(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１’は、メチルであり；Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいはＲ１’及びＲ１は、一緒に１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される化合物に、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置に使用することができる。
2018535926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５９】
2018535926.tif 000068
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＡ：
【化６０】
2018535926.tif 000069
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項３】
請求項２記載の式ＩＡの化合物であって、以下：
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
である化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式ＩＢ：
【化６１】
2018535926.tif 000070
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌである］で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項５】
請求項４記載の式ＩＢの化合物であって、以下：
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化６２】
2018535926.tif 000071
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化６３】
2018535926.tif 000072
で示される化合物と反応させることにより、式Ｉ：
【化６４】
2018535926.tif 000073
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物にすること、若しくは必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式ＩＶ：
【化６５】
2018535926.tif 000074
で示される化合物を、式Ｖ：
【化６６】
2018535926.tif 000075
で示される化合物と反応させることにより、式Ｉ：
【化６７】
2018535926.tif 000076
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物にすること、若しくは必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む方法。
【請求項７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置用医薬の調製のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2018535926.tif 000003
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される化合物に、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置に使用することができる。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見い出された。
【背景技術】
【０００４】
ヒトの研究では溶質キャリアファミリー１、メンバー１（solute carrier family 1, member 1）（系統的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）、そして齧歯類では興奮性アミノ酸キャリア１（excitatory amino acid carrier 1）（ＥＡＡＣ１）としても呼ばれる、興奮性アミノ酸トランスポーター３（excitatory amino acid transporter 3）（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体の、並びに海馬、基底核（線条体、視床）、及び嗅球におけるニューロンで見い出された高親和性アニオン性アミノ酸トランスポーターである。ＥＡＡＴ３は、例えば、海馬における、興奮性シナプスの局在グルタミン酸濃度を緩衝する機能を果たし、そしてシナプス外部位でのグルタミン酸受容体サブタイプの示差的動員（differential recruitment）を調節する。更に、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成を促進することに関与すると考えられる。ＥＡＡＴ３は、哺乳動物ＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞へのグルタミン酸の取り込みに介在するＥＡＡＴファミリーの一員である。グリア細胞で主として発現される２種のトランスポーターである、ＥＡＡＴ１及びＥＡＡＴ２は、成体哺乳動物脳におけるグルタミン酸恒常性に、及びシナプス間隙からのグルタミン酸の迅速なクリアランスに決定的に重要である。３種のニューロントランスポーター（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、及びＥＡＡＴ５）は、細胞興奮性を調節及び処理する追加の機能を有すると考えられるが、ＥＡＡＴ３はＣＮＳ全体に多量に発現する（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、そしてＥＡＡＴ５は、網膜の桿体光受容器及び双極細胞において発現する）。
【０００５】
ＥＡＡＴは三量体として組立てられるが、複数のアイソフォームの存在は、ある種のアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成し得るか否かの問題を提起する。哺乳動物の脳において、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタミン酸の迅速な拡散及び星状細胞におけるグルタミン酸トランスポーターの強力な取り込み能力に依存する。ニューロンのグルタミン酸トランスポーターが細胞外空間におけるグルタミン酸の寿命に影響を及ぼす程度は不明なままであるが、それは軽微であると考えられている。海馬領域ＣＡ１の興奮性シナプスにおける優勢なニューロンのグルタミン酸トランスポーターであるＥＡＡＴ３は、シナプス事象中に放出されるグルタミン酸を緩衝し、星状細胞によるそのクリアランスの時間経過を延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を有意に変化させない。代わりに、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を減少させ、それによって、高周波刺激の短時間バーストによる長期増強の誘発を容易にする。特定のＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する可能性を有するかもしれない。
【０００６】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害の１つであり（罹患率１〜３％）、少なくとも統合失調症及び双極性障害と同じくらい多く見られる。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは小児及び青年並びに成人に影響を及ぼす。ＯＣＤの成人のおよそ３分の１〜２分の１は、この障害の小児期発症を報告しており、この障害は典型的には本質的に慢性である。処置は、主として認知行動療法（ＣＢＴ）と併用した、セロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。全体として、これらの介入に対する反応は、ある程度有効であるが、なお限られており（ＭＤＤにおける抗鬱薬反応にほぼ匹敵する）、ＯＣＤの慢性度を考慮すると、満たされていない医療ニーズは非常に高いままである。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタミン酸異常に関連付けられてきた。ＯＣＤにおけるグルタミン酸シグナル伝達機能不全の仮説は、神経画像、動物モデル、ポジショナルクローニング及び処置研究からの知見に基づいている。
【０００７】
ＯＣＤの強迫的症候学は、中核的な自閉症スペクトラム障害基準：「行動、関心、又は活動の制限された反復パターン（restricted, repetitive patterns of behavior, interests, or activities）」（提案されたDSM-5改訂版から取られた）とかなりの現象論的、疫学的及び恐らく（病因）−病態生理学的な重複を有する。この概念を支持するために、ヒト遺伝学的研究は、セロトニントランスポーター及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）両方の遺伝子を、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける強固な強迫行動及びＯＣＤに関連付けている。
【０００８】
更に、統合失調症性双極性障害患者における抗精神病薬によって誘発される強迫症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体に関連付けられている。死後脳研究により、古典的及び非定型の抗精神病薬の両方がＥＡＡＴ３を減少させることが示されており、ドーパミン及びセロトニン調節を超える神経弛緩機構におけるこのトランスポーターの関与を示唆している。更に、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の遺伝子変異は、抗精神病薬の薬物反応に関連している。
【０００９】
ＥＡＡＴ３は、ＯＣＤ並びに自閉症及び統合失調症における強固な強迫行動における重要な病態生理学的要素であるという、神経生物学的データ、ヒト遺伝学、画像研究及び実験的処置からの収束する証拠が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
- Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116 -123, 2015
- J. Neurosci., 32, 2552 -2563, 2012
- J. Neurosci 29, 14581 -14595, 2009
- Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408 -416, 2009
- Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005
- J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006
- Nat. Neurosci., 9, 119 -126, 2006
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式Ｉの化合物は、価値ある治療特性を有することによって区別される。これらは、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防に使用することができる。ＥＡＡＴ３阻害剤である化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害である。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物に及びその薬学的に許容し得る塩に、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の処置におけるその使用に、医薬活性物質としての式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ及びＩＪの化合物に、その製造方法に、更には、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のようなＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防におけるその使用に並びに式ＩＡの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の更なる目的は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害のような精神障害の治療又は予防の方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、これを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００１４】
更には、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素若しくは窒素の同位体を含有する類似体を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の１つの目的は、式ＩＡ：
【化２】
2018535926.tif 000004
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌである］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１６】
本発明の１つの目的は、式ＩＢ：
【化３】
2018535926.tif 000005
［式中、
Ｒ１’は、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
Ｒ１’及びＲ１は、一緒に１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌである］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１７】
本発明の１つの目的は、式ＩＣ：
【化４】
2018535926.tif 000006
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１８】
本発明の１つの目的は、式ＩＤ：
【化５】
2018535926.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００１９】
本発明の１つの目的は、式ＩＥ：
【化６】
2018535926.tif 000008
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００２０】
本発明の１つの目的は、式ＩＦ：
【化７】
2018535926.tif 000009
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００２１】
本発明の１つの目的は、式ＩＧ：
【化８】
2018535926.tif 000010
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００２２】
本発明の１つの目的は、式ＩＨ：
【化９】
2018535926.tif 000011
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００２３】
本発明の１つの目的は、式ＩＪ：
【化１０】
2018535926.tif 000012
［式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、Ｆ又はＣｌであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである（ただし、Ｘ及びＹは、同時にＣＨではない）］で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、以下の化合物：
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
である。
【００２４】
本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ及びＩＪの化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１〜５に示す。反応及び得られた生成物の精製を行うために必要とされる技能は、当業者には公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び添え字は、本明細書に前記の意味を有する。
【００２５】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ及びＩＪの化合物は、以下に示す方法により、実施例に記載の方法により又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には公知である。反応順序はスキームに示されたものに限定されないが、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似の方法により、説明中若しくは実施例中に引用された参考文献に記載の方法により、又は当該分野で公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００２６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ及びＩＪの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該分野において公知の方法により、例えば、以下に記載される方法の変法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化１１】
2018535926.tif 000013
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化１２】
2018535926.tif 000014
で示される化合物と反応させることにより、式Ｉ：
【化１３】
2018535926.tif 000015
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、若しくは必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式ＩＶ：
【化１４】
2018535926.tif 000016
で示される化合物を、式Ｖ：
【化１５】
2018535926.tif 000017
で示される化合物と反応させることにより、式Ｉ：
【化１６】
2018535926.tif 000018
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、若しくは必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む方法により調製することができる。
【００２７】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ及びＩＪの化合物の調製は、より詳細にはスキーム１〜５及び実施例１〜２７に更に説明される。
【００２８】
ピリジン又はピリミジン誘導体Ｉは、中間体ブロモ誘導体ＩＩから、市販のピリジン及びピリミジンボロン酸ＩＩＩとのカップリング反応：
【化１７】
2018535926.tif 000019
によるか、あるいはブロモ誘導体ＩＶと市販のボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応：
【化１８】
2018535926.tif 000020
によるかのいずれかで調製することができる。
【００２９】
ブロモ誘導体ＩＩは、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸ＶＩから出発して調製することができる。標準的な条件を使用する市販のアミンＶＩＩとのアミド形成によりアミドＶＩＩＩが得られ、これを市販のボロン酸誘導体Ｖとカップリングして最終的な構成要素ＩＩを生成することができる。
【化１９】
2018535926.tif 000021
【００３０】
ブロモ誘導体ＩＩの合成のための代替経路は、市販の２−ブロモ−イソニコチン酸メチルＩＸから出発することができるが、これを市販のボロン酸誘導体Ｖとカップリングして２−アリール−ピリジン誘導体Ｘを生成することができ、これを標準手順によりブロモ誘導体ＸＩに変換することができる。けん化及びそれに続く市販のアミンＶＩＩとのアミド形成によって、構成要素ＩＩを生成する。
【化２０】
2018535926.tif 000022
【００３１】
ブロモ誘導体ＩＶの合成は、上記アミドＶＩＩＩから出発して実行することができるが、これを市販のピリジン及びピリミジンボロン酸ＩＩＩとカップリングして構成要素ＩＶを生成することができる。
【化２１】
2018535926.tif 000023
【００３２】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される一連の工程は、場合によって変更することもできる。
【００３３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある医薬特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置に使用するためのＥＡＡＴ３阻害剤であることが見い出された。
【００３４】
本明細書に後述の試験により本化合物を調査した。
【実施例】
【００３５】
生物学的アッセイ及びデータ
ＦＬＩＰＲ膜電位（ＦＭＰ）アッセイ
ヒトＥＡＡＴ３を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、透明底部を有するポリ−Ｄ−リシン処理した９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中の増殖培地（グルタミン酸不含ＤＭＥＭ（Invitrogen 11960-044）、１％ Pen Strep（１０ml/l GIBCO BRL No 15140-023）、１０％ 非透析熱不活性化ＦＣＳ、５mg/l ピューロマイシン）に５５，０００細胞/ウェルで播種した。２４時間後、増殖培地を除去し、１００μl/ウェル クレブス緩衝液（１４０mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１１mM ＨＥＰＥＳ、１０mM Ｄ−グルコース、ｐＨ＝７．４）を添加した。次に、１００μl/ウェル ＦＭＰアッセイ色素（ＦＬＩＰＲ膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）を添加して細胞に負荷した。次に９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極は、より多くの色素を細胞に侵入させ、そこで色素は細胞内タンパク質及び脂質に結合して、蛍光シグナルを増加させる。ヒトＥＡＡＴ３におけるアンタゴニスト効力は、最大反応の８０％を与える濃度でアゴニストとしてＬ−グルタミン酸を使用することによって決定された。アンタゴニストは、アゴニストのＬ−グルタミン酸の適用の１５分前に適用された。アッセイは、室温で実施され、測定は、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorometric Imaging Plate Reader）（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）及びフィルター＃２を用いて行われた。反応は、蛍光のピーク増加から基底値（即ち、Ｌ−グルタミン酸を添加しない蛍光）をマイナスしたものとして測定された。Cheng-Prusoffの式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［１＋（Ａ／ＥＣ５０）］を用いてＫｂを求めたが、ここで、ＩＣ５０は５０％阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり、ＡはＩＣ５０が求められる（ＥＣ８０で）アゴニストの濃度であり、そしてＥＣ５０は５０％阻害を生じさせるアゴニストの濃度である。
【００３６】
【表１】
2018535926.tif 000024
2018535926.tif 000025
2018535926.tif 000026
2018535926.tif 000027
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸的にも、又は例えば、注射液剤の形態で非経口的にも実施することができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である；しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液剤に使用することができるが、一般に必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００３９】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００４０】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の剤形にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
【００４１】
更に前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００４２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させることになろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【００４３】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【００４４】
【表２】
2018535926.tif 000028
【００４５】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
【００４６】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【００４７】
【表３】
2018535926.tif 000029
【００４８】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００４９】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは、最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５０】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【００５１】
【表４】
2018535926.tif 000030
【００５２】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【００５３】
実験の項：
中間体
中間体１：２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２２】
2018535926.tif 000031
【００５４】
工程Ａ
ＴＨＦ（７７ml）中の市販の２，６−ジブロモイソニコチン酸（３ｇ、１０．７mmol）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４５ｇ、４．６６ml、２６．７mmol）、市販の２−メチルプロパン−２−アミン（９５６mg、１．３７ml、１２．８mmol）及びＴＢＴＵ（４．４６ｇ、１３．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濾過し、溶媒を留去して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）]により精製して、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（３．２８ｇ、９１％）をオフホワイト色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４８℃として生成した。
【００５５】
工程Ｂ
メタノール（３９ｍｌ）中の２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（３．２８ｇ、９．７６mmol）、市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（１．３７ｇ、９．７６mmol）、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７６mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３９mg、２９３μmol）の混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル ４：１］により精製して、オフホワイト色の固体 ３．３２ｇを与え、これを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸 ９８：２）により更に精製して、表題化合物（１．５９ｇ、４６％）をオフホワイト色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０９℃として生成した。
【００５６】
中間体２：２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２３】
2018535926.tif 000032
【００５７】
表題化合物、白色の固体（０．７４ｇ、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０８℃を、中間体１、工程Ｂの一般法により、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（２．１８ｇ、６．４９mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（１．０１ｇ、６．４９mmol）から調製した。
【００５８】
中間体３：２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２４】
2018535926.tif 000033
【００５９】
表題化合物、白色の固体（１．０２ｇ、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３９℃を、中間体１、工程Ｂの一般法により、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（２．１５ｇ、６．４０mmol）及び市販の（４−トリフルオロメチルフェニル）−ボロン酸（１．２２ｇ、６．４０mmol）から調製した。
【００６０】
中間体４：２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２５】
2018535926.tif 000034
【００６１】
表題化合物、黄色の泡状物（０．５７ｇ、４５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体１、工程Ｂの一般法により、２，６−ジブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリジン−４−カルボキサミド（中間体１、工程Ａ）（１．１３ｇ、３．３７mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（０．５６ｇ、３．３７mmol）から調製した。
【００６２】
中間体５：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２６】
2018535926.tif 000035
【００６３】
工程Ａ
２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、白色の固体（２．４８ｇ、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１９℃を、中間体１、工程Ａの一般法により、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（２．０ｇ、７．１２mmol）及び市販の２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（１．１６ｇ、８．５４mmol）から調製した。
【００６４】
工程Ｂ
表題化合物、白色の固体（０．７０ｇ、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８５℃を、中間体１、工程Ｂの一般法により、２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５、工程Ａ）（２．４８ｇ、６．８５mmol）及び市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（１．０７ｇ、６．８５mmol）から調製した。
【００６５】
中間体６：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２７】
2018535926.tif 000036
【００６６】
工程Ａ
メタノール（２７ml）中の市販の２−ブロモイソニコチン酸メチル（３．０ｇ、１３．９mmol）、市販の（４−クロロフェニル）−ボロン酸（２．６１ｇ、１６．７mmol）、炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．７mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４０mg、４１７μmol）の混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル ４：１］により精製して、２−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸メチル（３．１６ｇ、９２％）を白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７４℃として生成した。
【００６７】
工程Ｂ
ジクロロメタン（３６ml）中の２−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸メチル（３．１５ｇ、１２．７mmol）の撹拌溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（５．７ｇ、２５．４mmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。１N ＮａＯＨ（６０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）及び食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して、２−（４−クロロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボン酸メチル（３．１５ｇ、９４％）をオフホワイト色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５℃として生成した。
【００６８】
工程Ｃ
トルエン（６０ml）中の２−（４−クロロフェニル）−１−オキシド−１−ピリジニウム−４−カルボン酸メチル（３．１５ｇ、１１．９mmol）の撹拌溶液を８０℃に加熱し、オキシ臭化リン（１３．７ｇ、４７．８mmol）を加えて、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷／水（１００ml）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（７０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。粗生成物（４．２５ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により更に精製して、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１．４０ｇ、３６％）を、オフホワイト色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０１℃として生成した。
【００６９】
工程Ｄ
ＴＨＦ（７ml）、メタノール（７ml）及び水（７ml）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸メチル（１．４０ｇ、４．２９mmol）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３４mg、５．５７mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を３分の１まで濃縮し、２N ＨＣｌ溶液（５ml）を加え、沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して乾燥させて、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（１．１８ｇ、８８％）を、白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９１℃として生成した。
【００７０】
工程Ｅ
ＴＨＦ（１２．８ml）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（５００mg、１．６mmol）の撹拌溶液を氷浴中で０℃に冷却し、塩化オキサリル（４．６３ｇ、３．１９ml、３６．５mmol）及びＤＭＦ（６４．２μl）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して溶媒を留去した。ＴＨＦ（１３ml）、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（２４４mg、２２０μl、１．９２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２４mg、９５８μl、５．６mmol）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌して溶媒を留去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］により精製して、表題化合物（０．５８ｇ、８６％）をオフホワイト色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝４２１．２［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１９２℃として生成した。
【００７１】
中間体７：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２８】
2018535926.tif 000037
【００７２】
表題化合物、明褐色の泡状物（３５２mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体６、工程Ｅの一般法により、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体６、工程Ｄ）（３１３mg、１．０mmol）及び市販の２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（１２６mg、１．５mmol）から調製した。
【００７３】
中間体８：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化２９】
2018535926.tif 000038
【００７４】
ＴＨＦ（７．２ml）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体６、工程Ｄ）（３１３mg、１．０mmol）の撹拌溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３mg、４３７μl、２．５mmol）、市販の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１３４mg、１４４μl、１．５mmol）及びＴＢＴＵ（５１４mg、１．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濾過してフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜８０％）］により精製して、表題化合物（２８４mg、７４％）を白色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７４℃として生成した。
【００７５】
中間体９：（ＲＳ）−２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３０】
2018535926.tif 000039
【００７６】
工程Ａ
（ＲＳ）−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、白色の泡状物（０．９７ｇ、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体１、工程Ａの一般法により、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（０．７０ｇ、２．５０mmol）及び市販の（ＲＳ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロ−チオフェン １，１−ジオキシド塩酸塩（０．５６ｇ、３．０mmol）から調製した。
【００７７】
工程Ｂ
表題化合物、白色の泡状物（４９８mg、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体１、工程Ｂの一般法により、（ＲＳ）−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．９６ｇ、２．３３mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（３２６mg、２．３３mmol）から調製した。
【００７８】
中間体１０：２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３１】
2018535926.tif 000040
【００７９】
工程Ａ
２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド、明褐色の固体（０．７９ｇ、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９２℃を、中間体１、工程Ａの一般法により、市販の２，６−ジブロモ−イソニコチン酸（０．７０ｇ、２．５０mmol）及び市販の２−メチルブタン−２−アミン（０．２６ｇ、３．０mmol）から調製した。
【００８０】
工程Ｂ
表題化合物、白色の固体（３０３mg、３７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９３℃を、中間体１、工程Ｂの一般法により、２，６−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．７８ｇ、２．２３mmol）及び市販の（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（３１２mg、２．２３mmol）から調製した。
【００８１】
実施例１
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３２】
2018535926.tif 000041
【００８２】
管中、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）、（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）、１，２−ジメトキシエタン（１．７ml）及び２M 炭酸ナトリウム溶液（４１６μl、８３３μmol）の混合物を超音波浴中でアルゴンで５分間パージし、トリフェニルホスフィン（１３．１mg、５０μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．６１mg、２５μmol）を加え、管を密封して、反応混合物を１０５℃で５時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜８０％）］により精製して、表題化合物（６９mg、６８％）を白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として生成した。
【００８３】
実施例２
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３３】
2018535926.tif 000042
【００８４】
表題化合物、明褐色の泡状物（６９mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【００８５】
実施例３
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３４】
2018535926.tif 000043
【００８６】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（７９mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【００８７】
実施例４
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３５】
2018535926.tif 000044
【００８８】
表題化合物、明黄色の泡状物（４０mg、４４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【００８９】
実施例５
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３６】
2018535926.tif 000045
【００９０】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（３１mg、３３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（４４．５mg、３２５μmol）から調製した。
【００９１】
実施例６
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３７】
2018535926.tif 000046
【００９２】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（７０mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販のｐ−トリルボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から調製した。
【００９３】
実施例７
Ｎ−tert−ブチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３８】
2018535926.tif 000047
【００９４】
表題化合物、明黄色の固体（９０mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７８℃を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から調製した。
【００９５】
実施例８
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化３９】
2018535926.tif 000048
【００９６】
表題化合物、明黄色の泡状物（９３mg、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から調製した。
【００９７】
実施例９
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４０】
2018535926.tif 000049
【００９８】
表題化合物、白色の泡状物（５２mg、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販の４−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から調製した。
【００９９】
実施例１０
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４１】
2018535926.tif 000050
【０１００】
表題化合物、明黄色の泡状物（９６mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−シクロプロピル−フェニル）−ボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０１】
実施例１１
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４２】
2018535926.tif 000051
【０１０２】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（９２mg、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体５）（９８．４mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０３】
実施例１２
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４３】
2018535926.tif 000052
【０１０４】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（４８mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体７）（９４．７mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０５】
実施例１３
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４４】
2018535926.tif 000053
【０１０６】
表題化合物、白色の泡状物（６７mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体８）（９５．９mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０７】
実施例１４
２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４５】
2018535926.tif 000054
【０１０８】
表題化合物、明黄色の泡状物（７３mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体６）（１０５mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（５３．９mg、３２５μmol）から調製した。
【０１０９】
実施例１５
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４６】
2018535926.tif 000055
【０１１０】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（９８mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（９４．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−メトキシフェニル）−ボロン酸（４９．４mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１１】
実施例１６
Ｎ−tert−ブチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４７】
2018535926.tif 000056
【０１１２】
表題化合物、明褐色の泡状物（６７mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体４）（７４．０mg、１９６μmol）及び市販の３−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸（３９．３mg、２５５μmol）から調製した。
【０１１３】
実施例１７
（ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４８】
2018535926.tif 000057
【０１１４】
表題化合物、明黄色の泡状物（１０４mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、（ＲＳ）−２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体９）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（４９．８mg、３００μmol）から調製した。
【０１１５】
実施例１８
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化４９】
2018535926.tif 000058
【０１１６】
表題化合物、明黄色の泡状物（８９mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１０）（９１．３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（４９．８mg、３００μmol）から調製した。
【０１１７】
実施例１９
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−エチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５０】
2018535926.tif 000059
【０１１８】
表題化合物、無色の半固体（３３mg、３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン［CAS-No. 1375303-42-6］（７６．１mg、３２５μmol）から調製した。
【０１１９】
実施例２０
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピリミジン−５−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５１】
2018535926.tif 000060
【０１２０】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（２１mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン［CAS-No. 1370001-96-9］（８２．５mg、３７５μmol）から調製した。
【０１２１】
実施例２１
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５２】
2018535926.tif 000061
【０１２２】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（９mg、９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の４−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン［CAS-No. 1375303-49-3］（９２．３mg、３７５μmol）から調製した。
【０１２３】
実施例２２
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５３】
2018535926.tif 000062
【０１２４】
工程Ａ
ＴＨＦ（１ml）及びトルエン（４ml）中の市販の５−ブロモ−４−（tert−ブチル）−ピリミジン（２１５mg、１mmol）の撹拌溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（２２９mg、２８２μl、１．２２mmol）を−７８℃で加え、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６N）（７３１μl、１．１７mmol）を−７８℃で滴下により加えた。溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次に室温まで温めた。１M 塩酸溶液（hydrochloride solution）（２．５ml）をｐＨ＝１まで加えることにより反応混合物をクエンチし、水（５ml）で希釈して酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して、明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝１８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］として（４−（tert−ブチル）−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（１３５mg）を生成し、これを更に精製することなく使用した。
【０１２５】
工程Ｂ
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（９５mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び（４−（tert−ブチル）−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（６５．０mg、０．３６mmol）から調製した。
【０１２６】
実施例２３
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチルピリミジン−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５４】
2018535926.tif 000063
【０１２７】
表題化合物、オフホワイト色の泡状物（６９mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）及び（４−（tert−ブチル）−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（実施例２２、工程Ａ）（６５．０mg、０．３６mmol）から調製した。
【０１２８】
実施例２４
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−tert−ブチル−ピリミジン−５−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５５】
2018535926.tif 000064
【０１２９】
表題化合物、明黄色の泡状物（７６mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び（４−（tert−ブチル）−ピリミジン−５−イル）−ボロン酸（実施例２２、工程Ａ）（６５．０mg、０．３６mmol）から調製した。
【０１３０】
実施例２５
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５６】
2018535926.tif 000065
【０１３１】
表題化合物、白色の泡状物（１１０mg、１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体３）（１００mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（５３．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３２】
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５７】
2018535926.tif 000066
【０１３３】
表題化合物、白色の泡状物（１０２mg、１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体２）（９１．９mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（５３．６mg、３２５μmol）から調製した。
【０１３４】
実施例２７
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−プロパン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−カルボキサミド
【化５８】
2018535926.tif 000067
【０１３５】
表題化合物、白色の泡状物（９７mg、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般法により、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボキサミド（中間体１）（８７．８mg、０．２５mmol）及び市販の（４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（５３．６mg、３２５μmol）から調製した。
【国際調査報告】
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