(57)【要約】本発明は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＰＢＳ）および／または過活動膀胱（ＯＡＢ）、さらに抗がん治療により誘導されたＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢを含む、治療および／または予防に有用なＩＬ−８阻害化合物、好ましくは、ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２二重受容体阻害剤に関する。治療および／または予防の方法、組み合わせおよび前記ＩＬ−８阻害剤を含むキットもまた本発明に含まれる。
2018520184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＰＢＳ）および／または過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療および／または予防における使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項２】
前記ＩＣ／ＰＢＳおよび／または過活動膀胱（ＯＡＢ）は抗がん治療または骨盤への放射線治療により誘導されるものである、請求項１に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項３】
ＣＸＣＲ１阻害剤またはＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の二重阻害剤である、請求項１または２に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項４】
小分子、抗体またはペプチドから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項５】
式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2018520184.tif 000006
Ｒ１は水素であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ２は水素または直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；
ＹはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；
Ｚは直鎖または分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキル、直鎖または分枝状Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1−Ｃ3アルキルおよびハロＣ1−Ｃ3アルコキシである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項６】
前記ＩＬ−８阻害剤は、（Ｒ，Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸および（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸から選択され、好ましくはナトリウム塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項７】
式（ＩＩ）を有するか、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化２】
2018520184.tif 000007
Ｒ’は水素であり；
ＲはＳＯ2Ｒａ残基であり、前記Ｒａは直鎖または分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ3アルキルである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項８】
前記ＩＬ−８阻害剤はＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドであり、好ましくはそのナトリウム塩である、請求項１から４または７のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための物品またはキットであって、
Ａ）請求項１から８のいずれか一項に記載のＩＬ−８阻害剤、または請求項９に記載の医薬組成物、および
Ｂ）少なくとも１つの更なる薬学的に活性な化合物
を含み、
Ａ）およびＢ）は同時使用、別々の使用または連続的使用のための、２つに分離した配合剤である、物品またはキット。
【請求項１２】
前記さらなる薬学的に活性な化合物は、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの予防および治療に有用な活性化合物である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物または請求項１１に記載の使用のためのキット。
【請求項１３】
前記さらなる薬学的に活性な化合物がＴＲＰＶ１拮抗薬である、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物またはキット。
【請求項１４】
前記さらなる薬学的に活性な化合物は、望ましくない効果として、ＩＣ／ＰＢＳまたはＯＡＢを誘導する薬物である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物または請求項１１に記載のキット。
【請求項１５】
前記さらなる薬学的に活性な化合物は、シクロホスファミド、膀胱に直接点滴注入されるカルメット・ゲラン桿菌、マイトマイシンＣ、アドリアマイシンまたはチアプロフェン酸から選択される、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗がん治療により誘発されるＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢも含む、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＰＢＳ）および／または過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療における使用のためのＩＬ−８阻害化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＣ／ＰＢＳおよびＯＡＢは、組織における持続性の炎症の進行により特徴付けられる、尿路の慢性炎症性疾患である。これらの疾患の症状は異なるが、より一般的な症状は、軽度の不快感、圧迫感、圧痛または骨盤領域の激痛である。症状はさらに、尿意切迫感、頻尿、切迫尿失禁またはこれらの症状の組み合わせを含み得る；痛みは、膀胱に尿が溜まった時、または膀胱が空になった時に強さが変わることがある。
【０００３】
ＡＵＡは、ＩＣ／ＰＢＳおよびＯＡＢの診断のための客観的な基準を示すガイドラインを発表した（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ／Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ＡＵＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ２０１１，ａｍｅｎｄｅｄ  ｉｎ  ２０１４（非特許文献１）およびＤｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ（Ｎｏｎ−Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ）ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：ＡＵＡ／ＳＵＦＵ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ２０１４（非特許文献２））。
【０００４】
多角的なアプローチがこれらの病理を扱うために利用でき、しばしば組み合わせて使用される。介入は、経口薬剤［例えば、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ＰＰＳ、Ｅｌｍｉｒｏｎ）、抗コリン作用薬（例えばアミトリプチリンなど）、ヒスタミン受容体拮抗薬（例えばヒドロキシジンなど）、三環系抗うつ薬、鎮痛剤、抗炎症薬、免疫抑制剤（例えばシクロスポリンＡなど）］；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＰＰＳ、神経毒、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸を含むカテーテルを用いた膀胱内療法、電気的刺激、および補完療法（例えば鍼治療、催眠）を含み得る。しかし、利用可能な治療は、それらの限られた有効性、および／または副作用のためにほとんどは不十分であり、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療のための、より効果的でより安全な医薬を同定する必要性が未だ存在している。
【０００５】
ケモカインは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（７ＴＭ−ＧＰＣＲｓ）ファミリーに属するレセプターとの相互作用を経て自身の作用を発現する、走化性サイトカインの大きなファミリーを構成する。ケモカイン系は、基本的な恒常性および炎症性白血球の運動の調整と制御に必要不可欠である。造血細胞を除く、多くの細胞のタイプがケモカインレセプターを発現する；それらは内皮細胞、平滑筋細胞、間質細胞、ニューロンおよび上皮細胞を含む。
【０００６】
走化性因子の中で、インターロイキン−８（ＩＬ−８；ＣＸＣＬ８）がＰＭＮ（多形核好中球）動員の主なメディエーターと考えられており、乾癬、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患および移植臓器における再灌流障害を含む、いくつかの病理に関わっている（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９８８，１２４：２１６（非特許文献３）；Ｆｉｎｃｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９８８，１４０：４２９４（非特許文献４）；Ｔａｋｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９３，１２９：７４（非特許文献５）；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，１００：１２５６（非特許文献６）；Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｔｈｏｒａｘ  １９９８，５３：１２９（非特許文献７）；Ｐｅｓｃｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．  １９９８，１２：３８０（非特許文献８）；Ｌａｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９１，１０３：１１５３（非特許文献９）；Ｒｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９３，６７：１０１６（非特許文献１０）；Ｗｅｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ．  １９９１，７８：６５１（非特許文献１１）；Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６５，６５４（非特許文献１２））。
【０００７】
インターロイキン−８の生物学的活性は、７ＴＭ−ＧＰＣＲファミリーに属するＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２受容体との相互作用により仲介されており、それらの受容体はヒトのＰＭＮ表面に発現している。その２つのヒトの受容体は高度に相同性であり（７７％のアミノ酸同一性）、最も大きな相違は３つの領域：即ちＮ末端（リガンド結合領域）、第４の膜貫通ドメインおよびＣ末端に集中している（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９２，２６７：１６２８３（非特許文献１３））。
【０００８】
ヒトのＣＸＣＲ１が極めて選択的であり、２つのケモカイン、ＩＬ−６とＩＬ−８のみに、高い親和性で結合し、ＩＬ−８に対してより高い親和性を示す（Ｗｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９８，２８：１６４（非特許文献１４））一方、ヒトのＣＸＣＲ２はより無差別なレセプターであり、上記の２つのレセプターに加えて、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５およびＩＬ−７のような、多くの異なるサイトカインおよびケモカインと結合する（Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １２１（２００９）５５（非特許文献１５））。したがって、ＣＸＣＲ２は多くの異なるメディエーターの活性を仲介する。
【０００９】
両受容体に対して、活性化後、サブユニットに分離してエフェクター分子を刺激するヘテロ三量体Ｇタンパク質複合体との会合を引き起こし、それにより、ホスホリパーゼＣを活性化させ、細胞内メッセンジャーであるジアシルグリセロールとイノシトール１，４，５−三リン酸の生成をもたらす、Ｃ末端の特定の残基のリン酸化によって、その応答は調節される。
【００１０】
ＣＸＣＬ８の活性化に続いて、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２は、受容体の内在化によって脱感作および下方制御される（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８；２７３：２３８３０（非特許文献１６）  Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００３，１７０：２９０４（非特許文献１７）；Ｐｒｅｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７，６９：５１１（非特許文献１８））。
【００１１】
ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２は２つの主なメカニズムによってリン酸化される：プロテインキナーゼＣ依存性機構およびＧＲＫ（ＧＰＣＲキナーゼ）依存性機構である。例えば、ＣＸＣＲ１のＣ末端リン酸化は、走化性および受容体の内在化のようなプロセスを必要とする。ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の２つの受容体は、異なるＧＲＫアイソフォームとの相互作用を経由して、細胞内の異なる経路に結びつけられることが明らかとなっている。特に、ＣＸＣＲ１は、大部分はＧＲＫ２と結合し、一方、ＣＸＣＲ２はＧＲＫ６と相互作用して受容体感作と輸送を負に調節し、結果として細胞のシグナル伝達と血管新生に影響を与える（Ｒａｇｈｕｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２，１８９：２８２４（非特許文献１９））。ＩＬ−８の活性化において、細胞表面では、ＣＸＣＲ１はゆっくりと内在化する（６０分後に４５％）が急速に回復する（９０分後に１００％）一方、ＣＸＣＲ２は、急速に内在化する（１０分後に９５％）がゆっくりと回復する（９０分後に３５％）（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００３，１７０：２９０４（非特許文献１７）；Ｃｈｕｎｔｈａｒａｐａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９５，１９９５，１５５：２５８７（非特許文献２０））。この差異は、２つの受容体の、呼吸バーストやエンドサイトーシス後のシグナルを含む、特定の白血球の応答を活性化するための能力において重要であると考えられている。２つの受容体が類似のＧタンパク質を通してシグナルを送るという証拠にも関わらず、シグナル伝達カスケードの活性化においてＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の間に著しい差異があり、これは多様な機能を識別する。例えば、ＣＸＣＲ１は阻害するがＣＸＣＲ２が阻害されないと、ＰＭＮによるスーパーオキシドアニオン産生の減少が起こり、これは酸化的破壊におけるＣＸＣＲ１の重要な役割を示している（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７，２７２：１６１６６（非特許文献２１）；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １９９６，９３：６６８２（非特許文献２２））。加えて、ＣＸＣＲ１がＰＬＤ１（ホスホリパーゼＤ１）を活性化する一方、ＣＸＣＲ２は、ホスファチジルコリンからホスファチジン酸およびコリンへの加水分解を触媒するＰＬＤ２（ホスホリパーゼＤ２）の活性化を仲介する（Ｐａｌｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１，２７６：３０９０（非特許文献２３））。
【００１２】
泌尿器系障害におけるＩＬ−８の役割について、数多くの研究がされている。
【００１３】
国際公開２０１０／０７８４０３号（特許文献１）は、ＩＬ−８を含む多くのサイトカイン、ケモカインおよび成長因子が泌尿器系疾患の患者の尿中に増加することを明らかにし、尿中で濃度が上昇したこれらのタンパク質の同定が、診断ツールとして使用できるという仮説を立てている。この文献において、多種にわたるタンパク質が泌尿器系病理の潜在的なバイオマーカーとして同定されており、これらの全てが炎症のメディエーターとしてよく知られている。
【００１４】
Ｊｉａｎｇらは、ＩＣ／ＰＢＳの患者において、血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）や神経成長因子（ＮＧＦ）だけでなく、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインおよびケモカインのレベルが対照と比較して増加することを明らかにした（ＰｌｏｓＯｎｅ  ２０１３，１０：ｅ７６７７９（非特許文献２４））。上記の文献は、ＩＣ／ＰＢＳが、ＩＬ−８を含む、患者の尿または血漿中における数多くの炎症のメディエーターの存在と関係することを示しているが、疾患の発現と進行における、これらのメディエーターそれぞれの特有の役割についてはいかなる開示もされていない。さらに、この文献は、泌尿器系疾患の発症および／または進行において、同定された潜在的マーカーを阻害する効果については、いかなる情報もない。
【００１５】
いくつかの文献はＩＬ−８およびＣＸＣＲ１が尿路の健康の維持に重要な役割を担っていることを示唆するデータを開示している。
【００１６】
事実、ＩＬ−８は尿路上皮の保護効果を発現すること、および膀胱におけるＩＬ−８の低い発現レベルが、間質性膀胱炎および他の泌尿器系疾患の病態に貢献するであろうことが示されている（Ｔｓｅｎｇ−Ｒｏｇｅｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００９，２９７：Ｆ８１６-Ｆ８２１（非特許文献２５））。この出版物の中で、ＩＬ−８は、正常な尿路上皮組織が生存するために必要不可欠な成長因子として記載されている。特に、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）によるＩＬ−８発現の阻害は、正常な尿路上皮細胞の死を引き起こし、組み換えヒトＩＬ−８の添加は、処理された細胞を救うことが示されている。さらに、この研究の中で、膀胱由来の生検標本中のＩＬ−８  ｍＲＮＡのレベルが測定され、間質性膀胱炎の患者からの生検においてＩＬ−８レベルの低下が観察された。得られたデータを基に、ＩＬ−８および／またはＩＬ−８の産生を刺激する作用剤が間質性膀胱炎治療のための潜在的な治療薬でありうることが示唆されている。
【００１７】
さらなる研究では、尿路感染（ＵＴＩ）の再発歴のある子供は健康な子供と比較して、ＣＸＣＲ１の発現が低下しているが、ＣＸＣＲ２の発現は低下していなことを示している（Ｇｏｄａｌｙ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００１，６９，ｐａｇｅｓ  ８９９−９０６（非特許文献２６））。
【００１８】
最近、ＣＸＣＲ２受容体の選択的遮断が、間質性膀胱炎モデルにおいて有益な効果をもたらすことが示されており、これには膀胱容量、排尿量および効率の向上と、膀胱圧および機械的過敏症の低下を伴う。しかし、異なる分子のリガンドが受容体上で作用し、結果として、細胞内経路の阻害がこの効果の基となり、そのような細胞内経路は、未だ完全には解明されていない（Ｄｏｒｎｅｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１４，１７１：４５２（非特許文献２７））。
【００１９】
ＩＬ−８に関して、上記の文献では、このケモカインおよび、特に、ＣＸＣＲ１受容体を介したその作用は、正常な尿路上皮細胞の生存において重要な役割を担っており、膀胱におけるＩＬ−８またはＣＸＣＲ１の発現レベルの低下は泌尿器系疾患の病態の一因となることが示唆されている。さらに、それらは、ＩＣ／ＰＢＳおよびＯＡＢにおいて、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の、異なった正反対の役割を示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開２０１０／０７８４０３号
【特許文献２】国際公開２０１０／０３１８３５号
【特許文献３】国際公開２００５／０９０２９５号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ／Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ＡＵＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ２０１１，ａｍｅｎｄｅｄ  ｉｎ  ２０１４
【非特許文献２】Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ（Ｎｏｎ−Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ）ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：ＡＵＡ／ＳＵＦＵ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ２０１４
【非特許文献３】Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９８８，１２４：２１６；
【非特許文献４】Ｆｉｎｃｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９８８，１４０：４２９４
【非特許文献５】Ｔａｋｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９３，１２９：７４
【非特許文献６】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，１００：１２５６
【非特許文献７】Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｔｈｏｒａｘ  １９９８，５３：１２９
【非特許文献８】Ｐｅｓｃｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．  １９９８，１２：３８０
【非特許文献９】Ｌａｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９１，１０３：１１５３
【非特許文献１０】Ｒｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９３，６７：１０１６
【非特許文献１１】Ｗｅｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ．  １９９１，７８：６５１
【非特許文献１２】Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６５，６５４
【非特許文献１３】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９２，２６７：１６２８３
【非特許文献１４】Ｗｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９８，２８：１６４
【非特許文献１５】Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １２１（２００９）５５
【非特許文献１６】Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８；２７３：２３８３０
【非特許文献１７】Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００３，１７０：２９０４
【非特許文献１８】Ｐｒｅｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７，６９：５１１
【非特許文献１９】Ｒａｇｈｕｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２，１８９：２８２４
【非特許文献２０】Ｃｈｕｎｔｈａｒａｐａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９５，１９９５，１５５：２５８７
【非特許文献２１】Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７，２７２：１６１６６；
【非特許文献２２】Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １９９６，９３：６６８２
【非特許文献２３】Ｐａｌｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１，２７６：３０９０
【非特許文献２４】ＰｌｏｓＯｎｅ  ２０１３，１０：ｅ７６７７９
【非特許文献２５】Ｔｓｅｎｇ−Ｒｏｇｅｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００９，２９７：Ｆ８１６−Ｆ８２１
【非特許文献２６】Ｇｏｄａｌｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００１，６９，ｐａｇｅｓ  ８９９−９０６
【非特許文献２７】Ｄｏｒｎｅｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１４，１７１：４５２
【非特許文献２８】Ｊｕｓｚｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｆｏｌｉａ  Ｍｅｄ．Ｃｒａｃｏｖ  ２００７，４８（１−４），ｐ．１１３−１２３
【非特許文献２９】Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０：３８２，３９９
【非特許文献３０】Ｄｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ，２００２：ＣＤ００１７７３
【非特許文献３１】Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００１，１１（１２），ｐ．１９０５−１９１０
【非特許文献３２】Ｃｈａｏ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７，２００７，ｐ．３７７８−３７８３
【非特許文献３３】Ｂｕｓｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｊ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，ｐ．１３４５−１３５
【非特許文献３４】Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２，Ｖｏｌ．１４５，ｐ．６８−７８
【非特許文献３５】Ｂｅｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２，１６５（２）：４３６−５４
【非特許文献３６】Ｌａｍｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  Ｓｕｐｐｌ  ２０１０，９：７１５
【非特許文献３７】Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００７，１７８：２３１４
【非特許文献３８】Ｉｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９２，３０：Ｓ４１−Ｓ４４
【非特許文献３９】Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２０００，５３：１０１３
【非特許文献４０】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」２１stｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ）
【非特許文献４１】Ｓｔｉｌｌｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  １９８８，６１：４５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
驚くべきことに、本出願人は、先行技術の教示とは反対に、ＩＬ−８阻害剤が、抗がん治療により誘発されたＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢをも含む、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防に有用であることを新たに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
したがって、本発明の第１の目的は、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防において使用するためのＩＬ−８阻害薬、好ましくは抗体または小分子である。
【００２４】
本発明の第２の目的は、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防のための医薬の調製のための、上で定義した前記ＩＬ−８阻害剤の使用である。
【００２５】
本発明の第３の目的は、対象における、抗がん治療により誘発されたＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢをも含む、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防方法であって、治療上有効な量の前記ＩＬ−８阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含むものである。
【００２６】
本発明の第４の目的は、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防に用いるための医薬製剤であって、（ａ）上で定義したＩＬ−８阻害剤および（ｂ）１つまたは複数のさらなる薬学的活性化合物を含む医薬製剤である。
【００２７】
本発明の第５の目的は、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防に用いるためのキットであって、上で定義したＩＬ−８阻害剤および、同時使用、別々の使用、または連続的使用のための１つまたは複数の薬学的に活性な化合物を含むキットである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、グラムで表し、実施例１に記載するように試験を行った、腹部の機械的閾値について、ビヒクル、および、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物１（Ｃｏｍｐｄ．１）および化合物２（Ｃｏｍｐｄ．２）の経口投与の効果を示す。データは、ＣＹＰ投与の前（ｂａｓａｌ）および、ＣＹＰ投与後、化合物１および２での処置前（ｐｒｅ）および処置後（ｐｏｓｔ）の逃避閾値を表す。  データは平均値±Ｓ．Ｅ．として表し、対数スケールで示される。  ｂａｓａｌ値に対して***ｐ＜０．００１；処置前の値に対して°ｐ＜０．０５、°°°ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図２】図２は、グラムで表した後足の機械的閾値について、ビヒクル、および、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物１（Ｃｏｍｐｄ．１）および化合物２（Ｃｏｍｐｄ．２）の経口投与の効果を示す。データは、実施例１に記載するように試験し、ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ）および、ＣＹＰ投与後、ビヒクル、化合物１または２での処置前（ｐｒｅ）および処置後（ｐｏｓｔ）の逃避閾値を表す。データは平均値±Ｓ．Ｅ．として表し、対数スケールで示される。  ｂａｓａｌ値に対して***ｐ＜０．００１；処置前の値に対して°°°ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図３】図３は、グラムで表し、実施例１に記載するように試験した、腹部の機械的閾値について、ビヒクル、および１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたＣｏｍｐ．１の経口投与の効果を示す。データは、ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ）、およびＣＹＰ投与後、ビヒクルまたは化合物１での処置前（ｐｒｅ）および処置後（ｐｏｓｔ）の逃避閾値を表す。データは平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。ｂａｓａｌ値に対して***ｐ＜０．００１、処置前の値に対して゜゜ｐ＜０．０１、゜゜゜ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図４】図４は、グラムで表し、実施例１に記載するように試験した、後足の機械的閾値について、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された、ビヒクルおよびＣｏｍｐ．１の経口投与の効果を示す。データは、ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ）；ＣＹＰ後、処置前（ｐｒｅ）；およびＣＹＰ投与後、ビヒクルまたは化合物１での処置前（ｐｒｅ）および処置後（ｐｏｓｔ）の逃避閾値を表す。データは、平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。ｂａｓａｌ値に対して***ｐ＜０．００１；処置前の値に対して゜゜゜ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図５】図５は、グラムで表し、実施例１に記載するように試験した、腹部および後足の機械的閾値について、７ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたビヒクルおよび化合物１（Ｃｏｍｐｄ．１）の経口投与の効果を示す。データは、実施例１に記載するように、ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ）、およびＣＹＰ投与後処置前（ｐｒｅ）およびビヒクルまたは化合物１での処置後（ｐｏｓｔ）の逃避閾値を表す。データは平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。ｂａｓａｌ値に対して***ｐ＜０．００１；処置前の値に対して゜゜゜ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図６】図６は、グラムで表示され、実施例２に記載するように試験した、腹部および後足の機械的閾値について、ビヒクルおよび７ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物１（Ｃｏｍｐｄ．１）の長期経口投与の効果を示す。データは、実施例２に記載するように、ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ）、およびＣＹＰ投与後、処置前（ｐｒｅ）およびビヒクルまたは化合物１での長期処置後（ｐ１２）、または化合物１の長期処置＋１回急性投与後（ｐ１３）の逃避閾値を表す。データは平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。ｂａｓａｌ値に対して**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；処置前の値に対して゜゜゜ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図７】図７は、実施例４に記載するように試験した、ＣＹＰ処置後の膀胱容積容量（ＢＶＣ）について、ビヒクル、および１０、２０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物１（Ｃｏｍｐｄ．１）の経口投与の効果を示す。データは平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。ｂａｓａｌ値に対して**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；処置前の値に対して゜゜゜ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図８】図８は、実施例４に記載するように試験した、ＣＹＰ処置後の膀胱容積容量（ＢＶＣ）について、ビヒクル、および１０、２０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物２（Ｃｏｍｐｄ．２）の経口投与の効果を示す。データは平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。ｂａｓａｌ値に対して**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；処置前の値に対して゜゜゜ｐ＜０．００１（Ｔｕｋｅｙ検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図９】図９は、グラムで表した腹部および後足の機械的閾値について、ビヒクル、および７ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物１（Ｃｏｍｐｄ．１）の長期的経口投与の効果を示す。データは、実施例５に記載するように、ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ）およびＣＹＰ投与後、ビヒクルまたは化合物１での長期処置後（ｐｏｓｔ）の逃避閾値を表す。データは、平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。
【図１０】図１０は、グラムで表した腹部および後足の機械的閾値について、ビヒクル、および２１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたメスナの長期経口投与の効果を示す。データは、実施例５に記載するように、ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ）および、ＣＹＰ後ビヒクルおよび化合物１での長期処置後（ｐｏｓｔ）の逃避閾値を表す。データは、平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。
【図１１】図１１は、実施例７に記載するように、ＣＹＰ投与後の血中ＧＲＯａ／ＫＣ含有量の経時変化および、７ｍｇ／ｋｇの用量を経口投与させた、化合物２（Ｃｏｍｐｄ．２）での前処置の効果を示す。いずれのカラムも、１０匹の動物の平均±ＳＥＭを表す。擬似群に対して、*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１、ポストホック検定としてＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡ。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
実施例の欄で詳細を開示するように、ＩＬ−８の活性を阻害する小分子は、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群およびＯＡＢのモデル動物において治療効果を示した（Ｊｕｓｚｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｆｏｌｉａ  Ｍｅｄ．Ｃｒａｃｏｖ  ２００７，４８（１−４），ｐ．１１３−１２３（非特許文献２８））。
【００３０】
したがって、本発明の第１の目的は、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防における使用のためのＩＬ−８阻害剤である。
【００３１】
ＩＣ／ＰＢＳおよびＯＡＢは、抗がん治療の副作用として、特に化学療法（Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０：３８２，３９９（非特許文献２９））および骨盤への放射線治療（Ｄｅｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ，２００２：ＣＤ００１７７３（非特許文献３０））によって、誘発され得る。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、他の実施形態とも組み合わせて、前記ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢは、化学療法または骨盤への放射線治療のような、抗がん治療により誘発される。
【００３３】
本出願によれば、「ＩＬ−８阻害剤」という用語は、ＩＬ−８の生物学的活性を、部分的にまたは全体的に、阻害することのできる全ての化合物を意味する。そのような化合物は、ＩＬ−８の発現や活性を減らすことで、または、ＩＬ−８受容体の活性化による細胞内シグナル伝達のトリガーを阻害することにより、作用することができる。後者の場合は、そのような化合物は、好ましくはアロステリック阻害剤か、あるいは、ＣＸＣＲ１、またはＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の両方の受容体拮抗剤である。好ましくは、前記ＩＬ−８阻害剤は、低マイクロモルまたはナノモルの範囲の濃度で、ＩＬ−８によりＰＭＮに誘発された走化性を阻害できる。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記ＩＬ−８阻害剤はＣＸＣＲ１阻害剤であり、より好ましくは、ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２二重阻害剤である。
【００３５】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、前述の実施形態とも組み合わせて、前記ＩＬ−８阻害剤は抗体、ペプチドまたは小分子阻害剤である。
【００３６】
これまで、小分子、ペプチドおよび抗体のような、いくつかのＩＬ−８阻害剤が開示されており、それらの多くは現在臨床試験中であるか、治療に用いられている。すなわち、ＳＫ＆Ｆ  ８３５８９，ＳＢ２２５００２（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００１，１１（１２），ｐ．１９０５−１９１０（非特許文献３１））、Ｃ（４）−アルキル置換フラニルシクロブテンジオン（Ｃｈａｏ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７，２００７，ｐ．３７７８−３７８３（非特許文献３２））、およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから入手できる異なる小分子である（Ｂｕｓｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｊ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，ｐ．１３４５−１３５（非特許文献３３）およびＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２，Ｖｏｌ．１４５，ｐ．６８−７８（非特許文献３４））。
【００３７】
本発明によれば、ＩＬ−８の小分子阻害剤の中で好ましい化合物は、１，３−チアゾール−２−イルアミノフェニルプロピオン酸誘導体、２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００３８】
１つの好ましい実施形態によれば、前記２−フェニルプロピオン酸誘導体は、式（Ｉ）の化合物であり、
【００３９】
【化１】
2018520184.tif 000003
【００４０】
Ｒ１は水素であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ２は水素または直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；
ＹはＳ，ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；
Ｚは直鎖または分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキル、直鎖または分枝状Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1−Ｃ3アルキルおよびハロＣ1−Ｃ3アルコキシから選択される。
【００４１】
より好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｓ配置の、フェニルプロピオン基のキラル炭素原子を有する。
【００４２】
本発明によれば、式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、（Ｒ，Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸または（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸およびそれらの薬学的に許容できる塩、好ましくはナトリウム塩から選択される。本発明によれば、最も好ましい２−アリル−プロピオン酸誘導体は、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸のナトリウム塩である（以下、Ｃｏｍｐｄ．１と表す）。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は国際公開２０１０／０３１８３５号（特許文献２）に開示されており、そこでは合成方法、および、一過性脳虚血、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎および虚血再灌流障害のような、ＩＬ−８依存疾患の治療への使用だけでなく、ＩＬ−８阻害剤としてのそれらの活性が開示されている。Ｃｏｍｐｄ．１はまた、そこに具体的に開示されており、この文献の化合物（３ａ）に相当する。
【００４４】
本発明者は、Ｃｏｍｐｄ．１の薬物動態プロファイルを調査し、Ｃｏｍｐｄ．１がＩＣ／ＰＢＳおよびＯＡＢのような泌尿器系疾患に特に有利であることを見出した。実際、実施例の欄で示すように、Ｃｏｍｐｄ．１は迅速な吸収を見せ、投与から２時間後に最大血中濃度（Ｃｍａｘ）に到達（４７．４４±２５．４３μｇ／ｍＬ）し、優秀な経口バイオアベイラビリティを示した。結論として、Ｃｏｍｐｄ．１は経口経路で良好に吸収され、組織には低分布であり、徐々に血漿中から排泄される。
【００４５】
他の好ましい実施形態によれば、前記２−フェニルプロピオン酸誘導体は式（ＩＩ）の化合物か、
【００４６】
【化２】
2018520184.tif 000004
【００４７】
その薬学的に許容できる塩であり、
Ｒ’は水素であり；
Ｒは化学式ＳＯ2Ｒａの残基であって、Ｒａは直鎖または分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００４８】
より好ましくは、前記式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ配置の、フェニルプロピオン基のキラル炭素原子を有する。
【００４９】
さらに、より好ましくは、前記式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容できる塩、好ましくはナトリウム塩である。最も好ましい前記式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドのナトリウム塩（以下、Ｃｏｍｐｄ．２と表す）。
【００５０】
式（ＩＩ）の２−（Ｒ）−フェニルプロピオン酸誘導体は国際公開２００５／０９０２９５号（特許文献３）に開示されており；合成方法や、乾癬、潰瘍性結腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎および虚血再灌流障害のような病理の治療のための使用だけでなく、ＩＬ−８阻害剤としてのそれらの活性も開示されている。
【００５１】
Ｃｏｍｐｄ．２はまた、そこに具体的に開示されており、上記の文献の化合物（１ａ）に相当する。Ｃｏｍｐｄ．２は強力な選択的ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２二重非競合的アロステリック阻害剤である（Ｂｅｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２，１６５（２）：４３６−５４（非特許文献３９））。
【００５２】
本発明の第２の目的は、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢの治療および／または予防のための医薬の調製のための、既に上で定義したＩＬ−８阻害剤の使用である。本発明の好ましい実施形態によれば、前記ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢは、化学療法または骨盤への放射線治療のような抗がん治療により誘導される。
【００５３】
本発明の第３の目的は、既に上で定義した治療上有効な量のＩＬ−８阻害剤を、それを必要とする対象者に投与するステップを含む、対象者におけるＩＣ／ＰＢＳまたはＯＡＢの、治療および／または予防のための方法である。本発明の好ましい方法によれば、ＩＣ／ＰＢＳおよび／またはＯＡＢは化学療法または放射線治療のような抗がん治療により誘導される。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」とは、疾患の治療または予防の達成に十分な量を意味する。有効な量の決定は、望まれる効果の達成に基づいて、当業者の能力の範囲内で行われてよい。有効な量は、対象の体重および／または疾患の程度または、対象の苦痛からくる望ましくない状態を含む因子に依存するが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「治療」および「予防」という用語はそれぞれ、患者が基礎疾患に苦しんでいるという事実にかかわらず、治療される疾患または関連する１つまたは複数の症状の発症時における根絶／改善または予防／遅延を意味する。
【００５５】
本発明の第４の目的は、ＩＣ／ＰＢＳまたはＯＡＢの治療および／または予防に用いるための、上で定義したＩＬ−８阻害剤と薬学的に好適な賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００５６】
好ましくは、前記医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物をさらに含む。
【００５７】
本発明の第５の目的は、物品またはキットであって：
Ａ）ＩＣ／ＰＢＳ、好ましくは抗がん治療により誘発された膀胱炎、またはＯＡＢの治療および／または予防において使用するための上で定義したＩＬ−８阻害剤、または上で定義した医薬組成物、および
Ｂ）少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物
を含み、Ａ）およびＢ）は、同時使用、別々の使用または連続的使用のための、２つに分離した配合剤である物品またはキットである。
【００５８】
本発明の第４または第５の目的の好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物またはキットの前記さらなる薬学的に活性な化合物は、ＩＣ／ＰＢＳまたはＯＡＢの予防および治療に有用な活性化合物である。この実施形態によれば、好ましくは、前記さらなる薬学的に活性な化合物はＴＲＰＶ１拮抗剤である。
【００５９】
本発明の第４または第５の目的のもう１つの好ましい実施形態によれば、前記薬学的に活性な化合物は、望まれない効果として、ＩＣ／ＰＢＳまたはＯＡＢを誘導する活性化合物である。好ましくは、前記活性化合物は抗がん剤であり、好ましくは、シクロホスファミド、膀胱へ直接点滴注入されるカルメット・ゲラン桿菌（Ｌａｍｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  Ｓｕｐｐｌ  ２０１０，９：７１５（非特許文献３６）、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００７，１７８：２３１４（非特許文献３７））、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン（Ｉｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９２，３０：Ｓ４１−Ｓ４４（非特許文献３８））またはチアプロフェン酸（スルガム）（Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２０００，５３：１０１３（非特許文献３９））から選択される。
【００６０】
本発明の目的のために、本発明によるＩＬ−８阻害剤は、錠剤、カプセル、シロップ、好ましくは徐放性製剤のような、経口投与による使用に適した医薬組成物、または、好ましくは静脈内または筋肉内投与に適した滅菌溶液の形態で、非経口投与での使用に適した医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、従来の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」２１stｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ）（非特許文献４０）内に記載されているような方法に従って調製される。
【００６１】
好ましくは、Ｃｏｍｐｄ．１またはその薬学的に許容できる塩の量は、上記の投与形態のいずれにおいても、３から５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物または塩が提供されるような量であり、一方Ｃｏｍｐｄ．２またはその薬学的に許容できる塩の量は、２００から３００ｍｇ／ｋｇ体重の化合物または塩が提供されるような量である。いずれの場合においても、投与計画および投与されるべき医薬の量は、ヒトの薬物動態に従って医師により決定される。
【００６２】
本発明は、以下の実施例の欄において、さらに詳細に例示する。
【実施例】
【００６３】
シクロホスファミド（ＣＹＰ）誘導膀胱炎モデル
シクロホスファミド（ＣＹＰ）はナイトロジェンマスタード型の化学療法剤であり、腫瘍性疾患の治療に用いられている。ＣＹＰは腎臓においてアクロレインに変換され、アクロレインは膀胱に蓄積し、膀胱痛症候群（ＰＢＳ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）およびＯＡＢと類似する、過活動膀胱（ＯＡＢ）につながる出血性膀胱炎と、刺激性の排尿症状を引き起こす（Ｓｔｉｌｌｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  １９８８，６１：４５１（非特許文献４１）；Ｊｕｓｚｃｚａｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｆｏｌｉａ  Ｍｅｄ  Ｃｒａｃｏｖ．  ２００７，４８：１１３（非特許文献２８））。
【００６４】
したがって、シクロホスファミド（ＣＹＰ）で誘導される膀胱炎は、げっ歯類における急性および慢性の炎症性膀胱炎のよく特徴付けられたモデルであり、ＩＣ／ＰＢＳおよびＯＡＢの実験モデルとして一般的に使用される。
【００６５】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、イタリアから入手した雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ，２５０−３５０ｇ）をこれらの試験に使用した。動物は餌と水に自由にアクセスできるようにして収容し、試験実施前の少なくとも１週間は、強制的な１２時間の明暗サイクルを２２−２４℃において維持した。動物は、実験動物の苦痛のための国際的に受け入れられている原則に従って扱った（Ｅ．Ｅ．Ｃ．Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／６０９，Ｏ．Ｊ．ｎ゜Ｌ３５８，１８／１２／８６）。
【００６６】
異なる強さのＶｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、コメーリオ、ヴァゼーレ、イタリア）を、実験を通して使用した。
【００６７】
シクロホスファミドは蒸留水に溶解し、７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を３日ごとに３回、腹腔内経路により動物に投与した（体積で５ｍＬ／ｋｇ）。適切な量のＣｏｍｐｄ．１またはＣｏｍｐｄ．２を生理食塩水に溶解し、試験化合物の全ての投薬は経口飲料により投与した（体積で２ｍＬ／ｋｇ）。
【００６８】
試験当日、いずれのラットも、格子状の床を有する透明なプラスチックの検査容器に個別に入れ、少なくとも１０分間順化させた。機械的刺激に対して応答する内臓の感受性は、下腹部（腎臓近傍）および両後足足底面（参照の痛みを評価するため）に適用したＶｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（１−２−４−８−１５−２６−６０−１００ｇ）を用いて測定された。
【００６９】
いずれのＶｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントも、腹部の位置では５回、後足の位置では３回、強さの弱い順に、５秒おきに適用した。刺激に誘発される応答は、後足が急に引っ込められた時、後足を舐めたとき、またはフィラメントを取り除く際に動物が後ろに下がった時に陽性であると見なした。
【００７０】
（実施例１）
ＣＹＰ誘導内臓痛ラットにおける急性投与の効果
動物における行動試験は３回の異なる時に行われた：
・        ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ値を得るため）
・        ＣＹＰ投与後、試験化合物での処置の前に、病状を確認するため（処置前の値を得るため）
・        ＣＹＰ投与後、処置後（処置後の値を得るため）
【００７１】
Ｃｏｍｐｄ．１、Ｃｏｍｐｄ．２またはビヒクルの効果を試験するための行動評価は、化合物の投与２時間後に行われた。試験は盲検で行われた。
【００７２】
ＣＹＰの長期処置（７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．３日ごとに３回）は、下腹部および後足の低い位置で測定された、不快な刺激に対する逃避閾値を著しく減少させた。
【００７３】
使用した異なる群における、ｂａｓａｌの逃避閾値の平均値は、腹部において６９．８から８１．２グラムの間、および後足において３６．２から４４．２グラムの間に分布した。ｂａｓａｌ値と、異なる処置群における治療前の値の間で、統計的に有意な差は認めなかった。対照群において、腹部および後足の侵害受容閾値は、ビヒクルでの処置の後と変化はなかった（図１−５）。
【００７４】
１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量のＣｏｍｐｄ．１およびＣｏｍｐｄ．２、またはビヒクルは、最後のＣＹＰ投与後２−９日目に、痛みの症状が十分に確認できた時に、ラットに経口投与された。
【００７５】
１０および３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量のＣｏｍｐｄ．１は、腹部と後足領域の両方における機械的閾値の統計的に有意な増加を誘導し、高用量の効果は低用量の効果と有意な差はなかった（図１−２）。
【００７６】
３０ｍｇ／Ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量のＣｏｍｐｄ．２は、腹部と後足領域の両方における機械的閾値の統計的に有意な増加を誘導し、一方、１０ｍｇ／Ｋｇ  ｐ．ｏ．は腹部でのみ機械的閾値の統計的に有意な増加を誘導した（図１−２）。
【００７７】
Ｃｏｍｐｄ．１の最小有効量（ＭＥＤ）を評価するため、より低用量：１，３，７および１０ｍｇ／ｋｇでさらに試験を行った。Ｃｏｍｐｄ．１は投与量依存の効果を示した：特に、７および１０ｍｇ／ｋｇの用量において良好な有効性を示し、腹部および足底面の両方における疼痛過敏の統計的に有意な減少を誘導した；３ｍｇ／ｋｇの用量では、評価した両方の領域において、機械的閾値の統計的に有意な増加を引き起こした。１ｍｇ／ｋｇの用量での処置後の逃避閾値は、処置前の値と有意差はなく、したがってＣｏｍｐｄ．１のＭＥＤは３ｍｇ／ｋｇであることが示唆された（図３−５）。
【００７８】
上記のデータは、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量におけるＣｏｍｐｄ．１の投与が、腹部および後足足底面の両方において、機械的閾値の有意な増加をもたらすことを示す；試験した両方の用量において有効性が類似しているため、効果が頭打ちであるという仮説が立てられ、したがって３ｍｇ／ｋｇというＭＥＤが確認された。
【００７９】
（実施例２）
ＣＹＰ誘導内臓痛ラットにおける長期投与の効果
行動試験は４つの異なる時に行われた：
・        ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ値を得るため）
・        ＣＹＰ投与後処置前、病状を確認するため（処置前の値を得るため）
・        長期処置の後、Ｃｏｍｐｄ．１の最後の投与から約１８時間後（処置後の値を得るため）
・        長期処置の後、Ｃｏｍｐｄ．１の最後の投与から２時間後（長期＋急性投与後の処置後の値を得るため）
【００８０】
ＣＹＰでの繰り返し処置（７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．３日ごとに３回）は、下腹部および後足の低い位置で測定された、不快な刺激に対する逃避閾値を著しく減少させた。
【００８１】
Ｃｏｍｐｄ．１の７ｍｇ／ｋｇの経口投与は、実施例１において報告された評価を基に選択された：実際に、この用量は、ＭＥＤ（３ｍｇ／ｋｇ）よりもより持続的に内臓の過敏症を低減させることができた。
【００８２】
Ｃｏｍｐｄ．１またはビヒクルは、痛みの症状が十分に確認された時に、ＣＹＰでの最後の処置から２４時間後から開始され、経口経路で動物に１日２回（化合物の薬物動態プロファイルに従って）６日間投与された。
【００８３】
長期投与の効果を評価するために、侵害受容過敏はＣｏｍｐｄ．１（またはビヒクル）の最後の投与から約１８時間後に評価されるか、または、実施例１に記載する急性のプロトコルと比較するために、さらなる用量の化合物が投与され、その２時間後に評価が実施された。
【００８４】
異なる処置群におけるｂａｓａｌ値と処置前の値の間に、統計的な有意差はなかった。対照群において、腹部および後足の侵害受容閾値は、ビヒクルでの処置の後も変化しなかった（図６）。
【００８５】
Ｃｏｍｐｄ．１の長期投与（１日２回７ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、６日間）は腹部における逃避閾値をほぼ完全に回復させ、後足足底面における侵害受容過敏を完全に逆転させた。Ｃｏｍｐｄ．１は、最後の投与から２時間後の両方の評価領域において、痛みを伴う内臓の症状を完全に取り除いた（図６）。
【００８６】
上記のデータは、ＣＹＰの繰り返し投与によりＩＣ／ＰＢＳの症状が誘導された時に、Ｃｏｍｐｄ．１での長期処置が、腹部における逃避閾値をほぼ完全に増加させ、後足足底面における侵害受容過敏を完全に逆転させたことを示す。同じ試験条件において、３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量のモルヒネの投与は、Ｃｏｍｐｄ．１の効果と同様の鎮痛作用を示したが、しかし著しい、周知の副作用（鎮静、呼吸作用）を引き起こした。最後に、Ｃｏｍｐｄ．１は、最後の投与から２時間後の両方の評価領域において、痛みを伴う内臓の症状を完全に取り除いた。
【００８７】
（実施例３）
膀胱の顕微鏡検査
長期投与の有効性研究の最後に、膀胱を開き、１０％緩衝ホルマリン中に置き、組織形態分析まで室温で保管した。
ＣＹＰ（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３回）による膀胱炎誘導後の雌ラットの、Ｃｏｍｐｄ．１での６日間の処置（７ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）は、処置により引き起こされた炎症性、変性および増殖性病変を明らかに減らすか、または逆転させた。誘導された病変は、アポトーシス、粘膜のびらん、粘膜細胞のミトーシス、粘膜過形成、炎症細胞の浸潤および微小出血から成った。Ｋｉ６７（細胞増殖のマーカー）の発現だけでなく、カスパーゼ３およびカスパーゼ９（アポトーシスのマーカー）の発現はＣｏｍｐｄ．１処置群において減少した。
【００８８】
ＣＹＰ単独：ＣＹＰ単独の処置は、群の全ての動物において、粘膜上皮細胞のアポトーシスを誘導した。ミトーシスが、群の半数の動物において、基底層の上皮細胞に現れ、ミトーシスには、対応しない過形成が見られた１ラットを除き、粘膜過形成（びまん性または多巣性）が伴った。炎症細胞（主にリンパ球および好中球）の最小限の浸潤、粘膜、粘膜下層または筋肉層の微小出血、および粘膜のびらんもまた、動物の約５０％に現れた。
【００８９】
顕微鏡検査は、粘膜の侵食および過形成、および粘膜下層の炎症細胞の浸潤を示した。
【００９０】
ＣＹＰ＋Ｃｏｍｐｄ．１：ＣＹＰでの前処置の後にＣｏｍｐｄ．１で処置した群において、動物はアポトーシスの発生および重症度の顕著な低下を示した（ＣＹＰ単独群１０／１０に対して３／１０ラット）。１匹の動物の粘膜下層において、いくつかの炎症細胞が検出された。粘膜のびらんおよび微小出血だけでなく、上皮細胞におけるミトーシスもなく、したがって、試験品の保護的／回復的効果が明らかとなった。粘膜過形成は１匹の動物のみに現れた（表１）。
【００９１】
免疫組織化学は、ＣＹＰ＋Ｃｏｍｐｄ．１群に比較して、ＣＹＰ群においてカスパーゼ３および９に対するより高いグレードの陽性を示し、これは、ＣＹＰ群においてアポトーシスプロセスのより高い比率を示す。
【００９２】
Ｋｉ６７は、細胞増殖のためのよく確立されたマーカーであり、ＣＹＰ群よりもＣＹＰ＋Ｃｏｍｐｄ．１群において低いグレードの陽性を有する。ＣＹＰ＋Ｃｏｍｐｄ．１群において認められた低下は、生物学的に重要性を持つ。
【００９３】
顕微鏡検査は、正常な外観で、粘膜下層に炎症細胞がない粘膜を見せた。
【００９４】
【表１】
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【００９５】
（実施例４）
ＣＹＰ誘導膀胱炎を有する覚醒ラットにおける膀胱内圧記録についての急性投与の効果
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、イタリアから入手した雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ，２５０−３５０ｇ  ｂｗ）をこれらの試験に使用した。動物は餌と水に自由にアクセスできるようにして収容し、試験実施前の少なくとも１週間は、強制的な１２時間の明暗サイクルを２２−２４℃において維持した。動物は、実験動物の苦痛のための国際的に受け入れられている原則に従って扱った（Ｅ．Ｅ．Ｃ．  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／６０９，Ｏ．Ｊ．ｎ°Ｌ３５８，１８／１２／８６）。
【００９６】
実験を通して以下の道具を使用した：
−ペリスタルティックポンプ  Ｇｉｌｓｏｎ  ｍｉｎｉｐｕｌｓ  ２またはＧｉｌｓｏｎ  ｍｉｎｉｐｕｌｓ  ３
−圧力トランスデューサー  Ｓｔａｔｈａｍ  Ｐ２３  ＸＬ
−データ取得  Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ
【００９７】
ラットを、エキテシン（ｅｑｕｉｔｈｅｎｓｉｎ）溶液（２ｍｌ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔し、仰向けに置き、剃毛し、きれいにした腹壁において正中線を約１０ｍｍ切開した。膀胱を、接着した組織から丁寧にはがし、空にし、膀胱頂部の切開部を通してポリエチレンカニューレ（Ｐｏｒｔｅｘ，ＩＤ  ０．５８ｍｍ，ＯＤ  ０．９６ｍｍ）を挿入し、永久的に絹糸で縫合した。カニューレは、後方の肩甲骨領域の皮下トンネルを通して体外に出され、動物によって取り外されるリスクを避けるために、プラスチックアダプターに接続された。
【００９８】
外科的処置の後、膀胱炎を誘導するために、動物は腹腔内経路によってＣＹＰ１７５で処置された。薬物の試験のために、ラットは、カテーテル挿入の翌日、ＣＹＰ投与の約２４時間後に使用した。
【００９９】
試験当日、ラット（一晩絶食させた）はボールマンケージに置かれた；２０分間の安定化の後、０．０５ｍＬ／ｍｉｎの定速で、膀胱に生理食塩水（室温）を連続的に注入するために、カニューレの空いている先端を、Ｔ型チューブによって圧力トランスデューサーおよびペリスタルティックポンプに接続した。膀胱内圧測定と呼ばれるこの手順は、膀胱内圧測定図と呼ばれる、膀胱の充填および排尿の連続したサイクルを検出することを可能にする。
【０１００】
Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍにより取得され、ＰＣに記録された膀胱内圧測定図から、膀胱容積容量（Bladder Volume Capacity）（ＢＶＣ）パラメータが容積容量として計算され、膀胱に注入する容積（ｍｌ）として定義され、そして膀胱容積容量（ＢＶＣ）パラメータは、排尿に続く排尿筋収縮を誘導するために必要である。
【０１０１】
基礎ＢＶＣは、処置の前の３０−６０分間に記録された膀胱内圧図から、平均値として求めた（「ＢＡＳＡＬ」）。次に、膀胱への注入を止め、動物を試験化合物またはビヒクルで経口的に処置し、４または５時間にわたる生理食塩水の膀胱への連続的な充填を再開した後、投与後のＢＶＣ値を収集した。
【０１０２】
ＢＶＣパラメータは、投薬後から４／５時間の間にわたって、膀胱内圧図から記録された。
【０１０３】
薬物は、ＣＹＰ処置（１７５ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の２４時間後に、生理食塩水に溶解した１０、２０または３０ｍｇ／ｋｇの用量で、絶食ラットに経口投与された。
【０１０４】
一般的に、ＣＹＰ処置に続いて、動物は、ＣＹＰ処置前の値と比較して、約３０−５０％の減少に相当する、ＢＶＣの減少を示した。
【０１０５】
ビヒクルで処置した対照群において、全ての試験期間の間、生理食塩水の連続的な注入は、ＢＶＣ値のわずかな変化（最大約１５％）をもたらした。
【０１０６】
より均一な群を得るために、ＣＹＰ処置前の（前の研究で得た）ＢＶＣ値と比較して、３０−５０％の減少に相当する、０．５ｍｌよりも低いＢＶＣ値を持つラットのみを試験に含めた。基礎ＢＶＣ平均値は０．２１から０．３６ｍｌの間であった一方、基礎ＭＰ平均値は５７．４から８２．７ｍｍＨｇの間であった。２つの検討されたパラメータの全てについて、群間の基礎値の間に、統計的な有意差は認められなかった。
【０１０７】
１０ｍｇ／ｋｇのＣｏｍｐｄ．１の経口投与は、ＢＶＣのいかなる変化も起こさなかった。２０ｍｇ／ｋｇのＣｏｍｐｄ．１は、ビヒクル処置および４および５時間の薬物での処置前から統計的に差のある、ＢＶＣの穏やかな上昇を示した。Ｃｏｍｐｄ．１の最も高用量、すなわち３０ｍｇ／ｋｇの試験は、最大で＋４０％の、ＢＶＣの継続的な増加を誘導した。これらの変化は、処置の３および４時間後に、ビヒクル群だけでなく、基礎値との統計的な差をもたらした（図７）。
【０１０８】
Ｃｏｍｐｄ．２の２０および３０ｍｇ／Ｋｇの用量もまた、ＢＶＣに対する有効性を示した（図８）。
【０１０９】
上記のデータは、Ｃｏｍｐｄ．１が、２０および３０ｍｇ／ｋｇの用量において、ＣＹＰで前処置した覚醒ラットへの経口投与後に、ビヒクルと統計的におよび有意に異なる長く続く効果と共に、ＢＶＣを増加できることを示した。同じ用量では、この分子はＭＰに対しては不活性であった。
【０１１０】
（実施例５）
ＣＹＰ誘導内臓痛モデルラットにおけるＣｏｍｐｄ．１の長期的予防処置の効果；メスナとの比較
Ｃｏｍｐｄ．１の長期予防的投与の効果が、覚醒ラットへのシクロホスファミド（ＣＹＰ）の繰り返し投与により誘導された内臓痛モデルにおいて、評価された。
【０１１１】
Ｃｏｍｐｄ．１の７ｍｇ／ｋｇという経口投与量が、前の評価に基づいて選択された。Ｃｏｍｐｄ．１またはビヒクルは、動物に（分子のＰＫプロファイルに従って）１日２回、７日間経口投与された。メスナまたはビヒクルは、１日数回、３日間にわたって（ＣＹＰが投与されたときに）腹腔内投与された。
【０１１２】
ＣＹＰでの繰り返し処置（７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．３日ごとに３回）は、下腹部および後足の位置で測定された、侵害刺激に対する逃避閾値の、強い減少を誘導した。侵害受容過敏を評価した。
【０１１３】
対照群において、腹部および後足の侵害閾値は、ビヒクルでの処置後も変化しなかった。
【０１１４】
行動試験は、４つの異なる時に行われた：
・        ＣＹＰ投与前（ｂａｓａｌ値を得るため）
・        ＣＹＰ投与後、試験化合物での処置前、病状を確認するため（処置前の値を得るため）
・        処置後、Ｃｏｍｐｄ．１またはメスナの最後の投与から４２または４８時間。
【０１１５】
試験の最後に、膀胱を開き、１０％緩衝ホルマリン中に置き、組織形態分析の終了まで室温で保管した（実施例６参照）。
【０１１６】
異なる処置群において、ｂａｓａｌ値および処置前の値は、いかなる統計的有意差も示さなかった。
【０１１７】
対照群において、腹部および後足の侵害閾値は、ビヒクルでの処置後も変化しなかった（図９および１０）。
【０１１８】
Ｃｏｍｐｄ．１の長期予防的投与（１日２回７ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、７日間）は、腹部における逃避閾値をほぼ完全に回復させ、後足足底面における侵害受容過敏を完全に逆転させた（図９）。
【０１１９】
抗がん治療により誘導された出血性膀胱炎の発生の予防に現在使用されている薬である、メスナ（２−メルカプトエタンサルフェート）の長期予防的投与は、１２．５ｍｇ／ｋｇの用量を１日数回３日間にわたって腹腔内経路で投与され、ＣＹＰ誘導の侵害行動の減少を生じなかった（図１０）。
【０１２０】
（実施例６）
膀胱の顕微鏡検査
長期予防的投与の有効性試験の最後に、膀胱を開き、１０％緩衝ホルマリン中に置き、組織形態分析が終わるまで室温で保管した。
【０１２１】
７日間続くＣＹＰ処置の、初日の１２時間前および１日２回のＣｏｍｐｄ．１の投与での処置は、ＣＹＰにより引き起こされた、炎症性、変性、増殖性および出血性領域を明らかに減少させ、これは、Ｃｏｍｐｄ．１の保護効果を明確に強調するものである。メスナでの処置は、ＣＹＰ誘導膀胱炎に対していかなる保護効果も発揮しなかった。
【０１２２】
これらの試験全体は、Ｃｏｍｐｄ．１およびＣｏｍｐｄ．２、特にＣｏｍｐｄ．１のような、ＩＬ−８阻害剤の代表例が、急性投与の後に、腹部および後足領域の両方において、機械的閾値を上昇させられることを示した。
【０１２３】
さらに、Ｃｏｍｐｄ．１による長期的処置は、最後の投与から２時間、評価された両方の領域における痛みを伴う内臓症状を完全に取り除いた。同じ試験条件において、３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．の用量で投与されたモルヒネは、Ｃｏｍｐｄ．１よりも鎮痛剤に類似した効果をもたらしたが、著しい、周知の副作用（鎮静、呼吸作用）を引き起こした。全身のガバペンチンは、４０−８０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で投与された場合、部分的に最大の抗侵害受容効果をもたらす。
【０１２４】
加えて、２０および３０ｍｇ／ｋｇで経口投与されたＣｏｍｐｄ．１およびＣｏｍｐｄ．２は、ＢＶＣを増加させることができ、Ｃｏｍｐｄ．１での前処置は、メスナと比較して、抗侵害受容効果をもたらした。最後に、処置の中止後１０日間までの、Ｃｏｍｐｄ．１の抗痛覚過敏効果が評価され、主な結果として、Ｃｏｍｐｄ．１で処置した動物は、ビヒクルで処置した動物よりも早く体重が回復し、痛みの症状の増悪と一致して、一般的に、治療した動物はビヒクルで処置した動物よりも健康的であり、生存率の増加も観察された（ビヒクル処置の５０％に対して６５％）。
【０１２５】
得られたデータは、Ｃｏｍｐｄ．１およびＣｏｍｐｄ．２が、しかし主にＣｏｍｐｄ．１が、ＩＣ／ＰＭＳの動物モデルにおいて有効であり、ヒトにおける使用をサポートするためのさらなる調査に提案されてもよいことを明らかに示している。
【０１２６】
（実施例７）
ラットのＣＹＰ誘導膀胱炎モデルにおけるＣｏｍｐｄ．１での予防処置後のＫＣ／ＧＲＯ−α血漿含有量
ＣＹＰ誘導膀胱炎モデルの覚醒ラットにおける、ＫＣ／ＧＲＯ−α血漿含有量についてＣｏｍｐｄ．１の長期予防的投与の効果を評価した。
【０１２７】
膀胱炎を引き起こすため、ラットにＣＹＰ（７５ｍｇ／Ｋｇを３日ごとに３回）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注入した。最初のＣＹＰ処置の１２時間前に、Ｃｏｍｐｄ．１の単回高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した；続いて、Ｃｏｍｐｄ．１（７ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）を１日２回７日間投与した（最初のＣＹＰ投与から１日目から７日目まで）。Ｃｏｍｐｄ．１の７ｍｇ／ｋｇという経口投与量は、前の評価をもとに選択した。動物の血液を、７日目（最後のＣＹＰ処置と同日）、８日目（最後のＣＹＰ投与から約２４時間後）および９日目（最後のＣＹＰ投与から約４８時間後）に採取した。各試験群は１０匹の動物で構成され、ＣＹＰ＋ビヒクル化合物で処置した動物１０匹、ＣＹＰ＋Ｃｏｍｐｄ．１で処置した動物１０匹、およびＣＹＰビヒクル＋ビヒクル化合物で（偽）処置した動物１０匹からなる。
【０１２８】
炎症メディエーター含有量の経時変化を評価するため、同じ動物に３回の連続した血液サンプリングを実施した。読み取りを妨げる怖れのある、あらゆる凝集物と脂質残留物を取り除くため、解凍および遠心分離した後、試料はＫＣ／ＧＲＯ−αの定量分析を通して評価された。
【０１２９】
ＣＹＰ投与後の血中ＧＲＯａ／ＫＣ含有量の経時変化および、Ｃｏｍｐｄ．２で前処置した効果は、図１１に示されている。
【０１３０】
本研究では、偽（ｓｈａｍ）値に関連する血中ＧＲＯ−α／ＫＣレベルの、ＣＹＰで誘導された経時変化により、疾患の進行がプロファイルされた。この実験の項では、血中ＧＲＯ−α／ＫＣレベルは経時的に増加し、最初のＣＹＰ投与から９日後に頂点に達した。Ｃｏｍｐｄ．１の前処置は、９日目のＧＲＯ−α／ＫＣ血液レベルを著しく減少させた。
【０１３１】
これらのデータは、示されたＣＹＰ誘導膀胱炎のラットモデルにおいて、顕著な過活動膀胱、膀胱の炎症および内臓痛に加えて、強い全身性の炎症性の応答が明らかであったことを示す。ＧＲＯ−α／ＫＣは、ＣＹＰ誘導膀胱炎の進行に関わる代表的な炎症性ケモカインであり、ＩＣ／ＰＢＳ患者における予知の役割を有する可能性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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