(57)【要約】  本発明は、医薬品化学分野に属し、具体的には、アビラテロンプロピオネートの結晶形及びその製造方法に関する。該アビラテロンプロピオネートの結晶形はX線粉末回折パターンにおいて2θ値が5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°±0.2°の位置で特徴的な回折ピークを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのX線粉末回折パターンにおいて2θ±0.2°の位置で特徴的な回折ピークを有し、前記の2θが5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°であることを特徴とするアビラテロンプロピオネートの結晶形A。
【請求項２】
前記のX線粉末回折パターンにおいて、2θ±0.2°の位置で回折ピークを有し、前記の2θが5.3°、5.7°、11.9°、12.4°、14.2°、14.9°、15.8°、16.7°、17.0°、18.5°、19.1°、20.3°、21.7°、22.4°、22.9°、23.4°、24.9°、25.7°、26.9°、27.6°、27.9°、28.2°、30.0°、32.4°、34.6°、37.1°、37.8°、39.1°、39.9°であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形A。
【請求項３】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造方法であって、
a）アビラテロンプロピオネートを有機溶媒に溶解するステップと、
b）攪拌下で、冷却晶析させる、および/または、貧溶媒を加えて晶析させるステップと、
c）固体を分離するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
前記の有機溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はn-ヘプタンのうちの一種又は複数種の混合物であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップa）において、アビラテロンプロピオネートを溶解する温度が0℃から有機溶媒の沸点までであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ステップb）において、前記の貧溶媒が、常温でアビラテロンプロピオネートに対して溶解性が不良で且つアビラテロンプロピオネートを溶解する溶媒と混和可能な溶媒を指すことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ステップc）の後に、分離された固体を乾燥するステップをさらに含むことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項８】
請求項１又は2に記載のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aおよび薬用補助材を含むことを特徴とする薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、2015年02月15日に中国特許局に提出された、出願番号：201510080991.3、発明の名称：「アビラテロンプロピオネートの結晶形及びその製造方法」の中国特許出願の優先権を主張し、その全ての内容を本出願に援用する。
【０００２】
本発明は、医薬品化学分野に属し、具体的には、アビラテロンプロピオネートの結晶形及びその製造方法に関する。
【０００３】
［背景技術］
アンドロゲンは、前立腺癌細胞の増殖を促進する役割を有するものであって、現在、末期前立腺癌患者の治療において、薬物及び手術を含む去勢治療方法により精巣のアンドロゲンの合成を減少するのが一般的であるが、このような治療では身体の他の部位でのアンドロゲンの発生を抑制できない。アビラテロン酢酸エステル（式II）は2011年4月と9月に米国とヨーロッパでそれぞれ販売開始した、末期前立腺癌を治療するための薬物である。アビラテロン酢酸エステルは内分泌療法に属し、精巣と身体の他の部位で産生されるアンドロゲンを同時に抑制でき、現在の一般的な治療に比べてより良い治療効果やより低い副作用を有し、抗アンドロゲン療法における新しいフロンティアを開拓した。
【０００４】
【化１】
2018505206.tif 000002
【０００５】
アビラテロン酢酸エステルは体内でアビラテロン（式III）に変換することによってその薬理学的役割を発揮するものである。アビラテロンはチトクロームオキシダーゼP450（CYP450）c17阻害剤であって、アンドロゲン合成での鍵酵素-CYP450c17を抑制することによってアンドロゲンのレベルを下げるので、アビラテロンは精巣だけではなく、身体の他の部位、例えば、副腎などで産生されるアンドロゲンに対しても阻害役割がある。
【０００６】
【化２】
2018505206.tif 000003
【０００７】
アビラテロンプロピオネート（Abiraterone propionate）は、アビラテロン酢酸エステルの同族体であって、化学名が（3β）-17-（3-ピリジル）-アンドロスタ-5,16-ジエン-3-オールプロピオネートであり、その構造が式Iに示される。
【０００８】
【化３】
2018505206.tif 000004
【０００９】
WO2014111815A2にはアビラテロンプロピオネートが開示されている。アビラテロンプロピオネートもアビラテロン酢酸エステルと同様に、体内でアビラテロンに変換して、その薬理学的役割を発揮する。現在、アビラテロンプロピオネートの結晶形についての報告はないので、アビラテロンプロピオネートの結晶形に対する研究は意味深いである。
【００１０】
［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
【００１１】
本発明の目的は、アビラテロンプロピオネートの結晶形を提供することである。このアビラテロンプロピオネートの結晶形は、本文に「アビラテロンプロピオネートの結晶形A」と定義される。この結晶形Aは、安定で種々の剤形の製造に適する。
【００１２】
本発明に提供されたアビラテロンプロピオネートの結晶形Aは、そのX線粉末回折パターンにおいて2θ±0.2°の位置で特徴的な回折ピークを有すし、前記の2θが5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°である。
【００１３】
本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aは、そのX線粉末回折パターンにおいて基本的に図1に示すような特徴的なピークを有する。 
【００１４】
一具体的な実施形態において、本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aは、そのX線粉末回折パターンにおいて、2θ値が5.3°、5.7°、11.9°、12.4°、14.2°、14.9°、15.8°、16.7°、17.0°、18.5°、19.1°、20.3°、21.7°、22.4°、22.9°、23.4°、24.9°、25.7°、26.9°、27.6°、27.9°、28.2°、30.0°、32.4°、34.6°、37.1°、37.8°、39.1°及び39.9°±0.2°の位置に対応して回折ピークを有する。
【００１５】
本発明の別の目的は、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造方法を提供することである。この方法はアビラテロンプロピオネートを適宜な有機溶媒に溶解して、攪拌下で晶析、分離することを含む。
【００１６】
一実施形態において、本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造方法は、以下のステップを含む。即ち、
【００１７】
a）アビラテロンプロピオネートを適宜な有機溶媒に溶解し、
【００１８】
b）攪拌下で、冷却晶析、および/または、貧溶媒を加えて晶析させ、
【００１９】
c）固体を分離する。
【００２０】
別の実施形態において本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造方法は、以下のステップを含む。即ち、
【００２１】
a）アビラテロンプロピオネートを適宜な有機溶媒に溶解し、
【００２２】
b）攪拌下で、冷却晶析、および/または、貧溶媒を加えて晶析させ、
【００２３】
c）固体を分離し、
【００２４】
d）分離された固体を乾燥させる。
【００２５】
前記の実施形態において、本発明の方法は、ステップa）において適する有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、n-ヘプタン又はこれらの混合物を含み、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル又はn-ヘプタンが好ましい。
【００２６】
ステップa）において、アビラテロンプロピオネートを溶解する温度が0℃から溶媒の沸点までである。
【００２７】
ステップb）において、貧溶媒とは、常温でアビラテロンプロピオネートに対して溶解性が不良で且つアビラテロンプロピオネートを溶解する溶媒と混和可能な溶媒を指す。
【００２８】
前記の実施形態において、本発明の方法は、ステップb）において、冷却晶析させることと貧溶媒を加えて晶析させることを、単独または組み合わせて用いることができる。
【００２９】
一つの具体的な実施形態において、本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造方法は、以下のステップを含む。即ち、
【００３０】
a）アビラテロンプロピオネートを適宜な溶媒に溶解するステップ、
【００３１】
ただし、溶解温度が0℃から溶媒の沸点までであり、
【００３２】
適宜な溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、n-ヘプタン又はこれらの混合物を含み、
【００３３】
b）攪拌下で、冷却晶析、および/または、貧溶媒を加えて晶析させるステップ、
【００３４】
但し、冷却終点温度が一般に溶解温度よりも10℃以上低く、
【００３５】
冷却終点温度が溶解温度よりも30℃以上低いことが好ましく、
【００３６】
冷却終点温度が溶解温度よりも50℃以上低いことがより好ましく、
【００３７】
貧溶媒とは、常温でアビラテロンプロピオネートに対して溶解性が不良で且つアビラテロンプロピオネートを溶解する溶媒と混和可能な溶媒と指し、
【００３８】
アビラテロンプロピオネートを溶解する溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど又はこれらの混合物である場合に、貧溶媒は、水、低級アルカン（例えばｎ-ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ｎ-ペンタン、n-ヘプタンなど）、メチルtert-ブチルエーテルなどを含み、
【００３９】
アビラテロンプロピオネートを溶解する溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、トリクロロメタン等又はこれらの混合物である場合に、貧溶媒は、低級アルカン（例えばｎ-ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ｎ-ペンタン、n-ヘプタンなど）、メチルtert-ブチルエーテルなどを含み、
【００４０】
添加方式は、貧溶媒をアビラテロン酢酸エステル溶液に添加してもよく、アビラテロン酢酸エステル溶液を貧溶媒に添加しても良く、
【００４１】
前記の冷却晶析させること及び貧溶媒を加えて晶析させることは、それぞれ単独で使用しても良いし、組み合わせて使用しても良く、
【００４２】
c）析出した固体を濾過または遠心分離することを含む分離ステップ、及び
【００４３】
d）分離して得られた固体を乾燥するステップ、
【００４４】
ただし、乾燥温度が一般に20〜100℃であり、
【００４５】
乾燥温度が25〜80℃であることが好ましく、
【００４６】
常圧乾燥でも減圧乾燥でもよい。
【００４７】
本発明は、また、本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aおよび薬用補助材を含む薬物組成物を提供する。
【００４８】
本発明の薬物組成物において、前記の薬用補助材はいずれも本技術分野における一般な補助材であり、その製造方法も本技術分野における一般な方法であり、本明細書では詳細に記載しない。
【００４９】
本発明の薬物組成物は、その製剤形式として、経口製剤、注射剤又は外用製剤などであってもよい。前記の経口製剤は錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤、徐放性錠剤又はカプセルなどであってもよい。これらの製剤形式はいずれも当該分野における一般な補助材料および対応する一般な方法を用いて製造することができる。
【００５０】
本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aは、安定した物理的・化学的性質を有し、長期保存及びその製剤の製造過程に適する。本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形Aは前立腺癌の治療の薬物を製造する用途に用いる。
【００５１】
［図面の簡単な説明］
[図１]アビラテロンプロピオネートの結晶形AのX線粉末回折パターンを示した図。
【００５２】
［発明を実施するための形態］
以下、実施例を結合して本発明をさらに説明する。なお、これらの説明は、当業者を本発明の本質をより総合的に理解させるためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５３】
本発明に記載されたX線粉末回折分析は、環境温度及び環境湿度で、日本国島津XRD-6000型X線回折計のCuKα源（α＝1.5406Å）により測定してなされたものである。「環境温度」が一般に0〜40℃であり、「環境湿度」が一般に30％〜80％の相対湿度である。
【００５４】
以下に用いているアビラテロンは、特許GB 2265624およびWO95/09178に開示されている方法に従って調製することができる。
【００５５】
実施例1
【００５６】
アビラテロンプロピオネートの製造：
【００５７】
反応フラスコ250mlに、アビラテロン10g、ジクロロメタン100ml、無水プロピオン酸6g、4-ジメチルアミノピリジン100mgを加えて、室温で攪拌して4-6時間反応させる。反応が完了した後、水50mlを加えて、5％炭酸ナトリウム水溶液でpH＝9に調整して有機層を分離し、順に水100mlで2回洗浄し、次いで飽和食塩水100mlで1回洗浄し、乾固するまで減圧濃縮する。残留物にエタノール100mlを加えて、還流するまで昇温させて完全に溶解させて、精製水100mlを加えて、室温に冷却し、濾過し、60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネート11gを得た。
【００５８】
実施例2
【００５９】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造：
【００６０】
反応フラスコ10mlに、実施例1で得られたアビラテロンプロピオネート1g、アセトニトリル5mlを加えて、還流するまでに昇温させて完全に溶解させて、10℃以下に冷却して晶析させ、濾過し、得られた固体を50〜60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aを得た。得られた結晶形AをX線粉末回折により測定し、測定されたX線粉末回折パターンを図1に示し、その測定値を以下の表に示す。
【００６１】
【表１】
2018505206.tif 000005
【００６２】
実施例3
【００６３】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造：
【００６４】
反応フラスコ50mlに、実施例1で得られたアビラテロンプロピオネート1g、無水エタノール10mlを加えて、60℃で溶解させ、攪拌下で精製水10mlを滴下して製品を析出させ、60℃で保温し1時間攪拌して、そして、ゆっくりと10〜20℃に冷却して、晶析し、濾過し、得られた固体を50〜60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aを得た。
【００６５】
実施例4
【００６６】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造：
【００６７】
反応フラスコ250mlに、実施例1で得られたアビラテロンプロピオネートの結晶形A  1g、酢酸エチル4mlを加えて、20〜30℃で溶解させ、石油エーテル20mlを加えて晶析させ、濾過し、得られた固体を50〜60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aを得た。
【００６８】
実施例5
【００６９】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造：
【００７０】
反応フラスコ10mlに、実施例1で得られたアビラテロンプロピオネート1g、イソプロパノール5mlを加えて、還流するまでに昇温させて完全に溶解させて、10℃以下に冷却して晶析させ、濾過し、得られた固体を50〜60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aを得た。
【００７１】
実施例6
【００７２】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造：
【００７３】
反応フラスコ10mlに、実施例1で得られたアビラテロンプロピオネート1g、n-ヘプタン10mlを加えて、還流するまで昇温させて完全に溶解させて、10℃以下に冷却して晶析させ、濾過し、得られた固体を50〜60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aを得た。
【００７４】
実施例7
【００７５】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造： 
【００７６】
反応フラスコ50mlに、実施例1で得られたアビラテロンプロピオネート1g、メタノール10mlを加えて、60℃で溶解させ、攪拌下精製水20mlを加えて、製品を析出させ、60℃で保温し1時間攪拌して、ゆっくりと10〜20℃にに冷却して、晶析し、濾過し、得られた固体を50〜60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aを得た。
【００７７】
実施例8
【００７８】
アビラテロンプロピオネートの結晶形Aの製造：
【００７９】
反応フラスコ10mlに、実施例1で得られたアビラテロンプロピオネート1g、アセトン5mlを加えて、還流するまで昇温させて完全に溶解させて、10℃以下に冷却して晶析し、濾過し、得られた固体を50〜60℃で減圧乾燥して、アビラテロンプロピオネートの結晶形Aを得た。
【００８０】
実施例3-8で得られたアビラテロンプロピオネートの結晶形AをX線粉末回折測定したところ、いずれも図1のような特徴的なピークを有していた。
【００８１】
実施例9  安定性考察
【００８２】
実施例2〜4で得られた結晶形を、温度が40±2℃、湿度がRH75±5％の環境下に置いて3ヶ月間保存して、それぞれに0日、1ヶ月、2ヶ月及び3ヶ月間放置した融点、比旋光度、純度および結晶形外観の変化を測定し、その結果を表2に示す。
【００８３】
【表２】
2018505206.tif 000006
【００８４】
表2の実験結果から、本発明のアビラテロンプロピオネートの結晶形は安定性が良く、結晶転移現象が起こらなかったものであることは明らかである。
【００８５】
以上に本発明をその好ましい実施形態を含めて詳細に説明した。しかし、本発明に開示された内容を考慮して、当業者が本発明の要の実質的な範囲内で本発明を変更および/または改善することも本発明の範囲に属すると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】アビラテロンプロピオネートの結晶形AのX線粉末回折パターンを示した図。
【図１】
2018505206.tif 000007
【国際調査報告】
2018505206.tif 000008
2018505206.tif 000009
2018505206.tif 000010
2018505206.tif 000011