(57)【要約】  本実施形態は、小さいペプチドをベースとした化合物を更なる活性剤と組み合わせて使用して、良性腫瘍又は悪性腫瘍のような、細胞要素の除去又は破壊を必要とする病状を治療する方法を含む。この方法は、その化合物を筋肉内、経口、静脈内、鞘内、前立腺内、腫瘍内、鼻腔内、局所、経皮等で、必要とする哺乳動物に単独で又は担体と結合させて投与することを含むが、それに限定されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
望まれない細胞増殖を除去又は破壊するための哺乳動物の治療方法であって、
前記方法は、哺乳動物に、配列番号６６（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）に記載のアミノ酸配列を含む単離されたペプチドの治療的有効量を、前記哺乳動物における望まれない細胞増殖の症状を治療することができる又は哺乳動物における望まれない細胞増殖を低減、阻害、抑制、治療及び／若しくは破壊することができる少なくとも１つの活性剤と組み合わせて投与することを含み、
前記方法は、望まれない細胞増殖を除去又は破壊する、方法。
【請求項２】
前記方法は、請求項１に記載のペプチドの少なくとも１つの治療的有効量及び担体の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記哺乳動物における望まれない細胞増殖の症状を治療することができる又は哺乳動物における望まれない細胞増殖を低減、阻害、抑制、治療及び／若しくは破壊することができる少なくとも１つの活性剤は、タムスロシン、フィナステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タダラフィル、アルフゾシン、シロドシン、デュタステリド、デュタステリドとタムスロシンとの組み合わせ、並びに、これらの混合物及び組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物における望まれない細胞増殖の症状を治療することができる又は哺乳動物における望まれない細胞増殖を低減、阻害、抑制、治療及び／若しくは破壊することができる少なくとも１つの活性剤は、タムスロシン、フィナステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タダラフィル、デュタステリド、デュタステリドとタムスロシンとの組み合わせ、並びに、これらの混合物及び組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、請求項１に記載のペプチドの少なくとも１つの治療的有効量、及び、請求項１の単離されたペプチドのＮ末端又はＣ末端のいずれかに隣接する少なくとも１個から最大２５個のアミノ酸の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ペプチドは、経口、皮下、皮内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、鞘内、鼻腔内、腫瘍内、局所、及び、経皮からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、外科的切除、移植、移植、化学療法、免疫療法、予防接種、熱又は電気による切除、凍結療法、レーザー療法、光線療法、遺伝子治療及び射光からなる群から選択される治療による哺乳動物の治療の前、治療中、又は、治療の後に哺乳動物に対して実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記病状は、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその被膜、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、並びに、リンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の良性又は悪性の腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記病状は、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその皮膜、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、並びに、リンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の過形成、肥大又は過剰増殖である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記病状は、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその皮膜、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、並びに、リンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織であって、ウイルスにより、細菌により、又は、寄生虫により変化させられた組織である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記病状は、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその被膜、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、並びに、リンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の形成異常である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記病状は良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法は、前記哺乳動物における望まれない細胞増殖の症状を治療することができる又は哺乳動物における望まれない細胞増殖を低減、阻害、抑制、治療及び／若しくは破壊することができる更なる活性剤と組み合わせたプラセボによって哺乳動物を治療することによってみられる改善と比較した場合、約１５％から約１５０％の平均ＩＰＳＳ（国際前立腺症状スコア）改善を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記改善は約４０％である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの活性剤は、前記少なくとも１つの単離されたペプチドと別々に又は異なった時点に投与される。請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの単離されたペプチドは、静脈内、筋肉内、鞘内、鼻腔内、腫瘍内、局所的、及び、経皮的からなる群から選択される方法によって投与され、
前記少なくとも１つの活性剤は、経口で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
望まれない細胞増殖を除去又は破壊するための哺乳動物の治療方法であって、
前記方法は、配列番号６６（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）に記載のアミノ酸配列を含む単離されたペプチドの治療的有効量を哺乳動物に投与し、その後に、望まれない細胞増殖の外科的治療を行うことを含む、治療方法。
【請求項１８】
前記方法は、外科的治療と組み合わせたプラセボにより哺乳動物を治療することによってみられる改善と比較された場合、約１５％から約１５０％の平均ＩＰＳＳ（国際前立腺症状スコア）改善を提供する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１５年６月１２日に提出された米国非仮特許出願第１４／７３８，５５１号に対する優先権を主張し、当該出願の全体が参照として本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
１．実施形態の分野
本実施形態は、少なくとも１つの更なる活性剤及び薬学的に許容できる担体と組み合わせて、小さいペプチドをベースとした化合物を含む組成物をヒトにおいて使用して、良性又は悪性の腫瘍のような、細胞要素の除去又は破壊を必要とする病状を治療する組成物及び方法を含む。この方法は、組成物を、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳内、（実質内）、脳室内、病巣内、眼内、動脈内、鞘内、腫瘍内、鼻腔内、局所的、経皮的、皮下又は皮内に投与することを含むが、それらに限定されない。
２．関連技術の説明
【０００３】
多くの治療の方法及び手順の本質は、有害な又は望まれない組織の除去又は破壊を含む。そのような治療の例は、癌又は前癌の増殖の外科的切除、化学療法による転移性腫瘍の破壊、及び、腺（例えば、前立腺）の過形成の低減を含む。他の例は、望まれない顔の毛の除去、イボの除去、及び、望まれない脂肪組織の除去を含む。
【０００４】
有害な又は望まれない細胞及び組織を破壊し、従って、当該組織及び細胞の除去を促進するか、又は、有害な又は望まれない細胞及び組織の更なる増殖を抑制するが、主として局所的効果を有し、かつ、全身毒性が最小限であるか又は存在しない有効な組成物の必要性がある。この効果があることがわかっているいくつかの薬剤は、米国特許出願公報第２００７／０２３７７８０（現在は放棄された）；２００３／００５４９９０（現在は米国特許７，１７２，８９３）；２００３／００９６３５０（現在は米国特許６，９２４，２６６）；２００３／００９６７５６（現在は米国特許７，１９２，９２９）；２００３／０１０９４３７（現在は米国特許７，２４１，７３８）；２００３／０１６６５６９（現在は米国特許７，３１７，０７７）；及び、２００５／００３２７０４（現在は米国特許７，４０８，０２１）に開示されており、これらの全開示は参照として本明細書に組み込まれている。
【０００５】
癌は、細胞の制御されない成長及び増殖に帰着する、細胞の内部調節機構における異常である。正常な細胞は、組織を作り上げ、それらの細胞が、指定された、制御された、また、調整されたユニットとして振る舞う能力を失う（脱分化）と、その欠陥は、細胞集団における無秩序に結びつく。これが生じるとき、腫瘍が形成される。
【０００６】
組織の良性の過剰増殖は、生物から細胞を除去することが望ましい異常である。良性腫瘍は、身体の全体には転移しないが、病状を引き起こす細胞増殖である。そのような腫瘍は、脳のような、器官内のアクセス不能なエリアに位置する場合、致命的になることもある。肺、脳、皮膚、脳下垂体、甲状腺、副腎皮質及び髄質、卵巣、子宮、睾丸、結合組織、筋肉、腸、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、肝臓、胆嚢、膵臓、前立腺、心臓及び他の器官を含む器官の良性腫瘍が存在する。
【０００７】
外科手術は、多くの場合、癌の治療の第一歩である。外科手術の目的は一様ではない。外科手術は、時には、はっきりそれとわかる腫瘍のできるだけ多くを除去するために、又は、少なくともその「かさを小さくする」（他の手段によって治療する必要性が小さくなるように腫瘍の主な部分を除去する）ために使用される。外科手術は、癌のタイプと位置により、患者にある程度の症状軽減を与えることもできる。例えば、外科医が膨張する脳腫瘍の大半を除去することができれば、頭蓋の内部圧力が減少し、患者の症状の改善に結びつくだろう。
【０００８】
すべての腫瘍が外科手術を受けられるとは限らない。完全にそれらを除去することが不可能な身体部位に位置することもある。それらの例は、脳幹（呼吸を制御する脳の部分）における腫瘍、又は、主な血管中若しくはその血管の周囲で成長した腫瘍であろう。これらの場合、腫瘍除去に伴う高いリスクにより、外科手術の役割は限定される。
【０００９】
ある場合、手術は、単に必要でないので、腫瘍組織のかさを小さくするためには使用されない。一例は、化学療法と放射線療法との組み合わせに非常によく応答するリンパ節の癌、ホジキンリンパ腫である。ホジキンリンパ腫においては、手術は、治療を達成するためにはめったに必要ではないが、診断を確立するために殆ど常に使用される。
【００１０】
化学療法は、癌治療の他の一般的形式である。本質的に、化学療法は、身体の全体にわたって急速に分裂する（腫瘍においてみられるような）細胞を特異的に攻撃する薬剤（通常、口から又は注射によって与えられる）の使用を含む。これは、既に転移した癌のみならず、血液及びリンパ系を介して広がる高い可能性があるが、原発腫瘍を越えていることが明確でない腫瘍を治療することにおいて、化学療法を有用にする。化学療法は、手術と放射線療法に対する、局所的な腫瘍の反応を強めるために使用されてもよい。これは、例えば、頭及び首のいくつかの癌のケースである。
【００１１】
残念ながら、（胃の内膜及び毛のような）通常時にも急速に分裂する人体における他の細胞は、化学療法によって影響を受ける。この理由により、多くの化学療法薬剤は、悪心、嘔吐、貧血、脱毛、又は、他の症状のような望ましくない副作用を引き起こす。これらの副作用は一時的であり、これらの副作用の多くを緩和するのに役立つ薬物が存在する。我々の知識が成長し続けるにつれて、研究者は、単に癌細胞を殺すことのみに優れているのではなく、患者に対してより少ない副作用を有する、より新しい化学療法剤を考案してきた。
【００１２】
化学療法は様々な方法で患者に投与される。あるものは、錠剤を含み、また、他のものは、静脈内への又は他の注射によって投与される。注射可能な化学療法については、患者は、治療のための医者のオフィス又は病院に行く。他の化学療法剤は、血流へ持続的注入を１日２４時間必要とする。これらのタイプの化学療法については、患者によって着用される小さいポンプを埋め込むために、小規模な外科手術が行われる。その後、ポンプは、ゆっくり薬物を投与する。多くの場合、繰り返される針刺しの必要性をなくすために、患者の静脈に常設ポートが置かれる。
【００１３】
良性腫瘍及び形成異常は、手術、放射線療法、薬物療法、熱又は電気による切除、凍結療法、及びその他を含む様々な方法によって治療可能である。良性腫瘍は、転移しないが、増殖することができ、また、再発することもできる。良性腫瘍の外科的摘出は、外科手術一般における困難さ及び副作用のすべてを有しており、多くの場合、脳下垂体の腺腫、脳の髄膜腫、前立腺肥大症、及び、その他のようないくつかの良性腫瘍のために繰り返し行なわれなければならない。
【００１４】
男性における良性前立腺肥大症の進行におけるアンドロゲンの役割は、十分立証されている（Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３１７：６２８−６２９、１９８７）。実際、良性前立腺肥大症は、精巣がない状態では進展しない（Ｗｅｎｄｅｌら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．１０８：１１６−１１９、１９７２において言及されている）。
【００１５】
外科又は薬剤的（ＬＨＲＨアゴニスト）去勢による睾丸のアンドロゲン分泌の遮断は、前立腺のサイズを減少させることがわかっている（Ａｕｃｌａｉｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ７６：  ８５５−８６２，  １９７７；  Ａｕｃｌａｉ  ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １０１：  １８９０−１８９３，  １９７７；  Ｌａｂｒｉｅ  ら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，  ｓｕｐｐｌ．  ２  （Ｖ．  Ｈａｎｓｓｏｎ，  ｅｄ．），  Ｓｃｒｉｐｔｏｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  ＡＰＲ，  ｐｐ．  ３０３−３１８，  １９７８；  Ｌａｂｒｉ  ら、Ｊ．  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ  １：  ２０９−２２８，  １９８０；  Ｔｒｅｍｂｌａｙ  ａｎｄ  Ｂｅｌａｎｇｅｒ，  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ３０：  ４８３−４９７，  １９８４；  Ｔｒｅｍｂｌａｙら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ３０：  ５８５−５９８，  １９８４；  Ｄｕｂｅら、Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （Ｃｏｐｅｎｈ）  １１６：  ４１３−４１７，  １９８７；  Ｌａｃｏｓｔｅ  ら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ５６：  １４１−１４７，  １９８８；  Ｗｈｉｔｅ，  Ａｎｎ．  Ｓｕｒｇ．  ２２：  １−８０，  １８９５；  Ｆａｕｒｅら、ｅｒｔｉｌ．  Ｓｔｅｒｉｌ．  ３７：  ４１６−４２４，  １９８２；  Ｌａｂｒｉｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：  ６７−７４，  １９８６；  Ｈｕｇｇｉｎｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  ４３：  ７０５−７１４，  １９４０；  Ｗｅｎｄｅｌら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １０８：  １１６−１１９，  １９７２；  Ｐｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３１７：  ５９９−６０４，  １９８７；  Ｇａｂｒｉｌｏｖｅら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ６４：  １３３１−１３３３，  １９８７）。
【００１６】
また、いくつかの研究は、抗アンドロゲンによる治療が前立腺のサイズを小さくすることを示した（Ｎｅｒｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ８２：  ３１１−３１７，  １９６８；  Ｎｅｒｉ  ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  １０：  １２３−１３０，  １９７２；  Ｔｕｎｎら、Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  （Ｃｏｐｅｎｈ．）  ９１：  ３７３−３８４，  １９７９；  Ｓｅｇｕｉｎら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  ２１：  ３７−４１，  １９８１；  Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３：  ５６９−５７８，  １９８２；  Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｌａｂｒｉｅ，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２９：  ６９１−６９８，  １９８８；  Ｌａｃｏｓｔｅ  ら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ５６：  １４１−１４７，  １９８８；  Ｔｕｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｕｒｏｌ．  １８：  ２８９−２９２，  １９８０；  Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｗａｄｅ，  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １０１：  ８１−８５，  １９６９；  Ｃａｉｎｅら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １１４：  ５６４−５６８，  １９７５；  Ｓｔｏｎｅ  ら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １４１：  ２４０Ａ，  １９８９；  Ｃｌｅｊａｎら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １４１：  ５３４Ａ，  １９８９）。
【００１７】
米国特許３，４２３，５０７は、良性前立腺肥大症の治療のための、抗アンドロゲン酢酸シプロテロン（１α，２β−メチレン−６−クロロ−１７α−アセトキシ−６−デヒドロプロゲステロン）の使用を開示する。純粋な抗アンドロゲン（米国特許４，３２９，３６４）は、テストステロン分泌の増加を引き起こし、それは、エストロゲンへ高度な芳香族化を生じさせ、現在の知識から前立腺肥大症に対するネガティブな効果を有すると予想されている状況を引き起こし得る（Ｊａｃｏｂｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １０２：  １７４８−１７５５，  １９７８）。いくつかの研究は、化学的去勢（ＬＨＲＨアゴニスト）と抗アンドロゲンとの組み合わせによる治療が、単独で使用した一方の治療よりも、前立腺のサイズの抑制をより強く引き起こすことを示した（Ｓｅｇｕｉｎら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２１：  ３７−４１，  １９８１；  Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３：  ５６９−５７８，  １９８２；  Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｌａｂｒｉｅ，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２９：  ６９１−６９８，  １９８８）。
【００１８】
前立腺のみならず他の多くの組織において、テストステロンは、５αリダクターゼによってより有力なアンドロゲン・ジヒドロテストステロンに不可逆的に変換される（Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ及びＷｉｌｓｏｎ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２４３：  ２０１２−２０２１，  １９６８；  Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５  （ｓｅｃｔｉｏｎ  ７）、４９１−５０８頁、１９７５）。５αリダクターゼの阻害剤は、前立腺増殖を阻害することがわかっている（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １０９：  ８３０，  １９８１；  Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．  １６９：  ６７，  １９８２；  Ｂｒｏｏｋｓら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３：  ３５，  １９８２；  Ｗｅｎｄｅｒｏｔｈら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １１３，５６９−５７３，  １９８３；  ＭｃＣｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １４１：  ２３９Ａ，  １９８９；  Ｓｔｏｎｅｒ，  Ｅ．，  Ｌｅｃｔｕｒｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５．ａｌｐｈａ．−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｙ，  ８４ｔｈ  ＡＵＡ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｄａｌｌａｓ，  Ｍａｙ  ８，  １９８９）。
【００１９】
性的に成熟する直前のラットにおける前立腺の発生及び精嚢発生に対する５αリダクターゼＭｅｒｃｋ  Ｌ６５２，９３１の阻害作用は、Ｐｒｏｃ．  ７１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｓｏｃ．  ａｂｓｔ．  ＃１１６５、３１４頁、１９８９に記載されている。男性におけるジヒドロテストステロン形成に対するＭＫ−９０６の阻害作用は、Ｇｏｒｍｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．  ７１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｓｏｃ．，  ａｂｓｔ．  ＃１２２５，  ３２９頁，  １９８９；  Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧｉｎｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．  ７１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｓｏｃ．，  ａｂｓｔ．  ＃１６３９，  ４３２頁，  １９８９；  ＧｅｌｌｅｒとＦｒａｎｓｏｎ，  Ｐｒｏｃ．  ７１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｓｏｃ．，  ａｂｓｔ．  ＃１６４０，  ４３２頁，  １９８９、及び、Ｔｅｎｏｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．  ７１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｓｏｃ．，  ａｂｓｔ．  ＃５８３，１６９頁，  １９８９に記載されている。５αリダクターゼ阻害剤、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド（４ＭＡ）、及び、６−メチレン−４−プレグネン−３，２０−ジオン（ＬＹ２０７３２０）の活性は、Ｔｏｏｍｅｙら、Ｐｒｏｃ．  ７１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｓｏｃ．，  ａｂｓｔ．  ＃１２２６，  ３２９頁、１９８９によって記載されている。前立腺増殖に対するアンドロゲンの周知の影響に加えて、前立腺の増殖にエストロゲンが役割を果たすことを示す多くの研究が存在する（Ｗａｌｓｈ及びＷｉｌｓｏｎ、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ５７：１０９３−１０９７，  １９７６；  Ｒｏｂｉｎｅｔｔｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｕｒｏｌ．  １５：  ４２５−４３２，  １９７８；  Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ６３：  ３５１−２５７，  １９７９）。さらに、エストロゲンは、イヌにおいてアンドロゲンによって誘導される前立腺増殖を強めることが示されている（Ｗａｌｓｈ及びＷｉｌｓｏｎ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ５７：  １０９３−１０９７，  １９７６；  Ｊａｃｏｂｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １０２：  １７４８−１７５５，  １９７８；  Ｔｕｎｎら、Ｕｒｏｌ．  Ｉｎｔ．  ３５：  １２５−１４０，  １９８０）。アンドロゲンによって誘導される前立腺増殖に対するエストロゲンのこの増強効果の考えられる説明は、イヌの前立腺において、１７βエストラジオールが、アンドロゲン結合を増加させることがと示されているという観測である（Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ６３：  ３５１−３５７，  １９７９）。
【００２０】
抗エストロゲン剤であるタモキシフェンは、イヌにおいて、ステロイドによって誘導される良性前立腺肥大症を改善することが示されている（Ｆｕｎｋｅら、Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １００：  ４６２−４７２，  １９８２）。良性前立腺肥大症を患う患者におけるステロイド性抗アンドロゲン酢酸シプロテロンに伴う抗エストロゲン剤タモキシフェンの投与は、その病気の症状に対して有益な効果を示した（Ｄｉ  Ｓｉｌｖｅｒｉｏら、Ｉｐｅｒｔｒｏｆｉａ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃａ  Ｂｅｎｉｇｎａ（Ｆ．  Ｄｉ  Ｓｉｌｖｅｒｉｏ，  Ｆ．  Ｎｅｕｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｔａｎｎｅｎｂａｕｍ編集），  Ｅｘｃｅｒｐｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，  ｐｐ．  １１７−１２５，  １９８６）。米国特許４，３１０，５２３において、抗アンドロゲンと抗エストロゲンとの組み合わせが、良性前立腺肥大症の予防及び／又は療法に有効であることが提案されている。しかしながら、タモキシフェンは、その有効性を限定する内因性のエストロゲン様活性を有する。
【００２１】
アンドロゲンの芳香族化に起因するエストロゲン形成が、いくつかの部位において生じる。オスにおいて、アンドロゲンの芳香族化は、睾丸、脂肪及び筋肉の組織、皮膚、肝臓、脳、並びに、前立腺において実証されている（Ｓｃｈｗｅｉｋｅｒｔら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ４０：  ４１３−４１７，  １９７５；  Ｆｏｌｋｅｒ及びＪａｍｅｓ，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ４９：  ６８７−６９０，  １９８３；  Ｌｏｎｇｃｏｐｅら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ４６：  １４６−１５２，  １９７８；  Ｌａｃｏｓｔｅ及びＬａｂｒｉｅ，  ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｄａｔａ；  Ｓｔｏｎｅら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ９：  ３１１−３１８，  １９８６；  Ｓｔｏｎｅら、Ｕｒｏｌ．  Ｒｅｓ．  １５：  １６５−１６７，  １９８７）。良性前立腺肥大症患者の前立腺組織におけるエストロゲンの上昇に関する証拠が存在する（Ｓｔｏｎｅら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ９：  ３１１−３１８、１９８６）。そのようなデータは、エストロゲンの局所的生成が、前立腺増殖を促すことにおいて、循環するエストロゲンによって予想される作用を超えた重大な役割を果たし得ることを示している。
【００２２】
米国特許４，４７２，３８２は、抗アンドロゲン及びＬＨ−ＲＨアゴニストとして作用する特定のペプチドによるＢＰＨの治療を開示する。米国特許４，５９６，７９７は、前立腺肥大症の予防及び／又は治療の方法として、アロマターゼ阻害薬を開示する。米国特許４，７６０，０５３は、抗アンドロゲン、及び／又は、抗エストロゲン、及び／又は、性ステロイド生合成の少なくとも１つの阻害剤と、ＬＨＲＨアゴニストを組み合わせた特定の癌の治療について記述する。米国特許４，７７５，６６０は、卵巣分泌の外科的又は化学的な予防と、抗アンドロゲン及び抗エストロゲンの投与との組み合わせの治療によって乳癌を治療する方法を開示する。
【００２３】
米国特許４，６５９，６９５は、睾丸ホルモン分泌が、外科的又は化学的な手段によって（例えば、ＬＨＲＨアゴニストの使用によって）ブロックされているヒトを含む感受性のあるオス動物の前立腺癌の治療法を開示しており、該方法は、性ステロイド生合成の少なくとも１つの阻害剤（例えば、アミノグルテチミド及び／又はケトコナゾール）と共に、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）を投与することを含む。上記特許（米国特許４，４７２，３８２、米国特許４，５９６，７９７、米国特許４，７６０，０５３、米国特許４，７７５，６６０及び米国特許４，６５９，６９５）のそれぞれの開示は、それらの全体が参照として本明細書に組み込まれている。
【００２４】
ＢＰＨは、アンドロゲンとエストロゲンの両方の活性上昇によって引き起こされる。ＢＰＨのそのような二元病因に起因して、提案されているホルモン療法は、満足であるとは言い難く、多くの場合、受け入れがたい副作用を引き起こしながら、すべて予測不能であった。さらに、従来技術の治療は、総合的症状に対して効果が一貫せず、およそ２０〜３０％を超えて前立腺の体積を減少させることが殆どなかった（Ｓｃｏｔｔ及びＷａｄｅ，  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １０１：  ８１−８５，  １９６９；  Ｃａｉｎｅら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １１４：  ５６４−５６８，  １９７５；  Ｐｅｔｅｒｓ  及びＷａｌｓｈ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３１７：  ５９９−６０４，  １９８７；  Ｇａｂｒｉｌｏｖｅら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ６４：  １３３１−１３３３，  １９８７；  Ｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １４１：  ２４０Ａ，  １９８９；  Ｃｌｅｊａｎら、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １４１：  ５３４Ａ，  １９８９；  Ｓｔｏｎｅｒ，  Ｅ．，  Ｌｅｃｔｕｒｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５  α−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，  ８４ｔｈ  ＡＵＡ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｄａｌｌａｓ，  Ｍａｙ  ８，  １９８９）。
【００２５】
上に概説されているメカニズムの解明は、ＢＰＨの進行を制御し、かつ、多くのケースにおいて逆行させるための有効な薬剤の最近の開発をもたらした。これらの薬剤の最先端は、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ社のＰＲＯＳＣＡＲ（商標）（フィナステリド）である。この化合物の効果は、テストステロンを５αジヒドロテストステロンに変換する、酵素テストステロン５αリダクターゼを阻害することであり、前立腺膨張比率の低下をもたらし、多くの場合、前立腺腫瘤の縮小をもたらす。
【００２６】
ＰＲＯＳＣＡＲ（商標）のような薬剤の開発は、ＢＰＨの長期的制御にとって幸先が良い。しかしながら、症候群の長い進行から理解されるように、その回復は即時のものではない。その間、ＢＰＨに罹患したオスは、苦しみ続け、実際、薬剤が充分に速く作用しているという希望を失うかもしれない。
【００２７】
この問題に対して、１つの解決方法は、急激な軽減を与えることによってゆっくり作用する治療法を補う薬学的に活性な化合物を同定することである。α１アドレナリン受容性レセプタに結合し、従って、その病気により増加したアドレナリン性緊張を低減することによって、下部尿路組織の緩和を誘導する薬剤は、この活性のための良い候補であろう。従って、そのような薬剤の１つは、前立腺肥大症の症例に排尿を誘導するとＥＰ０２０４５９７において報告されているアルフゾシンである。同様に、ＷＯ９２／０００７３には、α１サブタイプのアドレナリン受容性レセプタに結合するテラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーの選択的能力が報告されている。さらに、ＷＯ９２／１６２１３には、Ｓαリダクターゼ阻害化合物と、α１−アドレナリン作用性レセプタブロッカー（テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）との組み合わせが開示されている。しかしながら、これらの化合物のα１ｄ、α１ｂ又はα１ａサブタイプ特異性に関する情報は、このデータとして提供されておらず、ＢＰＨの治療に対する関連性はわかっていない。ＢＰＨのための現在の治療方法は、プラゾシン（ミニプレス、ファイザー）、テラゾシン（ヒトリン、アボット）又はドキサゾシンメシル酸塩（カルデュラ、ファイザー）のような既存の選択性のないα１アンタゴニストを使用する。これらの選択的でないアンタゴニストは、末梢血管系においてα１ｄレセプタ及びα１ｂレセプタの拮抗作用と関係した副作用（例えば、低血圧、失神）を抱えている。
【００２８】
ヒトα１ａアドレナリン作用性レセプタ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １１１４０）のクローニング、及び、クローンされたヒト・α１ａレセプタを利用したスクリーニング分析の使用は、ヒトα１ａアドレナリン作用性レセプタと特異的に相互作用する化合物の同定を可能にする（１９９４年４月１４日に公開されたＰＣＴ国際出願公開公報ＷＯ９４／０８０４０及び１９９４年５月２６日に公開されたＷＯ９４／１０９８９）。
【００２９】
１９９６年５月２３日に公開されたＷＯ９６／１４８４６は、ジヒドロピリミジン化合物の広い属を開示し、ヒトα１ａレセプタのための選択的アンタゴニストとしてそれらの化合物の使用を提案する。化合物は、クローンされたヒトαアドレナリン受容性レセプタを使用して分析され、そのように分析された化合物のいくつかは、選択的なα１ａアンタゴニストであることが明らかになった。
【００３０】
望まれない細胞要素に関連した他の病状であって、選択的な細胞の除去が望まれるものが存在する。例えば、心臓病及び卒中は、一般にアテローム性動脈硬化によって引き起こされ、アテローム性動脈硬化は、血管壁を歪め、管腔を狭くし、血流を収縮させ、病巣の凝血を起こしやすくし、究極的には封鎖及び梗塞に結びつく線維脂肪増殖性障害及び変性された平滑筋因子である。バイパス移植；人工移植片；再疎通、掻爬術、射光、レーザー又は他の除去による血管形成術；脂質低下によってアテローム性動脈硬化を阻害する薬物療法；抗凝固療法；及び、食事、運動、及び、ライフスタイルの一般的処置のようなアテローム性動脈硬化の様々な治療が存在する。外科手術手順のリスク及び副作用のない、アテローム性動脈硬化症を除去する方法が必要である。
【００３１】
選択的な細胞の除去が望ましい、望まれない細胞要素の他の例は、イボのようなウイルスによって誘導された増殖を含む。他の例は、炎症状態、過形成性瘢痕、又は、ケロイドにおいてみられる異常発達した炎症性腫瘤である。さらに他の例は、望まれない毛（例えば、顔の毛）の除去、又は、顔の真皮及び結合組織、又は、四肢の真皮及び結合組織のような美容目的のための望まれない組織領域の縮小のための美容状況においてみられる。
【００３２】
選択的な細胞の除去又は細胞増殖の抑制が望ましい、望まれない細胞要素の他の例は、循環系中の任意の動脈、弁又は管の狭窄及び再狭窄を含み、弁（例えば、大動脈弁口の狭窄を含む大動脈弁狭窄症）、冠動脈（例えば、冠動脈の出入り口の狭窄を含む冠動脈入口部硬化症）、頚動脈、及び、腎動脈を含むが、これらに限定されない。他の例は、狭窄、狭窄又は動脈瘤の治療のために血管内に、又は、尿路内及び胆管内に置かれた若しくは埋め込まれたステントのような医療用具の部分的又は完全な閉塞を引き起こす、望まれない細胞の増殖又は蓄積の阻害又は除去を含む。
【００３３】
さらに他の例は、当業社に明らかである。これらの例のすべて又は大部分において、伝統的治療方法のリスク及び副作用を伴わずに望まれない細胞要素を除去又は破壊することができる、又は、より高い正確性で望まれない細胞要素を除去することができる治療の必要性が存在する。
【００３４】
先の関連技術の説明を含むこの明細書の全体に亘って、あらゆるすべての公開されている米国特許を含む本明細書に記載されているすべての公に利用可能な文書は、それらの全体が参照として明確に本明細書に組み込まれている。先の関連技術の説明は、係属中の米国特許出願を含む本明細書に記載されている文書のあらゆるものが、いかなる態様においても、本開示に対する先行技術であることを認めるように意図されたものではない。さらに、記載されている製品、方法、及び／又は、装置に関連した本明細書に記載されているあらゆる不利益の説明は、実施形態を限定するようには意図されていない。実際に、実施形態の側面は、それらの記載されている不利益を受けることなく、記載されている製品、方法、及び／又は、装置の特定の特徴を含んでいてもよい。
【実施形態の要約】
【００３５】
当業界において、望まれない細胞要素を治療するための、新規、かつ、毒性が少ない治療の必要性が残る。本実施形態はそれらのニーズを満たす。
【００３６】
この開示は、一部分において、アミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）によって記載される特定のペプチドを含む、特定のＮＴＰペプチドが、哺乳動物において望まれない細胞増殖の症状を治療することができる又は哺乳動物において望まれない細胞増殖を低減、阻害、抑制、治療及び／若しくは破壊することができる少なくとも１つの更なる活性剤と組み合わせた場合、哺乳動物において望まれない細胞増殖を治療することができる及び／又は破壊するという発見を前提としている。これらの望まれない細胞増殖は、とりわけ、良性腫瘍及び悪性腫瘍、腺（例えば、前立腺）の過形成、望まれない顔の毛、イボ、並びに、望まれない脂肪組織を含む。
【００３７】
この開示は、一部分において、アミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）によって記載される特定のペプチドを含む特定のＮＴＰペプチドは、単独で、又は、哺乳動物において望まれない細胞増殖の症状を治療することができる又は哺乳動物において望まれない細胞増殖を低減、阻害、抑制、治療及び／若しくは破壊することができる少なくとも１つの更なる活性剤と組み合わされて、続いて的外科治療を受ける患者において予期しない改善を与える、という発見を前提としている。
【００３８】
いくつかの実施形態は、組成物、及びその必要のある哺乳動物に処理することを含む望まれない細胞増殖（良性及び悪性腫瘍、腺の（例えば前立腺）増殖、望まれない顔の毛、疣贅及び望まれない脂肪組織）を治療する方法に関し、当該方法は、哺乳動物において望まれない細胞増殖の症状を治療することができる又は破壊することができる少なくとも１つの更なる活性剤と組み合わせて、ＮＴＰペプチドを含む組成物の治療的有効量を、必要性のある哺乳類に投与することを含む。
【００３９】
組成物は、筋肉内に、経口で、静脈内に、腹腔内に、脳内に（実質内に）、脳室内に、腫瘍内に、病巣内に、皮内に、鞘内に、鼻腔内に、眼内に、動脈内に、局所的に、経皮的に、エーロゾルを介して、注入により、ボーラス注入により、インプラント装置により、徐放性システム等により、投与することができる。あるいは、ＮＴＰペプチドは、ＮＴＰペプチドを発現する遺伝子を投与することにより、そのような生産を誘導するワクチンを接種することにより、又は、遺伝子修飾又はその他によりインビボにおいてペプチドを発現する細胞、バクテリア又はウイルスを導入することにより、インビボにおいて発現されてもよい。この他の例、及び、先に検討した実施形態において、更なる活性剤は、ＮＴＰペプチド又はインビボにおいてＮＴＰペプチドを発現する薬剤と一緒に又は別々に投与されてもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態は、望まれない細胞増殖（良性腫瘍及び悪性腫瘍、腺（例えば、前立腺）の過形成、望まれない顔の毛、イボ、及び、望まれない脂肪組織）を治療する方法を含み、当該方法は、望まれない細胞増殖の外科的治療をその後に伴って、必要性のある哺乳動物に、望まれない細胞増殖を治療することができる及び／又は破壊することができる少なくとも１つの更なる活性剤と組み合わせて、ＮＴＰペプチドを含む組成物の治療的有効量を投与することを含む。
【００４１】
先の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載されているような実施形態の更なる説明を提供するように意図されている。他の目的、利点及び特徴は、実施形態の後の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。
【好ましい実施形態の詳細な説明】
【００４２】
本タンパク、ヌクレオチド配列、ペプチド、組成物、活性剤等、及び、方法を説明する前に、この発明が、記載されている特定の方法論、プロトコル、細胞系、ベクター、及び、試薬に限定されず、これらが異なってもよいことは理解されるであろう。また、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態のみについて記載するためのものであり、添付の特許請求の範囲のみによって限定されることになる本実施形態の範囲を限定するように意図されていないことは理解されるであろう。
【００４３】
別段の定めがない限り、本明細書で使用される用語及びフレーズは以下のように定義される。本明細書の全体にわたって、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び、「ｔｈｅ」は、文脈において明確に指示されていなければ、複数の指示物を含む。従って、例えば、「１つの宿主細胞（ａ  ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌ）」への言及は、複数のそのような宿主細胞を含み、また、「１つの抗体（ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は、１つ以上の抗体及び当業者に知られている等価物等への言及である。
【００４４】
本明細書に記載されているアミノ酸及びアミノ酸残基は、下記表において与えられ、一般に認められている１文字又は３文字の表記に従って言及することができる。
【表１】
2018517772.tif 000002
【００４５】
「ＮＴＰペプチド」との表現は、神経糸タンパク（Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｈｒｅａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）のアミノ酸配列の少なくとも一部分に対応するアミノ酸配列を含むペプチド、又は、神経糸タンパクの断片を指し、文脈において別段の指示がなければ、そのようなペプチドの同族体、誘導体、変異体、融合タンパク、及び、ペプチド模倣体を含む。「ＮＴＰペプチド」との表現は、下記米国特許出願公報：２００７／０２３７７８０（現在は放棄された）；２００３／００５４９９０（現在は米国特許７，１７２，８９３）；２００３／００９６３５０（現在は米国特許６，９２４，２６６）；２００３／００９６７５６（現在は米国特許７，１９２，９２９）；２００３／０１０９４３７（現在は米国特許７，２４１，７３８）；２００３／０１６６５６９（現在は米国特許７，３１７，０７７）；及び、２００５／００３２７０４（現在は米国特許７，４０８，０２１）の１つ以上においてクレームされているペプチド又は他の合成物を指す。これらの出願のそれぞれの開示は、それらの全体が参照として本明細書に組み込まれている。特定のペプチドを以下に一覧する。
１）配列番号１：ＭＥＦＳＬＬＬＰＲＬＥＣＮＧＡ又はＭｅｔ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ
２）配列番号２：ＧＡＩＳＡＨＲＮＬＲＬＰＧＳＳ又はＧｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
３）配列番号３：ＤＳＰＡＳＡＳＰＶＡＧＩＴＧＭＣＴ又はＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
４）配列番号４：ＭＣＴＨＡＲＬＩＬＹＦＦＬＶＥＭ又はＭｅｔ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ
５）配列番号５：ＹＦＦＬＶＥＭＥＦＬＨ又はＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ
６）配列番号６：ＶＧＱＡＧＬＥＬＰＴＳ又はＶａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ
７）配列番号７：ＤＤＰＳＶＳＡＳＱＳＡＲＹＲＴＧＨ又はＡｓｐ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ
８）配列番号８：ＴＧＨＨＡＲＬＣＬＡＮＦＣＧ又はＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ  
９）配列番号９：ＡＮＦＣＧＲＮＲＶＳＬＭＣＰＳＷＳ又はＡｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ
１０）配列番号１０：ＰＥＬＫＱＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ又はＰｒｏ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１１）配列番号１１：ＬＫＱＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ又はＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１２）配列番号１２：ＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ又はＳｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１３）配列番号１３：ＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ又はＬｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１４）配列番号１４：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬ又はＬｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
１５）配列番号１５：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬＦＩＬＦＦＬ又はＬｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
１６）配列番号１６：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰ又はＬｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ
１７）配列番号１７：ＫＣＷＤＹＲＲＡＡＶＰＧＬＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰＴＬＴＱＤＥＶＱＷＣＤＨＳＳ又はＬｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
１８）配列番号１８：ＷＤＹＲＲ又はＴｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
１９）配列番号１９：ＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰＴＬ又はＰｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ
２０）配列番号２０：ＦＩＬＦＦＬＲＨＲＣＰＴＬＴＱＤＥＶＱＷＣＤＨＳＳ又はＰｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
２１）配列番号２１：ＨＲＣＰＴＬＴＱＤＥＶＱＷＣＤＨＳＳＬＱＰＳＴＰＥＩＫＨＰ又はＨｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
２２）配列番号２２：ＰＡＳＡＳＱＶＡＧＴＫＤＭＨ又はＰｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ
２３）配列番号２３：ＤＭＨＨＹＴＷＬＩＦＩＦＩＦＮＦＬＲ又はＡｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
２４）配列番号２４：ＨＹＴＷＬＩＦＩＦＩＦＮＦＬＲＱＳＬＮ又はＨｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
２５）配列番号２５：ＳＶＴＱＡＧＶＱＷＲＮＬＧＳＬＱＰＬＰＰＧＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲＰＰＲＬＡＮＦ又はＳｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
２６）配列番号２６：ＰＧＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ又はＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
２７）配列番号２７：ＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲＰＰＲＬＡＮＦ又はＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
２８）配列番号２８：ＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ又はＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
２９）配列番号２９：ＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ又はＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
３０）配列番号３０：ＳＳＷＤＹ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
３１）配列番号３１：ＳＳＷＤＹＲＲ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
３２）配列番号３２：ＳＳＷＤＹＲＲＰＰＲＬＡＮＦＦＶＦＬＶＥＭＧＦＴＭ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ
３３）配列番号３３：ＦＶＦＬＶＥＭＧＦＴＭ又はＰｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ
３４）配列番号３４：ＭＧＦＴＭＦＡＲＬＩＬＩＳＧＰＣＤＬＰＡＳＡＳ又はＭｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ
３５）配列番号３５：ＩＳＧＰＣ又はＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ
３６）配列番号３６：ＤＬＰＡＳＡＳＱＳＡＧＩＴＧＶＳＨ又はＡｓｐ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ
３７）配列番号３７：ＧＶＳＨＨＡＲＬＩＦＮＦＣＬＦＥＭ又はＧｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ
３８）配列番号３８：ＮＦＣＬＦＥＭＥＳＨ又はＡｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ
３９）配列番号３９：ＳＶＴＱＡＧＶＱＷＰＮＬＧＳＬＱＰＬＰＰＧＬＫＲＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧＨＬＰＰＨＰＡＮＦ又はＳｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
４０）配列番号４０：ＰＰＧＬＫＲＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧ又はＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
４１）配列番号４１：ＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧＨ又はＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ
４２）配列番号４２：ＬＳＬＰＳＳＷＤＹ又はＬｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
４３）配列番号４３：ＳＳＷＤＹＧＨＬＰＰＨＰＡＮＦＣＩＦＩＲＧＧＶＳＰＹＬＳＧＷＳＱＴＰＤＬＲ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
４４）配列番号４４：ＰＧＦＦＫＬＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ又はＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
４５）配列番号４５：ＰＥＬＫＱＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ又はＰｒｏ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
４６）配列番号４６：ＰＰＧＬＫＲＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧ又はＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
４７）配列番号４７：ＦＳＣＬＳＬＰＳＳＷＤＹＧＨ又はＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ
４８）配列番号４８：ＳＴＣＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ又はＳｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
４９）配列番号４９：ＦＳＣＰＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ又はＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５０）配列番号５０：ＬＳＬＰＳＳＷＤＹ又はＬｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
５１）配列番号５１：ＬＳＬＰＫＣＷＤＹＲＲ又はＬｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５２）配列番号５２：ＳＬＬＳＳＷＤＹＲＲ又はＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５３）配列番号５３：ＬＰＳＳＷＤＹＲＲ又はＬｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５４）配列番号５４：ＳＳＷＤＹＲＲ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
５５）配列番号５５：ＳＳＷＤＹ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
５６）配列番号５６：ＳＳＷＤＹＲＲＦＩＬＦＦＬ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
５７）配列番号５７：ＷＤＹＲＲＦＩＦＮＦＬ又はＴｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
５８）配列番号５８：ＦＮＦＣＬＦ又はＰｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
５９）配列番号５９：ＦＩＦＮＦＬ又はＰｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
６０）配列番号６０：ＰＡＳＡＳＰＶＡＧＩＴＧＭ又はＰｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ
６１）配列番号６１：ＰＡＳＡＳＱＶＡＧＴＫＤＭ又はＰｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ
６２）配列番号６２：ＰＡＳＡＳＱＳＡＧＩＴＧＶ又はＰｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ
６３）配列番号６３：ＰＡＳＡＳＰＶＡＧ又はＰｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ
６４）配列番号６４：ＦＦＬＶＥＭ又はＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ
６５）配列番号６５：ＳＶＴＱＡＧＶＱＷ又はＳｅｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ
６６）配列番号６６：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ又はＩｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
６７）配列番号６７：ＬＳＲＩＫＬＥＩＫ又はＬｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ
６８）配列番号６８：ＧＤＨＧＲＰＮＬＳＲＬＫＬＡＩＫＹＥＶＫＫＭ又はＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ
６９）配列番号６９：ＱＱＳＩＡＶＫＦＬＡＶＦＧＶＳＩ又はＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−  Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ
７０）配列番号７０：ＧＬＬＦＰＶＦＳＶＣＹＬＩＡＰＫＳＰＬＧＬ又はＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
７１）配列番号７１：ＭＭＶＣＷＮＲＦＧＫＷＶＹＦＩ又はＭｅｔ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ
７２）配列番号７２：ＳＡＩＦＮＦＧＰＲＹＬＹＨＧＶ又はＳｅｒ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ
７３）配列番号７３：ＰＦＹＦＬＩＬＶＲＩＩＳＦＬＩ又はＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ
７４）配列番号７４：ＧＤＭＥＤＶＬＬＮＣＴＬＬＫＲ又はＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ
７５）配列番号７５：ＳＳＲＦＲＦＷＧＡＬＶＣＳＭＤ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ
７６）配列番号７６：ＳＣＲＦＳＲＶＡＶＴＹＲＦＩＴ又はＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ
７７）配列番号７７：ＬＬＮＩＰＳＰＡＶＷＭＡＲＮＴ又はＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ
７８）配列番号７８：ＭＡＱＳＲＬＴＡＴＳＡＳＲＶＱ又はＭｅｔ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ
７９）配列番号７９：ＡＩＬＬＳＱＰＰＫＱＬＧＬＲＡ又はＡｌａ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ
８０）配列番号８０：ＰＡＮＴＰＬＩＦＶＦＳＬＥＡＧ又はＰｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ
８１）配列番号８１：ＦＨＨＩＣＱＡＧＬＫＬＬＴＳＧ又はＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ
８２）配列番号８２：ＤＰＰＡＳＡＦＱＳＡＧＩＴＧＶ又はＡｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ
８３）配列番号８３：ＳＨＬＴＱＰＡＮＬＤＫＫＩＣＳ又はＳｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ
８４）配列番号８４：ＮＧＧＳＣＹＶＡＱＡＧＬＫＬＬＡＳＣＮＰＳＫ又はＡｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ
８５）配列番号８５：ＭＷＴＬＫＳＳＬＶＬＬＬＣＬＴ又はＭｅｔ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ
８６）配列番号８６：ＣＳＹＡＦＭＦＳＳＬＲＱＫＴＳ又はＣｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ
８７）配列番号８７：ＥＰＱＧＫＶＰＣＧＥＨＦＲＩＲ又はＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ
８８）配列番号８８：ＱＮＬＰＥＨＴＱＧＷＬＧＳＫＷ又はＧｌｎ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ
８９）配列番号８９：ＬＷＬＬＦＡＶＶＰＦＶＩＬＫＣ又はＬｅｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ
９０）配列番号９０：ＱＲＤＳＥＫＮＫＶＲＭＡＰＦＦ又はＧｌｎ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
９１）配列番号９１：ＬＨＨＩＤＳＩＳＧＶＳＧＫＲＭＦ又はＬｅｕ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ
９２）配列番号９２：ＥＡＹＹＴＭＬＨＬＰＴＴＮＲＰ又はＧｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ
９３）配列番号９３：ＫＩＡＨＣＩＬＦＮＱＰＨＳＰＲ又はＬｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
９４）配列番号９４：ＳＮＳＨＳＨＰＮＰＬＫＬＨＲＲ又はＳｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ
９５）配列番号９５：ＳＨＳＨＮＲＰＲＡＹＩＬＩＴＩ又はＳｅｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ
９６）配列番号９６：ＬＰＳＫＬＫＬＲＴＨＳＱＳＨＨ又はＬｅｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ
９７）配列番号９７：ＮＰＬＳＲＴＳＮＳＴＰＴＮＳＦＬＭＴＳＳＫＰＲ又はＡｓｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
９８）配列番号９８：ＳＳＳＬＧＬＰＫＣＷＤＹＲＨＥ又はＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ
９９）配列番号９９：ＬＬＳＬＡＬＭＩＮＦＲＶＭＡＣ又はＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｃｙｓ
１００）配列番号１００：ＴＦＫＱＨＩＥＬＲＱＫＩＳＩＶ又はＴｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ
１０１）配列番号１０１：ＰＲＫＬＣＣＭＧＰＶＣＰＶＫＩ又はＰｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ
１０２）配列番号１０２：ＡＬＬＴＩＮＧＨＣＴＷＬＰＡＳ又はＡｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｓｅｒ
１０３）配列番号１０３：ＭＦＶＦＣＬＩＬＮＲＥＫＩＫＧ又はＭｅｔ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ
１０４）配列番号１０４：ＧＮＳＳＦＦＬＬＳＦＦＦＳＦＱ又はＧｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ
１０５）配列番号１０５：ＮＣＣＱＣＦＱＣＲＴＴＥＧＹＡ又はＡｓｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ａｌａ
１０６）配列番号１０６：ＶＥＣＦＹＣＬＶＤＫＡＡＦＥＣＷＷＦＹＳＦＤＴ又はＶａｌ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ
１０７）配列番号１０７：ＭＥＰＨＴＶＡＱＡＧＶＰＱＨＤ又はＭｅｔ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ
１０８）配列番号１０８：ＬＧＳＬＱＳＬＬＰＲＦＫＲＦＳ又はＬｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ
１０９）配列番号１０９：ＣＬＩＬＰＫＩＷＤＹＲＮＭＮＴ又はＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ
１１０）配列番号１１０：ＡＬＩＫＲＮＲＹＴＰＥＴＧＲＫＳ又はＡｌａ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ
１１１）配列番号１１１：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩ又はＩｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ
１１２）配列番号１１２：ＫＬＥＩＫＲＣＬ又はＬｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
１１３）配列番号１１３：ＶＬＳＲＩＫ又はＶａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ
１１４）配列番号１１４：ＲＩＫＬＥＩＫ又はＡｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ
１１５）配列番号１１５：ＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ又はＶａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ；及び、
１１６）配列番号１１６：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩ又はＩｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ
「ＮＴＰペプチド」との表現は、好ましくは、配列番号１〜１１６のアミノ酸配列を含むが、それらに限定されない。
【００４６】
「断片」との用語は、タンパク又はペプチドのアミノ酸配列の連続的な部分配列からなるタンパク又はポリペプチドを指し、天然に発生するインビボのプロテアーゼ活性に起因したスプライス変異体及び断片のような、天然に発生する断片を含む。そのような断片は、アミノ末端（カルボキシ末端）で、及び／又は、（天然のスプライシングのように）内部で切断されていてもよい。そのような断片は、アミノ末端メチオニンを有するように又は有しないように調製される。「断片」との用語は、同一であるか又は異なり、同一のタンパク又はペプチドに由来する、共通の又はそうでない隣接する酸配列を有し、直接又はリンカーを介して連結された断片を含む。当業者は、本明細書において概説されているガイドラインと手順を使用して、過度な実験を行うことなく、実施形態において使用するための適切な断片を選択することができるであろう。
【００４７】
「変異体」との用語は、あるタンパク又はペプチドのアミノ酸配列と比較して、１つ以上のアミノ酸の置換、欠損及び／又は挿入が存在するタンパク又はポリペプチドを指し、タンパク又はペプチドの天然の対立遺伝子変異体又は選択的スプライシング変異体を含む。「変異体」との用語は、類似若しくは相似したアミノ酸又は相違したアミノ酸による、ペプチド配列の１つ以上のアミノ酸の置換を含む。類似又は相似であるものとして、アミノ酸をランク付けすることができる多くの尺度が存在する（Ｇｕｎｎａｒ  ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１２３−３９頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９８７）。好ましい変異体は、１つ以上のアミノ酸位置におけるアラニン置換を含む。他の好ましい置換は、そのタンパクの総正味電荷、極性、又は、疎水性に対して影響がほとんどないか又はまったくない保存的置換を含む。保存的置換は、下記表２に記載されている。
【表２】
2018517772.tif 000003
表３は、アミノ酸置換の他のスキームを表す。
【表３】
2018517772.tif 000004
【００４８】
他の変異体は、（ａ）置換領域におけるポリペプチド主鎖の構造（例えば、シート又は螺旋形のコンフォメーションのような）、（ｂ）標的部位におけるその分子の帯電又は疎水性、又は、（ｃ）側鎖のかさを維持することに対するそれらの影響においてより顕著に異なる残基を選択すること等のように、それほど保存的でないアミノ酸置換からなるものであってもよい。機能に対してより顕著な影響を有すると一般に予想される置換は、（ａ）グリシン及び／又はプロリンが、他のアミノ酸によって置換されるか、削除されるか、又は、挿入されること；（ｂ）親水性の残基（例えば、セリル、トレオニル）が、疎水性残基（例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル、又は、アラニル）に代えて（又は、によって）置換していること；（ｃ）システイン残基が、他の残基に代えて（又は、によって）置換していること；（ｄ）正電荷の側鎖を有する残基（例えば、リシル、アルギニル、ヒスチジル）が、負の電荷を有する残基（例えば、グルタミル、アスパルチル）に代えて（又は、によって）置換していること；又は、（ｅ）嵩高い側鎖を有する残基（例えば、フェニルアラニン）が、そのような側鎖を有しないもの（例えば、グリシン）に代えて（又は、によって）置換していることである。他の変異体は、新しい糖鎖及び／又は燐酸化部位を生成するために設計されたもの、又は、既存の糖鎖及び／又はリン酸化部位を除去するように設計されたものを含む。変異体は、糖鎖付加部位、タンパク開裂部位、及び／又は、システイン残基において少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。変異体は、リンカーペプチドに接したタンパク又はペプチドのアミノ酸配列の前に又は後に更なるアミノ酸残基を有するタンパク及びペプチドを含む。例えば、ジスルフィド結合の形成によるペプチドの環化を可能にするために、ＮＴＰペプチドのアミノ末端及びカルボキシ末端の両方にシステイン残基が付加されてもよい。「変異体」との用語は、３’末端又は５’末端のいずれかに隣接する少なくとも１個から２５個までの更なるアミノ酸を有するＮＴＰペプチドのアミノ酸配列を有するポリペプチドをも包含する。
【００４９】
「誘導体」との用語は、化学的に修飾されたタンパク又はポリペプチドであって、処理及び他の翻訳後修飾のような天然の処理によって、又は、例えば、１つ以上のポリエチレングリコール分子、糖、ホスフェート、及び／又は、他のそのような分子の付加による化学的修飾によって、化学的に修飾されたものであり、その分子が、野生型のタンパク又はＮＴＰペプチドに天然では付加されないものを指す。誘導体は塩を含む。そのような化学的修飾は、基礎的文献、単行本のみならず、多数の研究文献に詳細に記載されており、当業者に周知である。同じタイプの修飾が、所与のタンパク又はポリペプチドにおけるいくつかの部位に同一の又は異なる程度で存在してもよいことは理解されるであろう。また、所与のタンパク又はポリペプチドは、多数のタイプの修飾を含んでいてもよい。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、及び、アミノ又はカルボキシルの末端を含む、タンパク又はポリペプチドのいかなる場所において生じてもよい。修飾は、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部位の共有結合、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質又は脂質誘導体の共有結合、ホスフォチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、フォルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシレーション、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシレーション、脂質付属、硫酸化、グルタミン酸残基のγ−カルボキシル化、ヒドロキシル化及びＡＤＰリボシル化、セレン化、硫酸化、転移ＲＮＡによって媒介されるタンパクに対するアミノ酸の付加（アルギニン化及びユビキチン化等）を含む。例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ−−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｔ．  Ｅ．  Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，  Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９３）  ａｎｄ  Ｗｏｌｄ，  Ｆ．，  ”Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，”  ｐｇｓ．  １−１２  ｉｎ  Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｂ．  Ｃ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８３）；  Ｓｅｉｆｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １８２：６２６−６４６  （１９９０）  ａｎｄ  Ｒａｔｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ，”  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ６６３：  ４８−６２  （１９９２）を参照されたい。「誘導体」との用語は、タンパク又はポリペプチドが、分岐するようになる、又は、分岐を有する若しくは分岐を有しない環状になるような化学的修飾を含む。環状の、分岐した、及び、分岐した環��のタンパク又はポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセスから生じるものであってもよいし、完全に合成によって作られたものであってもよい。
【００５０】
「同族体」との用語は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位置の類似性を比較するために一般に使用されている標準分析法によって決定したときに、ＮＴＰペプチドのそのアミノ酸配列において少なくとも６０パーセントが同一であるタンパクを指す。２つのタンパクの間の類似性又は同一性の程度は、以下に限定されるものではないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｌｅｓｋ，  Ａ．  Ｍ．，  ｅｄ．，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８８；  Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，  Ｓｍｉｔｈ，  Ｄ．  Ｗ．，  ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９３；  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，  Ｐａｒｔ  Ｉ，  Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ａ．  Ｍ．，  ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ｈ．  Ｇ．，  ｅｄｓ．，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  １９９４；  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，  Ｇ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７；  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，  Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，  Ｊ．，  ｅｄｓ．，  Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１；  ａｎｄ  Ｃａｒｉｌｌｏ  Ｈ．  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，  Ｄ．，  ＳＩＡＭ，  Ｊ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，  ４８：１０７３  （１９８８）に記載されている既知の方法によって容易に算出することができる。同一性を測定する好ましい方法は、試験される配列間の最大のマッチを与えるように設計されている。同一性及び類似性を測定する方法は、公に利用可能なコンピュータプログラムにコーディングされている。
【００５１】
２つの配列間の同一性及び類似性を測定するのに有用な好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １２（１）：  ３８７  （１９８４）），  ＢＬＡＳＴＰ，  ＢＬＡＳＴＮ，  ａｎｄ  ＦＡＳＴＡ，  Ａｔｓｃｈｕｌ，  Ｓ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２１５：  ４０３−４１０  （１９９０）を含むが、これに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソースから公衆に利用可能である（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，  Ｓら、ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  ２０８９４；  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，  Ｓら、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２１５：  ４０３−４１０  （１９９０）。例として、ＧＡＰ（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、マディソン、ウィスコンシン）のようなコンピュータアルゴリズムを使用して、配列同一性のパーセンテージを測定しようとする２つのタンパク又はポリペプチドは、それぞれのアミノ酸の最適なマッチング（アルゴリズムによって決定される「一致したスパン」）のために整列される。
【００５２】
ギャップ・オープン・ペナルティ（平均ダイアゴナルの３倍として計算され；「平均ダイアゴナル」は、使用されている比較マトリックスのダイアゴナルの平均であり；「ダイアゴナル」は、特定の比較マトリックスによってそれぞれの完全なアミノ酸マッチに割り当てられるスコア又は数である）、及び、ギャップ・エクステンション・ペナルティ（通常はギャップ・オープン・ペナルティの｛分数（１／１０）｝倍）に加えて、ＰＡＭ２５０又はＢＬＯＳＵＭ６２のような比較マトリックスが、アルゴリズムと共に使用される。標準比較マトリックス（Ｄａｙｈｏｆｆら、ｉｎ：  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ｖｏｌ．  ５，  ｓｕｐｐ．３    ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＰＡＭ２５０  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｍａｔｒｉｘ；Ｈｅｎｉｋｏｆｆら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ８９：１０９１５−１０９１９    ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＢＬＯＳＵＭ  ６２  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｍａｔｒｉｘを参照されたい）は、そのアルゴリズムによって使用されてもよい。その後、同一性パーセントは、アルゴリズムによって計算される。場合によって、同族体は、比較されるタンパク又はペプチドと比較して、典型的には、１つ以上のアミノ酸の置換、欠損及び／又は挿入を有するであろう。
【００５３】
「融合タンパク」との用語は、１つ以上のペプチドが、Ｆ．ｓｕｂ．ａｂ断片又は短鎖Ｆｖのような抗体又は抗体断片のような（これらに限定されない）タンパクに、組み換え技術によって融合された又は化学的に結合した（共有結合及び非共有結合を含む）タンパクを指す。「融合タンパク」との用語は、ペプチドのマルチマー（つまり二量体、三量体、四量体、及び、より高い多量体）を指す。そのようなマルチマーは、１つのペプチドを含むホモマー性のマルチマー、１種より多いペプチドを含むヘテロマー性のマルチマー、及び、少なくとも１つのペプチドと少なくとも１つの他のタンパクを含むヘテロマー性のマルチマーを含む。そのようなマルチマーは、疎水性の、親水性の、イオン性の、並びに／又は、共有結合の会合、結合若しくはリンクの結果により生じるものであってもよいし、リンカー分子を使用した架橋によって形成されてもよいし、又は、例えば、リポソーム生成によって間接的に連結されてもよい。
【００５４】
「ペプチド模倣体」又は「模倣体」との用語は、ペプチド又はタンパクの生物学的活性を模倣するが、化学的性質においてもはやペプチドではない、すなわち、もはやペプチド結合（すなわち、アミノ酸間のアミド結合）を含んでいない生物活性化合物を指す。ここで、ペプチド模倣体との用語は、擬似ペプチド、セミペプチド、及び、ペプトイドのような自然界においてもはや完全にはペプチドでない分子を含むように、より広い意味で使用される。このより広い意味でのペプチド模倣体（ペプチドの一部分は、ペプチド結合を欠いた構造で置換されている）の例は、以下に記載されている。完全に又は部分的に非ペプチドであるかに拘わらず、本実施形態によるペプチド模倣剤は、そのペプチド模倣剤のベースとしたペプチドにおける活性基の三次元配置に非常によく似た反応化学部位の空間配置を提供する。この類似した活性部位幾何構造の結果として、ペプチド模倣体は、生物系に対してペプチドの生物活性に似た効果を有する。
【００５５】
本施形態のペプチド模倣体は、好ましくは、本明細書に記載されているペプチドに対して、三次元形及び生物活性の両方において実質的に類似している。当業界において知られている、ペプチドを構造的に修飾してペプチド模倣体を作成するための方法の例は、特にＮ末端における、活性に悪影響を及ぼすことなく、タンパク分解に対する高められた安定性に至り得るＤ−アミノ酸残基構造に結びつく骨格不斉中心の転位を含む。一例は、論文「Ｔｒｉｔｒｉａｔｅｄ  Ｄ−ａｌａ．ｓｕｐ．１−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ”，  Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．  Ｓ．ら、  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓ．，  １５，３７１−３７９頁、（１９８８）」に挙げられている。第２の方法は、ＮからＣへの鎖間のイミド及びラクタミドのような、安定性のための環状構造の変更である（Ｅｄｅら、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｒｉｖｉｅｒ  （編集）  ”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，  Ｅｓｃｏｍ，  Ｌｅｉｄｅｎ  （１９９１），  ２６８−２７０頁）。この一例は、米国特許４，４５７，４８９（１９８５）、ゴールドシュタイン，Ｇらに開示されているような、コンフォーメーション的に限定されたチモペンチン様化合物において与えられる。その米国特許の全開示は、参照として本明細書に組み込まれている。第３の方法は、タンパク分解に対して抵抗性を付与する擬似ペプチド結合によって、ペプチド中のペプチド結合を置換することである。
【００５６】
擬似ペプチド結合の数は、一般的にペプチド構造及び生物活性に影響しないことが記載されている。このアプローチの一例は、レトロインベルソ（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）擬似ペプチド結合で置換することである（”Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ”，  Ｓｉｓｔｏ  Ａら、ｉｎ  Ｒｉｖｉｅｒ，  Ｊ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，  Ｇ．  Ｒ．  （ｅｄｓ）  ”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，  Ｅｓｃｏｍ，  Ｌｅｉｄｅｎ  （１９９０），  ｐｐ．  ７２２−７７３）  ａｎｄ  Ｄａｌｐｏｚｚｏら、（１９９３），  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，  ４１：５６１−５６６，  この文献は参照として本明細書に組み込まれている）。この修飾によれば、ペプチドのアミノ酸配列は、ペプチド結合の１つ以上がレトロインベルソ擬似ペプチド結合によって置換されている以外は、上述されているＮＴＰペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されることである。そのような置換は、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク分解に対する抵抗を与えるからである。更なる修飾は、アミノ酸の化学基を、類似した構造の他の化学基によって置換することによって行うことができる。生物活性の損失が無いか又は殆ど無く、酵素の開裂に対する安定を高めることがわかっている他の適切な擬似ペプチド結合は、還元された等電子体擬似ペプチド結合である（Ｃｏｕｄｅｒら、（１９９３），  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，４１：１８１−１８４，  その全開示が参照として本明細書に組み込まれている）。
【００５７】
従って、これらのペプチドのアミノ酸配列は、ペプチド結合の１つ以上が等電子体擬似ペプチド結合で置換されている以外は、ＮＴＰペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されることである。そのような置換は、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク分解に対する抵抗を与えるからである。１つ以上の還元された等電子体擬似ペプチド結合を有するペプチドの合成は、当業界で知られている（Ｃｏｕｄｅｒら、（１９９３）、上記に引用されている）。他の例は、ペプチド結合を置換するための、ケトメチレン結合又はメチルスルフィド結合の導入を含む。
【００５８】
ペプチドのペプトイド誘導体は、生物活性に関する重要な構造的決定要因を保持しているが、ペプチド結合を除去し、それによってタンパク分解に対する抵抗を与える他のクラスのペプチド模倣体を表す（Ｓｉｍｏｎら、１９９２、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８９：９３６７−９３７１、その全開示が参照として本明細書に組み込まれている）。ペプトイドは、Ｎ置換されたグリシンのオリゴマーである。多くのＮ−アルキル基が記載されており、それぞれが、天然のアミノ酸の側鎖に対応する（サイモンら（１９９２）、上記に引用されている）。ペプチドのアミノ酸のいくつか又はすべては、置換されたアミノ酸に対応するＮ置換されたグリシンによって置換されている。
【００５９】
「ペプチド模倣体」又は「模倣剤」との用語は、反転したＤペプチド及び以下に定義されている鏡像体を含む。
【００６０】
「反転したＤペプチド」は、、ペプチドのＬ−アミノ酸配列と比較して、逆の順で配置されたＤ−アミノ酸からなる生物学的に活性なタンパク又はペプチドを指す。従って、Ｌ−アミノ酸ペプチドのカルボキシ末端残基は、Ｄ−アミノ酸ペプチドのためのアミノ末端基等になる。例えば、Ｅｄ、Ｈｄ、Ｓｄ及びＴｄが、それぞれＬ−アミノ酸である、Ｅ、Ｈ、Ｓ及びＴに対応するＤ−アミノ酸である場合、ペプチドＥＴＥＳＨは、ＨｄＳｄＥｄＴｄＥｄになる。
【００６１】
「鏡像体」との用語は、生物学的に活性なタンパク又はペプチドであって、ペプチドのアミノ酸配列中の１以上のＬ−アミノ酸残基が、対応するＤ−アミノ酸残基で置換されたものを指す。
【００６２】
本明細書で使用されている「組成物」は、記載されているペプチド又はアミノ酸配列、及び、任意に更なる活性剤を含む、任意の組成物を広く指す。この組成物は、乾燥した調合物、水溶液、又は、無菌組成物を含み得る。ペプチドを含む組成物は、ハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。プローブは、凍結乾燥された形式で保管されてもよいし、炭水化物のような安定化剤と共に保管されてもよい。ハイブリダイゼーションにおいて、このプローブは、塩（例えば、ＮａＣｌ）、洗剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）（ＳＤＳ）、他の成分（例えば、デンハルト溶液、粉乳、サケ精子ＤＮＡなど）を含む水溶液中に入れてもよい。
【００６３】
本明細書において、「活性剤」との表現は、望まれない細胞増殖及び／又は組織増殖のサイズを減少させることができる、及び／又は、望まれない細胞増殖及び／又は組織増殖を除去することができるあらゆる薬剤を表すために使用される。
適切な活性剤は、（ｉ）膀胱収縮及び尿道の運動性を支援するが、必ずしも細胞を殺傷又は除去しない平滑筋アンタゴニスト／アゴニスト（アルファ遮断薬）；（ｉｉ）細胞の収縮によって前立腺収縮に結びつく５αリダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド及び／又はデュタステリド）；（ｉｉｉ）抗癌活性剤（アルキル化薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗物質、及び、抗分裂剤等）；（ｉｖ）抗ニキビ及び抗イボの活性剤のような良性腫瘍を治療するための活性剤；（ｖ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α，２β−メチレン−６−クロロ−１７α−アセトキシ−６−デヒドロプロジェステロン）タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬）；（ｖｉ）α１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）；（ｖｉｉ）ホスホジエステラーゼタイプ５（ＰＤＥ５）阻害薬（タダラフィル）、及び、これらのその組み合わせを含んでいてもよいが、これらに限定されない。
【００６４】
本実施形態は、望まれない細胞増殖の除去又は破壊の必要がある哺乳動物を治療する方法に関し、当該方法は、更なる活性剤と共に、上に定義されているようなＮＴＰペプチドを含む組成物を投与することを含む。更なる活性剤は、ＮＴＰペプチド含有組成物と共に（又は、同じ調合物として）投与されてもよいし、又は、更なる活性剤が別に投与されてもよい。例えば、ＮＴＰペプチドを含む組成物は、注入によって投与されてもよいが、更なる活性剤は、経口薬として（錠剤、ゲルカプセル等の形式で）異なる時点で摂取されてもよい。
【００６５】
細胞死を引き起こすための有効な薬剤であることがわかっているＮＴＰペプチドに由来する他のペプチド配列は、細胞死を引き起こすための有効な薬剤になり得る。当業者は、他の有効なペプチド配列を確認するために、本明細書において提供されているガイドラインを使用して、過度な実験を行うことなく、そのタンパクの全アミノ酸配列に及ぶ有効なペプチドの断片を合成することができる。
【００６６】
本発明者らは、更なる活性剤のみによって治療された哺乳動物と比較した場合、望まれない細胞要素の破壊又は除去を必要とする哺乳動物の治療におけるＮＴＰペプチドの使用は、追加の活性剤と組み合わせると、予測し得ない優れた臨床的利益を与えることを発見した。良性前立腺肥大症の治療の有効性は、例えば、症状によって評価することができる。症状の評価は、前立腺の症状の改善又悪化を評価するために使用される定量的スケールである国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定することができる。ＩＰＳＳは下記：１）排尿後の不完全な排尿；２）頻尿；３）排尿中の停止及びスタート；４）排尿する緊急の必要性；５）尿流の弱さ；６）排尿中に押すこと又は引っ張ることの必要性；７）夜に眠りについた後に排尿する必要性（夜間頻尿）を定量する。本発明者らは、更なる活性剤と組み合わせてＮＴＰペプチドを投与することが、更なる活性剤のみを摂取した患者におけるＩＰＳＳ改善よりも、結果的におよそ１５％〜１５０％のＩＰＳＳ改善をもたらすことを発見した。いくつかの例において、その改善は、約２５％〜約１２５％、約３０％〜約１１５％、又は、約４０％〜約１１０％の範囲内である。
【００６７】
本発明者らは、以前に更なる活性剤を摂取しておらず（又は、以前にそのような病状のための治療を受けておらず）、ＮＴＰペプチドで治療され、続いて、更なる活性剤で治療された患者における改善がさらにより顕著であることを発見した。ＮＴＰペプチドを摂取し、続いて、更なる活性剤で治療された患者のＩＰＳＳ改善は、プラセボを摂取し、続いて、更なる活性剤で治療された患者におけるＩＰＳＳ改善よりも、５０％から４００％優れていた。いくつかの例において、その改善は、約７５％〜約３００％、約１５０％〜約２５０％、又は、約２００％〜約２２５％の範囲内である。
【００６８】
本実施形態は、望まれない細胞増殖の除去又は破壊を必要とする病状を患う哺乳動物を治療する方法を含み、前記哺乳動物は、以前にそのような病状のための治療を受けていたか又は受けておらず、更なる活性剤の投与と組み合わせて、哺乳動物にＮＴＰペプチドを投与することを含む。この方法は、ＮＴＰペプチドを、筋肉内に、経口で、静脈内に、腹腔内に、脳内に（実質内に）、脳室内に、病巣内に、眼内に、動脈内に、鞘内に、腫瘍内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、皮下に又は皮内に、単独又は担体に結合させて、投与することを含むが、それらに限定されない。望まれない細胞増殖は、とりわけ、良性腫瘍及び悪性腫瘍、腺（例えば、前立腺）の過形成、望まれない顔の毛、イボ、及び、望まれない脂肪組織を含む。好ましいＮＴＰペプチドは、下記：
配列番号６６  ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ  Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−  Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
配列番号１１１  ＩＤＱＱＶＬＳＲＩ  Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ
配列番号１１５  ＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ  Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ
配列番号１１６  ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩ  Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ
の１つ以上を含む。
【００６９】
ヒト、マウス、ウサギ、イヌ、ヒツジ、他の家畜、及び、獣医、動物園職員、又は、野生生物保護員によって治療される又は治療可能な任意の哺乳動物を含むあらゆる哺乳動物が、本発明の使用から利益を得ることができる。好ましい哺乳動物は、ヒト、ヒツジ及びイヌである。
【００７０】
これらのペプチドが同様又は類似の生物活性を有するように、上記ＮＴＰペプチドのより小さい断片が選択され得ることは、当業者に明らかであろう。他の断片は、これらのペプチドが同様又は類似の生物活性を有するように、当業者によって選択され得る。本実施形態のペプチドは、これらの他の断片を包含する。一般的に、本実施形態のペプチドは、少なくとも４つのアミノ酸、好ましくは少なくとも５つのアミノ酸、及び、より好ましくは少なくとも６つのアミノ酸を有する。
【００７１】
本実施形態は、望まれない細胞増殖の破壊又は除去の必要性がある哺乳動物（又は患者）を治療する方法を包含し、該方法は、更なる活性剤と共に、結合した２つ以上のＮＴＰペプチドを含むＮＴＰペプチドを含む組成物を投与することを含む。ＮＴＰペプチドが所望の生物活性を有する程度まで、２つのそのようなペプチドが所望の生物活性を有することになる。
【００７２】
この実施形態によって包含されるＮＴＰペプチド及び断片、変異体、誘導体、同族体、融合タンパク、並びに、模倣剤は、ＤＮＡ組み換え技術、タンパク合成、及び、天然のペプチド、タンパク、ＮＴＰタンパク、及び、その断片、変異体、誘導体及び同族体の単離のような、当業者に知られている方法を用いて調製され得る。
【００７３】
ＮＴＰペプチド及び断片、変異体、誘導体、同族体、融合タンパク、及び、それらの模倣剤は、当業者に既知の方法を用いて、他のペプチド、タンパク、並びに、それらの断片、変異体、誘導体、及び、同族体から調製することができる。そのような方法は、ペプチド又はタンパクを所望のＮＴＰペプチドに開裂するためのプロテアーゼの使用を含む（が、これに限定されない）。
【００７４】
ＮＴＰペプチドは、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．、及び／又は、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎ．Ｙ．）に記載されているもののような周知のＤＮＡ組み換え技術法を使用して調製することができる。
【００７５】
ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子又はｃＤＮＡは、例えば、ゲノム又はｃＤＮＡライブラリをスクリーニングすることにより、又は、ＰＣＲ増幅により得ることができる。ライブラリをスクリーニングするのに役立つプローブ又はプライマーは、例えば、他のペプチド又はタンパクにおいてみられる保存モチーフのような、同じ又は遺伝子の関連ファミリーに由来する他の既知の遺伝子又は遺伝子断片の配列情報をベースとして生成することができる。さらに、ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子が同定されている場合には、その遺伝子のすべて又は一部分は、相同遺伝子を同定するためのプローブとして使用可能である。プローブ又はプライマーは、ＮＴＰペプチド遺伝子を発現すると考えられる様々な組織ソースからｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするために使用可能である。典型的には、高いストリンジェンシーの条件が、スクリーンから得られる偽陽性の数を最小にするためのスクリーニングに使用されるであろう。
【００７６】
ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子を調製する他の手段は、Ｅｎｇｅｌｓら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．，  ２８：７１６−７３４によって記載されているような、当業者に周知の化学合成を用いることである。これらの方法は、とりわけ、核酸合成のための、ホスホトリエステル法、ホスホラミダイト法、及び、Ｈ−ホスホン酸法を含む。そのような化学合成のための好ましい方法は、標準ホスホラミダイト化学作用を使用した、ポリマーに支持された合成である。典型的には、ペプチド又はタンパクをコードするＤＮＡは、数百個のヌクレオチド長さになるであろう。約１００個を超えるヌクレオチドの大きい核酸は、これらの方法を使用して、いくつかの断片として合成され得る。その後、それらの断片は、全長のペプチド又はタンパクを形成するために、結合され得る。通常、タンパクのアミノ末端をコードするＤＮＡ断片は、メチオニン残基をコードするＡＴＧを有する。このメチオニンは、宿主細胞において生産されたタンパクがその細胞から分泌されるように設計されているかどうかに依存して、そのタンパク又はペプチドの成熟形態に、存在してもよいし、存在しなくてもよい。
【００７７】
ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子、ｃＤＮＡ又はその断片は、標準連結反応技術を使用して、適切な発現ベクター又は増幅ベクターに挿入することができる。ベクターは、典型的には、使用される特定の宿主細胞において機能するように選択される（つまり、ベクターは、遺伝子の増幅及び／又は遺伝子の発現が生じ得るように、宿主細胞機構に適合性を有する）。ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子、ｃＤＮＡ又はその断片は、原核の、酵母の、昆虫（バキュロウィルス系）の、及び／又は、真核の宿主細胞において、増幅／発現され得る。宿主細胞の選択は、一部においては、ＮＴＰペプチドが、糖鎖形成及び／又はリン酸化されるかどうかに依存するであろう。もしそうであれば、酵母、昆虫又は哺乳類の宿主細胞が望ましい。
【００７８】
典型的には、宿主細胞のあらゆるものにおいて使用されるベクターは、少なくとも、５’隣接配列（プロモータとも呼ばれる）、及び、エンハンサー、複製因子の起点、転写停止因子、ドナーとアクセプタースプライス部位とを含む完全なイントロン配列、シグナルペプチド配列、リボソーム結合部位因子、ポリアデニル化配列、発現されるポリペプチドをコードする核酸を挿入するためのポリリンカー部位、及び、選択可能なマーカー因子のような他の制御因子を含むであろう。これらの因子のそれぞれは以下で議論される。任意に、ベクターは、タグ配列、つまり、タンパク又はペプチドをコードする配列の５’末端又は３’末端に位置するオリゴヌクレオチド分子を含んでいてもよく；このオリゴヌクレオチド分子は、ポリヒスチジン（ヘキサヒス等）、又は、市販の抗体が存在する、ＦＬＡＧ、ＨＡ（ヘマグルチニン・インフルエンザウイルス）、若しくは、ｍｙｃのような他のタグをコードする。このタグは、典型的には、ポリペプチドの発現時にポリペプチドに融合され、宿主細胞からのタンパク又はペプチドの親和性精製のための手段として役立ち得る。親和性精製は、例えば、親和性マトリクスとしてタグに対する抗体を使用して、カラムクロマトグラフィによって実行することができる。任意に、タグは、その後に、特定のペプチダーゼを使用するような様々な手段によって精製されたタンパク又はペプチドから除去されてもよい。
【００７９】
ヒト免疫グロブリンのヒンジ及びＦｃ領域は、１つの当業者によって、ＮＴＰペプチドのＮ末端又はＣ末端のいずれかにおいて融合され得る。プロテインＡアフィニティカムの使用によって、その後のＦｃ融合タンパクを精製することができる。Ｆｃは、インビボにおいて、長い薬剤半減期を示すことがわかっており、また、Ｆｃに融合したタンパクは、インビボにおいて、融合されていない等価物より実質的により長い半減期を示すことがわかっている。さらに、Ｆｃ領域への融合は、いくつかの分子の生物作用に有用な、分子の二量化／マルチマー化を可能にする。
【００８０】
上記５’隣接配列は、同族（つまり、宿主細胞と同じ種及び／又は同じ株に由来するもの）であってもよいし、異種起源（つまり、宿主細胞の種又は株以外の種に由来するもの）であってもよいし、ハイブリッド（つまり、１つよりも多いソースからの５’隣接配列の組み合わせ）であてもよいし、若しくは、合成されたものであってもよく、又は、天然のタンパク若しくはペプチドの遺伝子の５’隣接配列であってもよい。そのため、５’隣接配列のソースは、その５’隣接配列が、宿主細胞機構において機能し、かつ、宿主細胞機構にによって活性化され得るものであれば、任意の単細胞原核生物若しくは真核生物、任意の脊椎動物若しくは無脊椎動物、又は、任意の植物であってもよい。
【００８１】
この実施形態のベクターに有用な５’隣接配列は、当業界において周知のいくつかの方法のあらゆるものによって得ることができる。典型的には、そのタンパク又はペプチドの遺伝子隣接配列以外のここにおいて有用な５’隣接配列は、マッピングによって及び／又は制限酵素消化によって以前に確認され、適切な制限酵素を使用して適切な組織ソースから単離することができる。いくつかのケースでは、５’隣接配列の全ヌクレオチド配列がわかっているかもしれない。ここで、５’隣接配列は、核酸合成又はクローニングのための上述されている方法を使用して合成され得る。
【００８２】
５’隣接配列のすべて又は一部分だけがわかっている場合、その５’隣接配列は、ＰＣＲを使用して、並びに／又は、適切なオリゴヌクレオチド及び／若しくは同種若しくは他種に由来する５’隣接配列断片を用いてゲノムライブラリをスクリーニングすることによって、得ることができる。
【００８３】
５’隣接配列がわかっていない場合、５’隣接配列を含むＤＮＡの断片は、例えば、コード配列又は他の１つの遺伝子若しくは複数の遺伝子を含み得るより大きい１片のＤＮＡから単離され得る。単離は、適切なＤＮＡ断片を単離させるための注意深く選択された１つ以上の酵素を使用して、制限酵素消化によって実行され得る。消化後、所望の断片は、アガロースゲル浄化、Ｑｉａｇｅｎ（商標）カラム、又は、当業者に既知の他の方法によって単離され得る。この目的を遂行するための適切な酵素の選択は、当業者に明らかになるであろう。
【００８４】
複製因子の起点は、典型的には、商業的に購入された原核生物の発現ベクターの一部分であり、宿主細胞におけるベクターの増幅を支援する。ある場合、特定のコピー数へのベクターの増幅が、タンパク又はペプチドの最適な発現にとって重要であり得る。選択したベクターが複製起点部位を含んでいない場合、既知の配列に基づいて化学的に合成し、それをベクター中に結合してもよい。転写終結因子は、典型的には、タンパク又はペプチドをコードする配列の３’末端に位置し、タンパク又はペプチドの転写を終了させる役目をする。通常、原核細胞における転写終結因子は、ポリチミジル酸配列を後に伴うＧ−Ｃリッチな断片である。その因子は、ライブラリからクローンされてもよいし又はベクターの一部分として購入されてもよいが、その因子は、上述されているような核酸合成のための方法を使用して容易に合成され得る。
【００８５】
選択可能な標識遺伝子因子は、選択培養液において増殖した宿主細胞の生存及び増殖に必要なタンパクをコードする。典型的な選択マーカー遺伝子は、（ａ）原核生物宿主細胞に抗生物質又は他の毒素（例えば、アンピシリン、テトラサイクリン、カナマイシン）に対する抵抗性を与え、（ｂ）細胞の栄養要求性欠陥を補い；又は、（ｃ）複合培地から入手可能でない重要な栄養素を供給するタンパクをコードする。好ましい選択マーカーは、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、及び、テトラサイクリン耐性遺伝子である。
【００８６】
シャイン・ダルガルノ配列（原核生物）又はコザック配列（真核生物）と一般に呼ばれるリボソーム結合因子は、ｍＲＮＡの翻訳開始に通常必要である。この因子は、典型的には、プロモータに対して３’に、また、合成されるタンパク又はペプチドのコード配列に対して５’に位置する。シャイン・ダルガルノ配列は、多様であるが、典型的には、ポリプリン（つまり、高ＡＧ含有量）である。多くのシャイン・ダルガルノ配列が同定されており、そのそれぞれは、上述されている方法を用いて容易に合成可能であり、原核生物のベクター中で使用され得る。
【００８７】
ＮＴＰペプチドが宿主細胞から分泌されることが望ましい場合には、シグナル配列は、ペプチドが合成される宿主細胞からのそのペプチドが出るように誘導するために使用されてもよく、また、タンパクのカルボキシ末端部は、細胞膜固着を防ぐために除去されてもよい。典型的には、シグナル配列は、ＮＴＰペプチド遺伝子又はｃＤＮＡのコード領域に配置され、又は、ペプチド遺伝子コード領域の５’端末に直接配置される。多くのシグナル配列が同定されており、選択された宿主細胞において機能するそれらのうちのあらゆるものが、ペプチド遺伝子又はｃＤＮＡと共に使用されてもよい。したがって、シグナル配列は、ペプチド遺伝子又はｃＤＮＡに対して同種起源であってもよいし、異種起源であってもよく、また、ペプチド遺伝子又はｃＤＮＡに対して同種起源であってもよいし、異種起源であってもよい。さらに、シグナル配列は、上述されている方法を用いて化学的に合成されてもよい。ほとんどの場合、シグナルペプチドの存在による宿主細胞からのポリペプチドの分泌は、結果的にそのポリペプチドからのアミノ末端基のメチオニンの除去をもたらすだろう。
【００８８】
多くの場合、ＮＴＰペプチド遺伝子又はｃＤＮＡの転写は、ベクター中の１つ以上のイントロンの存在によって増大され；これは、ペプチドが真核生物宿主細胞、特に哺乳類宿主細胞において生産される場合、特に真実である。特に使用される遺伝子が、全長のゲノムの配列又はその断片である場合、使用されるイントロンは、ペプチド遺伝子中に天然に存在するかもしれない。イントロンが遺伝子中に天然に存在しない場合（大部分のｃＤＮＡについては）、イントロンは、別のソースから得ることができる。隣接配列及びペプチド遺伝子に対するイントロンの位置は、イントロンが有効に転写されなければならないので、一般に重要である。従って、発現ベクター中に挿入されるペプチド遺伝子がｃＤＮＡ分子である場合、イントロンのための好ましい位置は、転写開始部位に対して３’、かつ、ｐｏｌｙＡ転写終結配列に対して５’である。ペプチドｃＤＮＡについて好ましくは、１つのイントロン又は複数のイントロンは、このコーディング配列に割り込まないように、ｃＤＮＡの一端又は他単（つまり、５’又は３’）に位置するであろう。挿入される宿主細胞と適合性を有していれば、あらゆるウイルス、原核生物、及び、真核生物（植物又は動物）を含むあらゆるソースに由来するあらゆるイントロンが、この実施形態を実行するために使用されてもよい。さらにここに含まれるのは、合成イントロンである。任意に、１つよりも多いイントロンが、ベクター中で使用されてもよい。
【００８９】
上述されている因子の１つ以上が、使用されるベクター中に既に存在しない場合、それらを個々に入手してベクター中に結合させてもよい。因子のそれぞれを得るために使用される方法は、当業者に周知であり、上述されている方法と同等である（つまり、ＤＮＡの合成、ライブラリスクリーニング等）。
【００９０】
この実施形態を実行するために使用される最終ベクターは、市販のベクターのようなスタートベクターから構築されてもよい。そのようなベクターは、完全なベクターに含まれるであろう因子のいくつかを含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。所望の因子のいずれもがスタートベクター中に存在しない場合、それぞれの因子は、結合される因子の末端及びベクターの末端が、連結反応に対して適合性を有するように、適切な制限酵素によってベクターを切断することにより、ベクター中に個々に結合されてもよい。いくつかのケースにおいては、満足な連結反応を得るために、結合される末端を平滑にすることが必要かもしれない。平滑化は、４つのヌクレオチドすべてが存在する状態において、クレノーＤＮＡポリメラーゼ又はＴ４ＤＮＡポリメラーゼを使用して、最初に「接着末端」に埋めることによって実行される。この手順は当業界において周知であり、例えば、上記において、Ｓａｍｂｒｏｏｋらに述べられている。あるいは、ベクター中に挿入される因子の２つ以上は、最初に連結され（それらが、互いに隣接して配置されることになっている場合）、次に、ベクター中に連結されてもよい。
【００９１】
ベクターを構築する更なる方法は、１つの反応液中において、様々な因子の連結反応をすべて同時に行うことである。ここで、多くの無意味又は機能を持たないベクターが因子の不適当な連結反応又は挿入により生成されるであろう。しかし、機能するベクターは、制限酵素消化によって、同定及び選択されることができる。
【００９２】
この実施形態を実行するための好ましいベクターは、細菌性、昆虫及び哺乳類の宿主細胞と適合性を有するものである。そのようなベクターは、とりわけ、ｐＣＲＩＩ、ｐＣＲ３及びｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ会社、サンディエゴ、カリフォルニア）、ｐＢＳＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社、ラホーヤ、カリフォルニア）、ｐＥＴ１５ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ、マディソン、ウィスコンシン）、ＰＧＥＸ（ファルマシアバイオ技術、ピスカタウェイ、ニュージャージー）、ｐＥＧＦＰ−Ｎ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、パロアルト、カリフォルニア）、ｐＥＴＬ（ＢｌｕｅＢａｃｈｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及び、ｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、グランドアイランド、ニューヨーク）を含む。
【００９３】
ベクターが構築され、完全長又は切断されたタンパク又はペプチドをコードする核酸分子が、ベクターの適切な部位に挿入された後に、その完成されたベクターは、増幅及び／又はポリペプチド発現のために適した宿主細胞に挿入されてもよい。宿主細胞は、原核生物宿主細胞（大腸菌等）、又は、真核生物宿主細胞（酵母細胞、昆虫細胞又は脊椎動物細胞等）であってもよい。宿主細胞は、適切な条件下で培養された場合、（宿主細胞が培地中に分泌する場合には）後で培地から、又は、（分泌されない場合には）タンパク又はペプチドを生産する宿主細胞から直接、回収することができるタンパク又はペプチドを合成することができる。
【００９４】
収集後、ＮＴＰペプチドは、分子ふるいクロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィーなどのような方法を用いて精製されてもよい。タンパク又はペプチド生産のための宿主細胞の選択は、一部分において、ペプチドが糖鎖形成又はリン酸化されるかどうか（その場合には、真核生物の宿主細胞が好ましい）、及び、宿主細胞が、生物学的に活性なタンパクが、生物活性を有するペプチドによって調製されるように、その天然の三次元構造（例えば、ジスルフィド架橋等の適切な配置）にペプチドを折り畳むことができる態様に依存し、そのペプチドは、以下で検討されている適切な化学的条件を用いた合成の後に折り畳まれてもよい。適切な細胞又は細胞系統は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ヒト胎生腎（ＨＥＫ）２９３、２９３Ｔ細胞、又は、３Ｔ３細胞のような哺乳動物細胞であってもよい。生成物生産に適した哺乳類宿主細胞、並びに、形質転換、培養、増幅、スクリーニング及び精製のための方法の選択は、当業界において知られている。他の適切な哺乳動物細胞株は、サルのＣＯＳ−１及びＣＯＳ−７細胞系、並びに、ＣＶ−１細胞系である。さらなる典型的な哺乳類宿主細胞は、形質転換細胞系を含む、霊長類細胞系統及びげっし動物細胞系を含む。正常２倍体細胞、初生組織のインビトロ培養に由来する細胞株のみならず、初代移植片も適切である。候補細胞は、選択遺伝子が遺伝的に欠落していてもよいし、又は、優勢に作用する選択遺伝子を含んでいてもよい。他の適切な哺乳動物細胞株は、マウス神経芽腫Ｎ２Ａ細胞、ヒーラ（Ｈｅｌａ）、マウスＬ−９２９細胞、スイスに由来する３Ｔ３株、Ｂａｌｂｃ又はＮＩＨマウス、ＢＨＫ又はＨａＫハムスター細胞系含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本実施形態に適した宿主細胞として同様に有用なのものは、細菌細胞である。例えば、大腸菌（例えば、ＨＢ１０１、ＤＨ５．α、ＤＨ１０、及び、ＭＣ１０６１）の様々な菌株は、生物工学の分野における宿主細胞として周知である。Ｂ・サブチリス、シュードモナス種、他のバチルス種、及び、ストレプトマイセス種等の様々な菌株が、この方法において使用されてもよい。また、当業者に知られていた酵母細胞の多くの株が、本実施形態のポリペプチドの発現のための宿主細胞として利用可能である。
【００９６】
さらに、望まれる場合、昆虫細胞系が、本実施形態の方法において利用されてもよい。そのような系は、例えば、Ｋｉｔｔｓら（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  １４：８１０−８１７），  Ｌｕｃｋｌｏｗ  （Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，  ４：５６４−５７２  ）、及び、Ｌｕｃｋｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ６７：４５６６−４５７９）に記載されている。好ましい昆虫細胞は、Ｓｆ−９及びＨｉ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア）である。
【００９７】
選択された宿主細胞中へのベクターの挿入（形質転換又はトランスフェクションとも呼ばれる）は、塩化カルシウム、電気穿孔法、マイクロインジェクション、リポフェクション、又は、ＤＥＡＥデキストラン法のような方法を使用して実行することができる。選択された方法は、一部分では、使用される宿主細胞の種類の機能になるであろう。これらの方法及び他の適切な方法は、当業者に周知であり、例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらに記載されている。
【００９８】
ベクターを含む（つまり、形質転換された又はトランスフェクトされた）宿主細胞は、当業者に周知の標準的培養液を使用して培養されてもよい。培養液は、通常、細胞の増殖及び生存に必要な栄養素をすべて含む。大腸菌細胞の培養に適した培養液は、例えば、ルリア・ブイヨン（ＬＢ）及び／又はテリフィック・ブイヨン（ＴＢ）である。真核細胞の培養に適した培養液は、ＲＰＭＩ１６４０、ＭＥＭ、ＤＭＥＭであり、これらのすべては、培養されている特定の細胞系によって求められる漿液及び／又は成長因子が補われる。昆虫培養に適した培養液は、必要に応じて、イーストレイト、ラクトアルブミン加水分解物、及び／又は、ウシ胎仔血清によって補われたグレース溶媒である。典型的には、形質転換細胞のみの選択的成長に有用な他の抗生物質又は化合物は、培養液にへの追加成分として加えられる。使用される化合物は、宿主細胞の形質転換に用いられたプラスミドに存在する選択可能なマーカー因子によって規定されるであろう。例えば、選択可能なマーカー因子がカナマイシン耐性である場合、培養液に加えられる化合物は、カナマイシンになるであろう。
【００９９】
宿主細胞において生産されるＮＴＰペプチドの量は、当業界において知られている標準分析法を使用して評価することができる。そのような方法は、限定されるものではないが、ウエスタンブロット分析、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、非変性ゲル電気泳動、ＨＰＬＣ分離、質量分光法、免疫沈降、及び／又は、ＤＮＡ結合ゲルシフト分析のような活性分析を含む。
【０１００】
タンパク又はペプチドが宿主細胞から分泌されるように設計されている場合、大多数のタンパク又はペプチドは、細胞培養液中で発見可能である。このように調製されたタンパクは、典型的には、分泌中に細胞から除去されるので、アミノ末端基メチオニンを有しないであろう。しかしながら、タンパク又はペプチドが宿主細胞から分泌されなければ、そのタンパク又はペプチドは、細胞質及び／若しくは核（真核生物の宿主細胞について）の中に、又は、細胞質ゾル（グラム陰性菌バクテリアの宿主細胞について）の中にあり、アミノ末端のメチオニンを有してもよい。
【０１０１】
宿主細胞の細胞質及び／又は核の中に位置するＮＴＰペプチドについては、細胞内成分を緩衝液中に放出するために、宿主細胞は、典型的には、最初に、機械的に又は洗剤で破裂される。その後、この溶液からペプチドを単離することができる。
【０１０２】
溶液からのＮＴＰペプチドの精製は、様々な技術を使用して実行することができる。ＮＴＰペプチドが、そのカルボキシル末端又はアミノ末端のいずれかに、ヘキサヒスチジン（例えば、ペプチド／ｈｅｘａＨｉｓ）のようなタグ、又は、ＦＬＡＧ（シグマ−Ａｌｄｒｉｔｃｈ、セントルイス、ミズーリ）若しくはカルモデュリン結合ペプチド（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ラホーヤ、カリフォルニア）のような他の小さいペプチド、を含むように合成された場合、そのＮＴＰペプチドは、カラムマトリクスがタグに対して又はタンパクに対して直接に高親和性を有する（つまり、ペプチドを特異的に認識するモノクローナル抗体）であるアフィニティカムにその溶液を通すことによるワンステッププロセスで本質的に精製され得る。例えば、ポリヒスチジンは、ニッケル、亜鉛及びコバルトと高い親和性と特異性で結合し；従って、ニッケルをベースとした親和性樹脂（ＱｉａｇｅｎのＱｌＡｅｘｐｒｅｓｓシステム又はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＸｐｒｅｓｓシステムにおいて使用されている）、又は、コバルトをベースとした親和性樹脂（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＣＬＯＮＴＥＣＨの Ｔａｌｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいて使用されている）を用いた固定化金属イオン親和性クロマトグラフィーは、ペプチド／ｐｏｌｙＨｉｓの精製に使用可能である（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら、ｅｄｓ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  １０．１１．８，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０１０３】
付けられるタグを伴わずにＮＴＰペプチドが調製される場合、及び、抗体が利用可能でない場合、精製のために他の周知の手順を使用することができる。そのような手順は、限定されるものではないが、イオン交換クロマトグラフィ、ハイドロキシアパタイト・クロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、分子ふるいクロマトグラフィ、ＨＰＬＣ、ゲル溶出と組み合わされたネイティブゲル電気泳動、及び、分取用等電点電気泳動（Ｉｓｏｐｒｉｍｅ  ｍａｃｈｉｎｅ／ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、Ｈｏｅｆｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む。ある場合には、高い純度を達成するために、これらの技術の２つ以上を組み合わせることができる。
【０１０４】
ＮＴＰペプチドが主として細胞内で見つかることが予想される場合、その細胞内物質（グラム陰性菌用封入体を含む）は、当業者に知られているあらゆる標準的技術を使用して、宿主細胞から抽出可能である。例えば、宿主細胞は、周辺細胞質／細胞質の成分を放出するために、フレンチプレス、ホモジナイゼーション、及び／又は、遠心分離を後に伴う音波処理によって溶解させてもよい。ペプチドが細胞質ゾル中の封入体を形成している場合、その封入体は、多くの場合、内部の及び／又は外部の細胞膜に結合することができ、遠心分離の後に主としてペレット物質として見つかるであろう。その後、その封入体を放出、バラバラにし、可溶化するために、そのペレット物質は、極端なｐＨによって、又は、アルカリ性のｐＨにおけるジチオトレイトール若しくは酸性のｐＨにおけるトリス・カルボキシエチル・ホスフィンのような還元剤が存在する状態において、洗剤、グアニジン、グアニジン誘導体、尿素若しくは尿素誘導体のようなカオトロピック剤によって処理されてもよい。その後、その現在の可溶性形態のペプチドは、ゲル電気泳動、免疫沈降等を使用して分析されてもよい。ペプチドを単離することが望まれる場合、単離は、以下に記載されているもの及びＭａｒｓｔｏｎら、Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚ．，  １８２：２６４−２７に記載されているもののような標準的方法を使用して、実行することができる。
【０１０５】
ある場合には、ＮＴＰペプチドは、単離時に生物学的に活性でなくてもよい。ポリペプチドをその３次構造に再び折り畳み又は変換し、ジスルフィド結合を生成する様々な方法は、生物活性を取り戻すために使用することができる。そのような方法は、通常、溶性になったポリペプチドを、７を超えるｐＨ、及び、特定の濃度のカオトロープが存在する状態に暴露させることを含む。カオトロープの選択は、封入体の可溶化に使用される選択に非常に似ているが、通常、より低い濃度であり、必ずしも可溶化に使用されるのと同じカオトロープではない。ほとんどの場合、再折り畳み／酸化の溶液は、タンパクのシステインブリッジの形成において生じる混ぜるジスルフィドシャッフルを可能にする特定の酸化還元電位を生成するために、還元剤、又は、還元剤と特定の割合のその酸化形態をさらに含むであろう。一般的に使用される酸化還元対のいくつかは、システイン／シスタミン、グルタチオン（ＧＳＨ）／ジチオビスＧＳＨ、塩化第二銅、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）／ジチアニンＤＴＴ、２−メルカプトエタノール（ｂＭＥ）／ジチオ−ｂ（ＭＥ）を含む。多くの例において、再折り畳みの効率を高めるために共溶媒が必要であり、この目的に使用されるより一般的な試薬は、グリセロール、様々な分子量のポリエチレングリコール、及び、アルギニンを含む。
【０１０６】
ＮＴＰペプチド封入体が宿主細胞において顕著な程度に形成されなければ、ＮＴＰペプチドは、細胞ホモジェネート液の遠心分離後に、主として上澄みで見つかるであろう。そのＮＴＰペプチドは、その上澄みから以下に記載されているような方法を使用して単離され得る。
【０１０７】
ＮＴＰペプチドを部分的に又は完全に単離することが望ましい状況において、精製は、当業者に周知の標準的方法を使用して遂行することができる。そのような方法は、限定されるものではないが、電気泳動溶出を後に伴う電気泳動による分離、様々なタイプのクロマトグラフィ（免疫親和性、分子ふるい及び／又はイオン交換）、及び／又は、高圧液体クロマトグラフィを含む。ある場合には、完全な精製のために、これらの方法の２つ以上を使用することが望ましいこともある。
【０１０８】
組み換えＤＮＡ技術を使用したＮＴＰペプチドを調製及び精製することに加えて、そのＮＴＰペプチド、並びに、その断片、変異体、同族体、融合タンパク、ペプチド模倣体、及び誘導体は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ８５：２１４９  ，  Ｈｏｕｇｈｔｅｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８２：５１３２、及び、Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ，  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  Ｉｌｌに記載されているような当業界で知られている技術を使用して、化学合成方法（固層ペプチド合成等）によって調製することができる。そのようなペプチドは、アミノ末端のメチオニンを有するように又は有しないように合成されてもよい。化学的に合成されたＮＴＰペプチドは、これらの対照標準でジスルフィド架橋を形成するために、これらの参考文献に記載されている方法を用いて酸化されてもよい。このＮＴＰペプチドは、組み換え技術によって生産されたペプチド又は天然のソースから精製されたペプチドに匹敵する生物活性を有することが予想され、従って、組み換えペプチド又は天然ペプチドと交換して使用可能である。
【０１０９】
ペプチドがポリマーに連結されている化学修飾されたＮＴＰペプチド組成物は、本実施形態の範囲に含まれる。選択されるポリマーは、そのポリマーが付着するタンパクが生理的環境のような水性環境中において沈殿しないように、典型的には水溶性である。通常、選択されるポリマーは、本方法で規定されているように重合度を制御できるように、アシル化のための活性エステル又はアルキル化のためのアルデヒドのような、単一の反応性基を有するように修飾される。このポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても分岐していなくてもよい。ポリマーの混合物は、ペプチドポリマーの範囲に含まれる。
【０１１０】
ある場合には、核酸及び／又は天然のＮＴＰペプチドのアミノ酸変異体を調製することが望ましいこともある。核酸変異体は、部位特異的変異誘発、ＰＣＲ増幅、又は、プライマーが、所望の点変異を有する他の適切な方法（変異誘発技術の説明については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら及び上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参されたい）を使用して、生産することができる。そのような変異体を調製するために、エンゲルスらによって記載されている上記の化学合成を使用することができる。当業者に知られている他の方法を使用することもできる。
【０１１１】
好ましい核酸変異体は、ＮＴＰペプチドを生産するために使用される宿主細胞におけるコドン選好の原因となるヌクレオチド置換を含むものである。そのようなコドン最適化は、高度に発現されるバクテリア遺伝子のコドン選好のためのＥｃｏｈｉｇｈ．ＣＯＤ（ウィスコンシン大学、遺伝コンピュータグループ、マディソン、ウィスコンシンによって提供されるパッケージバージョン９．０）のようなコドン頻度表を包含するコンピュータアルゴリズムによって決定することができる。他の有用なコドン頻度表は、Ｃｅｌｅｇａｎｓ＿ｈｉｇｈ．ｃｏｄ、Ｃｅｌｅｇａｎｓ＿ｌｏｗ．ｃｏｄ、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ＿ｈｉｇｈ．ｃｏｄ、Ｈｕｍａｎ＿ｈｉｇｈ．ｃｏｄ、Ｍａｉｚｅ＿ｈｉｇｈ．ｃｏｄ、及び、Ｙｅａｓｔ＿ｈｉｇｈ．ｃｏｄを含む。他の好ましい変異体は、野性型、並びに／又は、新規なグリコシル化及び／又はリン酸化部位を生成するように若しくは既存のグリコシル化及び／又はリン酸化部位を除去するように設計されたものと比較して、上述されているような保存的保存アミノ酸変更をコードする（例えば、天然アミノ酸の側鎖の帯電又は極性が、異なるアミノ酸による置換によって実質的に変更されていない）ものである。
【０１１２】
ＮＴＰペプチド、並びに、その断片、その同族体、その変異体、その融合タンパク、そのペプチド模倣体、その誘導体及びその塩は、当業者に既知の従来のペプチド合成技術を使用して作ることができる。
これらの技術は、化学的結合方法（Ｗｕｎｓｃｈ，  Ｅ：  ”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，  Ｖｏｌｕｍｅ  １５，  Ｂａｎｄ  １＋２，  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｎ，  ｔｈｉｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  （１９７４），  ａｎｄ  Ｂａｒｒａｎｙ，  Ｇ．；  Ｍａｒｒｉｆｉｅｌｄ，  Ｒ．  Ｂ．：  ”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，”  ｅｄｓ．  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ，  Ｊ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １，  ｐｐ．  １−２８４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８０）），  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ  （ｃｆ．  Ｗｉｄｍｅｒ，  Ｆ．  Ｊｏｈａｎｓｅｎ，  Ｊ．  Ｔ．，  Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  Ｖｏｌ．  ４４，  ｐｐ．  ３７−４６  （１９７９）；  Ｋｕｌｌｍａｎｎ，  Ｗ．：  ”Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌａ．  （１９８７）；  ａｎｄ  Ｗｉｄｍｅｒ，  Ｆ．，  Ｊｏｈａｎｓｅｎ，  Ｊ．  Ｔ．  ｉｎ  ”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，”  ｅｄｓ．  Ａｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．，  Ｐａｒｔａｎｅｎ，  Ｐ．，  Ｖａｔｉｅｒｉ，  Ａ．，  ｐｐ．７９−８６，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  （１９８５）参照）、又は、プロセスの設計及び経済性に有利であれば、化学的方法と酵素的方法との組み合わせを含む。当業者は、本明細書で与えられているガイドラインを使用して、オリジナル又は天然のＮＴＰペプチドと同一の又は類似した生物活性（対生物作用）を有する同族体を作るために、ＮＴＰペプチドのペプチド配列を変えることができる。
【０１１３】
ペプチド自体ではなく、所定のＮＴＰペプチド模倣体を使用することに利益がある。一般に、ペプチド模倣体は、より生物利用可能であり、より長い作用持続を有し、天然のタンパク及びペプチドよりも安価になり得る。
【０１１４】
ＮＴＰペプチドのペプチド模倣体は、当業界において知られている組み合わせ化学技術及び他の技術を使用して開発することができる（例えば、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，  ｅｄ．  Ｇ．  Ｊｕｎｇ，  Ｅ．  Ｂａｙｅｒ、２８９−３３６頁、及び、この文献で引用されている文献を参照されたい）。ペプチド模倣体を作成するためにペプチドを構造的に修飾するための、当業界で知られている方法の例は、活性に悪影響を及ぼすことなく、特にＮ末端において、タンパク分解に対する高められた安定性に結びつくことができる、Ｄ−アミノ酸残基構造に至る骨格の不斉中心の転位を含む。一例は、論文「Ｔｒｉｔｒｉａｔｅｄ  Ｄ−ａｌａ．ｓｕｐ．１−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ”，  Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．  Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓ．  １５，  ３７１−３７９頁（１９８８）」に与えられている。
【０１１５】
第２の方法は、ＮからＣへの鎖間のイミド及びラクタミドのように、安定性のために環状構造を変更することである（Ｅｄｅら、ｉｎ  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｒｉｖｉｅｒ  （Ｅｄｓ．）  ”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，  Ｅｓｃｏｍ，  Ｌｅｉｄｅｎ  （１９９１），２６８−２７０頁）。この一例は、米国特許４，４５７，４８９（１９８５）、ゴールドシュタイン、Ｇらの中に開示されているような、コンフォーメーション的に限定されたチモペンチン様化合物において挙げられている。この文献の全開示は、参照として本明細書に組み込まれている。
【０１１６】
第３の方法は、タンパク分解に対する耐性を与える擬似ペプチド結合によってＮＴＰペプチド中のペプチド結合を置換することである。多数の擬似ペプチド結合の数が、一般的にペプチド構造及び生物活性に影響しないと説明されている。このアプローチの一例は、レトロインベルソ擬似ペプチド結合を代用することである（”Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ”，  Ｓｉｓｔｏ  Ａ．ら、ｉｎ  Ｒｉｖｉｅｒ，  Ｊ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，  Ｇ．  Ｒ．  （ｅｄｓ）  ”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，  Ｅｓｃｏｍ，  Ｌｅｉｄｅｎ  （１９９０），  ｐｐ．  ７２２−７７３）、及び、Ｄａｌｐｏｚｚｏら、（１９９３），  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，  ４１：５６１−５６６，これらは参照として本明細書に組み込まれている）。この修飾によれば、ペプチドのアミノ酸配列は、ペプチド結合の１つ以上が、レトロインベルソ擬似ペプチド結合によって置換されている以外は、上述されているペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、そのような置換がＮ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク分解に対する耐性を与えるので、最もＮ末端のペプチド結合が置換される。
【０１１７】
１つ以上の還元されたレトロインベルソ擬似ペプチド結合を有するペプチドの合成は、当業界において知られている（上記において引用されているＳｉｓｔｏ（１９９０）及びＤａｌｐｏｚｚｏら、（１９９３））。従って、ペプチド結合は、ペプチド模倣体がオリジナルのペプチドと類似した構造及び従って生物活性を有することを可能にする非ペプチド結合によって置換されていてもよい。また、さらなる修飾は、アミノ酸の化学基を類似構造の他の化学基によって置換することによって行うことができる。生物活性を損うことなく又はあまり損なわずに、酵素の開裂に対する安定性を高めることがわかっている他の適切な擬似ペプチド結合は、還元された等電子体擬似ペプチド結合である（Ｃｏｕｄｅｒら、（１９９３）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，４１：１８１−１８４、この全開示が参照として本明細書に組み込まれる）。従って、これらのペプチドのアミノ酸配列は、ペプチド結合の１つ以上が等電子体擬似ペプチド結合で置換されている以外は、ペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、そのような置換がＮ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク分解に対する耐性を与えるので、最もＮ末端のペプチド結合が置換される。１つ以上の還元された等電子体擬似ペプチド結合を有するペプチドの合成は、当業界において知られている（上記において引用されているＣｏｕｄｅｒら（１９９３））。他の例は、ペプチド結合を交換するための、ケトメチレン結合又はメチルスルフィド結合の導入を含む。
【０１１８】
ＮＴＰペプチドのペプトイド誘導体は、生物活性に関する重要な構造決定要因を保持しているが、ペプチド結合を除去し、それによってタンパク分解に対する耐性を与える他のクラスのペプチド模倣体を表す（Ｓｉｍｏｎら、１９９２，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８９：９３６７−９３７１、及び、その全開示が参照として本明細書に組み込まれている）。ペプトイドは、Ｎ置換されたグリシンのオリゴマーである。多くのＮ−アルキル基が記載されており、それぞれが天然のアミノ酸の側鎖に対応する（上記に引用されているサイモンら（１９９２）、この文献の全開示は参照として本明細書に組み込まれている）。ペプチドのアミノ酸のいくつか又はすべては、置換されるアミノ酸に対応するＮ置換されたグリシンによって置換されている。
【０１１９】
ペプチド模倣体の開発は、ＮＭＲスペクトロスコピー、結晶構造解析、及び／又は、コンピュータにより支援された分子モデリングによってオリジナルのペプチドの三次元構造を決定することによって支援されてもよい。これらの技術は、オリジナルのペプチドと比較して、より高い能力及び／又はより高い生物利用性及び／又はより高い安定性の新規な組成物の開発において助けとなる（Ｄｅａｎ  （１９９４），  ＢｉｏＥｓｓａｙｓ，  １６：  ６８３−６８７；  Ｃｏｈｅｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｔｚｍｉｌｌｅｒ  （１９９３），  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｇｒａｐｈ．，  １１：  １６６−１７３；  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈ  （１９９３），  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．，  １３：  ３２７−３８４；  Ｍｏｏｒｅ  （１９９４），  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １５：  １２４−１２９；  Ｈｒｕｂｙ  （１９９３），  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ３３：  １０７３−１０８２；  Ｂｕｇｇら、（１９９３），  Ｓｃｉ．  Ａｍ．，  ２６９：  ９２−９８，  これらのすべての全開示が参照として本明細書に組み込まれている）。
【０１２０】
可能性のあるペプチド模倣体化合物が同定されれば、その化合物は、その活性を評価するために、以下の例において概説されている方法を使用して、合成及び分析されてもよい。そのペプチドの生物活性及び類似した三次元構造を有する、上記方法によって得られるペプチド模倣体化合物は、この実施形態によって包含される。上述されている１つ以上の修飾を有するペプチドの任意のものからペプチド模倣体を生成することができることは、当業者に容易に明らかになるであろう。この実施形態のペプチド模倣体は、治療化合物としてそれらの実用性に加えて、より性能のよい非ペプチドの化合物の開発のために使用されてもよいことは明らかであろう。
【０１２１】
本明細書に記載されている多数のペプチドを合成することができる組織が現在存在している。例えば、ＮＴＰペプチドの配列が与えられれば、その組織は、ペプチドを合成し、添付文書及びペプチドの同一性の証拠と共に、合成されたペプチドを送付することができる。
【０１２２】
本実施形態は、良性腫瘍及び悪性腫瘍、腺（例えば、前立腺）の過形成、望まれない顔の毛、イボ、及び、望まれない脂肪組織のような、細胞の除去を必要とする病状を有する哺乳動物を治療する方法、又は、ステントの狭窄のような望まれない細胞増殖の抑制又は予防の方法に関する。そのような方法は、更なる活性剤と組み合わせてＮＴＰペプチドの治療的有効量を必要性のある哺乳動物に投与すること、又は、更なる活性剤と組み合わせてＮＴＰペプチドの治療的有効量をステントのような装置をコーティングすることを含む。
【０１２３】
更なる活性剤は、（ｉ）癌治療の活性剤（アルキル化薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗物質、及び、抗分裂剤等）；（ｉｉ）抗ニキビ及び抗イボの活性剤（サリチル酸）のような良性腫瘍を治療するための活性剤；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α，２β−メチレン−６−クロロ−１７α−アセトキシ−６−デヒドロプロジェステロン））、タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬；（ｉｖ）α１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）；（ｖ）５α−リダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）；（ｖｉ）ホスホジエステラーゼタイプ５（ＰＤＥ５）阻害薬（タダラフィル）、及び、これらの組み合わせから選択される１つ以上の活性剤であり得る。好ましくは、上記の更なる活性剤は、タムスロシン、フィナステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タダラフィル、アルフゾシン、シロドシン、デュタステリド、デュタステリドとタムスロシンとの組み合わせ、及び、これらの混合物及び組み合わせからなる群より選択される。
【０１２４】
病状は、例えば、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその皮膜、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、リンパ節及びリンパ系、並びに、他の器官の腫瘍であり得る。
【０１２５】
本明細書で使用されているように、「悪性腫瘍」との用語は、殆ど分化していない形態、中程度に分化した形態、及び、高度に分化した形態において生じる、ヒトの癌、肉腫及び黒色腫の全形態を包含するように意図されている。
【０１２６】
この実施形態は、外科手術の望ましくない副作用のリスクをより小さくかつより少なく、良性腫瘍を除去することができる治療に対する当業界におけるニーズを満たす。身体の深い位置（例えば脳、心臓、肺他）のような外科的に危険な場所の良性腫瘍を除去する方法が特に必要である。
【０１２７】
細胞を除去しなければならない病状を治療する方法は、外科的切除、化学療法及び放射線照射のようなそのような条件を治療する従来の方法と共に使用されてもよい。一実施形態において、ＮＴＰペプチドを含む組成物を（単独で又は更なる活性剤と組み合わせて）投与し、その後に、外科治療を行う方法が提供される。本発明者らは、驚くべきことに、ＮＴＰペプチドを摂取し、続いて、外科治療を受けた患者が、偽薬を摂取し、続いて、外科治療を受けた患者におけるＩＰＳＳ改善よりも、およそ１５％〜１５０％高いＩＰＳＳ改善を有していたことを発見した。いくつかの例において、その改善は、約２５％〜約１００％、約３０％〜約７５％、又は、約４０％〜約６５％の範囲内である。
【０１２８】
治療される病状は、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその皮膜、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、並びに、リンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の過形成、肥大又は過剰増殖であってもよい。
【０１２９】
本実施形態の方法を使用して治療することができる他の病状は、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその皮膜から成る群、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、並びに、リンパ節及びリンパ系から選択される組織であって、ウイルス、細菌又は寄生虫によって変性されたものであってもよい。
【０１３０】
治療される病状は、肺、胸、胃、膵臓、前立腺、膀胱、硬骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、血液、脳及びその皮膜、脊髄及びその皮膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、睾丸、脳下垂体、生殖器、肝臓、胆嚢、目、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、並びに、リンパ節及びリンパ系からなる群から選択される組織の形成異常又は疾患であってもよい。
【０１３１】
特に、治療される条件は、扁桃肥大症、前立腺肥大症、乾癬、皮膚炎、皮膚病又は痔核であり得る。治療される病状は、アテローム性動脈硬化又は動脈硬化症のような血管疾患、又は、拡張蛇行静脈、動脈若しくはステントの狭窄若しくは再狭窄のような血管障害であってもよい。治療される病状は、皮膚、眼、耳、鼻、咽喉、口、筋肉、結合組織、毛、又は、乳房組織のような組織に対する美容的変性であってもよい。
【０１３２】
ＮＴＰペプチドの治療組成物は、薬学的に許容できる担体と混合したＮＴＰペプチドの治療的有効量を含んでいてもよい。いくつかの例において、更なる活性剤は、ＮＴＰペプチドと同じ組成物において投与されてもよく、また、他の実施形態においては、ＮＴＰペプチドを含む組成物は、注射として投与されるが、更なる活性剤は、経口薬（ゲル、カプセル、錠剤、液体等）中に調剤される。担体材料は、好ましくは哺乳動物への投与のための溶液において一般的な他の材料が追加された注射用の水であってもよい。治療的使用のためのＮＴＰペプチドは、典型的には、１つ以上の生理的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と併用された精製されたペプチドを含む組成物の形態で投与されるであろう。血清アルブミンと混合された中性の緩衝食塩水又は生理食塩水は、典型的な適切な担体である。好ましくは、生成物は、適切な賦形剤（例えば、スクロース）を使用して、凍結乾燥体として調剤される。必要に応じて、他の標準的担体、希釈剤、及び、賦形剤が含まれていてもよい。本実施形態の組成物は、、適正範囲のｐＨ値を有する当業者に既知の緩衝剤を含んでいてもよい。この緩衝剤は、ｐＨ約７．０〜８．５のトリス緩衝液又はｐＨ約４．０〜５．５の酢酸緩衝液であって、ソルビトール又はその適切な代用品を含んでいてもよいものを含む。
【０１３３】
未治療されていない哺乳動物における望まれない細胞要素を標的とした、抗体、抗体断片、抗体様分子、又は、細胞レセプタ、シグナルペプチド若しくは過剰発現された酵素のような特定の腫瘍マーカーに対して高い親和性を有する分子に接合又は連結又は結合されたＮＴＰペプチドの使用は、本実施形態の範囲に包含される。抗体、抗体断片、抗体様分子、又は、特定の腫瘍マーカーに対して高い親和性を有する分子は、特定の細胞又は組織に対してペプチド接合体を向けるために使用される。例えば、独特な表面抗原又は発現された抗原を有する腫瘍は、抗体、抗体断片、又は、抗体様な結合分子による標的にすることができ、その腫瘍細胞は、ペプチドによって殺すことができる。抗体ターゲッテングを使用したそのようなアプローチは、用量を少なくし、標的細胞への結合及び標的細胞による摂取の可能性を高め、また、転移性腫瘍及び顕微鏡サイズの腫瘍をターゲットとすること及び治療することの有用性を高めるという長所を有すると予想される。
【０１３４】
この実施形態は、タンパク又は他の分子に複合又は連結又は結合したＮＴＰペプチドの使用であって、腫瘍又は他の望まれない細胞の部位において又は当該部位の付近における開裂時に、腫瘍特異的な若しくは部位特異的な酵素若しくはプロテアーゼによって、又は、腫瘍又は他の望まれない細胞をターゲットとする抗体複合体によって、腫瘍又は他の望まれない細胞の部位において又は当該部位の付近でそのペプチドを放出する組成物を形成するための使用を包含する。
【０１３５】
また、この実施形態は、タンパク又は他の分子に複合又は連結又は結合したＮＴＰペプチドの使用であって、治療しようとする組織が、光（レーザー療法、又は、他の光線力学的治療若しくは光活性療法において）、赤外線、紫外線、Ｘ線又はγ線射光のような電磁放射の他の形式、局所熱、アルファ線又はベータ線、超音波放射、又は、局所的エネルギーの他のソースに暴露された時に、そのペプチド又はそのペプチドのいくつかの生物学的に活性な断片を放出する組成物を形成するための使用を包含する。
【０１３６】
本実施形態は、また、デンドリマー、フラーレン、並びに、他の合成した分子、ポリマー及び高分子を使用した、ＮＴＰペプチドの治療組成物であって、そのペプチド及び／又はその対応するＤＮＡ分子が、単独で又は腫瘍特異的マーカーのような他の種類の分子と共に、それらの分子、ポリマー又は高分子と複合化し、付着し、又は、それらの分子ポリマー又は高分子によって囲まれているものを包含する。例えば、米国特許５，７１４，１６６、生物活性な及び／又はターゲットが定められたデンドリマー複合体は、とりわけ、ターゲット指示部を有する少なくとも１つのデンドリマーとそれにそれに複合した少なくとも１つの生物活性剤からなるデンドリマー性ポリマーを調製及び使用する方法を提供する。米国特許５，７１４，１６６の全開示は、参照として本明細書に組み込まれている。
【０１３７】
この実施形態は、更なる活性剤と組み合わせて、ＮＴＰペプチド及び／又は遺伝子と、脂肪エマルジョン、ミセルポリマー、ポリマーミクロスフェア、電気活性高分子、ヒドロゲル及びリポソームのような薬剤送達運搬体との治療組成物を用いて哺乳動物を治療する方法をも包含する。
【０１３８】
哺乳動物中の望まれない細胞に移したＮＴＰペプチド又は関連する遺伝子若しくは遺伝子の相当物の使用もまた、本実施形態に包含される。腫瘍内のＮＴＰペプチドの過剰発現は、腫瘍中の細胞を死に誘導し、従って、腫瘍細胞集団を減らすために使用することができる。望まれない細胞要素を治療するための、ＮＴＰペプチドの遺伝子又は遺伝子等価物の移送は、必要とする用量がより少なくなり、また、ターゲットとされる細胞要素の細胞子孫に受け継がれ、それによって、より少ない頻度の療法及びより少ない全治療を要するという長所を持つことが予想される。この実施形態は、望まれない細胞又はその近傍の細胞への、ＮＴＰペプチドを含む融合タンパクをコードする遺伝子の移送であって、遺伝子の発現、及び、融合タンパクの生産と分泌の後に、その融合タンパクが、天然の酵素若しくはプロテアーゼによって又はプロドラッグによって開裂されて、望まれない細胞又はその近傍においてＮＴＰペプチドを放出するものを包含する。
【０１３９】
クローンした組み換えペプチド抗体複合体；クローンした組み換えペプチド抗体断片複合体；及び、治療されていない哺乳動物の治療用の投与のための、クローンした組み換えペプチド抗体様タンパク複合体の使用もまた、本実施形態の範囲に包含される。ターゲットが定められた複合体（抗体、抗体断片、抗体様分子、又は、癌特異的レセプタ若しくは他の腫瘍マーカーに対して高い親和性を有する分子等）と組み合わされた、クローンしたＮＴＰペプチドの利点は、そのような分子が、クローンした複合分子を製造すること及び標準化された生産の利点に加えて、上述されているターゲットを定めるという利点を組み合わせることである。
【０１４０】
この実施形態は、望まれない細胞の増殖又は蓄積を除去、抑制又は予防するための、更なる活性剤と組み合わせた、ステントのような医療機器のコーティングの成分としての、ＮＴＰペプチド又は遺伝子若しくは遺伝子等価物の治療組成物の使用を包含する。
【０１４１】
経口投与のための固体の製剤形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び果粒剤を含むが、それらに限定されない。そのような固体の製剤形式において、更なる活性剤及び／又はＮＴＰペプチドは、下記：（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような１つ以上の不活性の賦形剤（又は担体）；（ｂ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような、賦形剤又は増量剤；（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムのようなバインダ；（ｄ）グリセロールのような湿潤剤；（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、ポテト若しくはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び、炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｆ）パラフィンのような溶液凝固遅延剤；（ｇ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｈ）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような加湿剤；（ｉ）カオリン及びベントナイトのような吸着剤；及び、（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物のような滑沢剤の少なくとも１つと混合されてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤に関して、その製剤形態は、緩衝剤をさらに含んでいてもよい。
【０１４２】
経口投与のための液体の製剤形態は、薬学的に許容できる乳剤、溶液、懸濁、シロップ及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体の製剤形態は、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び、乳化剤のような、当業界において一般的に使用される不活性な希釈剤を含んでいてもよい。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリブ油、ヒマシ油及びゴマ油のような油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又は、これらの物質の混合物である。
【０１４３】
そのような不活性な釈剤に加えて、上記組成物は、加湿薬、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、調味剤、並びに、香料のような補助剤をさらに含むことができる。
【０１４４】
本実施形態の組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の組成物及び投与の方法のための、所望の治療効果を得るのに有効なＮＴＰペプチド及び更なる活性剤の量を得るために、変更されてもよい。従って、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、及び、他の要因に応じて変わる。
【０１４５】
ヒトを含む哺乳動物に、有効量は、体表面積に基づいて投与することができる。様々な大きさ、種類の動物、及び、ヒトのための用量の相関関係は、Ｅ．Ｊ．Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０  （４）：２１９  （１９６６）に記載されている。体表面積は、個体の身長と重量からおおよそ決定することができる（例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，  Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａｒｄｓｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  ５３７−５３８頁、（１９７０）を参照されたい）。
【０１４６】
宿主に投与されるＮＴＰペプチド及び更なる活性剤の１日の総用量は、１回の用量又は分割された用量であってもよい。容量単位組成物は、その１日の用量を作り上げるように使用されてもよいように、そのような量の約数倍を含んでいてもよい。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルが、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間及び経路、投与される薬剤の性能、吸収及び排出の速度、他の医薬品との組み合わせ、並びに、治療される特定の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろうことは理解されるであろう。
【０１４７】
本実施形態によるＮＴＰペプチド組成物を投与する方法は、化合物を、筋肉内に、経口で、静脈内に、腹腔内に、脳内に（実質内に）、脳室内に、腫瘍内に、病巣内に、皮内に、鞘内に、鼻腔内に、眼内に、動脈内に、局所的に、経皮的に、エーロゾルで、注射により、ボーラス注入により、インプラント装置により、徐放性システムによって、投与することを含むが、それらに限定されない。更なる活性剤を投与する方法は、好ましくは経口薬として、ＮＴＰペプチドと共に又は別々に、更なる活性剤を投与することを含む。
【０１４８】
本実施形態のＮＴＰペプチドを投与する他の方法は、経皮的又は経皮的な経路による。更なる活性剤は、ＮＴＰペプチドと共に使用されてもよいし、又は、上に議論されているように別々に投与されてもよい。そのような実施形態の一例は、パッチの使用である。特に、パッチは、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は綿実油とＤＭＳＯとの混合物中のペプチドの微細懸濁液を用いて調製することができ、腫瘍部位から離れて皮膚ポケット内で腫瘍を有する哺乳動物の皮膚と接触させることができる。他の溶媒、又は、他の溶媒及び固体担体とその溶媒の混合物は、同様に作用するであろう。パッチは、ペプチド化合物を、溶液又は懸濁液の形態で含むことができる。その後、パッチは、例えば、縫合、クリップ又は他の把持装置によって皮膚を折って保持することによって形成される患者の皮膚のポケットにそのパッチを挿入することによって、患者の皮膚に適用することができる。このポケットは、皮膚との連続的な接触がその哺乳動物に邪魔されることなく確保されるような態様で使用されるべきである。皮膚ポケットの使用に加えて、皮膚に接するパッチの堅固な設置を確かなものとするあらゆるデバイスを使用することもできる。例えば、皮膚表面の適所にパッチを保持するために、粘着性バンドを使用することもできる。
【０１４９】
ＮＴＰペプチドは、更なる活性剤と組み合わされて、徐放性の調合物又は調合剤として投与されてもよい。徐放性製剤の好ましい例は、例えば、フィルム又はマイクロカプセルのような形のある物品の形態の半透性ポリマーマトリクスを含む。徐放性マトリックスは、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号及びＥＰ５８４８１）、Ｌ−グルタミン酸とγエチルＬ−グルタメートとの共重合体（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２２：５４７−５５６）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：１６７−２７７、及び、Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．，１２：９８−１０５）、エチレン酢酸ビニル（上記のＬａｎｇｅｒら）、又は、ポリＤ（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）を含む。徐放性の組成物は、リポソームをさらに含んでいてもよく、リポソームは、当業界において知られているいくつかの方法のあらゆるものによって調製することができる（例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：３６８８−３６９２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；及び、ＥＰ１４３，９４９）。
【０１５０】
本実施形態のＮＴＰペプチドを投与する他の方法は、腫瘍又は他の治療される組織の中へのＮＴＰペプチドの直接又は間接の注入による。この実施形態において、更なる活性剤は、典型的には、ＮＴＰペプチドとは異なった投与経路を介して投与されるであろう。そのような実施形態の一例は、腫瘍又は他の治療される組織の中へのＮＴＰペプチドの直接噴射である。治療は、バイオプシー、画像方法、又は、組織増殖をモニターする他の方法によって腫瘍又は他の治療される組織の退縮又は破壊を監視しながら、ある場合には、１回の注射、複数回の注射からなってもよいし、又は、数時間、数日若しくは数か月の期間に亘る一連の注入からなってもよい。腫瘍又は他の治療される組織へのその注入は、インビボにおいてその腫瘍又は組織に到達するために、鼻、口、耳、膣、直腸若しくは尿道のような開口部に、又は、切り口を通じて挿入された装置によるものであってもよく、注入のための適切な部位を確認するために、超音波又は光ファイバースコープのような画像システム又は光学システムを用いて行われてもよい。そのような実施形態の他の一例は、ゆっくり時間をかけてＮＴＰペプチドの持続的な注入を組織に与えることができる装置の使用である。
【０１５１】
本実施形態のＮＴＰペプチド及び更なる活性剤を投与する他の方法は、腫瘍、又は、除去若しくは破壊されることが必要とされる若しくは望まれる他の組織若しくは細胞要素を、物理的に除去、切除、又は、そうでなければ、殺傷若しくは破壊するために使用される外科的又は同様の手順との併用であって、実施形態のＮＴＰペプチドは、その手順によって除去されない又は破壊されない任意の腫瘍細胞又は他の細胞要素の増殖を破壊又は妨害するために、腫瘍又は他の組織が除去される領域を囲む隣接領域に投与する方法である。
【０１５２】
本実施形態のＮＴＰペプチドを投与する他の方法は、腫瘍又は他の治療される組織中へのデバイスのインプラントによる。この実施形態において、更なる活性剤は、典型的には、ＮＴＰペプチドとは異なった投与経路を介して投与されるであろう。そのような実施形態の一例は、腫瘍又は他の治療される組織中へのペプチドを含むウエハーのインプラント、及び、経口投与による更なる活性剤の投与である。ウエハーは、ＮＴＰペプチドの治療用量を組織中へ長時間に亘って放出する。代替的に又は付加的に、組成物は、ＮＴＰペプチドを吸収した膜、スポンジ又は他の適切な材料を、罹患した領域中へインプラントすることによって、局所的に投与されてもよい。インプラントデバイスが使用される場合、そのデバイスは、あらゆる適切な組織又は器官の中にインプラントされてもよく、また、ペプチドの送達は、、ボーラスによってデバイスから直接されてもよいし、又は、連続投与によるものであってもよいし、又は、持続注入を使用したカテーテル経由であってもよい。
【０１５３】
投与の代替的方法は、ターゲットとする細胞中にＮＴＰのペプチドをコードする遺伝子の１つ以上のコピーを導入すること、及び、必要に応じて、細胞中で遺伝子のコピーがペプチドを生産し始めるように誘導することである。この実施形態において、更なる活性剤は、典型的には、ＮＴＰペプチドとは異なった投与経路を介して投与されるであろう。遺伝子治療を適用することができる１つの態様は、ＮＴＰペプチドをコードする遺伝子（そのペプチドをコードするゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、及び／又は、合成ＤＮＡ（又は、それらの断片、変異体、同族体、又は、誘導体））の使用であって、恒常的プロモータ又は誘導性プロモータに作用可能に連結されて、遺伝子治療ＤＮＡ構築物を形成することができるものである。そのプロモータは、構成物が挿入される細胞種又は組織種において活性であれば、内因性ペプチドをコードする遺伝子と同種由来であってもよいし、又は、異種由来であってもよい。遺伝子治療ＤＮＡ構築物の他の構成要素は、任意に、必要に応じて、部位特異的統合のために設計されたＤＮＡ分子（例えば、相同遺伝子組換に有用な内因性隣接配列）、組織特異的なプロモータ、エンハンサー又はサイレンサー、親細胞よりも選択有利性を提供することができるＤＮＡ分子、形質転換された細胞を確認するラベルとして有用なＤＮＡ分子、ネガティブ選択システム、細胞特異的結合剤（例えば、細胞ターゲティングのためのもの）、細胞特異的内在化因子、並びに、ベクターによる発現を高める転写因子及びベクター製造を可能にする因子を含んでいてもよい。
【０１５４】
インビボ又はエクスビボにおける細胞又は組織への遺伝子送達の手段は、露出したＤＮＡの直接注入、バリスティック法（Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）、リポソームを介した移送、レセプタを介した移送（リガンドＤＮＡ複合体）、電気穿孔法、及び、リン酸カルシウム沈澱反応を含む（が、これらに限定されない）。米国特許第４，９７０，１５４、ＷＯ９６／４０９５８、米国特許第５，６７９，５５９、米国特許第５，６７６，９５４、及び、米国特許第５，５９３，８７５を参照されたい。これらの全開示は、参照として本明細書に組み込まれている。それらは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ポックスウイルス、レンチウイルス、パピローマウイルス又はパピローマウイルスのようなウイルスベクターの使用、ＤＮＡタンパク複合体の使用、及び、リポソームの使用をも含む。遺伝子治療ベクターの使用は、例えば、米国特許第５，６７２，３４４、米国特許第５，３９９，３４６、米国特許第５，６３１，２３６、及び、米国特許第５，６３５，３９９に記載されている。これらの全開示は、参照として本明細書に組み込まれている。
【０１５５】
ＮＴＰのペプチドをコードする遺伝子は、本明細書に記載されているような方法を用いて、ＮＴＰペプチド又はその断片、変異体、同族体若しくは誘導体を発現及び分泌するようにエクスビボにおいて遺伝子操作された特定の細胞を、患者にインプラントすることによって送達されてもよい。そのような細胞は、動物細胞又はヒト細胞であってもよく、患者自身の組織に由来するもの又はヒト若しくはヒト以外の他のソースに由来するものであってもよい。任意に、細胞は、不死化されていてもよいし、又は、幹細胞であってもよい。しかしながら、免疫応答の可能性を低めるために、細胞をカプセルに入れて、周辺組織の浸潤を回避することが好ましい。カプセル化する材料は、典型的には、生物学的に適合性の、半浸透性重合体の囲い又は細胞膜であって、タンパク産物の放出を可能にするが、患者の免疫系による又は周囲組織からの他の有害な因子による細胞の破壊を予防するものである。細胞の細胞膜カプセル化に使用される方法は、当業者によく知られており、また、カプセル化細胞の調製及び患者中へのそれらのインプラントは、過度な実験を行うことなく実行することができる。例えば、米国特許第４，８９２，５３８；５，０１１，４７２；及び、５，１０６，６２７を参照されたい。これらの全開示は、参照として本明細書に組み込まれている。生きている細胞をカプセルに入れるためのシステムは、ＰＣＴＷＯ９１／１０４２５で説明されている。リポソーム担体、生体内分解性の粒子状物質又はビーズのような、他の持続的な又は制御された様々な送達手段を調剤するための技術は、当業界において知られており、例えば、米国特許５，６５３，９７５に記載されており、その全開示は、参照として本明細書に組み込まれている。細胞は、カプセル化され又はカプセル化されずに、患者の適切な体内組織又は器官の中に注入されてもよい。
【０１５６】
上記実施形態の１つ以上のＮＴＰペプチド及び更なる活性剤の投与によって、細胞の除去又は破壊を必要とする疾患を治療する方法の特に好ましい実施形態、及び、除去又は破壊されることになる細胞は、リンパ系組織である。他の好ましい実施形態は、扁桃肥大、前立腺肥大症、血管疾患（アテローム性動脈硬化又は動脈硬化症）、痔核、拡張蛇行静脈、乾癬、皮膚炎、皮膚症、及び、組織に対する美容的な変性から、個々に又は組み合わせて選択される任意のもの等の細胞の除去又は破壊を必要とする病状を治療することを含む。他の治療可能な病状は、動脈、又は、動脈に設置された若しくはインプラントされたステントの狭窄、再狭窄、閉塞又は封鎖を含む。好ましい実施形態における治療可能である適切な組織は、皮膚、眼、耳、鼻、咽喉、口、筋肉、縦連合、毛、及び、胸を含む。
【０１５７】
本実施形態に従って治療される他の好ましい病状は、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝病、遺伝的／遺伝子的疾患、外傷性疾患若しくは物理的損傷、栄養欠乏症、感染症、アミロイド疾患、繊維症疾病、沈着症、先天性形成異常、酵素欠乏症、中毒、薬物中毒、環境的疾病、放射能疾患、内分泌疾患、消耗性疾患、及び、機械的疾病から選択されるものを含む。他の好ましい実施形態において、ペプチドは、抗体、抗体断片、及び、抗体様結合分子から選択される分子に複合又は連結又は結合しており、前記分子は、他の細胞へ結合するよりも、腫瘍又は他のターゲットに結合することにおいてより高い親和性を有する。他の実施形態において、ペプチドは、前記ペプチドと、抗体、抗体断片、及び、抗体様結合分子からなる群から選択される分子とからなる、新しいクローンされた単一の組み換え分子の一部であり、前記分子は、他の細胞へ結合するよりも、腫瘍又は他のターゲットに結合することにおいてより高い親和性を有する。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明は、ＢＰＨを治療する方法を提供し、該方法は、ＮＴＰペプチドの治療的有効量を投与することを含む。特に、配列番号６６のアミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）を含む単離されたペプチドと、（１）５αリダクターゼの阻害薬、及び／又は、抗エストロゲン剤、（２）５αリダクターゼの阻害薬、及び／又は、アロマターゼ阻害薬、（３）５α―リダクターゼ阻害剤、及び／又は、１７β−ＨＳＤ阻害薬、（４）５α−リダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬及びアロマターゼ阻害薬、（５）５αリダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（６）５α―リダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（７）５α―リダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン及び抗エストロゲン薬、（８）５α―リダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン及びアロマターゼ阻害薬、（９）５αリダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（１０）５α―リダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン薬及びアロマターゼ阻害薬、（１１）５αリダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（１２）５αリダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（１３）１７β−ＨＳＤ阻害薬及び抗エストロゲン薬、（１４）１７β−ＨＳＤ阻害薬及びアロマターゼ阻害薬、（１５）１７β−ＨＳＤ阻害薬、アロマターゼ阻害薬及び抗エストロゲン薬、（１６）１７β−ＨＳＤ阻害薬、抗アンドロゲン及び抗エストロゲン薬、（１７）１７β−ＨＳＤ阻害薬、抗アンドロゲン及びアロマターゼ阻害薬、（１８）１７β−ＨＳＤ阻害薬、抗アンドロゲン、抗エストロゲン薬及びアロマターゼ阻害薬、（１９）抗エストロゲン薬及びアロマターゼ阻害薬、（２０）抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害薬、及び、抗アンドロゲン、（２１）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５αリダクターゼの阻害剤及び抗エストロゲン薬、（２２）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５αリダクターゼの阻害薬及びアロマターゼ阻害薬、（２３）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５αリダクターゼの阻害剤及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（２４）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α―リダクターゼの阻害剤、抗エストロゲン薬及びアロマターゼ阻害薬、（２５）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α―リダクターゼの阻害剤、抗エストロゲン薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（２６）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α―リダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（２７）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５αリダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン及び抗エストロゲン薬、（２８）、ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５αリダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン及びアロマターゼ阻害薬、（２９）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５αリダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（３０）ＬＨＲＨアゴニ���ト又はアンタゴニスト、５α―リダクターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン薬及びアロマターゼ阻害薬、（３１）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５αリダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（３２）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、５α―リダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬及び１７β−ＨＳＤ阻害薬、（３３）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害薬及び抗エストロゲン薬、（３４）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害薬及びアロマターゼ阻害薬、（３５）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害薬、アロマターゼ阻害薬及び抗エストロゲン薬、（３６）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害薬、抗アンドロゲン及び抗エストロゲン薬、（３７）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害薬、抗アンドロゲン及びアロマターゼ阻害薬、（３８）ＬＨＲＨアゴニストかアンタゴニスト、１７β−ＨＳＤ阻害薬、抗アンドロゲン、抗エストロゲン薬及びアロマターゼ阻害薬、（３９）ＬＨＲＨアゴニストかアンタゴニスト、抗エストロゲン薬、及び、アロマターゼ阻害薬、並びに、（４０）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害薬及び抗アンドロゲンからなる群から選択される少なくとも１つの活性剤と組み合わせて
【０１５９】
以下の実施例は、本実施形態を説明するために提供される。しかしながら、本実施形態がこれらの実施例に述べられている特定の条件又は詳細に限定されないことは理解されるであろう。明細書の全体に亘って、米国特許を含む公に利用可能な文書への全ての引用は、その引用によって明示的に組み込むものである。特に、本実施形態は、係属中の米国特許出願公報２００３／００５４９９０（現在は放棄された）；２００７／０２３７７８０（現在は放棄された）；２００３／００５４９９０（現在は米国特許７，１７２，８９３）；２００３／００９６３５０（現在は米国特許６，９２４，２６６）；２００３／００９６７５６（現在は米国特許７，１９２，９２９）；２００３／０１０９４３７（現在は米国特許７，２４１，７３８）；２００３／０１６６５６９（現在は米国特許７，３１７，０７７）；及び、２００５／００３２７０４（現在は米国特許７，４０８，０２１）に含まれている実施例を参照として明示的に組み込む。これらの文献のそれぞれは、各文献において明示されている特定のペプチドが、正常なげっ歯類の筋組織、皮下結合組織、真皮及び他の組織においてインビボで細胞死を引き起こすための有効な薬剤であることを明らかにする。
実施例１
【０１６０】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）のための従来の認められた経口薬をそれまでに摂取した又は摂取していなかった９７人の患者に関する研究において、その患者らは、アミノ酸配列塩化（Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ）によって記載されている特定のペプチド（以下「ドラッグ」）（ｎ＝６１）、又は、担体単独（プラセボ）（ｎ＝３６）の二重盲検の単独注射を受け、２年〜５年間に亘って臨床的に追跡された。ＢＰＨを有する患者は、超音波ガイダンス下の事務所設定における泌尿器科専門医による二重盲検の条件下で、ａ）リン酸塩緩衝食塩水ｐＨ７．２（「ＰＢＳ」）中のドラッグ、又は、ｂ）ＰＢＳのみのいずれかの前立腺内注入を与えられた。患者は、規則的な外診、検査室検査、及び、症状の評価と共に２年〜５年間に亘って追跡された。ａ）ドラッグを摂取し、その後に、タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、シロドシンなどのようなアルファ遮断薬、又は、フィナステリド、デュタステリド若しくはホスホジエステラーゼタイプ５（ＰＤＥ５）などのような５−αレダクターゼ阻害薬、又は、タダラフィルのような阻害薬、又は、それらの組み合わせを含む、ＢＰＨを治療するために使用される従来の経口薬を摂取した患者を、ｂ）担体（ＰＢＳ）のみを摂取し、その後に、上記ａ）に記載されているような従来の経口薬を摂取した患者と比較した。
【０１６１】
症状の評価は、前立腺症状の改善又は悪化を測定するために使用される定量的スケールである国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定された。ＩＰＳＳは下記：１）排尿後の排尿不全；２）頻尿；３）排尿中に停止して開始すること；４）排尿する緊急の必要性；５）尿流の弱さ；６）排尿中に押すこと又は引っ張ることの必要性；７）夜眠りについた後に排尿する必要性（夜間頻尿）を測定する。ドラッグに加えて従来の経口薬を摂取した患者と、ＰＢＳのみに加えて従来の経口ＢＰＨ薬剤を摂取した患者とにおいて、ベースラインＩＰＳＳからの差を比較した。驚いたことに、ドラッグのみの先の注入を受けた被検体における経口薬の結果は、担体のみの先の注入を受けた被検体の結果よりも優れていた。それらの結果は表４にまとめられている。
【表４】
2018517772.tif 000005
＊経口薬のみによって期待される平均改善の４ポイントと比較して、ｐ＜．０１
【０１６２】
この実施例によれば、コントロールと比較した場合、ＢＰＨの治療において更なる経口薬と組み合わせたＮＴＰペプチドの使用は、約４０％の平均ＩＰＳＳ改善を与えた。
実施例２
【０１６３】
ＢＰＨのための従来認められている経口薬をこれまでに摂取していなかった３０人の患者の研究において、その患者らは、ドラッグ（ｎ＝２１）又は担体のみ（プラセボ）（ｎ＝９）の二重盲検の単独注射を受け、その後に２年〜５年間に亘って臨床的に追跡された。従来の経口薬をそれまでに受けておらず、その後に従来の経口薬を摂取した、上記のドラッグ群及び担体のみのプラセボ群の両方からの患者は、従来の経口ＢＰＨ薬に対する反応について評価された。驚いたことに、ドラッグ治療を受けた患者は、従来の経口ＢＰＨ薬の後の改善の期待されたＢＰＨ症状反応よりもはるかに優れていた（従来の経口薬治療からの３〜５ポイントの期待される改善と比較して、症状スコアにおいて７．４８ポイントの平均改善、ｐ＜．０２）が、担体のみのプラセボ患者は、改善しなかった（３〜５ポイントの期待された改善と比較して、２．３３ポイントの平均改善）。
【０１６４】
この実施例によれば、コントロールと比較した場合、ＢＰＨの治療において更なる経口薬と組み合わせたＮＴＰペプチドの使用は、約２２１％の平均ＩＰＳＳ改善を提供した。
実施例３
【０１６５】
他の研究において、ＢＰＨを有する患者は、超音波ガイダンス下の事務所設定の泌尿器科専門医による二重盲検の条件下で、ＰＢＳｐＨ７．２担体のみの前立腺内注入を与えられた。患者は、規則的な外診、試験室検査、及び、病状の評価と共に、１年〜３年間に亘って追跡された。ＰＢＳ担体のみの注射を受け、その後にアルファ遮断薬のようなＢＰＨを治療するための使用される従来の経口薬をさらに摂取した患者を、リン酸塩緩衝食塩水ｐＨ７．２（「ＰＢＳ」）中のドラッグの追加注射を摂取する前後に評価した。症状の評価は、前立腺症状の改善又は悪化を測定するために使用される定量的スケールである国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定された。知らされずにＰＢＳのみに加えて従来の経口薬を与えられた患者と、ドラッグに入れ替えた後に経口薬を摂取した同じ患者において、ベースラインＩＰＳＳからの差を比較した。驚いたことに、症状の結果は、知らされずに担体のみを摂取した同じ被検体の先の結果と比較して、ドラッグの注射後に経口ＢＰＨ薬物を摂取した被検体においてはるかに良かった。その結果は表５にまとめられている。
【表５】
2018517772.tif 000006
＊経口薬のみによって期待される４ポイントの平均と比較して、ｐ＜．０５  
【０１６６】
この実施例によれば、コントロールと比較した場合、ＢＰＨの治療において更なる経口薬と組み合わせたＮＴＰペプチドの使用は、約１１０％の平均ＩＰＳＳ改良を提供した。
実施例４
【０１６７】
ＢＰＨのための（前立腺の経尿道的切除術、レーザアブレーション、マイクロ波、ニードルアブレーション、及び、他の最小限の侵襲的外科治療のようなすべてのタイプの外科手術を含む）外科手術をそれまでに経験していなかった９７３人の患者が、ドラッグ又は担体のみ（プラセボ）の二重盲検の単独注射を受け、２年〜５年間に亘って臨床的に追跡された。上記のドラッグの群及び担体のみのプラセボ群のすべての患者（Ｎ＝５８）であって、ＢＰＨのための外科治療をそれまでに受けておらず、その後に、ＢＰＨのための外科治療を受けた患者（Ｎ＝５８）は、外科手術に対する反応について評価された。驚いたことに、ドラッグ治療を受けた患者（ｎ＝３１）は、手術後の改善の予想されたＢＰＨ症状反応よりも著しく良かった（１０ポイントの期待された改善と比較して、症状スコアにおいて１５．３ポイントの平均改善ｐ＝．００１）が、担体のみ（プラセボ）（ｎ＝２７）を摂取した患者は、改善しなかった（１０ポイントの期待された改善と比較して、１０．８ポイントの平均改善）。
【０１６８】
この実施例によれば、コントロールと比較した場合、外科的治療に先立ったＮＴＰペプチドの使用は、約１４２％の平均ＩＰＳＳ改善を提供した。
【０１６９】
先の実施例の結果は、望まれない細胞増殖の除去又は破壊を必要とする病状を有する哺乳動物の治療において、１つ以上の更なる活性剤と組み合わせたＮＴＰペプチドの予想外に優れた効果を説明している。本実施形態の精神又は範囲から逸脱することなく、本実施形態の方法及び組成物において様々な修飾及び変形をしてもよいことは当業者に明らかであろう。
【配列表】
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【国際調査報告】
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