(57)【要約】  効果的なＨＮＯドナーとして炭素ベースの脱離基を有するＮ−置換ヒドロキサム酸が開示される。かかる化合物を含む医薬組成物およびキット、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いる方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
【化１】
2018520145.tif 000030
［式中：
ＲおよびＲ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ、ＣＲ１０、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、およびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルより選択される置換基で置換される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）で示される化合物であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）で示される化合物であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（５−または６−員の）ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびアリールが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、またはフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルが置換されていないか、または１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが水素、メチル、およびフェニルからなる群より選択されるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２および請求項５ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２、および請求項５ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルまたはフェニルであり、ここで該フェニルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、求項２、および請求項５ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２が、独立して、ＯまたはＮＲ９であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１およびＸ２がＯであるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１およびＸ２がＮＲ９であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＯまたはＳであるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＯであるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＳであるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣ（＝Ｏ）またはＣＲ１０Ｒ１１であるところの、請求項上記３、４および請求項１１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣ（＝Ｏ）であるところの、請求項３、４および請求項１１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣＲ１０Ｒ１１であるところの、請求項３、４および請求項１１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され、ここで該アリールが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、およびフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がメチル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、およびフェニルであり；およびＲ４およびＲ５が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されるところの、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され、ここでＲ６およびＲ７が、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が水素であるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が
【化２】
2018520145.tif 000031
であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
式（ＩＩ）の化合物が
【化３】
2018520145.tif 000032
であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩＩ）の化合物が
【化４】
2018520145.tif 000033
であるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素；
１−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素；
１−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素；
tert−ブチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
tert−ブチル  ヒドロキシ（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
１−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
メチル  （１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）カルバマート；および
１−（１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）尿素；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）尿素；
１−ヒドロキシ−１−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−３,３−ジメチル尿素；および
１−ヒドロキシ−１−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）尿素；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）カルバマート；および
１−ヒドロキシ−１−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が経口投与に適するところの、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が固形での投与用に処方されるところの、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらのいずれかの混合物より選択されるところの、請求項３２ないし３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ニトロキシル療法に応答する疾患または症状の治療および／または予防方法であって、その処理を必要とする対象に、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
【請求項３７】
疾患または症状が、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
インビボにおけるニトロキシル濃度の制御方法であって、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物をその必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
心血管疾患の治療方法であって、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物をその必要とする対象に効果的な量で投与することを含む、方法。
【請求項４０】
心血管疾患が心不全であるところの、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
心血管疾患が急性代償性心不全であるところの、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
化合物または医薬組成物が経口投与されるところの、請求項３６ないし４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
心血管疾患の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
心不全の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
急性代償性心不全の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
化合物または医薬組成物が経口投与されるところの、請求項４３ないし４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
心血管疾患の治療において使用される、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
心不全の治療において使用される、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
急性代償性心不全の治療において使用される、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ニトロキシル療法に応答する疾患または症状を治療および／または予防するためのキットであって、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物と、そのキットの使用説明書とを含む、キット。
【請求項５１】
疾患または症状が、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
心血管疾患が心不全であるところの、請求項５１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（合衆国政府の助成による研究または開発）
本発明は全米科学財団により授与されたＣＨＥ−１２１３４３８の下に政府の援助を受けてなされた。政府は本発明において特定の権利を有しうる。
【背景技術】
【０００２】
心不全の治療薬としての可能性のあるニトロキシル（ＨＮＯ）（Paolocci N.、Saavedra W.F.、Miranda K.M.、Martignani C.、Isoda T.、Espey M.G.、Hare J.M.、Fukuto J.M.、Feelisch M.、Wink D.A.、Kass D.A.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 10463-10468；およびFeelisch, M.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 4978-4980）はその高い反応性で知られている。それは自然発生的に二量体を形成して次亜硝酸を生成し、それはその後で脱水されて亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）を形成する（Shafirovich,V.、Lymar,S.V.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002, 99, 7340−7345；Fukuto,J.M.、Bartberger,M.D.、Dutton,A.S.、Paolocci,N.、Wink,D. A.およびHouk,K.N.、Chem. Res. Toxicol.  2005, 18, 790-801）。ＨＮＯは固有の化学反応性を有するため、それは直に使用することができず、従ってそのインサイチュでの生成にはドナーが必要とされる。アンゲリ塩（ＡＳ）、ピロティ酸（ＰＡ）、アシルオキシニトロソ（ＡｃＯＮ）化合物、（ヒドロキシルアミノ）ピラゾロン（ＨＡＰＹ）および（ヒドロキシルアミノ）バルビツール酸（ＨＡＢＡ）誘導体とは異なる、限定された数の生理学的に適合しうるドナーだけが報告されている（Nakagawa,H.J.、Inorg. Biochem. 2013, 118, 187-190；Nakagawa,H.、Nitric oxide 2011, 25, 195-200；Guthrie,D.A.、Ho,A.、Takahashi,C.G.、Collins,A.、Morris,M.、Toscano,J.P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348；およびGuthrie,D. A.、Nourian,S.、Takahashi,C.G.、Toscano,J.P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356）。
【０００３】
ＨＮＯ生成の主たる方法の一つがニトロソカルボニル中間体の加水分解を基礎とするものである。１９９２年に、Ｎ−ヒドロキシシンナミドのＮ,Ｏ−ビスアシル化誘導体が、酵素性または塩基性条件下のみであるが、Nagasawaらにより報告された（Nagasawa,H.T.、 Lee,M.C.、Kwon,C.H.、Shirota,F.N.、DeMaster,E.G.、Alcohol 1992, 9, 349-353)。ＨＮＯと共に、加水分解した副生成物の一つが毒性のシアン化物である。他の非毒性の脱離基が生理学的に適合しうるＨＮＯの適用には望ましい。ＨＮＯドナーとしてアレーンスルホニル脱離基を有するＯ−アシル化ヒドロキサム酸も報告されている（Lee,M.J.C.、Nagasawa,H.T.、Elberling,J.A.、DeMaster,E.G.、J. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652；およびFukuto,J.M.、Hszieh,R.、Gulati,P.、Chiang,K.T.、Nagasawa,H.T.、Biochem.  Biophys. Res. Commun. 1992, 187, 1367-1373）。これらの化合物は、塩基性条件下、ニトロソカルボニル中間体を加水分解するとＨＮＯを生成する。これらの報告されているドナーは中性ｐＨでＨＮＯの生成が５％未満であるため、ＨＮＯを効率的に生成するためにより反応性に富むドナーが必要とされる。近年になって、アレーンスルホニル脱離基を有する修飾されたＮ,Ｏ−ビス−アシル化ヒドロキシルアミン誘導体が報告された（Sutton,A.D.、Williamson,M.、Weismiller,H.、Toscano,J.P.、Org. Lett. 2012, 14, 472-475）。機構実験により、これらのドナーの分解化学が事前に考えられるよりもずっと複雑であることが明らかになった。これらの化合物は生理的条件下でニトロソカルボニル種を生成し、さらに加水分解に付し、酵素的活性化なしでＨＮＯを放出するが、アミド加水分解およびアシル基移動は、ＨＮＯ生成と競合する、２つの別の経路であった。従って、毒性の副生成物を生成することなく、非酵素的に、生理学的に関連する条件下で、ＨＮＯを極めて高い収率で生成する化合物に対する要求がなおも存在する。
【０００４】
本願のセクション１におけるいずれの参考文献の引用も、かかる文献が本願に先行する技術であることを了解するものであると解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、炭素系脱離基を有するＮ−置換ヒドロキサム酸、かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物を含むキット、およびかかる化合物または医薬組成物の使用方法に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、Ｏ−脱プロトン化およびＨＸの喪失（ＨＸ＝炭素系脱離基、例えば、ピラゾロン）で、生理学的条件下、または塩基性有機溶媒中のいずれかにて、ニトロソカルボニル中間体を生成する効率的ニトロソドナーである。スキーム１を参照のこと。水溶液中にてニトロソカルボニルをその後で加水分解に付し（パートＡ）、カルボン酸とＨＮＯを極めて高い収率で生成する。有機溶液中、ニトロソカルボニル中間体をニトロソ基の窒素で求核剤とＮ−選択的ニトロソカルボニルアルドール反応を介して反応させ（経路Ｂ）、Ｎ−置換ヒドロキサム酸アダクツを生成し得る（Sandoval,D.、Frazier,C.P.、Bugarin,A.、Read de Alaniz,J.、J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18948-18951；Selig,P.、Angew. Chemie Int. Ed. 2013, 52, 7080-7082；Palmer,L.、Frazier,C.、Read de Alaniz,J.、Synthesis. 2013, 46, 269-280；Yu,C.、Song,A.、Zhang,F.、Wang,W.、ChemCatChem. 2014, 6, 1863-1865；Sandoval,D.、Samoshin,A.V。Read de Alaniz,J.、Org. Lett. 2015, 17, 4514-4517；Ramakrishna,I.、Grandhi,G.S.、Sahoo,H.、Baidya,M.、Chem. Commun. 2015, 51, 13976-13979；およびXu,C.、Zhang, L.、Luo,S.、Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4149-4153）。
スキーム１．  Ｎ−置換ヒドロキサム酸と優れた脱離基Ｘとの反応性
【化１】
2018520145.tif 000002
【０００７】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）：
【化２】
2018520145.tif 000003
［式中：
ＲおよびＲ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル  およびベンジルからなる群より選択され；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ、ＣＲ１０、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、各々独立して、水素、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキ、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、およびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルから選択される置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の化合物および／または組成物は、ニトロソ療法に応答する種々の症状を治療するのに使用され得る。例えば、本発明の化合物および／または組成物は、心血管疾患、アルコール依存症、血管機能不全、およびがんを治療するのに、またはその発症を予防するのに使用され得る。ある実施態様において、本発明のニトロキシル供与組成物を用い、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、肺高血圧、またはニトロキシル療法に応答する他の症状を治療し得る。ある実施態様において、本発明のニトロキシル供与組成物を用い、心不全を治療し得る。ある実施態様において、本発明の化合物および／または組成物を用い、非代償性心不全（例えば、急性代償性心不全）を治療し得る。ある実施態様において、本発明の化合物および／または組成物を用い、収縮期心不全を治療し得る。ある実施態様において、本発明の化合物および／または組成物を用い、拡張期心不全を治療し得る。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
そこで本発明における開示の対象を大まかに記載する。この度は添付する図面について述べるが、それは必ずしもスケールに沿って描かれていない。ここで：
【００１０】
【図１】既知のＨＮＯ前駆体：アンゲリ塩（ＡＳ）、ピロティ酸（ＰＡ）、アシルオキシニトロソ（ＡｃＯＮ）化合物、（ヒドロキシルアミノ）ピラゾロン（ＨＡＰＹ）および（ヒドロキシルアミノ）バルビツール酸（ＨＡＢＡ）誘導体を示す。
【００１１】
【図２】化合物１のＸ−線結晶構造を示し；白色、黒色および灰色の球形は、各々、炭素（Ｃ）、酸素（Ｏ）および窒素（Ｎ）の原子を表す。
【００１２】
【図３】化合物２のＸ−線結晶構造を示し；白色、黒色および灰色の球形は、各々、炭素（Ｃ）、酸素（Ｏ）および窒素（Ｎ）の原子を表す。
【００１３】
【図４】化合物４のＸ−線結晶構造を示し；白色、黒色および灰色の球形は、各々、炭素（Ｃ）、酸素（Ｏ）および窒素（Ｎ）の原子を表す。
【００１４】
【図５】化合物１１のＸ−線結晶構造を示し；白色、黒色および灰色の球形は、各々、炭素（Ｃ）、酸素（Ｏ）および窒素（Ｎ）の原子を表す。
【００１５】
【図６】３,４−メチル−Ｎ−フェニル−ピラゾロン（ＰＹ−ｃ）の存在下、０.２５Ｍリン酸緩衝液中、０.２ｍＭジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）と共に、ｐＨ７.４で、８０％Ｈ２Ｏ、１０％Ｄ２Ｏ、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて３７℃で化合物５の分解を１Ｈ  ＮＭＲを用いて示す；スペクトルは実験の開始の祭に集め、分解の終了後も集めた。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は次の事項を包含する：
（１．）式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018520145.tif 000004
［式中：
ＲおよびＲ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ、ＣＲ１０、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、およびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルより選択される置換基で置換される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩；
（２．）式（Ｉ）で示される化合物であるところの、上記（１．）の化合物；
（３．）式（ＩＩ）で示される化合物であるところの、上記（１．）の化合物；
（４．）式（ＩＩＩ）で示される化合物であるところの、上記（１．）の化合物；
（５．）Ｒが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（５−または６−員の）ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびアリールが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、上記（２．）の化合物；
（６．）Ｒが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、またはフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルが置換されていないか、または１、２または３個の置換基で置換されるところの、上記（２．）の化合物；
（７．）Ｒが水素、メチル、およびフェニルからなる群より選択されるところの、上記（２．）の化合物；
（８．）Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、上記（２．）、および（５．）ないし（７．）のいずれか１つの化合物；
（９．）Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、上記（２．）、および（５．）ないし（７．）のいずれか１つの化合物；
（１０．）Ｒ１がメチルまたはフェニルであり、ここで該フェニルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、上記（２．）、および（５．）ないし（７．）のいずれか１つの化合物；
（１１．）Ｘ１およびＸ２が、独立して、ＯまたはＮＲ９であるところの、上記（３．）の化合物；
（１２．）Ｘ１およびＸ２がＯであるところの、上記（３．）の化合物；
（１３．）Ｘ１およびＸ２がＮＲ９であるところの、上記（３．）の化合物；
（１４．）ＺがＯまたはＳであるところの、上記（４．）の化合物；
（１５．）ＺがＯであるところの、上記（４．）の化合物；
（１６．）ＺがＳであるところの、上記（４．）の化合物；
（１７．）ＹがＣ（＝Ｏ）またはＣＲ１０Ｒ１１であるところの、上記（３．）、（４．）および（１１．）ないし（１６．）の化合物；
（１８．）ＹがＣ（＝Ｏ）であるところの、上記（３．）、（４．）および（１１．）ないし（１６．）の化合物；
（１９．）ＹがＣＲ１０Ｒ１１であるところの、上記（３．）、（４．）および（１１．）ないし（１６．）の化合物；
（２０．）Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択、ここで該アリールが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、上記（１．）ないし（１９．）のいずれか１つの化合物；
（２１．）Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、およびフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、上記（１．）ないし（１９．）のいずれか１つの化合物；
（２２．）Ｒ２がメチル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、およびフェニルであり；およびＲ４およびＲ５が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されるところの、上記（１．）ないし（１９．）のいずれか１つの化合物；
（２３．）Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され、ここでＲ６およびＲ７が、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されるところの、上記（１．）ないし（２２．）のいずれか１つの化合物；
（２４．）Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるところの、上記（１．）ないし（２２．）のいずれか１つの化合物；
（２５．）Ｒ８が水素であるところの、上記（１．）ないし（２２．）のいずれか１つの化合物；
（２６．）式（Ｉ）の化合物が
【化４】
2018520145.tif 000005
であるところの、上記（２．）の化合物。
（２７．）式（ＩＩ）の化合物が
【化５】
2018520145.tif 000006
であるところの、上記（３．）の化合物。
（２８．）式（ＩＩＩ）の化合物が
【化６】
2018520145.tif 000007
であるところの、上記（４．）の化合物。
（２９．）式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素；
１−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素；
１−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素；
tert−ブチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
tert−ブチル  ヒドロキシ（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
１−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
メチル  （１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）カルバマート；および
１−（１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、上記（１．）の化合物。
（３０．）式（ＩＩ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）尿素；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）尿素；
１−ヒドロキシ−１−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−３,３−ジメチル尿素；および
１−ヒドロキシ−１−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、上記（１．）の化合物。
（３１．）式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）尿素；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）カルバマート；および
１−ヒドロキシ−１−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、上記（１．）の化合物。
（３２．）上記（１．）ないし（３１．）のいずれかの化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（３３．）医薬組成物が経口投与に適するところの、上記（３２．）の医薬組成物。
（３４．）医薬組成物が固形での投与用に処方されるところの、上記（３２．）または（３３．）の医薬組成物。
（３５．）医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらのいずれかの混合物より選択されるところの、上記（３２．）ないし（３４．）のいずれか１つのの医薬組成物。
（３６．）ニトロキシル療法に応答する疾患または症状の治療および／または予防方法であって、その処理を必要とする対象に、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、あるいは上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物を、該疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
（３７．）疾患または症状が、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、上記（３６．）の方法。
（３８．）インビボにおけるニトロキシル濃度の制御方法であって、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、あるいは上記の（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物をその必要とする対象に投与することを含む、方法。
（３９．）心血管疾患の治療方法であって、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、あるいは上記の（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物をその必要とする対象に効果的な量で投与することを含む、方法。
（４０．）心血管疾患が心不全であるところの、上記（３９．）の方法。
（４１．）心血管疾患が急性代償性心不全であるところの、上記（４０．）の方法。
（４２．）化合物または医薬組成物が経口投与されるところの、上記（３６．）ないし（４１．）のいずれか１つの方法。
（４３．）心血管疾患の治療に有用な医薬を製造するための、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、または上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物の使用。
（４４．）心不全の治療に有用な医薬を製造するための、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、または上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物の使用。
（４５．）急性代償性心不全の治療に有用な医薬を製造するための、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、または上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物の使用。
（４６．）化合物または医薬組成物が経口投与されるところの、上記（４３．）ないし（４５．）のいずれか１つの使用。
（４７．）心血管疾患の治療において使用される、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、または上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物。
（４８．）心不全の治療において使用される、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、または上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物。
（４９．）急性代償性心不全の治療におい、ところのて使用される、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、または上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物。
（５０．）ニトロキシル療法に応答する疾患または症状を治療および／または予防するためのキットであって、上記（１．）ないし（３１．）のいずれか１つの化合物、あるいは上記（３２．）ないし（３５．）のいずれか１つの医薬組成物と、そのキットの使用説明書とを含む、キット。
（５１．）疾患または症状が、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、上記（５０．）のキット。
（５２．）心血管疾患が心不全であるところの、上記（５１．）のキット。
【００１７】
定義
別段の明示がない限り、本明細書で使用される次の用語は下記の意義を有する。
【００１８】
「医薬的に許容される塩」は、本明細書にて開示されるいずれの治療薬の塩をもいい、その塩は当該分野にて公知の種々のいずれの有機および無機の対イオンも含むことができ、そして該塩は医薬的に許容される塩である。治療剤が酸性官能基を含有する場合、種々の典型的な実施態様の対イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等である。治療剤が塩基性官能基を含有する場合、医薬的に許容される塩は、対イオンとして、例示であるが、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸等などの有機または無機の酸を包含しうる。代表的な塩は、限定されないが、サルファート、シトラート、アセタート、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ニトラート、ビスルファート、ホスファート、酸性ホスファート、ラクトース、サリチラート、酸性シトラート、タートラート、オレアート、タンナート、パントテナート、ビタートラート、アスコルバート、スクシナート、マレアート、ベシラート、フマラート、グルコナート、グルカロナート、サッカラート、ホルマート、ベンゾアート、グルタマート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、およびｐ−トルエンスルホナート塩を包含する。従って、塩は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する本明細書に開示のいずれか１つの式で示される化合物と、医薬的に許容される無機または有機塩基とから調製され得る。適切な塩基は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属のヒドロキシド；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属のヒドロキシド；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属のヒドロキシド；置換されていないか、ヒドロキシ−置換されているモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどのアンモニア、および有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸を包含する。塩はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する本明細書に開示のいずれか１つの式で示される化合物と、医薬的に許容される無機または有機酸とから調製され得る。適切な酸は、硫酸水素、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を包含する。
【００１９】
「医薬的に許容される賦形剤」は、それ自体は治療剤ではないが、担体、希釈剤、アジュバント、結合剤、および／または治療剤を患者に送達するためのビヒクルとして使用されるか、あるいはその取扱または貯蔵特性を改善するために医薬組成物に添加されるか、または化合物もしくは医薬組成物が投与用単位剤形を形成することを可能とするか、容易にする、ためのいずれの物質をもいう。医薬的に許容される賦形剤は製薬分野において知られており、例えば、Gennaro編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版（Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore, MD, 2000）およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.（例えば、各々、１９８６、１９９４および２０００年の第１版、第２版および第３版）にて開示される。当業者にとって自明であるように、医薬的に許容される賦形剤は種々の機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝剤、沈殿防止剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、矯味矯臭剤、および甘味剤として記載され得る。医薬的に許容される賦形剤の例として、限定されないが、（１）ラクトース、グルコースおよびシュークロースなどの糖類、（２）トウモロコシ澱粉およびイモ澱粉などの澱粉、（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、およびクロスカルメロースナトリウムなどのクロスカルメロース、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤性ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）ピロゲン不含水、（１７）等張食塩水、（１８） リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝化溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボナート、および／またはポリ無水物、および（２２）医薬製剤に利用される非毒性の他の適合性物質が挙げられる。
【００２０】
「単位剤形」は、ヒトまたは動物用の単一用量として適する物理的に別個の単位をいう。単位剤形は、各々、所望の効果が生じるように計算された所定量の治療剤を含有し得る。
【００２１】
別段の明示がない限り、「患者」は、ヒトを含むが、限定されない、哺乳類などの動物をいう。かくして、本明細書に開示の方法は、ヒト治療法にて、および獣医学的用途において有用であり得る。特定の実施態様において、患者は哺乳類である。ある実施態様において、患者はヒトである。
【００２２】
「効果的な量」は、その効能および毒性の可能性のパラメータと組み合わせて、ならびに当業者の知識に基づいて、所定の治療形態にて効果的であるはずの、治療剤またはその医薬的に許容される塩のそのような量をいう。当該分野において理解されるように、効果的な量は１または複数の用量で投与され得る。
【００２３】
「治療」、「治療する」等は、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るための解決手段である。この開示の目的として、有益なまたは望ましい結果は、以下に限定されないが、症状の発症および／または進行を阻害および／または抑制すること、あるいはそのような症状の重篤度を下げること、例えばそのような症状に付随する徴候の数および／または重篤度を減少させること、該症状に罹患している人々の生活の質を上げること、該症状を治療するのに必要とされる他の薬剤の用量を減らすこと、その症状のために患者が摂取する他の医薬の効果を強化すること、および／またはその症状の患者の生存期間を延ばすことを包含する。
【００２４】
「予防」、「予防する」等は、疾患を罹患していないが、発症する危険のある患者において、該疾患を発症する可能性を減らすことをいう。「危険のある」患者は検出可能な症状があってもなくてもよく、本明細書に開示の方法で治療する前に検出可能な症状を示していてもいなくてもよい。「危険のある」とは、患者が症状の発症と相関し、当該分野にて公知の測定可能なパラメータである、１または複数のいわゆる危険因子を有することを意味する。１または複数のこれらの危険因子を有する患者は、そのような危険因子のない患者と比べて該症状を発症する可能性が高い。
【００２５】
「陽性変力物質」は心筋収縮機能の強化をもたらす薬剤をいう。典型的な陽性変力物質はベータ−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ活性の阻害剤、およびカルシウム感作剤である。ベータ−アドレナリン作動性受容体アゴニストは、とりわけ、ドパミン、ドブタミン、テルブタリンおよびイソプロテレノールを包含する。かかる化合物のアナログおよび誘導体も陽性変力物質の範囲内に含まれる。例えば、米国特許第４,６６３,３５１号は、経口投与され得る、ドブタミンプロドラッグを開示する。
【００２６】
「ニトロキシル療法に応答する」症状は、化合物の投与が、本明細書にて定義されるそれらの用語のように、効果的な量のニトロキシルが、生理学的条件下で、該症状を治療および／または予防することを意味する、いずれの症状も包含する。ニトロキシルドナーを投与して、その徴候が抑制、かたは軽減する症状は、ニトロキシル療法に応答する症状である。
【００２７】
「肺高血圧」または「ＰＨ」は、肺動脈圧が高い、症状をいう。近年にてＰＨは、血行力学的に、安静状態で平均肺動脈圧（「ＭＰＡＰ」）が２５ｍｍＨｇ以上であると定義される。Badeschら、J. Amer. Coll. Cardiol. 54（補遺）：Ｓ55-Ｓ66（2009）
【００２８】
「Ｎ／Ａ」は評価せずを意味する。
【００２９】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、炭素数１、２、３、４、５または６の飽和直鎖または分岐鎖炭化水素構造をいう。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が示される場合、その数の炭素を有するあらゆる幾何異性体が含まれるものとし；よって、例えば、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含し、「ブチル」はｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルを包含する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００３０】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、炭素数２、３、４、５または６で、いずれかの位置で二重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基をいい、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等をいう。
【００３１】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、炭素数２、３、４、５または６で、いずれかの位置で三重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基をいい、例えば、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル等をいう。
【００３２】
「（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル」は、すべての水素原子がハロで置換され、その各ハロが独立して選択される、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基をいう。（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル基の例として、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ２ＣＦ３、−ＣＣｌＦＣＣｌＦ２、−ＣＦ（ＣＦ３）２、−ＣＢｒ（ＣＦ３）（ＣＦＣｌ２）等が挙げられる。
【００３３】
「（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロと置き換えられている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基をいい、ここで該（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルと同じ数の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルよりもハロの数が少ない。（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルのハロは、各々、独立して選択される。（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基の例として、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨＣｌＦ、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＦ３）（ＣＨ３）、−ＣＢｒ（ＣＨＦ２）（ＣＨＣｌ２）等が挙げられる。
【００３４】
「（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを有する直鎖または分岐鎖炭化水素基であって、ここで窒素、リンおよび硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい、炭化水素基をいう。Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉのヘテロ原子は、ヘテロアルキルの内部にある位置で、あるいはアルキル基が残りの分子と結合する位置で置き換えられてもよい。限定されるものではないが、例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２５−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられる。、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などの２または３個までのヘテロ原子が連続してもよい。
【００３５】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルをいう。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００３６】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３、４、５または６個の環炭素原子を含有する飽和環式炭化水素をいう。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００３７】
「（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル」は、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、その各々が、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される、５−、６−または７−員の飽和または部分的に不飽和の、単環式−ヘテロ環をいい、ここで該窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は炭素またはヘテロ原子を介して親構造と結合しうる。（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ジチオラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラノン、γ−ブチロラクトン、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジヒドロチオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、１,２,３−トリアジナニル等が挙げられる。
【００３８】
「（５−または６−員の）ヘテロアリール」は、５または６員の単環式芳香族ヘテロ環式環、すなわち、例えば１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、その各々が、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、単環式芳香族環をいう。（５−または６−員の）ヘテロアリールが窒素または硫黄原子を含む場合、窒素原子または硫黄原子は所望により酸化されてＮ−オキシドまたはＳ−オキシドを形成してもよい。（５−または６−員の）ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通して親構造と結合しうる。（５−または６−員の）ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,５−トリアジニル、チオフェニル等を包含する。
【００３９】
「（Ｃ６−Ｃ１０）アリール」は、一価の芳香族炭化水素基をいい、単環、二環または三環であってもよく、ここで該環系の少なくとも１つの環は芳香族環であり、その系にある各環は３、４、５、６または７個の環原子を含有する。（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラリニルを包含する。ある実施態様において、アリールはフェニルである。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００４１】
「オキソ」は炭素原子と二重結合に付される酸素原子をいう。
【００４２】
該開示の化合物は、１、２またはそれ以上の不斉中心を含有することができ、かくしてエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を形成し得る。該開示は、特記されない限り、そのような可能性のあるすべての形態、ならびにそのラセミ体および分割形態またはそのいずれの混合物も包含する。該開示の化合物がオレフィン二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、または他のいずれかの幾何学的非対称の中心を有する場合、それは、特記されない限り、すべての「幾何異性体」、例えば、ＺおよびＥの両方の幾何異性体を包含するものとする。すべての「互変異性体」、例えば、アミン−イミン、エナミン−エニミン、エナミン−イミン、ウレア−イソウレア、ケトン−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチムは、特記されない限り、同様にして該開示により包含されるものとする。
【００４３】
特記されない限り、本明細書に示される構造物はまた、同位体に富む１または複数の原子の存在においてのみ異なる化合物も包含するものとする。例えば、水素が重水素または三重水素で置換されるか、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−で置換される構造の化合物は本開示の範囲内にある。
【００４４】
本開示の化合物はまた、かかる化合物を構成する１または複数の原子で原子同位体を天然に存しない割合で含有してもよい。例えば、該化合物は、例として、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されてもよい。本開示の化合物のすべての同位体変形は、放射性であってもなくても、本開示の範囲内に包含される。
【００４５】
本開示の化合物
本開示の１の態様は、式（Ｉ）：
【化７】
2018520145.tif 000008
［式中：
ＲおよびＲ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され；
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、あるいはハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、およびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルから選択される置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４６】
１の実施態様において、Ｒは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（５−または６−員の）ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、置換されていないか、または式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないか、または式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【００４７】
もう一つ別の実施態様において、ＲはＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチルカルボン酸である。１の実施態様において、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはエチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはエチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはエチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはイソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは置換されていない（５−または６−員の）ヘテロアリールである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される（５−または６−員の）ヘテロアリールである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは置換されていない（５員の）ヘテロアリールである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される（５員の）ヘテロアリールである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは置換されていない（６員の）ヘテロアリールである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される（６員の）ヘテロアリールである。
【００４８】
もう一つ別の実施態様において、Ｒは置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフェニルであり、ここで該フェニルは置換されていないか、またはハロおよびメチルスルホニルより独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフェニルであり、ここで該フェニルは置換されていないか、または１または２個の置換基で置換され、各置換基は独立してハロおよびメチルスルホニルより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフェニルであり、ここで該フェニルは置換されていないか、あるいはハロで一置換または二置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフェニルであり、ここで該フェニルは置換されていないか、あるいはフルオロで一置換または二置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフェニルであり、ここで該フェニルは置換されていないか、あるいはクロロで一置換または二置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフェニルであり、ここで該フェニルは置換されていないか、あるいはブロモで一置換または二置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒはハロで一置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフルオロフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは４−フルオロフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは２−フルオロフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはクロロフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは４−クロロフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは２−クロロフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはブロモフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは４−ブロモフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは２−ブロモフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒはフェニルであり、ここで該フェニルは置換されていないか、あるいはメチルスルホニルで一置換または二置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒはメチルスルホニルで一置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒは４−メチルスルホニルフェニルである。
【００４９】
１の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルは置換されていないか、または式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルは置換されていないか、または式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、アリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルは、置換されていないか、または式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【００５０】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。１の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はエチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はエチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はエチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はイソプロピルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はtert−ブチルである。
【００５１】
１の実施態様において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、またはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチル、またはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００５２】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメトキシまたはエトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はメトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はエトキシである。
【００５３】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中から選択される１、２または３個の置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルより選択される１、２または３個の置換基で置換されるフェニルである。
【００５４】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、メチルチオ、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド、トリフルオロメチルチオ、メトキシホルミル、（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル、カルボキシル、プロパン−２−スルホニル、モルホリン−４−スルホニル、モルホリン−４−カルボニル、モルホリニル、（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、４,４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジニル、ベンゼンスルホニル、カルボキシアミド、（ホルムアミド）プロパン酸、Ｎ−メタンスルホニルカルボキシアミド、イミノ（オキソ）プロパン−２−イル−λ６−スルファニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−スルホンアミド、およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−スルホンアミドより選択される１、２、または３個の置換基で置換されるフェニルである。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は、置換されていないフェニルであるか、あるいは２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２,３−ジクロロ、２,４−ジクロロ、３,５−ジクロロ、２−クロロ−４−フルオロ、２−フルオロ、３−フルオロ、３−クロロ−４−メタンスルホニル、４−ブロモ、３−ブロモ−４−メトキシ、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、３,５−ビス（トリフルオロメチル）、２−メチル、３,５−ジメチル、４−tert−ブチル、２−メトキシ、４−メトキシ、２−エトキシ−４−フルオロ、３,４−ジメトキシ、４−メトキシ−３−メチル、２−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、２−メチルスルフィニル、４−メチルスルフィニル、３−メチルスルホニル、４−メチルスルホニル、４−エタンスルホニル、４−メタンスルホニル−３−メトキシ、４−メタンスルホニル−３,５−ジメチル、３−フルオロ−４−メトキシ、４−（トリフルオロメチル）スルホニル、４−メチルチオ、３−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）、３−フルオロ−４−メチルスルホニル、３−メチル−４−メチルスルフィニル、３−メチル−４−メチルスルホニル、３,５−ジフルオロ−４−メチルスルホニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド、４−（トリフルオロメチル）チオ、４−メトキシホルミル、４−（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、４−[イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル]、４−[イミノ（オキソ）プロパン−２−イル−λ６−スルファニル]、４−カルボキシル、４−（プロパン−２−スルホニル）、４−（モルホリン−４−スルホニル）、４−（モルホリン−４−カルボニル）、４−メタンスルホニル−３−（モルホリン−４−イル）、４−メタンスルホニル−３−[（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ]、４− Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、４−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）、３−（ジメチルアミノ）−４−メタンスルホニル、４−メタンスルホニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）、４−ベンゼンスルホニル、４−カルボキシアミド、４−（ホルムアミド）プロパン酸、４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメチル）、４− Ｎ−メタンスルホニルカルボキシアミド、３,４−ジメタンスルホニル、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−スルホンアミド、または４− Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−スルホンアミドで置換されるフェニルである。
【００５６】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は（５−または６−員の）ヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、１の実施態様において置換されていないか、もう一つ別の実施態様において一置換されているか、さらなる実施態様において二置換されているか、さらに別の実施態様において三置換されており、ここでその置換基は式（Ｉ）の化合物との関係で上記される置換基の中から選択される。１の実施態様において、Ｒ１はチエニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨで置換されるチエニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はピリジルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はピリジル−Ｎ−オキシドである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はフリルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨで置換されるフリルである。
【００５７】
１の実施態様において、Ｒ１はフェニルスルファニル、フェニルスルホニル、またはフェニルスルフィニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はフェニルスルファニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はフェニルスルホニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はフェニルスルフィニルである。
【００５８】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピル、またはシクロブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピル、またはシクロペンチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピル、またはシクロヘキシルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロブチル、またはシクロペンチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロブチル、またはシクロヘキシルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロペンチル、またはシクロヘキシルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロペンチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【００５９】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニル、あるいはクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、メチルチオ、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド、トリフルオロメチルチオ、メトキシホルミル、（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル、カルボキシル、プロパン−２−スルホニル、モルホリン−４−スルホニル、モルホリン−４−カルボニル、モルホリニル、（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、４,４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジニル、ベンゼンスルホニル、カルボキシアミド、（ホルムアミド）プロパン酸、Ｎ−メタンスルホニルカルボキシアミド、イミノ（オキソ）プロパン−２−イル−λ６−スルファニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−スルホンアミド、およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−スルホンアミドから選択される１、２または３個の置換基で置換されるフェニルである。
【００６０】
１の実施態様において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールより選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、置換されていないか、あるいは式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中の１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、またはフェニルから選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、置換されていないか、あるいは式（Ｉ）の化合物との関係で上記の置換基の中の１、２または３個の置換基で置換される。
【００６１】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はイソプロピルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はtert−ブチルである。
【００６２】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はエチルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はブチルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はエチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はブチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はフェニルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はフェニルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物との関係で上記される置換基の中の置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４は式（Ｉ）の化合物との関係で上記される置換基の中の置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４は式（Ｉ）の化合物との関係で上記される置換基の中の置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはベンジルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はベンジルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はベンジルであって、Ｒ５はエチルである。
【００６３】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７より選択される１、２または３個の置換基で置換されるフェニルである。
【００６４】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、またはフェニルより選択され、ここで該アルキルおよびフェニルは置換されていないか、あるいは式（Ｉ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、エチルプロパノアート、−（Ｃ＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯフェニル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯ−４−ブロモフェニル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯベンジル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯ−（２−メチルプロピル））ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯエチル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯtert−ブチル）ＣＨ３、フェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニル−１−スルホンアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニル−１−カルボキシアミド、または５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルから選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、−（Ｃ＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはフェニルから選択される。
【００６５】
１の実施態様において、Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８より選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はイソプロピルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくと１つは水素である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々は水素である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々は���チルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはエトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシまたはプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はプロポキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は置換されていないか、あるいは置換されているフェニルであり、ここで該置換基は式（Ｉ）の化合物との関係で上記される置換基の中から選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物との関係で上記される置換基の中から選択される置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、tert−ブチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ブトキシ、またはフェニルである。
【００６６】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物中、ＲおよびＲ１は、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ２は、水素、および置換されているか、置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、および−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５からなる群より選択され；Ｒ３は水素、置換されているか、置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されているか、置換されていない（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；ならびにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、および置換されているか、置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より各々独立して選択される。
【００６７】
該開示のもう一つ別の態様は、式（Ｉ’）：
【化８】
2018520145.tif 000009
［式中：
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物との関係で上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６８】
１の実施態様において、Ｒは、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ２は、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、および−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５からなる群より選択され；Ｒ３は、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；ならびにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より各々独立して選択される。
【００６９】
該開示のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）：
【化９】
2018520145.tif 000010
［式中：
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より各々独立して選択され；
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ、ＣＲ１０、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より各々独立して選択され；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、およびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルより選択される置換基で置換される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００７０】
１の実施態様において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから選択され、ここで該ヘテロアリールおよびアリールは、置換されていないか、式（ＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、またはフェニルから選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは置換されていないか、式（ＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの１、２または３個の置換基で置換される。
【００７１】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はイソプロピルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はtert−ブチルである。
【００７２】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はエチルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はブチルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はエチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はブチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はフェニルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はフェニルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つは、式（ＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここで Ｒ４は、式（ＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４は式（ＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはベンジルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はベンジルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はベンジルであって、Ｒ５はエチルである。
【００７３】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択される１、２または３個の置換基で置換されるフェニルである。
【００７４】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、またはフェニルより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、エチルプロパノアート、−（Ｃ＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯフェニル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯ−４−ブロモフェニル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯベンジル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯ−（２−メチルプロピル））ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯエチル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯtert−ブチル）ＣＨ３、フェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニル−１−スルホンアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニル−１−カルボキシアミド、または５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、−（Ｃ＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはフェニルより選択される。
【００７５】
１の実施態様において、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８より選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はイソプロピルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つは水素である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々は水素である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ���の各々はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはエトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシまたはプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はプロポキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は置換されていないか、置換されているフェニルであり、ここでその置換基は式（ＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中から選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は式（ＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、tert−ブチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ブトキシまたはフェニルである。
【００７６】
１の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯである。１の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮＲ９である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮＲ９である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮ−ＣＨ３である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮ−ＣＨ３である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＣＲ１０Ｒ１１である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はメチルである。
【００７７】
１の実施態様において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｙは−Ｃ（＝Ｓ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｙは−Ｃ（＝ＮＲ９）である。もう一つ別の実施態様において、Ｙは−Ｃ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９はＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｙは−Ｃ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｙは−Ｃ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９はメチルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１である。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはＨである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はＨである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はメチルである。
【００７８】
１の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯであり、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はメチルである。
【００７９】
もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＯであって、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はメチルである。
【００８０】
もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮＲ９であり、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮＲ９であり、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮＨであり、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮＨであり、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＮ−ＣＨ３であって、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＮ−ＣＨ３であって、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＣＲ１０Ｒ１１であって、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、Ｘ１とＸ２は共にＣＲ１０Ｒ１１であって、ＹはＣ（＝Ｏ）である。
【００８１】
１の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ２は、水素ならびに置換されているか、置換されていないアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、および−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５からなる群より選択され；Ｒ３は水素、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より各々独立して選択され；Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ、ＣＲ１０、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より各々独立して選択され；ＹはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；およびＲ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より各々独立して選択される。
【００８２】
該開示のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ’）：
【化１０】
2018520145.tif 000011
［式中：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）の化合物との関係で上記されるとおりである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８３】
１の実施態様において、Ｒ２は、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、および−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５からなる群より選択され；Ｒ３は、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より各々独立して選択され；およびＲ９は水素、および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より選択される。
【００８４】
該開示のもう一つ別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2018520145.tif 000012
［式中：
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より各々独立して選択され；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
ＺはＯおよびＳからなる群より選択され；および
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、およびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルから選択される置換基で置換される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８５】
１の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールより選択され、ここで該ヘテロアリールおよびアリールは、置換されていないか、式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの１、２または３個の置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、またはフェニルより選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは置換されていないか、式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの１、２または３個の置換基で置換される。
【００８６】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はイソプロピルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はtert−ブチルである。
【００８７】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の各々はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はエチルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はメチルであって、Ｒ５はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はブチルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はエチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はプロピルであって、Ｒ５はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はブチルであって、Ｒ５はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここで Ｒ４はフェニルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はフェニルであって、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つは式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ��であり、ここでＲ４は式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４は式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルであり、Ｒ５はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５の少なくとも１つはベンジルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はベンジルであって、Ｒ５はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５であり、ここでＲ４はベンジルであって、Ｒ５はエチルである。
【００８８】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７より選択される１、２または３個の置換基で置換されるフェニルである。
【００８９】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、またはフェニルより選択され、ここで該アルキルおよびフェニルは、置換されていないか、式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、エチルプロパノアート、−（Ｃ＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯフェニル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯ−４−ブロモフェニル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯベンジル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯ−（２−メチルプロピル））ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯエチル）ＣＨ３、−（Ｃ＝ＮＯtert−ブチル）ＣＨ３、フェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニル−１−スルホンアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニル−１−カルボキシアミド、または５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルから選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はメチル、−（Ｃ＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはフェニルより選択される。
【００９０】
１の実施態様において、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８より選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルまたはイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はイソプロピルまたはtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はイソプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つは水素である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々は水素である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はメチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はエチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の各々はプロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の少なくとも１つはブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７の���々はブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはエトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシまたはプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はプロポキシまたはブトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はメトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はエトキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はプロポキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３はブロキシである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は置換されていないか、置換されているフェニルであり、ここで置換基は式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中から選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は置換されていないフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記される置換基の中からの置換基で置換されるフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は、メチル、tert−ブチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ブトキシまたはフェニルである。
【００９１】
１の実施態様において、ＹはＣ（＝Ｏ）である。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝Ｓ）である。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）である。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９はＨである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９はメチルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１である。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはＨである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はＨである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１の少なくとも１つはメチルである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０とＲ１１の各々はメチルである。
【００９２】
１の実施態様において、ＺはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＺはＳである。
【００９３】
１の実施態様において、ＹはＣ（＝Ｏ）であって、ＺはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝Ｏ）であって、ＺはＳである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝Ｓ）であって、ＺはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝Ｓ）であり、ＺはＳである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であって、ＺはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であって、ＺはＳである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であって、ここでＲ９はＨであり、ＺはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であって、Ｒ９はＨであり、ＺはＳである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＺはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ＺはＳである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９はメチルであって、ＺはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ（＝ＮＲ９）であり、ここでＲ９はメチルであって、ＺはＳである。 
【００９４】
１の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物中、Ｒ２は水素および置換されているか、置換されていないアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、および−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５からなる群より選択され；Ｒ３は水素、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より選択され；Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；ＺはＯおよびＳからなる群より選択され；およびＲ９、Ｒ１０、および Ｒ１１は、水素、および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より各々独立して選択される。
【００９５】
もう一つ別の態様は、式（ＩＩＩ’）：
【化１２】
2018520145.tif 000013
［式中：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）の化合物との関係で上記されるとおりである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９６】
１の実施態様において、Ｒ２は、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、および−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５からなる群より選択され；Ｒ３は、水素、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；ならびにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、および置換されているか、置換されていないアルキルからなる群より各々独立して選択される。
【００９７】
表１は該開示の代表的化合物を示す。
【表１】
2018520145.tif 000014
【表２】
2018520145.tif 000015
【表３】
2018520145.tif 000016
【表４】
2018520145.tif 000017
【表５】
2018520145.tif 000018
【表６】
2018520145.tif 000019
【表７】
2018520145.tif 000020
【表８】
2018520145.tif 000021
【表９】
2018520145.tif 000022
【表１０】
2018520145.tif 000023
【００９８】
ニトロキシル供与能の測定
慣用的実験によりニトロキシル供与について化合物は容易に試験される。ニトロキシルが供与されるかどうかを直接測定することは、典型的には、実際的ではないが、化合物がニトロキシルを供与するかどうかを測定するのに適する方法として、いくつかの解析方法が承認される。例えば、目的とする化合物を、密封した容器中の溶液中に、例えば、リン酸緩衝セイライン（「ＰＢＳ」）またはリン酸緩衝溶液（ｐＨが約７.４の溶液）に入れることができる。溶かすのに十分な時間、例えば数分から数時間が経過した後、ヘッドスペース気体を取り出し、ガスクロマトグラフィーおよび／または質量分析などの手段により解析してその組成を測定する。Ｎ２Ｏ気体（ＨＮＯの二量化によって発生する）が形成されるならば、その試験はニトロキシルの供与について陽性であり、該化合物はニトロキシルドナーであるとみなされる。
【００９９】
所望により、ニトロキシル供与は、試験化合物をメトミオグロビン（「Ｍｂ３＋」）に暴露することによっても検出され得る。Bazylinskiら、J. Amer. Chem. Soc. 107（26）：7982-7986（1985）を参照のこと。ニトロキシルはＭｂ３＋と反応してＭｂ２＋−ＮＯ複合体を形成し、それは紫外線／可視線スペクトルの変化により、または電子常磁性共鳴（「ＥＰＲ」）により検出され得る。Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体は約２のｇ−値を中心としたＥＰＲシグナルを有する。一酸化窒素は、他方で、Ｍｂ３＋と反応し、無視できる程度の、もしあれば、ＥＰＲシグナルで検出される、Ｍｂ３＋−ＮＯ複合体を形成する。従って、化合物がＭｂ３＋と反応して、紫外線／可視線またはＥＰＲなどの一般的方法により検出可能な複合体を形成するならば、その場合、該試験はニトロキシル供与について陽性である。
【０１００】
ニトロキシル供与能のレベルは化合物の理論的な最大化学量論値の％として表すことができる。「有意なレベルのニトロキシル」を供与する化合物は、種々の実施態様において、その理論的な最大量の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９５％以上のニトロキシルを供与する化合物を意味する。特定の実施態様において、化合物はその理論的な最大量の約８５％ないし約９５％のニトロキシルを供与する。特定の実施態様において、化合物はその理論的な最大量の約９０％ないし約９５％のニトロキシルを供与する。その理論的な最大量の約４０％未満、または約５０％未満のニトロキシルを供与する化合物は、それでもニトロキシルドナーであり、開示される方法にて使用され得る。その理論量の約５０％未満のニトロキシルを供与する化合物は開示の方法にて使用され得るが、より高いレベルのニトロキシルを供与する化合物と比べた場合により高い用量レベルを必要とするかもしれない。
【０１０１】
ニトロキシル供与についての試験は生理的に関連するｐＨで実施され得る。特定の実施態様において、該開示の化合物は、生理的ｐＨ（すなわち、ｐＨ約７.４）および生理的温度（すなわち、約３７℃の温度）（一緒になって、「生理的条件」）でニトロキシルを供与する能力を有する。特定の実施態様において、開示の化合物は生理的条件下でその理論的最大（すなわち、１００％）量の約４０％以上のニトロキシルを供与し得る。特定の実施態様において、開示の化合物は生理的条件下でその理論的最大量の約５０％以上のニトロキシルを供与し得る。特定の実施態様において、開示の化合物は生理的条件下でその理論的最大量の約６０％以上のニトロキシルを供与し得る。特定の実施態様において、開示の化合物は生理的条件下でその理論的最大量の約７０％以上のニトロキシルを供与し得る。特定の実施態様において、開示の化合物は生理的条件下でその理論的最大量の約８０％以上のニトロキシルを供与し得る。特定の実施態様において、開示の化合物は生理的条件下でその理論的最大量の約９０％以上のニトロキシルを供与し得る。
【０１０２】
ニトロキシル供与量が一酸化窒素供与量を超えているうちは、開示の化合物もまた限定された量の一酸化窒素を供与しうることが理解されよう。ある実施態様において、開示の化合物は生理学条件下で約２５モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。ある実施態様において、開示の化合物は生理学条件下で約２０モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。ある実施態様において、開示の化合物は生理学条件下で約１５モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。ある実施態様において、開示の化合物は生理学条件下で約１０モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。ある実施態様において、開示の化合物は生理学条件下で約５モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。ある実施態様において、開示の化合物は生理学条件下で約２モル％以下の一酸化窒素を供与し得る。ある実施態様において、開示の化合物は生理学条件下でわずかな量（例えば、約１モル％以下）の一酸化窒素を供与し得る。
【０１０３】
医薬組成物および投与
該開示はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）で示される少なくとも１つの化合物、または表１から由来の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を包含する。医薬的に許容される賦形剤の例として、担体、界面活性剤、増粘または乳化剤、固形結合剤、分散または懸濁助剤、安定剤、着色剤、矯味矯臭剤、被覆剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張剤、およびその組み合わせが挙げられる。医薬的に許容される賦形剤の選択および使用は、例えば、Troy編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第21版（Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore, MD, 2005）において教示される。
【０１０４】
１の実施態様において、少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそのいずれかの混合物より選択される。もう一つ別の実施態様において、少なくとも１の医薬的に許容される賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、またはそのいずれかの混合物より選択される。ラクトース、天然に存在するガラクトースとグルコースとの二糖類は、一連の多様性の範囲、例えば、顆粒化、篩分け、ミル化、噴霧乾燥、および無水の範囲で利用可能であり、医学的および製薬学的使用において広く認知されている賦形剤である。Reilly、「Pharmaceutical Necessities」 pp. 1015-1050, Remington：The Science and Practice of Pharmacy（Gennaro,ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000）。微結晶セルロースは、異なる要求に利用できる等級が多量にあり、その物理的特性が種々の機能的要件、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、潤滑剤、および／または安定性強化剤としての要件を支持するため、最も優秀な賦形剤であると開示される。Babootaら、「Microcrystalline cellulose as a versatile excipient in drug research」 J. Young Pharmacists 1：6-12（2009）。クロスカルメロースは内部架橋したカルボキシメチルセルロースであり；クロスカルメロースナトリウムは、内部架橋した、少なくとも部分的にＯ−（カルボキシメチル化）されたセルロースのナトリウム塩である。この賦形剤のいずれかの形態は、水溶性を低下させ、その原因を架橋に帰属させ、かくして、とりわけ、崩壊特性を強化する。Boylanら、pp.2623-2624, Encyclopedia of Pharmaceut. Technol.（第1版, Marcel Dekker, New York, 1988）
【０１０５】
医薬組成物は、以下の投与：（１）経口投与、例えば、ドレンチ（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、バッカル、舌下および体内吸収を標的とした錠剤）、カプセル、ボーラス、散剤、顆粒、舌に塗布するペースト、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、マウススプレー、トローチ、ロゼンジ、ペレット、シロップ、懸濁液、エレキシル、液剤、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンとしての投与；あるいは（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば滅菌溶液または懸濁液としての注射による投与、に合わせて適応する形態を含め、固体または液体剤形での投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、即時放出、持続放出または制御放出されうる。
【０１０６】
１の特定の実施態様において、医薬組成物は静脈内投与用に処方される。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物は持続注入による静脈内投与用に処方される。
【０１０７】
もう一つ別の実施態様において、医薬組成物は経口投与用に処方される。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物は経口投与用に液体剤形として処方される。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物は経口投与用に固体剤形として処方される。医薬組成物が経口液体または固体剤形として処方される場合の特定の実施態様において、ポリエチレングリコール３００（「ＰＥＧ３００」）、ポリエチレングリコール４００（「ＰＥＧ４００」）およびその混合物などのポリエチレングリコールは賦形剤として供することができる。
【０１０８】
医薬組成物は、カプセル、サッシェ、錠剤、散剤、顆粒、液剤、水性液の懸濁液、非水性液の懸濁液、水中油型液エマルジョン、油中水型液エマルジョン、リポソームまたはボーラスなどのいずれか適切な単位製剤として調製され得る。１の実施態様において、医薬組成物は錠剤として処方される。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物はカプセルとして処方される。
【０１０９】
錠剤は、所望により１または複数の補助成分と一緒に圧縮または成型されることで製造され得る。圧縮錠は粉末または顆粒などの自由流動形態の治療剤を適切な機械で圧縮し、所望により結合剤、滑沢剤、内部希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合することにより調製され得る。成型錠は湿った粉末状の化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を適切な機械にて成型することにより製造され得る。錠剤は、所望により、被覆または刻印されてもよく、その中の活性成分が遅延または制御放出されるように処方され得る。本明細書に記載の治療剤および当該分野にて既知の他の化合物などの医薬的に活性な成分のかかる遅延または制御放出の組成物を処方する方法は、当該分野にて公知であり、米国特許に開示されており、そのうちのいくつかが、限定されないが、米国特許第４,３６９,１７４号、第４,８４２,８６６号、およびそこに引用されている参考文献を包含する。被覆は化合物を腸にデリバリーするのに使用され得る（例えば、米国特許第６,６３８,５３４号、第５,２１７,７２０号、第６,５６９,４５７号、およびそこに引用されている参考文献を参照のこと）。当業者であれば、錠剤に加えて、他の剤形も活性成分の遅延または制御放出を提供するのに処方され得ることを理解するであろう。かかる剤形は、限定されないが、カプセル、顆粒およびジェル・キャップを包含する。
【０１１０】
局所投与に適する医薬組成物として、限定されないが、成分をシュークロース、アカシアおよびトラガカントなどのフレーバー基剤中に含むロゼンジ；および活性成分をフレーバー基剤中、またはゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤中に含むトローチが挙げられる。
【０１１１】
非経口投与に適する医薬組成物の種々の実施態様は、限定されないが、各々が、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および該製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有する、水性または非水性のいずれかの滅菌注射溶液；および各々が、例えば、沈殿防止剤および増粘剤を含有する、水性滅菌懸濁液および非水性滅菌懸濁液を包含する。製剤は、単位用量または複数の用量の容器で、例えば、密封されたアンプルまたはバイアルで供給され、フリーズドライ（凍結乾燥）された条件にて貯蔵され、使用直前に、水などの滅菌液体担体の添加だけを必要とし得る。
【０１１２】
非経口投与される医薬組成物は、酸性、中性または塩基性溶液にて投与され得る。１の実施態様において、医薬組成物は、ｐＨが約４ないし約５、例えば、ｐＨが約４、約４.５、約４.８、または約５の（その間にあるいずれの値も含む）酸性溶液中に処方される。約４のｐＨが、一般に、ニトロキシル供与組成物を処方し、その化合物の十分な安定性を達成するのに最適であると考えられるが、かかる酸性条件下にある処方が非経口投与後に静脈刺激を惹起または悪化させる可能性のあることが分かった。刺激の程度は医薬組成物を酸性度が低いか、あるいは中性の溶液中に処方することによって少なくすることができる。従って、特定の実施態様において、非経口用に処方される医薬組成物は、約５ないし約６.２（例えば、約５、約５.５、約５.８、約６、または約６,２のｐＨ、その間にあるいずれの値も含む）のｐＨで使用される。
【０１１３】
化合物または医薬組成物の使用法
１の実施態様において、該開示はインビボでのニトロキシルレベルを増加させる方法であって、その必要のある患者に、効果的な量の本明細書に開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。種々の実施態様において、その患者はニトロキシル療法に応答する症状に罹患または発症するか、あるいはその危険性があると考えられる。
【０１１４】
特定の実施態様において、該開示は症状の罹患および／または発症を治療、予防または遅らせる方法であって、患者（かかる治療、予防または遅延が必要と同定された患者を含む）に効果的な量の本明細書に開示されるような化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。その必要のある患者の同定は、医者、臨床スタッフ、救急救命士または他の医療関係者の判断とすることができ、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）とすることができる。
【０１１５】
本明細書に開示の方法を活用する特定の症状は、限定されないが、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、および肺高血圧を包含する。
【０１１６】
心血管疾患
１の実施態様において、該開示は心血管疾患の治療方法であって、その必要のある患者に、効果的な量の本明細書に開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１７】
本明細書に開示の化合物および組成物で有用的に治療され得る心血管疾患および徴候の例として、ニトロキシル療法に応答する心血管疾患、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（「ＣＡＤ」）、狭心症、心発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および心筋梗塞、肺鬱血、肺浮腫、心筋線維化、弁膜心疾患、心膜疾患、循環性鬱血状態、末梢浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁疾患、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、鬱血性心不全、急性鬱血性心不全、急性非代償性心不全、および心臓肥大が挙げられる。
【０１１８】
心不全
該開示の化合物および組成物は心不全を患っている患者を治療するのに使用され得る。心不全は、本明細書に開示されるいずれの心不全も含め、いずれの型または形態とすることもできる。心不全の例は、限定されるものではなく、初期段階の心不全、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ心不全、急性心不全、鬱血性心不全（「ＣＨＦ」）および急性ＣＨＦを包含する。１の実施態様において、該開示の化合物および組成物は急性非代償性心不全を治療するのに使用され得る。
【０１１９】
該開示の化合物および医薬組成物が心不全を患っている患者を治療するのに使用される場合の実施態様において、心不全を治療するもう一つ別の活性な薬剤も投与され得る。そのような１の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、ベータ−アゴニストなどの陽性変力物質と併せて投与され得る。ベータ−アゴニストの例として、限定されないが、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、そのような化合物のアナログ、およびかかる化合物の誘導体が挙げられる。もう一つ別の実施態様において、該開示の化合物または医薬組成物は、ベータ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（本明細書中、ベータ−アンタゴニストまたはベータ−ブロッカーとも称される）と併せて投与され得る。ベータ−アンタゴニストの例が、限定されないが、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロール、およびカルベジロールを包含する。
【０１２０】
該開示の化合物および組成物は、インビボにおいてニトロキシルレベルを調節する必要のある患者に医薬製剤として、投与され得る。例えば、該開示の化合物を含む医薬製剤は患者に静脈内投与され得る。
【０１２１】
虚血性／再灌流損傷
もう一つ別の実施態様において、開示される内容は、虚血性／再灌流損傷の罹患および／または発症を治療、予防または遅らせる方法であって、その必要のある患者に効果的な量の本明細書に開示されるような化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２２】
特定の実施態様において、該方法は虚血性／再灌流損傷を防止するための方法である。特定の実施態様において、該開示の化合物または医薬組成物は虚血性疾患に罹患する前に投与される。特定の実施態様において、該開示の医薬組成物は、心筋虚血が起こりうる、例えば、冠動脈バイパス移植手術などの血管形成術または外科手術などの医療手当の前に投与される。特定の実施態様において、該開示の医薬組成物は虚血再灌流の後に投与される。
【０１２３】
もう一つ別の実施態様において、該開示の医薬組成物は、虚血性事象の危険のある患者に投与され得る。特定の実施態様において、該開示の医薬組成物は、今は虚血性疾患の証拠はないが、将来虚血性事象の危険のある患者に投与される。患者が虚血性事象の危険があるかどうかの決定は、その患者を試験するか、その患者の病歴などの当該分野にて公知のいずれかの方法によって行うことができる。特定の実施態様において、患者は以前に虚血性事象を患ったことがある。それで、該患者は１級のまたはその後に続く虚血性事象の危険があるとすることができる。虚血性事象の危険のある患者の例として、既知の高コレステロール血症のある、虚血性疾患に付随するＥＫＧ変化（適切な臨床状況にてピーク、または陰性Ｔ波セグメントの高揚または抑制）のある、活性な虚血性疾患に付随しない異常なＥＫＧのある、ＣＫＭＢの高い、虚血性疾患の臨床的証拠（例えば、胸骨下の胸痛または腕痛のクラッシュ、息切れおよび／または発汗）のある、前に心筋梗塞（「ＭＩ」）の病歴のある、血清中コレステロールの高い、ライフスタイルで座ることの多い、血管造影法によって部分的な冠状動脈狭窄の証拠のある、心エコー検査によって心筋障害の証拠のある、または将来に虚血性事象の危険を示す他のいずれかの証拠のある、患者が挙げられる。虚血性事象の例は、限定されないが、ＭＩおよび神経血管虚血性疾患、例えば脳血管障害（「ＣＶＡ」）を包含する。
【０１２４】
もう一つ別の実施態様において、治療の対象は、移植される臓器である。特定の実施態様において、該開示の医薬組成物は移植レシピエントにおいて臓器を再灌流する前に投与され得る。特定の実施態様において、該開示の医薬組成物は、例えば、臓器摘出過程において使用される灌流カテーテルを介して、ドナーから臓器を摘出する前に投与され得る。臓器ドナーが生体ドナー、例えば腎臓ドナーであるならば、該開示の化合物または組成物は臓器ドナーに投与され得る。特定の実施態様において、該開示の化合物または組成物は、該臓器を該化合物または医薬組成物を含む溶液中に貯蔵することによって、投与される。例えば、該開示の化合物または組成物は、ユニバーシティ・オブ・ウィスコンシン（University of Wisconsin）「ＵＷ」などの臓器保存溶液（実質的にエチレングリコール、エチレンクロロヒドリンおよびアセトン不含のヒドロキシエチル澱粉を含む溶液）（米国特許第４,７９８,８２４号を参照のこと）に含めることができる。特定の実施態様において、投与される開示の医薬組成物は、移植された臓器の受容者における再灌流に対して臓器の組織に対する虚血性／再灌流損傷を減少させるものである。特定の実施態様において、該方法は危険のある組織における組織壊死（梗塞の大きさ）を減少させる。
【０１２５】
虚血性／再灌流損傷は心筋組織以外の組織を傷つけ、その開示される方法はかかる損傷を治療または予防する方法を包含する。種々の実施態様において、虚血性／再灌流損傷は非心筋損傷である。特定の実施態様において、該方法は、脳、肝臓、消化管、腎臓、腸または心筋以外の体のいずれかの部分の組織における虚血性／再灌流からの損傷を軽減させる。もう一つ別の実施態様において、患者はかかる損傷の危険がある。非心筋性虚血性疾患の危険のあるヒトを選択することは、心筋虚血の危険を評価するのに使用されるインジケーターの決定を包含しうる。しかしながら、他の因子は他の組織における虚血性／再灌流の危険を示唆しうる。例えば、外科手術患者は、しばしば、手術関連の虚血性疾患を経験する。かくして、手術が予定されている患者は虚血性事象の危険があると考えることができる。発作の以下の危険因子（またはこれらのサブセットの危険因子）：高血圧、喫煙、頸動脈狭窄、運動不足、真性糖尿病、高脂血症、一過性脳虚血発作、心房性細動、ＣＡＤ、ＣＨＦ、過去のＭＩ、壁在血栓のある左心室機能不全、および僧帽弁狭窄症は、患者の脳組織の虚血性疾患の危険性を説明しうる。Ingall、Postgrad. Med. 107（6）：34-50（2000）。さらには、年配者における未処理の感染性下痢の合併症は、心筋、腎臓、脳血管および腸虚血性疾患を包含しうる。Slotwiner-Nieら、Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30(3):625-635 (2001)。あるいは、虚血性腸、腎臓および／または肝臓疾患の危険因子に基づいて患者を選択し得る。例えば、（手術での失血などで）低血圧発作の危険のある年配の患者にて治療が開始される。かくして、そのような兆候を提示する患者は虚血性事象の危険があると考えられる。もう一つ別の実施態様において、患者は真性糖尿病および高血圧などの、本明細書に列挙されるいずれかの１または複数の症状を示す。脳動静脈奇形などの虚血性疾患をもたらし得る他の症状は、患者における虚血性事象の危険を説明しうる。
【０１２６】
肺高血圧
もう一つ別の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物を用いて肺高血圧の罹患および／または発症を予防または遅延させることができる。１のそのような実施態様において、開示の化合物または医薬組成物を用いて肺動脈高血圧（「ＰＡＨ」）の罹患および／または発症を予防または遅延させることができる。
【０１２７】
もう一つ別の実施態様において、開示される内容は、平均肺動脈圧（「ＭＰＡＰ」）を低下させる方法であって、効果的な量の本明細書にて開示される化合物または医薬組成物をその必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約５０％まで下げられる。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約２５％まで下げられる。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約２０％まで下げられる。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約１５％まで下げられる。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約１０％まで下げられる。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは最大約５％まで下げられる。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは約１２ｍｍＨｇないし約１６ｍｍＨｇであるように下げられる。もう一つ別の実施態様において、ＭＰＡＰは約１５ｍｍＨｇであるように下げられる。
【０１２８】
投与方法、計画および用量レベル
開示の化合物および医薬組成物は、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または皮内）投与を介して投与され得る。特定の実施態様において、該化合物および医薬組成物は静脈内注入により投与される。他の実施態様において、開示の化合物および医薬組成物は経口投与により投与され得る。
【０１２９】
開示の化合物を含む医薬組成物が投与される場合、投与量は、活性な薬剤成分の量、すなわち、医薬組成物中に配合された開示の化合物の量に基づいて表される。
【０１３０】
様々な経口投与の実施態様を含む、種々の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、体重を基礎とする日用量の投与計画に従って、毎日１回の投与（「ＱＤ」）として、または複数に分割した用量での投与、例えば、一日に２回（「ＢＩＤ」）、一日に３回（「ＴＩＤ」）または一日に４回（「ＱＩＤ」）のいずれかで投与される。
【０１３１】
ある実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、少なくとも約０.５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０.７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１.０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１.５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２.５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約７.５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１２.５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１７.５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０１３２】
ある実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｋｇ／日未満、約１００ｍｇ／ｋｇ／日未満、約９０ｍｇ／ｋｇ／日未満、約８０ｍｇ／ｋｇ／日未満、約８０ｍｇ／ｋｇ／日未満、約７５ｍｇ／ｋｇ／日未満、約７０ｍｇ／ｋｇ／日未満、約６０ｍｇ／ｋｇ／日未満、約５０ｍｇ／ｋｇ／日未満、約４５ｍｇ／ｋｇ／日未満、約４０ｍｇ／ｋｇ／日未満、約３５ｍｇ／ｋｇ／日未満、約３０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与される。
【０１３３】
種々の実施態様において、用量は約０.００１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０,０００ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施態様において、用量は約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１,０００ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施態様において、用量は約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施態様において、用量は約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施態様において、用量は約０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施態様において、用量は約１ｇ／ｋｇ／日以下である。
【０１３４】
ある実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、用量範囲の下限が約０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約９０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの量で、該範囲の上限が約１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、一連の実施態様において約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約２ｍｇ／ｋｇ／日、および他の一連の実施態様において約５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約２０ｍｇ／ｋｇ／日）である、用量範囲にて投与される。
【０１３５】
特定の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、約３ないし約３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にてＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで投与される。
【０１３６】
特定の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、フラットな（すなわち、体重を基礎としない）用量の投与計画に従って、ＱＤで、あるいは複数に分割された用量で、例えばＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤのいずれかで投与される。
【０１３７】
種々の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、少なくとも約０.０１グラム／日（ｇ／ｄ）、少なくとも約０.０５ｇ／ｄ、少なくとも約０.１ｇ／ｄ、少なくとも約０.５ｇ／ｄ、少なくとも約１ｇ／ｄ、少なくとも約１.５ｇ／ｄ、少なくとも約２.０ｇ／ｄ、少なくとも約２.５ｇ／ｄ、少なくとも約３.０ｇ／ｄ、または少なくとも約３.５ｇ／ｄの用量で投与される。
【０１３８】
種々の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、約５ｇ／ｄ未満、約４.５ｇ／ｄ未満、約４ｇ／ｄ未満、約３.５ｇ／ｄ未満、約３ｇ／ｄ未満、約２.５ｇ／ｄ未満、または約２ｇ／ｄ未満の用量で投与される。
【０１３９】
ある実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、一日当たり約０.０１グラムないし一日当たり約４.０グラムの用量で投与される。ある実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、用量範囲の下限が約０.１ｍｇ／日ないし約４００ｍｇ／日で、該範囲の上限が約１ｍｇ／日ないし約４０００ｍｇ／日のいずれかの量である、用量で投与され得る。ある実施態様において、該化合物または医薬組成物は、約５ｍｇ／日ないし約１００ｍｇ／日の用量で投与される。種々の実施態様において、該化合物または医薬組成物は、約１５０ｍｇ／日ないし約５００ｍｇ／日の用量で投与される。
【０１４０】
非経口または経口投与の場合の投与間隔は患者の要求に応じて調節され得る。投与間の間隔が長い場合には、長期放出またはデポー製剤が使用され得る。
【０１４１】
静脈内投与の場合、用量は、有用には、単位時間当たりの固定量として、あるいは単位時間当たりで体重を基礎とする量のいずれかにて、単位時間当たりで表されうる。
【０１４２】
種々の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、静脈内に、少なくとも約０.１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０.２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０.３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０.４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約０.５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２.５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７.５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２９μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３１μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３２μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３３μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３４μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３６μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３７μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３８μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３９μｇ／ｋｇ／分、または少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分の量で投与される。
【０１４３】
種々の実施態様において、開示の化合物または医薬組成物は、静脈内に、約１００μｇ／ｋｇ／分未満、約９０μｇ／ｋｇ／分未満、約８０μｇ／ｋｇ／分未満、約７０μｇ／ｋｇ／分未満、約６０μｇ／ｋｇ／分未満、約５０μｇ／ｋｇ／分未満、約４９μｇ／ｋｇ／分未満、約４８μｇ／ｋｇ／分未満、約４７μｇ／ｋｇ／分未満、約４６μｇ／ｋｇ／分未満、約４５μｇ／ｋｇ／分未満、約４４μｇ／ｋｇ／分未満、約４３μｇ／ｋｇ／分未満、約４２μｇ／ｋｇ／分未満、約４１μｇ／ｋｇ／分未満、約４０μｇ／ｋｇ／分未満、約３９μｇ／ｋｇ／分未満、約３８μｇ／ｋｇ／分未満、約３７μｇ／ｋｇ／分未満、約３６μｇ／ｋｇ／分未満、約３５μｇ／ｋｇ／分未満、約３４μｇ／ｋｇ／分未満、約３３μｇ／ｋｇ／分未満、約３２μｇ／ｋｇ／分未満、約３１μｇ／ｋｇ／分未満、または約３０μｇ／ｋｇ／分未満の量で投与される。
【０１４４】
ある実施態様において、本開示の該化合物または医薬組成物は、静脈内に、約０.１μｇ／ｋｇ／分ないし約１００μｇ／ｋｇ／分、約１μｇ／ｋｇ／分ないし約１００μｇ／ｋｇ／分、約２.５μｇ／ｋｇ／分ないし約１００μｇ／ｋｇ／分、約５μｇ／ｋｇ／分ないし約１００μｇ／ｋｇ／分、約１０μｇ／ｋｇ／分ないし約１００μｇ／ｋｇ／分、約１.０μｇ／ｋｇ／分ないし約８０μｇ／ｋｇ／分、約１０.０μｇ／ｋｇ／分ないし約７０μｇ／ｋｇ／分、約２０μｇ／ｋｇ／分ないし約６０μｇ／ｋｇ／分、約１５μｇ／ｋｇ／分ないし約５０μｇ／ｋｇ／分、約０.０１μｇ／ｋｇ／分ないし約１.０μｇ／ｋｇ／分、約０.０１μｇ／ｋｇ／分ないし約１０μｇ／ｋｇ／分、約０.１μｇ／ｋｇ／分ないし約１.０μｇ／ｋｇ／分、約０.１μｇ／ｋｇ／分ないし約１０μｇ／ｋｇ／分、約１.０μｇ／ｋｇ／分ないし約５μｇ／ｋｇ／分、約７０μｇ／ｋｇ／分ないし約１００μｇ／ｋｇ／分、または約８０μｇ／ｋｇ／分ないし約９０μｇ／ｋｇ／分の範囲の量で投与される。
【０１４５】
特定の実施態様において、本開示の化合物または医薬組成物は、静脈内に、約１０μｇ／ｋｇ／分ないし約５０μｇ／ｋｇ／分、約２０μｇ／ｋｇ／分ないし約４０μｇ／ｋｇ／分、約２５μｇ／ｋｇ／分ないし約３５μｇ／ｋｇ／分、または約３０μｇ／ｋｇ／分ないし約４０μｇ／ｋｇ／分の範囲の量で投与される。特定の実施態様において、本開示の化合物または医薬組成物は、静脈内に、約２０μｇ／ｋｇ／分ないし約３０μｇ／ｋｇ／分の量で投与される。
【０１４６】
本明細書にて開示されるような化合物または医薬組成物は、さらなる治療剤を投与する前に、それと実質的に同時に、あるいはその投与後に投与され得る。その投与計画は、さらなる治療剤での前処理および／または同時投与を包含しうる。そのような場合に、該化合物または医薬組成物、およびそのさらなる治療剤は、同時に、別々に、または逐次投与され得る。
【０１４７】
投与計画の例として、限定されないが、各化合物、医薬組成物または治療剤の連続する方法での投与；および各化合物、医薬組成物または治療剤の実質的に同時の方法（例えば、単回単位剤形のような）、あるいは各化合物、医薬組成物または治療剤について複数で別個の単位剤形での投与を包含する。
【０１４８】
当業者であれば、「効果的な量」または「用量」（「用量レベル」）は、特定の投与方法、投与計画、選択される化合物および医薬組成物、ならびに治療される特定の症状および患者などの種々の要件に依存することが理解されよう。例えば、適切な用量レベルは、利用される特定の化合物または医薬組成物の活性、排出速度、および毒性の可能性；治療される患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別および食事；投与頻度；共同投与される他の治療剤；およびその症状の型および重篤度に応じて変化し得る。
【０１４９】
化合物または医薬組成物を含むキット
該開示は本明細書に開示される化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。特定の実施態様において、キットは、本明細書に開示の化合物または医薬組成物を、各々、乾燥された形態にて、そして医薬的に許容される希釈液を含む。
【０１５０】
特定の実施態様において、乾燥形態の化合物または乾燥形態の医薬組成物のいずれも、約２.０重量％未満の水、約１.５重量％未満の水、約１.０重量％未満の水、約０.５重量％未満の水、約０.３重量％未満の水、約０.２重量％未満の水、約０.１重量％未満の水、約０.０５重量％未満の水、約０.０３重量％未満の水、または約０.０１重量％未満の水を含有する。
【０１５１】
医薬的に許容される希釈液は当該分野にて公知であり、限定されないが、滅菌水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリセロール溶液等を包含する。適切な希釈液の他の例は、Nairn、「Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts」pp.721-752，Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第20版（Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000）に開示される。
【０１５２】
１の実施態様において、該キットは該化合物または医薬組成物を用いるための使用説明書をさらに含む。該使用説明書は、手書き形態または電子的形態などのいずれの適切な形態とすることもできる。もう一つ別の実施態様において、該使用説明書は手書きの使用説明書である。もう一つ別の実施態様において、該使用説明書は電子的貯蔵媒体（例えば、磁気ディススケットまたは光学ディスク）に含まれる。もう一つ別の実施態様において、該使用説明書は、該化合物または医薬組成物、および該化合物または医薬組成物の患者への投与方法に関する情報を含む。もう一つ別の実施態様において、該使用説明書は、本明細書に開示の使用方法（例えば、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、肺高血圧およびニトロキシル療法に応答する他の症状から選択される症状の罹患および／または発症を治療、予防および／または遅延させる方法）に関する。
【０１５３】
もう一つ別の実施態様において、該キットは適切なパッケージングをさらに含む。キットが１個より多くの化合物または医薬組成物を含む場合には、該化合物または医薬組成物は、丹念に、別個の容器に梱包されるか、あるいは交差反応および保存可能期間が許すならば、１個の容器に合わせて梱包され得る。
【０１５４】
化学構造および化学名の記述で同意するのに疑義がある場合には、化学名を優先する。
【０１５５】
実施例
次の実施例は例示を目的として示されるものであり、開示される内容の範囲を限定するのに供されるものではない。
【０１５６】
開示の化合物の合成
本明細書に開示の化合物は、下記の方法に従って、または当該分野にて既知の操作に従って製造することができる。その反応の出発材料は商業的に入手可能であるか、あるいは既知の操作またはその明らかな修飾により調製され得る。例えば、出発材料のいくらかは、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）（St. Louis, MO）などの商業的な供給源より利用可能である。その他はマーチ・アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（March’s Advanced Organic Chemistry）（John Wiley and Sons）およびラロック・コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスホーメーションズ（Larock’s Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers）などの標準的な参考文献に開示される操作またはその明らかな修飾により調製され得る。
【０１５７】
次の「一般的方法」は、実施例に開示される化合物の合成の個々の工程にて利用され、その実施例を一般的方法の後に示す。
【０１５８】
一般的方法１
【化１３】
2018520145.tif 000024
塩基（１当量）をＢｏｃ保護のヒドロキサム酸（１.０当量）の適切な溶媒中の溶液に室温で添加し、１時間攪拌した。該溶液を臭素化ピラゾロンの溶液（既知の文献方法（Guthrie, D. A.；Kim, N. Y.；Siegler, M. A.；Moore, C. D.；Toscano, J. P.、J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1962-1965）に従って調製）に滴下して加え、３時間攪拌した。反応をはＴＬＣによって完了するまで観察した。次に有機溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、所望の生成物を、カラムクロマトグラフィーによるか、ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化によるかのいずれかにより精製した。
【０１５９】
一般的方法２
【化１４】
2018520145.tif 000025
ヒドロキサム酸（１−５当量）をピラゾロン（１当量）の５０％水性エタノール中溶液に添加した。該水溶液のｐＨを０.２当量の炭酸カリウムを用いて７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.５−５当量）を該溶液に添加し、該反応混合物を１０分間音波処理に付し、ＴＬＣによって決定されるように反応が完了するまで、室温で３時間攪拌した。白色固体を濾過で除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶に供し、所望の化合物を得た。
【０１６０】
実施例１：化合物１−  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：方法Ａに従って、トリエチルアミン（０.０６  ｍＬ、０.３９ミリモル）をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−アセトアミド （０.０６８ｇ、０.３９ミリモル）の室温でのアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に添加し、該反応物を１時間攪拌した。この溶液を４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−４−ブロモ−Ｎ−フェニル−５−メチル−ピラゾロン（０.１２６ｇ、０.３９ミリモル）に滴下して加え、反応を室温で３時間進行させた。反応物をロータリーエバポレーションに付して濃縮し、得られた固体をジクロロメタンに再び溶かし、水で洗浄した。有機相を集め、ロータリーエバポレーションを介して濃縮した。さらに精製することなく、該化合物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、塩化アセチル（０.２ｍＬ）を加えた。反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。その溶液をロータリーエバポレーションを通して濃縮し、ジクロロメタンに再び溶かし、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（９ｍｇ、７％）として得た。
【０１６１】
方法Ｂに従って、アセトヒドロキサム酸（０.１６１ｇ、２.１４ミリモル）を４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−Ｎ−フェニル−３−メチル−ピラゾロン（０.１０５ｇ、０.４３ミリモル）の５０％水性エタノール（７ｍＬ）中溶液に添加し、炭酸カリウム（０.０１２ｇ、０.０９ミリモル）を加え、そのｐＨを７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.４５８ｇ、２.１４ミリモル）を該反応混合物に加え、１０分間音波処理に付し、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、その得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（０.１ｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１６７.８、１５９.０、１５７.０、１５１.４、１３７.８、１２８.８、１２５.８、１１９.５、７６.３、６２.５、２１.０、１５.４、１１.４；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝３１９.１４０９４（ＭＨ＋）；Ｃ１５Ｈ１８Ｏ４Ｎ４として計算値：３１９.１４０６３
【０１６２】
実施例２：化合物２−  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：化合物１の合成について上記される方法に従い、方法Ａにおいて４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−４−ブロモ−１,３−ジメチル−ピラゾロンを、方法Ｂにおいて４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−１,３−ジメチルピラゾロンを用いて、標記化合物を、各々、収率８％および収率７５％で白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７.９８（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６９.９、１６１.４、１５７.０、１５１.４、７５.０、６２.５、３１.９、２１.３、１５.５、１１.６；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝２５７.１２５２６（ＭＨ＋）；Ｃ１０Ｈ１６Ｏ４Ｎ４として：２５７.１２４９８
【０１６３】
実施例３：化合物３−  メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート：方法Ａに従って、６０％水素化ナトリウム（０.０６１ｇ、１.５２ミリモル）をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−メチルカルバマート（０.２６５ｇ、１.３８ミリモル）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に室温で添加し、その反応物を１時間攪拌した。この溶液を４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−４−ブロモ−Ｎ−フェニル−５−メチル−ピラゾロン（０.４４７ｇ、１.３８ミリモル）に滴下して加え、反応を室温で３時間進行させた。その反応物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を集め、ロータリーエバポレーションを通して濃縮した。さらに精製することなく、該化合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、塩化アセチル（０.６ｍＬ）を添加した。反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。その溶液をロータリーエバポレーションを通して濃縮し、ジクロロメタンに再び溶かし、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（０.２２１ｇ、４８％）として得た。
【０１６４】
方法Ｂに従って、４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−Ｎ−フェニル−３−メチル−ピラゾロン（０.２４５ｇ、１ミリモル）およびＣ−メトキシカルボヒドロキサム酸（０.１０９ｇ、１.２ミリモル）の５０％水性エタノール（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.０２８ｇ、０.２ミリモル）を添加し、そのｐＨを７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.２５７ｇ、１.２ミリモル）を該反応混合物に加え、１０分間音波処理に供し、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（０.２３７ｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１６７.６、１５８.３、１５８.１、１５２.２、１３８.０、１２８.９、１２５.６、１１９.６、７６.５、６２.６、５４.５、１６.０、１０.９；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝３３５.１３５５（ＭＨ＋）；Ｃ１５Ｈ１８Ｏ５Ｎ４として計算値：３３５.１３５５
【０１６５】
実施例４：化合物４−  メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート：化合物３の合成について上記される方法に従い、方法Ａにおいて臭素化されたピラゾロン４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−４−ブロモ−１,３−ジメチル−ピラゾロンを、そして方法Ｂにおいて４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−１,３−ジメチルピラゾロンを用いて、標記化合物を、各々、収率５０％および６９％で、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７.０５（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１６９.４、１５７.９、１５７.５、１５２.０、７５.４、６２.５、５４.３、３１.９、１５.７、１１.０.  ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝２７３.１１９６４（ＭＨ＋）；Ｃ１０Ｈ１６Ｏ５Ｎ４として計算値：２７３.１１９８９
【０１６６】
実施例５：化合物５−  １−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素：方法Ａに従って、トリエチルアミン（０.０７ｍＬ、０.５ミリモル）を、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−Ｎ’,Ｎ’−ジメチル尿素 （０.１０２ｇ、０.５ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液に室温にて添加し、その反応物を１時間攪拌した。この溶液を４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−４−ブロモ−Ｎ−フェニル−５−メチル−ピラゾロン（０.１６１ｇ、０.５ミリモル）に滴下して加え、その反応を室温で３時間進行させた。反応物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、ジクロロメタンに再び溶かし、水で洗浄した。有機相を集め、ロータリーエバポレーションを通して濃縮した。さらに精製することなく、該化合物をメタノール（７ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、塩化アセチル（０.３ｍＬ）を添加した。反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。その溶液をロータリーエバポレーションを通して濃縮し、ジクロロメタンに再び溶かし、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（６１ｍｇ、３５％）として得た。
【０１６７】
方法Ｂに従って、４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−Ｎ−フェニル−３−メチル−ピラゾロン（０.７１１ｇ、２.９ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−Ｎ’,Ｎ’−ジメチル尿素 （０.３０２ｇ、２.９ミリモル）の５０％水性エタノール（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.０８ｇ、０.５８ミリモル）を加えてそのｐＨを７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.２９９ｇ、１.４ミリモル）を該反応混合物に添加し、１０分間音波処理に付し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をエタノール（５ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に再び溶かし、塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（０.４８３ｇ、４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｓ，６Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１７１.９、１６１.１、１５７.０、１５２.６、１３８.０、１２８.８、１２５.３、１１９.３、７６.２、６２.５、３７.９、１５.５６、１１.４；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝３４８.１６７３２（ＭＨ＋）；Ｃ１６Ｈ２２Ｏ４Ｎ５として計算値：３４８.１６７１８
【０１６８】
実施例６：化合物６−  １−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素：化合物５の合成について上記される方法に従い、方法Ａにおいて臭素化された４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−４−ブロモ−１,３−ジメチル−ピラゾロンを、方法Ｂにおいて４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−１,３−ジメチルピラゾロンを用いて、標記化合物を、各々、収率３８％および４７％にて、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７.３５（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｓ，６Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１７２.７、１６１.５、１５７.８、１５２.８、７５.２、６２.８、３８.２、３１.８、１６.１、１０.７；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝２８６.１５１９２（ＭＨ＋）；Ｃ１１Ｈ１９Ｏ４Ｎ５として計算値：２８６.１５１５３
【０１６９】
実施例７：化合物７−  １−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素：化合物５の合成について上記される方法に従い、方法Ａにおいて４−ブロモ−４−メチル−Ｎ−フェニル−５−メチル−ピラゾロンを、そして方法Ｂにおいて３,４−メチル−Ｎ−フェニル−ピラゾロンを用いて、標記化合物を、各々、収率１１％および４８％にて、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｓ，６Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１７５.７、１６２.８、１６１.６、１３８.１、１２８.８、１２４.９、１１９.０、６９.６、３８.１、２０.１、１２.７；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝２９１.１４５３６（ＭＨ＋）；Ｃ１４Ｈ１９Ｏ３Ｎ４として計算値：２９１.１４５７２
【０１７０】
実施例８：化合物８−  tert−ブチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート：方法Ｂに従って、４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−Ｎ−フェニル−３−メチル−ピラゾロン（０.１３５ｇ、０.５５ミリモル）およびｔ−ブチルヒドロキシカルバマート（０.０８８ｇ、０.６６ミリモル）の５０％水性エタノール（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.０１８ｇ、０.１３ミリモル）を添加し、そのｐＨを７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.１４１ｇ、０.６６ミリモル）をその反応混合物に添加し、１０分間音波処理に付し、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物をエタノール（６ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、塩化アンモニウム飽和溶液 （３０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶に付し、標記化合物を白色の固体（０.１４２ｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１６６.８６、１５８.６、１５６.９、１５２.５、１３８.７、１２９.０、１２４.６、１１８.３、８５.７、７６.０、６２.４、２８.２、１５.８、１０.９；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝３７７.１８１９３（ＭＨ＋）；Ｃ１８Ｈ２４Ｏ５Ｎ４として計算値：３７７.１８２５０
【０１７１】
実施例９：化合物９−  １−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素：１,３,４−トリメチルピラゾロン（０.０２３ｇ、０.１８ミリモル）および１,８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０.０２７ｍＬ、０.１８ミリモル）の１ｍＬのジクロロメタン中溶液を３０分間攪拌した。該混合物を化合物５（０.０６２ｇ、０.１８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液に、ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０.０２７ｍＬ、０.１８ミリモル）を滴下して加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した（９９％変換）。
【０１７２】
方法Ｂに従って、１,３,４−トリメチルピラゾロン（０.０６３ｇ、０.５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−Ｎ’,Ｎ’−ジメチル尿素（０.０５２ｇ、０.５ミリモル）の５０％水性エタノール（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.０１４ｇ、０.１ミリモル）を添加し、そのｐＨを７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.０５３ｇ、０.２５ミリモル）を反応混合物に加え、１０分間音波処理に付し、ついで室温で３時間攪拌した。該反応混合物をエタノール（５ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に再び溶かし、塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（０.０５５ｇ、４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８.３６（ｓ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.９７（ｓ，６Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１７７.０、１６２.１、１６１.４、６８.４、３８.０、３１.４、１９.５、１３.４；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝２２９.１３０１２（ＭＨ＋）；Ｃ９Ｈ１６Ｏ３Ｎ４として計算値：２２９.１３００７
【０１７３】
実施例１０：化合物１０−  tert−ブチル  ヒドロキシ（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート：１,３,４−トリメチルピラゾロン（０.０３５ｇ、０.２８ミリモル）および１,８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０.０４２ｍＬ、０.２８ミリモル）の２ｍＬのジクロロメタン中溶液を３０分間攪拌した。該混合物を化合物８（０.１０５ｇ、０.２８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液に、ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０.０４２ｍＬ、０.２８ミリモル）を滴下して加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を白色の固体（０.０３２ｇ、４５％）として得た。
【０１７４】
方法Ｂに従って、１,３,４−トリメチルピラゾロン（０.０５２ｇ、０.４１ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（０.０６５ｇ、０.４９ミリモル）の５０％水性エタノール（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.０１１ｇ、０.０８ミリモル）を添加してそのｐＨを７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.１０５ｇ、０.４９ミリモル）を該反応混合物に加え、１０分間音波処理に供し、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物をエタノール（６ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に再び溶かし、塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶化に供し、標記化合物を白色の固体（０.０６８ｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７.８１（ｓ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１７５.４、１６１.５、１５５.１、７７.４、６９.０、３２.０、２８.３、１９.６、１３.１；ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ）：測定値  ｍ／ｚ＝２５８.１４５４９（ＭＨ＋）；Ｃ１１Ｈ１９Ｏ４Ｎ３として計算値：２５８.１４５３８
【０１７５】
実施例１１：化合物１１−  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド：３,４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０.１０５ｇ、０.５６ミリモル）およびアセトヒドロキサム酸（０.２１０ｇ、２.８０ミリモル）の５０％水性エタノール（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.０１２ｇ、０.０９ミリモル）を添加してそのｐＨを７−８に調整した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.５９９ｇ、２.８０ミリモル）を該反応混合物に添加し、それを１０分間音波処理に付し、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物をエタノール（１２ｍＬ）で希釈し、その固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーションを介して濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶に付し、標記化合物を白色の固体（０.１０７ｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）
【０１７６】
結晶学的解析：Ｆｗ＝２６１.２８、無色で不規則な形状の結晶、０.２３ｘ０.０９ｘ０.０８ｍｍ３、斜方晶系、Ｐｎａ２１（ｎｏ．３３）、ａ＝１０.０５７４（８）、ｂ＝１１.５１８１（９）、ｃ＝１１.６３９０（１０）Å、Ｖ＝１３４８.２９（１９）Å３、Ｚ＝４、Ｄｘ＝１.２８７ｇ・ｃｍ−３、μ＝０.７７４ｍｍ−１、ａｂｓ．ｃｏｒｒ．範囲：０.８９３−０.９６１。（ｓｉｎθ／λ）ｍａｘ＝０.６２Å−１の分解までに８０３５個の反射が測定された。２５３０個の反射は独特であり（Ｒｉｎｔ＝０.０３１０）、その内の２３４６個が観察された［Ｉ＞２σ（Ｉ）］。１７７個のパラメータが１レストレインを用いて精密化された。Ｒ１／ｗＲ２［Ｉ＞２σ（Ｉ）］：０.０５６１／０.１５６１；Ｒ１／ｗＲ２［あらゆる反射］：０.０５９７／０.１６０３；Ｓ＝１.０９０；残りの電子密度は−０.２２と０.３３ｅÅ−３との間にあることが判明した。
【０１７７】
実施例１２： １Ｈ  ＮＭＲプロトコルを介して測定された該開示の化合物の安定性
１Ｈ  ＮＭＲ分光学プロトコルを用い、ドナーとその対応する副生成物を時間関数として定量することにより、ドナー分解の半減期を測定した（Guthrie, D. A.；Ho, A.；Takahashi, C. G.；Collins, A.；Morris, M.；Toscano, J. P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348；およびGuthrie, D. A.；Ｎourian, S.；Takahashi, C. G.；Toscano, J. P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1349-1356）。該開示の化合物およびその対応する副生成物に特有の化学シフトに基づいて、該開示の化合物の分解、およびその対応する副生成物の放出は容易にモニター観察された。このアッセイを利用して、該開示の特定の化合物の半減期を生理学的に関連する条件下で測定した（表２）
【表１１】
2018520145.tif 000026
ａ：５ｍＭのドナーの１０％ＤＭＳＯ−ｄ６、１０％Ｄ２Ｏ、および８０％Ｈ２Ｏ、リン酸緩衝液（０.２５Ｍ）＋ＤＴＰＡ（０.２ｍＭ）中、ｐＨ７.４、３７℃でアルゴン下での分解を１Ｈ  ＮＭＲ解析より測定した
ｂ：２日後の分解が５％未満
ｃ：リン酸緩衝液（０.２５Ｍ）＋ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ、０.２ｍＭ）中、ｐＨ７.４、３７℃でアルゴン下にて２日間インキュベートした後に分解は観察されなかった
【０１７８】
実施例１３：  ヘッドスペース・プロトコルでのＮ２Ｏ定量を介して測定される本発明の化合物から由来のニトロキシル産生
亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）はＨＮＯを二量化し、脱水を行うことで産生され、ニトロキシルの生成に関する最も一般的なマーカーである（Fukutoら、Chem. Res. Toxicol. 18：790-801（2005））。しかしながら、ニトロキシルはまた、酸素により一部クエンチされ、Ｎ２Ｏを生成しない生成物を提供しうる（Mincioneら、J. Enzyme Inhibition 13：267-284（1998）；およびScozzafavaら、J. Med. Chem. 43：3677-3687（2000）を参照のこと）。亜酸化窒素またはアンゲリ塩（Angeli’s salt）（「ＡＳ」）のいずれかを標体として用い、該開示の化合物より放出されるＮ２Ｏの相対量をガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）ヘッドスペース解析により試験した。
【０１７９】
該開示の化合物より放出されるＮ２Ｏの相対量を測定する操作は次のとおりである。ＧＣは、スプリットインジェクター（１０：１のスプリット化）、マイクロ電子捕獲検出器、およびＨＰ−ＭＯＬＳＩＶ  ３０ｍｘ０.３２ｍｍｘ２５μｍのモレキュラーシーブキャピラリーカラムを装着した、アジレント製（Agilent）ガスクロマトグラフィーで行われる。ヘリウムをキャリア（４ｍＬ／分）ガスとして用い、窒素をメイクアップ（２０ｍＬ／分）ガスとして用いる。インジェクターオーブンおよび検出器オーブンは、各々、２００℃および３２５℃に維持する。亜酸化窒素解析はすべて２００℃の定温に保持されたカラムオーブンでなされる。
【０１８０】
ガス注入はすべて自動式ヘッドスペースアナライザーを用いて行われる。バイアル圧は１５ｐｓｉである。アナライザーのサンプルオーブン、サンプル採取バルブ、およびトランスファーラインは、各々、４０℃、４５℃、および５０℃に保持される。オーブン安定化、バイアル加圧、ループ充填、ループ平衡、およびサンプル注入の時間は、各々、１.００分、０.２０分、０.２０分、０.０５分、および１.００分である。
【０１８１】
すべての測定には、サンプルの均一化のために予め測定された容量の公称２０ｍＬのヘッドスペースバイアルを用いる（実際のバイアル容量は＜２.０％までの相対標準偏差で変化した（ｎ＝６））。バッチの平均バイアル容量は、栓をし、密封した空の（すなわち、空気充填の）バイアルと、栓をし、密封した脱イオン水を充填したバイアルの間の重量差を脱イオン水の既知の密度を用いて計算し、ついで平均化することによって、６本の無作為に選択されたバイアルより決定される。２本のバイアルを密封し、栓をして、ついでアルゴン流を各々に２０秒間ゆっくりとパージすることでブランクを調製する。４本のバイアルを密封し、栓をして、ついでガスシリンダーから、３０００ｐｐｍのニトロキシル標体をゆっくりした流れで各１分間パージすることにより、ニトロキシル標体を調製する。
【０１８２】
「標体」は、二重に重複して、開示の化合物を１０±０.５ｍｇで正確に秤量し、それを各４ｍＬのバイアルに添加することにより調製される。自動ピペットを用い、１ｍＬのアルゴンでパージした無水ＤＭＦ（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich））を４ｍＬの各バイアルに加え、各サンプル用のストック溶液を形成し、該バイアルに栓をし、震盪および／または音波処理に付して肉眼での観察で完全に溶解していることを保証する。自動ピペットを用い、２０ｍＬのバイアルに５ｍＬのＰＢＳ（使用前に少なくとも３０分間アルゴンでパージする）を充填し、少なくとも２０秒間アルゴンでパージし、ゴム製セプタムで密封する。５０μＬのシリンジを用い、５０μＬのストック溶液をＰＢＳ含有の各２０ｍＬのバイアルに注入する。
【０１８３】
サンプルは次のように調製される。二重に重複して、１８±１ｍｇの各サンプルを各４ｍＬのバイアルに正確に秤量する。自動ピペットを用い、１ｍＬのアルゴンでパージした無水ＤＭＦを４ｍＬの各バイアルに加え、各サンプル用のサンプルストック溶液を形成し、該バイアルに栓をし、震盪および／または音波処理に付して肉眼での観察で完全にサンプルが溶解していることを保証する。自動ピペットを用い、２０ｍＬのバイアルに５ｍＬのＰＢＳ（使用前に少なくとも３０分間アルゴンでパージする）を充填し、少なくとも２０秒間アルゴンでパージし、ゴム製セプタムで密封する。該バイアルを乾燥ブロックヒーターにて３７℃で少なくとも１０分間平衡化させる。その後で、５０μＬのシリンジを用い、５０μＬのサンプルストック溶液をＰＢＳ含有の各２０ｍＬのバイアルに注入する。ついで、該バイアルを、乾燥ブロックヒーターにある時間と、サンプル注入前に自動式ヘッドスペースアナライザーにある時間との合計が望ましいインキュベーションタイムと等しくなるように、一定の期間にわたって乾燥ブロックヒーターにて３７℃で保持する。
【０１８４】
該開示の化合物より放出されるＮ２Ｏの相対量を測定するためのもう一つ別の操作は次のとおりである。１０４１手動式インジェクター、電子捕獲ディテクター、および２５ｍの５Åモレキュラーシーブキャピラリーカラムを装着したバリアン（Varian）ＣＰ−３８００装置で行う。グレード５.０の窒素をキャリア（８ｍＬ／分）とメイクアップ（２２ｍＬ／分）の両方のガスとして用いる。インジェクターオーブンとディテクターオーブンを、各々、２００℃および３００℃で保持する。亜酸化窒素解析はすべて、１５０℃の一定の温度に保持されたカラムオーブンで行われる。ガス注入はすべてサンプルをロックする１００μＬの気密性シリンジを用いてなされる。サンプルは、サンプルの均一性のために予め測定された容量の１５ｍＬの弧白色ヘッドスペースバイアルにおいて調製される（実際のバイアル容量は１５.１９〜１５.２０ｍＬの範囲にある）。バイアルをジエチレントリアミンペンタ酢酸無水物（「ＤＴＰＡＮ」）を含有する５ｍＬのＰＢＳで充填し、アルゴンでパージし、ゴム製セプタムで密封する。該バイアルを乾燥ブロックヒーターにて３７℃で少なくとも１０分間平衡化にする。ＡＳの１０ｍＭストック溶液を１０ｍＭ水酸化ナトリウムにて調製し、ニトロキシルドナーの溶液をアセトニトリルまたはメタノールのいずれかにて調製し、調製した直後に用いる。これらのストック溶液から、５０μＬを、サンプルをロックする１００μＬの気密性シリンジを用いて、個々の熱平衡化されたヘッドスペースバイアルに導入し、０.１ｍＭの最終基質濃度を得る。次に基質を９０分間または３６０分間インキュベートする。ついでヘッドスペース（６０μＬ）をサンプリングし、サンプルをロックする１００μＬの気密性シリンジを用いて、ＧＣ装置に連続して５回注入する。この操作をドナーに付き２個以上のバイアルについて繰り返す。
【０１８５】
該開示の化合物より放出されるＮ２Ｏを測定するためのもう一つ別の操作は次のとおりである。１０４１インジェクター、電子捕獲ディテクター、および２５ｍの５Åモレキュラーシーブキャピラリーカラムを装着したバリアンＣＰ−３８００装置が亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）の解析に適用された。グレード５.０の窒素をキャリア（８ｍＬ／分）とメイクアップ（２２ｍＬ／分）の両方のガスとして用いた。あらゆる測定のために、カラムオーブン温度は１５０℃で一定に保持され、インジェクターオーブンとディテクターオーブンは、各々、２００℃および３００℃で保持された。すべてのガス注入についてはサンプルをロックする１００μＬの気密性シリンジが使用された。サンプルは、サンプルの均一性のために予め測定された容量の６ｍＬのホイートン（Wheaton）製透明なヘッドスペースバイアルにおいて調製された（実際のバイアル容量は５.８〜６.３ｍＬの範囲にある）。バイアルを金属キレート剤、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）を含有する３ｍＬのリン酸緩衝液で充填し、ゴム製セプタムおよび２０ｍｍのアルミニウムシールで適合させた。該バイアルをアルゴンでパージし、乾燥ブロックヒーターにて３７℃で少なくとも１０分間平衡化にした。アンゲリ塩（ＡＳ）の１０ｍＭストック溶液を１０ｍＭ水酸化ナトリウムにて調製し、該開示の化合物（１０ｍＭ）をアセトニトリルにて調製し、調製した直後に用いた。３０μＬのストック溶液が気密性シリンジを用いてバイアルに移され、０.１ｍＭの最終濃度を生成した。次にＮ２Ｏのヘッドスペースでの完全な分解および平衡化が確保されるのに十分な長期間にわたって基質とインキュベートされた。各サンプルについて、６０μＬのヘッドスペースをサンプリングし、サンプルをロックする気密性シリンジを用いて３回注入する。Ｎ２Ｏ収率を平均化し、標体のアンゲリ塩と相対させて報告された。ＨＮＯ収率をドナーの半減期またはドナーが完全に分解された後のいずれかで測定し、Ｎ２Ｏヘッドスペース解析によって測定されるように、標体のＨＮＯドナー、アンゲリ塩と相対的に報告する（ＳＥＭ±５％；ｎ＝３）。開示の化合物について放出されるＮ２Ｏの相対量を表３に示す。
表３
【表１２】
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ＨＮＯ収率は、（ａ）ドナーの半減期、または（ｂ）ドナーが完全に分解された後のいずれかで測定され、Ｎ２Ｏヘッドスペース解析によって測定されるように、標体のＨＮＯドナー、アンゲリ塩と相対的に報告される（ＳＥＭ±５％；ｎ＝３）。
【０１８６】
実施例１４：  ＵＶ−ＶＩＳプロトコルを介して測定されるように該開示の化合物からニトロキシルを生成する動力学
ＵＶ−ＶＩＳプロトコルを用いて化合物１、３、５および６の分解動力学を測定した。このプロトコルに従って、化合物５の分解をピラゾロン副生成物の特徴をなす吸光度（λ＝２６５ｎｍ）の増加をｐＨ７.４および３７℃でリン酸緩衝液にてｐＨの関数として観察することによりモニターした（Guthrie, D. A.；Kim, N. Y.；Siegler, M. A.；Moore, C. D.；Toscano, J. P.、J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1962-1965；およびGuthrie, D. A.；Ho, A.；Takahashi, C. G.；Collins, A.；Morris, M.；Toscano, J. P.、J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348）。分解速度はｐＨ依存的であり、実験的動的データに基づいて、化合物５のｐＫａは１０.７であると推定された。このプロトコルに従って、化合物ＸＸおよびＹＹについての分解動力学を決定した。化合物３はゆっくりと分解し、化合物１は１時間にわたって安定していることが観察された。かくして、化合物１（１０.０）および化合物３（９.１）の５０％（ｖ／ｖ）水性エタノール中でのｐＫａ値がＮａＯＨ溶液で滴定することにより測定された。
【０１８７】
実施例１５：  １Ｈ  ＮＭＲ分光学的プロトコルを用いるニトロソカルボニル生成の機構実験
１Ｈ  ＮＭＲ分光学的プロトコルを用い、化合物５の分解後のニトロソカルボニルの形成を確認した。このプロトコルにて、０.２ｍＭ  ＤＴＰＡを含む０.２５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７.４、８０％Ｈ２Ｏ、１０％Ｄ２Ｏ、および１０％ＤＭＳＯ−ｄ６中、３７℃でアルゴン下、０.５ｍＭ  ３,４−ジメチル−Ｎ−フェニルピラゾロンの存在下で０.５ｍＭ  化合物５をインキュベートした。実験を開始する祭に、および完全に分解した後にスペクトルを集めた。
【０１８８】
化合物５の分解で、ニトロソカルボニル中間体の３,４−ジメチル−Ｎ−フェニルピラゾロン（ＰＹ−ｃ）による効率的なトラッピングが、Ｎ−選択的ニトロソカルボニル−アルドール反応を介して観察され、化合物７を生成した（スキーム２）。これが水溶液におけるニトロソカルボニルアルドール反応の第１例であると考えられ、ピラゾロンがこれら反応性中間体の効率的なトラップであることを確認する。
スキーム２
【化１５】
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【０１８９】
３,４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンが化合物１にあるヒドロキサム酸部分のアミド窒素にＳＮ２反応を介して直接攻撃する可能性を排除するために（Glover, S. A.；Rauk, A.；Buccigross, J. M.；Campbell, J. J.；Hammond, G. P.；Guoning, M.；Andrews, L. E.；Gillson, A. M.、Can. J. Chem. 2005, 83, 1492-1509）、化合物１１の４−（アセチル−Ｏ−メトキシオキシム）−Ｎ−フェニル−３−メチル−ピラゾロンの存在下での安定性を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０１９０】
実施例１６：  開示の化合物の血漿中でのインビトロ血漿安定性
【０１９１】
開示の化合物のインビトロにおける血漿安定性を測定するための操作は以下のとおりである。該アッセイシステムは、（ｉ）ｐＨ７.４でラット、イヌまたはヒトから由来の血漿（少なくとも３体の雄のドナーから由来のプールした血漿）、および（ｉｉ）抗凝血剤（ヘパリン・ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム）を含む。各試験化合物（５μＭ）を血漿中３７℃でサーモミキサー（THERMOMIXER（登録商標））で震盪しながらインキュベートした。３つのサンプル（ｎ＝３）を７回のサンプリング時点：０、１０、３０、６０、９０、１８０および３６０分の各々で採取する。サンプルは、３倍容量（すなわち、血漿の容量の３倍）の１％ギ酸および内部標体を含有するアセトニトリルと直ちに合わせられて反応を停止させる。試験化合物のＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ３０００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を標準曲線なしで行う。試験化合物の血漿中半減期（Ｔ１／２）をピーク面積応答割合を用いて残存する％値のグラフより決定する。
【０１９２】
実施例１７：  開示の化合物の固体安定性
開示の化合物の固体安定性を測定する操作は次のとおりである。試験化合物の固体粉末化サンプルを二層ポリエチレンバッグ中に密封し、４０℃、７５％相対湿度（「ＲＨ」）で３ヶ月までの期間貯蔵した。最初と、貯蔵して１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月後とに、該サンプルを高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）によって測定されるように、純度について解析する。さらには、試験化合物を、安定性試験の前に、次の賦形剤：ラクトース、微結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムの一つと５０重量％のレベルで混合する。得られた混合物も上記されるように貯蔵し、次に試験化合物の純度についてＨＰＬＣにより測定されるように解析する。そのＨＰＬＣ装置は、クォータナリまたはバイナリポンプ、オートサンプラー、温度制御式カラムコンパートメント、およびＵＶ／可視線検出装置を含む。ＨＰＬＣ測定条件は次のとおりである：
【表１３】
2018520145.tif 000029
【０１９３】
実施例１８：  開示の化合物のエナンチオマーの分離
開示の化合物は光学的に活性であり；かくして、これらの化合物は、とりわけ、エナンチオマーとして存在しうる。開示の化合物のエナンチオマーは、例えば、キラル分取性超臨界流体クロマトグラフィー（「ＳＦＣ」）により次の操作を用いて分離され得る。２５％メタノール（＋ジエチルアミン）：７５％二酸化炭素で溶出する、キラルパック（CHIRALPAK）ＩＡ（２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ５μｍ）ＳＦＣ半分取性カラム（Daicel Corp., Osaka, Japan）を用いることができる。流速は５０ｍＬ／分である。２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いる。
【０１９４】
１の実施態様において、開示の化合物はラセミ体混合物として存在する。もう一つ別の実施態様において、開示の化合物は、実質的に純粋なエナンチオマーとして、例えば、１の実施態様において約９０％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９２％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９４％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９５％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９６％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９７％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９８％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９９％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９９.５％よりも高いエナンチオマー過剰率で、もう一つ別の実施態様において約９９.８％よりも高いエナンチオマー過剰率で存在する。
【０１９５】
実施例１９：  開示の化合物のイヌにおける薬力学的活性
移動が自由な遠隔計測器を付した正常なビーグル犬（ｎ＝３）における開示の化合物の血圧に対する効果を単回経口投与後に評価する。テレメトリ送信機を装着した圧力トランスデューサーを動物に外科的に埋め込む。送信機の組み立て装置は内部で固定されており、流体を満たしたカテーテルを腹部大動脈に入れ、心血管データを収集させる。心血管作用を評価するのに、３匹のイヌに試験化合物（ゼラチンカプセル中１００％ＰＥＧ３００）を１００ｍｇ／ｍＬの濃度および３０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した。全身血圧および心拍を投与前の２時間および投与後の２４時間連続して評価する。試験したすべての化合物の薬力学的活性を比較するために、投与後の最初の２時間の間の平均収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を基線ＳＢＰ（投与の３０−１２０分前）と比べて測定する。
【０１９６】
本発明は、理解を明確にするために、実例および実施例として少し詳しく開示されているが、発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形がなされ、均等物と置換されてもよいことは明らかである。従って、該記載および実施例は発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書に開示のすべての文献、刊行物、特許、および特許出願は、出典を明示することにより、その内容が本明細書に組み込まれるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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