(57)【要約】生体分解性体内プロテーゼは、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び７００℃を超える溶融温度を有する少なくとも１つの高溶融温度元素を含む合金を含む生体分解性本体を含む。この合金は、等軸マグネシウムリッチ相粒子及び任意選択による高溶融温度金属間相を含む微細構造を有する。この等軸マグネシウムリッチ相粒子は、１０μｍ以下の平均粒径を有する。高溶融温度金属間相は、存在する場合、３μｍ以下の平均最長寸法を有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び７００℃を超える溶融温度を有する少なくとも１つの高溶融温度元素を含む合金を含む生体分解性本体を含み、前記合金が、等軸マグネシウムリッチ相粒子及び任意選択による高溶融温度金属間相を含む微細構造を有し、前記等軸マグネシウムリッチ相粒子が１０μｍ以下の平均粒径を有し、及び前記高溶融温度金属間相が、存在する場合、３μｍ以下の平均最長寸法を有する、生体分解性の体内プロテーゼ。
【請求項２】
前記少なくとも１つの高溶融温度元素が希土類金属である、請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３】
前記少なくとも１つの高溶融温度元素が少なくとも１，０００℃の溶融温度を有する、請求項１又は２に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４】
前記少なくとも１つの高溶融温度元素が、ネオジム、スズ、イットリウム、セリウム、ランタン、及びガドリニウムからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
【請求項５】
前記合金が０．５〜５．０重量パーセントの前記少なくとも１つの高溶融温度元素を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
【請求項６】
前記合金がアルミニウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
【請求項７】
前記微細構造が、１μｍ以下の平均最長寸法を有する低溶融温度金属間相をさらに含み、前記低溶融温度金属間相がアルミニウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の体内プロテーゼ。
【請求項８】
低溶融温度金属間相がＭｇ１７Ａｌ１２を含む、請求項６又は７に記載の体内プロテーゼ。
【請求項９】
前記合金が３９ＧＰａ〜４４ＧＰａの弾性係数、１５０ＭＰａ〜３５０ＭＰａの０．２％オフセット耐力、２５０ＭＰａ〜４００ＭＰａの最大抗張力、及び少なくとも３０％の張力断面減少率を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１０】
前記生体分解性本体が５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３．０重量パーセントの亜鉛、最大０．３重量パーセントのマンガン、及び０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、並びに残余のマグネシウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１１】
複数のストラットを含むステントであり、前記ストラットが１．２未満の幅対厚み比を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１２】
少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び少なくとも１つの高溶融温度元素を含む溶液を、前記少なくとも１つの高溶融温度元素の溶融温度以上の温度から、少なくとも３．０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度に冷却して鋳造合金を形成する工程；及び
前記鋳造合金に対して少なくとも１つの強ひずみプロセスを行って、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の微細構造を形成する工程
を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の体内プロテーゼを形成する方法。
【請求項１３】
前記溶液が、前記少なくとも１つの高溶融温度元素以上の温度から、少なくとも３０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度まで冷却される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの強ひずみプロセスが、４００℃未満の温度で行われる等チャネル強ひずみプロセスである、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液を冷却する前記工程が過飽和フレークを形成し、前記方法が、前記過飽和フレークをビレットに固める工程をさらに含み、前記ビレットが、異なる温度での少なくとも２つの等チャネル強ひずみプロセスによって処理され、第１の等チャネル強ひずみプロセスが第１の時間に行われ、且つ前記第１の時間後に起こる第２の時間に行われる第２の等チャネル強ひずみプロセスよりも高い温度で行われ、前記第１の等チャネル強ひずみプロセスが２５０℃〜４００℃の温度で行われ、及び前記第２の等チャネル強ひずみプロセスが１５０℃〜３００℃の温度で行われる、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる２０１５年３月１１日出願の米国仮特許出願第６２／１３１，５５４号明細書に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本開示は、体内プロテーゼに使用される生体分解性マグネシウム合金の微細構造及びこのような微細構造を生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
体内プロテーゼは、喪失した生物学的構造を置換するため、損傷した生物学的構造を支持するため、且つ／又は存在する生物学的構造を強化するために使用することができる。多くの場合、医療目的を果たすために、体内プロテーゼは、体内で一時的に存在するのみでよい。しかしながら、体内プロテーゼを除去するための外科的介入は、合併症を引き起こすことがあり、且つさらには可能でない場合もある。体内プロテーゼの全て又は一部の永久的な存在を回避する１つのアプローチでは、体内プロテーゼの全て又は一部を生体分解性材料から形成する。本明細書で使用される「生体分解性」という語は、生体分解性材料から形成された構造の漸進的な浸食を引き起こす、体内の体内プロテーゼの存在によってのみ生じる微生物の処置又はプロセスの総和と理解される。
【０００４】
特定の時間に、生体分解性材料を含む体内プロテーゼ又はその少なくとも一部は、その機械的強度を失う。浸食物質は、主として体によって吸収されるが、特定の条件下で小さい残渣が残存し得る。様々な異なる生体分解性ポリマー（天然及び合成の両方）及び生体分解性金属（特にマグネシウム及び鉄）が開発され、特定の種類の体内プロテーゼの候補材料として検討されている。マグネシウム及びマグネシウム合金は、過去に生体分解性体内プロテーゼの候補材料として検証されたが、マグネシウム及びマグネシウム合金の機械的特性及び浸食性は、特定の体内プロテーゼ、例えば、ステントにおける生体分解性マグネシウム金属又は合金の使用を実施困難にする特定の問題を示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、体内プロテーゼに使用される生体分解性マグネシウム合金の微細構造及びこのような微細構造を生成する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
実施例１では、本明細書で提供される生体分解性体内プロテーゼは、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び７００℃を超える溶融温度を有する少なくとも１つの高溶融温度元素を含む合金を含む生体分解性本体を含む。この合金は、等軸マグネシウムリッチ相粒子及び高溶融温度金属間相を含む微細構造を有する。この等軸マグネシウムリッチ相粒子は１０μｍ（又は約１０．１６μｍ（約０．０００４インチ））以下の平均粒径を有する。高溶融温度金属間相は、少なくとも３０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含み得、且つ３μｍ以下（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）の平均最長寸法を有する。
【０００７】
実施例２では、少なくとも１つの高溶融温度元素が希土類金属である、実施例１に記載の体内プロテーゼである。
実施例３では、少なくとも１つの高溶融温度元素が少なくとも１，０００℃の溶融温度を有する、実施例１又は２に記載の体内プロテーゼである。
【０００８】
実施例４では、少なくとも１つの高溶融温度元素が、ネオジム、スズ、イットリウム、セリウム、ランタン、及びガドリニウムからなる群から選択される、実施例１〜３の１つに記載の体内プロテーゼである。
【０００９】
実施例５では、合金が０．５〜５．０重量パーセントの少なくとも１つの高溶融温度元素を含む、実施例１〜４の１つに記載の体内プロテーゼである。
実施例６では、合金がアルミニウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせをさらに含む、実施例１〜５の１つに記載の体内プロテーゼである。
【００１０】
実施例７では、微細構造が、１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）の平均最長寸法を有する低溶融温度金属間相をさらに含み、この低溶融温度金属間相がアルミニウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせを含む、実施例６に記載の体内プロテーゼである。
【００１１】
実施例８では、低溶融温度金属間相がＭｇ１７Ａｌ１２を含む、実施例６又は７に記載の体内プロテーゼである。
実施例９では、合金が３９ＧＰａ〜４４ＧＰａの弾性係数、１５０ＭＰａ〜３５０ＭＰａの０．２％オフセット耐力、２５０ＭＰａ〜４００ＭＰａの最大抗張力、及び少なくとも３０％の張力断面減少率を有する、実施例１〜８の１つに記載の体内プロテーゼである。
【００１２】
実施例１０では、生体分解性本体が５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３．０重量パーセントの亜鉛、最大０．３重量パーセントのマンガン、及び０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、並びに残余のマグネシウムを含む、実施例１〜９の１つに記載の体内プロテーゼである。
【００１３】
実施例１１では、複数のストラットを含むステントであり、このストラットが１．２未満の幅対厚み比を有する、実施例１〜１０の１つに記載の体内プロテーゼである。
実施例１２では、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び少なくとも１つの高溶融温度元素を含む溶液を、この少なくとも１つの高溶融温度元素の溶融温度以上の温度から、少なくとも３．０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度に冷却して鋳造合金を形成する工程を含む、実施例１〜１１の１つによって定義される体内プロテーゼを形成する方法である。この方法は、鋳造合金に対して少なくとも１つの強ひずみプロセスを行って、実施例１〜１１の１つに記載の微細構造を形成する工程も含み得る。
【００１４】
実施例１３では、溶液が、少なくとも１つの高溶融温度元素以上の温度から、少なくとも３０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度まで冷却される、実施例１２に記載の方法である。
【００１５】
実施例１４では、少なくとも１つの強ひずみプロセスが、４００℃未満の温度で行われる等チャネル強ひずみプロセス（ｅｑｕａｌ−ｃｈａｎｎｅｌ，ｈｉｇｈ−ｓｔｒａｉｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）である、実施例１２又は実施例１３に記載の方法である。
【００１６】
実施例１５では、溶液を冷却する工程が過飽和フレークを形成し、方法が、この過飽和フレークをビレットに固める工程をさらに含み、このビレットが、異なる温度での少なくとも２つの等チャネル強ひずみプロセスによって処理され、第１の等チャネル強ひずみプロセスが第１の時間に行われ、且つこの第１の時間後に起こる第２の時間に行われる第２の等チャネル強ひずみプロセスよりも高い温度で行われ、この第１の等チャネル強ひずみプロセスが２５０℃〜４００℃の温度で行われ、及びこの第２の等チャネル強ひずみプロセスが１５０℃〜３００℃の温度で行われる、実施例１４に記載の方法である。
【００１７】
実施例１６では、生体分解性体内プロテーゼが、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び７００℃を超える溶融温度を有する少なくとも１つの高溶融温度元素を含む合金を含む生体分解性本体を含む。この合金は、等軸マグネシウムリッチ相粒子及び任意選択による高溶融温度金属間相を含む微細構造を有する。この等軸マグネシウムリッチ相粒子は１０μｍ（又は約１０．１６μｍ（約０．０００４インチ））以下の平均粒径を有し、及び高溶融温度金属間相は、存在する場合、少なくとも２０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含み、且つ３μｍ以下（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）の平均最長寸法を有する。
【００１８】
実施例１７では、少なくとも１つの高溶融温度元素が希土類金属である、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
実施例１８では、少なくとも１つの高溶融温度元素が少なくとも１，０００℃の溶融温度を有する、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
【００１９】
実施例１９では、少なくとも１つの高溶融温度元素が、ネオジム、スズ、イットリウム、セリウム、ランタン、及びガドリニウムからなる群から選択される、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
【００２０】
実施例２０では、合金が０．５〜５．０重量パーセントの少なくとも１つの高溶融温度元素を含む、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
実施例２１では、高溶融温度金属間相が等軸マグネシウムリッチ相粒子間の粒界の主に中心にあり、且つ２００〜５００倍の倍率で金属組織学的平面において観察したときに粒界から０．３μｍ（又は２．５４μｍ（又は０．０００１インチ））を超えてこの等軸マグネシウムリッチ相粒子内に延びていない、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
【００２１】
実施例２２では、合金がアルミニウム、亜鉛、マンガン、又はこれらの組み合わせをさらに含む、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
実施例２３では、微細構造が、１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）の平均最長寸法を有する低溶融温度金属間相をさらに含み、この低溶融温度金属間相がアルミニウム、亜鉛、マンガン、又はこれらの組み合わせを含む、実施例２２に記載の体内プロテーゼである。
【００２２】
実施例２４では、低溶融温度金属間相がＭｇ１７Ａｌ１２を含む、実施例２３に記載の体内プロテーゼである。
実施例２５では、合金が３９ＧＰａ〜４４ＧＰａの弾性係数、１５０ＭＰａ〜３５０ＭＰａの０．２％オフセット耐力、２５０ＭＰａ〜４００ＭＰａの最大抗張力、及び少なくとも３０％の張力断面減少率を有する、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
【００２３】
実施例２６では、合金が、２０℃〜２５℃の温度及び３０％未満の相対湿度での１８０日間の保存後、その初期の弾性係数、耐力、最大抗張力、及び張力ＲＩＡを±１０％以内に維持する、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
【００２４】
実施例２７では、生体分解性本体が５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３．０重量パーセントの亜鉛、最大０．３重量パーセントのマンガン、及び０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、並びに残余のマグネシウムを含む、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
【００２５】
実施例２８では、複数のストラットを含むステントであり、このストラットが１．２未満の幅対厚み比を有する、実施例１６に記載の体内プロテーゼである。
実施例２９では、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び少なくとも１つの高溶融温度元素を含む溶液を、この少なくとも１つの高溶融温度元素の溶融温度以上の温度から、少なくとも３．０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度に冷却して鋳造合金を形成する工程を含む、体内プロテーゼを形成する方法である。この方法は、鋳造合金に対して少なくとも１つの強ひずみプロセスを行って、等軸マグネシウムリッチ相粒子及び高溶融温度金属間相の微細構造を形成する工程を含み、この等軸マグネシウムリッチ相粒子は１０μｍ（又は約１０．１６μｍ（約０．０００４インチ））以下の平均粒径を有し、及び高溶融温度金属間相は３μｍ以下（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）の平均最長寸法を有する。
【００２６】
実施例３０では、溶液が、少なくとも１つの希土類金属以上の温度から、少なくとも３０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度まで冷却される、実施例２９に記載の方法である。
実施例３１では、少なくとも１つの強ひずみプロセスが、４００℃未満の温度で行われる等チャネル強ひずみプロセスである、実施例２９に記載の方法である。
【００２７】
実施例３２では、溶液を冷却する工程が過飽和フレークを形成し、方法が、この過飽和フレークをビレットに固める工程をさらに含み、このビレットが、異なる温度での少なくとも２つの等チャネル強ひずみプロセスによって処理され、第１の等チャネル強ひずみプロセスが第１の時間に行われ、且つこの第１の時間後に起こる第２の時間に行われる第２の等チャネル強ひずみプロセスよりも高い温度で行われ、この第１の等チャネル強ひずみプロセスが２５０℃〜４００℃の温度で行われ、及びこの第２の等チャネル強ひずみプロセスが１５０℃〜３００℃の温度で行われる、実施例３１に記載の方法である。
【００２８】
実施例３３では、溶液がアルミニウム、亜鉛、マンガン、又はこれらの組み合わせをさらに含む、実施例２９に記載の方法である。
実施例３４では、微細構造が、１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）の平均最長寸法を有する低溶融温度金属間相をさらに含み、この低溶融温度金属間相がアルミニウム、亜鉛、マンガン、又はこれらの組み合わせを含む、実施例３３に記載の方法である。
【００２９】
実施例３５では、溶液が５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３．０重量パーセントの亜鉛、最大０．３重量パーセントのマンガン、及び０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、並びに残余のマグネシウムを含む、実施例２９に記載の方法である。
【００３０】
一部の態様では、生体分解性体内プロテーゼは、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び７００℃を超える溶融温度を有する少なくとも１つの高溶融温度元素を含む合金を含む生体分解性本体を含み得る。この合金は、等軸マグネシウムリッチ相粒子及び高溶融温度金属間相を含む微細構造を有し得る。この等軸マグネシウムリッチ相粒子は１０μｍ（又は約１０．１６μｍ（約０．０００４インチ））以下の平均粒径を有し、及び高溶融温度金属間相は３μｍ以下（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）の平均最長寸法を有する。場合により、高溶融温度金属間相は、少なくとも１０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含み得る。場合により、高溶融温度金属間相は、少なくとも２０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含み得る。場合により、高溶融温度金属間相は少なくとも３０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含み得る。場合により、少なくとも１つの高溶融温度元素は希土類金属であり得る。場合により、少なくとも１つの高溶融温度元素は少なくとも１，０００℃の溶融温度を有する。場合により、少なくとも１つの高溶融温度元素は、ネオジム、スズ、イットリウム、セリウム、ランタン、及びガドリニウムからなる群から選択される。場合により、高溶融温度元素はマンガンであり得る。場合により、合金は０．５〜５．０重量パーセントの少なくとも１つの高溶融温度元素を含む。場合により、高溶融温度金属間相は、等軸マグネシウムリッチ相粒子間の粒界の主に中心にあり、且つ２００〜５００倍の倍率で金属組織学的平面において観察したときに粒界から０．３μｍ（又は０．２５４μｍ（０．０００１インチ））を超えてこの等軸マグネシウムリッチ相粒子内に延びていない。
【００３１】
場合により、合金は１つ以上の低溶融温度元素をさらに含み得る。場合により、合金はアルミニウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせをさらに含み得る。場合により、微細構造は、１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）の平均最長寸法を有する低溶融温度金属間相をさらに含む。場合により、低溶融温度金属間相はアルミニウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせを含む。場合により、低溶融温度金属間相はＭｇ１７Ａｌ１２を含み得る。
【００３２】
場合により、合金は３９ＧＰａ〜４４ＧＰａの弾性係数、１５０ＭＰａ〜３５０ＭＰａの０．２％オフセット耐力、２５０ＭＰａ〜４００ＭＰａの最大抗張力、及び／又は少なくとも３０％の張力断面減少率を有し得る。
【００３３】
場合により、生体分解性本体は５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３．０重量パーセントの亜鉛、最大０．３重量パーセントのマンガン、及び０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、並びに残余のマグネシウムを含む。
【００３４】
場合により、体内プロテーゼは、複数のストラットを含むステントであり得、このストラットは１．２未満の幅対厚み比を有する。
一部の態様では、本明細書で提供される体内プロテーゼを形成する方法は、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム及び少なくとも１つの高溶融温度元素を含む溶液を、この少なくとも１つの高溶融温度元素の溶融温度以上の温度から、少なくとも３．０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度に冷却して鋳造合金を形成する工程を含み得る。場合により、鋳造合金は、マグネシウム相内に過飽和の少なくとも１つの高溶融温度元素を含み得る。場合により、本明細書で提供される方法は、鋳造合金に対して少なくとも１つの強ひずみプロセスを行って、本明細書で提供される微細構造を形成する工程を含み得る。場合により、溶液は、少なくとも１つの高溶融温度元素以上の温度から、少なくとも３０℃／秒の速度で６５０℃以下の温度まで冷却される。場合により、少なくとも１つの強ひずみプロセスは、４００℃未満の温度で行われる等チャネル強ひずみプロセスである。場合により、溶液を冷却する工程は、過飽和フレークを形成する。場合により、この方法は、過飽和フレークをビレットに固める工程を含み得る。次いで、ビレットは、異なる温度での少なくとも２つの等チャネル強ひずみプロセスによって処理することができる。第１の等チャネル強ひずみプロセスは、第１の時間に、第１の時間後の第２の時間に行われる第２の等チャネル強ひずみプロセスよりも高い温度で行うことができる。場合により、この第１の等チャネル強ひずみプロセスは２５０℃〜４００℃の温度で行うことができ、及びこの第２の等チャネル強ひずみプロセスは１５０℃〜３００℃の温度で行うことができる。
【００３５】
本明細書で提供される微細構造は、マグネシウム−アルミニウム又はマグネシウム−亜鉛又はＭｇ−Ａｌ−Ｚｎの三元組成物の凝固温度よりも高い温度でのインゴットの凝固中に形成される永久的な金属間相粒子を含む微細構造よりも一貫した腐食特性及び向上した機械特性を有し得る。本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体を含む体内プロテーゼでは、得られる体内プロテーゼの機械特性及び分解速度は、所望の期間にわたる所望の機械特性及び最適な生体浸食速度を維持するように調整することができる。本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、異なる微細構造を有する同様の合金と比較して向上した延性を有し得る。
【００３６】
１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の説明で明記される。他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体を含み得る代表的なステントの斜視図。
【図２】本明細書で提供される生体分解性本体（例えば、生体分解性ステント本体）を形成する例示的な方法のフローチャート。
【図３Ａ】本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体を含み得る体内プロテーゼのさらなる例の中で血管の弁の一例を示す図。
【図３Ｂ】心臓弁の一例を示す図。
【図３Ｃ】人工心臓の一例を示す図。
【図３Ｄ】骨及び関節インプラントの一例を示す図。
【図３Ｅ】血管フィルタの一例を示す図。
【図４Ａ】本明細書で提供される微細構造の概略図。
【図４Ｂ】微細構造の比較を示す図。
【図４Ｃ】微細構造の比較を示す図。
【図５Ａ】本明細書で提供される方法に使用することができる例示的な等チャネル角度押し出し（ＥＣＡＥ：Ｅｑｕａｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｎｇｕｌａｒ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）ダイを示す図。
【図５Ｂ】本明細書で提供される方法に使用することができる例示的な等チャネル角度押し出し（ＥＣＡＥ：Ｅｑｕａｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｎｇｕｌａｒ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）ダイを示す図。
【図５Ｃ】本明細書で提供される方法に使用することができる例示的な等チャネル角度押し出し（ＥＣＡＥ：Ｅｑｕａｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｎｇｕｌａｒ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）ダイを示す図。
【図５Ｄ】本明細書で提供される方法に使用することができる例示的な等チャネル角度押し出し（ＥＣＡＥ：Ｅｑｕａｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｎｇｕｌａｒ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）ダイを示す図。
【図６】過飽和マグネシウム合金を生成するために本明細書で提供される方法に使用することができる水平連続鋳造プロセスを示す図。
【図７】高溶融温度金属間相を有するステントストラットの断面図。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書で提供される体内プロテーゼは、一定の腐食速度及び延性の向上を含む機械的特性を明示する、本明細書で提供される微細構造を有するマグネシウム系多相合金を含み得る。
【００３９】
場合により、例えば、図１に示されているステント２０は、本明細書で提供される微細構造を有するマグネシウム系多相合金を含み得る。ステント２０は、体腔壁に接触して体腔の開存性を維持する構造を形成する相互接続ストラットのパターンを含む。場合により、ステント２０は、複数のバンド２２及び複数のコネクタ２４によって画定された管状部材の形態を有し得、この複数のコネクタ２４は、隣接するバンド間に延在し、これらの隣接するバンドを接続する。使用中、バンド２２は、当初の小さい直径から大きい直径に拡張してステント２０を血管壁に固定し、これにより血管の開存性を維持することができる。コネクタ２４は、ステント２０に、その血管の外形への適合を可能にする柔軟性及び適合性を提供することができる。
【００４０】
場合により、ステント２０は、生理学的条件下で浸食されるように適合された少なくとも１つのストラットを含み得る。場合により、ステント２０は完全に生体分解性である。少なくとも１つの生体分解性本体を含み得る他の適切な植え込み可能な医療装置の例として、血管の弁、例えば、図３Ａに示されている血管の弁３１０；心臓弁、例えば、図３Ｂに示されている心臓弁３２０；人工心臓、例えば、図３Ｃに示されている人工心臓３３０；関節及び骨のインプラント、例えば、図３Ｄに示されている関節インプラント３４０及び骨インプラント３５０；血管フィルタ、例えば、図３Ｅに示されている血管フィルタ３６０；並びに消化管、気道、及び眼内の管における良性及び悪性の癌性閉塞の処置のための非血管ステントが挙げられる。
【００４１】
本明細書で提供される体内プロテーゼは、少なくとも１つの高溶融温度元素と合金されたマグネシウムを含む生体分解性本体を有する。本明細書で使用される「高溶融温度元素」は、純粋な場合に少なくとも７００℃の溶融温度を有する元素である。場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼは、純粋な場合に少なくとも８００℃の溶融温度、純粋な場合に少なくとも９００℃の溶融温度、純粋な場合に少なくとも１，０００℃の溶融温度、純粋な場合に少なくとも１，１００℃の溶融温度、又は純粋な場合に少なくとも１，２００℃の溶融温度を有する高溶融温度元素と合金されたマグネシウムを含み得る。場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼは、希土類金属である高溶融温度元素と合金されたマグネシウムを含み得る。場合により、高溶融温度元素は、ネオジム、スズ、イットリウム、セリウム、ランタン、及び／又はガドリニウムであり得る。
【００４２】
本明細書で提供される体内プロテーゼは、１０μｍ（又は約１０．１６μｍ（約０．０００４インチ））以下の平均粒径を有する等軸マグネシウムリッチ相粒子、及び３μｍ以下（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）の平均最長寸法を有する高溶融温度金属間相を含む微細構造を含み得る。本明細書で使用される「高溶融温度金属間相」という語は、少なくとも７００℃の溶融温度を有する金属間相である。場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼは、少なくとも８００℃、少なくとも９００℃、少なくとも１，０００℃、少なくとも１，１００℃、又は少なくとも１，２００℃の温度で溶融する高溶融温度金属間相を含み得る。高溶融温度金属間相は、少なくとも３０重量％の１つ以上の高溶融温度元素を含み得る。本明細書で提供される体内プロテーゼを形成する方法は、高溶融温度金属間相の形成を最小限にし且つ／又は制限する急冷凝固技術を使用することができる。高溶融温度金属間相は、固体処理技術、例えば、熱曝露による操作に耐える。他の低溶融温度金属間相、例えば、アルミニウムを含むβ相析出は、固体処理技術、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１４／０２３６２８４号明細書に開示されている技術を用いて操作されると崩壊し得、且つ／又は主に粒界に沿って微細構造に再析出し得る。本明細書で使用される「低溶融温度金属間相」という語は、６５０℃未満の溶融温度を有する金属間相である。しかしながら、高溶融温度金属間相は、固体熱曝露及び高塑性変形プロセスを受けた後でさえも残存し得る。これらの高溶融温度金属間相は、ステントの表面と相互作用し、浸食孔の開始部位として機能する。均一な表面浸食及び均一なステント分解速度を提供する代わりに、高溶融温度金属間相は、局所浸食を引き起こして、早期のストラットの破損をもたらし得る。例えば、図７は、従来の鋳造技術を用いた合金インゴットの鋳造；インゴットを均質化する熱処理；事前押し出し鍛造によるインゴットのサイジング；等チャネル角度押し出し（「ＥＣＡＥ」）及び／又は等チャネル角度プレス（「ＥＣＡＰ」：Ｅｑｕａｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｎｇｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｉｎｇ）のための圧延及び／又は機械加工；微細構造を微細化するためのインゴットのＥＣＡＥ又はＥＣＡＰ機械の通過；ステント管を形成するためのロッドの押し出し；並びにステント構造を形成するための管のレーザ機械加工及び／又は電解研磨によって形成されるＡＺＮｄマグネシウム合金ステント管の例示的な断面を示す。図７に示されている低溶融温度金属間相は、主に粒界に沿って整合するように再析出又は移動したが、丸で囲まれた領域内で示されている大きい高溶融温度金属間相７１０は、微細構造を維持し得る。本明細書で提供される体内プロテーゼを形成する方法は、本明細書で提供される体内プロテーゼに使用されるマグネシウム合金における高溶融温度金属間相の大きさ及び数を最小限にすることができる。
【００４３】
場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼ中に見られる生体分解性本体は、等軸又は長尺状のマグネシウムリッチ第１相粒子、及び３μｍ以下（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）の平均最長寸法を有する複数の高溶融温度金属間相を含む微細構造を含み得る。場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼ中に見られる生体分解性本体は、それぞれ５μｍ以下（又は５．０８μｍ（０．０００２インチ）以下）の最長寸法を有する高溶融温度金属間相を含み得る。場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼ中に見られる生体分解性本体は、２．５μｍ以下（又は０．２５４μｍ（０．００００１インチ）以下）、２．０μｍ以下（又は２．０３２μｍ（０．００００８インチ）以下）、１．５μｍ以下（又は１．５２４μｍ（０．００００６インチ）以下）、１．０μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）、又は０．５μｍ以下（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）以下）の平均最長寸法を有する高溶融温度金属間相を含み得る。場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼ中に見られる生体分解性本体は、それぞれ４．０μｍ以下（又は４．０６４μｍ（０．０００１６インチ）以下）、３．０μｍ以下（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）、２．０μｍ以下（又は２．０３２μｍ（０．００００８インチ）以下）、１．５μｍ以下（又は１．５２４μｍ（０．００００６インチ）以下）、１．０μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）、又は０．５μｍ以下（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）以下）の最長寸法を有する高溶融温度金属間相を含み得る。場合により、高溶融温度金属間相の大きさ及び数は、合金組成、特に合金中、及び高溶融温度元素の溶融温度を超える温度から約６５０℃以下の温度の合金成分の溶液中に見られる高溶融温度元素のパーセンテージによって決定することができる。
【００４４】
場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼ中に見られる生体分解性本体は、等軸又は長尺状のマグネシウムリッチ第１相粒子間の粒界に連続又は不連続の低溶融温度金属間相を含み得る。場合により、低溶融温度金属間相は連続であってよい。場合により、低溶融温度金属間相は不連続であってよい。
【００４５】
第１相粒子は、少なくとも５０重量パーセントのマグネシウムを含み得、及び高溶融温度金属間相は、少なくとも３０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含み得る。場合により、本明細書で提供される第１相粒子は、固溶体中に少なくとも６０重量パーセントのマグネシウム、少なくとも７０重量パーセントのマグネシウム、少なくとも８０重量パーセントのマグネシウム、又は少なくとも９０重量パーセントのマグネシウムを含み得る。場合により、本明細書で提供される第１相粒子は、固溶体中に５０重量パーセント〜９８重量パーセントのマグネシウム、６０重量パーセント〜９６重量パーセントのマグネシウム、７０重量パーセント〜９４重量パーセントのマグネシウム、８０重量パーセント〜９３重量パーセントのマグネシウム、又は９０重量パーセント〜９２重量パーセントのマグネシウムを含む。
【００４６】
本明細書で提供される第１相粒子は、７００℃を超える溶融温度を有する、準飽和状態、飽和状態、又は超飽和状態の少なくとも１つの高溶融温度元素、例えば、マンガン、又は希土類金属、例えば、ネオジムを含む。場合により、微細構造成分は、マグネシウム、高溶融温度元素、及び低溶融温度元素を含む固溶体相であり得る。本明細書で使用される「低溶融温度元素」は、純粋な場合に６５０℃未満の溶融温度を有する元素である。合金が完全に液状から６５０℃未満の温度に下げられると、溶融温度の高溶融温度相のマグネシウムがインゴットの凝固中に析出し得る。場合により、高溶融温度相の析出物の最長寸法は、３μｍ（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ））未満、１．０μｍ（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ））未満、又は０．５μｍ（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ））未満に限定され得る。場合により、高溶融温度金属間相からなるインゴットの断面の総面積は、１００〜５００倍の拡大で、非エッチング断面の金属組織学的サンプルの形態に機械加工された完全に製造された部品を調べる場合、１０％以下であり得る。微細構造には低溶融温度金属間化合物及び／又はβ相粒子も存在し得る。
【００４７】
金属間相又は金属間化合物は、他の相と比較して比較的狭い範囲の組成を有する相であると考えられる。例えば、αＭｇ−Ａｌ相は、広範囲の組成を有するが、Ａｌ４Ｎｄは、狭い範囲の組成を有する。場合により、本明細書で提供される第１相粒子は、少なくとも０．５重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも０．６重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも０．７重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも０．８重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも１．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも１．２５重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも１．５重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも２．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも２．５重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも３．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも４．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも５．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも６．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、少なくとも７．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、又は少なくとも８．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含む。場合により、本明細書で提供される第１相粒子は、０．５重量パーセント〜１５．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、０．６重量パーセント〜１２．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、０．７重量パーセント〜１０．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、０．８重量パーセント〜８．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、１．０重量パーセント〜５．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、１．２５重量パーセント〜３．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素、又は１．５重量パーセント〜２．０重量パーセントの１つ以上の高溶融温度元素を含む。場合により、生体分解性マグネシウム合金内の高溶融温度元素の総量は、１０．０重量パーセント未満のレベルに維持される。場合により、生体分解性マグネシウム合金内の高溶融温度元素の総量は、２．５重量パーセント未満のレベルに維持される。場合により、本明細書で提供される第１相粒子は、０．１〜３．０重量パーセントの第１の高溶融温度元素を含み得る。場合により、第１の高溶融温度元素は、イットリウム、ネオジム、ランタン、又はセリウムである。例えば、場合により、本明細書で提供される第１相粒子は、０．６重量パーセント〜３．０重量パーセントのネオジム、０．８〜１．５重量パーセントのネオジム、又は０．０９〜１．２重量パーセントのネオジムを含み得る。場合により、本明細書で提供される第１相粒子は、０．１〜３．０重量パーセントの第２の高溶融温度元素を含み得る。例えば、本明細書で提供される生体分解性マグネシウム合金は、約０．５重量パーセントのイットリウム及び０．６重量パーセントのネオジムを含み得る。場合により、生体分解性マグネシウム合金は、３つ以上の高溶融温度元素を含む。場合により、生体分解性マグネシウム合金内の高溶融温度元素の総量は、１０．０重量パーセント未満のレベルに維持される。場���により、生体分解性マグネシウム合金内の高溶融温度元素の総量は、２．５重量パーセント未満のレベルに維持される。
【００４８】
マグネシウム及び少なくとも第１の高溶融温度元素に加えて、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、様々な追加の高溶融温度元素及び／又は低溶融温度元素をさらに含み得、これらの元素は、マグネシウム固溶体の第１相、高溶融温度金属間相、及び／又は低溶融温度金属間相中に存在し得る。場合により、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、アルミニウムを含み得る。場合により、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、亜鉛を含み得る。場合により、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、カルシウムを含み得る。場合により、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、スズを含み得る。場合により、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、マンガンを含み得る。場合により、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、高溶融温度元素、例えば、ネオジムを含み得る。例えば、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム、５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３重量パーセントの亜鉛、及び０．０５〜０．３重量パーセントのマンガン、０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、最大１００ｐｐｍの銅、及び最大１７５ｐｐｍの鉄を含み得る。他の可能な生体分解性マグネシウム合金は、以下の表１及び表２に列記されるものを含む。他の適切な生体分解性マグネシウム合金の例は、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１２／００５９４５５号明細書、特に、生体分解性マグネシウム合金を具体的に説明するセクションで確認することができる。
【００４９】
【表１】
2018515156.tif 000002
【００５０】
【表２】
2018515156.tif 000003
場合により、本明細書で提供される生体分解性本体は、アルミニウムを含む。場合により、Ｍｇ１７Ａｌ１２低溶融温度相は、固体処理及び熱処理中に本明細書で提供される生体分解性マグネシウム合金中で析出し得る。Ｍｇ１７Ａｌ１２低溶融温度金属間相は、他の合金系、例えば、高溶融温度元素を含む合金系から形成される相よりも低い陰極性であり得、これにより、より多い陰極析出を有する合金よりも向上した腐食耐性が提供され得る（例えば、高溶融温度元素を含む析出は、微細構造中の他の相よりも起電圧差における差が大きく、これにより、体内プロテーゼ内の局所電界腐食及び急速な全体の局所腐食速度が促進され、不所望の早期破壊が起こる）。低溶融温度金属間相は、Ｍｇ粒子よりも不活性であり、粒界に沿って耐食障壁を形成することができ、これにより、「粒子コーティング」として粒子内部を保護する。アルミニウムも、粒界に沿って天然の酸化物層を形成することができ、この酸化物層が、粒子の保護層として機能して粒間腐食の発症を遅らせることができる。より小さい粒径も、腐食した各粒子で、保護酸化物層を通過して腐食を再開しなければならないため、腐食速度を低下させることができる。
【００５１】
本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体は、様々な異なる追加の高溶融温度元素及び低溶融温度元素を含み得る。場合により、生体分解性本体は、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、及びマンガン以外の元素を合計で５重量パーセント未満含む。場合により、生体分解性本体は、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、及びマンガン以外の元素を合計で２重量パーセント未満含む。生体分解性本体は、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、マンガン、及び１つ以上の希土類金属（例えば、ネオジム）から本質的になり得る。本明細書で使用される「〜から本質的になる」は、生体分解性本体が、市販の形態の構成要素中に見られる量に一致する量の市販の形態の構成要素に通常結合した不純物も含み得る。場合により、潜在的な不純物元素の鉄、銅、ニッケル、金、カドミウム、ビスマス、硫黄、亜リン酸、ケイ素、カルシウム、スズ、鉛、及びナトリウムは、それぞれ１０００ｐｐｍ未満のレベルに維持される。場合により、潜在的な不純物元素の鉄、銅、ニッケル、コバルト、金、カドミウム、ビスマス、硫黄、亜リン酸、ケイ素、カルシウム、スズ、鉛、及びナトリウムは、それぞれ２００ｐｐｍ未満のレベルに維持される。鉄、ニッケル、銅、及びコバルトは、マグネシウム中で低い固溶限を有し、生理学的環境内でのマグネシウムの浸食速度を加速する活性陰極部位として機能し得る。場合により、不純物元素、例えば、鉄、ニッケル、銅、及びコバルトのそれぞれは、５０ｐｐｍ未満のレベルに維持される。例えば、表２に列記された最初の５つの合金のそれぞれは、３５ｐｐｍ以下の鉄を有する。
【００５２】
図４Ａは、等軸マグネシウムリッチ第１相粒子（濃い灰色）を含む概略的な微細構造４００を示す。第１相は、微細構造のα相と見なすこともできる。第２の低溶融温度相（薄い灰色）は、隣接する第１相粒子間の粒界に存在する粒子を含み得る。場合により、高溶融温度元素は、第１相粒子中にマグネシウムを含む溶液中にあり得る。場合により、小さい（例えば、０．５μｍ又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）未満の大きさ）高溶融温度相は、第１相粒子内又は界面に沿って析出し得る。図４Ａでは、第２の高溶融温度相は、小さくてよく、且つ／又は低溶融温度相（薄い灰色）と混合してもよいため、図示されていない。
【００５３】
場合により、第２の低溶融温度相は、隣接する第１相粒子間に連続界面を形成する。場合により、隣接する第１相粒子間の連続界面は、隣接する第１相粒子間に耐食障壁を提供することができる。場合により、第２の低溶融温度相は、隣接する第１相粒子間の界面で不連続である。図示されているように、第１相粒子は、低溶融温度第２相中の粒子の大きさよりも大きい粒径を有する。場合により、本明細書で提供される微細構造中の第１相粒子は、平均の第２の低溶融温度相粒子の直径よりも少なくとも３倍大きい平均粒径を有し得る。場合により、本明細書で提供される微細構造中の第１相粒子は、平均の第２の低溶融温度相粒子の直径よりも少なくとも５倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも１０倍大きい、又は少なくとも２０倍大きい平均粒径を有し得る。場合により、第１相粒子は、２０μｍ以下（又は２０．３２μｍ（０．０００８インチ）以下）、１５μｍ以下（又は１５．２４μｍ（０．０００６インチ）以下）、１０μｍ以下（又は１０．１６μｍ（０．０００４インチ）以下）、７．５μｍ以下（又は７．６２μｍ（０．０００３インチ）以下）、５μｍ以下（又は５．０８μｍ（０．０００２インチ）以下）、又は４μｍ以下（又は４．０６４μｍ（０．０００１６インチ）以下）の平均粒径を有する。場合により、第１相粒子は、０．１μｍ（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ））〜１０μｍ（又は０．１０１６μｍ（０．０００００４インチ）〜１０．１６μｍ（０．０００４インチ））、０．５μｍ〜５μｍ（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）〜５．０８μｍ（０．０００２インチ））、又は１μｍ〜４μｍ（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）〜４．０６４μｍ（０．０００１６インチ））の平均粒径を有する。場合により、最大の第２の低溶融温度相粒子（例えば、低溶融温度金属間又は低溶融温度の第２相粒子）の寸法は、３０μｍ以下（２５．４μｍ（０．００１インチ）以下）となる。場合により、第２相粒子の寸法は、２０μｍ以下（又は２０．３２μｍ（０．０００８インチ）以下）、１０μｍ以下（又は１０．１６μｍ（０．０００４インチ）以下）、５μｍ以下（又は５．０８μｍ（０．０００２インチ）以下）、又は１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）となる。場合により、第２相粒子の少なくとも９０重量パーセントは、隣接する第１相粒子間の粒界に沿って見られ得る。場合により、平均の第２相の個々の粒径又は最長寸法は、５μｍ以下（又は５．０８μｍ（０．０００２インチ）以下）、３μｍ以下（２．５４μｍ（０．０００１インチ）以下）、１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）、又は０．５μｍ以下（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）以下）である。場合により、平均の第２相の個々の粒径又は最長寸法は、０．０５μｍ〜５μｍ（又は０．０５０８μｍ（０．０００００２インチ）〜５．０８μｍ（０．０００２インチ））、０．１μｍ〜３μｍ（又は０．１０１６μｍ（０．０００００４インチ）〜２．５４μｍ（０．０００１インチ））、又は０．２μｍ〜１μｍ（又は０．２０３２μｍ（０．０００００８インチ）〜１．０１６μｍ（０．００００４インチ））である。本明細���で提供される微細構造は、減少した数の双晶帯を有し得る。場合により、１５％未満のα粒子は、双晶帯を有する。場合により、双晶帯を有するα粒子の数は、１０％未満、５％未満、又は１％未満であり得る。場合により、ステント２０は、切断してクリンプすることができ、１０％未満、５％未満、又は１％未満である双晶帯を有する多数のα粒子を有する。
【００５４】
場合により、微細構造を有する生体分解性本体は、２０μｍ以下（又は２０．３２μｍ（０．０００８インチ）以下）の平均粒径を有する第１相粒子、及び１０μｍ以下（又は１０．１６μｍ（０．０００４インチ）以下）、５μｍ以下（又は５．０８μｍ（０．０００２インチ）以下）、１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）、又は０．５μｍ以下（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）以下）の直径を有する平均の第２の低溶融温度相粒子を含む。場合により、微細構造は、１５μｍ以下（又は１５．２４μｍ（０．０００６インチ）以下）、１０μｍ以下（又は１０．１６μｍ（０．０００４インチ）以下）、７．５μｍ以下（又は７．６２μｍ（０．０００３インチ）以下）の平均粒径を有する第１相粒子、及び５μｍ以下（又は５．０８μｍ（０．０００２インチ）以下）、１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）、又は０．５μｍ以下（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）以下）の直径を有する平均の第２の低溶融温度相粒子を含む。場合により、微細構造は、５μｍ以下（又は５．０８μｍ（０．０００２インチ）以下）又は４μｍ以下（又は４．０６４μｍ（０．０００１６インチ）以下）の平均粒径を有する第１相粒子、及び１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）又は０．５μｍ以下（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）以下）の直径を有する平均の第２の低溶融温度相粒子を含む。
【００５５】
場合により、微細構造を有する生体分解性本体は、１μｍ〜５μｍ（５．０８μｍ（０．０００２インチ））の平均粒径を有する第１相粒子、及び０．１μｍ〜１μｍ（又は０．１０１６μｍ（０．０００００４インチ）〜１．０１６μｍ（０．００００４インチ））の直径又は最長寸法を有する平均の第２相の個々の粒子を含む。
【００５６】
場合により、例えば、生体分解性本体は、本明細書で提供される平均粒径と、アルミニウムが５〜１１重量パーセント、亜鉛が０．１〜３．０重量パーセント、マンガンが最大０．３重量パーセント、及びネオジムが０．６〜１．５重量パーセント、並びに残余がマグネシウムの組成とを有する微細構造を有し得る。
【００５７】
本明細書で提供される微細構造及びプロセスは、体積及び大きさの小さい硬質相又は硬質粒子を有する本体を形成することによって物質の低い延性及び割れの根本的な原因を軽減することができる。結果として形成される本体は、微細化されたＭｇ固溶体の粒径を有し得る。本明細書で提供される微細構造及びプロセスは、Ｍｇ合金のステント微細構造により、ステントが、バルーンカテーテルにクリンプされ、長い蛇行経路を通過し、且つ破壊することなく動脈の直径を満たすように拡張することができるよう、バルーン拡張型ステントの設計において十分な延性を示すように調整することができる。本明細書で提供される微細構造における粒径及び追加の滑り面が、異なる微細構造を有するマグネシウム合金と比較すると（例えば、ステント又は他の体内プロテーゼにおける）生体分解性本体の延性をどのように向上させることができるかの記述は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１４／０２３６２８４号明細書で確認することができる。
【００５８】
上記説明のように、マグネシウム中に１つ以上の高溶融温度元素を含むマグネシウム合金の鋳造により、α相における非永久的な低溶融温度金属間相に加えて、永久的な高溶融温度金属間析出物を生じさせることができる。これらの高溶融温度金属間相は、マグネシウムと合金元素の溶融混合物の凝固中に生じ得る。例えば、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム、５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３重量パーセントの亜鉛、及び０．０５〜０．３重量パーセントのマンガン、０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、最大１００ｐｐｍの銅、及び最大１７５ｐｐｍの鉄を含むマグネシウム合金の鋳造により、高溶融温度ＮｄＭｇ金属間化合物（例えば、ＮｄＭｇ、立方体、ｃＰ２  ＣｓＣｌ型、融点８００℃；ＮｄＭｇ２、立方体、ｃＦ２４  ＭｇＣｕ２型、融点７８０℃；）、及び低溶融温度金属間相、例えば、金属間相を含むアルミニウム（例えば、Ｍｇ１７Ａｌ１２）が生じ得る。鋳造合金の追加の処理により、低溶融温度金属間相の大きさ及び配置並びに第１相（即ち、α相）粒子を微細化することができるが、高溶融温度金属間相（例えば、ＮｄＭｇ）は、（例えば、分解されて無害の微粒子として析出された）固体状態で熱的に微細化されずに残存し得る。従って、高溶融温度金属間相は、固体状態を維持する限り、合金の永久的な部分と見なすことができる。これらの永久的な高溶融温度金属間析出物は、凝固中の冷却速度が、主に低溶融温度元素を含む相；例えば、Ｍｇリッチα相の凝固前に析出が起こるのに十分な遅さである場合に形成され得る。
【００５９】
図４Ｂは、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム、５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３重量パーセントの亜鉛、及び０．０５〜０．３重量パーセントのマンガン、０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、最大１００ｐｐｍの銅、及び最大１７５ｐｐｍの鉄を含む合金に対する鋳型冷却装置を有していない鋳型を鋳造プロセス中に使用する場合の比較的遅い冷却速度から生じ得る微細構造４３０を示す。図示されているように、永久的な高溶融温度金属間相（白色）４３４が、α相マトリックス（濃い灰色）４３２内に含まれている。非永久的な低溶融温度金属間相（薄い灰色）４３６は、α相マトリックス（濃い灰色）４３２でも確認することができる。図示されているように、永久的な高溶融温度金属間相４３４は大きくなり得る。さらに、永久的な高溶融温度金属間相４３４は、高度に陰極性であり得、従って、局所電解腐食、材料の浸食、材料の機械的完全性の喪失、局所浸食部位での破損、及び外科インプラントの機械的完全性の最終的な早期喪失を促進する。この局所腐食及び破損の事象がないと、インプラントは、その表面全体にわたって腐食し、より一貫して質量が減少し、機械的完全性がより一貫して低下し、植え込み後の期間が長くなり得る。従って、場合により、本明細書で提供される微細構造は、永久的な高溶融温度金属間相の大きさ、分布、及び量を制限することができ、表面の腐食の均一性を向上させ、且つステントの分解速度の一貫性を向上させる。
【００６０】
図４Ｃは、少なくとも８５重量パーセントのマグネシウム、５〜１１重量パーセントのアルミニウム、０．１〜３重量パーセントの亜鉛、及び０．０５〜０．３重量パーセントのマンガン、０．６〜１．５重量パーセントのネオジム、最大１００ｐｐｍの銅、及び最大１７５ｐｐｍの鉄を含む合金に対して直接冷却鋳造プロセスを用いて達成される比較的速い冷却速度で形成することができる微細構造４５０を示す。図示されているように、永久的な高溶融温度金属間相（白色）４５４は、α相マトリックス（濃い灰色）４５２内に含められているが、図４Ｂに示されている永久的な高溶融温度金属間相（白色）４３４よりも小さい。非永久的な低溶融温度金属間相（薄い灰色）４５６は、α相マトリックス（濃い灰色）４５２内でも確認することができる。直接冷却鋳造プロセスを用いた場合に達成される凝固中の速い冷却速度により、高溶融温度元素の一部の凝固が遅れた。結果として、低溶融温度元素の凝固時に生じる一部の高溶融温度元素の凝固が起こっていた。
【００６１】
場合により、本明細書で提供される微細構造は、やや遅い冷却から生じる微細構造と比較すると比較的小さい永久的な高溶融温度金属間化合物又は相を有し得る。より速い冷却により、より少ない高溶融温度粒子、及び０．５μｍ以下（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ）以下）の平均最長寸法を有する高溶融温度粒子が生じ得る。場合により、本明細書で提供される微細構造は、０．１μｍ以下（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ）以下）、０．０５μｍ以下（又は０．０５０８μｍ（０．０００００２インチ）以下）、０．０１μｍ以下（又は０．０１０１６μｍ（０．００００００４インチ）以下）、又は０．００５μｍ以下（又は０．００５０８μｍ（０．００００００２インチ）以下）の平均最長寸法を有する永久的な高溶融温度金属間相を有し得る。場合により、第１相粒子間の粒界に沿って位置する相は、永久的な高溶融温度金属間相と低溶融温度金属間相との組み合わせを含み得る。場合により、本明細書で提供される微細構造は、１体積パーセント未満（１００〜５００倍の倍率で金属組織学的平面における生体分解性本体を観察して、異なる相の領域を計算することによって決定される）の永久的な高溶融温度金属間相を有し得る。場合により、本明細書で提供される微細構造は、０．５体積パーセント未満、０．１体積パーセント未満、又は０．０５体積パーセント未満の永久的な高溶融温度金属間相を有し得る。場合により、本明細書で提供される微細構造は、２００〜５００倍の倍率で、非エッチング金属組織学的平面における生体分解性本体を観察したときに、視覚的に分解可能な量の永久的な高溶融温度金属間相を有し得ない。
【００６２】
図２を参照すると、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体を形成するプロセス２００は、マグネシウム及び１つ以上の高溶融温度元素の溶液の急冷凝固２１０を含み得る。場合により、急冷凝固２１０は、急冷凝固フレーク形成プロセスであり得る。場合により、急冷凝固２１０は、急冷凝固鋳造作業であり得る。本明細書で使用される「急冷凝固」は、少なくともマグネシウム及び少なくとも１つの高溶融温度元素を含む完全に液体の金属溶液の温度が、少なくとも３．０℃／秒の速度で、純粋なマグネシウムの溶融温度又はＭｇと低溶融温度元素との合金の液相温度まで低下させることを意味する。場合により、本明細書で提供されるプロセスで用いられる急冷凝固プロセスは、少なくとも１０℃／秒、少なくとも３０℃／秒、少なくとも６０℃／秒、少なくとも１００℃／秒、少なくとも２００℃／秒、又は少なくとも３００℃／秒の速度で温度を低下させる。場合により、溶液の温度は、少なくとも１０℃／秒の速度で少なくとも１０００℃の温度から６００℃未満の温度まで低下させる。場合により、溶液の温度は、少なくとも３０℃／秒の速度で少なくとも１１００℃の温度から５５０℃未満の温度まで低下させる。場合により、急冷凝固２１０は、インゴット冶金学の溶解限度を十分に超える原子長さスケールで、溶液中の１つ以上の高溶融温度元素及び他の元素の均質な分布を達成することができ、これにより、マグネシウムマトリックスの合金元素が過飽和になる。適切な急冷凝固プロセスの代表的な例としては、融解紡糸、単ロール法（ｐｌａｎａｒ  ｆｌｏｗ  ｃａｓｔｉｎｇ）、及びレーザビーム表面溶融が挙げられる。他の例としては、気相プロセス、例えば、蒸着、プラズマスパッタリング、及びマグネトロンスパッタリングが挙げられる。さらなる例としては、パルスレーザ堆積及びナノクラスター蒸着が挙げられる。特定の例が、参照により本明細書に組み入れられる、ヘーマン（Ｈｅｈｍａｎｎ）らに付与された上述の米国特許第６，９０８，５１６号明細書に記載されている。
【００６３】
場合により、急冷凝固プロセスは、微粒子微細構造、例えば、１μｍ（又は１．０１６μｍ（０．００００４インチ））以下の平均α粒径を形成することができる。急冷凝固プロセスが、最終産物として望ましい粒径よりも大きいα粒径を形成する場合、固体粒子微細化処理を行うことができる。急冷凝固２１０後、急冷凝固金属の微細構造を、マグネシウムの溶融温度未満の温度で行われる１つ以上の粒子微細化技術を用いて微細化することができる。場合により、急冷凝固２１０は、インゴットに固めることができ、さらに処理して本明細書で提供される微細構造を形成することができるフレークを形成する技術を含み得る。
【００６４】
場合により、急速凝固２１０は、インゴットを直接鋳造することができる。例えば、図６は、急冷凝固でワイヤを連続的に鋳造することができる水平連続鋳造プロセスを示す。図示されているように、ホットメルト６１０を熱交換器／晶析装置６２０に通して押し出して、合金が完全に液体６１０である温度から６５０℃未満の温度に少なくとも３．０℃／秒の速度で急冷することができる。第２の冷却器６３０は、この温度を４５０℃未満の温度にさらに低下させることができる。ロール支持体６４０は、押し出し中に材料を支持し、且つ／又は材料を引っ張ることができる。鋸６５０は、ロッド又は管６６０を所望の寸法に一致させることができる。場合により、管又はロッド６６０は、管内に導入してビレットに固めることができる。
【００６５】
本明細書で提供される微細構造は、以下の材料の処置によって形成することができる：（ａ）マグネシウムと１つ以上の合金元素との溶液の急冷凝固；及び（ｂ）本明細書で提供される微細構造を形成するための凝固材料の熱機械的変形。本明細書で提供されるプロセスは、任意選択により、急冷凝固前又は後の、複合材料を均質化するための固体熱処理を含み得る。本明細書で提供されるプロセスは、任意選択により、熱機械的に変形される急冷凝固合金を固め且つ／又は成形するプロセス、及び／又は体内プロテーゼ用の生体分解性本体への熱機械的変形後にマグネシウム合金材料を成形するプロセスを含み得る。図２は、本明細書で提供される微細構造を有するステントを形成するプロセスの特定の例を示す。
【００６６】
図２に示されているように、急冷凝固フレーク又は鋳造材料は、マグネシウムの融点よりも低い温度でαマトリックス中に低溶融温度金属間相を溶体化するために固体熱曝露プロセス２２０で熱処理することができる。場合により、急冷凝固２１０は、合金フレークを形成する技術を含み得、合金フレークは、均質化２２０前又は後にロッド又はビレットなどの形態に固体処理で固めることができる。場合により、均質化２２０は、急冷凝固前に実施することができる。例えば、場合により、市場で購入した従来の鋳造インゴットは、均質化鋳造インゴットを金属フレークに変形する前に急冷凝固２１０を用いて均質化することができる。場合により、均質化２２０は、マグネシウムの溶融温度よりも低いが３００℃を超える温度で少なくとも１時間、インゴット又は金属フレークを加熱することができる。場合により、インゴット又は金属フレークは、３５０℃〜６００℃の温度で少なくとも３時間、４００℃〜５００℃の温度で少なくとも６時間、４２０℃〜４５０℃の温度で少なくとも１２時間、又は４２５℃の温度で少なくとも２４時間均質化することができる。場合により、固体低溶融温度第２相析出物の大きさ及び位置を調整するために均質化処理の冷却が十分に制御されていなかった場合、追加の溶液処理を用いることができる。場合により、インゴット又はビレットは、比較的微細な非永久的な第２相析出物を形成するために、このインゴット又はビレットが高温で保持された後に急冷される。例えば、インゴット又はビレットは、強制的なガス冷却又は液体急冷によって高い保持温度から冷却することができる。インゴット又はビレットは、不活性雰囲気（例えば、アルゴン雰囲気）、又は表面酸化物が除去されるのであれば開放雰囲気で均質化することができる。場合により、本明細書で提供されるインゴット又はビレットは、４００℃〜４５０℃の温度で均質化することができる。場合により、インゴット又はビレットは、４００℃〜４５０℃の温度で少なくとも２時間、少なくとも３時間、又は少なくとも４時間保持される。場合により、高温での保持時間は、４時間〜２４時間である。例えば、約１５センチメートル又は約１４．９８６ｃｍ（約５．９インチ）の直径を有する生体分解性マグネシウム合金インゴットは、４４０℃の温度で６時間加熱してインゴットを均質化し、且つインゴットを冷却アルゴンガスストリームで急冷することができる。
【００６７】
図２を参照すると、均質化マグネシウムは、ビレットに鍛造又は圧延する（プロセス２３０）ことができる。場合により、フレークは、このフレークを冷却圧縮することによってビレットに鍛造し、この成形体を押し出し加工することができる。場合により、フレークの冷却圧縮は、フレークを圧縮して、これを約１．３Ｐａ（１０−２トル）の真空、３５０℃の温度で少なくとも１時間脱気することにより、マグネシウムの理論密度の約８０％までフレークを圧縮することができる。冷却圧縮後、この成形体を押し出すか又は圧延して所望のビレット形状を形成することができる。場合により、ビレットは、粉末冶金（固体処理）によってマグネシウムフレークに鍛造することができる。
【００６８】
場合により、均質化鋳造は、ダイに通して押し出すか又は圧延して所望の直径にすることができる。鍛造及び圧延後、β相析出物がαマトリックス（即ち、過飽和第１相マトリックス）内に生じ得る。場合により、マグネシウム材料は合金元素としてアルミニウムを含み得、β相析出物はアルミニウム（例えば、Ｍｇ１７Ａｌ１２）を含み得る。
【００６９】
プロセス２３０で圧延又は鍛造されるビレットは、以下に説明される１つ以上の強ひずみプロセス、例えば、等チャネル角度押し出し（「ＥＣＡＥ」）及び等チャネル角度プレス（「ＥＣＡＰ」）に適した寸法にすることができる。場合により、プロセス２３０で圧延又は鍛造されるビレットは、ＥＣＡＥ又はＥＣＡＰ機器に適合するように機械加工する（プロセス２４０）ことができる。場合により、ビレットは、ロッド又は中空管に変形される。場合により、ロッド又は中空管は、１ｃｍ〜６ｃｍ又は１．０１６ｃｍ〜６．０９６ｃｍ（０．４インチ〜２．４インチ）の外径を有し得る。
【００７０】
ビレットは、１つ以上の強ひずみプロセスで処理して微細構造を本明細書で提供される微細構造に微細化することができる。場合により、強ひずみプロセスは、１つ以上の等チャネル強ひずみプロセス、例えば、図２のプロセス２５０を含み得る。等チャネル強ひずみプロセスは、等チャネル角度押し出し（「ＥＣＡＥ」）及び等チャネル角度プレス（「ＥＣＡＰ」）を含む。ＥＣＡＥは、要素の断面積を減少させることなく、著しい変形ひずみを生じさせる押し出しプロセスである。ＥＣＡＥは、曲がり角で合金（例えば、合金のビレット）を押し出すことによって達成することができる。例えば、本明細書で提供される生体分解性マグネシウム合金のビレットは、９０度の角度を有するチャネルに強制的に通すことができる。チャネルの断面は、入口及び出口で同じとすることができる。曲がり角を流れるときの金属の複合変形は、非常に強いひずみを生じさせ得る。断面を同一に維持できるため、ビレットは、各通路で追加のひずみが導入されるように複数回押し出すことができる。各ＥＣＡＥプロセスでは、ビレットの向きは、異なる平面に沿ってひずみを導入するために変更することができる。場合により、ＥＣＡＥダイは、複数の曲げを含み得る。例えば、図５Ａ〜図５Ｄは、様々なＥＣＡＥダイを示す。
【００７１】
本明細書で提供されるビレットは、均質化温度よりも低い温度で１つ以上のＥＣＥＡダイ（例えば、図５Ａ〜図５Ｄに示されている）に通して押し出すことができる。複数の等チャネル強ひずみ押し出しは、その後、より低い温度で行うことができる。等チャネル強ひずみプロセスは、主に粒界に沿って位置する低溶融温度金属間相（微細な低溶融温度金属間相及び／又は永久的な高温金属間化合物を含み得る）と共に微細な粒径を生じさせ得る。場合により、低下する温度での連続的な等チャネル強ひずみ押し出しによって生じる粒子の微細化の動的な再結晶化は、材料中に追加のひずみを導入することができ、結果として、冷間加工工程及び焼鈍工程と比較してより細かい粒径となる。場合により、ビレットは、２つの異なる連続的な低い温度での少なくとも２つのＥＣＡＥプロセスで処理される。場合により、ビレットは、異なる連続的な低い温度での少なくとも３つのＥＣＡＥプロセスで処理される。
【００７２】
例えば、マグネシウム−アルミニウム−ネオジム材料を含むビレットは、２つのＥＣＡＥプロセスによって処理することができ、第１のＥＣＡＥプロセスは、第２のＥＣＡＥプロセスよりも高い温度で行う。各プロセスは、図５Ａに示されているような、単一の９０度の角を有する単純なＥＣＡＥダイによって行うことができる。第１のＥＣＡＥプロセスは、アルミニウムがＭＧ１７Ａｌ１２低溶融温度金属間相の形態で析出し得る粒界へのアルミニウムの良好な拡散を可能にする２５０℃〜４００℃の温度で行うことができる。ＭＧ１７Ａｌ１２低溶融温度金属間相は、球状であり得、且つ約０．２５μｍ以下（又は約０．２５４μｍ（約０．００００１インチ以下）の直径を有し得る。他の低溶融温度金属間相はまた、特定の合金組成により、粒界に向かって移動し、そこで析出し得る。いかなるネオジム金属間析出物も粒界に移動し得るが、α相（第１相）内の過飽和ネオジムは過飽和固溶体中に残存し得る。
【００７３】
図５Ａに示されているＥＣＡＥプロセスでは、ビレット３０ａは、角３５ａをなすそれぞれの中心線を有する実質的に同一の断面積の２つのチャネル部分３２ａ、３３ａを含むチャネル３１ａに通されて押し出される。図示されているように、角３５ａは約９０度であり得る。場合により、角３５ａは、４５度〜１７０度、５０度〜１６０度、６０度〜１３５度、７０度〜１２０度、８０度〜１００度、又は８５度〜９５度であり得る。ビレット３０ａは、任意の適切な断面を有し得、入口チャネル部分３２ａに密接に適合するように機械加工することができる。場合により、ビレット３０ａは、円形の断面形状を有し得る。ラム３８ａは、適切な押し出しラム圧力を用いてチャネル３１ａ内でビレット３０ａを押し進めることができる。ビレット３０ａにかかるひずみは、角３５ａの関数である。
【００７４】
図５Ｂに示されているＥＣＡＥプロセスでは、ビレット３０ｂは、角３５ｂ及び角３６ｂをなすそれぞれの中心線を有する実質的に同一の断面積の３つのチャネル部分３２ｂ、３３ｂ、及び３４ｂを含むチャネル３１ｂに通されて押し出される。図示されているように、角３５ｂ及び角３６ｂは約９０度であり得る。場合により、角３５ｂ及び角３６ｂは、４５度〜１７０度、５０度〜１６０度、６０度〜１３５度、７０度〜１２０度、８０度〜１００度、又は８５度〜９５度であり得る。ビレット３０ｂは、任意の適切な断面を有し得、入口チャネル部分３２ｂに密接に適合するように機械加工することができる。場合により、ビレット３０ｂは、円形の断面形状を有し得る。場合により、ビレット３０ｂは、正方形の断面形状を有し得る。ラム３８ｂは、適切な押し出しラム圧力を用いてチャネル３１ｂ内でビレット３０ｂを押し進めることができる。ビレット３０ｂにかかるひずみは、角３５ｂ及び角３６ｂの関数である。
【００７５】
図５Ｃに示されているＥＣＡＥプロセスでは、ビレット３０ｃは、角３５ｃ及び角３６ｃをなすそれぞれの中心線を有する実質的に同一の断面積の３つのチャネル部分３２ｃ、３３ｃ、及び３４ｃを含むチャネル３１ｃに通されて押し出される。図示されているように、角３５ｃ及び角３６ｃは、約９０度で、別の平面に存在し得る。場合により、角３５ｃ及び角３６ｃは、４５度〜１７０度、５０度〜１６０度、６０度〜１３５度、７０度〜１２０度、８０度〜１００度、又は８５度〜９５度であり得る。ビレット３０ｃは、任意の適切な断面を有し得、入口チャネル部分３２ｃに密接に適合するように機械加工することができる。図示されているように、ビレット３０ｃは、円形の断面形状を有し得る。ラム３８ｃは、適切な押し出しラム圧力を用いてチャネル３１ｃ内でビレット３０ｃを押し進めることができる。ビレット３０ｃにかかるひずみは、角３５ｃ及び角３６ｃの関数である。さらに、チャネル部分３２ｃ、３３ｃ、及び３４ｃを異なる平面にすることにより、単一通路内の異なる平面に沿ってせん断力を加えることができる。
【００７６】
図５Ｄに示されているＥＣＡＥプロセスでは、ビレット３０ｄは、角３５ｄ及び角３６ｄをなすそれぞれの中心線を有する実質的に同一の断面積の３つのチャネル部分３２ｄ、３３ｄ、及び３４ｄを含むチャネル３１ｄに通されて押し出される。図示されているように、角３５ｄ及び角３６ｄは、約９０度で、反対方向に存在し得る。場合により、角３５ｄ及び角３６ｄは、４５度〜１７０度、５０度〜１６０度、６０度〜１３５度、７０度〜１２０度、８０度〜１００度、又は８５度〜９５度であり得る。ビレット３０ｄは、任意の適切な断面を有し得、入口チャネル部分３２ｄに密接に適合するように機械加工することができる。例えば、ビレット３０ｄは、円形の断面形状を有し得る。ラム３８ｄは、適切な押し出しラム圧力を用いてチャネル３１ｄ内でビレット３０ｄを押し進めることができる。ビレット３０ｄにかかるひずみは、角３５ｄ及び角３６ｄの関数である。
【００７７】
図２を参照すると、ＥＣＡＥダイから出てくるビレットは、任意選択により、ロッド押し出し工程２７０に必要な寸法に機械加工する（プロセス２６０）ことができる。ロッド押し出し工程２７０は、１回以上の強ひずみプロセス後、減少した外径を有するロッド又は中空管を形成することができる。ビレットから引き抜かれる管又はロッドは、直径を減少させるための任意選択の中間工程及び最終焼鈍工程を含む複数の工程で生じ得る。引き抜きプロセス及び焼鈍プロセスを制御して、１つ以上の強ひずみプロセスで形成された微細構造を維持することができる。場合により、材料は、３００℃未満の温度で焼鈍される。場合により、材料は、１５０℃〜３００℃、１５０℃〜２５０℃、又は１５０℃〜２００℃で焼鈍される。焼鈍工程を用いて、材料を限定された再結晶化で回復させ、低溶融温度析出物の体積分率及び形態における粒の成長又は変化を防止することができる。焼鈍工程は、粒界における低溶融温度金属間相の均質な分散を維持することもできる。
【００７８】
それぞれのステント本体は、例えば、図２の工程２８０で示されているように、任意の適切な技術を用いるステントストラット間の切断穿孔及び／又は電解研磨によって切断することができる。例えば、この穿孔は、レーザを用いて開けることができる。ステントの場合、本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性本体を有する中空管は、さらに直径を減少させることができ、且つ切断して、ステントストラット間の穿孔を備えるそれぞれのステント本体を形成することができる。場合により、ステントストラットは、１．２未満の幅対厚み比を有し得る。場合により、中空管及びステントストラットの厚みは、８０μｍ〜１６０μｍ（又は７８．８４μｍ〜６０．９６μｍ（０．００３１インチ〜０．００２４インチ））であり得る。
【００７９】
表３に示されている配合のＡＺＮｄ合金から形成され、本明細書で提供される微細構造を有する管状本体（例えば、ステント管材料）は、３９〜４４ＧＰａの弾性係数、１５０〜３５０ＭＰａの０．２％オフセット耐力、２２５〜４００ＭＰａの最大抗張力、３０％〜８０％の張力断面減少率（ＲＩＡ：ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｒｅａ）を有し得る。場合により、本明細書で提供されるステント管材料は、４５％〜８０％の張力ＲＩＡを有し得る。場合により、本明細書で提供されるステント管材料は、２０℃〜２５℃の温度及び３０％未満の相対湿度での１８０日間の保存後、その初期の弾性係数、耐力、最大抗張力、及び張力ＲＩＡを±１０％以内に維持することができる。
【００８０】
本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性マグネシウム合金は、例えば、工程２８０で研磨して平滑な表面仕上げを有することができる。場合により、本明細書で提供される体内プロテーゼは、０．５μｍ（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ））未満、０．４μｍ（又は０．５０８μｍ（０．００００２インチ））未満、０．３μｍ（又は２．５４μｍ（０．０００１インチ））未満、又は０．２μｍ（又は０．２０３２μｍ（０．０００００８インチ）未満の表面粗さＲａを有する生体分解性マグネシウム合金を含む表面を有し得る。本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性マグネシウム合金は、向上した耐食性を有することができ、この向上した耐食性は、より遅い生体浸食速度を提供することができる。本明細書で提供される微細構造を有する生体分解性マグネシウム合金のステント本体は、疑似体液（「ＳＢＦ」：Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｂｏｄｙ  Ｆｌｕｉｄ）が体内プロテーゼ材料、例えば、ステント材料の当初の体積の少なくとも１０倍の量で存在する、３７℃、非流動撹拌疑似体液（６０ｒｐｍで撹拌）中での２８日間の連続浸漬後、２００μｍ／年（又は１６．６７μｍ／月）未満のインビトロ腐食速度（例えば、浸透率）を有し得る。インビボ腐食速度は、分解された表面に垂直な距離として測定することができる。水が添加されるＳＢＦの成分が表３に示されている。
【００８１】
【表３】
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本明細書で提供される体内プロテーゼの生体分解性本体にコーティングを施すことができる。例えば、本明細書で提供されるステントは、本明細書で提供される微細構造を含む生体分解性マグネシウム合金から形成されたステント本体、及びこのステント本体の表面を覆うコーティングを含み得る。コーティングは、Ｍｇ合金と環境との間の一時的な障壁として機能することによって生理環境内に配置されたときの生体分解性マグネシウム合金の初期の分解を遅くするか、又は遅延させることができる。例えば、生体浸食プロセスを遅くすることにより、身体通路の治癒を可能にし、且つ体腔内（例えば、血管内）での存在に関連した負荷でステントが機能しなくなる時点までステントの強度が低下する前に、ステントの（内腔壁の組織細胞によって覆われる）内皮化を可能にすることができる。ステントの断片が内皮化されると、ステントのセグメントは、内腔壁組織によって閉じ込められ得、従って、血流内に放出される可能性が低い。内皮化は、血流の酸素を豊富に含む乱流が体内プロテーゼに接触するのを遮断することもでき、従って、体内プロテーゼの浸食速度がさらに低下する。場合により、本明細書で提供されるステントは、酸化チタン、酸化アルミニウム、又はこれらの組み合わせを含むコーティングを備えることができる。適切なコーティングの例は、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１２／００５９４５５号明細書、特に原子層堆積によって形成されるコーティングを説明するセクションで確認することができる。
【００８２】
ステントは、任意選択により、治療薬を含み得る。場合により、コーティングは、治療薬を含み得る。場合により、コーティングは、ポリマー（例えば、生体分解性ポリマー）を含み得る。例えば、薬物溶出ポリマーコーティングを、本明細書で提供されるステント本体に適用することができる。場合により、本明細書で提供されるステントは、本質的にポリマー不使用とすることができる（製造プロセス中に偶然に導入され得るあらゆる少量のポリマー材料の存在も可能にするため、なお当業者が、コーティングがいかなるポリマー材料も使用していないと見なすであろう）。治療薬は、あらゆる薬学的に許容され得る作用物質（例えば、薬物）、生体分子、小分子、又は細胞であり得る。例示的な薬物としては、抗増殖剤、例えば、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、バイオリムス、及びゾタロリムスが挙げられる。例示的な生体分子としては、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質；抗体；オリゴヌクレオチド；核酸、例えば、二本鎖又は一本鎖ＤＮＡ（裸ＤＮＡ及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸、例えば、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びリボザイム；遺伝子；炭水化物；成長因子を含む血管新生因子；細胞周期阻害剤；並びに抗再狭窄剤が挙げられる。例示的な小分子としては、１００ｋＤ未満の分子量を有するホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、脂質、及び化合物が挙げられる。例示的な細胞としては、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、及び平滑筋細胞が挙げられる。
【００８３】
本明細書で提供されるステントは、１つ以上の画像マーカを備えることができる。画像マーカは、医師がステントを配置するのを支援することができる。画像マーカは、ステントのＸ線可視化を可能にするために放射線不透過性マーカとすることができる。
【００８４】
ステント２０は、血管、例えば、冠血管系及び抹消血管系用、又は非血管内腔用として構成することができる。例えば、ステント２０は、食道又は前立腺での使用として構成することができる。他の内腔としては、胆管腔、肝臓の内腔、膵臓の内腔、及び尿道腔が挙げられる。
【００８５】
ステント２０は、所望の形状及び大きさにすることができる（例えば、冠動脈ステント、大動脈ステント、末梢血管ステント、胃腸ステント、泌尿器ステント、気管／気管支ステント、及び神経ステント）。適用例により、ステントは、例えば、約１ミリメートル（ｍｍ）〜約４６ｍｍ、又は約１．０１６ｍｍ〜約４５．７２ｍｍ（約０．０４インチ〜約１．８インチ）の直径を有し得る。特定の実施形態では、冠動脈ステントは、約２ｍｍ〜約６ｍｍ又は約２．０３２ｍｍ〜約６．０９６ｍｍ（約０．０８インチ〜約０．２４インチ）の拡張直径を有し得る。場合により、末梢ステントは、約４ｍｍ〜約２４ｍｍ、又は約４．０６４ｍｍ〜約２３．８７６ｍｍ（約０．１６インチ〜約０．９４インチ）の拡張直径を有し得る。特定の実施形態では、胃腸及び／又は泌尿器ステントは、約６ｍｍ〜約３０ｍｍ又は約６．０９６ｍｍ〜約２９．９７２ｍｍ（約０．２４インチ〜約１．１８インチ）の拡張直径を有し得る。場合により、神経ステントは、約１ｍｍ〜約１２ｍｍ又は約１．０１６ｍｍ〜約１１．９３８ｍｍ（又は約０．０４インチ〜約０．４７インチ）の拡張直径を有し得る。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ：ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍ）ステント及び胸部大動脈瘤（ＴＡＡ：ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍ）ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍ、又は約２０．０６６ｍｍ〜約４５．９７４ｍｍ（約０．７９インチ〜約１．８１インチ）の直径を有し得る。ステントは、バルーン拡張型、自己拡張型、又は両方の組み合わせであり得る（例えば、米国特許第６，２９０，７２１号明細書を参照されたい）。
【００８６】
本明細書で提供される微細構造を含む生体分解性マグネシウム合金を含み得るさらなる体内プロテーゼの非限定の例として、ステントグラフト、心臓弁、及び人工心臓を挙げることができる。このような体内プロテーゼは、身体構造、腔、又は内腔、例えば、脈管系、胃腸管、腹部、腹膜、気道、食道、気管、結腸、直腸、胆管、尿路、前立腺、脳、脊椎、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、子宮、軟骨、眼、骨、及び関節などに植え込まれるか、又は他の方法で使用される。
【００８７】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、本明細書での参照によりそれらの全開示内容が本明細書に組み入れられる。
なおさらなる実施形態も以下の特許請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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