(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、置換基は請求項１に定義されている］で示されるインドリン−２−オン誘導体に関する。本化合物は、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に使用しうる。
2018536703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１３０】
2018536703.tif 000144
［式中、
Ａは、フェニル又は、１もしくは２つのＮ原子を含有し、
【化１３１】
2018536703.tif 000145
から選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、
あるいは、アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２は、基Ａからの２つの隣接する炭素原子と共に、
【化１３２】
2018536703.tif 000146
から選択される更なる縮合環を形成してもよく、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環は、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１３３】
2018536703.tif 000147
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化１３４】
2018536703.tif 000148
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１３５】
2018536703.tif 000149
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項３】
化合物が、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
１−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−［３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドール−１−イル］−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（tert−ブチル）−５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
１−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−シクロブチル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、又は
Ｎ−（tert−ブチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
である、請求項２記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化１３６】
2018536703.tif 000150
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１３７】
2018536703.tif 000151
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項５】
化合物が、
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド又は
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，５−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
である、請求項４記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項６】
式ＩＣ：
【化１３８】
2018536703.tif 000152
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１３９】
2018536703.tif 000153
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項７】
化合物が、
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド又は
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド
である、請求項６記載の式ＩＣで示される化合物。
【請求項８】
式ＩＤ：
【化１４０】
2018536703.tif 000154
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１４１】
2018536703.tif 000155
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項９】
化合物が、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド
である、請求項８記載の式ＩＤで示される化合物。
【請求項１０】
式ＩＥ：
【化１４２】
2018536703.tif 000156
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１４３】
2018536703.tif 000157
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項１１】
化合物が、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリナミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，３−ジメチルピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルピコリナミド又は
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
である、請求項１０記載の式ＩＥで示される化合物。
【請求項１２】
式ＩＦ：
【化１４４】
2018536703.tif 000158
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１４５】
2018536703.tif 000159
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項１３】
化合物が、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、
１−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド又は
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルニコチンアミド
である、請求項１２記載の式ＩＦで示される化合物。
【請求項１４】
式ＩＧ：
【化１４６】
2018536703.tif 000160
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１４７】
2018536703.tif 000161
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項１５】
化合物が、
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，６−ジメチルピコリナミド又は
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピコリナミド
である、請求項１記載の式ＩＧで示される化合物。
【請求項１６】
式ＩＨ：
【化１４８】
2018536703.tif 000162
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１４９】
2018536703.tif 000163
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される、請求項１記載の化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
【請求項１７】
化合物が、
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド又は
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
である、請求項１６記載の式ＩＨで示される化合物。
【請求項１８】
Ａが、フェニル又は、１もしくは２つのＮ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり、アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２が、基Ａからの２つの隣接する炭素原子と共に、更なる縮合環を形成している、請求項１記載の式Ｉｉで示される化合物。
【請求項１９】
化合物が、
【化１５０】
2018536703.tif 000164
である、請求項１記載の式Ｉｉで示される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物と公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ。
【請求項２１】
市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）又はジプラシドンである、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２２】
市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）又はミルタザピン（Remeron）である、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２３】
市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２４】
市販の気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）及びバルプロ酸（Depakote）である、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、
ａ）式
【化１５１】
2018536703.tif 000165
で示される化合物を、式
Ｙ−Ａ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２      ２
で示される化合物と反応させて、式
【化１５２】
2018536703.tif 000166
［式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、他の基は、上記された意味を有する］
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式
【化１５３】
2018536703.tif 000167
で示される化合物を、一酸化炭素源、好ましくはモリブデン−ヘキサカルボニルを用いる、又はＣＯガス（５０bar）を用いる、フェロセン−パラジウム触媒の存在下でのアミノカルボニル化により、ＨＮＲ１Ｒ２と反応させて、式
【化１５４】
2018536703.tif 000168
［式中、
Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、他の基は、上記された意味を有する］
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｃ）式
【化１５５】
2018536703.tif 000169
で示される化合物を、ＨＮＲ１Ｒ２と、活性化剤、好ましくはＨＡＴＵ又はＴＢＴＵを使用してアミド化して、式Ｉ
【化１５６】
2018536703.tif 000170
［式中、
基は、上記された意味を有する］
で示される化合物を与えることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することと、
式
【化１５７】
2018536703.tif 000171
で示される化合物を、式
（Ｒ２）ｎ−Ａｒ２−Ｙ      ８
で示される化合物と反応させて、式
【化１５８】
2018536703.tif 000172
［式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、他の基は、上記された意味を有する］
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することと
を含む、方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法により製造された、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物と治療活性担体とを含む、
医薬組成物。
【請求項２９】
総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３０】
総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３１】
総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための方法であって、
有効量の請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、
方法。
【請求項３３】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【化１】
2018536703.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニル又は、１もしくは２つのＮ原子を含有し、
【化２】
2018536703.tif 000004
から選択される５もしくは６員のヘテロアリール基であり、
あるいは、アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２は、基Ａからの２つの隣接する炭素原子と共に、
【化３】
2018536703.tif 000005
から選択される更なる縮合環を形成してもよく、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環は、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化４】
2018536703.tif 000006
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルである］
で示されるインドリン−２−オン誘導体並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体に関する。
【０００２】
アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２及びＲ３は、Ａにおける種々の位置を有しうる。
【０００３】
今般、式Ｉで示される化合物が、ＣＮＳ疾患の処置に使用することができることが見出された。記載された化合物は、D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185 - 191に記載された、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト）誘因性自発運動亢進（総合失調症についての行動薬力学的マウスモデル）を反転させることが示されている。著者は、Ｌ−６８７，４１４により誘引された自発運動亢進が、一連の公知の抗精神病薬により阻害されたことを記載した。式Ｉで示される化合物は、このモデルにおいて、顕著な活性を示す。これらの知見から、本化合物を総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、関節炎における抗炎症作用並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に有用なものとする、本化合物についての抗総合失調症活性が予測される。
【０００４】
上記されたＬ−６８７，４１４誘因性自発運動亢進実験の反転に加えて、本発明の化合物の一部を、SmartCube（登録商標）において試験した。SmartCube（登録商標）は、化合物で処置されたマウスの複数回のチャレンジに応じた行動が、デジタルビデオによりキャプチャされ、コンピュータアルゴリズムで分析される自動システムである（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4；Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99）。この方法において、試験化合物の神経薬理学的作用を、主な化合物の分類、例えば、抗精神病薬、抗不安薬及び抗うつ薬に対する類似性により予測することができる。実施例２、７、１１、１６、２４及び２９は、非定型抗精神病薬に対する類似性を示している。結果を表３に示す。
【０００５】
上記された実験に加えて、式Ｉで示される化合物の一部は、ＥＮＴ１（受動拡散型ヌクレオシドトランスポーター１タンパク質）阻害剤でもあることが示されている。ＥＮＴ１阻害剤の治療活性は、下記疾患の処置についての文献に、直接又は（アデノシン及び／又はアデノシンレセプターモデュレーション作用を介して）間接的に記載されている。
【０００６】
自己免疫疾患（ＵＳ第２００６／２５３２６３号）、ガン（ＷＯ第９８５７６４３号）、ウイルス感染及び真菌感染（ＷＯ第２００４０６０９０２号）、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、精神病、物質乱用、ＡＤＨＤ、うつ病、てんかん、不安、総合失調症（ＷＯ第０１６８１０５号、ＥＰ第１２５２９１０号、同第１６１２２１０号、ＷＯ第２００９０１８２７５号）、自閉症スペクトラム障害（Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013,  68, 116-121）、疼痛（ＷＯ第２００９０６２９９０号、同第２００９０６４４９７号）、炎症、喘息（ＵＳ第２００７２１３２９６号、Inflammation research, 2011, 60, 75-76）、心血管疾患（Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425）、睡眠障害（Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439）、眼科及び炎症性網膜疾患（World Journal of Diabetes, vol. 1, 12 - 18）、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害（ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al,Neuromol Med (2015) 17:1-11及びEpigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Williams-Karnesky et al, J Clin Invest. 2013 Aug;123(8):3552-63）。
【０００７】
総合失調症は、思春期後期又は成人早期に典型的に現れる、複雑な精神障害であり、その全世界の有病率は、成人人口の約１％であり、莫大な社会的及び経済的影響を有する。総合失調症を診断するための欧州精神病医学会（ＩＣＤ）及び米国精神病医学会（ＤＳＭ）の基準は、妄想、幻覚、著しく混乱した会話、著しく混乱もしくは緊張した行動（陽性症状）又は陰性症状（アロギー、感情の平板化、意欲の欠如、快感消失）の内の２つ以上の特徴的症状が存在することを必要とする。集団として、総合失調症を患う人々は、子供時代に始まり、成人期全体を通して続き、大部分の患者において、正常な雇用を維持すること、さもなければ、正常な社会的機能を有することができなくなる機能障害を有する。また、総合失調症を患う人々は、一般的な集団と比較して寿命が短く、物質乱用、強迫性症状及び異常不随意運動を含む、広範な他の精神神経症候群の有病率の増大に見舞われる。また総合失調症は、広い範囲の認知障害、双極性障害、大うつ病及び不安障害にも関連しており、その重篤度は、精神病症状が十分制御されている場合でも、患者の機能を制限してしまう。総合失調症の主な処置は、精神病治療である。しかしながら、抗精神病薬、例えば、リスペリドン及びオランザピンは、陰性症状及び認知障害を十分に改善することができない。
【０００８】
抗精神病薬は、下記疾患を処置するための臨床的有効性を示している。
【０００９】
線維筋痛症、この症状は、種々の身体症状、例えば、睡眠障害、疲労、こわばり、平衡障害、物理的及び精神的環境刺激に対する過敏性、うつ病並びに不安に関連する、慢性全身性疼痛により特徴付けられる症候群である（CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53）。
【００１０】
分裂感情障害：この障害は、精神病及び感情的症状を含む。この障害は、双極性障害（躁うつ病エピソード、アルコール及び薬物中毒、物質乱用を伴う）と総合失調症との間のスペクトラム（spectrum）に入る。J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9、Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302。
【００１１】
大うつ病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86。
【００１２】
治療抵抗性うつ病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1- 16。
【００１３】
不安：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449。
【００１４】
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104、International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12；J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1- 15。
【００１５】
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11、CNS Drugs, 2010, 2, 131-61。
【００１６】
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621 - 627；J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276。
【００１７】
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128。
【００１８】
パーキンソン病：Movement Disorders, 2011, 26, 6。
【００１９】
慢性疲労症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286。
【００２０】
境界性人格障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365、J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362。
【００２１】
関節炎における抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60。
【００２２】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物並びに、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患並びに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【００２３】
本発明の更なる目的は、このような新規化合物を含有する医薬及び式Ｉで示される化合物を製造するための方法、式Ｉで示される化合物と市販の抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ並びに上記されたＣＮＳ障害の処置のための方法である。
【００２４】
式Ｉで示される化合物の対応するプロドラッグは、本発明に包含される。
【００２５】
総合失調症を処置するための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られている薬物分類に属する。この分類の他のメンバーは、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）及びジプラシドン（Geodon)を含む。
【００２６】
オランザピンは、精神障害の処置、双極性障害の長期処置並びにフルオキセチンとの組み合わせにおける、双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置及び抵抗性うつ病の処置について承認されている。
【００２７】
本発明の化合物は、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）及びシアメマジン（Tercian）等の抗精神病薬と組み合わせることができる。
【００２８】
本発明の好ましい一実施態様は、市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）又はジプラシドンである、組み合わせである。
【００２９】
更に、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral)］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil)］、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel)］、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera)］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta)］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse)］、三環系抗うつ薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil)］、四環系抗うつ薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron)］、モノアミンオキシダーゼ阻害剤［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol)］、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd)］、５−ＨＴ２レセプターアンタゴニスト［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）、選択的セロトニン再取り込み促進剤［チアネプチン］等の抗うつ薬と組み合わせることができる。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様は、市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）又はミルタザピン（Remeron）である、組み合わせである。
【００３１】
また、化合物は、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼプ酸（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar)、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）等の抗不安薬と組み合わせることもできる。
【００３２】
本発明の好ましい一実施態様は、市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、組み合わせである。
【００３３】
本発明の更なる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）及びバルプロ酸（Depakote）等の気分安定薬との組み合わせである。
【００３４】
また、化合物は、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）及びメマンチン（Namenda)等の認知向上化合物と組み合わせることもできる。
【００３５】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、総合失調症等の精神疾患である。
【００３６】
本明細書で使用する時、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００３７】
本明細書で使用する時、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が酸素原子を介して結合している、先に定義されたアルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する時、「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」という用語は、アルキル残基が先に定義されたとおりであり、ここで、少なくとも１つの水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する時、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、アルキル残基が先に定義されたとおりであり、ここで、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子により置き換えられている、基を意味する。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を意味する。
【００４１】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００４２】
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００４３】
本発明の一実施態様は、式ＩＡ
【化５】
2018536703.tif 000007
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化６】
2018536703.tif 000008
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
１−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−［３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドール−１−イル］−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（tert−ブチル）−５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
１−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−シクロブチル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド又は
Ｎ−（tert−ブチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
である。
【００４４】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＢ
【化７】
2018536703.tif 000009
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化８】
2018536703.tif 000010
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド又は
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，５−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
である。
【００４５】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＣ
【化９】
2018536703.tif 000011
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１０】
2018536703.tif 000012
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド又は
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド
である。
【００４６】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＤ
【化１１】
2018536703.tif 000013
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１２】
2018536703.tif 000014
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド
である。
【００４７】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＥ
【化１３】
2018536703.tif 000015
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１４】
2018536703.tif 000016
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリナミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，３−ジメチルピコリナミド、
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルピコリナミド又は
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
である。
【００４８】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＦ
【化１５】
2018536703.tif 000017
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１６】
2018536703.tif 000018
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド、
１−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド、
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド又は
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルニコチンアミド
である。
【００４９】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＧ
【化１７】
2018536703.tif 000019
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化１８】
2018536703.tif 000020
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，６−ジメチルピコリナミド又は
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピコリナミド
である。
【００５０】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＨ
【化１９】
2018536703.tif 000021
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、オキセタニル、シクロアルキル、ＣＨ２−シクロアルキルであり、前記シクロアルキル環が、場合によりハロゲンにより置換されており、
あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と共に、基
【化２０】
2018536703.tif 000022
を形成してもよく、
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド又は
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
である。
【００５１】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉｉ
［式中、Ａが、フェニル又は、１もしくは２つのＮ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり、アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２が、基Ａからの２つの隣接する炭素原子と共に、更なる縮合環を形成している］
で示される化合物であり、同化合物は、
【化２１】
2018536703.tif 000023
である。
【００５２】
式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩を、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載されたプロセスにより調製することができる。同プロセスは、
ａ）式
【化２２】
2018536703.tif 000024
で示される化合物を、式
Ｙ−Ａ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２      ２
で示される化合物と反応させて、式
【化２３】
2018536703.tif 000025
［式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、他の基は、上記された意味を有する］
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式
【化２４】
2018536703.tif 000026
で示される化合物を、一酸化炭素源、好ましくはモリブデン−ヘキサカルボニルを用いる、又はＣＯガス（５０bar）を用いる、フェロセン−パラジウム触媒の存在下でのアミノカルボニル化により、ＨＮＲ１Ｒ２と反応させて、式
【化２５】
2018536703.tif 000027
［式中、
Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、他の基は、上記された意味を有する］
で示される化合物にすることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｃ）式
【化２６】
2018536703.tif 000028
で示される化合物をＨＮＲ１Ｒ２と、活性化剤、好ましくは、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵを使用してアミド化して、式Ｉ
【化２７】
2018536703.tif 000029
［式中、
基は、上記された意味を有する］
で示される化合物を与えることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することと
を含む。
【００５３】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技能は、当業者に公知である。このプロセスの下記説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書で先に与えられた意味を有する。
【００５４】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に与えられた方法により、実施例において与えられた方法により又は類似する方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキームに表されたものに限定されないが、出発物質及びその各反応性により決まる。反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は、以下に与えられた方法に類似する方法により、実施例に記載された方法によりもしくは当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００５５】
【化２８】
2018536703.tif 000030
式Ｉで示される化合物（ここで、Ａ＝置換されているピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イミダゾール及び縮合環）を、化合物１（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）とアリール−ハロゲニド２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とをヨウ化銅（Ｉ）、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下でカップリングさせることにより調製することができる。
【００５６】
【化２９】
2018536703.tif 000031
式４で示される化合物を、化合物１（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）及びアリール−ハロゲニド３（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を用いて、ヨウ化銅（Ｉ）、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で合成することができる。最終化合物Ｉを、化合物４（ここで、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）から、一酸化炭素源、好ましくはモリブデン−ヘキサカルボニル（０．３ｅｑ）を用いて、又はＣＯガス（５０bar）を用いて、フェロセン−パラジウム触媒の存在下で、アミノカルボニル化により調製することができる。
【００５７】
【化３０】
2018536703.tif 000032
式Ｉで示される化合物を、化合物１（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）と酸−アリール−ハロゲニド５（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とを塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下でカップリングさせることにより調製することができる。ついで、活性化剤、好ましくはＨＡＴＵ又はＴＢＴＵを使用して化合物６のアミド化を行い、目的の化合物Ｉを与えた。
【００５８】
実験の部
下記実施例は、本発明の説明のために提供される。下記実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではなく、単にその代表例であると考えられるべきである。
【００５９】
略称
Ｂｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ、ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル
ＨＡＴＵ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＭｅＯＨ、メタノール
ＮＭＰ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＭＢ、ｐ−メトキシベンジル
ＴＢＴＵ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン
【００６０】
全般：シリカゲルクロマトグラフィーを、ISCO Combi Flash Companionにて、シリカゲル（ISOLUTE（登録商標）カラム、TELOSTMフラッシュカラム）もしくはシリカ−ＮＨ２ゲル（ＴELOSTM Flash NH2カラム）を充填したカートリッジを使用して、又はガラスカラムにて、シリカゲル６０（３２〜６０メッシュ、６０Å）でのいずれかで行った。ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）を、Perkin-Elmer SCIEX API 300において、イオンスプレーポジティブ又はネガティブ法により測定した。
【００６１】
実施例１
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【化３１】
2018536703.tif 000033
ａ）１−（６−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３２】
2018536703.tif 000034
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１２００mg、４．７４mmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、２，６−ジブロモピラジン（１．３５ｇ、５６８μmol、Ｅｑ：１．２）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０．２mg、４７４μmol、Ｅｑ：０．１）、trans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン  １，２−ジアミン（１３５mg、１４９μl、９４７μmol、Ｅｑ：０．２）及び炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４７mmol、Ｅｑ：２）を、脱気した１，４−ジオキサン（１５ml）に不活性雰囲気下で溶解させた。この反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。この粗反応混合物を冷却し、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（９２０mg、４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
ｂ）６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【化３３】
2018536703.tif 000035
１−（６−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１４０mg、３４１μmol、Ｅｑ：１）、ジメチルアミン塩酸塩（４１．７mg、５１２μmol、Ｅｑ：１．５）、トリブチルアミン（１９０mg、２４３μl、１．０２mmol、Ｅｑ：３．００）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１０．６mg、６４μmol、Ｅｑ：０．１８８）及びモリブデン−ヘキサカルボニル（２５．１mg、９５．２μmol、Ｅｑ：０．２７９）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（３ml）と合わせた。この反応混合物を１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（６０mg、４８％）、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
実施例２
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化３４】
2018536703.tif 000036
ａ）１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３５】
2018536703.tif 000037
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（３ｇ、１１．８mmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、２−ブロモ−６−クロロピラジン（２．９８ｇ、１５．４mmol、Ｅｑ：１．３０）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２６mg、１．１８mmol、Ｅｑ：０．１０）、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７mmol、Ｅｑ：２）及びtrans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン  １，２−ジアミン（３４７mg、３８５μl、２．３７mmol、Ｅｑ：０．２０）を、脱気した１，４−ジオキサン（３０ml）と不活性雰囲気下で合わせた。この反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（２ｇ、４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
ｂ）６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2018536703.tif 000038
リアクタオートクレーブ中、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１０００mg、２．７３mmol、Ｅｑ：１）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（１７８mg、２１８μmol、Ｅｑ：０．０７９８）、メチルアミン塩酸塩（２７７mg、４．１mmol、Ｅｑ：１．５）、トリエチルアミン（８３６mg、１．１５ml、４．１mmol、Ｅｑ：３）を、テトラヒドロフラン（２０ml）と合わせ、５０気圧 一酸化炭素下１００℃で１８時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（９００mg、８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
実施例３
１−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３７】
2018536703.tif 000039
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１４０mg、３８３μmol、Ｅｑ：１、実施例２ａ）、アゼチジン（２６．８mg、３１．６μl、４５９μmol、Ｅｑ：１．２）、トリブチルアミン（７８mg、１００μl、４２１μmol、Ｅｑ：１．１）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１２．７mg、７６．５μmol、Ｅｑ：０．２）及びモリブデン−ヘキサカルボニル（２０．２mg、７６．５μmol、Ｅｑ：０．２）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（２．８ml）と合わせた。この反応混合物を１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（２８mg、１７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例４
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2018536703.tif 000040
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１４０mg、３８３μmol、Ｅｑ：１、実施例２ａ）、メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン塩酸塩（６８．７mg、４５９μmol、Ｅｑ：１．２）、トリブチルアミン（１５６mg、２００μl、８４２μmol、Ｅｑ：２．２）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１２．７mg、７６．５μmol、Ｅｑ：０．２）、モリブデン−ヘキサカルボニル（２０．２mg、７６．５μmol、Ｅｑ：０．２）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（２．８ml）と合わせた。この反応混合物を１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（２５mg、１３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
実施例５
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2018536703.tif 000041
実施例５を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）及び２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから実施例３と同様に調製して、無色の油状物として表記化合物を与えた（３２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６８】
実施例６
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2018536703.tif 000042
実施例６を、１−（６−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１ａ）及びエタノールアミンから実施例３と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６９】
実施例７
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2018536703.tif 000043
実施例７を１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）及び２−メトキシエタンアミンから実施例３と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（３６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７０】
実施例８
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2018536703.tif 000044
実施例８を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）及び２，２，２−トリフルオロエタンアミンから実施例３と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７１】
実施例９
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2018536703.tif 000045
実施例９を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）及びプロパン−２−アミンから実施例３と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７２】
実施例１０
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2018536703.tif 000046
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１４０mg、３８３μmol、Ｅｑ：１、実施例２ａ）、ＭｅＯＨ中の７M アンモニア（５４７μl、３．８３mmol、Ｅｑ：１０）、トリブチルアミン（７８mg、１００μl、４２１μmol、Ｅｑ：１．１）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１２．７mg、７６．５μmol、Ｅｑ：０．２）及びモリブデン−ヘキサカルボニル（２０．２mg、７６．５μmol、Ｅｑ：０．２）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（２．８ml）と合わせた。この反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（２０mg、１４％）、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例１１
５−［３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドール−１−イル］−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2018536703.tif 000047
ａ）１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化４６】
2018536703.tif 000048
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（６００mg、２．３７mmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、２，５−ジブロモピラジン（６７６mg、２．８４mmol、Ｅｑ：１．２）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５．１mg、２３７μmol、Ｅｑ：０．１）、trans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン  １，２−ジアミン（６７．４mg、７４．７μl、４７４μmol、Ｅｑ：０．２）及び炭酸カリウム（６５５mg、４．７４mmol、Ｅｑ：２）を、脱気した１，４−ジオキサン（８ml）に溶解させた。この反応混合物を不活性雰囲気下で１００℃に１６時間加熱した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（３２８mg、３３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
ｂ）５−［３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドール−１−イル］−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2018536703.tif 000049
１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（３２８mg、７９９μmol、Ｅｑ：１）、ジメチルアミン塩酸塩（９７．８mg、１．２mmol、Ｅｑ：１．５）、トリブチルアミン（４４５mg、５７０μl、２．４mmol、Ｅｑ：３．００）、テトラエチルアンモニウムクロリド（２４．８mg、１５０μmol、Ｅｑ：０．１８７）及びモリブデン−ヘキサカルボニル（５８．８mg、２２３μmol、Ｅｑ：０．２７８）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（６．５６ml）と合わせた。この反応混合物を１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（１０５mg、３２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例１２
Ｎ−（tert−ブチル）−５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2018536703.tif 000050
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（２００mg、７９０μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、５−ブロモ−Ｎ−（tert−ブチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（３２２mg、１．１８mmol、Ｅｑ：１．５０）、炭酸カリウム（２１８mg、１．５８mmol、Ｅｑ：２．００）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５mg、７９μmol、Ｅｑ：０．１０）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４．１mg、１７．２μl、１５８μmol、Ｅｑ：０．２０）を、脱気したアセトニトリル（６ml）と窒素雰囲気下で合わせた。この反応混合物を１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（３２０mg、９１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例１３
１−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化４９】
2018536703.tif 000051
１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１４０mg、３４１μmol、Ｅｑ：１、実施例１１ａ）、アゼチジン（２８．２μl、４０９μmol、Ｅｑ：１．２）、トリブチルアミン（６９．６mg、８９．２μl、３７５μmol、Ｅｑ：１．１）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１１．３mg、６８．２μmol、Ｅｑ：０．２）及びモリブデン−ヘキサカルボニル（１８mg、６８．２μmol、Ｅｑ：０．２）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（２．８ml）と合わせた。この反応混合物を１５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、ついで、酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。
残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（２７mg、１９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例１４
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2018536703.tif 000052
実施例１４を、１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１１ａ）及び２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから実施例１３と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（２６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７８】
実施例１５
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化５１】
2018536703.tif 000053
実施例１５を、１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１１ａ）から実施例１０と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（２９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７９】
実施例１６
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５２】
2018536703.tif 000054
ａ）２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５３】
2018536703.tif 000055
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１００mg、６３１μmol、Ｅｑ：１）、塩化チオニル（８２．５mg、５０．６μl、６９４μmol、Ｅｑ：１．１）及びジメチルホルムアミド（４．６１mg、４．８８μl、６３．１μmol、Ｅｑ：０．１）を、トルエン（２．１ml）と合わせた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。この反応混合物をジクロロメタン（４．２ml）で希釈した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４５mg、３３０μl、１．８９mmol、Ｅｑ：３）及びメタンアミン塩酸塩（４６．８mg、６９４μmol、Ｅｑ：１．１）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（２５ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（７８mg、７２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
ｂ）２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５４】
2018536703.tif 000056
耐圧管内で、１，４−ジオキサン（３．９５ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg、４３７μmol、Ｅｑ：１．１１）及び炭酸セシウム（１９３mg、５９２μmol、Ｅｑ：１．５）の懸濁液に、アルゴンを５分間バブリングさせた。キサントホス（２２．８mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．１）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．２mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．１）を加え、このチューブを密封し、この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１１０℃に一晩加熱した。キサントホス（２２．８mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．１）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．２mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．１）をアルゴン雰囲気下で再度加え、この反応混合物を１１０℃に２４時間加熱した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた（１１０mg、７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例１７
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５５】
2018536703.tif 000057
ａ）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５６】
2018536703.tif 000058
実施例１７ａを、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸とジメチルアミン塩酸塩とから実施例１６ａと同様に調製して、褐色の固体として表記化合物を与えた（７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８２】
ｂ）２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５７】
2018536703.tif 000059
実施例１７ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミドとから実施例１６ｂと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた（６８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８３】
実施例１８
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，５−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５８】
2018536703.tif 000060
ａ）２−クロロ−Ｎ，５−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化５９】
2018536703.tif 000061
２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４０mg、２３２μmol、Ｅｑ：１）、塩化オキサリル（８８．３mg、６０．９μl、６９５μmol、Ｅｑ：３）及びジメチルホルムアミド（１．６９mg、１．７９μl、２３．２μmol、Ｅｑ：０．１）を、ジクロロメタン（２．３２ml）と合わせた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。この反応混合物をジクロロメタン（２．３２ml）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９．９mg、１２１μl、６９５μmol、Ｅｑ：３）及びメタンアミン塩酸塩（１７．２mg、２５５μmol、Ｅｑ：１．１）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（２５ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（４６mg、１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
ｂ）２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，５−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化６０】
2018536703.tif 000062
実施例１８ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）と２−クロロ−Ｎ，５−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミドとから実施例１６ｂと同様に調製して、淡褐色の固体として表記化合物を与えた（５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８５】
実施例１９
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2018536703.tif 000063
ａ）４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2018536703.tif 000064
４−クロロピリミジン−２−カルボン酸（６００mg、３．７８mmol、Ｅｑ：１）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム  テトラフルオロボラート（１．４６ｇ、４．５４mmol、Ｅｑ：１．２０）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、３．３７ml、１８．９mmol、Ｅｑ：５．００）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ml）と合わせた。この反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ついで、ジメチルアミン塩酸塩（３４６mg、４．１６mmol、Ｅｑ：１．１０）を加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、橙色の油状物として所望の生成物を与えた（８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ｂ）４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド
【化６３】
2018536703.tif 000065
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（７０mg、２７６μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）及び水素化ナトリウム（１２．２mg、３０４μmol、Ｅｑ：１．１０）を、ジメチルアセトアミド（２ml）と合わせた。４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（５６．４mg、３０４μmol、Ｅｑ：１．１０）を１０分後に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃に加熱し、２４時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物を与えた（１５mg、１２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例２０
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド
【化６４】
2018536703.tif 000066
ａ）４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリミジン−２−カルボン酸
【化６５】
2018536703.tif 000067
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１５０mg、５９２μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）を、ジメチルホルムアミド（２ml）と合わせた。水素化ナトリウム（５９．２mg、１．４８mmol、Ｅｑ：２．５０）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、４−クロロピリミジン−２−カルボン酸（９８．６mg、６２２μmol、Ｅｑ：１．０５）を加え、撹拌を室温で一晩、ついで、８０℃で２４時間継続した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（２×）で洗浄した。水層を２N 塩酸で酸性化し、ついで、酢酸エチル（３×）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させて、黄色の固体として所望の生成物を与えた（１３５mg、４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ｂ）４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド
【化６６】
2018536703.tif 000068
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリミジン−２−カルボン酸（７０mg、１８６μmol、Ｅｑ：１）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（９２．６mg、２８０μmol、Ｅｑ：１．５０）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．３mg、９７．７μl、５５９μmol、Ｅｑ：３．００）を、ジメチルホルムアミド（３ml）と合わせた。この反応混合物を３０分間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン中の２M メタンアミン（１１２μl、２２４μmol、Ｅｑ：１．２０）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。ついで、１当量の各反応物質を再度加え、撹拌を室温で更に２４時間継続した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。ついで、粗製物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡状物として所望の生成物を与えた（２０mg、２４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例２１
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド
【化６７】
2018536703.tif 000069
ａ）６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸
【化６８】
2018536703.tif 000070
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５００mg、１．９７mmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）を、ジメチルアセトアミド（６ml）と合わせた。炭酸カリウム（４０９mg、２．９６mmol、Ｅｑ：１．５０）、ついで、メチル  ６−クロロピリダジン−３−カルボキシラート（４４３mg、２．５７mmol、Ｅｑ：１．３０）を加えた。この反応混合物を１１０℃に加熱し、３日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムに取り込み、酢酸エチル（２×）で洗浄した。水層を２N 塩酸で酸性化し、ついで、酢酸エチル（３×）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させて、褐色の油状物として所望の生成物を与えた（２９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
ｂ）６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−カルボキサミド
【化６９】
2018536703.tif 000071
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２１５mg、５７３μmol、Ｅｑ：１）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（４４４mg、１．１５mmol、Ｅｑ：２．００）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５３mg、６１２μl、３．４４mmol、Ｅｑ：６．００）を、ジメチルホルムアミド（４ml）と合わせた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、ジメチルアミン塩酸塩（７１．５mg、８５９μmol、Ｅｑ：１．５０）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ついで、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（３０mg、１３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例２２
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピコリナミド
【化７０】
2018536703.tif 000072
耐圧管内で、ジオキサン（９８７μl）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５０mg、１９７μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、６−クロロ−Ｎ−メチルピコリナミド（４０．４mg、２３７μmol、Ｅｑ：１．２）及び炭酸セシウム（８３．６mg、２５７μmol、Ｅｑ：１．３）の懸濁液に、アルゴンを５分間バブリングさせた。キサントホス（２２．８mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．２）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．２mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．２）を加え、この反応混合物をアルゴン下で１２０℃に１日加熱した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー、続けて、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた（４５mg、５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例２３
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリナミド
【化７１】
2018536703.tif 000073
ａ）６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリナミド
【化７２】
2018536703.tif 000074
実施例２３ａを、６−ブロモピコリン酸とジメチルアミン塩酸塩とから実施例１６ａと同様に調製して、黄色の油状物として表記化合物を与えた（６４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２９／２３１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９３】
ｂ）６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリナミド
【化７３】
2018536703.tif 000075
耐圧管内で、アセトニトリル（１．５８ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（８０mg、３１６μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリナミド（１０９mg、４７４μmol、Ｅｑ：１．５）及び炭酸カリウム（８７．３mg、６３２μmol、Ｅｑ：２）の懸濁液に、アルゴンを５分間バブリングさせた。ヨウ化銅（Ｉ）（１２mg、６３．２μmol、Ｅｑ：０．２）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．５９mg、８．４５μl、１２６μmol、Ｅｑ：０．４）を加え、このチューブを密封し、この反応混合物をアルゴン下で１２０℃に一晩加熱した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた（１２５mg、９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド
【化７４】
2018536703.tif 000076
ａ）６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピコリナミド
【化７５】
2018536703.tif 000077
実施例２４ａを、６−ブロモピコリン酸とシクロプロパンアミンとから実施例１６ａと同様に調製して、黄色の粘性油状物として表記化合物を与えた（７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４１／２４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９５】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド
【化７６】
2018536703.tif 000078
実施例２４ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピコリナミドとから実施例２３ｂと同様に調製して、淡黄色の泡状物として表記化合物を与えた（９８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９６】
実施例２５
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド
【化７７】
2018536703.tif 000079
ａ）６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピコリナミド
【化７８】
2018536703.tif 000080
実施例２４ａを、６−ブロモピコリン酸とシクロプロピルメタンアミン塩酸塩とから実施例１６ａと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（７２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５５／２５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９７】
ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド
【化７９】
2018536703.tif 000081
実施例２５ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピコリナミドとから実施例２３ｂと同様に調製して、淡黄色の泡状物として表記化合物を与えた（９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９８】
実施例２６
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリナミド
【化８０】
2018536703.tif 000082
実施例２６を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と６−ブロモピコリナミドとから実施例２３ｂと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（４９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９９】
実施例２７
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，３−ジメチルピコリナミド
【化８１】
2018536703.tif 000083
ａ）６−クロロ−Ｎ，３−ジメチルピコリナミド
【化８２】
2018536703.tif 000084
実施例２７ａを、６−クロロ−３−メチルピコリン酸とメタンアミン塩酸塩とから実施例１６ａと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（７０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１００】
ｂ）６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，３−ジメチルピコリナミド
【化８３】
2018536703.tif 000085
実施例２７ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と６−クロロ−Ｎ，３−ジメチルピコリナミドとから実施例２２と同様に調製して、橙色の固体として表記化合物を与えた（７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０１】
実施例２８
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルピコリナミド
【化８４】
2018536703.tif 000086
ａ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルピコリナミド
【化８５】
2018536703.tif 000087
実施例２８ａを、６−クロロ−３−メチルピコリン酸とジメチルアミン塩酸塩とから実施例１６ａと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（７７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０２】
ｂ）６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルピコリナミド
【化８６】
2018536703.tif 000088
実施例２８ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と６−クロロ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルピコリナミドとから実施例２２と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（９１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０３】
実施例２９
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化８７】
2018536703.tif 000089
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）を、ジメチルアセトアミド（２ml）と合わせた。炭酸カリウム（１０９mg、７９０μmol、Ｅｑ：２．００）及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（８７．５mg、４７４μmol、Ｅｑ：１．２０）を加えた。この反応混合物を１１０℃に加熱し、４日超撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡状物として所望の生成物を与えた（７０mg、４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例３０
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化８８】
2018536703.tif 000090
実施例３０を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（［２９２１７０−９６−８］）とから実施例１ａと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０５】
実施例３１
１−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化８９】
2018536703.tif 000091
ａ）アゼチジン−１−イル（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノン
【化９０】
2018536703.tif 000092
実施例３１ａを、５−ブロモニコチン酸とアゼチジンとから実施例１９ａと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた（８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０６】
ｂ）１−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化９１】
2018536703.tif 000093
実施例３１ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）とアゼチジン−１−イル（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノンとから実施例１ａと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた（６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０７】
実施例３２
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化９２】
2018536703.tif 000094
ａ）５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化９３】
2018536703.tif 000095
実施例３２ａを、５−ブロモニコチン酸と２，２，２−トリフルオロエチルアミンとから実施例１９ａと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（５０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０８】
ｂ）５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化９４】
2018536703.tif 000096
実施例３２ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミドとから実施例１ａと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた（１３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０９】
実施例３３
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化９５】
2018536703.tif 000097
ａ）５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化９６】
2018536703.tif 000098
実施例３３ａを、５−ブロモニコチン酸とメチルアミン塩酸塩とから実施例１９ａと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた（９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１４．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１０】
ｂ）５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化９７】
2018536703.tif 000099
実施例３３ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミドとから実施例１ａと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（７８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１１】
実施例３４
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，６−ジメチルピコリナミド
【化９８】
2018536703.tif 000100
ａ）４−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピコリナミド
【化９９】
2018536703.tif 000101
実施例３４ａを、４−クロロ−６−メチルピコリン酸とメタンアミン塩酸塩とから実施例１６ａと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１２】
ｂ）４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，６−ジメチルピコリナミド
【化１００】
2018536703.tif 000102
実施例３４ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と４−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピコリナミドとから実施例２２と同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１３】
実施例３５
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピコリナミド
【化１０１】
2018536703.tif 000103
実施例３５を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と４−クロロ−Ｎ−メチルピコリナミドとから実施例１６ｂと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（２５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１４】
実施例３６
３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０２】
2018536703.tif 000104
ａ）エチル  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ニコチナート
【化１０３】
2018536703.tif 000105
エチル  ５−ブロモ−２−メチルニコチナート（４００mg、１．６４mmol、Ｅｑ：１）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１７mg、２．２９mmol、Ｅｑ：１．４）及び過酸化ベンゾイル（１５．９mg、４９．２μmol、Ｅｑ：０．０３）を、四塩化炭素（５ml）と合わせた。この反応混合物を８０度に加熱し、２０時間撹拌した。この反応物を２３℃に冷却し、酢酸エチル ３０mlで希釈し、水及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、更なる精製をすることなく、固体として所望の化合物を与えた（５２０mg、９８％）。
【０１１５】
ｂ）３−ブロモ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０４】
2018536703.tif 000106
エチル  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ニコチナート（５２０mg、１．６１mmol、Ｅｑ：１）及びメチルアミン（８．０５ml、１６．１mmol、Ｅｑ：１０）を、メタノール（３．２５ml）と合わせた。この反応混合物を２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（１２０mg、３２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ｃ）３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０５】
2018536703.tif 000107
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、３−ブロモ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（１１７mg、５１３μmol、Ｅｑ：１．３０）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．１０）、炭酸カリウム（１０９mg、７９０μmol、Ｅｑ：２．００）及びtrans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン  １，２−ジアミン（１１．６mg、１２．８μl、７９μmol、Ｅｑ：０．２０）を、脱気した１，４−ジオキサン（１．２ml）とアルゴン雰囲気下で合わせた。この反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物を与えた（１００mg、６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例３７
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化１０６】
2018536703.tif 000108
実施例３７を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と６−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オンとから実施例３６と同様に調製して、オフホワイト色の固体として表記化合物を与えた（４４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例３８
２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０７】
2018536703.tif 000109
ａ）メチル  ３−（ブロモメチル）−６−クロロピコリナート
【化１０８】
2018536703.tif 000110
メチル  ６−クロロ−３−メチルピコリナート（１００mg、５３９μmol、Ｅｑ：１）及びＮ−ブロモスクシンイミド（９５．９mg、５３９μmol、Ｅｑ：１）を、１，２−ジクロロエタン（１．１ml）にアルゴン雰囲気下で溶解させた。ついで、アゾビスイソブチロニトリル（８．８５mg、５３．９μmol、Ｅｑ：０．１）を加えた。この反応混合物を８５℃で３日間撹拌し、その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルを更に２回加えた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（９２mg、６４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ｂ）２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０９】
2018536703.tif 000111
メチル  ３−（ブロモメチル）−６−クロロピコリナート（９２mg、３４８μmol、Ｅｑ：１）を、テトラヒドロフラン（１．３９ml）に溶解させた。（４−メトキシフェニル）メタンアミン（５７．３mg、５４．５μl、４１７μmol、Ｅｑ：１．２）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９．９mg、１２１μl、６９６μmol、Ｅｑ：２）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（６９mg、６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ｃ）２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１０】
2018536703.tif 000112
２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（７０mg、２４２μmol、Ｅｑ：１）を、テトラヒドロフラン（１．２１ml）と合わせた。水素化ナトリウム（２９．１mg、７２７μmol、Ｅｑ：３）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ついで、ヨウ化メチル（１７２mg、７５．８μl、１．２１mmol、Ｅｑ：５）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水 ２５mlに注ぎ、酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（４８mg、６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ｄ）２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１１】
2018536703.tif 000113
ジオキサン（１．３８ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（０．０３５ｇ、１３８μmol、Ｅｑ：１、ＷＯ第２０１４／２０２４９３号）、２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（４８．１mg、１５２μmol、Ｅｑ：１．１）及び炭酸セシウム（５８．５mg、１８０μmol、Ｅｑ：１．３）の懸濁液を、アルゴンで５分間スパージした。ついで、キサントホス（１６mg、２７．６μmol、Ｅｑ：０．２）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．３mg、２７．６μmol、Ｅｑ：０．２）を加え、このチューブを密封し、この反応物を１２０℃に２４時間加熱した。粗混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の非結晶性固体として所望の生成物を与えた（６４mg、８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ｅ）２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１１２】
2018536703.tif 000114
トリフルオロ酢酸（７３１mg、４９４μl、６．４１mmol、Ｅｑ：６０）中の２−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．０５７ｇ、１０７μmol、Ｅｑ：１）の溶液を、封管中で１１０℃から１２５℃に３日間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、１M 炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として所望の生成物を与えた（２０mg、４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例３９
Ｎ−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2018536703.tif 000115
実施例３９を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）とシクロプロパンアミンとから実施例３と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２４】
実施例４０
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１４】
2018536703.tif 000116
実施例４０を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）と３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩とから実施例２ｂと同様に調製して、淡灰色の固体として表記化合物を与えた（４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
実施例４１
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルニコチンアミド
【化１１５】
2018536703.tif 000117
ａ）メチル  ５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピコリナート
【化１１６】
2018536703.tif 000118
メチル  ５−ブロモ−３−メチルピコリナート（６００mg、２．６１mmol、Ｅｑ：１）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６６３mg、３．６５mmol、Ｅｑ：１．４）及び過酸化ベンゾイル（２５．３mg、７８．２μmol、Ｅｑ：０．０３）を、四塩化炭素（７．５ml）と合わせた。この反応混合物を８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この反応物を２３℃に冷却し、酢酸エチル ３０mlで希釈し、水及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として所望の化合物を与えた（８００mg、９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ｂ）５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルピコリナミド
【化１１７】
2018536703.tif 000119
メチル  ５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピコリナート（８００mg、２．５９mmol、Ｅｑ：１）及びメチルアミン溶液（１２．９ml、２５．９mmol、Ｅｑ：１０）を、メタノール（５ml）と合わせた。この反応混合物を２０時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた（５９mg、１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ｃ）５−［３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル］−Ｎ，３−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１８】
2018536703.tif 000120
実施例４１ｃを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルピコリナミドとから実施例３６と同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（６４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２８】
実施例４２
Ｎ−シクロブチル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2018536703.tif 000121
実施例４２を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）とシクロブチルアミンとから実施例２ｂと同様に調製して、淡黄色の固体として表記化合物を与えた（５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２９】
実施例４３
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２０】
2018536703.tif 000122
実施例４３を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）と３−オキセタンアミンとから実施例２ｂと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３０】
実施例４４
Ｎ−（tert−ブチル）−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２１】
2018536703.tif 000123
実施例４４を、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２ａ）とtert−ブチルアミンとから実施例２ｂと同様に調製して、黄色の固体として表記化合物を与えた（５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３１】
実施例４５
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１２２】
2018536703.tif 000124
ａ）１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
【化１２３】
2018536703.tif 000125
無水テトラヒドロフラン（１７．２ml）中の２，２，２−トリクロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（０．９８ｇ、４．３１mmol、Ｅｑ：１）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５３ｇ、８．６２mmol、Ｅｑ：２）を−１５℃で加えた。ついで、それを室温で２０時間撹拌し、この混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を与えた（３３１mg、２５％）。
【０１３２】
ｂ）メチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
【化１２４】
2018536703.tif 000126
メタノール（１．１１ｇ、１．４１ml、３４．７mmol、Ｅｑ：４０）中の１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（０．２６６ｇ、８６８μmol、Ｅｑ：１）の懸濁液を加熱して、３時間還流し、ついで、室温で一晩置いた。この反応混合物に、ナトリウムメトキシド（１５．６mg、１６．１μl、８６．８μmol、Ｅｑ：０．１）を加え、撹拌を室温で３時間継続した。この反応混合物を真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体として所望の生成物を与えた（１５５mg、８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１９．１、２２１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３３】
ｃ）４−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１２５】
2018536703.tif 000127
ジオキサン（３．８８ml）中のメチルアミン塩酸塩（７８．６mg、１．１６mmol、Ｅｑ：３）の懸濁液に、トルエン中の２M トリメチルアルミニウム（５８２μl、１．１６mmol、Ｅｑ：３）を滴下し（わずかにガスが発生）、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで、メチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（０．０８５ｇ、３８８μmol、Ｅｑ：１）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を水 １２０μlでクエンチし（強力にガスが発生）、この混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで、硫酸ナトリウムを加え、撹拌を１時間継続した。この懸濁液をろ過し、ジクロロメタン及びジクロロメタン／メタノール  ９：１で洗浄した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の生成物を与えた（５１mg、６０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１８．１、２２０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３４】
ｄ）４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１２６】
2018536703.tif 000128
実施例４５ｄを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と４−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドとから実施例２３ｂと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３５】
実施例４６
４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１２７】
2018536703.tif 000129
ａ）４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１２８】
2018536703.tif 000130
実施例４６ａを、メチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（実施例４５ｂ）とジメチルアミン塩酸塩とから実施例４５ｃと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（２２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３２．０、２３４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３６】
ｂ）４−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１２９】
2018536703.tif 000131
実施例４６ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ第２０１４／２０２４９３号より）と４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドとから実施例２３ｂと同様に調製して、白色の固体として表記化合物を与えた（８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３７】
今般、式Ｉで示される化合物を、ＣＮＳ疾患の処置に使用しうることが見出された。
【０１３８】
生物学的アッセイ法及びデータ
記載された式Ｉで示される化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘因性自発運動亢進を低下させる。これを、コンピュータ化Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio）を使用して、自発運動を定量化することにより評価した。動物を１２時間  明／暗サイクル下で維持し、実験を明期に行った。各活動モニタリングチャンバは、床におが屑の寝床を設けた、目に見えない水平及び垂直の赤外線センサビームにより囲まれた、Plexiglasボックス（４１×４１×２８ｃｍ；Ｗ×Ｌ×Ｈ）からなった。この試験ボックスを、各マウスに２０×２０ｃｍの移動空間を提供する、十字型に組んだPlexiglasにより分割した。ケージを、ビーム状況情報を常時収集するコンピュータに接続したDigiscan分析機に連結した。個々の動物についてのフォトセルビーム遮断の記録を、実験セッションの期間にわたって５分毎に取り、最初の６回の期間の合計を最終的なパラメータとして使用した。少なくとも８匹のマウスを各処置群において使用した。５０mg/kg Ｌ−６８７，４１４のｓ．ｃ．注射１５分前に、化合物をｉ．ｐ．で投与した。ついでマウスを、そのホームケージから記録チャンバに移し、順応期の１５分間、新しい環境での自由な探索を許可した。ついで、水平活動を３０分間記録した。Ｌ−６８７，４１４誘因性自発運動亢進の％  阻害を、等式：
（（Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７，４１４水平活動−薬剤＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）／Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）×１００
に従って算出した。
【０１３９】
各化合物の、Ｌ−６８７，４１４誘因性の自発運動亢進の５０％阻害を生じる用量として規定されるＩＤ５０値を、エクセル系コンピュータ当嵌めプログラムを使用する用量応答データの線形回帰分析により算出した。
【０１４０】
データが正常に分布すると推定されなかったため、試験化合物で処置した群を、対照（媒体処置）群と、片側マンホイットニーＵ検定を使用して統計学的に比較した。統計学的には、マン−ホイットニーＵ検定（マン−ホイットニー−ウィルコクソン（ＭＷＷ）又はウィルコクソン順位和検定とも呼ばれる）は、観測値が独立している２つのサンプルの内の一方が他方より大きな値を有する傾向があるかどうかを評価するための、非パラメータ統計学的仮説検定である。これは、最もよく知られたノンパラメトリック有意差検定の１つである。ｐ値は、２つの群同士が有意に異なる確率を与え、＜０．０５の値が、評価基準として一般的に許容される。この評価基準は、２つの群同士が真に異なる可能性が９５％超であることを意味する。表１に与えられたｐ値は、片側である。自発運動の減少のみが予測され、試験されるためである（Mann, H. B., Whitney, D.R. (1947), 「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60）。
【０１４１】
アデノシン輸送活性の測定
ＥＮＴ−１哺乳類細胞のアデノシン輸送活性を測定するために、マウスＥＮＴ−１トランスポータを安定的に発現する細胞を９６ウェルの培養プレートにおいて、glutamax、１０％ ＦＢＳ及び１０μg/ml ピューロマイシンを加えた完全ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に、６０，０００個／ウェルの密度で、１日目に撒いた。２日目に、培地を吸引し、細胞を取込みバッファー（１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM Ｄ−グルコースを含有する１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）（ＵＢ）で２回洗浄した。阻害実験のために、ついで細胞を、ＤＭＳＯ最終濃度を１％として種々の濃度の化合物とＲＴでインキュベーションした。非特異的取込みを１０μM Ｓ−（４−ニトロベンジル）−６−チオイノシン（ＮＢＴＩ、Sigma Cat #N2255）の存在下において規定した。
【０１４２】
ついで、６nM ［２，８−３Ｈ］−アデノシンを含有する溶液（４０Ci/mmol、American Radiolabeled chemicals Inc, Cat #ART 0287A）を、直ちにウェルに加えた。ついで、プレートを、穏やかに振とうしながら、２０分間インキュベーションし、反応を混合物の吸引及び氷冷したＵＢによる洗浄（３回）により停止させた。細胞をシンチレーション液の添加により溶解させ、３時間振とうし、細胞における放射性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, Packard）を使用して評価した。
【０１４３】
【表１】
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【０１４４】
【表２】
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【０１４５】
上記の通り、一部の化合物をPsychoGenics Incにより開発された分析システムであるSmartCube（登録商標）において試験した。
【０１４６】
SmartCube（登録商標）を使用して、試験化合物の行動的特性を、適応症毎に分類された広範な一連の臨床的に承認されている参照薬剤から得られた行動的特性のデータベースと比較した。この方法では、試験化合物の神経薬理学的作用を、主な分類の化合物、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬に対する類似性により予測することができる。このアプローチは、既存の薬剤のコレクション、又は以前は未知の神経薬理学を有する候補薬をスクリーニングするのに理想的に適している。このスクリーニングにより、精神障害のための新たな予期せぬ処置の開発が促進される可能性がある。
【０１４７】
本発明の一部の化合物を、試験前１５分に種々の用量でｉ．ｐ．注射した。少なくとも８匹のマウスを、各処置群に使用した。対象のデジタルビデオを、コンピュータ視覚アルゴリズムで処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び継続期間を含む、２０００を超える従属尺度（dependent measures）を抽出した。分類の結果を、各化合物及び用量（mg/kg）についての棒グラフとして表す。Ｙ軸は、試験化合物が特定のＣＮＳ適応症において有効性を示すであろう相対的な確率を示す。
【０１４８】
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬の特徴（signatures）と類似のそれらを示す。独立した分析を未分類データについて行い、有効投与量の公知の非定型抗精神病薬に対する実施例化合物の類似性を決定した。この分析のために、２つの薬剤間の区別可能性、すなわち、一方の薬剤の他方からの「識別性」の尺度として、区別率を使用する。５０％（又は０．５）に等しい区別率は、識別性ゼロに相当する。高い信頼性のための区別率の閾値が７０％超であること、すなわち、７０％以下の区別率を示す２つの薬剤は、類似しているとみなされるが、７０％超の区別率は、２つの薬剤が異なることを示すことを、実験データは示している。以下の表は、選択された本発明の化合物の、いくつかの非定型抗精神病薬に対する類似性分析を示す。ほとんどの場合において、実施例化合物は、リスペリドン、クロザピン及びオランザピンに対する類似性を示し、区別率は≦0.70である。
【０１４９】
【表３】
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【０１５０】
したがって、本化合物は、公知の非定型抗精神病薬に類似する有効性を有すると推定することができる。
【０１５１】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で投与することができる。ただし、該投与は、経直腸的に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射液剤の形態でも達成することができる。
【０１５２】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠並びに硬及び軟ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体状及び液状ポリオール等である。ただし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体は、通常必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。補助剤、例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等は、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水性注射液剤に使用することができるが、一般的には、必須ではない。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状ポリオール等である。
【０１５３】
加えて、本医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝化剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、本医薬製剤は、他の治療上価値のある物質を更に含有することができる。
【０１５４】
先に記載されたように、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に不活性な賦形剤とを含有する医薬も、本発明の目的である。同様に、１つ以上の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び必要に応じて、１つ以上の他の治療上価値のある物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤にすることを含む、このような医薬を製造するための方法も、本発明の目的である。また、活性化合物は、そのプロドラッグの形態でも使用することができる。
【０１５５】
先に更に記載されたように、先に列記された疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を製造するための式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１５６】
用量は、広い範囲で変えることができ、当然ながら、各々の特定の症例における個々の要求に適合される。一般的には、経口又は非経口投与に有効な用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された全ての適応症に好ましい。したがって、体重７０kgの成人についての１日の投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgであり、好ましくは、１日あたり７〜７００mgである。
【０１５７】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
下記組成の錠剤を常法で製造する。
【表４】
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【０１５８】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水により顆粒化する。
２．この顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通過させる。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な圧縮機で圧縮する。
【０１５９】
下記組成のカプセル剤を製造する。
【表５】
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【０１６０】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーにおいて３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１６１】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、まずミキサーで混合し、ついで、粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻し、タルクをそれに加え、徹底的に混合する。この混合物を機械により適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１６２】
下記組成の注射液を製造する。
【表６】
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【０１６３】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解させる。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残りの分の水を加えることにより、体積を１．０mlに調整する。この溶液をろ過し、適切な超過量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【国際調査報告】
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