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　平成　５年特許願第５１８４７９号「心筋梗塞後の罹患率および死亡率を減少させるためのレニン−アンギオテンシン拮抗薬の使用」拒絶査定不服審判事件〔平成　５年１０月２８日国際公開、ＷＯ９３／２０８３９、平成　７年　６月２９日国内公表、特表平　７−５０５８８４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、平成　５年　４月　９日（パリ条約による優先権主張１９９２年　４月１０日、米国、１９９２年１１月２５日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１に係る発明は、特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものである（以下、「本願発明」という。）。
　
　「心臓発作からのヒト生存者に少なくとも６ヶ月間投与することによって治療して、その生存者がより長く生存する可能性を増大させるための、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む医薬組成物」
　
２．引用例
　これに対して、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張の日前に頒布された各刊行物の記載事項は以下のとおりである。
　
（Ａ）「ザ　ニュー　イングランド　ジャーナル　オブ　メデイシン（The New England Journal of Medicine）、１９８８年　７月１４日、第３１９巻、第２号、第８０−８６頁」（以下「引用例Ａ」という。）
　
（Ａ１）「心筋梗塞後の後期回復段階に心室拡張が持続するか否か、そして、カプトプリルを用いた治療がこのプロセスを変えるか否かを正確に決めるために、我々は二重盲検プラセボ対照試験を行った。はじめて前壁心筋梗塞があり放射性核種駆出率が４５％以下の患者５９名が、明らかな鬱血性心不全でない場合に、梗塞後１１〜３１日で心カテーテルを受けた。患者はプラセボ又はカプトプリルに無作為に割り当てられ、１年間追跡された。」（第８０頁要約左欄第１−１１行）
（Ａ２）「研究薬剤の初回服用量（６．２５ｍｇ）は、盲検法で心筋梗塞後平均２０日（範囲１２〜３１日）に投与された。耐性となったとき、入院患者は１日３回２５ｍｇ、外来患者は１日３回５０ｍｇの服用量に決められた。」（第８０頁右欄下から第５−１行）
（Ａ３）「１年間のフォローアップの間、左心室拡張終期容積はプラセボ群で平均［±ＳＥＭ］２１±８ｍｌ（Ｐ＜０．０２）増加したが、カプトプリル群ではわずか１０±６ｍｌ（Ｐは有意でない）しか増加しなかった。」（第８０頁要約右欄第１−４行）
（Ａ４）「左前下行冠動脈の持続性閉塞のため心室拡張に関し高いリスクを持つサブセット患者３６名では、カプトプリルはさらなる心室拡張を妨げた。」（第８０頁要約右欄第６−１２行）
（Ａ５）「プラセボ群では１年間に左心室拡張終期容積は有意に増加したが、この変化は一様でなかった。…。カプトプリルで処置された患者では、梗塞の大きさと心室拡張のこの重要な効果は観察されなかった（…）。同様に、プラセボ患者のうち、冠動脈閉塞を有する患者は、梗塞部位に冠動脈流のある患者よりも顕著な拡張を有していた（…）。カプトプリルで処置された患者では、左前下行冠動脈の完全閉塞と心室拡張のこの重要な効果は観察されなかった（…）。」（第８３頁左欄第１−３０行）
（Ａ６）「この予備研究は、前壁心筋梗塞後心室拡張が進行性であること、カプトプリルはこのプロセスを弱めることを示す。」（第８０頁要約右欄第１３−１５行）
（Ａ７）「この結果は、カプトプリル治療が心室拡張を減弱することを証明した（Ｐ＜０．０５）（図３）」（第８３頁左欄第３６−３９行）
（Ａ８）「冠状動脈疾患を有する患者では、左心室容積は最も強力な生存率予測指標である。」（第８０頁左欄第４−６行）
（Ａ９）「試験的に心筋梗塞を有する動物では、心室拡張は梗塞の大きさに依存し、梗塞部位の治癒が組織学的に確認された後も持続する。冠動脈結紮ラットでは、心室サイズの時間依存性の増加は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤カプトプリルの長期投与によって弱められる。心筋梗塞誘発ラットの１年間のプラセボ対照死亡率試験で、カプトプリルによる治療は有意に生存率を延長した。」（第８０頁左欄第１６−２７行）
（Ａ１０）「カプトプリルがハイリスク群の心室拡張を減弱することを証明する我々の予備的な試験結果は、梗塞を有し左心室機能不全の無症候患者の治療をさらに評価する理論的根拠を与える。生存率と鬱血性心不全の進展についての臨床的に重要なエンドポイントは、進行中の大規模多センター試験（生存率と心室拡張、「ＳＡＶＥ」）の焦点となっている。この研究は、約２２００名の患者の長期評価であって、長期カプトプリル治療（３年以上の継続期間中央値を有する）が死亡率を減少させ心筋梗塞後の鬱血性心不全の進展を妨げるという仮説を検証するようにデザインされている。」（第８５頁左欄第４３−５６行）
　
（Ｂ）「ザ　ランセット（The Lancet）、１９８８年　２月　６日、第３３１巻、第８５８０号、第２５５−２５９頁」（以下「引用例Ｂ」という）
　
（Ｂ１）「ランダム二重盲検試験で、Ｑ波心筋梗塞１週後に心不全の臨床的証拠はないが左心室機能不全（駆出率＜４５％）の患者６０名に、カプトプリル２５ｍｇを１日３回、フルセミド４０ｍｇを毎日、またはプラセボを与えた。」（第２５５頁要約第１−６行）
（Ｂ２）「カプトプリル群では、左心室拡張終期容積指数の有意な変化は示されなかったが、左心室収縮終期容積指数は有意に減少し、そして拍出量指数と駆出率は１ヶ月後に有意に増加した。」（第２５５頁要約第９−１３行）
（Ｂ３）「心室拡張は梗塞後の生存年数についての不利な予後因子である。」（第２５８頁右欄第４９−５０行）
　
（Ｃ）「ザ　アメリカン　ジャーナル　オブ　カーデイオロジー（The American Journal of Cardiology）、１９９１年１１月１８日、第６８巻、第１４号、第７１Ｄ−７９Ｄ頁」（以下「引用例Ｃ」という）
　
（Ｃ１）「心室拡張及び再発性心筋梗塞としばしば関連する心不全は、梗塞後死亡の主な原因の一つである。この観察は、心室拡張を妨げる方法が梗塞後生存率を改善するかもしれないことを示唆している。生存率と心室拡張（ＳＡＶＥ）試験は、心筋梗塞後死亡と心室拡張についてのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害の効果を評価する目的を有するランダム二重盲検プラセボ対照臨床試験である。この多センター試験は、最近心筋梗塞を経験しＲＶＧ−ＥＦにより測定される駆出率が４０％以下の２１−７９歳の患者２２２０名をサンプル数のゴールとした。従来の治療に加えて、患者は心筋梗塞後３−１６日以内に開始されるカプトプリル治療かプラセボ治療にランダムに割り当てられた。」（第７１Ｄ頁左欄第１−２０行）
　
（Ｄ）「ザ　アメリカン　ジャーナル　オブ　カーデイオロジー（The American Journal of Cardiology）、１９９１年１１月１８日、第６８巻、第１４号、第１７Ｄ−２５Ｄ頁」（以下「引用例Ｄ」という）
　
（Ｄ１）「損傷した左心室が拡張する程度は、生存に関し重要な予後の関わりを有しているかもしれない。」（第１７Ｄ頁要約第１−３行）
（Ｄ２）「梗塞のある全てのラットについて比較すると、カプトプリルは死亡率を有意に低下させた。非治療ラットの生存の中央値は１９７日であったのに対し、治療ラットのそれは２６０日であった。生存における最も顕著な利益は、中程度の梗塞を有するラットで観察された。非治療ラットの生存の中央値は２２８日であったのに対し、治療ラットのそれは３６５日以上であった。」（第２３Ｄ頁左欄第２−１１行）
　
（Ｅ）「ジャーナル　オブ　ザ　アメリカン　カレッジ　オブ　カーディオロジー（Journal of the American College of Cardiology）、１９９１年　２月、第１７巻、第２号、第４６７−４７３頁」（以下「引用例Ｅ」という）
　
（Ｅ１）「冠状動脈疾患を有する患者では、左心室容積は患者の疾病率と生存率の重要な予測指標である。それゆえ、心筋梗塞後の左心室容積の増加を阻害することは患者の生存率を改善するかもしれない。」（第４６７頁左欄第６行−右欄第２行）
（Ｅ２）「心筋梗塞が始まってから３±０．３ｈにｒｔ−ＰＡで処置された患者３８名は、静脈注射次いで経口のカプトプリル治療とプラセボ治療にランダム化された。」（第４６７頁要約左欄第７−９行）
　
（Ｆ）「ジャーナル　オブ　ザ　アメリカン　カレッジ　オブ　カーディオロジー（Journal of the American College of Cardiology）、１９９２年　３月　１日、第１９巻、第３号、第２０５Ａ頁７６７−３」（以下「引用例Ｆ」という）
　
（Ｆ１）「最初の経壁急性心筋梗塞後４８時間、ＮＴＧ±Ｔ静脈注射後に、…ランダム化された患者８０名の二重盲検試験で、経壁急性心筋梗塞（ＴＡＭＩ）の際のカプトプリル（ＣＬ）及びニトログリセリン（ＮＴＧ）によるキリップスコアと他の得られるパラメーターが評価された。」（第３−１０行）
　
（Ｇ）「ジャーナル　オブ　ザ　アメリカン　カレッジ　オブ　カーディオロジー（Journal of the American College of Cardiology）、１９９２年　３月　１日、第１９巻、第３号、第２０５Ａ頁７６７−４」（以下「引用例Ｇ」という）
　
（Ｇ１）「ＣＡＴＳ（カプトプリルと血栓崩壊の研究）では、ＩＶストレプトキナーゼで処置された初めて前壁心筋梗塞となった患者が、ストレプトキナーゼを注入してから経口カプトプリルかプラセボにランダム化された。」（第３−６行）
　
　
３．対比
　カプトプリルは高血圧の薬として既に医療の現場で従来から広く使用されている薬物であるが、引用例Ａ（Ａ１）〜（Ａ７）にあるように「はじめて前壁心筋梗塞があり放射性核種駆出率が４５％以下であり、そして明らかに鬱血性心不全でない患者に、梗塞後１２−３１日から１年間カプトプリルを投与した結果、患者の心室拡張が減弱すること」も既に報告されていたと認められる。
　
　そこで、本願発明と引用例Ａに記載されたカプトプリルを含む薬剤とを対比する。
　引用例Ａに記載された薬剤「カプトプリル」は、本願発明の「アンギオテンシン変換酵素阻害剤」に相当し、引用例Ａに記載された薬剤の投与対象である「はじめて前壁心筋梗塞があり放射性核種駆出率が４５％以下であり、そして明らかに鬱血性心不全でない、梗塞後１２−３１日の患者」は、本願発明の「心臓発作からのヒト生存者」に相当する。
　そうすると、両者は「心臓発作からのヒト生存者に投与するアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む医薬組成物」である点で一致し、次の点で相違する。
　
　「本願発明が少なくとも６ヶ月間投与することによってヒト生存者がより長く生存する可能性を増大させるためのものであるのに対し、引用例Ａに記載された薬剤は１年間投与し心室拡張を減弱させるものであり、当該引用例にはヒト生存者がより長く生存する可能性を増大させるためのものであることは明記されていない点」
　
４．当審の判断
　上記相違点について検討する。
　引用例Ａ（Ａ８）には、「冠状動脈疾患を有する患者では、左心室容積は最も強力な生存率予測指標である」ことが明記され、引用例Ｂ（Ｂ３）では「心室拡張は梗塞後の生存年数についての不利な予後因子である」、引用例Ｄ（Ｄ１）では「損傷した左心室が拡張する程度は、生存に関し重要な予後の関わりを有しているかもしれない。」とされている。また、引用例Ｅ（Ｅ１）においては、これに加えて、「心筋梗塞後の左心室容積の増加を阻害すると患者の生存率が改善するかもしれない」とまで言及されている。これらの記載は、心筋梗塞後患者の心室拡張を減弱させれば生存率が向上する蓋然性が高くなると当業者が認識していたことを示すものといえる。
　そして、引用例Ａ（Ａ９）にもあるように、カプトプリルの長期投与がラット心筋梗塞モデルの心室拡張を弱め、その生存率を延長することは当業者に知られており、特に、引用例Ｄ（Ｄ２）の記載はこのことがすでに実証されていたことを示している。
　そうすると、引用例Ａに示されたカプトプリルが心筋梗塞患者の心室拡張を減弱させるという知見は、上記作用の結果として心筋梗塞患者の生存率を向上させるとの期待を当業者に強く抱かせるものであり、実際にカプトプリルを当該患者の生存率向上を期待して使用することの動機付けを与えるものといえる。
　そして、このことは引用例Ａのみならず、引用例Ｂ（Ｂ１）、（Ｂ２）、さらには、引用例Ｅ（Ｅ２）、引用例Ｆ（Ｆ１）、引用例Ｇ（Ｇ１）に記載されているように　カプトプリルを用いた心筋梗塞後の患者の臨床試験が試みられていたことや、引用例Ａ（Ａ１０）、引用例Ｃ（Ｃ１）に記載されているように、長期カプトプリル治療（３年以上の継続期間中央値を有する）が死亡率の減少すなわち生存率の改善をもたらすという仮説が立てられ、これを検証するＳＡＶＥ試験がデザインされて実際に進行していたことからも明白である。
　してみれば、心筋梗塞患者の心室拡張を減弱することが知られていたカプトプリルが、当該患者の生存率を改善するための医薬となりうることは、当業者には容易に着想し得たことである。
　また、引用例Ａに記載された薬剤でもすでに１年の投与期間で心室拡張の減弱が確認されていることからみて、カプトプリルの投与期間を少なくとも６ヶ月間とすることも、当業者には特段困難なことではない。
　なお、本願明細書には、カプトプリルが実際に心筋梗塞患者の生存率を高めることが示されており、これ自体は学問上意義ある資料として評価に値するものの、上述したとおり、心室拡張の減弱と生存率との関係は動物実験ですでに実証され、ヒトにおいても同様の結果が得られる蓋然性は高いといえるから、これによって本願発明が進歩性を有することとはならない。
　また、審判請求人は、「エナラプリルが心臓発作の生存者である患者を治療する際に有用ではないという結果が一般的に知られていました。したがって、本願優先日当時の技術常識を有する当業者であれば、…、本願発明で行われた臨床試験は失敗するだろうと、考えたはずです。」（平成１４年７月１５日付意見書第１３頁最下行−第１４頁第４行）と主張している。
　当該主張は、本願明細書第２頁第１４−１８行、第２６頁第６−８行で挙げられた「サーキュレーション　付録ＩＩ（Circulation, Supplement II）、第８４巻、第４号、第ＩＩ−３６６頁１４５７」に基づくものと認められるが、この文献は、心筋梗塞直後（２４時間以内）からエナラプリルを投与しかつ６ヶ月死亡に関する知見を示すものであるから、これにより、心筋梗塞後数日生存していた患者にカプトプリルを６ヶ月以上投与して当該患者の生存率を高めるという試みが阻害されるものではない。
　さらに、審判請求人の提出した、平成１６年５月２０日付手続補足書で提出した参考資料１、２をみても、上記の判断は左右されるものではない。
　
５．むすび
　したがって、本願発明は、引用例Ａ−Ｇの記載に基づいて当業者が容易にすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。