(57)【要約】  本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびファルネソイドＸ受容体の活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置にこうした化合物を使用する方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2018536016.tif 000167
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【化２】
2018536016.tif 000168
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環ＡはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である
ことを特徴とする化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
環Ａは、
【化３】
2018536016.tif 000169
である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４は、
【化４】
2018536016.tif 000170
である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４は、
【化５】
2018536016.tif 000171
である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【化６】
2018536016.tif 000172
である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
環Ｃは単環式の炭素環あるいは二環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
環Ｃはフェニルである、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
環Ｃは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、及びアクリジニルから選択された単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
【化７】
2018536016.tif 000173
は
【化８】
2018536016.tif 000174
である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
【化９】
2018536016.tif 000175
は、
【化１０】
2018536016.tif 000176
である、ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
環Ｃは単環式の５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、ことを特徴とする請求項１９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
【化１１】
2018536016.tif 000177
は、
【化１２】
2018536016.tif 000178
である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式の複素環である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
環Ｃは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
【化１３】
2018536016.tif 000179
は、
【化１４】
2018536016.tif 000180
であり、式中、ｔは１、２、又は３であり；ｕは１、２、または３である、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
【化１５】
2018536016.tif 000181
は、
【化１６】
2018536016.tif 000182
である、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される、ことを特徴とする請求項１乃至２６の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【化１７】
2018536016.tif 000183
およびアダマンチルから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至２６の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
化合物は、式（ＩＸ）の構造、あるいは薬学的に可能な塩または溶媒和物を有しており、
【化１８】
2018536016.tif 000184
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
環Ａは単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式の炭素環、あるいは単環式の複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
環Ａは、
【化１９】
2018536016.tif 000185
である、ことを特徴とする請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
環Ｃはフェニルである、ことを特徴とする請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、及びアクリジニルから選択された単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、ことを特徴とする請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
【化２０】
2018536016.tif 000186
は
【化２１】
2018536016.tif 000187
である、ことを特徴とする請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３４】
環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３５】
環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３６】
【化２２】
2018536016.tif 000188
は、
【化２３】
2018536016.tif 000189
である、ことを特徴とする請求項３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３７】
環Ｃは単環式の５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項２９または３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３８】
環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、ことを特徴とする請求項３７に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される、ことを特徴とする請求項２９乃至３８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニルから選択される、ことを特徴とする請求項２９乃至３９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４１】
化合物は、
トランス−（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸、
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
トランス−（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
トランス−（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）フェニル）アクリル酸塩、
トランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
トランス−（Ｅ）イソプロピル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３，３−ジメチルブタンアミド）フェニル）アクリル酸塩、
シス−（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
トランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
トランス−（Ｅ）−メチル３−（３−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物
を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４２】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物であって、
【化２４】
2018536016.tif 000190
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、または−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【化２５】
2018536016.tif 000191
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の複素環から選択され、
環Ａは、環の中に１つのＮ原子を含む単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である
ことを特徴とする化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４３】
環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルから選択される、環に１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項４２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４４】
【化２６】
2018536016.tif 000192
は、
【化２７】
2018536016.tif 000193
であり、式中、ｔは１、２、又は３であり；ｕは１、２、または３である、ことを特徴とする請求項４２または４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４５】
【化２８】
2018536016.tif 000194
は、
【化２９】
2018536016.tif 000195
である、ことを特徴とする請求項４４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４６】
環Ａは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される環に１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項４２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４７】
環Ａは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項４２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４８】
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である、ことを特徴とする請求項４２乃至４７の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４９】
Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、ことを特徴とする請求項４２乃至４８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ４は、
【化３０】
2018536016.tif 000196
である、ことを特徴とする請求項４２乃至４９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ４は、
【化３１】
2018536016.tif 000197
である、ことを特徴とする請求項５０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【化３２】
2018536016.tif 000198
である、ことを特徴とする請求項４２乃至４９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５３】
環Ｃは単環式の炭素環あるいは二環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５４】
環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項４２乃至５３の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５５】
環Ｃはフェニルである、ことを特徴とする請求項４２乃至５４の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５７】
環Ｃは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５８】
環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、及びアクリジニルから選択された単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５９】
【化３３】
2018536016.tif 000199
は
【化３４】
2018536016.tif 000200
である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６０】
環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６１】
環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６２】
【化３５】
2018536016.tif 000201
は、
【化３６】
2018536016.tif 000202
である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６３】
環Ｃは、１−４のＮ原子と、０または１つのＯあるいはＳ原子とを含む、単環式の５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６４】
環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、ことを特徴とする請求項６３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６５】
【化３７】
2018536016.tif 000203
は、
【化３８】
2018536016.tif 000204
である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６６】
環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式の複素環である、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６７】
環Ｃは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項４２乃至５２の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６８】
環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項６７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６９】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される、ことを特徴とする請求項４２乃至６８の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７０】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【化３９】
2018536016.tif 000205
およびアダマンチルから選択される、ことを特徴とする請求項４２乃至６９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７１】
化合物は、
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
（Ｒ，Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物
である、請求項４２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７２】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物であって、
【化４０】
2018536016.tif 000206
式中、
Ａ１はＣＲＡであり、
あるいは、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の少なくとも１つがＮである場合、Ａ１はＮであり、
Ａ２はＣＲＡまたはＮであり、
Ａ３はＣＲＡまたはＮであり、
Ａ４はＣＲＡであり、
あるいは、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＮである場合、Ａ４はＮであり、但しＡ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の少なくとも１つはＮであることを前提とし、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【化４１】
2018536016.tif 000207
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、または−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式のＮ含有複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である
ことを特徴とする化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７３】
Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡまたはＮであり、Ａ４はＣＲＡまたはＮであり、または
Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＣＲＡであり、または
Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲＡであり、または
Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＮであり、または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＣＲＡであり、または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲＡであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＮである、
ことを特徴とする請求項７２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７４】
【化４２】
2018536016.tif 000208
は、
【化４３】
2018536016.tif 000209
である、ことを特徴とする請求項７３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７５】
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である、ことを特徴とする請求項７２乃至７４の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７６】
Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である、ことを特徴とする請求項７２乃至７５の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７７】
Ｒ４は、
【化４４】
2018536016.tif 000210
である、ことを特徴とする請求項７２乃至７６の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７８】
Ｒ４は、
【化４５】
2018536016.tif 000211
である、ことを特徴とする請求項７７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７９】
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【化４６】
2018536016.tif 000212
である、ことを特徴とする請求項７２乃至７６の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８０】
環Ｃは単環式の炭素環あるいは二環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８１】
環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８２】
環Ｃはフェニルである、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８３】
環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８４】
環Ｃは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８５】
環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、及びアクリジニルから選択された単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８６】
【化４７】
2018536016.tif 000213
は
【化４８】
2018536016.tif 000214
である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８７】
環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８８】
環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８９】
【化４９】
2018536016.tif 000215
は、
【化５０】
2018536016.tif 000216
である、ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９０】
環Ｃは、１−４のＮ原子と、０または１つのＯあるいはＳ原子とを含む、単環式の５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９１】
環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、ことを特徴とする請求項９０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９２】
【化５１】
2018536016.tif 000217
は、
【化５２】
2018536016.tif 000218
である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９３】
環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式の複素環である、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９４】
環Ｃは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９５】
環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項９４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９６】
【化５３】
2018536016.tif 000219
は、
【化５４】
2018536016.tif 000220
である、ことを特徴とする請求項９５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物を有しており、
【化５５】
2018536016.tif 000221
式中、
環Ｃは５員のＮ含有ヘテロアリール、あるいはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項７２乃至７９の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９８】
環Ｃは、１−４のＮ原子を含有している５員のＮ含有ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項９７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９９】
【化５６】
2018536016.tif 000222
は、
【化５７】
2018536016.tif 000223
の構造を持つ、１−４のＮ原子を含有している単環式の５員Ｃ１−４ヘテロアリーレンである、ことを特徴とする請求項９８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１００】
環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項９８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０１】
【化５８】
2018536016.tif 000224
は、
【化５９】
2018536016.tif 000225
であり、式中、ｔは１、２、又は３であり；ｕは１、２、または３である、ことを特徴とする請求項１００に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０２】
【化６０】
2018536016.tif 000226
は、
【化６１】
2018536016.tif 000227
である、ことを特徴とする請求項１０１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０３】
環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される環に１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項９７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０４】
環Ｃは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項９７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０５】
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される、ことを特徴とする請求項７２乃至１０４の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０６】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【化６２】
2018536016.tif 000228
およびアダマンチルから選択される、ことを特徴とする請求項７２乃至１０５の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０７】
請求項１乃至１０６の何れか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０８】
医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、ことを特徴とする請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、ことを特徴とする請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１乃至１０６の何れか１つに記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項１１１】
肝臓の疾患または疾病はアルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である、ことを特徴とする請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、ことを特徴とする請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、硬変、またはアルコール性肝炎である、ことを特徴とする請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、ことを特徴とする請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、ことを特徴とする請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
被験体の代謝障害を処置または予防する方法であって、該方法は：
治療上有効な量の請求項１乃至１０６の何れか１つに記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸の中でファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項１１７】
前記方法は、食事により引き起こされる体重増加を減らすか、または防ぐ、ことを特徴とする請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記方法は、被験体の代謝率を増加させる、ことを特徴とする請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
代謝率の増加は、被験体の酸化的リン酸化を増強することを含む、ことを特徴とする請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
被験体のグルコースおよび／または脂質恒常性を改善する工程をさらに含む、請求項１１６乃至１１９の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２１】
代謝障害は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択される、ことを特徴とする請求項１１６乃至１２０の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２２】
代謝障害はインスリン非依存性糖尿病である、ことを特徴とする請求項１１６乃至１２０の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２３】
前記方法は、食事により引き起こされる体重増加を防ぎ、炎症を減らし、熱発生を増強し、肝臓中のインスリン感受性を増強し、肝臓脂肪症を減らし、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の活性化を促し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、あるいはこれらの任意の組み合わせである、ことを特徴とする請求項１１６乃至１２０の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２４】
前記方法は、肝臓中のインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の活性化を促す、ことを特徴とする請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
被験体に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、請求項１１６乃至１２４の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２６】
被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法であって、該方法は、被験体の胃腸管に、治療上有効な量の請求項１乃至１０６の何れか１つに記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程であって、それによって、腸でＦＸＲ受容体を活性化し、被験体の腸の領域における炎症を処置または予防する、工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項１２７】
炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃の発癌、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択された疾病に関連付けられる、ことを特徴とする請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記方法は、被験体に治療上有効な量の抗生物質治療薬を投与する工程をさらに含み、前記方法は、被験体における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する、ことを特徴とする請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
被験体に治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症性または免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、ことを特徴とする請求項１２６乃至１２８の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３０】
被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１乃至１０６の何れか１つに記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項１３１】
細胞増殖性疾患は腺癌である、ことを特徴とする請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
腺癌は結腸癌である、ことを特徴とする請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
腺癌を処置することは、腺癌のサイズ、腺癌の量、腺癌の数、腺癌による悪液質を減らすこと、腺癌の進行を遅らせること、被験体の生存率を上昇させること、あるいはこれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
前記方法は、被験体に、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択された追加の治療用化合物を投与する工程をさらに含む、ことを特徴とする請求項１３０乃至１３３の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１５年９月１６日出願の米国特許出願第６２／２１９，４２７号及び２０１６年５月９日出願の米国特許出願第６２／３３３，５６０号の利益を請求するものであり、各々は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびファルネソイドＸ受容体の活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置にこうした化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎および脂肪組織で高発現される核受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する様々な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは多くの代謝と肝臓の疾病の治療法である。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様において、本明細書では、ファルネソイドＸ受容体アゴニストとその使用について記載されている。
【０００５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【０００６】
【化１】
2018536016.tif 000002
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【０００７】
【化２】
2018536016.tif 000003
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
環Ａは、環の中に１つのＮ原子を含む単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【０００８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【０００９】
【化３】
2018536016.tif 000004
式中、
Ａ１はＣＲＡであり、
あるいは、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の少なくとも１つがＮである場合、Ａ１はＮであり、
Ａ２はＣＲＡまたはＮであり、
Ａ３はＣＲＡまたはＮであり、
Ａ４はＣＲＡであり、
あるいは、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＮである場合、Ａ４はＮであり、但しＡ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の少なくとも１つはＮであることを前提とし、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【００１０】
【化４】
2018536016.tif 000005
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式のＮ含有複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【００１１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００１２】
【化５】
2018536016.tif 000006
式中、
環Ｃは５員のＮ含有ヘテロアリール、あるいはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【００１３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００１４】
【化６】
2018536016.tif 000007
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【００１５】
【化７】
2018536016.tif 000008
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式のＮ含有複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
但し、化合物は、メチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩ではないことを前提とする。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００１７】
【化８】
2018536016.tif 000009
式中、
環Ｃは５員のＮ含有ヘテロアリール、あるいはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【００１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００１９】
【化９】
2018536016.tif 000010
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【００２０】
【化１０】
2018536016.tif 000011
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ａは単環式の５員ヘテロアリーレンであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＶＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有する。
【００２２】
【化１１】
2018536016.tif 000012
【００２３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるファルネソイドＸ受容体アゴニストは、式（ＶＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００２４】
【化１２】
2018536016.tif 000013
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【００２５】
【化１３】
2018536016.tif 000014
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環ＡはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【００２６】
様々な変数について上に記載された基のいずれの組み合わせも本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００２７】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【００２８】
別の態様では、本明細書に記載されているような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、ＦＸＲアゴニズムから利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が、本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、疾患または疾病は代謝性の疾病である。幾つかの実施形態において、疾患または疾病は肝臓の疾病である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、あるいは経眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００３０】
１つの態様において、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置または予防する方法が、本明細書に記載されている。
【００３１】
１つの態様では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の代謝性または肝臓の疾病の処置または予防のための方法が、本明細書に記載されている。他の実施形態では、代謝性または肝臓の疾病は、ＦＸＲアゴニストを用いる処置に反応しやすい。幾つかの実施形態において、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療薬を投与する工程をさらに含む。
【００３２】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され；および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）経眼投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身に又は局所的に投与される。
【００３３】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含んでいる。幾つかの実施形態において、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００３４】
疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００３５】
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体はヒトである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【００３７】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【００３８】
幾つかの実施形態において、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸の中でファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化する、工程と、被験体の代謝障害を処置または予防する工程とを含む。幾つかの実施形態において、化合物の吸収は腸の内部で優先的に制限される。幾つかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的には増強しない。幾つかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、および全身的な血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達される化合物の全身的な血漿レベルの保持をもたらす。幾つかの実施形態において、該方法は、食事により引き起こされる体重増加を減らすか、または防ぐ。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体の代謝率を増加させる。幾つかの実施形態において、代謝率の増加は、被験体の酸化的リン酸化を増強することを含む。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体のグルコースおよび／または脂質恒常性を改善する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体において食物摂取量および／または脂肪消費量の実質的な変化をもたらさない。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体の食欲の実質的な変化をもたらさない。幾つかの実施形態において、代謝障害は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、代謝障害はインスリン非依存性糖尿病である。幾つかの実施形態において、該方法は、食事により引き起こされる体重増加を防ぎ、炎症を減らし、熱発生を増強し、肝臓中のインスリン感受性を増強し、肝臓脂肪症を減らし、ＢＡＴの活性化を促し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、あるいはこれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態において、該方法は、肝臓中のインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の活性化を促す。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【００３９】
幾つかの実施形態において、被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、被験体の胃腸管に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程であって、それによって、腸でＦＸＲ受容体を活性化し、および、被験体の腸の領域における炎症を処置または予防する、工程を含む。幾つかの実施形態において、化合物の吸収は腸の内部で優先的に制限される。幾つかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的には増強しない。幾つかの実施形態において、炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃の発癌、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択された臨床症状に関連付けられる。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体に治療上有効な量の抗生物質治療薬を投与する工程をさらに含み、該方法は、被験体における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体に治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症性または免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、該方法は、ＨＳＬリン酸化とβ３−アドレナリン作用性レセプタ発現を増加させる。幾つかの実施形態において、被験体の化合物の血清濃度は化合物の投与後にそのＥＣ５０以下に留まる。
【００４０】
幾つかの実施形態において、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、細胞増殖性疾患は腺癌である。幾つかの実施形態において、腺癌は結腸癌である。幾つかの実施形態において、腺癌を処置することは、腺癌のサイズ、腺癌の量、腺癌の数、腺癌による悪液質を減らすこと、腺癌の進行を遅らせること、被験体の生存率を上昇させること、あるいはこれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、該方法は、被験体に、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択された追加の治療用化合物を投与する工程をさらに含む。
【００４１】
幾つかの実施形態において、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、肝臓の疾患または疾病はアルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である。幾つかの実施形態において、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。幾つかの実施形態において、アルコール性肝疾患または疾病は脂肪肝（脂肪症）、硬変あるいはアルコール性肝炎である。幾つかの実施形態において、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。幾つかの実施形態において、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００４２】
包装材料と、包装材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物がＦＸＲアゴニズムから利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善のために使用されることを示すラベルとを含む、製品が提供される。
【００４３】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
核ホルモン受容体ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲあるいは核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）１としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝向けの制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色と褐色の脂肪組織を含む多様な組織で発現されたリガンド活性化転写受容体である。胆汁酸は、胆汁酸の腸溶性および全身的な放出が遺伝子発現ネットワークのＦＸＲに向けられた変化を引き起こすように、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能する。胆汁酸はコレステロールの主要な酸化生成物であり、場合によっては、腸への分泌時に、コレステロール吸収の制御因子である。コレステロールを胆汁酸へ転換するための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓中で生じる。ＦＸＲの活性化は、肝臓の小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（核の受容体サブファミリー０、グループＢ、メンバー２；あるいはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベルと、マウスの線維芽細胞成長因子１５（ＦＧＦ１５）およびヒトの線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）の腸の発現とを増加させることにより、ＣＹＰ７Ａ１の転写を抑制する。ＳＨＰは、機能を持たないヘテロ二量体を形成するＬＲＨ−１とのその相互作用によって、ＣＹＰ７Ａ１遺伝子発現に必要な核受容体である肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）を抑制する。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、肝臓中の線維芽細胞成長因子受容体４を活性化し、Ｃｙｐ７Ａ１を抑えるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【００４５】
幾つかの実施形態において、胆汁酸の高いレベルはインスリン抵抗性に関連付けられてきた。例えば、インスリン抵抗性は、時々血液からのグルコースの取り込みの減少に結びつき、新たに肝臓中のグルコース産生を増加させた。幾つかの例において、胆汁酸の腸の隔離は、腸のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）の分泌を促すことにより、インスリン抵抗性を改善することが示されてきた。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写生成物に由来するインクレチンである。ＧＬＰ−１は、食物の摂取に応じて放出され、食欲と胃腸の機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促す。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、プログルカゴン分子の選択的な切断に起因するＧＬＰ−１−（７−３７）とＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含む。このような場合、胆汁酸の産生の減少に結びつくＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の減少に相互に関連する。
【００４６】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲの活性化は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹあるいはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドの倍の分泌にも関連する。幾つかの例において、ペプチドＹＹは、報酬処理に関与する脳の領域である視床下部と脳幹の内部のニューロンの活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。幾つかの例において、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲亢進と体重増加に相互に関連する。
【００４７】
幾つかの例において、ＦＸＲの活性化は血漿トリグリセリドの減少に間接的に結びつく。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポプロテインリパーゼ（ＬＰＬ）による。ＬＰＬ活性はそのアクチベーターアポリポタンパク質ＣＩＩの誘発によって増強され、肝臓中のその阻害剤アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制がＦＸＲ活性化で生じる。
【００４８】
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに脂肪細胞の分化と機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓまたはｆａｔ  ｃｅｌｌｓ）を含む。幾つかの例において、脂肪細胞はさらに褐色脂肪組織（ＢＡＴ）あるいは白色脂肪組織（ＷＡＴ）へ分化する。ＢＡＴの機能は体熱を発することであり、その一方でＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
【００４９】
幾つかの例において、ＦＸＲは腸で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内でＦＧＦ１９（あるいはマウスのＦＧＦ１５）の発現と分泌を誘発することが分かっている。ＦＧＦ１９は、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を有すると同様に、胆汁酸合成を調節するホルモンである。幾つかの例において、ＦＧＦ１９は脂肪細胞の機能と分化を調節することも観察されている。実際に、研究は、高脂肪食を餌とするマウスへのＦＧＦ１９の投与がエネルギー消費を増加させ、脂肪細胞の分化と機能を調節し、体重増加を覆し、インスリン抵抗性を改善させた（Ｆｕらの“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １９  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．”  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：２５９４−２６０３  （２００４）を参照）。
【００５０】
場合によっては、腸のＦＸＲ活性は、給餌中などマイクロバイオームの過剰成長の減少に関与することも示されてきた（Ｌｉら、Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４：２３８４、２０１３）。例えば、研究では、ＦＸＲの活性化が、抗菌力を確立したＡｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸中の複数の遺伝子の発現の増加に相互に関連することが示されている（Ｉｎａｇａｋｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３：３９２０−３９２５，  ２００６を参照）。
【００５１】
Ｇタンパク質結合胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸の膜型受容体あるいはＭ−ＢＡＲ、あるいはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸の細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化の際に、ＴＧＲ５は、細胞内のｃＡＭＰの産生を引き起こし、これがその後、ＢＡＴでの脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化によりトリヨードチロニンの増大を引き起こし、最終的にエネルギー消費の増加をもたらす。
【００５２】
したがって、幾つかの実施形態において、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、幾つかの実施形態において、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、糖尿病または糖尿病関連の疾病あるいは障害、アルコール性あるいは非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、あるいは細胞増殖性の障害などの代謝疾患を結果として引き起こす。
【００５３】
特定の実施形態では、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物が本明細書で開示される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然のＦＸＲリガンドとは構造上異なる。
【００５４】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの治療上有効な量の投与による、糖尿病、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、あるいはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法も本明細書に記載されている。幾つかの例では、化合物は被験体のＧＩ管へ投与される。
【００５５】
追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えばＧＩ管経由で）必要としている被験体に投与することにより、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、あるいは肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が、本明細書に開示される。追加の実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、胆汁うっ滞、硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、あるいは原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が、本明細書に開示されている。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が本明細書に開示されている。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が本明細書に開示されている。
【００５６】
さらなる実施形態では、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えばＧＩ管経由で）必要としている被験体に投与することにより、腸での炎症および／または癌などの細胞増殖性の障害を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。
【００５７】
またさらなる実施形態では、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセス、例えば、ＦＧＦ１９（マウス中のＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ−１の分泌の増大、あるいはＰＹＹの分泌の増加などに関連するタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節する、ＦＸＲアゴニストが本明細書に開示されている。
【００５８】
代謝障害
特定の実施形態において、必要とする被験体の代謝障害を処置する方法が、本明細書に開示される。また、必要とする被験体の代謝障害を予防する方法も本明細書に記載される。幾つかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される化合物の１つ以上の治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの例では、本明細書に開示された１つ以上の化合物は、胃腸の（ＧＩ）管に吸収される。追加の例では、ＧＩ管に吸収された１つ以上の化合物は、ＦＸＲ受容体を活性化し、それにより被験体の代謝障害を処置又は予防する。
【００５９】
幾つかの実施形態において、開示された化合物は全身的な曝露を実証する。幾つかの例では、開示された化合物は、腸での局所的な暴露を有しているが、肝臓での、あるいは全身的な曝露は制限されている。幾つかの実施形態において、腸内での開示された化合物の局所的な暴露は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子の調節によって実証されることもある。幾つかの実施形態において、標的遺伝子は、ＳＨＰ、ＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）、ＩＢＡＢＰ、Ｃ３、ＯＳＴα／βを含み得る。幾つかの実施形態において、開示された化合物の曝露は腸において、約４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上である。幾つかの例において、開示された化合物の曝露は、体循環において約０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、またはそれ未満である。幾つかの実施形態において、腸管腔中のＦＸＲアゴニストの曝露は、全身作用に起因する副作用の確率を減らし、それによって、治療の安全性プロフィールを改善する。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸の中のＦＸＲ標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物はさらに、例えば、肝臓中のＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂ１の遺伝子発現を阻害するＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）などのＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子発現を調節する。幾つかの例では、開示された化合物は、ＦＸＲを媒介とした経路での遺伝子発現を増強する。他の例では、開示された化合物は、ＦＸＲを媒介とした経路での遺伝子発現を減少させるか、阻害する。幾つかの例では、増強は、開示された化合物のない状態での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、あるいは他の組織内での遺伝子発現の約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、５０，０００％、１００，０００％、５００，０００％、またはそれ以上である。場合によっては、減少は、開示された化合物のない状態での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、あるいは他の組織における遺伝子発現の約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ未満である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態において、該方法は、腸でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、および全身的な血漿レベルを最小限に抑える。幾つかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達される化合物の全身的な血漿レベルの保持をもたらす。
【００６１】
幾つかの実施形態において、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、あるいはこれらの組み合わせの正常な代謝の変質を含むあらゆる障害を指す。幾つかの例では、代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、または、炭水化物の代謝の不均衡を引き起こす、代謝経路の不足あるいは過剰のいずれかに関連付けられる。代謝に影響を与える因子としては、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、あるいは神経性調節系（例えば、脳の中のＧＬＰ−１）が挙げられる。典型的な代謝障害としては、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝臓病、炎症関連の腸の疾病、細胞増殖障害などが挙げられる。
【００６２】
真性糖尿病と糖尿病関連の疾病または障害
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストの投与によって、真性糖尿病あるいは糖尿病関連の疾病または障害を抱える被験体を処置する方法が本明細書に開示される。幾つかの例では、糖尿病はＩＩ型糖尿病あるいはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。幾つかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含んでいる。幾つかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明、胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第２の合併症をさらに含んでいる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、ＩＩ型糖尿病、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、あるいはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明、胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第２の合併症の処置のために投与される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、糖尿病性の被験体（例えば、ＩＩ型糖尿病の被験体）はさらに、２５〜２９、３０〜３４あるいは３５〜４０の肥満度指数（ＢＭＩ）などの２５以上、３０以上、３５以上、４０以上のＢＭＩで特徴づけられる。
【００６４】
幾つかの例において、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストは、被験体の体重増加を減少させるか、防ぐ。幾つかの例では、体重増加は食事により引き起こされた体重増加である。他の例では、体重増加は、家族性の／遺伝的な肥満、あるいは薬物に起因する肥満など、食事に関連しないものである。幾つかの例では、こうした方法は、被験体の体重増加を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させるか、防ぐ。幾つかの例では、体重増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少させるか、防ぐ。場合によっては、体重増加の減少または防止は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察された体重増加の減少または防止に関連する。
【００６５】
同様に、場合によっては、ＦＸＲアゴニストは被験体のＢＭＩを減少させる。幾つかの例において、こうした方法は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体に対して、被験体のＢＭＩを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、あるいはそれ以上減少させる。幾つかの例では、被験体は太り過ぎであるが肥満ではない。他の例では、被験体は太り過ぎでも肥満でもない。
【００６６】
幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は血清脂質の量の減少をもたらす。幾つかの実施形態において、血清脂質の量の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察された血清脂質の量に関連する。
【００６７】
幾つかの例において、ＦＸＲアゴニストの投与はトリグリセリド（例えば、肝臓のトリグリセリド）レベルの減少をもたらす。幾つかの例では、トリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。幾つかの例では、トリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルの減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％である。場合によっては、トリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルの減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察されたトリグリセリド（例えば肝臓のトリグリセリド）レベルに関連する。
【００６８】
幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は肝臓中のインスリンに対するインスリン感受性の増加をもたらす。幾つかの例では、インスリン感受性の増加は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。場合によっては、インスリン感受性の増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％である。場合によっては、インスリン感受性の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察された感度に関連する。
【００６９】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの投与は被験体の血清インスリンの量の減少をもたらす。幾つかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清インスリンは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。場合によっては、血清インスリンレベルの減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察されたレベルに関連する。
【００７０】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの投与は被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。幾つかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清グルコースは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。場合によっては、血清グルコースレベルの減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察されたレベルに関連する。
【００７１】
幾つかの例では、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストは被験体における白色脂肪組織の褐変を増加させる。幾つかの例において、被験体における白色脂肪組織の褐変の増加率は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体に対して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいはそれ以上である。
【００７２】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体における食物摂取量および／または脂肪消費量の実質的な変化をもたらさない。幾つかの例では、食物摂取量および／または脂肪消費量は、１５％未満、１０％未満、あるいは５％未満など減少する。幾つかの実施形態において、被験体の食欲の実質的な変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告されるように、食欲の減少は最小限である。
【００７３】
幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストの投与は被験体における代謝率の増加をもたらす。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の代謝率を増加させる。場合によっては、被験体の代謝率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。場合によっては、代謝率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、代謝率の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察される代謝率に関連する。
【００７４】
幾つかの実施形態において、代謝の増加は被験体の増強された酸化的リン酸化に起因し、これは同様に組織（ＢＡＴなど）におけるエネルギー消費の増加（ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ）をもたらす。そのような例では、ＦＸＲアゴニストは、ＢＡＴの活性を増加させるのに役立つ。幾つかの例では、ＢＡＴの活性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。場合によっては、ＢＡＴの活性は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、あるいは約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、ＢＡＴ活性の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体で観察される代謝率に関連する。
【００７５】
アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を予防および／または処置する方法が本明細書に開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病としては、限定されないが、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇が挙げられる。幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置で使用される。幾つかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、あるいは原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の予防または処置で使用される。
【００７６】
胆汁うっ滞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置で使用される。胆汁の流れの損傷あるいは停止である胆汁うっ滞は、場合によっては、肝臓中の胆汁酸と他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。幾つかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む多くの肝臓疾患の構成要素である。幾つかの例では、閉塞は、胆石、胆汁性外傷、医薬品、１以上の追加の肝臓疾患、あるいは癌による。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環は、腸からの脂肪と脂溶性ビタミンの吸収を可能にするとともに、コレステロール、毒素、および肝臓からのビリルビンなどの代謝性副産物の排除を可能にする。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、小管の胆汁輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）と多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を引き起こし、例えば、ステロール１２α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）とＣＹＰ７Ａ１などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
【００７７】
幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の胆汁うっ滞のレベルに関連する。
【００７８】
原発性胆汁性肝硬変および硬変
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の処置で使用される。ＰＢＣは、肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫性の破壊に主として起因する肝臓病であり、胆汁うっ滞をもたらす。ＰＢＣが進行するにつれて、ＢＡの持続的な毒性の蓄積は進行性の肝損傷を引き起こす。慢性炎症と線維症は硬変に進行することがある。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＢＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のＰＢＣのレベルに関連する。
【００７９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の硬変を減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の硬変を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、硬変は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の硬変のレベルに関連する。
【００８０】
非アルコール性脂肪肝疾患と非アルコール性脂肪性肝炎
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓での過剰な脂肪（脂肪症）に関連付けられ、場合によってはＮＡＳＨへ進行し、これは炎症、細胞死および線維症の組織学的特徴によって定義される。幾つかの例では、一次ＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関連付けられるが、一方で、二次ＮＡＳＨは、医療または手術の条件、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、ＮＡＳＨは重度の線維症、肝細胞癌、あるいは肝移植を要求する末期の肝臓疾患へと進行する。
【００８１】
幾つかの例では、ＮＡＳＨはトリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果として進行する。例えば、機能障害の脂肪細胞は、サイトカインとケモカインなどの炎症誘発性分子を分泌し、脂肪細胞におけるインスリン抵抗性と脂肪分解抑制の失敗とを引き起こす。幾つかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出と肝臓内での取り込みとを引き起こす。場合によっては、脂質滴中のトリグリセリド（ＴＧ）の形態のＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、および炎症誘発性分子のアップレギュレーションをもたらす。
【００８２】
幾つかの例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化によってステロール調節元素結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することにより促されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。場合によっては、ＦＸＲは付加的に、リポプロテインリパーゼ（ＬＰＬ）活性を刺激することによってＴＧのクリアランスも増加させ、同様に、シンデカン１（ＳＤＣ１）とＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）を誘発することによって、レムナントと低密度リポタンパク質の肝取り込みを増加させる。
【００８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置で使用される。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＳＨを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＳＨは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のＮＡＳＨのレベルに関連する。
【００８４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置で使用される。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＦＬＤを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＦＬＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のＮＡＦＬＤのレベルに関連する。
【００８５】
脂肪症
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪肝（脂肪症）を減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、脂肪症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の脂肪症のレベルに関連する。
【００８６】
アルコール性肝炎
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、アルコール性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体のアルコール性肝炎のレベルに関連する。
【００８７】
原発性硬化性胆管炎
幾つかの実施形態において、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置で使用される。ＰＳＣは慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝臓管での進行性の炎症、線維症および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状はそう痒症と黄疸を含む。この疾患は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関連付けられ、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを抱えている。ＰＳＣの患者の最大で７０％が、最も一般的な潰瘍性の大腸炎であるＩＢＤを抱えている。
【００８８】
アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素（例えば、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴレベル）を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝酵素のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、肝酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の肝酵素のレベルに関連する。
【００８９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の肝臓トリグリセリドのレベルに関連する。
【００９０】
炎症性の腸の疾病
炎症性の腸の疾病を処置または予防する方法が本明細書で開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含んでいる。幾つかの実施形態において、炎症性の疾病はＮＥＣであり、被験体は新生児または未熟児で生まれた幼児である。幾つかの実施形態において、被験体は経腸栄養児（ｅｎｔｅｒａｌｌｙ−ｆｅｄ  ｉｎｆａｎｔ）または人工栄養児である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、炎症性の腸の疾病を抱えている被験体に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書位に開示されたＦＸＲアゴニストは、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を抱えている被験体に投与される。
【００９２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体（ヒトなど）の腸の炎症を減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腸の炎症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腸の炎症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、腸の炎症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の腸の炎症のレベルに関連する。
【００９３】
細胞増殖性疾患
さらに、例えば特定のタイプの癌における細胞増殖性疾患を予防または処置する方法が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、腺癌、すなわち、腺組織に由来するか、あるいは腫瘍細胞が認識可能な腺性構造を形成する癌腫の予防または処置で使用される。幾つかの実施形態において、腺癌は細胞配置の優勢的なパターンに従って、乳頭状、肺胞性と分類され、あるいは、細胞の特定の生成物に従って、粘液性腺癌と分類される。幾つかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、あるいは肺で観察される。
【００９４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、結腸癌、例えば結腸（大腸の最長部分）の組織で生ずる癌などの腸の癌、あるいは空腸および／または回腸などの腸の別の部分の癌の予防または処置で使用される。幾つかの例では、結腸癌は「結腸直腸癌」とも呼ばれる。幾つかの例では、最も一般的なタイプの結腸癌は結腸腺癌である。
【００９５】
場合によっては、癌の進行は、身体中の癌のステージあるいは範囲を特徴とする。ステージ分類は通常、腫瘍のサイズ、リンパ節中の癌の存在、および原発性癌部位以外の部位での癌の存在に基づく。結腸癌のステージはステージ１、ステージ２、ステージ３、およびステージ４を含んでいる。幾つかの実施形態において、結腸腺癌は任意のステージのものである。他の実施形態では、結腸腺癌はステージ１、ステージ２、およびステージ３の癌である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストは、ステージ１、ステージ２、ステージ３、あるいはステージ４の癌を抱える被験体に投与される。幾つかの例では、本明細書に記載されたＦＸＲアゴニストはステージ１、ステージ２、あるいはステージ３の結腸腺癌を抱える被験体に投与される。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍量も減少させる。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量（結腸腫瘍量）を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腫瘍量は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、腫瘍量のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の腫瘍量のレベルに関連する。
【００９８】
幾つかの例では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量をさらに減少させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量（結腸腫瘍など）を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腫瘍のサイズは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％減少する。幾つかの例では、腫瘍のサイズは、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の腫瘍のサイズに関連する。
【００９９】
追加の実施形態では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍による悪液質の効果を弱める。幾つかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体における悪液質（結腸腫瘍などによる）の効果を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上弱める。場合によっては、悪液質の効果は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％弱められる。幾つかの例では、悪液質の効果は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の悪液質の効果に関連する。
【０１００】
他の実施形態では、本明細書で開示されたＦＸＲアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率を上昇させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、腫瘍（例えば、結腸癌など）を抱える被験体の生存率を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上上昇させる。場合によっては、生存率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、あるいは約１０％〜約３０％上昇する。幾つかの例では、生存率は、ＦＸＲアゴニストで処置されない被験体の生存率に関連する。
【０１０１】
化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物はファルネソイドＸ受容体アゴニストである。
【０１０２】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、本明細書に記載され、
【０１０３】
【化１４】
2018536016.tif 000015
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【０１０４】
【化１５】
2018536016.tif 000016
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
環Ａは、環の中に１つのＮ原子を含む単環式Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、又は二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【０１０５】
任意のあるいはすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３から独立して選択される。他の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、ＨまたはＤから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれＨである。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルから選択される環に１つのＮ原子を含む単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、
【０１０８】
【化１６】
2018536016.tif 000017
は
【０１０９】
【化１７】
2018536016.tif 000018
であり、
式中、ｔは１、２、または３であり、
ｕは１、２、または３である。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、
【０１１１】
【化１８】
2018536016.tif 000019
は
【０１１２】
【化１９】
2018536016.tif 000020
である。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、環Ａは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される環に１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、環Ａは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、
【０１１６】
【化２０】
2018536016.tif 000021
は、
【０１１７】
【化２１】
2018536016.tif 000022
である架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、
【０１１９】
【化２２】
2018536016.tif 000023
は、
【０１２０】
【化２３】
2018536016.tif 000024
であるスピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１２４】
【化２４】
2018536016.tif 000025
である。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１２６】
【化２５】
2018536016.tif 000026
である。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１２８】
【化２６】
2018536016.tif 000027
である。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１３０】
【化２７】
2018536016.tif 000028
である。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【０１３２】
【化２８】
2018536016.tif 000029
である。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、環Ｃは単環式の炭素環、あるいは二環式の炭素環である。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、環Ｃは単環式の複素環、あるいは二環式の複素環である。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、及びアクリジニルから選択された単環式の複素環あるいは二環式の複素環である。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、
【０１４０】
【化２９】
2018536016.tif 000030
は
【０１４１】
【化３０】
2018536016.tif 000031
である。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員ヘテロアリールである。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、
【０１４５】
【化３１】
2018536016.tif 000032
は
【０１４６】
【化３２】
2018536016.tif 000033
である。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、１−４のＮ原子と、０または１つのＯあるいはＳ原子とを含む、単環式の５員Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリールである。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、
【０１５０】
【化３３】
2018536016.tif 000034
は
【０１５１】
【化３４】
2018536016.tif 000035
である。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式の複素環である。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０１５７】
【化３５】
2018536016.tif 000036
およびアダマンチルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０１５８】
【化３６】
2018536016.tif 000037
およびアダマンチルから選択される。
【０１５９】
別の態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１６０】
【化３７】
2018536016.tif 000038
式中、
Ａ１はＣＲＡであり、
あるいは、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の少なくとも１つがＮである場合、Ａ１はＮであり、
Ａ２はＣＲＡまたはＮであり、
Ａ３はＣＲＡまたはＮであり、
Ａ４はＣＲＡであり、
あるいは、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つがＮである場合、Ａ４はＮであり、但しＡ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４の少なくとも１つはＮであることを前提とし、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、又は−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、
【０１６１】
【化３８】
2018536016.tif 000039
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２０Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式のＮ含有複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡまたはＮであり、Ａ４はＣＲＡまたはＮである。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＣＲＡである。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲＡである。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、Ａ１はＣＲＡであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＮである。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＣＲＡである。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲＡであり、Ａ３はＣＲＡであり、Ａ４はＮである。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、
【０１６９】
【化３９】
2018536016.tif 000040
は
【０１７０】
【化４０】
2018536016.tif 000041
である。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、あるいは−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、あるいは−ＮＲ１０−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、あるいは−ＮＲ１０−である。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１７５】
【化４１】
2018536016.tif 000042
である。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１７７】
【化４２】
2018536016.tif 000043
である。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１７９】
【化４３】
2018536016.tif 000044
である。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は
【０１８１】
【化４４】
2018536016.tif 000045
である。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは、
【０１８３】
【化４５】
2018536016.tif 000046
である。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、環Ｃは単環式の炭素環、あるいは二環式の炭素環である。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、環Ｃは単環式の複素環、あるいは二環式の複素環である。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、及びアクリジニルから選択された単環式の複素環あるいは二環式の複素環である。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、
【０１９１】
【化４６】
2018536016.tif 000047
は
【０１９２】
【化４７】
2018536016.tif 000048
である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員のヘテロアリールである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、
【０１９６】
【化４８】
2018536016.tif 000049
は
【０１９７】
【化４９】
2018536016.tif 000050
である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリールである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、
【０２０１】
【化５０】
2018536016.tif 000051
は
【０２０２】
【化５１】
2018536016.tif 000052
である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式の複素環である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、環Ｃは環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、
【０２０７】
【化５２】
2018536016.tif 000053
は
【０２０８】
【化５３】
2018536016.tif 000054
である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し：
【０２１０】
【化５４】
2018536016.tif 000055
式中、環Ｃは５−員のＮ含有ヘテロアリールあるいはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、環Ｃは１−４のＮ原子を含有する５−員のＮ含有ヘテロアリールである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、
【０２１３】
【化５５】
2018536016.tif 000056
は、以下の構造
【０２１４】
【化５６】
2018536016.tif 000057
を有する、１−４のＮ原子を含有する単環式の５−員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、
【０２１７】
【化５７】
2018536016.tif 000058
は
【０２１８】
【化５８】
2018536016.tif 000059
であり、ｔは１、２、または３であり、ｕは１、２、または３である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、
【０２２０】
【化５９】
2018536016.tif 000060
は
【０２２１】
【化６０】
2018536016.tif 000061
である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される環に１Ｎの原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、
【０２２５】
【化６１】
2018536016.tif 000062
は、
【０２２６】
【化６２】
2018536016.tif 000063
である架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、
【０２２８】
【化６３】
2018536016.tif 000064
は、
【０２２９】
【化６４】
2018536016.tif 000065
である、スピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０２３２】
【化６５】
2018536016.tif 000066
およびアダマンチルから選択される。
【０２３３】
別の態様では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０２３４】
【化６６】
2018536016.tif 000067
ここで、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、あるいは−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、あるいは
【０２３５】
【化６７】
2018536016.tif 000068
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式Ｎ含有複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ただし、化合物はメチル（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩ではないとする。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は
【０２３９】
【化６８】
2018536016.tif 000069
である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０２４１】
【化６９】
2018536016.tif 000070
である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０２４３】
【化７０】
2018536016.tif 000071
である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は
【０２４５】
【化７１】
2018536016.tif 000072
である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは
【０２４７】
【化７２】
2018536016.tif 000073
である。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、環Ｃは単環式の炭素環あるいは二環式の炭素環である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、環Ｃはインダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、環Ｃは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、およびアクリジニルから選択された単環式の複素環または二環式の複素環である。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、
【０２５６】
【化７３】
2018536016.tif 000074
は
【０２５７】
【化７４】
2018536016.tif 000075
である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員のヘテロアリールである。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、
【０２６１】
【化７５】
2018536016.tif 000076
は
【０２６２】
【化７６】
2018536016.tif 000077
である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリールである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、
【０２６６】
【化７７】
2018536016.tif 000078
は
【０２６７】
【化７８】
2018536016.tif 000079
である。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式の複素環である。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、環Ｃは環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、
【０２７２】
【化７９】
2018536016.tif 000080
は
【０２７３】
【化８０】
2018536016.tif 000081
である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２７５】
【化８１】
2018536016.tif 000082
式中、環Ｃは５−員のＮ含有ヘテロアリールあるいはＮ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、環Ｃは１−４のＮ原子を含有する５−員のＮ含有ヘテロアリールである。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、
【０２７８】
【化８２】
2018536016.tif 000083
は、以下の構造
【０２７９】
【化８３】
2018536016.tif 000084
を有する、１−４のＮ原子を含有する単環式の５−員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、
【０２８２】
【化８４】
2018536016.tif 000085
は
【０２８３】
【化８５】
2018536016.tif 000086
であり、ｔは１、２、または３であり、ｕは１、２、または３である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、
【０２８５】
【化８６】
2018536016.tif 000087
は
【０２８６】
【化８７】
2018536016.tif 000088
である。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される環に１Ｎの原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、
【０２９０】
【化８８】
2018536016.tif 000089
は、
【０２９１】
【化８９】
2018536016.tif 000090
である架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、
【０２９３】
【化９０】
2018536016.tif 000091
は、
【０２９４】
【化９１】
2018536016.tif 000092
である、スピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０２９７】
【化９２】
2018536016.tif 000093
およびアダマンチルから選択される。
【０２９８】
別の態様では、式（ＶＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０２９９】
【化９３】
2018536016.tif 000094
ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、あるいは−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、あるいは
【０３００】
【化９４】
2018536016.tif 000095
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環Ａは単環式の５−員のヘテロアリーレンであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む、単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、またはチアジアゾリレンである。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、
【０３０５】
【化９５】
2018536016.tif 000096
は
【０３０６】
【化９６】
2018536016.tif 000097
である。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０３１０】
【化９７】
2018536016.tif 000098
【０３１１】
いくつかの実施形態において、
【０３１２】
【化９８】
2018536016.tif 000099
は、以下の構造
【０３１３】
【化９９】
2018536016.tif 000100
を有する、１−４のＮ原子を含む単環式の５−員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、あるいは−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０３１５】
さらに別の態様では、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０３１６】
【化１００】
2018536016.tif 000101
ここで、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、あるいは−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−であり、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ５とＲ７は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｙは−ＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、あるいは
【０３１７】
【化１０１】
2018536016.tif 000102
であり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の複素環から選択され、
Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、
Ｌ２は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
環ＡはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【０３２０】
【化１０２】
2018536016.tif 000103
である。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｘ１−Ｌ２−、−Ｌ２−Ｘ１−であり、Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１０−であり、Ｌ２は存在しないか、または−ＣＨ２−である。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＮＲ１０−である。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は
【０３２４】
【化１０３】
2018536016.tif 000104
である。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０３２６】
【化１０４】
2018536016.tif 000105
である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【０３２８】
【化１０５】
2018536016.tif 000106
である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は
【０３３０】
【化１０６】
2018536016.tif 000107
である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−Ｌ３−Ｙであり、Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｙは
【０３３２】
【化１０７】
2018536016.tif 000108
である。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の複素環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の複素環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は置換または非置換の複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、またはネオヘキシルである。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、環Ｃは単環式の炭素環あるいは二環式の炭素環である。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、環Ｃはインダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、環Ｃは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、インダゾリル、プリニル、キノキサリニル、およびアクリジニルから選択された単環式の複素環または二環式の複素環である。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、
【０３４３】
【化１０８】
2018536016.tif 000109
は
【０３４４】
【化１０９】
2018536016.tif 000110
である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、１−３のＮ原子を含有している単環式の６員のヘテロアリールである。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、
【０３４８】
【化１１０】
2018536016.tif 000111
は
【０３４９】
【化１１１】
2018536016.tif 000112
である。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、単環式の５員のＣ１−Ｃ４ヘテロアリールである。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、
【０３５３】
【化１１２】
2018536016.tif 000113
は
【０３５４】
【化１１３】
2018536016.tif 000114
である。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式の複素環である。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、環Ｃは環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも１つのＮ原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、
【０３５９】
【化１１４】
2018536016.tif 000115
は
【０３６０】
【化１１５】
2018536016.tif 000116
であり、ｔは１、２、または３であり、ｕは１、２、または３である。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、
【０３６２】
【化１１６】
2018536016.tif 000117
は
【０３６３】
【化１１７】
2018536016.tif 000118
である。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される、環に１Ｎの原子を含有する単環式のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、縮合した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式Ｃ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、
【０３６７】
【化１１８】
2018536016.tif 000119
は、
【０３６８】
【化１１９】
2018536016.tif 000120
である架橋した二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、
【０３７０】
【化１２０】
2018536016.tif 000121
は、
【０３７１】
【化１２１】
2018536016.tif 000122
である、スピロ二環式のＣ５−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０３７４】
【化１２２】
2018536016.tif 000123
およびアダマンチルから選択される。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、およびネオヘキシルから選択される。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、および置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、
【０３７９】
【化１２３】
2018536016.tif 000124
およびアダマンチルから選択される。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールから選択され、ここでＲ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換される。
【０３８２】
さらに別の態様では、式（ＩＸ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０３８３】
【化１２４】
2018536016.tif 000125
ここで、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換の１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ１３から独立して選択され、
Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルケニレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０アルキニレン、非置換または置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン、非置換または置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルケニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０アルキニル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の複素環から選択され、
環Ａは単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
ＢはＣＲＢまたはＮであり、
ＲＢはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
環Ｃは単環式の炭素環あるいは単環式の複素環であり、
ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一体となってＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
ｐは０、１、２、３、または４である。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、ＨおよびＤから独立して選択され、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および置換または非置換のフェニルから選択され、ここで、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は１つ以上のＲ１２基で置換され、Ｒ６とＲ８はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の複素環から選択され、環Ａはシクロヘキシルであり、ＢはＣＲＢまたはＮであり、環Ｃはフェニルまたは単環式の複素環である。
【０３８５】
様々な変数について上に記載された基のいずれの組み合わせも本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表１および表２に記載される化合物を含む。
【０３８７】
【表１−１】
2018536016.tif 000126
【０３８８】
【表１−２】
2018536016.tif 000127
【０３８９】
【表２−１】
2018536016.tif 000128
【０３９０】
【表２−２】
2018536016.tif 000129
【０３９１】
【表２−３】
2018536016.tif 000130
【０３９２】
【表２−４】
2018536016.tif 000131
【０３９３】
【表２−５】
2018536016.tif 000132
【０３９４】
【表２−６】
2018536016.tif 000133
【０３９５】
【表２−７】
2018536016.tif 000134
【０３９６】
【表２−８】
2018536016.tif 000135
【０３９７】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０３９８】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質に言及し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。
【０３９９】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態からなる治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０４００】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【０４０３】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離するまたは精製するプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０４０４】
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用も含む。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応に対して影響を受けやすい。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０４０６】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（例えば放射性同位体で）同位体標識されるか、あるいは限定されないが、発色団または蛍光の部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段によって標識される。
【０４０７】
本明細書に記載される化合物は同位体で標識された化合物を含み、これは本明細書で提示される様々な式と構造で列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子は自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実は除く。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位元素が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と交換される。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、ＲまたはＳの構成のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０４０９】
必要に応じて、立体選択合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、個々の立体異性体が得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって、行なわれる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によってプロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０４１１】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ“  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０４１２】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載される化合物が生成される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、本明細書で説明されるように、特許請求の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０４１３】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、生命体への投与後に代謝されて代謝産物を生成し、これはその後、所望の治療効果を含む所望の効力を発揮するために使用される。
【０４１４】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用されるように、特別の物質が生物により変化するプロセス（限定されないが、酵素により触媒される加水分解反応と反応を含む）の合計を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化反応や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を用いる化合物のインキュベーションと結果として生じる化合物の分析によって同定される。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に、ＦＸＲアゴニスト活性を大幅に低減した代謝産物へと急速に代謝される。
【０４１６】
追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、血漿において急速に代謝される。
【０４１７】
追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、腸によって急速に代謝される。
【０４１８】
追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、肝臓によって急速に代謝される。化合物の合成
【０４１９】
本明細書に記載される化合物は、標準の合成技術を使用して、または本明細書に記載された方法と組み合わせて当該技術分野において既知の方法を使用して合成される。
【０４２０】
特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。
【０４２１】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  ”Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．１９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，  ”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、あるいは、調製について記載した記事を参照する追加の適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ“，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ“  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ“  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ“  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒ���  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ“  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ“  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ“  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ“  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ“  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ“  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  ａｎｄ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ“  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０４２２】
本明細書に記載される化合物は、以下の模式図１−３に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図１で概説されるように調製される。
【０４２４】
【化１２５】
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【０４２５】
模式図１では、環ＡとＣは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｂは−ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０４２６】
一般的な構造Ｉ−１２の化合物は様々な方法で調製されてもよい。いくつかの実施形態において、模式図１に示されるように、一般的な構造Ｉ−３の化合物は、ハロゲン化物Ｉ−１のアクリル酸塩Ｉ−２とのパラジウム触媒ヘック反応から調製される。いくつかの実施形態では、ＸはＢｒまたはＩである。パラジウム触媒ヘック反応に適切な条件は、適切な時間にわたって適切な温度で適切な塩基と溶剤を含むＰｄ２（ｄｂａ）３とＰ（ｏ−トリル）３を含む。いくつかの事例では、適切な塩基はＴＥＡである。いくつかの事例では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの事例では、適切な温度はおよそ９０°Ｃである。いくつかの事例では、適切な反応時間は約１２時間から約２４時間である。いくつかの事例では、Ｉ−３は、遷移金属還元条件下にさらされることでアミンＩ−４をもたらす。遷移金属還元のための適切な反応条件は、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度で適切な混合溶媒中にＦｅ、ＮＨ４Ｃｌを含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ＥｔＯＨおよびＨ２Ｏである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１０５°Ｃであり、適切な時間は約１時間である。他の事例では、適切な温度は約９０°Ｃであり、適切な時間は約１２時間である。いくつかの実施形態において、遷移金属減少に適切な反応条件は、適切な時間にわたって適切な温度で、ＭｅＯＨなどの適切な溶剤にＳｎＣｌ２を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な温度は約６５°Ｃであり、適切な時間は約２時間である。いくつかの実施形態において、Ｎ−アシル化条件下での塩化アシルＩ−５とのＩ−４のさらなる反応により、化合物Ｉ−８が得られる。適切なＮ−アシル化条件としては、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な溶媒における、ＴＥＡなどの適切な塩基の使用が挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約１時間および約０°Ｃである。他の適切な条件は、適切な時間にわたって適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な溶剤中のＴＥＡとＤＭＡＰを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約１４時間および約０°Ｃから室温までである。
【０４２７】
代替的に、化合物Ｉ−８はアミンＩ−６から調製される。いくつかの実施形態では、アミンＩ−６の塩化アシルＩ−５によるアシル化は、化合物Ｉ−７をもたらす。いくつかの実施形態では、ＸはＢｒまたはＩである。適切なアシル化条件としては、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な溶媒におけるＴＥＡなどの適切な塩基の使用が挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約１時間および約０°Ｃである。他の適切な条件は、適切な時間にわたって適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な溶剤中のＴＥＡとＤＭＡＰを含む。いくつかの実施形態において、適切な時間と温度は、塩化アシルＩ−５の添加後に、約１４時間および約０°Ｃから室温までである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−８は、アクリル酸塩Ｉ−２とのブロミドＩ−７のパラジウム触媒性のＨｅｃｋクロスカップリングから調製される。パラジウム触媒ヘッククロスカップリングに適切な条件は、適切な時間にわたって適切な温度で適切な塩基と溶剤を含むＰｄ２（ｄｂａ）３とＰ（ｏ−トリル）３を含む。いくつかの事例では、適切な塩基はＴＥＡである。いくつかの事例では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの事例では、適切な温度はおよそ９０°Ｃである。いくつかの事例では、適切な反応時間は約１２時間から約２４時間である。いくつかの実施形態において、アクリル酸塩Ｉ−２とアミンＩ−６は、上に記載されるようなパラジウム触媒ヘック反応条件下で結合されることで、アミンＩ−４が得られる。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−１０は、適切な時間にわたって適切な温度で、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な塩基および適切な溶媒を有する臭化ベンジルＩ−９とのＩ−８のＮアルキル化から調製される。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−８は、臭化ベンジルＩ−９を加える前に、約０．５時間などの適切な時間にわたって適切な塩基で前処理される。いくつかの実施形態において、適切な時間と温度は、臭化ベンジルＩ−９の添加後に、約１２時間および約０°Ｃから室温までである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−１２は、アクリル酸塩Ｉ−１１とのブロミドＩ−１０のパラジウム触媒性のクロスカップリングから調製される。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度で適切な塩基を有する、ＤＭＦなどの適切な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約９０°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１２時間である。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図２で概説されるように調製される。
【０４３０】
【化１２６】
2018536016.tif 000137
【０４３１】
模式図２では、環ＡとＣは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｂは−ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、ＸはＩである。
【０４３２】
一般的な構造ＩＩ−９とＩＩ−１０の化合物は様々な方法で調製されてもよい。模式図２に示されるように、化合物ＩＩ−２は化合物Ｉ−６から調製される。いくつかの実施形態において、その後、化合物Ｉ−６は酸ＩＩ−１ａで処置されることでアミドが得られ、これをさらにアミド還元条件に晒すことで化合物ＩＩ−２が得られる。アミド形成のための適切な反応条件は、適切な時間にわたって適切な温度でＤＭＦなどの適切な溶剤中で適切な塩基がある状態のＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はｉ−Ｐｒ２ＮＥｔである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩ−１ａは、化合物Ｉ−６の添加前に、適切な温度で適切なカップリング剤とアミン塩基であらかじめ処置される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−６は、カップリング剤とアミン塩基で化合物ＩＩ−１ａをあらかじめ処置してから約０．５時間後に加えられる。いくつかの実施形態において、適切な反応時間は約１５時間であり、適切な温度は約０°Ｃから室温までである。適切なアミド還元条件は、限定されないが、約９０°Ｃで約１２時間などの適切な温度と時間にわたって、ＴＨＦなどの適切な溶剤中のＢＨ３−ＳＭｅ２を含む。
【０４３３】
他の実施形態では、Ｉ−６はアルデヒドＩＩ−１ｂで処置され、これがアミノ化条件下で晒されることで化合物ＩＩ−２が得られる。還元的アミノ化のための適切な反応条件としては、限定されないが、室温で約２時間などの適切な時間と温度でＭｅＯＨなどの適切な溶媒を含むＡｃＯＨを使用する第１の工程が挙げられる。その後の還元のための適切な条件としては、限定されないが、約１６時間にわたって室温などの適切な温度と適切な時間にわたって適切な溶剤中のＮａＢＨ３ＣＮが挙げられる。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、化合物ＩＩ−２は塩化アシルＩ−５に晒されることで、ＩＩ−３をもたらす。この工程に適切な反応条件としては、限定されないが、約５時間などの適切な時間にわたって約０°Ｃから室温までなどの適切な温度で適切な溶剤中の適切な塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態において、アクリル酸塩Ｉ−２による臭化物ＩＩ−３のパラジウム触媒ヘック反応は、化合物ＩＩ−４をもたらす。パラジウム触媒ヘック反応に適切な条件は、適切な時間にわたって適切な温度で適切な塩基と溶剤を含むＰｄ２ｄｂａ３とＰ（ｏ−トリル）３を含む。いくつかの事例では、適切な塩基はＴＥＡである。いくつかの事例では、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの事例では、適切な温度はおよそ９０°Ｃである。いくつかの事例では、適切な反応時間は約６時間である。いくつかの実施形態において、酸性条件下での化合物ＩＩ−４の曝露により、化合物ＩＩ−５が得られる。適切な酸性条件の例は、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度でＤＣＭなどの適切な溶媒中のＴＦＡを含む。いくつかの事例では、適切な温度は室温であり、適切な時間は約２時間である。いくつかの事例では、化合物ＩＩ−５が、ハロゲン化アリールＩＩ−８を用いるパラジウム触媒性のクロスカップリング条件に晒されることで、化合物ＩＩ−９が得られる。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度で適切な塩基を有する、ＰｈＭｅなどの適切な溶媒中の適切なリガンドを有するＰｄ（ＯＡｃ）２を含む。いくつかの実施形態では、適切なリガンドはＢＩＮＡＰである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約１００°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約７時間である。
【０４３５】
代替的に、化合物ＩＩ−５は、ニトロ置換されたアリールフルオリドＩＩ−６を用いる芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）条件下に晒されることで、化合物ＩＩ−７が得られる。適切な芳香族求核置換条件としては、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度でＤＭＦなどの適切な溶媒中の適切な塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適温は約８０°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約６時間である。いくつかの実施形態において、その後、化合物ＩＩ−７を、ニトロ基の還元を促す反応条件に晒すことでアミン化合物が得られ、これをＮ−アルキル化条件に晒すことで化合物ＩＩ−１０が得られる。ニトロ基をアミンに還元するための適切な反応条件としては、限定されないが、適切な時間にわたって適切な温度でＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏのある状態でのＦｅが挙げられる。適切なＮアルキル化条件としては、限定されないが、第１の工程として、室温で約３時間などの適切な温度で適切な時間にわたってＭｅＯＨなどの適切な溶媒中のＡｃＯＨとともにＣＨ２Ｏを利用し、および第２の工程として室温で約１２時間などの適切な温度で適切な時間にわたってＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤を利用する２工程の処理が挙げられる。
【０４３６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図３で概説されるように調製される。
【０４３７】
【化１２７】
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【０４３８】
模式図３では、環ＡおよびＣは、本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、Ｂは−ＣＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。幾つかの実施形態では、ＲＣは−Ｃｌであり、ｐは１である。
【０４３９】
幾つかの実施形態では、酸ＩＩＩ−ＩはアルデヒドＩＩＩ−２に変換される。幾つかの事例では、酸ＩＩＩ−Ｉは、還元条件下にさらされて、アルコール生成物が提供され、これは、その後、酸化されて、アルデヒドＩＩＩ−２が提供される。適切な還元条件は、限定されないが、約１．５時間の間室温から約９０℃などの、適切な時間の間適温での、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＢＨ３−ＳＭｅ２を含む。適切な酸化剤は、限定されないが、ＰＣＣを含む。幾つかの実施形態では、酸化剤は、約２時間の間の室温などの、適切な時間の間の適温での、ＤＣＭなどの適切な溶媒とともに利用される。幾つかの実施形態では、アミンＩＩＩ−４は、アルデヒドＩＩＩ−２およびアニリンＩＩＩ−３を還元アミノ化条件下にさらすことから得られる。幾つかの実施形態では、アルデヒドＩＩＩ−２およびアニリンＩＩＩ−３は、最初に、約１時間室温でのＭｅＯＨ中のＡｃＯＨなどの、酸性条件下で処理され、その後、約１２時間室温などの、適温での適切な時間の間、ＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤で処理される。幾つかの実施形態では、塩化アシルＩ−５でのアミンＩＩＩ−４のアシル化は、化合物ＩＩＩ−５をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、約２時間約０℃およびその後約３時間室温などの、適切な時間の間および適温で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中のＴＥＡを含む。
【０４４０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図４に概説されるように調製される。
【０４４１】
【化１２８】
2018536016.tif 000139
【０４４２】
模式図４では、環ＡおよびＣは、本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、ｐは２であり、ＲＣはそれぞれ、−ＯＲ１０および置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、ｐは２であり、ＲＣはそれぞれ、−ＯＲ１０およびメチルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはｃｌである。幾つかの実施形態では、ＸはＩである。
【０４４３】
幾つかの実施形態では、ボロン酸エステルＩＶ−１は、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物ＩＩ−８と反応させられ、ＩＶ−２が提供される。幾つかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間の間および適温での適切な溶媒とともに、１ＭのＮａ２ＣＯ３などの適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。幾つかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサンである。幾つかの実施形態では、適切な時間および適温は、５０℃での２．５時間である。幾つかの実施形態では、ＩＶ−２は、適切なパラジウム触媒性の水素化条件下にさらされ、その後、適切な酸性条件下で処理されて、シクロヘキサノンＩＶ−３が提供される。幾つかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性の水素化条件は、適温での適切な時間の間の、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中の水素（１気圧）を有する１０％のＰｄ／Ｃを含む。幾つかの実施形態では、適切な時間は、室温での４．５時間である。幾つかの実施形態では、適切な酸性条件は、適温での適切な時間の間の水およびトルエン中のギ酸を含む。幾つかの実施形態では、適温での適切な時間は、１２０℃での４時間である。幾つかの実施形態では、ＩＶ−３は、適切な一炭素ホモログ反応条件下で反応させられ、ＩＶ−４が提供される。幾つかの実施形態では、適切な一炭素ホモログ反応条件は、シクロヘキサノンＩＶ−３の付加前に、適温での適切な時間の間の適切な溶媒を用いて、ＮａＨＭＤＳなどの適切な塩基で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＣＨ３ Ｃｌ−］を予め処理することを含む。幾つかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。幾つかの実施形態では、適温での適切な時間は、０℃での３０分である。幾つかの実施形態では、ＩＶ−３が加えられた後、反応は、０℃で３０分間継続される。幾つかの実施形態では、ＩＶ−４は、その後、適切な酸性条件下にさらされ、シスおよびトランスのアルデヒドＩＶ−５の混合物が提供される。幾つかの実施形態では、適切な酸性条件は、約２時間１２０℃での水／トルエン中のギ酸を含む。幾つかの実施形態では、アルデヒドＩＶ−５を適切な塩基条件下にさらにさらすことで、ほとんどがトランスのアルデヒドＩＶ−５が提供される。幾つかの実施形態では、適切な塩基条件は、適温での適切な時間の間の、ＥｔＯＨおよびＰｈＭｅなどの適切な混合溶媒中のＮａＯＨを含む。幾つかの実施形態では、適温での適切な時間は、室温での５．５時間である。幾つかの実施形態では、結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、純粋なトランスアルデヒドＩＶ−５が提供される。
【０４４４】
幾つかの実施形態では、化合物は、実施例に記載されるように調製される。
【０４４５】
＜特定の用語＞
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。
【０４４６】
本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０４４７】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、部分に１乃至４の炭素原子があることを示し、即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子または４つの炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【０４４８】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。幾つかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、即ち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書に現われるときはいつも、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子から成ることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。幾つかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基は、まったく限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルを含む。
【０４４９】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。幾つかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキレン）を含む。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０４５０】
「ジューテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素に取って代わる場合のアルキル基を指す。
【０４５１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、式中、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、これは、同じであり得るか又は異なり得る。幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。幾つかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（即ちビニル）、プロペニル（即ちアリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の限定しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含む。
【０４５２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。幾つかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。幾つかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３  −Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨを含む。
【０４５３】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０４５４】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘが０である且つｙが２であるか、ｘが１である且つｙが１であるか、あるいはｘが２である且つｙが０である。
【０４５５】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含有している非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここでｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
【０４５６】
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。それ故、該用語は、炭素環式を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」環または「複素環」と区別している。幾つかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。幾つかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。
【０４５７】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。幾つかの実施形態では、アリールは、フェニルである。幾つかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０４５８】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環化合物または架橋化合物である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３乃至１０の環原子を有する基を含む。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル含む。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０４５９】
用語「ハロ」、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。幾つかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０４６０】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０４６１】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどから選択される。
【０４６２】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０４６３】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１乃至４のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られる）を指し、ここで、環におけるヘテロ原子は、各々、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、各複素環基は、その環系に３乃至１０の原子を有し、但し、環が２つの隣接するＯまたはＳの原子を含有していないことを前提とする。幾つかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、可能である場合に、Ｃが付けられる（またはＣ結合される）か、あるいはＮが付けられる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎが付けられた）またはピロール−３−イル（Ｃが付けられた）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮが付けられた）あるいはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣが付けられた）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換される。幾つかの実施形態では、二環式複素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。幾つかの実施形態では、二環式複素環の両方の環は、芳香族である。
【０４６４】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０４６５】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」の基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。用語、ヘテロ脂環式はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有している。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。
【０４６６】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるときの、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０４６７】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学物質と認識される。
【０４６８】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に且つ独立して選択される、１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。幾つかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０４６９】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０４７０】
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０４７１】
本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。幾つかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【０４７２】
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて利用され得る投与技術に精通している。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０４７３】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択される治療薬の投与を包含するように意図され、同じ又は異なる投与経路あるいは同じ又は異なる時間で治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
【０４７４】
本明細書で使用されるような用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少及び／又は緩和、あるいは生体系の他の望ましい変更を含む。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０４７５】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または持続時間のいずれかにおいて望ましい効果を増大させる又は延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させる又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強する有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０４７６】
本明細書で使用されるような用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１より多くの有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定した組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定した組み合わせ」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的に又は連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０４７７】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０４７８】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０４７９】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０４８０】
＜医薬組成物＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４８１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で、あるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所に投与され得る。投与はまた、罹患した組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
【０４８２】
幾つかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別のユニット（ｕｎｉｔｓ）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンとして提供される。幾つかの実施形態では、有効成分は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤またはペースト剤として提供される。
【０４８３】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤と湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。幾つかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの注入剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。幾つかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラゼーコアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のために又は活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤またはドラゼーコーティングに加えられてもよい。
【０４８４】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の防腐剤とともに、単位剤形に、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器に提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有してもよい。医薬組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、または滅菌した液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０４８５】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌した注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌した懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよい。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０４８６】
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注入によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤され得る。
【０４８７】
頬側または舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。そのような医薬組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味ベース（ｆｌａｖｏｒｅｄ ｂａｓｉｓ）の有効成分を含んでもよい。
【０４８８】
医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤塩基を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
【０４８９】
医薬組成物は、局所に、即ち、非全身に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および耳、目および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は、血流にそれほど入ることはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０４９０】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの、皮膚を通る炎症の部位への浸透に適した液体または半液体の調剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％乃至１０％ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２％ｗ／ｗを含み得る。
【０４９１】
吸入による投与のための医薬組成物は、送気器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｐａｃｋ）、またはエアロゾル噴霧を送達する他の好適な手段によって好適に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含んでもよい。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入またはガス注入による投与のために、薬剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとってもよい。乾燥粉末組成物は、粉末が吸入器または送気器の助けとともに投与され得る、単位剤形で、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供されてもよい。
【０４９２】
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題の製剤のタイプに関する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含み得ることを理解されたい。
【０４９３】
＜投薬の方法および処置レジメン＞
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得る、哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物を、治療上有効な量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０４９４】
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。幾つかの実施形態では、追加の治療薬は、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病、アルコール性または非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、または細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
【０４９５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、既に疾患または疾病を患う患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治療するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増試験及び／又は用量範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０４９６】
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすい又はそのリスクのある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量も、患者の健康状態、体重などによって様々である。この使用のための有効な量は、患者に使用されるときに、疾患、障害または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に左右される。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験した及び寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０４９７】
患者の状態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善する、あるいはそうでなければ管理または制限するために、医師の裁量により、化合物は、慢性的に、つまり患者の生存時間全体を含む長時間にわたって投与される。
【０４９８】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の投与量は、一時的に減少させられるか、または一定時間の間一時的に停止させられる（即ち休薬期間）。具体的な実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、またはそれ以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、１０％−１００％である。
【０４９９】
患者の状態が改善されると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０５００】
このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主のアイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って決定される。
【０５０１】
しかしながら、一般に、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、あるいは同時に又は適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として好適に提供される。
【０５０２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の用量は、体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、剤形中の有効成分（ａｃｔｉｖｅ）の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少ないか又は多い。様々な実施形態では、１日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０５０３】
そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物における標準の医薬的手順によって判定される。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物における使用のための、治療上有効な毎日の投与量範囲及び／又は治療上有効な単位用量を公式化する（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）ことに使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日の投与量範囲及び／又は単位用量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々である。
【０５０４】
前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態では、有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物の全身に投与され、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物の局所に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身に又は局所に投与される。
【０５０５】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回投与されるか、または（ｉｉ）化合物は、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される。
【０５０６】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は、継続的または断続的に投与され；単回投与として；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される。さらなる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の用量は一時的に減少され、休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年の間で様々である。
【０５０７】
特定の事例では、１以上の他の治療薬と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。
【０５０８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体ではアジュバントは最小限の治療効果しかないが、別の治療薬と併用すると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、幾つかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤とともに投与すること（これは治療レジメンも含む）によって増大される。
【０５０９】
１つの具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の異なる態様を調節し、それにより、いずれかの治療薬単独の投与よりも全体的な効果がより大きくなる。
【０５１０】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける全体的な効果は、２つの治療薬の添加によるものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を受ける場合もある。
【０５１１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な用量は、本明細書に開示される化合物が、付加的な治療上有効な薬物やアジュバントなどの、１以上の追加の薬剤と併用して投与されるときに、医薬組成物の製剤及び／又は処置レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンでの使用のための薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量は、随意に、有効成分（ａｃｔｉｖｅｓ）自体に対して上に明記された手段に類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミック投与の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁な、より少ない投与量を提供する。幾つかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、間に、または後に始められ、第２の薬剤での処置の間または第２の薬剤での処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含している。それはまた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用して使用されている第２の薬剤が、同時に又は様々な時間に及び／又は処置期間の間の減少する又は増加する間隔で投与される処置を含む。併用療法はさらに、患者の臨床管理で支援するために様々な時点で開始および停止する定期的処置も含む。
【０５１２】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正されることが理解される。したがって、幾つかの事例では、実際に利用される投薬レジメンは様々であり、幾つかの実施形態では、本明細書に明記される投薬レジメンから逸脱する。
【０５１３】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量は、利用される共薬の種類、利用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などに依存して変動する。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時投与されたときに、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０５１４】
併用療法において、複数の治療薬（その１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順で又は同時にも投与される。投与が同時の場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０５１５】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に加えて、併用治療薬は、疾患または疾病の発症の前、その間、またはその後に投与され、化合物を含有している組成物の投与のタイミングは変動する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に又はその後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたか又は疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間の間、投与される。幾つかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または該化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０５１６】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の疾患またはは疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０５１７】
幾つかの事例では、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）、またはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの場合では、スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の事例では、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいいはそれらの組み合わせを含む。幾つかの事例では、ＮＡＤ＋の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドまたはそのアナログ、即ち、多くの酵素反応のための基質は、ＦＸＲに対する標的であるｐ４５０を含む（例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５０：６４５８−６１， ２００７を参照）。
【０５１８】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、追加の治療薬と組み合わせて投与され、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、またはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせなどである。幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいはそれらの組み合わせなどの、追加の治療薬と組み合わせて投与される。
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５１９】
追加の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、増量した体重の減少及び／又は食物摂取から上昇した血糖の低下など、糖尿病および糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと組み合わせて投与される。
【０５２０】
幾つかの実施形態では、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは、少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、血糖降下薬である。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、抗肥満剤である。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進薬、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、メトホルミン、シタグリプチン、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｔｐｉｎ）、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミール、インスリンイソファン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｓｏｐｈａｎｅ）、およびグルカゴン様ペプチド１、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、脂質低下薬である。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストとして同時に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
【０５２１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法剤、抗炎症剤、放射線療法剤、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５２２】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝疾患の処置のために追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、追加の治療薬は、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０５２３】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝疾患の処置のために、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝疾患の処置のために、酸化防止剤、ビタミン前駆体、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５２４】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾患の処置のために追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの事例では、追加の治療薬は、抗生物質（メトロニダゾール、バンコマイシン、及び／又はフィダキソマイシンなど）、コルチコステロイド、あるいは付加的な抗炎症または免疫調節の治療薬を含む。
【０５２５】
幾つかの事例では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾患の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、あるいは付加的な抗炎症または免疫調節の治療薬などの追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの場合では、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾患の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５２６】
上記で議論されるように、炎症は時に、偽膜性大腸炎に関連付けられる。幾つかの事例では、偽膜性大腸炎は、細菌過剰繁殖（クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｉｃｉｌｅ）の過剰繁殖など）に関連付けられる。幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細菌過剰繁殖に関連付けられた炎症（例えば偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗生物質と組み合わせて投与される。
【０５２７】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、追加の治療薬は、化学療法剤、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えば、抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ）、放射線治療薬（例えば、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、またはオキサリプラチン）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０５２８】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変の処置のために追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、付加的な治療薬は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を含む。
【０５２９】
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、生物製剤、化学療法剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの事例では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、抗体（例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ）、化学療法剤、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【実施例】
【０５３０】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０５３１】
上記で使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＡｃＯＨ                      酢酸
ＢＩＮＡＰ                    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｎ                          ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩
ｔ−Ｂｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ                          シクロヘキシル
ＤＢＡまたはｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ                        ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                        ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                      ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                        ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＥＤＱ                      ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ｅｑ                          等価物（複数）
Ｅｔ                          エチル
Ｅｔ２Ｏ                      ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                      エタノール
ＥｔＯＡｃ                    エチル酢酸塩
ＨＡＴＵ                      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                        リチウムアルミニウム無水物
ＬＣＭＳ                      液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ                            モル濃度
Ｍｅ                          メチル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭＳ                          質量分析
ＭＴＢＥ                      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ                  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＭ                        Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ                        Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＰＣＣ                        クロロクロム酸ピリジニウム
ｉ−Ｐｒ                      イソ−プロピル
Ｐｈ                          フェニル
ＲＰ−ＨＰＬＣ                逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＢＳ                        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ                        トリエチルアミン
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
【０５３２】
中間体１
Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５３３】
【化１２９】
2018536016.tif 000140
【０５３４】
シクロヘキサンカルボニルクロリド（６１．４ｇ、４１９ｍｍｏｌ ）を、０℃でＤＣＭ（４００ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（６０ｇ、３４９ｍｍｏｌ ）、ＤＭＡＰ（４．２６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ ）、およびＴＥＡ（７０．６ｇ、６９８ｍｍｏｌ ）の溶液に加えた。混合物を、ゆっくり１５℃まで暖め、その後、１４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応物に加え、混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で乾燥して、残留物を得た。残留物を、再結晶化によってＭＴＢＥ（２００ｍＬ）から精製し、赤褐色の固形物としてＮ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（９０ｇ、８５％）を得た。ＭＳ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
中間体２
（Ｅ）−メチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
【０５３６】
【化１３０】
2018536016.tif 000141
【０５３７】
ＤＭＦ（１．０Ｌ）中の中間体１（７５ｇ、２６６ｍｍｏｌ ）、アクリル酸メチル（９１．５ｇ、１．０６ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２４．３ｇ、７９．７ｍｍｏｌ ）、およびＴＥＡ（１３５ｇ、１．３３ｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、２４時間９０℃で撹拌し、濾過し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（３×１Ｌ）およびブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、再結晶化によって石油エーテル（１Ｌ）から精製し、白色固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（６５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０−７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２−６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
ＭＳ：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
下記の中間体を、中間体２のために記載される手順に従って、３−ヨードアニリンおよび適切なアクリル酸塩から合成した。
【０５３９】
【表３】
2018536016.tif 000142
【０５４０】
中間体３
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【０５４１】
【化１３１】
2018536016.tif 000143
【０５４２】
３−ブロモアニリン（６．３３ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ ）、酢酸（１．６６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸塩（１３．６ｇ、６４ｍｍｏｌ ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．３１ｇ、１１６ｍｍｏｌ ）を反応物に加え、混合物を、１６時間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、紫色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２５ｇ、９１％）を得た。
【０５４３】
中間体４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
【０５４４】
【化１３２】
2018536016.tif 000144
【０５４５】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ブロモフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸、ＤＩＰＥＡ（９．２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ ）およびＨＡＴＵ（８．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。３−ブロモアニリン（１．９２ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ ）を反応物に加え、溶液を３０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、その後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）によって精製し、黄色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ブロモフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（６ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：３１３．１［（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０５４６】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔブチル３−（（３−ブロモフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、４．９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ ）を加えた。混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、１２時間９０℃で撹拌した。メタノール（１００ｍＬ）を０℃で反応物に加え、混合物を１時間逆流で加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜５／１）によって精製し、黄色の油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−ブロモフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（３．５ｇ、５９％）を得た。
【０５４７】
下記の中間体を、中間体４のために記載される手順に従って合成した。
【０５４８】
【表４】
2018536016.tif 000145
【０５４９】
中間体５
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
【０５５０】
【化１３３】
2018536016.tif 000146
【０５５１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体３（２５ｇ、６８ｍｍｏｌ ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５６ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ ）をゆっくり加えた。混合物を０．５時間撹拌し、シクロヘキサンカルボニルクロリド（２７ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ ）を０℃でゆっくり加えた。結果として生じる混合物を、最大２５℃まで暖め、２．５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。残留物を、カラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜５／１）によって精製し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２１ｇ、６２％）を得た。ＭＳ：４２３．２［（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０５５２】
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−（３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１５．７ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．０１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ ）、ＴＥＡ（１８．２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、１２時間９０℃で加熱し、濾過した。水（３００ｍＬ）を濾液に加え、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）によって精製し、黄色の油として（Ｅ）−ｔｅｒｔブチル４−（（Ｎ−（３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１８ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６２−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４４−１．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８−１．４３ （ｍ， １１Ｈ）， ０．７０−１．１７ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ：４２９．３［（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０５５３】
工程３：（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）の中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−（３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ ）の溶液に加えた。混合物を３時間２５℃で撹拌した。ｐＨを飽和したＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調節し、その後、混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、黄色のゴムとして（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（６ｇ、８３％）を得た。ＭＳ：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
下記の中間体を、中間体５のために記載される手順に従って合成した。
【０５５５】
【表５】
2018536016.tif 000147
【０５５６】
中間体６
トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０５５７】
【化１３４】
2018536016.tif 000148
【０５５８】
工程１：（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気した。
ボランジメチルスルフィド複合体（１０Ｍ、１．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ ）を、２５℃で０．５時間にわたって反応物に滴下で加えた。混合物を、１．５時間９０℃で撹拌し、その後、０℃に冷却した。メタノール（２０ｍＬ）を、２時間にわたって滴下で加えた。反応物を、濃縮し、その後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（１．８ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３５−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， ４Ｈ）， １．３１−１．６２ （ｍ， ４ Ｈ）；ＭＳ：２０７．１［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０５５９】
工程２：トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（１．２０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（２．４１ｇ、６．４ｍｍｏｌ ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、２時間２５℃で撹拌した。水（６０ｍＬ）を０℃で反応物に加え、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル、４０：１）によって精製し、無色の油としてトランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（７００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄ， １Ｈ）， ２．２４−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， ２Ｈ）， １．９９−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｄ， ２Ｈ）。
【０５６０】
中間体７
（Ｅ）−メチル３−（３−アミノフェニル）アクリル酸塩
【０５６１】
【化１３５】
2018536016.tif 000149
【０５６２】
工程１：（Ｅ）−メチル３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸塩
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１−ヨード−３−ニトロ−ベンゼン（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ ）、メチルプロプ−２−エノアート（４３ｍＬ、４８２ｍｍｏｌ ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（９．１７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ ）およびＴＥＡ（８３．５ｍＬ、６０２ｍｍｏｌ ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を、濾過し、水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（３×８００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を２時間撹拌した。結果として生じる固形物を、濾過し、真空内で乾燥し、淡黄色固形物としてメチル（Ｅ）−メチル３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸塩（２０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
工程２：（Ｅ）−メチル３−（３−アミノフェニル）アクリル酸塩
（Ｅ）−メチル３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸塩（１．９５ｇ、９．４ｍｍｏｌ ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．２０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ ）、およびメタノール（２７ｍＬ）の懸濁液を、２時間６５℃で加熱し、室温に冷却し、その後、氷水（１００ｍＬ）へと注いだ。反応混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、洗浄し（２００ｍＬのブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、黄色固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−アミノフェニル）アクリル酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０５６４】
中間体８
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
【０５６５】
【化１３６】
2018536016.tif 000150
【０５６６】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３１．４７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、室温でトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１０．０３ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．９６ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１４０ｍＬ）の混合物に加えた（３２℃までの発熱反応）。反応物を、２時間室温で撹拌し、その後、３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。有機質層を、１ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、３００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、透明な油としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（３１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．６１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）。
【０５６７】
工程２：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
水（３００ｍＬ）中の炭酸カリウム（５８．０１ｇ、４１９．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、室温でトランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（３１．５ｇ、粗製、６９．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０００ｍＬ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に加えた。反応物を、３時間室温で撹拌し、３００ｍＬが残るまで濃縮し、６００ｍＬのブラインで希釈し、その後、２０％のＮａＨＳＯ４（５５０ｍＬ）でｐＨ２−３に酸性化した。水層を８００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。有機質層を、８００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色固形物としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２工程にわたって１７．３ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５９−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１−１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）。
【０５６８】
工程３：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
高真空下での丸底フラスコ中の炭酸カリウム（１７．６９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、５分間ヒートガンによって加熱し、その後、室温に冷却した。（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（６．４７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下に置き、その後、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。１０分間の撹拌後、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（６．５１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、セライトを反応物に加え、その後、反応物をトルエン洗浄（３×２５ｍＬ）によりセライトに通して濾過した。濾液を部分的に濃縮して、トルエン中のトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリドの溶液（１８．５５ｇ、３２．８ｗｔ％）を得た。この溶液を直ちに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．６６−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ６Ｈ）。
【０５６９】
中間体９
トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０５７０】
【化１３７】
2018536016.tif 000151
【０５７１】
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、および１ＭのＮａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、２．５時間５０℃で撹拌し、その後、室温に冷却した。混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０−５％の酢酸エチル）により精製して、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．２１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ５．８９−５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｔ， ２Ｈ）；ＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程２：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
炭素上のパラジウム（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、室温で酢酸エチル（３００ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．８ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎ２入口（Ｎ２ ｉｎｌｅｔ）をＨ２のバルーンと取り替えた。反応物を、４．５時間撹拌し、酢酸エチルを用いてセライトに通して濾過し、その後、濃縮し、白色固形物として８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ；１３％のケトンを含有している）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．００−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１−３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
工程３：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）およびその後に水（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、室温でトルエン（６０ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ）の溶液に加えた。反応物を、４時間１２０℃で加熱し、室温に冷却し、その後、２００ｍＬのＨ２Ｏおよび２００ｍＬのトルエンに注いだ。トルエン層を、２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、その後、２００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１００ｍＬのトルエンで逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色固形物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（工程にわたって１５．５ｇ、２８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０８−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ）；ＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
工程４：１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
Ｎ２下での（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物を、氷／ブライン槽中で−２．２℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦですすぎながら（５ｍＬ）１２分間にわたって添加用漏斗を介して滴下で加えた（内部温度≦０．６℃）。反応物を３０分間撹拌し、その後、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下で加えた（７．３℃までの発熱）。残りのシクロヘキサノンを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を含む反応物へと洗い流した。反応物を、２５分間０℃で撹拌し、その後、４００ｍＬのＨ２Ｏおよび４００ｍＬのトルエンに注いだ。トルエン層を、４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０−５％の酢酸エチル）により精製し、薄金色の油として１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．９９−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
工程５：トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）およびその後に水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下、トルエン（１３０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１６．０５ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、２時間１２０℃で加熱し、室温に冷却し、その後、３５０ｍＬの酢酸エチルおよび３５０ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。有機質層を、３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、立体異性体の１：１の混合物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を得た。水性の水酸化ナトリウム（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、室温で、この混合物（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を、５．５時間撹拌し（平衡をＮＭＲによりモニタリング）、その後、３５０ｍＬのＨ２Ｏおよび３５０ｍＬの酢酸エチルに注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０−５％の酢酸エチル）により精製し、白色固形物としてトランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
中間体１０
トランス−（Ｅ）メチル３−（３−（（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸塩
【０５７７】
【化１３８】
2018536016.tif 000152
【０５７８】
Ｎ２下での中間体９（２．７８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ ）、中間体２．１（２．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ ）、ジクロロエタン（６０ｍＬ）、および酢酸（１．３５ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ ）の溶液を、氷／水槽中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．０８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ ）を、１回で加え、氷槽を除去した。反応物を、室温で３時間撹拌し、氷／水槽中で冷却し、その後、飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。各抽出物を飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。幾つかの水層はまだ生成物を含有していたため、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。抽出物をすべて、組み合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０−２０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色固形物としてトランス−（Ｅ）−メチル３−（３−（（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸塩（４．４０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， １Ｈ）， ７．００−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６−６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ５．８５−５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， ６Ｈ）， ２．９６−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄ， ２Ｈ）， １．６５−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５−１．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
下記の中間体を、中間体１０のために記載される手順に従って合成した。
【０５８０】
【表６】
2018536016.tif 000153
【０５８１】
化合物１
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
【０５８２】
【化１３９】
2018536016.tif 000154
【０５８３】
工程１：（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ 、６０％の純度）を、０℃で無水のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体２（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ ）の溶液に加えた。０．５時間混合物を撹拌した後、無水のＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（８３７ｍｇ）を滴下で加えた。混合物を、その後、１１．５時間１５℃で撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の油として（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（１．１７ｇ、粗製）を得た。
【０５８４】
工程２：（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（６００ｍｇ、粗製）、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４３２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ ）  、Ｃｓ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ ）の混合物をが、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、その後、１２時間９０℃で撹拌した。反応物を、濾過し、水（４０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（２９９ｍｇ、４１％、ＨＣｌ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， ３Ｈ）， ７．７０−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄ， １Ｈ）， １．３３−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４−１．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８９ （ｄ， ２Ｈ）；ＭＳ：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
化合物２
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
【０５８６】
【化１４０】
2018536016.tif 000155
【０５８７】
工程１：（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５（６．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ ）、およびＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、１２時間８０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応物に加え、混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）から再結晶化し、黄色固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（５．０ｇ、５３％）を得た。ＭＳ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
工程２：（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩、Ｆｅ（２．７６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ ）、ＮＨ４Ｃｌ（６３５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ ）、エタノール（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）の混合物を、１２時間１０５℃で撹拌し、その後、濾過し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１／１）によって精製し、黒褐色の固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（３．４ｇ、５７％）を得た。ＭＳ：４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
工程３：（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（５４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（９５２ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３７％水性）、および酢酸（３３μＬ、０．５７ｍｍｏｌ ）の混合物を、３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ ）を加え、溶液を２５℃でさらに１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応物に加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（１２０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６４−７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ６．６９−６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５４−１．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７−１．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９−１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ：５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
下記の化合物を、化合物２のために記載される手順に従って合成した。
【０５９１】
【表７】
2018536016.tif 000156
【０５９２】
化合物５
（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
【０５９３】
【化１４１】
2018536016.tif 000157
【０５９４】
中間体５（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ ）、４−ブロモトルエン（１１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ ）、パラジウム酢酸塩（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ ）、ＢＩＮＡＰ（３４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気した。反応物を、６．５時間１００℃で加熱し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡとともに３７−５５％のアセトニトリル／水）によって精製した。純粋な画分を、濃縮乾固し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、飽和したＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、浅黄色の泡として（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（３７ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７９−７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．４５ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５−１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
化合物６
（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸
【０５９６】
【化１４２】
2018536016.tif 000158
【０５９７】
水性の水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ ）を、室温で化合物２（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、およびメタノール（０．２５ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、１００分間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酸性化し（１ＮのＨＣｌ、ｐＨ＝５）、層を分離した。有機質層を、洗浄し（２０ｍＬのブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、灰青色の固形物として（Ｅ）−３−（３−（Ｎ−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸（２２ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、１滴の濃縮したＨＣｌとともにＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０−３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０−０．７６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
下記の化合物を、化合物６のために記載される手順に従って、化合物８から合成した。
【０５９９】
【表８】
2018536016.tif 000159
【０６００】
化合物７
【０６０１】
【化１４３】
2018536016.tif 000160
【０６０２】
工程１：（Ｅ）−メチル３−（３−（（（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸塩
中間体６（３１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ ）、中間体７（２７１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ ）、酢酸（７９μＬ、１．４ｍｍｏｌ ）、およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱気し、１時間２５℃で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を、０℃で飽和したＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エチル；２０：１）によって精製し、無色の油として（Ｅ）−メチル３−（３−（（（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸塩（５３３ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
工程２：（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
シクロヘキサンカルボニルクロリド（１９０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ ）を、０℃で２時間にわたってＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（３−（（（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）アクリル酸塩（４８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ ）の溶液に加えた。混合物を、３時間２５℃に加熱し、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（１１９ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６６−７．７５ （ｍ， ３Ｈ） ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３７−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， ４Ｈ）， １．５７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．３７−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ２Ｈ）；ＭＳ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
化合物８
トランス−（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
【０６０５】
【化１４４】
2018536016.tif 000161
【０６０６】
シクロヘキサンカルボニルクロリド（２．２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ ）を、Ｎ２下の室温で中間体１０（３．２６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ ）、ピリジン（２．７ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液に加えた（軽度の発熱）。反応物を、１５分間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０のｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄した。ブライン層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。抽出物のすべてを、組み合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０−２０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の泡としてトランス−（Ｅ）−メチル３−（３−（Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（２．３４ｇ、５７％）を得た。混合した画分を、再精製して、追加の生成物を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， ６Ｈ）， ３．５７−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０−１．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１−０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２−０．７９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ：５０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
下記の化合物を、化合物８のために記載される手順に従って合成した。
【０６０８】
【表９】
2018536016.tif 000162
【０６０９】
化合物１３
トランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
【０６１０】
【化１４５】
2018536016.tif 000163
【０６１１】
工程１：トランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
中間体８（２．５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ ）を、Ｎ２下の室温で、中間体１０．１（１．６４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ ）、ピリジン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ ）およびジクロロメタン（３２ｍＬ）の黄色の溶液に滴下で加えた。反応物を、１０分間撹拌し、５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０−２０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の泡としてトランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（２．７８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６−４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９−３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８９−１．５９ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８−１．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ６Ｈ）， １．３４−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， −０．０３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ：６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
工程２：トランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩
水性の塩酸（６Ｎ、５．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ ）を、室温で、トランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（２．５８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）およびメタノール（１３ｍＬ）の溶液に滴下で加えた。その付加の始めに、発熱が観察され、そのため反応物を氷／水槽中で冷却し、その後付加を完了した。付加が完了したときに、氷／水槽を引き出した（ｐｕｌｌｅｄ）。反応物を、２時間室温で撹拌し、氷／水槽中で冷却し、５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチし、その後、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機質層を、５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に４０−８０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の泡としてトランス−（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸塩（１．５０ｇ）を得た。混合した画分を、再精製して、追加の生成物（２工程にわたって３５８ｍｇ、８７％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｔ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６２ （ｄ， ２Ｈ）， １．４５−１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ６Ｈ）， １．３２−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ：５４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
下記の化合物を、化合物１３のために記載される手順に従って合成した。
【０６１４】
【表１０】
2018536016.tif 000164
【０６１５】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１−１００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合した。適切な緩衝液を、随意に、ｐＨを調節するために随意の酸または塩基とともに加える。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０６１６】
実施例Ａー２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味マスキング賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０６１７】
実施例Ａ−３：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０６１８】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０６１９】
別の実施形態では、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０６２０】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
【０６２１】
実施例Ｂ−１：インビトロでのＦＸＲアッセイ（ＰＧＬ３）
＜播種＞
ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳ（ｃｈａｒｃｏａｌ ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ ＦＢＳ）を有するＴ１７５フラスコ中で、２，０００，０００の細胞の密度で播種し、１８時間（Ｏ／Ｎ）５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０６２２】
＜トランスフェクション＞
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清と交換した。
【０６２３】
トランスフェクション反応混合物を調製するために、トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅからのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ＨＰ、Ｃａｔ♯ ０６ ３６６ ２３６ ００１）を、１：３（μｇでのＤＮＡ：μＬでのトランスフェクション試薬）の比率で「Ａ」のラベルを付けた１．５ｍＬの微小遠心管に加えた。ＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｔ ＃ ３１９８５−０６２）を適宜加えて、１ｍＬの全容積をもたらした。トランスフェクション反応混合物を、その後、短時間ボルテックスし、５分間室温でインキュベートした。
【０６２４】
「Ｂ」のラベルを付けた別個の１．５ｍＬの微小遠心管において、２μｇ：２μｇ：１８μｇ：３μｇの比率で、１００μＬのＯｐｔｉＭＥＭおよびプラスミドＸＰＤ９０Ｇａｌ ｐＣＭＸｈＦＸＲｆｌ、ｐＣＭＸｈＲＸＲｆｌ＋ＰＧＬ３−ＥＣＲＥ＊６−ｌｕｃ＋ＣＭＸ−ＹＦＰを加えた。この微小遠心管「Ｂ」を、その後、短時間ボルテックスし、５分間室温でインキュベートした。
【０６２５】
「Ａ」のラベルを付けたチューブにおける全容積を、その後、「Ｂ」のラベルを付けたチューブに移した。混合物を、その後、短時間ボルテックスし、トランスフェクション：ＤＮＡの複合体を、その後、室温で約１５−２０分間インキュベートした。
【０６２６】
インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、その後、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を５％のＣＯ２において３７℃で８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０６２７】
＜試験化合物＞
９６ウェルのプレートにおいて、半対数希釈液（ｈａｌｆ ｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃ ｓｅｒｉａｌ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）を調製した。ＯｐｔｉＭＥＭを希釈剤として使用した。本明細書に記載される化合物のいずれか１つを使用して、１０ｍＭの化合物保存溶液を調製した。最初の１：１００の希釈液を、１００μＭの最終濃度のために第１のウェルに作った。９６ウェルのプレートにおける最終濃度を、マルチチャンネルピペットを使用することによって調製し、５μＬの希釈した化合物を４通りに（ｉｎ ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）３８４ウェルのプレートに移した。
【０６２８】
Ｔ１７５フラスコ中の細胞をトリプシン処理し、細胞を４０ｍＬのフェノールレッドフリーＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理したＦＢＳ中で再懸濁した。典型的に、２つの３８４ウェルのプレートに播種するのに、１つのＴ１７５フラスコで十分であった。ＣＶ−１細胞を、マルチチャンネルピペットまたは３８４マルチドロップディスペンサーを使用して、４５μＬの細胞懸濁液／ウェルで播種した。細胞を、その後、一晩１８時間インキュベートした。
【０６２９】
＜読み出し＞
インキュベーターからプレートを取り除いた後に、培地をプレートからはじき出し（ｆｌｉｃｋｅｄ ｏｕｔ）、３８４ウェルのプレートをペーパータオル上で上下逆にした。残りの培地をそっと引き出した（ｔａｐｐｅｄ ｏｕｔ）。１５μＬの溶解緩衝液を、その後、マルチチャンネルピペットまたは３８４ウェルのマルチドロップディスペンサーを使用して、各ウェルに加えた。振盪機上において室温で１０分間インキュベートした後、３０μＬのルシフェラーゼ緩衝液を各ウェルに加えた。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して、発光数（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｃｏｕｎｔｓ）を直ちに得た。
【０６３０】
本明細書に開示される化合物がＦＸＲ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＥＣ５０値を判定した。表３は、本明細書に開示される様々な化合物のＩＣ５０を提供する。Ｆｅｘ＝フェキサラミン（ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）。
【０６３１】
【表１１】
2018536016.tif 000165
【０６３２】
実施例Ｂー２：インビトロでのＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
＜播種＞
ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳを有するＴ１７５フラスコ中で、２，０００，０００の細胞の密度で播種し、１８時間（Ｏ／Ｎ）５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０６３３】
＜トランスフェクション＞
インキュベーションの１８時間後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清で変更した。ポリプロピレンチューブにおいて、２５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｔ ＃ ３１９８５−０６２）を、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ−ＥＣＲＥ−ｌｕｃ、およびｐＣＭＸ−ＹＦＰのための発現プラスミドと組み合わせた。チューブを、その後、短時間ボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅからのＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ＨＰ、Ｃａｔ ＃ ０６ ３６６ ２３６ ００１）を、ＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に加え、ボルテックスし、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、細胞を、１８時間（Ｏ／Ｎ）５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０６３４】
＜試験化合物＞
化合物を、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、トランスフェクトしたＣＶ−１細胞に加えた。
細胞を、その後、１８時間インキュベートした。翌日、細胞を溶解し、発光に関して検査した。
【０６３５】
本明細書に開示される典型的な化合物に関する代表的なデータを、以下の表に示す：
【０６３６】
【表１２】
2018536016.tif 000166
【０６３７】
実施例Ｂ−３：ＮＡＳＨ活性試験（ＳＴＺモデル）
ＮＡＳＨは、生後２日で２００μｇのＳＴＺの単回の皮下注入によって雄のＣ５７ＢＬ／６において誘発され得、その後、４週齢後に自由に高脂肪食（ＨＦＤ）を与えられる。
ＨＦＤを継続している間、化合物が４−８週間投薬され、ＮＡＳＨに対する効果が判定することができる。空腹時血糖は、研究の全体にわたって手持ち式のグルコース計で測定され得る。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）は、臨床化学分析器によって測定され得る。肝臓組織中のＴＧの含有量は、トリグリセリドＥ−試験キット（Ｗａｋｏ， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）を使用して測定され得る。肝切片の組織学的分析は、Ｔｉｓｓｕｅ−ＴＥＫ Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物に埋め込まれた組織上で行われ、肝切片は、液体窒素中で急速凍結され、−８０℃で保存され得る。切片は、切断され（５μｍ）、空気乾燥され、アセトン中に固定され得る。ヘマトキシリン−エオジン染色のために、肝切片は、ブアン液によって予め固定され、その後、ヘマトキシリン−エオジン溶液でエオジン染色され得る。（ゾーン−３）肝線維症の程度は、Ｓｉｒｉｕｓｒｅｄ染色で評価され得る。
【０６３８】
実施例Ｂ−４：ＮＡＳＨ活性試験（ＡＭＬＮモデル）
ＮＡＳＨを、ＡＭＬＮ食（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ， ＵＳＡ）（４０％の脂肪（１８％のトランス脂肪）、４０％の炭水化物（２０％のフルクトース）、および２％のコレステロール）での食事誘発によって雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘発する。動物は２９週間その食事を継続する。食事誘発の２６週間後、肝生検を、疾患進行（脂肪肝と線維症）のベースラインの組織学的評価のために行い、肝線維症のステージ、脂肪症スコア、および体重に従って処置群へと階層化および無作為化する。生検の３週間後、マウスを処置群に階層化し、８週間強制経口投与によりＦＸＲアゴニストを毎日投薬する。研究の終わりに、肝生検を行い、Ｈ＆ＥおよびＳｉｒｉｕｓ Ｒｅｄそれぞれで染色した組織切片を検査することによって脂肪肝および線維症を評価する。肝臓における全体のコラーゲン含有量を、コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって測定する。肝臓のホモジネートにおけるトリグリセリドおよび総コレステロールの含有量を、製造業者の指示に従って市販のキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた自動分析器Ｃｏｂａｓ Ｃ−１１１を使用して１回の判定で測定する。
【０６３９】
実施例Ｂ−５：肝内胆汁うっ滞モデル
げっ歯類における１７ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ２）処置によって誘発された実験的な肝内胆汁うっ滞を、エストロゲン誘発性の胆汁うっ滞に関係する機構を検査するためにインビボモデルにおいて広く使用する。肝内胆汁うっ滞は、５日間毎日、１０ｍｇ／ｋｇの１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅ２）の皮下注入によって雄の成体マウスにおいて誘発され得る。ＦＸＲリガンドの試験は、胆汁うっ滞のＥ２誘発中の化合物の投与によって行われ得る。胆汁うっ滞性の効果は、肝臓／体重の比率を評価する及び血清の総胆汁酸を測定することによって定量化され得、アルカリフォスファターゼレベルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ＣｈｅｍｉｃａｌｓＬｔｄ．の試薬と対照、およびＣｏｂａｓ Ｍｉｒａ ｐｌｕｓ ＣＣ分析器（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して測定され得る。組織学的測定および有糸分裂の測定のために、各マウスからの肝臓サンプルは、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定され得る。スライドを、標準のプロトコルを使用してヘマトキシリン−エオジンで染色し、構造変化について顕微鏡で検査する。肝細胞増殖を、Ｋｉ６７に対する免疫組織化学的染色によって評価する。
【０６４０】
実施例Ｂ−６：直接的な標的遺伝子の調節
ＦＸＲリガンドによる直接的な標的遺伝子調節は、マウスに化合物を急性的に又は慢性的に投薬する及び投薬後の様々な時点で組織を集めることによって評価され得る。ＲＮＡは、回腸および肝臓などの組織から単離され、文献中で知られている遺伝子の定量的なＰＣＲ分析のためにｃＤＮＡに逆転写され得、ＳＨＰ、ＢＳＥＰ、ＩＢＡＢＰ、ＦＧＦ１５、Ｃｙｐ７ａ１、Ｃｙｐ８ｂ１、およびＣ３などのＦＸＲによって直接的および間接的に調節される。
【０６４１】
実施例Ｂ−７：マウスＰＫ研究
試験物として本明細書に開示される化合物のいずれか１つの血漿薬物動態を、マウス（ＣＤ−１、Ｃ５７ＢＬ、および食事誘発性の肥満症マウス）への単一のボーラス静脈および経口の投与後に測定する。試験物を、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）のビヒクル溶液中の静脈内投与のために製剤し、選択された用量レベルでの３ｍＬ／ｋｇの投与量で投与する。経口投与製剤を、適切な経口投与ビヒクル（植物油、ＰＥＧ４００、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）、クエン酸塩緩衝液、またはカルボキシメチルセルロース）中で調製し、選択された用量レベルでの５〜１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与する。血液サンプル（およそ０．１５ｍＬ）を、ＥＤＴＡを含有しているチューブへの静脈内または経口投与後の予め決められた時間間隔での頬袋法（ｃｈｅｅｋ ｐｏｕｃｈ ｍｅｔｈｏｄ）によって収集する。血漿を、５分間１０，０００ｇで血液の遠心分離によって分離し、分割量を、９６ウェルのプレートへと移し、分析するまで−６０℃以下で保存する。
【０６４２】
被験物質の較正標準を、濃度域においてＤＭＳＯでＤＭＳＯ保存溶液を希釈することによって調製する。ＤＭＳＯ中の較正標準の分割量を、ナイーブなマウスからの血漿と組み合わせ、それにより、血漿中の較正標準の最終濃度は、ＤＭＳＯ中の較正標準より１０倍低くなるＰＫ血漿サンプルを、ブランクＤＭＳＯと組み合わせ、マトリックスと一致させる。較正標準およびＰＫサンプルを、分析的な内部標準を含有している氷冷のアセトニトリルと組み合わせ、４℃で３０分間１８５０ｇで遠心分離する。上清の画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、較正曲線に対して定量化する。薬物動態パラメーター（曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、排出半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、および平均滞留時間（ＭＲＴ））を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（２０１３年版）を使用して非コンパートメント解析によって計算する。
【０６４３】
実施例Ｂ−８：ラットＡＮＩＴモデル
本明細書に記載される化合物を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲にわたって胆汁うっ滞の慢性的処置モデルにおいて評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良（例えば、原発性または二次的な胆汁酸性下痢）、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、不確定大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆管減少性の肝移植片拒絶（ｄｕｃｔｏｐｅｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、骨髄または幹細胞の移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性線維症肝疾患（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、および非経口栄養に関連する肝疾患などの、胆汁うっ滞性肝障害の処置のための、ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
【０６４４】
ラットを、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量での本明細書に記載される化合物（「Ｖｅｈ」）による処置の前に、３日間食物中のアルファ−ナフチルイソチオシアナート（ＡＮＩＴ）（０．１％ ｗ／ｗ）で処置する。非胆汁うっ滞性の対照群は、ＡＮＩＴなしの標準の通常食（ｃｈｏｗ ｄｉｅｔ）が与えられ、非胆汁うっ滞性の対照動物（「対照」）として働く。経口投薬の１４日後に、ラットの血清を被検体のレベルに関して分析する。ＬＬＱ（定量下限）。平均±ＳＥＭ；Ｎ＝５。
【０６４５】
循環するアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、および胆汁酸の高いレベルなどの、肝胆道の損傷の指標のレベルを、ラットの血清において測定する。ＡＮＩＴ暴露によって、深刻な胆汁うっ滞及び肝細胞損傷を誘発する。これらの指標の多くを改善する化合物は、上記の疾患または疾病の処置に有用である。
【０６４６】
肝臓における胆汁酸の蓄積の減少、胆管における胆汁酸排出の増大、および胆汁酸合成の阻害は、ＦＸＲアゴニストの薬理作用と一致している。血清抱合型ビリルビン（肝臓機能のための直接的な指標）の改善は、胆汁排出が改善された胆汁うっ滞からの回復を示唆している。
【０６４７】
さらに、門脈の血液中で分泌され、ＳＨＰと相乗的にＣｙｐ７ａ１発現を抑制するホルモンである、血清ＦＧＦ１５線維芽細胞増殖因子１５（げっ歯類においてＦＧＦ１５；ヒトにおいてＦＧＦ１９）の発現に対する本明細書に記載される化合物の効果を確証するための分析が行われる。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞性の特性とともにＦＧＦ１５／１９の直接的なＦＸＲ依存性誘発によって、これはＦＸＲアゴニストの標的結合を検知するための好適な血清バイオマーカーとなる。
【０６４８】
ＦＧＦ１５ Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して、血清ＦＧＦ１５のレベルを定量化する。例えば、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、このアッセイにおいて捕捉抗体および検出抗体両方として使用する。ＭＳＤ ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを使用して、ＦＧＦ１５抗体を標識化する。ＭＳＤの標準の９６ウェルのプレートを、ＦＧＦ１５捕捉抗体でコーティングし、プレートをＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（Ｒ９３ＡＡ−２）でブロックする。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄した後、ＭＳＤ希釈液４を各ウェルに分配し、３０分間インキュベートする。２５ｐｉのキャリブレーター希釈液またはサンプル（血清またはＥＤＴＡ血漿）を、各ウェルに分配し、室温で振盪しながらインキュベートする。
【０６４９】
洗浄後、検出抗体を加え、室温で１時間振盪しながらインキュベートする。洗浄およびＭＳＤ Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）の追加後、プレートを、ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００の上で読み取る。標準曲線と未知のサンプルのプロットを、ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを使用して計算する。
【０６５０】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのためのものであり、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本出願の精神および範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【国際調査報告】
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2018536016.tif 000231
2018536016.tif 000232
2018536016.tif 000233