(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物2018515571.tif 000035［式中、  Ｒ１は、メチル、エチル、ハロまたは＝Ｏで置換されていてもよいヘテロアリールであり；かつ  Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはエチルである］およびそれらの塩はＫＭＯ阻害剤であり、種々の障害、例えば、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置において有用であり得る。
2018515571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2018515571.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ハロまたは＝Ｏで置換されていてもよいヘテロアリールであり；かつ
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはエチルである］。
【請求項２】
Ｒ１がピリジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、前記ピリジル、ピリダジニル、およびピリミジニルが、メチル、エチルまたはハロで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が５−メチル−ピリジン−２−イルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；および
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
またはその塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項６】
３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化２】
2018515571.tif 000034
である化合物またはその塩。
【請求項７】
遊離酸としての請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項９】
ａ）治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩；およびｂ）薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
療法で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１１】
ＫＭＯにより媒介される病態または障害の処置において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１２】
急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連する他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１３】
ＫＭＯにより媒介される病態または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
ＫＭＯにより媒介される病態または障害の処置方法であって、それを必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置方法であって、それを必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−クロロベンゾチアゾロン化合物、それらの製造方法、５−クロロベンゾチアゾロン化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに急性膵炎およびＫＭＯにより媒介されるその他の病態または障害などの種々の病態または障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キヌレニンモノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、ミトコンドリア外膜にあるフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性モノオキシゲナーゼである。ＫＭＯは、トリプトファンの異化作用の主経路の一部としてＬ−キヌレニン（ＫＹＮ）を酸化して３−ヒドロキシキヌレニン（３ＨＫ）とすることが知られている。３ＨＫは次に、キヌレニナーゼ（ＫＹＮＵ）および３−ヒドロキシアントラニル酸３，４−ジオキシゲナーゼ（３−ＨＡＡＯ）により、３−ヒドロキシアントラニル酸およびキノリン酸に変換される。
【０００３】
ＫＭＯは、肝臓、胎盤、腎臓[Alberati-Giani, FEBS Lett. 410:407-412(1997)]内皮細胞および単球を含む組織で発現が高く、脳の小グリア細胞およびマクロファージでより低レベルで発現される。
【０００４】
３ＨＫおよびキノリン酸レベルの上昇ならびにキヌレニンから別の経路により形成されるキヌレン酸（ＫＹＮＡ）レベルの低下が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）[Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular medicine 2013: 91(6): 705-713]および急性膵炎[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]を含むいくつかの疾患に関連付けられている。ＣＮＳでは、３−ＨＫおよびキノリン酸は神経毒作用があること、およびＫＹＮＡは神経保護作用があることが示されている。よって、ＫＭＯ酸化活性の阻害は、３−ＨＫおよびキノリン酸レベルの低下ならびにＫＹＮＡレベルの上昇をもたらし、これらの疾患に潜在的に利益を示し得ると思われる。
【０００５】
ある範囲の急性損傷状況でトリプトファン代謝にも変化があることを示す多くの証拠がある。例えば、キヌレニンレベルの上昇は、外傷後の敗血症の発生に関連付けられており[Pellegrin, 2005, Logters, 2009]、キヌレニンおよび３−ＨＫの両レベルの上昇は、急性膵炎における臓器不全の発生に相関している[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。トリプトファン代謝のこの調節不全は、１つには、炎症カスケードの一部としてインドラミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、トリプトファンをＮ−ホルミルキヌレニンに変換する酵素）の誘導により説明されるが、臓器不全の発生は、下流代謝産物に依存するとみられる[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。
【０００６】
急性膵炎（ＡＰ）は、過剰のアルコール摂取または胆石などの要因によって引き起こされる臓器に対する局部的損傷から生じる。発生する腹痛は極めて重篤であり、患者は、診断として使用される血清アミラーゼを評価しつつ、発作の発生後はすぐに救急部に居るのが常である。大多数の症例では、この疾患は自然治癒性で、疼痛は２４〜３６時間以内に  消散する。しかしながら、患者の残り２０〜３０％では、全身性炎症性応答が生じ、その結果、多臓器不全（ＭＯＤ）へと急速に進行する。これによりＩＣＵでの長期滞在に至り（平均１７日）、死亡率は３０％を超える。この満たされていない高い需要および疾患の重篤性にもかかわらず、利用可能な有効な処置は無く、現行の標準治療は単に支持的なものである。
【０００７】
ＷＯ２０１３０１６４８８、ＷＯ２０１１０９１１５３、ＷＯ２０１００１７１３２、ＷＯ２０１００１７１７９、ＷＯ２０１００１１３０２、ＷＯ２００８０２２２８６およびＷＯ２００８０２２２８１は、神経変性障害または疾患を標的とするためのＫＭＯの阻害剤を記載しており、ＥＰ１４７５３８５、ＥＰ１４２４３３３は、変性性および炎症性病態を標的とするためのＫＭＯの阻害剤を記載している。急性膵炎および全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態などのＫＭＯにより媒介される種々の病態または障害の処置に使用するためのＫＭＯ阻害剤の必要がなおある。ＷＯ２０１５０９１６４７は、ＫＭＯの阻害剤としての５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【０００８】
今般、ある化合物種がＫＭＯの阻害剤であることが見出された。ＫＭＯの阻害剤は、急性膵炎および全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連する急性病態を含む種々の病態または障害の処置に有用であり得る。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩：
【化１】
2018515571.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は以下に定義される通りである）
を対象とする。
【００１０】
特定の化合物は、ＫＭＯ阻害剤であることが示されている。ＫＭＯを阻害する化合物は、種々の障害、例えば、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置において有用であり得る。
【００１１】
よって、本発明は、ＫＭＯにより媒介される関連の障害または病態の処置方法をさらに対象とし、前記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【００１２】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物をさらに対象とする。
【００１３】
本発明は、療法で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩をさらに対象とする。
【００１４】
本発明は、ＫＭＯにより媒介される障害または病態の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用をさらに対象とする。
【発明の具体的説明】
【００１５】
第１の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化２】
2018515571.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ハロまたは＝Ｏで置換されていてもよいヘテロアリールであり；かつ
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはエチルである］
が提供される。
【００１６】
１つの実施形態では、Ｒ１は、１、２または３個の窒素原子を含んでなる６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチル、エチル、ハロまたは＝Ｏで置換されていてもよい。
【００１７】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択され、ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルは、メチル、エチルまたはハロで置換されていてもよい。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ピリジニル（クロロ、メチルまたはエチルで置換されていてもよい）、ピリミジニル（クロロまたはメチルで置換されていてもよい）、およびピリダジニル（メチルで置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【００１９】
１つの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、５−メチルピリミジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、ピリジアジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、５−エチルピリジン−２−イル、およびピリミジン−２−イルからなる群から選択される。
【００２０】
１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはクロロで置換されていてもよいピリジニルである。
【００２１】
１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはクロロで置換されていてもよい２−ピリジニルである。
【００２２】
１つの実施形態では、Ｒ１は５−クロロピリジン−２−イルである。
【００２３】
１つの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００２４】
１つの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００２５】
１つの実施形態では、Ｒ１は５−クロロピリジン−２−イルであり、かつ、Ｒ２はメチルである。
【００２６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；および
３−｛５−クロロ−６−［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
またはそれらの塩
からなる群から選択される。
【００２７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
３−｛５−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｓ）−１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；および
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
またはそれらの塩、例えば、それらの薬学上許容可能な塩
からなる群から選択される。
【００２８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
３−｛５−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｓ）−１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−クロロピリミジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸；および
３−｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロポキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−イル｝プロパン酸
からなる群から選択される。
【００２９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−（５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその塩である。
【００３０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−（５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【００３１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−（５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学上許容可能な塩の形態の３−（５−クロロ−６−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその塩である。
【００３４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【００３５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学上許容可能な塩の形態の３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸である。
【００３７】
用語および定義
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、以下、「本発明の化合物」と呼称する。
【００３８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用する場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。好適なハロゲンの例は、フッ素および塩素である。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１以上（例えば、１、２または３個）のヘテロ原子を含んでなる５員または６員芳香環である。例えば、「ヘテロアリール」が５員環を表す場合、その環は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有し、１、２または３個の窒素原子をさらに含有してもよい。「ヘテロアリール」が６員環を表す場合には、その環は、１、２または３個の窒素原子を含有し得る。このような５員または６員ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４０】
「鏡像体過剰率」（ｅｅ）は、パーセンテージとして表される、一方の鏡像異性体の他方に対する過剰率である。ラセミ修飾物では、両方の鏡像異性体が等量で存在するので、鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方の鏡像異性体が生成物の９５％を構成するように濃縮された場合には、鏡像体過剰率は９０％ｅｅ（濃縮された鏡像異性体の量９５％−他方の鏡像異性体の量５％）となる。
【００４１】
「鏡像異性体的に濃縮される」とは、その鏡像体過剰率（ｅｅ）がゼロより大きい生成物を意味する。例えば、「鏡像異性体的に濃縮される」とは、その鏡像体過剰率が５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、および９０％ｅｅより大きい生成物を意味する。
【００４２】
「鏡像異性体的に純粋な」とは、その鏡像体過剰率が９９％以上である生成物を意味する。
【００４３】
「置換されていてもよい」とは、置換または非置換を意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、遊離塩基または酸としての、またはそれらの塩としての、特に、薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと認識される。
【００４５】
よって、１つの実施形態では、本発明は、遊離酸または塩基としての式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００４７】
本発明の化合物は、塩基付加塩を形成することができる。このような塩は、有機溶媒などの好適な溶媒中、適当な塩基と反応させて塩を得ることにより形成させることができ、それを結晶化および濾過により単離することができる。
【００４８】
本発明の化合物はまた、酸付加塩を形成することができる。このような塩は、有機溶媒などの好適な溶媒中、適当な酸と反応させて塩を得ることにより形成させることができ、それを結晶化および濾過により単離することができる。
【００４９】
本明細書で式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩という場合には、遊離塩基、遊離酸、またはそれらの塩、例えば、それらの薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含すると理解されるべきである。よって、１つの実施形態では、本発明は、遊離酸としての式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００５０】
それらの医薬における使用の可能性のため、医薬における使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であるべきであることが認識されるであろう。薬学上許容可能な塩は当業者には自明であり、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。薬学上許容可能な塩基塩には、限定されるものではないが、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、ならびに第一級、第二級および第三級アミン、例えば、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルトリアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）、エタノールアミン、コリンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む有機塩基との塩が含まれる。薬学上許容可能な酸塩には、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、および２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩が含まれる。
１つの実施形態では、塩は薬学上許容可能な塩である。
【００５１】
本発明の特定の化合物は、不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含む場合があり、従って、個々の鏡像異性体、またはそれらの混合物として存在し得る。式（Ｉ）に、または本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体も、およびその総ての混合物を包含することを意図する。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物およびラセミ化合物を含むラセミ修飾物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。これらの化合物の総ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含すると理解される。本発明はまた、互変異性形およびそれらの混合物にも及ぶ。
【００５２】
不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性性の塩、複合体またはその他の誘導体の形成により；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化または還元により；または（３）キラル環境中、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体または液体クロマトグラフィーにより行うことができる。所望の立体異性体が上記の分割手順の１つによって別の化学実体へ変換される場合には、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることが認識されるであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換よるある鏡像異性体の他への変換によって合成することができる。
【００５３】
１つの態様では、Ｒ２がＨでなく、かつ、（Ｒ）鏡像異性体が９０％を超える鏡像体過剰率（「ｅｅ」）で存在する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５４】
１つの実施形態では、（Ｒ）鏡像異性体は、５％を超えるｅｅで存在する。
１つの実施形態では、（Ｒ）鏡像異性体は、９９％を超えるｅｅで存在する。
【００５５】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩の、可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、溶媒和物の形態で存在し得る。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒により形成される、変動する化学量論の複合体を意味する。本発明においてこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉してはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒が水であれば、溶媒和物は水和物と呼ぶことができる。
【００５７】
その種々の溶媒和物を含め、結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることがさらに認識されるであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明は、このような多形体を含む。多形体は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理的特性を持ち得る。多形体は、一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用可能である。異なる多形体は、例えば、化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することにより生産され得ることが認識されるであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は同位体で標識されてもよく、従って、１以上の原子が本来最もよく見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除けば、本発明の化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆである。このような同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用である。ＰＥＴは、脳撮像法において有用である。本発明の同位体標識化合物は一般に、以下に開示される手順を行うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって調製することができる。
【００５９】
本明細書で式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩という場合には、遊離塩基、またはそれらの塩、例えば、それらの薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含すると理解されるべきである。よって、１つの実施形態では、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００６０】
略語
ｃｏｎｃ．    濃
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ      ３−エチル−１（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルカルボジイミド
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化
ｈ            時間
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ｍｉｎ        分
ｍＬ          ミリリットル
Ｍｓ／メシル  メタンスルホニル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｒ−ＣＢＳ    （Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２−ｃ］−１，３，２−オキシアザボロール
ＲＴ          室温
Ｒｔ          保持時間
ＳＦＣ        超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＲＩＳ      ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
【００６１】
化合物の製造
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は以上に定義された通りである）は、反応スキーム１に実質的に従い、式（ＩＩ）の対応するエステル（式中、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルである）から、酸を介した加水分解または鹸化により合成され得る。式（ＩＩ）のエステルは、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中、好適な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸アルキルを式（ＩＩＩ）のメシル酸塩で処理することにより得ることができる。
【化３】
2018515571.tif 000005
【００６２】
反応スキーム１
式（ＩＩＩ）のメシル酸塩は、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸から、反応スキーム２に実質的に従って合成することができる。式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸を好適なカップリング薬剤、例えば、ＨＯＢＴおよびＥＤＣＩの存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで処理すると、式（ＶＩＩ）のワインレブアミドが得られ、その後、式（ＶＩ）のグリニャール試薬で処理すると式（Ｖ）のケトンが得られる。式（Ｖ）のケトンを好適な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元するとアキラルアルコール（ＩＶ）が得られ、これは、好適な温度、例えば周囲温度で、好適な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、好適な塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を用い、例えば塩化メシル（ＭｓＣｌ）での処理によるなどの活性化薬剤での処理による、好適な活性化基、例えばメシル酸基の導入によって、例えば、式（ＩＩＩ）のメシル酸塩として活性化され得る。
【００６３】
【化４】
2018515571.tif 000006
【００６４】
反応スキーム２
あるいは、式（ＩＩＩ）のメシル酸塩は、反応スキーム３に実質的に従い、式（ＩＸ）のシアノ化合物を、好適な温度、例えば０℃で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、式（ＶＩＩ）のグリニャール試薬で処理して式（Ｖ）のケトンまたはアルデヒドを得ることにより合成することができる。
【００６５】
例えば、好適な溶媒、例えばメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いたアキラル条件下での式（Ｖ）のアルデヒドまたはケトンの還元により、式（ＩＶ）のアキラルアルコールが得られる。
【００６６】
式（Ｖ）（Ｒ２はＨでない）のケトンを、キラル条件下、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、例えば、Ｒ−ＣＢＳ（（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２−ｃ］−１，３，２−オキシアザボロール）およびボラン−ジメチルスルフィドを用いて還元すると、式（ＩＶＡ）のキラルアルコールが得られる。
【００６７】
式（ＩＶ）のキラルアルコールまたは式（ＩＶＡ）のアキラルアルコールは、好適な温度、例えば周囲温度で、好適な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、好適な塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を用い、例えば塩化メシル（ＭｓＣｌ）での処理によるなどの活性化薬剤での処理による、好適な活性化基、例えばメシル酸基の導入によって、例えば、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）の対応するメシル酸塩として活性化され得る。
【化５】
2018515571.tif 000007
【００６８】
反応スキーム３
式（ＩＩＩ）の活性化アルコールＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）ＯＭｓは、式（Ｖ）のアルデヒドまたはケトンの還元から得られた式（ＩＶ）のラセミアルコールから（式（ＩＩＩ）のラセミ活性化アルコールを生産するための）反応スキーム４に実質的に従って、または式（Ｖ）のケトンのキラル還元から得られた式（ＩＶＡ）のキラルアルコールから（式（ＩＩＩＡ）の実質的にキラル的に純粋な活性化アルコールＣＨ（Ｒ１）（Ｒ２）ＯＭｓを生産するための）反応スキーム５に実質的に従って合成することができる。
【化６】
2018515571.tif 000008
【００６９】
反応スキーム４
【化７】
2018515571.tif 000009
【００７０】
反応スキーム５
【００７１】
式（ＩＩ）のエステルはまた、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸アルキルを光延条件下で、式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の対応するアルコールで処理することによっても得られる。
【００７２】
上記手順のいくつかでは特定の反応性置換基を保護するために必要とされる場合があることが当業者により認識されるであろう。“Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)”に記載されているものなどの標準的な保護および脱保護技術が使用可能である。例えば、第一級アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基はエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は、当技術分野で周知の従来の手順を用いて達成される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、塩酸またはトリフルオロ酢酸(trifluroroacetic acid)などの酸を用いて除去することができる。
【００７３】
以上に記載の反応またはプロセスのいずれについても、従来の加熱および冷却方法、例えば、それぞれ温度調節油浴または温度調節加熱ブロック、および氷／塩浴またはドライアイス／アセトン浴を使用可能である。従来の単離方法、例えば、水性または非水性溶媒からの、または前記への抽出が使用可能である。有機溶媒、溶液、または抽出液の従来の乾燥方法、例えば、無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムを用いた振盪、または疎水性フリットの通過が使用可能である。必要に応じ、従来の精製方法、例えば、結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、シリカクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーが使用可能である。結晶化は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、もしくはブタノール、またはそれらの水性混合物などの従来の溶媒を用いて行うことができる。  特定の反応時間および温度は一般に、反応モニタリング技術、例えば、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣＭＳにより決定され得ることが認識されるであろう。
【００７４】
一般法
そうではないことが述べられない限り、出発材料は市販品であった。総ての溶媒および市販の試薬は実験室級のものであり、受け取ったままで使用した。
【００７５】
ジアステレオ異性体が示され、相対立体化学のみが言及される場合、キラル中心における「ｏｒ１」の使用は、特定の化合物の絶対立体化学が未知であること、すなわち、描かれた化合物はＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。絶対立体化学が知られ、その化合物が単一の鏡像異性体である場合には、適切であれば、キラル中心において「ｏｒ１」を使用せずに太いまたはハッシュの楔形
【化８】
2018515571.tif 000010
が使用される。
【００７６】
分析方法
ＬＣＭＳ条件
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１１０、
シグナル表：シグナルＡ：２１４ｎｍ、シグナルＢ：２５４ｎｍ；
カラム温度：４０℃
カラム：ＨＡＬＯ  Ｃ１８  ４．６＊５０ｍｍ、２．７μｍ
【００７７】
【表１】
2018515571.tif 000011
【００７８】
中間体および例の名称は、「ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１２」または「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２」内の化合物命名プログラムを用いて得られたものである。
【００７９】
中間体１：５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化９】
2018515571.tif 000012
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、５−クロロピコリン酸（１０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、３−エチル−１（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１２．１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．６ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、この混合物を石油エーテル／酢酸エチル（５：１、２００ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去により５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを黄色油状物として得た（８．３ｇ、６５％）。
LCMS: Rt 1.30分, MH+ 201
【００８０】
中間体２：１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン
【化１０】
2018515571.tif 000013
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（８．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、１６．６ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜３００メッシュ、５０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル９：１）により精製し、１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノンを白色固体として得た（６ｇ、９３％）。
LCMS: Rt 1.45分, MH+ 156
【００８１】
中間体３：１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノール
【化１１】
2018515571.tif 000014
１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン（２３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を５０℃でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、添加が完了した後、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相から溶媒を蒸発させ、１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノールを無色の油状物として得た（２０１ｍｇ、粗）。
【００８２】
中間体４：メタンスルホン酸１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル
【化１２】
2018515571.tif 000015
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノール（２０１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（１６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、この混合物に滴下した。添加後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、水およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、メタンスルホン酸１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチルを黄色油状物として得た（３２０ｍｇ、粗）。
【００８３】
中間体５：５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化１３】
2018515571.tif 000016
酢酸（１００ｍＬ）中、３−クロロ−４−メトキシアニリン（１１．６８ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオシアン酸アンモニウム（６．２ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を１５℃に冷却し、酢酸（２０ｍＬ）中、臭素の溶液（３．４４ｍＬ）を１０分かけて加えた。さらに１０分後、この反応混合物を室温まで温め、室温で３．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をフラスコに移し、水（２００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を激しく撹拌し、水酸化ナトリウム（５０％、３０ｍＬ）を加えた。固体を濾過により単離し、粉末を真空下で乾燥させ、５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを灰白色固体として得た（１４．２８ｇ）。
LCMS: Rt 1.38分, MH+ 215 / 217
【００８４】
中間体６：５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１４】
2018515571.tif 000017
５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、ギ酸（２５ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）、塩酸（３６％、２０ｍＬ）の混合物に溶かした。この反応混合物に水（１５ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（２．８３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この混合物を１時間撹拌した後、室温まで温めたところ、いくらか気泡が発生した。この混合物を１８時間、１００℃に加熱した後、冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ：２００〜３００メッシュ、１２ｇ、酢酸エチル／ＤＣＭ＝１：１０、５００ｍＬ）、５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを灰色の固体として得た（２．２ｇ）。
LCMS: Rt 1.48分, MH+ 216 / 218; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
【００８５】
中間体７：３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
【化１５】
2018515571.tif 000018
５−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（８３５ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、オルトケイ酸テトラエチル（１．４５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１２７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中で混合し、この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ：２００〜３００メッシュ、１２ｇ、石油エーテル／酢酸エチル、３：１、２５０ｍＬ）により精製し、３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルを黄色油状物として得た（２ｇ）。
【００８６】
中間体８：３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
【化１６】
2018515571.tif 000019
３−（５−クロロ−６−メトキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし；三臭化ホウ素（４．７６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）をゆっくり加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２００〜３００メッシュ、１２ｇ、石油エーテル／酢酸エチル、３：１、３５０ｍＬ）により精製し、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルを黄色固体として得た（１．３２ｇ）。
【００８７】
中間体９：３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
【化１７】
2018515571.tif 000020
３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル（１５７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、この混合物を７５℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルを褐色油状物として得た（３２０ｍｇ、粗）。
【００８８】
実施例１：３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
実施例２：３−（５−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
【化１８】
2018515571.tif 000021
３−（５−クロロ−６−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ）−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（３２０ｍｇ、粗）、塩酸（水中０．５Ｎ、５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を混合し、この反応物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶出剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１：１〜４：１、０．１％ギ酸］で精製あいて鏡像異性体混合物を得、これらをキラル−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ［カラム：キラルパック−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ；溶出剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ、０．２％ギ酸］により分離し、３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸を白色固体として（５０．８ｍｇ）、３−（５−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸を白色固体として得た（４７．８ｍｇ）。
【００８９】
３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸：
LCMS: Rt 1.56分, MH+ 413 / 415; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.46 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H)]
Chiral HPLC: Rt = 6.81分
【００９０】
３−（５−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸：
LCMS: Rt 1.56分, MH+ 413 / 415; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.47 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H)]
Chiral HPLC: Rt = 8.95分
【００９１】
実施例３〜３３を、３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルおよび市販であってもまたは反応スキーム２、３、４もしくは５に実質的に従って製造してもよい適当なアルコールまたはメシル酸塩を用い、反応スキーム１に実質的に従って製造した。
【００９２】
【表２】
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2018515571.tif 000023
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【００９３】
使用方法
本発明の特定の化合物は、ＫＭＯの阻害剤である。ＫＭＯを阻害する化合物は、ＫＭＯにより媒介される種々の病態または障害、例えば、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置において有用であり得る。
【００９４】
さらなる病態または障害には、種々の組織および器官の細胞が成長、増殖、移動、シグナル伝達、老化、および死の異常なパターンを示す、良性または悪性挙動の過剰増殖性疾患が含まれる。一般に、過剰増殖性疾患は、限定されるものではないが、癌および良性腫瘍をもたらす制御を欠いた器官および組織細胞の成長を含む、細胞の制御を欠いた増殖に関連する疾患および障害を意味する。内皮細胞に関連する過剰増殖性障害は、血管腫、子宮内膜症、肥満、加齢黄斑変性および種々の網膜症などの血管新生の疾患、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置におけるステント留置の結果として再狭窄を引き起こすＥＣおよび平滑筋細胞の増殖を生じ得る。線維芽細胞に関わる過剰増殖性障害（すなわち、線維形成）としては、限定されるものではないが、加齢黄斑変性、心筋梗塞に関連する心臓リモデリングおよび心不全などの過度の瘢痕形成の障害（すなわち、線維症）、手術または損傷の結果として一般に起こる過度の創傷治癒、ケロイド、および線維性腫瘍およびステント留置が含まれる。
【００９５】
さらなるこのような病態または障害には、移植拒絶（Ｔ細胞の抑制）および移植片対宿主病、全身性炎症性障害、マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症、ならびに肺炎球菌髄膜炎を含む脳炎症性障害が含まれる。
【００９６】
さらなるこのような病態または障害には、硬変、慢性膵炎、肝線維症、肺線維症および虚血−再潅流損傷が含まれる。
【００９７】
さらなるこのような病態または障害には、例えば、神経変性疾患、精神または神経疾患または障害、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘発性神経変性、高圧神経症候群、失調症、オリーブ橋小脳萎縮症、多発性硬化症、癲癇、脳卒中の結果、脳虚血、虚血性障害（脳卒中（局部虚血）、低酸素症、多発梗塞性認知症、脳外傷または損傷の結果、脊髄損傷を含む）、老人性認知症などの認知症、ＡＩＤＳ誘発性脳症、その他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌髄膜炎、ウイルス、細菌およびその他の寄生虫により引き起こされる感染性疾患（例えば、ウイルス、細菌または寄生虫感染などの全般的中枢神経系（ＣＮＳ）感染、例えば、  ポリオ、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)感染））、敗血性ショック、および癌、脳局在、肝性脳症、全身性狼瘡、痛覚脱失およびオピエート離脱症状を伴う癌、摂食行動、精神障害、例えば、不眠症、ワーキングメモリの重度欠損、長期記憶保存の重度欠損、認知低下、注意の重度欠損、遂行機能の重度欠損、除法処理の遅さ、神経系活性の遅さ、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、遂行不安、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応反応、分離不安障害、アルコール離脱不安、抑鬱障害、発達中または加齢脳の障害、糖尿病およびその合併症、トゥーレット症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、思考感覚、言語およびその他に関連する能力に重度および広汎性の障害を引き起こす障害、気分障害、情緒状態の異常を特徴とする精神障害、例えば、限定されるものではないが、双極性障害、単極性鬱病、大鬱病、内因性鬱病、退行期鬱病、反応性鬱病、精神病性鬱病、基礎疾患により引き起こされる鬱病、気分循環性障害、気分変調障害、全般的健康状態による気分障害、特定不能気分障害および物質誘発性気分障害が含まれる。
【００９８】
さらなるこのような病態または障害にはまた、例えば、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、敗血性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、広汎性発達障害、加齢脳疾患、および発達脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒、心停止または心不全および出血性ショック（全脳虚血）、白内障形成および眼の加齢、中枢神経系疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、痙攣性障害（例えば、大発作性および小発作性てんかんの変種、および複雑部分癲癇）、真性糖尿病、神経系の疾患（例えば、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害、薬物耽溺、疼痛および白内障）、薬物依存、薬物離脱、摂食障害、ギラン・バレー症候群(Guillain Barr Syndrome)およびその他の神経障害、免疫疾患、免疫障害および生物学的応答を改変することをねらいとする治療処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、中枢および／または末梢神経系の炎症障害、損傷（外傷、多発性外傷）、精神および行動障害、代謝性疾患、疼痛性疾患、または障害（炎症性疼痛、神経因性(neurophathic)疼痛または片頭痛、異痛症、痛覚過敏性疼痛、幻痛、糖尿病性神経障害関連神経因性疼痛から選択される）、多臓器不全、溺水、壊死、脳の新生物、リンパ腫およびその他の悪性血液障害を含む新生物性障害、神経系疾患（高圧神経症候群、感染）、ニコチン耽溺およびその他の嗜癖障害（アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、モルヒネおよびコカイン依存症を含む）、食欲の変化、睡眠障害、睡眠パターンの変化、エネルギー低下、疲労、低い自尊心、自己非難不適切な罪悪感、希死念慮または自殺念慮、自殺企図または自殺未遂、絶望感および無益感、精神運動性激越または遅滞、思考力、集中力、または決断力の低下、神経保護薬として、脊髄疾患、全身性広汎性狼瘡、外傷性脳および脊髄損傷、ならびに振戦症候群および平衡障害、寡動、筋強剛、振戦、会話の変化、無表情、小書症、嚥下困難、流涎、錯乱、怖れ、性的機能不全、言語障害、意思決定障害、突発的暴力、攻撃、幻覚、無関心、抽象的思考の障害も含まれる。
【００９９】
さらなるこのような病態または障害にはまた、例えば、心臓および循環系の疾患および障害を意味する心血管疾患も含まれる。これらの疾患は、異常リポ蛋白血症および／または異脂肪血症に関連している場合が多い。心血管疾患には、限定されるものではないが、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および鬱血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症および低血圧症が挙げられる。
【０１００】
特に、このような病態または障害には、多臓器不全、重症急性膵炎および慢性腎疾患を有する患者においけるショック、外傷を含め、トリプトファン代謝産物レベルの上昇が疾患の重篤度および不良な予後と関連付けられている病態または障害が含まれる(Logters, T.T., et al. (2009) Shock 32: 29-34, Dabrowski et al (2014) Inflammation 37: 223-234, Changsirivathanathamrong et al (2011) Critical Care Medicine 39 : 2678-2683, Mole, D.J., et al.(2008) Br J Surg 95: 855-867, Zhao (2013) Renal Failure 35: 648-653, Pawlak, K. et al (2009) Blood Coagulation and Fibrinolysis 20: 590-594, Kabayashi, T. et al (2014) Biochemical and Biophysical Research Communications 445: 412-416)。
【０１０１】
本発明の処置方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。本発明の個々の実施形態は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することにより、上述の障害のいずれか１つを処置する方法を含む。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、障害に関して「処置する」または「処置」は、（１）その障害またはその障害の生物学的兆候の１以上を改善するまたは予防すること、（２）（ａ）：その障害に至るもしくは原因となる生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）：その障害の生物学的兆候の１以上に干渉すること、（３）その障害に関連する症状または影響の１以上を緩和すること、あるいは（４）その障害またはその障害の生物学的兆候の１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１０３】
上記に示されるように、障害の「処置」は、障害の回避または予防も含み得る。「回避」は絶対的な用語ではないことが認識されるであろう。医学では、「回避」は、障害またはその生物学的兆候の誘導もしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような障害もしくはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩またはその他の薬学的に活性な薬剤に関して「有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を処置するのに十分な化合物の量を意味する。化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期が考慮される）；選択される投与経路；処置される障害；処置される障害の重篤度；処置される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；処置される患者の病歴；処置の期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒト（成人および小児を含む）または他の哺乳動物を意味する。１つの実施形態では、「患者」はヒトを意味する。
【０１０６】
本発明はさらに、さらなる態様において、ＫＭＯにより媒介される病態または障害（例えば上述の障害）の処置のための方法を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１０７】
１つの実施形態では、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置のための方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１０８】
１つの実施形態では、急性膵炎の処置のための方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１０９】
１つの実施形態では、急性膵炎の処置のための方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１１０】
１つの実施形態では、慢性腎疾患の処置のための方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１１１】
１つの実施形態では、慢性腎疾患の処置のための方法が提供され、前記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１１２】
さらなる態様では、療法で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１１３】
１つの実施形態では、ＫＭＯにより媒介される病態または障害の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１１４】
１つの実施形態では、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１１５】
１つの実施形態では、急性膵炎の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１１６】
１つの実施形態では、慢性腎疾患の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１１７】
１つの実施形態では、急性膵炎の処置において使用するための３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１１８】
１つの実施形態では、慢性腎疾患の処置において使用するための３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１１９】
さらなる態様では、ＫＭＯにより媒介される病態または障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２０】
１つの実施形態では、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２１】
１つの実施形態では、急性膵炎の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２２】
１つの実施形態では、慢性腎疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２３】
１つの実施形態では、急性膵炎の処置において使用するための薬剤の製造における、３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２４】
１つの実施形態では、慢性腎疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２５】
上述の処置方法において使用するための本発明の特定の化合物は、３−（５−クロロ−６−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸またはその薬学上許容可能な塩である。
【０１２６】
組成物
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者への投与の前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。周囲温度および大気圧で適宜混合することにより調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合され、従って、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってよい。
【０１２７】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で働き得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の生産を助長するそれらの能力に関して選択され得る。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の生産を助長するそれらの能力に関して選択され得る。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に、ある器官または身体部分から別の器官、または身体部分へと、式（Ｉ）の１または複数の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩の運搬または輸送を助長するそれらの能力に関して選択され得る。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。
【０１２８】
好適な薬学上許容可能な賦形剤には、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、特定の薬学上許容可能な賦形剤は２以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他のどんな賦形剤が処方物中に存在するかによって別の機能を果たし得ることを認識するであろう。
【０１２９】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技量を備えている。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能な情報源がいくつかある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１３１】
周囲温度および大気圧で適宜混合することにより調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合され、従って、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射可能もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってよい。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて０．１％〜９９重量％の有効材料を含有し得る。上述の病態または障害の処置において使用される化合物の用量は、通常、その病態または障害の重篤度、対象の体重、およびその他の類似の因子によって異なる。しかしながら、一般的な指針として、好適な単位用量は０．０５〜５０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり得、このような単位用量は、１日２回以上、例えば、１日２回または３回投与され得る。このような療法は、数週間、数ヶ月間または数年間延長可能である。
【０１３３】
１つの実施形態では、注射もしくは注入可能な溶液、または再構成可能な散剤が好ましい。
【０１３４】
１つの実施形態では、経口処方物に適合された組成物が好ましい。
【０１３５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量形であり得、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；および許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有し得る。錠剤は、通常の製薬実践で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【０１３６】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化可食油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（可食油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留植物油を含み得る）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、および所望により適当であれば従来の香味または着色剤、バッファー塩および甘味剤などの従来の添加剤を含有し得る。経口投与用製剤は、活性化合物の放出制御を得るために適宜処方してもよい。
【０１３７】
非経口投与としては、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩および無菌ビヒクルを用いて液体単位投与形が調製される。注射用処方物は、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩および無菌ビヒクルを用い、保存剤を添加して、例えば、アンプルまたは多用量で、単位投与形として提供され得る。これらの組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態を採ってよく、沈澱防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌発熱性物質除去水で再構成するための散剤形態であってもよい。本化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解されることができる。溶液の調製にあたっては、本化合物を注射向けに溶解させ、濾過除菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、このビヒクルに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを溶解させる。安定性を高めるために、本組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および無菌化が濾過により達成できないこと以外は、実質的に同じ方法で調製される。本化合物は、エチレンオキサイドに曝すことにより無菌化した後に無菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、化合物の均一な分布を助長するために組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含める。
【０１３８】
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤もまた含んでなる水性または非水性塩基を用いて処方することができる。それらはまた保存剤も含有し得る。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂またはその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保留浣腸などの直腸組成物として処方することもできる。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として処方することもできる。このような持続型処方物は移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて（例えば、許容可能なオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方することができる。
【０１４１】
鼻腔内投与としては、本発明の化合物は、好適な定量もしくは単位用量デバイスを介した投与のための溶液として、あるいはまた好適な送達デバイスを用いた投与のための好適な担体との散剤混合物として処方することができる。よって、式（Ｉ）の化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼科投与および鼻腔投与を含む）、デポー投与もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは吹送による投与（口腔もしくは鼻腔を介する）に好適な形態で処方することができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、局所投与用に軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エアゾールまたは滴剤（例えば、点眼、点耳または点鼻剤）の形態で処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方することができる。眼への投与用の軟膏は、無菌化成分を用いて無菌的に製造することができる。
【０１４３】
本発明は、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎臓損傷、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＨＩＶ感染、筋萎縮性側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重症外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重症火傷、肺炎、大規模外科手術、虚血性腸疾患、重症急性肝疾患、重症急性肝性脳症または急性腎不全の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１４４】
生物学的データ
ＫＭＯ阻害は、本明細書に記載されるヒトクローニング酵素で実施されるＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイによって決定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ機能アッセイまたは実質的に同等のアッセイを用い、ＫＭＯ酵素において阻害活性を示した。
【０１４５】
ＫＭＯ  ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイプロトコール
材料および方法
材料
Ｌ−キヌレニン（Ｋｙｎ）、３−ヒドロキシ−ＤＬ−キヌレニン（３−ＨＫ）、β−ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド２’−リン酸還元テトラナトリウム塩水和物（ＮＡＤＰＨ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＣＨＡＰＳおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｔｄ．（Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ、ドーセット、ＵＫ）から購入した。ＨＰＬＣ級アセトニトリルおよびギ酸は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ラフバラー、ＵＫ）により供給された。
【０１４６】
ヒトＫＭＯのクローニングおよび発現
全長ヒトＫＭＯをｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ／ｈＫＭＯ（エジンバラ大学により供給されたベクター）からＰＣＲにより増幅し、ＢａｍＨ１およびＳａｌ１制限部位を用いてｐＧＥＸ６Ｐ−１（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にクローニングした。Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグをコードするＤＮＡ、続いてＰｒｅ−Ｓｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ切断部位、および全長ＫＭＯをｐＧＥＸ６Ｐ−１−ＫＭＯからＰＣＲにより増幅し、ＸｂａｌおよびＥｃｏＲ１制限部位を用いてｐＦａｓｔｂａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。
【０１４７】
ｐＦａｓｔｂａｃ１  ＧＳＴ−ＫＭＯをＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣ技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてバキュロウイルスゲノムに転移させ、バクミドＤＮＡを調製し、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）細胞にトランスフェクトした。予想分子量（Ｍｒ８２，６３４）のタンパク質の発現が抗ＧＳＴ−ペルオキシダーゼコンジュゲートを用いるウエスタンブロット解析により見られた。
【０１４８】
ヒトＧＳＴ−ＫＭＯを発現するＳｆ９細胞からの膜の調製
Ｐ１ウイルス原株を単一クローンから作製し、３Ｌ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｆｅｒｎｂａｃｈフラスコ中、３×１．５ＬのＳｆ９細胞培養物を感染させるために使用した。Ｓｆ９細胞をＨｙｃｌｏｎｅ  ＳＦＸ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で約３×１０６細胞／ｍｌまで増殖させ、名義的多重感染度３で感染させた。４８時間後に細胞を採取し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、プロテアーゼ阻害剤を含有する１ｍＭ  ＥＤＴＡバッファー中でブレンドすることにより破砕した。低速回転（４００ｇ）を用いて細胞残渣を除去した後、高速回転（７５０００ｇ）を用いて膜をペレットとした。これらの膜を１０％（ｗ／ｖ）スクロース中に再懸濁させ、４０％（ｗ／ｖ）スクロースの上に重層することにより（両方とも上記バッファー中）、不連続スクロース密度勾配で精製した。これを１５００００ｇで遠心分離し、精製された膜を界面から採取し、１０００００ｇでの遠心分離により集め、バッファー中に再懸濁させ、−８０℃での保存のために小分けした。ＫＭＯ活性は膜画分のみに関連していることが判明し、ＫＭＯ活性は非感染Ｓｆ９細胞から調製した膜では検出されなかった。１０４ｍｇの精製Ｓｆ９  ＫＭＯ膜のバッチ（ウシ血清アルブミンを標品として用いるＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイにより決定）を調製し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット質量分析（ＲＦ  ＭＳ）アッセイでバリデートした。
【０１４９】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット質量分析アッセイ
方法１
試験化合物の１１点、３倍連続希釈液をＤＭＳＯで調製し、これらの溶液１００ｎＬを３８４ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ、ストーンハウス、ＵＫ）に、Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ、サニーベール、ＣＡ）を用いて分注した。これにより最終アッセイ容量１０μＬ中、１００μＭ〜１．７ｎＭの間の最終アッセイ濃度範囲が得られた（以下参照）。高および低対照としてそれぞれカラム６および１８に１００ｎＬ  ＤＭＳＯを分注し、カラム１８では、３０μＬの０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを予め分注することにより酵素を予め不活化した。
【０１５０】
単離されたＫＭＯ−膜を用いたヒトＫＭＯのアッセイのための条件は、総反応容量１０  μＬで５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＣＨＡＰＳ、２００μＭ  ＮＡＤＰＨ、１０μＭキヌレニンおよび８μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ−膜であった。
【０１５１】
アッセイは、まず、５μＬの２×酵素溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＣＨＡＰＳ中、１６μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ−膜）を、１００ｎＬ化合物を含有するプレートに分注し、周囲温度で１０分間インキュベートすることにより行った。５μＬの２×基質溶液（４００μＭ  ＮＡＤＰＨ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中２０μＭキヌレニン、２ｍＭ  ＤＴＴ）の添加により反応を開始させ、室温で２時間インキュベートした後、反応を３０μＬの０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡで急冷した。プレートを２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後に分析した。添加は総て、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。
【０１５２】
急冷したアッセイプレートをハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ２００搭載オートサンプラー／固相抽出（ＳＰＥ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ウェークフィールド、ＭＡ）に移した。サンプルを各ウェルから５００ミリ秒間吸引し、１０μＬをそのままＲａｐｉｄＦｉｒｅマイクロスケールＳＰＥ  Ｃ１８（タイプＣ）カートリッジに載せ、これを３秒間、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するＨＰＬＣ級水で洗浄して非有機成分を除去した。次に、８０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸含有水を用いて３秒溶出サイクルで被分析物を質量分析計中に溶出させ、その後、カートリッジを、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸含有水で５００ミリ秒間洗浄することにより平衡化した。これにより全サイクル時間は７秒となり、およそ４５分で３８４ウェルプレートの分析が可能となる。
【０１５３】
Ｋｙｎおよび３−ＨＫは両方とも、エレクトロスプレーインターフェースを備え、陽イオンモードで作動させるＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００三連四重極式質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、コンコード、オンタリオ州、カナダ）を用いて検出した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用い、Ｑ１／Ｑ３遷移をそれぞれｍ／ｚ  ２０９．４〜１９２．０およびｍ／ｚ  ２２５．３〜２０８．２で用いてＫｙｎおよび３−ＨＫの両方を検出した。質量分析計では、ＥＳＩ電圧５５００Ｖ、イオン源温度６００℃を用い、各遷移の滞留時間は５０ミリ秒であった。
【０１５４】
データ分析
個々のＭＲＭ遷移をテキストファイルとして保存し、抽出されたイオンクロマトグラフィーを統合し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）ピーク積分ソフトウエア（バージョン３．６）を用いて処理した。
【０１５５】
ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ、サリー、ＵＫ）内で３−ＨＫデータに関して積分したピーク面積を用いて分析した。用量応答曲線を式（１）：
【数１】
2018515571.tif 000031
に当てはめた。式中、ａは非阻害応答であり、ｄは完全阻害応答であり、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ５０は０．５×（ａ−ｄ）となる［Ｉ］であり、Ｓはヒル勾配である。
【０１５６】
方法２
試験化合物の１１点、３倍連続希釈液をＤＭＳＯで調製し、これらの溶液１００ｎＬを３８４ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ、ストーンハウス、ＵＫ）に、Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ、サニーベール、ＣＡ）を用いて分注した。これにより最終アッセイ容量１０μＬ中、１０μＭ〜０．１７ｎＭの間の最終アッセイ濃度範囲が得られた（以下参照）。高および低対照としてそれぞれカラム６および１８に１００ｎＬ  ＤＭＳＯを分注し、カラム１８では、５０μＬの０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを予め分注することにより酵素を予め不活化した。
【０１５７】
単離されたＫＭＯ−膜を用いたヒトＫＭＯのアッセイのための条件は、総反応容量１０  μＬで５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＣＨＡＰＳ、２００μＭ  ＮＡＤＰＨ、１０μＭキヌレニンおよび４μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ−膜であった。
【０１５８】
アッセイは、まず、５μＬの２×酵素溶液（５０ｍＭ  ＨｅｐｅＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＣＨＡＰＳ中、８μｇ／ｍｌ  ＫＭＯ−膜）を、１００ｎＬ化合物を含有するプレートに分注し、周囲温度で３０分間インキュベートすることにより行った。５μＬの２×基質溶液（４００μＭ  ＮＡＤＰＨ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅ、ｐＨ７．５中２０μＭキヌレニン、２ｍＭ  ＤＴＴ）の添加により反応を開始させ、室温で２時間インキュベートした後、反応を５０μＬの０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡで急冷した。プレートを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後に分析した。添加は総て、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。
【０１５９】
急冷したアッセイプレートをハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ２００搭載オートサンプラー／固相抽出（ＳＰＥ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ウェークフィールド、ＭＡ）に移した。サンプルを各ウェルから６５０ミリ秒間吸引し、およそ１０μＬをそのままＲａｐｉｄＦｉｒｅマイクロスケールＳＰＥ  Ｃ１８（タイプＣ）カートリッジに載せ、これを１５００ミリ間、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するＨＰＬＣ級水で洗浄して非有機成分を除去した。次に、８０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸含有水を用いて１５００ミリ秒溶出サイクルで被分析物を質量分析計中に溶出させ、その後、カートリッジを、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸含有水で５００ミリ秒間洗浄することにより平衡化した。これにより全サイクル時間は７秒となり、およそ４５分で３８４ウェルプレートの分析が可能となる。
【０１６０】
Ｋｙｎおよび３−ＨＫは両方とも、エレクトロスプレーインターフェースを備え、陽イオンモードで作動させるＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００三連四重極式質量分析計（Ｓｃｉｅｘ、ウォリントン、チェシャー州、ＵＫ）を用いて検出した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用い、Ｑ１／Ｑ３遷移をそれぞれｍ／ｚ  ２０９．２〜１９２．０およびｍ／ｚ  ２２５．２〜２０８．１で用いてＫｙｎおよび３−ＨＫの両方を検出した。質量分析計では、ＥＳＩ電圧５５００Ｖ、イオン源温度６５０℃を用い、各遷移の滞留時間は５０ミリ秒であった。
【０１６１】
データ分析
個々のＭＲＭ遷移をテキストファイルとして保存し、抽出されたイオンクロマトグラフィーを統合し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）ピーク積分ソフトウエア（バージョン４．０）を用いて処理した。
【０１６２】
ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ、サリー、ＵＫ）内で３−ＨＫデータに関して積分したピーク面積を用いて分析した。用量応答曲線を式（１）：
【数２】
2018515571.tif 000032
に当てはめた。式中、ａは非阻害応答であり、ｄは完全阻害応答であり、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ５０は０．５×（ａ−ｄ）となる［Ｉ］であり、Ｓはヒル勾配である。
【０１６３】
実施例１〜３３の化合物を、本質的に上記アッセイの１つの記載の通りに試験した。当業者は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイおよび機能活性に関する細胞系アッセイが実験のばらつきを受けることを認識するであろう。よって、以下に示されるｐＩＣ５０値は単に例であると理解されるべきである。
【０１６４】
本発明の例示化合物は、上記ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイのうち少なくとも１つで≧５．５の中央ｐＩＣ５０値を有する。
【０１６５】
実施例１、３、４、５、８、９、１１、１４、１６、１８、１９、２１、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３２および３３は、上記ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイのうち少なくとも１つで≧８．０の中央ｐＩＣ５０値を有する。
【０１６６】
実施例１は、上記ＭＳ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅアッセイのうち少なくとも１つで８．９の中央ｐＩＣ５０値を有する。
【国際調査報告】
2018515571.tif 000036
2018515571.tif 000037