(57)【要約】【課題】本発明は、縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用を開示する。前記縮合環ピリミジンアミノ誘導体の製造方法は、溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ａに示される化合物と一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物に、カップリング反応を行い、また脱保護反応を行うことで一般式Ｉに示される化合物を製造する段階を含む。本発明は、さらに癌及び/または未分化リンパーに起因する関連疾患の予防、緩和及び/または治療のための薬物の製造において、前記縮合環ピリミジンアミノ誘導体の応用を開示する。本発明の縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、未分化リンパ腫キナーゼに対して、明らかな阻害効果を有する。【化１】2018513219.tif 000107
2018513219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018513219.tif 000081
【化２】
2018513219.tif 000082
Ｘは、ＣＨ、ＳまたはＮＲ４から選ばれ、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４から選ばれ、
Ｖは、化学結合または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｗは、ＮまたはＣから選ばれ、
環Ａは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、
Ｒ１は、水素原子（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ）、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、アルキル基（ａｌｋｙｌ）、スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ）、アミド基（ａｍｉｄｏ）またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）、または隣接する二つのＲ１と、それらと隣接するＡ環の２つの原子から共同に形成される一つの５−７員の炭素複素環であり、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、酸素および/または窒素であり、ヘテロ原子の数は、１−４個であり、含有１−６個の炭素原子を含み、
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）であり、
一般式ＩＩ−１において、環Ｂは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、ｍは、１または２であり、Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのＲ３及びそれらと隣接するＢ環の炭素原子と一緒に形成される一つの５−７員のヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、２−６個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
一般式ＩＩ−２において、環Ｂは芳香族環である場合、ｍは、２であり、隣接する二つのＲ３と、それらと隣接するＢ環の炭素原子とは、一緒に一つの５−７員のヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、２−６個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
一般式ＩＩ−２において、環Ｂはヘテロ芳香環である場合、ｍは、１または２であり、Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのＲ３及び、それらと隣接するＢ環の炭素原子と一緒に一つの５−７員を形成される
ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、２−６個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲンまたはアルキル基から選ばれ、
ｎは、１または２であることを特徴とする一般式ＩＩ−１またはＩＩ−２に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項２】
【化３】
2018513219.tif 000083
前記一般式ＩＩ−１に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、一般式ＩＩＩ−１−１或ＩＩＩ−１−２に示されるようであることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項３】
【化４】
2018513219.tif 000084
前記一般式ＩＩ−２に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、一般式ＩＩＩ−２−１またはＩＩＩ−２−２に示されるようであることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項４】
環Ａにおいて、前記芳香族環は、Ｃ６−１０の芳香族環であり、環Ａにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個である２−５個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
環Ｂにおいて、前記芳香族環は、Ｃ６−１０の芳香族環であり、環Ｂにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個である２−５個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
Ｒ１において、前記ハロゲンは、フッ素または塩素であり、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記スルホニル基は、Ｃ１−４のスルホニル基であり、前記アルコキシ基は、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記ヘテロアリール基は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個である２−５個の炭素原子を含むヘテロアリール基であり、前記炭素複素環は、ヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−５個の炭素原子を含む、
Ｒ２において、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、
Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記アミド基は、ホルムアミド基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、３−８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３において、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が１−２であり、２−４個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
Ｒ４において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項５】
環Ａにおいて、前記Ｃ６−１０の芳香族環は、ベンゼン環であり、環Ａにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−３個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
環Ｂにおいて、前記Ｃ６−１０の芳香族環は、ベンゼン環であり、環Ｂにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−３個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
Ｒ１において、前記Ｃ１−４のスルホニル基は、メチルスルホニル基（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）であり、前記ヘテロアリール基は、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）であり、前記炭素複素環は、ヘテロ原子が酸素、ヘテロ原子の数が１または２個であり、３−５個の炭素原子を含み、
Ｒ２において、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が窒素であり、ヘテロ原子の数が１−２個であり、４−６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする請求項４に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項６】
環Ａにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ピラゾール環（ｐｙｒａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ）またはトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）であり、環Ｂにおいて、前記ヘテロ芳香環はピラゾール環であり、Ｒ２において、前記ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）であることを特徴とする請求項５に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１において、前記のヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ホルミル基、アミノ基、スルホニル基またはヘテロアリール基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−１０のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルコキシ基、Ｃ１−４のスルホニル基及びヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、３−８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基に置換され、Ｒ１において、前記の炭素複素環は、さらに一つまたは複数のＣ１−４のアルキル基に置換され、
Ｒ２において、前記ヘテロシクロアルキル基は、さらに一つまたは複数のヒドロキシ基、Ｃ１−４のアルキル基及びＣ１−４アシル基に置換され、
Ｒ３において、前記ヒドロキシ基、アルキル基またはアルコキシ基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−４のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−４のアルコキシ基、Ｃ１−４のスルホニル基及びアミド基に置換され、Ｒ３において、前記ヘテロシクリル基は、さらに一つまたは複数のＣ１−４のアルキル基に置換されることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１の置換基において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記Ｃ１−１０のアルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記Ｃ１−１０のアルコキシ基は、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記Ｃ１−４のスルホニル基は、メチルスルホニル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、４−６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３的置換基において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記Ｃ１−４のスルホニル基は、メチルスルホニル基であることを特徴とする請求項７に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１の置換基において、前記ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）であることを特徴とする請求項８に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項１０】
前記Ｒ１は、
【化５】
2018513219.tif 000085
メチル基、
【化６】
2018513219.tif 000086
、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ）、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素、
【化７】
2018513219.tif 000087
であり、
前記Ｒ２は、
【化８】
2018513219.tif 000088
であり、
一般式ＩＩ−１において、前記Ｒ３は、メトキシ基、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、メチル基、
【化９】
2018513219.tif 000089
イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、
【化１０】
2018513219.tif 000090
であり、
一般式ＩＩ−２おいて、環Ｂは、ヘテロ芳香環である場合、前記Ｒ３は、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチル基、
【化１１】
2018513219.tif 000091
イソプロピル基、
【化１２】
2018513219.tif 000092
であり、
一般式ＩＩ−２おいて、環Ｂは、芳香族環である場合、前記Ｒ３は、
【化１３】
2018513219.tif 000093
であり、
前記Ｒ４は、メチル基またはフッ素であることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項１１】
前記
【化１４】
2018513219.tif 000094
は、
【化１５】
2018513219.tif 000095
であり、
前記
【化１６】
2018513219.tif 000096
であり、
前記
【化１７】
2018513219.tif 000097
は、
【化１８】
2018513219.tif 000098
であることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項１２】
【化１９】
2018513219.tif 000099
2018513219.tif 000100
2018513219.tif 000101
中のいずれか一つの化合物。
【請求項１３】
溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ａに示される化合物と一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物に、下記に示されるようなカップリング反応を行い、また脱保護反応を行うことで、一般式Ｉに示される化合物を製造する段階を含み、
【化２０】
2018513219.tif 000102
一般式Ｉ−ａ、一般式Ｉ−ｂと一般式Ｉの中に、ＵとＶは、化学結合であり、またはＸとＵは、すべてＣＨであり、Ｙは、ＣＲ４であり、Ｗは、Ｃであり、残りの置換基は、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の通りであり、Ｒ７は、ｂｏｃが保護するＲ２であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項１４】
前記カップリング反応にさらにアルカリを加え、前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、前記アルカリと化合物Ｉ−ａのモル比は、１：１〜５：１であることを特徴とする請求項１３に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項１５】
前記溶媒は、有機溶媒及び/または水であり、前記有機溶媒は、１,４−ジオキサン（１,４−ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、１,２−ジメトキシエタン（１,２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の中の一種または多種であり、前記有機溶媒と前記一般式Ｉ−ａに示される化合物の体積対質量比は、１０ｍＬ/ｇ〜１１０ｍＬ/ｇであり、前記水の添加量は、有機溶媒の体積の１−１００％であることを特徴とする請求項１３または１４に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項１６】
前記パラジウムを含む触媒は、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（Ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ ｉｎｄｅｎｅ ａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ）及び[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（[１,１'−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ]ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）の中の一種または多種であり、前記パラジウムを含む触媒と前記一般式Ｉ−ａに示される化合物のモル比は、（０.００５：１）−（０.５：１）であることを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項１７】
前記カップリング反応において、一般式Ｉ−ａに示される化合物と一般式Ｉ−ｂ’に記載の化合物のモル比は、（０.５：１）−（２：１）であることを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項１８】
前記カップリング反応の温度は、５０℃−１５０℃であることを特徴とする請求項１３乃至１７のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項１９】
前記カップリング反応は、溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ｃに示される化合物と一般式Ｉ−ｄに示される化合物に対して、下記に示されるようなカップリング反応を行い、前記一般式Ｉ−ａに示される化合物を製造する段階を含み、
【化２１】
2018513219.tif 000103
Ｒ５は、ハロゲンであり、Ｒ６は、ホウ酸またはホウ酸塩であることを特徴とする請求項１３乃至１８のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項２０】
一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応にさらにアルカリを加え、前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、前記アルカリと化合物Ｉ−ｃのモル比は、１.３：１〜５：１であることを特徴とする請求項１９に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項２１】
一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記溶媒は、有機溶媒及び/または水であり、前記有機溶媒は、１,４−ジオキサン、トルエン、１,２−ジメトキシエタン及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中の一種または多種であり、前記有機溶媒と前記一般式Ｉ−ｃに示される化合物の体積対質量比は、５ｍＬ/ｇ〜１００ｍＬ/ｇであり、前記水の添加量は、有機溶媒体積の１−１００％であることを特徴とする請求項１９または２０に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項２２】
一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記パラジウムを含む触媒は、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドの中のいずれか一種または多種であり、前記パラジウムを含む触媒と前記一般式Ｉ−ｃに示される化合物のモル比は、（０.００５：１）−（０.５：１）であることを特徴とする請求項１９乃至２１のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項２３】
一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、一般式Ｉ−ｄに示される化合物と一般式Ｉ−ｃに示される化合物のモル比は、（０.５：１）−（２：１）であることを特徴とする請求項１９乃至２２のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項２４】
一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応の温度は、５０℃−１５０℃であることを特徴とする請求項１９乃至２３のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項２５】
【化２２】
2018513219.tif 000104
Ｕは、化学結合またはＣＨであり、Ａ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ及びｎの定義は、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする一般式Ｉ−ａに示される化合物。
【請求項２６】
一般式Ｉ−ａに示される化合物は、
【化２３】
2018513219.tif 000105
中のいずれか一つであることを特徴とする請求項２５に記載の一般式Ｉ−ａに示される化合物。
【請求項２７】
溶媒において、パラジウムを含む触媒作用の下で、一般式Ｉ−ｃに示される化合物と一般式Ｉ−ｄに示される化合物に対して、下記に示されるようなカップリング反応を行い、一般式Ｉ−ａに示される化合物を製造する段階を含み、
【化２４】
2018513219.tif 000106
各反応段階と条件は、請求項１９乃至２４のいずれか一項に記載のとおりであることを特徴とする請求項２５または２６に記載の一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法。
【請求項２８】
治療のための有効量の請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の通りである一般式Ｉに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体及びプロドラッグの中の一種または多種、及び薬学的に許容される運搬体及び/または希釈剤を含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ、または請求項２８に記載の薬学的組成物が、癌及び/または未分化リンパ腫キナーゼに起因する関連疾患の予防、緩和及び/または治療のための薬物の製造においての応用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願発明は、出願日が２０１５年４月２４日であり、出願番号がＣＮ２０１５１０２０１７０２.０の中国特許出願の優先権を主張する。本願発明は、上記の中国特許出願の全文を引用する。
（技術分野）
本発明は、縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用に関する。
（背景技術）
【０００２】
受容体型チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ, ＡＬＫ）は、最初に未分化大細胞型リンパ腫（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ, ＡＬＣＬ）の中から発見され、第２及び第５染色体転座によって形成される融合タンパク質は、ＡＬＫの３’末端細胞内ドメイン、及びヌクレオフォスミン（Ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ, ＮＰＭ）の５’末端のドメインを含む。ＡＬＫ遺伝子は、染色体２ｐ２３に位置し、通常の状況下において、ヒトのＡＬＫは、６２２２ｂｐサイズのｍＲＮＡを転写、産生させることができ、２９個のエキソンからなり、１６２０個のアミノ酸２００ＫＤａのＩ型膜貫通タンパク質ＡＬＫをコーディングし、当該タンパクは、受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ, ＲＴＫ）であり、ＲＴＫインスリンスーパーファミリー（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）のメンバーである（ＰａｌｍｅｒＲ.Ｈ., ｅｔ ａｌ.,Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ., ２００９, ４２０,３４５−３６１.）。完全なＡＬＫは、典型的なＲＴＫの３つの部分の構造を有し、即ち、細胞外領域、親油性膜貫通領域及び細胞質内チロシンキナーゼである。その細胞外領域は、特別な結合ドメインを含み：Ｎ端シグナルペプチド、二つのメチルドーパ、Ａ５タンパク質と受容体タンパク質チロシンホスファターゼμ（ＭＡＭ, ｍｅｐｒｉｎ, Ａ５ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｍｕ）ドメイン、一つの低密度リポタンパク質系Ａ（ＬＤＬａ,Ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ａ）モチーフ及び一つの細胞膜に近接するグリシン富化ゾーン（Ｇ−ｒｉｃｈ, Ｇｌｙｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ）。ＭＡＭドメインとＧ−ｒｉｃｈゾーンは、ＡＬＫの活性化に関連する可能性がある。ヒトのＡＬＫキナーゼ領域ＹｘｘｘＹＹモチーフの最初のチロシン残基−Ｔｙｒ１６０４は、ＡＬＫキナーゼ領域の自己活性化と関連することが証明されている（Ｔａｒｔａｒｉ Ｃ.Ｊ., ｅｔ ａｌ., Ｊ.Ｂｉｏ. Ｃｈｅｍ., ２００８, ２８３（７）, ３７４３−３７５０.）。
【０００３】
染色体の転座は、ＡＬＫ融合遺伝子を生成させ、そのコーディングされた融合タンパク質は、構成的ＡＬＫ活性化を引き起こす非リガンド依存性二量体のＡＬＫ活性化を形成する。活性化されたＡＬＫシグナルは、その下流のＲＡＳ−ＭＥＫ−ＥＲＫ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ３ / ５,ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ及びＰＬＣγシグナル通路を活性化することによって、細胞の過剰増殖及び悪性形質転換を引き起こし得る。
【０００４】
１９９４年以来、未分化大細胞型リンパ腫（ａｎａｐｌａｓｔｉｅ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ, ＡＬＣＬ）研究領域で、初めてＡＬＫ融合遺伝子が報告されてから、ＡＬＫは様々な遺伝子と融合することができ、この様々な融合遺伝子は、また様々な腫瘍の発生に密接に関連していることが判明されている。例えばＮＭＰ−ＡＬＫ融合遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）及びびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）と関連され、ＴＰＭ３−ＡＬＫ融合遺伝子は、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、炎
症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、組織細胞腫瘍（Ｈｉｓｔｉｏｃ. Ｔｕｍｏｒ）及び腎臓癌と関連され、またＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子は、非小細胞肺がん （ＮＳＣＬＣ）、腎臓癌、乳癌及び結腸癌と密接に関連されて、これらは、現在研究の焦点になっている（Ｌｉｎ Ｅ., ｅｔ ａｌ., Ｍｏｌ.ＣａｎｃｅｒＲｅｓ., ２００９, ７, １４６６−１４７６.）。さらに、神経芽細胞腫、メラノーマ（ｍｅｌａｎｏｍａ）、横紋筋腫および食道扁平上皮細胞腫瘍において、全部ＡＬＫ融合遺伝子が検出されている（Ｗｅｂｂ ＴＲ, ｅｔ ａｌ。, Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ.ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒ., ２００９,９（３）,３３１− ３５６）。
【０００５】
ＡＬＫは、さらに神経系の疾患と関連され、最近の研究において、ＡＬＫは成人動物の前頭皮質及び海馬傍回を調節する機能を有し、ＡＬＫは、統合失調症、うつ病及び物質（ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎ））中毒などの精神疾患を治療する新たな標的になりうる（Ｂｉｌｓｌａｎｄ ＪＧ,  ｅｔ ａｌ.,  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,  ２００８,３３,６８５−７００）。
【０００６】
現在、市販中のＡＬＫ阻害剤は、ＰｆｉｚｅｒのＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂ（ＷＯ２００６０２１８８１、ＷＯ２００７０６６１８５、ＷＯ２００８０５３１５７）、ＮｏｖａｒｔｉｓのＣｅｒｉｔｉｎｉｂ（ＷＯ２０１２１０６５４０）及びＲｏｃｈｅのＡｌｅｃｔｉｎｉｂ（ＷＯ２０１０１４３６６４）が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤を研究開発することによって、突然変異したＡＬＫ遺伝子が下流のシグナル通路に与える影響を効果的に減少させることができ、したがって腫瘍細胞の侵入と増殖などに影響を与え、最終的に腫瘍細胞の増殖に影響を与え、抗腫瘍効果を発揮することができる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用を提供する。本発明の縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）に対して、強い阻害効果を有し、一代の新しい効率的な未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤である。
【０００８】
本発明は、一般式Ｉに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグを提供し、
【０００９】
【化１】
2018513219.tif 000003
【００１０】
ここで、
Ｘは、ＣＨ、ＳまたはＮＲ４から選ばれ、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４から選ばれ、
Ｕは、化学結合またはＣＨであり、
Ｖは、化学結合または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｗは、ＮまたはＣから選ばれ、
環Ａは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、
環Ｂは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、
Ｒ１は、水素原子（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ）、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、アルキル基（ａｌｋｙｌ）、スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ）、アミド基（ａｍｉｄｏ）またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）、または隣接する二つのＲ１と、それらと隣接するＡ環の２つの原子から共同に形成される一つの５−７員の炭素複素環であり、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、酸素および/または窒素であり、ヘテロ原子の数は、１−４個であり、含有１−６個の炭素原子を含み、
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）であり、
Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのＲ３及び、それらと隣接するＢ環の炭素原子と一緒に形成される一つの５−７員のヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子がは酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、２−６個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲンまたはアルキル基から選ばれ、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２である。
【００１１】
環Ａにおいて、前記芳香族環は、好ましくはＣ６−１０の芳香族環であり、より好ましくはベンゼン環である。前記ヘテロ環は、好ましくはヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個であり、２−５個の炭素原子を含むヘテロ環であり、より好ましくはヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−３個の炭素原子を含むヘテロ環であり、最も好ましくはピラゾール環（ｐｙｒａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ）またはトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）である。
【００１２】
環Ｂにおいて、前記芳香族環は、好ましくはＣ６−１０の芳香族環であり、より好ましくはベンゼン環である。前記ヘテロ環は、好ましくはヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個であり、２−５個の炭素原子を含むヘテロ環であり、より好ましくはヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−３個の炭素原子を含むヘテロ環であり、最も好ましくはピラゾール環である。
【００１３】
Ｒ１において、前記ハロゲンは、好ましくはフッ素または塩素である。前記アルキル基は、好ましくはＣ１−４のアルキル基である。前記スルホニル基は、好ましくはＣ１−４のスルホニル基であり、より好ましくはメチルスルホニル基（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）である。前記アルコキシ基は、好ましくはＣ１−４のアルコキシ基である。前記ヘテロアリール基は、好ましくはヘテロ原子がは窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個であり、２−５個の炭素原子を含むヘテロアリール基であり、より好ましくはピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）である。前記炭素複素環は、好ましくはヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−５個の炭素原子を含み、より好ましくはヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、３−５個の炭素原子を含む。
【００１４】
Ｒ１において、前記ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ホルミル基、アミノ基、スルホニル基またはヘテロアリール基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数ハロゲン、Ｃ１−１０のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルコキシ基、
Ｃ１−４のスルホニル基及びヘテロ原子は、酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、３−８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基に置換されることができる。ここで、前記ハロゲンは、好ましくはフッ素であり、前記Ｃ１−１０のアルキル基は、好ましくはＣ１−４のアルキル基であり、前記Ｃ１−１０のアルコキシ基は、好ましくはＣ１−４のアルコキシ基であり、前記Ｃ１−４のスルホニル基は、好ましくはメチルスルホニル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、好ましくはヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、４−６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはモルホリニル基である。前記炭素複素環は、さらに一つまたは複数のＣ１−４のアルキル基に置換される。
【００１５】
Ｒ２において、前記アルキル基は、好ましくはＣ１−４のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、好ましくはＣ１−４のアルコキシ基であり、前記アミド基は、好ましくはホルムアミド基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、好ましくはヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、３−８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはヘテロ原子が窒素であり、ヘテロ原子の数が１−２個であり、４−６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、最も好ましくはピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）である。ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、さらに一つまたは複数のヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アシル基などのグループに置換される。
【００１６】
Ｒ３において、前記アルキル基は、好ましくはＣ１−４のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、好ましくはＣ１−４のアルコキシ基であり、前記ヘテロシクリル基は、好ましくはヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が１−２個であり、２−４個の炭素原子を含むヘテロシクリル基である。
【００１７】
Ｒ３において、前記ヒドロキシ基、アルキル基またはアルコキシ基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数のハロゲン（好ましくはフッ素）、Ｃ１−４のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−４のアルコキシ基、Ｃ１−４のスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル基）及びアミド基などのグループに置換されることができ、前記ヘテロシクリル基はさらに一つまたは複数のＣ１−４のアルキル基に置換されることができる。
【００１８】
Ｒ４において、前記ハロゲンは、好ましくはフッ素であり、前記アルキル基は、好ましくはＣ１−４のアルキル基である。
前記Ｒ１は、好ましくは
【００１９】
【化２】
2018513219.tif 000004
【００２０】
メチル基、
【００２１】
【化３】
2018513219.tif 000005
【００２２】
、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ）、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素、
【００２３】
【化４】
2018513219.tif 000006
【００２４】
である。
前記Ｒ２は、好ましくは
【００２５】
【化５】
2018513219.tif 000007
【００２６】
である。
前記Ｒ３は、好ましくはメトキシ基、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、メチル基、
【００２７】
【化６】
2018513219.tif 000008
【００２８】
イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、
【００２９】
【化７】
2018513219.tif 000009
【００３０】
である。
前記Ｒ４は、好ましくはメチル基またはフッ素である。
前記
【００３１】
【化８】
2018513219.tif 000010
【００３２】
は、好ましくは
【００３３】
【化９】
2018513219.tif 000011
【００３４】
である。
前記
【００３５】
【化１０】
2018513219.tif 000012
【００３６】
は、好ましくは
【００３７】
【化１１】
2018513219.tif 000013
【００３８】
である。
前記縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは一般式ＩＩ−１または或ＩＩ−２に示されるようであり、
【００３９】
【化１２】
2018513219.tif 000014
【００４０】
【化１３】
2018513219.tif 000015
【００４１】
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、ｎ及びｍの定義は、すべて上述したようである。
前記一般式ＩＩ−１に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは一般式ＩＩＩ−１−１またはＩＩＩ−１−２に示されるようであり、
【００４２】
【化１４】
2018513219.tif 000016
【００４３】
【化１５】
2018513219.tif 000017
【００４４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍの定義は、すべて上述したようである。
前記一般式ＩＩ−２に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは一般式ＩＩＩ−２−１またはＩＩＩ−２−２に示されるようであり、
【００４５】
【化１６】
2018513219.tif 000018
【００４６】
【化１７】
2018513219.tif 000019
【００４７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、ｎ及びｍの定義は、すべて上述したようである。
本発明中の前記一般式Ｉに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、好ましくは下記いずれかの化合物である。
【００４８】
【化１８】
2018513219.tif 000020
【００４９】
2018513219.tif 000021
【００５０】
2018513219.tif 000022
【００５１】
本発明において、前記縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、ラセミ体であり、または光学活性を有することができる。
本発明は、さらに前記一般式Ｉに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法を提供し、それは市販から獲得される原料を使用することができ、既知の方法を介して合成することができ、好ましくは、溶媒において、パラジウム
を含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ａに示される化合物と一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物に下記に示されるカップリング反応を行い、また脱保護反応を行うことで一般式Ｉに示される化合物を製造する段階を含み、
【００５２】
【化１９】
2018513219.tif 000023
【００５３】
一般式Ｉ−ａ、一般式Ｉ−ｂと一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｎ及びｍの定義は、すべて上述したようであり、Ｒ７は、ｂｏｃが保護するＲ２である。
【００５４】
前記カップリング反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
前記カップリング反応にさらにアルカリを加えることができる。前記アルカリは、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩であり、より好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。前記アルカリと化合物Ｉ−ａのモル比は、好ましくは１：１〜５：１である。
【００５５】
前記溶媒は、好ましくは有機溶媒及び/または水である。前記有機溶媒は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の有機溶媒であることができ、好ましくは１,４−ジオキサン（１,４−ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、１,２−ジメトキシエタン（１,２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の中の一種または多種であり、より好ましくは１,４−ジオキサンである。前記有機溶媒と前記一般式Ｉ−ａに示される化合物の体積対質量比は、好ましくは１０ｍＬ/ｇ〜１１０ｍＬ/ｇである。前記水の添加量は、好ましくは有機溶媒の体積の１−１００％である。
【００５６】
前記パラジウムを含む触媒は、当該分野におけるこのようなカップリング反応中に慣用のパラジウムを含む触媒であることができ、好ましくはトリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（Ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ ｉｎｄｅｎｅ ａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ）及び[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（[１,１'−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ]ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）の中の一種または多種である。前記パラジウムを含む触媒と前記一般式Ｉ−ａに示される化合物のモル比は、好ましくは（０.００５：１）−（０.５：１）であり、より好ましくは（０.０１：１）−（０.１０：１）である。
【００５７】
前記カップリング反応において、一般式Ｉ−ａに示される化合物と一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物のモル比は、好ましくは（０.５：１）−（２：１）であり、より好ましくは（０.９：１）−（１.５：１）である。
【００５８】
前記カップリング反応の温度は、好ましくは５０℃−１５０℃であり、より好ましくは９０℃〜１２０℃である。
前記カップリング反応のプロセスは、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングことができ、通常一般式Ｉ−ａに示される化合物の消える時を反応の終点とする。
【００５９】
前記カップリング反応が終わるとき、後処理によってさらに生成物を精製されることができ、好ましくは再結晶化、シリカゲル薄層クロマトグラフィー調製プレート精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高性能液相調製精製の中の一種または多種の段階を含む。
【００６０】
前記脱保護反応は、当該分野における慣用の脱保護反応であることができる。
一部の一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物は、下記の方法から製造されることができ、
溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ｅに示される化合物と一般式Ｉ−ｆに示される化合物に下記に示されるカップリング反応を行い、また還元反応を行うことで一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物を製造し、
【００６１】
【化２０】
2018513219.tif 000024
【００６２】
ここで、Ｒ５はハロゲンであり、好ましくはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ６はホウ酸またはホウ酸塩であり、一般式Ｉ−ｂ’、一般式Ｉ−ｅ及び一般式Ｉ−ｆにおいて、Ｂ、Ｒ３、Ｖ及びｍの定義は、すべて上述したようであり、Ｒ７は、ｂｏｃが保護するＲ２である。
【００６３】
一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応にさらにアルカリを加えることができる。前記アルカリは、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩であり、より好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。前記アルカリと化合物Ｉ−ｅのモル比は、好ましくは１：１〜５：１である。
【００６４】
在一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
【００６５】
一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記溶媒は、好ましくは有機溶媒及び/または水である。前記有機溶媒は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の有機溶媒であることができ、好ましくは１,４−ジオキサン、トルエン、１,２−ジメトキシエタン及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中の一種または多種であり、より好ましくは１,４−ジオキサンである。前記有機溶媒と前記一般式Ｉ−ｅに示される化合物の体積対質量比は、好ましくは５ｍＬ/ｇ〜１００ｍＬ/ｇである。前記水の添加量は、好ましくは有機溶媒の体積の１−１００％である。
【００６６】
一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記パラジウムを含む触媒は、このようなカップリング反応のための慣用のパラジウムを含む触媒であることができ、好ましくはトリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び[１,１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドの中の一種または多種である。前記パラジウムを含む触媒と前記一般式Ｉ−ｅに示される化合物のモル比は、好ましくは（０.００５：１）−（０.５：１）であり、より好ましくは（０.０１：１）−（０.１０：１）である。
【００６７】
一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応において、一般式Ｉ−ｅに示される化合物と一般式Ｉ−ｆに示される化合物のモル比は、好ましくは（０.５：１）−（２：１）であり、より好ましくは（０.９：１）−（１.５：１）である。
【００６８】
一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応の温度は、好ましくは５０℃−１５０℃である。
一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応のプロセスは、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングことができ、通常一般式Ｉ−ｅに示される化合物の消える時を反応の終点とする。
【００６９】
一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応が終わるとき、後処理によってさらに生成物を精製されることができる。前記後処理は、好ましくは再結晶化、シリカゲル薄層クロマトグラフィー調製プレート精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高性能液相調製精製の中の一種または多種の段階を含む。
【００７０】
在一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物の製造方法において、前記還元反応は、当該分野における慣用の還元反応であり、ニトロ還元、不飽和オレフィン還元、アミノ基還元またはベンジル還元反応などを含む。
【００７１】
前記カップリング反応において、一般式Ｉ−ａに示される化合物は、下記の方法から製造されることができ、溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ｃに示される化合物と一般式Ｉ−ｄに示される化合物に下記に示されるカップリング反応を行うことで一般式Ｉ−ａ化合物を製造し、
【００７２】
【化２１】
2018513219.tif 000025
【００７３】
ここで、Ｒ５は、ハロゲンであり、好ましくはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ６は、ホウ酸またはホウ酸塩である。一般式Ｉ−ａ、一般式Ｉ−ｃ及び一般式Ｉ−ｄにおいて、Ａ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ及びｎの定義は、すべて上述したようである。
【００７４】
一般式Ｉ−ａ化合物の製造方法において、前記カップリング反応にさらにアルカリを加えることができる。前記アルカリは、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩であり、より好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。前記アルカリと化合物Ｉ−ｃのモル比は、好ましくは１.０：１〜５：１である。
【００７５】
一般式Ｉ−ａ化合物の製造方法において、前記溶媒は、好ましくは有機溶媒及び/または水である。前記有機溶媒は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の有機溶媒であることができ、好ましくは１,４−ジオキサン、トルエン、１,２−ジメトキシエタン及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中の一種または多種であり、より好ましくは１,４−ジオキサンである。前記有機溶媒と前記一般式Ｉ−ｃに示される化合物の体積対質量比は、好ましくは５ｍＬ/ｇ〜１００ｍＬ/ｇである。前記水の添加量は、好ましくは有機溶媒の体積の１−１００％である。
【００７６】
一般式Ｉ−ａ化合物の製造方法において、前記パラジウムを含む触媒はこのようなカップリング反応の慣用のパラジウムを含む触媒であり、好ましくはトリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドの中の一種または多種である。前記パラジウムを含む触媒と前記一般式Ｉ−ｃに示される化合物のモル比は、好ましくは（０.００５：１）−（０.５：１）であり、より好ましくは（０.０１：１）−（０.１０：１）である。
【００７７】
一般式Ｉ−ａ化合物の製造方法において、一般式Ｉ−ｄに示される化合物と一般式Ｉ−ｃに示される化合物のモル比は、好ましくは（０.５：１）−（２：１）であり、より好ましくは（０.９：１）−（１.５：１）である。
【００７８】
一般式Ｉ−ａ化合物の製造方法において、前記カップリング反応の温度は、好ましくは５０℃−１５０℃であり、より好ましくは９０℃−１１０℃である。
一般式Ｉ−ａ化合物の製造方法において、前記カップリング反応のプロセスは、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングすることができ、通常一般式Ｉ−ｃに示される化合物の消える時を反応の終点とする。
【００７９】
一般式Ｉ−ａ化合物の製造方法において、前記カップリング反応が終わるとき、後処理によってさらに生成物を精製されることができる。前記後処理は、好ましくは再結晶化、シリカゲル薄層クロマトグラフィー調製プレート精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高性能液相調製精製の中の一種または多種の段階を含む。
【００８０】
本発明は、さらに一般式Ｉ−ａに示される化合物を提供し、
【００８１】
【化２２】
2018513219.tif 000026
【００８２】
ここで、Ａ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ和ｎの定義は、すべて上述したようである。
前記一般式Ｉ−ａに示される化合物は、好ましくは下記いずれかの化合物である
【００８３】
【化２３】
2018513219.tif 000027
【００８４】
2018513219.tif 000028
【００８５】
本発明は、さらに前記一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法を提供し、その段階と反応条件はすべて上記と同じである。
本発明は、さらに前記縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグが、癌及び/または未分化リンパ腫キナーゼに起因する関連疾患の予防、緩和及び/または治療のための薬物の製造においての応用を提供する。
【００８６】
前記癌は、通常肺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血液癌、骨癌などを含む。
前記未分化リンパ腫キナーゼに起因する関連疾患には、通常腫瘍または精神障害が含まれる。
【００８７】
本発明は、さらに薬学的組成物を提供し、有効量の前記一般式Ｉに示されるような縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体及びプロドラッグの中の一種または多種、及び薬学的に許容される運搬体及び/または希釈剤を含む。
【００８８】
本発明において、治療の目的に応じて、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤及び注射剤（溶液及び懸濁剤）などの種々の投与単位剤形に製造されることができ、好ましくは液剤、懸濁液、乳剤、坐剤及び注射液（溶液及び懸濁液）である。
【００８９】
錠剤の形態の薬学的組成物を形成するために、当該分野において公知されて、広く使用されているいずれかの賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及び珪酸などの運搬体、水、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、プロパノール（ｐｒｏｐａｎｏｌ）、一般的なシロップ（ｓｙｒｕｐ）、グルコース溶液（ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏ）、デンプン溶液、ゼラチン溶液（ｇｅｌａｔｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）及びリン酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）などの接着剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末及び昆布粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ステアリン酸モノグリセリド（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、デンプン及び乳糖などの崩壊剤、崩壊阻害剤、例えば、砂糖、グリセリルトリステアレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉｓｔｅａｒａｔｅ）、ヤシ油及び水素化油、四級アンモニウム水酸化物（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）及びドデシル硫酸ナトリウムなどの吸着促進剤、グリセロール、デンプンなどの湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイド状ケイ酸などの吸着剤、及び純粋なタルク、ステアリン酸塩（ｓｔｅａｒａｔｅ）、ホウ酸粉末及びポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの潤滑剤などである。また必要に応じて通常のコーティング材料を、糖衣錠、被覆フィルム錠剤、ケーシング錠剤、被覆錠剤、二層錠剤および多層錠剤に製造することができる。
【００９０】
丸剤の形態の薬学的組成物を形成するために、当該技術分野において既知で、広く使用されているいずれかの賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリン及びタルクなどの運搬体、ガムアカシア粉末（ｇｕｍ ａｃａｃ
ｉａ ｐｏｗｄｅｒ）、トラガカント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ ｐｏｗｄｅｒ）、ゼラチン及びエタノールなどの接着剤、寒天および昆布粉末などの崩壊剤である。
【００９１】
坐剤の形態の薬学的組成物を形成するために、当該技術分野において公知されて、広く使用されているいずれかの賦形剤を使用することができる。例えば、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成グリセリドなどである。
【００９２】
注射剤の形態の薬学的組成物を製造するために、溶液または懸濁液を滅菌して（好ましくは、適切な量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールなどを添加し）、血液と等張圧力を有する注射剤を製造する。注射剤を製造する際、当該技術分野における慣用の適切なキャリアを使用することもできる。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、エトキシル化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリオキシル化イソステアリルアルコール（ｐｏｌｙｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）及びポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）などである。また、通常の可溶化剤、緩衝剤及び鎮痛剤を添加することもできる。
【００９３】
前記薬学的組成物において、前記希釈剤は、当該技術分野において慣用の希釈剤であり得る。
薬学的組成物は、経口形態であっても、滅菌した注射水溶液の形態であってもよく、当該技術分野においていずれかの公知されいる薬学的組成物の製造方法によって、経口または注射組成物を製造することができる。
【００９４】
前記薬学的組成物は、単独で使用することができ、また一種または多種のほかの抗腫瘍活性を有する薬物と組み合わせて使用することもできる。
他に示されない限り、本発明に現れる以下の用語は以下の意味を有する。
【００９５】
ここで使用される「アルキル基」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む）は、１〜２０個の炭素原子と直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは１〜１０個の炭素原子を意味し、より好ましくは１〜８個の炭素原子を意味し、例えば、メチル基、エチル基、Ｎ−プロピル基（Ｎ−ｐｒｏｐｙｌ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、Ｎ−ブチル基（Ｎ−ｂｕｔｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）、イソプロピル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ）、ヘキシル基（ｈｅｘｙｌ）、ヘプチル基（ｈｅｐｔｙｌ）、オクチル基（ｏｃｔｙｌ）、ノニル基（ｎｏｎｙｌ）、デシル基（ｄｅｃｙｌ）、４,４−ジメルシルペンチル基（４,４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、２,２,４−トリメチルペンチル基（２,２,４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、ウンデシル基（ｕｎｄｅｃｙｌ）、ドデシル基（ｄｏｄｅｃｙｌ）及びそれらの種々の異性体などである。
【００９６】
用語「シクロアルキル基」（単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む）は、飽和または一部不飽和（１または２個の二重結合を含む）の１〜３個の環を含む環状炭化水素グループを含み、モノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基を含み、３〜２０個の環が形成できる炭素を含み、好ましくは、例えば、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロブチル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）、シクロオクチル（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ）、シクロデカン（ｃｙｃｌｏｄｅｃａｎｅ）及びシクロドデシル（ｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃｙｌ）、シクロヘキセニル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）などの３〜１０個の炭素を含む。
【００９７】
用語「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合する前記炭素原子の数を有する環状または非環式アルキル基を意味する。したがって、「アルコキシ基」は、上記のアルキル基およびシクロアルキル基の定義を含む。
【００９８】
ここで使用される用語である「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンを意味する。
ここで使用される用語である「ヒドロキシ基」とは、
【００９９】
【化２４】
2018513219.tif 000029
【０１００】
を意味する。
ここで使用される用語である「アミノ基」とは、
【０１０１】
【化２５】
2018513219.tif 000030
【０１０２】
を意味する。
ここで使用される用語である「スルホニル基」とは、
【０１０３】
【化２６】
2018513219.tif 000031
【０１０４】
を意味し、その一端は親に結合し、他端は他の慣用の置換基に結合し、通常アルキル基などの、例えばメタンスルホニル基を含む。
ここで使用される用語である「アシル基」とは、
【０１０５】
【化２７】
2018513219.tif 000032
【０１０６】
を意味し、有機または無機の酸素酸からヒドロキシル基を除去した後、残りの一価の原子団を指し、その一端は親と結合し、他端は他の慣用の置換基と結合することができ、通常アルキル基などの、例えばホルミル基を含む。
【０１０７】
ここで使用される用語である「アミド基」とは、
【０１０８】
【化２８】
2018513219.tif 000033
【０１０９】
を意味する。
ここで使用される用語である「ヘテロアリール基」とは、各環において、７個までの原子の安定な単環式または二環式環を意味し、ここで、少なくとも一つの環は芳香環であり、１〜４個のＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む。この定義範囲内のヘテロアリール基としては、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、カルバゾリル基（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、シンノリニル基（ｃｉｎｎａｐｈｔｈｙｌ）、キノキサリニル基（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イソキノリル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニ基ル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、テトラヒドロキノリン基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）を含むが、これに限定されない。下記複素環の定義のように、「ヘテロアリール基」は、またいずれかの窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体を含むと理解されることもできる。ここで、ヘテロアリール基置換基は、二環式置換基であり、また一つの環は、非芳香族環であり、またはヘテロ原子を含まない場合、芳香族環または環を含むヘテロ原子によって結合されると理解される。
【０１１０】
ここで使用される用語である「炭素複素環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０元芳香族または非芳香族複素環を意味し、二環グループを含む。したがって、「ヘテロシクリル基」は、前記ヘテロアリール基及びそのジヒドロまたはテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル基」のほかの実例は、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾフラザニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｚｙｌ）、ベンゾピラゾリル基（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、カルバゾリル基（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、カルボリニル基（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル基（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フラニル基（ｆｕｒａｎｙｌ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、インドリニル基（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル基（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、イソベンゾフラニル基（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、イソフェニルインデニル基（ｉｓｏｐｈｅｎｙｌｉｎｄｅｎｙｌ）、イソキノリル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソチアゾリル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ナフタレンピリミジニル基（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリン（ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、イソキサゾリン（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、オキシシクロブチル基（ｏｘｙｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、ピラニル基（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリジルピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリジニル基（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）基、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、キナゾリニル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル基（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、テトラゾロピリジル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ）、トリアゾリル基（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、
アゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ）、１,４−ジオキサニル（１,４−ｄｉｏｘａｎｙｌ）、ヘキサヒドロアゼピン（ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｚｅｐｉｎｅ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、チオモルホリニル基（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ジヒドロベンゾチアジル基（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｙｌ）、ジヒドロベンゾフラニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロベンゾチエニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロベンゾオキサゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロフラニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロイミダゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、インドリニル基（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、ジヒドロイソキサゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロイソチアゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロオキサジアゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏ ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロオキサゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロピラジニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロピリジル基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ）、ジヒドロピリミジニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロピロール基（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｅ  ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロキノリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、ジヒドロテトラゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏ ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロチアジアゾリル基（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロチアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロチエニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロトリアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏ ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、二水素窒素複素環式ブチル基（ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｔｒｏｇｅｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｂｕｔｙｌ）、メチレンジオキシベンゾイル基（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ）、テトラヒドロフラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）と、トラヒドロチエニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）及びそれらのＮ−オキシドを含むが、これに限定されない。
【０１１１】
ここで使用される用語である「ヘテロシクロアルキル基」とは、ここで単独的に、または別のグループの一部として使用される場合、１−４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び/または硫黄）を含む、４〜１２員の飽和または一部の不飽和環を意味する。なお、いずれかのヘテロシクロアルキル基環は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基環に縮合されることができる。
【０１１２】
ここで使用される用語である「芳香族環」とは、各環に７個までの原子を有するいずれかの安定した単環式または二環式の炭素環を意味し、ここで少なくとも１個の環は芳香族環である。前記芳香族環単位の実例は、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ）、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフチル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）、インダニル基（ｉｎｄａｎｙｌ）、ビフェニル基（ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、フェナントリル基（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ）、アントリル基（ａｎｔｈｒｙｌ）またはアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。アリール置換基は、二環式置換基であり、ここで１つの環は、非芳香環である場合、「芳香族環」によって結合が行われると理解されることができる。
【０１１３】
ここで使用される用語である「ヘテロ芳香環」とは、各環に７個までの原子を有する安定した単環式または二環式を意味し、ここで少なくとも１個の環は芳香族環であり、１〜４個のＯ、Ｎ、及びＳから選ばれるヘテロ環を含むこの定義範囲内のヘテロアリール基としては、アクリジン（ａｃｒｉｄｉｎｅ）、カルバゾール（ｃａｒｂａｚｏｌｅ）、シンノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ）、キノキサリン（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）、イミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピラゾール（ｐｙｒａｚｏｌｅ）、ピロール（ｐｙｒｒｏｌｅ）、インドール（ｉｎｄｏｌｅ）、インドリン（ｉｎｄｏｌｉｎｅ）、ベンゾトリアゾ
ール（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、ベンズイミダゾール（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、フラン（ｆｕｒａｎ）、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、イソチアゾール（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ベンゾチオフェン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、ベンゾチアゾール（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ベンゾピラゾール（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｚｏｌｅ）、ベンゾピラゾール（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｚｏｌｅ）、キノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、イソフェニルインデン（ｉｓｏｐｈｅｎｙｌｉｎｄｅｎｅ）、イソキノリン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、オキサゾール（ｏｘａｚｏｌｅ）、オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、ピロール（ｐｙｒｒｏｌｅ）、テトラゾール（ｔｅｔｒａｚｏｌｅ）、チアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）、チアゾール（ｔｈｉａｚｏｌｅ）、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、トリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）、キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）、テトラヒドロキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、ジヒドロベンズイミダゾール（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ジヒドロベンゾフラン（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）、ジヒドロベンゾオキサゾール（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ）、ジヒドロキノリン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）を含むが、これに限定されない。下記複素環の定義のように、「ヘテロ芳香環」は、またいずれかの窒素含有ヘテロ環のＮ−オキシド誘導体を含むと理解されることもできる。ここで、ヘテロアリール基置換基は、二環式置換基であり、また一つの環は、非芳香族環であり、またはヘテロ原子を含まない場合、芳香族環または環を含むヘテロ原子によって結合されると理解される。
【０１１４】
ここで使用される用語である「治療のための有効量」とは、被験者に投与する場合に、本明細書に記載の疾患または病症の治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療のための有効量」を構成する化合物の量は、化合物、病症及びその重症度、ならびに治療される被験者の年齢によって変化するが、当業者は従来の方法で決定することができる。
【０１１５】
本明細書で使用されているように、具体的な塩、薬学的組成物、組成物、賦形剤等の「薬学的に許容される」ことを提出する場合は、その塩、薬学的組成物、組成物、賦形剤等が一般的に無毒で、安全であることを意味し、また被験者に用いられることに適合し、哺乳類動物である被験者が好ましく、人間被験者がより好ましい。
【０１１６】
ここで使用される用語である「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸式クエン酸塩、酒石酸塩、油酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サリチル酸塩、ぎ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びピペリネート（即ち、１−１−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）である）を含むが、これに限定されない。
【０１１７】
ここで使用される用語である「プロドラッグ」とは、生物学的な反応性官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的な条件の下で（体外または体内）、生物学的な反応性官能基は化合物から切断されたり、他の方法で反応したりすることで前記化合物を獲得することができる。通常に、プロドラッグは、活性がなく、または活性が少なくとも化合物自身より低くて、前記化合物を、生物学的な反応性官能基から切断させた後にこそ、その活性を発揮することができる。生物学的な反応性官能基は、生物的な条件の下で、加水分解または酸化することで、前記化合物を提供することができる。例えば、プロドラッグは、生物的加水分解のグループを含むことができる。生物的加水分解できるグループの実例は、
生物的加水分解できるリン酸塩、生物的加水分解できるエステル、生物的加水分解できるアミド、生物的加水分解できる炭酸エステル、生物的加水分解できるカルバメート及び生物的加水分解できる尿素を含むが、これに限定されない。
【０１１８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心（「立体異性体」）を含むことができる。本明細書で使用される用語である「立体異性体」とは、シス−トランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー及びジアステレオマーを意味する。これらの立体異性体は、不斉合成またはキラル分離法（例えば、分離、結晶化、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）によって製造することができる。これらの立体異性体は、またエナンチオマーまたはラセミ混合物と、適切なキラル化合物と反応するジアステレオマーから誘導され、次いで結晶化またはいずれかの他の適切な従来の方法によって得ることができる。
【０１１９】
本明細書で使用されるように、用語「被験者」とは、本発明の実施例によると、間もなく、またはすでに当該化合物または組成物の投与を受ける何れかの動物を意味し、哺乳類動物が好ましく、ヒトが最も好ましい。本明細書で使用されるように、用語「哺乳類動物」は、何れかの哺乳類動物を含む。哺乳類動物の実例としては、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等を含むが、これに限定されなく、ヒトが最も好ましい。
【０１２０】
一実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症またはその少なくとも一つの識別可能な症状の改善、予防または逆転を意味する。別の実施例において、「治療」または「治療中」とは、治療中の疾患または病症の少なくとも一つの測定可能な体のパラメータの改善、予防または逆転が、哺乳類動物に前記疾患または病症を識別されていないかも知れないことを意味する。しかし、別の実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症の発症の遅延であったり、または身体上の識別可能な症状等の安定化であったり、または生理学上の体のパラメータ等の安定化であったり、または両方ともあることを意味する。別の実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症の発症の遅延を意味する。
【０１２１】
ある実施例において、本発明の化合物を予防措置投与とする。本明細書で使用されているように、「予防」または「予防中」とは、所与の疾患または状態を得るリスクを低減することを意味する。実施例の好ましい態様において、特定化合物を、例えば、癌症または自己免疫疾患家族病歴または傾向を有する被験者に予防措置として投与する。
【０１２２】
本技術分野の常識を違反することがない基で、前記各好ましい条件は、任意に組み合わせることができて、本発明の各好ましい実例を得る。
本発明で使用される試薬と原料は、すべて市販から獲得することができる。
【０１２３】
本発明のポジティブな進歩効果は、本発明の縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）に対して、明らかな阻害効果を有し、癌など関連疾患を効果的に軽減または治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
以下には、本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明は記載された実施例の範囲に限定されない。下記実施例において、具体的な条件の実現方法を特定せず、従来の方法及び条件に従って、または製品仕様に従って選択される。
【０１２５】
製造された本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）またはマススペクトル（ＭＳ）から確定でき、当該核磁気共鳴、マススペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−
５００装置によって得られ、重水素化されたジメチルスルホキシド（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、重水素化されたクロロホルム（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）及び重水素化されたメタノール（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｍｅｔｈａｎｏｌ）などは溶媒であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）は内部標準である。マススペクトルは、液体クロマトグラフィー−マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０によって獲得され、ＥＳＩイオン源を使用する。
【０１２６】
マイクロ波反応は、米国ＣＥＭ社から生産されたＥｘｐｌｏｒｅｒ自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚであり、連続マイクロ波出力電力は３００Ｗである。
【０１２７】
高性能液相製造に使用される装置はＧｉｌｓｏｎ ２８１であり、使用される製造カラムはＸｂｒｉｄｇｅ, ２１.２×２５０ｍｍ  Ｃ１８, １０μｍである。
実施例１
Ｎ−[２−（２−{[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]アミノ}チオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−７−イル）フェニル−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（Ｎ−[２−（２−{[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]ａｍｉｎｏ}ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（化合物１）
【０１２８】
【化２９】
2018513219.tif 000034
【０１２９】
化合物１−ｉの合成
７−ブロモ−２,４−ジクロロチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン（７−ｂｒｏｍｏ−２,４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（４.０ｇ、１４.１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（６０ｍＬ）と、エタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（２.７ｇ, ７１.０５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温まで昇温し、続いて１時間攪拌し、その後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を加える。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて黄色の固体１−ｉ（２.５ｇ、収率：７１％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２５１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１−ｈの合成
化合物１−ｉ（５００ｍｇ，２.０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解
させ、活性二酸化マンガン（２７０ｍｇ，３.０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５ｍＬ×４）で洗浄する。合わされた濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体１−ｈ（４３０ｍｇ、収率：８６％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２４９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１−ｇの合成
４−ニトロクロロベンゼン（４−ｎｉｔｒｏｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（４.９ｇ,２５.９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）（８.０ｇ，２５.９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８.２８ｇ，６０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.５ｇ，１.３ｍｍｏｌ）を、溶于ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガス除去し、その後８０℃で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄する。合わされた有機相は、順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体１−ｇ（８.５ｇ、収率：９７％）を獲得する。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.８７ （ｄ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０１ （ｍ, ２Ｈ）, ６.１７ （ｓ, １Ｈ）, ４.１２ （ｍ, ２Ｈ）, ３.９８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５３ （ｍ, ２Ｈ）, １.５０ （ｓ, ９Ｈ） ｐｐｍ
化合物１−ｆの合成
化合物１−ｇ（６.６８ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１.２ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）で溶解させる。反応液を水素ガスで三回置換させ、その後４０℃の温度で、３時間水素化させる。反応液をろ過し、パラジウム炭素を除去させ、濾液を減圧濃縮させて、ピンクの固体１−ｆ（６.７ｇ、収率：１００％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２８１[Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物１−ｅの合成
２−ブロモアニリン（２−ｂｒｏｍｏａｎｉｌｉｎｅ）（１０.０ｇ, ５８.５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル（１０.０ｇ, ８７.７ｍｍｏｌ）を点滴して入れる。反応液を室温まで昇温させ、続いて３０分間攪拌し、その後減圧乾燥し、残留物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で溶解し、水（２５０ｍＬ）で希釈する。分離された有機相を１Ｍの塩酸水溶液で、ｐＨ＝７まで調節する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体１−ｅ（１４ｇ、収率：９６％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２５０[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１−ｄの合成
化合物１−ｅ（５.０ｇ, ２０.０８ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解させ、無水カルバメートカリオム（４.２ｇ, ３０.１２ｍｍｏｌ）を加え、緩やかにヨードメタン（ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（４.３ｇ, ３０.１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ過ケークをアセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させる。残留物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の固体１−ｄ（３.１ｇ、収率：５９％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２６４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１−ｃの合成
化合物１−ｄ（４.０ｇ, １５.２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ）（５.６ｇ, ２２.０５ｍｍｏｌ）と、無水酢酸カリウム（４.５ｇ, ４５.９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）に懸濁させ、その後[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１.２ｇ, １.５２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後８０℃の温度で、１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、淡黄色の油状物１−ｃ（３.４ｇ、収率：７２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３１２[Ｍ＋Ｈ]＋。化合物１−ｂの合成
化合物１−ｃ（１.０５ｇ, ３.３８ｍｍｏｌ）、化合物１−ｈ（８４０ｍｇ, ３.３８ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（３１６ｍｇ, ０.３８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１.０５ｇ, ９.９２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１１ｍＬ）と水（１１ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後９０℃の温度で、３０分間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、まだジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）して、淡褐色の固体１−ｂ（６１０ｍｇ、収率：５１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３５４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１−ａの合成
化合物１−ｂ（１８０ｍｇ, ０.５１ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（２１４ｍｇ, ０.７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８９ｍｇ, ０.８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９５ｍｇ, １.５２ｍｍｏｌ）及び４,５−ビス−ジフェニルホスフィン−９,９−ジメチルキサンテン（４,５−ｂｉｓ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ−９,９−ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｅ）（５４５ｍｇ, ０.９５ｍｍｏｌ）を、溶于ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後１１０℃の温度で、１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物をシリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体１−ａ（１０２ｍｇ、収率：３３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６２４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１の合成
化合物１−ａ（１０２ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を室温で、１６時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させさせ、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で、ｐＨ値を１０まで調節し、水相は、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和塩水（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物は、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３０％ −６０％）して、淡黄色の固体１（３５ｍｇ、収率：４１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５２４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：７.８８ （ｓ, １Ｈ）, ７.６９ （ｓ, １Ｈ）, ７.２８−７.４３ （ｍ, １Ｈ）, ４.３１−４.３９ （ｍ, １Ｈ）, ３.８１ （ｓ, ２Ｈ）, ３.６４（ｓ, ２Ｈ）, ３.２０−３.２４ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７６−２
.８６ （ｍ, ６Ｈ）, ２.１１−２.１４ （ｍ, ２Ｈ）, １.９２−１.９９ （ｍ, ２Ｈ）
ｐｐｍ
実施例２
Ｎ−[２−（２−{[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]アミノ}−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−７−イル）フェニル−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（Ｎ−[２−（２−{[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]ａｍｉｎｏ}−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（化合物２）
【０１３２】
【化３０】
2018513219.tif 000035
【０１３３】
化合物２−ｄの合成
７−ブロモ−２,４−ジクロロ−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン（７−ｂｒｏｍｏ−２,４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（５.０ｇ, １６.８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（３.１９ｇ, ８４.５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温まで昇温させ、続いて３時間攪拌し、その後水（５００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出する。合わされた有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の液体２−ｄ（４ｇ、収率：９０％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２６５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２−ｃの合成
化合物２−ｄ（４.０ｇ, １５.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、活性二酸化マンガン（６.６ｇ, ７５.８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×５）で洗浄する。合わされた濾液を、減圧濃縮させて、黄色の固体２−ｃ（３.８ｇ、収率：９６％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２６３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２−ｂの合成
化合物２−ｃ（４００ｍｇ,１.５３ｍｍｏｌ）、化合物１−ｈ（４７４ｍｇ, １.５３ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１３２ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（４８６ｍｇ, ４.５８ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガ
スで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後９０℃の温度で、３０分間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１：１）して、黄色の固体２−ｂ（１７０ｍｇ、収率：３１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２−ａの合成
化合物２−ｂ（１５０ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（１８８ｍｇ, ０.６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５０ｍｇ, ０.６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０５ｍｇ, １.２４ｍｍｏｌ）和４,５−ビス−ジフェニルホスフィン−９,９−ジメチルキサンテン（４８０ｍｇ, ０.８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後１１０℃の温度で４０分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（酢酸エチルは展開溶媒である）して、淡黄色の固体２−ａ（７５ｍｇ、収率：２８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２の合成
化合物２−ａ（５０ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝４０％− ７０％）して、淡黄色の固体２（１５ｍｇ、収率：３６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７８ （ｓ, １Ｈ）, ８.２１（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４６−７.５６ （ｍ,
３Ｈ）, ７.３５ （ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７１ （ｓ, １Ｈ）, ６.６１−６.６３ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１７−３.２０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１１ （ｓ, ３Ｈ）, ２.６９−２.７５ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５３ （ｍ, １Ｈ）, ２.５２ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４９ （ｓ, ３Ｈ）, １.７８−１.９０ （ｍ, ２Ｈ）, １.６１−１.６４ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例３
７−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−Ｎ−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物３）
【０１３５】
【化３１】
2018513219.tif 000036
【０１３６】
化合物３−ｃの合成
化合物７−ブロモベンゾジオハイドロフラン（７−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｄｉｏｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（０.４ｇ, ２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ）（０.７８ｇ, ３ｍｍｏｌ）と無水酢酸カリウム（０.４ｇ, ４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に懸濁させ、その後[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（０.１６ｇ, ０.２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後８０℃の温度で、８時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）して、化合物３−ｃ（０.２９ｇ、収率：５６％）を獲得する。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.５３ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６３ （ｔ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.１６ （ｔ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, １Ｈ）, １.３６（ｓ, １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３−ｂの合成
化合物３−ｃ（２００ｍｇ, ０.８ｍｍｏｌ）、化合物２−ｃ（２６４ｍｇ, １.０ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（７３ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後９０℃の温度で８時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体３−ｂ（１３０ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３−ａの合成
化合物３−ｂ（１５０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（１８０ｍｇ, ０.６ｍｍ
ｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ, ０.６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ, １.２９ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（４８０ｍｇ, ０.８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体３−ａ（８９ｍｇ、収率：３１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３の合成
化合物３−ａ（８９ｍｇ, ０.１５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム溶液で、ｐＨ値１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、真空で乾燥して、淡黄色の固体３（２６ｍｇ、収率：３５％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４７３[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ８.８３ （ｓ, １Ｈ）, ８.４１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）,７.３３（ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, １Ｈ）, ８.２５ （ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８４ （ｓ, １Ｈ）,６.６８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）,４.５５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）,３.９０ （ｓ, ３Ｈ）,３.２７ （ｍ, ２Ｈ）,２.８５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）,２.５４ （ｓ, ３Ｈ）,１.９０ （ｍ, ２Ｈ）,１.７６ （ｍ, ２Ｈ）,１.３３ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例４
Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（Ｎ−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]−７−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]−２−ａｍｉｎｅ）（化合物４）
【０１３９】
【化３２】
2018513219.tif 000037
【０１４０】
化合物４−ｂの合成
化合物１−ｈ（２１０ｍｇ, ０.８４ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）（１７５ｍｇ, ０.８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（２−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ−２',４',６'−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）（３３ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）と、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３.４ｍＬ, ６.７２ｍｍｏｌ）を、溶于１,４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後９０℃の温度で６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造して、黄色の固体４−ｂ（１００ｍｇ、収率：４８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２５１[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物４−ａの合成
化合物４−ｂ（５０ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（９２ｍｇ, ０.３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９４ｍｇ, ０.６ｍｍｏｌ）と、４,５−ビス−ジフェニルホスフィン−９,９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ, ０.０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）で溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後１１０℃の温度で４０分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）して、黄色の固体４−ａ（２５ｍｇ、収率：２４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５２１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４の合成
化合物４−ａ（２５ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を、室温で１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造して、黄色の固体４（３５ｍｇ、収率：４１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４２１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.８９ （ｓ, １Ｈ）, ８.４０ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８４ （ｓ, １Ｈ）, ７.８１ （ｓ, １Ｈ）, ７.５６ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１９ （ｓ, １Ｈ）, ６.７７ （ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７１（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５９ （ｍ, １Ｈ）, １.８８ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例５
７−（２−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]チオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物５）
【０１４２】
【化３３】
2018513219.tif 000038
【０１４３】
化合物５−ｂの合成
化合物１−ｈ（６７１ｍｇ, １.６４ｍｍｏｌ）、２−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（３２８ｍｇ, １.６４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６９ｍｇ, ０.０９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（６３ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）と、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６.５ｍＬ, １３ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後９０℃の温度で６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）して、黄色の固体４−ｂ（１３０ｍｇ、収率：２４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３２５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物５−ａの合成
化合物５−ｂ（６０ｍｇ, ０.１９ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（６８ｍｇ, ０.２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８０ｍｇ, ０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）と、４,５−ビス−ジフェニルホスフィン−９,９−ジメチルキサンテン（２２ｍｇ, ０.０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後１１０℃の温度で４０分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）して、黄色の固体５−ａ（４８ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５９５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物５の合成
化合物５−ａ（５０ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で、２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させて、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造
して、黄色の固体５（８ｍｇ、収率：１９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４９５[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.９８ （ｓ, １Ｈ）, ８.３０ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ８.２５ （ｍ, ２Ｈ）, ７.７７ （ｍ, ２Ｈ）, ７.７０ （ｍ, １Ｈ）, ７.６３ （ｍ, １Ｈ）, ６.７４ （ｓ, １Ｈ）, ６.６２ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３５ （ｓ, ２Ｈ）, ２.８３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６１ （ｍ, １Ｈ）, １.８３ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例６
Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]−３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール[４,３−ｄ]ピリミジン−５−アミン
（Ｎ−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]−３−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ[４,３−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５−ａｍｉｎｅ）（化合物６）
【０１４５】
【化３４】
2018513219.tif 000039
【０１４６】
化合物６−ｂの合成
化合物３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン（３−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ[４,３−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（２００ｍｇ,０.８１ｍｍｏｌ）、メトキシフェニルボロン酸（Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１８４ｍｇ, １.２ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（[１,１'−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ]ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５９ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ, １.６ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（８ｍＬ）と、水（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、９０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、白色の固体６−ｂ（９０ｍｇ、収率：４０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２７５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物６−ａの合成
化合物６−ｂ（７０ｍｇ, ０.２５ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（８６ｍｇ, ０.２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２２ｍｇ, ０.３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）と、１,１’−ビナフチル−２,２’−ジベンゾフェニルホスフィン（１,１'−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ−２,２'−ｄｉｂｅｎｚｏｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１６ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）して、黄色の固体６−ａ（１１０ｍｇ、収率：７９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物６の合成
化合物６−ａ（１１０ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を、室温で２時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８−９まで調節し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３０％−４０％）して、黄色の固体６（７９ｍｇ、収率：８８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４４５[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.８１ （ｓ, １Ｈ）, ８.６９ （ｄ, Ｊ＝８.３ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.９５ （ｄｄ, Ｊ＝７.５, １.５ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８６ （ｓ, １Ｈ）, ７.４７ - ７.３７ （ｍ, １Ｈ）, ７.１１ （ｄｄ, Ｊ＝１８.０, ７.９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６.８３ （ｄ, Ｊ＝８.３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７７ （ｓ, １Ｈ）, ４.１６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.９１ （ｄ, Ｊ＝７.５ Ｈｚ, ６Ｈ）, ３.２５ （ｄ, Ｊ＝１１.７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.０６ （ｓ, １Ｈ）, ２.７７ （ｔ, Ｊ＝１１.５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.６０ （ｓ, １Ｈ）, １.８７ （ｄ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ, ２Ｈ）, １.７２ （ｄ, Ｊ＝１０.１ Ｈｚ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例７
Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]−３−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール[４,５−ｄ]ピリミジン−５−アミン
（Ｎ−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]−３−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３Ｈ−[１,２,３]ｔｒｉａｚｏｌ[４,５−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ａｍｉｎｅ）（化合物７）
【０１４８】
【化３５】
2018513219.tif 000040
【０１４９】
化合物７−ｃの合成
２,３−ジクロロ−４−ニトロピリミジン（２,３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（５.８ｇ, ３０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液を−７８℃まで冷却せせる。その後、２−メトキシアニリン（２−ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ）（３.７ｇ, ３０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３.９ｇ, ３０ｍｍｏｌ）を、前記溶液に加えて、続いて２時間攪拌する。反応液を室温まで昇温し、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体７−ｃ（６.９ｇ、収率：８２％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２８９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物７−ｂの合成
化合物７−ｃ（０.８４ｇ, ３ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（１.０ｇ, ３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０.７８ｇ, ６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液を、４０℃の温度で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、１Ｍの塩酸水溶液（２ｍＬ）に加え、その後、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄色の固体７−ｂ（１.３ｇ、収率：７９％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５５１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物７−ａの合成
化合物７−ｂ（７５０ｍｇ, １.５ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、４０℃の温度で水素化３時間水素化させる。反応液を、室温まで冷却させ、パラジウム炭素を、ろ過除去し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体７−ａ（６１０ｍｇ、収率：７８％）と獲得する、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５２１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物７の合成
化合物７−ａ（２６０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）を、４Ｍの塩酸水溶液（２ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に加え、反応液を、−５℃まで冷却させる。その後、亜硝酸ナトリウム（７０ｍｇ, １ｍｍｏｌ）を、緩やかに前記溶液に加えて、続いて２時間攪拌する。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を、反応液に加え、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（５ｍＬ×３）で洗浄し、その後、真空乾燥させて、黄色の固体７（１３０ｍｇ、収率：６０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４３２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ９.２６（ｓ, １Ｈ）, ８.２５（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６８ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ）, ７.６４（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３６（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２５ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９０ （ｓ, １Ｈ）, ６.７４（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.８４（ｓ, ３Ｈ）, ３.１７（ｍ, ２Ｈ）, ２.７７（ｔ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.６６（ｍ, １Ｈ）, １.８３（ｍ, ２Ｈ）, １.６９（ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例８
Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]−７−（２−メトキシフェニル）−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（Ｎ−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]２−ａｍｉｎｅ）（化合物８）
【０１５１】
【化３６】
2018513219.tif 000041
【０１５２】
化合物８−ｂの合成
化合物２−ｃ（３８０ｍｇ, １.５ｍｍｏｌ）、メトキシフェニルボロン酸（１５０ｍｇ, １.０ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（８２ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（８ｍＬ）と、水（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で８時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させて一部のジオキサンを除去し、残留物を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体８−ｂ（２３９ｍｇ、収率：４０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２７７[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物８−ａの合成
化合物８−ｂ（１４５ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（１５０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７４ｍｇ, ０.１３
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ, １.２９ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６０ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体８−ａ（６１ｍｇ、収率：２２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５６１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物８の合成
化合物８−ａ（５６ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、その後、真空乾燥させて、淡黄色の固体８（１６ｍｇ、収率：３４.７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４６１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ８.７０ （ｓ, １Ｈ）, ８.２０ （ｍ, １Ｈ）, ７.３９ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２０ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０７ （ｍ, ２Ｈ）, ６.７０ （ｓ, １Ｈ）, ６.５１ （ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, １Ｈ）, ３.７８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０８ （ｍ, １Ｈ）, ２.６０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.３５ （ｓ, ３Ｈ）, １.７３ （ｍ, ２Ｈ）, １.５３ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例９
７−（５−メチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]チオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（５−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]−２−ａｍｉｎｅ）（化合物９）
【０１５４】
【化３７】
2018513219.tif 000042
【０１５５】
化合物９−ｄの合成
２−ブロモ−４−メタンスルホンフェノール（２−ｂｒｏｍｏ−４−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｅ ｐｈｅｎｏｌ）（２.０ｇ, ７.９６ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（３.３９ｇ, ２３.９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、その後、炭酸セシウム（７.７９ｇ, ２３.９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で下撹拌１６時間攪拌し、混合液を減圧濃縮させ、残留物を、水（１５ｍＬ）に加え、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物９−ｄ（２ｇ、収率：９４.７％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２６７[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物９−ｃの合成
化合物９−ｄ（４００ｍｇ, １.５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.１５ｇ, ４.５３ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（４４５ｍｇ, ４.５３ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１１０ｍｇ,
０.１５ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、９０℃の温度で１６時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、化合物９−ｃ（３４１ｍｇ、収率：７２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３４８[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物９−ｂの合成
化合物９−ｃ（２００ｍｇ, ０.８ｍｍｏｌ）、化合物１−ｈ（３００ｍｇ, ０.９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４ｍｇ, ２.４ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１１７ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）と、水（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、９０℃の温度で１６時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、化合物９−ｂ（１４０ｍｇ、収率：４９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３５５[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物９−ｂ（１４０ｍｇ, ０.３９ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（１３３ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８１ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（１４ｍｇ, ０.０１ｍｍｏｌ）と、１,１’−ビナフチル−２,２’−ジベンゾフェニルホスフィン（１５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）して、化合物９−ａ（１５０ｍｇ、収率：６３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６２５[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物９の合成
化合物９−ａ（１５５ｍｇ, ０.２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）で溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を、室温で１時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８−９まで調節し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出する。合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３８％−４８％）して、化合物９（１０ｍｇ、収率：７.７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５２５[Ｍ＋Ｈ]＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.９５ （ｓ, １Ｈ）, ８.４４ − ８.３９ （ｍ, ２Ｈ）, ８.１４ （ｓ, １Ｈ）, ８.００ （ｄｄ, Ｊ＝８.７, ２.４ 
Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８２ （ｓ, １Ｈ）, ７.１９ （ｄ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８０ （ｄ, Ｊ＝８.３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７５ （ｓ, １Ｈ）, ３.９１ （ｄ, Ｊ＝１２.４
Ｈｚ, ６Ｈ）, ３.３４ （ｄ, Ｊ＝１２.２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.０８ （ｓ, ３Ｈ）, ２.８３ （ｔ, Ｊ＝１０.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.６３ （ｓ, １Ｈ）, １.８６ （ｄｄ, Ｊ＝３０.８, １０.５ Ｈｚ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例１０
７−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２−イソプロポキシフェニル]−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎ）（化合物１０）
【０１５６】
【化３８】
2018513219.tif 000043
【０１５７】
化合物１０−ｄの合成
２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼン（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｂｒｏｍｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（５.０ｇ, ２２.８３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３７.２ｇ, １１４.１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、６０℃の温度で１６時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解させ、その後、水（１５０ｍＬ）を加える。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を石油エーテル（１００ｍＬ）で再結晶化させて、黄色の固体１０−ｄ（４.７ｇ、収率：７９％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物１０−ｃの合成
化合物１０−ｄ（１.２ｇ, ４.６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１.７２ｇ, ５.５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４７ｇ, １３.８９ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（３７５ｍｇ, ０.４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）と、水（１５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室
温まで冷却させ、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、有機相を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、淡黄色の固体１０−ｃ（１.１７ｇ、収率：７１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０７[Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋.
化合物１０−ｂの合成
化合物１０−ｃ（６１０ｍｇ, １.６８ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物１０−ｂ（４３５ｍｇ、収率：８４％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３３５[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物１０−ａの合成
化合物１０−ｂ（１３２ｍｇ, ０.３９ｍｍｏｌ）、化合物３−ｂ（１２０ｍｇ, ０.３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ, １.２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７２ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（７２ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、黄色の固体１０−ａ（７１ｍｇ、収率：３０％）を獲得する。。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６０１[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物１０の合成
化合物１０−ａ（７１ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、淡黄色の固体１０（３５ｍｇ、収率：３９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５０１[Ｍ＋Ｈ]＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７７ （ｓ, １Ｈ）, ８.５９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８０ （ｓ, １Ｈ）, ７.３７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３１ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７３ （ｍ, １Ｈ）, ６.６９ （ｓ, １Ｈ）, ６.６７ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５６−４.６５ （ｍ, ３Ｈ）, ３.５７−３.６０ （ｍ, ２Ｈ）, ３.３１−３.３６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.９８−３.０４ （ｍ, １Ｈ）, ２.５７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０７−２.１３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.００−２.０７ （ｍ, ２Ｈ）, １.３７ （ｓ, ３Ｈ）, １.３８ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ実施例１１
７−（２−メチルフェニル）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２−イソプロポキシフェニル]−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物１１）
【０１５８】
【化３９】
2018513219.tif 000044
【０１５９】
化合物１１−ａの合成
化合物１０−ｂ（２４２ｍｇ, ０.７３ｍｍｏｌ）、化合物８−ｂ（２１０ｍｇ, ０.７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ, ２.１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（１２４ｍｇ, ０.２２ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（１０１ｍｇ, ０.２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡黄色の固体１１−ａ（１４５ｍｇ、収率：３４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５８９[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物１１の合成
化合物１１−ａ（１４５ｍｇ, ０.２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、淡黄色の固体１１（１２５ｍｇ、収率：１００％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４８８ [Ｍ＋Ｈ]＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７６ （ｓ, １Ｈ）, ８.４６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７４ （ｓ, １Ｈ）, ７.４２−７.４７ （ｍ, ２Ｈ）, ７.１０−７.１４ （ｍ, １Ｈ）, ７.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７２ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.６３ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５６−４.６１
（ｍ, １Ｈ）, ３.７８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２０−３.２３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７３−２.７８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５１−２.５５ （ｍ, １Ｈ）, ２.５０ （ｓ, ３Ｈ）, １.７６−１.８３ （ｍ, ４Ｈ）, １.３５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例１２
２−[４−（４−{[７−（２−メチルフェニル）− ６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル]アミノ}−３−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−１−イル] アセトアミド
（２−[４−（４−{[７−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ]ａｍｉｎｏ}−３−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ） ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ] ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（化合物１２）
【０１６０】
【化４０】
2018513219.tif 000045
【０１６１】
化合物１２の合成
化合物１１（５０ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ）と、ブロモアセトアミド（ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）（２１ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（３ｍＬ）に溶解させ、その後、炭酸カリウム（２２ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を、室温で１６時間攪拌し、その後、混合物を、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、化合物１２（３５ｍｇ、収率：６３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４６ [Ｍ＋Ｈ]＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７６ （ｓ, １Ｈ）, ８.４６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７４ （ｓ, １Ｈ）, ７.４３−７.４７ （ｍ, ２Ｈ）, ７.１０−７.１４ （ｍ, １Ｈ）, ７.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７２ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.６３ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ５.６２ （ｂｒ, １Ｈ）, ４.５６−４.６１ （ｍ, １Ｈ）, ３.７８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.０３ （ｓ, ２Ｈ）, ２.９７−３.０１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５０ （ｓ, ３Ｈ）, ２.４０−２.４３ （ｍ, １Ｈ）, ２.２４−２.３０ （ｍ, ２Ｈ）, １.８１−１.８５ （ｍ, ２Ｈ）, １.６９−１.７６ （ｍ, ２Ｈ）, １.３５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例１３
７−（２−メチルフェニル）−Ｎ−[５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２−イソプロポキシフェニル]−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[５−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物１３）
【０１６２】
【化４１】
2018513219.tif 000046
【０１６３】
化合物１３−ｄの合成
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン（２−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（２５ｇ, １３１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２０８ｇ, ６５９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、６０℃の温度で１６時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で溶解させ、その後、水（２５０ｍＬ）を加える。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１９：１）して、黄色の固体１３−ｄ（２８.７ｇ、収率：９５％）を獲得する。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７.９０ （ｄ, Ｊ＝０.６Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５２ （ｓ, ２Ｈ）, ７．８６ （ｍ, １Ｈ）, ２.３０ （ｓ, ３Ｈ）, １.２７ （ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
化合物１３−ｃの合成
化合物１３−ｄ （２.７５ｇ, １２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４.６５ｇ, １５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４.９７ｇ, ２４ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（３７５ｍｇ, ０.４６ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスホニウム−２ ‘,６’−ジメトキシビフェニル（２−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ−２',６'−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ）（０.５ｇ, １.２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１５０℃の温度で１２時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させて一部のジオキサンを除去し、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させて、珪藻土でろ過し、濾液を、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体１３−ｃ（３.１５ｇ、収率：７０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３７６ [Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物１３−ｂの合成
化合物１３−ｃ（３.１５ｇ, ８.４ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（０.５ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、４０℃の温度で３時間水素化させる。反応液を、ろ過してパラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体１３−ｂ（２.８ｇ、収率：８８％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３７８[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物１３−ａの合成
化合物１３−ｂ（１４４ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）、化合物８−ｂ（１２０ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ, １.２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７２ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５９ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の油状物１３−ａ（６７ｍｇ、収率：２７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６０３[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物１３の合成
化合物１３−ａ（６７ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、淡黄色の固体１３（１５ｍｇ、収率：２７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５０３ [Ｍ＋Ｈ]＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７６ （ｓ, １Ｈ）, ８.３６ （ｓ, １Ｈ）, ７.７６ （ｓ, １Ｈ）, ７.４１−７.４５ （ｍ, ２Ｈ）, ７.０５−７.１３（ｍ, ２Ｈ）, ６.７２ （ｓ, １Ｈ）, ４.５５−４.６０ （ｍ, １Ｈ）, ３.７７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５０−３.５３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.９９−３.０５ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８０−２.８９ （ｍ, １Ｈ）, ２.４９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.０８ （ｓ, ３Ｈ）, １.９０−２.０４ （ｍ, ４Ｈ）, １.３７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例１４
７−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−[５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２−イソプロポキシフェニル]−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−Ｎ−[５−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ） −２−ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ] ６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物１４）
【０１６５】
【化４２】
2018513219.tif 000047
【０１６６】
化合物１４−ａの合成
化合物１３−ｂ（９８ｍｇ, ０.２８ｍｍｏｌ）、化合物３−ｂ（８５ｍｇ, ０.２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ, ０.８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（４８ｍｇ, ０.０９ｍｍｏｌ）和２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（３９ｍｇ, ０.０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の油状物１４−ａ（４５ｍｇ、収率：２６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６１５[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物１４の合成
化合物１４−ａ（４５ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加える。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、淡黄色の固体１４（２６ｍｇ、収率：６９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５１５ [Ｍ＋Ｈ]＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：８.７５ （ｓ, １Ｈ）, ８.４０ （ｓ, １Ｈ）, ７.７５ （ｓ, １Ｈ）, ７.４０５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２６（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０２ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７５ （ｓ, １Ｈ）, ４.５２−４.５９ （ｍ, １Ｈ）, ３.２８−３.３２ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１７−３.２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７１−２.７８ （ｍ, ３Ｈ）, ２.５５ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１６ （ｓ,
３Ｈ）, １.８４ （ｂｒ, ２Ｈ）, １.７１−１.７４ （ｍ, ２Ｈ）, １.５７−１.６４
（ｍ, ２Ｈ）, １.３４ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例１５
７−（２−メチルフェニル）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ [３,２−ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物１５）
【０１６７】
【化４３】
2018513219.tif 000048
【０１６８】
化合物１５−ｄの合成
７−アミノベンゾ−２,３−ジヒドロフラン（７−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏ−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（３ｇ, ２２.２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解させ、反応液を、０℃まで冷却させる。その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３.９３ｇ, ２２.２２ ｍｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液を、３０分間内に前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて３０分間攪拌する。反応液を、水（１００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体１５−ｄ（２.５ｇ、収率：５３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２１４ （Ｍ＋Ｈ）＋.
化合物１５−ｃの合成
化合物１５−ｄ （２.２ｇ, １０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３.１ｇ, １０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２.１２ｇ, ２０ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（０.５５ｇ, １ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１２時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させて一部のジオキサンを除去し、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させて、珪藻土でろ過し、濾液を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体１５−ｃ（１.７ｇ、収率：５３.８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３１７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１５−ｂの合成
化合物１５−ｃ（１.７ｇ, ５.３８ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（０.３ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、４０℃の温度で３時間水素化させる。反応液を、ろ過してパラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、ピンクの固体１５−ｂ（１.５ｇ、収率：８７.７％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２６３[Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物１５−ａの合成
化合物１５−ｂ（１６０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）、化合物８−ｂ（１５０ｍｇ, ０.５ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（２４ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の油状物１５−ａ（１８０ｍｇ、収率：６３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１５の合成
化合物１５−ａ（１８０ｍｇ, ０.３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、その後真空乾燥させて、淡黄色の固体１５（１１０ｍｇ、収率：７４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４７３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８.９４ （ｓ, １Ｈ）, ８.００ （ｓ, １Ｈ）,７.５６（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４４（ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３０（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５１ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１８ （ｍ, ４Ｈ）, ２.４０ （ｓ, ３Ｈ）, １.６２ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例１６
７−（２−エトキシフェニル）−６−メチル−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]チオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−（２−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物１６）
【０１７０】
【化４４】
2018513219.tif 000049
【０１７１】
化合物１６−ｂの合成
化合物２−ｃ（６２０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）、Ｏ−エトキシベンゼンボロン酸（Ｏ−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（３３０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１００ｍｇ,
０.１４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ, ４.７ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体１６−ｂ（３００ｍｇ、収率：４９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１６−ａの合成
化合物１５−ｂ（３００ｍｇ, ０.９８ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（３.２ｇ, １ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ, ２.８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７０ｍｇ, ０.０７ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５０ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体１６−ａ（２００ｍｇ、収率：３４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７８ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１６の合成
化合物１６−ａ（２００ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、黄色の固体１６（７０ｍｇ、収率：４２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４８７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ８.６０ （ｓ, １Ｈ）, ７.８７（ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２９−７.２４（ｍ, １Ｈ）, ７.１５ （ｄｄ, Ｊ１＝
７.６ Ｈｚ,Ｊ２＝ １.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９５−６.９０（ｍ, ２Ｈ）, ６.３６（ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.３７（ｔ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.２９−７.２４（ｍ, １Ｈ）,３.９２−３.７４ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１１−３.０７ （ｍ, ２Ｈ）, ３.００（ｔ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.７０−２.６３（ｍ, ２Ｈ）, ２.５３−２.４５（ｍ, １Ｈ）, ２.３０ （ｓ, １Ｈ）, １.６０−１.５０（ｍ, ４Ｈ）, １.０１（ｔ, Ｊ＝７.６ Ｈｚ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例１７
４−[７−（{７−[２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル]−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル}アミノ基）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル]ピペリジン−３−オール
（４−[７−（{７−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈ
ｅｎｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ}ａｍｉｎｏ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ]ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（化合物１７）
【０１７３】
【化４５】
2018513219.tif 000050
【０１７４】
化合物１７−ｃの合成
０℃の温度で、１Ｍボランテトラヒドロフラン（ｂｏｒａｎｅ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）溶液（１５.８ｍＬ）を、化合物１５−ｃ（１ｇ, ３.１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に点滴して入れる。点滴した後、反応液を、室温まで昇温させ、続いて３０分間攪拌する。反応液を、また０℃まで冷却させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を点滴して入れ、反応液をｐＨ値を１０調節し、続いて３０％の過酸化水素（１ｍＬ）を加える。反応混合液を、室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌する。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体１７−ｃ（６５３ｍｇ、収率：６２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２７９ [Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物１７−ｂの合成
化合物２−ｃ（３.１ｇ, １０ｍｍｏｌ）、Ｏ−メトキシ−ｐ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ｏ−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２.２ｇ, １０ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（７００ｍｇ, １ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３.０ｇ, ３０ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（６０ｍＬ）と、水（１５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１２０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体１７−ｂ（２.２５ｇ、収率：６３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１７−ａの合成
化合物１７−ｂ（５００ｍｇ, １.４ｍｍｏｌ）、化合物１７−ｃ（４６６ｍｇ, １.４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８０ｍｇ, ４.２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（１００ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６５０ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体１７−ａ（２００ｍｇ、収率：２２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６５７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１７の合成
化合物１７−ａ（２００ｍｇ, ０.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、黄色の固体１７（４０ｍｇ、収率：２１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５５７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７８ （ｓ, １Ｈ）, ８.１１ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５０ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３８ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１９ （ｓ, １Ｈ）, ６.６５ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６１ （ｔ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８３ （ｓ, ４Ｈ）, ３.４６−３.１２（ｍ, ４Ｈ）, ２.７８−２.５０（ｍ, ３Ｈ）, ２.４８（ｓ,３Ｈ）, ２.０７−１.９５（ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例１８
７−[２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]チオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン（化合物１８）
（７−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）
【０１７６】
【化４６】
2018513219.tif 000051
【０１７７】
化合物１８−ａの合成
化合物１７−ｂ（４００ｍｇ, １.１２ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（３５５ｍｇ, １.１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ, ３.３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（８０ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（４６０ｍｇ, ３.３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体１８−ａ（１００ｍｇ、収率：１４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６４１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１８の合成
化合物１８−ａ（２００ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、用飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、黄色の固体１８（２４ｍｇ、収率：２８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７７ （ｓ, １Ｈ）, ８.０５ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５２ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３８ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１６ （ｓ, １Ｈ）, ６.５９ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６０ （ｔ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８２ （ｓ, ４Ｈ）, ３.２８−３.１８ （ｍ, ４Ｈ）, ２.７９−２.７２（ｍ, ２Ｈ）, ２.６２−２.５２（ｍ, １Ｈ）, ２.４９（ｓ,３Ｈ）, １.８２−１.６５（ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例１９
Ｎ−[２−（２−{[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]アミノ}キナゾリン−８−イル）フェニル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（Ｎ−[２−（２−{[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]ａｍｉｎｏ}ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−８−ｙｌ） ｐｈｅｎｙｌ]−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（化合物１９）
【０１７９】
【化４７】
2018513219.tif 000052
【０１８０】
化合物１９−ｆの合成
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸（２−ａｍｉｎｏ−３−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（５.０ｇ, ２３.２６ｍｍｏｌ）と、尿素（７.０ｇ, １１６.２８ｍｍｏｌ）を混合し、前記混合物を、２１０℃で２時間加熱する。反応混合物を、９０℃まで冷却させ、その後水（５０ｍＬ）を加えて、３０分間攪拌する。反応混合物を、室温まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、黄色の固体１９−ｆ（５.５ｇ、収率：９８％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２４１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１９−ｅの合成
化合物１９−ｆ（５.５ｇ, ２２.９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化りん（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ）（５ｍＬ）を加え、反応液を、１１０℃１８時間加熱する。反応を、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させてオキシ塩化りんを除去し、残留物を、濃縮乾燥させた後、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で溶解させ、水（５００ｍＬ）で洗浄する。分離させて得た有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル： ジクロロメタン＝３：１）して、淡黄色の固体１９−ｅ（２.５ｇ、収率：４０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２７７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１９−ｄの合成
化合物１９−ｅ（１.２ｇ, ４.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、その後、７ Ｍアンモニアのメタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、反応液を、室温で１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水（５０ｍＬ）を加えた後、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、黄色の固体１９−ｄ（１.５ｇ、収率：１００％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がなく、直接に次の段階の反応に使用する。
化合物１９−ｃの合成
化合物１９−ｄ（１.５ｇ, ５.８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に
溶解させ、亜硝酸イソアミル（ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｎｉｔｒｉｔｅ）（２.７ｇ, ２３.３６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、７０℃で１８時間加熱し、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル： ジクロロメタン＝３：１）して、淡黄色の固体１９−ｃ（０.７９ｇ、収率：５６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２４３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１９−ｂの合成
化合物１９−ｃ（３００ｍｇ, １.２４ｍｍｏｌ）、化合物１−ｃ（３８４ｍｇ, １.２４ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１４４ｍｇ, ０.１７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３９６ｍｇ, ３.７４ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、９０℃の温度で３０分間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）して、淡黄色の固体１９−ｂ（１５８ｍｇ、収率：３７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１９−ａの合成
化合物１９−ｂ（１００ｍｇ, ０.２９ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（１３２ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８０ｍｇ, ０.８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０２ｍｇ, ０.４６ｍｍｏｌ）と、４,５−ビス−ジフェニルホスフィン−９,９−ジメチルキサンテン（３３２ｍｇ, ０.５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で４０分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の固体１９−ａ（６１ｍｇ、収率：３５％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６１８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１９の合成
化合物１９−ａ（６１ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭ 重炭酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝３５％ − ６５％）して、黄色の固体１９（３０ｍｇ、収率：５９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５１８ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：９.０９ （ｓ, １Ｈ）, ７.９９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.９２ （ｓ, １Ｈ）, ７.８５ （ｄｄ, Ｊ＝５Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７６ （ｄｄ, Ｊ＝５Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４０−７.６１ （ｍ, ５Ｈ）, ６.７０ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４０ （ｄｄ, Ｊ＝５Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.９２ （ｓ, ３Ｈ）, ２.７２−２.７８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５２−２.５７ （ｍ, ４Ｈ）, １.７９−１.８２
（ｍ, ２Ｈ）, １.６３−１.７０ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例２０
Ｎ−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル]−８−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−アミン
（Ｎ−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]−８
−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２０）
【０１８２】
【化４８】
2018513219.tif 000053
【０１８３】
化合物２０−ｂの合成
化合物１９−ｃ（６００ｍｇ, ２.４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）（４１５ｍｇ, ２.７３ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（２０４ｍｇ, ０.２５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（８０４ｍｇ, ７.４４ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と、水（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：ジクロロメタン＝ ３：１）して、白色の固体２０−ｂ（４５０ｍｇ、収率：６７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２０−ａの合成
化合物１９−ｂ（１５０ｍｇ, ０.３７ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（２５５ｍｇ, ０.５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６２ｍｇ, １.１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（６４ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）と、１,１’−ビナフチル−２,２’−ジベンゾフェニルホスフィン（７５ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で２時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、黄色の固体２０−ａ（９８ｍｇ、収率：３３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２０の合成
化合物２０−ａ（９８ｍｇ, ０.１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で４時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、
飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、黄色の固体２０（２２ｍｇ、収率：２８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４４１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：９.０９ （ｓ, １Ｈ）, ８.３５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.９５ （ｓ, １Ｈ）, ７.７８ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７５ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４９−７.５３ （ｍ, １Ｈ）, ７.３８−７.４１ （ｍ, ２Ｈ）, ７.１０−７.１４ （ｍ, １Ｈ）, ６.７１ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５３ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ３.８８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.０２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６９ （ｍ, １Ｈ）, １.９９−２.１４ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例２１
Ｎ−[２,２−二メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−アミン
（Ｎ−[２,２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]−６−ｆｌｕｏｒｏ−８− ｏｘｙｐｈｅｎｙｌ） ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２１）
【０１８５】
【化４９】
2018513219.tif 000054
【０１８６】
2018513219.tif 000055
【０１８７】
化合物２１−ｋの合成
２−ニトロ−５−ブロモフェノール（２−ｎｉｔｒｏ−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）（１.０ｇ, ４.６１ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）に溶解させ、その後、それぞれ水酸化ナトリウム（１８５ｍｇ, ４.６１ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−２−メチルプロペン（３−ｂｒｏｍｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｅｎｅ）（８０３ｍｇ, ５.９９ｍｍｏｌ）を、前記溶液に加える。前記混合物を、６０℃５時間加熱し、反応混合物を、室温まで冷却させ、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体２１−ｋ（１.１ｇ、収率：８８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝５９９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：７.７５ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２１ （ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１７ （ｄｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ５.１７（ｓ, １Ｈ）, ５.０６ （ｔ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５６ （ｓ, ２Ｈ）,
１.８５ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２１−ｊの合成
化合物２１−ｋ（１.１ｇ, ４.０６ｍｍｏｌ）と、無水塩化マグネシウム（１１０ｍｇ）を混合し、混合物を、１９０℃まで加熱し、３時間反応させ、その後、室温まで冷却させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、固体が析出される。混合物を、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、白色の固体２１−ｊ（１.１ｇ、収率：１００％）を獲得する。
化合物２１−ｉの合成
化合物２１−ｊ（１.１ｇ, ４.０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１.５１ｇ, ４８.７７ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（３４１ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１.３ｇ, １２.２５ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）と、水（１５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル ＝５：１）して、淡黄色の固体２１−ｉ（５６５ｍｇ、収率：３７％）を獲得する。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ：７.９０ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ８.０８ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ６.７７ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ５.８８ （ｓ, １Ｈ）, ４.０８−４.１１ （ｍ, ２Ｈ）, ３.６１−３.６４ （ｍ, ２Ｈ）, ３.０９ （ｓ, ２Ｈ）, ２.４４ （ｓ, ２Ｈ）, １.５０ （ｓ, ９Ｈ） ｐｐｍ
化合物２１−ｈの合成
化合物２１−ｉ（５６５ｍｇ, １.５１ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過してパラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物２１−ｈ（４３５ｍｇ、収率：８４％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２９１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１−ｇの合成
０℃の時、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（２−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（２０ｇ, １２９ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２５０ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５ｇ, １４０ｍｍｏｌ）を、バッチで前記溶液に加える。混合物を、室温で１６時間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケークを、石油エーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄する。ろ過ケークを、真空乾燥させて、白色の固体２１−ｇ（１８.８ｇ、収率：６２％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２３４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１−ｆの合成
０℃の時、ボランテトラヒドロフラン溶液（２４０ｍＬ, ２４０ｍｍｏｌ）を、化合物２１−ｇ（１８.８ｇ, ８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に点滴して入れ、反応液を、室温で続いて１６時間攪拌する。メタノール（１０ｍＬ）を、反応液に加え、消光反応させ、その後、反応液を、減圧濃縮させて有機溶媒を除去する。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解させ、当該溶液を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体２１−ｆ（１７.２ｇ、収率：９７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２２０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１−ｅの合成
０℃の時、二酸化マンガン（３４ｇ, ３９０ｍｍｏｌ）を、バッチで化合物２１−ｆ（１７.２ｇ, ７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液に加え、反応液を、室温で続いて１６時間攪拌する。反応液を、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体２１−ｅ（１６.５ｇ、収率：９５％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２１８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１−ｄの合成
化合物２１−ｆ（１６.５ｇ, ７６ｍｍｏｌ）と、尿素（６４ｇ, １０７０ｍｍ  ｏｌ）を混合し、前記混合物を、１８５℃で３０分間加熱し、反応混合物を、室温まで冷却させ、その後、水（２００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌する。反応混合物を、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、白色の固体２１−ｄ（１８ｇ、収率：９７％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１−ｃの合成
０℃の時、化合物２１−ｄ（１８ｇ, ７４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化りん（１２０ｍＬ, ８６０ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応液を、１０５℃で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させて、オキシ塩化りんを除去し、残渣を、水（１００ｍＬ）に加えて、攪拌する。反応混合物を、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、白色の固体２１−ｃ（５ｇ、収率：２６％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２６１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１−ｂの合成
化合物２１−ｃ（１.０３ｇ, ３.９３ｍｍｏｌ）、メトキシフェニルボロン酸（６００ｍｇ, ３.９５ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１５０ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１.２ｇ, １１.３ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１２０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体２１−ｂ（０.４９ｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝５９９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１−ａの合成
化合物２１−ｂ（１４０ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ）、化合物２１−ｈ（１１２ｍｇ, ０.
３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ, １.６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ, ０.０１５ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（１１ｍｇ, ０.０２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体２１−ａ（１２０ｍｇ、収率：４２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４９９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２１の合成
化合物２１−ａ（１２０ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ, ４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、黄色の固体２１（２０ｍｇ、収率：２０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４９９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ９.１７ （ｓ, １Ｈ）, ７.９５（ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５９ （ｓ, １Ｈ）, ７.５６ （ｓ, １Ｈ）, ７.５２−７.４７ （ｍ, １Ｈ）, ７.３７ （ｄｄ, Ｊ１＝ ７.６ Ｈｚ, Ｊ２＝ １.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１６ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１１ （ｔ, Ｊ＝７.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４０ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.６９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５３−３.４６ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１６−３.０８ （ｍ, ４Ｈ）, ２.８５−２.７６ （ｍ, １Ｈ）,  ２.０５−１.９７ （ｍ, ２Ｈ）, １.９５−１.８３ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例２２
６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）− Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン 
（６−ｆｌｕｏｒｏ−８−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２２）
【０１９１】
【化５０】
2018513219.tif 000056
【０１９２】
化合物２２−ａの合成
化合物２１−ｂ（１７０ｍｇ, ０.５９ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（１９０ｍｇ, ０.６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ, １.８ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（１０ｍｇ, ０.
０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体２２−ａ（２００ｍｇ、収率：５９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２２の合成
化合物２２−ａ（２００ｍｇ, ０.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ, ４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、黄色の固体２２（７０ｍｇ、収率：４２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０２ （ｓ, １Ｈ）, ８.００ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５９−７.５６ （ｍ, １Ｈ）, ７.５２−７.４７ （ｍ, １Ｈ）, ７.４１ （ｄ, Ｊ＝６.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３６−７.３２ （ｍ, ２Ｈ）,
７.１３−７.０７ （ｍ, ２Ｈ）, ６.４６ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６０ （ｔ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ３.６９ （ｓ, ３Ｈ）,３.２５−３.１５ （ｍ, ４Ｈ）, ２.７２ （ｔ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２.５７−２.４５ （ｍ, １Ｈ）, １.７８−１.６４ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例２３
８−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン
（８−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２３）
【０１９４】
【化５１】
2018513219.tif 000057
【０１９５】
化合物２３−ａの合成
化合物２０−ｂ（１７０ｍｇ, ０.５９ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（１６０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ, １ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（２４ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジク
ロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、洗無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝ １：１）して、淡黄色の固体２３−ａ（１６１ｍｇ、収率：５８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５５３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２３の合成
化合物２３−ａ（１６０ｍｇ, ０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、その後真空乾燥させて、淡黄色の固体２３（６２ｍｇ、収率：４７.３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４５３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０６ （ｓ, １Ｈ）, ８.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）,７.７６（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７１（ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４３ （ｍ, ４Ｈ）, ７.１０ （ｍ, ２Ｈ）, ６.４６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６０ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.６８ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２１ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７３ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.５３ （ｍ, １Ｈ）, １.７３ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ実施例２４
Ｎ−[２,２−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]−８−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−アミン
（Ｎ−[２,２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]−８− （２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２４）
【０１９７】
【化５２】
2018513219.tif 000058
【０１９８】
化合物２４−ａの合成
化合物２１−ｈ（１４３ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）、２０−ｂ（１２０ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０１ｍｇ, １.２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７１ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５８ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡黄色の固体２４−ａ（９８ｍｇ、収率：４０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２４の合成
化合物２４−ａ（９８ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ, ２５.８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させて、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、淡黄色の固体２４（３５ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７６ （ｓ, １Ｈ）, ８.２１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４５−７.５０ （ｍ, １Ｈ）, ７.４０ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２３ （ｓ, １Ｈ）, ７.１２−７.１５ （ｍ, １Ｈ）, ７.０８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５６ （ｍ, ２Ｈ）, ３.０３ （ｓ, ２Ｈ）, ２.９８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６３ （ｍ, １Ｈ）, ２.５０ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１３ （ｍ, ２Ｈ）, １.９７ （ｍ, ２Ｈ）, １.４７ （ｓ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例２５
８−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−[３−（ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]キナゾリン−２−アミン 
（（２−（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[３−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−１−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２５）
【０２００】
【化５３】
2018513219.tif 000059
【０２０１】
化合物２５−ｃの合成
無水アセトニトリル（１.１８ｇ, ２８.８１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、−７８℃まで冷却させる。その後、２.５ＭのＮ−ブチルリチウムのＮ−ヘキサン溶液（１１.５ｍＬ, ２８.７５ｍｍｏｌ）を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて４時間攪拌する。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸エチル（７.０ｇ, ２８.８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、前記反応液に点滴して入れ、反応を、−７８℃で３０分間攪拌し、緩やかに室温まで昇
温させて、続いて２時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。混合液を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、淡黄色の固体２５−ｃ （３.１ｇ、収率：４２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１９７[Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物２５−ｂの合成
化合物２５−ｃ（１.６ｇ, ６.３５ｍｍｏｌ）と、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７６９ｍｇ, ６.９９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、その後、トリエチルアミン（９６２ｍｇ, ９.５３ｍｍｏｌ）を加える加。反応液を、１６時間加熱還流して、室温まで冷却させる。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解させ、その後順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、淡黄色の固体２５−ｂ （１.３ｇ、収率：６７％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２５−ａの合成
化合物２５−ｂ（１８９ｍｇ, ０.６２ｍｍｏｌ）、２０−ｂ（１５０ｍｇ, ０.５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（９７ｍｇ, ０.１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ, １.６８ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（７８ｍｇ, ０.１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡黄色の固体２５−ａ（２０８ｍｇ、収率：６９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２５の合成
化合物２５−ａ（２０８ｍｇ, ０.３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ, トリフルオロ酢酸（３ｍＬ, ２５.８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体２５（１３０ｍｇ、収率：７６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ９.２１ （ｓ, １Ｈ）, ７.８７ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６９ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３８−７.４６ （ｍ, ２Ｈ）, ７.２５−７.２７ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０４−７.１１ （ｍ, ２Ｈ）, ６.０８ （ｓ, １Ｈ）, ４.４９−４.５２ （ｍ, １Ｈ）, ３.６４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１５−３.２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６９−２.８１ （ｍ, ３Ｈ）, １.８３−１.８６ （ｍ, ２Ｈ）, １.５５−１.５９ （ｍ, ２Ｈ）, １.３１ （ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例２６
６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−[３−（ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]キナゾリン−２−アミン
（６−ｆｌｕｏｒｏ−８−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[３−（ｐｉｐ
ｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−１−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ] ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２６）
【０２０３】
【化５４】
2018513219.tif 000060
【０２０４】
化合物２６−ａの合成
化合物２１−ｂ（１７０ｍｇ, ０.５９ｍｍｏｌ）、化合物２５−ｂ（１６０ｍｇ, ０.５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ, １.５ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（１０ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）して、黄色の固体２６−ａ（２００ｍｇ、収率：６８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５６１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２６の合成
化合物２６−ａ（２００ｍｇ, ０.３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ, ４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の固体２６（３３ｍｇ、収率：２０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０７ （ｓ, １Ｈ）, ７.５７ （ｄｄ, Ｊ１＝ ９.２ Ｈｚ, Ｊ２＝ ２.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４５−７.３２ （ｍ, ３Ｈ）, ７.０９−７.０２ （ｍ, ２Ｈ）, ６.９３−６.８５ （ｍ, １Ｈ）, ６.０４ （ｓ, １Ｈ）, ４.３４−４.２５ （ｍ, １Ｈ）, ３.６７ （ｓ, ３Ｈ）,３.２１−３.１２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７７−２.６５ （ｍ, ３Ｈ）, １.８８−１.８０ （ｍ, ２Ｈ）, １.５５−１.４５ （ｍ, ２Ｈ）, １.３５ （ｄ, Ｊ＝６.８ Ｈｚ, １Ｈ） ｐｐｍ
実施例２７
８−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン 
（８−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２７）
【０２０６】
【化５５】
2018513219.tif 000061
【０２０７】
化合物２７−ｂの合成
化合物１９−ｃ（９００ｍｇ, ３.７２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロベンゼンボロン酸（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（８８５ｍｇ, ５.２１ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（２４５ｍｇ, １.１６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１.１９ｇ, １１.１６ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）して、白色の固体２７−ｂ（３３５ｍｇ、収率：３１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２８９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２７−ａの合成
化合物２７−ｂ（１５０ｍｇ, ０.５２ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（１６６ｍｇ, ０.５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ, １.５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（９０ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（７３ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で３時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡黄色の固体２７−ａ（９８ｍｇ、収率：３３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２７の合成
化合物２７−ａ（９８ｍｇ, ０.１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、
室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、その後、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加える。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、その後真空乾燥させて、淡黄色の固体２７（３１ｍｇ、収率：３９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４７１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ９.１６ （ｓ, １Ｈ）, ７.９４ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８５ （ｄｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７２ （ｄｄ, Ｊ＝Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４２ （ｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３１ （ｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.９２ （ｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８２ （ｍ, １Ｈ）, ６.４７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６２ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.６４ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.３１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.９２ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７３ （ｍ, １Ｈ）, １.７６−１.８９ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例２８
８−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−[３−（ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]キナゾリン−２−アミン
（８−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[３−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−１−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２８）
【０２０９】
【化５６】
2018513219.tif 000062
【０２１０】
化合物２８−ａの合成
化合物２５−ｂ（１６１ｍｇ, ０.５２ｍｍｏｌ）、化合物２７−ｂ（１５０ｍｇ, ０.５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（９０ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ, １.５６ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（７３ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で３時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体２８−ａ（１２８ｍｇ、収率：４４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５６１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２８の合成
化合物２８−ａ（１２８ｍｇ, ０.２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ, ２５.８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸
エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体２８（８６ｍｇ、収率：８２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４６１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ） δ： ９.２７ （ｓ, １Ｈ）, ７.８８ （ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７０ （ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４５ （ｍ, １Ｈ）, ７.２５ （ｍ, １Ｈ）, ６.９２ （ｍ, １Ｈ）, ６.７８ （ｍ, １Ｈ）, ６.０７ （ｓ, １Ｈ）, ４.５３ （ｓ, １Ｈ）, ３.６４ （ｍ, ３Ｈ）, ３.１７ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６７−２.７７ （ｍ, ３Ｈ）, １.８４ （ｍ, ２Ｈ）, １.５５ （ｍ, ２Ｈ）, １.３２ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例２９
８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン
（８−（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物２９）
【０２１２】
【化５７】
2018513219.tif 000063
【０２１３】
化合物２９−ｂの合成
化合物１９−ｃ（１.０２ｇ, ４.２０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−フルオロベンゼンボロン酸（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１.０ｇ, ５.８８ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（３４３ｍｇ, ０.４２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１.３４ｇ, １２.６ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝ １００：１）して、白色の固体２９−ｂ（１３７ｍｇ
、収率：１２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２８９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２９−ａの合成
化合物２９−ｂ（１３７ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（１５１ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ, １.４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（８２ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６７ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で３時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡黄色の固体２９−ａ（８０ｍｇ、収率：３０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２９の合成
化合物２９−ａ（８０ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体２９（３７ｍｇ、収率：６７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４７１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ９.１７ （ｓ, １Ｈ）, ７.９５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.８７ （ｄｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７６ （ｄｄ, Ｊ＝Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４３ （ｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１０−１.７９ （ｍ, ３Ｈ）, ６.４８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６３
（ｍ, ２Ｈ）, ３.６３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２６ （ｍ, ４Ｈ）, ２.８７ （ｍ, ２Ｈ）,
２.７３ （ｍ, １Ｈ）, １.７３−１.８５ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例３０
８−[２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン
（８−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ） −２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物３０）
【０２１５】
【化５８】
2018513219.tif 000064
【０２１６】
化合物３０−ｂの合成
化合物１９−ｃ（１.０ｇ, ４.１３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１.１ｇ, ４.９６ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（３３５ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１.３１ｇ, １２.４ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝ １００：１）して、白色の固体３０−ｂ（２８０ｍｇ、収率：２１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝３３９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３０−ａの合成
化合物３０−ｂ（１１０ｍｇ, ０.３３ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（８７ｍｇ, ０.３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ, ０.９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（５６ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（４６ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体３０−ａ（８０ｍｇ、収率：３０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６２１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３０の合成
化合物３０−ａ（８５ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解
させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体３０（４７ｍｇ、収率：６７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５２１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０８ （ｓ, １Ｈ）, ７.８８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.７５ （ｄｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３６−７.４１ （ｍ, ３Ｈ）, ７.２６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４２ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６０ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１９−３.２３ （ｍ, ４Ｈ）, ２.６９−２.７６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５３ （ｍ, １Ｈ）, ２.１３ （ｍ, １Ｈ）, １.５８−１.７６ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例３１
４−[７−（{８−[２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]キナゾリン−２−イル}アミノ）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル]−ピペリジン−３−オール
（４−[７−（{８−[２−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ}ａｍｉｎｏ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ] −ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ）（化合物３１）
【０２１８】
【化５９】
2018513219.tif 000065
【０２１９】
化合物３１−ａの合成
化合物１７−ｃ（１４８ｍｇ, ０.４５ｍｍｏｌ）、化合物３０−ｂ（１５０ｍｇ, ０.４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８３ｍｇ, １.３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７６ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６２ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体３１−ａ（８７ｍｇ、収率：３１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６３７[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３１の合成
化合物３１−ａ（８７ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、
室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体３１（３１ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５３７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０８ （ｓ, １Ｈ）, ７.９３ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７６ （ｍ, １Ｈ）, ７.４９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２８−７.４２ （ｍ, ３Ｈ）, ７.２６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４７ （ｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６１ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.７１ （ｍ, １Ｈ）, ３.２４−３.３９ （ｍ, ４Ｈ）, ２.５３−２.６７ （ｍ, １Ｈ）,
１.７５ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例３２
８−{２−メトキシ−４−[（モルホリン−４−イル）カルボニル]フェニル}−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン
（８−{２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−[（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ]ｐｈｅｎｙｌ}−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物３２）
【０２２１】
【化６０】
2018513219.tif 000066
【０２２２】
化合物３２−ｄの合成
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１.１６ｇ, ５ｍｍｏｌ）、モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）（６５０ｍｇ, ７.５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （１− （３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１.５ｇ, ６ｍｍｏｌ）、−ジメチルアミノピリジン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（６０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２ｍＬ, １５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、２０℃の温度で１
６時間攪拌した後、反応液を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、白色の固体３２−ｄ（１.１５ｇ、収率：７６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝３００[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３２−ｃの合成
化合物３２−ｄ（１.１５ｇ, ３.８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.５ｇ, ５.７７ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（１.１４ｇ, １１.５ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１３５ｍｇ,
０.１９ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体３２−ｃ（８００ｍｇ、収率：６０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３２−ｂの合成
化合物３２−ｃ（８００ｍｇ, ２.３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−８−ブロモキナゾリン（２−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｂｒｏｍｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）（６００ｍｇ, ２.４６ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（７００ｍｇ, ６.６ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（７０ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体３２−ｂ（３４０ｍｇ、収率：３８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝５８７[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３２−ａの合成
化合物３２−ｂ（３４０ｍｇ, ０.８９ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（２６０ｍｇ, ０.８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（８０ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ, ３.０ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５０ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）して、黄色の固体３２−ａ（３００ｍｇ、収率：５０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６６６[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３２の合成
化合物３２−ａ（３００ｍｇ, ０.４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ, ２５.９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、混合液を、炭酸カリウム溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ
×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の固体３２（５ｍｇ、収率：２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５６６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０７ （ｓ, １Ｈ）, ７.９７ （ｄ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７３ （ｔ, Ｊ＝６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３６−７.４０ （ｍ, ３Ｈ）, ７.１５ （ｓ, １Ｈ）, ７.０８ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.６２ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５９ （ｔ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.６２−３.９８ （ｍ, １３Ｈ）,３.２２ （ｔ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, ２Ｈ）,３.０２ （ｔ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, ２Ｈ）,２.６２−２.７２ （ｍ, １Ｈ）, ２.１１−２.２４ （ｍ, ２Ｈ）,
１.８６−１.９６ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例３３
３−メトキシ−４−（２−{[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]アミノ}キナゾリン−８−イル）ベンズアミド
（３−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（２−{[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]ａｍｉｎｏ} ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−８−ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（化合物３３）
【０２２４】
【化６１】
2018513219.tif 000067
【０２２５】
化合物３３−ｄの合成
０℃の時、４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（４−ｂｒｏｍｏ−３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１.０６ｇ, ５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１０.３５ｇ, ７.５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（５ｍＬ）に溶解させ、また３０％の過酸化水素（２.５ｇ, ６.５ｍｍｏｌ）を点滴して入れ、その後、０℃で１時間攪拌する。反応液を、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄色の固体３３−ｄ（１.０５ｇ、収率：９１％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）
＋。
化合物３３−ｃの合成
化合物３３−ｄ（１.０５ｇ, ４.５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.９５ｇ, ７.６５ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（１.５ｇ, １５.３ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１００ｍｇ,
０.１４２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体３３−ｃ（８００ｍｇ、収率：６３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２７８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３３−ｂの合成
化合物３３−ｃ（８００ｍｇ, ２.８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−８−ブロモキナゾリン（５６２ｍｇ, ２.３１ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（９２０ｍｇ, ８.６７ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１００ｍｇ, ０.１４２ｍｍｏｌ）と、１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）して、白色の固体３３−ｂ（１６０ｍｇ、収率：１８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝３１４[Ｍ＋Ｈ]＋。化合物３３−ａの合成
化合物３３−ｂ（３４０ｍｇ, ０.８９ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（１４３ｍｇ, ０.４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ, ０.０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０８ｍｇ, １.５ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（３０ｍｇ, ０.０６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）して、黄色の固体３３−ａ（７０ｍｇ、収率：２３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３３の合成
化合物３３−ａ（７０ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ, ２５.９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、混合液を、１Ｍの炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の固体３３（６ｍｇ、収率：１０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ９.０５ （ｓ, １Ｈ）, ７.７７ 
（ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６８ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６５ （ｄ, Ｊ＝６.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.５５ （ｓ, １Ｈ）, ７.５３ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３２ （ｔ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２８ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.３１ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.４８ （ｔ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.５５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３６−３.４４ （ｍ, ２Ｈ）,２.９８−３.１５ （ｍ, ４Ｈ）,２.６４−２.７４ （ｍ, １Ｈ）, １.７４−１.９４ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例３４
８−（４−メチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン
（８−（４−Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物３４）
【０２２７】
【化６２】
2018513219.tif 000068
【０２２８】
化合物３４−ｇの合成
２−メトキシ−４−フルオロニトロベンゼン（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（５.０ｇ, ２９.２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解させ、その後、５０％の含有量のナトリウムメタンチオラート（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）（６.１ｇ, ４３.８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で１６時間攪拌する。反応液を、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧
濃縮させ、残留物は固体であり、当該固体を、溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１, ５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、黄色の固体３４−ｇ（２.８ｇ、収率：４８％）を獲得する。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.８９ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８６ （ｓ, １Ｈ）, ６.８３ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ３.９７ （ｓ, ３Ｈ）, ２.５４ （ｓ, ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３４−ｆの合成
化合物３４−ｇ（３.０ｇ, １５.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Ｍ−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ
ａｃｉｄ）（７.８ｇ, ３７.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間攪拌する。反応混合物を、０℃まで冷却し、ろ過し、ろ過ケークを、０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）して、黄色の固体３４−ｆ（１.７ｇ、収率：４９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝２３２[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３４−ｅの合成
化合物３４−ｆ（１.７ｇ, ７.３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）と、水（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、塩化アンモニウム（２.０ｇ, ３６.７９ｍｍｏｌ）と、亜鉛粉末（２.４ｇ, ３６.７９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、８０℃の温度で２時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄褐色の油状物３４−ｅ（１ｇ、収率：６８％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２０２[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３４−ｄの合成
化合物３４−ｅ（１.０ｇ, ４.９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（１.９ｇ, ７.５０ｍｍｏｌを加え、その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）（０.７３ｍＬ）を、緩やかに加える。反応液を、８０℃の温度で１時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体３４−ｄ（５４０ｍｇ、収率：４１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２０２[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３４−ｃの合成
化合物３４−ｄ（３００ｍｇ, １.１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ）（４３３ｍｇ, １.７１ｍｍｏｌ）と、無水酢酸カリウム（２８１ｍｇ, ３.４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、その後、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（９８ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８５℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を、珪藻土ろで過し、濾液を、減圧濃縮させて、黒色の油状物３４−ｃ（３５０ｍｇ）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物３４−ｂの合成
化合物１９−ｃ（３８７ｍｇ, １.６１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−メタンスルホンフェニルボロン酸ピナコールエステル（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｅ ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）（５００ｍｇ, １.６ １ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パ
ラジウムジクロライド（３７４ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（５１２ｍｇ,
４.８３ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）して、淡黄色の固体３４−ｂ（１４８ｍｇ、収率：２７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝３４９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３４−ａの合成
化合物３４−ｂ（１４８ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（１１３ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７６ｍｇ, １.２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７３ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６０ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体３４−ａ（４０ｍｇ、収率：１７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３４の合成
化合物３４−ａ（４０ｍｇ, ０.０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体３４（１８ｍｇ、収率：５５％）獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４７９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０９ （ｓ, １Ｈ）, ７.８８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.７４−７.７８ （ｍ, ２Ｈ）, ７.６７−７.６９ （ｍ, １Ｈ）, ７.５９−７.６１ （ｍ, ２Ｈ）, ７.３６−７.４１ （ｍ, ２Ｈ）, ６.４７ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６１ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７６ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１７−３.２５ （ｍ, ７Ｈ）, ２.６９−２.７４１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５１−２.５７
（ｍ, １Ｈ）, ２.７３ （ｍ, １Ｈ）, １.５５−１.６５ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例３５
８−（４−メチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−[２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナゾリン−２−アミン
（８−（４−Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−[２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ） −２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物３５）
【０２３１】
【化６３】
2018513219.tif 000069
【０２３２】
化合物３５−ｅの合成
３−ブロモプロペン（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｅｎｅ）（２.５ｇ, ２０.７４ｍｍｏｌ）を、２−ニトロ−５−ブロモフェノール（３.０ｇ, １３.８２ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（８３０ｍｇ, ２０.７４ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）に加える。反応混合物を、５０℃の温度で１６時間攪拌する。反応を、室温まで冷却させ、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体３５−ｅ（１.１ｇ、収率：３７％）を獲得する。
化合物３５−ｄの合成
化合物３５−ｅ（１.１ｇ, ４.２９ｍｍｏｌ）と、無水塩化マグネシウム（１００ｍｇ）を混合し、混合物を、２００℃まで加熱し、２時間反応させ、その後、室温まで冷却させる。混合物に０.１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体３５−ｄ（２５０ｍｇ、収率：２３％）を獲得する。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.８１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ５.２７ （ｍ, １Ｈ）, ３.４２ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １６Ｈｚ, １Ｈ）, ２.９０ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １６Ｈｚ, １Ｈ）, １.５９ （ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３５−ｃの合成
化合物３５−ｅ （２５０ｍｇ, ０.９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３６０ｍｇ, １.１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０８ｍｇ, ２.９１ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（２３６ｍｇ, ０.２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１２時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させ、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて、希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、淡黄色の固体３５−ｃ（１９０ｍｇ、収率：５４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０５ [Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]
＋。
化合物３５−ｂの合成
化合物３５−ｃ（１９０ｍｇ, ０.５３ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物３５−ｂ（１４３ｍｇ、収率：８２％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３３３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３５−ａの合成
化合物３４−ｂ（１５０ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、化合物３５−ｂ（１４３ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ, １.２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７４ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６０ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体３５−ａ（１８３ｍｇ、収率：６６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６４５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３５の合成
化合物３５−ａ（１８３ｍｇ, ０.２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体３５（１２１ｍｇ、収率：７９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｈ]＋.。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０９ （ｓ, １Ｈ）, ７.８８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.７４−７.７８ （ｍ, ２Ｈ）, ７.６７−７.６９ （ｍ, １Ｈ）, ７.６０−７.６２ （ｍ, ２Ｈ）, ７.３７−７.４１ （ｍ, ２Ｈ）, ６.４５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.９７ （ｍ, １Ｈ）, ３.３４ （ｍ, １Ｈ）, ３.３２ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.８３ （ｍ, １Ｈ）, ２.７１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５３ （ｍ, １Ｈ）, １.５５−１.６５ （ｍ, ４Ｈ）, １.２５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３６
７−{[８−（４−メチルスルホニル−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル]アミノ}−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボキサミド
（７−{[８−（４−Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ]ａｍｉｎｏ}−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物３６）
【０２３５】
【化６４】
2018513219.tif 000070
【０２３６】
化合物３６−ｄの合成
化合物１５−ｄ（１.０７ｇ, ５ ｍｍｏｌ）、ブロモベンジル（２.６６ｇ, １５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２.８ｇ, １５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体３６−ｄ （１.８ｇ、収率：９１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３９４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３６−ｃの合成
化合物３６−ｄ（２.４ｇ, ６.１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、−７８℃まで冷却させる。その後、２.５ＭのＮ−ブチルリチウムのＮ−ヘキサン溶液（５ｍＬ, １２.５ｍｍｏｌ）を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて３時間攪拌する。反応液を、ドライアイス（５ｇ）に注いで、その後、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、続いて１.０Ｍの塩酸でｐＨ値を３まで調節する。混合液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、白色の固体３６−ｃ （１.５ｇ、収率：６３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３６０[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３６−ｂの合成
アンモニア水（１ｍＬ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（７４０ｍｇ, ５.４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に点滴して入れ、反応液を、３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケークを、真空乾燥させて、固体（９６０ｍｇ）を獲得する。当該固体を、化合物３６−ｃ（１.５ｇ, ４.２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （１.２ｇ, ６.３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１.５ｍＬ, １２.６ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、室温で１６時間攪拌する。反応液を、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、白色の固体３６−ｂ（１.１ｇ、収率：７３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３６−ａの合成
化合物３６−ｂ（１.１ｇ, ３.０７ ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１００ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化する。反応液を、ろ過して  パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、白色の固体３６−ａ（５００ｍｇ、収率：９
１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１７９[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３６の合成
化合物３６−ａ（８６ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ）、化合物３４−ｂ（１６６ｍｇ, ０.４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（２２ｍｇ, ０.０２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ, １.５ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（１０ｍｇ, ０.０２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、白色の固体３６（２５ｍｇ、収率：１０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４９１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.１３ （ｓ, １Ｈ）, ７.８０−７.８３ （ｍ, ３Ｈ）, ７.６９−７.７１ （ｍ, １Ｈ）, ７.４４−７.６０ （ｍ, ５Ｈ）, ６.９７ （ｄ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６４ （ｔ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７１ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６２ （ｔ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.２５ （ｓ, ３Ｈ）
ｐｐｍ
実施例３７
４−[７−（{８−[２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル]キナゾリン−２−イル}アミノ）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル]ピペリジン−４−オール
（４−[７−（{８−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ}ａｍｉｎｏ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４ −ｙｌ] ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｌ）（化合物３７）
【０２３８】
【化６５】
2018513219.tif 000071
【０２３９】
化合物３７−ｃの合成
化合物３６−ｄ（３.６ｇ, ９.１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、−７８℃まで冷却させる。その後、２.５ＭのＮ−ブチルリチウ
ムのＮ−ヘキサン溶液（７.５ｍＬ, １８.７５ｍｍｏｌ）を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて３時間攪拌する。Ｎ−Ｂｏｃピペリドン（Ｎ−Ｂｏｃ ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）（３.６２ｇ, １８.７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、前記反応液に点滴して入れ、反応液を、室温で１６時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。混合液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）して、白色の固体３７−ｃ （２.５ｇ、収率：５３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３７−ｂの合成
化合物３７−ｂ（２.５ｇ, ４.８６ ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、白色の固体３７−ｂ（７００ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３５７[Ｍ＋Ｎａ]＋。
化合物３７−ａの合成
化合物３７−ｂ（３００ｍｇ, ０.９４ｍｍｏｌ）、化合物３０−ｂ（３００ｍｇ, ０.８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ, ０.０３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ, ２.１７ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（９０ｍｇ, ０.１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体３７−ａ（２５０ｍｇ、収率：４０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６３７[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３７の合成
化合物３７−ａ（２５０ｍｇ, ０.３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ, ２５.９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、混合液を、１Ｍの炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の固体３７（４２ｍｇ、収率：１０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５３７[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ： ９.１０ （ｓ, １Ｈ）, ７.９０ （ｄ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７６−７.７９ （ｍ, ２Ｈ）, ７.３８−７.５０ （ｍ, ４Ｈ）, ７.２９ （ｓ, １Ｈ）, ６.５６ （ｄ, Ｊ＝８.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５８ （ｔ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７２ （ｓ, ３Ｈ）, ３.４８ （ｔ, Ｊ＝８.８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１２−３.１８ （ｍ, ２Ｈ）,２.９８−３.０６ （ｍ, ２Ｈ）, １.９９−２.０９ （ｍ, ２Ｈ）, １.７８−１.８５ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例３８
８−[２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ−[（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]キナ
ゾリン−２−アミン
（８−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ]−Ｎ−[（２Ｒ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ] ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物３８）
【０２４１】
【化６６】
2018513219.tif 000072
【０２４２】
化合物３８−ｈの合成
０℃の時、水素化ナトリウム（２８９ｍｇ, ７.２２ｍｍｏｌ）を、緩やかに２−ヒドロキシ基−３−ブロモアニリン（３００ｍｇ, １.６０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に加え、混合液を、２時間攪拌した後、ブロモベンジル（１.２３ｇ, ７.２２ｍｍｏｌ）を加え、当該此反応液を、室温で続いて１８時間攪拌する。当該反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）して、薄茶色の固体３８−ｈ（６９０ｍｇ、収率：９４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４５８[Ｍ＋Ｈ]＋.
化合物３８−ｇの合成
化合物３８−ｈ（３ｇ, ６.５６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、−７８℃まで冷却させる。その後、２.５ＭのＮ−ブチルリチウムのＮ−ヘキサン溶液（７.５ｍＬ, １８.７５ｍｍｏｌ）を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて３０分間攪拌する。Ｓ−プロピレンオキシド（Ｓ−ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）（５８０ｍｇ, ９.８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、前記反応液に点滴して入れ、点滴した後、また三フッ化ホウ素エチルエーテル（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）溶液（１.４ｇ, ９.８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色の溶液を、緩やかに室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌し、その後、飽和塩化アンニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。混合液を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、
減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、淡黄色の油状物３８−ｇ （２.１ｇ、収率：６６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３８−ｆの合成
化合物３８−ｇ（１.６ｇ, ３.６６ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）を、エタノール（５０ ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、茶褐色油状物３８−ｆ（４６０ｍｇ、収率：６１％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１６８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３８−ｅの合成
化合物３８−ｆ（４６０ｍｇ, ２.７５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１.０８ｇ, ４.１２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、緩やかにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（８３８ｍｇ, ４.１５ｍｍｏｌ）を点滴して入れ、点滴した後、反応液を、緩やかに室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、淡褐色の固体３８−ｅ （１９０ｍｇ、収率：４６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１５０[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３８−ｄの合成
化合物３８−ｅ（１９０ｍｇ, １.２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、バッチでＮ−ブロモスクシンイミド（２３７ｍｇ, １.３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。当該反応液を、水（４０ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、淡褐色の固体３８−ｄ（２６１ｍｇ、収率：９０％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物３８−ｃの合成
化合物３８−ｄ（２５０ｍｇ, １.１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５１０ｍｇ, １.６５ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（３５０ｍｇ, ３.３１ｍｍｏｌ）和[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（５０ｍｇ, ０.０６ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に懸濁させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡褐色の固体３８−ｃ（１４０ｍｇ、収率：３９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝３３１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３８−ｂの合成
化合物３８−ｃ（１４０ｍｇ, ０.４２ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を、エタノール（１０ ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、褐色の固体３８−ｂ（１２８ｍｇ、収率：９１％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２７７ [Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物３８−ａの合成
化合物３８−ｂ（１２８ｍｇ, ０.３９ｍｍｏｌ）、化合物３０−ｂ（１３０ｍｇ, ０.３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（６６ｍｇ, 
０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ, １.１６ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５４ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の固体３８−ａ（８２ｍｇ、収率：３４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６３５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３８の合成
化合物３８−ａ（８２ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ, ３８.８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体３８（１５ｍｇ、収率：２２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５３５[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０８ （ｓ, １Ｈ）, ７.８８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.７６ （ｄｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４９ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３６−７.４１ （ｍ, ３Ｈ）, ７.２６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.４０ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６０ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.３５ （ｍ, １Ｈ）, ３.２１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７６ （ｍ, １Ｈ）, ２.７３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.５３ （ｍ, １Ｈ）, １.７１ （ｍ, １Ｈ）, １.４６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ３Ｈ）, １.２５ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例３９
７−（{８−[２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル]キナゾリン−２−イル}アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボキサミド
（７−（{８−[２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ]ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ}ａｍｉｎｏ）−Ｎ−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物３９）
【０２４４】
【化６７】
2018513219.tif 000073
【０２４５】
化合物３９−ｊの合成
５−クロロベンゾ−２,３−ジヒドロフラン（５−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏ−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（１.８４ｇ, １０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍＬ）に溶解させ、反応液を、０℃まで冷却させ、液体臭素（０.６２ｍＬ, １２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を点滴して入れ、点滴した後、反応液を、室温まで昇温させて、１６時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８まで調節し、その後、石油エーテル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、黄色の油状物３９−ｊ（２.５ｇ、収率：９０％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。
化合物３９−ｉの合成
化合物３９−ｊ（２.５ｇ, １０.５ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（１.５ｇ, １２.８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（３.２ｇ, ３２.６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（６６ｍｇ, ０.１２ｍｍｏｌ）と、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ, ０.０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、合わされた濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、黄色の固体３９−ｉ（２ｇ、収率：７１％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２１４[Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物３９−ｈの合成
化合物３９−ｉ（５４０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、, 反応液を、０ ℃まで冷却させ、バッチでＮ−ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間室温攪拌する。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて、希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させて、黄色の固体３９−ｈ（６５０ｍｇ、収率：９３％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２９２[Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物３９−ｇの合成
化合物３９−ｈ（２.８ｇ, ５.１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応液を、室温で２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、飽和炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、化合物３９−ｇ（１.８ｇ、収率：９１％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝２４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３９−ｆの合成
化合物３９−ｇ（１.８ｇ, ７.２８ｍｍｏｌ）、ブロモベンジル（４.４ｇ, ２５.５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３.５２ｇ, ２５.５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、淡黄色の固体３９−ｆ （２ｇ、収率：６４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３９−ｅの合成
化合物３９−ｆ（２.０ｇ, ４.６８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、−７８℃まで冷却させる。その後、２.５ＭのＮ−ブチルリチウムのＮ−ヘキサン溶液（２.８ｍＬ, ７ｍｍｏｌ）を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて１時間攪拌する。ホルミル基ピペリジン（７９５ｍｇ, ７.０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、前記溶液に点滴して入れ、続いて１時間攪拌する。反応液を、室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で消光反応させ、混合液を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、淡黄色の固体３９−ｅ （６８０ｍｇ、収率：３９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３７８[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３９−ｄの合成
化合物３９−ｅ（３５０ｍｇ, ０.９３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８８ｍｇ,
１.１２ｍｍｏｌ）と、濃硫酸（５１ｍｇ, ０.５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）と、水（１ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、亜塩素酸ナトリウム（１１６ｍｇ, １.３９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を点滴して入れる。反応液を、当該温度で３０分間攪拌し、その後、室温まで昇温させる。反応液を、減圧濃縮させ、残留物水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、淡黄色の固体３９−ｄ （１７０ｍｇ、収率：４７％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３９４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３９−ｃの合成
化合物３９−ｄ（４００ｍｇ, １.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ基ピペリ
ジン（２４４ｍｇ, １.２２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （１.５ｇ, ６ｍｍｏｌ）、−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ, １５ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３７ｍｇ, １.０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、室温で１６時間攪拌した後、反応液を、水（５０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィープレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、白色の固体３９−ｃ（３７５ｍｇ、収率：６５％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ ＝５７６[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３９−ｂの合成
化合物３９−ｃ（３７５ｍｇ, ０.６５ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１００ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、淡褐色の固体３９−ｂ（２７０ｍｇ、収率：１００％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０６[Ｍ＋ Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物３９−ａの合成
化合物３９−ｂ（１５０ｍｇ, ０.４２ｍｍｏｌ）、化合物３０−ｂ（１４０ｍｇ, ０.４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ, １.２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７２ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５８ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（酢酸エチルは、展開溶媒である）して、黄色の固体３９−ａ（２０ｍｇ、収率：７％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６６４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３９の合成
化合物３９−ａ（２０ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：０.０５％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝３５％ − ４５％）して、淡黄色の固体３９（５ｍｇ、収率：３０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５６４ [Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.１４ （ｓ, １Ｈ）, ７.９６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７８−７.８２ （ｍ, １Ｈ）, ７.５５ （ｓ, １Ｈ）, ７.４１−７.５２ （ｍ, ３Ｈ）, ７.２９ （ｍ, １Ｈ）, ６.６３ （ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ）, ５.８８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.６６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.１５ （ｍ, １Ｈ）, ３.７４ （ｍ, １Ｈ）, ３.７０ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５８ （ｍ, ２Ｈ）, ３.０２ （ｍ, １Ｈ）, ２.１８ （ｍ, １Ｈ）, ２.０９ （ｍ, ２Ｈ）, １.５８−１.７６ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例４０
７−{[８−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル]アミノ}−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボキサミド
（７−{[８−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏ
ｌｉｎ−２−ｙｌ]ａｍｉｎｏ}−Ｎ−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物４０）
【０２４６】
【化６８】
2018513219.tif 000074
【０２４７】
化合物４０−ａの合成
化合物３９−ｂ（１５０ｍｇ, ０.４２ｍｍｏｌ）、化合物２７−ｂ（１２０ｍｇ, ０.４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ, １.２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７２ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５８ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（酢酸エチルは、展開溶媒である）して、黄色の固体４０−ａ（２１ｍｇ、収率：８％）獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４０の合成
化合物４０−ａ（２１ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（酢酸エチルは、展開溶媒である）して、淡黄色の固体４０（４ｍｇ、収率：２３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５１４ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.１２ （ｓ, １Ｈ）, ８.１３ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７６ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.５７ （ｓ, １Ｈ）, ７.４２ （ｍ, １Ｈ）, ７.３４ （ｍ, １Ｈ）, ６.７７−６.８６ （ｍ, ３Ｈ）, ５.９０ （ｍ, １Ｈ）, ４.６６ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４.０５ （ｓ, ３Ｈ）, ３.６７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５７ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１４ （ｍ, ２Ｈ）, ２.７６ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０６ （ｍ, ２Ｈ）, １.４７ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例４１
４−（７−{[８−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル]アミノ}−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−４−オール
（４−（７−{[８−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ]ａｍｉｎｏ}−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｌ）（化合物４１）
【０２４９】
【化６９】
2018513219.tif 000075
【０２５０】
化合物４１−ａの合成
化合物３７−ｂ（３９４ｍｇ, １.１８ｍｍｏｌ）、化合物２７−ｂ（４００ｍｇ, １.１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（２０４ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９２ｍｇ, ３.５６ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（１６６ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、珪藻土でろ過し、濾液を、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、白色の固体４１−ａ（２３６ｍｇ、収率：３４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５８７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４１の合成
化合物４１−ａ（２３６ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ, ３８.８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。分離させて得た有機相を減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造（移動相：０.０５％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝３５％ − ４５％）して、淡黄色の固体４１（５４ｍｇ、収率：２８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ９.０８ （ｓ, １Ｈ）, ８.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.７４ （ｄｄ, Ｊ＝１Ｈｚ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.４７ （ｓ, １Ｈ）, ７.３３−７.４１ （ｍ, ２Ｈ）, ６.８３ （ｓ, １Ｈ）, ６.８１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.６５ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５８ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.６７ （ｓ, ３Ｈ）, ３.４８ （ｔ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.１７ （ｍ, ２Ｈ）, ３.０３ （ｍ, ２Ｈ）, ２.０９ （ｍ, ２Ｈ）, １.７６ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例４２
Ｎ−[７−（２−メトキシフェニル）−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル]−３−（ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−５−アミン
（Ｎ−[７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ]−３−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−１−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ａｍｉｎｅ
【０２５２】
【化７０】
2018513219.tif 000076
【０２５３】
化合物４２−ａの合成
化合物２５−ｂ（１７５ｍｇ, ０.５７ｍｍｏｌ）、化合物８−ｂ（１５０ｍｇ, ０.５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（８９ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ, １.５６ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（７３ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で４時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡黄色の固体４２−ａ（１７９ｍｇ、収率：４４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５６３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４２の合成
化合物４２−ａ（１７９ｍｇ, ０.３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ, ２５.８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、黄色の固体４２（８０ｍｇ、収率：５４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４６３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： ８.８３ （ｓ, １Ｈ）, ７.４１−７.４５ （ｍ, １Ｈ）, ７.２５ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝１Ｈｚ, １Ｈ）, ７.１３ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７.０５−７.０９ （ｍ, １Ｈ）, ６.１２ （ｓ, １Ｈ）, ４.４４−４.５１ （ｍ, １Ｈ）, ３.７３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１７−３.２１ （ｍ, ２Ｈ）,
２.７１−２.８３ （ｍ, ３Ｈ）, ２.４６ （ｓ, ３Ｈ）, １.８９−１.９３ （ｍ, ２Ｈ）, １.５８−１.６８ （ｍ, ２Ｈ）, １.３２ （ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例４３
Ｎ−[２,２−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]−７−（２−メトキシフェニル）−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（Ｎ−[２,２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ]−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ [３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−
２−ａｍｉｎｅ） （化合物４３）
【０２５５】
【化７１】
2018513219.tif 000077
【０２５６】
化合物４３−ａの合成
化合物２１−ｈ（１４３ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）、化合物８−ｂ（１２０ｍｇ, ０.４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０１ｍｇ, １.２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７１ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５８ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で４時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、淡黄色の固体４３−ａ（９８ｍｇ、収率：４０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４３の合成
化合物４３−ａ（９８ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させて、飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）して、淡黄色の固体４３（３５ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ８.７６ （ｓ, １Ｈ）, ８.２１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４５−７.５０ （ｍ, １Ｈ）, ７.４０ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２３ （ｓ, １Ｈ）, ７.１２−７.１５ （ｍ, １Ｈ）, ７.０８ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ３.７９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.５６ （ｍ, ２Ｈ）, ３.０３ （ｓ, ２Ｈ）, ２.９８ （ｍ, ２Ｈ）, ２.６３ （ｍ, １Ｈ）, ２.５０ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１３ （ｍ, ２Ｈ）, １.９７ （ｍ, ２Ｈ）, １.４７ （ｓ, ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例４４
１−[４−（７−{[８−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−イル]アミノ}−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル] プロプ−２−エン−１−オン
（１−[４−（７−{[８−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ]ａｍｉｎｏ}−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４ ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ]ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ
）（化合物４４）
【０２５８】
【化７２】
2018513219.tif 000078
【０２５９】
化合物４４の合成
化合物２７（３００ｍｇ, ０.６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ。反応液を、０℃まで冷却させ、塩化アクリロイル（８６ｍｇ, ０.９６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１３０ｍｇ, １.２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、０℃の温度で続いて１時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）し、さらに高性能液相製造（移動相：１０ ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３水溶液：アセトニトリル＝ ２５％ − ７５％）して、黄色の固体４４（２６ｍｇ、収率：８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ： ９.２６ （ｓ, １Ｈ）, ８.１９ （ｓ, １Ｈ）, ７.８９ （ｄ, Ｊ＝７.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６９ （ｄ, Ｊ＝７.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.６３ （ｄ, Ｊ＝８.６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３９ （ｔ, Ｊ＝７.５ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.２７ （ｔ, １Ｈ）, ７.０７ （ｄｄ, Ｊ＝２.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.８７ （ｍ, ２Ｈ）, ６.４６ （ｄ, Ｊ＝８.３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.１４ （ｄｄ, Ｊ＝２.４Ｈｚ, １Ｈ）, ５.７０ （ｄｄ, Ｊ＝２.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５９ （ｍ, １Ｈ）, ４.５１ （ｔ, ２Ｈ）, ４.１８ （ｄ, １Ｈ）, ３.５９ （ｓ, ３Ｈ）, ３.２２−３.１５ （ｍ, ３Ｈ）, ２.７６−２.６６ （ｍ, ２Ｈ）, １.７７ （ｍ, ２Ｈ）, １.５０ （ｍ, ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例４５
７−[４−フルオロ−２−メトキシフェニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（ピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル]チオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン−２−アミン
（７−[４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ]−６−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−[４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−ｙｌ]ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ[３,２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ）（化合物４５）
【０２６１】
【化７３】
2018513219.tif 000079
【０２６２】
化合物４５−ｅの合成
２,４−ジクロロ−６−メチルチオフェン[３,２−ｄ]ピリミジン（１０ｇ, ４５.６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と、エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、反応液を、０℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（１２.５ｇ, １９８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌し、水（５００ｍＬ）を加えて、希釈し、その後、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝７まで調節する。水相を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、順次に水（１００ｍＬ×３）と、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体４５−ｅ（７.５ｇ、収率：８８％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１８７[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４５−ｄの合成
０℃の時、化合物４５−ｅ（７.５ｇ, ４０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３００ｍＬ）に溶解させ、活性二酸化マンガン（３５ｇ, ４００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて１６時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で洗浄する。合わされた濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体４５−ｄ（６.６ｇ、収率：８９％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝１８５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４５−ｃの合成
０℃の時、化合物４５−ｄ（３.１ｇ, １６.８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、バッチでＮ−ヨードスクシンイミド（Ｎ−ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（５.７ｇ, ２５.３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて１時間攪拌する。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて、消光反応させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、白色の固体４５−ｃ（４.９ｇ、収率：９４％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３１１[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４５−ｂの合成
化合物４５−ｃ（６１５ｍｇ, １.９８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロベンゼンボロン酸（４０５ｍｇ, ２.３８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ, ５.９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）水（５ｍＬ）に懸濁させ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン複合体（１６３ｍｇ, ０.２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスで三回置換させ、８０℃まで過熱して、１６時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と、水（５０ｍＬ）で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、濃縮した後、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１）して、白色の固体４５−ｂ（２４０ｍｇ、収率：３９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４５−ａの合成
化合物４５−ｂ（３００ｍｇ, ０.９７ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（３０９ｍｇ, ０.９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０２ｍｇ, ２.９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（４４ｍｇ, ０.０４８ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（２３ｍｇ, ０.０４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体４５−ａ（２７４ｍｇ、収率：４８％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５９１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物４５の合成
化合物４５−ａ（２７６ｍｇ, ０.４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチルで洗浄して、化合物４５（１２６ｍｇ、収率：５６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２６３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ： ８.９３ （ｓ, １Ｈ）, ８.０５ （ｓ, １Ｈ）, ７.５３ （ｄ, Ｊ＝８.２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３５ - ７.２７ （ｔ, １Ｈ）, ７.１１−７.００ （ｍ, １Ｈ）, ６.９０ （ｍ, １Ｈ）, ６.５５ （ｄ, Ｊ＝８.３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５１ （ｔ, Ｊ＝８.４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３.７３ （ｓ, ３Ｈ）, ３.１８ （ｔ, Ｊ＝８.６ Ｈｚ, ３Ｈ）, ３.０８ （ｄ, Ｊ＝１１.７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２.６７−２.６１ （ｍ, ３Ｈ）, ２.４０ （ｓ, ３Ｈ）, １.７０−１.５０ （ｍ, ４Ｈ） ｐｐｍ.
効果実施例：未分化リンパ腫キナーゼＡＬＫ活性阻害ＩＣ５０評価実験
緩衝液の調製：５０ ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.０００１５％  Ｂｒｉｊ−３５
化合物を、１００％のＤＭＳＯの中で、濃度勾配に配置し、３８４個のウェルプレートに加え、最終的にＤＭＳＯの濃度は２％である。
【０２６４】
１、ＡＬＫ酵素（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ.から購入）を、以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.０００１５％Ｂｒｉｊ−３５、２ｍＭ ＤＴＴ。３８４ウェルプレートに移し、化合物と一定時間インキュベートする。
【０２６５】
２、基質を以下の緩衝液で、最適濃度に希釈する：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.０００１５％Ｂｒｉｊ−３５、ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｋｍアデノシン三リン酸。３８４ウェルプレートに加えて、反応を開始し、２８℃で１時間反応させる。
【０２６６】
３、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｒｅａｄｅｒで変換率を読み取り、抑制率となる二回のテストの平均を計算する。
本発明の化合物に上記の試験に従ってＡＬＫに対し、阻害活性について試験し、その結果は以下のようである（表１）。
【０２６７】
【表１】
2018513219.tif 000080
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月6日(2017.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018513219.tif 000108
【化２】
2018513219.tif 000109
Ｘは、ＣＨ、ＳまたはＮＲ４から選ばれ、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４から選ばれ、
Ｖは、化学結合または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｗは、ＮまたはＣから選ばれ、
環Ａは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、
Ｒ１は、水素原子（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ａｔｏｍ）、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、アルキル基（ａｌｋｙｌ）、スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ）、アミド基（ａｍｉｄｏ）またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）、または隣接する二つのＲ１と、それらと隣接するＡ環の２つの原子から共同に形成される一つの５−７員の炭素複素環であり、前記炭素複素環において、ヘテロ原子は、酸素および/または窒素であり、ヘテロ原子の数は、１−４個であり、含有１−６個の炭素原子を含み、
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）であり、
一般式ＩＩ−１において、環Ｂは、芳香族環またはヘテロ芳香環であり、ｍは、１または２であり、Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのＲ３及びそれらと隣接するＢ環の炭素原子と一緒に形成される一つの５−７員のヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、２−６個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
一般式ＩＩ−２において、環Ｂは芳香族環である場合、ｍは、２であり、隣接する二つのＲ３と、それらと隣接するＢ環の炭素原子とは、一緒に一つの５−７員のヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、２−６個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
一般式ＩＩ−２において、環Ｂはヘテロ芳香環である場合、ｍは、１または２であり、Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、または隣接する二つのＲ３及び、それらと隣接するＢ環の炭素原子と一緒に一つの５−７員を形成されるヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄の中の一つまたは複数であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、２−６個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲンまたはアルキル基から選ばれ、
ｎは、１または２であることを特徴とする一般式ＩＩ−１またはＩＩ−２に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項２】
【化３】
2018513219.tif 000110
前記一般式ＩＩ−１に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、一般式ＩＩＩ−１−１或ＩＩＩ−１−２に示されるようであることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項３】
【化４】
2018513219.tif 000111
前記一般式ＩＩ−２に示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体は、一般式ＩＩＩ−２−１またはＩＩＩ−２−２に示されるようであることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項４】
環Ａにおいて、前記芳香族環は、Ｃ６−１０の芳香族環であり、環Ａにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個である２−５個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
環Ｂにおいて、前記芳香族環は、Ｃ６−１０の芳香族環であり、環Ｂにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個である２−５個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
Ｒ１において、前記ハロゲンは、フッ素または塩素であり、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記スルホニル基は、Ｃ１−４のスルホニル基であり、前記アルコキシ基は、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記ヘテロアリール基は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１−３個である２−５個の炭素原子を含むヘテロアリール基であり、前記炭素複素環は、ヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−５個の炭素原子を含む、
Ｒ２において、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記アミド基は、ホルムアミド基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、３−８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３において、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記アルコキシ基は、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子が酸素であり、ヘテロ原子の数が１−２であり、２−４個の炭素原子を含むヘテロシクリル基であり、
Ｒ４において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記アルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項５】
環Ａにおいて、前記Ｃ６−１０の芳香族環は、ベンゼン環であり、環Ａにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−３個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
環Ｂにおいて、前記Ｃ６−１０の芳香族環は、ベンゼン環であり、環Ｂにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素原子であり、ヘテロ原子の数が１または２個であり、２−３個の炭素原子を含むヘテロ芳香環であり、
Ｒ１において、前記Ｃ１−４のスルホニル基は、メチルスルホニル基（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）であり、前記ヘテロアリール基は、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）であり、前記炭素複素環は、ヘテロ原子が酸素、ヘテロ原子の数が１または２個であり、３−５個の炭素原子を含み、
Ｒ２において、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が窒素であり、ヘテロ原子の数が１−２個であり、４−６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする請求項４に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項６】
環Ａにおいて、前記ヘテロ芳香環は、ピラゾール環（ｐｙｒａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ）またはトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｅ）であり、環Ｂにおいて、前記ヘテロ芳香環はピラゾール環であり、Ｒ２において、前記ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）であることを特徴とする請求項５に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１において、前記のヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ホルミル基、アミノ基、スルホニル基またはヘテロアリール基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−１０のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルコキシ基、Ｃ１−４のスルホニル基及びヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、３−８個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基に置換され、Ｒ１において、前記の炭素複素環は、さらに一つまたは複数のＣ１−４のアルキル基に置換され、
Ｒ２において、前記ヘテロシクロアルキル基は、さらに一つまたは複数のヒドロキシ基、Ｃ１−４のアルキル基及びＣ１−４アシル基に置換され、
Ｒ３において、前記ヒドロキシ基、アルキル基またはアルコキシ基は、さらにそれぞれ独立的に一つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−４のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−４のアルコキシ基、Ｃ１−４のスルホニル基及びアミド基に置換され、Ｒ３において、前記ヘテロシクリル基は、さらに一つまたは複数のＣ１−４のアルキル基に置換されることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１の置換基において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記Ｃ１−１０のアルキル基は、Ｃ１−４のアルキル基であり、前記Ｃ１−１０のアルコキシ基は、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、前記Ｃ１−４のスルホニル基は、メチルスルホニル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が酸素及び/または窒素であり、ヘテロ原子の数が１−４個であり、４−６個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３的置換基において、前記ハロゲンは、フッ素であり、前記Ｃ１−４のスルホニル基は、メチルスルホニル基であることを特徴とする請求項７に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１の置換基において、前記ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）であることを特徴とする請求項８に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項１０】
前記Ｒ１は、
【化５】
2018513219.tif 000112
メチル基、
【化６】
2018513219.tif 000113
、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ）、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、フッ素、
【化７】
2018513219.tif 000114
であり、
前記Ｒ２は、
【化８】
2018513219.tif 000115
であり、
一般式ＩＩ−１において、前記Ｒ３は、メトキシ基、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、メチル基、
【化９】
2018513219.tif 000116
イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、
【化１０】
2018513219.tif 000117
であり、
一般式ＩＩ−２おいて、環Ｂは、ヘテロ芳香環である場合、前記Ｒ３は、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチル基、
【化１１】
2018513219.tif 000118
イソプロピル基、
【化１２】
2018513219.tif 000119
であり、
一般式ＩＩ−２おいて、環Ｂは、芳香族環である場合、前記Ｒ３は、
【化１３】
2018513219.tif 000120
であり、
前記Ｒ４は、メチル基またはフッ素であることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項１１】
前記
【化１４】
2018513219.tif 000121
は、
【化１５】
2018513219.tif 000122
であり、
前記
【化１６】
2018513219.tif 000123
であり、
前記
【化１７】
2018513219.tif 000124
は、
【化１８】
2018513219.tif 000125
であることを特徴とする請求項１に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ。
【請求項１２】
【化１９】
2018513219.tif 000126
2018513219.tif 000127
2018513219.tif 000128
中のいずれか一つの化合物。
【請求項１３】
溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ａに示される化合物と一般式Ｉ−ｂ’に示される化合物に、下記に示されるようなカップリング反応を行い、また脱保護反応を行うことで、一般式Ｉに示される化合物を製造する段階を含み、
【化２０】
2018513219.tif 000129
一般式Ｉ−ａ、一般式Ｉ−ｂと一般式Ｉの中に、ＵとＶは、化学結合であり、またはＸとＵは、すべてＣＨであり、Ｙは、ＣＲ４であり、Ｗは、Ｃであり、残りの置換基は、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の通りであり、Ｒ７は、ｂｏｃが保護するＲ２であり、
または、前記カップリング反応にさらにアルカリを加え、前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、前記アルカリと化合物Ｉ−ａのモル比は、１：１〜５：１であり、
または、前記溶媒は、有機溶媒及び/または水であり、前記有機溶媒は、１,４−ジオキサン（１,４−ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、１,２−ジメトキシエタン（１,２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の中の一種または多種であり、前記有機溶媒と前記一般式Ｉ−ａに示される化合物の体積対質量比は、１０ｍＬ/ｇ〜１１０ｍＬ/ｇであり、前記水の添加量は、有機溶媒の体積の１−１００％であり、
または、前記パラジウムを含む触媒は、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（Ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ ｉｎｄｅｎｅ ａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ）、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ）及び[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（[１,１'−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ]ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）の中の一種または多種であり、前記パラジウムを含む触媒と前記一般式Ｉ−ａに示される化合物のモル比は、（０.００５：１）−（０.５：１）であり、
または、前記カップリング反応において、一般式Ｉ−ａに示される化合物と一般式Ｉ−ｂ’に記載の化合物のモル比は、（０.５：１）−（２：１）であり、
または、前記カップリング反応の温度は、５０℃−１５０℃であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグを製造する方法。
【請求項１４】
前記カップリング反応は、溶媒において、パラジウムを含む触媒の作用の下で、一般式Ｉ−ｃに示される化合物と一般式Ｉ−ｄに示される化合物に対して、下記に示されるようなカップリング反応を行い、前記一般式Ｉ−ａに示される化合物を製造する段階を含み、
【化２１】
2018513219.tif 000130
Ｒ５は、ハロゲンであり、Ｒ６は、ホウ酸またはホウ酸塩であり、
または、一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応にさらにアルカリを加え、前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、前記アルカリと化合物Ｉ−ｃのモル比は、１.０：１〜５：１であり、
または、一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記溶媒は、有機溶媒及び/または水であり、前記有機溶媒は、１,４−ジオキサン、トルエン、１,２−ジメトキシエタン及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中の一種または多種であり、前記有機溶媒と前記一般式Ｉ−ｃに示される化合物の体積対質量比は、５ｍＬ/ｇ〜１００ｍＬ/ｇであり、前記水の添加量は、有機溶媒体積の１−１００％であり、
または、一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記パラジウムを含む触媒は、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライドの中のいずれか一種または多種であり、前記パラジウムを含む触媒と前記一般式Ｉ−ｃに示される化合物のモル比は、（０.００５：１）−（０.５：１）であり、
または、一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、一般式Ｉ−ｄに示される化合物と一般式Ｉ−ｃに示される化合物のモル比は、（０.５：１）−（２：１）であり、
または、一般式Ｉ−ａに示される化合物の製造方法において、前記カップリング反応の温度は、５０℃−１５０℃であることを特徴とする請求項１３に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法。
【請求項１５】
一般式Ｉ−ａに示される化合物であって、
【化２２】
2018513219.tif 000131
Ｕは、化学結合またはＣＨであり、Ａ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ及びｎの定義は、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の通りであり、
または、一般式Ｉ−ａに示される化合物は、
【化２３】
2018513219.tif 000132
中のいずれか一つであることを特徴とする一般式Ｉ−ａに示される化合物。
【請求項１６】
溶媒において、パラジウムを含む触媒作用の下で、一般式Ｉ−ｃに示される化合物と一般式Ｉ−ｄに示される化合物に対して、下記に示されるようなカップリング反応を行い、一般式Ｉ−ａに示される化合物を製造する段階を含み、
【化２４】
2018513219.tif 000133
各反応段階と条件は、請求項１４に記載のとおりであることを特徴とする請求項１５に記載の一般式Ｉ−ａに示される化合物を製造する方法。
【請求項１７】
治療のための有効量の請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の通りである一般式Ｉに示される縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体及びプロドラッグの中の一種または多種、及び薬学的に許容される運搬体及び/または希釈剤を含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグが、癌及び/または未分化リンパ腫キナーゼに起因する関連疾患の予防、緩和及び/または治療のための薬物の製造においての応用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
化合物５−ｂの合成
化合物１−ｈ（６７１ｍｇ, １.６４ｍｍｏｌ）、２−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（３２８ｍｇ, １.６４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６９ｍｇ, ０.０９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（６３ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ）と、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６.５ｍＬ, １３ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後９０℃の温度で６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）して、黄色の固体５−ｂ（１３０ｍｇ、収率：２４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３２５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物５−ａの合成
化合物５−ｂ（６０ｍｇ, ０.１９ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（６８ｍｇ, ０.２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８０ｍｇ, ０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ, ０.０２ｍｍｏｌ）と、４,５−ビス−ジフェニルホスフィン−９,９−ジメチルキサンテン（２２ｍｇ, ０.０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後１１０℃の温度で４０分間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わされた濾液を、減圧濃縮させて、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）して、黄色の固体５−ａ（４８ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５９５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物５の合成
化合物５−ａ（５０ｍｇ, ０.０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で、２時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させて、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、残留物を、高性能液相製造して、黄色の固体５（８ｍｇ、収率：１９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/
ｚ＝４９５[Ｍ＋Ｈ]＋。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
化合物１６−ｂの合成
化合物２−ｃ（６２０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）、Ｏ−エトキシベンゼンボロン酸（Ｏ−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（３３０ｍｇ, ２ｍｍｏｌ）、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（１００ｍｇ,０.１４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ, ４.７ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体１６−ｂ（３００ｍｇ収率：４９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１６−ａの合成
化合物１６−ｂ（３００ｍｇ, ０.９８ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｂ（３.２ｇ, １ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ, ２.８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７０ｍｇ, ０.０７ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（５０ｍｇ, ０.１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体１６−ａ（２００ｍｇ、収率：３４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５７８ [Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物１６の合成
化合物１６−ａ（２００ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、黄色の固体１６（７０ｍｇ、収率：４２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝４８７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
化合物１７−ａの合成
化合物１７−ｂ（５００ｍｇ, １.４ｍｍｏｌ）、化合物１７−ｃ（４６６ｍｇ, １.４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８０ｍｇ, ４.２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（１００ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６５ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体１７−ａ（２００ｍｇ、収率：２２％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６５７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： ７.８１ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０６ （ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ）, ５.２７ （ｍ, １Ｈ）, ３.４２ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １６Ｈｚ, １Ｈ）, ２.９０ （ｄｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １６Ｈｚ, １Ｈ）, １.５９ （ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ, ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３５−ｃの合成
化合物３５−ｄ（２５０ｍｇ, ０.９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３６０ｍｇ, １.１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０８ｍｇ, ２.９１ｍｍｏｌ）と、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン]パラジウムジクロライド（２３６ｍｇ, ０.２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、８０℃の温度で１２時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、減圧濃縮させ、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて、希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、淡黄色の固体３５−ｃ（１９０ｍｇ、収率：５４％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３０５ [Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ]＋。
化合物３５−ｂの合成
化合物３５−ｃ（１９０ｍｇ, ０.５３ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させて、紫色の油状物３５−ｂ（１４３ｍｇ、収率：８２％）を獲得し、この製品は、さらに精製する必要がない。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３３３[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３５−ａの合成
化合物３４−ｂ（１５０ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、化合物３５−ｂ（１４３ｍｇ, ０.４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ, １.２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（７４ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（６０ｍｇ, ０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１１０℃の温度で１６時間加熱する。反応を、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、淡黄色の固体３５−ａ（１８３ｍｇ、収率：６６％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６４５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３５の合成
化合物３５−ａ（１８３ｍｇ, ０.２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を、室温で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させて、１Ｍの塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。分離させて得た水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を、真空乾燥させて、淡黄色の固体３５（１２１ｍｇ、収率：７９％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｈ]＋.。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３９】
化合物３７−ｃの合成
化合物３６−ｄ（３.６ｇ, ９.１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応液を、−７８℃まで冷却させる。その後、２.５ＭのＮ−ブチルリチウムのＮ−ヘキサン溶液（７.５ｍＬ, １８.７５ｍｍｏｌ）を、前記溶液に点滴して入れ、点滴した後、続いて３時間攪拌する。Ｎ−Ｂｏｃピペリドン（Ｎ−Ｂｏｃ ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）（３.６２ｇ, １８.７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、前記反応液に点滴して入れ、反応液を、室温で１６時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈する。混合液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（５０ｍＬ×３）と、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）して、白色の固体３７−ｃ （２.５ｇ、収率：５３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３７−ｂの合成
化合物３７−ｃ（２.５ｇ, ４.８６ ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、水素ガスで三回置換させ、その後、室温で１６時間水素化させる。反応液を、ろ過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレート精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、白色の固体３７−ｂ（７００ｍｇ、収率：４３％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝３５７[Ｍ＋Ｎａ]＋。
化合物３７−ａの合成
化合物３７−ｂ（３００ｍｇ, ０.９４ｍｍｏｌ）、化合物３０−ｂ（３００ｍｇ, ０.８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ, ０.０３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ, ２.１７ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル（９０ｍｇ, ０.１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、その後、１３０ ℃の温度で１６時間加熱する。反応液を、室温まで冷却させ、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、またジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、白色の固体３７−ａ（２５０ｍｇ、収率：４０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝６３７[Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物３７の合成
化合物３７−ａ（２５０ｍｇ, ０.３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ, ２５.９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で３０分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、混合液を、１Ｍの炭酸カリウム水溶液でｐＨ値を１０まで調節し、水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わされた有機相を、順次に水（２０ｍＬ×３）と、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーンカラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）して、黄色の固体３７（４２ｍｇ、収率：１０％）を獲得する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ＝５３７[Ｍ＋Ｈ]＋。
【国際調査報告】
2018513219.tif 000134
2018513219.tif 000135
2018513219.tif 000136
2018513219.tif 000137