(57)【要約】  本発明は、ａ）少なくともビラスチンと、ｂ）グルタル酸、アジピン酸、ソルビン酸、コハク酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、レゾルシノール、４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の共結晶形成化合物とを含む共結晶、またはその溶媒和物に関する。本発明はさらに、前記共結晶を得るための方法およびＨ１ヒスタミン受容体によって寛解しやすい症状、例えばアレルギー性障害もしくは疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物の水溶解度を増大させるための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくともビラスチンと、
ｂ）グルタル酸、アジピン酸、ソルビン酸、コハク酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、レゾルシノール、４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の共結晶形成化合物と
を含含んでなる、共結晶またはその溶媒和物。
【請求項２】
２：１のモル比のビラスチンとグルタル酸との共結晶、１：１のモル比のビラスチンとグルタル酸との共結晶、１：１のモル比のビラスチンとアジピン酸との共結晶、２：１のモル比のビラスチンとアジピン酸との共結晶、２：１のモル比のビラスチンとソルビン酸との共結晶、１：１のモル比のビラスチンとコハク酸との共結晶、２：１のモル比のビラスチンとコハク酸との共結晶、１：２のモル比のビラスチンと安息香酸との共結晶、２：１のモル比のビラスチンと安息香酸との共結晶、１：１のモル比のビラスチンと４−アミノ安息香酸との共結晶、２：１のモル比のビラスチンと４−アミノ安息香酸との共結晶、２：１のモル比のビラスチンとＬ−リンゴ酸との共結晶、２：３のモル比のビラスチンとレゾルシノールとの共結晶、２：１のモル比のビラスチンとレゾルシノールとの共結晶および２：１のモル比のビラスチンと４−ヒドロキシ安息香酸メチルとの共結晶からなる群から選択される、請求項１に記載の共結晶またはその溶媒和物。
【請求項３】
２：１のモル比のビラスチンとグルタル酸との共結晶および１：１のモル比のビラスチンとグルタル酸との共結晶からなる群から選択される、請求項２に記載の共結晶またはその溶媒和物。
【請求項４】
ａ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは多形体と、中性の共結晶形成化合物との混合物を、適切な溶媒中で室温〜４０℃にて撹拌する工程と、
ｂ）工程ａ）の温度が室温よりも高い場合、混合物を室温に冷却する工程と、
ｃ）得られた化合物を単離する工程と
を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に規定される共結晶を調製する方法。
【請求項５】
ａ）ビラスチンまたはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは多形体と、中性の共結晶形成化合物とを、適切な溶媒中で湿式粉砕する工程と、
ｂ）得られた化合物を単離する工程と
を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に規定される共結晶を調製する方法。
【請求項６】
前記適切な溶媒が、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、シクロヘキサン、キシレン、ヘプタン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンから選択されるものである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に規定される共結晶と、薬学的に許容される添加剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に規定される共結晶。
【請求項９】
アレルギー性疾患または障害の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に規定される共結晶。
【請求項１０】
前記アレルギー疾患または障害が、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息から選択される、請求項９に記載の使用のための共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾール化合物の共結晶、この共結晶を得るための方法、および医薬組成物におけるこの共結晶の使用、特に抗ヒスタミン性および抗アレルギー性組成物のためのこの共結晶の使用に関する。本発明はまた、ベンズイミダゾール化合物の水溶解度を増大させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンが、アレルギー性鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息などのアレルギー型疾患において非常に重要な役割を果たしていることはずっと以前から知られている。Ｈ１受容体ヒスタミンレベルで作用する抗ヒスタミン性化合物は、そのような症状を治療するのに有用である。
【０００３】
ＥＰ０８１８４５４Ａ１およびＥＰ０５８０５４１号Ａ１は、選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有し、かつ不整脈惹起作用が無いベンズイミダゾール化合物を開示している。ＥＰ出願１４３８２５７６．８号明細書はまた、強力な選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有し、中枢神経系および心臓血管系に対する活性が無いベンズイミダゾール化合物を開示している。
【０００４】
２−［４−（２−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イル］−１−ピペリジニル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸は、ビラスチンとしても知られ、下記式：
【化１】
2018535223.tif 000002
を有し、スペインのＦａｅｓ  Ｆａｒｍａ社によって創製された、鎮静副作用、心臓毒性作用および肝臓代謝を伴わないＨ１アンタゴニストベンズイミダゾール化合物である。さらにビラスチンは、アレルギー性鼻結膜炎および蕁麻疹の対症療法に有効であることが証明されている。
【０００５】
選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有する上記ベンズイミダゾール化合物は、水への溶解性が低く、このことが、液体形態で前記化合物を投与する薬学的に許容される手段の開発の妨げになっている。例えば、ｐＨ範囲５〜８におけるビラスチンの溶解度は、約５００μｇ／ｍＬである。
【０００６】
ビラスチンの結晶形態は、当該技術分野において記載されている。Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの形態がＷＯ２００３／０８９４２５に開示されており、更なる多形体が、ＣＮ１０３７８８０６２Ａに記載されている。ビラスチン二水和物結晶形態が、ＳＫ５００３２０１４Ｕ１およびＳＫ７０６６Ｙ１公報に開示されている。
【０００７】
したがって、当該技術分野においては、選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有する前記ベンズイミダゾール化合物の水への溶解度を改善する手法が必要とされている。特に、眼の生理学的ｐＨ（６．５〜８．０）および鼻腔の生理学的ｐＨ（５．５〜８．３）ならびに非経口投与用組成物の生理学的ｐＨ（ｐＨ３．０〜１０．５）で、特に、血液の生理学的ｐＨ（ｐＨ７．３５〜７．４５）において上記化合物の溶解度を改善する必要性がある。したがって、大規模に実現可能な結晶化手順を使用して、確実かつ再現可能に得ることができる、前記化合物、特にビラスチンの可溶性で安定な薬学的に許容される形態のものの開発が非常に望まれている。本発明は、そのような事項に対処するものである。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の出願人は、意外なことに、ビラスチンが、一定の有機分子を有する共結晶を形成することを見出した。これらの共結晶は安定であり、それらのほとんどは強制的に設定される温度および湿度条件下でさえも安定であり、ひいてはそれらの取扱いおよび貯蔵ならびにそれらを含む医薬組成物の製造において改善が図られる。さらに、これらの共結晶は、ビラスチンの溶解度を増大させ、ひいては例えば、眼、鼻腔に投与するための、および非経口投与のための医薬組成物の製造および使用において改善が図られる。
【０００９】
したがって、本発明の一つの態様は、
ａ）少なくともビラスチンと、
ｂ）グルタル酸、アジピン酸、ソルビン酸、コハク酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、レゾルシノール、４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の共結晶形成化合物と
を含んでなる、共結晶またはその溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、
ａ）ビラスチン、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは多形体と、中性の共結晶形成化合物との混合物を、適切な溶媒中で室温〜４０℃にて撹拌する工程と、
ｂ）工程ａ）の温度が室温よりも高い場合、混合物を室温に冷却する工程と、
ｃ）得られた化合物を単離する工程と
を含む、本発明の共結晶を調製するための方法に関する。
【００１１】
本発明の更なる別の態様は、
ａ）ビラスチン、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは多形体と、中性の共結晶形成化合物とを、適切な溶媒中で湿式粉砕する工程と、
ｂ）得られた化合物を単離する工程と
を含む、本発明の共結晶を調製するための方法に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、本発明の共結晶と、薬学的に許容される添加剤（Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の更なる態様は、薬剤として使用するための本発明の共結晶に関する。
【００１４】
別の態様は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって寛解しやすい障害もしくは疾患、例えばアレルギー性障害もしくは疾患の治療および／または予防に使用するための本発明の共結晶に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって寛解しやすい障害または疾患を治療および／または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、治療的有効量の本発明の共結晶を投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）とグルタル酸との共結晶の特性決定：図１．１．ａ）ＧＬ（Ｉ）のＸＲＰＤ；図１．１．ｂ）ＧＬ（Ｉ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図１．１．ｃ）ＧＬ（Ｉ）のＴＧＡ；図１．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＧＬ（Ｉ）、図１．２．ａ）ＧＬ（ＩＶ）のＸＲＰＤ；図１．２．ｂ）ＧＬ（ＩＶ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図１．２．ｃ）ＧＬ（ＩＶ）のＴＧＡ；図１．２．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＧＬ（ＩＶ）、図１．３．ａ）ＧＬ（Ｖ）のＸＲＰＤ；図１．３．ｂ）ＧＬ（Ｖ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図１．３．ｃ）ＧＬ（Ｖ）のＴＧＡ；図１．３．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＧＬ（Ｖ）を示す図である。
【図２】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）とアジピン酸との共結晶の特性決定：図２．１．ａ）ＡＤ（Ｉ）のＸＲＰＤ；図２．１．ｂ）ＡＤ（Ｉ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図２．１．ｃ）ＡＤ（Ｉ）のＴＧＡ；図２．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＡＤ（Ｉ）、図２．２．ａ）ＡＤ（ＩＩＩ）のＸＲＰＤ；図２．２．ｂ）ＡＤ（ＩＩＩ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図２．２．ｃ）ＡＤ（ＩＩＩ）のＴＧＡ；図２．２．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＡＤ（ＩＩＩ）を示す図である。
【図３】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）とソルビン酸との共結晶の特性決定：図３．１．ａ）ＳＯ（Ｉ）のＸＲＰＤ；図３．１ｂ）ＳＯ（Ｉ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図３．１．ｃ）ＳＯ（Ｉ）のＴＧＡ；図３．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＳＯ（Ｉ）を示す図である。
【図４】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）とコハク酸との共結晶の特性決定：図４．１．ａ）ＳＵ（ＶＩ）のＸＲＰＤ；図４．１．ｂ）ＳＵ（ＶＩ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図４．１．ｃ）ＳＵ（ＶＩ）のＴＧＡ；図４．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＳＵ（ＶＩ）、図４．２．ａ）ＳＵ（ＶＩＩ）のＸＲＰＤ；図４．２．ｂ）ＳＵ（ＶＩＩ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図４．２．ｃ）ＳＵ（ＶＩＩ）のＴＧＡ；図４．２．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＳＵ（ＶＩＩ）を示す図である。
【図５】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）と安息香酸との共結晶の特性決定：図５．１．ａ）ＢＥ（Ｉ）のＸＲＰＤ；図５．１．ｂ）ＢＥ（Ｉ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図５．１．ｃ）ＢＥ（Ｉ）のＴＧＡ；図５．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＢＥ（Ｉ）、図５．２．ａ）ＢＥ（ＩＩ）のＸＲＰＤ；図５．２．ｂ）ＢＥ（ＩＩ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図５．２．ｃ）ＢＥ（ＩＩ）のＴＧＡ；図５．２．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＢＥ（ＩＩ）を示す図である。
【図６】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）と４−アミノ安息香酸との共結晶の特性決定：図６．１．ａ）ＡＢ（ＶＩＩ）のＸＲＰＤ；図６．１．ｂ）ＡＢ（ＶＩＩ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図６．１．ｃ）ＡＢ（ＶＩＩ）のＴＧＡ；図６．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＡＢ（ＶＩＩ）、図６．２．ａ）ＡＢ（ＶＩＩＩ）のＸＲＰＤ；図６．２．ｂ）ＡＢ（ＶＩＩＩ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図６．２．ｃ）ＡＢ（ＶＩＩＩ）のＴＧＡ；図６．２．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＡＢ（ＶＩＩＩ）を示す図である。
【図７】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）とＬ−リンゴ酸との共結晶の特性決定：図７．１．ａ）Ｌ−ＭＬ（Ｉ）のＸＲＰＤ；図７．１ｂ）Ｌ−ＭＬ（Ｉ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図７．１．ｃ）Ｌ−ＭＬ（Ｉ）のＴＧＡ；図７．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対Ｌ−ＭＬ（Ｉ）を示す図である。
【図８】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）とレゾルシノールとの共結晶の特性決定：図８．１．ａ）ＲＥ（ＩＶ）のＸＲＰＤ；図８．１ｂ）ＲＥ（ＩＶ）（ＤＭＳＯ中）の１Ｈ−ＲＭＮ；図８．１．ｃ）ＲＥ（ＩＶ）のＴＧＡ；図８．１．ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＲＥ（ＩＶ）を示す図である。
【図９】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）と４−ヒドロキシ安息香酸メチルとの共結晶の特性決定：図９．１．ａ）ＸＲＰＤ；図９．１ｂ）１Ｈ−ＲＭＮ；図９．１．ｃ）ＴＧＡ；図９．１．ｄ）ＦＴ−ＩＲを示す図である。
【図１０】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）とＮ−４−ヒドロキシフェニルアセトアミドとの共結晶の特性決定：図１０．１．ａ）ＸＲＰＤ；図１０．１ｂ）ＦＴ−ＩＲを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の文脈において、以下の用語は、下記に詳述する意味を有する。
【００１８】
「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子からなり、かつ分子の残部に単結合によって結合している線状または分枝状の飽和炭化水素鎖基を指す。アルキル基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、「アルキル」は、メチルまたはエチルを指す。
【００１９】
この技術分野において理解されているように、上で定義された基は、ある程度の置換がなされていてもよい。置換された基についての言及は、特定の基が、一つ以上の利用可能な位置において１個以上の置換基によって置換されうることを示す。
【００２０】
ビラスチン
本発明の共結晶は、式：
【化２】
2018535223.tif 000003
のビラスチンを含む。
【００２１】
この化合物は、ビラスチンとしても知られている２−［４−（２−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸である。ビラスチンの合成は、ＥＰ０８１８４５４Ａ１に記載されている。
【００２２】
結晶
「共結晶」または「共晶」という用語は、本明細書では、室温（２０〜２５℃）で単位胞を構成し、弱い相互作用によって相互作用する少なくとも２つの異なる成分または分子を有する結晶実体を指す。したがって、共結晶において、第一の中性成分は、少なくとも一つの第二の中性成分と結晶化し、かつ非イオン性相互作用を介して相互作用する。共結晶における少なくとも一つの第二の成分は、一般に「共結晶形成剤」または「共晶形成剤」と呼ばれ、室温および大気圧で固体である。この定義は、溶媒和物における成分の一つが室温および大気圧で液体であるという点で共結晶を結晶溶媒和物と区別する。しかしながら、本発明の共結晶は、結晶格子中に一つ以上の溶媒分子をさらに含むことができ、すなわち、本発明は共結晶の溶媒和物も含む。さらに、結晶格子中の成分がイオン化状態にある塩とは異なり、共結晶の成分は中性状態にあり、水素結合および他の非イオン性相互作用によって結合されていることに留意されたい。共結晶は、本発明において（共結晶の区分に関するＦＤＡのガイドラインによれば）少なくとも２つの共結晶成分間のｐＫａ差が１未満であり、ひいては非イオン種（すなわち、それらは塩ではない）および最小限のプロトン共有を示すものとしても定義される。
【００２３】
本発明の共結晶は、少なくとも第一の中性成分であるビラスチンと第二の中性の共結晶形成化合物とを含む。特定の理論に縛られることを望むものではないが、第一の中性成分であるビラスチンは、中性の双性イオン種として存在するか（ここで、酸性部分は脱プロトン化され、同時にベンズイミダゾール部分のピリジン性窒素はプロトン化されている）、または中性種として存在する（この場合、酸性部分とベンズイミダゾール部分の両方は中性である）ものでありうると考えられる。いずれの場合も、ビラスチンの正味電荷はゼロであり、ひいては共結晶の第一の成分は実際には中性である。第二の中性の共結晶形成成分は、２つの共結晶成分間のｐＫａの差異に起因して電荷を欠いていると考えられ、したがって、それは他の分子とイオン相互作用を形成しない。このように、本発明の共結晶は、水素結合および他の非イオン性相互作用によって結合されている第一の中性のビラスチン成分と第二の中性の共結晶形成化合物とを含むと考えられる。本発明の共結晶は、塩ではない。
【００２４】
「薬学的に許容される共結晶」は、単位胞を構成する成分の一つが活性医薬成分（ＡＰＩ）である共結晶であると理解される。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、ＡＰＩがビラスチンである薬学的に許容される共結晶を記載する。さらに、「Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−Ｃｒｙｓｔａｌｓ（薬学的共結晶の規制区分）（ＦＤＡ、２０１３年４月）」によれば、本発明におけるビラスチンの薬学的に許容される共結晶は、１未満のビラスチン−共晶形成剤のΔｐＫａを示す。この特定のケースにおいて、ビラスチンは双性イオンであり、塩基機能はプロトン化アミン（ｐＫａ８．８）であり、かつ酸機能はカルボキシレート（ｐＫａ４．４）である。
【００２５】
共晶形成剤
本発明の共結晶は、有機分子から選択される、共晶形成剤である中性の共結晶形成化合物を少なくとも含む。
【００２６】
特定の実施形態において、前記有機分子は、カルボン酸およびフェノール化合物からなる群から選択される。
【００２７】
さらに、共結晶の定義によれば、本発明の共晶形成剤は室温で固体である。共結晶の定義とさらに一致する形で、ビラスチン−共晶形成剤のΔｐＫａは１未満である。
【００２８】
特定の実施形態において、少なくとも１種の共結晶形成化合物は、カルボン酸から選択される有機分子である。別の特定の実施形態において、これらのカルボン酸は、置換または非置換の脂肪族Ｃ３−Ｃ８α，ω−ジカルボン酸およびそれらの混合物（ここで、置換基は−ＯＨおよび−ＮＨ２基から選択される）；置換または非置換の脂肪族Ｃ３−Ｃ６モノカルボン酸およびそれらの混合物（ここで、置換基は−ＯＨおよび−ＮＨ２基から選択される）；ならびに置換または非置換の安息香酸およびそれらの混合物（ここで、置換基は−ＯＨおよび−ＮＨ２基から選択される）からなる群から選択される。−ＯＨ基により置換された安息香酸は、フェノール官能基でもあるが、この化合物は、本発明においてカルボン酸とみなされることに留意されたい。
【００２９】
以下の表に、例として、可能な共晶形成剤のビラスチン−共晶形成剤のΔｐＫａを示す。
【表１】
2018535223.tif 000004
【００３０】
「脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸」は、Ｃ３〜Ｃ８飽和または不飽和の脂肪族鎖、好ましくはＣ３〜Ｃ６飽和または不飽和の脂肪族鎖の２つの末端に２個のカルボキシル官能基を含む有機化合物（「脂肪族Ｃ３〜Ｃ６α，ω−ジカルボン酸」）を指す。すなわち、式ＨＯＯＣ−Ｒ’−ＣＯＯＨの化合物であり、ここで、Ｒ’は、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４脂肪族鎖である。好ましくは、Ｒ’基は、飽和鎖である。
【００３１】
特定の実施形態において、Ｒ’基は、非置換の飽和鎖であり、すなわち、Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり、好ましくは、ｎは、１、２、３または４である。
【００３２】
脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換基は、−ＯＨおよび−ＮＨ２基からなる群から選択され、好ましくは−ＯＨである。
【００３３】
一つの実施形態において、脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸は、脂肪族Ｃ４α，ω−ジカルボン酸、脂肪族Ｃ５α，ω−ジカルボン酸、脂肪族Ｃ６α，ω−ジカルボン酸または脂肪族Ｃ７α，ω−ジカルボン酸およびそれらの混合物である。
【００３４】
特定の実施形態において、脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸は、グルタル酸、アジピン酸、ソルビン酸、コハク酸およびリンゴ酸、例えばＬ−リンゴ酸およびそれらの混合物から選択される。好ましくは、それはグルタル酸である。
【００３５】
「脂肪族Ｃ３〜Ｃ６モノカルボン酸」は、１個のカルボキシル官能基を含む飽和または不飽和の脂肪族鎖を含む有機化合物を指す。カルボキシル官能基は、好ましくは、Ｒ’’−ＣＯＯＨの分子式を有する鎖の一端に存在し、式中、Ｒ’’は、飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ６脂肪族鎖である。一つの実施形態において、脂肪族鎖Ｒ’’は、２〜５個の炭素原子の飽和鎖であり、好ましくは、２個、３個または４個の炭素原子の飽和鎖である。別の実施形態において、脂肪族鎖は、３個、４個または５個の炭素原子、好ましくは５個の炭素原子の不飽和鎖である。別の実施形態において、脂肪族鎖は、２個の二重結合を有する４個または５個の炭素原子の鎖である。好ましい実施形態において、脂肪族鎖Ｒ’’は、５個の炭素原子および２個の二重結合を有する不飽和鎖であり、より好ましくは、脂肪族モノカルボン酸はソルビン酸である。脂肪族Ｃ３〜Ｃ６モノカルボン酸は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換脂肪族Ｃ３〜Ｃ６モノカルボン酸の置換基は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００３６】
一つの実施形態において、カルボン酸は非置換安息香酸である。別の実施形態において、カルボン酸は置換安息香酸である。置換安息香酸の置換基は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択され、好ましくは、−ＣＯＯＨ基に対してパラ（ｐ−）位の−ＮＨ２である。
【００３７】
特定の実施形態において、脂肪族Ｃ３〜Ｃ６モノカルボン酸は、安息香酸および４−アミノ安息香酸から選択される。
【００３８】
好ましい実施形態において、カルボン酸は、グルタル酸、アジピン酸、ソルビン酸、コハク酸、安息香酸、リンゴ酸および４−アミノ安息香酸からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、カルボン酸は、グルタル酸、アジピン酸、ソルビン酸、コハク酸および安息香酸からなる群から選択される。別の実施形態において、カルボン酸は、グルタル酸、アジピン酸、ソルビン酸およびコハク酸からなる群から選択される。好ましい実施形態において、カルボン酸はグルタル酸である。
【００３９】
特定の実施形態において、少なくとも１種の共結晶形成化合物は、フェノール化合物である。本発明によるフェノール化合物は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換された芳香族炭化水素環を指し、他の官能基でさらに置換されていてもよい。一つの実施形態において、前記他の官能基は−ＣＯＯＨではない。特定の発明において、前記更なる官能基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯ−アルキルおよび−ＮＨ−ＣＯ−アルキルからなる群から選択することができる。好ましい実施形態において、更なる官能基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯ−ＣＨ３および−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３からなる群から選択することができる。好ましい実施形態において、芳香族炭化水素環はベンゼン環である。特定の実施形態において、芳香族環はベンゼン環であり、更なる官能基は、少なくとも１個の−ＯＨ基に対してパラ位またはメタ位にある。特定の実施形態において、フェノール化合物は、レゾルシノール、４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドからなる群から選択される。
【００４０】
さらに、共結晶は、同じ分子成分の異なる充填配列として存在することで、ビラスチン：共晶形成剤の同じ比を有する同じ対のビラスチン−共晶形成剤の異なる「多形型」、「多形相型」または「結晶型」を生ずることができる。すなわち、多形型は、本発明の共結晶の成分またはその溶媒和物を同じモル比で含むことができるが、異なる結晶構造または「結晶形態」を示す。これには、溶媒和物または水和物が含まれる。
【００４１】
本発明の共結晶は、少なくとも２つの成分を異なるモル比で含むことができる。本発明において、共結晶は、ビラスチン対共結晶形成剤の任意のモル比を含むことができるが、典型的には３：１〜１：１の範囲にあり、好ましくは、ビラスチン対共結晶形成剤のモル比は２：１〜１：１であり、より好ましくは、ビラスチン対共結晶形成剤のモル比は２：１または１：１である。好ましい実施形態において、上記のモル比のすべてがビラスチンに適用される。
【００４２】
さらに、共結晶は、溶媒分子、例えば水を含むことで、共結晶溶媒和物またはより具体的には水和物を形成することもできる。すなわち、一つの実施形態において、本発明の共結晶は水分子を含むことで、共結晶水和物を形成する。本発明において、共結晶水和物は、共結晶：水の任意のモル比を含むことができるが、典型的には１：０．５〜１：３である。
【００４３】
安定性
本発明の共結晶は安定であり、ここで、「安定」とは、温度および圧力の標準的な周囲条件で、様々な日数、好ましくは１、２、３または４日または少なくとも一晩にわたって共結晶がその結晶形態を維持することを意味する。特定の実施形態において、安定という用語は、湿度（７５±５％ＲＨ）および温度（４０℃）の強制的条件において、様々な日数、１、２、３もしくは４日または１週間または少なくとも一晩にわたって共結晶がその結晶形態を維持することを意味する。特定の実施形態において、本発明の共結晶は、湿度（７０±５％ＲＨ）および温度（４０℃）の強制的条件下で１週間後にその結晶形態を維持する。しかしながら、水和物は、大気条件に応じてその含水量を変えることができるので、共結晶水和物中の含水量は、上で示される範囲内で定義することができるとみなされるべきである。
【００４４】
特定の実施形態
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびグルタル酸を含む。特定の実施形態において、ビラスチン：グルタル酸のモル比は１：１である。特定の実施形態において、ビラスチン：グルタル酸のモル比は２：１である。別の特定の実施形態において、ビラスチンおよびグルタル酸の共結晶は水分子を含有し、すなわち、それは水和物である。一つの実施形態において、前記水和物中のビラスチン：グルタル酸：水のモル比は２：１：３〜２：１：１である。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明は、ＧＬ（Ｉ）と名付けた、表１．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：グルタル酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００４６】
特定の実施形態において、本発明は、ＧＬ（ＩＶ）と名付けた、表１．２に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：グルタル酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明は、ＧＬ（Ｖ）と名付けた、表１．３に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する１：１のモル比のビラスチン：グルタル酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００４８】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびアジピン酸を含む。特定の実施形態において、ビラスチン：アジピン酸のモル比は１：１である。特定の実施形態において、ビラスチン：アジピン酸のモル比は２：１である。別の特定の実施形態において、ビラスチン：アジピン酸のモル比２：１を有するビラスチンとアジピン酸との共結晶は水和物である。一つの実施形態において、前記水和物中のビラスチン：アジピン酸：水の前記モル比は２：１：３〜２：１：１である。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ（Ｉ）と名付けた、表２．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する１：１のモル比のビラスチン：アジピン酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明は、ＡＤ（ＩＩＩ）と名付けた、表２．２に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：アジピン酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００５１】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびソルビン酸を含む。より具体的な実施形態において、ビラスチン：ソルビン酸のモル比は２：１である。別の特定の実施形態において、ビラスチンとソルビン酸との共結晶は水分子を含み、すなわち、それは水和物である。一つの実施形態において、前記水和物中のビラスチン：ソルビン酸：水のモル比は、２：１：４〜２：１：１、好ましくは２：１：３．８である。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明は、ＳＯ（Ｉ）と名付けた、表３．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有するビラスチン：ソルビン酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００５３】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびコハク酸を含む。特定の実施形態において、ビラスチン：コハク酸のモル比は１：１である。特定の実施形態において、ビラスチン：コハク酸のモル比は２：１である。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明は、ＳＵ（ＶＩ）と名付けた、表４．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する１：１のモル比のビラスチン：コハク酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００５５】
特定の実施形態において、本発明は、ＳＵ（ＶＩＩ）と名付けた、表４．２に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：コハク酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００５６】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよび安息香酸を含む。より具体的な実施形態において、ビラスチン：安息香酸のモル比は１：２である。特定の実施形態において、ビラスチン：安息香酸のモル比は２：１である。別の特定の実施形態において、ビラスチンと安息香酸との共結晶は水分子を含み、すなわち、それは水和物である。一つの実施形態において、前記水和物中のビラスチン：安息香酸：水のモル比は、２：１：３〜２：１：１、好ましくは２：１：２．８である。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、ＢＥ（Ｉ）と名付けた、表５．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する１：２のモル比のビラスチン：安息香酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００５８】
特定の実施形態において、本発明は、ＢＥ（ＩＩ）と名付けた、表５．２に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：安息香酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００５９】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよび４−アミノ安息香酸を含む。特定の実施形態において、ビラスチン：４−アミノ安息香酸のモル比は１：１である。特定の実施形態において、ビラスチン：４−安息香酸のモル比は２：１である。別の実施形態において、ビラスチンと４−アミノ安息香酸との共結晶は水分子を含み、すなわち、それは水和物である。一つの実施形態において、前記水和物中のビラスチン：４−アミノ安息香酸：水のモル比は、２：１：３〜２：１：１、好ましくは２：１：２．４である。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明は、ＡＢ（ＶＩＩ）と名付けた、表６．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する１：１のモル比のビラスチン：４−アミノ安息香酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００６１】
特定の実施形態において、本発明は、ＡＢ（ＶＩＩＩ）と名付けた、表６．２に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：４−アミノ安息香酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００６２】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびＬ−リンゴ酸を含む。好ましい実施形態において、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸である。特定の実施形態において、ビラスチン：Ｌ−リンゴ酸のモル比は２：１である。特定の実施形態において、ビラスチンとＬ−リンゴ酸との共結晶は水分子を含み、すなわち、それは水和物である。好ましい実施形態において、前記水和物中のビラスチン：Ｌ−リンゴ酸：水のモル比は、２：１：４〜２：１：１、好ましくは２：１：３．６である。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ−ＭＬ（Ｉ）と名付けた、表７．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：Ｌ−リンゴ酸の共結晶の結晶形態を開示する。
【００６４】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびレゾルシノールを含む。特定の実施形態において、ビラスチン：レゾルシノールのモル比は２：３である。特定の実施形態において、ビラスチン：レゾルシノールのモル比は２：１である。別の実施形態において、ビラスチンとレゾルシノールとの共結晶は水分子を含み、すなわち、それは水和物である。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明は、ＲＥ（ＩＶ）と名付けた、表８．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：レゾルシノールの共結晶の結晶形態を開示する。
【００６６】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよび４−ヒドロキシ安息香酸メチルを含む。特定の実施形態において、ビラスチン：４−ヒドロキシ安息香酸メチルのモル比は２：１である。特定の実施形態において、ビラスチンと４−ヒドロキシ安息香酸メチルとの共結晶は水分子を含み、すなわち、それは水和物である。
【００６７】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドを含む。特定の実施形態において、ビラスチンとＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの共結晶は水分子を含み、すなわち、それは水和物である。
【００６８】
方法
本発明はまた、本発明による共結晶の調製方法に関する。前記共結晶を得るために、スラリー化および湿式粉砕（別名、液体または溶媒補助粉砕）という２つの可能な一般的方法をここに開示する。好ましい実施形態において、この方法は、ビラスチンの共結晶またはその水和物の調製を指す。
【００６９】
本明細書中で使用される「適切な溶媒」とは、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、酢酸イソブチル（ＡｃＯｉＢｕ）、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、シクロヘキサン、キシレン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、好ましくは、水、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒または溶媒の混合物を意味する。特定の実施形態において、溶媒は、水または水と上述の他の「適切な溶媒」との混合物である。別の実施形態において、溶媒は、エタノールまたはエタノールと上述の他の「適切な溶媒」との混合物である。
【００７０】
本明細書で用いられる「室温」またはその略語「ｒｔ」とは、２０〜２５℃を意味すると解釈される。「温度および圧力の標準的な周囲条件」または「標準的な周囲条件」とは、約２０〜２５℃の温度および約１ａｔｍの絶対圧力を意味する。
【００７１】
スラリー化プロセスは、
ａ）上で定義されるビラスチン、またはその溶媒和物もしくは多形体と、中性の共結晶形成化合物との混合物を、適切な溶媒中で、好ましくは水中で室温〜４０℃の温度にて撹拌する工程と、
ｂ）工程ａ）の得られた混合物の温度が室温よりも高い場合、混合物を室温に冷却する工程と、
ｃ）得られた化合物を単離する工程と
を含む。
【００７２】
工程ａ）は、等モル量の各共結晶形成剤、すなわち、ビラスチンと選択された共晶形成剤とを混合し、混合物を適切な溶媒中でスラリー化することによって実施することができる。好ましい実施形態において、溶媒は水である。工程ａ）はまた、ビラスチンと有機カルボン酸とを、好ましくは水中で３．５〜５のｐＨを得るために必要な量で混合することによって行うことができる。工程ｂ）は、工程ａ）の得られたスラリーが室温よりも高い温度を示す場合にのみ行われる。溶媒に懸濁して得られた固体は、工程ｃ）において単離される。固体の単離には、例えば、濾過、真空下での濾過、蒸発、傾瀉、および遠心分離、および当業者に公知の他の適切な技術の一つ以上の操作が含まれうる。本発明の得られた共結晶は、例えば再結晶化によって精製することができる。
【００７３】
液体補助粉砕は、
ａ）ビラスチン、またはその溶媒和物もしくは多形体と、上で定義される中性の共結晶形成化合物との混合物を、適切な溶媒中で、好ましくは水中で湿式粉砕する工程と、
ｂ）得られた化合物を単離する工程と
を含む。
【００７４】
粉砕は、例えば、ボールミル中で行うことができる。好ましい実施形態において、溶媒は触媒量で存在する。固体の単離には、例えば、濾過、真空下での濾過、蒸発、傾瀉、および遠心分離、および当業者に公知の他の適切な技術の一つ以上の操作が含まれうる。本発明の得られた共結晶を、例えば再結晶化によってさらに精製してもよい。
【００７５】
当技術分野で公知の共結晶を得るための他の方法、例えば、蒸発、冷却による結晶化および加熱溶融も本発明に含まれる。
【００７６】
本発明による共結晶を調製するための方法は、少なくとも第一の中性成分のビラスチンと第二の中性の共結晶形成化合物とを接触させる工程を含む。特定の理論に縛られることを望むものではないが、この方法は、第一の中性成分であるビラスチンが、中性の双性イオン種として存在するか（ここで、酸性部分は脱プロトン化され、同時にベンズイミダゾール部分のピリジン性窒素はプロトン化されている）、または中性種として存在する（この場合、酸性部分とベンズイミダゾール部分の両方は中性である）ようなものと考えられる。いずれの場合も、本発明の方法におけるビラスチンの正味電荷はゼロであり、ひいては共結晶の第一の成分は実際には中性である。さらに、本発明の方法における条件は、共結晶形成成分が中性であり、ひいては２つの共結晶成分間のｐＫａの差異に起因して電荷を欠いていると考えられるようなものである。したがって、共結晶形成成分は、他の分子とイオン相互作用を形成しない。当業者には明らかなように、溶媒が水である場合、ｐＨは、第二の共結晶形成化合物の脱プロトン化が起こらない程度のものであり、他方で、溶媒が有機溶媒である場合は、第二の共結晶形成化合物の脱プロトン化に関与する種が存在しない程度のものである。
【００７７】
使用
ベンズイミダゾール化合物は、ヒスタミンＨ１受容体のアンタゴニストであることが判明しており、ひいてはヒスタミンＨ１受容体の拮抗作用によって寛解しやすいことが知られている疾患の治療および／または予防に有用である。
【００７８】
したがって、本発明の一つの態様は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって寛解しやすい障害または疾患の治療および／または予防に使用するための、上で定義される本発明の共結晶を含む医薬組成物に関する。そのような疾患は、例えば、アレルギー性疾患または障害である。
【００７９】
別の態様において、本発明は、アレルギー性疾患または障害の治療および／または予防において使用するための、上で定義される本発明の共晶を含む医薬組成物に関する。好ましくは、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息から選択されるアレルギー性疾患または障害である。好ましくは、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎および喘息から選択されるアレルギー性疾患または障害である。より好ましくは、アレルギー性疾患または障害は、鼻炎、結膜炎および鼻結膜炎からなる群から選択される。
【００８０】
本明細書の文脈における「治療」または「治療する」という用語は、疾患またはその疾患に関連する一つ以上の症状を寛解または排除するための、本発明による共結晶または医薬組成物の投与を意味する。「治療」とはまた、疾患の生理学的後遺症を寛解または排除することを含む。
【００８１】
本発明の文脈における「寛解させる」という用語は、治療される患者の状況に対する任意の改善を意味すると理解される。
【００８２】
本明細書の文脈における「予防」または「予防する」という用語は、疾患またはその疾患に関連する一つ以上の症状の発症または進展のリスクを低減するための、本発明による共結晶または製剤の投与を意味する。
【００８３】
医薬組成物
一つの実施形態において、医薬組成物中のビラスチンの量は、２０００μｇ／ｍＬ超、好ましくは２５００μｇ／ｍＬ超、好ましくは３０００μｇ／ｍＬ超、好ましくは３５００μｇ／ｍＬ超、好ましくは４０００μｇ／ｍＬ超、好ましくは４５００μｇ／ｍＬ超、好ましくは５０００μｇ／ｍＬ超、好ましくは５５００μｇ／ｍＬ超、好ましくは６０００μｇ／ｍＬ超、好ましくは６５００μｇ／ｍＬ超、好ましくは７０００μｇ／ｍＬ超、好ましくは７５００μｇ／ｍＬ超、好ましくは８０００μｇ／ｍＬ超、好ましくは８５００μｇ／ｍＬ超、好ましくは９０００μｇ／ｍＬ超、より好ましくは１００００μｇ／ｍＬ超である。
【００８４】
「治療有効量」という表現は、投与された場合に、その中に含まれる１種以上の薬学的に活性な薬剤の量を供給して、疾患または疾患状態の治療または管理において治療効果を提供する薬剤の量を指す。
【００８５】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、治療有効量のビラスチンを含む。
【００８６】
「薬学的に許容される」という表現は、生理学的に許容され、ヒトまたは動物に投与された場合に、典型的にはアレルギー反応、または胃障害、めまい感などの同様の好ましくない反応を引き起こさない組成物および分子実体を指す。好ましくは、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトへの使用のために、州もしくは連邦政府の規制当局により認可されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に含められていることを意味する。
【００８７】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、活性成分とともに投与される賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントを指す。そのような医薬品添加剤は、無菌液体、例えば水および油であって、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油その他などの石油、動物、植物または合成起源の油を含む。特に注射液用の水または生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、好ましくは賦形剤として使用される。適切な医薬品賦形剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【００８８】
本発明の医薬組成物の所望の投与剤形を製造するために必要な添加剤および補助物質は、とりわけ、選択された投与剤形に依存する。医薬組成物の前記投与剤形は、当業者に公知の従来の方法に従って製造されるだろう。異なる活性成分投与方法、使用される添加剤およびそれらの製造方法の概説は、「Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  ＦａｒｍａｃｉａＧａｌｅｎｉｃａ」，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，Ｌｕｚａｎ  ５、Ｓ．Ａ．ｄｅ  Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，１９９３に見出すことができる。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態の単なる例示であり、決して本発明を限定するものとはされない。
【００９０】
装置および使用した方法
粉末Ｘ線回折分析
サンプル調製：ゼロバックグラウンドシリコンホルダーに未処理のサンプルを取り付けた。データ収集：４５ｋＶおよび４０ｍＡで動作させられる、Ｃｕ  Ｋα線およびピクセル検出器が備わった、反射θ−θジオメトリーを有するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計により周囲条件で回折測定を行った。データ収集中にサンプルを０．２５回転／秒で回転させた。測定角度範囲は、０．０１３°のステップサイズで３．０〜４０．０°（２θ）であった。走査速度は、０．３２８３°／秒（１０．２０秒／ステップ）であった。使用したプログラム：Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ｖ  ２．２ｉによるデータ収集およびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  ｖ  ２．２ｃａｎｄ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  １．２ｄによる処理。
【００９１】
ＤＳＣ−ＴＧＡ
熱重量分析をＴＡ  ＳＤＴ  Ｑ６００に記録した。開放したアルミナ坩堝９０μＬに（Ｍｅｔｔｌｅｒ社のマイクロスケールＡＥ２４０を用いて）サンプル５ｍｇを秤量し、窒素流（５０ｍＬ／分）下に１０℃／分で２５〜３００℃に加熱した。データ収集および評価は、ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  ｖ  ４．７ソフトウェアを用いて行った。
【００９２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）
プロトン核磁気共鳴分析を、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計においてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、メタノール（ＭｅＯＨ−ｄ４）および水（Ｄ２Ｏ）などの様々な重水素化溶媒中で記録した。スペクトルは、重水素化溶媒０．６ｍＬ中にサンプル５〜１０ｍｇを溶解して得た。
【００９３】
粉砕実験
Ｒｅｔｓｃｈ  ＭＭ４００ボールミル中で粉砕実験を行った。９つの位置粉砕ジャー（ステンレススチール、セル容積：１．５ｍＬ）に混合物および粉砕ボール（ステンレススチール、直径：５ｍｍ）を導入し、１０μＬのマイクロシリンジを用いて各混合物に溶媒を加え、直ちにジャーをクランプ装置に導入した。次いで、サンプルを３０分間の粉砕サイクル（頻度：３０ｓ−１）に供した。
【００９４】
フーリエ変換赤外分光分析
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ単一反射ＡＴＲシステム、励起源としての中赤外線源およびＤＴＧＳ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｌｐｈａ分光計を使用してＦＴＩＲスペクトルを記録した。スペクトルは、４０００〜４００ｃｍ−１の範囲において４ｃｍ−１の分解能で３２回のスキャンにおいて得た。
【００９５】
溶解度
共結晶の溶解度を、生成物を室温にて水中で撹拌することによって決定した（水２４ｍｌ中での生成物４００ｍｇ、容積６０）。結晶サイズの影響を減らすために、生成物を予め粉砕した。サンプルを収集し、一定期間ごとに（３０分、６０分、１８０分および一晩後）、焼結漏斗（ｎ°３）を用いて濾過する。濾過した固体を直ちにＸＲＰＤによって分析し、それと同時に母液を０．２２μｍのフィルターに通して濾過し、かつビラスチンの濃度を、ＨＰＬＣ面積によって決定する（高溶解度が検出されたいくつかの実験においては、母液を１０倍希釈した）。相対溶解度を決定するために、この濃度を同じ条件下で得られたビラスチン濃度と比較する。
【００９６】
ＨＰＬＣ分析を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ装置により室温にて２連で行った。サンプル２５μＬを注入した。移動相（アイソクラティック）を、以下のとおり設定した：５２％（メタノール：水性オクチルアミン０．０１Ｍ  ｐＨ＝７、６５：３５）〜４２％（アセトニトリル：水性オクチルアミン０．０１Ｍ  ｐＨ＝７、６０：４０）。
【００９７】
安定性
共結晶の安定性を、この生成物のサンプルをＩＣＨガイドライン（４０℃、７０％±５％ＨＲ）に従って大気および強制的条件下で貯蔵することによって決定した。固体を、考えられうる結晶変態を検出するために、第一週の間は毎日、その後は週一回でＸＲＰＤによって分析した。
【００９８】
実施例１．ビラスチン／グルタル酸共結晶
実施例１．１．結晶形態ＧＬ（Ｉ）＿ビラスチン／グルタル酸２：１共結晶
ＧＬ（Ｉ）と名付けた結晶形態は、水中でビラスチン：グルタル酸１：２混合物の湿式粉砕によって得られた。
【００９９】
この結晶形態は、水（１５ｍＬ）中でビラスチン（１２０ｍｇ）とグルタル酸とを１：１または１：２の化学量論比でスラリー化することによっても得られた。１５時間撹拌した後、水に懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１００】
この結晶形態は、水（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とグルタル酸（５７０．０ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）との懸濁液にＧＬ（Ｉ）を室温で種晶添加することによっても得られた。室温で１８時間撹拌した後、水に懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、白色固体としてＧＬ（Ｉ）９７４ｍｇを得た（収率８１％）。
【０１０１】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図１．１．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図１．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図１．１．ｃ）参照）によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７０±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも４週間安定であることが確認された。ビラスチン：グルタル酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表２】
2018535223.tif 000005
【０１０２】
この共結晶は、図１．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１０３】
実施例１．２．結晶形態ＧＬ（ＩＶ）＿ビラスチン：グルタル酸２：１共結晶
この結晶形態は、エタノール中でビラスチンとグルタル酸とを１：１、１：２または２：１の化学量論比でスラリー化することによって得られた。１５時間撹拌した後、エタノールに懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１０４】
この実施例に従って得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図１．２．ａ））および１Ｈ−ＮＭＲ（図１．２．ｂ））によって行った。
【０１０５】
この結晶形態は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とグルタル酸（２８５．０ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）との懸濁液にＧＬ（ＩＶ）を室温で種晶添加することによっても得られた。室温で１８時間撹拌した後、水に懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、白色固体としてＧＬ（ＩＶ）１．０７９ｍｇを得た（収率９４％）。
【０１０６】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図１．２．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図１．２．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図１．２．ｃ）参照）によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７０±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも４週間安定であることが確認された。ビラスチン：グルタル酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表３】
2018535223.tif 000006
【０１０７】
この共結晶は、図１．２．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１０８】
実施例１．３．結晶形態ＧＬ（Ｖ）＿ビラスチン：グルタル酸１：１共結晶
この結晶形態は、ＭＩＫ、ＡｃＯｉＢｕまたはＴＢＭＥ中でビラスチンとグルタル酸とを１：２の化学量論比でスラリー化することによって得られた。
【０１０９】
この結晶形態は、ＴＢＭＥまたはＡＣＮ中でビラスチンとグルタル酸とを１：１または１：２の化学量論比でスラリー化することによっても得られた。１８時間撹拌した後、溶媒に懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、同じ溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１０】
この結晶形態は、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とグルタル酸（５７０．０ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）との懸濁液にＧＬ（Ｖ）を室温で種晶添加することによっても得られた。１８時間撹拌した後、ＡＣＮに懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、ＡＣＮ（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、白色固体としてＧＬ（Ｖ）１．１５７ｍｇを得た。
【０１１１】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図１．３．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図１．３．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図１．３．ｃ）参照）によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７０±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも４週間安定であることが確認された。ビラスチン：グルタル酸の１：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表４】
2018535223.tif 000007
【０１１２】
この共結晶は、図１．３．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１１３】
実施例２．ビラスチン／アジピン酸共結晶
実施例２．１．結晶形態ＡＤ（Ｉ）＿ビラスチン／アジピン酸１：１
この結晶形態は、ＭｅＯＨ中でビラスチンとアジピン酸とを１：２の化学量論比でスラリー化することによって得られた。１５時間撹拌した後、ＭｅＯＨに懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１４】
この結晶形態は、ＡｃＯＥｔまたはＡＣＮ中でビラスチンとアジピン酸とを１：１の化学量論比でスラリー化することによっても得られた。
【０１１５】
この結晶形態は、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＥｔまたはＡＣＮ中で１：２の化学量論比で湿式粉砕することによっても得られた。
【０１１６】
この結晶形態は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とアジピン酸（６３０．４ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）との懸濁液にＡＤ（Ｉ）を室温で種晶添加することによっても得られた。１８時間撹拌した後、ＭｅＯＨに懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、ＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、白色固体としてＡＤ（Ｉ）１．１５７ｍｇを得た。
【０１１７】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図２．１．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図２．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図２．１．ｃ）参照）によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７０±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：アジピン酸の１：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表５】
2018535223.tif 000008
2018535223.tif 000009
【０１１８】
この共結晶は、図２．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１１９】
実施例２．２．結晶形態ＡＤ（ＩＩＩ）＿ビラスチン／アジピン酸２：１
この結晶形態は、水（１５ｍＬ）中でビラスチン（１２０ｍｇ）とアジピン酸とを１：１または１：２の化学量論比でスラリー化することによって得られた。懸濁液を（懸濁固体を溶解することなく）加熱して還流させ、室温に冷却した。室温で１５時間撹拌した後、水に懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１２０】
この結晶形態は、水（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とアジピン酸（４７３．０ｍｇ、３．２３５ｍｍｏｌ）との懸濁液にＡＤ（ＩＩＩ）を種晶添加することによっても得られ、該懸濁液は、加熱して還流させた後に室温に冷却した。室温で１８時間撹拌した後、分析により遊離アジピン酸が示された。ＢＬＮ（Ｉ）２００ｍｇ（０．４３１ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物を再び加熱して還流させ、室温に冷却する。室温でさらに１８時間撹拌した後、水に懸濁して得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、白色固体としてＡＤ（ＩＩＩ）１．３３０ｍｇを得た（収率９１％）。
【０１２１】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図２．２．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図２．２．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図２．２．ｃ）参照）によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７０±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：アジピン酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表６】
2018535223.tif 000010
【０１２２】
この共結晶は、図２．２．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１２３】
実施例３．ビラスチン／ソルビン酸共結晶
実施例３．１．結晶形態ＳＯ（Ｉ）＿ビラスチン／ソルビン酸２：１共結晶
この結晶形態は、水中でビラスチン：ソルビン酸の化学量論比１：１での湿式粉砕によって得られた。
【０１２４】
この結晶形態は、水（１５ｍＬ）中でビラスチン（１２０ｍｇ）とソルビン酸とを１：１、２：１または１：２の化学量論比でスラリー化することによっても得られた。
【０１２５】
この結晶形態は、ビラスチン（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とソルビン酸（１当量、２．１６ｍｍｏｌ）との混合物に水（８ｍＬ）を添加することによっても得られた。得られた懸濁液にＳＯ（Ｉ）を種晶添加し、室温で２０時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）およびＴＢＭＥ（４×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させてＳＯ（Ｉ）１．０３ｇを得た（収率９２％）。
【０１２６】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図３．１．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図３．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図３．１．ｃ）参照）によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：ソルビン酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表７】
2018535223.tif 000011
【０１２７】
この共結晶は、図３．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１２８】
実施例４．ビラスチン／コハク酸共結晶
実施例４．１．結晶形態ＳＵ（ＶＩ）＿ビラスチン／コハク酸１：１共結晶
この結晶形態は、ＡＣＮ中でビラスチンとコハク酸とを１：２または２：３の化学量論比でスラリー化することよって得られた。
【０１２９】
この結晶形態は、水（１５ｍＬ）中でビラスチン（１２０ｍｇ）とコハク酸とを１：１、２：１または１：２の化学量論比でスラリー化することによっても得られた。
【０１３０】
この結晶形態は、ビラスチン（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とコハク酸（０．３８ｇ、１．５当量、３．２３ｍｍｏｌ）との混合物にＡＣＮ（８ｍＬ）を添加することによっても得られた。得られた懸濁液にＳＵ（ＶＩ）を種晶添加し、室温で２０時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、アセトニトリル（２×１ｍＬ）および冷アセトン（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させてＳＵ（ＶＩ）１．１５ｇを得た（収率９２％）。
【０１３１】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図４．１．ａ）参照）および１Ｈ−ＮＭＲ（図４．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図４．１．ｃ）参照）によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：コハク酸の１：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表８】
2018535223.tif 000012
【０１３２】
この共結晶は、図４．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１３３】
実施例４．２．結晶形態ＳＵ（ＶＩＩ）＿ビラスチン／コハク酸２：１共結晶
この結晶形態は、ＥｔＯＨ中でビラスチンとコハク酸とを１：１、１：２または２：１の化学量論比でスラリー化することによって得られた。１５時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１３４】
この結晶形態は、ビラスチン（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とコハク酸（０．１３ｇ、０．５当量、１．１０ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔＯＨ（８ｍＬ）を添加することによっても得られた。得られた懸濁液にＳＵ（ＶＩＩ）を種晶添加し、室温で２０時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、エタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させてＳＵ（ＶＩＩ）１．０６ｇを得た（収率９４％）。
【０１３５】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図４．２．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図４．２．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図４．２．ｃ）参照））によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：コハク酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表９】
2018535223.tif 000013
【０１３６】
この共結晶は、図４．２．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１３７】
実施例５．ビラスチン／安息香酸共結晶
実施例５．１．結晶形態ＢＥ（Ｉ）＿ビラスチン／安息香酸１：２共結晶
この結晶形態は、ＡＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦおよびＮＭＰ中でビラスチン：安息香酸の１：２混合物の湿式粉砕によって得られた。
【０１３８】
この結晶形態は、水、トルエンまたはＴＢＭＥ中でビラスチンと安息香酸とを１：２の化学量論比でスラリー化することによっても得られた。
【０１３９】
この結晶形態は、水（１０ｍｌ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と安息香酸（５２７ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）との懸濁液にＢＥ（Ｉ）を種晶添加することによっても得られた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＢＥ（Ｉ）１．４８ｇを得た（収率９７％）。
【０１４０】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図５．１．ａ）参照）および１Ｈ−ＮＭＲ（図５．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図５．１．ｃ）参照））によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：安息香酸の１：２の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表１０】
2018535223.tif 000014
【０１４１】
この共結晶は、図５．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１４２】
実施例５．２．結晶形態ＢＥ（ＩＩ）＿ビラスチン／安息香酸２：１共結晶
この結晶形態は、水中でビラスチンと安息香酸とを２：１の化学量論比でスラリー化することによって得られた。１５時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１４３】
この結晶形態は、水（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に安息香酸（１．３２ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加することによっても得られた。この混合物にＢＥ（ＩＩ）を種晶添加し、室温で１８時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＢＥ（ＩＩ）１．１０４ｇを得た（収率９２％）。
【０１４４】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図５．２．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図５．２．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図５．２．ｃ）参照））によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：安息香酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表１１】
2018535223.tif 000015
【０１４５】
この共結晶は、図５．２．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１４６】
実施例６．ビラスチン／４−アミノ安息香酸共結晶
実施例６．１．結晶形態ＡＢ（ＶＩＩ）＿ビラスチン／４−アミノ安息香酸１：１共結晶
この結晶形態は、ＡＣＮ中でビラスチンと４−アミノ安息香酸との混合物を１：２の化学量論比でスラリー化することによって得られた。１５時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体をＡＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１４７】
この結晶形態は、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−アミノ安息香酸（５９２ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）を添加することによっても得られた。得られた懸濁液にＡＢ（ＶＩＩ）を種晶添加し、室温で１８時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、アセトニトリル（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＡＢ（ＶＩＩ）１．２７６ｇを得た（収率７７％）。
【０１４８】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図６．１．ａ）参照）および１Ｈ−ＮＭＲ（図６．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図６．１．ｃ）参照））によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：４−アミノ安息香酸の１：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表１２】
2018535223.tif 000016
【０１４９】
この共結晶は、図６．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１５０】
実施例６．２．結晶形態ＡＢ（ＶＩＩ）＿ビラスチン／４−アミノ安息香酸２：１共結晶
この結晶形態は、水（１５ｍｌ）中でビラスチン（１２０ｍｇ）と４−アミノ安息香酸との混合物を２：１の化学量論比でスラリー化することによって得られた。１５時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１５１】
この結晶形態は、水（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−アミノ安息香酸（１４８ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加することによっても得られた。得られた懸濁液にＡＢ（ＶＩＩＩ）を種晶添加し、室温で１８時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＡＢ（ＶＩＩ）１．１４３ｇを得た（収率９５％）。
【０１５２】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図６．２．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図６．２．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図６．２．ｃ）参照））によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：４−アミノ安息香酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表１３】
2018535223.tif 000017
【０１５３】
この共結晶は、図６．２．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１５４】
実施例７．ビラスチン／Ｌ−リンゴ酸共結晶
実施例７．１．結晶形態Ｌ−ＭＬ（Ｉ）＿ビラスチン／Ｌ−リンゴ酸２：１共結晶
この結晶形態は、水中でビラスチンとＬ−リンゴ酸との混合物を１：２の化学量論比でスラリー化または湿式粉砕することによって得られた。
【０１５５】
この結晶形態は、水（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＬ−リンゴ酸（５７８．５ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）を添加することによっても得られた。得られた懸濁液にＬ−ＭＬ（Ｉ）を種晶添加し、室温で１８時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＬ−ＭＬ（Ｉ）９８５ｍｇを得た（収率８２％）。
【０１５６】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図７．１．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図７．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図７．１．ｃ）参照））によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：Ｌ−リンゴ酸の２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表１４】
2018535223.tif 000018
2018535223.tif 000019
【０１５７】
この共結晶は、図７．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１５８】
実施例８．ビラスチン／レゾルシノール共結晶
実施例８．１．結晶形態ＲＥ（ＩＶ）＿ビラスチン／レゾルシノール２：１共結晶
この結晶形態は、ビラスチンとレゾルシノールとの混合物をアセトン中で１：２の化学量論比およびクロロホルム中で２：１の化学量論比でスラリー化することによって得られた。この結晶形態は、ビラスチンとレゾルシノールとの混合物をアセトン中で１：１または１：２の化学量論比でスラリー化することによっても得られた。１５時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１５９】
この結晶形態は、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液にレゾルシノール（１１９ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加することによっても得られた。得られた懸濁液にＲＥ（ＩＶ）を種晶添加し、室温で１８時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、ＡｃＯＥｔ（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＲＥ（ＩＶ）１．０９９mｇを得た（収率９８％）。
【０１６０】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図８．１．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図８．１．ｂ）参照）およびＴＧＡ（図８．１．ｃ）参照））によって行った。ＸＰＤＲ分析により、この形態が、湿度および温度（７５±５％ＲＨ、４０℃）の強制的条件下で少なくとも１週間安定であることが確認された。ビラスチン：レゾルシノールの２：１の比が１Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【表１５】
2018535223.tif 000020
【０１６１】
この共結晶は、図８．１．ｄ）に示すように、ビラスチンの溶解度を大幅に改善する。
【０１６２】
実施例９．ビラスチン／４−ヒドロキシ安息香酸メチル共結晶
実施例９．１．結晶形態ビラスチン／４−ヒドロキシ安息香酸メチル２：１共結晶
この結晶形態は、以下の手順で得た：ビラスチン（５００ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１当量、８３ｍｇ）を水（８ｍｌ）に６５℃で懸濁させた。得られた固体を濾別し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた（収率４８０ｍｇ−８３％）。
【０１６３】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図９．１．ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図９．１．ｂ）参照）、ＴＧＡ（図９．１．ｃ）参照））およびＦＴ−ＩＲ（図９．１．ｄ）によって行った。１Ｈ−ＮＲＭにより、ビラスチン：４−ヒドロキシ安息香酸メチルの１：２の比が確認された。結晶は、２〜３ｍｂａｒおよび４０℃で加熱した後、少なくとも４時間安定であることが見出された
【０１６４】
実施例１０．ビラスチン／Ｎ−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド共結晶
実施例１０．１．結晶形態ビラスチン／Ｎ−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド共結晶
共結晶を水中のスラリーを介して得た。
得られた共結晶の特性決定は、ＸＰＲＤ（図１０．１．ａ）参照）およびＦＴ−ＩＲ（図１０．１．ｂ）参照）によって行った。
【図１．１．ａ】
2018535223.tif 000021
【図１．１．ｂ】
2018535223.tif 000022
【図１．１．ｃ】
2018535223.tif 000023
【図１．１．ｄ】
2018535223.tif 000024
【図１．２．ａ】
2018535223.tif 000025
【図１．２．ｂ】
2018535223.tif 000026
【図１．２．ｃ】
2018535223.tif 000027
【図１．２．ｄ】
2018535223.tif 000028
【図１．３．ａ】
2018535223.tif 000029
【図１．３．ｂ】
2018535223.tif 000030
【図１．３．ｃ】
2018535223.tif 000031
【図１．３．ｄ】
2018535223.tif 000032
【図２．１．ａ】
2018535223.tif 000033
【図２．１．ｂ】
2018535223.tif 000034
【図２．１．ｃ】
2018535223.tif 000035
【図２．１．ｄ】
2018535223.tif 000036
【図２．２．ａ】
2018535223.tif 000037
【図２．２．ｂ】
2018535223.tif 000038
【図２．２．ｃ】
2018535223.tif 000039
【図２．２．ｄ】
2018535223.tif 000040
【図３．１．ａ】
2018535223.tif 000041
【図３．１．ｂ】
2018535223.tif 000042
【図３．１．ｃ】
2018535223.tif 000043
【図３．１．ｄ】
2018535223.tif 000044
【図４．１．ａ】
2018535223.tif 000045
【図４．１．ｂ】
2018535223.tif 000046
【図４．１．ｃ】
2018535223.tif 000047
【図４．１．ｄ】
2018535223.tif 000048
【図４．２．ａ】
2018535223.tif 000049
【図４．２．ｂ】
2018535223.tif 000050
【図４．２．ｃ】
2018535223.tif 000051
【図４．２．ｄ】
2018535223.tif 000052
【図５．１．ａ】
2018535223.tif 000053
【図５．１．ｂ】
2018535223.tif 000054
【図５．１．ｃ】
2018535223.tif 000055
【図５．１．ｄ】
2018535223.tif 000056
【図５．２．ａ】
2018535223.tif 000057
【図５．２．ｂ】
2018535223.tif 000058
【図５．２．ｃ】
2018535223.tif 000059
【図５．２．ｄ】
2018535223.tif 000060
【図６．１．ａ】
2018535223.tif 000061
【図６．１．ｂ】
2018535223.tif 000062
【図６．１．ｃ】
2018535223.tif 000063
【図６．１．ｄ】
2018535223.tif 000064
【図６．２．ａ】
2018535223.tif 000065
【図６．２．ｂ】
2018535223.tif 000066
【図６．２．ｃ】
2018535223.tif 000067
【図６．２．ｄ】
2018535223.tif 000068
【図７．１．ａ】
2018535223.tif 000069
【図７．１．ｂ】
2018535223.tif 000070
【図７．１．ｃ】
2018535223.tif 000071
【図７．１．ｄ】
2018535223.tif 000072
【図８．１．ａ】
2018535223.tif 000073
【図８．１．ｂ】
2018535223.tif 000074
【図８．１．ｃ】
2018535223.tif 000075
【図８．１．ｄ】
2018535223.tif 000076
【図９．１．ａ】
2018535223.tif 000077
【図９．１．ｂ】
2018535223.tif 000078
【図９．１．ｃ】
2018535223.tif 000079
【図９．１．ｄ】
2018535223.tif 000080
【図１０．１．ａ】
2018535223.tif 000081
【図１０．１．ｂ】
2018535223.tif 000082
【国際調査報告】
2018535223.tif 000083
2018535223.tif 000084
2018535223.tif 000085