(57)【要約】  性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンホルモン剤の送達のための組成物および方法が開示される。組成物はこのようなプロゲスチン類と非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを、少なくとも一部のプロゲスチンを血漿中でＳＨＢＧから解離させ、それによりそのバイオアベイラビリティを高めるために組み合わせる。避妊のための製剤の有効性を最適化し、副作用および有害事象を最小化するための、ＳＨＢＧ結合および解離の使用を介する血中のプロゲスチンおよびエストロゲンレベルを調節する方法も開示される。
2018515552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)と結合親和性を有するプロゲスチン剤および(ｂ)ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む、妊娠するリスクのある女性への体内投与のための避妊用組成物であって、ここで、非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドがエストロゲンであるならば、組成物は１日あたり１０μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される、組成物。
【請求項２】
非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドまたは複数ＳＨＢＧリガンドの一つがエチニルエストラジオール(ＥＥ)であり、１日あたり２.５μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＥＥ以外の少なくとも１種の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの量がプロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＥＥ以外の２種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの合計量がプロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
プロゲスチンがノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンではなく、エストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはそのフラグメント、小分子またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンとエストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはフラグメントまたは小分子の１種以上の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
エストロゲンが他のＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
エストロゲンがエストロンおよび／またはエストリオールと組み合わせた１７−ベータエストラジオールを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＨＢＧリガンドが非エストロゲンＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
経口、経粘膜、経皮および皮下から選択される経路による投与のために製剤される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
プロゲスチンおよび非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤され、ここで、ＡＩ層が皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスがさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
デバイスのＡＩ層が１５cm２以下の皮膚接触表面を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
デバイスのＡＩ層が１０cm２以下の皮膚接触表面を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
錠剤またはカプセル剤として経口投与用に製剤される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
避妊に有効量のプロゲスチンホルモンを送達する予定した処置期間およびホルモン剤を送達しないかまたは低用量ホルモン剤を送達する予定した休薬期間を有する処置サイクルの間、女性に、該処置期間の間、(ａ)性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)と結合親和性を有するプロゲスチン剤および(ｂ)ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む組成物を投与することを含み、ここで、非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドがエストロゲンであるならば、組成物が１日あたり１０μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される、避妊の方法。
【請求項１７】
処置サイクルが３〜１２週間の処置期間と、続く１週間の休薬期間を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドまたは複数ＳＨＢＧリガンドの一つがエチニルエストラジオール(ＥＥ)であり、組成物が１日あたり２.５μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
組成物がＥＥ以外の少なくとも１種の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの量が、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
組成物がＥＥ以外の２種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの合計量が、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
プロゲスチンがノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンではなく、エストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはそのフラグメント、小分子またはこれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンとエストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはフラグメントまたは小分子の１種以上の組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
エストロゲンが他のＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
エストロゲンがエストロンおよび／またはエストリオールと組み合わせた１７−ベータエストラジオールを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＳＨＢＧリガンドが非エストロゲンＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
組成物が経口、経粘膜、経皮および皮下から選択される経路による投与のために製剤される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
組成物をプロゲスチンおよび非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤し、ここで、ＡＩ層が皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスがさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
デバイスのＡＩ層が１５cm２以下の皮膚接触表面を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
デバイスのＡＩ層が１０cm２以下の皮膚接触表面を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
組成物が、錠剤またはカプセル剤として経口投与用に製剤される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
避妊に有効量のプロゲスチンホルモンを送達する予定した処置期間およびホルモン剤を送達しないかまたは低用量ホルモン剤を送達する予定した休薬期間を有する処置サイクルを含む、避妊方法を実施するためのキットであって、
(ａ)１以上の処置期間に十分な複数処置期間用量単位(ここで、処置期間用量単位は、(ｉ)性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)と結合親和性を有するプロゲスチン剤および(ii)ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量でＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンであるならば、組成物が１日あたり１０μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される)；
(ｂ)休薬期間に十分な１以上の休薬期間用量単位(ここで、休薬期間用量単位が(ｉ)ホルモン剤を含まないかまたは(ii)低用量ホルモン剤を含む)；および
(ｃ)避妊に有効量のプロゲスチンホルモンを送達する予定した処置期間およびホルモン剤を送達しないかまたは低用量ホルモン剤を送達する予定した休薬期間を有する処置サイクルを含む避妊方法の実施のための指示
を含む、キット。
【請求項３３】
３〜１２週間の処置期間と、続く１週間の休薬期間を含む処置サイクルのための用量単位を含む、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
連日投与のための２１または２１の倍数の経口処置期間用量単位およびホルモン剤を含まないかまたは低ホルモン剤を含む７または７の倍数の経口休薬期間用量単位を含む、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
週に１回連続適用のための３または３の倍数の経皮処置期間用量単位および低ホルモン剤を含むかまたはホルモン剤を含まない１または１の倍数の休薬期間用量単位を含む、請求項３３に記載のキット。
【請求項３６】
非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドまたは複数ＳＨＢＧリガンドの一つがエチニルエストラジオール(ＥＥ)であり、ここで、組成物が１日あたり２.５μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される、請求項３２に記載のキット。
【請求項３７】
組成物がＥＥ以外の少なくとも１種の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの量が、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である、請求項３２に記載のキット。
【請求項３８】
組成物がＥＥ以外の２種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの合計量が、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である、請求項３２に記載のキット。
【請求項３９】
プロゲスチンがノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである、請求項３２に記載のキット。
【請求項４０】
ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンではなく、エストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはそのフラグメント、小分子またはこれらの組み合わせである、請求項３２に記載のキット。
【請求項４１】
ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンとエストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはフラグメントまたは小分子の１種以上の組み合わせである、請求項３２に記載のキット。
【請求項４２】
ＳＨＢＧリガンドが非エストロゲンＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールである、請求項３２に記載のキット。
【請求項４３】
(ａ)女性に定期的または継続的に、その女性により選択される処置サイクルの期間の間、性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンを投与し；そして
(ｂ)女性が性行為を行う約１２時間前から約６時間後の時点で、ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドをボーラスで女性に投与し、それにより女性が性行為を行うことにより妊娠するかもしれない時間枠の間、定期的または継続的に投与されるプロゲスチンの避妊有効性を高める
ことを含む、避妊方法。
【請求項４４】
処置サイクルが、３〜１２週間の処置期間と、続くホルモン剤が投与されないかまたは低用量ホルモン剤が投与される１週間の休薬期間を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
プロゲスチンがノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
女性に送達されるボーラスのＳＨＢＧリガンドが約２０〜１００μgのＥＥの相当量を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
プロゲスチンが経口、経粘膜、経皮および皮下から選択される経路による投与のための組成物に製剤される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
プロゲスチン組成物を、プロゲスチンを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤し、ここで、ＡＩ層が皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスがさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
プロゲスチンが１日あたり１０μg未満のＥＥに相当する量を送達する量で非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドをさらに含む組成物に製剤される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
ボーラスのＳＨＢＧリガンドを経口送達用に製剤する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
(ａ)経口、経粘膜または経皮送達による定期的または継続的投与のための組成物に製剤された複数の用量単位のＳＨＢＧ結合親和性を有するプロゲスチン；
(ｂ)経口送達によりボーラスとして投与するための組成物に製剤された複数用量単位の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドおよび
(ｃ)(ｉ)女性に定期的または継続的に、その女性により選択される処置サイクルの期間の間、性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンを投与し、そして(ii)女性が性行為を行う約１２時間前から約６時間後の時点で、ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドをボーラスで女性に投与し、それにより女性が性行為を行うことにより妊娠するかもしれない時間枠の間、定期的または継続的に投与されるプロゲスチンの避妊有効性を高めることを含む、避妊の方法においてキット成分を使用する指示
を含む、キット。
【請求項５２】
プロゲスチンがノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
女性に送達されるボーラスのＳＨＢＧリガンドが約２０〜１００μgのＥＥの相当量を含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５４】
プロゲスチン組成物を、プロゲスチンを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤し、ここで、ＡＩ層が皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスがさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層を含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５５】
プロゲスチンが１日あたり１０μg未満のＥＥに相当する量を送達する量でさらに他のＳＨＢＧリガンドを含む組成物に製剤される、請求項５１に記載のキット。
【請求項５６】
(ａ)患者に性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンを投与し、それにより、プロゲスチンが患者の血清中に送達された際にプロゲスチンの少なくとも一部がＳＨＢＧに結合し、それにより患者の血清中での循環から隔離されるようにし、そして(ｂ)患者に患者血清中で少なくとも一部のプロゲスチンをＳＨＢＧから解離させるのに十分な量で１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを共投与し、それにより患者の血清中における循環プロゲスチン量を増加させる
ことを含む、プロゲスチンを投与した患者の血清中での循環プロゲスチン量を増加させる方法。
【請求項５７】
プロゲスチンとプロゲスチン以外の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを共投与することを含む、ＳＨＢＧに結合するプロゲスチンの効力を高める方法。
【請求項５８】
プロゲスチンと臨床以下の量の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを共投与することを含む、ＳＨＢＧに結合するプロゲスチンの避妊有効性を高める方法。
【請求項５９】
非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドがエストロゲンであり、１日あたり１０μg未満のエストロゲンの送達をもたらす量で投与する、請求項５６、５７および５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
エストロゲンがＥＥであり、１日あたり２.５μg未満のＥＥの送達をもたらす量で投与する、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ホルモン剤の経皮送達の分野に属する。より具体的に、性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンホルモン剤の送達、最も具体的には未結合プロゲスチンホルモン剤、特にプロゲスチンレボノルゲストレル(ＬＮＧ)の、調節された血漿レベルでの循環への送達に関する。また、避妊のために製剤の有効性を最適化し、副作用および有害事象を最小化するためのプロゲスチンおよびエストロゲンレベルの調節にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１. 経皮送達
経皮薬物送達システムは、より一般的な経口または非経腸投与形態を超える顕著な利点を提供する。まず、植込錠、子宮内デバイス(ＩＵＤ)および注射と比較したとき、薬物の投与は非侵襲性であり、医療従事者による手順が不要である。第二に、連日摂取すべき経口製剤と比較したとき、１パッチから１週間の送達ができる。第三に、薬物の経皮送達は、ホルモン剤を含む多くの薬物を代謝し、不活性化する肝臓初回通過を迂回する。第四に、薬物の送達が上下変動なく制御され、良好な副作用プロファイル、有効性およびコンプライアンスをもたらす。
【０００３】
避妊用ホルモン製剤はプロゲスチン類およびエストロゲン類の両方を含む。多くの種々のプロゲスチン類が避妊用製剤に使用されるが、エチニルエストラジオール(ＥＥ)が、製剤のエストロゲン成分としてほとんど排他的に使用される。米国において、避妊用ホルモン剤の送達のために、Xulane(もはや市販されていないエブラパッチに相当するジェネリック薬)の経皮パッチ剤１種単独が市販されている。このパッチ剤はプロゲスチンノルエルゲストロミンおよび合成エストロゲンＥＥを送達する。有効な製剤であるが、極めて大量のエチニルエストラジオール(約５０〜６０ピコグラム／ミリリットル(pg／ml)平均血清濃度)を送達し、これは静脈血栓塞栓性事象のリスクを増やし、同様に乳房圧痛および悪心のような副作用を増加させることが示されている。避妊用製剤における低レベルのＥＥ(２０〜３０pg／ml)の送達は、副作用低減および良好な安全性プロファイルのために製剤する好ましい方法として、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)ならびに業界で認められている。
【０００４】
最も広く使用されているプロゲスチンはレボノルゲストレル(ＬＮＧ)であり、それは安全性および有効性に関する膨大なデータベースによるものである。ＥＥのようなエストロゲン成分を伴わずにプロゲスチン類単独を送達する市販経皮パッチ剤はない。
【０００５】
２. エストロゲンおよびプロゲスチンホルモン剤
エストロゲン類は、自然条件下で、女性生殖器系および二次性徴の発現および制御を担うステロイド系エストロゲン受容体アゴニストである。本発明の目的で、エストロゲン類は、天然に存在するエストロゲン類の合成誘導体を含む。
【０００６】
エストロゲン活性は、多くのステロイド系および非ステロイド系化合物により共有される。最も強力な天然に存在するステロイドは１７−ベータ−エストラジオール(エストラジオール)、続いてエストロンおよびエストリオールである。いくつかの合成ステロイド系エストロゲン類は、ＥＥ、メストラノールおよびキネストロールを含む。天然エストロゲン類の化学的改変は、それらを経口で有効とする。例えば、天然ホルモン１７−ベータエストラジオールおよびそのエステルプロドラッグのいくつかの経口バイオアベイラビリティは１０％より低く(Lokind, K.B et al., (1991) Int. J. Pharmaceutics, 76, 177-182)、一方合成ホルモンＥＥの経口バイオアベイラビリティは９５％である。これらの化合物のフェノール性の特長が、エストロゲン受容体に高選択的親和性を提供する化学的部分である。エストロゲン活性を有する非ステロイド系化合物は、天然の植物成分である。これらは、フラボン、イソフラボンおよびクメスタン誘導体であり、ステロイドのフェノール環を模倣するフェノール化合物である(Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th edition, Eds Alfred Goodman Gilman, Theodore W. Rail, Alan S. Nies, and Palmer Taylor. P. 1384, New York, Pergamon Press, 1990, p. 1384)。
【０００７】
避妊用エストロゲン類は、主に月経周期の調節に使用される。それらはまたＳＨＢＧに優先的に結合し、結合しているプロゲスチンを解離させ(displace)、それにより、高濃度の遊離プロゲスチンホルモンを血漿中で循環させることにより、受胎能力制御にも作用する。
【０００８】
天然プロゲスチンは、経口バイオアベイラビリティが低いプロゲステロンである。化学修飾は、とりわけ、ヒドロキシルプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、二酢酸エチノジオール、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、メゲストロールおよびＬＮＧを含む、多様な経口で有効なプロゲスチン類を合成している。プロゲスチンホルモン剤の主機能は受胎能力の制御である。
【０００９】
大部分が経口でバイオアベイラブルであるが、プロゲスチンホルモン剤は、一般に、皮膚浸透能が低いことがよく知られており、これは経皮送達には問題である(例えば、米国公開２０１３／０３１７４６２号参照)。皮膚浸透のための化学増強剤を使用し、または使用しない、死体皮膚アッセイによる、種々のプロゲスチンホルモン剤の皮膚浸透に関するいくつかの発行済および係属中の特許がある。例えば、米国特許５,４７４,７８３号は、酢酸ノルエチンドロンの流量をわずか０.０５μg／cm２／時間と開示し、米国公開２００７／００９８７７５Ａ１号は、ノルエルゲストロミンの非増強流量が０.０２〜０.０５μg／cm２／時間であり、増強流量が０.３〜０.９μg／cm２／時間であることを開示している。米国公開２０１３／０３１７４６２号は、酢酸ノルエチステロンの非増強流量を０.０５μg／cm２／時間および増強流量を０.１〜０.１３として、またネストロンの非増強流量を０.００５μg／cm２／時間、増強流量を０.０１μg／cm２／時間として開示する。他の特許は、他のプロゲスチン類のヒト皮膚を介する浸透を記載しており、ＷＯ１９９６／０４０３５５Ａ１号は、１７−デアセチルノルゲスティメートの非増強流量０.１μg／cm２／時間、増強流量を０.２〜０.８μg／cm２／時間と開示し、米国特許４,８６３,７３８はプロゲステロンの非増強流量を０.１４μg／cm２／時間、ＬＮＧの非増強流量を０.１３〜０.２１μg／cm２／時間として開示する。これに対して、米国特許７,０４５,１４５号および７,３８４,６５０号は、ＬＮＧについて０.２５〜０.３μg／cm２／時間である増強皮膚(４種の化学増強剤で増強)浸透を開示する。上記の数値から、大部分のプロゲスチン類の浸透が極めて低いことが明らかであり、それ故に血漿中で循環する遊離プロゲスチンレベルを増加し得ることが重要である。
【００１０】
経皮送達において、送達される薬物は、パッチ剤適用数時間後にその最高血漿濃度に到達し、ホルモン剤の場合、この遅延時間は、パッチ剤適用後、１〜２日であることも周知である(ＬＮＧパッチ剤、米国特許７,０４５,１４５Ｂ１号；XulaneＴＭノルエルゲストロミン／エチニルエストラジオール経皮システム処方情報、Clinical Pharmacology)。標準的避妊用レジメンは、３週間のホルモン剤処置と１週間の休薬期間を含み、このサイクルを２８日毎に繰り返す。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要約
１用量で避妊に有効とするプロゲスチンの最適量がある。経口投与について、プロゲスチンのこのレベルは、プロゲスチン類が腸管粘膜組織を介して迅速に吸収されるため、容易に送達できる。経皮送達において、大部分のプロゲスチン類の皮膚を介する浸透が極めて限定的であり、パッチのサイズを大きくする必要があり、それ故に、皮膚への接着が困難となり、美容的に許容されないため、大きな障壁となる。
【００１２】
好都合なことに、本発明者らは、女性の血漿中で循環する遊離プロゲスチンの量を、送達されるプロゲスチン量を増加させることなく、共送達されるエストロゲンの量を増加させることにより、増加できることを発見した。プロゲスチンＬＮＧについてここに例示されるとおり(表１および図１参照)、１μgのＬＮＧの付加的送達が、血漿中で循環するＬＮＧの量を約３.５pg／mlまで増加させるが、ＬＮＧの定量送達に対して１μgのＥＥの付加的送達は、血漿中で循環するＬＮＧの量を約３０pg／mlに増加させる。ＥＥ、１７−ベータエストラジオールならびに他のホルモン性および非ホルモン性エストロゲン化合物のようなエストロゲン類は、しばしば、ＬＮＧおよび大部分の他のプロゲスチン類より相当大
量がヒト皮膚を介して送達され得るため、避妊が小型経皮パッチ剤を介して達成され得る場合がある。
【００１３】
本発明のある説明的実施態様において、適切な避妊有効性を調節し、またホルモン剤に起因する副作用および有害事象を最小化するために、１種を超えるエストロゲンホルモン剤が経皮製剤で送達される。ここに記載する実験は、エストロゲンホルモンであるＥＥを用いて実施したが、本発明は、ａ)天然および合成エストロゲン類、ｂ)ＳＨＢＧに結合親和性を有する他のホルモン性化学成分および非ホルモン性化学成分、ｃ)ＳＨＢＧに結合親和性を有するフラグメントおよび小分子およびｄ)血漿中で循環する遊離ＳＨＢＧの量を増加させ、そうしてＳＨＢＧに結合できるプロゲスチンの量を減らし、大量のプロゲスチンを遊離させる、ホルモン性成分および非ホルモン性成分のような他の化合物を用いて有用である。上記成分およびそれらの組み合わせは、ここで“ＳＨＢＧリガンド”として定義する。ＳＨＢＧリガンドのこの使用の重要な態様は、純粋なホルモン性化合物が原因であり得る副作用を増加させることなく、遊離プロゲスチンレベルを増加させるために、ホルモン性化合物と非ホルモン性化合物の組み合わせを可能にすることである。さらに、本発明における使用のための適当なプロゲスチン類は、ＳＨＢＧにある程度結合親和性を有するものである。例えば、ＥＥはＳＨＢＧに高親和性も有するため、結合しているプロゲスチンをＳＨＢＧから解離させ、それ故に血漿中で循環している遊離プロゲスチンを増やす。下記実施例に見られるとおり、本発明者らは、ＥＥの１０μg／日毎の送達に対し、血漿中で循環している遊離ＬＮＧの量が、送達されるレボノルゲストレルの量を増加させることなく、３００pg／ml増加されることを実験的に発見した。
【００１４】
それ故に、本発明のある態様は、(ａ)性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)と結合親和性を有するプロゲスチン剤および(ｂ)ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む、妊娠するリスクのある女性への体内投与のための避妊用組成物であって、ここで、非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドがエストロゲンであるならば、組成物は１日あたり１０μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される、組成物に関する。
【００１５】
種々の実施態様において、プロゲスチンはノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである。
【００１６】
非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドまたは複数ＳＨＢＧリガンドの一つはエチニルエストラジオール(ＥＥ)であってよく、組成物は、１日あたり２.５μg未満のエストロゲンを送達するように製剤し得る。ある実施態様において、組成物はＥＥ以外の少なくとも１種の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの量は、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である。あるいは、組成物はＥＥ以外の２種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含んでよく、含まれるＳＨＢＧリガンドの合計量は、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である。
【００１７】
ある実施態様において、ＳＨＢＧリガンドはエストロゲンではなく、エストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはそのフラグメント、小分子またはこれらの組み合わせである。ここで使用する用語“抗体フラグメント”は、一般にフラグメントがＳＨＢＧに結合するように、抗ＳＨＢＧ抗体のＣＤＲを含むポリペプチド、例えば、ＦａｂおよびｓｃＦｖをいう。
【００１８】
ＳＨＢＧリガンドは、エストロゲンとエストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはフラグメントまたは小分子の１種以上の組み合わせであり得る。特に、エストロゲンは、他のＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールである。より具体的に、エストロゲンは、エストロンおよび／またはエストリオールと組み合わせた１７−ベータエストラジオールを含む。あるいは、ＳＨＢＧリガンドは、非エストロゲンＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールである。
【００１９】
上記組成物を、経口、経粘膜、経皮および皮下から選択される経路による投与用に製剤できる。ある実施態様において、組成物をプロゲスチンおよび非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤し、ここで、ＡＩ層は皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスはさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層(backing layer)を含む。特定の実施態様において、デバイスのＡＩ層は、１５cm２以下または１０cm２以下の皮膚接触表面を有する。他の実施態様において、組成物は、錠剤またはカプセル剤として経口投与用に製剤される。
【００２０】
本発明の他の態様は、避妊に有効量のプロゲスチンホルモンを送達する予定した処置期間およびホルモン剤を送達しないかまたは低用量ホルモン剤を送達する予定した休薬期間を有する処置サイクルの間、女性に、該処置期間の間、(ａ)性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)と結合親和性を有するプロゲスチン剤および(ｂ)ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む組成物を投与することを含む、避妊の方法に関し、ここで、非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドがエストロゲンであるならば、組成物は１日あたり１０μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される。処置サイクルは、一般に３〜１２週間の処置期間、続く１週間の休薬期間からなる。
【００２１】
方法の種々の実施態様において、プロゲスチンはノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである。
【００２２】
非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドまたは複数ＳＨＢＧリガンドの一つはエチニルエストラジオール(ＥＥ)であってよく、組成物は、１日あたり２.５μg未満のエストロゲンを送達するように製剤し得る。ある実施態様において、組成物はＥＥ以外の少なくとも１種の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、含まれるＳＨＢＧリガンドの量は、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である。あるいは、組成物はＥＥ以外の２種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含んでよく、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの合計量は、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である。
【００２３】
ある実施態様において、ＳＨＢＧリガンドはエストロゲンではなく、エストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはそのフラグメント、小分子またはこれらの組み合わせである。
【００２４】
ＳＨＢＧリガンドは、エストロゲンとエストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはフラグメントまたは小分子の１種以上の組み合わせであり得る。特に、エストロゲンは他のＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールを含み得る。より具体的に、エストロゲンはエストロンおよび／またはエストリオールと組み合わせた１７−ベータエストラジオールを含む。あるいは、ＳＨＢＧリガンドは非エストロゲンＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールである。
【００２５】
上記方法において、組成物を、経口、経粘膜、経皮および皮下から選択される経路による投与用に製剤できる。ある実施態様において、組成物をプロゲスチンおよび非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤し、ここで、ＡＩ層は皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスはさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層を含む。特定の実施態様において、デバイスのＡＩ層は、１５cm２以下または１０cm２以下の皮膚接触表面を有する。他の実施態様において、組成物は、錠剤またはカプセル剤として経口投与用に製剤される。
【００２６】
本発明の他の態様は、避妊に有効量のプロゲスチンホルモンを送達する予定した処置期間およびホルモン剤を送達しないかまたは低用量ホルモン剤を送達する予定した休薬期間を有する処置サイクルを含む、避妊方法を実施するためのキットに関する。キットは、一般に(ａ)１以上の処置期間に十分な複数処置期間用量単位(ここで、処置期間用量単位は、(ｉ)性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)と結合親和性を有するプロゲスチン剤および(ii)ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量でＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、ＳＨＢＧリガンドがエストロゲンであるならば、組成物は１日あたり１０μg未満のエストロゲンを送達するように製剤される)、(ｂ)休薬期間に十分な１以上の休薬期間用量単位(ここで、休薬期間用量単位は(ｉ)ホルモン剤を含まないかまたは(ii)低用量ホルモン剤を含む)および(ｃ)避妊に有効量のプロゲスチンホルモンを送達する予定した処置期間およびホルモン剤を送達しないかまたは低用量ホルモン剤を送達する予定した休薬期間を有する処置サイクルを含む避妊方法の実施のための指示を含む。
【００２７】
ある実施態様において、キットは、３〜１２週間の処置期間と、続く１週間の休薬期間を含む処置サイクルのための用量単位を含む。例えば、キットは連日投与のための２１または２１の倍数の経口処置期間用量単位およびホルモン剤を含まないかまたは低ホルモン剤を含む７または７の倍数の経口休薬期間用量単位を含み得る。あるいは、キットは、週に１回連続適用のための３または３の倍数の経皮処置期間用量単位および低ホルモン剤を含むかまたはホルモン剤を含まない１または１の倍数の休薬期間用量単位を含み得る。処置の長さにより、同じ倍数の休薬期間用量単位を含んでも、倍数が異なってもよい。
【００２８】
キットの種々の実施態様において、プロゲスチンはノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである。
【００２９】
非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドまたは複数ＳＨＢＧリガンドの一つはエチニルエストラジオール(ＥＥ)であってよく、組成物は、１日あたり２.５μg未満のエストロゲンを送達するように製剤し得る。ある実施態様において、組成物はＥＥ以外の少なくとも１種の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含み、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの量は、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である。あるいは、組成物はＥＥ以外の２種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含んでよく、ここで、含まれるＳＨＢＧリガンドの合計量は、プロゲスチンをＳＨＢＧからＥＥの一定量と同じ割合での解離の達成に必要な当量である。
【００３０】
ある実施態様において、ＳＨＢＧリガンドはエストロゲンではなく、エストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはそのフラグメント、小分子またはこれらの組み合わせである。
【００３１】
ＳＨＢＧリガンドは、エストロゲンとエストロゲン化合物、非エストロゲンホルモン、抗ＳＨＢＧ抗体またはフラグメントまたは小分子の１種以上の組み合わせであり得る。特に、エストロゲンは他のＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールを含み得る。より具体的に、エストロゲンはエストロンおよび／またはエストリオールと組み合わせた１７−ベータエストラジオールを含む。あるいは、ＳＨＢＧリガンドは非エストロゲンＳＨＢＧリガンドと組み合わせたＥＥまたは１７−ベータエストラジオールである。
【００３２】
本発明の他の態様は、“オン・デマンド”避妊として称されることがある避妊方法に関する。方法は、(ａ)女性に定期的または継続的に、その女性により選択される処置サイクルの期間中、性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンを投与し、そして(ｂ)女性が性行為を行う約１２時間前から約６時間後の時点で、ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドをボーラスで女性に投与し、それにより女性が性行為を行うことにより妊娠するかもしれない時間枠の間、定期的または継続的に投与されるプロゲスチンの避妊有効性を高めることを含む。
【００３３】
この方法のある実施態様において、処置サイクルは、３〜１２週間の処置期間と、続くホルモン剤が投与されないかまたは低用量ホルモン剤が投与される１週間の休薬期間を含む。
【００３４】
プロゲスチンは、種々の実施態様においてノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルから選択され得る。
【００３５】
ある実施態様において、女性に送達されるボーラスのＳＨＢＧリガンドは、約２０〜１００μgのＥＥに相当する量を含む。
【００３６】
この方法において、プロゲスチンは、経口、経粘膜、経皮および皮下から選択される経路による投与するための組成物に製剤できる。ある実施態様において、プロゲスチンを、プロゲスチンを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤し、ここで、ＡＩ層は皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスはさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層を含む。プロゲスチンはまた１日あたり１０μg未満のＥＥに相当する量を送達する量で非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドをさらに含む組成物に製剤され得る。
【００３７】
本方法の実施態様において、ボーラスのＳＨＢＧリガンドを経口送達用に製剤する。
【００３８】
本発明の他の態様は、“オン・デマンド”避妊用レジメンを実施するためのキットに関する。キットは、(ａ)経口、経粘膜、皮下または経皮送達による定期的または継続的投与用組成物に製剤されたＳＨＢＧ結合親和性を有する複数用量単位のプロゲスチン、(ｂ)経口送達によりボーラスとして投与するための組成物に製剤された複数用量単位の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドおよび(ｃ)(ｉ)女性に定期的または継続的に、その女性により選択される処置サイクルの期間中、性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンを投与し、そして(ii)女性が性行為を行う約１２時間前から約６時間後の時点で、ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの少なくとも一部を解離させ、それにより女性の血漿中で循環している未結合プロゲスチンの量を増加させるのに十分な量のＳＨＢＧに結合する１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドをボーラスで女性に投与し、それにより女性が性行為を行うことにより妊娠するかもしれない時間枠の間、定期的または継続的に投与されるプロゲスチンの避妊有効性を高めることを含む、避妊方法においてキット成分を使用するための指示を含む。
【００３９】
キットは、種々の実施態様において、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルから選択されるプロゲスチンを使用し得る。ある実施態様において、プロゲスチンは、１日あたり１０μg未満のＥＥに相当する量を送達する量でさらに他のＳＨＢＧリガンドを含む組成物に製剤される。
【００４０】
ある実施態様において、女性に送達されるボーラスのＳＨＢＧリガンドは、約２０〜１００μgのＥＥに相当する量を含む。
【００４１】
ある実施態様において、プロゲスチン組成物を、プロゲスチンを含む活性成分(ＡＩ)層を含む経皮送達デバイスに製剤し、ここで、ＡＩ層は皮膚接触表面および非皮膚接触表面を有し、デバイスはさらに非皮膚接触表面に隣接する支持層を含む。
【００４２】
本発明の他の態様は、(ａ)患者に性ホルモン結合グロブリン(ＳＨＢＧ)に結合親和性を有するプロゲスチンを投与し、それにより、プロゲスチンが患者の血清中で送達される際にプロゲスチンの少なくとも一部がＳＨＢＧに結合し、それにより患者の血清中での循環から隔離されるようにし、そして(ｂ)患者に患者血清中の少なくとも一部のプロゲスチンをＳＨＢＧから解離させるのに十分な量で１種以上の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを共投与し、それにより患者の血清中で循環するプロゲスチン量を増加させることを含む、プロゲスチンを投与した患者の血清中で循環するプロゲスチン量を増加させる方法に関する。
【００４３】
本発明のさらに他の態様は、プロゲスチンとプロゲスチン以外の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを共投与することを含む、ＳＨＢＧに結合するプロゲスチンの効力を高める方法を提供する。
【００４４】
本発明のさらに他の態様は、プロゲスチンと臨床以下の量の非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを共投与することを含む、ＳＨＢＧに結合するプロゲスチンの避妊有効性を高める方法に関する。
【００４５】
上記の３つの方法のいずれか一つにおいて、非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドはエストロゲンであってよく、１日あたり１０μg未満のエストロゲンの送達をもたらす量で投与され得る。種々の実施態様において、エストロゲンはＥＥであり、１日あたり２.５μg未満のＥＥの送達をもたらす量で投与される。
【００４６】
本発明の他の性質および利点は、ここに示す図面、説明および例から理解される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ＬＮＧ血漿レベルに対するＥＥ送達の影響を示すグラフである。ホルモン剤を実施例に記載する経皮送達システムから送達した。Ｘ軸は送達されるＥＥの量(μg／日)を表し、Ｙ軸はＬＮＧの平均血清濃度(pg／ml)を表し、１４２０値が収集されたデータから外挿された。
【００４８】
【図２】ＥＥ存在下(黒丸)またはＥＥ非存在下(白四角)、ヒト死体皮膚を通過するＬＮＧのインビトロ浸透を示すグラフである。Ｘ軸は時間(時間)を示し、Ｙ軸はＬＮＧ浸透(μg／cm２)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な記載
大部分のプロゲスチン類はＳＨＢＧにも結合し、それ故に血中に送達されたホルモンの大部分は必要な避妊効果を提供するために自由に利用されない。それ故に、本発明は、ＳＨＢＧに結合親和性を有するが、ＥＥ、１７−ベータエストラジオールまたは他のＳＨＢＧリガンドの利用により解離され得るプロゲスチン類に関する。“解離させる”ことにより、ＳＨＢＧリガンドが、そうでなければプロゲスチンと結合するＳＨＢＧ上の結合部位を占拠することを意味する。このような解離は、血漿中でＳＨＢＧに結合したプロゲスチンの量を減らし、それによりプロゲスチンへの暴露を効率的に増加させることができる。例えば、このようなプロゲスチン類は、ＳＨＢＧへの結合親和性順で、ｄ−ノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、ノルエチステロン、ＬＮＧ、ノルエチノドレルおよびリネストレノール(塩類、例えば、酢酸ノルエチステロンを含む)を含む。これらのプロゲスチン類すべて、ＳＨＢＧにＥＥより高い親和性を有する。酢酸メゲストロールおよびメドロキシプロゲステロンは高結合親和性を有しない(Victor, A., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 43: 244, 1975)。他の刊行物が類似の結果を示しており、例えば、Phillips(1990, Steroids, 55(8):373-375)は、ノルゲスティメートおよびその代謝物がＳＨＢＧに低結合親和性を有するが、ゲストデン、レボノルゲストレルおよび３−ケトデソゲストレルは、合理的に高い親和性を有することを示した。Schoultz(1989, Gynecol. Obstet. Invest. 27: 151-154)は、ＬＮＧおよびノルエチステロンがＳＨＢＧに高結合親和性を有するが、酢酸メドロキシプロゲステロンおよびデソゲストレルは低結合親和性を有することを示している。Pollow(1989, Contraception, 40(3): 325-341)は、ゲストデン、ＬＮＧおよび３−ケトデソゲストレルがＳＨＢＧに高結合親和性を有するが、プロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸シプロテロンおよびデソゲストレルは低結合親和性を有することを示している。
【００５０】
ＳＨＢＧは、アンドロゲン類およびエストロゲン類に結合する糖タンパク質である。例えば、血流中でに循環しているテストステロンおよびエストラジオールは、大部分ＳＨＢＧに結合している。約１〜２％のごくわずかな一部が未結合または遊離であり、それ故に生物学的に活性であり、細胞の受容体を活性化できる。種々の性ホルモン剤のＳＨＢＧに対する相対的結合親和性は、ジヒドロテストステロン＞テストステロン＞アンドロステンジオール＞エストラジオール＞エストロンと報告されている(Somboonporn, W. & S. Davis, 2004, Endocrine Reviews 25: 374-88)。上記段落に記載するとおり、ＬＮＧおよびゲストデンのような販売製品として重要なプロゲスチン類もＳＨＢＧに結合する。本発明者らは、驚くべきことに、ＥＥ、１７−ベータエストラジオール、他のＳＨＢＧリガンドまたはそれらの組み合わせの経皮避妊用製剤の取り込みの量が多いほど、一般に血漿中で循環している遊離プロゲスチンの量が多くなることに気付いた。この仮説は、下記実施例に見ることができるとおり、正しいことが証明された。未結合プロゲスチンの増加は、サイズが小さく、美容的により魅力的である避妊に有効な経皮パッチ剤の製造を可能とし得る。さらに、経皮、経口またはその他のいずれで送達されるのであれ、正しいＳＨＢＧリガンドまたはＳＨＢＧリガンドの組み合わせの使用は避妊有効性を改善し、同時に副作用および有害事象を調節することができる。
【００５１】
本発明は、ＳＨＢＧに高結合親和性を有するプロゲスチン類に特に有用である。しかしながら、ＳＨＢＧに結合しているものに対するＳＨＢＧリガンドが血漿中で循環しているプロゲスチンの量に影響を与えるためには、少なくともある程度の結合親和性が必要であるが、ＳＨＢＧに低結合親和性を有するプロゲスチン類にも有効である。
【００５２】
下記実施例において、使用した解離剤(プロゲスチンのＳＨＢＧへの結合を阻害)はＥＥであるが、プロゲスチンをＳＨＢＧから解離させることができる他の薬剤も本発明で有用である。それ故に他の薬剤が使用可能であるように、ＥＥ以外のＳＨＢＧリガンドを同じ方法で使用できることは理解されるべきであり、ＳＨＢＧに結合する天然または合成の非ステロイド剤さえも(例えば、Pugeat, MM et al., 1989, J. Clin. Endocrinol. Metab. 53: 69-75参照)を使用できる。このような他の薬剤は、例えば、抗ＳＨＢＧ抗体またはそのフラグメント(このような抗体の適切な相補性決定領域を含むポリペプチド、例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖおよび他のポリペプチドを含む)、フラボン類、フラバノン類、イソフラボン、イソフラバノン類、カルコン類、パラベン類、ジフェニルエチレン誘導体、ビベンジル誘導体、スチルベン誘導体、種々のマイコエストロゲン類、クメスタン誘導体および小分子のようなＳＨＢＧ結合活性を有する天然非ステロイド化合物(例えば、Cherkasov, A. et al., 2005, J. Med. Chem. 48: 3203-3213; Cherkasov et al., 2005(b), J. Chem. Inf. Model 45: 1842-1853; Cherkasov et al., 2006, J. Med. Chem 49: 7466-7478; Cherkasov et al., 2008, J. Med. Chem 51: 2047-2056; Avvakumov et al., 2010, Mol. Cell. Endocrinol. 316: 13-23; Herzog, AG et al., 1991, Epilepsia, 32(4):550-553; Victor, A et al., 1977,  Br. Med. J. 8 October, 934-935; Goodman and Gilman, Eight Ed., supra, p. 1384; Hong, H et al., 2015, Toxicol. Sci. 143: 333-348参照)を含み、フェノールはＳＨＢＧ結合の構造指標として有用である(Hong et al., 2015, supra)。
【００５３】
Cherkasov et al.(2005 et seq., supra)は、多数の化合物のスクリーニングのための“イン・シリコ”薬物設計方法を記載する。著者らは、このような方法を使用して、約１３μM〜約１２５μMのＩＣ５０濃度でＳＨＢＧに親和性を有する２９個の非ステロイド系ＳＨＢＧリガンドを発見したと報告している。Hong et al.(2015)は、１２５個の構造的に多様な化学物質をスクリーニングし、これらの８７個が約０.２nM〜約４mMの範囲のＩＣ５０濃度でＳＨＢＧに親和性を有するとして同定したことを報告する。これらのいずれも本発明の実施態様において有用であるが、この範囲の上端の親和性を有するＳＨＢＧリガンド(例えば、１００μM以下または５０μM以下または１０μM以下または１μM以下のＩＣ５０)が有利であり得る。さらに、ＳＨＢＧに結合しているプロゲスチンの約５０％、例えば１０％、２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％または９０％を解離できるＳＨＢＧリガンドを選択することが望ましい。
【００５４】
当業者は、当分野で周知の方法により、一般に対照化合物としてテストステロンまたはエストラジオールを使用する競合的結合アッセイを使用して、提唱されるＳＨＢＧリガンドの結合親和性を容易に試験できる(例えば、Chersakov et al., 2005, supra; Hong et al., 2015, supra参照)。例えば、Cherkasov et al.(2005, supra)は、テストステロンおよびエストラジオールに対するヒトＳＨＢＧへの試験化合物の結合親和性を決定する確立された競合的リガンド結合アッセイを使用した。アッセイは、ＳＨＢＧ含有希釈ヒト妊娠血清を、標識リガンドとしてのトリチウム標識ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)を混合し、次いで各化合物を、その標識ＤＨＴをＳＨＢＧから解離させる能力について試験することを含んだ。試験化合物のＩＣ５０濃度は、得られた競合曲線から決定できた。プロゲスチンのＳＨＢＧからの約５０％解離を達成する濃度も、上記文献に提供されるもののような、濃度曲線情報に基づき選択し得る。
【００５５】
上述のとおり、ホルモン剤(テストステロン、プロゲスチン類、エストロゲン類)のＳＨＢＧへの結合親和性は多様であることが判明している。本発明においてホルモン性および非ホルモン性ＳＨＢＧリガンドの両方の使用において、特定のプロゲスチンの使用から始め、その後ＥＥのような対照物質に基づき必要な選択したＳＨＢＧリガンドの量を決定するのが最も有用である。例えば、本発明者らは、ＬＮＧについて、ＥＥの送達量が１日あたり１０μg増加させると、血中ＬＮＧが３００pg／ml増加することを示している。従って、異なるＳＨＢＧリガンドを使用して同じ結果を達成することが望ましいならば、そのリガンドの量を、ＳＨＢＧに対するその各結合親和性により計算した、ＥＥに相当する量とすることができる。これに関し、ＳＨＢＧに対する１７β−エストラジオールの結合親和性は、ＥＥより６０倍高く、それ故に比例して少ない１７β−エストラジオールがＥＥで見られるのと同じ効果の達成に必要であることは注目に値する。逆に、いくつかの非ホルモン性ＳＨＢＧリガンドの結合親和性は、ＥＥの１／１０倍またはそれより低いことが示されている。テストステロン解離アッセイにおける相対的結合親和性を使用して、どの程度の選択したＳＨＢＧリガンドが、選択した量のＥＥと同じ結果を達成するのに必要であるか決定できる(例えば、Schotter, M & G. Spitzeller, 1998 J. Nat. Prod. 61: 119-121; Nilsson, B & B. von Schoultz, 1989, Gynecol. Obstet Invest. 27:151-154; Phillips, A et al., 1990, Steroids 55:373-375; also Cherkasov et al., 2005, 2005(b), 2006 and 2008, supra参照)。先に記載のとおり、Cherkasov et al.および他のグループは、数千もの種々の化合物のＳＨＢＧ結合親和性を測定し、それにより本発明の組成物および方法において使用するのに適する数十から数百の化合物を同定している。
【００５６】
それ故に、ＬＮＧに対して、ＥＥ以外のＳＨＢＧリガンドの量を、ＥＥ(または他の対照)と比較した相対的親和性に基づき選択できる。例えば、選択したＳＨＢＧリガンドの結合親和性がＥＥの１／１０倍であるならば、ＥＥの１μgあたりの代わりに選択ＳＨＢＧリガンドの１０μgの共送達が必要となる。従って、遊離プロゲスチン濃度の３０pg／ml増加に１μgのＥＥの添加が必要であるならば、同じ効果が、ＳＨＢＧに１／１０倍の親和性を有する異なるＳＨＢＧリガンド１０μgの投与により得ることができる。リガンドの量または濃度による特定のリガンドの結合親和性の乗法積は、選択プロゲスチンに基づき、全リガンドについて同じ結果を生じるはずである。異なるプロゲスチンが選択されるならば、同様の作業が、そのプロゲスチンのＳＨＢＧ結合親和性とＬＮＧの結合親和性を比較して、適切な量のそのプロゲスチンをもたらす。
【００５７】
ＥＥ、１７β−エストラジオールまたは一般にヒトの避妊または他のホルモン療法に使用される他のエストロゲンがＳＨＢＧリガンドとして選択されるならば、本発明は、避妊に一般に使用されるより相当少ないホルモン剤の使用を可能にするという明確な利点を有する。好ましい実施態様において、本発明の組成物を、１日あたり１０μg未満のこれらのエストロゲン類の送達に製剤する。特定の実施態様において、１日あたり９.５μg未満または９μg未満または８.５μg未満または８μg未満または７.５μg未満または７μg未満または６.５μg未満または６μg未満または５.５μg未満または５μg未満または４.５μg未満または４μg未満または３.５μg未満または３μg未満または２.５μg未満または２μg未満または１.５μg未満または１μg未満のＥＥの送達に製剤される。他の実施態様において、例えば１７β−エストラジオールを使用して、さらに少ないエストロゲン、例えば１日あたり２μg未満または１.５μg未満または１μg未満または９００ng未満または８００ng未満または７００ng未満または６００ng未満または５００ng未満または４００ng未満または３００ng未満または２００ng未満または１００ngを送達できる。当然、類似量を、ＳＨＢＧに対する結合親和性に基づき、他の天然に存在するまたは合成エストロゲン類について計算できる。
【００５８】
本発明の組成物を、経口、経粘膜(例えば、舌下、薄膜)および経皮を含む、当業者に知られる多様な経路により投与するために製剤できる。組成物はまた子宮内デバイス(ＩＵＤ)および植込錠のような長時間作用型可逆性避妊用(ＬＡＲＣ)デバイス用にも製剤できる。特に、例えばＥＥまたは１７β−エストラジオールより低いＳＨＢＧへの結合親和性を有するＳＨＢＧリガンドの送達のために、他の経路により効率的に送達できない大量のこのようなリガンドが必要とされ得るため、経口および舌下用量が適し得る。
【００５９】
本発明の組成物および適当な担体を含む医薬製剤または剤形は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、小丸薬、丸剤、散剤または顆粒剤を含む固体投与形態、液剤、散剤、流動性エマルジョン、流動性懸濁液剤、半固体、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤またはゼリー剤、フォーム剤および制御放出デポー剤を含む局所投与形態、経皮剤、膣リング剤、バッカル製剤および植込錠であり得る。
【００６０】
活性成分を、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒体、水可溶性媒体、乳化剤、緩衝液、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、抗酸化剤防腐剤などと組成物に製剤することは当分野で知られる。多くの薬剤学参考書が手引きのために利用可能であり、例えば、“Modern Pharmaceutics”, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); “Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”, 8th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980)がある。
【００６１】
ここに記載したとおり、経皮組成物は、本発明が有効量のホルモン剤送達をもたらし、少量のホルモン剤の使用を可能とするため、本発明の興味深い実施態様を提供し得る。それ故に、本明細書全体にわたり記載するとおり、適量のプロゲスチンの経皮送達が、小さいサイズの経皮送達媒体の使用により達成され得る。種々の実施態様において、経皮パッチ剤のホルモン送達部分の皮膚接触表面積は２０cm２以下であり得る。ある実施態様において、表面積は１９cm２以下または１８cm２以下または１７cm２以下または１６cm２以下または１５cm２以下または１４cm２以下または１３cm２以下または１２.５cm２以下または１２cm２以下または１１cm２以下または１０cm２以下または９cm２以下または８cm２以下または７cm２以下または６cm２以下または５cm２以下であり得る。本発明は、ある実施態様において、他の送達媒体、例えば、植込錠、錠剤などの小型化にも使用し得る。
【００６２】
経皮組成物は、送達する選択ホルモン剤に依存して、周知の方法で製剤する。例示的実施態様において、ＬＮＧは、粘着性ポリマーマトリクスおよび１種以上の皮膚浸透増強剤および実施例に記載する他の添加物を含む、経皮送達システムから送達される(米国特許７,０４５,１４５号および７,３８４,６５０号も参照)。他のプロゲスチン類の送達も、皮膚浸透増強剤(例えば、ＷＯ２０１３／１１２８０６Ａ２号参照)を用いてまたは用いずに達成できる。
【００６３】
本発明の組成物は、好ましくは、１日用量(例えば、経口用)または１週用量(例えば、経皮用)が適切な逐次投与用に構成されている、キットまたはパッケージの形で製造される。それ故に、他の本発明の説明的実施態様は、同調させた、固定順序で複数用量単位の避妊用組成物を含む医薬パッケージを提供し、ここで、用量単位の順序または配置は、連日または毎週投与の時期に対応する。ある実施態様において、このようなキットまたはパッケージは、避妊処置の間の退薬期間に使用するためのプラセボを含む。これらは、“処置期間”の間の“休薬期間”とここでは称し、集合的に“処置サイクル”に含まれる。プラセボは、避妊に有効量の成分を含まない異なるサイズまたは色の剤形(例えば、丸剤またはパッチ剤)を含む、あらゆる形態を取り得る。あるいは、パッケージは、例えば、経口投与形態のブリスターパックにおける２８個のブリスター中７個または経皮パッケージにおける４区画中１区画が空であるような、“空白部”を含み得る。
【００６４】
他の説明的実施態様において、本発明は、避妊のための現在利用可能な“プロゲスチン単独”ホルモン送達選択肢を改善でき、すなわち、血中のＳＨＢＧに対するプロゲスチンの結合減少のために第二のＳＨＢＧリガンドを利用し、それによりプロゲスチンの利用能を増加させる。多くの女性にとって、プロゲスチン単独パッチ剤は、複合経口避妊薬と比較したとき、良好な処置選択肢であり得る。従って、本発明の製剤は、エストロゲン含有避妊薬が禁忌であるかまたは他の点で不適切もしくは望ましくないとき、より適切である。標的集団は授乳中または高血圧の女性、血栓症のリスクがある女性、血管性片頭痛を経験した女性、肥満度指数(ＢＭＩ)＞３０kg／ｍ２の過体重の女性または３５歳以上の喫煙女性を含む。
【００６５】
同様に、ＩＵＤおよび植込錠のようなＬＡＲＣデバイスは、一般にプロゲスチン単独を含むように製剤される。これらのデバイスは、デバイスから送達される循環プロゲスチン量を増加させ、有効性を高めるために、非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドが補足され得る。
【００６６】
本発明者らは、プロゲスチン単独パッチ剤の開発に向けた臨床試験を実施した。パッチ剤は、ホルモン剤ＬＮＧに加えて、パッチ剤活性層の約６０％を構成する４種の増強剤、湿潤剤ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびアクリル酸感圧性接着剤を含んだ。パッチ剤を、Ｂａｒｅｘ内表面のポリエステルフィルムでヒートシールした。パッチ剤を薬物ＬＮＧで飽和させ、各パッチ剤は、ＬＮＧを７日送達した。２サイズのパッチ剤を、１日あたりＬＮＧ  ４３mgおよび８３mgを送達する６.５cm２および１２.５cm２で作り、それ以外は、パッチ剤は同一であった。ＬＮＧの平均血漿レベルは１７４pg／mlおよび３０７pg／mlであり、平均Ｃｍｉｎ値１０９pg／mlおよび２０５pg／mlであった。ＬＮＧ単独避妊用製剤について、有効な製剤を得るために、２５０pg／ml血漿の平均ＬＮＧレベルを達成しなければならないことは認められている(Contraception 1997 Nov. 56 (5): 317-321)。２０cm２を超える活性パッチ剤部分が、全患者に必要な最小血中レベルの達成に必要である。周辺粘着剤を７日接着達成のために使用しなければならないため、実際のパッチ剤ははるかに大きく、例えば、ほぼ３０cm２であり、これは多くの女性にとって審美的に許容されない。それ故に、我々の発明は、主にプロゲスチン類とエチニルエストラジオールまたは非ホルモン性ＳＨＢＧリガンドのようなＳＨＢＧリガンドを含む、小さいサイズの有効な経皮ホルモン避妊用パッチ剤を提供できる。ＳＨＢＧリガンドの親和性がＥＥとほぼ同等かそれより大きいならば(Hong (2015)によるとＩＣ５０＝０.８μM)、極小量のＳＨＢＧリガンドが用いられ得る。ＥＥについて、これらの量は、上記のとおり、１０μg／日以下、例えば、１μg／日、２μg／日、３μg／日、４μg／日、５μg／日、６μg／日、７μg／日、８μg／日または９μg／日である。ＥＥまたは他のエストロゲンＳＨＢＧリガンドの場合、このような製剤は、ごく少量のエストロゲンＳＨＢＧリガンドしか送達しないにも関わらず、非生理期子宮出血および微量出血および消退出血のようなサイクルパラメーターの良好な制御のさらなる利点を、エストロゲン類が一般にこれらのサイクルパラメーターを制御しているため、提供し得る。
【００６７】
他の説明的実施態様において、本発明は、上記プロゲスチン単独パッチ剤避妊手段を、女性自身が管理する“オン・デマンド”避妊に拡張できる。本手段は、連続装用、例えば、１週間全体が意図されるパッチ剤ほど多くのプロゲスチンを送達する必要がない可能性があるプロゲスチン単独パッチ剤が使用される(小さく、女性に美容的により許容されるように)。性行為前、好ましくは行為０〜１２時間前、女性は、１０〜５０μgのＥＥまたは同等強度の他のＳＨＢＧリガンドを含むボーラス用量を使用する。プロゲスチンレベルは基底レベルの数倍上昇し始める(Contraception, 1992 Mar: 45(3):187)。この方法で、女性は、上記のとおりいくつかの顕著な副作用を有し得る、エストロゲンの使用量を制御できる。避妊のこの方法は、性行為を、例えば、月に４〜６回以下のように間欠的にする女性に有利に使用され得る。この方法で、エストロゲン成分への高くかつ長い暴露が、標準ホルモン避妊薬と比較して最小化される。イソフラボン群のＳＨＢＧリガンドが、本発明のこの態様に適当なリガンドであるが、上記エストロゲン類および他の任意のＳＨＢＧリガンドを使用できる。
【００６８】
本発明のこの態様において、キットに連続的または定期的に投与されるプロゲスチンを、ボーラス用量のＳＨＢＧリガンドと共に包装するのが有利であり得る。プロゲスチンについて、剤形は、経口または経粘膜であり得るが、経皮であるのが好ましい。ＳＨＢＧリガンドについて、用量は、丸剤、薄膜剤、舌下用量またはボーラスの送達を大きな遅延なく可能にする他の形態であり得る。それ故に、例えば、キットは、複数経皮プロゲスチンパッチ剤および複数のＳＨＢＧリガンド丸剤を含み得る。レジメンにおいて、女性はプロゲスチンパッチ剤を連続的に装着し、パッケージ指示に従い、交換する。女性が性行為の実施を予測するとき、プロゲスチンパッチ剤を装着し続けたまま、ＳＨＢＧリガンドの１つ(または指示数)のボーラス用量を摂取する。女性は、プロゲスチンパッチ剤の除去により自身の判断でこのレジメンを休止することができ、それにより休薬期間が開始され、消退出血を経験し得る。
【００６９】
第二の臨床試験において、２種のＬＮＧ＋ＥＥ経皮パッチ剤を製造し、試験した。これらのパッチ剤の厚さならびにパッチ剤平方センチメートルあたりのＬＮＧ、増強剤、湿潤剤および感圧性粘着性の含量は同一であった。これらのパッチ剤と上記ＬＮＧ単独パッチ剤の間の唯一の差は、それぞれ１.８mgおよび２.３mgのＥＥのパッチ剤への添加であった。驚くべきことに、これらのパッチ剤からの臨床データは、ＥＥの添加が、当量のＬＮＧの添加より約１０倍高く、ＬＮＧ血漿レベルを増加させたことを示した。それ故に、ＬＮＧ  ６.５パッチ剤における５μgのＥＥ／日の共送達は、ＬＮＧレベルを、２５０pg  ＬＮＧ／mlの最小必要レベルを超えて増加させる。それ故に、ＬＮＧ単独パッチ剤の約１／３倍小さいパッチ剤が、ＬＮＧと極低量の約１〜１０μgのＥＥ／日の共送達により、所望の性質を備えることができた。他のエストロゲン類または非ホルモン性ＳＨＢＧリガンドも使用できる。例えば、天然エストロゲン１７−ベータエストラジオールを、１０μg／日未満の極小量の送達で使用できる。下に示すとおり、極小量の１７−ベータエストラジオールを、その効力がプロゲスチン類のＳＨＢＧの解離においてＥＥより６０倍高いため、使用できる。また、ＳＨＢＧリガンドの組み合わせを、有効なパッチ剤サイズの最適化およびまた副作用および有害事象減少のために送達できる。このような低量は臨床用量以下、すなわち、観察可能な臨床効果を発現せず、例えば、ＳＨＢＧリガンドがエチニルエストラジオールであるならば、臨床用量以下は、女性の月経周期に著しく影響しないか、エチニルエストラジオールに一般に付随する乳房圧痛および悪心のような副作用を発生させない量である。
【００７０】
ある説明的実施態様において、本発明は、本発明の製剤において、天然ホルモン１７β−エストラジオール(エストラジオール)を、上記のとおり、避妊にほぼ排他的に使用されるエストロゲンであるＥＥより少なくとも６０倍強力であるため、単独でまたは他のＳＨＢＧリガンドと組み合わせて使用している(Hong et al., 2015, supraは、テストステロン解離アッセイにおいてＥＥおよび１７β−エストラジオールを測定し、１７β−エストラジオールが、ＥＥより１００倍強力、すなわち、ＩＣ５０  ７×１０−９Ｍ対７.９×１０−７Ｍであることを発見した)。エストラジオール対エチニルエストラジオールの相対的親和性は試験されており、エストラジオールがテストステロンをＳＨＢＧから置換するのにエチニルエストラジオールより６０倍強力であり、テストステロン結合グロブリンにエチニルエストラジオールより６０倍高い親和性を有することが示されている(J, Clin. Endocrinol. Metab. 43: 244, 1976; J Clin. Endocrin. Metab. 53 no 1, 69, 1981)。それ故に、この比較により、１０μg／日のＥＥと等価は、エストラジオールの場合１０／６０＝０.１７mg(１６７ng)／日である。それ故に、エチニルエストラジオールを使用して一般に製造されるものに対して実質的に小さい経皮パッチ剤を、エストラジオールを使用して製造できる。エストラジオールは、ヒトで約９５％である高い肝臓初回通過代謝のため、経口避妊では使用されていない。経皮送達において、肝臓初回通過効果がないため、３０μg送達は、全身を循環する約３０μgに対応する。
【００７１】
ある説明的実施態様において、本発明は、血漿中で循環する遊離プロゲスチンの量を増加させ、それ故に有効な、しかし、小さいサイズの経皮パッチ剤の製造を可能とするため、１７−ベータエストラジオールを単独でまたは他のＳＨＢＧリガンドと組み合わせて使用している。小さいサイズのパッチ剤は、女性による経皮避妊用パッチ剤の受け入れに大きな利点である。エストラジオールはＳＨＢＧに高結合親和性を有し、ＳＨＢＧにも結合するプロゲスチンホルモン剤を効率的に解離できる。
【００７２】
ある説明的実施態様において、本発明は、エストラジオール対使用する他の天然ＳＨＢＧリガンドの比により、利用可能な遊離プロゲスチンの調整を可能とする、天然エストロゲンＳＨＢＧリガンドとエストラジオールの組み合わせを使用する。例えば、ヒトにおいて最も強力な天然に存在するエストロゲンはエストラジオールであり、エストロン、エストリオール(Goodman and Gilman, 8th ed. p. 1384)およびエステトロールが続く。上記音とおり、フラボンおよびイソフラボンのような他の天然非エストロゲン化合物をエストラジオールと組み合わせて使用できる。
【００７３】
上記のとおり、本発明の実施に有用な典型的経皮投与レジメンは、各々避妊に有効量のプロゲスチンおよびＳＨＢＧリガンドまたは２以上のＳＨＢＧリガンドの組み合わせを含む３回の１週間パッチ剤の連続適用と、続くホルモン剤が送達されないかまたはＳＨＢＧリガンドが送達される１週間休薬期間を含む。しかしながら、本発明は、例えば、延長サイクル投与レジメンまたは修飾休薬期間レジメンを含む、任意の他の投与レジメンで実施できる。
【００７４】
上記のとおり、本発明者らは、ＬＮＧ単独またはＬＮＧ＋ＥＥ含有経皮避妊用パッチ剤の開発に向けて、数臨床試験を実施した。避妊用製剤のエストロゲン成分が月経周期制御に重要なだけでなく、受胎能力の制御にも等しく重要であることが明らかに示された。これらの例を下に示し、我々の発明の実施態様を明らかに示す。
【００７５】
ＥＥレベルの少しの増加で観察された遊離ＬＮＧレベルの実質的増加が、ＬＮＧ単独パッチ剤とＬＮＧ＋ＥＥパッチ剤の薬物動態の差異によるものでないことを明らかにするため、インビトロ皮膚浸透実験を、ヒト死体皮膚を使用して実施した。この実験の目的は、ヒト皮膚を通って浸透するＬＮＧの量が、ＬＮＧ単独パッチ剤とＬＮＧ＋ＥＥパッチ剤で異なるかを決定するものであった。結果を実施例３に示し、両パッチ剤からのＬＮＧの浸透は同様であったことを示す。パッチ剤の一方へのＥＥの存在は、ヒト皮膚を通るＬＮＧの浸透に、それ故に２パッチ剤のＬＮＧ薬物動態に影響しなかった。これは、我々の発明がＥＥおよびＬＮＧホルモン剤のＳＨＢＧの示差的結合の薬力学的効果によるものであった事実をさらに実証する。
【００７６】
本発明の利点は経皮投与の場合に最大であるが、本発明はまた避妊薬の膣投与、経口避妊薬にも適用でき、ここで、女性は、避妊に有効量のプロゲスチンを処置期間中投与され、また一定量の１種以上のＳＨＢＧリガンドを処置期間中投与される。経皮および経口送達の組み合わせ、例えば、１７−ベータエストラジオール単独の経皮送達とプロゲスチンＬＮＧの経口送達も企図される。
【００７７】
本発明の説明的実施態様は、次の性質の１以上を有する、感圧性接着剤、プロゲスチンおよび非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む、経皮重合マトリクスを含む。ある実施態様において、ＳＨＢＧリガンドは、(ｉ)エストロゲン受容体への結合が臨床的に無関係であるようにエストロゲン受容体に結合しないまたはエストロゲン受容体にわずかしか結合しない化合物であるかまたは(ii)エストラジオール、エストロン、エストリオール、エステトロールエストラジオールまたはエチニルエストラジオールであり、対象の血漿中に送達されるＳＨＢＧリガンドの量は極低量である、すなわち、避妊に無効な量であるまたは(iii)エストラジオール、エストロン、エストリオール、エステトロールエストラジオールまたはエチニルエストラジオールであり、対象の血漿中に送達されるＳＨＢＧリガンドの量は、１〜１０μg／日ＥＥ相当である。
【００７８】
上記と組み合わせても組み合わせなくてもよいある実施態様において、プロゲスチンはＬＮＧである。特定の実施態様において、組成物を、少なくとも約２０〜３０μg／日または４０〜７０μg／日または８０〜１２０μg／日のＬＮＧを７日以上送達するよう製剤する。一部がＬＮＧの経皮送達に適用可能であるある実施態様において、重合マトリクスはさらに１種以上の浸透増強剤を含む。
【００７９】
ある実施態様において、重合マトリクスは、表面積＜２０cm２を有する経皮パッチ剤ないに含まれる。ある実施態様において、マトリクスは経皮パッチ剤に含まれ、皮膚に７日間接着する。
【００８０】
特定の説明的実施態様は、例えば(ｉ)感圧性接着剤、プロゲスチンおよび０.１〜１mg  ＥＥを含む経皮重合マトリクスまたは(ii)感圧性接着剤、２〜２.５mg  ＬＮＧおよび０.１〜１mg  ＥＥを含む経皮重合マトリクスを含み、ここで、組成物は、３０μg／日以上のＬＮＧを送達する。
【００８１】
他の本発明の説明的実施態様は、次の性質の１以上を有する錠剤またはカプセル剤、プロゲスチンおよび非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドを含む。ある実施態様において、ＳＨＢＧリガンドは、(ｉ)エストロゲン受容体への結合が臨床的に無関係であるようにエストロゲン受容体に結合しないまたはエストロゲン受容体にわずかしか結合しない化合物(すなわち、臨床以下の量)であるかまたは(ii)エストラジオール、エストロン、エストリオール、エステトロールエストラジオールまたはエチニルエストラジオールであり、対象の血漿中に送達されるＳＨＢＧリガンドの量は極低量である、すなわち、避妊に無効な量(すなわち、臨床以下の量)または(iii)エストラジオール、エストロン、エストリオール、エステトロールエストラジオールまたはエチニルエストラジオールであり、対象の血漿中に送達されるＳＨＢＧリガンドの量は、１〜１０μg／日ＥＥ相当である。
【００８２】
上記と組み合わせても組み合わせなくてもよいある実施態様において、プロゲスチンはＬＮＧである。他の実施態様において、プロゲスチンはノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルである。
【００８３】
特定の説明的実施態様は、例えば(ｉ)０.１〜０.１５mg  ＬＮＧまたは(ii)０.３〜０.５mgノルゲストレルまたは(iii)０.４〜１.５mgノルエチンドロンを含む、錠剤またはカプセル剤であり、各々(ｉ)０.５〜１０μgのＥＥまたは(ii)０.０１〜０.５μgのエストラジオールと組み合わせられる。
【００８４】
次の実施例は、本発明を極めて詳細に記載する。それらは、本発明を限定するものではなく、説明を意図する。
【００８５】
実施例１
この臨床試験において、ＬＮＧ単独パッチ剤を調製し、使用した。パッチ剤は、ホルモンＬＮＧに加えて、パッチ剤活性層の約６０％を構成する４種の増強剤、湿潤剤ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびアクリル酸感圧性接着剤を含んだ。パッチ剤を、アルミニウム／ポリエステルフィルムでＢａｒｅｘ(アクリロニトリル／アクリル酸メチルコポリマー)内表面でヒートシールした。パッチ剤を薬物ＬＮＧで飽和させ、各パッチ剤はＬＮＧを７日間送達した。ＬＮＧ  ４３μg／日および８３μg／日を送達する６.５cm２および１２.５cm２の２サイズパッチ剤を製造し、それ以外パッチ剤は同一であった。これは、無作為化、オープンラベル、平行群試験であった。３６名の対象が参加し、３５名が治験を終了した(１７名が６.５低用量群および１８名が１２.５高用量群)。各パッチ剤を連続レジメンとして投与し、毎週パッチ剤を適用し、無パッチ剤期間があった。各パッチ剤を腹部に提供した。パッチ剤を、全治験期間中毎週交換した(８週間まで)。
ＬＮＧの平均血漿レベルは、それぞれ１７４pg／mlおよび３０７pg／mlで低かった。他の興味深い点は、付加的４０μg／日のＬＮＧ(ＬＮＧ６.５から開始し、ＬＮＧ１２.５)がＬＮＧ血中レベルをほとんど増加させず、ＬＮＧ  １μg送達あたり約３pg／ml血漿にしか対応しなかったという事実である。パッチ剤がＬＮＧで飽和されているため、極めて大きなサイズパッチ剤を有効なＬＮＧ単独避妊用製剤の提供のために開発しなければならない。
【００８６】
実施例２
第二の臨床試験において、２個のＬＮＧ＋ＥＥ経皮パッチ剤を調製し、試験した。これらのパッチ剤の厚さならびにパッチ剤平方センチメートルあたりのＬＮＧ、増強剤、湿潤剤および感圧性粘着性の含量は同一であった。これらのパッチ剤と上記ＬＮＧ単独パッチ剤の間の唯一の差は、それぞれ１.８mgおよび２.３mgのＥＥのパッチ剤への添加であった。この治験の目的は、投与３サイクル中の種々の用量のエチニルエストラジオールを含むパッチ剤の排卵抑制およびサイクル制御に対する薬力学的効果の評価ならびに治験中のＬＮＧおよびＥＥの血清濃度を得ることであった。登録は、ＬＮＧ／ＥＥ１２.５Ｌ処置群およびＬＮＧ／ＥＥ１２.５Ｈ処置群各々への４５名の対象を含み、これらは、本発明に適切な群である。
結果は、平均ＬＮＧ血漿レベルがそれぞれ７８６pg／mlおよび１０１２pg／mlであり、ＥＥの平均血漿レベルがそれぞれ１５.４pg／mlおよび２３.４pg／mlであったことを示した。
【００８７】
実施例１および２から得た臨床データからの関連薬物動態結果を表１に示す。
【表１】
2018515552.tif 000003
【００８８】
ＥＥ  １μgあたりの送達の関数としての血漿中のＬＮＧの量を図１に示す。この図は、パッチ剤からの一定ＬＮＧ送達で、血漿中のＬＮＧの量は、ＥＥを共送達したとき実質的に高いことを示す。パッチ剤からのＬＮＧ送達を一定に維持しながら、共送達されたＥＥ  １０μg毎に、血漿中におけるＬＮＧの量は約３００pg／ml増える。
【００８９】
実施例３
本発明者らは、ＥＥを共投与したときのＬＮＧの血流への高放出は、ＥＥがＳＨＢＧに高親和性を有するとの事実から、それがＳＨＢＧに結合していたＬＮＧを解離させるためであるとの仮説を立てた。ＬＮＧ単独パッチ剤からのＬＮＧの送達がＬＮＧおよびＥＥの両方を含むパッチ剤からのものと異なる可能性を排除するために、インビトロ皮膚浸透実験を、表１の列２および４からのパッチ剤を使用して実施した。
本試験の目的は、ＥＥおよびＬＮＧの両方を含むパッチ剤(表１、列４のパッチ剤)とＬＮＧ単独を含むパッチ剤(表１、列２のパッチ剤)からのヒト死体皮膚を介するＬＮＧのインビトロ皮膚浸透を比較することであった。
１名のみの皮膚ドナーをこれらのインビトロ皮膚浸透実験に使用した(約３７５μmで皮膚分節された分割厚のヒト死体皮膚)。全インビトロ皮膚浸透を、PermeGear Membrane Transport Systemで実施した。各Membrane Transport Systemは、磁気撹拌子、６単位の２チャンバー(ドナーおよびレシーバー)セット、オリフィス直径１５mm、有効浸透表面積１.７６７cm２を備えた、垂直、ジャケット付き(３７℃±０.５℃)フランツ拡散セルからなった。各セルを、皮膚サンプルを約３cm×３cmの四角に切断し、それらを、フランツセルのレシーバーコンパートメントの上部にマウントすることにより調製した。試験するパッチ剤を、皮膚の角質層表面上に載せ、次いで拡散セルのドナーおよびレシーバーコンパートメントを適当な位置にクランプした。次いでレシーバーコンパートメントを、レシーバー媒体および皮膚／溶液界面に気泡がないことを確実にするために傾けながら、約１２mlのレシーバー媒体／受容体溶液(リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)＋０.５％Ｏｌｅｔｈ  ２０＋０.００８％ゲンタマイシン、ｐＨ７.３)で満たした。
皮膚流動試験を１６８時間の間実施した。実験開始後予定した間隔で(２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間および１６８時間)、ＨＰＬＣを使用してＬＮＧ濃度を決定するために、レシーバーコンパートメントの全内容物を回収した。レシーバー媒体におけるＬＮＧ溶解度は、各回集間隔をとおしてシンク条件を確実にするのに十分であった。
【００９０】
これらの実験結果を、ＬＮＧ＋ＥＥ含有パッチ剤については表２およびＬＮＧ単独含有パッチ剤については表３に示す。
【表２】
2018515552.tif 000004
【表３】
2018515552.tif 000005
【００９１】
表２および３の検討から、ＬＮＧの放出がＥＥの存在に影響されないのは明らかである。これはまた図２にグラフ的に示される。
【００９２】
本発明は、ここに記載し、例示した実施態様に限定されない。添付する特許請求の範囲内で変更および修飾が可能である。用語“含む”、“含んで”などは非限定的であることを意味する。ここに引用する全ての技術論文、学術論文、特許、特許公報などは、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【図１】
2018515552.tif 000006
【図２】
2018515552.tif 000007
【国際調査報告】
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