(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤とするアニリンピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物、及びそのＥＧＦＲ媒介性疾患を治療するための方法及び使用に関する。2018520190.tif 000091
2018520190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018520190.tif 000088
［式中、
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、及びシアノ基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれる。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ハロゲン、及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれることを特徴とする、
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、塩素、臭素、フッ素、及びメチル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、メトキシ基であり、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、及びメトキシメチル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びメチル基からなる群より選ばれることを特徴とする、
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
次式：
【化２】
2018520190.tif 000089
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
次式：
【化３】
2018520190.tif 000090
で表される化合物の塩酸塩。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項４又は５に記載の化合物、及び１種以上の薬学的に許可される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
１種以上の付加的な治療剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項６〜７に記載の医薬組成物或いは請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を必要のある対象に投与することを含む、ＥＧＦＲ媒介性疾患の治療方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩或いは請求項６又は７に記載の医薬組成物の、ＥＧＦＲ媒介性疾患を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項１０】
前記ＥＧＦＲ媒介性疾患は、ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異媒介性疾患、ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ活性化突然変異媒介性疾患、及びＥＧＦＲ−Ｌ８５８ＲとＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍとの活性化二重突然変異媒介性疾患からなる群より選ばれる、
請求項８に記載の方法又は請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＥＧＦＲ媒介性疾患は癌を含む、請求項８に記載の方法又は請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記癌は、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、悪性黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫癌、悪性黒色腫、及び中皮腫からなる群より選ばれ、その中で、前記肺癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌又は肺扁平上皮癌を任意に含む、
請求項１１に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年７月１６日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１５１０４１９０１８．Ｘである中国特許出願に基づく優先権及び利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本願に援用する。
【０００２】
本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤とするアニリンピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物、及びそのＥＧＦＲ媒介性疾患を治療するための方法又は使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：上皮成長因子受容体）は、ＨＥＲ１、ＥｒｂＢ１とも呼ばれ、上皮成長因子（ＥＧＦ）の細胞増殖及び信号伝達に対する受容体である。ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）を含むＥｒｂＢ受容体ファミリーの一員である。ＥＧＦＲは、チロシンキナーゼ型受容体に属し、分子量１７０ＫＤａ、膜貫通型糖タンパクである。
【０００４】
ＥＧＦＲは、細胞膜の表面に位置し、ＥＧＦ及びＴＧＦαを含むリガンドとの結合によって活性化され、活性化後、ＥＧＦＲは単量体から二量体に変換される。前記二量体は、２つの同種の受容体分子の結合（ホモ二量体化）を含むだけではなく、ヒトＥＧＦ関連受容体（ＨＥＲ）チロシンキナーゼファミリーにおける異なるメンバーの結合（ヘテロ二量体化）をも含んでいる。ＥＧＦＲは、二量体化後、その細胞内におけるキナーゼ経路を活性化させることができ、細胞内ドメインにおける肝心なチロシン残基のリン酸化と、細胞増殖及び生存に関与する多くの細胞内信号伝達経路に対する刺激とを引き起こす。
【０００５】
多くの固形腫瘍において、ＥＧＦＲの高発現又は異常発現が存在する。ＥＧＦＲは、腫瘍細胞の増殖、血管形成、腫瘍浸潤、転移、及びアポトーシスの抑制に関連付けられる。その可能なメカニズムは、次の通り、すなわち、ＥＧＦＲの高発現に起因した下流の信号伝達の強化、変異ＥＧＦＲ受容体やリガンドの発現増加に起因したＥＧＦＲの持続的な活性化、自己分泌環の効果の増強、受容体ダウンレギュレーションメカニズムの破壊、異常信号伝達経路の活性化等である。ＥＧＦＲの過剰発現は、悪性腫瘍の進行に重要な役割を果たしており、例えば、グリア細胞、腎癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌等の組織のいずれにもＥＧＦＲの過剰発現が発見された。
【０００６】
ＥＧＦＲ及びＥｒｂ−Ｂ２の異常発現は、腫瘍の形質転換及び成長に重要な役割を果たしている。肺癌を例にすれば、ＥＧＦＲは５０％の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）症例に発現されており、且つその発現は予後不良と関連付けられている。これらの２つの要因は、ＥＧＦＲ及びそのファミリーメンバーを、標的治療のための主な候補者とするようにさせる。ＥＧＦＲを標的とする２種類の低分子阻害剤であるゲフィチニブ及びエルロチニブは、従来の化学療法への応答を持たないＮＳＣＬＣ末期患者を治療するために、米国のＦＤＡによって急速に承認された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＣＮ２０１５１０４１９０１８．Ｘ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
初期臨床データでは、１０％のＮＳＣＬＣ患者がゲフィチニブ及びエルロチニブへの応答を持っていることが示された。分子生物学的分析によれば、大多数の場合、薬物応答性を持っている患者は、ＥＧＦＲコード遺伝子上に特定の突然変異を持っており、すなわち、エキソン１９の７４７番目〜７５０番目のアミノ酸の欠失が突然変異の４５％を占め、また１０％の突然変異がエキソン１８及びエキソン２０に発生する。最も一般的なＥＧＦＲ活性化突然変異（Ｌ８５８Ｒ及びｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）は、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲに対して、低分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）への親和力が増加し、且つアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）への親和力が低下することをもたらす。Ｔ７９０Ｍ突然変異は、ＥＧＦＲのエキソン２０における１つの点突然変異であり、ゲフィチニブ又はエルロチニブでの治療に対する獲得抵抗性をもたらす。最近の研究によれば、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ突然変異の組合せは、単独のＬ８５８ＲよりもＡＴＰへの親和力が強いことが明らかとなっており、ＴＫＩがＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤であるため、ＴＫＩとキナーゼ領域との結合率が減少したことを引き起こす。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様では、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2018520190.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、及びシアノ基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれる。］
【００１０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、その中で、
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ハロゲン、及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれる。
【００１１】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、その中で、
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、塩素、臭素、フッ素、及びメチル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、メトキシ基であり、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、及びメトキシメチル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びメチル基からなる群より選ばれる。
【００１２】
本発明の一実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、下記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【化２】
2018520190.tif 000004
【００１３】
本発明の別の態様では、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許可される担体又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。必要に応じて、本発明の医薬組成物は１種以上の付加的な治療剤をさらに含有してもよい。
【００１４】
また、本発明の別の態様では、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはそれらの医薬組成物を、必要のある対象に投与することを含むＥＧＦＲ媒介性疾患の治療方法を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様では、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはそれらの医薬組成物の、ＥＧＦＲ媒介性疾患を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患はＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異媒介性疾患からなる群より選ばれる。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患はＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ活性化突然変異媒介性疾患からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患はＥＧＦＲ−Ｌ８５８ＲとＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍとの活性化二重突然変異（ｄｏｕｂｌｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）媒介性疾患からなる群より選ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義：
他に断らない限り、本明細書に記載の下記用語及びフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定又は不明確と見なされておらず、一般的な意味として理解されるべきである。本明細書に商品名が現れた場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことになる。
【００１９】
本明細書に記載の「Ｃｍ−ｎ」とは、当該部分においてｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキル（基）」とは、当該アルキル（基）が１〜４個の炭素原子を有することを意味する。
【００２０】
本明細書における数値範囲とは、所定範囲における各整数を意味する。例えば、「Ｃ１−４」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、又は４個の炭素原子を有し得ることを意味する。
【００２１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）を意味する。
【００２２】
用語「シアノ（基）」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００２３】
用語「アルキル（基）」とは、炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、それらは単結合により分子の残りの部分に接続する。アルキル基の非制限的な例は、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられるが、これらに限らない。
【００２４】
用語「アルコキシ（基）」とは、「−Ｏ−アルキル（基）」という基を意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題や合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用することに適しており、合理的な利点／危険の比と釣り合うことを意味する。
【００２６】
薬学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００２７】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基又は塩基を含有する親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的には、このような塩の調製方法は、水や有機溶媒又は両者の混合物に、遊離塩基の形態のこれらの化合物と適当の化学量論の酸とを反応させて調製することである。
【００２８】
本発明に係るいくつかの化合物は、水和物形態を含む、非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在することができる。一般的に言えば、溶媒和形態と非溶媒和形態とが相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。本発明に係るいくつかの化合物は、多結晶形態又は非結晶形態で存在することができる。
【００２９】
本発明に係るいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光心）又は二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び単一の異性体のいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
本明細書に記載のラセミ体、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又は鏡像異性体として純粋な化合物の図式的表示法は、Ｍａｅｈｒ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄ．  １９８５，  ６２：１１４−１２０からとったものである。特に断りのない限り、１つの立体中心の絶対立体配置は、楔形結合及び点線結合で表される。本明細書に記載の前記化合物にオレフィン二重結合又は他の幾不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。類似的に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明に係る化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体と、それらのラセミ体混合物及び他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体又はジアステレオマーに富む混合物である。これらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全て及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
キラル合成又はキラル試薬、あるいは他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、並びにＤ及びＬ異性体を調製することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像異性体を取得しようとする場合、不斉合成、又はキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、取得されたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断させて所望の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマー塩を形成し、次に本分野に周知の分別結晶法又はクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋な鏡像異性体を得る。なお、鏡像異性体とジアステレオマーとの分離は、通常、クロマトグラフィーにより完成され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、且つ必要に応じて化学誘導体化とを組み合わせる（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）。
【００３３】
本発明に係る化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子の上に、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、重水素（Ｄ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。本発明に係る化合物の全ての同位体構成の変更は、放射性であるか否やかを問わず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
用語「薬学的に許容される担体（キャリア）」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない担体を意味する。また、「医薬的に許容され得る担体」とは、活性成分と一緒に投与される、活性成分の投薬に有利な不活性物質を意味し、中国国家食品薬品監督管理局に許可されてヒトや動物（例えば、家畜）に用いられる任意の許容された流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防食剤、染料／着色剤、矯味補強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定化剤、等張化剤、溶剤、又は乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。前記担体の非制限的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種類の糖及び各種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリグリコールなどが挙げられる。担体の他の情報は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）」を参考することができ、当該文献の内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
用語「賦形剤」は、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤、及び／又は媒体を意味する。
【００３６】
薬物又は薬理活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」は、無毒なのに望ましい効果を達成可能な薬物・薬剤の十分な投与量を意味する。本発明に係る経口剤形について、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるその他の活性物質と併用する際に望ましい効果を達成するために必要な用量を意味する。有効量の決定は、個人差があり、受験者の年齢及び一般的な状況に依存し、具体的な活性物質にも依存して変化し、個別のケースに適合な有効量は、当業者により通常の実験に基づいて決定される。
【００３７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は、標的の不調（障害）、病気又は病症を効果的に治療可能な化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）を意味する。
【００３８】
用語「患者」、又は「対象（個体）」には、ヒトや動物、例えば哺乳類（例えば、霊長類、牛、馬、豚、犬、猫、マウス、ラット、兔、山羊、綿羊及び禽類など）を含む。
【００３９】
本発明の一態様では、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化３】
2018520190.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、及びシアノ基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれる。］
【００４０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、その中で、
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、ハロゲン、及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル基、及びＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキル基からなる群より選ばれる。
【００４１】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、その中で、
Ｘは、ＮＲ６及びＯからなる群より選ばれ、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、塩素、臭素、フッ素、及びメチル基からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、メトキシ基であり、
Ｒ４は、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ基、（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ基、及びモルホリン−４−イル基からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、水素、及びメトキシメチル基からなる群より選ばれ、
Ｒ６は、水素及びメチル基からなる群より選ばれる。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物は、下記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００４３】
【化４】
2018520190.tif 000006
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許可される塩は、下記化合物の塩酸塩を含む。
【００４５】
【化５】
2018520190.tif 000007
【００４６】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許可される担体又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、１種以上の付加的な治療剤をさらに含有してもよい。
【００４７】
本発明の別の態様では、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはそれらの医薬組成物を必要のある対象に投与することを含むＥＧＦＲ媒介性疾患の治療方法を提供する。
【００４８】
本発明の他の態様では、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩或いはそれらの医薬組成物の、ＥＧＦＲ媒介性疾患を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患はＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異媒介性疾患からなる群より選ばれる。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患はＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ活性化突然変異媒介性疾患からなる群より選ばれる。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患はＥＧＦＲ−Ｌ８５８ＲとＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍとの活性化二重突然変異媒介性疾患からなる群より選ばれる。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患は癌であり、前記癌は、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、悪性黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫癌、悪性黒色腫、及び中皮腫からなる群より選ばれ、その中で、前記肺癌は非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌からなる群より選ばれてよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、本発明に係る化合物又はその塩と、適当な薬学的に許容される担体とを組み合わせて製造でき、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、液剤、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア又はエアゾールなどのような固体、半固体、液体又は気体の製剤として調製できる。
【００５４】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩或いはそれらの医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経腸投与、又は局所投与、経皮投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、又は静脈内投与を含むが、これらに限らない。
【００５５】
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、及び凍結乾燥法などの当業者に公知の法によって製造できる。
【００５６】
経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の医薬的に許容され得る担体とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの担体は、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。
【００５７】
例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体賦形剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、及び／又は矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。例えば、微結晶性セルロース、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及び／又はデンプンペースト；タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及び／又はステアリン酸；ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、及び／又はリン酸二カルシウム；シリカ；クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、及び／又は架橋ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。薬務において周知の方法により、必要に応じて糖衣錠のコアに対して、特に腸溶コーティングを用いてコーティングしてもよい。
【００５８】
また、医薬組成物は、適当な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のためにさらに適用されてもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、経口又は非経口（例えば、静脈内）のような任意の適用的な経路及び方法によって投与することができる。式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／Ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重／日である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物の投与量（用量）頻度は、患者個体のニーズによって決定され、例えば、１日１回又は２回、或いは１日複数回である。投与は間欠的であってもよく、例えば、そのうち、数日の期間にわたって患者が式（Ｉ）で表される化合物の日用量を受けており、そして数日の期間にわたって患者が式（Ｉ）で表される化合物の日用量を受けていない。
【００６１】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態、及びそれと他の化学合成方法との組合せでなる実施形態、並びに当業者に周知の均等な形態を含む、当業者に周知の多種類の合成方法により調製することができる。具体的な実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本発明の具体的実施形態の化学反応は、適当な溶剤において達成され、当該溶剤は、本発明の化学変化とその所望の試薬及び材料に適合させなければならない。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成ステップや反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
【００６３】
１つの具体的な実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表される一部の化合物は、次のスキーム１により、有機合成分野の当業者が当該技術分野の標準方法を用いて調製することができる。
【化６】
2018520190.tif 000008
【００６４】
式（ＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を始めて、まず、式（ＩＩ）で表される化合物のベンゼン環におけるアミノ基と、式（ＩＩＩ）で表される化合物のピリミジンにおける塩素原子との置換反応を発生し、次に、式（ＩＶ）で表される化合物がカルボニル基を構築し且つ環構造を形成して式（Ｖ）で表される化合物を得、式（Ｖ）で表される化合物がＲ６と連続して式（ＶＩ）で表される化合物を得、式（ＶＩ）で表される化合物のピリミジン環における塩素原子と、式（ＶＩＩ）で表される化合物のベンゼン環におけるアミノ基とを反応して式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と側鎖Ｒ４とを連続して式（ＩＸ）で表される化合物を得、式（ＩＸ）化合物のニトロ基が還元されてアミノ基を得、その後、式（ＸＩ）で表される化合物とがアミド結合を形成して最終生成物である式（Ｉ−ａ）で表される化合物を得る。
【００６５】
さらに、本発明の式（Ｉ）で表される一部の化合物は、次のスキーム１により、有機合成分野の当業者が当該技術分野の標準方法を用いて調製することができる。
【化７】
2018520190.tif 000009
【００６６】
式（ＸＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を始めて、まず、式（ＸＩＩ）で表される化合物のベンゼン環におけるアミノ基と、式（ＩＩＩ）で表される化合物のピリミジンにおける塩素原子との置換反応を発生し、次に、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物がメチル基を脱離して式（ＸＩＶ）で表される化合物を得、式（ＸＩＶ）で表される化合物がカルボニル基を構築し且つ環構造を形成して式（ＸＶ）で表される化合物を得、式（ＸＶ）で表される化合物のピリミジン環における塩素原子と、式（ＶＩＩ）で表される化合物のベンゼン環におけるアミノ基とを置換反応して式（ＸＶＩ）で表される化合物を得、式（ＸＶＩ）で表される化合物と側鎖Ｒ４とを連続して式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を得、式（ＸＶＩＩ）化合物のニトロ基が還元されてアミノ基を得、その後、式（ＸＩ）で表される化合物とがアミド結合を形成して最終生成物である式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を得る。
【００６７】
本発明の一部の実施形態において、当業者は、スキーム１やスキーム２におけるステップに従い、それらに厳密に従わなくてもよく調製することができる。最終生成物の構造に基づいて、スキーム１やスキーム２に対してステップを追加したり削除したりしてもよく、各ステップの順序をも変更してもよく、いずれも本発明の範囲に該当している。
【００６８】
本発明は、明瞭にするように実施例を挙げてさらに説明するが、これらの実施例は発明の範囲に対する定義又は限定のものではないと理解すべきである。
【００６９】
本発明に使用された全ての溶媒は、市販品であり、さらなる精製の必要がないままで使用することができる。水及び／又は酸素に敏感な実験に関する全ての操作は、いずれも予め乾燥されたガラス装置において窒素雰囲気下で行われる。他に断らない限り、全ての原料はいずれも市販されているものであり、且つ使用前にさらなる精製を行わない。本発明に用いられるカラムクロマトグラフィは、青島海洋化工所製のシリコーンゲル（２００〜３００メッシュ）を用いた。薄層クロマトグラフィは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製の塗装済みクロマトグラフィ板（シリコーンゲル６０ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を用いた。核磁気共鳴分析はＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ−４００核磁気共鳴分光計を用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ＝δ  ０．００）を内部標準とし、Ｈ-ＮＭＲスペクトルデータの記録形式は、陽子数、ピークパターン（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット）、結合定数（Ｈｚを単位とする）である。
【００７０】
本発明は、次の略語を用いる。すなわち、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＰＥは石油エーテルを示し、ＥＡは酢酸エチルを示し、ＭｅＯＨはメタノールを示し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを示し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を示し、ＢＩＮＡＰは（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを示す。
【００７１】
化合物は、人工的に命名されたり、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名されたりし、市販の化合物は、販売元のカタログ名称が用いられる。
【実施例】
【００７２】
以下、具体的な実施例に基づいて、当業者に本発明をより明確に理解させて実施することを目的とする。これらは、本発明の範囲に対して制限するものではなく、本発明の例示的な説明及び典型的な代表に過ぎないと理解されるべきである。
【００７３】
実施例１ 
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化８】
2018520190.tif 000010
【００７４】
ステップ１：  Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化９】
2018520190.tif 000011
オルトフェニレンジアミン（３．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（４．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）とを、無水エタノール（６０ｍＬ）に分散し、ジイソプピルエチルアミン（７．７４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。得られた混合物に対して減圧濃縮により溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、そして飽和食塩水で洗浄し、そして減圧濃縮により溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により分離して表題化合物（５．３２ｇ、８０％）を得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ  ），  ７．２０−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ  ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｂｒ）。
【００７６】
ステップ２：  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０】
2018520190.tif 000012
Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル−１，２−ジアミン（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２．４３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注入し、１０分間撹拌して続けた。得られた混合物を吸引ろ過し、ろ過ケーキを水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して表題化合物（２．２３ｇ、９０％）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２２−７．１０  （３Ｈ，  ｍ）。
【００７８】
ステップ３：  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１】
2018520190.tif 000013
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に分散し、氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウム（１１６ｍｇ、６０％、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、ヨードメタン（３４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌して続けた。反応液を水（５０ｍＬ）に注入し、得られた混合物を３０分間撹拌して吸引ろ過し、ろ過ケーキを水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して表題化合物（４５９ｍｇ、７２％）を得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３０−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ）。
【００８０】
ステップ４：  １−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩
【化１２】
2018520190.tif 000014
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４５９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（３６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水合物（５５１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、２−ペンタノール（１０ｍＬ）に分散し、反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。冷却後、該混合物を吸引ろ過し、ろ過ケーキを少量の２−ペンタノールで３回洗浄し、乾燥して表題化合物（４４０ｍｇ、４３％）を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．９５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２８−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９１−６．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９２（３Ｈ，  ｓ），  ３．４６（３Ｈ，  ｓ），  ２．３８（３Ｈ，  ｓ）。
【００８２】
ステップ５：  １−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１３】
2018520190.tif 000015
１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩（４４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプピルエチルアミン（２０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応液を冷却した後、水（５０ｍＬ）に注入し、得られた混合物を吸引ろ過し、ろ過ケーキを少量のメタノールで濯ぎ洗い、乾燥して表題化合物（３２６ｍｇ、８８％）を得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９−７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９８（３Ｈ，  ｓ），  ３．４７（３Ｈ，  ｓ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ２．２６  （６Ｈ，  ｓ）。
【００８４】
ステップ６：  １−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４】
2018520190.tif 000016
１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加え、水素ガスで空気雰囲気を３回置換し、この反応系を水素雰囲気下で一晩撹拌し、吸引ろ過し、生成物が酸化されやすいため、得られたろ液を急速に減圧濃縮し、次ステップの反応に直接に投入した。
【００８５】
ステップ７：  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化１５】
2018520190.tif 000017
上記ステップの反応で得られた１−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却した。アクリロイルクロリド（６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶解した無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、１５分間かかって反応系にゆっくりと滴下した。１５分間撹拌して続けた後、反応液を石油エーテル（５０ｍＬ）に注入し、１０分間撹拌した。得られた混合物を吸引ろ過し、石油エーテルでろ過ケーキを濯ぎ洗った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して表題化合物（１６４ｍｇ、２つのステップの合わせた収率４５％）を得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．７２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１６−８．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．２２−７１２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９−６．９２  （３Ｈ，  ｍ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １７．２  Ｈｚ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．  ２８  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．７２  （６Ｈ，  ｓ），  ２．６０  （３Ｈ，  ｓ）。
【００８７】
実施例２
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化１６】
2018520190.tif 000018
【００８８】
ステップ１：  １−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩
【化１７】
2018520190.tif 000019
実施例１のステップ４に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンにより表題化合物を合成した。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１６−８．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ），  ７．４７−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．０９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９５−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ）。
【００９０】
ステップ２：  １−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８】
2018520190.tif 000020
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩により表題化合物を合成した。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１２−８．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．１１−７．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２−７．００  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８８−６．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．１５  （６Ｈ，  ｓ）。
【００９２】
ステップ３：  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化１９】
2018520190.tif 000021
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．１２−７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０３−７．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５１−６．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８３−５．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７１  （３Ｈ，  ｓ）。
【００９４】
実施例３
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化２０】
2018520190.tif 000022
【００９５】
ステップ１：  Ｎ１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化２１】
2018520190.tif 000023
実施例１のステップ１に記載のと類似の方法を用いて、２，４，５−トリクロロピリミジン及びオルトフェニレンジアミンにより表題化合物を合成した。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ７．２Ｈｚ），  ７．１５−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９１−６．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｂｒ）。
【００９７】
ステップ２：  １−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２】
2018520190.tif 000024
Ｎ１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプピルエチルアミン（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却した。トリホスゲン（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温まで自然昇温し、１時間撹拌して続けた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して続け、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮により溶剤を除去し、表題化合物（１０５ｍｇ、９５％）を得た。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．０４  （４Ｈ，  ｍ）。
【００９９】
ステップ３：  １−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３】
2018520190.tif 000025
実施例１のステップ３に記載のと類似の方法を用いて、１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６    （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ），  ３．４８  （３Ｈ，  ｓ  ）。
【０１０１】
ステップ４：  １−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２４】
2018520190.tif 000026
１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５ｍＬ）に分散し、窒素ガスを２０分間バブリングした後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器（１００Ｗ、１００℃）において、反応系を１時間反応させ、減圧濃縮により溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ  ｔｏ  ＤＣＭ：ＥＡ＝２０：１）により分離して表題化合物（５４ｍｇ、７２％）を得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ９．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２１−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４３  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１０３】
ステップ５：  １−（５−クロロ−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２５】
2018520190.tif 000027
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、１−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９  （３Ｈ，  ｓ）  ３．２５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ），  ２．５６  （３Ｈ，  ｓ  ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ），  ２．２５  （６Ｈ，  ｓ  ）。
【０１０５】
ステップ６：  １−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２６】
2018520190.tif 000028
１−（５−クロロ−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１３９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（８ｍＬ／４ｍＬ）の混合溶液に分散した。反応系を８０℃で３時間激しく撹拌し、冷却した後、ろ過し、有機溶剤を真空下で除去した。得られたものに水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮により溶剤を除去して表題化合物を得、直接に次ステップの反応に用いた。
【０１０６】
ステップ７：  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化２７】
2018520190.tif 000029
実施例１のステップ７に記載のと類似の方法を用いて、１−（５−クロロ−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．６８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １６．８  Ｈｚ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １０．０  Ｈｚ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６５  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５５（５Ｈ，  ｓ）。
【０１０８】
実施例４
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化２８】
2018520190.tif 000030
【０１０９】
ステップ１：  １−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２９】
2018520190.tif 000031
実施例３ステップ４に記載のと類似の方法を用いて、１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンにより表題化合物を合成した。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ９．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．０２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１１１】
ステップ２：  １−（５−クロロ−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３０】
2018520190.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ）  ２．６９  （６Ｈ，  ｓ）。
【０１１２】
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、１−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１１３】
ステップ３：  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化３１】
2018520190.tif 000033
実施例３のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、１−（５−クロロ−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．１７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３−７．０７  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １６．８  Ｈｚ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．７２  （９Ｈ，  ｂｒ）。
【０１１５】
実施例５
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化３２】
2018520190.tif 000034
【０１１６】
ステップ１：  ２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン
【化３３】
2018520190.tif 000035
実施例１のステップ１に記載のと類似の方法を用いて、オルソメトキシアニリン及び２，４−ジクロロピリミジンにより表題化合物を合成した。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ  ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０４−６．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．９４（１Ｈ，  ｍ），  ６．６３−６．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ  ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１１８】
ステップ２：  ２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェノール
【化３４】
2018520190.tif 000036
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温まで自然昇温し、２時間撹拌して続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、溶剤を真空下で除去して表題化合物（８４ｍｇ、８９％）を得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８５  （１Ｈ，  ｓ  ），  ９．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．０５−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８４−６．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｂｒ）。
【０１２０】
ステップ３：  ３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３５】
2018520190.tif 000037
実施例３ステップ２に記載のと類似の方法を用いて、２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェノールにより表題化合物を合成した。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２５−８．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３９−７．３０  （２Ｈ，  ｍ  ）。
【０１２２】
ステップ４：  ３−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩
【化３６】
2018520190.tif 000038
実施例１のステップ４に記載のと類似の方法を用いて、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２４    （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４７−７．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ  ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ  ）。
【０１２４】
ステップ５：  ３−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３７】
2018520190.tif 000039
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、３−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩により表題化合物を合成した。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２４−８．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ  ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ  ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ），  ２．２７  （６Ｈ，  ｓ  ）。
【０１２６】
ステップ６：  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化３８】
2018520190.tif 000040
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、３−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．２１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．５１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．１６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １６．８  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ，），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．７６  （９Ｈ，  ｂｒ）。
【０１２８】
実施例６ 
Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化３９】
2018520190.tif 000041
【０１２９】
ステップ１：  １−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４０】
2018520190.tif 000042
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、２−（メチルアミノ）エタノールにより表題化合物を合成した。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ  ），  ３．７９−３．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ），  ２．８４  （３Ｈ，  ｓ  ）。
【０１３１】
ステップ２：  Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化４１】
2018520190.tif 000043
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８−７．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１−６．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３４−６．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７−３．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１３３】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−メトキシブタ−２−エンアミド
【化４２】
2018520190.tif 000044
実施例１のステップ７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイルクロリドにより表題化合物を合成した。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．３２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．２４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．１７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．１９−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９０−６．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３８−３．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１２−３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７４  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１３５】
実施例８
Ｎ−（４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルフォリノフェニル）アクリルアミド
【化４３】
2018520190.tif 000045
【０１３６】
ステップ１：  １−（２−（２−メトキシ−４−モルホリン−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４４】
2018520190.tif 000046
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩及びモルホリンにより表題化合物を合成した。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１−３．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１０−３．０８  （４Ｈ，  ｍ）。
【０１３８】
ステップ２：  Ｎ−（４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルフォリノフェニル）アクリルアミド
【化４５】
2018520190.tif 000047
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリン−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０−７．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１−６．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３６−６．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７５−５．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９１−３．８８  （７Ｈ，  ｍ），  ３．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９０  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。
【０１４０】
実施例９
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化４６】
2018520190.tif 000048
【０１４１】
ステップ１：  Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化４７】
2018520190.tif 000049
実施例１のステップ１に記載のと類似の方法を用いて、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン及び２，４−ジクロロピリミジンにより表題化合物を合成した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１４３】
ステップ２：  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４８】
2018520190.tif 000050
実施例１のステップ２に記載のと類似の方法を用いて、Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４メチルベンゼン−１，２−ジアミン及びカルボニルジイミダゾールにより表題化合物を合成した。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ２．４２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１４５】
ステップ３：  １−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩
【化４９】
2018520190.tif 000051
実施例１のステップ４に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンにより表題化合物を合成した。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．０４−８．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４９−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７６−６．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１４７】
ステップ４：  １−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５０】
2018520190.tif 000052
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩及びジイソプピルエチルアミンにより表題化合物を合成した。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３１  （６Ｈ，  ｓ）。
【０１４９】
ステップ５：  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化５１】
2018520190.tif 000053
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）：  δ  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ６．８７−６．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ），  ６．４０−６．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７３−５．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．９３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５９  （６Ｈ，  ｓ），  ２．２２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１５１】
実施例１０
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化５２】
2018520190.tif 000054
【０１５２】
ステップ１：  Ｎ１−（２−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
【化５３】
2018520190.tif 000055
実施例１のステップ１に記載のと類似の方法を用いて、２，４−ジクロロピリミジン及び４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンにより表題化合物を合成した。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．０６−７．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５２−６．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．９４  （２Ｈ，  ｂｒ）。
【０１５４】
ステップ２：  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５４】
2018520190.tif 000056
実施例１のステップ２に記載のと類似の方法を用いて、Ｎ１−（２−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン及びカルボニルジイミダゾールにより表題化合物を合成した。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．２４−８．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０３−６．９６  （２Ｈ，  ｍ）。
【０１５６】
ステップ３：  １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５５】
2018520190.tif 000057
実施例１のステップ３に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２３−８．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．０４−７．００  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１５８】
ステップ４：５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩
【化５６】
2018520190.tif 000058
実施例１のステップ４に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンにより表題化合物を合成し、直接に次ステップの反応に用いた。
【０１５９】
ステップ５：  １−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５７】
2018520190.tif 000059
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩により表題化合物を合成した。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２４−８．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８６−６．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４４  （３  Ｈ，  ｓ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．２７  （６Ｈ，  ｓ）。
【０１６１】
ステップ６：  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化５８】
2018520190.tif 000060
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ７．０６−６．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７９−６．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １６．８  Ｈｚ），  ５．７１−５．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６３−３．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１６−３．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１６３】
実施例１１
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化５９】
2018520190.tif 000061
【０１６４】
ステップ１：  ５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩
【化６０】
2018520190.tif 000062
実施例１のステップ４に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンにより表題化合物を合成した。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９４−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８０−６．７５  （１Ｈ，  ｍ  ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１６６】
ステップ２：  １−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化６１】
2018520190.tif 000063
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩により表題化合物を合成した。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２３−８．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９−６．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７７−６．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６６  （６Ｈ，  ｓ）。
【０１６８】
ステップ３：  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化６２】
2018520190.tif 000064
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ５．６  Ｈｚ），  ８．１７−８．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ６．８８−６．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７７−６．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４４−６．４２  （１Ｈ，ｍ），  ５．８４−５．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９−３．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１７０】
実施例１２  
Ｎ−（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化６３】
2018520190.tif 000065
【０１７１】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−メトキシ−４−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
【化６４】
2018520190.tif 000066
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸塩及び２−（メチルアミノ）エチルアミノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにより表題化合物を合成した。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４７−３．３７  （５Ｈ，  ｍ），  ３．３１−３．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８３  （３Ｈ，  ｓ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ）。
【０１７３】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
【化６５】
2018520190.tif 000067
実施例１のステップ６、７に記載のと類似の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−メトキシ−４−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメートにより表題化合物を合成した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．３７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８−７．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ５．６９−５．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４０−３．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７０  （３Ｈ，  ｓ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）。
【０１７５】
ステップ３：  Ｎ−（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化６６】
2018520190.tif 000068
塩化アセチル（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、外付けの氷水浴中で冷却している無水メタノール（３ｍＬ）にゆっくりと滴下し、１時間撹拌して続けた。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）に分散し、そして前記のような塩化水素のメタノール溶液を加えた。反応系を室温まで自然昇温して一晩撹拌し、減圧濃縮により溶剤を除去し、シリコーンゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により表題化合物（７８ｍｇ、９３％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．２１−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９−７．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５０−６．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （４Ｈ，  ｂｒ），  ２．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１７７】
実施例１３
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化６７】
2018520190.tif 000069
実施例１のステップ６で得られた１−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（８２ｇ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）に加え、撹拌溶解し、３−クロロプロピオン酸クロライド（２４．８ｇ）を滴下した。ＴＬＣにより原料の消失を示した後、トリエチルアミン（３５８．２ｇ）を加え、６５℃まで昇温して反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、ジクロロメタン１Ｌを加えて溶解させ、水（５００ｍＬ）で２回分液させ、有機相を収集して濃縮し、粗生成物８８ｇを得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離して表題化合物６２．５ｇを得た。
【０１７８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５１７．２６７７。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１５Ｈｚ，  １６．９  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ，  １６．９  Ｈｚ），５．７２  （１Ｈ，  ｂｒｄ，  Ｊ  ＝  １１．５０  Ｈｚ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），３．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ），  ２．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ２．２１  （６Ｈ，  ｓ）。
【０１８０】
実施例１４
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化６８】
2018520190.tif 000070
【０１８１】
ステップ１：  ４−クロロ−Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化６９】
2018520190.tif 000071
実施例１のステップ１に記載のと類似の方法を用いて、２，４−ジクロロピリミジン及び４−クロロ−１，２−フェニレンジアミンにより表題化合物を合成した。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
【０１８３】
ステップ２：  ５−クロロ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７０】
2018520190.tif 000072
実施例１のステップ２に記載のと類似の方法を用いて、４−クロロ−Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールにより表題化合物を合成した。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ）。
【０１８５】
ステップ３：  ５−クロロ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７１】
2018520190.tif 000073
実施例１のステップ３に記載のと類似の方法を用いて、５−クロロ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１８７】
ステップ４：  ５−クロロ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７２】
2018520190.tif 000074
実施例１のステップ４に記載のと類似の方法を用いて、５−クロロ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンにより表題化合物を合成した。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４４−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３７  （３Ｈ，  ｓ）。  
ステップ５：  ５−クロロ−１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７３】
2018520190.tif 000075
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、５−クロロ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４３  （３Ｈ，  ｓ）  ３．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ），  ２．２７  （６Ｈ，  ｓ）。
【０１９０】
ステップ６：  １−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７４】
2018520190.tif 000076
５−クロロ−１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．００ｇ）及び亜鉛粉末（１．２４ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合溶液に分散し、室温で飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを滴下し、１０分間撹拌した後、ろ過し、ろ液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮により溶剤を除去して表題化合物を得、直接に次ステップの反応に用いた。
【０１９１】
ステップ７：  Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化７５】
2018520190.tif 000077
実施例１のステップ７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．１３−７．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １６．８  Ｈｚ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １０．０  Ｈｚ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３６−３．３０  （７Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１９３】
実施例１５
Ｎ−（５−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化７６】
2018520190.tif 000078
ステップ１：  ４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化７７】
2018520190.tif 000079
実施例１のステップ１に記載のと類似の方法を用いて、２，４−ジクロロピリミジン及び４−ブロモ−１，２−フェニレンジアミンにより表題化合物を合成した。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
【０１９５】
ステップ２：  ５−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７８】
2018520190.tif 000080
実施例１のステップ２に記載のと類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールにより表題化合物を合成した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ）。
【０１９７】
ステップ３：  ５−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７９】
2018520190.tif 000081
実施例１のステップ３に記載のと類似の方法を用いて、５−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１９９】
ステップ４：  ５−ブロモ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８０】
2018520190.tif 000082
実施例１のステップ４に記載のと類似の方法を用いて、５−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンにより表題化合物を合成した。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  ７．４４−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １３．２  Ｈｚ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３７  （３Ｈ，  ｓ）。
ステップ５：  ５−ブロモ−１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８１】
2018520190.tif 000083
実施例１のステップ５に記載のと類似の方法を用いて、５−ブロモ−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４４  （３Ｈ，  ｓ）  ３．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ），  ２．２８  （６Ｈ，  ｓ）。
【０２０２】
ステップ６：  １−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８２】
2018520190.tif 000084
５−ブロモ−１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．００ｇ）和亜鉛粉末（１．２４ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合溶液に分散し、室温で飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを滴下し、１０分間撹拌した後、ろ過し、ろ液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮により溶剤を除去して表題化合物を得、直接に次ステップの反応に用いた。
【０２０３】
ステップ７：  Ｎ−（５−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩
【化８３】
2018520190.tif 000085
実施例１のステップ７に記載のと類似の方法を用いて、１−（２−（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンにより表題化合物を合成した。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．８２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．００−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １７．２  Ｈｚ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２９−３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６−３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （６Ｈ，  ｓ）。
【０２０５】
インビトロ活性試験
１．  インビトロ酵素学的検出方法
ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ，Ｌ８５８Ｒ）キナーゼは、昆虫細胞発現系で発現させて精製して得られ、または市販品として購入して得られた。
【０２０６】
Ｃｉｓｂｉｏ社の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）方法を用いてＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ活性を検出するためのプラットフォームを構築して化合物活性を検出した。化合物を１００％  ＤＭＳＯで初期濃度１μＭから１０倍段階希釈し、各濃度を４μＬ取って反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、０．０２％  ＮａＮ３、０．０１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｎＭ  ＳＥＢ、１ｍＭ  ＤＴＴ）９６μＬに加え、２．５μＬを取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に加え、そしてキナーゼ２．５μＬを加えて遠心分離して均一混合し、さらに５μＬのＡＴＰ及びＴＫ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−ｂｉｏｔｉｎを加えて反応を開始した。３８４ウェルプレートをインキュベータに入れて２３℃で一定時間反応させた後、Ｅｕ３＋−Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識されたＴＫ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ５μＬ及びｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（ストレプトアビジン）−ＸＬ６６５  ５μＬを加えて反応を停止させた。インキュベータに入れて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）から蛍光値を読み取った。化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアで計算して得られた。
【０２０７】
２．細胞増殖試験
ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５は、細胞インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）においてＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ウシ胎児血清及び１％マイシリンを加えた）で培養された。ウェルごとに２０００個の細胞（体積：１９５μＬ）で９６ウェルプレートに細胞を播種して一晩培養した。翌日、化合物を加え、そして化合物を１０ｍＭから３倍段階希釈し、その各濃度の液４μＬを取って培地９６μＬに加え、そして得られた混合物５μＬを取って細胞培養液に加え（ＤＭＳＯ最終濃度：０．１％、ｖ／ｖ）、７２時間処理した後、培地を吸引除去してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬３０μＬを加え、Ｅｎｖｉｓｏｎ  （Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により蛍光信号を読み取り、化合物による細胞増殖阻害のＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０で計算した。
【０２０８】
ヒト皮膚扁平上皮細胞癌細胞系Ａ４３１は、細胞インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）において、１０％ウシ胎児血清及び１％マイシリンを加えたＤＭＥＭで培養された。化合物の検出において、底層基質濃度を０．６％とし、細胞を０．３％低融点寒天で再懸濁した後、ウェルごとに２０００個の細胞（１００μＬ）で９６ウェルプレートに細胞を播種した。化合物を初期濃度１０ｍＭから３倍段階希釈し、その各濃度２μＬを取って培地９８μＬに加え、そして得られた混合物５．３μＬを取って細胞培養液に加え（ＤＭＳＯ最終濃度：０．１％、ｖ／ｖ）、１週間（７日間）処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬２０μＬを加え、３７℃で４時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により蛍光信号を読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０により化合物による細胞増殖阻害のＩＣ５０値を計算した。
【０２０９】
【表１】
2018520190.tif 000086
ＮＴは検出されなかったことを意味し、ＡＺＤ９２９１はＷＯ２０１３０１４４４８に記載の実施例２８に基づいて調製されたものである。
【０２１０】
上記実験結果により分かるように、酵素活性の点で、本発明に係る化合物は、ＥＧＦＲ、特にＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異体に対して優れた阻害効果が示され、且つＷＴ／ＤＭデータによれば、本発明に係る化合物は優れた選択性が示されている。細胞活性の点で、本発明に係る化合物は、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５及びヒト皮膚扁平上皮細胞癌細胞系Ａ４３１に対する実験結果によれば、優れた阻害効果が示されている。
【０２１１】
薬物動態学評価
被験化合物は、健康な成熟雄ラットに対して単回胃内投与され、助剤（賦形剤など）は２０％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンであり、用量が１０ｍｇ／ｋｇである。実験前に、胃内投与される動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までであり、胃内投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間で採血した。眼窩静脈叢から全血を約０．３ｍＬ取り、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心し、血漿を遠心管に移動し、且つ−８０℃に置いて分析まで保存した。血漿サンプルにおける被験品の濃度は、検証されていない液体クロマトグラフ／タンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析された。各動物の血漿濃度−時間データは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（プロフェッショナル版、バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）ソフトウェアで分析された。ノンコンパートメントモデルは、濃度分析に用いられた。被験化合物の薬物動態学的パラメータが計算された。
【０２１２】
【表２】
2018520190.tif 000087
【国際調査報告】
2018520190.tif 000092
2018520190.tif 000093
2018520190.tif 000094
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2018520190.tif 000097
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