(57)【要約】  （Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムを調製するプロセスであって、（ｉ）金属アルコキシドの存在下で、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つの亜硝酸塩をベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）と反応させて、主要な異性体として（２Ｚ，３２）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を形成することと、（ｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ−メチルジオキシム（２）を２−ハロエタノールと反応させて、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオン０２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を形成することと、（ｉｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオン０２−（２−ヒドロキシエチル）＆−メチルジオキシム（３）を酸と反応させて、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノン（９−メチルオキシム（４）を形成することとを含むプロセスを記載する。2018517696.tif 000038【選択図】なし
2018517696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムを調製するプロセスであって、
（ｉ）金属アルコキシドの存在下で、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つの亜硝酸塩をベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）と反応させて、１つの異性体が主要な異性体であり且つ（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）が前記主要な異性体である組成物を形成することと、
【化１】
2018517696.tif 000032
（ｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を２−ハロエタノールと反応させて、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を形成することと、
【化２】
2018517696.tif 000033
（ｉｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を酸と反応させて、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を形成することと
【化３】
2018517696.tif 000034
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２】
（ｉｖ）任意に第１の溶媒の存在下で及び任意に塩基の存在下で、４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）（式中、Ｘ１は、それぞれハロゲンである）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）と反応させて、（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（６）を形成すること
【化４】
2018517696.tif 000035
を更に含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
（ｖ）任意に第２の溶媒の存在下で、及び任意に塩基の存在下で、（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（６）を２−クロロフェノールと反応させて、フルオキサストロビンを形成すること
【化５】
2018517696.tif 000036
を更に含み、
前記第１の溶媒と前記第２の溶媒とが、同一であっても異なっていてもよい請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記酸が塩化水素である請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記金属アルコキシドが、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、又はこれらの組合せである請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）、及び（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）が単離され、（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）、及び（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）の前記単離が再結晶化もクロマトグラフィも含まず、前記単離された（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）の純度が９９％以上である請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）、及び（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）の前記単離が、０℃以上の温度で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
各Ｘ１が塩素である請求項３に記載のプロセス。
【請求項９】
前記４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）と（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）との反応が、三級アミンの存在下で実施される請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記三級アミンが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｉｖ）〜（ｖ）がワンポットプロセスとして実施され、前記第１の溶媒と前記第２の溶媒とが同一である請求項３に記載のプロセス。
【請求項１２】
ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）と少なくとも１つの亜硝酸塩との反応又は前記（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）と２−ハロエタノールとの反応が、非プロトン性双極性溶媒の存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記非プロトン性双極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はこれらの組合せである請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
（３Ｅ）−異性体と（３Ｚ）−異性体との混合物中の前記（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）の含量が９４％〜９８％である請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）と酸との反応が、エステル溶媒中で実施される請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記エステル溶媒が酢酸ｎ−ブチルである請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記溶媒がケトン溶媒である請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記塩基が金属炭酸塩である請求項１１に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記炭酸塩塩基が炭酸カリウムである請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
（ｖ）任意に溶媒の存在下で及び任意に塩基の存在下で、４−ハロ−６−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリミジン（１１）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）と反応させて、フルオキサストロビンを形成すること
【化６】
2018517696.tif 000037
を更に含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記溶媒がケトン溶媒である請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記溶媒がメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩基が金属炭酸塩である請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記塩基が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｘ１が塩素である請求項２１から２５のいずれかに記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、フルオキサストロビンの合成に有用な中間体である（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムを調製する改善されたプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
フルオキサストロビンは、夏疫病、疫病、斑点病、葉さび病、及び紋枯病菌（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎｉ）等の菌類病を管理するために用いられるストロビルリン系殺菌剤の活性成分である。フルオキサストロビンは、ラッカセイ、塊茎及び球茎植物、葉柄植物、果実植物、並びに芝の葉への使用に加えて、ジャガイモ、ラッカセイ、及び芝の種子処理についても登録されている。芝への適用については、専門の有害生物防除作業員用であるとラベルに記載されている。
【０００３】
Ｂａｙｅｒ社は、フルオキサストロビンへの多数の合成経路を提供しているが、全て、特許文献１に記載されており且つ以下に示す通り、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジンの２−クロロフェノール及び（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）との逐次反応を通じて進行する。
【化１】
2018517696.tif 000003
【０００４】
（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）は、フルオキサストロビンの合成における重要な中間体である。しかし、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムを合成する公知の方法は、収率が低く、毒性の試薬を含み、且つ再結晶化及びクロマトグラフィ等の時間のかかる面倒な後処理技術及び手順を必要とするので、フルオキサストロビンの工業生産コストが増大する。したがって、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムを作製するコスト効率のよいプロセスが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，７３４，３０４号明細書
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、
（ｉ）金属アルコキシドの存在下で、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つの亜硝酸塩をベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）と反応させて、主要な異性体として（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を形成し、
【化２】
2018517696.tif 000004
（ｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を２−ハロエタノールと反応させて、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を形成し、
【化３】
2018517696.tif 000005
（ｉｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を酸と反応させて、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を形成する
【化４】
2018517696.tif 000006
ことによって、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムを調製するプロセスを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示は、以下の実施形態を含むが、これらは限定と解釈すべきではない。むしろ、これら実施形態は例示であり、当業者に本発明を説明するために提供される。全体を通して類似の参照番号は、類似の要素を表す。
【０００８】
ある実施形態では、本開示は、
（ｉ）金属アルコキシドの存在下で、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つの亜硝酸塩をベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）と反応させて、主要な異性体として（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を形成し、
【化５】
2018517696.tif 000007
（ｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を２−ハロエタノールと反応させて、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を形成し、
【化６】
2018517696.tif 000008
（ｉｉｉ）前記（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を酸と反応させて、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を形成する、
【化７】
2018517696.tif 000009
（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（１）を調製するプロセスを含む。
【０００９】
開示するプロセスにおける最初の工程は、金属アルコキシドの存在下で、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つの亜硝酸塩をベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）と反応させて、主要な異性体として（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を形成することである。
【化８】
2018517696.tif 000010
【００１０】
一般的に、この反応は、当技術分野において公知の多数の亜硝酸塩試薬によって実施することができる。しかし、予想外なことに、亜硝酸ｎ−ブチルＣＨ３（ＣＨ２）３ＮＯ２及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＨ３）３ＣＮＯ２が、所望の変換を行うのに特に有用であることが見出された。これら試薬は、他の亜硝酸塩に比べて（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）に対する優れた選択性及び高い収率を提供する。実際、（３Ｅ）−異性体と（３Ｚ）−異性体との混合物中の（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）の含量は、９４％〜９８％である。更に、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルは、多くの他のアルキル亜硝酸塩（例えば、亜硝酸メチルＣＨ３ＮＯ２）よりも実質的に毒性が低い。したがって、合成実験室及び工業的設定において大規模にベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）から（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を選択的に調製することが望ましい場合、亜硝酸ｎ−ブチル又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのいずれか（又は両方）は、安全に使用することができる。
【００１１】
亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つの亜硝酸塩とベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）との反応は、溶媒の存在下で実施される。反応を実施するのに好適な任意の溶媒を用いることができる。しかし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」）等であるがこれらに限定されない非プロトン性双極性溶媒を用いることによって、最良の結果を得ることができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を用いることによって、反応を実施することができる。
【００１２】
亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される少なくとも１つの亜硝酸塩とベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）との反応は、金属アルコキシドの存在下で実施される。金属アルコキシドは、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ルビジウムアルコキシド、セシウムアルコキシド、又はこれらの組合せであってよいが、これらに限定されない。例えば、金属アルコキシドは、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、又はこれらの組合せであってよい。ナトリウムアルコキシドの非限定的な例としては、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）及びナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。カリウムアルコキシドの非限定的な例としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯＣ（ＣＨ３）３）が挙げられる。
【００１３】
反応は、典型的には、溶媒中に亜硝酸塩試薬及び金属アルコキシドを含有する溶液をベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）の溶液と混合することによって開始する。混合は、約０℃〜約２５℃、例えば、約０℃〜約５℃の範囲の温度で行うことができる。混合後、約１０℃〜約５０℃の範囲の温度、例えば、約２５℃で反応混合物を撹拌して、反応を完了させる。
【００１４】
亜硝酸ｎ−ブチル又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で反応を実施するとき、この反応によって、（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）１モルにつき１モルのｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールが生成される。典型的には、後処理中に反応混合物のｐＨを酸（例えば、硫酸又は塩酸）によって調整し、沈殿した生成物を濾過する。濾過した生成物を水で洗浄して、残留ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、未反応金属アルコキシド、不純物、及びＤＭＦを除去する。次いで、生成物を乾燥させて残留水を除去して、固体として（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を得る。
【００１５】
開示するプロセスにおける次の工程は、（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を２−ハロエタノールと反応させて、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を形成することである。
【化９】
2018517696.tif 000011
【００１６】
試薬である２−ハロエタノールとしては、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−ヨードエタノール、又はこれらの組合せを挙げることができる。例えば、２−ハロエタノールは、２−クロロエタノールであってよい。或いは、前記反応において２−ハロエタノールの代わりにエチレンオキシドを用いてもよい。しかし、２−ハロエタノールは、エチレンオキシド（環境温度で気体である）よりも毒性が低く、大規模に容易に処理することができる。
【００１７】
（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を形成するための（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）と２−ハロエタノールとの反応は、溶媒の存在下で実施される。反応を実施するのに好適な任意の溶媒を用いることができる。しかし、特定の実施形態では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、又はＮ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」）等であるがこれらに限定されない非プロトン性双極性溶媒が用いられる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスホルムアミド（「ＤＭＦ」）を用いて反応を実施することができる。
【００１８】
（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を形成するための（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）と２−ハロエタノールとの反応は、塩基の存在下で実施される。塩基は、金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）であってよいが、これらに限定されない。ある実施形態では、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）であってよい。炭酸カリウムを塩基として使用するとき、この反応によって、形成される（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）１モルにつき１モルの重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）が生成される。この反応は、典型的には、約０℃〜約３５℃、例えば、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度にて、溶媒中で（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）、２−ハロエタノール、及び塩基を混合することによって開始される。次いで、反応混合物を試薬混合温度で撹拌して、反応を完了させる。しかし、より速やかに生成物に変換するために、通常、約５０℃〜約１００℃、例えば、約７５℃〜約８０℃の範囲の温度で反応混合物を加熱する。この反応は、典型的には、溶液から生成物を沈殿させるために水でクエンチされる。次いで、濾過によって生成物を回収し、水で洗浄して、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）、塩（例えば、重炭酸カリウム）、未反応の２−ハロエタノール、及び未反応の塩基（例えば、炭酸カリウム）を除去する。続いて、濾過した生成物を乾燥させて残留水を除去して、固体として（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を得る。
【００１９】
開示するプロセスにおける次の工程は、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を酸と反応させて、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を形成することである。
【化１０】
2018517696.tif 000012
【００２０】
（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）に選択的に変換するには、酸触媒作用を必要とする。予想外なことに、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）を酸触媒で処理すると、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）が大いに優先的に形成されることが見出された。特定の実施形態では、検知可能な量の対応する（Ｚ）−異性体が存在することなしに（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）のみが形成される。この変換を実施するのに好適な任意の酸を用いることができる。例えば、塩化水素（例えば、塩化水素ガス）、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸を用いてこの反応を実施することができる。触媒として酸を用いることによって、高い異性体純度及び優れた収率で（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）が調製される。例えば、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムの（Ｚ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムに対する比は、８５：１超、９０：１超、９２：１超、９５：１超、９８：１超、又は９９：１超であってよい。
【００２１】
（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）の（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）への反応は、酸の作用に対して安定な溶媒（任意の溶媒であってよい）中で実施される。例えば、この反応は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等であるが、これらに限定されないエステル溶媒の存在下で実施してよい。ある実施形態では、この反応は、酢酸ブチルの存在下で実施してよい。この反応は、典型的には、約０℃〜約２５℃、例えば、約０℃〜約１５℃の範囲の温度で（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）の溶液を酸と接触させ、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）が消費されるまで、約１時間〜約２４時間、例えば、約４時間〜約６時間その温度で維持することによって開始する。反応が完了したら、典型的には、混合物を水で希釈し、水溶液のｐＨを塩基（例えば、水酸化ナトリウム）でｐＨ＞１２に調整する。次いで、溶媒で抽出することによって有機不純物を除去する。反応に用いた溶媒を抽出にも用いてよい。抽出後、水相のｐＨを酸（例えば、酢酸）で低下させて、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を結晶化させる。次いで、濾過によって生成物を回収し、水で洗浄して塩及び不純物を除去する。続いて、濾過した生成物を乾燥させて残留水を除去して、固体として（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を得る。
【００２２】
本明細書に開示するプロセスの顕著な特徴は、（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）、及び（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）の単離が、簡便な濾過を用いることによって実施され、再結晶化又はクロマトグラフィ等の高価で、長い時間と労力を要する精製方法を必要としないことである。更に、（２Ｚ，３Ｚ）−２，３−ベンゾフラン−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）、及び（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）の単離は、０℃以上の温度で行われ、極低温条件を必要としない。単離された（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）の純度が特定の実施形態では９９％以上であることは、注目に値する。したがって、その効率、簡便性、及び低コストであることから、開示する（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を調製するための改善されたプロセスは、工業用途に特に有益である。
【００２３】
ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）の合成方法は、当技術分野において公知である。例えば、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）は、スキーム１に示す通り調製することができる。
【化１１】
2018517696.tif 000013
【００２４】
スキーム１によれば、炭酸カリウムの存在下でサリチル酸メチルをクロロ酢酸エチルと反応させて、メチル２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（７）を得る。メチル２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（７）を加水分解し、続いて、酢酸ナトリウムの存在下で２−（カルボキシメトキシ）安息香酸（８）を無水酢酸で連続して環化して、ベンゾフラン−３−イルアセテート（９）を得、これをメタノリシスによってベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（１０）に変換する。ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（９）をＯ−メチルヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウムで処理して、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）を得る。
【００２５】
上述の通り、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）のオキシム官能基は、フルオキサストロビンのオキシム官能基と同じ配置を共有している。この中間体は、下記の通りフルオキサストロビンを調製するために用いることができる。
【００２６】
ある実施形態によれば、開示する（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を調製する方法は、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）からフルオキサストロビンを調製するプロセスを更に含む。
【００２７】
例えば、本開示は、
（ｉｖ）任意で第１の溶媒の存在下で及び任意で塩基の存在下で、４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）と反応させて、（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（６）を形成することを含むフルオキサストロビンを調製する方法を含む。
【化１２】
2018517696.tif 000014
【００２８】
４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）（式中、各Ｘ１は、ハロゲンである）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）と反応させる工程は、三級アミン、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「ＤＡＢＣＯ」）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（「ＤＢＮ」）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）、及び例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「ＤＡＢＣＯ」）の存在下で実施してよい。
【００２９】
ある実施形態では、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの量は、（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）１モル当たり約０．０２モル〜約０．４モルであってよい。
【００３０】
別の実施形態では、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの量は、（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）１モル当たり約０．０２モル〜約０．２モルである。
（ｖ）工程（ｉｖ）に続いて、任意で第２の溶媒の存在下で及び任意で塩基の存在下で（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（６）を２−クロロフェノールと反応させて、フルオキサストロビンを形成する。
【化１３】
2018517696.tif 000015
【００３１】
第１の溶媒と第２の溶媒とは、同一であっても異なっていてもよい。
【００３２】
フルオキサストロビンを調製するプロセスにおける工程（ｉｖ）及び（ｖ）は、ワンポットプロセスとして、即ち、中間体（６）を単離及び精製することなしに実施することができる。工程（ｉｖ）及び（ｖ）をワンポットプロセスとして実施するとき、第１の溶媒と第２の溶媒とは必ず同一である。
【００３３】
４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）と反応させる工程では、４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）の量は、（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）１モル当たり約１モル〜約４モルであってよい。
【００３４】
（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（６）を２−クロロフェノールと反応させる工程では、２−クロロフェノールの量は、（Ｅ）−（２−（（６−ハロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）メタノンＯ−メチルオキシム（６）１モル当たり約０．８モル〜約４モルであってよい。
【００３５】
フルオキサストロビンを調製するプロセスでは、４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（６）と反応させる工程は、約０℃〜約１００℃、例えば、約４０℃〜約８０℃の温度で実施してよい。反応時間は、約１時間〜約１０時間、例えば、約１時間〜約６時間で変動し得る。
【００３６】
或いは、フルオキサストロビンは、
（ｉｖ）任意で溶媒の存在下で及び任意で塩基の存在下で、４，６−ジ−ハロ−５−フルオロ−ピリミジン（５）（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）を２−クロロフェノールと反応させて、４−ハロ−６−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリミジン（１１）を形成させ、
【化１４】
2018517696.tif 000016
（ｖ）任意で溶媒の存在下で及び任意で塩基の存在下で、４−ハロ−６−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリミジン（１１）を（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）と反応させて、フルオキサストロビンを形成すること
【化１５】
2018517696.tif 000017
によって（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）から調製することもできる。
【００３７】
フルオキサストロビンを調製するためのいずれかの方法の工程（ｉｖ）及び（ｖ）における溶媒は、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）であってよい。いずれかの方法の工程（ｉｖ）及び（ｖ）における塩基は、金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムであってよい。
【００３８】
これら実施形態では、Ｘ１は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素であってよい。例えば、Ｘ１は、塩素であってよい。
【００３９】
フルオキサストロビンを調製するためのいずれかの方法のプロセスの工程（ｉｖ）及び（ｖ）は、溶媒の存在下で実施してよい。ある実施形態では、溶媒は、炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、エステル溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、水、又はこれらの組合せを含み得る。炭化水素溶媒は、脂肪族溶媒、脂環式溶媒、芳香族溶媒、又はこれらの組合せを含み得る。炭化水素溶媒の非限定的な例としては、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，２−キシレン、１，３−キシレン、１，４−キシレン、エチルベンゼン、及びクメンが挙げられる。ハロゲン化溶媒の非限定的な例としては、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、及び１，１，２−トリクロロエタンが挙げられる。エーテル溶媒の非限定的な例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）、及びアニソールが挙げられる。ケトン溶媒の非限定的な例としては、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、及びシクロヘキサノンが挙げられる。ある実施形態では、ケトン溶媒は、メチルイソブチルケトンを含み得る。ニトリル溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル、及びベンゾニトリルが挙げられる。アミド溶媒の非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、及びヘキサメチルリン酸トリアミド（「ＨＭＰＡ」）が挙げられる。エステル溶媒の非限定的な例としては、酢酸メチル及び酢酸エチルが挙げられる。スルホキシド溶媒の非限定的な例としては、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）が挙げられる。スルホン溶媒の非限定的な例としては、スルホランが挙げられる。
【００４０】
ある実施形態では、溶媒は、炭化水素溶媒とアミド溶媒との混合物であってよい。
【００４１】
例えば、溶媒は、芳香族炭化水素溶媒とアミド溶媒との混合物であってよい。この混合物中の芳香族炭化水素溶媒の非限定的な例は、ベンゼン、トルエン、１，２−キシレン、１，３−キシレン、１，４−キシレン、エチルベンゼン、及びクメンを含み得る。アミド溶媒の非限定的な例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＥ」）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、及びヘキサメチルリン酸トリアミド（「ＨＭＰＡ」）を含み得る。例えば、溶媒は、任意のキシレン又はトルエン等の芳香族炭化水素溶媒と、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＥ」）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、又はヘキサメチルリン酸トリアミド（「ＨＭＰＡ」）であってよいアミド溶媒との混合物であってよい。例えば、溶媒は、任意のキシレン等の芳香族炭化水素溶媒と、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＥ」）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、又はヘキサメチルリン酸トリアミド（「ＨＭＰＡ」）等のアミド溶媒との混合物であってよい。別の例では、溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＥ」）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、又はヘキサメチルリン酸トリアミド（「ＨＭＰＡ」）等のアミド溶媒との混合物であってよい。
【００４２】
更に、フルオキサストロビンを調製するためのいずれかの方法の工程（ｉｖ）及び（ｖ）は、塩基の存在下で実施してよい。ある実施形態では、塩基は、無機塩基、有機塩基、又はこれらの組合せを含み得る。無機塩基は、水酸化物、水素化物、酢酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、又はこれらの組合せを含み得る。無機塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウムが挙げられる。有機塩基の非限定的な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン（２−ピコリン）、２，６−ジメチルピリジン（２，６−ルチジン）、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（「ＤＢＮ」）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）が挙げられる。
【００４３】
例示的な以下の実施例によって本発明を更に説明するが、限定と解釈すべきではない。
【実施例】
【００４４】
メチル２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（７）
【化１６】
2018517696.tif 000018
【００４５】
温度を３０℃未満で維持しながら、サリチル酸エチル（５００ｇ、３．２８８ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５００ｇ、１．１当量）のＤＭＦ（２．０Ｌ）溶液に、クロロ酢酸エチル（４４１．４ｇ、１．１当量）を添加する。反応混合物を１８時間で６０℃〜６５℃に加熱する。反応が完了したら、混合物を２０℃〜３０℃に冷却し、濾過する。回収した固体をＤＭＦ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、１５分間〜３０分間空気を流すことによって乾燥させる。合わせた母液を真空中６０℃〜６５℃で濃縮し、残渣を真空下６０℃〜６５℃で３０分間〜６０分間更に保持して、粗生成物（７８３ｇ、１００％）としてメチル２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（７）を得、これを更に精製することなしに次の工程に持ち越す。
【００４６】
ＩＲ（ｃｍ−１）２９８５．７１ｍ，１７２５．８９ｓ，１５９８．８１ｓ，１４８９．１０ｓ，１４４８．４９ｓ，１３７８．７８ｍ，１３００．２５ｍ，１２５０．９０ｍ，１１９３．６４ｓ，１１３６．５３ｗ，１０８８．３５ｓ，９５９．５０ｗ，８３４．９３ｗ，７５６．４９ｓ，７０６．３０ｗ，６５８．８１ｗ．
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  １．３０６−１．２７１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９０６（ｓ，３Ｈ），４．２９２−４．２３８（ｑ，２Ｈ），４．７１３（ｓ，２Ｈ），６．８９７−６．８７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６８−７．０２８（ｍ，１Ｈ，），７．４６４−７．４２０（ｍ，１Ｈ），７．８４４−７．８２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【００４８】
ＨＰＬＣ純度：９９％。
２−（カルボキシメトキシ）安息香酸（８）
【化１７】
2018517696.tif 000019
【００４９】
温度を１５℃〜２５℃で維持しながら、ＮａＯＨ（３９４．５ｇ、３．０当量）のＨ２Ｏ（３．１２Ｌ）溶液に、２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（７）（７８３ｇ、３．２８６ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を撹拌し、２時間で４０℃に加熱する。反応が完了したら、混合物をＨ２Ｏ（２９５．５ｇ、５当量）で希釈し、温度を１５℃〜２５℃で維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（５７８ｇ、１．７６当量）を用いてｐＨを２〜３に調整する。得られた混合物を１５℃〜２５℃で２時間撹拌する。濾過によって生成物を回収し、Ｈ２Ｏ（２×１．５７Ｌ）で洗浄する。６０分間２０℃〜３０℃の空気を流すことによって生成物を乾燥させ、続いて、水分含量がＮＭＴ  １．０％ｗ／ｗになるまで７０℃〜８５℃で風乾して、固体として２−（カルボキシメトキシ）安息香酸（８）（５４８ｇ、８５％）を得る。
【００５０】
ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）３４６７．７８ｗ，３１７８．７２ｍ，２７５６．３０ｗ，１７４３．４３ｓ，１６７８．６５ｓ，１３６７．３６ｓ，１２３６．７２ｓ，１０５６．６９ｓ．
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．７３４（ｓ，２Ｈ），６．９７５−６．９５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００８−６．９５４（ｍ，１Ｈ），７．４５７−７．４１３（ｍ，１Ｈ），７．６３３−７．６１０（ｍ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．７９１（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９５．２（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：１９５．２（Ｍ−１），１３７．２，１１７，９７．ＨＰＬＣ純度：９８％。
ベンゾフラン−３−イルアセテート（９）
【化１８】
2018517696.tif 000020
【００５２】
２０℃〜３０℃で撹拌しながら２−（カルボキシメトキシ）安息香酸（８）（５４８ｇ、２．７９３ｍｏｌ）を無水酢酸（１，７７８ｇ、６．２３当量）に添加する。ピリジン（２２．１１ｇ、０．１当量）をこれに添加し、混合物を２０時間加熱還流（１３０℃〜１４０℃）する。反応が完了したら、混合物を５０℃〜６０℃に冷却し、真空蒸留によって濃縮する。蒸留が完了した後、残渣を真空下５０℃〜６０℃で３０分間保持して、粗ベンゾフラン−３−イルアセテート（９）（４９２ｇ、収率１００％）を得、これを更に精製することなしに次の工程に持ち越す。
【００５３】
ＩＲ（ｃｍ−１）３０６０．４３ｗ，１７５９．４５ｓ，１５７７．２４ｓ，１４４９．１８ｓ，１３６１．４５ｓ，１１７９．２０ｓ，１０９０．３８ｓ，８９０．７５，７４２．４１．
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３８４（ｓ，３Ｈ），７．３３２−７．２９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１１−７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．５７６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７６．ＨＰＬＣ純度：９９％。
ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（１０）
【化１９】
2018517696.tif 000021
【００５５】
２０℃〜３０℃のベンゾフラン−３−イルアセテート（９）（４９２ｇ、２．７９２ｍｏｌ）のメタノール（１，９１５ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９８％、３４６．６ｇ、１．２４当量）の水Ｈ２Ｏ（２，２６６ｇ、４５当量）溶液を添加する。得られた混合物を３時間加熱還流（６５℃〜７０℃）する。反応が完了したら、混合物を５℃〜１０℃に冷却し、その温度で１時間保持して、生成物を沈殿させる。濾過によって生成物を回収し、２０℃〜３０℃のＨ２Ｏ（３×１，６４４ｍＬ）で洗浄する。次いで、回収した生成物を真空下２０℃〜３０℃で乾燥させて、固体としてベンゾフラン−３−オン（３０７ｇ、８２％）を得る。
【００５６】
ＩＲ（ｃｍ−１）２９３５．３４，１７２５．６６，１４６８．５０，１１９３．９７．
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ  ４．８０７（ｓ，２Ｈ），７．１７６−７．１３８（ｔ，１Ｈ），７．３０３−７．２８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５７−７．６３５（ｍ，１Ｈ），７．７４８−７．７０５（ｍ，１Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１３４．１３．Ｍ．Ｐ．：１０１℃〜１０３℃．ＨＰＬＣ純度：９５％．
ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）
【化２０】
2018517696.tif 000022
【００５８】
温度を２０℃〜３０℃で維持しながら、ジクロロメタン（１，７００ｇ、１，２８２ｍＬ）中ベンゾフラン−３−オン（３０７ｇ、２．２８８ｍｏｌ）、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２１０．５７ｇ、１．１当量）、及び酢酸ナトリウム（２０６．８２ｇ、１．１当量）の混合物に、酢酸（１２８．１７ｇ、０．９３当量）をゆっくり添加する。添加後、バッチを３時間加熱還流（４０℃〜４５℃）する。反応が完了したら、混合物を２０℃〜３０℃に冷却する。Ｈ２Ｏ（１，５３８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２０℃〜３０℃で１０分間〜１５分間撹拌する。混合物が沈降したら、相を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１，５３８ｍＬ）で洗浄する。有機相を真空下２０℃〜４０℃で濃縮する。蒸留が完了した後、残渣を真空下４０℃〜４５℃で６０分間維持して、異性体の混合物（３５５ｇ、９５％）として粗ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）を得、これを更に精製することなしに次の工程に持ち越す。
【００５９】
ＩＲ（ｃｍ−１）３０７０．０２，２８９８．４０，１６０４．８９ｓ，１３９８．８０ｓ，１５３７．３６，１４６５．１７，１０４１．４９，９８５．４５ｓ，７４７．７０ｓ，６２８．５５ｓ，５５４．５４ｓ．
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ３．９９０（ｓ，３Ｈ），５．０８１（ｓ，２Ｈ），６．９９７−６．９３１（ｍ，１Ｈ），７．３５４−７．３１１（ｍ，１Ｈ），７．６１０−７．５８９（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋１）；１３２．９．Ｍ．Ｐ：３５℃〜３７℃．ＨＰＬＣ純度：９９％。
（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）
【化２１】
2018517696.tif 000023
【００６１】
温度を０℃〜５℃で維持しながら、ナトリウムメトキシド（１７６．３６ｇ、１．５当量）のＤＭＦ（２，９６０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｎ−ブチル（２７４．４２ｇ、１．１当量）をゆっくり添加する。添加が完了したら、混合物を０℃〜５℃で１０分間〜１５分間撹拌する。温度を０℃〜５℃で維持しながら、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（１）（３５５ｇ、２．１７７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５５ｍＬ）溶液を反応混合物にゆっくり添加する。得られた混合物を０℃〜５℃で３０分間撹拌する。混合物を２０℃〜３０℃に加熱し、反応が完了するまで４時間撹拌し、次いで、０℃〜１０℃に冷却する。Ｈ２Ｏ（７，１０５ｍＬ）を０℃〜１０℃で非常にゆっくり添加して、反応をクエンチする。温度を０℃〜５℃で維持しながら、５０％Ｈ２ＳＯ４（６６５．７６ｇ、１．５６当量）水溶液を用いて、混合物のｐＨをｐＨ１〜２に調整する。次いで、混合物を５℃〜１０℃で３０分間撹拌する。濾過によって生成物を回収し、３０℃のＨ２Ｏ（４×１，４２０ｍＬ）で洗浄し、真空下６０℃〜７０℃で乾燥させて、固体（３１０ｇ、７４％）として（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）を得る。
【００６２】
ＩＲ（ｃｍ−１）３２４３．３９ｓ，３１０９．２４ｍ，２９３５．３９ｍ，２８３０．１７ｍ，１５９９．１５ｓ．
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ４．１１２（ｓ，３Ｈ），７．２５９−７．２２１（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４７−７．３２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０５−７．５６３（ｍ，１Ｈ），８．０４３−８．０２２（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．３５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：１９３．１（Ｍ＋１），１９５．３，１７５．９，１６２．１，１４９．２．Ｍ．Ｐ：１８０℃〜１８２℃．ＨＰＬＣ純度：９５％。
（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）
【化２２】
2018517696.tif 000024
【００６４】
反応が完了するまで、（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ３−メチルジオキシム（２）（３１０ｇ、１．６１１ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（９３０ｍＬ）、２−クロロエタノール（１５５．９２ｇ、１．２当量）、及び炭酸カリウム（３１１．２８ｇ、１．４当量）の混合物を１２時間で７５℃〜８０℃に加熱する。反応混合物を２０℃〜３０℃に冷却する。温度を１０℃〜３５℃で維持しながら、混合物をＨ２Ｏ（３，７１８ｍＬ）に慎重に注ぐ。添加が完了したら、得られた混合物を１０℃〜２０℃で４５分間〜６０分間撹拌する。沈殿した生成物を濾過によって回収し、水（２×１，２４０ｍＬ）で洗浄する。回収した生成物を真空下フィルタ上で１時間〜２時間乾燥させて、固体として（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）（３２３．５ｇ、８５％）を得る。
【００６５】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）３４３４．２９ｓ，３０７８．２１ｗ，２９３９．７１ｓ，２８１９．９４ｗ，１５９４．８６ｓ，１４５６．７２ｓ，１３４５．４５ｍ，１３０１．５７ｗ，１０６４．９９ｓ，９３３．２８ｗ，８６８．１６ｗ．
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．１２６−２．１４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７４−３．９８０（ｍ，２Ｈ），４．２２０（ｓ，３Ｈ），４．３７９−４．３８９（ｍ，２Ｈ），７．１６２−７．１９６（ｍ，２Ｈ），７．４４８−７．４８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５６−８．０７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
【００６７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ５９．５３４（−ＣＨ２−），６４．３４２，７７．５４３，１１１．７４２，１１８．１０６，１２４．７８８，１２８．１８７，１３４．４３６，１４２．５７３，１４７．７５３，１５７．０３６．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３６．８（Ｍ＋１）；ＭＳ２（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３７，１９３．１，１６２．０，１４４．０  １３０．１，１１９．１，１０４．１，９０．０，６５．２．ＨＰＬＣ（面積％）：８６％．Ｍ．Ｐ．８９℃〜９１℃．
（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）
【化２３】
2018517696.tif 000025
【００６８】
０℃〜１５℃で冷却した酢酸ブチル（１，１００ｍＬ）に、６０分間かけて乾燥ＨＣｌ（２９９．８９ｇ、６．０当量）を添加する。（２Ｚ，３Ｚ）−ベンゾフラン−２，３−ジオンＯ２−（２−ヒドロキシエチル）Ｏ３−メチルジオキシム（３）（３２３．５ｇ、１．３６９ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌する。反応が完了したら、系を窒素で３０分間パージし、Ｈ２Ｏ（９７０．５７ｍＬ）で希釈する。温度を１０℃〜１５℃で維持しながら、１１．１３％水酸化ナトリウム（２，４６１ｇ、５．０当量）水溶液を用いて、反応混合物のｐＨをｐＨ＞１２に調整する。反応混合物を１５分間撹拌し、相を分離させる。生成物リッチな水相を酢酸ブチル（２×１，４７０ｍＬ）で洗浄し、５０％酢酸（３２３，５ｇ、１．９６当量）水溶液を用いて水層のｐＨをｐＨ５〜５．５に調整する。得られた混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌して、生成物を結晶化させる。濾過によって生成物を回収し、Ｈ２Ｏ（６４７ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、結晶性固体（２１０ｇ、６５％）として（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）を得る。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．９６０（ｓ，３Ｈ），４．１４９−４．１６９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１１−４．４３１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４４−６．９０７（ｍ，４Ｈ），７．２７０−７．３１３（ｍ，１Ｈ），７．３６７−７．３９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ（面積％）：９９％．Ｍ．Ｐ．１１０℃〜１１４℃．
ジエチル２−クロロマロネート
【化２４】
2018517696.tif 000026
【００７０】
ジエチル２−クロロマロネートの調製は、当技術分野において公知の方法、例えば、Ｂａｂｕ，Ｇ．Ｒ．等の方法（Ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａ（２０１１）３（６）：４３７−４４２）によって実施することができる。塩化スルフリルを６０℃のマロン酸ジエチルに添加する。塩化スルフリルのマロン酸ジエチルに対するモル比は、約１．２：１である。発生したＨＣｌ及びＳＯ２ガスが形成されたら、スクラッバーに脱気する。混合物を６０℃で６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣としてジエチル２−クロロマロネートを得、これを更に精製することなしに持ち越す。
ジエチル２−フルオロマロネート
【化２５】
2018517696.tif 000027
【００７１】
撹拌下８０℃〜９０℃のトリエチルアンモニウムヒドロフルオリド及びトリエチルアミンの混合物にジエチル２−クロロマロネートを添加する。ジエチル２−クロロマロネートに対してモル過剰のトリエチルアンモニウムヒドロフルオリド及びトリエチルアミンを用いる。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌する。混合物を冷却し、水で希釈する。生成物をキシレンで抽出する。相を分離し、有機相を濃縮して、残渣としてジエチル２−フルオロマロネートを得、これを更に精製することなしに持ち越す。
５−フルオロピリミジン−４，６−ジオール
【化２６】
2018517696.tif 000028
【００７２】
ジエチル２−フルオロマロネートのホルムアミド溶液を、６５℃で４時間超加熱したメタノール中モル過剰のナトリウムメチラートを含有する溶液に添加する。反応が完了したら、水を添加する。混合物を塩酸で酸性化して生成物を沈殿させる。濾過によって生成物を回収し、水で洗浄し、完全に乾燥させて、固体として５−フルオロピリミジン−４，６−ジオール（７５％）を得る。
４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン
【化２７】
2018517696.tif 000029
【００７３】
５−フルオロピリミジン−４，６−ジオールを過剰のオキシ塩化リンに懸濁させ、塩化水素の発生が停止するまで混合物を撹拌下４時間で８５℃に加熱する。この混合物に、三塩化リンを１５分間かけて添加し、続いて、１時間〜２時間かけて等モルの塩素ガスを仕込む。混合物を１０５℃〜１０８℃に加熱し、排気ガスの発生が停止するまで撹拌する。１５０ｍｂａｒ〜２００ｍｂａｒの圧力下で混合物を残渣になるまで濃縮して、過剰のＰＯＣｌ３を除去する。次いで、残渣を約４０℃にて０．５ｍｂａｒの圧力下で蒸留して、液体として４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（８２％）を得る。
４−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリミジン（１１）
【化２８】
2018517696.tif 000030
【００７４】
６５℃で加熱したメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（５，０００Ｌ）、炭酸カリウム（１，１５０ｋｇ、１．３当量）、及びＤＣＦＰ（１，０６７ｋｇ、６．３９ｋｍｏｌ）の撹拌混合物に、２時間かけて２−クロロフェノール（８２５ｋｇ、１．００３当量）を添加する。添加中、反応混合物の温度を７８℃に上昇させる。７８℃で４時間撹拌を続ける。反応が完了したら、水（４，０００Ｌ）を加熱混合物に添加して、形成された塩を溶解させる。相が沈降し、分離した後、下方の塩相を加圧加水分解による廃水前処理に移す。ＭＩＢＫ中に残る４−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリミジン（１１）を、最終行程で使用するために貯蔵タンクに移す。
フルオキサストロビン
【化２９】
2018517696.tif 000031
【００７５】
（Ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（４）（８００ｋｇ、３．３８ｋｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１６ｋｇ、０．１４２ｋｍｏｌ、０．０４２当量）の水（６５０ｋｇ）溶液を、４−クロロ−６−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリミジン（１１）のＭＩＢＫ（３，１７６ｋｇ、約２８重量％、３．４３ｋｍｏｌ、１．０１５当量）溶液に添加する。この混合物に、炭酸カリウム（６２５ｋｇ、１．３４当量）を添加する。混合物を３時間で７０℃に加熱する。加熱混合物に水（約２，５００ｋｇ）を添加して、形成された塩を全て溶解させる。相が沈降し、分離する。下方の塩相を加圧加水分解による廃水前処理に移す。元の体積の約１／３になるまで、有機生成物相を蒸留する。混合物を２０℃に冷却する。メタノールを添加して、生成物を沈殿させる。懸濁液を５℃に冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、フルオキサストロビン（１，４３０ｋｇ、２段階で９２％）を得る。
【００７６】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）３０７２．９９ｗ，２９８１．５８ｗ，２９３６．７６ｓ，２８１９．７９ｗ，２５０２．０１ｗ，１６０１．１４ｓ，１５７２．３７ｓ，１４４７．８８ｓ，１３０５．４３ｍ，１２６８．１１ｍ，１２１７．１５ｍ，１１９１．２１ｍ，１０９２．６０ｍ，１０４９．０５ｍ，１００１．２６ｗ，９１０．２５ｗ，７６２．８１ｗ．
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．８４６（ｓ，３Ｈ），４．１７０−４．１６０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６４−４．４８４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６１−７．２９５（ｍ，２Ｈ），７．３２２−７．４０９（２，４Ｈ），８．０６９（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ６３．１０３，６４．１５３，６４．５５０，１２２．６５９，１２３．２５９，１２３．８２３，１２５．７１２，１２７．１５０，１２７．３９７，１２８．０９４，１３０．５１１，１３０．６７９，１３０．７７６，１３１．４７３，１３４．１３８，１４６．００４，１４８．１６６，１４８．９４３，１５０．３５４，１５０．４７８，１５１．８１９，１５７．３９５，１５７．４６６，１５７．７８３，１５７．８５４．
【００７８】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ２（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４２７．１，３８３．０，３６６．９，３４２．１，３０６．２，２４６．０，２３１．１，１８８．０．ＨＰＬＣ（面積％）：９９．４０％．Ｍ．Ｐ．１０８℃〜１１２℃．
【００７９】
本開示は、本化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。限定するものではなく、一般的な例として、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含み、炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
【００８０】
本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定を意図するものではない。本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に明示的に指定しない限り、「少なくとも１つの」を含む複数形を含むことを意図する。「又は」は、「及び／又は」を意味する。本明細書で使用するとき、用語「及び／又は」は、関連する列挙された項目のうちの１以上の任意の及び全ての組合せを含む。用語「含む」及び／又は「含んでいる」又は「包含する」及び／又は「包含している」は、本明細書で使用するとき、指定の機構、領域、整数、工程、操作、要素、及び／又は成分の存在を明示するが、１以上の他の機構、領域、整数、工程、操作、要素、成分、及び／又はこれらの群の存在又は追加を除外するものではないことが更に理解される。
【００８１】
用語「ａ」及び「ａｎ」は、量の限定を意味するものではなく、参照する項目のうちの少なくとも１つの存在を意味するものである。用語「又は」は、「及び／又は」を意味する。オープンエンドな移行句「含む」は、中間移行句「から本質的になる」及びクローズエンドな句「からなる」を包含する。これら３つの移行句のうちの１つ又は「含有する」若しくは「包含する」等の別の移行句を用いる請求項は、文脈又は技術分野によって明らかに除外されない限り、任意の他の移行句を用いて記載することもできる。値の範囲の列挙は、本明細書で特に指定しない限り、単に、範囲内の各個々の値を個別に参照する簡略表記法として機能することを意図し、各個別の値が、本明細書に個別に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点が範囲内に含まれ、個別に組み合わせ可能である。本明細書に記載する全ての方法は、特に本明細書に指定しない限り又は文脈上明確に否定されていない限り、好適な順序で実施することができる。任意の及び全ての実施例又は例示的な語（例えば、「等」）の使用は、単に、本発明をより深く説明することを意図するものであり、特に請求しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中の言語は、本明細書で使用するとき本発明の実施に必須である任意の請求されていない要素を示すと解釈すべきではない。特に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００８２】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００８３】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書に定義されているもの等の用語は、関連する分野及び本開示の状況における意味と一致する意味を有すると解釈すべきであり、本明細書に明示的に定義しない限り、理想化された又は過度に形式的な意味では解釈されないことが更に理解される。
【００８４】
例示的な実施形態を参照して本発明を説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなしに様々な変更を行うことができ、また、その要素を等価物に置き換えることができると当業者であれば理解するであろう。更に、その本質的な範囲から逸脱することなしに特定の状況又は材料を本発明の教示に適応させるために多くの変形例を作製することができる。したがって、本発明は、本発明を実施するために企図されるベストモードとして開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲内の全ての実施形態を含むことを意図する。
【国際調査報告】
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