(57)【要約】  ジアセレイン又はその類似体を含有する制御放出製剤が提供される。また、この製剤を用いて尿酸の血中濃度を低下させる方法も提供される。１つの実施形態において、本発明は、低下した有害な副作用及び／又はより高いバイオアベイラビリティーを有する制御放出製剤であって、即時放出層及び持続放出層を含む制御放出製剤を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において尿酸の血中濃度を低下させる方法であって、即時放出層及び持続放出層を含む制御放出製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
即時放出層が、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；充填剤；結合剤；崩壊剤；並びに滑剤を含み；持続放出層が、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；制御放出ポリマー；充填剤；並びに滑剤を含み；即時放出層内の前記化合物と持続放出層内の前記化合物との重量比が、約２：１〜約１：９である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
即時放出層が、即時放出層の総重量を基準にして、約５重量％〜約６０重量％のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；約３０重量％〜約９５重量％の充填剤；約０．１重量％〜約２０重量％の結合剤；約０．１重量％〜約２０重量％の崩壊剤；並びに約０．０１重量％〜約５重量％の滑剤を含み；持続放出層が、持続放出層の総重量を基準にして、約５重量％〜約６０重量％のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；約１重量％〜約６０重量％の制御放出ポリマー；約１重量％〜約７０重量％の充填剤；並びに約０．０１重量％〜約５重量％の滑剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、アルギン酸及びその誘導体、ポリ無水物、ポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー、デンプン及びその誘導体、β−シクロデキストリン、直鎖又は分岐鎖を有するデキストリン誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、セルロース誘導体、並びにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
製剤が、少なくとも約７５ｍｇのジアセレインを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
製剤が、前記対象に投与されたとき、次の薬物動態パラメーター：（ｉ）５．０μｇ／ｍｌを超えるレインの最大血漿中濃度Ｃｍａｘ；（ｉｉ）３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞、（ｉｉｉ）摂食状態の対象への経口投与後約３〜４．５時間のＴｍａｘ；及び（ｉｖ）少なくとも４時間の間の２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血漿中濃度の少なくとも１つを提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
製剤が、一日一回の制御放出製剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、高尿酸血症、高尿酸血症に関連する代謝異常、変形性関節症及び２型糖尿病からなる群から選択される病気又は疾患を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
対象において尿酸の血中濃度を低下させる方法であって、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物を含む製剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、製剤が、前記対象に投与されたとき次の薬物動態パラメーター：（ｉ）５．０μｇ／ｍｌを超えるレインの最大血漿中濃度Ｃｍａｘ；（ｉｉ）３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞；（ｉｉｉ）摂食状態の対象への経口投与後約３〜４．５時間のＴｍａｘ；及び（ｉｖ）少なくとも４時間の間の２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血漿中濃度の少なくとも１つを提供する、前記方法。
【請求項１０】
製剤が、制御放出製剤であり、即時放出層及び持続放出層を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
即時放出層が、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；充填剤；結合剤；崩壊剤；並びに滑剤を含み；持続放出層が治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；制御放出ポリマー；充填剤；並びに滑剤を含み；即時放出層内の前記化合物と持続放出層内の前記化合物との重量比が、約２：１〜約１：９である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
対象において尿酸の血中濃度を低下させる方法であって、少なくとも約７５ｍｇのジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ、及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物を含む製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
製剤が、前記対象に投与されたとき、次の薬物動態パラメーター：（ｉ）５．０μｇ／ｍｌを超えるレインの最大血漿中濃度Ｃｍａｘ；（ｉｉ）３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞；（ｉｉｉ）摂食状態の対象への経口投与後約３〜４．５時間のＴｍａｘ；及び（ｉｖ）少なくとも４時間の間の２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血漿中濃度の少なくとも１つを提供する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
製剤が、制御放出製剤であり、即時放出層及び持続放出層を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
即時放出層が、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；充填剤；結合剤；崩壊剤；並びに滑剤を含み；持続放出層が、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物、制御放出ポリマー；充填剤；並びに滑剤を含み；即時放出層内の前記化合物と持続放出層内の前記化合物との重量比が、約２：１〜約１：９である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
即時放出層及び持続放出層を含む、低下した有害な副作用を有する制御放出製剤であって、即時放出層が、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；充填剤；結合剤；崩壊剤；並びに滑剤を含み；持続放出層が、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；制御放出ポリマー；充填剤；並びに滑剤を含み；即時放出層内の前記化合物と持続放出層内の前記化合物との重量比が、約２：１〜約１：９である、前記製剤。
【請求項１７】
即時放出層が、即時放出層の総重量を基準にして、約５重量％〜約６０重量％のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；約３０重量％〜約９５重量％の充填剤；約０．１重量％〜約２０重量％の結合剤；約０．１重量％〜約２０重量％の崩壊剤；並びに約０．０１重量％〜約５重量％の滑剤を含み；持続放出層が、持続放出層の総重量を基準にして、約５重量％〜約６０重量％のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物；約１重量％〜約６０重量％の制御放出ポリマー；約１重量％〜約７０重量％の充填剤；並びに約０．０１重量％〜約５重量％の滑剤を含む、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
制御放出ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、アルギン酸及びその誘導体、ポリ無水物、ポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー、デンプン及びその誘導体、β−シクロデキストリン、直鎖又は分岐鎖を有するデキストリン誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、セルロース誘導体、並びにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１９】
製剤が、対象に投与されたとき、次の薬物動態パラメーター：（ｉ）５．０μｇ／ｍｌを超えるレインの最大血漿中濃度Ｃｍａｘ；（ｉｉ）３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞；（ｉｉｉ）摂食状態の対象への経口投与後約３〜４．５時間のＴｍａｘ；及び（ｉｖ）少なくとも４時間の間の２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血漿中濃度の少なくとも１つを提供する、請求項１６に記載の製剤。
【請求項２０】
一日一回の制御放出製剤である、請求項１６に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアセレイン製剤、殊にこの製剤を用いて尿酸の血中濃度を低下させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学的にいって、レインは式（Ｉ）の構造を有する９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸であり、そのプロドラッグの１つジアセレインは式（ＩＩ）の構造を有する４，５−ビス（アセチルオキシ）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸である。ジアセレインは体循環に到達する前に完全にレインに変換され、身体内ではレインの形態でその生理学的機能を発揮する。
式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2018513203.tif 000003
式（ＩＩ）
【０００４】
【化２】
2018513203.tif 000004
【０００５】
ジアセレインは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）シグナル伝達を阻害することが立証されている変形性関節症の治療に広く使用されている抗炎症剤である。現在、ジアセレインカプセルは５０ｍｇ強度で入手可能であり、いろいろな国においてＡｒｔ  ５０（Ｒ）、Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）、等を含めて様々な商品名で販売されている。米国特許第８，５３６，１５２号に開示されているように、ジアセレインはまたＩＩ型糖尿病の補助療法として使用することもできる。ジアセレインは経口経路によって投与することができるが、消化管で完全に吸収することはできず、ジアセレインの経口バイオアベイラビリティーはおよそ４０％〜６０％と推定されている。ジアセレインの不完全な吸収のため、下痢又は軟便のような望ましくない副作用が生じることがある。インビトロ及びインビボ研究により、吸収されなかったジアセレインは結腸でレインに代謝され、これがその後緩下剤効果を誘発することが示されている。このため、当技術分野では、現在の市販製剤と比較して低減した有害な副作用及び／又はより高いバイオアベイラビリティーを有するジアセレイン製剤に対するニーズが相変わらず存在する。
【０００６】
米国特許第８，８６５，６８９号に開示されているように、ジアセレインは血中尿酸濃度を低下させるのに有効であることが判明しており、高尿酸血症又は高尿酸血症に関連する代謝異常を治療するのに使用することができる。しかし、血中尿酸濃度を低下させるのに特有のジアセレイン製剤は今までのところ開発されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８，５３６，１５２号明細書
【特許文献２】米国特許第８，８６５，６８９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記要望に鑑みて、本発明は、改良された特性を有するジアセレイン製剤、並びに限定されることはないが高尿酸血症、高尿酸血症に関連する代謝異常、変形性関節症及び２型糖尿病を始めとする病気を治療する際における前記製剤の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの実施形態において、本発明は、低下した有害な副作用及び／又はより高いバイオアベイラビリティーを有する制御放出製剤であって、即時放出層及び持続放出層を含む制御放出製剤を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、対象において尿酸の血中濃度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に上記制御放出製剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、対象において尿酸の血中濃度を低下させる方法であって、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物を含有する製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供し、該製剤は、前記対象に投与されると、次の薬物動態パラメーター：（ｉ）５．０μｇ／ｍｌを超えるレインの最大血漿中濃度Ｃｍａｘ；（ｉｉ）３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞；（ｉｉｉ）摂食状態の対象への経口投与後約３〜４．５時間のＴｍａｘ；及び（ｉｖ）少なくとも４時間の間の２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血漿中濃度の少なくとも１つを提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、対象において尿酸の血中濃度を低下させる方法であって、ジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも約７５ｍｇの化合物を含有する製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
当業者が本発明の特徴を十分に理解できるように、本発明のために実施される詳細な技術及び好ましい実施形態を以下の段落及び添付の図面に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩ（パドル）により、５０ｒｐｍ、９００ｍｌのｐＨ６．８のＰＢＳ中、３７℃で測定した、本発明の制御放出製剤Ａ及びＦの溶解プロファイルを示す。
【図２】図２は、いろいろな用量のレインによる尿酸摂取の阻害を示す統計棒グラフである。
【図３】図３は、対象がいろいろなジアセレイン製剤による処置を受けた後のレインの平均血漿中濃度時間プロファイルを示す。
【図４】図４は、いろいろなジアセレイン製剤による処置の前後の血清中尿酸濃度を示す統計棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
用語「即時放出」又は「ＩＲ」は、本明細書で使用されるとき、薬物（例えば、ジアセレイン）が従来の又は変更されてない様式で放出されることを意味する。
【００１６】
用語「制御放出」又は「ＣＲ」及び「持続放出」又は「ＥＲ」は、本明細書で使用されるとき、ある期間にわたる即時放出的以外の所定の速度での薬物の徐々の放出をいう。
【００１７】
用語「治療上有効量」は、本明細書で使用されるとき、病気の１以上の症状を軽減又は低減する量をいう。
【００１８】
用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書で使用されるとき、個々の最大血漿中濃度の平均として計算される最大の観察される血漿中濃度をいう。
【００１９】
用語「平均血漿中濃度」は、本明細書で使用されるとき、血漿中濃度の算術平均をいう。
【００２０】
用語「Ｔｍａｘ」は、本明細書で使用されるとき、バイオアベイラビリティー研究に参加した各個人に対する血漿中薬物濃度にピーク（最大）が観察された時をいう。
【００２１】
用語「ＡＵＣ０−∞」又は「ＡＵＣｉｎｆ」は、本明細書で使用されるとき、無限に外挿された血漿／血清／血中濃度時間曲線下の平均の面積をいう。これは、バイオアベイラビリティー研究に参加した各個人に対して計算された、時間ゼロから無限に外挿した血漿中濃度時間曲線下の面積の算術平均として計算される。
【００２２】
用語「ＡＵＣ０−ｔ」は、本明細書で使用されるとき、時間ゼロ〜時間ｔの血漿／血清／血中濃度時間曲線下の面積をいい、ここで「ｔ」は個々の製剤に対して測定可能な濃度での最後のサンプル採取時点である。
【００２３】
用語「ジアセレイン又はその類似体」は、本明細書で使用されるとき、ジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、又は医薬として許容される塩若しくはそのプロドラッグをいう。
【００２４】
本明細書中他に述べない限り、本明細書で（殊に後の特許請求の範囲で）使用されている用語「ａ（ａｎ）」、「ｔｈｅ」等は、単数形と複数形の両方を包含すると理解されたい。
【００２５】
上述したように、ジアセレインの有害な副作用及び／又はバイオアベイラビリティーを改良するために、本発明は、即時放出層及び持続放出層を含む制御放出製剤を提供する。
【００２６】
１つの実施形態において、即時放出層は、治療上有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、プロドラッグ及び医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物（本明細書中では以後「ジアセレイン又はその類似体」と称する）、充填剤、結合剤、崩壊剤、並びに滑剤を含み、持続放出層は、治療上有効量のジアセレイン又はその類似体、制御放出ポリマー、充填剤、及び滑剤を含み、ここで、即時放出層内のジアセレイン又はその類似体と持続放出層内のジアセレイン又はその類似体との重量比は、約２：１〜約１：９である。
【００２７】
１つの実施形態において、製剤は、さらに化粧コーテイングを含む。
【００２８】
好ましくは、本発明の製剤において、即時放出層は、即時放出層の総重量を基準にして、約５重量％〜約６０重量％、好ましくは約５重量％〜約５０重量％のジアセレイン又はその類似体、約３０重量％〜約９５重量％、好ましくは約４０重量％〜約８５重量％の充填剤、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％の結合剤、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．０１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約２．５重量％の滑剤を含み、持続放出層は、持続放出層の総重量を基準にして、約５重量％〜約６０重量％、好ましくは約５重量％〜約５０重量％のジアセレイン又はその類似体、約１重量％〜約６０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％の制御放出ポリマー、約１重量％〜約７０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５５重量％の充填剤、及び約０．０１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約２．５重量％の滑剤を含む。
【００２９】
充填剤の例としては、限定されることはないが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、及びデンプンがある。好ましくは、充填剤はラクトース一水和物である。
【００３０】
結合剤の例としては、限定されることはないが、ポビドン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒプロメロース、及びヒドロキシプロピルセルロースがある。好ましくは、結合剤はポビドンである。
【００３１】
適切な崩壊剤には、限定されることはないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、クロポビドン、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、及びアルギン酸又はそのナトリウム塩が含まれる。好ましくは、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００３２】
適切な滑剤には、限定されることはないが、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸及びその亜鉛、マグネシウム又はカルシウム塩、並びにポリエチレングリコールが含まれる。好ましくは、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００３３】
本発明で使用することができる制御放出ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、アルギン酸及びその誘導体、ポリ無水物、ポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー、デンプン及びその誘導体、β−シクロデキストリン、直鎖又は分岐鎖を有するデキストリン誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、並びにセルロース誘導体であり得る。好ましくは、制御放出ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００３４】
本発明の製剤は有害な副作用が低下しているので、下痢のような副作用を増加することなくより高い用量のジアセレインを送達することができる。特に、市販のジアセレイン薬物（例えば、Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）、５０ｍｇＱ．Ｄ．又はＢ．Ｉ．Ｄ、合計で一日５０又は１００ｍｇ）と比較してより高い用量で患者に投与することができ、少なくとも約７５ｍｇ、好ましくは約７５〜２００ｍｇ、より好ましくは約７５〜１００ｍｇのジアセレイン又はその類似体を含有してもよく、これにより単一用量で治療効果を高めることができる。
【００３５】
もう１つ別の局面において、本出願の発明者らは、少なくとも約７５ｍｇのジアセレインを含有する製剤が、尿酸の血中濃度を低下させるのに、Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）（５０ｍｇのジアセレインを含有する即時放出製剤）より効果的であることを見出した。それ故、本発明の製剤は、好ましくは少なくとも約７５ｍｇ、より好ましくは約７５〜２００ｍｇ、最も好ましくは約７５〜１００ｍｇのジアセレイン又はその類似体を含む。
【００３６】
溶解試験において、制御放出製剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩ（パドル）により５０ｒｐｍで９００ｍｌのｐＨ６．８のＰＢＳ中３７℃において測定したとき、重量で、１時間後約３０％〜約４５％、好ましくは約３５％〜約４０％のジアセレインを放出する；４時間後約５０％〜約６０％のジアセレインを放出する；８時間後約６０％〜約７５％、好ましくは約６５％〜約７５％のジアセレインを放出する；そして１６時間後約８０％以上のジアセレインを放出するというインビトロ溶解速度を有するのが好ましい。
【００３７】
１つの実施形態において、本発明の制御放出製剤は、対象に投与されたとき、次の薬物動態パラメーターの少なくとも１つを提供し得る：（ｉ）５．０μｇ／ｍｌを超えるレインの最大血漿中濃度Ｃｍａｘ；（ｉｉ）３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞；（ｉｉｉ）摂食状態の対象への経口投与後約３〜４．５時間のＴｍａｘ；及び（ｉｖ）少なくとも４時間の間の２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血漿中濃度。上記薬物動態パラメーターを示す製剤は、従来の即時放出製剤と比較して、低減した有害な副作用、低下した食効、より高いバイオアベイラビリティー、及び／又は血中尿酸濃度を低下させる際のより良好な効果を示す。
【００３８】
製剤は、一日一回（即ち、一日に一回摂取）の制御放出製剤であるのが好ましい。
【００３９】
本発明の製剤は上述の利点を有しているので、ジアセレインが治療上効果的である全ての病気を治療するのに使用されると有益である。それらの病気には、限定されることはないが、高尿酸血症、高尿酸血症に関連する代謝異常、変形性関節症及び２型糖尿病が含まれる。高尿酸血症に関連する代謝異常には、限定されることはないが、急性痛風、慢性痛風、痛風性関節炎、痛風フレア、尿酸腎結石症、通風性腎症、心血管疾患（例えば、高血圧及びアテローム性動脈硬化）、肥満、慢性腎疾患、及びインスリン耐性が含まれる。
【００４０】
本製剤は、対象において、高尿酸血症により誘発された痛風性関節炎及び痛風フレアの炎症効果を減少させ；並びに／又は腎臓結石を溶解し；並びに／又は高尿酸血症により誘発される急性炎症性関節炎の再発率を低下させ；並びに／又は尿酸塩腎症の進行を遅らせるのに使用することができる。
【００４１】
１つの実施形態において、製剤は、さらに、ジアセレインの治療効果を高めるために抗炎症薬又は尿酸低下薬のような１種以上の追加の治療薬を含んでいてもよい。抗炎症薬の例としては、限定されることはないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、及びコルヒチンがある。尿酸低下薬の例としては、限定されることはないが、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄薬、尿酸オキシダーゼ、尿アルカリ化薬（ｕｒｉｎａｒｙ  ａｌｋａｌｉｎｉｚｅｒ）、及びフェノフィブレートがある。
【００４２】
本発明はまた、対象において尿酸の血中濃度を低下させる方法であって、ジアセレイン又はその類似体を含有する製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
【００４３】
この方法に使用することができる製剤は、本発明の製剤について上に規定されたものと同様な構造、組成及びその他の性質を有し得る。或いは、この方法に適切な製剤は、対象に投与されたとき次の薬物動態パラメーター：（ｉ）５．０μｇ／ｍｌを超えるレインの最大血漿中濃度Ｃｍａｘ；（ｉｉ）３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインの濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞；（ｉｉｉ）摂食状態の対象への経口投与後約３〜４．５時間のＴｍａｘ；及び（ｉｖ）少なくとも４時間の間の２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血漿中濃度の少なくとも１つを提供することができる限り、異なる構造及び組成を有していてもよい。
【００４４】
別の実施形態において、本方法に使用される製剤は、少なくとも約７５ｍｇ、好ましくは約７５〜２００ｍｇ、より好ましくは約７５〜１００ｍｇのジアセレイン又はその類似体を含有する。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明を以下の実施例に関連してさらに説明する。しかし、これらの実施例は単に例示の目的で提供するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４６】
［調製例］ジアセレインを含有する制御放出製剤の調製
表１（ａ）及び１（ｂ）に従って、７５又は１００ｍｇのジアセレインを含有する１０個の制御放出錠剤製剤を調製した。調製した錠剤を、以下のインビボ研究に使用した。
【００４７】
【表１】
2018513203.tif 000005
【００４８】
【表２】
2018513203.tif 000006
【００４９】
［実施例１］ジアセレイン制御放出製剤の溶解アッセイ
この実施例では、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に従って溶解を実施した。ｐＨ６．８のＰＢＳの溶液を溶解媒質として使用した。適切な時間間隔でサンプルを採取し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてジアセレイン含有量を分析した。
【００５０】
表２は、本発明の錠剤Ａ〜Ｆの溶解の生のデータをまとめて示し、図１は、溶解プロファイルを示す。
【００５１】
【表３】
2018513203.tif 000007
【００５２】
［実施例２］ヒトＵＲＡＴ１依存性尿酸摂取アッセイ
尿酸は主として尿中排泄によって排出され、ろ過された尿酸の９０％までが再吸収される。尿酸の排出速度の低下は血清尿酸を上昇させ、高尿酸血症を起こすと考えられる。ＵＲＡＴ１（尿酸輸送体１、ＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子）は、尿酸の尿細管再吸収を担う主たる輸送体であり、血中尿酸レベルを調節する主要な機序であると考えられる。ＵＲＡＴ１は遺伝的に尿酸レベルと関連しており、ＵＲＡＴ１の阻害は血清尿酸を減少させ得る。
【００５３】
この研究では、ＵＲＡＴ１輸送体を含有するヒト胎児腎臓２９３細胞である一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるｈＵＲＡＴ１−媒介尿酸［８−１４Ｃ］摂取を研究するためにインビトロの方法を確立した。
【００５４】
トランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２４時間〜７２時間インキュベーションした後、マイクロプレートに再播種した。細胞を蒔いてから少なくとも１２時間後、培養培地を除き、細胞を洗浄した後、１００μｌのＣｌ不含ＨＢＳＳバッファー中で５〜１０分間インキュベートした。バッファーを除き、５０μＭの尿酸［８−１４Ｃ］（０．１３μＣｉ／ウェル）を含有するＣｌ不含ＨＢＳＳバッファーをウェル当たり５０μｌ、レインと共に、又はレインなしで（３０、１０、３．３及び１．１μＭの４つの用量で）加え、細胞を３７℃で５分間インキュベートした。インキュベーション終了時に、尿酸［８−１４Ｃ］摂取を停止した。細胞を三回洗浄し、１００ｍＭのＮａＯＨをウェル当たり５０μｌ加えて細胞を溶解した後、６００ｒｐｍで少なくとも２０分間掻き混ぜた。細胞溶解物を集め、ＵｌｔｉｍａＧｏｌｄ  ＴＭ  ＸＲシンチレーションをウェル当たり２００μｌ加え、この混合物を６００ｒｐｍで１０分間掻き混ぜた。最後に、マイクロプレートをカウントした。結果を図２に示す。
【００５５】
図２は、尿酸の摂取がレインにより３．３及び１０ｕＭで４９．４％±２２．２％、そして３０ｕＭで７９．３％±１．５％阻害されたことを示している。ＵＲＡＴ１阻害におけるレインのＩＣ５０は１０ｕＭであり、これは約２．８μｇ／ｍｌである。２．８μｇ／ｍｌを超える血漿レイン濃度の維持は、尿酸低下効果を発揮し得る。
【００５６】
この研究は、ジアセレイン又はその類似体が、ＵＲＡＴ１を阻害することにより血清尿酸を低下させることができ、従って高尿酸血症及び高尿酸血症に関連する代謝異常を治療するのに使用することができるということを示している。
【００５７】
［実施例３］薬物動態研究
ジアセレイン即時放出製剤（Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）５０ｍｇカプセル）及び３つの異なる用量の本発明のジアセレイン制御放出製剤のフェーズ１、ランダム化、非盲検、単一用量、４−処置、４−シーケンス、４−期間、クロスオーバー、薬物動態研究を、健常な男性及び女性のボランティアに対して摂食状態で行った。
【００５８】
方法：健常な男性及び女性のボランティアに対する経口投与によるＡｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）５０ｍｇ及び３つの異なる用量の制御放出製剤（７５、１００及び２００ｍｇ）の４−ウェイクロスオーバー比較薬物動態研究を行った。７日のウォッシュアウト期間が処置期間を分離していた。
【００５９】
対象：全ての試験対象基準に合致し、研究の排除基準のいずれにも当たらなかった健常なボランティア。
【００６０】
手順：ジアセレインをいろいろな製剤として投与し、処置期間の間に７日のウォッシュアウト期間をおいてランダム化して用量を比較した。対象を次の表３の処置シーケンスの１つにランダムに割り当てた。研究はスクリーニング来診時に開始した。適格な対象のみが研究に参加した。
【００６１】
【表４】
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【００６２】
異なる製剤及び用量の比較は、対象間ではなく対象内での比較に基づく。７日のウォッシュアウト期間は、先の処置のキャリーオーバー効果を回避する上で適切であると推定された。
【００６３】
効能／薬物動態評価の統計方法：パープロトコル（ＰＰ）集団の血漿中レインのＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘを決定し、非コンパートメント方法により計算した。ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘのために分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いた。追加のノンパラメトリック検定（ウィルコクソン検定）を用いてＴｍａｘを分析した。
【００６４】
少なくとも１つの用量の研究薬物を投与された全ての対象に対して安全性評価を行った。研究者は、全ての観察された有害事象（ＡＥ）又は自発的に報告された事象を、その強さ及び治験薬との因果関係の評価を含めて取得し、ＣＲＦに記録した。全てのＡＥに対して、研究者はＡＥの結末及びそれが何らかの重症度基準に合致するかどうかを決定するのに適切な情報を追求し取得した。研究者に許容できるレベルの解消又は安定が得られるまで、全てのＡＥを追求しなければならなかった。
【００６５】
薬物動態結果を表４及び５並びに図３に示す。対象（ｎ＝２３）をスクリーニングし、１６人の対象をランダム化して研究に入れた。１３人の対象がＰＰ集団の薬物動態を評価するための全研究（４期間）を完了した。これらの対象から得られたデータのみを以下の表に報告する。
【００６６】
【表５】
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【００６７】
【表６】
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【００６８】
安全性結果を表６に示す。有意な有害事象、死、又は重篤な有害事象は報告されなかった。研究の間、最も普遍的に報告された有害事象は、下痢、続いて吐き気、嘔吐、発疹、血液クレアチンホスホキナーゼ上昇、接触性皮膚炎、低血圧及び傾眠であった。下痢事象は、５０ｍｇのカプセル並びに７５ｍｇ及び１００ｍｇの錠剤でほとんど同じである。全ての有害事象は、強さが軽度であると報告され、終了時には解消した。結論として、５０ｍｇのＡｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）カプセル並びに７５、１００及び２００ｍｇの錠剤は、使用するのに安全である。
【００６９】
【表７】
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【００７０】
上記結果は、本発明の制御放出製剤が、５．０μｇ／ｍｌを超えるレインのＣｍａｘ、３５．０μｇ・ｈｒ／ｍｌを超えるレインのＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞、及び約３〜４．５時間のＴｍａｘを示したことを示していた。加えて、本発明の製剤は、２．８μｇ／ｍｌを超えるレインの血中濃度（実施例２における治療に有効な濃度）を少なくとも４時間（処置Ｂ：４．２時間；処置Ｃ：７時間；処置Ｄ：１２．７時間）の間提供し、約１０％より大きい用量規格化ＡＵＣ及びＣｍａｘ値を有する市販の即時放出製剤より高いバイオアベイラビリティーを有していた。ＡＵＣ及びＣｍａｘ値は、ジアセレインの増大する用量にほぼ比例して上昇することが判明した。
【００７１】
７５ｍｇ及び１００ｍｇの制御放出製剤は、５０ｍｇの即時放出製剤と同様な忍容性を有していたが、２００ｍｇの用量はより高い胃腸ＡＥ発生率を伴った。それ故、Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）製剤と比較して、本発明の製剤は７５ｍｇ及び１００ｍｇのより高い用量強度で改良された安全性を示し、従って有害な副作用が低下していた。このため、副作用を増大することなく、一日に一回７５又は１００ｍｇのより高い用量で患者を処置することが可能になる。
【００７２】
平均の血中レインは、本発明の錠剤群では投与後およそ３．６２〜４．１６時間で、摂食状態下のＡｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）カプセル群では５．００時間でピーク濃度に到達した。ジアセレインの絶食時Ｔｍａｘは、健常なボランティアにおいて５０ｍｇの単一の経口投与後２．４時間であり、食事をとると５．２時間に増大することが立証されている（Ｐｅｔｉｔｊｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９８，  Ｖｏｌｕｍｅ  ３５，  Ｉｓｓｕｅ  ５，  ｐｐ  ３４７−３５９）。本発明の製剤は、Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）カプセルと比較して、摂食状態下でより速く吸収され、より少ない食効を示した。
【００７３】
［実施例４］血清尿酸研究
摂食状態の健常なボランティアでのジアセレイン即時放出製剤（Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）５０ｍｇカプセル）及び３つの異なる用量の本発明のジアセレイン制御放出製剤の研究において血清尿酸低下評価を行った。
【００７４】
実施例３の薬物動態研究において、Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）５０ｍｇ及び３つの異なる用量の本発明の錠剤（７５、１００及び２００ｍｇ）の摂食状態の健常なボランティアの血清尿酸に対する効果も、治療企図解析（ＩＴＴ）集団に対して事後解析した。合計で１５人の対象を解析した。血清中尿酸濃度を、対応のあるｔ検定解析により処置の前後で比較した。
【００７５】
結果を図４に示す。処置Ａ（Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）５０ｍｇ）後の血清中尿酸濃度は、処置前と有意な差がなかった。しかし、血清中尿酸濃度は、処置Ｂ後、処置前より低下した。同じ結果が処置Ｃ及び処置Ｄでも示された。血清尿酸を低下させる上でのかかる差は、レインが２．８μｇ／ｍｌを超える有効な血中濃度に維持された持続時間に起因した可能性がある。図３に示されているように、処置Ａは極めて短時間の期間２．８μｇ／ｍｌを超えるレイン血中濃度に到達したが、これは尿酸を低下させる効果を発揮するには不充分であった。
【００７６】
この研究は、血清尿酸が、７５ｍｇを超えるいろいろな用量の本発明の制御放出製剤によって有意に低下したことを明らかにした。
【００７７】
上記開示は、詳細な技術内容及びその発明的な特徴に関連している。当業者は、上記本発明の開示及び示唆に基づき、その特徴から逸脱することなく、様々な修正及び変更をなすことができよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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