(57)【要約】化合物（１）の多形形態またはその薬学的に許容され得る塩（ここで、化合物（１）は、以下の構造式によって表される）は、化合物（１）の水和物２、化合物（１）の水和物３、化合物（１）の形態Ａ、化合物（１）の形態Ｂ、化合物（１）の形態Ｃ、化合物（１）の形態Ｄおよび非晶質の化合物（１）を含む。そのような多形形態は、インフルエンザを処置するため、インフルエンザウイルスの複製を阻害するため、または生物学的サンプルもしくは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少させるために有用である。2018515527.tif 000053
2018515527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（１）の多形形態であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化１９】
2018515527.tif 000045
によって表され、該多形形態は、化合物（１）の水和物２、化合物（１）の水和物３、化合物（１）の形態Ａ、化合物（１）の形態Ｂ、化合物（１）の形態Ｃ、化合物（１）の形態Ｄおよび非晶質の化合物（１）からなる群より選択される、化合物（１）の多形形態。
【請求項２】
前記多形形態が、化合物（１）の水和物２である、請求項１に記載の多形形態。
【請求項３】
化合物（１）の水和物２が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．９±０．２、７．９±０．２、１３．８±０．２、１５．９±０．２、２０．９±０．２および２３．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項２に記載の多形形態。
【請求項４】
化合物（１）の水和物２が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．１±０．２、１８．６±０．２、２２．１±０．２および２９．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項３に記載の多形形態。
【請求項５】
化合物（１）の水和物２が、１７８．５ｐｐｍ、１３７．２ｐｐｍ、１２６．８ｐｐｍ、１０７．０ｐｐｍおよび３５．３ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする、請求項２〜４のいずれか１項に記載の多形形態。
【請求項６】
化合物（１）の水和物２が、２７．１ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする、請求項５に記載の多形形態。
【請求項７】
前記多形形態が、化合物（１）の水和物３である、請求項１に記載の多形形態。
【請求項８】
化合物（１）の水和物３が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．０±０．２、１８．６±０．２、２０．８±０．２、２３．３±０．２および２６．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項７に記載の多形形態。
【請求項９】
化合物（１）の水和物３が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．９±０．２、１６．６±０．２および２８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項８に記載の多形形態。
【請求項１０】
化合物（１）の水和物３が、１７８．８ｐｐｍ、１３６．７ｐｐｍ、１０７．８ｐｐｍ、３４．９ｐｐｍおよび２６．３ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載の多形形態。
【請求項１１】
化合物（１）の水和物３が、１２７．７ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする、請求項１０に記載の多形形態。
【請求項１２】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ｄである、請求項１に記載の多形形態。
【請求項１３】
化合物（１）の形態Ｄが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．１±０．２、１４．７±０．２、２３．９±０．２および２５．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項１２に記載の多形形態。
【請求項１４】
化合物（１）の形態Ｄが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．３±０．２、１３．２±０．２および１９．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項１３に記載の多形形態。
【請求項１５】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ａである、請求項１に記載の多形形態。
【請求項１６】
化合物（１）の形態Ａが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２±０．２、７．９±０．２、１７．１±０．２および２４．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項１５に記載の多形形態。
【請求項１７】
化合物（１）の形態Ａが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．４±０．２、１９．４±０．２および２１．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項１６に記載の多形形態。
【請求項１８】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ｂである、請求項１に記載の多形形態。
【請求項１９】
化合物（１）の形態Ｂが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．３±０．２、１２．６±０．２、１７．８±０．２および１８．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項１８に記載の多形形態。
【請求項２０】
化合物（１）の形態Ｂが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．４±０．２、１６．０±０．２および１８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項１９に記載の多形形態。
【請求項２１】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ｃである、請求項１に記載の多形形態。
【請求項２２】
化合物（１）の形態Ｃが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．８±０．２、１２．２±０．２、１４．４±０．２および２４．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項２１に記載の多形形態。
【請求項２３】
化合物（１）の形態Ｃが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．１±０．２、１７．７±０．２および１９．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項２２に記載の多形形態。
【請求項２４】
前記多形形態が、非晶質の化合物（１）である、請求項１に記載の多形形態。
【請求項２５】
化合物（１）の溶媒和物であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２０】
2018515527.tif 000046
によって表され、該溶媒和物は、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物または化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物からなる群より選択される、化合物（１）の溶媒和物。
【請求項２６】
前記溶媒和物が、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物である、請求項２５に記載の溶媒和物。
【請求項２７】
前記化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．７±０．２、６．３±０．２、１３．１±０．２および１７．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項２６に記載の溶媒和物。
【請求項２８】
前記化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．０±０．２、１９．３±０．２および２４．３±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項２７に記載の溶媒和物。
【請求項２９】
前記溶媒和物が、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物である、請求項２５に記載の溶媒和物。
【請求項３０】
前記化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．２±０．２、６．８±０．２、８．５±０．２、１２．２±０．２および２１．８±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項２９に記載の溶媒和物。
【請求項３１】
前記化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．１±０．２、１３．５±０．２および１５．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項３０に記載の溶媒和物。
【請求項３２】
前記溶媒和物が、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項２５に記載の溶媒和物。
【請求項３３】
前記化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．５±０．２、８．４±０．２、１５．３±０．２および１９．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項３２に記載の溶媒和物。
【請求項３４】
前記化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．７±０．２、１６．４±０．２および２４．５±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項３３に記載の溶媒和物形態。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物（１）の多形形態または請求項２５に記載の化合物（１）の溶媒和物および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
前記多形形態が、化合物（１）の水和物２である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記多形形態が、化合物（１）の水和物３である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ｄである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ａである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ｂである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記多形形態が、化合物（１）の形態Ｃである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記多形形態が、非晶質の化合物（１）である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少させる方法であって、該方法は、該サンプルまたは被験体に有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物（１）の多形形態または化合物（１）の溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、該サンプルまたは被験体に有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物（１）の多形形態または化合物（１）の溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
被験体におけるインフルエンザを処置する方法であって、該方法は、該被験体に治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物（１）の多形形態または化合物（１）の溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を前記サンプルまたは被験体に共投与する工程をさらに含む、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記さらなる治療薬が、抗ウイルス薬を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗ウイルス薬が、ノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビルまたはザナミビルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ウイルス薬が、ポリメラーゼ阻害剤である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリメラーゼ阻害剤が、ファビピラビルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザＡウイルスである、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
化合物（１）の水和物２を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２１】
2018515527.tif 000047
によって表され、該方法は、
化合物（１）の水和物１を、水を含む溶媒系と混合することにより、混合物を生成する工程；および
該混合物から該溶媒系の少なくともいくらかを除去することにより、化合物（１）の水和物２を生成する工程
を含む、方法。
【請求項５４】
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒系が、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチル、酢酸またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒系が、水およびアセトンまたは水およびイソプロパノールを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記溶媒系が、水およびアセトンを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記溶媒系が、塩化ナトリウム、デキストロース、グリセリンまたは界面活性剤をさらに含む、請求項５３〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記混合が、２０℃〜４０℃未満の範囲内の温度において行われる、請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記混合物に真空を付加することにより、前記溶媒系を除去する工程をさらに含む、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
化合物（１）の水和物３を調製する方法であって、ここで、化合物１は、以下の構造式：
【化２２】
2018515527.tif 000048
によって表され、該方法は、
化合物（１）の水和物１または非晶質の化合物（１）を、水を含む溶媒系と混合することにより、混合物を生成する工程；
該混合物を加熱する工程；および
該溶媒系の少なくともいくらかを除去することにより、化合物（１）の水和物３を生成する工程
を含む、方法。
【請求項６４】
前記溶媒系が、アセトニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記溶媒系が、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記混合物が、約４５℃〜約５５℃の温度に加熱される、請求項６３〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記混合物に真空を付加することにより、前記溶媒系を除去する工程をさらに含む、請求項６３〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
化合物（１）の形態Ｄを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２３】
2018515527.tif 000049
によって表され、該方法は、
化合物（１）の水和物１、水和物２もしくは水和物３、非晶質の化合物（１）またはそれらの任意の組み合わせを、水を含む溶媒系と混合することにより、混合物を生成する工程；
該混合物を約室温で維持する工程；および
該混合物から該溶媒系の少なくともいくらかを除去する工程
を含む、方法。
【請求項７１】
前記溶媒系が、ＩＰＡＣをさらに含み、約０．２５より低い水分活性を有する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
化合物（１）の形態Ａを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２４】
2018515527.tif 000050
によって表され、該方法は、
非晶質の化合物（１）を少なくとも約１５０℃の温度に加熱する工程；および
該加熱された非晶質の化合物（１）を再結晶化させることにより、化合物（１）の形態Ａを生成する工程
を含む、方法。
【請求項７３】
前記非晶質の化合物（１）が、約１７０℃〜１８０℃の温度に加熱される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
化合物（１）の形態Ｂを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２５】
2018515527.tif 000051
によって表され、該方法は、
化合物（１）の水和物３を約１１０℃〜約１７０℃の温度に加熱する工程；および
該加熱された化合物（１）の水和物を再結晶化させることにより、化合物（１）の形態Ａを生成する工程
を含む、方法。
【請求項７５】
化合物（１）の形態Ｃを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２６】
2018515527.tif 000052
によって表され、該方法は、
化合物（１）のＩＰＡ溶媒和物をｎ−プロパノールにおいて混合することにより、混合物を生成する工程；
該混合物を加熱する工程；および
該加熱された化合物（１）のＩＰＡ溶媒和物を再結晶化させることにより、化合物（１）の形態Ｃを生成する工程
を含む、方法。
【請求項７６】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物（１）の多形形態、化合物（１）の溶媒和物、またはその薬学的に許容され得る塩を１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの投与量で被験体に投与する工程を含む投与レジメンであって、ここで、該投与量は、１日あたり１回、２回または３回投与される、投与レジメン。
【請求項７７】
前記投与量が、３００ｍｇ〜１，６００ｍｇである、請求項７６に記載の投与レジメン。
【請求項７８】
前記投与量が、６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである、請求項７７に記載の投与レジメン。
【請求項７９】
前記投与量が、１日あたり１回投与される、請求項７７に記載の投与レジメン。
【請求項８０】
前記投与量が、６００ｍｇまたは８００ｍｇである、請求項７８に記載の投与レジメン。
【請求項８１】
前記投与量が、３００ｍｇ〜９００ｍｇである、請求項７７に記載の投与レジメン。
【請求項８２】
前記投与量が、１日あたり２回投与される、請求項８１に記載の投与レジメン。
【請求項８３】
前記投与量が、４００ｍｇまたは６００ｍｇである、請求項７６に記載の投与レジメン。
【請求項８４】
前記化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩が、１日間からインフルエンザシーズン全体までの処置期間にわたって投与される、請求項７６〜８３のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項８５】
前記処置期間が、３日間〜１４日間である、請求項８４に記載の投与レジメン。
【請求項８６】
前記処置期間が、３日間、４日間または５日間である、請求項８５に記載の投与レジメン。
【請求項８７】
６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の投与レジメン。
【請求項８８】
９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、請求項８７に記載の投与レジメン。
【請求項８９】
９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇ〜８００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、請求項８８に記載の投与レジメン。
【請求項９０】
９００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、請求項８９に記載の投与レジメン。
【請求項９１】
１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、請求項８９に記載の投与レジメン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１５年５月１３日に出願された米国仮出願第６２／１６０，６３７号の利益を主張する。この文書は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、インフルエンザウイルスの複製を阻害するため、患者におけるインフルエンザ感染を処置するためまたはその重症度を低下させるため、および患者におけるインフルエンザ感染を予防的に防ぐためまたはその発生率を低下させるために有用な化合物および固体の形態の化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
インフルエンザは、季節的流行として世界中に広がり、それによって、毎年数十万人、世界的に流行した年には数百万人が死亡する。例えば、インフルエンザの世界的流行は、２０世紀に３度発生し、それにより数千万人が死亡し、これらの世界的流行の各々は、そのウイルスの新しい株がヒトに出現したことが原因だった。これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに伝播することに起因することが多い。
【０００４】
インフルエンザは、主に、感染者が咳またはくしゃみをしたとき生成される、ウイルスを含む大きな液滴を介して人から人に伝染する；次いで、これらの大きな液滴は、感染者に近い（例えば、約６フィート以内の）感染しやすい個体の上気道の粘膜表面上に留まることができる。伝染は、呼吸分泌物との直接的接触または間接的接触（例えば、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れた後、眼、鼻または口に触れること）を介しても生じ得る。成人は、症候が現れる１日前から症候が現れ始めておよそ５日後まで、インフルエンザを他者に伝播することが可能であり得る。低年齢の小児および免疫系が弱くなっている人は、症候の発生後１０日間またはそれを超える期間にわたって、感染性であり得る。
【０００５】
インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。
【０００６】
インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有する。様々なインフルエンザＡにとって、野生の水鳥が天然の宿主である。時折、ウイルスは、他の種に伝染して、飼いならされた家禽において壊滅的な大流行を引き起こすことがあるか、またはヒトのインフルエンザの世界的大流行を起こすことがある。これらのＡ型ウイルスは、３つのインフルエンザタイプのうち最も病原性のヒト病原体であり、最も重症の疾患を引き起こす。インフルエンザＡウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型に細分され得る。ヒトにおいて確認された血清型は、公知の世界的大流行で死亡した人数の順に：Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年のアジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年のホンコンかぜの原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜０８年のインフルエンザシーズンにおける世界的流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（珍しい人獣共通感染能を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタに固有）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７である。
【０００７】
インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザＢへの感染に感受性であると知られている唯一の他の動物は、アザラシである。このタイプのインフルエンザは、Ａ型よりも２〜３倍低い割合で変異し、その結果として、より遺伝的に多様でなく、インフルエンザＢ血清型は、１つしかない。この抗原性の多様性を欠く結果として、インフルエンザＢに対してある程度の免疫が、通常、若年齢で獲得される。しかしながら、インフルエンザＢは、持続免疫があり得ないほど十分に変異する。この低い抗原変化率は、その限られた宿主範囲と相まって（異種間の抗原シフトを阻害する）、インフルエンザＢの世界的流行を生じなくさせている。
【０００８】
インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０００９】
インフルエンザＡ、ＢおよびＣウイルスは、構造が非常に似ている。そのウイルス粒子は、直径８０〜１２０ナノメートルであり、通常、ほぼ球状であるが、繊維状の形態も生じ得る。ウイルスとしては異例なことだが、そのゲノムは、単一の小片の核酸ではない；代わりに、それは、マイナス−センスＲＮＡの７または８つの分節を含む。インフルエンザＡのゲノムは、１１個のタンパク質：赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２およびＰＢ２をコードする。
【００１０】
ＨＡおよびＮＡは、ウイルス粒子の外面上の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスと標的細胞とが結合し、ウイルスゲノムが標的細胞に進入することを媒介するレクチンであり、ＮＡは、成熟したウイルス粒子に結合する糖を切断することによって、感染した細胞からの子孫ウイルスの放出に関わる。したがって、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬に対する標的である。さらに、これらは、抗体を産生させ得る抗原である。インフルエンザＡウイルスは、例えばＨ５Ｎ１における、ＨおよびＮの区別（上記参照）の基準をもたらすＨＡおよびＮＡに対する抗体応答に基づいて、サブタイプに分類される。
【００１１】
インフルエンザは、生産性の損失および関連する医学的処置に起因する直接費用、ならびに予防措置の間接費用を発生させる。米国では、インフルエンザは、１年あたり１００億ドルを超える総費用に関与する一方、将来の世界的大流行が、数千億ドルの直接費用および間接費用を引き起こし得ると推定されている。予防費用もまた高額である。世界中の国家が、薬物およびワクチンの購入、ならびに防災訓練および国境での規制の改善のためのストラテジーの開発に関連する費用とともに、潜在的なＨ５Ｎ１トリインフルエンザの世界的大流行に対して準備し、計画するのに数十億米ドルを費やしている。
【００１２】
インフルエンザに対する現行の処置の選択肢としては、ワクチン接種、および抗ウイルス薬剤による化学療法または化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用いたインフルエンザに対するワクチン接種は、小児および高齢者などの高リスク群に対して、または喘息、糖尿病もしくは心疾患を有する人々において、推奨されることが多い。しかしながら、ワクチン接種を受けてもインフルエンザにかかる可能性がある。ワクチンは、シーズン毎にいくつかの特定のインフルエンザの株に対して再配合されるが、そのシーズンの世界中の人々に活発に感染するすべての株を含めることはおそらくできない。製造業者が、季節的流行に対処するために必要とされる数百万回分を配合し、生産するのには、６ヶ月を要し得る；時折、その間に、新しい株または見過ごされた株が顕著になって、人々は、ワクチン接種を受けていたにもかかわらず、感染してしまう（２００３〜２００４年のインフルエンザシーズンにおけるＨ３Ｎ２福建かぜのように）。ワクチン接種の直前に感染する可能性もあるし、ワクチンは、有効になるのに数週間を要し得るので、そのワクチンが予防するはずのまさにその株にかかる可能性もある。
【００１３】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は、変化する。そのウイルスの高い変異率に起因して、特定のインフルエンザワクチンは、通常、たった数年間しか防御しない。インフルエンザウイルスが、時間が経つにつれて迅速に変化して、異なる株が優勢になるので、１年間にわたって製剤化されたワクチンは、その翌年には無効であることがある。
【００１４】
また、ＲＮＡ校正酵素は存在しないので、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである、およそ１００００ヌクレオチド毎に１つのヌクレオチド挿入エラーを起こす。ゆえに、新しく作られたほぼすべてのインフルエンザウイルスは、変異体、すなわち、抗原ドリフトである。１つより多いウイルス系統が単一の細胞に感染した場合、ゲノムが８つの別個のセグメントのｖＲＮＡに分離されることにより、ｖＲＮＡの混合または再集合が可能になる。得られるウイルスの遺伝的性質の急激な変化は、抗原シフトをもたらし、そのウイルスが、新しい宿主種に感染し、直ちに防御免疫に打ち勝つことが可能になる。
【００１５】
抗ウイルス薬もまた、インフルエンザを処置するために使用することができ、特にノイラミニダーゼ阻害剤が有効であるが、ウイルスは、標準的な抗ウイルス薬に対して耐性を生じ得る。そのような薬剤は、化学的な誘導体もしくは塩を含む種々の異なる化学的形態を有するように、または種々の物理的形態を有するように、調製され得る。例えば、それらは、非晶質であり得るか、種々の結晶多形を有し得るか、または種々の溶媒和もしくは水和の状態で存在し得る。形態を変更することによって、その物理的特性を変更することが可能であり得る。そのような異なる形態は、特に経口製剤として、異なる特性を有し得る。具体的には、改善された特性（例えば、向上した水溶解度および安定性、薬学的製剤のより良好な加工可能性または調製、ならびに経口的に投与される組成物のバイオアベイラビリティの増大）を示す改善された形態を特定することが望ましい場合がある。上で論じられたそのような改善された特性は、特定の治療効果にとって有益であるように変更され得る。
【００１６】
抗ウイルス剤の形態を変化させることは、そのような抗ウイルス剤の物理的特性をインフルエンザの処置においてより有用であるように調節する多くの方法のうちの１つであり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、概して、化合物（１）の多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）、その水和物、その薬学的に許容され得る塩、その薬学的に許容され得る製剤、そのような化合物（１）の多形形態を調製する方法、ならびにインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、インフルエンザウイルスの量を減少させるためおよびインフルエンザを処置するためのそのような多形形態または水和物の使用に関する。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、化合物（１）の多形形態を提供し、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化１】
2018515527.tif 000003
によって表され、その多形形態は、化合物（１）の水和物２、化合物（１）の水和物３、化合物（１）の形態Ａ、化合物（１）の形態Ｂ、化合物（１）の形態Ｃ、化合物（１）の形態Ｄおよび非晶質の化合物（１）からなる群より選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の水和物２である。いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．９±０．２、７．９±０．２、１３．８±０．２、１５．９±０．２、２０．９±０．２および２３．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。他の実施形態において、化合物（１）の水和物２は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．１±０．２、１８．６±０．２、２２．１±０．２および２９．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００２０】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、１７８．５ｐｐｍ、１３７．２ｐｐｍ、１２６．８ｐｐｍ、１０７．０ｐｐｍおよび３５．３ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする。また、他の実施形態において、化合物（１）の水和物２は、２７．１ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする。
【００２１】
いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の水和物３である。いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．０±０．２、１８．６±０．２、２０．８±０．２、２３．３±０．２および２６．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。他の実施形態において、化合物（１）の水和物３は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．９±０．２、１６．６±０．２および２８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００２２】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、１７８．８ｐｐｍ、１３６．７ｐｐｍ、１０７．８ｐｐｍ、３４．９ｐｐｍおよび２６．３ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする。他の実施形態において、化合物（１）の水和物３は、１２７．７ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする。
【００２３】
いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｄである。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｄは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．１±０．２、１４．７±０．２、２３．９±０．２および２５．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｄは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．３±０．２、１３．２±０．２および１９．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００２４】
いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ａである。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２±０．２、７．９±０．２、１７．１±０．２および２４．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．４±０．２、１９．４±０．２および２１．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００２５】
いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｂである。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．３±０．２、１２．６±０．２、１７．８±０．２および１８．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．４±０．２、１６．０±０．２および１８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００２６】
いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｃである。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｃは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．８±０．２、１２．２±０．２、１４．４±０．２および２４．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．１±０．２、１７．７±０．２および１９．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００２７】
いくつかの実施形態において、多形形態は、非晶質の化合物（１）である。
【００２８】
本発明の別の態様は、化合物（１）の溶媒和物を提供し、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化２】
2018515527.tif 000004
によって表され、その溶媒和物は、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物または化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物からなる群より選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．７±０．２、６．３±０．２、１３．１±０．２および１７．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．０±０．２、１９．３±０．２および２４．３±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００３１】
いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．２±０．２、６．８±０．２、８．５±０．２、１２．２±０．２および２１．８±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．１±０．２、１３．５±０．２および１５．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００３３】
いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．５±０．２、８．４±０．２、１５．３±０．２および１９．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．７±０．２、１６．４±０．２および２４．５±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００３５】
本発明の別の態様は、化合物（１）の多形形態（例えば、本明細書中に記載される形態のいずれか）および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の水和物２である。いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の水和物３である。いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｄである。いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ａである。いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｂである。いくつかの実施形態において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｃである。いくつかの実施形態において、多形形態は、非晶質の化合物（１）である。
【００３７】
本発明の別の態様は、生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少させる方法であって、その方法は、そのサンプルに有効量の本明細書中に記載される形態のいずれかのような化合物（１）の多形形態を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の態様は、生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、その方法は、そのサンプルに有効量の本明細書中に記載される形態のいずれかのような化合物（１）の多形形態を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００３９】
本発明の別の態様は、被験体におけるインフルエンザを処置する方法であって、その方法は、その被験体に治療有効量の本明細書中に記載される形態のいずれかのような化合物（１）の多形形態を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００４０】
これらの方法のいくつかの実施は、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を被験体に共投与することをさらに含む。いくつかの実施において、さらなる治療薬は、抗ウイルス薬である。例えば、抗ウイルス薬は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。他の例において、ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルまたはザナミビルである。また、いくつかの例において、抗ウイルス薬は、ポリメラーゼ阻害剤である。例えば、ポリメラーゼ阻害剤は、ファビピラビル（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）である。
【００４１】
これらの方法のいくつかの実施において、インフルエンザウイルスは、インフルエンザＡウイルスである。
【００４２】
本発明の別の態様は、化合物（１）の多形形態を生成する方法を提供する。いくつかの実施において、多形形態は、化合物（１）の水和物２である。いくつかの実施において、多形形態は、化合物（１）の水和物３である。いくつかの実施において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｄである。いくつかの実施において、多形形態は、化合物（１）の形態Ａである。いくつかの実施において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｂである。いくつかの実施において、多形形態は、化合物（１）の形態Ｃである。また、いくつかの実施において、多形形態は、非晶質の化合物（１）である。
【００４３】
本発明の別の態様は、水和物２、水和物３、形態Ｄ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは非晶質の化合物（１）を生成する方法を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様は、化合物（１）の多形形態またはその薬学的に許容され得る塩を１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの投与量で被験体に投与する工程を含む投与レジメンを提供し、ここで、その投与量は、１日あたり１回、２回または３回投与される。
【００４５】
いくつかの実施において、投与量は、３００ｍｇ〜１，６００ｍｇである。例えば、投与量は、６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである。
【００４６】
いくつかの実施において、投与量は、１日あたり１回投与される。これらの実施のいくつかにおいて、投与量は、６００ｍｇまたは８００ｍｇである。他の実施において、投与量は、３００ｍｇ〜９００ｍｇである。
【００４７】
いくつかの実施において、投与量は、１日あたり２回投与される。これらの実施のいくつかにおいて、投与量は、４００ｍｇまたは６００ｍｇである。
【００４８】
上記方法のいくつかの実施において、化合物（１）の多形形態またはその薬学的に許容され得る塩は、１日間からインフルエンザシーズン全体までの処置期間にわたって投与される。いくつかの実施において、処置期間は、３日間〜１４日間である。他の実施において、処置期間は、３日間、４日間または５日間である。
【００４９】
上記方法のいくつかの実施において、６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、処置期間の残りの期間にわたって被験体に投与される。他の実施において、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に被験体に投与され、６００ｍｇ〜８００ｍｇの投与量が、処置期間の残りの期間にわたって被験体に投与される。いくつかの実施において、９００ｍｇの負荷投与量が、１日目に被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、処置期間の残りの期間にわたって被験体に１日１回投与される。いくつかの実施において、１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、処置期間の残りの期間にわたって被験体に１日１回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
以下の図は、例として提供されるのであって、特許請求される発明の範囲を限定することを意図していない。
【００５１】
【図１】図１は、化合物（１）の水和物２の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００５２】
【図２】図２は、化合物（１）の水和物２のＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【００５３】
【図３】図３は、化合物（１）の水和物２のＴＧＡサーモグラムである。
【００５４】
【図４】図４は、化合物（１）の水和物２のＤＳＣサーモグラムである。
【００５５】
【図５】図５は、化合物（１）の水和物３の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００５６】
【図６】図６は、化合物（１）の水和物３のＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【００５７】
【図７】図７は、化合物（１）の水和物３のＴＧＡサーモグラムである。
【００５８】
【図８】図８は、化合物（１）の水和物３のＤＳＣサーモグラムである。
【００５９】
【図９】図９は、化合物（１）の形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００６０】
【図１０】図１０は、化合物（１）の形態ＤのＴＧＡサーモグラムである。
【００６１】
【図１１】図１１は、化合物（１）の形態ＤのＤＳＣサーモグラムである。
【００６２】
【図１２】図１２は、化合物（１）の形態Ａの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００６３】
【図１３】図１３は、化合物（１）の形態ＡのＤＳＣサーモグラムである。
【００６４】
【図１４】図１４は、化合物（１）の形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００６５】
【図１５】図１５は、化合物（１）の形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００６６】
【図１６】図１６は、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００６７】
【図１７】図１７は、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物のＴＧＡサーモグラムである。
【００６８】
【図１８】図１８は、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００６９】
【図１９】図１９は、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物のＴＧＡサーモグラムである。
【００７０】
【図２０】図２０は、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００７１】
【図２１】図２１は、非晶質の化合物（１）の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００７２】
【図２２】図２２は、非晶質の化合物（１）のＴＧＡサーモグラムである。
【００７３】
【図２３】図２３は、非晶質の化合物（１）のＭＤＳＣサーモグラムである。
【００７４】
【図２４】図２４は、化合物（１）の水和物１の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【００７５】
【図２５】図２５は、化合物（１）の水和物１のｐＨに対する溶解度のプロットである。
【００７６】
【図２６】図２６は、模擬流体における化合物（１）の形態の２段階インビトロ溶解の時間に対する濃度のプロットである。
【００７７】
【図２７】図２７は、模擬胃液および腸液における化合物（１）の水和物３  ＩＤＲ成形体（表面積＝０．５ｃｍ２）のインビトロ溶解の時間に対する濃度のプロットである。
【００７８】
【図２８】図２８は、サル（４０ｍｇ／ｋｇ）およびラット（３０ｍｇ／ｋｇ）において、溶液製剤と比べたときの化合物（１）の水和物３および２のインビボ曝露量のＡＵＣのプロットである。
【００７９】
【図２９】図２９は、サルおよびラットにおいて、対応するＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩およびＳＤＤの曝露量と比べたときの化合物（１）の水和物３のインビボ曝露量のＡＵＣのプロットである。
【００８０】
【図３０】図３０は、ラットおよびサルにおける化合物（１）の水和物３の用量に対する濃度のプロットである。
【００８１】
【図３１】図３１は、化合物（１）の水和物３の圧縮圧力に対する引張り強さのプロットである。
【００８２】
【図３２】図３２は、化合物（１）とオセルタミビルとの併用療法のチャレンジ後の日数に対する生存、平均体重の変化および肺機能のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物（１）の多形形態、それらの溶媒和物、それらの使用、ならびにこれらの多形形態および溶媒和物を合成する方法を提供する。
【００８４】
Ｉ．固体形態
【００８５】
以下の構造式：
【化３】
2018515527.tif 000005
によって表される化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩は、インフルエンザウイルスの複製を阻害し得、ＷＯ２０１０／１４８１９７にも記載されている。
【００８６】
化合物（１）は、種々の多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）で存在し得るか、または種々の多形形態を形成し得る。当該分野で公知であるように、多形性は、１つより多い異なる結晶性または「多形性」種として結晶化する化合物の能力である。多形は、固体状態の化合物分子に少なくとも２つの異なる配置または多形形態がある、その化合物の固体結晶相である。任意の所与の化合物の多形形態は、同じ化学式または組成によって定義されるが、異なる２つの化学的化合物の結晶構造と同程度に化学構造が異なる。一般に、異なる多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの分析方法によって、またはその融点によって、または当該分野で公知の他の手法によって特徴づけられ得る。本明細書中で使用されるとき、用語「多形形態」は、溶媒和物、いかなる溶媒和物も有しないニートの（ｎｅａｔ）多形形態、および非晶質形態を含む。
【００８７】
本発明の１つの態様は、化合物（１）の多形形態を提供し、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化４】
2018515527.tif 000006
によって表され、その多形形態は、化合物（１）の水和物２、化合物（１）の水和物３、化合物（１）の形態Ａ、化合物（１）の形態Ｂおよび化合物（１）の形態Ｄからなる群より選択される。
【００８８】
Ａ．化合物（１）の水和物２
【００８９】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）の水和物２を提供する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．９±０．２、７．９±０．２、１３．８±０．２、１５．９±０．２、２０．９±０．２および２３．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．１±０．２、１８．６±０．２、２２．１±０．２および２９．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【００９１】
図１を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【００９２】
【表１Ａ】
2018515527.tif 000007
【００９３】
図１を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする：
【００９４】
【表１Ｂ】
2018515527.tif 000008
【００９５】
他の実施形態において、化合物（１）の水和物２は、１７８．５ｐｐｍ、１３７．２ｐｐｍ、１２６．８ｐｐｍ、１０７．０ｐｐｍおよび３５．３ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、２７．１ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする。
【００９６】
図２を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の水和物２は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有する１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルを特徴とする：
【００９７】
【表２】
2018515527.tif 000009
【００９８】
Ｂ．化合物（１）の水和物３
【００９９】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）の水和物３を提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．０±０．２、１８．６±０．２、２０．８±０．２、２３．３±０．２および２６．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．９±０．２、１６．６±０．２および２８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１０１】
図５を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１０２】
【表３Ａ】
2018515527.tif 000010
【０１０３】
図５を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする：
【０１０４】
【表３Ｂ】
2018515527.tif 000011
【０１０５】
他の実施形態において、化合物（１）の水和物３は、１７８．８ｐｐｍ、１３６．７ｐｐｍ、１０７．８ｐｐｍ、３４．９ｐｐｍおよび２６．３ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、１２７．７ｐｐｍの１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルをさらに特徴とする。
【０１０６】
図６を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の水和物３は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有する１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルを特徴とする：
【０１０７】
【表４】
2018515527.tif 000012
【０１０８】
Ｃ．化合物（１）の形態Ｄ
【０１０９】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）の形態Ｄを提供する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｄは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．１±０．２、１４．７±０．２、２３．９±０．２および２５．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｄは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．３±０．２、１３．２±０．２および１９．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１１１】
図９を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の形態Ｄは、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１１２】
【表５】
2018515527.tif 000013
【０１１３】
Ｄ．化合物（１）の形態Ａ
【０１１４】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）の形態Ａを提供する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２±０．２、７．９±０．２、１７．１±０．２および２４．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．４±０．２、１９．４±０．２および２１．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１１６】
図１２を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の形態Ａは、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１１７】
【表６】
2018515527.tif 000014
【０１１８】
Ｅ．化合物（１）の形態Ｂ
【０１１９】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）の形態Ｂを提供する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．３±０．２、１２．６±０．２、１７．８±０．２および１８．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．４±０．２、１６．０±０．２および１８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１２１】
図１４を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の形態Ｂは、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１２２】
【表７】
2018515527.tif 000015
【０１２３】
Ｆ．化合物（１）の形態Ｃ
【０１２４】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）の形態Ｃを提供する。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｃは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．８±０．２、１２．２±０．２、１４．４±０．２および２４．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の形態Ｃは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．１±０．２、１７．７±０．２および１９．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１２６】
図１５を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の形態Ｃは、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１２７】
【表８】
2018515527.tif 000016
【０１２８】
Ｇ．化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物
【０１２９】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．７±０．２、６．３±０．２、１３．１±０．２および１７．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．０±０．２、１９．３±０．２および２４．３±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１３１】
図１６を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１３２】
【表９】
2018515527.tif 000017
【０１３３】
Ｈ．化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物
【０１３４】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物を提供する。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．２±０．２、６．８±０．２、８．５±０．２、１２．２±０．２および２１．８±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．１±０．２、１３．５±０．２および１５．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１３６】
図１８を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１３７】
【表１０】
2018515527.tif 000018
【０１３８】
Ｉ．化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物
【０１３９】
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物を提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．５±０．２、８．４±０．２、１５．３±０．２および１９．２±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフランは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．７±０．２、１６．４±０．２および２４．５±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。
【０１４１】
図２０を参照すると、１つの実施形態において、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、実施例１に記載されている方法を用いて得られる、以下のピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする：
【０１４２】
【表１１】
2018515527.tif 000019
【０１４３】
Ｊ．非晶質の化合物（１）
【０１４４】
本発明の１つの実施形態は、非晶質の化合物（１）を提供する。図２１を参照すると、非晶質の化合物（１）のＸＲＰＤパターンは、いかなる特徴的なピークも有しない。
【０１４５】
ＩＩ．化合物（１）の固体形態を生成する方法
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、化合物（１）の水和物２、化合物（１）の水和物３、化合物（１）の形態Ｄ、化合物（１）の形態Ａ、化合物（１）の形態Ｂ、化合物（１）の形態Ｃ、または非晶質の化合物（１）を調製する方法に関する。
【０１４７】
本明細書中で使用されるとき、用語「水分活性」（ａｗ）は、ある溶媒系における水のエネルギー状態の尺度を意味する。それは、ある液体の蒸気圧を同じ温度の純水の蒸気圧で除算したものとして定義される。具体的には、それは、ａｗ＝ｐ／ｐ０と定義され、式中、ｐは、その物質における水の蒸気圧であり、ｐ０は、同じ温度の純水の蒸気圧であるか、またはａｗ＝ｌｗ×ｘｗと定義され、式中、ｌｗは、水の活量係数であり、ｘｗは、水性画分における水のモル分率である。例えば、純水は、１．０という水分活性値を有する。水分活性値は、代表的には、静電容量式湿度計または露点式湿度計のいずれかによって得ることができる。様々なタイプの水分活性計測機器もまた商業的に入手可能である。あるいは、２つまたはそれを超える溶媒の混合物の水分活性値は、それらの溶媒の量およびそれらの溶媒の公知の水分活性値に基づいて算出され得る。
【０１４８】
本発明の１つの実施は、化合物（１）の水和物２を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化５】
2018515527.tif 000020
によって表され、その方法は、
化合物（１）の水和物１を、水を含む溶媒系と混合することにより、混合物を生成する工程；および
その混合物からその溶媒系の少なくともいくらかを除去することにより、化合物（１）の水和物２を生成する工程
を含む、方法を提供する。
【０１４９】
本明細書中で使用されるとき、用語「溶媒系」とは、溶媒（例えば、水）または溶媒の混合物（例えば、水およびアセトンまたは水およびアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｏｌ）または水およびアルコール）のことを指す。
【０１５０】
いくつかの実施において、上記溶媒系は水を含む。他の実施において、上記溶媒系は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン（ｔｏｌｕｎｅ）、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０１５１】
他の例において、上記溶媒系は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、またはメチルテトラヒドロフランをさらに含む。他の例において、上記溶媒系は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０１５２】
いくつかの例において、上記溶媒系は、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチル、酢酸またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。例えば、上記溶媒系は、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む。いくつかの例において、溶媒系は、水およびアセトンを含む。
【０１５３】
いくつかの例において、溶媒系は、塩化ナトリウム、デキストロース、グリセリンまたは界面活性剤をさらに含む。
【０１５４】
いくつかの実施において、上記混合は、２０℃〜４０℃未満の範囲内の温度において行われる。
【０１５５】
任意の好適な方法（例えば、真空オーブン、減圧など）を用いて、混合物から溶媒系を除去することにより、ある形態の化合物（１）が再結晶化され得る。
【０１５６】
いくつかの実施は、混合物に真空を付加することにより、溶媒系を除去することをさらに含む。
【０１５７】
別の態様は、化合物（１）の水和物３を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化６】
2018515527.tif 000021
によって表され、その方法は、
化合物（１）の水和物１または非晶質の化合物（１）を、水を含む溶媒系と混合することにより、混合物を生成する工程；
その混合物を加熱する工程；および
その溶媒系のいくらかを除去することにより、化合物（１）の水和物３を生成する工程
を含む、方法を提供する。
【０１５８】
いくつかの実施において、溶媒系は、アセトニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｎｔｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン（ｔｏｌｕｎｅ）、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０１５９】
いくつかの実施において、溶媒系は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール（２−ｍｅｔｈｙ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０１６０】
また、いくつかの実施において、溶媒系は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０１６１】
他の実施において、溶媒系は、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０１６２】
いくつかの実施において、混合物は、約４５℃〜約５５℃（例えば、約５０℃）の温度に加熱される。
【０１６３】
いくつかの実施は、混合物に真空を付加することにより、溶媒系を除去することをさらに含む。
【０１６４】
別の態様は、化合物（１）の形態Ｄを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化７】
2018515527.tif 000022
によって表され、その方法は、
化合物（１）の水和物１、水和物２もしくは水和物３、非晶質の化合物（１）またはそれらの任意の組み合わせを溶媒系と、水を含む溶媒系において混合することにより、混合物を生成する工程；
その混合物の温度を約室温に維持する工程；および
その混合物から溶媒系の少なくともいくらかを除去する工程
を含む、方法を提供する。
【０１６５】
いくつかの実施において、溶媒系は、ＩＰＡＣをさらに含み、約０．２５より低い水分活性を含む。
【０１６６】
別の態様は、化合物（１）の形態Ａを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化８】
2018515527.tif 000023
によって表され、その方法は、
非晶質の化合物（１）を少なくとも約１５０℃の温度に加熱する工程；および
加熱された非晶質の化合物（１）を再結晶化させることにより、化合物（１）の形態Ａを生成する工程
を含む、方法を提供する。
【０１６７】
いくつかの実施において、非晶質の化合物（１）は、約１７０℃〜１８０℃（例えば、約１７５℃）の温度に加熱される。
【０１６８】
別の態様は、化合物（１）の形態Ｂを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化９】
2018515527.tif 000024
によって表され、その方法は、
化合物（１）の水和物３を約１１０℃〜約１７０℃の温度に加熱する工程；および
加熱された化合物（１）の水和物を再結晶化させることにより、化合物（１）の形態Ａを生成する工程
を含む、方法を提供する。
【０１６９】
別の態様は、化合物（１）の形態Ｃを調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化１０】
2018515527.tif 000025
によって表され、その方法は、
化合物（１）のＩＰＡ溶媒和物をｎ−プロパノールにおいて混合することにより、混合物を生成する工程；
その混合物を加熱する工程；および
加熱された化合物（１）のＩＰＡ溶媒和物を再結晶化させることにより、化合物（１）の形態Ｃを生成する工程
を含む、方法を提供する。
【０１７０】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの全内容が参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【０１７１】
別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体および回転異性体）を含むとも意味される。例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体のうちの１つしか、明確に描かれていない限り、それらの異性体は、本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転し得る。例えば、
【化１１】
2018515527.tif 000026
として描かれる置換基は、
【化１２】
2018515527.tif 000027
にも相当する。
【０１７２】
ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物、配座異性体の混合物および回転異性体の混合物が、本発明の範囲内である。
【０１７３】
別段示されない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である。
【０１７４】
さらに、別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つまたはそれを超える同位体的に富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化された炭素による炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特に、重水素アナログは、治療的にも有用であり得る。
【０１７５】
本明細書中に記載される化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名とが矛盾する場合、その化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【０１７６】
本発明に係る化合物がキラル中心を含み得ることは、当業者によって認識される。したがって、それらの式の化合物は、２つの異なる光学異性体（すなわち、（＋）または（−）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのようなすべての鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当該分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割およびキラル補助剤）によって得ることができる。
【０１７７】
１つの実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％の単一の鏡像異性体の形態で提供される。
【０１７８】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１７９】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１８０】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１８１】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１８２】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１８３】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【０１８４】
ＩＩＩ．化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩の使用
【０１８５】
本発明の１つの態様は、概して、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの量を減少させるため（ウイルス価を低下させるため）、および患者におけるインフルエンザを処置するために、上に記載された化合物（１）の様々な固体の形態（例えば、水和物２、水和鬱３、形態Ｄ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、または非晶質））を含む化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩を使用することに関する。本明細書中以後、別段具体的に示されない限り、上に記載された化合物（１）の様々な固体の形態（例えば、水和物２、水和鬱３、形態Ｄ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、または非晶質））を含む化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩は、広く化合物について言及される。
【０１８６】
１つの実施形態において、本発明は、概して、上で特定された使用法のいずれかのための、本明細書中に開示される化合物（例えば、薬学的に許容され得る組成物中の化合物）の使用に関する。
【０１８７】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のウイルス価またはヒトにおけるウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）を低下させるために使用され得る。
【０１８８】
用語「インフルエンザウイルスによって媒介される症状」、「インフルエンザ感染」または「インフルエンザ」は、本明細書中で使用されるとき、インフルエンザウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために相互交換可能に使用される。
【０１８９】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類および哺乳動物が発症する感染症である。インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有し、それは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて異なる血清型に細分され得る：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７。インフルエンザＡウイルスのさらなる例としては、Ｈ３Ｎ８およびＨ７Ｎ９が挙げられる。インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザウイルスＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡまたはＢに関連する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡに関連する。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２またはＨ５Ｎ１である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８およびＨ５Ｎ１である。
【０１９１】
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症候は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力および全体的な不快感である。より重症の場合、インフルエンザは、肺炎を引き起こし、それは、特に低年齢小児および高齢者において致死的であり得る。インフルエンザは、感冒と混同されることが多いが、さらにいっそう重症の疾患であり、異なるタイプのウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に、小児では悪心および嘔吐を生じさせ得るが、これらの症候は、無関係な胃腸炎に特徴的であり、それは、時折、「ウイルス性胃腸炎（ｓｔｏｍａｃｈ  ｆｌｕ）」または「２４時間インフルエンザ（２４−ｈｏｕｒ  ｆｌｕ）」と呼ばれる。
【０１９２】
インフルエンザの症候は、感染の１〜２日後にかなり突然始まり得る。通常、最初の症候は、悪寒または寒気であるが、感染の初期では発熱も一般的であり、体温は、３８℃〜３９℃（およそ１００°Ｆ〜１０３°Ｆ）である。多くの人は、全身にわたる痛みおよび疼痛（背中および脚においてより不良）を伴って、数日間にわたって病床に伏せるほど不調である。インフルエンザの症候としては、身体の痛み、特に、関節および咽頭の痛み、極度の冷感および発熱、疲労、頭痛、刺激されて涙が出ている眼、赤くなった眼、皮膚（特に、顔面）、口、咽頭および鼻、腹痛（インフルエンザＢを有する小児において）が挙げられ得る。インフルエンザの症候は、非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾病」）。通常、診断を確定するためには、検査データが必要である。
【０１９３】
用語「疾患」、「障害」および「症状」は、インフルエンザウイルスによって媒介される医学的または病理学的な症状のことを指すために交換可能に本明細書中で使用され得る。
【０１９４】
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「被験体」および「患者」とは、動物（例えば、鳥類、例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトのことを指す。１つの実施形態において、被験体は、非ヒト動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）である。好ましい実施形態において、被験体は、「ヒト」である。
【０１９５】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用されるとき、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含むがこれらに限定されない。
【０１９６】
本明細書中で使用されるとき、「感染効率」または「ＭＯＩ」は、感染性物質（例えば、ファージまたはウイルス）と感染の標的（例えば、細胞）との比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞の群について言及しているとき、感染効率またはＭＯＩは、ウェル内に沈着した感染性ウイルス粒子の数をそのウェルの中に存在する標的細胞の数で除算することによって定義される比である。
【０１９７】
本明細書中で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイルス複製の量の減少（例えば、少なくとも１０％減少）とウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルス複製の量の１００％減少）の両方を含む。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害される。
【０１９８】
インフルエンザウイルスの複製は、当該分野で公知の任意の好適な方法によって計測され得る。例えば、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のインフルエンザウイルス価またはヒトにおけるインフルエンザウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）が、計測され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイの場合、各場合において、細胞をインビトロで培養し、試験物質の存在下または非存在下において、その培養物にウイルスを加え、好適な長さの時間が経過した後、ウイルスに依存するエンドポイントを評価する。代表的なアッセイの場合、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）および標準的な組織培養に適合されたインフルエンザ株であるＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。本発明において使用され得る第１のタイプの細胞アッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセス（ここで、ウイルス感染は、細胞資源の消耗およびその細胞の最終的な溶解を引き起こす）である、感染した標的細胞の死滅に依存する。この第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェルの中の低い割合の細胞を感染させ（通常、１／１０〜１／１０００）、ウイルスを、４８〜７２時間にわたって数回複製させ、そして非感染のコントロールと比べたときの細胞のＡＴＰ含有量の減少を用いて、細胞死の量を計測する。本発明において使用され得る第２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の分裂増殖に依存し、ここで、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を用いて直接計測される。この第２のタイプの細胞アッセイでは、はじめにマイクロタイタープレートのウェルの中の少数の細胞を感染させ、そのウイルスを、感染した細胞の中で複製させてさらなる世代の細胞にまで広げ、そして、それらの細胞を溶解してウイルスＲＮＡ含有量を計測する。このアッセイは、すべての標的細胞が生存可能である間に、早期に、通常、１８〜３６時間後に停止される。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特異的なオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に連結されたさらなるプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量される。
【０１９９】
本明細書中で使用されるとき、「ウイルス価（または力価）」は、ウイルス濃度の尺度である。力価の試験は、段階希釈を使用することにより、陽性または陰性とだけ本質的に評価する分析手順からおおよその定量的情報を得ることができる。この力価は、なおも陽性の読み取りをもたらす最も高い希釈係数に対応する；例えば、２倍の段階希釈物の最初の８つにおける陽性の読み取りは、１：２５６という力価に言い換えられる。具体的な例は、ウイルス価である。その力価を測定するために、いくつかの希釈物（例えば、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８）が調製される。なおも細胞に感染する最も低いウイルス濃度が、ウイルス価である。
【０２００】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、治療的な処置と予防的な処置の両方のことを指す。例えば、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行、重症度および／もしくは持続時間の減少もしくは回復、または１つもしくはそれを超える治療（例えば、１つまたはそれを超える治療薬、例えば、本発明の化合物または組成物）の投与に起因する、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の１つもしくはそれを超える症候（具体的には、１つまたはそれを超える識別可能な症候）の回復が含まれる。特定の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の少なくとも１つの計測可能な身体的パラメータの回復が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、身体的（例えば、識別可能な症候の安定化によるもの）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化によるもの）またはその両方による、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行の阻害が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される感染症の減少または安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症候の重症度を低下させるためおよび体調の悪い日数を減少させるために、すでにインフルエンザを有する人々を処置するために社会環境において使用され得る。
【０２０１】
用語「化学療法」とは、障害または疾患を処置するための薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０２０２】
用語「予防法」または「予防的使用」および「予防的な処置」は、本明細書中で使用されるとき、目的が疾患を処置または治癒することではなく予防することである、任意の医学的なまたは公衆衛生上の手順のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、現在は病気ではないが、その疾患を有していた人の近くにいたことがあるかまたは近くにいる可能性がある被験体における、所与の症状を獲得するかもしくは発症するリスクの低下、または再発もしくは前記症状の減少もしくは阻害のことを指す。用語「化学的予防法」とは、障害または疾患を予防するための、薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０２０３】
本明細書中で使用されるとき、予防的使用には、重度のインフルエンザ合併症のリスクが高い多数の人々が互いに密接に接触して生活している場所（例えば、病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなど）において接触感染または感染の広がりを防ぐために、大流行が検出された状況において使用することが含まれる。予防的使用には、インフルエンザからの保護を必要とするが、ワクチン接種後に保護されていない（例えば、免疫系が弱いことに起因して）集団の間で使用すること、またはその集団がワクチンを入手できないとき、もしくはその集団が副作用のせいでワクチンを受けられないとき、その集団の間で使用することも含まれる。ワクチン接種後の２週間の間は、ワクチンがまだ無効である時間であるので、予防的使用には、その２週間の間に使用することも含まれる。予防的使用には、インフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人がインフルエンザに感染する確率を低下させるため、およびその人（例えば、医療従事者、ナーシングホームの労働者など）と密接に接触する高リスク者に伝染させる確率を低下させるために、そのインフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人を処置することも含まれることがある。
【０２０４】
米国のＣＤＣによると、インフルエンザの「大流行」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において、正常なバックグラウンドの割合を超えて、または解析された集団内のいずれかの被験体がインフルエンザの検査で陽性と出たとき、４８〜７２時間以内に生じる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の急増と定義される。任意の検査方法によって確定されたインフルエンザの１例は、大流行と考えられる。
【０２０５】
「クラスター」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において４８〜７２時間以内に生じる３例またはそれを超える症例のＡＦＲＩの群として定義される。
【０２０６】
本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」、「最初の症例」または「患者第１号」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。疫学的調査におけるそのような患者のことを指すために広く使用されるとき、その用語は、大文字で書かれない。その用語が、具体的な調査に関する報告の中でその人の名前の代わりに特定人物のことを指すために使用されるとき、その用語は、患者第１号（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｚｅｒｏ）と大文字で書かれる。しばしば、科学者らは、その疾患がどのように広がるか、およびどの貯蔵所が大流行の間にその疾患を保持しているかを明らかにするために、インデックスケースを探し求める。インデックスケースは、大流行の出現を示す１番目の患者であることに注意されたい。それより早い症例が見つかる場合があり、それらは、第１、第２、第３などと名称がつけられる。
【０２０７】
１つの実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因する合併症の素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的なまたは「先制」の措置である。例えば、「先制」使用におけるような、用語「先制」または、「先制的に」は、本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」または「大流行」が確認された状況における、コミュニティーまたは集団群の残りの部分への感染の広がりを予防するための予防的な使用である。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明の方法は、感染の広がりを予防するために、コミュニティーまたは集団群のメンバー、具体的にはヒトに「先制」の措置として利用される。
【０２０９】
本明細書中で使用されるとき、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量のことを指す。本発明において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を減少させること、またはインフルエンザウイルスの感染の重症度、期間、進行もしくは発生を減少させるかもしくは回復させること、インフルエンザウイルスの感染の進行を妨げること、インフルエンザウイルスの感染に関連する症候の再発、発症、発生もしくは進行を妨げること、またはインフルエンザの感染に対して使用される別の治療の予防もしくは治療効果（単数または複数）を増強するかもしくは改善することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特色（例えば、全般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性）に依存する。当業者は、これらの因子および他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。他の抗ウイルス剤と共投与されるとき、例えば、抗インフルエンザ薬と共投与されるとき、その第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに依存する。好適な投与量は、承認された薬剤については公知であり、被験体の症状、処置されている症状（単数または複数）のタイプおよび使用されている本明細書中に記載される化合物の量に従って、当業者によって調整され得る。量が明白に述べられていない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書中に開示される化合物は、治療的な処置または予防的な処置のために、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲内で被験体に投与され得る。
【０２１０】
一般に、投与レジメンは、処置されている障害およびその障害の重症度；使用されている具体的な化合物の活性；使用されている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用されている具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；被験体の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用されている特定の化合物またはその塩、処置の期間；使用されている具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に従って選択され得る。当業者は、その疾患を処置するため、予防するため、阻害するため（完全にまたは部分的に）またはその疾患の進行を停止するために必要な本明細書中に記載される化合物の有効量を容易に決定することおよび処方することができる。
【０２１１】
本明細書中に記載される化合物の投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回用量で投与され得るか、または複数回用量（例えば、１日２回（例えば、１２時間毎）、１日３回（例えば、８時間毎）または１日４回（例えば、６時間毎））で投与され得ると理解される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、水和物２、水和物３、形態Ｄ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは非晶質の化合物（１））の投与量は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの範囲内である。各用量は、１日１回（ＱＤ）、１日あたり２回（例えば、およそ１２時間毎（ＢＩＤ））または１日あたり３回（例えば、およそ８時間毎（ＴＩＤ））で取り入れられ得る。ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤの任意の組み合わせが、所望のとおりに、例えば、１日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤが、使用され得ることに注意する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（化合物（１）の様々な固体形態（例えば、水和物２、水和物３、形態Ｄ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは非晶質）を含む））は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの範囲内である。各用量は、１日１回（ＱＤ）、１日あたり２回（例えば、１２時間毎（ＢＩＤ））または１日あたり３回（例えば、ｑ８ｈ（ＴＩＤ））で取り入れられ得る。ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤの任意の組み合わせが、所望のとおりに、例えば、１日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤ、または１日目に負荷投与量が用いられるときは２日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤが、使用され得ることに注意する。
【０２１４】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは３００ｍｇ〜９００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１２時間毎の４００ｍｇ〜８００ｍｇ）である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、負荷投与レジメンが用いられる。１つの具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、８００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，０００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。
【０２１６】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与レジメンは、１日目に６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量を使用する。定まった各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。さらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、９００ｍｇ、１，２００ｍｇまたは１，６００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。別のさらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、その処置の残りの期間にわたる４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日２回の３００ｍｇ〜９００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日１回の６００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態では、２日目に１日２回の６００ｍｇの定まった投与量の後、その処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ。
【０２１７】
治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候（例えば、鼻閉、咽喉炎、咳、痛み、疲労、頭痛および悪寒／発汗）の発生の４８時間以内（または４０時間以内、または２日未満、または１．５日未満、または２４時間以内）に患者に投与され得る。あるいは、治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候の発生の９６時間以内に患者に投与され得る。その治療的な処置は、任意の好適な期間、例えば、３日間、４日間、５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継続し得る。地域社会の大流行の間の予防的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、インデックスケースにおいて、例えば、症候の発生の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などにわたって、インフルエンザシーズン全体まで、続けられ得る。インフルエンザシーズンは、インフルエンザの大流行の蔓延を特徴とする、毎年繰り返し発生する時期である。インフルエンザの活動は、時折、予測することができ、地理的に追跡することさえもできる。各シーズンにおける主要なインフルエンザの活動の開始は、場所によって異なるが、いずれの具体的な場所においても、これらの小さい流行は、通常、ピークを迎えるまでに３〜４週間を要し、著しく減少するまでにさらに３〜４週間を要する。代表的には、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）が、米国において一年中、インフルエンザの活動に関する情報を収集し、集計し、および解析し、１０月から５月中旬まで週報を作成する。
【０２１８】
１つの実施形態において、治療的な処置は、１日間からインフルエンザシーズン全体にわたって継続する。１つの具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜７日間（例えば、４日間、５日間、６日間または７日間）継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜７日間（例えば、５日間、６日間または７日間）継続する。１つの具体的な実施形態において、予防的な処置は、インフルエンザシーズン全体まで継続する。
【０２１９】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。
【０２２０】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、処置期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２２１】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、その期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０２２２】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置の残りの期間（例えば、２〜４日目または２〜５日目）にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。
【０２２３】
様々なタイプの投与方法が、本発明において使用することができ、それは、下記の「投与方法」という標題の項に詳細に記載されている。
【０２２４】
様々なタイプの投与方法を本発明において使用することができ、それは、下記の「投与方法」という標題の項に詳細に記載される。
【０２２５】
ＩＶ．併用療法
【０２２６】
有効量は、本発明の化合物（薬学的に許容され得る塩または溶媒和物（例えば、水和物）を含む）を単独でまたは好適なさらなる治療薬、例えば、抗ウイルス剤もしくはワクチンと併用して使用する本発明の方法または薬学的組成物において達成され得る。「併用療法」が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物および第２の量の好適なさらなる治療薬（例えば、抗ウイルス剤またはワクチン）を使用して達成され得る。
【０２２７】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、有効量で（すなわち、各々が単独で投与される場合に治療的に有効である量で）投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療用量以下の用量）で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で投与され得、さらなる治療薬は、治療用量以下の用量で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、治療用量以下の用量で投与され得、さらなる治療薬、例えば、好適な癌治療薬は、有効量で投与される。
【０２２８】
本明細書中で使用されるとき、用語「併用して」または「共投与」は、１つより多い治療（例えば、１つまたはそれを超える予防薬および／または治療薬）の使用のことを指すために交換可能に使用され得る。それらの用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療薬）が被験体に投与される順序を限定しない。
【０２２９】
共投与は、本質的に同時の様式（例えば、第１の量と第２の量の固定された比率を有する単一の薬学的組成物、例えば、カプセル剤または錠剤）における、または各々に対して別個の複数のカプセル剤もしくは錠剤における、第１の量および第２の量の化合物の共投与を包含する。さらに、そのような共投与は、いずれかの順序での連続した様式での各化合物の使用も包含する。
【０２３０】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される化合物を使用して、生物学的サンプルもしくは患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、または患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置するためもしくは予防するための併用療法の方法に関する。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明のインフルエンザウイルスの複製の阻害剤を、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物とともに含む組成物も含まれる。
【０２３１】
本明細書中に記載される化合物および本発明の組成物を使用する方法は、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との併用、または本発明の化合物もしくは組成物と別の抗ウイルス剤およびインフルエンザワクチンによるワクチン接種との併用も含む。
【０２３２】
共投与が、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療薬の別個の投与を含むとき、それらの化合物は、所望の治療効果をもたらすのに十分に近い時点において投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の時間の長さは、数分から数時間の範囲であり得、各化合物の特性（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動力学的プロファイル）を考慮に入れて決定され得る。例えば、本発明の化合物および第２の治療薬は、互いの２４時間以内に、互いの１６時間以内に、互いの８時間以内に、互いの４時間以内に、互いの１時間以内に、または互いの３０分以内に、任意の順序で投与され得る。
【０２３３】
より具体的には、第１の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本発明の化合物）は、被験体に第２の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、抗癌剤）を投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、その投与と同時、またはその投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に投与され得る。
【０２３４】
第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との共投与の方法は、増強された治療効果または相乗的な治療効果をもたらし得ることが理解され、ここで、その組み合された効果は、第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との別個の投与から生じる相加効果より大きい。
【０２３５】
本明細書中で使用されるとき、用語「相乗的な」とは、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防薬または治療薬）との組み合わせのことを指し、それは、それらの治療の相加効果よりも効果的である。治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、１つまたはそれを超えるそれらの治療をより低い投与量で使用すること、および／または前記治療を被験体により低い頻度で投与することを可能にし得る。より低い投与量の治療（例えば、予防薬または治療薬）を使用することおよび／またはより低い頻度で前記治療を投与することができることにより、障害の予防、管理または処置において前記治療の有効性を低下させることなく、被験体への前記治療の投与に関連する毒性を減少させることができる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の有効性の改善をもたらし得る。最終的には、治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、いずれかの治療を単独で使用するのに関連する有害なまたは望まれない副作用を回避し得るか、または減少させ得る。
【０２３６】
本発明の化合物を使用する併用療法が、インフルエンザワクチンと併用されるとき、各投与間の時間を、より長くすることができるように（例えば、数日間、数週間または数ヶ月間）、両方の治療薬が投与され得る。
【０２３７】
相乗効果の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を用いて判定され得る。好適な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および半有効方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が挙げられる。上で言及した各方程式は、実験データに利用することにより、対応するグラフを作成することができ、薬物の併用の効果の評価に役立つ。上で言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
【０２３８】
本明細書中に記載される化合物と共投与され得る具体的な例としては、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））およびザナミビル（Ｒｌｅｎｚａ（登録商標）））、ウイルスイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤（例えば、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））およびリマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）））、および日本の富山化学工業が開発中のＴ−７０５を含むＷＯ２００３／０１５７９８に記載されている抗ウイルス薬（Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），“Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”も参照のこと）が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩、例えば、水和物２、水和物３、形態Ｄ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは非晶質の化合物（１））は、ザナミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ファビピラビル（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）（Ｔ−７０５）と共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オセルタミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンと共投与され得る。オセルタミビルは、そのラベルに明記された投与レジメンで投与され得る。いくつかの具体的な実施形態において、オセルタミビルは、７５ｍｇを１日２回または１５０ｍｇを１日１回投与される。
【０２４０】
薬学的組成物
【０２４１】
本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルをさらに含む薬学的組成物に製剤化され得る。１つの実施形態において、本発明は、上に記載された本発明の化合物、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容され得るキャリアとしては、例えば、意図される投与形式に関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリアが挙げられる。
【０２４２】
「有効量」は、「治療有効量」および「予防有効量」を含む。用語「治療有効量」とは、インフルエンザに感染した患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置する際および／または回復させる際に有効な量のことを指す。用語「予防有効量」とは、インフルエンザウイルスの感染の大流行を予防する際および／またはその確率もしくはサイズを実質的に減少させる際に有効な量のことを指す。有効量の具体的な例は、開示される化合物の使用という標題の項において上に記載された量である。
【０２４３】
薬学的に許容され得るキャリアは、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性な成分を含み得る。薬学的に許容され得るキャリアは、生体適合性、例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性であるべきであるか、または被験体に投与した際に他の望まれない反応もしくは副作用を欠くべきである。標準的な薬学的製剤化の手法が使用され得る。
【０２４４】
薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルは、本明細書中で使用されるとき、所望の特定の剤形にふさわしい任意のおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液状のビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容され得る組成物を製剤化する際に使用される様々なキャリア、およびそれを調製するための公知の手法が開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本明細書中に記載される化合物と適合しない場合を除いて（例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、またはそうでなければ、薬学的に許容され得る組成物の他の任意の構成要素（単数または複数）と有害な様式で相互作用することによって）、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。本明細書中で使用されるとき、句「副作用」は、治療（例えば、予防薬または治療薬）の望まれない作用および有害作用を包含する。副作用は、常に望まれないが、望まれない効果は、必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防薬または治療薬）からの有害作用は、害を及ぼすものであり得るか、または不快なものであり得るか、または危険なものであり得る。副作用としては、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸管の潰瘍およびびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭部壊死および慢性間質性腎炎のような症状を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少および貧血を含む）、口渇、金気、妊娠期間の延長、脱力、傾眠、疼痛（筋痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、静座不能、心血管障害および性機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ｔｗｉｎ  ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、（ｓｕｃｈ  ａ）プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびホスフェート緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香料、保存剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
【０２４６】
Ｖ．投与方法
【０２４７】
上に記載された化合物および薬学的に許容され得る組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴によって）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレー剤または点鼻薬などとして、投与され得る。
【０２４８】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、有効な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および芳香料）も含み得る。
【０２４９】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０２５０】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解され得るかもしくは分散され得る滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２５１】
本明細書中に記載される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらにその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の吸収の遅延は、その化合物を油性ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にその化合物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を封入することによっても調製される。
【０２５２】
直腸投与用または膣投与用の組成物は、具体的には、周囲温度において固体であるが体温では液体であるがゆえに直腸または膣腔において融解して有効な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろう）と本明細書中に記載される化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２５３】
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）保水剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０２５４】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。
【０２５５】
有効な化合物は、上で述べたような１つまたはそれを超える賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。そのような固形剤形において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０２５６】
本明細書中に記載される化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効な構成要素は、必要とされ得るとき、薬学的に許容され得るキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下において混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、化合物を身体に制御して送達するという追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解するかまたは分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を越える化合物の流入を増加させるために使用され得る。その速度は、速度制御された膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、制御され得る。
【０２５７】
本明細書中に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込まれたレザバーを介して、投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の手法を含むが、これらに限定されない。具体的には、それらの組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０２５８】
本明細書中に記載される組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容され得る天然の油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョン）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油性の液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において通常使用される類似の分散剤も含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）、または薬学的に許容され得る固体剤形、液体剤形もしくは他の剤形の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０２５９】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で、経口的に投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口で使用するために必要とされるとき、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と混和される。所望であれば、ある特定の甘味料、香味料または着色料も加えてよい。
【０２６０】
あるいは、本明細書中に記載される薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温において固体であるが直腸温度では液体であるがゆえに直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、特に処置の標的が、局所的付与によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所的にも投与され得る。好適な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０２６２】
下部腸管に対する局所的付与は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸製剤において実施され得る。局所経皮貼付剤もまた使用され得る。
【０２６３】
局所的付与の場合、薬学的組成物は、１つまたはそれを超えるキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適な軟膏剤として製剤化され得る。本発明の化合物の局所的投与用のキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６４】
眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ｐＨが調整され滅菌された等張性の食塩水中に微粒子化された懸濁剤として、または具体的には、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むもしくは含まない、ｐＨが調整され滅菌された等張性食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
【０２６５】
薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製され得る。
【０２６６】
本発明の方法における使用のための化合物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、処置を受けている被験体に対する単位投与量として好適な物理的に別個の単位のことを指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすと算出された所定の量の有効物質を、必要に応じて好適な薬学的キャリアとともに含む。単位剤形は、１日あたり１回の投薬または１日あたり複数回（例えば、１日あたり１〜４回またはそれを超える回数）の投薬のうちの１回に対するものであり得る。１日あたり複数回の投薬が用いられる場合、単位剤形は、各投薬に対して同じであり得るか、または異なり得る。
【０２６７】
ＶＩ．一般的スキーム
【０２６８】
化合物（１）は、下記に提供される一般的な合成スキームに従って生成され得る：
【０２６９】
スキーム１：
【化１３】
2018515527.tif 000028
【０２７０】
上記のスキームにおいて、化合物２と化合物３とのカップリングは、例えば、パラジウム触媒ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２などの触媒を用いる鈴木カップリング反応によって、達成され得る。化合物２と化合物３との鈴木カップリングは、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはアセトニトリルと水との混合物）および塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミン）の存在下においても行われ得る。パラジウム触媒は、酢酸イソプロピルなどの有機溶媒中でカップリング生成物をＭＰ−ＴＭＴなどの樹脂と接触させた後、濾過によってその樹脂を除去することによって、その生成物から除去され得る（＜１ｐｐｍ）。生成物の単離は、有機溶媒（例えば、酢酸イソプロピルと２−メチルテトラヒドロフランとの混合物）中でｐ−トルエンスルホン酸などの強酸を用いて生成物の塩を形成した後、生成物を濾過することによって、達成され得る。
【０２７１】
化合物（１）の水和物１（半水和物）の高純度での単離は、例えば、２−メチルテトラヒドロフランと水との二相の溶液において、化合物４を水酸化リチウムなどの塩基と接触させることによってもたらされ得る。生成物の単離は、まず、得られた溶液のｐＨを５．５〜６に調整した後、水相を除去し、必要に応じて、有機相をｐＨ６の緩衝液（例えば、ホスフェート緩衝液）で洗浄することによって、達成され得る。
【０２７２】
スキーム２：化合物（１）の多形形態の相互変換
【化１４】
2018515527.tif 000029
【実施例】
【０２７３】
ＶＩＩ．実施例
【０２７４】
実施例１：ＸＲＰＤ、Ｃ１３固体ＮＭＲ、ＤＳＣの測定の一般的な方法
【０２７５】
熱重量分析（ＴＧＡ）
【０２７６】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡモデルＱ５０００において行った。固体サンプルを、タールを塗った白金サンプルパンに入れ、室温から３００℃まで１０℃／分で加熱した。
【０２７７】
ＤＳＣの測定
【０２７８】
ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００  Ｖ２４．３  Ｂｕｉｌｄ  １１５  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔにおいて行った。およそ１〜２ｍｇの固体サンプル粉末を、アルミニウムピンホールパンに密封した。サンプルセルを、通常、窒素パージ下で１０℃／分で室温から３５０℃まで加熱した。
【０２７９】
ＳＳＮＭＲ実験
【０２８０】
固体核磁気分光法（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４００ＭＨｚ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ大口径分光計において取得した。サンプルを４ｍｍ  ＺｒＯ２ローターに詰めた（サンプルの利用可能性に応じておよそ７０ｍｇまたはそれ未満）。代表的には１２．５ｋＨｚのマジック角回転（ＭＡＳ）速度を利用した。回転中の摩擦熱の影響を最小限にするために、プローブヘッドの温度を２７５Ｋに設定した。１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）を設定するために、１Ｈ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験を用いて、プロトン緩和時間を計測した。炭素スペクトルの信号対雑音比を最大にするために、１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験の待ち時間を、計測された１Ｈ  Ｔ１緩和時間よりも少なくとも１．２倍長い時間に調整した。１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を２ｍｓに設定した。直線勾配（５０％から１００％へ）のＣＰプロトンパルスを使用した。外部参照サンプル（グリシン）に対してＨａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチを最適化した。フッ素のスペクトルを、プロトンデカップリングＭＡＳの設定を使用して取得し、待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅｄ  ｄｅｌａｙ）を、計測された１９Ｆ  Ｔ１緩和時間のおよそ５倍に設定した。プロトンデカップリング１９Ｆ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験を用いてフッ素の緩和時間を計測した。炭素とフッ素の両方のスペクトルを、およそ１００ｋＨｚという場の強度で使用したＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングで取得した。化学シフトは、アダマンタンの外部標準に対して言及され、その高磁場共鳴は、２９．５ｐｐｍに設定した。
【０２８１】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＸＲＰＤ実験の詳細
【０２８２】
ＸＲＰＤパターンを、密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ  ｓｏｕｒｃｅ）およびＨｉ−Ｓｔａｒエリア検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ａｓｓｅｔ  Ｔａｇ  Ｖ０１２８４２）を使用して反射モードにおいて室温で取得した。そのＸ線発生装置は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で作動した。粉末サンプルをアルミニウムホルダーに入れた。２フレームを各々１２０秒の曝露時間で登録した。続いて、データを、０．０２°の刻み幅で４．５°〜３９°２θの範囲にわたって積分し、１つの連続的なパターンにマージした。
【０２８３】
実施例２Ａ：化合物（１）の水和物１（半水和物）の合成
【０２８４】
化合物（１）は、ＷＯ２０１３／０１９８２８に記載されているように調製され得る。
【０２８５】
あるいは、化合物（１）は、下記に提供されるように生成され得る：
【０２８６】
（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸のトシレート塩（４）の合成
【化１５】
2018515527.tif 000030
【０２８７】
まず、クロロピリミジン（２）（１．７３ｋｇ）およびボロン酸エステル（３）（３．２６ｋｇ）を９ｖｏｌのＣＨ３ＣＮおよび１ｖｏｌの水に溶かすことによって、鈴木カップリングをＮ２雰囲気下で行った。その堅いスラリーに、３０分間Ｎ２をスパージした後、触媒として０．５ｍｏｌ％ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２を加えた。ヒューニッヒ塩基（３当量）を３０分間にわたって加え、この時点では希薄なスラリーを７１℃に一晩加熱した。その反応は、９９．３％ＡＵＣで完了したと判断され、混合物を２０℃に冷却した。セライト（５９０ｇ）を反応混合物と１時間スラリー化し、次いで、セライトのパッドに通すことにより、Ｐｄの大部分を除去した。ケークをｉ−ＰｒＯＡｃで洗浄し、溶液の溶媒を６体積のｉ−ＰｒＯＡｃに交換した。ＮａＣｌの５ｗｔ％水溶液（３ｖｏｌ）を加え、混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。水層を流して廃棄し、有機層を１．２１ｋｇのＭＰ−ＴＭＴ（理論上の生成物量に基づいて３５ｗｔ％）で一晩処理した。Ｐｄレベルが＜１ｐｐｍ未満になった状態で、その樹脂を濾過により除去した。その濾過が遅かったので、その混合物を４．３Ｌのｉ−ＰｒＯＡｃで希釈した。その混合物の体積を、真空蒸留によって８体積にした後、１．４体積の２−ＭｅＴＨＦにおけるＴｓＯＨ溶液を加えることにより、堅いスラリーを得た。ＴＢＭＥ（２０ｖｏｌ）を２０〜２５℃で１時間にわたって加え、スラリーを一晩撹拌した。固体を吸引濾過によって回収し、漏斗上で２日間乾燥することにより、４２４０ｇ（９７％収率；１ｐｐｍ  Ｐｄ；９９．３１％ＡＵＣ、化合物（１）−０．３１％ＡＵＣ、クロロピリミジン（２）−０．１２％ＡＵＣ、ＲＲＴ１．０１−２．０８％ＡＵＣ、ＲＲＴ１．０６−０．３６％ＡＵＣ）の（４）・ｐ−ＴｓＯＨを得た。
【０２８８】
化合物（１）の水和物１（半水和物）の合成
【０２８９】
ＴｓＯＨ塩（４）（４．１４ｋｇ）を６ｖｏｌの２−ＭｅＴＨＦにスラリーとして溶かし、そのスラリーに、４ｖｏｌの水における５当量のＬｉＯＨを２０℃〜２５℃で１５分間にわたって加えた。その溶液を、５３℃に一晩、完全変換まで加熱した。その混合物を２３℃に冷却した後、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで５．５〜６に調整し、層を分離し、水層を２ｖｏｌの２−ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を３．６ｖｏｌのｐＨ６リン酸カリウム緩衝液で２回洗浄した。有機溶液を４０℃での真空蒸留によって４ｖｏｌ（１６Ｌ）に濃縮した。ヘプタン（８ｖｏｌ，３３Ｌ）を加え、スラリーを５時間にわたって２０℃に冷却し、一晩保持した。固体を吸引濾過により回収し、反応容器およびケークをフィルター上で一晩乾燥することにより、２０６８ｇ（９３％収率；０ｐｐｍ残留ＴｓＯＨ；９９．６％ＡＵＣ、ＲＲＴ１．１７−０．３６％ＡＵＣ、ＲＲＴ０．７４−＜０．０５％ＡＵＣ）の化合物（１）の粗水和物１を得た。
【０２９０】
実施例２Ｂ：化合物（１）の水和物１（半水和物）の合成
【化１６】
2018515527.tif 000031
【０２９１】
メチル（３Ｓ）−３−［［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタノエートをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した後、水酸化リチウムを加えることによって、化合物（１）の水和物１を調製した。その反応物を室温で撹拌した後、水を加えた。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、得られた水層（ａｑｕｅｏｕｓ  ｌａｔｅｒ）をヘキサンおよびエーテルで洗浄した。その水層のｐＨを７〜８に調整した後、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを真空下で除去することにより、化合物（１）の水和物１の結晶性白色固体が形成された。
【０２９２】
実施例２Ｃ：化合物（１）の水和物１（半水和物）の合成
【０２９３】
非晶質の化合物（１）またはそのＴＨＦ溶媒和物を室温においてＴＨＦに懸濁した。穏やかに加熱還流しながら、水をゆっくり加えることにより、濁った溶液を得た。次いで、その溶液を室温に冷却した。さらに多くの水をゆっくり加えることにより、沈殿を促した。懸濁液を約４時間撹拌し、濾過することにより、白色粉状固体を得て、それを５０℃〜５５℃の真空オーブン内において乾燥した。
【０２９４】
【表１２】
2018515527.tif 000032
【０２９５】
図２４を参照すると、化合物（１）の水和物１は、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤ解析を用いて特徴づけられた。
【０２９６】
実施例２Ｄ：化合物（１）の水和物１の溶解度
【０２９７】
ＨＣｌまたはＮａＯＨ溶液で所望のレベルに調整されたｐＨを有する０．９％ＮａＣｌ溶液において化合物（１）の水和物１をスラリー化することによって、ｐＨ溶解度プロファイルを測定した。それらのスラリーを２週間平衡させ、溶解度および形態変化をそれぞれＨＰＬＣおよびＸＲＰＤによって解析した。生成されたｐＨ溶解度データを表１３および図２５に要約する。
【０２９８】
【表１３】
2018515527.tif 000033
【０２９９】
図２５を参照すると、溶解度曲線は、予測されるｐＨ溶解度プロファイルに厳密に従い、Ｕ字形またはベル型の曲線は、ｐＨ２．０〜７．０において非常に低い溶解度を示す（当該化合物はほとんど溶けない）。溶解度は、ｐＨ２．０未満およびｐＨ７．０超において有意に上昇する。
【０３００】
また、化合物（１）の水和物１を種々の水溶液に懸濁し、５日間スラリー化した。溶解度および形態変化をそれぞれＨＰＬＣおよびＸＲＰＤによって観測した。ｐＨ溶解度プロファイルにおいて観測されたように、溶解度は、低いまたは高いｐＨ値の水溶液に懸濁したとき、有意に高いことが見出された。３〜６のｐＨ値を有する溶液は、有意に低い溶解度を示した。この溶解度の評価は、界面活性剤および可溶化剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｔｗｅｅｎ８０およびＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ）の存在によって、化合物（１）の水和物１の溶解度が有意に改善されることも示した。５日間の溶解度解析によって、かなりの数のサンプルにおいて化合物（１）の水和物２が形成されることに注意するべきである。有機溶媒における溶解度を表１４に要約する。
【０３０１】
【表１４】
2018515527.tif 000034
【０３０２】
実施例３：化合物（１）の水和物２（一水和物）の調製
【０３０３】
非晶質または溶媒和の化合物（１）を水と有機溶媒（単数または複数）との混合物に加えることによって、水和物２を調製し、ここで、水と有機溶媒（単数または複数）との混合物は、使用される有機溶媒に応じて０．２〜０．９の特定の水分活性を有する。その混合物を、水和物２に変換するまで、室温で撹拌するかまたは≦４０℃で加熱した。
【化１７】
2018515527.tif 000035
【０３０４】
図１〜４を参照すると、化合物（１）の水和物２は、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤ、１３Ｃ  ＳＳＮＭＲ、ＤＳＣおよびＴＧＡ解析を用いて特徴づけられた。
【０３０５】
１：１アセトン／水における化合物（１）の５０ｍｇ／ｍｌ溶液をゆっくり蒸発させることによって、化合物（１）の水和物２の単結晶を室温において成長させた。結晶学データを、１００°ＫでＣｕＫα線を用いてＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ回折計において収集した。
【０３０６】
化合物（１）の水和物２の結晶は、Ｃ２空間群およびａ＝２５．０４６８（１０）Å、ｂ＝６．６６８２（３）Å、ｃ＝１１．０７１０（５）Å、α＝９０°．β＝９２．３６８（３）°．γ＝９０°．体積＝１８４７．４７（１４）Å３の単位格子寸法を有する単斜晶系の単位格子を示した。化合物（１）の水和物２では、非対称単位に１つの化合物（１）分子および１つの水分子が存在することから、水分子が完全に占有している完全に規則正しい分子が示される。この構造は、Ｒ因子が２．３２％である多義性の無い高品質を有する。化合物（１）の水和物２は、両性イオンであり、これは、カルボキシレート基におけるＣ−Ｏ距離によって確認された。
【０３０７】
図３を参照すると、ＴＧＡサーモグラムは、７５℃〜８０℃から開始して１２２℃まで加熱したとき、４．６％の重量減少を示している。この重量減少は、理論上の一水和物（４．６％）と一致する。
【０３０８】
図４を参照すると、ＤＳＣサーモグラムは、５０℃〜６０．５℃の脱水開始温度を示している。この脱水により、非晶質の遊離形態の化合物（１）が形成され、１７５℃〜１８０℃から化合物（１）の無水遊離形態Ａへの再結晶が開始し、その直後、２１１℃から融解／分解を開始する。
【０３０９】
実施例４Ａ：化合物（１）の水和物３（一水和物）の調製
【化１８】
2018515527.tif 000036
【０３１０】
９０Ｌの反応容器に、化合物（１）の水和物１（２０１１ｇ）、アセトン（１０ｖｏｌ）および水（３ｖｏｌ）を順次投入し、そのスラリーを５０℃に加熱した。その均一な溶液を０．２２μｍのインラインフィルターに通して６０Ｌの反応容器に入れ、４２℃に冷却した。この溶液に、０．５ｗｔ％のジェットミル化種晶（化合物（１）の水和物３）を加えた。ＸＲＰＤ解析によって確認されたように、化合物（１）の水和物３のスラリーが直ちに形成した。水（９ｖｏｌ）を４時間にわたって加えた。そのスラリーが、化合物（１）の水和物３だけであることが確認された後、そのバッチを１０時間にわたって５．６℃に冷却し、一晩保持した。そのスラリーのサンプルは、ＸＲＰＤ解析によって化合物（１）の水和物３が＞９５％であると示され、吸引濾過によって固体を回収した。反応容器を２体積の４：１水：アセトンでリンスし、それを濾過ケークに流した。そのケークを漏斗上で減圧によって３時間乾燥し、次いで、減圧せずに２日間（週末にわたって）覆った。その材料を、２４時間Ｎ２を流しながら、２０〜２５ｉｎ  Ｈｇの真空下、４０℃で乾燥することにより、１８１０ｇ（８５％）の化合物（１）の水和物３（一水和物）を７７％の全収率で得た。
【０３１１】
実施例４Ｂ〜４Ｉでは、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の水和物１を水と有機溶媒との混合物に加えることによって化合物（１）の水和物３を調製し、ここで、水と有機溶媒（単数または複数）との混合物は、下記の表１５に提供されるように、使用される有機溶媒に応じて２．５〜０．９０の特定の水分活性を有する。
【０３１２】
【表１５】
2018515527.tif 000037
【０３１３】
図５〜８を参照すると、化合物（１）の水和物３は、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤ、１３Ｃ  ＳＳＮＭＲ、ＴＧＡおよびＤＳＣ解析を用いて特徴づけられた。
【０３１４】
図７を参照すると、ＴＧＡサーモグラムは、８０℃〜８５℃から開始して１１５℃まで加熱したとき、５．２％の重量減少を示した。この重量減少は、理論上の一水和物（４．５８％）と一致した。
【０３１５】
図８を参照すると、ＤＳＣサーモグラムは、７５℃〜８０℃の開始温度を有し、無水遊離形態Ｂの形成をもたらす、水分の減少を示しており、これによって、１２５℃の開始温度で非晶質材料に変換された後、２４０℃において分解する。
【０３１６】
また、１：１メチルエチルケトン／水における化合物（１）の５０ｍｇ溶液をゆっくり蒸発させることによって、化合物（１）の水和物３の単結晶を室温において成長させた。結晶学的データを、１００ＫでＣｕＫα線を用いてＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ回折計において収集した。化合物（１）の水和物３は、Ｐ２１２１２１空間群およびａ＝６．６８２２（１８）Å、ｂ＝１０．９８１（３）Å、ｃ＝２５．３９４（７）Å、α＝９０°．β＝９０°．γ＝９０°．体積＝１８６３．３（９）Å３の単位格子寸法を有する斜方晶系の単位格子を示した。水和物２と同様に、非対称単位に１つの化合物（１）分子および１つの水分子が存在する。これらの構造も、完全に規則正しく、水分子が完全に占有している。この構造は、Ｒ因子が２．４１％である多義性の無い高品質を有する。化合物（１）の水和物３の構造も、カルボキシレート基におけるＣ−Ｏ距離によって両性イオンと確認された。
【０３１７】
実施例４Ｊ：化合物（１）の水和物３の固体状態の安定性
【０３１８】
６か月間の固体状態（オープンディッシュ（ｏｐｅｎ  ｄｉｓｈ））の安定性研究を化合物（１）の水和物３に対して行った。化合物（１）の水和物３を以下の条件下で６ヶ月間保管した：４０℃／７５％ＲＨ、５℃／６０％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／乾燥。変化（脱水および融解／分解の事象）は、ＤＳＣ解析によって観測されなかった。ＸＲＰＤ解析によると、サンプルは結晶性のままであり、外観に変化は無かった。したがって、これらの研究条件下で保管したとき、化合物（１）の水和物３に対する有意な化学変化は観測されなかった。
【０３１９】
実施例４Ｋ：化合物（１）の水和物３のｐＨ溶液安定性
【０３２０】
化合物（１）の水和物３を、５０％アセトニトリル５０％水溶液（＞０．１Ｍイオン強度の０．１Ｍ  ｐＨ調節剤）において０．１５ｍｇ／ｍｌで評価した。化合物（１）の水和物３は、周囲条件下、３〜９のｐＨ範囲にわたって５日間、化学的に安定であると観測された。懸濁液としての化合物（１）の水和物３は、４〜９のｐＨ範囲にわたって、２ｍｇ／ｍｌにおいて４０℃で５日間、化学的に安定であると観測された（０．０５％の面積の変化がｐＨ３において観測されたが、新たな不純物は無かった）。
【０３２１】
実施例４Ｌ：模擬流体におけるインビトロ希釈
【０３２２】
０．５％ＭＣにおける化合物（１）の水和物３の懸濁液のインビトロ溶解プロファイルを、０．５％ＭＣ懸濁液中の対応するＨ２ＳＯ４塩および噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）と比較した。ＨＣｌ塩の場合、３０％ＰＥＧ３００／０．５％ＭＣビヒクルを使用して、懸濁液を調製した。形態ＡのＨＣｌ塩は、その０．５％ビヒクルにおいて物理的に不安定であり、ゼラチン状の物質が形成された。図２６および下記の表１６に示されているように、ＦａＳＳＧＦにおいて、形態ＡのＨＣｌ塩は、化合物（１）の水和物３と比べて、８倍の濃度上昇を示すのに対して、ＳＤＤは、３〜４倍の濃度上昇を示す。化合物（１）のＨ２ＳＯ４塩は、化合物（１）の水和物３と比べて１０倍低い濃度レベルを示した。ＨＣｌ塩（無水の形態Ａから開始）は、ＦａＳＳＧＦにおいて非晶質材料に変換し；化合物（１）の水和物３、Ｈ２ＳＯ４塩およびＳＤＤは、ＦａＳＳＧＦにおいて物理的に安定なままであった。ＦａＳＳＩＦにおいて、４つすべての形態が、互いに有意に異ならない濃度レベルを示した。化合物（１）の水和物３は、インビトロ溶解研究全体において、物理的に安定なままであった。しかしながら、ＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩およびＳＤＤは（ｗｈｅｒｅ）、物理的に不安定であり、ｐＨ約６．４のＦａＳＳＩＦにおいて容易に化合物（１）の水和物２に変換された。
【０３２３】
【表１６】
2018515527.tif 000038
【０３２４】
実施例４Ｍ：固有溶解速度の測定
【０３２５】
化合物（１）の水和物３の固有溶解速度（ＩＤＲ）を、ＵＳＰ溶解バス内でＦａＳＳＧＦおよびＦａＳＳＩＦに懸濁したプレス成形体（ｐｒｅｓｓ  ｃｏｍｐａｃｔｓ）に対してウッズ装置（ｗｏｏｄｓ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて測定した。ＨＰＬＣを用いて、選択された時点において１時間後まで濃度を解析した。図２７を参照すると、化合物（１）の水和物３のＩＤＲは、ＦａＳＳＧＦにおいて０．０２０ｍｇ／分／ｃｍ２およびＦａＳＳＩＦにおいて０．０１２ｍｇ／分／ｃｍ２であるとそれぞれ測定された。これらのＩＤＲ値を使用し、ＦａＳＳＧＦにおける２．６６ｍｇ／ｍＬという溶解度を仮定して、溶解速度因子（ｚ因子）が１．７３×１０−３ｍＬ／ｍｇ／分であると求められた。ＦａＳＳＩＦにおける０．０８ｍｇ／ｍｌという溶解度を仮定して、５．５１×１０−３ｍＬ／ｍｇ／分というｚ因子が、化合物（１）の水和物３に対して求められた。
【０３２６】
実施例４Ｎ：化合物（１）の水和物３の加工特性
【０３２７】
化合物（１）の水和物３を圧縮性、粘着性、流動性および嵩密度について評価した。化合物（１）の水和物３は、０．１７２ｇ／ｃｃの嵩密度および０．３８３ｇ／ｃｃのタップ密度を示した。化合物（１）の水和物３は、リングせん断試験（ＲＳＴ）によって、６．８という平均流動因子（ＦＦｃ）によって良好な流動性（良好な流動性は、４〜１０の任意の点である）および適切な圧縮性と分類される。図３１を参照のこと。引張り強さの増大が、圧縮の増大に伴って観測され、１８０ＭＰａの圧縮圧力において２ＭＰａという目標の引張り強さに達する。５００ＭＰａという非常に高い圧縮圧力において、層間剥離が観測された。良好な圧縮および引張り強さは、この原薬が固形剤形を開発するための直接的な圧縮に適していることを示唆する。
【０３２８】
実施例５：化合物（１）の形態Ｄ（無水）の調製
【０３２９】
化合物（１）の水和物１を室温の酢酸イソプロピルに懸濁した。サンプルを２４時間撹拌することにより、化合物（１）の無水形態Ｄが形成された。次いで、その懸濁液を濾過し、真空下、７０℃でおよそ１０時間乾燥することにより、白色粉末を得た。
【０３３０】
【表１７】
2018515527.tif 000039
【０３３１】
図９〜１１を参照すると、化合物（１）の形態Ｄは、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ解析を用いて特徴づけられた。
【０３３２】
図１０を参照すると、ＴＧＡサーモグラムは、１５０℃まで加熱したとき、２．０％の緩やかな重量減少を示し、これは、イソプロピルアルコールの減少に相当する。減少した重量は、化学量論量を形成するのに十分でなかったので（１：１化学量論には２１％減少が必要）、この重量減少は、残留イソプロピルアルコール溶媒が存在する結果であると示唆される。
【０３３３】
図１１を参照すると、ＤＳＣサーモグラムは、２０９℃から開始した後、分解する、単一の融解ピークを示す。
【０３３４】
実施例６：化合物（１）の形態Ａ（無水）の調製
【０３３５】
化合物（１）の水和物１および２は、１００℃において非晶質の化合物（１）に脱水し、非晶質の化合物（１）は、さらに１７５℃に加熱すると、無水形態Ａに結晶化する。水和物２および／または３を１７５℃において脱水することによって、化合物（１）の形態Ａを調製し、脱水が完了した後；サンプルを室温に徐々に冷却した。さらに、化合物（１）の形態Ｂは、１７５℃への加熱によって無水形態Ａに変換する。
【０３３６】
図１２および１３を参照すると、化合物（１）の形態Ａは、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤおよびＤＳＣ解析を用いて特徴づけられた。
【０３３７】
図１３を参照すると、ＤＳＣサーモグラムは、２０８℃から融解を開始した後、分解することを示している。
【０３３８】
実施例７：化合物（１）の形態Ｂ（無水）の調製
【０３３９】
化合物（１）の水和物３は、８０℃の開始温度において脱水し、脱水は、１１０℃超の温度において完了し、ここで、準安定な無水形態Ｂが生成される。１００℃〜１２５℃において化合物（１）の水和物３（一水和物）を脱水することによって、化合物（１）の形態Ｂを調製した。
【０３４０】
図１４を参照すると、化合物（１）の形態Ｂは、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤを用いて特徴づけられた。
【０３４１】
実施例８：化合物（１）の形態Ｃ（無水）の調製
【０３４２】
化合物（１）の無水形態Ｃは、１７５℃に加熱されたＩＰＡおよびｎ−プロパノールの同型構造の（ｉｓｏ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）溶媒和物から特定された。化合物（１）のＩＰＡ溶媒和物を≧１７５℃に加熱し、それを室温にゆっくり冷却することによって、化合物（１）の無水遊離形態Ｃを調製した。
【０３４３】
図１５を参照すると、化合物（１）の形態Ｃは、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤ解析を用いて特徴づけられた。
【０３４４】
実施例９：化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物の調製
【０３４５】
非晶質または水和の化合物（１）を、周囲条件において≦０．２の水分活性を有するイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）でスラリー化することによって、化合物（１）のＩＰＡ溶媒和物を調製した。
【０３４６】
図１６および１７を参照すると、化合物（１）のイソプロピルアルコール溶媒和物は、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤおよびＴＧＡ解析を用いて特徴づけられた。
【０３４７】
図１７を参照すると、ＴＧＡサーモグラムは、１５０℃に加熱したとき、１０．５％の重量減少を示し、これは、イソプロピルアルコールの減少に相当する。
【０３４８】
実施例１０：化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物の調製
【０３４９】
非晶質または水和の化合物（１）を、周囲条件において≦０．２５の水分活性を有するアセトニトリルにおいてスラリー化することによって、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物を調製した。
【０３５０】
図１８および１９を参照すると、化合物（１）のアセトニトリル溶媒和物は、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤおよびＴＧＡ解析を用いて特徴づけられた。
【０３５１】
図１９を参照すると、サーモグラムは、７５℃に加熱したとき、５．１％の重量減少を示し、これは、アセトニトリルの減少に相当する。
【０３５２】
実施例１１：化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の調製
【０３５３】
非晶質または水和の化合物（１）を、周囲条件において≦０．２５の水分活性を有する２−ＭｅＴＨＦにおいてスラリー化することによって、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）溶媒和物を調製した。
【０３５４】
図２０を参照すると、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、上記の実施例１に記載された手順に従ってＸＲＰＤ解析を用いて特徴づけられた。
【０３５５】
実施例１２：非晶質の化合物（１）の合成
【０３５６】
化合物（１）を、水酸化リチウムおよび水の溶液において混合した。その混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。次いで、その混合物を氷浴内で冷却した後、ｐＨが４．０に達して最終生成物が沈殿するまで、ＨＣｌ水溶液を滴下して添加した。次いで、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、高温の真空オーブン内において乾燥することにより、非晶質の化合物（１）の黄褐色固体を得た。
【０３５７】
非晶質の化合物（１）は、化合物（１）の水和物１を１００℃において脱水し、その加熱された材料を再結晶化させることによっても生成され得る。
【０３５８】
図２１〜２３を参照すると、非晶質の化合物（１）は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣ解析を用いて特徴づけられた。
【０３５９】
図２２を参照すると、ＴＧＡサーモグラムは、１５０℃に加熱したとき、２．０％未満の緩やかな重量減少を示している。
【０３６０】
図２２を参照すると、非晶質の化合物（１）に対する調節されたＤＳＣ（ＭＤＳＣ）サーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００を用いて得られた。非晶質の化合物（１）を２５℃から２００℃まで１℃／分で加熱した。そのＭＤＳＣサーモグラムは、１２０℃におけるガラス転移温度を明らかにしている。
【０３６１】
実施例１３：化合物（１）の２週間後の溶解度
【０３６２】
化合物（１）を、表１８に要約するような２週間の溶解度研究にも供した。
【０３６３】
【表１８】
2018515527.tif 000040
【０３６４】
実施例１４：毒性製剤開発
【０３６５】
１．５当量のＮａＯＨ（ｐＨ８．０）を含む０．５％ＭＣからなる化合物（１）の溶液製剤を、サルとラットの両方において、０．５％ＭＣにおける化合物（１）の水和物２および３の懸濁液製剤と比較した。図２８を参照すると、サルとラットの両方において観測された曝露量が、それぞれ３０および４０ｍｇ／ｋｇにおいて統計的に匹敵した。
【０３６６】
化合物（１）の水和物３の懸濁液を、ラットとサルの両方において、それぞれ３０および３５０ｍｇ／ｋｇにおいて、対応するＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩およびＳＤＤ（ＨＰＭＣＡＳ  ＨＦにおける５０％薬物負荷）の懸濁液とも比較した。サルおよびラットに、表１９に記載の製剤を投与した。
【０３６７】
【表１９】
2018515527.tif 000041
【０３６８】
図２９を参照すると、曝露量に有意差は観測されなかった。塩およびＳＤＤは、ラットに比べてサルにおいて、化合物（１）の水和物３よりも高いばらつきの程度を示した。
【０３６９】
図３０を参照すると、０．５％ＭＣにおける懸濁液としての化合物（１）の水和物３を用いたラットおよびサルにおける用量比例研究は、ラットにおいて５００ｍｇ／ｋｇまでの用量に関して曝露量の比例的増加を示した。用量比例的増加は、サルにおいて２５０ｍｇ／ｋｇまで観測され、それを超えると、曝露量のプラトーが観測された。
【０３７０】
実施例１５：毒性製剤安定性
【０３７１】
化合物（１）の水和物３を、周囲条件および冷蔵条件（５℃）下で２週間、１、６０ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬの０．５％ＭＣ水溶液（懸濁液）において化学安定性および均質性について評価した。サンプルをＨＰＬＣによって評価したところ（％面積およびアッセイ）、純度（％面積）の変化は観測されず、すべてのサンプルの％回収は、８５〜１１５％以内であった。これらの結果は、２週間にわたる安定性および均質性（５０μｍより小さい平均粒径）を示す。
【０３７２】
実施例１６：インフルエンザＡ型およびＢ型株の試験パネルに対する化合物（１）の活性
【０３７３】
化合物（１）は、インフルエンザＡ型（Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２およびＨ３Ｎ８）ウイルス株のパネルに感染させたＭＤＣＫ細胞における３日間のＣＰアッセイにおいて、強力かつ広範囲の抗ウイルス活性を示し、平均ＥＣ５０は、４．３ｎＭであった（ＳＤ５．７ｎＭ、Ｎ＝３９、表２１）。そのパネルは、商業的に入手可能なノイラミニダーゼおよびマトリックスタンパク質２（Ｍ２）阻害剤に抵抗性である株を含んだ（それぞれＮ＝５およびＮ＝２２）。化合物（１）は、高病原性トリインフルエンザＨ５Ｎ１株Ａ／ＶＮ／１２０３／２００４と世界的大流行のブタ起源Ｈ１Ｎ１株Ａ／ＣＡ／０７／２００９の両方に対して有効であり、化合物（１）のＥＣ５０値は、それぞれ４．２ｎＭおよび４．０ｎＭであった。化合物（１）の活性と、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビルおよびファビピラビル（現在臨床試験中の競合化合物であるＴ−７０５）の活性との比較を表２０に示す。
【０３７４】
【表２０−１】
2018515527.tif 000042
【表２０−２】
2018515527.tif 000043
【０３７５】
実施例１７：オセルタミビル有りまたは無しでの化合物（１）の併用に対するインビボアッセイ
【０３７６】
インフルエンザＡモデル
【０３７７】
図３２を参照すると、インフルエンザＡに対する化合物（１）とオセルタミビルとの間の正の治療的相互作用の可能性がマウスモデルにおいて探索された。マウスをインフルエンザＡでチャレンジし、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ  ０．５％ＭＣ）を投与するか、または化合物（１）を１、３、１０もしくは３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ単独でまたは１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤオセルタミビルと併用して投与した。インフルエンザＡ感染の４８時間後に治療を開始し、１０日間続けた。ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、研究の８日目までに疾患に屈した（表２１）。
【０３７８】
【表２１】
2018515527.tif 000044
【０３７９】
１０または３０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を単独でＢＩＤで処置することにより、死亡からの完全な保護がもたらされた。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を単独でＢＩＤで処置することにより、部分的な生存効果がもたらされ、１ｍｇ／ｋｇの化合物（１）をＢＩＤでまたは１０ｍｇ／ｋｇのオセルタミビルを単独で投与することは、この研究において、マウスをインフルエンザ感染から保護しなかった。興味深いことに、ＢＩＤでの１または３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）とＢＩＤで投与される１０ｍｇ／ｋｇのオセルタミビルとの併用は、単剤と比べて、死亡からの保護を増加させた。これらのデータは、化合物（１）とオセルタミビルとの併用の相乗効果を暗に示す。
【０３８０】
インフルエンザＢモデル：
【０３８１】
化合物（１）とオセルタミビルとの併用の結果を、インフルエンザＢマウスモデルにおいて探索した。ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ  ０．５％ＭＣ）、１０ｍｇ／ｋｇのオセルタミビル、または１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇもしくは６０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤでの化合物（１）と組み合わされるオセルタミビルをマウスに予防的に投与し、処置を１０日間続けた。ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、図３２に示されているように、研究の７日目までに疾患に屈した。化合物（１）がインフルエンザＢに対する有効性を欠くことと一致して、１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤでのオセルタミビル（Ｏｓ）と組み合わされる１０、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤでの化合物（１）による処置は、オセルタミビル処置単独と同じ生存効果ならびに体重減少および肺機能の喪失からの保護をもたらした（図３２）。化合物（１）をオセルタミビル治療に加えたとき、負の相互作用は無かった。
【０３８２】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、本発明を例証することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
【図１】
2018515527.tif 000054
【図２】
2018515527.tif 000055
【図３】
2018515527.tif 000056
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018515527.tif 000060
【図８】
2018515527.tif 000061
【図９】
2018515527.tif 000062
【図１０】
2018515527.tif 000063
【図１１】
2018515527.tif 000064
【図１２】
2018515527.tif 000065
【図１３】
2018515527.tif 000066
【図１４】
2018515527.tif 000067
【図１５】
2018515527.tif 000068
【図１６】
2018515527.tif 000069
【図１７】
2018515527.tif 000070
【図１８】
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【図１９】
2018515527.tif 000072
【図２０】
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【図２１】
2018515527.tif 000074
【図２２】
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【図２３】
2018515527.tif 000076
【図２４】
2018515527.tif 000077
【図２５】
2018515527.tif 000078
【図２６】
2018515527.tif 000079
【図２７】
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【図２８】
2018515527.tif 000081
【図２９】
2018515527.tif 000082
【図３０】
2018515527.tif 000083
【図３１】
2018515527.tif 000084
【図３２】
2018515527.tif 000085
【国際調査報告】
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