(57)【要約】  本出願は、新規な2−フェニル−3−（ピペラジノメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体、その調製方法、疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは組合せでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に閉塞性睡眠時無呼吸および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害を含む呼吸障害を治療および／または予防するための医薬を調製するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
2018536693.tif 000085
（式中、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
R2は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
【化２】
2018536693.tif 000086
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R6は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大3回置換されていてもよい））
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
【化３】
2018536693.tif 000087
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R6はフッ素によって最大3回置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシまたは水素を表す）
請求項1に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
【化４】
2018536693.tif 000088
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5は水素、塩素または臭素を表し、
R6はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシを表す）
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物
【化５】
2018536693.tif 000089
（式中、R1は請求項1から3のいずれか一項で示される意味を有する）
を適切な還元剤の存在下で、
［A］式（III）の化合物
【化６】
2018536693.tif 000090
（式中、R2は請求項1から3のいずれか一項で示される意味を有する）
または
［B］式（IV）の保護されたピペラジン誘導体
【化７】
2018536693.tif 000091
（式中、PGは例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルなどの適切なアミノ保護基を表す）
と反応させて、最初に式（V）の化合物
【化８】
2018536693.tif 000092
（式中、PGおよびR1は上記の意味を有する）
を得て、
次いで、保護基PGを除去し、次いで、得られた式（VI）の化合物
【化９】
2018536693.tif 000093
（式中、R1は上記の意味を有する）
を式（VII）のカルボン酸
【化１０】
2018536693.tif 000094
（式中、R2は請求項1から3のいずれか一項で示される意味を有する）
と反応させる（（VII）中のカルボン酸官能基は活性化している）、または式（VIII）の対応する酸塩化物
【化１１】
2018536693.tif 000095
（式中、R2は請求項1から3のいずれか一項で示される意味を有する）
と反応させ、得られた式（I）の化合物を、場合により適切な（i）溶媒および／または（ii）酸でその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患を治療および／または予防するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための医薬を調製するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
1種または複数の不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項９】
呼吸促進剤、精神刺激化合物、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動薬、セロトニン作動薬および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための、請求項8または9に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬の投与によって、ヒトおよび動物における呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な2−フェニル−3−（ピペラジノメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体、その調製方法、疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは組合せでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に閉塞性睡眠時無呼吸および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害を含む呼吸障害を治療および／または予防するための医薬を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムチャネルは、多数の異なる生理学的プロセスに関与する事実上遍在する膜タンパク質である。これはニューロンおよび筋肉細胞の膜電位および電気的興奮性の調節も含む。カリウムチャネルは、膜貫通ドメインの数（2、4または6）が異なる3つの主要なグループに分けられる。2つの孔形成ドメインが4つの膜貫通ドメインに隣接するカリウムチャネルのグループは、K2Pチャネルと呼ばれる。機能的には、K2Pチャネルは、実質的に時間および電圧と独立に、K＋バックグラウンド電流を媒介し、その静止膜電位の維持への寄与が決定的に重要である。K2Pチャネルのファミリーは、配列、構造および機能の類似性に基づいて、TWIK、TREK、TASK、TALK、THIKおよびTRESKの6つのサブファミリーに分けられる15のメンバーを含む。
【０００３】
特に興味深いのは、TASK（TWIK関連酸感受性K＋チャネル）サブファミリーのTASK−1（KCNK3またはK2P3．1）およびTASK−3（KCNK9またはK2P9．1）である。機能的には、これらのチャネルは、電圧に依存しない動態の維持中に、それらを通って流れる「漏出」または「バックグラウンド」流を有し、それらの活性を増加または減少させることによって、多数の生理学的および病理学的影響に応答することを特徴とする。TASKチャネルの特徴は、細胞外pHの変化に対する敏感な反応である：酸性pHでは、チャネルが阻害され、アルカリ性pHでは、チャネルが活性化される。
【０００４】
TASK−1は、主に中枢神経系および心血管系で発現する。脳、脊髄神経節、舌下神経および三叉神経の運動ニューロン、心臓、頸動脈小体、肺動脈、大動脈、肺、膵臓、胎盤、子宮、腎臓、副腎、小腸および胃、ならびにTリンパ球におけるTASK−1の関連発現が実証された。TASK−3は、主に中枢神経系で発現する。TASK−3の関連発現は、脳、舌下神経および三叉神経の運動ニューロン、ならびに頸動脈小体および肺の神経上皮細胞、ならびにTリンパ球で実証された。心臓、胃、精巣組織および副腎ではより低い発現が見られる。
【０００５】
TASK−1およびTASK−3チャネルは、呼吸調節において役割を果たす。両チャネルは、脳幹の呼吸中心の呼吸ニューロンにおいて、特に、呼吸リズムを産みだすニューロン（プレベツィンガーコンプレックス（pre−Botzinger complex）を有する腹側呼吸群（ventral respiratory group））、およびノルアドレナリン作動性青斑核、および縫線核のセロトニン作動性ニューロンで発現する。pH依存性のために、ここでは、TASKチャネルが、細胞外pHの変化を対応する細胞シグナルに変換するセンサーの機能を有する［Baylissら、Pflugers Arch．467、917〜929（2015）］。TASK−1およびTASK−3は、頸動脈小体、血液のpH、O2およびCO2含量を測定し、脳幹の呼吸中心にシグナルを伝達して呼吸を調節する末梢化学受容体でも発現する。TASK−1ノックアウトマウスは、低酸素および正常酸素圧高炭酸ガス血症に対する減少した換気反応（呼吸数および一回換気量の増加）を有することが示された［Trappら、J．Neurosci．28、8844〜8850（2008）］。さらに、TASK−1およびTASK−3チャネルは、上気道を開けておくのに重要な役割を果たす舌下神経、第12脳神経の運動ニューロンにおいて実証された［Bergら、J．Neurosci．24、6693〜6702（2004）］。
【０００６】
麻酔したブタの睡眠時無呼吸モデルでは、ナノモル範囲でTASK−1チャネルを遮断するカリウムチャネル遮断薬の鼻腔内投与により、咽頭呼吸筋の虚脱の阻害および上気道の負圧反射の感知がもたらされた。カリウムチャネル遮断薬の鼻腔内投与は、上気道の機械受容器を脱分極させ、負圧反射の活性化を介して上気道の筋肉組織の活動を増加させ、したがって上気道を安定化し、虚脱を予防すると推定される。上気道のこの安定化のおかげで、TASKチャネル遮断は、閉塞性睡眠時無呼吸およびいびきにとって大いに重要となり得る［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）；Kiperら、Pflugers Arch．467、1081〜1090（2015）］。
【０００７】
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、上気道の閉塞エピソードが繰り返されることを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。呼吸する際、上気道の開存性は2つの反対の力の相互作用によって保証される。上気道の筋肉組織の拡張効果は、管腔を収縮させる負の腔内圧に対抗する。横隔膜および他の補助的呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を生じさせ、よって呼吸の推進力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調および収縮特性によって実質的に決定される。
【０００８】
オトガイ舌筋は、閉塞性睡眠時無呼吸の病因において決定的な役割を果たす。拡張補償機構の意味において、咽頭内の圧力が低下すると、オトガイ舌筋の活動が増加する。これは、舌下神経によって神経支配され、舌を前方および下方に駆動し、よって、咽頭気道を広げる［Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999）］。上気道の拡張筋の張力は、とりわけ、鼻腔／咽頭における機械受容器／伸張受容器を介して調節される［Bouilletteら、J．Appl．Physiol．Respir．Environ．Exerc．Physiol．46、772〜779（1979）］。深刻な睡眠時無呼吸を患っている睡眠中の患者では、上気道の局所麻酔下で、オトガイ舌筋の活動のさらなる低下が観察され得る［Berryら、Am．J．Respir．Crit．Care Med．156、127〜132（1997）］。閉塞性睡眠時無呼吸症を患っている患者は、高血圧、心筋梗塞および脳卒中などの心血管障害の結果として高い死亡率および罹患率を有する［Vrintsら、Acta Clin．Belg．68、169〜178（2013）］。
【０００９】
中枢性睡眠時無呼吸の場合、脳機能の障害および呼吸調節の障害のために、呼吸ドライブの偶発的阻害がある。中枢呼吸障害は機械的呼吸停止をもたらす、すなわち、これらのエピソード中に呼吸活動がなく；一時的に、横隔膜を含む全ての呼吸筋が停止している。中枢性睡眠時無呼吸の場合、上気道の閉塞はない。
【００１０】
単純いびき症の場合も、同様に上気道の閉塞はない。しかしながら、上気道の狭窄のために、吸入されるおよび吐き出される空気の流速が増加する。これが、弛緩した筋系と合わせて、口腔および咽頭の軟組織を空気流の中で粗動させる。この穏やかな振動が、典型的ないびきの音を発生させる。
【００１１】
閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重度のいびき、低呼吸症候群）は、睡眠中の上気道の部分的な閉塞が繰り返し起こることによって引き起こされる。この結果、呼吸抵抗が増加し、したがって胸内圧のかなりの変動を伴う呼吸仕事量の増加が生じる。吸気中、負の胸内圧が、閉塞性睡眠時無呼吸中の完全な気道閉塞の結果として遭遇する値に類似の値に達し得る。心臓、循環および睡眠の質に関する病態生理学的結果は、閉塞性睡眠時無呼吸のものに相当する。閉塞性睡眠時無呼吸の場合と同様に、病因は、睡眠時の吸気中、咽頭拡張筋の反射機構の障害であると推定される。しばしば、閉塞性のいびきは、閉塞性睡眠時無呼吸の予備段階である［Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000）］。
【００１２】
さらに、TASKチャネルはまた、ニューロンのアポトーシスにおいて役割を果たすようである。多発性硬化症の動物モデルであるミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）誘発性自己免疫性脳脊髄炎の動物モデル、多発性硬化症の動物モデルにおいて、TASK−1ノックアウトマウスは、神経変性低下を示した。ニューロンのアポトーシスを防止することによって、TASKチャネルの阻害が神経保護的に作用するようであり、したがって、神経変性障害の治療にとって興味深いものとなり得る［Bittnerら、Brain 132、2501〜2516（2009）］。
【００１３】
さらに、Tリンパ球はTASK−1およびTASK−3チャネルを発現し、これらのチャネルの阻害はTリンパ球の刺激後のサイトカイン産生および増殖を低下させることが記載されている。Tリンパ球上のTASKチャネルの選択的阻害は、多発性硬化症の動物モデルにおける疾患の経過を改善した。そのため、TASKチャネルの遮断はまた、自己免疫障害の治療にとって重要となり得る［Meuthら、J．Biol．Chem．283、14559〜14579（2008）］。
【００１４】
TASK−1およびTASK−3は心臓でも発現する［Rinneら、J．Mol．Cell．Cardiol．81、71〜80（2015）］。TASK−1は、神経刺激伝導系および心房において特に強く発現するので、このチャネルは、刺激伝導を妨害する、または上室性不整脈を誘因することにおいて役割を果たし得る。心臓では、TASK−1は、一部は、静止電位の維持、活動電位持続時間および再分極に寄与するバックグラウンド電流に寄与しているようである［Kimら、Am．J．Physiol．277、H1669〜1678（1999）］。ヒト心筋細胞を用いて、TASK−1イオン電流の遮断がより長い活動電位をもたらすことが示された［Limbergら、Cell．Physiol．Biochem．28、613〜624（2011）］。さらに、TASK−1ノックアウトマウスでは、延長されたQT時間が実証された［Decherら、Cell．Physiol．Biochem．28、77〜86（2011）］。そのため、TASKチャネルの阻害が、不整脈、特に心房細動の治療に重要となり得る。
【００１５】
一定の血管では、TASKチャネルもまた、血管緊張の調節において役割を果たすようである。TASK−1の関連発現は、肺および腸間膜動脈の平滑筋において認められた。ヒト肺動脈の平滑筋細胞に関する研究で、TASK−1が肺血管緊張の調節において役割を果たすことが示された。TASK−1は、低酸素およびアシドーシス（acidose）誘発肺血管収縮に関与し得る［Tangら、Am．J．Respir．Cell．Mol．Biol．41、476〜483（2009）］。
【００１６】
副腎皮質の糸球体細胞において、TASK−1はカリウム伝導性において役割を果たしている［Czirjakら、Mol．Endocrinol．14、863〜874（2000）］。
【００１７】
おそらく、TASKチャネルもアポトーシスおよび腫瘍化において重要な役割を果たす。乳がん、結腸がんおよび肺がん生検において、ならびに転移性前立腺がんおよび黒色腫細胞においても、TASK−3が強く過剰発現することが分かっている［Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）；Kimら、APMIS 112、588〜594（2004）；Pocsaiら、Cell．Mol．Life Sci．63、2364〜2376（2006）］。チャネル機能のスイッチを切るTASK−3チャネルの点突然変異は、腫瘍形成作用（増殖、腫瘍増殖、アポトーシス耐性）を同時に解除する［Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）］。マウス線維芽細胞株（C8細胞）におけるTASK−3およびTASK−1の過剰発現は、細胞内アポトーシス経路を阻害する［Liuら、Brain Res．1031、164〜173（2005）］。したがって、TASKチャネルの遮断はまた、種々の新生物障害の治療に関連し得る。
【００１８】
そのため、TASK−1およびTASK−3チャネルの強力かつ選択的な遮断薬として作用し、よって、特に閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害ならびに他の障害を含む呼吸障害の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的である。
【００１９】
米国特許出願第2002／0022624号明細書は、CNS障害を治療するためのサブスタンスPアンタゴニストとしてのイミダゾ［1，2−a］ピリジンを含む種々のアザインドール誘導体を記載している。国際公開第2004／035578号は、種々の障害の治療に使用することができるNOシンターゼの阻害剤としての3−（アミノメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を開示している。国際公開第2009／143156号は、GABAA受容体のモジュレーターとして同様にCNS障害を治療するのに適した2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を請求している。国際公開第2011／113606号および国際公開第2012／143796号は、細菌感染症および炎症性障害の治療に適した二環式イミダゾール誘導体を開示している。欧州特許第2671582号明細書は、二環式イミダゾール誘導体およびT型カルシウムチャネルの阻害剤としてのそれらの治療的使用の選択肢を開示している。国際公開第2012／130322号は、HIF−1阻害活性により、特に炎症性および過剰増殖性障害の治療に適した2，6−ジアリール−3−（ピペラジノメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を記載している。国際公開第2014／187922号は、炎症性、増殖性、代謝性、神経学的および／または自己免疫障害を治療するために使用することができるグルコース輸送体（GLUT）の阻害剤としての種々の2−フェニル−3−（ピペラジノメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を開示している。
【００２０】
さらに、Chemical Abstractsの多数の｛4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン誘導体は、文献参照なしに「化学ライブラリー」物質、
数ある化合物の中でも、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロプロピル）メタノン［CAS登録番号1327935−11−4］、
（3−クロロフェニル）｛4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン［CAS登録番号1300380−37−3］、
（4−エチルフェニル）｛4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン［CAS登録番号1296556−17−6］、
フェニル｛4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン［CAS登録番号1062372−04−6］
および
シクロプロピル｛4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン［CAS登録番号950099−20−4］
としてインデックスされている。
【００２１】
言及される化合物について、これまでに医学的治療用途は具体的に記載されていない。
【００２２】
以下に列挙される他の（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−ピペラジン−1−イル）メタノン誘導体も同様に、文献参照なしに「化学ライブラリー」物質としてそれぞれの所与の入力日（ED）にChemical Abstractsによってインデックスされている：
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−メトキシフェニル）メタノン［CAS登録番号1899197−66−0、ED2016年4月28日］、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロヘキシル）メタノン［CAS登録番号1899359−25−1、ED2016年4月28日］、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（テトラヒドロフラン−2−イル）メタノン［CAS登録番号1899359−35−3、ED2016年4月28日］、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−メチルフェニル）メタノン［CAS登録番号1906559−37−2、ED2016年5月9日］、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（3−メトキシフェニル）メタノン［CAS登録番号1906734−00−6、ED2016年5月9日］、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（3−フルオロフェニル）メタノン［CAS登録番号1906738−71−3、ED2016年5月9日］、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（3−メチルフェニル）メタノン［CAS登録番号1907498−96−7、ED2016年5月10日］、
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロブチル）メタノン［CAS登録番号1907503−77−8、ED2016年5月10日］、
および
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−フルオロフェニル）メタノン［CAS登録番号1907618−99−8、ED2016年5月10日］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許出願第2002／0022624号明細書
【特許文献２】国際公開第2004／035578号
【特許文献３】国際公開第2009／143156号
【特許文献４】国際公開第2011／113606号
【特許文献５】国際公開第2012／143796号
【特許文献６】欧州特許第2671582号明細書
【特許文献７】国際公開第2012／130322号
【特許文献８】国際公開第2014／187922号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Baylissら、Pflugers Arch．467、917〜929（2015）
【非特許文献２】Trappら、J．Neurosci．28、8844〜8850（2008）
【非特許文献３】Bergら、J．Neurosci．24、6693〜6702（2004）
【非特許文献４】Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）
【非特許文献５】Kiperら、Pflugers Arch．467、1081〜1090（2015）
【非特許文献６】Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999）
【非特許文献７】Bouilletteら、J．Appl．Physiol．Respir．Environ．Exerc．Physiol．46、772〜779（1979）
【非特許文献８】Berryら、Am．J．Respir．Crit．Care．Care Med．156、127〜132（1997）
【非特許文献９】Vrintsら、Acta Clin．Belg．68、169〜178（2013）
【非特許文献１０】Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000）
【非特許文献１１】Bittnerら、Brain 132、2501〜2516（2009）
【非特許文献１２】Meuthら、J．Biol．Chem．283、14559〜14579（2008）
【非特許文献１３】Rinnら、J．Mol．Cell．Cardiol．81、71〜80（2015）
【非特許文献１４】Kimら、Am．J．Physiol．277、H1669〜1678（1999）
【非特許文献１５】Limbergら、Cell．Physiol．Biochem．28、613〜624（2011）
【非特許文献１６】Decherら、Cell．Physiol．Biochem．28、77〜86（2011）
【非特許文献１７】Tangら、Am．J．Respir．Cell．Mol．Biol．41、476〜483（2009）
【非特許文献１８】Czirjakら、Mol．Endocrinol．14、863〜874（2000）
【非特許文献１９】Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）
【非特許文献２０】Kimら、APMIS 112、588〜594（2004）
【非特許文献２１】Pocsaiら、Cell．Mol．Life Sci．63、2364〜2376（2006）
【非特許文献２２】Liuら、Brain Res．1031、164〜173（2005）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
これらの化合物についても同様に、医学的治療用途は具体的に記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、一般式（I）の化合物
【化１】
2018536693.tif 000002
（式中、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
R2は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
【化２】
2018536693.tif 000003
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R6は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大3回置換されていてもよい））
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００２７】
本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施形態として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【００２８】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離、精製または貯蔵するために使用することができる塩も包含される。
【００２９】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボニン酸の塩が含まれる。
【００３０】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００３１】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００３２】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００３３】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、おそらく、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の一般的に使用される方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもさらに包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在する間、例えば、代謝経路または加水分解経路によって本発明の化合物に変換される化合物を指す。
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基および基は以下の通り定義される：
【００３５】
本発明の文脈において、（C1〜C4）−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
【００３６】
本発明の文脈において、（C1〜C3）−アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。例としては、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【００３７】
本発明の文脈における（C1〜C3）−アルコキシは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
【００３８】
本発明の文脈における（C4〜C6）−シクロアルキルは、4〜6個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素、塩素または臭素が好ましい。
【００４０】
本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。1個の置換基または2個の同一のもしくは異なる置換基による置換が好ましい。1個の置換基による置換が特に好ましい。
【００４１】
本発明の文脈においては、
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
【化３】
2018536693.tif 000004
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R6は水素、またはフッ素によって最大3回置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシを表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００４２】
本発明の特定の実施形態は、
R1が塩素または臭素を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1がメチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式（a）のフェニル基を表す
【化４】
2018536693.tif 000005
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式（b）のピリジル基を表す
【化５】
2018536693.tif 000006
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R5は水素、塩素または臭素を表し、
R6はフッ素によって最大3回置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシを表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４７】
本発明の文脈においては、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
式（a）のフェニル基または式（b）のピリジル基を表す
【化６】
2018536693.tif 000007
（式中、＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R3はフッ素、塩素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシを表し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5は水素、塩素または臭素を表し、
R6はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシを表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００４８】
指定されている基の特定の組合せにかかわらず、基の特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて指定されている個々の基の定義はまた、他の組合せの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００４９】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組合せが極めて特に好ましい。
【００５０】
本発明はさらに、本発明による式（I）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物
【化７】
2018536693.tif 000008
（式中、R1は上記の意味を有する）
を適切な還元剤の存在下で、
［A］式（III）の化合物
【化８】
2018536693.tif 000009
（式中、R2は上記の意味を有する）
または
［B］式（IV）の保護されたピペラジン誘導体
【化９】
2018536693.tif 000010
（式中、PGは例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルなどの適切なアミノ保護基を表す）
と反応させて、最初に式（V）の化合物
【化１０】
2018536693.tif 000011
（式中、PGおよびR1は上記の意味を有する）
を得て、
次いで、保護基PGを除去し、次いで、得られた式（VI）の化合物
【化１１】
2018536693.tif 000012
（式中、R1は上記の意味を有する）
を式（VII）のカルボン酸
【化１２】
2018536693.tif 000013
（式中、R2は上記の意味を有する）
と反応させる（（VII）中のカルボン酸官能基は活性化している）、または式（VIII）の対応する酸塩化物
【化１３】
2018536693.tif 000014
（式中、R2は上記の意味を有する）
と反応させ、得られた式（I）の化合物を、場合により適切な（i）溶媒および／または（ii）酸でその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法を提供する。
【００５１】
このような目的のためのプロセスステップ［A］（II）＋（III）→（I）および［B］（II）＋（IV）→（V）［還元的アミノ化］に適した還元剤は、慣用的な水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。酸、例えば特に酢酸および／または脱水剤、例えばモレキュラーシーブもしくはオルトギ酸トリメチルもしくはオルトギ酸トリエチルの添加が、これらの反応において有利となり得る。
【００５２】
これらの反応に適した溶媒は、特にアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールなど）、エーテル（ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンまたは1，2−ジメトキシエタンなど）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）など）またはこのような溶媒の混合物であり；テトラヒドロフランを使用することが好ましい。反応は、一般的に0℃〜＋50℃の温度範囲で行う。
【００５３】
tert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Z）または（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル（Fmoc）などの慣用的なアミノ保護基が化合物（IV）の保護基PGとしての使用に適し得る；tert−ブトキシカルボニル（Boc）を使用することが好ましい。プロセスステップ［B］（V）→（VI）における保護基の除去は、公知の方法によって行う。例えば、tert−ブトキシカルボニル基は、通常、ジエチルエーテル、1，4−ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸で処理することによって除去する。保護基としてのベンジルオキシカルボニルの場合、これは、好ましくは、パラジウム活性炭などの適切なパラジウム触媒の存在下での水素化分解による除去である。一般に、（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル基は、ジエチルアミンまたはピペリジンなどの二級アミン塩基によって除去する［例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York、1999；P．J．Kocienski、Protecting Groups、第3版、Thieme、2005参照］。
【００５４】
プロセスステップ［B］（VI）＋（VII）→（I）［アミド形成］は、縮合剤または活性化剤によって公知の方法により行う。適したこのような剤は、例えば、場合によりさらなる補助剤（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）など）、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）または四級アミン塩基（トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジンもしくは4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP））と組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）もしくはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）もしくはクロロギ酸イソブチルなど）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩もしくは2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなど）、α−クロレナミン（1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなど）、1，3，5−トリアジン誘導体（4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリドなど）、リン化合物（n−プロパンホスホン酸無水物（PPA）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）など）、またはウロニウム化合物（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）もしくは2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）など）である。使用される好ましい縮合剤または活性化剤は、塩基としてのピリジンと組み合わせた1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、またはN，N−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）である。
【００５５】
塩化カルボニル（VIII）を介した代替プロセス［（VI）＋（VIII）→（I）］は、一般的に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジン、2，6−ジメチルピリジン、4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）などの塩基の存在下で行う；トリエチルアミンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミンを使用することが好ましい。
【００５６】
これらのアミド形成反応に適した不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンもしくはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど）、または極性非プロトン性溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリドン（NMP）など）である；このような溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物を使用することが好まれる。反応は、一般的に−20℃〜＋60℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋40℃で行う。
【００５７】
プロセスステップ［B］（VI）＋（VII）→（I）および（VI）＋（VIII）→（I）では、アミン化合物（VI）を塩の形態で、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として使用することもできる。このような場合、反応を、適切に増加した量の使用されるそれぞれの補助塩基の存在下で行う。
【００５８】
上記の方法は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲内）で行うことができ、一般に、反応はそれぞれ大気圧で行う。
【００５９】
その一部について、式（II）の化合物は、文献から公知の方法によって、2−アミノピリジン（IX）
【化１４】
2018536693.tif 000015
を、塩基の存在下、式（X）のアセトフェノン誘導体
【化１５】
2018536693.tif 000016
（式中、R1は上記の意味を有し、
Xは例えば塩素、臭素またはヨウ素などの適切な脱離基を表す）
と縮合して、式（XI）の2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１６】
2018536693.tif 000017
（式中、R1は上記の意味を有する）
を得て、次いで、これをN，N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンとの混合物でホルミル化して（II）を得ることによって調製することができる。
【００６０】
縮合反応（IX）＋（X）→（XI）は、通常、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールまたはn−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンまたはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、または双極性非プロトン溶媒（N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリジノン（NMP）など）中、＋20℃〜＋120℃の範囲の温度で行う；好ましくは、使用される溶媒はエタノールである。
【００６１】
この反応に適した塩基は、特に、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属重炭酸塩または炭酸塩、あるいはアルミナである；重炭酸ナトリウムを使用することが好ましい。場合により、反応温度をそれに応じて上昇させる場合、反応を塩基を添加せずに行うこともできる。
【００６２】
位置選択的ホルミル化（XI）→（II）は、Vilsmaier−Haack反応の慣用の条件下で、（XI）を、大過剰で使用され、同時に溶媒としても働くN，N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンの予め形成された混合物で処理することによって行う。反応は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲で行う。
【００６３】
式（III）、（IV）、（VII）、（VIII）、（IX）および（X）の化合物は、商業的に入手可能である、またはそれ自体文献に記載されている、または他の商業的に入手可能な化合物から、当業者によく知られており文献から公知の方法によって単純な様式で調製することができる。多数の詳細な手順およびさらなる参考文献は、実験部、出発化合物および中間体の調製についての節中にも見出すことができる。
本発明による化合物の調製を、例として、以下の反応スキームによって説明することができる：
スキーム1
【化１７】
2018536693.tif 000018
【００６４】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。
【００６５】
本発明による化合物は、TASK−1およびTASK−3チャネルの強力かつ選択的な遮断薬であるので、障害および病理学的過程、特にTASK−1および／またはTASK−3の活性化あるいは活性化されたTASK−1および／またはTASK−3によって引き起こされるもの、ならびにTASK−1および／またはTASK−3によって引き起こされる損傷に次ぐ障害の治療および／または予防に適している。
【００６６】
本発明の目的のために、これは、特に、呼吸障害および睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸（成人および小児）、単純いびき症、閉塞性いびき（上部気道抵抗症候群、重度のいびき、低呼吸症候群）、中枢性睡眠時無呼吸、混合型睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、乳児の原発性睡眠時無呼吸、明らかに生命を脅かす事象、医薬の使用または他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸ドライブの破壊、乳幼児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後低酸素症および無呼吸、筋肉呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応中の呼吸障害、低酸素症および高炭酸ガス血症を伴う急性および慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気ならびに先天性中枢性肺胞低換気症候群の群の障害を含む。
【００６７】
本発明による化合物は、さらに、神経変性障害、例えば認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、ウィルソン病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、タウオパチー、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、ケネディ型の球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病およびクロイツフェルト・ヤコブ病の変異型、乳児神経軸索ジストロフィー、脳鉄蓄積による神経変性、ユビキチンプロテアソーム系を伴う前頭側頭葉変性ならびにニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症の治療および／または予防に使用することができる。
【００６８】
さらに、本発明による化合物は、中枢神経系（CNS）の神経炎症および神経免疫障害、例えば多発性硬化症（散在性脳脊髄炎）、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、視神経炎、髄膜炎、脳炎、脱髄性疾患および中枢神経系の炎症性血管変化の治療および／または予防に使用することができる。
【００６９】
さらに、本発明による化合物は、新生物障害、例えば、皮膚がん、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんの治療および／または予防に適している。
【００７０】
また、本発明による化合物は、不整脈、例えば心房性および心室性不整脈、伝導障害（第1度〜第3度房室ブロックなど）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサードドポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神および房室結節性リエントリ性頻拍の治療および／または予防に適している。
【００７１】
本発明による化合物を治療および／または予防に使用することができるさらなる心血管障害は、例えば心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、血圧上昇（高血圧）、肺動脈高血圧（PAH）および他の形態の肺高血圧（PH）、腎性高血圧、末梢および心血管障害、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫心障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック（心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなど）、さらに血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、微小および大血管損傷（血管炎）、ならびに例えば血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄もである。
【００７２】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびその具体的なまたは関連する疾患型、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期心不全を包含する。
【００７３】
本発明の化合物を、さらに間欠性または持続性の特徴を有する種々の重症度の喘息障害（屈折喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物または塵誘発性喘息）、種々の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連障害、咳および風邪（慢性炎症性咳、医原性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）およびポリープの治療および／または予防に使用することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、腎障害、特に腎機能不全および腎不全の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」および「腎不全」という用語は、その急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、泌尿生殖系の障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS）、神経性過活動膀胱（OAB）、失禁、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛、ならびに男性および女性の性機能障害の治療および／または予防にも適している。
【００７６】
本発明による化合物はさらに、炎症性障害および自己免疫障害、例えばリウマチ様障害、炎症性眼障害、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺気腫（例えば、タバコ煙によって誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（CF）、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、卵管炎および外陰膣炎の治療および／または予防、ならびに例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓などの内蔵の線維性障害、皮膚科学的線維症および線維性眼障害の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、特に肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの障害を含む。本発明の化合物は、創傷治癒を促進するため、術後の瘢痕を制御するため、例えば緑内障手術の後に、および老化または角化した皮膚のために美容的に同様に使用することができる。
【００７７】
さらに、本発明による化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害および脂質異常症（低リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および糖尿病続発症、例えば網膜症、腎症および神経障害）、貧血、例えば溶血性貧血、特に異常血色素症、例えば鎌状赤血球貧血およびサラセミア、巨赤芽球性貧血鉄欠乏性貧血、急性失血による貧血、骨髄病性貧血（displacement anaemia）および再生不良性貧血、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎および胆嚢炎）、中枢神経系の障害（脳卒中、てんかん、うつ病）、免疫障害、甲状腺の障害（甲状腺亢進）、皮膚障害（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、様々な形態の皮膚炎、角膜炎、気胞症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚がん、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン病、瘢痕、疣贅の形成、霜焼け）、炎症性眼障害（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性障害（インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびコロナウイルス、例えばHPV、HCMV、HIV、SARSによって引き起こされる）、骨格骨、関節および骨格筋の障害、動脈の炎症性変化（様々な形態の動脈、例えば動脈内膜炎、動脈中膜炎、動脈周囲炎、汎動脈炎、関節リウマチ、変形関節炎、側頭動脈炎、頭部動脈炎、巨細胞動脈炎および肉芽腫性動脈炎、およびホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）、マックル・ウェルズ症候群、菊池病、多発性軟骨炎、硬皮、および炎症性または免疫学的構成要素を有する他の障害、例えば白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群の治療および／または予防、臓器移植後の拒絶反応のため、ならびに創傷治癒および血管新生のため（特に慢性創傷の場合）に使用することができる。
【００７８】
本発明による化合物は、それらの特性プロフィールのために、好ましくは呼吸障害、特に睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸症、ならびに単純および閉塞性いびきの治療および／または予防、ならびに不整脈の治療および／または予防、ならびに神経変性、神経炎症性および神経免疫障害の治療および／または予防にも適している。
【００７９】
ヒトにおける上述の十分に特徴付けられた疾患はまた、他の哺乳動物においても同等の病因で生じ得るので、そこでも同様に本発明の化合物で治療され得る。
【００８０】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義で使用される。
【００８１】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００８２】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００８３】
よって、本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８４】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８５】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の少なくとも1種を含む医薬を提供する。
【００８６】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法における本発明の化合物の使用を提供する。
【００８７】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、1種または複数の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができ、ただし、この組合せは望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない。したがって、本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬を提供する。目的に適した組合せ有効成分の好ましい例としては以下が挙げられる：
・例としておよび好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミドまたはカフェインなどの呼吸刺激薬；
・例としておよび好ましくは、モダフィニルまたはアルモダフィニルなどの精神刺激薬；
・例としておよび好ましくは、アンフェタミン、メタンフェタミンまたはメチルフェニデートなどのアンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体；
・例としておよび好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；
・例としておよび好ましくは、L−トリプトファンなどのセロトニン前駆体；
・例としておよび好ましくは、ベンラファキシンまたはデュロキセチンなどの選択的セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・例としておよび好ましくは、ミルタザピンなどのノルアドレナリン作動性および特定のセロトニン作動性抗うつ薬；
・例としておよび好ましくは、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・例としておよび好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミンなどの三環系抗うつ薬；
・例としておよび好ましくは、クロニジンなどのα2アドレナリン作動薬；
・例としておよび好ましくは、バクロフェンなどのGABAアゴニスト；
・例としておよび好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリンまたはトラマゾリンなどのα交感神経作用薬；
・例としておよび好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロンなどのグルココルチコイド；
・カンナビノイド受容体アゴニスト；
・例としておよび好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロフェナミドなどのカルボアンヒドラーゼ阻害剤；
・例としておよび好ましくは、フルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト；
・例としておよび好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミンドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；
・例としておよび好ましくは、アマンタジン、メマンチンまたはサベルゾールなどのN−メチル−D−アスパラギン酸およびグルタミン酸アンタゴニスト；
・ニコチン受容体アゴニスト；
・例としておよび好ましくは、モンテルカストまたはトリペルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト；
・例としておよび好ましくは、ドンペリドン、メトクロプラミドまたはベンズアミド、ブチロフェノンまたはフェノチアジン誘導体などのドーパミン受容体アンタゴニスト；
・例としておよび好ましくは、シブトラミン、トピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体アンタゴニストなどの食欲抑制剤；
・例としておよび好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルまたはロデナフィル；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−およびヘム−非依存性活性化剤、例えば特に国際公開第01／19355号、国際公開第01／19776号、国際公開第01／19778号、国際公開第01／19780号、国際公開第02／070462号および国際公開第02／070510号に記載されている化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO非依存性であるが、ヘム依存性の刺激剤、例えば、特にリオシグアト、ベリシグアトならびに国際公開第00／06568号、国際公開第00／06569号、国際公開第02／42301号、国際公開第03／095451号、国際公開第2011／147809号、国際公開第2012／004258号、国際公開第2012／028647号および国際公開第2012／059549号に記載される化合物；
・プロスタサイクリン類似体およびIP受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセリキシパグ；
・エンドセリン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタン；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、シベレスタットまたはDX−890（reltran）；
・細胞外マトリックスの分解および改変を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼ（本文脈では、特にMMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13の阻害剤）およびメタロエラスターゼ（MMP−12）の阻害剤；
・セロトニンとその受容体の結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは、5−HT2B受容体のアンタゴニスト、例えばPRX−08066；
・増殖因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、TGF−β、CTGF、IL−1、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−13およびインテグリンのアンタゴニスト；
・Rhoキナーゼ阻害化合物、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例としておよび好ましくは、キナーゼ阻害剤の群の、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の群のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマキサニブまたはタンデュチニブ；
・例としておよび好ましくは、βアドレナリン受容体（β模倣物）の吸入または全身投与されるアゴニストおよび吸入投与される抗ムスカリン性物質の群の例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤；
・抗炎症性、免疫調節、免疫抑制および／または細胞傷害性剤、例としておよび好ましくは、全身または吸入投与される副腎皮質ステロイドおよびフマル酸ジメチル、フィンゴリモド、グラチラマー酢酸塩、β−インターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、タイペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、インターフェロン−γ、ピルフェニドンまたはエタネルセプト；
・抗線維化剤、例えば例としておよび好ましくは、リゾホスファチジン酸受容体1（LPA−1）アンタゴニスト、CTGF阻害剤、IL−4アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、TGF−βアンタゴニストまたはピルフェニドン；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬および線維素溶解促進物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬および利尿剤の群の降圧有効成分；および／または
・例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば例としておよび好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群の脂質代謝を変化させる活性化合物。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、βアドレナリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、レプロテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、抗ムスカリン性（antimuscarinergic）物質、例としておよび好ましくは、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムまたは臭化オキシトロピウムと組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、副腎皮質ステロイド、例としておよび好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与する。
【００９２】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、DU−176b、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００９９】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤（好ましい例はロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンである）と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【０１０９】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明による化合物と、呼吸促進剤、精神刺激薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動薬、セロトニン作動薬および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物の組合せが特に好ましい。
【０１２４】
必要であれば、本発明による物質を、不要な許容できない副作用をもたらさない限り、1種または複数の医療技術装置または助剤の使用と併せて使用することもできる。このような組合せ適用に適した医療装置および助剤は、例としておよび好ましくは：
・例としておよび好ましくは、CPAP（持続的気道陽圧）装置、BiPAP（バイレベル気道陽圧）装置およびIPPV（間欠的陽圧換気）装置などの陽圧気道換気用装置；
・舌下神経の神経刺激器；
・例としておよび好ましくは、突出装具などの口腔内補助具；
・鼻用使い捨てバルブ；
・鼻用ステント
である。
【０１２５】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１２６】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、肺内（吸入）、経鼻、鼻腔内、咽頭、舌、舌下、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１２７】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１２８】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１２９】
非経口投与は、吸収ステップを迂回することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内で行われる）または吸収を含むことができる（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内で行われる）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１３０】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、計量エアゾールを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、喉スプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１３１】
経口、静脈内、鼻腔内および咽頭投与が好ましい。
【０１３２】
一実施形態によると、投与が鼻腔内で行われる。一実施形態によると、鼻腔内投与が点鼻薬または鼻スプレーを用いて行われる。一実施形態によると、鼻腔内投与が鼻スプレーを用いて行われる。
【０１３３】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１３４】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0．01〜100mg／kg、好ましくは約0．01〜20mg／kg、最も好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。
【０１３５】
一実施形態によると、鼻腔内投与の場合の投与量が約0．1μg〜500μg／日である。さらなる実施形態によると、鼻腔内投与の場合の投与量が約1μg〜250μg／日である。さらなる実施形態によると、鼻腔内投与の場合の投与量が約1μg〜120μg／日である。さらなる実施形態によると、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量が、就寝前に1日1回鼻腔内投与される。一実施形態によると、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量が、各場合で各鼻孔に1日1回投与される。一実施形態によると、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量が、各場合で各鼻孔に就寝前に1日1回投与される。
【０１３６】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【発明を実施するための形態】
【０１３７】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１３８】
A．実施例
略語および頭字語：
abs．      無水
Ac        アセチル
aq．      水性、水溶液
Boc        tert−ブトキシカルボニル
br．      ブロードな（NMRシグナルにおける）
Ex．      実施例
Bu        ブチル
c          濃度
ca．      およそ、約
cat．      触媒的
CI        化学イオン化（MSにおける）
d          二重項（NMRにおける）
d          日
DCI        直接化学イオン化（MSにおける）
dd          二重項の二重項（NMRにおける）
DMF        N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
dq          四重項の二重項（NMR中）
dt          三重項の二重項（NMRにおける）
EI          電子衝突イオン化（MSにおける）
eq．        当量
ESI        エレクトロスプレーイオン化（MSにおける）
Et          エチル
h            時間
HATU      O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt      1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HPLC      高圧、高速液体クロマトグラフィー
iPr          イソプロピル
conc．      濃縮された（溶液の場合）
LC          液体クロマトグラフィー
LC−MS    液体クロマトグラフィー結合質量分析
Lit．        文献（参考文献）
m          多重項（NMRにおける）
Me          メチル
min          分
MS          質量分析
NMR        核磁気共鳴分光法
Ph          フェニル
Pr          プロピル
q            四重項（NMRにおける）
quant．      定量的（化学的収率における）
RP          逆相（HPLCにおける）
RT          室温
Rt            保持時間（HPLC、LC−MSにおける）
s              一重項（NMRにおける）
t              三重項（NMRにおける）
tBu          tert−ブチル
TFA          トリフルオロ酢酸
THF          テトラヒドロフラン
UV            紫外分光法
v／v          （溶液の）体積対体積の比
tog．          一緒に
【０１３９】
LC−MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters Acquity SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm、50mm×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；温度：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１４０】
方法2（LC−MS）：
MS機器：Thermo Scientific FT−MS；UHPLC＋機器：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSS T3 C18 1．8μm、75mm×2．1mm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→2．5分95％B→3．5分95％B；温度：50℃；流量：0．90ml／分；UV検出：210nm〜300nm。
【０１４１】
方法3（LC−MS）：
MS機器：Waters Micromass QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．5μ、50×3．0mm；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；温度：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
【０１４２】
方法4（LC−MS）：
MS機器：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器Waters UPLC Acquity；カラム：Waters BEH C18 1．7μm、50mm×2．1mm；移動相A：水1l＋0．01molのギ酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分95％A→0．1分95％A→2．0分15％A→2．5分15％A→2．51分10％A→3．0分10％A；温度：40℃；流量：0．5ml／分；UV検出：210nm。
【０１４３】
方法5（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150とHPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm、50mm×2．1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A；流量：1．20ml／分；温度：50℃；UV検出：205〜305nm。
【０１４４】
方法6（分取HPLC）：
装置：Abimed Gilson 305；カラム：Reprosil C18 10μm、250mm×30mm；移動相A：水、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜3分10％B、3〜27分10％B→95％B、27〜34．5分95％B、34．5〜35．5分95％B→10％B、35．5〜36．5分10％B；流量：50ml／分；室温；UV検出：210nm。
【０１４５】
さらなる詳細：
以下の1H NMRシグナルのカップリングパターンの説明は、当のシグナルの視覚的外観によって導かれ、必ずしも厳密で物理的に正しい解釈に対応するものではない。一般に、明言される化学シフトは当のシグナルの中心を指す；ブロードな多重項の場合、一般に間隔を与える。
【０１４６】
融点および融点範囲は、明言する場合、未修正である。
【０１４７】
粉砕、撹拌または再結晶化によって反応生成物を得た場合、クロマトグラフィーによりそれぞれの母液からさらなる量の生成物を単離することがしばしば可能であった。しかしながら、このステップで全収率の大部分が単離されない限り、このクロマトグラフィーの記載は以下では省く。
【０１４８】
その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給業者から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に入手可能でなく一般的に利用可能でない供給業者から得た全ての他の反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開参考文献を参照する。
【０１４９】
出発材料および中間体：
実施例1A
2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１８】
2018536693.tif 000019
重炭酸ナトリウム10．95g（130mmol）を、2−ブロモ−1−（4−クロロフェニル）エタノン20g（85．65mmol）およびピリジン−2−アミン8．87g（94．22mmol）のエタノール200ml中溶液に添加し、混合物を80℃で5時間撹拌した。次いで、反応物を最初に室温に冷却し、次いで0℃（氷浴）に冷却した。得られた沈殿を濾別し、エタノール／水混合物（2：1）で繰り返し洗浄した。次いで、固体を40℃で一晩減圧下で乾燥した。これにより、標的生成物19．8gが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6，δ／ppm）：6．87−6．94（m，1H），7．23−7．29（m，1H），7．50（d，2H），7．58（d，1H），7．99（d，2H），8．43（s，1H），8．53（d，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．58分；m／z＝229／231（M＋H）＋。
実施例1Aと同様に、以下の化合物を各場合で明言される出発物質から調製した：
【０１５０】
【表１Ａ】
2018536693.tif 000020
【表１Ｂ】
2018536693.tif 000021
【０１５１】
実施例7A
2−（4−tert−ブチルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１９】
2018536693.tif 000022
1−（4−tert−ブチルフェニル）エタノン1g（5．67mmol）、ピリジン−2−アミン1．23g（13．05mmol）およびヨウ素1．728g（6．81mmol）の混合物を温度120℃で2時間撹拌した。次いで、水15mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液8．51mlを添加し、混合物を100℃でさらに1時間撹拌した。室温に冷却した後、水約100mlおよび酢酸エチル約100mlを添加した。相を分離した後、有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルに適用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 100g KP−sil；流量100ml／分；移動相勾配：1．3分シクロヘキサン／酢酸エチル92：8→13分間にわたってシクロヘキサン／酢酸エチル34：66→2．6分シクロヘキサン／酢酸エチル34：66）によって精製した。これにより、標的化合物970mg（3．87mmol、理論値の68％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6，δ／ppm）：1．32（s，9H），6．88（t，1H），7．19−7．26（m，1H），7．46（d，2H），7．57（d，1H），7．88（d，2H），8．34（s，1H），8．51（d，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．72分；m／z＝251（M＋H）＋。
【０１５２】
実施例8A
2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド
【化２０】
2018536693.tif 000023
DMF300mlを0℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン44ml（470．08mmol）をゆっくり滴加した。次いで、反応溶液を室温にゆっくり加温し、この温度でさらに1時間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン43g（188．03mmol）を少しずつ添加した。添加中、反応溶液を35℃に加温した。添加が終了した後、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷水3lにゆっくり添加した。得られた固体を吸引濾別し、水で繰り返し洗浄し、40℃の高真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させた。これにより、標的生成物39．6g（154．27mmol、理論値の82％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6，δ／ppm）：7．37（t，1H），7．63（d，2H），7．78（t，1H），7．90−7．99（m，3H），9．58（d，1H），10．02（s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；m／z＝257／259（M＋H）＋。
実施例8Aと同様に、以下の化合物を各場合で明言される出発物質から調製した：
【０１５３】
【表２Ａ】
2018536693.tif 000024
【表２Ｂ】
2018536693.tif 000025
【０１５４】
実施例15A
tert−ブチル4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
【化２１】
2018536693.tif 000026
アルゴン下および室温で、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド1g（3．90mmol）をTHF20mlに溶解し、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート1．45g（7．79mmol）および酢酸0．45ml（7．79mmol）を添加した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2．48g（11．69mmol）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、水をゆっくり慎重に滴加し（ガスの発生）、次いで、酢酸エチルを添加した。有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルに適用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル2：1）によって精製した。これにより、標的化合物1．27g（2．97mmol、理論値の76％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6，δ／ppm）：1．38（s，9H），2．31−2．44（m，4H），3．22−3．32（m，4H，partially hidden by water signal），3．99（s，2H），6．98（t，1H），7．31（t，1H），7．53（d，2H），7．61（d，1H），7．92（d，2H），8．56（d，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．85分；m／z＝427／429（M＋H）＋。
実施例15Aと同様に、以下の化合物を各場合で明言される出発物質から調製した：
【０１５５】
【表３Ａ】
2018536693.tif 000027
【表３Ｂ】
2018536693.tif 000028
【表３Ｃ】
2018536693.tif 000029
【０１５６】
実施例22A
2−（4−クロロフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩
【化２２】
2018536693.tif 000030
撹拌しながら、塩化水素のジオキサン中4M溶液41．11mlを、tert−ブチル4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート2．34g（5．48mmol）に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物2．48gが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．35分；m／z＝327／329（M＋H）＋。
実施例22Aと同様に、以下の化合物を各場合で明言される出発物質から調製した：
【０１５７】
【表４Ａ】
2018536693.tif 000031
【表４Ｂ】
2018536693.tif 000032
【表４Ｃ】
2018536693.tif 000033
【０１５８】
実施例29A
2−（4−ブロモフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化２３】
2018536693.tif 000034
2−（4−ブロモフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩8．60g（19．36mmol）をTHF83mlに溶解し、トリエチルアミン13．5ml（97mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、水および酢酸エチルを反応溶液に添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで10回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。これにより、標的生成物3．15g（8．48mmol、理論値の44％）が得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6，δ／ppm）：2．29−2．43（m，4H），2．61−2．75（m，4H），3．95（s，2H），6．98（t，1H），7．31（t，1H），7．60（d，1H），7．67（d，2H），7．85（d，2H），8．54（d，1H）．
LC−MS（方法2）：Rt＝0．59分；m／z＝371／373（M＋H）＋
実施例29Aと同様に、以下の化合物を明言される出発物質から調製した：
【０１５９】
【表５】
2018536693.tif 000035
【０１６０】
実施例：
実施例1
（4−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロペンチル）メタノン
【化２４】
2018536693.tif 000036
合成方法1
2−（4−ブロモフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0．27mmol）およびシクロペンタンカルボン酸35μl（0．32mmol）をDMF2mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）133mg（0．35mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン94μl（0．54mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。これにより、標記化合物61mg（0．13mmol、理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分；m／z＝467／469（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．42−1．77（m，8H），2．35−2．46（m，4H），2．87−2．99（m，1H），3．36−3．50（m，4H），4．00（s，2H），6．98（t，1H），7．32（t，1H），7．61（d，1H），7．67（d，2H），7．86（d，2H），8．58（d，1H）．
【０１６１】
実施例2
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロペンチル）メタノン
【化２５】
2018536693.tif 000037
合成方法2
2−（4−クロロフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩150mg（0．38mmol）をDMF2mlに溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン261μl（1．50mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、シクロペンタンカルボン酸47mg（0．41mmol）および2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）214mg（0．56mmol）を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。これにより、標記化合物110mg（0．26mmol、理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．80分；m／z＝423／425（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．42−1．78（m，8H），2．34−2．46（m，4H），2．88−2．99（m，1H），3．37−3．50（m，4H），4．01（s，2H），6．98（t，1H），7．32（t，1H），7．53（d，2H），7．61（d，1H），7．92（d，2H），8．58（d，1H）．
【０１６２】
実施例3
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
【化２６】
2018536693.tif 000038
合成方法3
6−メトキシピリジン−2−カルボン酸46mg（0．30mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）124mg（0．33mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩100mg（0．25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．13ml（0．75mmol）を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。これにより、標記化合物81mg（0．15mmol、理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．74分；m／z＝462／464（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．42−2．48（m，2H），2．48−2．59（m，2H，partially hidden by DMSO signal），3．37−3．47（m，2H），3．55−3．67（m，2H），3．80（s，3H），4．04（s，2H），6．89（d，1H），6．98（t，1H），7．15（d，1H），7．32（t，1H），7．53（d，2H），7．61（d，1H），7．80（t，1H），7．92（d，2H），8．58（d，1H）．
【０１６３】
実施例4
（4−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−フルオロフェニル）メタノン
【化２７】
2018536693.tif 000039
合成方法4
2−（4−ブロモフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩1．77g（3．98mmol）をジクロロメタン30mlに溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン2．77ml（15．90mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、2−フルオロベンゾイルクロリド0．52ml（4．37mmol）を滴加し、次いで、混合物を室温に加温し、この温度で一晩撹拌した。水の添加後、溶液を分液漏斗中で振盪し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルに適用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4：1）によって精製した。これにより、標的化合物1．42g（2．88mmol、理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．74分；m／z＝493／495（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．36−2．45（m，2H），2．47−2．59（m，2H，hidden by DMSO signal），3．13−3．23（m，2H），3．56−3．68（m，2H），4．03（s，2H），6．98（t，1H），7．23−7．41（m，4H），7．44−7．53（m，1H），7．60（d，1H），7．67（d，2H），7．85（d，2H），8．58（d，1H）．
【０１６４】
実施例5
（4−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（3−メトキシフェニル）メタノン
【化２８】
2018536693.tif 000040
合成方法5
2−（4−ブロモフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0．27mmol）をジクロロメタン3mlに溶解し、トリエチルアミン56μl（0．40mmol）および4−N，N−ジメチルアミノピリジン1．65mg（0．01mmol）を添加し、次いで、混合物を0℃に冷却した。次いで、3−メトキシベンゾイルクロリド45μl（0．30mmol）を撹拌しながら滴加し、次いで、混合物を加熱により室温に戻し、この温度で一晩撹拌した。水およびジクロロメタンの添加後、得られた水相をジクロロメタンでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解した。しばらくした後、溶液から固体が沈殿し、その固体を吸引濾別し、アセトニトリルで繰り返し洗浄し、次いで、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標記化合物51mgが得られた。得られた母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC（方法6）によってその成分に分離した。これにより、標記化合物さらに23mgが得られた。合計で、標記化合物74mg（0．14mmol、理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分；m／z＝505／507（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．35−2．56（m，4H，partially hidden by DMSO signal），3．22−3．38（m，2H，partially hidden by water signal），3．47−3．66（m，2H），3．77（s，3H），4．02（s，2H），6．86−6．94（m，2H），6．95−7．03（m，2H），7．28−7．38（m，2H），7．60（d，1H），7．67（d，2H），7．85（d，2H），8．58（d，1H）．
【０１６５】
実施例6
（4−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−クロロ−5−フルオロフェニル）メタノン
【化２９】
2018536693.tif 000041
合成方法6
2−クロロ−5−フルオロ安息香酸47mg（0．27mmol）をジクロロメタン1mlに溶解し、2−（4−ブロモフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0．27mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン3mlに溶解したピリジン0．07ml（0．81mmol）および1−クロロ−1−ジメチルアミノ−2−メチル−1−プロペン0．06ml（0．43mmol）を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（方法6）によってその成分に分離した。これにより、標記化合物76mg（0．14mmol、理論値の52％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分；m／z＝527／529（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．38−2．46（m，2H），2．46−2．57（m，2H，hidden by DMSO signal），3．06−3．16（m，2H），3．53−3．66（m，2H），4．03（s，2H），6．98（t，1H），7．26−7．36（m，3H），7．53−7．62（m，2H），7．67（d，2H），7．84（d，2H），8．57（d，1H）．
【０１６６】
実施例7
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−フルオロフェニル）メタノン
【化３０】
2018536693.tif 000042
合成方法7
2−（4−クロロフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩100mg（0．25mmol）をDMF1．5mlに溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（1．00mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−フルオロ安息香酸39mg（0．28mmol）および2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）143mg（0．38mmol）を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。これにより、標記化合物76mg（0．17mmol、理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．77分；m／z＝449／451（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．35−2．44（m，2H），2．44−2．58（m，2H，partially hidden by DMSO signal），3．12−3．23（m，2H），3．54−3．68（m，2H），4．03（s，2H），6．98（t，1H），7．23−7．41（m，4H），7．44−7．56（m，3H），7．60（d，1H），7．91（d，2H），8．58（d，1H）．
【０１６７】
実施例8
（4−｛［2−（4−フルオロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（シクロヘキシル）メタノン
【化３１】
2018536693.tif 000043
合成方法8
シクロヘキサンカルボン酸45mg（0．35mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）184mg（0．48mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−フルオロフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．11ml（0．64mmol）を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。これにより、標記化合物75mg（0．17mmol、理論値の53％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75分；m／z＝421（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．06−1．36（m，5H），1．52−1．73（m，5H），2．34−2．47（m，4H），2．47−2．58（m，1H，hidden by DMSO signal），3．36−3．48（m，4H），3．99（s，2H），6．97（td，1H），7．26−7．35（m，3H），7．60（d，1H），7．89−7．96（m，2H），8．57（d，1H）．
以下の化合物も、各場合で明言される出発材料を用いて、上記の合成方法1〜8に従って調製した：
【０１６８】
【表６Ａ】
2018536693.tif 000044
【表６Ｂ】
2018536693.tif 000045
【表６Ｃ】
2018536693.tif 000046
【表６Ｄ】
2018536693.tif 000047
【表６Ｅ】
2018536693.tif 000048
【表６Ｆ】
2018536693.tif 000049
【表６Ｇ】
2018536693.tif 000050
【表６Ｈ】
2018536693.tif 000051
【表６Ｉ】
2018536693.tif 000052
【表６Ｊ】
2018536693.tif 000053
【表６Ｋ】
2018536693.tif 000054
【表６Ｌ】
2018536693.tif 000055
【表６Ｍ】
2018536693.tif 000056
【表６Ｎ】
2018536693.tif 000057
【表６Ｏ】
2018536693.tif 000058
【表６Ｐ】
2018536693.tif 000059
【表６Ｑ】
2018536693.tif 000060
【表６Ｒ】
2018536693.tif 000061
【表６Ｓ】
2018536693.tif 000062
【表６Ｔ】
2018536693.tif 000063
【表６Ｕ】
2018536693.tif 000064
【表６Ｖ】
2018536693.tif 000065
【表６Ｗ】
2018536693.tif 000066
【表６Ｘ】
2018536693.tif 000067
【表６Ｙ】
2018536693.tif 000068
【表６Ｚ】
2018536693.tif 000069
【表６ＡＡ】
2018536693.tif 000070
【表６ＡＢ】
2018536693.tif 000071
【表６ＡＣ】
2018536693.tif 000072
【０１６９】
実施例67
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）［6−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−2−イル］メタノン
【化３２】
2018536693.tif 000073
6−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−2−カルボン酸75mg（0．36mmol）をDMF1．8mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）148mg（0．39mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩120mg（0．30mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．16ml（0．90mmol）を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。これにより、標記化合物112mg（0．22mmol、理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．55分；m／z＝516／518（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．44（br．t，2H），2．55（br．t，2H），3．37（br．t，2H），3．61（br．s，2H），4．05（s，2H），6．98（td，1H），7．32（ddd，1H），7．38（d，1H），7．53（d，2H），7．58−7．65（m，2H），7．91（d，2H），8．14（t，1H），8．58（d，1H）．
【０１７０】
実施例68
（4−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
【化３３】
2018536693.tif 000074
3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸62mg（0．36mmol）をDMF1．8mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）148mg（0．39mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（ピペラジン−1−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン二塩酸塩120mg（0．30mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．16ml（0．90mmol）を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。これにより、まだ汚染された標記化合物118mgが得られ、これを別の分取HPLC（方法6）によって再精製した。これにより、標記化合物91mg（0．19mmol、理論値の63％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．36分；m／z＝480／482（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．42（br．t，2H），2．47−2．59（m，2H，partially hidden by DMSO signal），3．23（br．t，2H），3．62（br．s，2H），3．79（s，3H），4．05（s，2H），6．90−7．02（m，2H），7．32（ddd，1H），7．53（d，2H），7．61（d，1H），7．77（t，1H），7．92（d，2H），8．59（d，1H）．
【０１７１】
実施例69
（4−｛［2−（4−シクロプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−フルオロフェニル）メタノン
【化３４】
2018536693.tif 000075
（4−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝ピペラジン−1−イル）（2−フルオロフェニル）メタノン100mg（0．20mmol）をトルエン8mlおよび水0．4mlに溶解した。次いで、シクロプロピルボロン酸35mg（0．41mmol）、リン酸カリウム151mg（0．71mmol）、酢酸パラジウム（II）4．6mg（0．02mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン11mg（0．04mmol）を反応溶液に連続的に添加した。次いで、反応溶液を80℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を最初に珪藻土を通して濾過し、次いで、分取HPLC（方法6）によってその成分に分離した。これにより、標記化合物41mg（0．09mmol、理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．36分；m／z＝455（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．68−0．76（m，2H），0．94−1．03（m，2H），1．13−1．35（m，1H），1．60−1．85（m，1H），1．91−2．01（m，1H），2．40（br．s，2H），3．18（br．s，2H），3．61（br．s，2H），4．02（s，2H），6．95（td，1H），7．17（d，2H），7．23−7．33（m，3H），7．37（td，1H），7．44−7．52（m，1H），7．58（d，1H），7．74（d，2H），8．55（d，1H）．
以下の化合物も、各場合で明言される出発材料を用いて、上記の合成方法7に従って調製した：
【０１７２】
【表７Ａ】
2018536693.tif 000076
【表７Ｂ】
2018536693.tif 000077
【表７Ｃ】
2018536693.tif 000078
【０１７３】
B．薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理学的活性を、当業者に知られているインビトロおよびインビボ試験によって証明することができる。以下の適用実施例は、本発明をこれらの実施例に制限することなく、本発明の化合物の生物学的作用を説明する。
【０１７４】
B−1．アフリカツメガエル（Xenopus laevis）卵母細胞における2電極電圧固定技術を介したヒトTASK−1およびTASK−3チャネルのインビトロ電気生理学的分析
アフリカツメガエル（Xenopus laevis）卵母細胞は、例示的様式で他の場所に記載されているように選択した［Decherら、FEBS Lett．492、84〜89（2001）］。その後、TASK−1またはTASK−3をコードするcRNA溶液0．5〜5ngを卵母細胞に注射した。卵母細胞で発現したチャネルタンパク質の電気生理学的分析のために、2電極電圧固定技術［Stuhmer、Methods Enzymol．207、319〜339（1992）］を使用した。測定は、Turbo TEC 10CD増幅器（NPI）を用いて室温（21〜22℃）で記載されるように［Decherら、FEBS Lett．492、84〜89（2001）］行い、2kHzで記録し、0．4kHzでフィルタリングした。物質投与は、重力駆動灌流システムを用いて行った。ここでは、卵母細胞を測定チャンバー内に置き、10ml／分の溶媒流に曝露する。測定チャンバー内のレベルを監視し、蠕動ポンプを使用して溶液を吸引することによって調節する。
【０１７５】
以下の表1Aは、本発明の代表的な実施例によるヒトTASK−1およびTASK−3チャネルの、この試験で決定された半数阻害濃度（IC50）を示す：
【０１７６】
【表８】
2018536693.tif 000079
【０１７７】
表1Aのデータから、TASK−1とTASK−3の両方が遮断されていることが明らかである。したがって、表1Aの結果は、本発明による化合物の二重TASK−1／3阻害剤としての作用機序を裏付ける。
【０１７８】
比較のために、構造的に最も近い先行技術であると考えられるいくつかの他の｛4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン誘導体［グルコース輸送体（GLUT）の阻害剤としての国際公開第2014／187922号に記載される化合物参照］も、ヒトTASK−1およびTASK−3チャネルの阻害に関してこの試験で評価した。これらの化合物について得られた結果を以下の表1Bに列挙する：
【０１７９】
【表９Ａ】
2018536693.tif 000080
【表９Ｂ】
2018536693.tif 000081
【０１８０】
したがって、表1Bに列挙される先行技術の比較化合物は、この試験によると、TASK−1およびTASK−3チャネルに関して、かなり弱い（約1〜3桁低い）阻害活性を有する。
【０１８１】
B−2．インビトロでの組換えTASK−1およびTASK−3の阻害
組換えTASK−1およびTASK−3チャネルの阻害に関する調査を、安定にトランスフェクトされたCHO細胞を用いて行った。ここで、本発明による化合物を、以下の参考文献に詳細に記載される方法を用いて、膜電位感受性色素の存在下で、40mMの塩化カリウムを投与して試験した［Whiteakerら、Validation of FLIPR membrane potential dye for high−throughput screening of potassium channel modulators、J．Biomol．Screen．6（5）、305〜312（2001）；Molecular Devices FLIPR Application Note：Measuring membrane potential using the FLIPR（登録商標）membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR（登録商標））systems、http：／／www．moleculardevices．com／reagents−supplies／assay−kits／ion−channels／flipr−membrane−potential−assay−kits］。試験物質の活性を、40mM塩化カリウムによって組換え細胞で誘導された脱分極を阻害する能力として決定した。この脱分極の半分を阻止することができる濃度をIC50と呼ぶ。
【０１８２】
以下の表2Aは、本発明の実施例について決定されたこのアッセイからのIC50値を示す（いくつかは、複数の独立した個々の測定からの平均値として）：
【０１８３】
【表１０】
2018536693.tif 000082
【０１８４】
表2Aのデータから、TASK−1とTASK−3の両方が遮断されていることが明らかである。したがって、表2Aの結果は、本発明による化合物の二重TASK−1／3阻害剤としての作用機序を裏付ける。
【０１８５】
比較のために、構造的に最も近い先行技術であると考えられるいくつかの他の｛4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン誘導体［グルコース輸送体（GLUT）の阻害剤としての国際公開第2014／187922号に記載される化合物参照］も、組換えTASK−1およびTASK−3チャネルの阻害に関してこの試験で評価した。これらの化合物について得られた結果を以下の表2Bに列挙する：
【０１８６】
【表１１Ａ】
2018536693.tif 000083
【表１１Ｂ】
2018536693.tif 000084
【０１８７】
よって、この試験で、表2Bに列挙される先行技術からの比較化合物は、TASK−1に関してはせいぜい非特異的であるとみなすことができる有意でない活性を有し、TASK−3に関しても同様にごく弱い〜無意味な阻害活性を有する。
【０１８８】
B−3．ブタにおける閉塞性睡眠時無呼吸の動物モデル
負圧を用いて、麻酔をかけられた自発的に呼吸しているブタで、上気道の虚脱、したがって閉塞を誘発することが可能である［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）］。
【０１８９】
Deutsche Landrasseブタをモデルに使用する。ブタに麻酔をかけ、気管切開する。1つのカニューレを、それぞれ、気管の吻側および尾側部分に挿入する。Tコネクタを使用して、吻側カニューレを、一方で負圧を生成する装置に接続し、他方で尾側カニューレに接続する。Tコネクタを使用して、尾側カニューレを、吻側カニューレおよび上気道を迂回する自発呼吸を可能にするチューブに接続する。チューブの適切な閉鎖および開放により、上気道を隔離し、負圧を生成する装置に接続している間、ブタが正常な鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸に変えることが可能となる。オトガイ舌筋の筋活動を、筋電図（EMG）によって記録する。
【０１９０】
一定の時点で、上気道の虚脱を、ブタに尾側カニューレを介して呼吸させ、上気道に−50、−100および−150cm水頭（cmH2O）の負圧を印加することによって試験する。これは上気道を虚脱させ、これは気流の中断およびチューブ系の圧力降下に現れる。この試験を、試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行う。適切に有効な試験物質は、吸気相における気道の虚脱を防止することができる。
【０１９１】
鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸への切り替え後、麻酔したブタでオトガイ舌筋のEMG活動を測定することは不可能である。そのため、さらなる試験として、EMG活動が再開する負圧を測定する。この閾値は、試験物質が有効であれば、より正の値にシフトする。この試験も同様に試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行う。試験物質の投与は、鼻腔内、静脈内、皮下、腹腔内または胃内であり得る。
【０１９２】
C．医薬組成物についての実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
【０１９３】
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０１９４】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０１９５】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０１９６】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了する前に、混合物を約6時間撹拌する。
【０１９７】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０１９８】
製造：
本発明の化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０１９９】
静脈内溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【０２００】
鼻投与のための溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、精製水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。この溶液は、等張化のため、保存のため、pHの調整のため、溶解度の改善のためおよび／または安定化のためのさらなる添加物を含有してもよい。
【国際調査報告】
2018536693.tif 000096
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