(57)【要約】概して、内科的治療及び診断マーカーの分野に関し、より詳細には、Ｂ細胞枯渇剤の投与を含む急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の治療のための方法及び使用に関する。ＡＬＬの長期生存者の数を維持するまたは増加させるための使用及び方法もまた想定される。本明細書で提供される使用及び方法は、Ｂ細胞枯渇剤を投与すること、及び／または、治療された患者の血液中のＢ細胞の数が所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかもしくは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤の治療計画もしくは投薬量を調整することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＬＬに罹患している患者群における長期生存者の数を維持するまたは増加させる方法であって、前記患者に（治療上有効な量の）Ｂ細胞枯渇剤を投与する工程、及び／または、前記群の（好ましくは全ての）患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかもしくは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤の治療計画もしくは投薬量を調整する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
患者または患者群におけるＡＬＬを治療する方法であって、前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、前記患者に（治療上有効な量の）Ｂ細胞枯渇剤を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３】
患者または患者群におけるＡＬＬを治療する方法であって、（ａ）前記患者または前記患者群にＢ細胞枯渇剤を投与する工程、及び（ｂ）前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程を含む、前記方法。
【請求項４】
（ｃ）前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を調整する工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＡＬＬを治療する方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤であって、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように投与または調整される、前記Ｂ細胞枯渇剤。
【請求項６】
ＡＬＬを治療する方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤であって、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に低下するように投与または調整される、前記Ｂ細胞枯渇剤。
【請求項７】
ＡＬＬ患者群におけるＡＬＬを治療する方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤であって、前記方法が、（ａ）Ｂ細胞枯渇剤を投与する工程、及び（ｂ）前記患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程を含む、前記Ｂ細胞枯渇剤。
【請求項８】
（ｃ）前記ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を調整する工程をさらに含む、請求項７に記載のＢ細胞枯渇剤。
【請求項９】
ＡＬＬに罹患している患者群における長期生存者の数を維持するまたは増加させる方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤であって、前記方法が、Ｂ細胞枯渇剤を投与する工程、及び／または、前記群の患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の（第１の）所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤の治療計画もしくは投薬量を調整する工程を含む、前記Ｂ細胞枯渇剤。
【請求項１０】
ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の（第１の）所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するための、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数の使用。
【請求項１１】
ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するための、Ｂ細胞の数を決定するためのＡＬＬ患者の血液サンプルの使用。
【請求項１２】
ＡＬＬに罹患している患者においてＢ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整する方法であって、Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間内に前記ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数を観察し、前記患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、前記投薬量または治療計画を調整する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記所定期間が１５日以下である、先行請求項のいずれか１項に記載のもの。
【請求項１４】
前記第１の期間が、前記Ｂ細胞枯渇剤による初期治療の２〜１４日後である、先行請求項のいずれか１項に記載のもの。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）は、造血器官の進行性の悪性新生物であり、典型的には、骨髄、循環血液、リンパ節、脾臓、肝臓及び他の器官における多数の未成熟造血細胞（特にリンパ芽球）によって特徴づけられる。病気の進行中、骨髄にリンパ芽球が蓄積し、最終的に正常な造血細胞の大部分が置換され、その結果、貧血、及び感染と出血に対する感受性の増加が生じる。他の典型的な症状としては、発熱、関節及び骨の痛み、ならびにリンパ節、脾臓及び肝臓の腫脹が挙げられる。ＡＬＬの全発生率は、年間で１．１／１００，０００である。発生率は、小児期にピークを迎え、年齢の増加とともに連続的に減少する。３５歳から発生率は再び上昇し、８０歳（２．３／１００，０００人／年）から２番目のピークが観察される（Ｈｏｅｌｚｅｒ ａｎｄ Ｇｏｋｂｕｇｅｔ；Ｄｅｒ Ｏｎｋｏｌｏｇｅ １２（２００６）； ９８３−１００２（非特許文献１））。ＡＬＬの病因はまだ解明されていないが、最も注意深く研究され、最も特徴付けられた新生物の１つである。ＡＬＬサブグループは、主に免疫表現型検査、細胞遺伝学及び分子遺伝学によって定義される。７４％の症例を有するＢ細胞系の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）が、ＡＬＬの大半を占める。全てのＡＬＬの７０％はＢ前駆細胞ＡＬＬであり、４％は成熟Ｂ細胞ＡＬＬである。Ｔ細胞系ＡＬＬは全ＡＬＬの２６％をカバーしている（Ｈｏｅｌｚｅｒ ａｎｄ Ｇｏｋｂｕｇｅｔ；Ｄｅｒ Ｏｎｋｏｌｏｇｅ １２（２００６）； ９８３−１００２（非特許文献１））。
【０００２】
１９８０年代初頭、成人急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）はほとんど治らない疾患であり、全生存率は１０％未満であった。近年、ＡＬＬの分子診断が進歩している。幹細胞移植（ＳＣＴ）はＡＬＬの転帰を改善し、治療をより実現可能にした。様々な新しい標的薬物が評価されているが、ＡＬＬに対する効果的な標的療法はまだ手に入れることができていない。大規模な再調査では、子供は寛解率を最大１００％まで得ることができたが、１０年間の無病生存率は子供で６３％、成人で２５〜３５％であった（Ｒｅｄａｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｒｅ（Ｅｎｇｌ）２００５ Ｍａｒ； １４（１）：５３−６２（非特許文献２））。標的化治療の焦点となる予後及び分子遺伝学サブセットを同定するために、ＡＬＬの迅速な診断及び分類がますます重要になっている（Ｈｏｅｌｚｅｒ ａｎｄ Ｇｏｋｂｕｇｅｔ； Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（２００６）； １３３−１４１（非特許文献３））。
【０００３】
現在、一般的にＡＬＬ治療は、導入（または寛解導入）、地固め（強化）及び維持の３段階で行われ、化学療法の長期使用が含まれる。治療全体には通常約２年かかるが、維持段階はこの時間のほとんどを占める。過去数年間に、より集中的な化学療法計画が用いられ、これにより治療に対するより良い応答がもたらされた。しかしながら、これらの計画もまた、白血球数の低下等の副作用を引き起こす傾向が高く、その結果としてこれらの副作用を予防または治療するのに役立つ他の薬物の投与が必要となる。ＡＬＬの治療の重要な部分は、中枢神経系（ＣＮＳ）予防治療、即ち、白血病が脳や脊髄に広がらないようにするための治療である。
【０００４】
ＡＬＬ患者に対する現代の治療プロトコルによる生存率は、より積極的な化学療法計画の潜在的利益がしばしば合併症による過剰死亡により相殺される横ばい状態に達しているため、治療を個別化する努力がさらにより重要になっている。これは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）が、大部分の患者にとって、劇症の不治の病であることを示している。これを踏まえて、改善されたＡＬＬ治療法が緊急に必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｏｅｌｚｅｒ ａｎｄ Ｇｏｋｂｕｇｅｔ；Ｄｅｒ Ｏｎｋｏｌｏｇｅ １２（２００６）； ９８３−１００２
【非特許文献２】Ｒｅｄａｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｃａｒｅ（Ｅｎｇｌ）２００５ Ｍａｒ； １４（１）：５３−６２
【非特許文献３】Ｈｏｅｌｚｅｒ ａｎｄ Ｇｏｋｂｕｇｅｔ； Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（２００６）； １３３−１４１
【発明の概要】
【０００６】
概要
本発明は、Ｂ細胞枯渇剤の投与を含むＡＬＬの治療のための方法及び使用に関する。ＡＬＬの長期生存者の数を維持するまたは増加させるための使用及び方法もまた想定される。本明細書で提供される使用及び方法は、患者（または患者群）の血液中のＢ細胞の数が所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下することを含む。
【０００７】
第１の態様では、本発明は、ＡＬＬに罹患している患者群における長期生存者の数を維持するまたは増加させる方法に関する。この方法は、（治療上有効な量の）Ｂ細胞枯渇剤を前記患者に投与する工程、及び／または、前記群の（好ましくは全ての）患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤の治療計画または投薬量を調整する工程を含む。
【０００８】
第２の態様では、患者または患者群におけるＡＬＬを治療する方法が提供され、この方法は、前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、（治療上有効な量の）Ｂ細胞枯渇剤を前記患者に投与する工程を含む。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、患者または患者群におけるＡＬＬを治療する方法であって、下記の工程：
（ａ）患者または患者群にＢ細胞枯渇剤を投与する工程、
及び（ｂ）前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程
を含む方法に関する。
【００１０】
前記方法は、さらに、
（ｃ）前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を調整する工程
を含むことができる。
【００１１】
さらなる態様において、ＡＬＬを治療する方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤が提供され、Ｂ細胞枯渇剤は、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、投与または調整される。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、ＡＬＬを治療する方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤に関し、Ｂ細胞枯渇剤は、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に低下するように、投与または調整される。
【００１３】
さらなる態様において、ＡＬＬ患者群におけるＡＬＬを治療する方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤が提供され、上記方法が、
（ａ）Ｂ細胞枯渇剤を投与する工程、
及び（ｂ）前記患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程
を含む。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、ＡＬＬに罹患している患者群における長期生存者の数を維持するまたは増加させる方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤に関する。
【００１５】
前記方法が、Ｂ細胞枯渇剤を投与する工程、及び／または、前記群の患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の（第１の）所定期間内においてｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤の治療計画もしくは投薬量を調整する工程を含む。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の（第１の）所定期間内においてｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するための、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数の使用に関する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内においてｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するための、Ｂ細胞の数を決定するためのＡＬＬ患者の血液サンプルの使用に関する。
【００１８】
さらなる態様において、ＡＬＬに罹患している患者においてＢ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整する方法が提供される。
【００１９】
前記方法は、Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間内にＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数を観察し、前記患者の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内においてｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、前記投薬量または治療計画を調整する工程を含む。
【００２０】
本明細書で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明示しない限り、複数の言及対象を含むことに留意すべきである。従って、例えば、「試薬（Ａ ｒｅａｇｅｎｔ）」への言及は、そのような異なる試薬の１つまたは複数を含み、「方法（ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ）」への言及は、本明細書に記載の方法のために改変され得るまたは本明細書に記載の方法と置換され得る当業者に公知の同等の工程及び方法への言及が含まれる。
【００２１】
特に指示がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の要素の各々を指すと理解されるべきである。当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、日常的な実験のみを用いて認識するか、確認することができるであろう。このような均等物は、本発明に包含されるものとする。
【００２２】
本明細書で使用される用語「及び／または」は、「及び」、「または」及び「前記用語によって接続された要素の全てまたは任意の他の組み合わせ」の意味を含む。
【００２３】
本明細書で使用する「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。しかしながら、具体的な数字も含まれ、例えば、約２０は２０を含む。
【００２４】
「未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）」または「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」という用語は、具体的な数を含む。たとえば、２０未満は、２０以下を意味する。同様に、超えるまたはより大きいは、それぞれ、以上を意味する。
【００２５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、文脈が他の意味を必要としない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、記載された整数または工程、または整数もしくは工程のグループを含むが、他の整数または工程、または整数もしくは工程のグループを除外するものではないことを意味すると理解される。本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、用語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と置き換えることができ、場合によっては用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」で置き換えることができる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求要素に特定されていない要素、工程、または成分を除外する。本明細書で使用されるように、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、請求項の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない材料または工程を排除するものではない。
【００２７】
本明細書の各例において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の用語のいずれかは、他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。
【００２８】
本発明は、本明細書に記載された特定の方法論、プロトコル、材料、試薬、及び物質等に限定されず、従って変更することができると理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００２９】
上記または下記のいずれかにかかわらず、本明細書の本文に引用された全ての刊行物及び特許（全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の明細書、指示書等を含む）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によってこのような開示に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。参照により組み込まれた材料が本明細書と矛盾するかまたは整合しない範囲では、本明細書はそのような材料よりも優先する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】無再発生存期間及び全生存期間。（Ａ）２８．９ヶ月の中央値追跡調査での、研究の全患者集団（Ｎ＝３６）における無再発生存期間（ＲＦＳ）。（Ｂ）３２．６ヶ月の中央値追跡調査での、研究の全患者集団（Ｎ＝３６）における、微小残存病変のための打ち切り有り及び打ち切り無しの全生存期間。
【図２】事前の同種異系幹細胞移植による全生存期間。３２．６ヶ月の中央値追跡調査での、事前の同種異系幹細胞移植有り及び無しの、研究の全患者集団（Ｎ＝３６）における全生存期間。
【図３Ａ】Ｔ細胞及びＢ細胞の動態。ブリナツモマブ治療のサイクル１（１〜２９日）及びサイクル２（４３〜７１日）の間のＴ細胞及びＢ細胞の動態。（Ａ）ＣＤ３＋Ｔ細胞の増殖。明確にするために、サイクル１及び２の最初の治療週の間の最初のＴ細胞再分布は示されていない。患者は全生存期間に従ってグループ分けした。平均細胞値（±ＳＥＭ）を、以下の群のそれぞれについてプロットする：ＯＳ＜３０ヶ月；ＯＳ≧３０ヶ月；ブリナツモマブ後のさらなる治療無しでＯＳ≧３０ヶ月。ＯＳ、全生存期間。
【図３Ｂ】Ｔ細胞及びＢ細胞の動態。ブリナツモマブ治療のサイクル１（１〜２９日）及びサイクル２（４３〜７１日）の間のＴ細胞及びＢ細胞の動態。（Ｂ）ＣＤ３＋ＴＥＭ細胞の増殖。明確にするために、サイクル１及び２の最初の治療週の間の最初のＴ細胞再分布は示されていない。患者は全生存期間に従ってグループ分けした。平均細胞値（±ＳＥＭ）を、以下の群のそれぞれについてプロットする：ＯＳ＜３０ヶ月；ＯＳ≧３０ヶ月；ブリナツモマブ後のさらなる治療無しでＯＳ≧３０ヶ月。ＯＳ、全生存期間。
【図３Ｃ】Ｔ細胞及びＢ細胞の動態。ブリナツモマブ治療のサイクル１（１〜２９日）及びサイクル２（４３〜７１日）の間のＴ細胞及びＢ細胞の動態。（Ｃ）ＣＤ１９＋Ｂ細胞枯渇動態。明確にするために、サイクル１及び２の最初の治療週の間の最初のＴ細胞再分布は示されていない。患者は全生存期間に従ってグループ分けした。平均細胞値（±ＳＥＭ）を、以下の群のそれぞれについてプロットする：ＯＳ＜３０ヶ月；ＯＳ≧３０ヶ月；ブリナツモマブ後のさらなる治療無しでＯＳ≧３０ヶ月。ＯＳ、全生存期間。
【図４】ブリナツモマブの想定される作用機序。
【図５】ブリナツモマブ第２相研究の研究計画。
【図６】ブリナツモマブ投与計画。
【図７】評価された共変量。
【図８】ブリナツモマブの薬物動態。全ての患者において、最初の２回の治療サイクルの間に、ベースライン時及び規則的な間隔で、ブリナツモマブ血清濃度を測定した。ブリナツモマブの濃度は、有効なバイオアッセイを用いて決定した。
【図９Ａ】薬力学。リンパ球サブセット（例えば、ＣＤ１９＋Ｂ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞）は、ｉ）患者のサブグループ（ｎ＝４６）：スクリーニング時及び最初の２回の治療サイクル中に収集されたサンプル、ｉｉ）残りの患者：スクリーニング時及び治療開始後６か月に収集されたサンプル、において測定された。リンパ球サブセットは、フローサイトメトリーによって測定した。Ａ：サイクル１のＣＤ３＋Ｔ細胞時間プロファイル。
【図９Ｂ】薬力学。リンパ球サブセット（例えば、ＣＤ１９＋Ｂ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞）は、ｉ）患者のサブグループ（ｎ＝４６）：スクリーニング時及び最初の２回の治療サイクル中に収集されたサンプル、ｉｉ）残りの患者：スクリーニング時及び治療開始後６か月に収集されたサンプル、において測定された。リンパ球サブセットは、フローサイトメトリーによって測定した。Ｂ：サイクル１のＣＤ１９＋Ｂ細胞時間プロファイル。
【図１０】サイトカインプロファイル。ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＦＮ−γのサイトカイン血清レベルを測定した。サイトカインは、検証されたＦＡＣＳベースのアッセイで定量した。
【図１１−１】リンパ球サブセット／白血球及びＣＲ／ＣＲｈ。
【図１１−２】リンパ球サブセット／白血球及びＣＲ／ＣＲｈ。
【図１２】ブリナツモマブ曝露及びＣＲ／ＣＲｈ。
【図１３】ブリナツモマブ曝露及びＣＤ／ＣＲｈまでの時間。
【図１４】ブリナツモマブ曝露及び最初の神経学的事象までの時間。
【図１５】ブリナツモマブ曝露及びサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）。
【図１６】サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）有り及び無しの患者におけるＩＬ１０及びＩＬ６ピークレベル。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
本発明者らは、Ｂ細胞枯渇剤であるブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）で治療したＡＬＬ患者において、定義された期間（８日）内の（末梢）Ｂ細胞枯渇と約２９ヶ月以上の生存との間の相関を発見した。対照的に、本発明者らは、Ｂ細胞の枯渇に２２日を要し、持続しなかった患者においては、約２９ヶ月未満で死亡する傾向があることを観察した。従って、本発明者らは、Ｂ細胞枯渇が特定の時間枠内で患者（または患者群）において良好に達成され得るとき、患者（または患者群）はＡＬＬの長期生存者となる傾向があり、及び／またはその後のＡＬＬ治療に有利に応答する傾向があると結論づけた。理論に縛られることを望むものではないが、観察された相関は、その後のＡＬＬ治療をＴ細胞媒介性抗癌活性によりさらに増強し得る、（末梢）Ｂ細胞のクリアランスを示す患者におけるＴ細胞及び／またはＴＥＭ細胞集団の増殖に起因し得ると推測される。従って、本明細書で提供される手段及び方法は、熟練した医師が、所与のＢ細胞枯渇剤による有益な治療成果の可能性を迅速に評価し、これにより、応答しない患者に対するＡＬＬの治療剤の投与を低減することを可能にする。従って、本発明は、副作用のリスクを低減し、適切な薬剤で治療するための貴重な時間を節約し、医薬への不要な曝露を防止する、オーダーメイドＡＬＬ治療法のための手段及び方法を提供する。
【００３２】
従って、本明細書に記載の使用及び方法は、ＡＬＬ患者の層別化を含む。「層別化」とは、患者を、その後のＡＬＬ治療法、特に本発明の方法及び使用において適用されるＢ細胞枯渇剤の投与を含むＡＬＬ治療法、から恩恵を受ける可能性のある患者またはそうでない患者に分類することを指す。
【００３３】
上記に従えば、本発明は、ＡＬＬに罹患している患者群において長期生存者の数を維持するまたは増加させる方法を提供する。上記の方法において、（治療上有効な）量のＢ細胞枯渇剤が患者群に投与され、及び／または、Ｂ細胞枯渇剤の治療計画もしくは投薬量が、前記Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内に前記患者の血液中のＢ細胞の数がｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかもしくは１個未満に低下するように、調整される。記載された方法に使用するためのＢ細胞枯渇剤も本明細書で提供される。
【００３４】
上記の方法は、ＡＬＬ患者群における長期生存者の数を維持するまたは増加させるのに有用であると考えられる。即ち、この方法を用いることにより、本発明の方法によって治療された患者（「治療された患者」）の群における長期生存者の数は、本発明の方法により治療されていない患者（「未治療患者」）の群における長期生存者の数に、少なくとも等しいことが好ましい。好ましくは、治療された患者の群における長期生存者の数は、未治療患者の群における長期生存者の数をさらに超えるであろう。注目すべきは、「未治療患者」には、「さらなるＡＬＬ治療」の項に記載されているＡＬＬ治療等の別のＡＬＬ治療を受けた患者が含まれ得る。
【００３５】
本明細書において、さらに、患者または患者群におけるＡＬＬを治療する方法が提供される。この方法は、前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、患者に（治療上有効な）量のＢ細胞枯渇剤を投与することを含む。この方法において使用するためのＢ細胞枯渇剤も提供される。
【００３６】
ＡＬＬ
急性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病としても知られている「急性リンパ芽球性白血病」、即ち「ＡＬＬ」は、一般に、癌性の未成熟白血球（リンパ芽球とも呼ばれる）の過剰産生及び／または蓄積を特徴とする急性型の白血病を指す。本明細書中で使用されるように、用語「ＡＬＬ」は、急性、難治性及び再発ＡＬＬを含む。本明細書で使用される「難治性ＡＬＬ」という用語は、化学療法及び／または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）等の従来のまたは標準的ＡＬＬ治療法に対するＡＬＬの耐性を意味する、即ち、従来のまたは標準的ＡＬＬ治療法は、最終的に全てのＡＬＬ患者を治すことはできない。本明細書で使用される用語「再発ＡＬＬ」は、患者が寛解を享受した後にＡＬＬ疾患の徴候及び症状が再び現れることを意味する。例えば、ＡＬＬ患者は、化学療法及び／またはＨＳＣＴを用いた従来のＡＬＬ治療の後、ＡＬＬの徴候または症状を伴わずに寛解になり得、２年間寛解したままであるが、その後再発し、もう一度ＡＬＬの治療しなければならない。本明細書で使用される用語「ＡＬＬ」は、ＡＬＬを有する患者における微小残存病変（ＭＲＤ）、即ち治療中の、または患者が寛解状態にあるときの治療後における、患者に残る少数の癌性リンパ芽球の存在も含む。
【００３７】
用語「ＡＬＬ」は、一般に、Ｂ細胞ＡＬＬ及びＴ細胞ＡＬＬを包含する。用語「癌性」は、本明細書では、用語「悪性」と互換的に使用され、細胞増殖において自己限定的ではなく、隣接する組織に侵入可能であり、遠隔組織に広がる（転移する）ことができる細胞を指す。
【００３８】
本明細書中に開示される方法及び使用は、Ｂ前駆細胞ＡＬＬ、例えばプロＢ ＡＬＬ、プレＢ ＡＬＬ、または共通ＡＬＬ（ｃＡＬＬ）、及び成熟Ｂ細胞ＡＬＬ（バーキット白血病）を含むＢ細胞ＡＬＬの治療に特に有用である。用語「ＡＬＬ」には、小児ＡＬＬ及び成人ＡＬＬの両方が含まれる。本発明の手段及び方法は、特に、再発性及び／または難治性の成人Ｂ前駆細胞ＡＬＬの治療に有用であると考えられる。
【００３９】
「患者」という用語には、マウス、ラット、イヌ、ウマ、ラクダ、霊長類など全ての哺乳動物が非限定的に含まれるが、霊長類が好ましく、小児及び成人を含むヒトが最も好ましい。本明細書で使用されるように、用語「対象」は、用語「患者」と互換的に用いられる。本明細書における「患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ）」を参照して開示されていることは、必要な変更を加えて患者群にも適用される。
【００４０】
本明細書で言及する用語「小児ＡＬＬ」または「小児ＡＬＬ患者」は、１ヶ月から１８歳の年齢の子供を意味する。示された年齢は、ＡＬＬ疾患と診断された時の子供の年齢として理解されるべきである。両方の期間間隔は、具体的には上限及び下限を含む。これは、例えば、「１ヶ月から１８年」の期間間隔が「１ヶ月」及び「１８年」を含むことを意味する。ＷＯ２０１０／０５２０１３には、小児ＡＬＬまたは小児期ＡＬＬ、特に難治性及び／または再発小児ＡＬＬを治療するための手段及び方法が提供されている。
【００４１】
本明細書で言及する用語「成人ＡＬＬ」または「成人ＡＬＬ患者」は、１８歳を超える年齢の成人、即ち、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、もしくは５０歳またはそれより上の年齢の患者を指す。７０、７５、８０、８５、９０、１００歳以上の患者であっても、本発明の方法及び手段によって治療することができる。示された年齢は、ＡＬＬ疾患と診断された時の成人の年齢として理解されるべきである。ＷＯ２０１０／０５２０１４には、成人ＡＬＬを治療するための手段及び方法が提供されている。
【００４２】
用語「長期生存者」は、本明細書において、適用されるＢ細胞枯渇剤による初期治療（即ち、Ｂ細胞枯渇剤の最初の投与を受けた時点）から１８ヶ月以上生存している患者、例えば約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２５ヶ月、約３０ヶ月、またはそれ以上生存している患者である。長期生存者は、Ｂ細胞枯渇剤の最初の投与を受けた後約３０ヶ月以上生存することが特に想定される。
【００４３】
Ｂ細胞枯渇剤
本発明の使用及び方法は、患者（または患者群）に（治療上有効な量の）Ｂ細胞枯渇剤を投与することを含む。
【００４４】
一般に、投与の任意の経路は、例えば、Ｂ細胞枯渇剤の剤形、生物学的利用能及び作用機構に依存すると考えられ得る。例えば、Ｂ細胞枯渇剤は、経口、局所、経皮、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内または眼内投与することができる。しかしながら、必要に応じて、当業者は他の任意の経路を容易に選択することができる。「治療上有効な量」とは、所望の治療効果を誘発するＢ細胞枯渇剤の量を意味する。所望の治療効果としては、例えば、ＡＬＬ患者（もしくは患者群）の症状もしくは状態の緩和もしくは改善（完全もしくは部分的）、または患者（もしくは患者群）の症状、疾患もしくは状態における任意の他の所望の改善が挙げられる。正確な量の投与量は、当業者による日常的な実験で確認できるが、例えば年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、薬物相互作用及び状態の重症度に依存し得る。
【００４５】
用語「Ｂ細胞枯渇剤」は、一般に、患者のＢ細胞の数を減少及び／または制御することができる薬剤を指す。
【００４６】
従って、この用語は、例えば細胞死シグナル、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、または細胞傷害性Ｔ細胞の誘導により、Ｂ細胞の一部または全部を直接的または間接的に破壊する薬剤、及びＢ細胞の活性化または成長を阻止する薬剤を含む。用語「Ｂ細胞」には、前駆（またはプレ−プロ）Ｂ細胞、初期プロ（またはプレ−プレ）Ｂ細胞、後期プロ（またはプレ−プレ）Ｂ細胞、大型プレＢ細胞、小型プレＢ細胞、未成熟Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞が含まれる。Ｂ細胞枯渇は部分的または完全であり得、即ち全てのＢ細胞またはＢ細胞の亜集団に影響を及ぼし得る。本発明の方法における使用のための好ましいＢ細胞枯渇剤は、患者（または患者群）の血液中のＢ細胞のレベルを、本明細書に記載の日常的な実験を用いて当業者によって確認されるように、所定時間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個以下に減少させる（または維持する）ことができる。特に、本発明の方法において使用されるＢ細胞枯渇剤は、末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞を枯渇させることができると考えられる。
【００４７】
Ｂ細胞枯渇剤は、当該分野で公知であり、共刺激遮断薬（アバタセプト及び７−関連タンパク質−１）、サイトカイン（トシリズマブ及びバミネルセプト）、Ｂ細胞受容体標的薬（アベチムス及びエドラタイド）、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１９、ＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌ、ＴＮＦファミリーに属するＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）またはＡ増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）を標的とする薬剤を含むが、これらに限定されない。上記に従って、本発明の方法において有用なＢ細胞枯渇剤の例としては、抗ＣＤ２０剤（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ等の抗ＣＤ２０抗体）、抗ＣＤ２５剤（例えば、アレムツズマブ等の抗ＣＤ２５抗体）、ＢＡＦＦ阻害剤（例えば、ベリムマブ、アタシセプト）、抗ＣＤ１５４剤（例えば、ルプリズマブ、トラリズマブ等の抗ＣＤ１５４抗体）、抗ＣＤ１９剤（例えば、ＭＤＸ−１３４２）、抗ＣＤ２２剤（例えば、エプラツズマブ）及び抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）が挙げられる。
【００４８】
特に、ＣＤ１９及びＣＤ２２を標的とする薬剤としては、例えば二重特異性ＣＤ１９×ＣＤ２２一本鎖抗体、及び特に、ブリナツモマブが想定される。理論に縛られることなく、ブリナツモマブはＣＤ１９＋Ｂ細胞を一時的にＣＤ３＋Ｔ細胞に連結し、これによりＢ細胞のＴ細胞媒介性の連続溶解及び付随するＴ細胞増殖を誘導すると考えられている。
【００４９】
ブリナツモマブは、
（ａ）
2018517681.tif 000002
のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｈ１、
2018517681.tif 000003
のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｈ２及び
2018517681.tif 000004
のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｈ３として示される重鎖の抗ＣＤ３ ＣＤＲ；ならびに／または
（ｂ）
2018517681.tif 000005
のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｌ１、
2018517681.tif 000006
のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｌ２及び
2018517681.tif 000007
のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｌ３として示される軽鎖の抗ＣＤ３ ＣＤＲ；ならびに／または
（ｃ）
2018517681.tif 000008
のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｈ１、
2018517681.tif 000009
のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｈ２及び
2018517681.tif 000010
のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｈ３として示される重鎖の抗ＣＤ１９ ＣＤＲ；ならびに／または
（ｄ）
2018517681.tif 000011
のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｌ１、
2018517681.tif 000012
のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｌ２及び
2018517681.tif 000013
のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｌ３として示される軽鎖の抗ＣＤ１９ ＣＤＲ
を含む。
または、ブリナツモマブは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ヌクレオチド配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示される）に示されるＣＤ１９可変重鎖；及び／または
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５（ヌクレオチド配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示される）に示されるＣＤ１９可変軽鎖；及び／または
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７（ヌクレオチド配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示される）に示されるＣＤ３可変重鎖；及び／または
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９（ヌクレオチド配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示される）に示されるＣＤ３可変軽鎖
を含む。
さらにまたは、ブリナツモマブは、以下：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示されるアミノ酸配列；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列；
（ｃ）（ｂ）の核酸配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９９％の同一性を有する核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、ＣＤ３及びＣＤ１９に特異的に結合することができるアミノ酸配列；及び
（ｄ）（ｂ）のヌクレオチド配列に対する遺伝暗号の結果として縮重した核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、ＣＤ３及びＣＤ１９に特異的に結合することができるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
Ｂ細胞枯渇剤としてのブリナツモマブの代替物は、ＣＤ３×ＣＤ１９抗体であり、そのＣＤ３結合分子は、好ましくは、以下：
（ａ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に示されるＣＤＲ−Ｌ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示されるＣＤＲ−Ｌ２及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に示されるＣＤＲ−Ｌ３；
（ｂ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７に示されるＣＤＲ−Ｌ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８に示されるＣＤＲ−Ｌ２及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９に示されるＣＤＲ−Ｌ３；ならびに
（ｃ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３に示されるＣＤＲ−Ｌ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４に示されるＣＤＲ−Ｌ２、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５に示されるＣＤＲ−Ｌ３
から選択されるＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３を含むＶＬ領域を含み、及び／または、以下：
（ａ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に示されるＣＤＲ−Ｈ２、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｂ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に示されるＣＤＲ−Ｈ２、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｃ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に示されるＣＤＲ−Ｈ２及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｄ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７に示されるＣＤＲ−Ｈ２、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｅ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５に示されるＣＤＲ−Ｈ２、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｆ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３に示されるＣＤＲ−Ｈ２、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｇ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に示されるＣＤＲ−Ｈ２及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｈ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９に示されるＣＤＲ−Ｈ２、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０に示されるＣＤＲ−Ｈ３；
（ｉ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７に示されるＣＤＲ−Ｈ２及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８に示されるＣＤＲ−Ｈ３；ならびに
（ｊ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４に示されるＣＤＲ−Ｈ１、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５に示されるＣＤＲ−Ｈ２及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６に示されるＣＤＲ−Ｈ３
から選択されるＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３を含むＶＨ領域を含む。
ＣＤ３×ＣＤ１９抗体のＣＤ３結合分子は、好ましくは、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、３９、１２５、１２９、１６１もしくは１６５に示されるＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含み；及び／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、１９、３３、３７、５１、５５、６９、７３、８７、９１、１０５、１０９、１２３、１２７、１４１、１４５、１５９、１６３、１７７もしくは１８１に示されるＶＨ領域からなる群から選択されるＶＨ領域を含む。
ＣＤ３×ＣＤ１９抗体のＣＤ３結合分子は、好ましくは、以下からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含み得る：
（ａ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７または２１に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５または１９に示されるＶＨ領域；
（ｂ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５または３９に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３または３７に示されるＶＨ領域；
（ｃ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３または５７に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１または５５に示されるＶＨ領域；
（ｄ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１または７５に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９または７３に示されるＶＨ領域；
（ｅ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９または９３に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７または９１に示されるＶＨ領域；
（ｆ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７または１１１に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５または１０９に示されるＶＨ領域；
（ｇ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５または１２９に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３または１２７に示されるＶＨ領域；
（ｈ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３または１４７に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１または１４５に示されるＶＨ領域；
（ｉ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１または１６５に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９または１６３に示されるＶＨ領域；ならびに
（ｊ）ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９または１８３に示されるＶＬ領域、及びＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７または１８１に示されるＶＨ領域。
ＣＤ３×ＣＤ１９抗体のＣＤ３結合分子は、好ましくは、ＷＯ２００８／１１９５６７のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、２５、４１、４３、５９、６１、７７、７９、９５、９７、１１３、１１５、１３１、１３３、１４９、１５１、１６７、１６９、１８５または１８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。
ＣＤ１９×ＣＤ３抗体のＣＤ１９結合分子は、好ましくは、ブリナツモマブについて本明細書に記載のＶＨ及び／もしくはＶＬ領域またはＣＤＲによって特徴付けられる。
【００５０】
Ｂ細胞枯渇剤が本発明の方法における使用に適しているか否かは、日常的な実験を用いて当業者によって容易に確認することができる。例えば、適切なＢ細胞枯渇剤の選択は、治療されるＡＬＬのタイプ、及び特に、増殖したＢ細胞集団の発現プロファイルに依存し得る。例えば、治療されるべきＡＬＬがＣＤ１９＋Ｂ細胞集団の増殖を特徴とする場合、ＣＤ１９を標的とするＢ細胞枯渇剤の使用は有用である可能性がある。
【００５１】
患者（または患者群）の血液中のＢ細胞の数は、本明細書で定義される所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下することが想定される。
【００５２】
一般に、Ｂ細胞数は、当技術分野で利用可能ないくつかの技術、例えば、白血球（ＷＢＣ、即ち白血球）数及び百分率を使用して評価できる。白血球は、血球計数（Ｎｅｕｂａｕｅｒチャンバー）で手動で、または自動カウンターで数えることができる。その百分率を測定するために、一滴の血液をガラススライド上に薄く広げ、風乾し、ロマノフスキー染色（最も一般的にはＷｒｉｇｈｔまたはＭａｙ−Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ法）で染色することができる。次いで、Ｂｌｕｍｅｎｒｅｉｃｈ ＭＳに記載されているように、形態学的検査及び／または組織化学を用いて細胞をカウントし、分類する。Ｔｈｅ Ｗｈｉｔｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｃｏｕｎｔ．Ｉｎ： Ｗａｌｋｅｒ ＨＫ，Ｈａｌｌ ＷＤ，Ｈｕｒｓｔ ＪＷ， ｅｄｉｔｏｒｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ： Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ， Ｐｈｙｓｉｃａｌ， ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ．第３版．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ １９９０．第１５３章。または、血液サンプルから白血球を単離し、リンパ球細胞表面マーカーに対する蛍光標識抗体で染色し、次いで添付の実施例に記載のようにフローサイトメトリーにより分析する。リンパ球の各タイプのパーセンテージに絶対リンパ球数を掛けて、各リンパ球亜集団の絶対細胞数を算出する。
【００５３】
治療された患者（または治療された患者群）の血液中のＢ細胞の数は、Ｂ細胞枯渇剤での初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下することが想定される。適用されるＢ細胞枯渇剤による初期治療は、好ましくは、その適用されるＢ細胞枯渇剤による最初の治療を意味し、即ち患者（または患者群）がその適用されるＢ細胞枯渇剤を以前に受けたことがない。しかしながら、前記患者（または患者群）は、先に本明細書の他の箇所に記載されているように、追加的なＡＬＬ治療を受けていてもよい。また、患者（または患者群）が、適用されるＢ細胞枯渇剤による初期治療の前に別のＢ細胞枯渇剤を受けたことも考えられる。例えば、最初のＢ細胞枯渇剤が治療効果を示さず、及び／または患者（もしくは患者群）の血液中のＢ細胞の数をｍｌ血清あたりＢ細胞１個以下に減少させる（もしくは維持する）ことに失敗した場合、第２のＢ細胞枯渇剤を使用してもよい。第２のＢ細胞枯渇剤による初期治療は、患者（または患者群）を第２のＢ細胞枯渇剤で治療する最初の日に開始される。即ち、本発明の方法を、異なるＢ細胞枯渇剤を用いて繰り返し（即ち、数サイクルで）適用することが考えられる。その際の「初期治療」は、それぞれのサイクルのＢ細胞枯渇剤による最初の治療の日から開始する。用語「異なる」Ｂ細胞枯渇剤はまた、前のサイクルで使用されたのと同じＢ細胞枯渇剤を含むが、処方、濃度等が異なっている。また、患者（または患者群）の血液中のＢ細胞の所望のレベルが達成されるまで、同じＢ細胞枯渇剤で数サイクルの治療を繰り返すことも考えられる。
【００５４】
Ｂ細胞の数がｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下する「所定期間」は、１５日以下、即ち１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３日またはそれ以下であることが想定される。所定期間の長さは、当業者によって確認可能であり、適用されるＢ細胞枯渇剤、その濃度、治療計画、治療されるＡＬＬのタイプ等に依存し得る。理論に縛られるものではないが、Ｂ細胞の数を所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個以下という所望の数に調整することができる場合、その後の治療が有効である可能性があると考えられる。考え得る理由は、（末梢）Ｂ細胞のクリアランスを示す患者でのＴ細胞及び／またはＴＥＭ細胞集団の増殖にあり、それはＴ細胞系の細胞傷害性を利用してその後のＡＬＬ治療法の臨床活性を増強し得る。「その後の治療」は、Ｂ細胞数を所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個以下に減少させる（または１個以下に維持する）ことに成功した後の、本発明の方法で適用されるＢ細胞枯渇剤によるさらなる治療、別のＢ細胞枯渇剤によるさらなる治療、本明細書に記載のさらなるＡＬＬ治療またはそれらの組み合わせ、を含むことができる。一般的には、その後の治療が必要でないことも考えられる。従って、前述のように、本発明の方法は、患者（または患者群）の層別化、即ち患者（または患者群）を後続のＡＬＬ治療法から恩恵を受ける可能性のある者または恩恵を受けないかもしれない者に分類することを可能にする。また、血液中のＢ細胞の数を所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個以下に減少させることができるまたは１個以下に維持することができる患者（または患者群）は、その後のＡＬＬ治療法が有益である可能性が高いが、一方、血液中のＢ細胞の数が所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個を超える患者は、その後のＡＬＬ治療法の恩恵を受ける可能性が低いことが想定される。
【００５５】
本発明はまた、以下の工程を含む患者または患者群におけるＡＬＬを治療する方法を提供する：
（ａ）Ｂ細胞枯渇剤を患者または患者群に投与する工程、
及び（ｂ）前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数がＢ細胞枯渇剤での初期治療後の第１の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程。
【００５６】
前記方法はさらに、
（ｃ）前記患者または前記患者群の血液中のＢ細胞の数が前記Ｂ細胞枯渇剤での初期治療後の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を調整する工程
を含む。上述の方法で使用するためのＢ細胞枯渇剤も提供される。
【００５７】
上記の方法において、Ｂ細胞枯渇剤を受けた患者（または患者群）の血液中のＢ細胞の数は、Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間後に監視／判定される。患者（または患者群）の血液中のＢ細胞の数を判定／監視するための手段及び方法は、本明細書の他の箇所で定義されている。特に、第１の期間は、本明細書の他の箇所で定義されている所定期間よりも短く、好ましくは２日から１４日の間、即ち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日である。本発明の方法の工程（ｂ）は、患者がＢ細胞枯渇剤の投与に応答性であるかどうかを判定する際に、即ち、第１の所定期間後のその後のＡＬＬ治療から恩恵を受ける可能性のある患者とそうでない患者に分類するのに、有用である。Ｂ細胞の数が第１の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下した場合、その後の治療は治療的に有効である可能性が高い。
【００５８】
しかしながら、Ｂ細胞枯渇剤が、例えば、第１の所定期間内にＢ細胞数をｍｌ血清あたりＢ細胞１個以下という所望のレベルに減少させるまたは維持することができない場合、Ｂ細胞枯渇剤を調整して、患者（または患者の群）の血液中のＢ細胞数が、Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の好ましくは１５日以内の所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するようにすることができる。
【００５９】
一般に、第１の所定期間及び所定期間は、第１の所定期間が所定期間より短い限り、任意の長さとすることができる。両方の期間は、本発明の方法で適用されるＢ細胞枯渇剤による初期治療の最初の日、即ち同じ日に開始する。当業者であれば、例えばＢ細胞枯渇剤、その濃度、処方、治療法、ＡＬＬタイプ、患者（または患者群）の体格及び所見、ならびに所定期間に応じて、第１の所定期間の所望の長さを容易に決定することができるであろう。
【００６０】
調整
本発明の方法はさらに、Ｂ細胞枯渇剤を「調整する」ことを含むことができる。用語「調整する」は、治療された患者（または患者群）において、ｍｌ血清あたり１個以下のＢ細胞を達成するためのＢ細胞枯渇剤の意図的な改変を指す。従って、ＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数は、前記患者の血液中のＢ細胞数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の（第１の）所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、Ｂ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するために使用される。調整（意図的な改変）は、投薬量、治療計画、処方等の改変を含むことができる。例えば、患者の血液中のＢ細胞の数が、（第１の）所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個を超える場合、より高い投薬量のＢ細胞枯渇剤を投与してもよいし、またはＢ細胞枯渇剤を長期間にわたって投与してもよい。
【００６１】
Ｂ細胞枯渇の正確な投与量は、治療の目的（例えば、疾患の急性フレアに対する寛解維持）、投与経路、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び状態の重症度に依存し、既知の技術を用いて当業者が確認できる。
【００６２】
一般に、好ましくは、治療された患者（患者群）の血液中のＢ細胞の数が、所定期間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個以下という数に減少するまたは維持されるという結果がもたらされる限り、任意の改変を考えることができる。この改変はまた、本明細書に記載されるようにさらなるＡＬＬ治療を追加的に適用すること、及び／または別のＢ細胞枯渇剤を投与することを含み得る。
【００６３】
上記によれば、ＡＬＬに罹患している患者においてＢ細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整する方法が提供される。前記方法は、Ｂ細胞枯渇剤による初期治療後の第１の所定期間内にＡＬＬ患者の血液中のＢ細胞の数を観察し、患者の血液中のＢ細胞数がＢ細胞枯渇剤による初期治療後の所定時間内にｍｌ血清あたりＢ細胞１個未満に留まるかまたは１個未満に低下するように、前記投薬量または治療計画を調整する工程を含む。
【００６４】
さらなるＡＬＬ治療
本発明の使用及び方法と組み合わせてさらなるＡＬＬ治療を使用することも考えられる。さらなるＡＬＬ治療は、一般に、本発明の使用及び方法に、それに先行して、それと同時に、及び／またはその後に適用され得る。
【００６５】
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、一般的なＡＬＬ治療である。この用語は、一般に、骨髄または血液由来の造血幹細胞の移植を指し、自己（即ち、幹細胞は患者に由来する）及び同種異系（即ち、幹細胞は提供者由来である）ＨＳＣＴを含む。ＡＬＬ治療のためには、同種異系ＨＳＣＴが一般に好ましい。本発明の使用及び方法は、ＨＳＣＴの前または後、またはその両方、または２つのＨＳＣＴ治療の間に適用され得ることも想定される。
【００６６】
本発明の方法に従って治療された患者（または患者群）はまた、化学療法治療を受けてもよい。本発明の文脈において、「化学療法治療」は、抗新生物剤またはこれらの薬剤の２つ以上の組み合わせによる標準化された治療計画の治療を指す。本発明の文脈において、用語「化学療法治療」には、サイズの小さな有機分子、ペプチド、オリゴヌクレオチド等の任意の抗新生物剤が含まれる。化学療法の定義に含まれる薬剤としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、ブスルファン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、ミトゾロマイド、テモゾロマイド、チオテパ、マイトマイシン、ジアジノン（ＡＺＱ）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、及びヘキサメチルアミン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビダザ、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン；抗微小管剤、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、ポドフィロトキシン；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、アクラルビシン；細胞傷害性抗生物質、例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン及びミトキサントロンを挙げることができる。
【００６７】
さらに、ＡＬＬ治療は、放射線療法も含む。悪性細胞のＣＮＳでの広がりを防止するために、例えば髄腔内化学療法ならびに／または脳及び脊髄の放射線療法による、ＣＮＳ治療または予防もまた想定される。
【００６８】
本発明者らは、ＡＬＬ治療の治療上の成功は、Ｔ細胞抗癌活性の強化をもたらすＴ細胞集団の拡大に（一部）基づくものであり得ると推測しているので、Ｔ細胞活性化及び／またはＴ細胞増殖の誘導因子及びエンハンサー、ＣＡＲ Ｔ細胞、ドナーＴ細胞、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４（ＣＴＬＡ−４）抗体等も想定される。
【００６９】
治療
全ての文法的な形態における「治療」という用語は、ＡＬＬの治療的または予防的処置を含む。「治療的または予防的処置」は、臨床的及び／もしくは病理学的徴候の完全な予防を目的とする予防的処置、または臨床的及び／もしくは病理的徴候の改善もしくは緩和を目的とした治療的処置を含む。従って、用語「治療」は、ＡＬＬの改善または予防も含む。本明細書で使用される「治療」という用語は、病気を和らげることを意図された最も広い意味の医療手順または適用を意味する。この場合、本明細書に記載のＢ細胞枯渇剤（ＡＬＬ患者への投与用に調製された）の投与は、患者におけるＡＬＬの治療、改善または除去のためのものである。
【００７０】
医薬組成物
Ｂ細胞枯渇剤を医薬組成物の形態で投与することが想定される。用語「医薬組成物」は、特に、ヒトまたは動物に投与するのに適した組成物、即ち薬学的に許容される成分を含む組成物を指す。好ましくは、医薬組成物は、１つ以上の医薬賦形剤と共にＢ細胞枯渇剤を含む。この組成物はまた、本明細書の他の箇所に記載されているように、さらなるＡＬＬ剤を含んでもよい。用語「賦形剤」は、充填剤、バインダ、崩壊剤、コーティング剤、吸着剤、抗付着剤、流動促進剤、防腐剤、抗酸化剤、香味剤、着色剤、甘味剤、溶媒、共溶媒、緩衝剤、キレート剤、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、湿潤剤、担体、希釈剤、防腐剤、乳化剤、安定剤または張性調整剤を含む。本発明の医薬組成物は、好ましくは、治療上有効な量のＢ細胞枯渇剤を含み、様々な形態、例えば、固体、液体、気体または凍結乾燥形態で製剤化することができ、そしてとりわけ、軟膏、クリーム、経皮パッチ、ゲル、パウダー、錠剤、溶液、エアロゾル、顆粒、丸剤、懸濁液、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、抽出物、チンキ剤または液体抽出物等の様々な形態で、または所望の投与方法に特に適した形態であり得る。
【００７１】
本発明及びその利点のより良い理解は、例示のためだけに提供される以下の実施例から得られるであろう。この例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７２】
概要
再発性／難治性Ｂ前駆細胞急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する３６人の成人における二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物であるブリナツモマブの活性及び安全性を評価するために第２相研究を行った。主な分析では、２５人（６９％）の患者で末梢数の完全回復（ＣＲ）または部分回復（ＣＲｈ）を伴う完全寛解が観察され、２５人（６９％）の患者（２３人の応答者及び３人の低細胞性骨髄患者）において微小残存病変（ＭＲＤ）応答（＜１０−４）が観察された。この長期追跡分析では、無再発生存期間の中央値は８．８ヶ月（追跡期間の中央値は２８．９ヶ月）であり、全生存期間（ＯＳ）の中央値は１３．０ヶ月（追跡期間の中央値は３２．６ヶ月）であった。ブリナツモマブに対するＭＲＤ応答は、有意により長いＯＳ（ｐ＝０．００９）と関連していた。１０人の患者（２８％）がＯＳ≧３０ヶ月と定義された長期生存者であった。６人の長期生存者はブリナツモマブの地固めとして同種異系幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けた。４名の長期生存者（ブリナツモマブ後の治療なしの３名を含む）は、ブリナツモマブの地固めとして同種異系ＳＣＴを受けなかった。１人はＣＤ１９陰性の再発を３回目のサイクル中に起こし、化学療法、及び化学療法の地固めとしての同種異系ＳＣＴにより新たなＣＲを達成した。神経学的事象またはサイトカイン放出症候群は、３人の長期生存者における一時的なブリナツモマブの中断をもたらし、その全員が成功裏にブリナツモマブを再開した。長期生存者は、ＯＳが＜３０ヶ月の患者よりも末梢Ｂ細胞の迅速なクリアランス及び有意に高いＴ細胞増殖を有していた。これらのデータは、ブリナツモマブ治療後の長期生存期間が、Ｔ細胞の高度な増殖及びＭＲＤ応答と関連する可能性があることを示唆している。
【００７３】
導入
再発性／難治性（ｒ／ｒ）Ｂ前駆細胞ＡＬＬを有する成人患者の予後は悪い。化学療法による治療は、全生存期間（ＯＳ）中央値が４．５〜８．４ヶ月になることが報告されており１−５、５年のＯＳ率はわずか７％〜１０％である１，２。ＯＳの中央値は、同種異系幹細胞移植（ＳＣＴ）の後に再発した患者では５．８ヶ月間であり、化学療法単独（事前同種異系ＳＣＴなし）の後に再発した患者では１０ヶ月間である５。
【００７４】
ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物であるブリナツモマブは、標的細胞とＴ細胞との間に一時的な細胞溶解性シナプスを誘導することによってＣＤ１９陽性（ＣＤ１９＋）標的Ｂ細胞の再指示溶解（ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄ ｌｙｓｉｓ)をもたらす６。ｒ／ｒＢ前駆細胞ＡＬＬ（＞１２カ月の遅い初回再発の患者を含む）の成人患者における探索的投与量決定第２相研究では、６９％の患者が完全奏効（ＣＲ）または部分的な血液学的回復を伴う完全奏効（ＣＲｈ）を達成し、応答者の８８％が微小残存病変（ＭＲＤ）応答を達成した７。さらに、ＭＲＤ応答は、低細胞性骨髄を有する３人の患者において見られた。この研究では、重度のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を予防するために固定投与量並びに一段階及び二段階投与量の両方を調査した。最初の寛解後早期再発した患者（１２ヶ月未満）を含むｒ／ｒＢ前駆細胞ＡＬＬ患者１８９例についての検証的第２相試験では、４３％が、２サイクルのブリナツモマブ治療後にＣＲまたはＣＲｈを達成した。無再発生存期間（ＲＦＳ）の中央値は５．９ヶ月であった；ＯＳの中央値は６．１ヶ月であった８。
【００７５】
上述の第２相投与量決定試験の第１分析は、ＯＳを追跡調査中央値１２．１ヶ月で分析した７。ここで提示された長期追跡調査分析は、ＯＳを追跡調査中央値３２．６ヶ月で評価した。長期生存者は、ブリナツモマブ治療開始後３０ヶ月以上生存していた患者と定義された。本発明者らは、ブリナツモマブ治療前の長期生存者の疾患関連の病歴を含む臨床的特徴、ブリナツモマブに対する血液学的及びＭＲＤ応答、有害事象、同種異系ＳＣＴによる地固め、再発、ならびに治療中のＴ細胞及びＢ細胞動態を含むブリナツモマブ治療の効果を評価した。
【００７６】
患者と方法
研究デザイン
この報告書は、再発及び全生存期間の追跡分析を記載する；一次分析の方法は他の箇所で説明されている７。これは、成人急性リンパ芽球性白血病のドイツ研究グループと協力して実施されたｒ／ｒＢ前駆細胞ＡＬＬを有する成人患者における、オープンラベル、多施設、探索的、単一群、第２相研究であった。標的集団は、原発性難治性疾患または再発を有する、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ）陰性及びＰｈ陽性の患者であった。主要除外基準は、ダサチニブまたはイマチニブ治療に適格なＰｈ陽性ＡＬＬ；ブリナツモマブ治療開始前６週間以内の自己ＳＣＴ及びブリナツモマブ治療開始前３週間以内の同種異系ＳＣＴ；臨床的に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）病理、活動性ＣＮＳ白血病、ブリナツモマブ治療開始前１週間以内の活動性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）及び／もしくはＧＶＨＤに対する免疫抑制療法、または活動性感染症の既往歴または存在；であった７。研究プロトコルは、Ｐａｕｌ−Ｅｈｒｌｉｃｈ−Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ及び各研究サイトの独立した倫理委員会によって承認され、書面による同意が全ての患者から得られた。毒性及び有効性のデータは、独立したデータ監視委員会によってレビューされた。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（識別子）：ＮＣＴ０１２０９２８６。
【００７７】
研究手順
ブリナツモマブの最初の２サイクルを投与して寛解を誘導した。骨髄吸引液または生検材料は、最初のブリナツモマブサイクルの前及び各サイクルの２９日目に得られた；細胞形態学及びＭＲＤを中央参照試験所で評価した。末梢血球数が完全に回復した血液学的完全寛解（ＣＲ）は、骨髄の芽球が≦５％であり、循環芽球または髄外性疾患の徴候がなく、血小板が＞１００，０００／μＬであり、ヘモグロビンが≧１１ｇ／ｄＬであり、絶対好中球数（ＡＮＣ）が＞１，５００／μＬであることにより定義された。末梢血球数が部分的に回復した血液学的完全寛解（ＣＲｈ）を、末梢血球数のより低い最小値（血小板＞５０，０００／μＬ、ヘモグロビン≧７ｇ／ｄＬ、ＡＮＣ＞５００／μＬ）以外は同じ基準で定義した。ＭＲＤ応答は、クローン的に再構成された免疫グロブリン及び／またはＴ細胞レセプター遺伝子に対する対立遺伝子特異的リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応（感度≧１０−４）によってＭＲＤ＜１０−４と定義された９。
【００７８】
各治療サイクルは、４週間の連続静脈内注入及び２週間の無治療期間を含む６週間であった。投与量決定段階では、以下の投与スケジュールを使用した：コホート１（ｎ＝７）は、１５μｇ／ｍ２／日のブリナツモマブを受けた；コホート２ａ（ｎ＝５）は、第１週に５μｇ／ｍ２／日、その後１５μｇ／ｍ２／日を受けた；コホート２ｂ（ｎ＝６）は、第１週に５μｇ／ｍ２／日、第２週に１５μｇ／ｍ２／日、その後３０μｇ／ｍ２／日のブリナツモマブを受けた。拡張段階において、コホート３（ｎ＝１８）は、コホート２ａからの投与スケジュールを使用した。ＣＲまたはＣＲｈの場合、３サイクルまでの追加のブリナツモマブ及び／または同種異系のＳＣＴによる地固め治療が可能であった。グレード４のＣＲＳが１件発生した後、デキサメタゾン（１〜５日間に≦２４ｍｇ）及び／またはシクロホスファミド（１〜４日間に２００ｍｇ／ｍ２）を用いた前段階治療が認められた。全ての患者は、スクリーニング中及び各サイクルの２９日目に、メトトレキセート１５ｍｇ、シタラビン４０ｍｇ及びデキサメタゾン４ｍｇを脊椎穿刺により投与して強制的な髄腔内ＣＮＳ予防を受けた。静脈内デキサメタゾン１６ｍｇまたは同等物を、治療開始１時間以内に投与した。有害事象は試験期間中に収集され、有害事象に関する共通用語基準（バージョン４．０）によって評価された１０。
【００７９】
リンパ球亜集団の分析
以前に記載された方法を用いて１１、末梢血単核球を、ブリナツモマブ治療の第１及び第２のサイクルの前及びその最中の様々な時点で単離し、以下の細胞表面マーカーに対する蛍光標識抗体で染色した：ＣＤ３＋／ＣＤ１３−／ＣＤ１４−またはＣＤ３＋／ＣＤ４５＋（Ｔ細胞）；ＣＤ３＋／ＣＤ４５ＲＡ−／ＣＤ１９７−（エフェクターメモリーＴ［ＴＥＭ］細胞）；及びＣＤ１９＋／ＣＤ１３−／ＣＤ１４−またはＣＤ１９＋／ＣＤ４５＋（Ｂ細胞）。フローサイトメトリーデータは、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＮａｖｉｏｓ １０／３機器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｋｒｅｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で収集した。統計は、ソフトウェアＦＣＳ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｄｅ Ｎｏｖｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｇｌｅｎｄａｌｅ，ＣＡ、ＵＳＡ）またはＫａｌｕｚａ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）によって分析した。リンパ球亜集団のパーセンテージに、白血球百分率数からの絶対リンパ球数を掛けて、各リンパ球亜集団の絶対細胞数を算出した。完全なデータセット（各サイクルの、事前（＝ベースライン）、８日目、１５日目、２２日目、及び２９日目のＴ細胞及びＴＥＭ細胞；各サイクルの３日目にさらにＢ細胞）を有する患者は、ブリナツモマブ投与計画に関係なく、分析に含めた。
【００８０】
統計分析
無再発生存期間は、最初のＣＲまたはＣＲｈの時点から、任意の原因に起因する血液学的もしくは髄外性の再発または死亡までを測定した。最後の寛解状態評価の時点で、データロック時になお寛解状態にある患者を打ち切った。全生存期間は、最初のブリナツモマブ投与の時点から任意の原因に起因する死亡までを測定した。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて、経時的なＲＦＳとＯＳの確率を推定し、中央値と９５％信頼区間（ＣＩ）を提供した。Ｍａｎｔｅｌ−Ｂｙａｒテストを実施して、ＭＲＤ応答達成対ＭＲＤ応答未達成に関連するＯＳ利点を評価した。事前の同種異系ＳＣＴを有する患者と事前の同種異系ＳＣＴを有しない患者との間のＯＳを比較するために、ログランク試験を行った。長期生存者はＯＳ≧３０ヶ月の患者と定義された。ブリナツモマブ治療前の臨床的特徴、ブリナツモマブの前／後の同種異系ＳＣＴの使用、治療の反応及び再発、ならびに有害事象等の要約統計は、長期生存者について提供された。患者を、ＯＳ＜３０ヶ月、さらなる治療有りでＯＳ≧３０ヶ月、及びさらなる治療なしでＯＳ≧３０ヶ月にグループ分けした。少なくとも３０ヶ月間の長期生存期間の定義は、公開されたデータに基づいており、それは最初の２４ヶ月間に発生したほとんどの事象を示している５。
【００８１】
結果
治療応答と生存期間
２０１０年１０月６日から２０１２年６月１９日の間、ドイツの９つのセンターで３６人の患者が治療され、追跡調査が続けられた。主な分析について先に述べたように７、ＣＲ／ＣＲｈ率は６９％（３６例中２５例）であった。１５人の患者（４２％）はＣＲを達成し、１０人の患者（２８％）はＣＲｈを達成した。残りの患者は、部分寛解（ｎ＝２）または低細胞性骨髄（ｎ＝３）であり；あるいは治療困難（ｎ＝４）または評価不能（ｎ＝２）であった。ＣＲ／ＣＲｈを有する２５人の患者のうち２２人（８８％）がＭＲＤ応答を有した（３人の応答者はＭＲＤ応答を達成しなかった）。血液学的部分回復の基準を満たさない骨髄を有する追加の３人の患者は、ＭＲＤ応答を有した。従って、ブリナツモマブで治療された３６人の患者のうち２５人（６９％）がＭＲＤ応答を有していた。
【００８２】
２８．９ヶ月の追跡期間の中央値で、ＲＦＳの中央値は８．８ヶ月（９５％ＣＩ、５．７−１３．２ヶ月）であった（図１Ａ）。３２．６ヶ月の追跡期間の中央値で、ＯＳの中央値は１３．０ヶ月（９５％ＣＩ、８．５−２１．９ヶ月）であった（図１Ｂ）。ＲＦＳについては約１８ヶ月後に、ＯＳについては約３３ヶ月後にプラトーに達した。ＯＳ分析でＭＲＤ応答のために患者を打ち切った場合、ＯＳの中央値は９．０ヶ月（９５％ＣＩ、２．４−１５．８ヶ月）であり；Ｍａｎｔｅｌ−Ｂｙａｒオッズ比は０．３３（Ｐ＝０．００９）であり、ＭＲＤ応答に関連して６７％のリスク低下を示唆していた（図１Ｂ）。事前の同種異系のＳＣＴ有りの患者と、同種異系のＳＣＴ無しの患者との間にＯＳの差はなかった（ログランクＰ＝．６３９５；図２）。
【００８３】
長期生存者の臨床的特徴
３６人の患者のうち１０人（２８％）は、ＯＳがブリナツモマブ治療開始後３０ヶ月以上と定義された長期生存者であった。長期生存者の主な臨床的特徴を表１に要約する。各患者の臨床的特徴の詳細なリストは、補足表１に記載されている。１０人の患者のうち、４人が、ブリナツモマブ治療の前に同種異系ＳＣＴを受け、６人は受けなかった。スクリーニングでは、骨髄芽球は８％〜９７％の範囲であり、年齢は２１〜７２歳の範囲であった。１０人の患者のうちの１人は、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬを有していた。
【００８４】
治療応答、追跡治療及び再発を表２に要約する。長期生存者の大部分はＣＲ（７０％）を達成したが、ＣＲｈ（２０％）または低細胞性骨髄（１０％）の患者も長期生存者の中にいた。全ての長期生存者は、ブリナツモマブ治療でＭＲＤ応答を達成した。従って、ＭＲＤ応答を有する２５人の患者（低細胞性骨髄及びＭＲＤ応答を伴う３人を含む）のうち１０人（４０％）は長期生存者であったが、一方、ＭＲＤ応答のない１１人の患者のうちに長期生存者はなかった。
【００８５】
長期生存者のうちの３人は、ブリナツモマブ治療後に再発したが、ＣＤ１９陽性再発を有する２人及びＣＤ１９陰性再発を有する１人を含んでいた。再発した患者の１人は、ブリナツモマブで再治療を受け、２人が化学療法を受けた。１人の患者がブリナツモマブ治療開始後１２ヶ月以内に再発した；２人の患者は、ブリナツモマブ治療開始後１２ヶ月以降に再発した。ブリナツモマブ治療後に再発した患者の詳細は、以下のセクションに記載される。
【００８６】
ブリナツモマブの地固めとしての同種異系ＳＣＴ有りの長期生存者
１０名の長期生存者のうち６名が、同種異系ＳＣＴを、ブリナツモマブの地固めとして受けた（表２）。６人の患者のうち３人は、ブリナツモマブ治療前に予め同種異系ＳＣＴを受けた。この分析の最後の追跡調査では、６人の患者のうち５人がまだ生存していたが、３人の患者は、ブリナツモマブの前に同種異系ＳＣＴを受けていた。３人の患者のうちの１人は、ブリナツモマブに対する治療応答として低細胞性骨髄を達成した；他の患者は、ブリナツモマブ治療に対する最良の応答としてＣＲまたはＣＲｈを達成した。
【００８７】
１人の長期生存者が、ブリナツモマブ治療の開始後３１．９ヶ月においてＧＶＨＤで死亡した。この患者は、同種異系ＳＣＴをブリナツモマブの地固めとして受け、同種異系ＳＣＴの１０ヶ月後にＣＤ１９陽性再発を示した。患者はＦＬＡＧ−ＩＤＡ化学療法で新たな寛解を達成し、化学療法のための地固めとして２回目の同種異系ＳＣＴを受けた。
【００８８】
ブリナツモマブの地固めとしての同種異系ＳＣＴ無しの長期生存者
１０人の長期生存者のうちの４人は、ブリナツモマブの地固めとして同種異系ＳＣＴを受けなかった。４人全てが、ＣＲまたはＣＲｈを達成して、ブリナツモマブ治療に対する最良の応答となった。これら４人の患者のうちの１人は、２回の事前の同種異系ＳＣＴを受けていた。４人の患者はすべて、この分析のための最後の追跡調査時にまだ生存していた。これら４人の患者のうちの２人は、さらなる治療を行わずに進行中の寛解状態にある。ブリナツモマブ治療の開始以来、１人の患者が３．５年生存している（患者は可逆性グレード４ＣＲＳを有していた）。もう１人の患者は、ブリナツモマブ治療の開始以来４年間生存している（患者は可逆性グレード３の神経学的事象を有していた）。他の２人の患者は、ブリナツモマブ治療後に再発した。これらの患者のうちの１人は、５サイクルのブリナツモマブを受けた後１２ヶ月を超えて２回のＣＤ１９陽性の再発を有したが、各再発後、ブリナツモマブに応答し、ＭＲＤ陰性寛解を伴った（各回３サイクルの再治療）。２人目の患者は、３回目のブリナツモマブのサイクル間にＣＤ１９陰性の再発を示した。この患者は、ＦＬＡＧ−ＩＤＡ化学療法後に新たな寛解を達成し、化学療法の地固めとして同種異系ＳＣＴを受けた。患者は４６ヶ月の追跡調査でまだ生存していた。中枢神経系の再発は報告されなかった。
【００８９】
長期生存者の有害事象
１０名の長期生存者のうち８名は、神経学的事象、主として頭痛及び震え（ほとんどグレード１）を有し、及び２人はＣＲＳ（それぞれグレード２及びグレード４）を有した。探索的投与量決定試験では、３人の患者（８％）がＣＲＳを有し；８人の患者が神経学的事象またはＣＲＳのために治療中断を必要とした７。長期生存者の３人において、グレード３または４の神経学的事象またはＣＲＳが治療中断をもたらした（表３）。３人の患者の全てが、ブリナツモマブ治療に対する最良の応答としてＣＲまたはＣＲｈを達成し、ブリナツモマブ以外の治療を受けなかった（３人の患者のうち２人はまだ寛解している）。最初の患者は、１５μｇ／ｍ２／日の投与量で、第１の治療サイクルでグレード２の焦点発作を有していた。この患者は、さらなる神経学的有害事象を伴わずに、５μｇ／ｍ２／日の投与量で、抗けいれん予防を伴う治療を再開した。第２の患者は、３０μｇ／ｍ２／日の投与量でグレード３の脳症を有していた。この患者は、さらなる神経学的有害事象なしに５μｇ／ｍ２／日の投与量で治療を再開した。第３の患者は、５μｇ／ｍ２／日の投与量でグレード４のＣＲＳを有していた。患者は治療前に骨髄芽球数が９０％であり、デキサメタゾンまたはシクロホスファミドでの前段階治療を受けなかった。患者は、ＣＲＳのさらなる発生なしに、５μｇ／ｍ２／日のブリナツモマブ投与量で、デキサメタゾンによる治療を再開した。１週目の終わりに投与量が１５μｇ／ｍ２／日に増量されたときに、デキサメタゾンによって軽減されたグレード２のＣＲＳが記録された。
【００９０】
Ｔ細胞及びＢ細胞の動態
治療サイクル１及び２の間の平均細胞数の動態によって分析されたＣＤ３＋Ｔ細胞の増殖は、サイクル１及びサイクル２の両方においてＯＳ≧３０ヶ月の患者において主に観察された（図３Ａ）。注目すべきは、グレード３の神経学的有害事象を有し、５サイクルのブリナツモマブ以外の治療を受けなかった長期生存者において、最も顕著なＣＤ３＋Ｔ細胞の増殖が観察されたことである（図３Ａ）。広範なＴ細胞増殖にもかかわらず、この患者はＧＶＨＤの症状または徴候を示さなかった。治療としてブリナツモマブのみを受けたグレード４ＣＲＳの長期生存者について、Ｔ細胞動態は利用できなかった。
【００９１】
ＣＤ３＋Ｔ細胞の増殖は、細胞溶解性であることが知られており、標的Ｂ細胞に対するブリナツモマブ媒介細胞毒性において重要な役割を果たすＣＤ３＋ＴＥＭ細胞の数の増加と相関した（図３Ｂ）。ここでも、グレード３の神経学的有害事象を有する患者は、ＣＤ３＋ＴＥＭ細胞の最も顕著な増殖を示した（図３Ｂ；さらなる治療なしでＯＳ≧３０ヶ月）。さらに、ＣＤ１９＋Ｂ細胞の枯渇速度は、ＯＳが＜３０カ月の患者と、ＯＳが≧３０カ月でさらなる治療を受けた患者との間で、異なった（図３Ｃ）。ＯＳ≧３０ヶ月の患者において、平均Ｂ細胞枯渇は、８日目に完全であり、治療サイクル１及び２の間持続した。対照的に、ＯＳが＜３０ヶ月の患者では、平均Ｂ細胞枯渇は２２日持続し、４３日目（治療サイクル２の開始）まで持続しなかった。
【００９２】
（表１）臨床的特徴（長期生存者）
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ＳＣＴ、幹細胞移植。長期生存者は、生存期間が≧３０か月の患者と定義された。
【００９３】
（表２）応答と再発（長期生存者）
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ＣＲ、完全寛解；ＣＲｈ、末梢血球数の部分回復を伴うＣＲ；ＳＣＴ、幹細胞移植；ＭＲＤ、微小残存病変。長期生存者は、生存期間が≧３０か月の患者と定義された。
【００９４】
（表３）治療中断をもたらす神経学的事象及びサイトカイン放出症候群
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ＣＲ、完全寛解；ＣＲｈ、末梢血球数の部分回復を伴うＣＲ；ＣＲＳ、サイトカイン放出症候群；ｍｏ、月
長期生存者は、生存期間が≧３０か月の患者と定義された。*患者No.は、補足表１に記載されている患者を指す。†少なくとも追跡調査時に生存／寛解状態で研究終了。‡ブリナツモマブ注入前の５日間まで１日あたり２４ｍｇまでのデキサメタゾン、及び／またはブリナツモマブ注入前の４日間まで１日あたり２００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド
【００９５】
（補足表１）１０名の長期生存者の患者の特徴、前段階治療、及びブリナツモマブに対する応答
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ＣＲ、完全寛解（骨髄で≦５％の芽球、循環芽球または髄外性疾患の証拠無し、血小板＞１００，０００／μＬ、ヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ、及び絶対好中球数＞１，５００／μＬ）；ＣＲｈ、末梢血球数の血液学的部分回復を伴うＣＲ（骨髄で≦５％の芽球、循環芽球または髄外性疾患の証拠無し、血小板＞５０，０００／μＬ、ヘモグロビン≧７ｇ／ｄＬ、及び絶対好中球数＞５００／μＬ）；ＳＣＴ、幹細胞移植；ＬＤＨ、乳酸デヒドロゲナーゼ；ＭＲＤ、微小残存病変；ＮＡ，該当なし
＊ブリナツモマブは、２週間の無治療間隔で４週間連続注入によって投与した。コホート２ａ及びコホート３では、患者は第１週に５μｇ／ｍ２／日、その後１５μｇ／ｍ２／日でブリナツモマブを受けた。コホート２ｂでは、患者は第１週に５μｇ／ｍ２／日、第２週に１５μｇ／ｍ２／日、その後３０μｇ／ｍ２／日を受けた。
†低細胞性骨髄
‡フィラデルフィア染色体陽性（プロトコル偏差）
【００９６】
議論
ｒ／ｒＢ前駆細胞ＡＬＬを有する成人患者における、ブリナツモマブの最初の第２相研究の一次分析に対するこの長期間の追跡分析により、３２．６ヶ月の追跡調査で１３．０ヶ月の中央値ＯＳが実証された。以前の研究では、ｒ／ｒ ＡＬＬを有する患者において化学療法のＯＳの中央値が８．４ヶ月以下であることが報告されていた１−５。ｒ／ｒ ＡＬＬにおける抗ＣＤ２２モノクローナル抗体薬物コンジュゲートであるイノツズマブオゾガマイシンの最近の公表された結果では、毎週の投与スケジュールでＯＳ中央値７．３ヶ月と報告された１２。１つの以前の研究では、再発ＡＬＬにおける救済化学療法を受けたＯＳは、同種異系のＳＣＴ後に再発する患者の中では短いことが報告されている５。現在の研究では、３６人の患者のうち１５人（４２％）は、ブリナツモマブを受ける前、同種異系ＳＣＴの後に再発したが、事前の同種異系ＳＣＴの有無による患者のＯＳに差はなかった。
【００９７】
この追跡分析では、３６人の患者のうち１０人（２８％）が、≧３０ヶ月のＯＳとして定義される長期生存者である。１０人の長期生存者のすべてがＭＲＤ応答を有し、これは、ＭＲＤ応答を有する患者において４０％の長期生存率をもたらした。より大きなデータセットの収集は正当であるといえるが、結果は、ｒ／ｒＢ前駆細胞ＡＬＬにおけるブリナツモマブ治療によるＭＲＤ応答の達成が長期生存の点で臨床的利益になる可能性があることを示している。
【００９８】
４名の長期生存者は、ブリナツモマブの地固めとして同種異系ＳＣＴを受けなかった。４人全員がまだ生存している。４人の患者のうちの１人は、ブリナツモマブの第３サイクル中にＣＤ１９陰性の再発を有し、化学療法で新たなＣＲを達成し、化学療法の地固めとして同種異系ＳＣＴを受けた。他の３人の患者は、ブリナツモマブ後に他の治療を受けなかった。３人の患者の全てが、神経学的有害事象またはＣＲＳを経験し、その結果、ブリナツモマブ治療が中断された。同様の毒性がＣＤ１９抗原に特異的な１９−２８ｚキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自己Ｔ細胞の第１相研究で報告され１３、ＣＤ１９を発現する標的細胞に対する毒性は、Ｔ細胞活性化の機構に匹敵し、おそらくそれと無関係であり得ることが示唆された。これらの３人の患者の長期的転帰は、再発ＡＬＬにおいてさえも、その後の治療なしで、ブリナツモマブ治療後の長期生存が達成され得ることを示している。有害事象は注入中断によって管理され、注入再開は３人の患者全てにおいて許容された。ブリナツモマブの地固めとしての同種異系ＳＣＴ無しの１例の患者は、３回目のブリナツモマブ治療サイクル中にＣＤ１９陰性の再発を示した。この患者は、化学療法後に新たな寛解を達成した。化学療法計画間の間隔を延長するためのブリナツモマブの使用が、その後の化学療法に対する感受性を高めた可能性がある。この観察を確認するには、より大きなデータセットが必要である。ブリナツモマブ治療後のＣＤ１９陽性再発患者も、ブリナツモマブ再治療の候補となりうる。この研究において、２回再発した１人の長期生存者は、両方の時点でブリナツモマブによる再治療に応答した。従って、ブリナツモマブ治療は、ブリナツモマブ維持治療の前のブリナツモマブ誘発ＣＲの後に起こる再発の治療のための化学療法の代替療法であり得る。しかしながら、この状況でのブリナツモマブ再治療の活性及び忍容性を確認するためには、さらなる研究が必要である。
【００９９】
長期生存者は、治療サイクル１及び２の間に有意に高い程度のＴ細胞及びＴＥＭ細胞増殖を有していた。データは、Ｔ細胞増殖が、ｒ／ｒ ＡＬＬの状況におけるブリナツモマブの抗白血病活性の重要な要因であり得ることを示唆している。ブリナツモマブ注入後の抗白血病効果の発現は、治療の初期に観察され、ほとんどの場合、遅くとも最初のサイクルの最後までに観察されている。非応答者では、第２サイクルでさらなる治療サイクルを追加するか、または第２サイクルでブリナツモマブの投与量を増やすことは、抗白血病活性の改善にほとんど影響を与えなかった９。現在の研究では、最初のサイクルの１５日目における３０μｇ／ｍ２／日までの投与量増加はより高いＣＲ率をもたらさなかった（データは示さず）。本発明者らの研究結果は、末梢性Ｂ細胞クリアランスのＴ細胞増殖及び動態は、寛解だけでなく長期間のＯＳにとっても重要であることを示唆している。少なくとも３０ヶ月の全生存期間は、３０ヶ月未満のＯＳと比較して、より大きなＴ細胞増殖と関連していた。長期生存者におけるより大きなＴ細胞増殖は、ブリナツモマブでの治療の最初の７日間での末梢血からのＢ細胞の完全なクリアランスと関連していた。治療の最初の７日間でのＢ細胞枯渇の程度は、ブリナツモマブの有効性の早期指標として役立ち、おそらく投与量増加による早期のブリナツモマブ計画の調整を可能にするであろうと推測されるかもしれない。
【０１００】
結論として、ｒ／ｒＢ前駆細胞ＡＬＬを有する成人患者におけるブリナツモマブの探索的、投与量増大の第２相研究のこの長期間の追跡分析において、ブリナツモマブに対するＭＲＤ応答は、有意により長いＯＳと関連していた。ブリナツモマブを受けた１０人の患者（２８％）は、ＯＳ≧３０ヶ月を達成し、長期生存者であると考えられた。全ての長期生存者にはＭＲＤ応答があった。長期生存者はまた、末梢Ｂ細胞のより迅速なクリアランス及び著しくより大きなＴ細胞増殖を有していた。このデータは、ブリナツモマブ治療後の長期生存期間はＭＲＤ応答及び潜在的に高度のＴ細胞増殖と関連していることを示唆している。
【０１０１】
文献
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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