(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、「代謝的にプログラムされた」金属キレーターである、例えば、親油性であり、吸収性（例えば、経口吸収性）であり、および、それらの親水性で非毒性の対応物にばin vivoで変換される、効果的なキレーターである、前記化合物を提供する。本発明は、式（ＩＩ）の化合物も提供し、それもまた「代謝的にプログラムされた」金属キレーターである。本発明はまた、本願明細書に記載される化合物を含む医薬組成物、キット、および方法をも提供する。当該化合物、医薬組成物、キット、および方法は、疾患（例えば、金属過剰負荷、酸化ストレス、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、金属中毒、または感染性疾患）の処置または予防に有用であり得る。
2018515475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018515475.tif 000164
、式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、酸素保護基、
【化２】
2018515475.tif 000165
、
【化３】
2018515475.tif 000166
、または
【化４】
2018515475.tif 000167
であり；
Ｒ’の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ｎの各場合は、独立して、１〜８の整数（境界値を含む）であり；
ｘの各場合は、独立して、０〜８の整数（境界値を含む）であり；
ｍの各場合は、独立して、１〜８の整数（境界値を含む）であり；
ｙの各場合は、独立して、０〜８の整数（境界値を含む）であり；
ｐの各場合は、独立して、１〜１０の整数（境界値を含む）であり；
ｑは、０または１であり、ただし、ｑが０のとき、Ｒ１は、式：
【化５】
2018515475.tif 000168
で表され；
Ｒ２の各場合は、独立して、−ＣＨ２ＯＲ２ａ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、式中、Ｒ２ａの各場合は、独立して、置換または非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３の各場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、または−ＯＲ８、式中、Ｒ８の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、酸素保護基、
【化６】
2018515475.tif 000169
または
【化７】
2018515475.tif 000170
であり；
ｋは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、水素または置換または非置換アルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換または非置換アルキルであり；
Ｒ６は，水素または置換または非置換アルキルであり；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；および
Ｒ９は、水素、置換または非置換アルキル、
【化８】
2018515475.tif 000171
または
【化９】
2018515475.tif 000172
、酸素原子に付いている場合酸素保護基、または、硫黄原子に付いている場合硫黄保護基である、で表され；
ただし、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化１０】
2018515475.tif 000173
は、式：
【化１１】
2018515475.tif 000174
で表されるものではない、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化１２】
2018515475.tif 000175
が、式：
【化１３】
2018515475.tif 000176
で表される場合、Ｒ２ａは、Ｍｅではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化１４】
2018515475.tif 000177
が、式：
【化１５】
2018515475.tif 000178
で表される場合、Ｒ２ａは、非置換Ｃ１−６アルキルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｘの各場合が、１、２、３、または４であり、ｎの各場合が、２であり、および、ｙの各場合が、０であるとき、Ｒ２の各場合は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式：
【化１６】
2018515475.tif 000179
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、式：
【化１７】
2018515475.tif 000180
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式：
【化１８】
2018515475.tif 000181
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、式：
【化１９】
2018515475.tif 000182
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、式：
【化２０】
2018515475.tif 000183
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化２１】
2018515475.tif 000184
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式：
【化２２】
2018515475.tif 000185
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化２３】
2018515475.tif 000186
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式：
【化２４】
2018515475.tif 000187
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式：
【化２５】
2018515475.tif 000188
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、式：
【化２６】
2018515475.tif 000189
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式：
【化２７】
2018515475.tif 000190
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式：
【化２８】
2018515475.tif 000191
で表されるか、その薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、式：
【化２９】
2018515475.tif 000192
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、式：
【化３０】
2018515475.tif 000193
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、式：
【化３１】
2018515475.tif 000194
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式：
【化３２】
2018515475.tif 000195
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、式：
【化３３】
2018515475.tif 000196
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、式：
【化３４】
2018515475.tif 000197
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、式：
【化３５】
2018515475.tif 000198
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、式：
【化３６】
2018515475.tif 000199
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、式：
【化３７】
2018515475.tif 000200
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、式：
【化３８】
2018515475.tif 000201
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、式：
【化３９】
2018515475.tif 000202
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、式：
【化４０】
2018515475.tif 000203
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、式：
【化４１】
2018515475.tif 000204
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が、式：
【化４２】
2018515475.tif 000205
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が、式：
【化４３】
2018515475.tif 000206
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、式：
【化４４】
2018515475.tif 000207
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、式：
【化４５】
2018515475.tif 000208
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物が、式：
【化４６】
2018515475.tif 000209
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が、式：
【化４７】
2018515475.tif 000210
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が、式：
【化４８】
2018515475.tif 000211
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、式：
【化４９】
2018515475.tif 000212
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が、式：
【化５０】
2018515475.tif 000213
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、式：
【化５１】
2018515475.tif 000214
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、式：
【化５２】
2018515475.tif 000215
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が、式：
【化５３】
2018515475.tif 000216
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、式：
【化５４】
2018515475.tif 000217
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、式：
【化５５】
2018515475.tif 000218
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、式：
【化５６】
2018515475.tif 000219
で表される、請求項１〜１３、１８〜２２、２７〜３１、および３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
ｘおよびｙの各々が０である、請求項１〜３、５〜９、および２７〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
ｘの各場合が、１、２、３、または４であり；ｎの各場合が、２であり；ｙの各場合が、０である、請求項１〜３、５〜９、および１８〜４６のいずれ一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｐの少なくとも１つの場合が、１、２、３、４、または５である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２の少なくとも１つの場合が、−ＣＨ２ＯＲ２ａである、請求項１〜３、５、１８、２７、３６、および４５〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２の少なくとも１つの場合が、−ＣＨ２ＯＭｅである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２の少なくとも１つの場合が、−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜３、５、１８、２７、３６、および４５〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２の少なくとも１つの場合が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１〜３、５、１８、２７、３６、および４５〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２の少なくとも１つの場合が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａである、請求項１〜３、５、１８、２７、３６、および４５〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
ｑが０である、請求項１、４、および４６〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
ｑが１である、請求項１〜４および４５〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
ｋが０である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４およびＲ５の各々が、水素である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、置換または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４およびＲ５の各々が、Ｍｅである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ６が水素である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ６が、置換または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ６がＭｅである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｚが−Ｓ−である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ９が水素である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ９が、置換または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
「＊」でラベルした炭素原子が、Ｓ立体配置である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
「＊」でラベルした炭素原子が、Ｒ立体配置である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
化合物が、式：
【化５７】
2018515475.tif 000220
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
薬学的に許容し得る塩が、薬学的に許容し得るアルカリまたはアルカリ土類金属塩である、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
薬学的に許容し得る塩が、薬学的に許容し得るナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
式（ＩＩ）：
【化５８】
2018515475.tif 000221
、式中
ＲＣ１の各場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｈＯＲＡ１または−（ＣＨ２）ｈＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、ここで式中、ＲＡ１の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または酸素保護基であり、ただし、ＲＣ１が−（ＣＨ２）ｈＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１の場合、ｈは０ではなく、ＲＡ１は水素ではない、であり；
ＲＣ２の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＣ３の各場合は、独立して、水素、アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＸは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹの各場合は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、窒素保護基であるか、または任意に、２つのＲＹが、介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル、または置換または非置換ヘテロアリールを形成し；
ｈの各場合は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；および
ｊの各場合は、独立して、０、１、２、３、または４である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７４】
化合物が、式：
【化５９】
2018515475.tif 000222
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
化合物が、式：
【化６０】
2018515475.tif 000223
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項７３または７４に記載の化合物。
【請求項７６】
ＲＣ１の少なくとも１つの場合が、−（ＣＨ２）ｈＯＨであり、
式中：
ｈが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、
請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＣ１の少なくとも１つの場合が、−ＯＨである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
ＲＣ１の少なくとも１つの場合が、−（ＣＨ２）ｈＯＲＡ１であり、
式中：
ｈが、０、１、２、３、４、５、６，７、または８であり、および
ＲＡ１が、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または酸素保護基である、
請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
ＲＣ１の少なくとも１つの場合が、−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
ＲＣ１の少なくとも１つの場合が、−（ＣＨ２）ｈＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１であり、
式中：
ｈが０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、および
ＲＡ１が、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または酸素保護基である、
請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
ＲＣ１の少なくとも１つの場合が、−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅまたは−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである、請求項７３〜７５および８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、水素である、請求項７３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、ハロゲン、または置換または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項７３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、メチルまたはエチルである、請求項７３〜８１および８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、−ＣＮまたは−ＮＯ２である、請求項７３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、−ＯＲＸまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
式中：
ＲＸは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または酸素保護基であり、および
ＲＹの各場合が、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に、２つのＲＹが、介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項７３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、−ＯＨである、請求項７３〜８１および８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである、請求項７３〜８１および８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
ＲＣ２の少なくとも１つの場合が、−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２である、請求項７３〜８１および８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＣ２の２つの場合が、介在原子と一緒になって、置換または非置換の５〜１４員の、ヘテロ環式環において０、１、または２つの二重結合を有する単環または二環ヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環の１、２、または３個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である、請求項７３〜８１および８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
ｊの各場合が、独立して、１、２、３、または４である、請求項７３〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
ＲＣ３の少なくとも１つの場合が、水素である、請求項７３〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
ＲＣ３の少なくとも１つの場合が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項７３〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
化合物が、式：
【化６１】
2018515475.tif 000224
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項７３〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
化合物が、式：
【化６２】
2018515475.tif 000225
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９７】
さらなる医薬品をさらに含む、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、
請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項９６または９７に記載の医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含み、
ここで該疾患は、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、アクチニド過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、感染性疾患または金属中毒である、前記方法。
【請求項９９】
それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、
請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項９６または９７に記載の医薬組成物の有効量を血液と混合して混合物を形成し；
該対象に該混合物を投与する；
ことを含み、
ここで該疾患は、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、アクチニド過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、感染性疾患または金属中毒である、前記方法。
【請求項１００】
疾患が、鉄過剰負荷である、請求項９８または９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
疾患が、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、またはアクチニド過剰負荷である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
疾患が、酸化ストレスである、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
疾患が、輸血鉄過剰負荷である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
疾患が、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、または二次性ヘモクロマトーシスである、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
疾患が、放射線損傷である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
疾患が、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
疾患が、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、神経学的または神経変性障害、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、または再灌流損傷である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
疾患が、感染性疾患である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
感染性疾患が、細菌感染症である、請求項９８〜９９および１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
感染性疾患が、マラリアである、請求項９８〜９９および１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
疾患が、金属中毒である、請求項９８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
金属中毒が、鉄中毒である、請求項９８〜９９および１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
それを必要とする対象におけるバイオフィルムの形成を低減させる方法であって、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項９６または９７に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１４】
対象がヒトである、請求項９８〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１〜９５に記載の化合物、または請求項９６または９７に記載の医薬組成物、および
該化合物または医薬組成物を使用するための指示書
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもと２０１５年４月２７日に出願された米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／１５３，４６８に対し優先権を主張し、参照によりこれを本願明細書に組み込む。
【０００２】
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された承認番号Ｒ３７ＤＫ０４９１０８のもと米国政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ほぼすべての生物は、鉄を微量栄養素として必要とする(Mladenka et al., Acta Medica. 2005, 48, 127-135)。しかしながら、生物圏における該金属の優勢な形態である、鉄（ＩＩＩ）水酸化物の低い溶解度（Ｋｓｐ＝１×１０−３９）（Raymond et al., “Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport.” Acc. Chem. Res. 1979, 12, 183-190）は、自然において、洗練された鉄貯蔵および輸送系の発達を必要とした。微生物は、低分子量の、第二鉄の特異的なキレーター、シデロフォアを利用し（Byers et al., “Microbial Iron Transport: Iron Acquisition by Pathogenic Microorganisms.” Met. Ions Biol. Syst. 1998, 35, 37-66）；真核生物は、鉄を輸送し貯蔵するためにタンパク質を採用する傾向がある（Gkouvatsos et al., Biochim. Biophys. Acta. 2012, 1820, (2012) 188-202; Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107 (2010, 107) 3505-3510; Bergeron, “Iron: A Controlling Micronutrient in Proliferative Processes.” Trends Biochem. Sci. 1986, 11, 133-136；Theil et al., “Ferritin Mineralization: Ferroxidation and Beyond.” J. Inorg. Biochem. 1997, 67, 30；Ponka et al., “Function and Regulation of Transferrin and Ferritin.” Semin. Hematol. 1998, 35, 35-54）。ヒトは、毎日約１ｍｇの金属を吸収および排出する、高度に効率的な鉄管理系を進化させてきたが（Andrews et al., Annu. Rev. Physiol. 69 (2007) 69-85）、過剰な鉄を排出するメカニズムは存在しない（Whittington et al., Review article: haemochromatosis, Aliment Pharmacol. Ther. 16 (2002) 1963-1975; Brittenham, “Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency and Overload.” Hematology: Basic Principles and Practice; 3rd ed.より; Hoffman et al., Eds.; Churchill Livingstone: New York, 2000; pp 397-428）。輸血の赤血球由来であるか（Peters et al., B. M. J. (2012) 344:e228. doi: 10.1136/bmj.e228; Cappellini et al., Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia, 2nd Ed.., Thalassemia International Foundation, 2008; Olivieri et al., “Iron-chelating Therapy and the Treatment of Thalassemia.” Blood 1997, 89, 739-761；Vichinsky, “Current Issues with Blood Transfusions in Sickle Cell Disease.” Semin. Hematol. 2001, 38, 14-22；Kersten et al., “Long-Term Treatment of Transfusional Iron Overload with the Oral Iron Chelator Deferiprone (Ll): A Dutch Multicenter Trial.” Ann. Hematol. 1996, 73, 247-252）、溶血性貧血の処置に必要とされるか、または食事性の鉄吸収の増加によるか（Conrad et al., “Iron Absorption and Transport.” Am. J. Med. Sci. 1999, 318, 213-229；Lieu et al., “The Roles of Iron in Health and Disease.” Mol. Aspects Med. 2001, 22, 1-87）に関わらず、効果的な処置なくしては、体内の鉄は進行的に増加して、肝臓、心臓、膵臓および他の部分に沈着する（鉄過剰負荷疾患）（Lieu et al., Mol. Aspects Med. 22 (2001) 1-87）。これは肝臓の疾患（Bonkovsky et al., Clin． Liver Dis. 4 (2000) 409-429, vi-vii)、糖尿病（Wojcik et al., Can. J. Gastroenterol. 16 (2002) 297-302）、増加するがんのリスク（Wen et al., Cancer Res. 74 (2014) 6589-6597）、および心臓疾患に導き得、しばしばこれら患者の死因となる（Brittenham, Disorders of iron metabolism: iron deficiency and overload, in: R. Hoffman, E. J. Benz, S. J. Shattil, B. Furie, H. J. Cohen (Eds.), Hematology: Basic Principles and Practice, 3rd Ed., Churchill Livingstone, New York, 2000, pp 397-428）。非トランスフェリン結合血漿鉄（Brissot et al., Biochim. Biophys. Acta. 2012, 1820, (2012) 403-410; Chua et al., Blood 104 (2004, 104,) 1519-1525; Bolli et al., Am. J. Physiol. 259 (1990, 259,) 1901-1911）は、鉄過剰で発症する器官損傷の起源である。
【０００４】
鉄過剰負荷疾患の患者において、毒性は、鉄の活性酸素種との相互作用に由来する（Graf et al., “Iron-Catalyzed Hydroxyl Radical Formation. Stringent Requirement for Free Iron Coordination Site.” J. Biol. Chem. 1984, 259, 3620-3624；Halliwell, “Free Radicals and Antioxidants: A Personal View.” Nutr. Rev. 1994, 52, 253-265；Halliwell, “Oxidative Damage, and Chelating Agents.” The Development of Iron Chelators for Clinical Useより; Bergeron et al., Eds.; CRC: Boca Raton, FL, 1994; pp 33-56；Koppenol, “Kinetics and Mechanism of the Fenton Reaction: Implications for Iron Toxicity.” Iron Chelators: New Development Strategiesより; Badman et al., Eds.; Saratoga: Ponte Vedra Beach, FL, 2000, pp 3-10）。例えば、Ｆｅ（ＩＩ）の存在下では、フェントン反応により、内因性のＨ２Ｏ２が還元され、非常に反応性の高い種であるヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）と、ＨＯ−とを生じる。ヒドロキシルラジカルは、様々な細胞構成成分と非常に急速に反応し、フリーラジカルの生成を開始させ、ならびに、ＤＮＡおよび膜に損傷を与えたり発癌物質を作ったりするラジカル媒介連鎖プロセスを開始させ得る（Halliwell, “Free Radicals and Antioxidants: A Personal View.” Nutr. Rev. 1994, 52, 253-265；Babbs, “Oxygen Radicals in Ulcerative Colitis.” Free Radical Biol. Med. 1992, 13, 169-181；Hazen et al., “Human Neutrophils Employ the Myeloperoxidase-Hydrogen Peroxide-Chloride System to Oxidize a-Amino Acids to a Family of Reactive Aldehydes. Mechanistic Studies Identifying Labile Intermediates along the Reaction Pathway.” J. Biol. Chem. 1998, 273, 4997-5005）。遊離したＦｅ（ＩＩＩ）は様々な生物学的な還元剤（例えば、アスコルビン酸塩、グルタチオン）を介して還元されてＦｅ（ＩＩ）に戻り、それは問題のあるサイクルを作り出す。
【０００５】
鉄媒介の損傷は、再灌流損傷（Millan et al., “Biological Signatures of Brain Damage Associated with High Serum Ferritin Levels in Patients with Acute Ischemic Stroke and Thrombolytic Treatment.” Dis. Markers 2008, 25, 181-188）、パーキンソン病（Zecca et al., “Neuromelanin Can Protect Against Iron-Mediated Oxidative Damage in System Modeling Iron Overload of Brain Aging and Parkinson’s Disease.” J. Neurochem. 2008, 106, 1866-1875）、フリードライヒ運動失調症（Pietrangelo, “Iron Chelation Beyond Tranfusion Iron Overload.” Am. J. Hematol. 2007, 82, 1142-1146）、黄斑変性症（Dunaief, “Iron Induced Oxidative Damage as a Potential Factor in Age-Related Macular Degeneration: The Cogan Lecture” Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47, 4660-4664）、および出血性卒中（Hua et al., “Long-Term Effects of Experimental Intracerebral Hemorrhage: The Role of Iron.” J. Neurosurg. 2006, 104, 305-312）におけるもののように、局所的であり得る。あるいは、輸血鉄過剰負荷、例えばサラセミア（Pippard, “Iron Overload and Iron Chelation Therapy in Thalassaemia and Sickle Cell Haemoglobinopathies.” Acta. Haematol. 1987, 78, 206-211）、鎌状赤血球病（Pippard, “Iron Overload and Iron Chelation Therapy in Thalassaemia and Sickle Cell Haemoglobinopathies.” Acta. Haematol. 1987, 78, 206-211； Olivieri, “Progression of Iron Overload in Sickle Cell Disease.” Semin. Hematol. 2001, 38, 57-62）および骨髄異形成（Malcovati, “Impact of Transfusion Dependency and Secondary Iron Overload on the Survival of Patients with Myelodysplastic Syndromes.” Leukemia Res. 2007, 31, S2-S6）におけるもののように、全身的で、複数の臓器の関与を伴うものであり得る。両者のシナリオにおける解決策は同じで、管理されない過剰な鉄のキレート化および排出促進である。
【０００６】
鉄を封鎖し体からの排出を許すことができるキレート剤（chelating agent）を用いた処置は、採り得る唯一の治療アプローチである。いくつかの現在使用されているか臨床的に評価された鉄キレート剤には、デスフェリオキサミンＢメシル酸（ＤＦＯ）（Desferal; Novartis Pharmaceuticals Corporation: East Hanover, NJ, 2008; www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/desferal.pdf）、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（デフェリプロン、Ｌ１）（Hoffbrand, “Long-Term Trial of Deferiprone in 51 Transfusion-Dependent Iron Overloaded Patients.” Blood 1998, 91, 295-300；Olivieri, “Long-Term Therapy with Deferiprone.” Acta Haematol. 1996, 95, 37-48；Olivieri, “Long-Term Safety and Effectiveness of Iron-Chelation Therapy with Deferiprone from Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 1998, 339, 417-423；Richardson, “The Controversial Role of Deferiprone in the Treatment of Thalassemia.” J. Lab. Clin. Med. 2001, 137, 324-329）、および４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロックス、ＩＣＬ６７０Ａ）（Nisbet-Brown et al., “Effectiveness and Safety of ICL670 in Iron-Loaded Patients with Thalassemia: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Trial.” Lancet, 2003, 361, 1597-1602；Galanello et al., “Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ICL670, a New Orally Active Iron-Chelating Agent in Patients with Transfusion-Dependent Iron Overload Due to β-Thalassemia.” J. Clin. Pharmacol. 2003, 43, 565-572；Cappellini, “Iron-Chelating Therapy with the New Oral Agent ICL670 (Exjade).” Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005, 18, 289-298）が含まれる。これらの化合物はそれぞれ欠点を有する。ＤＦＯは、例えば１日１２時間で週５日といった、長い時間をかけて、皮下（ｓｃ）に与えなければならず、深刻な患者のコンプライアンスの問題となる（Olivieri et al., “Iron-Chelating Therapy and the Treatment of Thalassemia.” Blood 1997, 89, 739-761；Pippard, “Desferrioxamine-Induced Iron Excretion in Humans.” Bailliere’s Clin. Haematol. 1989, 2, 323-343；Giardina et al., “Chelation Therapy in b-Thalassemia: An Optimistic Update.” Semin. Hematol. 2001, 38, 360-366）。デフェリプロンは、経口で活性がある一方、単純に、患者の鉄バランスを負に維持するのには十分な鉄を取り除かない（Hoffbrand, “Long-Term Trial of Deferiprone in 51 Transfusion-Dependent Iron Overloaded Patients.” Blood 1998, 91, 295-30；Olivieri, “Long-Term Therapy with Deferiprone.” Acta Haematol. 1996, 95, 37-48；Olivieri, “Long-Term Safety and Effectiveness of Iron-Chelation Therapy with Deferiprone from Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 1998, 339, 417-423；Richardson, “The Controversial Role of Deferiprone in the Treatment of Thalassemia.” J. Lab. Clin. Med. 2001, 137, 324-329）。デフェラシロックスはＤＦＯに対して非劣性を示さず、腎毒性などを含む多くの副作用と関連している（Nisbet-Brown et al., “Effectiveness and Safety of ICL670 in Iron-Loaded Patients with Thalassemia: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Trial.” Lancet, 2003, 361, 1597-1602；Galanello et al., “Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ICL670, a New Orally Active Iron-Chelating Agent in Patients with Transfusion-Dependent Iron Overload Due to β-Thalassemia.” J. Clin. Pharmacol. 2003, 43, 565-572；Cappellini, “Iron-Chelating Therapy with the New Oral Agent ICL670 (Exjade).” Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005, 18, 289-298）。 
【０００７】
上記の金属キレート剤についての取り組みにもかかわらず、依然として、対象における病的状態のより良好な処置および／または予防のためのより望ましい特性（例えば、親油性、金属除去効率および毒性などのバランスのとれた特性を有する他の金属キレート剤へのニーズがある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、デスフェリチオシン（以下に示す１）およびデサザデスフェリチオシン（以下に示す１ａ）に基づくデサザデスフェリチオシン類似体を提供する。ある態様において、デサザデスフェリチオシン類似体は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである。デサザデスフェリチオシン類似体は、金属（例えば、鉄および他の金属）をキレート化することができる。本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグも提供する。本発明は、本願明細書に記載する式（Ｉ）または式（ＩＩ）のデサザデスフェリチオシン類似体または化合物を関与させている、または含む、医薬組成物、キット、方法および使用を提供する。化合物、医薬組成物、キットおよび方法は、対象、細胞、組織または生物学的試料中の金属をキレート化すること、対象における疾患を処置すること、対象における疾患を予防すること、対象におけるバイオフィルムの形成を処置し、低減しまたは防止すること、または物体上または物体内でのバイオフィルムの形成を低減または防止することに有用であり得る。ある態様において、疾患は、金属過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、放射線傷害、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉塞性頭部外傷、過敏性腸疾患、または再灌流傷害である。ある態様において、疾患は金属中毒である。ある態様において、疾患は感染性疾患（例えば、マラリア）である。鉄は、通常、微生物の増殖に必要な栄養素である。鉄をキレート化および／または除去することによって生命体から鉄を奪うことは、感染性疾患の処置および／または予防に寄与し得る。
【化１】
2018515475.tif 000003
【０００９】
金属キレーターの親油性は、金属キレーターの金属除去効率（ＭＣＥ）、臓器分布、ならびに毒性プロファイルに計り知れない影響を及ぼし得ることが、発見された。所与の構造的なファミリー内で、典型的には金属キレーターが親油性になればなる程、ＭＣＥはよくなる。しかしながら、典型的にはキレーターの親油性が大きくなればなる程、キレーターの毒性が高くなるという第二の関係も存在する。こうして、親油性、ＭＣＥ、および毒性間のバランスは、取らなければならない。本願明細書に記載の化合物は、少なくとも本願明細書に記載の化合物が「代謝的にプログラムされた」金属キレーターであるから、例えば、それらは親油性で、吸収可能（例えば、経口的に吸収可能）で効果的な金属キレーターであり、それは、一旦吸収されると、親水性で、無毒な代謝産物に変換されるから、既知の金属キレーターに対して有利である。
【００１０】
一側面において、本開示は、式（Ｉ）
【化２】
2018515475.tif 000004
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｚ、ｘ、ｎ、ｙ、ｍ、ｐ、ｑ、ならびにｋは、本願明細書で定義したとおりである。
【００１１】
式（Ｉ）で表される例示の化合物には、
【化３】
2018515475.tif 000005
【化４】
2018515475.tif 000006
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
【００１２】
別の側面において、本開示は、式（ＩＩ）
【化５】
2018515475.tif 000007
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを提供し、式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、およびｊは本願明細書に定義されたとおりである。別の側面において、本願明細書に記載されているのは、本願明細書に記載の化合物、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物である。ある態様において、本願明細書に記載の医薬組成物は、有効量（例えば、治療的、または予防的に有効な量）の本願明細書に記載の化合物を含む。医薬組成物は、対象、細胞、組織、または生物学的試料中の金属をキレート化し、対象（例えば、ヒト）における疾患を処置し、対象における疾患を予防し、物体内または物体上のバイオフィルムの形成を処置し、低減させ、または予防するのに有用であり得る。
【００１３】
ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、細胞は、in vitroである。ある態様において、細胞は、in vivoである。
ある態様において、本願明細書に記載の化合物によってキレート化される金属の１つは、鉄である。ある態様において、アルミニウム、タリウム、クロム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ニッケル、マンガン、コバルト、銅、亜鉛、銀、ナトリウム、カリウム、カドミウム、水銀、鉛、アンチモン、モリブデン、タングステン、ランタニド（例えば、セリウム）、またはアクチニド（例えば、ウラン）などの他の金属は、該化合物によってキレート化される。
【００１４】
ある態様において、疾患は、金属のキレート化と関連する疾患である。ある態様において、当該疾患は鉄過剰負荷である。ある態様において、当該疾患は輸血鉄過剰負荷である。ある態様において、疾患は、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、または二次性ヘモクロマトーシスである。ある態様において、疾患は、アルミニウム過剰負荷、ランタンニド過剰負荷、またはアクチニド過剰負荷である。ある態様において、疾患は、酸化ストレスである。ある態様において、疾患は、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、または神経学的または神経変性障害である。ある態様において、疾患は、放射線傷害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉塞性頭部外傷、過敏性腸疾患、または再灌流傷害である。ある態様において、疾患は、金属中毒である。ある態様において、疾患は、感染性疾患である。
【００１５】
さらに別の側面において、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物を含むキットが、本願明細書に記載される。ある態様において、キットはさらに、化合物または医薬組成物を使用する（例えば、投与する）ための指示書を含む。
【００１６】
別の側面において、対象中の金属をキレート化する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【００１７】
別の側面において、細胞、組織、または生物学的試料中の金属をキレート化する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を細胞、組織、または生物学的試料に接触させることを含む方法が、本願明細書において提供される。
【００１８】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【００１９】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を予防する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【００２０】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を血液またはその構成成分（例えば、赤血球）と生体外で混合物を形成するために混合すること、および対象に当該混合物を投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【００２１】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を予防する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を血液またはその構成成分（例えば、赤血球）と混合物を形成するために混合すること、および対象に当該混合物を投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【００２２】
別の側面において、本開示は、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量（例えば、治療的に有効な量）を、それを必要とする対象に投与することを含む、バイオフィルムの形成を抑制する方法を提供する。ある態様において、本発明は、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物、および抗菌剤の有効量（例えば、治療的に有効な量）を、それを必要とする対象に投与することを含む、バイオフィルムの形成を抑制する方法を提供する。ある態様において、バイオフィルムは、細菌、古細菌、原生動物、真菌および藻類からなる群から選択される１つ以上の微生物によって産出される。いくつかの態様において、バイオフィルムは細菌によって産出される。いくつかの態様において、バイオフィルムはグラム陰性細菌によって産出される。一態様において、バイオフィルムは、S. epidermidis、E. faecalis、E. coli、P. mirabilis、P. aeruginosa、K. pneumoniae、S. aureus、S. viridans、K. oxytoca、S. saprophyticus、L. pneumophila、Mycobacterium spp.、C. freundii、A. hydrophila、F. nucleatum、A. naeslundii、P. stuartii、S. marcescensまたはそれらの組み合わせによって産出される。いくつかの態様において、バイオフィルムは、グラム陽性細菌によって産出される。
【００２３】
別の側面において、本願明細書に記載される化合物または医薬組成物の有効量と細菌を接触させることを含む、細菌細胞の増殖を抑制する方法が、本願明細書において提供される。
【００２４】
別の側面において、細菌を本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量と接触させることを含む、細菌過敏症（bacterial hypersusceptibility）を誘発する方法が本願明細書に提供される。過敏症は、毒物、感染性薬剤、または正常な対象に全く無害な薬剤に対する異常感受性の状態を言う。
【００２５】
別の側面において、本願明細書に記載の方法における使用のための、本願明細書に記載の化合物および医薬組成物が提供される。
【００２６】
本開示の１以上の態様の詳細は、本願明細書に定められている。本開示の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面、例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２７】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、より詳細に以下に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定し、具体的な官能基はその中に記載されているとおり一般的に定義する。また、有機化学、ならびに具体的な官能部分および反応性の一般的な原理は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、あるいはそれらの原子の空間配置が異なる化合物が、「異性体」と呼ばれることも理解すべきである。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が不斉中心を有しているとき、例えば、それが４つの異なる基に結合しているとき、一対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴づけることができ、カーン・プレローグのＲ−およびＳ−順位則で記載されるか、あるいは分子が偏光面を旋回させる方式で、右旋性または左旋性で（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在することもできるし、エナンチオマーの混合物として存在することもできる。エナンチオマーを同じ比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。例えば、本願明細書に記載された化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形であってもよいし、あるいは、ラセミ混合物や、一以上の立体異性体に富んだ混合物を含む、立体異性体の混合物の形であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成および結晶化を含めた、当業者に知られている方法によって混合物から単離してもよく、あるいは、好ましい異性体を不斉合成によって調製してもよい。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、またはそれに代えて、種々の異性体の混合物としての、本願明細書に記載の化合物を包含する。
【００２９】
異性体／エナンチオマーが好まれる場合、それは、いくつかの態様において、対応するエナンチオマーを実質的に含まず、提供されてもよく、また「光学的に富んだ（optically enriched）」または「エナンチオマー的に富んだ（enantiomerically enriched）」と称してもよい。「光学的に富んだ」および「エナンチオマー的に富んだ」は、提供される化合物が有意に高い割合の１つのエナンチオマーで構成されていることを意味する。ある態様において、本発明の化合物は、少なくとも約７０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。ある態様において、本発明の化合物は、少なくとも約８０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。ある態様において、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。他の態様において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成および結晶化を含めた、当業者に知られている任意の方法によってラセミ混合物から単離してもよく、または不斉合成によって調製されてもよい。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。
【００３０】
特に明記しない限り、本願明細書に示される構造はまた、１以上の同位体的に富んだ原子の存在の点においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換えの点、または１３Ｃまたは１４Ｃによる炭素の置き換えの点でのみ異なる、示された構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、本発明に従って、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療薬剤として有用であり得る。
【００３１】
式中において、
【化６】
2018515475.tif 000008
はそれに直に付いている部分の立体化学が特定されていない単結合であり、
【化７】
2018515475.tif 000009
は不存在または単結合であり、そして
【化８】
2018515475.tif 000010
または
【化９】
2018515475.tif 000011
は、単結合もしくは二重結合である。
【００３２】
値の範囲が列挙されている場合、その範囲内の各値およびサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１-６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１-６、Ｃ１-５、Ｃ１-４、Ｃ１-３、Ｃ１-２、Ｃ２-６、Ｃ２-５、Ｃ２-４、Ｃ２-３、Ｃ３-６、Ｃ３-５、Ｃ３-４、Ｃ４-６、Ｃ４-５およびＣ５-６を包含することを意味する。
【００３３】
用語「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」は、本発明に有用な化合物が、自然状態であれば当該化合物に通常付随しているような他の異種の化合物を含んでおらず、当該有用な化合物が所与の試料または組成物の量の少なくとも０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％を含むことをいう。一態様において、これらの用語は、当該化合物が所与の試料または組成物の量の少なくとも９５重量％、９８重量％、９９重量％または９９．９重量％を含むことをいう。
【００３４】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基をいい、式中ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換されたもしくは非置換のヒドロキシル；置換されたもしくは非置換のチオール；置換されたもしくは非置換のアミノ；置換されたもしくは非置換のアシル、環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝のアルキル；環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝のアルケニル；置換されたもしくは非置換のアルキニル；置換されたもしくは非置換のアリール、置換されたもしくは非置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−もしくはジ−脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノまたはモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノ；あるいは２個のＲＸ１基が一緒になって５−〜６−員ヘテロ環式環を形成する。例示のアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カルボナート、カルバマートおよび尿素を含む。アシルの置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３５】
用語「アシルオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本願明細書で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアシル基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００３６】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の、非芳香族の、直鎖（例えば、非分枝）、分枝、非環式、および環式（例えば、炭素環式）炭化水素を含み、これらは任意に１以上の官能基で置換されていてもよい。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は、本願明細書において、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことを意図する。よって、用語「アルキル」は直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。類似の規則を、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語に適用する。さらに、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換された基および非置換の基の両方を包含する。ある態様において、「脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有するそれらの脂肪族基（環式、非環式、置換された、非置換の、分枝または非分枝）を示すために使用される。脂肪族基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３７】
本願明細書で使用する用語「アルキル」は、１つの水素原子を取り除くことによる、１〜２０個の炭素原子を含有する炭化水素部分由来の飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。いくつかの態様において、本発明で用いられるアルキル基は１〜２０個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜１５個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜１０個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜８個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する。アルキルラジカルの例は、限定するものではないが、メチル（例えば、非置換メチル（Ｍｅ））、エチル（例えば、非置換エチル（Ｅｔ））、プロピル（例えば、非置換プロピル（Ｐｒ））、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（例えば、非置換ブチル（Ｂｕ））、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。アルキル基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３８】
用語「アルケニル」は、１つの水素原子を取り除くことによる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素部分由来の一価の基を示す。ある態様において、本発明で用いられるアルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの態様において、本発明で用いられるアルケニル基は２〜１５個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルケニル基は２〜１０個の炭素原子を含有する。また別の態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を含有する。さらにまた別の態様において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。アルケニル基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３９】
用語「アルキニル」は、１つの水素原子を取り除くことによる、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素由来の一価の基をいう。ある態様において、本発明で用いられるアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの態様において、本発明で用いられるアルキニル基は２〜１５個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキニル基は２〜１０個の炭素原子を含有する。また別の態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有する。また別の態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、限定するものではないが、例えば、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。アルキニル基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００４０】
例示の炭素原子の置換基は、限定するものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールを含み、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；Ｘ−は対イオンであり；
あるいは、１つの炭素上の２つのジェミナル水素が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
Ｒａａの各場合は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリ−ルおよび５〜１４員のヘテロアリ−ルから選択され、または２つのＲｂｂ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｃｃの各場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ２−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリ−ルおよび５〜１４員のヘテロアリ−ルから選択され、または２つのＲｃｃ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各場合は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が、＝Ｏまたは＝Ｓを形成するために結合することができ；Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｅｅの各場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリ−ルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、および５〜１０員のヘテロアリ−ルから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合して３〜１０員のヘテロシクリルもしくは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各場合は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するために結合することができ；式中、Ｘ−は対イオンである、を含む。
【００４１】
用語「アミノ」は、式（−ＮＨ２）で表される基をいう。「置換されたアミノ」は、一置換アミン（−ＮＨＲｈ）または二置換アミン（−ＮＲｈ２）のいずれかをいい、式中、Ｒｈ置換基は安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した任意の置換基である（例えば、好適なアミノ保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。ある態様において、二置換アミン（−ＮＲｈ２）基のＲｈ置換基は５−〜６−員のヘテロシクリル環を形成する。
【００４２】
用語「アルコキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアルキル基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００４３】
用語「アルキルチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアルキル基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００４４】
用語「アルキルアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアルキル基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００４５】
用語「アリール」は、全ての環原子が炭素である３〜２０個の環原子を有する安定な芳香族単環式または多環式環系をいい、これは置換されていても、非置換でもよい。本発明のある態様において、「アリール」は、１個、２個、または３個の芳香環を有する単環式、二環式または三環式Ｃ４〜Ｃ２０芳香環をいい、限定するものではないが、１以上の置換基をもっていてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含む。アリールの置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００４６】
用語「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基をいい、ここで用語「アリール」および「アルキル」は本願明細書に定義されたものであり、およびここでアリール基は、次に親分子に付いたアルキル基に付いている。例示のアリールアルキル基は、ベンジルおよびフェネチルである。
【００４７】
用語「アリールオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアリール基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００４８】
用語「アリールアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアリール基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００４９】
用語「アリールチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアリール基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００５０】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００５１】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本願明細書中で定義されているとおりの脂肪族部分をいい、これは飽和および不飽和両方の、非芳香族、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式（例えば、ヘテロ環）もしくは多環式の炭化水素を含み、これらは任意に１以上の官能基で置換されていてもよく、これらは１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を、例えば炭素原子に代えて、含有している。ある態様において、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子の１以上が独立に１以上の置換基で置き換えられることによって置換されている。当業者によって理解されるように、用語「ヘテロ脂肪族」は、本願明細書において、限定するものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキニル部分を含むことを意図する。よって、用語「ヘテロ脂肪族」は、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などを含む。さらに、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などは、置換された基および非置換の基の両方を包含する。ある態様において、「ヘテロ脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有するそれらのヘテロ脂肪族基（環式、非環式、置換された、非置換の、分枝または非分枝）を示すために使用される。ヘテロ脂肪族基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００５２】
用語「ヘテロアルキル」は、本願明細書で定義されるとおりのアルキル部分であって、例えば炭素原子に代えて、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子などを含有しているものをいう。
【００５３】
用語「ヘテロアルケニル」は、本願明細書で定義されるとおりのアルケニル部分であって、例えば炭素原子に代えて、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子などを含有しているものをいう。
【００５４】
用語「ヘテロアルキニル」は、本願明細書で定義されるとおりのアルキニル部分であって、例えば炭素原子に代えて、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子などを含有しているものをいう。
【００５５】
用語「ヘテロアルキルアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアルキル基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００５６】
用語「ヘテロアルキルオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアルキル基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００５７】
用語「ヘテロアルキルチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアルキル基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００５８】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１４個の環炭素原子を有し（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）、かつ、非芳香族環系中のヘテロ原子が０個である、非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示のＣ３−６カルボシクリル基は、限定するものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示のＣ３−８カルボシクリル基は、限定するものではないが、上述したＣ３−６カルボシクリル基、および、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２，２，２］オクタニル（Ｃ８）などを含む。例示のＣ３−１０カルボシクリル基は、限定するものではないが、上述したＣ３−８カルボシクリル基、および、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含む。前述の例が例証するように、ある態様において、カルボシクリル基は単環（「単環式カルボシクリル」）でも、多環（例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）や三環系（「三環式カルボシクリル」）などの、縮合、架橋またはスピロ環系を含有するもの）でもどちらでもよく、また、飽和されていてもよいし、１以上の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含有してもよい。「カルボシクリル」はまた、環系であって、そのうちの、上記で定義されたとおりのカルボシクリル環が、１以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、その付着点がカルボシクリル環上であるものを含み、かかる例では、炭素数は、引き続き、炭素環系の炭素数を示すものとする。特に他に特定しない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１以上の置換基で置換されたものとする（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００５９】
ある態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ６）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上述したＣ５−６シクロアルキル基、および、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上述したＣ３−６シクロアルキル基、および、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。特に他に特定しない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されたものとする（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【００６０】
用語「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、環式のヘテロ脂肪族基をいう。ヘテロ環式基は、非芳香族の、部分不飽和または完全に飽和の、３−〜１２−員の環系をいい、これはサイズが３〜８個の原子の単環、および非芳香族環と縮合した芳香族の５−または６−員のアリールまたはヘテロアリール基を含んでいてもよい二環式および三環式環系を含む。これらのヘテロ環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ある態様において、ヘテロ環式という用語は、非芳香族の５−、６−または７−員の環または多環式基であって、そのうちの少なくとも１つの環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい）、残りの環原子が炭素であり、ラジカルが環原子のいずれかを介して分子の残りに結合しているものをいう。ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した５、６または７−員の環を含んでなるものである二環式または三環式基を含み、ここで（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、および各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、および（ｉｖ）上記ヘテロ環式環のいずれかはアリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。例示のヘテロ環は、アザシクロプロパニル、アザシクロブタニル、１，３−ジアザチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、チアラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアシクロヘキサニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロプラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、テトラヒドロナフチルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は、その１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される、３〜２０個の環原子を有する安定な芳香族単環式または多環式環系であって；０、１または２個の環原子はＳ、ＯおよびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、ラジカルは環原子のいずれかを介して分子の残りと結合しているものをいう。例示のヘテロアリールは、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキサリニル、チオフェニル、チアナフテニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、オキサジアジオリルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。ヘテロアリールの置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本願明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００６２】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００６３】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００６４】
用語「ヘテロアリールチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本願明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００６５】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基をいう。用語「置換されたヒドロキシル」または「置換されたヒドロキシル、」はその延長で、親分子に直接結合された酸素原子が、水素以外の基で置換され、以下から選択される基を含むヒドロキシル基をいい、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、ならびに−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願明細書で定義したとおりである。
【００６６】
用語「イミノ」は、式（＝ＮＲｒ）で表される基をいい、式中Ｒｒは、水素、または、本願明細書に記載したとおりの任意の置換基に対応し、安定な部分の形成をもたらす（例えば、好適なアミノ保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアリール、アリールアルキルなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。ある態様において、イミノは、Ｒｒが水素である＝ＮＨをいう。
【００６７】
用語「ニトロ」は、式（−ＮＯ２）で表される基をいう。
【００６８】
用語「オキソ」は、式（＝Ｏ）で表される基をいう。
【００６９】
「保護基」は当技術分野において周知であり、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts and T. W. Greene, 4th edition, Wiley-Interscience, 2006に詳細に記載されたものを含み、この全体を参照により本願明細書に組み込む。
【００７０】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換されているか非置換であることができ、一級、二級、三級または四級窒素原子を含む。例示の窒素原子置換基は、限定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール、またはＮ原子に取付けられた２つのＲｃｃ基が一緒になって３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成する、を含み、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、３，４、または５個のＲｄｄ基で置換されてもよく、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本願明細書に定義されたとおりである。
【００７１】
ある態様において、窒素原子に存在する置換基は、窒素保護基である（本願明細書において、また「アミノ保護基」ともいう）。窒素保護基は、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル、（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール基を含み、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、３，４、または５個のＲｄｄ基で置換されてもよく、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本願明細書に定義されたとおりである。窒素保護基は、当技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含み、これは本願明細書に参照によって組み込まれる。
【００７２】
例えば、アミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基は、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキシアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ならびにｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含む。
【００７３】
カルバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基は、限定はされないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを含む。
【００７４】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基は、限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、ならびにフェナシルスルホンアミドを含む。
その他の窒素保護基は、限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート類、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含む。
【００７５】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本願明細書において、また「ヒドロキシル保護基」ともいう）。酸素保護基は、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、ならびに−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含み、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願明細書に定義したとおりである。酸素保護基は、当技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含み、これは本願明細書に参照によって組み込まれる。
例示の酸素保護基は、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンジソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチル���リル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリン酸）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｔ−ブチルカルボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ−メトキシベンジルカルボナート、３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ−ニトロベンジルカルボナート、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、Ｓ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシナート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナートおよびトシラート（Ｔｓ）を含む。
【００７６】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」ともいう）である。硫黄保護基は、限定するものではないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本願明細書に定義されているとおりである。硫黄保護基は当技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含み、これを参照により本願明細書に組み込む。
【００７７】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基と関連して負に帯電した基である。アニオン性対イオンは、一価であり得る（すなわち、１個の形式的な負電荷を含む）。アニオン性対イオンは、また二価、三価などの多価であり得る（すなわち、１を超える負電荷を含む）。例示の対イオンは、ハリドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホナートイオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファー  スルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、カルボキシラートイオン（例えば、アセタート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラートなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）。例示の多価であり得る対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシラートアニオン（例えば、タルトラート、シトラート、フマラート、マレアート、マラート、マロナート、グルコナート、スクシナート、グルタラート、アジパート、ピメラート、スベラート、アゼラート、セバカート、サリチラート、フタラート、アスパルタート、グルタマートなど）およびカルボランを含む。
【００７８】
用語「炭水化物」または「糖類（saccharide）」は、多価アルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体をいう。炭水化物は、比較的低分子の化合物（例えば、糖）を含み、高分子または重合物質（例えば、デンプン、グリコゲン、およびセルロース多糖）も含む。用語「糖」は、単糖、二糖、または多糖をいう。単糖は、それらがより小さな炭水化物に加水分解されることができないという点で、最も単純な炭水化物である。ほとんどの単糖は、一般式ＣｙＨ２ｙＯｙで表すことができ（例えば、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６（グルコースなどのヘキソース））、式中ｙは３以上の整数である。上述の一般式で表されない特定の多価アルコールもまた、単糖であると考えることができる。例えば、デオキシリボースは式Ｃ５Ｈ１０Ｏ４で表されるが、単糖である。単糖は通常、５個または６個の炭素原子からなるものであり、それぞれペントースおよびヘキソースという。単糖がアルデヒドを含有していればアルドースといい；ケトンを含有していればケトースという。単糖はまた、アルドースまたはケトース形態で３個、４個、または７個の炭素原子からなるものであってもよく、それぞれトリオース、テトロース、およびヘプトースという。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンは、それぞれ、アルドトリオース糖およびケトトリオース糖であると考えられている。アルドテトロース糖の例にはエリトロースおよびトレオースが含まれ；ケトテトロース糖にはエリトルロースが含まれる。アルドペントース糖にはリボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースが含まれ；ケトペントース糖にはリブロース、アラブロース、キシルロース、およびリキスロースが含まれる。アルドヘキソース糖の例にはグルコース（例えば、デキストロース）、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、およびイドースが含まれ；ケトヘキソース糖にはフルクトース、プシコース、ソルボース、およびタガトースが含まれる。ケトヘプトース糖にはセドヘプツロースが含まれる。単糖の、最初と最後の炭素を除いて、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をもつ各炭素原子は不斉であり、その炭素原子を立体中心として２つの配置（ＲまたはＳ）が存在し得る。この不斉のため、任意の所与の単糖の式に対していくつかの異性体が存在し得る。例えば、アルドヘキソースのＤ−グルコースは、式としてＣ６Ｈ１２Ｏ６を有し、その６個の炭素原子のうちの２個を除いたものはステレオジェニックであり、したがってＤ−グルコースは１６個の（すなわち２４個の）存在し得る立体異性体のうちの１つである。ＤまたはＬの割り当ては、カルボニル基から最も遠い不斉炭素の向きに従ってなされる：標準的なフィッシャー投影式においては、ヒドロキシル基が分子の右側にある場合はＤ糖であり、そうでない場合はＬ糖である。直鎖状の単糖のアルデヒド基またはケトン基は、異なる炭素原子上のヒドロキシル基と可逆的に反応してヘミアセタールまたはヘミケタールを形成するようになっており、そこでは２つの炭素原子間に酸素架橋を有する複素環を形成する。５個または６個の原子の環は、それぞれフラノースおよびピラノース形態と呼ばれ、直鎖形態と平衡して存在する。直鎖形態から環状形態への変換の間には��アノマー炭素と呼ばれるカルボニル酸素を含有する炭素原子が、２つの存在し得る配置を伴う立体中心となる：酸素原子は、環の平面の上側または下側のいずれかの位置をとることができる。結果として得られる、存在し得る一対の立体異性体は、アノマーと呼ばれる。αアノマーでは、アノマー炭素上の−ＯＨ置換基が、−ＣＨ２ＯＨ側の枝から見て環の反対側（トランス）に載っている。代替する形態である、−ＣＨ２ＯＨ置換基とアノマーヒドロキシルとが環の平面の同じ側（シス）にあるものは、βアノマーと呼ばれる。２つのまたはそれより多くの結合した単糖単位を含む炭水化物はそれぞれ、二糖または多糖（例えば、三糖）と呼ばれる。２つ以上の単糖単位が、脱水反応を介して形成されるグリコシド結合として知られる共有結合により一緒に結合し、そこでは一方の単糖から水素原子の、他方の単糖からはヒドロキシル基の喪失が生じる。例示の二糖は、スクロース、ラクチュロース、ラクトース、マルトース、イソマルトース、トレハロース、セロビオース、キシロビオース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、およびルチノースを含む。例示の三糖は、限定するものではないが、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリウロース、ラフィノース、およびケストースを含む。炭水化物という用語はまた、本願明細書に記載された炭水化物の、他の自然または合成の立体異性体も含む。
【００７９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こすことなく、妥当な利益／リスク比に相応の、ヒトおよびその他の動物の組織に接触して用いるために適した塩をいう。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において周知である。たとえばBergeらがJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容し得る塩を詳細に記載しており、これを参照により本願明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。塩は、化合物の最終単離および精製がなされる間に、または別々に、適当な化合物の遊離塩基の形態と好適な酸とを反応させることによって、調製することができる。代表的な酸付加塩は、アセタート、アジパート、アルギナート、Ｌ−アスコルビン酸、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ブチラート、カンホラート、カンファースルホナート、シトラート、ジグルコナート、ホルマート、フマラート、ゲンチサート、グルタラート、グリセロホスファート、グリコラート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒプラート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート（イセチオナート）、ラクタート、マレアート、マロナート、ＤＬ−マンデラート、メシチレンスルホナート、メタンスルホナート、ナフチレンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オキサラート、パモアート、ペクチナート、パースルファート、３−フェニルプロプリオナート、ホスホナート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ピログルタマート、スクシナート、スルホナート、タルトラート、Ｌ−タルトラート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、ホスファート、グルタマート、ビカルボナート、パラ−トルエンスルホナート（ｐ−トシラート）、およびウンデカノアートを含む。また、本願明細書に開示された化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジウチルおよびジアミルスルファート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチル臭化物で四級化されてもよい。治療上許容される塩を形成するために用いることができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸；ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸を含む。「塩基付加塩」は、適当な塩基に由来する塩をいい、これらの塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および第四級アミン塩を含む。ゆえに、本発明は、本願明細書に開示された化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩なども意図している。塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製がなされる間に調製することができ、多くの場合、カルボキシル基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいは、アンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとを反応させることによってできる。治療上許容される塩におけるカチオン���、リチウム、ナトリウム（例えばＮａＯＨを使用することによる）、カリウム（例えばＫＯＨを使用することによる）、カルシウム（例えばＣａ（ＯＨ）２を使用することによる）、マグネシウム（例えばＭｇ（ＯＨ）２や酢酸マグネシウムを使用することによる）、亜鉛（例えばＺｎ（ＯＨ）２や酢酸亜鉛を使用することによる）、およびアルミニウムを含み、また、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性の第四級アミンカチオンも含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、水酸化コリン、ヒドロキシエチルモルホリン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびトロメタミンを含む。塩基性アミノ酸（例えば、１−グリシンおよび１−アルギニン）、および中性ｐＨで両性イオン性であってもよいアミノ酸（例えば、ベタイン（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン））も意図している。
【００８０】
用語「互変異性体」または「互変異性の」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動および原子価における少なくとも１つの変化（例えば、単結合を二重結合に、三重結合を単結合に、またはその逆）からもたらされる２以上の相互転換できる化合物をいう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示の互変異性化には、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なるエナミン）の互変異性化が含まれる。
【００８１】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態をいう。多形はすべて、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学特性および電子特性、安定性ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度、および他の要因が、１つの結晶形態を優勢に生じさせ得る。種々の化合物の多形が、異なる条件下での結晶化によって、調製され得る。
【００８２】
用語「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と会合した化合物またはその塩の形態をいう。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。慣用的な溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどを含む。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、そして溶媒和され得る。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。ある例においては、溶媒和物は単離可能となり、それは例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合である。「溶媒」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを含む。
【００８３】
用語「水和物」は、水と会合した化合物をいう。典型的には、化合物の水和物が含有する水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率である。したがって、ある化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏで表すことができ、式中、Ｒはその化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、複数種類の水和物を形成し得、それは例えば、一水和物（ｘが１）、低水和物（lower hydrates）（ｘが０より大きく１より小さい数である、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、およびポリ水和物（ｘが１より大きい数である、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）や六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む。
【００８４】
用語「対象」は、任意の動物をいう。ある態様において、対象は哺乳動物である。ある態様において、対象はヒト（例えば、男性、女性または子供）である。ヒトは、男女のいずれでもよく、任意の発達段階にあってもよい。ある態様において、対象は処置されるべき状態または疾患と診断されている。他の態様において、対象はその状態または疾患を発症するリスクがある。ある態様において、対象は実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ブタ、または霊長類）である。実験動物は、遺伝子操作されていてもよい。ある態様において、対象は、家畜（例えば、イヌ、ネコ、トリ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ）である。
【００８５】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本発明の化合物またはその医薬組成物を、インプラント、吸収、摂取、注射、吸入、または他の方法で導入することをいう。
【００８６】
用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本願明細書に記載の「病的状態」（例えば、疾患、障害、または状態、またはそれらの１以上の兆候もしくは症状）を、逆転させること、軽減すること、発病を遅延させること、または進行を阻害することをいう。いくつかの態様において、処置は、１以上の徴候または症状が発症した後または観察された後に、投与されてもよい。他の態様において、処置は、疾患または状態の兆候または症状の不存在下で投与されてもよい。例えば、症状の発症前に、感受性のある個体に（例えば、症状の履歴に照らしておよび／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、処置が投与されてもよい。処置はまた、症状が回復した後に、例えば再発を遅延または防止するために継続してもよい。
【００８７】
用語「状態」、「病的状態」、「疾患」および「障害」は交換可能に使用される。
【００８８】
本発明の化合物またはその医薬組成物の「有効量」は、所望の生物学的応答、例えば、状態を処置することを誘発するのに十分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与の様式、および対象の年齢や健康状態などの要因に応じて変わり得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防処置のための有効量である。ある態様において、有効量は、単回投与における本発明の化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数回投与における、本願明細書に記載の化合物の合計量である。
【００８９】
本発明の化合物またはその医薬組成物の「治療有効量」とは、状態、例えば鉄過剰負荷の、処置において治療上の利益を提供するか、または状態に関連する１以上の症状を遅延させもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、状態の処置における治療上の利益を提供するのに十分な、単独または他の治療法との組み合わせでの治療薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療法を改善し、症状をまたはその状態の原因を減少させもしくは回避させ、および／または別の治療薬剤の治療効能を増強させる量を包含することができる。ある態様において、治療有効量は、本願明細書に記載された金属をキレート化するのに十分な量である。ある態様において、治療有効量は、本願明細書に記載された病的状態を処置するのに十分な量である。ある態様において、治療有効量は、本願明細書に記載された金属をキレート化するのに、および本願明細書に記載された病的状態を処置するのに十分な量である。
【００９０】
本発明の化合物の「予防有効量」とは、状態、例えば鉄過剰負荷を、または状態に関連する１以上の症状を、防止しまたはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、状態の防止における予防上の利益を提供するのに十分な、単独または他の治療薬剤との組み合わせでの治療薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防法を改善し、または別の予防薬剤の予防効能を増強させる量を包含することができる。ある態様において、予防有効量は、本願明細書に記載された金属をキレート化するのに十分な量である。ある態様において、予防有効量は、本願明細書に記載された病的状態を防止するのに十分な量である。ある態様において、予防有効量は、本願明細書に記載された金属をキレート化するのに、および本願明細書に記載された病的状態を防止するのに十分な量である。
【００９１】
用語「生物学的試料」は、組織試料（組織切片、および組織の針生検）；細胞試料（例えば、細胞学的塗抹（Ｐａｐまたは血液塗抹など）、または顕微解剖により得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または、細胞画分、フラグメントもしくは細胞小器官（細胞を溶解し、遠心分離その他の方法によってその構成成分を分離して得られたものなど）を含む任意の試料をいう。生物学的試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便の物質、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科生検又は針生検で得られたもの）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ（頬スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の素材を含む。
【００９２】
「キレート化（chelation）」「キレート化すること（chelating）」「封鎖（sequestration）」「封鎖すること（sequestering）」とは、多座（多結合）の化合物と単一の中心原子との間に、２以上の別々の配位結合が形成されることまたは存在することである。多座の化合物は、典型的には有機化合物であり、「キレーター（chelator）」、「キレート剤（chelant）」、「キレート剤（chelating agent）」、「封鎖剤（sequestrator）」、「封鎖剤（sequestering agent）」または「リガンド」といわれる。中心原子は通常、金属原子または金属イオン（例えば、鉄（例えばＦｅ（ＩＩＩ））、Ａｌ（ＩＩＩ）、クロム（例えば、Ｃｒ（ＩＩＩ）もしくはＣｒ（ＶＩ））、およびウラン（例えばＵ（ＶＩ））などの本願明細書に記載の金属原子または金属イオン）である。キレーターは、配位結合を通じて中心原子と安定な錯体を形成し得、中心原子が他の分子または原子と反応しにくくなるように中心原子を不活性にする。
【００９３】
用語「金属除去効率」または「ＭＣＥ」は、所与の濃度のキレーターの、金属原子または金属イオン（例えば、鉄（例えばＦｅ（ＩＩＩ））、Ａｌ（ＩＩＩ）、クロム（例えば、Ｃｒ（ＩＩＩ）もしくはＣｒ（ＶＩ））、およびウラン（例えばＵ（ＶＩ））などの本願明細書に記載の金属原子または金属イオン）を体からまたはそのうちの臓器もしくは部位の１つから除去（clearing）する効能をいう。次に、有効性は、単位時間当たりの、標的の系（例えば、体全体、臓器、または組織）から取り除かれた金属原子または金属イオンの量に関係する。金属原子または金属イオンのキレーターは、３つの臨床場面：（１）金属原子又は金属イオンの摂取又は注入からの急性金属毒性のため；（２）輸血または過剰な金属の吸収に対して二次的に全身の金属を減少させるため；および、（３）全身の金属が満足に減少され、毎日の食事からの金属のみが排出される必要がある場合の金属バランスの維持のため、のうち１以上で必要とされる。実際面では、したがって、輸血に二次的な慢性の金属過剰負荷に対しては、０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ（すなわち、ｍｇ鉄／対象の体重ｋｇ当たり／１日当たり）が排出される必要があることが推奨される。維持の処置のためには、０．２５〜１ｍｇ／ｋｇ／ｄで十分である。他の範囲もまた可能である。ある態様において、金属除去効率は鉄除去効率、または「ＩＣＥ」である。ある態様において、金属除去効率はアルミニウム除去効率である。ある態様において、金属除去効率はクロム除去効率である。ある態様において、金属除去効率はウラン除去効率である。
【００９４】
用語「局所的な鉄過剰負荷」は、組織または臓器における管理されない鉄の蓄積が関与する任意の疾患または状態をいう。局所的な鉄過剰負荷は、典型的には、対象の体全体に関与するには満たないが、１以上の臓器または組織に関与し得る。いずれかの組織または臓器におけるにおける管理されない鉄は、典型的には望ましくないものであり、本発明の処置の焦点になり得る。処置は、組織または臓器からなるべく多くの鉄を取り除くことに関わるものでもよく、あるいは、過剰な鉄を取り除くことのみに関わるものでもよい。局所的な鉄過剰負荷に関連する疾患及び状態の例は、限定するものではないが、黄斑変性症、ＩＢＤ、再灌流損傷、出血性卒中を含む脳卒中、および閉鎖性頭部損傷を含む；しかしながら、局所的な鉄過剰負荷の任意の疾患または状態が、本願明細書に記載したとおり、処置され得る。ある態様において、用語「局所的な鉄過剰負荷」は、全身的な鉄過剰負荷に関連する疾患または状態（例えば、長期間の輸血療法に関連する全身的鉄過剰負荷、遺伝性ヘモクロマトーシスなど）を含まない。局所的な鉄過剰負荷の処置は、有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物の、全身投与または局所投与であり得る。
【００９５】
用語「活性酸素種」または「ＲＯＳ」は、酸素の不完全な還元によって形成された分子またはイオンをいう。活性酸素種は、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２・−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）などの過酸化物、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）、および次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）を含む。これらの分子は、典型的には化学的に活性である。活性酸素種は、任意の数のメカニズムによって（例えば、酵素的に、電離放射線によって、酸素と金属との反応によって）形成され得る。ある態様において、活性酸素種はＦｅ＋２などの鉄イオンにより、酸素の還元によって形成される。
【００９６】
「原発性ヘモクロマトーシス」は、組織の損傷をもたらす過剰な鉄の蓄積によって特徴づけられる遺伝的な障害である。所見は、全身症状、肝臓障害、心筋症、糖尿病、勃起不全、および関節症を含む。正常な体内総鉄分量は、女性で約２．５ｇ、男性で約３．５ｇである。鉄の蓄積が過剰となるまで症状が遅れる可能性があるため、ヘモクロマトーシスは体内総鉄分量が＞１０ｇとなるまで、またはしばしばその数倍大きくなるまで、認識されないこともあり得る。女性では、月経（および、時には妊娠や出産）による鉄の損失が鉄の蓄積を相殺する傾向があるため、閉経前の臨床所見はめったにない。鉄の過剰負荷の１つのメカニズムは、消化管からの鉄吸収の増加であり、それは慢性的な組織内への鉄の沈着につながる。肝臓由来のペプチドであるヘプチジンは、鉄の吸収のための重要なコントロールメカニズムである。ヘプチジンは、正常なＨＦＥ遺伝子とともに、過剰な鉄吸収および貯蔵を、正常な人においては防止する。原発性ヘモクロマトーシスを有する対象における組織損傷は、組織中に沈着した鉄によりその形成を触媒されたときに生成される活性フリーヒドロキシルラジカルに起因し得る。他のメカニズムは、特定の臓器に影響を与え得る（例えば、皮膚の色素沈着過剰は、メラニンの増加および鉄の蓄積に起因し得る）。
【００９７】
「二次性ヘモクロマトーシス」は、鉄過剰負荷を引き起こす別の疾患、または輸血、あるいはその両方による結果としてもたらされた状態であり、典型的には、肝臓および体内総鉄分量の増加、ならびに肝臓におけるはっきりとした門脈性肝硬変によって特徴づけられる。二次性ヘモクロマトーシスは、通常、赤血球産生障害（例えば、サラセミア、鎌状赤血球貧血、Ｘ連鎖性鉄芽球性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、遺伝性球状赤血球症、および先天性赤血球形成異常性貧血（ＣＤＡ））と、それらの疾患に対する輸血による処置によって引き起こされる。マクロファージにより輸血赤血球が損傷された後、ヘムから解放された鉄が体内（例えば、肝臓、心臓、または皮膚内）に蓄積される。
【００９８】
「糖尿病（diabetes）」または「糖尿病（diabetes mellitus）」は、血中のグルコースのレベルが高くなる代謝障害である。糖尿病は、インスリン（膵臓で作られる血糖をコントロールするためのホルモン）の量が不十分であること、または対象のインスリンへの抵抗性、あるいはその両方によって引き起こされ得る。糖尿病には３つの主な型がある：１型、２型および妊娠性糖尿病である。１型糖尿病は、通常、子供や若年成人で診断され、以前は若年性糖尿病として知られていた。１型糖尿病では、体がインスリンを作らず、これは膵臓における膵島細胞が破壊された結果によるものであり得る。２型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、または成人発症型糖尿病は、最もよく見られる糖尿病の型である。２型糖尿病は、インスリン抵抗性および相対的なインスリン欠乏という背景での高血糖によって特徴づけられる。これは、絶対的なインスリン欠乏のある１型糖尿病とは対照的である。遺伝的に肥満に罹りやすい対象では、肥満が２型糖尿病の主要な原因の１つと考えられている。妊娠性糖尿病は、妊娠前に糖尿病を有しない女性で、妊娠中に発症する高血糖によって特徴づけられる。妊娠性糖尿病は、インスリンに対する身体の応答を妨害し得る種々の妊娠ホルモンによって引き起こされ得る。
【００９９】
用語「閉鎖性頭部損傷」は、頭蓋骨を貫通しない頭部への任意の損傷をいう。閉鎖性頭部損傷は、落下、突風、車両事故を含めた事故および暴行に起因し得る。閉鎖性頭部損傷は、出血または脳腫脹につながることがあり、これは頭蓋内圧亢進をもたらすことがあり、これは次に永続する脳障害または死にさえもつながり得る。様々な種類の閉鎖性頭部損傷は、脳震盪、脳挫傷、びまん性軸索損傷および血腫を含む。
【０１００】
「サラセミア」は、地中海地域に起源をもつ常染色体劣性の遺伝性の血液障害である。サラセミアを有する対象では、変異または欠失であり得る遺伝的欠陥によって、ヘモグロビンを構成するグロビン鎖の１つの合成率の減少または合成されなくなることがもたらされる。これは異常ヘモグロビン分子の形成を引き起こし得、それによって貧血を引き起こし得る。サラセミアには２つの主要な型がある：アルファおよびベータサラセミアである。アルファサラセミアは、アルファグロビンタンパク質に関する１つまたは複数の遺伝子が欠けている場合または変化した（すなわち、変異した）場合に起こる。ベータサラセミアは、類似の遺伝的欠陥がベータグロビンタンパク質の生産に影響を与えた場合に起こる。アルファおよびベータサラセミアの各々は２つの型を含む：サラセミアメジャーおよびサラセミアマイナーである。ベータサラセミアマイナーは、クーリー貧血症または地中海貧血症ともいう。
【０１０１】
「フリードライヒ運動失調症」または「ＦＲＤＡ」は、対象の神経系への進行性の損傷を引き起こす遺伝性疾患であり、筋脱力、発話の問題、および心臓疾患を含む症状をもたらす。フリードライヒ運動失調症を有する対象では、脊髄および末梢神経が変性し細くなる。バランス及び運動を調整する脳の部位である小脳も、より少ない程度まで変性する。この損傷は、ぎこちない不安定な運動と、損なわれた感覚機能とをもたらす。フリードライヒ運動失調症は心臓や背骨にも問題を引き起こし、その状態を有する一部の対象は糖尿病を発症する。しかしながら、この障害は、思考や推論などの認知機能には、通常は影響しない。フリードライヒ運動失調症は、ＦＸＮとラベルされた遺伝子における変異の結果であり得る欠陥によって引き起こされる。この障害は劣性であり、それは、欠陥のある遺伝子のコピーを、両親の各々から１つずつで２つ引き継いだ人にのみ起こるという意味である。
【０１０２】
「黄斑変性症」は、対象の網膜に影響を与える疾患である。網膜は、眼の裏の内側を覆う薄い組織である。網膜中の感光性細胞は、光を電気インパルスに変換することを担っており、電気インパルスは次いで視神経を介して脳に送られ翻訳される。網膜の中心には黄斑がある。網膜は、シャープな、きめ細かい、及び中心の視野を担う錐体と呼ばれる感光性細胞を最も高い濃度で含有する。黄斑変性では、黄斑の領域の細胞が死滅し始め、それが、盲点や歪んだ視野をもたらす。黄斑変性は、６０歳以上のヒトにおける失明の主要な原因である。黄斑変性には２つの形態がある：乾性および湿性黄斑変性である。対象は両方の形態を患うことがあり得、それは片方または両方の目に影響を与えることがあり得、疾患はゆっくりとまたは早く進行することがあり得る。乾性黄斑変性は、最もよく見られる黄斑変性の型であり、黄斑の感光細胞がゆっくりと分解する。網膜の下で、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）層と網膜を支えるブルッフ膜との間に、ドルーゼンと呼ばれる黄色の沈着物（代謝による細胞外の老廃物）が形成され蓄積される。時間とともに、ドルーゼンは、黄斑の劣化、そしてＲＰＥおよび感光細胞の死滅に関連しており、それは、はっきりしたまっすぐ前方の視野に、ぼやけまたはムラ状の欠けをもたらす。このプロセスは、いかなる痛みも引き起こさない。疾患の早い段階では、対象は、視野のわずかなぼやけに気づき得る。しかしながら、細胞のより多くが死滅するにつれて、中心視野が悪化する。乾性黄斑変性は、疾患の湿性の形態に変わることなく進んで失明を引き起こし得る。しかしながら、早い段階の乾性の形態が、黄斑変性の湿性の形態に変わることもあり得る。湿性黄斑変性は、ＲＰＥおよび感光細胞が死滅するにつれて黄斑の後ろで異常な血管が成長したときに起こる。ブルッフ膜が、通常はドルーゼンの沈着物の近くで分解し始め、新しい血管が成長する。これらの血管は非常にもろく、液体や血液を漏出させ得る。それにより黄斑の瘢痕化と重度の損傷が生じ得る。まっすぐ前方の視野は、短期間で歪むかまたは完全に失われ得る。
【０１０３】
用語「新生物」および「腫瘍」は、本願明細書では交換可能に使用され、塊の増殖が秀で、正常組織の増殖と釣り合っていない、異常な組織の塊をいう。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて、「良性」または「悪性」であり得る：細胞分化の程度（形態および機能を含む）、増殖速度、局所浸潤および転移。「良性新生物」は、一般に良好に分化しており、悪性新生物よりも特徴的に遅い増殖を示し、起源部位に局在したままである。さらに、良性新生物は、遠隔部位に浸透し、浸潤し、または転移する能力を有さない。例示の良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、レンチゴおよび皮脂性過形成が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、ある「良性」腫瘍は、後に悪性新生物、これは腫瘍の新生物細胞の亜集団におけるさらなる遺伝的変化に起因し得る、を生じさせ得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と呼ばれる。例示の前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、分化が不十分であり（形成異常）、進行性の浸透、浸潤および周辺組織の破壊を伴う、特徴的に急速な増殖を示す。さらに、悪性新生物は、一般に遠隔部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性」または「転移する」は、原発腫瘍または元の腫瘍から別の器官または組織へのがん性細胞の拡散または移動をいい、典型的には、原発腫瘍のまたは元の腫瘍の組織型の「二次腫瘍」または「二次細胞塊」の存在によって同定可能であり、二次（転移性）腫瘍が位置する器官または組織のものではない。例えば、骨に移動した前立腺がんは転移前立腺がんであるとされ、骨組織中に増殖するがん性前立腺がん細胞を含む。
【０１０４】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸潤して破壊する能力を有する異常細胞の発生によって特徴付けされる疾患のクラスをいう。例えば、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示のがんには、血液悪性腫瘍が含まれるが、これに限定されない。血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼす腫瘍である。例示の血液悪性腫瘍には、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えば、びまん性Ｂ大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫および二次性ＣＮＳリンパ腫）などのリンパ腫；および、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸間症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；免疫特権部位のリンパ腫（例えば、脳リンパ腫、眼リンパ腫、胎盤リンパ腫、胎児リンパ腫、精巣リンパ腫）；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；骨髄異形成；および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれるが、それらに限定されない。さらなる例示のがんには、肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；腎がん（例えば、ウィルムス腫瘍としても知られる腎芽細胞腫、腎細胞癌）；聴神経腫；腺癌；副腎腺癌；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性モノクローナルガンマグロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳がん、乳房の髄様癌）；脳のがん（例えば、髄膜腫、グリア芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、大腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポ���肉腫、複数の特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；肝がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる無形骨髄性化生（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、高好酸球症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）；神経内分泌がん（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管状乳頭状粘液新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物（plasma cell neoplasia）；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸がん；汗腺がん；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭状癌、乳頭状甲状腺癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；外陰がん（例えば、外陰部のページェット病）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「前癌性疾患」は、良性または悪性新生物の形成に先立つ疾患である。前癌病変は、典型的に悪性新生物の前に形成される。前癌性疾患は、光線皮膚炎、Ｘ線皮膚炎、タール皮膚炎、ヒ素皮膚炎、ループス皮膚炎、老人性角化症、ページェット病、コンジローム、火傷瘢痕、梅毒性瘢痕、フィステル瘢痕、潰瘍性瘢痕、慢性潰瘍、静脈瘤潰瘍、骨瘻、直腸瘻、バレット食道、胃潰瘍、胃炎、胆石症、外陰萎縮症、母斑性色素沈着症、ボーエン皮膚病、色素性乾皮症、紅色肥厚症、白板症、骨のページェット病、外骨腫、外軟骨腫、線維性骨炎、骨性獅面症、神経線維腫症、ポリープ症、胞状奇胎、腺腫様過形成、および結節性甲状腺腫を含むが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、ヒトにおいて臨床的に評価されたいくつかの鉄キレーターの構造を示す。
【０１０７】
【図２−１】図２Ａ、２Ｂは、ラットの肝臓における化合物２および４〜７の組織代謝／分布を示す。
【図２−２】図２Ａ、２Ｂは、ラットの肝臓における化合物２および４〜７の組織代謝／分布を示す。ラット（グループ当たりｎ＝３）は、３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で化合物を皮下に与えられた。化合物の濃度データ（ｙ軸）は、ｎｍｏｌ／ｇ肝臓の湿重量として表される。「投与化合物（Admin. Cmpd.）」：投与された化合物。
【０１０８】
【図３】図３は、グリコジアジンのメチルエーテルの脱アルキル化、まずアルコール（代謝産物Ｉ）に、次にカルボン酸（代謝産物ＩＩ）に酸化される、を示す。
【０１０９】
【図４】図４は、化合物７の化合物８および９への推定代謝、および化合物７〜９の親油性（ｌｏｇＰａｐｐ）を示す。
【０１１０】
【図５−１】図５Ａは、ラットの血漿、肝臓、腎臓、心臓、および膵臓における化合物７および８の組織代謝／分布を示す。
【図５−２】図５Ｂは、ラットの血漿における化合物７および８の組織代謝／分布を示す。
【図５−３】図５Ｃは、ラットの肝臓における化合物７および８の組織代謝／分布を示す。
【図５−４】図５Ｄは、ラットの腎臓における化合物７および８の組織代謝／分布を示す。
【図５−５】図５Ｅは、ラットの心臓における化合物７および８の組織代謝／分布を示す。
【図５−６】図５Ｆは、ラットの膵臓における化合物７および８の組織代謝／分布を示す。ラット（グループ当たりｎ＝３）は、３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で該化合物を皮下に与えられた。該化合物の濃度データ（ｙ軸）は、ｎｍｏｌ／臓器の湿重量ｇとして表される（例えば、肝臓、腎臓、心臓、膵臓）、またはμＭ（血漿）で表される。「投与化合物」：投与された化合物。
【０１１１】
【図６】図６は、化合物１１から化合物１２〜１４への推定代謝、および化合物１１〜１４の親油性（ｌｏｇＰａｐｐ）を示す。
【０１１２】
【図７−１】図７Ａは、ラットの心臓における化合物１１の組織代謝／分布を示す。
【図７−２】図７Ｂは、ラットの血漿における化合物１１の組織代謝／分布を示す。
【図７−３】図７Ｃは、ラットの肝臓における化合物１１の組織代謝／分布を示す。
【図７−４】図７Ｄは、ラットの腎臓における化合物１１の組織代謝／分布を示す。
【図７−５】図７Ｅは、ラットの膵臓における化合物１１の組織代謝／分布を示す。ラット（グループ当たりｎ＝３）は、３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で化合物１１を皮下に与えられた。化合物１１の濃度データ（ｙ軸）は、ｎｍｏｌ／臓器の湿重量ｇとして表される（例えば、肝臓、腎臓、心臓、膵臓）、またはμＭ（血漿）で表される。「投与化合物」：投与された化合物。
【０１１３】
【図８】図８は、化合物１１の経口吸収、および化合物１１の化合物１２〜１４への急速代謝の略図である。化合物１１は、極めて親油性であり、化合物１２〜１４は、親水性である。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
本発明は、一側面において、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを提供する。デサザデスフェリチオシン類似体は、金属（例えば、鉄および他の金属）をキレート化することができる。本発明はまた、本願明細書に記載されているデサザデスフェリチオシン類似体を関与させているか、または含む、医薬組成物、キット、方法および使用を提供する。本発明は、別の側面において、式（ＩＩ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを提供する。本発明はまた、本願明細書に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を関与させているか、または含む、医薬組成物、キット、方法および使用を提供する。化合物、医薬組成物、キットおよび方法は、対象、細胞、組織または生物学的試料中の金属をキレート化するのに有用であり得る。化合物、医薬組成物、キットおよび方法はまた、対象における疾患の処置、対象における疾患の予防、対象におけるバイオフィルムの形成の処置、低減、または予防、または物体上の、または物体におけるバイオフィルムの形成を低減または防止することにも有用であり得る。ある態様において、疾患は、金属過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、放射線傷害、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、または再灌流傷害である。ある態様において、疾患は金属中毒である。ある態様において、疾患は感染性疾患（例えば、マラリア）である。
【０１１５】
化合物
デスフェリチオシン（ＤＦＴ）１は、Streptomyces antibioticusから単離された天然産物の鉄キレーターである（Naegeli et al., “Metabolites of Microorganisms. Part 193. Ferrithiocin.” Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1400-1406）。それは、Ｆｅ（ＩＩＩ）と２：１錯体を形成し、累積形成定数（cumulative formation constant）は４×１０２９Ｍ−１である（Hahn et al., “Coordination Chemistry of Microbial Iron Transport. 42. Structural and Spectroscopic Characterization of Diastereomeric Cr(III) and Co(III) Complexes of Desferriferrithiocin.” J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1854-1860；Anderegg et al., “Metal Complex Formation of a New Siderophore Desferrithiocin and of Three Related Ligands.” J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1194-1196）。該化合物は、ラット（Bergeron et al., “Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1991, 34, 2072-2078）に、および霊長類（Bergeron et al., “A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models.” Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 612, 378-393；Wolfe et al., “A Non-Human Primate Model for the Study of Oral Iron Chelators.” Br. J. Haematol. 1989, 72, 456-461）に経口投与（ｐｏ）したときに、優れた除鉄薬剤（deferration agent）であることが示されたが、ラットに重度の腎毒性を引き起こした（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173）。それでもなお、該化合物の経口活性は、経口的に活性で安全なＤＦＴ類似体を同定することを狙いとするＤＦＴに焦点を当てたＳＡＲ研究に拍車をかけた（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Methoxylation of Desazadesferrithiocin Analogs: Enhanced Iron Clearing Efficiency.” J. Med. Chem. 2003, 46, 1470-1477；Bergeron et al., “Desazadesmethyldesferrithiocin Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108）。効果的にキレート化をして生物系から金属を取り除く種々のデサザデスフェリチオシン類似体が開発されてきた。ＰＣＴ国際出願公報の、１９９７年１０月９日発行のＷＯ１９９７／０３６８８５号；２０００年３月３０日発行のＷＯ２０００／０１６７６３号；２０００年３月９日発行のＷＯ２０００／０１２４９３号；２００４年３月４日発行のＷＯ２００４／０１７９５９号；２００５年４月２１日発行のＷＯ２００５／０３４９４９号；２００５年３月１７日発行のＷＯ２００５／０２３３１０号；２００６年１０月１２日発行のＷＯ２００６／１０７６２６号；２００８年１０月３０日発行のＷＯ２００８／１３０３９５号；２００８年９月２５日発行のＷＯ２００８／１１５４３３号；２０１１年３月１０日発行のＷＯ２０１１／０２８２５５号；２０１３年６月２０日発行のＷＯ２０１３／０９０７５０号；および２０１３年６月２０日発行のＷＯ２０１３／０９０７６６号を参照し、これらの各々を参照により本願明細書に組み込む。また、米国特許ＵＳ５，８４０，７３９号；ＵＳ６，８６４，２７０号；ＵＳ７，１４４，９０４号；ＵＳ７，８７９，８８６号；ＵＳ再発行３９，１３２号；ＵＳ６，０８３，９６６号；ＵＳ６，５２１，６５２号；ＵＳ６，５２５，０８０号；ＵＳ６，５５９，３１５号；ＵＳ８，２７８，４５８号；およびＵＳ８，３２４，３９７号を参照し、これらの各々を参照により本願���細書に組み込む。また、米国特許出願公報ＵＳ２００４／０４４２２０号；ＵＳ２００４／１３２７８９号；ＵＳ２００５／２３４１１３号；ＵＳ２００８／２５５０８１号；ＵＳ２００６／２１１７４６号；ＵＳ２００６／２１１７７３号；ＵＳ２００８／０９６９７４号；ＵＳ２０１３／０３００２８号；ＵＳ２０１０／１３７３４６号；ＵＳ２０１３／２１０８７０号；およびＵＳ２０１２／１８４５８６号を参照、これらの各々を参照により本願明細書に組み込む。
【０１１６】
１におけるピリジン窒素を取り除いたことで、デサザデスフェリチオシン（ＤＡＤＦＴ）シリーズの親化合物である１ａが提供された（Bergeron et al., “Desazadesmethyldesferrithiocin Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108）。興味深いことに、１ａはあからさまに腎毒性ではなかったが、深刻な胃腸（ＧＩ）の問題を誘発した（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173；Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Desazadesmethyldesferrithiocin Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108）。そのＧＩ毒性にもかかわらず、該化合物の優れた鉄除去効率（ＩＣＥ）、また、その腎毒性がないことは、このファーマコフォアを前提としたさらなるＳＡＲ研究を促した。これは、ＤＡＤＦＴ類似体の親油性（オクタノールと水との間で分配させ、オクタノール層中の割合の対数ｌｏｇＰａｐｐとして表現）（Sangster, Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry; John Wiley and Sons: West Sussex, England, 1997; Vol. 2）が、化合物のＩＣＥ、臓器分布性、および毒性プロファイルに対して重大な効果を有する可能性があるという発見につながった（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Iron Chelators and Therapeutic Uses.” Abraham, ed. Burger's Medicinal Chemistry. 6th. Wileyより; New York: 2003. pp. 479-561；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analogs and Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2008, 51, 5993-6004）。デスフェリチオシン類似体は、鉄またはその他の金属をキレート化し取り除くと報告されている。ＰＣＴ国際出願公報の、１９９７年１０月９日発行のＷＯ１９９７／０３６８８５号；２０００年３月３０日発行のＷＯ２０００／０１６７６３号；２０００年３月９日発行のＷＯ２０００／０１２４９３号；および２００４年３月４日発行のＷＯ２００４／０１７９５９号を参照し、これらの各々を参照により本願明細書に組み込む。また、米国特許ＵＳ５，８４０，７３９号；ＵＳ６，８６４，２７０号；ＵＳ７，１４４，９０４号；ＵＳ７，８７９，８８６号；ＵＳＲＥ３９，１３２号；ＵＳＲｅｉｓｓｕｅ３９，１３２号；ＵＳ６，０８３，９６６号；ＵＳ６，５２１，６５２号；ＵＳ６，５２５，０８０号；およびＵＳ６，５５９，３１５号を参照、これらの各々を参照により本願明細書に組み込む。また、米国特許出願公開ＵＳ２００４／０４４２２０号；ＵＳ２００４／１３２７８９号；ＵＳ２００５／２３４１１３号；およびＵＳ２００８／２５５０８１号を参照、これらの各々を参照により本願明細書に組み込む。
【０１１７】
過剰の鉄と関連する毒性は、活性酸素種、例えば、内因性過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）との相互作用に由来する。２０〜２２Ｆｅ（ＩＩ）の存在下で、Ｈ２Ｏ２は、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）およびＨＯ−に還元され、これはフェントン反応として知られているプロセス（以下に示す）である。ヒドロキシルラジカルは、様々な細胞構成成分と非常に迅速に反応し、ＤＮＡおよび膜に損傷を与えるラジカル媒介連鎖プロセスを開始しすることができ、ならびに発がん物質を生成する。２３フェントン反応の周期的な性質は潜在的な危険を増加させる。この反応で遊離したＦｅ（ＩＩＩ）は、種々の生物学的還元剤、例えばアスコルビン酸塩またはグルタチオンを介して、変換されてＦｅ（ＩＩ）に戻る。
【化１０】
2018515475.tif 000012
【０１１８】
サラセミアメジャーまたは他の輸血依存性難治性貧血を有する患者の大多数において、鉄を封鎖し、その体内からの排泄を可能にするキレート剤による処置が利用可能な唯一の治療選択肢である。現在の選択肢（図１）には、デスフェリオキサミンＢ（ＤＦＯ）のメシラート塩２４であるDesferal、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン（デフェリプロン、Ｌ１）、２５，２６および４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロックス、ＩＣＬ６７０Ａ）を含む。２７，２８各々には短所２９があり、場合によっては重大な毒性の問題もある。シデロフォアであるStreptomyces pilosus３０によって産出される六配位ヒドロキサマート鉄キレーターであるＤＦＯは、経口的に活性ではなく、最良には長期間の連続注入によって皮下（ｓｃ）に投与され、３１これは患者コンプライアンスの問題を提示する。デフェリプロンは、経口的に活性であるが、患者を負の鉄バランスに保つために十分な鉄を除去せず、無顆粒球症に関連している（Ferriprox Prescribing Information, Apotex Inc., Toronto, Ontario, Canada, April, 2015; www.ferriprox.com /us/pdf/ferriprox_full_pi.pdf）。ノバルティスの薬物デフェラシロックスはＤＦＯに対する非劣性を示さず、数多くの深刻な副作用を伴い、残念なことに狭い治療ウインドウを有する。２８、３３許容し得る毒性プロファイルを有する効率的な経口的に活性な鉄キレーターの追求は、デスフェリチオシン、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（ＤＦＴ、１、表１）で始まった。ＤＦＴは、Streptomyces antibioticus３４によって排泄される三配座シデロフォア３４、３５であり、Ｆｅ（ＩＩＩ）と安定な２：１錯体を形成する；累積形成定数は４×１０２９である。ＤＦＴを用いた初期の動物試験は、３５げっ歯類３６および霊長類３７〜３９において、それが経口的に活性であり、鉄を除去するのに非常に効率的であることを示した。その鉄除去効率（ＩＣＥ）は、げっ歯類で５．５±３．２％３６、および霊長類で１６．１±８．５％であった３８（Bergeron et al., Ann N.Y. Acad. Sci. 612 (1990, 612,) 378-393; Wolfe et al., Br. J. Hematol. 72 (1989, 72,) 456-461）（表１）。ＩＣＥは、（リガンド誘発性鉄排泄／理論的鉄排泄）×１００として計算され、百分率として表される。しかしながら、ＤＦＴはラットにおいて許容できない腎毒性を有する。４０、４１にもかかわらず、リガンドの顕著な経口生物学的利用能およびＩＣＥは、ＤＦＴ誘発腎毒性の改善を目的とした首尾よい構造活性研究を推進した。３７、４２〜４５結果は、デスフェリチオシン芳香族窒素の除去により（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（デサザデスフェリチオシン、ＤＡＤＦＴ）を提供し、および４’−芳香族でのヒドロキシルの導入により（Ｓ）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸３７［（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ、デフェリトリン］を生成すること、または３’−芳香族でのヒドロキシルの導入により（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ��４−メチル−４−チアゾールカルボン酸３７［（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ、３］を与えることが、良好なＩＣＥ値（表１）および毒性の顕著な低下を伴うキレーターをもたらす、ということを明らかにした。デフェリトリン（２、図１）は、ヒトの臨床試験にGenzymeによって採用された。キレーター２は５、１０または１５ｍｇ／ｋｇ／日、、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ）の用量で１２週間まで、患者において良好に耐容性であり、４６および鉄除去レベルは必要な４５０μｇ／ｋｇ／日４７に近づいていた。しかしながら、薬物が１２．５ｍｇ／ｋｇ（２５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）与えられたとき、許容し得ない腎毒性、例えば血液尿素窒素（ＢＵＮ）および血清クレアチニン（ＳＣｒ）の増加が、たった４〜５週間の処置後に３人の患者に観察され、研究は中止された。４８にもかかわらず、その結果は、その毒性を改善するためにデフェリトリンを再構築することを試みさせるのに十分なほど魅力的であった。
【０１１９】
２の再設計は、リガンド２および３の両方がげっ歯類および霊長類において経口的に活性の鉄キレーターであり（表１）、２の４’−（ＯＨ）がメチル化された場合、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸４３［（Ｓ）−４’−（ＣＨ３Ｏ）−ＤＡＤＦＴ、４］を提供し、ＩＣＥおよび親油性（ｌｏｇＰａｐｐ）の両方において顕著な増大があったという観察を前提とした。ｌｏｇＰａｐｐデータは、オクタノール層で見られるキレーターの割合の対数として表される；測定は、「振とうフラスコ」直接法４９を用いて、ＴＲＩＳ緩衝液、ｐＨ７．４中で行った。ｌｏｇＰａｐｐがより負であればあるほど、オクタノール相のキレーターが少なくなり、親油性が低くなる。残念なことに、４のＩＣＥにおける増加は、付随する毒性の増加を伴った。５０したがって、増強された親油性を伴うＩＣＥおよび毒性の間の微妙なバランスが理解され、活用される必要があった。２の４’−（ＯＨ）にポリエーテルフラグメントを導入して（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸５０［（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ、５］を生成するか、または３の３’−（ＯＨ）にポリエーテルフラグメントを導入して（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシロキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸５１［（Ｓ）−３’−（ＨＯ）ＤＡＤＦＴ−ＰＥ、６］を生成することが、より親油性が低く、例えば、よりｌｏｇＰａｐｐが低く、顕著に有効な、鉄キレーターをもたらすことが決定された（表１）。デフェリトリンとは異なり、たとえキレーターが１日２回投与されても、５または６のいずれでも腎毒性は見られなかった。５０〜５２
【０１２０】
リガンド６（ＳＰＤ６０２、デフェリタゾール  マグネシウム、ＣＡＳ＃１１７３０９２−５９−５）が、Shire５３、５４による臨床試験で評価された。６はオイルであり、そのナトリウム塩は吸湿性であるので、用量形態の問題によってマグネシウム塩の選択肢に至ったと考えられる。６のマグネシウム塩で観察される５３、５４胃腸部（ＧＩ）およびその他の副作用がマグネシウム塩そのものに由来するか否か５５〜５７に関して推測することは興味がある。我々の６での全ての研究は、モノナトリウム塩で行われた。４１、５１、５２、５８マグネシウム塩が患者に如何にうまく働くかはまだ見るべきこととして残っている。
【０１２１】
（Ｓ）−３’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（６）には、注目を必要とする２つの特性があった。親薬物はオイルで、ラットの用量応答曲線が迅速に停滞域に入った。例えば、６を１５０μｇ／ｋｇの用量で胆管をカニューレ処置したラットに経口的（ｐｏ）に与えた場合、薬物は、０．７８２±０．１２１ｍｇ／ｋｇの鉄を除去し、ＩＣＥは１８．７±２．９％であった。４５、５８しかしながら、キレーターの用量をさらに３００μｍｏｌ／ｋｇに増加させた場合、鉄の排出量０．８８７±０．３６７ｍｇ／ｋｇは、１５０μｍｏｌ／ｋｇでの薬物によって誘発されたそれの誤差内（ｐ＞０．０５）であり、ＩＣＥは１０．６±４．４％であった。４５、５８したがって、６によって誘発された除鉄は、かなり狭い用量範囲にわたって飽和可能であった。さらなる構造活性相関（ＳＡＲ）研究を、より良好な物理化学的特性を有するキレーター、例えばより広い範囲の用量にわたってそのＩＣＥを保持する固体を探索するために行った。その答えは、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（５）の単純な構造改変を伴うであろう：３，６，９−トリオキサデシルオキシポリエーテル部分を３，６−ジオキサヘプチルオキシ官能基で置き換え、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸５８、５９［（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ、７］を提供すること。酸７（表１）およびそのエステル前駆体５９はともに結晶性固体であり、げっ歯類および霊長類の両方にカプセルで非常に効果的に与えることができた。リガンド７は、げっ歯類および霊長類において優れたＩＣＥ特性（約２６％）を有する。また、げっ歯類では６よりはるかに優れた用量応答を示す。５８
【０１２２】
１日２回のデフェリトリンによる問題のため、７について最も関心が持たれる毒性の問題は、腎近位尿細管損傷に関連していた。腎機能への（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥの影響に焦点を当てた一連の耐容性研究を行った。５８薬物をラットに１日１回で２８日間（５６．９、１１３．８、または１７０．７μｍｏｌ／ｋｇ／日）；１日１回で１０日間（３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日）、および１日２回で、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／用量（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／日）×７日経口投与した。５８屠殺する直前に血液を採取し、動物の血液尿素窒素（ＢＵＮ）および血清クレアチニン（ＳＣｒ）の測定を含む完全血液計数（ＣＢＣ）および血清化学のために提出した。薬物に関連した異常は認められず、ラットのＢＵＮおよびＳＣｒレベルは正常範囲内にあった。５９さらに、薬物の尿腎損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）６０、６１排泄への影響の評価を決定した。Ｋｉｍ−１は、近位尿細管の上皮細胞に存在する１型膜貫通タンパク質である。６０、６１Ｋｉｍ−１近位尿細管タンパク質の外部ドメインは、腎毒性物質または虚血に曝された後、非常に早期に尿中に放出される；それは、血清中においてＢＵＮまたはＳＣｒの増加が検出されるよりはるかに早く現れる。６２、６３ラットへの２８日間までの７の投与は、尿中のＫｉｍ−１排泄の増加を引き起こさなかった。５８広範囲の組織を組織病理学のために提出した；薬物に関連した異常は確認されなかった。このＳＡＲの成功により、親油性、ＩＣＥ、およびリガンド毒性の間の関係を如何に最適にさらに活用するかをより詳細に検討する段階に入った。設計戦略は、キレーターの置換基がどのようにして潜在的に代謝されるかに重点を置くであろう。
【０１２３】
化合物のクラスとしてＤＦＴおよびＤＡＤＦＴ類似体は、金属キレート剤として有望であるように見えるが、対象における病的状態のより良好な処置および／または予防のために安全かつ有効な化合物を提供する目的のために、これらの化合物の物理化学的、薬物動態学的、薬力学的および／または毒性学的特性、例えば吸収、分布、金属除去効率および毒性を改善する研究がなし得る。
【０１２４】
本開示の一側面は、式（Ｉ）で表される化合物：
【化１１】
2018515475.tif 000013
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグであって、ここで；
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、酸素保護基、
【化１２】
2018515475.tif 000014
；
Ｒ’の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ｎの各場合は、独立して、１〜８の整数、境界値を含む；
ｘの各場合は、独立して、０〜８の整数、境界値を含む；
ｍの各場合は、独立して、１〜８の整数、境界値を含む；
ｙの各場合は、独立して、０〜８の整数、境界値を含む；
ｐの各場合は、独立して、１と１０の間の整数、境界値を含む；
ｑは、０または１であり、ただし、ｑが０のとき、Ｒ１は、式：
【化１３】
2018515475.tif 000015
Ｒ２の各場合は、独立して、−ＣＨ２ＯＲ２ａ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、ここで、Ｒ２ａの各場合は、独立して、置換または非置換アルキル、または酸素保護基、であり；
Ｒ３の各場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、または−ＯＲ８、ここで、Ｒ８の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、酸素保護基、
【化１４】
2018515475.tif 000016
；
ｋは、０、１、２、３または４；
Ｒ４は、水素または置換または非置換アルキル；
Ｒ５は、水素または置換または非置換アルキル；
Ｒ６は、水素または置換または非置換アルキル；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−；および
Ｒ９は、水素または置換または非置換アルキル、
【化１５】
2018515475.tif 000017
、酸素原子に付いている場合酸素保護基、または、硫黄原子に付いている場合硫黄保護基である、で表される。
【０１２５】
式（Ｉ）は、フェニル環の２’位において置換基−Ｏ−Ｒ１を含む。ある態様において、Ｒ１は、Ｈである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ１は、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ１は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、非置換ペンチル、または非置換ヘキシルである。ある態様において、Ｒ１は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、またはＢｎ）、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）、置換ペンチル（ペルフルオロペンチル）、または置換ヘキシル（例えば、ペルフルオロヘキシル）である。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換アシルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、任意に式中、Ｒａは、置換または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、任意に式中、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）、または酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、任意に式中、Ｒａの各場合は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）、または窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、Ｒ１は、酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、Ｒ１は、
【化１６】
2018515475.tif 000018
である。ある態様において、Ｒ１は、
【化１７】
2018515475.tif 000019
である。ある態様において、Ｒ１は、
【化１８】
2018515475.tif 000020
である。ある態様において、Ｒ１は、
【化１９】
2018515475.tif 000021
である。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化２０】
2018515475.tif 000022
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２１−１】
2018515475.tif 000023
【化２１−２】
2018515475.tif 000024
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２２】
2018515475.tif 000025
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２３】
2018515475.tif 000026
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２４】
2018515475.tif 000027
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２５】
2018515475.tif 000028
で表される。
【０１２６】
ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２６】
2018515475.tif 000029
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２７】
2018515475.tif 000030
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２８】
2018515475.tif 000031
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化２９】
2018515475.tif 000032
で表される。ある態様において、−Ｏ−Ｒ１は、式：
【化３０】
2018515475.tif 000033
で表される。
【０１２７】
式（Ｉ）は、置換基Ｒ’の１以上の場合を含み得る。式（Ｉ）が、Ｒ’の２以上の場合を含むとき、Ｒａの任意の２つの場合は、独立して、同じか互いに異なり得る。ある態様において、Ｒ’の少なくとも１つの場合は、Ｈである。ある態様において、Ｒ’の各場合はＨである。ある態様において、Ｒ’の少なくとも１つの場合は、置換基または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ’の少なくとも１つの場合は、Ｍｅである。ある態様において、Ｒ’の少なくとも１つの場合は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、非置換ペンチル、または非置換ヘキシルである。ある態様において、Ｒ’の少なくとも１つの場合は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、またはＢｎ）、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）、置換ペンチル（例えば、ペルフルオロペンチル）、または置換ヘキシル（例えば、ペルフルオロヘキシル）である。ある態様において、Ｒ’の少なくとも１つの場合は、酸素保護基（例えば、アシル、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。
【０１２８】
式（Ｉ）は、フェニル環の３’、４’、５’または６’位において、
【化３１】
2018515475.tif 000034
の部分を含み得る。ある態様において、ｑは０である。ある態様において、ｑは１である。式（Ｉ）が、ｎの２つ以上の場合を含むとき、ｎの任意の２つは、独立して、同じか互いに異なり得る。ある態様において、ｎの少なくとも１つの場合は、１である。ある態様において、ｎの少なくとも１つの場合は、２である。ある態様において、ｎの各場合は、２である。ある態様において、ｎの少なくとも１つの場合は、３、４、５、６、７または８である。
【０１２９】
式（Ｉ）が、ｘの２つ以上の場合を含むとき、ｘの任意の２つは、独立して、同じか互いに異なり得る。ある態様において、ｘの少なくとも１つの場合は、０である。ある態様において、ｘの少なくとも１つの場合は、１である。ある態様において、ｘの少なくとも１つの場合は、２である。ある態様において、ｘの各場合は、２である。ある態様において、もｘの少なくと１つの場合は、３である。ある態様において、ｘの少なくとも１つの場合は、４である。ある態様において、ｘの少なくとも１つの場合は、５、６、７または８である。
【０１３０】
式（Ｉ）が、ｍの２つ以上の場合を含むとき、ｍの任意の２つは、独立して、同じか互いに異なり得る。ある態様において、ｍの少なくとも１つの場合は、１である。ある態様において、ｍの少なくとも１つの場合は、２である。ある態様において、ｍの各場合は、２である。ある態様において、ｍの少なくとも１つの場合は、３、４、５、６、７または８である。
【０１３１】
式（Ｉ）が、ｙの２つ以上の場合を含むとき、ｙの任意の２つは、独立して、同じか互いに異なり得る。ある態様において、ｙの少なくとも１つの場合は、０である。ある態様において、ｙの少なくとも１つの場合は、１である。ある態様において、ｙの少なくとも１つの場合は、２である。ある態様において、ｙの少なくとも１つの場合は、３である。ある態様において、ｙの少なくとも１つの場合は、４である。ある態様において、少なくともｙの１つの場合は、５、６、７または８である。
【０１３２】
ある態様において、ｘおよびｙの各々は、０である。ある態様において、ｘの各場合は、１、２、３、または４である；ｎの各場合は、２である；およびｙの各場合は、０である。ある態様において、ｘの各場合は、１である；ｎの各場合は２である；ｙの各場合は０である。ある態様において、ｘの各場合は２である；ｎの各場合は２である；およびｙの各場合は０である。ある態様において、ｘの各場合は３である；ｎの各場合は２である；およびｙの各場合は０である。ある態様において、ｘの各場合は４である；ｎの各場合は２である；およびｙの各場合は０である。
【０１３３】
式（Ｉ）が、ｐの２つ以上の場合を含むとき、ｐの任意の２つは、独立して、同じか互いに異なり得る。ある態様において、ｐの少なくとも１つの場合は、１である。ある態様において、ｐの少なくとも１つの場合は、２である。ある態様において、ｐの少なくとも１つの場合は、３である。ある態様において、ｐの少なくとも１つの場合は、４である。ある態様において、ｐの少なくとも１つの場合は、５である。ある態様において、ｐの少なくとも１つの場合は、６、７、８、９、または１０である。
【０１３４】
ある態様において、ｘおよびｙの各々は、０であり；ｐの少なくとも１つの場合は、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｘの各場合は、１、２、３、または４であり；ｎの各場合は、２であり；ｙの各場合は、０であり；およびｐの少なくとも１つの場合は、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｘの各場合は、１であり；ｎの各場合は、２であり；ｙの各場合は、０であり；およびｐの少なくとも１つの場合は、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｘの各場合は、２であり；ｎの各場合は、２であり；ｙの各場合は、０であり；ｐの少なくとも１つの場合は、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｘの各場合は、３であり；ｎの各場合は、２であり；ｙの各場合は、０であり；ｐの少なくとも１つの場合は、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｘの各場合は、４であり；ｎの各場合は、２であり；ｙの各場合は０であり；ｐの少なくとも１つの場合は、１、２、３、４、または５である。
【０１３５】
ある態様において、Ｒ１は、式：
【化３２】
2018515475.tif 000035
ではなく；およびｑは１である。ある態様において、Ｒ１は、水素であり；およびｑは１である。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化３３】
2018515475.tif 000036
で表され；およびｑは１である。
【０１３６】
ある態様において、少なくとも１つの部分
【化３４】
2018515475.tif 000037
はフェニル環の３’位にある。ある態様において、少なくとも１つの部分
【化３５】
2018515475.tif 000038
はフェニル環の４’位にある。ある態様において、少なくとも１つの部分
【化３６】
2018515475.tif 000039
はフェニル環の５’位にある。ある態様において、少なくとも１つの部分
【化３７】
2018515475.tif 000040
はフェニル環の６’位にある。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化３８】
2018515475.tif 000041
は式：
【化３９】
2018515475.tif 000042
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化４０】
2018515475.tif 000043
は式：
【化４１】
2018515475.tif 000044
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化４２】
2018515475.tif 000045
は、式：
【化４３】
2018515475.tif 000046
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化４４】
2018515475.tif 000047
は、式：
【化４５】
2018515475.tif 000048
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化４６】
2018515475.tif 000049
は、式：
【化４７】
2018515475.tif 000050
で表される。
【０１３７】
ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化４８】
2018515475.tif 000051
は、式：
【化４９】
2018515475.tif 000052
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化５０】
2018515475.tif 000053
は、式：
【化５１−１】
2018515475.tif 000054
【化５１−２】
2018515475.tif 000055
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化５２】
2018515475.tif 000056
は、式：
【化５３】
2018515475.tif 000057
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化５４】
2018515475.tif 000058
は、式：
【化５５】
2018515475.tif 000059
で表される。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位にある部分
【化５６】
2018515475.tif 000060
は、式：
【化５７】
2018515475.tif 000061
で表される。
【０１３８】
式（Ｉ）が、Ｒ２の２つ以上の場合を含むとき、Ｒ２の任意の２つ以上の場合は、独立して、同じか互いに異なり得る。ある態様において、Ｒ２の１つの場合は、−ＣＨ２ＯＲ２ａである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２ＯＲ２ａであり、式中、Ｒ２ａは、置換または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＰｒ、−ＣＨ２ＯＢｕ、−ＣＨ２Ｏ（非置換ペンチル）、または−ＣＨ２Ｏ（非置換ヘキシル）である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２Ｏ（置換メチル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＦ３または−ＣＨ２ＯＢｎ）、−ＣＨ２Ｏ（置換エチル）（例えば、−ＣＨ２Ｏ（ペルフルオロエチル））、−ＣＨ２Ｏ（置換プロピル）（例えば、−ＣＨ２Ｏ（ペルフルオロプロピル））、−ＣＨ２Ｏ（置換ブチル）（例えば、−ＣＨ２Ｏ（ペルフルオロブチル））、−ＣＨ２Ｏ（置換ペンチル）（例えば、−ＣＨ２Ｏ（ペルフルオロペンチル））、または−ＣＨ２Ｏ（置換ヘキシル）（例えば、−ＣＨ２Ｏ（ペルフルオロヘキシル））である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２ＯＲ２ａ、ここで、Ｒ２ａは、酸素保護基（例えば、アシル、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。
【０１３９】
ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２ＯＨである。
【０１４０】
ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０１４１】
ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａであり、式中、Ｒ２ａは、置換または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（非置換ペンチル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（非置換ヘキシル）である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換メチル）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＦ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換エチル）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ペルフルオロエチル））、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換プロピル）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ペルフルオロプロピル））、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換ブチル）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ペルフルオロブチル））、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換ペンチル）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ペルフルオロペンチル））、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換ヘキシル）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ペルフルオロヘキシル））である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、式中、Ｒ２ａは酸素保護基（例えば、アシル、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。
【０１４２】
式（Ｉ）は、フェニル環の３’、４’、５’および／または６’において１以上の置換基Ｒ３を含み得る。式（Ｉ）がＲ３の２以上の場合を含むとき、Ｒ３の任意の２つの場合は、独立して、同じか互いに異なり得る。
【０１４３】
ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合はＭｅである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、非置換ペンチル、または非置換ヘキシルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、またはＢｎ）、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）、置換ペンチル（例えば、ペルフルオロペンチル）、または置換ヘキシル（例えば、ペルフルオロヘキシル）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲ８である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＨである。ある態様において、Ｒ３のいずれの場合も、−ＯＨではない。
【０１４４】
ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲ８であり、式中、Ｒ８は、置換または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ３のいずれの場合も、−ＯＭｅではない。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、−Ｏ（非置換ペンチル）、または−Ｏ（非置換ヘキシル）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｏ（置換メチル）（例えば、−ＯＣＦ３、または−ＯＢｎ）、−Ｏ（置換エチル）（例えば、−Ｏ（ペルフルオロエチル）、―Ｏ（置換プロピル）（例えば、−Ｏ（ペルフルオロプロピル））、−Ｏ（置換ブチル）（例えば、−Ｏ（ペルフルオロブチル））、−Ｏ（置換ペンチル）（例えば、−Ｏ（ペルフルオロペンチル））、または−Ｏ（置換ヘキシル）（例えば、−Ｏ（ペルフルオロヘキシル））である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、置換または非置換アシルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａで、式中、任意にＲａは、置換または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、任意に式中、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）、または酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、任意に式中、Ｒａの各場合は、独立してＨ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ）、または窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲ８であり、式中、Ｒ８は酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲ８であり、式中、Ｒ８は、
【化５８】
2018515475.tif 000062
である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲ８であり、式中Ｒ８は、
【化５９】
2018515475.tif 000063
である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲ８であり、式中Ｒ８は、
【化６０】
2018515475.tif 000064
である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＲ８であり、式中Ｒ８は、
【化６１】
2018515475.tif 000065
である。
【０１４５】
ある態様において、ｋは０である。ある態様において、ｋは１である。ある態様において、ｋは２である。ある態様において、ｋは３である。ある態様において、ｋは４である。
【０１４６】
式（Ｉ）は、置換基Ｒ４をチアゾリニル環の５位に含む。ある態様において、Ｒ４はＨである。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ４はＭｅである。ある態様において、Ｒ４は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、非置換ペンチル、または非置換ヘキシルである。ある態様において、Ｒ４は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、またはＢｎ）、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）、置換ペンチル（例えば、ペルフルオロペンチル）、または置換ヘキシル（例えば、ペルフルオロヘキシル）である。
【０１４７】
式（Ｉ）は、置換基Ｒ５をチアゾリニル環の５位に含む。ある態様において、Ｒ５はＨである。Ｒ５は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ５はＭｅである。ある態様において、Ｒ５は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、非置換ペンチル、または非置換ヘキシルである。ある態様において、Ｒ５は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、またはＢｎ）、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）、置換ペンチル（例えば、ペルフルオロペンチル）、または置換ヘキシル（例えば、ペルフルオロヘキシル）である。
【０１４８】
ある態様において、Ｒ４およびＲ５の各々は、水素である。Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ４およびＲ５の各々は、Ｍｅである。
【０１４９】
式（Ｉ）は、置換基Ｒ６をチアゾリニル環の６位に含む。ある態様において、Ｒ６はＨである。ある態様において、Ｒ６は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ６はＭｅである。ある態様において、Ｒ６は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、非置換ペンチル、または非置換ヘキシルである。ある態様において、Ｒ６は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、またはＢｎ）、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）、置換ペンチル（例えば、ペルフルオロペンチル）、または置換ヘキシル（例えば、ペルフルオロヘキシル）である。
【０１５０】
ある態様において、Ｒ４およびＲ５の各々は水素であり、およびＲ６は置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ４およびＲ５の各々は水素であり、Ｒ６はＭｅである。
【０１５１】
ある態様において、Ｚは−Ｏ−である。ある態様において、Ｚは−Ｓ−である。
【０１５２】
ある態様において、Ｒ９はＨである。ある態様において、Ｒ９は置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ９はＭｅである。ある態様において、Ｒ９は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、非置換ペンチル、または非置換ヘキシルである。ある態様において、Ｒ９は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、またはＢｎ）、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）、置換ペンチル（例えば、ペルフルオロペンチル）、または置換ヘキシル（例えば、ペルフルオロヘキシル）である。ある態様において、Ｒ９は
【化６２】
2018515475.tif 000066
である。ある態様において、Ｒ９は
【化６３】
2018515475.tif 000067
である。ある態様において、Ｒ９は
【化６４】
2018515475.tif 000068
である。ある態様において、Ｒ９は
【化６５】
2018515475.tif 000069
である。ある態様において、Ｒ９は、酸素原子に付いている場合、酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、Ｒ９は、硫黄原子に付いている場合、硫黄保護基（例えば、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【０１５３】
ある態様において、−Ｚ−Ｒ９は、−ＯＨである。ある態様において、−Ｚ−Ｒ９は、Ｏ（非置換Ｃ１−６アルキル）である。
【０１５４】
式（Ｉ）は、キラル炭素原子（「＊」でラベルされた炭素原子）をチアゾリニル環の４位に含む。ある態様において、「＊」でラベルされた炭素原子は、Ｓ立体配置である。ある態様において、「＊」でラベルされた炭素原子は、Ｒ立体配置である。
【０１５５】
ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位の部分
【化６６】
2018515475.tif 000070
は、式：
【化６７】
2018515475.tif 000071
ではない。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位の部分
【化６８】
2018515475.tif 000072
が、式：
【化６９】
2018515475.tif 000073
で表されるとき、Ｒ２ａはＭｅではない。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位の部分
【化７０】
2018515475.tif 000074
が、式：
【化７１】
2018515475.tif 000075
で表されるとき、Ｒ２ａは、置換または非置換メチルではない。ある態様において、フェニル環の３’、４’、５’または６’位の部分
【化７２】
2018515475.tif 000076
が、式：
【化７３】
2018515475.tif 000077
で表されるとき、Ｒ２ａは非置換Ｃ１−６アルキルではない。ある態様において、ｘの各場合が１、２、３、または４であり、ｎの各場合が２であり、ｙの各場合が０であるとき、Ｒ２の各場合は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａである。ある態様において、フェニル環の４’位が部分
【化７４】
2018515475.tif 000078
で置換されるとき、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａである。
【０１５６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７５】
2018515475.tif 000079
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１５７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７６】
2018515475.tif 000080
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１５８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７７】
2018515475.tif 000081
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１５９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７８】
2018515475.tif 000082
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７９】
2018515475.tif 000083
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８０】
2018515475.tif 000084
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８１】
2018515475.tif 000085
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８２】
2018515475.tif 000086
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８３】
2018515475.tif 000087
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８４】
2018515475.tif 000088
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８５】
2018515475.tif 000089
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８６】
2018515475.tif 000090
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８７】
2018515475.tif 000091
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１６９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８８】
2018515475.tif 000092
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化８９】
2018515475.tif 000093
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９０】
2018515475.tif 000094
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９１】
2018515475.tif 000095
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９２】
2018515475.tif 000096
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９３】
2018515475.tif 000097
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９４】
2018515475.tif 000098
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９５】
2018515475.tif 000099
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９６】
2018515475.tif 000100
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、６、７、または８である。
【０１７８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９７】
2018515475.tif 000101
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１７９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９８】
2018515475.tif 000102
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化９９】
2018515475.tif 000103
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１００】
2018515475.tif 000104
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０１】
2018515475.tif 000105
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０２】
2018515475.tif 000106
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０３】
2018515475.tif 000107
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０４】
2018515475.tif 000108
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０５】
2018515475.tif 000109
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０６】
2018515475.tif 000110
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０７】
2018515475.tif 000111
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１８９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０８】
2018515475.tif 000112
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１９０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１０９】
2018515475.tif 000113
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０１９１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１０】
2018515475.tif 000114
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１１】
2018515475.tif 000115
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１２】
2018515475.tif 000116
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１３】
2018515475.tif 000117
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１４】
2018515475.tif 000118
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１５】
2018515475.tif 000119
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１６】
2018515475.tif 000120
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１７】
2018515475.tif 000121
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１８】
2018515475.tif 000122
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグであり、式中ｘは１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０２００】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１１９】
2018515475.tif 000123
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２０】
2018515475.tif 000124
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２１】
2018515475.tif 000125
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２２】
2018515475.tif 000126
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２３】
2018515475.tif 000127
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２４】
2018515475.tif 000128
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２５】
2018515475.tif 000129
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２６】
2018515475.tif 000130
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２７】
2018515475.tif 000131
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２０９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１２８】
2018515475.tif 000132
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。
【０２１０】
式（Ｉ）の例示の化合物は、限定されないが、
【化１２９】
2018515475.tif 000133
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを含む。
【０２１１】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３０】
2018515475.tif 000134
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを含む。
【０２１２】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３１】
2018515475.tif 000135
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを含む。
【０２１３】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３２】
2018515475.tif 000136
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを含む。
【０２１４】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３３】
2018515475.tif 000137
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを含む。
【０２１５】
本発明の化合物は、さまざまな塩の形態で提供され得る。ある態様において、本発明の化合物は、アルカリ金属塩の形態で提供される。ある態様において、本発明の化合物は、アルカリ土類金属塩の形態で提供される。ある態様において、本願明細書に記載される化合物が、１以上の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ部分を含む（例えば、−Ｚ−Ｒ９が−ＯＨまたは−ＳＨ、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）とき、当該化合物は、塩基とのカルボン酸塩またはチオカルボン酸塩として提供され得る。ある態様において、塩基は、ベタイン、塩素水酸化物、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ヒドロキシエチルモルホリン、４−（２−ヒドロキシエチルモルホリン）、１−（２−ヒドロキシエチルピロリジン）、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、イミダゾン、リシン（例えば、Ｌ−リシン）、アルギニン（例えば、Ｌ−アルギニン）、ヒスチジン（例えば、Ｌ−ヒスチジン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＧ）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−エタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、酢酸マグネシウム、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、２−エチルヘキサン酸カリウム、ＮａＯＨ、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、Ｚｎ（ＯＨ）２、酢酸亜鉛、Ｚｎ（ＯＨ）２とＭｇ（ＯＨ）２の混合物、またはピペラジンである。ある態様において、本願明細書に記載される塩は、リチウム塩（モノリチウム塩またはジリチウム塩）である。ある態様において、本願明細書に記載される塩は、ナトリウム塩（モノナトリウム塩またはジナトリウム塩）である。ある態様において、本願明細書に記載される塩は、カリウム塩（モノカリウム塩またはジカリウム塩）である。ある態様において、本願明細書に記載される塩は、亜鉛塩（ヘミ亜鉛塩またはモノ亜鉛塩）である。ある態様において、本願明細書に記載される塩は、マグネシウム塩（ヘミマグネシウム塩またはモノマグネシウム塩）である。ある態様において、本願明細書に記載される塩は、カルシウム塩（ヘミカルシウム塩またはモノカルシウム塩）である。
【０２１６】
本願明細書に記載される塩におけるカチオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｍｇ（ＯＨ）＋、Ｃａ２＋、Ｃａ（ＯＨ）＋、Ｚｎ２＋、またはＺｎ（ＯＨ）＋）およびアニオン（例えば、１以上のＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ部分を含む（例えば、−Ｚ−Ｒ９が−ＯＨまたは−ＳＨ、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）本明細書に記載される化合物）は、１：１モル比で組み合わせ得る。他のモル比（例えば、１：１．５、１：２、１：３、ならびに２：１（カチオン：アニオン））も、塩におけるカチオンとアニオンの形式電荷の合計が約０である限り、可能である。
【０２１７】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３４】
2018515475.tif 000138
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを含む。
【０２１８】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３５】
2018515475.tif 000139
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを含む。
【０２１９】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３６】
2018515475.tif 000140
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを含む。
【０２２０】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３７】
2018515475.tif 000141
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを含む。
【０２２１】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３８】
2018515475.tif 000142
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを含む。
【０２２２】
式（Ｉ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定されないが、
【化１３９】
2018515475.tif 000143
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグを含む。
【０２２３】
ある態様において、本願明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。ある態様において、本願明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または立体異性体である。ある態様において、本願明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２４】
本開示の別の側面は、式（ＩＩ）：
【化１４０】
2018515475.tif 000144
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩に関し、式中、ＲＣ１の各場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｈＯＲＡ１、または−（ＣＨ２）ｈＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、式中、ＲＡ１の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または酸素保護基であり、ただし、ＲＣ１が−（ＣＨ２）ｈＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１の場合、ｈは０ではなく、およびＲＡ１は水素ではなく；
ＲＣ２の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＣ３の各場合は、独立して、水素、アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒｘは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹの各場合は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、窒素保護基であるか、または任意に、２つのＲＹが、介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成し；
ｈの各場合は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ｊの各場合は、独立して、０、１、２、３、または４である。
【０２２５】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＣ１の１以上の場合を含む。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つの場合は、式：−（ＣＨ２）ｈＯＲＡ１、式中、ＲＡ１の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または酸素保護基である、で表される。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つの場合は、−（ＣＨ２）ｈＯＨであり、式中、ｈは０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。ある態様において、ｈは０である。ある態様において、ｈは１である。ある態様において、ｈは２である。ある態様において、ｈは３である。ある態様において、ｈは４である。ある態様において、ｈは５である。ある態様において、ｈは６である。ある態様において、ｈは７である。ある態様において、ｈは８である。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つの場合は、−ＯＨである。ある態様において、ＲＡ１は水素である。ある態様において、ＲＡ１は置換または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＡ１は非置換エチル、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、非置換プロピル（例えば、ｎ−Ｐｒ、またはｉ−Ｐｒ）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、非置換ブチル、置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つの場合は、−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである。ある態様において、ＲＡ１は、酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つの場合は、式：−（ＣＨ２）ｈＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１であり、式中、ＲＡ１の各場合は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または酸素保護基であり、ただし、ＲＣ１が−（ＣＨ２）ｈＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１のとき、ｈは０ではなく、ＲＡ１は水素でない。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１（例えば−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換Ｃ１−６アルキル）（例えば、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換フェニル）（例えば、−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ））である。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つの場合は、−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つの場合は、−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである。
【０２２６】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＣ２の１以上の場合を含む。ある態様において、ｊは０である。ある態様において、ｊは１である。ある態様において、ｊは２である。ある態様において、ｊは３である。ある態様において、ｊは４である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は水素である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合はＦである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合はＣｌである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、置換または非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、非置換エチル、置換エチル（例えば、ペルフルオロエチル）、非置換プロピル（例えば、ｎ−Ｐｒまたはｉ−Ｐｒ）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、非置換ブチル、または置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＯＲｘ（例えば、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１−６アルキル）（例えば、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例えば、−ＯＰｈ））であり、式中、Ｒｘは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＯＨである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＯＥｔである。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（ＲＹ）２（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１−６アルキル）（例えば、−ＮＨＭｅ）、または−Ｎ（置換または非置換Ｃ１−６アルキル）−（置換または非置換Ｃ１−６アルキル）（例えば、−ＮＭｅ２）、であり、式中、ＲＹの各場合は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、窒素保護基であるか、または任意に、２つのＲＹが、介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＮＭｅ２である。ある態様において、ＲＣ２の少なくとも１つの場合は、−ＮＥｔ２である。ある態様において、ＲＹの２つの場合は、介在原子と一緒になって、ヘテロ環式環中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の５〜１４員の単環または二環ヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環の１、２または３個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。
【０２２７】
式（ＩＩ）は、ＲＣ３の１以上の場合を含む。ある態様において、ＲＣ３の少なくとも１つの場合は水素である。ある態様において、ＲＣ３の少なくとも１つの場合は、置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＣ３の少なくとも１つの場合は、置換または非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＣ３の少なくとも１つの場合はＭｅである。ある態様において、ＲＣ３の少なくとも１つの場合は、置換メチル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＣ３の少なくとも１つの場合は、Ｅｔ、置換エチル（例えば、ペルフルオロブチル）、Ｐｒ（例えば、ｎ−Ｐｒまたはｉ−Ｐｒ）、置換プロピル（例えば、ペルフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えば、ペルフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＣ３の少なくとも１つの場合は、酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。
【０２２８】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１４１】
2018515475.tif 000145
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２９】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１４２】
2018515475.tif 000146
で表される化合物か、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３０】
式（ＩＩ）で表される例示の化合物は、限定されないが、
【化１４３】
2018515475.tif 000147
またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを含む。
【０２３１】
式（ＩＩ）で表される例示の化合物は、限定されないが、
【化１４４】
2018515475.tif 000148
またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを含む。
【０２３２】
ある態様において、本願明細書に記載される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本願明細書に記載される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または立体異性体である。ある態様において、本願明細書に記載される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２３３】
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、発明に係る化合物、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、対象、細胞、組織、または生物学的試料中の金属（例えば、鉄または別の金属）をキレート化すること、その対象における疾患を処置すること、それを必要とする対象における疾患を予防すること、対象におけるバイオフィルムの形成を処置、低減または防止すること、または物体上または物体内でのバイオフィルムの形成を低減または防止することに、有用であり得る。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本発明の化合物は、医薬組成物中において有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０２３４】
本願明細書に記載された医薬組成物は、薬物学の技術分野において知られている任意の方法で調製することができる。一般に、かかる調製方法は、本発明の化合物（「活性成分」）を担体もしくは賦形剤および／または１以上の他の副成分と会合させ、そしてその後、必要であればおよび／または望ましければ、造形し、および／または、産物を所望の単回投与の単位もしくはマルチドーズ（multi-dose）の単位にパッケージ化する工程を含む。
【０２３５】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができる。「単位用量（unit dose）」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与されることとなる活性成分の用量および／またはかかる用量に対するきりのよい比率（例えば、半分または３分の１など）に、概ね等しい。
【０２３６】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／または任意の副成分の相対的な量は、処置される対象の性質（identity）、サイズ、および状態に応じて、さらに、化合物の投与される経路に応じて変わり得る。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含むものであり得る。
【０２３７】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤および／または油を含む。組成物中には、ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料もまた、存在してもよい。
【０２３８】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物を含む。
【０２３９】
例示の造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材、天然の海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微晶質デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム（Veegum））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を含む。
【０２４０】
例示の表面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（Veegum）（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリモノステアラート（Span 65）、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびソルトール（Solutol））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（CremophorＴＭ））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ−６８（Pluronic F-68）、ポロキサマー１８８（Poloxamer 188）、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物を含む。
【０２４１】
例示の結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサポール（isapol）の殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム（Veegum））、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を含む。
【０２４２】
例示の保存剤は、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール性保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を含む。
【０２４３】
例示の酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピルガラート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
【０２４４】
例示のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示の抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
【０２４５】
例示の抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０２４６】
例示のアルコール性保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。
【０２４７】
例示の酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
【０２４８】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシラート（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダントプラス（Glydant Plus）、フェノニプ（Phenonip）、メチルパラベン、ジェルマール１１５（Germall 115）、ゲルマベンＩＩ（Germaben II）、ネオロン（Neolone）、カトン（Kathon）、およびユーキシル（Euxyl）を含む。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０２４９】
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム（dibasic calcium phosphate）、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム（dibasic potassium phosphate）、リン酸二水素カリウム（monobasic potassium phosphate）、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム（dibasic sodium phosphate）、リン酸二水素ナトリウム（monobasic sodium phosphate）、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を含む。
【０２５０】
例示の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、モルト、グリセリルベハナート（glyceryl behanate）、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
【０２５１】
例示の天然の油は、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラント種子、ルリジサ、ケード、カモミール、カノーラ、カラウェー、カルナバ、ヒマシ油、桂皮、ココアバター、ココナッツ、タラ肝油、コーヒー、コーン油、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚油、アマニ、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ（sasquana）、セイバリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、およびコムギ胚種油を含む。例示の合成の油は、限定するものではないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物を含む。
【０２５２】
経口投与および非経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤、ならびに、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料および香料も含み得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の抱合体（conjugate）は、（クレモフォール（CremophorＴＭ）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０２５３】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌された注射可能な調製物は、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤または溶媒での、滅菌された注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであり得、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてのものであり得る。採用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が、慣用的に溶媒または懸濁媒質として採用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌（bland）の不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製で使用される。
【０２５４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または、使用前に滅菌水または他の滅菌された注射可能な媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２５５】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。次いで、薬物の吸収率は、その溶解率に依存し、ひいては、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存し得る。またはそれに代えて、非経口投与される薬物の吸収を遅延させることは、油ビヒクルへの薬物の溶解または懸濁によっても達成される。
【０２５６】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本発明の抱合体を、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２５７】
本願明細書に開示された化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形は、そのまま経口で投与されるものとしてもよく、一方、医薬製剤または用量として提示することも可能である。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の薬学的に許容し得る賦形剤または担体、ならびに／または、（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの、充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物など吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と、混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２５８】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤の技術分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分においてのみもしくは優先的に、任意で遅延様式にて、活性成分を放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物は、ポリマー物質およびワックスを含む。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することもできる。
【０２５９】
活性成分は、上述したとおりの１以上の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混ぜ合わせられてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、剤化潤滑剤および他の錠剤助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなども含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合において、剤形はまた緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分においてのみもしくは優先的に、任意で遅延様式にて、活性成分を放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０２６０】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与に好適な剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および／またはパッチを含み得る。一般的には、活性成分は薬学的に許容し得る賦形剤、および／または、必要とされ得るとおり、任意に必要な保存剤および／または緩衝液と滅菌条件下で混ぜ合わせられる。加えて、本発明は、しばしば身体への活性成分のコントロールされた送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用も意図している。かかる剤形は、例えば、適切な媒質に活性成分を溶解および／または分注することによって調製することができる。これに代えて、あるいはこれに加えて、速度は、速度制御膜を提供すること、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散させることのいずれかによっても、コントロールすることができる。
【０２６１】
本願明細書に記載された皮内医薬組成物を送達するのに使用するために好適なデバイスには、短い針デバイスが含まれる。皮内組成物は、皮膚への針の有効貫入長を制限するデバイスによって投与することができる。代替的または追加的に、従来の注射器は、皮内投与の古典的なマントゥー法で使用することができる。液体ジェット注射器を介しておよび／または、角質層を貫通し真皮に到達するジェットを作る針を介して真皮に液体製剤を送るジェット注射デバイスは、好適である。皮膚の外層を通して真皮へと粉末形態の化合物を加速させるために圧縮ガスを使用したバリスティック式（ballistic）の粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０２６２】
局所投与に好適な製剤は、限定するものではないが、リニメント剤、ローション剤、また、クリーム剤、軟膏剤、および／またはペースト剤などの水中油型および／もしくは油中水型エマルジョン、および／または溶液、および／または懸濁液などの、液体および／または半液体調製物を含む。活性成分の濃度は溶媒中の活性成分の溶解限度と同じくらい高くすることができるが、局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。局所投与のための製剤は、本願明細書に記載された副成分の１以上をさらに含んでもよい。
【０２６３】
低沸点噴霧剤は、一般的には大気圧で６５°Ｆ以下の沸点を有する液体噴霧剤を含む。一般的には、噴霧剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し、活性成分が組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴霧剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同じ程度の粒子径を有し得る）などの副成分をさらに含んでもよい。
【０２６４】
経肺送達のために製剤された本発明の医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、任意に滅菌され、活性成分を含む水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができ、好都合には、任意の噴霧および／または微粒化デバイスを使用して投与され得る。かかる製剤は、限定するものではないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤を含む１以上の副成分をさらに含んでもよい。この投与経路により提供される液滴は、平均直径が約０．１〜約２００ナノメートルの範囲であってもよい。
【０２６５】
経肺送達に有用であるものとして本願明細書に記載された製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００ミクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。かかる製剤は、鼻孔に近づけて保持した粉末の容器から鼻道を通して急速吸入により投与される。
【０２６６】
経鼻投与のための製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）の少量から１００％（ｗ／ｗ）の多量の活性成分を含むものであり得、また、本願明細書に記載された副成分の１以上をさらに含んでもよい。本発明の医薬組成物は、口腔投与のための製剤として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができる。かかる製剤は、例えば慣用的な方法で作製された錠剤および／またはトローチ剤の形態であり得、また、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、および任意に本願明細書に記載された副成分の１以上を含む残余とを、含有し得る。代わって、口腔投与のための製剤は、活性成分を含む粉末および／またはアエロゾル化および／もしくは微粒化溶液および／もしくは懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、アエロゾル化、および／またはアエロゾル化された製剤は、分散された場合に約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴径を有するものであり得、また、本願明細書に記載された副成分の１以上をさらに含んでもよい。
【０２６７】
本発明の医薬組成物は、経眼投与のための製剤として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができる。かかる製剤は、例えば、活性成分の、水性または油性の液体担体もしくは賦形剤中における０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む点眼剤の形態であり得る。かかる液滴は、緩衝剤、塩、および／または本願明細書に記載された他の副成分の１以上をさらに含んでもよい。他の有用な経眼投与のための製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物として含んでいるものを含む。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内として意図される。
【０２６８】
本願明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、当業者は、かかる組成物が一般的にはすべての種類の動物への投与に好適であることを理解するであろう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を、様々な動物への投与に好適な組成物にするために変更することはよく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、かかる変更を通常の実験法により設計および／または実行可能である。
【０２６９】
本願明細書で提供される化合物は、典型的には投与の容易性および用量の均一性のため投与単位形態で処方される。しかしながら、本願明細書に記載の１日の合計使用量は、適切な医学的判断の範囲内で医師により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物にとっての具体的な治療有効用量レベルは、処置する疾患、および障害の重症度；採用した具体的な活性成分の活性；対象の年齢、体重、健康全般、性別、および食餌；投与の時間、投与経路、および採用した具体的な活性成分の排出速度；処置期間；採用した具体的な活性成分と組み合わせてまたは偶然一緒に使用される薬物；ならびに医療の技術分野で公知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【０２７０】
本願明細書で提供される化合物および組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏剤、クリーム剤、および／または液滴として）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；ならびに／または、経口スプレー、経鼻スプレー、および／またはアエロゾルとして、を含む、任意の経路で投与することができる。具体的に意図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ液供給による領域投与、および／または、影響を受けた部位への直接投与である。本発明の化合物および組成物はまた、血液とエクスビボで混合されてもよく、得られた混合物が、対象に（例えば、静脈内に）投与されてもよい。一般に、最も適切な投与経路は、薬物の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な因子に依存するであろう。
【０２７１】
有効量を実現するのに必要な化合物の正確な量は、対象ごとに異なり、例えば、種、年齢、対象の一般的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の性質（identity）、投与の様式、などに依存するであろう。有効量は、単回用量（例えば、単回経口用量）に含まれていてもよいし、複数回用量（例えば、複数回経口用量）に含まれていてもよい。ある態様において、複数回用量が対象に投与され、または組織もしくは細胞に適用されるとき、複数回用量のうちの任意の２回の投与は、異なる量のまたは実質的に同じ量の本願明細書に記載の化合物を含む。ある態様において、複数回用量が対象に投与され、または組織もしくは細胞に適用されるとき、対象への複数回用量の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日３回投与、１日２回投与、１日１回投与、１日おきに１回投与、３日ごとに１回投与、１週間に１回投与、２週間に１回投与、３週間に１回投与、または４週間に１回投与である。ある態様において、対象への複数回用量の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日につき１回投与である。ある態様において、対象への複数回用量の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日につき２回投与である。ある態様において、対象への複数回用量の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日につき３回投与である。ある態様において、複数回用量が対象に投与され、または組織もしくは細胞に適用されるとき、複数回投与における初回投与と最終投与との間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９か月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、あるいは、対象、組織または細胞の一生である。ある態様において、複数回投与における初回投与と最終投与との間の期間は、３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある態様において、複数回投与における初回投与と最終投与との間の期間は、対象、組織または細胞の一生である。ある態様において、本願明細書に記載された用量（dose）（例えば、単回投与、または複数回投与のいずれかの投与）は、独立して、本願明細書に記載された化合物の０．１μｇ〜１μｇ、０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または１〜１０ｇ（境界値を含む）を含む。ある態様において、本願明細書に記載された投与量は、独立して、本願明細書に記載された化合物の１ｍｇ〜３ｍｇ（境界値を含む）を含む。ある態様において、本願明細書に記載された用量は、独立して、本願明細書に記載された化合物の３ｍｇ〜１０ｍｇ（境界値を含む）を含む。ある態様において、本願明細書に記載された用量は、独立して、本願明細書に記載された化合物の１０ｍｇ〜３０ｍｇ（境界値を含む）を含む。ある態様において、本願明細書に記載された用量は、独立して、本願明細書に記載された化合物の３０ｍｇ〜１００ｍｇ（境界値を含む）を含む。
【０２７２】
本願明細書に記載したとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与の指標を提供するものであると理解されるであろう。例えば小児または青年への投与量は、医療従事者または当業者により決定可能であり、成人への投与量より少量または同量とすることが可能である。ある態様において、本願明細書に記載の用量は、体重が７０ｋｇの成人に対する用量である。
【０２７３】
本願明細書に記載の化合物または組成物は、１以上のさらなる医薬品（例えば、治療的におよび／または予防的に活性な剤）と組み合わせて投与することが可能である。当該化合物または組成物は、活性（例えば、それを必要とする対象における疾患を処置すること、それを必要とする対象における疾患を予防すること、それを必要とする対象において疾患を発症するリスクを低減すること、および／または対象または細胞におけるプロテインキナーゼの活性を阻害することにおける活性（効力および／または効能））を改善し、生物学的利用能を改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低減し、代謝を低減および／または変更し、排出を抑制し、ならびに／または対象または細胞内での分布性を変更する、さらなる医薬品と組み合わせて投与することが可能である。採用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を実現してもよいし、および／または異なる効果を実現してもよいこともまた理解されるであろう。ある態様において、本願明細書に記載の化合物およびさらなる医薬品を含む本願明細書に記載の医薬組成物は、前記化合物および前記さらなる医薬品のうちの一方を含むが両方は含まない医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０２７４】
化合物または組成物は、当該化合物または組成物とは異なる、例えば併用療法として有用であり得る、１以上のさらなる医薬品と、共に同時か、その前か、またはその後に投与してもよい。医薬品には、治療的に活性な剤が含まれる。医薬品には、予防的に活性な剤もまた含まれる。医薬品には、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に提示されている、食品医薬品局によってヒトへの使用または獣医学的使用のために認可された化合物）などの小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド若しくはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が含まれる。ある態様において、さらなる医薬品は、疾患（例えば、増殖性疾患、血液疾患、神経学的疾患、疼痛状態、精神障害または代謝障害）を処置および／または予防するのに有用な医薬品である。各さらなる医薬品は、その医薬品について決定された用量および／または時間スケジュールで投与することができる。さらなる医薬品はまた、互いと共におよび／または本願明細書に記載の化合物または組成物と共に単回用量で投与されてもよく、または異なる投与量で別々に投与されてもよい。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本願明細書に記載の化合物とさらなる医薬品（単数または複数）との適合性および／または達成される所望の治療効果および／または予防効果を考慮するであろう。一般に、併用しているさらなる医薬品（単数または複数）は、個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
【０２７５】
さらなる医薬品には、限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管形成剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊薬、および鎮痛薬が含まれる。ある態様において、さらなる医薬品は抗増殖剤である。ある態様において、さらなる医薬品は抗がん剤である。ある態様において、さらなる医薬品は抗ウイルス剤である。ある態様において、さらなる医薬品はプロテインキナーゼの結合剤または阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、エピジェネティックまたは転写の調節剤（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、有糸分裂阻害剤（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体調節剤（例えば、エストロゲン受容体調節剤およびアンドロゲン受容体調節剤）、細胞シグナリング経路阻害剤（例えば、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性の調節剤（例えばプロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進するその他の剤からなる群から選択される。ある態様において、さらなる医薬品は、鉄キレーター（例えば、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ、ＤＦＸ、デフェロキサミン、メシル酸デフェロキサミン、デスフェリオキサミンＢ、Desferal（登録商標））、デフェラシロックス（Exjade（登録商標））、デフェリプロン（Ｌ１、Ferriprox（登録商標））、またはFeralex-G）である。ある態様において、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物は、手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法および化学療法を含むがこれらに限定されない抗がん療法と組み合わせて投与することができる。
【０２７６】
本発明には、キット（例えば、医薬パック）もまた包含される。キットは、本発明の化合物または医薬組成物と第１の容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの態様において、キットは、本発明の化合物または医薬組成物を例えば希釈または懸濁するための医薬賦形剤を含む第２の容器を、さらに含む。いくつかの態様において、第１の容器で提供される本発明の化合物または医薬組成物と、当該第２の容器とが、組み合わせられて１つの単位用量形態を形成する。
【０２７７】
キットは、対象、細胞、組織または生物学的試料中の金属（例えば、鉄、または別の金属）をキレート化すること、その対象における疾患を処置すること、それを必要とする対象における疾患を予防すること、対象におけるバイオフィルムの形成を処置、低減または防止すること、または物体上または物体内でのバイオフィルムの形成を低減または防止することに、有用であり得る。ある態様において、キットは、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物（例えば、第１の容器中に）；および、化合物または医薬組成物を使用するための指示書（例えば、対象に化合物または医薬組成物を投与するための指示書、化合物または医薬組成物と細胞、組織または生物学的試料を接触させるための指示書）を含む。本願明細書に記載のキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報も含むことができる。ある態様において、キットに含まれる情報は処方情報である。ある態様において、キットおよび指示書は、細胞、組織または生物学的試料中の金属（例えば、鉄または別の金属）をキレート化することを提供する。ある態様において、キットおよび指示書は、それを必要とする対象における疾患を処置することを提供する。ある態様において、キットおよび指示書は、それを必要とする対象における疾患を予防することを提供する。ある態様において、キットおよび指示書は、対象におけるバイオフィルムの形成を処置、低減、または防止することを提供する。ある態様において、キットおよび指示書は、物体上または物体内のバイオフィルムの形成を低減または防止することを提供する。本願明細書に記載のキットは、本願明細書に記載の１以上のさらなる医薬品を別個の組成物として含み得る。
【０２７８】
処置および使用の方法
本願明細書に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物、および医薬組成物は、対象、細胞、組織、または生物学的試料中の金属（鉄、または別の金属）をキレート化すること、その対象における疾患を処置すること、それを必要とする対象における疾患を予防すること、対象におけるバイオフィルムの形成を処置、低減または防止すること、または物体上または物体内でのバイオフィルムの形成を低減または防止することに有用であり得る。
【０２７９】
本発明の化合物は、金属キレーターと考えられる。本願明細書に記載の化合物は、少なくとも「代謝的にプログラムされた」金属キレーターであり、例えば親油性であり、吸収性（例えば経口的に吸収性）であり、および、それらの親水性で非毒性の対応物に迅速に変換（例えばin vivoで変換）される、効果的なキレーターであるから、当該化合物は、知られている金属キレーターに対して有利である。親水性化合物（例えば、２つ以上のカルボキシル基を含む式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、典型的には、細胞膜を容易に通過できない、および／または吸収性（例えば、経口的に吸収性）が不十分である。親油性化合物（例えば、０個または１個のカルボキシル基を含む式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）は、典型的には、細胞膜を容易に通過することができ、および／または吸収性（例えば、経口的に吸収性）である。さらに、親油性化合物は、典型的には親水性化合物よりも金属をキレート化するのにより有効である。しかしながら、親油性化合物は、典型的には、親水性化合物よりも毒性が高い。したがって、親水性化合物を「代謝的にプログラムする」ことにより、例えば、親水性化合物を、細胞膜を容易に通過し次に代謝的に親水性化合物に変換される親油性化合物へと構造的に修飾することにより、吸収性、効果的かつ無毒であるなどのバランスのとれた特性を有する金属キレーターが達成される。
【０２８０】
ある態様において、金属は、鉄（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）またはＦｅ（ＩＩＩ））である。ある態様において、金属は鉄ではない。ある態様において、金属は、アルミニウム、タリウム（例えば、Ｔｌ（Ｉ）またはＴｌ（ＩＩＩ））、クロム（例えば、Ｃｒ（ＩＩＩ）またはＣｒ（ＶＩ））、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ニッケル（例えば、Ｎｉ（ＩＩ））、マンガン（例えば、Ｍｎ（ＩＩ））、コバルト（例えば、Ｃｏ（ＩＩ）またはＣｏ（ＩＩＩ））、銅（例えば、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ））、亜鉛、銀（例えば、Ａｇ（Ｉ））、ナトリウム、カリウム、カドミウム（例えば、Ｃｄ（ＩＩ））、水銀（例えば、Ｈｇ（Ｉ）またはＨｇ（ＩＩ））、鉛（例えば、Ｐｂ（ＩＩ）またはＰｂ（ＩＶ））、アンチモン（例えば、Ｓｂ（ＩＩＩ）またはＳｂ（Ｖ））、モリブデン（例えば、Ｍｏ（ＩＩＩ）またはＭｏ（ＶＩ））、タングステン（例えば、Ｗ（ＶＩ））、ランタニド（例えば、Ｃｅ（ＩＩＩ）またはＣｅ（ＩＶ）などのセリウム）、またはアクチニド（例えば、Ｕ（ＶＩ）などのウラン）である。ある態様において、金属は三価の金属（例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ）またはアルミニウム）である。ある態様において、三価の金属は、Ｔｌ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、Ｍｏ（ＩＩＩ）、またはＣｅ（ＩＩＩ）である。ある態様において、金属は一価の金属（例えば、Ｔｌ（Ｉ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ａｇ（Ｉ）、Ｎａ（Ｉ）、Ｋ（Ｉ）、またはＨｇ（Ｉ））である。ある態様において、金属は二価の金属（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｃａ（ＩＩ）、Ｓｒ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｄ（ＩＩ）、Ｈｇ（ＩＩ）、またはＰｂ（ＩＩ））である。ある態様において、金属は四価の金属（例えば、Ｐｂ（ＩＶ）またはＣｅ（ＩＶ））である。ある態様において、金属は五価の金属（例えば、Ｓｂ（Ｖ））である。ある態様において、金属は六価の金属（例えば、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｍｏ（ＶＩ）、Ｗ（ＶＩ）、またはＵ（ＶＩ））である。
【０２８１】
別の側面において、対象における金属（例えば、鉄または別の金属）をキレート化する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量（例えば、治療的有効量）を対象に投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【０２８２】
別の側面において、細胞、組織または生物学的試料中の金属（例えば、鉄または別の金属）をキレート化する方法であって、細胞、組織または生物学的試料を本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量と接触させることを含む方法が、本願明細書において提供される。
【０２８３】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量（例えば、治療的有効量）を対象に投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【０２８４】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を予防する方法であって、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量（例えば、予防的有効量）を対象に投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【０２８５】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を処置する方法であって、本願明細書に記載の化合物および医薬組成物の有効量（例えば、治療的有効量）を血液またはその構成成分（例えば、赤血球）と混合物を形成するために混合すること、および対象に当該混合物を投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【０２８６】
別の側面において、それを必要とする対象における疾患を予防する方法であって、本願明細書に記載の化合物および医薬組成物の有効量（例えば、予防的有効量）を血液またはその構成成分（例えば、赤血球）と混合物を形成するために混合すること、および対象に当該混合物を投与することを含む方法が、本願明細書において提供される。
【０２８７】
血液は、全血でもよく、あるいは、全血のうちの１以上の構成成分（例えば、赤血球、白血球、血漿、血液凝固因子、及び血小板）を含む体液でもよい。ある態様において、混合物は対象に静脈内投与される。
【０２８８】
別の側面において、本願明細書に記載の方法（例えば、対象、細胞、組織または生物学的試料中の金属（例えば、鉄または別の金属）をキレート化する方法、その対象における疾患を処置する方法、またはそれを必要とする対象における疾患を予防する方法）における使用のための、本願明細書に記載の化合物が提供される。
【０２８９】
別の側面において、本願明細書に記載の方法（例えば、対象、細胞、組織または生物学的試料中の金属（例えば、鉄または別の金属）をキレート化する方法、その対象における疾患を処置する方法、またはそれを必要とする対象における疾患を予防する方法）における使用のための、本願明細書に記載の医薬組成物が提供される。
【０２９０】
本発明は、種々の疾患の病因の認識に端を発する。ある態様において、当該疾患は、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓疾患、心臓疾患、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、または再灌流損傷である。これら疾患は、遊離鉄、ならびに、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、次亜塩素酸、およびヒドロキシルラジカルを含む活性酸素種（ＲＯＳ）およびその他のより長い寿命のフリーラジカルの生成を伴う。かかるラジカルは、現在、これらの疾患にとって重要な寄与要因であると認識されている。遊離鉄は、活性酸素種の形成に寄与することが知られている。例えば、生物系の中のＦｅ＋２イオンは、酸素種と反応して、フェントン反応を介して反応性の高いヒドロキシルラジカルを作る。ヒドロキシルラジカルは、効果の高い酸化剤であり、核酸、タンパク質および脂質などのほとんどの有機種と拡散制御された速度で反応する。さらに、スーパーオキシドアニオンまたは生物学的な還元剤（例えば、アスコルビン酸）は、もたらされたＦｅ＋３イオンを、継続的な過酸化物の還元のためにＦｅ＋２に還元して戻すことができ、よって問題のあるサイクルである。
【０２９１】
したがって、出血および／または炎症性応答につながる疾患は、活性酸素種がＦｅ＋２イオンと接触し、反応性が高く有害なヒドロキシルラジカルを作る可能性を伴う。すなわち、赤血球から放出された鉄は、好中球などの炎症細胞によって作られた活性酸素種と反応して、細胞および組織損傷を引き起こすヒドロキシルラジカルを作る。したがって、解決策は、管理されていない鉄のキレート化および取り除くことである。
【０２９２】
ある態様において、対象は哺乳動物である。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類または非ヒト霊長類などの実験動物である。ある態様において、対象は嚢胞性線維症と診断される。ある態様において、対象は免疫無防備状態である。
【０２９３】
ある態様において、細胞はin vitroである。ある態様において、細胞はin vivoである。
【０２９４】
ある態様において、細胞は血液細胞である。ある態様において、細胞は、肝細胞、肺細胞、または脾臓細胞である。ある態様において、細胞はがん細胞である。
【０２９５】
ある態様において、組織は標的組織（例えば、心臓、肺、肝臓、膵臓、腎臓、脳または脾臓）である。
【０２９６】
ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、感染性疾患である。感染性疾患は、典型的には、対象（「宿主」）の細胞（「宿主細胞」）内への微生物（例えば、ウイルス、細菌、寄生虫（例えば、原虫および多細胞性寄生虫）、および真菌）によって引き起こされる。鉄は、酸化剤であり、数多くの微生物にとっての栄養素である。生き残り、複製するためには、微生物病原体は、それらの宿主から鉄を取得する必要がある。強毒性の微生物菌株は通常、宿主から鉄を得るための強力なメカニズムを保有する。病原性微生物から鉄を奪うことは、それらの活動を阻害し得、微生物によって引き起こされる感染性疾患の処置および／または予防に有用であり得る。ある態様において、感染性疾患は、金属のキレート化または金属イオン封鎖に応答する。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防される疾患は、ウイルス感染である。ある態様において、疾患は細菌感染症である。ある態様において、細菌感染症は、グラム陽性細菌によって引き起こされる。典型的なグラム陽性菌には、限定されないが、Staphylococcus、Streptococcus、Micrococcus、Peptococcus、Peptostreptococcus、Enterococcus、Bacillus、Clostridium、Lactobacillus、Listeria、Erysipelothrix、Propionibacterium、Eubacterium、およびCorynebacterium属の種が含まれる。ある態様において、グラム陽性細菌は、Firmicutes門の細菌である。ある態様において、細菌はFirmicutes門およびEnterococcus属のメンバーであり、すなわち、細菌感染症はEnterococcus感染である。例示的なEnterococci細菌は、限定されないが、E. avium、E. durans、E. faecalis、E. faecium、E. gallinarum、E. solitarius、E. casseliflavus、およびE. raffinosusを含む。ある態様において、Enterococcus感染はE. faecalis感染である。ある態様において、Enterococcus感染は、E. faecium感染である。ある態様において、細菌はFirmicutes門およびStaphylococcus属のメンバーであり、すなわち細菌感染症はStaphylococcus感染である。例示的なStaphylococci細菌には、これらに限定されないが、S. arlettae、S. aureus、S. auricularis、S. capitis、S. caprae、S. carnous、S. chromogenes、S. cohii、S. condimenti、S. croceolyticus、S. delphini、S. devriesei、S. epidermis、S. equorum、S. felis、S. fluroettii、S. gallinarum、S. haemolyticus、S. hominis、S. hyicus、S. intermedius、S. kloosii、S. leei、S. lenus、S. lugdunesis, S. lutrae, S. lyticans, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis、S. pasteuri、S. penttenkoferi、S. piscifermentans、S. psuedointermedius、S. psudolugdensis、S. pulvereri、S. rostri、S. saccharolyticus、S. saprophyticus、S. schleiferi、S. sciuri、S. simiae、S. simulans、S. stepanovicii、S. succinus、S. vitulinus、S. warneri、およびS. xylosusが含まれる。ある態様において、Staphylococcus感染は、S. aureus感染である。ある態様において、Staphylococcus感染はS. epidermis感染である。ある態様において、グラム陽性細菌は、Staphylococcus aureus、Staphylococcus auricularis、Staphylococcus capitis、Staphylococcus cohnii、Staphylococcus epidermidis，Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus lugdanensis、Staphylococcus saccharolyticus、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus schleiferi、Staphylococcus similans、Staphylococcus warneri、Staphylococcus xylosus、Streptococcus agalactiae、Streptococcus anginosus、Streptococcus bovis、Streptococcus canis、Streptococcus equi、Streptococcus milleri、Streptococcus mitior、Streptococcus mutans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus salivarius、Streptococcus sanguis、Bacillus anthracis、Clostridium botulinum、Clostridium perfringens、Clostridium tetani、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium jeikeium、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Erysipelothrix rhusiopathiae、Gardnerella vaginalis、Gemella morbillorum、Mycobacterium abcessus、Mycobacterium chelonae、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium haemophilium、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium leprae、Mycobacterium marinum、Mycobacterium scrofulaceum、Mycobacterium smegmatis、Mycobacterium terrae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium ulcerans、およびPeptococcus nigerからなる群から選択される。
【０２９７】
ある態様において、細菌感染症は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症である。例示的なグラム陰性細菌には、限定されないが、Escherchia coli、Caulobacter crescentus、Pseudomonas、Agrobacterium tumefaciens、Branhamella catarrhalis、Citrobacter diversus、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Salmonella typhimurium、Neisseria meningitidis、Serratia marcescens、Shigella sonnei、Neisseria gonorrhoeae、Acinetobacter baumannii、Salmonella enteriditis、Fusobacterium nucleatum、Veillonella parvula、Bacteroides forsythus、Actinobacillus actinomycetemcomitans、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Porphyromonas gingivalis、Helicobacter pylori、Francisella tularensis、Yersinia pestis、Morganella morganii、Edwardsiella tarda、およびHaemophilus influenzaeが含まれる。ある態様において、グラム陰性細菌種は、Pseudomonasである。ある態様において、グラム陰性細菌種は、Pseudomonas aeruginosaである。
【０２９８】
ある態様において、細菌感染症は、慢性細菌感染症である。「慢性細菌感染症」は、長期間または頻繁に再発する細菌感染症である。例えば、耳管がアレルギー、多発感染、耳の外傷、またはアデノイドの腫脹により繰り返し塞がれると、慢性中耳感染症または中耳炎が起こり得る。「長期間」の定義は、特定の感染症に依存するであろう。例えば、慢性中耳感染症の場合、数週間から数ヶ月続くことがある。例示的な慢性細菌感染症には、限定されないが、尿路感染症（例えば、Escherichia coliおよび／またはStaphylococcus saprophyticusによって引き起こされる尿路感染症）、胃炎（例えば、Helicobacter pyloriによって引き起こされる胃炎）、呼吸器感染症（例えば、嚢胞性線維症の患者を冒す呼吸器感染症およびPseudomonas aeuroginosaによって引き起こされる呼吸器感染症）、膀胱炎（例えば、Escherichia coliによって引き起こされる膀胱炎）、腎盂腎炎（例えば、Proteus種、Escherichia coliおよび／またはPseudomonas種によって引き起こされる腎盂腎炎）、骨髄炎（例えば、Staphylococcus aureusおよび／またはEscherichia coliによって引き起こされる骨髄炎）、菌血症、皮膚感染症、酒さ鼻、座瘡、慢性創傷感染症、感染性腎結石（Proteus mirabilisによって引き起こされる感染性腎臓結石）、細菌性心内膜炎および副鼻腔感染症が含まれる。
【０２９９】
ある態様において、細菌感染症は、１つ以上の抗生物質に耐性の生物によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、ペニシリン耐性の生物によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、バンコマイシン（vancomycin）（VR）耐性の生物によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、バンコマイシン耐性E. faecalisによって引き起こされる。ある態様において、ある態様において、細菌感染症は、バンコマイシン耐性E. faeciumによって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus（VRSA）によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、バンコマイシン耐性Enterococci（VRE）によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、メチシリン耐性（MR）生物によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、メチシリン耐性S. aureus （MRSA）によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、メチシリン耐性Staphylococcus epidermidis（MRSE）によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniaによって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、キノロン耐性Staphylococcus aureus（QRSA）によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染症は、多剤耐性Mycobacterium tuberculosisによって引き起こされる。
【０３００】
いくつかの態様において、細菌感染症は、尿路感染症、胃炎、呼吸器感染症、膀胱炎、腎盂腎炎、骨髄炎、菌血症、皮膚感染症、酒さ、座瘡、慢性創傷感染症、感染性腎臓結石、細菌性心内膜炎、および副鼻腔感染症からなる群から選択される１以上の感染症である。ある態様において、感染性疾患は、肺炎、尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、または複雑性皮膚／皮膚構造感染症である。ある態様において、感染症は、院内肺炎、地域性肺炎、尿路感染症、複雑性腹腔内感染症、複雑性皮膚／皮膚構造感染症、嚢胞性線維症の感染性悪化、敗血症またはメリオイドーシスである。ある態様において、細菌感染症は呼吸器感染症である。ある態様において、細菌感染症は上気道感染症である。ある態様において、細菌感染症は肺炎である。ある態様において、細菌感染症は気管支炎である。ある態様において、疾患は寄生虫感染症である。ある態様において、疾患は原虫感染症である。ある態様において、疾患はマラリアである。マラリアは、典型的には、限定するものではないが、P. falciparum、P. malariae、P. ovale、P. vivax、およびP. knowlesi種を含む、Plasmodium属（Apicomplexa門）の寄生生物によって引き起こされる。ある態様において、疾患は多細胞性寄生虫感染である。ある態様において、疾患は真菌感染である。
【０３０１】
ある態様において、本願明細書中に記載の方法によって処置または予防される疾患は、金属過剰負荷である。金属の貯蔵能力が不十分であるときまたは金属貯蔵系に金属の放出につながるような異常があるときなどに、対象の中で（例えば、血清中でまたは細胞内で）遊離金属（例えば、鉄（ＩＩＩ）またはアルミニウムなどの三価の金属）の量が上昇し得る。ある態様において、金属過剰負荷は鉄過剰負荷（例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ）過剰負荷またはＦｅ（ＩＩ）過剰負荷）である。
【０３０２】
鉄過剰負荷状態または疾患は、全身的な鉄過剰負荷または局所的な鉄過剰負荷によって特徴づけることができる。全身的な鉄過剰負荷状態は、一般的に、複数の組織中の過剰な鉄、または、生物のあらゆる場所に位置する過剰な鉄を伴う。全身的な鉄過剰負荷状態は、対象による過剰な鉄の取り込み、鉄の過剰な貯蔵および／または貯留、例えば、食事性の鉄または輸血から、によってもたらされ得る。全身的な鉄過剰負荷状態の１つは原発性ヘモクロマトーシスであり、これは典型的には遺伝的な障害である。２つめの全身的な鉄過剰負荷状態は二次性ヘモクロマトーシスであり、これは典型的には複数の（長期間の）輸血を受けた結果である。輸血はしばしば、サラセミアまたは鎌状赤血球貧血を患っている対象のために必要である。食事性の鉄過剰負荷のタイプはバンツー血鉄症（Bantu siderosis）といわれ、鉄含有量の高い自家醸造ビールの摂取と関連がある。ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、全身的な鉄過剰負荷である。ある態様において、疾患は、局所的な鉄過剰負荷である。ある態様において、疾患は、原発性ヘモクロマトーシスである。ある態様において、疾患は、二次性ヘモクロマトーシスである。ある態様において、疾患は、バンツー血鉄症である。
【０３０３】
局所的な鉄過剰負荷状態では、過剰な鉄は、１つまたは数種の細胞タイプまたは組織、または特定の臓器に限られる。あるいは、過剰な鉄に関連した症状は、心臓、肺、肝臓、膵臓、腎臓、または脳などの個別の臓器に限られる。局所的な鉄過剰負荷は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経フェリチノパチー（neuroferritinopathy）、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などの神経学的または神経変性障害につながる可能性があるとされている。金属のキレート化の恩恵を受ける疾患は、しばしば、対象の組織中における金属の沈着と関連がある。沈着は、全身的にまたは局所的に起こる可能性がある。ある態様において、疾患は神経学的または神経変性疾患である。ある態様において、疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経フェリチノパシー、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である。
【０３０４】
ヒトは、毎日約１ｍｇの鉄を吸収および排出する、高度に効率的な鉄管理系を有する一方、過剰な金属の排出のための導管がない。サラセミアのような輸血依存性の貧血は、肝臓、心臓、膵臓、および他の部分における鉄の増大につながり、その結果として（ｉ）肝硬変に進行し得る肝臓疾患（Angelucci et al., “Hepatic Iron Concentration and Total Body Iron Stores in Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 2000, 343, 327-331；Bonkovsky et al., “Iron-Induced Liver Injury.” Clin. Liver Dis. 2000, 4, 409-429；Peitrangelo, “Mechanism of Iron Toxicity.” Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 509, 19-43）、（ｉｉ）鉄によって誘導された膵臓ベータ細胞分泌の低下および肝臓のインスリン抵抗性の増加の両方と関係がある糖尿病（Cario et al., “Insulin Sensitivity and β-Cell Secretion in Thalassemia Major with Secondary Haemochromatosis: Assessment by Oral Glucose Tolerance Test.” Eur. J. Pediatr. 2004, 162, 139-146；Wojcik et al., “Natural History of C282Y Homozygotes for Haemochromatosis.” Can. J. Gastroenterol. 2002, 16, 297-302）、および（ｉｉｉ）心臓疾患をもたらす。相対的過剰な鉄は、心臓疾患のリスク増加と関連づけられてきた。サラセミアメジャーおよび関係した輸血鉄過剰負荷の形態では、心不全が依然として主な死の原因である（Brittenham, “Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency and Overload.” Hoffman et al., editors. Hematology: Basic Principles and Practice. 3. Churchill Livingstoneより; New York: 2000. pp. 397-428；Brittenham et al., “Efficacy of Deferoxamine in Preventing Complications of Iron Overload in Patients with Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 1994, 331, 567-573；Zurlo et al., “Survival and Causes of Death in Thalassemia Major.” Lancet. 1989, 2, 27-30）。血清フェリチンレベル、Ｃ反応性タンパクなどの炎症バイオマーカー、およびインターロイキン−１の間には強い相関があり、および死亡率は、末梢動脈疾患の患者のサブセットであり；瀉血および鉄のキレート化が、そのリスクを和らげるために使用されている。鉄キレーターを用いた処置は、鉄の貯蔵を減少させ、血清フェリチンを減少させ、潜在的には心臓疾患および脳卒中の発生率を減少させる。ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防され得る疾患は、輸血鉄過剰負荷である。ある態様において、疾患は、輸血依存性の貧血である。ある態様において、疾患は、サラセミアである。ある態様において、疾患は、肝臓疾患（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、および肝硬変）、心臓疾患（例えば、心筋症、冠状動脈性心疾患、炎症性心疾患、虚血性心疾患、弁膜心疾患、高血圧性心疾患、およびアテローム性動脈硬化症）、または膵臓疾患である。ある態様において、疾患は、糖尿病である。
【０３０５】
しかも、本発明の化合物、医薬組成物、および方法は、金属が鉄ではない金属過剰負荷の処置および／または予防に有用であり得る。ある態様において、金属過剰負荷は、アルミニウム過剰負荷、クロム過剰負荷、マグネシウム過剰負荷、カルシウム過剰負荷、ストロンチウム過剰負荷、ニッケル過剰負荷、マンガン過剰負荷、コバルト過剰負荷、銅過剰負荷、亜鉛過剰負荷、銀過剰負荷、ナトリウム過剰負荷、カリウム過剰負荷、カドミウム過剰負荷、水銀過剰負荷、鉛過剰負荷、モリブデン過剰負荷、タングステン過剰負荷、またはアクチニド過剰負荷（例えば、ウラン過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、三価金属過剰負荷である。ある態様において、金属過剰負荷はアルミニウム過剰負荷である。ある態様において、三価金属過剰負荷は、Ｃｒ（ＩＩＩ）過剰負荷、Ｍｏ（ＩＩＩ）過剰負荷、またはＣｏ（ＩＩＩ）過剰負荷である。ある態様において、金属過剰負荷は、一価金属過剰負荷（例えば、Ｃｕ（Ｉ）過剰負荷、Ａｇ（Ｉ）過剰負荷、Ｎａ（Ｉ）過剰負荷、Ｋ（Ｉ）過剰負荷、またはＨｇ（Ｉ）過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、二価金属過剰負荷（例えば、Ｍｇ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃａ（ＩＩ）過剰負荷、Ｓｒ（ＩＩ）過剰負荷、Ｎｉ（ＩＩ）過剰負荷、Ｍｎ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃｏ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃｕ（ＩＩ）過剰負荷、Ｚｎ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃｄ（ＩＩ）過剰負荷、Ｈｇ（ＩＩ）過剰負荷、またはＰｂ（ＩＩ）過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、四価金属過剰負荷（例えば、Ｐｂ（ＩＶ）過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、五価金属過剰負荷である。ある態様において、金属過剰負荷は、六価金属過剰負荷（例えば、Ｃｒ（ＶＩ）過剰負荷、Ｍｏ（ＶＩ）過剰負荷、Ｗ（ＶＩ）過剰負荷、またはＵ（ＶＩ）過剰負荷）である。
【０３０６】
ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、金属中毒である。金属中毒は、対象への金属毒性によって引き起こされ得る。例えば、内因的な機能をほとんどまたは全く持たない金属が対象の体内に入る途を見つけて損傷を引き起こし得る。Ｈｇ（ＩＩ）などの重金属イオンが、Ｚｎ（ＩＩ）イオンなどの金属タンパク質中のイオンに置き換わりそれらを活性のない状態にし、その結果、患者の死亡または出生異常に至る可能性がある深刻な急性または慢性毒性をもたらす。さらにもっと著しくは、ランタニド（例えば、セリウム）およびアクチニド（例えば、ウラン）シリーズの放射性同位体は、口、空気、または皮膚の接触によりそれらに曝露された個人に重篤な病気を引き起こす可能性がある。かかる曝露は、核爆弾の爆発または核廃棄物からなる「汚染爆弾」からのみならず、原子力施設の破壊からももたらされる可能性がある。ある態様において、金属中毒は、鉄中毒、アルミニウム中毒、タリウム中毒、クロム中毒、マグネシウム中毒、カルシウム中毒、ストロンチウム中毒、ニッケル中毒、マンガン中毒、コバルト中毒、銅中毒、亜鉛中毒、銀中毒、ナトリウム中毒、カリウム中毒、カドミウム中毒、水銀中毒、鉛中毒、アンチモン中毒、モリブデン中毒、タングステン中毒、ランタニド中毒（例えば、セリウム中毒）、またはアクチニド中毒（例えば、ウラン中毒）である。ある態様において、金属中毒は鉄中毒（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）中毒またはＦｅ（ＩＩＩ）中毒）である。ある態様において、金属中毒はアルミニウム中毒である。ある態様において、金属中毒は、三価金属中毒（例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ）中毒、Ａｌ（ＩＩＩ）中毒、Ｔｌ（ＩＩＩ）中毒、Ｃｒ（ＩＩＩ）中毒、Ｃｏ（ＩＩＩ）中毒、Ｓｂ（ＩＩＩ）中毒、Ｍｏ（ＩＩＩ）中毒、またはＣｅ（ＩＩＩ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、一価金属中毒（例えば、Ｔｌ（Ｉ）中毒、Ｃｕ（Ｉ）中毒、Ａｇ（Ｉ）中毒、Ｎａ（Ｉ）中毒、Ｋ（Ｉ）中毒、またはＨｇ（Ｉ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、二価金属中毒（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）中毒、Ｍｇ（ＩＩ）中毒、Ｃａ（ＩＩ）中毒、Ｓｒ（ＩＩ）中毒、Ｎｉ（ＩＩ）中毒、Ｍｎ（ＩＩ）中毒、Ｃｏ（ＩＩ）中毒、Ｃｕ（ＩＩ）中毒、Ｚｎ（ＩＩ）中毒、Ｃｄ（ＩＩ）中毒、Ｈｇ（ＩＩ）中毒、またはＰｂ（ＩＩ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、四価金属中毒（例えば、Ｐｂ（ＩＶ）中毒またはＣｅ（ＩＶ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、五価金属中毒（例えば、Ｓｂ（Ｖ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、六価金属中毒（例えば、Ｃｒ（ＶＩ）中毒、Ｍｏ（ＶＩ）中毒、Ｗ（ＶＩ）中毒、またはＵ（ＶＩ）中毒）である。
【０３０７】
ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、酸化ストレスである。酸化ストレスを患い、よって酸化ストレスの減少を必要としている対象において、対象の赤血球から放出された鉄は好中球などの炎症細胞によって作られた酸素種と反応し得、細胞および組織損傷を引き起こすヒドロキシルラジカルを作る。管理されていない鉄のキレート化および取り除くことは、これらの危険な反応を防止しまたは妨げ得るので、したがって酸化ストレスを減少させる。酸化ストレスの減少を必要としている対象は、次の状態の１以上を有している可能性がある：還元剤のレベルの低下、活性酸素種のレベルの増加、抗酸化酵素の変異またはレベルの低下（例えば、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドディスムターゼ、Ｍｎスーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、チオレドキシン、チオレドキシンペルオキシダーゼ、ＤＴ−ジアホラーゼ）、金属結合タンパク質の変異またはレベルの低下（例えば、トランスフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、アルブミン、メタロチオネイン）、スーパーオキシドを作ることが可能な、変異したまたは過活動な酵素（例えば、一酸化窒素合成酵素、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、ＮＡＤＨオキシダーゼ、アルデヒドオキシダーゼ、ジヒドロオロト酸オキシダーゼ、シトクロムｃオキシダーゼ）、および放射線損傷。還元剤、活性酸素種およびタンパク質の増加または低下したレベルは、かかる物質の健康な人間において典型的に見出される量に対して相対的に決定される。酸化ストレスの減少を必要としている対象は、虚血性エピソードを患っている可能性がある。虚血性エピソードは、動脈狭窄または分断などからの、機械的な血液供給の閉塞があるときに起こる可能性がある。狭心症や心筋梗塞を生じさせる可能性がある心筋虚血は、心筋への血液の不十分な循環、通常は冠動脈疾患によるもの、からもたらされる。脳における虚血性エピソードであって２４時間以内に解決するものは、一過性脳虚血発作といわれる。より長く続く虚血性エピソードである脳卒中は、不可逆的な脳損傷を伴い、その症状のタイプおよび重症度は、血液循環へのアクセスに支障をきたした脳組織の場所および程度に依存する。典型的には、虚血性エピソードを患うリスクのある対象は、アテローム性動脈硬化症、その他の血管の障害、血液凝固傾向の増加、または心臓疾患を患っている。
【０３０８】
酸化ストレスの減少を必要としている対象は、炎症を患っている可能性がある。炎症は、損傷または物理的、化学的、もしくは生物学的薬物によって引き起こされる異常な刺激に応答した、血管および隣接する組織において起こる細胞学的および化学反応の複合からなる、基本的な病的プロセスである。炎症性障害（inflammatory disorder）は、長く延びた期間にわたって続く（例えば、慢性炎症）か、または組織を損傷する、特徴づけられた炎症である。かかる炎症性障害は、気道、関節、腸、および軟組織などの広く様々な組織に影響を与えることを可能とする。本発明の化合物または医薬組成物は、これらの疾患を処置するのに使用することができる。特定の理論に縛られることを望まないが、本発明の化合物は、酸化ストレスを減少させるそれらの能力を、種々のメカニズムを通して導き出すとされている。１つのメカニズムでは、化合物が金属、特に酸化還元活性な金属（例えば、鉄）に結合し、金属の全ての配位部位を埋める。金属の配位部位が全て埋まっているとき、酸化および／または還元剤は、金属と相互作用して酸化還元サイクルを引き起こす能力が弱まるとされている。別のメカニズムでは、化合物は金属を、それが酸化還元サイクルをより受けにくくなるように、特定の酸化状態に安定させる。さらに別のメカニズムでは、化合物そのものが抗酸化活性（例えば、フリーラジカル捕捉、活性酸素または窒素種の捕捉）を有している。デスフェリチオシンおよびデサザデスフェリチオシン、およびそれらの誘導体および類似体は、２００４年３月４日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００４／００４４２２０号；現在は放棄された２００４年７月８日発行の米国特許出願公開２００４／０１３２７８９号；２００４年３月４日発行のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００４／０１７９５９号；２００５年１０月２０日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００５／０２３４１１３号；２００８年１０月１６日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００８／０２５５０８１号；２００３年１２月２５日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００３／０２３６４１７号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９２０号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９１３号；ならびに米国特許６，０８３，９６６号；６，５５９，３１５号；６，５２５，０８０号；６，５２１，６５２号；７，１２６，００４号；７，５３１，５６３号；および８，００８，５０２号（これらの各々を参照により本願明細書に組み込む）に記載されるように、内在的な抗酸化活性を有することが知られている。本発明の化合物は、これらの疾患を処置するのに使用することができる。ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、酸化ストレスである。ある態様において、酸化ストレスは、本願明細書に記載の方法によって減少される。ある態様において、疾患は、放射線損傷である。ある態様において、疾患は、炎症である。
【０３０９】
ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、黄斑変性である。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本願明細書に記載の化合物および医薬組成物は、眼の中に入ることができる。例えば、２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９２０号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９１３号；２０１３年６月２０日発行のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１３／０９０７５０号；および２０１３年６月２０日発行のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１３／０９０７５０号を参照。本願明細書に記載の化合物および医薬組成物は次いで眼から鉄をキレート化して取り除くことができ、Ｆｅ＋２が活性酸素種を生成するのをそれによって防ぐことができる。鉄の局所的な蓄積は、黄斑変性に寄与すると考えられている。したがって、眼（網膜を含む）から鉄を取り除くことは、黄斑変性を予防し処置することができる。黄斑変性の処置において、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物は、全身的にまたは眼に投与され得る。ある態様において、該化合物または医薬組成物は経口投与される。他の態様において、該化合物または医薬組成物は、眼に点眼剤または眼への投与のために好適な軟膏剤を使用して投与される。
【０３１０】
本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、脳または中枢神経系の他の部分への出血を伴うものなどの頭部損傷である。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本願明細書に記載の化合物および医薬組成物は、頭部損傷から生じた血液における赤血球から鉄をキレート化すると考えられており、鉄イオンが活性酸素種を生成するのをそれによって防ぐと考えられている。脈管構造に支障をきたしている、中枢神経系への出血をもたらす頭部損傷の場合には、使用される化合物は血液脳関門を通過する能力を有していても有していなくてもよい。ある態様において、対象における頭部損傷を処置するのに使用される化合物は、血液脳関門を通過することができる。他の態様において、化合物は、血液脳関門を通過することができない。本発明のある化合物は、全身（経口及び皮下）投与後のＣＳＦ中に見出されている。
【０３１１】
頭部損傷には種々の形態があり、種々の原因からもたらされる。ある態様において、該頭部損傷は、頭蓋骨を貫通する頭部への損傷である。他の態様において、該頭部損傷は、頭蓋骨を貫通しない閉鎖性頭部損傷である。閉鎖性頭部損傷は、車両事故を含めた事故、落下、および暴行を含む様々な原因によってもたらされる。閉鎖性頭部損傷のタイプは、脳震盪、脳挫傷、びまん性軸索損傷、および血腫を含む。ある態様において、閉鎖性頭部損傷は、脳の血管外への血液をもたらす閉鎖性頭部損傷である。出血による鉄の局所的な蓄積は、閉鎖性頭部損傷に関連した後遺症に寄与すると考えられている。脳からの鉄の除去を助けることによって、出血の影響は最小限に抑えられる。閉鎖性頭部損傷の処置または予防において、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物は、全身投与、例えば、非経口（例えば、静脈内）または経口投与することができる。
【０３１２】
活性酸素種は、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）の病因に関係があるとされてきた。Grisham et al., “Neutophil-mediated mucosal injury. Role of reactive oxygen metabolites.” Dig. Dis. Sci. 33:6S-15S, 1988；Allgayer “Clinical relevance of oxygen radicals in inflammatory bowel disease-facts and fashion.” Klin. Wochenschr. 69:1001-1003, 1991；Ymamada et al. “Role of neutrophil-derived oxidants in the pathogenesis of intestinal inflammation.” Klin. Wocheschr. 69:988-944, 1991；Babbs, “Oxygen radicals in ulcerative colitis.” Free Radic. Biol. Med. 13:169-181, 1992。本発明は、ＩＢＤの処置または予防を提供する。鉄キレーターであるＤＦＯが、ＩＢＤの動物モデルであるラットにおいて酢酸誘発性大腸炎を防ぐことが発見されている。例えば、２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９２０号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９１３号；Bergeron et al., “Prevention of Acetic Acid-Induced Colitis by Desferrithiocin Analgos in a Rat Model.” Digestive Diseases and Sciences, 48(2):399-407, February 2003を参照。本願明細書に記載の化合物および医薬組成物は、活性酸素種またはその他のより長い寿命のより安定なラジカル、それらはＩＢＤを有する対象で見られる組織損傷および炎症の原因であり得る、の生成を防止または排除すると考えられている。本発明において有用な化合物の別のあり得る作用のメカニズムは、ヒドロキシルラジカルおよび過酸化水素などの細胞損傷を引き起こす活性酸素種の生成に寄与し得る鉄などの金属のキレート化である。本発明はさらに、ＩＢＤと診断された対象を処置するのにも有用であり得る。処置は対象を長期間処置するために使用しても、または突発のＩＢＤを有する対象を処置するために使用してもよい。ある態様において、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物による処置は、腸、特に腸粘膜における活性酸素種のレベルの低下をもたらす。ＩＢＤの処置において、化合物または医薬組成物は、全身投与、例えば、非経口（例えば、静脈内）に、経口的にまたは直腸に投与することができる。
【０３１３】
本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、脳卒中である。本発明の処置は、典型的には、脳卒中からのよりよいおよび／またはより早い回復につながる。処置される脳卒中は、虚血性脳卒中または出血性卒中のいずれでもよい。虚血性脳卒中の治療では、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物は、脳の影響を受けた部分への血液供給が修復された後の再灌流障害による損傷を防止するかまたは最小限に抑えるために対象に投与される。該化合物および医薬組成物は、活性酸素種の生成を、かかる種の生成を担う鉄をキレート化すること、および／またはかかるラジカル種をそれらが発生してしまったときにクエンチ（quenching）することのいずれかによって防止すると考えられている。出血性卒中では、おそらく脳内の血液からの鉄の封鎖が本発明の処置が働く主なメカニズムであるが、該化合物および医薬組成物が類似のメカニズムで働くと考えられている。該化合物および医薬組成物の作用のメカニズムは、頭部損傷の処置におけるそれと似ている。処置に使用される化合物は、血液脳関門を通過する能力を有してもよい。ある態様において、対象が虚血性脳卒中と診断されている場合、処置に使用される化合物は血液脳関門を通過可能である。
【０３１４】
しかも、本発明は、対象が脳卒中を有すると診断された後の当該対象の処置に有用であり得、あるいは脳卒中にかかりやすい対象に、脳卒中の影響を予防しまたは最小限に抑えるために化合物またはその医薬組成物を投与してもよい。ある態様において、化合物または医薬組成物は、対象が脳卒中を有すると診断された後にできるだけ速やかに投与される。ある態様において、化合物または医薬組成物は、脳卒中が依然起こっている間に対象に投与される。ある態様において、化合物または医薬組成物は、脳卒中の履歴を有するか、または、対象の根底にある医学的条件のため脳卒中にかかりやすい対象に、投与される。脳卒中の処置において化合物または医薬組成物は、全身的に、例えば、非経口で（例えば静脈内に）または経口的に投与され得る。
【０３１５】
ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、再灌流損傷である。再灌流損傷は、身体のいずれかの血液供給に支障をきたしたエリアで起こり得る。ある態様において、処置される再灌流損傷は、心臓で起こる。ある態様において、再灌流損傷は、例えば脳卒中についての文脈で上に述べたとおり、脳で起こる。本発明の処置は、影響を受けた臓器または組織への血液供給が修復されると、再灌流損傷を最小限に抑える。再潅流損傷の処置または予防において、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物は、組織または臓器の虚血を患っている対象に投与される。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物は、該化合物または医薬組成物が、活性酸素種の生成を、かかる種の生成を担う鉄をキレート化すること、および／またはかかるラジカル種をそれらが発生してしまったときにクエンチすることのいずれかによって防止すると考えられている。
【０３１６】
本発明は、対象が特定の臓器または組織の虚血と診断された後の当該対象の処置に有用であり得る。ある態様において、化合物または医薬組成物は、対象が特定の臓器または組織の虚血と診断された後にできるだけ速やかに投与される。ある態様において、化合物または医薬組成物は、虚血のリスクがある対象に投与される。ある態様において、化合物または医薬組成物は、臓器または組織の虚血につながり得る手当て（例えば、心臓手術）を受けようとしている対象に投与される。ある態様において、化合物または医薬組成物は、移植臓器における再灌流損傷を防止するために使用される。ある態様において、化合物または医薬組成物は、提供のために準備される摘出臓器を潅流するために使用される。再灌流損傷の予防または処置において、化合物または医薬組成物は、全身的に、例えば、非経口に（例えば、静脈内に）または経口的に投与され得る。ある態様において、該化合物または医薬組成物は、虚血を患っている臓器または組織に局所的に投与される。
【０３１７】
ある態様において、本願明細書に記載の方法によって処置または予防される疾患は、腫瘍性疾患または前癌状態である。ある態様において、疾患は良性腫瘍性疾患である。ある態様において、疾患はがんである。ある態様において、疾患は前癌疾患である。
【０３１８】
本願明細書に記載される化合物または医薬組成物の金属塩を対象に投与した後で、１以上の臓器、組織、腫瘍、またはそれらの組み合わせの画像化または検査を行うことができる。画像化および検査の方法は、Ｘ線法（ＣＴスキャンおよび慣用的なＸ線画像を含む）、磁気画像化（磁気共鳴画像化、電子常磁性共鳴画像化）、および放射化学的方法などの、診断に使用される種々の機器技術を包含することが意図される。典型的には、画像化または検査で使用される該金属塩は、造影剤としての役割をもつ。したがって、１つの態様において、本発明の化合物の金属錯体または金属塩は、例えば、１以上の臓器、例えば胃腸管の画像化または検査において、造影剤として使用することができる。造影剤としての役割をもつことができる金属は、ガドリニウム、鉄、マンガン、クロム、ジスプロシウム、テクネチウム、スカンジウム、バリウム、アルミニウム、およびホルミウムを含み、より好ましくは三価のカチオンである。放射性金属塩は、２４１Ａｍ、５１Ｃｒ、６０Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、６７Ｇａ、１９８Ａｕ、１１３ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、５９Ｆｅ、５５Ｆｅ、１９７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ、および１６９Ｙｂ、を含む同位体から作製することができ、先と同様に、より好ましくは金属が三価のカチオンとして存在している場合である。
【０３１９】
ある態様において、本開示は、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、バイオフィルム形成を処置または予防する方法を提供する。ある態様において、バイオフィルム形成を処置または予防する方法は、創傷を処置、洗浄または消毒する。ある態様において、創傷は、慢性創傷、急性創傷、外科的創傷、手術部位、２度または３度の火傷、うっ血性潰瘍、向性病変、褥瘡潰瘍、重度の切傷または擦過傷である。
【０３２０】
ある態様において、本開示は、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量と物体とを接触させることを含む、バイオフィルム形成を低減または予防する方法を提供する。ある態様において、提供される方法は、物体上または物体内のバイオフィルムを阻害、低減または除去する。ある態様において、提供される方法は、物体の表面上のバイオフィルムを阻害または除去する。ある態様において、表面は、硬く剛直な表面である。ある態様において、表面は、排水管、釉薬セラミック、磁器、ガラス、金属、木材、クロム、プラスチック、ビニル、およびフォーマイカからなる群から選択される。ある態様において、表面は、柔軟な可撓性の表面である。ある態様において、表面は、シャワーカーテンおよびライナー、室内装飾品、洗濯物、およびカーペットからなる群から選択される。ある態様において、表面は、キッチンカウンター、まな板、流し台、ストーブ、冷蔵庫の表面、またはスポンジ上などの食品調製面である。ある態様において、表面は、トイレ、シンク、バスタブ、シャワー、または排水路などの浴室表面である。ある態様において、表面は医療デバイス表面である。
【０３２１】
いくつかの態様において、本願明細書に記載の化合物または医薬組成物と物体との接触は、拭き取り、スポンジングまたは浸漬、または洗濯手段によって行われる。
【０３２２】
いくつかの態様において、提供される方法は、歯磨き剤、うがい薬、虫歯の処置のための化合物、挫創治療、コンタクトレンズの洗浄および消毒、および人工心臓弁または股関節などの永続的な医学的に埋め込まれたデバイス、ならびに留置カテーテル、ペースメーカーおよび外科用ピンのような永続的でないデバイスとして、バイオフィルムを防止または除去する。いくつかの態様において、提供される方法は、例えば、火傷患者のための局所的な手当において、対象の細菌感染症を伴う状況におけるバイオフィルムを予防または除去する。このような状況の一例は、火傷患者または嚢胞性線維症を患う対象の肺に見出だされるものなどの表在性創傷のP.aeruginosaによる感染症である。いくつかの態様において、提供される方法は、集積回路、回路基板、または他の電子デバイスまたはマイクロ電子デバイスの製造プロセスにおけるバイオフィルムの発生を制御または防止する。
【０３２３】
ある態様において、細菌は、化合物または医薬組成物とin vitroで接触させられる。ある態様において、細菌は、化合物または医薬組成物とin vivoで接触させられる。ある態様において、細菌は、次いで抗生物質と接触させられる。
【０３２４】
いくつかの態様において、化合物または医薬組成物は、１つ以上のさらなる医薬品（例えば、殺菌剤、例えば、抗菌剤、例えば、抗生物質）とともに投与される。
【０３２５】
例
本願明細書に記載される発明をより十分に理解させ得るように、以下の例が定められている。本願に記載される合成および生物学的例は、本願明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を例証するために提示され、それらの範囲に限定するいかなるやり方にも解釈されない。
【０３２６】
化合物の設計
設計コンセプトは、親油性フラグメントをその消化管吸収を促進するキレーターに固定することである。一旦吸収されるとすぐに、それはその親水性、無毒性の対応物にすばやく変換されるべきである。したがって、現在のキレーターの代謝プロファイルは、将来の設計戦略のための構造的境界条件を設定する。３００μモル／ｋｇの用量で該リガンドがラットに皮下投与された、（Ｓ）−４’−（ＣＨ３Ｏ）ＤＡＤＦＴ（４）による初期の代謝研究は、それが肝臓で脱メチル化され、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ（２、図２）を生じていることを明らかにした（Kem et al., Mol. Pharmacol. 65 (2004) 56-67)。４２薬物曝露後２時間で、約３０％の（Ｓ）−４’−（ＣＨ３Ｏ）−ＤＡＤＦＴ（４）が２へ脱メチル化され、代謝産物は、８時間時点に至るまでかなり高いレベルで残る（図２）。この観察は、ポリエーテルの（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（５）および（Ｓ）−３’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（６）の類似の評価を促した。例えば、５が２にいくらか大きな程度で変換された場合、長期間の曝露により腎毒性が予測されることがあるため、これはｂ．ｉ．ｄ．（２回／日）で与えることを不可能にする。ｂ．ｉ．ｄ．で与えたときでさえも、５および６の毒性が欠如していたことは、２への開裂が存在しないか、または非常に僅かであったことを示唆する。したがって、キレーター５および６を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で皮下にラットに与えた。評価された組織には、血漿、肝臓、腎臓、心臓、および膵臓が含まれた。何らかの４’−または３’−ポリエーテル開裂を示す唯一の臓器は肝臓であった（図２）。２時間で、５の２％が２に変換され、６の２．６％が対応する３に代謝された。代謝産物は４時間および８時間の時点で検出されなかった。４５
【０３２７】
７を、５と６のために記載した同じ実験プロトコルにしたがってラットに皮下に与えたとき、２への開裂はなかった（図２）。しかしながら、他の薬物、例えばポリエーテルフラグメントが付けられたグリコジアジンでの研究に基づいて、６４〜６８７の末端メチルが開裂されるか否かを決定する必要があった。
【０３２８】
グリコジアジン（図３）を用いて、メチルエーテルをアルコール（代謝産物Ｉ）に脱アルキル化し（Platzer et al., Europ. J. Clin. Pharmacol. 14 (1978) 293-299）、それはカルボン酸（代謝産物ＩＩ）に酸化された。これが７の場合であったとすれば、これは、例えば、対応するアルコール（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥＡ、８］へ、次いで酸（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（４−カルボキシ−３−オキサブチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥＡＡ、９］へ導く、図４。これら両方の代謝産物は、非常に親水性であると予想されるであろう。親水性のこの増加は、以前の研究に基づき、リガンド毒性を最小化することがさらに予想される。３７、４３、４５もし本当にかかる脱メチル化−酸化シナリオが７で起こると、「代謝的にプログラムされた」鉄キレーター、例えば、親水性の非毒性と思われる代謝産物に急速に変換される、高度に親油性の経口吸収性のリガンドへの新規のアプローチが支持し得る。
【０３２９】
（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ（７）の２つの推定代謝産物、アルコール（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥＡ（８）およびカルボン酸（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥＡＡ（９）を組み立てた。これらの２つの合成キレーターは、親キレーター７で処置した動物の器官におけるその代謝産物への７の潜在的変換に従う、分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を開発することを可能にした。さらに、それは、キレーターがラットおよび霊長類に経口および／または皮下に与えられた場合の親油性（ｌｏｇＰａｐｐ）、および、８および９のＩＣＥ値を評価する機会を提供した。
【０３３０】
化合物の調製
本願明細書において提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製し得る。典型的または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に記載のない限り、他のプロセス条件も使用できる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、当業者によって日常的な最適化手順によって決定され得る。
【０３３１】
例１および２に使用された例示的な材料および方法は、以下に示される。試薬は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)から調達された。Fisher Optima等級の溶媒が日常的に使用された。ＤＭＦを４Åモレキュラーシーブ上で乾燥させた。炭酸カリウムを火炎活性化し、ドライエライト上のデシケーター中で冷却した。反応は、窒素雰囲気下で行われ、有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。SiliCycle, Inc.（Quebec City, Quebec, Canada）からのシリカゲル４０−６３を、カラムクロマトグラフィに用いた。３ＮのＨＣｌに１５分間予め浸漬し、蒸留水および蒸留ＥｔＯＨで洗浄し、オーブン乾燥されたガラス製品を、８〜１４の単離の間に使用した。融点は校正していない。旋光度測定は、５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）で２０℃にてPerkin-Elmer 341偏光計を用いて行われ、ｃはＣＨＣｌ３の１００ｍＬの溶液（ＣＨＣｌ３、示されず）あたりの化合物のグラム数で表した濃度である。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（１Ｈ）または１００ＭＨｚ（１３Ｃ）で得られた。１Ｈスペクトルの化学シフト（δ）は、有機溶媒（ＣＤＣｌ３、示されず）またはＤ２Ｏについては３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−ｄ４ナトリウムのテトラメチルシランからの低磁場へのｐｐｍで与えられた。１３Ｃスペクトルの化学シフト（δ）は、Ｄ２Ｏ中のＣＨ３ＯＨ（δ４９．５０）、またはＣＤＣｌ３（δ７７．１６）（示されず）またはＤＭＳＯ−ｄ６（δ３９．５２）における残留溶媒共鳴を基準にしたｐｐｍで与えられる。ベースピークは、ＥＳＩ−ＦＴＩＣＲ質量スペクトルに対して報告される。元素分析は、Atlantic Microlabs（Norcross、GA）によって実施され、算出値の±０．４％以内であった。すべての化合物の純度を元素分析により確認した。さらに、８〜１４の純度はＨＰＬＣ分析により≧９５％であった。
例１．化合物８および９の合成
【０３３２】
アルコール８およびカルボン酸９のアセンブリ（スキーム１）は、４’−ヒドロキシルでのデフェリトリンエチルエステル（１５）のアルキル化により開始した。５２具体的には、１５と２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１６）およびＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３およびＫＩとの１００℃での反応では、アルコールエステル１７が収率６２％で得られた。ＣＨ３ＯＨ中５０％ＮａＯＨで１７を処理すると、収率９７％でアルコール８が得られた。２−クロロエトキシ酢酸エチル（１８）６９で上記条件下で１５をアルキル化すると、ジエステル１９が収率３５％で得られた。１９の鹸化により、そのモノナトリウム塩として二酸９が収率９８％で得られた。
【化１４５】
2018515475.tif 000149
スキーム１．（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（８）および（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（４−カルボキシ−３−オキサブチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（９）ａの合成
ａ試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）、ＫＩ、ＤＭＦ、１００℃、１日、６２％；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３（２．１当量）、ＮａＩ、ＤＭＦ、９５℃、２２時間、３５％；（ｃ）５０％ＮａＯＨ（ａｑ）、ＣＨ３ＯＨ、９７％（８）、９８％（そのモノナトリウム塩としての９）。
【０３３３】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（１７）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１５（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Bergeron et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 4120-4137）の混合物に炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１６（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、これを１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および６Ｍ  ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたカラムクロマトグラフィーにより、粘性油として１７（６２％）２．３０ｇを得た。[α]+48.0°(c 0.15)。1H NMR δ 12.70 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.15&#8211;4.17 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 3H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.3 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR δ 172.96, 170.92, 162.95, 161.32, 131.87, 110.14, 107.39, 101.51, 83.25, 72.73, 69.54, 67.61, 62.05, 61.89, 39.98, 24.61,14.23. C17H24NO6Sに対して算出したＨＲＭＳ  ｍ／ｚ値，370.1319 (M + H)；実測値370.1323。C17H23NO6Sに対して算出した分析値: C, 55.27; H, 6.28; N, 3.79。実測値:C, 54.99; H, 6.24; N, 3.75。
【０３３４】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−［（４−エトキシカルボニル）−３−オキサブチルオキシ］フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（１９）
ＤＭＦ（４６ｍＬ）中の１５（５．０８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および１８６９（３．３１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）にヨウ化ナトリウム（０．５５２７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．１３０４ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で２２時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、固体をアセトン（１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、濃縮物を１：１の０．５Ｎ  ＨＣｌ／６Ｍ  ＮａＣｌ（１２０ｍＬ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１％ＮａＨＳＯ３（７５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）および６Ｍ  ＮａＣｌ（５５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転蒸発で除去した。８．４：２５：６６．５  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２．５７４ｇの１９（３５％）を黄色油として得た：[α] + 41.0°(c0.68)。1H NMR δ 12.70 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.17-4.28 (m + s, 8H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.298 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.290 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR δ 172.96, 170.92, 170.42, 162.88, 161.29, 131.84, 110.13, 107.34, 101.52, 83.25, 69.94, 69.02, 67.71, 62.05, 61.10, 39.97, 24.60, 14.33,14.22。C19H26NO7Sに対して算出したHRMS m/z、 412.1424 (M + H)；実測値、412.1440。C19H25NO7Sに対して算出した分析値：C, 55.46; H, 6.12; N, 3.40。実測値：C, 55.66; H, 6.21; N, 3.44。
【０３３５】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（８）
ＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（３．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の１７（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を希ＮａＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、冷６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（８×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮して、１．７８ｇの８（９７％）を黄色の油として得た：[α] + 25.3°(c 0.88)。1H NMR δ 7.9 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.15&#8211;4.19 (m, 2H), 3.74-3.92 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H). 13C NMR δ 176.29, 171.96, 163.02, 161.32, 131.97, 109.79, 107.69, 101.49, 82.68, 72.57, 69.19, 67.56, 61.78, 39.78, 24.61。C15H20NO6Sに対して算出したHRMS m/z、342.1006 (M + H), C15H19NNaO6S, 364.0825 (M + Na);実測値、342.1014, 364.0826. C15H19NO6Sに対して算出した分析値：C, 52.78; H, 5.61; N, 4.10。実測値：C, 52.93; H, 5.83; N, 4.02。
【０３３６】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（４−カルボキシ−３−オキサブチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（９）
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（２．８８ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＯＨ（６２ｍＬ）中の１９（２．２７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の混合物に５分間かけて０℃で添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、溶媒の大部分を回転蒸発により除去した。残渣を３Ｍ  ＮａＣｌ（７０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、冷２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、６Ｍ  ＮａＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（４３ｍＬ）および０．１０５０Ｎ  ＮａＯＨ（５２．７６ｍＬ、５．５４０ｍｍｏｌ）と合わせ、蒸気浴上で加熱し、熱吸引濾過し、Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（３４ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥した。固体を７２℃で高真空下で乾燥させて、アモルファス黄色固体として、そのナトリウム塩（９８％）として２．０５ｇを得た：[α] + 124.3°(c 0.73、H2O)。1H NMR (D2O) δ 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.26-4.30 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.90-3.95 (m, 3H), 3.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H). 13C NMR (D2O) δ 178.94, 177.92, 177.62, 166.41, 162.21, 134.11, 109.15, 107.12, 102.09, 78.41, 70.23, 69.43, 68.45, 39.67, 23.98. C15H15NNaO7S に対して算出したHRMS m/z, 376.0472 (M - H), C15H16NO7S, 354.0653 (M - Na)；実測値、376.0479, 354.0663。試料（１．００ｇ）をＥｔＯＨ（ａｑ）から再結晶させ、０．６３１ｇの９（Ｎａ塩）を得た。C15H16NNaO7Sに対して算出した分析値：C, 47.75; H, 4.27; N, 3.71。実測値：C, 47.82; H, 4.43; N, 3.75。
例２
デフェリトリンヘキサメチレンメチルエーテル、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＭＥ（１０）の合成、対応するアルコール類似体（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＡ（１１）、およびその推定代謝産物１２、１３、および１４
【０３３７】
メチルエーテル含有キレーター１０の合成は、６３℃でＤＭＦ中２５％ＮａＯＣＨ３（１当量）を使用することによって、１，６−ジヨードヘキサン（２０）から６−ヨード−１−メトキシヘキサン（２１）７０を２８％収率で最初に生成することを必要とした（スキーム２）。６２℃でＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３を使用して２１を用いてデフェリトリンエチルエステル（１５）をアルキル化すると、収率５９％で中間体２２を生成した。エステル２２のアルカリ開裂により、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＭＥ（１０）が収率９７％で得られた。アルコール１１の合成は、７０℃でＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３を利用して、６−ヨードヘキシルアセタート（２３）７１でデフェリトリン（１５）のエステルを最初にアルキル化することを含み、ジエステル２４を収率５３％で得た（スキーム２）。２４のアルカリ加水分解により、９１％の再結晶収率で最終生成物１１が得られた。
【０３３８】
アルコール１１（１２〜１４）の予想代謝産物の合成は、ポリエーテル酸９（スキーム３）と同様の方法論に従った。ＤＡＤＦＴエステル１５を、Ｋ２ＣＯ３および触媒ヨウ化物塩の存在下、ＤＭＦ中の３つのエチルω−ブロモアルカノアート（２５、２６または２７）の１つで選択的にアルキル化した。対応するジエステル２８、２９、および３０は、６１、７２、および６６％の収率で得られた。再度、これらのジエステルをＣＨ３ＯＨ中の５０％ＮａＯＨ中で開裂して、必要な酸１２、１３および１４をそれぞれ９９、９０および９８％の収率で得た。
【化１４６】
2018515475.tif 000150
スキーム２：（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１０）および（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１１）ａの合成
ａ試薬および条件：（ａ）２５％ＮａＯＣＨ３（１．０当量）、ＤＭＦ、６３℃、１７時間、２８％；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）、ＤＭＦ、６２℃、２２時間、５９％；（ｃ）５０％ＮａＯＨ（ａｑ）、ＣＨ３ＯＨ、９７％（１０）（ｄ）Ｋ２ＣＯ３（１．９当量）、ＤＭＦ、７０℃、１８時間、５３％；（ｃ）５０％ＮａＯＨ（ａｑ）、ＣＨ３ＯＨ、９１％（１１）。
【０３３９】
１−ヨード−６−メトキシヘキサン（２１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２０（４．０ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（２５重量％、５．５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）をシリンジで２０分間かけて添加した。反応液を６３℃で１７時間加熱した。０℃に冷却した後、反応溶液を３：１の冷０．５Ｎ  ＨＣｌ／６Ｍ  ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１％ＮａＨＳＯ３（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）および６Ｍ  ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転蒸発によって除去した。４％、次いで６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．６１ｇの２１７０（２８％）を液体として得た：1H NMR δ 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (quintet, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 4H). 13C NMR δ 72.78, 58.72, 33.58, 30.46, 29.57, 25.26, 7.25。C7H19INOに対して算出したHRMS m/z、260.0506 (M + NH4);実測値、260.0515。C7H15IOに対して算出した分析値：C, 34.73; H, 6.25。実測値：C, 34.44; H, 6.19。
【０３４０】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（２２）
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の１５（１．７７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および２１（１．５６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６２℃で２２時間加熱した。氷浴で冷却後、冷０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１％ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）および６Ｍ  ＮａＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転蒸発で除去した。１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで１：３：６  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．４７ｇの２２（５９％）を粘粘性黄色油として得た：[α] + 43.3°(c 0.72)。1H NMR δ 12.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR δ 173.02, 170.92, 163.50, 161.34, 131.77, 109.71, 107.40, 101.36, 83.23, 72.86, 68.19, 62.02, 58.70, 39.96, 29.69, 29.14, 26.03, 25.99, 24.61,14.22. C20H30NO5Sに対して算出したHRMS m/z、396.1839 (M + H); 実測値、396.1858。C20H29NO5Sに対して算出した分析値：C, 60.74; H, 7.39; N, 3.54。 実測値： C, 60.59; H, 7.29; N, 3.60。
【０３４１】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−アセトキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（２４）
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１５（３．２５５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）および２３［７５］（３．４４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（３．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２１時間加熱した。０℃に冷却後、冷０．５Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１％ＮａＨＳＯ３（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）および６Ｍ  ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を回転蒸発によって除去した。１：３：６のＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として２．６０ｇの２４（５３％）を得た。融点５８．５〜６０℃、[α] + 40.1°(c0.98)。1H NMR δ 12.69 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.38-1.54 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR δ 173.01, 171.39, 170.93, 163.45, 161.36, 131.79, 109.76, 107.40, 101.35, 83.23, 68.10, 64.58, 62.03, 39.98, 29.07, 28.66, 25.84, 25.83, 24.62, 21.16, 14.23. C21H30NO6Sに対して算出したHRMS m/z、424.1788 (M + H);実測値、424.1798. C21H29NO6Sに対して算出した分析値：C, 59.56; H, 6.90; N, 3.31.  実測値： C, 59.71; H, 6.81; N, 3.33。
【０３４２】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１０）
０℃で、ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）中の２２（１．４１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（１．８７ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を４分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を２Ｍ  ＮａＣｌ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、冷２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を６Ｍ  ＮａＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、ワックス状の淡褐色固体として１．２７５ｇの１０（９７％）を生成した：融点６８〜６８．５℃、[α] + 48.8° (c 0.80、DMF)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 12.74 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H),1.29-1.45 (m, 4H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 173.73, 170.03, 162.96, 160.49, 131.57, 108.97, 107.27, 101.13, 82.45, 71.82, 67.80, 57.79, 28.97, 28.47, 25.42, 25.28, 24.11. C18H26NO5Sに対して算出したHRMS m/z、368.1526 (M + H); 実測値、368.1540. C18H25NO5Sに対して算出した分析値：C, 58.84; H, 6.86; N, 3.81. 実測値：C, 58.55; H, 6.81; N, 3.80。
【０３４３】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１１）
ＣＨ３ＯＨ（９５ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（３．１２ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の２４（２．５３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で３２分間かけて加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を２Ｍ  ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、冷２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ，５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、６Ｍ  ＮａＣｌ（６５ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化した。固体を集め、５８℃において、高真空下で乾燥させ、淡黄色結晶として１．９１７ｇの１１（９１％）を得た。融点１１６〜１１６．５℃、[α] + 50.1°(c0.83、DMF)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 12.73 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.29-1.48 (m, 6H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 173.76, 170.04, 162.97, 160.50, 131.59, 108.97, 107.28, 101.13, 82.45, 67.85, 60.64, 32.48, 28.56, 25.35, 25.27, 24.12. C17H24NO5Sに対して算出したHRMS m/z, 354.1370 (M + H); 実測値,354.1384.C17H23NO5Sに対して算出した分析値: C, 57.77; H, 6.56; N, 3.96. 実測値：C, 57.94; H, 6.50; N, 3.93。
【化１４７】
2018515475.tif 000151
スキーム３．（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（５−カルボキシペンチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１２）、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１３）および（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメトキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１４）ａの合成
ａ試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３（１．３当量）、ＮａＩ、ＤＭＦ、６５℃、５日、６１％（２８）。Ｋ２ＣＯ３（１．３当量）、ＮａＩ、ＤＭＦ、１００℃、２日、７２％（２９）。Ｋ２ＣＯ３（２．１当量）、ＮａＩ、ＤＭＦ、７０℃、２０時間、６６％（３０）；（ｂ）５０％ＮａＯＨ（ａｑ）、ＣＨ３ＯＨ、９９％（１２）、９０％（１３）、９８％（１４）。
【０３４４】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−［５−（エトキシカルボニル）ペンチルオキシ］フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（２８）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．１９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．３５１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および２５（４．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６５℃で５日間加熱した。室温に冷却した後、回転蒸発により溶媒を除去した。残渣を冷０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１％ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、６Ｍ  ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、オフホワイトの固体として４．５８６ｇ（６１％）の２８を得た。融点６１〜６２℃、[α] + 40.94°(c0.171)。1H NMR δ 12.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR δ 173.70, 172.96, 170.88, 163.38, 161.31, 131.75, 109.73, 107.32, 101.33, 83.20, 67.93, 61.99, 60.37, 39.93, 34.31, 28.85, 25.68, 24.78, 24.58, 14.36, 14.20. C21H30NO6Sに対して算出したHRMS m/z, 424.1788 (M + H); 実測値, 424.1784. C21H29NO6Sに対して算出した分析値: C, 59.56; H, 6.90; N, 3.31. 実測値： C, 59.69; H, 6.78; N, 3.24。
【０３４５】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−［３−（エトキシカルボニル）プロピルオキシ］フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（２９）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１５（６．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）および２６（５．２７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（４．４１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、高真空下で回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を０．２Ｍ  ＨＣｌ／６Ｍ  ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１％ＮａＨＳＯ３（１５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）および６Ｍ  ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の粘性油として６．９４ｇの２９（７２％）を得た：[α] + 44.35°(c 0.372)。1H NMR δ 12.65 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (quintet, J = 6.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR δ 173.21, 172.98, 170.90, 163.15, 161.32, 131.81, 109.91, 107.24, 101.44, 83.23, 67.02, 62.02, 60.63, 39.96, 30.84, 24.60, 24.55, 14.35, 14.22. C19H26NO6S として算出したHRMS m/z,396.1475 (M + H); 実測値, 396.1475. C19H25NO6Sに対して算出した分析値: C, 57.71; H, 6.37; N, 3.54. 実測値: C, 57.72; H, 6.23; N, 3.52。
【０３４６】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（３０）
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の１５（５．０３５ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（５．２９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．４９８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を数分間撹拌し、２７（２．２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を導入し、内容物を７０℃で３．５日間加熱した。０℃に冷却後、冷０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１％ＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）および６Ｍ  ＮａＣｌ（１３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで６％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、粘性黄色油として４．３７ｇの３０（６６％）を得た。[α] + 45.1°(c 0.88)。1H NMR δ 12.73 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.20-4.31 (m, 4H), 3.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.305 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.298 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR δ 172.89, 170.92, 168.39, 161.91, 161.29, 132.00, 110.74, 107.18, 101.71, 83.28, 65.27, 62.07, 61.68, 40.00, 24.59, 14.28, 14.22.C17H22NO6S に対して算出したHRMS m/z, 368.1162 (M + H); 実測値, 368.1172. C17H21NO6Sに対して算出した分析値:C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81. 実測値: C, 55.72; H, 5.72; N, 3.82。
【０３４７】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（５−カルボキシペンチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１２）
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（５．００ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＯＨ（１２０ｍＬ）中の２８（４．４３４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で７分間かけて添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を３Ｍ  ＮａＣｌ（１１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、冷２Ｎ  ＨＣｌ（５４ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、６Ｍ  ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発で濃縮した。残渣を高真空下、５７℃で１６時間乾燥させ、３．８０ｇの１２（９９％）を明るい色の結晶として得た：融点１５３．５〜１５５℃、[α] + 47.5°(c 0.76、DMF)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.72 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 174.46, 173.76, 170.05, 162.96, 160.50, 131.60, 108.98, 107.29, 101.16, 82.46, 67.76, 33.61, 28.26, 25.08, 24.25, 24.12. C17H22NO6S に対して算出したHRMS m/z, 368.1162 (M + H); 実測値, 368.1169. C17H21NO6Sに対して算出した分析値: C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81. 実測値: C, 55.58; H, 5.79; N, 3.78。
【０３４８】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１３）
０℃で、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の２９（６．５６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（６．３４ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を希ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。固体を濾過し、冷水で洗浄した。熱ＣＨ３ＯＨおよびＥｔＯＡｃ中での結晶化により、５．０６ｇの１３（９０％）を白色固体として得た。融点２０２〜２０４℃、[α] + 22.1°(c 0.086、CH3OH)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 177.42, 177.11, 173.34, 166.13, 163.85, 135.00, 112.48, 110.60, 104.58, 85.86, 70.38, 33.42, 27.51, 27.43. C15H18NO6Sに対して算出したHRMS m/z, 340.0849 (M + H); 実測値, 340.0849. C15H17NO6Sに対して算出した分析値: C, 53.09; H, 5.05; N, 4.13. 実測値: C, 52.81; H, 5.17; N, 4.09。
【０３４９】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメトキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（１４）。
ＣＨ３ＯＨ（７５ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（５．６０ｍＬ、０．１０７ｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＯＨ（１２０ｍＬ）中の３０（４．３２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間かけて添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、６Ｍ  ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥して、淡黄色固体として３．５８９ｇの１４（９８％）を得た。融点２０６〜２０６．５℃（分解）、[α] + 56.3°(c0.76、DMF)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.14 (s, 2H), 12.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 173.71, 170.04, 169.72, 161.94, 160.33, 131.62, 109.52, 107.17, 101.46, 82.47, 64.57, 39.34, 24.09.C13H14NO6S に対して算出したHRMS m/z, 312.0536 (M + H);実測値, 312.0546. C13H13NO6Sに対して算出した分析値: C, 50.16; H, 4.21; N, 4.50. 実測値: C, 50.06; H, 4.38; N, 4.41。
化合物の生物学的アッセイ
【０３５０】
例３〜１０に使用された例示の材料と方法が以下に示される。
【０３５１】
材料
雄のCebus apellaサルをWorld Wide Primates (Miami, FL)から得た。雄のSprague-Dawleyラットを、Harlan Sprague-Dawley (Indianapolis, IN)から調達した。超高純度の塩を、Johnson Matthey Electronics (Royston, UK)から得た。全ての血液学的および生化学的研究は、Antech Diagnostics (Tampa, FL)で実行した。病理組織学的分析はFlorida Vet Path（Bushnell, FL）によって実施された。原子吸収（ＡＡ）測定は、Perkin-Elmer model 5100 PC (Norwalk, CT)で行った。
【０３５２】
生物学的方法
全ての動物の実験的処置プロトコルは、the University of Florida's Institutional Animal Care and Use Committeeによってレビューされ承認された。
【０３５３】
非鉄過剰負荷ラットにおける胆管のカニューレ挿入
カニューレ挿入は以前に記載されている。３８、４０雄のSprague-Dawleyラット（４００〜４５０ｇ）から３時間間隔で最大４８時間、胆汁試料を採取した。尿サンプルは２４時間間隔で採取した。サンプルの採取と取り扱いについては、以前に記載したとおりである。３８、４０
【０３５４】
Cebus apellaサルの鉄負荷
サル（３．５〜６．５ｋｇ）は、体重１ｋｇあたり約５００ｍｇの鉄を提供するために、以前の出版物に特定されている静脈内の鉄デキストランで鉄を過剰負荷させた；血清トランスフェリン鉄飽和度は、７０〜８０％に上昇した。３８、４０鉄キレート化剤を評価する実験において動物のいずれかが使用される前に、少なくとも２０の半減期、６０日が経過した。
【０３５５】
霊長類の糞便および尿試料
糞便および尿試料が２４時間間隔で採取され、以前に記載したように加工処理された。３８、４０、７４簡潔に言えば、採取は試験薬物の投与の４日前に始め、薬物が与えられてからさらに５日間継続した。鉄の濃度は他の出版物に示されるように、フレーム原子吸光分析によって測定された。３８、４０
【０３５６】
薬物調製および投与
鉄除去実験において、８〜１４をラットに経口で３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で与えた。リガンド９および１２〜１４もまた同じ用量で皮下に与えられた。霊長類に、８〜９および１１〜１４を７５μｍｏｌ／ｋｇの用量で経口で与えた。リガンド９および１２〜１４もまた同じ用量で皮下に与えられた。キレーターをそれらのモノナトリウム塩（蒸留水中の遊離酸の懸濁物に対してＮａＯＨの１当量の添加によって調製）として投与した。
【０３５７】
キレーター鉄除去効率（ＩＣＥ）の算出
用語「鉄除去効率」（ＩＣＥ）は、キレーターにより誘発された鉄排出の量の尺度として使用する。ＩＣＥは、百分率として表現され、（リガンドに誘発された鉄排出／理論上の鉄排出）×１００として算出されている。例証すると、Ｆｅ（ＩＩＩ）と１：１錯体を形成する六座のキレーターであるＤＦＯを１ミリモル投与した後の理論上の鉄排出は、１ミリ−ｇ−原子（milli-g-atom）の鉄である。キレーターの理論上の鉄の排出量は、２：１のリガンド：鉄の錯体をベースとして生成された。ラットおよびサルにおける効率を、他の所で記載したとおりに算出した。３７データは平均±平均の標準誤差として示される；ｐ値は変動の不均等性を想定した片側スチューデントのｔ検定（one-tailed Student's t-test）を介して生成され、＜０．０５のｐ値が有意と見なされた。９および１２〜１４を経口でおよび皮下で与えられたサルについてのｐ値を、片側スチューデントの対応ｔ検定（one-tailed, paired Student's t-test）を介して生成され；および＜０．０５のｐ値が有意と見なされた。
【０３５８】
げっ歯類からのキレーター組織分布試料の採取
雄のSprague-Dawleyラット（２５０〜３５０ｇ）に、上記のように調製した８および１１のモノナトリウム塩を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で単回皮下注射した。投薬の０．５、１、２、４および８時間後（ｎ＝３ラット／時点毎）に、動物をＣＯ２ガスに曝露することによって安楽死させた。心臓穿刺によりクエン酸ナトリウムを含有するバキュテナーに血液を採取した。血液を遠心分離し、血漿を分析のために分離した。肝臓、腎臓、心臓、および膵臓を動物から取り出し、凍結させた。
【０３５９】
組織分析方法
８で処置した動物の組織試料を、１：１（ｗ／ｖ）の比でＨ２Ｏ中でそれを均一化することによってＨＰＬＣ分析のために調製した。次いで、リンスとして、１：３（ｗ／ｖ）の比のＣＨ３ＯＨを加え、混合物を−２０℃で３０分間保存した。このホモゲナートを遠心分離した。上清をＨ２Ｏで希釈し、ボルテックスし、０．２μｍ膜で濾過した。分析用分離は、以前記載されているように４４、７５Supelco Discovery RP Amide C16 HPLCシステムで３１０ｎｍのＵＶ検出で行った。移動相およびクロマトグラフィー条件は以下のとおりである；溶媒Ａ、５％ＣＨ３ＣＮ／９５％緩衝液（２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４＋２．５ｍＭ  １−オクタンスルホン酸、ｐＨ３．０）；溶媒Ｂ、６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％緩衝液。
【０３６０】
１１で処置した動物の組織試料を、１：３（ｗ／ｖ）の比で０．５Ｎ  ＨＣｌＯ４中で均一化することにより、ＨＰＬＣ分析のために調製した。次いで、リンスとして、１：３（ｗ／ｖ）の比のＣＨ３ＯＨを加え、混合物を−２０℃で３０分間保存した。このホモゲナートを遠心分離した。上清を９５％緩衝液（２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ３．０）／５％ＣＨ３ＣＮで希釈し、ボルテックスし、０．２μｍ膜で濾過した。分析用分離は、Supelco Ascentis Express RP-Amide HPLCシステムで、以前に記載されているように３１０ｎｍでのＵＶ検出で行った［４７、８０］。移動相およびクロマトグラフィー条件は、８と同じであった。
【０３６１】
リガンド濃度を、Shimadzu Class-VP 7.4ソフトウェアを用いた非加重最小二乗線形回帰によって較正曲線に当てはめたピーク面積から算出した。該方法は０．２５μＭの検出限界を有し、１〜１０００μＭの範囲にわたって再現性があって線形であった。組織分布データは平均として示される。片側スチューデントのｔ検定を用いてｐ値を生成した。この検定では、変動の不等式が推定された。＜０．０５のｐ値を有意と見なした。
【０３６２】
ラットにおける（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＡ（１１）の毒性評価
げっ歯類においてリガンド１１の１０日毒性トライアルが行われた。雄のSprague-Dawleyラット（ｎ＝５、３７５〜４００ｇ）に薬物が与えられ、そのモノナトリウム塩として経口で１０日間、３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量で投与された。この用量は、ＤＦＴ（１）の、そのナトリウム塩としての１００ｍｇ／ｋｇ／日に相当することに留意されたい。ラットを個々の代謝ケージに収容し、各日に体重を測定した。ベースライン（０日）の尿試料を採取し、Ｋｉｍ−１含量に対して評価した（Bergeron et al., J. Med. Chem. 57 (2014) 9259-9291; Bergeron et al., Biometals 24 (2011) 239&#8211;258）；各動物はそれ自身のコントロールとして役立った。Ｋｉｍ−１レベルの決定を可能にするために、以前に記載されたように（Bergeron et al., Biometals 24(2011)239-258）、２４時間間隔で代謝ケージから冷却した尿を採取した。ラットを終夜絶食させ、朝一番にキレーターを与えた。げっ歯類に薬物投与後約３時間で餌を与え、約５時間食物へアクセスできるようにし、終夜絶食させた。動物を薬物投与の１日後に安楽死させた（１１日目）。日常的なＣＢＣおよび血清化学（Bergeron et al., Blood 79(1992) 1882-1890）の実施のために血液を採取した。広範囲の組織（Bergeronら、J. Med。Chem。42（1999）2432-2440）を採取し、組織病理学的分析のために外部実験室に提出した。追加の年齢適合ラットは、ＣＢＣおよび血清化学および組織病理学のための未処置対照として役立った。これらの動物から尿は採取しなかった。研究は、通常の鉄貯蔵をしたラットで行った。
【０３６３】
例３．（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ（７）の組織分布／代謝
上記のように、７を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量でラットに皮下に与えた場合、２への開裂はなかった（図２）。８または９の存在に対してＨＰＬＣにより組織をさらなる分析に付したところ、７の末端メチルの対応するアルコール８への開裂が起こった（図５）。しかしながら、おそらく親の７から８への代謝の程度が非常に小さいため、カルボン酸９は検出されなかった。アルコール８の酸９への変換が効率的に起こることを実証するために、げっ歯類に３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で合成アルコール８を皮下に与えた。ラットを薬物投与の０．５、１、２、４および８時間後に安楽死させた。動物の血漿、肝臓、腎臓、心臓および膵臓を取り出し、８およびその推定代謝産物９の存在について評価した。展開された８から９への酸化の程度および速さは驚くべきものであった（図５）。薬物投与後０．５時間の血漿では、８のほぼ６０％が９に変換されていた。投薬２時間後には、薬物の８８％が代謝産物の形態である。親８も代謝産物９も、８時間時点では見出されなかった。同様の話が肝臓で展開する（図５）。薬物投与の０．５時間後には、薬物（親＋代謝産物）の５３％のみが親８の形態にある。１時間で、代謝産物９は合計の５９％を含む。親対代謝産物の比は、２時間および４時間の時点で同様である。８時間で親アルコール８は極めて少なく、代謝産物９は残っていない。腎臓、心臓、および膵臓でも、同様の有意な８から９への変換が示された（図５）。
【０３６４】
例４．非鉄過剰負荷の胆管カニューレ挿入されたげっ歯類における２および７〜９のキレーター誘発鉄除去
化合物２および７のＩＣＥ値（表２）は過去に用いられたものであり、比較目的のために含まれている。キレーターは、３００μｍｏｌ／ｋｇの用量でラットに経口投与された；９も同じ用量で皮下投与された。化合物２（ｌｏｇＰａｐｐ＝−１．０５）は最も効果的でないリガンドであり、ＩＣＥは１．１±０．８％であった。５０類似体７（ｌｏｇＰａｐｐ＝−０．８９）が最も効果的であり、ＩＣＥは２６．７±４．７％であった。５９リガンド７の２つの推定代謝産物のリガンド８（ｌｏｇＰａｐｐ＝−０．５３）および９(ｌｏｇＰａｐｐ＝−１．６３）は、経口投与された場合、親薬物７より有意に活性が低かった。８のＩＣＥは１５．４±５．６％（ｐ＜０．０２）であり、９のＩＣＥは６．２±１．７％（ｐ＜０．００５）であった。リガンド９が非常に親水性であるので（ｌｏｇＰａｐｐ＝−１．６３）、経口投与での活性の欠如は、乏しい経口吸収に起因すると思われる。実際、９を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量でラットに皮下投与した場合、そのＩＣＥは１１．３±３．４％であり、薬物を経口投与（ｐ＜０．０５）した場合の２倍近くであった。
【０３６５】
表１．ラットおよびCebus apella霊長類に与えた鉄キレーターの鉄除去効率、および化合物のＬｏｇＰａｐｐ
【表１−１】
2018515475.tif 000152
【表１−２】
2018515475.tif 000153
【０３６６】
ａデータは、オクタノール層に見られるキレーターの割合のｌｏｇとして表現されている（ｌｏｇＰａｐｐ）：測定は「振とうフラスコ」直接法を用いて、ＴＲＩＳ緩衝液、ｐＨ＝７．４中で行った。ｂげっ歯類において、ｎ＝３（７）、４（３〜６）、５（１）、６（ＤＦＯ）または８（２）であった。１５０（Desferalおよび１）または３００μｍｏｌ／ｋｇ（２〜７）の用量で、表に示されるように、薬物を経口（ｐｏ）または皮下（ｓｃ）に与えた。薬物を４０％Cremophor RH-40／水（ＤＦＯおよび１）、蒸留水（５）に可溶化し、カプセル（７）で投与するか、１当量のＮａＯＨを蒸留水中（２〜４、６）の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製したそのモノナトリウム塩として投与した。各化合物の効率は、処置動物の鉄排出から対照動物の鉄排出を差し引くことによって算出した。その後、その数値を、理論上の排出量で除した；結果は百分率で表されている。
【０３６７】
ｃＩＣＥは４８時間のサンプル採取期間に基づいている。胆汁中および尿中に排出される鉄の相対的割合は括弧内にある。ｄ霊長類において、ｎ＝３（６）、４（カプセル中における１、３〜５、７ｄ）、５（ＤＦＯ）、または７（モノナトリウム塩としての２、７ｅ）であった。キレーターは、７５（７）または１５０μｍｏｌ／ｋｇ（ＤＦＯ、１〜６）の用量で経口または皮下に与えた。このリガンドを、４０％Cremophor RH-40／水（１、３、４）、蒸留水（ＤＦＯ、５）に可溶化し、カプセル（７ｄ）で投与し、またはＮａＯＨを１当量蒸留水中の遊離酸の懸濁液に添加する（２、６、７ｆ）ことによって調製したモノナトリウム塩として与えた。ＩＣＥは、薬物投与前の４日間の鉄排出量を平均し、薬物投与後の２日間の鉄除去からこれらの数値を差し引いた後、理論上の排出量で除して算出した；結果は百分率で表されている。糞便中に排泄された鉄の相対的割合は括弧内に記載されている。
【０３６８】
表２．ラットおよびCebus apella霊長類に与えた鉄キレーターの鉄除去効率、および化合物のＬｏｇＰａｐｐ
【表２−１】
2018515475.tif 000154
【表２−２】
2018515475.tif 000155
【表２−３】
2018515475.tif 000156
【０３６９】
ａデータは、オクタノール層に見られるキレーターの割合のｌｏｇとして表現されている：測定は「振とうフラスコ」直接法を用いて、ＴＲＩＳ緩衝液、ｐＨ＝７．４中で行った。
ｂげっ歯類において、キレーターが３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で、経口（ｐｏ）または皮下（ｓｃ）に薬物投与された。薬物をカプセル（７）で投与するか、または１当量のＮａＯＨを蒸留水（２、８−１４）中の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製したモノナトリウム塩として投与した。各化合物の効率は、処置動物の鉄排出から対照動物の鉄排出を差し引くことによって算出した。その後、その数値を、理論上の排出量で除した；結果は百分率で表されている。
【０３７０】
ｃＩＣＥは４８時間のサンプル採取期間に基づいている。胆汁中および尿中に排出される鉄の相対的割合は括弧内にある。
ｄ霊長類において、キレーターは、７５（７〜９、１１〜１４）または１５０μｍｏｌ／ｋｇ（２）の用量で経口または皮下に与えた。
【０３７１】
薬物をカプセル（２ｅ）で投与したか、または１当量のＮａＯＨを蒸留水（２ｆ）中の遊離酸の懸濁液に添加することによって調製したモノナトリウム塩として与えた。効率は、薬物投与前の４日間の鉄排出量を平均し、薬物投与後の２日間の鉄除去からこれらの数値を差し引いた後、理論上の排出量で除して算出した；結果は百分率で表されている。糞便中に排出された鉄の相対的割合は括弧内にある。
ｇ性能比（ＰＲ）は、ＩＣＥ霊長類／ＩＣＥげっ歯類の平均として定義される。
【０３７２】
例５．鉄過剰負荷の霊長類における２および７〜９のキレーター誘発鉄除去
霊長類の鉄除去データを表２に提供する。化合物２および７のＩＣＥ値は過去に用いられたものであり、比較目的のために含まれている。キレーターは、７５（７〜９）または１５０μｍｏｌ／ｋｇ（２）の用量でサルに経口投与された；９も、７５μｍｏｌ／ｋｇの用量で霊長類に皮下投与された。リガンド２のＩＣＥは１６．８±７．２％であった。５０ラットと同様に、化合物７は最も効果的な鉄体外除去剤であり、カプセルで経口投与した場合には２６．３±９．９％であり、そのモノナトリウム塩として経口投与したとき、ＩＣＥは２８．７±１２．４％であった。５９
【０３７３】
７の推定代謝産物である８は、７よりも親油性が高く、ｌｏｇＰａｐｐ＝−０．５３対−０．８９であるものの、そのＩＣＥは９．８±３．４％とより低かった（ｐ＜０．００３、表２）。経口で与えられた９のＩＣＥはさらに低く、わずか１．７±１．４％であった。薬物を経口で与えられていたサルの同じ群に皮下投与した場合、ＩＣＥは１７．４±９．７％に１０倍以上増加した（ｐ＜０．０３）。これは、９（ｌｏｇＰａｐｐ=−１．６３）のような多く荷電した配位子が腸粘膜をうまく横切ることはできないが、親水性の代謝前駆体にはできるという着想と一致する。
【０３７４】
例６  代謝的にプログラムされた鉄キレーター
代謝的にプログラムされた鉄キレーターの設計は、こうして、アルコール８はカルボン酸９に非常に効率的に酸化されるという観察から導かれる（図４および５）。この全てに対する推論は、親ポリエーテル（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ（７）の３，６−ジオキサヘプチル基を長鎖アルコールで置換することにより、経口吸収が良好である親油性キレーターが提供されるはずであるということである。いったん吸収されると、リガンドは、より親油性が低く、より毒性の低い酸の対応物に代謝されると思われる。この代謝的なプログラミングは、増強されたキレーターの親油性とＩＣＥとの間に見られる微妙なバランスを利用し、親油性の増加に通常関連する毒性の同時増加を改善する、革新的な方法を表す。
【０３７５】
したがって、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴプラットフォームを前提とする５つの異なるリガンドが組み立てられた（スキーム２および３）：
１）７のヘキサメチレン類似体である（Ｓ）−４、５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＭＥ、１０］；
２）１０の対応するアルコールである（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＡ、１１］；
３）１１の推定第１代謝産物である（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（５−カルボキシペンチルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−４’−（５−カルボキシペンチルオキシ）−ＤＡＤＦＴ、１２］；
４）１１のβ−酸化生成物である（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸［（Ｓ）−４’−（３−カルボキシプロピルオキシ）−ＤＡＤＦＴ、１３］、ならびに
５）１１の第２のβ−酸化生成物である（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメトキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾール−カルボン酸［（Ｓ）−４’−（カルボキシメトキシ）−ＤＡＤＦＴ、１４］。
【０３７６】
親アルコール１１の推定代謝産物１２〜１４（図６）への変換を、３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で１１を皮下に与えられたラットにおいて評価した。さらに、リガンドを、それらのｌｏｇＰａｐｐおよびラットおよび霊長類におけるそれらのＩＣＥについて評価した（表２）。
【０３７７】
例７．（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＡ（１１）の組織分布／代謝：代謝的にプログラムされたリガンド
アルコール１１の推定代謝産物１２〜１４（図６）への変換が生体内で起こっていることを実証するために、ラットに３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で親アルコール１１を皮下投与した。ラットを薬物投与後の０．５、１、２、４および８時間目に安楽死させた。動物の血漿、肝臓、腎臓、心臓および膵臓において、１１→１２〜１４への変換が評価された。検査された全ての組織において１１→１２〜１４の有意な変換が見出された（図７）。展開された１１→１２〜１４の代謝の程度と速さは驚くべきものであった。キレーター１１およびその代謝産物は、薬物投与の０．５時間後に血漿中で４００μＭの濃度を達成する。この組織濃度は、４−ノルポリエーテル７で見られるもの（図５）に非常に類似している。しかし、７では、親は全薬物濃度の９５％を表し、一方で、その代謝産物（８）は全薬物の５％のみを占めた。
【０３７８】
０．５時間における血漿中の１１の場合、合計（親＋代謝産物）の２２％のみが親１１の形態であった（図７）。第１のβ−酸化生成物１３は全体の６２％を含み、第２のβ−酸化生成物１４は全体の１６％を表していた。親１１とその代謝産物１３および１４との比は、１時間および２時間の時点で同様であった。投薬の４時間後には、親１１はもはや検出可能でなく、代謝産物１３および１４のそれぞれが合計の５０％を占めていた。投薬の８時間後に、全血漿薬物濃度は２３μＭに減少した。代謝産物１３はこの量の６５％を占め、残りは代謝産物１４の形態であった。アルコール１１の最初の酸化生成物であるジカルボン酸１２は血漿中に検出されなかった。
【０３７９】
１１→１２〜１４の有意な変換もまた肝臓で起こった（図７）。興味深いことに、親１１は、肝臓においてはいずれの時点でも見出されなかった。しかしながら、血漿とは異なり、アルコール１１の少量の第１酸化生成物であるジカルボン酸１２が薬物投与の０．５時間後および１時間後に肝臓で見出された。０．５時間で、１２は全薬物（親＋代謝産物）の１１％を示した。第１のβ−酸化生成物１３は全体の７１％を含み、第２のβ−酸化生成物１４は全体の１８％を表した。投薬の１時間後に、肝臓中の代謝産物１２および１３の濃度はそれぞれ全体の２％および５９％に減少したが、１４の割合は３９％に増加した（図７）。リガンド１２は、投薬の２、４、または８時間後において肝臓で検出されなかった。代謝産物１３は、２時間で全薬物（代謝産物）の６６％を占め、４時間で合計の７０％を占めた。投薬の８時間後には、肝臓に１３が残っておらず、わずかな量の１４しか検出されなかった。
【０３８０】
親薬物１１は、薬物投与０．５時間後にわずかな量で腎臓に見出され、カルボン酸１２は、薬物投与０．５および１時間後に見出された。第１のβ−酸化生成物である代謝産物１３は、０．５時間および１時間で約３００ｎｍｏｌ／ｇ湿重量の非常に高いレベルを達成するが、投薬８時間後には検出可能ではない。第２のβ−酸化生成物である代謝産物１４もまた、０．５、１、２時間で、それぞれ１５６、２０１、および１６１ｎｍｏｌ／ｇ湿重量で腎臓において高レベルに達したが、８時間で、わずか５ｎｍｏｌ／ｇ湿重量に減少した。
【０３８１】
親薬物１１は、薬物投与０．５時間後に心臓において２６ｎｍｏｌ／ｇ湿重量で見出された。ジカルボン酸１２は、いずれの時点においても心臓組織に見出されなかった。心臓における代謝産物１３の濃度は、薬物投与０．５および１時間後に約４６ｎｍｏｌ／ｇ湿重量であったが、後の時点では見出されなかった。代謝産物１４は、投薬０．５および１時間に心臓においてそれぞれ１７および２３ｎｍｏｌ／ｇの湿重量で見出されたが、２〜８時間では見出されなかった（図７）。
【０３８２】
膵臓では、親１１は薬物投与０．５時間後、＜５ｎｍｏｌ／ｇ湿重量でしか見られなかった。代謝産物１２は、いずれの時点においても見出されなかった。リガンド１３は、０．５および１時間の試料において、それぞれ１９および２３ｎｍｏｌ／ｇ湿重量で存在した（図７）。投薬の０．５、１および２時間後にわずかな量の１４が見出された。リガンド１１〜１４は、薬物投与の４または８時間後に膵臓で検出されなかった。
【０３８３】
例８．非鉄過剰負荷の胆管カニューレ挿入されたげっ歯類における１０〜１４のキレーター誘発鉄除去
リガンド１０〜１４を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量でラットに経口投与した；１２〜１４を同じ用量で皮下に動物に与えた。ラットで評価した第１のキレーターは１０であり、１１のメチルエーテル類似体であった。リガンド１０は非常に親油性であり（ｌｏｇＰａｐｐ＝０．９５）、また非常に毒性である。胆管カニューレ挿入ラットに経口投与した場合、動物の１匹は薬物投与後約２２時間で死亡した。残りのげっ歯類は、急速に悪化した状態のために投薬の２４時間後に安楽死させた。（Ｓ）−２−（４−ブトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−チアゾールカルボン酸、２の４’−ブトキシ類似体（ｌｏｇＰａｐｐ＝１．０２）でも同じシナリオが見られており、２４時間以内に死亡が起こっていた。７２それでもなお、１０は非常に活性の体外除去剤であった。１０で処置したラットのベースラインの鉄排出量は、５μｇ／ｋｇの鉄であった。薬物誘発鉄排出は、薬物投与後６時間、鉄３００μｇ／ｋｇをピークとし、投薬後２４時間でげっ歯類を安楽死させた場合には依然として鉄８０μｇ／ｋｇであった。この薬物のＩＣＥは、１５．８±３．７％であり（表２）、動物が生存していたとすればより高かったであろうことが明らかである。げっ歯類に見られる明白な毒性のために、１０のＩＣＥは、霊長類で評価されなかった。１０のＩＣＥおよび毒性は、分子の親油性に対応している。次に、１０のＯ−脱メチル化された代謝的に不安定な類似体である１１が評価された。
【０３８４】
アルカノール、例えば６−（ＨＯ）ヘキシルフラグメントを１５の４’−（ＨＯ）位置に固定して、１１に導いた（スキーム２）。これにより、１０よりも親油性の低い、ｌｏｇＰａｐｐ＝０．２１の、低毒性リガンドをもたらした。キレーター１１を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量でラットに経口で与えた。この薬物はよく吸収され、９．９±０．８％のＩＣＥを有し、明白な毒性を示さなかった。上記のように、リガンド１１をラットに皮下で与えると、それは、対応する親水性の代謝産物である、酸１３、ｌｏｇＰａｐｐ＝−２．２１、および酸１４、ｌｏｇＰａｐｐ＝−１．９８、へのβ−酸化７３を伴うカルボン酸（１２、ｌｏｇＰａｐｐ＝−１．９０）に、素早く変換された６４、６６（図６）。１２〜１４のＩＣＥは、げっ歯類において、３００ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で経口および皮下に薬物を与えた場合に測定された。推定第１代謝産物である１２の経口ＩＣＥは、１１のそれと類似しており、８．８±１．８％（ｐ＞０．０５）であった。しかしながら、１３および１４の経口ＩＣＥは、１１より有意に低く、それぞれ３．７±１．７％（ｐ＜０．００１）および２．６±１．６％（ｐ＜０．００５）であった。１２および１３をラットに皮下で与えた場合、それらのＩＣＥは、薬物が経口で投薬されたときの誤差内であった（表２）。対照的に、１４を皮下で与えた場合のＩＣＥ（６．０±１．９％）は、薬物を経口で与えた場合のそれ（２．６±１．６％、ｐ＜０．０５）の２倍であった。
【０３８５】
例９．鉄過剰負荷の霊長類における１１〜１４のキレーター誘発鉄除去
リガンド１１を７５μｍｏｌ／ｋｇの用量で霊長類に経口投与した；１２〜１４を同じ用量で経口および皮下に与えた。６−（ＨＯ）−ヘキシルフラグメントが２の４’−（ＨＯ）位に固定されているリガンド１１は、非常に親油性であった（ｌｏｇＰａｐｐ＝０．２１）。サルに経口で与えられたこの化合物のＩＣＥは２１．９±３．６％であった（表２）。サルに対して経口的に与えられた、より親水性の１１の代謝産物、１２〜１４のＩＣＥはすべて、親より有意に少なかった。アルコール１１の第１酸化生成物であるジカルボン酸１２（ｌｏｇＰａｐｐ＝−１．９０）は、経口で与えたときに霊長類において１０．６±４．０％のＩＣＥを有していた（ｐ＜０．０１）。第１および第２のβ−酸化生成物である１３（ｌｏｇＰａｐｐ＝−２．２１）および１４（ｌｏｇＰａｐｐ＝−１．９８）もまた、経口投与した場合に１１より有意に効果が低く、それぞれ５．４±１．５％（ｐ＜０．００５）および３．０±２．７％（ｐ＜０．００２）であった。ここでもまた、経口投与された１２〜１４の有効性が実質的に低下する理由は、電荷のためにジカルボン酸のＧＩ吸収が乏しいためであると思われる；それらは、生理学的ｐＨにおいては、ジアニオンである。これを確認するために、リガンド１２〜１４を霊長類に皮下で与えた。各場合において、経口的に薬物を与えられたものと同じ動物に、キレーターを皮下でも与えた。
【０３８６】
サルにおける１２の経口ＩＣＥは１０．６±４．０％であった。リガンドを皮下で与えた場合、ＩＣＥは１８．８±８．７％に増加したが、その増加は有意ではなかった（ｐ＝０．０６）。１３のＩＣＥは、霊長類において、経口で投薬された場合の５．４±１．５％から皮下投与された場合の１８．１±７．５％へと有意に増加した（ｐ＜０．０３）。最後に、霊長類における第２のβ−酸化生成物１４のＩＣＥは、経口投与されたときに３．０±２．７％であった。同一動物に皮下で与えた場合、ＩＣＥは有意に増加し、１５．９±４．３％であった（ｐ＜０．００１）。したがって、リガンド電荷ｌｏｇＰａｐｐの重要性は、霊長類モデルにおいてはるかに大きな役割を果たす。
【０３８７】
例１０．ＩＣＥ観察
いくつかの一般則が表２から誘導し得る。性能比（ＰＲ）、ＩＣＥ霊長類／ＩＣＥげっ歯類は、８および９は（経口で）霊長類におけるよりもげっ歯類における方が鉄体外除去でより効果的であるけれども、残りのリガンド１１〜１４は、霊長類における鉄除去に同じくらい効果的であるか、または霊長類においてより良好であることを示す。げっ歯類において、９および１４は、皮下の場合に、経口で投薬した場合の約２倍効果的である。霊長類において、９、１３および１４の皮下対経口のＩＣＥにおいて、劇的な相違もあった：それらの皮下でのＩＣＥが、１０．２、３．４、および５．３倍、それぞれ高かった。１２のＩＣＥはまた皮下投薬の場合に増加したが、増加は顕著ではなかった（ｐ＝０．０６）。
【０３８８】
例１１．代謝的にプログラムされたキレーター、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＨＸＡ（１１）の毒性学的プロファイル
代謝的にプログラムされた鉄キレーターの開発の背景にあるコンセプトは、経口的によく吸収され、優れたＩＣＥ特性を示す、親油性の高い薬物の投与を前提としており、潜在的な毒性を最小限にするために、親油性は低いが依然として活性のある除鉄薬剤に素早く代謝されねばならない。例えば、代謝不可能な末端メチルエーテルを有するデフェリトリン類似体１０（表２）は、親油性が高く、胆管カニューレ挿入ラットにおいて有効な鉄除去剤であった。残念なことに、キレーターは非常に有毒であった。逆に、対応する脱メチル化化合物であるアルコール１１は、親油性でもあるが、げっ歯類および霊長類において優れたＩＣＥ特性を有し、明白な毒性を示さなかった。上記のように、リガンド１１はよく吸収され、組織分布／代謝研究においては、対応する親水性酸１２、１３および１４（図６）に素早く変換されることが示された。
【０３８９】
雄のSprague-Dawleyラットにおいて、１１の１０日毒性試験を実施した。動物を個々の代謝ケージに収容した。リガンド１１を３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量で１日１回１０日間強制経管栄養により経口で与えた。この用量は、ＤＦＴ（１）の、そのナトリウム塩としての１００ｍｇ／ｋｇ／日に相当することに留意されたい。２４時間間隔で代謝ケージから尿を採取し、そのＫｉｍ−１含量を評価した。研究は通常の鉄貯蔵をしたラットで行った。各動物はそれ自身の対照として役立った。追加の年齢適合ラットは、ＣＢＣおよび血清化学の評価および組織病理学の未処置対照として役立った。
【０３９０】
１１で処置した全てのラットは、薬物への曝露に耐えた。動物は研究の開始時に活発で、機敏で、反応が良く（bright, alert and responsive）、実験の過程を通じてそのような様子であった。げっ歯類のベースラインの尿中Ｋｉｍ−１排泄は＜２０ｎｇ／ｋｇ／２４時間であり、キレーターへの１０日間曝露中のいかなる時点でも、このレベルを超えなかった。ラットを薬物投与の２４時間後に屠殺した。日常的なＣＢＣおよび血清化学分析のために血液を提出した。処置ラットのＢＵＮ、２０±４ｍｇ／ｄｌは、未処置対照のＢＵＮの２１±２ｍｇ／ｄｌ（ｐ＞０．０５）の誤差範囲内であった。さらに、両群のＳＣｒは０．５±０．１ｍｇ／ｄｌであった（ｐ＞０．０５）。これらの値は、これらの種について十分に正常範囲内であることに注意されたい：ＢＵＮの場合９〜３０ｍｇ／ｄｌ、ＳＣｒの場合０．４〜１．０ｍｇ／ｄｌ（Antech Diagnostics (2015), www.antechdiagnostics.com、２０１５年４月にアクセスした）。組織病理学の評価のために広範囲の組織（２５個／ラット）を外部ラボに提出した。病理学者は、薬物関連の異常を特定しなかった。
【０３９１】
まとめると、これらの結果は、非常に効果的な除鉄薬剤である代謝的にプログラムされたリガンドが首尾よく設計できることを示している。予測されたように、この場合親である親油性アルコール１１は、全体として、よく吸収され、識別可能な毒性がほとんどまたは全くない優れたＩＣＥを有する親水性リガンドへと、素早く代謝された。
【０３９２】
結論
多くの注目し得る成果が、（Ｓ）−４’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ノルＰＥ（７）の代謝研究から導かれた。第１に、リガンド７は、２を生じる４’−（ＨＯ）での代謝開裂を持続しない（図２）。しかしながら、７のポリエーテルフラグメント上の末端メチルが代謝的に不安定であるか否かは不明なままである。もしこれがその場合であれば、これは最初に、対応するアルコールである８に変換され、次にカルボン酸９に変換される可能性が高い、図４。これらの代謝産物の両方は非常に親水性であると予想される。このような親水性の増加は、以前の研究に基づき、リガンドの毒性を最小限に抑えることが期待できる。３７、４３、４５ もし実際にかかる脱メチル化−酸化シナリオが７に起こると、それは、「代謝的にプログラムされた」鉄キレーター、例えば、親油性が高く経口でよく吸収されるが、素早く親水性の非毒性リガンドへと代謝されるキレーターへの新規のアプローチを支持し得る。
【０３９３】
推定代謝産物である７、８および９が組み立てられた。アルコール８は、４’−（ＨＯ）に固定された３−オキサ−５−ヒドロキシペンチルフラグメントを有し；酸９は４’−（ＨＯ）に３−オキサ−４−カルボキシブチル基を有する。これら２つの合成キレーターは、７の潜在的代謝を追うための分析的ＨＰＬＣ法を開発することを可能にした。皮下で７で処置したラットの組織を、８または９の存在についてＨＰＬＣによりさらに分析した場合、７の末端メチルの対応するアルコール８への開裂が起こった（図５）。しかしながら、おそらく親７から８への代謝の程度が非常に小さいため、カルボン酸９は検出されなかった。しかしながら、合成アルコール８をラットに皮下で与えた場合、それは非常に効率的に酸９に変換された。
【０３９４】
げっ歯類に、合成アルコール８を３００μｍｏｌ／ｋｇの用量で皮下投与した。実際、アルコール８は非常に迅速に酸化されて９になった（図５）。
【０３９５】
げっ歯類および霊長類に経口的に与えられた場合、７、アルコール８および酸９の合成代謝産物のいずれも、親リガンドほど高いＩＣＥ値を有さなかった。経口的に与えられた酸９は、特に効果がなかった。しかしながら、皮下に与えられた場合、９のＩＣＥはげっ歯類で倍増し、霊長類では同じサルに経口投与された場合と比べて１０倍高かった（表２）。これは、多く荷電したリガンドが腸粘膜をうまく横切ることはできないという着想と一致している。集約すると、このデータは、親油性アルコールフラグメントを２の４’−（ＨＯ）に固定すると、親油性であり、経口的に吸収され、親水性酸代謝産物にすばやく変換されるべきキレーターを提供することを示唆した。
【０３９６】
最初に、６−メトキシヘキシル基を２の４’−（ＨＯ）に付加してメチルエーテル１０を得た。このリガンドは非常に親油性であり（ｌｏｇＰａｐｐ＝０．９５）、ＩＣＥはラットで１５．８±３．７％であり、非常に毒性が高かった。以前に２の４’−ブトキシ類似体（ｌｏｇＰａｐｐ＝１．０２）でこのシナリオが見られており、２４時間以内に死亡が起こっていた。７２にもかかわらず、このリガンドは、この構造ファミリーについて親油性／毒性関係の上限を特定するのに役立った。
【０３９７】
続いて、代謝可能な６−ヒドロキシヘキシル基を２の４’−（ＨＯ）に固定し、アルコール１１を得た（表２）。リガンド１１は依然として親油性が高く、ｌｏｇＰａｐｐ＝０．２１であるが、それは明白な毒性の徴候を引き起こさなかった。予測されたように、１１の代謝産物（１２、１３および１４）の各々は親水性が高く、親のｌｏｇＰａｐｐ＝０．２１から、酸１２では−１．９０に、酸１３では−２．２１に、および酸１４では−１．９８に移動していた（図６）。ラットに皮下に与えると、１１は対応する酸（１２）に非常に迅速に変換され、β−酸化によって酸１３に、最後に酸１４に変換される（図７）。
【０３９８】
ラットにおけるリガンド１１の経口ＩＣＥは、９．９±０．８％である。１２の経口ＩＣＥは類似しており、一方で、１３および１４の経口ＩＣＥは有意に低かった。霊長類では、親１１の経口ＩＣＥは２１．９±３．６％であった。親水性代謝産物１２〜１４の経口ＩＣＥは、サルにおいて、全て親アルコール１１よりも有意に低かった（表２）。ここでもまた、これは、多く荷電したリガンドが腸粘膜をうまく横切ることはできないという着想と一致している。これを確認するために、リガンド１２〜１４をげっ歯類および霊長類に皮下で与えた。ラットでは、１２および１３の皮下でのＩＣＥは経口での値の誤差の範囲内であったが、一方で、１４の皮下でのＩＣＥは薬物を経口で与えた場合よりも有意に大きかった。サルにおいて、１２の皮下でのＩＣＥは経口投薬に対して増加したが、その増加は有意ではなかった。対照的に、１３および１４の皮下でのＩＣＥは、薬物を同じ動物に経口で与えた場合より、それぞれ３．４倍および５．３倍大きかった（表２）。
【０３９９】
最も注目すべき発見は、リガンド１１をげっ歯類に３８４μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量で１日１回１０日間与えたときの毒性の欠如であった。１０と１１の間の毒性の差は大きかった。これは、親油性の親キレーターが親水性で非毒性である鉄除去性の（deferration）代謝産物に素早く変換されるという着想を裏付ける。こうして、「代謝的にプログラムされた」キレーター、例えば、親水性の対応物に素早く変換される、親油性が高く経口吸収可能である効果的な分子の開発という概念は、非常に有効な鉄キレーターの設計において、まさに信頼できるアプローチである。図８は、この研究で確立された概念を例証する。
【０４００】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【０４０１】
均等物および範囲
特許請求の範囲において、「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」などの冠詞は、逆が示されているかまたは文脈から別であることが明らかでない限り、１または１より多いことを意味することができる。１つの群の１以上のメンバー（members）の間に「または」を含む請求項や説明は、逆が示されているかまたは文脈から別であることが明らかでない限り、その群のメンバーのうちの１つ、１つより多く、または全てが、所与の物（product）もしくは方法（process）中に、存在するか、採用されるか、またはその他の関連の仕方をする場合には、満たされていると考えるものとする。本発明は、群のちょうど１つのメンバーが、所与の物もしくは方法中に、存在するか、採用されるか、またはその他の関連の仕方をする態様を含む。本発明は、群のメンバーのうちの１つより多く、または全てが、所与の物もしくは方法中に、存在するか、採用されるか、またはその他の関連の仕方をする態様を含む。
【０４０２】
さらに、本発明は、１以上の列挙された請求項からの１以上の限定事項、要素、節、記載用語等を別のクレームに導入した変形物、組み合わせ、および並べ替え（permutation）の全てを包含する。例えば、他の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本クレームに従属している他の任意の請求項に見出される１以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が列挙で提示されている場合、例えばマーカッシュグループ形式で提示されている場合、要素の各サブグループもまた開示され、任意の要素を群から取り除くことができる。一般に、発明または発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含む（comprising）という場合、発明のある態様または発明の側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または実質的にこれらからなることが、理解されるべきである。簡単にするため、それらの態様は本願明細書に具体的にこの通りの文言での記載はしていない。さらに、用語「含む（comprising）」および「含有する（containing）」は、開かれていることを意図し、追加の要素またはステップも含まれることを許容することに留意されたい。範囲が与えられている場合、両端点が含まれる。さらに、他に示していない限り、または他に文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表された値は、発明の異なる態様において、その述べられた範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を、文脈から明確にそれ以外が指示されている場合を除いて、その範囲の下限の十分の一まで（to the tenth of the unit of the lower limit of the range）で想定することができる。
【０４０３】
本出願は種々の発行済み特許、公開された特許出願、雑誌記事、およびその他の刊行物に言及しているが、それらのすべての各々を参照により本願明細書に組み込む。組み込まれた参照文献のいずれかと本願明細書との間に矛盾がある場合には、本願明細書を優先するものとする。加えて、本発明のいずれかの特定の態様で先行技術の範囲内に収まるものは、請求項のいずれか１以上から明白に除外され得る。かかる態様は、当業者に知られていると見なされるため、それらはたとえ除外する旨が本願明細書に明白に記載されていなくても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の有無を問わず、任意の理由で、いずれかの請求項から除外することができる。
【０４０４】
当業者は、日常的な実験を実施するだけで、本願明細書に記載される本発明の具体的な態様についての数多くの均等物を認めまたは確認することができるであろう。本願明細書に記載した本発明の態様の範囲は、上記の説明に限定することは意図されず、むしろ添付した請求項に記載したとおりである。当業者は、下記の請求項に定義されたとおり、本発明の要旨または範囲から逸脱することなく、この説明についての種々の変更や改変を行い得ることを理解するであろう。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図７−５】
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【図８】
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【国際調査報告】
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