(57)【要約】  窒素含有二環式化合物と共に、薬学的組成物、及び本明細書に記載される癌を、本明細書に記載される化合物のうちの１つ又は２つ以上で改善及び／又は治療する方法が本明細書に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2018515524.tif 000083
式中、
環Ｚが、
【化２】
2018515524.tif 000084
からなる群から選択され、
各
【化３】
2018515524.tif 000085
が、独立して単結合又は二重結合であり、
Ｙ１が、Ｃ又はＮであり、
Ｙ２がＮであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化４】
2018515524.tif 000086
が単結合であり、Ｙ１がＣであり、Ｙ４への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ４がＯであるか、あるいは
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化５】
2018515524.tif 000087
が二重結合であり、Ｙ１がＮであり、前記−−−−−結合が不在であり、かつＹ４が不在であるか、あるいは
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化６】
2018515524.tif 000088
が二重結合であり、Ｙ１がＣあり、Ｙ４への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ４が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＲ１Ａ又はＮであり、
Ｙ５が、Ｃ又はＮであり、
Ｙ６がＮであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化７】
2018515524.tif 000089
が単結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ８がＯであるか、あるいは
Ｙ６がＣであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化８】
2018515524.tif 000090
が二重結合であり、Ｙ５がＮであり、前記−−−−−結合が不在であり、かつＹ８が不在であるか、あるいは
Ｙ６がＣであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化９】
2018515524.tif 000091
が二重結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ８が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｙ７が、ＣＲ１Ｂ又はＮであり、
Ｒ１が、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２が、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２が、活性化アルケニルで置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換スルフェニル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｚ２が、（ＣＲ２ＡＲ２Ｂ）ｎであり、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０、１、２、又は３であり、
但し、環Ｚが
【化１０】
2018515524.tif 000092
であるとき、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、又は非置換Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜Ｃ４シクロアルキルとすることはできず、
式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩が、
【化１１】
2018515524.tif 000093
からなる群から選択することができないことを条件とする、化合物。
【請求項２】
環Ｚが、
【化１２】
2018515524.tif 000094
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ２がＮであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化１３】
2018515524.tif 000095
が単結合であり、Ｙ１がＣであり、Ｙ４への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ４がＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化１４】
2018515524.tif 000096
が二重結合であり、Ｙ１がＮであり、前記−−−−−結合が不在であり、かつＹ４が不在である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化１５】
2018515524.tif 000097
が二重結合であり、Ｙ１がＣであり、Ｙ４への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ４が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ３がＣＲ１Ａである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ３がＮである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がハロゲンである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、任意に置換された単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、任意に置換された二環式Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、任意に置換されたアルコキシである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、任意に置換された一置換スルフェニルである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、任意に置換された一置換アミンである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、任意に置換された二置換アミンである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｚが、
【化１６】
2018515524.tif 000098
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ６がＮであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化１７】
2018515524.tif 000099
が単結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ８がＯである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ６がＣであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化１８】
2018515524.tif 000100
が二重結合であり、Ｙ５がＮであり、前記−−−−−結合が不在であり、かつＹ８が不在である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ６がＣであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化１９】
2018515524.tif 000101
が二重結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ８が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ７がＣＲ１Ｂである、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ７がＮである、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、任意に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、任意に置換された単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、任意に置換された二環式Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、任意に置換されたアルコキシである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、任意に置換された一置換スルフェニルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、任意に置換された一置換アミンである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、任意に置換された二置換アミンである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、任意に置換されたアリールである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記任意に置換されたアリールが、任意に置換されたフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記任意に置換されたヘテロアリールが、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたオキサゾール、及び任意に置換されたトリアゾールからなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ１置換基が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の置換基で置換されている、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲン、前記任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、前記任意に置換された単環式ヘテロシクリル、前記任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、前記任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキル、前記任意に置換された一置換アミン及び／又は前記任意に置換された二置換アミンが、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ１〜４ハロアルキル、及び１〜２個の非置換Ｃ１〜４アルキル基で置換されたアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルが、置換単環式Ｃ４〜６シクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルが、置換二環式Ｃ５〜１０シクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記置換二環式Ｃ５〜１０シクロアルキルが、置換ビシクロ［１．１．１］ペンチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、置換アリールである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、置換フェニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、置換ヘテロアリールである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、置換単環式ヘテロアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、置換二環式ヘテロアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、置換ヘテロシクリルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、置換単環式ヘテロシクリルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、置換二環式ヘテロシクリルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、置換ピロリジニル、置換ピペリジン及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
前記活性化アルケニルが、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ−カルボニル、任意に置換されたＮ−アミド、シアノ、及びニトロからなる群から選択される部分を含むＣ２〜６アルケニルである、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記活性化アルケニルが、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜４アルケニル又は任意に置換された−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜４アルケニルであり、式中、Ｒ５が、水素又は任意に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記活性化アルケニルが、
【化２０】
2018515524.tif 000102
からなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、
【化２１】
2018515524.tif 000103
からなる群から選択される任意に置換された部分である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
ｍが０である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｍが１である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ１がＯである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚ１がＳである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚ１がＮＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚ２が（ＣＨ２）ｎである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ｎが０である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ｎが１である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
ｎが２である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
ｎが３である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
下記
【化２２】
2018515524.tif 000104
【化２３】
2018515524.tif 000105
【化２４】
2018515524.tif 000106
【化２５】
2018515524.tif 000107
【化２６】
2018515524.tif 000108
【化２７】
2018515524.tif 000109
【化２８】
2018515524.tif 000110
【化２９】
2018515524.tif 000111
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
下記
【化３０】
2018515524.tif 000112
【化３１】
2018515524.tif 000113
【化３２】
2018515524.tif 000114
【化３３】
2018515524.tif 000115
【化３４】
2018515524.tif 000116
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
【請求項７０】
癌を改善又は治療するための方法であって、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される、方法。
【請求項７１】
悪性増殖物又は腫瘍の再発を阻害するための方法であって、前記増殖物又は腫瘍を、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物に接触させることを含み、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、方法。
【請求項７２】
癌を改善又は治療するための方法であって、悪性増殖物又は腫瘍を、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物に接触させることを含み、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、方法。
【請求項７３】
ＥＧＦＲの活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物を、癌細胞を含む試料に提供することを含み、前記癌細胞が、肺癌細胞、膵臓癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、頭頸部癌細胞、卵巣癌細胞、脳癌細胞、及び腎臓癌細胞からなる群から選択される、方法。
【請求項７４】
ＥＧＦＲの活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物を、阻害を必要とする対象に提供することを含み、前記ＥＧＦＲが、後天性のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異を有する、方法。
【請求項７５】
癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される、使用。
【請求項７６】
悪性増殖物又は腫瘍の再発を阻害するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、使用。
【請求項７７】
癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、使用。
【請求項７８】
ＥＧＦＲの活性を阻害するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記ＥＧＦＲが、後天性のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異を有する、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
任意の先行出願への参照による組み込み
国外又は国内の優先権の主張が、例えば、本出願と共に出願された出願データシート又は請求において特定されるありとあらゆる出願は、３７  ＣＦＲ１．５７並びに規則４．１８及び２０．６の下で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
背景
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、ＥＧＦＲ阻害剤化合物と共に、薬学的組成物、及びその合成方法が本明細書に開示される。本明細書に記載される化合物のうちの１つ又は２つ以上で癌を改善及び／又は治療する方法も本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
ＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現は、頭頸部、脳、胸部、大腸、及び肺を含む、様々な癌において特定されている。過剰発現に加えて、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍のサブセットにおいて、ＥＧＦＲ活性化突然変異が検出されている。第１及び第２世代のＥＧＦＲ阻害剤に十分に応答する患者の大部分は、最終的にこれらの阻害剤に対する耐性を生じる。最も一般的な耐性機序は、ＥＧＦＲ遺伝子におけるスレオニンがメチオニンになる（Ｔ７９０Ｍ）のゲートキーパー突然変異である。ＥＧＦＲの過剰発現又は活性化、及び後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異は、ヒト癌において観察され、高い割合の癌細胞増殖及び薬物耐性に関連する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み得る薬学的組成物に関する。
【０００６】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載される癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０００７】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖物又は腫瘍の複
製を阻害するための方法に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。本明細書に記載される他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。本明細書に記載される更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。
【０００８】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、本明細書に記載される癌を有する対象に対して、悪性増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載される癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。本明細書に記載される他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、本明細書に記載される癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。
【０００９】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載される癌からの癌細胞を含む試料に提供することを含み得る、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）ための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）ための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害するための（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【００１０】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される化合物（
例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を使用する、ＥＧＦＲの活性を阻害すること（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）を含み得る本明細書に記載される癌を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害すること（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）により本明細書に記載される癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害すること（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）によって本明細書に記載される癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ＥＧＦＲの阻害は、癌の治療において治療効果を有し得る。ＥＧＦＲは突然変異して活性化するようになり、腫瘍増殖を促進し得ることが示されている。上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通部分、及び細胞内チロシンキナーゼ並びに調節ドメインを有する。特異的リガンドの結合の際に、ＥＧＦＲは、細胞増殖を調節する下流シグナル伝達をもたらす細胞内ドメインの立体構造変化及びリン酸化を受ける。ＥＧＦＲの構成的活性化は、細胞内経路活性の増加をもたらし、これは最終的に細胞増殖、血管新生、浸潤及び／又は転移をもたらす。
【００１２】
ＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現は、頭頸部、脳、胸部、大腸及び肺を含む様々な癌において特定されている。非小細胞肺癌では、ＥＧＦＲ過剰発現の頻度は４０％〜８０％であると判定されている。過剰発現に加えて、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍のサブセットにおいて、ＥＧＦＲ活性化突然変異が検出されており、これは全ＮＳＣＬＣの１０％〜３０％を示す。突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のチロシンキナーゼドメインのエクソン１８、１９及び２１で生じる。エクソン２１における突然変異の大部分は点突然変異であるが、一方エクソン１９は、ほぼ完全にインフレーム欠失からなる。Ｌ８５８Ｒ点突然変異及びエクソン１９における欠失は、全てのＥＧＦＲ突然変異の８６％を占める。これらの突然変異は、増殖因子の不在下でのＥＧＦ受容体のキナーゼ活性の増加を結果としてもたらす。ＥＧＦ受容体における上述した突然変異は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に応答する有効性の予測バイオマーカーであることが示された。これらの知見は、ＥＧＦＲ阻害剤が、活性化ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ患者に対する療法として使用される方法に革命をもたらした。ＥＧＦＲ阻害剤のエルロチニブ及びゲフィチニブ（第１世代のＥＧＦＲ阻害剤とみなされる）は、米国では、最初は第２の選択療法として承認された。しかしながら、第１世代のＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ）と第２世代のＥＧＦＲ阻害剤、アファチニブを含むＥＧＦＲ阻害剤のその後の臨床治験は、最前線の現場において、ＥＧＦＲ活性化突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者の全体的な応答率における有意な改善を立証した。
【００１３】
第１及び第２世代のＥＧＦＲ阻害剤に十分に応答する患者の大部分は、最終的にこれらの阻害剤に対する耐性を生じる。これらの患者のおよそ５０％で観察される最も一般的な耐性機序は、ＥＧＦＲ遺伝子におけるスレオニンがメチオニンになる（Ｔ７９０Ｍ）のゲ
ートキーパー突然変異である。この突然変異は、ＡＴＰに対する受容体の親和性を増加させ、第１世代のＥＧＦＲ阻害剤の有効性を低下させる。したがって、第１世代及び第２世代のＥＧＦＲ阻害剤に不応であるＮＳＣＬＣ患者は、Ｔ７９０Ｍ突然変異に関連する後天耐性を克服することができる新しい治療法を必要とする。
【００１４】
ＥＧＦＲのキナーゼ活性を阻害することができる化合物が本明細書に提供される。ＥＧＦＲ阻害剤として、本明細書に記載される化合物は、非小細胞肺、頭頸部、脳、胸部及び結腸癌などの様々な癌（後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有するものを含み、ここでは、ＥＧＦＲは、過剰発現又は活性化される）を改善及び／又は治療するために使用され得る。
【００１５】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照された全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、特に明記しない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語に関して複数の定義が存在する場合、文脈が他の意味を示さない限り、本項におけるものが優先する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、及びＲ２Ｂは、示された原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されても、又は非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒に」として記載されている場合、Ｒ基及びそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒に」と示されている場合、これは、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
【化１】
2018515524.tif 000002
加えて、２つの「Ｒ」基が、それらが結合している原子（複数可）と「一緒に」、代わりとして環を形成するとして記載されている場合、Ｒ基は先に定義された変数又は置換基に限定されない。
【００１７】
基が「任意に置換された」として記載されている場合はいつでも、その基は、非置換であっても、又は示された置換基のうちの１つ若しくは２つ以上で置換されてもよい。同様に、基が「非置換若しくは置換された」として記載されるとき、置換される場合には、置換基（複数可）は、１つ又は２つ以上の示された置換基から選択されてもよい。置換基が示されない場合、これは、示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、１つ又は２つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味し、１つ又は２つ以上の基（複数可）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、
一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々にまた独立して選択される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基中の炭素原子の数を指し、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環（複数可）、シクロアルケニルの環（複数可）、アリールの環（複数可）、ヘテロアリールの環（複数可）、又はヘテロアリシクリルの環（複数可）は、「ａ」〜「ｂ」（ａ及びｂを含める）個の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリシクリル基に関して「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載されている最も広い範囲が想定される。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合を有しない）炭化水素基を含む直鎖若しくは分岐鎖炭化水素を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に示されるときはいつでも、「１〜２０」などの数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個を含むそれ以下までの炭素原子からなり得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も網羅する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルとすることもできる。これらの化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は類似の表記で指定されてもよい。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素中に１つ又は２つ以上の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル、及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても、又は置換されてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素中に１つ又は２つ以上の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても、又は置換されてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合がない）単環式又は多環式の炭化水素環系を指す。２つ又は３つ以上の環から構成される場合、環は縮合又は架橋様式で一緒に連結され得る。シクロアルキル基は、環（複数可）内に３〜１０個の原子を、又は環（複数可）中に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても、又は置換されてもよい。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘプタン、アドマンタニル、及びノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に１つ又は２つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、１超の二重結合が存在する場合、二重結合は、全環を通して、完全に非局在化されたパイ電子系を形成し得ない（そうでなければ、この基は、本明細書で定義される「アリール」であるだろう）。シクロアルケニル基は、環（複数可）内に３〜１０個の原子を、又は環（複数可）中に３〜８個の原子を含有することができる。２つ又は３つ以上の環から構成される場合、環は縮合又は架橋様式で一緒に結合され得る。シクロアルケニル基は、非置換であっても、又は置換されてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２つの隣接する原子と１つの結合（飽和又は不飽和）が環の間で共有されている２つの環の間の連結性を指す。例えば、以下の構造では、環Ａ及びＢが縮合されている
【化２】
2018515524.tif 000003
縮合環構造の例としては、デカヒドロナフタレン、１Ｈ−インドール、キノロン、クロマン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「架橋」という用語は、３つ又は４つ以上の原子が２つの環の間で共有される連結性を指す。以下の構造
【化３】
2018515524.tif 000004
は、示された原子が少なくとも２つの環の間で共有されているために、「架橋」環の例である。架橋環構造の例には、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、２−オキサビシクロ［１．１．１］ペンタン、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アダマンタン、及びノルボルナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全環を通して完全に非局在化されたパイ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素）単環式又は多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が、化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基における炭素原子の数は、変化することができる。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基とすることができる。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基
は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１、２、３個、又はそれ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子）、すなわち、炭素以外の、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない元素を含む単環式、二環式、及び三環式芳香族環系（完全に非局在化されたパイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）における原子の数は、変化することができる。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）内に４〜１４個の原子を、環（複数可）内に５〜１０個の原子を、又は環（複数可）内に５〜６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、本明細書に記載されるもの、及び以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジン。ヘテロアリール基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員環の単環式、二環式、及び三環式の環系を指し、ここで炭素原子は、１〜５個のヘテロ原子と共に該環系を構成する。しかしながら、複素環は、任意に、完全に非局在化されたパイ電子系が、全環を通して出現しないような方法で位置する１つ又は２つ以上の不飽和結合を含んでもよい。ヘテロ原子（複数可）は、炭素以外の元素であり、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように、１つ又は２つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含んでもよい。２つ又は３つ以上の環から構成される場合、環は、縮合様式で一緒に連結され得る。更に、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、非置換であっても、又は置換されてもよい。かかる「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例には、本明細書に記載されるもの、及び以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない：１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）。架橋複素環式化合物の例としては、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、置換基として低級アルキレン基を介して結合しているアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されても、又は非置換であってもよい。例には、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、置換基として低級アルキレン基を介して結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されても、又は非置換であってもよい。例には、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、置換基として低級アルキレン基を介して結合している複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されても、又は非置換であってもよい。例には、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「低級アルキレン基」は、直鎖状の−ＣＨ２−テザリング基であり、それらの末端炭素原子を介して分子フラグメントを連結するよう結合を形成する。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ又は２つ以上の水素を「置換された」の定義の下に列挙されている置換基（複数可）を置き換えることによって置換され得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義されるものである。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、置換基として、カルボニル基を介して結合する、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アシルアルキル」は、置換基として低級アルキレン基を介して結合しているアシルを指す。例には、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−及びヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、式中、ｎは、１〜６の整数である。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、置換基として低級アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基を指す。例には、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、式中、ｎは、１〜６の整数である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、置換基として低級アルキレン基を介して結合している任意に置換されたアミノ基を指す。例には、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、式中、ｎは、１〜６の整数である。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、その中の水素原子のうちの１つ又は２つ以上がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、その中の水素原子のうちの１つ又は２つ以上がハロゲンで置き換えられているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、及びトリ−ハロアルキル）を指す。かかる基には、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルキル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、その中の水素原子のうちの１つ又は２つ以上がハロゲンで置き換えられているアルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）を指す。かかる基には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルコキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４１】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４２】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じものとすることができる。スルフィニルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４３】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じものとすることができる。スルホニルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４４】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４５】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、ＲはＯ−カルボキシに関して定義されたものと同じものとすることができる。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４６】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じものとすることができる。チオカルボニルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００４７】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。
【００４８】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、及びＲＡは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキ（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
【００４９】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００５１】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００５２】
本明細書で使用される「アジド」という用語は、−Ｎ３基を指す。
【００５３】
「イソシアノ」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５４】
「チオシナナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５５】
「イソチオシナナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５６】
「カルボニル」基は、「Ｃ＝Ｏ」基を指す。
【００５７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）とすることができる。Ｓ−スルホンアミドは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００５８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）とすることができる。Ｎ−スルホンアミドは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００５９】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキ
ル）とすることができる。Ｏ−カルバミルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００６０】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）とすることができる。Ｎ−カルバミルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００６１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）とすることができる。Ｏ−チオカルバミルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００６２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）とすることができる。Ｎ−チオカルバミルは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００６３】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）とすることができる。Ｃ−アミドは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００６４】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）とすることができる。Ｎ−アミドは、置換されても、又は非置換であってもよい。
【００６５】
本明細書で使用される「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの、元素周期表の第７列の放射線安定原子のうちのいずれか１つを意味する。
【００６６】
「活性化アルケニル」は、本明細書では当業者に理解されるように使用され、少なくとも１つの電子求引基で置換されているアルケニルを指す。好適な電子求引基の例は、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ−カルボキシ、任意に置換されたＣ−アミド、任意に置換されたＮ−アミド、任意に置換されたホスフェート、任意に置換されたスルフィニル、並びに任意に置換されたスルホニル、シアノ、及びニトロである。活性化アルケニルの例は、ミカエル受容体である。
【００６７】
本明細書で使用される場合、
【化４】
2018515524.tif 000005
は、特に明記しない限り、単結合又は二重結合を示す。
【００６８】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ又は２つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１つ又は２つ以上の同一若しくは異なるハロゲンを含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する、１つ又は２つ以上の同一若しくは異なるアルコキシ基を含んでもよい。
【００６９】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物についての略号は、別途記載のない限り、それらの一般的な使用法、認識された略語、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）を参照されたい）に従う。
【００７０】
本明細書で使用される「保護基」及び「保護基（複数）」という用語は、分子中に存在する基が不必要な化学反応を受けることを防止するために、分子に添加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されており、これらの両方共に、好適な保護基を開示するという限定的な目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。保護基部分は、これらが特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野で既知の方法論を用いて好都合な段階で容易に除去されるような方法で選択され得る。保護基の非限定的なリストには、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、又はｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）；非環状ケタール（例えばジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及び本明細書に記載されるもの）；非環状アセタール；環状アセタール（本明細書に記載されるもの）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）並びにトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；及び本明細書に記載されるもの）が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用される「脱離基」という用語は、化学反応において別の原子又は部分に取って代わることができる、任意の原子又は部分を指す。より具体的には、いくつかの実施形態において、「脱離基」は、求核置換反応において取って代わる原子又は部分を指す。いくつかの実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子又は部分である。好適な脱離基の例には、トシレート、メシレート、トリフルオロアセテート、及び
ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ及びＣｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。離脱基の非限定的な特性及び例は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄ．，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ（１９９２），３２８〜３３１頁；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄ．，Ａｎｄｒｅｗ  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ（１９８１），１６９〜１７１頁；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  ＭｃＭｕｒｒｙ（２０００），３９８及び４０８頁に記載されており、これらの全ては、離脱基の特性及び例を開示する限定された目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に有意な刺激を引き起こすことがなく、また化合物の生物学的活性及び特性を無効にすることがない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物をハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩はまた、化合物を、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸、又はスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン性、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどのな有機塩基の塩、及びアルギニン及びリジンなどのアミノ酸との塩を形成させることにより得ることができる。
【００７３】
特に明記しない限り、本出願で使用される用語及び句、及びその変形例、特に添付の特許請求の範囲においては、限定ではなく非限定（open ended）と解釈されるべきである。前述の例として、「含む（including）」という用語は、「限定することなく含む」、「含むがこれに限定されない」などを意味するように読むべきであり、本明細書で使用される「含む（comprising）」という用語は、「含む（including）」、「含有する（containing）」、又は「に特徴付けられる（characterized by）」と同義であり、包括的又は非限定的であり、また追加の引用されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、「有する」という用語は、「少なくとも有する（having at least）」と解釈されるべきであり、「含める」という用語は、「含めるが、これに限定されない」と解釈されるべきであり、「例」という用語は、考察されている項目の例示の実例を提供するために使用され、その網羅的又は制限的な列挙ではなく、及び「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、及び類似の意味の言葉の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって重大であり、必須であり、一層重要であることを暗示するものとして理解されるべきではなく、代わりに、特定の実施形態において利用されてもよいし、利用されなくてもよい代替的又は追加の特徴を単に強調することを意図したものであることを理解すべきである。加えて、「含む（comprising）」という用語は、「少なくと有する（having at least）」又は「少なくとも含む（including at least）」という句と同義として解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、プロセスが、少なくとも記載した工程を含むが、追加の工程を含み得ることを意味する。化合物、組成物又は装置の文脈において使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、化合物、組成物、又は装置が、少なくとも記載した特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素を含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び（and）」で結ばれた項目の群は、それらの項目の各々及びその１つ１つが、その群に存在することを必要とするように読むべきではなく、文脈がそうでないことを示さ
ない限り、むしろ「及び／又は（and/or）」と読むべきである。同様に、接続詞「又は（or）」で結ばれた項目の群は、それらの群の中の相互排他性を必要とするように読むべきではなく、文脈がそうでないことを示さない限り、むしろ「及び／又は（and/or）」と読むべきである。
【００７４】
本明細書において実質的に任意の複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は用途に適切であるように、複数形から単数形及び／又は単数形から複数形に移行させることができる。様々な単数／複数の置き換えは、明確にするために本明細書に明示的に記載されてもよい。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外するものではない。単一のプロセッサ又は他のユニットが、特許請求の範囲に記載されたいくつかの項目の機能を果たしてもよい。特定の尺度が互いに異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの尺度の組み合わせが有利に使用できないことを示すものではない。特許請求の範囲内のいかなる参照符号も、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７５】
１つ又は２つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載される任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は独立してＲ−配置又はＳ−配置若しくはそれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋なもの、鏡像異性的に濃縮されたもの、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋なもの、ジアステレオマー的に濃縮されたもの、又は立体異性体混合物であり得る。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ又は２つ以上の二重結合（複数可）を有する本明細書に記載されるいずれかの化合物において、各二重結合は、独立してＥ又はＺ、それらの混合物であってもよいことが理解される。
【００７６】
同様に、記載されるいずれかの化合物において、全ての互変異性体型が含まれるよう意図されることも理解される。
【００７７】
本明細書に開示された化合物が埋められていない原子価を有する場合、水素原子又はその同位体、例えば水素−１（プロトン）及び水素−２（重水素）で原子価を埋められることが理解されるべきである。
【００７８】
本明細書に記載される化合物が、同一標識され得ることが理解される。重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要用量の低減などの結果からもたらされる、特定の治療効果を与え得る。化合物構造中に表される各化学元素は、該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在することが明示的に開示又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロトン）及び水素−２（重水素）を含むがこれらに限定されない水素の任意の同位体であることができる。したがって、本明細書中の化合物への言及は、文脈上他に明確に指示されない限り、可能性のある全ての同位体形態を包含する。
【００７９】
本明細書に記載される方法及び組み合わせには、結晶形態（化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む多形体としても知られている）、非晶質相、塩、溶媒和物、及び水和物が含まれることが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で結晶化のプロセス中に形成し得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することが
できる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【００８０】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びに範囲の上限と下限との間の各介在値が、実施形態の範囲内に包含されることが理解される。
【００８１】
化合物
式（Ｉ）
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、下記の構造を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化５】
2018515524.tif 000006
式中、環Ｚは、
【化６】
2018515524.tif 000007
から選択することができ、各
【化７】
2018515524.tif 000008
は独立して単結合、又は二重結合とすることができ、Ｙ１は、Ｃ（炭素）又はＮ（窒素）とすることができ、Ｙ２はＮ（窒素）であり、Ｙ１とＹ２との間の
【化８】
2018515524.tif 000009
は単結合とすることができ、Ｙ１はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ４への−−−−−結合は二重結合とすることができ、かつＹ４はＯとすることができるか、あるいは、Ｙ２はＣ（炭素）であり、Ｙ１とＹ２との間の
【化９】
2018515524.tif 000010
は二重結合とすることができ、Ｙ１はＮ（窒素）とすることができ、−−−−−結合は不在とすることができ、かつＹ４は不在とすることができるか、あるいは、Ｙ２はＣ（炭素）であり、Ｙ１とＹ２との間の
【化１０】
2018515524.tif 000011
は二重結合とすることができ、Ｙ１はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ４への−−−−−結合は単結合とすることができ、かつＹ４は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択され得、Ｙ３は、ＣＲ１Ａ又はＮであり、Ｙ５は、Ｃ（炭素）又はＮ（窒素）とすることができ、Ｙ６はＮ（窒素）であり、Ｙ５とＹ６との間の
【化１１】
2018515524.tif 000012
は単結合とすることができ、Ｙ５はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ８への−−−−−結合は二重結合とすることができ、かつＹ８はＯ（酸素）とすることができるか、あるいは、Ｙ６はＣであり、Ｙ５とＹ６との間の
【化１２】
2018515524.tif 000013
は二重結合とすることができ、Ｙ５はＮ（窒素）とすることができ、−−−−−結合は不在とすることができ、かつＹ８は不在とすることができるか、あるいは、Ｙ６はＣ（炭素）であり、Ｙ５とＹ６との間の
【化１３】
2018515524.tif 000014
は二重結合とすることができ、Ｙ５はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ８への−−−−−結合は単結合とすることができ、かつＹ８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択され得、Ｙ７は、ＣＲ１Ｂ又はＮ（窒素）とすることができ、Ｒ１は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールとすることができ、Ｒ２は、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２が、活性化アルケニルで置換され得、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換スルフェニル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択され得、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択され得、Ｚ１は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、又はＮＨとすることができ、Ｚ２は、（ＣＲ２ＡＲ２Ｂ）ｎとすることができ、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキルから選択され得、ｍは、０又は１とすることができ、ｎは、０、１、２、又は３とすることができる。
【００８２】
環Ｚは、いくつかの窒素原子を含む種々の二環式環系とすることができる。いくつかの実施形態では、環Ｚは、
【化１４】
2018515524.tif 000015
とすることができる。他の実施形態では、環Ｚは、
【化１５】
2018515524.tif 000016
とすることができる。環Ｚが
【化１６】
2018515524.tif 000017
であるとき、いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮ（窒素）であり、Ｙ１とＹ２との間の
【化１７】
2018515524.tif 000018
は単結合とすることができ、Ｙ１はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ４への−−−−−結合は二重結合とすることができ、かつＹ４はＯ（酸素）とすることができる。他の実施形態では、Ｙ２はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ１とＹ２との間の
【化１８】
2018515524.tif 000019
は二重結合とすることができ、Ｙ１はＮ（窒素）とすることができ、−−−−−結合は不在とすることができ、かつＹ４は不在とすることができる。更に他の実施形態では、Ｙ２はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ１とＹ２との間の
【化１９】
2018515524.tif 000020
は二重結合とすることができ、Ｙ１はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ４への−−−−−結合は単結合とすることができ、かつＹ４は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１
〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＣＲ１Ａとすることができる。他の実施形態では、Ｙ３は、Ｎ（窒素）とすることができる。
【００８３】
構造
【化２０】
2018515524.tif 000021
を有する環Ｚの例には、下記：
【化２１】
2018515524.tif 000022
が挙げられる。
【００８４】
前の段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、水素とすることができる。前の段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、ハロゲンとすることができる。前の段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、本明細書に記載されるものなどの、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ１Ａは、置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。前段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、任意に置換された単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は任意に置換された二環式Ｃ３〜８シクロアルキルなどの、任意に置換されたシクロアルキルとすることができる。前の段落のものを含む他の実施形態では、Ｒ１Ａは、任意に置換されたアルコキシ、例えば、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシとすることができる。前の段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、任意に置換された一置換アミンとすることができる。前の段落のものを含むまた更に他の実施形態では、Ｒ１Ａは、任意に置換された二置換アミンとすることができる。
【００８５】
様々な置換基が環Ｚに結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素とすることができる。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンとすることができる。更に他の
実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることができる。Ｃ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとすることができる。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、単環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は縮合Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルなどの二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとすることができる。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、及びビシクロ［２．１．１］ヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、ビシクロ［１．１．１］ペンチル部分とすることができる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換アルコキシとすることができる。他の実施形態では、Ｒ３は、置換アルコキシとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシとすることができる。一例として、Ｒ３は、非置換メトキシとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された一置換スルフェニルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された一置換アミンとすることができる。例えば、Ｒ３は、−ＮＨＲ”とすることができ、式中、Ｒ”は、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることができる。更に他の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された二置換アミンとすることができる。
【００８８】
本明細書に提供されるように、環Ｚは、構造
【化２２】
2018515524.tif 000023
を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｙ６はＮ（窒素）とすることができ、Ｙ５とＹ６との間の
【化２３】
2018515524.tif 000024
は単結合とすることができ、Ｙ５はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ８への−−−−−結合は二重結合とすることができ、かつＹ８はＯ（酸素）とすることができる。他の実施形態では、Ｙ６はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ５とＹ６の間の
【化２４】
2018515524.tif 000025
は二重結合とすることができ、Ｙ５はＮ（窒素）とすることができ、−−−−−結合は不在とすることができ、かつＹ８は不在とすることができる。更に他の実施形態では、Ｙ６はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ５とＹ６との間の
【化２５】
2018515524.tif 000026
は二重結合とすることができ、Ｙ５はＣ（炭素）とすることができ、Ｙ８への−−−−−結合は単結合とすることができ、かつＹ８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ７は、ＣＲ１Ｂとすることができる。他の実施形態では、Ｙ７は、Ｎ（窒素）とすることができる。構造
【化２６】
2018515524.tif 000027
を有する環Ｚの例には、下記：
【化２７】
2018515524.tif 000028
が挙げられる。
【００８９】
前の段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、水素とすることができる。前の段落のものを含む他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、ハロゲンとすることができる。前の段落のものを含む更に他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、本明細書に記載されるものなどの、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。前段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、任意に置換された単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は任意に置換された二環式Ｃ３〜８シクロアルキルなどの、任意に置換されたシクロアルキルとすることができる。前の段落のものを含む他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、任意に置換されたアルコキシ、例えば、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシとすることができる。前の段落のものを含む更に他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、任意に置換された一置換アミンとすることができる。前の段落のものを含む更に他の実施形態では、Ｒ１Ｂは、任意に置換された二置換アミンとすることができる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素とすることができる。他の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンとすることができる。更に他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることができる。Ｃ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ４は、置換Ｃ１〜４アルキルとすることができる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ４は、置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとすることができる。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、単環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は縮合Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルなどの二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとすることができる。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、及びビシクロ［２．１．１］ヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、ビシクロ［１．１．１］ペンチル部分とすることができる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換アルコキシとすることができる。他の実施形態では、Ｒ４は、置換アルコキシとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシとすることができる。例えば、Ｒ４は、非置換メトキシとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された一置換スルフェニルとすることができる。他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換された一置換アミンとすることができる。一例として、Ｒ４は、−ＮＨＲ”とすることができ、式中、Ｒ”は、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることができる。更に他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換された二置換アミンとすることができる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された一置換アリールとすることができる。例えば、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルとすることができる。アリール環は、様々な置換基で１回以上置換され得る。例えば、アリール環は、２個、３個、又は３個を超える置換基で置換され得る。これらの置換基は、互いに同一であるか、又は異なることができる。他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリールとすることができる。任意に置換されたヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は任意に置換された二環式ヘテロアリールとすることができる。様々な任意に置換されたヘテロアリールには、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたオキサゾール、及び任意に置換されたトリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、一置換、二置換され得るか、又は３個又は４個以上の置換基で置換され得る。Ｒ１が置換されるとき、以下の置換基：ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンのうちの１つ又は２つ以上が存在することができ、前述のもののうちのいずれかが置換されるとき、以下の置換基：ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ１〜４ハロアルキル、及び１〜２個の非置換Ｃ１〜４アルキル基で置換されたアミンのうちの１つ又は２つ以上が存在することができる。Ｒ１が、任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換されるとき、任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、任意に置換されたピロリジニル及び任意に置換されたピペリジニルなどの、任意に置換された窒素含有単環式ヘテロシクリルとすることができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルとすることができる。置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルは、例えば、置換単環式Ｃ４〜６シクロアルキル又は置換二環式Ｃ５〜１０シクロアルキルとすることができる。二環式Ｃ５〜１０シクロアルキルは、ビシクロ［１．１．１］ペンチル又はビシクロ［２．１．１］ヘプチルなどの、縮合Ｃ５〜１０シクロアルキルとすることができる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換アリールとすることができる。例えば、Ｒ２は、置換フェニルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、オルト、メタ、又はパラ位で置換された一置換フェニル基とすることができる。他の実施形態では、Ｒ２は、２個、３個、又は３個を超える置換基を有する置換アリール基とすることができる。２個又は３個以上の置換基が存在するとき、これらの置換基は、互いに同一であるか、又は異なることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換ヘテロアリールとすることができる。置換ヘテロアリールの例には、置換単環式ヘテロアリール及び置換二環式ヘテロアリールが挙げられる。更に他の実施形態では、Ｒ２は、置換ヘテロシクリルとすることができる。置換ヘテロシクリルは、置換単環式ヘテロシクリル及び置換二環式ヘテロシクリルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換ピロリジニル、置換ピペリジン、及び３−アジビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択され得る。
【００９６】
Ｒ２に結合した活性化アルケニルは、様々な構造を有することができる。いくつかの実施形態では、活性化アルケニルは、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ−カルボキシ、任意に置換されたＣ−アミド、シアノ及びニトロから選択される部分を含み得るＣ２〜６アルケニルとすることができる。いくつかの実施形態では、活性化アルケニルは、任意に置換されたーＣ（＝Ｏ）−Ｃ２〜４アルケニルとすることができる。他の実施形態では、活性化アルケニルは、任意に置換された−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜４アルケニルとすることができ、式中、Ｒ５は、水素又は任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることができる。好適な活性化アルケニルの例には、
【化２８】
2018515524.tif 000029
が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化２９】
2018515524.tif 000030
から選択される任意に置換された部分とすることができる。
【００９７】
Ｒ２上に存在する活性化アルケニルに加えて、以下の置換基：ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンのうちの１つ又は２つ以上がＲ２上に存在し得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏ（酸素）とすることができる。他の実施形態では、Ｚ１は、Ｓ（硫黄）とすることができる。更に他の実施形態では、Ｚ１は、ＮＨとすることができる。いくつかの実施形態では、ｍは０とすることができる。他の実施形態では、ｍは１とすることができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｚ２は、（ＣＲ２ＡＲ２Ｂ）ｎとすることができ、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂのうちの一方は、水素とすることができる。他の実施形態では、Ｚ２が（ＣＨ２）ｎとすることができるように、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂの両方は水素とすることができる。いくつかの実施形態では、ｎは０とすることができる。他の実施形態では、ｎは１とすることができる。更に他の実施形態では、ｎは２とすることができる。また更に他の実施形態では、ｎは３とすることができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の例には、下記
【化３０】
2018515524.tif 000031
【化３１】
2018515524.tif 000032
【化３２】
2018515524.tif 000033
【化３３】
2018515524.tif 000034
【化３４】
2018515524.tif 000035
【化３５】
2018515524.tif 000036
【化３６】
2018515524.tif 000037
【化３７】
2018515524.tif 000038
又は前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の追加の例には、以下：
【化３８】
2018515524.tif 000039
【化３９】
2018515524.tif 000040
【化４０】
2018515524.tif 000041
【化４１】
2018515524.tif 000042
【化４２】
2018515524.tif 000043
又は前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、環Ｚは、
【化４３】
2018515524.tif 000044
とすることはできない。他の実施形態では、環Ｚは、
【化４４】
2018515524.tif 000045
とすることはできない。いくつかの実施形態では、環Ｚが
【化４５】
2018515524.tif 000046
であるとき、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、又は非置換Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜Ｃ４シクロアルキルとすることはできない。いくつかの実施形態では、環Ｚは、
【化４６】
2018515524.tif 000047
とすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素とすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンとすることはできない。更に他の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及び／又はｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできな
い。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素とすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンとすることはできない。更に他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜４アルキルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及び／又はｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換された５員ヘテロシクリルとすることはできない。例えば、Ｒ２は、置換された又は非置換ピロリジニルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたヘテロシクリルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ又は２つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）で置換され得ず、及び任意に置換されたＮ結合アミドとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）エテニルで置換することはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４７】
2018515524.tif 000048
とすることはできない。いくつかの実施形態では、環Ｚは、
【化４８】
2018515524.tif 000049
とすることはできず、式中、Ｒ４は、非置換又は置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、環Ｚは、
【化４９】
2018515524.tif 000050
とすることはできず、式中、Ｒ４は、非置換又は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリールとすることはできない。一例として、Ｒ１は、任意に置換された単環式ヘテロアリールとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルコキシ（例えば、メトキシ）、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、及び任意に置換されたＣ１〜４アルキニルから選択される置換基で置換された置換ヘテロアリールとすることはできない。いくつかの実施形態では、ｍは、０とすることができない。いくつかの実施形態では、ｎが０であるとき、ｍは、０とすることができない。いくつかの実施形態では、ｍ及びｎがそれぞれ０であるとき、環Ｚは、
【化５０】
2018515524.tif 000051
とすることができない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＰＣＴ国際公開第２０１５／０７５５９８号で提供される化合物とすることはできない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩は、
【化５１】
2018515524.tif 000052
から選択することができない。
合成
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載されるものは、様々な方法で調製されてもよい。式（Ｉ）の一部の化合物は、商業的に入手可能であり、及び／又は既知の合成手順を利用して調製することができる。式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路、及び式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例が、本明細書に図示及び記載されている。本明細書に図示及び記載される経路は、例示的なものに過ぎず、いかなる形であれ、特許請求の範囲を限定することを意図するものでもなく、またそのように解釈されるものでもない。当業者であれば、本明細書の開示に基づいて、開示された合成の変更を認識し、代替経路を考案することができるであろうし、そのような変更及び代替経路は全て、請求項の範囲内にある。
【化５２】
2018515524.tif 000053
【０１０４】
スキーム１に示すように、化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）と当業者に既知の１つ又は２つ以上の方法を用いてアルキル化することができる。スキーム１において、ＬＧ１は、好適な脱離基とすることができ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、及びｍは、本明細書に記載されるものと同じとすることができ、環Ｚａ１は、化合物（Ｂ）が結合する窒素が−ＮＨ又は保護窒素であることを除いては、本明細書に記載される環Ｚと同じとすることができ、Ｒ２ａ１は、本明細書に記載されるものと同じであるか、又は保護窒素を含むことができる。保護窒素を有する環Ｚａ１及びＲ２ａ１の例を、スキーム１に示す。化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）は、求核置換反応又はＰｄ触媒カップリング反応（ブッフバルト−ハートウィッグ反応及び／又はパラダサイクルカップリング触媒など）を介して一緒に結合することができる。保護基がＲ２ａ１の窒素上に存在する場合、保護基は、当業者に既知の方法を用いて除去することができる。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供するために、アミドを形成することができる。例えば、スキーム１に示すＢＯＣ基は、酸（ＨＣｌなど）を用いて除去することができ、またアシルハライド（例えば、塩化アクリロイル）をアミンと組み合わせてアミドを形成することができる。
【化５３】
2018515524.tif 000054
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩はまた、スキーム２に示すように得ることもできる。スキーム２において、ＬＧ２は、好適な脱離基とすることができ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、環Ｚ、及びｍは、本明細書に記載されるものと同じとすることができ、Ｒ２ａ２は、本明細書に記載されるものと同じであるか、又は保護窒素を含むことができる。化合物（Ｃ）のより詳細な例も、スキーム２で提供される。化合物（Ｄ）及び化合物（Ｃ）は、求核置換反応又はＰｄ触媒カップリング反応（例えば、ブッフバルト−ハートウィッグ反応）を介して一緒に結合することができる。保護基がＲ２ａ２の窒素上に存在する場合、保護基は、当業者に既知の方法を用いて除去することができ、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供するために、アミドを形成することができる。前に述べたように、ＢＯＣ基は、酸を用いて除去することができ、またアシルハライドをアミンと組み合わせてアミドを形成することができる。経路及び材料に関する更なる詳細は、スキームＡ〜Ｆにおいてなど、本明細書に提供されている。
【０１０６】
好適な脱離基及び保護基の例は、当業者に既知であり、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、ＬＧ１は、塩化物などのハロゲン化物とすることができる。いくつかの実施形態では、ＬＧ２は、塩化物などのハロゲン化物、又はアルキル−ＳＯ２とすることができる。
【０１０７】
薬学的組成物
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される１つ又は２つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含み得る薬学的組成物に関する。
【０１０８】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ又は２つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分との混合物を指す。薬学的組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物はまた、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの、無機酸又は有機酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的組成物は、一般に、特定の意図された投与経路に合わせて調整されるであろう。
【０１０９】
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることもなく、又は組成物の送達を意図される動物に相当な損傷若しくは傷害を生じさせることもない担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の取り込みを容易にする化合物を指す。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の対象の細胞又は組織への取り込みを容易にする一般的に利用される担体であるが、これに限定されない。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、感知できるほどの薬理活性を欠いているが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、薬学的組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与にはその質量が小さすぎる効力のある薬物の嵩を増加させるために使用され得る。これは、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物の溶解のために、それは液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などの緩衝水溶液であるが、これに限定されない。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、組成物に、嵩、硬さ、安定性、結合能力、潤滑性、崩壊能力など（しかしながら、これらに限定されない）を提供するために、薬学的組成物に添加される本質的に不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
【０１１３】
本明細書に記載される薬学的組成物は、ヒト患者にそれ自体を、又は併用療法の場合にはそれらが他の活性成分と、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される薬学的組成物で投与され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される化合物の製剤及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【０１１４】
本明細書に開示される薬学的組成物は、それ自体既知である方法で、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は錠剤化プロセスにより製造され得る。更に、活性成分は、その意図された目的を達成するために有効な量で含まれる。本明細書に開示される薬学的組み合わせにおいて使用される化合物の多くは、薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供されてもよい。
【０１１５】
経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注射、及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む）が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。
【０１１６】
例えば、しばしばデポー剤又は徐放性製剤中で、化合物を直接患部に注入又は移植することにより、全身的な方法よりはむしろ局所的に化合物を投与することもできる。更に、標的化薬物送達系、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソーム中で化合物を投与してもよい。リポソームは、器官が標的とされ、また器官により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器感染症を標的とするために鼻腔内又は肺送達が望ましい場合がある。
【０１１７】
本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、様々な方法によって投与され得る。本明細書に記載される方法のいくつかでは、投与は、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間、又はそれ以上、若しくは任意の中間の時間にわたって、注射、注入、及び／又は静脈内投与によるものとすることができる。本明細書に記載される他の方法は、投与を必要とする対象、例えばＥＧＦＲ阻害剤に応答する本明細書に記載される癌を治療するための対象への経口、静脈内、及び／又は腹腔内投与を含み得る。
【０１１８】
本組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ又は２つ以上の単位投与形態を含み得るパック又はディスペンサー装置中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックフォイルを含んでもよい。パック又はディスペンサー装置は、投与のための指示書を添付されてもよい。パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に関連する通知を添付してもよく、この通知は、ヒト又は獣医学関連の投与のための薬物の形態の当局による承認を反映している。このような通知は、例えば、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が処方薬に対して承認したラベル、又は承認された医薬品添付文書であってもよい。適合性のある薬学的担体中に配合された本明細書に記載される化合物を含み得る組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、示された病状の治療のためにラベル付けすることもできる。
【０１１９】
使用方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載される癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０１２０】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための方法に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。本明細書に記載される他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。本明細書に記載される更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、この悪性増殖
物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。
【０１２１】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、本明細書に記載される癌を有する対象に対して、悪性増殖物又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載される癌を改善及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。本明細書に記載される更に他の実施形態は、悪性増殖物又は腫瘍を接触させることを含み得る、本明細書に記載される癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、この悪性増殖物又は腫瘍は、本明細書に記載される癌に起因するものである。
【０１２２】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載される癌からの癌細胞を含む試料に提供することを含み得る、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）ための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害する（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）ための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害するための（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０１２３】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を使用する、ＥＧＦＲの活性を阻害すること（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）を含み得る本明細書に記載される癌を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害すること（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）により本明細書に記載される癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若
しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＥＧＦＲの活性を阻害すること（例えば、後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異、又は野生型ＥＧＦＲを有する、ＥＧＦＲの活性を阻害することであり、ここではＥＧＦＲは過剰発現又は活性化されている）によって本明細書に記載される癌を改善又は治療するための、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０１２４】
好適な癌の例としては、肺癌（例えば、肺腺癌及び非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵癌などの膵癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸直腸癌）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平細胞癌）、卵巣癌、脳癌（例えば、多形性膠芽腫などの神経膠腫）、並びに腎臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書に記載されるように、癌は、１つ又は２つ以上の抗癌剤に対する耐性を生じ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物は、１つ又は２つ以上の抗癌剤（１つ又は２つ以上のＥＧＦＲ阻害剤など）に対する耐性を生じた癌を治療及び／又は改善するために使用することができる。対象が耐性を生じ得る抗癌剤の例には、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ及びエルロチニブなど）、並びに第２世代ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アファチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌剤に対して耐性を生じた癌は、本明細書に記載される癌とすることができる。
【０１２６】
いくつかの既知のＥＧＦＲ阻害剤は、治療される対象において、１つ又は２つ以上の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。これらの副作用の２つの例は、高血糖症及び発疹である。発疹は、軽度の鱗屑、吹き出物、肌荒れ、圧迫感、掻痒、及び灼熱感を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、既知のＥＧＦＲ阻害剤に関連する１つ又は２つ以上の副作用の回数及び／又は重症度を減少させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤を投与された対象により経験される同じ副作用の重症度と比較して、２５％低い（本明細書に記載されるものの１つなど）副作用の重症度をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤を投与された対象により経験される副作用の回数と比較して、２５％少ない副作用の回数をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤を投与された対象により経験される同じ副作用の重症度と比較して、約１０％〜約３０％の低い範囲である（本明細書に記載されるものの１つなど）の重症度をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＥＧＦＲ阻害剤を投与された対象により経験される副作用の回数と比較して、約１０％〜約３０％少ない範囲である副作用の回数をもたらす。
【０１２７】
使用することができる式（Ｉ）の化合物（複数可）、又はその薬学的に許容される塩は、段落［００８１］〜［０１０２］で記載された実施形態のうちのいずれかとすることができる。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳動物などの、冷血及び温血脊椎
動物並びに無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル、チンパンジー、及び類人猿などの霊長類、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトとすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、子供及び／又は幼児、例えば、発熱を伴う子供又は幼児とすることができる。他の実施形態では、対象は成人とすることができる。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾患又は病態の全体的な治癒又は廃絶を意味するものではない。疾患又は病状の任意の望ましくない徴候若しくは症状のいかなる改善も、いかなる程度であれ、治療及び／又は療法とみなされ得る。更に、治療は、対象の全体的な健康感又は外観を悪化させ得る行為を含み得、また疾患の他の態様に又は望ましくないと考えられ得る無関係な系に影響を及ぼす一方で、疾患の１つ又は２つ以上の症状若しくは態様に積極的に影響を及ぼし得る。
【０１３０】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、示された生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物、又は医薬品の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物は、疾患の１つ又は２つ以上の症状又は病態を治療、軽減、又は改善する、若しくは治療される対象の生存を延長させるために必要とされる量とすることができる。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾患の徴候又は症状の軽減を含む。有効量の判定は、本明細書で提供される開示に照らして、当業者の能力の範囲内で十分なものである。
【０１３１】
例えば、化合物、又は放射線の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ若しくは２つ以上の症状の減少、軽減、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの縮小、（ｃ）腫瘍の排除、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期間の疾患安定化（増殖停止）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌など）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は痛みを軽減又は排除する量である。別の例として、ＥＧＦＲ阻害剤の有効量、又は治療有効量は、ＥＧＦＲ活性及び／又はリン酸化における低下をもたらす量である。ＥＧＦＲ活性における低下は、当業者に既知であり、ＥＧＦＲ内因性キナーゼ活性及び下流基質リン酸化の分析によって判定することができる。
【０１３２】
用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、治療されるヒトを含む動物の種類、及び検討中の特定の動物の物理的特性に応じるであろう。用量は、所望の効果を得るために調整することができるが、体重、食事、現在の薬物適用、及び医学分野の当業者が認識すると思われる他の要因などの要因に応じるであろう。
【０１３３】
癌を治療するための方法の有効性を判定するための様々な指標は、当業者に既知である。好適な指標の例には、癌によって引き起こされる１つ又は２つ以上の症状の減少、軽減、又は消失、腫瘍サイズの縮小、腫瘍の排除、及び／又は腫瘍の長期間の疾患安定化（増殖停止）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
当業者には容易に明らかであるように、投与される有用なインビボ投薬量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物の種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定用途に応じて変化するであろう。有効用量レベル、すなわち所望の結果を得るために必要な薬量レベルの判定は、決められた方法、例えば、ヒト臨床治験及びインビトロ研究を用いて、当業者によって達成することができる。
【０１３５】
用量は、所望の効果及び治療指標に応じて、広範囲に及ぶ可能性がある。代替的に、当
業者によって理解されるように、用量は、患者の表面積に基づき、また計算され得る。正確な用量は、薬物ごとに判定されるが、殆どの場合、用量に関するいくつかの一般化が行われ得る。成人のヒト患者の毎日の用量レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの経口用量とすることができる。用量は、対象の必要に応じて、１日又は２日以上の過程で与えられる単一用量、又は一連の２つ若しくは３つ以上の用量であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば１週間以上、又は数ヶ月若しくは数年間の、連続治療期間にわたって投与されるであろう。
【０１３６】
化合物についてのヒトの用量が少なくともいくつかの病態に対して確立されている場合、これらと同じ用量が使用されてもよく、又は確立されたヒト用量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である用量が使用されてもよい。新たに発見された薬学的組成物の場合のように、ヒト用量が確立されない場合、好適なヒトの用量は、動物における毒性試験及び有効性試験によって認定されたＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ試験から導出される他の適切な値から推測することができる。
【０１３７】
薬学的に許容される塩が投与される場合、用量は、遊離塩基として計算され得る。当業者であれば理解されるように、特定の状況においては、特に侵攻性の疾患又は感染症を効果的かつ積極的に治療するために、上記の好ましい用量範囲を超える、又は更にはそれをはるかに超える量で、本明細書に開示される化合物を投与することが必要な場合がある。
【０１３８】
投薬量及び間隔は、調節効果、又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルをもたらすために、個々に調整されてもよい。ＭＥＣは化合物ごとに異なるであろうが、インビトロのデータから推定することができる。ＭＥＣを得るために必要な用量は、個々の特徴及び投与経路に応じるであろう。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用して、血漿濃度を判定することができる。投薬間隔は、ＭＥＣ値を用いて判定することもできる。組成物は、時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％で、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与されるべきである。局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
【０１３９】
主治医は、毒性又は臓器機能不全のために、どのようにまたいつ投与を終了し、中断し、又は調整するかを知っているであろうことに留意するべきである。逆に、主治医は、臨床応答が十分でない場合（毒性を排除しながら）には、治療をより高いレベルに調整することも知っているであろう。注目した障害の管理における投与用量の大きさは、治療される病態の重症度及び投与経路によって変化するであろう。病態の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって、ある程度評価され得る。更に、用量、及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化するであろう。上で考察されるものに匹敵するプログラムは、獣医学で使用されてもよい。
【０１４０】
本明細書に開示される化合物は、既知の方法を用いて、有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物の、又は化合物のサブセットの毒物学は、特定の化学的部分を共有し、哺乳動物、好ましくはヒト細胞系などの細胞系に対するインビトロ毒性を測定することによって確立することができる。このような研究の結果は、哺乳動物、より具体的にはヒトなどの動物における毒性を予測することが多い。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて判定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床治験などのいくつかの認識された方法を使用して確立され得る。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又
は投与計画を選択するための現況技術によって手引きされ得る。
【実施例】
【０１４１】
追加の実施形態が、以下の実施例で更に詳細に開示されているが、これらは、特許請求の範囲を多少なりとも限定するよう意図されていない。
【化５４】
2018515524.tif 000055
【化５５】
2018515524.tif 000056
【化５６】
2018515524.tif 000057
【化５７】
2018515524.tif 000058
【化５８】
2018515524.tif 000059
【化５９】
2018515524.tif 000060
【０１４２】
実施例１
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６０】
2018515524.tif 000061
工程−１：ＮＭＰ（１００ｍＬ）中のエチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（５．０ｇ、３５．６ミリモル）の溶液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、３９．３ｍＬ、３９．３ミリモル）を滴加し、混合物を１５分間撹拌した。ＮＭＰ（５０ｍＬ）中のＯ−（４−ニトロベンゾイル）ヒドロキシアミン（７．１４ｇ、３９．３ミリモル）を滴加した。混合物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。この混合物に、ジエチルエーテル（７ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌをＲＴで添加した。１０分後に、混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＲＴで３０分間撹拌した。沈殿固体を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、エチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（８．１２ｇ、３５．６１ミリモル、９９％）
を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
工程−２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートジヒドロクロリド（８．１ｇ、３５．６１ミリモル）の撹拌溶液と水（１００ｍＬ）に、重炭酸ナトリウム（２１．３７ｇ、２５４．４ミリモル）とエチルクロロホルメート（１３．８４ｇ、１２７．５ミリモル）をＲＴで添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、シリカカラム）により精製して、エチル１−（ビス（エトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（７．８ｇ、２６．０８ミリモル、７４％）を黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．２７（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
工程−３：ＩＰＡ（５０ｍＬ）中のエチル１−（ビス（エトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（７．９ｇ、２６．４２ミリモル）の撹拌溶液に、ＮＨ４ＯＨ溶液（２５％、１５０ｍＬ）を添加した。混合物を、鋼ボンベ内で１２０℃に１６時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノール及びジエチルエーテル（１：１０、１００ｍＬ）で練和し、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．１ｇ、１３．１５ミリモル、７７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
工程−４：水（２３５ｍＬ）中のイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．２ｇ、３４．２ミリモル）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（４．２６ｇ、２３．９４ミリモル）を０℃で添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濾過して、不溶性物質を除去し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で蒸留した（共沸）。得られた固体を、メタノール（１５ｍＬ）で練和し、７−ブロモイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．０ｇ、２１．７４ミリモル、６４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ交換）δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
工程−５：ＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）中の７−ブロモイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．５ｇ、３２．６０ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン塩酸塩（８．９ｇ、６５．２０６ミリモル）をＲＴで添加し、次いで混合物を密閉管下で１２０℃に１６時間加熱した。混合物を濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）で蒸留した（共沸）。残渣を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、シリカカラム）により精製し、７−ブロモ−２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３ｇ、１１．２７ミリモル、３４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程−６：ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．４ｇ、１２．７３ミリモル）と３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２．７５ｇ、２１．６４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．７５ｍＬ、４３．２９ミリモル）を添加した。混合物を室温（ＲＴ）で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．８ｇ、７．８４ミリモル、６２％）を、灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．８６［Ｍ＋Ｈ］＋（７９Ｂｒについて）及びＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５９．８１［Ｍ＋Ｈ］＋（８１Ｂｒについて）。
【０１４８】
工程−７：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（９００ｍｇ、２．５２ミリモル）の撹拌し脱気した溶液に、炭酸セシウム（４．０９ｇ、１２．６ミリモル）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、トリメチルボロキシン（１．４ｍＬ、１０．０８ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２５２ミリモル）、続いてトリシクロヘキシルホスフィン（７１ｍｇ、０．２５２ミリモル）を添加した。混合物を更に１０分間脱気し、次いで１１０℃に４８時間加熱した、混合物をＲＴまで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた残渣を、ギ酸水溶液（０．１％）中の５５％のアセトニトリルを使用するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより精製し、２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．０２３ミリモル、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
工程−８：ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．３６５ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバメート（４１７ｍｇ、２．０４７ミリモル）を添加し、混合物を１４０℃で３時間撹拌した。混合物に、水（２５ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（３７０ｍｇ、０．８０２ミリモル、５９％）を、灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
工程−９：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．４７７ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）で溶解し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン（５ｍＬ）で練和し、２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．３３２ミリモル、７０％）を、灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．５６（ｍ，７Ｈ）、３．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
工程−１０：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．１２ｇ、０．３３２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６６４ミリモル）を、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０２１ｍＬ、０．３９４ミリモル）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ギ酸水溶液（０．１％）中の５５％のアセトニトリルを使用するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより精製し、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド（５５ｍｇ、０．０２２ミリモル、４０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．３５−６．０４（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．５５（ｍ，１０Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例２
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メトキシピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６１】
2018515524.tif 000062
工程−１：（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、実施例１に記載された同じ手順に従って、また工程６で（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用して、（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０％の収率）を得ることによって、合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ）；７９Ｂｒについて、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
工程−２：ジオキサン（２３３８μｌ）（脱気した）中の（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３４ミリモル）、シリカ上のイオン化液体中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２５ｍｇ、０．０２３ミリモル）の混合物に、脱気ジオキサン（０．２ｍＬ）中のトリメチルボロキシン（１７６ｍｇ、１．４０３ミリモル）、続いてアルゴンで脱気した炭酸セシウム水溶液（２３４μｌ、０．３５１ミリモル、１．５Ｍ）、次いで１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１９．５６ｍｇ、０．０４７ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、アルゴンで３〜４回脱気した。混合物を９０℃に１６時間加熱した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液を回収し、濃縮して、水（０．１％のギ酸を含む）１０〜８０％のアセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３２ｍｇ、０．０８８ミリモル、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ  ８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．９３−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
工程−３：ＮＭＰ（６８９μｌ）中の（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１３８ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（８４ｍｇ、０．４１３ミリモル）を添加した。混合物を密閉管内で１４０℃で３時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（０．１％のギ酸を含む）１０〜８
０％のアセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２７ｍｇ、０．０５１ミリモル、３６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．１７−５．０４（ｄ，１Ｈ）、４．７３−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．３６（ｍ，５Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程−４：ジオキサン（１．５ｍＬ、６．００ミリモル）中の４ＭのＨＣｌ中、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２４ｍｇ、０．０４５ミリモル）の溶液を、ＲＴで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に超音波処理した。混合物を濾過し、沈殿物を回収し、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１６ｍｇ、０．０３７ミリモル、７６％）を塩酸塩として得て、これを、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
工程−５：ＴＨＦ（２．４７ｍＬ）中の２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３２ｍｇ、０．０７４ミリモル）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８μｌ、０．４４６ミリモル）をＮ２雰囲気下にて添加した。この混合物に、ＴＨＦ（０．２ｍＬのＴＨＦ）中の塩化アクリロイル（６．７３ｍｇ、０．０７４ミリモル）を添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン：水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、水（０．１％のギ酸を含む）１０〜８０％のアセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド（１０ｍｇ、０．０２１ミリモル、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．２１−６．１５（ｍ，２Ｈ）、５．６４−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ，８Ｈ）、１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
中間体１
７−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾール［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【化６２】
2018515524.tif 000063
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の３，５−ビス（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−アミン（１０．０ｇ、５３．１９ミリモル）及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（１９．６ｇ、３１９．１４ミリモル、２回で添加）の撹拌溶液に、（＋／−）−カンファー−１０−スルホン酸（３．７０ｇｍ、１５．９５ミリモル）及びＭＳ−４Å（２ｇ）を添加し、混合物を８５℃に４０時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮して、容量を３０ｍＬまで減少させた。得られた固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＭｅＯＨに溶解し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、７−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾール［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを淡褐色固体として得た（７ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例３
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メトキシピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６３】
2018515524.tif 000064
工程−１：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２５．４２ｇ、１２５．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（３３ｇ、１２５．８ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６９．９３ミリモル）を０℃で、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オール（７．７８ｇ、７６．９２ミリモル）の溶液を０℃で少しずつ添加した。混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを淡黄色固体として得た（１３ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ，５Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
工程−２：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２２．１２ミリモル）の溶
液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％の水分；２．５ｇ）を添加し、混合物を、水素バルーン（１気圧）下でＲＴにて３時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて、（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンをガム状の淡褐色液体として得た（３．４６ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．４５（ｂｓ，２Ｈ）、２．７３−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
工程−３：７−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．０ｇ、１３．２７ミリモル、中間体１）と（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３．３３ｇ、１７．２５ミリモル）の混合物を１００℃に２０時間加熱した。混合物を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを淡黄色固体として得た（２．０ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．１９−５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
工程−４：アセトン：水（２：１、７５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．０ｇ、５．３４ミリモル）の溶液に、オキソン（３．６ｇ、５．８７４ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去した。反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１２〜１６％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（７００ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ，７Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
工程−５：ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７００ｍｇ、１．７９ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメート（５４８ｍｇ、２．６８ミリモル）を添加し、混合物を、密閉管内で１４０℃で３時間撹拌した。この混合物に、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の８〜１２％のＭｅＯＨ）により精製して
、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを、淡褐色固体として得た（２５０ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程−６：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４７１ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン（３ｍＬ）で練和し、２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（１３０ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
工程−７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．１３ｇ、０．３０２ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０６ミリモル）、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２４．５ｍｇ、０．２７２ミリモル）の溶液を、０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）をこの混合物に添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）による練和により精製して、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドを、灰白色固体として得た（３０ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．２５−６．１０（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ，８Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例４
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６４】
2018515524.tif 000065
工程−１：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（３５．３ｇ、１７４．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（４６ｇ、１７４．８ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、０℃で５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６９．９３ミリモル）を０℃で、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチルピロリジン−３−オール（１２．１ｇ、１０４．９ミリモル）の溶液を０℃で少しずつ添加した。混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピペリジンを淡黄色固体として得た（７ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
工程−２：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−メチルピペリジン（５ｇ、２０．８３ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５ｇ）を添加し、混合物を、水素下（１気圧）でＲＴにて３時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、得られた濾液を蒸発させて、３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを淡褐色ガム状の液体として得た（３．５ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９８（ｓ，１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．７４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
工程−３：３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２．８ｇ、１３．３３ミリモル）と７−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．５ｇ、１７．２５ミリモル、中間体１）との混合物を１００℃に２０時間加熱した。混合物を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜１５％のメタノール）により精製して、Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、淡黄色固体として得た（１．５ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，８Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
工程−４：アセトン：水（２：１、１２０ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．４ｇ、
３．６０ミリモル）の撹拌溶液に、オキソン（２．４３ｇ、３．９６ミリモル）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸留除去した。反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１２〜１６％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（４００ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．４２（ｍ，８Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
工程−５：ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．７９ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメート（３０３ｍｇ、２．６８ミリモル）を添加し、混合物を、密閉管内で１４０℃で３時間撹拌した。この混合物に、水（２５ｍＬ）を添加し、次いで混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の８〜１２％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを、淡褐色固体として得た（１５０ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
工程−６：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７５ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン（２ｍＬ）で練和し、２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（７０ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程−７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．１３ｇ、０．３２１ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８５ｍＬ、１．６０５ミリモル）、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２６．０６ｍｇ、０．２８８ミリモル）の溶液を、０℃で添加した。混合物を０℃で５
分間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）による練和により精製して、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（３−メトキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドを、灰白色固体として得た（５６ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．２６−６．１０（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０８−１．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例５
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６５】
2018515524.tif 000066
工程−１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６９．９３ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９ｇ、２１０ミリモル）、続いて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン・ＨＣｌ（１２．１ｇ、８３．９ミリモル）を、ＲＴで少しずつ添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンを、淡黄色固体として得た（９．１ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程−２：ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン（４ｇ、１８．６９ミリモル）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．０ｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２下（１気圧）でＲＴにて３時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、得られた濾液を蒸発させて、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
−４−アミンを、淡褐色ガム状の液体として得た（２．６ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
工程−３：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２．６ｇ、１１．５ミリモル）と７−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．７５ｇ、１４．９５ミリモル）との混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、淡黄色固体として得た（１．５ｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
工程−４：アセトン：水（２：１、７０ｍＬ）中のＮ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．４５ｇ、４ミリモル）の撹拌溶液に、オキソン（２．７ｇ、４．４ミリモル）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去した。反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた固体を濾過した。固体を、１ＮのＮａＯＨの冷溶液中に溶解し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（５００ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
工程−５：ＮＭＰ（０．２５ｍＬ）中のＮ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメート（４０８ｍｇ、１．９８ミリモル）を添加し、混合物を１４０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の８〜１２％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートを、淡黄色固体として得た（２３０ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
工程−６：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．４４ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に溶解した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン（３ｍＬ）で練和し、２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（２−ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（９５ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
工程−７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（２−ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（９５ｍｇ、０．２２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８１ミリモル）、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０１９ｇ、０．２０４ミリモル）の溶液を、０℃で添加し、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）による練和により精製して、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−メチルイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミドを、白色固体として得た（３５ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．２６−６．１０（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例６
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６６】
2018515524.tif 000067
工程１：イソプロピルアルコール（６０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（２．０ｇ、８．８１０ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃で、イソプロピルアルコール中のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０４ｇ、８．８１０ミリモル）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＲＴまで温め、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｇ、１７．６２ミリモル）をＲＴで添加した。混合物を、更に３０分間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させて、Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、７．２９ミリモル、８４％）をガム状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，１Ｈ）、２．２５（Ｓ，６Ｈ）。
【０１８０】
工程−２：酢酸（１５ｍＬ）中のＮ−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、７．２９ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（２．０３ｇ、３６．４５ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、有機分画物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ４−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４，５−ジアミンを灰白色固体として得た（１．６４ｇ、６．７２ミリモル、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．４７（ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８１】
工程−３：トリエチルオルトホルメート（４０ｍＬ）中のＮ４−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，６−ジクロロピリミジン−４，５−ジアミン（１．６ｇ、６．５５ミリモル）に、１２Ｎの塩酸水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、濃縮し、固体を得て、これをエーテル（１０ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させて、９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンを、灰白色固体として得た（１．５ｇ、５．９０ミリモル、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）；３５Ｃｌについて、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程−４：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中の９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１．６ｇ、６．２９ミリモル）の撹拌溶液に、マイクロ波バイアル内で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンＮ（１．６２ｇ、１２．５８ミリモル）及び３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８００ｍｇ、６．２９ミリモル）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１９０℃にて３０分間保持した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．８ｇ、５．２１ミリモル、８３％）を、灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，６Ｈ）；３５Ｃｌについて、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
工程−５：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）中の９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．８ｇ、５．２１ミリモル）の撹拌溶液に、密閉管内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメート（トランス、ラセミ体、１．０６ｇ、５．２１ミリモル）を１４０℃で３時間添加した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ（粗生成物）、３．８９ミリモル、７５％）を、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
工程−６：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、３．８９ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で練和し、２−（３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩を得た。得られた残渣を、水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で塩基性にして、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、２−（３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８００ｍｇ、１．９３ミリモル、５０％）を、灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、５．０５−４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６６−３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程−７：テトラヒドロフラン：水（１：１、３０ｍＬ）の混合物中、２−（３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−９−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８００ｍｇ、１．９３ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の塩化アクリロイルの溶液（１．５ｍＬ、１．５４４ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ギ酸水溶液（０．１％）中の５５％のアセトニトリルを使用するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより精製し、Ｎ−（１−（９−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド（３１０ｍｇ、０．６６３ミリモル、３４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５−６．０６（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．７５
（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。上記ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ：５ミクロン、１００％のエタノール）により精製して、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド（９２ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例７
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−エチル−４−（（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メトキシピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６７】
2018515524.tif 000068
工程−１：ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中のブチルアルデヒド（１００ｇ、１．３９モル）及びＭＳ  ４Å（４４ｇ）の溶液に、Ｂｒ２（７２ｍＬ、１．３９モル）を７５℃で添加し、混合物を５時間撹拌し、続いてＲＴで１６時間撹拌した。この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９６ｇ、６９４．４ミリモル）を添加し、それをＲＴで３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を食塩溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ペンタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣に分留を受けさせて、２−ブロモ−１，１−ジメトキシブタンを、無色液体として得た（４０ｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，６Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
工程−２：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３，５−ビス（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−アミン（５．１ｇ、２７．１２ミリモル、合成中間体１の工程４を参照）及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシブタン（１６．０ｇ、８１．３８ミリモル）の撹拌溶液に、（＋／−）カンファー−１０−スルホン酸（０．６３０ｇ、２．７１ミリモル）及びＨ２Ｏ（４８ｍＬ、２．７１ミリモル）を添加した。混合物を８５℃に１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−エチル−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを、淡褐色固体として得た（２．９ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、２．９４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４１．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程−３：７−エチル−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．９ｇ、１２．０８ミリモル）と、（Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．３２ｇ、２７．０ミリモル、実施例３に記載された手順に従って合成）との混合物を、１００℃で２０時間加熱した。混合物を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−７−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを淡黄色固体として得た（１．２５ｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ  １Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程−４：アセトン：水（２：１、５０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−（１−メチルピピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．２５ｇ、３．２２ミリモル）の撹拌溶液に、オキソン（１．５８ｇ、２．５８ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去した。反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、７−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（７００ｍｇ、５４％の粗生成物）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９１−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
工程−５：ＮＭＰ（１ｍＬ）中の７−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４５０ｍｇ、１．１１３ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（５６８ｍｇ、２．７８４ミリモル）を添加し、混合物を、密閉管内で１４０℃で４時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−エチル−４−（（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートを、淡褐色固体として得た（２５０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
工程−６：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１
−（７−エチル−４−（（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメート（０．５２０ｇ、０．９５５ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−７−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、灰白色固体として得た（２５０ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
工程−７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−７−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．５６３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３７８ミリモル）、続いて塩化アクリロイル溶液（０．０３５２ｍＬ、０．４２２ミリモル）の溶液を、０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、ペンタン（５．０ｍＬ）中のＥｔＯＡｃ（０．１ｍＬ）で練和して、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−エチル−４−（（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミドを、緑色固体として得た（３０ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．２７−６．１０（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．２０（ｍ，５Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製するための一般的方法及び条件は、スキームＡ〜Ｆで本明細書に示される。スキームＡ〜Ｆで示される方法のうちの１つ又は２つ以上を使用して調製され得る化合物としては、以下：
【化６８】
2018515524.tif 000069
【化６９】
2018515524.tif 000070
【化７０】
2018515524.tif 000071
【化７１】
2018515524.tif 000072
【化７２】
2018515524.tif 000073
【化７３】
2018515524.tif 000074
【化７４】
2018515524.tif 000075
【化７５】
2018515524.tif 000076
【化７６】
2018515524.tif 000077
【化７７】
2018515524.tif 000078
【化７８】
2018515524.tif 000079
【化７９】
2018515524.tif 000080
が挙げられる。
【０１９４】
実施例Ａ
ＥＧＦＲ生化学的酵素アッセイ実験計画書：
ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）に対する化合物の阻害活性を、ＣｉｓＢｉｏ  ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光法）ＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫ（＃６２ＴＫＯＰＥＣ）で判定した。酵素反応物は、ＨＴＲＦチロシンキナーゼビオチン化基質をリン酸化する、組換えＮ末端ＧＳＴタグ付きヒトＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を含んだ。
【０１９５】
基質の配列は、ＣｉｓＢｉｏに独自のものである。試験化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ）から黒色Ｃｏｒｎｉｎｇ  １５３６ウェルアッサイプレート中に音響分配する前に、１００％（体積／体積）のＤＭＳＯ中で系列希釈した。キナーゼ活性アッセイを、ウェル当たり３μＬの総反応容量で行った。１．５μＬの酵素反応物は、１．６ｎＭのＥＧＦＲ（Ｔ９７０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ）、１ｍＭのＤＴＴ、及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２からなった。１．５μＬの基質ミックスは、１μＭのＴＫ基質、３０μＭのＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２からなった。５０分のインキュベーション後に、キット検出緩衝液中で希釈された２５０ｎＭのＳｔｒｅｐ−ＸＬ６６５及びＴＫ  Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅからなる３μＬの停止ミックスを添加した。プレートを１時間インキュベートし、その後、標準ＨＴＲＦ設定を使用して、Ｐｈｅｒａｓｔａｒで読み取った。Ｔ７９０Ｍ及びＬ８５８Ｒを含有するアミノ酸６９６の末端を有するＮ末端ＧＳＴタグ付き
ヒトＥＧＦ受容体は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手した。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、表１に提供されるように、このアッセイで活性であり、ここではＡ＝ＩＣ５０≦１０ｎＭであり、Ｂ＝ＩＣ５０＞１０ｎＭかつ＜１００ｎＭであり、Ｃ＝ＩＣ５０≧１００ｎＭである。
【表１】
2018515524.tif 000081
【０１９７】
実施例Ｂ
ｐ−ＥＧＦＲ：ターゲットエンゲージメントアッセイ（細胞ベースのリン−ＥＧＦＲアッセイ）ウェスタンブロット
使用された細胞系は、以下の通りである：Ａ４３１（ＷＴ）、Ｈ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）、ＰＣ９（Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）。細胞を、１２ウェルプレートで、９０％の集密度まで増殖させて、次いで低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で１６〜１８時間インキュベートする。次いで、細胞を、低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で、試験化合物の様々な濃度（５、１．２５、０．３１、０．０７８、０．０２０μＭ）、又は０．５％のＤＭＳＯで１時間処理する。次いで、Ａ４３１細胞を、５０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで１５分間刺激する。処理後に、細胞の単層を冷ＰＢＳで洗浄し、完全プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤で補充した５０μＬの冷細胞抽出緩衝液中にこすり落とすことによって、すぐに溶解させた。溶解物のタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイによって判定し、各溶解物のおよそ５０μｇを、４〜１２％の濃度勾配のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離させて、ニトロセルロース膜に移して、特異的抗体で精査した。リンタンパク質シグナルは、ウェスタンブロット検出システムによって可視化するか、又はＯｄｙｓｓｅｙ赤外イメージング（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用して定量化する。リンシグナル伝達を評価するために、ブロットを、リンと、ＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）、ＡＫＴ、ｐＳ６ＲＰ、及びＥｒｋ１／２に対する全抗体で免疫ブロットする。リンシグナル伝達を、各バイオマーカーについての総タンパク質発現に正規化する。結果を、ＤＭＳＯ対照に対する％として示す。正規化データを、Ｓ字状曲線解析プログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５）を使用して、変数Ｈｉｌｌスロープとフィッティングさせて、ＥＣ５０値を判定する。
【０１９８】
抗体：全ての一次抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から入手したものであり、１：１０００で使用する。二次抗体は、１：２０，０００で使用する。ヤギ抗マウスＩｇＧ  ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ抗体は、ＬｉＣｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）から入手したものであり、ヤギ抗ウサギＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から入手したものである。
実施例Ｃ
ＥＧＦＲ細胞増殖アッセイ
【０１９９】
細胞系：Ａ４３１（ＷＴ）、Ｈ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）、ＰＣ９（Ｅ７４
６−Ａ７５０欠失）。Ａ４３１細胞は、１０％のＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）及び１％のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）で補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で増殖させた。Ｈ１９７５細胞は、１０％のＦＢＳ及び１％のＰ／Ｓで補充したＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）、及びＰＣ−９細胞は日本から入手した。全ての細胞は、加湿した５％ＣＯ２のインキュベータ内で３７℃において、単層培養物として維持かつ増殖させた。全ての細胞は、推奨に従って培養した。
【０２００】
様々な腫瘍発生細胞系におけるＥＧＦＲ阻害剤の効果を浮かび上がらせるために、細胞系を、異なるＥＧＦＲの突然変異状態を呈する細胞増殖アッセイにおいて試験した。細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイを使用して測定した。このアッセイは、血清補充培地中で培養された細胞に直接向けられる単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）の添加を伴った。このアッセイは、細胞溶解を誘発し、培養中に存在する代謝的に活性な細胞の数に正比例する、存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルを発生させるために一段階の添加を使用した。
【０２０１】
評価される各化合物は、ＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ）として調製した。化合物は、１１点の系列希釈曲線（１：３希釈）を用いて、各プレートで二通りで試験した。化合物処理（５０μＬ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートに添加した。最も高い化合物濃度は、０．３％の最終ＤＭＳＯ（＃Ｄ−５８７９、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）濃度で、１又は１０μＭ（最終）であった。次いで、プレートを、５％  ＣＯ２で３７℃にてインキュベートした。化合物処理から３〜５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（＃Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を、２つの方法のうちの１つで調製した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の凍結アリコートを融解する場合、使用前に、アリコートを、それを遮光し続けながら融解し、ＲＴに平衡化させた。代替的に、新しい瓶のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を融解し、使用前にＲＴまで平衡化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液（１００ｍＬ）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を含むコハク色瓶中に移し、凍結乾燥された酵素／基質混合物を再構成させて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を形成させた。再構成された試薬を、内容物を軽く反転させることによって混合し、均質の溶液を得て、これは１分未満に容易に溶液になった。未使用の再構成されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬は、すぐに小分けして、−２０℃で凍結させ、遮光した。細胞プレートを、ＲＴにおよそ３０分間平衡化させた。等容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（１００μＬ）を、各ウェルに添加した。プレートを、軌道振とう器上で２分間混合し、細胞溶解を誘発させ、次いで、ＲＴで１０分間インキュベートさせて、発光シグナルを安定化させた。発光を、発光検出（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）についての終点読み取りに使用されるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｅｘｃｉｔｅ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを用いて記録した。データを、マイクロソフトエクセルで４パラメータ適合を使用して解析した。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物は、表２に提供されるように、このアッセイで活性であり、ここではＡ＝ＩＣ５０≦５０ｎＭであり、Ｂ＝ＩＣ５０＞５０ｎＭかつ＜３００ｎＭであり、Ｃ＝ＩＣ５０≧３００ｎＭである。
【表２】
2018515524.tif 000082
【０２０３】
更に、上記は、明確さ及び理解の目的のための実例並びに例示としてある程度詳細に説明されてきたが、当業者であれば、数多くの、また様々な変更が、本開示の趣旨から逸脱することなくなされ得ることが理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は、例示に過ぎず、本開示の範囲を限定するよう意図するものではなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に伴う全ての修正並びに代替を網羅するものであることを明確に理解するべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成29年3月16日(2017.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2018515524.tif 000117
式中、
環Ｚが、
【化２】
2018515524.tif 000118
であり、
各
【化３】
2018515524.tif 000119
が、独立して単結合又は二重結合であり、
Ｙ１が、Ｃ又はＮであり、
Ｙ２がＮであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化４】
2018515524.tif 000120
が単結合であり、Ｙ１がＣであり、Ｙ４への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ４がＯであるか、あるいは
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化５】
2018515524.tif 000121
が二重結合であり、Ｙ１がＮであり、前記−−−−−結合が不在であり、かつＹ４が不在であるか、あるいは
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化６】
2018515524.tif 000122
が二重結合であり、Ｙ１がＣあり、Ｙ４への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ４が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｙ３が、ＣＲ１Ａ又はＮであり、
Ｒ１が、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２が、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２が、活性化アルケニルで置換され、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換スルフェニル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｒ１Ａが、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｚ２が、（ＣＲ２ＡＲ２Ｂ）ｎであり、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０、１、２、又は３である、化合物。
【請求項２】
環Ｚが、
【化７】
2018515524.tif 000123
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ２がＮであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化８】
2018515524.tif 000124
が単結合であり、Ｙ１がＣであり、Ｙ４への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ４がＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化９】
2018515524.tif 000125
が二重結合であり、Ｙ１がＮであり、前記−−−−−結合が不在であり、かつＹ４が不在である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ２がＣであり、Ｙ１とＹ２との間の前記
【化１０】
2018515524.tif 000126
が二重結合であり、Ｙ１がＣであり、Ｙ４への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ４が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ３がＣＲ１Ａである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ３がＮである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がハロゲンである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、任意に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、任意に置換された単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、任意に置換された二環式Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、任意に置換されたアルコキシである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、任意に置換された一置換スルフェニルである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、任意に置換された一置換アミンである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、任意に置換された二置換アミンである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１１】
2018515524.tif 000127
式中、
環Ｚが
【化１２】
2018515524.tif 000128
であり、
各
【化１３】
2018515524.tif 000129
が、独立して単結合又は二重結合であり、
Ｙ５が、Ｃ又はＮであり、
Ｙ６がＮであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化１４】
2018515524.tif 000130
が単結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ８がＯであるか、あるいは
Ｙ６がＣであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化１５】
2018515524.tif 000131
が二重結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ８が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｙ７が、ＣＲ１Ｂ又はＮであり、
Ｒ１が、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２が、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２が、活性化アルケニルで置換され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換スルフェニル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂが、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｚ２が、（ＣＲ２ＡＲ２Ｂ）ｎであり、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０、１、２、又は３である、化合物。
【請求項１９】
Ｙ６がＮであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化１６】
2018515524.tif 000132
が単結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が二重結合であり、かつＹ８がＯである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ６がＣであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化１７】
2018515524.tif 000133
が二重結合であり、Ｙ５がＣであり、Ｙ８への前記−−−−−結合が単結合であり、かつＹ８が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ７がＣＲ１Ｂである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ７がＮである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１８】
2018515524.tif 000134
式中、
環Ｚが
【化１９】
2018515524.tif 000135
であり、
各
【化２０】
2018515524.tif 000136
が、独立して単結合又は二重結合であり、
Ｙ５が、Ｃ又はＮであり、
Ｙ６がＣであり、Ｙ５とＹ６との間の前記
【化２１】
2018515524.tif 000137
が二重結合であり、Ｙ５がＮであり、前記−−−−−結合が不在であり、かつＹ８が不在であり、
Ｙ７が、ＣＲ１Ｂ又はＮであり、
Ｒ１が、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２が、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル、及び置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２が、活性化アルケニルで置換され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換スルフェニル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂが、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択され、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｚ２が、（ＣＲ２ＡＲ２Ｂ）ｎであり、
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、及び任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、０、１、２、又は３であり、
但し、環Ｚが
【化２２】
2018515524.tif 000138
であるとき、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、又は非置換Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜Ｃ４シクロアルキルとすることはできず、
式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩が、下記からなる群から選択することができないことを条件とする、化合物。
【化２３】
2018515524.tif 000139
【請求項２４】
Ｒ４が水素である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、任意に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、任意に置換された単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、任意に置換された二環式Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、任意に置換されたアルコキシである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、任意に置換された一置換スルフェニルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、任意に置換された一置換アミンである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、任意に置換された二置換アミンである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、任意に置換されたアリールである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記任意に置換されたアリールが、任意に置換されたフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記任意に置換されたヘテロアリールが、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたオキサゾール、及び任意に置換されたトリアゾールからなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ１置換基が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキル、任意に置換された一置換アミン、及び任意に置換された二置換アミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の置換基で置換されている、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロゲン、前記任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、前記任意に置換された単環式ヘテロシクリル、前記任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、前記任意に置換されたＣ１〜４ハロアルキル、前記任意に置換された一置換アミン及び／又は前記任意に置換された二置換アミンが、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ１〜４ハロアルキル、及び１〜２個の非置換Ｃ１〜４アルキル基で置換されたアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルが、置換単環式Ｃ４〜６シクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記置換Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルが、置換二環式Ｃ５〜１０シクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
前記置換二環式Ｃ５〜１０シクロアルキルが、置換ビシクロ［１．１．１］ペンチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、置換アリールである、請求項１〜２２、又は２４〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、置換フェニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、置換ヘテロアリールである、請求項１〜２２、又は２４〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、置換単環式ヘテロアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、置換二環式ヘテロアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、置換ヘテロシクリルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、置換単環式ヘテロシクリルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、置換二環式ヘテロシクリルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、置換ピロリジニル、置換ピペリジン及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
前記活性化アルケニルが、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ−カルボニル、任意に置換されたＮ−アミド、シアノ、及びニトロからなる群から選択される部分を含むＣ２〜６アルケニルである、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記活性化アルケニルが、任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜４アルケニル又は任意に置換された−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜４アルケニルであり、式中、Ｒ５が、水素又は任意に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記活性化アルケニルが、
【化２４】
2018515524.tif 000140
からなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、
【化２５】
2018515524.tif 000141
からなる群から選択される任意に置換された部分である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
ｍが０である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｍが１である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ１がＯである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚ１がＳである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚ１がＮＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚ２が（ＣＨ２）ｎである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ｎが０である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ｎが１である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
ｎが２である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
ｎが３である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
下記
【化２６】
2018515524.tif 000142
【化２７】
2018515524.tif 000143
【化２８】
2018515524.tif 000144
【化２９】
2018515524.tif 000145
【化３０】
2018515524.tif 000146
【化３１】
2018515524.tif 000147
【化３２】
2018515524.tif 000148
【化３３】
2018515524.tif 000149
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
下記
【化３４】
2018515524.tif 000150
【化３５】
2018515524.tif 000151
【化３６】
2018515524.tif 000152
【化３７】
2018515524.tif 000153
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
【請求項７０】
癌を改善又は治療するための方法であって、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物を投与することを含み、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される、方法。
【請求項７１】
悪性増殖物又は腫瘍の再発を阻害するための方法であって、前記増殖物又は腫瘍を、有
効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物に接触させることを含み、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、方法。
【請求項７２】
癌を改善又は治療するための方法であって、悪性増殖物又は腫瘍を、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物に接触させることを含み、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、方法。
【請求項７３】
ＥＧＦＲの活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物を、癌細胞を含む試料に提供することを含み、前記癌細胞が、肺癌細胞、膵臓癌細胞、結腸癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、頭頸部癌細胞、卵巣癌細胞、脳癌細胞、及び腎臓癌細胞からなる群から選択される、方法。
【請求項７４】
ＥＧＦＲの活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物を、阻害を必要とする対象に提供することを含み、前記ＥＧＦＲが、後天性のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異を有する、方法。
【請求項７５】
癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される、使用。
【請求項７６】
悪性増殖物又は腫瘍の再発を阻害するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、使用。
【請求項７７】
癌を改善又は治療するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖物又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、及び腎臓癌からなる群から選択される癌に起因するものである、使用。
【請求項７８】
ＥＧＦＲの活性を阻害するための医薬品の製造における、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６９に記載の薬学的組成物の使用であって、前記ＥＧＦＲが、後天性のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異を有する、使用。
【国際調査報告】
2018515524.tif 000154
2018515524.tif 000155
2018515524.tif 000156