(57)【要約】  本開示は、一般的には、式Ｉの化合物およびその塩、ならびに前記化合物を用いる組成物および方法に関する。前記化合物は、ＮＲ２Ｂ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な疾患の治療に有用であり得る。2018536637.tif 000098
2018536637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018536637.tif 000089
[式中、
Ａｒ１は、フェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換されており；
Ａｒ２は、ピリジニルまたはピリミジニルであって、１つのＯＲ置換基および０〜２つのハロまたはアルキル置換基により置換されており；
Ｒは、水素であるか、またはアルキルエステル、アミノ酸エステル、アルコキシエステル、ホスホン酸、ホスホン酸アルキルエステル、アルコキシホスホネート、アルコキシホスホネートアルキルエステル、アルキルカルバメート、アミノ酸カルバメート、アルキルホスホロアミデート、アリールホスホロアミデートおよびスルファメートからなる群から選択されるプロドラッグ部分であり；
Ｘは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎは、１または２であり
環Ａは、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンまたはピペラジン−２−オンであって、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される０〜４つの置換基で置換されている]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが１であり、環Ａが０〜２つのアルキル置換基により置換されたピペラジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、
2018536637.tif 000090
から選択され、
Ｒが、水素、アミノ酸エステル、ホスホン酸、アルコキシホスホネート、アルキルカルバメート、アミノ酸カルバメート、アルキルホスホロアミデート、アリールホスホロアミデートおよびスルファメートから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがメチレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)２である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
【化２】
2018536637.tif 000091
【化３】
2018536637.tif 000092
【化４】
2018536637.tif 000093
【化５】
2018536637.tif 000094
【化６】
2018536637.tif 000095
【化７】
2018536637.tif 000096
【化８】
2018536637.tif 000097
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
うつ病、アルツハイマー病、神経性疼痛またはパーキンソン病の治療方法であって、治療上有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、治療方法。
【請求項１１】
うつ病の治療に関する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
アルツハイマー病の治療に関する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
神経性疼痛の治療に関する、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年１０月１４日に出願されたインド国仮特許出願第3308/DEL/2015号の優先権を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に引用される。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般的に、式Ｉの化合物(例えば、その塩)、並びに当該化合物を用いた組成物および方法に関する。化合物は、ＮＲ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。
【０００３】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩(ＮＭＤＡ)受容体は、中枢神経系における興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩の結合により開閉するイオンチャネルである。それらは、鬱病、神経障害性疼痛、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む多くの神経疾患の発症に重要な役割を果たすと考えられている。機能的なＮＭＤＡ受容体は、主に２つのＮＲ１および２つのＮＲ２サブユニットから成る四量体構造である。ＮＲ２サブユニットは、さらに４つの個々のサブタイプ、すなわちＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄに細分され、脳全体にわたり特異的に分布している。ＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ２Ｂサブユニットを含むチャネルのアンタゴニストまたはアロステリック調節因子は、大うつ病性障害を治療するための治療薬として研究されてきた(G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437)。
【０００４】
ＮＲ２Ｂ受容体は、グルタミン酸塩の結合部位の他に、さらなるリガンド結合部位を含む。ケタミンのような非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストは、小孔遮断薬(pore blocker)であり、チャネルを通したＣａ＋＋の輸送を妨げる。ケタミンは、ヒト臨床試験において静注薬物として迅速かつ持続的な抗鬱特性が実証されている。さらに、効力はケタミンを繰り返し間欠的に注入しても保持されていた(Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864)。しかし、このクラスの薬物には、解離性(dissociative)効果を含むＣＮＳ副作用があるため、治療効果は限られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アロステリックで非競合的な結合部位もまた、ＮＲ２ＢのＮ末端ドメイン内に同定されている。トラキソプロジルのような、この部位に選択的に結合する薬剤は、ヒト臨床試験において静注薬物として、持続性の抗鬱反応および改善された副作用プロファイルを示した(Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28: 631-637およびF. S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322)。しかしながら、このクラスからの薬物の開発は、バイオアベイラビリティの低さ、薬物動態の乏しさ、およびｈＥＲＧイオンチャネルを含む他の薬理学的標的に対する選択性の欠如により妨げられてきた。ｈＥＲＧイオンチャネルを遮断すると、潜在的に致死性のトルサード・ド・ポワントを含む不整脈をもたらし得ることから、このチャネルに対する選択性は極めて重要である。従って、主要な抑うつ性障害の治療において、好ましい耐容性プロファイルを有する効果的でＮＲ２Ｂ選択的な負のアロステリック調節因子を開発する臨床的必要性が満たされずに残っている。
【０００６】
ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／００６４３７に開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は技術上の利点を提供する、例えば、本願化合物は新規であり、ＮＲ２Ｂ受容体のリガンドであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。さらに、化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１つ以上に関して、製薬学的用途上の利点をもたらす。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
の化合物
【化１】
2018536637.tif 000003
[式中、
Ａｒ１は、フェニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換されており；
Ａｒ２は、ピリジニルまたはピリミジニルであり、１つのＯＲ置換基、かつ０〜２つのハロまたはアルキル置換基により置換されており；
Ｒは、水素であるか、またはアルキルエステル、アミノ酸エステル、アルコキシエステル、ホスホン酸、ホスホン酸アルキルエステル、アルコキシホスホネート、アルコキシホスホネートアルキルエステル、アルキルカルバメート、アミノ酸カルバメート、アルキルホスホロアミデート、アリールホスホロアミデートおよびスルファメートからなる群から選択されるプロドラッグ部分であり；
Ｘは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎは、１または２であり；
環Ａは、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたは２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピペラジン−２−オンであって、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される０〜４つの置換基で置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
いずれの所定の例示した実施形態も、１以上の追加の例示した実施形態と組み合わされ得ることが理解されよう。
【００１０】
特段の記載が無い限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６個の炭素から成る直鎖または分岐したアルキル基を指す。「アルケニル」は、２〜６個の炭素から成り、少なくとも１の二重結合を含む、直線または分岐したアルキル基を指す。「アルキニル」は、２〜６個の炭素から成り少なくとも１の三重結合を含む、直線または分岐したアルキル基を指す。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素から成る単環式環系を指す。炭化水素部分(例えばアルコキシ)を含む用語は、炭化水素部分が直鎖または分岐した異性体を含む。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからペルハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、あるいは一方または両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、４〜６員芳香族または非芳香族炭素環式環に融合したフェニル基から成る。アリール基の代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５〜７員単環式または８〜１１員二環式芳香系を指す。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、結合関係を当業者にはっきりと説明するためのものである。例えば、((Ｒ)アルキル)のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されているアルキル置換基を指す。
【００１１】
本発明は、化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を含む。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理学的等価体として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いて一般的な有機の技術に従って調製することができる。陰イオン塩形態の中には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロナート(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシノホエート(xinofoate)が含まれる。陽イオン塩形態の中には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が含まれる。
【００１２】
式Ｉの化合物の一部は、少なくとも１の不斉炭素原子を含み、その一例は以下に示されている。本発明は、混合物および分離した異性体のいずれとしても、化合物の全ての立体異性体を含む。立体異性体の混合物は、当該技術分野で既知の方法により個々の異性体に分離することができる。化合物は全ての互変異性体を含む。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を含む。一般的な例であり限定するものではないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、他の方法で用いられる標識されていない試薬の代わりに同位体標識した適切な試薬を用いて、当業者に既知の慣習の技術、または本明細書に記載されているものに類似の方法により一般的に調製することができる。そのような化合物は、例えば生物学的活性の測定において標準および試薬として、様々な潜在的な用途を有することがある。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的特性、薬理学的特性または薬物動態特性を好ましく変える見込みがあることがある。
【００１４】
本明細書において使用される略語は、当業者には十分既知である。
【００１５】
本発明の一局面は、式Ｉ：
【化２】
2018536637.tif 000004
[式中：
Ａｒ１は、フェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換されており；
Ａｒ２は、ピリジニルまたはピリミジニルであって、１つのＯＲ置換基および０〜２つのハロまたはアルキル置換基で置換されており；
Ｒは、水素であるか、またはアルキルエステル、アミノ酸エステル、アルコキシエステル、ホスホン酸、ホスホン酸アルキルエステル、アルコキシホスホネート、アルコキシホスホネートアルキルエステル、アルキルカルバメート、アミノ酸カルバメート、アルキルホスホロアミデート、アリールホスホロアミデートおよびスルファメートからなる群から選択されるプロドラッグ部分であり；
Ｘは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎは、１または２であり；
環Ａは、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたは２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピペラジン−２−オンであって、ハロ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される０〜４つの置換基で置換されている]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の別の態様は、ｎが１であり、環Ａが０〜２つのアルキル置換基により置換されたピペラジニルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ａｒ１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ａｒ２が、
【化３】
2018536637.tif 000005
(式中、Ｒは、水素、アミノ酸エステル、ホスホン酸、アルコキシホスホネート、アルキルカルバメート、アミノ酸カルバメート、アルキルホスホロアミデート、アリールホスホロアミデートおよびスルファメートから選択される)である、式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、Ｘがメチレンである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、Ｒが水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ＲがＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、下記の基：
【化４】
2018536637.tif 000006
【化５】
2018536637.tif 000007
【化６】
2018536637.tif 000008
【化７】
2018536637.tif 000009
【化８】
2018536637.tif 000010
【化９】
2018536637.tif 000011
【化１０】
2018536637.tif 000012
【化１１】
2018536637.tif 000013
からなる群から選択される式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
第二の局面において、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物である。
【００２３】
第三の局面において、治療上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする、うつ病、アルツハイマー病、神経性疼痛またはパーキンソン病の治療方法である。
【００２４】
第三の局面の第二実施形態において、式Ｉの化合物は、うつ病の治療に関する。
【００２５】
第三の局面の第三実施形態において、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病の治療に関する。
【００２６】
第三実施形態の第四実施形態において、式Ｉの化合物は、神経性疼痛の治療に関する。
【実施例】
【００２７】
本発明は特定の実施形態に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本発明は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施形態を含む以下の実施例は、本発明の１つの実施例を説明し、この実施例は特定の実施形態の例示を目的としており、その方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために示すものであると理解される。
【００２８】
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法、ならびに当業者には既知のその他の合成方法を用いて調製され得る。反応は、使用される試薬および材料に適しており、かつ影響を受ける変換に適切な溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、全ての提案される反応条件(例えば、溶媒、反応温度、実験期間および後処理方法の選択)は、有機合成分野の当業者によって容易に認識される反応の標準的条件を選択することが理解されるであろう。分子の様々な部位にある官能基は、提案される試薬および反応と適合可能でなければならないことを有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するかかる制限は、当業者にとって容易に理解されるものであり、適合しない場合には別法が用いられなければならない。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態において、本開示の化合物の合成は、以下の略図に示され得る。
【化１２】
2018536637.tif 000014
【００３０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１３】
2018536637.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート(５.９９ｇ，３２.２ｍｍｏｌ)／トルエン(１００ｍＬ)の攪拌溶液に、ＲＴで、５−(ベンジルオキシ)−２−ブロモピリジン(８.５ｇ，３２.２ｍｍｏｌ)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(７.７３ｇ，８０ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(４.０１ｇ，６.４４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、Ｎ２で１５分間パージし、次いでＰｄ２(ｄｂａ)３(２.９５ｇ，３.２２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を、１００℃で１８時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、セライトを通して濾過して、酢酸エチル(２００ｍｌ)で洗い、濾液を、濃縮して、酢酸エチルおよびトルエンを除去した。残留物に、水(２５０ｍｌ)に加えて、生成物を酢酸エチル(３＊１００ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物２０ｇを得た。粗生成物を、１２０ｇシリカゲルカラムを用いるＩＳＣＯにより精製して、該生成物を４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(５ｇ，１２.９９ｍｍｏｌ，４０.４％収率)を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：緩衝液：ＨＣＯＯＨを用いて調整した１０ｍＭ 酢酸アンモニウムｐＨ−５、移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ(９５：５)、移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ(５：９５)，方法：％Ｂ：０分−５％：１.１分−９５％：１.７分−９５％カラム名：Acquity BEH C18(2.1 x 50mm)，１.７ｕ，方法Ｃ：ＭａｓｓＬｙｎｘ，流量：０.８ｍｌ／分，ＲＴ−１.２８分，Ｍ(＋１)−３７０．
【００３１】
【化１４】
2018536637.tif 000016
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(２.００ｇ，５.４１ｍｍｏｌ)／メタノール(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.５７６ｇ，５.４１ｍｍｏｌ)を加えて、バキュームベントを介して水素バルーン圧下にて攪拌して、室温で１８時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１.４ｇ，５.０１ｍｍｏｌ，９３％収率)を褐色ガム状物として得た。
ＬＣＭＳ：％Ｂ：Ｏ分−２％：１.０分−９８％：１.６分−９８％，移動相Ｂ：アセトニトリル，移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／水，方法Ｃ：ＭａｓｓＬｙｎｘ，ＲＴ−０．６４分，Ｍ（＋１）−２８０．
【００３２】
【化１５】
2018536637.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１.５ｇ，５.３７ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)の攪拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(５ｍＬ，５.３７ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、ＲＴで１２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を濃縮して、６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール,ＨＣｌ(１ｇ，４.０８ｍｍｏｌ，７６％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：緩衝液：ＨＣＯＯＨを用いて調整された１０ｍＭ 酢酸アンモニウムｐＨ−５，移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ(９５：５)、移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ(５：９５)，方法：％Ｂ：０分−５％：１.１分−９５％：１.７分−９５％，カラム名：Acquity BEH C18(2.1 x 50mm) 1.7u, 方法Ｃ：ＭａｓｓＬｙｎｘ，流量：０.８ｍｌ／分，ＲＴ−０.３５分，Ｍ(＋１)−１８０.
【００３３】
【化１６】
2018536637.tif 000018
【００３４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１７】
2018536637.tif 000019
２−クロロ−５−メトキシピリミジン(１ｇ，６.９２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２０ｍＬ)の攪拌溶液に、密封管内において、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート(１.２ｇ，６.４４ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(３ｍＬ，２１.５２ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を６０℃で４８時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。溶媒を、減圧下にて除去して、粗製残留物を得て、これを酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解して、水(２＊１００ｍＬ)で洗い、有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートして、粗生成物(１.５ｇ)を褐色の液体として得た。粗生成物を、ｃｏｍｂｉ(２４ｇシリカゲルカラム、１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(５５０ｍｇ，１.７３８ｍｍｏｌ，２５.１％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０：３.２：０.０，ＬＣＭＳ ＲＴ＝２.２分，Ｍ(＋１)−２９５.
【００３５】
【化１８】
2018536637.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(３３０ｍｇ，１.１２１ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(１.１２１ｍＬ，１.１２１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで１２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターした。溶媒を、減圧下にて除去して、粗生成物を酢酸エチル(２＊１０ｍＬ)でトリチュレートして、得られた固体を濾過して、５−メトキシ−２−(ピペラジン−１−イル)ピリミジン塩酸塩(２００ｍｇ，０.６０７ｍｍｏｌ，５４.１％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18(50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０：３.２：０.０，ＲＴ−０.９４６分，Ｍ(＋１)−１９５.
【００３６】
工程３：
【化１９】
2018536637.tif 000021
５−メトキシ−２−(ピペラジン−１−イル)ピリミジン塩酸塩(５０ｍｇ，０.２１７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１１４ｍＬ，０.６５０ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン(９５ｍｇ，０.３２５ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＭＦ(１.５ｍＬ)で加えた。反応混合物を、１２０℃で９０分間、ＭＷ下にて加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、減圧濃縮して、１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(６０ｍｇ，０.０９３ｍｍｏｌ，４３％収率)の粗生成物(ＬＣＭＳによる６３％純度の)を得て、これを精製せずに次工程に使用した。
ＬＣＭＳ：Column−Ascentis Express C18(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０：３.２：０.０，ＲＴ−２.２分，Ｍ(＋１)−４０６.
【００３７】
【化２０】
2018536637.tif 000022
【化２１】
2018536637.tif 000023
１,４−ジアゼパン(４.１０ｇ，４１.０ｍｍｏｌ)／トルエン(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、５−(ベンジルオキシ)−２−クロロピリジン(３.００ｇ，１３.６６ｍｍｏｌ)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(３.０６ｇ，２７.３ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、１５分間、Ｎ２でパージして、次いでテトラキス(１.５７８ｇ，１.３６６ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、１１０℃で４時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、ｃｅｌｅｉｔｅを通して濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物９ｇを得た。粗生成物を、塩基性アルミナカラム(４０ｇ)を用いてＩＳＣＯにより精製して、生成物を、７５％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出して、１−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン(１.５ｇ，４.２９ｍｍｏｌ，３１.４％収率)を褐色ガム状物として得た。
ＬＣＭＳ：％Ｂ：０分−２％：１.０分−９８％：１.６分−９８％、移動相Ｂ：アセトニトリル，移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／水，方法Ｃ：ＭａｓｓＬｙｎｘ，ＲＴ−０.６６分，Ｍ(＋１)−２８４.
【００３８】
工程２ａ：
【化２２】
2018536637.tif 000024
１−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン(０.２００ｇ，０.１６９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍＬ)の攪拌溶液に、ＴＥＡ(０.０７１ｍＬ，０.５０８ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル メタンスルホネート(０.０９６ｇ，０.３３９ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、マイクロ波にて１２０℃で２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を濃縮して、粗生成物０.４５ｇを得た。粗生成物を、ｐｒｅｐＴＬＣにより精製した；プレートを、酢酸エチルを用いて展開させて、(Ｒ)−３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(０.０４ｇ，０.０８５ｍｍｏｌ，５０.２％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：緩衝液：ＨＣＯＯＨで調整した１０ｍＭ 酢酸アンモニウムｐＨ−５，移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ(９５：５)，移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ(５：９５)，方法：％Ｂ：０分−５％：１.１分−９５％：１.７分−９５％, カラム名：Acquity BEH C18 (2.1 x 50mm) 1.7u，方法Ｃ：ＭａｓｓＬｙｎｘ，流量：０.８ｍｌ／分，ＲＴ−１.３分，Ｍ(＋１)−４７１.
【００３９】
工程２ｂ：
【化２３】
2018536637.tif 000025
１−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン(０.０５ｇ，０.１７６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍＬ)の攪拌溶液に、ＴＥＡ(０.０７４ｍＬ，０.５２９ｍｍｏｌ)および１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.０８１ｇ，０.２６５ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、マイクロ波にて１２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳに基づくと２８％の生成物量であった。反応混合物を、高真空下にて濃縮して、粗製３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン(０.２ｇ，０.１１３ｍｍｏｌ，６４.１％収率)を、褐色ゴム状物として得て、粗生成物を、そのままさらなる精製をせずに次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：緩衝液：ＨＣＯＯＨで調整した１０ｍＭ 酢酸アンモニウムｐＨ−５，移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ(９５：５)，移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ(５：９５)，方法：％Ｂ：０分−５％：１.１分−９５％：１.７分−９５％：カラム名：Acquity BEH C18 (2.1 x 50mm) 1.7 u，方法Ｃ：ＭａｓｓＬｙｎｘ，流量：０.８ｍｌ／分，ｒｔ−１.２５分，Ｍ(＋１)−４９５.
【００４０】
【化２４】
2018536637.tif 000026
【化２５】
2018536637.tif 000027
(１Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシレート(２.５ｇ，１２.６１ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(５０ｍＬ)の溶液に、５−(ベンジルオキシ)−２−クロロピリジン(３.０５ｇ，１３.８７ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(８.２２ｇ，２５.２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素で１５分間脱気した後に、ＸＡＮＴＰＨＯＳ(１.０９４ｇ，１.８９１ｍｍｏｌ)、次いでＰｄＯＡｃ２(０.２８３ｇ，１.２６１ｍｍｏｌ)を加えて、１１０℃に終夜加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応物質を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、酢酸エチル(１００ｍＬ)で洗った。濾液を、真空濃縮して、粗生成物５.５ｇを得た。粗生成物を、ＩＳＣＯ系(２５％ＥＡ：ヘキサン、４０ｇシリカゲルカラム)により精製して、(１Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシレート(０.８ｇ，２.０９７ｍｍｏｌ，１６.６３％収率)を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：Column−Ascentis Express C18 (50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム／水，Ｍ相Ｂ：ＣＡＮ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ａ：％Ｂ：０.０：１００.０：０.０：１.７：０.０：１００.０：３.２：０.０：１００.０，ＲＴ−２.５０５分，Ｍ(＋１)−３８２.
【００４１】
【化２６】
2018536637.tif 000028
(１Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシレート(０.８ｇ，２.０９７ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(５ｍＬ)の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(５ｍＬ，２０.００ｍｍｏｌ)を加えて、ＲＴで終夜攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応物質を、真空濃縮して、粗製固体を得た。固体を、酢酸エチル(２x５０ｍＬ)でトリチュレートした。固体化合物に１０％炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍＬ)を加えて、生成物を酢酸エチル(３x５０ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮し、(１Ｓ,４Ｓ)−２−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(０.５ｇ，１.０６６ｍｍｏｌ，５０.８％収率)を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：４.０：１００.０，ＲＴ−１.７２６分，Ｍ(＋１)−２８２.
【００４２】
工程３：(Ｒ)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１］ヘプタン−２−イル)−１−(４−フルオロベンジル)ピロリジン−２−オン
【化２７】
2018536637.tif 000029
(１Ｓ,４Ｓ)−２−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(０.０７５ｇ，０.２６７ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(３ｍＬ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１４０ｍＬ，０.８００ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−１−(４−フルオロベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.１１５ｇ，０.４００ｍｍｏｌ)を加えて、次いで８５℃で終夜加熱した。反応物質を減圧濃縮して、炭酸水素ナトリム塩(１０％)溶液(５０ｍＬ)および酢酸エチル(５０ｍＬ)の間に分配して、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮し、(Ｒ)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−１−(４−フルオロベンジル)ピロリジン−２−オン(０.１８ｇ，０.１９４ｍｍｏｌ，７２.９％収率)を褐色のガム状物として得た。
ＬＣＭＳ：％Ｂ：０分−２％：１.０分−９８％：１.６分−９８％，移動相Ｂ：アセトニトリル，移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／水，方法Ｃ：ＭａｓｓＬｙｎｘ，ＲＴ−１.２１分，Ｍ(＋１)−４７３.
【００４３】
【化２８】
2018536637.tif 000030
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−((Ｒ)−１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2018536637.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.５３０ｇ，２.６５ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(３０ｍＬ)の溶液に、(Ｓ)−１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(１.５ｇ，５.２９ｍｍｏｌ)を加えて、２時間温度を１３０℃に上げた。反応混合物を、水(３０ｍＬ)で希釈して、酢酸エチル(２x５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、８０％アセトニトリル＋２０％１０ｍｍ 酢酸アンモニウム混合物で溶出するＣ１８、逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ(４０ｇ)上で精製して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−((Ｒ)−１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(９５０ｍｇ，２.２５５ｍｍｏｌ，８５％収率)をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ：２.３６８分，ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(ＨＣＯＯＮＨ４を含む)，Ascentis Express C18 (50x2.1mm-2.7μm)，グラジエント＝１.７分，波長＝２２０ｎｍ；ＭＳ(ＥＳ)：ｍ／ｚ ３８８.Ｍ＋Ｈ.
【００４４】
工程２：１−(４−メチルベンジル)−３−(２−メチルピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン, ＴＦＡ
【化３０】
2018536637.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−(１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１ｇ，２.５８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２５ｍＬ)の攪拌溶液に、ＲＴでＴＦＡ(１.９８８ｍＬ，２５.８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、減圧下でエバポレートして、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)で洗い、固体を、減圧下で乾燥させて、１−(４−メチルベンジル)−３−(２−メチルピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン, ＴＦＡ(８５６ｍｇ，１.９１９ｍｍｏｌ，７４.４％収率)を得た。
ＬＣＭＳ：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(ＨＣＯＯＮＨ４を含む)，Ascentis Express C18(50x2.1mm-2.7μm)，グラジエント−１.７分，波長−２２０ｎｍ，ＲＴ−１.７５分，Ｍ(＋１)−２８８.
【００４５】
工程３：
【化３１】
2018536637.tif 000033
５−(ベンジルオキシ)−２−クロロピリジン(６５０ｍｇ，２.９６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、１−(４−メチルベンジル)−３−(２−メチルピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(８５０ｍｇ，０.６９６ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(４３.３ｍｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２０１ｍｇ，２.０８８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素で１０分間パージして、次いでＰｄ２(ｄｂａ)３(５１.０ｍｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１１０℃で１８時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈して、酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートして、粗生成物１.５ｇを得た。粗生成物を、４０％アセトニトリル／１０ｍｍ酢酸アンモニウムで溶出するＣ１８(２４ｇｍｓ, Ｒ逆相カラム, ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ)上で精製して、ＬＣＭＳにより、７２％純度を有する３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(６５０ｍｇ，０.９９４ｍｍｏｌ，３３.６％収率)を淡黄色液体として得た。
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０，３.２：０.０，ＲＴ−２.４８９分，Ｍ(＋１)−４７１.
【００４６】
【化３２】
2018536637.tif 000034
工程１：１−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−３,３−ジメチルピペラジン
【化３３】
2018536637.tif 000035
５−(ベンジルオキシ)−２−クロロピリジン(１.７３１ｇ，７.８８ｍｍｏｌ)／１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)の溶液に、２,２−ジメチルピペラジン(１ｇ，８.７６ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(０.５４５ｇ，０.８７６ｍｍｏｌ)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２.１０４ｇ，２１.８９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素で１５分間パージして、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.６４２ｇ，０.７０１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素下にて、５時間還流した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、水(５０ｍＬ)で希釈して、生成物を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でエバポレートし、粗製残留物(３ｇ)を得た。粗生成物を、４０％アセトニトリル＋６０％１０ｍｍ酢酸アンモニウムで溶出するＣ１８ Ｒｅｄｉｓｅｐ 逆相カラム(１２０ｇ)上で精製して、１−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−３,３−ジメチルピペラジン(１.３ｇ，４.３３ｍｍｏｌ，４９.４％収率)を得た。
ＬＣＭＳ：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(ＨＣＯＯＮＨ４を含む)，Ascentis Express C18(50x2.1mm-2.7μm)，グラジエント＝１.７分，波長＝２２０ｎｍ，ＲＴ−１.９４分，Ｍ(＋１)−２９８.
【００４７】
工程２：(Ｒ)−３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化３４】
2018536637.tif 000036
３−ブロモ−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(１３５ｍｇ，０.５０４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍＬ)の溶液に、ＲＴで１−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−３,３−ジメチルピペラジン(１００ｍｇ，０.３３６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.０４７ｍＬ，０.３３６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＣＥＭマイクロ波にて１２０℃で１.５時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物に、水(２５ｍＬ)を加えて、生成物を、酢酸エチル(３＊１５ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製残留物(０.３ｇ)を得た。粗生成物を、逆相精製Ｃ１８シリカゲルカラム(２４ｇｍ)に付して、８０％アセトニトリル＋２０％１０ｍｍＴＦＡを用いて溶出して、(Ｒ)−３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(２５ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ，１３.８１％収率)を得た。
ＬＣＭＳ：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(ＨＣＯＯＮＨ４を含む)，Ascentis Express C18 (50x2.1mm-2.7μm)，グラジエント＝１.７分，波長＝２２０ｎｍ，ＲＴ−２.５６２分，Ｍ(＋１)−４８５.
【００４８】
一般的な中間体
実施例１(ラセミ体)：１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化３５】
2018536637.tif 000037
１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(６０ｍｇ，０.１４８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(８ｍＬ)の攪拌溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３／ＤＣＭ(５ｍＬ，５.００ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。反応混合物を、ＲＴで１２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳを通してモニターされた。反応混合物を、０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２５ｍＬ)でクエンチした。生成物を、ＤＣＭ(２×２５ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧エバポレーションを行ない、粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３５％Ｂ、次いで１０分間、３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持する；流量：１５ｍｌ／分。目的の生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(２９.１ｍｇ，０.１４８ｍｍｏｌ，５０.２％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
【００４９】
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分。
【００５０】
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分。
【００５１】
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μｍ，時間(分)：０−３，％Ｂ：０−１００，ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.３４分(Ｍ＋Ｈ，３９２).
【００５２】
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝8.03 (s, 2 H), 7.87−7.81 (m, 1 H), 7.54−7.39 (m, 2 H), 3.90−3.70 (m, 7 H), 3.04−2.95 (m, 2 H), 2.76−2.68 (m, 2 H), 2.39−2.31 (m, 1 H), 2.27−2.16 (m, 1 H).
【００５３】
実施例２(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化３６】
2018536637.tif 000038
(Ｓ)−１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.１０８ｇ，０.３８２ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(５ｍＬ)の攪拌溶液に、６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(０.０５７ｇ，０.３１８ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１３９ｍＬ，０.７９５ｍｍｏｌ)を加えて、８０℃で１６時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、ＲＴに冷却した。反応混合物を、水(１５ｍＬ)で希釈して、水層を分離して、ＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、水(１５ｍＬ)および塩水(１５ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過して、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３０％Ｂ、次いで１０分間３０％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、２；３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(３０ｍｇ，０.０８１６ｍｍｏｌ，２５.７４％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
【００５４】
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分。
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分。
【００５５】
化合物２のキラルスクリーニングにより、２つのピークが認められ、ラセミ化が示された。ラセミ混合物２を、キラル分離のためにＳＦＣに付した。ＳＦＣからの画分を集めて、濃縮して、Ｐ１；(Ｓ)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オンおよびＰ２；(Ｒ)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オンを得た。
この化合物を、ＢＭＴ−１７３２８３ ０１−００３(５７％ｅｅを示す)として登録した。
ＢＭＴ−１７３２８３−０１−００３(９８５６４−１２６−０２)ｅｅ：５７％を、ＳＦＣキラルスクリーニングにより精製した：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２３.２，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧：１０１.
【００５６】
【表１】
2018536637.tif 000039
【００５７】
ＳＦＣ精製方法：
分析用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：３.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４４.
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250 X 21)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：７５.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４４，ピーク番号：保持時間：ピーク１：３.００：ピーク２：４.００，溶解度：メタノール(５ｍｌ中)、ローダビリティー／インジェクション：９.００ｍｇ／ｍＬ，インジェクション総数：１５，精製１.０時間のための全時間，器具の詳細：Ｍａｋｅ／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ ＳＦＣ−８０.
【００５８】
Ｐ１(ホモキラル)：(Ｓ)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化３７】
2018536637.tif 000040
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：０.１％ＨＣＯＯＨ／水，Ｍ相Ｂ：ＣＡＮ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ａ：％Ｂ：０.０：１００.０：０.０：１.７：０.０：１００.０：３.２：０.０：１００.０，ＲＴ−１.６６９，Ｍ(＋１)−３６７.
【００５９】
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２３.７，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧：９９，ＲＴ−２.９分.
1H NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.03−2.09 (m, 1H), 2.22 (t, J＝7.60 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (t, J＝11.20 Hz, 2H), 3.11 (t, J＝21.20 Hz, 2H), 3.21−3.27 (m, 2H), 3.42−3.43 (m, 4H), 3.71 (t, J＝17.20 Hz, 1H), 4.37 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 4.49 (d, J＝14.40 Hz, 1H), 6.81 (d, J＝10.00 Hz, 1H), 7.13−7.19 (m, 5H), 7.73 (d, J＝2.80 Hz, 1H).
【００６０】
Ｐ２(ホモキラル)：(Ｒ)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化３８】
2018536637.tif 000041
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２３.７，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧：９９，ＲＴ−４.９５分.
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C8(50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ａ：０.０：０.０：１.５：１００.０：３.２：１００.０，ＲＴ−１.７３３，Ｍ(＋１)−３６７.
1NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.01−2.08 (m, 1H), 2.15−2.20 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.67−2.73 (m, 2H), 2.98−3.03 (m, 2H), 3.19−3.26 (m, 2H), 3.38 (t, J＝10.40 Hz, 4H), 3.62 (t, J＝17.60 Hz, 1H), 4.36 (d, J＝14.40 Hz, 1H), 4.49 (d, J＝14.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J＝8.80 Hz, 1H), 7.13−7.73 (m, 5H), 7.73 (d, J＝2.80 Hz, 1H).
【００６１】
実施例３(ラセミ体)：３−(４−(５−ヒドロキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化３９】
2018536637.tif 000042
３−(４−(５−メトキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(６０ｍｇ，０.１５７ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(８ｍＬ)の攪拌溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３／ＤＣＭ(５ｍＬ，５.００ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で１２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、ＤＣＭ(２x２５ｍＬ)で抽出して、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧エバポレーションを行ない、粗生成物(７５ｍｇ)を得た。粗生成物をＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18，19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３５％Ｂ、次いで１０分間３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、３−(４−(５−ヒドロキシピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(１５.１ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ，２６.１％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定する。
【００６２】
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分。
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分。
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝8.03 (s, 2 H), 7.17 (d, J＝2.0 Hz, 4 H) , 4.53−4.46 (m, 1 H), 4.41−4.33 (m, 1 H), 3.74−3.59 (m, 5 H), 3.30−3.19 (m, 3 H), 2.97−2.88 (m, 4 H), 2.68−2.59 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H)、2.24−2.14 (m, 1 H), 2.10−1.98 (m, 1 H).
ＬＣＭＳ法の詳細：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，２.７μｍ，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１.２４分，Ｍ(＋１)−３６８.
キラルスクリーニング：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース 4(250 X 4.6)mm, 5u，カラム温度；２７.１，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：９９，キラルＲＴ：５.５９分.
【００６３】
実施例４：
１−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化４０】
2018536637.tif 000043
８０℃に加熱したアセトニトリル(２ｍＬ)およびＤＩＰＥＡ(０.０４９ｍＬ，０.２７８ｍｍｏｌ)中の６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール塩酸塩(２０ｍｇ，０.０９３ｍｍｏｌ)の溶液に、１分かけて、１−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(４３.１ｍｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１ｍＬ)を加えた。次いで、混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、ＲＴに冷却して、次いで濃縮した。残留物をＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜４５％Ｂ、次いで１０分間４５％Ｂ保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(１.５ｍｇ，３.３４μｍｏｌ，３.６０％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを使用して、最終純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
1H NMR：(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.87−9.06 (m, 1 H) 7.90−7.99 (m, 1 H) 7.71−7.78 (m, 1 H) 7.53−7.64 (m, 2 H) 6.98−7.13 (m, 2 H) 6.67−6.76 (m, 1 H) 3.64−3.87 (m, 3 H) 2.89−2.99 (m, 2 H) 2.57−2.71 (m, 2 H) 2.18−2.37 (m, 1 H) 2.00−2.13 (m, 1 H).
ＬＣＭＳ：方法の詳細：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.４９分，Ｍ(＋１)−４４１.
【００６４】
実施例５：
【化４１】
2018536637.tif 000044
８０℃に加熱したアセトニトリル(２ｍＬ)およびＤＩＰＥＡ(０.０４９ｍＬ，０.２７８ｍｍｏｌ)中の６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール塩酸塩(２０ｍｇ，０.０９３ｍｍｏｌ)溶液に、１−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(２５ｍｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(１ｍＬ)を１分かけて加えた。反応混合物を、８０℃で１２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、ＲＴに冷却して、減圧下でエバポレートし、粗生成物を得て、これをＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜４５％Ｂ、次いで１０分間４５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(４.７ｍｇ，１０.２５μｍｏｌ，１１.０５％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
ＬＣＭＳ：方法の詳細：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μｍ，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.４８４分，Ｍ(＋１)−４４１.
1H NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 8.98 (br s, 1H), 7.93−7.69 (m, 2H), 7.73−7.74 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 6.95−7.20 (m, 1H), 6.71−6.95 (m, 1H), 3.71−3.81 (m, 3H), 3.32−3.37 (m, 4H), 2.89−2.94 (m, 2H), 2.60−2.73 (m, 2H), 2.24−2.45 (m, 2H).
【００６５】
実施例６(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化４２】
2018536637.tif 000045
アセトニトリル(５ｍＬ)中の３−ブロモ−１−(４−フルオロベンジル)ピロリジン−２−オン(０.０４２ｇ，０.１５３ｍｍｏｌ)、６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール,ＨＣｌ(０.０３ｇ，０.１３９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０２４ｍＬ，０.１３９ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、９０℃で１８時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、ＲＴに冷却した。反応混合物を、水(１５ｍＬ)で希釈して、水層を分けて、ＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、水(１５ｍＬ)および塩水(１５ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過して、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜３０％Ｂ、次いで１０分かけて３０％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(＋／−)１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(４５.１ｍｇ，０.１２２ｍｍｏｌ，８８％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
ラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離した。
【００６６】
ＳＦＣ精製方法：
分析用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：３.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４３.
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250 X 21)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：７０.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４３，ピーク番号：保持時間：ピーク１：３.００：ピーク２：４.００，溶解度：メタノール＋ＴＨＦ(１：１)(５ｍｌ中)，ローダビリティー／インジェクション：８.００ｍｇ／ｍＬ，インジェクション総数：１５，精製のための全時間：１.０時間，器具の詳細：Ｍａｋｅ／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０.
【００６７】
キラル精製により、１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(１７ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ，３３.０％収率)および１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(１４ｍｇ，０.０３８ｍｍｏｌ，２７.２％収率)を得た。
【００６８】
Ｐ１(ホモキラル)：１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化４３】
2018536637.tif 000046
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０：３.２：０.０，ＲＴ−２.１８２分，Ｍ(＋１)−３７１.
【００６９】
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２３.４，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧：１００，ＲＴ−２.５７分.
1H NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.05 (t, J＝15.20 Hz, 1H), 2.15−2.20 (m, 1H), 2.67−2.71 (m, 2H), 2.97−3.00 (m, 2H), 3.23−3.28 (m, 2H), 3.42−3.43 (m, 2H), 3.60 (t, J＝17.60 Hz, 1H), 4.40 (d, J＝14.40 Hz, 1H), 4.51 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.80 Hz, 1H), 7.06−7.10 (m, 2H), 7.12−7.15 (m, 1H), 7.28−7.32 (m, 2H), 7.73−7.74 (m, 1H).
【００７０】
Ｐ２(ホモキラル)：１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化４４】
2018536637.tif 000047
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０：３.２：０.０，ＲＴ−２.１８８分，Ｍ(＋１)−３７１.
【００７１】
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２３.４，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧：１００，ＲＴ−４.１１分．
1H NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.02−2.11 (m, 1H), 2.16−2.20 (m, 1H), 2.65−2.71 (m, 2H), 2.96−3.02 (m, 2H), 3.21−3.28 (m, 2H), 3.30−3.38 (m, 4H), 3.60 (t, J＝17.60 Hz, 1H), 4.43 (d, J＝−8.40 Hz, 1H), 4.51 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.80 Hz, 1H), 7.06−7.10 (m, 2H), 7.12−7.15 (m, 1H), 7.28−7.32 (m, 2H), 7.74 (d, J＝2.80 Hz, 1H).
【００７２】
実施例７(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化４５】
2018536637.tif 000048
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(２５０ｍｇ，１.３９５ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(７０６ｍｇ，６.９７ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−１−(３−クロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン−２−オン(４７５ｍｇ，１.３９５ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、ＣＥＭ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ内において９０℃で１.５時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(５０ｍＬ)で希釈して、生成物を、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でエバポレートし、粗製残留物(０.９ｇ)を、粗純度：５１％として得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを通して精製して、(＋／−)１−(３−クロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(１００ｍｇ，０.２２７ｍｍｏｌ，１６.３３％収率)を得た。
ＨＰＬＣ法の情報：カラム：SUNFIRE C18 250X30 10u，移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ／水，移動相Ｂ：ＣＡＮ，溶解度：ＣＡＮ＋ＴＨＦ，流量：３０ｍｌ／分，ローダビリティー：５０ｍｇ，Ｔ／％Ｂ：０／３０，１０／６０ インジェクション数：１６，全精製時間：８分.
ＬＣＭＳ(ＴＦＡ)：ＲＴ０.６７分；｛移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／水，移動相Ｂ：アセトニトリル｝Acquity BEH C18 (2.1 x 50mm) 1.7 u，グラジエント＝２.２５分，波長＝２２０ｎｍ；ＭＳ(ＥＳ)：ｍ／ｚ ４３９Ｍ＋Ｈ.
ラセミ混合物を、ＳＦＣ精製に付して、アイソマーＰ１、アイソマーＰ２を得た。
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Luxセルロース-2(250 X 21.5)mm，５ｕ，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：７０.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４７，ピーク番号：保持時間：ピーク１：４.３０：ピーク２：５.９０，溶解度：メタノール／３０.０ｍｌ.
【００７３】
Ｐ１(ホモキラル)：１−(３−クロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化４６】
2018536637.tif 000049
ＨＰＬＣ：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ，流量＝１ｍＬ／分，グラジエント＝１５分，Sunfire C18 4.6x150mm：ＲＴ＝５.５９分；純度＠２２０ｎｍ：９４.０３３％；＠２５４ｎｍ：９４.１６％．Xbridge Phenyl 3.5um，4.6x150mm：ＲＴ＝６.５５分；純度＠２２０ｎｍ：８９.８２％；＠２５４ｎｍ：９２.５２％.
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18(50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０：３.２：０.０，ＲＴ−２.０７２分，Ｍ(＋１)−４３９.
ＳＦＣ：ＣＯ２３.０＿Ｃｏｌｖｅｎｔ＿１００.ｍｅｔ；流量：−全流量３，ＣＯ２流量２.１，共溶媒(０.３％ＤＥＡ／メタノール)０.９；カラム：-Chiralpak AD H (250 x 4.6)mm, 5μ；ＲＴ３.１７分，純度＠２１７ｎｍ：１００％.
1H NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.18−2.24 (m, 1H), 2.31−2.35 (m, 1H), 2.73−2.78 (m, 2H), 3.02−3.07 (m, 2H), 3.31−3.41 (m, 4H), 3.72−3.85 (m, 3H), 6.65−7.02 (m, 2H), 7.13−7.16 (m, 1H), 7.32 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.74 (d, J＝3.20 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝75.60 Hz, 1H).
【００７４】
Ｐ２(ホモキラル)：(１−(３−クロロ−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化４７】
2018536637.tif 000050
ＨＰＬＣ：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ，流量＝１ｍＬ／分，グラジエント＝１５分，Sunfire C18 4.6x150mm：ＲＴ＝５.６分；純度＠２２０ｎｍ：９３.０２％；＠２５４ｎｍ：９３.２９％．Xbridge Phenyl 3.5um，4.6x150mm：ＲＴ＝６.５３６分；純度＠２２０ｎｍ：９１.１８％；＠２５４ｎｍ：９３.２４％.
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：０.０：０.０：１.７：１００.０：３.０：１００.０：３.２：０.０，ＲＴ：２.０６８分，Ｍ(＋１)−４３９.
ＳＦＣ：ＣＯ２３.０＿Ｃｏｌｖｅｎｔ＿１００.ｍｅｔ；流量：−全流量３，ＣＯ２流量２.１，共溶媒(０.３％ＤＥＡ／メタノール)０.９；カラム：-Chiralpak AD H(250 x 4.6)mm  5μ；ＲＴ４分；純度＠２１７ｎｍ：９８.８６％.
1H NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.16−2.26 (m, 1H), 2.32−2.38 (m, 1H), 2.73−2.78 (m, 2H), 3.03−3.07 (m, 2H), 3.38−3.41 (m, 4H), 3.72−3.84 (m, 3H), 6.65−7.02 (m, 2H), 7.13−7.16 (m, 1H), 7.32 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.74 (d, J＝3.20 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝75.60 Hz, 1H).
【００７５】
実施例８(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化４８】
2018536637.tif 000051
方法：ＤＩＰＥＡ(０.０３９ｍＬ，０.２２３ｍｍｏｌ)を、室温で、６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(０.０４ｇ，０.２２３ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(５ｍＬ)の攪拌溶液に加えて、５０℃で５分加熱して、１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.１２４ｇ，０.４０２ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(５ｍＬ)に溶解した。反応混合物を、８５℃で１８時間加熱した。この反応の完了を、ＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を、蒸発乾固させて、精製のためにＳＣＰに付した。８のキラルスクリーニングにより、２つの主要ピークが認められ、ラセミ化が示された。ラセミ混合物８；１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(２０ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ，２２.８％収率)を、ＳＦＣにより分離して、Ｐ１；１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オンおよびＰ２；１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オンを得た。
【００７６】
８に対するキラルスクリーニング：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２６，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：１２９.
【表２】
2018536637.tif 000052
【００７７】
ＳＦＣ精製方法
分析用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：４.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４７.
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：７０.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４７.
【００７８】
Ｐ１(ホモキラル)：
【化４９】
2018536637.tif 000053
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝7.85 (dd, J＝2.5, 12.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.53−7.40 (m, 2 H), 7.20−7.10 (m, 1 H), 6.79 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 3.94−3.71 (m, 3 H), 3.53−3.39 (m, 4 H), 3.20−3.00 (m, 3 H), 2.78 (s, 2 H), 2.27−2.16 (m, 2 H).
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：３.０：１００.０：：３.２：０.０，ＲＴ−２.１８分，Ｍ(＋１)−３９１.
キラル純度：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：chiralpak-ODH(4.6＊250)mm 5u，カラム温度：２２.６，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒：４０，全流量：４，背圧：９７，ＲＴ−３.１５分.
【００７９】
Ｐ２(ホモキラル)：
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：３.０：１００.０：：３.２：０.０，ＲＴ−２.２１分，Ｍ(＋１)−３９１.
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝7.85 (dd, J＝2.5, 12.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.53−7.40 (m, 2 H), 7.20−7.10 (m, 1 H), 6.79 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 3.94−3.71 (m, 3 H), 3.53−3.39 (m, 4 H), 3.20−3.00 (m, 3 H), 2.78 (s, 2 H), 2.27−2.16 (m, 2 H).
キラル純度：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：chiralpak-ODH(4.6ｘ250)mm 5u，カラム温度：２２.１，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒：４０，全流量：４，背圧：１０１，ＲＴ−６.６分.
【００８０】
実施例９(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化５０】
2018536637.tif 000054
８０℃で加熱した６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(４０ｍｇ，０.１８５ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(２ｍＬ)およびＤＩＰＥＡ(０.０９７ｍＬ，０.５５６ｍｍｏｌ)の溶液に、１分かけて(Ｓ)−１−(３−フルオロ−４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(８４ｍｇ，０.２７８ｍｍｏｌ))／アセトニトリル(１ｍＬ)を加えた。次いで、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＲＴに冷却して、次いで濃縮した。残留物を、ＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３５％Ｂ、次いで１０分間３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(＋／−)１−(３−フルオロ−４−メチルベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(２０ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ，２７.８％収率)を、淡黄色の固体として得た。
２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを使用して、最終純度を決定した。
【００８１】
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
【００８２】
ＳＦＣ精製方法：
分析用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：３.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４５.
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250 X 21)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：６０.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４５，ピーク番号：保持時間、ピーク１：３.００：ピーク２：４.００，溶解度：メタノール(１０.０ｍｌ中)，ローダビリティー／インジェクション：５.００ｍｇ／ｍＬ，インジェクション総数：１０，精製のための全時間１.０ｈｒ，器具の詳細：Ｍａｋｅ／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０.
【００８３】
Ｐ１(ホモキラル)：
【化５１】
2018536637.tif 000055
ＬＣＭＳ：Column-Kinetex XB-C18 (75X3mm-2.6μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，時間：％Ｂ：流量：：０：２０：１：：４：１００：１：：４.６：１００：１.５：：４.７  ２０  １.５，ＲＴ−１.６５３分，Ｍ(＋１)−３８５. 
1H NMR：(400MHz, DMSO−d6) δ ＝9.06−8.88 (m, 1 H), 7.79−7.68 (m, 1 H), 7.33−7.19 (m, 1 H), 7.10−7.03 (m, 1 H), 7.00−6.90 (m, 2 H), 6.76−6.65 (m, 1 H), 4.43−4.24 (m, 2 H), 3.52−3.40 (m, 1 H), 3.29−3.23 (m, 4 H), 3.20−3.01 (m, 2 H), 2.95−2.84 (m, 2 H), 2.22 (d, J＝1.5 Hz, 3 H),  2.15−2.02 (m, 1 H), 1.99−1.81 (m, 1 H).
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm, 5u，カラム温度；２７.１，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：９９，ＲＴ−４.９４分.
【００８４】
Ｐ２(ホモキラル)：
【化５２】
2018536637.tif 000056
ＬＣＭＳ：Column−Kinetex XB−C18 (75X3mm−2.6μm), Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，時間：％Ｂ：流量：：０：２０：１：：４：１００：１：：４.６：１００：１.５：：４.７  ２０  １.５，ＲＴ−１.６５６分，Ｍ(＋１)−３８５.
1H NMR：(400MHz, DMSO−d6) δ ＝9.02−8.90 (m, 1 H), 7.80−7.67 (m, 1 H), 7.34−7.23 (m, 1 H), 7.11−7.03 (m, 1 H), 7.00−6.90 (m, 1 H), 6.76−6.63 (m, 1 H), 4.44−4.24 (m, 2 H), 3.55−3.44 (m, 1H), 3.30−3.22 (m, 4 H), 3.20−3.10 (m, 2 H), 2.96−2.87 (m, 2 H), 2.60−2.53 (m, 2 H), 2.22 (d, J＝1.0 Hz, 3 H), 2.16−2.03 (m, 1 H), 2.00−1.83 (m, 1 H). 
キラル純度：インジェクション量；１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H (4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２３.５，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧；１００，ＲＴ−５.４２分.
【００８５】
実施例１０(ホモキラル)：
【化５３】
2018536637.tif 000057
ＣＨ３ＣＮ(１.０ｍＬ)およびＤＩＰＥＡ(０.２７１ｍＬ，１.５５４ｍｍｏｌ)中の６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(０.１１１ｇ，０.６２２ｍｍｏｌ)の溶液に、８０℃で、１.５時間かけて、(Ｓ)−１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.２ｇ，０.６２２ｍｍｏｌ)／ＣＨ３ＣＮ(０.５ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を、次いで８０℃で１６時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、ＲＴに冷却して、濃縮して、粗生成物(０.３ｇ)を得た。粗製残留物をＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３５％Ｂ、次いで１０分３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(４５ｍｇ，０.１１１ｍｍｏｌ，１６.６３％収率)を得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを使用して、最終純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
キラルスクリーニング：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u, カラム温度：２４.３，全流量：３，ＣＯ２流量：１.９５，共溶媒流量：１.０５，共溶媒％：３５，背圧：１０１，ＲＴ−６.１２分.
1H NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (t, J＝−8.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J＝12.00 Hz, 1H), 7.06 (t, J＝36.00 Hz, 2H), 6.69−6.71 (m, 4H), 4.38 (d, J＝4.00 Hz, 2H), 3.47 (t, J＝20.00 Hz, 1H), 3.31−3.28 (m, 5H), 3.27−3.19 (m, 2H), 2.90 (t, J＝24.00 Hz, 2H), 2.53 (t, J＝24.00 Hz, 2H), 2.29−2.01 (m, 1H), 1.95−1.89 (m, 1H)．
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−２.２７分，Ｍ(＋１)−４０５.
【００８６】
実施例１１(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化５４】
2018536637.tif 000058
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール塩酸塩(７０ｍｇ，０.３２５ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＭＦ(１.５ｍＬ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１７０ｍＬ，０.９７４ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−２−オン(２０９ｍｇ，０.６４９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＭＷ下にて、１２０℃で９０分間加熱した。反応の完了を、ＬＣＭＳを通してモニターした。反応混合物をそのまま、ＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３５％Ｂ、次いで１０分間３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、淡黄色の固体として(６０ｍｇ，０.１４２ｍｍｏｌ，４.３９％収率)を得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
【００８７】
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
【００８８】
ＳＦＣ精製方法：
分析用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：chiralcel OD-H(250 X 4.6)mm, 5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：３.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２４℃，ＵＶ：２１０.
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：chiralcel OD-H(250 X 21.5)mm，5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：６０.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２１０，ピーク番号：保持時間：：ピーク１：２.５０：：ピーク２：４.２０，溶解度：メタノール(６.０ｍｌ中)，ローダビリティー／インジェクション：２.５ｍｇ／ｍＬ，インジェクション総数：１２，精製のための全時間：１.０時間，器具の詳細：Ｍａｋｅ／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０.
【００８９】
Ｐ１(ホモキラル)：
３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−２−オン
【化５５】
2018536637.tif 000059
ＬＣＭＳ：方法の詳細：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：１.７：１００.０：：４.０：１００.０，ＲＴ−１.７９８分，Ｍ(＋１)−４２１.
1H NMR：(400MHz, DMSO−d6) δ ＝9.10−8.88 (m, 1 H), 7.74 (s, 3 H)、7.50−7.41 (m, 2 H), 7.10−7.00 (m, 1 H), 6.76−6.65 (m, 1 H), 4.58−4.36 (m, 2 H), 3.64−3.44 (m, 2 H), 3.25−3.08 (m, 4 H), 2.99−2.87 (m, 3 H), 2.55 (br. s., 4 H), 2.20−2.05 (m, 1 H), 2.01−1.80 (m, 1 H).
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２５.９，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧：４４，ＲＴ−３.０５分.
【００９０】
Ｐ２(ホモキラル)：
３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−２−オン
【化５６】
2018536637.tif 000060
ＬＣＭＳ：方法の詳細：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：４.０：１００.０，ＲＴ−１.７９３分，Ｍ(＋１)−４２１.
1H NMR：(400MHz, DMSO−d6) δ ＝9.04−8.92 (m, 1 H), 7.74 (br. s., 3 H), 7.51−7.42 (m, 2 H), 7.10−7.02 (m, 1 H), 6.76−6.66 (m, 1 H), 4.57−4.38 (m, 2 H), 3.54−3.44 (m, 1 H), 3.26−3.13 (m, 3 H), 2.97−2.86 (m, 2 H), 2.63−2.54 (m, 5 H), 2.18−2.07 (m, 1 H), 2.01−1.92 (m, 1 H).
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２５.８，全流量：３，ＣＯ２流量：１.８，共溶媒流量：１.２，共溶媒％：４０，背圧：５２，ＲＴ−３.９４分.
【００９１】
実施例１２(ホモキラル)：
【化５７】
2018536637.tif 000061
８０℃に加熱したアセトニトリル(２ｍＬ)およびＤＩＰＥＡ(０.０５８ｍＬ，０.３３５ｍｍｏｌ)中の６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(２０ｍｇ，０.１１２ｍｍｏｌ)の溶液に、１分かけて、((Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(５０.８ｍｇ，０.１６７ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１ｍＬ)を加えた。次いで混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、ＲＴに冷却した。次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜２５％Ｂ、次いで１０分２５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(２６ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ，５７.２％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
【００９２】
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝7.70−7.69 (m, 1 H), 7.47−7.44 (m, 1 H), 7.41−7.38 (m, 2 H), 7.33−7.29 (m, 2 H), 7.12−7.09 (m, 1 H), 4.59−4.45 (m, 2 H), 4.25−4.19 (m, 1 H), 3.74−3.60 (m, 6 H), 3.44−3.35 (m, 3 H), 3.29−3.23 (m, 2 H), 2.50−2.42 (m, 1 H), 2.27−2.18 (m, 1 H). 
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μｍ，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.３３分，Ｍ(＋１)−３８７.
キラルスクリーニング：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralpak AS H 4 (250 X 4.6)mm, 5u，カラム温度：２６.７，全流量：３，ＣＯ２流量：１.９５，共溶媒流量：１.０５，共溶媒％：３５，背圧：９７，ＲＴ−３.１６分.
【００９３】
実施例１３  Ｐ１(ホモキラル)：
１−(４−(ジフルオロメトキシ)−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化５８】
2018536637.tif 000062
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(３９.６ｍｇ，０.２２１ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍＬ)の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.１１６ｍｌ, ０.６６３ｍｍｏｌ)を加えて、反応物質を５０℃に１０分間加熱した。この温度で、１−(４−(ジフルオロメトキシ)−３−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(７５ｍｇ，０.２２１ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１ｍＬ)を加えて、この反応物質を８０℃で１８時間攪拌した。混合物をＲＴに冷却した。次いで、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜２５％Ｂ、次いで１０分２５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(４−(ジフルオロメトキシ)−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(８.５ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ，９.０１％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを使用して、最終純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％，アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.３３１分  Ｍ(＋１)−４２３.
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝7.85 (dd, J＝2.5, 13.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.45−7.40 (m, 1 H), 7.37−7.30 (m, 1 H), 7.17 (dd, J＝3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.03−6.64 (m, 2 H), 3.91−3.74 (m, 3 H), 3.42 (t, J＝5.0 Hz, 4 H)、3.07 (td, J ＝5.1, 10.8 Hz, 2 H), 2.82−2.74 (m, 2 H), 2.42−2.32 (m, 1 H), 2.29−2.16 (m, 1 H).
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース−2(4.6×250)mm, 5u, カラム温度：２１.２, ＣＯ２流量：2.4, 共溶媒流量：１.６, 共溶媒：４０, 全流量：４, 背圧：９８, ＲＴ−３.８６分．
【００９４】
実施例１３．Ｐ２(ホモキラル)：１−(４−(ジフルオロメトキシ)−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化５９】
2018536637.tif 000063
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(３９.６ｍｇ，０.２２１ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍＬ)の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(０.１１６ｍｌ, ０.６６３ｍｍｏｌ)を加えて、反応物質を５０℃に１０分間加熱した。この温度で、１−(４−(ジフルオロメトキシ)−３−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(７５ｍｇ，０.２２１ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１ｍＬ)を加熱して、反応物質を８０℃で１８時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。混合物を室温に冷却した。次いで、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜２５％Ｂ、次いで１０分間２５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(４−(ジフルオロメトキシ)−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(２１ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ，２２.２７％収率)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを使用して、最終の純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％，アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.３３２分  Ｍ(＋１)−４２３.
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝7.85 (dd, J＝2.5, 12.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J＝3.0 Hz, 1 H), 7.45−7.40 (m, 1 H), 7.36−7.31 (m, 1 H), 7.19−7.15 (m, 1 H), 7.02−6.64 (m, 2 H), 3.89−3.74 (m, 3 H), 3.44−3.40 (m, 4 H), 3.07 (td, J＝5.3, 10.9 Hz, 2 H), 2.78 (td, J＝5.1, 10.8 Hz, 2 H), 2.41−2.33 (m, 1 H), 2.29−2.18 (m, 1 H). 
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース-2(4.6＊250)mm, 5u，カラム温度：２１.２，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒：４０，全流量：４，背圧：９８，ＲＴ−３.１７分.
【００９５】
実施例１４(Ｐ１＆Ｐ２)：
実施例１４  Ｐ１(ホモキラル)：
【化６０】
2018536637.tif 000064
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(０.０４ｇ，０.２２３ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(６ｍＬ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１１７ｍＬ，０.６７０ｍｍｏｌ)を、ＲＴで加えた。反応混合物を、５０℃に加熱して、１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.１１５ｇ，０.４０２ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(２ｍＬ)をゆっくと滴加した。反応混合物を、８０℃に１８時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。混合物はＲＴであった。次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜３５％Ｂ、次いで１０分間３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(１６.５ｍｇ，０.０４４５ｍｍｏｌ，１９.９５％)を、淡黄色の固体として得た。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを使用して、最終の純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝7.76 (d, J＝3.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J＝12.0 Hz, 1 H), 7.32−7.23 (m, 1 H), 7.16 (dd, J＝3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.88−3.71 (m, 2 H), 3.51 (s, 1 H), 3.42 (t, J＝5.0 Hz, 1 H), 3.16 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 3.10−3.00 (m, 1 H), 2.77 (dd, J＝5.5, 10.5 Hz, 1 H), 2.32−2.20 (m, 1 H).
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％，アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.３２分，Ｍ(＋１)−３７１.
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ(メタノール中)，カラム：Lux セルロース-4(4.6X250)mm 5u，カラム温度：１８.８，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，全流量：４，背圧：１０２，ＲＴ−４.０９分，９７.６％ｅｅ.
【００９６】
実施例１４  Ｐ２(ホモキラル)：
【化６１】
2018536637.tif 000065
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(０.０４ｇ，０.２２３ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(６ｍＬ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１１７ｍＬ，０.６７０ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、５０℃に加熱して、１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.１１５ｇ，０.４０２ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(２ｍＬ)にゆっくりと滴加した。反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。混合物を、ＲＴに冷却した。次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜２５％Ｂ、次いで１０分間２５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(１３ｍｇ，０.０３５ｍｍｏｌ，１５.１０％収率)を得た。
1H NMR：(400MHz, メタノール−d4) δ ＝7.76 (d, J＝2.5 Hz, 1 H), 7.63−7.50 (m, 1 H), 7.33−7.23 (m, 2 H), 7.16 (dd, J＝3.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J＝9.0 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.89−3.69 (m, 3 H), 3.50 (d, J＝1.5 Hz, 1 H), 3.42 (t, J＝5.3 Hz, 2 H), 3.19−3.14 (m, 1 H), 3.06 (dd, J＝5.3, 11.3 Hz, 2 H), 2.83−2.67 (m, 2 H), 2.36 (br. S., 1 H), 2.28−2.11 (m, 2 H).
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％，アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＬＣＭＳ：ＲＴ−１.３２分，Ｍ(＋１)−３７１.
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース-4(4.6 X 250)mm 5u，カラム温度：２１.６，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，全流量：４，背圧：９７，ＲＴ−４.７３分．
【００９７】
実施例１５(ホモキラル)：
【化６２】
2018536637.tif 000066
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール(０.０１５ｇ，０.０８４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍＬ)の攪拌溶液に、ＴＥＡ(０.０３５ｍＬ，０.２５１ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.０４５ｇ，０.１６７ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、マイクロ波にて１２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳに基づくと、多量の生成物量が存在した。この反応混合物をそのまま、ＳＣＰに付した。粗生成物を、ＳＣＰにより精製して、(Ｒ)−１−ベンジル−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(２ｍｇ，５.３９μｍｏｌ，６.４４％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.１６１分，Ｍ(＋１)−３５３．
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：chiralcel-ASH(250＊4.6) 5u，カラム温度：２４.６，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，全流量：４，背圧：１０３，ＲＴ−２.３分．
1H NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 2.08 (s, 2H), 2.92 (bs、2H), 3.18−3.22 (m, 6H), 3.37−3.42 (m, 2H), 4.34−4.46 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07−7.09 (m, 1H), 7.22−7.25 (m, 2H), 7.28−7.31 (m, 1H), 7.35−7.39 (m, 2H), 7.75 (d, J＝2.80 Hz, 1H).
【００９８】
実施例１６(Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３＆Ｐ４)：
３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化６３】
2018536637.tif 000067
３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(６５０ｍｇ，１.３８１ｍｍｏｌ)／メタノール(２０ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１４７ｍｇ，１.３８１ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、１８時間水素圧下にて攪拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、メタノール(１００ｍＬ)で洗い、濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でエバポレートし、粗製残留物を得た。粗生成物を、５０％アセトニトリル＋１０ｍｍ酢酸アンモニウムで溶出されるＣ１８ 逆相silicycle columnにより精製して、純粋な画分を得て、これをエバポレートして、３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(４２０ｍｇ，０.９９３ｍｍｏｌ，７１.９％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ：１.９３分 ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(ＨＣＯＯＮＨ４を含む)，Ascentis Express C18 (50x2.1mm-2.7μm)，グラジエント＝１.７分，波長＝２２０ｎｍ；ＭＳ(ＥＳ)：ｍ／ｚ ３８１.Ｍ＋Ｈ.
ＳＦＣ：ＣＯ２３.０＿Ｃｏｌｖｅｎｔ＿１００.ｍｅｔ；流量：−全流量３，ＣＯ２流量２.１，共溶媒(０.３％ＤＥＡ／メタノール)０.９；カラム：-Chiralpak AD H (250 x 4.6)mm ５μ；ＲＴ３.９分；純度＠２１７ｎｍ：３２％，ＲＴ４.７分；純度＠２１７ｎｍ：１６％，ＲＴ６分；純度＠２１７ｎｍ：１６％，ＲＴ１０分；純度＠２１７ｎｍ：３３％.
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralcel OD-H(250 X 21)mm, 5u，％ＣＯ２：７５％，％共溶媒：２５％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：６０.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４５，ピーク番号：保持時間：：ピーク１：３.９０：：ピーク２：４.７０：：ピーク３：６.００：：ピーク４：１０.００，溶解度：メタノール中で６０ｍｌ，ローダビリティー／インジェクション：５.０ｍｇ／ｍＬ，インジェクション総数：１２０，精製のための全時間１５.０時間．器具の詳細：Ｍａｋｅ／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０.
【００９９】
Ｐ１(ホモキラル)：
３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化６４】
2018536637.tif 000068
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：４.０：１００.０，ＲＴ−１.７７４分，Ｍ(＋１)−３８１.
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) d ppm 7.75 (dd, J＝3.01, 0.50 Hz, 1 H) 7.13−7.21 (m, 5 H) 6.77 (dd, J＝9.04, 0.44 Hz, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 4.13 (t, J＝9.00 Hz, 1 H) 3.77−3.88 (m, 2 H) 3.36−3.39 (m, 2 H) 3.24−3.30 (m, 2 H) 3.02 (d, J＝0.25 Hz, 1 H) 2.95 (td, J＝11.66, 3.17 Hz, 1 H) 2.88 (d, J＝0.69 Hz, 1 H) 2.58−2.73 (m, 4 H) 2.34 (s, 3 H) 2.07−2.19 (m, 1 H) 1.95−2.05 (m, 3 H) 1.18−1.24 (m, 3 H).
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２６，全流量：３，ＣＯ２流量：２.２５，共溶媒流量：０.７５，共溶媒％：２５，背圧：９９，ＲＴ−５.３分.
【０１００】
Ｐ２(ホモキラル)：
３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化６５】
2018536637.tif 000069
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：４.０：１００.０，ＲＴ−１.７５１分，Ｍ(＋１)−３８１. 
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) d ppm 7.75 (dd, J＝2.98, 0.53 Hz, 1 H) 7.13−7.20 (m, 7 H) 6.77 (dd, J＝9.04, 0.50 Hz, 1 H) 4.49 (d, J＝14.56 Hz, 1 H) 4.30−4.35 (m, 1 H) 4.05 (dd, J＝9.60, 7.72 Hz, 1 H) 3.74−3.86 (m, 3 H) 3.36−3.45 (m, 3 H) 3.21−3.31 (m, 2 H) 2.99−3.03 (m, 2 H) 2.89−2.99 (m, 3 H) 2.88 (d, J＝0.63 Hz, 2 H) 2.57−2.70 (m, 3 H) 2.23−2.35 (m, 3 H) 1.94−2.08 (m, 3 H) 1.24 (s, 3 H).
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２５.９，全流量：３，ＣＯ２流量：２.２５，共溶媒流量：０.７５，共溶媒％：２５，背圧：１０３，ＲＴ−６.４分.
【０１０１】
Ｐ３(ホモキラル)：
３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化６６】
2018536637.tif 000070
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：４.０：１００.０，ＲＴ−１.７７４分，Ｍ(＋１)−３８１.
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) d ppm 7.75 (dd, J＝3.01, 0.44 Hz, 1 H) 7.14−7.22 (m, 5 H) 6.75−6.80 (m, 1 H) 4.50−4.56 (m, 1 H) 4.38−4.44 (m, 1 H) 4.13 (t, J＝9.00 Hz, 1 H) 3.78−3.88 (m, 2 H) 3.36−3.38 (m, 2 H) 3.24−3.30 (m, 2 H) 3.02 (d, J＝0.31 Hz, 1 H) 2.95 (td, J＝11.64, 3.20 Hz, 1 H) 2.88 (d, J＝0.63 Hz, 1 H) 2.59−2.74 (m, 6 H) 2.34 (s, 4 H) 2.08−2.19 (m, 1 H) 1.94−2.06 (m, 4 H) 1.19−1.24 (m, 3 H). 
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２５.９，全流量：３，ＣＯ２流量：２.２５，共溶媒流量：０.７５，共溶媒％：２５，背圧：１００，ＲＴ−７.６分. 
【０１０２】
Ｐ４(ホモキラル)：
３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化６７】
2018536637.tif 000071
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，Ｍ相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：４.０：１００.０，ＲＴ−１.７５０分，Ｍ(＋１)−３８１.
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) d ppm 7.75 (dd, J＝3.01,0.50 Hz, 1 H) 7.13−7.20 (m, 5 H) 6.77 (d, J＝8.66 Hz, 1 H) 4.49 (d, J＝14.56 Hz, 1 H) 4.29−4.35 (m, 1 H) 4.05 (dd, J＝9.60、7.72 Hz, 1 H) 3.75−3.86 (m, 2 H) 3.37−3.44 (m, 4 H) 3.21−3.31 (m, 1 H) 2.87−3.02 (m, 1 H) 2.57−2.69 (m, 1 H) 2.34 (s, 2 H) 2.22−2.31 (m, 1 H) 1.98−2.07 (m, 1 H) 1.93−1.96 (m, 6 H) 1.24 (s, 3 H).
キラル純度：インジェクション量：１０，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２４.８，全流量：３，ＣＯ２流量：２.２５，共溶媒流量：０.７５，共溶媒％：２５，背圧：１００，ＲＴ−１５.１分.
【０１０３】
実施例１７(ホモキラル)：
【化６８】
2018536637.tif 000072
【０１０４】
製造例：
(Ｒ)−３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(０.１ｇ，０.２１２ｍｍｏｌ)／メタノール(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、ＲＴで、Ｐｄ／Ｃ(０.０２３ｇ，０.２１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、真空ベンドを介して水素バルーンに連結させて、室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳによる目的とする主要生成物。反応混合物を、ｃｅｌｅｉｔｅを通して濾過して、濾液を、濃縮して、粗製０.０４ｇを得た。粗生成物をＳＣＰに付した。粗生成物を、ＳＣＰにより精製して、(Ｒ)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(６.５ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ，７.８８％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：溶媒Ａ：５％ＡＣＮ，９５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ，５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：４ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18(50ｘ4.6)mm，2.7μm，時間(分)：０---４，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.９３分，Ｍ(＋１)−３８１.
キラルスクリーニング：インジェクション量：３，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralpak AD H (250 X 4.6)mm 5u，カラム温度：２６.４，全流量：４，ＣＯ２流量：１.９５，共溶媒流量：１.０５，共溶媒％：３５，背圧：９９，ＲＴ−９.７３分.
1H NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 1.80 (bs, 3H), 2.08 (d, J＝6.40 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.68−2.68 (m, 2H), 2.91 (bs, 1H), 3.02−3.10 (m, 2H), 3.11−3.19 (m, 2H), 3.52−3.55 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.24−4.35 (m, 2H), 6.47 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 7.01−7.04 (m, 1H), 7.08−7.16 (m, 4H), 7.68 (d, J＝2.80 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
【０１０５】
実施例１８(ホモキラル)：
【化６９】
2018536637.tif 000073
(Ｒ)−４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１−(１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−２−オン(０.１５ｇ，０.１８２ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１２ｇ，０.１１３ｍｍｏｌ)を加え、ＲＴで水素バルーン圧の下にて１２時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応物質を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、減圧濃縮して、粗生成物０.１２ｇを得た。粗生成物を、ＳＣＰに付した。粗生成物を、ＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１５〜６０％Ｂ、次いで１０分間６０％Ｂで保持、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１−(１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−２−オン(２１ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ，３０.１％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：溶媒Ａ：５％ＡＣＮ，９５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ，５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：４ｍｌ／分，温度：５０℃.
カラム：Ascentis Express C18(50ｘ4.6)mm，2.7μm，時間(分)：０---４，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.７３５分，Ｍ(＋１)−３８１.
H−NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 1.98−2.05 (m, 1H), 2.15−2.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.19−3.22 (m, 2H), 3.24−3.28 (m, 1H), 3.36−3.43 (m, 1H), 3.65 (t, J＝28.00 Hz, 2H), 3.91−4.02 (m, 2H), 4.30 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 4.41 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 5.06 (t, J＝19.20 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.80 Hz, 1H), 7.10 (dd, J＝11.60, Hz, 1H), 7.13−7.17 (m, 4H), 7.76 (d, J＝3.20 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
キラルスクリーニング：インジェクション量：３，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OD-H(4.6X250)mm, 5u，カラム温度：２５，全流量：３，ＣＯ２流量：１.９５，共溶媒流量：１.０５，共溶媒％：３５，背圧：９９，ＲＴ−３.９７分.
【０１０６】
実施例１９(ホモキラル)：
【化７０】
2018536637.tif 000074
１−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン,ＨＣｌ(０.０３ｇ，０.１３１ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(５ｍＬ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０６８ｍＬ，０.３９２ｍｍｏｌ)を加えて、６０℃に３０分間加熱して、次いで(Ｓ)−１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.０４１ｇ，０.１４４ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１ｍＬ)を加えて、次いで８５℃に終夜加熱した。反応物質を、減圧濃縮して、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、ＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３０％Ｂ、次いで１０分間３０％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−１−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−４−(１−(４−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−２−オン(５ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ，１０.０６％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：溶媒Ａ：５％ＡＣＮ，９５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ，５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：４ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18(50ｘ4.6)mm，2.7μm，時間(分)：０---４，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.６７７分，Ｍ(＋１)−３８１.
H−NMR：1H NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.03−2.09 (m, 1H), 2.25−2.26 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.97−3.00 (m, 1H), 3.24−3.30 (m, 2H), 3.34−3.35 (m, 1H), 3.47 (d, J＝16.80 Hz, 1H), 3.72−3.81 (m, 2H), 3.85 (t, J＝10.80 Hz, 2H), 4.40 (d, J＝14.40 Hz, 1H), 4.51 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 7.18−7.21 (m, 4H), 7.28 (dd, J＝12.00, Hz, 1H), 7.44 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 8.01−8.02 (m, 1H). 
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース-2(4.6X250)mm，5u，カラム温度：２９.１，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：９８，ＲＴ−５.７６分.
【０１０７】
実施例２０(ホモキラル)：
【化７１】
2018536637.tif 000075
１−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン, ＨＣｌ(０.０３ｇ，０.１３１ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(５ｍＬ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０６８ｍＬ，０.３９２ｍｍｏｌ)を加えて、６０℃に３０分間加熱して、次いで(Ｓ)−１−(４−フルオロベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート(０.０４１ｇ，０.１４４ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１ｍＬ)を加えて、次いで８５℃で終夜加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応物質を、減圧濃縮して、次いでＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、ＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて５〜３０％Ｂ、次いで１０分間３０％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−４−(１−(４−フルオロベンジル)−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン(１ｍｇ，２.５５μｍｏｌ，１.９５２％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：溶媒Ａ：５％ＡＣＮ，９５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ，５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：４ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18(50ｘ4.6)mm，2.7μm，時間(分)：０---４，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.５５１分，Ｍ(＋１)−３８５.
H−NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.04−2.10 (m, 1H), 2.25−2.30 (m, 1H), 2.97−3.02 (m, 1H), 3.26−3.30 (m, 2H), 3.34−3.37 (m, 1H), 3.47 (d, J＝16.40 Hz, 1H), 3.72−3.81 (m, 2H), 3.85 (t, J＝11.20 Hz, 2H), 4.45 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 4.53 (d, J＝14.40 Hz, 1H), 7.09−7.13 (m, 2H), 7.28 (dd, J＝11.60, Hz, 1H), 7.31−7.35 (m, 2H), 7.44 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 8.02 (d, J＝2.80 Hz, 1H).
キラルスクリーニング：インジェクション量：４，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース-2(4.6X250)mm，５ｕ，カラム温度：２３，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：９９，ＲＴ−４.６４分.
【０１０８】
実施例２１(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化７２】
2018536637.tif 000076
３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(２５ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１.０９８ｍｇ，１０.３２μｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、終夜、水素バルーン圧下にて攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物３０ｍｇを得た。粗化合物を、ＳＣＰにより精製した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜４０％Ｂ、次いで１０分間４０％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(＋／−)(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(４ｍｇ，０.０１０１ｍｍｏｌ，１９.６５％収率)を、淡黄色の固体として得た。
２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終の純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
インジェクション２の条件：カラム：Ascentis Express Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流量：１.１ｍｌ／分.
ラセミ混合物をＳＦＣにより分離した。
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Chiralpak AD-H(250 X 21)mm，５ｕ，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：６０.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２２０，ピーク番号：保持時間：ピーク１：３.４０：ピーク２：４.４０，溶解度：４ｍＬ(メタノール中)．
【０１０９】
Ｐ１(ホモキラル)：(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化７３】
2018536637.tif 000077
ＨＰＬＣ：９５／５〜５／９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ，流量＝１ｍＬ／分，グラジエント＝１５分，Sunfire C18 4.6x150mm：ＲＴ＝１０.３２分；純度＠２２０ｎｍ：８９.０４％；＠２５４ｎｍ：９１.９６％．Xbridge Phenyl 3.5um，4.6x150mm：ＲＴ＝１１.５７分；純度＠２２０ｎｍ：９０.７％；＠２５４ｎｍ：９４.７７％.
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：１.７：：１００.０：：３.０：１００.０：：３.２：０.０，ＲＴ−２.１３６分，Ｍ(＋１)−３９５.
ＳＦＣ：ＣＯ２３.０＿Ｃｏｌｖｅｎｔ＿１００.ｍｅｔ；流量：−全流量３，ＣＯ２流量２.１，共溶媒(０.３％ＤＥＡ／メタノール)０.９；カラム：-Chiralpak AD H (250 x 4.6)mm, ５μ；ＲＴ４.１２；純度＠２１７ｎｍ：１００％.
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.72 (dd, J＝3.01, 0.56 Hz, 1 H) 7.12−7.21 (m, 4 H) 6.75 (dd, J＝9.10, 0.56 Hz, 1 H) 4.49−4.55 (m, 1 H) 4.36−4.42 (m, 1 H) 4.11 (t, J＝9.25 Hz, 1 H) 3.65−3.71 (m, 1 H) 3.51 (dt, J＝3.29, 1.62 Hz, 1 H) 3.42 (dd, J＝11.92, 1.63 Hz, 1 H) 3.04−3.27 (m, 3 H) 2.86−2.96 (m, 2 H) 2.48 (dt, J＝11.40, 3.58 Hz, 1 H) 2.04−2.15 (m, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 1.17 (s, 3H).
【０１１０】
Ｐ２(ホモキラル)：３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,２−ジメチルピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン
【化７４】
2018536637.tif 000078
ＨＰＬＣ：９５／５〜５／９５, Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ, 流量＝１ｍＬ／分，グラジエント＝１５分，Sunfire C18 4.6x150mm：ＲＴ＝１０.３２分；純度＠２２０ｎｍ：８６.６３％；＠２５４ｎｍ：８８.４５％.Xbridge フェニル 3.5um，4.6x150mm：ＲＴ＝１１.５６６分；純度＠２２０ｎｍ：８９.５７％；＠２５４ｎｍ：９２.５２％．
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：３.０：１００.０：：３.２：０.０，ＲＴ−２.１３３分，Ｍ(＋１)−３９５．
ＳＦＣ：ＣＯ２３.０＿Ｃｏｌｖｅｎｔ＿１００.ｍｅｔ；流量：−全流量３，ＣＯ２流量２.１，共溶媒(０.３％ＤＥＡ／メタノール)０.９；カラム：-Chiralpak AD H (250 x 4.6)mm,５μ；ＲＴ６.０７；純度＠２１７ｎｍ：１００％．
1H NMR：(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.71 (dd, J＝3.04, 0.60 Hz, 1 H) 7.11−7.21 (m, 5 H) 6.76 (d, J＝0.56 Hz, 1 H) 4.53 (s, 1 H) 4.34−4.42 (m, 1 H) 4.11 (t, J＝9.19 Hz, 1 H) 3.65−3.71 (m, 1 H) 3.38−3.51 (m, 1 H) 3.18−3.25 (m, 2 H) 3.03−3.16 (m, 1 H) 2.86−2.96 (m, 2 H) 2.47 (dt, J＝11.28, 3.55 Hz, 1 H) 2.04−2.11 (m, 1 H) 1.27−1.33 (m, 3 H) 1.16 (s, 3 H)．
【０１１１】
実施例２２(Ｐ１＆Ｐ２)：
実施例２２(Ｐ１)(ホモキラル)：１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化７５】
2018536637.tif 000079
３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン(０.１８６ｇ，０.３７６ｍｍｏｌ)／メタノール(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.０４ｇ，０.３７６ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、真空ベンドを介して水素バルーンと連結させて、室温で１８時間攪拌した。目的とする主要生成物である反応生成物を、セライトを通して濾過して、濾液を、濃縮して、粗生成物０.１５ｇを得た。粗生成物を、ＳＣＰにより精製して、１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピロリジン−２−オン(４ｍｇ，９.３９μｍｏｌ，２.４９７％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：溶媒Ａ：５％ＡＣＮ，９５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ，５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：４ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18(50ｘ4.6)mm，2.7μm，時間(分)：０---４，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.４７４分，Ｍ(＋１)−４０５.
キラルスクリーニング：インジェクション量：７，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OJ-H(4.6X250)mm，５ｕ，カラム温度：２６.６，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：９９，ＲＴ−２.７８分.
1H NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 2.12−2.16 (m, 2H), 2.31−2.34 (m, 1H), 2.45−2.49 (m, 1H), 3.19−3.22 (m, 1H), 3.35−3.38 (m, 1H), 3.43−3.45 (m, 2H), 3.53−3.64 (m, 3H), 3.80−3.92 (m, 4H), 4.59 (t, J＝19.60 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 7.30−7.33 (m, 1H), 7.54−7.57 (m, 1H), 7.64−7.69 (m, 2H), 7.86 (dd, J＝12.00, Hz, 1H).
【０１１２】
実施例２２(Ｐ２)(ホモキラル)：１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピロリジン−２−オン
【化７６】
2018536637.tif 000080
３−(４−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)−１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン(０.１８６ｇ，０.３７６ｍｍｏｌ)／メタノール(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.０４ｇ，０.３７６ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。反応混合物を、真空ベンドを介して水素バルーンと連結させて、室温で１８時間攪拌した。目的とする主要生成物である反応生成物を、セライトを通して濾過して、濾液を、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＣＰにより精製して、１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピロリジン−２−オン(１０ｍｇ，０.０２３ｍｍｏｌ，６.１８％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：溶媒Ａ：５％ＡＣＮ，９５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ，５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：４ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18(50ｘ4.6)mm，2.7μm，時間(分)：０---４，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.４６８分，Ｍ(＋１)−４０５.
キラルスクリーニング：インジェクション量：４，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Chiralcel OJ-H(４.６Ｘ２５０)mm，5u，カラム温度：２６.５，全流量：３，ＣＯ２流量：１.９５，共溶媒流量：１.０５，共溶媒％：３５，背圧：９９，ＲＴ−６.１４分.
1H NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 2.12−2.16 (m, 2H), 2.31−2.34 (m, 1H), 2.45−2.49 (m, 1H), 3.19−3.22 (m, 1H), 3.35−3.38 (m, 1H), 3.43−3.45 (m, 2H), 3.53−3.64 (m, 3H), 3.80−3.92 (m, 4H), 4.59 (t, J＝19.60 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 7.30−7.33 (m, 1H), 7.54−7.57 (m, 1H), 7.64−7.69 (m, 2H), 7.86 (dd, J＝12.00, Hz, 1H).
【０１１３】
実施例２３(ホモキラル)：
【化７７】
2018536637.tif 000081
(Ｒ)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(０.１８ｇ，０.１４２ｍｍｏｌ)／メタノール(５ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ，０.１４１ｍｍｏｌ)を加えて、終夜、水素バルーン圧下においてＲＴで攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応生成物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、減圧濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、ＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm，5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜４５％Ｂ、次いで１０分間４５％Ｂで保持して、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(４ｍｇ，９.８３μｍｏｌ，６.９２％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％，アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.１７１分，Ｍ(＋１)−３７９.
H−NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 1.71−1.81 (m, 3H), 2.07−2.11 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.73 (d, J＝10.00 Hz, 1H), 3.00−3.17 (m, 4H), 3.22 (d, J＝9.60 Hz, 1H), 3.35−3.37 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 4.24 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 4.30 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 6.39 (d, J＝8.80 Hz, 1H), 7.02 (dd, J＝12.00, Hz, 1H), 7.06 (d, J＝7.60 Hz, 2H), 7.13 (d, J＝8.00 Hz, 2H), 7.67 (d, J＝2.80 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H). 
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Whelk-01(R,R)(250 X 4.6)mm 5u，カラム温度：２６.７，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：１０１，ＲＴ−５.７分.
【０１１４】
実施例２４(ホモキラル)：
【化７８】
2018536637.tif 000082
(Ｒ)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−１−(４−フルオロベンジル)ピロリジン−２−オン(０.１８ｇ，０.１９４ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ，０.１４１ｍｍｏｌ)を加えて、終夜、水素バルーン圧下において、ＲＴで攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応生成物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、減圧濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＭＦ(２ｍｌ)に溶解して、ＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm，5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜３５％Ｂ、次いで１０分間３５％Ｂで保持し、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−１−(４−フルオロベンジル)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ピロリジン−２−オン(１１ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ，１４.６６％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％、アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.０７分，Ｍ(＋１)−３８３.
1H−NMR：400 MHz, MeOD：δ 1.91−1.98 (m, 3H), 2.27−2.31 (m, 1H), 2.99 (d, J＝11.60 Hz, 1H), 3.20−3.30 (m, 3H), 3.34−3.43 (m, 2H), 3.50 (d, J＝10.00 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.35 (d, J＝14.80 Hz, 1H), 4.45 (d, J＝15.20 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 6.51 (d, J＝9.60 Hz, 1H), 7.05−7.09 (m, 2H), 7.15 (dd, J＝12.00, Hz, 1H), 7.27−7.30 (m, 2H), 7.68 (d, J＝2.80 Hz, 1H).
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース-2(4.6X250)mm，5u，カラム温度：２６.８，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：１０１，ＲＴ−３.７５分.
【０１１５】
実施例２５(Ｐ１＆Ｐ２)：
【化７９】
2018536637.tif 000083
６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−オール塩酸塩(７０ｍｇ，０.３２５ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＭＦ(１.５ｍＬ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１７０ｍＬ，０.９７４ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−１−(３−フルオロ−４−メチルベンジル)ピペリジン−２−オン(９７ｍｇ，０.３２５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、ＭＷ下にて、１２０℃で９０分間加熱した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、濃縮して、ＤＭＦを除去した。粗生成物をそのまま、ＩＳＣＯにより精製した。粗生成物を、５０％酢酸エチル／石油エーテル)で溶出するＩＳＣＯ(４０ｇシリカゲルカラム)により精製して、２５(ラセミ混合物)；１−(３−フルオロ−４−メチルベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピペリジン−２−オン(６０ｍｇ，０.１５１ｍｍｏｌ，４６.４％収率)を褐色ガム状物として得た。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣに付して、Ｐ１；１−(３−フルオロ−４−メチルベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピペリジン−２−オン(１１.１ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ，８.０７％収率)およびＰ２；１−(３−フルオロ−４−メチルベンジル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピペリジン−２−オン(９.６ｍｇ，０.０２３ｍｍｏｌ，７.１３％収率)を得た。
【０１１６】
ＳＦＣ精製方法：
分析用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Luxセルロース-2(250 X 4.6)mm，5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４０％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：４.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４４.
分取用ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Luxセルロース-2(250 X 21.5)mm，5u，％ＣＯ２：６０％，％共溶媒：４５％(０.２５％ＤＥＡ／メタノール)，全流量：７５.０ｇ／分，背圧：１００バール，温度：２５℃，ＵＶ：２４４，ピーク番号：保持時間：：ピーク１：４.２０：：ピーク２：６.００，溶解度：１０ｍｌ(メタノール中)，ローダビリティー／インジェクション：６ｍｇ／ｍＬ，インジェクション総数：６，精製のための全時間：０.５０ｈｒｓ，器具の詳細：Ｍａｋｅ／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０.
【０１１７】
Ｐ１(ホモキラル)：
【化８０】
2018536637.tif 000084
1H NMR：(400MHz, DMSO−d6) d ＝8.98−8.92 (m, 1H), 7.75−7.71 (m, 1H), 7.28−7.21 (m, 1H), 7.08−7.04 (m, 1H), 7.01−6.95 (m, 2H), 6.73−6.67 (m, 1H), 4.52−4.40 (m, 3H), 3.29−3.17 (m, 6H), 3.16−3.08 (m, 1H), 2.98−2.90 (m, 2H), 2.70−2.62 (m, 2H), 2.23−2.19 (m, 3H), 1.91−1.75 (m, 4H).
ＬＣＭＳ：Column−Ascentis Express C18 (50X2.1mm−2.7μm), Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：３.０：１００.０：：３.２：０.０，ＲＴ−１.９９分，Ｍ(＋１)−３９９．
キラル純度：インジェクション量：７，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース-2(4.6X250)mm，5u，カラム温度：２６.４，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：１００，ＲＴ−４.１２分.
【０１１８】
Ｐ２(ホモキラル)：
【化８１】
2018536637.tif 000085
1H NMR：(400MHz, DMSO−d6) d ＝9.05−8.90 (m, 1H), 7.73 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, J＝9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00−6.95 (m, 2H), 6.70 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J＝13.1 Hz, 2H), 3.28−3.08 (m, 7H), 2.94 (d, J＝5.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 2.21 (d, J＝1.5 Hz, 3H), 1.86 (br. s., 3H), 1.75−1.65 (m, 1H).
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C18 (50X2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，流量＝１ｍＬ／分，時間：％Ｂ：：０.０：０.０：：１.７：１００.０：：３.０：１００.０：：３.２：０.０，ＲＴ−１.９９分，Ｍ(＋１)−３９９.
キラル純度：インジェクション量：７，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux セルロース-2(4.6X250)mm，5u，カラム温度：２６.３，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：９４，ＲＴ−４.６７分.
【０１１９】
実施例２６(ホモキラル)：
【化８２】
2018536637.tif 000086
３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン(０.１８ｇ，０.２１５ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１１ｇ，０.１０３ｍｍｏｌ)を加えて、水素バルーン圧下においてＲＴで終夜攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応生成物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、減圧濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、ＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18，19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２５分かけて０〜２０％Ｂ、次いで１０分間２０％Ｂに保持して、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−((１Ｓ,４Ｓ)−５−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)ピロリジン−２−オン(２ｍｇ，４.９６μｍｏｌ，２.３０５％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，Ｂ：５％水：９５％，アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：１.１ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18 (50x2.1)mm，2.7μm，時間(分)：０---３，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−１.３０２分，Ｍ(＋１)−４０３.
1H NMR：400 MHz, MeOD：δ 2.12−2.26 (m, 4H), 2.61 (t, J＝12.00 Hz, 1H), 3.51−3.54 (m, 1H), 3.72 (bs, 3H), 3.80−3.93 (m, 3H), 4.17 (bs, 1H), 6.86 (d, J＝9.20 Hz, 1H), 7.38−7.51 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.78−7.81 (m, 1H).
キラルスクリーニング：インジェクション量：７，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux cellulose−4(250 x 4.6)mm，5u, カラム温度：２６，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：９８，ＲＴ−４.４３分.
【０１２０】
実施例２７(ホモキラル)：
【化８３】
2018536637.tif 000087
(Ｒ)−３−(４−(５−(ベンジルオキシ)−３−メチルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(０.１５ｇ，０.１６９ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.１ｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)を加えて、ＲＴで終夜、水素バルーン圧下で攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応生成物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、減圧濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、ＳＣＰに付した。粗生成物を、以下の条件により分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5μm；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19x10mm, 5μm；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２５分かけて１０〜４５％Ｂ、次いで１０分間４５％Ｂで保持して、５分間１００％Ｂで保持した；流量：１５ｍｌ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、(Ｒ)−３−(４−(５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−１−(４−メチルベンジル)ピロリジン−２−オン(６ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ，９.１５％収率)を、淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：溶媒Ａ：５％ＡＣＮ，９５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ，５％水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ，流量：４ｍｌ／分，温度：５０℃，カラム：Ascentis Express C18(50ｘ4.6)mm，2.7μm，時間(分)：０---４，％Ｂ：０---１００，ＲＴ−２.１１２分，Ｍ(＋１)−３８１.
1H NMR：400 MHz, DMSO−d6：δ 2.08 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.35−2.41 (m, 2H), 3.26−3.32 (m, 8H), 4.36−4.49 (m, 4H), 6.98−7.11 (m, 1H), 7.16−7.23 (m, 4H), 7.72 (d, J＝2.80 Hz, 1H).
キラルスクリーニング：インジェクション量：５，共溶媒：０.３％ＤＥＡ／メタノール，カラム：Lux cellulose−4(250 x 4.6)mm，5u，カラム温度：２６.９，全流量：４，ＣＯ２流量：２.４，共溶媒流量：１.６，共溶媒％：４０，背圧：１００，ＲＴ−４.５８分.
【０１２１】
実施例２８：
２：６−(４−(１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル ジヒドロジェンホスフェート
【化８４】
2018536637.tif 000088
１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−３−(４−(５−ヒドロキシピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−２−オン(５５ｍｇ，０.１４８ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＣＭ(１.０ｍＬ)およびトリエチルアミン(０.１４５ｍＬ，１.０３９ｍｍｏｌ)の溶液に、−２０℃で、ＰＯＣｌ３(０.０６９ｍＬ，０.７４２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物に水(２ｍＬ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで１８時間攪拌した。この反応の完了は、ＬＣＭＳによりモニターされた。反応混合物を、濃縮して、粗製残留物０.１ｇを得た。粗生成物を、逆相Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。精製の完了後に、画分を凍結乾燥して、６−(４−(１−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル ジヒドロジェンホスフェート(２３.５６ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ，３４.５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
ＨＰＬＣ：カラム：CHIRAL PAK ADH(250 X 4.6mm), 5ミクロン，移動相：０.２％ＤＥＡ ｎ−ヘキサン：エタノール：８０：２０，ＲＴ−２６.８８分．
ＬＣＭＳ：Column-Ascentis Express C8(50x2.1mm-2.7μm)，Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(９８：０２)，Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／水：ＡＣＮ(０２：９８)，ＲＴ−０.８分，Ｍ(＋１)−４５１.
1H NMR：(400 MHz, DMSO−d6) d ppm 1.99−2.13 (m, 4 H) 2.21 (d, J＝1.51 Hz, 2 H) 2.31−2.37 (m, 4 H) 2.57−2.71 (m, 2 H) 2.88−3.01 (m, 2 H) 3.61−3.81 (m, 3 H) 6.74 (d, J＝8.53 Hz, 1 H) 7.04−7.20 (m, 1 H) 7.25−7.44 (m, 3 H) 7.63 (dd, J＝12.80, 2.26 Hz, 1 H) 7.91 (br. s., 1 H)．
【０１２２】
生物学的方法
放射性リガンド結合アッセイ
ＮＲ２ＢサブタイプＮＭＤＡ受容体への結合を測定するための結合実験を、８〜１０週齢の雄のスプラーグドーリーラット(Harlan,Netherlands)の前脳について、3H Ro 25-6981を用いて実施した(Mutel V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG . Journal of Neurochemistry, 1998, 70(5):2147-2155)。ラットを、麻酔なしで断頭台を用いて断頭し(動物倫理委員会により承認された)、膜を調製するために、摘出した脳を急速凍結し、−８０℃で３〜６ヶ月間保存した。
【０１２３】
膜を調製するために、ラットの前脳を、５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４(ＫＯＨによりｐＨを７.４に調整した)、１ｍＭ ＥＤＴＡ，０.００５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １００およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma Aldrich)から成るホモジナイズ緩衝液中において、氷上で２０分間解凍した。融解した脳を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズし、４８０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを冷却した緩衝液に再懸濁し、再びＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズした。その後、ホモジネートを等分し、急速凍結し、−８０℃で３〜４ヶ月以内保存した。
【０１２４】
競合結合アッセイを実施するため、融解した膜ホモジネートを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた(２０μｇ／ウェル)。実験化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈し、アッセイプレートの各列に加えて所望の化合物濃度にし、アッセイプレート中のＤＭＳＯ濃度は最終反応体積の１.３３％に保った。次に、3H Ro 25-6981(4nM)をアッセイプレートに加えた。室温で１時間インキュベートした後、膜結合放射性リガンドをＧＦ／Ｂフィルタープレート(０.５％ＰＥＩを用いて室温で１時間処理した)上に採取した。フィルタープレートを５０℃で２０分間乾燥し、microscint 20と１０分間インキュベートし、最後にカウントをTopCount(Perkin Elmer)で読み取った。非特異的結合を、ＭＫ−０６５７(この化合物の調製はWO 2004 108705の実施例１に記載されている)を用いて測定した(４０μＭ)。ＣＰＭ値を％阻害に変換し、特別注文ソフトウェアを用いて濃度反応曲線をプロットした。各実験は少なくとも２回繰り返して実験化合物の最終の結合Ｋｉ値を得た。このアッセイを用いると、実施例１４のＰ-１の化合物は、結合Ｋｉが４ｎＭを示した。
【０１２５】
生体外占有率アッセイ
このアッセイにより、実施例１の化合物は、投与した後に、動物において脳常在性ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体を占有することが実証される。７〜９週齢の雄のＣＤ−１マウスに、１０％ジメチルアセトアミド、４０％ＰＥＧ−４００、３０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、および３０％実験化合物を含む水から成る媒体を静脈投与し、投与１５分後に断頭術により前脳を摘出した。脳サンプルを直ちに急速凍結し、−８０℃で保存した。翌日、投与した脳サンプルを氷上で１５〜２０分間解凍し、続いて、５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４(ＫＯＨによりｐＨを７.４に調整した)、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.００５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １００およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma Aldrich)から成る冷却したホモジナイズ緩衝液中で、ポリトロンを用いて１０秒間ホモジナイズした。粗ホモジネートを、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてさらにホモジナイズし、全ての動物から採取してホモジナイズした膜の一部を急速冷凍し、その後使用するまで−８０℃で保存した。ホモジナイズの全過程は氷上で実施した。
【０１２６】
占有率を測定するため、最初に膜ホモジネートを氷上で解凍し、次いで２５ゲージ針を用いてニードルホモジナイズした。ホモジナイズした膜(６.４ｍｇ／ｍＬ)を９６ウェルプレートに加え、続いて3H Ro 25-6981(6nM)を加えた。反応混合物を、振とう機で４℃にて５分間インキュベートし、次いでＧＦ／Ｂフィルタープレート(０.５％ＰＥＩを用いて室温で１時間処理した)上に採取した。フィルタープレートを５０℃で２０分間乾燥し、microscint 20と１０分間インキュベートし、TopCount(Perkin Elmer)で読み取った。各投与群または化合物群は４〜５匹の動物で構成される。コントロール群の動物には媒体を単独で投与した。各動物から採取した膜を、３連にてアッセイプレートに加えた。非特異的結合を、媒体を投与した動物から採取した膜ホモジネートを入れたウェルに加えた１０μＭのRo 25-6981を用いて測定した。各動物への化合物の投与ごとに、以下の式を用いて比カウント(Specific count)／分を％占有率に変換した：
％占有率(動物Ａ)＝１００−((動物Ａの比ＣＰＭ)／(コントロール群の平均ＣＰＭ)×１００)
【０１２７】
この手順を用いると、実施例１４のＰ−１の化合物は、３ｍｇ／Ｋｇで静脈投与した後に、ＮＲ２Ｂ受容体の占有率が８６％を示した。薬物濃度は質量分析により通常の方法で測定した。この投与量での血漿中の薬物濃度は１０１８ｎＭであり、ホモジナイズした脳組織中の薬物濃度は１３４２ｎＭであった。 
【０１２８】
ｈＥＲＧ電気生理学アッセイ
実験化合物を、ｈＥＲＧチャネルを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｈＥＲＧ活性について、パッチクランプ技術を用いて評価した。カバースリップで覆ったｈＥＲＧ発現細胞を、実験チャンバー内に置き、室温で、１４０ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、１．８ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，ＮａＯＨ）から成る溶液(単位はｍＭ)に浸漬した。ホウケイ酸塩パッチピペットの先端抵抗は、１３０ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１ ＣａＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ，５ ＡＴＰ−Ｋ２(ｐＨ７.２，ＫＯＨ)を含む内部溶液で満たした時に２〜４Ｍオームであった。細胞を、完全な全細胞形態で、pClamp(Axon instruments)ソフトウェアで制御したAxopatch 200B(Axon instruments, Union City, CA)パッチクランプ増幅器を用いて、−８０ｍＶで固定した。ギガシール(gigaseal)が形成したら、以下の電圧プロトコルを繰り返し(０.０５Ｈｚ)適用して、テール電流を記録した：−８０ｍＶから＋２０ｍＶへの２秒間の脱分極ステップ、続いて−６５ｍＶ(３秒間)への過分極ステップでテール電流を発生させ、次いで保持電位に戻す。化合物は、テール電流が安定化した後に加えた。テール電流を、最初に細胞外溶液単独(コントロール)の存在下で、続いて化合物の濃度を増大させた細胞外溶液中で記録した。各化合物濃度は２〜５分の間行った。各濃度でのパーセント阻害を、コントロール溶液の存在下で記録したピークテール電流に対するピークテール電流の減少として算出した。データ解析を、特別注文ソフトウェアを用いて実施した。様々な濃度でのパーセント阻害をプロットして濃度反応曲線を得て、続いて４パラメータ方程式にフィッティングしてｈＥＲＧ ＩＣ５０値を算出した。この手順を用いると、実施例１４のＰ−１の化合物はｈＥＲＧチャネルの弱い阻害剤であり、ＩＣ５０＝８.９μＭである。
【０１２９】
マウス強制水泳試験(ｍＦＳＴ)
強制水泳試験(ＦＳＴ)は、前臨床試験において抗鬱化合物を評価するのに用いられる動物モデルである。ＦＳＴを、Ｐｏｒｓｏｌｔらと類似の方法に変更を加えて実施した(Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 1977; 229:327-36)。このパラダイムでは、マウスを、水で満たされており脱出できないシリンダー内で泳がせる。これらの条件下では、マウスは、最初は脱出しようと試みるが、最終的には無動行動をとるようになるであろう；この行動は、受動的ストレス対処戦略または抑鬱様行動であると解釈される。水泳タンクはプラスチック製の箱の中に置いた。各タンクは互いに、シリンダーの高さまである不透明なプラスチックシートで分離された。１度に３匹のマウスを試験に供した。水泳セッションを、水(深さ２０ｃｍ,２４〜２５℃に保たれている)を入れた個々のガラスシリンダー(高さ４６ｃｍ×直径２０ｃｍ)内にマウスを入れることにより６分間実施した。この水位では、マウスの尾は容器の底に接触しない。マウスが水中でもがくことなく受動的に浮き続け、鼻端／頭部を水上に保ち、浮き続けるのに必要な動きしかしていない間は、常に無動であると判断した。合計６分間の試験中の無動時間を評価し、無動時間(秒)として表した。各マウスは１回のみ試験した。各セッションの終わりに、マウスを乾いた布で水分を拭き取り、低体温症を予防するため熱ブランケット上に置いたホームケージに戻した。水は各試験の後に交換した。全ての試験セッションを、ビデオカメラ(Sony Handicam,Model:DCR-HC38E;PAL)を用いて記録し、Forced Swim Scan,Version 2.0ソフトウェアを用いて採点を行った(Clever Systems Inc., Reston, VA, USA; Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M, Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7、およびYuan P, Tragon T, Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP, Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55を参照のこと)。ＮＣＥ試験について：水泳セッションの１５分前に、試験化合物を静注経路によりマウスに投与し、その後６分間無動時間を記録した。ＦＳＴ終了時に、マウスを迅速な断頭法により安楽死させ、血漿および脳サンプルを集め、その後分析するまで−８０℃下で保存した。マウス強制水泳アッセイにおいて、実施例１の化合物は、３０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン／７０％クエン酸緩衝液(ｐＨ４)の媒体に入れて、５ｍＬ／Ｋｇの投与量で静脈投与した。実施例１４のＰ−１の化合物は、これらの条件下にて３ｍｇ／Ｋｇで、無動時間が統計的に有意な減少を示した。この投与量では、血漿中の薬物濃度は３１４ｎＭ、脳内の薬物濃度は４１０ｎＭであった。ＮＲ２Ｂ受容体の占有率は上記で報告したように測定し、６７％であると決定した。
【０１３０】
当業者には、本願発明が前述に例示した実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、本願発明は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、前記実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【国際調査報告】
2018536637.tif 000099
2018536637.tif 000100