(57)【要約】  本発明は、グラナチシンＢとも称される、化合物１の結晶性形態Ａ、およびその医薬組成物を提供する。本発明はまた、化合物１の結晶性形態Ａまたはその医薬組成物を用いた、微生物感染または、異常細胞増殖に関連する疾患、障害、もしくは状態を処置する方法も提供する。
2018500355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１：
【化１】
2018500355.tif 000008
の結晶性形態Ａ。
【請求項２】
図１に示すものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項３】
図２に示すものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項４】
以下の表：
【表１】
2018500355.tif 000009
から選択される４つ以上のピークをそのＸＲＰＤパターンに有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項５】
以下の表：
【表２】
2018500355.tif 000010
から選択される５つ以上のピークをそのＸＲＰＤパターンに有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項６】
以下の表：
【表３】
2018500355.tif 000011
から選択される７つ以上のピークをそのＸＲＰＤパターンに有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項７】
以下の表：
【表４】
2018500355.tif 000012
から選択される９つ以上のピークをそのＸＲＰＤパターンに有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項８】
以下の表：
【表５−１】
2018500355.tif 000013
【表５−２】
2018500355.tif 000014
から選択される１３のピークをそのＸＲＰＤパターンに有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項９】
以下の表：
【表６】
2018500355.tif 000015
から選択される１７のピークをそのＸＲＰＤパターンに有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１０】
図３に示すものと実質的に同様のＤＳＣエンドサーモグラムを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１１】
図４に示すものと実質的に同様のＤＳＣエンドサーモグラムを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１２】
約１９０℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有するＤＳＣエンドサーモグラムを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１３】
約１４０℃〜約２５０℃の範囲に相転移を有するＤＳＣエンドサーモグラムを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１４】
約１５５℃〜約２２５℃の範囲に相転移を有するＤＳＣエンドサーモグラムを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１５】
約１９０℃の観測分解点を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１６】
図５に示すものと実質的に同様の熱重量スペクトルを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１７】
図６に示すものと実質的に同様の熱重量スペクトルを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１８】
図７に示すものと実質的に同様のＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項１９】
図８に示すものと実質的に同様のＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２０】
結晶性形態Ａが、クロロホルムおよびメタノールから得られる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２１】
クロロホルムが、水を含まない、請求項２０に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２２】
結晶性形態Ａが、メタノールおよびアセトンから得られる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２３】
結晶性形態Ａが、水和物ではない、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２４】
結晶性形態Ａが、非晶質の化合物１を実質的に含まない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２５】
約０．０１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の非晶質の化合物１が存在する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２６】
約０．０１ｗｔ％〜約５．０ｗｔ％の水が存在する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２７】
結晶性形態Ａが、不純物を実質的に含まない、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ。
【請求項２８】
化合物１を、クロロホルムおよびメタノールから結晶化することを含む、請求項１に記載の結晶性形態Ａを調製する方法。
【請求項２９】
クロロホルムが、水を含まない、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物１をメタノールおよびアセトンと混合して、混合物を生成することを含む、請求項１に記載の結晶性形態Ａを調製する方法。
【請求項３１】
塩酸塩水溶液を加えて混合物を酸性化することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
約６５ｖｏｌ％の水が、酸性化混合物中に存在する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物１の濃度が、約３〜６ｇ／Ｌである、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
化合物１の濃度が、約４〜５ｇ／Ｌである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
混合物の温度を下げて固体を提供することをさらに含む、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
固体を混合物から単離することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａおよび任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
組成物が、治療有効量の結晶性形態Ａを含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
増殖性疾患を処置するための方法であって、それを必要とする対象へ、治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａまたは請求項３７もしくは３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
増殖性疾患が、がんである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
がんが、白血病、甲状腺がん、メラノーマ、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、子宮頸がん、または乳がんである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
白血病が、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性混合型白血病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
対象における細胞成長を阻害する方法であって、方法が、対象へ、治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａまたは請求項３７もしくは３８の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
生体試料における細胞成長を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａまたは請求項３７もしくは３８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４５】
対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、対象へ、治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａまたは請求項３７もしくは３８の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
生体試料における細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、生体試料を、治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａまたは請求項３７もしくは３８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４７】
対象または生体試料へ、治療有効量の第２治療剤、その薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を投与することをさらに含む、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
第２治療剤が、抗増殖剤である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ、または請求項３７もしくは３８に記載の医薬組成物；および、結晶性形態Ａまたは医薬組成物を投与するための説明書を含む、キット。
【請求項５０】
有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａまたは請求項３７もしくは３８に記載の医薬組成物を、対象へ投与することを含む、対象における微生物感染を処置する方法。
【請求項５１】
微生物感染が、細菌感染である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
細菌感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
グラム陽性細菌が、Staphylococcus、Streptococcus、Micrococcus、Peptococcus、Peptostreptococcus、Enterococcus、Bacillus、Clostridium、Lactobacillus、Listeria、Erysipelothrix、Propionibacterium、Eubacterium、またはCorynebacteriumの属である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
対象が、ヒトである、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１２月２３日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/095,850（これは参照により本明細書に組み込まれる）に対し、35 U.S.C. § 119(e)の下で優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
グラナチシンは、Streptomyces violaceoruberによって二次代謝産物として産生される、ポリケチド由来の抗生物質である（James et al., J Gen Microbiol. 1989, 135(7), 1997-2003）。グラナチシンは、ベンゾイソクロマンキノンである（ＢＩＱ；Keller-Schierlein et al. Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 1257-1268）。グラナチシンの化学修飾は、グリコシル化または二量体化のいずれかにより、Ｃ−Ｃ結合形成を介してＣ−１０で行われている（Hopwood, Chem Rev. 1997, 97, 2465-2497；Floss et al., J Nat Prod. 1986, 49, 951；Toral-Barza et al, Mol. Cancer Ther. 2007, 6, 3028-3038；Salaski et al., J. Med. Chem. 2009, 23, 2181-2184）。追加の化学修飾または酵素修飾を８，１１−エタノフロ［２，３−ｅ］ナフト［２，３−ｃ：６，７−ｃ’］ジピラン−２，６，１３（９Ｈ）−トリオンに対して行うことができ、グラナチシンＡのうち、３−メチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−４，８−ジオール基からの、３，３ａ，５，８，１１，１３ｂ−ヘキサヒドロ−７，８，１２，１５−テトラヒドロキシ−５，９−ジメチル−、（３ａＳ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ，１３ｂＳ，１５Ｒ）によって（例として炭水化物部分をカップリングする）、グラナチシンＢ（図１０の化合物１、ＭＳＫ−７７７とも呼ばれる）が提供される。
【０００３】
グラナチシンの抗細菌活性に加えて、Frattiniらは、グラナチシンがタンパク質キナーゼ経路を阻害することを見出した（Change et al., Antibiot. 1975, 28, 156；ＰＣＴ出願公報WO 2011/112635）。特に、グラナチシンはＣｄｃキナーゼ活性を阻害することが見出されたが、これは、３００，０００個を超える化合物の、セリン残基およびトレオニン残基をリン酸化するキナーゼ（Ｃｄｃ７）およびアクチベーター（Ｄｂｆ４）の四量体を阻害するというそれらの能力についての、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）から同定されたヒットに基づく（WO 2011/112635）。
【０００４】
グラナチシンＢは、Streptomyces lateritiusまたはStreptomyces violaceoruberの培養濾過物を単離することから調製された（Elson et al., J. Antibiotic, 1988, 41(4), 570-572；U.S. Patent No. 3836642；Barcza et al., Helv. Chim. Acta, 1966, 4996), 1736-1740）。グラナチシンＢを調製する現在のプロセスは、発酵からの天然産物を精製するための、下流のまたは化学的単位操作を伴う（Keller-Schierlein, Helv. Chim. Acta., 1968, 51, 1257-1268；Gilpin, J. Antibiot.,1988, 41(4), 570-572）。このプロセスは、抽出およびクロマトグラフィーを含む複数の工程を伴う。収率は望ましいものではなく、所望される生成物の分解が観察されている。したがって、臨床および研究目的でのグラナチシンＢ生産のための、実行可能な大規模プロセスを開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
グラナチシンＢ（化合物１）の多形体が発見され、形態Ａと名付けられた。本発明は、疾患の処置および研究に有用な、形態Ａだけでなくその組成物も提供する。ある態様において、形態Ａおよびその医薬組成物は、細菌感染症および／または増殖性疾患（例として、がん）を処置および／または予防するのに有用である。形態Ａは、化合物１の安定な結晶形態である。形態Ａは、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、および熱重量測定フーリエ変換赤外線サーモグラムを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の様々な技術によって特徴付けられる。
【０００６】
また本明細書に提供されるのは、化合物１の形態Ａおよび任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物である。
【０００７】
本発明はまた、形態Ａまたはその医薬組成物を使用して、増殖性疾患（例として、がん）または細菌感染を処置する方法も提供する。
【０００８】
また本明細書に提供されるのは、化合物１の結晶性形態Ａを調製する方法である。ある態様において、方法は、クロロホルム／メタノールまたはメタノール／アセトンからの蒸発結晶化を伴う。提供される方法は、化合物１の結晶性形態Ａを大規模に（例えば、５０グラムを超えて）調製するのに有用であり、なぜなら、伝統的な発酵プロセスは、通常の研究室で取り扱うには大量過ぎる（例えば、１００Ｌを超える）からである。
【０００９】
定義
用語「多形体」は、特定の結晶充填配置における、化合物（例として化合物１）またはその水和物もしくは溶媒和物の、結晶形態を指す。特定の化合物のすべての多形体は、同じ元素組成を有する。本明細書で使用する用語「結晶」は、構造単位の規則的な配置からなる固体状態の形態を指す。同じ化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の異なる結晶形態は、固体状態の分子の異なる充填に起因し、異なる結晶対称性および／または単位細胞パラメータをもたらす。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および／または溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の因子により、１つの結晶形態が、特定の調製物において優位を占めるようになり得る。化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の様々な多形体は、異なる条件下での結晶化によって、調製することができる。
【００１０】
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応により溶媒に結合した化合物（例として化合物１）の形態を指す。この物理的結合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。ある態様において、溶媒和物は、クラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えばInternational Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ＩＣＨ）の「Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)」（２００５年１１月）に定義されている。化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、さらに、化学量論溶媒和物および非化学量論溶媒和物の両方を含む。ある場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、溶媒和物は単離できる。
【００１１】
用語「水和物」は、水と結合した化合物（例として化合物１）を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は、水和物中の化合物分子数に対して一定の比率にある。水和物は、化学量論水和物および非化学量論水和物の両方を含む。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中Ｒは、有機化合物であり、ｘは、０より大きな数である）によって表されてもよい。所与の化合物は１種類よりも多くの水和物を形成し得て、例えば、一水和物（化学量論的、ｘは１である）、低級水和物（非化学量論的、ｘは０より大きく１より小さい数であり、例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（非化学量論的、ｘは１よりも大きい数であり、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む。
【００１２】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることもまた理解されるべきである。
【００１３】
本明細書で使用する用語「不純物」は、化合物または組成物（例として化合物１の形態Ａ）に含まれる異物を指す。異物としては、関心のある化合物とは異なる、１種以上の物質を含む。ある態様において、異物は、望ましくない異物である。例えば、無水化合物が望ましい場合、化合物に含まれる溶媒（例として水）は、不純物と考えられる。結晶性化合物が望ましい場合、化合物に含まれる化合物の非晶質形態は、不純物と考えられる。化合物のある多形体が望ましい場合、化合物に含まれる化合物の異なる多形体は、不純物と考えられる。用語「実質的に不純物を含まない」とは、化合物（例として化合物１の形態Ａ）が、有意な量の異物（例として望ましくない異物）を含有しないことを意味する。ある態様において、組成物中の約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約５ｗｔ％、約７ｗｔ％、または約１０ｗｔ％の異物は、有意な量の異物である。
【００１４】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば哺乳類（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関わる哺乳類、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌ）および鳥類（例えば、商業的に関わる鳥類、例えばニワトリ、アヒル(duck)、ガチョウ、および／またはシチメンチョウ）を含むが、これに限定されない。ある態様において、動物は哺乳類である。ある態様において、対象は非ヒト動物である。ある態様において、動物はヒトである。
【００１５】
本明細書で使用する用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、化合物（例えば、化合物１の形態Ａ）またはその医薬組成物を、対象中にまたはその上に移植する、吸収させる、摂取させる、注射する、吸入する、またはその他で導入することを指す。本発明の化合物を、１つ以上の他の活性剤と組み合わせて提供する場合、「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物および他の活性剤の、同時および／または逐次の導入を含むものと理解される。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、互換的に使用される。
【００１７】
本明細書において、別段の指定がない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患している間に生じる作用を企図し、これは、疾患、障害もしくは状態の重篤度を低減し、または、疾患、障害もしくは状態の進行を遅延もしくは遅らせ（「治療的処置」）、さらにまた、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患する前に生じる作用も企図する（「予防的処置」）。
【００１８】
例えば、ある態様において、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、対象における「病理学的状態」（例えば、疾患、障害または状態、またはその１以上の徴候もしくは症状）を逆転させ、緩和し、発症を遅延させ、または進行を阻害するために、医薬（例えば、化合物１の形態Ａまたはその医薬組成物）を投与することを指す。いくつかの態様において、処置は、１つ以上の徴候または症状が発現した後または観察された後に、適用されてもよい。他の態様において、処置は、疾患または状態の徴候または症状の非存在下で、適用されてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に感受性個体に適用してもよい。処置はまた、例えば再発を遅らせるまたは予防するために、症状が改善した後も続けてよい。
【００１９】
本明細書で使用する用語「予防」、「予防する」、および「予防すること」は、対象における疾患または障害の１つ以上の症状が現れるのを回避または予防するために、医薬（例えば、化合物１の形態Ａまたはその医薬組成物）を投与することを指す。医学分野の当業者であれば、用語「予防」、「予防する」および「予防すること」は、絶対的な用語ではないことを認識する。医学分野においてこれらの用語は、状態または状態の症状の可能性または重症度を実質的に減少させるための、医薬の予防的投与を指すことが理解され、これは本開示で意図される意味である。
【００２０】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答、例えば状態を処置または予防すること、を惹起するのに十分な量を指す。当業者が理解するように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。例えば、がんまたは細菌感染の処置において、化合物の有効量は、がんもしくは細菌感染の処置および／または予防において治療的および／または予防的ベネフィットを提供し、またはがんもしくは細菌感染症に関連する１つ以上の症状を遅延または最小化することができる。
【００２１】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、状態（例えば、がんまたは細菌感染）の処置において治療ベネフィットを提供する、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに、十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の処置において治療ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、状態の症状もしくは原因を低減する、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を、包含し得る。
【００２２】
本明細書に記載の化合物の「予防有効量」は、状態（例えば、がんまたは細菌感染）または状態と関連する１つ以上の症状を予防するか、あるいはその再発を予防するのに、十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防法を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を、包含し得る。
【００２３】
本発明の１つ以上の態様の詳細を、本明細書に記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、図面、実施例、および請求項から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、化合物１の形態Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００２５】
【図２】図２は、別のバッチからの形態Ａの別のＸＲＰＤパターンを示す。
【００２６】
【図３】図３は、形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２７】
【図４】図４は、別のバッチからの形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００２８】
【図５】図５は、形態Ａの熱重量（ＴＧ）サーモグラムを示す。
【００２９】
【図６】図６は、別のバッチからの形態ＡのＴＧサーモグラムを示す。
【００３０】
【図７−１】図７は、形態Ａの固体交差分極マジックアングルスピニング炭素−１３核磁気共鳴（１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図７−２】図７は、形態Ａの固体交差分極マジックアングルスピニング炭素−１３核磁気共鳴（１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【００３１】
【図８−１】図８は、別のバッチからの形態Ａの１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８−２】図８は、別のバッチからの形態Ａの１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３２】
【図９】図９は、化合物１の形態Ａ（すなわち、ＭＳＫ−７７７）を生産するための例示的なプロセスを示す。
【００３３】
【図１０】図１０は、化合物１（ＭＳＫ−７７７、グラナチシンＢ）および化合物２（グラナチシンＡ）の構造（平面および立体化学的描写）を示す。
【００３４】
【図１１】図１１は、化合物１の発酵からの樹脂抽出物の典型的なＨＰＬＣプロファイルを示す（例１参照）。
【００３５】
【図１２−１】図１２Ａは、第１バッチから調製された形態Ａの生ＸＲＤデータを示す。
【図１２−２】図１２Ｂは、第１バッチから調製された形態Ａの生ＸＲＤデータを示す。
【００３６】
【図１３−１】図１３Ａは、第２バッチから調製された形態Ａの生ＸＲＤデータを示す。
【図１３−２】図１３Ｂは、第２バッチから調製された形態Ａの生ＸＲＤデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
特定の態様の詳細な説明
グラナチシンＢ（化合物１）は、Streptomyces violaceoruberによって産生される二次代謝産物の抗生物質である。化合物１は、細菌感染および増殖性疾患を含む様々な疾患の処置に、重要な可能性を示している。（例えば、WO 2011/112635を参照）。
【化１】
2018500355.tif 000003
【００３８】
固体形態
化合物１の結晶性多形体は、非晶質の化合物１と比較して、安定性および／または配合の容易さなどの改善された物理的特性を付与し、望ましい。したがって本明細書では、化合物１の結晶形態（形態Ａと表示）が提供される。
【００３９】
化合物１の結晶性形態Ａは、非晶質化合物１よりも安定であることが見出された。非晶質化合物１は、グラナチシンＢの伝統的な精製プロセスの間、安定性が低く、分解しやすい。いくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａは、非晶質化合物１と比較して、改善された溶解度（例えば、より高い溶解速度）を示す。
【００４０】
いくつかの態様において、形態Ａは、約０．０１ｗｔ％〜約５．０ｗｔ％の含水量を有する。いくつかの態様において、形態Ａは、約２．０ｗｔ％の含水量を有する。形態Ａは、実質的に非吸湿性である。
【００４１】
いくつかの態様において、形態Ａは、実質的に不純物を含まない。本明細書で使用する場合、不純物としては、限定はされないが、残留溶媒、塩、またはグラナチシンＢの他の形態などの任意の異物を含む。いくつかの態様において、形態Ａは、９９％不純物非含有である。いくつかの態様において、形態Ａは、９７％不純物非含有である。いくつかの態様において、形態Ａは、９５％不純物非含有である。いくつかの態様において、形態Ａは、９２％不純物非含有である。いくつかの態様において、形態Ａは、９０％不純物非含有である。いくつかの態様において、不純物としては、塩形成性酸、残留溶媒、または化合物１の調製および／または単離に起因し得る任意の他の不純物などの、異物を含む。いくつかの態様において、形態Ａは、非晶質化合物１を実質的に含まない。いくつかの態様において、形態Ａは、化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。いくつかの態様において、形態Ａは、化合物１の塩を実質的に含まない。いくつかの態様において、形態Ａは、化合物１の溶媒和物を実質的に含まない。
【００４２】
化合物の異なる固体形態は、典型的には、固体形態における分子の配置（例えば、結晶格子中の分子の配置）に基づいて、その物理的および化学的特性が異なる。所与の物質は、種々の固体形態を、特に種々の結晶形態を生じ得て、各形態は、異なる物理的および化学的特性、例えば異なる溶解プロファイル、熱力学的および化学的安定性、融点および／またはＸ線回折ピークを有する。
【００４３】
結晶性形態Ａは、本明細書に記載の特性の１つ以上によって特徴付けることができ、これには、限定はされないが、ＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、および／またはＮＭＲピーク、外観、融点、溶解度、および安定性が含まれる。ある態様において、結晶性形態Ａは、ＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはピークによって特徴付けられる。ある態様において、結晶性形態Ａは、ＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはピーク、および本明細書に記載の少なくとも１つの他の技術（例えば、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、またはＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム）によって特徴付けられる。
【００４４】
いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、図１に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、図２に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、表１から選択される１つ以上のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、表１のものから選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、または少なくとも１７のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。いくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａは、表１における強いおよび非常に強いピークから選択される１つ以上のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。いくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａは、表１における強いおよび非常に強いピークから選択されるすべてのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。いくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａは、表１における非常に強いピークから選択される１つ以上のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。いくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａは、表１における非常に強いピークから選択されるすべてのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。いくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａは、表１にリストされた両方の非常に強いピークを有することを、特徴とする（即ち、１９．０２および２３．１６の角度２θ）。
【表１】
2018500355.tif 000004
【００４５】
本明細書の表中で使用される用語は、次の意味を有する：用語「vs」は「非常に強い」を表す。用語「s」は「強い」を表す。用語「m」は「中程度」を表す。用語「w」は「弱い」を表す。
【００４６】
いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、表２から選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの１つ以上のピークを特徴とする。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、表２から選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つのピークを特徴とする。いくつかの態様において、特徴的なピークは、表２に示す非常に強いピークを含む。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、表２に示す非常に強いピーク、および、表２から選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの他の強いピークを、特徴とする。
【表２】
2018500355.tif 000005
【００４７】
いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、図３に示すものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、図４に示すものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、約１９０±０．２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、約１４０℃〜約２５０℃の範囲の相転移を伴うＤＳＣ吸熱写真(endothermogram)を特徴とする。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、約１５５℃〜約２２５℃の範囲の相転移を伴うＤＳＣ吸熱写真を特徴とする。
【００４８】
いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、図５に示されるものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、図６に示されるものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、結晶性形態Ａの温度が０℃から約１５０℃まで上昇した後、約２．０ｗｔ％のＨ２Ｏを失うことを特徴とする。この質量減少は、結晶からの水および残留溶媒の蒸発に関連する。融点未満の段階的な質量減少がないため、水和物の徴候は見られない。
【００４９】
いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、約１９０±０．２℃の観測分解点を有する。
【００５０】
いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、約２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、または少なくとも約３年間、安定である。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、実質的に同じ貯蔵後ＸＲＰＤパターンを、約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、または少なくとも約３年の間、有する。
【００５１】
いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、または少なくとも約２４ヶ月、安定である。いくつかの態様において、結晶性形態Ａは、実質的に同じ貯蔵後ＸＲＰＤパターンを、約４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、または少なくとも約２４ヶ月の間、有する。
【００５２】
医薬組成物
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物１の結晶性形態Ａおよび任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は、本明細書に記載の疾患、障害または状態を処置するために有用である。いくつかの態様において、疾患は細菌感染症である。いくつかの態様において、疾患は増殖性疾患である。いくつかの態様において、提供される組成物は、かかる組成物を必要とする対象への投与のために製剤化される。ある態様において、提供される組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。ある態様において、提供される組成物は、経口剤形に製剤化される。ある態様において、提供される組成物は、対象による経口摂取のために、錠剤、粉末、丸薬、カプセルなどに製剤化される。
【００５３】
適切な技術、担体、および賦形剤としては、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA 1995；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, NY 1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1999などに見出されるものが含まれ、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５４】
一般に、ヒト成人の処置に使用される、提供される医薬組成物の用量は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日の範囲である。ある態様において、ヒト成人の処置に用いられる用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。ある態様において、所望の用量は、単回用量で、または同時に（または短期間にわたって）もしくは適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上の副用量として投与される分割用量で、便利に提供される。
【００５５】
任意の特定の対象のための特定の投与量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む、様々な要因に依存し得ることが理解されるであろう。組成物中に提供される化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【００５６】
形態Ａの調製方法
本発明はまた、本明細書に記載の化合物１の結晶性形態Ａを調製する方法も提供する。ある態様において、方法は、蒸発結晶化を含む。ある態様において、方法は、化合物１をクロロホルムおよびメタノールと混合して混合物を提供することを含む。ある態様において、クロロホルムは水を含まない。ある態様において、化合物１、クロロホルムおよびメタノールの溶液は、実質的に均質である。ある態様において、化合物１、クロロホルムおよびメタノールの溶液は、実質的に固体材料を含まない。いくつかの態様において、化合物１を最初にクロロホルム（１００％）に溶解して、溶液を得る。次いでメタノールを溶液に添加し、クロロホルムを蒸発により混合物から徐々に除去する。蒸発プロセスの間、メタノールを溶液に徐々に添加する。最終的に結晶化溶液は、ほぼ１００％のメタノールを含有する。
【００５７】
他の態様において、本明細書に記載の化合物１の結晶性形態Ａを調製する方法は、化合物１をメタノールおよびアセトンと混合して、混合物を生成することを含む。いくつかの態様において、この方法はさらに、塩酸塩水溶液を添加して、混合物を酸性化することを含む。いくつかの態様において、酸性化混合物は、約６５ｖｏｌ％の水分率を有する。いくつかの態様において、化合物１の濃度は、約３〜６ｇ／Ｌである。いくつかの態様において、化合物１の濃度は、約４〜５ｇ／Ｌである。ある態様において、化合物１、メタノールおよびアセトンの混合物は、実質的に均質である。ある態様において、化合物１、メタノールおよびアセトンの混合物は、固体材料を実質的に含まない。いくつかの態様において、化合物１をアセトン（１００％）に溶解して、溶液を得る。次いで、メタノールを溶液に添加し、アセトンを蒸発により混合物から徐々に除去する。蒸発プロセスの間にメタノールを溶液に徐々に加えて、目標濃度を達成する。最終的に結晶化混合物は、ほぼ１００％のメタノールを含有する。
【００５８】
ある態様において、化合物１の結晶性形態Ａを調製する方法はさらに、混合物の温度を下げて、固体を提供することを含む。結晶性形態Ａをクロロホルムおよびメタノールから調製する工程は、任意の適切な温度、例えば約−３０℃〜約６５℃の適切な温度で行うことができる。他の範囲も可能である。ある態様において、適切な温度は、約０℃〜約３０℃である。ある態様において、適切な温度は、約１５℃〜約２５℃である。ある態様において、適切な温度は、約０℃である。ある態様において、適切な温度は、約２３℃（室温）である。
【００５９】
結晶性形態Ａをメタノールおよびアセトンから調製する工程は、任意の適切な温度、例えば、約−３０℃〜約６５℃の適切な温度で行うことができる。他の範囲も可能である。ある態様において、適切な温度は、約０℃〜約３０℃である。ある態様において、適切な温度は、約０℃である。ある態様において、適切な温度は、約４℃である。ある態様において、適切な温度は、約２３℃（室温）である。ある態様において、結晶性形態Ａをメタノールおよびアセトンから調製する工程は、ある温度で、続いてより低い温度で、続いてさらに低い温度で実施することができる。ある態様において、結晶性形態Ａをメタノールおよびアセトンから調製する方法は、酸性化した混合物を、約２３℃（室温）、続いて約４℃、続いて約０℃で撹拌することを含む。
【００６０】
ある態様において、化合物１の結晶性形態Ａを調製する方法は、固体形態を混合物から単離することをさらに含む。
【００６１】
結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、実質的に不純物を含まなくてもよい。ある態様において、結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、約９０％不純物非含有である。ある態様において、結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、約９２％不純物非含有である。ある態様において、結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、約９５％不純物非含有である。ある態様において、結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、約９７％不純物非含有である。ある態様において、結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、約９９％不純物非含有である。ある態様において、結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、約９９．５％不純物非含有である。ある態様において、結晶性形態Ａの調製に有用な化合物１は、ラクトン環開環生成物を不純物として含む。
【００６２】
化合物１は、化合物１、クロロホルムおよびメタノールの溶液中に、化合物１の溶解度が許す限り、任意の適切な濃度（例えば、約０．００３ｋｇ／Ｌ、約０．０１ｋｇ／Ｌ、約０．０２ｋｇ／Ｌ、約０．０３ｋｇ／Ｌ、約０．０４ｋｇ／Ｌ、約０．０５ｋｇ／Ｌ、約０．０６ｋｇ／Ｌ、約０．０８ｋｇ／Ｌ、約０．１ｋｇ／Ｌ、約０．２ｋｇ／Ｌ、約０．５ｋｇ／Ｌ、または約１ｋｇ／Ｌ）で存在することができる。ある態様において、化合物１とメタノールの溶液中の化合物１の濃度は、約１０〜１００ｇ／Ｌである。
【００６３】
本発明の方法の混合物が固体を含む場合、固体は混合物から、濾過および／または遠心分離などの当技術分野で知られている方法によって単離され得る。混合物から単離された固体は、任意に、本明細書に記載されるような減圧および／または適切な温度に供され得る。ある態様において、混合物中の固体は、結晶性形態Ａを含む。ある態様において、混合物中の固体は、実質的に不純物を含まない結晶性形態Ａを含む。ある態様において、混合物から単離された固体は、結晶性形態Ａを含む。ある態様において、混合物から単離された固体は、実質的に不純物を含まない結晶性形態Ａを含む。ある態様において、混合物から単離された結晶性形態Ａは、重量で少なくとも９９％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％、少なくとも９９．９９％、少なくとも９９．９９５％、または少なくとも９９．９９９％の、結晶性形態Ａを含む。
【００６４】
ある態様において、混合物の温度が低下される前に、混合物は実質的に固体材料を含まない。ある態様において、混合物は、その温度が低下された後に、不均一である。ある態様において、混合物は、混合物の温度が低下された後に、固体を含む。ある態様において、混合物は、混合物の温度が低下された後に、固体および液体を含む。
適切な条件はまた、本発明の方法の１以上の工程が実行される、適切な圧力を含んでよい。ある態様において、適切な圧力は約１気圧である。適切な圧力はまた、１気圧（すなわち、減圧）よりも高くても低くてもよい。減圧は、約１０−１気圧未満、約１０−２気圧未満、約１０−３気圧未満、約１０−４気圧未満、約１０−５気圧未満、約１０−６気圧未満、約１０−７気圧未満、約１０−８気圧未満、約１０−９気圧未満、約１０−１０気圧未満、または約１０−１１気圧未満の気圧であってよい。
適切な条件はまた、本発明の方法の１以上の工程が実行される、適切な雰囲気を含んでよい。ある態様において、適切な雰囲気は、空気である。ある態様において、適切な雰囲気は、不活性雰囲気である。ある態様において、適切な雰囲気は、窒素またはアルゴン雰囲気である。
【００６５】
適切な条件はまた、方法の１以上の工程が持続される、適切な持続時間を含んでよい。ある態様において、適切な持続時間は、分（例えば、約３０分）、時間（例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、または約１２時間）、日（約１日または約２日）、または週間（例えば、約１週間）のオーダーである。例えば、混合物の温度を低下させる工程において、混合物の温度は、本明細書に記載される適切な時間にわたって低下され得る。
【００６６】
処置方法
本発明は、本明細書に記載の化合物１の結晶性形態Ａの有効量を、処置を必要とする対象に投与することを含む、迅速に分裂する細胞の増殖を阻害するまたは死滅させるために有用な、化合物および医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａはまた、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、および糖尿病性網膜症などの、異常な細胞増殖に関連する疾患、障害、または状態の処置を意図する。
【００６７】
一側面において、本発明の化合物１の結晶性形態Ａの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法が提供される。
【００６８】
したがって、一側面において、本発明の化合物１の結晶性形態Ａの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法が提供される。
【００６９】
別の側面において、本発明の化合物１の結晶性形態Ａの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患を処置する方法が提供される。
【００７０】
さらに別の側面において、本発明の化合物１の結晶性形態Ａを、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法が提供される。
【００７１】
「増殖性疾患」は、細胞の増加による異常な成長または進展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖；２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例えば、新生細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどの蛋白質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的な血管新生と、関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
【００７２】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理的プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novo形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は血管発生によって形成され、その後は血管新生が正常または異常な発生中の大部分の血管成長を担う。血管新生は、成長および発生、さらには創傷治癒および肉芽組織の形成における不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性のものへの腫瘍の移行の根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に至る。血管新生は、成長因子（例えばＶＥＧＦ）などの血管新生蛋白質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、疾患に帰結するおよび／または疾患と関連する異常な（例えば、過剰なまたは不十分な）血管新生を指す。
【００７３】
用語「新生物」および「腫瘍」は本明細書において交換可能に用いられ、組織の異常な集塊を指し、集塊の成長は正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る：細胞分化の程度（形および機能性を含む）、成長の速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般的に良く分化しており、悪性新生物よりも特徴的に低速の成長を有し、元部位に局在したままである。加えて、良性新生物は浸潤、侵襲、または遠隔部位に転移する素質を有しない。例示的な良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を含むが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じさせ得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言われる。例示的な前悪性新生物は、テラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不良に分化しており（退形成）、進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。なおその上に、悪性新生物は遠隔部位に転移する素質を一般的に有する。用語「転移」、「転移性」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、二次性（転移）腫瘍が存在する臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは転移前立腺がんと言われ、骨組織中で増殖するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【００７４】
用語「がん」は、制御不能に増殖しかつ正常生体組織に浸潤して破壊する能力を有する、異常細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例えば、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins：Philadelphia, 1990を参照。例示のがんとしては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳房のがん(breast cancer)（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；造血がん（以下のものなどの白血病：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、急性混合型白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）；上に記載されている１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、��ルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨のがん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例えば、外陰部パジェット病）。
【００７５】
本明細書で使用される「阻害」、「阻害すること」および「阻害する」とは、化合物が、細胞内の特定の生物学的プロセスの活性を低下、遅延、停止または防止する、ビヒクルと比較しての能力をいう。ある態様において、生物学的プロセスは、in vitroである（例えば、細胞アッセイ）。ある態様において、生物学的プロセスは、in vivoである。
【００７６】
ある態様において、がんの処置のために提供される方法とは、白血病、甲状腺がん、メラノーマ、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、子宮頸がんまたは乳がんを処置することである。
【００７７】
ある態様において、白血病は、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性混合型白血病である。
【００７８】
別の側面において、本明細書で提供されるのは、治療有効量の本明細書に記載の結晶性形態Ａまたはその医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における細胞増殖を阻害する方法である。
【００７９】
別の側面において、本明細書で提供されるのは、生体試料中の細胞増殖を阻害する方法であって、生体試料を、治療有効量の本明細書に記載の結晶性形態Ａまたはその医薬組成物と接触させることを含む、前記方法である。
【００８０】
別の側面において、本明細書で提供されるのは、治療有効量の結晶性形態Ａまたはその医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法である。
【００８１】
別の側面において、本明細書で提供されるのは、生体試料中の細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、生体試料を、治療有効量の本明細書に記載の結晶性形態Ａまたはその医薬組成物と接触させることを含む、前記方法である。
【００８２】
別の側面において、本発明は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の化合物１の結晶性形態Ａの有効量を投与することを含む、微生物感染の処置または予防に有用な化合物および医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、微生物感染は細菌感染である。一側面において、本発明は、本明細書に記載の化合物１の結晶性形態Ａの有効量を、処置を必要とする対象に投与することを含む、細菌増殖を阻害する方法を提供する。
【００８３】
さらに別の側面において提供されるのは、他の処置に耐性であり、多剤耐性(tolerant)または耐性(resistant)であり、かつ／または他の処置の存在下でもしくはその結果として増殖せず死滅もしない病原体によって引き起こされる微生物感染を、処置または予防する方法である。かかる方法は、in vivoで（すなわち、対象への投与により）またはin vitroで（例えば、細胞培養物中の細菌との接触時に）、実施することができる。例えば、ある態様において提供されるのは、有効量の化合物１の結晶性形態Ａを、微生物感染を有する対象に投与することを含む、他の処置に耐性である微生物感染を処置および／または予防する方法である。ある態様において提供されるのは、有効量の化合物１の結晶性形態Ａを、感染を有する対象に投与することを含む、多剤耐性である細菌によって引き起こされる微生物感染を処置および／または予防する方法である。ある態様において、感染を引き起こす細菌は、他の処置に対して耐性である。いくつかの態様において、感染を引き起こす細菌は、多剤耐性(multi-drug tolerant)である。いくつかの態様において、感染を引き起こす細菌は、多剤耐性(multi-drug resistant)である。
【００８４】
別の側面において、本明細書に提供されるのは、細菌を、本明細書に記載の結晶性形態Ａまたはその医薬組成物と接触させることを含む、細菌細胞増殖を阻害する方法である。別の側面において提供されるのは、細菌を本明細書に記載の結晶性形態Ａまたはその医薬組成物と接触させることを含む、細菌過敏症を誘導する方法である。
【００８５】
提供される方法のいくつかの態様において、細菌を、結晶性形態Ａとin vitroで接触させる。提供される方法のいくつかの態様において、細菌を、結晶性形態Ａとin vivoで接触させる。
【００８６】
提供される方法のいくつかの態様において、化合物１の結晶性形態Ａは、本明細書で定義される第２の治療剤と共に投与される。いくつかの態様において、第２の治療剤は、抗生物質である。
【００８７】
例示的な細菌感染には、限定はされないが、以下による感染が含まれる：グラム陽性細菌（例えば、Actinobacteria門、Firmicutes門、もしくはTenericutes門のもの）；グラム陰性菌（例えば、Aquificae門、Deinococcus-Thermus門、Fibrobacteres/Chlorobi/Bacteroidetes （ＦＣＢ）門、Fusobacteria門、Gemmatimonadest門、Ntrospirae門、Planctomycetes/Verrucomicrobia/Chlamydiae （ＰＶＣ）門、Proteobacteria門、Spirochaetes門、もしくはSynergistetes門のもの）；またはその他の細菌（例えば、Acidobacteria門、Chlroflexi門、Chrystiogenetes門、Cyanobacteria門、Deferrubacteres門、Dictyoglomi門、Thermodesulfobacteria門、もしくはThermotogae門のもの）。
【００８８】
ある態様において、細菌感染は、グラム陽性菌による感染である。ある態様において、グラム陽性細菌は、Firmicutes門の細菌である。
【００８９】
ある態様において、細菌はphylum Firmicutes門およびEnterococcus属のメンバーであり、すなわち、細菌感染はEnterococcus感染である。用語「Enterococcus種」は、Firmicutes門の乳酸菌の属を指す。それらは、多くの場合に対で生じるグラム陽性球菌である（双球菌、例えばDiplococcus pneumoniae）。Enterococciは、通性嫌気性生物である。例示的なEnterococci菌には、限定はされないが、E. avium、E. durans、E. faecalis、E. faecium、E. gallinarum、E. solitarius、E. casseliflavus、およびE. raffinosusが含まれる。ある態様において、Enterococcus感染は、E. faecalis感染である。ある態様において、Enterococcus感染は、E. faecium感染である。
【００９０】
ある態様において、細菌は、Firmicutes門およびStaphylococcus属のメンバーであり、すなわち細菌感染は、Staphylococcus感染である。用語「Staphylococcus種」は、顕微鏡を通してみた場合にブドウ様クラスターとして、および血液寒天プレート上で増殖させた場合にはしばしばβ溶血を伴う大きな円形の黄金色のコロニーとして観察される、グラム陽性細菌を指す。例示的なStaphylococci菌としては、限定はされないが、以下が含まれる：S. arlettae、S. aureus、S. auricularis、S. capitis、S. caprae、S. carnous、S. chromogenes、S. cohii、S. condimenti、S. croceolyticus、S. delphini、S. devriesei、S. epidermis、S. equorum、S. felis、S. fluroettii、S. gallinarum、S. haemolyticus、S. hominis、S. hyicus、S. intermedius、S. kloosii、S. leei、S. lenus、S. lugdunesis、S. lutrae、S. lyticans、S. massiliensis、S. microti、S. muscae、S. nepalensis、S. pasteuri、S. penttenkoferi、S. piscifermentans、S. psuedointermedius、S. psudolugdensis、S. pulvereri、S. rostri、S. saccharolyticus、S. saprophyticus、S. schleiferi、S. sciuri、S. simiae、S. simulans、S. stepanovicii、S. succinus、S. vitulinus、S. warneri、およびS. xylosus。ある態様において、Staphylococcus感染はS. aureus感染である。ある態様において、Staphylococcus感染はS. epidermis感染である。
【００９１】
ある態様において、細菌は、Firmicutes門およびStreptococcus属のメンバーであり、すなわち細菌感染は、Streptococcus感染である。用語「Streptococcus種」は、球状のグラム陽性細菌の属で、Firmicutes門のメンバーを意味する。Streptococcusは、乳酸菌である。Streptococcus種には、例えば、S. hemolyticus、S. mitis、S. salivarius、およびS. pneumoniaeなどの細菌が含まれる。Streptococcus種は、髄膜炎、細菌性肺炎、心内膜炎、丹毒および壊死性筋膜炎（「肉を食べる」微生物感染）などの感染症の原因となる。
【００９２】
ある態様において、細菌は、Firmicutes門およびBacillus属のメンバーであり、すなわち細菌感染は、Bacillus感染である。用語「Bacillus種」は、多数の多様な棒状グラム陽性細菌であって、周鞭毛により運動性であり好気性である細菌、例えばB. anthracisまたはB. subtilisなどである。
【００９３】
ある態様において、細菌は、Actinobacteria門およびファミリーMycobacteriumのメンバーであり、すなわち細菌感染は、Mycobacterium感染である。用語「Mycobacterium種」は、放線菌に関連する、グラム陽性、非運動性の多形性桿菌を指す。ヒトの結核はMycobacterium tuberculosisによって引き起こされる。ＭＤＲ−ＴＢ（多剤耐性結核）は、少なくとも２つの第一選択ＴＢ薬であるイソニアジドおよびリファンピシンに耐性のある、結核菌株を記述する。
【００９４】
ある態様において、細菌感染は、他の抗生物質療法に対して耐性である。例えばある態様において、細菌感染はバンコマイシン耐性（ＶＲ）である。ある態様において、細菌感染は、バンコマイシン耐性E. faecalis感染である。ある態様において、細菌感染は、バンコマイシン耐性E. faecium感染である。ある態様において、細菌感染は、メチシリン耐性（ＭＲ）である。ある態様において、細菌感染は、メチシリン耐性S. aureus（ＭＲＳＡ）感染である。
【００９５】
ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。ある態様において、対象は、少なくとも１つの細菌感染に罹患している。
【００９６】
本明細書で提供される化合物１の結晶性形態Ａは典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態で処方される。しかし、本発明の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、様々な要因に依存し、これには、処置される疾患、障害、または状態および障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性;使用される特定の組成物;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の活性成分の排泄速度；処置期間;使用される特定の活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野で知られている類似の要因を含む。
【００９７】
本明細書で提供される化合物１の結晶性形態Ａおよび組成物は、任意の経路で、例えば経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、インターダーマル(interdermal)、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤によるものなど）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または患部への直接適用である。一般的には、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容できるかどうか）などを含む、種々の要因に依存する。
【００９８】
有効量を達成するために必要とされる化合物１の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、投与の様式のアイデンティティなどに依存して、対象によって変化する。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間ごと、または４週間ごとに、送達することができる。特定の態様において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれ以上の投与）を用いて送達することができる。
【００９９】
特定の態様において、７０ｋｇのヒト成人に１日１回以上投与するための化合物１の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含む。
【０１００】
特定の態様において、化合物１およびその組成物は、所望の治療効果を得るために、経口または非経口的に、１日に対象の体重当たり次の量を１日１回以上送達するのに十分な投薬量で、投与することができる：約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ。
【０１０１】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが理解されよう。例えば小児または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも低いか、または同一であることができる。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物１の結晶性形態Ａまたはその組成物は、第２の治療剤と組み合わせて投与することができることも、理解されるであろう。化合物１の結晶性形態Ａまたはその組成物は、第２の治療剤と組み合わせて投与して、バイオアベイラビリティを改善し、その代謝を低減および／または改変し、その排泄を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変することができる。使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成でき、および／または異なる効果を達成できることも理解されるであろう。
【０１０３】
「併用療法」が使用される場合、有効量は、化合物１またはその医薬組成物の第１の量、および適切な追加の治療剤の第２の量を用いて、達成することができる。
【０１０４】
ある態様において、本明細書に記載の化合物１またはその薬学的組成物、および追加の治療剤は、それぞれ有効量（すなわち、それぞれが単独で投与される場合に治療上有効な量）で投与される。他の態様において、本明細書に記載の化合物１またはその医薬組成物、および追加の治療剤は、それぞれ単独では治療効果を提供しない量で投与される（治療用量未満）。さらに他の態様において、本明細書に記載の化合物１またはその医薬組成物は有効量で投与することができ、一方追加の治療剤は、治療用量未満で投与する。さらに他の態様において、本明細書に記載の化合物１またはその医薬組成物は、治療用量未満で投与することができ、一方追加の治療剤は、有効量で投与する。
【０１０５】
本明細書で使用する用語「組み合わせて」または「同時投与」は、１つより多くの療法（例えば、１つ以上の予防剤および／または治療剤）の使用を指すために、交換可能に使用することができる。この用語の使用は、療法（例えば、予防剤および／または治療剤）が対象に投与される順序を制限しない。
【０１０６】
同時投与は、化合物の第１および第２の量の投与を本質的に同時の様式で、例えば、第１および第２の量の固定比を有するカプセルまたは錠剤などの、単一の医薬組成物で、または、それぞれについて複数の別々のカプセルまたは錠剤で、投与することを包含する。さらに、かかる同時投与はまた、各化合物をいずれかの順序で逐次的に使用することも包含する。同時投与が、第１の量の本明細書に記載の化合物１またはその医薬組成物と第２の量の追加の治療剤の、別々の投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果を有するのに十分な短時間内に投与される。例えば、所望の治療効果をもたらすことができる各投与の間の時間は、数分から数時間の範囲であることができ、力価、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および動態プロファイルなどの各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、本明細書に記載の化合物１またはその医薬組成物、および第２の治療剤は、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いの約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内または互いに約３０分以内に、投与することができる。
【０１０７】
より具体的には、第１の療法（例えば、本明細書に記載の化合物などの予防剤または治療剤）は、対象への第２の療法の適用の、前に（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前に）、または同時に、またはその後に（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後に）、投与することができる。
【０１０８】
化合物１の結晶性形態Ａまたはその組成物は、１種以上の追加の治療活性剤と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。この組み合わせにおいて利用される追加の治療活性剤は、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物で別々に投与され得ることが、さらに理解されるであろう。レジメンで用いる特定の組み合わせは、化合物１の結晶性形態Ａと追加の治療活性剤との適合性、および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮する。一般に、組み合わせて利用される追加の治療活性剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないことが予想される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低い。
【０１０９】
例示的な第２の治療剤には、限定はされないが、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗凝固剤、酵素阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤(pain-relieving agent)、鎮痛剤(analgesic)、抗発熱薬、ホルモンおよびプロスタグランジンなどが含まれる。治療活性剤には、小有機分子、例えば薬物化合物（例えば、米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が含まれる。
【０１１０】
特定の態様において、追加の治療剤は、抗生物質である。例示の抗生物質としては、限定はされないが、ペニシリン（例えばペニシリン、アモキシシリン）、セファロスポリン（例えばセファレキシン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、トロレアンドマイシン）、フルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、コ・トリモキサゾール、トリメトプリム）、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン、オーレオマイシン、テラマイシン、ミノサイクリン、６−デオキシテトラサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、およびグリシルサイクリン抗生物質（例えば、チゲサイクリン））、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、アミノシクリトール（例えば、スペクチノマイシン）、クロラムフェニコール、スパルソマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリシン（Syndericid（商標））が含まれる。
【０１１１】
いくつかの態様において、追加の治療剤は、抗増殖剤である。いくつかの態様において、抗増殖剤は、抗がん剤である。本明細書で使用する場合、抗がん剤は、生物療法抗がん剤および化学療法剤を包含する。
【０１１２】
例示の生物療法抗がん剤には、限定はされないが、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤および／または免疫調節剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞増殖因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体（例えば、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、T-DM1、AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））が含まれる。
【０１１３】
例示の化学療法剤には、限定はされないが、以下が含まれる：抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学療法（例えばベルテポルフィン（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（2BA-2-DMHA））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（BCNU）およびロムスチン（CCNU））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセル、またはパクリタキセル等価物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Abraxane）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（TAP）ANG1005（パクリタキセルの３つの分子に結合したAngiopep-2）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコースコンジュゲートパクリタキセル、例えば２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗物質、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシドおよびフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、EB1089、CB1093、およびKH1060）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシ）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えばベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばタプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばアキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTINTM（商標）、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCELR（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（semaxinib、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、デカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン。
【０１１４】
例
本明細書に記載の本発明がより完全に理解されるために、以下の実施例を示す。これらの実施例は説明目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１５】
例１．ＭＳＫ−７７７の生産
ＭＳＫ−７７７の生産および精製プロセスは、以下のブロックからなる：ａ）発酵、ｂ）樹脂洗浄および溶出、ｃ）濃縮、ｄ）ＲＰ−クロマトグラフィー、ｅ）抽出、ｆ）濃縮、およびｇ）結晶化。
【０１１６】
ＭＳＫ−７７７は、Streptomyces菌株Streptomyces violaceoruberの発酵によって産生される。発酵ブロスは、生成物としてスカベンジャーポリマー吸収性樹脂ＸＡＤ７を含有する（現在の商品名はＸＡＤ７ＨＰであり、以前のＸＡＤ７である）。ＸＡＤ７樹脂は、形成された細菌代謝産物を捕捉する、非イオン性脂肪族アクリルポリマーである。この直接捕捉は生産速度を増加させ（フィードバック制御を抑制する）、すでに形成された代謝産物の分解の可能性を防止する。発酵後、樹脂を発酵ブロスから濾過により分離する。樹脂を水中の少量の有機溶媒で選択的に洗浄した後、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物で、生成物を溶出する。
【０１１７】
発酵の主要代謝産物として、グラナチシンＡ（ＭＳＫ７７７の生合成前駆体）およびＭＳＫ−７７７が検出される。さらに、５〜１０種の少量のグラナチシン群中間体（副生成物、分解生成物）およびいくつかの他の非グラナチシン代謝産物が検出される。スカベンジャー樹脂抽出物から分析した典型的な発酵プロファイルは、４０〜６０％のグラナチシンＡおよび２０〜４０％のＭＳＫ−７７７からなる（図１１参照）。
【０１１８】
スカベンジャー樹脂上のＭＳＫ−７７７の極性不純物を、所望の生成物の溶出の前に、（２０：８０）アセトン−水混合物で洗浄する。洗浄シーケンスの後、樹脂を、アセトン−水（８５：１５）混合物の３つのアリコートで抽出する。合わせた溶出画分を、真空下で元の容量の２０〜３０％に濃縮する。これは、次の逆精製（ＲＰ）クロマトグラフィーシステムへの流動負荷を促進するために必要である。クロマトグラフィー前の試料のｐＨは、約５．２〜７．２の範囲である。ＲＰ−クロマトグラフィーは、Pharmaprep RP-18（４０〜６３）ｐｍ材料（Merck）を用いて行う。試料を注入する前に、カラムを水中の３５％ＭｅＯＨで平衡化する。次にカラムに、安定相重量に対して（１〜３）ｗｔ％のＭＳＫ−７７７を負荷する。典型的な負荷容量は、カラム容量の（２〜４）倍である。カラムに負荷した後、クロマトグラフィーを、ＭｅＯＨの増加量（３５／４５／５０％ＭｅＯＨ）および低下するｐＨ（０／０．１％ＡｃＨ）を用いた５段階勾配で行う。純粋にプールされたＭＳＫ−７７７画分を合わせ、容量の１／５を用いてクロロホルムで１回抽出する。クロロホルム相を５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３で２回、０．００１％ＨＣｌで２回洗浄する。
【０１１９】
クロロホルム相を蒸発乾固する。乾燥ＭｅＯＨを添加して、残留物を、約２０〜５０ｇ／ＬのＭＳＫ−７７７の最終濃度まで可溶化する。ｐＨを、イソプロパノール性ＨＣｌを用いて３．５〜５．０に調整する。形成された懸濁液を濾過し、ｎ−ペンタンで素早く洗浄し、室温で２４時間真空乾燥する。
【０１２０】
例２．クロロホルム／メタノールからの形態Ａの調製（第１バッチ）
例１で生産されたＭＳＫ−７７７を採取し、真空（＜１０ｍｂａｒ）下、４５℃で１８時間さらに乾燥させた。バッチは、水を含まないクロロホルム／メタノールから結晶化させた。得られた結晶は、顕微鏡下で暗赤色のプリズムとして現れる。
【０１２１】
例３：メタノール／アセトンからの形態Ａの調製（第２バッチ）
例１で生産された５ｇのＭＳＫ−７７７を採取し、メタノール−アセトン（１：３；ｖ：ｖ）に溶解した。希塩酸水（ｐＨ＝４〜５）を、激しく混合しつつ水の比が約６５ｖｏｌ％になるまで、溶液にゆっくり添加した。ＭＳＫ−７７７の最終濃度は、約４〜５ｇ／Ｌであった。混合物を室温で２時間、続いて＋４℃で４時間、さらに０℃で一晩撹拌した。結晶を濾過し、水中１５％メタノールで洗浄した。結晶を最初に空気中で、続いて周囲温度で真空により、最後に４５℃で真空（＜１０ｍｂａｒ）で乾燥させた。得られた結晶は、暗赤色のプリズムとして現れる。
【０１２２】
例４．結晶化前のＭＳＫ−７７７の分析および特徴付け
４．１．ＵＶスペクトル
ＭＳＫ−７７７のＵＶスペクトルは、２３５、２８０、５１０および５２７ｎｍで広い吸収を示す。これらの吸収は、ベンゾイソクロマンキノン（ＢＩＱ）発色団を示す。可視領域（約５２７ｎｍ）における広い吸着は、物質の強い赤色の原因となる。
【０１２３】
塩基性条件下（ｐＨ＞８）で、Ｖｉｓ吸収の深色シフト（約４０ｎｍ）が観察され、わずかに酸性のフェノール性プロトンのイオン化が示される。このｐＨ依存性の指示挙動は、ＢＩＱ発色団に特徴的であり、溶液が赤色から青色に変わるにつれて視覚的に観察される。色の変化は、酸性フェノール性プロトンの近似平均ｐＫａ値に対応するおよそｐＨ＝８．５において、変曲点を有する。
【０１２４】
４．２．化学的分解
ＭＳＫ−７７７は、ＨＰＬＣによって観察されるように、酸性条件下（ｐＨ＜４）周囲温度で、ゆっくりした分解を示す。分解は、グリコシド結合の加水分解によって引き起こされ、ＭＳＫ−７７７の生合成前駆体であるグラナチシンＡを形成する。これに整合して、時間依存性のＨＰＬＣ実験において、グラナチシンＡクロマトグラフィー面積の同時の増加と、グラナチシンＢ領域の減少が観察される。加水分解実験およびほぼ同一のＵＶスペクトルは、ＭＳＫ−７７７（グラナチシンＢ）とグラナチシンＡが、同じコア構造および発色団を共有することを示している。したがって、グラナチシンＡとＭＳＫ−７７７との間の構造的相違は、後者の化合物の加水分解可能な部分（糖部分）に起因する。
【０１２５】
４．３．低分解能質量分析
低分解能質量分析は、エレクトロスプレー（ＡＰＩ）法でＨＰＬＣ−ＭＳを用いて行った。陰イオン化モードおよび陽イオン化モードの両方を、同時に記録した。陽イオン化可能な官能基を持たないフェノール化合物に典型的に、陰イオン化は、少数の弱い分解シグナルと共に明瞭な母イオンピーク（［Ｍ−Ｈ］−）を提供する。Ｍ／ｚ＝５５８の質量を有する母ピークは、ＭＳＫ−７７７（Ｃ２８Ｈ３０Ｏ１２）の予想される分子形態に対応する。対照的に、陽イオン化は、５７６の質量を有するＮＨ４＋付加物形成（［Ｍ＋ＮＨ４＋］）によって得られた分子イオンとの複合分解パターンを示す。ＭＳＫ−７７７からの糖部分（２−メチルテトラヒドロピラン−３−オール、ｍ／ｚ １１４の欠損）（グラナチシンＡの形成）の切断を、陽イオン化法で検出し、４４５の質量を有するシグナルを得た。同様に、グラナチシンＡ質量スペクトルは、ＭＳＫ−７７７と比較した場合の欠損糖部分に整合した、同じ分子ピーク（質量４４４、分子式Ｃ２２Ｈ２０Ｏ１０に対応）を示す。
【０１２６】
４．４．高分解能質量分析
高分解能質量分析は、５５７．１６７３６（［Ｍ−Ｈ］−）の分子量を示す。［Ｍ−Ｈ］−＝Ｃ２８Ｈ２９Ｏ１２に対する理論計算質量との差は、１．６３ｐｐｍである。また、高分解能ＭＳ−ＭＳ分解生成物（２つの主要なシグナル）は、正しい予測質量を与える。この結果は、Ｃ２８Ｈ３０Ｏ１２の理論的な元素組成を確認する。
【０１２７】
４．５．ＩＲ分光分析
ＭＳＫ−７７７のＦＴＩＲスペクトルは、２つの強いシグナルを、カルボニル官能基のためにおよそ１８００および１６００ｃｍ−１に示す。特に、１８００ｃｍ−１のシグナルは、キノンカルボニル系の特徴である。１６００ｃｍ−１のシグナルは、ラクトンカルボニルから生じる。ＦＴＩＲスペクトルは、ＭＳＫ−７７７の構造を確認する。
【０１２８】
４．６．ＮＭＲ
１組の測定値（1D-1H、1D-sel-TOCSY、1D-13C、2DCOSY、2D-HMBC）から収集したデータは、ＭＳＫ−７７７中のプロトンおよび炭素が、グラナチシンＢの構造に適合することを確認する。
例５．形態Ａの分析および特徴付け
５．１．形態Ａの２つのバッチの分析データ
【表３】
2018500355.tif 000006
【０１２９】
５．２．形態ＡのＸＲＤ
粉末Ｘ線回折分析において、両方のバッチは、結晶性を示す鮮明で明確に分離されたシグナルを示す。両方のバッチは同一のシグナルパターンを示し、それらが同一の結晶構造を共有することを示している。ピーク位置およびその強度を、以下の表４に示す。
【表４】
2018500355.tif 000007
【０１３０】
５．３．形態Ａの熱分析
ＤＳＣ分析は、両方の試料について、１６０℃での弱い吸熱遷移ピークと、続いて約１９０℃での融解／分解点を示す。ＴＧ分析では、温度１００℃までの温度間隔において、約２％の質量減少を示す。この質量減少は、結晶からの水および残留溶媒の蒸発に関連する。水和物の徴候は見られない（融点未満で段階的な質量の減少はない）。およそ１８５℃を超えると、質量の急激な低下が検出され、生成物の分解が示される。
【０１３１】
５．４．形態Ａの固相ＮＭＲ分析
両方のバッチは、同じ固相１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。スペクトルは、予想される結晶相の代わりに、非晶質物質を示すように見える；明確に分離された鮮明なシグナルの代わりに、広範囲の未解明のシグナルである。この結果は、試料を加圧して圧縮することからなるＮＭＲ試料の前処理の間に、最初に結晶質の材料が部分的に溶融した（すなわち非晶質になった）という観察によって、説明される。
【０１３２】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味し得るが、ただし、それと反する指示があるか、またはそれとは別に文脈から明らかな場合は除く。ある群の１以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーの１つ、１つより多く、またはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に関連する場合に、満たされると考えられるが、ただし、それと反する指示があるか、またはそれとは別に文脈から明らかな場合は除く。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に関連する態様を含む。本発明は、その群のメンバーの１つより多く、またはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に関連する態様を含む。
【０１３３】
さらに、本発明は、１以上の列挙されたクレームからの１以上の限定、要素、節および記述用語が別のクレーム中へ導入される、すべての変形、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属するいずれか他の請求項中に見出される１以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えばマーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または、実質的にそれらからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は本明細書中、この通りの言葉で具体的に記載されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」は、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられた場合、エンドポイントも含まれる。その上、別段の指示がないか、またはそれとは別に文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表された値は、本発明の異なる態様において述べられた範囲内の任意の具体的な数値または下位範囲の、文脈が明確に別段の指図をしない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までを想定することができる。
【０１３４】
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、ジャーナル論文、および他の公刊物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の態様は、任意の１以上の請求項から明確に除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると考えられるので、本明細書において除外が明示的に示されていない場合であっても、それらは除外され得る。本発明の任意の特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、任意の請求項から任意の理由で除外することができる。
【０１３５】
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を、せいぜい通例の実験作業を用いて、認識するかまた確認できるであろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は、上の明細書に限定されることを意図せず、むしろ添付の請求項に示されている通りである。当業者は、以下の請求項において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなしに、本明細書への種々の変更および改変がなされ得ることを、理解するであろう。
【図１】
2018500355.tif 000016
【図２】
2018500355.tif 000017
【図３】
2018500355.tif 000018
【図４】
2018500355.tif 000019
【図５】
2018500355.tif 000020
【図６】
2018500355.tif 000021
【図７−１】
2018500355.tif 000022
【図７−２】
2018500355.tif 000023
【図８−１】
2018500355.tif 000024
【図８−２】
2018500355.tif 000025
【図９】
2018500355.tif 000026
【図１０】
2018500355.tif 000027
【図１１】
2018500355.tif 000028
【図１２−１】
2018500355.tif 000029
【図１２−２】
2018500355.tif 000030
【図１３−１】
2018500355.tif 000031
【図１３−２】
2018500355.tif 000032
【国際調査報告】
2018500355.tif 000033
2018500355.tif 000034