(57)【要約】  本出願は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の新規な使用、および神経変性疾患の処置のための他の治療剤との５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の組合せに関する。
2018515607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与に適しており、
治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；
治療的有効量の神経変性疾患の処置のために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤；および
少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む、組成物。
【請求項２】
前記治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤が、単一の副次的単位として、または２個以上の副次的単位として構成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が、前記単一の副次的単位または前記２個以上の副次的単位へと構成される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記単一の副次的単位または前記２個以上の副次的単位が、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せから独立に選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記錠剤が、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤、またはこれらの組合せである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
カプセル化媒体をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記カプセル化媒体が、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記コーティングが、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤が、独立に、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、即時放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用な前記さらなる治療剤が、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、持続放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用な前記さらなる治療剤が、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、延長放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用な前記さらなる治療剤が、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記２個以上の副次的単位が、独立に、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記錠剤が、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤、またはこれらの組合せである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む前記２個以上の副次的単位が、第１の副次的単位へと構成され、前記治療的有効量の神経変性疾患の処置のために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤が、少なくとも１個のさらなる副次的単位へと構成される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第１の副次的単位および前記少なくとも１個のさらなる副次的単位が、カプセル化媒体中で合わさる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記カプセル化媒体が、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記コーティングが、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または０．００１ｍｇ〜約７０ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約１５ｍｇ、約３５ｍｇ、または約７０ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、それが投与される対象において痙攣をもたらし得る３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量；それが投与される前記対象についての最大耐用量を超えることが予想される量；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣｔａｕ−ｓｓ、約０．２６μｇ／ｍｌのＣｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連する量；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣｔａｕ−ｓｓおよび約０．１８０μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、または任意のこれらの組合せからなる群から選択される量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａインバースアゴニストまたは任意のこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記治療的有効量のリバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３３】
前記治療的有効量のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３４】
ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３５】
ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３６】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２８ｍｇである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、延長放出、遅延放出または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療的有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは約４００ｍｇである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩまたはこれらの組合せを含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記治療的有効量のネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物が、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の前記治療的有効量が、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇである。請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、精製水、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、グルー、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５３】
それを必要としている対象において神経変性疾患を処置する方法であって、前記患者に治療的有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照文献
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、その開示がその全体が参照により組み込まれている、２０１５年５月７日に出願された米国仮特許出願第６２／１５８，４２２号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，０６０号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，０６８号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，１３８号明細書；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，１９３号明細書；２０１５年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／１６５，０３４号明細書；２０１５年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１６７，９８６号明細書；２０１５年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１６８，２４６号明細書；２０１５年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／１６９，４１４号明細書；２０１５年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／１８２，２２５号明細書；２０１５年７月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１８９，０８９号明細書；２０１５年７月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／１９１，１８９号明細書；２０１５年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２０１，４９４号明細書；２０１５年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２０１，５１３号明細書；２０１５年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２３９，５３０号明細書；２０１５年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２５１，５３４号明細書；２０１５年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／２５６，３４９号明細書；２０１５年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６１，１１５号明細書；２０１６年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／２８９，１６２号明細書；および２０１６年２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／２８９，６４３号明細書の優先権の利益を主張する。本出願はまた、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１５年５月６日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」という表題の同時係属中および共同所有されている米国特許出願第１５／  ，  号明細書（整理番号１４２９５６．００９０１）に関連する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本明細書における実施形態は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；治療的有効量の神経変性疾患の処置のために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤；および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む組成物を対象とし、組成物は、経口投与に適している。
【０００３】
いくつかの実施形態は、それを必要としている対象に治療的有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法を対象とする。
【０００４】
いくつかの実施形態は、それを必要としている対象に治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法を対象とする。
【０００５】
いくつかの実施形態は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を対象とし、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの少なくとも１種の多形形態を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの形態ＩＸの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】例示的な３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルカプセル製剤を示す。適当な裏込め添加剤を伴うもしくは伴わない適切なカプセル中で一緒になった３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよびドネペジル錠剤は、コーティングされていても、もしくはコーティングされていなくてもよく、マークされていても、もしくはマークされていなくてもよい。ドネペジル錠剤は、承認されたジェネリック製造者によって生産された標準的なサイズのものでよいか、またはさらに具体的にはカプセルにフィットするように形作られてもよい。形状は、円形、円柱形、長円形、カプセルであるか、またはさもなければカプセル底の容量内に最適にフィットするように構成し得る。オートメーション化したカプセル充填器を製造のために用い得るように、錠剤は形作られる。カプセルタイプは、市販のものおよび承認されたタイプから選択し得る。
【図１１】例示的な３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルカプセル製剤を示す。適当な裏込め添加剤を伴うもしくは伴わない適切なカプセル中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／（２）５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよびドネペジル錠剤は、コーティングされていても、もしくはコーティングされていなくてもよく、マークされていても、もしくはマークされていなくてもよい。ドネペジル錠剤は、承認されたジェネリック製造者によって生産された標準的なサイズのものでよいか、またはさらに具体的にはカプセルにフィットするように形作られてもよい。形状は、円形、円柱形、長円形、カプセルであるか、またはさもなければカプセル底の容量内に最適にフィットするように構成し得る。オートメーション化したカプセル充填器を製造のために用い得るように、錠剤は形作られる。カプセルタイプは、市販のものおよび承認されたタイプから選択し得る。
【図１２】例示的な３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルカプセル製剤を示す。適当な裏込め添加剤を伴うもしくは伴わない適切なカプセル中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／１０ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよびドネペジル錠剤は、コーティングされていても、もしくはコーティングされていなくてもよく、マークされていても、もしくはマークされていなくてもよい。ドネペジル錠剤は、承認されたジェネリック製造者によって生産された標準的なサイズのものでよいか、またはさらに具体的にはカプセルにフィットするように形作られてもよい。形状は、円形、円柱形、長円形、カプセルであるか、またはさもなければカプセル底の容量内に最適にフィットするように構成し得る。オートメーション化したカプセル充填器を製造のために用い得るように、錠剤は形作られる。カプセルタイプは、市販のものおよび承認されたタイプから選択し得る。
【図１３】例示的な３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルオーバーコーティング錠剤製剤を示す。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／（２）５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、３個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。
【図１４】例示的な３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルオーバーコーティング錠剤製剤を示す。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／１０ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、３個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。
【図１５】例示的な３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルオーバーコーティング錠剤製剤を示す。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、３個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。
【図１６】例示的な３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５／１０ｍｇのドネペジル被覆生成物コーティングエッジトゥエッジ錠剤製剤を示す。適切な医薬または食物グレードのコーティング中で一緒の３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／５ｍｇのドネペジル即時放出錠剤、または３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン即時放出錠剤／１０ｍｇのドネペジル即時放出錠剤。コーティングは、２個の錠剤を被覆する。コーティングは、破損に耐えるように十分な機械的強度のものである。コーティングは、薬学的に承認され、かつ／または食物グレードの適当な構成物から構成される。被覆は、透明または不透明であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本出願は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物を含む新規な組成物、およびその使用、ならびに５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物と神経変性疾患の処置のために有用なさらなる治療剤との組合せ、およびその使用に関する。
【０００８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための化合物は、医薬組成物として製剤化し得る。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含み得る。このような組成物は、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤を任意選択で含み得る。
【０００９】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患を制御するために、および疾患を処置するか、または効果の進行もしくは重症度を低減させるために、通常の様式で用い得る。処置のこのような方法、これらの投与量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から当業者が選択し得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容される様式で、およびその疾患の重症度を和らげるのに有効な量で、神経変性疾患を患っている患者への投与のために薬学的に許容されるアジュバントと合わせ得る。
【００１０】
代わりに、本発明の化合物は、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患に対して、長期間に亘って個体を処置または保護するための組成物および方法において使用し得る。化合物は、医薬組成物中のこのような化合物の通常の利用と調和する様式で、単独でまたは本発明の他の化合物と一緒にこのような組成物中で用い得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンにおいて通常に用いられる薬学的に許容されるアジュバントと合わせ、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患に対して、長期間に亘って個体を保護する予防的有効量で投与し得る。
【００１１】
本明細書において開示する実施形態のそれぞれにおいて、化合物および方法は、「それを必要としている」とまた言及することができる、このような処置を必要としている対象によって、または対象に対して利用することができる。本明細書において使用する場合、語句「それを必要としている」は、対象が特定の方法または処置の必要性を有すると同定されており、処置がその特定の目的のために対象に与えられてきたことを意味する。
【００１２】
用語「患者」および「対象」は互換的であり、本発明の化合物で処置し得る任意の生きている生物を意味すると受け取り得る。したがって、用語「患者」および「対象」には、これらに限定されないが、任意のヒトではない哺乳動物、霊長類またはヒトが含まれてもよい。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトである。一部の実施形態では、患者または対象は、成人、小児または幼児である。一部の実施形態では、患者または対象は、ヒトである。
【００１３】
本明細書において使用する場合、用語「組合せ」、「合わせた」および関連する用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、記載した化合物は、別々の単位剤形においてまたは単一の単位剤形において一緒に、別の治療剤と共に同時または逐次的に投与し得る。したがって、本発明は、記載した化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。２種以上の薬剤は典型的には、患者または個体が両方の薬剤に同時に曝露されているとき、「組み合わせて」投与されると考えられる。多くの実施形態では、２種以上の薬剤は、患者または個体が特定の標的組織または試料において（例えば、脳において、血清においてなど）治療的に関連性のあるレベルの薬剤を同時に示すとき、「組み合わせて」投与されると考えられる。
【００１４】
用語「薬学的に許容される添加剤」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与してもよく、かつその薬理活性を破壊しない、無毒性の添加剤を指す。これらの組成物中で使用し得る薬学的に許容される添加剤には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。本発明の医薬組成物中で使用し得る薬学的に許容される添加剤には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂および自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、α−トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、または他の同様のポリマー送達マトリックスが含まれる。
【００１５】
用語「治療的有効量」は、本明細書において使用する場合、下記の１つもしくは複数を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または薬剤応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態もしくは障害にかかりやすくてもよいが、疾患の病理もしくは総体症状をまだ経験していないか、もしくは示していない個体において疾患、状態もしくは障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験するか、もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病理および／もしくは総体症状のさらなる発生を抑止すること）、および（３）疾患が寛解すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理もしくは総体症状を経験するか、もしくは示している個体における疾患、状態もしくは障害が寛解すること（すなわち、病理および／もしくは総体症状を反転させること）。一部の実施形態では、化合物の治療的有効量は、特定の化合物の１日用量を表す。一部の実施形態では、特定の化合物の１日用量は、単一の１日用量として投与し得るか、または１日を通して投与される等しいもしくは等しくない量の２つ以上の用量に分割し得る。
【００１６】
用語「治療量以下である量」は、本明細書において使用する場合、典型的な治療的または予防的使用における対象薬剤について典型的には使用されるもの未満の投与量を指す。
【００１７】
本明細書において使用する場合、「一定用量の組合せまたはＦＤＣ」は、単一の投与量単位、例えば、錠剤または経口剤形中に提示される２種の薬物または活性成分の組合せを指す。固体の一定用量の組合せを製剤化するとき、目的は、同じ活性成分の対応する自由な組合せと生物学的同等性である活性成分の、患者に便利な組合せ剤形を提供することである。
【００１８】
アルキル基は、単独でまたは別の基の部分として、直鎖または分岐状でよく、アルコキシおよびアルカノイル基は、同様に解釈すべきである。アルキル部分は、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。用語「ハロゲン」は、本明細書において、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を説明するために使用される。
【００１９】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む。用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員単環式芳香族環または縮合８〜１０員二環式芳香族環を意味することを意図する。このような単環式芳香族環の適切な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを含む。このような縮合芳香族環の適切な例は、ベンゾ縮合芳香族環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアソリルなどを含む。上記のようなヘテロアリール基は、上記で他に示す場合を除き、炭素原子、または、存在するとき、適切な窒素原子を介して分子の残りの部分に連結し得る。上記のアリールまたはヘテロアリール基は、複数個の置換基を有し、前記置換基は連結して、環を形成し得、例えば、カルボキシルおよびアミン基は連結して、アミド基を形成し得ることを認識されたい。
【００２０】
本明細書に記載されている化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬における使用のために、本明細書に記載されている化合物の塩は、薬学的に許容されるべきであることを認識されたい。適切な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９に記載されているもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と共に形成される酸付加塩を含む。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００２１】
本明細書に記載されている化合物は、結晶または非結晶形態で調製し得、結晶である場合、例えば、水和物として任意選択で溶媒和し得る。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、および不定量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を含む。本明細書に記載されている特定の化合物は、立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体の形態のそれぞれ、およびラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は、通常の方法によって一方を他方から分離し得るか、または任意の所与の異性体は、立体特異的合成もしくは不斉合成によって得てもよい。本発明はまた、任意の互変異性形態およびこれらの混合物にまで及ぶ。
【００２２】
本明細書に記載されているものと同様または同等である任意の方法および材料を、本発明の実施形態の実施または検査において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料をこれから記載する。
【００２３】
一部の実施形態では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018515607.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、あるいはＲ１はＲ２に連結して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４基を形成し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＦ３Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基を表し、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、あるいは一緒に縮合して、ＯもしくはＳ原子によって任意選択で中断されている５〜７員の芳香族もしくは非芳香族複素環式環を形成し得、ｍが１超の整数であるとき、２個のＲ２基は代わりに連結して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成し得るように、ｍは、１〜４の整数を表し、ｎは、１〜３の整数を表し、ｐは、１または２を表し、Ａは、−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３基を表し、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立に、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの両方は、同じまたは異なってもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルアミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１〜６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１〜６アルキル、アロイル、アロイルＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルカノイル、またはＣＯＮＲ８Ｒ９もしくはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、あるいは一緒に縮合して、ＯもしくはＳ原子によって任意選択で中断されている５〜７員の芳香族もしくは非芳香族複素環式環を形成し得る）からなる群から選択される１個もしくは複数（例えば、１個、２個もしくは３個）の置換基で、任意選択で置換されていてもよい］；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【００２４】
アルキル基は、単独でまたは別の基の部分として、直鎖または分岐状でよく、アルコキシおよびアルカノイル基は、同様に解釈すべきである。アルキル部分は、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。用語「ハロゲン」は、本明細書において、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を説明するために使用される。
【００２５】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む。用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員単環式芳香族環または縮合８〜１０員二環式芳香族環を意味することを意図する。このような単環式芳香族環の適切な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを含む。このような縮合芳香族環の適切な例は、ベンゾ縮合芳香族環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアソリルなどを含む。上記のようなヘテロアリール基は、上記で他に示す場合を除き、炭素原子、または存在するとき、適切な窒素原子を介して分子の残りの部分に連結し得る。上記のアリールまたはヘテロアリール基は、複数個の置換基を有し、前記置換基は連結して、環を形成し得、例えば、カルボキシルおよびアミン基は連結して、アミド基を形成し得ることを認識されたい。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを表す。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチル、特に、水素を表す。好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル（例えば、３−メチル、２−メチル、３，３−ジメチルもしくは２，５−ジメチル）を表すか、またはＲ１に連結して、（ＣＨ２）３基を形成する。より好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチル（例えば、３−メチル）、特に、水素を表す。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル（例えば、６−メチル）またはハロゲン（例えば、７−クロロ）を表す。より好ましくは、Ｒ３は、水素を表す。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはメチル、特に、水素を表す。
【００２９】
一部の実施形態では、ｎは、１を表す。一部の実施形態では、ｍおよびｐは、独立に、１または２を表し、より好ましくは、ｍおよびｐの両方は、１を表す。一部の実施形態では、ｍは、２を表し、両方のＲ２基は連結して、ピペラジン環のＣ−２およびＣ−５を連結するＣＨ２基を形成する。
【００３０】
一部の実施形態では、Ａが−Ａｒ１基を表すとき、Ａｒ１は好ましくは、任意選択で置換されているフェニルまたはピリジル、あるいは一部の実施形態では、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素もしくは臭素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで、任意選択で置換されているフェニルを表す。一部の実施形態では、Ａｒ１は、非置換フェニル、またはハロゲン（例えば、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロもしくは４−ブロモ）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、２−メチルもしくは４−メチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、２−メトキシ）、トリフルオロメチル（例えば、２−トリフルオロメチルもしくは３−トリフルオロメチル）またはトリフルオロメトキシ（例えば、２−トリフルオロメトキシ）で置換されているフェニルである。
【００３１】
一部の実施形態では、Ａが、−Ａｒ２−Ａｒ３基を表すとき、Ａｒ２およびＡｒ３は両方とも、独立に、上記に定義されているようなフェニルまたは単環式ヘテロアリール基を表す。一部の実施形態では、Ａは、−Ａｒ１基を表す。一部の実施形態では、−Ａｒ１は、非置換フェニルである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容されるべきであることを認識されたい。適切な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９に記載されているもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と共に形成される酸付加塩を含む。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態で調製し得、結晶である場合、例えば、水和物として任意選択で溶媒和し得る。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、および不定量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を含む。式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体の形態のそれぞれ、およびラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は、通常の方法によって一方を他方から分離し得るか、または任意の所与の異性体は、立体特異的合成もしくは不斉合成によって得てもよい。本発明はまた、任意の互変異性形態およびこれらの混合物にまで及ぶ。
【００３４】
本明細書における実施形態は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン（式ＩＩ）
【化２】
2018515607.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；治療的有効量の少なくとも１種の神経変性疾患の処置のために有用なさらなる治療剤；および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む組成物を対象とし、組成物は、経口投与に適している。
【００３５】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。
【００３６】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、単一の副次的単位、または２個以上の副次的単位として構成される。
【００３７】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、単一の副次的単位、または２個以上の副次的単位へと構成される。
【００３８】
一部の実施形態では、単一の副次的単位は、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せを含む。
【００３９】
一部の実施形態では、錠剤は、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤またはこれらの組合せである。
【００４０】
一部の実施形態では、単一の副次的単位は、カプセル化媒体をさらに含む。
【００４１】
一部の実施形態では、カプセル化媒体は、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである。
【００４２】
一部の実施形態では、コーティングは、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む。
【００４３】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、独立に、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００４４】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、即時放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００４５】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、持続放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００４６】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、延長放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００４７】
一部の実施形態では、２個以上の副次的単位は、独立に、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せを含む。
【００４８】
一部の実施形態では、錠剤は、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤またはこれらの組合せである。
【００４９】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む２個以上の副次的単位は、第１の副次的単位へと構成され、治療的有効量の神経変性疾患の処置のために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、少なくとも１個のさらなる副次的単位へと構成される。
【００５０】
一部の実施形態では、第１の副次的単位および少なくとも１個のさらなる副次的単位は、カプセル化媒体中で合わせる。
【００５１】
一部の実施形態では、カプセル化媒体は、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである。
【００５２】
一部の実施形態では、コーティングは、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む。
【００５３】
一部の実施形態では、２個以上の副次的単位は、独立に、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せを含む。
【００５４】
一部の実施形態では、錠剤は、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤またはこれらの組合せである。
【００５５】
一部の実施形態では、２個以上の副次的単位は、第１の副次的単位へと構成される治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１個のさらなる副次的単位へと構成される治療的有効量の神経変性疾患の処置のために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む。
【００５６】
一部の実施形態では、第１の副次的単位および少なくとも１個のさらなる副次的単位は、カプセル化媒体中で合わせる。
【００５７】
一部の実施形態では、カプセル化媒体は、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである。
【００５８】
一部の実施形態では、コーティングは、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む。
【００５９】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または０．００１ｍｇ〜約７０ｍｇである。
【００６０】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１５ｍｇ、約３５ｍｇ、または約７０ｍｇである。
【００６１】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得る３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想される量；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣｔａｕ−ｓｓ、約０．２６μｇ／ｍｌのＣｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連する量；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣｔａｕ−ｓｓおよび約０．１８０μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、または任意のこれらの組合せからなる群から選択される量である。
【００６２】
いくつかの実施形態は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を対象とし、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの少なくとも１種の多形形態を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図１〜９の任意の１つにおいて示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図２に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図３に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図４に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図５に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図６に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図７に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図８に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図９に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。
【００６３】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａインバースアゴニストまたは任意のこれらの組合せからなる群から選択される。
【００６４】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、フェナントレン誘導体、ガランタミン、カフェイン、ピペリジン、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジンとしてもまた公知である）、エドロホニウム、ヒューペルジンＡ、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクチュコピクリン、６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド塩酸塩または１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００６５】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、ドネペジル塩酸塩である。
【００６６】
一部の実施形態では、治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００６７】
一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。
【００６８】
一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである。
【００６９】
一部の実施形態では、治療的有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、それを必要としている対象に治療量以下である量で投与される。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる１日用量で投与される。
【００７０】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミンである。一部の実施形態では、リバスチグミンは、酒石酸リバスチグミンである。一部の実施形態では、治療的有効量のリバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施形態では、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである。一部の実施形態では、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる１日用量で投与される。
【００７１】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミンである。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、ガランタミン臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、治療的有効量のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【００７２】
一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、およびケタミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチンである。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、メマンチン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２８ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【００７３】
一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジンである。一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、塩酸アマンタジンを含む。
【００７４】
一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００７５】
一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【００７６】
一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【００７７】
一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。
【００７８】
一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。
【００７９】
一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩまたはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【００８０】
一部の実施形態では、治療的有効量のネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００８１】
一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【００８２】
一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇである。
【００８３】
一部の実施形態では、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のリチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇである。一部の実施形態では、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、または約１０ｍｇである。一部の実施形態では、リチウム化合物は、治療量以下である量で存在する。一部の実施形態では、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療量以下である量は、対象に投与されたとき、約０．４ｍＭ〜約１．６ｍＭ、約０．４ｍＭ未満、約０．５ｍＭ未満、約０．４ｍＭ未満、約０．３ｍＭ未満、約０．２ｍＭ未満、約０．１ｍＭ未満、または約０．０５ｍＭ未満の血清濃度をもたらす量である。一部の実施形態では、治療的有効量のリチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【００８４】
一部の実施形態では、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のレボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２８５ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４３５ｍｇ、５００ｍｇ、約５８５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９８０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２２５ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，４７０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７１５ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，９６０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２０５ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，４５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，２５０ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約５，７５０ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，２５０ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約６，７５０ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，２５０ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約７，７５０ｍｇ、または約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、およびカルビドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のレボドパは、カルビドパをさらに含む。一部の実施形態では、治療的有効量のカルビドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１．２５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０８．７５ｍｇ、約１４６．２５ｍｇ、１８３．７５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約３０６．２５ｍｇ、約３６７．５ｍｇ、約４２８．７５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５５１．２５ｍｇ、または約６１２．５ｍｇである。
【００８５】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、抗痙攣剤である。一部の実施形態では、本明細書における使用のための抗痙攣剤は、これらに限定されないが、レベチラシタム（Ｋｅｐｐｒａ）、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、バルビツレート抗痙攣剤、ベンゾジアゼピン抗痙攣剤、カルバメート抗痙攣剤、炭酸脱水酵素阻害剤抗痙攣剤、ジベンズアゼピン抗痙攣剤、脂肪酸誘導体抗痙攣剤、ガンマ−アミノ酪酸類似体、ガンマ−アミノ酪酸再取込み阻害剤、ヒダントイン抗痙攣剤、種々の抗痙攣剤、神経細胞のカリウムチャネル開口薬、オキサゾリジンジオン抗痙攣剤、ピロリジン抗痙攣剤、スクシンイミド抗痙攣剤、トリアジン抗痙攣剤またはこれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、抗痙攣剤は、それを必要としている対象に治療的有効量で投与される。一部の実施形態では、抗痙攣剤またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【００８６】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒトモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ベータアミロイドを標的とする。一部の実施形態では、ベータアミロイドは、これらに限定されないが、可溶性オリゴマー、アミロイド斑に沈着した不溶性微小線維、またはこれらの組合せなどの凝集ベータアミロイドを含み得る。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）、ガンテネルマブ、バピネオズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、ソラネズマブ、ＳＡＲ２２８８１０、ＭＥＤＩ１８１４、ＢＡＮ２４０１、または任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アルファ−シヌクレインを標的とする。一部の実施形態では、アルファ−シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体は、ＲＧ−７９３５、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＰＤ０３Ａ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＰＤ０１Ａ、または任意のこれらの組合せである。
【００８７】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＢＡＣＥ酵素阻害剤である。一部の実施形態では、ＢＡＣＥ酵素阻害剤は、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１、ＡＺＤ３２９３、ＬＹ３３１４８１４、ＢＩ１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、Ｅ２６０９、ＲＧ７１２９、ＪＮＪ−５４８６９１１、ＴＡＫ−０７０、または任意のこれらの組合せである。
【００８８】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＲＡＧＥ阻害剤である。一部の実施形態では、ＲＡＧＥ阻害剤は、ＴＴＰ４８８（アゼリラゴン）、ＴＴＰ４０００、ＦＰＳ−ＺＭ１、または任意のこれらの組合せである。
【００８９】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、タウを標的とする抗体である。一部の実施形態では、タウを標的とする抗体は、ＡＡＤＶＡＣ−１、ＡＡＤＶＡＣ−２、ＡＣＩ−３５、ＢＭＳ−９８６１６８、ＲＧ７３４５、ＴＲｘ−２３７−０１５（ＬＭＴＸ）、ＡＶ−１４５１、ＡＶ−６８０、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、または任意のこれらの組合せである。
【００９０】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターである。一部の実施形態では、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターは、エンセニクリン（ＥＶＰ−６１２４）、ＡＢＴ−１２６、ＡＢＴ４１８、ＲＧ３４８７、バレニクリン、Ａ−８６７７４４、ＴＣ−５２１９、ＡＶＬ３２８８、ＢＭＳ９３３０４３、ＤＳＰ−３７４８、または任意のこれらの組合せである。
【００９１】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アルツハイマー病のための１つもしくは複数の処置、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン塩酸塩）、またはガランタミン臭化水素酸塩を含み得る。一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、パーキンソン病のための１つもしくは複数の処置、例えば、ＡＢＴ−１２６（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣ  Ｉｍｍｕｎｅ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳ  ＧｍｂＨ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳ  ＧｍｂＨ）、ダブネチド（Ａｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ニルバジピン誘導体（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｎａｐｓｏｓ（ＡＳＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ｌ  ｌＣ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、ｌ  ｌＣ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、ＡＶ−９６５（Ａｖｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（Ａｖｉｎｅｕｒｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、静脈内免疫グロブリン（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ  Ｉｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬ  Ｐｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ）、ミモペジル（（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ  ＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（Ｄｒ  Ｗｉｌｌｍａｒ  Ｓｃｈｗａｂｅ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐ  ｐｉｃ）、バピネオズマブ（Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐ  ｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、アトモキセチン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ｍ２６６（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、セマガセスタット（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（Ｅｌｌｉｐｓｉｓ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＳＡ）、セレコキシブ（ＧＤ  Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌ���ｎｅ  ｐｉｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｌｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦ  Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｐｅｒ  Ａｚｉｏｎｉ）、ＫＤ−５０１（Ｋｗａｎｇ  Ｄｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ（Ｍａｙｏ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ  ＆  Ｃｏ  ＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ  ＆  Ｃｏ  ＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（持田製薬株式会社）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｌｉｅ）、ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（マウントサイナイ医科大学）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（ニューヨーク大学）、ＮＰ−１２（Ｎｏｓｃｉｒａ  ＳＡ）、ＮＰ−６１（Ｎｏｓｃｉｒａ  ＳＡ）、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅ  Ａ／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｉｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮ  Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ  ＳＡ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（Ｒｉｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）、ニルバジピン（Ｒｏｓｋａｍｐ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ  ＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ  ＆  Ｓｃｉｇｅｎ  Ｈａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（中国科学院上海薬物研究所）、ＮＥＢＯ−１７８（Ｓｔｅｇｒａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（Ｓｕｖｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、イスプロニクリン（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ  Ｉｎｃ）、ラサギリン（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈ  Ｐｈａｒ���ａ  Ｉｎｃ）、ＣＸ−７１７（カリフォルニア大学）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、ＧＴＳ−２１（フロリダ大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（ミシガン大学）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（ミシガン大学）、テトラチオモリブデン酸塩（ミシガン大学）、１２３１−ＩＭＰＹ（ペンシルベニア大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（ペンシルベニア大学）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、ＭＣＤ−３８６（トリード大学）、酢酸ロイプロリドインプラント（Ｖｏｙａｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺＳＥＴ−１４４６（全薬工業）と組み合わせて投与し得る。
【００９２】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、運動ニューロンの障害の処置のために有用な１種もしくは複数の薬剤、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（Ａｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、リルゾール（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）、ＡＬＳ−０８（Ａｖｉｃｅｎａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、アリモクロモル（Ｂｉｏｒｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、タランパネル（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（Ｆ  Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｉｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ  Ｉｎｃ）、ＳＢ−５０９（Ｓａｎｇａｍｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、オレソキシム（Ｔｒｏｐｈｏｓ  ＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｕｃｙｃｌｙｄ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（バージニア大学）を含み得る。
【００９３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、コリン作動性伝達を修飾することが公知である１種もしくは複数の薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ４受容体部分アゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝／ミトコンドリアモジュレーター、または疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、タウを標的とする治療法、β−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、ＭＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）を含み得る。特異的抗うつ剤化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンを含む。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールまたはパリペリデンを含み得る。
【００９４】
いくつかの実施形態は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を対象とし、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの少なくとも１種の多形形態を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図１〜９の任意の１つにおいて示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図２に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図３に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図４に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図５に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図６に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図７に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図８に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図９に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。
【００９５】
本明細書に記載されている方法および組成物における治療剤は、同時または逐次的に投与してもよく、投与が逐次的であるとき、いずれも第１、第２または第３に投与し得る。投与が同時であるとき、組合せは、同じまたは異なる医薬組成物中で投与し得る。
【００９６】
本明細書に記載されている方法および組成物における治療剤は、別々の製剤としてまたは単一の合わせた製剤として使用し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および組成物における治療剤は、別々の製剤へと構成し得る。例えば、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、第１の組成物中に構成し得、治療的有効量のドネペジルは、第２の組成物へと構成し得、治療的有効量のメマンチンは、第３の組成物へと構成し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法および組成物における治療剤は、単一の製剤中に合わせ得る。例えば、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、ドネペジル、およびメマンチンは、単一の組成物中に合わせ得る。また他の実施形態では、本明細書に記載されている方法および組成物における治療剤は、複数の別々の組成物へと構成し得る。例えば、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、第１の組成物中に製剤化し得、治療的有効量のドネペジルおよびメマンチンは第２の製剤中に製剤化し得る。代わりに、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、第１の組成物へと治療的有効量のドネペジルと合わせてもよく、治療的有効量のメマンチンは、第２の組成物へと構成し得る。代わりに、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、第１の組成物へと治療的有効量のメマンチンと合わせてもよく、治療的有効量のドネペジルは、第２の組成物へと構成し得る。同じ製剤中で合わせるとき、化合物は、安定的であり、互いにおよび製剤の他の構成要素と適合性でなくてはならないことを認識されたい。
【００９７】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、精製水、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、グルー、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。
【００９８】
本発明の化合物が他の薬剤との併用療法において投与されるとき、これらは患者に逐次的または併行的に投与し得る。代わりに、本発明による医薬組成物または予防的組成物は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、および治療的有効量の少なくとも１種のさらなる治療剤を含む。特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態に適した薬剤」と言及し得る。
【００９９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物中で利用される場合、これらの塩は、好ましくは、無機酸または有機酸および塩基に由来する。このような酸性塩に含まれるのは、下記：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩である。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基を有する塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン、リシンなどを含む。
【０１００】
また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤で四級化することができる。水溶性または油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１０１】
本発明の組成物および方法において用いられる化合物はまた、選択的生物学的特性を増進するために適当な官能性を付加することによって修飾し得る。このような修飾は当技術分野において公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、もしくは中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を増加させ、溶解性を増加させて注射による投与を可能とし、代謝を変化させ、かつ／または排せつ率を変化させるものを含む。
【０１０２】
好ましい一実施形態によれば、本発明の組成物は、対象または患者、例えば、哺乳動物、好ましくは、人間への医薬投与のために製剤化される。このような医薬組成物を使用して、対象において、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患のいずれかを寛解させるか、処置するか、または予防する。
【０１０３】
本発明の薬剤は、活性治療剤、すなわち、種々の他の薬学的に許容される構成要素を含む医薬組成物として投与されることが多い。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５））を参照されたい。好ましい形態は、投与の意図するモードおよび治療用途によって決まる。組成物はまた、所望の製剤によって、薬学的に許容される無毒性の担体または賦形剤を含むことができ、これらは動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般に使用されるビヒクルとして定義される。賦形剤は、組合せの生物活性に影響を与えないように選択される。このような賦形剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。さらに、医薬組成物または製剤はまた、他の担体、アジュバント、または無毒性の非治療的、非免疫原性安定剤などを含み得る。
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、神経変性疾患を含めた本明細書に記載されている疾患の処置において使用するための、これらに限定されないが、担体（添加物）および／または賦形剤を含めた１種もしくは複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に製剤化される、治療的有効量の記載した化合物の１つもしくは複数を含む薬学的に許容される組成物を提供する。記載した化合物が単独で投与されることは可能である一方、記載した化合物を本明細書に記載のような医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。記載した化合物は、他の医薬品から類推して、ヒトまたは獣医学の医薬における使用のために任意の好都合な方法で投与のために製剤化し得る。
【０１０５】
詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、下記のために適合されたものを含めて、固体または液体形態での投与のために特に製剤化し得る。経口投与、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔内頬側、舌下を標的としたもの、および全身的吸収、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；非経口投与、例えば、無菌溶液剤もしくは懸濁剤、または遅延放出製剤として、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外注射による；局所適用、例えば、皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、もしくは制御放出パッチもしくはスプレー剤として；腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくはフォーム剤として；舌下；目；経皮的；または経鼻、肺および他の粘膜表面へ。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、これらに限定されないが、図１０〜１５において示されるものなどのオーバーコーティング錠剤製剤として構成することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、被覆生成物コーティングエッジトゥエッジ錠剤製剤、例えば、図１６に示す例として構成することができる。一部の実施形態では、扁平長円形エッジトゥエッジ製剤はまた、円形モールドよりむしろ平坦なモールドを使用して製造される、硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルから得られてもよい。一部の実施形態では、「平坦な」カプセルは、標準的な円形カプセルに代わるより望ましいものである。
【０１０７】
本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性の有機酸または無機酸からの、化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来するもの；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などから調製される塩を含む。他の場合、記載した化合物は、１個もしくは複数の酸性官能基を含有してもよく、このように、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形製造工程においてｉｎ  ｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸の形態の精製された化合物と、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩とを、アンモニアとを、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンとを別々に反応させることによって、同様に調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１０８】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、組成物中に存在することができる。
【０１０９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１１０】
本発明による使用のための製剤は、経口、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、直腸、膣ならびに／または非経口投与に適したものを含む。製剤は単位剤形で好都合に提示してもよく、製剤分野で周知の任意の方法によって調製し得る。単一の剤形を生成するために担体材料と合わすことができる活性成分の量は、処置されるホスト、および投与の特定のモードによって変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量である。一般に、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲の活性成分である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のような製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される添加剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある特定の実施形態では、上記の製剤は、本発明の記載した化合物を経口的に生体利用可能なものとする。
【０１１２】
本明細書に記載されている組成物は、当業者には公知の不活性担体および賦形剤、例えば、微結晶性セルロース（１０〜１５０ｍｇ）、マンニトール（１０〜１００ｍｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（０．００１〜２０ｍｇ、または１〜２０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１〜２０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１〜１０ｍｇ）、および精製水を任意選択で含有する。
【０１１３】
記載した化合物を含む製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、担体、および任意選択で、１種もしくは複数の補助成分（添加剤）とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と、液体担体、または微粉化した固体担体、または両方とを均一および密接に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を形作ることによって調製し得る。
【０１１４】
医薬組成物は、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤として、無菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技術によって製剤化し得る。無菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用溶液剤または懸濁剤であり得る。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特に、これらのポリオキシエチル化バージョンも同様に有用である。これらの油溶液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤、例えば、スイス薬局方に記載されているもの、または同様のアルコールを含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増進剤をまた、製剤の目的のために使用し得る。
【０１１５】
場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましくてもよい。これは、乏しい水溶解性を有する結晶性またはアモルファスの材料の液体懸濁剤の使用によって達成し得る。薬物の吸収の速度は、溶解のその速度によって決まるが、これは、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１１６】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で記載した化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デボー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって調製される。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁剤および溶液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースおよびセルロース（カルボキシメチルセルロース）が含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムがまた、典型的には加えられる。カプセル剤形態における経口投与のために、有用な賦形剤には、これらに限定されないが、ラクトースおよびセルロース（カルボキシメチルセルロース）が含まれる。水性懸濁液および水溶液およびプロピレングリコールが経口的に投与されるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。
【０１１８】
経口投与に適した本明細書に記載されている製剤は、それぞれが活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用した）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用した）として、および／または口内洗浄剤などとしてもよい。本明細書に記載されている化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。
【０１１９】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分を、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／あるいは下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様のタイプの固体組成物をまた、軟および硬シェルゼラチンカプセル剤中の充填剤として用い得る。
【０１２０】
錠剤は、任意選択で１種もしくは複数の補助成分（添加剤）を伴って、圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して調製し得る。成形錠剤は、適切な機械において作製してもよく、ここでは粉末の化合物の混合物を、不活性な液体賦形剤で湿らせる。固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤形態であるか、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態でよい。固体担体の量は、例えば、約０．０１〜８００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜４００ｍｇ、または約３ｍｇ〜約４００ｍｇで変動する。液体担体が使用されるとき、調製物は、例えば、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射用液体、例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の形態でよい。組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、硬ゼラチンカプセルシェル中の上記の担体を使用した、任意の通例のカプセル化が適切である。
【０１２１】
錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で刻み目を付けるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、および医薬製剤化の技術分野において周知である他のコーティングと共に調製し得る。これらは代わりにまたはさらに、例えば、所望の放出プロファイルを実現するための変化する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出を実現するために製剤化し得る。これらは急速放出のために製剤化、例えば、凍結乾燥し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用の直前に滅菌水、またはいくつかの他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、無菌化し得る。これらの組成物はまた、乳白剤を任意選択で含有してもよく、これらが胃腸管の特定の部分において、任意選択で遅延した様式で、活性成分（複数可）のみをまたはこれを優先的に放出する組成のものであり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適切な場合、上記の添加剤の１つもしくは複数を伴うマイクロカプセル化された形態でよい。
【０１２２】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１２３】
不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料および保存剤を含むことができる。
【０１２４】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物として、懸濁化剤を含有し得る。
【０１２５】
本発明の医薬組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温にて固体であるが、直腸の温度で液体であり、したがって直腸において溶融し、活性構成要素を放出する適切な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができる。このような材料には、これらに限定されないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２６】
所望の処置が、局所適用によって容易に到達可能である領域または器官が関与するとき、本発明の医薬組成物の局所投与が特に有用である。皮膚への局所的適用のために、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性構成要素を含有する適切な軟膏剤と共に製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動石油、ホワイトペトロリアム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。代わりに、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤において下部腸管に局所的に適用し得る。局所的に投与される経皮パッチはまた、本発明に含まれる。経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御された送達を提供する加えられた利点を有する。適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって、このような剤形を作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、皮膚を通る化合物の流動を増加させることができる。速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、このような流動の速度を制御することができる。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の当技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増進させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製し得る。
【０１２８】
眼への使用のために、医薬組成物は、保存剤、例えば、塩化ベンジルアルコニウムを伴ってまたは伴わずに、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の微粒子化した懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の溶液剤として製剤化し得る。代わりに、眼への使用のために、医薬組成物は、軟膏剤、例えば、ペトロラタム中で製剤化し得る。
【０１２９】
本発明の医薬組成物中で用い得る適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適正な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１３０】
このような組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有し得る。１種もしくは複数の抗菌剤および／または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むことは、特定の実施形態において望ましくあり得る。組成物中に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことは代わりにまたはさらに望ましくあり得る。さらに、注射用医薬形態の長期に亘る吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによって引き起こし得る。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、記載した化合物または医薬調製物は、経口的に投与される。他の実施形態では、記載した化合物または医薬調製物は、静脈内に投与される。代わりの投与経路は、舌下、筋内、および経皮的投与を含む。
【０１３２】
本明細書に記載されている化合物が、医薬品としてヒトおよび動物に投与されるとき、これらは、それ自体で、または、薬学的に許容される担体と組み合わせた、例えば、０．１％〜９９．５％（より好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１３３】
本明細書に記載されている調製物は、経口的、非経口的、局所的、または直腸に与え得る。これらは当然ながら、関連性のある投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入、目薬、軟膏剤、坐剤など、注射による投与、注入または吸入によって；ローション剤または軟膏剤による局所；および坐剤によって直腸に投与される。経口投与が好ましい。
【０１３４】
このような化合物は、経口的、例えば、スプレー剤によるなど経鼻、直腸、腟内、非経口的、大槽内、ならびに散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど口腔内頬側および舌下を含めた局所的を含めて、任意の適切な投与経路によって治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。
【０１３５】
選択した投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用し得る本明細書に記載されている化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１３６】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者には毒性であることなく、特定の患者、組成物、および投与のモードのために所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変動し得る。
【０１３７】
本明細書に記載されている医薬組成物は、適切に周囲温度および大気圧にて混合によって調製し得、通常、経口、非経口または直腸投与のために適合され、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な散剤、注射用もしくは注入用溶液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の形態であり得る。経口的に投与可能な組成物が一般に好ましい。
【０１３８】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってもよく、通常の添加剤、例えば、結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によってコーティングし得る。
【０１３９】
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態でよいか、あるいは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルとの再構成のための乾燥生成物の形態であり得る。このような液体調製物は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、保存剤、および必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有し得る。
【０１４０】
非経口投与のために、流体の単位剤形は、化合物および無菌ビヒクルを利用して調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度によって、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液剤の調製において、化合物は、適切なバイアルまたはアンプル中に充填して、密封する前に、注射のために溶解し、濾過滅菌することができる。有利なことには、アジュバント、例えば、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルに溶解される。安定性を増進するために、バイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に、組成物を凍結することができる。化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌を達成することができないことを除いて、非経口懸濁剤は、実質的に同じ様式で調製される。化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレンに曝露することによって無菌化することができる。有利なことには、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分布を促進するために組成物中に含まれる。
【０１４１】
神経変性疾患の処置において使用される治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む組成物は、障害の重篤度、患っている人の体重、および他の同様の要因によって通常の方法で変動する。しかし、一般的ガイドとして、このような単位用量は好ましくは、１日１回投与されるが、１日２回以上の投与を必要とし得る。このような治療は、数週間または数カ月延長し得る。
【０１４２】
組成物は、投与方法によって、０．１％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性材料を含有し得る。
【０１４３】
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つもしくは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置中に提示し得る。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含み得る。化合物が２種の別々の組成物としての投与を意図している場合、これらは、例えば、ツインパックの形態で提示し得る。
【０１４４】
医薬組成物はまた、単一のパッケージ、通常、ブリスターパックにおいて処置の全過程を含有する「患者パック」で患者に処方し得る。患者パックは、伝統的な処方を超えた利点を有し、ここでは、薬剤師は患者への医薬の供給物をバルクの供給物から分割し、伝統的な処方において通常欠けている患者パック中に含有される添付文書へのアクセスを患者は必ず有する。添付文書を含むことは、医師の指示による患者の薬剤服用順守を改善させることが示されてきた。
【０１４５】
患者に組合せの正確な使用を指導する添付文書を含めた単一の患者パック、または各組成物の患者パックによる組合せの投与は、望ましいさらなる実施形態であることが理解される。いくつかの実施形態は、組合せの少なくとも１種の活性成分、および組合せの使用についての指導を含有する情報インサートを含む患者パックを対象とする。いくつかの実施形態は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤の別々の投与のために共同して含む二重パックを対象とする。
【０１４６】
神経変性疾患の処置において使用される３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、障害の重篤度、患っている人の体重、および他の同様の要因によって通常の方法で変動する。しかし、一般的ガイドとして、適切な単位用量は、約０．００１〜約１，０００ｍｇ、より適切に０．００１〜２００ｍｇ、例えば、約２０〜約４０ｍｇ；約３５ｍｇ、または約７０ｍｇであり得、このような単位用量は好ましくは、１日１回投与されるが、１日２回以上の投与を必要とし得る。このような治療は、数週間または数カ月延長し得る。
【０１４７】
神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて使用される３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、それ自体で使用されるときと同じでよいか、または異なっていてもよい。特定の実施形態では、使用されるいずれかの薬物の用量は、別々に使用されるときより、組み合わせて使用されるとき、より高くてもよいことが可能であり得る。特定の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤と合わせたとき、増加し得るか、同じであり得るか、または減少し得る。
【０１４８】
本発明の化合物を使用するとき、用量は、広範な限度内で変動することができ、通例および医師には公知であるように、これはそれぞれの個々の場合において個々の状態に適応される。これは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、用いる化合物、または急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによって決まる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１７５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜７０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約３５ｍｇが含まれる。特に、相対的に多量が必要であると見なされるとき、複数回用量、例えば、２つ、３つもしくは４つの用量を昼間の間投与し得る。個体によって、および患者の医師または介護者から適切であると見なされるように、本明細書に記載されている用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０１４９】
処置において使用するのに必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変動し、究極的に担当の医師または臨床医の判断による。一般に、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得たデータを別のもの、例えば、ヒトへとｉｎ  ｖｉｖｏでどのように外挿するかを当業者は理解する。ある状況において、これらの外挿は、別のもの、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較した、単に動物モデルの体重に対してであり得るが、しかし、しばしば、これらの外挿は、単純に体重に基づかずに、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮すべき事項、例えば、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物検査プロファイル、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えておよび薬物の組合せの部分として投与されるかどうかを含む。本発明の化合物および／または組成物によって疾患状態を処置するための投与量レジメンは、上で引用したような種々の要因によって選択される。このように、用いられる実際の投与量レジメンは広範に変動し得、したがって、好ましい投与量レジメンから逸脱し得、これらの典型的な範囲外の投与量および投与量レジメンを検査することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用し得ることを当業者は認識する。
【０１５０】
所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２つ、３つ、４つ以上の部分用量として好都合に提示し得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の緩く間隔をあけた投与にさらに分割し得る。１日用量は、特に、適切であると見なされるように相対的に多量が投与されるとき、いくつか、例えば、２つ、３つもしくは４つの部分投与に分割することができる。適切な場合、個々の挙動によって、示された１日用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０１５１】
図１４〜１６の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、図１１〜１３のカプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で刻み目を付けるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、および医薬製剤化の技術分野において周知である他のコーティングと共に調製し得る。これらは代わりにまたはさらに、例えば、所望の放出プロファイルを実現するための変化する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出を実現するために製剤化し得る。これらは急速放出のために製剤化、例えば、凍結乾燥し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用の直前に滅菌水、またはいくつかの他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、無菌化し得る。これらの組成物はまた、乳白剤を任意選択で含有してもよく、これらが胃腸管の特定の部分において、任意選択で遅延した様式で、活性成分（複数可）のみをまたはこれを優先的に放出する組成のものであり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適切な場合、上記の添加剤の１つもしくは複数を伴うマイクロカプセル化された形態でよい。
【０１５２】
本明細書に記載されている組成物は、神経変性疾患の処置および予防法において有用であり得る。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。
【０１５３】
本明細書における実施形態は、それを必要としている対象に本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、組成物は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；治療的有効量の少なくとも１種の神経変性疾患の処置のために有用なさらなる治療剤；および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含み、組成物は、経口投与に適している。
【０１５４】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、単一の副次的単位、または２個以上の副次的単位として構成される。
【０１５５】
一部の実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、単一の副次的単位、または２個以上の副次的単位へと構成される。
【０１５６】
一部の実施形態では、単一の副次的単位は、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せを含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、錠剤は、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤またはこれらの組合せである。
【０１５８】
一部の実施形態では、単一の副次的単位は、カプセル化媒体をさらに含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、カプセル化媒体は、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである。
【０１６０】
一部の実施形態では、コーティングは、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む。
【０１６１】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および治療的有効量の神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、独立に、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０１６２】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、即時放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０１６３】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、持続放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０１６４】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、延長放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０１６５】
一部の実施形態では、２個以上の副次的単位は、独立に、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せを含む。
【０１６６】
一部の実施形態では、錠剤は、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤またはこれらの組合せである。
【０１６７】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む２個以上の副次的単位は、第１の副次的単位へと構成され、治療的有効量の神経変性疾患の処置のために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、少なくとも１個のさらなる副次的単位へと構成される。
【０１６８】
一部の実施形態では、第１の副次的単位および少なくとも１個のさらなる副次的単位は、カプセル化媒体中で合わさる。
【０１６９】
一部の実施形態では、カプセル化媒体は、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである。
【０１７０】
一部の実施形態では、コーティングは、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む。
【０１７１】
一部の実施形態では、２個以上の副次的単位は、独立に、バー、ビーズ、ブロック、粒子、ペレット、顆粒、繊維、小球、散剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔崩壊錠剤、浸透圧制御放出経口送達系および任意のこれらの組合せを含む。
【０１７２】
一部の実施形態では、錠剤は、単層錠剤、二層錠剤、または多層錠剤またはこれらの組合せである。
【０１７３】
一部の実施形態では、２個以上の副次的単位は、第１の副次的単位へと構成される治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１個のさらなる副次的単位へと構成される治療的有効量の神経変性疾患の処置のために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤を含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、第１の副次的単位および少なくとも１個のさらなる副次的単位は、カプセル化媒体中で合わさる。
【０１７５】
一部の実施形態では、カプセル化媒体は、カプセル、軟性ジェルキャップ、ジェルキャップ、コーティング、または任意のこれらの組合せである。
【０１７６】
一部の実施形態では、コーティングは、膜、フィルム、ワックス、ワニス、グレーズ、ポリマーコーティング、糖衣、多糖類をベースとするコーティング、腸溶性コーティング、またはこれらの組合せを含む。
【０１７７】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または０．００１ｍｇ〜約７０ｍｇである。
【０１７８】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１５ｍｇ、約３５ｍｇ、または約７０ｍｇである。
【０１７９】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得る３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想される量；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣｔａｕ−ｓｓ、約０．２６μｇ／ｍｌのＣｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連する量；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣｔａｕ−ｓｓおよび約０．１８０μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、または任意のこれらの組合せからなる群から選択される量である。
【０１８０】
いくつかの実施形態は、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を対象とし、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの少なくとも１種の多形形態を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図１〜９の任意の１つにおいて示すように、粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図２に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図３に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図４に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図５に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図６に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図７に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図８に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。一部の実施形態では、少なくとも１種の多形形態は、実質的に図９に示すように粉末Ｘ線回折によって特性決定される。
【０１８１】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａインバースアゴニストまたは任意のこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１８２】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、フェナントレン誘導体、ガランタミン、カフェイン、ピペリジン、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジンとしてもまた公知である）、エドロホニウム、ヒューペルジンＡ、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクチュコピクリン、６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド塩酸塩または１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０１８３】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、ドネペジル塩酸塩である。
【０１８４】
一部の実施形態では、治療的有効量のドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０１８５】
一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。
【０１８６】
一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである。
【０１８７】
一部の実施形態では、治療的有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、それを必要としている対象に治療量以下である量で投与される。一部の実施形態では、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる１日用量で投与される。
【０１８８】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、リバスチグミンは、酒石酸リバスチグミンである。一部の実施形態では、治療的有効量のリバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施形態では、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである。一部の実施形態では、リバスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる１日用量で投与される。
【０１８９】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミンである。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、ガランタミン臭化水素酸塩である。一部の実施形態では、治療的有効量のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【０１９０】
一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジンおよびケタミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチンである。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、メマンチン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２８ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【０１９１】
一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジンである。一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、塩酸アマンタジンを含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０１９３】
一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【０１９４】
一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０１９５】
一部の実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。
【０１９６】
一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。
【０１９７】
一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩまたはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【０１９８】
一部の実施形態では、治療的有効量のネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０１９９】
一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【０２００】
一部の実施形態では、ネロタンセリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇである。
【０２０１】
一部の実施形態では、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のリチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約０．１ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇである。一部の実施形態では、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、または約１０ｍｇである。一部の実施形態では、リチウム化合物は、治療量以下である量で存在する。一部の実施形態では、リチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療量以下である量は、対象に投与されたときに、約０．４ｍＭ〜約１．６ｍＭ、約０．４ｍＭ未満、約０．５ｍＭ未満、約０．４ｍＭ未満、約０．３ｍＭ未満、約０．２ｍＭ未満、約０．１ｍＭ未満、または約０．０５ｍＭ未満の血清濃度をもたらす量である。一部の実施形態では、治療的有効量のリチウム化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。
【０２０２】
一部の実施形態では、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のレボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２８５ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４３５ｍｇ、５００ｍｇ、約５８５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９８０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２２５ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，４７０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７１５ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，９６０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２０５ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，４５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，２５０ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約５，７５０ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，２５０ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約６，７５０ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，２５０ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約７，７５０ｍｇ、または約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、神経変性疾患を処置するために有用な少なくとも１種のさらなる治療剤は、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物、およびカルビドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のレボドパは、カルビドパをさらに含む。一部の実施形態では、治療的有効量のカルビドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１．２５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０８．７５ｍｇ、約１４６．２５ｍｇ、１８３．７５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約３０６．２５ｍｇ、約３６７．５ｍｇ、約４２８．７５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５５１．２５ｍｇ、または約６１２．５ｍｇである。
【０２０３】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、抗痙攣剤である。一部の実施形態では、本明細書における使用のための抗痙攣剤は、これらに限定されないが、レベチラシタム（Ｋｅｐｐｒａ）、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、バルビツレート抗痙攣剤、ベンゾジアゼピン抗痙攣剤、カルバメート抗痙攣剤、炭酸脱水酵素阻害剤抗痙攣剤、ジベンズアゼピン抗痙攣剤、脂肪酸誘導体抗痙攣剤、ガンマ−アミノ酪酸類似体、ガンマ−アミノ酪酸再取込み阻害剤、ヒダントイン抗痙攣剤、種々の抗痙攣剤、神経細胞のカリウムチャネル開口薬、オキサゾリジンジオン抗痙攣剤、ピロリジン抗痙攣剤、スクシンイミド抗痙攣剤、トリアジン抗痙攣剤またはこれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、抗痙攣剤は、それを必要としている対象に治療的有効量で投与される。一部の実施形態では、抗痙攣剤またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、それを必要としている対象に治療量以下であると考えられる量で投与される。
【０２０４】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒトモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ベータアミロイドを標的とする。一部の実施形態では、ベータアミロイドは、これらに限定されないが、可溶性オリゴマー、アミロイド斑に沈着した不溶性微小線維、またはこれらの組合せなどの凝集ベータアミロイドを含み得る。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）、ガンテネルマブ、バピネオズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、ソラネズマブ、ＳＡＲ２２８８１０、ＭＥＤＩ１８１４、ＢＡＮ２４０１、または任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アルファ−シヌクレインを標的とする。一部の実施形態では、アルファ−シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体は、ＲＧ−７９３５、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＰＤ０３Ａ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＰＤ０１Ａ、または任意のこれらの組合せである。
【０２０５】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＢＡＣＥ酵素阻害剤である。一部の実施形態では、ＢＡＣＥ酵素阻害剤は、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１、ＡＺＤ３２９３、ＬＹ３３１４８１４、ＢＩ１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、Ｅ２６０９、ＲＧ７１２９、ＪＮＪ−５４８６９１１、ＴＡＫ−０７０、または任意のこれらの組合せである。
【０２０６】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＲＡＧＥ阻害剤である。一部の実施形態では、ＲＡＧＥ阻害剤は、ＴＴＰ４８８（アゼリラゴン）、ＴＴＰ４０００、ＦＰＳ−ＺＭ１、または任意のこれらの組合せである。
【０２０７】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、タウを標的とする抗体である。一部の実施形態では、タウを標的とする抗体は、ＡＡＤＶＡＣ−１、ＡＡＤＶＡＣ−２、ＡＣＩ−３５、ＢＭＳ−９８６１６８、ＲＧ７３４５、ＴＲｘ−２３７−０１５（ＬＭＴＸ）、ＡＶ−１４５１、ＡＶ−６８０、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、または任意のこれらの組合せである。
【０２０８】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターである。一部の実施形態では、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターは、エンセニクリン（ＥＶＰ−６１２４）、ＡＢＴ−１２６、ＡＢＴ４１８、ＲＧ３４８７、バレニクリン、Ａ−８６７７４４、ＴＣ−５２１９、ＡＶＬ３２８８、ＢＭＳ９３３０４３、ＤＳＰ−３７４８、または任意のこれらの組合せである。
【０２０９】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アルツハイマー病のための１つもしくは複数の処置、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン塩酸塩）、またはガランタミン臭化水素酸塩を含み得る。一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、パーキンソン病のための１つもしくは複数の処置、例えば、ＡＢＴ−１２６（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣ  Ｉｍｍｕｎｅ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳ  ＧｍｂＨ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳ  ＧｍｂＨ）、ダブネチド（Ａｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ニルバジピン誘導体（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｎａｐｓｏｓ（ＡＳＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ｌ  ｌＣ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、ｌ  ｌＣ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、ＡＶ−９６５（Ａｖｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（Ａｖｉｎｅｕｒｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、静脈内免疫グロブリン（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ  Ｉｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬ  Ｐｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ）、ミモペジル（（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ  ＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（Ｄｒ  Ｗｉｌｌｍａｒ  Ｓｃｈｗａｂｅ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐ  ｐｉｃ）、バピネオズマブ（Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐ  ｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、アトモキセチン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ｍ２６６（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、セマガセスタット（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（Ｅｌｌｉｐｓｉｓ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＳＡ）、セレコキシブ（ＧＤ  Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌ���ｎｅ  ｐｉｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｌｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦ  Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｐｅｒ  Ａｚｉｏｎｉ）、ＫＤ−５０１（Ｋｗａｎｇ  Ｄｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ（Ｍａｙｏ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ  ＆  Ｃｏ  ＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ  ＆  Ｃｏ  ＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（持田製薬株式会社）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｌｉｅ）、ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（マウントサイナイ医科大学）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（ニューヨーク大学）、ＮＰ−１２（Ｎｏｓｃｉｒａ  ＳＡ）、ＮＰ−６１（Ｎｏｓｃｉｒａ  ＳＡ）、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅ  Ａ／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｉｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮ  Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ  ＳＡ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（Ｒｉｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）、ニルバジピン（Ｒｏｓｋａｍｐ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ  ＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ  ＆  Ｓｃｉｇｅｎ  Ｈａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（中国科学院上海薬物研究所）、ＮＥＢＯ−１７８（Ｓｔｅｇｒａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（Ｓｕｖｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、イスプロニクリン（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ  Ｉｎｃ）、ラサギリン（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈ  Ｐｈａｒ���ａ  Ｉｎｃ）、ＣＸ−７１７（カリフォルニア大学）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、ＧＴＳ−２１（フロリダ大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（ミシガン大学）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（ミシガン大学）、テトラチオモリブデン酸塩（ミシガン大学）、１２３１−ＩＭＰＹ（ペンシルベニア大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（ペンシルベニア大学）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、ＭＣＤ−３８６（トリード大学）、酢酸ロイプロリドインプラント（Ｖｏｙａｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺＳＥＴ−１４４６（全薬工業）と組み合わせて投与し得る。
【０２１０】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、運動ニューロンの障害の処置のために有用な１種もしくは複数の薬剤、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（Ａｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、リルゾール（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）、ＡＬＳ−０８（Ａｖｉｃｅｎａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、アリモクロモル（Ｂｉｏｒｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、タランパネル（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（Ｆ  Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｉｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ  Ｉｎｃ）、ＳＢ−５０９（Ｓａｎｇａｍｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、オレソキシム（Ｔｒｏｐｈｏｓ  ＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｕｃｙｃｌｙｄ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（バージニア大学）を含み得る。
【０２１１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、コリン作動性伝達を修飾することが公知である１種もしくは複数の薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ４受容体部分アゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝／ミトコンドリアモジュレーター、または疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、タウを標的とする治療法、β−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、ＭＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）を含み得る。特異的抗うつ剤化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンを含む。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、プリスペリドン、クェンチアピン、アリプリプラゾール、またはパリペリデンを含み得る。
【０２１２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、就寝する直前の晩に投与される。
【０２１３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、経口的に投与される。
【０２１４】
一部の実施形態では、前記対象に投与される本明細書に記載されている組成物は、処置の間に未変化または安定的である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、投与量滴定を伴わずに投与される。
【０２１５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、一定の期間、長期間の間、対象の生涯の残りの間、不確定な期間の間、少なくとも１週間、少なくとも１カ月間、または少なくとも２４週間、毎日投与される。
【０２１６】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。
【０２１７】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、レビー小体型の認知症である。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を伴う５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を有する対象は、下記の１つを有する。幻視、認知の変動、パーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも２つのコアの判定基準；幻視、認知の変動、パーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される１つのコアの判定基準、またはレム睡眠行動障害、神経遮断薬に対する重篤な過敏性、ＤａＴ  ＳＰＥＣＴイメージングスキャンにおける低いドパミン輸送体取込み、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１つの示唆的判定基準。
【０２１８】
一部の実施形態では、対象は、レビー小体型の認知症について別の処置を受けている。一部の実施形態では、処置は、安定的なコリンエステラーゼ阻害剤治療から選択される。一部の実施形態では、対象は、レスポンダーである。
【０２１９】
一部の実施形態では、対象は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、または任意のこれらの組合せによる安定的な治療を受けている。一部の実施形態では、ドネペジルによる安定的な治療は、１日当たり約５ｍｇ〜約２３ｍｇの安定的な用量である。一部の実施形態では、リバスチグミンによる安定的な治療は、１日当たり約３ｍｇ〜約１３．３ｍｇの安定的な用量である。一部の実施形態では、ガランタミンによる安定的な治療は、１日当たり約８ｍｇ〜約２４ｍｇの安定的な用量である。
【０２２０】
一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護者インプット（ＣＩＢＩＣ−プラス）によって測定されるように、対象の全体機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にＣＤＲコンピュータによる認知アセスメントの選択反応時間（ＣＲＴ）によって測定されるように、対象の注意および認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にモントリオール認知アセスメント（ＭＯＣＡ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にトレイルメイキングテストのパートＡおよびＢによって測定されるように、対象の視覚的注意およびタスク切り替えにおける改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に数唱代替検査（ＤＳＳＴ）によって測定されるように、対象の作業記憶および実行機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にストループ検査によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に神経精神症状評価２（ＮＰＩ−２）によって測定されるように、対象の認知の変動および幻覚における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にＺａｒｉｔ介護者の負担面接（ＺＢＩ）によって測定されるように、対象の介護者の負担における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に対象の睡眠の質における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護者インプット（ＣＩＢＩＣ−プラス）によって測定されるように、対象の全体機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にＣＤＲコンピュータによる認知アセスメントの選択反応時間（ＣＲＴ）によって測定されるように、対象の注意および認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にモントリオール認知アセスメント（ＭＯＣＡ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にトレイルメイキングテストのパートＡおよびＢによって測定されるように、対象の視覚的注意およびタスク切り替えにおける改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後に数唱代替検査（ＤＳＳＴ）によって測定されるように、対象の作業記憶および実行機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にストループ検査によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後に神経精神症状評価２（ＮＰＩ−２）によって測定されるように、対象の認知の変動および幻覚における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にＺａｒｉｔ介護者の負担面接（ＺＢＩ）によって測定されるように、対象の介護者の負担における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後に対象の睡眠の質における改善を含む。
【０２２１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、認知、日常生活の活動、またはこれらの組合せにおける改善をもたらす。
【０２２２】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、軽度から中等度のアルツハイマー病である。一部の実施形態では、対象は、可能性の高い軽度から中等度のアルツハイマー病を有する５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、対象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅからの推奨に従って、可能性の高いアルツハイマー病の臨床診断を有する男性または女性の対象であるか；対象は、少なくとも最近２カ月間の５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日の安定的な投薬を伴い、研究の期間について変更する意図はない、少なくとも６カ月のアルツハイマー病のための継続しているドネペジル治療の文書化された病歴を有するか；対象は、スクリーニングにおいてＭＭＳＥスコア１２〜２４（両端を含む）、およびベースラインのＭＭＳＥスコア１０〜２６（両端を含む）を有するか；対象は、スクリーニングにおいて／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前に、Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血スコア≦４を有するか；対象は、任意の他の臨床的に問題がある病状を伴わないアルツハイマー病による認知症の診断と一致する知見を伴う、スクリーニングの前／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の１２カ月以内に行われた、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンを有するか；対象は、５０〜８５歳（両端を含む）の成人であるか；対象は、認知および他の検査のための手順に従う能力を有するか；対象は、全ての通院を行い、処置手順および研究医薬による対象の服薬遵守を監視し、かつ対象の状態について報告する意思があり、対象と実質的に接触している通常の介護者と生活している（または介護者との接触の相当な期間を有する）か；対象は、許容される身体全体の健康を有するか；あるいは任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では、対象が女性である場合、対象は、出産の可能性がないかもしくは手術によって妊娠力が喪失してなくてはいけないか；または、１年間もしくはそれ未満閉経期前もしくは閉経期である場合、妊娠検査が陰性でなくてはならず、スクリーニングにおいて／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前に乳を分泌してはいけない。一部の実施形態では、対象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｐｏｕｒ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  ｌ’Ｅｎｓｅｉｇｎｅｍｅｎｔ  ｅｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＮＩＮＤＳ−ＡＩＲＥＮ）判定基準に従って、可能な、可能性の高い、または確定した血管性認知症の診断；（研究者の意見では）認知症の原因として解釈することができる任意の他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、脳血管疾患（脳卒中、出血）の病歴および／またはエビデンス（過去１２カ月以内またはスクリーニングにおいて行われるＣＴもしくはＭＲＩスキャン）；構造的異常もしくは発生異常；てんかん；感染性、変性もしくは炎症性／脱髄性のＣＮＳ状態；またはパーキンソン病；アルツハイマー病の一次診断と矛盾する神経学的検査についての限局的知見（末梢傷害に起因し得る変化を除いた）；５年以内の陰性のアミロイドＰＥＴスキャンもしくは同様の脳アミロイドイメージング、または陰性のアミロイドイメージングによる調査治験からのスクリーニング不適格の病歴；研究者が、これらに限定されないが、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症またはその他を含めた代わりの認知症診断によって症状がより起こり得ると結論付けることをもたらす認知症の非定型の臨床フィーチャまたは臨床経過；重大な精神疾病、例えば、統合失調症または双極性情動障害、または研究者の意見では研究における参加を妨げる任意の他の重大な精神疾病の病歴、過去１年における大うつ病性障害の病歴、または処置を必要とする現在の活発なうつ病、またはスクリーニングにおける／本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与する前の老年期うつ病尺度（ＧＤＳ）＞５；（１）スクリーニングもしくはベースラインにおける、過去１年以内のコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）の項目４もしくは５において支持されるような自殺念慮；（２）過去１年以内の自殺行動；（３）患者面接の間の重大な自殺の危険性の臨床的アセスメントによって定義されるような重大な自殺の危険性；現在の精神病；熱性発作（小児期における熱性発作の単一のエピソードを除く）、原因不明の最近の意識の喪失、または意識の喪失を伴う重大な頭部外傷の病歴を含めた既知もしくは疑われる発作の病歴；スクリーニングの２年以内の／本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与する前の脳卒中の病歴；ウェルニッケ脳症；光感受性の既知の病歴、または対象を光感受性反応に被りやすくさせ得る皮膚状態（例えば、ポルフィリン症、光線皮膚炎）もしくは処置（例えば、医薬、紫外線光）の存在；５年以内の悪性黒色腫＞／＝ステージ１の病歴；重大な心血管疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、肝疾患もしくは腎疾患、または薬物の吸収、分布、代謝、もしくは排泄を妨げることが公知である他の状態、または研究者の意見では、対象を処置には不適切なものとさせる任意の他の臨床的に関連性のある異常、医学的状態もしくは精神状態の病歴または存在；スクリーニングの１年以内の心筋梗塞もしくは不安定狭心症の病歴、またはスクリーニングの５年以内の／本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与する前の１回超の心筋梗塞の病歴；アルコール使用障害、またはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−Ｖ）判定基準による他の物質乱用の病歴；研究者の意見では患者を治験における参加に不適切なものとさせる不安定または治療抵抗性高血圧；スクリーニングにおける／本明細書に記載されている組成物の１つもしくは��数を投与する前の、体位性低血圧（座位と比較して立位での＞３０ｍｍＨｇの収縮期血圧の低下または＞２０ｍｍＨｇの拡張期血圧の低下）；スクリーニングのときにおける／本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与する前の、脚ブロックを有する対象についてＱＴｃ≧４５０ミリ秒または≧４８０ミリ秒；スクリーニングのときにおける／本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与する前の、正常上限の≧２．５倍のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアルカリホスファターゼ値、および／または正常上限（ＵＬＮ）の≧１．５倍の総ビリルビン値；スクリーニングのときにおける臨床的に問題がある腎臓検査所見の異常、すなわち、ＵＬＮの≧１．５倍の血清クレアチニン、計算したクレアチニンクリアランス＜４０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式）；尿検査の知見、例えば、１＋超のタンパク質、またはＵＬＮの＞１．５倍の血液もしくはアルブミン／クレアチニン比（正常上限が３．４ｍｇ／ｍｍｏｌである場合、５．１ｍｇ／ｍｍｏｌ）；スクリーニングにおける／本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与する前の、陽性のＢ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体検査；臨床的に問題がある尿中薬物スクリーニングまたは血清アルコール検査；下記の障害のエビデンス：現在のビタミンＢ１２欠乏症、陽性の梅毒の血清学（神経梅毒が除外されない限り）、または異常に高いもしくは低い血清レベルの甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を含めた活発な甲状腺機能障害（特に、甲状腺機能低下を示唆する）（これは対象の認知症の重症度の原因であるか、もしくはこれの一因となると考えられる）（注：検査は、従前の１２カ月から結果が得られないとき、各パラメーターのみについて必要とされる）、あるいは任意のこれらの組合せを有さない。一部の実施形態では、対象は、レスポンダーである。
【０２２３】
一部の実施形態では、対象は、ドネペジルによる安定的な治療を受けている。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６カ月間ドネペジルによる安定的な治療を受けてきており、ここで安定的な治療は、本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を投与する前、少なくとも２カ月間の５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日の安定的な用量である。
【０２２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、認知、日常生活の活動、またはこれらの組合せにおける改善をもたらす。
【０２２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、対象のアルツハイマー病アセスメント尺度−認知下位尺度１１項目（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１）におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、対象のアルツハイマー病アセスメント尺度−認知下位尺度１１項目（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１）におけるベースラインからの改善は、処置後の少なくとも３ポイントの改善である。一部の実施形態では、治療的有効量の本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、対象のアルツハイマー病共同研究−日常生活の活動（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、対象のアルツハイマー病共同研究−日常生活の活動（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）におけるベースラインからの改善は、処置後に改善または変化なしである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１３（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１プラス遅延再生および数字抹消カウント検査）におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１３（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１プラス遅延再生および数字抹消カウント検査）におけるベースラインからの改善は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１、ＣＩＢＩＣ＋、およびＡＤＣＳ  ＡＤＬについての判定基準を同時に満たす。一部の実施形態では、治療的有効量の本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護面接（ＣＩＢＩＣ＋）によって測定するように、対象の変化の総合アセスメントにおけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護面接（ＣＩＢＩＣ＋）によって測定するように、対象の変化の総合アセスメントにおけるベースラインからの改善は、処置後に改善または変化なしである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、神経精神症状評価（ＮＰＩ）によって測定されるように、対象の神経精神症状および精神病理におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の１つもしくは複数を約２４週間の期間投与することは、認知症におけるリソース利用ライト（ＲＵＤライト）、Ｚａｒｉｔ介護者の負担面接（ＺＣＩ）、ＥｕｒｏＱｏｌ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）、依存性尺度または任意のこれらの組合せによって測定されるように、対象のヘルスケアリソースの利用、介護者の負担、生活の質、または任意のこれらの組合せにおけるベースラインからの改善をもたらす。
【０２２６】
本明細書における実施形態は、男性および女性において異なる用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、それを必要としている対象において神経変性疾患を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、第２の治療剤はまた、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンと組み合わせて投与し得る。
【０２２７】
本明細書における実施形態は、それを必要としている対象に治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記患者において神経変性疾患を処置する方法を対象とする。
【０２２８】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または０．００１ｍｇ〜約７０ｍｇである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１５ｍｇ、約３５ｍｇ、または約７０ｍｇである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約７０ｍｇを含む。一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、１日当たり７０ｍｇの単一の単位用量として投与される。一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、１日当たり２回の３５ｍｇの単一の単位用量として投与される。一部の実施形態では、１日当たり２回の３５ｍｇの単一の単位用量は、同時に投与される。一部の実施形態では、１日当たり２回の３５ｍｇの単一の単位用量は、昼間の間異なる時間に投与される。
【０２２９】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、それが投与される対象において痙攣をもたらし得る３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量；それが投与される対象についての最大耐用量を超えることが予想される量；約８．２μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣｔａｕ−ｓｓ、約０．２６μｇ／ｍｌのＣｍａｘ；もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露と関連する量；３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる単独療法についての提案された臨床用量で達成される平均臨床曝露より約２〜約３倍高いＡＵＣ、Ｃｍａｘ、もしくはこれらの組合せによって特性決定される全身的曝露（すなわち、約３．２μｇ．ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣｔａｕ−ｓｓおよび約０．１８０μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、最も高い記録された全身的臨床曝露を超えた記録された全身的臨床曝露（約９．２５μｇ．ｈ／ｍｌのＡＵＣ０−∞および約０．２９３μｇ／ｍｌのＣｍａｘ）と関連する量、約１０ｍｇ／ｋｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、１５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの量、約３５ｍｇ／日超である３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、または任意のこれらの組合せからなる群から選択される量である。
【０２３０】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、就寝する直前の晩に投与される。
【０２３１】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、経口的に投与される。
【０２３２】
一部の実施形態では、前記対象に投与される治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、処置の間に未変化または安定的である。一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、投与量滴定を伴わずに投与される。
【０２３３】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、一定の期間、長期間の間、対象の生涯の残りの間、不確定な期間の間、少なくとも１週間、少なくとも１カ月間、または少なくとも２４週間、毎日投与される。
【０２３４】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（軽度もしくは初期のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度もしくは中期のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、中程度に重度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、レビー小体を伴うアルツハイマー病、（ＡＤ）を含めた）、パーキンソン病（環境剤、例えば、殺有害生物剤、殺虫剤、もしくは除草剤および／または金属、例えば、マンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、もしくは亜鉛への曝露によって化学的に誘発されるパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子関連パーキンソン病、散発性もしくは特発性パーキンソン病、またはパーキンもしくはＬＲＲＫ２関連パーキンソン病（ＰＤ）を含めた）、常染色体優性パーキンソン病、レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）としてまた公知のびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的ＬＢＤ、遺伝性ＬＢＤ（例えば、アルファ−シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含めた）、複合型アルツハイマー病およびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病、レビー小体の存在によって特徴付けられる障害もしくは状態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、前頭側頭型認知症を含めた）、ダウン症候群、精神病（これらに限定されないが、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、レビー小体型認知症精神病などの、神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ジスキネジア（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、激越（神経変性疾患によってもたらされるか、またはドパミン作動性治療と関連する激越を含めた）、ドパミン作動性治療と関連する状態（ジストニア、ミオクローヌス、または振戦を含めた）、シヌクレイン病、α−シヌクレインの異常な発現、安定性、活性および／もしくは細胞プロセシングと関連する疾患、障害もしくは状態、レビー小体の存在によって特徴付けられる疾患、障害もしくは状態、ならびにこれらの組合せから選択される。
【０２３５】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、レビー小体型の認知症である。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を伴う５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断を有する対象は、下記の１つを有する。幻視、認知の変動、パーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも２つのコアの判定基準；幻視、認知の変動、パーキンソニズム、および任意のこれらの組合せから選択される１つのコアの判定基準、またはレム睡眠行動障害、神経遮断薬に対する重篤な過敏性、ＤａＴ  ＳＰＥＣＴイメージングスキャンにおける低いドパミン輸送体取込み、および任意のこれらの組合せから選択される少なくとも１つの示唆的判定基準。
【０２３６】
一部の実施形態では、対象は、レビー小体型の認知症について別の処置を受けている。一部の実施形態では、処置は、安定的なコリンエステラーゼ阻害剤治療から選択される。一部の実施形態では、対象は、レスポンダーである。
【０２３７】
一部の実施形態では、対象は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、または任意のこれらの組合せによる安定的な治療を受けている。一部の実施形態では、ドネペジルによる安定的な治療は、１日当たり約５ｍｇ〜約２３ｍｇの安定的な用量である。一部の実施形態では、リバスチグミンによる安定的な治療は、１日当たり約３ｍｇ〜約１３．３ｍｇの安定的な用量である。一部の実施形態では、ガランタミンによる安定的な治療は、１日当たり約８ｍｇ〜約２４ｍｇの安定的な用量である。
【０２３８】
一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護者インプット（ＣＩＢＩＣ−プラス）によって測定されるように、対象の全体機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にＣＤＲコンピュータによる認知アセスメントの選択反応時間（ＣＲＴ）によって測定されるように、対象の注意および認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にモントリオール認知アセスメント（ＭＯＣＡ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にトレイルメイキングテストのパートＡおよびＢによって測定されるように、対象の視覚的注意およびタスク切り替えにおける改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に数唱代替検査（ＤＳＳＴ）によって測定されるように、対象の作業記憶および実行機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にストループ検査によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に神経精神症状評価２（ＮＰＩ−２）によって測定されるように、対象の認知の変動および幻覚における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後にＺａｒｉｔ介護者の負担面接（ＺＢＩ）によって測定されるように、対象の介護者の負担における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に対象の睡眠の質における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、２４週間の処置の後に臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護者インプット（ＣＩＢＩＣ−プラス）によって測定されるように、対象の全体機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にＣＤＲコンピュータによる認知アセスメントの選択反応時間（ＣＲＴ）によって測定されるように、対象の注意および認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にモントリオール認知アセスメント（ＭＯＣＡ）によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にトレイルメイキングテストのパートＡおよびＢによって測定されるように、対象の視覚的注意およびタスク切り替えにおける改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後に数唱代替検査（ＤＳＳＴ）によって測定されるように、対象の作業記憶および実行機能における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にストループ検査によって測定されるように、対象の認知における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後に神経精神症状評価２（ＮＰＩ−２）によって測定されるように、対象の認知の変動および幻覚における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後にＺａｒｉｔ介護者の負担面接（ＺＢＩ）によって測定されるように、対象の介護者の負担における改善を含む。一部の実施形態では、レビー小体型の認知症を処置することは、１２週間の処置の後に対象の睡眠の質における改善を含む。
【０２３９】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、認知、日常生活の活動、またはこれらの組合せにおける改善をもたらす。
【０２４０】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、軽度から中等度のアルツハイマー病である。一部の実施形態では、対象は、可能性の高い軽度から中等度のアルツハイマー病を有する５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、対象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅからの推奨に従って、可能性の高いアルツハイマー病の臨床診断を有する男性または女性の対象であるか；対象は、少なくとも最近２カ月間の５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日の安定的な投薬を伴い、研究の期間について変更する意図はない、少なくとも６カ月のアルツハイマー病のための継続しているドネペジル治療の文書化された病歴を有するか；対象は、スクリーニングにおいてＭＭＳＥスコア１２〜２４（両端を含む）、およびベースラインのＭＭＳＥスコア１０〜２６（両端を含む）を有するか；対象は、スクリーニングにおいて／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前に、Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血スコア≦４を有するか；対象は、任意の他の臨床的に問題がある病状を伴わないアルツハイマー病による認知症の診断と一致する知見を伴う、スクリーニングの前／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の１２カ月以内に行われた、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンを有するか；対象は、５０〜８５歳（両端を含む）の成人であるか；対象は、認知および他の検査のための手順に従う能力を有するか；対象は、全ての通院を行い、処置手順および研究医薬による対象の服薬遵守を監視し、かつ対象の状態について報告する意思があり、対象と実質的に接触している通常の介護者と生活している（または介護者との接触の相当な期間を有する）か；対象は、許容される身体全体の健康を有するか；あるいは任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では、対象が女性である場合、対象は、出産の可能性がないかもしくは手術によって妊娠力が喪失してなくてはいけないか；または、１年間もしくはそれ未満閉経期前もしくは閉経期である場合、妊娠検査が陰性でなくてはならず、スクリーニングにおいて／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前に乳を分泌してはいけない。一部の実施形態では、対象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｐｏｕｒ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  ｌ’Ｅｎｓｅｉｇｎｅｍｅｎｔ  ｅｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＮＩＮＤＳ−ＡＩＲＥＮ）判定基準に従って、可能な、可能性の高い、または確定した血管性認知症の診断；（研究者の意見では）認知症の原因として解釈することができる任意の他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、脳血管疾患（脳卒中、出血）の病歴および／またはエビデンス（過去１２カ月以内またはスクリーニングにおいて行われるＣＴもしくはＭＲＩスキャン）；構造的異常もしくは発生異常；てんかん；感染性、変性もしくは炎症性／脱髄性のＣＮＳ状態；またはパーキンソン病；アルツハイマー病の一次診断と矛盾する神経学的検査についての限局的知見（末梢傷害に起因し得る変化を除いた）；５年以内の陰性のアミロイドＰＥＴスキャンもしくは同様の脳アミロイドイメージング、または陰性のアミロイドイメージングによる調査治験からのスクリーニング不適格の病歴；研究者が、これらに限定されないが、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症またはその他を含めた代わりの認知症診断によって症状がより起こり得ると結論付けることをもたらす認知症の非定型の臨床フィーチャまたは臨床経過；重大な精神疾病、例えば、統合失調症または双極性情動障害、または研究者の意見では研究における参加を妨げる任意の他の重大な精神疾病の病歴、過去１年における大うつ病性障害の病歴、または処置を必要とする現在の活発なうつ病、またはスクリーニングにおける／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の老年期うつ病尺度（ＧＤＳ）＞５；（１）スクリーニングもしくはベースラインにおける、過去１年以内のコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）の項目４もしくは５において支持されるような自殺念慮；（２）過去１年以内の自殺行動；（３）患者面接の間の重大な自殺の危険性の臨床的アセスメントによって定義されるような重大な自殺の危険性；現在の精神病；熱性発作（小児期における熱性発作の単一のエピソードを除く）、原因不明の最近の意識の喪失、または意識の喪失を伴う重大な頭部外傷の病歴を含めた既知もしくは疑われる発作の病歴；スクリーニングの２年以内の／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の脳卒中の病歴；ウェルニッケ脳症；光感受性の既知の病歴、または対象を光感受性反応に被りやすくさせ得る皮膚状態（例えば、ポルフィリン症、光線皮膚炎）もしくは処置（例えば、医薬、紫外線光）の存在；５年以内の悪性黒色腫＞／＝ステージ１の病歴；重大な心血管疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、肝疾患もしくは腎疾患、または薬物の吸収、分布、代謝、もしくは排泄を妨げることが公知である他の状態、または研究者の意見では、対象を処置には不適切なものとさせる任意の他の臨床的に関連性のある異常、医学的状態もしくは精神状態の病歴または存在；スクリーニングの１年以内の心筋梗塞もしくは不安定狭心症の病歴、またはスクリーニングの５年以内の／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の１回超の心筋梗塞の病歴；アルコール使用障害、またはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−Ｖ）判定基準による他の物質乱用の病歴；研究者の意見では患者を治験における参加に不適切なものとさせる不安定または治療抵抗性高血圧；スクリーニングにおける／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の、体位性低血圧（座位と比較して立位での＞３０ｍｍＨｇの収縮期血圧の低下または＞２０ｍｍＨｇの拡張期血圧の低下）；スクリーニングのときにおける／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の、脚ブロックを有する対象についてＱＴｃ≧４５０ミリ秒または≧４８０ミリ秒；スクリーニングのときにおける／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の、正常上限の≧２．５倍のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアルカリホスファターゼ値、および／または正常上限（ＵＬＮ）の≧１．５倍の総ビリルビン値；スクリーニングのときにおける臨床的に問題がある腎臓検査所見の異常、すなわち、ＵＬＮの≧１．５倍の血清クレアチニン、計算したクレアチニンクリアランス＜４０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式）；尿検査の知見、例えば、１＋超のタンパク質、またはＵＬＮの＞１．５倍の血液もしくはアルブミン／クレアチニン比（正常上限が３．４ｍｇ／ｍｍｏｌである場合、５．１ｍｇ／ｍｍｏｌ）；スクリーニングにおける／３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前の、陽性のＢ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体検査；臨床的に問題がある尿中薬物スクリーニングまたは血清アルコール検査；下記の障害のエビデンス：現在のビタミンＢ１２欠乏症、陽性の梅毒の血清学（神経梅毒が除外されない限り）、または異常に高いもしくは低い血清レベルの甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を含めた活発な甲状腺機能障害（特に、甲状腺機能低下を示唆する）（これは対象の認知症の重症度の原因であるか、もしくはこれの一因となると考えられる）（注：検査は、従前の１２カ月から結果が得られないとき、各パラメーターのみについて必要とされる）、あるいは任意のこれらの組合せを有さない。一部の実施形態では、対象は、レスポンダーである。
【０２４１】
一部の実施形態では、対象は、ドネペジルによる安定的な治療を受けている。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６カ月間ドネペジルによる安定的な治療を受けてきており、ここで安定的な治療は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する前、少なくとも２カ月間の５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日の安定的な用量である。
【０２４２】
一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、認知、日常生活の活動、またはこれらの組合せにおける改善をもたらす。
【０２４３】
一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、対象のアルツハイマー病アセスメント尺度−認知下位尺度１１項目（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１）におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、対象のアルツハイマー病アセスメント尺度−認知下位尺度１１項目（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１）におけるベースラインからの改善は、処置後の少なくとも３ポイントの改善である。一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、対象のアルツハイマー病共同研究−日常生活の活動（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、対象のアルツハイマー病共同研究−日常生活の活動（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）におけるベースラインからの改善は、処置後に改善または変化なしである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１３（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１プラス遅延再生および数字抹消カウント検査）におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１３（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１プラス遅延再生および数字抹消カウント検査）におけるベースラインからの改善は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ−１１、ＣＩＢＩＣ＋、およびＡＤＣＳ  ＡＤＬについての判定基準を同時に満たす。一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護面接（ＣＩＢＩＣ＋）によって測定するように、対象の変化の総合アセスメントにおけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、臨床医の面接をベースとする変化印象プラス介護面接（ＣＩＢＩＣ＋）によって測定するように、対象の変化の総合アセスメントにおけるベースラインからの改善は、処置後に改善または変化なしである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、神経精神症状評価（ＮＰＩ）によって測定されるように、対象の神経精神症状および精神病理におけるベースラインからの改善をもたらす。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を約２４週間の期間投与することは、認知症におけるリソース利用ライト（ＲＵＤライト）、Ｚａｒｉｔ介護者の負担面接（ＺＣＩ）、ＥｕｒｏＱｏｌ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）、依存性尺度または任意のこれらの組合せによって測定されるように、対象のヘルスケアリソー���の利用、介護者の負担、生活の質、または任意のこれらの組合せにおけるベースラインからの改善をもたらす。
【０２４４】
いくつかの実施形態は、脳におけるグルコース取込みを増加させる、本明細書に記載されている組成物の使用を対象とする。いくつかの実施形態は、脳におけるグルコース取込みを増加させる、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の使用を対象とする。いくつかの実施形態は、脳におけるグルコース利用を増加させる、本明細書に記載されている組成物の使用を対象とする。いくつかの実施形態は、脳におけるグルコース利用を増加させる、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０２４５】
本出願は、神経変性疾患の処置のための、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、特に、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の、体重で調節されたまたは肥満度指数で調節された投薬に関する。一部の実施形態では、本出願は、神経変性疾患を処置するために、体重または肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投薬する方法に関する。一部の実施形態では、第２の治療剤はまた、神経変性疾患の処置のための、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストまたは３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンと組み合わせて投与し得る。一部の実施形態では、本出願は、所望の薬力学的応答を実現するために体重または肥満度指数に基づいて、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを投薬する方法に関する。一部の実施形態では、薬力学的応答は、患者における受容体占有率または認知研究に基づいて測定される。一部の実施形態では、本出願は、所望の薬力学的応答を実現するために、体重または肥満度指数に基づいて、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投薬する方法に関する。一部の実施形態では、薬力学的応答は、患者における受容体占有率または認知研究に基づいて測定される。一部の実施形態では、本出願は、男性および女性において異なる用量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、神経変性疾患を処置する方法に関する。一部の実施形態では、第２の治療剤はまた、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組み合わせて投与し得る。一部の実施形態では、本出願は、男性および女性において異なる用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、神経変性疾患を処置する方法に関する。一部の実施形態では、第２の治療剤はまた、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンと組み合わせて投与し得る。
【０２４６】
本発明はまた、これらの薬力学的効果における性別による差異に基づいた、女性および男性における５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの差異のある投薬のための組成物および方法を提供する。本発明はまた、これらの薬力学的効果における性別による差異に基づいた、女性および男性における３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの差異のある投薬のための組成物および方法を提供する。このような性別特異的な用量は、神経変性疾患を処置する改善された方法を提供し得る。
【０２４７】
一実施形態では、本出願は、１）対象の肥満度指数（ＢＭＩ）を決定することと；２）所望の薬力学的応答を同定することと；および３）対象に５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの用量を投与し、ＢＭＩによる用量と薬力学的応答との比較に基づいた所望の薬力学的応答を達成することとを含む、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの改善された投与方法を提供する。一部の実施形態では、薬力学的応答は、当技術分野において公知の精神運動検査または認知研究によって測定し得る。一実施形態では、本出願は、１）対象の肥満度指数（ＢＭＩ）を決定することと；２）所望の薬力学的応答を同定することと；および３）対象に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を投与し、ＢＭＩによる用量と薬力学的応答との比較に基づいた所望の薬力学的応答を達成することとを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの改善された投与方法を提供する。一部の実施形態では、薬力学的応答は、当技術分野において公知の精神運動検査または認知研究によって測定し得る。
【０２４８】
別の実施形態では、本出願は、１）対象の体重を決定することと；２）所望の薬力学的応答を同定することと；および３）対象に５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの用量を投与し、対象の体重のキログラム当たりの用量と薬力学的応答との比較に基づいた所望の薬力学的応答を達成することとを含む、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの改善された投与方法を提供する。一部の実施形態では、薬力学的応答は、当技術分野において公知の精神運動検査または認知研究によって測定し得る。別の実施形態では、本出願は、１）対象の体重を決定することと；２）所望の薬力学的応答を同定することと；および３）対象に３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量を投与し、対象の体重のキログラム当たりの用量と薬力学的応答との比較に基づいた所望の薬力学的応答を達成することとを含む、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの改善された投与方法を提供する。一部の実施形態では、薬力学的応答は、当技術分野において公知の精神運動検査または認知研究によって測定し得る。
【０２４９】
一部の実施形態では、薬力学的応答は、放射性リガンドを使用した、５−ＨＴ６受容体占有率研究によって測定し得る。一部の実施形態では、所望の薬力学的応答は、少なくとも９５％占有率の５−ＨＴ６受容体、少なくとも９０％占有率の５−ＨＴ６受容体、少なくとも８５％占有率の５−ＨＴ６受容体、少なくとも８０％占有率の５−ＨＴ６受容体、少なくとも７０％占有率の５−ＨＴ６受容体、少なくとも６０％占有率の５−ＨＴ６受容体、少なくとも５０％占有率の５−ＨＴ６受容体、少なくとも４０％占有率の５−ＨＴ６受容体、または少なくとも３０％占有率の５−ＨＴ６受容体であり得る。受容体占有率は、中枢神経系または脳の異なる部分、例えば、被殻、尾状核、前頭皮質などにおいて測定し得る。
【０２５０】
一部の実施形態では、使用される３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの１日用量は、０．１〜１ｍｇ／ＢＭＩ／日である。別の実施形態では、投与量は、０．２〜１ｍｇ／ＢＭＩ／日、０．２〜２ｍｇ／ＢＭＩ／日、０．２〜３ｍｇ／ＢＭＩ／日、０．２〜４ｍｇ／ＢＭＩ／日、０．２〜５ｍｇ／ＢＭＩ／日、０．２〜６ｍｇ／ＢＭＩ／日、または０．２〜１０ｍｇ／ＢＭＩ／日である。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量は、約０．１ｍｇ／ＢＭＩ／日、約０．２ｍｇ／ＢＭＩ／日、約０．５ｍｇ／ＢＭＩ／日、約０．７５ｍｇ／ＢＭＩ／日、約１ｍｇ／ＢＭＩ／日、約２ｍｇ／ＢＭＩ／日、約３ｍｇ／ＢＭＩ／日、約４ｍｇ／ＢＭＩ／日、約５ｍｇ／ＢＭＩ／日、約６ｍｇ／ＢＭＩ／日、約７ｍｇ／ＢＭＩ／日、約８ｍｇ／ＢＭＩ／日、約９ｍｇ／ＢＭＩ／日、または約１０ｍｇ／ＢＭＩ／日である。一部の実施形態では、第２の治療剤はまた、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンと組み合わせて投与し得る。一部の実施形態では、ＢＭＩに基づいた３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの１日用量は、男性と比較したとき、女性においてより低い。
【０２５１】
一部の実施形態では、使用される５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの１日用量は、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特定の実施形態は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約２ｍｇ／ｋｇ体重／日を含む。一部の実施形態では、第２の治療剤はまた、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組み合わせて投与し得る。一部の実施形態では、体重に基づいた５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの１日用量は、男性と比較したとき、女性においてより低い。
【０２５２】
一部の実施形態では、使用される３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの１日用量は、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特定の実施形態は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約２ｍｇ／ｋｇ体重／日を含む。一部の実施形態では、第２の治療剤はまた、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンと組み合わせて投与し得る。一部の実施形態では、体重に基づいた３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの１日用量は、男性と比較したとき、女性においてより低い。
【０２５３】
したがって、本発明は、それを必要としている患者に肥満度指数に基づいた５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの用量を提供することを含む、前記患者における神経変性疾患の処置のための方法を提供する。一部の実施形態では、治療的有効量のこれらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をまた、投与し得る。したがって、本発明は、それを必要としている患者に肥満度指数に基づいた３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の用量を提供することを含む、前記患者における神経変性疾患の処置のための方法を提供する。一部の実施形態では、治療的有効量のこれらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をまた、投与し得る。
【０２５４】
いくつかの実施形態は、神経変性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、体重に基づいた５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの用量、および第２の治療剤の組合せの使用を対象とする。一部の実施形態では、第２の治療剤は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態は、神経変性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、体重に基づいた３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの用量、および第２の治療剤の組合せの使用を対象とする。一部の実施形態では、第２の治療剤は、これらに限定されないがドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物である。
【実施例】
【０２５５】
実施例１
健康な高齢の成人における３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの薬物動態および安全性、ならびに健康な成人における食物の効果
３０人の６０〜８５歳の健康な高齢の対象における反復経口投与に続く３５ｍｇおよび７０ｍｇの用量での３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの安全性および忍容性を調査する。健康な高齢の対象における反復経口投与に続く３５ｍｇおよび７０ｍｇの用量での３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの薬物動態（ＰＫ）を特性決定する。
【０２５６】
統計的方法：安全性およびＰＫデータを、表および／またはグラフのフォーマットで提示し、記述的に要約する。食物の効果を評価するために、対数変換ＰＫパラメーターを混合効果モデルによって分析する。絶食および摂食状態の間の集団幾何平均の比についての９０パーセント信頼区間（ＣＩ）は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−∞）、ＡＵＣ（０−ｔ）について報告する。
【０２５７】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる中枢的第３相プログラムの開始の前に、臨床治験のための新規な錠剤は、新規な製造サイトを使用して製造しなければならない。したがって、第３相において使用するために生成された錠剤は、新規な薬物製品からの曝露が、ＧＳＫによって製造された薬物製品を使用した研究において記載されたものに相当することを示すために健康な対象において評価されている。さらに、現在までに複数回用量研究において評価される最も高い用量は、１日当たり５０ｍｇである。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、高齢者における他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害における発生について考慮されているため、より高い用量におけるＰＫおよび安全性の評価が是認されて、他の適応症のための将来の研究においてより高い用量を可能とする。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの薬物動態に対する食物の効果は、５０ｍｇ用量でカプセル製剤によって、開発プログラムにおいて早期に確立された。
【０２５８】
３５ｍｇ用量を４つの第２相治験において評価したが、これは第３相中枢的研究において評価されている用量である。ＡＺ３１０８６６第２ｂ相研究において、１５ｍｇ（−０．７単位）〜３５ｍｇ（−１．７単位）のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおいてプラセボに対して有効性において用量依存的増加が存在した。より高い血漿濃度は有効性の漸進的な増加を生じさせることができるため、これらのデータは、３５ｍｇ超の用量でさらなる利点を達成し得ることを示唆する。これらの利益は、有害事象、特に、下記のイヌおよびウサギにおいて観察されるＣＮＳ毒性についての可能性と釣り合う必要がある。非臨床研究において、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、ウサギおよびイヌにおいて発作をもたらしたが、げっ歯類（マウスまたはラット）においてはもたらさなかった。ラット最大電気ショック発作閾値検査において、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、約１８８７ｎｇ／ｍＬの外挿されたＣｍａｘでは発作閾値を減少させなかった。ウサギにおいて、最大反復耐用量レベル（ＭＴＤ）を超えた３００ｍｇ／ｋｇでの単回用量後に発作を生じさせた。イヌにおいて、発作はＭＴＤ（１０ｍｇ／ｋｇ／日で３週間、それに続いて１５ｍｇ／ｋｇ／日で５週間）での８週間の毎日の投薬の後に２匹のイヌのみにおいて起こったが、２６週間の研究の残りの時間用量レベルが低減したとき、または全２６週間で７．５ｍｇ／ｋｇ／日を与えられたイヌにおいて起こらなかった。２６週間のイヌ研究において、１匹の高用量のイヌは５５日目に発作を有し、安楽死させた。第２のイヌは５９日目に発作を有し、生き残った。第２のイヌについて、発作の概ね５分および２時間後（５９日目の用量の４時間および６時間後）に取った血漿試料は、それぞれ、１５７０ｎｇ／ｍＬおよび１４４０ｎｇ／ｍＬのＳＢ７４２４５７濃度を有した。５５日目に発作を経験した第１のイヌについて、発作の時において血漿濃度データは存在しない。しかし、このイヌは、５３／５４日目に１７００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有した。要約すれば、血漿濃度＞１５７０ｎｇ／ｍＬは、イヌにおける発作の危険性の増加と関連し得る（注目すべきなのは、発作活動を経験しなかった他の中用量および高用量のイヌは、１９３７ｎｇ／ｍＬまでの血漿濃度を達成した）。研究ＳＢ７４２４５７／００５において、高齢の対象は、３５ｍｇの１日１回の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを２８日間受けた。この研究における平均Ｃｍａｘは、男性において１８１ｎｇ／ｍｌ、および女性において１７７ｎｇ／ｍｌであった。この研究において最も高い記録されたＣｍａｘは、３０７ｎｇ／ｍｌであった。第Ｉ相および第ＩＩ相臨床治験において確立された線形ヒト薬物動態を所与として、７０ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン用量による複数の投薬は、患者において概ね３６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ値、および７１４ｎｇ／ｍｌの最大値を生じさせると予想される。この平均値は、発作を有するイヌにおいて観察されるＣｍａｘ値の概ね１／４である。達成し得る最高濃度は、発作を有する２匹のイヌにおいて観察されるＣｍａｘ値の概ね１／２である。ヒトへの危険性をさらに理解するために、ＳｉｍＣＹＰ集団ＰＢＰＫモデリングを使用して、発作と関連する濃度に曝露されたイヌにおいて３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンの脳内濃度を予想し、これらを３５ｍｇの臨床用量での予想されるヒト脳内濃度と比較した。シミュレーションによって、３５ｍｇでの反復投与に続くヒト定常状態脳内濃度が、イヌにおける発作と関連する脳内濃度より概ね４０分の１低いことを予想した。線形薬物動態を仮定して、７０ｍｇによるヒト定常状態脳内濃度は、イヌにおける痙攣と関連する脳内濃度より概ね２０分の１低い。臨床データのレビューによって、１７５ｍｇまでの単回用量および５０ｍｇまでの反復用量を１３日間受けた健康な対象（ｎ＝２２５）による研究において発作は観察されなかった。さらに、１日当たり５ｍｇ〜３５ｍｇの用量でのアルツハイマー病を有する１０２４人の患者を包含する第２相研究において、２人の対象は、両方ともドネペジルへの補助療法として投与された３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる第２ｂ相研究において発作を報告した。１人の対象は、プラセボ群におり、１人は、１５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン群にいた。３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを受けている対象はＴＩＡの疑いで入院し、発作を経験したが、これはＰＩによって研究薬物に起因しないと報告された。全体的に、これらのデータは、動物モデルによって予想されるものに反して、３０ｍｇ超の用量での発作を伴わない有効性を示唆する。
【０２５９】
パート１は、健康な高齢の対象の２つのコホートにおける３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンのプラセボ対照無作為化反復用量研究である。対象を−１日目に臨床ユニットに受け入れ、８日目までユニットに留まらせる。各対象は、単一の３５ｍｇまたは７０ｍｇ用量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／プラセボを７日間受ける。７０ｍｇのコホートは３人の群において投薬され、少なくとも３日分離する。安全性アセスメントは、処置期間を通して集める。連続的ＰＫ試料を、処置期間を通しておよび研究薬物の最後の量（外来患者の来診による）に続いて１６８時間まで集める。各対象は、研究に概ね７週間、すなわち、３０日のスクリーニング期間、１週間の処置期間、および１０〜１４日のフォローアップ期間、参加する。
【０２６０】
研究における参加の間に臨床的に有意に異常であると考えられる値を伴う全ての実験室検査は、値が正常またはベースラインに戻るまで繰り返すべきである。このような値が研究者によって妥当であると判断される期間内で正常に戻らない場合、病因が同定され、治験依頼者は通知されるべきである。
【０２６１】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンおよび代謝物のＰＫ分析のための血液試料は、時間および事象の表において示した時点において集める。各血液試料捕集の実際の日付および時間を記録する。ＰＫ試料のタイミングは変化してもよく、かつ／またはＰＫ試料は、ＰＫモニタリングを通して確実にするようにさらなる時点において得てもよい。
【０２６２】
最終分析は、研究の完了および最終のデータセット認可の後に行う。データリスティングは、対象、期間、日／時間、および処置によってソートする。要約は、処置、日／時間によって提示する。コホート１および２においてプラセボを受けた対象を合わせる。他に断りのない限り、記述的要約は、連続変数についてのｎ、平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（％ＣＶ）、中央値、最小、および最大、カテゴリ変数についてのｎおよびパーセント、ならびに幾何平均、９５％信頼区間（ＣＩ）、および対数変換ＰＫパラメーターについての幾何平均をベースとする対象間ＣＶ（％ＣＶｂ）を含む。ＳＡＳシステムのバージョン９．２以上を使用して、データを分析し、表、図面、およびリスティングを生じさせる。完全な詳細は、統計解析プラン（ＳＡＰ）において記述する。
【０２６３】
血漿３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン濃度−時間データは、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎまたは他の薬物動態ソフトウェアプログラムによるノンコーパートメント法によって分析する。計算は、研究の間に記録した実際のサンプリング時間に基づく。血漿濃度−時間データから、一次薬物動態パラメーターは、パート１：ＡＵＣ（０−τ）、Ｃτ、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ＣＬ／Ｆ、ｔｍａｘ、およびｔ１／２について決定する。
【０２６４】
さらなるＰＫパラメーターを、計算し得る。薬物動態データは、グラフおよび表形式で提示され、記述的に要約される。ＰＫパラメーターについての計画的統計的比較を、下記で列挙する。
【０２６５】
２つの用量の間の用量比例性は、投与量で標準化したＰＫパラメーターに基づいたＡＮＯＶＡモデルを使用してアセスメントする。パラメーターは、分析の前に対数変換する。幾何最小二乗（ＧＬＳ）平均の比および対応する９０％信頼区間は、ＡＵＣ（０−τ）、ＣτおよびＣｍｉｎ、Ｃｍａｘについて推定する。
【０２６６】
さらなる比較を行ってもよく、ＰＫ分析についての詳細は、ＳＡＰにおいて提供する。
【０２６７】
実施例２
７０ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン：
活性成分として７０ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを含有する錠剤は、下記によって調製した。
【０２６８】
【表１】
2018515607.tif 000005
【０２６９】
実施例３
３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルを含有する錠剤は、下記によって調製した。
【０２７０】
【表２】
2018515607.tif 000006
【０２７１】
実施例４
３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルを含有する錠剤は、下記によって調製した。
【０２７２】
【表３】
2018515607.tif 000007
【０２７３】
実施例５
二層錠剤、３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／５ｍｇのドネペジルを含有する二層錠剤は、下記によって調製した。
【０２７４】
【表４】
2018515607.tif 000008
【０２７５】
実施例６
二層錠剤、３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジル：
活性成分として３５ｍｇの３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン／１０ｍｇのドネペジルを含有する二層錠剤は、下記によって調製した。
【０２７６】
【表５】
2018515607.tif 000009
【０２７７】
実施例７
アルツハイマー病の処置のためのＲＶＴ−１０１、５ＨＴ６阻害剤による脳グルコース利用におけるＩｎ  Ｖｉｖｏでの変化
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、５−ヒドロキシトリプタミン６（５−ＨＴ６）セロトニン受容体の強力なアンタゴニストである。グルコース利用の低下は、ＡＤにおける低下する脳機能の初期徴候である。フルオロデオキシグルコース−ポジトロン放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）によってアセスメントされる変化した神経細胞のグルコース取込みは、ＡＤを有する患者を同定するための診断の基礎として有用であり得る。この研究は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンを臨床的に関連性のある用量でＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴを使用した健康なラット脳のグルコース利用に対して評価する。
【０２７８】
方法：健康な幼ＣＤラットに、ＦＤＧの３時間前にビヒクル（１％メチルセルロース、ｗ／ｖ）またはＲＶＴ−１０１（１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）を事前投薬した（１８．１±３．５ＭＢｑ、ｉ．ｖ．）。ＦＤＧ投薬の３０分後に開始して、脳ＦＤＧの標準的取込み値（ＳＵＶ）を、単一の２０分のリストモード（ＢｉｏＰＥＴ／ＣＴ、Ｓｅｄｅｃａｌ）でスキャニングを使用して定量化した。ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、２０分に亘るカウントを要約する単一の時間フレームとして分析した。ＮＩＨガイドラインに従って、公認の施設において全ての実験を完了した。ＰＥＴ／ＣＴイメージングデータは、５つのクラスター同定された領域からのＳＵＶのサブセットを使用して、スチューデントｔ検定、クラスター分析、および多変量分散分析（ＭＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。
【０２７９】
結果：３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、殆ど全ての脳領域において用量依存的な様式で健康な幼ＣＤラットにおいてグルコース取込みを増加させたが、対比較は統計的有意性に達しなかった。別々にクラスター化した５つの領域からのＳＵＶを同定した：側坐核、小脳（白）、眼窩前頭皮質、島皮質および下垂体。線形回帰モデルにおいて５つの脳領域からの複合ＳＵＶプロファイルを分析することによって、統計的に有意な全体的な用量効果（ｐ＝０．０００６）が示された。さらに、クラスター分析は、プラセボ異常値を明らかにしたが、これは取り除かれたとき、小領域におけるグルコース取込みに対する薬物効果のさらなる裏付けを実現する。
【０２８０】
結論：ビヒクル事前処置と比較した、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンによる事前処置後のグルコース取込みは、分析した脳領域の大部分において、特に、２０ｍｇ／ｋｇの群においてグルコース取込みの増加の傾向を示した。回帰分析のための領域のサブセットの選択は、グルコース取込みと関連する統計的に有意な用量効果を明らかにした。これらのデータは、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンが、アルツハイマー病のために開発されている薬物についての重要な生物学的マーカーである脳グルコース利用を増加し得ることを示唆する。
【０２８１】
本開示を、その特定の好ましいバージョンを参照してかなり詳細に記載してきたが、他のバージョンが可能である。したがって、本出願の精神および範囲は、本明細書に記載されている好ましいバージョンの記載に限定すべきではない。
【０２８２】
本明細書に記載されているものと同様または同等である組成物、材料、および方法は、本発明の実施または検査において使用することができるが、適切な調製物、方法および材料が本明細書に記載されている。本明細書において記述されている全ての公開資料は、その全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合は、定義を含めた本明細書が優先する。さらに、下記で考察した特定の実施形態は単に例示であり、限定的なものではない。
【０２８３】
要約および図面を含めた本明細書において開示されている全てのフィーチャ、ならびに開示されている任意の方法またはプロセスにおける全てのステップは、このようなフィーチャおよび／またはステップの少なくともいくつかが相互排他的である組合せを除いて任意の組合せにおいて合わせ得る。要約および図面を含めた本明細書において開示されている各フィーチャは、明示的に別段の記載がない限り、同じ、同等または同様の目的を果たす代わりのフィーチャで置き換えることができる。このように、明示的に別段の記載がない限り、開示されている各フィーチャは、一般的な一連の同等または同様のフィーチャの単なる一例である。本出願の様々な修正形態は、本明細書に記載されているものに加えて、上記の記載から当業者には明らかであろう。このような修正形態はまた、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図する。
【０２８４】
他に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、特性、例えば、分子量、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合に、用語「約」によって修飾されていると理解される。本明細書において使用する場合、用語「約」は、所与の値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。例えば、「約５０％」は、４５％〜５５％の範囲を意味する。したがって、逆に示さない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載する数値的パラメーターは、本発明によって得られることが求められる所望特性によって変動し得る近似値である。最低限でも、特許請求の範囲への均等の原則の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値的パラメーターは、報告された有効桁の数に照らして、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈すべきである。本発明の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメーターは近似値であるにも関わらず、具体例において記載する数値は、できるだけ正確に報告する。しかし、任意の数値は、これらのそれぞれの検査測定において見出される標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を固有に含有する。
【０２８５】
本明細書において値の範囲を列挙することは、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々に指す簡単明瞭な方法としての役割を果たすことを単に意図する。本明細書において他に示さない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書において列挙したかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示さない限り、または他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良好に解明することを意図し、別に特許請求する本発明の範囲に対する限定を提示しない。本明細書においていかなる言語も本発明の実施には不可欠である任意の特許請求されない要素を示すと解釈するべきではない。
【０２８６】
本明細書において開示されている本発明の代わりの要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されない。それぞれの群メンバーは、個々に、または群の他のメンバーもしくは本明細書において見出される他の要素との任意の組合せにおいて言及および特許請求し得る。群の１つもしくは複数のメンバーは、便宜および／または特許性の理由のために、群に含まれるか、群から除去し得ることが予測される。任意のこのような包含または除去が起こるとき、本明細書は、修飾された通りの群を含有し、したがって、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載された明細を満たすと見なされる。
【０２８７】
本発明の特定の実施形態は、本発明を実施するための本発明者らには公知の最良の態様を含めて本明細書に記載されている。当然ながら、これらの記載した実施形態に対するバリエーションは、上記の記載を読めば当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がこのようなバリエーションを必要に応じて用いることを予想し、本発明者らは、本発明が本明細書に特に記載されているのとは異なって実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法によって認可されるような、本明細書に添付の特許請求において記載される主題の全ての修正形態および等価物を含む。さらに、その全ての可能なバリエーションにおける上記の要素の任意の組合せは、本明細書において他に示さない限り、または他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【０２８８】
本明細書において開示されている特定の実施形態は、「含む」よりむしろ「からなる」または「から本質的になる」という言語を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定し得る。特許請求の範囲において使用されるとき、出願された通りであっても、または補正によって加えられようとも、前半部及び後半部との間の接続句「からなる」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。前半部及び後半部との間の接続句「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定の材料またはステップ、ならびに基本的および新規な特徴（複数可）に実質的に影響を与えないものに限定する。このように特許請求された本発明の実施形態は、本明細書において固有にまたは明白に記載され、可能とされる。
【０２８９】
最後に、本明細書において開示されている本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることを理解すべきである。用い得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。このように、限定としてではなく、例として、本発明の代わりの構成は、本明細書における教示によって利用し得る。したがって、本発明は、正確に示され、記載されたようなものに限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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