(57)【要約】  本開示は、ロミタピドサンプル中に不純物（例えばカルバメート及び／若しくは加水分解生成物）を含んでなる組成物並びにこうした不純物の検出方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩、及び
【化１】
2018517680.tif 000028
により表されるカルバメート生成物；並びに
製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる、ロミタピド組成物。
【請求項２】
請求項１に記載のロミタピド組成物を含んでなる錠剤。
【請求項３】
以下の構造：
【化２】
2018517680.tif 000029
を有するロミタピド生成物。
【請求項４】
ロミタピド組成物サンプルを提供すること；
スペクトル若しくは毒性学的分析を使用して、構造：
【化３】
2018517680.tif 000030
を有する化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との、該化合物に関連する構造シグナルの比較に基づき、ロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；及び
該化合物に関連する構造的特徴の存在を決定して、それによりロミタピド組成物サンプルを分析すること
を含んでなる、不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法。
【請求項５】
構造的特徴のレベルが、ロミタピド組成物サンプル中に存在する各画分の曲線下面積として若しくは相対量パーセントとして計算される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
構造的特徴が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
構造的特徴が核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を使用して測定される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
構造的特徴がマトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）を使用して測定される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
構造的特徴が、蛍光定量アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、クロマト原性アッセイ及び比色分析法の１つ若しくはそれ以上を使用して測定される、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
ロミタピド組成物サンプルを提供すること；
スペクトル分析を使用して、構造：
【化４】
2018517680.tif 000031
を有する化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との該化合物に関連する分子量の比較に基づきロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；及び
該化合物に関連する分子量を測定してそれによりロミタピド組成物サンプルを分析すること
を含んでなる、不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法。
【請求項１１】
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物サンプル中の不純物の量の測定方法であって、該方法が：
サンプル中の構造：
【化５】
2018517680.tif 000032
を有する化合物の量を測定すること；及び
サンプル中の該化合物の量をサンプル中のロミタピドの量と相関させること
を含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の交差引用
本出願は、２０１５年４月３０日に出願された米国仮出願第６２／１５４，９０６号及び２０１５年１０月６日に出願された伯国特許出願第ＢＲ１０２０１５０２５５０２０号（それらの双方は引用することによりここに組み込まれる）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ロミタピドは血漿コレステロールレベルを低下させることが臨床で示されているミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤である。Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’ビフェニル］−２−Ｙｌ］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしてもまた知られるロミタピドは、治療されないままの場合にアテローム動脈硬化症の発症につながる深刻な遺伝性障害、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を処置するため承認されている。
【０００３】
しかしながら、ロミタピド（例えばロミタピドメシル酸塩）は、反応されない出発原料、出発原料中に含有される不純物の化学的誘導体、合成副生成物及び分解生成物を含む工程不純物を含有し得る。ロミタピド組成物中に存在するこうした不純物は、例えば、保存中、若しくは化学合成を含む製造工程中を含む分解から生じ得る。
【０００４】
ロミタピドの貯蔵寿命において一要因でありうる安定性に加え、商業的製造工程で製造されるロミタピドの純度は商品化のための重要な一条件である。商業的製造工程中に導入される不純物は少量に制限されなければならず、そして好ましくは実質的に非存在である。
【０００５】
ロミタピドの加工中のある段階で、それは、継続される加工のために及び究極的には製薬学的製品中での使用のためにそれが適しているかどうかを決定するために、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、純度について分析され得る。米国において、食品医薬品局のガイドラインは、数種の不純物の量が例えば０．１パーセント未満に制限されることを推奨している。
【０００６】
従って、潜在的ロミタピド不純物を同定しかつロミタピド組成物中のロミタピド不純物の存在及び／若しくは量を決定するための容易に使用可能な同定方法を開発することを継続する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
［発明の要約］
本開示は、部分的に、ロミタピドの組成物及び／若しくはロミタピド組成物中の不純物の検出方法を提供する。
【０００８】
一局面において、本開示は、ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩、及び
【０００９】
【化１】
2018517680.tif 000002
【００１０】
により表される化合物；並びに
製薬学的に許容できる賦形剤を含むロミタピド組成物を提供する。
【００１１】
別の局面において、本開示は、ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩、及び
【００１２】
【化２】
2018517680.tif 000003
【００１３】
により表されるカルバメート生成物；並びに
製薬学的に許容できる賦形剤を含むロミタピド組成物を提供する。
【００１４】
ある態様において、開示されるロミタピド組成物は約０．５重量パーセント未満の不純物（例えば同定された加水分解生成物若しくはカルバメート生成物）を有する。ある態様において、２５℃で１２か月間の保存後に、開示されるロミタピド組成物は約０．１％未満の同定された不純物（例えば加水分解生成物若しくはカルバメート生成物）を含んでなる。
【００１５】
ある局面において、本開示は本明細書に記述されるところのロミタピド組成物を含有する錠剤に関する。
【００１６】
別の局面において、本開示は以下の構造：
【００１７】
【化３】
2018517680.tif 000004
【００１８】
を有する組成物に関する。
【００１９】
別の局面において、本開示は、不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法を提供する。該方法は、ロミタピド組成物サンプルを提供すること：スペクトル若しくは毒性学的分析を使用して：
【００２０】
【化４】
2018517680.tif 000005
【００２１】
から選択される化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との該化合物に関連する構造的若しくは毒性学的シグナルの比較に基づきロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；並びに該化合物に関連する構造的若しくは毒性学的特徴の存在を決定してそれによりロミタピド組成物サンプルを分析することを含む。
【００２２】
ある態様において、構造的特徴のレベルは、ロミタピド組成物サンプル中に存在する各画分の曲線下面積として若しくは相対量パーセントとして計算される。こうした構造的特徴は、例えば、場合によって質量分析法（ＭＳ）と結合されるＨＰＬＣ、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）、蛍光定量アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、クロマト原性（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｅｎｉｃ）アッセイ及び比色分析法を使用して測定し得る。
【００２３】
別の局面において、本開示は、不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法を提供する。該方法は、ロミタピド組成物サンプルを提供すること、スペクトル法を使用して、
【００２４】
【化５】
2018517680.tif 000006
【００２５】
から選択される化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との該化合物に関連する分子量の比較に基づきロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；並びに該化合物に関連する分子量を測定してそれによりロミタピド組成物サンプルを分析することを含む。
【００２６】
別の局面において、本開示は、ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩例えばメシル酸塩を含んでなる組成物サンプル中の不純物の量の測定方法を提供し、該方法は、サンプル中の
【００２７】
【化６】
2018517680.tif 000007
【００２８】
から選択される化合物の量を測定すること；及び
サンプル中の該化合物の量を該サンプル中のロミタピドの量と相関させることを含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
［発明の詳細な記述］
ロミタピドは不安定であり得、かつ、製造に際して（例えばカルバメート不純物を含む）及び／若しくは保存に際して（例えば加水分解不純物を含む）不純物を生じる傾向があり得る。本開示は、部分的に、組成物、及び不純物（例えばロミタピドの分解生成物）の存在若しくは量についてのロミタピドサンプルの分析方法に関する。分解生成物はクロマトグラフィー若しくは本明細書に記述される他の方法を使用して単離しうる。
【００３０】
Ｉ．組成物
本明細書で使用されるところの本開示は、ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩、及び
【００３１】
【化７】
2018517680.tif 000008
【００３２】
により表される組成物；並びに製薬学的に許容できる賦形剤を含むロミタピド組成物に関する。
【００３３】
本開示はまた、ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩、及び
【００３４】
【化８】
2018517680.tif 000009
【００３５】
により表されるカルバメート生成物；並びに製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなるロミタピド組成物にも関する。こうしたカルバメート生成物は、ある種の合成経路により製造される組成物のようなある種のロミタピド組成物中の不純分でありうる。
【００３６】
開示されるロミタピド組成物は、約０．５重量パーセント未満の同定された不純物（例えば加水分解生成物若しくはカルバメート生成物）、約０．４重量パーセント未満の不純物、約０．３重量パーセント未満の不純物、約０．２重量パーセント未満の不純物、約０．１重量パーセント未満の不純物、若しくは約０．０１重量パーセント未満の不純物を有し得る。例えば、開示されるロミタピド組成物は、約０と約１重量パーセントの間の不純物；約０．０００１と約１重量パーセントの間の不純物；約０．０００１と約０．１重量パーセントの間の不純物；約０．０００１と約０．０１重量パーセントの間の不純物；約０．０００１と約０．００１重量パーセントの間の不純物；約０．００１と約１重量パーセントの間の不純物；約０．００１と約０．１重量パーセントの間の不純物；約０．００１と約０．０１重量パーセントの間の不純物；約０．０１と約１重量パーセントの間の不純物；約０．０１と約０．１重量パーセントの間の不純物を有し得る。ある態様において、開示されるロミタピド組成物は、約０と約０．２重量パーセントの間の不純物；約０と約０．５重量パーセントの間の不純物；約０と約１重量パーセントの間の不純物；約０と約２重量パーセントの間の不純物；約０と約５重量パーセントの間の不純物；約０．１と約０．２重量パーセントの間の不純物、約０．１と約０．５重量パーセントの間の不純物
；約０．１と約２重量パーセントの間の不純物；約０．１と約５重量パーセントの間の不純物；約０．２と約０．５重量パーセントの間の不純物；約０．２と約１重量パーセントの間の不純物；約０．２と約２重量パーセントの間の不純物；約０．２と約５重量パーセントの間の不純物；約０．５と約１重量パーセントの間の不純物；約０．５と２重量パーセントの間の不純物；及び約０．５と約５重量パーセントの間の不純物を有し得る。
【００３７】
例えば、加水分解生成物／不純物は
【００３８】
【化９】
2018517680.tif 000010
【００３９】
により表されることができ、また、カルバメート生成物／不純物は
【００４０】
【化１０】
2018517680.tif 000011
【００４１】
により表されうる。
【００４２】
ある態様において、約５℃で、約２５℃で、若しくは約４０℃で約３６か月、２４か月、１２か月、６か月、５か月、４か月、３か月、２か月若しくは１か月間若しくはそれ未満の保存後に、ロミタピド組成物は、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、約０．０１％未満、約０．００５％未満若しくは約０．００１％未満の不純物（例えば加水分解生成物）を含み得る。ある態様において、保存条件は、約４か月若しくは約６か月間の約４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）又は約１２か月、約２４か月若しくは約３６か月間の約２５℃／６０％ＲＨである。
【００４３】
別の局面において、本開示は本明細書に記述されるところのロミタピド組成物を含有する錠剤を提供する。錠剤は、場合によっては１種若しくはそれ以上の付属成分を伴い圧縮若しくは成形により作成しうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン、結晶セルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム若しくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散助剤を使用して製造しうる。成形錠剤は、不活性液体希
釈剤で湿らせられた主題の組成物の混合物を適する機械中で成形することにより作成しうる。錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤のような他の固形剤形は、場合によっては割線を付けられ、若しくは腸溶コーティング及び製薬学的処方の技術分野で公知の他のコーティングのようなコーティング及び殻を伴い製造しうる。開示される賦形剤は１より多い機能を提供しうる。例えば、増量剤若しくは結合剤は崩壊剤、滑剤、付着防止剤、潤滑剤、甘味料などでもまたありうる。
【００４４】
本開示は以下の構造：
【００４５】
【化１１】
2018517680.tif 000012
【００４６】
を有する組成物にさらに関する。
【００４７】
ＩＩ．方法
本明細書に開示されるとおり、本開示は不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法にもまた関する。該方法は、ロミタピド組成物サンプルを提供すること；スペクトル若しくは毒性学的の方法を使用して：
【００４８】
【化１２】
2018517680.tif 000013
【００４９】
から選択される化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との該化合物に関連する構造的若しくは毒性学的シグナルの比較に基づきロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；並びに該化合物に関連する構造的若しくは毒性学的特徴の存在を決定してそれによりロミタピド組成物サンプルを分析することを含む。
【００５０】
ある態様において、構造若的しくは毒性学的特徴のレベルは、ロミタピド組成物サンプル中に存在する各画分の曲線下面積として若しくは相対量パーセントとして計算される。構造的若しくは毒性学的特徴は、例えば、場合によって質量分析法（ＭＳ）と結合されるＨＰＬＣ、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量
分析法（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）、蛍光定量アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、クロマト原性（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｅｎｉｃ）アッセイ及び比色分析法を含む当該技術分野で既知のアッセイを使用して測定し得る。例えば、構造的若しくは毒性学的特徴はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＮＭＲを使用して同定し得る。ある態様において、構造的若しくは毒性学的特徴は、ＡＰＩ−３００  Ｓｃｉｅｘ、ＨＰＬＣ  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ２００、オートサンプラーＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ２００のような組合せられたＨＰＬＣ及びＭＳ分析を使用して同定される。ＭＳは三重Ｑ  ＨＰＬＣ／ＭＳ分析を使用することにより実施し得る。
【００５１】
別の局面において、本開示は、不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法を含む。該方法は、ロミタピド組成物サンプルを提供すること、スペクトル法を使用して、
【００５２】
【化１３】
2018517680.tif 000014
【００５３】
から選択される化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との、該化合物に関連する分子量の比較に基づき、ロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；並びに該化合物に関連する分子量を測定して、それによりロミタピド組成物サンプルを分析すること、を含む。
【００５４】
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物サンプル中の不純物の量の測定方法、該方法は、サンプル中の
【００５５】
【化１４】
2018517680.tif 000015
【００５６】
から選択される化合物の量を測定すること；並びに
サンプル中の該化合物の量をサンプル中のロミタピドの量と相関させることを含んでなる。
【００５７】
実施例
【実施例１】
【００５８】
合成経路
１Ｌのジャケット付き反応槽中で上のスキーム中に描かれるところの１（２０．０１ｇ）、２（２４．４０ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２０．０５ｇ）及びＤＭＦ（２４４ｍＬ）を組合せた。真空を撹拌しながら容器中に適用しかつ２分間保持した。容器を窒素に開放し、そして真空／窒素パージをもう２回同様の様式で完了した。該混合物を撹拌しながら６５℃で７．５ｈ保持し、その後４５℃に一夜冷却した。カルバメート不純物はＨＰＬＣにより２．５％であった。該反応混合物を２１℃に冷却した。固形物を濾過により除去しかつＭＴＢＥ（１６５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ／ＭＴＢＥ混合物を１Ｌ反応槽に戻し、そしてＤＩ水を充填した（１９２ｍＬ）。該混合物を１０分間撹拌しそして層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（１５４ｍＬ）で１０分間抽出しそして層を分離させた。水層を廃棄した。有機層を合わせ、ＤＩ水（８０ｍＬ）で１０分間洗浄し、そして層を分離させた。残存する有機層をＤＩ水（５０ｍＬ）で１０分間洗浄しそして層を分離させた。有機層をロータリーエバポレーター（浴温：５０℃）上で残渣まで濃縮した。エタノール（ＳＤＡ−３Ｃ、５０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をロータリーエバポレーター（浴温：５０℃）上で残渣まで濃縮した。エタノール（ＳＤＡ−３Ｃ、５０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をロータリーエバポレーター（浴温：５０℃）上で残渣まで濃縮した。エタノール（ＳＤＡ−３Ｃ、５０ｍＬ）を添加しそして総容量はおよそ６５ｍＬであった。反応混合物を７５℃に加熱して澄明な溶液をもたらした。ｎーヘプタン（２９５ｍＬ、７５℃に加熱される）を、７０〜７５℃の内部温度を維持しつつ反応混合物に添加した。該反応混合物を２．５時間にわたり２５℃に冷却し、そしてその後周囲温度で一夜撹拌した。固形物を濾過により除去した。濾液（およそ１２％カルバメート）を残渣（およそ３．５ｇ）まで濃縮した。カルバメートをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／ＤＣＭ、１：１  酢酸エチル／ヘプタンで溶出する）により単離しておよそ１００カルバメートを提供した。完全なＮＭＲ構造確認を（実施例２を参照されたい）により実施し、そして結果はロミタピドのカルバメートと一致する。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈの計算値＝７３８．３、実測ｍ／ｚ  ７３８．３（ＡＪＳ−ＥＳ  ｐｏｓ）。Ｍ−Ｈの計算値＝７３６．３、実測ｍ／ｚ  ７３６．２（ＡＪＳ−ＥＳ  ｎｅｇ）。
【００５９】
【化１５】
2018517680.tif 000016
【実施例２】
【００６０】
カルバメートの同定
ロミタピドのカルバメート不純物の同定をＮＭＲ分光法を使用して確認した。３２．５
ｍｇの疑われる不純物を秤量し、そしてＴＭＳを含有する約０．７５ｍＬのＣＤＣｌ3に溶解した。1Ｈ、13Ｃ、ＤＥＰＴ−１３５、ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ及びＨＭＢＣスペクトル、次いで第二の1Ｈスペクトルを、1Ｈについて５００ＭＨｚ及び13Ｃについて１２６ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ＮＭＲ分光計で周囲温度で取得した。
【００６１】
生じるＦＩＤをＰＣに転送し、そしてＡｃｏｒｎ  ＮＭＲ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州リバモア）からのＮＵＴＳ  ＮＭＲ処理ソフトウェアを使用して処理した。1Ｈ化学シフトはＴＭＳ、０ｐｐｍを参照した。ＮＭＲスペクトルの参照についてのＩＵＰＡＣの勧告（Ｈａｒｒｉｓら（２００１）ＰＵＲＥ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＥＤ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、７３：１７９５−１８１８）に従い、13Ｃ化学シフトは、「統一スケール」を使用して０ｐｐｍの絶対1Ｈ周波数を参照した。
【００６２】
ＮＭＲスペクトルに基づき、カルバメート不純物の構造は：
【００６３】
【化１６】
2018517680.tif 000017
【００６４】
として確認された。
【００６５】
1Ｈ及び13Ｃ化学シフトを表１に列挙する。
【００６６】
【表１】
2018517680.tif 000018
【００６７】
ａ）ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項
ｂ）ＨＳＱＣスペクトルから得られる化学シフト
【００６８】
ＨＭＢＣ相関を表２に列挙する。
【００６９】
【表２】
2018517680.tif 000019
【００７０】
いかなるプロトン化炭素についても、プロトン若しくは炭素いずれかの帰属を、ＨＳＱＣスペクトルを使用して他者を帰属するために使用し得る。加えて、奇数の多重度を有するプロトン化炭素（メチル及びメチン）は、ＤＥＰＴ−１３５スペクトルを使用して、偶数の多重度を有する炭素（メチレン）と区別しうる。四級炭素は、プロトン化炭素のみがＤＥＰＴ若しくはＨＳＱＣいずれかにおいて観察されるため、ＤＥＰＴ及び／若しくはＨＳＱＣスペクトルを用いる13Ｃの比較により同定する。ジェミナルメチレンプロトンは、同一炭素との相関を用いて２個のプロトンとしてＨＳＱＣスペクトルから同定する。Ｎ上のプロトンはＨＳＱＣ相関の非存在により同定する。
【００７１】
13Ｃの帰属を化学シフト、多重度及びＣ−Ｆカップリングに基づいて行った。1Ｈの帰属は、化学シフト、インテグレーション及びカップリングパターンに基づいて行った。
【００７２】
ＮＭＲデータは上の提案された構造と一致する。数種の同定されない不純物ピークもまた観察された。
【実施例３】
【００７３】
合成
以下の合成スキームを使用して、例えばロミタピドのサンプル中の同定若しくは存在を可能にするであろう、以下の化合物を製造し得る。
【００７４】
【化１７】
2018517680.tif 000020
【実施例４】
【００７５】
加水分解生成物の同定
ロミタピドの安定性試験中に、０．８５のＲＲＴをもつ不純物が、４及び６か月に４０℃／７５％ＲＨで保存された並びに１２、２４及び３６か月に２５℃／６０％ＲＨで保存された安定性サンプル中で増大していることが観察された。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用してこの不純物を同定するための試験を実施した。ロミタピド及びＲＲＴ  ０．８５の不純物の双方のフラグメント化パターンに基づき、ＲＲＴ  ０．８５の不純物の構造は、構造：
【００７６】
【化１８】
2018517680.tif 000021
【００７７】
を有する加水分解によるロミタピドの分解生成物であることが同定されている。
【００７８】
態様
１．ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩、及び：
【００７９】
【化１９】
2018517680.tif 000022
【００８０】
により表される第二の化合物；並びに製薬学的に許容できる賦形剤、を含んでなるロミタピド組成物。
２．ロミタピド組成物が約０．５重量パーセント未満の第二の化合物を有する、態様１の治療的組成物。
３．約２５℃で約１２か月間の保存後に組成物が約０．１％未満の第二の化合物を含んでなる、態様１若しくは２の治療的組成物。
４．態様１〜３のいずれか１つのロミタピド組成物を含んでなる錠剤。
５．ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩、及び
【００８１】
【化２０】
2018517680.tif 000023
【００８２】
により表されるカルバメート生成物；並びに
製薬学的に許容できる賦形剤、を含んでなるロミタピド組成物。
６．態様５のロミタピド組成物を含んでなる錠剤。
７．以下の構造：
【００８３】
【化２１】
2018517680.tif 000024
【００８４】
を有するロミタピド生成物。
８．ロミタピド組成物サンプルを提供すること；
スペクトル若しくは毒性学的分析を使用して：
【００８５】
【化２２】
2018517680.tif 000025
【００８６】
から選択される化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との、化合物に関連する構造シグナルの比較に基づき、ロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；並びに
該化合物に関連する構造的特徴の存在を決定して、それによりロミタピド組成物サンプルを分析すること
を含んでなる、不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法。
９．構造的特徴のレベルが、ロミタピド組成物サンプル中に存在する各画分の曲線下面積として若しくは相対量パーセントとして計算される、態様８の方法。
１０．構造的特徴が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定される、態様９の方法。
１１．構造的特徴が核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を使用して測定される、態様９の方法。１２．構造的特徴がマトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）を使用して測定される、態様９の方法。
１３．構造的特徴が、蛍光定量アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、クロマト原性（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｅｎｉｃ）アッセイ及び比色分析法の１つ若しくはそれ以上を使用して測定される、態様９の方法。
１４．ロミタピド組成物サンプルを提供すること；
スペクトル分析を使用して：
【００８７】
【化２３】
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【００８８】
から選択される化合物の存在を決定すること；
ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩についての参照標準との、該化合物に関連する分子量の比較に基づき、ロミタピド組成物サンプルについて測定を行うこと；及び該化合物に関連する分子量を測定して、それによりロミタピド組成物サンプルを分析すること
を含んでなる、不純物の存在若しくは量についてのロミタピド組成物サンプルの分析方法。
１５．ロミタピド若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物サンプル中の不純物の量の測定方法で、該方法は、サンプル中の
【００８９】
【化２４】
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【００９０】
から選択される化合物の量を測定すること；及び
サンプル中の該化合物の量をサンプル中のロミタピドの量と相関させること
を含んでなる。
【００９１】
参考文献
本明細書で挙げられる全部の刊行物及び特許は、各個々の刊行物若しくは特許がとりわけかつ個々に引用することにより組み込まれたかのようにそっくりそのまま引用することによりここに組み込まれる。不一致の場合は、本明細書のいかなる定義も含む本出願が支配することができる。
【００９２】
同等物
主題の発明の特定の態様が論考された一方、上の明細は具体的説明でありかつ制限しない。本発明の多くの変形が、本明細の精査に際して当業者に明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、同等物のそれらの完全な範囲と一緒の請求の範囲及びこうした変形と一緒の本明細への参照により決定されるべきである。
【００９３】
別の方法で指示されない限り、本明細および請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表す全部の数字は、全部の場合に「約」という用語により修飾されるとして理解されるべきである。従って、反対に指示されない限り、本明細および付属される請求の範囲で述べられる数値パラメータは、本発明により得られることを追求される所望の特性に依存して変わりうる概数である。
【国際調査報告】
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