(57)【要約】本発明は、少なくとも１つの酸化防止剤の存在下でｐＨ不安定性ＮＯ供与体から一酸化窒素（ＮＯ）を生成させる多段階プロセスに関する。本発明はまた、上記方法を実施するための装置、および疾患を処置するための上記装置の使用に関する。さらに、本発明は、上記プロセスまたは上記装置を使用する美容プロセスに関する。【選択図】図２
2018515415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素（ＮＯ）を生成させるプロセスであって、下記ステップ：
（ａ）少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体を含むキャリア媒体を提供すること；
（ｂ）該キャリア媒体のｐＨ値を、該少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体の分解を引き起こしながらＮＯを生成させるｐＨ値に調節すること；
（ｃ）ＮＯの生成を引き起こすｐＨ値を、０．０１〜２ｍＭのＮＯの生成を可能にする１５秒〜６０分の期間、維持すること；
（ｄ）該キャリア媒体のｐＨ値を少なくとも１の完全なｐＨ増分だけ上昇させること；
（ｅ）場合により、少なくとも１つの別の酸化防止剤を添加すること；
を含み、ステップ（ａ）において該キャリア媒体が少なくとも１つの酸化防止剤をさらに含有するか、または該少なくとも１つの酸化防止剤をステップ（ｂ）において添加する、プロセス。
【請求項２】
前記キャリア媒体が、泡、ゲル、クリームおよび液体を含む群から選択され、好ましくは水性液体である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体が、無機亜硝酸塩、亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸イソペンチル、ジアゼニウムジオラート誘導体、トランス［ＲｕＣｌ（［１５］ａｎｅＮ４）ＮＯ］２＋、６−ニトロベンゾ［ａ］ピロール、Ｓ−ニトロソ−グルタチオン、Ｓ−ニトロソ−チオール、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロアニリン誘導体、２−メチル−２−ニトロソプロパン、イミダゾリル誘導体、硝酸エステル、ヒドロキシニトロソアミン、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシ尿素、ニトロプルシドナトリウムを含む群から選択され、好ましくは無機亜硝酸塩であることを特徴とする、請求項１および２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体が、ＬｉＮＯ２、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、ＲｂＮＯ２、ＣｓＮＯ２、ＦｒＮＯ２、Ｂｅ（ＮＯ２）２、Ｍｇ（ＮＯ２）２、Ｃａ（ＮＯ２）２、Ｓｒ（ＮＯ２）２、Ｂａ（ＮＯ２）２またはＲａ（ＮＯ２）２、およびそれらの組み合わせの群から選択され、好ましくはＮａＮＯ２であることを特徴とする、請求項１〜３に記載のプロセス。
【請求項５】
ステップ（ａ）および／またはステップ（ｅ）での前記少なくとも１つの酸化防止剤が、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、グルタチオン、システイン、チオ乳酸、アルファ−リポ酸、ｐ−クマル酸、フェルラ酸、シナピン酸、コーヒー酸、没食子酸、プロトカテク酸、シリング酸、バニリン酸、アントシアニン、フラボノイドまたは植物エストロゲンの群からのポリフェノール化合物を含む群から選択され、好ましくはアスコルビン酸誘導体とトコフェロール誘導体との混合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップ（ａ）での少なくとも１つの酸化防止剤が、アスコルビン酸と（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）との混合物、またはパルミチン酸アスコルビルもしくはステアリン酸アスコルビルとアルファ−トコフェロールとの混合物であることを特徴とする、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ｂ）の前記キャリア媒体が、亜硝酸塩、アスコルビン酸塩およびトロロックスを１：２〜２０：４〜１００のモル比で含有し、それによってモル比が：亜硝酸塩＜アスコルビン酸塩＜トロロックスとなっており、好ましくは該モル比が１：５：１０であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ｂ）で調節したｐＨ値が０．０〜６．９、好ましくは２．０〜６．０、特に好ましくは５．０〜６．０、特に５．５であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップ（ｂ）でのｐＨ調節が、酸の添加、または光潜在性酸生成剤の光分解的開裂によって行われることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ｃ）には１〜３０分、好ましくは５〜２０分の期間をかけることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
生理学的に妥当なＮＯ量が、０．０５〜１ｍＭ、特に好ましくは０．１〜０．５ｍＭの量を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が下記特性のうちの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス：
（ａ）は、ｐＨ７以上へのｐＨ値上昇である；
（ｂ）は、新たに発生したＮＯの量が前記キャリア媒体中でのＮＯの減少量と等しくなるようにＮＯ発生の低減と関連付けられたｐＨ値へのｐＨ値上昇である。
【請求項１３】
ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮＨ４ＯＨ、炭酸水素ナトリウム、リン酸緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、酢酸−酢酸塩緩衝剤、炭酸−ケイ酸塩緩衝剤、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝剤、炭酸−重炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはクエン酸塩緩衝剤を含む群から選択される塩基または塩基性緩衝剤の使用によって起こることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が、７．０〜１２．０、好ましくは７．０〜９．０、特に好ましくは７．０〜８．０、特に７．５のｐＨまでであることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップ（ｅ）において添加する前記少なくとも１つの酸化防止剤が、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパンスルホン酸、エタンチオール（エチルメルカプタン）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、カプトプリル、コエンザイムＡ、ペニシラミン、１−プロパンチオール、２−プロパンチオール、ホモシステイン、メスナ、メタンチオール（メチルメルカプタン）、およびチオフェノールを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ｄ）または（ｅ）の後に、ＮＯを光分解する一方でＮＯを生成させることを目的として前記キャリア媒体に光を照射することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
入浴装置、膏薬、創傷被覆材、吸入器、スプレーおよび経口洗浄器を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のプロセスを実施するための装置。
【請求項１８】
（ａ）亜硝酸塩、アスコルビン酸塩およびトロロックスを含む、キャリア媒体としての水性緩衝系；
（ｂ）酸を含む別個の区画；
（ｃ）装置内で発生したＮＯを制御放出するための手段；
（ｄ）任意での、ＮＯ供与体の光分解のための照射装置を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセスを実施するための装置。
【請求項１９】
前記装置から放出されたＮＯに患者が曝露されていることを特徴とする、疾患の処置または予防に使用するための請求項１７または１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記疾患が、神経因性疼痛、拡張蛇行静脈、虚血および血小板障害、アレルギー、皮膚感染、皮膚炎症、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎、および尋常性天疱瘡；慢性糖尿病性神経障害性潰瘍、静脈潰瘍、褥創などの創傷欠損；一次治癒創傷、二次治癒感染創傷、皮膚移植合併症、勃起不全、化膿性汗腺炎（ａｃｎｅ  ｉｎｖｅｒｓａ）、疣贅、おむつかぶれ、偽鬚髯毛嚢炎、レイノー症候群、バージャー症候群、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、皮膚の炎症性および自己免疫性疾患（乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎）、皮膚の真菌性疾患、皮膚の細菌性、真菌性および寄生虫性の疾患（例えばリーシュマニア症）、股部白癬および鼠径部白癬、筋ジストロフィー、鎌状赤血球貧血、ならびに脱毛症を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
糖尿病患者の慢性下肢創傷を処置するために使用されることを特徴とする、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
ヒトの皮膚へのＮＯの作用を含む美容プロセスであって、請求項１〜１６に記載のプロセスまたは請求項１７もしくは１８に記載の装置を用いることを特徴とする、美容プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題
本発明は、一酸化窒素（ＮＯ）を生成させる多段階プロセスおよびそれに対応する装置に関する。本発明はまた、疾患、特に糖尿病関連の循環障害および下肢創傷を処置するための、上記プロセスおよび装置の利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＯを生成させるための多数のプロセスおよび装置が従来技術において知られている。
【０００３】
欧州特許出願公開第１９０３００３Ａ１号によれば、ＮＯは、光解離性ＮＯ前駆体の光分解によって生成させることができ、それによって反応はラジカル捕捉剤および酸化防止剤の存在下で進行し、高純度ＮＯの生成をもたらす。このプロセスを液体中でのＮＯの生成に適用すると、通常、ＮＯ濃度の緩徐な増加が期待されるに過ぎない。
【０００４】
国際公開第２０１３／０６３３５４号によれば、ジアゼニウムジオラート基で誘導体化したポリシロキサンポリマーを浴溶液に添加することによってＮＯ放出フットバスを製造することができる。このポリマーは後に水と反応してＮＯを生成させる。この状況においてＮＯは、ポリマー側鎖の自発的崩壊によって発生するため、放出動力学は不十分な程度にしか制御できない。しかも、このプロセスでは治療上妥当なＮＯレベルが確立されるまでにはかなりの時間がかかる。
【０００５】
したがって、ＮＯを迅速かつ高純度でしかも制御された方法で生成させることができる、ＮＯ含有溶液を生成させる新規なプロセスが引き続き必要とされている。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、上に明記した欠点のうちの少なくとも１つに関して改良された、ＮＯを生成させるプロセスを提供することである。
【発明の概要】
【０００７】
上記目的は本発明により適えられ、ここで、本発明は、一酸化窒素（ＮＯ）を生成させるプロセスであって、下記ステップ：
（ａ）少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体を含むキャリア媒体を提供すること；
（ｂ）キャリア媒体のｐＨ値を、少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体の分解を引き起こしながらＮＯを生成させるｐＨ値に調節すること；
（ｃ）ＮＯの生成を引き起こすｐＨ値を、生理学的に妥当なＮＯ量の生成を可能にする期間にわたって維持すること；
（ｄ）キャリア媒体のｐＨ値を上昇させること；
（ｅ）場合により、ステップ（ｄ）または次のステップ（ｅ）において少なくとも１つの追加の酸化防止剤を添加すること；
を含み、ステップ（ａ）においてキャリア媒体が少なくとも１つの酸化防止剤をさらに含有するか、または当該少なくとも１つの酸化防止剤をステップ（ｂ）において添加する、プロセスを提供する。
【０００８】
本発明の具体的実施形態は、さらなる従属請求項および独立請求項の対象物である。
【０００９】
本発明に係るプロセスは、従来技術から知られているプロセスと比較していくつかの決定的な利点を併せ持つ。
【００１０】
驚くべきことに、このプロセスは、ＮＯ放出動力学の相補的要求を満たすことが明らかとなった。したがって、キャリア媒体中の治療上妥当なＮＯ濃度を、酸性媒体中で非常に急速に蓄積させることができ、次いでｐＨ上昇後に、制御された様式で長期間にわたって維持することができる。
【００１１】
通常、ＮＯの短い半減期はその治療上の使用を困難にする。本発明に係るプロセスは、中性またはアルカリ性のキャリア媒体中でのＮＯの安定化により、短い半減期にもかかわらずＮＯレベルを十分な時間維持することを可能にする。
【００１２】
酸化防止剤の存在により、プロセスは、治療用途または美容用途に必要とされる適切な純度でＮＯを生成させることを可能にする。
【００１３】
数多くのｐＨ不安定性および光解離性のＮＯ供与体、例えば、亜硝酸塩、ノノエートまたはニトロソチオールなどが従来技術から既知であり、当業者はこの文脈においてそれらを使用することができる。
【００１４】
放出に対する高レベルの制御ゆえに、プロセスは、ごく少量のＮＯを放出する装置で用いることができる。これは特にＮＯに関して決定的な利点である、というのも、ＮＯは非常に強力な生物活性分子であるからである。しかもこれは、装置に関する限りにおいて、医療装置（例えば、いわゆるＩＩＩ型医療装置）としての対応する装置（例えば、創傷被覆材またはフットバス）の開発を可能にし、その効果は主に装置の機械的または物理的な特性によってもたらされる。
【００１５】
プロセスをＮＯ供与体、酸および照射源に関して単純に適合させることにより、プロセスは処置の要件に特に適合したものになる。
【００１６】
本発明に係るプロセスを用いれば、ＮＯの外部供給は必要ない。
【００１７】
本発明に係るプロセスは、主として既知の物質を使用する単純なプロセスであり、安価であり、複雑でない方法および様式で実施できるが、それはまた治療用途に用いるのも簡単であり、誤り率が低い。
【００１８】
上記生成プロセスを用いて運転する装置は、特性パラメータおよび材料の選択に関してより自由度が大きい。
【００１９】
要約すると、本発明に係るＮＯ生成プロセスは、ＮＯに基づく形態の療法を可能にし、反応性が高いがそれに対応して不安定な気体ＮＯを、制御された様式で安価、確実、安全に、かつ利用者別に個別化できる様式で適用することができる。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
したがって、本発明は、最初に酸性媒体中でＮＯの発生を引き起こし、そして、選択された期間の後に、新しいＮＯのｐＨ依存的合成を停止または低減するためおよびＮＯ含有キャリア媒体を提供するためにｐＨ値を上昇させる、という２段階プロセスを含む。
【００２１】
ｐＨは好ましい中性またはアルカリ性の範囲に上昇するため、有毒なＮＯ２ラジカルの新しい発生が除外される。本発明において少なくとも１つの酸化防止剤が存在することによって、キャリア媒体が高純度のＮＯで富化されるように、ＮＯの発生中に生じるＮＯ２ラジカルおよびその他のラジカルは除去される。
【００２２】
プロセスは、少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体を含むキャリア媒体から開始する。
【００２３】
さらに、キャリア媒体は、酸性ｐＨ値がＮＯの生成を可能にする時点で、少なくとも１つの酸化防止剤を含有していなければならない。この目的のために、酸化防止剤は、ステップ（ａ）においてキャリア媒体中に既に存在することができる。これは、キャリア媒体中に含有されている少なくとも１つの酸化防止剤によって、キャリア媒体中に含有されている成分が早くも生成中および／または貯蔵中に望ましくない酸化から保護される、という点で好都合である。これは、本発明の装置、例えば創傷被覆材または膏薬に関して特に有益となる可能性がある、というのも、この場合には他の物質の添加が困難であるからであり、またこれらは貯蔵中に十分に安定である必要があるからである。
【００２４】
あるいは、少なくとも１つの酸化防止剤をステップ（ｂ）において添加することができる。これは、酸化防止剤がキャリア媒体もしくはその中に含有されている成分と不都合に相互作用するか、または酸化防止剤自体がキャリア媒体中で不安定である場合に、特に合理的である。さらにこれは、酸として作用してＮＯの発生を同時に引き起こす酸化防止剤を使用することを可能にする。該当する例はアスコルビン酸または尿酸である。
【００２５】
キャリア媒体
ＮＯを取り込み放出することができる任意の媒体を、この文脈においてキャリア媒体として使用することができる。好ましくは、キャリア媒体は、泡、ゲル、クリームおよび液体を含む群から選択される。好ましくは、キャリア媒体は液体であり、特に水性液体である。
【００２６】
上記キャリア媒体は、別々の相として存在することができるが、基材中に埋め込まれることもできる。したがって、水性液体は浴溶液として存在することができるが、それはまた、例えば液体吸収性母材に吸収された後に、創傷被覆材の層内に含有されることもできる。
【００２７】
ＮＯ供与体
ｐＨ不安定性ＮＯ前駆体（ＮＯ供与体、ＮＯＤ）は、先行技術において既知であり、当業者に知られている。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、ｐＨ不安定性ＮＯ供与体は、有機硝酸塩、無機硝酸塩、無機亜硝酸塩、有機亜硝酸エステル、例えば亜硝酸アルキル、硫黄−、窒素−または酸素−ニトロソ化合物、ＮＯ−金属化合物、およびＮＯ−キレート物質を含む群から選択される。
【００２９】
ｐＨ不安定性ＮＯＤの例には、無機亜硝酸塩、亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸イソペンチル、ジアゼニウムジオラート（例えば米国特許第７，１０５，５０２号；第７，１２２，５２９号；第６，６７３，３３８号）、トランス［ＲｕＣｌ（［１５］ａｎｅＮ４）ＮＯ］２＋、ニトロシル配位子、６−ニトロベンゾ［ａ］ピロール、Ｓ−ニトロソ−グルタチオン、Ｓ−ニトロソ−チオール、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロアニリン誘導体（米国特許出願公開第２０１３／０２２４０８３Ａ１号を参照）、２−メチル−２−ニトロソプロパン、イミダゾリル誘導体、硝酸エステル、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシ尿素またはニトロプルシドナトリウムが含まれる。
【００３０】
好ましくは、ｐＨ不安定性ＮＯ供与体は無機亜硝酸塩であり、それは、薬理学的に許容可能な物質であることが好都合である。例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の亜硝酸塩がそのようなものとして使用される。いくつかの例を挙げれば、ＬｉＮＯ２、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、ＲｂＮＯ２、ＣｓＮＯ２、ＦｒＮＯ２、Ｂｅ（ＮＯ２）２、Ｍｇ（ＮＯ２）２、Ｃａ（ＮＯ２）２、Ｓｒ（ＮＯ２）２、Ｂａ（ＮＯ２）２またはＲａ（ＮＯ２）２およびそれらの組み合わせがある。
【００３１】
ＮａＮＯ２は、ＮＯＤとして特に好ましく、さらに好ましい様式において、キャリア媒体中で酸化防止剤としてのアスコルビン酸とトロロックスとの組み合わせと一緒に使用することができる。
【００３２】
これに関連して、亜硝酸塩の濃度は、それらを含有するキャリア媒体の総重量に対して２０重量％まで、好ましくは０．２５〜１０重量％、特に好ましくは３〜７．５重量％とすることができる。
【００３３】
別の実施形態では、対応する亜硝酸塩へと酵素的に変換され易い硝酸塩も同様に使用することができる。これに関連して、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硝酸塩をそのようなものとして使用することが好ましい。いくつかの例を挙げれば、ＬｉＮＯ３、ＮａＮＯ３、ＫＮＯ３、ＲｂＮＯ３、ＣｓＮＯ３、ＦｒＮＯ３、Ｂｅ（ＮＯ２）３、Ｍｇ（ＮＯ２）３、Ｃａ（ＮＯ２）３、Ｓｒ（ＮＯ２）３、Ｂａ（ＮＯ２）３またはＲａ（ＮＯ２）３がある。これに関連して、硝酸塩の濃度は、それらを含有するキャリア媒体の総重量に対して２０重量％まで、好ましくは０．２５〜１０重量％、特に好ましくは３〜７．５重量％とすることができる。
【００３４】
酸化防止剤
ＮＯの発生の間に生じる多重酸化された窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、またはヒドロキシルラジカルを除去することができるためには、キャリア媒体は少なくとも１つの酸化防止剤を含む必要がある。
【００３５】
酸化防止剤は、それらの化学的作用様式に基づいてラジカル捕捉剤または還元剤として細別される。
【００３６】
しばしば、有機化合物の関与する酸化反応の間に連鎖反応様のラジカル移動が起こる。これに関連して、立体障害フェノール基を有する物質は効果を発揮してこれらの移動の過程で不活性で安定なラジカルを生成するが、それは、反応カスケードが終結するように反応し続けないものである（ラジカル捕捉剤）。これらとしては、例えば、トコフェロールなどの天然物質ならびに、合成物質、例えば、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および没食子酸塩が挙げられる。それらは特に非極性キャリア媒体と共に使用される。
【００３７】
さらに、標準レドックス電位が（ｐＨ７．０および２５℃で）＋０．４Ｖ未満と非常に低い還元剤も同様に使用することができる。典型的な代表物としては、例えば、アスコルビン酸（ｐＨ７および２５℃で−０．０４Ｖ）、亜硫酸塩（ｐＨ７および２５℃で＋０．１２Ｖ）、および主に親水性キャリア媒体中で使用できる特定の有機硫黄含有化合物（例えばグルタチオン、システイン、チオ乳酸）が挙げられる。
【００３８】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの酸化防止剤は、酸性媒体中にＮＯ供与体として存在しているＨＮＯ２をＮＯに還元することができる。この目的のために、還元剤としての酸化防止剤は、標準酸化還元電位が＋１．０３６２ボルト未満、好ましくは＋０．５ボルト未満、特に好ましくは＋０．２ボルト未満、なおさら特に好ましくは０ボルト未満でなければならない。
【００３９】
好都合なことに、少なくとも１つの酸化防止剤は、有害なＮＯ２ラジカルをＮＯ２−アニオンに還元することができる。ＮＯ２ラジカルを効果的に除去するためには、少なくとも１つの酸化防止剤の二分子反応定数ｋは、好ましくは１．０×１０６Ｍ−１ｓ−１より大きくなければならず、好ましくは１．０×１０７Ｍ−１ｓ−１より大きくなければならない。本発明に照らして適する酸化防止剤およびそれに対応する反応定数は、Ｋｉｒｓｃｈら、２００２（Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ３８３；３８９−３９９、表１参照）に開示されている。いくつかの例を挙げれば、カプトプリルチオラート、コーヒー酸、シナピン酸、フェルラ酸、リコペン、ゼアキサンチン、ルテイン、アスタキサンチン、カンタキサンチン、アラキドン酸塩、Ｇｌｙ−Ｔｙｒジペプチド、チロシン、プリンおよびピリミジン、例えば、核酸塩基であるアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシルならびにそれに対応する誘導体およびその類縁体、例えばそれらを含有するヌクレオシドおよびヌクレオチドがある。
【００４０】
さらなる実施形態では、本発明に従って使用されるキャリア媒体は、好ましくは液体であるが、酸化防止剤だけでなく酸化防止共力剤も含有する。共力剤は、例えば使用済の酸化防止剤を再生（いわゆるレドックスサイクル）することによって、酸化防止剤の効果を支援する。痕跡量の金属を錯体化すること（ＥＤＴＡナトリウム）または酸化阻害性のｐＨ値を生むことにより、共力剤は、ラジカル捕捉剤または還元剤の酸化防止効果を補強することができる。酸化防止共力剤の典型的な例としては、ＥＤＴＡ、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、クエン酸、フマル酸、尿酸、および２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンジルジオールが挙げられる。
【００４１】
本発明に係る生成プロセスにおいて、酸化防止剤としてアスコルビン酸塩またはアスコルビン酸を使用することが特に好ましい。
【００４２】
当業者であれば、多重酸化された窒素酸化物、酸素ラジカルアニオン、ヒドロキシルラジカル、またはアクア錯体化電子を分解または中和することのできる多数の酸化防止剤を認識している。当業者であれば、キャリア媒体のそれぞれの組成に従ってこれらを選択するであろう。
【００４３】
例えば、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノール、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）、Ｉｒｇａｆｏｓ（登録商標）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの酸化防止剤は、無極性キャリア媒体、例えば無極性の溶媒、クリームまたはゲルによく適している。
【００４４】
水溶性ビタミンＥ誘導体、例えばトロロックスもしくはアルファＡＭＧ、有機硫黄含有化合物、例えばグルタチオン、システインもしくはチオ乳酸、または有機酸、例えば、アスコルビン酸、アルファ−リポ酸、ヒドロキシ桂皮酸、例えば、ｐ−クマル酸などのフェルラ酸、シナピン酸もしくはコーヒー酸、またはヒドロキシ安息香酸、例えば、没食子酸、プロトカテク酸、シリング酸もしくはバニリン酸は、極性媒体、例えば水性液体またはヒドロゲルなどによく適している。
【００４５】
その他の好ましい酸化防止剤には、ポリフェノール化合物、例えば、アントシアニン、フラボノイドおよび植物エストロゲンが含まれる。
【００４６】
好ましい実施形態では、ステップ（ａ）または（ｂ）での少なくとも１つの酸化防止剤は、レダクトン類の１つの代表物と、６−ヒドロキシクロマン類またはチオールの１つの代表物との混合物である。本発明によれば、酸化防止剤の上記組み合わせは、ＮＯの生成に悪影響を及ぼすことなく反応中に発生する有害ラジカルを除去するのに特に有効であることが明らかとなった。
【００４７】
好ましい実施形態では、以下の表に記載の酸化防止剤の組み合わせをステップ（ａ）または（ｂ）で使用する。これらの組み合わせの好適な使用は、第１の酸化防止剤が好ましくはＨＮＯ２を還元し（酸化防止剤Ｉ）、第２の酸化防止剤が好ましくは有害ＮＯ２ラジカルを捕捉する（酸化防止剤ＩＩ）、という事実に基づいている。表は、一方では一般的物質分類を示しており、そして物質のいくつかの好ましい簡潔な組み合わせを例示的に開示している。
【表１】
2018515415.tif 000003
【００４８】
本発明に照らして、レダクトン類の代表物は、Ｃ＝Ｃ二重結合の２つの炭素原子上に２つのヒドロキシル基を有し（「エンジオール」）かつそれに加えてすぐ隣りの炭素原子上にカルボニル基を有する有機化合物であると理解すべきである。これらのエンジオールの二重結合は、主としてケト体でなくエンジオール体が互変異性平衡（「ケト−エノール互変異性」）において存在するような、カルボニル基との共役によって安定化される。レダクトンは、ビニロガスなカルボン酸であり、酸性反応を示す。レダクトン類には、例えば、アスコルビン酸塩およびその誘導体、ヒドロキシプロパンジオール（タルトロンアルデヒド）、トランス−３，４−ジヒドロキシ−３−ヘキセン−２，５−ジオン（ＤＨＨＤ）ならびに２，３−ジヒドロキシ−２−シクロペンテノン（レダクチン酸）が含まれる。好ましくは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩およびその誘導体、例えばエリスロアスコルビン酸またはパルミチン酸アスコルビルがレダクトン類の代表物として使用される。
【００４９】
本発明によれば、６−ヒドロキシクロマン類の代表物は、６位でヒドロキシル化されておりかつ、それに加えて水素でない１つ以上の置換基（好ましくはメチル）を他の位置に有することのできる、クロマン環を含む物質である。６−ヒドロキシクロマン類の典型的な代表物としては、例えばトコフェロールが挙げられる。トコモノエノールおよびトコトリエノールならびにそれらの誘導体、例えば、（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）が挙げられる。好ましくは、アルファ−トコフェロールまたはトロロックスを６−ヒドロキシクロマンの代表物として使用する。
【００５０】
本発明によれば、チオール（チオアルコールとも呼ばれる）は、脂肪族性または芳香族性の結合を介して１つ以上のチオール（−ＳＨ）を官能基として有する有機化学化合物である。システインおよびグルタチオンがチオールとして好ましい。
【００５１】
これに関連して、キャリア媒体中のチオールの最終濃度は、好ましくは１〜１，０００ｍＭ、特に好ましくは２０〜２００ｍＭ、なおさら特に好ましくは５０〜１００ｍＭである。
【００５２】
極性キャリア媒体、例えば水性液体またはヒドロゲルなどの場合には、上に明記した類の水溶性の代表物同士、例えば、アスコルビン酸塩と（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）、アスコルビン酸塩とシステイン、または好ましくはアスコルビン酸塩とＮ−アセチルシステインを組み合わせることが好都合である。
【００５３】
無極性キャリア媒体、例えば油または脂肪をベースとするクリームなどの場合には、上に明記した類の親油性代表物（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビルおよびアルファ−トコフェロール）を２つ使用すること、好ましくは、パルミチン酸アスコルビルとアルファ−トコフェロール、またはステアリン酸アスコルビルとアルファ−トコフェロールの組み合わせを使用することが好都合である。
【００５４】
少なくとも１つの酸化防止剤は、ＮＯ供与体に対してモル過剰で存在することが好都合である。
【００５５】
ＨＮＯ２およびＮＯ２ラジカルと反応することが好ましい２つの酸化防止剤（本発明の範囲内で酸化防止剤Ｉおよび酸化防止剤ＩＩと呼ぶ）を組み合わせる場合、これらが下記式：
モル［ＮＯ供与体］＜モル［酸化防止剤Ｉ］＜モル［酸化防止剤ＩＩ］
に従うモル比で存在することが有益である。
【００５６】
ＮＯ２ラジカルの除去は、特に治療上および美容上の用途にとって特に重要な課題であるので、酸化防止剤ＩＩは、安全上の理由からより高いモル比率で存在していなければならない。
【００５７】
好ましくは、キャリア媒体は、ステップ（ａ）または（ｂ）において下記３つの成分：ＮＯ供与体、酸化防止剤Ｉおよび酸化防止剤ＩＩを１：２〜２０：４〜１００のモル比で含有し、ここで、モル比は：亜硝酸塩＜アスコルビン酸塩＜トロロックスである。この文脈において好ましいモル比は、１：２〜１０：５〜５０、特に好ましくは１：３〜８：５〜２０であり、具体的には１：５：１０の比である。
【００５８】
本発明の一実施形態では、特に水性液体としてのその実施形態では、キャリア媒体はさらに、下記物質：触媒、洗剤、緩衝物質、発色団、プロドラッグを安定化する物質、例えばジメチルスルホキシドまたはエタノールなど、ＮＯの半減期を延ばす物質、例えば米国特許出願公開第２００３／００３９６９７号に開示されているもの、ＮＯＤ安定化剤、酸化防止剤、色素、ｐＨ指示薬、ケア剤、香料、薬剤のうちの１つ以上を含有する。
【００５９】
当業者であれば、それぞれの目的を考慮して、また当業者の一般的専門知識に基づいて、適切な物質または物質の混合物を選択するであろう。当業者であれば、キャリア媒体を局所適用に使用する場合に、生理学的適合性および／または皮膚科学的適合性のある物質または物質の混合物を使用することを特に確認するであろう。
【００６０】
ステップ（ｂ）での酸活性化
ｐＨ不安定性ＮＯ供与体の開裂のためには液体に酸性ｐＨ値をもたせる。本発明によれば、上記ｐＨ値は、ｐＨ不安定性ＮＯ供与体の開裂を引き起こしながらＮＯを生成させる程に十分に低い。実際のｐＨ値は、ＮＯ供与体のｐＨ不安定性およびＮＯ生成の所望の期間に依存する。ｐＨ値が低いほど、キャリア媒体中にＮＯがより速く発生するであろう。
【００６１】
本発明によれば、ステップ（ｂ）でのｐＨ値は０．０〜６．９、好ましくは２．０〜６．０、特に好ましくは４．５〜６．０、特に５．０である。上記のとおり、最適なｐＨ値は、使用する具体的なＮＯ供与体および意図される反応速度に依存し、当業者であれば適切に調節することができる。
【００６２】
本発明の一実施形態では、ｐＨ不安定性ＮＯ供与体からＮＯを放出させるプロセスにおいて必要とされる酸性媒体は、酸、または酸性ｐＨ値（すなわちｐＨ＜７）を有する緩衝剤を添加することによって発生する。
【００６３】
多くの酸が、この目的のための酸として当業者に利用可能である。これらには、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４またはＨＮＯ３などの鉱酸だけでなく、酢酸、クエン酸または乳酸などの有機酸も含まれる。
【００６４】
特定の実施形態では、酸は同時に、アスコルビン酸もしくはチオ乳酸などの酸化防止剤でもあり、または１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸もしくは尿酸などの酸化防止共力剤でもある。この手段により、ステップ（ａ）において酸化防止剤を存在させる必要がない。酸化防止剤は、ステップ（ｂ）において酸の形態で添加され、ＮＯ供与体が開裂する結果として有害なまたは望ましくないラジカルが生じ始める時点で明確に有効になる。
【００６５】
別の実施形態では、酸は固体キャリア媒体中の固体として存在し、水の添加によって溶解し、したがって脱プロトン化することができる。これに関連して、酸は、粉末、顆粒、ナノ粒子、またはポリマー上に配置された酸基の形態で存在することができる。
【００６６】
光潜在性酸
本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ｂ）でのＮＯの発生は、光潜在性酸の活性化によって開始され、それは、電磁波を照射された結果として酸を放出し、つまり液体を酸性にする。これは、外部から酸を反応系に添加する必要がないが、むしろキャリア媒体中に存在している物質によって酸性化をいずれにせよ引き起こせる、という点で好都合である。
【００６７】
この実施形態は、ステップ（ｅ）において光分解プロセスによって追加のＮＯを発生させる場合に特に好都合である、というのも、これは、本発明に係るプロセスにおいて光源およびそれに対応する装置が既に提供されていることを意味するからである。
【００６８】
しかも、これに関連して、照射が初期事象としてＮＯのより長い持続放出を引き起こすことができ、したがって本発明に係るＮＯの発生を開始する「スイッチ」のように作用する点で好都合である。
【００６９】
光潜在性酸の例としては、オニウム塩、例えばスルホニウム塩またはヨードニウム塩、およびオキシムスルホン酸エステルが挙げられる。上記化合物は当該技術分野において既知であり、多数の参考文献に記載されている。
【００７０】
例としては、例えば非置換であるかまたはアルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されているトリアリールスルホニウムまたはジアリールヨードニウムの多種多様なアニオンとの塩、例えば、ＨＳＯ４−、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−、ＡｓＦ６−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣｌＯ４−、ＰＯ４−、ＳＯ３ＣＦ３−、トシラートまたはホウ酸アニオン、例えばＢＦ４−もしくはＢ（Ｃ６Ｆ５）４−との塩が挙げられる。
【００７１】
オニウム塩は、例えばＪ．Ｖ．Ｃｒｉｖｅｌｌｏ、Ｋ．Ｄｉｅｔｌｉｋｅｒ  「Ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ，Ｃａｔｉｏｎｉｃ＆Ａｎｉｏｎｉｃ  Ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ」、「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＵＶ＆ＥＢ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ，Ｉｎｋｓ＆Ｐａｉｎｔｓ」の第ＩＩＩ巻、第２版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ／ＳＩＴＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ロンドン）、１９９８（特に４６４−４６６頁）に記載されている。ヨードニウム塩は、多数の特許公報、例えば、米国特許第４１５１１７５号、米国特許第３８６２３３３号、米国特許第４６９４０２９号、欧州特許第５６２８９７号、米国特許第４３９９０７１号、国際公開第９８／４６６４７号などから既知であり、例えば式（Ｃ）の「対称型」または「非対称型」のジアリールヨードニウム化合物である。
【化１】
2018515415.tif 000004
式中、Ｚ１およびＺ２は、同一であるかまたは異なっており、例えば、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、シクロアルキルであり；ｚは互いに独立して、０〜５、特に０または１であり、つまり、多数の残基Ｚ１またはＺ２が存在する場合、つまりｚが０より大きい場合には全てのＺ１または全てのＺ２が同じものを意味している必要はない。
【００７２】
追加の光潜在性酸供与体は、Ｍ．ＳｈｉｒａｉおよびＭ．ＴｓｕｎｏｏｋａによってＰｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、第２１巻、１−４５（１９９６）に概説の形でまとめられている。
【００７３】
その他の適切な光潜在性酸としては、例えばオキシムスルホネートが挙げられる。上記化合物は、当該技術分野でも既知であり、例えば、米国特許第５２３７０５９号、欧州特許第５７１３３０号、欧州特許第２４１４２３号、欧州特許第１３９６０９号、欧州特許第３６１９０７号、欧州特許第１９９６７２号、欧州特許第４８６１５号、欧州特許第１２１５８号および欧州特許第７８０７２９号において開示されている。
【００７４】
例としては、α−（メチルスルホニルオキシイミノ）−４−メトキシベンジルシアニド、α−（メチルスルホニルオキシイミノ）−３−メトキシベンジルシアニド、α−（メチルスルホニルオキシイミノ）−３，４−ジメチルベンジルシアニド、α−（メチルスルホニルオキシイミノ）−チオフェン−３−アセトニトリル、α−（イソプロピルスルホニルオキシイミノ）−チオフェン−２−アセトニトリル、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−α−（ドデシルスルホニルオキシ−イミノ）−チオフェン−２−アセトニトリル、ＥＳＡＣＵＲＥ（Ｌａｍｂｅｒｔｉ）、ＩＲＧＡＣＵＲＥ（Ｃｉｂａ）例えばＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）ＰＡＧ１０３（２−メチル−α［２−［［［（ｎ−プロピル）スルホニル］オキシ］イミノ］−３（２Ｈ）−チエニリデン］−ベンジルアセト−ニトリル、２（５Ｈ）−チエニリデン］−ベンジルアセトニトリル）、ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）ＰＡＧ１０８（２−メチル−α−［２−［［［（ｎ−オクチル）スルホニル］オキシ］イミノ］−３（２Ｈ）−チエニリデン］−ベンジル−アセトニトリル）、ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）ＰＡＧ１２１（２−メチル−α−［２−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］イミノ］−３（２Ｈ）−チエニリデン］−ベンジルアセトニトリル）、ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）ＰＡＧ２０３、エタノン、１，１’−［１，３−プロパンジイルビス（オキシ−４，１−フェニレン）］ビス−［２，２，２−トリフルオロ−ビス［Ｏ−（プロピルスルホニル）オキシム］、ＵＶＩ（ＤＯＷ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＣＹＲＡＣＵＲＥ（ＤＯＷ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２−（−メトキシスチリル）−４、６−ビス（トリクロロ−メチル）−１，３，５−トリアジン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）が挙げられる。
【００７５】
国際公開第２０００／１０９７Ａ２号または英国特許第２３４８６４４号に記載されているオキシムスルホネートもまたよく適している。スルホン酸以外の酸を放出するオキシム化合物もよく適しており、例えば国際公開第００／２６２１９号において開示されている。
【００７６】
上記のリストは、本発明との関連において単に例示的なものであって決して限定するものではないと理解されるべきである。
【００７７】
本発明によれば、この文脈上、光潜在性ルイス酸が好ましい。光潜在性ルイス酸は、光化学活性物質である。すなわち、エネルギーの取り込みゆえに物質が化学反応において変化してプロセスにおいて遊離ルイス酸を放出するように、適切な方法で入射光からエネルギーを取り込むことができる物質である。
【００７８】
この目的のために、光潜在性ルイス酸は、入射光の波長においてゼロとは異なる吸光度を有し、その線量は、完全または少なくとも部分的に放射光が光潜在性ルイス酸によって吸収されかつそれがエネルギー的に励起された状態に移行するように、それぞれの場合においてモニタリングする必要がある。エネルギー的に励起された状態は、ルイス酸の放出をもたらす。この手段により、キャリア媒体中の遊離ルイス酸の濃度が局所的に上昇し、それによりｐＨ不安定性ＮＯ供与体の酸誘導的開裂が生じる。
【００７９】
少なくとも放射線の波長範囲においてゼロとは異なる吸光度を含み、しかも、放射線を吸収した結果としてルイス酸を放出する、つまりそれを化学反応において発生させるかさもなければそれを遊離化合物として例えば脱着ステップで提供するかまたはルイス付加物から提供することができるのであれば、基本的には任意の物質が光潜在性ルイス酸として考えられる。ルイス酸は、例えば、光潜在性ルイス酸から切り離される部分であることができる。
【００８０】
全ての求電子性電子対受容体は、ルイス酸、すなわち電子対を取り込むことのできる全ての物質、例えば、不完全な希ガス配置すなわち電子ギャップを有する分子およびイオンであると理解される。
【００８１】
特に、本発明の範囲内では、ブレンステッド酸（古典的な酸；プロトン酸）は、ルイス酸、すなわちプロトン供与体であるかまたはそれを含有する物質であると考えられ、したがってこれにはプロトンもそのようなものとして同様に含まれる。
【００８２】
本発明に従って使用することができる光潜在性ルイス酸の例は、例えば国際公開第０２／１０１４６２Ａ１号および国際公開第２００５／０９７８７６Ａ１号から既知であり、それに対しては本明細書において明確に参照がなされる。
【００８３】
国際公開第２００５／０９７８７６Ａ１号によれば、特に、一般式Ｒ１−ＣＨ＊Ｒ０−（Ａ６）Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５−ＯＨの化合物に基づくルイス酸が潜在的ルイス酸として考えられる。これに関して、Ａ６は、６個の環原子からなる芳香族環系であり、それは場合によって１つ以上のヘテロ原子および／またはさらなる環化環を含有することができる。Ｒ１は、水素、アルキル基（特にＣ１〜Ｃ２０アルキル基）、アルケニル基（特にＣ２〜Ｃ２０アルケニル基）、およびアリール基（特に、非置換であるか、１つ、２つまたは３つのＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されている基を含む群から選択される。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素または官能性置換基を含む群から選択される。Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または一般式−Ｚ１−Ｑ１もしくは−Ｚ２−Ｑ２で表される基を含む群から選択される。これに関して、Ｚ１は、単結合または、架橋型の硫黄原子（−Ｓ−）もしくは酸素原子（−Ｏ−）、または架橋型の二級アミン基（−ＮＨ−）である。これに関して、Ｑ１は、５〜９個の環原子を有する複素環系であり、その環原子は炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）および窒素（Ｎ）とすることができ、当該環系は少なくとも２つ、好ましくは３つ、特に好ましくは少なくとも４つの炭素原子を含有する。具体的には、Ｑ１はモルホリン、ピリジン（１〜３個のＣ１〜Ｃ２アルキル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい）、メルカプトベンゾオキサゾールまたはメルカプトベンズチアゾールである。Ｚ２は、１つのＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＱ３で置換されていることができるＣ１〜Ｃ４アルキレン基を表す。Ｑ２およびＱ３は独立に、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル基、および／または５〜９個の環原子を有する１つの複素環系によって必要に応じて置換されていることのできる、フェニル基を表し、その環原子は、炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、酸素（Ｏ）および窒素（Ｎ）であることができ、それによって環系は少なくとも２つ、好ましくは３つ、特に好ましくは少なくとも４つの炭素原子を含有する。さらに、置換基Ｒ’’に関してアルファ位の炭素原子に結合している水素原子Ｈ＊は、電磁放射線の作用によって光化学反応においてプロトンとして切り離されることができる。
【００８４】
光潜在性ルイス酸の具体例は、国際公開第０２／１０１４６２Ａ１号に記載されており、それらは例外なくこれらの例によって限定されずに使用できる。
【００８５】
国際公開第２００３／０５０９１２号に記載されているフェノール系酸化防止剤も、光潜在性酸として使用できる。典型的な例としては、ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール、ヒドロキシフェニルトリアジンまたはヒドロキシベンゾフェノンの群からの化合物が挙げられ、それらは全て、フェニル環と分子の主骨格との間の結合に関してオルト位のフェニル環上に配置されたヒドロキシル基を含むものである。
【００８６】
本発明の一実施形態において、ＮＯの発生を含むステップ（ｃ）には、５秒〜１時間、好ましくは１〜３０分、特に好ましくは５〜２０分、なおさら特に好ましくは５〜１０分の期間をかける。
【００８７】
この状況で発生させるＮＯの量は、固体キャリア媒体に対して１０〜１０００ｐｐｍ、好ましくは１００〜７５０ｐｐｍ、特に好ましくは２００〜５００ｐｐｍである。
【００８８】
このように発生させたＮＯの濃度は液体キャリア媒体に関してモル濃度として表すことが好ましく、当該モル濃度は、０．０１〜２ｍＭ、好ましくは０．０５〜１ｍＭ、特に好ましくは０．１〜０．５ｍＭである。
【００８９】
ｐＨの上昇
ステップ（ｃ）によるＮＯの一次発生後に続くプロセスステップ（ｄ）では液体のｐＨを上昇させている。本発明によれば、上記ｐＨ上昇は、塩基もしくはアルカリ性緩衝系の添加または光潜在性塩基の光活性化によって起こすことができる。
【００９０】
本発明によれば、本発明に係るｐＨ上昇は、下記特徴のうちの１つ以上を含む：
（ａ）ｐＨ７．０以上へのｐＨ値上昇；
（ｂ）少なくとも１の完全なｐＨ増分のｐＨ値上昇；
（ｃ）新たに発生したＮＯの量がキャリア媒体中でのＮＯの減少量と等しくなるようにＮＯ発生の低減と関連付けられたｐＨ値へのｐＨ値上昇。
【００９１】
本発明によれば、ＮＯの酸誘導的発生が強く抑制されるかまたは完全に防止されるように、あるいは特定の実施形態では新たに発生したＮＯがＮＯ濃度の減少（これが分解、反応または放出によるものであるか否かにかかわらず）を補償するようにＮＯの発生を低いレベルで許容するように、十分にｐＨ値を上昇させている。この意味で、ｐＨ上昇はＮＯの定常状態の維持をもたらす。
【００９２】
好都合なことに、この状況においてステップ（ｄ）でのｐＨ上昇は、４．０〜１２．０、好ましくは５．０〜８．０、特に好ましくは５．５〜７．５、特に６〜７のｐＨ値をもたらす。
【００９３】
当業者であればこの目的のために使用する塩基として多数の塩基を利用できる。これらには、ＮＨ４ＯＨなどの無機塩基も、脂肪族アミンまたは芳香族アミンなどの有機塩基も含まれる。
【００９４】
一実施形態では、ｐＨを上昇させるために、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮＨ４ＯＨおよび炭酸水素ナトリウムを含む群から選択される塩基を使用する。
【００９５】
別の実施形態では、ｐＨを上昇させるために、リン酸緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、酢酸−酢酸塩緩衝剤、炭酸−ケイ酸塩緩衝剤、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝剤、炭酸−重炭酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはクエン酸塩緩衝剤を含む群から選択されるアルカリ性緩衝剤を使用する。
【００９６】
光潜在性塩基
好ましい実施形態では、ｐＨ値を上昇させるために光潜在性塩基を使用し、それによって光潜在性塩基は、電磁放射線で照射されて塩基を放出し、つまりキャリア媒質（液体であることが好ましい）のｐＨ上昇をもたらす。このタイプの光潜在性塩基は、先のように外部から塩基を系に添加する必要がないという点で好都合であるが、それにもまして、本発明に従ってオプションとして使用する（ＵＶ）光源が外部からｐＨ値の偏移を開始させることができるという点で好都合である。
【００９７】
光潜在性塩基の例としては、例えば、α−アミノアセトフェノン、オニウム塩、例えばスルホニウム塩またはヨードニウム塩、ならびにオキシムスルホン酸エステルが挙げられる。上記化合物は当該技術分野において既知であり、多数の参考文献に記載されている。
【００９８】
本発明に照らして使用できる光潜在性塩基の例は、例えば、欧州特許出願公開第０８９８２０２Ａ１号、国際公開第９４／２８０７５Ａ１号、国際公開第０１／９２３６２Ａ１号、欧州特許出願公開第０９７００８５Ａ１号および国際公開第０３／０３３５００Ａ１から既知であり、それらに対しては本明細書において明確に参照がなされる。
【００９９】
よく適している光潜在性塩基には、アルキルエーテル基および／またはアルキルエステル基で任意に置換された、Ｎ−置換型４−（ｏ−ニトロフェニル）ジヒドロピリジン、ならびに四級有機ホウ素光開始剤が含まれる。Ｎ−置換型４−（ｏ−ニトロフェニル）ジヒドロピリジンの例としては、Ｎ−メチル−ニフェジピン、Ｎ−ブチル−ニフェジピン、Ｎ−ブチル２，６−ジメチル４−（２−ニトロフェニル）１，４−ジヒドロピリジン３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、および下記式で表されるニフェジピン：
【化２】
2018515415.tif 000005
すなわち、Ｎ−メチル−２，６−ジメチル４−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）１，４−ジヒドロピリジン３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルが挙げられる。有機ホウ素化合物の例は、英国特許出願公開第Ａ−２３０７４７３号に開示されており、例えば次の化合物がある。
【化３】
2018515415.tif 000006
【０１００】
先行技術によれば、特にα−アミノ−アセトフェノン誘導体は効率的な光潜在塩基であることが知られている。本発明に係るプロセスで使用することができるα−アミノ−アセトフェノンとしては、例えば：４−（メチルチオベンゾイル）−１−メチル−１−モルホリノエタン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）９０７ｅｘ、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｚｉａｌｃｈｅｍｉｅ）および（４−モルホリノベンゾイル）−１−ベンジル−１−ジメチルアミノプロパン（ｌｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）３６９ｅｘ、Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｚｉａｌｃｈｅｍｉｅ）が挙げられ、それらは欧州特許出願公開第０８９８２０２Ａ１号にも開示されている。下記式のα−アミノ−アセトフェノンが好ましい：
【化４】
2018515415.tif 000007
【０１０１】
国際公開第９４／２８０７５号には、ＵＶによって封鎖解除されることができるアミン型、アンモニウム型またはホスファン型の塩基が記載されている。封鎖剤としては特に、アルファ−ケトカルボン酸、芳香族またはＮ−複素環式のギ酸、酢酸またはグリオキシル酸の誘導体が使用され、それによって塩基はそれらの非反応性塩に変換され、それは照射によって封鎖解除されることができる。国際公開第９７／３１０３３号には塩基の光化学的放出が記載されており、ここでは例示目的でｐＫａが約１２のＮ−ベンジルオキシカルボニルテトラメチルグアニジンが挙げられ得る。照射されると対応する三級アミン塩基を放出するα−アンモニウム、α−イミニウムまたはα−アミジニウムのケトンまたはアルケンのイオン性塩は、例えば国際公開第１９９８／３８１９５号および国際公開第２０００／１０９６４号に開示されている。国際公開第１９９８／３２７５６号には、照射されるとアミジン塩基を放出するα−アミノケトンが開示されており；それに対応するα−アミノアルケンが国際公開第１９９８／４１５２４号に開示されている。
【０１０２】
よく適している塩基の例としては、数ある中でも、第三級アミンおよびアミジン、例えば、ジアザビシクロオクタン、Ｎ−アルキルモルホリン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）およびイミダゾールが挙げられる。
【０１０３】
特によく適するアミジンとしては、例えば、光不安定性ジアザビシクロノナン、特に５−ベンジル−１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが挙げられ、ここでの５−ベンジル残基は単置換型であることも多置換型であることもできる。５−ベンジル残基に対するよく適する置換基としては、例えば、ハロゲン残基、例えば塩素もしくは臭素、アルキル残基、例えば、メチル、エチルもしくはプロピル、ニトリル残基、ニトロ基、アルコキシ基、例えばメトキシもしくはエトキシ、または５−ベンジル残基に縮合した芳香族残基が挙げられ、ここで、例えば、５−（ナフト−２−イル−メチル）残基または５−（アントラセン−９−イル−メチル）残基を５−（ベンジル）残基から派生させることができる。５−ベンジル残基の代わりに、例えば、５−（アントラキノン２−イル−メチル）残基が存在してもよい。５−ベンジル残基に対する可能な置換に加えて、ジアザシクロノナン残基もさらに、例えば５−ベンジル−２−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンなどで置換されていてもよい。光不安定性ジアザビシクロノナンの他に、光不安定性ジアザビシクロウンデカン、例えば８−ベンジル−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカンおよびその誘導体も使用可能である。５−ベンジル−１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの５−ベンジル残基と同様に、８−ベンジル残基は、さらに置換されていることができ、または置き換えられることができる。同様に、ジアザビシクロノナン残基に対するさらなる置換が可能である。
【０１０４】
特定の実施形態では、アスコルビン酸酸化防止剤もまた光潜在塩基として作用する。本発明者らが言及しているように、アスコルビン酸塩溶液をＵＶ放射線、特にＵＶＡ放射線で照射するとｐＨ値上昇が引き起こされる。
【０１０５】
１分子中に２個の開裂可能な塩基を含有する光潜在性塩基を使用することも可能である。１，４−ビス（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナニルメチル）ベンゼンは、このタイプの分子の代表物である。上に明記した光潜在性塩基の合成は、とりわけ、国際公開第０３／０３３５００Ａ１号に記載されている。
【０１０６】
薬剤
本発明の一実施形態、特に、液体、ゲルまたはクリームとしてのその実施形態において、キャリア媒体は、１つ以上の薬剤を含有する。これらは、ＮＯの薬理効果を支援することができ、またはそれぞれの疾患を考慮した治療上妥当な様式でＮＯとは無関係に作用することができる。
【０１０７】
本発明の一実施形態、特に、液体、ゲルまたはクリームとしてのその実施形態において、キャリア媒体は、１つ以上の下記薬剤：抗炎症剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはコルチコイド、免疫抑制剤、抗生物質、抗凝固剤、抗血栓剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、局所麻酔剤および鎮痛剤を含有する。
【０１０８】
任意での別の酸化防止剤の添加
本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ｄ）またはそれに続くステップ（ｅ）においてｐＨ値が上昇している間に少なくとも１つの酸化防止剤を添加する。
【０１０９】
一実施形態では、上記少なくとも１つの酸化防止剤は、ステップ（ａ）または（ｂ）で提供される少なくとも１つの酸化防止剤に対応する。この手段により、ＮＯの発生の間に消費される酸化防止剤を新たな酸化防止剤によって補充することができる。
【０１１０】
好ましくは、ステップ（ｄ）または（ｅ）において新たに添加する少なくとも１つの酸化防止剤は、先に添加した少なくとも１つの酸化防止剤を再生することができる酸化防止剤である。したがって、それは酸化防止共力剤として作用する。古典的には、酸化防止剤は、対応する物質の還元中に酸化される。酸化防止剤を再生するためには、それはより強力な還元剤によって還元型へと変換される必要がある（いわゆる「レドックスサイクル」）。還元される最初の酸化防止剤が既知であるので、酸化防止共力剤は、それよりも負の標準酸化還元電位を有する必要がある。したがって、使用されることが好ましい、酸化還元電位が＋０．３５ボルトであるアスコルビン酸塩を再生するためには、酸化還元電位が−０．２ボルト（システイン−シスチン；２５℃、ｐＨ７．０）であるシステインがよく適している。
【０１１１】
好ましい実施形態において、酸化防止剤は、チオールの物質分類からの酸化防止剤である。好ましい例としては：システイン、グルタチオン、Ｎ−アセチルシステイン、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパンスルホン酸、エタンチオール（エチルメルカプタン）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、カプトプリル、補酵素Ａ、ペニシラミン、１−プロパンチオール、２−プロパンチオール、ホモシステイン、メスナ、メタンチオール（メチルメルカプタン）およびチオフェノールが挙げられる。
【０１１２】
特定の実施形態では、ステップ（ｄ）で酸化防止剤としてチオールを添加した後に、２成分、すなわち、硝酸塩であることが好ましいＮＯ供与体と、チオールとが１：１〜２０のモル比で存在している。この文脈において好ましいモル比は、１：２〜８、特に好ましくは１：３〜７であり、具体的には１：５の比である。
【０１１３】
ＮＯの光分解的発生
本発明のさらなる実施形態では、ステップ（ｄ）または（ｅ）の後のプロセスでのＮＯの光分解およびそれと同時に起こるＮＯの生成を目的として、キャリア媒体に光を照射する。下流でのＮＯの光分解的発生は、既に発生した生理学的に妥当なＮＯ量に基づいてＮＯ含有量の減少（ＮＯの連続的な反応／分解と、キャリア媒体からの放出とによって合同で引き起こされる）を、光分解によって引き起こされるさらに多くのＮＯの発生によって滑らかに補償することができる点、キャリア媒体に物質をさらに添加する必要がない点ならびに、ＮＯの発生の程度を照射時間および／または照射強度によって容易に制御できる点で、好都合である。
【０１１４】
光源
本発明によれば、光源をプロセスに使用することができる。
【０１１５】
本発明の範囲内において光源は、可視光、赤外光、そして特にＵＶ放射線のスペクトルを含む、電磁放射線を発生させる。この文脈上、ＵＶ放射線にはＵＶＡ放射線とＵＶＢ放射線との両方が含まれる。
【０１１６】
ＮＯを発生させる出発物質の照射の種類は、当業者に周知である。一酸化窒素を生成させながら光不安定性ＮＯ誘導体を分解することができる任意の電磁放射線を使用することが実施可能である。例えば、本発明の範囲内で、例えば３２０〜４００ｎｍの波長を有するＵＶＡ放射線を使用して一酸化窒素を光分解的開裂によって生成させることができる。しかしながら、その他の任意の波長の電磁放射線を使用することも実施可能であり、それは、単独で、または化学的、物理的もしくは生物学的手順の助けを借りて、ＮＯを発生するＮＯ前駆体（ＮＯ誘導体）の光分解的開裂を引き起こす。
【０１１７】
一酸化窒素の生成は、不活性ガスで飽和させたキャリア媒体中、好ましくは水性液体中で起こすこともできる。不活性ガス（窒素（Ｎ２）、ヘリウム（Ｈ２）、アルゴンなど）で飽和させた上記溶液中に溶解したＮＯは、著しく長い半減期を有し、より高い濃度であっても溶液中に残留することができる。水溶液中でのＮＯの最大溶解度は、一般に約２ｍＭであると想定される。これに関連して、培養培地または注入媒体もしくは注入緩衝液も水溶液であると理解されるべきである。
【０１１８】
本発明に係るプロセスを実施するための装置では、装置の外部および／または内部に取り付けることができる光源によって電磁放射線を放射することができる。一酸化窒素を放出している反応物質を含むキャリア媒体の露光を、その物質に対して引き起こされる分解および／または一酸化窒素の放出に関して最大限にすることが重要である。この文脈において電磁放射線源は、白熱灯または、対応する蛍光色素で被覆されているガス放電灯（低圧放電または高圧放電）、発光ダイオード（ＬＥＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）、ＬＡＳＥＲまたは、または、対応する化学前駆体および／もしくは基質からＮＯを発生させることができるその他の任意の電磁放射線源とすることができる。
【０１１９】
キャリア媒体中に存在する光不安定性ＮＯ前駆体を最適に開裂させるために、光源は、１００〜２，０００ｎｍの波長の電磁放射線を放射するもの、あるいは、単独で、または化学的、物理的もしくは生物学的手順の助けを借りて一酸化窒素前駆体の開裂を引き起こすことができ、したがって一酸化窒素の生成を引き起こすことができる、その他の任意の波長の電磁放射線を放射するもの、とすることができる。
【０１２０】
したがって、光分解的開裂に関して装置の照射領域は、一酸化窒素の最適放出に必要な電磁放射線源のエネルギーの特性を損なわない材料、または材料の特性ゆえに一酸化窒素の光誘導的放出に必要な光特性を生じさせるかもしくはそれらを最適化する材料、またはｐＨ依存的ＮＯ発生の場合に亜硝酸塩のｐＨ誘導的分解を促進および最適化する材料で作ることが好ましい。
【０１２１】
光不安定性ＮＯ供与体の照射に使用する光は、それぞれのＮＯ供与体に依存する波長範囲にある。したがって、ニトリルは、ＵＶ光での光分解のために、３２０〜４００ｎｍ、好ましくは３４０〜３８０ｎｍの波長範囲内、特に好ましくは３６５ｎｍで照射される。Ｓ−ニトロソ化合物に関しては、ＵＶＡ範囲内（つまり３１５〜３８０ｎｍの波長）での照射が好ましいが、１，０００ｎｍ以下の波長を有する光もまた、この状況において顕著な分解速度をもたらすことができる。
【０１２２】
注目すべきことに、光分解に最適な波長は金属カチオンに強く依存する。特に、遷移金属イオン、例えばＣｕ２＋の存在下では、亜硝酸塩水溶液は、「純粋な」亜硝酸塩溶液の場合よりも著しく長い波長の光を吸収することができ、それゆえ亜硝酸イオンは、４００〜４５０ｎｍの波長の光、さらにはその他の４５０ｎｍ以上の波長の光で開裂しながらＮＯを放出することもできる。同様に、Ｓ−およびＮ−ニトロソ化された化合物も、ＮＯと残留分子との間の比較的弱い結合エネルギーに起因して、４００ｎｍ以上の電磁放射線による光分解で開裂しながらＮＯを放出することができる。
【０１２３】
装置
さらなる態様によれば、本発明は、入浴装置、膏薬、創傷被覆材、吸入器、経口洗浄器およびスプレーを含む群から選択される、本発明に係るプロセスを実施するための装置を提供する。
【０１２４】
この文脈での一実施形態において、装置は、
（ａ）亜硝酸塩、アスコルビン酸塩およびトロロックスを含むキャリア媒体としての水性緩衝系；
（ｂ）酸を含む別個の区画；
（ｃ）装置内で発生したＮＯを制御放出する手段；および
（ｄ）任意での、ＮＯ供与体の光分解のための照射装置
を含む。
【０１２５】
治療上または美容上の使用
したがって、特別な態様において、本発明は、疾患の処置または防止において使用するのに適した、本発明に係るプロセスを実施するための装置を提供し、ここで、患者は、装置から放出されたＮＯに曝露されている。
【０１２６】
好ましくは、上記処置は、外用または局所塗布によって行われる。したがって、治療を必要とする皮膚領域は、具体的にはＮＯ放出性の膏薬または創傷被覆材を上記領域に塗布することによって処置することができる。
【０１２７】
あるいは、入浴装置に関しては、罹患した身体部分は、ＮＯ含有液体に浸漬することによって、または身体部分に噴霧するか注ぐかまたは振り掛けるＮＯ含有液体によって、処置することができる。
【０１２８】
具体的には、この文脈において、本発明に係るプロセスは、外用によって組織の代謝を刺激するために用いることができ、皮膚科学においてはそれを、外科関連または事故関連の創傷、慢性的な非治癒性および／もしくは難治癒性ならびに／または細菌感染性および／もしくは真菌感染性の創傷の処置のためだけでなく、炎症性疾患、免疫学的に制御された疾患および／または自己免疫疾患の分野の皮膚疾患の処置のためにも用いることができる。
【０１２９】
好ましい実施形態では、本発明に係る装置で処置される疾患は、神経因性疼痛、拡張蛇行静脈、虚血および血小板障害、アレルギー、皮膚感染、皮膚炎症、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎、および尋常性天疱瘡；慢性糖尿病性神経障害性潰瘍、静脈潰瘍、褥創などの創傷欠損；一次治癒創傷、二次治癒感染創傷、火傷、化膿性汗腺炎（ａｃｎｅ  ｉｎｖｅｒｓａ）、疣贅、おむつかぶれ、偽鬚髯毛嚢炎、皮膚移植合併症、勃起不全、狭心症、心不全、左心室心不全、冠動脈心疾患、心筋梗塞後の狭心性症候、裂肛、食道平滑筋の痙攣、月経痙攣、レイノー症候群、バージャー症候群、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、皮膚の炎症性および自己免疫性疾患（乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎）、皮膚の真菌性疾患、皮膚の細菌性、真菌性および寄生虫性の疾患（例えばリーシュマニア症）、股部白癬および鼠径部白癬を含む群から選択される。
【０１３０】
本発明に係るプロセスによって調製した溶液は、好ましくは、閉塞性肺疾患を処置するための吸入スプレーの形態で使用することができる。さらに、それらは、狭窄または閉塞した血管の局所的な血管拡張を誘導するために使用することができる。これに関連して、溶液を心臓に直接、例えば内視鏡的手段によって塗布することが好ましい。
【０１３１】
一実施形態では、動物の局所循環障害、例えばウマの蹄葉炎を、本発明に係る装置によって処置することができ、また、上に列挙したヒト疾患に対応するかまたは類似する一般的な獣医学的疾患も同様に処置することができる。
【０１３２】
本発明に係る装置は、筋ジストロフィー（ＭＤ）の処置にも使用することができる。この文脈において処置することができるＭＤの種類には：ＭＤ−デュシェンヌ、ＭＤ−ベッカー・キーナー、エメリー・ドレイフス＿ＭＤ−１型、肩甲腓骨型ＭＤ、還元小体ミオパチー（ＲＢＭ）、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、「声帯および咽頭虚弱を伴う遠位型ミオパチー」（ＶＣＰＤＭ）、筋原線維性ミオパチーおよび筋強直性ジストロフィーが含まれる。
【０１３３】
本発明に係る装置で処置することができる炎症は、細菌性、ウイルス性、真菌性または寄生虫性の感染症である可能性がある。これに関連して、上記細菌感染は、例えば、黄色ブドウ球菌、Ｂ．サーキュランス、セレウス菌、大腸菌、Ｐ．ブルガリス、アクネ菌、化膿連鎖球菌、Ｓ．エンテリカ、Ｖ．アングイラルム、Ｋ．ニューモニエ、Ｐ．ピスシシダ、緑膿菌、Ａ．ツメファシエンス、結核菌、およびＭ．ウルセランスを含む群から選択される細菌によって引き起こされる可能性がある。上記真菌感染は、Ｔ．エクイナム、Ｃ．アルビカンス、Ｆ．オキシスポラム、Ｒ．ｓｏｌａｎｉ、Ｂ．ｃｉｎｅｒｅａ、およびＡ．フラブスを含む群から選択される真菌によって引き起こされる可能性がある。処置される真菌感染は、爪真菌症の形態で皮膚または爪を冒す可能性がある。ウイルス感染は、下記ウイルス科：ポックスウイルス科、ロタウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルスおよび水痘ウイルスのうちの１つによって引き起こされる可能性がある。好ましくは、ＮＯ放出装置は、伝染性軟属腫ウイルスが関与する皮膚感染の処置に使用することができる。上記寄生虫感染は、例えば下記属：プラスモディウム、リーシュマニア、シストソーマ、オストロビルハルジア、ヘテロビルハルジア、オルニトビルハルジアまたはクリプトスポリジウムの寄生虫に起因して生じる可能性がある。熱帯熱マラリア原虫病原体は、この文脈において特に注目されるべきである。
【０１３４】
一実施形態では、本発明に係る装置は、鎌状赤血球貧血（鎌状赤血球発作）の症例において起こる循環問題のエピソードの処置に使用することができる。これらの症例に使用されるヒドロキシ尿素剤は、赤血球の脱酸素化Ｔ変異体の形成を阻害し、したがって鎌状赤血球表現型への変換を妨げる、と推定される。放出されたＮＯがヘモグロビンに結合すると、鎌状赤血球を形成しないＲ変異体が生じ、それは、循環の改善、さらには鎌状赤血球発作の防止に関連付けられ得る。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明に係る装置は、脱毛症の処置に使用することができ、これに関連して具体的には男性型脱毛症の処置に使用することができる。当該処置には、脱毛の低減および終了、さらには毛髪の新生が含まれる。本発明に従って処置することができる脱毛症のさらなる形態には、若年性脱毛症、円形脱毛症、萎縮性円形脱毛症、完全脱毛症、全身脱毛症、広汎性脱毛症、びまん性脱毛症、紫外線脱毛症、機械性脱毛症、例えば、際部脱毛症、外傷性前頭髪辺縁脱毛症、脂漏性脱毛症、ムチン性脱毛症、小班性脱毛症が含まれる。薬物ミノキシジルの作用機序に類似して、ＮＯは頭皮における循環の増加ならびに毛包への血液、酸素および栄養素の供給の改善と関連しているはずである。
【０１３６】
本発明によれば、装置は、例えば以下のように使用することができる：
１）  開放創に対して、というのも、驚くべきことに本発明に係る適用は皮膚刺激影響を有していないことが明らかとなったからである；
２）  危険性のある患者のＭＲＳＡの予防のために；または
３）  従来の抗生物質と組み合わせた相乗的用途として、というのも、驚くべきことに従来の抗生物質はＮＯの作用の結果として残留炎症を効果的に制御することができることが明らかとなったからである。
【０１３７】
好ましい実施形態では、本発明に係る装置は、糖尿病患者の慢性下肢創傷を処置するために使用される。この文脈において処置は、慢性創傷が生じる危険性を低下させかつ医療切断の回数を減らすための予防に関して作用することができる。したがって、神経因性の脚の疼痛の軽減および改善された創傷環境の確立は、患者にとっての有意に向上した生活の質と関連付けられる。さらに、創傷管理期間の短縮は、処置費の大幅な削減につながると期待される。
【０１３８】
さらに、広範な身体領域を処置することによって、全身性疾患、例えば高血圧および関連する血行力学的疾患などに対処することも可能となり得る。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、本発明に係る装置を難治創傷の処置のために使用する。動脈循環障害および／または静脈逆流障害は、下肢創傷の発展および慢性化の重要な原因である。ＮＯ関連の動脈血管拡張は罹患組織での血液循環を改善し、ＮＯの抗血栓形成効果は血液の静脈逆流を著しく促進しかつ／または容易にする。どちらの血行力学的パラメータのＮＯ依存的な向上も、創傷発症の危険性を著しく低下させかつ／または創傷治癒を著しく加速させる、局所的または全身的な効果の治療関連の重要側面である。したがって、本発明に係る装置によって処置される身体部分に供給されるＮＯは、難治性創傷の治療に首尾よく使用することができる。
【０１４０】
特定の実施形態では、本発明に係る装置を下肢、すなわち足および／または脚の糖尿病性疼痛の処置のために使用する。糖尿病性疼痛は、糖尿病の過程において非常に一般的な事象である。糖尿病性の足／脚の疼痛は、血中グルコース濃度の持続的な上昇の結果であり、それは糖尿病疾患の間に観察される神経および血管の損傷の根本的原因である。ＮＯ関連の動脈血管拡張は、罹患組織での血液循環を改善し、疼痛の伝導に対する作用によって例えば疼痛を軽減するのに役立つ。したがって、本発明に係る装置によって外部から足および／または脚に供給されるＮＯは、糖尿病性の足／脚の疼痛の治療に首尾良く使用することができる。
【０１４１】
本発明の特別な実施形態では、本発明に係る装置を、（皮膚）移植片、特にこの文脈上での灌流不良な皮弁移植片を有する患者の処置のために使用する。上記の２つの血行力学的パラメータ、すなわち動脈循環および静脈逆流もまた、外科皮弁移植片を治療上成功させるための必須パラメータである。皮弁グラフは整形外科の手術技法であり、皮膚および／または組織を（必須でない）ある部位から別の部位へ移すものである。通常、これは単に皮膚皮弁に関するものであるが、皮膚の有無にかかわらず任意の組織ならびに有茎（つまり、その各々の血液供給脈管および神経を含む）および遊離（つまり、新しい環境の血液供給への血管の連結を含む）の皮弁を移植することができる。移植された組織の機能的受容性は専ら、動脈血供給および制御された静脈排出に依存する。ＮＯ関連の動脈血管拡張は、血液循環、したがって皮弁移植片の必要な供給量を改善し、ＮＯの抗血栓形成効果は血液の静脈逆流を促進しかつ容易にする。したがって、外部から用いるＮＯ調製は、皮弁移植に基づく治療選択肢の成功を保証および／または促進することができる。
【０１４２】
さらなる実施形態では、本発明はまた、本発明に係るプロセスまたは本発明に係る装置によって生成したＮＯがヒトの皮膚に対して作用する、美容プロセスを提供する。
【０１４３】
定義
本発明によれば、「処置」という用語は、疾患の症候もしくは原因を緩和もしくは完全に抑制するかまたは疾患の進行の妨害、遅延もしくは延期をする役目を果たす本発明に係る装置の、個体に対するいかなる適用をも意味する、と理解されるべきである。
【０１４４】
本発明の文脈において、「防止」は、疾患、特に血管疾患または代謝疾患の顕在化を防止すること、すなわちそれらの伝播の低減ならびに母集団の罹患率および死亡率に対するそれらの影響の軽減を意味すると理解されるべきである。中心的な方略は、疾患の原因因子を抑制または完全に排除することである。
【０１４５】
これに関連して、防止には初期防止、一次防止、二次防止、三次防止および四次防止の両方が含まれる。
【０１４６】
一次防止の着手は疾患が顕在化する前であり、それは、疾患の新たな顕在化を防止することを目的とする。一次防止は、危険群、健常個体、および疾患症候のない人を扱う。
【０１４７】
初期防止の着手はさらに早く、一次防止の前である。それは、危険因子の顕在化を防止することを目的とする。
【０１４８】
二次防止の着手は、疾患の初期段階である。それは、疾患の早期発見および、それらの進行または疾患の慢性化の封じ込めに役立つ。病原性プロセスは既に開始されており、罹患した個体が知覚する疾患症候がない場合が多い。標的群は、健常個体または無症状個体として防止措置に参加するが、診断措置の過程で患者になる人である。
【０１４９】
三次防止は、急性処置または疾患の顕在化の後に行われる。それは、二次的な損傷および再発を防止することを目的とする。それは、慢性症候を有する患者およびリハビリ中の患者を扱うものである。該当する１つの例は、腫瘍再発の防止である。
【０１５０】
さらに、不必要な薬または過剰投与を防止することを目的とし、かつあらゆる医療の基本的な柱としての「ｐｒｉｍｕｍ  ｎｏｎ  ｎｏｃｅｒｅ」の原則を考慮した、四次防止がある。
【０１５１】
特許請求の範囲において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの用語は、さらなる要素またはステップを排除するものではない。不定冠詞の使用は、複数性を排除するものではない。単一の装置は、特許請求の範囲において明記されている多数のユニットおよび／または装置の機能を実行することができる。特許請求の範囲に記載されている参照番号は、用いる手段およびステップを限定するとみなされるべきではない。
【０１５２】
以下の実施形態は、先の記載に沿って開示されており、単独で、またはそれらを任意に組み合わせて本発明の一部となっている。
【０１５３】
実施形態１は、以下のステップを含む、一酸化窒素（ＮＯ）を生成させるプロセスに関する：
（ａ）少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体を含むキャリア媒体を提供すること；
（ｂ）キャリア媒体のｐＨ値を、少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体の分解を引き起こしながらＮＯを生成させるｐＨ値に調節すること；
（ｃ）生理学的量のＮＯの生成を可能にする期間、ＮＯの生成を誘導するｐＨ値を維持するステップ；
（ｄ）キャリア媒体のｐＨ値を上昇させること；
（ｅ）場合により、少なくとも１つの別の酸化防止剤を添加すること；
を含み、ステップ（ａ）においてキャリア媒体が少なくとも１つの酸化防止剤をさらに含有するか、または当該少なくとも１つの酸化防止剤をステップ（ｂ）において添加する、プロセスを提供する。
【０１５４】
実施形態２：キャリア媒体が、泡、ゲル、クリームおよび液体を含む群から選択され、好ましくは水性液体である、実施形態１に記載のプロセス。
【０１５５】
実施例３：少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体が、無機亜硝酸塩、亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸イソペンチル、ジアゼニウムジオラート誘導体、トランス［ＲｕＣｌ（［１５］ａｎｅＮ４）ＮＯ］２＋、６−ニトロベンゾ［ａ］ピロール、Ｓ−ニトロソ−グルタチオン、Ｓ−ニトロソ−チオール、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロアニリン誘導体、２−メチル−２−ニトロソプロパン、イミダゾリル誘導体、硝酸エステル、ヒドロキシニトロソアミン、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシ尿素、ニトロプルシドナトリウムを含む群から選択され、好ましくは無機亜硝酸塩であることを特徴とする、実施形態１および２に記載のプロセス。
【０１５６】
実施形態４：少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体が、ＬｉＮＯ２、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、ＲｂＮＯ２、ＣｓＮＯ２、ＦｒＮＯ２、Ｂｅ（ＮＯ２）２、Ｍｇ（ＮＯ２）２、Ｃａ（ＮＯ２）２、Ｓｒ（ＮＯ２）２、Ｂａ（ＮＯ２）２またはＲａ（ＮＯ２）２、およびそれらの組み合わせの群から選択され、好ましくはＮａＮＯ２であることを特徴とする、実施形態１〜３に記載のプロセス。
【０１５７】
実施形態５：ステップ（ａ）および／またはステップ（ｅ）での少なくとも１つの酸化防止剤が、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノールおよびその誘導体、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）、Ｉｒｇａｆｏｓ（登録商標）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、グルタチオン、システイン、チオ乳酸、アルファ−リポ酸、ｐ−クマル酸、フェルラ酸、シナピン酸、コーヒー酸、没食子酸、プロトカテク酸、シリング酸、バニリン酸、アントシアニン、フラボノイドまたは植物エストロゲンの群からのポリフェノール化合物を含む群から選択され、好ましくはアスコルビン酸誘導体とトコフェロール誘導体との混合物であることを特徴とする、実施形態１〜４のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５８】
実施形態６：ステップ（ａ）での少なくとも１つの酸化防止剤が、アスコルビン酸と（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）との混合物、またはパルミチン酸アスコルビルもしくはステアリン酸アスコルビルとアルファ−トコフェロールとの混合物であることを特徴とする、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５９】
実施形態７：ステップ（ｂ）のキャリア媒体が、亜硝酸塩、アスコルビン酸塩およびトロロックスを１：２〜２０：４〜１００のモル比で含有し、それによってモル比が：亜硝酸塩＜アスコルビン酸塩＜トロロックスとなっており、好ましくはモル比が１：５：１０であることを特徴とする、実施形態１〜６のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６０】
実施形態８：ステップ（ｂ）で調節したｐＨ値が０．０〜６．９、好ましくは２．０〜６．０、特に好ましくは５．０〜６．０、特に５．５であることを特徴とする、実施形態１〜７のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６１】
実施形態９：ステップ（ｂ）でのｐＨ調節が、酸の添加、または光潜在性酸生成剤の光分解的開裂によって行われることを特徴とする、実施形態１〜８のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６２】
実施形態１０：ステップ（ｃ）には１５秒〜６０分、好ましくは１〜３０分、特に好ましくは５〜２０分の期間をかけることを特徴とする、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６３】
実施形態１１：生理学的に妥当なＮＯ量が、０．０５〜１ｍＭ、特に好ましくは０．１〜０．５ｍＭの量を含むことを特徴とする、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６４】
実施形態１２：ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が下記特性のうちの１つ以上を含むことを特徴とする、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載のプロセス：
ａ）は、ｐＨ７以上へのｐＨ値上昇である；
ｂ）は、少なくとも１の完全なｐＨ増分のｐＨ値上昇である；
ｃ）は、新たに発生したＮＯの量がキャリア媒体中でのＮＯの減少量と等しくなるようにＮＯ発生の低減と関連付けられたｐＨ値へのｐＨ値上昇である。
【０１６５】
実施形態１３：ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮＨ４ＯＨ、炭酸水素ナトリウム、リン酸緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、酢酸−酢酸塩緩衝剤、炭酸−ケイ酸塩緩衝剤、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝剤、炭酸−重炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはクエン酸塩緩衝剤を含む群から選択される塩基または塩基性緩衝剤の使用によって起こることを特徴とする、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６６】
実施形態１４：ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が、７．０〜１２．０、好ましくは７．０〜９．０、特に好ましくは７．０〜８．０、特に７．５のｐＨまでであることを特徴とする、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６７】
実施形態１５：ステップ（ｅ）において添加する少なくとも１つの酸化防止剤が、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパンスルホン酸、エタンチオール（エチルメルカプタン）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、カプトプリル、コエンザイムＡ、ペニシラミン、１−プロパンチオール、２−プロパンチオール、ホモシステイン、メスナ、メタンチオール（メチルメルカプタン）、およびチオフェノールを含む群から選択されることを特徴とする、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６８】
実施形態１６：ステップ（ｄ）または（ｅ）の後に、ＮＯを光分解すると同時にＮＯを生成させることを目的としてプロセスでのキャリア媒体に光を照射することを特徴とする、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６９】
実施形態１７：入浴装置、膏薬、創傷被覆材、吸入器、スプレーおよび経口洗浄器を含む群から選択されることを特徴とする、実施形態１〜１６に記載のプロセスを実施するための装置。
【０１７０】
実施形態１８：以下を含む、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載のプロセスを実施するための装置：
ａ）亜硝酸塩、アスコルビン酸塩およびトロロックスを含む、キャリア媒体としての水性緩衝系；
ｂ）酸を含む別個の区画；
ｃ）装置内で発生したＮＯを制御放出するための手段；
ｄ）任意での、ＮＯ供与体の光分解のための照射装置
を含む。
【０１７１】
実施形態１９：装置から放出されたＮＯに患者が曝露されていることを特徴とする、疾患の処置または予防に使用するための実施形態１７または１８に記載の装置。
【０１７２】
実施形態２０：疾患が、神経因性疼痛、拡張蛇行静脈、虚血および血小板障害、アレルギー、皮膚感染、皮膚炎症、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎、および尋常性天疱瘡；慢性糖尿病性神経障害性潰瘍、静脈潰瘍、褥創などの創傷欠損；一次治癒創傷、二次治癒感染創傷、皮膚移植合併症、勃起不全、化膿性汗腺炎（ａｃｎｅ  ｉｎｖｅｒｓａ）、疣贅、おむつかぶれ、偽鬚髯毛嚢炎、レイノー症候群、バージャー症候群、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、皮膚の炎症性および自己免疫性疾患（乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎）、皮膚の真菌性疾患、皮膚の細菌性、真菌性および寄生虫性の疾患（例えばリーシュマニア症）、股部白癬および鼠径部白癬、筋ジストロフィー、鎌状赤血球貧血、ならびに脱毛症を含む群から選択されることを特徴とする、実施形態１９に記載の装置。
【０１７３】
実施形態２１：糖尿病患者の慢性下肢創傷を処置するために使用されることを特徴とする、実施形態２０に記載の装置。
【０１７４】
実施形態２２：ヒトの皮膚へのＮＯの作用を含む美容プロセスであって、実施形態１〜１６に記載のプロセスまたは実施形態１７もしくは１８に記載の装置を用いることを特徴とする、美容プロセス。
【実施例】
【０１７５】
実施例１  １段階式のｐＨ誘導的ＮＯ生成プロセス
１．１  材料：
−  Ｅｃｏ  ｐｈｙｓｉｃｓ  ＣＬＤ  ８２２：ＮＯの定量
−  反応チャンバ：石英ガラス、約１００ｘ１００ｘ１０ｍｍ（容量約１００ｍｌ）
−  緩衝溶液：蒸留水中、１５０ｍＭの酢酸、１５０ｍＭのＮａＯＨ
−  塩基：１ＭのＮａＯＨ
−  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム
−  １ＭのＮａＮＯ２
【０１７６】
１．２  実験手順
全部で０．５６ｇのＬ−アスコルビン酸ナトリウムを９８．６ｍｌの緩衝溶液に溶解し、反応チャンバに移し、１．４ｍｌのＮａＮＯ２（１Ｍ）を添加した。したがって、亜硝酸ナトリウム濃度は１４ｍＭであり、アスコルビン酸塩濃度は２８．３ｍＭであった。最終溶液のｐＨ値は５．０と測定された。
【０１７７】
６０分の期間、２００μｌの試料をそれぞれ２〜３分間隔で採取し、ＣＬＤ系を使用してＮＯ含有量を定量した。
【０１７８】
１．３  結果
反応時間の関数としてのＮＯ測定の結果を図１に示す。ＮＯ濃度は連続的に増加し、６０分後に液体中での１．１１ｍＭの濃度に相当するレベルに達した。
【０１７９】
実施例２  ２段階式のｐＨ誘導的ＮＯ生成プロセス
この実験の目的は、ｐＨ値の能動的変化により、長期間にわたって治療上妥当な最終濃度に達することであった。
【０１８０】
２．１  材料：
実施例１と同じ材料を使用した。
【０１８１】
２．２  実験手順
最初に、実験１と同様に、０．５６ｇのＬ−アスコルビン酸ナトリウムを９８．６ｍｌの緩衝溶液に溶解し、反応チャンバに移し、１．４ｍｌのＮａＮＯ２（１Ｍ）を添加した。したがって、亜硝酸ナトリウム濃度は１４ｍＭであり、アスコルビン酸塩濃度は２８．３ｍＭであった。最終溶液のｐＨ値は５．０と測定された。
【０１８２】
４５分の期間にわたって２００μｌの試料をそれぞれ２〜３分間隔で採取し、ＣＬＤ系を使用してＮＯ含有量を定量した。
【０１８３】
２．３  結果
初めに、ＮＯ濃度の連続的な増加が観察され、ここでは１０〜１５分の期間で１．５ｍｌのＮａＯＨ（１Ｍ）を一定分量ごとに添加し、それによって最終的にｐＨ５．６のｐＨ値に変化した。その結果、ＮＯ濃度は最初に減少し、その後、ｔ＝２０分から２５０±５０μＭのレベルに安定した。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
本発明は、示されている図面に本発明を限定することなく、図面に基づいてより詳細に例示される。
【図１】図１は、ｐＨ５．０の酢酸塩緩衝液中でアスコルビン酸塩の存在下１時間の期間にわたって行った、ＮＯ供与体としての亜硝酸ナトリウムによるＮＯの発生を示す（実施例１参照）。
【図２】図２は、ｔ＝０からｔ＝６００秒までの第１相をｐＨ５．０とし、ｔ＝６００からｔ＝９００まではｐＨ５．６までｐＨ値上昇させ、そしてそれに続くＮＯ発生の相を上記ｐＨ５．６として酢酸塩緩衝液中でアスコルビン酸塩の存在下において行った、ＮＯ供与体としての亜硝酸ナトリウムによる本発明に係るＮＯ発生を示す（実施例２参照）。
【図１】
2018515415.tif 000008
【図２】
2018515415.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成29年5月9日(2017.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素（ＮＯ）を生成させるプロセスであって、下記ステップ：
（ａ）少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体を含むキャリア媒体を提供すること；
（ｂ）該キャリア媒体のｐＨ値を、該少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体の分解を引き起こしながらＮＯを生成させるｐＨ値に調節すること；
（ｃ）ＮＯの生成を引き起こすｐＨ値を、０．０１〜２ｍＭのＮＯの生成を可能にする１５秒〜６０分の期間、維持すること；
（ｄ）該キャリア媒体のｐＨ値を少なくとも１の完全なｐＨ増分だけ上昇させること；
（ｅ）場合により、少なくとも１つの別の酸化防止剤を添加すること；
を含み、ステップ（ａ）において該キャリア媒体が少なくとも１つの酸化防止剤をさらに含有するか、または該少なくとも１つの酸化防止剤をステップ（ｂ）において添加する、プロセス。
【請求項２】
前記キャリア媒体が、泡、ゲル、クリームおよび液体を含む群から選択され、好ましくは水性液体である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体が、無機亜硝酸塩、亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸イソペンチル、ジアゼニウムジオラート誘導体、トランス［ＲｕＣｌ（［１５］ａｎｅＮ４）ＮＯ］２＋、６−ニトロベンゾ［ａ］ピロール、Ｓ−ニトロソ−グルタチオン、Ｓ−ニトロソ−チオール、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロアニリン誘導体、２−メチル−２−ニトロソプロパン、イミダゾリル誘導体、硝酸エステル、ヒドロキシニトロソアミン、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシ尿素、ニトロプルシドナトリウムを含む群から選択され、好ましくは無機亜硝酸塩であることを特徴とする、請求項１および２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記少なくとも１つのｐＨ不安定性ＮＯ供与体が、ＬｉＮＯ２、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、ＲｂＮＯ２、ＣｓＮＯ２、ＦｒＮＯ２、Ｂｅ（ＮＯ２）２、Ｍｇ（ＮＯ２）２、Ｃａ（ＮＯ２）２、Ｓｒ（ＮＯ２）２、Ｂａ（ＮＯ２）２またはＲａ（ＮＯ２）２、およびそれらの組み合わせの群から選択され、好ましくはＮａＮＯ２であることを特徴とする、請求項１〜３に記載のプロセス。
【請求項５】
ステップ（ａ）および／またはステップ（ｅ）での前記少なくとも１つの酸化防止剤が、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、グルタチオン、システイン、チオ乳酸、アルファ−リポ酸、ｐ−クマル酸、フェルラ酸、シナピン酸、コーヒー酸、没食子酸、プロトカテク酸、シリング酸、バニリン酸、アントシアニン、フラボノイドまたは植物エストロゲンの群からのポリフェノール化合物を含む群から選択され、好ましくはアスコルビン酸誘導体とトコフェロール誘導体との混合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップ（ａ）での少なくとも１つの酸化防止剤が、アスコルビン酸と（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（トロロックス）との混合物、またはパルミチン酸アスコルビルもしくはステアリン酸アスコルビルとアルファ−トコフェロールとの混合物であることを特徴とする、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ｂ）の前記キャリア媒体が、亜硝酸塩、アスコルビン酸塩およびトロロックスを１：２〜２０：４〜１００のモル比で含有し、それによってモル比が：亜硝酸塩＜アスコルビン酸塩＜トロロックスとなっており、好ましくは該モル比が１：５：１０であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ｂ）で調節したｐＨ値が０．０〜６．９、好ましくは２．０〜６．０、特に好ましくは５．０〜６．０、特に５．５であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップ（ｂ）でのｐＨ調節が、酸の添加、または光潜在性酸生成剤の光分解的開裂によって行われることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ｃ）には１〜３０分、好ましくは５〜２０分の期間をかけることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
生理学的に妥当なＮＯ量が、０．０５〜１ｍＭ、特に好ましくは０．１〜０．５ｍＭの量を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が下記特性のうちの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス：
（ａ）は、ｐＨ７以上へのｐＨ値上昇である；
（ｂ）は、新たに発生したＮＯの量が前記キャリア媒体中でのＮＯの減少量と等しくなるようにＮＯ発生の低減と関連付けられたｐＨ値へのｐＨ値上昇である。
【請求項１３】
ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮＨ４ＯＨ、炭酸水素ナトリウム、リン酸緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝剤、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）緩衝剤、バルビタール−酢酸塩緩衝剤、酢酸−酢酸塩緩衝剤、炭酸−ケイ酸塩緩衝剤、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝剤、炭酸−重炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはクエン酸塩緩衝剤を含む群から選択される塩基または塩基性緩衝剤の使用によって起こることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
ステップ（ｄ）でのｐＨ上昇が、７．０〜１２．０、好ましくは７．０〜９．０、特に好ましくは７．０〜８．０、特に７．５のｐＨまでであることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップ（ｅ）において添加する前記少なくとも１つの酸化防止剤が、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパンスルホン酸、エタンチオール（エチルメルカプタン）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、カプトプリル、コエンザイムＡ、ペニシラミン、１−プロパンチオール、２−プロパンチオール、ホモシステイン、メスナ、メタンチオール（メチルメルカプタン）、およびチオフェノールを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ｄ）または（ｅ）の後に、ＮＯを光分解する一方でＮＯを生成させることを目的として前記キャリア媒体に光を照射することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
ヒトの皮膚へのＮＯの作用を含む美容プロセスであって、請求項１〜１６に記載のプロセスを特徴とする、美容プロセス。
【国際調査報告】
2018515415.tif 000010
2018515415.tif 000011
2018515415.tif 000012
2018515415.tif 000013