(57)【要約】  セフェム系化合物、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを使用する方法であって、化合物は、３位における第四級アンモニオメチル基としての窒素含有二環式芳香族複素環と、スペーサーを介して３位側鎖における第四級窒素含有二環式環の遊離Ｎ原子にさらに結合している（置換または無置換の）アリール基または５員もしくは６員ヘテロアリール基に結合している（置換または無置換の）末端アミジン残基、あるいはスペーサーを介して３位側鎖における第四級窒素含有二環式環の遊離Ｎ原子にさらに結合している（置換または無置換の）アリール基または５員もしくは６員ヘテロアリール基に結合している末端グアニジン残基の一方または両方とを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化１】
2018536678.tif 000208
［式（Ｉ）において、
（ｉ）Ａは、式（Ｉａ）で定義され、
【化２】
2018536678.tif 000209
式中、Ｘは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（Ｃｌ）であり、
（ｉｉ）Ｂは、水素、メチル、エチルと定義され、または式（Ｉｂ）で表わされ、
【化３】
2018536678.tif 000210
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素もしくは低級アルキルであり、または
Ｒ１とＲ２は一緒に、３〜６員スピロ環系を形成することができ、
ｍは０または１であり、
（ｉｉｉ）Ｃは、式（Ｉｃ）〜（Ｉｚ）で表わされる四級化窒素含有二環式芳香族複素環を表し、
【化４−１】
2018536678.tif 000211
【化４−２】
2018536678.tif 000212
（ｉｖ）Ｄは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＯを表し、
（ｖ）Ｅは、場合によって置換されているベンゼン環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている５員もしくは６員芳香族複素環を表し、そのようなヘテロ芳香族環には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれ、
（ｖｉ）Ｆは、場合によって置換されているアミジンまたは場合によって置換されているグアニジンであり、
（ｖｉｉ）Ｇは、水素、メチル、エチル、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、あるいは場合によって置換されている５員もしくは６員脂肪族複素環または場合によって置換されている５員もしくは６員芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１〜２個のヘテロ原子で（αまたはβ）置換されている］。
【請求項２】
Ｅが、場合によって置換されているアリールまたは５員および６員芳香族複素環
【化５】
2018536678.tif 000213
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
任意選択の置換基には、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシなどが含まれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
「−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ」の好ましい例には、以下に示す有機残基が含まれる、請求項１に記載の化合物。
【化６−１】
2018536678.tif 000214
【化６−２】
2018536678.tif 000215
【化６−３】
2018536678.tif 000216
【化６−４】
2018536678.tif 000217
【化６−５】
2018536678.tif 000218
【化６−６】
2018536678.tif 000219
【化６−７】
2018536678.tif 000220
【化６−８】
2018536678.tif 000221
【化６−９】
2018536678.tif 000222
【化６−１０】
2018536678.tif 000223
【化６−１１】
2018536678.tif 000224
【化６−１２】
2018536678.tif 000225
【化６−１３】
2018536678.tif 000226
【化６−１４】
2018536678.tif 000227
【化６−１５】
2018536678.tif 000228
【化６−１６】
2018536678.tif 000229
【請求項５】
以下に示す化合物群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化７−１】
2018536678.tif 000230
【化７−２】
2018536678.tif 000231
【化７−３】
2018536678.tif 000232
【化７−４】
2018536678.tif 000233
【化７−５】
2018536678.tif 000234
【化７−６】
2018536678.tif 000235
【化７−７】
2018536678.tif 000236
【化７−８】
2018536678.tif 000237
【化７−９】
2018536678.tif 000238
【請求項６】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドアミドベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（２−カルバムイミドアミドエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（１−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（２−カルバムイミドアミドエトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−（４−カルバムイミドアミドフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（｛３−［（ジアミノメチリデン）アミノ］−１，２−オキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ'−メトキシカルバムイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−［（カルボキシメトキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−｛Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］カルバムイミドイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（｛２−［（ジアミノメチリデン）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミドチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミドチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミド−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミドチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドアミドベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドアミドベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミドフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミドフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミドチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミド−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドアミドベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドアミドフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（ヒドラジニルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（３−カルバムイミドアミドプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（３−カルバムイミドアミドプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（３−カルバムイミドアミドプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛［４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（｛４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−（｛１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−（｛１−［４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−（｛１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−（｛１−［４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（８８）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）−２−フルオロベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）−２−フルオロベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）−６−フルオロベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）−６−フルオロベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）−６−フルオロベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ−シクロプロピルカルバムイミドイル）−２−フルオロベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−（｛１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−（｛１−［４−（ピペリジン−１−イルカルボノイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−フルオロベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ−シクロペンチルカルバムイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛４−［Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
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（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−４−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（ピペリジン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、抗細菌的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
活性成分として、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、（ｉ）抗細菌的に有効な量の請求項１に記載の化合物と（ｉｉ）治療上有効量の、以下からなる群から選択されるβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せを投与することを含む、方法。
【化８−１】
2018536678.tif 000239
【化８−２】
2018536678.tif 000240
【請求項１０】
活性成分として、少なくとも（ｉ）１つの請求項１に記載の化合物および（ｉｉ）治療上有効量の、以下からなる群から選択されるβ−ラクタマーゼ阻害剤を含有する医薬組成物。
【化９】
2018536678.tif 000241
【請求項１１】
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、連続的に、または時間的に隔てて投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
（ｉ）の重量と（ｉｉ）の重量の比が、約１：２０〜約２０：１の範囲にある、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下に示すプロセスの１つを含む、方法：
中間体ＶＩＩＩ（ｑ＝０、Ｙ＝クロリド）と中間体（ＩＸ）をカップリングして、中間体（Ｘ）を形成し、続いて保護基を除去すると、式（Ｉ）の化合物が得られる、プロセスＩ
【化１０】
2018536678.tif 000242
または
中間体ＶＩＩＩ（ｑ＝１、Ｙ＝ヨージド）と中間体（ＩＸ）をカップリングし、続いてスルホキシドをスルフィドに還元して、中間体（ＸＩ）を形成し、保護基を除去すると、式（Ｉ）の化合物が得られる、プロセスＩＩ。
【化１１】
2018536678.tif 000243
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月１０日に出願された「Ｃｅｐｈｅｍ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ｂｒｏａｄ−Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の米国特許仮出願第６２／２６５，６２５号に基づく優先権を主張するものであり、この仮出願はここに参照により全体として組み込まれる。
【０００２】
新規セフェム系化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの使用、およびこれらの新規化合物の調製方法が提供される。さらに詳細には、改善された抗細菌活性を有するセフェム系化合物、および本セフェム系抗生物質といくつかの耐性病原性微生物に対して活性であるβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せが提供される。
【背景技術】
【０００３】
セフェム系抗生物質は、病院においても一般大衆においても細菌感染症の処置に広く使用されている。したがって、グラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方に対する活性を示すセフェム系抗生物質を使用することが極めて望ましい。残念なことに、多剤耐性のグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌が存在しているために、次の６種の病原体：Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種によってほぼ包含される、ＥＳＫＡＰＥ菌を構成する細菌を含めた多くの細菌が、いくつかのβ−ラクタム薬に対して極めて耐性になってきた。これには、公知セフェムに対する耐性が含まれ、その耐性によって、細菌は、拡大された基質スペクトルを有するβ−ラクタマーゼ（クラスＡ（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ（セリンβ−ラクタマーゼ）タイプを含めて）を産生している。その結果、病院においても地域社会環境においても細菌感染症によってもたらされる罹患率と死亡率が上昇し続け、重大な公衆衛生の問題となった。
【０００４】
特に、さまざまなβ−ラクタマーゼ産生グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対してさらに有効である、さらに強力な抗微生物活性を示す新規セフェム系化合物の開発が求められている。
【０００５】
３位側鎖における第四級アンモニウム基および７位における２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−（または置換ヒドロキシル）アミノアセトアミド基を有するさまざまなセフェム系化合物、例えば米国特許第４，８６４，０２２号、米国特許第５，１７３，４８５号、米国特許第５，２１５，９８２号、米国特許第５，０７１，９７９号、米国特許第４，４０６，８９９号、米国特許第４，９１０，３０１号、米国特許第４，７４８，１７１号、米国特許第５，０１０，１８８号、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１３６８４号、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０５６１３６号、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００２４２３号、欧州特許出願公開第２７０３４０６号、欧州特許出願公開第２５５７０８２号；欧州特許第２３４１０５３号；欧州特許出願公開第２７０６０６号、米国特許出願公開第２０１３／００７９３１９号（塩野義製薬株式会社）、米国特許出願公開第２０１２／０２６４７２７号、および欧州特許出願公開第２７０６０６２号などが公表されている。
【０００６】
上記の特許および特許出願には、３位における第四級アンモニオメチル基が末端残基として、ベンズアミジン、ヘテロアリールアミジン、アリールグアニジンおよびヘテロアリールグアニジン以外の有機基で場合によって置換されている単環式または二環式の窒素含有複素環または芳香族複素環を有する、セフェム系化合物が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特に高い耐性があるグラム陽性およびグラム陰性細菌において抗生物質の効力を高めた新規セフェム系化合物であって、以上に引用された特許文献に記載されている化合物と大いに異なる構造的特徴を有する化合物に対する必要性が、依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書における実施形態によれば、３位における第四級アンモニオメチル基としての窒素含有二環式芳香族複素環を有し、前記二環式芳香族複素環の遊離Ｎ原子が１個または２個の炭素スペーサーを介してベンズアミジン、ヘテロアリールアミジン、アリールグアニジンおよびヘテロアリールグアニジンまたは同様の塩基性官能基を有する末端残基のような残基にさらに結合している、セフェム系化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。本化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、公知のセフェム系化合物と異なる構造的特徴を含み、特に１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるとき改善された抗細菌活性をもたらす。本化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の利点は、グラム陰性株およびグラム陽性株を含めた「第三世代」および「第四世代」セファロスポリン耐性細菌に対する抗細菌活性を提供することであり得る。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本セフェム系化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、次の構造的特徴を含んでもよい。
（１）３位における第四級アンモニオメチル基としての窒素含有二環式芳香族複素環、および  
（２）スペーサーを介して３位側鎖における第四級窒素含有二環式芳香族複素環の遊離Ｎ原子にさらに結合している（置換または無置換の）アリール基または５員もしくは６員ヘテロアリール基に結合している（置換または無置換の）末端アミジン残基、あるいは
（３）スペーサーを介して３位側鎖における第四級窒素含有二環式芳香族複素環の遊離Ｎ原子にさらに結合している（置換または無置換の）アリール基または５員もしくは６員ヘテロアリール基に結合している末端グアニジン残基。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本セフェム系化合物は一般式（Ｉ）で表わされ、またはその薬学的に許容される塩とすることができる。
【化１】
2018536678.tif 000002
【００１１】
したがって、いくつかの実施形態において、セフェム系化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、すなわち式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの態様において、これらの化合物は病原性微生物に対する活性を示し、したがって単独でまたは他のβ−ラクタムおよび／もしくは非β−ラクタムβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せで、ヒトまたは動物における細菌感染症の処置において有用であり得る。
【００１２】
他の実施形態において、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様において、これらの組成物は、病原菌に対する活性を示すことができる。
【００１３】
他の実施形態において、新規セフェム系化合物およびそれらの塩、すなわち式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の調製方法が提供される。
【００１４】
他の実施形態において、（ｉ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、（ｉｉ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様において、これらの化合物は、病原性微生物に対する活性を示すことができる。
【００１５】
他の実施形態において、対象における細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする対象に
（ｉ）治療上有効量の、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療上有効量の医薬組成物、
（ｉｉｉ）（ａ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および（ｂ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む、治療上有効量の組合せ、あるいは
（ｉｖ）（ａ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、（ｂ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤、および（ｃ）薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療上有効量の医薬組成物
を提供または投与することを含む、方法が提供される。
【００１６】
他の実施形態において、対象における細菌感染症のための式（Ｉ）を含む化合物の使用が提供される。いくつかの態様において、化合物はβ−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含んでもよく、治療上有効な医薬品の調製を伴うことがある。本明細書における実施形態によれば、本対象は、本化合物および組成物が有益な抗細菌効果をもたらすことができるヒトもしくは動物、または他のいかなる生物でもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書における実施形態によれば、単独でまたは細菌感染症処置のためのβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用するのに適した抗生物質を含む、一般式（Ｉ）のセフェム系化合物および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が提供される。用語「抗生物質」は、微生物の生存率を低下させ、または微生物の成長もしくは増殖を阻害する化合物または組成物を指し、抗微生物剤、静菌剤または殺細菌剤を含むことをさらに意図したものである。
【００１８】
さらに詳細には、本セフェム系化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、次の一般式（Ｉ）によって表すことができる。
【化２】
2018536678.tif 000003
【００１９】
式（Ｉ）において、Ａは式（Ｉａ）で定義され、
【化３】
2018536678.tif 000004
式中、Ｘは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（Ｃｌ）であり、
Ｂは、水素、メチル、エチルと定義され、または式（Ｉｂ）で表わされ、
【化４】
2018536678.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素もしくは低級アルキルであり、またはＲ１とＲ２は一緒に、３〜６員スピロ環系を形成することができ、
ｍは０または１である。
【００２０】
Ｃは、四級化窒素含有二環式芳香族複素環と定義される。さらに、オブジェクト（Ｉａ）について、前記オブジェクトはシン異性体（Ｚ形）、アンチ異性体（Ｅ形）およびそれらの混合物を含むことが理解されよう。
【００２１】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｃを表す四級化窒素含有二環式芳香族複素環は、（Ｉｃ〜Ｉｚ）を含むことができ、
【化５−１】
2018536678.tif 000006
【化５−２】
2018536678.tif 000007
式中、Ｄは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＯで表わされ、
Ｅは、場合によって置換されているベンゼン環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている５員もしくは６員芳香族複素環を意味する。そのようなヘテロ芳香族環としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。
【００２２】
上記の式（Ｉ）において、さらにより好ましくは、Ｅを、以下に示すアリールまたは５員および６員芳香族複素環から選択することができる。
【化６】
2018536678.tif 000008
【００２３】
上記の定義では、任意選択の置換基としては、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシなどが挙げられる。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ピロリジニルオキシから選択される。
【００２４】
式（Ｉ）をさらに考慮して、Ｅの定義では、アリールまたは芳香族複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＯＣＨ３から選択される置換基を３個まで収容することができる。
【００２５】
式（Ｉ）において、Ｆは、場合によって置換されているアミジンまたは場合によって置換されているグアニジンであり、
Ｇは、水素、メチル、エチル、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、あるいは場合によって置換されている５員もしくは６員脂肪族複素環または場合によって置換されている５員もしくは６員芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子の少なくとも１〜２個で（αまたはβ）置換されている。
【００２６】
式（Ｉ）において、「−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ」の好ましいいくつかの例としては、以下に示すフラグメント（１〜２７７）が挙げられる。
【化７−１】
2018536678.tif 000009
【化７−２】
2018536678.tif 000010
【化７−３】
2018536678.tif 000011
【化７−４】
2018536678.tif 000012
【化７−５】
2018536678.tif 000013
【化７−６】
2018536678.tif 000014
【化７−７】
2018536678.tif 000015
【化７−８】
2018536678.tif 000016
【化７−９】
2018536678.tif 000017
【化７−１０】
2018536678.tif 000018
【化７−１１】
2018536678.tif 000019
【化７−１２】
2018536678.tif 000020
【化７−１３】
2018536678.tif 000021
【化７−１４】
2018536678.tif 000022
【化７−１５】
2018536678.tif 000023
【化７−１６】
2018536678.tif 000024
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物について、前記化合物は、シン異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物を含むと理解されるものとする。しかし、目的化合物（Ｉ）には、例を目的として、すべての互変異性体が企図される。本明細書において用語「異性体」は、幾何異性体や光学異性体など、同じ分子式を有するが、原子の配列および立体配置が異なる様々な化合物を指す。本明細書において所与の化合物では、置換基がキラル中心の炭素原子に結合していることがあることが理解されよう。したがって、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が企図される。
【００２８】
１個または複数の原子が自然界に主として見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は式（Ｉ）に記載されているものと同一である同位体標識化合物も企図されることがさらに理解されよう。本化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、具体的にはそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓおよび１８Ｆを挙げることができるが、これらに限定されない。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本化合物、それらのプロドラッグ、および前記化合物の薬学的に許容される塩が企図される。同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬を代用することにより、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することによって一般に調製することができる。
【００２９】
用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することができる化合物を指し、ここで、β−ラクタマーゼ活性を阻害するとは、クラスＡ、ＣまたはＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。用語「β−ラクタマーゼ」は、セフェム系抗生物質のようなβ−ラクタム抗生物質を不活性化することができる酵素を表す。β−ラクタマーゼ阻害剤は、以下に示すグループとすることができるが、これらに限定されない。
グループ１：一般式（ＩＩ）のオキサペナム誘導体
【化８】
2018536678.tif 000025
［式中、Ｒ３は、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族環を意味し、ｎ＝０、１、または２であり、Ｒ４は、水素、アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケン、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキン、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族環である］、またはその薬学的に許容される塩。
グループ１の化合物の具体例は、クラブラン酸（ＩＩａ）である。
【化９】
2018536678.tif 000026
グループ２：一般式（ＩＩＩ）のペナムスルホン誘導体
【化１０】
2018536678.tif 000027
［式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを意味し、Ｒ６は、ＣＨ２Ｒ７、ＣＨ＝ＣＨＲ７（ここで、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アセチルなどのアシル、置換されていてもよいカルボキサミド、アルコキシカルボニル、あるいはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合によって置換されている、または５〜６員ヘテロ芳香族環と場合によって縮合されている５〜６員ヘテロ芳香族環である）、ＣＨ＝ＮＲ８（ここで、Ｒ８は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アセチルアミノなどのアシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシである）を意味する］、またはその薬学的に許容される塩。グループ２の化合物の２つの具体例は、スルバクタム（ＩＩＩａ）およびタゾバクタム（ＩＩＩｂ）である。
【化１１】
2018536678.tif 000028
グループ３：一般式（ＩＶ）のペネム誘導体
【化１２】
2018536678.tif 000029
［式中、Ｒ９は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、または５〜６員ヘテロ芳香族環と場合によって縮合されている５〜６員ヘテロ芳香族環を意味する］、またはその薬学的に許容される塩。グループ３の化合物の具体例はＢＲＬ−４２，７１５（ＩＶａ）である。
【化１３】
2018536678.tif 000030
グループ４：一般式（Ｖ）の環式ボロン酸誘導体
【化１４】
2018536678.tif 000031
［式中、Ｒ１０は、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のカルボシクリルおよび置換または無置換のヘテロシクリルを意味する。置換基は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される］、またはその薬学的に許容される塩。グループ４の化合物の具体例はＲＰＸ−７００９（Ｖａ）である。
【化１５】
2018536678.tif 000032
グループ５：一般式（ＶＩ）の環式ボロン酸
【化１６】
2018536678.tif 000033
［式中、Ｒ１１は、アルコキシ、置換または無置換のチオヘテロアリールまたは置換カルボキサミドを意味する］、またはその薬学的に許容される塩。グループ５の化合物の具体例は、ＲＰＸ  ７２６２  （ＶＩａ）、ＲＰＸ  ７２８２  （ＶＩｂ）、ＲＰＸ  ７３８１  （ＶＩｃ）、およびＲＰＸ  ７４００  （ＶＩｄ）である。
【化１７】
2018536678.tif 000034
グループ６：一般式（ＶＩＩ）のジアザビシクロオクタン誘導体
【化１８】
2018536678.tif 000035
［式中、Ｒ１２は、置換されていてもよいカルボン酸、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ニトリル、またはカルボキサミドを意味する］、またはその薬学的に許容される塩。グループ６の化合物のいくつかの具体例は、（ＶＩＩａ〜ＶＩＩｇ）である。
【化１９】
2018536678.tif 000036
【００３０】
本明細書における式（Ｉ）のセフェム系化合物のグラム陰性細菌に対する効力は、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）のいずれか１つから選択されるβ−ラクタマーゼ阻害剤を共使用することによって増強できることが明らかになった。
【００３１】
式（Ｉ）の「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を指す。薬学的に許容される塩を形成するグループの例としては、無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、塩基性アミノ酸塩、無機酸付加塩、および有機酸付加塩が挙げられる。無機塩基塩を形成することができる無機塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）が挙げられる。有機塩基塩を形成することができる有機塩基としては、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、コリン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられる。塩基性アミノ酸塩を形成することができる塩基性アミノ酸としては、リシン、アルギニン、オルニチンおよびヒスチジンが挙げられる。当業者に理解されているように、塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩を形成することができる。薬学的に許容される酸とのそのような塩が本明細書に含まれる。そのような酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、アスパラギン酸、コハク酸、リンゴ酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。
【００３２】
さらに、いくつかの式（Ｉ）の化合物はＮＨ、ＮＨ２またはピリジンなどの塩基性基を含むとき、ＣＯＯＨ基と分子内双性イオン塩を形成することがある。そのような分子内塩も本明細書で企図される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物が本明細書で企図される。「薬学的に許容される溶媒和物」は、化合物と１個または複数の溶媒分子との化学量論量または非化学量論量の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、薬学の分野においてよく使用されるもの、例えば水、エタノールなどであり、レシピエントに無害であることが知られている。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば静電力、ファンデルワールス力または水素結合などの非共有結合性分子内力で安定化することができる。水和物という用語は、１個または複数の溶媒分子が水である複合体を指す。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の１つまたは複数と１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せであって、β−ラクタマーゼ阻害剤は式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）から選択することができる組合せが提供される。そのような組合せは細菌感染症の処置で使用されるとき、相乗効果を示すことができる。
【００３５】
１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の組合せが提供される。さらに、（ｉ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、（ｉｉ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤、および（ｉｉｉ）１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）から選択することができる。本明細書における組成物および組合せはいずれも、例えば、非経口、特に筋肉内経路、経口、舌下、直腸内、エアロゾルによって、または皮膚および粘膜への局所適用における局所経路などによって対象に投与できることが理解されよう。適当な薬学的に許容される担体および希釈剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、アラビアゴム、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどの添加物が挙げられる。本開示の組成物は、望むなら、少量の湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤、および保存剤も含有することができる。さらに、助剤、安定化剤、増稠剤、滑沢剤、および着色剤を含めることができる。医薬組成物は通常の方式で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本医薬組成物は、注射用調合剤、懸濁剤、乳剤、糖衣錠、ペレット、ゼラチンカプセル剤、液体を含むカプセル剤、散剤、顆粒剤、徐放性製剤、坐剤、エアロゾル、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤の形態または使用に適した他の任意の形態をとることができる。
【００３６】
本化合物を含有する医薬組成物において、活性成分と担体の重量比は、普通は１：２０〜２０：１の範囲にある。
【００３７】
以上のように、対象における細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする対象に
（ｉ）治療上有効量の、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療上有効量の医薬組成物、
（ｉｉｉ）（ａ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および（ｂ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む、治療上有効量の組合せ、あるいは
（ｉｖ）（ａ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、（ｂ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤、および（ｃ）薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療上有効量の医薬組成物
を投与することを含む、方法も提供される。
いくつかの実施形態において、対象における細菌感染症を予防する本方法は、それを必要とする対象に
（ｉ）治療上有効量の、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療上有効量の医薬組成物、
（ｉｉｉ）（ａ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および（ｂ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む、治療上有効量の組合せ、あるいは
（ｉｖ）（ａ）１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、（ｂ）１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤、および（ｃ）薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療上有効量の医薬組成物
を提供することを含む。
【００３８】
対象における細菌感染症を治療または予防する本方法は、それを必要とする対象に（ｉ）治療上有効量の、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）治療上有効量の１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含んでもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害剤を細菌感染症の治療または予防において、同じ医薬製剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、β−ラクタマーゼ阻害剤、および担体または希釈剤を含む医薬組成物）または異なる医薬製剤（例えば、式（Ｉ）の化合物および担体または希釈剤を含む第１の医薬組成物；ならびにβ−ラクタマーゼ阻害剤および担体または希釈剤を含む第２の医薬組成物）で対象に投与してもよいことは自明である。異なる製剤で投与するとき、第１および第２の医薬組成物は、同時に、連続的に、または時間的に隔てて投与することができる。
【００３９】
他の実施形態において、医薬品の製造において活性成分としての式（Ｉ）の化合物の使用であって、活性成分は担体と混合した抗細菌組成物で提供することができる使用が提供される。いくつかの実施形態において、医薬品の製造における使用では、担体と混合した抗細菌組成物において活性成分として１種または複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物をさらに含んでもよい。他の実施形態において、医薬品の製造における使用では、担体と混合した抗細菌組成物において活性成分として１種または複数の抗生物質であるβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、または活性成分として１種または複数の抗生物質（例えば、β−ラクタム抗生物質またはいくつかの他の抗生物質）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物をさらに含んでもよい。
【００４０】
非経口投与は、筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用を含み、活性成分の滅菌溶液を一般的に調製し、溶液のｐＨを適当に調整し、緩衝液処理する。静脈内使用では、溶質の全濃度は、調合剤を等張性にするように制御されるべきである。適当な溶媒としては、生理食塩液（例えば、０．９％ＮａＣｌ溶液）および発熱性滅菌水が挙げられる。経口送達用の医薬組成物は、例えば錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形とすることができる。経口投与組成物は、薬学的に味のよい調合剤を提供するように任意選択の１種または複数の作用剤、例えばフルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油、サクラなどの矯味剤、着色剤、および保存剤を含有することができる。さらに、錠剤の形態であるとき、組成物を被覆して、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用をもたらすことができる。経口用組成物としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準媒体を挙げることができる。経口用液体調合剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤、および液剤では、適当な担体、添加物、または希釈剤としては、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、油、アルコール、ｐＨ約４〜ｐＨ約６に及ぶ若干酸性の緩衝液（例えば、約５ｍＭ〜約５０ｍＭに及ぶアセテート、シトレート、アスコルベート）などが挙げられる。さらに、矯味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどを添加することができる。
【００４１】
本化合物の局所製剤では、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤または粘性ローション剤を適切な送達形態として使用することができる。局所送達システムとしては、投与するべき少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む経皮貼付剤も挙げられる。皮膚を経由する送達は、拡散によって、またはイオントフォレシスもしくはエレクトロトランスポートなどのより活性なエネルギー源によって達成することができる。クリーム剤、軟膏剤、およびゲル剤などでの局所使用のための本明細書における化合物の製剤は、油性または水溶性の軟膏基剤を含むことができ、例えば、局所用組成物は、植物油、動物脂を含むことができ、ある特定の実施形態においては石油から得られる半固体炭化水素を含むことができる。局所用組成物は、白色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、鯨ロウ、グリセリンデンプン、白ロウ、黄ロウ、ラノリン、およびモノステアリン酸グリセリンをさらに含むことができる。グリコールエーテルおよび誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリソルベートを含めて、様々な水溶性軟膏基剤を使用することもできる。
【００４２】
本セフェム系化合物を含有する医薬組成物において、活性成分と担体の重量比は、普通は１：２０〜２０：１の範囲にある。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効量ならびに本明細書に開示される方法の明確な目的を達成するのに十分な量は、対象の身体的特性、対象の症状の重症度、薬物を投与するために使用される製剤および手段、ならびに実施されている方法に応じて異なる。所与の対象に特定の用量は、通常、担当医の判断によって設定される。しかし、本組成物の化合物および塩の治療上有効および／または十分な量は、製剤にかかわらず、典型的には１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜７５ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５〜１５０ｍｇ／ｋｇ、２５〜１２５ｍｇ／ｋｇ、２５〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５〜７５ｍｇ／ｋｇ、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ、５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、５０〜１２５ｍｇ／ｋｇ、および５０〜１００ｍｇ／ｋｇを含めて、約１ｍｇ／体重１ｋｇ〜５００ｍｇ／体重１ｋｇである。同様に好ましい態様において、治療上有効量は、製剤にかかわらず、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５ｍｇ／体重１ｋｇである。いくつかの状況において、１ｍｇ未満／体重１ｋｇまたは５００ｍｇ超／体重１ｋｇの用量が有効であり得る。
【００４４】
本方法における使用のための特定の経口製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物または塩を含有するカプセル剤の形をとることができる。化合物または塩の適量は約１０〜約３０００ｍｇとすることができ、好ましい量には、約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０および１５００ｍｇが含まれる。
【００４５】
本方法における使用のための特定の静脈内（ＩＶ）製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００ｍｇまたはそれ以上の投与量が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間またはそれ以上、６、１２、１８または２４時間ごとに約６０、９０、１２０分またはそれ以上に及ぶＩＶ輸注によって投与される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、滅菌注射用水（ＷＦＩ）で戻し、または例えば水中の５％デキストロースで希釈することができる。
【００４６】
用語「用量」、「単位用量」、「単位投与量」、または「有効量」は、所望の治療効果を生み出すように計算された所定の量の活性成分を含有する物理的に不連続な単位を指す。これらの用語は、治療上有効量および本明細書に開示される方法の明確な目的を達成するのに十分な量と同義である。
【００４７】
「治療上有効量」は、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つを処置するために対象に投与されたとき、疾患、障害、または症状のそのような処置に影響を及ぼすのに十分である、化合物の量を指す。治療上有効量は、例えば化合物、疾患、障害および／または疾患の症状、疾患、障害および／または疾患の症状の重症度、処置対象の患者の年齢、体重、および／または健康状態、ならびに処方医の判断に応じて異なり得る。
【００４８】
細菌感染症を処置するための用量の投与頻度としては、１日４、３、２または１回、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、週に１回、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、２週に１回、月に１回および２か月に１回が挙げられる。投与手段に応じて、投与量を、カプセル剤の経口製剤などで一斉に投与することができ、または静脈内投与などである時間をかけてゆっくりと投与することができる。よりゆっくりとした投与手段では、投与時間は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０分もしくはそれ以上などのおよそ何分間、または約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５時間もしくはそれ以上などの何時間とすることができる。
【００４９】
（ｉ）本化合物と（ｉｉ）β−ラクタマーゼ阻害剤または抗生物質（β−ラクタマーゼ阻害剤または抗生物質と共に投与されている場合、例えばβ−ラクタム抗生物質または何らかの他の抗生物質）の重量比は、普通は約１：２０〜約２０：１の範囲にある。
【００５０】
いくつかの実施形態において、β−ラクタマーゼ産生細菌によって起こる細菌感染症の処置を必要とする患者においてβ−ラクタマーゼ産生細菌によって起こる細菌感染症を処置する改良法であって、患者に、治療上有効量の、式（Ｉ）から選択される少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を単独で投与すること、または以上に記載される式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含めて、１種もしくは複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む改良法を提供することが目的である。そのような実施形態において、化合物は、β−ラクタマーゼ感受性β−ラクタム抗生物質の抗細菌有効性を高めることができる。すなわち、それらの化合物は、哺乳類対象、特にヒトにおいてβ−ラクタマーゼ産生微生物によって起こる感染症に対する抗生物質の有効性を高めることができる。したがって、本式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、β−ラクタマーゼ阻害剤との共投与に役立つことがある。この点で、式（Ｉ）の本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩をβ−ラクタマーゼ阻害剤と混合することができ、それによって２種の作用剤が同時に投与される。あるいは、２種の作用剤を連続的に、一方の直後に他方を、あるいは１、５、１０、１５、３０、４５もしくは６０分、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８時間もしくはそれ以上、または１、２、３、４、５日もしくはそれ以上時間的に隔てて投与することができる。β−ラクタマーゼ阻害剤と共投与するとき、本化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害剤は、組み合わされて相乗効果をもたらすことができる。用語「相乗効果」は、２種以上の作用剤を共投与したとき生み出される効果が、作用剤を個別に投与したとき生み出される効果より大きいことを指す。あるいは、１クールのβ−ラクタマーゼ阻害剤での処置時において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を別個の作用剤として投与することができる。
【００５１】
他の実施形態において、β−ラクタマーゼ産生細菌によって起こる細菌感染症の処置を必要とする患者においてβ−ラクタマーゼ産生細菌によって起こる細菌感染症を処置する改良法であって、患者に、治療上有効量の、式（Ｉ）から選択される少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を単独で投与すること、またはβ−ラクタム抗生物質および非β−ラクタム抗生物質を含めて、１種もしくは複数の抗生物質と組み合わせて投与することを含む改良法を提供することが目的である。そのような実施形態において、化合は、β−ラクタマーゼ感受性β−ラクタム抗生物質の抗細菌有効性を高めることができる。すなわち、それらの化合物は、哺乳類対象、特にヒトにおいてβ−ラクタマーゼ産生微生物によって起こる感染症に対する抗生物質の有効性を高めることができる。その点で、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、β−ラクタム抗生物質との共投与に役立つことがある。細菌感染症の処置において、式（Ｉ）の本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩をβ−ラクタム抗生物質と混合することができ、それによって２種の作用剤が同時に投与される。あるいは、２種の作用剤を連続的に、一方の直後に他方を、あるいは１、５、１０、１５、３０、４５もしくは６０分、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８時間もしくはそれ以上、または１、２、３、４、５日もしくはそれ以上時間的に隔てて投与することができる。β−ラクタム抗生物質と共投与するとき、本化合物と抗生物質の組合せによって、相乗効果をもたらすことができる。用語「相乗効果」は、２種以上の作用剤を共投与したとき生み出される効果が、作用剤を個別に投与したとき生み出される効果より大きいことを指す。あるいは、１クールの抗生物質での処置時において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を別個の作用剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物は指定された化合物に限定されることなく、その例を次の表１に示す。
【表１−１】
2018536678.tif 000037
【表１−２】
2018536678.tif 000038
【表１−３】
2018536678.tif 000039
【表１−４】
2018536678.tif 000040
【表１−５】
2018536678.tif 000041
【表１−６】
2018536678.tif 000042
【表１−７】
2018536678.tif 000043
【表１−８】
2018536678.tif 000044
【表１−９】
2018536678.tif 000045
【表１−１０】
2018536678.tif 000046
【表１−１１】
2018536678.tif 000047
【表１−１２】
2018536678.tif 000048
【表１−１３】
2018536678.tif 000049
【表１−１４】
2018536678.tif 000050
調製方法
【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物は、次のスキーム（スキーム１およびスキーム２）に記載されているように調製することができるが、それらのスキームは一般的な調製方法を例示するものにすぎず、本明細書に記載される具体的ないずれかの化合物に限定することを意図したものではない。
【化２０】
2018536678.tif 000051
【００５３】
プロセスＩ（スキーム１）：
（ａ）カップリングステップ：
（ＶＩＩＩ、ｑ＝０、Ｙ＝クロリド）と中間体（ＩＸ）の反応は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒などの通常の溶媒中で実施される。これらの通常の溶媒を、水との混合物中の共溶媒として使用してもよい。この反応において、Ｙ＝Ｃｌのとき、反応は、好ましくは、ヨウ化カリウムなどの通常のアルカリ金属ハロゲン化物の存在下かつＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの存在下で実施される。反応は、通常−２０℃〜４０℃にわたって実施される。
（ｂ）加水分解ステップ：
加水分解は、好ましくは、塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下で実施される。適当な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの無機塩基、および有機塩基のトリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリンなどを挙げることができる。適当な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）および無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸）を挙げることができる。トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）などのルイス酸を使用する加水分解反応は、好ましくはカチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノールなど）の存在下で実施される。三塩化アルミニウムなどのルイス酸を使用する加水分解は、ニトロメタンのような溶媒中で実施される。加水分解反応は、通常、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの溶媒の混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒などの非水性溶媒中で実施される。反応温度は、室温、または適宜他の任意の温度とすることができる。
【化２１】
2018536678.tif 000052
【００５４】
プロセスＩＩ（スキーム２）：
（ａ）カップリングステップ：
（ＶＩＩＩ、ｑ＝１、Ｙ＝ヨージド）と中間体（ＩＸ）の反応は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒などの通常の溶媒中で実施される。これらの通常の溶媒を、水との混合物中の共溶媒として使用してもよい。この反応において、Ｙ＝Ｃｌのとき、反応は、好ましくは、ヨウ化カリウムなどの通常のアルカリ金属ハロゲン化物の存在下かつＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの存在下で実施される。反応温度は決定的なものではなく、通常冷却下から室温、さらにより好ましくは−２０℃〜４０℃で実施される。
（ｂ）還元ステップ：
還元は通常の方式で実施される。化学環元で使用される適当な還元剤は、金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄など）と有機酸または無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸など）の組合せである。還元は、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、ヨウ化カリウム）と塩化アセチルの組合せを使用して実施することもできる。還元は、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの溶媒の混合物など、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒中で実施される。還元は、冷却下から加温、さらに詳細には−４０℃〜０℃で実施される。
（ｃ）加水分解ステップ：
加水分解は、好ましくは、塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下で実施される。適当な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの無機塩基、および有機塩基であるトリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリンなどを挙げることができる。適当な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）および無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸）を挙げることができる。トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）などのルイス酸を使用する加水分解反応は、好ましくはカチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノールなど）の存在下で実施される。三塩化アルミニウムなどのルイス酸を使用する加水分解は、ニトロメタンのような溶媒中で実施される。加水分解反応は、通常、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの溶媒の混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒などの非水性溶媒中で実施される。反応温度は決定的なものではないが、通常、室温で実施される。
【００５５】
式（ＶＩＩＩ）において、ＡおよびＢは、以上に記載された定義と同じ定義を有する。
【００５６】
したがって、式（ＶＩＩＩ）において、Ａは式（Ｉａ）で定義される。
【化２２】
2018536678.tif 000053
オブジェクト（Ｉａ）は、シン異性体（Ｚ形）、アンチ異性体（Ｅ形）およびそれらの混合物を含む。
式中、Ｘは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）またはＣ（Ｃｌ）である。
Ｂは、水素、メチル、エチルと定義され、または式（Ｉｂ）で表わされる。
【化２３】
2018536678.tif 000054
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素もしくは低級アルキルであり、またはＲ１とＲ２は一緒に、３〜６員スピロ環系を形成することができ、
ｍは０または１である。
【００５７】
さらに、式（Ｉｂ）において、Ｒ１とＲ２は一緒に、３〜６員スピロ環系を形成することができ、
Ｙは、ハロゲン、さらにより好ましくはクロロまたはヨードであり、
ｑは０または１である。
（ＩＸ）で指摘された有機残基において、オブジェクトＣ、Ｄ、ＥおよびＦは、以上に記載された定義と同じ定義を有する。したがって、Ｃは、式（Ｉｃ）〜（Ｉｚ）で表わされる以下に示す四級化二環式芳香族複素環から選択され、
【化２４】
2018536678.tif 000055
Ｄは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＯを表し、
Ｅは、以下に示すアリールまたは５〜６員芳香族複素環から選択され、
【化２５】
2018536678.tif 000056
Ｆは、場合によって置換されているアミジンまたは場合によって置換されているグアニジンであり、
Ｇは、水素、メチル、エチル、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、あるいは場合によって置換されている５員もしくは６員脂肪族複素環または場合によって置換されている５員もしくは６員芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子の少なくとも１〜２個で（αまたはβ）置換されている。
【００５８】
式（ＶＩＩＩ）において、Ｐ１は、β−ラクタム化学で頻繁に使用される適当なカルボキシ保護基である。適当な例は、低級アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、１−シクロプロピルエチルなど）；低級アルケニルエステル（例えば、ビニル、アリル）；低級アルキニルエステル（例えば、エチニル、プロピニル）；低級アルコキシアルキルエステル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチルなど）；低級アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、イソプロピルチオメチル）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えば、メシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステル、例えば１個または複数の適当な置換基を有することができるフェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ベンズヒドリル、ビス（メトキシフェニル）メチル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルなど）；置換または無置換フェニルエステルなどの１個または複数の適当な置換基を有することができるアリールエステル（例えば、フェニル、トリル、ｔ−ブチルフェニル、キシリル、メシチル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエステル（例えば、メチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などの保護基とすることができる。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）において、アミノ基が分子中に存在しているとき、ベンジル、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニルなど、β−ラクタム化学でよく使用される適当な保護基で保護されるべきであることが理解されよう。同様に、式（ＶＩＩＩ）において、カルボキシル基が分子中に存在しているとき、以上でＰ１について記載された群から選択される適当な保護基で保護されるべきであると理解されるものとする。
【００６０】
以下に示すものは、例示の目的で記載されているにすぎず、決して本組成物および方法を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【００６１】
実施例においては、次の略語を使用している。
Ｂｏｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｒ  ｓ：ブロード一重線
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＨ３ＮＯ２：ニトロメタン
Ｄ２Ｏ：酸化ジュウテリウム
ｄ：二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＳ：エレクトロンスプレー
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：結合定数
ｍ：多重線
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＨｚ：メガヘルツ
ＭＳ：質量分析
【実施例１】
【００６２】
（表１、化合物１）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］−アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化２６】
2018536678.tif 000057
ステップ１：４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
【化２７】
2018536678.tif 000058
窒素下で０℃の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．５１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１５分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（３回×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール（５：３：２）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、固体の４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.38 (s, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.11-7.17 (m, 4H), 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.94 (s, 1H).
ステップ２：メチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩
【化２８】
2018536678.tif 000059
圧力容器中の０℃の４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（ステップ１からのもの、０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２５ｍＬ）溶液中に、無水塩化水素ガス流を１０分間バブリングした。反応容器に栓をし、室温で１８時間撹拌し、内容物をフラスコに移し入れ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで粉末にし、次いで真空乾燥すると、固体のメチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（０．８５ｇ、９４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.34 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.96-8.11 (m, 4H), 8.39 (d, 1H, J = 6.8Hz), 9.22 (s, 1H).１個のプロトンが、ＣＤ３ＯＤにおいて認められなかった。
ステップ３：４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【化２９】
2018536678.tif 000060
メチル４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（ステップ２からのもの、０．９ｇ、２．８５ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）懸濁液が入っている圧力容器をアンモニアガスで飽和させ、栓をした。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、過剰のアンモニアを排出し、内容物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末にし、真空乾燥して、固体の４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.76 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J =3.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79-7.89 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).３個のプロトンが、ＣＤ３ＯＤにおいて認められなかった。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化３０】
2018536678.tif 000061
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（ステップ３からのもの、０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去し、残存する溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、次いで水（６０ｍＬ）、塩水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム（６０：３９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．１２ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54 (s, 9H), 5.36 (s, 2H), 6.60 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.11-7.14 (m, 5H), 7.79 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.23 (d, 1H, J = 6.0Hz), 8.93 (s, 1H).
ステップ５：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化３１】
2018536678.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（ステップ４からのもの、０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１．３ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．１５６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、ヨウ化ナトリウム（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、塩化ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムの５％氷冷水溶液にゆっくりと添加した。次いで、懸濁液をろ過し、水で洗浄し、固体を真空乾燥して、黄色固体（０．２２ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化３２】
2018536678.tif 000063
−４０℃の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（ステップ５からのもの、０．２２ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、アニソール（０．３６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）と、続いてＣＨ３ＮＯ２中の２Ｍ  ＡｌＣｌ３（１．７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。液体を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を撹拌すると、沈澱物が生じた。上澄液をデカンテーションにより除去した。容器に付着している不溶性物に、希塩酸水溶液（２ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、撹拌して、不溶性物を完全に溶解した。それに、ＨＰ２０樹脂（０．５ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、凍結乾燥して、粗生成物を得た。それをＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．０２ｇ、１５．５％）として得た。
1H NMR (D2O): δ 1.25 (s, 6H), 2.94 (d, 1H, J =17.6 Hz), 3.38 (d, 1H, J =18.0 Hz), 5.08-5.13 (m, 2H), 5.33 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.53 (s, 2H), 5.63 (d, 1H, J = 4.8Hz), 6.76 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.68 (m, 2H), 8.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.06 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
【実施例２】
【００６３】
（表１、化合物９）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化３３】
2018536678.tif 000064
ステップ１：４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化３４】
2018536678.tif 000065
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．３９９ｇ、１２．８４）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２．８６ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）と、続いて炭酸カリウム（２．６６ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３回×１００ｍＬ）と、続いて塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製すると、固体の４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（２．１ｇ、７２．９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.66 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 5.22 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.2 Hz)
ステップ２：エチル４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩
【化３５】
2018536678.tif 000066
圧力容器中の０℃の４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（ステップ１からのもの、１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液中に、無水塩化水素ガス流を１５分間バブリングした。反応容器に栓をし、室温で２０時間撹拌し、内容物をフラスコに移し入れ、真空中で蒸発させた。粗生成物をエーテルで粉末にし、真空乾燥して、固体のエチル４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（１．８ｇ、８７．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (t, 3H), 3.77 (dd, 2H, J = 4.2 Hz), 4.17 (t, 2H), 4.43 (dd, 2H, 10.0 Hz), 4.63 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.51 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.00 (br s, 2H), 7.63 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 12.20 (br s, 2H).
ステップ３：４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【化３６】
2018536678.tif 000067
エチル４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（ステップ２からのもの、１．８ｇ、５．８７ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）懸濁液が入っている圧力容器をアンモニアガスで飽和させ、栓をした。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで過剰のアンモニアを排出し、内容物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末にし、真空乾燥して、固体の４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（０．９５ｇ、６６．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.66 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 5.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz)
質量：ＥＳ＋  ２４２．１０
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化３７】
2018536678.tif 000068
炭酸水素ナトリウム（１．６０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（ステップ３からのもの、０．９５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７４ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去し、残存する溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、塩水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．４５ｇ、３３．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (s, 9H), 3.63 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.0 Hz).
ステップ５：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウムヨージド
【化３８】
2018536678.tif 000069
室温の４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ｏｘｙ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（０．１４９ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（ステップ４からのもの、１５３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムと塩水の１：１混合物（１５ｍＬ）溶液で希釈した。次いで、懸濁液をろ過し、水で洗浄し、固体を真空乾燥して、黄色固体（０．４４８ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化３９】
2018536678.tif 000070
窒素下で室温の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウムヨージド（ステップ５からのもの、０．４５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、アニソール（０．８ｍＬ）と、続いてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を一度に添加し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を蒸留水（２０ｍＬ）に懸濁し、２０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、生成物をＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．０２２ｇ、８．４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.33 (s, 6H), 3.08 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.86 (t, 2H), 4.12 (q, 1H, J = 8.6 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 4.44 (q, 2H, J = 3.5 Hz), 4.85 (dd, 2H, J = 15.6および19.7 Hz), 5.07 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.81 (1H, d), 8.17 (1H, s).
質量：ＥＳ＋  ７０９．１９
【実施例３】
【００６４】
（表１、化合物２）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］−アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバムイミドイル｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４０】
2018536678.tif 000071
ステップ１：４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
【化４１】
2018536678.tif 000072
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．７２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．５７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、塩水（３回×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。溶離液として酢酸エチル：メタノール（９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、固体の４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（０．４２ｇ、３０．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.66 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 9.15 (s, 1H).
ステップ２：エチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩
【化４２】
2018536678.tif 000073
圧力容器中の０℃の４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（ステップ１からのもの、０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液中に、無水塩化水素ガス流を１０分間バブリングした。反応容器に栓をし、次いで室温で１８時間撹拌し、内容物をフラスコに移し入れ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで粉末にし、真空乾燥すると、固体のエチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（０．８ｇ、８４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.59 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 4.63 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.60 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).１個のプロトンが、ＣＤ３ＯＤにおいて認められなかった。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３】
2018536678.tif 000074
メタノール（５ｍＬ）中のエチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（ステップ２からのもの、０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。溶離液としてメタノール：酢酸エチル（１：４）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、固体のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (s, 9H), 1.57-1.80 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.36-4.10 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.67-7.69 (m, 3H), 8.33 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.37 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).２個のプロトンが、ＣＤ３ＯＤにおいて認められなかった。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2018536678.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ３からのもの、０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去し、残存する溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム（６０：３９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４８ｇ、７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-2.05 (m, 22H), 3.05-3.71 (m, 4H), 4.09-4.10 (m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 9.12 (s, 1H).
ステップ５：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（４−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバムイミドイル｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化４５】
2018536678.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ４からのもの、０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、それに、ヨウ化ナトリウム（０．０９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、塩化ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムの５％氷冷水溶液にゆっくりと添加した。次いで、懸濁液をろ過し、水で洗浄し、固体を真空乾燥して、黄色固体（０．３３ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバムイミドイル｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４６】
2018536678.tif 000077
−４０℃の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（４−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルバムイミドイル｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（ステップ５からのもの、０．３３ｇ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アニソール（０．５０ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、次いでニトロメタン中の２Ｍ塩化アルミニウム（２．３３ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。液体を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を撹拌すると、沈澱物が生じた。上澄液をデカンテーションにより除去した。容器に付着している不溶性物に、希塩酸水溶液（４ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を撹拌して、不溶性物を完全に溶解した。それに、ＨＰ２０樹脂（０．８ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、凍結乾燥して、粗生成物を得た。それをＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバムイミドイル｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．０２５ｇ、１２．５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.17 (s, 6H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.08-2.09 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 3H), 3.20 (d, 1H, J =12.0 Hz), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 5.08-5.11 (m, 2H), 5.43 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.58 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏ中で認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ８０２．２０
【実施例４】
【００６５】
（表１、化合物５）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４７】
2018536678.tif 000078
ステップ１：４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
【化４８】
2018536678.tif 000079
窒素下で０℃の１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（２．１５８ｇ、２０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０．９％、１．１９ｇ、３０．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１５分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（３．９５ｇ、２０．１４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３回×２００ｍＬ）、塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、固体の４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル（２．２ｇ、４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.25 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
ステップ２：エチル４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩
【化４９】
2018536678.tif 000080
圧力容器中の０℃の４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル（ステップ１からのもの、１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍＬ）溶液中に、無水塩化水素ガス流を１５分間バブリングした。反応容器に栓をし、室温で１８時間撹拌し、次いで内容物をフラスコに移し入れ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで粉末にし、真空乾燥すると、固体のエチル４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（１．６ｇ、９７％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.73 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 5.41 (s, 2H), 5.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 12.20 (br s, 2H).
ステップ３：４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【化５０】
2018536678.tif 000081
エチル４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（ステップ２からのもの、１．１ｇ、３．６１ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）懸濁液が入っている圧力容器をアンモニアガスで飽和させ、栓をした。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで過剰のアンモニアを排出し、内容物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末にし、真空乾燥して、固体の４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（１．５ｇ、１４１．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.27 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.35-7.60 (m, 5H), 7.80-7.86 (m, 2H)
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化５１】
2018536678.tif 000082
炭酸水素ナトリウム（１．５２４ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（ステップ３からのもの、１．５０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７４ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去し、残存する溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、塩水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．６０ｇ、２８．１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41 (s, 9H), 5.18 (s, 2H), 5.58 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.41- 7.42 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
質量：ＥＳ−  ３３８．１１
ステップ５：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウムヨージド
【化５２】
2018536678.tif 000083
室温の４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（０．１４９ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（ステップ４からのもの、１５２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムと塩水の１：１混合物（１５ｍＬ）溶液で希釈した。次いで、懸濁液をろ過し、水で洗浄し、固体を真空乾燥して、黄色固体（０．６５０ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化５３】
2018536678.tif 000084
窒素下で室温の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウムヨージド（ステップ５からのもの、０．６５ｇ）の乾燥ジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を一度に添加し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を蒸留水（２０ｍＬ）に懸濁し、２０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を凍結乾燥し、生成物をＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイルベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．０３２ｇ、７．９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (d, 6H, J = 8.2 Hz), 2.94 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 18Hz), 5.05 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.14 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.63 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.86 (s, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.63 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 8.16 (s, 1H)
質量：ＥＳ＋  ７０７．１７
【実施例５】
【００６６】
（表１、化合物１１）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化５４】
2018536678.tif 000085
ステップ１：（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール
【化５５】
2018536678.tif 000086
水素化ホウ素ナトリウム（２．０８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、室温で４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによって、反応混合物を慎重にクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗化合物を真空乾燥して、白色半固体の（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール（１０．５６ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.79 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.17 (s, 1H).
ステップ２：５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
【化５６】
2018536678.tif 000087
５００ｍＬの丸底フラスコ中の（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール（ステップ１からのもの、１０．５６ｇ、粗製物、約５２．３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．１４ｇ、５２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３回脱気した。次いで、無水ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．０１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、脱気をもう一度繰り返した。フラスコに還流冷却器を装着し、反応混合物を窒素下に８０℃（浴温）で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２０ｇのフラッシュカラム（溶離液としてヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、白色固体の５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（５．１５ｇ、２ステップにわたって７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.26 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.84 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
ステップ３：５−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
【化５７】
2018536678.tif 000088
５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（ステップ２からのもの、５．１５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．１９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）と、続いて四臭化炭素（１２．８８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下に室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２０ｇのフラッシュカラム（溶離液としてヘキサン中０−１０％酢酸エチル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、白色固体の５−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（６．０７ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.66 (s, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
ステップ４：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
【化５８】
2018536678.tif 000089
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．７７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、窒素下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．７５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加した後、反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１０分間撹拌した。０℃に冷却し、５−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（ステップ３からのもの、３．７９ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加した後、反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチした後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＲｅｄｉＳｅｐシリカ８０ｇのフラッシュカラム（溶離液として塩化メチレン中０−３％メタノール）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、褐色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（２．１７ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.47 (s, 2H) , 6.68 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 5.9 Hz).
質量：ＥＳ＋  ２４０．０１．
ステップ５：メチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩
【化５９】
2018536678.tif 000090
無水塩化水素ガスを、室温で５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（ステップ４からのもの、１．０５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍＬ）溶液中に４５分間バブリングした。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色ガム状固体のメチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（１．０５ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
質量：ＥＳ＋  ２７２．０６．
ステップ６：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【化６０】
2018536678.tif 000091
無水アンモニアガスを、室温でメチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（ステップ５からのもの、１．０５ｇ、粗製物、約４．３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液中に４５分間バブリングした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（１．７２ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.90 (br s, 2H), 7.00 (br s, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H).
質量：ＥＳ＋  ２５７．０５．
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化６１】
2018536678.tif 000092
５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（ステップ６からのもの、１．７２ｇ、粗製物、約４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、塩化メチレン（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４０ｇのフラッシュカラム（溶離液として塩化メチレン中０−２％メタノール）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、灰白色固体のｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．１７ｇ、３ステップで１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 9H) , 5.42 (s, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.89 (s, 1H).
質量：ＥＳ＋  ３５５．１０．
ステップ８：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化６２】
2018536678.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（ステップ７からのもの、１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、４５分間撹拌し、次いで混合物を窒素下に約１６℃で１６時間撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を１５℃で添加し、１０分間撹拌した。分離した固体をろ過して取り除き、水で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体の５−（（（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ｏｘｙ）イミノ）アセトアミド）−２−（（（４−メトキシベンジル）ｏｘｙ）カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メチル）−１−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）チオフェン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（２９６ｍｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
質量：ＥＳ＋  １１００．５２．
ステップ９：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化６３】
2018536678.tif 000094
５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（ステップ８からのもの、２９６ｍｇ、粗製物、約０．３０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、アニソール（０．８ｍＬ）と、続いてトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。分離した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。淡褐色固体（３５６ｍｇ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、ろ過した。水相を凍結乾燥して、黄色固体（２００ｍｇ）を得た。それを分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、０．１％ギ酸）により精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（３０ｍｇ、１４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.94 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.01 - 5.14 (m, 2H), 5.39 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 5.59 - 5.76 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.0), 8.09 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 9.10 (s, 1H).
質量：ＥＳ＋  ７２４．１７．
【実施例６】
【００６７】
（表１、化合物１３）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化６４】
2018536678.tif 000095
ステップ１：（４−ブロモフラン−２−イル）メタノール
【化６５】
2018536678.tif 000096
水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ）を、室温で４−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（５．３３ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによって、反応混合物を慎重にクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗化合物を真空乾燥して、白色半固体の（４−ブロモフラン−２−イル）メタノール（５．３４ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.36 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.39 (s, 1H).
ステップ２：５−（ヒドロキシメチル）フラン−３−カルボニトリル
【化６６】
2018536678.tif 000097
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の（４−ブロモフラン−２−イル）メタノール（ステップ１からのもの、３．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（２．３２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３回脱気した。無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で脱気した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、脱気をもう一度繰り返した。フラスコに還流冷却器を装着し、反応混合物を窒素下に８０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に取り込み、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２０ｇのフラッシュカラム（溶離液としてヘキサン中０−３０％酢酸エチル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、白色固体の５−（ヒドロキシメチル）フラン−３−カルボニトリル（０．５８ｇ、２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.97 (br s, 1H), 4.64 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).  
ステップ３：５−（ブロモメチル）フラン−３−カルボニトリル
【化６７】
2018536678.tif 000098
５−（ヒドロキシメチル）フラン−３−カルボニトリル（ステップ２からのもの、０．９２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．１５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）と、続いて四臭化炭素（２．７２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下に室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカ８０ｇのフラッシュカラム（溶離液としてヘキサン中１０％酢酸エチル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、白色固体の５−（ブロモメチル）フラン−３−カルボニトリル（１．１２ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.43 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
ステップ４：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボニトリル
【化６８】
2018536678.tif 000099
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．７７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、窒素下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．２６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加した後、反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、５−（ブロモメチル）フラン−３−カルボニトリル（ステップ３からのもの、１．１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加した後、反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４０ｇのフラッシュカラム（溶離液として塩化メチレン中０−３％メタノール）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、灰白色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボニトリル（１．０６５ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.29 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.94 (s, 1H).
質量：ＥＳ＋  ２２４．１０．
ステップ５：メチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボキシイミデート塩酸塩
【化６９】
2018536678.tif 000100
無水塩化水素ガスを、室温で５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボニトリル（ステップ４からのもの、１．０５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍＬ）溶液中に４５分間バブリングし、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色ガム状固体のメチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（１．０５ｇ、粗製物）を得た。化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.28 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
質量：ＥＳ＋  ２５６．１０．
ステップ６：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボキシミドアミド
【化７０】
2018536678.tif 000101
無水アンモニアガスを、室温でメチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（ステップ５からのもの、１．０ｇ、粗製物、約４．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍＬ）溶液中に４５分間バブリングした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボキシミドアミド（１．９０ｇ、粗製物）を得た。化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
質量：ＥＳ＋  ２４１．１１．
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化７１】
2018536678.tif 000102
５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−カルボキシミドアミド（ステップ６からのもの、１．９０ｇ、粗製物、約４．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、飽和二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル水溶液（５ｍＬ）と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、塩化メチレン（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４０ｇのフラッシュカラム（溶離液として塩化メチレン中２−５％メタノール）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、灰白色固体のｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（１１６ｍｇ、複数のステップにわたって７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 5.26 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H, J = 3.1, 0.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.85 (s, 1H).
質量：ＥＳ＋  ３４１．２３．
ステップ８：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化７２】
2018536678.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フラン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（ステップ７からのもの、１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（２５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、４５分間撹拌し、次いで混合物を窒素下に約１６℃で１６時間撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を１５℃で添加し、１０分間撹拌し、固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（３２８ｍｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
質量：ＥＳ＋  １０８４．６８．
ステップ９：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化７３】
2018536678.tif 000104
５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］フラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（ステップ８からのもの、３２８ｍｇ、粗製物、約０．３２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、アニソール（０．８ｍＬ）と、続いてトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣に、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、分離した固体をろ過して取り除き、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、緑黄色固体（３１５ｍｇ）を得た。それを水（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過した。水相を凍結乾燥して、黄色固体（１６０ｍｇ）を得た。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（２８ｍｇ、２ステップにわたって１２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.27 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.04 - 5.16 (m, 2H), 5.42 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 9.14 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７０８．２７．
【実施例７】
【００６８】
（表１、化合物３）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバムイミドイル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化７４】
2018536678.tif 000105
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.23 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.81-2.02 (m, 4H), 2.89 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 2.99 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.63 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.18 (d, 1H, J = 4.8 Hz ), 5.66-5.83 (m, 3H), 5.93 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 6.78 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J = 6.0 Hz ), 9.43 (s, 1H).７個のプロトンが、ＣＤ３ＯＤにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ−  ７９９．２．
【実施例８】
【００６９】
（表１、化合物１４）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化７５】
2018536678.tif 000106
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.23 (s, 6H), 2.93 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.08-5.12 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.57 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 9.05 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏ中で認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７３６．４１
【実施例９】
【００７０】
（表１、化合物１７）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（｛３−［（ジアミノメチリデン）アミノ］−１，２−オキサゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化７６】
2018536678.tif 000107
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.25 (s, 6H), 2.93 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.07-5.10 (m, 2H), 5.39 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 5.61 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.10 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 9.09 (s, 1H).８個プロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７２４．３５
【実施例１０】
【００７１】
（表１、化合物１８）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化７７】
2018536678.tif 000108
ステップ１：５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
【化７８】
2018536678.tif 000109
撹拌した１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．２５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．１４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、５−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（０．４９５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を使用して、反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの５０→１００％グラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０−４００メッシュ）により、粗混合物を精製して、灰白色固体の５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（０．２８ｇ、５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.38 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.49 (d, 1H, J = 1.2 Hz)
質量：ＥＳ＋  ２２９．０９
ステップ２：エチル５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩
【化７９】
2018536678.tif 000110
０℃の５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（ステップ１からのもの、０．３９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液を、無水塩化水素ガス流で１５分間パージした。反応フラスコに栓をし、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥して、黄色固体のエチル５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（０．６０ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.45 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.55 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.46 (s, 2H), 5.83 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz).１個のプロトンが、ＤＭＳＯ中で認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ２７５．１６
ステップ３：５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【化８０】
2018536678.tif 000111
０℃のエチル５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（ステップ２からのもの、粗製物、０．６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液を、無水アンモニアガス流で１５分間パージした。反応フラスコを密封し、反応混合物を室温まで温まらせ、１７時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を高真空下でさらに乾燥して、赤色がかった固体の５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（１．０ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.40 (s, 2H), 5.69 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 1.6 Hz).３個のプロトンが、ＤＭＳＯ中で認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ２４６．０９
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］（イミノ）メチル｝カルバメート
【化８１】
2018536678.tif 000112
激しく撹拌した５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（ステップ３からのもの、粗製物、１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。１，４−ジオキサンの大部分を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。分液し、水相をジクロロメタン（６０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルの３０→１００％グラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０−４００メッシュ）により、粗混合物を精製して、黄色がかった固体のｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］（イミノ）メチル｝カルバメート（０．２１５ｇ、３ステップにわたって３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41 (s, 9H), 5.32 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.85 (br s, 2H)
質量：ＥＳ＋  ３４６．２３、ＥＳ−  ３４４．１８
ステップ５：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウムヨージド
【化８２】
2018536678.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］（イミノ）メチル｝カルバメート（ステップ４からのもの、０．１１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、室温で（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（ヨードメチル）−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−５−オレート（０．３０３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−４０℃に冷却した。次いで、ヨウ化カリウム（０．３１７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と、続いて塩化アセチル（０．１０７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（メタ重亜硫酸ナトリウムを含有、１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。沈澱した固体をろ過により回収し、水（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。粗生成物を高真空下でさらに乾燥して、黄色固体の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウムヨージド（０．３７ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
質量：ＥＳ＋  １０９０．７５
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化８３】
2018536678.tif 000114
撹拌した無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウムヨージド（０．３７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍＬ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、３時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）を使用して、残渣を粉末にした。沈澱物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、黄色固体（０．３３ｇ）を得た。次いで、粗材料を蒸留水（２０ｍＬ）に取り込み、得られた懸濁液を室温で３０分間激しく撹拌した。不溶性材料をろ過して取り除き、ろ液を回収し、凍結乾燥した。粗生成物（０．１６ｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ；２ステップにわたって６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.27 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 2.92 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.13 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.61 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.83 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 8.14 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７１２．３７
【実施例１１】
【００７２】
（表１、化合物５９）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化８４】
2018536678.tif 000115
ステップ１：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化８５】
2018536678.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、続いてＮａＩ（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を１５℃で添加し、１０分間撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体（０．２９ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化８６】
2018536678.tif 000117
０℃の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（０．２９ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８２ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。分離した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。緑黄色固体（３１５ｍｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、水相を凍結乾燥して、黄色固体（１６０ｍｇ）を得た。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．００７ｇ、４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.05 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 5.11 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.21 (d, 1H, J= 14.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.70 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.73  (d, 1H, J = 3.6  Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 9.08 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６５２．１５
【実施例１２】
【００７３】
（表１、化合物６２）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛［４−（Ｎ−フェニルカルバムイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化８７】
2018536678.tif 000118
ステップ１：Ｎ−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【化８８】
2018536678.tif 000119
エタノール（５ｍＬ）中のエチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアニリン（０．２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１５：８５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、ベージュ色固体のＮ−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（０．２８ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.78 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 6.4 Hz),  8.35 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).２個のプロトンが、ＣＤ３ＯＤにおいて認められなかった。
ステップ２：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛［４−（Ｎ−フェニルカルバムイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化８９】
2018536678.tif 000120
Ｎ−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、続いてＮａＩ（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を１５℃で添加し、１０分間撹拌した。固体をろ過して取り除き、水で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体（０．２８ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛［４−（Ｎ−フェニルカルバムイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化９０】
2018536678.tif 000121
０℃の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛［４−（Ｎ−フェニルカルバムイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（０．２８ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８２ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。緑黄色固体（３１５ｍｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、水相を凍結乾燥して、黄色固体（１６０ｍｇ）を得た。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛［４−（Ｎ−フェニルカルバムイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．０１ｇ、５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.05 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 5.10 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.22 (d, 1H, J= 15.2 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.71 (d, 1H, J= 4.8 Hz),  5.76 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.30 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.78  (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 9.09 (s, 1H).５個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６６２．０９
【実施例１３】
【００７４】
（表１、化合物６３）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛［４−（ピロリジン−１−ｙｌカルボノイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化９１】
2018536678.tif 000122
ステップ１：１−（ピロリジン−１−イル）−１−［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］メタンイミン
【化９２】
2018536678.tif 000123
エタノール（５ｍＬ）中のエチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でピロリジン（０．２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１５：８５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、ベージュ色固体の１−（ピロリジン−１−イル）−１−［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］メタンイミン（０．２６ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.96 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J= 5.6 Hz),  8.81 (s, 1H).１個のプロトンが、ＣＤ３ＯＤ中で認められなかった。
ステップ２：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化９３】
2018536678.tif 000124
１−（ピロリジン−１−イル）−１−［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］メタンイミン（０．０９３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、続いてＮａＩ（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を１５℃で添加し、１０分間撹拌した。分離した固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体（０．２８ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛［４−（ピロリジン−１−ｙｌカルボノイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化９４】
2018536678.tif 000125
０℃の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（０．２９ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８２ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を残渣に添加し、分離した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで真空乾燥した。緑黄色固体（３１５ｍｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、水相を凍結乾燥して、黄色固体（１６０ｍｇ）を得た。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−［（１−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボノイミドイル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．０１１ｇ、５．７％）として得た。
1H NMR (200 MHz, D2O): δ 1.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 3.03 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.42 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 5.10 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 5.21 (d, 1H, J= 14.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.70 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.74  (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 8.32 (d, 1H, 7.2 Hz), 9.08 (s, 1H).４個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７４０．１３
【実施例１４】
【００７５】
（表１、化合物６４）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（｛４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化９５】
2018536678.tif 000126
ステップ１：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【化９６】
2018536678.tif 000127
エタノール（５ｍＬ）中のエチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１，３−チアゾール−２−アミン（０．２５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１５：８５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、ベージュ色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（０．２２ｇ、４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.43 (s, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.16 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.44 (m, 1H, J= 6.0 Hz), 7.64 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.92 (s, 1H).
ステップ２：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化９７】
2018536678.tif 000128
５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（０．１０２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、続いてＮａＩ（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を０℃で添加し、１０分間撹拌し、分離した固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体（０．３ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（｛４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化９８】
2018536678.tif 000129
０℃の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（０．３ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８２ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。緑黄色固体（３１５ｍｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、水相を凍結乾燥して、黄色固体（１６０ｍｇ）をえた。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（｛４−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．００５ｇ、２．５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ  3.03 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.43 (d, 1H, J= 17.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 5.11 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.21 (d, 1H, J= 13.6 Hz), 5.36 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 5.72 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.41  (d, 1H, J =7.6 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 9.06 (s, 1H).５個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７６９．０３
【実施例１５】
【００７６】
（表１、化合物６０）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化９９】
2018536678.tif 000130
ステップ１：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
【化１００】
2018536678.tif 000131
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．２９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加した後、混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（１．１１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加した後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９２：８）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、褐色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.47 (s, 2H), 6.79 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 7.82 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J= 6.0 Hz).
ステップ２：メチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩
【化１０１】
2018536678.tif 000132
無水塩化水素ガスを、０℃で５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液中に２０分間バブリングした。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色固体のメチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（０．９７ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【化１０２】
2018536678.tif 000133
無水アンモニアガスを、０℃でメチル５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（０．９７ｇ、粗製物、約４．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）溶液中に１５分間バブリングした。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（１．２ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化１０３】
2018536678.tif 000134
５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（０．９７ｇ、粗製物）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４０ｇのフラッシュカラム（溶離液として塩化メチレン中０−６％メタノール）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、灰白色固体のｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（１．２ｇ、３ステップにわたって６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H) , 5.39 (s, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 4.00 Hz), 7.06 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J= 5.6 Hz).
ステップ５：４−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウムヨージド
【化１０４】
2018536678.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、続いてＮａＩ（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を１５℃で添加し、１０分間撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体（０．３ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１０５】
2018536678.tif 000136
０℃の４−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウムヨージド（０．３ｍｇ、粗製物）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８２ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、分離した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。緑黄色固体（３１５ｍｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、水相を凍結乾燥して、黄色固体（１６５ｍｇ）を得た。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．００７ｇ、３．９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.08 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.23 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 5.04 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.39 (d, 1H, J= 15.2 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.71 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 5.76 (s, 2H), 6.93 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.49  (m, 2H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６８６．１４
【実施例１６】
【００７７】
（表１、化合物６１）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１０６】
2018536678.tif 000137
ステップ１：５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
【化１０７】
2018536678.tif 000138
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．２９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加した後、反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却し、次いで無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（１．１１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加した後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９２：８）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、褐色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（０．８８ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.56 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.82 ( s, 1H), 8.29 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.73 ( s, 1H).
ステップ２：メチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩
【化１０８】
2018536678.tif 000139
無水塩化水素ガスを、０℃で５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル（０．８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液中に２０分間バブリングした。次いで、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色固体のメチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（１．０ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド
【化１０９】
2018536678.tif 000140
無水アンモニアガスを、０℃でメチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシイミデート塩酸塩（１．０ｇ、粗製物、約４．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）溶液中に１５分間バブリングした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、褐色固体の５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（０．７３ｇ、粗製物）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化１１０】
2018536678.tif 000141
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボキシミドアミド（０．７３ｇ、粗製物）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４０ｇのフラッシュカラム（溶離液として塩化メチレン中０−６％メタノール）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、灰白色固体のｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（１．０ｇ、３ステップにわたって５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 9H) , 5.50 (s, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.84 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.78 (s, 1H).
ステップ５：６−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージド
【化１１１】
2018536678.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃で４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、ＮａＩ（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。塩化ナトリウム溶液（７５ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（０．６ｇ）を、１５℃で反応混合物に添加し、１０分間撹拌し、分離した固体をろ過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥すると、黄色固体（０．３ｇ）が得られた。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートギ酸塩
【化１１２】
2018536678.tif 000143
０℃の６−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−（｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］チオフェン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージド（０．３ｍｇ、粗製物）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８２ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで真空乾燥した。緑黄色固体（３１５ｍｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、水相を凍結乾燥して、黄色固体を得た。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体の（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（１６５ｍｇ）をギ酸塩（０．０２ｇ、１１．２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.99 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 5.06 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 5.13 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 5.69-5.82 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 8.32 (s, 2H), 9.06  (s, 1H),６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６８６．２３
【実施例１７】
【００７８】
（表１、化合物２８）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１１３】
2018536678.tif 000144
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.24 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.88 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.24 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.13 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.61 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 3.9 Hz),  7.40 (s, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７４７．３４および７４９．２２
【実施例１８】
【００７９】
（表１、化合物４）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−ｃａｒｂａｍｉｍｉｄアミドベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１１４】
2018536678.tif 000145
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.27 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.92 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.08-5.12 (m, 2H), 5.33 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 5.44 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 4H),  7.67-7.71 (m, 2H), 8.16 (s, 0.4H, ギ酸), 8.25 (m, 1H), 9.04 (s, 1H).８個プロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７３３．３２
【実施例１９】
【００８０】
（表１、化合物７）：
（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（１−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１１５】
2018536678.tif 000146
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.20 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.92 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 5.06-5.11 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.52 (s, 2H), 5.59 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 3.1 Hz),  7.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz),  7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz),  7.66-7.69 (m, 2H),  8.23 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 9.05 (s, 1H).８個プロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７６１．１３
【実施例２０】
【００８１】
（表１、化合物８）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１１６】
2018536678.tif 000147
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.24 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.94 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.89 (s, 4H), 5.09-5.13 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.55 (s, 2H), 5.63 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.96 (s, 1H),  7.23 (d, 2H, J = 7.1 Hz),  7.58 (d, 2H, J = 7.1 Hz),  7.69-7.71 (m, 2H), 8.19 (s, 1H, ギ酸), 8.25 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 9.08 (s, 1H).５個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７４４．２７
【実施例２１】
【００８２】
（表１、化合物１２）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［２−（４−ｃａｒｂａｍｉｍｉｄアミドフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１１７】
2018536678.tif 000148
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.30 (s, 6H), 2.80 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.00 (m, 2H), 3.23 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.44 (m, 2H), 5.03-5.07 (m, 2H), 5.21 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 6.75-6.86 (m, 6H), 7.02 (d, 1H, J = 6.7 Hz),  7.60 (s, 1H),  7.85 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.19 (s, 0.5H, ギ酸), 8.90 (s, 1H).８個プロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７４７．２７
【実施例２２】
【００８３】
（表１、化合物１６）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１１８】
2018536678.tif 000149
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.29 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.98 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.14 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.67 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.85 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 3.1 Hz),  7.74 (d, 1H, J = 3.1 Hz),  7.86 (d, 1H, J = 7.1 Hz),  8.09 (s, 0.4H, ギ酸), 8.31 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 8.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７２５．３７
【実施例２３】
【００８４】
（表１、化合物１９）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（Ｎ'−メトキシカルバムイミドイル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１１９】
2018536678.tif 000150
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.94 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.64 (s, 3H), 5.07 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 5.45 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 3.5 Hz),  7.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz),  7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz),  7.64 (d, 1H, J = 3.5 Hz),  7.69 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.26 (s, 3H, ギ酸), 9.02 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７４８．４５
【実施例２４】
【００８５】
（表１、化合物３０）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２０】
2018536678.tif 000151
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.98 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.39 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.14 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.71 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 3.5 Hz),  7.69 (d, 1H, J = 3.5 Hz),  7.85 (d, 1H, J = 7.0 Hz),  8.31 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.50 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７０９．２９
【実施例２５】
【００８６】
（表１、化合物３１）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−｛Ｎ−［（Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］カルバムイミドイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２１】
2018536678.tif 000152
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.29 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.98 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.05 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.40 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.71 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 3.2 Hz),  7.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz),  7.86 (d, 1H, J = 7.4 Hz),  8.23 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.45 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).５個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７６４．３６
【実施例２６】
【００８７】
（表１、化合物２９）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−［（１−｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル）メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２２】
2018536678.tif 000153
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.25 (s, 6H), 2.94 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.59 (s, 4H), 5.08-5.13 (m, 2H), 5.35 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.74 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 1.2 Hz),  7.68 (d, 1H, J = 3.1 Hz),  7.86 (d, 1H, J = 7.1 Hz),  8.23 (s, 1H, ギ酸), 8.34 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 9.07 (s, 1H).５個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７３５．２１
【実施例２７】
【００８８】
（表１、化合物１５）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２３】
2018536678.tif 000154
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.29 (s, 3H),  1.31 (s, 3H), 2.95 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.24 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.14 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 4H), 7.84 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 3.6 Hz).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７２５．４２
【実施例２８】
【００８９】
（表１、化合物６）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（２−ｃａｒｂａｍｉｍｉｄアミドエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２４】
2018536678.tif 000155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 6H), 2.91 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.85 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.46 (s, 2H), 5.68 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.14 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H).  ８個プロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７７７．２５
【実施例２９】
【００９０】
（表１、化合物２０）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２５】
2018536678.tif 000156
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.25 (s, 6H), 2.93 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.08-5.12 (m, 2H), 5.33 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.57 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 6.8Hz), 9.05 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７３７．３６
【実施例３０】
【００９１】
（表１、化合物２１）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２６】
2018536678.tif 000157
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.22 (s, 6H), 2.92 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 5.07-5.11 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.58 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 6.8Hz), 9.05 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７７０．３６
【実施例３１】
【００９２】
（表１、化合物２６）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２７】
2018536678.tif 000158
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.91 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.28 (d, 1H, J = 18 Hz), 5.08 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.60-5.70 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.44 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７１４．２７
【実施例３２】
【００９３】
（表１、化合物２２）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−［（カルボキシメトキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２８】
2018536678.tif 000159
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.97 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 18 Hz), 5.04 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６９７．３４
【実施例３３】
【００９４】
（表１、化合物２３）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１２９】
2018536678.tif 000160
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.27 (s, 3H),  1.30 (s, 3H), 2.90 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.20 (d, 1H, J = 18 Hz), 5.00 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.13 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.61 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.24 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.90 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 8.20 (s, 0.2H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７６０．２９
【実施例３４】
【００９５】
（表１、化合物２４）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３０】
2018536678.tif 000161
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.25および1.29 (2s, 6H), 2.90 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.24 (d, 1H, J = 18 Hz), 5.06 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.90 (s, 2H), 8.27 (s, 2.75H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７２６．２７
【実施例３５】
【００９６】
（表１、化合物２５）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３１】
2018536678.tif 000162
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.95 (d, 1H, J = 18 Hz), 3.24 (d, 1H, J = 18 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.13 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.13 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６９７．２５
【実施例３６】
【００９７】
（表１、化合物１０）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［４−（２−ｃａｒｂａｍｉｍｉｄアミドエトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３２】
2018536678.tif 000163
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.79 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 4.02 - 4.08 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.78 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.61 (dd, 2H, J = 5.05および1.9 Hz), 6.84 - 6.86 (m, 3H), 7.17 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 8.18 (s, 1H).８個プロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７６８．３１
【実施例３７】
【００９８】
（表１、化合物４９）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３３】
2018536678.tif 000164
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.21 (s, 6H), 2.90 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.36 (d, 1H, J = 18.0Hz), 5.05-5.09 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.59 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.00 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７７０．２８
【実施例３８】
【００９９】
（表１、化合物２７）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３４】
2018536678.tif 000165
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.28 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.90 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.22 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz),  7.38-7.40 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７１４．２７
【実施例３９】
【０１００】
（表１、化合物５１）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３５】
2018536678.tif 000166
1H NMR (D2O): δ 2.90 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.15 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.96 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.10 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.63 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.15 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.86 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６７６．１０
【実施例４０】
【０１０１】
（表１、化合物５０）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３６】
2018536678.tif 000167
1H NMR (D2O):δ 3.04 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 5.10 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.21 (d, 1H, J= 14.8 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.70 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.74  (d, 1H, J = 3.2  Hz), 7.89 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 9.08 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６８６．１７
【実施例４１】
【０１０２】
（表１、化合物５２）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３７】
2018536678.tif 000168
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.97 (d, 1H, J = 18.0Hz), 3.35 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 5.03 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.14 (d, 1H, J= 15.2 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 14.0 Hz), 5.56 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 10.4 Hz),  7.65 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 9.01 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６９８．１６
【実施例４２】
【０１０３】
（表１、化合物５４）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−３−｛［１−（４−｛Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］カルバムイミドイル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３８】
2018536678.tif 000169
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.56-1.92 (m, 2H), 1.88 (d, 1H, J= 15.2 Hz), 2.07 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 2.83-3.01 (m, 3H), 3.21 (d, 1H, J= 12.8 Hz), 3.32 (d, 1H, J= 18.0 Hz),  3.47 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.99 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 5.13 (d, 1H, J= 14.8Hz), 5.23 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 5.51 (s, 2H), 5.60 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.17 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 3.2 Hz),  7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.00 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７６３．２２
【実施例４３】
【０１０４】
（表１、化合物５３）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１３９】
2018536678.tif 000170
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.02 (d, 1H, J = 16.4Hz), 3.25 (d, 1H, J = 18.4Hz), 3.83 (s, 3H), 5.04 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 5.20 (d, 1H, J= 15.4 Hz),  5.67 (s, 3H), 6.34 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.46 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６７７．１３
【実施例４４】
【０１０５】
（表１、化合物５５）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１４０】
2018536678.tif 000171
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.96 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.36 (d, 1H, J= 18.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 5.04 (d, 1H, J= 4.8 Hz ), 5.12 (d, 1H, J= 14.8 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 14.8 Hz),  5.55 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J= 4.8 Hz ), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J= 2.8 Hz ), 7.11 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 3.2Hz), 7.75 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 8.21 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 9.00 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６６４．２３
【実施例４５】
【０１０６】
（表１、化合物５８）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１４１】
2018536678.tif 000172
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化１４２】
2018536678.tif 000173
−７８℃の３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１．８ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、６．４ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（１．０２ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、次いで酢酸（２．７ｍＬ）と、続いて水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで温めた。酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した後、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、ガム状固体の３−クロロ−５−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（１．０８ｇ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (m, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 10.45 (s, 1H).
ステップ２：３−クロロ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１４３】
2018536678.tif 000174
３−クロロ−５−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（ステップ１からのもの、１．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、黄色油残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、水層を再び酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。溶離液である酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、残渣を精製して、濃厚な橙色油の３−クロロ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．６５ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
ステップ３：４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル
【化１４４】
2018536678.tif 000175
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（ステップ２からのもの、０．６５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．２５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。同じ温度で１０分間撹拌した後、溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、溶離液である酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、残渣を精製して、白色固体の４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（０．７２ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.59 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.54 (s, 1H, J = 1.2 Hz).
ステップ４：３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
【化１４５】
2018536678.tif 000176
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−アザインドール（０．３４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１７２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（ステップ３からのもの、０．７３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色油を得た。それを、溶離液であるジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（５：３：２）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、白色固体の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（０．５３ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.49 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.37-7.41 (m,2H), 7.59 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.91 (s, 1H).
ステップ５：エチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩
【化１４６】
2018536678.tif 000177
圧力容器中の０℃の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（ステップ４からのもの、０．５３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液中に、無水塩化水素ガス流を１０分間バブリングした。反応容器に栓をし、室温で１８時間撹拌し、内容物をフラスコに移し入れ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで粉末にし、次いで真空乾燥すると、白色固体のエチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（０．６４ｇ、９４％）が得られた。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【化１４７】
2018536678.tif 000178
エチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（ステップ５からのもの、０．６４ｇ、１．７４ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液が入っている圧力容器をアンモニアガスで飽和させ、栓をした。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで過剰のアンモニアを排出し、内容物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末にし、真空乾燥して、灰色固体の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（０．６９ｇ、１３０％）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化１４８】
2018536678.tif 000179
３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（ステップ６からのもの、０．６９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）と、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去し、残存する溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、次いで水（６０ｍＬ）、塩水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離液として酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム（６０：３９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．３ｇ、３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 5.43 (s, 2H), 6.56 (d, 1, J= 3.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.80 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.82 (s, 1H).
ステップ８：５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
【化１４９】
2018536678.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（ステップ７からのもの、０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、０℃で（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（ヨードメチル）−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チオニア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−５−オレート（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を減圧下で０．５時間脱気し、室温で１６時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、−４０℃に冷却し、続いてＫＩ（０．３５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、氷水および酢酸エチル（３０ｍＬ）を反応液に注ぎ込み、次いでＮａＨＳＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加した。水性溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせ、塩水（３回×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体（０．２９ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ９：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５０】
2018536678.tif 000181
−４０℃の５−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（０．２９ｇ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アニソール（０．５２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ３ＮＯ２中の２Ｍ  ＡｌＣｌ３（２．４６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。液体を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を撹拌すると、沈澱物が生じた。上澄液をデカンテーションにより除去した。容器に付着している不溶性物に、希塩酸水溶液（５ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を撹拌して、不溶性物を完全に溶解した。それに、ＨＰ２０樹脂（１．０ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、凍結乾燥して、粗生成物を得た。それをＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートをギ酸塩（０．０１３５ｇ、７．５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.94 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.33 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 5.00 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 14.4Hz), 5.26 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 5.58-5.62 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.58 (s, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.97 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７３２．２１
【実施例４６】
【０１０７】
（表１、化合物５６）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５１】
2018536678.tif 000182
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.91(d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.34 (d, 1H, J = 18.0Hz), 3.77 (s, 3H), 5.03 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.15 (d, 1H, J= 15.2 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 14.0 Hz),  5.47 (s, 2H), 5.65 (d, 1H, J = 4.8 Hz ), 6.74 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 3.2 Hz ), 7.64 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 4. 0 Hz ), 8.99 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６７０．０６
【実施例４７】
【０１０８】
（表１、化合物６５）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５２】
2018536678.tif 000183
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.95 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 5.07 - 5.11 (m, 2H), 5.39 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 5.67 - 5.78 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.12 (m, 3H), 9.10 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７５８．１７
【実施例４８】
【０１０９】
（表１、化合物６６）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５３】
2018536678.tif 000184
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.08 - 5.13 (m, 2H), 5.37 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.69 - 5.80 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 8.09-8.16  (m, 3H), 9.08 (s, 1H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７２５．１６
【実施例４９】
【０１１０】
（表１、化合物６７）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５４】
2018536678.tif 000185
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.96 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.95 (s, 3H), 5.06 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 4.8 Hz),  5.72 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 8.11-8.30  (m, 3H), 8.99 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６５３．１９
【実施例５０】
【０１１１】
（表１、化合物６８）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−（｛１−［（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル｝メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５５】
2018536678.tif 000186
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.40 (s, 6H), 3.03 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.24 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 4.8 Hz),  5.42 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 4.8 Hz),  5.76 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 8.12  (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H).７個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７２５．１３
【実施例５１】
【０１１２】
（表１、化合物７１）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１５６】
2018536678.tif 000187
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
【化１５７】
2018536678.tif 000188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−アザインドール（０．４７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色油を得た。それを、溶離液であるジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（５：３：２）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、褐色固体の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（０．６２ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.49 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.2, 4.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.58 (br s, 1H,) 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 4.7 Hz).
ステップ２：エチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩
【化１５８】
2018536678.tif 000189
無水エタノール（３０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（０．６５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の氷冷褐色懸濁液中に、無水塩化水素酸を１０分間バブリングした。混合物を密封し、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色固体のエチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（０．８３ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.58 (t, 3H, J = 7.2 H), 4.59 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.09 (s, 2H), 7.15 (d,  1H, J = 3.2 Hz), 7.92-8.04 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
ステップ３：３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【化１５９】
2018536678.tif 000190
無水エタノール（３０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（０．８３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液中に、無水アンモニアを１０分間バブリングした。混合物を密封し、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色固体の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（０．７２ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.59 (s, 2H), 6.62 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.23-8.43 (br s, 1H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化１６０】
2018536678.tif 000191
ジオキサン（４０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（０．７２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。それを、ジクロロメタン中２−４％メタノーで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．２０ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (s, 9H), 5.47 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H,  J = 6.0 Hz), 8.88 (s, 1H).
ステップ５：４−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウムヨージド
【化１６１】
2018536678.tif 000192
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を減圧下で５分間脱気し、次いで４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間脱気し、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、０℃に冷却し、塩化ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液でクエンチして、橙色懸濁液を得た。固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウムヨージドを得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１６２】
2018536678.tif 000193
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８５ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）中の４−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウムヨージド（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた褐色溶液を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。それをジエチルエーテルで洗浄し、褐色固体を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中０．１％ギ酸）により精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−４−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．０５０ｇ、２ステップにわたって１４％）をギ酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.18 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.95 (s, 3H) 5.12 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.50 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.71 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.85 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 9.7, 1.7 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.2, 6.2 Hz), 7.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７３２．１５．
【実施例５２】
【０１１３】
（表１、化合物６９）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イウム−５−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１６３】
2018536678.tif 000194
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.14 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 5.22 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.48 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.74-5.79 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.73-7.81 (m, 2H), 8.06 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=7.0 Hz), 9.17 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６９８．１９．
【実施例５３】
【０１１４】
（表１、化合物７０）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートギ酸塩
【化１６４】
2018536678.tif 000195
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
【化１６５】
2018536678.tif 000196
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−アザインドール（０．９８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色油を得た。それを、溶離液であるジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（５：３：２）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、褐色固体の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（１．１４ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.59 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 6.54 (dd, 1H) 7.31 (dd, 1H, J = 3.15, 1.25 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 5.4, 1.0 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 8.27 (d, 1H,  J = 5.4 Hz), 8.92 (s, 1H).
ステップ２：エチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩
【化１６６】
2018536678.tif 000197
無水エタノール（３０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（１．１４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の氷冷褐色懸濁液中に、無水塩化水素酸を１０分間バブリングした。混合物を密封し、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色固体のエチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（１．１６ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【化１６７】
2018536678.tif 000198
無水エタノール（３０ｍＬ）中のエチル３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（１．６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液中に、無水アンモニアを１０分間バブリングした。混合物を密封し、室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色固体の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（０．５９ｇ）を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.80 (s, 2H), 6.64-6.71 (m, 1H), 7.55-7.74 (m, 3H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート
【化１６８】
2018536678.tif 000199
ジオキサン（４０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（０．５９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。その固体を、ジクロロメタン中２−４％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．６４ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (s, 9H), 5.53 (d, 2H,  J= 1.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.91 (s, 1H).
ステップ５：６−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージド
【化１６９】
2018536678.tif 000200
無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［３−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボノイミドイル｝カルバメート（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を減圧下で５分間脱気し、次いで４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（クロロメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間脱気し、次いでヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで０℃に冷却し、塩化ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムの５％水溶液でクエンチして、橙色懸濁液を得た。固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、６−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージドを得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１７０】
2018536678.tif 000201
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびアニソール（０．８５ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）中の６−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル｝−１−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２−クロロ−６−フルオロベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージド（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた褐色溶液を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色残渣を得た。それをジエチルエーテルで洗浄して、褐色固体の粗生成物を得た。その固体を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中０．１％ギ酸）により精製して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．０２５ｇ、２ステップにわたって７％）をギ酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.18 (d, 1H, J = 18.2 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.95 (s, 3H), 5.21-5.32 (m, 2H), 5.56 (d, 1H, J= 14.1 Hz), 5.79-5.90 (m, 3H), 6.96 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J= 9.5, 1.60 Hz), 7.78 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 9.09 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７３２．０４．
【実施例５４】
【０１１５】
（表１、化合物７２）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１７１】
2018536678.tif 000202
1H NMR (400 MHz, D2O):  δ 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J =18.2 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.79-5.91 (m, 3H), 6.95 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.78 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 9.13 (s, 1H).  ６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ８０４．１３
【実施例５５】
【０１１６】
（表１、化合物７３）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１７２】
2018536678.tif 000203
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.16 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.94 (s, 3H), 5.19-5.33 (m, 2H), 5.58 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.82 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 6.95 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.73 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 7.34 Hz), 9.13 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ６９８．１３．
【実施例５６】
【０１１７】
（表１、化合物７４）：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［（２Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−３−｛［１−（４−カルバムイミドイル−２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム−６−イル］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化１７３】
2018536678.tif 000204
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.46 (s, 6H), 3.15 (d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 18.2 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.80-5.88 (m, 3H), 6.95 (d, 1H, J = 3.23 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.76 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 6.8, 1.2 Hz), 9.13 (s, 1H).６個のプロトンが、Ｄ２Ｏにおいて認められなかった。
質量：ＥＳ＋  ７７１．１８
抗細菌活性および相乗活性：
【０１１８】
本セフェム系化合物は、制限なく単独でまたは１種もしくは複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、改善された抗細菌性の効力を特に抗生物質耐性細菌種においてもたらすことができる。本化合物は公知の化合物と構造的に異なることがあり、その結果、より塩基性になり得ると考えられる。本化合物は、著しい副作用なしに、有効な細菌性化合物のスペクトルを特にすでに耐性をもつ細菌（例えば、ＥＳＫＡＰＥ菌）および／またはグラム陰性細菌に対して拡大できることが利点である。好ましい実施形態において、本セフェム系化合物は基準化合物セフタジジムを含んでもよく、単独でまたはＮＸＬ−１０４などの１種もしくは複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。示すように、前述の組成物について、表２〜３に列挙する細菌に対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）の試験を行った。
【表２−１】
2018536678.tif 000205
【表２−２】
2018536678.tif 000206
【表３】
2018536678.tif 000207
【国際調査報告】
2018536678.tif 000244
2018536678.tif 000245
2018536678.tif 000246
2018536678.tif 000247
2018536678.tif 000248
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