(57)【要約】エポキシド系マトリクスと化学量論量のアミノ化合物及び活性化剤とを、該エポキシド系マトリクスが多数の第四級アンモニウム基を含有するように反応させたエポキシド系マトリクスを含有する塩化物選択性膜が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポキシド系マトリクスと化学量論量のアミノ化合物及び活性化剤とを、該エポキシド系マトリクスが多数の第四級アンモニウム基を含有するように反応させたエポキシド系マトリクスを含有してなる塩化物選択性膜。
【請求項２】
化学量論量のエポキシド系マトリクス、アミン及び活性化剤を含有してなる塩化物選択性膜であって、前記活性化剤が成分間の反応を促進して前記膜に複数の第四級官能基を提供する塩化物選択性膜。
【請求項３】
前記アミノ化合物が第三級アミンを含有する請求項１又は２に記載の膜。
【請求項４】
前記第三級アミンがＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミン（ＴＭＢＥＡ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン（ＴＭＢＡ）からなる群から選ばれるものである請求項３に記載の膜。
【請求項５】
前記第三級アミンがポリアミンを含有してなり、該ポリアミン中の２つのアミノ基の間に不飽和で非置換の炭素鎖が存在する請求項３に記載の膜。
【請求項６】
前記活性化剤がメルカプタン化合物を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の膜。
【請求項７】
前記メルカプタン化合物がペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）及びエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）からなる群から選ばれるものである請求項６に記載の膜。
【請求項８】
前記エポキシド系マトリクスがエポキシ樹脂を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の膜。
【請求項９】
前記エポキシ樹脂がエピクロロヒドリンとビスフェノールＡ（ＤＥＲ３３１）との間の液状反応生成物を含有する請求項８に記載の膜。
【請求項１０】
前記活性化剤に対する前記アミノ化合物の化学量論比が約０．５：１〜約１．５：１の範囲にある請求項１〜９のいずれか１項に記載の膜。
【請求項１１】
前記活性化剤に対する前記アミノ化合物の化学量論比が約１：１である請求項１０に記載の膜。
【請求項１２】
前記エポキシド系マトリクス中のエポキシ基の数に対する前記アミノ化合物及び前記活性化剤の化学量論比が約０．５：１〜約１．５：１の範囲にある請求項１〜１１のいずれか１項に記載の膜。
【請求項１３】
前記エポキシド系マトリクス中のエポキシ基の数に対する前記アミノ化合物及び前記活性化剤の化学量論比が約１：１である請求項１２に記載の膜。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の膜を含有してなる塩化物選択性電極。
【請求項１５】
請求項１４に記載の塩化物選択性電極並びにナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選ばれるイオン種を検出するための少なくとも１つの追加のセンサを含有してなるセンサアセンブリ。
【請求項１６】
エポキシド系マトリクス、アミノ化合物及び活性化剤の化学量論量を組み合わせる工程であって、前記活性化剤が成分間の反応を促進して前記膜に複数の第四級官能基を提供する工程を有する塩化物感受性膜を形成する方法。
【請求項１７】
前記組合せ工程が前記アミノ化合物と前記活性化剤とを組み合わせて前記アミノ化合物と前記活性化剤とを反応させる工程及び、前記反応したアミノ化合物と活性化剤とをエポキシ樹脂に添加して複数の第四級官能基を形成させる工程を有する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アミノ化合物が第三級アミンを含有する請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第三級アミンがＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミン（ＴＭＢＥＡ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン（ＴＭＢＡ）からなる群から選ばれるものである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第三級アミンがポリアミンであって、該ポリアミン中の２つのアミノ基の間に不飽和で非置換の炭素鎖が存在する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記活性化剤がメルカプタン化合物を含有する請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記メルカプタン化合物がペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）及びエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）からなる群から選ばれるものである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記エポキシド系マトリクスがエポキシ樹脂を含有する請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記エポキシ樹脂がエピクロロヒドリンとビスフェノールＡ（ＤＥＲ３３１）との液状反応生成物を含有する請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記アミノ化合物の前記活性化剤に対する化学量論比が約０．５：１〜約１．５：１の範囲である請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記エポキシド系マトリクス中のエポキシ基の数に対する前記アミノ化合物及び前記活性化剤の化学量論比が約０．５：１〜約１．５：１の範囲である請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２０１５年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２８４３号に関して、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき優先権を主張する。上記特許出願の全内容を、参照により本明細書に明示的に援用する。
【０００２】
本発明は、概して、診断検査の分野に関し、特に改良された塩化物選択性膜、これを組み入れた電極及びこれを作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
イオン選択性電極（ＩＳＥ）は、典型的には、対象のイオンに対して選択性を有するイオノフォア又は他のイオン種を含有する可塑化されたポリマーマトリクスを含有する。イオン選択性電極は、例えば、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、カルシウム（Ｃａ＋）及び塩化物Ｃｌ−）の検出及び／又は定量のために開発されてきた。
【０００４】
そのようなイオン種の診断アッセイの多数において、対象の被検体について正又は負のバイアスをかける妨害物が特に重要である。従って、１つの必要条件は、関連するイオン選択性電極が特定のイオンに対して十分な選択性を示すことである。それに加えて、現在では、或る種のタイプの試料がイオン選択性電極に逆効果を与え得ることが知られている。例えば、塩化物イオン選択性電極は、膜から可塑剤及びイオノフォアを抽出する傾向があり、それにより、膜の感度を低下させることが示されている。更に、特に、血清、尿、血漿及び全血のような生物学的流体について、重炭酸塩、サリチル酸塩及びヘパリンのような親油性アニオン種は、電極膜上の活性部位に結合することにより塩化物の検出を更に妨害する可能性があると信じられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７３８４５２３号公報明細書
【特許文献２】米国特許第６７６７４５０号公報明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第５１０２５２７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４０１５８５３６号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４０９２５４３Ａ１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１では、塩化物選択性膜を有する塩化物センサについての１つの解決策が提案されている。この塩化物選択性膜は、エポキシ樹脂並びにポリアミド、アミドアミン及びこれらの混合物から選択されるアミン試薬を含有する。塩化物の検出のための十分な第四級アミン官能基を提供するために、アミン試薬は化学量論量より過剰に提供する。改良された感度、安定性、再現性及び使用寿命を有する塩化物センサを提供するための更なる解決策が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明を図を参照して、以下の記述において説明する。
【０００８】
一側面において、本発明者らは、エポキシドに基づくマトリクス（エポキシド系マトリクス）を化学量論量のアミノ化合物及び活性化剤と反応させて、多数の第四級アンモニウム基を含有させたエポキシド系マトリクスからなる塩化物選択性膜を開発した。第四級アンモニウム部位と試料中の塩化物との反応により電位差信号が発生されるので、これを試料中の塩化物の量を測定するのに利用する。本明細書に記述する膜は、優れた感度、安定性、再現性及びイオン選択性電極のために、特に生物学的試料について、改良された使用寿命を示す。一側面では、本明細書に記述する膜は、重炭酸塩、サリチル酸塩、ヘパリン及びタンパク質等の潜在的な親油性妨害物の膜への拡散を実質的に制限して膜の使用寿命及び性能を改良する構造的障壁を形成する可能性がある。
【０００９】
もう１つの側面によれば、化学量論量のエポキシ樹脂、アミノ化合物及び活性化剤を含有してなる塩化物選択性膜が提供される。ここで、前記活性化剤が成分間の反応を促進して膜に複数の第四級官能基を与える。
【００１０】
もう１つの側面によれば、化学量論量のエポキシ樹脂、アミノ化合物及び活性化剤を組み合わせることからなり、前記活性化剤が成分間の反応を促進して膜に複数の第四級官能基を提供する、塩化物感受性膜を形成する方法が提供される。
【００１１】
本発明において、用語「約」は、明記された値の±１０％の値をいう。
【００１２】
本発明において、用語「アルキル」は、飽和脂肪族炭化水素鎖及び置換された飽和脂肪族炭化水素鎖をいい、これらは、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００１３】
本発明において、用語「アリール」は、単一の芳香環又は互いに融合し、直接連結し、又は間接的に連結した多数の芳香環を含有する基をいう。
【００１４】
本発明において、「有効量」の語は、意図した結果をもたらすのに適切な材料量を意味する。
【００１５】
本発明において、「化学量論量」の語は、少なくとも第二の成分の全ての反応基と反応するのに理論的に必要な第一の成分の量をいう。
【００１６】
膜のエポキシド系マトリクスは、アミノ化合物と反応し得る１以上のエポキシ基、活性化剤及び／又は本明細書に記述するアミノ化合物と活性化剤との反応の生成物を含有するものであれば、如何なる組成物（例えば、化合物、ポリマー等）を含有していてもよい。或る実施態様において、エポキシド系マトリクスは、１分子当たり所定の数のエポキシ基を有するエポキシ樹脂を含有していてもよい。エポキシ樹脂は、例えば、或る実施態様において、１分子当たり１以上のエポキシ基を有していてもよく、他の実施態様において、１分子当たり約１．５以上のエポキシ基を有していてもよい。また、エポキシ樹脂は、飽和であっても不飽和であっても、直鎖状であっても分岐鎖状であっても、脂肪族であっても脂環状であっても芳香族であっても複素環であっても、置換されていても非置換でもよい。本発明で使用する例示的なエポキシ樹脂には、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン（ビスフェノール−Ａ）；２，２−ビス（４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン；１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エタン；１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソブタン；及び１，１−ビス（４−ヒドロキシ−３−アルキルフェニル）エタンが含まれるが、これらに限定されない。Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社から入手可能なＥＰＯＮ（登録商標）エポキシ樹脂、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社から入手可能なＤＥＲ（登録商標）樹脂、Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社から入手可能なＡｒａｌｄｉｔｅ（登録商標）エポキシ樹脂等の、多数のエポキシ樹脂が市販されており、本明細書で記述する膜において使用することができる。特定の実施態様において、エポキシ樹脂は、ＤＥＲ（登録商標）３３１を含有していてもよく、このものは、エピクロロヒドリンとビスフェノールＡ（ＤＥＲ３３１）との液状反応生成物である。本発明者らは、ＤＥＲ（登録商標）３３１により、本明細書で記述する膜用の特に安定なエポキシド系マトリクスが得られることを見出した。
【００１７】
アミノ化合物は、エポキシド系マトリクスのエポキシ基と反応する１以上のアミノ基を含むものであれば、如何なる化合物でもよい。アミノ化合物は、第一級アミン、第二級アミン及び／又は第三級アミンを含有していてよい。第一級及び／又は第二級アミンは、これらが後続の反応により究極的には所望の第四級アンモニウム部位に転換され得るので、膜の中に供給されてもよい。或る実施態様では、アミノ化合物は、所望の第四級アンモニウム部位に直接転換され得る第三級アミンを含有していてよい。第三級アミンから出発すると、単一のステップで、所望の第四級アンモニウム部位を得ることができ、所望の膜を製造するのに必要な反応を簡素化することができる。
【００１８】
一側面において、第三級アミンは、ポリアミン中の２つの隣接するアミノ基の間に不飽和で非置換の炭素鎖が存在するポリアミンを含有していてもよい。本発明を理論で縛るわけではないが、炭素鎖が大きいほど、得られる化学的ネットワークは剛直なものになると信じられている。剛直な化学的ネットワークは、重炭酸塩、サリチル酸塩及びヘパリンのような妨害物が膜に浸透するのを防止するための構造的障壁を形成する手助けとなる。
【００１９】
幾つかの実施態様において、アミノ化合物は、ジアミンを含有していてもよい。この場合、アミノ化合物は、やはり、多数のアミノ基を含有していてもよく、これらはエポキシド系マトリクスのエポキシ基との反応により所望の第四級アンモニウム部位を提供する。第四級アンモニウム部位は、試料中の塩化物に対して選択的である。或る実施態様では、第四級アンモニウム部位は、式：ＮＲ４＋（式中、Ｒは、例えば、水素、アルキル基又はアリール基である。）である。
【００２０】
特定の実施態様において、アミノ化合物は、第三級ジアミンのような第三級ポリアミンを含有していてもよい。本発明で用いる第三級ポリアミンの例には、これらに限られないが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミン（ＴＭＢＥＡ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン（ＴＭＢＡ）が含まれる。
【００２１】
活性化剤は、活性化剤なしのプロセスに比べて、エポキシド系マトリクス中の第四級官能基の生成を促進するものであれば如何なる化合物を含有していてもよい。或る実施態様において、活性化剤は、アミノ化合物と反応して２つのイオン種を発生する化合物を含有し、これらのイオン種のそれぞれが、エポキシド基マトリクスによって供給されるエポキシ基を含有するモノマー又は化合物と反応する。或る実施態様において、活性化剤は、メルカプタン化合物からなっていてよい。特定の実施態様において、活性化剤は、４つのチオール基を有するポリメルカプタンのようなポリメルカプタン化合物からなっていてよい。ポリメルカプタンの例には、これらに限られないが、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）及びエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）が含まれる。理論に縛られるわけではないが、活性化剤は、エポキシド系マトリクス中の所望の構造を維持するのに貢献すると信じられている。エポキシド系マトリクスの三次元構造は、マトリクスが、重炭酸塩、サリチル酸塩及びヘパリン等の潜在的妨害物に対する障壁として、どのように効果的であるかに貢献する要素である。例えば、間隙率が小さいほど、妨害物に対する障壁として機能するのに役立つであろう。
【００２２】
幾つかの実施態様において、アミノ化合物は、活性化剤によってプロトン化されて一対の反応性種を生じてもよい。この一対の反応性種の各々がエポキシ基含有化合物と反応して究極的に第四級官能基を有する所望のエポキシド系マトリクスを生じる。特定の例示的態様において、膜の合成は、下記の反応に従って起きる。
【００２３】
先ず、有効量のアミノ化合物と活性化剤とが反応して、一対の反応性イオン種を生じる。
【化１】
2018517025.tif 000003
【００２４】
これは、活性化段階といってよい。これに続いて、反応性種が下記の反応に従って、エポキシド系マトリクスのエポキシモノマーと反応する（重合段階）。
【化２】
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【００２５】
上述の反応において、１つの実施態様では、Ｒ１はアルキル基であってよく、Ｒ２はアルキル基を含有していてもよく、Ｒ３は、ジグリシジルエーテルを含有していてもよい。
【００２６】
本発明の一側面によれば、アミノ化合物、活性化剤及びエポキシド系樹脂は、互いに対して、化学量論量で提供される。上述のように、既知のエポキシ系塩化物選択性膜は、膜のための所望の第四級アンモニウム官能基を提供するためには、化学量論量より過剰の成分を使用することが必要であると信じられていた。本発明の幾つかの側面によれば、反応物の化学量論量のみを使用することにより、十分な第四級アンモニウム基を有する膜が提供され、それにより、材料、製造時間及び経費削減を実現することができる。
【００２７】
一側面において、アミノ化合物及び活性化剤は、エポキシド系マトリクス中のエポキシ基の数に対して化学量論量で提供されてもよい。或る実施態様において、この化学量論量は、約０．５：１〜約１．５：１であってよく、例えば約１：１の範囲である。
【００２８】
一側面において、アミノ化合物及び活性化剤は、相互に化学量論量で提供されてもよい。或る実施態様において、活性化剤の量に対するアミノ化合物の化学量論比は、約０．５：１〜約１．５：１であってよく、例えば約１：１である。
【００２９】
幾つかの実施態様において、膜は、更に、膜を電極製造のための基材上に載置するために適切な粘度にするために膜の成分の溶媒を有効量含んでいてもよい。或る実施態様では、溶媒は、既知のイオン選択性膜に用いられる、例えば、ベンズアルデヒド、シクロヘキサノン、イソフォロン、キシレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の、有機溶媒を含有していてもよい。
【００３０】
ここで記述する塩化物選択性膜の種々の実施態様は、当技術分野でよく知られているイオン選択性電極及び／又はセンサのあらゆる適切な構造に導入して塩化物感受性電極を形成することができる。典型的には、上述の塩化物選択性膜は、膜（又は別個に膜を形成する膜成分）を当技術分野で知られている不活性の基材上に分配して電極の一部分を形成することによって製造される。或る実施態様において、膜は、基材上のポリマー層、電極層、導体層及び／又は変換器層に沿って、電極内の１つの層として適用されてよい。ここに記述する膜を導入できる例示的な構造は、例えば、特許文献１〜５に開示されている。これらの参照特許文献のそれぞれの全体を参照により、本明細書に援用する。
【００３１】
図１は、本明細書で記述した塩化物選択性膜を含有する例示的センサ１０を示す。センサ１０は、任意の適切な不活性材料から形成されたハウジング１２を含有する。ハウジング１２の内部に、当技術分野で公知の流体コネクタ１４及び電気コネクタ１９が配置されている。流体コネクタ１４は、試料及び／又は他の流体のセンサへの導入並びに試料及び／又は他の流体の流体チャネル部材１６への移動を可能にする。本明細書で記述した塩化物選択性膜１８を含有するセンサプレート２０は、センサ１０に導入された試料が流体チャネル部材１６に、そしてセンサプレート２０上に移動するように配置される。或る実施態様では、センサプレート２０は、セラミック基材又は不活性材料から形成された他の基材を含有する。電気コネクタ１９は、膜１８上の第四級アンモニウム部位と試料中の塩化物との反応に際し生成される電位差信号を検出するように構成される。信号は、当技術分野で公知のように、処理のために、データ収集系に引き渡される。
【００３２】
もう１つの側面によれば、上述のように塩化物選択性膜を含有する電極は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１つのイオン種を検出するための複数の追加の電極を有するカートリッジ内に配置されてもよい。また別の実施態様では、本明細書で記述する塩化物選択性膜を含有する電極は、１以上の化学種又は例えば、ｐＨ、カリウムイオン、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン等のうちの１つ以上のような特性を検出するための複数の追加の電極を有するカートリッジ内に配置されてもよい。
【００３３】
本明細書で記述する塩化物選択性膜を含有する電極は、或る量の塩化物を含有すると推測されるいかなる試料にも適切に使用することができる。或る実施態様において、電極は、生物学的試料に使用するのに適切である。生物学的試料は、ヒトの又はヒト以外の対象からのものであってよい。更に、試料は、全血、血清、血漿、痰、リンパ液、精液、膣粘液、糞便、尿、脊髄液、唾液、便、脳脊髄液、涙、粘液等；毛髪、皮膚、臓器又は他の身体部分からの切片若しくは切除された組織のような生物学的組織；等々由来のものであってよい。当業者には理解されるように、試料は、試料を電極に適合させるために如何なる前処理又は調製を受けてもよい。
【００３４】
もう１つの側面において、上述の成分を有する塩化物感受性膜を形成するプロセスが提供される。或る実施態様において、プロセスは、エポキシ樹脂、アミノ化合物及び活性化剤の化学量論量を組み合わせる工程であって、活性化剤が成分間の反応を促進して膜に複数の第四級官能基を提供する工程を含有していてよい。いくつかの実施態様において、アミノ化合物及び活性化剤は、エポキシ樹脂との組合せの前に合一し、反応させてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、本発明の側面に従う塩化物選択性膜を含有する例示的センサを示す。
【図２】図２は、本発明の側面に従う模擬血清試料における４時間ごとに較正したセンサの２週間安定性を示す。
【図３】図３は、本発明のもう１つの側面に従う、センサについて６０ｍｇ／ｄＬのサリチル酸イオンでスパイクした血清試料からの１５日間に亘る１０％未満の干渉を示す。
【図４】図４は、本発明のもう１つの側面に従う、ヘパリン化した血漿試料に曝露したときの塩化物センサの安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の諸側面を以下の実施例で説明するが、これは、決して限定を意図するものではない。
【実施例】
【００３７】
［実施例１］
〔塩化物センサ膜及び電極の調製〕
（塩化物イオン選択性膜センサの調製）
変性されたビスフェノールＡエポキシ樹脂（ＤＥＲ３３１）（ダウケミカル社（ミシガン州、ミッドランド））、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）及びペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）をシグマアルドリッチ社（ミズーリ州、セントルイス）から購入した。エポキシ樹脂及び硬化剤（第三級アミン及びメルカプタン）の化学量論量を、各成分の平均エポキシ当量又はアミン水素重量（ａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｗｅｉｇｈｔ）（ＥＥＷ又はＡＨＥＷ）から計算した。２０ｍＬのガラスバイアル瓶に、１．９ｇのＤＥＲ３３１、０．６１ｇのペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、０．４３ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）を添加した。０．５ｍＬの溶媒ＴＨＦを添加し、撹拌して、均質な混合物を作った。この混合物を使い捨てセラミック基板上のＡｇ／ＡｇＣｌ電極の表面に手動又は自動で塗布した。基板を８０℃で５分間加熱して架橋反応を促進した。
【００３８】
［実施例２］
〔エポキシ系塩化物センサ選択性〕
上述のエポキシ膜を有する基板をゴムの流体チャネル膜を有するプラスチックカートリッジ内に搭載した。完成した生成物をシーメンス  ディメンジョン  ヴィスタ  クリニカル  ケミストリ  アナライザ（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）で試験した。１４日間の安定性試験の間、４時間ごとに自動較正した。塩化物センサの選択性を高サリチル酸塩濃度（６０ｍｇ／ｄＬ）のスパイクしたウマ血清試料について測定した。
【００３９】
図２は、実施例１に従って形成されたセンサについて、模擬血清試料中における４時間ごとに較正した２週間安定性を示す（ｘ軸＝日）。
【００４０】
図３は、１５日間に亘って６０ｍｇ／ｄＬのサリチル酸塩でスパイクした血清試料に曝露したときのセンサについて、１０％未満の干渉を示す。
【００４１】
［実施例３］
〔エポキシ系塩化物センサ選択性〕
血漿中のヘパリンは、選択性ＰＶＣ膜中に浸透することにより、従来のＩＳＥセンサを劣化させ、その結果、感度低下及び／又は誤った回復を示す恐れがある。この実施例において、提案したエポキシ塩化物センサを用いて、大量の５，０００個の試料を測定した。１４日間の研究の間、毎日５００この血漿試料を測定した。センサは、安定な傾きを維持し、最小のバイアスで回復した。
【００４２】
図４は、実施例１に従って形成されたセンサの、本発明の一側面に従って、ヘパリン化した血漿試料に曝露したときの安定性を図示する（ｘ軸＝日）。
【００４３】
ここまで本発明の種々の実施態様を図示し記述してきたが、そのような実施態様が例示のためだけに提供されたことは明らかであろう。数多くの変形、変更及び置換が、本発明から逸脱することなく、なされ得る。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【００４４】
本発明は、塩化物選択性膜を含有する塩化物選択性電極である。塩化物選択性電極は、化学量論量のアミノ化合物及び活性化剤と反応させ、多数の第四級アンモニウム基を含有させたエポキシド系マトリクスを含有してなる。
【００４５】
膜のアミノ化合物は、第３級アミンを含有していてよい。第三級アミンは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミン（ＴＭＢＥＡ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン（ＴＭＢＡ）からなる群から選ばれるものであってよい。更に、第三級アミンは、ポリアミンを含有していてもよく、このとき、ポリアミン中の２つのアミノ基の間に不飽和で非置換の炭素鎖が存在する。
【００４６】
膜の活性化剤は、メルカプタン化合物を含有していてもよい。メルカプタン化合物は、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）及びエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）からなる群から選ばれるものを含有していてもよい。
【００４７】
膜のエポキシド系マトリクスは、エポキシ樹脂を含有していてもよい。更に、エポキシ樹脂は、エピクロロヒドリンとビスフェノールＡ（ＤＥＲ３３１）との液状反応生成物を含有していてもよい。
【００４８】
膜中における活性化剤に対するアミノ化合物は、１：１の比を始め、約０．５：１〜約１．５：１の化学量論比を有していてもよい。
【００４９】
膜中のエポキシド系マトリクス中のエポキシ基の数に対するアミノ化合物及び活性化剤は、１：１の比を始め、約０．５：１〜約１．５：１の化学量論比を有していてもよい。
【００５０】
上述の塩化物選択性電極は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選ばれるイオン種を検出するための少なくとも１つの追加のセンサをも更に含有するセンサアセンブリの一部であってもよい。
【００５１】
もう１つの実施態様において、本発明は、化学量論量のエポキシド系マトリクス、アミン及び活性化剤を含有する塩化物選択性膜を含有する塩化物選択性電極であって、前記活性化剤が成分間の反応を促進して膜に複数の第四級官能基を提供するものである塩化物選択性電極である。
【００５２】
膜のアミノ化合物は、第三級アミンを含有していてもよい。第三級アミンは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミン（ＴＭＢＥＡ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン（ＴＭＢＡ）からなる群から選ばれるものであってよい。更に、第三級アミンは、ポリアミンであってよく、このとき、ポリアミン中の２つのアミノ基の間には、不飽和で非置換の炭素鎖が存在する。
【００５３】
膜の活性化剤は、メルカプタン化合物を含有していてもよい。メルカプタン化合物は、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）及びエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）からなる群から選ばれるものであってもよい。
【００５４】
膜のエポキシド系マトリクスは、エポキシ樹脂を含有していてもよい。更に、エポキシ樹脂は、エピクロロヒドリンとビスフェノールＡ（ＤＥＲ３３１）との液状反応生成物を含有していてもよい。
【００５５】
膜中の活性化剤に対するアミノ化合物は、１：１の比を始めとする約０．５：１〜約１．５：１の化学量論比を有していてもよい。
【００５６】
膜中のエポキシド系マトリクス中のエポキシ基の数に対するアミノ化合物及び活性化剤は、１：１の比を始めとする約０．５：１〜約１．５：１の化学量論比を有していてもよい。
【００５７】
上述の塩化物選択性電極は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選ばれるイオン種を検出するための少なくとも１つの追加のセンサをも含有するセンサアセンブリの一部であってもよい。
【００５８】
更なる実施態様は、エポキシド系マトリクス、アミノ化合物及び活性化剤の化学量論量を組み合わせる工程であって、活性化剤が成分間の反応を促進して膜に複数の第四級官能基を与える工程を含有する塩化物感受性膜を形成するプロセスである。
【００５９】
組合せ段階は、アミノ化合物と活性化剤とを組み合わせてアミノ化合物と活性化剤とを反応させる工程；及び反応したアミノ化合物と活性化剤とをエポキシド系マトリクスに添加して複数の第四級官能基を形成させる工程を有していてもよい。
【００６０】
前記プロセスにおいて、アミノ化合物は、第三級アミンを含有していてもよい。第三級アミンは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（ＴＭＨＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミン（ＴＭＢＥＡ）及びＮ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン（ＴＭＢＡ）からなる群から選ばれるものであってよい。更に、第三級アミンは、ポリアミンを含有していてもよく、ここで、ポリアミン中の２つのアミノ基の間には、不飽和で非置換の炭素鎖が存在する。
【００６１】
前記プロセスにおいて、活性化剤は、メルカプタン化合物を含有していてもよい。メルカプタン化合物は、ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリス（３−メルカプトプロピオネート）及びエチレングリコールビス（３−メルカプトプロピオネート）からなる群から選ばれるものを含有していてもよい。
【００６２】
前記プロセスにおいて、エポキシド系マトリクスは、エポキシ樹脂を含有していてもよい。更に、エポキシ樹脂は、エピクロロヒドリンとビスフェノールＡ（ＤＥＲ３３１）との液状反応生成物を含有していてもよい。
【００６３】
前記プロセスにおいて、膜中の活性化剤に対するアミノ化合物は、１：１の比を始めとする約０．５：１〜約１．５：１の化学量論比を有していてもよい。更に、膜中のエポキシド系マトリクス中のエポキシ基の数に対するアミノ化合物及び活性化剤は、１：１の比を始めとする約０．５：１〜約１．５：１の化学量論比を有していてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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