(57)【要約】2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)を投与して、その必要がある対象において原発性副甲状腺機能亢進症または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する方法を開示する。また、2MDを投与して、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつ原発性副甲状腺機能亢進症の発症のリスクがある患者における原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防する方法も開示する。これらの方法は好ましくは、対象における血清カルシウムレベルの上昇および高カルシウム血症の発生をもたらさない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階であって、原発性副甲状腺機能亢進症または原発性副甲状腺機能亢進症の症状が処置される、段階を含む、その必要がある対象において原発性副甲状腺機能亢進症または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する方法。
【請求項２】
原発性副甲状腺機能亢進症またはその症状が、対象において高カルシウム血症を誘発することなく処置される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
治療的有効量が約0.5 ng/kgから約20 ng/kgの範囲である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
治療的有効量が約1.0 ng/kgから約10 ng/kgの範囲である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
対象に治療的有効量を毎日投与する、請求項1記載の方法。
【請求項６】
対象に治療的有効量を週に3回投与する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
処置前に、対象が、約55 pg/mlを上回る血清副甲状腺ホルモン(PTH)レベルを有する、請求項1記載の方法。
【請求項８】
処置後に、対象が、55 pg/mlを超えない血清副甲状腺ホルモン(PTH)レベルを有する、請求項1記載の方法。
【請求項９】
2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3が、経口、局所、経皮、非経口、注射、または注入用の投薬形態で製剤化されている、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
治療的有効量の2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階であって、原発性副甲状腺機能亢進症の症状が予防される、段階を含む、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつ原発性副甲状腺機能亢進症の症状を発症するリスクがある対象において原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防するための方法。
【請求項１１】
原発性副甲状腺機能亢進症の症状が、対象における高カルシウム血症を誘発することなく予防される、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
治療的有効量が約0.5 ng/kgから約20 ng/kgの範囲である、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
治療的有効量が約1.0 ng/kgから約10 ng/kgの範囲である、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
対象に治療的有効量を毎日投与する、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
対象に治療的有効量を週に3回投与する、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
症状が血清副甲状腺ホルモン(PTH)レベルの上昇であり、方法が、血清PTHレベルが約55 pg/mlを上回って上昇するのを妨げる、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3が、経口、局所、経皮、非経口、注射、または注入用の投薬形態で製剤化されている、請求項9記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、2015年5月13日に出願された米国特許非仮出願(Non-Provisional Patent Application)第14/710,744号、および2014年12月30日に出願された米国特許仮出願第62/098,119号に対する優先権の恩典を主張する。これらの優先出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
本発明は、原発性副甲状腺機能亢進症および/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置するのに有用なビタミンD化合物に関する。本発明はまた、原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防するのに有用なビタミンD化合物にも関する。より具体的には、本発明は、原発性副甲状腺機能亢進症および/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置するための、および/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防するための、ビタミンD化合物2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3（本明細書において他に「2MD」とも呼ばれる）の使用に関する。
【０００３】
「副甲状腺機能亢進症」は、副甲状腺が過活動を呈する甲状腺の障害を指す。「原発性」副甲状腺機能亢進症は、障害が副甲状腺それ自体で発生することを意味し、これに対し、「続発性」副甲状腺機能亢進症は、障害が腎不全など別の基礎疾患または基礎障害に続いて生じることを意味する。
【０００４】
原発性副甲状腺機能亢進症では、副甲状腺は過活動状態にあり、血流内に過剰な副甲状腺ホルモン(PTH)を放出する。PTHの一次機能の1つは血清カルシウムレベルを増大させることである。副甲状腺が、副甲状腺に存在するカルシウム受容体(CaR)を介して血清中に低レベルのカルシウムを感知すると、副甲状腺は刺激され血流内にPTHを分泌する。血流内に分泌されたPTHは、骨などの身体中のカルシウム貯蔵からのカルシウムの動員、および小腸によるカルシウムの吸収の増加を引き起こし、これら両者が血清カルシウムレベルの増大をもたらす。したがって、血清PTHレベルおよび血清カルシウムレベルは、負のフィードバック機構によって制御される。
【０００５】
PTHは血清カルシウムレベルを増大させる機能を果たすため、過剰な血清PTHは、複数の健康上のリスクを示す過剰な血清カルシウムレベルまたは「高カルシウム血症」をもたらす。高カルシウム血症は、腎臓により多くのカルシウムを尿中に排出させる可能性があり、これは、腎臓結石につながるおそれがある。高カルシウム血症はまた、心疾患、高血圧、および集中力喪失などの他の問題の一因となる可能性がある。血清カルシウムレベルの軽度の上昇の間接症状には、関節痛、疲労、脱力、食欲不振、軽度のうつ状態、および集中力喪失が含まれうる。高カルシウム血症を引き起こすことに加えて、過剰なPTHはまた、骨からのカルシウムの過剰な動員のために、骨の脆弱化ももたらしうる。
【０００６】
米国では毎年約100,000人の人々が原発性副甲状腺機能亢進症を発症する。この障害はほとんどの場合、50から60歳の人々で診断され、女性は男性より影響を受ける場合が多い。特に、原発性副甲状腺機能亢進症は、骨減少症または骨粗鬆症などの代謝性骨障害と診断されている女性で観察されている。原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者の大部分では、腺腫と呼ばれる良性腫瘍が副甲状腺に形成され、副甲状腺を過活動状態にし、過剰なPTHを分泌させる。それほど多くはないが、原発性副甲状腺機能亢進症は副甲状腺の悪性腫瘍または癌によって引き起こされる。副甲状腺はまた、リチウム療法、首への過去の放射線照射、またはある特定の遺伝子の欠損のために過活動状態になる可能性がある。
【０００７】
副甲状腺機能亢進症を有する患者の大部分は、症状がわずかであるか、または全くない。これらの患者では、副甲状腺機能亢進症は典型的には、血液検査が行われて異常に高い血清カルシウムレベルが観察されたときに検出され、これは、患者が、原発性副甲状腺機能亢進症の特徴である過剰な血清PTHレベルを有することを示唆する可能性がある。多くの場合、原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者における血清カルシウムレベルは、穏やかに上昇するか断続的に上昇するだけである。原発性副甲状腺機能亢進症の症状は、副甲状腺ホルモン(PTH)および血清カルシウムレベルがより重篤なレベルへと上昇するにつれ、よりはっきりとわかるようになる。高レベルのPTHおよび血清カルシウムでは、著しい食欲不振、吐き気、便秘、過度の口渇、および頻尿がありうる。加えて、極めて高いカルシウムレベルは、腎臓機能の不全、腎臓結石、骨疾患、およびリウマチ性症状をもたらす可能性がある。
【０００８】
原発性副甲状腺機能亢進症のために極めて高い血清カルシウムレベルを呈する患者において、処置の最も一般的な形は、過活動状態の副甲状腺を取り除くための手術である。手術をしない処置方法には、カルシウム摂取を調節すること、およびビタミンD摂取を補うことが含まれうる。ビタミンD欠乏症はPTH分泌および骨再吸収を刺激するおそれがあるので、適切なビタミンDレベルは原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者に有益である。原発性副甲状腺機能亢進症に随伴する骨量減少、例えば、骨減少症または骨粗鬆症として特徴付けられる骨量減少を処置するために、ビスホスホネートが投与される可能性がある。
【０００９】
原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者において直接的にPTH分泌を減少させるために、カルシウム模倣剤も投与される可能性がある。カルシウム模倣剤は、副甲状腺にあるカルシウム受容体(CaR)に対するカルシウムの作用を模倣する作用物質である。したがって、カルシウム模倣剤は、循環血清カルシウムに対するカルシウム感知受容体(CaR)の感受性を増大させ、PTHの分泌および血清カルシウム濃度を低減させる。カルシウム模倣剤には、他に「シナカルセト」と称される、(R)-N-[1‐(1‐ナフチル)エチル]‐3‐[3‐(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンと名付けられた化合物が含まれる。
【００１０】
ビタミンD類似体はまた、腎不全に続く続発性副甲状腺機能亢進症など、続発性副甲状腺機能亢進症の処置について、米国食品医薬品局(FDA)によって承認されている。ビタミンDは腎臓において「カルシトリオール」と呼ばれるその活性型へ代謝されることから、腎臓はPTH分泌および血清カルシウムレベルの制御にとって重要である。カルシトリオールの機能の1つは、血清カルシウムレベルを増大させるために、骨からカルシウムを動員することおよび小腸によるカルシウムの吸収を増大させることである。カルシトリオールおよび他の活性型ビタミンD類似体はまた、副甲状腺からのPTHの発現および分泌を低減させる。(Slatopolsky et al., Am. J. Kidney Dis. Vol. 26, No. 5, 1995: pp 852-860（非特許文献1）を参照)。腎不全を有する患者では、腎臓はもはや、ビタミンDを代謝しカルシトリオールを産生せず、その結果、患者はもはや、カルシトリオールの作用を介して血清カルシウムレベルを増大させる能力を有さない。同様に、患者はもはや、カルシトリオールの作用を介して副甲状腺からのPTHの発現および分泌を調節する能力を有さない。カルシトリオールおよび血清カルシウムレベルが腎不全を有する患者において低いとき、骨からのカルシウムの動員および小腸によるカルシウムの吸収の増大を介して血清カルシウムを増大させるために、副甲状腺は過剰なPTHを分泌する。ビタミンD類似体は副甲状腺に対して作用しPTHの分泌を低減させることが示されていることから、ビタミンD類似体は続発性副甲状腺機能亢進症の処置についてFDAによって承認されており、それには、商標Zemplar(登録商標)で販売されるパラカルシトールが含まれる。(その内容が、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2014/0005152号（特許文献1）も参照)。
【００１１】
しかしながら、いずれのビタミンD類似体も、原発性副甲状腺機能亢進症またはその症状の処置についてFDAにより承認されていない。よって、PTH分泌を低減させるように投与することができるビタミンD類似体を含む、原発性副甲状腺機能亢進症およびその症状を処置するのに用いることができる新しいビタミンD類似体が非常に望まれている。本明細書において、非常に強力な活性型ビタミンD類似体(AVD)、すなわち、2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3（他に「2MD」とも称される）が、血清カルシウムまたは血清リン酸を増大させることなく、原発性副甲状腺機能亢進症を有する患者においてPTH産生を抑制することを示す。したがって、2MDは、血清カルシウムまたは血清リン酸を増大させることなく、患者において原発性副甲状腺機能亢進症を処置するのに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第2014/0005152号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Slatopolsky et al., Am. J. Kidney Dis. Vol. 26, No. 5, 1995: pp 852-860
【発明の概要】
【００１４】
概要
本発明者らは、ビタミンD類似体2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)が、その必要がある対象によく制御された条件下で投与されると、原発性副甲状腺機能亢進症および原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する能力を有することを発見した。本発明者らはまた、ビタミンD類似体2MDが、その必要がある対象によく制御された条件下で投与されると、原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防する能力を有することも発見した。
【００１５】
1つの態様において、本発明は、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘発することなく、活性剤として2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を、原発性副甲状腺機能亢進症を有する対象に投与する段階によって、原発性副甲状腺機能亢進症を処置する方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘発することなく、活性剤として2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつ原発性副甲状腺機能亢進症の症状を呈する対象に投与する段階によって、原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する方法を提供する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、好ましくは対象において高カルシウム血症を誘発することなく、活性剤として2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつ原発性副甲状腺機能亢進症に随伴する症状を発症するリスクがある対象に投与する段階によって、原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防する方法を提供する。
【００１８】
開示した方法において、2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)は、適した用量の2MDを含む薬学的組成物の経口、局所、経皮、非経口、注射、または注入用の形態で製剤化されうる。いくつかの態様において、薬学組成物は、組成物の少なくとも約0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、5.0、10.0、50.0、100.0、500.0、または1000.0μg/gmの最小用量で2MD(またはその薬学的に許容される塩)を含みうる。他の態様において、薬学的組成物は、組成物の1000.0、500.0、100.0、50.0、10.0、5.0、1.0、0.1、または0.05μg/gmを上回らない最大用量で2MD(またはその薬学的に許容される塩)を含みうる。組成物は、これらの記載した最小用量レベルおよび/または最大用量レベルの任意の用量レベルを端点として有する用量範囲内(例えば、2MDが組成物の0.01〜1000.0μg/gmである場合)の2MDを含んでもよい。上記の最小用量および/または最大用量は、1日1回、週に3回、週に1回、または他の頻度など、任意の適した頻度で投与されうる。
【００１９】
開示した方法において、2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)は、治療達成のための最小用量レベルで投与されうる。いくつかの態様において、治療を達成するための最小用量レベルは、対象の少なくとも約0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、12.5、15.0、または20.0 ng/kg体重でありうる。開示した方法において、2MDは、高カルシウム血症などの望ましくない副作用をもたらすことなく、治療を達成するための最大用量レベルで投与されうる。いくつかの態様において、最大用量レベルは、対象の約20.0、15.0、12.5、10.0、5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、および0.1 ng/kg体重を超えることはない。開示した方法において、2MDは、開示した最小用量レベルおよび/または最大用量レベルの任意の用量レベルを端点として有する用量レベル範囲(例えば、対象の0.1〜20.0 ng/kg体重)の範囲内で投与されうる。
【００２０】
開示した処置方法および予防方法に適した患者は、カルシウム模倣剤を以前に投与された患者を含む、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつ任意でその症状を呈するまたはその症状を発症するリスクがある患者を含みうる。例えば、開示の処置方法および予防方法に適した患者は、シナカルセトを以前に投与した患者を含みうる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】2MD、カルシトリオール、またはプラセボを、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつその症状を呈するまたはその症状を発症するリスクがある患者に投与した後の日数に対する血清PTHレベルの低減。
【図２】ベースラインでの血清カルシウムレベル、および2MD、カルシトリオール、またはプラセボを、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつその症状を呈するまたはその症状を発症するリスクがある患者に投与した28日後の血清カルシウムレベル。
【図３】ベースラインでの血清リン酸レベル、および2MD、カルシトリオール、またはプラセボを、原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつその症状を呈するまたはその症状を発症するリスクがある患者に投与した28日後の血清リン酸レベル。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
その必要がある患者において原発性副甲状腺機能亢進症および/もしくは原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する方法、ならびに/またはその必要がある患者において原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防する方法が開示される。開示された方法はさらに、以下の定義に基づき以下のように説明されうる。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形（a、an、the）は、別段の明確な指示がない限り、複数形を含む。例えば、「活性型ビタミンD化合物」または「AVD」は「1つまたは複数のAVD」を意味すると解釈されるべきであり、かつ「カルシウム模倣剤」または「CM」は「1つまたは複数のCM」を意味すると解釈されるべきである。
【００２４】
本明細書で用いられる「約」、「およそ」、「実質的に」、および「有意に」はそれらが用いられる文脈によって、当業者によって理解されかつある程度異なる。それが用いられる文脈が与えられる当業者に明確ではない用語の使用がある場合、「約」および「およそ」は特定の用語の最大でプラスマイナス10％を意味し、「実質的に」および「有意に」は特定の用語のプラスマイナス10％超を意味する。
【００２５】
本明細書で用いられる「含む(include)」および「含む(including)」という用語は「含む(comprise)」および「含む(comprising)」という用語と同じ意味を有する。「含む(comprise)」および「含む(comprising)」という用語は、特許請求の範囲に記載された構成要素へのさらなる追加の構成要素の包含を認める「非限定的(open)」移行語であるとして解釈されるべきである。「からなる(consist)」および「からなる(consisting of)」という用語は、特許請求の範囲に記載の構成要素以外の追加の構成要素の包含を認めない「限定的(closed)」移行語として解釈されるべきである。「本質的にからなる」という用語は、一部限定的であり、かつ特許請求の範囲に記載の対象の性質を根本的には変更しない追加の構成要素のみの包含を可能にすると解釈されるべきである。
【００２６】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、「対象／被験者」または「個体」という用語と互換的に用いられてもよく、医療的なケア、注意、または処置を受ける人を指し、ヒト患者を包含しうる。その必要がある患者には、これらに限定される訳ではないが、副甲状腺の細胞過形成または癌に続いて原発性甲状腺機能亢進症を有するかまたはそれを発症するリスクがある患者が含まれうる。その必要がある患者には、これらに限定される訳ではないが、リチウム処置または副甲状腺の放射線処置に続いて原発性甲状腺機能亢進症を有するかまたはそれを発症するリスクがある患者が含まれうる。
【００２７】
原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつその症状を呈する患者には、二次的原因(例えば、腎不全)に起因し得ない血清副甲状腺ホルモン(PTH)レベルの上昇を有する患者が含まれうる。正常なPTHレベルは典型的には10〜55 pg/mlの範囲内である。したがって、原発性副甲状腺機能亢進症を有するかまたは原発性副甲状腺機能亢進症を発症するリスクがある患者には、約55、60、65、または70 pg/mlを上回る血清PTHレベルを有する患者が含まれうる。
【００２８】
開示した方法は、その必要がある患者において原発性甲状腺機能亢進症の症状を処置および/または予防するのに利用されうる。開示した方法によって処置および/または予防される原発性甲状腺機能亢進症の症状には、これらに限定される訳ではないが、血清PTHレベルの上昇、血清カルシウムレベルの上昇、関節痛、疲労、脱力、食欲不振、軽度のうつ状態、集中力喪失、食欲不振、吐き気、便秘、過度の口渇、頻尿、腎臓機能の不全、腎臓結石、骨疾患、およびリウマチ性症状が含まれうる。したがって、開示した方法は、患者における血清PTHレベルを低減させることおよび/または患者における血清PTHレベルの増大を妨げることによって、その必要がある患者において原発性甲状腺機能亢進症の症状を処置および/または予防する可能性がある。
【００２９】
カルシトリオールは、続発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置するのに利用されている。しかしながら、高カルシウム血症は、カルシトリオールによる処置に付随する、よくある結果である。高カルシウム血症(すなわち、血中のカルシウムレベルの増大)は、死亡を含む深刻な身体的問題をもたらすおそれがある。具体的には、およそ2 mg/100 mlのカルシウムの増加は軽度の高カルシウム血症とみなされ、問題とはみなされない。しかしながら、2 mg/100 mlを上回るカルシウムレベルの増加は、重度の高カルシウム血症とみなされ、腎臓、心臓、および大動脈の石灰化を引き起こすおそれがある。カルシトリオールが続発性副甲状腺機能亢進症を処置するのに利用されているときに観察される結果として生じる高カルシウム血症のために、カルシトリオールの使用は、原発性副甲状腺機能亢進症を処置する、ならびに/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置および/もしくは予防するのに最適ではないことは明らかである。
【００３０】
2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)は1,25(OH)2D3の類似体であり、インビボで骨からのカルシウムの動員に対して効力を増大させるが、腸管カルシウム吸収に対してはそうではないことが示されている。したがって、2MDは、骨からのカルシウム動員において特異性を示す。2MDの全合成は、1998年12月1日に発行された「2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds」という表題の米国特許第5,843,928号においてより完全に図示および説明されており、その明細書は参照により本明細書に特に組み入れられる。2MDの生物活性もまた、米国特許第5,843,928号およびShevde et al., "A Potent Analog of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 Selectively Induces Bone Formation" PNAS, Vol. 99, No. 21 pp 13487-13491 (2002)において報告されており、これらは両方とも参照により本明細書に特に組み入れられる。
【００３１】
驚くべきことに、本明細書に開示の方法において、2MDは、患者において重篤な高カルシウム血症を引き起こすことなく、その必要がある患者において原発性副甲状腺機能亢進症を処置するならびに/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置および/もしくは予防するために投与することができる。本明細書で用いられる「高カルシウム血症」は、血中のカルシウムレベルの上昇を意味する。正常な対象では、カルシウムレベルはおよそ9〜10.5 mg/dLまたは2.2〜2.6 mmol/Lである。したがって、約10.5 mg/dLまたは2.6 mmol/Lを上回るカルシウムレベルは、高カルシウム血症の指標となりうる。重度の高カルシウム血症(すなわち、15〜16 mg/dLまたは3.75〜4 mmol/Lを上回るカルシウムレベル)の症例では、昏睡および心停止が発生するおそれがある。本方法は、原発性副甲状腺機能亢進症を有する一部の患者における特徴である血清カルシウムレベルの上昇を(例えば、血清PTHレベルの低減によって)低減させるおよび/または妨げるために実施されうる。
【００３２】
したがって、本発明は、その必要がある患者において原発性副甲状腺機能亢進症および/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置する新たな方法、および/または原発性副甲状腺機能亢進症を有しかつ原発性副甲状腺機能亢進症の症状を発症するリスクがある患者における原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防する新たな方法を提供する。これら方法は、好ましくは患者において高カルシウム血症を誘発することなく、2-メチレン-19-ノル-(20S)-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(2MD)またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与する段階を含む可能性があり、ここで、2MDは以下の構造(I)を有する：
2018500373.tif 000002
【００３３】
開示の方法は、（例えば、原発性副甲状腺機能亢進症を処置する、ならびに/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置および/もしくは予防するために）カルシウム模倣剤を以前に投与された患者に2MDを投与することを含んでもよい。開示の方法のいくつかの態様において、患者に2MDを投与した後に、カルシウム模倣剤の投与を中止する。開示の方法の他の態様において、患者は、(例えば、原発性副甲状腺機能亢進症を処置する、ならびに/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置および/もしくは予防するために）2MDおよびカルシウム模倣剤を一緒に投与される。例えば、2MDは、カルシウム模倣剤が患者に投与される前に、それと同時に、またはその後に患者に投与されうる。
【００３４】
本明細書で利用されるカルシウム模倣剤は、副甲状腺に対するカルシウムの作用を模倣する作用物質である。したがって、カルシウム模倣剤は、カルシウム感知受容体(CaR)の循環血清カルシウムに対する感受性を増大させ、PTHの分泌および血清カルシウム濃度を低下させる。カルシウム模倣剤には、これらに限定される訳ではないが、商標「Sensipar(登録商標)」で販売される、他に「シナカルセト」と称される、(R)-N-[1‐(1‐ナフチル)エチル]‐3‐[3‐(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-アミンと名付けられた化合物が含まれうる。
【００３５】
本明細書で用いられる「予防する」は、原発性副甲状腺機能亢進症であることを示す臨床症状を未然に防ぐことを意味する。したがって、「予防する」という用語には、疾患または疾患の症状(例えば、血清PTHレベルの上昇)の発生から対象を保護するための対象の予防的処置が含まれる。原発性副甲状腺機能亢進症の発症を阻害することまたは停止させることには、例えば、血清PTHレベルの上昇の発生を阻害することまたは停止させることが含まれる。
【００３６】
本明細書で用いられる「投与する」は、下記においてより詳細に記載するように、体内に、好ましくは体循環内に化合物を導入することを意味する。例には、これらに限定される訳ではないが、経口、局所、頬側、舌下、肺、経皮、経粘膜、ならびに皮下、腹腔内、静脈内および筋内注射または消化管を介する液体または固体投薬の形が含まれる。
【００３７】
本明細書で用いられる「治療的に有効」は、疾患またはその症状を処置または予防するために対象に投与されたときに、そのような疾患またはその症状の処置または予防をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置される疾患の状態、処置される重症度または疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、主治医または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて異なる。開示の方法において、患者は、その症状の原発性副甲状腺機能亢進症を治療するのに治療的に有効な量の2MDを投与されうる。開示の方法において、患者は、原発性副甲状腺機能亢進症の症状を予防するのに治療的に有効な量の2MDを投与されうる。
【００３８】
開示の処置方法および予防方法で使用するための薬学的組成物は、有効成分として有効用量の2MD、および適した担体を含む。開示の方法による使用のための2MDの有効用量は、所望の治療効果を達成するのに十分な高い用量であり、かつ望まない副作用(例えば、高カルシウム血症)を引き起こさないのに十分な低い用量である。いくつかの態様において、薬学的組成物は、少なくとも約0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、5.0、10.0、50.0、100.0、500.0、または1000.0μg/gmの組成物の最小用量で2MDを含みうる。他の態様において、薬学的組成物は、1000.0、500.0、100.0、50.0、10.0、5.0、1.0、0.1、0.05μg/gm以下の組成物の最大用量で2MDを含みうる。薬学的組成物は、これらの最小用量および/または最大用量のいずれかを端点として有する用量範囲(例えば、0.01〜1000.0のμg/gmの組成物)の範囲内の2MDを含みうる。最小用量および/または最大用量は、任意の適切な頻度で、例えば、毎日、週に3回、毎週、または他の頻度で投与されうる。
【００３９】
開示の処置方法および予防方法において、その必要がある患者は有効用量レベルの2MDが投与されうる。開示の方法による使用のための2MDの有効量レベルは、所望の治療効果を達成するのに十分な高い用量であり、かつ望まない副作用(例えば、高カルシウム血症)を引き起こさないのに十分な低い用量である。いくつかの態様において、治療を達成するための最小用量レベルは、対象の少なくとも約0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、12.5、15.0、または20.0 ng/kg体重でありうる。いくつかの態様において、最大用量レベルは、対象の約20.0、15.0、12.5、10.0、5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、および0.1 ng/kg体重を超えることはない。最小および/または最大用量レベルは、これらの開示した最小用量レベルおよび/または最大用量レベルのいずれかを端点として有する用量レベル範囲(例えば、対象の0.1〜20.0 ng/kg体重)を包含されうる。
【００４０】
本明細書で用いられる「処置する(treat)」、「処置する(treating)」または「処置」は、原発性副甲状腺機能亢進症の、もしくは原発性副甲状腺機能亢進症であることを示す臨床症状の回復、軽減、または寛解を意味する。臨床症状の回復、軽減、または寛解には、例えば、原発性副甲状腺機能亢進症の症状を停止させる、その重症度を軽減させる、またはその進行を遅らせる、またはその退行をもたらすこと、例えば、2MDによる処置に反応して血清PTH、血清カルシウム、血清リン、または血清クレアチニンの量を低下させることが含まれる。具体的には、処置するには、血清PTH、血清リン、または血清クレアチニンの量を処置前対処置後で少なくとも約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、またはそれを上回って低減させることが含まれうる。原発性副甲状腺機能亢進症の他の病態、慢性合併症、または表現型症状発現は、当業者に公知であり、疾患に随伴する状態、症状、合併症、または症状発現の重症度の軽減がある限り、原発性副甲状腺機能亢進症を処置する基準として同様に用いることができる。
【００４１】
2MDの有効な化合物製剤は米国特許第5,843,928号に記載されており、それには、無毒な溶媒での溶液として、または適した溶媒もしくは担体での乳剤、懸濁剤もしくは分散剤として、または固体担体と組み合わせた丸剤、錠剤、カプセル剤としての薬学的利用が含まれる。他の製剤には、安定化剤、抗酸化剤、結合材、着色剤、乳化剤または味覚改変剤などの他の薬学的に許容される非毒性の賦形剤、および徐放製剤も含まれうる。
【００４２】
1つの態様において、2MDは、開示の方法において投与される医薬有効成分(API)である。APIは、無毒の溶媒での溶液、適した溶媒または担体での乳剤、懸濁剤または分散剤として経口医薬投薬形態に製剤化されうる。APIはまた、適した薬学的固体担体を用いて丸剤、錠剤またはカプセル剤などのさまざまな経口投薬形態にも製剤化されうる。このような薬学的製剤は、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、乳化剤、および/または味覚改変剤など他の薬学的に適したUSP認可の不活性成分、賦形剤も含んでよく、これらは、USP認可不活性医薬成分と称される。
【００４３】
APIは、経口的に、局所的に、非経口的にもしくは経皮的に、または吸入により投与されうる。化合物は、適した滅菌溶液を用いて注射または静脈注入により投与されうる。局所用投薬形態は、クリーム、軟膏、パッチ、または経皮投薬形態および局所投薬形態に適した同様の媒体であってもよい。好ましくは、原発性副甲状腺機能亢進症の処置、または原発性副甲状腺機能亢進症の症状の処置もしくは予防のために、化合物2MDは経口的または非経口的(i.v.)のいずれかで投与される。用量は、特定の投与の経路によって適切に選択されうる。いくつかの態様において、患者において原発性副甲状腺機能亢進症を処置する、および/またはその症状を処置もしくは予防するために、患者は、毎日または週に3回、55 ng、110 ng、220 ng、330 ng、440 ng、550 ng、または660 ngと低い用量を投与されうる。いくつかの態様において、患者において原発性副甲状腺機能亢進症を処置する、および/またはその症状を処置もしくは予防するために、患者は、毎日または週に3回、110 ng、220 ng、330 ng、440 ng、550 ng、660 ng、または770 ngと高い用量を投与されうる。さらなる態様において、患者は、これらの開示の最小および/または最大用量のいずれかを端点として有する用量範囲(例えば、55 ng〜770 ng)に包含される用量を投与されうる。
【００４４】
薬学的に適した経口キャリアシステム(薬物送達システムとも呼ばれ、身体への均一な放出または標的化または薬物を可能にする、医薬品と一緒にまたは医薬品の一部として分配される、現代技術である)には好ましくは、FDA認可および/またはUSP認可の不活性成分が含まれる。21 CFR 210.3(b)(8)によれば、不活性成分は、診断において医薬活性または他の直接的な作用を与えるか、またはヒトまたは他の動物の身体の構造または任意の機能に影響を与えることを意図する医薬品の任意の構成成分である。有効成分には、医薬品の製造過程で化学変化を受け、指定された活性または作用を与えるよう意図された修飾形で医薬品中に存在する可能性がある医薬品の構成成分が含まれる。本明細書で用いられるキット(投薬形態とも呼ばれる)は、関連する材料のパッケージ化された集合物である。
【００４５】
本明細書で用いられる「経口投薬」形態には、カプセル剤(すなわち、シェルと充填物からなる固体の経口投薬形態)が含まれてもよく、ここで、シェルは、単体の密封封入体、または互いに嵌合し往々にしてバンドで密封される2つの部分で構成され、カプセル剤のシェルは、ゼラチン、デンプン、もしくはセルロース、または他の適した材料で作られてもよく、軟性または硬性であってもよく、注入するまたは絞り出すことができる固体成分または液体成分で充填されている。経口投薬形態はまた、薬物が、適した形態のゼラチンで作られた軟性または硬性いずれかの可溶性容器すなわち「シェル」内に封入されている、カプセル剤またはコーティングされたペレット剤であってもよい。薬物自体は、さまざまな量のコーティングが塗布されている顆粒形態であってもよく、または適した形態のゼラチンで作られた軟性または硬性いずれかの可溶性容器すなわち「シェル」内に薬物が封入されている徐放性コーティングを施したカプセルであってもよい。加えて、カプセル剤は、通常の投薬形態として提示された薬物のものと比較して少なくとも投薬頻度を低下させるように薬物を放出する、指定のコーティングで被覆されてもよい。
【００４６】
経口投薬形態はまた、適した形態のゼラチンで作られた硬性または軟性いずれかの可溶性容器内に薬物が封入されていて、薬物(または複数の薬物)を投与の直後ではない時に放出する、遅延放出型カプセルであってもよく、ここで、腸溶コートされた製品は遅延放出投薬形態である。硬性または軟性いずれかの容器すなわち「シェル」内に薬物が封入されている、カプセル型遅延放出ペレット剤も有用である。これらの場合において、薬物それ自体は、腸溶コーティングが塗布されていて、よってその腸管内への到達まで薬物の放出を遅らせる、顆粒の形態である。徐放型カプセルおよびフィルムコートされた徐放型カプセルも有用である。
【００４７】
加えて、カプセルは、指定されたフィルムコーティングで覆われており、通常の投薬形態として提示された薬物のものと比較して少なくとも投薬頻度の低下を可能にするように薬物を放出し、ゼラチンでコートされたカプセル(適した形態のゼラチンで作られた硬性または軟性いずれかの可溶性の容器内に薬物が封入されている、固体投薬形態；バンド形成工程により、カプセルがゼラチンのさらなる層でコートされ、完全な密封を形成する)、液体充填型カプセル（ソルビトールまたはグリセリンなどのポリオールの添加により可塑化されるために硬性シェルカプセルのものより幾分高い粘稠度である、可溶性のゼラチンシェル内に薬物が封入されている、固体剤形）である。
【００４８】
典型的には、有効成分は、液体媒体、顆粒(小さな粒子または粒状物)、ペレット(顆粒の形成または圧縮成形により作られる、賦形剤を含むまたは含まない、高純度薬物からなる小さな滅菌固形物）、または徐放コーティングを施したペレット(薬物それ自体がさまざまな量のコーティング剤が適用されている顆粒の形態をとり、通常の投薬形態として提示される薬物のものと比較して投薬頻度の低下を可能にするように薬物を放出する、固体投薬形態)中に溶解または懸濁されうる。
【００４９】
他の形態には、丸剤(経口投与を意図した、薬剤を含有する小さな円形の固体投薬形態)、粉末剤(内服または外用を意図しうる乾燥し微細化された薬物および/または化学物質の完全な混合物)、エリキシル剤(溶解された薬剤を含有する澄明で心地よい芳香があり甘味がある水性アルコール溶液；経口使用を意図する)、チューイングガム(噛むと原薬を口腔内に放出する、甘味と芳香があるさまざまな形の不溶性の可塑性材料)、シロップ(高濃度のスクロースまたは他の糖を含有する経口溶液；この用語は、経口懸濁液を含む、甘く粘性を有する媒体中に調製された任意の他の液体投薬形態を含むようにも使用される)、錠剤(適した希釈剤を含むまたは含まない、原薬を含有する固体投薬形態)、チュアブル錠(噛まれ、容易に嚥下されかつ苦いまたは不快な後味を残さない心地よい味がする残留物を口腔内に生じることを意図した、適した希釈剤を含むまたは含まない、原薬を含有する固体投薬形態)、接種後に長期間にわたって含有薬剤が利用できるように製剤化されている、コーティング錠剤もしくは遅延放出錠剤、分散性錠剤、発泡性錠剤、徐放性錠剤、フィルムコーティング錠剤、またはフィルムコートされた徐放性錠剤が含まれる。
【００５０】
他の形態において、通常の投薬形態として提示される薬物のものと比較して少なくとも投薬頻度を低減させるように製剤化されている、溶液剤用の錠剤、懸濁剤用の錠剤、多層錠剤、徐放性多層錠剤が提供されうる。口腔内崩壊錠剤、遅延放出性口腔内崩壊錠剤、可溶性錠剤、糖衣錠剤、および浸透性錠剤などもまた適している。
【００５１】
経口投薬形態組成物は、医薬有効成分、ならびに希釈剤、安定化剤、アルコール、結合剤、放出制御ポリマー、腸溶ポリマー、崩壊剤、賦形剤、着色剤、風味材料、甘味料、抗酸化剤、保存剤、色素、添加剤、充填剤、懸濁剤および界面活性剤(例えば、陰イオン性、陽イオン性、両性および非イオン性)などの1つまたは複数の不活性医薬成分を含有しうる。さまざまなFDA認可の局所用不活性成分は、製造者によってそのようなものとして特に意図される不活性成分を含むFDAの「The Inactive Ingredients Database」に認められ、ここで、不活性成分は、21 CFR 210.3(b)(7)に示した有効成分の定義によれば、ある特定の状況下では有効成分としてみなすこともできる。アルコールは、製品製剤に応じて活性または不活性のいずれかに見なされうる成分の好例である。
【００５２】
本明細書で用いられる注射用および注入用の投薬形態には、これらに限定される訳ではないが、リポソーム(活性原薬を内部に封入するように用いられるリン脂質で通常構成される脂質二重層の小胞)からなるかまたはそれを形成する、注射用リポソームが含まれる。非経口での使用を意図した滅菌調製物を含む注射剤も適していて；USPにより定義された5種類の異なる注射剤のクラスが存在する。非経口的に投与されることを意図した発熱物質を含まない滅菌調製物からなる乳剤を含む乳剤性注射剤、または脂質複合体注射剤も適している。
【００５３】
他の形態には、非経口での使用のための溶液剤を形成する再構成を意図した滅菌調製物である、溶液注射剤用の粉末；非経口での使用のための懸濁剤を形成する再構成を意図した滅菌調製物である、懸濁注射剤用の粉末；リポソーム(脂質二重層内または水性空間中のいずれかに活性原薬を封入するように用いられるリン脂質で通常構成される脂質二重層の小胞)が再構成によって形成されるように製剤化されている、非経口での使用のための再構成を意図した滅菌フリーズドライ調製物である、リポソーム懸濁注射剤用に凍結乾燥された粉末；極低圧下の冷凍状態の製品からの水の除去を含む工程、凍結乾燥（「フリーズドライ」）により調製された溶液を意図する投薬形態である、溶液注射剤用に凍結乾燥された粉末が含まれる。
【００５４】
これは、液体を後で添加して注射剤の必要条件に全ての点で適合する溶液を作製すること；適した流動媒体に懸濁した固体を含有しかつ滅菌懸濁剤の必要条件に全ての点で適合する、非経口での使用を意図した、液体調製物である懸濁注射剤用に凍結乾燥した粉末；極低圧下の冷凍状態の製品からの水の除去を含む工程、凍結乾燥（「フリーズドライ」）により調製される、懸濁剤を意図した薬剤；適した溶媒または注射剤に適した相互混和性溶媒の混合物中に溶解させた1つまたは複数の原薬を含有する液体調製物である溶液注射剤；適した溶媒の添加により注射剤の必要条件に全ての点で適合する溶液を生じる、非経口での使用のための滅菌調製物である溶液濃縮注射剤を意図する。
【００５５】
懸濁注射剤は、水相全体に分散した可溶性ではない固体粒子からなる、注射に適した液体調製物を含み、水相全体に分散した油相またはその逆の状態からなることもできる。懸濁リポソーム注射剤は、リポソーム(脂質二重層内または水性空間中のいずれかに活性原薬を封入するように用いられるリン脂質で通常構成される脂質二重層の小胞)が形成されるように水相全体に分散した油相からなる、注射に適した液体調製物を含む。超音波処理懸濁注射剤は、水相全体に分散した可溶性ではない固体粒子からなる、注射に適した液体調製物を含む。加えて、製品が超音波処理され、気体が懸濁によって泡立てられ、これによって、固体粒子によるマイクロスフェアの形成がもたらされる。
【００５６】
非経口キャリアシステムには、溶媒および共溶媒、安定化剤、湿潤剤、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、キレート剤、バッファー、pH調整剤、抗酸化剤、還元剤、抗菌保存剤、増量剤、保護剤、等張化剤、ならびに特別な添加剤など、1つまたは複数の薬学的に適した賦形剤が含まれる。非経口投与に適した製剤は便宜上、有効成分の油性または水性の滅菌調製物を含み、これは好ましくは、レシピエントの血液と等張である。
【００５７】
本明細書で用いられる吸入投薬形態には、これらに限定される訳ではないが、圧力下で包装され、かつ皮膚への局所適用ならびに鼻(鼻エアロゾル)、口(舌および舌下エアロゾル)または肺(吸入エアロゾル)内への局部適用を意図した適切な弁システムの起動により放出される治療的有効成分を含有する製品であるエアロゾル；1つまたは複数の有効成分、界面活性剤、水性または非水性の液体、および噴霧剤を含有する投薬形態である泡状エアロゾル、ここで、噴霧剤が内相(不連続相)中にある(すなわち、水中油型）場合、安定性のある泡を放出し、噴霧剤が外相(連続相)中にある(すなわち、油中水型)場合、噴霧または急速分解性の泡を放出する；各起動時に均一な噴霧量の送達を可能にする定量弁からなる加圧型投薬形態である定量エアロゾル；適切な弁システムの起動により放出される、加圧下で包装されかつ粉末形態で治療的有効成分を含有する製品である粉末エアロゾル；および噴霧剤として圧縮ガスを利用して製品を湿った噴霧として噴出するのに必要な力をもたらすエアロゾル製品であり、かつ水性溶媒中の薬剤の溶液に適用することができるエアロゾルスプレーが含まれる。
【００５８】
本明細書で用いられる経皮投薬形態には、これらに限定される訳ではないが、身体の外側に通常適用される粘着性の裏層を多くの場合含有する薬物送達システムであるパッチ、ここで、成分は、パッチの一部分から受動的に拡散するかあるいは能動的に輸送され、かつパッチに応じて、成分は身体の外面または身体内のいずれかに送達される；ならびにマトリクス、リザーバーおよびその他の当技術分野において公知のものなど他の様々なタイプの経皮パッチが含まれる。
【００５９】
本明細書で用いられる局所投薬形態には、ローション剤(乳剤性液体投薬形態、この投薬形態は概して皮膚への外用向けである）、増強ローション剤(薬物送達を向上させたローション投薬形態、増強は投薬形態中の薬物の強度を指すものではない）、ゲル剤(溶液またはコロイド分散液に剛性をもたらすゲル化剤を含有する半固体投薬形態、ゲル剤は懸濁粒子を含有してもよい）、および軟膏（媒体として20％未満の水分および揮発性物質ならびに50％を超える炭化水素、ワックスまたはポリオールを通常含有する半固体投薬形態、この投薬形態は概して皮膚または粘膜への外用向きである）など、当技術分野において公知のさまざまな投薬形態が含まれる。
【００６０】
増強軟膏(薬物送達を向上させた軟膏投薬形態、増強は投薬形態中の薬物の強度を指すものではない）、クリーム剤(20％を超える水分および揮発性物質ならびに／または50％未満の炭化水素、ワックスもしくはポリオールを通常含有する乳剤性半固体投薬形態は、媒体としても用いられうる、ここでこの投薬形態は概して、皮膚または粘膜への外用向きである。増強クリーム剤（薬物送達を向上させたクリーム投薬形態、ここで、増強は投薬形態中の薬物の強度を指すものではない)、乳剤(概して1つまたは複数の乳化剤により安定化される、一方が液滴、内相または分散相としてもう一方の液体、外相または連続相内に分散する、少なくとも2つの非混和性の液体で構成される二相系からなる投薬形態、ここで、乳剤は、クリーム剤、ローション剤、軟膏などのより具体的な用語が適用される場合を除き、投薬形態の用語として用いられる）、懸濁剤(液体媒体中に分散させた固体粒子を含有する液体投薬形態)、徐放性懸濁剤、ペースト剤(脂肪媒体中に微分散させた固体を高い比率、20〜50％含有する半固体投薬形態、ここで、この投薬形態は概して、皮膚または粘膜への外用向きである)、溶液剤(溶媒または相互混和性溶媒の混合物中に溶解させた1つまたは複数の化学物質を含有する澄明な均一液体投薬形態)および粉末もまた適している。
【００６１】
ゼリー剤(その中に凝集性の構造マトリクスが液体、通常は水を高い割り当てで含有している、液体が浸透した小さな無機粒子または大きな有機分子のいずれかで構成された懸濁物からなる半固体系である、ゲル剤の一種）、ならびに徐放性フィルム剤(血液または標的組織中の薬物レベルを一定に維持するように長期間にわたって薬物を放出するフィルム剤の形態での薬物送達システム)および可溶性フィルム剤(液体と接触すると溶解されやすい薄層またはコーティング)を含むフィルム剤(薄層またはコーティング）もまた適している。
【００６２】
パッチ剤(身体の外側に通常適用される粘着性の裏層を多くの場合含有する薬物送達システム、ここで、その成分は、パッチの一部分から受動的に拡散するかまたは能動的に輸送され、パッチに応じて、成分は身体の外面または身体内のいずれかに送達され、かつパッチは往々にして用語「徐放性フィルム」および「システム」と同義である)、徐放性パッチ剤(従来の投薬形態、例えば、溶液または即時薬物放出型の従来の固体投薬形態として提示される薬物と比較して投薬頻度が低下するように薬物を放出する、パッチの形態での薬物送達システム)、および電子制御式徐放性パッチ剤(従来の投薬形態、例えば、溶液または即時薬物放出型の従来の固体投薬形態として提示される薬物と比較して投薬頻度が低下するように薬物を放出する、電流によって制御されるパッチの形態での薬物送達システム)など。さまざまな局所投薬形態が、即時放出、制御放出、または持続放出などとして製剤化されうる。
【００６３】
局所投薬形態組成物は、医薬有効成分、ならびに賦形剤、着色剤、色素、添加剤、充填剤、皮膚軟化剤、界面活性剤(例えば、陰イオン性、陽イオン性、両性、および非イオン性)、および浸透性促進剤(例えば、アルコール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、およびポリオール)などの1つまたは複数の不活性医薬成分を含有する。さまざまなFDA認可の局所用不活性成分は、製造者によってそのようなものとして特に意図される不活性成分を含むFDAの「The Inactive Ingredients Database」に認められ、ここで、不活性成分は、21 CFR 210.3(b)(7)に示した有効成分の定義によれば、ある特定の状況下では有効成分としてみなすこともできる。アルコールは、製品製剤に応じて活性または不活性のいずれかに見なされうる成分の好例である。
【実施例】
【００６４】
以下の実施例は、例示のみを目的として提示され、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例は、当初は骨粗鬆症の予防および処置で治療的に有用であることが示唆された2MD、1,25(OH)2D3の類似体が、その必要がある患者において原発性副甲状腺機能亢進症を処置する、ならびに/または原発性副甲状腺機能亢進症の症状を処置および/もしくは予防するのにも治療的に有用であることも例示する。
【００６５】
その内容が参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Zella et al., 「Novel, Selective Vitamin D Analog Suppresses Parathyroid Hormone in Uremic Animals and Postmenopausal Women」, Am J. Nephrology 2014; 39:476-483, May 17, 2014について言及する。Zella et al.は、閉経後の女性における第IB相用量設定試験の結果を開示し、該試験において、参加者はさまざまな用量の2MDを投与され、その後、血清副甲状腺ホルモン(PTH)レベルおよび血清カルシウムレベルがモニターされた。Zella et al.の試験において、閉経後の女性は28日間にわたって、2MD、カルシトリオール、またはプラセボで、1日1回経口で処置された。PTH分析用の血清試料を、ベースラインならびに初回用量が投与された2、7、14、および28日後に収集した。
【００６６】
本出願の図1において、Zella et al.の閉経後の女性における第IB相用量設定試験からの結果を、原発性副甲状腺機能亢進症を有するとして分類されるかまたは原発性副甲状腺機能亢進症を有するとして注意リストに載っている被験者(すなわち、ベースラインで＞60 pg/ml血清PTHを有する被験者)からのデータのみを用いてプロットした。図1において、各用量の2MD、カルシトリオール、またはプラセボを投与された対象の数は以下で構成された：0.05μg 2MD−2名の被験者、0.11μg 2MD−3名の被験者、0.17μg 2MD−4名の被験者、0.44μg 2MD−2名の被験者、0.5μgカルシトリオール−1名の被験者、およびプラセボ−1名の被験者。示したように、0.11μg、0.17μg、および0.4μgの用量で2MDを投与された被験者におけるPTHレベルは、2MDの用量に対応するレベルで時間と共に減少した。28日後、0.11μg、0.17μg、および0.4μgの用量の2MDはそれぞれ、-7％、-31％、および-44％のPTHの減少を生じさせた。28日後、0.05μgの用量の2MD、0.5μgの用量のカルシトリオール、およびプラセボは、PTHの減少を生じさせず、実際には、わずかな増加を生じた(すなわち、それぞれ、PTHの16％、15％、または27％増加)。いかなる群の被験者も血清カルシウムレベルまたは血清リン酸レベルの上昇を示さなかった(図2および図3を参照)。要約すると、原発性副甲状腺機能亢進症を有する被験者に0.11μg〜0.44μgの1日用量で2MDを経口投与して、上昇した血清PTHレベルを低減させることができた。
【００６７】
前述の説明において、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示された発明にさまざまな置換および変更が行われうることは、当業者にきわめて明らかである。本明細書において適切に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素または限定なしで実施されてもよい。使用されている用語および表現は、説明の用語として用いるものであり、限定のものとして用いられておらず、そのような用語および表現の使用においては示されかつ記載されている特徴またはその一部のいかなる等価物も排除することを意図するものではないが、発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。したがって、本発明を特定の態様および任意の特徴により例示しているが、本明細書に開示される概念の変更および/または改変が当業者によって用いられてもよいこと、およびそのような変更および改変は本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。
【００６８】
他に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において具体的に記載される全ての刊行物および特許は、本発明に関連して用いられ得る刊行物において報告される化学物質、装置、統計分析、および方法論の説明および開示を含む全ての目的について、その全体が参照により組み入れられる。本明細書で引用される全ての参照は、当業者のレベルを示すものとしてみなされる。本明細書におけるいかなるものも、本発明が先行発明のせいでそのような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【００６９】
本明細書においていくつかの参考文献への引用が行われる。引用された参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。引用された参考文献における用語の定義と比較して本明細書における用語の定義との間に不整合がある場合には、用語は本明細書における定義に基づき解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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