(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）で表される新規化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。また提供されるのは、対象において、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、卵巣がん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置および／または予防するための、本発明の化合物または組成物に関する方法およびキットである。本発明の化合物または組成物を用いる増殖性疾患を有する対象の処置は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１３）などのキナーゼの異常な活性を阻害し、したがって、対象において細胞のアポトーシスを誘導するか転写を阻害することができる。
2018515434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018515434.tif 000335
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり；またはＲａおよびＲｂは、連結して任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｌ１は、結合、−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ｔは、０または１と５との間の整数であり（両端を含む）；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、任意置換Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
環Ｂは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；および
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化２】
2018515434.tif 000336
のいずれかであって、
ここで：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−と置き換わり、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
Ｌ４は、結合、または任意置換、分岐または非分岐のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２，、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する；
または、ＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
ａは、１または２であり；および
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、化合物は
【化３】
2018515434.tif 000337
ではない、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2018515434.tif 000338
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり；または、ＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、結合、−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ｔは、０または１と５との間の整数であり（両端を含む）；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、任意置換Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
環Ｂは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；および
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化５】
2018515434.tif 000339
【化６】
2018515434.tif 000340
のいずれかであり、ここで：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−と置き換わり、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
Ｌ４は、結合、または任意置換、分岐または非分岐Ｃ１−６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または、２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する；
または、ＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；および
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６である、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2018515434.tif 000341
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり；または、ＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、結合、−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ｔは、０または１と５との間の整数であり（両端を含む）；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、任意置換Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
環Ｂは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；および
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化８】
2018515434.tif 000342
【化９】
2018515434.tif 000343
のいずれかであり、ここで：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−と置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
Ｌ４は、結合、または任意置換、分岐または非分岐Ｃ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する；
または、ＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
ａは、１または２であり；および
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６である、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
環Ａが任意置換フェニル環を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが任意置換シクロヘキシル環を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが任意置換ピぺリジン環を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが：
【化１０】
2018515434.tif 000344
または
【化１１】
2018515434.tif 000345
であり、式中、Ｌ１は炭素原子に付着され、および、各炭素原子はさらに置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１が−ＮＲＬ１−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が−ＮＨ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−であり；および、ｔが１と５との間の整数である（両端を含む）、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１が−ＮＲＬ１−ＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ２が−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ２が−ＮＲＬ２（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ２が結合である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂが不在である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂが任意置換フェニル環である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｂが任意置換ピぺリジン環である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｂが：
【化１２】
2018515434.tif 000346
または
【化１３】
2018515434.tif 000347
であり、式中、Ｌ１は炭素原子に付着され、および、各炭素原子は任意にさらに置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、水素または任意置換アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、式（ｎ−１）：
【化１４】
2018515434.tif 000348
で表され、式中：
Ｒ１ａの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ａ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ａ１が１である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１ａが任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１ａが置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１ａがヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１ａが−Ｎ（ＲＮ１）２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１ａが−ＮＨ２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１ａが−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲａおよびＲｂが、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、式（ｎ−２）：
【化１５】
2018515434.tif 000349
で表され、式中：
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ｂ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ｂ１が１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１ｂが任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１ｂが置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１ｂがヒドロキシルＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１ｂが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１ｂが−Ｎ（ＲＮ１）２である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１ｂが−ＮＨ２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１ｂが−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、式（ｎ−３）：
【化１６】
2018515434.tif 000350
で表され、式中：
Ｒ１ｃの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ｃ１は０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、式（ｎ−４）：
【化１７】
2018515434.tif 000351
で表され、式中：
Ｒ１ｄの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＣ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり；
ＲＡの各々は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり；
ＲＢの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基であり、または２つのＲＢ基は、それらの間にある原子とともに、任意置換ヘテロ環式環を形成し；および
ｄ１は０または１と５との間の整数である（両端を含む）、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が、式（Ｉ−１）：
【化１８】
2018515434.tif 000352
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、
Ｒ１ａの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ａ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、式（Ｉ−１−ａ）：
【化１９】
2018515434.tif 000353
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、式（Ｉ−１−ａ−ｉ）：
【化２０】
2018515434.tif 000354
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が、式（Ｉ−１−ｂ）：
【化２１】
2018515434.tif 000355
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が、式（Ｉ−１−ｂ−ｉ）：
【化２２】
2018515434.tif 000356
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が、式（Ｉ−１−ｂ−ｉｉ）：
【化２３】
2018515434.tif 000357
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が、式（Ｉ−１−ｃ）：
【化２４】
2018515434.tif 000358
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が、式（Ｉ−１−ｃ−ｉ）：
【化２５】
2018515434.tif 000359
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が、式（Ｉ−２）：
【化２６】
2018515434.tif 000360
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ｂ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が、式（Ｉ−２−ａ）：
【化２７】
2018515434.tif 000361
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が、式（Ｉ−２−ａ−ｉ）：
【化２８】
2018515434.tif 000362
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が、式（Ｉ−２−ｂ）：
【化２９】
2018515434.tif 000363
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
化合物が、式（Ｉ−２−ｂ−ｉ）：
【化３０】
2018515434.tif 000364
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
化合物が、式（Ｉ−２−ｂ−ｉｉ）：
【化３１】
2018515434.tif 000365
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
化合物が、式（Ｉ−３）：
【化３２】
2018515434.tif 000366
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中、
Ｒ１ｃの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ｃ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
化合物が、式（Ｉ−３−ａ）：
【化３３】
2018515434.tif 000367
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が、式（Ｉ−３−ａ−１）：
【化３４】
2018515434.tif 000368
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が、式（Ｉ−３−ｂ）：
【化３５】
2018515434.tif 000369
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
化合物が、式（Ｉ−３−ｂ−ｉ）：
【化３６】
2018515434.tif 000370
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
化合物が、式（ＩＩ−１）：
【化３７】
2018515434.tif 000371
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１ａの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ａ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６２】
化合物が、式（ＩＩ−１−ａ）：
【化３８】
2018515434.tif 000372
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
化合物が、式（ＩＩ−１−ａ−ｉ）：
【化３９】
2018515434.tif 000373
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
化合物が、式：
【化４０】
2018515434.tif 000374
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
化合物が、式（ＩＩ−１−ｂ）：
【化４１】
2018515434.tif 000375
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項６６】
化合物が、式（ＩＩ−１−ｂ−ｉ）：
【化４２】
2018515434.tif 000376
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項６７】
化合物が、式：
【化４３】
2018515434.tif 000377
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項６８】
化合物が、式（ＩＩ−１−ｃ）：
【化４４】
2018515434.tif 000378
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩
請求項６１に記載の化合物。
【請求項６９】
化合物が、式：
【化４５】
2018515434.tif 000379
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項７０】
化合物が、式；
【化４６】
2018515434.tif 000380
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項７１】
化合物が、式：
【化４７】
2018515434.tif 000381
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項６１に記載の化合物。
【請求項７２】
化合物が、式（ＩＩ−２）：
【化４８】
2018515434.tif 000382
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ｂ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７３】
化合物が、式（ＩＩ−２−ａ）：
【化４９】
2018515434.tif 000383
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
化合物が、式（ＩＩ−２−ｂ）：
【化５０】
2018515434.tif 000384
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
化合物が、式（ＩＩ−２−ｃ）：
【化５１】
2018515434.tif 000385
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
化合物が、式（ＩＩ−２−ｄ）：
【化５２】
2018515434.tif 000386
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
化合物が、式（ＩＩ−２−ｄ−ｉ）：
【化５３】
2018515434.tif 000387
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
化合物が、式（ＩＩ−２−ｄ−ｉｉ）：
【化５４】
2018515434.tif 000388
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が、式（ＩＩＩ−１）：
【化５５】
2018515434.tif 000389
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１ａの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ａ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項３に記載の化合物。
【請求項８０】
化合物が、式（ＩＩＩ−１−ａ）：
【化５６】
2018515434.tif 000390
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
化合物が、式（ＩＩＩ−１−ａ−ｉｉ）：
【化５７】
2018515434.tif 000391
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
化合物が、式（ＩＩＩ−１−ｂ）：
【化５８】
2018515434.tif 000392
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
化合物が、式（ＩＩＩ−１−ｂ−ｉ）：
【化５９】
2018515434.tif 000393
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８４】
化合物が、式（ＩＩＩ−１−ｃ）：
【化６０】
2018515434.tif 000394
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８５】
化合物が、式（ＩＩＩ−１−ｃ−ｉ）：
【化６１】
2018515434.tif 000395
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８６】
化合物が、式（ＩＩＩ−１−ｃ−ｉｉ）：
【化６２】
2018515434.tif 000396
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８７】
化合物が、式（ＩＩＩ−２）：
【化６３】
2018515434.tif 000397
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、式中：
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１であり；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基であり；および
ｂ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）、
請求項３に記載の化合物。
【請求項８８】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ａ）：
【化６４】
2018515434.tif 000398
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ａ−ｉ）：
【化６５】
2018515434.tif 000399
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９０】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ａ−ｉｉ）：
【化６６】
2018515434.tif 000400
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９１】
化合物が、式：
【化６７】
2018515434.tif 000401
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９２】
化合物が、式；
【化６８】
2018515434.tif 000402
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９３】
化合物が、式；
【化６９】
2018515434.tif 000403
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９４】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ｂ）：
【化７０】
2018515434.tif 000404
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９５】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ｂ−ｉ）：
【化７１】
2018515434.tif 000405
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９６】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ｃ）：
【化７２】
2018515434.tif 000406
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９７】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ｄ）：
【化７３】
2018515434.tif 000407
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９８】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ｄ−ｉ）：
【化７４】
2018515434.tif 000408
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項９９】
化合物が、式（ＩＩＩ−２−ｄ−ｉｉ）：
【化７５】
2018515434.tif 000409
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項８７に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ２がジメチルアミノ基を含む、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ２が、式（ｉ−１）：
【化７６】
2018515434.tif 000410
で表される、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ２が、
【化７７】
2018515434.tif 000411
【化７８】
2018515434.tif 000412
または
【化７９】
2018515434.tif 000413
である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０３】
表Ａ１およびＡ２における化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩の、いずれか１つの化合物。
【請求項１０４】
請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０５】
医薬組成物が、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置することにおける使用のための治療有効量の化合物を含む、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
対象に治療有効量の請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４または１０５に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置する方法。
【請求項１０７】
対象が哺乳類である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
対象がヒトである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の異常な活性に関連している、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼの過剰発現に関連している、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
ＣＤＫがＣＤＫ７である、請求項１０９または１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
ＣＤＫがＣＤＫ１２である、請求項１０９または１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
ＣＤＫがＣＤＫ１３である、請求項１０９または１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
増殖性疾患がアポトーシスの阻害に関連している、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
増殖性疾患ががんである、請求項１０６〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
増殖性疾患がＭｙｃタンパク質の過剰発現に関連している、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
増殖性疾患が白血病である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
増殖性疾患が慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
増殖性疾患が急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
増殖性疾患がメラノーマである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
増殖性疾患がバーキットリンパ腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２２】
増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２３】
増殖性疾患が骨がんである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２４】
増殖性疾患が大腸がんである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２５】
増殖性疾患が骨肉腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２６】
増殖性疾患が乳がんである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２７】
増殖性疾患が三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２８】
増殖性疾患がユーイング肉腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２９】
増殖性疾患が脳癌である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１３０】
増殖性疾患が神経芽細胞腫である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１３１】
増殖性疾患が肺癌である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１３２】
増殖性疾患が小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１３３】
増殖性疾患が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１３４】
増殖性疾患が良性新生物である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１３５】
増殖性疾患が血管新生に関連している、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
増殖性疾患が炎症性疾患である、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
増殖性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
増殖性疾患が自己炎症性疾患である、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
増殖性疾患が自己免疫性疾患である、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
治療有効量の請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４または１０５に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または、生体試料に接触させることを含む、生体試料または対象におけるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する方法。
【請求項１４１】
サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
サイクリン依存性キナーゼがサイクリン依存性キナーゼ１３（ＣＤＫ１３）である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
化合物が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４５】
化合物が、ＣＤＫ１２のＣｙｓ１０３９を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４６】
化合物が、ＣＤＫ１３のＣｙｓ１０１７を共有結合的に修飾するが可能である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４７】
治療有効量の請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４または１０５に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または生体試料に接触させることを含む、生体試料または対象において転写を阻害する方法。
【請求項１４８】
転写が、ＭＹＣ、ＫＬＦ２、Ｅ２Ｆ２、ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ３、Ｅ２Ｆ３、ＨＮＲＰＤＬ、ＴＥＴ１、またはＩＬ７Ｒについて阻害される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４９】
生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４または１０５に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または、生体試料に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１５０】
生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、治療有効量の請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４または１０５に記載の医薬組成物を、対象に投与すること、または、生体試料に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１５１】
治療有効量の１つ以上の医薬品を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物と組み合わせて対象に投与することをさらに含む、請求項１０６〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
治療有効量の１つ以上の医薬品を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物と組み合わせて、対象に投与すること、または生体試料に接触させることをさらに含む、請求項１０６〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
医薬品が抗増殖剤である、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
医薬品がサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤である、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
医薬品がサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
医薬品がサイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）の阻害剤である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５７】
医薬品がサイクリン依存性キナーゼ１３（ＣＤＫ１３）の阻害剤である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５８】
医薬品が、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
医薬品が、ＣＤＫ１２のＣｙｓ１０３９を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６０】
医薬品が、ＣＤＫ１３のＣｙｓ１０１７を共有結合的に修飾することが可能である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６１】
請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４または１０５に記載の医薬組成物；および
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物を、対象に投与するため、または、生体試料に接触させるための説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、2015年３月27日に提出された米国仮出願U.S.S.N. 62/139,352に対する35 U.S.C. § 119(e)の優先権を主張し、当該仮出願は、参照によって本明細書において組み込まれる。
【０００２】
政府の支援
この発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）により付与された助成金番号1 R01 CA179483-01A1下の政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、細胞増殖において重要な調節的役割を果たす。現在２０種の既知の哺乳動物ＣＤＫが存在する。ＣＤＫ７〜ＣＤＫ１３が転写に関連付けられている一方で、ＣＤＫ１、２、４および６が、実証可能な細胞周期との関連性を示す。
【０００４】
哺乳動物ＣＤＫの間でユニークなことに、ＣＤＫ７は、強化されたキナーゼ活性を有し、細胞周期および転写の両方を制御している。細胞質ゾルにおいて、ＣＤＫ７は、ヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として機能し、それにより、ＣＤＫ７によるＣＤＫ１／２中の保存された残基のリン酸化が、完全な触媒的ＣＤＫ活性および細胞周期の進行のために必要とされると考えられる。（Desai et al., “Effects of Phosphorylation by CAK on cyclin binding by CDC2 and CDK2.” Mol. Cell Biol. 15, 345-350 (1995); Kaldis et al., “Analysis of CAK activities from human cells.” Eur. J. Biochem. 267, 4213-4221 (2000); Larochelle et al., “Requirements for CDK7 in the assembly of CDK1/cyclin B and activation of CDK2 revealed by chemical genetics in human cells.” Mol. Cell 25, 839-850 (2007)）。核においては、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子の転写開始において必要なステップである、ＲＮＡＰ ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）をリン酸化するという任を負う（Serizawa. et al., “Association of CDK-activating kinase subunits with transcription factor TFIIH.” Nature 374, 280-282 (1995); Shiekhattar et al., “CDK-activating kinase complex is a component of human transcription factor TFIIH.” Nature 374, 283-287 (1995); Drapkin et al., “Human cyclin-dependent kinase-activating kinase exists in three distinct complexes.” Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 6488-6493 (1996); Liu. et al., “Two cyclin-dependent kinases promote RNA polymerase II transcription and formation of the scaffold complex.” Mol. Cell Biol. 24, 1721-1735 (2004); Akhtar et al., “TFIIH kinase places bivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II.” Mol. Cell 34, 387-393 (2009); Glover-Cutter et al., “TFIIH-associated CDK7 kinase functions in phosphorylation of C-terminal domain Ser7 residues, promoter-proximal pausing, and termination by RNA polymerase II.” Mol. Cell Biol. 29, 5455-5464 (2009)）。まとめると、ＣＤＫ７の２つの機能、すなわち、ＣＡＫおよびＣＴＤリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。
【０００５】
ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３は、細胞周期レギュレーターについてのｃＤＮＡスクリーニングにおいて同定された。それらのサイクリンパートナーはまだ知られていなかったため、それらはそれぞれ初期にＣＲＫＲＳおよびＣＤＣ２Ｌ５と名付けられた（Ko et al., J. Cell Sci., 2001, 114, 2591-2603; Marques et al., Biochem Biophys Res Commun., 2000, 279(3):832-837）。それらは、それぞれ、保存された中心ＣＴＤキナーゼドメインおよびそれらのＮおよびＣ末端領域において同定された変性ＲＳドメインを有する１４９０および１５１２アミノ酸タンパク質であることが見出された（Even et al., J Cell Biochem., 2006, 99(3), 890-904）。
【０００６】
証拠は、ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３ががん発症において重要な役割を果たすことを示した。包括的なゲノムアプローチは、ＣＤＫ１２が、高悪性度の卵巣がん（疾患の最も致命的な形態）において最も頻繁に体細胞性に変異した遺伝子の１つであることを同定した（Erratum, Nature, 2011, 474(7353), 609-615）。キナーゼドメインにおける複数の同定された点変異は、この疾患の発症／進行についてのＣＤＫ１２のキナーゼ活性の決定的な重要性を指摘する。ＣＤＫ１２は、乳癌の発症に寄与することもまた見出された。とりわけ、ＣＤＫ１２は、乳癌感受性のための複数の候補遺伝子を含有する１７ｑ２１遺伝子座内の染色体１７上に位置し（Kauraniemi et al., Cancer Res., 2001, 61(22), 8235-8240）、それはチロシンキナーゼ受容体ＥＲＢＢ２（乳房腫瘍の約２０％において増幅され、過剰発現されたタンパク質）とともに共増幅される。ＣＤＫ１２とＥＲＢＢ２との間の遺伝子融合は、胃がんにおいても検出された（Zang et al., Cancer Res., 2011, 71(1), 29-39）。ＣＤＫ１２もまた、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の調節を介して、エストロゲン陽性乳癌におけるタモキシフェン感受性の改変に関係づけられる（Iorns et al., Carcinogenesis, 2009, 30(10):1696-1701）。
【０００７】
細胞周期の制御、細胞増殖、分化、およびアポトーシスにおけるキナーゼ（ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３など）の重要な調節的機能のために、選択的モジュレーターを含むこれらのキナーゼの活性のモジュレーターを開発することは、研究ツールならびに疾患の処置における治療剤としての使用について重要である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の概要
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３は、細胞周期の重要なレギュレーターである。それらの連続的な活性化および不活化は、周期を前向きに駆動する。ＣＤＫの活性は、正および負のリン酸化などの複数の機構、サイクリンのような調節的タンパク質の結合、およびＣＤＫ阻害剤によって制御される。ほとんどのＣＤＫは、完全なキナーゼ活性を達成するために、Ｔループにおいて位置するスレオニン残基のリン酸化を必要とする。このスレオニン残基は、細胞周期の制御において機能する全てのＣＤＫにおいて保存されている。そのため、このリン酸化を担当する酵素は、ＣＤＫ活性化キナーゼまたはＣＡＫと称される。ＣＡＫ複合体は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、サイクリンＨ、およびＭＡＴ１からなることが見出された。そのＣＡＫ機能に加えて、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３もまた、転写およびおそらくＤＮＡ修復において役割を果たす。これは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３酵素複合体が、細胞における複数の機能（例えば細胞周期の制御、アポトーシス、転写の制御、およびＤＮＡ修復）に関与することを示唆する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、キナーゼの活性を阻害することができる。本明細書において記載される化合物は、特異的なＣＤＫ下位型（例えば、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１３）を選択的に阻害し得る。ある態様において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物は、他のキナーゼと比較してＣＤＫ７について選択的である。ある態様において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物は、他のキナーゼと比較してＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３について選択的である。本発明はまた、キナーゼ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３）の阻害を研究するために、ならびに、キナーゼの過剰発現および／または異常な活性（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３）に関連する疾患の予防および／または処置のための治療として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を用いる方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、肺癌、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の予防および／または処置のために用いられる。
【００１０】
ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３の選択的阻害剤の発見は、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの配列および構造の高い類似性により妨げられてきたので、転写的サイクリン依存性キナーゼ（ｔＣＤＫ）の選択的阻害剤の開発は、それらの転写の制御への寄与の精査、およびそれらの治療的潜在能力の評価を可能にするであろう。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３に対する本発明の化合物の選択性は、化合物がこれらのキナーゼ（例えば、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２、ＣＤＫ１２のＣｙｓ１０３９、ＣＤＫ１３のＣｙｓ１０１７）の特定のシステイン残基を共有結合的に修飾する能力に起因する可能性がある。
【００１１】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018515434.tif 000003
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、およびＬ２は、本明細書において定義されるとおりである、を提供する。
【００１２】
一側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2018515434.tif 000004
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、およびＬ２は本明細書において定義されるとおりである、を提供する。
【００１３】
一側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018515434.tif 000005
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、およびＬ２は、本明細書において定義されるとおりである、を提供する。
【００１４】
別の側面において、本開示は、本明細書において記載される化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物の治療または予防有効量を含む。医薬組成物は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置するため、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防するため、対象、生体試料、組織もしく細胞においてタンパク質キナーゼの活性を阻害するため、および／または細胞においてアポトーシスを誘導するために有用であり得る。ある態様において、増殖性疾患は急性炎症性疾患である。ある態様において、急性炎症性疾患は、リウマチ性関節炎、クローン病、または線維症である。
【００１５】
別の側面において、本発明は、増殖性疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。処置され得る例示的な増殖性疾患は、がん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患を含む。ある態様において、がんは、膵臓がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、肝臓がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、および大腸がんからなる群から選択される１つ以上である。
【００１６】
本発明の別の側面は、生体試料または対象においてキナーゼの活性（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３））を阻害する方法に関する。ある態様において、方法は、ＣＤＫ７の選択的阻害を含む。ある態様において、方法は、ＣＤＫ１２の選択的な阻害を含む。ある態様において、方法は、ＣＤＫ１３の選択的な阻害を含む。
【００１７】
生体試料または対象の細胞における１つ以上の遺伝子の転写を阻害する方法もまた、本発明によって提供される。ＣＤＫ７の活性によって影響を受けた遺伝子の転写は、本発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、これらの遺伝子は、ＭＹＣ、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＧＡＴＡ３、ＫＬＦ２、ＨＮＲＰＤＬ、ｐ２１、ＡＳＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＩＮＳＭ１、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＥＵＲＯＧ１、ＦＯＸＧ１、ＦＯＸＡ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ４、ＢＣＬ１１Ａ、ＯＴＸ２、ＧＡＴ２、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＬＫ２、ＴＡＦ１、ＣＴＧＦ、ＷＥＥ１、ＳＤＩＭ、ＪＵＮ、ＰＩＭ１、ＩＬ８、ＦＯＳ１からなる群から選択される１つ以上である。ＣＤＫ１２の活性によって影響を受けた遺伝子の転写は、本発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、これらの遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２、ＡＰＥＸ１、ＮＥＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＡＴＭ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＯＲＣ３Ｌ、ＭＤＣ１、ＴＥＲＦ２、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮＣＦ、ＰＡＲＰ９、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＥＴＳ１、ＥＷＳ−ＦＬＩからなる群から選択される１つ以上である。ＣＤＫ１３の活性によって影響を受けた遺伝子の転写は、本発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、遺伝子はＳＮＯＲＡ３８である。
【００１８】
本発明はまた、生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。なお別の側面において、本発明は、生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００１９】
さらに別の側面において、本発明は、対象における疾患（例えばがんなどの増殖性疾患）の処置における使用のための、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。
【００２０】
本開示の別の側面は、本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物の容器を含むキットに関する。本明細書に記載されるキットは、化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量を含み得る。キットは本開示の方法に有用であり得る。ある種の態様において、キットは化合物または医薬組成物を用いるための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットはまた、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報（例えば処方の情報）をもまた含む。
【００２１】
本発明は、それを必要とする対象に、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量を投与するための方法を提供する。また記載されるのは、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量を細胞と接触させる方法である。ある態様において、本明細書において記載される方法は、さらに、対象にさらなる医薬品を投与することを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法はさらに、細胞をさらなる医薬品に接触させることを含む。本明細書において記載される方法は、さらに、対象に対して、放射線治療、免疫治療、および／または移植を行うことを含んでもよい。
【００２２】
本発明の１つ以上の態様の詳細は、本明細書において記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、例および請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２３】
図面の簡単な説明
添付の図面は、本願の一部において組み込まれ、これを構成し、本願のいくつかの態様を説明し、説明と一緒に、本発明の原理を説明するために役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、化合物Ｅ９、Ｅ１７、およびジナシクリブによるジャーカット細胞生存性の阻害を示す。具体的には、化合物Ｅ９およびＥ１７はジャーカット細胞生存性を不可逆的に阻害する。化合物Ｅ９およびＥ１７の抗増殖効果は、洗い出しありおよびなしで存在する一方、ジナシクリブの効果は洗い出しありでは失われた。細胞は各化合物で４時間処置され、洗い出しなし（洗い出しなし）か、または培地で細胞を洗浄することによって化合物を除去された（洗い出し）かのいずれかがなされた。洗い出しから６８時間後、細胞は抗増殖効果についてアッセイされた。エラーバーは＋／−ＳＤを表す。
【００２５】
【図２】図２は、２つの濃度での化合物Ｅ９およびＥ１７のＣＤＫ１２との結合を示す。化合物Ｅ９およびＥ１７は、１μＭおよび２００ｎＭでサイクリンＫのプルダウンを遮断することができた。具体的には、ジャーカット細胞は、２つの濃度で４時間、ＤＭＳＯ、化合物Ｅ９、Ｅ１７、およびジナシクリブで処置された。サイクリンＫのビオチン−ＴＨＺ１との低減されたプルダウンは、ＣＤＫ１２結合の損失を表した。サイクリンＨプルダウンは影響を受けず、ＣＤＫ７結合は影響を受けないことを表した。
【００２６】
【図３】図３は、化合物Ｅ９、Ｅ１７、およびジナシクリブの下流のタンパク質標的に対する効果を示す。具体的には、化合物Ｅ９およびＥ１７は、洗い出しありおよびなしで、ポリメラーゼＩＩセリン２リン酸化およびＭＣＬ１レベルに対して不可逆的な効果を示す。ジナシクリブは、それが細胞において存在するときにのみ有効であり、その効果は洗い出しによって失われる。
【００２７】
【図４】図４は、神経芽細胞腫（ＮＢ）細胞における例示的な化合物の評価を示す。ＩＣ５０値はｎＭにおいて示される。
【００２８】
【図５】図５は、ジナシクリブおよび化合物Ｅ９、Ｅ１７、およびＥ１８がジャーカットＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）細胞増殖を阻害することを示す。化合物Ｅ９、Ｅ１７、およびＥ１８は不可逆的にＴ−ＡＬＬ細胞増殖を阻害する一方、ジナシクリブは可逆的な阻害剤として作用する。ジャーカット細胞は９６ウェルプレートにおいて２５，０００細胞／ウェルの密度で播種された。細胞は次いで、１０ｐｔ用量の段階的拡大フォーマット（１ｎＭ〜１０μＭ）またはＤＭＳＯコントロールにおいて、７２時間、示された化合物で処置された。７２時間後、細胞はCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を使用してアッセイされ、（細胞の代謝活性の指針である）各試料の細胞集団において存在するＡＴＰの量を測定することによって細胞生存性を決定した。結果は７２時間でのＤＭＳＯコントロールに対する割合としてグラフで表された。全てのデータ点は、生物学的トリプリケートにおいて行われた。エラーバーは＋／−ＳＤである。
【００２９】
【図６】図６は、ジナシクリブおよび化合物Ｅ９、Ｅ１７、およびＥ１８の下流のタンパク質標的に対する効果を示す。具体的には、可逆的な阻害剤であるジナシクリブおよび共有結合的阻害剤である化合物Ｅ９、Ｅ１７、およびＥ１８は、ジャーカットＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）細胞において、ＴＡＬ１、ＲＵＮＸ１、およびＭＹＢのｍＲＮＡ転写物を下方制御する可能性がある。ジャーカット細胞は５００万細胞／１０ｍＬの密度で播種された。細胞は次いで、２００ｎＭまたは１μＭの示された化合物またはＤＭＳＯコントロールで６時間処置された。全ＲＮＡは、ｇＤＮＡ除去ミニカラムを有するRNeasy Plus Mini Kit（Qiagen）を使用して５００万細胞から抽出され、ゲノムＤＮＡを除去した。ｍＲＮＡは、SuperScript III First-Strand Synthesis Kit（Life Technologies）を使用して、ポリアデニル化ｍＲＮＡを捕捉するためのオリゴｄＴプライマーを使用して、ｃＤＮＡへ逆転写された。転写物特異的なTaqmanプローブ（Applied Biosystems）を使用する定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）は、化合物の処置の示されたｍＲＮＡ転写物の発現に対する効果を評価するために使用された。示された全ての実験は、生物学的トリプリケートにおいて行われた。各々の個別の生体試料は技術的なデュープリケートにおいてｑＰＣＲ増幅された。エラーバーは＋／−ＳＤである。薬物の処置からの発現データはＧＡＰＤＨプローブに対して正規化された。
【００３０】
【図７】図７は、室温で１ｈｒ、ＤＭＳＯで処置後のＣＤＫ１２／ＣＣＮＫ複合体のエレクトロスプレイイオン化質量スペクトルを示す。上部パネルおよび挿入図におけるゼロ荷電質量スペクトルは、下部パネルにおける生の質量スペクトルの逆重畳積分の結果である。Ａ、ＣＣＮＫ。Ｃ、リン酸化ＣＤＫ１２。Ｄ、ＣＤＫ１２。
【００３１】
【図８】図８は、室温で１ｈｒ、Ｅ−９で処置後のＣＤＫ１２／ＣＣＮＫ複合体のエレクトロスプレイイオン化質量スペクトルを示す。上部パネルおよび挿入図におけるゼロ荷電質量スペクトルは、下部パネルにおける生の質量スペクトルの逆重畳積分の結果である。Ａ、ＣＣＮＫ。Ｂ、リン酸化され、Ｅ−９標識されたＣＤＫ１２。Ｃ、Ｅ−９標識されたＣＤＫ１２。ＣＤＫ１２タンパク質の質量のみ処置後にシフトした。
【００３２】
【図９】図９は、例示的な化合物とのプルダウンアッセイを示す。第１および第２ウェルはそれぞれ１μＭおよび２００ｎＭの濃度である。
【００３３】
【図１０】図１０は、化合物Ｅ９のKiNativ（商標）キノームプロファイリングを示す。
【００３４】
【図１１】図１１は例示的な下流の遺伝子を示す。これらの下流の遺伝子の転写はＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３の活性によって影響を受ける。
【００３５】
【図１２】図１２は、システインからセリンへの変異をＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３のゲノムの遺伝子座中へ導入するためのＣＲＩＳＰＲ媒介戦略の概要を示す。ジャーカット細胞におけるＣＤＫ１２（左）およびＣＤＫ１３（左）遺伝子の遺伝子座でのＲＮＡポリメラーゼＩＩＣｈＩＰ−ｓｅｑシグナルの遺伝子トラックが示される。漫画は、（１）ＣＤＫ１２またはＣＤＫ／１３遺伝子の遺伝子座のいずれかに特異的なＣａｓ９媒介ＤＮＡ切断を標的とするために使用されたＣａｓ９／ガイドＲＮＡコンストラクトおよび（２）所望のシステインからセリンへのコード変異をこれら遺伝子座中へ一緒に導入する、ＣＤＫ１２（Ｃ１０３９Ｓ）およびＣＤＫ１３（Ｃ１０１７Ｓ）におけるセリン変異についてコードするＤＮＡ配列を含有する修復コンストラクトを描く。
【００３６】
【図１３】図１３は、野生型（上部）ＣＤＫ１２ Ｃ１０３９Ｓ／ＣＤＫ１３ Ｃ１０１７Ｓ二重変異体（下部）細胞についての遺伝子型を示す。ＣＤＫ１２（左）およびＣＤＫ１３（右）遺伝子座についてのシーケンシング結果が描かれる。これら推定上の阻害剤耐性の変異体の発現は、ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３の共有結合的な阻害からもたらされる、化合物によって誘導される増殖欠損をレスキューすることが期待される。ＣＤＫ１２ ＷＴ遺伝子座について、ＴＧＣはシステインについてコードする；一方、ＣＤＫ１２ Ｃ１０３９Ｓ遺伝子座について、ＴＣＣはセリンについてコードする。ＣＤＫ１３ ＷＴ遺伝子座について、ＴＧＴはシステインについてコードする；一方、ＣＤＫ１３ Ｃ１０１７Ｓ遺伝子座について、ＴＣＴはセリンについてコードする。
【００３７】
【図１４】図１４は、野生型およびＣＤＫ１２ Ｃ１０３９Ｓ／ＣＤＫ１３ Ｃ１０１７Ｓ ＨＡＰ１細胞からの７２時間の増殖の結果を示す。二重変異体細胞は、ＣＤＫ１２／１３阻害によって誘導される増殖の欠損のレスキューを表す野生型細胞と比較して、Ｅ１７に対して４倍感応性が低い。ＨＡＰ１細胞は、９６ウェルプレートにおいて１２，０００細胞／ウェルの密度で播種された。２４時間後、細胞は、示された化合物で、１０ｐｔ用量の段階的拡大フォーマット（１ｎＭ〜１０μＭ）またはＤＭＳＯコントロールにおいて、７２時間処置された。７２時間後、細胞は、（細胞代謝活性の指針である）各試料の細胞集団に存在するＡＴＰの量を測定することによって細胞生存性を決定するために、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を使用してアッセイされた。結果は、７２時間でのＤＭＳＯコントロールに対する割合としてグラフで表された。全てのデータ点は、生物学的トリプリケートにおいて行われた。エラーバーは＋／−ＳＤである。
【００３８】
【図１５】図１５は、ＨＡＰ１細胞増殖アッセイにおけるＥ−９およびＥ１７のプロファイリングを示す。ＣＤＫ１２（Ｃ１０３９Ｓ）およびＣＤＫ１３（Ｃ１０１７Ｓ）において阻害剤耐性変異を示すＨＡＰ１細胞は、コントロールの野生型ＨＡＰ１細胞と比較して、Ｅ１７に対して、４倍感応性が低かった。この結果は、細胞内Ｅ１７活性の大部分がＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の共有結合的阻害に由来することを表す。これらの標的とされたシステインの低求核性のセリンへの変異は、３５０ｎＭ未満の濃度での抗増殖活性の大部分をレスキューするために十分である。
【００３９】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなるやり方によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙で限定されることを意図していない。
【００４０】
本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；および、Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照。本開示は、加えて、他の異性体が実質的にない単体の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包含する。
【００４１】
式において、
【数１】
2018515434.tif 000006
は、単結合であり、ここで、直ちにそれに付着される部分の立体化学は特定されない、
【数２】
2018515434.tif 000007
は、不在または単結合であり、
【数３】
2018515434.tif 000008
または
【数４】
2018515434.tif 000009
は、単結合または二重結合である。
【００４２】
特に明記しない限り、本明細書において描かれた構造は、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むこともまた意味される。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、１９Ｆの１８Ｆとの置き換え、または１２Ｃの１３Ｃまたは１４Ｃとの置き換えを除く本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００４３】
値の範囲が列挙されるときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１〜６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を包含することが意図される。
【００４４】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を含み、それらは１つ以上の官能基によって任意置換される。当業者によって認められるであろうとおり、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むが、これに限定されないことを本明細書においては意図される。それゆえに、用語「アルキル」は、直鎖、分岐、および環式アルキル基を含む。同様の慣例が他の総称的な用語、例えば「アルケニル」、「アルキニル」、および同類に適用される。なおその上に、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および同類は、置換および無置換の基の両方を包含する。ある種の態様において、「低級アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有する（環式、非環式、置換、無置換、分岐、または非分岐）アルキル基を表すために用いられる。
【００４５】
ある種の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。まだ他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。例示のための脂肪族基は、それゆえに、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分、および同類を含むが、これらに限定されず、これもやはり１以上の置換基を持ち得る。アルケニル基は、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、および同類を含むが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル、および同類を含むが、これに限定されない。
【００４６】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えばｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えばｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えばｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えばｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同類を含む。別様に指定されない限り、アルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つ以上の置換基（例えばハロゲン、例えばＦ）によって置換される（「置換アルキル」）。ある種の態様において、アルキル基は無置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば無置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３）。ある種の態様において、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＦ３）。ある態様において、アルキル基は、無置換Ｃ１〜１０アルキル（無置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３（Ｍｅ）、無置換エチル（Ｅｔ）、無置換プロピル（Ｐｒ、例えば無置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、無置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、無置換ブチル（Ｂｕ、例えば無置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、無置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、無置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、無置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ）など）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＦ３、Ｂｎなど）である。
【００４７】
用語「ハロアルキル」は、置換アルキル基であり、ここで、１つ以上の水素原子は、独立して、ハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられる。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、および同類を含む。
【００４８】
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）内（すなわち、隣接する炭素原子の間に挿入）および／または当該位置において置かれる酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を言う。ある態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜１０個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）を言う。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜９個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜８個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜７個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜６個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で、１〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内で２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。別様に指定されない限り、ヘテロアルキル基の各々は、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）または１つ以上の置換基と置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、無置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００４９】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を含む。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を含む。アルケニルの追加の例はヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を含む。別様に指定されない限り、アルケニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルケニル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある種の態様において、アルケニル基は置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化４】
2018515434.tif 000010
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００５０】
用語「ヘテロアルケニル」は、親鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）内（すなわち隣接する炭素原子の間に挿入）および／または当該位置に置かれる酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１、２、３、または４個のヘテロ原子）をさらに含むアルケニル基を言う。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１以上のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）を言う。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内で２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。別様に指定されない限り、ヘテロアルケニル基の各々は、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は無置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００５１】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１以上の二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を含む。Ｃ２〜６アルケニル基の例は前述のＣ２〜４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を含む。別様に指定されない限り、アルキニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルキニル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００５２】
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）内（すなわち隣接する炭素原子の間に挿入）および／または当該位置で置かれる酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１、２、３、または４個のヘテロ原子）を含むアルキニル基を言う。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１以上のヘテロ原子を有する基を言う（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内で２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。別様に指定されない限り、ヘテロアルキニル基の各々は、独立して、無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００５３】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を含む。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を含む。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を含む。前述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか（「二環式カルボシクリル」）のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上で定義されている炭素環式環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、取り付けの点が炭素環式環上にある環系をも含む。かかる場合には、炭素数は炭素環式環系中の炭素数を継続して指示する。別様に指定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は無置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００５４】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は前述のＣ３〜６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は無置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００５５】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを言い、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許容すれば取り付けの点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のカルボシクリル基と縮合しており、取り付けの点がカルボシクリルもしくはヘテロ環式環上のいずれかにある環系、または、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、取り付けの点がヘテロ環式環上にある環系をもまた含む。かかる場合には、環員数はヘテロ環式環系中の環員数を継続して指示する。別様に指定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は無置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００５６】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００５７】
１個のへテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、およびチオレニルを含む。１個のへテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。１個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含む。２個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを含む。３個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。１個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。３個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを含む。１個のへテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１個のへテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含む。Ｃ６アリール環に対して縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書においては５，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、および同類を含む。アリール環に対して縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書においては６，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および同類を含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テ���ラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同類を含む。
【００５８】
「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを言う（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上で定義されているアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは取り付けの点がアリール環上にある環系をも含む。かかる場合には、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指示する。別様に指定されない限り、アリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある種の態様において、アリール基は無置換Ｃ６〜１４アリールである。ある種の態様において、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００５９】
「アラルキル」はアルキルおよびアリールの下位集合であり、任意置換アリール基によって置換された、任意置換アルキル基を言う。「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、アリール基で置換されたアルキル基を言い、ここで、取り付けの点はアルキル基上である。ある態様において、アラルキルは任意置換ベンジルである。ある種の態様において、アラルキルは任意置換ベンジルである。ある種の態様において、アラルキルはベンジルである。ある種の態様において、アラルキルは任意置換フェネチルである。ある種の態様において、アラルキルはフェネチルである。 
【００６０】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを言い、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許容すれば取り付けの点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、取り付けの点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指示する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のアリール基と縮合しており、取り付けの点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた含む。かかる場合には、環員数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指示する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、取り付けの点はいずれかの環（すなわち、へテロ原子を持つ環（例えば２−インドリル）またはへテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）いずれか）上にあり得る。
【００６１】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換（「無置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある種の態様において、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある種の態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００６２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアジニルおよびテトラジニルをそれぞれ含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
【００６３】
「ヘテロアラルキル」はアルキルおよびヘテロアリールの下位集合であり、任意置換ヘテロアリール基によって置換された任意置換アルキル基を言う。
【００６４】
「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を言う。「部分不飽和」環系は、不飽和の複数部位を有する環を包含することをさらに意図されるが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を言う。
【００６５】
用語「不飽和結合」は、二重または三重結合を言う。
【００６６】
用語「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む部分を言う。
【００６７】
用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない部分、すなわち単結合を含有するに過ぎない部分を言う。
【００６８】
さらに、二価連結基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は接尾辞エン(-ene)を使用して言及される。例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。それゆえに、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００６９】
本明細書に記載される原子、部分、または基は、明示的に別様に提供されない限り、原子価が許容すれば置換または無置換であり得る。用語「任意置換」は、置換または無置換を言う。
【００７０】
基は、明示的に別様に提供されない限り、任意に置換される。用語「任意に置換される」は、置換されているか、または置換されていないことを言う。ある種の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意置換である（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、用語「任意」によって先行されているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例えば、置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に表されない限り、「置換」された基は基の１以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を含むと考えられる。本開示は、安定な化合物に達するためにいずれかのおよび全てのかかる組み合わせを企図する。この開示の目的のためには、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載される水素置換基および／またはいずれかの好適な置換基を有し得る。ある種の態様において、置換基は炭素原子置換基である。ある種の態様において、置換基は窒素原子置換基である。ある種の態様において、置換基は酸素原子置換基である。ある種の態様において、置換基は硫黄原子置換基である。
【００７１】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換されるか；または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｒｃｃ、ＳＯ２ＯＲｃｃ、ＳＯＲａａ、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；ならびに、
Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【００７２】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために、カチオン性第四級アミノ基と結合した負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同類）、カルボン酸イオン（例えば酢酸、エタノアート、プロパノアート、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類）を含む。例示的な対イオンは、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えばＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）をさらに含む。例示的な対イオンは、多価であり得、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類）、およびカルボランを含み得る。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために、カチオン性第四級アミノ基と結合した負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同類）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類）を含む。例示的な対イオンは、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、ならびにカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）をさらに含む。多価であってもよい例示的な対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類）、ならびにカルボランを含む。
【００７３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を言う。
【００７４】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを言う。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、拡大すると、ヒドロキシル基を言い、ここで、親分子に直接に付着された酸素原子は水素以外の基で置換され、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を含み、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである。
【００７５】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を言う。用語「置換アミノ」は、拡大すると、単置換 アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを言う。ある態様において、「置換アミノ」は単置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００７６】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を言い、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義されるとおりである。
【００７７】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを言い、ここで、Ｒａａは本明細書において定義されるとおりである。
【００７８】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を言い、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義されるとおりである。他の例において、「アシル」は、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、または−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を言い、ここで、ＲＸ１は水素；ハロゲン；置換または無置換ヒドロキシル；置換または無置換チオール；置換または無置換アミノ；置換または無置換アシル、環式または非環式、置換または無置換、分岐または非分岐の脂肪族；環式または非環式、置換または無置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；環式または非環式、置換または無置換、分岐または非分岐のアルキル；環式または非環式、置換または無置換、分岐または非分岐のアルケニル；置換または無置換アルキニル；置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−またはジ−脂肪族アミノ、モノ−またはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアミノ、またはモノ−またはジ−ヘテロアリールアミノである；または２つのＲＸ１基は一緒に５〜６員ヘテロ環式環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハロゲン化物、エステル、アミド、イミン、カルボナート、カルバマート、および尿素を含む。アシル置換基は、安定な部分（例えば脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、および同類（これら各々はさらに置換され得るか、または置換され得ない））の形成をもたらす、本明細書において記載される置換基のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
用語「カルボニル」は、親分子に直接的に付着された炭素がｓｐ２混成であり、酸素、窒素、または硫黄原子で置換される基を言い、例えばケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を言い、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義されるとおりである。
【００８０】
用語「シリル」は、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を言い、ここで、Ｒａａは本明細書において定義されるとおりである。
【００８１】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを言い、用語「チオオキソ」は基＝Ｓを言う。
【００８２】
窒素原子は、原子価が許容すれば置換または無置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これに限定されず、または、窒素原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されているとおりである。
【００８３】
ある種の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００８４】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
カルバマート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（フェノｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡ塩基）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
例示的な酸素原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ある態様において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基ともまた言われる）。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。例示的な酸素保護基は、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル���フェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート、アルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトアート、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
例示的な硫黄原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含むが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、硫黄原子上に存在する硫黄原子置換基は硫黄保護基である（チオール保護基ともまた言われる）。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００９０】
「炭化水素鎖」は、置換または無置換の二価アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う。炭化水素鎖は、（１）炭化水素鎖の２つのラジカルの直ちに間に１つ以上の炭素原子鎖、（２）炭素原子鎖（単数または複数）上に任意に１つ以上の水素原子、および（３）炭素原子鎖（単数または複数）上に任意に１つ以上の置換基（水素ではない「主鎖でない置換基」）を含む。炭素原子鎖は連続してつながった炭素原子（「主鎖原子」または「炭素単位」）からなり、水素原子またはへテロ原子を含まない。しかしながら、炭化水素鎖の主鎖でない置換基は、水素原子、炭素原子、およびへテロ原子を含むいずれかの原子を含み得る。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つの主鎖原子ＣＡ、ＣＡ上の１つの水素原子、および主鎖でない置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を含む。ｘが正の整数である用語「Ｃｘ炭化水素鎖」は、炭化水素鎖の２つのラジカルの間に主鎖原子（単数または複数）のｘ数を含む炭化水素鎖を言う。ｘの１つの可能な値よりも多くがある場合には、ｘの最も小さい可能な値が炭化水素鎖の定義に用いられる。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−はＣ１炭化水素鎖であり、
【化５】
2018515434.tif 000011
はＣ３炭化水素鎖である。値のある範囲が用いられるとき、範囲の意味は本明細書に記載される通りである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖は、炭化水素鎖の２つのラジカルの直ちに間の最も短い炭素原子鎖の主鎖原子数が３、４、５、６、７、８、９、または１０である炭化水素鎖を言う。炭化水素鎖は飽和であり得る（例えば−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖は不飽和でもまたあり得、１つ以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を炭化水素鎖中のどこかに含み得る。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は全て、無置換で不飽和の炭化水素鎖の例である。ある種の態様において、炭化水素鎖は無置換である（例えば−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）。ある種の態様において、炭化水素鎖は置換である（例えば−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上のいずれか２つの置換基が連結されて任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し得る。例えば、
【化６】
2018515434.tif 000012
および
【化７】
2018515434.tif 000013
は全て炭化水素鎖の例である。対照的に、ある種の態様において、
【化８】
2018515434.tif 000014
および
【化９】
2018515434.tif 000015
は本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。Ｃｘ炭化水素鎖の主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられるときには、もたらされる基はＣｘ−１炭化水素鎖ではなく、主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられたＣｘ炭化水素鎖と言われる。例えば、
【化１０】
2018515434.tif 000016
は１つの主鎖原子が酸素原子によって置き換えられたＣ３炭化水素鎖である。
【００９１】
用語「脱離基」は、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核剤によって置換されることができる原子または基を言う。好適な脱離基の例は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートを含むが、これに限定されない。いくつかのケースでは、脱離基はブロシラート、例えばｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシである。いくつかのケースでは、脱離基はノシラート、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成される）または内部の脱離基、例えばエポキシドまたは環状サルフェートであり得る。脱離基の他の限定しない例は水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。他の例示的な脱離基は、活性化された置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおり）を含むが、これらに限定されない。
【００９２】
用語「ヘテロ原子」は、水素または炭素ではない原子を言う。ある態様において、ヘテロ原子は窒素である。ある態様において、ヘテロ原子は酸素である。ある態様において、ヘテロ原子は硫黄である。
【００９３】
本明細書において使用されるとおり、用語「塩」は、いずれかのおよび全ての塩を言い、薬学的に許容し得る塩を包含する。用語「塩」は、酸および塩基の中和反応からもたらされるイオン性化合物を言う。塩は、１つ以上のカチオン（正に荷電したイオン）および１つ以上のアニオン（陰イオン）からなり、したがって塩は電気的に中性（正味荷電なし）である。この発明の化合物の塩は、無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）で形成されるか、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など）で形成されるか、または先行技術において既知の他の方法（イオン交換など）を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、ブチラート、しょうのう酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサン酸、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸、馬尿酸、および同類を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を含む。さらに、塩は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【００９４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を言う。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当該技術分野において知られている他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を含む。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）を含む。
【００９５】
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって溶媒と結合した化合物の形態を言う。この物理的結合は水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同類を含む。本明細書に記載される化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を両方含む。ある場合には、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、溶媒和物が単離できるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を両方含む。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００９６】
用語「水和物」は、水と結合した化合物を言う。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。そのため、化合物の水和物は例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏによって表され得、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きい数である。所与の化合物は水和物の１つの型よりも多くを形成し得、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む。
【００９７】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、または逆）からもたらされる２つ以上の相互変換可能な化合物を言う。互変異性体の厳密な比は複数の因子（温度、溶媒、およびｐＨを含む）に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を含む。
【００９８】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれるということもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００９９】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えばそれが４つの異なる基に結合している）ときには、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指示される。キラル化合物は、単体のエナンチオマーまたはその混合物として存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
【０１００】
用語「多形」は、特定の結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を言う。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【０１０１】
用語「共結晶」とは、少なくとも２つの成分からなる結晶構造を言う。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、限定されないが、原子、イオン、分子または溶媒分子を含む１つ以上の他の成分とを含んでもよい。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、当該化合物に関連する１つ以上の成分（限定されないが、前記化合物の異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、フラグメントまたは不純物を含む）を含んでもよい。共結晶は、本発明の化合物の特性（例えば溶解性、安定性、および製剤の容易さ）を改善するために有用であり得る。
【０１０２】
用語「同位体」は、所与の元素の全ての同位体が元素の各原子においてプロトンの同じ番号を共有する一方、それらの同位体が中性子の番号において異なるような特定の化学元素のバリアントを言う。用語「放射能」または「放射活性崩壊」は、不安定な同位体（例えば１８Ｆ）の核が電磁放射の放射粒子または放射線（例えばアルファ粒子、ベータ粒子、およびガンマ放射線）によってエネルギーを失うプロセスを言う。かかる不安定な同位体または不安定な同位体を含む材料は「放射活性」と言われる。キュリー（Ｃｉ）は放射能の非ＳＩ（非国際系の単位）単位であり、１Ｃｉ＝毎秒３．７×１０１０崩壊と定義される。用語「具体的な活性」は、材料（例えば本明細書において開示される任意の化合物、または塩、互変異性体、立体異性体、または同位体標識されたその誘導体（例えば、１８Ｆで標識された誘導体））の放射能単位を言う。ある態様において、用語「具体的な活性」は、材料のマイクロモル（μｍｏｌ）当たりの材料の放射能を言う。
【０１０３】
用語「同位体標識された誘導体」または「同位体標識された」とは、化合物中（または塩、水和物もしくは溶媒和物の関連するイオンもしくは分子）の１つ以上の原子が、同じ元素の同位体で置き換えられている化合物を言う。分子中の所与の元素または位置について、同位体は、濃縮されるか、または、当該元素の全ての原子のうちで、もしくは試料中の当該分子中のその位置における全ての原子のうちで、標識されていないバリアントに対して相対的に、より高いパーセンテージにおいて存在するであろう。ある態様において、濃縮された同位体は、安定な同位体であろう。ある態様において、濃縮された同位体は、不安定または放射活性同位体であろう（例えば放射性核種）。ある態様において、濃縮された同位体は、限定されないが、核磁気共鳴、質量分析、赤外分光法、または放射活性の崩壊を測定する技術を含むがこれらに限定されない測定技術により、検出することができる。
【０１０４】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件下で本明細書に記載される化合物になる（これはin vivoで薬学的に活性である）化合物を言う。かかる例は、コリンエステル誘導体および同類、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよび同類を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感応性形態においては、哺乳生物において、可溶性、組織適合性、または遅放の利点を多くの場合に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物など）を含む。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書に記載される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましくあり得る。
【０１０５】
用語「阻害」、「阻害すること、「阻害する」、または「阻害剤」は、ビヒクルに対して相対的に、化合物が細胞における特定の生体プロセスの活性（例えば、ブロモドメインおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質の活性）を減少させる、減速させる、停止させる、または防止する能力を言う。
【０１０６】
本明細書において使用されるとおり、用語「阻害する」または「阻害」は、酵素の文脈において、例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）の文脈において、酵素の活性における減少を言う。いくつかの態様において、用語は、酵素活性、例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）活性のレベルにおける、初期レベル（例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る）よりも統計的に有意に低いレベルまでの減少を言う。いくつかの態様において、用語は、酵素活性、例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）活性のレベルにおける、初期レベル（例えば酵素活性のベースラインレベルであり得る）の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルまでの減少を言う。
【０１０７】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが第１のタンパク質または第１のクロマチンに「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」結合すると言われるときには、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、第１のタンパク質および第１のクロマチンとは異なる第２のタンパク質または第２のクロマチンに結合するよりも高い結合親和性（例えば、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）で、第１のタンパク質または第１のクロマチンに結合する。化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットがブロモドメイン含有タンパク質の活性を「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」調節する（例えば、増大させるかまたは阻害する）と言われるときには、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、ブロモドメイン含有タンパク質とは異なる少なくとも１つのタンパク質の活性よりも大きい程度まで（例えば、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を調節する。
【０１０８】
用語「異常な活性」は、正常な活性から逸脱した活性、すなわち、正常でない活性を言う。用語「増大した活性」は正常な活性よりも高い活性を言う。
【０１０９】
用語「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられる。
【０１１０】
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））ならびに／または他の非ヒト動物、例えば哺乳類（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関わる哺乳類、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）および鳥類（例えば、商業的に関わる鳥類、例えばニワトリ、アヒル(duck)、ガチョウ、またはシチメンチョウ）を含むが、これに限定されない。ある態様において、動物は哺乳類である。動物は発育のいずれかのステージにある雄または雌であり得る。動物はトランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であり得る。ある態様において、対象は非ヒト動物である。ある態様において、動物は魚類である。
【０１１１】
用語「生体サンプル」は、組織サンプル（例えば、組織切片および組織の針生検）、細胞サンプル（例えば、細胞学的スメア（例えばＰａｐまたは血液スメア）または顕微解剖によって得られた細胞のサンプル）、生物丸ごとのサンプル（例えば、酵母または細菌のサンプル）、または細胞画分、断片、もしくはオルガネラ（例えば、細胞をリシスし、そのコンポーネントを遠心分離によってまたは別様に分離することによって得られる）を含むいずれかのサンプルを言う。生体サンプルの他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（例えば口腔内スワブ）、または別の生体サンプルに由来する生体分子を含有するいずれかの材料を含む。
【０１１２】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、対象中に、対象において、または対象に対して、本発明の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に導入することを言う。
【０１１３】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される疾患を反転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを言う。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症に先立って（例えば、症状の既往に照らしておよび／または病原体への暴露に照らして）易罹患性の対象に投与され得る。処置は、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後にもまた継続され得る。
【０１１４】
用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」は、疾患の診断がなされておらず、なされてこなかったが、疾患を発症するリスクがある対象の予防処置を言う。用語「予防」、「予防すること」または「予防」は、疾患を患っていたか、または疾患の診断がなされていないが、疾患の回帰または再発のリスクがある対象の予防処置もまた言う。ある態様において、対象は、疾患を発症するより高いリスクがあるか、または集団の平均的な健康的なメンバーよりも疾患の回帰のより高いリスクがある。
【０１１５】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
【０１１６】
本明細書に記載される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起し、すなわち状態を処置するのに十分な量を言う。当業者によって認められるであろうとおり、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。ある種の態様において、有効量は、治療有効量である。ある種の態様において、有効量は、予防有効量である。ある種の態様において、有効量は、単回用量における、本明細書に記載の化合物の量である。ある種の態様において、有効量は、複数回用量における、本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供するかまたは状態と関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、状態の症状、兆候、もしくは原因を減少させるかもしくは回避する、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。ある態様において、治療有効量はＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）を阻害するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、急性炎症性疾患（例えばリウマチ性関節炎、クローン病、または線維症）および／または増殖性疾患（例えばがん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、膵臓がん、肺がん（例えば小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、肝臓がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、および大腸がん）を処置するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）を阻害するため、および、急性炎症性疾患（例えばリウマチ性関節炎、クローン病、または線維症）および／または増殖性疾患（例えばがん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、膵臓がん、肺がん（例えば小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、肝臓がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、および大腸がん）を処置するために十分な量である。
【０１１８】
本明細書に記載される化合物の「予防有効量」は、状態または状態と関連する１つ以上の症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防法を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。ある態様において、予防有効量は、急性炎症性疾患（例えばリウマチ性関節炎、クローン病、または線維症）および／または増殖性疾患（例えばがん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、膵臓がん、肺がん（例えば小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、肝臓がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、および大腸がん）を処置するために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）を阻害するため、および、急性炎症性疾患（例えばリウマチ性関節炎、クローン病、または線維症）および／または増殖性疾患（例えばがん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、膵臓がん、肺がん（例えば小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、肝臓がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、および大腸がん）を処置するために十分な量である。
【０１１９】
「増殖性疾患」は、細胞の増加による異常な成長または進展が原因で生起する疾患を言う（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖、２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例えば、新生物性細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
【０１２０】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを言う。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novoの形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は血管発生によって形成され、その後は血管新生が正常なまたは異常な発生中の大部分の血管成長を担う。血管新生は、成長および発生、さらには創傷治癒および肉芽組織の形成の不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性のものへの腫瘍の移行の根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に至る。血管新生は成長因子（例えばＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、疾患に帰結するおよび／または疾患と関連する異常な（例えば、過剰なまたは不十分な）血管新生を言う。
【０１２１】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に用いられ、組織の異常な集塊を言い、集塊の成長は正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る。細胞分化の程度（形および機能性を含む）、成長の速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般的に良く分化しており、悪性新生物よりも特徴的に低速の成長を有し、元部位に局在したままである。加えて、良性新生物は浸潤、侵襲、または遠隔部位に転移する素質を有さない。例示的な良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を含むが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じさせ得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言われる。例示的な前悪性新生物はテラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不良に分化しており（退形成）、進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。なおその上に、悪性新生物は遠隔部位に転移する素質を一般的に有する。用語「転移(metastasis)」、「転移(metastatic)」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん細胞の拡散または遊走を言い、典型的には、二次性（転移）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは転移前立腺がんと言われ、骨組織中で増殖するがん性の前立腺がん細胞を含む。
【０１２２】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常生体組織に浸潤し破壊する能力を有する異常細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を言う。Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins：Philadelphia, 1990を参照。例示のがんとして、血液悪性腫瘍が挙げられるが、これに限定されない、追加の例示のがんとしては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳房のがん(breast cancer)（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)（例えば、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨のがん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば���虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例えば、外陰部パジェット病）。
【０１２３】
用語「血液悪性腫瘍」は血液、骨髄、および／またはリンパ節を冒す腫瘍を言う。例示的な血液悪性腫瘍は、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）、免疫特権部位のリンパ腫（例えば脳リンパ腫、眼内リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）、上に記載されている１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、骨髄異形成、ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
用語「炎症性疾患」とは、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を言う。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こして、異常な組織の損傷および／または細胞死に至る、調節不全の炎症反応を言う。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであることができ、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患としては、限定されないが、以下が挙げられる：アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎。
【０１２５】
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常に存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を言う。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎におけるように）、または異なる部位における特定の組織が関与する（例えば、グッドパスチャー病では、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得る）。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を低減する薬剤による。例示の自己免疫疾患としては、限定はされないが、以下が挙げられる：糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症。
【０１２６】
用語「キナーゼ」は、リン酸化と言われる、リン酸基をＡＴＰなどの高エネルギードナー分子から特異的な基質に転移させる酵素の型である。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼの最も大きいファミリーの部分である。キナーゼの最も大きい群の１つはタンパク質キナーゼであり、これは特異的なタンパク質の活性に作用し、改変する。キナーゼは、細胞においてシグナルを伝え複雑なプロセスをコントロールするために広く用いられている。種々の他のキナーゼが、シグナル伝達のためまたはそれらを代謝経路にプライミングするためのどちらかで、脂質、炭水化物、アミノ酸、およびヌクレオチドなどの小分子に作用する。キナーゼは多くの場合にそれらの基質に因んで名付けられる。５００よりも多くの異なるタンパク質キナーゼがヒトにおいて同定されている。例示的なヒトタンパク質キナーゼは、ＡＡＫ１、ＡＢ欠如、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ２Ｂ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＬＫ７、ＡＭＰＫａ１、ＡＭＰＫａ２、ＡＮＫＲＤ３、ＡＮＰａ、ＡＮＰｂ、ＡＲＡＦ、ＡＲＡＦｐｓ、ＡＲＧ、ＡｕｒＡ、ＡｕｒＡｐｓ１、ＡｕｒＡｐｓ２、ＡｕｒＢ、ＡｕｒＢｐｓ１、ＡｕｒＣ、ＡＸＬ、ＢＡＲＫ１、ＢＡＲＫ２、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ａｐｓ１、ＢＭＰＲ１Ａｐｓ２、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦｐｓ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１、ＣａＭＫ１ａ、ＣａＭＫ１ｂ、ＣａＭＫ１ｄ、ＣａＭＫ１ｇ、ＣａＭＫ２ａ、ＣａＭＫ２ｂ、ＣａＭＫ２ｄ、ＣａＭＫ２ｇ、ＣａＭＫ４、ＣａＭＫＫ１、ＣａＭＫＫ２、ｃａＭＬＣＫ、ＣＡＳＫ、ＣＣＫ４、ＣＣＲＫ、ＣＤＣ２、ＣＤＣ７、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４ｐｓ、ＣＤＫ５、ＣＤＫ５ｐｓ、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ７ｐｓ、ＣＤＫ８、ＣＤＫ８ｐｓ、ＣＤＫ９、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＤＫＬ４、ＣＤＫＬ５、ＣＧＤｐｓ、ＣＨＥＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＨＫ２ｐｓ１、ＣＨＫ２ｐｓ２、ＣＫ１ａ、ＣＫ１ａ２、ＣＫ１ａｐｓ１、ＣＫ１ａｐｓ２、ＣＫ１ａｐｓ３、ＣＫ１ｄ、ＣＫ１ｅ、ＣＫ１ｇ１、ＣＫ１ｇ２、ＣＫ１ｇ２ｐｓ、ＣＫ１ｇ３、ＣＫ２ａ１、ＣＫ２ａ１−ｒｓ、ＣＫ２ａ２、ＣＬＩＫ１、ＣＬＩＫ１Ｌ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ２ｐｓ、ＣＬＫ３、ＣＬＫ３ｐｓ、ＣＬＫ４、ＣＯＴ、ＣＲＩＫ、ＣＲＫ７、ＣＳＫ、ＣＴＫ、ＣＹＧＤ、ＣＹＧＦ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＤＭＰＫ１、ＤＭＰＫ２、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ１０、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＢ６、Ｅｒｋ１、Ｅｒｋ２、Ｅｒｋ３、Ｅｒｋ３ｐｓ１、Ｅｒｋ３ｐｓ２、Ｅｒｋ３ｐｓ３、Ｅｒｋ３ｐｓ４、Ｅｒｋ４、Ｅｒｋ５、Ｅｒｋ７、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＲｐｓ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ１ｐｓ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＦＲＫ、Ｆｕｓｅｄ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＫ、ＧＣＮ２、ＧＣＮ２２、ＧＰＲＫ４、ＧＰＲＫ５、ＧＰＲＫ６、ＧＰＲＫ６ｐｓ、ＧＰＲＫ７、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ハスピン、ＨＣＫ、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４、ＨＨ４９８、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＨＲＩ、ＨＲＩｐｓ、ＨＳＥＲ、ＨＵＮＫ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ、ＩＫＫｅ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、ＩＲＡＫ４、ＩＲＥ１、ＩＲＥ２、ＩＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、ＫＨＳ２、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＳＧＣｐｓ、ＫＳＲ１、ＫＳＲ２、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＩＭＫ２ｐｓ、ＬＫＢ１、ＬＭＲ１、ＬＭＲ２、ＬＭＲ３、ＬＯＫ、ＬＲＲＫ１、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＫ、ＭＡＫ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１ｐｓ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２ｐｓ、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ２Ｋ５、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰ２Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＰＫＡＰＫｐｓ１、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＡＲＫｐｓ０１、ＭＡＲＫｐｓ０２、ＭＡＲＫｐｓ０３、ＭＡＲＫｐｓ０４、ＭＡＲＫｐｓ０５、ＭＡＲＫｐｓ０７、ＭＡＲＫｐｓ０８、ＭＡＲＫｐｓ０９、ＭＡＲＫｐｓ１０、ＭＡＲＫｐｓ１１、ＭＡＲＫｐｓ１２、ＭＡＲＫｐｓ１３、ＭＡＲＫｐｓ１５、ＭＡＲＫｐｓ１６、ＭＡＲＫｐｓ１７、ＭＡＲＫｐｓ１８、ＭＡＲＫｐｓ１９、ＭＡＲＫｐｓ２０、ＭＡＲＫｐｓ２１、ＭＡＲＫｐｓ２２、ＭＡＲＫｐｓ２３、ＭＡＲＫｐｓ２４、ＭＡＲＫｐｓ２５、ＭＡＲＫｐｓ２６、ＭＡＲＫｐｓ２７、ＭＡＲＫｐｓ２８、ＭＡＲＫｐｓ２９、ＭＡＲＫｐｓ３０、ＭＡＳＴ１、ＭＡＳＴ２、ＭＡＳＴ３、ＭＡＳＴ４、ＭＡＳＴＬ、ＭＥＬＫ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＭＩＳＲ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ４、ＭＬＫＬ、ＭＮＫ１、ＭＮＫ１ｐｓ、ＭＮＫ２、ＭＯＫ、ＭＯＳ、ＭＰＳＫ１、ＭＰＳＫ１ｐｓ、ＭＲＣＫａ、ＭＲＣＫｂ、ＭＲＣＫｐｓ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ１２、ＭＳＫ２、ＭＳＫ２２、ＭＳＳＫ１、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ３ｐｓ、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＭＹＴ１、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ１０、ＮＥＫ１１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ２ｐｓ１、ＮＥＫ２ｐｓ２、ＮＥＫ２ｐｓ３、ＮＥＫ３、ＮＥＫ４、ＮＥＫ４ｐｓ、ＮＥＫ５、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ８、ＮＥＫ９、ＮＩＫ、ＮＩＭ１、ＮＬＫ、ＮＲＢＰ１、ＮＲＢＰ２、ＮｕａＫ１、ＮｕａＫ２、Ｏｂｓｃｎ、Ｏｂｓｃｎ２、ＯＳＲ１、ｐ３８ａ、ｐ３８ｂ、ｐ３８ｄ、ｐ３８ｇ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、ｐ７０Ｓ６Ｋｐｓ１、ｐ７０Ｓ６Ｋｐｓ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ２ｐｓ、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＫ１、ＰＥＫ、ＰＦＴＡＩＲＥ１、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＨＫｇ１、ＰＨＫｇ１ｐｓ１、ＰＨＫｇ１ｐｓ２、ＰＨＫｇ１ｐｓ３、ＰＨＫｇ２、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＩＮＫ１、ＰＩＴＳＬＲＥ、ＰＫＡＣａ、ＰＫＡＣｂ、ＰＫＡＣｇ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｄ、ＰＫＣｅ、ＰＫＣｇ、ＰＫＣｈ、ＰＫＣｉ、ＰＫＣｉｐｓ、ＰＫＣｔ、ＰＫＣｚ、ＰＫＤ１、ＰＫＤ２、ＰＫＤ３、ＰＫＧ１、ＰＫＧ２、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＫＮ３、ＰＫＲ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ１ｐｓ１、ＰＬＫ１ｐｓ２、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＸ、ＰＲＫＸｐｓ、ＰＲＫＹ、ＰＲＰ４、ＰＲＰ４ｐｓ、ＰＲＰＫ、ＰＳＫＨ１、ＰＳＫＨ１ｐｓ、ＰＳＫＨ２、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、ＱＳＫ、ＲＡＦ１、ＲＡＦ１ｐｓ、ＲＥＴ、ＲＨＯＫ、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＮＡｓｅＬ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ１２、ＲＳＫ２、ＲＳＫ２２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ３２、ＲＳＫ４、ＲＳＫ４２、ＲＳＫＬ１、ＲＳＫＬ２、ＲＹＫ、ＲＹＫｐｓ、ＳＡＫｐｓ、ＳＢＫ、ＳＣイル１、ＳＣイル２、ＳＣイル２ｐｓ、ＳＣイル３、ＳＧＫ、ＳｇＫ０５０ｐｓ、ＳｇＫ０６９、ＳｇＫ０７１、ＳｇＫ０８５、ＳｇＫ１１０、ＳｇＫ１９６、ＳＧＫ２、ＳｇＫ２２３、ＳｇＫ２６９、ＳｇＫ２８８、ＳＧＫ３、ＳｇＫ３０７、ＳｇＫ３８４ｐｓ、ＳｇＫ３９６、ＳｇＫ４２４、ＳｇＫ４９３、ＳｇＫ４９４、ＳｇＫ４９５、ＳｇＫ４９６、ＳＩＫ（例えばＳＩＫ１、ＳＩＫ２）、ｓｋＭＬＣＫ、ＳＬＫ、Ｓｌｏｂ、ｓｍＭＬＣＫ、ＳＮＲＫ、ＳＰＥＧ、ＳＰＥＧ２、ＳＲＣ、ＳＲＭ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ２ｐｓ、ＳＳＴＫ、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３３ｐｓ、ＳＴＬＫ３、ＳＴＬＫ５、ＳＴＬＫ６、ＳＴＬＫ６ｐｓ１、ＳＴＬＫ６−ｒｓ、ＳｕＲＴＫ１０６、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、ＴＢＣＫ、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＥＳＫ２、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ１ｐｓ、ＴＬＫ２、ＴＬＫ２ｐｓ１、ＴＬＫ２ｐｓ２、ＴＮＫ１、Ｔｒａｄ、Ｔｒｂ１、Ｔｒｂ２、Ｔｒｂ３、Ｔｒｉｏ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＳＳＫ３、ＴＳＳＫ４、ＴＳＳＫｐｓ１、ＴＳＳＫｐｓ２、ＴＴＢＫ１、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫ、ＴＴＮ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＫ２２、ＴＹＲＯ３、ＴＹＲＯ３ｐｓ、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＵＬＫ４、ＶＡＣＡＭＫＬ、ＶＲＫ１、ＶＲＫ２、ＶＲＫ３、ＶＲＫ３ｐｓ、Ｗｅｅ１、Ｗｅｅ１Ｂ、Ｗｅｅ１Ｂｐｓ、Ｗｅｅ１ｐｓ１、Ｗｅｅ１ｐｓ２、Ｗｎｋ１、Ｗｎｋ２、Ｗｎｋ３、Ｗｎｋ４、ＹＡＮＫ１、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＥＳｐｓ、ＹＳＫ１、ＺＡＫ、ＺＡＰ７０、ＺＣ１／ＨＧＫ、ＺＣ２／ＴＮＩＫ、ＺＣ３／ＭＩＮＫ、およびＺＣ４／ＮＲＫを含むが、これに限定されない。
【０１２７】
用語「ＳＲＣファミリーキナーゼ」は、非受容体型チロシンタンパク質キナーゼのあるファミリーを言い、９つの構成要素、ｃ−ＳＲＣ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＳＲＣ）、ＹＥＳ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＹｅｓ）、ＦＹＮ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＦＹＮ）、およびＦＧＲ（ガードナー・ラシードネコ肉腫ウイルス（ｖ−ＦＧＲ）癌遺伝子ホモログ）を含むＳＲＣＡサブファミリー、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）、ＨＣＫ（チロシンタンパク質キナーゼＨＣＫ、造血細胞キナーゼ）、ＢＬＫ（チロシンタンパク質キナーゼＢＬＫ）、およびＬＹＮ（チロシンタンパク質キナーゼＬＹＮ）を含むＳＲＣＢサブファミリー、ならびにＦＲＫ（Ｆｙｎ関連キナーゼ）を含む。
【０１２８】
用語「ＣＤＫ」は、サイクリン依存性キナーゼを言う。ＣＤＫは、調節性タンパク質であるサイクリン（例えばサイクリンＨ）に結合する。ＣＤＫは、それらの基質を、セリンおよびスレオニンにおいてリン酸化する。ＣＤＫ基質のアミノ酸配列中のリン酸化部位についてのコンセンサス配列は、［Ｓ／Ｔ*］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］であり、ここで、Ｓ／Ｔ*は、リン酸化されたセリンまたはスレオニンであり、Ｐはプロリンであり、Ｘは任意のアミノ酸であり、Ｋはリジンであり、Ｒはアルギニンである。ＣＤＫは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９および／またはＣＤＫ２０を含む。
【０１２９】
ＣＤＫ７、サイクリン依存性キナーゼ７は、基質がサイクリンＨ、ＭＡＴ１（例えばＭＮＡＴ１）、またはサイクリンＨおよびＭＡＴ１であるＣＤＫである。ＣＤＫ７は、代替的に、ＣＡＫ１、ＨＣＡＫ、ＭＯ１５、ＳＴＫ１、ＣＤＫＮ７およびｐ３９ＭＯ１５とも称される。ヒトＣＤＫ７についてのヌクレオチドおよびタンパク質はいれつの非限定的な例は、本明細書において参考として援用されるGenBankアクセッション番号NP_001790において記載される。このＣＤＫ７のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【数５】
2018515434.tif 000017
【０１３０】
ＣＤＫ１２（サイクリン依存性キナーゼ１２）はＣＤＫであり、ここで、基質はサイクリンＫまたはフラボピリドールである。ＣＤＫ１２は代替的にＣｄｃ２関連キナーゼ、ＣＤＣ２関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂周期２関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂タンパク質キナーゼ１２、ＣＲＫ７、ＣＲＫＲ、ＣＲＫＲＳ、サイクリン依存性キナーゼ１２、またはＫＩＡＡ０９０４と言われる。ヒトＣＤＫ１２についてのヌクレオチドおよびタンパク質の配列の非限定的な例は、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｑ９ＮＹＶ４において記載され、これは参照によって本明細書において組み込まれる。このＣＤＫ１２アミノ酸配列は以下のとおりである：
【数６】
2018515434.tif 000018
【０１３１】
ＣＤＫ１３（サイクリン依存性キナーゼ１３）はＣＤＫであり、ここで、関連のサイクリンはサイクリンＫであり、参照の阻害剤はｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤フラボピリドールであり、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのｃ末端ドメイン（ＣＴＤ）は生理基質である。ＣＤＫ１３は、代替的にＣＨＥＤ；ＣＤＣ２Ｌ；ＣＤＣ２Ｌ５；またはｈＣＤＫ１３と言われる。ヒトＣＤＫ１２についてのヌクレオチドおよびタンパク質の配列の非限定的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｍ８０６２９において記載され、これは参照によって本明細書において組み込まれる。このＣＤＫ１３のアミノ酸配列は以下のとおりである：
【数７】
2018515434.tif 000019
【０１３２】
本発明のある態様の詳細な説明
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の重要な調節因子である。それらの連続的な活性化および不活化が、周期を前向きに駆動する。ＣＤＫの活性は、正または負のリン酸化、サイクリンおよびＣＤＫ阻害剤などの調節性タンパク質の結合などの複数の機構により制御される。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩにより媒介されるタンパク質コード遺伝子の転写の制御において重要な役割を果たす。ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３シグナル伝達の妨害は、転写の欠損を引き起こす。しかし、これらの妨害がどのようにして全体的な転写に影響を及ぼすかについての完全な理解は欠如している。さらに、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、およびＣＤＫ１３の選択的阻害剤の不在が、正常および病的な条件下におけるこれらのキナーゼの急性および長期の阻害の、転写的および機能的な結果の研究を妨害してきた。本発明は、基準のキナーゼドメイン（すなわち、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２、ＣＤＫ１２のＣｙｓ１０３９、およびＣＤＫ１３のＣｙｓ１０１７）の外側に位置するシステイン残基を共有結合的に修飾する能力を有する、選択的なＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３阻害剤およびアナログを提供する。これらキナーゼの選択的な共有結合的阻害剤は、がんを含む種々の増殖性疾患の処置において有用であり得る。
【０１３３】
本発明は、増殖性疾患を有する対象の予防および／または処置のためにキナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ１３（ＣＤＫ１３）の活性を阻害する。本発明はまた、例えば、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性の阻害を研究するための生物学的プローブとして、ならびに、例えばキナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置における治療薬として。本明細書において記載される化合物を用いる方法を提供する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。処置および／または予防することができる増殖性疾患として、限定されないが、がん（例えば、乳がん、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患が挙げられる。また本開示により提供されるのは、本明細書において記載されるような式（Ｉ）で表される化合物を含む、医薬組成物、キット、方法および使用である。
【０１３４】
化合物
本開示の側面は、本明細書において記載される化合物に関連する。本明細書において記載される化合物は、対象において増殖性疾患を処置することおよび／または予防すること、対象または生体試料においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ）の活性を阻害すること、および細胞のアポトーシスを誘導することにおいて有用である、プリン、ピラゾロ−トリアジン、およびピラゾロ−ピリミジン含有化合物である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表されるいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本明細書において記載される化合物は式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３５】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は式（Ｉ）：
【化１１】
2018515434.tif 000020
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である；またはＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｌ１は、結合、−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
ｔは、０または１と５との間の整数であり（両端を含む）；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、任意置換Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
環Ｂは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである；および
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化１２】
2018515434.tif 000021
のいずれかであり、
式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意置換の分岐状または非分岐状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である；
ただし、化合物は
【化１３】
2018515434.tif 000022
または
【化１４】
2018515434.tif 000023
ではない。
【０１３６】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１５】
2018515434.tif 000024
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である；またはＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｌ１は、結合、−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−、または−Ｓ−である；
ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
Ｔは、０または１と５との間の整数である（両端を含む）；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである；
Ｌ２は、結合、任意置換Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
環Ｂは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである；および
Ｒ２は、式（ｉ−１）−（ｉ−４１）：
【化１６】
2018515434.tif 000025
のいずれかで表され、
式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−と置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
Ｌ４は、結合、または任意置換、分岐または非分岐のＣ１〜６炭化水素鎖である；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する；
または、ＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する；
ＲＥ４は脱離基である；
ＲＥ５はハロゲンである；
ＲＥ６は、水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は水素、置換または無置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である；
ａは１または２である；および
ｚの各々は、原子価が許容する限りにおいて、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１３７】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2018515434.tif 000026
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である；またはＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｌ１は、結合、−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−、または−Ｓ−である；
ＲＬ１は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
ｔは、０または１と５との間の整数である（両端を含む）；
環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである；
Ｌ２は、結合、任意置換Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
環Ｂは、不在、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである；および
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化１８】
2018515434.tif 000027
のいずれかであって、
式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意置換の分岐状または非分岐状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか；
あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１３８】
本明細書において式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において一般的に定義されるとおり、Ｒ１は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素に付着している場合は窒素保護基、または酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基であり；またはＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１３９】
ある態様において、Ｒ１は任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１は無置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１は置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１は置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、または任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Ｒ１は任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は任意置換単環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は任意置換５員ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は任意置換６員ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は任意置換単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は任意置換５員ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は任意置換６員ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１は−ＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１は−ＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１は−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１は−ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または硫黄保護基である。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、ここで、Ｒｂは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、ここで、Ｒｂは、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、ここで、Ｒｂは、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、またはＲａおよびＲｂは窒素と一緒になって任意置換ヘテロシクリル環を形成する。ある態様において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは水素または任意置換アルキルであり、Ｒｂは、独立して、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、またはＲａおよびＲｂは窒素と一緒になって任意置換ヘテロシクリル環を形成する。
【０１４０】
ある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは水素、任意置換アルキル、または任意置換カルボシクリルであり；Ｒｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基である。
【０１４１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は式（ｎ−１）：
【化１９】
2018515434.tif 000028
で表され、式中：
Ｒ１ａの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１である；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基である；および
ａ１は、０または１と６との間の整数である（両端を含む）。
【０１４２】
ある態様において、ａ１は１である。ある態様において、ａ１は２である。ある態様において、ａ１は３である。
【０１４３】
ある態様において、Ｒ１ａは任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａはメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ａは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１ａは−Ｎ（ＲＮ１）２であり、ここで、ＲＮ１は本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は水素または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１ａは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１ａは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ａは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ａは−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１ａは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は窒素保護基である。
【０１４４】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式または任意置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、Ｒ１は、以下の式：
【化２０】
2018515434.tif 000029
の１つで表され、式中：
ＲＮＸの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１である；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基である；および
ｂ１は、原子価が許容する限りにおいて、０または１と６との間の整数である（両端を含む）。
【０１４５】
ある態様において、Ｒ１は、式（ｎ−２）：
【化２１】
2018515434.tif 000030
で表され、式中：
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１である；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基である；および
ｂ１は０または１と６との間の整数である（両端を含む）。
【０１４６】
ある態様において、ｂ１は１である。ある態様において、ｂ１は２である。ある態様において、ｂ１は３である。
【０１４７】
ある態様において、Ｒ１ｂは任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂはメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１ｂは−Ｎ（ＲＮ１）２であり、ここで、ＲＮ１は本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は水素または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１ｂは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１ｂは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１ｂは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は窒素保護基である。
【０１４８】
ある態様において、ＲＮＸは水素である。ある態様において、ＲＮＸは任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＮＸは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。ある態様において、ＲＮＸは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＮＸは窒素保護基である。
【０１４９】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１は任意置換単環式カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１は任意置換シクロペンチルである。ある態様において、Ｒ１は、式（ｎ−３）
【化２２】
2018515434.tif 000031
で表される、任意置換シクロヘキシルであり、式中：
Ｒ１ｃの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＮ１）２、または−ＯＲＯ１である；
ＲＮ１の各々は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である；
ＲＯ１は、独立して、水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または酸素保護基である；および
ｃ１は０または１と６との間の整数である（両端を含む）。
【０１５０】
ある態様において、ｃ１は１である。ある態様において、ｃ１は２である。ある態様において、ｃ１は３である。
【０１５１】
ある態様において、Ｒ１ｃは任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃはメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ｃは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１ｃは−Ｎ（ＲＮ１）２であり、ここで、ＲＮ１は本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は水素または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１ｃは−ＮＨＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１ｃは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１ｃは−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ１ｃは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＮ１であり、ここで、ＲＮ１は窒素保護基である。
【０１５２】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ１は任意置換単環式アリールである。ある態様において、Ｒ１は、式（ｎ−４）
【化２３】
2018515434.tif 000032
で表される任意置換フェニルであり、式中：
Ｒ１ｄの各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロシクリル、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＣ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である；
ＲＡの各々は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素に付着している場合は酸素保護基、または硫黄に付着している場合は硫黄保護基である；
ＲＢの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、または２つのＲＢ基は、それらの間にある原子とともに、任意置換ヘテロ環式環を形成する；および
ｄ１は０または１と５との間の整数である（両端を含む）。
【０１５３】
ある態様において、ｄ１は０である。ある態様において、ｄ１は１である。ある態様において、ｄ１は２である。ある態様において、ｄ１は３である。
【０１５４】
ある態様において、Ｒ１ｄは水素である。ある態様において、Ｒ１ｄはハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒ１ｄは任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｄは無置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｄはメチルまたはエチルである。
【０１５５】
本明細書において式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において一般的に定義されるとおり、Ｒ３は水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は水素である。ある態様において、Ｒ３はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒ３は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ３は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５６】
本明細書において式（ＩＩ）〜（ＩＩＩ）の一般的に定義されるとおり、Ｒ４は水素、ハロゲン、または任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ４は水素である。ある態様において、Ｒ４はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ４は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ４は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５７】
本明細書において式（Ｉ）において一般的に定義されるとおり、Ｒ５は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ５は水素である。ある態様において、Ｒ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ５は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は窒素保護基である。ある態様において、Ｒ５は窒素保護基である。
【０１５８】
本明細書において式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において一般的に定義されるとおり、Ｌ１は結合、−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ１は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、ここで、ｔは０または１と５との間の整数である（両端を含む）。ある態様において、Ｌ１は結合である。ある態様において、Ｌ１は−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−（ＣＨ２）ｔ−であり、ここで、ＲＬ１は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ｔは０である。ある態様において、ｔは１である。ある態様において、ｔは２である。ある態様において、ｔは３である。ある態様において、ｔは４である。ある態様において、ｔは５である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−であり、ここで、ＲＬ１は窒素保護基（例えばＢｏｃ）である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−ＣＨ２−であり、ここで、ＲＬ１は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＨＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−ＣＨ２−であり、ここで、ＲＬ１は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−ＣＨ２−であり、ここで、ＲＬ１は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−ＣＨ２−であり、ここで、ＲＬ１はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−ＣＨ２−であり、ここで、ＲＬ１は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ１は−ＮＲＬ１−ＣＨ２−であり、ここで、ＲＬ１は窒素保護基（例えばＢｏｃ）である。
【０１５９】
本明細書において式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において一般的に定義されるとおり、Ｌ２は結合、任意置換Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−、−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ここで、ＲＬ２は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は結合である。ある態様において、Ｌ２は−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ２は任意置換Ｃ１〜４アルキレンである。ある態様において、Ｌ２は無置換Ｃ１〜４アルキレンである。ある態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｌ２は−（ＣＨ２）２−である。ある態様において、Ｌ２は−（ＣＨ２）３−である。ある態様において、Ｌ２は−（ＣＨ２）４−である。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は窒素保護基（例えばＢｏｃ）である。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−であり、ここで、ＲＬ２は窒素保護基（例えばＢｏｃ）である。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲＬ２は水素、任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲＬ２は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲＬ２は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲＬ２はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲＬ２は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｌ２は−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲＬ２は窒素保護基（例えばＢｏｃ）である。
【０１６０】
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ５は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【０１６１】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【０１６２】
式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は任意置換カルボシクリルである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は任意置換シクロヘキシルである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は単置換シクロヘキシルである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は任意置換アリールである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は任意置換フェニルである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は単置換フェニルである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において定義されるとおりである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは任意置換カルボシクリルであり、Ｒｂは水素または任意置換アルキルである；Ｒ３は水素である；およびＲ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは任意置換シクロヘキシルであり、Ｒｂは水素である；Ｒ３は水素である；およびＲ５は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する；Ｒ３は水素である；およびＲ５は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ピぺリジン環を形成する；Ｒ３は水素である；およびＲ５は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、連結して、単置換ピぺリジン環を形成する；Ｒ３は水素である；およびＲ５は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６３】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【０１６４】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は任意置換カルボシクリルである；Ｒ３は水素である；およびＲ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は任意置換シクロヘキシルである；Ｒ３は水素である；およびＲ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は単置換シクロヘキシルである；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は任意置換アリールである；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は任意置換フェニルである；Ｒ３は水素である；およびＲ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は単置換フェニルである；Ｒ３は水素である；およびＲ４は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは本明細書において定義されるとおりである；Ｒ３は水素である；およびＲ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは窒素保護基である。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは任意置換カルボシクリルであり、Ｒｂは水素または任意置換アルキルである；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは任意置換シクロヘキシルであり、Ｒｂは水素である；Ｒ３は水素である；およびＲ４は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する；Ｒ３は水素である；およびＲ４は任意置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、連結して、任意置換ピぺリジン環を形成する；Ｒ３は水素である；およびＲ４は無置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ１は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、連結して、単置換ピぺリジン環を形成する；Ｒ３は水素である；およびＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【０１６５】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物は、リンカーＬ１とリンカーＬ２との間に環Ａを含む。環Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであってよい。ある態様において、環Ａは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意置換アリールである。ある態様において、環Ａは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、環Ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、環Ａは、Ｌ１およびＬ２のみにより置換されたフェニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換シクロヘキシルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換ピリミジニルである。
【０１６６】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、リンカーＬ１およびＬ２は、環Ａに対して「オルト」または１，２で付着している。ある態様において、リンカーＬ１およびＬ２は、環Ａに対して「メタ」または１，３で付着している。ある態様において、リンカーＬ１およびＬ２は、環Ａに対して「パラ」または１，４で付着している。
【０１６７】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、環Ａは
【化２４】
2018515434.tif 000033
または
【化２５】
2018515434.tif 000034
であり、ここで、各環原子は任意置換される。ある態様において、環Ａは
【化２６】
2018515434.tif 000035
または
【化２７】
2018515434.tif 000036
であり、ここで、各環原子は任意置換される。ある態様において、環Ａは
【化２８】
2018515434.tif 000037
であり、ここで、各環原子は任意置換される。ある態様において、環Ａは
【化２９】
2018515434.tif 000038
または
【化３０】
2018515434.tif 000039
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ１およびＬ２はいずれかの示された位置で環Ａに付着し得る。ある態様において、環Ａは
【化３１】
2018515434.tif 000040
または
【化３２】
2018515434.tif 000041
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ１およびＬ２はいずれかの示された位置で環Ａに付着し得る。ある態様において、環Ａは
【化３３】
2018515434.tif 000042
または
【化３４】
2018515434.tif 000043
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ１およびＬ２はいずれかの示された位置で環Ａに付着し得る。ある態様において、環Ａは
【化３５】
2018515434.tif 000044
または
【化３６】
2018515434.tif 000045
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ１およびＬ２はいずれかの示された位置で環Ａに付着し得る。
【０１６８】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、環Ａは
【化３７】
2018515434.tif 000046
または
【化３８】
2018515434.tif 000047
である。ある態様において、環Ａは
【化３９】
2018515434.tif 000048
または
【化４０】
2018515434.tif 000049
である。ある態様において、環Ａは
【化４１】
2018515434.tif 000050
である。ある態様において、環Ａは
【化４２】
2018515434.tif 000051
または
【化４３】
2018515434.tif 000052
であり、Ｌ１およびＬ２はいずれかの示された位置で環Ａに付着し得る。ある態様において、環Ａは
【化４４】
2018515434.tif 000053
または
【化４５】
2018515434.tif 000054
であり、ここで、Ｌ１は位置ａに付着され、Ｌ２は位置ｂに付着される。ある態様において、環Ａは
【化４６】
2018515434.tif 000055
または
【化４７】
2018515434.tif 000056
であり、ここで、Ｌ２は位置ａに付着され、Ｌ１は位置ｂに付着される。ある態様において、環Ａは
【化４８】
2018515434.tif 000057
または
【化４９】
2018515434.tif 000058
であり、ここで、Ｌ１およびＬ２はいずれかの示された位置で環Ａに付着し得る。ある態様において、環Ａは
【化５０】
2018515434.tif 000059
であり、ここで、Ｌ１およびＬ２はいずれかの示された位置で環Ａに付着し得る。
【０１６９】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物は、リンカーＬ２と基Ｒ２との間に環Ｂを含む。ある態様において、環Ｂが環Ａに直接付着するように、リンカーＬ２は、結合である。環Ｂは、不在であるか、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであってもよい。ある態様において、Ｌ２がＲ２に直接付着するように、環Ｂは不在である。ある態様において、環Ｂは、不在であり、かつ、環ＡがＲ２に直接付着するように、リンカーＬ２は、結合である。ある態様において、環Ｂは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換アリールである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、環Ｂは、任意置換フェニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換シクロヘキシルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピペリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意置換ピリミジニルである。
【０１７０】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、リンカーＬ２と基Ｒ２とは、環Ｂ上で、互いに「オルト」または１，２で付着している。ある態様において、リンカーＬ２と基Ｒ２とは、環Ｂ上で、互いに「メタ」または１，２で付着している。ある態様において、リンカーＬ２とＲ２とは、環Ｂ上で、互いに「パラ」または１，４で付着している。
【０１７１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、環Ｂは
【化５１】
2018515434.tif 000060
または
【化５２】
2018515434.tif 000061
であり、ここで、各環原子は任意置換である。ある態様において、環Ｂは
【化５３】
2018515434.tif 000062
または
【化５４】
2018515434.tif 000063
であり、ここで、各環原子は任意置換される。ある態様において、環Ｂは
【化５５】
2018515434.tif 000064
であり、ここで、各環原子は任意置換される。ある態様において、環Ｂは
【化５６】
2018515434.tif 000065
または
【化５７】
2018515434.tif 000066
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ２およびＲ２はいずれかの示された位置で環Ｂに付着し得る。ある態様において、環Ｂは
【化５８】
2018515434.tif 000067
または
【化５９】
2018515434.tif 000068
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ２およびＲ２はいずれかの示された位置で環Ｂに付着し得る。ある態様において、環Ｂは
【化６０】
2018515434.tif 000069
または
【化６１】
2018515434.tif 000070
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ２およびＲ２はいずれかの示された位置で環Ｂに付着し得る。ある態様において、環Ｂは
【化６２】
2018515434.tif 000071
または
【化６３】
2018515434.tif 000072
であり、ここで、各環原子は任意置換され、Ｌ２およびＲ２はいずれかの示された位置で環Ｂに付着し得る。
【０１７２】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のある態様において、環Ｂは
【化６４】
2018515434.tif 000073
または
【化６５】
2018515434.tif 000074
である。ある態様において、環Ｂは
【化６６】
2018515434.tif 000075
または
【化６７】
2018515434.tif 000076
である。ある態様において、環Ｂは
【化６８】
2018515434.tif 000077
である。ある態様において、環Ｂは
【化６９】
2018515434.tif 000078
または
【化７０】
2018515434.tif 000079
であり、Ｌ２およびＲ２はいずれかの示された位置で環Ｂに付着し得る。ある態様において、環Ｂは
【化７１】
2018515434.tif 000080
または
【化７２】
2018515434.tif 000081
であり、ここで、Ｌ２およびＲ２はいずれかの示された位置で環Ｂに付着し得る。ある態様において、環Ｂは
【化７３】
2018515434.tif 000082
であり、ここで、Ｌ２およびＲ２はいずれかの示された位置で環Ｂに付着し得る。
【０１７３】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物は、環Ｂに付着したＲ２を含む。ある態様において、Ｒ２がリンカーＬ２に直接付着するように、環Ｂは、不在である。ある態様において、環Ｂは、不在であり、かつ、Ｒ２が環Ａに直接付着するように、Ｌ２は、結合である。ある態様において、Ｒ２は、求電子性部分を含む。ある態様において、Ｒ２は、マイケルアクセプター部分を含む。求電子性部分（例えば、マイケルアクセプター部分）は、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））のシステイン残基と反応して、キナーゼに対する化合物の共有結合的付着を可能にすることができる。ある態様において、求電子性部分（例えば、マイケルアクセプター部分）は、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））のシステイン残基と反応することができる。ある態様において、求電子性部分（例えば、マイケルアクセプター部分）は、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２残基と反応することができる。ある態様において、共有結合的付着は、不可逆的である。ある態様において、共有結合的付着は、可逆的である。
【０１７４】
本明細書において式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において一般的に定義されるとおり、Ｒ２は式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）のいずれか１つであり得る。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１）：
【化７４】
2018515434.tif 000083
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２）：
【化７５】
2018515434.tif 000084
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３）：
【化７６】
2018515434.tif 000085
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−４）：
【化７７】
2018515434.tif 000086
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−５）：
【化７８】
2018515434.tif 000087
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−６）：
【化７９】
2018515434.tif 000088
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−７）：
【化８０】
2018515434.tif 000089
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−８）：
【化８１】
2018515434.tif 000090
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−９）：
【化８２】
2018515434.tif 000091
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１０）：
【化８３】
2018515434.tif 000092
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１１）：
【化８４】
2018515434.tif 000093
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１２）：
【化８５】
2018515434.tif 000094
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１３）：
【化８６】
2018515434.tif 000095
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１４）：
【化８７】
2018515434.tif 000096
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１５）：
【化８８】
2018515434.tif 000097
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１６）：
【化８９】
2018515434.tif 000098
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１７）：
【化９０】
2018515434.tif 000099
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１８）：
【化９１】
2018515434.tif 000100
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１９）：
【化９２】
2018515434.tif 000101
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２０）：
【化９３】
2018515434.tif 000102
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２１）：
【化９４】
2018515434.tif 000103
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２２）：
【化９５】
2018515434.tif 000104
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２３）：
【化９６】
2018515434.tif 000105
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２４）：
【化９７】
2018515434.tif 000106
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２５）：
【化９８】
2018515434.tif 000107
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２６）：
【化９９】
2018515434.tif 000108
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２７）：
【化１００】
2018515434.tif 000109
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２８）：
【化１０１】
2018515434.tif 000110
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−２９）：
【化１０２】
2018515434.tif 000111
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３０）：
【化１０３】
2018515434.tif 000112
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３１）：
【化１０４】
2018515434.tif 000113
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３２）：
【化１０５】
2018515434.tif 000114
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３３）：
【化１０６】
2018515434.tif 000115
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３４）：
【化１０７】
2018515434.tif 000116
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３５）：
【化１０８】
2018515434.tif 000117
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３６）：
【化１０９】
2018515434.tif 000118
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３７）：
【化１１０】
2018515434.tif 000119
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３８）：
【化１１１】
2018515434.tif 000120
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−３９）：
【化１１２】
2018515434.tif 000121
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−４０）：
【化１１３】
2018515434.tif 000122
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−４１）：
【化１１４】
2018515434.tif 000123
で表される。
【０１７５】
ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ａ）：
【化１１５】
2018515434.tif 000124
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｂ）：
【化１１６】
2018515434.tif 000125
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｃ）：
【化１１７】
2018515434.tif 000126
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｄ）：
【化１１８】
2018515434.tif 000127
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｅ）：
【化１１９】
2018515434.tif 000128
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｆ）：
【化１２０】
2018515434.tif 000129
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｇ）：
【化１２１】
2018515434.tif 000130
で表される。ある態様において、Ｒ２は
【化１２２】
2018515434.tif 000131
または
【化１２３】
2018515434.tif 000132
である。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｈ）：
【化１２４】
2018515434.tif 000133
で表される。ある態様において、Ｒ２は
【化１２５】
2018515434.tif 000134
または
【化１２６】
2018515434.tif 000135
である。
【０１７６】
ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ａ）：
【化１２７】
2018515434.tif 000136
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｂ）：
【化１２８】
2018515434.tif 000137
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１ｃ）：
【化１２９】
2018515434.tif 000138
で表される。
【０１７７】
ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１８ａ）：
【化１３０】
2018515434.tif 000139
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１８ｂ）：
【化１３１】
2018515434.tif 000140
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１８ｃ）：
【化１３２】
2018515434.tif 000141
で表される。
【０１７８】
ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１５ａ）：
【化１３３】
2018515434.tif 000142
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１５ｂ）：
【化１３４】
2018515434.tif 000143
で表される。ある態様において、Ｒ２は式（ｉ−１５ｃ）：
【化１３５】
2018515434.tif 000144
で表される。
【０１７９】
Ｒ２は、リンカーＬ３またはＬ４を含んでもよい。ある態様において、Ｌ３は、結合である。Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。ある態様において、Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つの炭素単位は、−ＮＲＬ３ａ−（例えば、またはＮＨ−）で置き換えられる。ある態様において、Ｌ３は、式：−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲＬ３ａ−のものである（例えば、または（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−）または−ＮＲＬ３ａ−ＣＨ２）１〜４−（例えば、またはＮＨ−ＣＨ２）１〜４−）。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ４は、結合である。ある態様において、Ｌ４は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。
【０１８０】
リンカーＬ３は、基ＲＬ３ａまたはＲＬ３ｂを含んでもよい。ある態様において、ＲＬ３ａは、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、−Ｆである。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、−Ｆである。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成する。
【０１８１】
Ｒ２は、基ＲＥ１、ＲＥ２および／またはＲＥ３を含んでもよい。ある態様において、ＲＥ１は、水素である。ある態様において、ＲＥ２は、水素である。ある態様において、ＲＥ３は、水素である。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ１は、任意置換アルキル（例えば、置換または無置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ２は、任意置換アルキル（例えば、置換または無置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ３は、任意置換アルキル（例えば、置換または無置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ１は、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、またはＯＲＥＥ、またはＮ（ＲＥＥ）２、またはＳｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ２は、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、またはＯＲＥＥ、またはＮ（ＲＥＥ）２、またはＳｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ３は、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、またはＯＲＥＥ、またはＮ（ＲＥＥ）２、またはＳｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ２は、Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＮである。
【０１８２】
ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。
【０１８３】
Ｒ２は、基ＲＥ４を含んでもよく、ここで、ＲＥ４は、脱離基である。ある態様において、ＲＥ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ４は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＥ４ａまたは−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＥ４ａであり、ここで、ＲＥ４ａは、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルケニル、置換または無置換のアルキニル、置換または無置換のカルボシクリル、置換または無置換のヘテロシクリル、置換または無置換のアリール、または置換または無置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＭｓ、またはＯＴｆ、またはＯＴｓ、またはＯＢｓ、または２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４である。−ＯＭｅ、またはＯＣＦ３、または−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＭｅまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。
【０１８４】
Ｒ２は、基ＲＥ５を含んでもよく、ここで、ＲＥ５は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ５は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ５は、−Ｆである。
【０１８５】
Ｒ２は、基ＲＥ６を含んでもよい。ある態様において、ＲＥ６は、水素である。ある態様において、ＲＥ６は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＥ６は、窒素保護基である。
【０１８６】
ある態様において、ａは、１である。ある態様において、ａは、２である。
【０１８７】
ある態様において、ｚは、０である。ある態様において、ｚは、１である。ある態様において、ｚは、２である。ある態様において、ｚは、３、４、５または６である。
【０１８８】
Ｒ２は、基Ｙを含んでもよい。ある態様において、Ｙは、Ｏである。ある態様において、Ｙは、Ｓである。ある態様において、Ｙは、ＮＲＥ７である。ある態様において、Ｙは、ＮＨである。
【０１８９】
式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）：
【化１３６】
2018515434.tif 000145
または
【化１３７】
2018515434.tif 000146
の互変異性体またはその混合物として存在し得る。
【０１９０】
各互変異性体において、Ｒ５は各式で表される化合物において異なるイミダゾール窒素に付着される。ある態様において、Ｒ５は、式（Ｉ−ａ）のように、９で標識された位置で窒素に付着される。ある態様において、Ｒ５は、式（Ｉ−ｂ）のように、７で標識された位置で窒素に付着される。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物の混合物として存在し得、この場合に、Ｒ５は、式（Ｉ−ａ）に対応する混合物の成分について９で標識された位置で窒素に付着され、Ｒ５は、式（Ｉ−ｂ）に対応する混合物の成分について７で標識された位置で窒素に付着される。
【０１９１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１）：
【化１３８】
2018515434.tif 000147
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｌ１、Ｌ２、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１−ａ）：
【化１３９】
2018515434.tif 000148
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｒ５、ＲＬ１、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１−ａ−ｉ）：
【化１４０】
2018515434.tif 000149
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｒ５、ＲＬ１、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１−ｂ）：
【化１４１】
2018515434.tif 000150
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ５、ＲＬ１、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１−ｂ−ｉ）：
【化１４２】
2018515434.tif 000151
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ５、ＲＬ１、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１−ｂ−ｉｉ）：
【化１４３】
2018515434.tif 000152
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ５、ＲＬ１、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１−ｃ）：
【化１４４】
2018515434.tif 000153
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｒ５、ＲＬ１、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−１−ｃ−ｉ）：
【化１４５】
2018515434.tif 000154
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｒ５、ＲＬ１、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０１９９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−２）：
【化１４６】
2018515434.tif 000155
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、Ｌ１、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２００】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ａ）：
【化１４７】
2018515434.tif 000156
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ５、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ａ−ｉ）：
【化１４８】
2018515434.tif 000157
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ５、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ｂ）：
【化１４９】
2018515434.tif 000158
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ５、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ｂ−ｉ）：
【化１５０】
2018515434.tif 000159
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ５、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ｂ−ｉｉ）：
【化１５１】
2018515434.tif 000160
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ５、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−３）：
【化１５２】
2018515434.tif 000161
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、Ｌ１、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ１ｃ、およびｃ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−３−ａ）：
【化１５３】
2018515434.tif 000162
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ５、Ｒ１ｃ、およびｃ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−３−ａ−１）：
【化１５４】
2018515434.tif 000163
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ５、Ｒ１ｃ、およびｃ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−３−ｂ）：
【化１５５】
2018515434.tif 000164
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ５、Ｒ１ｃ、およびｃ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２０９】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ−３−ｂ−ｉ）：
【化１５６】
2018515434.tif 000165
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ５、Ｒ１ｃ、およびｃ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化１５７】
2018515434.tif 000166
【化１５８】
2018515434.tif 000167
の１つである。
【０２１１】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−１）：
【化１５９】
2018515434.tif 000168
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、環Ａ、環Ｂ、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１２】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−１−ａ）：
【化１６０】
2018515434.tif 000169
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１３】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−１−ａ−ｉ）：
【化１６１】
2018515434.tif 000170
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１４】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−１−ｂ）：
【化１６２】
2018515434.tif 000171
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１５】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−１−ｂ−ｉ）：
【化１６３】
2018515434.tif 000172
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１６】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−１−ｃ）：
【化１６４】
2018515434.tif 000173
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−２）：
【化１６５】
2018515434.tif 000174
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、環Ａ、環Ｂ、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１８】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−２−ａ）：
【化１６６】
2018515434.tif 000175
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２１９】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−２−ｂ）：
【化１６７】
2018515434.tif 000176
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２２０】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−２−ｃ）：
【化１６８】
2018515434.tif 000177
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２２１】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−２−ｄ）：
【化１６９】
2018515434.tif 000178
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２２２】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−２−ｄ−ｉ）：
【化１７０】
2018515434.tif 000179
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２２３】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−２−ｄ−ｉｉ）：
【化１７１】
2018515434.tif 000180
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２２４】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１７２】
2018515434.tif 000181
の１つで表される。
【０２２５】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１７３】
2018515434.tif 000182
【化１７４】
2018515434.tif 000183
の１つで表される。
【０２２６】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１７５】
2018515434.tif 000184
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１７６】
2018515434.tif 000185
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２８】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１）：
【化１７７】
2018515434.tif 000186
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、Ｌ１、環Ａ、環Ｂ、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２２９】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１−ａ）：
【化１７８】
2018515434.tif 000187
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３０】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１−ａ−ｉｉ）：
【化１７９】
2018515434.tif 000188
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１−ｂ）：
【化１８０】
2018515434.tif 000189
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１−ｂ−ｉ）：
【化１８１】
2018515434.tif 000190
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３３】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１−ｃ）：
【化１８２】
2018515434.tif 000191
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３４】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１−ｃ−ｉ）：
【化１８３】
2018515434.tif 000192
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３５】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−１−ｃ−ｉｉ）：
【化１８４】
2018515434.tif 000193
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒ１ａ、およびａ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３６】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２）：
【化１８５】
2018515434.tif 000194
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、環Ａ、環Ｂ、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３７】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ａ）：
【化１８６】
2018515434.tif 000195
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３８】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ａ−ｉ）：
【化１８７】
2018515434.tif 000196
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２３９】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ａ−ｉｉ）：
【化１８８】
2018515434.tif 000197
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４０】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ｂ）：
【化１８９】
2018515434.tif 000198
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２４１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ｂ−ｉ）：
【化１９０】
2018515434.tif 000199
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２４２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ｃ）：
【化１９１】
2018515434.tif 000200
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２４３】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ｄ）：
【化１９２】
2018515434.tif 000201
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２４４】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ｄ−ｉ）：
【化１９３】
2018515434.tif 000202
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２４５】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−２−ｄ−ｉｉ）：
【化１９４】
2018515434.tif 000203
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ２、Ｌ２、ＲＬ１、Ｒ４、Ｒ１ｂ、およびｂ１は本明細書において定義されるとおりである。
【０２４６】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１９５】
2018515434.tif 000204
の１つで表される。
【０２４７】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１９６】
2018515434.tif 000205
の１つで表される。
【０２４８】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１９７】
2018515434.tif 000206
で表される。
【０２４９】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１９８】
2018515434.tif 000207
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５０】
いくつかの態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化１９９】
2018515434.tif 000208
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５１】
いくつかの態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２００】
2018515434.tif 000209
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５２】
いくつかの態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化２０１】
2018515434.tif 000210
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５３】
いくつかの態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化２０２】
2018515434.tif 000211
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５４】
いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化２０３】
2018515434.tif 000212
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５５】
いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化２０４】
2018515434.tif 000213
で表され、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５６】
医薬組成物、キット、および投与
本明細書において記載される医薬組成物は、対象において、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置および／または予防することにおいて有用である。本明細書において記載される組成物はまた、対象、生体試料、組織、または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を阻害するためにも有用である。本明細書において記載される組成物はまた、細胞においてアポトーシスを誘導するためにも有用である。
【０２５７】
本開示は、本明細書において記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つで表される化合物）、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグと、任意に薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、任意に薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。ある態様において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグは、医薬組成物中で、有効量で提供される。
【０２５８】
ある種の態様において、有効量は治療有効量である（例えば、その必要がある対象における増殖性疾患を処置するために有効な量）。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、細胞にアポトーシスを誘導するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は予防有効量である（例えば、その必要がある対象における増殖性疾患を防止することおよび／またはその必要がある対象を増殖性疾患の寛解に保つために有効な量）。
【０２５９】
ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１９、またはＣＤＫ２０である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ７である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１２である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１３である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、Ｓｒｃファミリーキナーゼである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＳＲＣである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＦＧＲである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＢＵＢ１Ｂである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＣＨＥＫ２である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＨＩＰＫ４である。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＰＲＫＣＱである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＲＥＴである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＭＥＬＫである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、またはＰＩ３Ｋである。ある態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼは、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＢＬＫ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ２Ｋ５、ＮＬＫ、ｐ３８ａ、ＳＮＲＫ、またはＴＥＣである。ある種の態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼはＡＢＬ、ＡＣＫ、ＡＲＧ、ＢＬＫ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ２Ｋ５、ＮＬＫ、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ、ｐ３８ａ、ＳＮＲＫ、ＳＲＣ、またはＴＥＣである。ある種の態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼはリン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＦＧＲ、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、非リン酸化型ＡＢＬ１、ＦＲＫ、ＬＹＮ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＢ１、ＥＲＢＢ４、ｐ３８−アルファ、ＡＢＬ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ８、ＭＥＫ５、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＦＹＮ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＴＸＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＰＨＡ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、ＣＳＫ、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＥＧＦＲ、自己阻害型ＫＩＴ、またはＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）である。ある種の態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼは非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＹＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＥＲＢＢ３、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ｐ３８−アルファ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＭＥＫ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ２、ＦＹＮ、ＥＰＨＢ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＥＲＢＢ４、ＴＸＫ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ８、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ５、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、自己阻害型ＣＳＦ１Ｒ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、自己阻害型ＫＩＴ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、またはＣＳＦ１Ｒである。
【０２６０】
ある種の態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％だけ阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下だけ阻害するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を、本パラグラフに記載されているあるパーセンテージおよび本パラグラフに記載されている別のパーセンテージの間の範囲（両端を含む）だけ阻害するために有効な量である。
【０２６１】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本明細書に記載される化合物（すなわち「活性成分」）を担体もしくは添加剤および／または１つ以上の他の補助的な成分と結合させることと、それから、必要なおよび／または望ましい場合には、生成物を望ましい単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることとを含む。
【０２６２】
医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または単一の単位用量の複数として調製、パッケージング、および／または販売され得る。「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的には、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な分数、例えばかかる投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
【０２６３】
活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤および／またはあらゆる追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与される経路に応じて、変化し得る。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含んでよい。
【０２６４】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が挙げられる。例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料も、組成物中に存在してもよい。
【０２６５】
例示の希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６６】
例示の造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６７】
例示の界面活性剤および／または乳化剤としては、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミタート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアラート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはそれらの混合物。
【０２６８】
例示の結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２６９】
例示の保存剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０２７０】
例示の酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２７１】
例示のキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸塩ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、および酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示の抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２７２】
例示の抗真菌性保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２７３】
例示のアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２７４】
例示の酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２７５】
その他の他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
【０２７６】
例示の緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２７７】
例示の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２７８】
例示の天然オイルとしては、以下の油が挙げられる：アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル(kernel)、桃カーネル、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽。例示の合成油としては、限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２７９】
経口および非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバントを、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などを含むことができる。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、可溶化剤と、例えば、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などと、混合される。
【０２８０】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、周知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の、無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであることができる。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の固定油が、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２８１】
注射用製剤は例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用の前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２８２】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって、達成してよい。
【０２８３】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製可能な坐剤、または周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する、坐剤ワックスである。
【０２８４】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの、不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／または、（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）湿潤剤(humectant)、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤(solution retarding agent)、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤(wetting agent)、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、および（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２８５】
同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野で知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用され得る封入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。
【０２８６】
活性成分は、上述の１以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で知られている他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる固体剤形は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを、含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２８７】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含むことができる。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要に応じて、あらゆる必要な保存剤および／または緩衝剤と混合される。さらに本開示は、経皮貼付剤の使用を意図し、これは多くの場合、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製することができる。代替的にまたは付加的に、速度は、速度制御膜を提供することにより、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０２８８】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用するための好適なデバイスとしては、短針デバイスを含む。皮内組成物は、皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイスにより、投与することができる。代替的にまたは付加的に、従来の注射器を、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速する、衝撃(ballistic)粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０２８９】
局所投与に適した製剤としては、限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液剤および／または半液剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤が挙げられる。局所投与製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）活性成分を含んでもよく、ただし活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高くすることができる。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２９０】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、有効成分を含みかつ、約０．５〜約７ｎｍ、または約１〜約６ｎｍの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末の形態であって、噴射剤の流れを導いて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを備えたデバイスを用いて、および／または、密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注容器を用いて、投与される。かかる粉末剤は、重量において粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９５％が７ｎｍ未満の直径を有する。代替的に、重量において粒子の少なくとも９５％が１ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９０％が６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で便利に提供される。
【０２９１】
低沸点噴射剤は、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を一般に含む。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは有効成分を含む粒子と同程度の粒径を有してもよい）などの、追加成分をさらに含んでよい。
【０２９２】
肺送達のために製剤化された本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、活性成分を含む任意に滅菌性の水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として、調製、包装、および／または販売されることができ、あらゆる噴霧および／または微粒化デバイスを用いて、便利に投与され得る。かかる製剤はさらに、限定はされないが以下を含む１種以上の追加の成分、例えばサッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアート等の保存剤を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有してよい。
【０２９３】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載された製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００μｍの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
【０２９４】
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）という多量の活性成分を含んでもよく、および１種以上の本明細書中に記載の追加の成分を含んでいてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製した錠剤、および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでよく、バランスは、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含む。代替的に、口腔内投与用の製剤は、活性成分を含有する粉末、および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２９５】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば点眼剤の形態であってもよく、例えば、水性または油性液体担体または賦形剤中の、活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を含む。かかる滴剤は、さらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤、および／または点眼剤もまた本開示の範囲内であると考えられる。
【０２９６】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に適した医薬組成物に主として向けられているが、かかる組成物は、一般的にあらゆる種類の動物への投与に適している。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、様々な動物への投与に適した組成物にするための改変はよく理解されており、獣医薬理学の当業者は、かかる改変を、通常の実験を用いて設計および／または実施することができる。
【０２９７】
本明細書で提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態で処方される。しかし、本明細書に記載の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、様々な要因に依存し、これには、処置される疾患および障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の活性成分の排出速度；処置期間;使用される特定の活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野で知られている類似の要因を含む。
【０２９８】
本明細書で提供される化合物および組成物は、あらゆる経路で、例えば経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、インターダーマル(interdermal)、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤によるものなど）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または患部への直接適用である。一般的には、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容できるかどうか）、を含む、種々の要因に依存する。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
【０２９９】
有効量を達成するために要求される化合物の厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重さ、特定の化合物のアイデンティティー、投与モード、ならびに同類に依存して対象毎に変わるであろう。有効量は、単回用量（例えば単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）として含まれ得る。ある種の態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量のいずれか２つの用量は、本明細書に記載される化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を含む。ある種の態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日３用量、１日２用量、１日１用量、２日に１用量、３日に１用量、毎週１用量、２週間に１用量、３週間に１用量、または４週間に１用量である。ある種の態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある種の態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある種の態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある種の態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、生体サンプル、組織、もしくは細胞の寿命である。ある種の態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある種の態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は対象、生体サンプル、組織、または細胞の寿命である。ある種の態様において、本明細書に記載される用量（例えば、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載される化合物の０．１μｇと１μｇとの間（両端を含む）、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間を含む。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を含む。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含む）を含む。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を含む。ある種の態様において、本明細書に記載される用量は、独立して最初と最後を含めて本明細書に記載さ��る化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端を含む）を含む。
【０３００】
ある態様において、７０ｋｇのヒト成人に対する１日に１回以上の投与のための化合物の有効量は、単位投与量形態当たりの化合物の約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む。
【０３０１】
ある態様において、所望の治療効果を得るために、本発明の化合物は、１日当たり、対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルで、１日に１回以上、経口的または非経口的に投与される。
【０３０２】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の、成人への投与のための指針を提供する。例えば、小児または青年に投与する量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与するより少ないか、または同一であることができる。
【０３０３】
本明細書に記載の化合物または組成物は、増殖性疾患を処理および／または予防するのに有用な１以上の追加の医薬剤（例えば、治療的および／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば活性（例えば、増殖性疾患の処置を、それを必要とする対象に行うことにおける、増殖性疾患の予防を、それを必要とする対象に行うことにおける、および／または、対象、生体サンプル、組織または細胞のタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を阻害することにおける、効力および／または有効性））を改善する、生物学的利用能を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を減少および／または変更する、排出する阻害する、および／または、対象、生体サンプル、組織または細胞における分布を変更する、追加の医薬剤と組み合わせて、投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、以下：必要としている対象における疾患を処置すること、必要としている対象における疾患を予防すること、必要としている対象における疾患の発生のリスクを低減すること、ウイルスの複製を阻害すること、ウイルスを死滅させること、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害すること、対象または細胞におけるブロモドメインの活性を阻害すること、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例えば、ヒストン）のアセチル−リシン残基への結合を阻害すること、転写伸長を調整する（例えば、阻害する）こと、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質により調節される遺伝子の発現（例えば転写）を調整する（例えば、阻害する）こと、細胞のアポトーシスを誘導すること、対象におけるアポトーシスを誘導すること、対象または細胞におけるＧ１停止を誘導すること、における、活性（例えば、効力および／または有効性））、生物学的利用能、および／または安全性を改善する、薬剤耐性を低下させる、それらの代謝を減少および／または変更する、それらの排出を阻害する、および／または対象の体内でのそれらの分布を変更する、追加の医薬剤と組み合わせて、投与することができる。使用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成できる、および／または、異なる効果を達成できることもまた理解されるであろう。ある種の態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の両方ではなく、その１つを含む医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０３０４】
化合物または組成物は、例えば増殖性疾患の治療および／または予防における併用療法として有用であり得る、１以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に、投与され得る。医薬剤は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬剤はまた、予防的に活性な薬剤も含む。医薬剤は、小有機分子を、例えば薬物化合物（例えば、ヒトまたは獣医学的使用のために米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。ある種の態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を処置するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を予防するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、対象、生体サンプル、組織、または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３））の活性を阻害するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、細胞においてアポトーシスを誘導するのに有用な医薬剤である。ある種の態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を処置および／または予防するための、規制機関（例えばＵＳ ＦＤＡ）によって承認された医薬剤である。それぞれの追加の医薬剤は、その医薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで、投与されてもよい。追加の医薬剤はまた、本明細書に記載の化合物または組成物と互いに一緒に単回用量で、および／または、単回用量の本明細書に記載の化合物または組成物とともに、投与されてもよく、あるいは、異なる用量で個別に投与されてもよい。レジメンにおいて使用するための特定の組合せには、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬剤（単数または複数）に対する適合性、および／または、達成される所望の治療効果および／または予防効果が、考慮されるであろう。一般に、併用される追加の医薬剤（単数または複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは、個別で利用されるレベルよりも低くなるであろう。
【０３０５】
ある種の態様において、追加の医薬品は抗増殖剤（例えば抗がん剤）である。ある種の態様において、追加の医薬品は抗白血病剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、ERWINAZE（Asparaginase Erwinia Chrysanthemi）、FLUDARA（フルダラビンリン酸エステル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（ポナチニブ塩酸塩）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシンメペスクシナート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品は抗リンパ腫剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRIAMYCIN RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（シタラビンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（プロカルバジン塩酸塩）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンディフティトックス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、VAMP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（��ンブラスチン硫酸塩）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品は抗骨髄異形成剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はREVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、またはその組み合わせである。
【０３０６】
ある種の態様において、追加の医薬品は抗マクログロブリン血症剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はLEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR（シクロホスファミド）、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組み換え体ＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換え体ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イキサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カルフィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル−ｔ）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、またはその組み合わせである。ある種の態様において、追加の医薬品はタンパク質キナーゼ阻害剤（例えばチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）である。ある種の態様において、追加の医薬品はＳｒｃファミリーキナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品はＣＤＫ阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＣＤＫ７阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１２阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１３阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＢＭＸ、およびＰＩ３Ｋからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ＣＨＥＫ２、ＦＧＲ、ＨＩＰＫ４、ＰＲＫＣＱ、ＲＥＴ、ＳＲＣまたはＭＥＬＫからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＢＬＫ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ２Ｋ５、ＮＬＫ、ｐ３８ａ、ＳＮＲＫおよびＴＥＣからなる群から選択される１つ以上の��ンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＦＧＲ、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、非リン酸化型ＡＢＬ１、ＦＲＫ、ＬＹＮ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＢ１、ＥＲＢＢ４、ｐ３８−アルファ、ＡＢＬ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ８、ＭＥＫ５、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＦＹＮ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＴＸＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＰＨＡ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、ＣＳＫ、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＥＧＦＲ、自己阻害型ＫＩＴ、およびＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、リン酸化型ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＪＡＫ３（触媒ＪＨ１ドメイン）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＹＮ、ＰＤＧＦＲＢ、ＳＲＣ、ＹＥＳ、非リン酸化型ＡＢＬ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＥＲＢＢ３、ＦＧＲ、ＦＲＫ、ｐ３８−アルファ、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ２、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＭＥＫ５、非リン酸化型ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ２、ＦＹＮ、ＥＰＨＢ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＥＰＨＡ１、リン酸化型ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＥＲＢＢ４、ＴＸＫ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ８、ＳＩＫ、ＥＰＨＡ５、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、自己阻害型ＣＳＦ１Ｒ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、自己阻害型ＫＩＴ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、およびＣＳＦ１Ｒからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある種の態様において、追加の医薬品は抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、またはその組み合わせである。ある種の態様において、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は抗がん治療との組み合わせで投与され得、移植（例えば骨髄移植、幹細胞移植）、外科手術、放射線療法、免疫療法、および化学療法を含むが、これらに限定されない。
【０３０７】
さらに本開示に包含されるのは、キット（例えば、医薬パック）である。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含有する、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器内に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、混合されて１単位剤形を形成する。
【０３０８】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１容器を含む。ある態様において、本明細書において記載されるキットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織、または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１３））の活性を阻害すること、および／または細胞においてアポトーシスを誘導することにおいて有用である。
【０３０９】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、キットにおいて含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書において記載されるキットは、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって必要とされる情報もまた含み得る。ある態様において、キットにおいて含まれた情報は処方情報である。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織、または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１３））の活性を阻害すること、および／または細胞においてアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書において記載されるキットは、別個の組成物として本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬品を含み得る。
【０３１０】
処置および使用の方法
本発明はまた、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳のがん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の処置または予防のための方法を提供する。
【０３１１】
本明細書において記載される化合物は、キナーゼ阻害活性；サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ１３（ＣＤＫ１３）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ１３（ＣＤＫ１３）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ１２および１３（ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ１２および１３（ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３）を阻害する能力；がんの処置における治療効果および／または予防効果；Ｍｙｃ依存性がんの処置における治療効果および／または予防効果；および／または既存の化学療法剤よりも優れる治療プロファイル（例えば最適な安全性および治療効果）を示し得る。
【０３１２】
いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、本明細書において記載される化合物は、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼに結合する（例えば共有結合的にこれを改変する）ことができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、タンパク質キナーゼに結合する（例えば共有結合的にこれを改変する）ことができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、タンパク質キナーゼのシステイン残基に共有結合することができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２残基に共有結合することができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、ＣＤＫ１２のＣｙｓ Ｃｙｓ１０３９残基に共有結合することが可能である。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、ＣＤＫ１３のＣｙｓ１０１７残基に共有結合することが可能である。
【０３１３】
別の側面において、本開示は、対象においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量（例えば治療有効量）を投与することを含む。
【０３１４】
別の側面において、本開示は生体サンプルにおけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、生体サンプルを本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０３１５】
別の側面において、本開示は組織におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、組織を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０３１６】
別の側面において、本開示は細胞におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０３１７】
ある態様において、処置されている対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、イヌまたは非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【０３１８】
ある態様において、本明細書において記載される生体試料は、乳房組織、骨髄、リンパ節、脾臓または血液である。
【０３１９】
ある態様において、本明細書において記載される細胞は、in vitroのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、ex vivoのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、in vivoのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性細胞（例えば、悪性の血液細胞）である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性の造血幹細胞（例えば、悪性の骨髄系細胞または悪性のリンパ系細胞）である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性のリンパ球（例えば、悪性Ｔ細胞または悪性Ｂ細胞）である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性赤血球細胞、悪性白血球細胞または悪性血小板である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性好中球、悪性マクロファージ、または悪性プラズマ細胞である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は癌細胞である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は癌乳房細胞である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は肉腫細胞である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は肉腫乳房細胞である。
【０３２０】
本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）などのキナーゼの過剰発現と関連していてもよい。真核生物の細胞分裂のプロセスは、広く、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと称される一連の逐次的な期に分けられる。細胞周期の多様な期を通しての正確な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られるタンパク質のファミリー、およびサイクリンと称されるそれらのコグネートタンパク質パートナーの多様なセットの、空間的および時間的制御に決定的に依存することが示されている。ＣＤＫは、ＣＤＣ２（別名ＣＤＫ１）に相同なセリン−スレオニンキナーゼタンパク質であって、配列依存的な状況における多様なポリペプチドのリン酸化においてＡＴＰを基質として利用することができるものである。サイクリンは、「サイクリンボックス」と称される約１００アミノ酸を含む相同領域により特徴づけられるタンパク質のファミリーである。「サイクリンボックス」は、特異的なＣＤＫパートナータンパク質に対して結合すること、およびこれにについての選択性を定義することにおいて用いられる。
【０３２１】
細胞周期全体にわたる多様なＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解速度、タンパク質レベル、および活性レベルの調節は、ＣＤＫが酵素的に活性となる一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の周期性形成をもたらす。これらの複合体の形成は、別々の細胞周期チェックポイントを通しての継代を制御し、それにより、細胞分裂のプロセスが継続することを可能にする。所与の細胞周期チェックポイントにおいて必須の生化学的条件を満たすことに失敗すること、すなわち、必要とされるＣＤＫ／サイクリン複合体を形成することに失敗することにより、細胞周期停止および／または細胞のアポトーシスがもたらされ得る。異常な細胞増殖は、しばしば、正確な細胞周期の制御の喪失に起因し得る。ＣＤＫ酵素活性の阻害は、したがって、異常分裂している細胞が、その分裂を停止させるかおよび／または細胞死する手段を提供する。ＣＤＫおよびＣＤＫ複合体の多様性、ならびに細胞周期を調節することにおけるそれらの重要な役割は、定義された生化学的原理に基づいて選択される広域性の潜在的治療標的を提供する。
【０３２２】
ＣＤＫファミリーのメンバーであるＣＤＫ７は、元々、三量体のＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）複合体の触媒サブユニットとして単離された。ＣＤＫ７、サイクリンＨおよびＭＡＴ１からなるこの複合体は、in vitroで、有糸分裂促進因子の活性化の原因である。ＣＤＫ７がまた、基底の転写修復因子ＩＩＨ（ＴＦＩＩＨ）の成分でもあったという発見は、ＴＦＩＩＨの一部としての転写における、および三量体ＣＡＫ複合体としての細胞周期の制御における、ＣＤＫ７の二重の役割を意味づけた。ＴＦＩＩＨは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰ ＩＩ）により触媒される転写のために必要とされる因子として同定された多サブユニットタンパク質複合体であり、その後、この複合体は、ヌクレオチド除去修復において重要な役割を果たすことが見出された。ＣＤＫ７は、少なくとも３つの複合体、すなわち、三量体ＣＡＫ複合体、ＸＰＤ（またはＥＲＣＣ２：転写とカップリングしたヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質）との四次複合体、および９サブユニットのＴＦＩＩＨ複合体の成分である。ＣＡＫおよびＣＴＤのリン酸化におけるＣＤＫ７の２つの機能は、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。ＣＤＫ７の過剰発現は、アポトーシスを阻害し、転写および細胞増殖を促進し、ならびに／またはＤＮＡ修復を妨害し得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。ある態様において、本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７）の過剰発現に関連していてもよい。
【０３２３】
Ｃｄｋ１２およびＣｄｋ１３は、それらのキナーゼドメインにおいて９２％の相同性を共有するＣｄｃ２関連タンパク質である（Chen et al., Exp. Neurol., 2014, 261, 10-21）。ＣＤＫ１２は、細胞プロセス（例えば、ＲＮＡＰＩＩおよびＤＮＡ相互作用を安定化することによって転写およびスプライシング機構を制御すること、およびＤＤＲ遺伝子の発現を調節することによってＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）およびゲノム安定性のメンテナンスを制御すること）において重要な役割を果たす。ＣＤＫ１２の過剰発現は、転写およびタンパク質レベルの両方で、乳癌疾患の病的パラメーターと相互に関連することが見出されている。
【０３２４】
増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３）の異常な活性に関連していてもよい。ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３）の異常な活性は、上昇した、および／または不適切なＣＤＫの活性であってよい。細胞周期の進行の調節解除は、増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の多くは、しばしば、上昇した、および／または不適切なＣＤＫの活性化を通して、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３）の活性の一部の成分において異常を有する。ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３の触媒活性の阻害は、細胞周期ＣＤＫのリン酸化を遮断することにより、細胞周期の進行を阻害すると予期され、さらに、細胞分裂のエフェクターの転写を阻害するであろう。ある態様において、ＣＤＫ７は過剰発現されず、ＣＤＫ７の活性が上昇しているか、および／または不適切である。ある他の態様において、ＣＤＫ７が過剰発現され、ＣＤＫ７の活性が上昇しているか、および／または不適切である。ある態様において、ＣＤＫ１２は過剰発現されず、ＣＤＫ１２の活性は高まり、および／または不適切である。ある態様において、ＣＤＫ１２は過剰発現され、ＣＤＫ１２の活性は高まり、および／または不適切である。一定の他の態様において、ＣＤＫ１３は過剰発現されず、ＣＤＫ１３の活性は高まり、および／または不適切である。一定の他の態様において、ＣＤＫ１３は過剰発現され、ＣＤＫ１３の活性は高まり、および／または不適切である。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。本明細書において記載される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害し得、増殖性疾患を処置することおよび／または予防することにおいて有用であり得る。本明細書において記載される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の活性を阻害し得、増殖性疾患を処置することおよび／または予防することにおいて有用であり得る。
【０３２５】
増殖性疾患はまた、生体試料または対象中の細胞のアポトーシスの阻害と関連していてもよい。本明細書において記載されるかまたは当該分野において公知の全ての型の生体試料が、本発明の範囲内であるものとして企図される。アポトーシスは、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスの阻害は、制御されない細胞増殖をもたらし得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。細胞周期ＣＤＫ（ＣＤＫ１、２、４および６）は、ＣＤＫ７／サイクリンＨ（別名ＣＡＫ）によるリン酸化により活性化される。ＣＤＫ７の阻害は、したがって、細胞周期の複数のポイントにおいて、細胞周期ＣＤＫの活性化の失敗に起因して、細胞周期停止をもたらすであろう。ＣＤＫ７は、ＲＮＡＰ ＩＩのＣＴＤをリン酸化することにより、転写を活性化する。ＣＴＤリン酸化の阻害は、転写を阻害し、アポトーシスの制御に関与するものを含む短命なタンパク質の発現を減少させることが示されている。ＲＮＡポリメラーゼの失速は、ｐ５３（別名、タンパク質５３または腫瘍タンパク質５３；ヒトにおいてはＴＰ５３遺伝子によりコードされる腫瘍抑制タンパク質）を活性化させ得、これがアポトーシスをもたらすことは、当該分野において理解されている。したがって、ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスを誘導することにより、細胞傷害を引き起こすことが予期される。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、アポトーシスを誘導し得、したがって、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。
【０３２６】
ＣｙｃＫ／Ｃｄｋ１２複合体は、発現マイクロアレイにおいて明らかにされるとおり、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメインにおけるＳｅｒ２のリン酸化およびヒト遺伝子の小下位集合の発現を制御する。ＤＮＡ損傷応答遺伝子（すなわち発癌遺伝子）の発現の制御を通じて、ＣｙｃＫ／Ｃｄｋ１２は細胞をゲノム不安定性から保護する。ある態様において、ＤＮＡ損傷応答遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＩ、またはＦＡＮＣＤ２である。ある態様において、ＤＮＡ損傷応答遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＨＥＲ２、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＩ、およびＦＡＮＣＤ２である。ある態様において、ＤＮＡ損傷応答遺伝子はＢＲＣＡ１である。ある態様において、ＤＮＡ損傷応答遺伝子はＨＥＲ２である。
【０３２７】
ある態様において、本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、がんである。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型のがんは、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシス性タンパク質（例えば、ＭＣＬ−１および／またはＸＩＡＰ）に対する依存性に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシス性タンパク質（例えばＭＣＬ−１および／またはＸＩＡＰ）への依存性に関連したがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子についてコードする遺伝子）の過剰発現に関連したがんである。ある態様において、がんはＭＹＣ依存性のがんである。ある態様において、増殖性疾患はＢＲＣＡ１の増幅に関連したがんである。ある態様において、増殖性疾患はＨＥＲ２の増幅に関連したがんである。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、血液のがんである。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、リンパ腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、バーキットリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、増殖性疾患は、大腸がんである。ある態様において、増殖性疾患は、乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は再発性の乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は変異体乳がんである。ある態様において、増殖性疾患はＨＥＲ２＋乳がんである。ある態様において、増殖性疾患はＨＥＲ２−乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様において、増殖性疾患は、骨がんである。ある態様において、増殖性疾患は、骨肉腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、脳のがんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、肺がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、非小細胞肺がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、炎症性疾患は、関節リウマチである。
ある態様において、増殖性疾患は急性炎症性疾患である。ある態様において、急性炎症性疾患はリウマチ性関節炎、クローン病、または線維症である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【０３２８】
本発明の別の側面は、生体試料または対象においてキナーゼの活性を阻害する方法に関する。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫである。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫ７である。ある態様において、キナーゼはＣＤＫ１２である。ある態様において、キナーゼはＣＤＫ１３である。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性である。ある態様において、キナーゼの活性の阻害は、不可逆的である。他の態様において、キナーゼの活性の阻害は、可逆的である。ある態様において、キナーゼの活性を阻害する方法は、本明細書において記載される化合物を、キナーゼに付着させることを含む。
【０３２９】
本発明においてまた提供されるのは、生体試料または対象において遺伝子の転写を阻害する方法である。ある態様において、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、および／またはＣＤＫ１３の活性によって転写を阻害され得る遺伝子は、図１１において列挙される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性によって影響を受ける遺伝子の転写は、本発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、ＣＤＫ７の活性によって転写を阻害され得る遺伝子は、ＭＹＣ、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＧＡＴＡ３、ＫＬＦ２、ＨＮＲＰＤＬ、ｐ２１、ＡＳＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＩＮＳＭ１、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＥＵＲＯＧ１、ＦＯＸＧ１、ＦＯＸＡ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ４、ＢＣＬ１１Ａ、ＯＴＸ２、ＧＡＴ２、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＬＫ２、ＴＡＦ１、ＣＴＧＦ、ＷＥＥ１、ＳＤＩＭ、ＪＵＮ、ＰＩＭ１、ＩＬ８、およびＦＯＳ１からなる群から選択される１つ以上である。ある態様において、ＣＤＫ７の活性によって転写を阻害され得る遺伝子は、ＭＹＣ、ＫＬＦ２、Ｅ２Ｆ２、ＣＤＫ６、ＣＣＮＤ３、Ｅ２Ｆ３、ＨＮＲＰＤＬ、ＴＥＴ１、ＩＬ７Ｒ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＨＥＲ１、およびＨＥＲ２を含む。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性によって影響を受ける遺伝子の転写は、本発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性によって転写を阻害され得る遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２、ＡＰＥＸ１、ＮＥＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＡＴＭ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＯＲＣ３Ｌ、ＭＤＣ１、ＴＥＲＦ２、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮＣＦ、ＰＡＲＰ９、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＥＴＳ１、およびＥＷＳ−ＦＬＩからなる群から選択される１つ以上である。ある態様において、ＣＤＫ１３の活性によって影響を受ける遺伝子の転写は、本発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、本明細書における化合物によって転写を阻害され得る遺伝子は、ＳＮＯＲＡ３８である。
【０３３０】
本発明はまた、生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０３３１】
なお別の側面において、本発明は、生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【０３３２】
ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、化合物を、生体試料と接触させる。ある態様において、化合物を、対象に投与する。ある態様において、化合物を、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬品と組み合わせて投与する。さらなる医薬品は、抗増殖剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬品は、抗がん剤である。さらなる医薬品はまた、キナーゼ阻害剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ７の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ７の選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ７の非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１２の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１２の選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１２の非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１３の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１３の選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品はＣＤＫ１３の非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は別のＣＤＫの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、フラボピリドール、トリプトライド、SNS-032（BMS-387032）、PHA-767491、PHA-793887、BS-181、(S)-CR8、(R)-CR8、またはNU6140である。ある態様において、さらなる医薬品は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カルモジュリン依存性キナーゼ（ＣａＭキナーゼ）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＳＴＥキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０３３３】
いくつかの態様において、さらなる医薬品は、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＣＬ−ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＣＡ１阻害剤、ＢＲＣＡ２阻害剤、ＨＥＲ１阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷誘導因子である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス（obatoclax）、ナビトクラックス（navitoclax）、ＪＱ１、４−（（（５’−クロロ−２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、JIB04、またはシスプラチンである。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、またはナビトクラックスであり、処置されるべき疾患は、乳癌、例えば、三種陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、またはＥＲ／ＰＲ陽性乳癌である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、JIB04、またはシスプラチンであり、処置されるべき疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、JQ1またはNVP2であり、処置されるべき疾患は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、単芽球性白血病、または巨核芽球性白血病である。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物はさらに、本明細書において記載されるさらなる医薬品の組み合わせを含む。
【０３３４】
本発明の化合物または組成物は、生体試料または対象において、さらなる医薬品により誘導されるＣＤＫ７の阻害を、相乗的に増強することができる。本発明の化合物または組成物は、生体試料または対象においてさらなる医薬品（単数または複数）によって誘導されたＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の阻害を相乗的に増強し得る。したがって、本発明の化合物または組成物とさらなる医薬品との組み合わせは、本発明の化合物または組成物なしでさらなる医薬品を用いる処置に対して耐性の増殖性疾患を処置することにおいて有用であり得る。
【０３３５】
いくつかの態様において、タンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、非選択的に阻害される。いくつかの態様において、本明細書において記載されるタンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１３）の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるＣＤＫタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、ＣＤＫ１２の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、ＣＤＫ１３の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ７の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、ＣＤＫ１２の活性およびＣＤＫ１３の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物によって、ＣＤＫ７の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ１３の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物によって、ＣＤＫ７の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性およびＣＤＫ１３の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物によって、ＣＤＫ７の活性と比較して、選択的に阻害される。
【０３３６】
異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）に対して、あるタンパク質キナーゼの活性を阻害する際の本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値で割った異なるタンパク質の活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値の商によって測定され得る。異なるタンパク質に対して、あるタンパク質キナーゼについての本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、化合物または医薬組成物とタンパク質キナーゼとの付加体のＫｄ値で割った化合物または医薬組成物と異なるタンパク質との付加体のＫｄ値の商によって測定され得る。ある種の態様において、選択性は少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、少なくとも１，０００倍、少なくとも３，０００倍、少なくとも１０，０００倍、少なくとも３０，０００倍、または少なくとも１００，０００倍である。ある種の態様において、選択性は１００，０００倍以下、１０，０００倍以下、１，０００倍以下、１００倍以下、１０倍以下、または２倍以下である。上で参照された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２倍かつ１０，０００倍以下）もまた本開示の範囲内である。
【０３３７】
例
【０３３８】
本明細書において記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３３９】
化合物の合成
本明細書において提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて、調製することができる。反応は、０．２５ｍｍのE. Merckプレコートシリカゲルプレート（６０ Ｆ２５４）およびWaters LCMSシステム（Waters 2489 ＵＶ／可視光検出器、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Watersリージェントマネージャ、Waters 2767サンプルマネージャ）による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、SunFire（商標）C18カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）：溶媒勾配＝０分において９５％のＡ、５分において０％のＡ；溶媒Ａ＝水中０．５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール；流速：１．５ｍＬ／分を用いて、モニタリングした。反応生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーにより、CombiFlash（登録商標）Rfを用いて、Teledyne Isco RediSep（登録商標）Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep（商標）High Performanceカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、８０ｇまたは１２０ｇ）により、または、Waters分取HPLCシステムにより、C18カラム：溶媒勾配＝０分において１００％のＡ、１５分において０％のＡ；溶媒Ａ＝水中０．５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール；流速：２０ｍＬ／分で行った。化合物の純度は、９５％より高く、Waters LCMSシステムにより分析した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Inova-600または400MHz分光器を用いて得た。化学シフトは、1H NMRについてクロロホルム（δ＝７．２４）、または1H NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）、および、13C NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝３９．５１）に対して相対的に報告された。データは、（ｂｒ＝広域、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）として報告される。
【０３４０】
例１．４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（ＴＨＺ−４−１２４−１）
ＴＨＺ−４−１２４−１の合成は、合成スキーム１にしたがう。合成に用いられた試薬および条件は：（１）ＮＭＰ、ＤＩＰＥＡ、１００℃ （２）ピリジン、８０℃ （３）ＮＭＰ、１３５℃ （４）ＳｎＣｌ２、酢酸エチルおよびメタノール （５）塩化アクリル、アセトニトリル、０℃である。
合成スキーム１
【化２０５】
2018515434.tif 000214
Ｎ１−（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
【化２０６】
2018515434.tif 000215
【０３４１】
ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）における６−クロロ−２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン（２１４ｍｇ）の溶液にベンゼン−１，３−ジアミン（１３０ｍｇ、１．２等量）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０等量）が加えられた。溶液は１００℃で２ｈ加熱された。冷却された溶液は１００ｍＬの酢酸エチルで希釈され、次いで水で洗浄された。シリカゲルによるＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）での分離は生成物（２２５ｍｇ、７９％）を与えた。
Ｎ−（３−（（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化２０７】
2018515434.tif 000216
【０３４２】
１０ｍＬのピリジンにおける上記生成物（２２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に塩化４−ニトロベンゾイル（２１９ｍｇ、１．５等量）が加えられ、結果として得られた溶液は８０℃まで加熱された。反応混合物は２ｈ撹拌され、減圧下で濃縮された。粗製物はシリカゲルによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製され、生成物（２８５ｍｇ、８２％）を与えた。
Ｎ−（３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化２０８】
2018515434.tif 000217
【０３４３】
上記反応から得られたニトロ化合物（２８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）は３ｍＬのＮＭＰに溶解され、次いで２−（ピぺリジン−２−イル）エタノール（１７０ｍｇ、２．０等量）とともに加えられた。溶液は１３５℃まで２ｈ加熱され、次いでＲＴまで冷却された。生成物はＨＰＬＣによって精製され、生成物（１０５ｍｇ、３０％）を与えた。
４−アミノ−Ｎ−（３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
【化２０９】
2018515434.tif 000218
【０３４４】
ステップ３からのニトロ化合物（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）は５ｍＬの酢酸エチル／メタノール（５：１）において懸濁され、ＳｎＣｌ２（９１ｍｇ、２．５等量）で処理された。８０℃で２ｈ撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、飽和水性ＮａＨＣＯ３中へ注がれた。混合物は１０ｍｉｎ撹拌され、水相は次いで３０ｍＬのクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。組み合わされた有機層は水および鹹水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトの詰め物を通じて濾過され、減圧下で濃縮された。結果として得られた粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製され、標題化合物（６８ｍｇ、７０％）を提供した。
４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
【化２１０】
2018515434.tif 000219
【０３４５】
上で得られた５ｍＬのアセトニトリルにおけるアニリン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、２．０等量）が加えられた。反応混合物は０℃まで冷却され、次いでＣＨ２Ｃｌ２において塩化４−クロロブタ−２−エノイル（１５ｍｇ、３．０等量）で処理した。０℃で１０ｍｉｎ撹拌後、反応は次いで飽和（Sat.）ＮａＨＣＯ３で消され、３０ｍＬのクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。溶媒は減圧で除去され、粗製物はＨＰＬＣで精製されて最終生成物ＴＨＺ−４−１２４−１（１５ｍｇ、５５％）を与えた：MS 569 (M+1), 1H NMR (DMSO-d6):10.42 (s,1H), 10.15 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.61-1.30 (m, 12H)。
【０３４６】
例２．４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（２−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（ＴＨＺ−５−３８−１）
合成スキーム２
【化２１１】
2018515434.tif 000220
ＴＨＺ−４−１２４−１の合成は、合成スキーム２にしたがう。合成に用いられた試薬および条件は：（１）ピリジン、８０℃ （２）ＮＭＰ、１３５℃ （３）ＳｎＣｌ２、酢酸エチルおよびメタノール （４）塩化アクリル、アセトニトリル、０℃である。
Ｎ−（３−（（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化２１２】
2018515434.tif 000221
【０３４７】
１０ｍＬのピリジンにおけるＮ１−（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に塩化４−ニトロベンゾイル（２７７ｍｇ、１．５等量）が加えられ、結果として得られた溶液は８０℃まで加熱された。反応混合物は２ｈ撹拌され、減圧下で濃縮された。粗製物は、シリカゲルによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製されて生成物（３２６ｍｇ、７５％）を与えた。
Ｎ−（３−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化２１３】
2018515434.tif 000222
【０３４８】
上記反応から得られたニトロ化合物（３２６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）は３ｍＬのＮＭＰにおいて溶解され、次いでトランス−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（２１３ｍｇ、２．０等量）とともに加えられた。溶液は１３５℃で２ｈ加熱され、次いでＲＴまで冷却された。生成物はＨＰＬＣによって精製されて生成物（２０８ｍｇ、５０％）を与えた。
４−アミノ−Ｎ−（３−（（２−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
【化２１４】
2018515434.tif 000223
【０３４９】
ステップ２からのニトロ化合物（２０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）は５ｍＬの酢酸エチル／メタノール（５：１）において懸濁され、ＳｎＣｌ２（１７７ｍｇ、２．５等量）で処理された。８０℃で２ｈ撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、飽和水性ＮａＨＣＯ３中へ注がれた。混合物は１０ｍｉｎ撹拌され、水相は次いで３０ｍＬのクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。組み合わされた有機層は水および鹹水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトの詰め物を通じて濾過され、減圧下で濃縮された。結果として得られた粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製されて標題化合物（１２６ｍｇ、６５％）を提供した。
４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（２−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
【化２１５】
2018515434.tif 000224
【０３５０】
５ｍＬのアセトニトリルにおける上で得られたアニリン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、２．０等量）が加えられた。反応混合物は０℃まで冷却され、次いでＣＨ２Ｃｌ２において塩化４−クロロブタ−２−エノイル（１５ｍｇ、３．０等量）で処理された。０℃で１０ｍｉｎ撹拌後、反応は次いで飽和ＮａＨＣＯ３で消され、３０ｍＬのクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。溶媒は減圧で除去され、粗製物はＨＰＬＣで精製されて最終生成物を与えた：(17 mg, 60%)  MS 582 (M+1), 1H NMR (DMSO-d6):10.45 (s,1H), 10.17 (s, 1H), 9.63 (br, 1H), 9.43 (br, 1H), 8.26 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (br, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.22-1.65 (m, 4H),  1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.55-1.25 (m, 4H)。
【０３５１】
例３．４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−Ｎ−（３−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（ＴＨＺ−３−４９−１）
合成スキーム３
【化２１６】
2018515434.tif 000225
１０ｍＬのアセトニトリルにおける上で得られたアニリン（５３ｍｇ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、２．０等量）が加えられた。反応混合物は０℃まで冷却され、次いでＣＨ２Ｃｌ２において塩化４−クロロブタ−２−エノイル（５４ｍｇ、３．０等量）で処理された。反応混合物は０℃で１０ｍｉｎ撹拌され、次いでＴＨＦ（３ｍＬ、１Ｍ）においてジメチルアミンの溶液で処理された。反応混合物は次いで室温まで加温され、１ｈ撹拌され、減圧下で濃縮された。結果として得られた粗生成物は分取ＨＰＬＣによって精製されて最終生成物（２８．８ｍｇ、４５％）を与えた。MS 639 (M+1)。
【０３５２】
例４．（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−（３−アミノピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（ＴＨＺ−４−１１９−１）
ＴＨＺ−４−１１９−１の合成は合成スキーム４にしたがう。合成に用いられた試薬および条件は：（１）ＮＭＰ、１３５℃ （２）ＳｎＣｌ２、酢酸エチルおよび塩化メタノール （３）ａ）４−ブロモブタ−２−エノイル、ＣＨ３ＣＮ、ＮＨＭｅ２、０℃−ＲＴ ｂ）ＴＦＡ、ＣＨＣｌ３である。
合成スキーム４
【化２１７】
2018515434.tif 000226
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−イソプロピル６−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピぺリジン−３−イル）カルバマート
【化２１８】
2018515434.tif 000227
【０３５３】
ＮＭＰ（３ｍＬ）におけるＮ−（３−（（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド（４３５ｍｇ）の撹拌された溶液にｔｅｒｔ−ブチルピぺリジン−３−イルカルバマート（３００ｍｇ、１．５等量）が加えられ、次いで結果として得られた溶液は１３０℃まで６ｈ加熱された。ＲＴまで冷却後、溶液は次いで酢酸エチルで抽出され、水および鹹水で洗浄され、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製物は溶媒を除去後に得られ、次いで次のステップにおいて直接的に使用された。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（（３−（４−アミノベンズアミド）フェニル）アミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−２−イル）ピぺリジン−３−イル）カルバマート
【化２１９】
2018515434.tif 000228
【０３５４】
ステップ１からの粗製物は５ｍＬの酢酸エチル／メタノール（５：１）において懸濁され、ＳｎＣｌ２（５６２ｍｇ、２．５等量）で処理された。８０℃で２ｈ撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、飽和水性ＮａＨＣＯ３中へ注がれた。混合物は１０ｍｉｎ撹拌され、水相は次いで３０ｍＬのクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。組み合わされた有機層は水および鹹水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトの詰め物を通じて濾過され、減圧下で濃縮された。結果として得られた粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製されて生成物（２つのステップから２３０ｍｇ、４０％）を提供した。
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−（３−アミノピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２２０】
2018515434.tif 000229
【０３５５】
１０ｍＬのアセトニトリルにおける上で得られたアニリン（５８ｍｇ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、２．０等量）が加えられた。反応混合物は０℃まで冷却され、次いでＣＨ２Ｃｌ２において塩化４−クロロブタ−２−エノイル（５４ｍｇ、３．０等量）で処理された。反応混合物は０℃で１０ｍｉｎ撹拌され、次いでＴＨＦ（３ｍＬ、１Ｍ）においてジメチルアミンの溶液で処理された。反応混合物は次いで室温まで加温され、１ｈ撹拌され、減圧下で濃縮された。結果として得られた粗生成物は次いでＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）において溶解された。溶液は次いで２ｈ撹拌された。溶媒を除去後、粗製物は分取ＨＰＬＣによって精製されて最終生成物（２４．８ｍｇ、３５％）を与えた。MS 597 (M+1) 1H NMR (DMSO-d6):10.64 (s,1H), 10.20 (s, 1H), 10.01 (br, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H),  7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.50 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.25 (m, 4H), 2.83 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H),  1.59-1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
【０３５６】
例５．（Ｅ）−Ｎ−（３−（（５−（３−アミノピぺリジン−１−イル）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド（ＴＨＺ−４−１２８−１）
ＴＨＺ−４−１２８−１の合成は合成スキーム５にしたがう。合成に用いられた試薬および条件は：（１）ａ）ＮＭＰ、ＤＩＰＥＡ、１００℃ ｂ）ＴＦＡ、ＣＨＣｌ３ （２）ピリジン、８０℃ （３）ＮＭＰ、ＤＩＰＥＡ、１３５℃ （４）ＳｎＣｌ２、酢酸エチルおよびメタノール （５）ａ）塩化４−ブロモブタ−２−エノイル、ＣＨ３ＣＮ、ＮＨＭｅ２、０℃〜ＲＴ ｂ）ＴＦＡ、ＣＨＣｌ３である。
合成スキーム５
【化２２１】
2018515434.tif 000230
Ｎ１−（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
【化２２２】
2018515434.tif 000231
【０３５７】
ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）における５，７−ジクロロ３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２１５ｍｇ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバマート（２３０ｍｇ、１．１等量）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０等量）が加えられた。溶液は１００℃で２ｈ加熱された。冷却された溶液は１００ｍＬの酢酸エチルで希釈され、次いで水で洗浄された。溶媒を除去した後、粗製物が得られ、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）において溶解された。結果として得られた溶液は１ｈ撹拌され、次いで溶媒は減圧下で除去された。粗製物は次いでシリカゲルによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製され、生成物（２１５ｍｇ、７５％）を与えた。
Ｎ−（３−（（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化２２３】
2018515434.tif 000232
【０３５８】
１０ｍＬのピリジンにおける上記生成物（２１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に塩化４−ニトロベンゾイル（２１０ｍｇ、１．５等量）が加えられ、結果として得られた溶液は８０℃まで加熱された。反応混合物は２ｈ撹拌され、減圧下で濃縮された。粗製物はシリカゲルによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製され、生成物（２１２ｍｇ、６５％）を与えた。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−エチル−７−（（３−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−３−イル）カルバマート
【化２２４】
2018515434.tif 000233
【０３５９】
ＮＭＰ（３ｍＬ）におけるステップ２からの生成物（２１２ｍｇ）の撹拌された溶液にｔｅｒｔ−ブチルピぺリジン−３−イルカルバマート（１４５ｍｇ、１．５等量）が加えられ、次いで結果として得られた溶液は１３０℃まで６ｈ加熱された。ＲＴまで冷却後、溶液は次いで酢酸エチルで抽出され、水および鹹水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製物は溶媒を除去した後に得られ、次いで次のステップにおいて直接的に使用された。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−（（３−（４−アミノベンズアミド）フェニル）アミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−３−イル）カルバマート
【化２２５】
2018515434.tif 000234
【０３６０】
ステップ３からの粗製物は５ｍＬの酢酸エチル／メタノール（５：１）において懸濁され、ＳｎＣｌ２（２８１ｍｇ、２．５等量）で処理された。８０℃で２ｈ撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、飽和水性ＮａＨＣＯ３中へ注がれた。混合物は１０ｍｉｎ撹拌され、水相は次いで３０ｍＬのクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。組み合わされた有機層は水および鹹水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトの詰め物を通じて濾過され、減圧下で濃縮された。結果として得られた粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０／１）で精製され、生成物（２つのステップから８２ｍｇ、３０％）を提供した。
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（５−（３−アミノピぺリジン−１−イル）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）フェニル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ベンズアミド
【化２２６】
2018515434.tif 000235
【０３６１】
１０ｍＬのアセトニトリルにおける上で得られたアニリン（５７ｍｇ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、２．０等量）が加えられた。反応混合物は０℃まで冷却され、次いでＣＨ２Ｃｌ２において塩化４−クロロブタ−２−エノイル（５４ｍｇ、３．０等量）で処理された。反応混合物は０℃で１０ｍｉｎ撹拌され、ＴＨＦ（３ｍＬ、１Ｍ）におけるジメチルアミンの溶液で次いで処理された。反応混合物は次いで室温まで加温され、１ｈ撹拌され、減圧下で濃縮された。結果として得られた粗生成物は次いでＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）において溶解された。溶液は次いで２ｈ撹拌された。溶媒を除去した後、粗製物は分取ＨＰＬＣによって精製され、最終生成物（１５ｍｇ、２５％）を与えた。MS 582 (M+1) 1H NMR (DMSO-d6):10.64 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.09 (br, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.98 (br, 2H),  7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H),  7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.50 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H),  4.31 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.59 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H),  1.59 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.8 Hz, 3H)。
【０３６２】
例６．４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−２４）
合成スキーム６
【化２２７】
2018515434.tif 000236
４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−２４）
ＳＢ１−Ｅ−２３−１（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＳＢ１−Ｅ−２２−１（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物はｒ．ｔで終夜撹拌された。完了後、混合物はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２４（灰白色固体、２３ｍｇ、１６％）を得た。HPLC: 99% (254 nm); LCMS (m/z): 554 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.45 (s, 1 H), 10.27 (s,1H), 9.63 (bs, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.83 (m, 3 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.33-3.43 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 2.55-2.60 (m, 2 H), 1.18-1.89 (m, 12 H)。
【０３６３】
例７．４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−２５）
合成スキーム７
【化２２８】
2018515434.tif 000237
２−ホルミル−３−メチルブタンニトリル（ＳＢ１−Ｅ−２５−１）
【化２２９】
2018515434.tif 000238
ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるＳＭ−２５−１（１０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（２Ｍ、６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）が−７８℃で徐々に加えられた。完了後、混合物はＴＨＦ（４０ｍｌ）における蟻酸エチル（９．０ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えられた。完了後、混合物は０℃で３ｈ撹拌された。溶媒は除去され、次いで水（１００ｍＬ）が加えられ、結果として得られた混合物はＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通じて濾過され、減圧下で濃縮されて粗製物ＳＢ１−Ｅ−２５−１（無色の油、１２．５ｇ、９４％の収率）を与えた。粗生成物はさらなる精製なしで次のステップに直接的に使用された。
４−イソプロピル１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＳＢ１−Ｅ−２５−２）
【化２３０】
2018515434.tif 000239
【０３６４】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−２５−１（１２．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（２８ｇ、５６０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２６．９ｇ、４４８ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は８０℃で４ｈ撹拌された。溶媒は除去され、次いで水（２００ｍｌ）は加えられ、結果として得られた混合物はＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通じて濾過され、減圧下で濃縮された。残滓はカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１〜８／１）上で精製され、ＳＢ１−Ｅ−２５−２（黄色の固体、１３．３ｇ、９５％の収率）を与えた。LCMS (m/z): 126 [M + H]+。
３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＳＢ１−Ｅ−２５−３）
【化２３１】
2018515434.tif 000240
【０３６５】
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）におけるＳＢ１−Ｅ−２５−２（１．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＳＭ−２５−２（５．４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は７０℃で４ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、水（２００ｍｌ）は加えられ、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）は加えられ、ｐＨを３に調節した。混合物はろ過され、ろ過残滓は減圧下で蒸発乾固され、粗製物ＳＢ１−Ｅ−２５−３（灰白色の固体、２．５ｇ、９５％の収率）を与えた。LCMS (m/z): 194 [M + H]+。
５，７−ジクロロ３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＳＢ１−Ｅ−２５−４）
【化２３２】
2018515434.tif 000241
【０３６６】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）におけるＳＢ１−Ｅ−２５−３（２．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（９．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）は加えられた。混合物は８０℃で８ｈ撹拌された。混合物は濃縮され、水（４０ｍＬ）が加えられた。混合物はろ過され、濃縮されて、溶媒を除去した。残滓は水（１００ｍｌ）で洗浄され、次いで減圧下で蒸発乾固され、粗製物ＳＢ１−Ｅ−２５−４（茶色の固体、２．７ｇ、８５％の収率）を与えた。LCMS (m/z): 230 [M + H]+。
Ｎ１−（５−クロロ−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−２５−５）
【化２３３】
2018515434.tif 000242
【０３６７】
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−２５−４（２．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に１．３−ジアミノベンゼン（１．４７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）は加えられた。混合物は１１０℃で８ｈ撹拌された。混合物は濃縮され、水（２０ｍＬ）は加えられ、結果として得られた混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は鹹水（２０ｍＬ×２）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通じて濾過され、減圧下で濃縮された。残滓はカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝８／１〜４／１）上で精製され、ＳＢ１−Ｅ−２５−５（灰白色の固体、２．２ｇ、６５％の収率）を与えた。LCMS (m/z): 302 [M + H]+。
Ｎ７−（３−アミノフェニル）−Ｎ５−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−２５−６）
【化２３４】
2018515434.tif 000243
【０３６８】
ＳＢ１−Ｅ−２５−５（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＳＢ１−Ｅ−２１−３（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４００ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で８ｈ撹拌され、完了後、濃縮され、溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２５−６（薄い茶色の固体、１３０ｍｇ、収率２８％）を得た。LCMS (m/z): 408 [M + H]+。
４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−２５）
【化２３５】
2018515434.tif 000244
【０３６９】
ＳＢ１−Ｅ−２５−５（４０ｍｇ、０．０９８１ｍｍｏｌ）、ＳＢ１−Ｅ−２４−１（３５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物はｒ．ｔで終夜撹拌された。完了後、混合物はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２５（灰色の固体、１５ｍｇ、収率２６％）を得た。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 581 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.44 (s, 1 H), 10.26 (s,1H), 9.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.64 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J1 = 17.0 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 1.77-2.17 (m, 11 H), 1.09-1.29 (m, 10 H)。
【０３７０】
例８．４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−２２）
合成スキーム８
【化２３６】
2018515434.tif 000245
４−アクリルアミド安息香酸（ＳＢ１−Ｅ−２２−１）
【化２３７】
2018515434.tif 000246
ピリジン（２０ｍＬ）におけるＳＭ−２２−１（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリル（５００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物はｒ．ｔで終夜撹拌され、完了後、混合物が氷水（２０ｍＬ）へ注がれ、ろ過され、固体はＨ２Ｏで洗浄され、乾燥させ、ＳＢ１−Ｅ−２２−１（薄い黄色の固体、６００ｍｇ、収率８６％）を得た。LCMS (m/z): 192 [M + H]+。
４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−２２）
【化２３８】
2018515434.tif 000247
【０３７１】
ＳＢ１−Ｅ−２１−７（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＳＢ１−Ｅ−２２−１（４５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物はｒ．ｔで終夜撹拌され、完了後、濃縮され、溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２２（薄い灰色の固体、７ｍｇ、収率１０％）を得た。HPLC: 95% (214 nm); LCMS (m/z): 567 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.44 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 9.06 (s,1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 1.77-2.15 (m, 5 H), 1.11-1.27 (m, 7 H)。
【０３７２】
例９．４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（８−エチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−１９）
合成スキーム９
【化２３９】
2018515434.tif 000248
４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（８−エチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（ＳＢ１−Ｅ−１９）
ＤＣＭ（３ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０８（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物はｒ．ｔで終夜撹拌され、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈され、水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過され、真空中で濃縮され、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１９（本明細書においてＥ１９およびＥ−１９とも言う）（白色の固体、２５ｍｇ、収率：２５％）を得た。HPLC: 100% (254 nm); LCMS (m/z): 555 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ : 10.45 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.34 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J =16.5 ,10 Hz, 1H), 6.32 (d, J =17.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.66 (d, J =10.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J =13.0 Hz, 1H), 2.50-2.54 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 8H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.20-1.23 (m, 4H)。
【０３７３】
例１０．Ｎ−（３−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１４）
合成スキーム１０
【化２４０】
2018515434.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１４−２）
【化２４１】
2018515434.tif 000250
ＳＢ１−Ｅ−１４−１（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨＣＨＯ（６００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）は加えられ、混合物はｒ．ｔで終夜撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出され、有機相はＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，４／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１４−２（薄い茶色の固体、８００ｍｇ、収率７１％）を得た。LCMS (m/z): 243 [M + H]+。
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−１４−３）
【化２４２】
2018515434.tif 000251
【０３７４】
ＳＢ１−Ｅ−１４−２（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物はｒ．ｔで３ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、ＳＢ１−Ｅ−１４−３（薄い黄色の粘着性の油、２００ｍｇ、収率９８％）を得た。LCMS (m/z): 143 [M + H]+。
２，６−ジクロロ９−イソプロピル９Ｈ−プリン（ＳＢ１−Ｅ−１４−４）
【化２４３】
2018515434.tif 000252
【０３７５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）におけるＳＭ−１４−２（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２．７５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（８．０２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）は加えられた。混合物は室温で１０ｍｉｎ撹拌された。次いでＤＩＥＡ（６．１８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）は加えられた。最終混合物は７０℃で３ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）は加えられ、結果として得られた混合物はＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わされた有機層は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通じて濾過され、減圧下で濃縮された。残滓はカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル／アセトン＝２０／１〜１０／１）上で精製され、ＳＢ１−Ｅ−１４−４（灰白色の固体、２．３４ｇ、６６％収率）を与えた。
Ｎ１−（２−クロロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−１４−５）
【化２４４】
2018515434.tif 000253
【０３７６】
ＳＢ１−Ｅ−１４−４（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１４−３（８５０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）の混合物は１１５℃で４ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１４−５（薄い茶色の固体、１．２ｇ、収率７６％）を得た。LCMS(m/z): 303 [M + H]+。
Ｎ６−（３−アミノフェニル）−Ｎ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−１４−６）
【化２４５】
2018515434.tif 000254
【０３７７】
ＳＢ１−Ｅ−１４−５（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＳＢ１−Ｅ−１４−３（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３６０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７２℃で８ｈ撹拌された。完了後、混合物はシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、８／１、６／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１４−６（茶色の固体、１５０ｍｇ、収率３０％）を得た。LCMS (m/z): 409 [M + H]+。
Ｎ−（３−（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１４）
【化２４６】
2018515434.tif 000255
ＳＢ１−Ｅ−１４−６（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）におけるＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）における塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液は滴下して加えられ、混合物は０℃で２ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１４（灰白色固体、２０ｍｇ、収率２９％）を得た。HPLC: 100% (254 nm); LCMS (m/z): 463 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J1 = 16.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.07 (m, 1 H), 1.48-1.76 (m, 14 H)。
【０３７８】
例１１．Ｎ−（３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１５）
合成スキーム１１
【化２４７】
2018515434.tif 000256
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１５−２）
【化２４８】
2018515434.tif 000257
ＳＢ１−Ｅ−１５−１（５２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１５−２（４９０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）の混合物は１００℃で終夜撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝２／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１５−２（薄い茶色の固体、３８０ｍｇ、収率４１％）を得た。LCMS (m/z): 409 [M + H]+。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１５−３）
【化２４９】
2018515434.tif 000258
【０３７９】
ＳＢ１−Ｅ−１５−２（１８０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、４（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物は１３５℃で終夜撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１５−３（薄い茶色の固体、２５ｍｇ、収率１１％）を得た。LCMS (m/z): 515 [M + H]+。
Ｎ６−（３−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−１５−４）
【化２５０】
2018515434.tif 000259
【０３８０】
ＳＢ１−Ｅ−１５−３（２５ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物はｒ．ｔで終夜撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、ＳＢ１−Ｅ−１５−４（薄い茶色の粘着性の油、２０ｍｇ、収率９５％）を得た。LCMS (m/z): 415 [M + H]+。
Ｎ−（３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１５）
【化２５１】
2018515434.tif 000260
【０３８１】
ＳＢ１−Ｅ−１５−４（２０ｍｇ、０．０４８２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）における塩化アクリロイル（７ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）は滴下して加えられ、混合物はｒ．ｔで終夜撹拌された。完了後、混合物はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１５（白色の固体、５ｍｇ、収率２４％）を得た。HPLC: 100% (254 nm); LCMS (m/z): 469 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.03 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.34 (dd, J1 = 17.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 2.22 (s, 7 H), 2.00 (s, 2 H), 1.81 (m, 5 H), 1.19-1.65 (m, 17 H)。
【０３８２】
例１２．Ｎ−（３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ベンジル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１６）
合成スキーム１２
【化２５２】
2018515434.tif 000261
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ベンジルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１６−３）
【化２５３】
2018515434.tif 000262
ＳＢ１−Ｅ−１６−２（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＳＢ１−Ｅ−１６−１（４９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）の混合物は９０℃で終夜撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝２／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１６−３（灰白色の固体、３６０ｍｇ、収率４０％）を得た。LCMS (m/z): 417 [M + H]+。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ベンジルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１６−４）
【化２５４】
2018515434.tif 000263
【０３８３】
ＳＢ１−Ｅ−１６−３（２１０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、４（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）の混合物は１３５℃で２日間撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１６−４（薄い黄色の固体、９０ｍｇ、収率３４％）を得た。LCMS (m/z): 523 [M + H]+。
Ｎ６−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−１６−５）
【化２５５】
2018515434.tif 000264
【０３８４】
ＳＢ１−Ｅ−１６−４（５０ｍｇ、０．０９５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物はｒ．ｔで終夜撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、ＳＢ１−Ｅ−１６−５（薄い茶色の固体、４０ｍｇ、９５％）を得た。LCMS (m/z): 423 [M + H]+。
Ｎ−（３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ベンジル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１６）
【化２５６】
2018515434.tif 000265
【０３８５】
ＳＢ１−Ｅ−１６−５（４０ｍｇ、０．０９４７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）における塩化アクリロイル（１３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）は滴下して加えられ、混合物はｒ．ｔで終夜撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１６（白色の固体、４．５ｍｇ、収率１０％）を得た。HPLC: 95% (214 nm); LCMS (m/z): 477 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.40 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J1 = 17.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.84-2.36 (m, 10 H), 1.49 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.23-1.34 (m, 5 H)。
【０３８６】
例１３．Ｎ−（３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＴＨＺ−４−１３４−１）
合成スキーム１３
【化２５７】
2018515434.tif 000266
２−（１−（６−（（３−アミノフェニル）アミノ）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−２−イル）ピぺリジン−２−イル）エタン−１−オール
【化２５８】
2018515434.tif 000267
ＳＢ１−Ｅ−１４−５（１．１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ＳＭ−２３−１（８００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物は１６８℃で１２ｈ撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝２／１、１／１）によって精製され、所望の生成物（１．２ｇ、収率８１％）を得た。LCMS (m/z): 396 [M + H]+。
Ｎ−（３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＴＨＺ−４−１３４−１）
【化２５９】
2018515434.tif 000268
【０３８７】
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）における上記反応から得られた遊離アミン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）における塩化アクリロイル（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液は滴下して加えられ、混合物は０℃で３ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＴＨＺ−４−１３４−１（灰白色の固体、２３ｍｇ、収率７０％）を得た。HPLC: 98% (254 nm); LCMS (m/z): 450 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 10.42 (s, 1 H), 9.50 (s,1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  7.25-7.16 (m, 2 H), 6.45 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 17.2 Hz, 1 H),  5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.97 (br, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.34-3.38 (m, 3 H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1,69 (m, 3 H), 1.60-1.50 (m, 9 H), 1.34 (m, 1 H)。
【０３８８】
例１４．Ｎ−（３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（化合物ＳＢ１−Ｅ−１７）
合成スキーム１４
【化２６０】
2018515434.tif 000269
Ｎ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−１７−０１）
【化２６１】
2018515434.tif 000270
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＳＢ１−Ｅ−２１−３（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にＫＦ（２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）は加えられた。この混合物は１７０℃で３ｈ加熱され、ｒ．ｔまで冷却され、ろ過され、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１７−０１（白色の固体、４０ｍｇ、収率：７３％）を得た。MS (ESI): m/z 395 [M+H]+。
Ｎ−（３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（化合物ＳＢ１−Ｅ−１７）
【化２６２】
2018515434.tif 000271
【０３８９】
ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１７−０１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）は加えられ、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）はｒ．ｔで２ｈ撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈され、水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮され、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１７（本明細書においてＥ１７およびＥ−１７とも言う）（白色の固体、４ｍｇ、収率：１１％）を得た。MS (ESI): m/z 449 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 9.98 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J =8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.42-6.51 (m, 1H), 6.23-6.29 (m, 1H), 5.70-5.74 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.18-1.37 (m, 8H)。
【０３９０】
例１５．Ｎ−（３−（８−エチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１８）
合成スキーム１５
【化２６３】
2018515434.tif 000272
エチルＮ−［（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル］カルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１８−０１）
【化２６４】
2018515434.tif 000273
エタノール（５０．０ｍＬ）におけるＳＭ−１８−１（２．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液にエトキシカルボニルイソチオシアン酸（３．３ｇ、２５．２ｍＬ）はｒ．ｔで一部加えられた。混合物は８０℃で終夜撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓を与え、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝３／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０１（白色の固体、４ｇ、収率：６５％）を得た。LCMS (m/z): 243 [M + H]+。
８−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（１Ｈ）−オン（ＳＢ１−Ｅ−１８−０２）
【化２６５】
2018515434.tif 000274
【０３９１】
アセトニトリル（４０ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０１（３．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６．６７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）はｒ．ｔで一部加えられた。混合物は８５℃で終夜加熱され、冷却され、ＡｃＯＨで酸性化された。固体はろ別され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０２（黄色の固体、２．１ｇ、収率：６６％）を得た。LCMS (m/z): 197 [M + H]+。
８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＳＢ１−Ｅ−１８−０３）
【化２６６】
2018515434.tif 000275
【０３９２】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０／８ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０２（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にヨードメタン（１．５２ｇ、１０．７ｍｏｌ）は加えられた。この混合物はｒ．ｔで１ｈ撹拌され、塩酸で酸性化され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０３（白色の固体、２．０ｇ、収率：８９％）を得た。LCMS (m/z): 211 [M + H]+。
４−クロロ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（ＳＢ１−Ｅ−１８−０４）
【化２６７】
2018515434.tif 000276
【０３９３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０３（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にアルゴン下でＰＯＣｌ３（２０ｍｌ、２１９ｍｏｌ）は加えられた。この混合物は８５℃で終夜加熱され、冷却され、反応混合物は減圧下で濃縮され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０４（白色の固体、２．２ｇ、収率：１００％、次のステップで直接的に用いられた）の残滓を与えた。LCMS (m/z): 229 [M + H]+。
Ｎ１−（８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−１８−０５）
【化２６８】
2018515434.tif 000277
【０３９４】
アセトニトリル（２５ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０４（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，３−ジアミン（１．２３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３０．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に対して。この混合物は７５℃で終夜加熱され、冷却され、ろ過され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝３／１〜１／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０５（白色の固体、１．１ｇ、収率：３８％）を得た。LCMS (m/z): 301 [M + H]+。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１８−０６）
【化２６９】
2018515434.tif 000278
【０３９５】
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０５（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）はｒ．ｔで一部加えられた。反応はｒ．ｔ．で終夜撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓を与え、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝３／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０６（白色の固体、１．２６ｇ、収率：８６％）を得た。LCMS (m/z): 401 [M + H]+。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−１８−０７）
【化２７０】
2018515434.tif 000279
【０３９６】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０６（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（７７６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）はｒ．ｔで一部加えられた。混合物はｒ．ｔで１ｈ撹拌された。反応混合物は飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）で消され、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、飽和水性ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過され、濃縮され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０７（黄色の固体、６２０ｍｇ、収率：９６％）を与え、次のステップに直接的に用いられた。LCMS (m/z): 433 [M + H]+。
２−（１−（４−（３−アミノフェニルアミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＳＢ１−Ｅ−１８−０８）
【化２７１】
2018515434.tif 000280
【０３９７】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０７（３６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２−（ピぺリジン−２−イル）エタノール（２１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にＫＦ（１４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）は加えられた。この混合物は１７０℃で３ｈ加熱され、冷却され、ろ過され、粗製物はシリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝２／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１８−０８（黄色の固体、１５０ｍｇ、収率：４７％）を得た。LCMS (m/z): 382 [M + H]+。
Ｎ−（３−（８−エチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−１８）
【化２７２】
2018515434.tif 000281
【０３９８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−１８−０８（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）は加えられ、ｒ．ｔで２ｈ撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈され、水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮され、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−１８（本明細書においてＥ−１８およびＥ１８とも言う）（白色の固体、１３ｍｇ、収率：１６％）を得た。HPLC: 100% (254 nm); LCMS (m/z): 555 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ : 10.17 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.46 (dd, J =17, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J =17 Hz, 1H), 5.77 (d, J =11.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (d, J =13 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.88 (t, J =12.5 Hz, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 1.56-1.88 (m, 8H), 1.36-1.38 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 4H)。
【０３９９】
例１６．Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−２３）
合成スキーム１６
【化２７３】
2018515434.tif 000282
２−（１−（７−（３−アミノフェニルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＳＢ１−Ｅ−２３−１）
【化２７４】
2018515434.tif 000283
ＳＢ１−Ｅ−２１−６（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＳＭ−２３−１（８００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物は１６８℃で１２ｈ撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＰＥ／酢酸エチル＝２／１、１／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２３−１（薄い茶色の固体、１．０ｇ、収率６９％）を得た。LCMS (m/z): 381 [M + H]+。
Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−２３）
【化２７５】
2018515434.tif 000284
【０４００】
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−２３−１（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）における塩化アクリロイル（５４ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液は滴下して加えられ、混合物は０℃で３ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２３（本明細書においてＥ−９およびＥ９とも言う）（灰白色の固体、１５ｍｇ、収率９％）を得た。HPLC: 98% (254 nm); LCMS (m/z): 435 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.23 (s, 1 H), 9.29 (s,1H), 7.88 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.33-7.36 (m, 2 H), 7.16-7.19 (m, 1 H), 6.45 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 3.34-3.38 (m, 1 H), 2.87 (t, 1 H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.28-1.84 (m, 8 H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。
【０４０１】
例１７．Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−２１）
合成スキーム１７
【化２７６】
2018515434.tif 000285
【化２７７】
2018515434.tif 000286
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−２１−１）
【化２７８】
2018515434.tif 000287
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）におけるＳＭ−２１−１（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）における（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液は滴下して３０ｍｉｎ加えられ、混合物はｒ．ｔで終夜撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）は加えられ、さらにｒ．ｔで２０ｍｉｎ撹拌され、次いでろ過され、ろ過液は酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過され、濃縮されて溶媒を除去し、ＳＢ１−Ｅ−２１−１（灰白色の固体、９００ｍｇ、収率８３％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＳＢ１−Ｅ−２１−２）
【化２７９】
2018515434.tif 000288
【０４０２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−２１−１（８５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（６００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）は加えられ、混合物はｒ．ｔで終夜撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓は酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、５／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２１−２（薄い茶色の固体、８００ｍｇ、収率８３％）を得た。LCMS (m/z): 243 [M + H]+。
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−２１−３）
【化２８０】
2018515434.tif 000289
【０４０３】
ＳＢ１−Ｅ−２１−２（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物はｒ．ｔで３ｈ撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、ＳＢ１−Ｅ−２１−３（薄い黄色の粘着性の油、２００ｍｇ、収率９８％）を得た。LCMS (m/z): 143 [M + H]+。
３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＳＢ１−Ｅ−２１−４）
【化２８１】
2018515434.tif 000290
【０４０４】
ＳＭ−２１−２（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ジメチルマロン酸（１０ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＮａＯＭｅ（７．０ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）の混合物は６５℃で終夜撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌが加えられ、ＰＨ＜７とし、次いでろ過され、固体はＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥させてＳＢ１−Ｅ−２１−４（薄い黄色の固体、２．６ｇ、収率５８％）を得た。LCMS (m/z): 180 [M + H]+。
５，７−ジクロロ３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＳＢ１−Ｅ−２１−５）
【化２８２】
2018515434.tif 000291
【０４０５】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）におけるＳＢ１−２１−４（２．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１１．５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）は滴下して加えられ、混合物は８５℃で終夜撹拌された。完了後、０℃まで冷却され、反応を消すためにＨ２Ｏ（５０ｍＬ）が加えられ、ろ過され、固体はＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥させてＳＢ１−Ｅ−２１−５（薄い茶色の固体、２．７ｇ、８６％）を得た。LCMS (m/z): 216 [M + H]+
Ｎ１−（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−２１−６）
【化２８３】
2018515434.tif 000292
【０４０６】
ＳＢ１−Ｅ−２１−５（２．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＳＭ−２１−３（１．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）の混合物は８５℃で６ｈ撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２１−６（茶色の固体、２．８ｇ、収率８１％）を得た。LCMS (m/z): 288 [M + H]+。
Ｎ７−（３−アミノフェニル）−Ｎ５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジアミン（ＳＢ１−Ｅ−２１−７）
【化２８４】
2018515434.tif 000293
【０４０７】
ＳＢ１−Ｅ−２１−６（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＳＢ１−Ｅ−２１−３（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４００ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物は密封チューブにおいて１４５℃で１０ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６／１）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２１−７（薄い茶色の固体、１６０ｍｇ、収率２９％）を得た。LCMS (m/z): 394 [M + H]+。
Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−２１）
【化２８５】
2018515434.tif 000294
【０４０８】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−２１−７（６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）における塩化アクリル（２５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）は滴下して加えられ、混合物は０℃で３ｈ撹拌された。完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２１（本明細書においてＥ−２１およびＥ２１とも言う）（灰白色の固体、７ｍｇ、収率１０％）を得た。HPLC: 99% (254 nm); LCMS (m/z): 448 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.26 (s, 1 H), 9.07 (s, 1H), 7.69 (s, 2 H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J1 = 17.5 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 2.55 (m, 4 H), 2.17 (s, 6 H), 1.78-2.13 (m, 4 H), 1.12-1.27 (m, 8 H)。
【０４０９】
例１８．Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−２６）
合成スキーム１８
【化２８６】
2018515434.tif 000295
Ｎ−（３−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＳＢ１−Ｅ−２６）
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）におけるＳＢ１−Ｅ−２５−６（７０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）における塩化アクリル（３０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）は加えられ、混合物はｒ．ｔで１５ｈ撹拌され、完了後、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）によって精製され、ＳＢ１−Ｅ−２６（本明細書においてＥ−２６およびＥ２６とも言う）（白色の固体、１２ｍｇ、収率１５％）を得た。HPLC: 100% (254 nm); LCMS (m/z): 462 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.26 (s,1H), 9.06 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (s, H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.18 (s, 7 H), 2.06 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.80 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.12-1.29 (m, 11 H)。
【０４１０】
例１９．Ｎ−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（３−エチル−５−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１６９−１）
合成スキーム１９
【化２８７】
2018515434.tif 000296
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ１−（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（ＭＦＨ−１−１５３−１）
【化２８８】
2018515434.tif 000297
ＳＭ−１−４９−１（３００ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−１６７−１（１８２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ）およびｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）の混合物は８５℃で２ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はシリカゲル（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１５３−１（２４０ｇ、収率５９％）を得た。LCMS (m/z): 294 [M + H]+。
【０４１１】
２−（（Ｓ）−１−（７−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−１５９−１）
ＭＦＨ−１−１５３−１（２３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−４９−３（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２０５ｍｇ、３．５２３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で４８ｈ撹拌された。完了後、残滓はクロロホルム／ｉ−プロパノール（４／１）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はシリカゲル（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１５９−１（５０ｍｇ、収率１６．５％）を得た。LCMS (m/z): 387 [M + H]+。
【０４１２】
Ｎ−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（３−エチル−５−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１６９−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１５９−１（２５ｍｇ、０．０６４６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は０℃で１ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−１６９−１（灰白色の固体、４．８ｍｇ、収率１６％）を得た。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 441 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 3H), 3.08 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 18.6, 10.5 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 12.9, 7.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 10H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０４１３】
例２０．Ｎ−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（３−エチル−５−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１７５−１）
【化２８９】
2018515434.tif 000298
合成スキーム２０
【化２９０】
2018515434.tif 000299
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（ＭＦＨ−１−１６１−１）
ＳＭ−１−４９−１（３００ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−１７５−１（２５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ）およびｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）の混合物は８５℃で１ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はシリカゲル（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１６１−１（２３０ｇ、収率５６％）を得た。LCMS (m/z): 294 [M + H]+。
【０４１４】
２−（（Ｓ）−１−（７−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−１６３−１）
ＭＦＨ−１−１６１−１（２３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−４９−３（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２０５ｍｇ、３．５２３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で４８ｈ撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はシリカゲル（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１６３−１（３０ｍｇ、収率１０％）を得た。LCMS (m/z): 387 [M + H]+。
【０４１５】
Ｎ−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（３−エチル−５−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１７５−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１６３−１（３０ｍｇ、０．０７７６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリロイル（９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は０℃で１ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−１７５−１（灰白色の固体、１２．８ｍｇ、収率３７％）を得た。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 441 [M + H]+ ;. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.11 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.82 (m, 5H), 1.83 - 1.56 (m, 8H), 1.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.39 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 3H)。
【０４１６】
例２１．（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１８７−１）
【化２９１】
2018515434.tif 000300
合成スキーム２１
【化２９２】
2018515434.tif 000301
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニルカルバマート（ＭＦＨ−１−１７７−１）
ＳＭ−１−４９−１（５００ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−１８７−１（５２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８９８ｍｇ）およびｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）の混合物は８５℃で６ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１７７−１（８９８ｇ、収率１００％）を得た。LCMS (m/z): 388 [M + H]+。
【０４１７】
（Ｓ）−２−（１−（７−（４−アミノフェニルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−１８３−１）
ＭＦＨ−１−１７７−１（４４９ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−４９−３（２４０ｍｇ、１．８５１２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３０３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で１０ｈ撹拌された。完了後、溶液はクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１８３−１（４００ｍｇ、収率９１％）を得た。LCMS (m/z): 381 [M + H]+。
【０４１８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１８７−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１８３−１（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は０℃で１ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−１８７−１（灰白色の固体、３３．６ｍｇ、収率３６．８％）を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 435 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.32 (ddd, J = 10.9, 8.2, 4.9 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 24.6, 11.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 1.90 (td, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.51 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 3H)。
【０４１９】
例２２．Ｎ−（３−（（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−２−６７−１）
【化２９３】
2018515434.tif 000302
合成スキーム２２
【化２９４】
2018515434.tif 000303
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルカルバマート（ＭＦＨ−２−６１−１）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）におけるＳＭ−２−６７−１（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）における（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液は滴下して３０ｍｉｎ加えられた。混合物は室温で終夜撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）は加えられ、さらに室温で２０ｍｉｎ撹拌され、次いでろ過された。ろ過液は酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液は次いで減圧下で濃縮され、ＭＦＨ−２−６１−１（灰白色の固体、９００ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＭＦＨ−２−６２−１）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−６１−１（８５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（６００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）は加えられ、混合物は室温で終夜撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓は酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、５／１）によって精製され、ＭＦＨ−２−６２−１（薄い茶色の固体、８００ｍｇ、収率８３％）を得た。LCMS (m/z): 243 [M + H]+。
【０４２１】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（ＭＦＨ−２−６４−１）
メタノール（５ｍＬ）における化合物ＭＦＨ−２−６２−１（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）は加えられ、室温で３ｈ撹拌された。混合物は濃縮され、粗混合物は次のステップにおいて直接的に用いられた。LCMS (m/z): 143 [M + H]+。
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）メチル）フェニルカルバマート（ＭＦＨ−２−５５−１）
アセトニトリル（５ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−３４−１（２２０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）フェニルカルバマート（２１４ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２１ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物は７５℃で終夜加熱され、次いで室温まで冷却された。溶液はろ過され、減圧下で濃縮された。残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製され、ＭＦＨ−２−５５−１（白色の固体、２１０ｍｇ、収率：５２％）を与えた。LCMS (m/z): 415 [M + H]+。
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−エチル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）メチル）フェニルカルバマート（ＭＦＨ−２−６５−１）
ＤＣＭ（３ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−５５−１（１１０ｍｇ、０．２６５４ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（１３７ｍｇ、０．７９６１ｍｍｏｌ）は室温で一部加えられ、１ｈ撹拌された。反応混合物は飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）で消され、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、飽和水性ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過され、濃縮され、ＭＦＨ−２−６５−１（黄色の固体、１１８ｍｇ、収率：１００％）を与え、これは次のステップにおいて直接的に用いられた。LCMS (m/z): 447 [M + H]+。
【０４２４】
Ｎ４−（３−アミノベンジル）−Ｎ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（ＭＦＨ−２−６６−１）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−６５−１（１１８ｍｇ、０．２６５４ｍｍｏｌ）およびＭＦＨ−２−６４−１（９８ｍｇ、０．４５５４ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にＫＦ（４６ｍｇ、０．７９６２ｍｍｏｌ）は加えられた。この混合物は１７０℃で３ｈ加熱され、次いで冷却され、ろ過された。粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−２−６６−１（黄色の固体、３０ｍｇ、収率：２８％）を与えた。LCMS (m/z): 409 [M + H]+。
【０４２５】
Ｎ−（３−（（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−２−６７−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−６６−１（３０ｍｇ、０．０７３４３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）は加えられた。反応は室温で２ｈ撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈され、水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後の残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−２−６７−１（灰白色の固体、１１．３ｍｇ、収率２８％）を得た。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 463 [M + H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (d, J = 40.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.31 - 6.14 (m, 1H), 5.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.56 (m, 6H), 2.48 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 87.3, 31.8 Hz, 4H), 1.51 (s, 2H), 1.39 - 0.96 (m, 6H)。
【０４２６】
例２３．Ｎ−（３−（（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−２−７８−１）
【化２９５】
2018515434.tif 000304
合成スキーム２３
【化２９６】
2018515434.tif 000305
Ｎ１−（８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ＭＦＨ−２−５６−１）
ＭＦＨ−２−３４−１（２２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン−１，３−ジアミン（３３０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）はアセトニトリル（５ｍＬ）において溶解させた。混合物は７５℃で終夜加熱された。溶媒は次いで減圧下で除去された。粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−２−５６−１（白色の固体、１９３ｍｇ、収率：６５％）を得た。LCMS (m/z): 307 [M + H]+。
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＭＦＨ−２−５８−１）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−５６−１（１９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は室温で終夜撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓を与え、これはフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−２−５８−１（２１０ｍｇ、収率：８２％）を与えた。LCMS (m/z): 407 [M + H]+。
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＭＦＨ−２−６９−１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−５８−１（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（２６８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）は加えられた。混合物は室温で１ｈ撹拌され、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）で消された。反応混合物はＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出され、有機層は飽和水性ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過され、濃縮され、ＭＦＨ−２−６９−１（２２６．６ｍｇ、収率：１００％）を粗生成物として与え、これは次のステップに直接的に用いられた。LCMS (m/z): 439 [M + H]+。
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（ＭＦＨ−２−７０−１）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−６９−１（２２６．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＭＦＨ−２−６４−１（１１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にＫＦ（９０ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）は加えられた。この混合物は１７０℃で３ｈ加熱され、次いで冷却され、ろ過された。粗混合物は次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−２−７０−１（１２０ｍｇ、収率：４７％）を与えた。LCMS (m/z): 501 [M + H]+。
【０４３０】
Ｎ４−（３−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（ＭＦＨ−２−７７−１）
メタノール（５ｍＬ）における化合物ＭＦＨ−２−７０−１（６０ｍｇ、ｘｘ ｍｍｏｌ）の混合物に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）は加えられ、溶液は室温で３ｈ撹拌された。混合物は減圧下で濃縮され、粗混合物は直接的に次のステップにおいて用いられた。LCMS (m/z): 401 [M + H]+。
【０４３１】
Ｎ−（３−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−２−７８−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−７７−１（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（１４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）は加えられた。反応混合物は室温で２ｈ撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄され、水（１０ｍＬ）で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−２−７８−１（白色の固体、２５．２ｍｇ、収率：４６％）を与えた。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 455 [M + H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 6.15 - 6.03 (m, 1H), 5.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 2.23 - 1.91 (m, 5H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.45 (ddd, J = 45.3, 44.9, 21.3 Hz, 8H), 1.15 (s, 4H)。
【０４３２】
例２４．（Ｓ）−Ｎ−（３−（（（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−４９−１）
【化２９７】
2018515434.tif 000306
合成スキーム２４
【化２９８】
2018515434.tif 000307
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）フェニルカルバマート（ＭＦＨ−１−３９−１）
ＳＭ−１−４９−１（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−４９−２（４５２．６ｍｇ、２．０３６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１８ｍｇ）およびｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）の混合物は８５℃で６ｈ撹拌された。次いで反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝０−５０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−３９−１（白色の固体、０．６６ｇ、収率８８．７％）を得た。LCMS (m/z): 402 [M + H]+。
【０４３３】
（Ｓ）−２−（１−（７−（３−アミノベンジルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−４３−１）
ＭＦＨ−１−３９−１（６６０ｍｇ、１．６４２２ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−４９−３（３１８ｍｇ、２．４６３３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４２９ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で１０ｈ撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよびイソプロパノール（４：１）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液はろ過され、減圧下で濃縮された。残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−４３−１（３９６．３ｍｇ、収率６１％）を得た。LCMS (m/z): 395 [M + H]+。
【０４３４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−４９−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−４３−１（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は次いで０℃で１ｈ撹拌された。反応の完了後、反応は濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−４９−１（灰白色の固体、８．６ｍｇ、収率１２．６％）を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 449 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 5H), 1.53 (s, 1H), 1.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (s, 1H)。
【０４３５】
例２５  （Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−５６−１）
【化２９９】
2018515434.tif 000308
合成スキーム２５
【化３００】
2018515434.tif 000309
（Ｒ）−２−（１−（７−（３−アミノベンジルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−４７−１）
ＭＦＨ−１−３９−１（３３０ｍｇ、０．８２１１ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−５６−１（２４８．６ｍｇ、１．３８８４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２４２ｍｇ、４．１６５２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物は１７０℃で１０ｈ撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−５６−１（２５９ｍｇ、収率８０％）を得た。LCMS (m/z): 395 [M + H]+。
【０４３６】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−５６−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−４７−１（６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は次いで０℃で１ｈ撹拌された。完了後、溶液は濃縮され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−５６−１（灰白色の固体、１０ｍｇ、収率１４．６％）を得た。HPLC: 98% (254 nm); LCMS (m/z): 449 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 1.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (s, 1H)。
【０４３７】
例２６  （Ｒ）−Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１４３−１）
【化３０１】
2018515434.tif 000310
合成スキーム２６
【化３０２】
2018515434.tif 000311
（Ｒ）−２−（１−（７−（３−アミノフェニルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−１２１−１）
ＳＭ−１−１４１−１（２５０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−５６−３（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で１０ｈ撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出された。有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−４３−１（２２０ｍｇ、収率６６．５％）を得た。LCMS (m/z): 381 [M + H]+。
【０４３８】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１４３−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１２１−１（５０ｍｇ、０．１３１４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリロイル（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は０℃で１ｈ撹拌された。完了後、溶媒は除去され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−１４３−１（灰白色の固体、１８ｍｇ、収率３１．５％）を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 435 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.92 (td, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.28 - 1.08 (m, 4H)。
【０４３９】
例２７  Ｎ−（３−（３−エチル−５−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１６７−１）
【化３０３】
2018515434.tif 000312
合成スキーム２７
【化３０４】
2018515434.tif 000313
Ｎ１−（５−クロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ＭＦＨ−１−１５１−１）
ＳＭ−１−４９−１（３００ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−１６７−１（５００ｍｇ、４．４４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ）およびｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）の混合物は８５℃で２ｈ撹拌された。完了後、反応は濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲル（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１５５−１（２３０ｇ、収率５６％）を得た。LCMS (m/z): 294 [M + H]+。
【０４４０】
２−（（Ｓ）−１−（７−（３−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−１５７−１）
ＭＦＨ−１−１５５−１（２３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−４９−３（１５２ｍｇ、１．１７４５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２０５ｍｇ、３．５２３５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で１０ｈ撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよび２−プロパノール（４：１）で抽出され、有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液はろ過され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．７５Ｎ）／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−１５７−１（１００ｍｇ、収率３３％）を得た。LCMS (m/z): 387 [M + H]+。
【０４４１】
Ｎ−（３−（３−エチル−５−（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１６７−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１５７−１（３０ｍｇ、０．０７７６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリル（９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は０℃で１ｈ撹拌された。完了後、反応は濃縮されて溶媒を除去し、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−１６７−１（灰白色の固体、１３ｍｇ、収率３８％）を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 441 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 18.8, 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 6.41 - 6.29 (m, 1H), 6.21 (ddd, J = 17.1, 10.1, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dddd, J = 12.3, 10.2, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.12 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 22.2, 12.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 6H), 1.54 (s, 2H), 1.48 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.10 (dd, J = 24.9, 12.8 Hz, 1H)。
【０４４２】
例２８  （Ｓ）−Ｎ−（３−（８−エチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−２−５３−１）
【化３０５】
2018515434.tif 000314
合成スキーム２８
【化３０６】
2018515434.tif 000315
エチルＮ−［（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル］カルバマート（ＭＦＨ−１−１１３−１）
エタノール（５０．０ｍＬ）におけるＳＭ−２−５３−１（２．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液にエトキシカルボニルイソチオシアン酸（３．３ｇ、２５．２ｍＬ）は室温で一部加えられた。混合物は８０℃で終夜撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓を与え、これはフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝３：１）によって精製され、ＭＦＨ−１−１１３−１（白色の固体、４ｇ、収率：６５％）を与えた。LCMS (m/z): 243 [M + H]+。
【０４４３】
８−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（１Ｈ）−オン（ＭＦＨ−１−１３５−１）
アセトニトリル（４０ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１１３−１（３．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６．６７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）は室温で一部加えられた。混合物は８５℃で終夜加熱され、冷却され、次いでＡｃＯＨで酸性化された。結果として得られた固体はろ別され、ＭＦＨ−１−１３５−１（黄色の固体、２．１ｇ、収率：６６％）を与えた。LCMS (m/z): 197 [M + H]+。
【０４４４】
８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＭＦＨ−１−１４９−１）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０／８ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１３５−１（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にヨードメタン（１．５２ｇ、１０．７ｍｏｌ）は加えられた。この混合物は室温で１ｈ撹拌され、塩酸で酸性化され、濃縮されて溶媒を除去し、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製され、ＭＦＨ−１−１４９−１（白色の固体、２．０ｇ、収率：８９％）を与えた。LCMS (m/z): 211 [M + H]+。
【０４４５】
４−クロロ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（ＭＦＨ−２−３４−１）
アセトニトリル（１０ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１４９−１（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にアルゴン下でＰＯＣｌ３（２０ｍｌ、２１９ｍｏｌ）は加えられた。この混合物は８５℃で終夜加熱された。次いで反応混合物は減圧下で濃縮され、残滓ＭＦＨ−２−３４−１（白色の固体、２．２ｇ、収率：１００％、次のステップに直接的に用いられた）を与えた。LCMS (m/z): 229 [M + H]+。
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（ＭＦＨ−２−４５−１）
アセトニトリル（２５ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−３４−１（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノフェニルカルバマート（２．３７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３０．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物は７５℃で終夜加熱され、次いで室温まで冷却された。溶媒は除去され、残滓はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝３／１〜１／１）によって精製され、ＭＦＨ−２−４５−１（白色の固体、２．５２ｇ、収率：６７％）を与えた。LCMS (m/z): 401 [M + H]+。
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−エチル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニルカルバマート（ＭＦＨ−２−５０−１）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−４５−１（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（７７６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）は室温で一部加えられ、１ｈ撹拌された。反応混合物は飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）で消され、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、飽和水性ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過され、濃縮され、ＭＦＨ−２−５０−１（黄色の固体、６２０ｍｇ、収率：９６％）を与え、これは次のステップにおいて直接的に用いられた。LCMS (m/z): 433 [M + H]+。
【０４４８】
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−アミノフェニルアミノ）−８−エチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−２−５１−１）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−５０−１（３６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ピぺリジン−２−イル）エタノール（２１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にＫＦ（１４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）は加えられた。この混合物は１７０℃で３ｈ加熱され、冷却され、ろ過された。粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−２−５１−１（黄色の固体、１５０ｍｇ、収率：４７％）を与えた。LCMS (m/z): 382 [M + H]+。
【０４４９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（８−エチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−２−５３−１）
ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−２−５１−１（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）は加えられた。反応は室温で２ｈ撹拌された。完了後、反応混合物はジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈され、水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮され、粗混合物はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−２−５３−１（白色の固体、１３ｍｇ、収率：１６％）を与えた。HPLC: 97% (254 nm); LCMS (m/z): 436 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ : 10.17 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.46 (dd, J =17, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J =17 Hz, 1H), 5.77 (d, J =11.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (d, J =13 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.88 (t, J =12.5 Hz, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 1.56-1.88 (m, 8H), 1.36-1.38 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 4H)。
【０４５０】
例２９  Ｎ−（３−（５−（３−アミノピぺリジン−１−イル）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−３−１４０−１）
【化３０７】
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合成スキーム２９
【化３０８】
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ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−（３−アミノフェニルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−３−イルカルバマート（ＭＦＨ−３−１３０−１）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）におけるＳＭ−１−１４１−１（１５０ｍｇ、０．５２１３ｍｍｏｌ）およびＳＭ−３−１４０−１（１５７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にＫＦ（１３６ｍｇ、２．３４５８ｍｍｏｌ）は加えられた。１５０℃で１０ｈ加熱後、反応混合物は冷却され、ろ過された。溶媒の除去後、粗混合物はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−３−１３０−１（１１０ｍｇ、収率：４７％）を与えた。LCMS (m/z): 452 [M + H]+。
【０４５１】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−３−イルカルバマート（ＭＦＨ−３−１３９−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−３−１３０−１（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（２８ｍｇ、０．３１６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）は加えられた。反応は室温で２ｈ撹拌され、次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈された。溶液は飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）および水（１０ｍＬ）で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮された。残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−３−１３９−１（５６．６ｍｇ、収率：４６％）を与えた。LCMS (m/z): 506 [M + H]+。
【０４５２】
Ｎ−（３−（５−（３−アミノピぺリジン−１−イル）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−３−１４０−１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）における化合物ＭＦＨ−３−１３９−１（５６．６ｍｇ）の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）は加えられた。反応混合物は室温で１ｈ撹拌された。混合物は減圧下で濃縮され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−３−１４０−１（２０ｍｇ、収率：４４％）を与えた。LCMS (m/z): 406 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０４５３】
例３０  （Ｓ）−Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１４１−１）
【化３０９】
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合成スキーム３０
【化３１０】
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（Ｓ）−２−（１−（７−（３−アミノフェニルアミノ）−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピぺリジン−２−イル）エタノール（ＭＦＨ−１−１１９−１）
ＳＭ−１−１４１−１（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＳＭ−１−４９−３（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物は１７０℃で１０ｈ撹拌された。完了後、残滓はクロロホルムおよびイソプロパノール（４：１）で抽出された。有機相は鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物はろ過され、減圧下で濃縮されて溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２０％）によって精製され、ＭＦＨ−１−４３−１（２５０ｍｇ、収率７５．６％）を得た。LCMS (m/z): 381 [M + H]+。
【０４５４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピぺリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＭＦＨ−１−１４１−１）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるＭＦＨ−１−１１９−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）における塩化アクリロイル（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）は滴下して加えられた。混合物は０℃で１ｈ撹拌された。完了後、反応は減圧下で濃縮され、残滓はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡを含有する）によって精製され、ＭＦＨ−１−１４１−１（灰白色の固体、３３．７ｍｇ、収率５９％）を得た。HPLC: 96% (254 nm); LCMS (m/z): 435 [M + H]+。
【０４５５】
化合物の生物学的アッセイ
プルダウンアッセイ
ジャーカット細胞は、ＤＭＳＯ、１ｕＭまたは２００ｎＭの化合物Ｅ９、Ｅ１７、またはジナシクリブ（図２）で処置された。処置の６時間後、細胞は洗浄され、溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ−４０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）において再懸濁し、氷上で３０分溶解することによって回収された。溶解物は１５，０００ｒｐｍで３０分の遠心分離によって清澄化された。ビオチンで標識されたＴＨＺ１は溶解物に１ｕＭまで加えられ、４℃で終夜回転させた。ストレプトアビジン−アガロースビーズは洗浄され、３０ｕＬの懸濁液は各溶解物に加えられ、４℃で１時間回転させた。ビーズは溶解緩衝液で５回洗浄され、５０ｕＬの２Ｘ ＬＤＳ緩衝液は各試料に加えられた。試料は沸騰させ、等しい体積のタンパク質はゲル上へ負荷された。ゲルはニトロセルロースへ移され、サイクリンＫおよびサイクリンＨについてブロッティングされた。
【０４５６】
我々は、細胞の（ＤＭＳＯではなく）化合物Ｅ９、Ｅ１７またはジナシクリブによる前処置はビオチン−ＴＨＺ１がＣＤＫ１２に結合可能であるのを遮断し、これはサイクリンＫのプルダウンを遮断すると結論付ける。これは化合物Ｅ９が細胞において１ｕＭおよび２００ｎＭでＣＤＫ１２に関与することが可能であり、ｂｉｏ−ＴＨＺ１の結合を遮断することを表す。我々はサイクリンＨのプルダウンの同様な損失を見ず、これはＥ９およびＥ１７がＣＤＫ７に結合し、そのｂｉｏ−ＴＨＺ１との関連性を遮断することができないことを表す。
【０４５７】
ジャーカット増殖アッセイ
ジャーカット細胞は９６ウェルプレートにおいて２５，０００細胞／ウェルの密度で播種された。細胞は、次いで、１０ｐｔ用量の段階的拡大フォーマット（１ｎＭ〜１０μＭ）またはＤＭＳＯコントロールにおいて７２ｈｒ示された化合物で処置された。７２ｈｒ後、細胞はCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を使用してアッセイされ、（細胞の代謝活性の指針である）各試料の細胞集団において存在するＡＴＰの量を測定することによって細胞生存性を決定した。結果は７２ｈｒでのＤＭＳＯコントロールに対する割合としてグラフで表される。全てのデータ点は生物学的トリプリケートにおいて行われた。エラーバーは＋／−ＳＤである。
【０４５８】
これらの結果はジナシクリブがジャーカット細胞に対して１０ｎＭ未満のＩＣ５０で最も抗増殖効果を有することを示唆する。しかしながら、共有結合的阻害剤Ｅ９、Ｅ１７、およびＥ１８はすべて準１００ｎＭの範囲におけるＩＣ５０で有効な活性を示す。
【０４５９】
増殖アッセイ
ジャーカット細胞は１ｕＭの化合物Ｅ９、Ｅ１７、ジナシクリブまたはＤＭＳＯコントロールで処置された。処置の４時間後、細胞は処置されなかったか、またはＲＰＭＩ培地で３回洗浄され、全ての化合物を除去した。細胞は再プレーティングされ、６８時間増殖させた。細胞はcelltiter glo（Promega）を使用してアッセイされ、（細胞の代謝活性の指針である）存在するＡＴＰの量を測定することによって細胞生存性を決定した。結果は発光値としてグラフで表される（図１）。
【０４６０】
我々は化合物Ｅ９およびＥ１７の共有結合的性質が、化合物が除去された後でさえも細胞における長期間の効果を可能にすると結論付けることができる。反対に、ジナシクリブは培養液において保たれるときに細胞生存性に対して強い効果を有するが、一度除去されると、細胞は増殖を再び開始することが可能である。まとめると、これはＥ９およびＥ１７の共有結合的性質は短い投与期間がより長い期間の効果へ変換する利点を有することを表す。
【０４６１】
洗い出し発現アッセイ
ジャーカット細胞は１ｕＭの化合物Ｅ９、Ｅ１７、ジナシクリブまたはＤＭＳＯコントロールで処置された（図３）。処置の４時間後、細胞は処置されなかったか、またはＲＰＭＩ培地で３回洗浄され、全ての化合物を除去した。細胞は再プレーティングされ、６時間増殖させた。細胞は回収され、ＰＢＳで３回洗浄され、ＲＩＰＡ緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．６）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ−４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ ＳＤＳ）において再懸濁された。等しい量のタンパク質はゲル上へ負荷され、Pol II Ser2（Millipore 04-1571）、total pol II（Santa Cruz 17798）、チューブリン（Cell Signaling 11H10）またはＭＣＬ１（Cell Signaling 4572S）についてブロッティングされた。
【０４６２】
我々は、我々がいずれかの化合物で処置するときに、Ｓｅｒ２リン酸化およびＭＣＬ１レベルが低減されることを見ることができる。しかしながら、我々が化合物を洗い出したとき、我々の共有結合的化合物のみが洗い出し後に効果を有することが可能である一方、ジナシクリブはこの効果を継続することが不可能である。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【０４６３】
例３１．KiNativ（商標）キノームプロファイリング
ジャーカット細胞は１億細胞／５０ｍＬの密度で播種された。細胞はＥ９（１μＭ）またはＤＭＳＯコントロールで６ｈｒ処置された。細胞は冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄された。ＰＢＳで洗浄された細胞ペレットは瞬間冷凍され、KiNativ（商標）キノームプロファイリング（ActivX Biosciences, Inc.）に供し、それらの明細書にしたがい、それらのデスチオビオチン−ＡＴＰプローブを使用した。表Ａ４において示されるペプチド配列は表されたキナーゼ（単数または複数）に属し、ストレプトアビジンプルダウンおよびその後のタンパク質分解によるビオチン化タンパク質の濃縮の後にＤＭＳＯコントロール条件下で質量分析（ＭＳ）によって検出された。反応性デスチオビオチン−ＡＴＰプローブによって標識されたキナーゼは、キナーゼがデスチオビオチン−ＡＴＰプローブ結合にアクセス可能であったことを表す。示された結果はこれら対のＤＭＳＯコントロールに対して正規化され、番号は表されたキナーゼの配列についてのＭＳシグナル喪失の（ＤＭＳＯコントロールと比較された）パーセンテージを表し、例えば番号が１００％に近づくことは試験化合物がキナーゼへの結合についてデスチオビオチンＡＴＰプローブを有効に打ち負かし、このキナーゼを表すペプチドの低減された標識および濃縮をもたらしたことを表す。この結果はジャーカット細胞においてＥ９がＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３に優勢に結合することを示唆する（図１０）。
【０４６４】
例３２．ジャーカット遺伝子発現の分析
ジャーカット細胞は５百万細胞／１０ｍＬの密度で播種された。細胞は次いで２００ｎＭまたは１μＭの示された化合物またはＤＭＳＯコントロールで６ｈｒ処置された。全ＲＮＡは５百万細胞からｇＤＮＡ除去ミニカラムでRNeasy Plus Mini Kit（Qiagen）を使用して抽出され、ゲノムＤＮＡを除去した。ｍＲＮＡはSuperScript III First-Strand Synthesis Kit（Life Technologies）を使用し、ポリアデニル化ｍＲＮＡを捕捉するためのオリゴｄＴプライマーを使用してｃＤＮＡへ逆転写された。転写物に特異的なTaqmanプローブ（Applied Biosystems）を使用する定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）が使用され、表されたｍＲＮＡ転写物の発現に対する化合物の処置の効果を評価した。示された全ての実験は生物学的トリプリケートで行われた。各々の個別の生体試料は技術的なデュープリケートでｑＰＣＲ増幅された。エラーバーは＋／−ＳＤである。薬物処置からの発現データはＧＡＰＤＨプローブに対して正規化された。
【０４６５】
これらの結果は、共有結合的阻害剤Ｅ９、Ｅ１７、およびＥ１８ならびに可逆的阻害剤ジナシクリブ（図６）が、重要なＴ−ＡＬＬ転写因子ＴＡＬ１、ＲＵＮＸ１、およびＭＹＢを２００ｎＭの用量で有効に下方制御することを示唆する。阻害剤Ｅ２１およびＥ２６はこれら因子を２００ｎＭで低い程度で下方制御し、１μＭでこれらの転写物を有効に減少させるにすぎない。さらに、これらの阻害剤がこれらの転写因子の発現を２００ｎＭで下方制御する大きさは、ジャーカットＴ−ＡＬＬ細胞増殖に対するそれらの有効なＩＣ５０と相互に関連する。例えば、ジナシクリブおよびＥ１８はこれらの転写因子遺伝子を２００ｎＭで少なくとも８０％下方制御し、２０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。Ｅ９およびＥ１７はこれらの転写因子遺伝子を２００ｎＭで少なくとも４０％下方制御し、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。最後に、Ｅ２１およびＥ２６はこれら遺伝子を０〜６０％の間で下方制御し、３００ｎＭよりも大きいＩＣ５０を有する。これは、これらの転写因子遺伝子の発現の減少の大きさが、阻害剤に対する全体的な表現型の応答の指針として機能し得ることを示唆する。
【０４６６】
例３３．変異誘発分析
ゲノム編集：ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系が（ＣＤＫ１２ Ｃ１０３９ＳおよびＣＤＫ１３ Ｃ１０１７Ｓをコードする）内在性ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３遺伝子座を変異させるために用いられた（これら両方は推定のＣＤＫ１２／１３阻害剤耐性変異体である）。標的特異的なオリゴヌクレオチドはＣａｓ９のコドン最適化されたバージョンを運ぶｐＸ３３０中へクローニングされ、形質移入体を同定するためにＧＦＰを発現するようにさらに改変された。細胞は１）Ｃａｓ９およびＣＤＫ１２標的ガイドＲＮＡを発現するｐＸ３３０および２）１５００ｂｐの改変されたＣＤＫ１２参照ゲノム＊（ＣＤＫ１２におけるＣＲＩＳＰＲ標的部位の周辺を中心とする）を有するｐＵＣ５７−ＡＭＰコンストラクトとコトランスフェクションされた（X-tremeGENE 9（Roche））。トランスフェクションの２日後、細胞はトランスフェクションされた細胞のマーカーとしてのＧＦＰを使用してソーティングされ、細胞は５日間再プレーティングされた。細胞は次いで低密度で再プレーティングされ、個々のクローンの単離を促した。個々のクローンは単離され、増やされ、変異体特異的なＰＣＲプライマーを使用してＰＣＲジェノタイピングされた。初期ＰＣＲスクリーニング後に、個々のクローンはサンガーシーケンシングされ、所望の変異の存在を確認した。ウェスタンブロッティングはインタクトなＣＤＫ１２キナーゼの存在を確認した。プロセスはＣａｓ９／ｓｇＲＮＡコンストラクトで順次繰り返され、ＣＤＫ１３遺伝子座を標的とし、置き換えた。その後の実験はＣＤＫ１２ Ｃ１０３９Ｓ／ＣＤＫ１３ Ｃ１０１７Ｓクローンおよび野生型コントロールクローンを使用して行われ、ＣＲＩＳＰＲプロトコルの全体を通じて行われたが、サンガーシーケンシングによってＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３について野生型Ｔであると確認された。ＣＤＫ１２に向けられ、ｐＸ３３０中にクローニングされたガイドＲＮＡに相補的であり、ゲノム編集実験において用いられるゲノム配列はＧＧＣＡＧＧＡＴＴＧＣＣＡＴＧＡＧＴＴＧである。ＣＤＫ１３に向けられたガイドＲＮＡに相補的であり、ｐＸ３３０中にクローニングされ、ゲノム編集実験において用いられるゲノム配列はＧＧＣＡＡＧＡＴＴＧＴＣＡＴＧＡＧＴＴＡである。＊ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３ ＣＲＩＳＰＲについて修復テンプレートとして用いられる参照ゲノム配列は、１）セリンをコードするＤＮＡの導入、２）ガイドＲＮＡ修復テンプレートを認識できず、それゆえにＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によって切断され得ないように、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によって標的とされたＰＡＭ部位（ＮＧＧ）を除去するか、または十分なゆらぎ（wobble）変異を導入する変異を導入し、３）変異体および野生型特異的なＰＣＲ増幅を可能にする変異を導入するように編集された。
【０４６７】
ＨＡＰ１細胞増殖アッセイ：ＨＡＰ１野生型および二重変異体細胞は９６ウェルプレートにおいて１２，０００細胞／ウェルの密度で播種された。細胞は次いで、１０ｐｔ用量の段階的拡大フォーマット（１ｎＭ〜１０μＭ）における示された化合物で２４時間処置されたか、またはＤＭＳＯコントロールで７２ｈｒ処置された。７２ｈｒ後、細胞はCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を使用してアッセイされ、（細胞の代謝活性の指針である）各試料の細胞集団において存在するＡＴＰの量を測定することによって細胞生存性を決定した。結果は７２ｈｒでのＤＭＳＯコントロールに対する割合としてグラフで表される。全てのデータ点は生物学的トリプリケートにおいて行われた。エラーバーは＋／−ＳＤである。
【０４６８】
ＣＤＫ１２（Ｃ１０３９Ｓ）およびＣＤＫ１３（Ｃ１０１７Ｓ）において阻害剤耐性変異を発現するＨＡＰ１細胞は、コントロール野生型ＨＡＰ１細胞と比較してＥ１７に対して４倍感応性が低かった。この結果は細胞内Ｅ１７活性の大部分がＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の共有結合的阻害に由来することを表す。これらの標的とされたシステインの低求核性のセリンへの変異は３５０ｎＭ未満の濃度で抗増殖活性の大部分をレスキューするのに十分である。
【０４６９】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
【０４７０】
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節および記述用語が別のクレーム中へ導入される全ての変動、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属するいずれか他の請求項中に見出される１以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えばマーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または、実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に記載されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられたとき、エンドポイントも含まれる。その上、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な数値、または、本発明の異なる態様において述べられた範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０４７１】
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれかの特定の態様は請求項のいずれかの１つ以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは除外が本明細書においてはっきりと示されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
【０４７２】
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい通例の実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に示されている通りである。当業者は、次の請求項において定義される本発明の趣旨または範囲から離れることなしに、本明細書の種々の変更および改変がなされ得るということを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１０−５】
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【図１０−６】
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【図１０−７】
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【図１０−８】
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【図１０−９】
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【図１０−１０】
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【図１０−１１】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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