(57)【要約】  治療上有効量の式（I）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、当該治療を必要とする対象に投与することを含む、方法が開示される。2018535995.tif 000145また、イン・ビトロ又はイン・ビボで癌細胞の成長及び増殖を阻害する方法であって、癌細胞の成長又は増殖を阻害するのに効果的な量の式（I）の化合物と、細胞とを接触させることを含む、方法が開示される。さらに、腫瘍成長を阻害する方法であって、腫瘍の成長を阻害するのに効果的な量の式（I）の化合物と、腫瘍とを接触させることを含む、方法が開示される。
2018535995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする癌対象に、治療上有効量の式（I）の化合物：
【化１】
2018535995.tif 000144
（式中：
R1は、NR4R5、任意により置換されていてよいC1〜C6アルコキシ、任意により置換されていてよいC6〜C14アリール、任意により置換されていてよいヘテロアリール、任意により置換されていてよい3〜10員の単環式若しくは二環式シクロアルキル、又は任意により置換されていてよい3〜10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであり、ここで、：
（i）3〜4員のシクロアルキル及びヘテロシクリルは、飽和であり；
（ii）前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意により置換されていてよい3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成し；並びに
（iii）前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成し；
R2は、任意により置換されていてよいフェニル、-O-（C1〜C6アルキル）-任意により置換されていてよいフェニル、又は任意により置換されていてよい5〜6員のヘテロアリールであって、R2が4-ピリジルである場合、前記4-ピリジルが第2位のカルボニル置換基を欠いていることを条件とし；
R4及びR5は：
（a）H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、及び-（C1〜C6アルキル）N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）、からなる群から独立して選択され；
（b）連結されて、任意により置換されていてよい3〜8員のヘテロシクリルを形成し、ここで；
（bi）前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意により置換されていてよい3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成し；並びに
（bii）前記ヘテロシクリル（b）、シクロアルキル（bi）、又はヘテロシクリル（bi）の同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する；）
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が、以下：
4-（4-モルホリノフェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
メチル 4-（5-オキソ-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ベンゾエート ヒドロクロリド；
2-モルホリノ-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
4-（4-（モルホリノメチル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-（（4-エチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-フェニル-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-フェニル-4-（4-（ピペラジン-1-イル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-（モルホリン-4-カルボニル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-（ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノ）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-（4-（2-アミノアセチル）ピペラジン-1-イル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（4-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）酢酸；
1-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）フェニル）ピペリジン-4-カルボン酸；
4-（4-（4-（2-アミノアセチル）ピペラジン-1-イル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
N-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N-メチル-4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）ベンズアミド；
4-（4-（2-オキソ-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-（2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-モルホリノフェニルアミノ）-2-（6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
6-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
エチル 6-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート；
6-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）ベンジル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
ナトリウム 6-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート；
4-（4-（2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル）フェニルアミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）-2-（チオフェン-3-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
6-（5-オキソ-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸 ヒドロクロリド；
4-（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）フェニルアミノ）-2-モルホリノピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（5-オキソ-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）安息香酸ヒドロクロリド；
4-（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）フェニルアミノ）-2-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
メチル 4-（4-（4-モルホリノフェニルアミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ベンゾエート；
4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）-2-（ピペリジン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（3-メトキシフェニル）-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（ピペラジン-1-イル）-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ジヒドロクロリド；
2-（ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル）-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（1-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
1-（4-（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）ベンジル）ピペリジン-4-カルボン酸；
2-（2-メトキシフェニル）-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
4-（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）フェニルアミノ）-2-（チオフェン-3-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
9-（5-オキソ-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2,4-ジオン ヒドロクロリド；
6-（4-（5-オキソ-2-（チオフェン-3-イル）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イルアミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（4-クロロフェニル）-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（4-メトキシフェニル）-4-（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
6-（4-（（2-モルホリノ-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（1-（5-オキソ-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）酢酸 ヒドロクロリド；
2-（1-オキシドチオモルホリノ（oxidothiomorpholino））-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（4-メチルピペラジン-1-イル）-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
6-（4-（（2-（4-メトキシフェニル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
6-（4-（（2-（3-メトキシフェニル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）-2-（ピロリジン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（ジメチルアミノ）-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-エトキシ-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
1-（5-オキソ-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸 ヒドロクロリド；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
6-（4-（（2-（2-メトキシフェニル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（ジイソプロピルアミノ）-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（4-（モルホリノメチル）フェニル）-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
1-（5-オキソ-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボニトリル ヒドロクロリド；
2-（4-エチルピペラジン-1-イル）-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン  ヒドロクロリド；
4-（（1-（2-モルホリノエチル）-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ジヒドロクロリド；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-モルホリノフェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-メトキシ-4-（（4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
6-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-フェニル-4-（（1-（2-（ピペラジン-1-イル）エチル）-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン  ヒドロクロリド；
4-（（1-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エチル）-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（（1-（2-（4-エチルピペラジン-1-イル）エチル）-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
6-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（3,4,5-トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（モルホリン-4-カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペラジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
6-（4-（（2-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸 ヒドロクロリド；
6-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペラジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
6-（4-（（2-（4-シアノピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（1-（4-（（2-（4-シアノピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
1-（4-（（2-（4-シアノピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ベンジル）ピペリジン-4-カルボン酸；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ベンジル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
1-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ベンジル）ピペリジン-4-カルボン酸；
6-（4-（（2-シクロヘキシル-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
6-（4-（（2-シクロヘプチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（1-（4-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
4-（（4-（（4-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）アミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（（4-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（4-（4-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-1-イル）酢酸；
2-（4-（4-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）シクロヘキシル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（アゾカン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（1-（4-（（2-シクロヘプチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）シクロヘキシル）酢酸；
4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）ブタン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（（4-（2-モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（2-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（1-（5-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
1-（2-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン-4-カルボン酸；
2-（1-（5-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトアミド；
2-（1-（4-（（2-（4-（2-シアノプロパン-2-イル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（1-（5-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（5-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトアミド；
2-（1-（5-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（ピペラジン-1-カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）アセトアミド；
2-（4-（2-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）酢酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（5-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）-N-（2-ヒドロキシエチル）アセトアミド；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（（（2S,5S）-5-（ヒドロキシメチル）-1,4-ジオキサン-2-イル）メトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパンニトリル；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパンアミド；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（5-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（5-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（3,5-ジメチルピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）-N,N-ビス（2-ヒドロキシエチル）アセトアミド；
2-メチル-2-（1-（4-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）プロパンニトリル；
2-（4-（2-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパンニトリル；
2-（1-（4-（（2-（2,6-ジメチルモルホリノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
4-（（4-（（（2S,5S）-5-（ヒドロキシメチル）-1,4-ジオキサン-2-イル）メトキシ）フェニル）アミノ）-2-フェニルピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（（1S,4S）-4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）シクロヘキシル）酢酸；
（2R,5S）-5-（（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）メチル）-1,4-ジオキサン-2-カルボン酸；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）酢酸；
2-（1-（3-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
6-（4-（（2-（シクロヘキシルアミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
6-（4-（（5-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）スピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（（1R,4R）-4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）シクロヘキシル）酢酸；
3-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）プロパン酸；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）シクロプロパンカルボン酸；
3-（1-（4-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）プロパン酸；
6-（4-（（2-（4-フルオロフェニル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
6-（5-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
6-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）-2-フルオロフェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-（ピペラジン-1-イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
6-（5-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
6-（4-（（5-オキソ-2-（ピリジン-4-イル）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパン酸；
6-（4-（（2-（アゾカン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）-2-メチルプロパン酸；
2-メチル-2-（1-（4-（（5-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）プロパン酸；
2-（4-（5-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペラジン-1-イル）酢酸；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1,4-ジアゼパン-1-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
3-（1-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）プロパン酸；
6-（5-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
1-（5-オキソ-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボニトリル；
2-（1-（5-オキソ-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-エチルピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-フェニル-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-2-（ピペリジン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（4-（4-（（5-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-1,4-ジアゼパン-1-イル）酢酸；
6-（4-（（2-（4-メチルピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（4-メチルピペリジン-1-イル）-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（3-オキソピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
6-（2-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）エチル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（シクロヘキシル（メチル）アミノ）-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（2-（シクロヘキシル（メチル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）酢酸；
2-（4-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（3-メトキシフェニル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
4-（（4-（2-（1,4-ジアゼパン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-2-（アゼパン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-オキソピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（3-メトキシフェニル）-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（ピペリジン-4-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（5-オキソ-4-（（4-（2-（ピペリジン-4-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
6-（4-（（2-（シクロヘキシル（メチル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸；
4-（（4-（2-（1,4-ジアゼパン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-2-（ピペリジン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-（ピペラジン-1-イル）プロピル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（5-オキソ-4-（（4-（3-（ピペラジン-1-イル）プロピル）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-モルホリノ-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（2,6-ジメチルモルホリノ）-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）プロピル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（（6-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）ピリジン-3-イル）アミノ）-2-（ピペリジン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（（4-（2-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-2-（ピペリジン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-（4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（ジイソプロピルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（5-オキソ-4-（（4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（3-ヒドロキシプロピル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（2-（4-エチルピペラジン-1-イル）エチル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
4-（（4-（2-アミノエトキシ）フェニル）アミノ）-2-（アゼパン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-アミノエトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）エチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（2-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピペリジン-1-イル）エチル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（4-（3-ヒドロキシプロピル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（4-（シアノメチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
3-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）プロパン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-エチルピペラジン-1-イル）エチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル）エチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）エチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）エチル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（4-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
3-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-オキソプロパンニトリル；
2-（1-（4-（（4-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
（ホスホノオキシ）メチル 6-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート；
3-（4-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）プロパン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（ピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（2-ヒドロキシエチル）-2H-テトラゾール-5-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（2-（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
4-（（4-（2H-テトラゾール-5-イル）フェニル）アミノ）-2-（アゼパン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（6-（4-エチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（4-エチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（4-（5-オキソ-4-（（4-（2-（ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペラジン-1-イル）アセトニトリル；
2-（1-（5-オキソ-4-（（6-（ピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-3-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-3-イル）酢酸；
3-（4-（5-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペラジン-1-イル）-3-オキソプロパンニトリル；
2-（5-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-2H-テトラゾール-2-イル）酢酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
3-（4-（5-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペラジン-1-イル）-3-オキソプロパンニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（4-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
3-（4-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペラジン-1-イル）-3-オキソプロパンニトリル；
2-（5-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）-2H-テトラゾール-2-イル）酢酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（6-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
4-（（4-（4-（（2H-テトラゾール-5-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-2-（アゼパン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2H-テトラゾール-5-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（4-（（2H-テトラゾール-5-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（5-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）ピペリジン-3-イル）酢酸；
2-（1-（4-（（6-（4-（2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
4-（（6-（4-（（2H-テトラゾール-5-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）-2-（アゼパン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（6-（4-（（2H-テトラゾール-5-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（4-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン-1-イル）酢酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-アミノエチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（1-（ヒドロキシメチル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（1-（ヒドロキシメチル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（3-ヒドロキシプロピル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（3-ヒドロキシプロピル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（4-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）ピペリジン-1-イル）酢酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-ヒドロキシエチル）-1,4-ジアゼパン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-ヒドロキシエチル）-1,4-ジアゼパン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-エチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-（4-エチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロピル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2,3-ジヒドロキシプロピル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-フルオロエチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-フルオロエチル）ピペラジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（6-（3-ヒドロキシピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（6-（3-ヒドロキシピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4,4-ジフルオロピペリジン（difluoropiperidin）-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4,4-ジフルオロピペリジン（difluoropiperidin）-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-ヒドロキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（3-ヒドロキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-（4-メチルピペラジン-1-イル）-2-オキソエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（3-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（4-メトキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-メトキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-フルオロピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-フルオロピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（（1-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン-4-イル）オキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（ピペリジン-4-イルオキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン ヒドロクロリド；
2-（1-（4-（（4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（3-ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）-1,4-ジアゼパン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（4-（2-フルオロエチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（4-（2-フルオロエチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（3,5-ジメトキシフェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（5-オキソ-4-（（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（3,5-ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
3-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
3-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（3-ヒドロキシプロピル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（3-（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（3-（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-フルオロフェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-フルオロフェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）オキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）オキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（4-（（2-（アゼパン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸；
2-（4-（（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-イル）アミノ）フェノキシ）-2-メチルプロパン酸；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（3,4-ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（3,4-ジメトキシフェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（3-メトキシフェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（3-メトキシフェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（2-メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（5-オキソ-4-（（3,4,5-トリメトキシフェニル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（（1-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジン-4-イル）オキシ）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
ナトリウム（2-（4-（シアノメチル）ピペリジン-1-イル）-4-（（4-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソピリミド[4,5-d]ピリダジン-6（5H）-イル）メチル ホスフェート；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（4-（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（アゼパン-1-イル）-4-（（4-（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン；
2-（1-（4-（（1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（5-オキソ-4-（（2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）アミノ）-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（3-フルオロプロピル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；
2-（1-（4-（（4-（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル；又は
4-（（1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル）アミノ）-2-（アゼパン-1-イル）ピリミド[4,5-d]ピリダジン-5（6H）-オン、
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸 、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸 、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸 、及びカンファースルホン酸、からなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記エステルが、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイルエステルからなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、造血性癌（hematopoietic cancer）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記造血性癌が、リンパ腫である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記リンパ腫が、濾胞性リンパ腫である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記造血性癌が、白血病である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記白血病が、急性骨髄性白血病（AML）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記AMLが、ヒト赤白血病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記造血性癌が、多発性骨髄腫である、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、イブルチニブ（Ibrutinib）に不応性である、請求項５から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、固形腫瘍によって特徴づけられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が膀胱癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が肝臓癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が結腸癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が肺癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（I）の化合物が、2-（1-（4-（（4-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が哺乳動物である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が経口投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が非経口投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が注入によって投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（I）の化合物が、薬学的に許容される担体をさらに含有する剤形で製剤化される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
イン・ビトロ又はイン・ビボで癌細胞の成長及び増殖を阻害する方法であって、癌細胞の成長又は増殖を阻害するのに効果的な量の式（I）の化合物と、癌細胞とを接触させることを含む、方法。
【請求項２８】
腫瘍成長を阻害する方法であって、腫瘍の成長を阻害するのに効果的な量の式（I）の化合物と、腫瘍とを接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本出願は、2015年12月4日に出願された米国仮出願第62/263,398号の出願日の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
臨床的に有用な抗癌薬を同定し、FDAの販売のための承認を得るという課題は、癌患者の薬剤抵抗性の発生によってしばしば深刻化することがある。例えば、イブルチニブ（ibrutinib）は、経口で生物学的に利用可能な特異性の高いブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton tyrosine kinase）（BTK）の阻害剤であり、再発性慢性リンパ性白血病（CLL）及びマントル細胞リンパ腫（MCL）を有する患者の治療のために近年認可された。イブルチニブはまた、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）及びワルデンストレームマクログロブリン血症（Waldenstrom macroglobulinaemia）（WM）を有する患者のサブセットにおいて有効性を示した。しかしながら、複数のB細胞悪性腫瘍における活性にも関わらず、臨床使用が経時的に拡大するにつれて観察される抵抗性の発生が増加するであろうという予測に沿って、一次及び二次抵抗性の症例が現れた。Zhangら、Br. J. Haematol. 170（4）：445-56（2015）。抵抗性の疑いのあるメカニズムは解明されているが（BTK遺伝子におけるC481→S突然変異）、さらなる研究が少なくとも２つの他の細胞メカニズムが抵抗性癌細胞においてイブルチニブの阻害作用を無効にしているようであることを示し、パルボシクリブ（palbociclib）、又はパルボシクリブに次いでイデラリシブ（idelalisib）との組み合わせでイブルチニブを使用する提案を導いた。Sinha、「Overcoming Mantle Cell Lymphoma’s Ibrutinib Resistance」、JNCI、106（11）、2014を参照。
【０００３】
上記に鑑みて、有効な抗癌薬であって、かつ癌患者、例えばその癌がFDA承認の最前線治療に抵抗性又は不応性であると証明されている患者を治療することができる、抗癌薬が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
一態様では、本発明は、癌を治療する方法であって、治療上有効量の式（I）の化合物（式中、R1及びR2は本明細書に定義されている）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０００５】
【化１】
2018535995.tif 000003
【０００６】
本発明の別の態様は、イン・ビトロ又はイン・ビボで癌細胞の成長及び増殖を阻害する方法であって、癌細胞の成長又は増殖を阻害するのに効果的な量の式（I）の化合物と、細胞とを接触させることを含む、方法に関する。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、腫瘍成長を阻害する方法であって、腫瘍の成長を阻害するのに効果的な量の式（I）の化合物と、腫瘍とを接触させることを含む、方法に関する。
【０００８】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療可能な癌、癌細胞及び腫瘍は、非固形腫瘍、例えば、造血性癌（hematopoietic cancer）、例えば白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫、及び固形腫瘍を含む。特定の実施形態では、造血性癌は、B細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（AML）、例えば、ヒト赤白血病である。いくつかの実施形態では、造血性癌を有する対象は、イブルチニブによる治療に不応性であるか、又は不応性になっている。特定の実施形態では、固形腫瘍は、膀胱、結腸、肝臓、腎臓、肺、乳房、卵巣又は子宮頸部（cervix）の腫瘍である。いくつかの実施形態では、式（I）の化合物は、2-（1-（4-（（4-（4-ヒドロキシピペリジン-1-イル）フェニル）アミノ）-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリダジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）アセトニトリル（本明細書においてASN002又は化合物 189としても記載される）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである。
【０００９】
本発明の他の態様及び利点は、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図1は、カスパーゼ3/7アッセイを用いて、ASN002がDLBCL細胞株、Pfeifferにおいてアポトーシスを誘導したことを示すグラフである。データは、処置の24時間後に、ASN002のEC50が120 nMであったことを示している。
【図２】図2は、ASN002がいくつかの血液系悪性腫瘍細胞株において強い抗増殖活性を示したことを示す棒グラフであり、ここでは、データは白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫を表す細胞株で生成された。
【図３】図3は、ASN002が、（Pfeiffer細胞株に由来する）DLBCL異種移植マウスモデルにおける腫瘍成長を阻害したことを示すグラフである。
【図４】図4は、化合物ASN002が、（SU-DHL-6細胞株に由来する）別のDLBCL異種移植マウスモデルにおける腫瘍成長を阻害したことを示すグラフである。
【図５】図5は、ASN002が、（H929細胞株に由来する）多発性骨髄腫のマウスモデルにおける腫瘍成長を阻害したことを示すグラフである。
【図６】図6は、ASN002が、（HEL細胞株に由来する）ヒト赤白血病のマウスモデルにおける後肢麻痺を遅らせたことを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
本発明の方法の実施に有用な化合物は、以下の式（I）によって表され得る：
【００１２】
【化２】
2018535995.tif 000004
【００１３】
本式において、R1は、NR4R5、任意により置換されていてよいC1〜C6アルコキシ、任意により置換されていてよいC6〜C14アリール、任意により置換されていてよいヘテロアリール、任意により置換されていてよい3〜10員の単環式若しくは二環式シクロアルキル、又は任意により置換されていてよい3〜10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリルである。一態様では、3〜4員のシクロアルキル及びヘテロシクリルは、飽和である。別の態様では、シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意により置換されていてよい3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成する。さらなる態様では、シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する。
【００１４】
i. 別の実施形態では、R1は、N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）又はC1〜C6アルコキシである。
【００１５】
ii. さらなる実施形態では、R1は、N（CH（CH3）2）2、N（CH3）2、OCH2CH3、又はOCH3である。
【００１６】
iii. 別の実施形態では、R1は、任意により置換されていてよいフェニルである。
【００１７】
iv. さらに別の実施形態では、R1は、以下の構造である：
【００１８】
【化３】
2018535995.tif 000005
【００１９】
（式中、R22、R23、R24、R25、及びR26は独立して、H、C（O）（C1〜C6アルコキシ）、C（O）OH、O（C1〜C3 ペルフルオロアルキル）、O（C1〜C6 ペルフルオロアルコキシ）、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、（C1〜C6アルキル）ヘテロシクリル、又は（C1〜C6アルキル）CNである）。
【００２０】
v. さらなる実施形態では、R1は、以下のものである：
【化４】
2018535995.tif 000006
【００２１】
vi. さらに別の実施形態では、R1は、任意により置換されていてよい5〜9員の飽和ヘテロシクリルである。
【００２２】
vii. さらなる実施形態では、R1は、以下の構造である：
【００２３】
【化５】
2018535995.tif 000007
【００２４】
（式中、R34、R35、R36、及びR37は独立して、H、C1〜C6アルキル、又はCNであり；Yは、（C（R8）2）x、NR7（C（R8）2）x、O、（S=O）、SO2、又はNR7であり；R7及びR8は独立して、H、C1〜C6アルキル、C（O）OH、（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、C（O）（C1〜C6アルキル）CN、又はCNであり；かつ、xは0〜2である）。
【００２５】
viii. 別の実施形態では、R1は、以下のものである：
【００２６】
【化６】
2018535995.tif 000008
【００２７】
ix. さらなる実施形態では、R1は、以下の構造である：
【００２８】
【化７】
2018535995.tif 000009
【００２９】
（式中、f、g、h、j、及びmは独立して、存在しないか、（CH2）、CH（R3）、Z、又はC=Oであり；R3は、H、C（O）OH、又はC（O）O（C1〜C6アルキル）であり；R45、R46、R47、及びR48は独立して、H又はC1〜C6アルキルであり；かつ、Zは、O、S、SO、SO2、又はNHである）。
【００３０】
x. さらに別の実施形態では、R1は、以下のものである：
【００３１】
【化８】
2018535995.tif 000010
【００３２】
xi. さらなる実施形態では、R1はヘテロアリールである。
【００３３】
xii. さらに別の実施形態では、R1は、チオフェン、ベンゾオキソール（benzooxole）、又はピリジンである。
【００３４】
xiii. さらに別の実施形態では、R1は単環式C3〜C8シクロアルキルである。
【００３５】
xiv. さらなる実施形態では、R1は、いずれも-N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）で任意により置換されていてよいシクロヘプチル又はシクロヘキシルである。
【００３６】
xv. 別の実施形態では、R1は、C（O）（C1〜C6アルキル）CNで置換されたピペリジンである。
【００３７】
xvi. さらなる実施形態では、R1は、以下のものである：
【００３８】
【化９】
2018535995.tif 000011
【００３９】
a. 一実施形態では、R2は、C（O）NR4R5で置換されたフェニルである。
【００４０】
b. 別の実施形態では、R2は、以下のもので置換されたフェニルである
【００４１】
【化１０】
2018535995.tif 000012
【００４２】
c. さらなる実施形態では、R2は、NR4R5で置換されたフェニルである。
【００４３】
d. さらに別の実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルである。
【００４４】
e. 別の実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6員環を形成する。
【００４５】
f. さらなる実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は連結されて、以下の構造のヘテロシクリルを形成する：
【００４６】
【化１１】
2018535995.tif 000013
【００４７】
（式中、R10、R11、R12、及びR13は独立して、H又はC1〜C6アルキルであり；R14は、ハロゲン、OH、C（O）OH、C1〜C6アルコキシ、（C1〜C6アルキル）ハロゲン、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NH（C1〜C6ヒドロキシアルキル）、（C1〜C6アルキル）C（O）N（C1〜C6ヒドロキシアルキル）2、（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）ヘテロアリール、又はヘテロアリールであり；かつ、R18は、C1〜C6ヒドロキシアルキル又は（C1〜C6アルキル）C（O）OHである）。
【００４８】
g. さらなる実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつここで、R4及びR5は連結されて、任意により置換されていてよいピペリジン又はジアゼパンを形成する。
【００４９】
h. 別の実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は連結されて、以下のものを形成する：
【００５０】
【化１２】
2018535995.tif 000014
【００５１】
i. さらなる実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は連結されて、以下の構造のヘテロシクリルを形成する：
【００５２】
【化１３】
2018535995.tif 000015
【００５３】
（式中、a、b、c、d、及びeは独立して、存在しないか、（CH2）、CH（R3）、Z、又はC=Oであり；R3は、H、C（O）OH、C1〜C6ヒドロキシアルキル、又はC（O）O（C1〜C6アルキル）であり；R10、R11、R12、及びR13は独立して、H又はC1〜C6アルキルであり；かつ、Zは、O、S、又はNHである）。
【００５４】
j. さらに別の実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は連結されて、以下のものを形成する：
【００５５】
【化１４】
2018535995.tif 000016
【００５６】
k. さらなる実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は一緒になって、以下の構造のヘテロシクリルを形成する：
【００５７】
【化１５】
2018535995.tif 000017
【００５８】
（式中、R10、R11、R12、及びR13は独立して、H又はC1〜C6アルキルであり；Yは、O又はNR9であり；かつ、R9は、H、C1〜C6アルキル、OH、C（O）OH、C1〜C6ヒドロキシアルキル、（C1〜C6アルキル）NH2、（C1〜C6アルキル）N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）、（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルコキシ）、C（O）（C1〜C6アルキル）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、 C（O）（C1〜C6ヒドロキシアルキル）、C（O）（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）ハロゲン、又は（C1〜C6アルキル）O（C1〜C6アルキル）C（O）（C1〜C6アルキル）NH2であり；ここで、同じ炭素原子に結合した2個の水素原子は、任意により=Oで置換される）。
【００５９】
l. さらに別の実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は一緒になって、任意により置換されていてよいモルホリン又はピペラジンを形成する。
【００６０】
m. さらなる実施形態では、R2は、NR4R5又は（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は一緒になって、以下のものを形成する：
【００６１】
【化１６】
2018535995.tif 000018
【００６２】
n. 別の実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルである。
【００６３】
o. さらなる実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は、（C1〜C6ヒドロキシアルキル）である。
【００６４】
p. さらに別の実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、NR4R5は、以下のものである：
【００６５】
【化１７】
2018535995.tif 000019
【００６６】
q. さらなる実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、R4及びR5は連結されて、任意により置換されていてよい6員環を形成する。
【００６７】
r. さらに別の実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、NR4R5は連結されて、以下の6員環を形成する：
【００６８】
【化１８】
2018535995.tif 000020
【００６９】
（式中、R14は、H、OH、C（O）OH、C1〜C6アルキル、又は（C1〜C6アルキル）CNである）。
【００７０】
s. 別の実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、NR4R5は連結されて、以下の6員環を形成する：
【００７１】
【化１９】
2018535995.tif 000021
【００７２】
（式中、Yは、O又はNR9であり；かつ、R9は、H、C1〜C6アルキル、OH、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C（O）（C1〜C6ヒドロキシアルキル）、C（O）（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）NH2、（C1〜C6アルキル）ハロゲン、C（O）（C1〜C6アルキル）CN又は（C1〜C6アルキル）O（C1〜C6アルキル）C（O）（C1〜C6アルキル）NH2である）。
【００７３】
t. さらなる実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたフェニルであり、かつ、NR4R5は連結されて、以下の6員環を形成する：
【００７４】
【化２０】
2018535995.tif 000022
【００７５】
(式中、a、b、c、d、及びeは独立して、存在しないか、（CH2）、CH（R3）、又はOであり；かつ、R3は、H又はC（O）OHである）。
【００７６】
u. さらに別の実施形態では、R2は、（C1〜C6アルキル）NR4R5で置換されたヘテロアリールである。
【００７７】
v. さらに別の実施形態では、R2は、以下のものである：
【００７８】
【化２１】
2018535995.tif 000023
【００７９】
w. さらなる実施形態では、R2は、NR4R5で置換されたヘテロアリールである。
【００８０】
x. さらに別の実施形態では、R2は、NR4R5で置換されたヘテロアリールであり、かつ、ヘテロアリールはピリジンである。
【００８１】
y. さらなる実施形態では、R2は、以下の構造である：
【００８２】
【化２２】
2018535995.tif 000024
【００８３】
z. 別の実施形態では、R2は、以下の構造である：
【００８４】
【化２３】
2018535995.tif 000025
【００８５】
（式中、R80は、OH、-（C1〜C6アルキル）CN、C1〜C6ヒドロキシアルキル、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）ヘテロ環又は-（C1〜C6アルキル）C（O）OHである）。
【００８６】
aa. さらなる実施形態では、R2は、以下の構造である：
【００８７】
【化２４】
2018535995.tif 000026
【００８８】
（式中、pは1〜6であり；かつ、R81はH又はC（O）OHである）。
【００８９】
bb. 別の実施形態では、R2は、以下の構造である：
【００９０】
【化２５】
2018535995.tif 000027
【００９１】
（式中、R90は、H、C1〜C6アルキル、C（O）（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、又はC（O）C1〜C6ヒドロキシアルキルである）。
【００９２】
cc. さらに別の実施形態では、式中、R2は、１つ又は複数のC1〜C6アルコキシ、（C1〜C6アルキル）ハロゲン、C1〜C6 トリフルオロアルコキシ、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、ハロゲン、任意により置換されていてよいC3〜C8シクロアルキル、任意により置換されていてよいヘテロシクリル、任意により置換されていてよいヘテロアリール、-O-（C1〜C6アルキル）C（O）OH、-O-（C1〜C6アルキル）NR4R5、-O（任意により置換されていてよいヘテロ環）、-O（C1〜C6アルキル）N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）、-O（C1〜C6アルキル）NH2、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-O（C1〜C6ヒドロキシアルキル）、-O（C1〜C6アルキル）C（O）OH、-C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルコキシ、-O（ヘテロ環）（C1〜C6ヒドロキシアルキル）、-SO2（C1〜C6アルキル）、又は-（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルコキシ）ハロゲンで置換されたフェニルである。
【００９３】
dd. さらなる実施形態では、式中、R2は、以下の構造である：
【００９４】
【化２６】
2018535995.tif 000028
【００９５】
（式中、R6は、H、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、又は（C1〜C6アルキル）CNである）。
【００９６】
ee. さらに別の実施形態では、R2は、以下の構造である：
【００９７】
【化２７】
2018535995.tif 000029
【００９８】
（式中、zは、1、2、3、4、5、又は6である）。
【００９９】
ff. 別の実施形態では、R2は、以下の構造である：
【０１００】
【化２８】
2018535995.tif 000030
【０１０１】
（式中、R6は、H又は（C1〜C6アルキル）C（O）OHである）。
【０１０２】
gg. さらなる実施形態では、R2は-O（C1〜C6アルキル）NR4R5である。
【０１０３】
hh. さらに別の実施形態では、R2は、以下の構造である：
【０１０４】
【化２９】
2018535995.tif 000031
【０１０５】
（式中、yは2〜6であり；かつ、R50は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、又は-（C1〜C6アルキル）C（O）OHである）。
【０１０６】
ii. さらなる実施形態では、R2は、以下の構造である：
【０１０７】
【化３０】
2018535995.tif 000032
【０１０８】
（式中、mは2〜6であり；yは0又は1であり；ZはO又はNR60であり；かつ、R60は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-（C1〜C6アルキル）CN、-（C1〜C6アルキル）C（O）OH、-（C1〜C6アルキル）CONH2、又は-C（O）（C1〜C6アルキル）OHであり；ここで、窒素環の１個の炭素原子に結合した2個の水素原子は、オキソ又は任意により置換されていてよい3〜8員のスピロ環（spirocyclic ring）で置換される。
【０１０９】
jj. さらに別の実施形態では、R2は、以下の構造である：
【０１１０】
【化３１】
2018535995.tif 000033
【０１１１】
（式中、rは2〜6であり；かつ、R70は、H、C（O）OH又はC1〜C6ヒドロキシアルキルである）。
【０１１２】
kk. さらなる実施形態では、R2は、以下のものである：
【０１１３】
【化３２】
2018535995.tif 000034
【０１１４】
ll. 別の実施形態では、R2は、-O-（C1〜C6アルキル）-ヘテロ環で置換されたアリールである。
【０１１５】
mm. さらなる実施形態では、R2は、以下のものである：
【０１１６】
【化３３】
2018535995.tif 000035
【０１１７】
いくつかの実施形態では、R1が、NR4R5、任意により置換されていてよいC1〜C6アルコキシ、任意により置換されていてよいC6〜C14アリール、任意により置換されていてよいヘテロアリール、任意により置換されていてよい3〜10員の単環式若しくは二環式シクロアルキル、又は任意により置換されていてよい3〜10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリルである、式（I）の化合物が提供される。3〜4員のシクロアルキル及びヘテロシクリル環は、飽和である。シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意により置換されていてよい3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成する。付加的に又は代替的に、シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する。R2は、フェニル、あるいは骨格中に少なくとも１つのN又はNHを含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、R2は１つ又は複数のR19で任意により置換されていてよく、R2が4-ピリジルである場合、4-ピリジルは第2位のカルボニル置換基を欠いている。R19は、NR4R5、（C1〜C6アルキル）NR4R5、C1〜C6アルキル、C（O）NR4R5、１つ又は複数のR21で置換されたC3〜C8シクロアルキル、あるいは１つ又は複数のR21で置換されたヘテロシクリルである。R21は、（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、又は（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2である。R4及びR5は独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、及び（C1〜C6アルキル）N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）のうちから選択される。あるいは、R4及びR5は連結されて、任意により１つ又は複数のO、S（O）n、又はNR9をさらに含む任意により置換されていてよい3〜8員のヘテロシクリルを形成する。R9は、H、OH、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2、C（O）（C1〜C6アルキル）NH2、C（O）（C1〜C6アルキル）OH、C1〜C6ヒドロキシアルキル、又はC1〜C6アルキルであり、かつ、nは0〜2である。一実施形態では、R9はCH2CH2OHである。ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、１つ又は複数のR20で任意により置換されていてよい3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成する。R20は、C（O）O（C1〜C6アルキル）、C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、又は（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2である。代替的に又は付加的に、R9のヘテロシクリル又はシクロアルキルのいずれかの同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する；又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、R1が、NR4R5、C1〜C6アルコキシ、任意により置換されていてよいフェニル、ヘテロアリール、任意により置換されていてよい3〜10員のシクロアルキル、又は任意により置換されていてよい3〜10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリルである、式（I）の化合物が提供される。シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意により置換されていてよい3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成する。付加的に又は代替的に、シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する。R2は、フェニル又はピラゾールであり、ここで、R2は、１つ又は複数のR19で任意により置換されていてよい。R19は、NR4R5、（C1〜C6アルキル）NR4R5、C1〜C6アルキル、C（O）NR4R5、１つ又は複数のR21で置換されたC3〜C8シクロアルキル、あるいは１つ又は複数のR21で置換されたヘテロシクリルである。R21は、（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2である。R4及びR5は、（a）独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、及び（C1〜C6アルキル）N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）のうちから選択されるか、あるいは（b）連結されて、任意により１つ又は複数のO、S（O）n、又はNR9をさらに含む任意により置換されていてよい3〜8員のヘテロシクリルを形成する。R9は、H、OH、C1〜C6ヒドロキシアルキル、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2、C（O）（C1〜C6アルキル）NH2、C（O）（C1〜C6アルキル）OH、又はC1〜C6アルキルであり、かつ、nは0〜2である。一実施形態では、R9はCH2CH2OHである。ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで任意により置換されて、１つ又は複数のR20で任意により置換されていてよいスピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成する。R20は、C（O）O（C1〜C6アルキル）、C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、又は（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2である。代替的に又は付加的に、ヘテロシクリル（b）又はシクロアルキルの同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する；又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、R1が、NR4R5、C1〜C6アルコキシ、C（O）O（C1〜C6アルキル）、C（O）OH、O（C1〜C3ペルフルオロアルキル）、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、CH2-ヘテロシクリル、又はCH2CNで任意により置換されていてよいフェニル、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、C1〜C6アルキル、CN、C（O）OH、又は（C1〜C6アルキル）CNで任意により置換されていてよい5〜8員のシクロアルキル、ヘテロアリール、又は3〜10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリルである、式（I）の化合物が提供される。シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意により置換されていてよい3〜6員のシクロアルキル又はヘテロシクリルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクリルを形成する。付加的に又は代替的に、シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する。R2はフェニル又はピラゾールであり、ここで、R2は、１つのR19で任意により置換されていてよい。R19は、NR4R5、（C1〜C6アルキル）NR4R5、C1〜C6アルキル、C（O）NR4R5、１つ又は複数のR21で置換されたC3〜C8シクロアルキル、あるいは１つ又は複数のR21で置換されたヘテロシクリルである。R21は、（C1〜C6アルキル）CN、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、又は（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2である。R4及びR5は、（a）独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、及び（C1〜C6アルキル）N（C1〜C6アルキル）（C1〜C6アルキル）のうちから選択される。R4及びR5はまた、（b）連結されて、任意により１つ又は２つのO、S（O）n、又はNR9をさらに含む5〜8員のヘテロシクリルを形成する。R9は、H、OH、C1〜C6ヒドロキシアルキル（C1〜C6アルキル）C（O）OH、C（O）（C1〜C6アルキル）NH2、C（O）（C1〜C6アルキル）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2、又はC1〜C6アルキルであり、かつ、nは0〜2である。一実施形態では、R9はCH2CH2OHである。ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、１つ又は複数のR20で任意により置換されていてよい3〜5員のシクロアルキルで、任意により置換されて、スピロシクロアルキルを形成する。R20は、C（O）O（C1〜C6アルキル）、C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）OH、（C1〜C6アルキル）C（O）NH2、（C1〜C6アルキル）C（O）NHCH2CH2OH、又は（C1〜C6アルキル）C（O）N（CH2CH2OH）2である。代替的に又は付加的に、ヘテロシクリル（b）又はシクロアルキル（b）の同じ原子上の水素原子は、Oで任意により置換されて、オキソ置換基を形成する；又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【０１２０】
本発明の実施に有用ないくつかの化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有し、本発明は、そのような化合物のそれぞれ別個のエナンチオマー並びにエナンチオマーの混合物の使用を含む。複数のキラル中心が本発明の化合物中に存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心のそれぞれ可能な組み合わせでの化合物（複数）、並びに全ての可能なそのエナンチオマー及びジアステレオマー混合物の使用を含む。特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、及びラセミ体が意図される。光学活性形態を調製する方法は当該技術分野でよく知られており、例えば、ラセミ体の分割により、又は光学活性出発物質からの合成による。
【０１２１】
文脈が別段指示しない限り、以下の定義が本発明に有用な化合物と関連して使用される。一般に、所与の基に存在する炭素原子の数は、「Cx〜Cy」で指定され、ここで、x及びyはそれぞれ下限及び上限である。例えば、「C1〜C6」として指定された基は、1〜6個の炭素原子を含む。本明細書の定義で使用される炭素数は、炭素骨格及び炭素分枝を指すが、アルコキシ置換などのような置換基の炭素原子を含まない。別段指示しない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名法は、左から右へ、官能基の末端部分に続いて結合点に隣接する官能基を命名することによって達成される。例えば、置換基 「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（C6〜C14アリール）-（C1〜C6アルキル）-O-C（O）-という基を指す。本明細書に定義されていない用語は当業者によって帰属される意味を有する。
【０１２２】
「アルキル」は、指示された数の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖であり得る炭化水素鎖を指し、例えば、C1〜Cl2アルキル基は、その中に1〜12個（両端を含む）の炭素原子を有し得る。C1〜C6アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられる。C1〜C8アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-メチルヘキサ-1-イル、2,3-ジメチルペンタ-2-イル、3-エチルペンタ-1-イル、オクチル、2-メチルヘプタ-2-イル、2,3-ジメチルヘキサ-1-イル、及び2,3,3-トリメチルペンタ-1-イルが挙げられる。アルキル基は、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、NH2、（アルキル）NH、（アルキル）（アルキル）N-、-N（アルキル）C（O）（アルキル）、-NHC（O）（アルキル）、-NHC（O）H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、CN、OH、アルコキシ、アルキル、C（O）OH、-C（O）O（アルキル）、-C（O）（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル-、-OC（O）（アルキル）、カルボキシアミドアルキル（カルボキシアミドアルキル-）、及びNO2の１つ又は複数で置換され得る。
【０１２３】
「アルコキシ」は、基R-O-を指し、ここで、Rは上記で定義したアルキル基である。例示的なC1〜C6アルコキシ基としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-プロポキシ、n-ブトキシおよびt-ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、OH、アルコキシ、NH2、（アルキル）アミノ-、ジ（アルキル）アミノ-、（アルキル）C（O）N（C1〜C3アルキル）-、（アルキル）カルボキシアミド-、HC（O）NH-、H2NC（O）-、（アルキル）NHC（O）-、ジ（アルキル）NC（O）-、CN、C（O）OH、（アルコキシ）カルボニル-、（アルキル）C（O）-、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（C1〜C6アルキル）-、（アルキル）カルボキシル-、カルボキシアミドアルキル-、又はNO2の１つ又は複数で置換され得る。
【０１２４】
アリールは、芳香族6〜14員炭化水素基を指す。C6〜C14アリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル及びアセナナフチルが挙げられる。C6〜C10アリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、ビフェニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換であるか、あるいは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、OH、ヒドロキシアルキル、-O-（ヒドロキシアルキル）、-O-（アルキル）-C（O）OH、-（アルキル）-（アルコキシ）-ハロゲン、NH2、アミノアルキル-、ジアルキルアミノ-、C（O）OH、-C（O）O-（アルキル）、-OC（O）（アルキル）、-O-（アルキル）-N（アルキル）（アルキル）,N-アルキルアミド-、-C（O）NH2、（アルキル）アミド-、NO2、（アリール）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）アミノ、（アルコキシ）カルボニル-、（アルキル）アミド-、（アルキル）アミノ、アミノアルキル-、アルキルカルボキシル-、（アルキル）カルボキシアミド-、（アリール）アルキル-、（アリール）アミノ-、シクロアルケニル、ジ（アルキル）アミノ-、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-、ヘテロシクリル、-O-（ヘテロシクリル）、ヘテロシクリル（アルキル）-、（ヒドロキシアルキル）NH-、（ヒドロキシアルキル）2N、-SO2（アルキル）又はスピロ置換基、の１つ又は複数で置換され得る。
【０１２５】
用語「二環（bicycle）」又は「二環式」は、本明細書で使用される場合、２つの縮合環を特徴とする分子を指し、斯かる環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。一実施形態では、環は2個の原子間の結合を介して縮合している。そこから形成される二環式部分は、環の間の結合を共有する。別の実施形態では、二環式部分は、環の原子の配列を横切る２つの環の融合によって形成されて、橋頭を形成する。同様に、「架橋（bridge）」は、多環式化合物中の2つの橋頭を接続する１つ又は複数の原子の非分枝鎖である。別の実施形態では、二環式分子は「スピロ」又は「スピロ環」部分である。スピロ環基は、炭素環又は複素環部分の単一の炭素原子にスピロ環部分の単一の炭素原子を介して結合した、炭素環又は複素環である。一実施形態では、スピロ環基はシクロアルキルであり、かつ別のシクロアルキルに結合している。別の実施形態では、スピロ環基はシクロアルキルであり、かつヘテロシクリルに結合している。さらなる実施形態では、スピロ環基はヘテロシクリルであり、かつ別のヘテロシクリルに結合している。さらに別の実施形態では、スピロ環基はヘテロシクリルであり、かつシクロアルキルに結合している。
【０１２６】
「（アリール）アルキル」は、アルキル基の水素原子の１つ又は複数が、上記で定義したアリール基で置換されている、上記で定義したアルキル基を指す。（C6〜C14アリール）アルキル-部分としては、ベンジル、ベンズヒドリル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチルなどが挙げられる。（アリール）アルキル基は、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、CN、NH2、OH、（アルキル）アミノ-、ジ（アルキル）アミノ-、（アルキル）C（O）N（アルキル）-、（アルキル）カルボキシアミド-、HC（O）NH-、H2NC（O）-、（アルキル）NHC（O）-、ジ（アルキル）NC（O）-、CN、OH、アルコキシ、アルキル、C（O）OH、（アルコキシ）カルボニル-、（アルキル）C（O）-、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）-、（アルキル）カルボキシル-、カルボキシアミドアルキル-、又はNO2の１つ又は複数で置換され得る。
【０１２７】
「（アルコキシ）カルボニル-」は、アルキル-O-C（O）-という基を指す。例示的な（C1〜C6アルコキシ）カルボニル-基としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-プロポキシ、n-ブトキシ及びt-ブトキシが挙げられる。（アルコキシ）カルボニル基 は、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、OH、NH2、（アルキル）アミノ-、ジ（アルキル）アミノ-、（アルキル）C（O）N（アルキル）-、（アルキル）カルボキシアミド-、HC（O）NH-、H2NC（O）-、（アルキル）NHC（O）-、ジ（アルキル）NC（O）-、CN、アルコキシ、C（O）OH、（アルコキシ）カルボニル-、（アルキル）C（O）-、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）-、（アルキル）カルボキシル-、カルボキシアミドアルキル-、又はNO2の１つ又は複数で置換され得る。
【０１２８】
「（アルキル）アミド-」は、-C（O）NH-基であって、前記基の窒素原子が上記で定義したC1〜C6アルキル基に結合している基を指す。（C1〜C6アルキル）アミド-基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、-C（O）NHCH3、-C（O）NHCH2CH3、-C（O）NHCH2CH2CH3、-C（O）NHCH2CH2CH2CH3、-C（O）NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C（O）NHCH（CH3）2、-C（O）NHCH2CH（CH3）2、-C（O）NHCH（CH3）CH2CH3、-C（O）NH-C（CH3）3及び-C（O）NHCH2C（CH3）3が挙げられる。
【０１２９】
「（アルキル）アミノ-」は、-NH基であって、前記基の窒素原子が上記で定義したアルキル基に結合している基を指す。（C1〜C6アルキル）アミノ-基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、CH3CH2CH2CH2NH-、（CH3）2CHNH-、（CH3）2CHCH2NH-、CH3CH2CH（CH3）NH-及び（CH3）3CNH-が挙げられる。（アルキル）アミノ基は、非置換であるか、あるいは、アルキル部分上で、ハロゲン、NH2、（アルキル）アミノ-、ジ（アルキル）アミノ-、（アルキル）C（O）N（アルキル）-、（アルキル）カルボキシアミド-、HC（O）NH-、H2NC（O）-、（アルキル）NHC（O）-、ジ（アルキル）NC（O）-、CN、OH、アルコキシ、アルキル、C（O）OH、（アルコキシ）カルボニル-、（アルキル）C（O）-、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）-、（アルキル）カルボキシル-、カルボキシアミドアルキル-、又はNO2の１つ又は複数で置換され得る。
【０１３０】
「アミノアルキル-」は、アルキル基の水素原子の１つ又は複数が-NH2で置換されており；NH2の一方又は両方のHが置換基により置換されていてもよい、上記で定義したアルキル基を指す。
【０１３１】
「アルキルカルボキシル-」は、カルボキシル（C（O）-O-）官能基の酸素原子を介して親構造に結合されている上記定義のアルキル基を指す。（C1〜C6アルキル）カルボキシル-の例としては、アセトキシ、プロピオノキシ（propionoxy）、及びイソペンチルカルボキシルが挙げられる。
【０１３２】
「（アルキル）カルボキシアミド-」は、-NHC（O）-基であって、前記基のカルボニル炭素原子が、上記で定義したC1〜C6アルキル基に結合している基を指す。（C1〜C6アルキル）カルボキシアミド-基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、-NHC（O）CH3、-NHC（O）CH2CH3、-NHC（O）CH2CH2CH3、-NHC（O）CH2CH2CH2CH3、-NHC（O）CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC（O）CH（CH3）2、-NHC（O）CH2CH（CH3）2、-NHC（O）CH（CH3）CH2CH3、-NHC（O）-C（CH3）3及び-NHC（O）CH2C（CH3）3が挙げられる。
【０１３３】
「（アリール）アミノ」は、アリールが上記で定義したものである、式（アリール）-NH-のラジカルを指す。「（アリール）オキシ」は、基Ar-O-（ここで、Arは上記で定義したアリール基である）を指す。
【０１３４】
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、部分飽和、単環式、二環式又は多環式炭化水素の3〜12員環系を指す。C3〜C12シクロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン（decahydronaphthalen）-1-イル、オクタヒドロ-1H-インデン-2-イル、デカヒドロ-1H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル、及びドデカヒドロス（dodecahydros）-インダセン-4-イルが挙げられる。C3〜C10シクロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン-1-イル、及びオクタヒドロ-1H-インデン-2-イルが挙げられる。C3〜C8シクロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びオクタヒドロペンタレン-2-イルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、NH2、（アルキル）NH、（アルキル）（アルキル）N-、-N（アルキル）C（O）（アルキル）、-NHC（O）（アルキル）、-NHC（O）H、-C（O）NH2、-C（O）NH（アルキル）、-C（O）N（アルキル）（アルキル）、CN、OH、アルコキシ、アルキル、C（O）OH、-C（O）O（アルキル）、-C（O）アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル-、-OC（O）（アルキル）、カルボキシアミドアルキル-、及びNO2の１つ又は複数で置換され得る。さらに、炭素環の同じ炭素原子上の任意の２つの水素原子の各々は、酸素原子によって置換されて、オキソ（=O）置換基を形成し得る。
【０１３５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、-F、-Cl、-Br及び-Iを指す。
【０１３６】
「C1〜C6ハロアルキル」は、C1〜C6アルキル基の水素原子の１つ又は複数が、F、Cl、Br、又はIで置換されている、上記で定義したC1〜C6アルキル基を指す。各置換は、F、Cl、Br、又はIから独立して選択され得る。C1〜C6 ハロアルキル-基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、-CH2F、-CCl3、-CF3、CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH（Br）CH3、-CH2CH（Cl）CH2CH3、-CH（F）CH2CH3及び-C（CH3）2（CH2Cl）が挙げられる。
【０１３７】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子の酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式、二環式、又は多環式芳香環系を指す。C1〜C9ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、N-メチルピロール、ピラゾール、N-メチルピラゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1-メチル-1,2,4-トリアゾール、1H-テトラゾール、1-メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、N-メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンが挙げられる。二環式C1〜C9ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリダジン環が5又は6員単環式ヘテロアリール環に縮合しており、当該ヘテロアリール環が、環中に１個又は２個の窒素原子、環中に1個の酸素原子又は1個の硫黄原子のいずれかとともに1個の窒素原子、あるいは1個のO又はS環原子を有するものを含む。単環式C1〜C4 ヘテロアリール基の例としては、2H-テトラゾール、3H-1,2,4-トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、及びピロールが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、OH、CN、ヒドロキシアルキル、NH2、アミノアルキル-、ジアルキルアミノ-、C（O）OH、-C（O）O-（アルキル）、-OC（O）（アルキル）、N-アルキルアミド-、-C（O）NH2、（アルキル）アミド-、-NO2、（アリール）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）アミノ、（アルコキシ）カルボニル-、（アルキル）アミド-、（アルキル）アミノ、アミノアルキル-、アルキルカルボキシル-、（アルキル）カルボキシアミド-、（アリール）アルキル-、（アリール）アミノ-、シクロアルケニル、ジ（アルキル）アミノ-、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（hetyerocyclyl）（アルキル）-、（ヒドロキシアルキル）NH-、（ヒドロキシアルキル）2N又はスピロ置換基の１つ又は複数で置換され得る。
【０１３８】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である単環式、二環式、多環式、又は架橋頭分子を指す。ヘテロ環は飽和であっても、又は部分飽和であってもよい。C1〜C9ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されるものではないが、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、オキサジン、5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-オキサ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、7-オキサ-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,7-ジオキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,6-ジオキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、5,7-ジオキサ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、6,8-ジオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル、1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル、3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル-、7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル、9-オキサ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル、3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル、チアジン、ジチアン及びジオキサン、が挙げられる。企図されるヘテロ環又は環系は、最小で3員を有する。それゆえ、例えば、C1ヘテロシクリル基としては、これらに限定されるものではないが、オキサジラニル、ジアジリジニル、及びジアジリニルが挙げられ、C2ヘテロシクリル基としては、これらに限定されるものではないが、アジリジニル、オキシラニル及びジアゼチジニルが挙げられ、C9ヘテロシクリル基としては、これらに限定されるものではないが、アゼカニル、テトラヒドロキノリニル、及びペルヒドロイソキノリニルが挙げられることになる。ヘテロシクリル基 は、非置換であるか、あるいは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、OH、ヒドロキシアルキル、-C（O）-（ヒドロキシアルキル）、NH2、アミノアルキル-、ジアルキルアミノ-、C（O）OH、-C（O）O-（アルキル）、-OC（O）（アルキル）、N-アルキルアミド-、-C（O）NH2、（アルキル）アミド-、-C（O）-（アルキル）-CN、（アルキル）-CN、又はNO2の１つ又は複数で置換され得る。
【０１３９】
「ヘテロシクリル（アルキル）-」は、アルキル基の水素原子の１つ又は複数が、上記で定義したヘテロ環基で置換されている、上記で定義したアルキル基を指す。ヘテロシクリル（C1〜C6アルキル）-部分は、1-ピペラジニルエチル、4-モルホリニルプロピル、6-ピペラジニルヘキシル、などを含む。ヘテロシクリル（アルキル）基は、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、NH2、（アルキル）アミノ-、ジ（アルキル）アミノ-、（アルキル）C（O）N（アルキル）-、（アルキル）カルボキシアミド-、HC（O）NH-、H2NC（O）-、（アルキル）NHC（O）-、ジ（アルキル）NC（O）-、CN、OH、アルコキシ、アルキル、C（O）OH、（アルコキシ）カルボニル-、（アルキル）C（O）-、4-〜7員の単環式ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルの１つ又は複数で置換され得る。
【０１４０】
「ヘテロアリール（アルキル）」は、アルキル基に結合しているヘテロアリールを指し、ヘテロアリールは上記で定義されている。
【０１４１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の１つ又は複数がOH基で置換されている、上記で定義したアルキル基を指す。C1〜C6ヒドロキシアルキル部分の例としては、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH（OH）CH2OH、-CH2CH（OH）CH3、-CH（CH3）CH2OH及び高級同族体（higher homologs）が挙げられる。
【０１４２】
「ペルフルオロアルキル-（Perfluoroalkyl-）」は、2個以上のフッ素原子を有する上記定義のアルキル基を指す。C1〜C6 ペルフルオロアルキル-基の例としては、CF3、CH2CF3、CF2CF3及びCH（CF3）2が挙げられる。
【０１４３】
代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、塩化物塩、コリン塩、クエン酸、エジシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、カリウム塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、及び硫酸塩が挙げられる。代表的な薬学的に許容されるエステルは、ヒドロキシル基を有する式（I）の化合物のアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ニコチノイル及びフェニルアセチルエステル誘導体を含む。
【０１４４】
本発明の方法に有用であり得る式（I）の範囲内にある特定の化合物の例を、以下の表Iに記載する。
【０１４５】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表１−５０】
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【表１−５１】
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【表１−５２】
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【表１−５３】
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【表１−５４】
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【表１−５５】
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【表１−５６】
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【表１−５７】
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【表１−５８】
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【表１−５９】
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【表１−６０】
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【表１−６１】
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【表１−６２】
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【表１−６３】
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【表１−６４】
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【表１−６５】
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【表１−６６】
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【表１−６７】
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【表１−６８】
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【表１−６９】
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【表１−７０】
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【表１−７１】
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【表１−７２】
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【表１−７３】
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【表１−７４】
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【表１−７５】
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【表１−７６】
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【表１−７７】
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【表１−７８】
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【表１−７９】
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【表１−８０】
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【表１−８１】
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【表１−８２】
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【表１−８３】
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【表１−８４】
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【表１−８５】
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【表１−８６】
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【表１−８７】
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【表１−８８】
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【表１−８９】
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【表１−９０】
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【表１−９１】
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【表１−９２】
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【表１−９３】
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【表１−９４】
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【表１−９５】
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【表１−９６】
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【表１−９７】
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【表１−９８】
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【表１−９９】
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【表１−１００】
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【表１−１０１】
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【表１−１０２】
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【表１−１０３】
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【表１−１０４】
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【表１−１０５】
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【０１４６】
式（I）の化合物の調製方法、並びに表1に記載された特定の化合物の調製方法は、米国特許第8,729,079号明細書に開示されている。
【０１４７】
本発明の方法を実施するために、式（I）の化合物は、単独（非希釈（neat））で又は任意により他の薬学的に不活性（inert）又は不活性（inactive）な成分と共に、所望の剤形に適切に製剤化され得る。それは、単独で、又はイン・ビトロの用途に適した組成物で使用され得る。一実施形態では、薬学的に不活性又は不活性な成分は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。本発明はまた、式（I）の化合物を、１つ又は複数の治療剤、例えば、抗癌剤と組み合わせることを企図する（例えば、同じ剤形で、又は同じ治療レジメンで）。さらなる実施形態では、式（I）の化合物は、１つ又は複数の不活性/不活性成分及び１つ又は複数の治療剤と組み合わせることができる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、対象の癌を治療し、又は（イン・ビボで又はイン・ビトロで）癌細胞の成長及び増殖を阻害し、又は腫瘍成長を阻害する（「抗癌効果」と総称され得る）ために有効な量の式（I）の化合物を含む。具体的には、（上述した）治療効果を達成するための式（I）の化合物の投与量は、処方、薬剤の薬理学的効力、患者の年齢、体重及び性別、治療される状態、患者の症状の重症度、特定の式（I）の化合物、及び送達経路などの要因に依存し得る。投与量は、例えば患者の応答パターンに応じて調整することができる。式（I）の化合物の治療及び投与量は、単位剤形で投与されること、並びに、当業者は単位剤形を調整し、従って活性の相対レベルを反映するであろうことも企図される。使用される特定の投与量に関する決定（及び1日当たり投与されるべき回数）は、通常の技能を有する医師の裁量の範囲内であり、かつ、所望の治療効果を得るために特定の状況に対する投与量の滴定によって変化してもよい。患者の抗癌効果を達成するための式（I）の化合物の有効量は、約1〜約1000 mgの一日用量、及びいくつかの実施形態では約5〜約500 mgの一日用量、及びいくつかの他の実施形態では、約10〜約100 mgの一日用量の範囲であり得る。
【０１４９】
治療上有効量は、規則的なスケジュールで、すなわち、毎日未満、毎日、毎週、毎月、又は毎年、あるいは、様々な投与日、週間、月等を有する不規則なスケジュールで提供され得る。あるいは、投与されるべき治療上有効量は変化し得る。一実施形態では、初回投与のための治療上有効量は、その後の投与の１つ又は複数のための治療上有効量よりも高くてもよい。別の実施形態では、初回投与のための治療上有効量は、その後の投与の１つ又は複数のための治療上有効量よりも低くてもよい。同等の投与量が、例えば、約2時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎、約24時間毎、約36時間毎、約48時間毎、約72時間毎、約毎週、約2週間毎、約3週間毎、約毎月、約2ヶ月毎、約3ヶ月毎及び約6ヶ月毎を含む、様々な期間にわたって投与され得る。抗癌療法の完了経過に対応する投与量の数及び頻度は、医療従事者の判断に従って決定されることになる。本明細書に記載の治療上有効量は、所与の期間に投与される総量を指し、従って、複数の式（I）の化合物が投与される場合、治療上有効量は投与される総量に対応する。
【０１５０】
式（I）の化合物は、それが選択された特定の癌状態を考慮して、任意の医学的に許容される経路によって投与され得る。式（I）の化合物は、他の経路のうち、経口的に、注入（血管内、例えば静脈内又は動脈内を含む）によって、吸入（鼻腔内及び気管内）、眼内、経皮的（単純な受動拡散製剤を介して、又は、例えば、イオントフォレーシス、マイクロニードルによるマイクロポレーション、ラジオ周波数アブレーション（radio-frequency ablation）などを用いる促進送達を介して）、血管内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、直腸、及び膣に、送達され得る。いくつかの実施形態では、式（I）の化合物は、注入により、経口的又は局所的に投与され得る。
【０１５１】
式（I）の化合物は、単独で、すなわち非希釈で投与され得る。それは、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤（「担体」と総称される）も含む製剤として投与することもできる。薬学的な担体の量は、式（I）の化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準的な薬理学的プラクティスを含み得る要因によって決定される。担体は、乾燥（固体）又は液体形態であってもよい。液体医薬組成物は典型的には、滅菌溶液又は懸濁液である。液体担体が非経口投与に利用される場合、それらは望ましくは滅菌液である。液体担体は典型的には、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ及びエレキシルを調製するのに利用される。様々な好適な液体担体が知られており、当業者によって容易に選択され得る。そのような担体は、例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、生理食塩水、緩衝生理食塩水、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（HPβCD）、n-ドデシル-β-D-マルトシド（DDM）及びその混合物を含み得る。一実施形態では、式（I）の化合物は液体担体に溶解する。別の実施形態では、式（I）の化合物は液体担体中に懸濁される。製剤分野の当業者は、投与経路に応じて好適な液体担体を選択することができるであろう。あるいは、式（I）の化合物は、固体担体で製剤化されてもよく、様々な固体担体及び賦形剤が当業者に知られている。一実施形態では、組成物は、単位剤形、すなわち、錠剤又はカプレットに圧縮されてもよい。別の実施形態では、組成物は、単位剤形、すなわちカプセルに添加されてもよい。さらなる実施形態では、組成物は粉末としての投与のために製剤化されてもよい。固体担体は様々な機能を果たし得る、すなわち、以下に記載の賦形剤の２つ以上の機能を果たし得る。例えば、固体担体は、香味剤、希釈剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る。
【０１５２】
担体のさらなる例としては、アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、被覆剤、着色剤、圧縮助剤、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）、エモリエント剤、カプセル化材料、充填剤、造粒剤、金属キレート剤、浸透圧調節剤、pH調整剤（例えば、水酸化ナトリウム）、保存剤、吸着剤、安定化剤、懸濁化剤、シロップ剤、浸透促進剤（例えば、ヒドロキシポリエトキシドデカン、DMSO、DMAC、DDM等）及び増粘剤（例えば、カルボキシポリメチレン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）及び粘度調節剤が挙げられる。例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、第5版、Eds.： Rowe、Sheskey、及びOwen、APhA Publications（Washington、DC）、December 14、2005に記載された賦形剤を参照のこと。
【０１５３】
式（I）の化合物は、放出調節を達成するように製剤化されてもよい。「放出調節（Modified-release）」とは、本明細書で使用される場合、例えばある期間、例えば、少なくとも約8時間（例えば、延長送達（extended delivery））から少なくとも約12時間（例えば、持続的送達（sustained delivery））にわたって制御される式（I）の化合物の送達を指す。さもなければ、本発明の製剤は、即時放出（例えば、約1時間未満、又は約2時間未満で達成される治療レベル）を可能にし得る。
【０１５４】
本発明の方法は、治療上有効量の式（I）の化合物を対象に投与すること、あるいはそれを必要とする癌細胞又は腫瘍に接触させることを伴ってもよい。本明細書で使用される場合、用語「癌」は、細胞集団が未制御の細胞成長によって特徴づけられる、対象の生理学的状態を指すか又は説明する。本明細書で使用される場合、用語「対象」は、任意の動物（例えば、哺乳動物）を指し、例えば、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ及びゴリラ）、家畜（例えば、イヌ及びネコ）、齧歯類（例えば、マウス、ラット及びモルモット）、家畜（例えば、ウシ及びブタ）、ウマ類（equines）などを含み、本明細書に記載された特定の治療又はプロトコルの受容者となる。典型的には、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象である対象に関して本明細書で互換的に使用される。一実施形態では、治療されるべき哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、癌患者（例えば、ヒト癌患者）は、癌に関連した又は癌の副作用としての炎症と診断されていない。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」及び「治療」は、予防的又は防止的措置を含む治療的処置を指し、ここでは、癌に関連した望ましくない生理学的変化を防止又は遅延（軽減）することが目的である。治療の有益な又は望ましい臨床結果は、癌細胞の成長及び増殖の阻害、又は腫瘍成長の阻害を含み得る。そのような結果はまた、検出可能であるか又は検出可能でないかに関わらず、疾患又は状態の程度の減少、疾患又は状態の安定化（すなわち、疾患又は状態が悪化しない場合）、疾患又は状態の進行の遅延又は減速、疾患又は状態の緩和又は軽減、及び疾患又は状態の寛解（部分的であるか又は全体的であるかに関わらず）を含み得る。そのような結果はさらに、治療を受けていない場合に予想される寿命と比較して寿命を延長することを含み得る。治療を必要とするものには、既に疾患又は状態を有するもの、並びに疾患又は状態を有する傾向があるもの、あるいは、疾患又は状態が予防されるべきものが含まれる。「接触させる」とは、その意図される効果を発揮できるように、癌対象に投与すること、さもなければ、式（I）の化合物を腫瘍又は癌細胞と接触させること（例えば、その癌細胞はイン・ビボ又はイン・ビトロであり得る）を意味する。
【０１５６】
本明細書に提供される方法のいずれかは、任意の進行段階の癌、癌細胞又は腫瘍を治療するために使用され得る。そのような段階は、進行期、局所的進行期、初期癌、進行性癌、寛解期の癌、再発癌、及び他の治療（例えばFDA承認治療）に不応性であると判明している癌を含む。従って、治療法は、単独で又は他の治療と組み合わせて、「1次（first-line）」、すなわち、事前の抗癌治療レジメンを受けていない患者の初期治療として；あるいは、単独で又は他の治療と組み合わせて、「2次」、事前の抗癌治療レジメンを受けた患者の治療として；あるいは、単独で又は他の治療と組み合わせて、「3次」、「4次」等の治療としてであってもよい。治療法はまた、部分的に成功している先の治療を有するが特定の治療に不耐性である患者に与えられてもよい。治療法はまた、アジュバント治療として、すなわち、現在検出可能な疾患がないか又は腫瘍の外科的除去後の患者の癌の再発を予防するために与えられてもよい。
【０１５７】
本発明の方法に従って治療可能な癌、癌細胞及び腫瘍は、例として、原発腫瘍、及び二次又は転移性腫瘍（肺、乳房、又は前立腺から転移したものを含む）、並びに再発性又は難治性の腫瘍を含み得る。再発性腫瘍は、そのような薬剤による治療によって阻害されると思われるが、治療が中止されてから5年まで、時には10年それ以上までに再発する腫瘍を包含する。難治性腫瘍は、特定の腫瘍型のための１つ又は複数の従来療法による治療に応答しなかったか又は抵抗性である腫瘍である。難治性腫瘍は、ホルモン-難治性（例えば、アンドロゲン-依存性前立腺癌；又はホルモン-難治性乳房癌、例えばタモキシフェンに不応性である乳房癌）である腫瘍；１つ又は複数の化学療法剤による治療に不応性である腫瘍；放射線に不応性である腫瘍；並びに、化学療法と放射線、化学療法とホルモン療法、又はホルモン療法と放射線の組み合わせに不応性である腫瘍を含む。特定の例として、いくつかの実施形態では、例えばASN002を用いる本発明の方法は、FDA承認のイブルチニブによる治療に不応性である血液癌患者（例えば、白血病及びリンパ腫患者）の治療に関する。
【０１５８】
本発明の方法に従って治療可能な癌、癌細胞及び腫瘍の代表的な種類は、癌腫、肉腫、良性及び悪性腫瘍、並びに悪性腫を含む。成人腫瘍/癌及び小児腫瘍/癌が含まれる。癌は、血管新生された、又はまだ実質的に血管新生されていない、又は非血管新生の腫瘍であり得る。したがって、癌は、非固形腫瘍、例えば、造血性癌、例えば白血病及びリンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）又は固形腫瘍によって特徴づけられ得る。
【０１５９】
本発明の方法に従って治療され得る固形腫瘍によって特徴づけられる癌の代表的な例としては、乳房（HER2+及び転移性を含む）、結腸直腸、結腸、腎臓、直腸、膵臓、前立腺、胃（stomach）、胃腸、胃（gastric）、胃、食道、胆管、肺（小細胞及び非小細胞肺腫瘍、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む）、肝臓、リンパ腫、類表皮腫瘍、扁平上皮腫瘍、例えば頭頚部腫瘍、上皮性扁平上皮細胞癌（epithelial squamous cell cancer）、甲状腺、頸部、卵巣、消化器系の神経内分泌腫瘍、神経内分泌腫瘍、褐色細胞腫、腹膜癌、肝細胞癌、肝芽細胞腫、HPCR、膠芽細胞腫、膀胱癌、肝癌、子宮内膜癌又は子宮癌（uterine carcinoma）、腎臓癌又は腎癌、骨肉腫、軟部組織肉腫（胎児性及び胞巣状横紋筋肉腫、GIST、胞巣状軟部肉腫及び明細胞肉腫を含む）、胆管癌、胆管癌（bile cancer）、胆嚢癌、骨髄腫、外陰部癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、網膜、アンドロゲン-依存性腫瘍、アンドロゲン-非依存性腫瘍、カポジ肉腫、滑膜肉腫、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、CNS新生物、神経芽細胞腫、毛細血管芽細胞腫（capillary hemangioblastomas）、髄膜腫、及び脳転移、黒色腫、横紋筋肉腫、多形性膠芽腫を含む膠芽細胞腫、EMB、RMS、ALV、髄芽腫、上衣腫、ウィルムス癌（Wilm's cancer）、ユーイング癌（Ewing's cancer）、骨肉腫、PNT、横紋筋肉腫様腫瘍、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、副腎皮質癌、副腎癌及び平滑筋肉腫が挙げられる。
【０１６０】
本発明に従った治療に適している血液悪性腫瘍の代表的な例としては、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病が挙げられる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は白血病又はリンパ腫である。本発明に従って治療可能な白血病は、リンパ球性白血病及び慢性骨髄（骨髄性）白血病を含む。具体例としては、急性リンパ性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）（例えば、HEL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、及び慢性骨髄性白血病（CML）が挙げられる。他の例としては、T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）及びB細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）が挙げられる。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はリンパ腫（例えば、リンパ系及び細網内皮組織の悪性新生物）である。本発明に従って治療可能なリンパ腫の例としては、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、例えば小リンパ球性リンパ腫（SLL）、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性疾患（MPD）、無痛性非ホジキンリンパ腫（iNHL）、難治性iNHL、マントル細胞リンパ腫（MCL）、濾胞性リンパ腫（FL）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Waldestrom's macroglobulinemia）（WM）、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、リンパ形質細胞リンパ腫（LPL）、及び辺縁帯リンパ腫（MZL）が挙げられる。
【０１６２】
式（I）の化合物は、単独（単剤療法）で、コンジュゲートの形態（例えば、癌細胞を標的とする別の部分に化学的に結合される）で、あるいは、１つ又は複数の治療上有効な活性薬剤（例えば、抗癌剤）又は治療との組み合わせ（組み合わせ療法）で、投与され得る。式（I）の化合物とは異なる他の治療上有効な薬剤は、式（I）の化合物と同じ組成物中に組み込まれてもよく、あるいは別個の組成物として投与されてもよい。他の治療上有効な薬剤又は治療は、式（I）の化合物の投与の前、間及び／又は後に投与されてもよい。他の治療上有効な薬剤は、式（I）の化合物の治療効果を増大させるために、又は式（I）の化合物の負の副作用を減少させるために、投与され得る。
【０１６３】
他の抗癌治療に有効な薬剤/治療としては、外科手術、放射線化学療法剤、サイトカイン、ケモカイン及び生物学的薬剤、例えば抗体及び酵素が挙げられる。
【０１６４】
抗新生物剤が放射線である場合、放射線源は、治療される患者に対して、外部（外照射療法（external beam radiation therapy） ____ EBRT）又は内部（小線源療法（brachytherapy） ____ BT）のいずれかとすることができる。投与される抗新生物剤の用量は、例えば、薬剤の種類、治療される腫瘍の種類及び重症度、並びに薬剤の投与経路を含む多数の要因に依存する。しかしながら、本発明は特定の用量に限定されないことが強調されるべきである。放射線はまた、他の抗新生物剤と併用することができる。
【０１６５】
化学療法剤（典型的には小分子である）の例としては、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤）が挙げられる。トポイソメラーゼI阻害剤は、例えばイリノテカン（CPT-II）、アミノカンプトテシン、カンプトテシン、DX-8951f、及びトポテカンである。トポイソメラーゼ II阻害剤としては、エトポシド（VP-16）、及びテニポシド（VM-26））、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン（bysulfan）、メルファラン、ダカルバジン、シトシンアラビノシド、シクロホスファミド、アクチノマイシン- D、メトトレキセート、ゲムシタビン、オキシプラチン（oxyplatin）、フルオロウラシル（5-FU）、ロイコウリン（leucourin）（LU）、シスプラチン、イリノテカン（CPT - II）、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、エポチロン、カルボプラチン、ペグ化アドリアマイシン、アントラサイクリン（例えば、ダウノマイシン及びドキソルビシン）、ビンデシン、ネオカルチノスタチン、シスプラチン（cis-platinum）、クロラムブシル、シトシンアラビノシド、5-フルオロウリジン、イブルチニブ、及びカリケアマイシンが挙げられる。
【０１６６】
本発明を、これより、以下の比限定的な実施例に従って説明し得る。
【実施例】
【０１６７】
実施例
実施例1．ASN002は、イブルチニブ-抵抗性リンパ腫細胞において抗腫瘍活性を示す。
【０１６８】
このASN002の活性を、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）細胞株のPfeiffer（「親」）；並びに、上昇濃度のイブルチニブの存在下で細胞を増殖させることによって開発された同じ細胞株のイブルチニブ-抵抗性変異体（「イブルチニブ-R」）を用いて評価した。イブルチニブ-抵抗性細胞のプールを本研究で試験した。薬物のイデラリシブ（idelalisib）（B細胞血液癌の治療のために2015年7月にFDAによって承認された）を参照化合物として比較のために使用した。データを表Aに示す（IC50は半数最大阻害濃度である）。データは、Pfeiffer細胞株及び特にイブルチニブ-抵抗性細胞株で、ASN002が腫瘍細胞増殖の阻害において、イブルチニブ又はイデラリシブのいずれかよりも有意に強力であったことを示す。
【０１６９】
【表２】
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【０１７０】
実施例2．ASN002の抗癌活性も多くの固形腫瘍細胞株で評価した。これら細胞株におけるASN002の抗増殖活性についてのIC50値を表Bに示す。
【０１７１】
【表３−１】
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【表３−２】
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【０１７２】
全ての特許文献及び非特許文献は、本発明が関係する当業者のレベルを示すものである。これら全ての文献は、個々の文献が参照により具体的かつ個別に組み込まれていることが示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７３】
本発明は本明細書で特定の実施形態を参照して説明されたが、これら実施形態は本発明の原理及び用途の単なる例示であることが理解されるべきである。それゆえ、例示的な実施形態に多数の変更が成され得ること、並びに、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の構成が考案され得ることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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