(57)【要約】  本発明はレンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法に関する。本発明によって提供するメシル酸塩の新規結晶形は浸潤性、分化型甲状腺癌の治療に使用できる。本発明によって提供するメシル酸塩の新規結晶形は溶解性及び安定性が良好で、精製効果が顕著であり、製造方法が簡単で、コストが低いため、将来の当該薬物の最適化及び開発の面で重要な価値を持っている。【化１】2018520205.tif 000009 【選択図】図１
2018520205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを少なくとも３つ有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【化１】
2018520205.tif 000008
【請求項２】
上記少なくとも３つの特徴ピークのうち、１つの特徴ピークの２θ値は１１．３°±０．２°であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【請求項３】
上記少なくとも３つの特徴ピークのうち、残りの２つの特徴ピークの２θ値はそれぞれ、６．１°±０．２°と１５．２°±０．２°であることを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【請求項４】
１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを少なくとも６つ有することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【請求項５】
上記少なくとも６つの特徴ピークのうち、３つの特徴ピークの２θ値はそれぞれ、１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°であることを特徴とする請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【請求項６】
上記少なくとも６つの特徴ピークのうち、残りの３つの特徴ピークの２θ値はそれぞれ、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°であることを特徴とする請求項５に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【請求項７】
１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【請求項８】
実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物及びメタンスルホン酸を適切な晶析溶媒に投入し、撹拌することにより結晶を得ることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍの製造方法。
【請求項１０】
上記晶析溶媒は、水、アルコール系、ケトン系、ニトリル系、環状エーテル系、脂肪族炭化水素系溶媒の単一または混合系を含むことを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
上記晶析溶媒は、ニトリル系溶媒、またはニトリル系溶媒を含むものであることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍ及び薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
癌治療薬、特に甲状腺癌薬の製剤の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩の結晶形Ｍの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学医薬分野、特にレンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
レンバチニブは、日本エーザイによって開発された、浸潤性、分化型甲状腺癌を治療するための経口多受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤であり、２０１５年２月１３日にＦＤＡによって承認された。また、販売が許可された薬剤に使用されているものは、レンバチニブメシル酸塩である。この薬物の化学名は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドであり、その構造式は式（Ｉ）で表される。
【０００３】
【化１】
2018520205.tif 000003
【０００４】
固体化学薬物は、結晶形によって、溶解度や安定性が異なる。その違いは、薬物の吸収及び生物学的利用能に影響を及ぼし、臨床的有効性の差につながる。したがって、薬物開発において結晶多形のスクリーニング及び塩のスクリーニングを全面的かつ系統的に行い、開発に最も適する結晶形または塩を選択することは、無視できない重要な研究内容の一つである。
【０００５】
特許ＣＮ１８９０２２０Ａにはレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｉ及びレンバチニブエタンスルホン酸塩の結晶形α、βが記載されている。本発明者らは研究を重ねた結果、意外にもレンバチニブメシル酸塩の新たな結晶形Ｍを見出した。結晶形Ｍは特許ＣＮ１８９０２２０Ａに記載のいずれの結晶形とも異なるものである。また、本発明のレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは安定性が良好で、精製効果が顕著であり、製造方法が簡単で、コストが低いため、将来の当該薬物の最適化及び開発の面で重要な価値を持っている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的の一つは、レンバチニブメシル酸塩の溶解性を向上できる、結晶形Ｍというレンバチニブメシル酸塩の新規結晶形を提供することにある。
【０００７】
レンバチニブメシル酸塩は、式（Ｉ）で表される化合物のメシル酸塩である。
【０００８】
【化２】
2018520205.tif 000004
【０００９】
本発明によって提供するレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを少なくとも３つ有する。
【００１０】
好ましくは、上記少なくとも３つの特徴ピークのうち、１つの特徴ピークの２θ値は１１．３°±０．２°である。
【００１１】
さらに好ましくは、上記少なくとも３つの特徴ピークのうち、残りの２つの特徴ピークの２θ値はそれぞれ、６．１°±０．２°及び１５．２°±０．２°である。
【００１２】
本発明の好適な形態の１つとして、本発明によって提供するレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを少なくとも６つ有する。より好ましくは、上記少なくとも６つの特徴ピークのうち、３つの特徴ピークの２θ値はそれぞれ、１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°である。さらに好ましくは、上記少なくとも６つの特徴ピークのうち、残りの３つの特徴ピークの２θ値はそれぞれ、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°である。
【００１３】
本発明の具体的且つ特に好適な形態では、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、１１．３°±０．２°、６．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１７．９°±０．２°、２３．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．１°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１４】
本発明の具体的な実施形態の１つでは、本発明によって提供するレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１５】
本発明の具体的な実施形態の１つでは、本発明によって提供するレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定パターンを有する。
【００１６】
本発明の具体的な実施形態の１つでは、本発明によって提供するレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、実質的に図３に示すような熱重量分析パターンを有する。
【００１７】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物及びメタンスルホン酸を適切な晶析溶媒に投入し、撹拌することにより結晶を得るレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの製造方法を提供することにある。
【００１８】
さらに、上記適切な晶析溶媒は、水、アルコール系、ケトン系、ニトリル系、環状エーテル系、脂肪族炭化水素系溶媒の単一または混合系を含む。
【００１９】
さらに、上記適切な晶析溶媒はニトリル系溶媒、またはニトリル系溶媒を含むものであるのが好ましく、具体的にはアセトニトリルが好ましい。
【００２０】
本発明の具体的な形態の１つでは、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの製造方法は、レンバチニブをアセトニトリルに懸濁させて懸濁液とし、メタンスルホン酸を当該懸濁液に滴下し、室温で撹拌して、下層の固体を遠心分離によって取得し、一晩乾燥させることで目的物を得るという方法である。また、撹拌時間は、１２時間以上が好ましく、２０時間以上がより好ましい。上記乾燥は好ましくは室温で行う。
【００２１】
本発明の別の目的は、有効量のレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２２】
さらに、本発明の医薬組成物において、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、癌治療薬の製造、特に甲状腺癌薬の製剤への使用が可能である。
【００２３】
本発明はさらに、癌治療薬、特に甲状腺癌薬の製剤の製造のための上記レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの使用を提供する。
【００２４】
本発明の有利な効果は以下のとおりである。
本発明によって提供するレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、従来のレンバチニブメシル酸塩結晶形に比較して、溶解性が顕著に改善されている。また、本発明の結晶形Ｍは安定性が良好で（薬物の保存中及び開発中における結晶転移の発生を確実に防ぐことができ、生物学的利用能や効能の変化を防止でき）、結晶の形態が良く、精製効果が顕著であり、製造方法が簡単で、コストが低いため、将来の当該薬物の最適化及び開発の面で重要な価値を持っている。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１はレンバチニブメシル酸塩の結晶形ＭのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２はレンバチニブメシル酸塩の結晶形ＭのＤＳＣパターンである。
【図３】図３はレンバチニブメシル酸塩の結晶形ＭのＴＧＡパターンである。
【図４】図４はレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの１ＨＮＭＲパターンである。
【図５】図５はレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの赤外線スペクトルパターンである。
【図６】図６はレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの偏光顕微鏡写真である。
【図７ａ】図７ａ〜７ｃはそれぞれ、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの、ａ）アルミビニール袋中、２５℃／６０％ＲＨの条件で、ｂ）アルミビニール袋中、４０℃／７５％ＲＨの条件で、ｃ）アルミビニール袋中、６０℃／７５％ＲＨの条件で７日保存後と保存前のＸＲＰＤパターンの比較を示すものである。
【図７ｂ】図７ａ〜７ｃはそれぞれ、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの、ａ）アルミビニール袋中、２５℃／６０％ＲＨの条件で、ｂ）アルミビニール袋中、４０℃／７５％ＲＨの条件で、ｃ）アルミビニール袋中、６０℃／７５％ＲＨの条件で７日保存後と保存前のＸＲＰＤパターンの比較を示すものである。
【図７ｃ】図７ａ〜７ｃはそれぞれ、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの、ａ）アルミビニール袋中、２５℃／６０％ＲＨの条件で、ｂ）アルミビニール袋中、４０℃／７５％ＲＨの条件で、ｃ）アルミビニール袋中、６０℃／７５％ＲＨの条件で７日保存後と保存前のＸＲＰＤパターンの比較を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を具体的な実施例により更に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。当業者は特許請求の範囲内で製造方法及び使用装置を改良してもよく、これらの改良も本発明の権利範囲に属する。したがって、本発明特許の権利範囲は添付の特許請求の範囲によるものである。
【００２７】
後述する実施例において、かかる実験方法は通常、一般的な条件またはメーカーの推奨条件で実施する。
【００２８】
本発明において使用する略語の意味は下記のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
１ＨＮＭＲ：プロトン（液体）核磁気共鳴スペクト
【００２９】
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により取得する。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：        Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００３０】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ  Ｑ２０００により取得する。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
【００３１】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ  Ｑ５０００により取得する。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
【００３２】
偏光顕微鏡による測定：偏光顕微鏡データは、Ａｘｉｏ  Ｌａｂ．Ａ１正立顕微鏡により室温で取得する。
【００３３】
実施例１
［レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの製造方法］
レンバチニブ５０．２ｍｇをアセトニトリル４．０ｍＬに懸濁させ、メタンスルホン酸１０μＬ（質量濃度９９．５％）を当該懸濁液に滴下し、室温で２４時間撹拌し、下層の固体を遠心分離によって取得し、２５℃に維持して一晩乾燥させた。得られた固体を分析した結果、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍであることが分かった。
【００３４】
本実施例で得られた結晶形ＭのＸＲＰＤパターンは図１、１ＨＮＭＲは図４、赤外線スペクトルパターンは図５に示すとおりである。
粉末Ｘ線回折データは表１に示すとおりである。
【００３５】
【表１】
2018520205.tif 000005
【００３６】
１ＨＮＭＲデータは下記のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ１＝９．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ）．
【００３７】
赤外線データは下記のとおりである。
吸收ピーク（ｃｍ−１）：４２６．１７，５３５．７２，５５２．３１，６４１．５１、６７４．４５，７５０．７３，７７２．９９，８４２．４７，９０９．８４，９３１．６２，９８３．１８，１０３９．４３，１０５４．７８，１０９１．４３，１１５５．９６，１１９０．７７，１２３８．１８，１２６０．４１，１２９３．３４，１３２５．６１，１３５３．１０，１４００．５３，１４５７．７５，１５２９．５６，１６１６．３３，１６６９．５９，１６９２．７３，３１１９．４３，３２４９．０８，３４１５．０２，３４６９．１４である。
【００３８】
結晶形ＭのＤＳＣパターンは図２、ＴＧＡパターンは図３に示すとおりである。結晶形Ｍの偏光顕微鏡写真である図６から、結晶形Ｍが良好な結晶形態を有し、粒子分布が均一であることが分かる。
【００３９】
実施例２
［レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの製造方法］
レンバチニブ１０５．３ｍｇをアセトニトリル１２．０ｍＬに懸濁させ、メタンスルホン酸３０μＬ（質量濃度９９．５％）を当該懸濁液に滴下し、室温で２４時間撹拌し、下層の固体を遠心分離によって取得し、２５℃に維持して一晩乾燥させた。得られた固体を分析した結果、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍであることが分かった。
本実施例で得られた結晶形Ｍの粉末Ｘ線回折データは表２に示すとおりである。
【００４０】
【表２】
2018520205.tif 000006
【００４１】
実施例３
［本発明のレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍと特許ＣＮ１８９０２２０Ａの無水結晶形ＦｏｒｍＣとの溶解度の比較研究］
【００４２】
実施例１で作製したレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍ及び特許ＣＮ１８９０２２０Ａの無水結晶形ＦｏｒｍＣの試料をそれぞれｐＨが１．８のＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨが５．０のＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）、ｐＨが６．５のＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）及び高純度水により飽和溶液とし、２４時間後の飽和溶液における試料の含有量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。実験結果は表３に示すとおりである。
【００４３】
【表３】
2018520205.tif 000007
【００４４】
結果によれば、本発明のレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは、特許ＣＮ１８９０２２０Ａの無水結晶形ＦｏｒｍＣに比べて、溶解度が高く、特にＦａＳＳＩＦ及び高純度水における溶解性が著しく向上している。
【００４５】
実施例４
［本発明のレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの安定性に関する研究］
レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍの試料３部をそれぞれ、ａ）アルミビニール袋中、２５℃／６０％ＲＨの条件で、ｂ）アルミビニール袋中、４０℃／７５％ＲＨの条件で、ｃ）アルミビニール袋中、６０℃／７５％ＲＨの条件で、７日保存し、保存前と保存後の試料をＸＲＰＤ測定した。保存前と保存後のパターンの比較は図７ａ〜図７ｃに示す。図７ａ〜図７ｃから、本発明の結晶形Ｍは、保存前に比べて保存後に結晶転移が発生しておらず、特徴ピークの高い一致性が維持されていることが分かる。このように、本発明のレンバチニブメシル酸塩の結晶形Ｍは良好な安定性を有することが証明されている。
【図１】
2018520205.tif 000010
【図２】
2018520205.tif 000011
【図３】
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【図４】
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【図５】
2018520205.tif 000014
【図６】
2018520205.tif 000015
【図７ａ】
2018520205.tif 000016
【図７ｂ】
2018520205.tif 000017
【図７ｃ】
2018520205.tif 000018
【国際調査報告】
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