(57)【要約】  式（Ｉ）を有するニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）のリン酸化類似体またはその塩、および式（ＩＩ）を有するその還元または修飾誘導体の調製のための合成方法であって、式中、Ｘ−、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、本明細書に定義されるとおりである、合成方法が提供される。本開示は、式（Ｉ）を有するニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）のリン酸化類似体またはその塩、および式（ＩＩ）を有するその還元または修飾誘導体の調製にも関する。一般に、記載されるような適切な機械化学的技術を使用して無溶媒条件が用いられる。（Ｉ）（ＩＩ）2018517709.tif 000022【選択図】図１
2018517709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2018517709.tif 000018
（式中、対イオンとしてのＸ−が、存在しないか、またはＸ−が存在する場合、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、臭化メチル、硫酸メチル、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、サルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、およびトリフルオロアセテートからなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ナトリウム、カリウム、リチウム、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、および置換もしくは非置換アミノからなる群から選択され；または代替的に、Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、およびバリウムからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）の化合物またはその塩を作製する方法において、
（ａ）式（１）：
2018517709.tif 000019
（式中、対イオンとしてのＸ−が、存在しないか、またはＸ−が存在する場合、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、臭化メチル、硫酸メチル、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、サルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、およびトリフルオロアセテートからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）を有する化合物もしくは誘導体またはその塩を提供するステップと；
（ｂ）式（１）の前記化合物をオキシ塩化リンで処理するステップと；
（ｃ）前記成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）水を混合物に加えるステップと；
（ｅ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；
（ｆ）式（Ｉ）の前記化合物を沈殿させるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
（ｇ）式（Ｉ）の前記化合物を精製および／または単離するステップ
をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、式（Ｉ）の前記化合物が凍結乾燥されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記機械的に処理するステップが、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、前記混合および／または磨砕が約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜約３０Ｈｚで行われることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、前記粉砕が約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われることを特徴とする方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
2018517709.tif 000020
（式中、Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ナトリウム、カリウム、リチウム、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、および置換もしくは非置換アミノからなる群から選択され；または代替的に、Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、およびバリウムからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）の化合物またはその塩を作製する方法において、
（ａ）式（２）：
2018517709.tif 000021
（式中、Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、前記置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）を有する化合物もしくは誘導体またはその塩を提供するステップと；
（ｂ）式（２）の前記化合物を塩基で処理するステップと；
（ｃ）オキシ塩化リンの存在下で前記成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）水を混合物に加えるステップと；
（ｅ）ろ過するステップと；
（ｆ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；
（ｇ）式（ＩＩ）の前記化合物を沈殿させるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、
（ｈ）式（ＩＩ）の前記化合物を精製および／または単離するステップ
をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、前記化合物または式（ＩＩ）が凍結乾燥されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法において、前記機械的に処理するステップが、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記混合および／または磨砕が約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜３０Ｈｚで行われることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法において、前記粉砕が約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われることを特徴とする方法。
【請求項１３】
チアミニル一リン酸またはその塩を作製する方法において、
（ａ）チアミンまたはその塩を提供するステップと；
（ｂ）前記チアミンまたはその塩をオキシ塩化リンで処理するステップと；
（ｃ）前記成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）水を混合物に加えるステップと；
（ｅ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；
（ｆ）前記チアミニル一リン酸を沈殿させるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、
（ｇ）前記チアミニル一リン酸を精製および／または単離するステップ
をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記チアミニル一リン酸が凍結乾燥されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法において、前記機械的に処理するステップが、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記混合および／または磨砕が約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜約３０Ｈｚで行われることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法において、前記粉砕が約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われることを特徴とする方法。
【請求項１９】
ピリドキシル一リン酸またはその塩を作製する方法において、
（ａ）ピリドキシンまたはその塩を提供するステップと；
（ｂ）前記ピリドキシンまたはその塩をオキシ塩化リンで処理するステップと；
（ｃ）前記成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）水を混合物に加えるステップと；
（ｅ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；
（ｆ）前記ピリドキシル一リン酸を沈殿させるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、
（ｇ）前記ピリドキシル一リン酸を精製および／または単離するステップ
をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法において、前記ピリドキシル一リン酸が凍結乾燥されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法において、前記機械的に処理するステップが、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法において、前記混合および／または磨砕が約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜約３０Ｈｚで行われることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法において、前記粉砕が約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われることを特徴とする方法。
【請求項２５】
アデノシル一リン酸またはその塩を作製する方法において、
（ａ）アデノシンまたはその塩を提供するステップと；
（ｂ）前記アデノシンまたはその塩をオキシ塩化リンで処理するステップと；
（ｃ）前記成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）水を混合物に加えるステップと；
（ｅ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；
（ｆ）前記アデノシル一リン酸を沈殿させるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、
（ｇ）前記アデノシル一リン酸を精製および／または単離するステップ
をさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法において、前記アデノシル一リン酸が凍結乾燥されることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２５に記載の方法において、前記機械的に処理するステップが、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法において、前記混合および／または磨砕が約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜約３０Ｈｚで行われることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の方法において、前記粉砕が約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）またはニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）のリン酸化類似体およびその還元または修飾誘導体の調製のための合成方法に関する。本開示は、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）のリン酸化類似体およびその還元または修飾誘導体の調製にも関する。本開示は、記載されるような適切な機械化学的技術を用いた、ホスフェート無溶媒条件下における原子効率の高い方法での一リン酸化（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）種の調製にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオチド調製のための長年にわたる溶液ベースの方法の広範な最適化にもかかわらず、低い収率と、製品安定性と、極性溶媒からの単離とに関して、活性ヒドロキシル基の一リン酸化には課題および問題が残っている。また、現在の方法は、ヌクレオシド出発材料と比較してリン試薬の高いモル比による原子効率の低さに直面している。
【０００３】
合成的に、５’−ヌクレオチドの調製は、多くの保護および脱保護ステップが必要であるため、依然として時間がかかり、原子効率が低く、コストが高い。これらの調製方法において、必要とされるクロロジアルキルホスフェート、テトラアルキルピロホスフェート、クロロホスファイト、またはホスホロアミダイト試薬も、それらの化学的官能化および化学的不安定性と、したがって結果として生じる関連する合成の困難さとによって高価な出発材料である。
【０００４】
保護／脱保護方法の１つの公知の代替的な手法は、オキシ塩化リン（Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３）を使用すること（すなわち、Ｙｏｓｈｉｋａｗａ条件）であるが、この方法には依然として以下のような欠点がある。この方法では、Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）３などの極性リン酸トリアルキル溶媒が過剰に使用され、これは、塩素化剤としてのＰ（Ｏ）Ｃｌ３の望ましくない反応性を抑えながら、反応速度を促進する。したがって、過剰なＰ（Ｏ）Ｃｌ３／Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）３が、非保護リボシドの化学選択的５’−Ｏ−リン酸化のより良好な組合せであると考えられる。しかしながら、Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）３などのリン酸トリアルキル溶媒の使用は、最終的に人が使用するための材料の調製の実施を不可能にし、これは、この種類の溶媒は毒性が高く（公知の発がん物質、ＧＲＡＳ承認されていない）、最終的な極性生成物から除去するのが難しいためである。全体が参照により本明細書に援用されるＭ．Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．ＩＩＩ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，４２  ＢＵＬＬ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＪＡＰＡＮ  ３５０５（１９６９）；Ｊａｅｍｏｏｎ  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ（ＮＡＤ＋），ＣＨＥＭ．ＣＯＭＭＵＮ．７２９（１９９９）を参照されたい。
【０００５】
別の代替的な手法において、ＮＡＤ＋およびＮＡＤＨの酵素的加水分解がニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）およびその還元形態の生成のために知られている。全体が参照により本明細書に援用されるＦｒａｎｋ  Ｆｒｉｅｄｌｏｓ＆Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｋｎｏｘ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｎａｄ（ｐ）ｈ  ｂｙ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ａ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｓｙｓｔｅｍ，４４  ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ６３１（１９９２）を参照されたい。
【０００６】
上記を考慮して、化学選択的および無溶媒方法により、５’−リボシド、特にニコチンアミドまたはニコチン酸リボシド、およびそれらのそれぞれの還元形態のリン酸化の効率的かつ実用的な方法を提供するために、試薬等価性（ｒｅａｇｅｎｔ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｙ）に関して原子効率が高く、極性溶媒の必要性を避け、すなわち、溶解度および試薬の混合に関連する制限に関して汎用性があり、最終的に時間およびエネルギー効率の高い方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
一実施形態によれば、本開示は、５’−ホスホヌクレオリボシド生成ならびにビタミンＢ１、Ｂ３、およびＢ６などのビタミンＢ群への適用のための、活性ヒドロキシル基のリン酸化の方法を提供する。一実施形態において、リン酸化方法は、Ｂ１、Ｂ３、およびＢ６などのビタミンＢ群を用いたモノヌクレオチドコンジュゲートまたはエステルの調製に適用され得る。
【０００８】
一実施形態において、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）のリン酸化類似体およびその修飾誘導体の調製が提供される。本開示は、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）のリン酸化類似体およびその還元または修飾誘導体の調製にも関する。プロトタイプ生成物リボヌクレオチド化合物は、式（Ｉ）：
2018517709.tif 000003
（任意選択的に、式中、対イオンとしてのＸ−が存在しないか、またはＸ−が存在する場合、Ｘ−が、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、臭化メチル、硫酸メチル、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、サルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、およびトリフルオロアセテートからなる群から選択され；
任意選択的に、式中、Ｘ−が存在しない場合、任意選択的に、対イオンは分子内塩であり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ナトリウム、カリウム、リチウム、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アミノ、およびチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）からなる群から選択され；または代替的に、Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、およびバリウムからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−（ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）を有する化合物またはその塩を含む。
【０００９】
プロトタイプ生成物還元ニコチンアミド／ニコチン酸リボヌクレオチド化合物は、式（ＩＩ）：
2018517709.tif 000004
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、式（Ｉ）を有する化合物について上に定義されるとおりである）を有する化合物またはその塩を含む。
【００１０】
適切な出発材料は、式（１）：
2018517709.tif 000005
（任意選択的に、式中、対イオンとしてのＸ−が、存在しないか、またはＸ−が存在する場合、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、臭化メチル、硫酸メチル、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、サルフェート、およびトリフルオロアセテートからなる群から選択され；
任意選択的に、式中、Ｘ−が存在しない場合、任意選択的に、対イオンは分子内塩であり；
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）を有する非保護リボシド化合物またはその塩を含む。
【００１１】
適切な出発材料は、式（２）：
2018517709.tif 000006
（式中、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、式（１）を有する化合物について上に定義されるとおりである）を有する還元ニコチンアミド／ニコチン酸非保護リボシド化合物またはその塩をさらに含む。
【００１２】
一般に、記載されるような適切な機械化学的技術を使用して無溶媒条件が用いられる。
【００１３】
式（Ｉ）を有する化合物を作製する方法は、（ａ）式（１）を有するニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物または誘導体を提供するステップと；（ｂ）式（１）を有する化合物または誘導体をオキシ塩化リンで処理するステップと；（ｃ）成分を機械的に処理するステップと；（ｄ）水を混合物に加えるステップと；（ｅ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；（ｆ）式（Ｉ）を有する化合物を沈殿させるステップと；任意選択的に、（ｇ）式（Ｉ）を有する化合物を精製および／または単離するステップとを含み得る。機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含む。本明細書に記載される方法は、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００１４】
同様に、式（ＩＩ）を有する化合物を作製する方法は、（ａ）式（２）を有する還元ニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物または誘導体を提供するステップと；（ｂ）サブモル（ｓｕｂ−ｍｏｌａｒ）（＜１）当量の極性有機溶媒共試薬の存在下において、式（２）を有する化合物または誘導体を塩基で処理するステップと；（ｃ）オキシ塩化リンの存在下で成分を機械的に処理するステップと；（ｄ）中和水溶液を混合物に加えるステップと；（ｅ）混合物をろ過し、必要に応じてろ液のｐＨを水性塩基で調整するステップと；（ｆ）式（ＩＩ）を有する化合物を沈殿させるステップと；任意選択的に、（ｇ）式（ＩＩ）を有する化合物を精製および／または単離するステップとを含み得る。塩基は、有機可溶性塩基、固体支持塩基、固定化アミン吸着剤、ならびに／またはポリマーおよび樹脂支持アミン吸着剤からなる群から選択され得る。例示的な塩基としては、モルホリン、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）、プロトンスポンジ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアゾビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン、およびトレーガー塩基が挙げられる。
【００１５】
機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含み得る。本明細書に記載される方法は、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物を作製する上記の方法に用いられる極性有機溶媒共試薬は、例えば、全体が参照により本明細書に援用されるＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ，ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡ  ３０＜４６７＞（Ｕ．Ｓ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡＬ  ＣＯＮＶＥＮＴＩＯＮ  ２００６）（＜４６７＞におけるＵＳＰ  ３０）における、好ましくは表２に列挙されるクラス２残留溶媒、または任意選択的に非ヒト使用のために表３に列挙されるクラス３残留溶媒の中からの極性有機溶媒であり得る。
【００１７】
式（Ｉ）を有する化合物を作製する代替的な方法は、（ａ）式（１）を有するニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物または誘導体を提供するステップと；（ｂ）サブモル（＜１）当量の極性有機溶媒共試薬の存在下において、式（１）を有する化合物または誘導体をオキシ塩化リンで処理するステップと；（ｃ）成分を機械的に処理するステップと；（ｄ）少量のジエチルエーテルを加えることによって混合物を研和し、したがって過剰なオキシ塩化リンおよび有機溶媒共試薬を抽出するステップと；（ｅ）氷水を残っている固体混合物に加えるステップと；（ｆ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；（ｇ）式（Ｉ）を有する化合物を沈殿させるステップと；任意選択的に、（ｈ）式（Ｉ）を有する化合物を精製および／または単離するステップとを含み得る。化学量論的当量の極性有機溶媒共試薬は、（リン酸化剤に関して）約０．５モル〜約１．０モルであり得る。機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含み得る。本明細書に記載される方法は、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００１８】
式（Ｉ）を有する化合物を作製する上記の方法に用いられる極性有機溶媒共試薬は、例えば、全体が参照により本明細書に援用されるＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ，ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡ  ３０＜４６７＞（Ｕ．Ｓ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡＬ  ＣＯＮＶＥＮＴＩＯＮ  ２００６）（＜４６７＞におけるＵＳＰ  ３０）における、好ましくは表２に列挙されるクラス２残留溶媒、または任意選択的に非ヒト使用のために表３に列挙されるクラス３残留溶媒の中からの極性有機溶媒であり得る。
【００１９】
同様に、式（ＩＩ）を有する化合物を作製する代替的な方法は、（ａ）式（２）を有する還元ニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物または誘導体を提供するステップと；（ｂ）サブモル当量の極性有機溶媒共試薬の存在下において、式（２）を有する化合物または誘導体を塩基で処理するステップと；（ｃ）オキシ塩化リンの存在下で成分を機械的に処理するステップと；（ｄ）少量のジエチルエーテルを加えることによって混合物を研和し、したがって過剰なオキシ塩化リンおよび有機溶媒共試薬を抽出するステップと；（ｅ）中和氷冷水溶液を混合物に加えるステップと；（ｆ）混合物をろ過し、必要に応じてろ液のｐＨを水性塩基で調整するステップと；（ｇ）式（ＩＩ）を有する化合物を沈殿させるステップと；任意選択的に、（ｈ）式（ＩＩ）を有する化合物を精製および／または単離するステップとを含み得る。塩基は、有機可溶性塩基、固体支持塩基、固定化アミン吸着剤、ならびに／またはポリマーおよび樹脂支持アミン吸着剤からなる群から選択され得る。例示的な塩基としては、モルホリン、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）、プロトンスポンジ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアゾビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン、およびトレーガー塩基が挙げられる。化学量論的当量の極性有機溶媒共試薬は、（リン酸化剤に関して）約０．５モル〜約１．０モルであり得る。機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含み得る。本明細書に記載される方法は、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００２０】
式（ＩＩ）を有する化合物を作製する上記の方法に用いられる極性有機溶媒共試薬は、例えば、全体が参照により本明細書に援用されるＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡ  ３０＜４６７＞（Ｕ．Ｓ．．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ２００６）（＜４６７＞におけるＵＳＰ  ３０）における、好ましくは表２に列挙されるクラス２残留溶媒、または任意選択的に非ヒト使用のために表３に列挙されるクラス３残留溶媒の中からの極性有機溶媒であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、記載されるリン酸化方法の一実施形態に従って調製される、実施例１（ニコチンアミドモノヌクレオチド、「ＮＭＮ」）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図２】図２は、純粋なニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、純粋なニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）の３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】図４は、記載されるリン酸化方法の一実施形態に従って行われる、実施例１、「方法２（スケールアップ）」に記載される手順のための反応生成物混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】図５は、記載されるリン酸化方法の一実施形態に従って行われる、実施例１、「方法２（スケールアップ）」に記載される手順のための反応生成物混合物の１３Ｐ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】図６は、記載されるリン酸化方法の一実施形態に従って行われる、実施例６のインサイチュ反応結果の１３Ｐ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】図７は、記載されるリン酸化方法の一実施形態に従って行われる、実施例６に記載される手順のための反応出発材料の転化を示す粗混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】図８は、記載されるリン酸化方法の一実施形態に従って行われる、実施例６に記載される手順のための反応生成物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９】図９は、記載されるリン酸化方法の一実施形態に従って行われる、実施例６に記載される手順のための反応後に回収されるＮＲを示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
一態様において、本発明は、意外なことに、初めて、無溶媒条件下で特定のリン酸化誘導体の合成的調製を実証している。特定の実施形態において、活性ヒドロキシル基を有するニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）のリン酸化類似体および／またはその還元または修飾誘導体の調製が記載される。別の実施形態において、活性ヒドロキシル基を有するニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）のリン酸化類似体および／またはその還元または修飾誘導体の調製が記載される。無溶媒条件は、適切な機械化学的技術と組み合わせて用いられる。この組合せは、多量の極性溶媒の必要性を避け、試薬の溶解度および試薬の混合に関連する制限に関して汎用性がある、試薬等価性に関して原子効率の高い方法をもたらす。
【００２３】
本明細書に記載される機械的プロセスは、粉砕、混合、磨砕、研和、および／または液体を用いた磨砕、ならびに全ての関連するバッチ式および連続プロセスを含み、ホスフェート無溶媒生成プロトコル下で、ヌクレオチドおよびリン酸化ビタミンなどの誘導体を生成するための多くの様々な化合物の効率的なリン酸化を可能にする。この技術は、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）のリン酸化類似体、その還元形態（それぞれ「ＮＲＨ」および「ＮＡＲＨ」）、ビタミンなどの調製に適用可能である。
【００２４】
リン酸化誘導体の調製のための方法は、例えば、遊星ミルなどのミルを用いて機械化学的にそれぞれの成分を一緒に粉砕することを含む。
【００２５】
特に、ＮＭＮ、ＮＡＭＮなどの生物学的に関連したヌクレオチドを生成するための、機械化学的原理を用いたこのような誘導体の生成は、以前に実証されなかった。生成技術は、同位体で標識された誘導体を含むいくつかの他のリン酸化誘導体を効率的に生成する能力を有する。さらなる例として、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎ）（またはチアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ））一リン酸、リボフラビン一リン酸（ＦＭＮ）、リン酸化ビタミン、ヌクレオシド一リン酸（「ＮＭＰ」）（アデノシン一リン酸など）、および同様の種が、本明細書に記載される合成方法を用いて効率的に調製され得る。
【００２６】
さらに、本発明の生成経路は、これらの化合物を生成するための既存の技術の制限に対処する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、およびその塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ、ならびに前記化合物の調製のための方法に関する。
【００２８】
リボヌクレオチド化合物は、式（Ｉ）：
2018517709.tif 000007
（任意選択的に、式中、対イオンとしてのＸ−が、存在しないか、またはＸ−が存在する場合、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、臭化メチル、硫酸メチル、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、サルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、およびトリフルオロアセテートからなる群から選択され；
任意選択的に、式中、Ｘ−が存在しない場合、任意選択的に、対イオンは分子内塩であり；
任意選択的に、Ｘ−が、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはポリカルボン酸から選択される置換または非置換カルボン酸のアニオンであり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換モノカルボン酸のアニオン、さらに任意選択的に、置換プロパン酸のアニオン（プロパノエートまたはプロピオネート）、または置換酢酸のアニオン（アセテート）、またはヒドロキシル−プロパン酸のアニオン、または２−ヒドロキシプロパン酸（乳酸であり、乳酸のアニオンはラクテートである）のアニオン、またはトリクロロアセテート、トリブロモアセテート、およびトリフルオロアセテートから選択されるトリハロアセテートであり；
任意選択的に、Ｘ−が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、または酪酸から選択される非置換モノカルボン酸のアニオン（それぞれホルメート、アセテート、プロピオネート、およびブチレートである）であり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換または非置換アミノ酸のアニオン、すなわち、任意選択的に、グルタミン酸およびアスパラギン酸（それぞれグルタメートおよびアスパルテートである）から選択される、アミノ−モノカルボン酸またはアミノ−ジカルボン酸のアニオンであり；
任意選択的に、Ｘ−が、アスコルビン酸のアニオン（アルコルベートである）であり；
任意選択的に、Ｘ−が、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換もしくは非置換スルホネート、さらに任意選択的に、トリフルオロメタンスルホネート、トリブロモメタンスルホネート、またはトリクロロメタンスルホネートから選択されるトリハロメタンスルホネートのアニオンであり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換または非置換カーボネート、さらに任意選択的に、炭酸水素塩のアニオンであり；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、水素、ナトリウム、カリウム、リチウム、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アミノ、およびチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（Ｂ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）からなる群から選択され；または代替的に、Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、およびバリウムからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）の化合物またはその塩を含む。
【００２９】
さらに、アニオンＸ−が、分子内塩化合物としてＹ１またはＹ２のうちの１つに結合された−Ｏ−基のうちの１つと同一であり得る。
【００３０】
還元ニコチンアミド／ニコチン酸リボヌクレオチド化合物は、式（ＩＩ）：
2018517709.tif 000008
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、式（ＩＩ）を有する化合物について上に定義されるとおりである）を有する化合物またはその塩を含む。
【００３１】
適切な出発材料は、式（１）：
2018517709.tif 000009
（任意選択的に、式中、対イオンとしてのＸ−が、存在しないか、またはＸ−が存在する場合、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、臭化メチル、硫酸メチル、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、サルフェート、およびトリフルオロアセテートからなる群から選択され；
任意選択的に、式中、Ｘ−が存在しない場合、任意選択的に、対イオンは分子内塩であり；
任意選択的に、Ｘ−が、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはポリカルボン酸から選択される置換または非置換カルボン酸のアニオンであり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換モノカルボン酸のアニオン、さらに任意選択的に、置換プロパン酸のアニオン（プロパノエートまたはプロピオネート）、または置換酢酸のアニオン（アセテート）、またはヒドロキシル−プロパン酸のアニオン、または２−ヒドロキシプロパン酸（乳酸であり、乳酸のアニオンはラクテートである）のアニオン、またはトリクロロアセテート、トリブロモアセテート、およびトリフルオロアセテートから選択されるトリハロアセテートであり；
任意選択的に、Ｘ−が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、または酪酸から選択される非置換モノカルボン酸のアニオン（それぞれホルメート、アセテート、プロピオネート、およびブチレートである）であり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換または非置換アミノ酸のアニオン、すなわち、任意選択的に、グルタミン酸およびアスパラギン酸（それぞれグルタメートおよびアスパルテートである）から選択される、アミノ−モノカルボン酸またはアミノ−ジカルボン酸のアニオンであり；
任意選択的に、Ｘ−が、アスコルビン酸のアニオン（アルコルベートである）であり；
任意選択的に、Ｘ−が、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換もしくは非置換スルホネート、さらに任意選択的に、トリフルオロメタンスルホネート、トリブロモメタンスルホネート、またはトリクロロメタンスルホネートから選択されるトリハロメタンスルホネートのアニオンであり；
任意選択的に、Ｘ−が、置換または非置換カーボネート、さらに任意選択的に、炭酸水素塩のアニオンであり；
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＮＨまたは酸素であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ＲＡが、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−（３−インドリル）、−ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＢが、水素または−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ＲＣが、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および置換または非置換複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
Ｒ’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’’が、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換複素環、ビタミンＢ１エステル、ビタミンＢ２エステル、ビタミンＢ６エステル、コリンエステル、ビオチンエステル、ビタミンＡエステル、レスベラトロールエステル、および−Ｃ＊Ｈ−（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢからなる群から選択され；ここで、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ２、−Ｃ（＝ＮＲＣ）ＮＲＣ２、−ＯＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲＣ２、−ＮＲＣ２、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ２、−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＲＣ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲＣからなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換され；
ただし、Ｚ２がＮＨである場合、Ｃ＊の絶対配置は、ＤもしくはＬ、またはＤおよびＬの混合である）の非保護リボシド化合物またはその塩を含む。
【００３２】
適切な出発材料は、式（２）：
2018517709.tif 000010
（式中、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、式（２）を有する化合物について上に定義されるとおりである）を有する還元ニコチンアミド／ニコチン酸非保護リボシド化合物またはその塩をさらに含む。
【００３３】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。
【００３４】
本明細書において使用される際、「機械化学的混合」、「機械化学」、および「機械的処理」という用語は、異なる溶解特性を有する化学的出発材料および／または試薬が、一般に溶媒の非存在下で、例えば、直接の磨砕、液体を用いた磨砕、研和、混合、または粉砕によって反応される、当業者に公知の標準的な技術を指す。同義的な用語としては、「機械化学的」などが挙げられ得る。Ｆ．Ｒａｖａｌｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｐｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｌｉｎｋａｇｅｓ  ｉｎ  ａ  ｂａｌｌ  ｍｉｌｌ，９  ＯＲＧ．ＢＩＯＭＯＬ．ＣＨＥＭ．６４９６（２０１１）；Ｄｒｉｔａｎ  Ｈａｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｍｅｃｈａｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｆｒｏｍ  Ｎｅａｔ  ａｎｄ  Ｌｉｑｕｉｄ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｇｒｉｎｄｉｎｇ，１２７  ＡＮＧＥＷＡＮＤＴＥ  ＣＨＥＭＩＥ  ７３７１（２０１５）；およびその中で引用される参考文献（これらは全て全体が参照により援用される）を参照されたい。
【００３５】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素を意味する）を有する直鎖状、分枝鎖状、または環状鎖炭化水素（「シクロアルキル」）を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルが挙げられる。最も好ましいのは、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、特にエチル、メチル、およびイソプロピルである。
【００３６】
単独でまたは他の用語と組み合わされて用いられる「アルケニル」という用語は、特に記載しない限り、安定した一価不飽和または二価不飽和直鎖状（不飽和は、炭素−炭素二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する）、規定数の炭素原子を有する分枝鎖状または環状炭化水素基を意味する。例としては、ビニル、プロペニル、（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ならびにより高級な同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−およびＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−によって例示される。
【００３７】
「置換アルキル」または「置換アルケニル」は、１つ、２つ、または３つの置換基で置換される、上に定義されるようなアルキルまたはアルケニルをそれぞれ意味する。置換基は、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ、および−ＮＯ２からなる群から選択され、好ましくは、ハロゲンおよび−ＯＨから選択され得る。置換アルキルの例としては、限定はされないが、２，２−ジフルオロメチル、２−カルボキシシクロペンチル、および３−クロロプロピルが挙げられる。
【００３８】
単独でまたは他の用語と組み合わされて用いられる「アルキニル」という用語は、特に記載しない限り、規定数の炭素原子を有する、安定した炭素−炭素三重結合含有基（−Ｃ≡Ｃ−）、分枝鎖状、または環状炭化水素基を意味する。例としては、エチニルおよびプロパルギルが挙げられる。
【００３９】
単独でまたは他の用語と組み合わされて用いられる「アルコキシ」という用語は、特に記載しない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（「イソプロポキシ」）など、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合された、上に定義されるような指定された数の炭素原子を有するアルキル基、ならびにより高級な同族体および異性体を意味する。好ましいのは、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、特にエトキシおよびメトキシである。
【００４０】
「カルバミル」または「カルバモイル」という用語は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’が、独立して、水素またはヒドロカルビル官能基から選択され、またはＲおよびＲ’が組み合わされて、複素環を形成する）を意味する。カルバミル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００４１】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００４２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わされて、特に記載しない限り、規定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子からなる直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分とそれが結合される断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよく、ならびにヘテロアルキル基における最遠位の炭素原子に結合されてもよい。例としては、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３など、２個以下のヘテロ原子が連続してもよい。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、一価フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００４４】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００４５】
「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」（ここで、ｘ＜ｙである）という用語は、最小でｘ個の炭素原子および最大でｙ個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、全ての水素原子は、フッ素原子で置換される。好ましいのは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキルであり、より好ましいのは、−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましいのは、−ＣＦ３である。
【００４６】
「芳香族」という用語は、一般に、芳香族の性質を有する（すなわち、（４ｎ＋２）個の非局在化π（パイ）電子を有する（ここで、ｎが整数である））１つまたは複数の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
【００４７】
単独でまたは他の用語と組み合わされて用いられる「アリール」という用語は、特に記載しない限り、１つまたは複数の環（典型的に、１つ、２つ、または３つの環）を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような環は、ビフェニルなど、ペンダントの形式で一緒に結合されてもよく、またはナフタレンなど、縮合されていてもよい。例としては、フェニル；アントラシル；およびナフチルが挙げられる。好ましいのは、フェニルおよびナフチルであり、最も好ましいのは、フェニルである。
【００４８】
「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる非置換または置換された、安定した単環式または多環式複素環系を意味し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されてもよい。複素環系は、特に記載しない限り、安定した構造を可能にするように任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得る。
【００４９】
「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、芳香族の性質を有する複素環式を指す。同様に、「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３つの炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合された官能基、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピリジルを意味する。「置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。多環式ヘテロアリールは、縮合環を含み得る。例としては、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンなどが挙げられる。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和した１つまたは複数の環を含み得る。例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、および２，３−ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
【００５０】
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、およびヘキサメチレノキシドなどの単環式基が挙げられる。
【００５１】
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル；ピラジニル；ピリミジニル、特に２−および４−ピリミジニル；ピリダジニル；チエニル；フリル；ピロリル、特に２−ピロリル；イミダゾリル；チアゾリル；オキサゾリル；ピラゾリル、特に３−および５−ピラゾリル；イソチアゾリル；１，２，３−トリアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；１，３，４−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，３−チアジアゾリル；１，２，３−オキサジアゾリル；１，３，４−チアジアゾリル；および１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００５２】
多環式複素環としては、芳香族および非芳香族多環式複素環の両方が挙げられる。多環式複素環の例としては、インドリル、特に３−、４−、５−、６−、および７−インドリル；インドリニル；インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾール−５−イル；キノリル；テトラヒドロキノリル；イソキノリル、特に１−および５−イソキノリル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル；シンノリル；キノキサリニル、特に２−および５−キノキサリニル；キナゾリニル；フタラジニル；ナフチリジニル、特に１，５−および１，８−ナフチリジニル；１，４−ベンゾジオキサニル；クマリル；ジヒドロクマリル；ベンゾフリル、特に３−、４−、５−、６−、および７−ベンゾフリル；２，３−ジヒドロベンゾフリル；１，２−ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−、および７−ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル、特に２−および５−ベンゾチアゾリル；プリニル；ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリル；ベンゾトリアゾリル；チオキサンチニル（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｉｎｙｌ）；カルバゾリル；カルボリニル；アクリジニル；ピロリジジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｄｉｎｙｌ）；ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、特に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；およびキノリジジニル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｄｉｎｙｌ）が挙げられる。特に好ましいのは、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
【００５３】
複素環式およびヘテロアリール部分の上記のリストは、限定的ではなく、代表的であることが意図される。
【００５４】
「置換」という用語は、原子または原子群が、別の基に結合された置換基として水素を置換していることを意味する。アリールおよびヘテロアリール基について、「置換」という用語は、任意のレベルの置換、すなわち、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換（このような置換が許容される場合）を指す。置換基は、独立して選択され、置換は、任意の化学的に利用できる位置にあり得る。
【００５５】
Ｄ−リボース立体化学は、式（Ｉ）および（ＩＩ）に示されている。アノマー炭素における配置は逆転され得（すなわちＬ−）、またはＤ−およびＬ−の混合であり得ることが理解される。
【００５６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）を有するリン酸化化合物の合成的調製。
一実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物を作製する方法が提供される。式（Ｉ）を有する化合物は、
（ａ）式（１）を有するニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物または誘導体を提供するステップと；
（ｂ）式（１）を有する化合物または誘導体をオキシ塩化リンまたは別のｎ好適なリン酸化剤で処理するステップと；
（ｃ）成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）水を混合物に加えるステップと；
（ｅ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；
（ｆ）式（Ｉ）を有する化合物を沈殿させるステップと；
任意選択的に、（ｇ）式（Ｉ）を有する化合物を精製および／または単離するステップと
を含む方法によって調製され得る。
【００５７】
機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含み得る。混合および／または磨砕は、約１分間〜約５００分間にわたって約５Ｈｚ〜約５０Ｈｚ、好ましくは約１５分間〜約１８０分間にわたって約１０Ｈｚ〜４０Ｈｚ、最も好ましくは約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜３０Ｈｚで行われ得る。粉砕は、約５０ＲＰＭ〜約２００ＲＰＭ、好ましくは約７５ＲＰＭ〜約１５０ＲＰＭ、最も好ましくは約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われ得る。
【００５８】
本明細書に記載される方法は、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００５９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を作製する方法において、
（ａ）式（２）を有するニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物の還元形態または誘導体を提供するステップと；
（ｂ）サブモル（＜１）当量の極性有機溶媒共試薬の存在下において、式（２）を有する化合物または誘導体を塩基で処理するステップと；
（ｃ）オキシ塩化リンまたは別の好適なリン酸化剤の存在下で成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）中和水溶液を混合物に加えるステップと；
（ｅ）混合物をろ過し、必要に応じてろ液のｐＨを水性塩基で調整するステップと；
（ｆ）式（ＩＩ）を有する化合物を沈殿させるステップと；
任意選択的に、（ｇ）式（ＩＩ）を有する化合物を精製および／または単離するステップと
を含む方法が提供される。
【００６０】
塩基は、有機可溶性塩基、固体支持塩基、固定化アミン吸着剤、ならびに／またはポリマーおよび樹脂支持アミン吸着剤からなる群から選択され得る。例示的な塩基としては、モルホリン、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）、プロトンスポンジ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアゾビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン、およびトレーガー塩基が挙げられる。
【００６１】
機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含み得る。混合および／または磨砕は、約１分間〜約５００分間にわたって約５Ｈｚ〜約５０Ｈｚ、好ましくは約１５分間〜約１８０分間にわたって約１０Ｈｚ〜４０Ｈｚ、最も好ましくは約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜３０Ｈｚで行われ得る。粉砕は、約５０ＲＰＭ〜約２００ＲＰＭ、好ましくは約７５ＲＰＭ〜約１５０ＲＰＭ、最も好ましくは約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われ得る。
【００６２】
本明細書に記載される方法はまた、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００６３】
式（Ｉ）を有する化合物を作製する上記の方法に用いられる極性有機溶媒共試薬は、例えば、＜４６７＞におけるＵＳＰ  ３０における、好ましくは表２に列挙されるクラス２残留溶媒、または任意選択的に非ヒト使用のために表３に列挙されるクラス３残留溶媒の中からの極性有機溶媒であり得る。
【００６４】
別の実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物を作製する代替的な方法は、
（ａ）式（１）を有するニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物または誘導体を提供するステップと；
（ｂ）サブモル（＜１）当量の極性有機溶媒共試薬の存在下において、式（１）を有する化合物または誘導体をオキシ塩化リンで処理するステップと；
（ｃ）成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）少量のジエチルエーテルを加えることによって混合物を研和し、したがって過剰なオキシ塩化リンおよび有機溶媒共試薬を抽出するステップと；
（ｅ）氷水を残っている固体混合物に加えるステップと；
（ｆ）水性塩基でｐＨを調整するステップと；
（ｇ）式（Ｉ）を有する化合物を沈殿させるステップと；
任意選択的に、（ｈ）式（Ｉ）を有する化合物を精製および／または単離するステップと
を含み得る。
【００６５】
化学量論的当量の極性有機溶媒共試薬は、（リン酸化剤に関して）約０．５モル〜約１．０モルであり得る。機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含み得る。混合および／または磨砕は、約１分間〜約５００分間にわたって約５Ｈｚ〜約５０Ｈｚ、好ましくは１５分間〜約１８０分間にわたって約１０Ｈｚ〜４０Ｈｚ、最も好ましくは約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜３０Ｈｚで行われ得る。粉砕は、約５０ＲＰＭ〜約２００ＲＰＭ、好ましくは約７５ＲＰＭ〜約１５０ＲＰＭ、最も好ましくは約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われ得る。
【００６６】
本明細書に記載される方法は、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００６７】
式（Ｉ）を有する化合物を作製する上記の方法に用いられる極性有機溶媒共試薬は、例えば、＜４６７＞におけるＵＳＰ  ３０における、好ましくは表２に列挙されるクラス２残留溶媒、または任意選択的に非ヒト使用のために表３に列挙されるクラス３残留溶媒の中からの極性有機溶媒であり得る。
【００６８】
別の実施形態において、式（ＩＩ）を有する化合物を作製する代替的な方法は、
（ａ）式（２）を有する還元ニコチン酸／ニコチンアミドリボシド化合物または誘導体を提供するステップと；
（ｂ）サブモル（＜１）当量の極性有機溶媒共試薬の存在下において、式（２）を有する化合物または誘導体を塩基で処理するステップと；
（ｃ）オキシ塩化リンまたは別の好適なリン酸化剤の存在下で成分を機械的に処理するステップと；
（ｄ）少量のジエチルエーテルを加えることによって混合物を研和し、したがって過剰なオキシ塩化リンおよび有機溶媒共試薬を抽出するステップと；
（ｅ）中和氷冷水溶液を混合物に加えるステップと；
（ｆ）混合物をろ過し、必要に応じてろ液のｐＨを水性塩基で調整するステップと；
（ｇ）式（ＩＩ）を有する化合物を沈殿させるステップと；
任意選択的に、（ｈ）式（ＩＩ）を有する化合物を精製および／または単離するステップと
を含み得る。
【００６９】
塩基は、有機可溶性塩基、固体支持塩基、固定化アミン吸着剤、ならびに／またはポリマーおよび樹脂支持アミン吸着剤からなる群から選択され得る。例示的な塩基としては、モルホリン、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）、プロトンスポンジ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアゾビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン、およびトレーガー塩基が挙げられる。化学量論的当量の極性有機溶媒共試薬は、（リン酸化剤に関して）約０．５モル〜約１．０モルであり得る。機械的に処理するステップは、粉砕、混合、磨砕、研和、および液体を用いた磨砕からなる群から選択される１つまたは複数の撹拌方法を含み得る。混合および／または磨砕は、約１分間〜約５００分間にわたって約５Ｈｚ〜約５０Ｈｚ、好ましくは約１５分間〜約１８０分間にわたって約１０Ｈｚ〜４０Ｈｚ、最も好ましくは約６０分間〜約１２０分間にわたって約２０Ｈｚ〜３０Ｈｚで行われ得る。粉砕は、約５０ＲＰＭ〜約２００ＲＰＭ、好ましくは約７５ＲＰＭ〜約１５０ＲＰＭ、最も好ましくは約１００ＲＰＭ〜約１３０ＲＰＭで行われ得る。
【００７０】
本明細書に記載される方法は、ホスフェート溶媒の非存在下でリボシド部分上の活性ヒドロキシル基などの活性ヒドロキシル基の化学選択的５’−リン酸化をもたらす。
【００７１】
式（Ｉ）を有する化合物を作製する上記の方法に用いられる極性有機溶媒共試薬は、例えば、＜４６７＞におけるＵＳＰ  ３０における、好ましくは表２に列挙されるクラス２残留溶媒、または任意選択的に非ヒト使用のために表３に列挙されるクラス３残留溶媒の中からの極性有機溶媒であり得る。
【００７２】
ｐＨが、生成物化合物の等電点またはほぼ中性のｐＨに調整され得ることが理解される。生成物化合物の沈殿は、適切な水混和性または他の一般に非毒性の溶媒を用いて行われ得る。
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【００７３】
式（Ｉ）を有する化合物の化学選択的合成は、スキームＡにおいて上に示されている。
【００７４】
上述されるように、既存の先行技術の手法は、ほとんどの場合、酵素的および溶媒による手法を用いてリン酸化誘導体を調製する。このようなプロセスは、面倒で、非効率であり、スケーラブルでない。本発明者らの一人の１つの参考文献には、ボールミルにおいてヌクレオチドピロリン酸結合を合成することが記載されている。参照により本明細書に援用される、上に引用されるＲａｖａｌｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）を参照されたい。
【００７５】
固定化アミン吸着剤は、典型的な吸収プロセスにおいて液体アミンに対する同様の反応を示し、これには、固体が取り扱いやすく、高塩基性の溶液の流れによって引き起こされる腐食問題を引き起こさないという追加の利点がある。固体ポリマーを液体アミンで被覆して、ポリマー支持体の高表面積を液体アミンのＣＯ２除去効率と組み合わせることができる。ポリエチレンイミン（「ＰＥＩ」）およびジエタノールアミン（「ＤＥＡ」）が、支持体表面に適用され得る２つのアミンである。Ｓａｔｙａｐａｌらは、空気流れから約８重量％のＣＯ２の最大容量を除去することができ、何百回もの吸着脱着サイクルにわたって性能の低下がない、液体アミンで被覆された３００〜６００μｍのアクリル系ポリマービーズの形態のＣＯ２吸着剤を開発した。エチレンジアミン（「ＥＤＡ」）およびテトラエチレンペンタミン（「ＴＥＰＡ」）が、高表面積ポリ（メチルメチルアクリレート）（「ＰＭＭＡ」）固体ビーズの細孔内に固定化されるときの効率的な塩基として実証されている。二環式立体障害アミジン塩基１，８−ジアゾビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）が、ポリスチレンおよびＰＭＭＡビーズ上に固定化されるときの効率的な塩基として実証されている。ＤＥＡ支持アンバーライト（ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）アクリルエステル樹脂も、水溶液中３０重量％のＤＥＡと比較してエネルギー的に有効であることが示されている。
【００７６】
１つの好適なリン酸化剤は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）である。ＣＡＳ番号２５２４−６４−３、６６０９−６４−９、８１４−４９−３、１４２５４−４１−２、２５７４−２５−６、８１３−７７−４、１４９９−１７−８、２５１０−８９−６、８１９−４３−２、５３８１−９８−６、５３８−３７−４、５７１８８−４６−２、８１６３９−９９−８、１７６７２−５３−６、４０９０−５５−５、１７７７６−７８−２、６６３０−１３−３、５６１１９−６０−９、７７０７５−５４−８、８９１０４−４８−３、６５４６−９７−０、６６３０−１５−５、１６３８３−５７−６、３８１−４４−２、１２４６４８−６０−８、１７７８８−０８−８、５８３７７−７３−４、６６３０−１４−４、１７１５８−８７−１、１７６７７−９２−８、５１１０３−９２−５、５２２５８−０６−７、５６６２３−０７−５、５８３７７−７４−５、８５３６３−７７−５、１１２９６６−１３−９、１６７９０７−２５−７、１７９６９５−７８−４、８７７４５８−３２−７、１４２４９３７−８９−２、１４２４９３９−０４−７、２０３５−８３−８、１２７１６４−５１−６、６７１９−７９−５、５９８１９−５２−２、６９９１９−１８−２、７７１８１−８０−７、４０４０−２３−７、６５３３−３３−１、６７１９−８２−０、６７１９−８４−２、２２９３９−２４−８、２７３１５−４０−８、２８８８８−２４−６、６１５５０−３７−６、７３９９２−６６−２、８６５３１−５３−５、９６３５７−５３−８、１０８２４９−８７−２、３４３８６３−９１−２、８７５８９３−９９−５、７１４−８７−４、６０８７−９４−１、１３６７４−８３−４、５６８８３−１７−１、８８８０５−００−９、９２４０１−８３−７、９３１１５−９８−１、１２０６２８−２６−４、１３０３１２−５９−３、３１５１７９−２７−２、１３８８６３６−６０−９、１３８８６３６−６１−０を含む、式Ｐ（Ｏ）Ｃｌ（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）を有する化合物；およびＣＡＳ番号７７０−１２−７、１４９８−５１−７、１５０７４−５４−１、７７７−５２−６、６７７−２４−７、７７２−７９−２、４１６７−０２−６、１４５５−０５−６、３１６５１−７６−０、５３６７６−２２−５、１８８６８−４６−７、５３６７６−１８−９、９４０−１８−１、８４６８１−４６−９、８７８−１７−１、１０５０５３−５７−４、１４９８６４−６４−２、６９６４−３６−９、１８３５０−９８−６、５３６７６−１７−８、６０２２３−３５−０、２５３５９−５１−７、２０３５−８４−９、２１９６−０２−３、３８２６０８−７９−９、７７５−０８−６、３０３３３−０８−５、１４７９−１０−３、２２１３−７１−０、５３０５−８２−８、５９９５−７７−７、１３６７４−８２−３、１３８２５−９７−３、１７７８８−０７−７、１９４３０−７６−３、１９４３０−７７−４、２００５６−４１−１、２０４６４−６８−０、３１７３５−８２−７、３６１９６−７９−９、４１９９８−９０−７、５２１９８−４５−５、５３１２１−３９−４、５３１２１−４１−８、９９８８４−７７−２、１０５０５３−５８−５、１２５４４０−３６−０、１４０４６８−０２−６、１４０４６８−０３−７、１８４５２８−４２−５、８７０６７３−８７−３、９１６８９３−０１−１、１４９８−５２−８、２０４６４−６７−９、３８１３５−３４−１、４１２４０−７３−７、６２４８５−００−１、７８８４０−９１−２、３１３９４６−１２−２、１２４２８２６−７４−９を含む、式Ｐ（Ｏ）Ｃｌ２（ＯＲＺ）を有する化合物を含む他の好適なリン酸化剤（またはリン試薬系）である。ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺが同じかまたは異なっていてもよく、限定はされないが、単純なアルキルを含む。
【００７７】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する単離化合物をさらに包含する。「単離化合物」という表現は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物、または式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）を有する化合物の混合物の調製を指し、ここで、単離化合物は、１つまたは複数の化合物の合成において、使用された試薬、および／または形成された副生成物から分離されている。「単離」は、調製物が技術的に純粋（均質）であることを意味せず、調製物が十分な純度を有することを意味する。
【００７８】
本発明の化合物および中間体は、ろ過、液液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶化、またはクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、ＨＰＴＬＣ、ＨＰＬＣ、または逆相ＨＰＬＣを含む）などの標準的な技術により、それらの反応混合物から単離され、精製され得る。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物またはその塩の精製のための１つの好ましい方法は、溶媒から化合物または塩を結晶化して、好ましくは、結晶形態の化合物またはその塩を形成することを含む。結晶化後、結晶化溶媒は、蒸発以外のプロセス、例えばろ過またはデカントによって除去され、次に、結晶が、好ましくは、純溶媒（または純溶媒の混合物）を用いて洗浄される。結晶化のための好ましい溶媒としては、水；アルコール、特に４個以下の炭素原子を含有するアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタン−１−オール、ブタン−２−オール、および２−メチル−２−プロパノールなど）；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサン；カルボン酸、例えばギ酸および酢酸；炭化水素溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、トルエン；およびそれらの混合物、特に水性エタノールなどの水性混合物が挙げられる。好ましくは少なくとも分析グレード、より好ましくは医薬品グレードの純溶媒が好ましくは使用される。本発明の方法の好ましい実施形態において、生成物はそのように単離される。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する本発明の化合物またはその塩、およびその医薬組成物において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物またはその塩は、好ましくは、結晶形態であるかまたは結晶形態から調製され、好ましくはこのようなプロセスに従って調製される。代替的に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物またはその塩は、イオン交換精製後、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、または凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）技術を用いて単離され、それにより非水性溶媒の使用を避けることができる。
【００７９】
上述される合成方法は、収束合成法を反映している。したがって、２つの成分が化合物を縮合または結合する前に別々に合成され、構成されて、目的の化合物を形成し得る。これらの収束合成スキームは、目的の化合物の骨格の組み立てステップの準備、および官能基感受性に対応するために、かつ／または官能基もしくは要素が記載される縮合またはカップリング反応によって目的の化合物の骨格の組み立て前または後の何れかに導入されるのを可能にするために、誘導体化可能な官能基の誘導体化を可能にする。
【００８０】
本発明の化合物、上記のプロセスに使用される中間体またはその前駆体中の特定の芳香族置換基が、置換基を導入または置換するための芳香族置換反応を用いることにより、または存在する置換基を修飾するために官能基変換を用いることにより、またはそれらの組合せにより導入され得ることが当業者によって理解されるであろう。このような反応は、上述されるプロセスの前または直後に行われてもよく、本発明の方法態様の一部として含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当該技術分野において公知である。用いられ得る手順の具体例としては、限定はされないが、例えばニトロ化、ハロゲン化もしくはアシル化による芳香環の求電子官能化；例えば接触水素化などの還元によるニトロ基からアミノ基への変換；アミノもしくはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、もしくはスルホニル化；中間体ジアゾニウム塩への転化、続いてジアゾニウム塩の求核もしくはフリーラジカル置換による、別の官能基によるアミノ基の置換；または例えば求核もしくは有機金属に触媒される置換反応による、別の基によるハロゲンの置換が挙げられる。
【００８１】
さらに、上記のプロセスにおいて、反応条件に対して感受性であろう特定の官能基が保護基によって保護され得る。保護基は、特定の反応を行うのに必要とされる条件と本来は不適合であり、反応が行われた後、元の官能基を再生するために除去され得、それにより「保護」されたと見なされる化学官能基の誘導体である。本発明の化合物を合成するのに使用される試薬の何れかの構成成分である任意の化学官能基が、化学保護基が本発明の化合物の合成に有用である場合、このような保護基で任意選択的に保護され得る。保護基を選択および使用する方法は、化学文献において広く報告されているため、当業者は、保護基が示される場合、このような基をどのように選択するか、およびそれらを選択的に導入し、選択的に除去するのに使用され得るプロセスを認識している。化学保護基を選択し、組み込み、除去するための技術は、例えば、開示内容全体が参照により本明細書に援用されるＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ＆ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９）に見られる。
【００８２】
保護基の使用に加えて、感受性の官能基が、中間体または最終生成物において必要とされる官能基の合成前駆体として導入され得る。この例は、芳香族ニトロ（−ＮＯ２）基である。芳香族ニトロ基は、芳香族アミノ基の求核反応の何れも行わない。しかしながら、ニトロ基は、保護されたアミノ基の均等物としての役割を果たすことができ、これは、他のほとんどの官能基上でニトロ基に対して選択的な穏やかな条件下でニトロ基がアミノ基へと容易に還元されるためである。
【００８３】
記載されるプロセスが本発明の化合物を合成し得る唯一の手段ではなく、極めて広い範囲の合成有機反応が本発明の化合物を合成するのに潜在的に用いるのに利用可能であることは、当業者によって理解されるであろう。当業者は、適切な合成経路をどのように選択し、実施するかを認識している。好適な合成方法は、ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ  ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９１）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，＆Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ  ＩＩ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ＆Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．，２ｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ２００４）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ＆Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９８４）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＩＩ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，＆Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ  ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）；およびＪ．ＭＡＲＣＨ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９２）などの参照元を含む文献を参照することによって特定され得る。
【００８４】
本発明に係る化合物の塩
本発明の化合物は、塩の形態を取り得る。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容できる塩」という用語は、薬学的用途における実用性を可能にする範囲内の毒性プロフィールを有する塩を指す。
【００８５】
好適な薬学的に許容できる酸溶液塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択され得、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルロ酢酸、トリフルロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、すなわち、アミノ基、ピリジンまたは還元ピリジンを含有する化合物の本発明の例において、前記化合物は、無機酸または強有機酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸の塩として単離され得る。
【００８６】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容できる塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属の塩（例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩など）を含む金属塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物の塩基付加塩としては、例えば、アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩基付加塩としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。
【００８７】
これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する対応する化合物から従来の手段によって調製され得る。好ましくは、塩は、結晶形態であるか、または代替的に乾燥もしくは凍結乾燥形態である。当業者は、例えば、Ｐ．Ｈ．ＳＴＡＨＬ＆Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ，ＡＮＤ  ＵＳＥ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２）に記載されているように、好適な塩形態をどのように調製し、選択するかを認識している。
【００８８】
本発明の栄養補助食品組成物は、栄養的に許容できる担体と組み合わせて投与され得る。このような製剤中の活性成分は、１重量％〜９９重量％、または代替的に０．１重量％〜９９．９重量％を占め得る。「栄養的に許容できる担体」は、製剤の他の成分と適合し、使用者に有害でない任意の担体、希釈剤、または賦形剤を意味する。一実施形態によれば、好適な栄養的に許容できる担体としては、エタノール、水性エタノール混合物、水、果物、および／または野菜ジュース、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００８９】
送達系
好適な剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液、粉末、ガム、および菓子類が挙げられる。舌下送達系としては、限定はされないが、舌の下および上で溶けるタブレット、液滴、および飲料が挙げられる。可食性フィルム、親水性ポリマー、口で溶けるフィルム、または口で溶ける細片が使用され得る。他の有用な送達系は、経口または鼻腔用スプレーまたは吸入器などを含む。
【００９０】
経口投与の場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物は、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末、顆粒剤、または他の好適な剤形の調製のために１つまたは複数の固体不活性成分とさらに組み合わされ得る。例えば、活性薬剤は、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、または平滑剤などの少なくとも１つの賦形剤と組み合わされ得る。他の有用な賦形剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マンニトール、キシリトール、甘味料、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、シリカ、ゼラチン、二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００９１】
本発明の成分は、従来の補助剤、担体、または希釈剤と一緒に医薬組成物およびその単位剤形の形態にされ得る。このような形態としては、固体、特に錠剤、充填されたカプセル剤、粉末およびペレット形態、ならびに液体、特に水性溶液または非水性溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤、およびそれが充填されたカプセル剤（全て経口使用のためのものである）、経直腸投与用の坐剤、および非経口使用のための滅菌した注射用溶液が挙げられる。このような医薬組成物およびその単位剤形の多くは、さらなる活性化合物または原理とともにまたはそれを伴わずに、従来の割合の従来の成分を含み、このような単位剤形は、用いられる意図される一日投与量範囲に釣り合う任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。
【００９２】
本発明の成分は、幅広い経口および非経口剤形で投与され得る。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を含み得ることが当業者に明らかであろう。
【００９３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための薬学的に許容できる担体は、固体または液体の何れかであり得る。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としての役割も果たし得る１つまたは複数の物質であり得る。
【００９４】
粉末において、担体は、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００９５】
粉末および錠剤は、好ましくは、５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体は、微結晶性セルロース、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などであり、他の賦形剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、二酸化ケイ素などが挙げられる。「製剤」という用語は、活性化合物と、担体とともにまたは担体を伴わない活性成分が担体で取り囲まれ、したがってそれと結合しているカプセル剤を提供する担体としての封入材料との製剤化を含むことが意図される。錠剤、粉末、カプセル剤、丸薬、サシェ、およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸薬、サシェ、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態として使用され得る。
【００９６】
液体製剤としては、液剤、懸濁液、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化され得る。したがって、本発明に係る化合物は、（例えば、注入、例えばボーラス注入または持続注入による）非経口投与用に製剤化され得、単位用量で、例えばアンプル、予め充填された注射器、少量の注入、または保存剤が加えられた複数回投与容器中で提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、液剤、または乳剤のような形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。代替的に、活性成分は、使用前に好適な媒体、例えば、滅菌した発熱性物質除去蒸留水で戻すために、滅菌した固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
【００９７】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて好適な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることによって調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘着性材料とともに水中で分散させることによって作製され得る。
【００９８】
口内への局所投与に好適な組成物としては、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む錠剤；および好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【００９９】
液剤または懸濁液は、例えば、ドロッパー、ピペット、またはスプレーを用いた従来の手段によって鼻腔に直接適用される。組成物は、単回または複数回投与形態で提供され得る。鼻腔内組成物を含む、気道への投与を意図した組成物において、化合物は、一般に、例えば、約５μｍ以下の小さい粒径を有するであろう。このような粒径は、当該技術分野において公知の手段により、例えば微粒子化により得られる。
【０１００】
医薬品製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、包装された製剤であり得、このパッケージは、包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの個別の量の製剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得、または単位剤形は、包装された形態における適切な数のこれらの何れかであり得る。
【０１０１】
経口投与用の錠剤、カプセル剤、およびトローチ剤ならびに経口使用のための液体が好ましい組成物である。鼻腔または気道への適用のための液剤または懸濁液が好ましい組成物である。表皮への局所投与用の経皮貼付剤が好ましい。
【０１０２】
製剤化および投与のための技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見られる。
【０１０３】
経口投与用の固体栄養組成物は、上に列挙された栄養組成物成分または化合物に加えて、トウモロコシでんぷん、ゼラチン、アカシア、微結晶性セルロース、カオリン、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸などの担体材料；微結晶性セルロース、アルギン酸などを含む崩壊剤；アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどを含む結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、油、コロイドシリカなどの潤滑剤を任意選択的に含有し得る。このような賦形剤の有用性は、当該技術分野において周知である。
【０１０４】
炎症、風邪、および／またはインフルエンザを予防および／または治療するための方法に関連する経口投与用の液体栄養組成物は、水または他の水性媒体中で調製され得る。上に列挙された成分または化合物に加えて、液体栄養組成物は、例えば、メチルセルロース、アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、ケルギン（ｋｅｌｇｉｎ）、カラギーナン、アカシア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの懸濁化剤を含み得る。液体栄養組成物は、上に列挙された成分または化合物と一緒に湿潤剤、甘味料、ならびに着色剤および着香剤を含むかまたは含有する液剤、乳剤、シロップ、ジェル、またはエリキシル剤の形態であり得る。様々な液体および粉末栄養組成物は、従来の方法によって調製され得る。様々なレディトゥドリンク（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｄｒｉｎｋ）製剤（「ＲＴＤ」）が考えられる。
【０１０５】
投与経路
組成物は、経口、舌下、口腔、眼内、経肺、経直腸、および非経口投与、または経口もしくは鼻腔用スプレーとして（例えば、霧化された蒸気、液滴、または固体粒子の吸入）を含むがこれらに限定されない任意の好適な経路によって投与され得る。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、膀胱内（例えば、膀胱への）、皮内、経皮、局所、または皮下投与が挙げられる。薬剤の全身または局所放出が後に起こるように制御された製剤中における患者の身体への医薬組成物の点滴も本発明の範囲内であると考えられる。例えば、薬剤は、循環への制御放出のためのまたは局所部位への放出のためのデポー剤として限局され得る。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経気管支、経鼻、経肺、局所（口腔および舌下を含む）、経皮、経膣、または非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射、または注入を含む）投与に好適なもの、または吸入もしくは吹送（粉末および液体エアゾール投与を含む）、または持続放出系による投与に好適な形態のものであり得る。持続放出系の好適な例としては、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であり得る。
【０１０７】
上述される方法は、以下の実施例とともにさらに理解され得る。さらに、以下の非限定的な実施例が本発明を例示するために提供される。例示される合成経路は、本発明の他の実施形態に適用可能である。一般的な方法として記載される合成手順は、示される合成を行うのに典型的に有効であろうと考えられるものを説明する。しかしながら、当業者は、本発明の任意の所定の実施形態の手順を変更すること、例えば、順序またはステップおよび／または使用される化学試薬を変更することが必要であることがあることを理解するであろう。生成物は、例えば、生じる副生成物の量および化合物の物理的特性に応じて様々であり得る従来の技術によって精製され得る。
【０１０８】
以下の実施例において、出発材料として使用される式（１）の化合物および式（２）の化合物は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレットに従って調製され得る。
【実施例】
【０１０９】
実施例１
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の合成的調製：式（Ｉ）の化合物：Ｒ１＝水素、ｎ＝０、Ｚ２＝ＮＨ、Ｒ２〜Ｒ５＝水素、Ｙ１＝ナトリウム、Ｙ２＝ピリジニウムとの分子内塩。
2018517709.tif 000012
１つのＰＴＦＥボール（直径０．８ｃｍ）を含む乾燥した３５ｍＬのＰＴＦＥミリング容器にニコチンアミドリボシドクロリド（２０００ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（２．５７ｍＬ、２７．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次に、反応物を６０分間にわたって３０Ｈｚで、または反応がｃ−１８  ＨＰＬＣ分析によって約９５％の転化率に達するまで磨砕した。ガム状の、ガムで被覆されたボールを取り出し、広口フラスコに入れ、残渣を氷上の最小量の蒸留水に可溶化した。溶液を２ＭのＮａＯＨ溶液の滴下添加によってｐＨ６．０に調整した。次に、水溶液を高真空下で少量になるまで減少させ、次に、ｐＨを、希硝酸を用いてｐＨ３．０に調整した。次に、水溶液にアセトン（約３００ｍＬ）を加え、沈殿した白色の固体を分離し、上清を廃棄した。混合物を最小量の蒸留水に可溶化し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（１００％のＨ２Ｏ）を用いて５０ｍＬ／分の流量で４００ｇのＣ−１８スナップ（ｓｎａｐ）カートリッジ上で精製した。次に、精製画分を凍結乾燥させて、一ナトリウム塩として２３％の単離収率で純粋な生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ９．３２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）、９．１３（１Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ａｒ）、８．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、Ａｒ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．５Ｈｚ、Ａｒ）、６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｈ−１）、４．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、Ｈ−３）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０、２．５Ｈｚ、Ｈ−４）、４．２１（１Ｈ，ＡＢＸ、Ｊａ，ａ＝１２．０、４．０Ｈｚ、Ｈ−５）、４．０５（１Ｈ，ＡＢＸ、Ｊａ，ｂ＝１２．０、４．０Ｈｚ、Ｈ−５）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １６５．６（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、１４６．０、１４２．５、１３９．９、１３３．９、１２８．５、９９．９（Ｃ−１、アノマー）、８９．４（Ｃ−４）、７７．７（Ｃ−２）、７０．９（Ｃ−３）、６４．１（Ｃ−５）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ０．０３。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ８Ｐについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＋）３５７．０４８８、実測値３５７．０４７。
【０１１０】
実施例１のための逆相ＨＰＬＣ条件：
１）０．１Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ６．０の調製：
ｉ）１７４．１８ｇ・ｍｏｌ−１＝８７．０９ｇの０．５Ｌの１ＭのＫ２ＨＰＯ４
１３６．０９ｇ・ｍｏｌ−１＝６８．０５ｇの０．５Ｌの１ＭのＫＨ２ＰＯ４
ｉｉ）１３．２ｍＬの１ＭのＫ２ＨＰＯ４および８６．８ｍＬの１ＭのＫＨ２ＰＯ４緩衝液を１リットルに希釈した。
溶離剤Ａ［０．１ＭのＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ６）］および溶離剤Ｂ［０．１ＭのＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ６）および２０％のメタノール］を２０分間にわたって７５：２５Ａ／Ｂの比率で実行した。
【０１１１】
実施例１のＨＰＬＣクロマトグラムは、純粋なＮＭＮの単離を示す（図１）。
【０１１２】
方法２（スケールアップ）
セラミックすり鉢にＮＲクロリド（４００００ｍｇ、１３７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（５０．３８ｍｌ、５５０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、次に、これを、１３０ＲＰＭで運転される自動オーバーヘッドグラインダーに入れた。この混合物に撹拌しながら水（１２３９４．０７ｍｇ、６８７．９９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次に、混合物を合計で６０分間混合した。次に、混合をさらに４０分間続けた。次に、オフホワイトのガム状の混合物を氷水にゆっくりと加え、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液によってｐＨを６．０に調整した。次に、溶液を高真空下で濃縮し（または凍結乾燥）、その後、純水の溶離剤を用いてＤｏｗｅｘ  １Ｘ２ギ酸塩型の樹脂において精製し、所望の化合物を含有する画分を組み合わせて濃縮した。未反応ＮＲを含有する画分を再度単離し、これは再利用され得る。次に、樹脂は、４Ｍのギ酸の溶離剤を用いて再生され得る。Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ８を用いた後続のカラムにより、所望のＮＭＮ生成物が分子内塩として得られた。反応を５５％の転化率でクエンチした。それぞれ図４および５に示される１Ｈおよび１３Ｐ  ＮＭＲスペクトルを参照されたい。
【０１１３】
方法３（スルホランで補助された粉砕）
セラミックすり鉢にＮＲクロリド（２００００ｍｇ、６８．８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１２．６ｍＬ、１３７．６ｍｍｏｌ）、およびスルホラン（８２６７．６９ｍｇ、６８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次に、この混合物を、６０分間にわたって１３０ＲＰＭで運転される自動オーバーヘッドグラインダーに入れた。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物への３０％の転化率を示した。
【０１１４】
実施例２
チアミニル一リン酸の合成的調製
2018517709.tif 000013
１つのＰＴＦＥボール（直径０．８ｃｍ）を含む乾燥した３５ｍＬのＰＴＦＥミリング容器にチアミンＨＣｌ（２０００ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（２．４３ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次に、反応物を６０分間にわたって３０Ｈｚで、または反応が１Ｈ−ＮＭＲ分析によってほぼ完了に達するまで磨砕した。次に、白色のペースト状の残渣を氷浴上の最小量の蒸留水に可溶化し、次に濃縮して、ふわりとした白色の粉末（９２％の転化率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ９．５１（ｓ，１Ｈ、Ａｒ）、７．７９（ｓ，１Ｈ、Ａｒ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １６３．２、１６３．０、１５５．０、１５４．９、１４４．３、１４３．３、１３５．５、１０６．２、６４．８、４９．９、２７．５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２０．９、１１．１。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  −０．６２。
【０１１５】
塩素化生成物は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて２．９９、３．６９、７．８３、および９．４７ｐｐｍで観察される化学シフトによって同定される。この塩素化副生成物（すなわち、リン酸エステル基の代わりにクロロ）は、上記の説明に従ってオーバーヘッドオープングラインダーを用いて最小限に抑えられ得る。
【０１１６】
実施例３
ピリドキシル一リン酸の合成的調製
2018517709.tif 000014
ピリドキシン（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（１．１２ｍｌ、１１．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を５０ｍＬのセラミックすり鉢に加え、次に、混合物を、セラミックすりこぎを用いて合計で３０分間にわたって手作業で粉砕した。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物への２０％の転化率を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ８．０１（１Ｈ，ｓ，アルデヒド）、６．８４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）、５．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｏ）、５．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｏ）、２．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  −１．０３。
【０１１７】
実施例４
ニコチン酸リボシドモノヌクレオチドの合成的調製
2018517709.tif 000015
ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）（２０００ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（２．９１ｍｌ、３１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）をセラミックすり鉢に加え、次に、セラミックすりこぎを用いて合計で３０分間にわたって手作業で粉砕した。生成物を１７％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ９．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）、９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ａｒ）、８．８７−８．８４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）、８．１２−８．０９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）、６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、βＨ−１）、４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、４．４０−４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．２９−４．２３（１Ｈ，ｍ，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（１Ｈ，ＡＢＸ、Ｊａ，ａ＝１１．０、４．０Ｈｚ、Ｈ−５）、４．００（１Ｈ，ＡＢＸ、Ｊａ，ａ＝１１．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  −０．２５。
【０１１８】
実施例５
アデノシル一リン酸の合成的調製
2018517709.tif 000016
アデノシン（１０００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をセラミックすり鉢に加え、ＰＯＣｌ３（１．４ｍｌ、１４．９７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を、３０分間にわたってセラミックすりこぎを用いて手作業で粉砕した。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物への１５％の転化率を示した。
【０１１９】
方法２（液体を用いた粉砕）
アデノシン（１０００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をセラミックすり鉢に加え、ホスホリルトリクロリド（１．４ｍｌ、１４．９７ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いて２当量の水を加え、混合物を、３０分間にわたってセラミックすりこぎを用いて手作業で粉砕した。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物への４０％の転化率を示した。１００％の水の溶離剤を用いたＣ１８  ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、２７％の単離収率の所望の生成物および未反応アデノシンの回収が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ８．５０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）、８．１３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）、６．０１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４２−４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．２８−４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ３．７８。
【０１２０】
実施例６
ＮＲＨおよびＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２Ｃｌの反応：式（ＩＩ）の化合物：Ｒ１＝水素、ｎ＝０、Ｚ２＝ＮＨ、Ｒ２〜Ｒ７＝水素、Ｙ１＝Ｙ２＝エチル。
2018517709.tif 000017
セラミックすりこぎおよびすり鉢に乾燥ＮＲＨ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｌＰＯ（ＯＥｔ）２（０．１６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびプロトンスポンジ（３３４．０４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を、１５分間にわたってセラミックすりこぎを用いて手作業で粉砕した。図６において、３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは、リン酸化還元ヌクレオシドについての−０．２ｐｐｍにおけるピークを示し、これは、リンＮＭＲ分析前に５分間混合された過剰なＣｌＰＯ（ＯＥｔ）２を添加した後に確認された。さらに、図７において、粗混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、リボシドプロトンのシフト、特にＣ５プロトンのシフトを示す。図８は、反応生成物の１３Ｃ  ＮＭＲを示す。図９は、存在する少量のＮＭＮとともに、反応後に回収されたＮＲ試薬を示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。その後、ＮＲ試薬は再利用され得る。
【０１２１】
上の明細書において、本発明がその特定の実施形態に関して説明されてきたが、多くの詳細は例示のために示されており、本発明は、さらなる実施形態が可能であり、本明細書に記載される詳細のいくつかは、本発明の基本原理を逸脱せずにかなり変更され得ることが当業者に明らかであろう。
【０１２２】
本明細書に引用される全ての参考文献は、全体が参照により援用される。本発明は、その趣旨またはその本質的な特質から逸脱せずに他の特定の形態で実施されてもよく、したがって、本発明の範囲を示すものとして、上の明細書ではなく、添付の特許請求の範囲が参照されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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