(57)【要約】  本開示は、Ｎ４−ヒドロキシシチジン誘導体、組成物、及びそれに関する方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、ウイルス感染症の治療及び予防に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容できる賦形剤及び式Ｉを有する化合物、
【化１】
2018500354.tif 000070
又はその塩を含む医薬組成物（式中、
Ｑは、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）脂質、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−、ＮＨ、又はＮＲ７であり；
Ｖは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ７であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化２】
2018500354.tif 000071
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、なし、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルから独立に選択され、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
脂質は、Ｃ６〜２２アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコール、又はアルキル基により置換されているアリールである）。
【請求項２】
Ｑ−Ｒ７がＯＨである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化３】
2018500354.tif 000072
であり、
Ｒ８が、水素、ヒドロキシ、又はベンジルオキシであり、且つ
Ｒ９が、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が式ＩＢ、
【化４】
2018500354.tif 000073
又はその塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物（式中、
Ｖは、なし、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１５、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ１５であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化５】
2018500354.tif 000074
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、脂質、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
脂質は、Ｃ６〜２２アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコール、又はアルキル基により置換されているアリールである）。
【請求項５】
前記化合物が、
１−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（（ノナノイルオキシ）アミノ）ピリミジン−２−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）アミノ）ピリミジン−２−オン、及び
イソプロピル（（（３，４−ジヒドロキシ−５−（４−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニナートから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉの化合物が式ＩＣ、
【化６】
2018500354.tif 000075
又はその塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物（式中、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化７】
2018500354.tif 000076
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【請求項７】
式Ｉの化合物が式ＩＤ、
【化８】
2018500354.tif 000077
又はその塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物（式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化９】
2018500354.tif 000078
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５’は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５とＲ１５’は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
脂質は、Ｃ６〜２２アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコール、又はアルキル基により置換されているアリールである）。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、式ＩＥ、
【化１０】
2018500354.tif 000079
又はその塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物（式中、
Ｑは、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）脂質、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−、ＮＨ、又はＮＲ７であり；
Ｖは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ７であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、なし、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５’は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５とＲ１５’は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｑ＝−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−且つＶ＝ＮＲ７である場合、Ｒ７は共に、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
脂質は、Ｃ６〜２２アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコール、又はアルキル基により置換されているアリールである）。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ、
【化１１】
2018500354.tif 000080
又はその塩を有する、請求項１に記載の医薬組成物（式中、
Ｑは、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）脂質、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−、ＮＨ、又はＮＲ７であり；
Ｖは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ７であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ１は、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化１２】
2018500354.tif 000081
であり；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、なし、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｑ＝−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−且つＶ＝ＮＲ７である場合、Ｒ７は共に、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【請求項１０】
噴射剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記噴射剤が、圧縮空気、エタノール、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、１，１，１，２，−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、又はこれらの組み合わせである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物を含む加圧容器。
【請求項１３】
手動式ポンプスプレー、吸入器、定量吸入器、ドライパウダー吸入器、ネブライザー、メッシュ式ネブライザー、ジェットネブライザー、又は超音波式ネブライザーである、請求項１２に記載の容器。
【請求項１４】
有効量の請求項１又は９に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染症を治療又は予防する方法。
【請求項１５】
前記ウイルス感染症が、アルファウイルス又はＭＥＲＳコロナウイルスである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ウイルスが、ＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、及びロスリバーウイルスから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が肺を通って投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の以下の構造を有する化合物：
【化１３】
2018500354.tif 000082
を、それを必要とする患者に投与することを含む、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、及びロスリバーウイルス感染症、オルトミクソウイルス科ウイルス又はパラミクソウイルス科ウイルス又はＲＳＶウイルス、又はインフルエンザウイルス、又はフィロウイルス科ウイルス又はエボラウイルス感染症を治療又は予防する方法。
【請求項１９】
有効量の以下の式を有する化合物：
【化１４】
2018500354.tif 000083
又はその塩を投与することを含む、患者のヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、及びロスリバー感染感染症、オルトミクソウイルス科ウイルス又はパラミクソウイルス科ウイルス又はＲＳＶウイルス、又はインフルエンザウイルス、又はフィロウイルス科ウイルス又はエボラウイルス感染症を治療又は予防する方法（式中、
Ｖは、なし、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１５、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ１５であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化１５】
2018500354.tif 000084
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、脂質、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【請求項２０】
有効量の以下の式を有する化合物：
【化１６】
2018500354.tif 000085
又はその塩を投与することを含む、患者のＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、及びロスリバーウイルス感染、オルトミクソウイルス科ウイルス又はパラミクソウイルス科ウイルス又はＲＳＶウイルス、又はインフルエンザウイルス、又はフィロウイルス科ウイルス又はエボラウイルス感染症を治療又は予防する方法。
【請求項２１】
有効量の以下の式を有する化合物：
【化１７】
2018500354.tif 000086
又はその塩を投与することを含む、患者のＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、及びロスリバーウイルス感染症、オルトミクソウイルス科ウイルス又はパラミクソウイルス科ウイルス又はＲＳＶウイルス、又はインフルエンザウイルス、又はフィロウイルス科ウイルス又はエボラウイルス感染感染症を治療又は予防する方法。
【請求項２２】
有効量の以下の式を有する化合物：
【化１８】
2018500354.tif 000087
又はその塩を投与することを含む、患者のＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、及びロスリバーウイルス感染症、オルトミクソウイルス科ウイルス又はパラミクソウイルス科ウイルス又はＲＳＶウイルス、又はインフルエンザウイルス、又はフィロウイルス科ウイルス又はエボラウイルス感染症を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシド誘導体、組成物、及びそれに関連する方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、ウイルス感染症の治療及び予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
東部、西部、及びベネズエラウマ脳炎（それぞれ、ＥＥＥ、ＷＥＥ、及びＶＥＥ）並びにチクングニア熱（ＣＨＩＫ）の原因因子は、蚊咬傷によりヒトに媒介され得るベクター媒介ウイルス（トガウイルス（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）科、アルファウイルス（Ａｌｐｈａｖｉｒｕｓ）属）である。ウマ脳炎ウイルスはＣＤＣカテゴリーＢ病原体であり、ＣＨＩＫウイルスはカテゴリーＣである。兵士に対する生物兵器としてエアゾールにより放たれるＶＥＥウイルスの毒性株の使用に関して相当な懸念がある。動物実験は、エアゾール曝露によるＶＥＥウイルスの感染が、高い死亡率及び罹患率で迅速に脳の大規模な感染につながることを示した。Ｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  Ｅａｓｔｅｒｎ  ｅｑｕｉｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｖｉｒｏｌ  Ｊ，２００９，６：１７０を参照されたい。
【０００３】
Ｓｔｕｙｖｅｒらは、β−Ｄ−Ｎ（４）−ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）が、抗ペスチウイルス活性及び抗ヘパシウイルス活性を有することが見出されたことを報告している。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７（１）：２４４−５４。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉらは、２’−Ｃ−ＭｅＣ、２’−Ｆ−２’−Ｃ−ＭｅＣ、及びＮＨＣのノーウォークウイルスに対する有効性の評価を報告している。Ｐｕｒｏｈｉｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１２，５５（２２）：９９８８−９９９７。Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００６，７１（７）：１０９９−１１０６も参照されたい。Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９５９，８１：１７８−８７。
【０００４】
本明細書に引用した参照文献は、従来技術の承認ではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  Ｅａｓｔｅｒｎ  ｅｑｕｉｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｖｉｒｏｌ  Ｊ，２００９，６：１７０
【非特許文献２】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７（１）：２４４−５４
【非特許文献３】Ｐｕｒｏｈｉｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１２，５５（２２）：９９８８−９９９７
【非特許文献４】。Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００６，７１（７）：１０９９−１１０６
【非特許文献５】Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９５９，８１：１７８−８７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、Ｎ４−ヒドロキシシチジン及び誘導体、医薬組成物、並びにそれに関連する用途に関する。特定の実施形態において、本開示は、本明細書に定義される式Ｉを有する化合物、
【化１】
2018500354.tif 000002
又はその薬学的に許容できる塩、誘導体、若しくはプロドラッグに関する。
【０００７】
特定の実施形態において、本開示は、１つ以上の同じ又は異なる置換基を含むものなど、本明細書に開示される化合物の誘導体を企図する。
【０００８】
特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤及び本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を企図する。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、又は食塩水若しくはリン酸緩衝液などの水性緩衝液の形態である。
【０００９】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物及び噴射剤を含む。特定の実施形態において、噴射剤は、エアロゾル化噴射剤であり、噴射剤は、圧縮空気、エタノール、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、１，１，１，２，−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン又はこれらの組み合わせである。
【００１０】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物を含む加圧又は非加圧容器を企図する。特定の実施形態において、容器は、手動式ポンプスプレー、吸入器、定量吸入器、ドライパウダー吸入器、ネブライザー、メッシュ式ネブライザー、ジェットネブライザー、又は超音波式ネブライザーである。
【００１１】
特定の実施形態において、本開示は、ウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００１２】
特定の実施形態において、ウイルス感染症は、アルファウイルス又はコロナウイルス及びフラビウイルスである。特定の実施形態において、ウイルス感染症は、オルトミクソウイルス又はパラミクソウイルスである。特定の実施形態において、ウイルス感染症は、ＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ロスリバーウイルス、ポワッサンウイルス、バーマ森林ウイルス、及びチクングニアウイルスから選択される。
【００１３】
特定の実施形態において、化合物又は医薬組成物は、経口的に、静脈内に、又は肺を通って投与される。
【００１４】
特定の実施形態において、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防のための医薬品の製造における、本明細書に記載される化合物の使用に関する。
【００１５】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される出発物質と試薬を、化合物が形成されるような条件下で混合することによる、本明細書に開示される化合物の製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、β−Ｄ−Ｎ−ヒドロキシシチジンの調製を表す。ａ．ＴＢＳＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ；ｂ．（２，４，６−ｉＰｒ）ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；ｃ．ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ；ｄ．Ｆ源；ｅ．ＮＨ２ＯＨ水溶液、ＡｃＯＨ、５０℃。
【図２】図２は、本開示の特定の実施形態を表す。
【図３】図３は、本開示の特定の実施形態を表す。
【図４】図４は、ＥＩＤＤ−０１９３１を投与されたマウスのＥＩＤＤ−０１９３１平均血漿濃度及び薬物動態パラメーターを示す。
【図５】図５は、マウス臓器内のＥＩＤＤ−０１９３１ヌクレオシド蓄積を示す。
【図６】図６は、マウス臓器内のＥＩＤＤ−０１９３１三リン酸蓄積を示す。
【図７】図７は、ＥＩＤＤ−０１９３１により治療された、ＣＨＩＫＶに曝露されたマウスの足底球の腫脹の減少を示す。
【図８】図８は、ＥＩＤＤ−０１９３１により治療された、ＣＨＩＫＶに曝露されたマウスの、ＰＣＲによるＣＨＩＫＶ  ＲＮＡコピーの減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示がより詳細に説明される前に、本開示が、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって当然ながら変わり得ることを理解されたい。本開示の範囲は、添付される特許請求の範囲のみにより限定されるので、本明細書に使用される術語が特定の実施形態を説明する目的のみのものであり、限定的なものではないとすることも理解されたい。
【００１８】
他に定義されないかぎり、本明細書に使用される全科学技術用語は、本開示が属する分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料に類似又は等価なあらゆる方法及び材料が、本開示の実施又は試験に使用できるが、好ましい方法及び材料がここで説明される。
【００１９】
本明細書に引用される全刊行物及び特許は、各個別の刊行物又は特許が、引用により組み込まれたと具体的且つ個別に示されたかのように引用により本明細書に組み込まれ、刊行物が引用される関連の方法及び／又は材料を開示及び説明するために引用により組み込まれる。刊行物の引用は、出願日に先立つその開示のためであり、本開示が、先の開示に基づいてそのような刊行物に先行する権利がないことの承認であると解釈すべきではない。さらに、与えられる刊行物の日付は、独立に確認する必要があり得る実際の発表の日付とは異なることがある。
【００２０】
本開示を読めば当業者には明らかである通り、本明細書に記載及び説明される個々の実施形態のそれぞれは、本開示の範囲又は趣旨から逸脱せずに、他のいくつかの実施形態のいずれの特徴からも容易に分離でき、又は容易に組み合わせることができる別々の成分及び特徴を有する。列挙されるあらゆる方法は、列挙される事象の順序でも、論理的に可能なあらゆる他の順序でも実施できる。
【００２１】
本開示の実施形態は、特記されない限り、医学、有機化学、生化学、分子生物学、薬理学などの技法を利用するが、これらは当技術分野の技量内にある。そのような技法は、文献に完全に説明されている。
【００２２】
特定の実施形態において、医薬品は、塩又はプロドラッグの形態であり得るが、重量により明示される本明細書に開示される方法において投与される。これは、列挙される化合物の重量を指す。塩又はプロドラッグの形態の場合、重量は、対応する塩又はプロドラッグのモル当量である。
【００２３】
本明細書及び添付される特許請求の範囲で使用される通り、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（前記）」は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。
【００２４】
「対象」は、あらゆる動物、好ましくは、ヒト患者、家畜、又は飼いならされたペットを指す。
【００２５】
本明細書では、用語「予防する」及び「予防すること」は、再発、広がり、又は発症の予防を含む。本開示が完全な予防に限定されるとは意図されない。いくつかの実施形態において、発症は遅らされ、又は疾病の重症度が減少される。
【００２６】
本明細書では、用語「治療する」及び「治療すること」は、対象（例えば、患者）が治癒し、疾病が全くなくなる場合に限定されない。むしろ、本開示の実施形態は、単に症状を減少させ、且つ／又は疾病進行を遅らせる治療も企図する。
【００２７】
本明細書では、追加の治療との投与を説明するのに使用される用語「との組み合わせ」は、薬剤が、追加の治療の前に、それと共に、若しくはその後に、又はこれらの組み合わせで投与され得ることを意味する。
【００２８】
本明細書では、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含むものなど、非環式の直鎖又は分岐鎖の、不飽和又は飽和の炭化水素を意味する。「高級アルキル」は、６個以上の炭素原子を有する不飽和又は飽和の炭化水素を指す。「Ｃ６〜Ｃ１６」は６〜１６個の炭素原子を含むアルキルを指す。同様に、「Ｃ６〜Ｃ２２」は６〜２２個の炭素原子を含むアルキルを指す。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−セプチル（ｓｅｐｔｙｌ）、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどがある。一方で、飽和分岐鎖アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどがある。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重又は三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖及び分岐鎖のアルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどがある。一方で、代表的な直鎖及び分岐鎖のアルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどがある。
【００２９】
非芳香族単環式又は多環式のアルキルは、本明細書で「炭素環」又は「カルボシクリル」基と称される。代表的な飽和炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。一方で、不飽和炭素環には、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどがある。
【００３０】
「複素炭素環」又は「ヘテロカルボシクリル」基は、飽和でも不飽和でもよく（しかし芳香族でない）、単環式でも多環式でもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子が任意選択で酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子が任意選択で四級化されていてよい、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む炭素環である。複素炭素環には、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。
【００３１】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びビフェニルなど、好ましくは６〜１２個の員を有する芳香族同素環式（すなわち炭化水素）単環、二環、又は三環式環含有基を指す。フェニルは好ましいアリール基である。用語「置換アリール」は、好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルケニル（任意選択で置換されている）、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル、（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個以上の基により置換されているアリール基を指すが、任意選択で置換基の１個以上の組が、それらが結合している原子と共に３〜７員の環を形成する。
【００３２】
本明細書では、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、単環式と多環式環系の両方を含む、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む芳香族複素炭素環を指す。多環式環系は、環の１つが芳香族である限り、１個以上の非芳香環を含み得るが、必要というわけではない。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルである。用語「ヘテロアリール」の使用が、１−メチルイミダゾール−５−イル置換基などのＮ−アルキル化誘導体を含むことが企図される。
【００３３】
本明細書では、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む単環式及び多環式の環系を指す。単環式及び多環式の環系は、芳香族でも、非芳香族でも、芳香環と非芳香環の混合物でもよい。複素環には、複素炭素環、ヘテロアリールなどがある。
【００３４】
「アルキルチオ」は、示された数の炭素原子が硫黄架橋により結合している、上記で定義されたアルキル基を指す。アルキルチオの例はメチルチオ（すなわち−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００３５】
「アルコキシ」は、示された数の炭素原子が酸素架橋により結合している、上記で定義されたアルキル基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、及びｓ−ペントキシがあるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシである。
【００３６】
「アルキルアミノ」は、示された数の炭素原子がアミノ架橋により結合している、上記で定義されたアルキル基を指す。アルキルアミノの例はメチルアミノ（すなわち−ＮＨ−ＣＨ３）である。
【００３７】
「アルカノイル」は、示された数の炭素原子がカルボニル架橋により結合している、上記で定義されたアルキル（すなわち−（Ｃ＝Ｏ）アルキル）を指す。
【００３８】
「アルキルスルホニル」は、メシルなど、示された数の炭素原子がスルホニル架橋により結合している上記で定義されたアルキル（すなわち−Ｓ（＝Ｏ）２アルキル）を指し、「アリールスルホニル」は、スルホニル架橋により結合しているアリール（すなわち−Ｓ（＝Ｏ）２アリール）を指す。
【００３９】
「アルキルスルファモイル」は、示された数の炭素原子がスルファモイル架橋により結合している、上記で定義されたアルキル（すなわち−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル）を指し、「アリールスルファモイル」は、スルファモイル架橋により結合しているアルキル（すなわち−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アリール）を指す。
【００４０】
「アルキルスルフィニル」は、示された数の炭素原子がスルフィニル架橋により結合している上記で定義されたアルキル（すなわち−Ｓ（＝Ｏ）アルキル）を指す。
【００４１】
用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、それぞれ完全飽和及び部分不飽和である、３〜１５個の炭素原子の単環式、二環式、又は三環式同素環式環基を指す。用語「シクロアルケニル」は、全体として芳香族ではないが、芳香族部分を含む二環式及び三環式の環系を含む（例えば、フルオレン、テトラヒドロナプタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、ジヒドロインデンなど）。多環シクロアルキル基の環は、縮合していても、架橋していても、且つ／又は１個以上のスピロ結合により結合していてもよい。用語「置換シクロアルキル」及び「置換シクロアルケニル」は、好ましくは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アリオール（ａｒｙｏｌ）（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個以上の基により置換されているシクロアルキル及びシクロアルケニル基をそれぞれ指す。
【００４２】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００４３】
用語「置換されている」は、少なくとも１個の水素原子が置換基により置き換わっている分子を指す。置換されている場合、基の１個以上が「置換基」である。分子は多様に置換され得る。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置換されている。この文脈における例の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａを含み得る。この文脈でのＲａとＲｂは同じでも異なっていてもよく、独立に、水素、ハロゲンヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
【００４４】
本明細書での用語「任意選択で置換されている」は、置換が任意選択であり、したがって指定された原子が非置換である可能性があることを意味する。
【００４５】
化合物
特定の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、
【化２】
2018500354.tif 000003
又はその塩に関する（式中、
Ｑは、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）脂質、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−、ＮＨ、又はＮＲ７であり；
Ｖは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ７であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化３】
2018500354.tif 000004
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル（ｃａｒｂａｎｏｙｌ）、エステルリル（ｅｓｔｅｒｙｌ）、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｙｌ）、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、なし、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書での脂質は、Ｃ６〜２２アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコール、又はアルキル基により置換されているアリールである）。
【００４６】
特定の実施形態において、脂質は、必須及び／又は非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００４７】
特定の実施形態において、脂質は、必須及び／又は非必須脂肪酸から誘導された、不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００４８】
特定の実施形態において、脂質は、その炭素単位の１個以上が酸素、窒素、又は硫黄により置換されている必須及び非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００４９】
特定の実施形態において、脂質は、その炭素単位の１個以上が酸素、窒素、又は硫黄により置換されている必須及び／又は非必須脂肪酸から誘導された不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００５０】
特定の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されている必須及び／又は非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００５１】
特定の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されている必須及び／又は非必須脂肪酸から誘導された不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００５２】
特定の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されている、その炭素単位の１個以上が酸素、窒素、又は硫黄により置換されている必須及び／又は非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００５３】
特定の実施形態において、脂質は、任意選択で置換もされている、その炭素単位の１個以上が酸素、窒素、又は硫黄により置換されている必須及び／又は非必須脂肪酸から誘導された不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。
【００５４】
特定の実施形態において、脂質はヘキサデシルオキシプロピルである。
【００５５】
特定の実施形態において、脂質は２−アミノヘキサデシルオキシプロピルである。
【００５６】
特定の実施形態において、脂質は２−アミノアラキジルである。
【００５７】
特定の実施形態において、脂質は２−ベンジルオキシヘキサデシルオキシプロピルである。
【００５８】
特定の実施形態において、脂質は、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、又はリグノセリルである。
【００５９】
特定の実施形態において、脂質は、式：
【化４】
2018500354.tif 000005
を有するスフィンゴ脂質である
（式中、
スフィンゴ脂質のＲ８は、水素、アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ９は、水素、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１０は、１個以上のハロゲン若しくはヒドロキシにより任意選択で置換されている６より多く２２未満の炭素の飽和若しくは不飽和のアルキル鎖又は以下の式の構造：
【化５】
2018500354.tif 000006
（ｎは、８〜１４又は８以下から１４以下であり、ｏは、９〜１５又は９以下から１５以下であり、ｍとｎの合計は、８〜１４又は８以下から１４以下であり、ｍとｏの合計は、９〜１５又は９以下から１５以下である）；若しくは
【化６】
2018500354.tif 000007
（ｎは、４〜１０又は４以下から１０以下であり、ｏは、５〜１１又は５以下から１１以下であり、ｍとｎの合計は、４〜１０又は４以下から１０以下であり、且つｍとｏの合計は、５〜１１又は５以下から１１以下である）；若しくは
【化７】
2018500354.tif 000008
（ｎは６〜１２であるか、若しくはｎは６以下から１２以下であり、ｍとｎの合計は６〜１２であるか、若しくはｎは６以下から１２以下である）；
であり；
スフィンゴ脂質のＲ１１は、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１２は、水素、分岐鎖又は直鎖（ｓｔｒａｉｔ  ｃｈａｉｎ）Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１３〜２２アルキル、シクロアルキル、又はベンジル若しくはフェニルから選択されるアリールであり、ここで、アリールは、１個以上の同じ又は異なるＲ１３により任意選択で置換されており；且つ
スフィンゴ脂質のＲ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルである）。
【００６０】
特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のＲ１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐鎖アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、又は飽和若しくは不飽和のＣ１２〜Ｃ１９長鎖アルキルである。
【００６１】
特定の実施形態において、スフィンゴ脂質は、式：
【化８】
2018500354.tif 000009
を有する
（式中、
スフィンゴ脂質のＲ８は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２であり；
スフィンゴ脂質のＲ１０は、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されている６より多く２２未満の炭素の飽和若しくは不飽和のアルキル鎖又は以下の式の構造：
【化９】
2018500354.tif 000010
（ｎは、８〜１４又は８以下から１４以下であり、ｍとｎの合計は、８〜１４又は８以下から１４以下である）
であり；
スフィンゴ脂質のＲ１２は、水素、分岐鎖又は直鎖Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１３〜２２アルキル、シクロアルキル、又はベンジル若しくはフェニルから選択されるアリールであり、ここで、アリールは、１個以上の同じ又は異なるＲ１３により任意選択で置換されており；且つ
スフィンゴ脂質のＲ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルである）。
【００６２】
特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のＲ１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、分岐鎖アルキル、イソプロピル、２−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、又は飽和若しくは不飽和Ｃ１２〜Ｃ１９長鎖アルキルである。
【００６３】
好適なスフィンゴ脂質には、スフィンゴシン、セラミド、若しくはスフィンゴミエリン、又は１個以上の置換基により任意選択で置換されている２−アミノアルキルがあるが、これらに限定されない。
【００６４】
他の好適なスフィンゴ脂質には、１個以上の置換基により任意選択で置換され得る、２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノオクタデカン−３，５−ジオール；２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；２−（ジメチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；１−（ピロリジン−２−イル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；２−アミノ−１１，１１−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１１，１１−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；１１，１１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１１，１１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタデカン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタデカン−２−イル）パルミトアミド；１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１−アミノシクロプロピル）ヘキサデカン−１，３−ジオール；２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−２−メチルオクタデカン−３，５−ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）オクタデカン−３，５−ジオール；２−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルオクタデカン−３−オン；（Ｚ）−２−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルオクタデカン−３−オンオキシム；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロオクタデカン−３，５−ジオール；及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１８，１８，１８−トリフルオロオクタデカン−３，５−ジオールがあるが、これらに限定されない。
【００６５】
特定の実施形態において、ＱはＯである。
【００６６】
特定の実施形態において、各Ｒ７は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキルから独立に選択される。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ１は
【化１０】
2018500354.tif 000011
である。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、又はベンジルオキシである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ９は、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキルである。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソブチルである。
【００７１】
特定の実施形態において、ＷはＯである。
【００７２】
特定の実施形態において、ＺはＨである。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、トリホスペート（ｔｒｉｐｈｏｓｐａｔｅ）、
【化１１】
2018500354.tif 000012
である。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、又はベンジルオキシである。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ９は、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキルである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ１０はイソプロピルである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ１１はメチルである。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ１２はフェニルである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ１４は水素である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、又はフルオロである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、メチル、エチニル、又はアレニルである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００８６】
特定の実施形態において、各Ｒ７は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｓ（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキルから独立に選択される。
【００８７】
特定の実施形態において、化合物は、
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（ヒドロキシアミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（（ノナノイルオキシ）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される。
【００８８】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＡを有する式Ｉの化合物、
【化１２】
2018500354.tif 000013
又はその塩に関する
（Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化１３】
2018500354.tif 000014
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【００８９】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＢを有する式Ｉの化合物、
【化１４】
2018500354.tif 000015
又はその塩に関する（式中、
Ｖは、なし、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１５、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ１５であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化１５】
2018500354.tif 000016
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、脂質、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【００９０】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＣを有する式Ｉの化合物、
【化１６】
2018500354.tif 000017
又はその塩に関する（式中、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化１７】
2018500354.tif 000018
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【００９１】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＤを有する式Ｉの化合物、
【化１８】
2018500354.tif 000019
又はその塩に関する（式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ１は、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化１９】
2018500354.tif 000020
アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、カルバノイル、エステリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリル、ホスホルアミジル、又はリン酸であり、ここで、Ｒ１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５’は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５とＲ１５’は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【００９２】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＥを有する式Ｉの化合物、
【化２０】
2018500354.tif 000021
又はその塩に関する（式中、
Ｑは、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）脂質、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−、ＮＨ、又はＮＲ７であり；
Ｖは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ７であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＤ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、なし、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５’は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１５とＲ１５’は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｑ＝−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−且つＶ＝ＮＲ７である場合、Ｒ７は共に、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【００９３】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＩの化合物、
【化２１】
2018500354.tif 000022
又はその塩に関する（式中、
Ｑは、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）脂質、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−、ＮＨ、又はＮＲ７であり；
Ｖは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７、Ｓ、ＣＨ２、又はＣＨＲ７であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ’’であり；
各Ｒ’’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ホルミル、又はＳＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ１は、一リン酸、二リン酸、三リン酸、
【化２２】
2018500354.tif 000023
であり；
Ｙ１は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ２は、ＯＨ、ＯＲ１２、Ｏアルキル、又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｙ３は、ＯＨ又はＢＨ３−Ｍ＋であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、アジド、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、エチニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、エチニル、アレニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、なし、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルから独立に選択され、ここで、各Ｒ７は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ８は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルキル、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ９は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、脂質メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４−置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ナフチル、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１３は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、脂質、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されており；
Ｑ＝−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｖ−且つＶ＝ＮＲ７である場合、Ｒ７は共に、１個以上の同じ又は異なるＲ２０により任意選択で置換されている環を形成でき；
Ｒ２０は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、１個以上の同じ又は異なるＲ２１により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
本明細書に記載される脂質）。
【００９４】
特定の実施形態において、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキルの引用は、（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキルにより置換されていてよい。
【００９５】
特定の実施形態において、高級アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ２２）アルキルの引用は、ポリエチレングリコール又は−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１〜２０、又は３０〜１００である）により置換されていてよい。
【００９６】
使用方法
特定の実施形態において、本開示は、ウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００９７】
特定の実施形態において、ウイルス感染症は、アルファウイルス、フラビウイルス又はコロナウイルスオルトミクソウイルス又はパラミクソウイルス、又はＲＳＶ、インフルエンザ、ポワッサンウイルス又はフィロウイルス又はエボラであるか、又はそれにより起こされる。
【００９８】
特定の実施形態において、ウイルス感染症は、ＭＥＲＳコロナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマ森林ウイルス、ポワッサンウイルス、及びチクングニアウイルスから選択されるウイルスであるか、又はそれにより起こされる。
【００９９】
特定の実施形態において、化合物は、吸入により肺を通って投与される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、対象は、サブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、又はＨ５Ｎ１を含むＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、Ａ群ロタウイルス、Ｂ群ロタウイルス、Ｃ群ロタウイルス、Ｄ群ロタウイルス、Ｅ群ロタウイルス、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、ヒトアデノウイルスタイプ（ＨＡｄＶ−１〜５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、及び５９、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡ群ウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、デング熱ウイルス、チクングニア、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、ロスリバーウイルス、バーマ森林ウイルス、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、呼吸器多核体ウイルス、牛疫ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス−２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスリンパ向性ウイルス、ロゼオロウイルス、又はカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ−リンパ向性ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−１）、フレンド脾限局巣形成ウイルス（ＳＦＦＶ）又は異種指向性マウス白血病ウイルス関連ウイルス（ＸＭＲＶ）の危険性があるか、又はその症状を示しているか、又はそうであると診断をされている。
【０１０１】
特定の実施形態において、対象は、サブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、Ｈ５Ｎ１（低病原性）、及びＨ５Ｎ１（高病原性）を含むＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、Ａ群ロタウイルス、Ｂ群ロタウイルス、Ｃ群ロタウイルス、Ｄ群ロタウイルス、Ｅ群ロタウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳ−ＣｏＶ、ヒトアデノウイルスタイプ（ＨＡｄＶ−１〜５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）タイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、及び５９、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡ群ウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、呼吸器多核体ウイルス、パラインフルエンザウイルス１及び３、牛疫ウイルス、チクングニア、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、ハンタウイルス、デング熱ウイルス血清型１、２、３及び４、ウエストナイルウイルス、タカリベウイルス、フニン、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス−２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスリンパ向性ウイルス、ロゼオロウイルス、又はカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であると診断されている。
【０１０２】
特定の実施形態において、対象は、胃腸炎、急性呼吸器疾患、重症急性呼吸器症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ウイルス性出血熱、後天性免疫不全症候群、又は肝炎であると診断されている。
【０１０３】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンα−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄｉｎｅ）、サキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、又はジドブジン及びこれらの組み合わせなどの他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されることが企図される。
【０１０４】
製剤
本明細書に開示される医薬組成物は、以下に一般的に記載される通り薬学的に許容できる塩の形態でよい。好適な薬学的に許容できる有機及び／又は無機酸のいくつかの好ましいが非限定的な例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びクエン酸、並びに自体公知の他の薬学的に許容できる酸である（以下に言及される参照文献が参照される）。
【０１０５】
本開示の化合物が酸性基並びに塩基性基を含む場合、本開示の化合物は分子内塩も形成し得るが、そのような化合物は本開示の範囲内にある。化合物が水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含む場合、塩が、前記水素原子の分子内の塩基性基又は原子への移動により形成される異性体を網羅するように企図される。
【０１０６】
化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩及びその塩基塩がある。好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）がある。好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩がある。酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成されることがある。好適な塩の総論には、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。
【０１０７】
本明細書に記載される化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、哺乳類の対象に投与されると活性な親薬物を放出する共有結合された担体を含み得る。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾部分が、定型操作又はインビボで切断されて親化合物になるように修飾することにより調製できる。プロドラッグには、例えば、哺乳類の対象に投与されると、切断されて遊離ヒドロキシル基を形成する任意の基にヒドロキシル基が結合している化合物がある。プロドラッグの例には、化合物中のアルコール官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体があるが、これらに限定されない。化合物をプロドラッグとして構成する方法は、Ｔｅｓｔａ及びＭａｙｅｒの本、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）に見出すことができる。典型的なプロドラッグは、加水分解酵素によるプロドラッグの変換、アミド、ラクタム、ペプチド、カルボン酸エステル、エポキシドの加水分解、又は無機酸のエステルの切断により活性代謝物を形成する。
【０１０８】
本開示に使用するための医薬組成物は、典型的には、有効量の化合物及び好適な薬学的に許容できる担体を含む。製剤は、自体公知の方法で調製でき、通常、本開示による少なくとも１種の化合物を、必要な場合無菌状態で、１種以上の薬学的に許容できる担体と、所望の場合、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて混合することを含む。再び、米国特許第６，３７２，７７８号明細書、米国特許第６，３６９，０８６号明細書、米国特許第６，３６９，０８７号明細書、及び米国特許第６，３７２，７３３号明細書、並びに上記で言及されたさらなる参照文献、並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版などの標準的なハンドブックが参照される。
【０１０９】
一般的に、医薬用の使用では、化合物は、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、若しくは賦形剤、及び／又は補助剤、並びに任意選択で１種以上のさらなる薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤として製剤され得る。
【０１１０】
本開示の医薬製剤は、好ましくは単位剤形であり、例えば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、小袋、アンプル、又はあらゆる他の好適な単一投与量若しくは多重投与量ホルダー若しくは容器（適切にラベル付けされ得る）に；任意選択で製品情報及び／又は使用の説明を含む１つ以上の印刷物と共に好適に包装され得る。一般に、そのような単位用量は、１〜１０００ｍｇ、通常５〜５００ｍｇの本開示の少なくとも１種の化合物、例えば、単位用量あたり約１０、２５、５０、１００、２００、３００又は４００ｍｇを含むだろう。
【０１１１】
化合物は、主に使用される具体的な製剤によって、経口、眼、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、又は鼻腔内経路を含む種々の経路により投与できる。化合物は、一般的には、「有効量」で投与されるが、それは、好適な投与時に、それが投与される対象において所望の治療的な又は予防的な効果を得るのに充分な化合物の量を意味する。通常、予防又は治療すべき病態及び投与経路によって、そのような有効量は、通常、１日あたり患者の体重キログラムあたり０．０１〜１０００ｍｇ、より頻繁には、１〜２５０ｍｇなどの０．１〜５００ｍｇ、例えば、１日あたり患者の体重キログラムあたり約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇであろうが、それは、単一の１日量として、１日１回以上の量に分割されて投与されてよい。投与すべき量、投与経路、及びさらなる治療レジメンは、患者の年齢、性別、及び全般的な状態、並びに治療すべき疾病／症状の性質及び重症度に応じて、治療している臨床医により決定され得る。再び、米国特許第６，３７２，７７８号明細書、米国特許第６，３６９，０８６号明細書、米国特許第６，３６９，０８７号明細書、及び米国特許第６，３７２，７３３号明細書、並びに上記で言及されたさらなる参照文献、並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版などの標準的なハンドブックが参照される。
【０１１２】
導入の方法に応じて、本明細書に記載される化合物は、種々の方法で製剤され得る。１種以上の化合物を含む製剤は、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、散剤、制御放出製剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、ローション剤、又はエアゾール剤などの種々の医薬形態で調製され得る。好ましくは、これらの製剤は、精密な用量の簡単で、好ましくは経口による投与に好適な固体剤形で使用される。経口投与用の固体剤形には、錠剤、ソフト若しくはハードゼラチン又は非ゼラチンカプセル、及びカプレットがあるが、これらに限定されない。しかし、液剤、シロップ剤、懸濁剤、シェイク（ｓｈａｋｅｓ）などの液体剤形も利用できる。別の実施形態において、製剤は局所投与される。好適な局所製剤には、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、及びゲル剤があるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、局所製剤はゲル剤である。別の実施形態において、製剤は鼻腔内に投与される。
【０１１３】
本明細書に記載される化合物の１種以上を含む製剤は、安全で効果的であると考えられる材料から構成され、望ましくない生物学的副作用も望まれない相互作用も起こさずに個体に投与できる薬学的に許容できる担体を使用して調製できる。担体は、有効成分又は複数の成分以外の、医薬製剤に存在する全成分である。本明細書で全般的に使用される通り、「担体」には、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、ｐＨ調整剤、保存剤、酸化防止剤、溶解度増加剤、及びコーティング組成物があるが、これらに限定されない。
【０１１４】
担体は、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、及び流動促進剤を含み得るコーティング組成物の全成分も含む。遅延放出、延長放出、及び／又はパルス状放出用量製剤は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｔａｂｌｅｔｓ”，ｅｄｓ．Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００、及び“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）などの標準的な参照文献に記載の通り調製できる。これらの参照文献は、錠剤及びカプセル剤並びに錠剤、カプセル剤、及び顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための担体、材料、装置、及びプロセスに関する情報を与える。
【０１１５】
好適なコーティング材料の例には、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのセルロースポリマー；ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、並びに商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、及び多糖類があるが、これらに限定されない。
【０１１６】
さらに、コーティング材料は、可塑剤、顔料、着色剤、流動促進剤、安定化剤、細孔形成剤、及び界面活性剤などの従来の担体を含み得る。
【０１１７】
薬物含有錠剤、ビーズ、顆粒剤、又は粒子に存在する任意選択の薬学的に許容できる賦形剤には、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、及び界面活性剤があるが、これらに限定されない。希釈剤は、「充填剤」とも称されるが、錠剤の圧縮又はビーズ及び顆粒剤の形成のために実際的なサイズが与えられるように、典型的には固体剤形の嵩を増すために必要である。好適な希釈剤には、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥スターチ、加水分解されたスターチ、アルファ化されたスターチ、シリコーンジオキシド、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、及び粉砂糖があるが、これらに限定されない。
【０１１８】
結合剤は、固体用量製剤に粘着性を付与し、それにより、錠剤又はビーズ又は顆粒が剤形の形成後完全なままであることを確実にするために使用される。好適な結合剤材料には、スターチ、アルファ化されたスターチ、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、及びソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含むセルロース、及びビーガム、並びにアクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸及びポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーがあるが、これらに限定されない。
【０１１９】
滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために使用される。好適な滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、及び鉱油があるが、これらに限定されない。
【０１２０】
崩壊剤は、投与後の剤形崩壊又は「解体」を容易にするために使用され、一般的には、スターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化されたスターチ、粘土、セルロース、アルギニン、ゴム、又は架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）などの架橋ポリマーがあるが、これらに限定されない。
【０１２１】
安定剤は、例としては、酸化反応がある薬物の分解反応を阻害又は妨げるために使用される。
【０１２２】
界面活性剤は、アニオン性でも、カチオン性でも、両性でも、非イオン性界面活性剤でもよい。好適なアニオン性界面活性剤には、カルボキシラート、スルホナート、及びサルフェートイオンを含むものがあるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例には、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど、長鎖アルキルスルホナート及びアルキルアリールスルホナートのナトリウム、カリウム、アンモニウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのジアルキルスルホコハク酸ナトリウム；ビス−（２−エチルチオキシル（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏｘｙｌ））−スルホコハク酸ナトリウムなどのジアルキルスルホコハク酸ナトリウム；及びラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩がある。カチオン性界面活性剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリモニウムブロミド、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドなどの四級アンモニウム化合物、ポリオキシエチレン、及びココナツアミンがあるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例には、エチレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールミリスタート、グリセリルモノステアラート、グリセリルステアラート、ポリグリセリル−４−オレアート、ソルビタンアシラート、スクロースアシラート、ＰＥＧ−１５０ラウラート、ＰＥＧ−４００モノラウラート、ポリオキシエチレンモノラウラート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、及びポリオキシエチレン水素化タローアミドがある。両性界面活性剤の例には、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセタート（ｍｙｒｉｓｔｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）、ラウリルベタイン、及びラウリルスルホベタインがある。
【０１２３】
望まれる場合、錠剤、ビーズ、顆粒剤、又は粒子は、湿潤剤又は乳化剤、染料、ｐＨ緩衝剤、又は保存剤などの少量の非毒性補助的物質を含んでよい。
【０１２４】
担体及び／又は他の物質に対する化合物の濃度は、約０．５から約１００重量％（重量パーセント）まで様々になり得る。経口用途には、医薬製剤は、一般的に、約５〜約１００重量％の活性材料を含むだろう。他の用途には、医薬製剤は、一般的に、約０．５〜約５０重量％の活性材料を含むだろう。
【０１２５】
本明細書に記載される組成物は、調節又は制御放出のために製剤され得る。制御放出剤形の例には、延長放出剤形、遅延放出剤形、パルス状放出剤形、及びこれらの組み合わせがある。
【０１２６】
延長放出製剤は、一般的に、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”（２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００）に記載の通り、拡散又は浸透系として調製される。拡散系は、典型的には２種の装置、リザーバー及びマトリックスからなり、当分野に周知であり、記載されている。マトリックス装置は、一般的に、薬物を、ゆっくりと溶解するポリマー担体と共に圧縮して錠剤形態にすることにより調製される。マトリックス装置の調製に使用される主な３種の材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、及び脂肪化合物である。プラスチックマトリックスには、メチルアクリラート−メチルメタクリラート、ポリ塩化ビニル、及びポリエチレンがあるが、これらに限定されない。親水性ポリマーには、メチル及びエチルセルロースなどのセルロースポリマー、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカーボポール（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシド、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。脂肪化合物には、カルナバワックス及びグリセリルトリステアラートなどの種々の蝋並びに水添ヒマシ油若しくは水素化植物油などのワックスタイプの物質、又はこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０１２７】
特定の好ましい実施形態において、プラスチック材料は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリラート、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びグリシジルメタクリラートコポリマーを含むがこれらに限定されない薬学的に許容できるアクリルポリマーである。
【０１２８】
特定の好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、１種以上のアンモニオメタクリラートコポリマーで構成されている。アンモニオメタクリラートコポリマーは当技術分野に周知であり、低含量の四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの完全に重合したコポリマーとしてＮＦ  ＸＶＩＩに記載されている。
【０１２９】
好ましい一実施形態において、アクリルポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されているものなどアクリル樹脂ラッカーである。さらなる好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａからそれぞれ商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄとして市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残存する中性（メタ）アクリルエステルのモル比が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。Ｅｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００も好ましい。コード名称ＲＬ（高浸透性）及びＲＳ（低浸透性）は、これらの作用物質の浸透性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水及び消化液に不溶性である。しかし、それを含むように形成された多粒子システムは、水溶液及び消化液に膨潤性で浸透性である。
【０１３０】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳなどの上述のポリマーを、望ましい溶解プロファイルを有する徐放性製剤を最終的に得るために、所望の比率で混合できる。望ましい徐放性多粒子システムは、例えば、１００％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬと５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、及び１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬと９０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから得ることができる。当業者は、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなど、他のアクリルポリマーも使用できることを認識するだろう。
【０１３１】
或いは、延長放出製剤は、浸透システムを利用して、又は半浸透性コーティングを剤形に施すことにより調製できる。後者の場合、所望の薬物放出プロファイルは、低浸透性のコーティング材料と高浸透性のコーティング材料を好適な比率で組み合わせて達成できる。
【０１３２】
上述の異なる薬物放出機構を有する装置を単一又は複数のユニットを含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例には、錠剤、ビーズ、又は顆粒剤を含む多層錠剤及びカプセルがあるが、これらに限定されない。被覆若しくは圧縮プロセスを利用して即放性層を延長放出コアの上に加えることか、又は延長性ビーズ及び即放性ビーズを含むカプセルなどの複数ユニット系で、即放性部分を延長放出系に加えることができる。
【０１３３】
親水性ポリマーを含む延長放出錠剤は、直接打錠、湿式造粒、又は乾式造粒など、通常当技術分野に公知である技法により調製される。それらの製剤は、通常、ポリマー、希釈剤、結合剤、及び滑沢剤、並びに医薬品有効成分を組み込んでいる。通常の希釈剤には、スターチ、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトール、及びスクロースなどの糖類、穀粉及び類似の食用粉末などの不活性な粉末化物質がある。典型的な希釈剤には、例えば、様々な種類のスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉砂糖がある。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤には、スターチ、ゼラチン、並びにラクトース、フルクトース、及びグルコースなどの糖類などの物質がある。アラビアゴム、アルギナート、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む天然及び合成ゴムも利用できる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロース、及び蝋も結合剤として機能できる。滑沢剤は、錠剤及びパンチが、ダイ中で付着するのを防ぐために錠剤製剤に必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び水素化植物油などの滑りやすい固体から選択される。
【０１３４】
蝋材料を含む延長放出錠剤は、一般に、直接ブレンド法、凝固法、及び水性分散法などの当技術分野に公知である方法を利用して調製される。凝固法では、薬物は蝋材料と混合され、噴霧凝固されるか、凝固され、ふるわれ、加工される。
【０１３５】
遅延放出製剤は、胃の酸性環境に不溶であり、小腸の中性環境に可溶性であるポリマーフィルムにより固体剤形を被覆することにより作られる。
【０１３６】
遅延放出用量単位は、例えば、薬物又は薬物含有組成物を、選択されたコーティング材料により被覆することにより調製できる。薬物含有組成物は、例えば、カプセル中に組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤かカプセルに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子、若しくは顆粒剤であり得る。好ましいコーティング材料には、生体内分解性、段階的加水分解性、段階的水溶性、及び／又は酵素分解性ポリマーがあり、従来の「腸溶性」ポリマーでよい。腸溶性ポリマーは、当業者により認識される通り、下部消化管の高ｐＨ環境で可溶性になるか、又は剤形が消化管を通過するにつれてゆっくりと浸食されるが、酵素分解性ポリマーは、下部消化管、特に結腸に存在する細菌酵素により分解される。遅延放出をもたらす好適なコーティング材料には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースポリマー；好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリラート、エチルアクリラート、メチルメタクリラート、及び／又はエチルメタクリラートから形成されたアクリル酸ポリマー及びコポリマー、並びに商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されている他のメタクリル樹脂、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５及びＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（高度なエステル化の結果としてｐＨ７．０以上で可溶性）、及びＥｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＮＥ、ＲＬ及びＲＳ（異なる程度の浸透性及び膨張性を有する水不溶性ポリマー）；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのビニルポリマー及びコポリマー；アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、及びグアーガムなどの酵素分解性ポリマー；ゼイン及びシェラックがあるが、これらに限定されない。異なるコーティング材料の組み合わせも利用できる。異なるポリマーを使用する多層コーティングも適用できる。
【０１３７】
特定のコーティング材料の好ましいコーティング重量は、異なる量の種々のコーティング材料により調製された錠剤、ビーズ、及び顆粒剤の個々の放出プロファイルを評価することにより、当業者により容易に決定され得る。所望の放出特性を生み出すのは材料と、方法と、適用の形態との組み合わせであり、それは、臨床試験からのみ決定することができる。
【０１３８】
コーティング組成物は、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、流動促進剤などの従来の添加剤を含んでよい。可塑剤は、通常コーティングの脆さを低下させるために存在し、一般に、ポリマーの乾燥重量に対して約１０重量％から５０重量％である。典型的な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油及びアセチル化モノグリセリドがある。安定剤は、好ましくは、分散液中の粒子を安定化させるために使用される。典型的な安定剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート、及びポリビニルピロリドンなどの非イオン性乳化剤である。流動促進剤は、膜形成及び乾燥の間の付着効果を減少させるために推奨され、一般に、コーティング溶液中のポリマー重量のおよそ２５重量％から１００重量％である。効果的な流動促進剤はタルクである。ステアリン酸マグネシウム及びグリセロールモノステアラートなどの他の流動促進剤も使用できる。二酸化チタンなどの顔料も使用できる。シリコーン（例えば、シメチコン）などの少量の抗起泡剤もコーティング組成物に加えてよい。
【０１３９】
製剤は、１種以上の化合物のパルス状送達を与え得る。「パルス状」は、複数の薬物投与量が、時間間隔をおいて放出されることを意味する。一般に、剤形の摂取時に、初期投与量の放出は実質的に即時であり、すなわち第一の薬物放出「パルス」は摂取の約１時間以内に起こる。この初期のパルスの後に、第一の間隔（遅延時間）が続くが、その間に剤形から放出される薬物は非常に少ないか又は全く無く、その後第二の投与量が放出される。同様に、第二と第三の薬物放出パルスの間の第二のほぼ薬物放出のない間隔が設計され得る。ほぼ薬物放出のない間隔の期間は、剤形設計、例えば、１日２回投薬プロファイル、１日３回投薬プロファイルなどにより様々になり得る。１日２回用量プロファイルを与える剤形では、ほぼ薬物放出のない間隔は、第一と第二の投与量の間におよそ３時間〜１４時間の期間を有する。１日３回プロファイルを与える剤形では、ほぼ薬物放出のない間隔は、３回の投与量のそれぞれの間におよそ２時間〜８時間の期間を有する。
【０１４０】
一実施形態において、パルス状放出プロファイルは、カプセル内の各用量単位が異なる薬物放出プロファイルを与える少なくとも２つの薬物含有「用量単位」を収容する、閉鎖され好ましくは密封されたカプセルである剤形によって達成される。遅延放出用量単位の制御は、用量単位上の制御放出ポリマーコーティングにより、又は活性薬剤を制御放出ポリマーマトリックスに組み込むことにより達成される。各用量単位は、圧縮錠又は湿製錠を含み得るが、カプセル内の各錠剤は、異なる薬物放出を与える。１日２回投薬プロファイルに似せた剤形では、第一の錠剤は、剤形の摂取の実質的に直後に薬物を放出するが、第二の錠剤は、剤形の摂取後およそ３時間から１４時間未満で薬物を放出する。１日３回投薬プロファイルに似せた剤形では、第一の錠剤は、剤形の摂取の実質的に直後に薬物を放出するが、第二の錠剤は剤形の摂取後およそ３時間から１０時間未満で薬物を放出し、第三の錠剤は剤形の摂取後少なくとも５時間からおよそ１８時間で薬物を放出する。剤形が４つ以上の錠剤を含むことが可能である。剤形は一般的に第三を超える錠剤を含まないが、４つ以上の錠剤を収容する剤形は利用され得る。
【０１４１】
或いは、カプセル中の各用量単位は、複数の薬物含有ビーズ、顆粒剤、又は粒子を含み得る。当技術分野に公知であるである通り、薬物含有「ビーズ」は、薬物及び１種以上の賦形剤又はポリマーでできたビーズを指す。薬物含有ビーズは、不活性な担体に薬物を適用することにより、例えば、薬物に被覆された不活性な糖ビーズ、又は薬物と１種以上の賦形剤の両方を含む「コア」を作ることにより製造され得る。やはり公知である通り、薬物含有「顆粒剤」及び「粒子」は、１種以上の追加の賦形剤又はポリマーを含むことも含まないこともある薬物粒子を含む。薬物含有ビーズとは対照的に、顆粒剤及び粒子は不活性な担体を含まない。顆粒剤は、一般に、薬物粒子を含み、さらなる加工を要する。一般に、粒子は顆粒剤より小さく、さらに加工されない。ビーズ、顆粒剤、及び粒子は即放性を与えるように製剤され得るが、ビーズ及び顆粒剤は、一般に遅延放出を与えるように利用される。
【０１４２】
一実施形態において、化合物は、局所投与のために製剤される。好適な局所剤形には、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、及びゲル剤がある。「ゲル剤」は、活性薬剤、すなわち化合物の液体ビヒクル中の分散液を含み、液体ビヒクル中に溶解又は懸濁された増粘剤又はポリマー性材料の作用により半固体にされる、半固体の系である。液体は、親油性成分、水性成分、又は両方を含み得る。乳剤の一部はゲル剤であり得るか、そうではなくゲル成分を含み得る。しかし、一部のゲル剤は、非混和性成分の均質化されたブレンドを含まないので、乳剤ではない。ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、及びゲル剤を調製する方法は、当技術分野に周知である。
【０１４３】
本明細書に記載される化合物は、補助的に他の活性化合物と共に投与され得る。これらの化合物には、鎮痛剤、抗炎症薬、解熱剤、抗うつ剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｔｙｉｃｓ）、鎮痛剤、催眠剤、抗精神病薬、気管支拡張剤、抗喘息薬、心臓血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン作動薬、電解質、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン類、副交感神経刺激薬、刺激剤、食欲抑制剤、及び抗ナルコレプシー薬があるが、これらに限定されない。本明細書での「補助的な投与」は、化合物が、１種以上の他の活性薬剤と同じ剤形又は別の剤形で投与できることを意味する。
【０１４４】
化合物と補助的に投与できる化合物の具体例には、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アドメキセチン（ａｄｏｍｅｘｅｔｉｎｅ）、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アモロジピン（ａｍｏｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセトロン、アザタジン、ベクロメタゾン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドパ、カリソプロドール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、サリチル酸コリン、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン、デシプラミン、デソモルヒネ、デキサメタゾン、デキサナビノール、デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロエクセス（ｄｉｖａｌｐｒｏｘｅｘ）、ジザトリプタン（ｄｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナム酸、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ゲピロン、ギンコ・ビルボア（ｇｉｎｋｏ  ｂｉｌｂｏａ）、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンＡ、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インディプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタセリン（ｋｅｔａｓｅｒｉｎ）、ケトプロフェン、ケトロラク、レソピトロン、レボドパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、マジンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバメート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メタドン、メタドン、メタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドパ、メチルフェニデート、メチルサリチレート、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラム、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル（抗ナルコレプシー薬）、モリンドン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ニューロンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサ���ロザン、オキサプラジン（ｏｘａｐｒａｚｉｎ）、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルホン、パンクレリパーゼ、パレコキシブ、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、プラミペキソール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プロパノロール、プロピゼピン、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン、レボキシチン（ｒｅｂｏｘｉｔｉｎｅ）、レセルピン、リスペリドン、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサレート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベノジン（ｔｅｔｒａｂｅｎｏｚｉｎｅ）、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン（ｔｉａｓｉｐｉｒｏｎｅ）、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラマート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトベンズアミド、トリミプラミン、トロピセトロン、バルデコキシブ、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、並びにこれらの異性体、塩、及び組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０１４５】
追加の活性薬剤は、即放性、制御放出、又はこれらの組み合わせ用に製剤できる。
【実施例】
【０１４６】
実施例１．Ｎ４−ヒドロキシシチジン又は１−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（ヒドロキシアミノ）ピリミジン−２−オン（ＥＩＤＤ−０１９３１）の合成
ペルシリル化によるウリジンの保護に続いて、ヒンダードアリールスルホニル基によるヌクレオ塩基の４位の活性化を行う（図１参照）。この基をヒドロキシルアミンにより換えると、Ｎ−４−ヒドロキシ部分が取り付けられる。利用可能な多くのフルオリド源のいずれかを利用して全体的な脱保護をすると、所望の生成物を与える。
【０１４７】
化合物は、ヒドロキシルアミンのｐＨ調整された溶液の加熱により、シチジンから一工程で製造できる。より短くはあるが、この経路は収率が低く、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を要するので、その利用が少量の製造に限定される。
【０１４８】
実施例２．一般的な方法：全化学反応は、特記されない限り、オーブンで乾燥させたガラス器具中で、窒素雰囲気下で実施した。化学薬品及び溶媒は試薬グレードであり、商業的供給業者から購入し（典型的にはＡｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ａｃｒｏｓ、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、及びＯａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、特記されない限り受け取ったまま使用した。特に、ＥＩＤＤ−１９１０、ＥＩＤＤ−１９９３、及びＥＩＤＤ−２００３は、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄから購入した。反応に使用した溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ピリジン、ジメチルホルムアミド）は、全ての場合で９９．９％以上無水であった。全ての反応を、特記されない限り、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により完了まで追跡した。ＴＬＣ分析を、シリカゲル上で、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）による照明又はＫＭｎＯ４による染色と加熱を利用して実施した。手作業のフラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏから購入した固定相としての４０〜６０ミクロン（６０Å粒径）ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルにより実施した。自動化勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施した；順相分離を、固定相としての充填済みＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルにより実施し、逆相分離を、充填済みＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｃ１８  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｏｌｄ固定相で実施した。三リン酸精製を、ＤＥＡＥ（ジエチルアミノエチル）Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ａ−２５を固定相とし、ＴＥＡＢ水溶液（炭酸水素トリエチルアンモニウム）を移動相として、イオン交換クロマトグラフィーを利用して実施した。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ装置で測定し、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａソフトウェア、バージョン９．０．１を利用して処理した。ケミカルシフトを、適切な溶媒ピーク：ＣＤＣｌ３（δ７．２７）、ＤＭＳＯ−ｄ６（δ２．５０）、ＣＤ３ＯＤ（δ３．３１）、Ｄ２Ｏ（δ４．７９）に対して測定した。以下の略語を使用してカップリングを記載した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｐ＝ペンテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ装置で１００ＭＨｚで、ケミカルシフトを適切な溶媒ピーク：ＣＤＣｌ３（δ７７．０）、ＤＭＳＯ−ｄ６（δ３９．５）、ＣＤ３ＯＤ（δ４９．０）に対して測定した。１９Ｆスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ装置で３７６ＭＨｚで測定し、３１ＰスペクトルをＶａｒｉａｎ装置で１６２ＭＨｚで測定した。１９Ｆスペクトル、３１Ｐスペクトル、及び１３Ｃスペクトル（Ｄ２Ｏ中のみ）のケミカルシフトを、同じ溶媒中の対応する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに対する絶対参照（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）機能を利用してＭｅｓｔＲｅＮｏｖａソフトウェアにより較正した。
【０１５０】
規格（低分解能）液体クロマトグラフィー／質量分析法を、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、３．５ミクロンカラムを使用して、ＭｅＯＨ／水混合物（典型的には９５／５勾配なし）により溶離させるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ（２５４ｎｍでのＵＶ吸収検出器）及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  ＬＣＭＳ四重極装置を利用して実施した。高分解能質量分析法を、エモリー大学質量分析法センターにより、ＡＰＣＩかＥＳＩを利用するＴｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ−ＦＴＭＳにより実施した。
【０１５１】
実施例３．
【化２３】
2018500354.tif 000024
Ｓ１：オーバーヘッドスターラー及び窒素入口を備えた２Ｌの３つ口フラスコに、ウリジン（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及び１Ｌのジクロロメタンを入れた。生じた溶液を０℃に冷却し、４−ＤＭＡＰ（１．２５１ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２７．９ｇ、４０９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。ＴＢＳＣｌ（６１．７ｇ、４０９ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、生じた混合物を周囲温度に温めて、１８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で２時間撹拌し、層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、７５ｇの透明な無色の油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｓ１（４５ｇ、７５％）を透明な無色の油として与え、それは真空中で乾燥させると凝固した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝３．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５２】
Ｓ２：１Ｌの丸底フラスコに、Ｓ１（２８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７００ｍＬ）を入れた。氷浴を使用して溶液を０℃に冷却し；４−ＤＭＡＰ（０．５８３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．７ｍｌ、２３９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２８．９ｇ、９５ｍｍｏｌ）をゆっくりとフラスコに加え、添加が完了すると、フラスコを周囲温度に温め、１８時間撹拌した。濃い橙色の溶液を氷浴により０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．６６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いて固体のヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．２６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、生じた層を分離した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、濃い橙色の油が生じた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｓ２（１９．８ｇ、２工程で６９％）を油として与え、それを真空中で乾燥させると半固体に凝固した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ），０．０９８（ｓ，３Ｈ），０．０８３（ｓ，３Ｈ），０．０６３（ｓ，３Ｈ），０．０５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
ＥＩＤＤ−１９３１：５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｓ２（２３．３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン三フッ化水素塩（６．３０ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最低限の量のＭｅＯＨに溶解させ、この溶液を、迅速に撹拌されているジクロロメタン（５００ｍＬ）を含む三角フラスコにゆっくりと加えると、生成物が沈殿した；混合物を室温で１５分間撹拌した。トリチュレートされた固体を真空濾過により回収し、ジクロロメタンで、次いでエーテルで洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、標記化合物（７．１０ｇ、７１％）が白色の固体として生じた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｑｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５０．０，１４３．９，１３０．５，９８．８９，８７．１，８５．０，７２．８，７０．８，６１．８．ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
実施例４．
【化２４】
2018500354.tif 000025
ＥＩＤＤ−２０５０：ＥＩＤＤ−１９３１（１２４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液を、−２０℃に冷却し、滴下してノナノイルクロリド（９５μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）により５分かけて処理した。混合物を０℃で１５時間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）によりクエンチした。室温で２０分後、混合物を濃縮乾固し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜５％勾配のＭｅＯＨ）により精製した。生じた精製済み固体を、塩化メチレン（３×１０ｍＬ）と同時蒸発させ、次いで高真空下で４０時間乾燥させると、標記化合物（８２ｍｇ、４３％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，９Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １７１．４，１４９．７，１４９．４，１３４．６，９５９７，８８．５，８４．９，７３．７，７０．２，６１．１，３１．８，３１．６，２８．９，２８．９，２８．８，２４．６，２２．３，１３．０；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
実施例５．
【化２５】
2018500354.tif 000026
ＥＩＤＤ−２０５１：窒素下のＥＩＤＤ−１９３１（０．１９４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（４．８ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ヘプチルクロロホルマート（０．１５ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮した。混合物を一滴のＭｅＯＨと共にＤＣＭに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１５％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．１２６ｇ、４２％）を粉末状の白色固体として与えた。ＮＭＲ分析は、回転異性体の９：１混合物を示した（ヌクレオ塩基の近くのほとんどのシグナルはダブルであるか、又はシングルだがブロード化している）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，メジャー回転異性体のみ）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，メジャー回転異性体のみ）δ  １５３．３，１４９．０，１４８．７，１３３．９，９４．９，８８．０，８４．２，７３．１，６９．５，６８．０，６０．５，３０．９，２８．０，２７．７，２４．７，２１．６，１２．４；Ｃ１７Ｈ２８Ｎ３Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０２．１８７０９，実測値：４０２．１８７７４．
【０１５６】
実施例６．
【化２６】
2018500354.tif 000027
Ｓ３：窒素下のＳ１（２．２０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３７ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、４−ＤＭＡＰ（０．４６０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）、及び２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．７０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、トリエチルアミン（２．６０ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いてＯ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．５６ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温に温め、３時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。有機層を除去し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｓ３（１．７２ｇ、７４％）を白色の泡として与えた。全ＮＭＲピークは、恐らくはＮ−ＯＭｅ回転異性体のためブロードであった。スペクトルはデコンボリューションされなかった。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ＥＩＤＤ−２０５２：窒素下のＳ３（０．３００ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１．２５ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２．３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５〜２０％勾配のｉＰｒＯＨ）は、標記化合物（８５ｍｇ、６４％）を灰白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５１．４，１４６．２，１３３．０，９８．６，８９．８，８６．１，７４．７，７１．７，６２．７，６１．９，２５．２；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
実施例７．
【化２７】
2018500354.tif 000028
Ｓ４：丸底フラスコに、２’−メチルウリジン（０．８５０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８９６ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（６．５ｍＬ）を入れ、混合物を、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。トリメチルシリルトリフラート（２．２４ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）をシリンジにより１５分かけて滴加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。１６時間の撹拌後、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、１．８ｇの粗製物を与えた。物質をヘキサンに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）は、Ｓ４（１．５０ｇ、９６％）を白色の薄片状固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
Ｓ５：窒素下のＳ４（１．５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｍＬ、１５．８０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いて固体の２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．９１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。撹拌されている混合物を放置して室温に温めた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、氷冷された飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、４．２ｇの粗製物を茶色の油として与えた。粗製物をヘキサンに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘキサン中１〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、ＬＣＭＳによりほとんど純粋な（推定上の同一性が１Ｈ  ＮＭＲにより確認された）スルホニル活性化の所望の生成物（約１．５７ｇ、約２．１２ｍｍｏｌ）を与えた。この混合物の全体を、さらに精製又は分析せずに、直ちに次の工程に持ち越した（ｔａｋｅｎ  ｏｎ）。
【０１６０】
窒素下の新たに調製された上述の材料（約１．５７ｇ、約２．１２ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＣＮ（２１ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いてＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５３１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。１６時間の撹拌の後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（８０ｇカラム、ヘキサン中５〜１５％勾配のＥｔＯＡｃ）での自動化フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓ５（０．５７１ｇ、２工程で３６％）を、ＮＭＲにより９：１比率の互変異性体として存在する透明な粘性の油として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，メジャー互変異性体のみ）δ  ８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．２３−０．１５（ｍ，２７Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
ＥＩＤＤ−２０５４：丸底フラスコに、Ｓ５（０．５１０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び撹拌子を窒素下で室温で入れた。濃ＨＣｌの１％ｖ／ｖのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ  ＨＣｌ）を、シリンジにより加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。固体のＮａ２ＣＯ３（１ｇ）を一度に加え、混合物を室温で３０分撹拌した。セライトを加え、混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮すると、固体上に固定化された粗製物を与えた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中の０〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．２６５ｇ、９１％）を白色粉末状固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５１．３，１４６．２，１３２．８，９８．２，９２．６，８３．４，７９．８，７３．８，６１．９，６０．７，２０．３；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
実施例８．
【化２８】
2018500354.tif 000029
Ｓ６：窒素下のＳ４（１．６７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．０４３ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０６ｍＬ、１７．５９ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いて固体の２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．９２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。撹拌されている混合物を放置して室温に温めた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、氷冷された飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、４．１ｇの粗製物を茶色の油として与えた。粗製物をヘキサンに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘキサン中の１〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、ＬＣＭＳによりほとんど純粋な（推定上の同一性が１Ｈ  ＮＭＲにより確認された）スルホニル活性化の所望の生成物（約１．８１ｇ、約２．４４ｍｍｏｌ）を与えた。この混合物の全体を、さらに精製せずに、直ちに次の工程に持ち越した。
【０１６３】
窒素下の新たに調製した上述の材料（約１．８１ｇ、約２．４４ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中５〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配）は、ＮＭＲにより７：１比率の互変異性体として存在するＳ６（０．９３１ｇ、２工程で５４％）を白色薄片状固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，メジャー互変異性体のみ）δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
ＥＩＤＤ−２０５３：丸底フラスコに、Ｓ６（０．２００ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及び撹拌子を、窒素下で室温で入れた。濃ＨＣｌの１％ｖ／ｖのＭｅＯＨ溶液（６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ  ＨＣｌ）をシリンジにより加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。固体のＮａ２ＣＯ３（０．７５ｇ）を一度に加え、混合物を室温で３０分撹拌した。セライトを加え、混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮すると、固体上に固定化された粗製物を与えた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、ＤＣＭ中５〜２５％ＭｅＯＨの勾配）は、標記化合物（０．１１０ｇ、９９％）を白色粉末状固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５１．６，１４７．３，１３１．８，９８．９，９１．７，８１．９，７９．５，７３．３，６０．４，４９．５，１９．６；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
実施例９．
【化２９】
2018500354.tif 000030
ＥＩＤＤ−２０６１：密封可能な圧力管に、撹拌子、シチジン三リン酸二ナトリウム塩（０．１３７ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、及びｐＨ＝５に調整した２Ｎのヒドロキシルアミン水溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を入れた。試薬を混合した後、溶液のｐＨを測定し（ｐＨ＝３）、追加の数滴の１０％ｗ／ｗ  ＮａＯＨ水溶液を加えて、溶液をｐＨ＝５に再調整した。管を密封し、撹拌しながら５５℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、密封した管を開け、１００ｍＭ炭酸水素トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）（２ｍＬ）溶液を加えた。管の内容物を丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の材料を１００ｍＭ  ＴＥＡＢに吸収させ、ＤＥＡＥでクロマトグラフィーにかけ、それに続いて生成物の凍結乾燥をすると、所望の生成物のトリエチルアンモニウム塩を与えた。
【０１６６】
新たに調製したダウエックス（Ｌｉ＋形態）のイオン交換カラム（１７ｍＬ  ＣＶ）を、５ＣＶの水ですすいだ。調製したトリエチルアンモニウム塩を水に吸収させ、イオン交換カラムに通して溶出させた。生成物を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥させると、標記化合物（０．０３０ｇ、２２％）をふわふわした黄褐色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  −８．５（ｂｒ  ｓ），−１１．２（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），−２２．０（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．０［Ｍ−Ｈ］−．
【０１６７】
実施例１０．
【化３０】
2018500354.tif 000031
ＥＩＤＤ−２０８０：丸底フラスコに、２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルシチジン（１２０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）及びｐＨ＝５に調整した２Ｎのヒドロキシルアミン水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、混合物を濃縮乾固し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１９ｍｍ×１７０ｍｍカラム体積、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生じたゴムを、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）と同時蒸発させると、白色固体を与え、それを高真空下で４０℃で２４時間さらに乾燥させると、標記化合物（９４ｍｇ、７４％）が白色粉末として生じた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５０．０，１４４．６，１２９．９，１０１．４，９９．６，９８．０，８８．７（ｄ，Ｊ＝４６．５Ｈｚ），８１．５，７１．５（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），５８．９，１５．５（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ）；Ｃ１０Ｈ１５ＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７６．０９９０３，実測値：２７６．０９９１０．
【０１６８】
実施例１１．
【化３１】
2018500354.tif 000032
ＥＩＤＤ−２０８５：約２Ｎのヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）溶液を調製し、少量のＮａＯＨ水溶液（１０％ｗ／ｗ）でｐＨ＝５に調整した。密封可能な圧力管に、この溶液及び２’−フルオロ−２’デオキシシチジン（０．７３６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを密封し、撹拌しながら５５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の材料をＭｅＯＨに懸濁させ、セライトに固定化した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中５〜２５％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．３６５ｇ、４７％）を灰白色の固体として与えた。ＮＭＲ分析は、化合物が重量で約９０％の純度であり、残りが吸蔵されたＤＣＭ及びＭｅＯＨであることを示した。試料（１０３ｍｇ）を水に溶解させ、ドライアイス浴で冷凍し、凍結乾燥させると、溶媒を含まない９１ｍｇの標記化合物を与えた。この精製された材料を、全ての生物学的試験に使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５０．８，１４６．７，１３２．５，９８．４，９３．１（ｄ，Ｊ＝１８３．１Ｈｚ），８９．０（ｄ，Ｊ＝３５．９Ｈｚ），８２．１，６８．３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６０．２Ｈｚ；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  −２００．５１（ｄｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，２０．４Ｈｚ）；Ｃ９Ｈ１３ＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６２．０８３３８，実測値：２６２．０８３３２．
【０１６９】
実施例１２．
【化３２】
2018500354.tif 000033
ＥＩＤＤ−２０８６：ＥＩＤＤ−２０５４（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）により処理した。０℃で１時間後、混合物を滴下して、Ｓ７（１３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液により５分かけて処理した。混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。生じた粗製の黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（カラム体積１９ｍｍ×１７０ｍｍ、ＤＣＭ中５〜１０％勾配のＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物の１：１ジアステレオマー混合物（４９ｍｇ、５６％）を灰白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー混合物）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝３８．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ，），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー混合物）δ  ３．５５，３．１９；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー混合物）δ  １７３．０２，１７２．９５，１７２．９１，１７２．８４，１５０．４９，１５０．４２，１４９．２８，１４９．１８，１４４．３１，１４４．２２，１３０．７４，１３０．４６，１２９．８７，１２９．８３，１２５．２８，１２５．１６，１１９．９３，１１９．８８，９７．９４，９１．５７，９１．１８，７７．３３，７３．５２，７３．０３，６９．５５，６９．５１，６５．０５，６４．９９，６４．５１，６１．８０，５０．４１，５０．３２，２９．６８，２１．７０，２１．６７，２１．６１，２１．５８，２０．９３，２０．８８，２０．８２，２０．４６；Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ１０ＰＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５７９．１８２６５；実測値：５７９．１８１８４．
【０１７０】
実施例１３．
【化３３】
2018500354.tif 000034
Ｓ８：シチジン（０．９７２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（５０．０ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、触媒量のＨ２ＳＯ４（０．１３ｍｌ、２．４３９ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた反応物を室温で一晩撹拌した。濾過後、得られた白色固体を、わずかな加熱によりＭｅＯＨに再溶解させ、次いで、再蒸発させると白色固体を所望の生成物の硫酸塩形態として与え（＞９５％収率）、それをさらに精製せずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ１＝６．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ１＝６．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １６１．３３，１４８．４９，１４７．３４，１１４．８６，９５．５８，９４．２２，８９．５６，８６．５９，８２．３４，６２．８５，２７．４２，２５．４１；Ｃ１２Ｈ１８Ｏ５Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２８４．１２４１０，実測値：２８４．１２４２４．
【０１７１】
Ｓ９：Ｓ８（０．５６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｍのｔ−ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）をシリンジにより０℃でアルゴン下で滴加し、生じた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。Ｓ７（１．３３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えると同時に、混合物を放置して室温に温め、さらに２７時間撹拌した。反応物を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮すると、茶色の固体を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、やや純粋な生成物を与えた。混合物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜２５％勾配のＭｅＯＨ）によりさらに精製すると、Ｓ９（０．７４４ｇ、２工程で６７％）を、３１Ｐ−ＮＭＲの積分に基づいて１：２の比率で２つのジアステレオマーの混合物として存在する白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．９３−５．６９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，両方のジアステレオマー）δ  ２１０．０６，１７４．６２，１７４．５７，１７４．４１，１７４．３５，１６７．８９，１５７．８１，１５２．１８，１５２．１１，１４４．６４，１４４．３８，１３０．８２，１３０．７８，１３０．７７，１２６．２４，１２６．２２，１２６．１７，１２６．１６，１２１．４８，１２１．４５，１２１．４３，１２１．４０，１１５．１８，１１５．０８，９６．１８，９５．９６，８７．１３，８７．０５，８６．９６，８６．８８，８６．２３，８２．４８，８２．４７，７０．１４，６８．０２，５１．８１，５１．６７，４９．６４，４９．４３，４９．２１，４９．００，４８．７９，４８．５７，４８．３６，３０．６８，２７．４６，２７．４３，２５．５１，２５．４６，２２．００，２１．９８，２１．９０，２０．５６，２０．４９，２０．３０；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．６８，３．４５；Ｃ２４Ｈ３３Ｏ９Ｎ４ＮａＰ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５７５．１８７７４，実測値：５７５．１８８２４．
【０１７２】
Ｓ１０：Ｓ９（０．２８９ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１２．４０ｍＬ）中の溶液を、室温で３．５時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）と同時蒸発させた。粗生成物Ｓ９（０．２５７ｇ、定量的）を茶色のガラス質固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．０３−５．６８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１０（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，両方のジアステレオマー）δ  １７４．６５，１７４．６１，１７４．３８，１７４．３３，１６６．９０，１５７．４６，１５２．１５，１５２．０８，１４２．７３，１３０．８９，１３０．８８，１３０．８５，１３０．８５，１２６．２８，１２６．２６，１２１．４２，１２１．４０，１２１．３７，１２１．３６，９６．１９，９２．０５，９１．９７，８３．４９，８３．４２，７５．９０，７５．８４，７０．７０，７０．６４，７０．１８，６７．１４，６７．０８，５１．８８，５１．８７，５１．７１，５１．７０，４９．６４，４９．４３，４９．２１，４９．００，４８．７９，４８．５７，４８．３６，２１．９８，２１．９１，２１．８９，２１．８０，２０．６１，２０．５５，２０．３０；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９１，３．７６；Ｃ２１Ｈ３０Ｏ９Ｎ４Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５１３．１７４４９，実測値：５１３．１７４１３．
【０１７３】
ＥＩＤＤ−２０８８：Ｓ１０（０．２５７ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｐＨ６の２Ｎのヒドロキシルアミン（６．２７ｍｌ、１２．５４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を３７℃で１．５日撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られた黄色の固体をＭｅＯＨに再溶解させ、シリカゲル上に固定化し、それをシリカプラグ上にロードした。シリカプラグを通るＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨによる溶離は、生成物を含むフラクションのロータリーエバポレーション後に、薄茶色液体を与えた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中２．５〜１５％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．１５５ｍｇ、５９％）を灰白色の泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．０２−５．７９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．０８（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，両方のジアステレオマー）δ  １７４．７２，１７４．６８，１７４．３６，１７４．３０，１５５．２５，１５２．１０，１５２．０３，１４８．７４，１４８．６８，１４２．８６，１３０．９２，１３０．８７，１２６．３３，１２６．３２，１２１．４３，１２１．３９，９１．７１，９１．６３，９１．５８，８４．０８，８４．０２，８３．９５，７５．４８，７５．４１，７０．７１，７０．６７，７０．２０，６７．０３，５１．９０，５１．７３，５１．７１，４９．６４，４９．４３，４９．２１，４９．００，４８．７９，４８．５７，４８．３６，２１．９８，２１．９２，２１．８９，２１．７９，２０．５９，２０．５３，２０．３１；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９８，３．８１；Ｃ２１Ｈ３０Ｏ１０Ｎ４Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５２９．１６９４１，実測値：５２９．１６９００．
【０１７４】
実施例１４．
【化３４】
2018500354.tif 000035
ＥＩＤＤ−２１０１：５−メチルシチジン（０．２５７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のｐＨ６の２Ｎのヒドロキシルアミン水溶液（８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）中の溶液を、密封した管中で撹拌しながら５時間５５℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）と同時蒸発させた。粗製の残渣をＭｅＯＨに吸収させ、シリカゲル上に固定化した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（１４０ｍｇ、５１％）を薄紫色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５２．０，１４６．６，１２８．４，１０８．４，８９．４，８６．１，７４．４，７１．８，６２．８，１２．９；Ｃ１０Ｈ１６Ｏ６Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７４．１０３３６，実測値：２７４．１０３５０．
【０１７５】
実施例１５．
【化３５】
2018500354.tif 000036
ＥＩＤＤ−２１０３：約２Ｎのヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を調製し、少量のＮａＯＨ水溶液（１０％ｗ／ｗ）でｐＨ＝５に調整した。密封可能な圧力管に、この溶液及び５−フルオロシチジン（０．２６１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを密封し、撹拌しながら５５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の材料をＭｅＯＨに懸濁させ、セライトに固定化した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜２０％勾配のＭｅＯＨ）は、６００ｍｇのやや純粋なピンクの固体を与えた。この固体を２ｍＬの水に溶解させ、自動化逆相クロマトグラフィー（４３ｇカラム、水中５〜１００％勾配のＭｅＯＨ）は、有機及び無機不純物を含まない所望の生成物を与えた。固体を水に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴で冷凍し、凍結乾燥させると、標記化合物（０．０６６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色の綿状の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５０．０，１３９．７，１３７．４，１１５．６（ｄ，Ｊ＝３６．１Ｈｚ），８８．０，８４．２，７２．８，６９．８，６１．０；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  −１６４．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；Ｃ９Ｈ１３ＦＮ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７８．０７８２９，実測値：２７８．０７８４８．
【０１７６】
実施例１６．
【化３６】
2018500354.tif 000037
Ｓ１１：窒素下のＳ２（０．９０３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ヘプチルイソシアナート（０．２６６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をシリンジにより２分かけて滴加した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮すると、粗製の残渣を与えた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中の５〜２５％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ１１（０．９３０ｇ、８３％）を薄片状薄ピンクの固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，８Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
【０１７７】
ＥＩＤＤ−２１０７：窒素下のＳ１１（０．９１０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物中の撹拌されている溶液に、酢酸（０．３５０ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて固体のテトラエチルアンモニウムフルオリド（０．８７７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮すると、粗製物を油として与えた。油をＤＣＭに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中１〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、所望の生成物及びテトラエチルアンモニウムアセテートからなる３００ｍｇの薄片状白色固体を与えた。混合物をＭｅＯＨに吸収させ、セライト上に固定化した。第二の自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中１〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．２２８ｇ、収率４７％）を白色粉末状固体として与えた。ＮＭＲ分析は、恐らくはカルバマートの結合の１つの周りの回転異性体である、５：１の比率のシグナルを示した（ヌクレオ塩基と関連するほとんどのシグナルはダブルであるか、又はシングルだがブロード化している）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，メジャー回転異性体のみ）δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，メジャー回転異性体ピークのみ）δ  １５７．５，１５０．８，１４９．３，１３５．３，９７．５，８９．９，８６．１，７５．０，７１．５，６４．７，６２．５，４１．９，３２．９，３０．８，３０．１，２７．７，２３．６，１４．４；Ｃ１７Ｈ２９Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０１．２０３０８，実測値：４０１．２０３１９．
【０１７８】
実施例１７．
【化３７】
2018500354.tif 000038
Ｓ１２：Ｓ８の無水ＤＭＦ（５６ｍＬ）溶液を、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（９．４ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）により処理した。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮乾固し、粗製の白色固体をエーテル（３×１００ｍＬ）でトリチュレートした。固体を、濾過により回収し、高真空下で１２時間乾燥させると、Ｓ１２（４．５２ｇ、９５％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１７９】
Ｓ１３：３−ヘキサデシルオキシプロパン−１−オール（１．５８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の懸濁液を、１０分かけて滴下して３−（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）−プロパンニトリル（１．２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）により処理した。室温で１８時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をロータリーエバポレーションにより濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（カラム体積２５ｍｍ×１４０ｍｍ、ヘキサン中１０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ１３（１．４０ｇ、５３％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８９−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，１２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４７．４０．
【０１８０】
Ｓ１４：Ｓ１２（８００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＳ１３（２．１５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して、テトラゾールの溶液（アセトニトリル中０．４５Ｍ溶液の１９ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）により処理した。室温で１９時間後、混合物を滴下して、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのノナン溶液（５．５Ｍ溶液の１．９ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）により処理し、撹拌をさらに１時間続けた。過剰なｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を４５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をロータリーエバポレーションにより濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｍｍ×１８０ｍｍカラム体積、ＤＣＭ中０〜５％勾配のＭｅＯＨ）は、Ｓ１４（１．２ｇ、８０％）を、ジアステレオマーの混合物、泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー混合物）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ジアステレオマーａ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ，ジアステレオマーｂ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ，ジアステレオマーａ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ，ジアステレオマーｂ），５．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．８，４．８Ｈｚ，３Ｈ），４．２８−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ジアステレオマーａ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ  ジアステレオマーｂ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，５Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー混合物）δ  １６６．２６，１５５．４０，１４４．２０，１４４．１６，１１６．６２，１１６．５９，１１３．９３，９７．４５，９７．３８，９５．７４，９５．６９，８６．７３，８６．６４，８６．５４，８４．９０，８４．８０，８１．８７，８１．６６，７１．２３，６７．８４，６７．７９，６７．６９，６７．６４，６６．２５，６６．２２，６６．０３，６５．９７，６２．０８，６２．０３，３１．９０，３０．５１，３０．５０，３０．４４，３０．４３，２９．６８，２９．６７，２９．６４，２９．６１，２９．５２，２９．３４，２７．０６，２７．０４，２６．１３，２５．２３，２５．２１，２２．６７，１９．５７，１９．５０，１４．１２；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー混合物）δ  −１．７５，−１．８３；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
Ｓ１５：Ｓ１４（３１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、ｐＨ５のヒドロキシルアミンの２Ｍ水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）により、撹拌しながら５０℃で処理した。１９時間後、ＴＬＣ（塩化メチレン中１０％メタノール）は、より非極性成分へのおよそ５０％転化を示した。追加のヒドロキシルアミン及び延長した反応時間は、転化率を５０％より高く増加させなかった。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を濃縮し、粗製物のフラッシュクロマトグラフィー（カラム体積１９ｍｍ×１７０ｍｍ、ＤＣＭ中１〜５％勾配のＭｅＯＨ）は、Ｓ１５（７０ｍｇ、２２％）を、ジアステレオマーの１：１混合物で、泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，ジアステレオマーａ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，ジアステレオマーｂ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，ジアステレオマーａ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，ジアステレオマーｂ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ジアステレオマーａ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ジアステレオマーｂ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，２６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマー混合物）δ  −１．５７，−１．６４．ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
ＥＩＤＤ−２１０８：Ｓ１５（６２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸（３．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を飽和水酸化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、さらに４時間室温で撹拌したままにした。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、生じた残渣をメタノール中５％アセトニトリル（２×１５ｍＬ）でトリチュレートした。生じた白色固体をフラッシュクロマトグラフィー（１１ｍｍ×４５ｍｍカラム体積、ＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ、２．５％ｖ／ｖ飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液）により精製すると、標記化合物（２５ｍｇ、４６％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２８Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５０．４５，１４４．９９，１３０．７７，９８．１３，８７．５１，８３．３９，８３．３０，７２．９８，７０．７２，７０．５５，６６．８９，６４．８０，６２．５１，６２．４６，３１．６６，３０．７１，３０．６３，２９．３８，２９．３５，２９．２４，２９．０７，２５．８７，２２．３３，１３．０７；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．３４；Ｃ２８Ｈ５１Ｎ３Ｏ１０Ｐ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：６２０．３３１７５；実測値，６２０．３３２０５．
【０１８３】
実施例１８．
【化３８】
2018500354.tif 000039
Ｓ１６：２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（０．５２６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４０８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＢＳトリフラート（１．１４７ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン下で加えた。生じた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、それをゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏと水の間で分配した後、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１２．５％勾配のＭｅＯＨ）は、Ｓ１６（０．７１ｇ、７２％）を透明な無色の油として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６４．６，１５４．６，１４０．８，１２１．９（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），９５．７，８４．１（ｄｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，２４Ｈｚ），８１．３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７７．２，６９．７（ｄｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，１８Ｈｚ），６０．１，５３．４，２５．８，２５．５，１８．３，１８．０，−４．８，−５．３，−５．４９，−５．５２；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２３８．４Ｈｚ，１２．１Ｈｚ），−１１７．５５（ｄｔ，Ｊ＝２３９．１Ｈｚ，１０．７Ｈｚ）；Ｃ２１Ｈ４０Ｏ４Ｎ３Ｆ２Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４９２．２５１９９，実測値：４９２．２５１７２．
【０１８４】
Ｓ１７：Ｓ１６（０．２５０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．１ｍＬ）溶液に、ｐＨ６の２Ｎのヒドロキシルアミン水溶液（６．４ｍＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５５℃で１．５日間撹拌した。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ中０〜７．５％勾配のＭｅＯＨ）は、Ｓ１７（０．１２４ｇ、４８％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１８−０．０３（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４９．１，１４４．８，１３０．２，１２２．１（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），９８．４，８３．４（ｄｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ，２４Ｈｚ），８０．８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６９．８（ｄｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ，１８Ｈｚ），７７．２，６０．０，２５．８，２５．５，１８．３，１８．０，４．８，−５．３，−５．５，−５．６；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１５．６７（ｄｄ，Ｊ＝２３９．５Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），−１１７．０２（ｄｔ，Ｊ＝２３９．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）；Ｃ２１Ｈ４０Ｏ５Ｎ３Ｆ２Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５０８．２４６９１，実測値：５０８．２４６９７．
【０１８５】
ＥＩＤＤ−２１３３：Ｓ１７（０．２２０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｆ（０．１２８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、やや純粋な生成物を与えた。さらに２回のフラッシュクロマトグラフィー精製後（所望のものは未知の不純物と共に溶離し、ＴＬＣでＫＭｎＯ４により瞬時に染色され得なかったフラクションのみ回収した）、標記化合物（１８ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５１．１，１４５．７，１３１．５，１２４．１（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），９９．３，８４．８（ｄｄ，Ｊ＝３９Ｈｚ，２６Ｈｚ），８２．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７０．７（ｄｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ，２１Ｈｚ），６０．６．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １１８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４０．２Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ），−１１９．６７（ブロードｄ，Ｊ＝２４０．７Ｈｚ）；Ｃ９Ｈ１２Ｏ５Ｎ３Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２８０．０７３９５，実測値：２８０．０７３４７．
【０１８６】
実施例１９．
【化３９】
2018500354.tif 000040
Ｓ１８：窒素下の２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（０．５２６ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１３．３２ｍｌ）中の懸濁液に、シリンジにより、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。Ｓ７（１．７７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１３．３２ｍＬ）溶液をシリンジにより滴加し、混合物を放置して室温に温め、さらに２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨに再溶解させ、セライトのプラグに通して濾過し、プラグをＭｅＯＨによりすすいだ。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１５％勾配のＭｅＯＨ）は、Ｓ１８（０．６２０ｇ、５８％）を、茶色の泡として、ジアステレオマー混合物として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  １７４．６１，１７４．５７，１７４．３５，１７４．３０，１６７．１８，１５４．４２，１５２．１５，１５２．０８，１４２．６２，１４２．５２，１３９．８６，１３０．８４，１３０．２０，１２６．３０，１２４．１７，１２１．４９，１２１．４４，８０．４５，７０．１８，６９．９５，６６．９０，６５．６９，５１．８８，５１．７２，２１．９７，２１．９４，２１．９１，２１．８９，２１．８５，２１．２５，２１．１９，２０．５２，２０．４５，２０．３４，２０．２６，１５．４４；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１１８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２３８．６Ｈｚ，７３．５Ｈｚ，），−１２０．２０（ｄ，Ｊ＝２３７．０Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．８１，３．７４；Ｃ２１Ｈ２８Ｏ８Ｎ４Ｆ２Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５３３．１６０７３，実測値：５３３．１６０３８．
【０１８７】
ＥＩＤＤ−２０９１：Ｓ１８（０．２６６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、ｐＨ６の２Ｎヒドロキシルアミン水溶液（６．３ｍｌ、１２．４９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を３７℃で１．５日間撹拌した。反応物（ＴＬＣにより未完了）をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（３４ｍｇ、１２％）を、ジアステレオマーの混合物で白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  １７４．５８，１７４．５４，１７４．３６，１７４．３１，１５２．１４，１５２．０７，１５０．９８，１４５．４８，１３１．５１，１３１．３４，１３０．８３，１２６．２６，１２１．３９，１２１．３７，１２１．３４，１２１．３２，９９．７７，８５．２４，８４．６０，８０．０２，７９．９３，７９．８８，７９．７８，７１．５２，７１．３０，７１．０５，７０．８３，７０．１８，６５．７８，６５．７２，６５．４９，６５．４４，５１．７９，５１．６６，４９．６４，４９．４３，４９．２１，４９．００，４８．７９，４８．５７，４８．３６，２１．９７，２１．８９，２０．５４，２０．４８，２０．３９，２０．３１；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１１８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２４０．８，２２．２Ｈｚ），−１１９．４７（ｄ，Ｊ＝２４２．６Ｈｚ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．７６，３．６９；Ｃ２１Ｈ２７Ｏ８Ｎ４Ｆ２ＮａＰ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５７１．１３７５９，実測値：５７１．１３７０８．
【０１８８】
実施例２０．
【化４０】
2018500354.tif 000041
Ｓ１９：リン酸トリメチル（４．６８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０．０ｍＬ）溶液に、ピバル酸クロロメチル（２３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１７．９８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。生じた黄色の混合物を、４Åモレキュラーシーブの存在下で、還流下で一晩撹拌した。生成物は、ＴＬＣプレート上でリンモリブデン酸により可視化できた。室温に冷却した後、反応物をセライトのプラグに通して濾過し、ロータバップで濃縮した。得られた黄色の残渣をＥｔ２Ｏに再溶解させ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機液を合わせ、ロータバップで濃縮させると、茶色がかった赤の残渣を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ１９（１１．２４ｇ、収率６３．８％）を薄黄色の液体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６７（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，２７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７６．６，８２．７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３８．７，２６．８；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −５．２４；Ｃ１８Ｈ３３Ｏ１０ＮａＰ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４６３．１７０３５，実測値：４６３．１７０２２．
【０１８９】
Ｓ２０：Ｓ１９のピペリジン（５１．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）溶液を室温で７時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。有機溶液を約０．５Ｎの氷冷ＨＣｌ（４×２００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及びロータリーエバポレーションによる濃縮後、黄色の残渣を凍結乾燥させると、Ｓ１９（８．１ｇ、９７％）を薄黄色のワックスとして与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．２０（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７７．２，８２．７，３８．７，２６．８；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −３．５８；Ｃ１２Ｈ２４Ｏ８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するポジティブモードＨＲＭＳ計算値：３２７．１２０３３，実測値：３２７．１２０５３；Ｃ１２Ｈ２２Ｏ８Ｐ［Ｍ−Ｈ］−に対するネガティブモードＨＲＭＳ計算値：３２５．１０５７８，実測値：３２５．１０５６８．
【０１９０】
ＥＩＤＤ−２１３５：トリエチルアミン（０．３６２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、Ｓ２０（０．７８２ｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に加えることにより、トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファートの溶液を調製した。窒素下のＥＩＤＤ−１９３１（０．５１８ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスファートの調製した溶液を室温で加え、次いでそれを０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．３９２ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１．０１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．４５６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、反応物に連続的に加え、生じた混合物を０℃で６時間撹拌し、それに続いて室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（３０．ｍｇ、２．６％）を白色の泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．４２（ｍ，６Ｈ），４．５８−４．００（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１８Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −４．７７，−５．１６；Ｃ２１Ｈ３４Ｏ１３Ｎ３ＮａＰ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５９０．１７２１５，実測値：５９０．１７１７１．
【０１９１】
実施例２１．
【化４１】
2018500354.tif 000042
ＥＩＤＤ−２１５９：５０％ｗ／ｗ  ＮＨ２ＯＨ水溶液を氷酢酸により調整し、次いで水で希釈して、所望の濃度を得ることにより、２Ｎヒドロキシルアミン（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）水溶液を作製した。密封可能圧力容器に、上記溶液、Ｌ−シチジン（０．４８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。容器を密封し、混合物を５０℃で４０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の残渣を水に溶解させ、自動化逆相フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇカラム、１００％水から１００％ＭｅＣＮへの勾配）は、３００ｍｇのやや純粋な材料を黄色薄片状固体として与えた。化合物をＭｅＯＨに吸収させ、セライトに固定化した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中１０〜２５％ＭｅＯＨの勾配）は、吸蔵された溶媒をいくらか含む約１５０ｍｇの白色薄片状固体を与えた。残渣を水に溶かし、ドライアイス／アセトン浴中で凍らせ、凍結乾燥させると、標記化合物（０．１２８ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰白色綿状の固体として与えた。スペクトル分析は９０〜９５％の純度を示した；不純物は未知であり、クロマトグラフィーにより分離不可能であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５１．１，１４６．５，１３１．２，９８．６，８７．８，８３．９，７２．４，６９．７，６０．９；Ｃ９Ｈ１４Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６０．０８７７１，実測値：２６０．０８７３４．
【０１９２】
実施例２２．
【化４２】
2018500354.tif 000043
Ｓ２１：丸底フラスコに、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル（４．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れた。生じた混合物を０℃に冷却し、４−ＤＭＡＰ（０．２４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．４５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＴＢＳＣｌ（１２．０６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、約１２ｇの粗製物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳ分析は、ビス−シリル化生成物とペルシリル化生成物の３：１の比率を示した。粗製物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に再溶解させ、イミダゾール（２．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＴＢＳトリフラート（６．８９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、約２５ｇの粗製物を与えた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、ヘキサン中５〜６０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ２１（２．９０ｇ、２５％）を透明な無色油として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），−０．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，６０９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１９３】
Ｓ２２：窒素下のＳ２１（２．９０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．０６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３０ｍＬ、２４．７０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いて固体の２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．９９ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を周囲温度に温め、４時間撹拌し、次いで０℃に再冷却した。混合物を氷冷された飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の油をジクロロメタンに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘキサン中１〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ２２（３．３０ｇ、７８％）を透明な無色の油として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，２１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ），−０．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１９４】
Ｓ２３：窒素下のＳ２２（３．３０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いて固体のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５３７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ジクロロメタン中５〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ）にかけると、やや純粋な材料を与えた。第二の自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘキサン中５〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ２３（１．１７ｇ、５０％）を白色の薄片状固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ），−０．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
ＥＩＤＤ−０２２００：窒素下のＳ２３（０．６０２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素塩（０．１６３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物にセライトを加え、ロータリーエバポレーションにより粗製物がセライトに固定化された。自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ジクロロメタン中５〜２５％勾配のＭｅＯＨ）は、６００ｍｇのやや純粋な生成物を与えた。混合物を水に吸収させ、自動化逆相フラッシュクロマトグラフィー（４３ｇカラム、水中０〜１５％勾配のアセトニトリル）は、不純物を含まない所望の生成物を与えた。固体を水に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で凍らせ、凍結乾燥させると、標記化合物（０．１６４ｇ、収率６３％）を白色の綿状固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５０．９，１４６．８，１３２．８，９７．０，８４．１，８２．１，７５．８，７４．８，６０．４；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
実施例２３．
【化４３】
2018500354.tif 000044
Ｓ２４：窒素下のＥＩＤＤ−１９３１（１．２５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の室温の乾燥アセトン（６０ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えて酸を中和し、混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ジクロロメタン中０〜１０％勾配のメタノール）は、Ｓ２４（０．８３１ｇ、５８％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１９７】
Ｓ２５：窒素下のＳ２４（０．８３１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（０．９８８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２．５％ｖ／ｖ  Ｅｔ３Ｎ）は、Ｓ２５（１．３９ｇ、８３％）を黄色い泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５−７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
Ｓ２７：窒素下のＳ２６（０．５２３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、Ｓ２５（０．３００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、２２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の残渣を、さらに精製せずに、直接次の工程に持ち越した。
【０１９９】
ＥＩＤＤ−２２０７：先の工程で調製した粗製Ｓ２７の全体を８０％ｗ／ｗギ酸水溶液（１０ｍＬ）と混合し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ジクロロメタン中０〜１５％勾配のメタノール）は、標記化合物（０．１０４ｇ、２工程で４８％）を黄色い泡として、リンでの約１：１ジアステレオマー混合物で与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  ７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５ｘ１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５ｘ１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５ｘ１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５ｘ１Ｈ），５．５４−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５ｘ１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５ｘ１Ｈ），４．５６−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステレオマー混合物）δ  −９．１３，−９．３３；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ９ＰＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４５０．０６７２９；実測値：４５０．０６７７７．
【０２００】
実施例２４．
【化４４】
2018500354.tif 000045
ＥＩＤＤ−２２１６：約５Ｎのヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の水（１３．５ｍＬ）溶液を調製し、少量のＮａＯＨ水溶液（１０％ｗ／ｗ）でｐＨ＝６に調整した。密封可能な圧力管にこの溶液及び［１’，２’，３’，４’，５’−１３Ｃ５］シチジン（０．６６１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを密封し、撹拌しながら３７℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の材料を水に吸収させ、自動化逆相フラッシュクロマトグラフィー（２４０ｇ  Ｃ１８カラム、水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）は、大部分の不純物を除いて、１．４ｇの湿った固体を与えた。この固体を水に溶解させ、第二の自動化逆相クロマトグラフィー（２４０ｇ  Ｃ１８カラム、水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）はより多くの不純物を除いて、４００ｍｇのやや純粋な材料を与えた。材料をＭｅＯＨに溶解させ、セライトに固定化した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ジクロロメタン中５〜２５％勾配のＭｅＯＨ）は、約２００ｍｇのほぼ純粋な生成物を与えた。固体を水に溶解させ、最後の自動化逆相クロマトグラフィー（４８ｇ  Ｃ１８カラム、水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）は、有機及び無機不純物のない所望の生成物を与えた。固体を水に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で凍らせ、凍結乾燥させると、標記化合物（０．１１９ｇ、２０％）を、ＮＭＲ／ＬＣＭＳ分析により約９５％の純度の薄紫色の綿状の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６７．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５１．３，１４６．６，１３１．３，９８．７，８７．９（ｄｄ，Ｊ＝４３．１Ｈｚ，４．０Ｈｚ），８４．０（ｄｄ，Ｊ＝４１．５Ｈｚ，３８．０Ｈｚ），７２．５（ｄｄ，Ｊ＝４３．３Ｈｚ，３７．８Ｈｚ），６９．８（ｔｄ，Ｊ＝３７．９Ｈｚ，３．９Ｈｚ），６１．１（ｄ，Ｊ＝４１．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
実施例２５．
【化４５】
2018500354.tif 000046
Ｓ２８：密封可能な圧力管に、ウリジン（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６７９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及び重水（８．２ｍＬ）を入れた。混合物を１５分間窒素置換し、管を密封し、内容物を撹拌しながら９５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、管を開き、混合物を丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。生じた粗製物をＭｅＯＨ（×３）と同時蒸発させて、水を除いた。ＮＭＲ分析は、ヌクレオ塩基の５位での９５％を超える重水素組込みを示した。薄茶色固体Ｓ２８（１．００ｇ、１００％）をさらに精製せずに次の工程に使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １８５．６，１７７．４，１６０．４，１４１．１，９１．８，８５．８，７５．９，７１．２，６２．４．
【０２０２】
Ｓ２９：丸底フラスコに、Ｓ２８（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）を窒素下で入れた。生じた混合物を０℃に冷却し、４−ＤＭＡＰ（０．０５０ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．１１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＴＢＳＣｌ（２．１５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中０〜３５％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ２９（２．５２ｇ、８４％）を灰白色の泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．７，１５０．３，１４０．３，８９．０，８４．３，７６．１，７０．５，６１．６，２６．０（３Ｃ），２５．８（３Ｃ），２５．７（３Ｃ），１８．４，１８．３，１７．９，−４．２，−４．６，−４．８，−４．９，−５．４，−５．６；Ｃ２７Ｈ５４ＤＮ２ＮａＯ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：６１０．３２４４６，実測値：６１０．３２４８２．
【０２０３】
Ｓ３０：窒素下のＳ２９（０．８４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（１４．３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５４５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（０．１７５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その時点でヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。混合物を５０℃で３日間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中の５〜３５％勾配のＥｔＯＡｃ）は、出発物質と所望の生成物の混合物をもたらした。第二の自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ヘキサン中の１０〜４０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ３０（０．３３２ｇ、３９％）を灰白色泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０２０４】
ＥＩＤＤ−２２６１：丸底フラスコに、Ｓ３０（０．３３２ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムフルオリド（０．１９６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．２５ｍＬ）、及びＤＭＦ（２．７５ｍＬ）を、窒素下で０℃で入れた。酢酸（０．１５７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えた。混合物を４５℃に温め、撹拌しながら４日間加熱し、次いで、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜２０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．１０６ｇ、７４％）を白色の固体として与えた。最終的なＮＭＲ分析は、ヌクレオ塩基の５位での９５％を超える重水素組込みを示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５１．８，１４６．３，１３２．１，８９．７，８６．１，７４．６，７１．８，６２．８；Ｃ９Ｈ１３ＤＮ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６１．０９３９９，実測値：２６１．０９３７１．
【０２０５】
実施例２６．
【化４６】
2018500354.tif 000047
Ｓ３１：丸底フラスコに、窒素下で、室温で、Ｓ８（３．１３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７５ｍＬ）を入れた。この撹拌されている混合物に、ピリジニウムジクロマート（８．２８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１０．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール（２１．１ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を、室温で連続的に加えた。混合物を２２時間室温で撹拌し、次いで、水（１×７５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、セライトプラグに通して濾過し、それに続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン中４０〜８０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ３１（３．１０ｇ、７２％）を灰白色泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０２０６】
Ｓ３２：窒素下のＳ３１（２．６１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＤ（７５ｍＬ）中の撹拌されている溶液にＮａＢＤ４（１．２３４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、５５℃で６時間加熱し、次いで一晩室温であった。混合物を０℃に冷却し、過剰の試薬をＡｃＯＤでクエンチした。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮すると、粗製のＳ３２（２．５７ｇ）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した。
【０２０７】
Ｓ３３：粗製Ｓ３２（２．００ｇ不純な材料、約５．７４ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、固体のイミダゾール（１．９０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１７１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。固体のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．１１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、４日間撹拌した。混合物を、水及びブライン（それぞれ１×７０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン中０〜３５％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ３３（１．４２ｇ、２工程で６６％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３），０．１０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６２．７，１４９．９，１４０．５，１１４．１，１０２．１，９１．９，８６．５，８５．４，８０．３，２７．４，２５．９（３Ｃ），２５．４，１８．４，−５．４，−５．５；Ｃ１８Ｈ２９Ｄ２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０１．２０７１４，実測値：４０１．２０６６３．
【０２０８】
Ｓ３４：窒素下のＳ３３（１．４２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（０．４３３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９．８８ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。生じた混合物を０℃で２．５時間撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら５０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に再冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ジクロロメタン中１〜３．５％勾配のメタノール）は、Ｓ３４（０．４１６ｇ、２８％）を灰白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４９．０，１４５．４，１３１．４，１１４．１，９８．３，９０．８，８５．５，８４．５，８０．２，２７．４，２５．９（３Ｃ），２５．５，１８．４，−５．４，−５．５；Ｃ１８Ｈ２９Ｄ２Ｎ３Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４１６．２１８０４，実測値：４１６．２１８２７．
【０２０９】
Ｓ３５：窒素下のＳ３４（０．４１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＢＡＦの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２４時間０℃に保った。反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ジクロロメタン中０〜８％勾配のメタノール）は、Ｓ３５（０．２５７ｇ、８５％）を白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０２（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５１．３，１４６．２，１３３．４，１１５．２，９９．４，９２．９，８７．２，８４．９，８２．１，２７．６，２５．６；Ｃ１２Ｈ１６Ｄ２Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３０２．１３１５７，実測値：３０２．１３１３０．
【０２１０】
ＥＩＤＤ−２３４５：Ｓ３５（０．１４０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（８．４ｍＬ）及び水（０．９３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ダウエックス５０ＷＸ８水素形態（０．３０ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ジクロロメタン中５〜２０％勾配のメタノール）は、標記化合物（０．０５０ｇ、４１％）を灰白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１７（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５１．８，１４６．３，１３２．２，９９．３，８９．７，８６．０，７４．６，７１．７，Ｃ９Ｈ１０Ｄ２Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６０．０８５７１，実測値：２６０．０８５７８．
【０２１１】
実施例２７．
【化４７】
2018500354.tif 000048
Ｓ３６：窒素下のＳ２（０．０９０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ヘキサデシルイソシアナート（０．０５１ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）をシリンジにより２分かけて滴加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮すると、粗製の残渣を与えた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘキサン中０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ３６（０．１２０ｇ、９２％）を灰白色の泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，２８Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．６，１４７．９，１４６．９，１３４．０，９６．０，９１．２，８７．９，８５．１，７５．５，７１．７，６２．５，４１．２，３１．９，２９．７３，２９．７０，２９．６９（２Ｃ，偶発的同時発生），２９．６７，２９．６５（２Ｃ，偶発的同時発生），２９．６０，２９．５，２９．４，２９．３，２６．８，２６．０（３Ｃ），２５．８（３Ｃ），２５．７（３Ｃ），２２．７，１８．４，１８．１，１７．９，１４．１，−４．４，−４．６，−４．７，−４．８，−５．５，−５．６；Ｃ４４Ｈ８９Ｎ４Ｏ７Ｓｉ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：８６９．６０３３６，実測値：８６９．６０４０８．
【０２１２】
ＥＩＤＤ−２３５６：窒素下のＳ３６（０．１２０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２．７５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．４８３ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ジクロロメタン中０〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．０５５ｇ、７６％）を灰白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１滴のＣＤ３ＯＤを含むＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４によって覆われる），３．１５（ｔ，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１１（ｂｒ  ｓ，２８Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ４７Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５２７．３４３９３，実測値：５２７．３４３９６．
【０２１３】
実施例２８．
【化４８】
2018500354.tif 000049
Ｓ３７：窒素下のＳ２（０．０９０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、オクタデシルイソシアナート（０．０５７ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）をシリンジにより２分かけて滴加した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮すると、粗製の残渣を与えた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘキサン中０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ３７（０．１２８ｇ、９５％）を灰白色の泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，３０Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．６，１４７．９，１４６．９，１３４．０，９６．０，９１．２，８７．９，８５．１，７５．５，７１．７，６２．５，４１．２，３１．９，２９．７３，２９．７０（５Ｃ，偶発的同時発生），２９．６７，２９．６６（２Ｃ，偶発的同時発生），２９．６０，２９．５，２９．４，２９．３，２６．８，２６．０（３Ｃ），２５．８（３Ｃ），２５．７（３Ｃ），２２．７，１８．４，１８．１，１７．９，１４．１，−４．４，−４．６，−４．７，−４．８，−５．５，−５．６；Ｃ４６Ｈ９３Ｎ４Ｏ７Ｓｉ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：８９７．６３４６６，実測値：８９７．６３５８９．
【０２１４】
ＥＩＤＤ−２３５７：窒素下のＳ３７（０．１２８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２．８５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．４９９ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ジクロロメタン中０〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、標記化合物（０．０５９ｇ、７４％）を灰白色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，３０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ５１Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５５５．３７５２３，実測値：５５５．３７５３１．
【０２１５】
実施例２９．
【化４９】
2018500354.tif 000050
Ｓ３８：トリホスゲン（０．２９７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．３７０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の−１５℃のアセトニトリル（５ｍＬ）中の激しく撹拌されている混合物に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６００ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４８８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を混合した溶液を、シリンジにより滴加した。混合物を周囲温度に温め、６時間撹拌した。Ｓ２（０．６６２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を調製し、これを反応混合物にシリンジにより滴加した。混合物全体を周囲温度で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（それぞれ１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製物をジクロロメタンに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ヘキサン中５〜３５％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ３８（０．３４０ｇ、５２％）を白色の蝋状固体として与えた。ＮＭＲ分析は、約８：１の比率の回転異性体を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，メジャー回転異性体）δ  １０．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０２１６】
ＥＩＤＤ−２４２２：Ｓ３８（０．３３０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３．７５ｍＬ）とＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、酢酸（０．１４３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてテトラエチルアンモニウムフルオリド（０．３５９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を周囲温度に温め、２４時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗製物をジクロロメタンに吸収させた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ジクロロメタン中１〜２５％勾配のＭｅＯＨ）は、８０ｍｇのやや純粋な材料を与えた。この材料を水に吸収させ、自動化逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇカラム、水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）は、不純物を含まない所望の生成物を与えた。固体を水に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で凍らせ、凍結乾燥させると、標記化合物（０．０５７ｇ、収率３６％）を白色の綿状固体として与えた。ＮＭＲ分析は、Ｄ２Ｏ中の１３：１の比率のシグナル及びＭｅＯＨ−ｄ４中の８：１の比率を示し、単一の純粋な化合物の溶媒依存性の回転異性体の比率を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，メジャー回転異性体）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，メジャー回転異性体）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５７．６，１５０．２，１４８．８，１３４．０，９７．１，８８．４，８４．１，７３．１，６９．７，６１．０，２６．９；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．１［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１７】
実施例３０．
【化５０】
2018500354.tif 000051
Ｓ３９：窒素下のＳ２（１．１０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（１２ｍＬ）中の激しく撹拌されている溶液に、ジメチルカルバミルクロリド（０．１８４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分かけて滴加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで周囲温度に温め、さらに１６時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、混合物をさらに１５分間室温で撹拌し、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製物をジクロロメタンに吸収させ、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中５〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ）は、Ｓ３９（１．１６ｇ、９５％）をふわふわした白色固体として与えた。ＮＭＲ分析は、約１０：１の比率の回転異性体を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，メジャー回転異性体）δ  １０．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０２１８】
ＥＩＤＤ−２４２３：Ｓ３９（１．１６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１２．９ｍＬ）とＤＭＦ（４．３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、酢酸（０．４９３ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてテトラエチルアンモニウムフルオリド（１．２４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗製物をジクロロメタンに吸収させた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ジクロロメタン中１〜１５％勾配のＭｅＯＨ）は、４００ｍｇのやや純粋な材料を与えた。この材料を水に吸収させ、自動化逆相フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇカラム、水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）は、不純物のない所望の生成物を与えた。固体を水に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で凍らせ、凍結乾燥させると、標記化合物（０．２００ｇ、収率３５％）を白色の綿状固体として与えた。ＮＭＲ分析は、Ｄ２Ｏ中の９：１比率のシグナル及びＭｅＯＨ−ｄ４中の５：１の比率を示し、単一の純粋な化合物の溶媒依存性回転異性体の比率を示した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，メジャー回転異性体）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，メジャー回転異性体）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １５６．２，１５０．１，１４９．４，１３３．９，９７．２，８８．３，８４．１，７３．０，６９．７，６１．０，３６．５，３５．７；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．０［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１９】
実施例３１．
【化５１】
2018500354.tif 000052
Ｓ４０：丸底フラスコ中のＳ２５（０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、氷浴により窒素下で０℃に冷却し、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いてヘプチルクロロホルマート（０．１６５ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、Ｓ４０を与えた。粗生成物を、さらに精製せずに直接次の工程に持ち越した。
【０２２０】
ＥＩＤＤ−２４７４：上記の通り調製した粗製物Ｓ４０の全体を、室温で１２時間ギ酸（１０ｍＬ）と撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、メタノール及びジクロロメタンを使用して粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（０．１４０ｇ、２工程で４２％）を無色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．１８（ｍ，１０Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５４．９，１４９．９，１４３．６，１３０．３，９９．２，８７．９，８１．０，７２．１，７０．４，６８．２，６７．８，４５．９，３１．６，２８．５，２５．６，２２．５，１４．４；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
実施例３２．
【化５２】
2018500354.tif 000053
Ｓ４１：５０ｍＬ丸底フラスコ中のＳ２５（０．４０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、氷浴により窒素下で０℃に冷却し、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０８０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いてヘプチルイソシアナート（０．１６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、粗製のＳ４１を与えた。粗生成物を、さらに精製せずに直接次の工程に持ち越した。
【０２２２】
ＥＩＤＤ−２４７５：上記の通り調製した粗製Ｓ４１の全体を、室温で１２時間ギ酸（１０ｍＬ）と撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き、メタノール及びジクロロメタンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（０．１５０ｇ、２工程で５６％）を無色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−３．７７（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．１０（ｍ，１０Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５６．３，１５０．０，１４３．７，１３０．４，９９．１，８７．４，８１．９，７２．１，７０．６，６４．２，３１．７，２９．９，２８．９，２６．６，２２．５，１４．４；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
実施例３３．
【化５３】
2018500354.tif 000054
Ｓ４２：５０ｍＬ丸底フラスコ中のＳ２５（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、氷浴により窒素下で０℃に冷却し、ピリジン（０．０６８ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０７３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）により処理し、それに続いてノナノイルクロリド（０．０８２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮すると、粗製のＳ４２を与えた。粗生成物を、さらに精製せずに、直接次の工程に持ち越した。
【０２２４】
ＥＩＤＤ−２４７６：上記で調製した粗製Ｓ４２の全体を、室温で１２時間ギ酸（５ｍＬ）と撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き、メタノール及びジクロロメタンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（０．０８０ｇ、２工程で５４％）を無色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１０Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７３．２，１４９．９，１４３．７，１３０．３，９９．２，８８．０，８１．１，７２．３，７０．４，６４．３，３３．８，３１．７，２９．１，２９．０，２８．９，２４．９，２２．５，１４．４；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
実施例３４．
【化５４】
2018500354.tif 000055
Ｓ４３：窒素下のＳ８（５．８７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ジエチルホスホロクロリダート（２．９９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に温め、さらに３０分間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度に温め、１５分間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、ジクロロメタンに吸収させた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ジクロロメタン中１〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、Ｓ４３（４．２５ｇ、４９％）を灰白色の薄片状固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１．２１；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
Ｓ４４：約５Ｎのヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．７ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の水溶液（３６．４ｍＬの溶液体積）を調製し、少量のＮａＯＨ水溶液（１０％ｗ／ｗ）でｐＨ＝６に調整した。密封可能な圧力管に、この溶液、Ｓ４３（３．８２ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１８ｍＬ）を入れ、フラスコを密封し、混合物を撹拌しながら３７℃で５日間加熱した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗製の材料をメタノールに吸収させ、セライトに固定化した。自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ジクロロメタン中０〜１０％勾配のＭｅＯＨ）は、Ｓ４４（２．２８ｇ、５８％）を薄片状の白色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１．０９；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
ＥＩＤＤ−２５０３：Ｓ４４（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間窒素下で、ギ酸（５ｍＬ）と撹拌した。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除き、メタノール及びジクロロメタンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（０．１８０ｇ、７９％）を無色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．００（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．８６（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４９．９，１４３．７，１３０．３，１１０．０，９９．１，８７．８，８２．０，７２．１，７０．２，６７．２，６３．９，１６．４；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１．１２；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
実施例３５．
【化５５】
2018500354.tif 000056
Ｓ４５：２’，３’−イソプロピリデンウリジン（４．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（３．９２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１７２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてメタンスルホニルクロリド（１．３２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応完了後、混合物を、砕氷でクエンチし、５％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブライン（それぞれ１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ４５（３．９９ｇ、７８％）を無色の泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２９】
Ｓ４６：窒素下のＳ４５（３．００ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の室温の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（１．４４ｇｍ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流した。反応完了後、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、粗生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間で分配した。水層を除去し、有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ４５（２．３０ｇ、８０％）を無色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
Ｓ４７：窒素下のＳ４６（２．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の室温の無水トルエン（４０ｍＬ）中の懸濁液に、エタノール（５ｍＬ）を加え、それに続いて水素化トリブチルスズ（３．１１ｍＬ、１１．５２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．９４ｇｍ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ガラスフリットに通して真空濾過した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ４７（１．１０ｇ、７１％）を無色の泡として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
Ｓ４８：Ｓ４７（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２５ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１．６９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質の消失後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６４８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１２時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、それに続いて炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｓ４８（０．５９ｇ、５５．９％）を無色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
ＥＩＤＤ−２５２４：Ｓ４８（０．２５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間ギ酸（５ｍＬ）中で撹拌した。反応完了後、混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、メタノール及びジクロロメタンを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（０．１５０ｇ、７０％）を無色の固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４９．９，１４３．８，１３０．８，９９．１，８８．５，７９．０，７４．８，７２．５，１９．３；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
実施例３６．
アッセイプロトコル
（１）ＤＥＮＶ、ＪＥＶ、ＰＯＷＶ、ＷＮＶ、ＹＦＶ、ＰＴＶ、ＲＶＦＶ、ＣＨＩＫＶ、ＥＥＥＶ、ＶＥＥＶ、ＷＥＥＶ、ＴＣＲＶ、ＰＣＶ、ＪＵＮＶ、ＭＰＲＬＶのスクリーニングアッセイ
一次細胞変性効果（ＣＰＥ）減少アッセイ。４種の濃度のＣＰＥ阻害アッセイを実施する。９６ウェルディスポーザブルマイクロプレート中にコンフルエント又はコンフルエントに近い細胞培養単層を調製する。細胞を、各細胞株に要求される通りＦＢＳを補ったＭＥＭ又はＤＭＥＭに維持する。抗ウイルスアッセイには、同じ培地を使用するが、ＦＢＳを２％以下に減らし、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補う。試験化合物を、４つのｌｏｇ１０最終濃度、通常０．１、１．０、１０、及び１００μｇ／ｍｌ又はμＭで調製する。ウイルス対照及び細胞対照ウェルは、全てのマイクロプレートにある。並行して、公知の活性薬剤を、試験化合物に適用されるものと同じ方法を利用して陽性対照薬として試験する。陽性対照を各試験の実行と共に試験する。アッセイを、最初に、９６ウェルプレートの細胞から増殖培地を除去することにより、準備する。次いで、試験化合物を、０．１ｍｌの体積で２×濃度でウェルに適用する。ウイルスは、通常０．１ｍｌの体積で１００未満の５０％細胞培養感染量（ＣＣＩＤ５０）であるが、ウイルス感染に指定されたウェルに配置する。ウイルスが無い培地を毒性対照ウェル及び細胞対照ウェルに配置する。ウイルス対照ウェルを、同様にウイルスにより処理する。プレートを、３７℃５％ＣＯ２で、最大ＣＰＥがウイルス対照ウェルに観察されるまでインキュベートする。次いで、プレートを０．０１１％ニュートラルレッドで、およそ２時間、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中で染色する。ニュートラルレッド培地を、完全な吸引により除去し、細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）により１回すすいで、残存染料を除いてもよい。ＰＢＳを完全に除き、組み込まれたニュートラルレッドを、５０％ゼーレンセンのクエン酸緩衝液／５０％エタノール（ｐＨ４．２）により少なくとも３０分溶離する。ニュートラルレッド染料は生細胞に浸透し、そのため赤色が強いほどウェル中に存在する生細胞の数が大きい。各ウェル中の染料含量は、５４０ｎｍ波長で９６ウェル分光光度計を利用して定量化する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌコンピューターに基づくスプレッドシートを利用して、各ウェルのセット中の染料含量を、未処置対照ウェル中に存在する染料に対するパーセンテージに変換する。次いで、５０％有効（ＥＣ５０、ウイルス阻害性）濃度及び５０％細胞傷害性（ＣＣ５０、細胞阻害性）濃度を線形回帰分析により計算する。ＣＣ５０をＥＣ５０で割った商は、選択指数（ＳＩ）値を与える。
【０２３４】
二次ＣＰＥ／ウイルス収量減少（ＶＹＲ）アッセイ。このアッセイは、細胞の９６ウェルマイクロプレートを利用する先の段落に記載されたものと類似の方法を含む。この項に違いを記載する。８種の半ｌｏｇ１０濃度の阻害剤を抗ウイルス活性及び細胞傷害性のために試験する。充分なウイルス複製が起こった後に、上清の試料を各感染ウェルから取り（３つの反復実験ウェルを貯めて置く）、必要な場合、この試験のＶＹＲ部分のためにとっておく。或いは、別なプレートを調製し、プレートをＶＹＲアッセイ用に冷凍してもよい。最大ＣＰＥが観察された後、生存可能なプレートをニュートラルレッド染料で染色する。組み込まれた染料含量を上述の通り定量化する。試験のこの部分から生じたデータは、ニュートラルレッドＥＣ５０、ＣＣ５０、及びＳＩ値である。上記で活性であると観察された化合物を、ＶＹＲアッセイによりさらに評価する。ＶＹＲ試験は、試験化合物がウイルス複製をどれくらい阻害するかを直接に決定するものである。試験化合物の存在下で複製したウイルスを力価測定し、未処理の感染した対照からのウイルスと比較する。取っておいたウイルス試料（上述の通り回収）の力価測定を、終点希釈法により実施する。これは、細胞の新しい単層上で希釈あたり３又は４マイクロウェルを使用して終点希釈により、ウイルスのｌｏｇ１０希釈物を力価測定することにより、達成される。個別のＣＰＥ（ニュートラルレッド取込みにより測定）が測定された後で、ウェルをウイルスの有無に関してスコア付けする。阻害剤濃度のｌｏｇ１０と各濃度で生じたウイルスのｌｏｇ１０をプロットすると、９０％（１ｌｏｇ１０）有効濃度を線形回帰により計算できる。ＥＣ９０を、アッセイのパート１で得られたＣＣ５０により割ると、この試験のＳＩ値を与える。
【０２３５】
実施例３７．
（２）ラッサ熱ウイルス（ＬＡＳＶ）のスクリーニングアッセイ
一次ラッサ熱ウイルスアッセイ。１２ウェルディスポーザブル細胞培養プレート中に、コンフルエント又はコンフルエントに近い細胞培養単層を調製する。細胞を、１０％ＦＢＳを補ったＤＭＥＭに維持する。抗ウイルスアッセイには、同じ培地を使用するが、ＦＢＳを２％以下に減少させ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補う。試験化合物を、４つのｌｏｇ１０最終濃度、通常０．１、１．０、１０、及び１００μｇ／ｍｌ又はμＭで試験する。ウイルス対照及び細胞対照は、各試験化合物と並行に行う。さらに、公知の活性薬剤を、ウイルス及び細胞対照に関して記載されるのと同じ実験計画を利用して陽性対照薬として試験する。陽性対照を各試験の実行と共に試験する。アッセイを、増殖培地を１２ウェルプレートの細胞から除去し、細胞を０．０１  ＭＯＩのＬＡＳＶ株Ｊｏｓｉａｈに感染させることにより準備する。細胞を、９０分：５００μｌ接種物／Ｍ１２ウェル、３７℃で、５％ＣＯ２で、一定の穏やかな振動と共にインキュベートする。接種物を除去し、細胞を培地で２回洗浄する。次いで、試験化合物を１ｍｌの培地の全体積に適用する。組織培養上清（ＴＣＳ）を適切な時点で回収する。次いで、ＴＣＳを利用して、ウイルス複製に対する化合物阻害効果を決定する。試験化合物の存在下で複製したウイルスを力価測定し、未処理の、感染した対照からのウイルスと比較する。ＴＣＳの力価測定には、１０倍の段階希釈物を調製して使用し、新鮮な単層の細胞を感染させる。細胞を、１％アガロースと、１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリンを補った２×ＭＥＭを１：１で混合したもので覆い、プラークの数を決定する。阻害剤濃度のｌｏｇ１０と各濃度で生じたウイルスのｌｏｇ１０をプロットすると、線形回帰により９０％（１ｌｏｇ１０）有効濃度を計算できる。
【０２３６】
二次ラッサ熱ウイルスアッセイ。二次アッセイは、１２ウェルプレートの細胞を使用する先の段落に記載されたものと類似の方法を含む。違いをこの項で説明する。細胞は、上述の通り感染させるが、今回は、２×ＭＥＭと１：１で希釈され、２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補われ、対応する薬物濃度を補われた１％アガロースで覆う。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２で６日間インキュベートする。次いで、覆いを除き、プレートを、１０％緩衝ホルマリン中の０．０５％クリスタルバイオレットにより、およそ２０分間室温で染色する。次いでプレートを洗浄し、乾燥させ、プラークの数を数える。化合物希釈の各セット中のプラークの数を、未処理ウイルス対照に対するパーセンテージに変換する。次いで、５０％有効（ＥＣ５０、ウイルス−阻害性）濃度を線形回帰分析により計算する。
【０２３７】
実施例３８．
（３）エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びニパウイルス（ＮＩＶ）のスクリーニングアッセイ
一次エボラ／ニパウイルスアッセイ。４濃度のプラーク減少アッセイを実施する。１２ウェルディスポーザブル細胞培養プレート中のコンフルエント又はコンフルエントに近い細胞培養単層を調製する。細胞を、１０％ＦＢＳを補ったＤＭＥＭ中に維持する。抗ウイルスアッセイには、同じ培地を使用するが、ＦＢＳを２％以下に減少させ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補う。試験化合物を、４つのｌｏｇ１０最終濃度、通常０．１、１．０、１０、及び１００μｇ／ｍｌ又はμＭで調製する。ウイルス対照及び細胞対照は、各試験化合物と並行して実施する。さらに、公知の活性薬剤を、ウイルス及び細胞対照に関して記載されたものと同じ実験計画を利用して陽性対照薬として試験する。陽性対照を、各試験の実行と共に試験する。アッセイを、増殖培地を１２ウェルプレートの細胞から除去することにより準備する。次いで、試験化合物を、０．１ｍｌ体積で、ウェルに２倍濃度で適用する。ウイルスは、通常、０．１ｍｌ体積中およそ２００プラーク形成単位であるが、ウイルス感染に指定されたウェルに配置する。ウイルスが無い培地を、毒性対照ウェル及び細胞対照ウェルに配置する。ウイルス対照ウェルを、ウイルスにより同様に処理する。プレートを、３７℃で、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。ウイルス化合物接種物を除き、細胞を洗浄し、２Ｘ  ＭＥＭで１：１に希釈し、２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補い、対応する薬物濃度で補った１．６％トラガカントで覆う。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２で１０日間インキュベートする。次いで、覆いを除き、プレートを、１０％緩衝ホルマリン中の０．０５％クリスタルバイオレットで、およそ２０分間室温で染色する。次いで、プレートを洗浄し、乾燥させ、プラークの数を数える。化合物希釈の各セットにおけるプラークの数を、未処理のウイルス対照に対するパーセンテージに変換する。次いで、５０％有効（ＥＣ５０、ウイルス−阻害性）濃度を、線形回帰分析により計算する。
【０２３８】
ＶＹＲ成分を有する二次エボラ／ニパウイルスアッセイ。二次アッセイは、１２ウェルプレートの細胞を使用する先の段落に記載されたものと類似の方法を含む。違いをこの項に記載する。８つの半ｌｏｇ１０濃度の阻害剤を、抗ウイルスアッセイのために試験する。評価される化合物のバッチあたり１種の陽性対照薬を試験する。このアッセイでは、細胞をウイルスに感染させる。細胞は、上述の通り感染しているが、今回は、２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補い、対応する薬物濃度を補ったＤＭＥＭと共にインキュベートする。細胞を、１０日間、３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートし、顕微鏡で、緑色蛍光細胞の数を毎日観察した。感染した細胞からの上清のアリコートを毎日取り、３つの反復実験ウェルを取りおく。次いで、取りおいた上清を使用して、ウイルス複製に対する化合物阻害効果を決定する。試験化合物の存在下で複製したウイルスを力価測定し、未処理の感染した対照からのウイルスと比較する。取り置いたウイルス試料の力価測定には、１０倍段階希釈物を調製し使用して、新鮮な単層の細胞を感染させた。細胞をトラガカントで覆い、プラークの数を決定した。阻害剤濃度のｌｏｇ１０と各濃度で生じたウイルスのｌｏｇ１０をプロットすると、９０％（１ｌｏｇ１０）有効濃度を線形回帰により計算できる。
【０２３９】
実施例３９．
抗デング熱ウイルス細胞保護アッセイ：
細胞調製−ＢＨＫ２１細胞（シリアンゴールデンハムスター腎臓細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−Ｉ  ０）、ベロ細胞（アフリカミドリザル腎臓細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−８１）、又はＨｕｈ−７細胞（ヒト肝細胞癌腫）を、抗ウイルスアッセイに使用する前に、Ｔ−７５フラスコ中で、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ中で継代した。アッセイの前日に、細胞を１：２に分けて、感染の時点で指数増殖期にあったことを保証した。全体の細胞及び生存率定量化は、血球計及びトリパンブルー染料排除を利用して実施した。細胞生存率は、アッセイに使用予定の細胞で９５％を超えていた。細胞を、ウェルあたり３×１０３（ベロ細胞及びＨｕｈ−７細胞では５×１０５）細胞で、組織培地に再懸濁させ、平底マイクロタイタープレートに１００μＬの体積で加えた。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートし、細胞接着を可能にした。単層は、およそ７０％コンフルエントであると観察された。
【０２４０】
ウイルス調製−２型デング熱ウイルスＮｅｗ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｃ株をＡＴＣＣから得て（カタログ番号ＶＲ−１５８４）、ストックウイルスプール（ｓｔｏｃｋ  ｖｉｒｕｓ  ｐｏｏｌ）の製造のためにＬＬＣ−ＭＫ２（アカゲザル腎臓細胞；カタログ番号ＣＣＬ−７．１）細胞中で増殖させた。ＢＨＫ２１細胞中で事前に力価測定したウイルスのアリコートを冷凍庫（−８０℃）から除き、安全キャビネット中でゆっくりと室温に解凍した。ウイルスを再懸濁させ、１００μＬの体積で各ウェルに加えたウイルスの量が感染の６日後に８５〜９５％の細胞殺傷をもたらすと決定された量であるように、アッセイ培地（２％熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ）中に希釈した。
【０２４１】
プレートフォーマット−各プレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞とウイルス）、化合物あたり三連の薬物毒性ウェル（細胞と薬物のみ）、並びに三連の実験ウェル（薬物と細胞とウイルス）を含む。
【０２４２】
有効性及び毒性ＸＴＴ−３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中でのインキュベーションの後、試験プレートを、テトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシド）で染色した。ＸＴＴ−テトラゾリウムは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素により可溶性のホルマザン生成物に代謝され、抗ウイルス試験物質によるウイルスが誘導する細胞殺傷の阻害の迅速な定量分析を可能にした。ＸＴＴ溶液を、ＲＰＭＩ  １６４０中１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液を、ＰＢＳ中０．１５ｍｇ／ｍｌで調製し、−２０℃で暗所保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックを、ＸＴＴ溶液のｍｌあたり４０μＬのＰＭＳを加えることにより、使用直前に調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳを、プレートの各ウェルに加え、プレートを３７℃で４時間再インキュベートした。プレートを粘着性プレートシーラーで密封し、穏やかに振とうするか、又は数回反転させて可溶性ホルマザン生成物を混合し、プレートを、４５０／６５０ｎｍで、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーにより分光光度的に読み取った。
【０２４３】
データ分析−生データを、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ４．６ソフトウェアから集め、分析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。未処理ウイルス対照に対するウイルスの細胞変性効果の減少パーセントを、各化合物で計算した。パーセント細胞対照値を、薬物処理未感染細胞を、培地中のみの未感染細胞と比較して、各化合物で計算した。
【０２４４】
実施例４０．
抗ＲＳＶ細胞保護アッセイ：
細胞調製−ＨＥｐ２細胞（ヒト上皮細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−２３）を、抗ウイルスアッセイに使用する前に、Ｔ−７５フラスコ中で、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭ  ＮＥＡＡを補ったＤＭＥＭ中で継代した。アッセイの前日に、細胞を１：２に分けて、それらが感染の時点で指数増殖期にあったことを保証した。全体の細胞及び生存率定量化は、血球計及びトリパンブルー染料排除を利用して実施した。細胞生存率は、アッセイに使用する予定の細胞で９５％を超えていた。細胞を、ウェルあたり１×１０４細胞で組織培地中に再懸濁させ、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに加えた。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、細胞接着を可能にした。ウイルス調製−ＲＳＶ株Ｌｏｎｇ及びＲＳＶ株９３２０をＡＴＣＣから得て（それぞれ、カタログ番号ＶＲ−２６及びカタログ番号ＶＲ−９５５）、ストックウイルスプールの製造のためにＨＥｐ２細胞中で増殖させた。ウイルスの事前に力価測定したアリコートをフリーザー（−８０℃）から除き、安全キャビネット中でゆっくりと室温に解凍した。ウイルスを再懸濁させ、１００μＬの体積で各ウェルに加えられたウイルスの量が、感染の６日後に８５〜９５％の細胞殺傷をもたらすことが決定された量であるように、アッセイ培地（２％熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭ  ＮＥＡＡを補ったＤＭＥＭ）に希釈した。有効性及び毒性ＸＴＴ−プレートを染色し、デング熱細胞保護アッセイに関して先に記載の通り分析した。
【０２４５】
実施例４１．
抗インフルエンザウイルス細胞保護アッセイ：
細胞調製−モック細胞（イヌ腎臓細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−３４）を、抗ウイルスアッセイに使用する前に、Ｔ−７５フラスコ中で、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭ  ＮＥＡＡを補ったＤＭＥＭ中で継代した。アッセイ前日に、細胞を１：２に分けて、それらが感染の時点で指数増殖期にあったことを保証した。全体の細胞及び生存率定量化は、血球計及びトリパンブルー染料排除を利用して実施した。細胞生存率は、アッセイに使用する予定の細胞で９５％を超えていた。細胞を、ウェルあたり１×１０４細胞で組織培地に再懸濁させ、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに加えた。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、細胞接着を可能にした。
【０２４６】
ウイルス調製−インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（ＡＴＣＣ  ＃ＶＲ−９５）、Ａ／ＣＡ／０５／０９（ＣＤＣ）、Ａ／ＮＹ／１８／０９（ＣＤＣ）及びＡ／ＮＷＳ／３３（ＡＴＣＣ  ＃ＶＲ−２１９）株を、ＡＴＣＣ又は疾病対策センターから得て、ストックウイルスプールの作成のためにＭＤＣＫ細胞中で増殖させた。ウイルスの事前に力価測定したアリコートをフリーザー（−８０℃）から除き、安全キャビネット中でゆっくりと室温に回答した。ウイルスを再懸濁させ、１００μＬの体積で各ウェルに加えるウイルスの量が、感染の４日後に８５〜９５％の細胞殺傷をもたらすことが決定された量であるように、アッセイ培地（０．５％ＢＳＡ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、及び１μｇ／ｍｌ  ＴＰＣＫ処理済みトリプシンを補ったＤＭＥＭ）に希釈した。有効性及び毒性ＸＴＴ−プレートを染色し、デング熱細胞保護アッセイに関して先に記載された通り分析した。
【０２４７】
実施例４２．
抗Ｃ型肝炎ウイルスアッセイ：
細胞培養−レポーター細胞株Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴを、Ｄｒ．Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｈｙｇｉｅｎｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から、特殊な許諾契約によりＩｍＱｕｅｓｔ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓにより得た。この細胞株は、ホタルルシフェラーゼ遺伝子−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及びＥＴ組織培養適応的突然変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔｌ２０８１、及びＫ１８４６Ｔ）を含むＥＭＣＶ  ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂ  ＨＣＶコード配列を含む、持続的に複製するＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴレプリコンを有する。Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴの保存培養株を、Ｉ  ０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、ペニシリン（１００μＵ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びＩ×非必須アミノ酸プラス１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補ったＤＭＥＭでの培養により増殖させた。細胞を１：４に分け、２５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を加えた同じ培地で２継代培養した。細胞をトリプシンにより処理し、トリパンブルーによる染色により数え上げ、９６ウェル組織培養プレートにウェルあたり細胞培養密度７．５×１０３細胞で播種し、３７℃５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベーションの後、培地を除き、Ｇ４１８が無く試験化合物を加えた同じ培地に三連で変えた。各プレート中の６つのウェルには、培地のみを処理のない対照として入れた。細胞を、３７℃５％ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートし、次いで抗ＨＣＶ活性をルシフェラーゼ終点により測定した。ＸＴＴ染色の細胞毒性の評価のために、二連のプレートを処理し、並行してインキュベートした。
【０２４８】
細胞生存率−処理された細胞からの細胞培養単層を、テトラゾリウム染料ＸＴＴにより染色して、化合物の存在下でのＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴレポーター細胞株の細胞生存率を評価した。
【０２４９】
ウイルス複製の測定−レプリコンアッセイ系からのＨＣＶ複製を、製造業者の説明書に従って（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ  ｐｌｕｓルミネセンスレポーター遺伝子キットを利用して、ルシフェラーゼ活性により測定した。簡単に述べると、ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ  ｐｌｕｓ  ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅの１バイアルを１０ｍＬのｂｒｉｔｅｌｉｔｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒに可溶化させ、反転させて穏やかに混合した。室温で５分インキュベートした後、ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ  ｐｌｕｓ  ｒｅａｇｅｎｔを、ウェルあたり１００μＬで９６ウェルプレートに加えた。プレートを粘着フィルムで密封し、室温でおよそ１０分間インキュベートして、細胞を溶解した。ウェルの内容物を白色９６ウェルプレートに移し、Ｗａｌｌａｃ  １４５０Ｍｉｃｏｒｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターを使用してルミネセンスを１５分以内に測定した。データを、５０％ウイルス阻害濃度（ＥＣ５０）の決定のために、カスタマイズされたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２００７スプレッドシートにインポートした。
【０２５０】
実施例４３．
抗パラインフルエンザ−３細胞保護アッセイ：
細胞調製−ＨＥｐ２細胞（ヒト上皮細胞、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−２３）を、抗ウイルスアッセイに使用する前に、Ｔ−７５フラスコ中で、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン１ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭ  ＮＥＡＡを補ったＤＭＥＭ中で継代した。アッセイ前日に、細胞を１：２に分けて、それらが、感染の時点で指数増殖期にあったことを保証した。全体の細胞及び生存率定量化は、血球計及びトリパンブルー染料排除を使用して実施した。細胞生存率は、アッセイに利用する予定の細胞で９５％を超えていた。細胞を、ウェルあたり１×１０４細胞で組織培地に再懸濁させ、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに加えた。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートし、細胞接着を可能にした。
【０２５１】
ウイルス調製−パラインフルエンザウイルス３型ＳＦ４株を、ＡＴＣＣ（カタログ番号ＶＲ−２８１）から得て、ストックウイルスプールの製造のためにＨＥｐ２細胞中で増殖させた。ウイルスの事前に力価測定したアリコートをフリーザー（−８０℃）から除き、安全キャビネット中でゆっくりと室温に解凍した。ウイルスを再懸濁させ、１００μＬの体積で各ウェルに加えたウイルスの量が、感染の６日後に８５〜９５％細胞殺傷をもたらすと決定された量であるように、アッセイ培地（２％熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ）に希釈した。
【０２５２】
プレートフォーマット−各プレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞プラスウイルス）、化合物あたり三連の薬物毒性ウェル（細胞プラス薬物のみ）、三連の実験ウェル（薬物プラス細胞プラスウイルス）を含む。有効性及び毒性ＸＴＴ−５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃でのインキュベーション後、試験プレートをテトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾルヒドロキシド）で染色した。ＸＴＴ−テトラゾリウムは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリアの酵素により、可溶性ホルマザン生成物に代謝され、抗ウイルス試験物質によるウイルス誘導性の細胞殺傷の阻害の迅速な定量分析を可能にした。ＸＴＴ溶液を、ＲＰＭＩ１６４０中１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液を、ＰＢＳ中０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、−２０℃で暗所保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックを、ＸＴＴ溶液のｍｌあたり４０μＬのＰＭＳを加えることにより、使用の直前に調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳを、プレートの各ウェルに加え、プレートを３７℃で４時間再インキュベートした。プレートを粘着プレートシーラーで密封し、穏やかに振とうするか、又は数回反転して、可溶性のｆｏｍ１ａｚａｎ生成物を混合し、プレートを、４５０／６５０ｎｍでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーにより、分光光度的に読み取った。
【０２５３】
データ分析−生データを、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ４．６ソフトウェアから集め、分析のためＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。未処理のウイルス対照に対するウイルス性の細胞変性効果の減少パーセントを、各化合物で計算した。パーセント細胞対照値を、薬物処理未感染細胞を培地のみ中の未感染の細胞と比べて、各化合物で計算した。
【０２５４】
実施例４４．
インフルエンザポリメラーゼ阻害アッセイ：
ウイルス調製−精製済みインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（１ｍｌ）を、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）から得て、解凍し、使用まで−８０℃で保存するために５つのアリコートに分けた。アッセイ準備の日に、２０μＬの２．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎ−１０１を１８０μＬの精製済みウイルスに加えた。破壊されたウイルスを、１：２で０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ及びＰＢＳを含む溶液に希釈した。破壊により、インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ及びテンプレートＲＮＡを含むインフルエンザリボ核タンパク質（ＲＮＰ）の源が与えられた。アッセイに使用するまで、試料を氷上で保存した。
【０２５５】
ポリメラーゼ反応−各５０μＬポリメラーゼ反応物は下記を含んでいた：５μＬの破壊されたＲＮＰ、１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２．１ｍＭジチオスレイトール、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎ−１０１、５μＣｉの［α−３２Ｐ］  ＧＴＰ、１００μＭ  ＡＴＰ、それぞれ５０μＭ（ＣＴＰ、ＵＴＰ）、１μＭ  ＧＴＰ、及び２００μＭアデニル（３’−５’）グアノシン。阻害剤を試験するために、反応物は阻害剤を含んでいて、陽性対照（２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン−５’−三リン酸）を含む反応物で同じことをした。他の対照は、ＲＮＰ＋反応混合物、及びＲＮＰ＋Ｉ％ＤＭＳＯを含んでいた。ＡｐＧプライマー及びＮＴＰのない反応混合物を、３０℃で２０分間インキュベートした。ＡｐＧ及びＮＴＰを反応混合物に加えると、試料を３０℃で１時間インキュベートし、次いで直ちにそれに続いて反応物をガラス繊維フィルタープレートに移し、その後１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で沈殿させた。次いで、プレートを５％ＴＣＡで５回洗浄し、それに続いて９５％エタノールで１回洗浄した。フィルターが乾くと、［α−３２Ｐ］ＧＴＰの組み込みを、液体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏ  ｂｅｔａ）を利用して測定した。
【０２５６】
プレートフォーマット−各試験プレートは、ＲＮＰ＋反応混合物（ＲＮＰのみ）、ＲＮＰ＋１％ＤＭＳＯ、及び反応混合物のみ（ＲＮＰなし）の三連の試料に加え、３種の化合物の三連の試料（６濃度）を含んでいた。
【０２５７】
データ分析−生データをＭｉｃｒｏ  Ｂｅｔａシンチレーションカウンターから集めた。放射性ＧＴＰの組み込みは、ポリメラーゼ活性のレベルと直接相関する。「阻害パーセント値」は、各試験化合物の平均値を、ＲＮＰ＋１％ＤＭＳＯ対照で割ることにより得た。２ＤＦＧＴＰの各濃度で得られた平均を、ＲＮＰ＋反応対照と比較した。次いで、データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにインポートして、線形回帰分析によりＩＣ５０値を計算した。
【０２５８】
実施例４５．
ＨＣＶポリメラーゼ阻害アッセイ：
ＨＣＶポリメラーゼの阻害の化合物の活性は、既報の方法（Ｌａｍ  ｅｔａ！．２０１０．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５４（８）：３１８７−３１９６）を利用して評価した。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイは、２０μＬの体積で、９６ウェル反応プレート中で実施した。各反応物は、４０ｎｇ／μＬ精製済み組換え型ＮＳ５ＢΔ２２遺伝子型−１ｂポリメラーゼ、２０ｎｇ／μＬのＨＣＶ遺伝子型−１ｂ称賛の（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）ＩＲＥＳテンプレート、１μＭの４種の天然リボヌクレオチドのそれぞれ、１Ｕ／ｍＬ  Ｏｐｔｉｚｙｍｅ  ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、及び２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中に含んでいた。反応混合物を氷上で２工程で集めた。工程１は、天然ヌクレオチド及び標識されたＵＴＰ以外の全反応成分をポリメラーゼ反応混合物中で合わせることからなっていた。１０マイクロリットル（１０μＬ）のポリメラーゼ混合物を、氷上で９６ウェル反応プレートの個別のウェルに分配した。ＮＳ５Ｂポリメラーゼのないポリメラーゼ反応混合物も、酵素のない対照として含めた。試験化合物及び対照化合物、２’−Ｏ−メチル−ＣＴＰ及び２’−Ｏ−メチル−ＧＴＰ（Ｔｒｉｌｉｎｋ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の半対数連続希釈物を水中に調製し、５μＬの連続希釈された化合物又は水のみ（化合物のない対照）を、ポリメラーゼ混合物を含むウェルに加えた。次いで、５マイクロリットルのヌクレオチドミックス（天然ヌクレオチドと標識されたＵＴＰ）を、反応プレートウェルに加え、プレートを２７℃で３０分間インキュベートした。反応を、８０μＬ停止液（１２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．２５Ｍ  ＮａＣｌ、及び２２５ｍＭクエン酸ナトリウム）の添加よりクエンチし、ＲＮＡ生成物を、真空下でドットブロット装置を利用してＨｙｂｏｎｄ−Ｎ＋メンブラン（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ）に適用した。メンブランをドットブロット装置から除去し、４ＸＳＳＣ（０．６Ｍ  ＮａＣｌ、及び６０ｍＭクエン酸ナトリウム）で４回洗浄し、次いで水で１回、１００％エタノールで１回すすいだ。メンブランを風乾し、ホスホイメージングスクリーンに曝露させ、Ｔｙｐｈｏｏｎ  ８６００  Ｐｈｏｓｐｈｏ  ｉｍａｇｅｒを利用して画像を取り込んだ。画像の取込み後、メンブランをＭｉｃｒｏ  ｂｅｔａカセット内にシンチレーション流体と共に配置し、各反応物中のＣＰＭをＭｉｃｒｏ  ｂｅｔａ  １４５０で数えた。ＣＰＭデータを、化合物ＩＣ５０の決定のためにカスタムＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。
【０２５９】
実施例４６．
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
化合物を、ＨＣＶ  ＧＴ−１ｂ  Ｃｏｎ−１からのＮＳ５Ｂ−δ２１の阻害に関してアッセイした。反応物は、精製済み組換え型酵素、１ｕ／μＬマイナス鎖ＨＣＶ  ＩＲＥＳ  ＲＮＡテンプレート、及び［３２Ｐ］−ＣＴＰか［３２Ｐ］−ＵＴＰを含む１μＭ  ＮＴＰ物質を含んでいた。アッセイプレートを、クエンチの前に２７℃で１時間インキュベートした。高分子生成物への［３２Ｐ］組込みを、フィルター結合によりアッセイした。
【０２６０】
実施例４７．
ヒトＤＮＡポリメラーゼ阻害アッセイ：
ヒトＤＮＡポリメラーゼアルファ（カタログ番号１０７５）、ベータ（カタログ番号１０７７）、及びガンマ（カタログ番号１０７６）をＣＨＩＭＥＲｘ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入した。ベータ及びガンマＤＮＡポリメラーゼ活性の阻害を、マイクロタイタープレート中で、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．７）、ＫＣｌ（ベータには１０ｍＭ、ガンマには１００ｍＭ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１５％グリセロール、０．０５ｍＭのｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、及びｄＡＴＰ、１０ｕＣｉ［３２Ｐ］−α−ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０ｕｇ活性化子牛胸腺ＤＮＡ、並びに示される濃度の試験化合物を含む５０ｕＬ反応混合物中でアッセイした。アルファＤＮＡポリメラーゼ反応混合物は、試料あたり５０ｕＬ体積で、以下の通りであった：２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）、５ｍＭ酢酸マグネシウム、０．３ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭスペルミン、０．０５ｍＭのｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、及びｄＡＴＰ、１０ｕＣｉ［３２Ｐ］−α−ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０ｕｇ活性化子牛胸腺ＤＮＡ、並びに示される濃度の試験化合物。各アッセイで、酵素反応を３０分間３７℃で進行させ、それに続いてガラス繊維フィルタープレートへ移し、その後１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で沈殿させた。次いで、プレートを５％ＴＣＡで洗浄し、それに続いて９５％エタノールで１回洗浄した。フィルターが乾燥すると、放射能の組み込みを、液体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）を使用して測定した。
【０２６１】
実施例４８．
ＨＩＶ感染ＰＢＭＣアッセイ：
新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を商業的供給源（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ）から得て、ＨＩＶ及びＨＢＶに関して血清陰性であると決定した。受け取ったドナー血液の体積によって、ロイコフォレスされた（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｅｄ）血液細胞をＰＢＳで数回洗浄した。洗浄後、ロイコフォレスされた血液をＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１：１に希釈し、５０ｍｌ円錐形遠心分離管中で１５ｍＬのフィコール・ハイパック密度勾配上で層状にした。これらの管を６００ｇで３０分間遠心分離した。帯状のＰＢＭＣを、生じた界面から優しく吸引し、ＰＢＳで３回洗浄した。最後の洗浄後、トリパンブルー染料排除により細胞数を決定し、細胞を、１×１０６細胞／ｍＬで、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−グルタミン、２ｕｇ／ｍＬ  ＰＨＡ−Ｐ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシンを有するＲＰＭＩ  １６４０に再懸濁させ、３７℃で４８〜７２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＭＣを遠心分離し、組織培地に再懸濁させた。培養物を、３日毎に、新鮮なＩＬ−２含有組織培地による半体積の培養交換により、使用まで維持した。アッセイを、ＰＨＡ−Ｐ刺激後７２時間でＰＢＭＣにより開始した。
【０２６２】
ドナー変動性による効果を最低限にするために、アッセイに利用したＰＢＭＣは、３人のドナーから誘導された細胞の混合物であった。使用の直前に、標的細胞を、新鮮な組織培地に１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、５０ｕＬ／ウェルで、９６ウェル丸底マイクロタイタープレートの内部ウェルに播種した。次いで、１００ｕＬの２倍濃度の化合物含有培地を、５０ｕＬの培地中に細胞を含む９６ウェルプレートに移した。ＡＺＴを内部アッセイ標準として使用した。
【０２６３】
試験化合物をウェルに加えた後、ＨＩＶウイルスの５０ｕＬの所定の希釈液（最終的な望まれるウェル内濃度の４倍から調製）を加え、よく混合した。感染には、ウェルあたり５０〜１５０ＴＣＩＤ５０の各ウイルスを加えた（最終ＭＯＩおよそ０．００２）。ＰＢＭＣを三連でウイルスに曝露させ、上述の通り種々の濃度の試験物質の存在下又は非存在下で、９６ウェルマイクロタイタープレート中で培養した。培養の７日後、ＨＩＶ−１複製を、逆転写酵素（ＲＴ）活性の測定により組織培養上清中で定量化した。細胞及びウイルスのみのウェルはウイルス対照として作用した。別なプレートは、薬物細胞傷害性試験のために、ウイルスなしで全く同様に調製した。
【０２６４】
逆転写酵素活性アッセイ−逆転写酵素活性を、標準的な放射性組込み重合アッセイを利用して無細胞上清で測定した。トリチウム化したチミジン三リン酸（ＴＴＰ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を１Ｃｉ／ｍＬで購入し、酵素反応あたり１ｕＬを使用した。ｒＡｄＴストック溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ  ｒＡと１．７Ｕ／ｍＬ  ｏｌｉｇｏ  ｄＴを蒸留水で混合することにより調製し、−２０℃で保存した。ＲＴ反応緩衝液を、毎日新しく調製し、１２５ｕＬの１ｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ、１２５ｕＬのｄＨ２Ｏ、１２５ｕＬの２０％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０ｕＬの１ｍｏｌ／Ｌトリス（ｐＨ７．４）、５０ｕＬの１ｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、及び４０ｕＬの１ｍｏｌ／ＬｍｇＣｌ２からなる。各反応で、１ｕＬのＴＴＰ、４ｕＬのｄＨ２Ｏ、２．５ｕＬのｒＡｄＴ、及び２．５ｕＬの反応緩衝液を混合した。１０マイクロリットルのこの反応混合物を丸底マイクロタイタープレートに配置し、１５ｕＬのウイルス含有上清を加え、混合した。プレートを、３７℃で、加湿インキュベーター中で、９０分間インキュベートした。インキュベーション後、反応体積の１０ｕＬをＤＥＡＥフィルターマットに適切なプレートフォーマットでスポットし、５％リン酸ナトリウム緩衝液中で５回（それぞれ５分）、蒸留水中で２回（それぞれ１分）、７０％エタノール中で２回（それぞれ１分）洗浄し、次いで風乾した。乾燥したフィルターマットをプラスチックスリーブ中に配置し、４ｍＬのＯｐｔｉ−Ｆｌｕｏｒ  Ｏをスリーブに加えた。組み込まれた放射能を、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｏｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターを利用して定量化した。
【０２６５】
実施例４９．
ＨＢＶ：
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞（１００μＬ）を、ウェルあたり１×１０４細胞の密度で９６ウェルプレートの全ウェルに加え、プレートを３７℃で、５％ＣＯ２の環境中で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地中に調製した試験化合物の６つの１０倍段階希釈液をプレートの個々のウェルに三連で加えた。プレートの６つのウェルは、培地のみをウイルスのみの対照として受け取った。プレートを、６日間、３７℃で、５％ＣＯ２の環境でインキュベートした。培地を、３日目に、示された濃度の各化合物を含む培地と交換した。１００マイクロリットルの上清を、ウイルスＤＮＡのｑＰＣＲによる分析のために各ウェルから回収し、細胞傷害性を、６日目に、細胞培養単層のＸＴＴ染色により評価した。
【０２６６】
６日目に回収した１０マイクロリットルの細胞培養上清をｑＰＣＲ希釈緩衝液（４０μｇ／ｍＬ断片化処理済みサケ精子ＤＮＡ）に希釈し、１５分間沸騰させた。定量的なリアルタイムＰＣＲを、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ及びサポートしているＳＤＳ  ２．４ソフトウェアを使用して３８６ウェルプレート中で実施した。５マイクロリットル（５μＬ）の各試料の沸騰させたＤＮＡ及び定量的なＤＮＡ標準の１０倍連続希釈液を、Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ−ＵＤＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び特異的なＤＮＡオリゴヌクレオチドプライマー（ＩＤＴ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＤ）ＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＦ１（５’−ＣＣＧ  ＴＣＴ  ＧＴＧ  ＣＣＴ  ＴＣＴ  ＣＡＴ  ＣＴＧ−３’）、ＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＲ１（５’−ＡＧＴ  ＣＣＡ  ＡＧＡ  ＧＴＹ  ＣＴＣ  ＴＴＡ  ＴＲＹ  ＡＡＧ  ＡＣＣ  ＴＴ−３’）、及びＨＢＶ−ＡＤ３８−ｑＰ１（５’−ＦＡＭ  ＣＣＧ  ＴＧＴ  ＧＣＡ  ／ＺＥＮ／ＣＴＴ  ＣＧＣ  ＴＴＣ  ＡＣＣ  ＴＣＴ  ＧＣ−３’ＢＨＱ１）を使用して、各プライマーの最終濃度０．２μＭ、総反応物体積１５μＬでリアルタイムＱ−ＰＣＲにかけた。各試料中のＨＢＶ  ＤＮＡコピー数を、ＳＤＳ．２４ソフトウェアにより標準曲線から内挿し、データを分析のためにＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。
【０２６７】
試験物質の５０％細胞傷害性濃度を、処理された組織培養プレートにおけるテトラゾリウム染料ＸＴＴの減少を測定することにより誘導する。ＸＴＴは、代謝的に活性な細胞において、ミトコンドリアの酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼにより可溶性ホルマザン生成物に代謝される。ＸＴＴ溶液を、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）ストック溶液を、ＰＢＳ中０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、−２０℃で暗所保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を、ＸＴＴ溶液の１ｍＬあたり４０μＬのＰＭＳを加えることにより、使用直前に調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳを、プレートの各ウェルに加え、プレートを３７℃で２〜４時間インキュベートした。２〜４時間のインキュベーションが、各アッセイで示された数の細胞で、ＸＴＴ染料減少の線形応答範囲内にあると経験的に決定した。粘着プレートシーラーを蓋の代りに使用し、密封したプレートを数回反転して、可溶性ホルマザン生成物を混合し、プレートを、４５０ｎｍ（６５０ｎｍ基準波長）で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計により読み取った。データをＳｏｆｔｍａｘ  ４．６ソフトウェアにより集め、分析のためにＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。
【０２６８】
実施例５０．
デング熱ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
ＲＮＡポリメラーゼアッセイを、１．５ｍｌ管中で３０℃で、１００μｌ反応ミックスを使用して実施した。最終反応条件は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１００ｎＭ  ＵＴＲ−Ｐｏｌｙ  Ａ（セルフアニーリング（ｓｅｌｆ−ａｎｎｅａｌｉｎｇ）プライマー）、１０μＭ  ＵＴＰ、２６ｎＭ  ＲｄＲｐ酵素であった。異なる化合物（阻害剤）を有する反応ミックスを、３０℃で１時間インキュベートした。ポリメラーゼ反応の間に発生するピロリン酸の量を評価するために、３０μｌのポリメラーゼ反応ミックスを、ルシフェラーゼ結合酵素反応ミックス（７０μｌ）と混合した。ルシフェラーゼ反応の最終反応条件は、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２００μＵ  ＡＴＰスルフリラーゼ、５μＭ  ＡＰＳ、１０ｎＭルシフェラーゼ、１００μＭ  Ｄ−ルシフェリンであった。光シグナルの検出のために、反応試料（１００μｌ）を含む白色プレートを直ちに照度計Ｖｅｒｉｔａｓ（Ｔｕｒｎｅｒ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＣＡ）に移した。
【０２６９】
実施例５１．
細胞インキュベーション及び分析の手順
Ｈｕｈ−７細胞を、１２ウェル組織培養処理済みプレート中の１ｍＬの完全培地中で、０．５×１０６細胞／ウェルで播種した。細胞を、一晩、３７°／５％ＣＯ２で接着させた。試験物品の４０μＭストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中で調製した。４０μＭストック溶液から、２５ｍｌの完全ＤＭＥＭ培地中の試験物品の２０μＭ溶液を調製した。化合物処理には、培地をウェルから吸引して、１ｍＬの２０μＭ溶液を完全ＤＭＥＭ培地中で適切なウェルに加えた。化合物を加えて「いない」細胞の別なプレートも調製した。プレートを、３７°／５％ＣＯ２で、下記の時点インキュベートした：１、３、６及び２４時間。所望の時点でのインキュベーションの後、細胞を１ｍＬのＤＰＢＳで２回洗浄した。５００μｌの内部標準を加えた７０％メタノール／３０％水を、試験物品により処理された各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理ブランクプレートを、ウェルあたり５００ｕＬの７０％メタノール／３０％水で抽出した。試料を１６，０００ｒｐｍで１０分間４℃で遠心分離した。試料を、Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ（ＰＧＣ）カラムを備えたＡＢＳＣＩＥＸ  ５５００  ＱＴＲＡＰ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２７０】
実施例５２：
齧歯動物薬物動態的実験の手順
ＤＢＡ−１Ｊマウス（６〜８週齢、雌）を、受領から２日以上順化させた。投薬の前日にマウスの体重を量り、投薬体積を計算した。マウスに、強制経口投与により薬物を、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、及び３００ｍｇ／ｋｇで投薬した。マウスを、８時点：０．５、１、２、３、４、８及び２４時間（試験薬で時点あたり３匹のマウス）で標本化した。マウスを安楽死させ、その臓器を集めた（下記参照）。血液を集めるために、マウスを、先に列記された適切な時点でＣＯ２により安楽死させた。血液を、各時点で心臓穿刺（０．３ｍｌ）により得た。採血の後、臓器をマウスから取り出した（下記参照）。血液の入ったＬｉ−ヘパリン管を、穏やかに２又は３回反転させ、よく混合することにより、血液を処理した。次いで、遠心分離ができるまで（１時間未満）、管を氷水中のラックに配置した。できるだけ早く、血液を、冷蔵遠心分離機中で約２０００×ｇで１０分間遠心分離して、血漿を得た。次いで、２００μＬピペットを使用して、血漿を、氷水中のラベルの付いた１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移した。次いで、血漿を、冷凍庫中又はドライアイス上で凍らせた。試料を分析の前に−８０℃で保存した。臓器を、安楽死させたマウスから回収した。臓器（肺、肝臓、腎臓、脾臓及び心臓）を取り除き、管に入れ、液体窒素中で直ちに凍らせた。次いで、管をドライアイスに移した。試料を極低温組織バイアル中で保存した。試料を、Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ（ＰＧＣ）カラムを備えたＡＢＳＣＩＥＸ  ５５００  ＱＴＲＡＰ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを利用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２７１】
薬物動態パラメーター：
・経口投薬後のＴｍａｘは０．２５〜０．５時間である。
・Ｃｍａｘは、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇの経口投薬後、３．０、７．７及び１１．７ｎｇ／ｍｌである；
・バイオアベイラビリティ（腹腔内送達に対して）は、３０ｍｇ／ｋｇで６５％、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ経口投薬で３９〜４６％である；
・ＥＩＤＤ−１９３１血漿Ｔ１／２は、静脈内投薬後２．２時間であり、経口投薬後４．１〜４．７時間である。
・３００ｍｇ／ｋｇ経口投与後、２４時間血漿レベルは、約０．４μＭである；１００ｍｇ／ｋｇ投与後約０．１μＭ。
【０２７２】
実施例５３：
チクングニア感染のマウスモデルの手順
Ｃ５７ＢＬ−６Ｊマウスの足底球に、１００ｐｆｕｓのＣＨＩＫウイルスを注射した。試験群は、未感染で未処理群、感染未処理群、高投与量の３５ｍｇ／ｋｇ腹腔内のＥＩＤＤ−０１９３１を受け取る感染群、及び低投与量の２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内のＥＩＤＤ−０１９３１を受け取る感染群からなった。ＥＩＤＤ−０１９３１を受け取る２つの試験群は、曝露の１２時間前、次いで毎日７日間化合物を受け取った。足底球を、炎症（足の厚み）に関して毎日７日間評価した。ＣＨＩＫウイルスに誘発される関節炎（組織学）を、７日後に、足首関節においてＰＣＲを使用して評価した。
【０２７３】
実施例５４：
アルファウイルス感染の予防及び治療のためのＮ（４）−ヒドロキシシチジン
感染のベロ細胞細胞変性効果（ＣＰＥ）モデルにおける活性試験は、リボヌクレオシドアナログＮ（４）−ヒドロキシシチジン（ＥＩＤＤ−０１９３１）が、ロスリバー、ＥＥＥ、ＷＥＥ、ＶＥＥ及びＣＨＩＫウイルスに対して活性を有し、それぞれ、ＥＣ５０値が、２．４５μＭ、１．０８μＭ、１．３６μＭ、１．００μＭ、及び１．２８μＭであることを示した。化合物の細胞傷害性プロファイルは許容できるものであり、選択指数は、ＣＥＭ細胞における８の低値からＨｕｈ７（肝臓）細胞における２３２の高値の範囲であった。
【０２７４】
実施例５５：
高力価のＶＥＥウイルスが、エアゾール曝露の数時間以内に脳に発現できるとすると、治療的レベルの薬物を脳に迅速に達成できるのであれば、直接作用型抗ウイルス剤が望ましい。パイロット薬物動態的試験を、強制経口投与により５及び５０ｍｇ／ｋｇのＥＩＤＤ−０１９３１を投薬した雄ＳＤラットで実施して、薬物動態パラメーター及び脳を含む主要な臓器系への化合物の組織分布プロファイルを決定した。ＥＩＤＤ−０１９３１は、経口で使用でき、用量比例性であり、計算されたバイオアベイラビリティ（％Ｆ）が２８％である。臓器試料（脳、肺、脾臓、腎臓、及び肝臓）を、投与後２．５及び２４時間で、５０ｍｇ／ｋｇ投与量群から回収した。ＥＩＤＤ−０１９３１は、試験された全組織に良好に分布していた；特に注目すべきは、細胞データからの推定に基づいて、それは、治療的な薬物のレベルで、脳組織に容易に分布していた。いったん脳に入ると、ＥＩＤＤ−０１９３１は、その活性な５’−三リン酸形態に迅速に代謝され、２．５及び２４時間でそれぞれ５２６及び１３５ｎｇ／ｇの脳レベルを与えた。２４時間後でさえ、ＥＩＤＤ−０１９３１及びその５’−三リン酸の脳中のレベルは顕著であり、１日１回経口投薬が治療に充分であり得ることを示唆している。
【０２７５】
或いは、エアゾールによる薬物送達（鼻腔内スプレー）投与が、鼻腔内粘膜及び脳における治療的な薬物のレベルを直ちに達成し得る。ＥＩＤＤ−０１９３１は、マウスの６日の１日１回腹腔内（ＩＰ）注射の後に許容できる毒物学プロファイルを有し、ＮＯＥＬ（無作用量）は３３ｍｇ／ｋｇである；体重減少は、試験した最高投与量（１００ｍｇ／ｋｇ）で観察されたが、投薬をやめると逆転した。
【０２７６】
実施例５６：
ＥＩＤＤ−０１９３１のいくつかの誘導体は、種々のウイルスに対するスクリーニングにおいて抗ウイルス活性を示した。活性データを以下の表に示す。
【０２７７】
【表１】
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【０２７８】
【表２】
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【０２７９】
【表３】
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【０２８０】
【表４】
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【０２８１】
【表５】
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【０２８２】
実施例５７：ＣＨＩＫＶ  ＣＰＥアッセイでスクリーニングされた化合物
【化５６】
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【０２８３】
実施例５８：
ＣＨＩＫＶ  ＣＰＥアッセイでスクリーニングされた化合物
【０２８４】
【表６】
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【０２８５】
実施例５９：
ＣＨＩＫＶ  ＣＰＥアッセイでスクリーニングされた化合物
【化５７】
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【化５８】
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【０２８６】
実施例６０：
【０２８７】
【表７】
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【０２８８】
実施例６１：
ＣＨＩＫＶ  ＣＰＥアッセイでスクリーニングされた化合物
【化５９】
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【化６０】
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【０２８９】
実施例６２：
【０２９０】
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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