単位の連続ヌクレオチド配列を含み、連続ヌクレオチド配列は、式（５’−３’）、Ａ−Ｂ−Ｃ、又は任意にＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ若しくはＤ−Ａ−Ｂ−Ｃを有し、式中、Ａは、ＬＮＡ単位などの、１、２、３、４、又は５個のヌクレオチド類似体単位からなり、Ｂは、相補的ＲＮＡ分子（ｍＲＮＡ標的など）と二本鎖で形成されたときに、ＲＮａｓｅを動員することが可能である、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の連続ヌクレオチド単位からなり、Ｃは、ＬＮＡ単位などの、１、２、３、４、又は５個のヌクレオチド類似体単位からなる。存在する場合、Ｄは、単一のＤＮＡ単位からなる。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、２個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、３個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、４個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ａは、５個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、１個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、２個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、３個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、４個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、５個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、７個のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、８個のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、９個のヌクレオチド単位を含む。ある特定の実施形態では、Ｂは、１０個のヌクレオチド単位を含む。ある特定の実施形態では、Ｂは、１１個のヌクレオチド単位を含む。ある特定の実施形態では、Ｂは、１２個のヌクレオチド単位を含む。ある特定の実施形態では、Ｂは、１３個のヌクレオチド単位を含む。ある特定の実施形態では、Ｂは、１４個のヌクレオチド単位を含む。ある特定の実施形態では、Ｂは、７〜２３個のＤＮＡモノマーを含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個のＤＮＡ単位などの、７〜２３個のＤＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、ＤＮＡ単位からなる。いくつかの実施形態では、Ｂは、アルファ−Ｌ配置の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個のＬＮＡ単位などの、アルファ−Ｌ配置にある少なくとも１個のＬＮＡ単位を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、少なくとも１個のアルファ−Ｌ−オキシＬＮＡ単位を含むか、又はアルファ−Ｌ配置の全てのＬＮＡ単位がアルファ−Ｌ−オキシＬＮＡ単位である。いくつかの実施形態では、Ａ−Ｂ−Ｃ中に存在するヌクレオチドの数は、（ヌクレオチド類似体単位−領域Ｂ−ヌクレオチド類似体単位）：）：１−８−１、１−８−２、２−８−１、２−８−２、３−８−３、２−８−３、３−８−２、４−８−１、４−８−２、１−８−４、２−８−４、又は１−９−１、１−９−２、２−９−１、２−９−２、２−９−３、３−９−２、１−９−３、３−９−１、４−９−１、１−９−４、又は１−１０−１、１−１０−２、２−１０−１、２−１０−２、１−１０−３、及び３−１０−１個から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ−Ｂ−Ｃ中のヌクレオチドの数は、２−７−１、１−７−２、２−７−２、３−７−３、２−７−３、３−７−２、３−７−４、及び４−７−３個から選択される。他の実施形態では、オリゴマーは、Ｂ中に１０個のＤＮＡ単位、Ａ（第１の翼）中にＬＤＬＬＬ、及びＣ（第２の翼）中にＬＬＤＬＬを含有する。更に他の実施形態では、オリゴマーは、Ｂ中に９個のＤＮＡ単位、Ａ中にＬＤＤＬＬ、及びＣ中にＬＤＬＤＬＬを含有する。更に他の実施形態では、オリゴマーは、Ｂ中に１０個のＤＮＡ単位、Ａ中にＬＬＤＬＬ、及びＣ中にＬＬＤＬＬを含有する。更なる実施形態では、オリゴマーは、Ｂ中に９個のＤＮＡ単位、Ａ中にＬＬＬＬＬ、及びＣ中にＬＤＤＬＬを含有する。ある特定の実施形態では、領域Ａ及びＣのそれぞれは、３個のＬＮＡモノマーを含み、領域Ｂは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個のヌクレオシドモノマー、例えば、ＤＮＡモノマーからなる。いくつかの実施形態では、Ａ及びＣの両方は、それぞれ２個のＬＮＡ単位からなり、Ｂは、７、８、又は９個のヌクレオチド単位、例えば、ＤＮＡ単位からなる。様々な実施形態において、他のギャップマー設計は、領域Ａ及び／又はＣが、２’−Ｏ−メトキシエチル−リボース糖（２’−ＭＯＥ）を含有するモノマー、又は２’−フルオロ−デオキシリボース糖を含有するモノマーなどの、３、４、５、又は６個のヌクレオシド類似体からなり、領域Ｂが、ＤＮＡモノマーなどの、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個のヌクレオシドからなり、領域Ａ−Ｂ−Ｃが、３−８−３、３−９−３、３−１０−３、５−１０−５、又は４−１２−４個のモノマーを有する、設計を含む。更なるギャップマー設計は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ  ２００７／１４６５１１Ａ２号に開示される。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、交互の隣接オリゴマーは、領域Ａ、領域Ｂ、及び領域Ｃ（Ａ−Ｂ−Ｃ）を含む、少なくとも１０個の連続ヌクレオチドを有し、領域Ｂは、少なくとも５個の連続ヌクレオシド単位を含み、１〜８個の連続ヌクレオシド単位の領域Ａと５’において、かつ１〜８個の連続ヌクレオシド単位の領域Ｃと３’において隣接し、領域Ｂは、相補的ＲＮＡと二本鎖で形成されたときに、ＲＮａｓｅＨを動員することが可能であり、領域Ａ及び領域Ｃは、
（ｉ）領域Ａが、１個の５’ＬＮＡヌクレオシド単位及び１個の３’ＬＮＡヌクレオシド単位、並びに５’ＬＮＡヌクレオシド単位と３’ＬＮＡヌクレオシド単位との間に少なくとも１個のＤＮＡヌクレオシド単位を含み、領域Ｃが少なくとも２個の３’ＬＮＡヌクレオシドを含むことか、又は
（ｉｉ）領域Ａが少なくとも１個の５’ＬＮＡヌクレオシドを含み、領域Ｃが、１個の５’ＬＮＡヌクレオシド単位、少なくとも２個の末端の３’ＬＮＡヌクレオシド単位、及び５’ＬＮＡヌクレオシド単位と３’ＬＮＡヌクレオシド単位との間に少なくとも１個のＤＮＡヌクレオシド単位を含むこと、並びに
（ｉｉｉ）領域Ａが、１個の５’ＬＮＡヌクレオシド単位及び１個の３’ＬＮＡヌクレオシド単位、並びに５’ＬＮＡヌクレオシド単位と３’ＬＮＡヌクレオシド単位との間に少なくとも１個のＤＮＡヌクレオシド単位を含み、領域Ｃが１個の５’ＬＮＡヌクレオシド単位、少なくとも２個の末端の３’ＬＮＡヌクレオシド単位、及び５’ＬＮＡヌクレオシド単位と３’ＬＮＡヌクレオシド単位との間に少なくとも１個のＤＮＡヌクレオシド単位を含むこと、からなる群から選択される。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、領域Ａ又は領域Ｃは、１、２、又は３個のＤＮＡヌクレオシド単位を含む。他の実施形態では、領域Ａ及び領域Ｃは、１、２、又は３個のＤＮＡヌクレオシド単位を含む。更に他の実施形態では、領域Ｂは、少なくとも５個の連続ＤＮＡヌクレオシド単位を含む。ある特定の実施形態では、領域Ｂは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の連続ＤＮＡヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、領域Ｂは、８、９、１０、１１、又は１２ヌクレオチド長である。他の実施形態では、領域Ａは、２個の５’末端ＬＮＡヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、領域Ａは、式５’［ＬＮＡ］1-3［ＤＮＡ］1-3［ＬＮＡ］1-3、又は５’［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］1-2を有する。他の実施形態では、領域Ｃは、式［ＬＮＡ］1-3［ＤＮＡ］1-3［ＬＮＡ］2-3  ３’、又は［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］2-3３’を有する。更に他の実施形態では、領域Ａは、式５’［ＬＮＡ］1-3［ＤＮＡ］1-3［ＬＮＡ］1-3、又は５’［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］1-2を有し、領域Ｃは、２、３、４、又は５個の連続ＬＮＡヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態では、領域Ｃは、式［ＬＮＡ］1-3［ＤＮＡ］1-3［ＬＮＡ］2-3３’、又は［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］1-2［ＤＮＡ］1-2［ＬＮＡ］2-3３’を有し、領域Ａは、１、２、３、４、又は５個の連続ＬＮＡヌクレオシド単位を含む。更に他の実施形態では、領域Ａは、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤからなる群から選択される、ＬＮＡ及びＤＮＡヌクレオシドの配列、５’−３’を有し、Ｌは、ＬＮＡヌクレオシドを表し、Ｄは、ＤＮＡヌクレオシドを表す。更に他の実施形態では、領域Ｃは、ＬＬ、ＬＬＬ、ＬＬＬＬ、ＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＤＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬＬ、及びＬＬＤＬＤＬＬからなる群から選択される、ＬＮＡ及びＤＮＡヌクレオシドの配列、５’−３’を有する。更なる実施形態では、領域Ａは、ＬＤＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤからなる群から選択される、ＬＮＡ及びＤＮＡヌクレオシドの配列、５’−３’を有し、領域Ｃは、ＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＤＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＤ���Ｌ、ＬＤＤＤＬＬＬ、及びＬＬＤＬＤＬＬからなる群から選択される、ＬＮＡ及びＤＮＡヌクレオシドの配列、５’−３’を有する。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、交互の隣接オリゴマーは、ＬＬＤＤＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＤＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＤＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＤＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＤＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＤＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＬＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＤＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬＬ、ＬＬＤＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＤＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＤＬＬ、ＬＬＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬＬ、及びＬＬＤＤＬＬＤＤＤＤＤＤＤＤＤＤＬＤＬＬからなる群から選択されるヌクレオシドの配列、５’−３’を含む、連続ムクレオチドを有し、Ｌは、ＬＮＡヌクレオシドを表し、Ｄは、ＤＮＡヌクレオシドを表す。他の実施形態では、ＬＮＡヌクレオシドは、ベータ−Ｄ−オキシＬＮＡである。
【０３３５】
更に他の実施形態では、交互の隣接オリゴマーは、２−３−２−８−２、１−１−２−１−１−９−２、３−１０−１−１−２、３−９−１−２−２、３−８−１−３−２、３−８−１−１−１−１−２、３−１−１−９−３、３−１−１−８−１−１−２、４−９−１−１−２、４−８−１−２−２、３−３−１−８−２、３−２−１−９−２、３−２−２−８−２、３−２−２−７−３、５−７−１−２−２、１−１−３−１０−２、１−１−３−７−１−２−２、１−１−４−９−２、２−１−３−９−２、３−１−１−１０−２、３−１−１−７−１−２−２、３−１−２−９−２、４−７−１−３−２、５−９−１−１−２、４−１０−１−１−２、３−１１−１−１−２、２−１−１−１０−１−１−２、１−１−３−９−１−１−２、３−１０−１−２−２、３−９−１−３−２、３−８−１−１−１−２−２、４−９−１−２−２、４−９−１−１−３、４−８−１−３−２、４−８−１−２−３、４−８−１−１−１−１−２、４−７−１−２−１−１−２、４−７−１−１−１−２−２、２−１−２−１１−２、２−１−３−８−１−１−２、３−１−１−１１−２、３−１−１−９−１−１−２、３−１−１−８−１−２−２、３−１−１−７−１−１−１−１−２、４−９−２−１−２、４−７−１−３−３、５−９−１−１−３、５−９−１−２−２、４−１０−２−１−２、４−１０−１−１−３、４−１０−１−２−２、３−１１−２−１−２、３−１１−１−１−３、５−９−２−１−２、３−１１−１−２−２、２−１−２−９−１−２−２、３−１−１−１０−１−１−２、３−１−１−９−１−２−２、４−９−１−１−１−１−２、４−８−２−１−１−１−２、１−１−３−１０−２−１−２、２−１−２−１０−２−１−２、２−１−１−１２−４、２−２−１−１１−４、３−１−１−１１−４、２−１−１−１３−３、２−１−２−１１−４、２−２−１−１２−３、３−１１−１−２−３、３−１−１−１２−３、２−１−２−１２−３、４−１１−２−１−２、４−１０−２−２−２、３−２−１−９−１−１−３、２−２−１−１−１−９−４、２−２−２−９−１−１−３、３−１−１−９−１−１−１−１−２、２−１−２−９−１−２−３、３−１−１−１０−１−１−３、２−１−１−２−１−９−４、４−９−１−１−１−２−２、３−１−１−９−１−２−３、２−１−１−１−１−１０−４、２−１−２−１０−１−１−３、２−１−１−１−１−９−２−１−２、２−２−２−９−２−１−２、４−９−１−２−１−１−２、３−２−１−９−２−１−２、２−１−２−９−２−２−２、２−１−１−１−１−９−１−１−３、３−１−１−９−２−２−２、２−２−２−１０−４、２−１−２−９−１−１−１−１−２、４−１０−１−２−３、３−２−１−１０−４、３−１−１−１０−２−１−２、４−１０−１−１−１−１−２、４−１１−１−１−３、及び２−２−２−１０−１−１−２個からなる群から選択される、ＬＮＡ及びＤＮＡヌクレオシド単位の交互の配列、５’−３’を含む、連続ヌクレオチドを有し、第１の数字は、ＬＮＡ単位の数、次に、ＤＮＡ単位の数、並びにその後、交互のＬＮＡ及びＤＮＡ領域を表す。
【０３３６】
他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに記載される設計を有する。
ＩＩ．Ｈ．ヌクレオチド間結合
【０３３７】
本明細書に記載されるオリゴマーのモノマーは、結合基を介して一緒に結合される。
【０３３８】
好適に、各モノマーは、結合基を介して３’隣接モノマーに結合される。当業者は、本発明との関連で、オリゴマーの末端における５’モノマーが５’結合基を含まないが、それが５’末端基を含んでも又は含まなくてもよいことを理解するであろう。
【０３３９】
「結合基」又は「ヌクレオチド間結合」という用語は、２個のヌクレオチドを一緒に共有結合させることが可能な基を意味するよう意図される。特定の好ましい例としては、ホスフェート基及びホスホロチオエート基が挙げられる。
【０３４０】
本発明のオリゴマーのヌクレオチド又はその連続ヌクレオチド配列は、結合基を介して一緒に結合される。好適に、各ヌクレオチドは、結合基を介して３’隣接ヌクレオチドに結合される。
【０３４１】
好適なヌクレオチド間結合としては、国際公開第ＷＯ２００７／０３１０９１号内に列挙される結合、例えば、国際公開第ＷＯ２００７／０３１０９１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の３４ページの第１段落に列挙されるヌクレオチド間結合が挙げられる。
【０３４２】
本発明と使用され得る好適なヌクレオチド間結合の例としては、ホスホジエステル結合、ホスホトリエステル結合、メチルホスホネート結合、ホスホルアミデート結合、ホスホロチオエート結合、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合をその正常なホスホジエステルから、ホスホロチオエート又はボラノホスフェートなどの、ヌクレアーゼ攻撃により耐性があるものに修飾することが好ましく、これらの２つはＲＮａｓｅＨによって開裂可能であり、また、標的遺伝子の発現の低減におけるアンチセンス阻害の経路を可能にする。
【０３４４】
本明細書で提供されるヌクレオチド間結合を含有する好適な硫黄（Ｓ）は、好ましくあり得る。ホスホロチオエートヌクレオチド間結合もまた、特に、ギャップマーのギャップ領域（Ｂ）に対して好ましい。ホスホロチオエート結合はまた、隣接領域のために使用され得る（Ａ及びＣ、かつ必要に応じて、Ａ又はＣをＤに結合するために、かつ領域Ｄ内で）。
【０３４５】
しかしながら、領域Ａ、Ｂ、及びＣは、特に、例えば、領域Ａ及びＣがＬＮＡヌクレオチドを含むときなど、ヌクレオチド類似体の使用が、領域Ａ及びＣ内のヌクレオチド間結合をエンドヌクレアーゼ分解から保護するとき、ホスホジエステル結合などの、ホスホロチオエート以外のヌクレオチド間結合を含むことができる。
【０３４６】
オリゴマー中のヌクレオチド間結合は、標的化ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ開裂を可能にするために、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、又はボラノホスフェートであってもよい。ホスホロチオエートは、ヌクレアーゼ耐性の改善、及び製造の容易さなどの他の理由のために好ましい。
【０３４７】
本発明のオリゴマーの一態様では、ヌクレオチド及び／又はヌクレオチド類似体は、ホスホロチオエート基によって互いに結合される。
【０３４８】
特に、ヌクレオチド類似体単位の間で又はそれに隣接して（典型的には、領域Ａ及び／又はＣ内で）、１つ又は２つの結合などのホスホジエステル結合を、他のホスホロチオエートオリゴマーに含めることが、オリゴマーの生物学的利用能及び／又は生体内分布を修正することができることが認識される（参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００８／１１３８３２号を参照されたい）。
【０３４９】
上記で言及される実施形態などのいくつかの実施形態では、好適で、かつ具体的には示されていない場合、全ての残りの結合基は、ホスホジエステル若しくはホスホロチオエートのいずれか、又はこれらの混合物である。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、全てのヌクレオチド間結合基は、ホスホロチオエートである。
【０３５１】
本明細書で提供されるような特定のギャップマーオリゴヌクレオチド配列に言及する場合、様々な実施形態において、結合がホスホロチオエート結合であるとき、特に、ＬＮＡなどのヌクレオチド類似体単位間の結合に対して、本明細書に開示されるような代替の結合が使用され得、例えば、ホスフェート（ホスホジエステル）結合が使用され得ることが理解されるであろう。同様に、本明細書で提供されるような特定のギャップマーオリゴヌクレオチド配列に言及する場合、Ｃ残基が５’メチル修飾シトシンとして注釈されるとき、様々な実施形態において、オリゴマー中に存在するＣのうちの１つ以上が、非修飾Ｃ残基であってもよい。
【０３５２】
２０１１年６月２日に公開され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２０１１／０１３０４４１号は、中性ヌクレオシド間結合によって３’又は５’末端に結合される少なくとも１つの二環式ヌクレオシドを有する、オリゴマー化合物を指す。したがって、本発明のオリゴマーは、１つ以上のホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ、アミド−３、ホルムアセタール、又はチオホルムアセタールなどの、中性ヌクレオシド間結合によって３’又は５’末端に結合される少なくとも１つの二環式ヌクレオシドを有することができる。残りの結合は、ホスホロチオエートであってもよい。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、図２、１６Ｂ、又は２０Ｂに記載されるヌクレオチド間結合を有する。本明細書、例えば、図２、１６Ｂ、又は２０Ｂで使用される場合、ホスホロチオエート結合は、「ｓ」と示され、ホスホロジエステル結合は、「ｓ」の非存在によって示される。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合及びホスホジエステル結合の組み合わせである。組み合わせの結合の非限定的な例は、ＡＳＯ−００２６２３、ＡＳＯ−００２６６７、ＡＳＯ−００２６７４、ＡＳＯ−００２６３１、ＡＳＯ−００２６３９、及びＡＳＯ−００２６２４に示される。
ＩＩＩ．複合体
【０３５５】
文脈において、「複合体」という用語は、１つ以上の非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分への、本明細書に記載されるオリゴマーの共有又は非共有結合（「複合」）によって形成された、異種分子を示すよう意図される。非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分の例としては、タンパク質、脂肪酸鎖、糖残基、糖タンパク質、ポリマー、又はこれらの組み合わせなどの高分子薬剤が挙げられる。典型的には、タンパク質が、標的タンパク質に対する抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、典型的なポリマーは、ポリエチレングリコールである。
【０３５６】
したがって、様々な実施形態において、本発明のオリゴマーは、典型的には、ヌクレオチドの連続配列からなるポリヌクレオチド領域、及び更なる非ヌクレオチド領域の両方を含む。連続ヌクレオチド配列を含む本発明のオリゴマーに言及する場合、化合物は、複合体成分などの非ヌクレオチド成分を含むことができる。
【０３５７】
本発明はまた、本明細書に記載される本発明に従ったオリゴマーを含む複合体、及びオリゴマーと共有結合した少なくとも１つの非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分も提供する。したがって、本発明のオリゴマーが、本明細書に開示されるように、指定の核酸又はヌクレオチド配列を含む、様々な実施形態において、化合物はまた、オリゴマーと共有結合した少なくとも１つの非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分（例えば、１つ以上のヌクレオチド又はヌクレオチド類似体を含まない）も含むことができる。
【０３５８】
複合（複合体部分への）は、本発明のオリゴマーの活性、細胞分布、又は細胞取り込みを強化することができる。そのような部分としては、抗体、ポリペプチド、コレステロール部分などの脂質部分、コール酸、チオエーテルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３５９】
本発明のオリゴマーはまた、活性薬剤物質、例えば、アスピリン、イブプロフェン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌剤、又は抗生物質と複合され得る。
【０３６０】
ある特定の実施形態では、複合部分は、コレステロールなどのステロールである。
ＩＩＩ．Ａ．活性化オリゴマー
【０３６１】
本明細書で使用される場合、「活性化オリゴマー」という用語は、本明細書に記載される複合体を形成するために、１つ以上の複合部分、即ち、それら自体が核酸又はモノマーである部分へのオリゴマーの共有結合を可能にする、少なくとも１つの官能部分に共有結合（即ち、官能基化）する、本発明のオリゴマーを指す。典型的には、官能部分は、例えば、３’−ヒドロキシル基又はアデニン塩基の環外ＮＨ2基、親水性であってもよいスペーサ、及び複合部分に結合することが可能である末端基（例えば、アミノ、スルフヒドリル、又はヒドロキシル基）を介して、オリゴマーと共有結合することができる化学基を含む。いくつかの実施形態では、この末端基は、保護されず、例えば、ＮＨ2基である。他の実施形態では、末端基は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されるような任意の好適な保護基によって保護される。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーは、オリゴマーの５’末端への複合部分の共有結合を可能にするために、５’末端において官能基化される。他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、３’末端おいて官能基化され得る。更に他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、骨格に沿って、又は複素環式塩基部分上で官能基化され得る。更に他の実施形態では、本発明のオリゴマーは、５’末端、３’末端、骨格、及び塩基から独立して選択される、２つ以上の位置において官能基化され得る。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、活性化された本発明のオリゴマーは、合成中に、官能部分と共有結合する１つ以上のモノマーを組み込むことによって合成される。他の実施形態では、活性化された本発明のオリゴマーは、官能基化されていないモノマーで合成され、オリゴマーは、合成の終了時に官能基化される。
ＩＶ．医薬組成物及び投与経路
【０３６４】
本発明のオリゴマーは、医薬製剤及び組成物で使用され得る。好適に、そのような組成物は、薬学的に許容される希釈剤、担体、塩、又は補助剤を含む。
【０３６５】
本発明のオリゴマーは、治療されている患者において深刻な副作用を引き起こすことなく、治療的有効量を患者に送達するために十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中などの、単位製剤中に含まれ得る。しかしながら、いくつかの療法の形態において、深刻な副作用は、治療に対する好結果を確実にする観点から許容され得る。
【０３６６】
製剤化された薬物は、薬学的に許容される結合剤及び補助剤を含んでもよい。カプセル、タブレット、又はピルは、例えば、以下の化合物：結合剤として微結晶セルロース、ガム、又はゼラチン、賦形剤としてデンプン又はラクトース、潤滑剤としてステアレート、様々な甘味剤及び香味剤を含有することができる。カプセルに対して、投与量単位は、脂肪油のような液体担体を含有してもよい。同様に、糖又は腸溶剤のコーティングは、投与量単位の一部であってもよい。オリゴヌクレオチド製剤はまた、活性医薬成分の乳剤及びミセル乳剤を形成する脂質であってもよい。
【０３６７】
本発明の医薬組成物は、局所又は全身治療が望ましいかどうか、及び治療される範囲に応じて、多くの方法で投与され得る。投与は、（ａ）経口、（ｂ）例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末若しくはエアロゾルの吸入若しくは吹送による、経肺；気管内、鼻腔内、（ｃ）上皮、経皮、点眼、並びに膣及び直腸送達を含む粘膜を含む、局所；又は（ｄ）静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内注射若しくは注入を含む、非経口；若しくは頭蓋内、例えば、髄腔内、脳室内、若しくは心室内投与であってもよい。一実施形態では、オリゴマーは、ＩＶ、ＩＰ、経口、局所、若しくはボーラス注射として投与されるか、又は標的器官に直接投与される。別の実施形態では、オリゴマーは、ボーラス注射として髄腔内又は脳室内に投与される。
【０３６８】
局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、スプレー、坐薬、液体、及び粉末が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基剤、増粘剤などは、必要又は所望であり得る。局所製剤の例としては、本発明のオリゴマーが、脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド、キレート剤、及び界面活性剤との混合物中にある、局所製剤が挙げられる。経口投与のための組成物及び製剤としては、粉末又は顆粒、微粒子、ナノ粒子、水又は非水性媒体中の懸濁液又は溶液、カプセル、ゲルカプセル、小袋、タブレット又はミニタブレット挙げられるがこれらに限定されない。非経口、髄腔内、脳室内、又は心室内投与のための組成物及び製剤は、緩衝剤、希釈剤、並びに浸透促進剤、担体化合物、及び他の薬学的に許容される担体又は賦形剤などであるがこれらに限定されない他の好適な添加剤も含有することができる、無菌水溶液を含むことができる。
【０３６９】
本発明の医薬組成物としては、溶液、乳剤、及びリポソーム含有製剤が挙げられるがこれらに限定されない。これらの組成物は、前形成液体、自己乳化型固体、及び自己乳化型半固体が挙げられるがこれらに限定されない、様々な成分から生成され得る。標的組織への薬物の送達は、カチオン性リポソーム、シクロデキストリン、ポルフィリン誘導体、分岐鎖デンドリマー、ポリエチレンイミンポリマー、ナノ粒子、及び微小球が挙げられるがこれらに限定されない、担体媒介送達によって強化され得る（Ｄａｓｓ  ＣＲ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２；５４（ｌ）：３〜２７）。
【０３７０】
便利に単位投与形態で提示され得る本発明の医薬製剤は、医薬産業において周知の従来の技術に従って調製され得る。そのような技術は、医薬担体（複数可）又は賦形剤（複数可）と活性成分を会合させるステップを含む。概して、製剤は、液体担体若しくは超微粒子状固体担体、又は両方と均一かつ密接に会合させ、次に必要に応じて、その生成物を成形することによって調製される。
【０３７１】
非経口、皮下、皮内、又は局所投与に対して、製剤としては、無菌希釈剤、緩衝剤、張度調節剤、及び抗菌剤が挙げられ得る。活性オリゴマーは、制御放出特性を有するインプラント又はマイクロカプセルを含む、分解又は身体からの即時の放出を防ぐ担体と調製され得る。静脈内投与に対して、担体は、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水であってもよい。２００７年３月２２日公開の国際公開第ＷＯ２００７／０３１０９１（Ａ２）号は、好適な薬学的に許容される希釈剤、担体、及び補助剤を更に提供し、それらは、参照により本明細書に組み込まれる。
Ｖ．診断
【０３７２】
本開示は、タウ関連疾病、例えば、タウオパチーの診断中に有用な診断方法を更に提供する。タウオパチーの非限定的な例としては、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー痴呆（慢性外傷性脳症）、前頭側頭認知症、染色体１７関連パーキンソン症候群、リティコ・ボディグ病（グアム・パーキンソン痴呆複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、好銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症、リポフスチン症、前頭側頭認知症、核上麻痺、又は前頭側頭葉変性症が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３７３】
本発明のオリゴマーは、個人からの組織又は体液中のタウ転写物の発現を測定し、測定された発現レベルを正常な組織又は体液中の標準的なタウ転写物発現レベルと比較するために使用され得、それにより、標準と比較された発現レベルの増加は、本発明のオリゴマーによって治療可能な障害を示す。
【０３７４】
本発明のオリゴマーは、当業者に既知の任意の方法を使用して、生体試料中のタウ転写物レベルを分析するために使用され得る。（Ｔｏｕｂｏｕｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００２）２２（６Ａ）：３３４９〜５６、Ｖｅｒｊｏｕｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．（２０００）６４０：１２７〜３８）、Ｓｔｏｗｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９８）７５（１）：９３〜９１）。
【０３７５】
「生体試料」とは、潜在的にタウ転写物を発現する個人、細胞株、組織培養物、又は細胞の他の源から得られる、任意の生体試料を意図する。哺乳動物から組織生検及び体液を得るための方法は、当該技術分野において周知である。
ＶＩ．オリゴマーを含むキット
【０３７６】
本開示は、本明細書に記載される本発明のオリゴマーを含み、本明細書に記載される方法を実施するために使用され得る、キットを更に提供する。ある特定の実施形態では、キットは、１つ以上の容器内に少なくとも１つのオリゴマーを含む。いくつかの実施形態では、キットは、全ての対照、アッセイを実施するための指示書、並びに分析及び結果の提示のための任意の必要なソフトウェアを含む、検出アッセイを実施するために必要かつ／又は十分な構成要素の全てを含む。当業者は、開示されたオリゴマーが、当該技術分野において周知である確立されたキット形式のうちの１つに容易に組み込まれ得ることを容易に認識するであろう。
ＶＩＩ．使用方法
【０３７７】
本発明のオリゴマーは、例えば、診断、治療、及び予防のための研究試薬として利用され得る。
【０３７８】
研究において、そのようなオリゴマーは、細胞及び実験動物におけるタウタンパク質の合成を特異的に阻害し（典型的には、ｍＲＮＡを分解又は阻害し、それにより、タンパク質形成を防止することによって）、それにより、治療介入のための標的の機能分析及び標的としてのその有用性の評価を促進するために使用され得る。細胞又は組織をインビトロ又はインビボで、有効量の本発明のオリゴマー、複合体、又は組成物のうちの１つ以上と接触させることを含む、細胞又は組織内のＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ及び／又はタウタンパク質の発現を下方制御する方法が、更に提供される。
【０３７９】
診断において、オリゴマーは、ノーザンブロット法、インサイチューハイブリダイゼーション、又は同様の技術によって、細胞及び組織内のＭＡＰＴ転写物発現を検出及び定量化するために使用され得る。
【０３８０】
治療のために、ＭＡＰＴ転写物及び／又はタウタンパク質の発現を調節することによって治療され得る疾病又は障害を有する疑いがある動物又はヒトは、本発明に従ったオリゴマー化合物を投与することによって治療される。ＭＡＰＴ転写物及び／又はタウタンパク質の発現と関連した疾病又は障害を有する、又はそれらになりやすい疑いがあるヒトを、治療又は予防有効量の本発明のオリゴマー又は組成物のうちの１つ以上を投与することによって治療することなどの、哺乳動物を治療する方法が更に提供される。本発明に従ったオリゴマー、複合体、又は医薬組成物は、典型的には、有効量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマー又は複合体は、療法で使用される。
【０３８１】
本発明は、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、ボクサー痴呆（慢性外傷性脳症及び他の外傷性脳損傷）、前頭側頭認知症、染色体１７関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、リティコ・ボディグ病（グアム・パーキンソン痴呆複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、片側巨脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、好銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症、リポフスチン症、前頭側頭認知症、核上麻痺、並びに前頭側頭葉変性症から選択される疾病などの、本明細書で言及される疾病のうちの１つ以上の治療のために使用するための、本発明に従ったオリゴマーが更に提供される（Ｆｒｏｓｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１５）２５：２１６〜５３、Ｄｙｍｅｎｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ（２０１４）Ｓｅｐｔ  ６：Ｓ０１９７−４５８０、Ｍｏｕｓｓａｕｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇ（２０１４）２９：４３、Ｒｏｓｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｍｅｄ．Ｊ．（２０１４）１０７：７１５〜２１において概説される）。加えて、本発明は、全ての形態のてんかん及び鬱病を含む脳ネットワーク機能障害の疾病の治療のためのオリゴマー使用を提供する（Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ（２０１２）１０２：８〜１２、Ｘｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ（２０１１）７６：８９７〜９００、Ｈｏｕ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）３：１６４〜７１）。本発明は、タウオパチーを治療するための方法を更に提供し、本方法は、有効量の１つ以上のオリゴマー、複合体、又はその医薬組成物を、それを必要としている動物（それを必要としている患者など）に投与することを含む。
【０３８２】
ある特定の実施形態では、疾病、障害、又は状態は、ＭＡＰＴ遺伝子転写物及び／又はタウタンパク質の過剰発現と関連付けられる。
【０３８３】
本発明はまた、細胞又は組織内のＭＡＰＴ遺伝子転写物及び／又はタウタンパク質の発現を阻害する（例えば、低減することによる）方法を提供し、本方法は、細胞又は組織をインビトロ又はインビボで、有効量の１つ以上の本発明のオリゴマー、複合体、又はその組成物のうちの１つ以上と接触させて、ＭＡＰＴ遺伝子転写物の発現の低下に影響を及ぼし、それによりタウタンパク質を低減することを含む。
【０３８４】
本発明はまた、本明細書で言及される障害の治療のための薬剤の製造のための、記載される本発明のオリゴマー若しくは複合体の使用、又は本明細書で言及される障害の治療方法を提供する。
【０３８５】
本発明は、本発明に従ったオリゴマー又は複合体を細胞に投与して、細胞内のタウタンパク質の阻害に影響を及ぼすことを含む、タウを発現している細胞内のタウタンパク質を阻害するための方法を更に提供する。
【０３８６】
本発明は、本発明に従ったオリゴマー又は複合体を投与することを含む、ニューロン興奮性亢進を低減、改善、予防、又は治療することを必要としている対象においてそれを行う方法を含む。
【０３８７】
本発明はまた、本明細書で言及される障害を治療するための方法を提供し、本方法は、本明細書に記載される本発明に従ったオリゴマー若しくは複合体、及び／又は本発明に従った医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【０３８８】
本発明に従ったオリゴマー及び他の組成物は、変異型のタウタンパク質の過剰発現又は発現と関連した状態の治療のために使用され得る。
【０３８９】
本発明は、タウオパチーの治療のためなどの、薬剤として使用するための、本発明に従ったオリゴマー又は複合体を提供する。いくつかの実施形態では、タウオパチーは、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー痴呆（慢性外傷性脳症）、前頭側頭認知症、染色体１７関連パーキンソン症候群を伴う前頭側頭認知症、リティコ・ボディグ病（グアム・パーキンソン痴呆複合）、ダウン症、片側巨脳症、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、好銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症、リポフスチン症、前頭側頭認知症、核上麻痺、及び前頭側頭葉変性症から選択される疾病である（Ｆｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１５）２５：２１６〜５３、Ｔｈｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ（２０１１）１３４：２９６９〜８１、Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２０１４）４９：１５３２〜９において概説される）。
【０３９０】
本発明は、発作性障害の治療のためなどの、薬剤として使用するための、本発明に従ったオリゴマー又は複合体を提供する（Ｄｙｍｅｎｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ（２０１４）Ｓｅｐｔ  ６  Ｓ０１９７〜４５８０、Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ（２０１２）１０２：８〜１２、Ｇｈｅｙｅｒａ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４〜７６：４４３〜５６）。いくつかの実施形態では、発作性障害は、てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、反射性てんかん、小児良性焦点性てんかん（ＢＦＥＣ）、全般てんかん熱性発作プラス（ＧＥＦＳ＋）、乳児移動性部分発作（ＭＰＳＩ）、メンデルてんかん症候群、乳児けいれん、乳児ひきつけ、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ又はドラベ症候群）、若年性ミオクロニーてんかん（ＪＭＥ又はＪａｎｚ症候群）、アンジェルマン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群におけるてんかん、舞踏病アテトーゼ（ＩＣＣＡ）症候群、損傷関連発作、脳損傷、脳卒中、髄膜炎、及び熱性発作から選択される。ある特定の実施形態では、てんかんは、良性家族性乳児てんかん（ＢＦＩＥ）である。
【０３９１】
他の実施形態では、発作性障害は、特発性全般てんかん、特発性部分てんかん、症候性全般てんかん、又は症候性部分てんかんから選択される。いくつかの実施形態では、発作性障害は、小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、覚醒時大発作てんかん、小児良性焦点性てんかんから選択される、特発性てんかんである。ある特定の実施形態では、発作性障害は、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、側頭葉てんかん、又は前頭葉てんかんから選択される症候性てんかんである。他の実施形態では、発作性障害は、ミオクロニー発作（四肢の急な、かつ非常に短い持続時間の引きつり）、欠神発作（凝視発作）、又は全身性強直性間代性発作（大発作）から選択される特発性全般てんかんである。更に他の実施形態では、発作性障害は、小児良性焦点性てんかん（ＢＦＥＣ）を含む特発性部分てんかんである。
【０３９２】
本発明はまた、運動障害の治療のためなどの、薬剤として使用するための、本発明に従ったオリゴマー又は複合体を提供する。いくつかの実施形態では、運動障害は、アカシジア（静座不能）、アキネシア（運動低下）、連合運動（鏡像運動又は同側性随伴運動）、アテトーシス（ねじれた捻転又はひねり）、運動失調（筋肉運動協調の全体的な欠如）、バリズム（激しく不随意的で急速かつ不規則な運動）、片側バリズム（体の片側のみに影響を及ぼす）、運動緩慢（ゆっくりな運動）、脳性麻痺、舞踏病（急速な不随意運動）、シドナム舞踏病、リウマチ性舞踏病、ハンチントン病、ジスキネジア（異常な不随意運動）、遅発性ジスキネジア、ジストニア（持続的な捻転）、筋ジストニア、眼瞼けいれん、指けいれん、痙性斜頚（頭部及び頸部のひねり）、ドーパミン応答性ジストニア（日内変動を有する遺伝性進行性ジストニア又は瀬川病）、本態性振戦、ジェニオスパスム（顎及び下唇の一時的で不随意的な上下運動）、ミオクローヌス（筋肉又は筋肉群の短時間で不随意的な単収縮）、代謝性全般不調運動症候群（ＭＧＵＭＳ）、鏡像運動障害（もう一方の側の随意運動を鏡映する体の片側の不随意運動）、パーキンソン病、発作性運動誘発性ジスキネジア、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）（むずむず脚病）、ひきつけ（収縮）、常同性運動障害、常同症（反復）、チック障害（不随意的、強迫性、反復性、常同性）、トゥレット症候群、振戦（振動）、静止時振戦（４〜８Ｈｚ）、姿勢振戦、運動時振戦、本態性振戦（６〜８Ｈｚの変動振幅）、小脳性振戦（６〜８Ｈｚの変動振幅）、パーキンソン振戦（４〜８Ｈｚの変動振幅）、生理的振戦（１０〜１２Ｈｚの低振幅）、ウィルソン病、及びチックから選択される。
【０３９３】
本発明は、本明細書で言及される疾病、障害、又は状態の治療のための薬剤の製造における、本発明のオリゴマーの使用を更に提供する。いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマー又は複合体は、タウオパチー、発作性障害、又はこれらの組み合わせの治療のための薬剤の製造のために使用される。
【０３９４】
概説するならば、本発明の一態様は、１つ以上のＬＮＡ単位を含むＭＡＰＴ転写物に標的化された治療有効量のオリゴマーを哺乳動物に投与することを含む、異常レベルのタウと関連した状態（即ち、タウオパチー）を患うか、又はそれにかかりやすい哺乳動物を治療する方法に関する。本発明に従ったオリゴマー、複合体、又は医薬組成物は、典型的には、有効量で投与される。
【０３９５】
本明細書で言及される疾病又は障害は、いくつかの実施形態では、ＭＡＰＴ遺伝子、又はそのタンパク質生成物がタウタンパク質と関連するか、若しくは相互作用する遺伝子における突然変異と関連付けられ得る。したがって、いくつかの実施形態では、標的ｍＲＮＡは、ＭＡＰＴ配列の変異型である。
【０３９６】
本発明の興味深い態様は、本明細書で言及される疾病、障害、又は状態の治療のための薬剤の調製のための、本明細書で定義されるオリゴマー（化合物）又は本明細書で定義される複合体の使用に関する。
【０３９７】
本発明の方法は、異常レベルのタウタンパク質によって引き起こされる疾病に対する治療又は予防のために用いられ得る。いくつかの実施形態では、異常レベルのタウタンパク質によって引き起こされる疾病は、タウオパチーである。ある特定の実施形態では、タウオパチーとしては、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー痴呆（慢性外傷性脳症）、前頭側頭認知症、染色体１７関連パーキンソン症候群、リティコ・ボディグ病（グアム・パーキンソン痴呆複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、好銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症、リポフスチン症、前頭側頭認知症、核上麻痺、ダウン症、及び前頭側頭葉変性症が挙げられる。
【０３９８】
ある特定の実施形態では、治療又は予防のための疾病又は状態は、神経障害である。他の実施形態では、神経障害は、進行性核上麻痺、前頭側頭認知症−タウ（ＦＴＤ−タウ）、染色体１７関連前頭側頭認知症及びパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ関連神経認知障害、好銀性顆粒病、ダウン症−アルツハイマー病、健忘型軽度認知障害−アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、ハレルフォルデン・スパッツ病（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症）、ニーマン・ピック病Ｃ型、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、片側巨脳症、結節性硬化症、限局性皮質異形成２ｂ型、又は神経節細胞腫から選択される。ある特定の実施形態では、疾病又は状態は、タウオパチーなしのてんかん障害、例えば、ドラベ症候群（乳児重症ミオクロニーてんかん）、側頭葉てんかん、大田原症候群（サプレッション・バーストを伴う早期乳児てんかん性脳症）、ラフォラ疾患、全般てんかん熱性発作、乳児ひきつけ（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、ランドー・クレフナー症候群、焦点発作、単純部分発作（意識喪失なし）、焦点性認知障害発作（意識障害）、全身性強直性間代性（ＧＴＣ）けいれんに進行する焦点発作、全身発作（皮質下構造を伴う両側性分泌物を有するてんかん性又は非てんかん性）、欠神発作、ミオクロニー発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作、無緊張性発作、自閉性障害、自閉症スペクトラム障害（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｖ（ＤＳＭ−Ｖ）に定義されるような）、アスペルガー障害、広汎性発達障害、又はこれらの任意の組み合わせである。
【０３９９】
ある特定の実施形態では、神経障害は、神経変性障害、てんかん障害、特発性成人てんかん障害、又はこれらの任意の組み合わせである。他の実施形態では、疾病又は状態は、タウオパチーによる神経変性障害（即ち、脳内のタウタンパク質の蓄積を伴う神経変性疾患）、タウオパチーによるてんかん障害（脳内のタウタンパク質の蓄積を伴うてんかん障害）、タウオパチーなしのてんかん障害（脳内のタウタンパク質の蓄積を伴わないてんかん障害）、タウオパチーなしの特発性成人てんかん障害（脳内のタウタンパク質の蓄積を伴わない特発性成人てんかん障害）、又はこれらの任意の組み合わせである。ある特定の他の実施形態では、治療又は予防のための疾病又は状態は、タウオパチーによる神経変性疾患、例えば、進行性核上麻痺、前頭側頭認知症−タウ（ＦＴＤ−タウ）、染色体１７関連前頭側頭認知症及びパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ関連神経認知障害、好銀性顆粒病、ダウン症−アルツハイマー病、健忘型軽度認知障害−アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、ハレルフォルデン・スパッツ病（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症）、ニーマン・ピック病Ｃ型、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、又はハンチントン病である。ある特定の実施形態では、治療又は予防のための疾病又は状態は、タウオパチーによるてんかん障害、例えば、片側巨脳症、結節性硬化症、限局性皮質異形成２ｂ型、又は神経節細胞腫である。ある特定の実施形態では、疾病又は状態は、タウオパチーなしのてんかん障害、例えば、ドラベ症候群（乳児重症ミオクロニーてんかん）、側頭葉てんかん、大田原症候群（サプレッション・バーストを伴う早期乳児てんかん性脳症）、ラフォラ小体病、全般てんかん熱性発作、乳児ひきつけ（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、又はランドー・クレフナー症候群である。ある特定の実施形態では、治療又は予防のための疾病又は状態は、タウオパチーなしの特発性成人てんかん障害、例えば、焦点発作、単純部分発作（意識喪失なし）、焦点性認知障害発作（意識障害）、全身性強直性間代性（ＧＴＣ）けいれんに進行する焦点発作、全身発作（皮質下構造を伴う両側性分泌物を有するてんかん性又は非てんかん性）、欠神発作、ミオクロニー発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作、又は無緊張性発作である。ある特定の実施形態では、治療又は予防のための神経障害は、自閉性障害、自閉症スペクトラム障害（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｖ（ＤＳＭ−Ｖ）に定義されるような）、アスペルガー障害、又は広汎性発達障害である。
【０４００】
代替法として述べるならば、いくつかの実施形態では、本発明は更に、異常レベルのタウタンパク質を処理するための方法に関し、本方法は、本発明のオリゴマー、又は本発明の複合体、又は本発明の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【０４０１】
本発明はまた、薬剤として使用するための、本明細書で定義されるオリゴマー、組成物、又は複合体に関する。
【０４０２】
本発明は更に、異常レベルのタウタンパク質又はタウタンパク質の変異型（本明細書で言及される疾病のうちの１つと関連したものなどの対立遺伝子変異体など）の発現の処理のための薬剤の製造のための、本明細書で定義される化合物、組成物、又は複合体に関する。
【０４０３】
治療を必要としている患者は、疾病又は障害を患っているか、又は患う可能性がある患者である。
【０４０４】
本発明の実施は、別途記載のない限り、当業者が備えている技能の範囲内である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組み換えＤＮＡ、及び免疫学の従来の技術を採用する。そのような技術は、文献内で十分に説明される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  ｅｄ．；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．（１９９２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ）、Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｄ．，（１９８５）ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ｇａｉｔ，ｅｄ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｍ、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第４，６８３，１９５号、Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（１９８７）Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ）（１９８６）、Ｐｅｒｂａｌ（１９８４）Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、論文、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）、Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ  ｅｄｓ．（１９８７）Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  Ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１５４  ａｎｄ  １５５、Ｍａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，ｅｄｓ．（１９８７）Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）、Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，（１９８６）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ−ＩＶ、Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，（１９８６）、）、Ｃｒｏｏｋｓ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２nd  Ｅｄ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００７）、及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．）を参照されたい。
【０４０５】
上記に列挙される参考文献の全て、並びに本明細書に列挙される参考文献の全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０４０６】
以下の実施例は、限定ではなく例示のために提供される。
【実施例】
【０４０７】
実施例１：オリゴマーの構築
【０４０８】
ＭＡＰＴ  プレｍＲＮＡの３’ＵＴＲを標的化するように、多くのオリゴマーを設計した。ゲノムＭＡＰＴ配列に関して図１を参照されたい。例えば、配列番号１のヌクレオチド１３４，８２１〜１３８，９４０を標的化するように、オリゴマーを構築した。オリゴマーの例示的な配列は、図２、３、６、及び７に記載される。いくつかの実施形態では、ギャップマー又はミックスマーになるように、オリゴマーを設計した。図２は、選択された配列に対するオリゴマー設計の非限定的な例を示す。同じ方法が、本明細書に開示される任意の他の配列に適用され得る。ロックド核酸−ＬＮＡ（大文字）を含有するように、ギャップマーを構築した。例えば、ギャップマーは、５’末端及び３’末端においてベータ−デオキシＬＮＡを有し、ホスホロチオエート骨格を有することができる。しかし、ＬＮＡはまた、任意の他のヌクレオチド類似体で置換され得、骨格は、他の種類の骨格であってもよい（例えば、ホスホジエステル結合、ホスホトリエステル結合、メチルホスホネート結合、ホスホルアミデート結合、又はこれらの組み合わせ）。
【０４０９】
当該技術分野において周知の方法を使用して、オリゴマーを合成した。そのようなオリゴマーを調製する例示的な方法は、Ｂａｒｃｉｓｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １０−「Ｌｏｃｋｅｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｐｔａｍｅｒｓ」ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｐｔａｍｅｒｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｖｏｌ．５３５，Ｇｕｎｔｅｒ  Ｍａｙｅｒ（ｅｄ．）（２００９）に記載され、その全体的な内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０４１０】
図２中、配列指定において、大文字は、ＬＮＡヌクレオチド（ベータ−Ｄ−オキシ、アルファ−Ｌ−オキシ、ベータ−Ｄ−アミノ、若しくはベータ−Ｄ−チオＬＮＡのいずれか、又はｃＥｔ、ｃＭＯＥ、ＵＮＡ、若しくはＥＮＡなどの他の修飾ヌクレオチド）などの修飾ヌクレオチドを示し、小文字は、ＤＮＡヌクレオチドを示す。したがって、ＴＡＧｃｃｃｔａａａｇｔｃＣＣＡによって表される配列（配列番号５３、即ち、ＡＳＯ−０００３８９）は、３−１０−３のＬＮＡ−ＤＮＡ−ＬＮＡギャップマーなどの、５’−Ｔ及び３’−Ａを有する３−１０−３の１６マー修飾ヌクレオチド−ＤＮＡ−修飾ヌクレオチドギャップマーを表す。いくつかのオリゴマーは、本明細書の別の部分に記載される、交互の隣接ギャップマーであってもよい。いくつかの実施形態では、７のヌクレオチドギャップを有する交互の隣接ギャップマーの選択された例は、ＡＳＯ−００２３９９、ＡＳＯ−００２４８２、ＡＳＯ−００２４３７、及びＡＳＯ−００２４２５である。本明細書に開示されるオリゴマー配列のうちのいずれか１つは、図面に示される交互の隣接ギャップマー設計を有することができる。加えて、本明細書に開示されるオリゴマー配列のうちのいずれか１つは、図２、１６Ｂ、及び２０Ｂに示される化学構造を有することができる。
【０４１１】
図２中、以下は、本発明のオリゴヌクレオチドの成分を示し、オリゴヌクレオチドは常に、５’から３’の方向で図示される。したがって、オリゴマーの５’末端は、表中のプレｍＲＮＡ終了番号にハイブリダイズし、オリゴマーの３’末端は、図面中のプレｍＲＮＡ開始番号にハイブリダイズする。配列番号の参照は、特定の配列を含むが、オリゴマー設計又はその化学構造を含まない。
【０４１２】
ベータ−Ｄ−オキシＬＮＡヌクレオチドは、ＯｘｙＢによって示され、Ｂは、チミン（Ｔ）、ウリジン（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、メチルシトシン（ＭＣ）、アデニン（Ａ）、又はグアニン（Ｇ）などのヌクレオチド塩基を示し、したがって、ＯｘｙＡ、ＯｘｙＴ、ＯｘｙＭＣ、ＯｘｙＣ、及びＯｘｙＧを含む。
【０４１３】
アルファ−Ｌ−オキシＬＮＡヌクレオチドは、ＡｌｆａＯｘｙＢによって示され、Ｂは、チミン（Ｔ）、ウリジン（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、メチルシトシン（ＭＣ）、アデニン（Ａ）、又はグアニン（Ｇ）などのヌクレオチド塩基を示し、したがって、ＡｌｆａＯｘｙＡ、ＡｌｆａＯｘｙＴ、ＡｌｆａＯｘｙＭＣ、ＡｌｆａＯｘｙＣ、及びＡｌｆａＯｘｙＧを含む。Ｃ又はｃの前の文字Ｍ又はｍは、５−メチルシトシンを示す。
【０４１４】
ベータ−Ｄ−アミノＬＮＡヌクレオチドは、ＡｍｉｎｏＢによって示され、Ｂは、チミン（Ｔ）、ウリジン（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、メチルシトシン（ＭＣ）、アデニン（Ａ）、又はグアニン（Ｇ）などのヌクレオチド塩基を示し、したがって、ＡｍｉｎｏＡ、ＡｍｉｎｏＴ、ＡｍｉｎｏＭＣ、ＡｍｉｎｏＣ、及びＡｍｉｎｏＧを含む。Ｃ又はｃの前の文字Ｍ又はｍは、５−メチルシトシンを示す。５メチルシトシンを含むオリゴマーのいくつかの例としては、ＡＳＯ−００２６７２、ＡＳＯ−００２６５８、ＡＳＯ−００２６２２、ＡＳＯ−００２６２９、ＡＳＯ−００２６２１、ＡＳＯ−００２６６５、及びＡＳＯ−００２６３０が挙げられる。図２を参照されたい。
【０４１５】
ベータ−Ｄ−チオ−ＬＮＡヌクレオチドは、ＴｈｉｏＢによって示され、Ｂは、チミン（Ｔ）、ウリジン（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、メチルシトシン（ＭＣ）、アデニン（Ａ）、又はグアニン（Ｇ）などのヌクレオチド塩基を示し、したがって、ＴｈｉｏＡ、ＴｈｉｏＴ、ＴｈｉｏＭＣ、ＴｈｉｏＣ、及びＴｈｉｏＧを含む。Ｃ又はｃの前の文字Ｍ又はｍは、５−メチルシトシンを示す。
【０４１６】
ＤＮＡヌクレオチドは、ＤＮＡｂによって示され、小文字ｂは、チミン（Ｔ）、ウリジン（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、５−メチルシトシン（ＭＣ）、アデニン（Ａ）、又はグアニン（Ｇ）などのヌクレオチド塩基を示し、したがって、ＤＮＡａ、ＤＮＡｔ、ＤＮＡｃ、ＤＮＡｍｃ、及びＤＮＡｇを含む。Ｃ又はｃの前の文字Ｍ又はｍは、５−メチルシトシンを示す。
【０４１７】
ヌクレオチド指定後の文字「ｓ」がホスホロチオエート結合を示す一方で、「ｓ」の非存在は、ホスホジエステル結合を示す。
【０４１８】
したがって、完全なホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する配列ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴを有する、３−１０−３個のベータ−Ｄ−オキシＬＮＡ−ＤＮＡ−ベータ−Ｄ−オキシＬＮＡギャップマーは、ＯｘｙＡｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡａｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｔｓ  ＤＮＡｃｓ  ＤＮＡａｓ  ＯｘｙＭＣｓ  ＯｘｙＴｓ  ＯｘｙＴと示される。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、ホスホロチオエート結合及びホスホジエステルヌクレオチド間結合の混合を有する。ホスホロチオエート結合及びホスホジエステルヌクレオチド間結合の混合を有するオリゴマーの例としては、ＡＳＯ−００２６２５、ＡＳＯ−００２６７５、ＡＳＯ−００２６３３、ＡＳＯ−００２６４０、ＡＳＯ−００２６３２、ＡＳＯ−００２６４７、ＡＳＯ−００２６５５、ＡＳＯ−００２６４１、ＡＳＯ−００２６４８、ＡＳＯ−００２６６６、ＡＳＯ−００２６５９、ＡＳＯ−００２６５２、ＡＳＯ−００２６４５、ＡＳＯ−００２６３８、ＡＳＯ−００３２７０、ＡＳＯ−００３２６９、ＡＳＯ−００３２６８、ＡＳＯ−００２６７３、ＡＳＯ−００２６６１、ＡＳＯ−００２６５４、ＡＳＯ−００２６６８、ＡＳＯ−００２６７６、ＡＳ−００２６６９、及びＡＳＯ−００２６６２が挙げられるがこれらに限定されない。図２を参照されたい。
ミスマッチを有するオリゴの調製
【０４１９】
異なる位置においてミスマッチを有するオリゴもまた、当該技術分野において周知の標準的な方法を使用して調製した。ミスマッチ塩基を有するオリゴマーの例は、図２又は３中で「ｍｍ」として提供される。特定のミスマッチ塩基対は、太字にされ、下線が引かれ、イタリック体にされ、かつハイライトされる。
実施例２：タウタンパク質のインビトロ低減
【０４２０】
ＭＡＰＴ転写物の３’ＵＴＲを標的化するオリゴマーのそれぞれを、バクミドを含有する導入遺伝子としてヒトＭＡＰＴ遺伝子全体を発現するマウス一次ニューロン内のタウタンパク質を減少させるその能力に関して試験した（Ｃ５７−ｂｌ６  ＢＡＣ−Ｔｇ  ｈＴａｕ；Ｐｏｌｙｄｏｒｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００９）２９（３４）：１０７４７〜９）。一次ｈＴａｕマウス胚前脳ニューロン培養物は、マウスタウがノックアウトされたため、内因性マウスタウを発現しない。製造業者のプロトコル（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＬＫ００３１０５０）に従って、パパイン消化によって一次ニューロンを生成した。簡潔に、マウスＭＡＰＴヌルバックグラウンド上でヒト微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）遺伝子全体を発現するｈＴａｕマウスＥ１８  ＢＡＣ−Ｔｇ胚から、前脳を切断し、パパイン／ＤＮａｓｅ／アール平衡塩溶液（ＥＢＳＳ）の溶液中で、３０〜４５分間、３７℃でインキュベートした。細胞ペレットの粉砕及び遠心分離後、プロテアーゼ阻害剤、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、及びＤＮａｓｅを含有するＥＢＳＳを用いたインキュベーションによって、反応を停止した。細胞を粉砕し、２％  Ｂ−２７、１００μｇ／ｍＬのペニシリン、８５μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び０．５ｍＭのグルタミンを補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（ＮＢ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で洗浄した。１５，０００個の細胞／ウェルで、細胞を、ポリ−Ｄ−リジンコーティング９６ウェル光イメージングプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上の補充したＮＢ培地中に播種した。
【０４２１】
ヒトＭＡＰＴ遺伝子を発現する一次ｈＴａｕマウス胚前脳ニューロン培養物を得た後、培養物をオリゴマーで処理して、タウｍＲＮＡ及びタンパク質発現を阻害した。次いで、培養物を免疫細胞化学及び撮像に供して、阻害を測定した。播種の１日後（ＤＩＶ  １）、一次ｈＴａｕマウス胚前脳ニューロン培養物上の補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ（ＮＢ）培地の半分を除去し、様々な濃度のＬＮＡオリゴマーを含有する補充したＮＢ培地に置き換えた。一次ｈＴａｕニューロン培養物を、播種の１３日後（ＤＩＶ  １３）までＬＮＡオリゴマーで培養した。ＤＩＶ  １３に、カルシウム及びマグネシウムを含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で培養物を洗い流し、４％パラホルムアルデヒド／４％スクロース／ＤＰＢＳで１５分間固定した。培養物を洗い流し、次いで、遮断し、室温で１時間、ＤＰＢＳ＋０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ＴＸ−１００）及び３％  ＢＳＡ中で透過処理した。培養物を洗い流し、次いで、室温で２時間、ＤＰＢＳ＋３％  ＢＳＡ及び０．１％  ＴＸ−１００中の一次抗体（１：５００、タウタンパク質を測定するためのＴａｕ５抗体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＨＢ００４２）、及び１：５００のβ−ＩＩＩチューブリン（ＴｕＪ−１）抗体（軸索領域を測定するための、Ａｂｃａｍ  ａｂ４１４８９）でインキュベートした。培養物を洗い流し、室温で１時間、ＤＰＢＳ＋３％  ＢＳＡ及び０．１％  ＴＸ−１００中のＨｏｅｓｃｈｓｔ  ３３３４２核染色（１：８００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ蛍光複合二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１：５００）でインキュベートした。培養物を十分に洗い流し、撮像までＤＰＢＳ中で貯蔵した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｖｔｉ自動免疫蛍光撮像システムを使用して、撮像を実施した。簡潔に、未処理ウェルを使用して、各フルオロフォアチャネルに対する飽和レベルを７０％に設定した。次いで、１２個の連続画像を各ウェルに対して取得し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴｉ  ＳｐｏｔＤｅｔｅｃｔｏｒ（バージョン４）画像解析ソフトウェアを使用して、タウ及びＴｕＪ−１タンパク質の両方に対して、全蛍光強度及び全蛍光面積を計算した。オリゴマー処理に起因するタウタンパク質低減を評価するために、Ｔａｕ５全蛍光強度対Ｔｕｊ−１全蛍光面積の比（タウ／ＴｕＪ−１）を各ウェルに対して作成し、次いで、全てのデータを未処理ウェルの平均タウ／Ｔｕｊ−１比に正規化した。ＴｕＪ−１強度は、各試料に対する内部標準としての役割を果たす。オリゴマー処理からの軸索／ニューロン毒性を評価するために、各ウェルからのＴｕｊ−１全蛍光面積を未処理ウェルの平均Ｔｕｊ−１全蛍光面積に正規化した。各ウェルからの核数もまた、ＬＮＡオリゴマー処理に関連した毒性の代替の基準として取得した。データは、平均±Ｓ．Ｄ．として表される。免疫細胞化学に対して、データ点は、三つ組で処理されたウェルからの平均±Ｓ．Ｄ．を表す。幅広い濃度範囲のＬＮＡオリゴマーで処理したウェルを使用して、効力値を生成し、それから、得られる正規化されたタウ／Ｔｕｊ−１及びＴｕｊ−１値を、生理食塩水対照試料からの正規化された値と比較して分析した。１００％���び０％の固定値のそれぞれに設定された最高値及び最低値を有する、非線形回帰を使用して分析を行い、１００％の阻害は、対照試料と比較してシグナルの完全な低減を表す（図３）。ｑＰＣＲに対して、１方向ＡＮＯＶＡを使用してデータを分析し、生理食塩水及びＬＮＡオリゴマーで処理された群を比較するために、ダネットの多重比較検定を用いた。統計的有意性をｐ＜０．０５の値に設定した。
【０４２２】
各オリゴマーによるタウタンパク質の低減を生理食塩水と比較した。生理食塩水と比較したタウタンパク質低減の結果は、図３に示される。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理されたニューロン内のタウタンパク質レベルが対照細胞内のレベルと等しかったか、又はそれより高かった場合、阻害パーセントは、ゼロ阻害として表される。アンチセンスオリゴマーが抑制性である標的領域は、タウ転写物上の「ホットスポット」と見なされる。
【０４２３】
オリゴマーを水で希釈し、播種後１日目（ＤＩＶ０１）に、５μＭの最終濃度に、細胞に添加した。ＩＣ50決定のために、５μＭの最高濃度でニューロンを処理し、１：３の濃度応答希釈を使用して、ＩＣ50値を定義した。ある特定のオリゴマーに対する計算されたＩＣ50値は、図６に示される。
実施例３：自発カルシウム振動測定
【０４２４】
本願は、細胞内遊離カルシウム濃度中の振動（カルシウム振動）の低減が、細胞に対するオリゴマーの神経毒性の増加に対応することを示す。低減の量及びそれがどのように神経毒性の増加に対応するのかは、本明細書に記載されるように決定され得る。一次皮質ニューロン自発カルシウム振動を測定するために、ラット一次皮質ニューロンをＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胚（Ｅ１９）から調製した。Ｂ２７サプリメント及び２ｍＭグルタミンを含有する２５μＬ／ウェルＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中の３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティング蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲプレート）（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）上に、２５，０００個の細胞／ウェルで細胞を播種した。５％  ＣＯ2中で、３７℃において１１日間、細胞を増殖し、ＤＩＶ１１に使用するために、ＤＩＶ０４及びＤＩＶ０８に２５μＬの追加の培地を供給した。実験日、培地をプレートから除去し、５０μＬ／ウェルの３７℃アッセイ緩衝剤（２ｍＭ  ＣａＣｌ2及び１０ｍＭ  Ｈｏｐｅｓを有するハンクス平衡塩類溶液、ｐＨ７．４）で細胞を一回洗浄した。１ｍＭ  ＭｇＣｌ2の存在下及び非存在下で、振動を試験した（図４）。細胞に細胞永久蛍光カルシウム色素、ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を負荷した。２０％プルロニックＦ−１２７を含有するＤＭＳＯ中で、２．５ｍｍでＦｌｕｏ−４  ＡＭを調製し、次いで、アッセイ緩衝剤中で１：１０００に希釈した。５％  ＣＯ2中で、３７℃において、２０μＬの２．５μＭのｆｌｕｏ−４  ＡＭを用いて１時間、細胞をインキュベートした。１時間後、２０μＬの室温アッセイ緩衝剤を添加し、細胞を更に１０分間、室温まで平衡化し、ＦＬＩＰＲに配置した。ベースラインシグナル（細胞内カルシウムの測定値）を、アンチセンスオリゴマーの添加前に、１００秒間読み取った（１読み取り／秒）。２５μＭの最終濃度のために７５μＭで、２０μＬのアッセイ緩衝剤中に、ＦＬＩＰＲの３８４ウェルヘッドを用いてオリゴマーを添加した。ＦＬＩＰＲシグナルを、オリゴマーの添加後に、更に２００秒間読み取った（１読み取り／秒）。ＦＬＩＰＲ上の２回目の添加５分後のプレート読み取り（３００個の１秒の点）を実施して、追加のデータ捕捉を可能にした。５分間の読み取りからの生データをエクスポートし、Ｅｘｃｅｌを使用して、スパイク振幅及び頻度を計算した。対照（未処理）ウェルに対する３００秒の読み取りと比較して平均ＦＬＩＰＲシグナルを測定することによって、計算を実施した。処理されたウェルに対して、スコアリングシステムを開発し、１のスコアを、シグナルが平均対照値（上記で計算される）の５０％超増加する、各１秒の読み取りに対して与えた。０のスコアを、平均対照値の５０％未満増加した、各１秒の読み取りに対して与えた。各処理に対して、合計スコアを計算し、グラフィック目的で対照パーセントに変換した。アンチセンスオリゴマーがＡＭＰＡ単独よりも大きいカルシウム振動応答をもたらした場合、対照に対するパーセントは、１００％超として表される（図６）。
【０４２５】
一次ニューロン自発カルシウム振動に対するオリゴマーの効果を、２つの条件下、すでに記載されているように、Ｍｇ2+イオン源としての１ｍＭ  ＭｇＣｌ2の存在下又は非存在下で測定した（Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２，４８３４〜４８４５（１９９２））。単離されたＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）−及びα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）−受容体介在性カルシウム振動に対して、これを行った。図４に示されるデータは、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＣＮＱＸ；３μＭ）の添加が、アッセイにおける全ＡＭＰＡ応答を表すカルシウム振動を２０％低減したことを示す（図４、ＡＭＰＡのラベルが付けられたバーが示される）。カルシウム振動は更に、（ＮＭＤＡ）受容体機能が、１ｍＭのＭｇＣｌ2によって遮断されたときに、約８０％低減された（図４、ＮＭＤＡのラベルが付けられたバーが示される）。
【０４２６】
ＮＭＤＡ又はＡＭＰＡのいずれかによって媒介される自発カルシウム振動のアンチセンスオリゴマー阻害を、１ｍＭのＭｇＣｌ2の存在下又は非存在下で評価した（各場合において１００％の対照を表す、図５）。２５μＭアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の添加は、ＡＭＰＡ受容体媒介性振動を阻害したが、ＮＭＤＡ受容体媒介性振動は阻害しなかった（図５）。ＡＳＯ及び同様に挙動した他のオリゴは、インビボの中枢神経系（ＣＮＳ）ネットワーク活性、及びインビトロの電気生理学的自発ニューロン活性に悪影響を及ぼすことが示された（データは図示せず）。一次ニューロン内の自発カルシウム振動に対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの影響は、図６に要約される。Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２，４８３４〜４８４５（１９９２）を参照されたい。
【０４２７】
本発明のオリゴマーに対して、カルシウム振動低減を測定し、図６に要約した。カルシウム振動アッセイにおいて対照の２５％超を示すオリゴマーを、更なる分析のために選択した。
実施例４：配列スコア計算
【０４２８】
本願はまた、本明細書において計算されるようなオリゴマーの配列スコアが、オリゴマーの神経毒性に対応することを示す。本発明のある特定の態様では、配列スコアが高いほど、オリゴマーの神経毒性は少なくなる。配列スコアが、オリゴマーが低減した神経毒性を有することを示す、異なるカットオフ値は、本明細書に記載されるように決定され得る。
【０４２９】
各オリゴマーの配列スコアを計算して、オリゴマーの適合性及び神経毒性を予測した。配列スコアは、全てのオリゴマーに対して決定された数学的計算であり、所与のオリゴマー配列内のＧ及びＣヌクレオチド又はその類似体のパーセントに基づく。以下の式を全てのオリゴマーに適用して、配列スコアを計算した。
【数４】
2018505676.tif 000011
【０４３０】
例示的な計算がオリゴマーＡＳＯ−００００１３（配列番号６８６；配列スコア０．２５）に対して与えられる：ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ：４−０／１６＝０．２５の配列スコア。
【０４３１】
選択されたオリゴマーの配列スコアを、更なる研究のために計算した。配列スコアに対するカットオフ値を決定するために、インビボ耐性研究を実施例５に示されるように実施した。
実施例５：インビボ耐性及びインビボタウｍＲＮＡ低減
【０４３２】
オリゴマーのインビボ耐性を試験して、オリゴマーが動物に注射されたときにどのような耐性を示したのかを見た。
対象
【０４３３】
オリゴマーのインビボ耐性をマウス及びラットにおいて試験した。タウｑＰＣＲ及び挙動研究のための動物は、１ケージ当たり３〜４匹収容された成熟Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ雌マウス（２０〜３０ｇ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）であった。動物を、一定温度（２１±２℃）及び湿度（５０±１０％）で維持され、１日当たり１２時間照明された（０６００時間照明がオン）、コロニールームで保持した。場合によっては、タウプロモーターによって駆動されるトＰＡＣ、Ｈ１ハプロタイプ由来の導入遺伝子を発現し（Ｐｏｌｙｄｏｒｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００９）２９（３４）：１０７４１〜９）、かつ天然マウスタウ遺伝子が消失した、雄及び雌トランスジェニックマウス（３０〜４０ｇ）を使用して、薬力学的エンドポイント及び組織内薬物濃度を評価した。髄腔内注入研究のために、雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（試験時に１８０〜２２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ）を、一定温度（２１±２℃）及び湿度（５０±１０％）で維持され、１日当たり１２時間照明された（０６００時間照明がオン）、コロニールームに個々に収容した。全ての動物は、研究全体を通して食物及び水への自由なアクセスを有した。挙動研究を０７００〜１５００時間実施した。Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙのガイドライン、及びＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって公開された「Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ」に従って、動物を維持した。研究プロトコルは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。
投与経路−脳室内又は髄腔内注射。
【０４３４】
脳室内（ＩＣＶ）注射又は髄腔内注射のいずれかによって、オリゴマーをマウスに投与した。Ｈａｌｅｙ  ａｎｄ  ＭｃＣｏｒｍｉｃｋの方法に従って、２７又は３０ゲージ針が装着されたハミルトンマイクロシリンジを使用して、脳室内注射を実施した。針は、脳内のその貫通を制限するために、先端から２．５ｍｍにポリエチレンガードが装備された。イソフルラン麻酔薬（１．５〜４％）を使用して、マウスに麻酔をかけた。２０〜３０ｇの体重の注射されるマウスを、片手の親指と人差し指で首の後ろのたるんだ皮膚によって保持した。軽いがしっかりした圧力を印加して、次いで、動物の頭部を、硬く平坦な水平面に対して押すことによって固定した。値で、針の先端を頭皮及び頭蓋を通じて、ブレグマに対して約１ｍｍ外側及び１ｍｍ尾側に挿入した。いったん針を位置付けると、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、生理食塩水媒体中５マイクロリットルの体積で与え、２０〜３０秒にわたって右側（又は左側）側脳室に注射した。針を除去前に１０秒間定位置に残した。この手順は、手術又は切開を必要としなかった。動物を、手順から回復するまで加熱パッド上で温めた。投与後の複数の時点、例えば、投与後１週間〜１６週間での薬物濃度分析及びタウｑＰＣＲのそれぞれのために、脳組織（右前頭皮質領域）をドライアイス又はＲＮＡｌａｔｅｒ上で収集した。
【０４３５】
マウスの髄腔内（ＩＴ）注射のために、動物を軽いイソフルラン麻酔（１．５〜５％）下で維持した。マウスを骨盤帯によって片手でしっかりと保持し、ハミルトンシリンジに接続された３０Ｇ  １．３センチメートル（１／２インチ）針を、脊柱に垂直なＬ５とＬ６の背側部の間の組織に挿入した。針がくも膜下腔に入るとき、尾の急な横方向の運動が観察された。この反射を、ＩＴ投与のための針の成功した配置の指標として使用した。５〜１０μＬの体積のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、くも膜下腔にゆっくりと注射した（約６０秒にわたって）。
【０４３６】
ラットにおける髄腔内注射のために、Ｙａｋｓｈ  ａｎｄ  Ｒｕｄｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．（１９７６）１７（６）：１０３１〜６によって記載される方法を使用して、髄腔内カテーテルを外科的に埋め込んだ。ラットを、ノーズコーンを通じて維持されたイソフルラン麻酔を有する定位固定フレームに載置した。おおよそ耳を連結する線において始まり、正中線に沿って約３ｃｍ尾方に延在する、皮膚切開を行った。頭蓋の後頭稜に付着した筋肉を、筋肉の正中線の両側で約３ｍｍ側方に切断した。開創器又は鉗子を使用して、筋肉を尾方に剥離して、頭蓋底において大槽膜を露出させた。筋膜及び組織を膜から注意深く除去した。１６〜２２ゲージ針の湾曲した斜角端部を使用して、大槽膜で１〜２ｍｍの側方切開を行った。ポリエチレンチューブ（約１．３ｍｍの外径まで延伸するＰＥ１０チューブ）から作製される滅菌ＩＴカテーテルを、切開を通じて挿入し、くも膜下腔を通じて尾方に注意深く前進させると同時に、それを親指と人差し指との間で回転させ、かつ尾の付け根を、もう一方の手で軽く引っ張って、脊髄を整合した。いかなる抵抗性が見られる場合も、カテーテルをわずかに後退させ、再びゆっくりと前進させた。いったんカテーテルを所望の領域に前進させると、それを２０μＬの無菌生理食塩水を洗い流し、１９ゲージ針を使用して、頭側端を切開から約１ｃｍ皮膚を通過させた。カテーテルをピンで塞いだ。手術後５日間、ラットに経口抗生物質を与えた。手術後少なくとも５日間、単回のアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を水中で希釈し、１０〜５０μＬの体積で、１０μＬ／分の速度のプログラム可能な注入ポンプ（Ｋｎｏｐｆ）を介して送達した。１０μＬ／分の速度で、アンチセンスオリゴヌクレオチド送達の直前に５ｕＬの短時間の生理食塩水洗浄液を与え、オリゴヌクレオチド送達の直後に１０μＬの生理食塩水洗浄液を与えて、カテーテルの死容積（６〜７μＬ）を補った。２０ｕＬの生理食塩水洗浄液もまた、実験のために使用するまで１〜２×／週、動物に与えた。
急性耐性挙動評価
【０４３７】
ＩＣＶ（脳室内）又はＩＴ（髄腔内）のアンチセンスオリゴヌクレオチドの単回の注射後に１時間、挙動副作用に関して動物を観察し、ゼロ（副作用なし）から２０（安楽死をもたらすけいれん）のスケールで、副作用の重症度をスコアリングした。耐性スケールを５つの神経行動学的分類に分割した：１）多動性、２）活動及び覚醒の減少、３）運動機能障害及び／又は運動失調、４）異常な姿勢及び呼吸、並びに５）振戦及び／又はけいれん。各分類は、０〜４のスケールでスコアリングされ、考えられる最悪の合計スコアは、２０であった。ホームケージ内での挙動の変化に関して動物を観察し、次いで、それらを、握力及び立ち直り反射の測定を含んだより詳細な観察のために、ホームケージから取り除いた。
新規物体認識
【０４３８】
新規物体認識（ＮＯＲ）タスクを使用して、短期再認記憶を測定した。ＮＯＲ試験は、なじみのある物体以外の新規物体を探索するためのげっ歯類の自発挙動に基づいた（Ｄｏｄａｒｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（１９９７）８（５）：１１７３〜８、Ｅｎｎａｃｅｕｒ  ａｎｄ  Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９８８）３１（１）：４７〜５９）。訓練（Ｔ１）セッションと試験（Ｔ２）セッションとの間の１時間の保持間隔の後、訓練セッションからの物体を覚えているマウスは、試験セッションにおいて新規物体に対する選好を示す。これらの実験のために、動物を３日間取り扱い、試験セッションの前日、チャンバ（４８ｃｍ×３８ｃｍ×２０ｃｍ）に慣らした。チャンバを、ポリエチレンから作製し、ビニール床材を敷いた。試験日、動物を矩形の試験チャンバ内に配置し、１５分間の訓練期間、２つの同一の物体（高さ７．６ｃｍ×幅５．１ｃｍ）を探索させた。１時間後、マウスを１０分間の試験セッションの間、試験チャンバ内に戻して配置し、今回は、それらが訓練中に観察した１つの物体、及び１つの新規物体を用いた。訓練セッションとし試験セッションとの間、及び対象間に、２５％エタノールで物体を十分に洗浄し、１日の終わりに中性洗剤で再び洗浄した。動物の鼻が物体に向いているときのみ、物体探索を考慮した。ＯｂｊｅｃｔＳｃａｎ追跡システム（Ｃｌｅｖｅｒｓｙｓ，Ｒｅｓｔｏｎ，ＶＡ）を使用して、探索を記録した。データは、物体を探索するのに費やされた時間のパーセントとして報告される（即ち、新規の時間／新規＋なじみの時間*１００）。
モリス水迷路
【０４３９】
モリス水迷路アッセイ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８４）１１（１）：４７〜６０）に基づき、空間学習及び記憶を評価した。水迷路は、１２０ｃｍの直径を有するプールを表す。白色で非毒性のテンペラ絵の具を使用して水を不透明にした（２０℃±１）。プールを明確な迷路外手がかりで包囲した。
【０４４０】
隠しプラットフォーム訓練前に、全てのマウスを、２回の予備訓練試験中に矩形のチャネルの下方へ泳がせることによって、水迷路プールに曝露した。回避プラットフォームをチャネルの中間に配置した。マウスが６０秒の試験中にプラットフォームを見つけ、それに乗ることができなかった場合、マウスをそこに誘導し、最大１０秒間休ませた。予備訓練の後、マウスは、隠しプラットフォームの訓練を受け、その間、１０×１０ｃｍプラットフォームを水面の１．５ｃｍ下に沈ませた。プラットフォーム位置は、訓練全体を通して同じままであった一方で、降下位置は、４回の毎日の試験の間、並びに４日間の訓練にわたって、ランダムに変更した。マウスは、４日間連続で、１日当たり２セッションを受けた。各セッションは、１０分の試験間の間隔を有して２回の試験からなった。１試験当たり許された最大時間は、６０秒であった。マウスがプラットフォームを見つけることも、それに乗ることもしなかった場合、マウスを実験者によってプラットフォームに誘導した。全てのマウスを、各訓練試験の後１０秒間、プラットフォーム上で休ませた。
【０４４１】
プローブ試験のために、プラットフォームを取り外し、各マウスを６０秒間泳がせた。プローブ試験のための降下位置は、隠しプラットフォーム訓練中に使用したプラットフォーム位置から１８０°であった。６０秒後、マウスをプールから回収する前にプラットフォーム位置に誘導した。初期記憶想起のために、マウスを、最後の隠しプラットフォーム訓練の２時間後に調査し、最後の隠しプラットフォーム訓練の１６時間後に長期記憶想起を評価した。１６番目のプローブ試験の２時間後、全てのマウスは、可視プラットフォーム訓練を受け、局所的手掛かり（レゴを使用して建てられたポール）を、隠しプラットフォーム上に配置した。マウスに２回の訓練試験を与えた。ビデオ追跡システム（Ｃｌｅｖｅｒｓｙｓ，Ｉｎｃ）を用いて、全ての挙動を記録した。逃避潜時、移動距離、泳路、泳速、及びプラットフォーム横断を後続の分析のために自動的に記録した。
キャットウォーク
【０４４２】
キャットウォーク（Ｎｏｌｄｕｓ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）は、複数の静的及び動的歩行パラメータの客観的定量化を可能にする、自動化及びコンピュータ化歩行分析技術である。マウスをキャットウォークの一端に配置し、３分間、又はそれらがいずれか早い方の５つの準拠試験を受けるまで、自由に探索させた。キャットウォークソフトウェアを使用して、データをエクスポート及び分類した。分類された試験の平均をデータ分析に使用した。対象となる基準としては、印刷位置又は後足の位置と同側の前足の前の配置との間の距離、初期及び最終の二重立脚、足揺動速度、並びに足での立位又は足がステップサイクルのガラスプレートと接触している継続時間が挙げられるがこれらに限定されない。
挙動統計
【０４４３】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を使用して、全ての挙動試験に対する統計的分析を実施した。ＮＯＲに対して、群内分析のための対応のあるｔ検定を使用するか、又は群間分析のためのＡＮＯＶＡ、続いて、ダネットの事後検定のいずれかによって、データを分析した。ＭＷＭに対して、反復したＭＷＭ  ＡＮＯＶＡを使用して取得段階を分析し、１方向ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネットの事後をプローブ試験分析のために使用した。
脳タウｍＲＮＡ分析
脳均質化
【０４４４】
マウス脳組織を、Ｑｕｉａｇｅｎ  ＴｉｓｓｕｅＬｙｚｅｒ  ＩＩを使用して、ホスファターゼ阻害剤カクテルセット２及び３、１ｍＭ  ＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、並びに完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＥＤＴＡフリー）（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を補充した、１０×体積の高塩濃度／スクロース緩衝剤（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％スクロース（ｗ／ｖ）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中で均質化した。ホモジネートを４℃で２０分間、２０，０００×ｇで遠心分離した。上清を４℃１時間、１００，０００×ｇで遠心分離し、上清を分析した。
ＲＴ−ＰＣＲアッセイ
【０４４５】
ｃＤＮＡ合成及び後続のＰＣＲのために、脳組織からの３００ｎｇのＲＮＡを９６ウェルプレート（Ａｘｙｇｅｎ，ＰＣＲ−９６−Ｃ−Ｓ）の１つのウェルに添加した。各ウェルに、７．５μＬのマスター混合物（１反応当たり、５μＬの２．５ｍＭ  ＮＴＰ混合物及び２．５μＬのランダムプライマー）を添加し、プレートを１０００ｒｐｍで遠心分離し、７０℃で３分間、サーモサイクラーに配置した。プレートをすぐに氷上で冷却し、４μＬの反応マスター混合物を添加した。ＰＣＲ前に、プレートを短時間遠心分離して、ウェルの底部の試料を採取した。ｃＤＮＡ合成を、４２℃で６０分間、９５℃で１０分間実施し、続いて４℃で維持した。ｃＤＮＡ試料を分子生物学グレード水で１：３に希釈し、更なる使用まで−２０℃で貯蔵した。
【０４４６】
ＰＣＲのために、２つのプローブセットを用いて三つ組で各試料を試験した（ＭＡＰＴ：Ｔａｑｍａｎ発現アッセイＨｓ００９０２１９３＿ｍ１；ＲｈｏＡ：Ｔａｑｍａｎ発現アッセイ；ＧＡＰＤＨ  Ｔａｑｍａｎ発現アッセイＨｓ０１９２２８７６＿ｕ１）。各反応物に対して、４μＬのすでに希釈したｃＤＮＡ及び６μＬのマスター混合物を添加し、プレートを遠心分離した。試料を９５℃で２０秒間、続いて９５℃で１秒間及び６０℃で２０秒間の４０サイクル、インキュベートした。
【０４４７】
デルタＣＴ法を使用して、データを分析し、各試料は、最初にＧＡＰＤＨに正規化され、続いて、未処理対照動物のパーセントとして表される（図７を参照されたい）。
結果
【０４４８】
１００μｇのアンチセンスオリゴヌクレオチドのＩＣＶ注射後のインビボの累積耐性閾値を４に設定した。図８Ａの相関分析は、４未満のインビボ耐性を有するオリゴマーが、０．２以上の配列スコアを有する傾向があることを示す。図８Ｂ中の正方形は、インビトロタウタンパク質低減だけではなく、上記で概説されたチューブリン及び自発カルシウム振動基準によって評価された一次ニューロンの健康及び活動にも基づき優先順位が決められた、オリゴマーを表す。インビトロ効力データは、オリゴマーの更なる優先順位付けを可能にするインビボタウｍＲＮＡ低減とよく一致した。３’ＵＴＲにおいてＭＡＰＴを標的化する強力なＬＮＡオリゴヌクレオチド、又は３’ＵＴＲ中で部分的に重なり合うヌクレオチドを同定し、インビトロで、かつインビボのＩＣＶ投与後に、一次ニューロン内で耐性が良好であることがわかった（図７を参照されたい）。
【０４４９】
図７に示されるインビボの急性耐性スコア及び脳タウｍＲＮＡ％対照データは、ＭＡＰＴ  ｍＲＮＡ配列を標的化するためにハイブリダイズする選択されたオリゴマーが両方とも、耐性が良好であり、インビボでタウｍＲＮＡを強力に低減することを示す（例えば、ＡＳＯ−００００１３−ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ−配列番号６８６：１３８，８８８〜１３８，９０３）。
実施例６：オリゴマー優先順位付け
【０４５０】
本明細書に記載されるアッセイは、更なる試験のために、選択されたオリゴマーと組み合わせて使用され得る。選択されたオリゴマーの特性は、表１に示されるように記載され得る。これらの基準に基づき、インビトロ及びインビボの更なる用量応答試験のために、ある特定のオリゴマーを選択した。
【表１】
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【０４５１】
別の実施形態では、オリゴマーは、以下の特徴に基づき選択され得る。（１）タウタンパク質低減、タウタンパク質の＞３０％の低減（５μＭのオリゴマー）、（２）カルシウム振動、カルシウム振動の＜２５の低減、及び（３）０．２以上の配列スコア。
実施例７：インビボデータ
【０４５２】
オリゴマーを動物に注射して、タウ発現及び動物の挙動特性に対するそれらの効果を判定した。
研究動物及び投与経路
【０４５３】
本実施例で使用した動物は、実施例５に記載されるのと同じマウス及びラットであり、実施例５に記載されるのと同じ方法で取り扱った。実施例５に記載されるように、動物に注射した。
【０４５４】
実施例５に記載されるように、ＲＴ−ＰＣＲアッセイを実施した。
ランニングホイールアッセイ
【０４５５】
ホームケージランニングホイールアッセイは、自発的な自由回転ランニングホイール（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）における自発的活動を測定する。各ホイールは、コンピュータインターフェースに接続する磁気センサを有し、ユーザ指定の間隔でホイール回転を記録する。本研究において、ランニングホイールを有するケージに、マウスを個々に配置し、ホイール回転を１５分単位で連続して監視した。慣れを可能にし、ベースラインの活動レベルを確立するために、対照及び試験マウスを７日にわたって試験し、その後、それらを清潔なケージに移し、ＩＣＶ注射によって生理食塩水又は１００ｕｇのＡＳＯ−０００７７４のいずれかを投与した。処置の２週間後、マウスをランニングホイールケージに戻して、７日にわたって処置効果を評価した。
脳タウｍＲＮＡ分析
脳均質化
【０４５６】
実施例５に記載されるように、マウス脳組織を均質化した。生存及び熱性発作データ（Ｇｈｅｙａｒａ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；７６（３）：４４３〜４５６。）
【０４５７】
熱誘発発作：２分間の順応期間を使用したことを除いて、記載されるような加熱ランプを使用して、Ｐ３０−４５マウスにおいて発作を誘発した（Ｏａｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００９；１０６：３９９４〜３９９９）。Ｒ生存パッケージ（Ｔｈｅｒｎｅａｕ  ＴＭ．Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒパッケージバージョン２．３７−４  ｅｄ２０１３）を使用して、コックス比例ハザード回帰によって、生存及び熱性発作データを分析し、Ｈｏｌｍの方法を用いて多重比較のために補正した（Ｈｏｌｍ  Ｓ．Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｓｔａｔ  １９７９；６：６５〜７０）。脳切片における薬物誘発てんかん性活動の分析のために、Ｒパッケージを使用して、線形混合効果モデル（Ｌａｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  １９８２；３８：９６３〜９７４）を近似した。多重比較補正が「部分的なプーリング」によって必要ではないように、ランダム切片を各マウス及び各遺伝子型に対して含んだ。パラメータ推定値の５，０００ドローを取得し、９５％信頼区間（ＣＩ）を、これらのドローの２．５％及び９７．５％の分位点として推定した。差の周囲でシミュレーションしたＣＩを反転させることによって、確率値を計算した。対数（スパイク頻度１０．１）及び対数（バースト頻度１０．１）の分析を別々に実施した。
ＣＳＦ採取
【０４５８】
全ての動物プロトコルは、Ｗａｌｌｉｎｇｆｏｒｄ  ＢＭＳ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。Ｂａｒｔｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｚ．Ｒｅｓ．２４：１２７〜１４１（２０１１）によって記載されるように、瀉血後のマウス大槽からＣＳＦを採取した。簡潔に、解剖顕微鏡下で、３０ゲージ針を用いて硬膜を穿刺した後、Ｐ２０ピペッタを用いてＣＳＦを採取した。体温を監視し、加熱パッド及びランプを使用して正常レベルで維持した。１ｍＬのインスリン注射を使用した大槽の曝露及び引き抜き後に、ＣＳＦをラットから採取した。ＣＳＦを氷上に配置し、短時間遠心分離していかなる赤血球も除去し、別のチューブに移すと同時に、体積を測定し、ドライアイス上で冷凍した。タウタンパク質酵素結合免疫吸着アッセイ（以下に記載されるＥＬＩＳＡ）によって測定したＣＳＦタウタンパク質低減を、ＡＳＯ−００００１３の単回のボーラスＩＣＶ注射後の４週間後、観察した（データは図示せず）。
タウタンパク質酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
【０４５９】
脳組織に対して、ＢＴ２（タウアミノ酸１９４〜１９８に対する抗体、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３７℃で１時間、２．５μｇ／ｍＬの濃度で、９６ウェル黒色ＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｓｔａｒ）をコーティングした。ＴＢＳＴ中での洗浄後、プレートをＴＢＳ中の３％ウシ血清アルブミンで遮断した。組み換えヒトＴａｕ４４１（ｒＰｅｐｔｉｄｅ；Ｂｏｇａｒｔ，ＧＡ）又は脳ホモジネートの１：５０００の希釈物を、ＴＢＳ中１％  ＢＳＡ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０中で希釈した。撹拌しながらの４℃での一晩の共インキュベーションのために、アルカリホスファターゼが結合したタウ−５（タウアミノ酸２１０〜２３０に対する抗体、Ｃｏｖａｎｃｅ，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）を１：２０００の希釈で試料に添加した。ＴＢＳＴ中での洗浄後、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＴｒｏｐｉｘ  ＣＤＰ  Ｓｔａｒ検出試薬を用いて、シグナルを増幅した。化学発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取った。ＣＳＦ試料に対して、３８４ウェル形式でこのＥＬＩＳＡを行い、必要とされるＣＳＦの体積を最小限に抑えた。１０μＬのＣＳＦの１：２の希釈物を各ウェルに添加した。
インサイチューハイブリダイゼーション
【０４６０】
タウｍＲＮＡ又はＡＳＯ−００００１３のインサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）検出を、載置下２０μｍの新鮮凍結脳切片に実施した。スライドを解凍し、室温で１０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、室温（ＲＴ）で１０分間、０．２５％無水酢酸／０．１Ｍトリエタノールアミンでアセチル化した。ＰＢＳ洗浄後、各スライドを、６７℃で３０分間、０．７ｍＬの予め温めたハイブリダイゼーション緩衝剤（ＨＢ）、５０％ホルムアミド／５×生理食塩水クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、１００μｇ／ｍＬの酵母ｔＲＮＡ、１×デンハルトでプレハイブリダイズした。５’ＦＡＭ標識ＡＳＯ−００００１３センスプローブ（相補的な全てのＬＮＡプローブ、ＡＳＯ−００００６７＝ＳＰＣ−１１４０４）を４分間、９０℃まで加熱し、氷上で冷却し、次いで、ＨＢ中で希釈した。ｈｙｂｒｉｓｌｉｐ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ）を用いて、スライドを、６７℃で３０分間、０．４５ｍＬでハイブリダイズした。続いて、それらを０．１×ＳＳＣに浸漬し、次いで、６７℃において０．１×ＳＳＣで３回洗浄した。次いで、スライドを１０分間、３％過酸化水素中で処理し、ＰＢＳで洗浄し、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、０．５％遮断薬（ＦＰ１０２０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）中で、ＲＴで１５分間遮断した。これに続いて、ＲＴで３０分間、ウサギ抗フルオレセイン−ホースラディッシュペルオキシダーゼでインキュベートした。ＴＢＳＴ洗浄後（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水）、チラミドシグナル増幅を実施した（ＴＳＡ  Ｐｌｕｓ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。スライドをＴＢＳＴで洗浄し、ＤＡＰＩを使用して核染色し、Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用してカバーガラスを載置した。発色検出のため、スライド（ＴＳＡ洗浄後）を２回目に、ＲＴで３０分間、抗フルオレセインＨＲＰでインキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＤＡＢ基質（Ｑｕａｎｔｏ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を使用して現像した。タウｍＲＮＡ及びＡＳＯ−０００１３オリゴマーＩＳＨは、１００μｇのＡＳＯ−００００１３の単回のＩＣＶボーラス注射後の、マウス脳にわたるタウｍＲＮＡ低減及びオリゴマーの均一な分布を示す（データは図示せず）。
結果
【０４６１】
様々なオリゴマーの投与後に、ヒトタウｍＲＮＡレベルのインビボ低減をマウスにおいて測定した（図７）。図９Ａ及び９Ｂに示されるように、野生型Ｃ５７マウス（Ｎ＝１２）への１００μｇのＡＳＯ−００００１３（即ち、ＡＴＴｔｃｃａａａｔｔｃａＣＴＴ、大文字がＬＮＡヌクレオチドを表す一方で、小文字はＤＮＡヌクレオチドを表す）の単回のＩＣＶボーラス注射投与後の、経時的な脳タウｍＲＮＡ及びタウタンパク質低減。タウｍＲＮＡ発現（ＧＡＰＤＨに正規化）を、注射後２、４、８、及び１２週目に測定した。タウタンパク質（生理食塩水の％）レベルを、注射後２、４、８、及び１２週目に測定した。このオリゴマーは、タウｍＲＮＡ及びタンパク質の持続的な低減をもたらし、タウタンパク質は、単回のボーラスＩＣＶ注射後１２週間後に低減したままであった。本発明内で定義される他のオリゴマーは、ｑＲＴ−ＰＣＲによって測定されるタウｍＲＮＡのより大きな低減、及びＥＬＩＳＡによって測定される持続的な組織オリゴマー曝露（図１０）を有するタウタンパク質を示す（以下に更に記載される）。
タウｍＲＮＡ低減
【０４６２】
オリゴヌクレオチド、又はＡＳＯ−００００１３、ＡＳＯ−０００７５７、ＡＳＯ−０００７６２、ＡＳＯ−０００７６１、ＡＳＯ−０００７５８、ＡＳＯ−０００７６０、及びＡＳＯ−０００７５９と同様のオリゴマーは、脳室内又は髄腔内投与を介して、脳脊髄液（ＣＳＦ）に直接投与されたときに、インビトロ又はインビボで良好な耐性を有する、一次ｈＴａｕニューロン内のタウタンパク質の強力なノックダウンを示す（例えば、図７を参照されたい）。それらはまた、Ｃ５７  ｂｌ６マウスにおける１００ｕｇの脳室内投与後に、着実で持続的なタウ低減を示す（図７）。一次ニューロン内のカルシウム振動の阻害は、これらのオリゴマーで処理された一次ニューロン内で観察されなかった。一次ニューロン内のカルシウム振動のこの阻害は、ＣＳＦに直接注射されたときのネットワーク機能障害に関連した急性のインビボ耐性の問題の強い指標であった。
【０４６３】
ＡＳＯ−００００１３のようなオリゴマーは、１００μｇの脳室内（ＩＣＶ）ボーラス注射後に、持続したタウ低減をもたらした（図９を参照されたい）。１００μｇ／５μＬをｗｔ  Ｃ５７マウスに注射し、ｗｔマウス（Ｎ＝１２）において３カ月研究を行った。着実で持続したタウＲＮＡ（図９Ａ）及びタンパク質（図９Ｂ）低減が達成され、３×３３ｕｇの脳室内ボーラス注射は、同様の結果をもたらした（データは図示せず）。
【０４６４】
腰部が移植されたラットへのＡＳＯ−００００１３及びＡＳＯ−０００７５７と同様のオリゴマーの髄腔内（ＩＴ）注射後に、用量依存的なタウＲＮＡ低減もまた観察された（データは図示せず）。３００μｇのＡＳＯ−００００１３又はＡＳＯ−０００７５７の単回ボーラスＩＴ注射を、腰部がカテーテル処置されたラットに注射した（上記のように）。脳タウｍＲＮＡの着実で持続した低減は、これらの代表的なオリゴマーの投与の提案された臨床的経路を使用した単回のボーラス投与後、３日目及び４週間目の両方に観察された（図１１）。ＩＴ投与は、タウ依存性障害の治療のために好ましい臨床経路である。
タウタンパク質低減
【０４６５】
ｍＲＮＡ低減に対するタウタンパク質低減のヒステレシスを理解するために、ｈＴａｕ又は野生型Ｂｌ６マウスに、３’ＵＴＲ中のタウＡＳＯを１００μｇの脳室内（ＩＣＶ）で投与した。これらの研究の間、タウＡＳＯのうちの多くは、単回の１００μｇのＩＣＶボーラス投与後に４週間を超えて耐性を示さなかった。この領域内の最も強力なタウＡＳＯのうちのいくつかはまた、意図せぬ標的Ｒａｓ相同遺伝子ファミリー、メンバーＡ（「ＲｈｏＡ」）の発現を低減した。ＲｈｏＡは、Ｒｈｏファミリーの小ＧＴＰａｓｅタンパク質である。ＲｈｏＡ活性の効果が全て周知ではない一方で、それは主に、細胞骨格調節、主にアクチンストレス線維形成及びアクトミオシン収縮性と関連する。ヒトにおいて、それは、遺伝子ＲＨＯＡによってコードされる。ＲＨＯＡ遺伝子は、ａｃｔｔｔａｔｔｔｃｃａａａｔａｃａｃｔｔｃｔｔｔの配列（配列番号９５９）を含有する。図１２は、ＲＨＯＡ遺伝子フラグメントが、選択されたオリゴマー（例えば、ＡＳＯ−０００７５７、ＡＳＯ−０００７５５、又はＡＳＯ−０００７５３）と１〜４つの塩基対ミスマッチを有することを示す。
【０４６６】
ある特定の従来のギャップマー配列を、ギャップ設計及び翼設計において更に修飾した。具体的には、従来のギャップマー設計を交互の隣接ギャップマー設計（例えば、ＡＳＯ−００１９６７、ＡＳＯ−００１９４１、ＡＳＯ−００１９３３、及びＡＳＯ−１９４０）に変換した。図１２は、従来のギャップマーが、単回の１００μｇのＩＣＶボーラス投与後４週間を超えて耐性を示さない一方で、交互の隣接ギャップマーが４週間を超えて耐性を示すことを示す。
【０４６７】
図１２はまた、チューブリン（Ｔｕｊ１）が示されるＡＳＯに対する長期の耐性と大いに相関したことを示す。２５％を超えるＲｈｏ  Ａ低減もまた、長期の耐性の不足に相関していた（図１２に示される１００μｇの各ＡＳＯの単回ＩＣＶボーラス注射後４週間を超えて）。
【０４６８】
ＡＳＯ−００１９３３（１００μｇ〜２００μｇ）を、上記のように、マウスにおける単回の脳室内（ＩＣＶ）ボーラスとして投与し、ｈＴａｕマウスにおいて４〜１２週間持続した脳タウタンパク質の５０％を超える低減をもたらした。これらの用量レベルにおいて、マウスにおける単回のＩＣＶ投与後２０週にわたって、毒性の臨床的兆候及び肉眼的又は組織学的所見は観察されなかった。ＡＳ０−００００１３もまた投与し、ＡＳＯ−００１９３３と同様の結果を示した。１００μｇの単回のＩＣＶボーラス注射は、新規物体認識によって評価されるような認識の有害な変化、又はキャットウォーク、ロータロッド、及びランニングホイールによって評価されるような文脈恐怖条件付け運動機能をもたらさなかった（データは図示せず）。全ヒトタウ遺伝子（ｈＴａｕ）を担持するタウノックアウトマウスにおいて、ヒトタウ脳ｍＲＮＡ及びタンパク質の低減に対するＥＣ50は、約２．７２μｇ／ｇ（４１４ｎＭ）であった。図１３に示されるように、ＡＳＯ−００１９３３（タウＡＳＯ）は、ｈＴａｕマウス脳内の単回の脳室内（ＩＣＶ）注射後に、持続的な、用量応答性の脳ｈＴａｕタンパク質低減をもたらす。生理食塩水又は５０、１００、１５０、及び２００μｇのタウＡＳＯをｈＴａｕマウス内にＩＣＶ注射した（１群当たりｎ＝１０）。前頭皮質領域を、投与の８週間後に切断して、ＥＬＩＳＡ（ＢＴ２／ＨＴ７）によって総タウタンパク質レベルを決定した。２方向ＡＮＯＶＡ及びボンフェローニ事後分析を使用した***ｐ＜０．００１。エラーバーは、ＳＥＭを表す。
【０４６９】
脳タウタンパク質抑制のレベルと機能転帰基準との間の関係を、タウオパチー（Ｔｇ４５１０）及びドラベ症候群マウスモデルの両方において研究した。これらの遺伝子マウスモデルにおいて生成された初期データ（図１４及び１５）は、対照と比較した脳可溶性及び不溶性タウタンパク質の約２５〜５０％の低減が、ＰＳＰなどのタウオパチー及び／又はドラベなどの難治性幼児てんかんの潜在的な機能改善に十分であることを示唆する。具体的には、図１４Ａは、ＡＳＯ−０００７７４の単回の１００μｇのＩＣＶボーラス投与が総タウタンパク質を低減したことを示す。本明細書に記載されるＢＴ−２及びＨＴ−７  ＥＬＩＳＡを使用して、タンパク質低減を測定した。ｐ＜０．０５、対応のないｔ検定。図１４Ｂ中、Ｔｇ４５１０及び二重否定の同腹仔対照（Ｄｂｌ  Ｎｅｇ）を、上記のランニングホイールアッセイにおいて評価した。ＡＳＯ−０００７７４の単回の１００μｇのＩＣＶボーラス投与は、Ｔｇ４５１０における多動性をＤｂｌ  Ｎｅｇ同腹仔対照のレベルに反転させた（ｐ＜０．０５、２方向ＲＭＡＮＯＶＡ、続いて、ボンフェローニ事後検定）。
【０４７０】
加えて、対照と比較した脳可溶性及び不溶性タウタンパク質の約２５〜５０％の低減は、ＳＣＮＡ１遺伝子の突然変異を有する、ドラベマウスにおける生存及び熱誘発発作を改善するのに十分である（図１５）。タウｍＲＮＡの３’−ＵＴＲ領域を標的化する２０又は３７μｇのタウＡＳＯ−０００７６２の単回のＩＣＶ投与で処置されたドラベマウスは、生後１０日目に約２０〜５０％のタウタンパク質低減を示した（データは図示せず）。加えて、図１５Ａが示すように、ドラベマウスは、同腹仔対照と比較して、３０〜５５日間、生存マウスのより大きい割合を示した。有意な処置効果が、コックス比例ハザード回帰によって示されている。ドラベマウスを試験して、温熱誘発全身性強直性間代性発作（ＧＴＣＳ）を測定した。図１５Ｂは、２０μｇにおけるＡＳＯ−０００７６２が、注射後８〜９週間後に、ドラベマウスにおける温熱誘発全身性強直性間代性発作（ＧＴＣＳ）を予防した。インビボドラベ研究と一致して、ドラベ及びヒト同質遺伝子対照、人工多能性幹細胞（「ｉＰＳＣ」）由来のニューロン内で試験したＡＳＯ−００１９３３は、神経伝達物質（複数可）によって誘発されたネットワーク活性を補正した（データは図示せず）。
実施例８：５’ＵＴＲ及び／又はエクソン２を標的化するオリゴマーの構築
【０４７１】
ＭＡＰＴプレｍＲＮＡの５’ＵＴＲ及び／又はエクソン２を標的化するように、多くのオリゴマーを設計した。ゲノムＭＡＰＴ配列に関して図１を参照されたい。例えば、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２を標的化するように、オリゴマーを構築した。オリゴマーの例示的な配列は、図１６Ａ及びＢに記載される。いくつかの実施形態では、ギャップマー又はミックスマーになるように、オリゴマーを設計した。図１６Ａ及びＢは、選択された配列に対するオリゴマー設計の非限定的な例を示す。同じ方法が、本明細書に開示される任意の他の配列に適用され得る。ロックド核酸−ＬＮＡ（大文字）を含有するように、ギャップマーを構築した。例えば、ギャップマーは、５’末端及び３’末端においてベータ−デオキシＬＮＡを有し、ホスホロチオエート骨格を有することができる。しかし、ＬＮＡはまた、任意の他のヌクレオチド類似体で置換され得、骨格は、他の種類の骨格であってもよい（例えば、ホスホジエステル結合、ホスホトリエステル結合、メチルホスホネート結合、ホスホルアミデート結合、又はこれらの組み合わせ）。配列番号の参照は、特定の配列を含むが、オリゴマー設計を含まない。
【０４７２】
当該技術分野において周知の方法を使用して、オリゴマーを合成した。そのようなオリゴマーを調製する例示的な方法は、Ｂａｒｃｉｓｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １０−「Ｌｏｃｋｅｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｐｔａｍｅｒｓ」ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｐｔａｍｅｒｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｖｏｌ．５３５，Ｇｕｎｔｅｒ  Ｍａｙｅｒ（ｅｄ．）（２００９）に記載され、その全体的な内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例９：カニクイザルにおけるタウｍＲＮＡ及びタンパク質低減
【０４７３】
進行性核上麻痺（ＰＳＰ）は、進行性姿勢反射障害、核上性注視麻痺、パーキンソン症候群、及び認知障害によって臨床的に特徴付けられる、神経変性症候群である。ＰＳＰは、神経病理学的に、大脳皮質、大脳基底核から小脳及び脳幹に延在する脳領域内のタウ陽性神経原線維変化の蓄積によって定義される。最も深刻な影響を受けた脳領域は、脳幹黒質、橋核、及び小脳歯状核を含む。これらの領域内のタウオパチーは、姿勢反射障害、構音障害、及び注視麻痺などのＰＳＰの深刻な臨床的特徴を実証すると考えられる。脳領域内のタウｍＲＮＡ転写物、及びその結果としてタンパク質の抑制は、ＰＳＰ患者の治療のための治療的有意性を有することができる。
【０４７４】
対象は、研究開始時に３．５〜１０．０ｋｇの体重の雄カニクイザルであった。それぞれに、Ｌ３又はＬ４腰椎において入り、おおよそＬ１腰椎まで延在する、髄腔内ＣＳＦカテーテを埋め込んだ。カテーテルの近位端を皮下アクセスポートに接続した。１試料当たり最大０．５ｍＬのＣＳＦまで、重力流によってＣＳＦをポートを通じて採取した。ＣＳＦを遠心分離し、上清を分析まで−９０℃で保持した。利用可能な静脈から得られた血漿を、分析まで−９０℃で保持した。
【０４７５】
カニクイザルに、１．０ｍＬの体積で０．３３ｍＬ／分において、生理食塩水中に溶解したＡＳＯ−１９３３を投与し、続いて、０．５ｍＬの滅菌水洗浄を行った。合計の注入時間は、４．５分であった。
【０４７６】
カニクイザルをケタミン及びイソフルランで麻酔をかけながら、適切な量の市販の安楽死溶液を投与した。その直後に、解剖組織を得、脳を切開のために水含有氷に移した。ＡＳＩ  Ｃｙｎｏ  Ｂｒａｉｎ  Ｍａｔｒｉｘの６ｍｍのスライス並びにフリーハンド技術を使用して、対照となる範囲を切開した。試料をＲＮＡｌａｔｅｒに新鮮なまま配置したか、又は後の分析のためにドライアイス上で冷凍した。いくつかの切片を免疫組織化学的分析のために無傷のまま冷凍した。切片を秤量ボートに配置し、ドライアイス上で冷却したイソペンタン上に浮かべた。いったん冷凍すると、切片を分析まで−９０℃で貯蔵した。
【０４７７】
脳塊の切断のために、凍結脳塊を低温保持装置上で冠状断面に切断し、断面をスーパーフロストスライド上に解凍載置し、乾燥させ、ドライアイス上で再冷凍し、使用まで−８０℃で貯蔵した。１６ｍｇの媒体、ＡＳＯ−１９３３（１×１６）又は１６ｍｇで２回のＡＳＯ−１９３３（２×１６、２週間の間隔をおいて）を投与したカニクイザルから採取した脳切片を、インサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）研究のために使用した。
【０４７８】
［35Ｓ］で標識されたアンチセンスＩＳＨを使用して、タウｍＲＮＡ発現を測定するために、タウＤＮＡテンプレート及び［35Ｓ］で標識されたアンチセンスプローブを合成した。フォワードプライマー５’−ＣＡＡ  ＧＣＴ  ＣＧＣ  ＡＴＧ  ＧＴＣ  ＡＧＴ  ＡＡ−３’（配列番号９５４）及びリバースプライマー５’−ＡＡＴ  ＴＡＡ  ＣＣＣ  ＴＣＡ  ＣＴＡ  ＡＡＧ  ＧＧＡ  ＧＡ  ＴＴＣ  ＴＣＡ  ＧＴＧ  ＧＡＧ  ＣＣＧ  ＡＴＣ  ＴＴ−３’（配列番号９５５）を使用して、ＰＣＲによって、タウＤＮＡテンプレート（４２５ｂｐ、６８７−１１１１、受託番号：ＸＭ＿００５５８４５４０．１）を、カニクイザルｃＤＮＡライブラリ（Ｚｙａｇｅｎ  ＫＤ−２０１）から増幅した。ゲル電気泳動によって、所望のサイズの生成物が観察された。［35Ｓ］ＵＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＧ−７３９）を使用して、Ｔ３  ＲＮＡポリメラーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＭ１３１６）でタウＤＮＡテンプレートを転写して、［35Ｓ］で標識されたアンチセンスＩＳＨプローブを生成した。
【０４７９】
［35Ｓ］で標識されたアンチセンスプローブを使用してタウｍＲＮＡ  ＩＳＨを測定するために、スライドを解凍し、４℃で１５分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し、続いて、洗い流した。次いで、スライドを無水酢酸／トリエタノールアミン中で処理し、続いて、洗い流した。スライドを５０℃で３時間、プレハイブリダイゼーション溶液中でプレハイブリダイズし、ハイブリダイゼーション溶液中で、１．５×１０4ｃｐｍ／ｕＬ［35Ｓ］リボプローブ（０．７５ｍＬ／スライド）でハイブリダイズした。ハイブリダイゼーション後、スライドを室温で洗浄した。次いで、スライドを３７℃でＲｎａｓｅ  Ａ用いて処理し、２回洗浄し、続いて、高厳密性洗浄を行った。切片を、０．３Ｍ  ＮＨ4Ａｃを含有する９０％アルコール中で脱水し、乾燥させ、蛍光体スクリーン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＰＮ  ７００１４８７）に曝露した。曝露後、Ｃｙｃｌｏｎｅ  蓄積性蛍光体システム及びＯｐｔｉＱｕａｎｔ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、スクリーン上のオートラジオグラフィ画像を捕捉及び分析した。
【０４８０】
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）ＶｉｅｗＲＮＡ組織ＩＳＨを使用して、副核及び細胞レベルでタウｍＲＮＡ発現を検出した。タウｍＲＮＡ（２３４４−３３００、受託番号：ＸＭ＿００５５８４５２９）を標的化するアンチセンスプローブ（タイプ−１）を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘによって合成した。スライドをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の４％ホルムアルデヒドで固定した。それぞれ１０分間アルコール勾配を通過した後、スライドを乾燥させ、続いて、プロテアーゼＱＦ消化を行った。続いて、切片を洗浄し、標的プローブでハイブリダイズした。次いで、スライドを洗浄緩衝剤で洗浄し、一晩貯蔵緩衝液中で貯蔵した。次いで、スライドを、一連の連続的なＰｒｅＡｍｐ及びＡｍｐハイブリダイゼーションステップを通じて処理した。切片をＬａｂｅｌ  Ｐｒｏｂｅ  ＡＰでインキュベートし、続いて、Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅでインキュベートし、ＰＢＳで洗い流し、ギルヘマトキシリン又はＤＡＰＩのいずれかを使用して対比染色した。スライドを、ＤＡＫＯウルトラマウントマウント培地を使用してカバースリップし、貯蔵した。標識されたタウｍＲＮＡを、Ｌｅｉｃａ明視野顕微鏡又はＬｅｉｃａ共焦点蛍光顕微鏡（励起：６３０ｎｍ、放出：７６０）のいずれかで視覚化した。
【０４８１】
タウタンパク質発現を測定するために、Ｔａｕ１２（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、タウ４４１配列上のアミノ酸６〜１８に対するエピトープ）及びＢＴ２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＩＬ、アミノ酸１９４〜１９８に対するエピトープ）を使用して、それぞれ２．５及び１μｇ／ｍＬで、Ｃｏｓｔａｒ  ３９２５  ＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。プレートを、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を有するＴＢＳ（ＴＢＳＴ）で洗浄する前に、３７℃で１時間インキュベートした。非特異的結合を、撹拌しながら室温で４時間、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０を有するＴＢＳ中３％ウシ血清アルブミンの添加によって遮断した。組み換えｈ−ｔａｕ４４１タンパク質を用いて生成された試料又は標準曲線の添加前に、プレートをＴＢＳＴで洗浄し、それらの両方をＴＢＳＴ＋１％  ＢＳＡ中で調製した。標準曲線及び試料を含有するプレートを、撹拌しながら４℃で一晩インキュベートした。Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ  Ｌｉｎｋ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，ＣＯ）：ＢＴ２及びＨＴ７（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５９〜１６３のエピトープ）を使用して、以下の検出抗体を、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）と複合させた。ＡＰ複合検出抗体をＴＢＳＴ＋１％  ＢＳＡ中で希釈し、撹拌しながら室温で１時間、試料及び標準曲線で今日インキュベートした。ＴＢＳＴで洗浄した後、Ｓａｐｐｈｉｒｅ−ＩＩ  ＡＰ基質（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を有するＴｒｏｐｉｘ  ＣＤＰ−Ｓｔａｒ  Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−Ｕｓｅを、３０分間添加した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、化学発光シグナルを決定した。
【０４８２】
Ｎ末端タウサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｔａｕ１２−ＢＴ２）は、抗タウ抗体ＢＴ２のアルカリホスファターゼ（ＡＰ）複合体を用いた捕捉及び検出として、抗タウ抗体Ｔａｕ１２からなる。中間ドメインタウサンドイッチＥＬＩＳＡ（ＢＴ２−ＨＴ７）は、抗タウ抗体ＨＴ７のアルカリホスファターゼ（ＡＰ）複合体を用いた捕捉抗体及び検出として、抗タウ抗体ＢＴ２からなる。高結合黒色ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）を、トリス緩衝生理食塩水（５０μＬ／ウェル）中の２．５μｇ／ｍＬの抗タウＢＴ２モノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）又は５μｇ／ｍＬのＴａｕ１２抗タウモノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ）でコーティングした。プレートを、０．０５％  ｔｗｅｅｎ−２０を含有するトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ−Ｔ）で洗浄し、続いて、３％  ＢＳＡ／ＴＢＳ（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮからのＢＳＡ）中、撹拌しながら室温で遮断した。プレートを、上記に列挙されたように再洗浄し、続いて、三つ組で試料を添加した（５０μＬ／ウェル）。カニクイザルＣＳＦ試料を、１％  ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中で１：３０（ＢＴ２／ＨＴ７）又は１：２５（Ｔａｕ１２／ＢＴ２）に希釈した。タウ４４１（Ｒ−ペプチド、Ｂｏｇａｒｔ，ＧＡ）標準曲線を作製した。試料を、撹拌しながら４℃で一晩、ＥＬＩＳＡプレート上でインキュベートした。ＡＰ複合ＨＴ７又はＢＴ２を、１％  ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中で０．２５μｇ／ｍＬ（ＨＴ７）又は０．１μｇ／ｍＬ（ＢＴ２）に希釈し、撹拌しながら室温で１時間の、標準及び試料での共インキュベーションのために、プレートに添加した。プレートを再洗浄し、続いて、化学発光基質（Ｔｒｏｐｉｘ  ＣＤＰ  Ｓｔａｒ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）（１００μＬ／ウェル）を添加し、３０分間撹拌しながら室温でインキュベートした。プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、未知の試料値をタウ−４４１標準曲線から読み取った。
【０４８３】
これらの研究は、１６ｍｇの２回の投与（２週間の間隔をおいて）（２×１６）の後のＡＳＯ−００１９３３の髄腔内投与後、髄腔内に適用されたタウＡＳＯが黒質、橋核、及び歯状核に分布し、カニクイザルのこれらの脳領域内のタウｍＲＮＡ発現を抑制することを実証する。図１７Ａは、２×１６ｍｇの媒体又はＡＳＯ−００１９３３（１週間の間隔をおいて）が投与されたサルの黒質、橋核、及び歯状核におけるタウｍＲＮＡ発現のインサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）オートラジオグラフィ画像（より明るい陰影）を示す。図１７Ｂに示されるように、ＡＳＯ−００１９３３は、両方のサルの３つ全ての領域内でタウｍＲＮＡ発現の大きな抑制をもたらした。ＡＳＯ−００１９３３によってもたらされたタウｍＲＮＡノックダウン効果を、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）ＶｉｅｗＲＮＡ  ＩＳＨアッセイを使用して更に実証した（データは図示せず）。図１７Ｂは、媒体で処置されたサルにおいて、主に、黒質、橋核、及び歯状核のニューロン細胞体において、高強度のタウｍＲＮＡの標識化が存在したことを示す。カニクイザルにおいて、１週間の間隔をおいたＡＳＯ−００１９３３の２つの単回の１６ｍｇ髄腔内用量を投与して、病理学的タウがＰＳＰにおける蓄積する解剖学的脳領域内のタウｍＲＮＡ低減の解剖学的分布を評価した（図１７Ａ）。
【０４８４】
サルにおいて、４ｍｇのＡＳＯ−００１９３３の単回の髄腔内（ＩＴ）投与は、投与後２週間以内に、皮質脳領域内で５８％〜８０％、及び小脳内で６３％のタウｍＲＮＡ低減をもたらした（データは図示せず）。脳のこれらの範囲は、ＰＳＰ（神経変性タウオパチー）並びにドラベ症候群（てんかん及び自閉症スペクトラム障害）におけるタウ依存性機能障害の治療に重要であり、ＡＳＯ−００１９３３などのタウアンチセンス分子の主要な適応であると考えられる。
【０４８５】
タウｍＲＮＡと一致して、図１８Ａ及び１８Ｂは、サルにおけるＩＴボーラス注射としてのＡＳＯ−００１９３３投与（２週間の間隔をおいて与えられる８ｍｇの２回の用量）が、脳内のタウタンパク質の約７０％（図１８Ａ）、及びＣＳＦ内の約６０％（図１８Ｂ）を低減することが可能であることを示す。タウタンパク質発現をＡＳＯ投与後１２週間観察した。同様に、マウスにおける単回のＩＣＶ脳室内注射（１００μｇ）としてのＡＳＯ−００１９３３投与は、脳内のタウタンパク質約５０％（データは図示せず）、及びＣＳＦ内のタウタンパク質の約３４％（データは図示せず）を低減することが可能である。これらのデータは、ＣＳＦタウタンパク質の低減が、標的結合の臨床的にアクセス可能なバイオマーカーであり得ることを示唆する。
【０４８６】
実施例５に記載されるように、マウス又はラットにおいて、ＡＳＯ−００２０３８を、単回の脳室内（図１９Ａ：２５〜１５０μｇのＩＣＶ）又は髄腔内（図１９Ｂ：４００〜９００μｇのＩＴ）ボーラスとして投与した。ＡＳＯ−００２０３８は、脳内の用量依存的なｈＴａｕ  ｍＲＮＡ低減をもたらし、マウスにおける計算されたＥＣ50値は、約５９８ｎＭであった。これらの用量レベルにおいて、マウスにおける単回のＩＣＶ投与後、毒性の臨床的兆候及び肉眼的又は組織学的所見は観察されなかった。ＡＳ０−００００１３、ＡＳＯ−００１９３３、ＡＳＯ−００１９６７、ＡＳＯ−００１９４０、ＡＳＯ−００１９４１などを含む多くのＡＳＯは、同様のｈＴａｕの用量依存的低減、ヒトタウ脳ｍＲＮＡの低減に対するＥＣ50をもたらし、マウスにおいて耐性が良好であった（データは図示せず）。
実施例１０：タウ、Ｒｈｏ、及びチューブリンｍＲＮＡ発現のＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ分析
【０４８７】
タウ、ｒｈｏＡ、及びチューブリンｍＲＮＡ低減を測定するために、マウスタウノックアウトバックグラウンド上でヒトタウ導入遺伝子を発現しているＥ１８トランスジェニックマウスの前脳から、一次ニューロン培養物を構築した。（Ａｎｄｏｒｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８６：５８２〜５９０（２００３））。実施例２に記載されるように、培養物を調製した。あるいは、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｉｎｃ．からのｉＮｅｕｒｏｎを、製造業者の仕様書に従って使用した。
【０４８８】
溶解：細胞を、１ウェル当たり５０，０００個の細胞で、ポリ−Ｄ−リジンコーティング９６ウェルプレート上に播種し、Ｂ２７、グルタマックス、及びペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で維持した。ＡＳＯを水中で希釈し、５μＭの最終濃度までＤＩＶ０１の細胞に添加した。ＩＣ50の決定のために、ニューロンを５μＭの最高濃度で処置し、１：３の濃度応答希釈を使用して、ＩＣ50を定義した。ＡＳＯ処置後、ニューロンを３７℃で５日間インキュベートして、ｍＲＮＡの定常状態の低減を達成した。培地を除去し、細胞をＤＰＢＳ中で１×洗浄し、以下の通り溶解した。特異的に設計されたＲＮＡ捕捉プローブセットに依存する分岐ＤＮＡシグナル増幅法を使用して、ＲＮＡを定量化する、Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ  ２．０  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して、溶解物メッセンジャーＲＮＡの測定を実施した。５０μＬのプロテイナーゼＫを、５ｍＬの予め温めた溶解混合物に添加することによって、ワーキング細胞溶解緩衝液を作製し、ｄＨ2０で１：４の最終希釈まで希釈した。ワーキング溶解緩衝剤をプレートに添加し（１５０μＬ／ウェル）、粉砕して混合し、密閉、及びインキュベートした。溶解後、ウェルを滴定して混合し、−８０℃で貯蔵するか、又はすぐに分析した。
【０４８９】
アッセイ：溶解物を、使用した特異的捕捉プローブ（タウ、ＲｈｏＡ、又はチューブリン）に依存した溶解混合物中で希釈した。次いで、合計８０μＬ／ウェルを捕捉プローブ（捕捉プローブでコーティングされた９６ウェルポリスチレンプレート）に添加した。製造業者の指示書（ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  ２．０  Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）に従って、ヌクレアーゼフリー水（１２．１μＬ）、溶解混合物（６．６μＬ）、遮断試薬（１μＬ）、特異的２．０プローブセット（０．３μＬ）（ヒトＭＡＰＴカタログ番号１５４８６、ヒトＲＨＯＡカタログ番号ＳＡ−１１６９６、又はヒトベータ３チューブリンカタログ番号ＳＡ−１５６２８）を混合することによって、ワーキングプローブセットを生成した。次いで、２０μＬのワーキングプローブセット試薬を、捕捉プレート上で、８０μＬの溶解物希釈物に添加した（又はバックグラウンド試料のための８０μＬの溶解混合物）。プレートを遠心分離し、次いで、５５℃で１６〜２０時間インキュベートして、ハイブリダイズした（標的ＲＮＡ捕捉）。プレートを緩衝剤で３回洗浄して、未結合の材料を除去することによって、標的ＲＮＡのシグナル増幅及び検出を開始した。２．０  Ｐｒｅ−Ａｍｐｌｉｆｉｅｒハイブリダイゼーション試薬（１００μＬ／ウェル）を添加し、５５℃で１時間インキュベートし、次いで、吸引し、洗浄緩衝剤を添加し、３回吸引した。次いで、２．０  Ａｍｐｌｉｆｉｅｒハイブリダイゼーション試薬を記載されるように添加し（１００μＬ／ウェル）、５５℃で１時間インキュベートし、洗浄をすでに記載したように反復した。次に、２．０  Ｌａｂｅｌ  Ｐｒｏｂｅハイブリダイゼーション試薬を添加し（１００μＬ／ウェル）、５０℃で１時間インキュベートし、洗浄をすでに記載したように反復した。最後に、プレートを遠心分離して、いかなる過剰な洗浄緩衝剤も除去し、２．０  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを添加した（１００μＬ／ウェル）。プレートを室温で５分間インキュベートし、プレートを１５分以内に、照度計モードのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー上で撮像した。
【０４９０】
データ判定：対照となる遺伝子に対して、平均アッセイバックグラウンドシグナルを、各技術的な複製の平均シグナルから引いた。バックグラウンドを引いた平均シグナルを、ハウスキーピングチューブリンＲＮＡのバックグラウンドを引いた平均シグナルによって割った。対照で処置された試料溶解物と比較して、処置された試料の阻害パーセントを計算した。オリゴマー（ＡＳＯ）で処置された細胞に対するＱｕａｎｔｉｇｅｎｅアッセイの結果は、図２０Ａ及び２０Ｂに示される。
【図１Ａ−０１】
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【図１Ａ−０２】
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【図１Ａ−０３】
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【図１Ａ−０４】
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【図１Ａ−０５】
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【図１Ａ−０６】
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【図１Ａ−０７】
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【図１Ａ−０８】
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【図１Ａ−１０】
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【図１Ａ−１１】
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【図１Ａ−１３】
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【図１Ａ−１８】
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【図１Ａ−２０】
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【図１Ａ−２１】
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【図１Ａ−２２】
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【図１Ａ−２３】
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【図１Ａ−２４】
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【図１Ａ−２５】
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【図１Ａ−２６】
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【図１Ａ−２７】
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【図１Ａ−２８】
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【図１Ａ−２９】
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【図１Ａ−３０】
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【図１Ａ−３１】
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【図１Ａ−３２】
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【図１Ａ−３３】
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【図１Ａ−３４】
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【図１Ａ−３５】
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【図１Ａ−３６】
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【図１Ａ−３７】
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【図１Ａ−３８】
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【図１Ａ−３９】
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【図１Ａ−４０】
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【図１Ａ−４１】
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【図１Ａ−４２】
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【図１Ａ−４３】
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【図１Ａ−４４】
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【図１Ａ−４５】
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【図１Ａ−４６】
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【図１Ｂ−０１】
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【図１Ｂ−０２】
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【図１Ｂ−０３】
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【図１Ｃ】
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【図２−０１】
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【図２−０２】
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【図２−０３】
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【図２−０４】
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【図２−０５】
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【図２−０６】
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【図２−０７】
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【図２−０８】
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【図２−０９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１３】
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【図２−１４】
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【図２−１５】
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【図２−１６】
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【図２−１７】
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【図２−１８】
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【図２−１９】
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【図２−２０】
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【図２−２１】
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【図２−２２】
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【図２−２３】
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【図２−２４】
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【図２−２５】
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【図２−２６】
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【図２−２７】
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【図２−２８】
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【図２−２９】
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【図２−３０】
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【図２−３１】
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【図２−３２】
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【図２−３３】
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【図２−３４】
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【図２−３５】
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【図２−３６】
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【図２−３７】
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【図２−３８】
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【図２−３９】
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【図２−４０】
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【図２−４１】
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【図２−４２】
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【図２−４３】
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【図２−４４】
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【図２−４５】
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【図２−４６】
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【図２−４７】
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【図２−５０】
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【図２−５２】
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【図２−５３】
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【図２−５４】
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【図２−５５】
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【図２−５６】
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【図２−５７】
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【図２−５８】
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【図２−５９】
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【図２−６０】
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【図２−６１】
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【図２−６３】
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【図２−６４】
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【図２−７０】
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【図２−７６】
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【図２−８０】
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【図２−９０】
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【図２−９１】
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【図２−９２】
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【図３−０１】
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【図３−０２】
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【図３−０３】
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【図３−０４】
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【図３−０５】
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【図３−０６】
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【図３−０８】
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【図３−０９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図３−１５】
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【図３−１６】
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【図３−１７】
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【図３−１８】
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【図３−１９】
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【図３−２０】
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【図３−２１】
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【図３−２２】
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【図３−２３】
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【図３−２４】
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【図３−２５】
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【図３−２６】
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【図４】
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【図５】
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【図６−０１】
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【図６−０２】
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【図６−０３】
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【図６−０４】
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【図６−０５】
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【図６−０６】
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【図６−０７】
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【図６−０８】
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【図６−０９】
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【図６−１０】
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【図６−１１】
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【図６−１２】
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【図６−１３】
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【図６−１４】
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【図６−１５】
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【図６−１６】
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【図６−１７】
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【図６−１８】
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【図６−１９】
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【図６−２０】
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【図６−２１】
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【図６−２２】
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【図６−２３】
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【図６−２４】
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【図６−２５】
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【図６−２６】
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【図６−２７】
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【図６−２８】
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【図６−２９】
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【図６−３０】
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【図６−３１】
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【図６−３２】
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【図６−３３】
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【図７−０１】
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【図７−０２】
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【図７−０３】
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【図７−０４】
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【図７−０５】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ−０１】
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【図１６Ａ−０２】
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【図１６Ａ−０３】
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【図１６Ｂ−０１】
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【図１６Ｂ−０２】
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【図１６Ｂ−０３】
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【図１６Ｂ−０４】
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【図１６Ｂ−０５】
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【図１６Ｂ−０６】
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【図１６Ｂ−０７】
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【図１６Ｂ−０８】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ−０１】
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【図２０Ｂ−０２】
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【配列表】
2018505676000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月2日(2017.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小管関連タンパク質タウ(MAPT)転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、10〜50ヌクレオチド長のオリゴマーであって、前記核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド138884〜138903に対応する、前記オリゴマー。
【請求項２】
前記連続ヌクレオチド配列が10〜20ヌクレオチド長である、請求項１記載のオリゴマー。
【請求項３】
前記連続ヌクレオチド配列が、少なくとも1個の糖修飾ヌクレオシド類似体を含む、請求項１又は２記載のオリゴマー。
【請求項４】
ギャップマー、ブロックマー、ミックスマー、ヘッドマー、テイルマー又はトータルマーである、請求項１〜３のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項５】
5'-A-B-C-3'(I)の式を有し、式中、
(i) Bが、7〜23個のDNA単位の連続配列であり、
(ii) Aが、1〜10個のヌクレオチドの第１の翼配列であり、前記第１の翼配列が、1個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に1個以上のDNA単位を含み、且つ前記ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも1個が、Aの5'末端に位置し、且つ、
(iii) Cが、1〜10個のヌクレオチドの第２の翼配列であり、前記第２の翼配列が、1個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に1個以上のDNA単位を含み、且つ、前記ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも1個が、Cの3'末端に位置する、
請求項１〜４のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項６】
Aが、L、LL、LDL、LLL、LLLL、LLDL、LDLL、LDDL、LLDD、LLLLL、LLLDL、LLDLL、LDLLL、LLDDL、LDDLL、LLDLD、LDLLD、LDLDL、LDDDL、LLLLLL、LLLLDL、LLLDLL、LLDLLL、LDLLLL、LLLDDL、LLDLDL、LLDDLL、LDDLLL、LDLLDL、LDLDLL、LDDDLL、LLDDDL、及びLDLDLDから選択され、且つ、Cが、L、LL、LDL、LLL、LLLL、LLDL、LDLL、LDDL、LLDD、LLLLL、LLLDL、LLDLL、LDLLL、LLDDL、LDDLL、LLDLD、LDLLD、LDLDL、LDDDL、LLLLLL、LLLLDL、LLLDLL、LLDLLL、LDLLLL、LLLDDL、LLDLDL、LLDDLL、LDDLLL、LDLLDL、LDLDLL、LDDDLL、LLDDDL、及びLDLDLDから選択され、ここで、Lは糖修飾ヌクレオシド類似体であり、且つ、DはDNAヌクレオシドである、請求項５記載のオリゴマー。
【請求項７】
前記糖修飾ヌクレオシド類似体(複数可)が、ロックド核酸(LNA)；2'-O-アルキル-RNA；2'-アミノ-DNA；2'-フルオロ-DNA；アラビノ核酸(ANA)；2'-フルオロ-ANA、ヘキシトール核酸(HNA)、インターカレーティング核酸(INA)、拘束エチルヌクレオシド(cEt)、2'-O-メチル核酸(2'-OMe)、2'-O-メトキシエチル核酸(2'-MOE)、及びこれらの任意の組合せから選択される、請求項３〜６のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項８】
前記糖修飾ヌクレオシド類似体(複数可)が二環式糖を含み、且つ、cEt、2',4'-拘束2'-O-メトキシエチル(cMOE)、α-LNA、β-LNA、2'-O,4'-C-エチレン-架橋化核酸(ENA)、アミノ-LNA、オキシ-LNA又はチオ-LNAから選択される、請求項３〜７のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項９】
前記糖修飾ヌクレオシド類似体(複数可)がβ-D-オキシ-LNAヌクレオシドである、請求項３〜８のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項１０】
前記連続ヌクレオチド配列が、配列atttccaaattcacttttac(配列番号４６６)に対して少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％又は100％の配列同一性を有する、請求項１〜９のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項１１】
前記オリゴマーが、ATTtCcaaattcacTtTtAC(配列番号４８７)及びAtTTCcaaattcactTTtAC(配列番号４７３)(ここで、大文字が糖修飾ヌクレオシド類似体であり、且つ、小文字がDNAヌクレオシドである)から成る群より選択される設計を有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項１２】
前記オリゴマーが、化学構造：5' OxyAs DNAts OxyTs OxyTs OxyMCs DNAcs DNAas DNAas DNAas DNAts DNAts DNAcs DNAas DNAcs DNAts OxyTs OxyTs DNAts OxyAs OxyMC 3'を有し、ここで、OxyAはβ-D-オキシ-LNAアデニンヌクレオシドを示し、OxyTはβ-D-オキシ-LNAチミンヌクレオシドを示し、OxyGはβ-D-オキシ-LNAグアニンヌクレオシドを示し、OxyMCはβ-D-オキシ-LNA 5-メチルシトシンヌクレオシドを示し、DNAaはDNAアデニンヌクレオシドを示し、DNAtはDNAチミンヌクレオシドを示し、DNAgはDNAグアニンヌクレオシドを示し、且つ、sはホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す、請求項１〜１０のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項１３】
前記オリゴマーが、5' OxyAs OxyTs OxyTs DNAts OxyMCs DNAcs DNAas DNAas DNAas DNAts DNAts DNAcs DNAas DNAcs OxyTs DNAts OxyTs DNAts OxyAs OxyMC 3'であり、ここで、OxyAはβ-D-オキシ-LNAアデニンヌクレオシドを示し、OxyTはβ-D-オキシ-LNAチミンヌクレオシドを示し、OxyGはβ-D-オキシ-LNAグアニンヌクレオシドを示し、OxyMCはβ-D-オキシ-LNA 5-メチルシトシンヌクレオシドを示し、DNAaはDNAアデニンヌクレオシドを示し、DNAtはDNAチミンヌクレオシドを示し、DNAgはDNAグアニンヌクレオシドを示し、且つ、sはホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す、請求項１〜１０のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項１４】
神経細胞等のヒト細胞において、MAPT mRNAの発現を下方制御することができる、請求項１〜１２のいずれか１項記載のオリゴマー。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載のオリゴマーを含む複合体であって、前記オリゴマーが少なくとも1つの非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分と共有結合されている、前記複合体。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項記載のオリゴマー又は請求項１５記載の複合体と薬学的に許容される希釈剤、担体、塩又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１項記載のオリゴマー、又は請求項１５記載の複合体、又は請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
タウオパチーの治療のため等の変異型のタウタンパク質の過剰発現又は発現と関連した障害の治療のための医薬としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１項記載のオリゴマー、又は請求項１５記載の複合体、又は請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
タウオパチーの治療のため等の変異型のタウタンパク質の過剰発現又は発現と関連した障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載のオリゴマー、又は請求項１５記載の複合体、又は請求項１６記載の組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９０】
データ判定：対照となる遺伝子に対して、平均アッセイバックグラウンドシグナルを、各技術的な複製の平均シグナルから引いた。バックグラウンドを引いた平均シグナルを、ハウスキーピングチューブリンＲＮＡのバックグラウンドを引いた平均シグナルによって割った。対照で処置された試料溶解物と比較して、処置された試料の阻害パーセントを計算した。オリゴマー（ＡＳＯ）で処置された細胞に対するＱｕａｎｔｉｇｅｎｅアッセイの結果は、図２０Ａ及び２０Ｂに示される。
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーであって、前記核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド１３４，９４７〜１３８，９４０に対応する、オリゴマー。
（２）微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）転写物内の核酸配列にハイブリダイズする連続ヌクレオチド配列を含む、１０〜５０ヌクレオチド長のオリゴマーであって、前記核酸配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２に対応する、オリゴマー。
（３）前記ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のヌクレオチド類似体を含む、（１）又は（２）に記載のオリゴマー。
（４）ギャップマー、ブロックマー、ミックスマー、ヘッドマー、テイルマー、又はトータルマーである、（１）〜（３）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（５）５'−Ａ−Ｂ−Ｃ−３'（Ｉ）の式を有し、式中、
（ｉ）Ｂが、７〜２３個のＤＮＡ単位の連続配列であり、
（ｉｉ）Ａが、１〜１０個のヌクレオチドの第１の翼配列であり、前記第１の翼配列が、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位を含み、前記ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個が、Ａの５'末端に位置し、
（ｉｉｉ）Ｃが、１〜１０個のヌクレオチドの第２の翼配列であり、前記第２の翼配列が、１個以上のヌクレオチド類似体、及び任意に１個以上のＤＮＡ単位を含み、前記ヌクレオチド類似体のうちの少なくとも１個が、Ｃの３'末端に位置する、（１）〜（４）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（６）Ａが、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＤＤ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＬＤＬ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択され、Ｃが、Ｌ、ＬＬ、ＬＤＬ、ＬＬＬ、ＬＬＬＬ、ＬＬＤＬ、ＬＤＬＬ、ＬＤＤＬ、ＬＬＤＤ、ＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＬ、ＬＬＤＬＬ、ＬＤＬＬＬ、ＬＬＤＤＬ、ＬＤＤＬＬ、ＬＬＤＬＤ、ＬＤＬＬＤ、ＬＤＬＤＬ、ＬＤＤＤＬ、ＬＬＬＬＬＬ、ＬＬＬＬＤＬ、ＬＬＬＤＬＬ、ＬＬＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＬＬ、ＬＬＬＤＤＬ、ＬＬＤＬＤＬ、ＬＬＤＤＬＬ、ＬＤＤＬＬＬ、ＬＤＬＬＤＬ、ＬＤＬＤＬＬ、ＬＤＤＤＬＬ、ＬＬＤＤＤＬ、及びＬＤＬＤＬＤから選択される、（５）に記載のオリゴマー。
（７）前記ヌクレオチド類似体（複数可）が、ロックド核酸（ＬＮＡ）；２'−Ｏ−アルキル−ＲＮＡ；２'−アミノ−ＤＮＡ；２'−フルオロ−ＤＮＡ；アラビノ核酸（ＡＮＡ）；２'−フルオロ−ＡＮＡ、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、インターカレーティング核酸（ＩＮＡ）、拘束エチルヌクレオシド（ｃＥｔ）、２'−Ｏ−メチル核酸（２'−ＯＭｅ）、２'−Ｏ−メトキシエチル核酸（２'−ＭＯＥ）、及びこれらの任意の組み合わせから選択される、（１）〜（６）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（８）前記ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド１３５，７００〜１３８，９４０、１３６，０００〜１３８，９４０、１３６，６２０〜１３８，９４０、１３６，８６０〜１３８，９４０、１３７，０６０〜１３８，９４０、１３７，３００〜１３８，９４０、１３７，８３０〜１３８，９４０、１３８，０３０〜１３８，９４０、１３８，３５０〜１３８，９４０、１３４，８２１〜１３５，０２０、１３５，７００〜１３５，８２０、１３６，０００〜１３６，１１０、１３６，６２０〜１３６，７６０、１３６，８６０〜１３６，９６０、１３７，０６０〜１３７，１１０、１３７，３００〜１３７，４００、１３７，８３０〜１３７，９００、１３８，０３０〜１３８，１４０、１３８，３５０〜１３８，４５０、又は１３８，８６０〜１３８，９４０内の核酸配列にハイブリダイズする、（１）及び（３）〜（７）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（９）前記ヌクレオチド配列が、配列番号１のヌクレオチド７２，８０２〜７３，０７２、７２，８１２〜７３，０６２、７２，８２２〜７３，０５２、７２，８３２〜７３，０４２、７２，８４２〜７３，０３２、７２，８５２〜７３，０２２、７２，８６２〜７３，０１２、７２，８７２〜７３，００２、７２，８８２〜７２，９９２、７２，８９２〜７２，９８２、又は７２，９０２〜７２，９７２内の核酸配列にハイブリダイズする、（２）〜（７）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（１０）前記ヌクレオチド配列が、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂの配列から選択される核酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の配列同一性を有する、（１）〜（９）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（１１）前記オリゴマーが、図２、３、６、７、１６Ａ、１６Ｂ、２０Ａ、又は２０Ｂに示される設計を有する、（１０）に記載のオリゴマー。
（１２）（１）前記オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウｍＲＮＡの発現を低減すること、及び（２）前記オリゴマーに曝露されていない対照細胞と比較して、細胞内のタウタンパク質の発現を低減すること、から選択される、少なくとも１つの特性を有する、（１）〜（１１）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（１３）前記オリゴマーと接触している神経細胞のカルシウム振動が、前記オリゴマーと接触していない細胞内の振動の９５％以上、９０％以上、８５％以上、８０％以上、７５％以上、又は７０％以上である、（１）〜（１２）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（１４）ヌクレオチドＡ、Ｔ、Ｃ、及びＧ、並びに前記ヌクレオチドＡ、Ｔ、Ｃ、及びＧのうちの少なくとも１つの類似体を含み、０．２以上の配列スコアを有し、前記配列スコアが、式Ｉによって計算される、（１）〜（１３）のいずれか一に記載のオリゴマー。
【数５】
2018505676.tif 000254
（１５）ホスホジエステル結合、ホスホトリエステル結合、メチルホスホネート結合、ホスホルアミデート結合、ホスホロチオエート結合、及びこれらの組み合わせから選択される、ヌクレオシド間結合を含む、（１）〜（１４）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（１６）前記オリゴマーが、図２、１６Ｂ、又は２０Ｂに記載される化学構造を有する、（１）〜（１５）のいずれか一に記載のオリゴマー。
（１７）前記オリゴマーが、少なくとも１つの非ヌクレオチド又は非ポリヌクレオチド部分と共有結合する、（１）〜（１６）のいずれか一に記載のオリゴマーを含む、複合体。
（１８）（１）〜（１６）のいずれか一に記載のオリゴマー又は（１７）に記載の複合体、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（１９）（１）〜（１６）のいずれか一に記載のオリゴマー、又は（１７）に記載の複合体、又は（１８）に記載の組成物、及び使用説明書を含む、キット。
（２０）細胞内のタウタンパク質発現を阻害又は低減する方法であって、前記方法が、（１）〜（１６）のいずれか一に記載のオリゴマー、又は（１７）に記載の複合体、又は（１８）に記載の組成物を、タウタンパク質を発現している前記細胞に投与することを含み、前記細胞内の前記タウタンパク質発現が、前記投与後に阻害又は低減される、方法。
（２１）有効量の（１）〜（１６）のいずれか一に記載のオリゴマー、又は（１７）に記載の複合体、又は（１８）に記載の組成物を投与することを含む、神経障害を治療又は予防するための方法。
（２２）前記神経障害が、進行性核上麻痺、前頭側頭認知症−タウ（ＦＴＤ−タウ）、染色体１７関連前頭側頭認知症及びパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ関連神経認知障害、好銀性顆粒病、ダウン症−アルツハイマー病、健忘型軽度認知障害−アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、ハレルフォルデン・スパッツ病（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症）、ニーマン・ピック病Ｃ型、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、片側巨脳症、結節性硬化症、限局性皮質異形成２ｂ型、又は神経節細胞腫から選択される、（２１）に記載の方法。ある特定の実施形態では、疾病又は状態は、タウオパチーなしのてんかん障害、例えば、ドラベ症候群（乳児重症ミオクロニーてんかん）、側頭葉てんかん、大田原症候群（サプレッション・バーストを伴う早期乳児てんかん性脳症）、ラフォラ疾患、全般てんかん熱性発作、乳児ひきつけ（ウエスト症候群）、レノックス・ガストー症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、ランドー・クレフナー症候群、焦点発作、単純部分発作（意識喪失なし）、焦点性認知障害発作（意識障害）、全身性強直性間代性（ＧＴＣ）けいれんに進行する焦点発作、全身発作（皮質下構造を伴う両側性分泌物を有するてんかん性又は非てんかん性）、欠神発作、ミオクロニー発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作、無緊張性発作、自閉性障害、自閉症スペクトラム障害（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｖ（ＤＳＭ−Ｖ）に定義されるような）、アスペルガー障害、広汎性発達障害、又はこれらの任意の組み合わせである。
【国際調査報告】
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