(57)【要約】  本発明は、黒色腫を処置する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫を有する患者を道程し、そして(ii)該患者に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む(“抗ＰＤ−１抗体単剤療法”)。本発明の方法は、無増悪生存期間を１２ヶ月を超えて延長しおよび／または投与前の腫瘍サイズと比較して腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
黒色腫を処置する方法であって、
(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして
(ii)該患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ１抗体単剤療法”)を投与することを含み、ここで、患者は抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分およびヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を投与されない(“組み合わせ治療”)、
方法。
【請求項２】
黒色腫を処置する方法であって、
(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、
(ii)該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与し、そして
(iii)組み合わせ治療を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、(ii)の後抗ＰＤ−１抗体単剤療法に有効性を示さない、
方法。
【請求項３】
黒色腫を処置する方法であって、黒色腫腫瘍を有する患者に、組み合わせ治療ではなく抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されている、方法。
【請求項４】
黒色腫腫瘍を有する患者における無増悪生存期間を１２ヶ月を超えて延長する方法であって、該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は投与前にＰＤ−Ｌ１を発現する黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、患者は１２ヶ月を超える無増悪生存期間を示す、方法。
【請求項５】
患者の無増悪生存期間が投与後約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年を超えて延長される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者の無増悪生存期間は１４ヶ月を超えて延長される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
黒色腫腫瘍を有する患者における腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は投与前にＰＤ−Ｌ１を発現する黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、投与は、投与前と比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少させる、方法。
【請求項８】
投与前に患者がＰＤ−Ｌ１を発現する黒色腫腫瘍を有するとして同定される、請求項２〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
患者が(ｉ)１２ヶ月を超える長期無増悪生存期間、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較した腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％の減少または(iii)この両方により特徴付けられる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
癌処置において、各々が黒色腫腫瘍を有する患者集団において５５％より高くまで客観的奏効率を上昇させる方法であって該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを含み、ここで、各患者は投与前にＰＤ−Ｌ１を発現する黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高い、方法。
【請求項１１】
投与前にＰＤ−Ｌ１を発現する黒色腫腫瘍を有するとして患者集団の各患者を同定することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者集団の各患者が(ｉ)１２ヶ月を超える長期無増悪生存期間、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較した腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％の減少または(iii)この両方により特徴付けられる、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
患者集団が少なくとも約１００名、２００名、３００名、４００名、５００名、６００名、７００名、８００名、９００名または１０００名のＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を含む、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
抗ＰＤ−１抗体単剤療法に適する患者を選択する方法であって、
(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして
(ii)医療提供者に該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを指示することを含む、
方法。
【請求項１５】
同定が黒色腫腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む、請求項１〜４、７、８、１１および１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
投与が黒色腫腫瘍を処置する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
測定が、患者から得た試験組織サンプルの提供を含み、試験組織サンプルが腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
測定が、さらに、試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の比率の評価を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
試験組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)組織サンプルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＤ−Ｌ１の存在を、自動化ＩＨＣアッセイを使用して決定する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＩＨＣアッセイをＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して実施し、該抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体が２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびこれらの組み合わせの何れかからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍が抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分への結合を示す腫瘍細胞が少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％であることにより特徴付けられる、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を０.１〜１０.０mg／kg体重を２週、３週または４週に１回の範囲の用量で投与する、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を１または３mg／kg体重で３週に１回の用量で投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
さらに(ｉ)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者を同定し、そして(ii)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者に組み合わせ治療を投与することを含む、請求項１および３〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
組み合わせ治療が(ｉ)抗ＰＤ−１抗体治療またはその抗原結合部分および(ii)抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を含む、請求項２または３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１アイソタイプである重鎖定常領域を含む、請求項３１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項３１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、請求項３１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を０.１〜１０.０mg／kg体重を２週、３週または４週に１回の範囲の用量で投与する、請求項３１〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を１または３mg／kg体重で３週に１回の用量で投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を１mg／kg体重で３週に１回の用量および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を３mg／kg体重で３週に１回の用量で投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分と同時に投与する、請求項３１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の前または後に投与する、請求項３１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が単一医薬組成物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
医薬組成物が抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を５０：１〜１：５０の比で含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
医薬組成物が抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を１０：１〜１：１０の比で含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
医薬組成物が抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を３：１〜１：３の比で含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
医薬組成物が抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を１：３の比で含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
医薬組成物が８０mgの抗ＰＤ−１抗体および２４０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を互いに３０分以内に投与する、請求項３１〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
抗癌剤の投与をさらに含む、請求項１〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
黒色腫腫瘍を有する患者の処置用キットであって、
(ａ)０.１〜１０mg／kg体重の範囲の一定用量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および
(ｂ)請求項１〜４９のいずれかに記載の方法における抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の使用のための指示
を含む、キット。
【請求項５１】
黒色腫腫瘍を有する患者の処置用キットであって、
(ａ)０.１〜１０mg／kg体重の範囲の一定用量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；
(ｂ)０.１〜１０mg／kg体重の範囲の一定用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分；および
(ｃ)請求項２および３０〜４８のいずれかに記載の方法における抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の使用のための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書をとおして、種々の刊行物が、括弧内に著者名および日付または特許もしくは特許公開番号により引用される。これらの刊行物の開示は、これによりその全体を、本発明がここに記載され、請求された当時の当業者に知られていた技術の状態をより完全に説明するために、本明細書に引用することによりその全体を包含させる。しかしながら、ここに引用する引用文献は、このような引用文献が本願発明の先行技術であることを認めるとして解釈されてはならない。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫の処置法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト癌は、多数の遺伝的および後成的変更を有し、免疫系が認識できる可能性のあるネオアンチゲンを産生する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、強力な抗癌能を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および絶妙な特異性を備える。さらに、免疫系は、相当な柔軟性およびメモリー要素を示す。適応免疫系のこれらの全ての性質の利用の成功は、免疫療法を、全癌処置モダリティーの中で独特なものとする。
【０００４】
近年、いくつかの免疫チェックポイント経路阻害剤が、進行型黒色腫の患者の処置のための、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に結合し、阻害する抗体(Ａｂ)、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発およびプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, (2013) Pembrolizumab: Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council (ZZ-165), November 27, 2013)のような抗体の開発を含む、癌の処置のための新規免疫治療アプローチを提供し始めている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
個別化医療の新興分野の将来は、薬理ゲノミクスにおける進歩が、有効性を増強し、有害作用を最小化するために規定された亜集団、最終的に、個々の患者用に治療剤を調整するためにますます使用されるようになるであろうという点にある。近年の成功は、例えば、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)を処置するための、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブメシレート(グリベック(登録商標))、変異体未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)遺伝子を発現する後期非小細胞性肺癌を有する患者の５％を処置するためのクリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))および黒色腫腫瘍の約半数で発現される変異Ｂ−ＲＡＦタンパク質(Ｖ６００Ｅ−ＢＲＡＦ)の阻害剤であるベムラフェニブ(ゼルボラフ(登録商標))を含む。しかしながら、選択癌集団において見られる別々の活性化変異を標的とする小分子剤の臨床開発と異なり、癌免疫療法における特別の挑戦は、患者選択を可能にし、治療進行中の(on-treatment)管理を実施するためのメカニズムベースの予測的バイオマーカーの同定である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、黒色腫を処置する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして(ii)その患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ１抗体単剤療法”)を投与することを含み、ここで、患者は抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分およびヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分(“組み合わせ治療”)を投与されない、方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた黒色腫を処置する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、(ii)その患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与し、そして(iii)患者に組み合わせ治療を投与することを含み、ここで、患者は抗ＰＤ−１単剤療法に有効性を示さない、方法も提供する。
【０００８】
本発明さらに黒色腫を処置する方法であって、黒色腫腫瘍を有する患者に、組み合わせ治療ではなく抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されている、方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、黒色腫腫瘍を有する患者における無増悪生存期間を１２ヶ月を超えて延長する方法であって、該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は投与前にＰＤ−Ｌ１を発現する黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、患者は１２ヶ月を超える無増悪生存期間を示す、方法を提供する。ある実施態様において、患者の無増悪生存期間は、投与後約１３ヶ月を超えて、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年を超えて延長される。ある特定の実施態様において、患者の無増悪生存期間は１４ヶ月を超えて延長される。
【００１０】
本発明はまた黒色腫腫瘍を有する患者における腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は投与前にＰＤ−Ｌ１を発現する黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、投与は、投与前と比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少させる、方法も提供する。
【００１１】
ある実施態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体単剤療法に適する患者を選択する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして(ii)医療提供者に該患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与することを指示することを含む、方法を提供する。
【００１２】
ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに黒色腫腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現を測定する方法を含む。ある実施態様において、測定は、試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合の評価を含む。ある特定の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の存在を、自動化ＩＨＣアッセイを使用して決定する。
【００１３】
本発明はまた黒色腫腫瘍を有する患者の処置用キットであって、(ａ)０.１〜１０mg／kg体重の範囲の一定用量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および(ｂ)ここに開示する方法において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を使用するための指示を含むキットを提供する。ある実施態様において、キットは、さらに０.１〜１０mg／kg体重の範囲の一定用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、無作為、二重盲検式、多施設フェーズ３治験の患者流れ図を示す。
【００１５】
【図２】図２Ａ〜Ｃは、治療企図集団(図２Ａ)であって、陽性ＰＤ−Ｌ１状態(図２Ｂ)および陰性ＰＤ−Ｌ１状態(図２Ｃ)の患者の無増悪生存期間データを示す。各グラフは、ニボルマブ単独(黒線)、イピリムマブ単独(破線)またはニボルマブとイピリムマブの組み合わせ(点線)で処置された患者の無増悪生存期間を月で示す(図２Ａ〜Ｃ)。ニボルマブ、ニボルマブ＋イピリムマブおよびイピリムマブの各々のリスクに直面する個体数を月で各ｘ軸の下に示す(図２Ａ〜Ｃ)。ＰＤ−Ｌ１発現状態は検証済ＰＤ−Ｌ１アッセイデータに基づく(図２Ｂ〜Ｃ)。
【００１６】
【図３】図３Ａ〜Ｂは、イピリムマブ単独と比較したニボルマブ単独で処置した患者(図３Ａ)およびイピリムマブ単独と比較したニボルマブ＋イピリムマブで処置した患者(図３Ｂ)の無増悪生存期間のサブグループ分析を示す。
【００１７】
【図４】図４Ａ〜Ｃは、ニボルマブ単独(図４Ａ)、ニボルマブ＋イピリムマブ(図４Ｂ)およびイピリムマブ単独(図４Ｃ)で処置した患者における標的病変の腫瘍量変化を示す。各グラフにおいて、ｙ軸は標的病変のベースラインからの最良の減少(％)を示し、ｘ軸は各患者を表す(図４Ａ〜Ｃ)。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明は、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫を有する患者を処置するための最適戦略の同定に関する。特に、本発明は、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫について、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の単剤療法が、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の組み合わせ治療より良好な選択肢であることを示す。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の単剤療法が患者で有効でないならば、しかしながら、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療を使用して患者を処置し得る。
【００１９】
定義
用語
本開示がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書において使用する限り、ここで他に明確に提供される場合を除き、次の用語の各々は、下に示す意味を有する。さらなる定義は明細書を通して示す。
【００２０】
用語“および／または”は、ここで使用するとき、二つの特定した特性または成分の各々の、他方を伴うかまたは伴わない特定の開示として解釈すべきである。それゆえに、ここで“Ａおよび／またはＢ”のような用例において使用する用語“および／または”は、“ＡおよびＢ”、“ＡまたはＢ”、“Ａ”(単独)および“Ｂ”(単独)を含むことを意図する。同様に、“Ａ、Ｂおよび／またはＣ”のような用例において使用する用語“および／または”は、次のＡ、ＢおよびＣ、Ａ、ＢまたはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、ＡおよびＣ、ＡおよびＢ、ＢおよびＣ、Ａ(単独)、Ｂ(単独)およびＣ(単独)の態様の各々を包含することが意図される。
【００２１】
ある態様がここで用語“含む”を用いて記載されているとき、“からなる”および／または“から本質的になる”の用語で記載される類似の態様も提供されることは理解される。
【００２２】
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されるのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示において使用する用語の多くの一般的な意味を解説する。
【００２３】
単位、接頭辞および記号は、Systeme International de Unites(ＳＩ)が容認する形態で使用される。数値範囲は、当該範囲を規定する数値を含む。本明細書中で表示する表題は、当該開示の内容を制限するものではなく、それは明細書を全体として参照することによって理解される。従って、以下に定義する用語は、明細書をその全体を参照してより充分に説明される。
【００２４】
“投与”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用して、対象に治療剤を含む組成物を身体に導入することをいう。ここに開示する製剤の投与経路は、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は経腸および局所投与以外の、通常注射による投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、製剤を、非経腸ではない経路、ある実施態様において、経口で投与する。他の非経腸経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１期間以上の複数期間にわたり実施し得る。
【００２５】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の適用と関係する、何らかの好ましくないおよび一般に意図されないまたは望まない徴候(検査所見異常を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の増殖と関係し得る。医学的処置は１以上のＡＥと関係し得て、各ＡＥは、同一または異なるレベルの重症度を有し得る。“有害事象を変える”ことができる方法は、異なる処置レジメの使用と関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減させる、処置レジメを意味する。
【００２６】
“抗体”(Ａｂ)は、特異的に抗原に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２重(Ｈ)鎖および２軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、フレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれるより保存された領域で分断される、相補性決定領域(ＣＤＲ)と呼ばれる超可変性の領域に細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて、次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への結合に介在できる。
【００２７】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体の両者、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、キメラおよびヒト化抗体、ヒトまたは非ヒト抗体、完全合成抗体ならびに一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減するために、組換え方法によりヒト化され得る。明示されず、文脈から他の解釈が示されない限り、用語“抗体”はまた前記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
【００２８】
用語“モノクローナル抗体”(“ｍＡｂ”)は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す、抗体分子の天然に存在しない調製物をいう。ｍＡｂは、単離抗体の一例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技術により製造できる。
【００２９】
“ヒト”抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロで無作為またはインビボで部位特異的変異誘発または体細胞変異により誘発した変異)を含み得る。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳類種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている、抗体を含むことは意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義的に使用される。
【００３０】
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられている、抗体をいう。ヒト化形態のＡｂのある態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンのアミノ酸で置き換えられているが、一方１以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変えられていない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力をなくさない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を保持する。
【００３１】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
【００３２】
“抗抗原”抗体は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００３３】
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した、抗体の１以上のフラグメントをいう。
【００３４】
“癌”は、体の異常細胞の非制御の増殖により特徴付けられる多様な疾患の広い群をいう。非制御の細胞分裂による増殖は、近隣組織に浸潤し、リンパ系または血流を介して体の遠位部分にも転移し得る悪性腫瘍の形成をもたらす。“癌”または“癌組織”は腫瘍を含み得る。
【００３５】
“細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４”(ＣＴＬＡ−４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４は、インビボでＴ細胞に排他的に発現され、２個のリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(それぞれＢ７−１およびＢ７−２とも称する)に結合する。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＣＴＬＡ−４と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385下に見ることができる。
【００３６】
ここで使用する用語“無増悪生存期間”は、ＰＦＳとも略されることがあり、固形腫瘍(すなわち、黒色腫)の処置中および処置後、患者が疾患を有しているが、悪化しないで生存している期間の長さをいう。
【００３７】
ここで使用する“投与間隔”は、ここに開示する製剤の複数投与間に経過する時間を意味する。それゆえに、投与間隔は範囲として示すことができる。
【００３８】
ここで使用する用語“投与頻度”は、一定時間にここに開示する製剤の複数用量を投与する頻度をいう。投与頻度は、一定期間あたりの投薬回数、例えば、週に１回または２週に１回として示すことができる。
【００３９】
本発明の組成物に関する用語“固定用量”の使用は、単一組成物中に２以上の異なる抗体が、互いに特定の(固定)比で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg第一抗体mg対第二抗体mgである。例えば、３：１比の第一抗体および第二抗体は、バイアルが約２４０mgの第一抗体および８０mgの第二抗体または約３mg／mlの第一抗体および１mg／mlの第二抗体を含み得ることを意味できる。
【００４０】
本発明の組成物に関して、用語“均一用量”の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に患者に投与される用量を意味する。それ故に、均一用量は、薬剤(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)のmg／kgとしてではなく、絶対量として提供される。例えば、６０kgのヒトと１００kgのヒトは、同じ用量の組成物(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体の両方を含む単一固定用量製剤バイアル(または１２０mgの抗ＰＤ−１抗体および４０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む２個の固定用量製剤バイアルなど)中の２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ−４抗体)の投与を受ける。
【００４１】
ここでいう用語“体重ベースの用量”は、患者に投与される用量が、患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体と１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体の抗体を必要とするとき、抗ＰＤ−１抗体(すなわち、１８０mg)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(すなわち、６０mg)の適切な量を、抗ＰＤ１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の３：１比投与量製剤から一度に吸引することができる。
【００４２】
ここで使用する用語“単一抗体組成物”は、単一標的、例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する抗体を含む組成物を指す。ここで使用する単一抗体組成物は、抗体が同じ標的に特異的に結合するならば、抗体の混合物、例えば、ニボルマブおよびペムブロリズマブを含み得る。他の実施態様において、単一抗体組成物は、一つの特異的抗体、例えば、ニボルマブ単独またはペムブロリズマブ単独を含み得るが、その混合物は含まない。
【００４３】
ここで使用する用語“抗ＰＤ−１抗体単剤療法”は、抗ＣＴＬＡ−４抗体治療を伴わない抗ＰＤ−１抗体の治療を含む。抗ＰＤ−１抗体単剤療法は、処置を必要とする患者への抗ＰＤ−１抗体の１用量以上の投与を含む、その投与から本質的にまたはその投与からなるが、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含まない。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体単剤療法は、処置を必要とする患者への抗ＰＤ−１抗体の１用量以上の投与を含むが、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含まない。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体単剤療法は、処置を必要とする患者への抗ＰＤ−１抗体の１用量以上の投与を含むが、ＰＤ−１以外のタンパク質を特異的にターゲティングする抗体の投与は含まない。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体単剤療法は、処置を必要とする患者への抗ＰＤ−１抗体の１用量以上の投与を含むが、他の抗癌剤の投与は含まない。
【００４４】
“免疫応答”は、浸潤病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌性もしくは他の異常細胞、または、自己免疫もしくは病的炎症の場合、正常ヒト細胞もしくは組織の選択的ターゲティング、結合、損傷、破壊および／または脊椎動物身体からの排除をもたらす免疫系の細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞および好中球)およびこれらの細胞もしくは肝臓により産生される可溶性高分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)の作用をいう。
【００４５】
細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現に関する用語“ＰＤ−Ｌ１陽性”または“ＰＤ−Ｌ１発現陽性”は、サンプルが細胞表面ＰＤ−Ｌ１を発現するとしてスコア化される、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症性細胞を含む試験組織サンプルの細胞の割合をいう。例えば、ｍＡｂ  ２８−８を使用する免疫組織化学(ＩＨＣ)による細胞表面発現アッセイについて、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞総数の少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％または少なくとも約３０％がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍はまたここではＰＤ−Ｌ１発現腫瘍としても表され得る他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞総数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約２０％がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞総数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約１０％がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞総数の少なくとも約１％が細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞総数の少なくとも約５％が細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある特別の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞総数の少なくとも約１％または１〜５％範囲において細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。
【００４６】
細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現に関する“ＰＤ−Ｌ１陰性”または“ＰＤ−Ｌ１発現陰性”は、検出可能な量の細胞表面ＰＤ−Ｌ１がないことをいう。例えば、ｍＡｂ  ２８−８を用いる、ＩＨＣによる細胞表面発現アッセイについて、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陰性腫瘍は、細胞の０.０１％未満が検出可能なレベルのＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陰性腫瘍は、検出可能なレベルのＰＤ−Ｌ１を発現する細胞が０であることを意味する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陰性またはＰＤ−Ｌ１発現陰性腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍以外のあらゆる腫瘍である。
【００４７】
“プログラム死−１(ＰＤ−１)”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＰＤ−１は、インビボで予め活性化されたＴ細胞に優勢に発現し、２リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−１と少なくともひとつの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863下に見ることができる。
【００４８】
“プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)”は、ＰＤ−１との結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１の２細胞表面糖タンパク質リガンドの一つ(他方はＰＤ−Ｌ２)である。ここで使用する“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくともひとつの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
【００４９】
ここで使用する“患者”は、癌(例えば、黒色腫)を有するあらゆる患者を含む。用語“対象”および“患者”は、ここでは相互交換可能に使用する。
【００５０】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効用量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状の重症度軽減、無疾患症状期間の頻度増加および期間延長または疾患発症による機能障害または身体障害の予防により証明される、疾患の発症から対象を守るまたは疾患軽減を促進する、何れかの薬物量である。治療剤が疾患軽減を促進する能力は、臨床治験中にヒト対象において、ヒトにおける効果の予測的動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるような、技術を有する実施者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
【００５１】
対象の“処置”または“治療”は、症状、合併症または状態または疾患と関連する生化学的兆候の発現、進行、進展、重症度または再発の回復、軽減、寛解、抑制、減速または阻止を目的とした、対象へ施される何らかの形態の介入または過程または活性剤の投与をいう。
【００５２】
“腫瘍浸潤性炎症性細胞”は、対象における炎症性応答に一般に参加し、腫瘍組織に浸潤するあらゆるタイプの細胞である。このような細胞は腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞を含む。
【００５３】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、選択肢の一つ、両者またはこれらの何れかの組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、記載されるまたは列挙される成分の“１以上”をいうと解釈されるべきである。
【００５４】
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される特定の値または組成物の許容される誤差範囲内にある値または組成物をいい、これは、一部、どのように値または組成物が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野の慣習に従い、１または１を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、“約”または“本質的に含む”は、最大１０％または２０％(すなわち、±１０％または±２０％)の範囲を意味し得る。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mg(１０％について)または２.４mg〜３.６mg(２０％について)の間のあらゆる数を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関して、本用語は、値の一桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成物が明細書および特許請求の範囲に記載されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成物の許容可能な誤差範囲内にあると想定されるべきである。
【００５５】
用語“ほぼ週に１回”、“ほぼ毎週１回”、“ほぼ２週に１回”または何らかのここで使用する他の類似投与間隔の用語はおよその数をいい、“ほぼ週に１回”または“ほぼ毎週１回”は、７日±２日毎、すなわち、５日毎〜９日毎を含み得る。“週に１回”の投与頻度は、それ故に、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎または９日毎であり得る。“ほぼ２週に１回”は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。類似の近似表現が、例えば、ほぼ３週に１回、ほぼ４週に１回、ほぼ５週に１回、ほぼ６週に１回およびほぼ１２週に１回に適用される。ある実施態様において、ほぼ６週に１回またはほぼ１２週に１回の投与間隔は、第一用量を、第一週の何れかの日に投与し、次の用量を、それぞれ６週目または１２週目の何れかの日に投与できることを意味する。他の実施態様において、ほぼ６週に１回またはほぼ１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を、第一週の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次の用量を、それぞれ６週目または１２週目の同じ曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【００５６】
ここに記載するとおり、あらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載される範囲内のあらゆる整数および、適切であるときには、その分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)の値を含むと解釈すべきである。
【００５７】
本発明の種々の側面を、次のサブセクションでさらに詳細に記載する。
【００５８】
本発明の方法
本発明は、処置を必要とする対象における、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫を処置する方法に関する。一般的黒色腫集団(ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍およびＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍の混合)において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体何れかの単剤療法より良好な無増悪生存期間を提供するように見える。図２Ａ参照。しかしながら、本発明は、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫集団において、抗ＰＤ−１抗体単剤療法の無増悪生存期間が、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療のものと実質的に同じであることを示す。図２Ｂ参照。それ故に、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍を有する患者において、抗ＰＤ−１抗体の単剤療法は、組み合わせ治療と同程度有効であり得る。患者における組み合わせ治療の毒性を低減するために、本発明は、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍を有する患者を同定し、初期処置選択しとして抗ＰＤ−１抗体の単剤療法を提供する。患者に、初期選択肢が何らかの理由で失敗したならば、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療を投与し得る。
【００５９】
ある実施態様において、本発明は、黒色腫を処置する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして(ii)該患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を含む単一抗体組成物を投与することを含み、ここで、患者は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分およびヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の組み合わせ(“組み合わせ治療”)を投与されない、方法を含む。本発明はまた黒色腫を処置する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、(ii)その患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与し、そして(iii)組み合わせ治療を投与することを含み、ここで、患者は抗ＰＤ−１抗体単剤療法に有効性を示さない、方法も含み得る。
【００６０】
他の実施態様において、本発明は、黒色腫を処置する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして(ii)その患者に(ａ)ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分(“抗ＰＤ１抗体単剤療法”)または(ｂ)ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分およびヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の組み合わせ(“組み合わせ治療”)を投与することを含む、方法を含む。抗ＰＤ−１抗体単剤療法または組み合わせ治療の選択は、単剤療法または組み合わせ治療での患者の先の毒性プロファイルまたは先の治療歴に基づき得る。
【００６１】
他の実施態様において、本発明は、黒色腫を処置する方法であって、黒色腫腫瘍を有する患者抗ＰＤ１抗体単剤療法を投与することを含み、組み合わせ治療を投与せず、ここで、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されている、方法を含む。本発明の方法は、さらに、(ｉ)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者を同定し、(ii)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者に組み合わせ治療を投与することを含む、方法を含み得る。ある特定の実施態様において、本発明は、黒色腫を処置する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、(ii)患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与し、(iii)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者を同定し、そして(iv)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者に組み合わせ治療を投与することを含む、方法を含む。
【００６２】
ある実施態様において、本発明は、黒色腫腫瘍を有する患者における無増悪生存期間を１２ヶ月を超えて延長する方法であって、該患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、ここで、患者は１２ヶ月を超える無増悪生存期間を示す、方法を含む。他の実施態様において、本発明は、黒色腫腫瘍を有する患者における無増悪生存期間を１２ヶ月を超えて延長する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、(ii)該患者に抗ＰＤ−１単剤療法を投与し、そして(iii)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者に組み合わせ治療を投与することを含み、ここで、患者は１２ヶ月を超える無増悪生存期間を示す、方法を提供する。本発明により、患者の無増悪生存期間は、投与後、約１３ヶ月を超えて、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年延長される。特定の実施態様において、患者の無増悪生存期間は１４ヶ月を超えて延長される。
【００６３】
さらに他の実施態様において、本発明は、黒色腫腫瘍を有する患者における腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、該患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、投与は、投与前と比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少させる、方法に関する。別の他の実施態様において、方法は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして(ii)その患者に抗ＰＤ−１抗体単剤療法を投与し、そして(iii)抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者に組み合わせ治療を投与することを含み、ここで、投与は、投与前と比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少させる。腫瘍サイズは、投与後、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％または１００％減少され得る。投与後、腫瘍は患者体内から完全に除去され得る。
【００６４】
本発明はまた患者において再発を阻止しおよび／または寛解を誘発する方法であって、、該患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の単剤療法を投与することを含み、ここで、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されている、方法を含む。ある実施態様において、本発明の方法は、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、(ii)その患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を単剤療法としてであって、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の組み合わせではなく、投与することを含む。
【００６５】
ある実施態様において、本発明は、癌処置において、各々が黒色腫腫瘍を有する患者集団において５５％より高くまで客観的奏効率を上昇させる方法であって、該患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の単剤療法を投与することを含み、ここで、各患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高い、方法を含む。方法は、さらに抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の組み合わせ治療を、抗ＰＤ−１単剤療法で有効性を示さない患者に投与することを含む。特定の実施態様において、方法は、さらに投与前に各患者をＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定することを含む。他の実施態様において、方法における各患者は、さらに(ｉ)１２ヶ月を超える長期無増悪生存期間、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較した腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％の減少または(iii)この両方により特徴付けられ得る。ある実施態様において、患者集団は、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する少なくとも１００名の患者である。ある実施態様において、患者集団は、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する少なくとも２００名、３００名、４００名、５００名、６００名、７００名、８００名、９００名または１０００名の患者である。
【００６６】
さらなる実施態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体単剤療法に適する患者を選択する方法であって、(ｉ)ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有する患者を同定し、そして(ii)医療提供者に該患者にヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の単剤療法を投与することを指示することを含む、方法を提供する。方法は、さらに患者に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み得る。
【００６７】
本発明はまた黒色腫を有する対象を処置する方法であって、(ａ)ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍を有する患者を選択し、(ｂ)さらにｓ抗ＰＤ−１抗体単剤療法に適しない患者を選択し、そして(ｃ)該選択患者に抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療または標準治療治療剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体単剤療法を投与することを含む、方法も提供する。さらに単剤療法に適しない患者の選択は、単剤療法に応答しないまたは単剤療法の毒性が高すぎる患者であり得る。このような患者は、何れの理論にも縛られないが、組み合わせ治療が異なる作用機序を利用し得るため、組み合わせ治療に有効性を示し得る。さらに、患者は、一方または両方の抗体が低用量であり得る、組み合わせ治療に耐容できる可能性がある。
【００６８】
抗ＰＤ−１単剤療法および／または組み合わせ治療の結果としての本発明の方法は、黒色腫腫瘍の処置、腫瘍サイズの減少、腫瘍の増殖阻止、患者からの腫瘍の排除、腫瘍の再発予防、患者における寛解誘発またはこれらの組み合わせの何れかが可能である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１単剤療法および／または組み合わせ治療は、完全応答を誘発する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１単剤療法および／または組み合わせ治療は、部分応答を誘発する。
【００６９】
黒色腫
黒色腫(ＭＥＬ)は、主に皮膚に見られるメラニン産生細胞であるメラニン形成細胞の悪性腫瘍である。他の皮膚癌より高頻度ではないが、早期に診断しなければ最も危険な皮膚癌であり、皮膚癌死の大部分(７５％)の原因である。ＭＥＬの発生率は、世界的に、特に、皮膚色素沈着量が少ない人々が過剰の日光からの紫外線を受ける場所で、白人集団で増加している。欧州で、発生率は１００,０００人集団あたり＜１０〜２０名であり、米国では１００,０００名あたり２０〜３０であり、最高発生率が観察されるオーストラリアで、１００,０００名あたり５０〜６０名である(Garbe et al., Eur. J. Cancer. 48(15):2375-90 (2012))。ＭＥＬは米国(Ｕ.Ｓ.)で癌の新規症例全体の約５％を占め、発生率は年に約３％ずつ増加し続けている。これは、２０１３年の７６,６９０新規症例と、９,４８０の関連死と概算される(Siegel et al., CA Cancer J. Clin. 63(1):11-30 (2013))。
【００７０】
上皮内(ステージ０)または早期ＭＥＬ(ステージＩ〜II)では、外科的切除が一次処置である。一般に、疾患が局在化しており、腫瘍厚が１.０mm以下の患者の予後は良好であり、５年生存率は９０％を超える(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2013 - Melanoma)。外科的切除が併存症または美容的な配慮を必要とする腫瘍位置のために実行可能ではない上皮内黒色腫の場合、局所イミキモド(ＩＮＮ)および放射線療法が、特に悪性黒子について、処置として登場している。ＭＥＬ処置用化学療法剤は、ｃ−ＫＩＴ変異を有する黒色腫のためのダカルバジン、テモゾロミドおよびイマチニブ、高用量インターロイキン−２およびカルボプラチンを併用するまはしないパクリタキセルを含む。しかしながら、これらの処置は、第一線(１Ｌ)および第二線(２Ｌ)状況で、応答率が２０％に満たない、中程度の成功である。
【００７１】
厚さが１.０mmを超える局在化黒色腫の患者について、生存率は５０〜９０％の範囲である。局所リンパ節転移の可能性は、腫瘍の厚さが増すに連れて増える。ステージIIIＭＥＬ(臨床的に陽性の節および／または移動中疾患)で、５年生存率は２０〜７０％である。ずばぬけて致命的なのはステージIVＭＥＬであり、遠隔転移黒色腫を有する患者の長期生存は１０％未満である(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2013 - Melanoma)。
【００７２】
本発明方法で処置できる黒色腫のタイプは、悪性黒子、悪性黒子黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端黒子型黒色腫、粘膜黒色腫、結節状黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、無色素性黒色腫、軟組織黒色腫、小神経様細胞を伴う黒色腫、スピッツ母斑の特性を伴う黒色腫またはぶどう膜黒色腫を含むが、これらに限定されない。本方法で処置できる黒色腫のステージは、(ｉ)ステージＩ／II(浸潤性黒色腫)：一次腫瘍厚１.０mm、潰瘍化無しおよび有糸分裂＜１／mm２により特徴付けられるＴ１ａ；一次腫瘍厚１.０mm、潰瘍化有りまたは有糸分裂≧１／mm２により特徴付けられるＴ１ｂ；１.０１−２.０mm一次腫瘍厚、潰瘍化無しにより特徴付けられるＴ２ａ；(ii)ステージII(高リスク黒色腫)：一次腫瘍厚１.０１〜２.０mm、潰瘍化有りにより特徴付けられるＴ２ｂ；一次腫瘍厚２.０１〜４.０mm、潰瘍化無しにより特徴付けられるＴ３ａ；一次腫瘍厚２.０１〜４.０mm、潰瘍化有りにより特徴付けられるＴ３ｂ；一次腫瘍厚４.０mm長、潰瘍化無しにより特徴付けられるＴ４ａ；または一次腫瘍厚４.０mm長、潰瘍化有りにより特徴付けられるＴ４ｂ；(iii)ステージIII(局所転移)：単一陽性リンパ節により特徴付けられるＮ１；２〜３陽性リンパ節または局所皮膚／移動中転移により特徴付けられるＮ２；または４陽性リンパ節または１リンパ節および局所皮膚／移動中転移により特徴付けられるＮ３；および(iv)ステージIV(遠隔転移)：遠隔皮膚転移、正常ＬＤＨにより特徴付けられるＭ１ａ；肺転移、正常ＬＤＨにより特徴付けられるＭ１ｂ；または他の遠隔転移または何らかの遠隔転移と高ＬＤＨにより特徴付けられるＭ１ｃを含むが、これらに限定されない。本発明方法で処置できるＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、腫瘍細胞または腫瘍浸潤炎症性細胞表面のＰＤ−Ｌ１発現を有し得る。
【００７３】
ＰＤ−Ｌ１発現の測定
ある実施態様において、本発明方法のためのＰＤ−１単剤療法に適する患者の同定は、黒色腫腫瘍細胞または腫瘍浸潤炎症性細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１発現の測定または評価を含む。用語“ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍”、“ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍”、“ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍”および“ＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍”は、ここでは相互交換可能に使用する。これらの用語の意味は、本明細書の他の箇所に提供される。ＰＤ−Ｌ１発現を測定または評価する方法は、適用可能な任意の方法により達成できる。
【００７４】
ＰＤ−Ｌ１発現評価のために、ある実施態様において、試験組織サンプルを、治療を必要とする患者から得る。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現の評価を、試験組織サンプルを得ることなく達成できる。ある実施態様において、適当な患者の選択は、(ｉ)所望により癌の組織を有する患者から得た試験組織サンプルを提供し、試験組織サンプルは腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含み、そして(ii)試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合が予定した閾値より高い評価に基づき、試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合を評価することを含む。
【００７５】
試験組織サンプルにおいてＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む方法の何れにおいても、しかしながら、患者から得た試験組織サンプルの提供は任意であることは理解されるべきである。すなわち、ある実施態様において本方法はこの工程を含み、他の実施態様において、この工程は本方法に含まれない。ある実施態様において、細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する試験組織サンプル中の細胞の数または比率を同定または決定するための“測定”または“評価”工程は、ＰＤ−Ｌ１発現のアッセイのための変革方法により、例えば、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)アッセイまたはＩＨＣアッセイの実施により実施されることも理解されるべきである。ある実施態様において、変革工程は含まれず、ＰＤ−Ｌ１発現は、例えば、検査室で得た試験結果報告の閲覧により評価する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現評価までのおよびそれを含む方法の工程は、医師または他の医療提供者に、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせ治療のための適当な候補の選択に使用するために提供され得る中間結果を提供する。ある実施態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指示の下に作業する者により実施される。他の実施態様において、これらの工程は、独立した検査室でまたは検査技師のような独立した技師により実施される。
【００７６】
本発明方法の何れかの実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在を決定するアッセイの実施により評価する。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により決定する。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により評価する。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学(ＩＨＣ)、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、インビボ造影またはフローサイトメトリーにより決定する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現をＩＨＣによりアッセイする。これらの方法全ての他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現を、例えば、ＩＨＣまたはインビボ造影を使用してアッセイする。
【００７７】
造影技術は、癌研究および処置の重要なツールを提供する。陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、蛍光リフレクタンス造影(ＦＲＩ)、蛍光介在断層撮影(ＦＭＴ)、バイオルミネセンス造影(ＢＬＩ)、レーザー走査型共焦点顕微鏡(ＬＳＣＭ)および多光子顕微鏡(ＭＰＭ)を含む分子造影系の近年の発展は、これらの技術の癌研究におけるさらに大きな使用をもたらしそうである。これらの分子造影系のいくつかは、医師が体内のどこに腫瘍が存在するかを見ることを可能にするだけでなく、腫瘍行動および／または薬物に対する応答に影響する特定の分子、細胞および生物学的過程の発現および活性の可視化も可能とする(Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感受性および解像度と組み合わせた抗体特異性は、組織サンプル中の抗原の発現のモニターおよびアッセイに特に魅力的な免疫ＰＥＴ造影となる(McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本発明方法の何れかの実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現を免疫ＰＥＴ造影によりアッセイする。本発明方法の何れかの実施態様において、試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の割合は、試験組織サンプル中の細胞表面のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により評価する。ある実施態様において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルである。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在をＩＨＣアッセイにより決定する。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイを、自動化方法を使用して実施する。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する、抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂを使用して実施する。
【００７８】
自動化ＩＨＣによる細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現のアッセイ
本発明方法のある実施態様において、自動化ＩＨＣ法を使用して、ＦＦＰＥ組織検体における細胞表面のＰＤ−Ｌ１の発現をアッセイする。本発明は、試験組織サンプル中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在を検出するまたはサンプル中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原のレベルもしくは抗原を発現する細胞の比率を定量する方法を提供し、該方法は、抗体またはその一部とヒトＰＤ−Ｌ１の複合体の形成を可能とする条件下、試験サンプルおよび陰性対照サンプルを、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するｍＡｂと接触させることを含む。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次いで、複合体の形成を検出でき、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの間の複合体形成の差異が、サンプル中のヒトＰＤ−Ｌ１抗原の存在の指標である。ＰＤ−Ｌ１発現を定量するために種々の方法が使用される。
【００７９】
特定の実施態様において、自動化ＩＨＣ法は、(ａ)オートステーナー中で包埋組織切片を脱パラフィン処理および再水和し、(ｂ)クローキング解除チャンバーおよびｐＨ６緩衝液を使用して抗原を回収し、１１０℃で１０分過熱し、(ｃ)オートステーナーで試薬を設定し、そして(ｄ)組織検体中の内因性ペルオキシダーゼ中和工程を包含させるようにオートステーナーを駆動させ、スライド上の非特異的タンパク質結合部位を遮断し、スライドを一次Ａｂとインキュベートし、一次後遮断剤とインキュベートし、NovoLinkポリマーとインキュベートし、色素原基質をｌ添加し、展開させ、そしてヘマトキシリンで対比染色することを含む。
【００８０】
腫瘍組織サンプルのＰＤ−Ｌ１発現を発現するために、病理学者は各顕微鏡視野の膜ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性である細胞のパーセンテージを筆算で概算し、次いで、それを平均して最終パーセンテージを得る。種々の染色強度が、０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中および３＋／強として定義される。一般に、パーセンテージ数値はまず０および３＋バケットに割り当てられ、次いで中間の１＋および２＋強度が考慮される。極めて不均一な組織について、検体をゾーンに分け、各ゾーンを個々に採点し、次いで、一組のパーセンテージ数値に組み込む。種々の染色強度の陰性および陽性細胞のパーセンテージを各領域で決定し、中間値を各ゾーンに与える。最終パーセンテージ数値を、各染色強度カテゴリーの組織に与える：陰性、１＋、２＋および３＋。全染色強度の合計は１００％となる必要がある。
【００８１】
染色はまたマクロファージおよびリンパ球のような腫瘍浸潤性炎症性細胞でも評価する。ほとんどの場合、マクロファージは、マクロファージの大部分で染色が観察されるため、内部陽性対照となる。３＋強度で染色される必要はないが、マクロファージの染色をしなければ、何らかの技術的欠陥を排除することを考慮しなければらならない。マクロファージおよびリンパ球を原形質膜染色について評価し、全サンプルについて、各細胞カテゴリーで陽性または陰性としてのみ記録する。染色はまた外部／内部腫瘍免疫細胞指定に従い特徴づけされる。“内部”は、免疫細胞が、腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間に物理的に挿入されることなく腫瘍組織内および／または腫瘍領域内の境界上にあることを意味する。“外部”は、腫瘍と物理的結合がなく、免疫細胞が結合組織または何れかの隣接組織と関連する末梢に見出されることを意味する。
【００８２】
これらの採点法のある実施態様において、サンプルは、独立して作業するする２名の病理学者により採点され、スコアがその後集計される。ある実施態様において、陽性および陰性細胞の区別は、適切なソフトウェアを使用して採点される。
【００８３】
組織スコアをＩＨＣデータのより定量的な測定として使用する。ヒストスコアは次のとおり計算する。
組織スコア＝[(％腫瘍×１(低強度))＋(％腫瘍×２(中強度))＋(％腫瘍×３(高強度)]
【００８４】
組織スコアを決定するために、病理学者は検体内の各強度カテゴリーの染色細胞のパーセンテージを概算する。大部分のバイオマーカーの発現が不均一であるため、組織スコアはより正しい全体的発現を表す。最終的組織スコアの範囲は０(無発現)〜３００(最大発現)である。
【００８５】
試験組織サンプルＩＨＣにおけるＰＤ−Ｌ１発現を定量化する他の手段は、腫瘍浸潤性炎症性細胞によるＰＤ−Ｌ１発現パーセントを乗じた炎症密度として定義されるスコアである、調整炎症スコア(ＡＩＳ)である(Taube et al., Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
【００８６】
抗ＰＤ−１抗体
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現され、免疫抑制に介在する重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含むＣＤ２８ファミリーの受容体のメンバーである。ＰＤ−１の二つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
【００８７】
ＰＤ−１に高親和性で特異的に結合するＨｕＭＡｂが、米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０号、７,４８８,８０２号、８,１６８,７５７号および８,３５４,５０９号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４５４９３号に記載されている。米国特許８,００８,４４９号に開示されている抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴で決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下で結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明で有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、少なくとも四つまたは少なくとも五つを示すｍＡｂを含む。
【００８８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９号；Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014))。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【００８９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはペムブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメンは、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブ、例えば、米国特許８,３５４,５０９号および８,９００,５８７号に記載され、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス:２０１４年１２月１４日)も参照のこと。ペムブロリズマブは、再発または難治性メラノーマの処置についてＦＤＡにより承認されている。
【００９０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２号またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス:２０１４年１２月１４日)に記載されている。
【００９１】
ある実施態様において、第一抗体は抗ＰＤ−１アンタゴニストである。抗ＰＤ−１アンタゴニストの一例は、Ｂ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開２０１３／００１７１９９号またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス:２０１５年７月８日)に記載されている。
【００９２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、と同じＣＤＲを有するＢＧＢ−Ａ３１７。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は、米国公開２０１５／００７９１０９号に記載される。
【００９３】
ある実施態様において、抗体は、以前はＰＤ−１に結合すると報告されていたが、異なる標的に結合すると考えられるピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。ピディリズマブは、米国特許８,６８６,１１９Ｂ２号またはＷＯ２０１３／０１４６６８Ａ１号に記載される。
【００９４】
開示する組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体障害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合のために、ニボルマブと極めて類似する機能的特性を有することが予測される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準的ＰＤ−１結合アッセイにおけるニボルマブとの交差競合の能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。
【００９５】
ある実施態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化もしくはヒト抗体であり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
【００９６】
本発明の組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは十分に示されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により接続された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および(iv)交代の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【００９７】
本発明における使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻害する、抗体である。ここに開示する組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１“抗体”は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する抗体全体のものに類似する機能的特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用できる。
【００９８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列はは、ヒンジ領域におけるセリン残基を、通常ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関係するＦｃ受容体活性化についての低親和性を保持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。別の他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含むここに記載する治療法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許８,００８,４４９号に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
【００９９】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床治験でＲＣＣを含む多様な癌において類似レベルの有効性を示すことが示されているため(Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示する治療方法の何れにおいても抗ＰＤ−１  Ａｂの代替であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６としても既知)(Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract；米国特許８,２１７,１４９号参照)またはＭＥＤＩ４７３６(Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)である。ある実施態様において、上記ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体であってよくまたはヒト化またはヒト抗体であってよい。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
【０１００】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
ある実施態様において、本出願は、抗ＰＤ−１抗体の代わりの単剤療法としての抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用を包含する。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１受容体、すなわち、ＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。
【０１０１】
本発明で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示するＶＨおよび／またはＶＬ配列の１以上を有する抗体から出発して改変された抗体を含み、この改変された抗体は、出発抗体から変えられた性質を有し得る。抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、本発明の修飾抗ＰＤ−１抗体の改変のために、上記の多様な修飾により改変し得る。
【０１０２】
本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)組織検体中のＰＤ−Ｌ１への結合の能力により選択された、単離抗体も含む。ＦＦＰＥサンプルの使用は、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現と疾患予後または進行の相関の長期フォローアップ解析のために必須である。凍結対ＦＦＰＥ組織中のＰＤ−Ｌ１染色のための種々の抗体およびある抗体のＰＤ−Ｌ１の膜性および／または細胞質形態を区別する能力の使用は、ＰＤ−Ｌ１発現と疾患予後の相関に関する文献での一貫性のないデータ報告の一部を説明し得る(Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(9):3360-3365 (2007); Gadiot et al., Cancer 117(10):2192-2201 (2011))。この開示は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症性細胞を含むＦＦＰＥ組織サンプル中の膜性ヒトＰＤ−Ｌ１に高親和性で特異的に結合するいくつかのウサギｍＡｂを提供する。
【０１０３】
ある実施態様において、本発明方法で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、それぞれ配列番号１および２に示すｍＡｂ  ２８−８を含む。ＭＡｂ  ２８−８の重鎖および軽鎖ＣＤＲドメインの配列は、Ｋａｂａｔシステムを使用して描写して、配列番号３〜８に示す。他の実施態様において、本発明で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｄ、ＦｖおよびｓｃＦｖ、ジ−ｓｃＦｖまたはビ−ｓｃＦｖおよびｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント、二重特異性抗体、トリアボディ、テトラボディおよび単離ＣＤＲを含む、ｍＡｂ  ２８−１、２８−１２、２９−８および２０−１２またはその抗原結合部分を含む。
【０１０４】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
本発明で使用する抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するようにヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とＢ７の相互作用が、ＣＴＬＡ−４受容体を有するＴ細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、効率的にこのようなＴ細胞の活性化を誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
【０１０５】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂが、例えば、米国特許５,９７７,３１８号、６,０５１,２２７号、６,６８２,７３６号および７,０３４,１２１号に開示されている。米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示される抗ＣＴＬＡ−４  ＨｕＭＡｂは、１以上の次の特徴を示すことが示されている。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅ分析により決定される、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１またはそれより高い平衡結合定数(Ｋａ)に反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する；(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態結合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、少なくとも二つまたは少なくとも三つを示すｍＡｂを含む。
【０１０６】
臨床に使用される抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示のヒトｍＡｂ  １０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として販売)である。イピリムマブはここに開示する方法に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型メラノーマの患者の全生存(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０１０７】
本発明方法に有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブ(ＣＰ−６７５,２０６としても知られる)である。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブは、ＷＯ／２０１２／１２２４４４号、米国公開２０１２／２６３６７７号またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２号に記載されている。
【０１０８】
本発明の組成物に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまたヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブもしくはトレメリムマブと交差競合するまたはイピリムマブもしくはトレメリムマブと同じヒトＣＴＬＡ−４のエピトープ領域に結合する単離抗体も含む。ある実施態様において、イピリムマブもしくはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するまたはヒトＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントのような上記抗体の抗原結合部分も含む。
【０１０９】
用量
抗ＰＤ−１抗体を、適当な患者に治療有効量で投与できる。例えば、抗ＰＤ−１抗体を、少なくとも約０.１〜少なくとも約２０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与できる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、少なくとも約０.１、少なくとも約０.３、少なくとも約０.５、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約５、少なくとも約１０または少なくとも約２０mg／kg、例えば、少なくとも約１〜少なくとも約１０mg／kg、例えば、少なくとも約１〜少なくとも約３mg／kg、例えば、少なくとも約３mg／kg、例えば、少なくとも約１mg／kgの用量で個々に投与する。抗ＰＤ−１抗体を、少なくともほぼ毎週１回、少なくともほぼ２週に１回、少なくともほぼ３週に１回または少なくともほぼ４週に１回または少なくとも月に１回の投与頻度で、最大６〜７２回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与できる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を約１または約３mg／kgの用量で投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体レジメンは、抗ＰＤ−１抗体を、対象に、ほぼ毎週１回、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または月に１回の投与頻度で、最大６〜７２回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与することを含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、約１mg／kgの要領で、ほぼ３週に１回の投与頻度で、最大４８回投与する。
【０１１０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、次の用量で投与する。(ａ)０.１mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｂ)０.３mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｃ)１mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｄ)３mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｅ)５mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｆ)１０mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｇ)０.１mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｈ)０.３mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｉ)１mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｊ)３mg／kg抗ＰＤ−１抗体；(ｋ)５mg／kg抗ＰＤ−１抗体；または(ｌ)１０mg／kg抗ＰＤ−１抗体。特定の実施態様において、方法は、１mg／kgの抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。
【０１１１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の用量を、導入投与スケジュールおよび維持投与スケジュール中一定にする。ある実施態様において、レジメンは、(ｉ)抗ＰＤ−１抗体の少なくともほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または少なくとも月に１回の投与頻度での少なくとも２回、４回、６回、８回または１０回の投与、続く抗ＰＤ−１抗体の少なくともほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または少なくとも月に１回の投与頻度での少なくとも２回、４回、６回、８回または１２回の投与を含む導入投与スケジュール；続いて(ii)抗ＰＤ−１抗体の少なくともほぼ８週に１回、ほぼ１２週に１回またはほぼ１６週に１回または少なくとも約四半期に１回の投与頻度での少なくとも４回、６回、８回、１０回、１２回または１６回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまでの投与を含む維持投与スケジュールを含む。ある特定の実施態様において、投与スケジュールは、約３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体の２週毎の投与を含む。他の実施態様において、投与スケジュールは、約１mg／kgの抗ＰＤ−１抗体の３週毎、４回、続いて約３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体の２週毎の投与を含む。
【０１１２】
この方法のある実施態様において、維持投与スケジュールは、抗ＰＤ−１抗体の４回、６回、８回、１０回、１２回または１６回までの組み合わせ投与を含む。他の実施態様において、併用レジメンは、(ｉ)抗ＰＤ−１抗体のほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または月に１回の投与頻度での、２回、４回、６回または８回の投与、続く抗ＰＤ−１抗体のほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または月に１回の投与頻度での２回、４回、６回、８回または１２回の投与を含む導入投与スケジュール；続いて(ii)抗ＰＤ−１抗体のほぼ８週に１回、ほぼ１２週に１回またはほぼ１６週に１回または約四半期に１回の投与頻度での４回、６回、８回、１０回、１２回または１６回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまでの投与を含む維持投与スケジュールを含む。
【０１１３】
特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、約１mg／kg抗ＰＤ−１抗体の用量で３週毎に投与する。
【０１１４】
本発明方法のある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、非経腸投与、例えば、静脈内投与用に製剤する。
【０１１５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の治療有効用量は均一投与(体重に基づく投与ではない)であり、約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgを含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の治療有効用量は約約３２０mg、３６０mg、４００mg、４２０mg、４８０mg、５００mg、５４０mg、５５０mg、６００mg、６２０mg、６５０mg、６８０mg、７００mg、７２０mg、７８０mg、８００mg、８４０mgまたは９００mg。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約１００mg、約１００mg〜約２００mgまたは約２００mg〜約３００mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約８０mgである。
【０１１６】
他の実施態様において、用量を、毎週、２週毎、３週毎、４週毎、５週毎、６週毎、７週毎、８週毎、９週毎または１０週毎に与える。
【０１１７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約２４０mgの用量で投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約３６０mgの用量で投与する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約４８０mgの用量で投与する。ある実施態様において、３６０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを３週に１回投与する。他の実施態様において、４８０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを４週に１回投与する。
【０１１８】
抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせを、適当な患者に治療有効量で投与できる。例えば、各抗体を、少なくとも約０.１〜少なくとも約２０.０mg／kg体重の範囲の用量で投与できる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の各々を、少なくとも約０.１、少なくとも約０.３、少なくとも約０.５、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約５、少なくとも約１０または少なくとも約２０mg／kg、例えば、少なくとも約１〜少なくとも約１０mg／kg、例えば、少なくとも約１〜少なくとも約３mg／kg、例えば、少なくとも約３mg／kg、例えば、少なくとも約１mg／kgの用量で個々に投与する。抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の各々を、少なくともほぼ毎週１回、少なくともほぼ２週に１回、少なくともほぼ３週に１回または少なくともほぼ４週に１回または少なくとも月に１回の投与頻度で、最大６〜７２回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与できる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を約１または約３mg／kgの用量で投与する。ある実施態様において、連続レジメンは、対象に抗ＰＤ−１抗体をほぼ毎週１回、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または月に１回の投与頻度で、最大６〜７２回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与することを含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１を、約１mg／kgの用量で、ほぼ３週に１回の投与頻度で最大４８回投与する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体を、１または３mg／kgの用量で投与する。ある実施態様において、連続レジメンは、抗ＣＴＬＡ−４抗体を、対象に、ほぼ毎週１回、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または月に１回の投与頻度で、最大６〜７２回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまで投与することを含む。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体を、約３mg／kgの用量で、ほぼ３週に１回の投与頻度で最大４８回投与する。
【０１１９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を、次の用量で投与する。(ａ)０.１mg／kg抗ＰＤ−１抗体および３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｂ)０.３mg／kg抗ＰＤ−１抗体および３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｃ)１mg／kg抗ＰＤ−１抗体および３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｄ)３mg／kg抗ＰＤ−１抗体および３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｅ)５mg／kg抗ＰＤ−１抗体および３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｆ)１０mg／kg抗ＰＤ−１抗体および３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｇ)０.１mg／kg抗ＰＤ−１抗体および１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｈ)０.３mg／kg抗ＰＤ−１抗体および１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｉ)１mg／kg抗ＰＤ−１抗体および１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｊ)３mg／kg抗ＰＤ−１抗体および１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；(ｋ)５mg／kg抗ＰＤ−１抗体および１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体；または(ｌ)１０mg／kg抗ＰＤ−１抗体および１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体。特定の実施態様において、方法は、１mg／kgの抗ＰＤ−１抗体および３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。
【０１２０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の各々の用量を、導入投与スケジュールおよび維持投与スケジュール中一定にする。ある実施態様において、レジメンは、(ｉ)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の少なくともほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または少なくとも月に１回の投与頻度で、少なくとも２回、４回、６回、８回または１０回の組み合わせ投与、続く抗ＰＤ−１抗体単独の少なくともほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または少なくとも月に１回の投与頻度で、少なくとも２回、４回、６回、８回または１２回の投与を含む、導入投与スケジュール；続いて(ii)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の少なくともほぼ８週に１回、ほぼ１２週に１回またはほぼ１６週に１回または少なくとも約四半期に１回の投与頻度で少なくとも４回、６回、８回、１０回、１２回または１６回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまでの組み合わせ投与を含む維持投与スケジュールを含む。
【０１２１】
この方法のある実施態様において、維持投与スケジュールは、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体の最大４回、６回、８回、１０回、１２回または１６回の組み合わせ投与を含む。他の実施態様において、併用レジメンは、(ｉ)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体のほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または月に１回の投与頻度での、２回、４回、６回または８回の組み合わせ投与、続く投与抗ＰＤ−１抗体単独のほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ４週に１回または月に１回の投与頻度での２回、４回、６回、８回または１２回の投与を含む導入投与スケジュール；続いて(ii)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体のほぼ８週に１回、ほぼ１２週に１回またはほぼ１６週に１回または約四半期に１回の投与頻度での、４回、６回、８回、１０回、１２回または１６回または臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生じるまでの組み合わせ投与を含む維持投与スケジュールを含む。
【０１２２】
特定の実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を、約１mg／kg抗ＰＤ−１抗体３週毎および約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４抗体３週毎の用量で投与する。
【０１２３】
本発明方法のある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を、非経腸投与、例えば、静脈内投与用に製剤する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を組み合わせで投与するとき、それらを互いに約３０分以内に投与する。いずれの抗体を最初に投与してもよく、すなわち、ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を抗ＣＴＬＡ−４抗体の前に投与し、他方で他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体を抗ＰＤ−１抗体の前に投与する。一般に、各抗体を約６０分にわたり静脈内投与する。さらなる実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を、同時に、併用投与のための薬学的に許容される製剤での単一組成物としてまたは各抗体が薬学的に許容される製剤にある別々の組成物として同時に投与し得る。
【０１２４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体は単一組成物に製剤される。単一組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量と抗ＣＴＬＡ−４抗体の量の比率は１０：１〜１：１０であり得る。他の実施態様において、単一組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量と抗ＣＴＬＡ−４抗体の量の比率は５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４または１：５である。特定の実施態様において、単一組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量と抗ＣＴＬＡ−４抗体の量の比率は１：３である。
【０１２５】
ある実施態様において、組成物を、患者の体重と無関係に均一用量で投与する。例えば、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体の各々を、患者の体重と関係なく２０mg、５０mg、７５mg、８０mg、１６０mg、２００mg、２４０mg、３００mg、３６０mg、４００mg、４８０mg、５００mg、７５０mgまたは１５００mgの均一用量で投与し得る。ある実施態様において組成物を、ここに開示する任意の用量で体重に基づく用量で投与する。ある実施態様において、単一用量で患者に投与する抗ＰＤ−１抗体の量および抗ＣＴＬＡ−４抗体の量は同一である。
【０１２６】
他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の治療有効用量は約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgを含む。ある実施態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約１００mg、約１００mg〜約２００mgまたは約２００mg〜約３００mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ−４抗体の量は少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約８０mgである。
【０１２７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体の均一用量は８０mgであり、抗ＣＴＬＡ−４抗体の均一用量は２４０mgである。
【０１２８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を治療量以下の用量、すなわち、癌の処置のために単剤療法として投与するときの通常のまたはＦＤＡ承認用量より顕著に低い治療剤の用量で投与する。組成物中の第二抗体の量は、所望の比に基づき計算される。
【０１２９】
ある実施態様において、組成物を、ほぼ週に１回、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ月に１回静脈内点滴により投与する。ある実施態様において、組成物を３週に１回投与する。ある実施態様において、点滴は少なくとも約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間または約５時間を越えて行う。
【０１３０】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように、均一でも変動してもよい。選択用量レベルは、用いる特定の本発明の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置の期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および病歴および医学分野で周知の類似因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の１以上の多様な方法を使用して、１以上の投与経路により投与できる。当業者には認識されるとおり、経路および／または投与方式は、所望の結果により変わる。
【０１３１】
キット
本発明の範囲に同様に含まれるのは、治療使用のための抗ＰＤ−１抗体を含む医薬キットおよび組み合わせ治療のための患者スクリーニング用のまたは抗ＰＤ−１単剤療法の有効性予測のためのバイオマーカーとしての膜性ＰＤ−Ｌ１発現をアッセイするための抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む診断キットを含む、キットである。ある実施態様において、医薬キットは、さらに治療使用のための抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組み合わせを含む。キットは、典型的にキットの内容物の意図される用途および使用のための指示を示す指示書を含む。用語“指示書”は、キット上にまたはキットと共にもしくは他の方法でキットに添付された、あらゆる記述されたまたは記録された資料をいう。医薬キットのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を、単位投与形態で抗ＣＴＬＡ−４抗体と共に包装する。診断キットのある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１発現の検出および／または定量のためのアッセイ実施のため抗ＰＤ−１抗体と共包装される。ある特定の実施態様において、診断キットはさらに抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む。
【０１３２】
ある実施態様において、医薬キットは抗ヒトＰＤ−１  ＨｕＭＡｂ、ニボルマブを含む。他の実施態様において、医薬キットは抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ＨｕＭＡｂ、ＢＭＳ−９３６５５９を含む。別の他の実施態様において、医薬キットは抗ヒトＣＴＬＡ−４  ＨｕＭＡｂ、イピリムマブを含む。ある実施態様において、診断キットは、アミノ酸配列がそれぞれ配列番号１および２に示されるＶＨおよびＶＬ領域を含む、ウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、２８−８を含む。他の実施態様において、診断キットは、マウス抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、５Ｈ１を含む(Dong et al., Nature Med. 8(8):793-800 (2002))。
【０１３３】
ある実施態様において、本発明は、黒色腫腫瘍を有する患者を処置するためのキットを提供し、該キットは
(ａ)少なくとも約０.１〜少なくとも約１０mg／kg体重の用量範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；および
(ｂ)ここに開示する方法において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を使用するための指示
を含む。
【０１３４】
他の実施態様において、本発明は、黒色腫腫瘍を有する患者を処置するためのキットを提供し、該キットは
(ａ)少なくとも約０.１〜少なくとも約１０mg／kg体重の用量範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分；
(ｂ)少なくとも約０.１〜少なくとも約１０mg／kg体重の用量範囲の抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分；および
(ｃ)ここに開示する方法において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を使用するための指示
を含む。
【０１３５】
本発明を、次の実施例によりさらに説明するが、これを限定と解釈してはならない。本明細書を通して引用する全ての引用文献の内容を、引用により本明細書に明示的に包含させる。
【実施例】
【０１３６】
実施例１
先に処置されていない転移黒色腫における、イピリムマブ単独と比較したニボルマブ単独またはニボルマブとイピリムマブ組み合わせの安全性および有効性を評価するために、無作為、二重盲検式、多施設フェーズ３治験を実施した。
【０１３７】
患者
適格患者は、組織学的に確認されたステージIII(切除不能)またはステージIV黒色腫を有し、先に切除不能または転移黒色腫について全身処置を受けていなかった。他の適格性基準は、少なくとも１８歳、米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステータススコア０(症状がないことを示す)または１(軽度な症状を示す)、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１に従うコンピュータ断層撮影または磁気共鳴造影により測定可能な疾患、ＰＤ−Ｌ１状態評価のための転移または切除不能腫瘍から採取された組織の利用可能性および既知ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異状態(または地方標準に従うＢＲＡＦ  Ｖ６００変異試験への同意)を含む。重要な除外基準は、活動性脳転移、眼黒色腫または自己免疫性疾患の存在および抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２または抗ＣＴＬＡ−４抗体での何らかの先の処置であった。治験薬投与１４日以内に全身コルチコステロイド処置または他の免疫抑制剤投薬を必要とする患者は、除外した。
【０１３８】
治験設計および処置
二重盲検式フェーズ３治験において、参加患者を無作為に１：１：１比で３mgのニボルマブ／体重kg２週毎(＋イピリムマブマッチプラセボ)または１mgのニボルマブ／kg３週毎＋３mgのイピリムマブ／kg３週毎を４回(＋ニボルマブマッチプラセボ)、続く３mgのニボルマブ／kg２週毎をサイクル３以上または３mgのイピリムマブ／kg３週毎を４回(＋ニボルマブマッチプラセボ)の投与群に振り分けた。
【０１３９】
ニボルマブおよびイピリムマブの両方を静脈内点滴で投与した。無作為化を、腫瘍ＰＤ−Ｌ１状態(陽性対陰性または中間)、ＢＲＡＦ変異状態(Ｖ６００変異陽性対野生型)および対がん米国合同委員会転移ステージ(Ｍ０、Ｍ１ａまたはＭ１ｂ対Ｍ１ｃ)により層化した。処置を、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１規定疾患進行、許容されない毒性または同意の撤回まで続けた。患者は、治験医が評価して、臨床的悪化なく臨床的利益を受け、実質的有害作用がない限り、進行があっても処置できた。
【０１４０】
無増悪生存期間および全生存は共主要評価項目であった。副次評価項目は、客観的奏効率、無増悪および全生存の予測的バイオマーカーとしての腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現ならびに健康関連クオリティ・オブ・ライフを含んだ。探索的評価項目は、治験薬治療の客観的応答期間および安全性／耐容性を含む。
【０１４１】
評価
患者を、腫瘍応答についてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１に従い無作為化後１２週目に、その後４９週間６週毎、次いで進行するか処置中断するかいずれか遅いほうまで１２週毎に評価した。無増悪生存期間は、無作為化の日から、進行または進行または死亡のいずれか早いほうが確認された最初の日までの期間として定義した。進行があっても処置された患者は、その後の腫瘍応答に関わらず、治験医が評価して、最初の進行事象の時点で、疾患進行と見なした。腫瘍細胞表面のＰＤ−Ｌ１の発現を、ウサギモノクローナル抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体(クローン２８−８)およびDako(Carpinteria, CA)により開発された分析的に検証された自動化アッセイを使用して、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍検体における免疫組織化学により、中央検査室で評価した。ＰＤ−Ｌ１陽性を、評価可能であった少なくとも１００腫瘍細胞を含む切片中のあらゆる強度での細胞表面ＰＤ−Ｌ１染色を示す少なくとも５％の腫瘍細胞として定義した。中間状態は、腫瘍細胞表面発現がメラニン含量または強細胞質染色により識別できなかったサンプルに起因した。
【０１４２】
３処置群のいずれかの治験薬を少なくとも１回受けたあらゆる患者は、安全性の評価に含めた。有害事象の重症度は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.18に従い等級付けした。安全性評価を、処置期間中および治験薬の最後の投薬最大１００日後まで継続して行った。
【０１４３】
統計解析
約９１５患者の１：１：１比での３処置アームへの無作為化の治験サンプルサイズが計画された。無増悪生存期間比較のために、少なくとも９ヶ月のフォローアップでの観察に投影されるべく計画された事象の数は、平均ハザード比０.７１で第一種過誤０.００５(両側)を検出するために、約８３％検出力を前提とした。無増悪生存期間を、ニボルマブ＋イピリムマブとイピリムマブ単独間およびニボルマブ単独とイピリムマブ単独間で、ＰＤ−Ｌ１状態、ＢＲＡＦ変異状態および転移ステージに従い層化した両側ログ・ランク検定を使用して比較した(上記のとおり)。治験は、ニボルマブ単独群およびニボルマブ＋イピリムマブ群の正式統計比較のためには設計しなかった。ハザード比および対応する両側９９.５％信頼区間(ＣＩ)を、上記因子の層化により、処置群を単一共変量としてコックス比例ハザードモデルを使用して概算した。増悪生存期間曲線、９５％ＣＩ中央値および９５％ＣＩを備えた６ヶ月、１２ヶ月および１８ヶ月での無増悪生存期間率を、カプラン・マイヤー方法を使用して推定した。全患者の最小フォローアップが２２ヶ月であるとき、全生存を解析する。
【０１４４】
結果
患者および処置
２０１３年７月〜２０１４年３月まで、計１２９６患者がオーストラリア、欧州、イスラエル、ニュージーランドおよび北アメリカの１３７施設で登録された。計９４５患者を無作為化した。３１６患者をニボルマブ群、３１４患者をニボルマブ＋イピリムマブ群および３１５患者をイピリムマブ群に割り当てた(図１)。３群でベースライン特性を平衡化した。計５８.０％がステージＭ１ｃ疾患を有し、３６.１％が高乳酸デヒドロゲナーゼレベルを有し、３１.５％がＢＲＡＦ変異を有し、２６.５％が陽性ＰＤ−Ｌ１状態を有した(表１)。
【表１−１】
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【表１−２】
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【０１４５】
全無作為化患者はデータロック時(２０１５年２月１７日)に最短９ヶ月追跡されていた；ニボルマブ群の３１３名中１１７名の患者(３７.４％)、ニボルマブ＋イピリムマブ群の３１３名中９３名の患者(２９.７％)およびイピリムマブ群の３１１名中５０名の患者(１６.１％)について、治験処置を継続した(表２)。ニボルマブおよびイピリムマブ単剤療法群での中断の最も頻繁な理由は疾患進行であり(それぞれ３１３名中１５４名の患者[４９.２％]および３１１名中２０２名の患者[６５.０％])、それに対し、ニボルマブ＋イピリムマブ群では治験薬毒性であった(３１３中１２０名の患者[３８.３％])。死亡患者数はニボルマブ群で８５(２７.２％)、ニボルマブ＋イピリムマブ群で８６(２７.５％)およびイピリムマブ群で１１４(３６.７％)であった。
【０１４６】
ニボルマブ単独またはイピリムマブ単独を受けた患者の中央投与回数はそれぞれ１５(範囲１〜３８)および４(１〜４)であった。組み合わせ群において、中央投与回数はニボルマブについて４(範囲１〜３９)およびイピリムマブについて４(範囲１〜４)であった；３１３名中１４７名の患者(４７％)は、組み合わせ処置後ニボルマブ単剤療法を４回以上受けた。
【０１４７】
有効性
中央無増悪生存期間はニボルマブ群で６.５ヶ月(９５％信頼区間[ＣＩ]、４.３〜９.５)、ニボルマブ＋イピリムマブ群で１１.５ヶ月(９５％ＣＩ、８.９〜１６.５)およびイピリムマブ群で２.９ヶ月(９５％ＣＩ、２.８〜３.４)であった(図２Ａ)。イピリムマブ群と比較して、無増悪生存期間の有意な改善がニボルマブ＋イピリムマブ群で観察された(ハザード比、０.４２；９５％ＣＩ、０.３１〜０.５７；Ｐ＜０.０００１)(図２Ａ)。イピリムマブ群と比較して、無増悪生存期間の有意な改善がニボルマブ群でも観察された(ハザード比、０.５７；９５％ＣＩ、０.４３〜０.７６；Ｐ＜０.００００１)(図２Ａ)。ニボルマブ＋イピリムマブ群とニボルマブ群の比較のためのハザード比は０.７４(９５％ＣＩ、０.６０〜０.９２)であった。
【０１４８】
予め指定された患者サブグループ間の無増悪生存期間の分析は、ＰＤ−Ｌ１状態、ＢＲＡＦ変異状態および転移ステージにより規定したサブグループを含み、イピリムマブと比較して、ニボルマブまたはニボルマブ＋イピリムマブで一貫した改善を示した(図３)。組み合わせ群において、中央ＰＦＳはＢＲＡＦ変異を有する患者で１１.７ヶ月(９５％ＣＩ、８.０から到達せず)であり、野生型ＢＲＡＦを有する患者で１１.２ヶ月(９５％ＣＩ、８.３から到達せず)であった(図３Ｂ)陽性ＰＤ−Ｌ１腫瘍状態の患者について、ニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群の中央無増悪生存期間はそれぞれ１４.０ヶ月(９５％ＣＩ、９.１から到達せず)、１４.０ヶ月(９５％ＣＩ、９.７から到達せず)および３.９ヶ月(９５％ＣＩ、２.８〜４.２)であった。陰性ＰＤ−Ｌ１腫瘍状態の患者について、ニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群の中央無増悪生存期間はそれぞれ５.３ヶ月(９５％ＣＩ、２.８〜７.１ヶ月)、１１.２ヶ月(９５％ＣＩ、８.０から到達せず)および２.８ヶ月(９５％ＣＩ、２.８〜３.１)であった(図２Ｃ)。
【０１４９】
治験医評価客観的奏効率は、ニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ４３.７％(９５％ＣＩ、３８.１〜４９.３％)、５７.６％(９５％ＣＩ、５２.０〜６３.２)および１９.０％(９５％ＣＩ、１４.９〜２３.８)であった(表３)。完全応答の患者のパーセンテージは、ニボルマブ群またはイピリムマブ単独群よりニボルマブ＋イピリムマブ群で高かった(１１.５％対８.９％および２.２％)(表３)。客観的応答までの時間は各群で類似し(表３)、応答の中央期間はいずれの群でも到達しなかった。
【０１５０】
腫瘍標的病変の最長直径の合計の中央減少は、ニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ−３４.５％(四分位範囲：−７５.４〜１５.４)、−５１.１％(−７５.８〜−１０.２)および５.８％(−２８.０〜３３.３)であった(図４)。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍を有する患者で、客観的奏効率はニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ５７.５％(９５％ＣＩ、４５.９〜６８.５)、７２.１％(９５％ＣＩ、５９.９〜８２.３)および２１.３％(９５％ＣＩ、１２.７〜３２.３)であった；ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍を有する患者で、客観的奏効率は４１.３％(９５％ＣＩ、３４.６〜４８.４)、５４.８％(９５％ＣＩ、４７.８〜６１.６)および１７.８％(９５％ＣＩ、１２.８〜２３.８)であった(表４)。
【表２】
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【０１５１】
【表３】
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【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
有害事象
何れかのグレードの処置関連有害事象は、ニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ８２.１％、９５.５％および８６.２％の患者で起こった(表５)。ニボルマブ群での最も一般的な有害事象は疲労(患者の３４.２％)、発疹(２１.７％)および下痢(１９.２％)であった。ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群において、下痢(それぞれ患者の４４.１％および３３.１％)、疲労(３５.１％および２８.０％)および掻痒(３３.２％および３５.４％)が最も一般的であった(表５)。グレード３または４の処置関連有害事象の発生も、ニボルマブ群またはイピリムマブ群よりニボルマブ＋イピリムマブ群で高く(５５.０％対１６.３％および２７.３％)、下痢が最も一般的であった(ニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ２.２％、９.３％および６.１％)(表５)。中断に至る何らかのグレードの処置関連有害事象はニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ７.７％、３６.４％および１４.８％の患者で生じ、最も一般的なのは下痢(それぞれ１.９％、８.３％および４.５％)および大腸炎(それぞれ０.６％、８.３％および７.７％)であった(表５)。治験薬毒性による死亡例がニボルマブ群で１例(好中球減少症)およびイピリムマブ群で１例(心停止)報告されたが、このような有害事象は、先の治験ではこれらの薬物と関連しなかった。組み合わせ群で処置関連死は報告されなかった。
【０１５４】
最も頻繁なグレード３または４処置関連選択有害事象は、下痢(ニボルマブ群、ニボルマブ＋イピリムマブ群およびイピリムマブ群でそれぞれ２.２％、９.３％および６.１％の患者)、大腸炎(それぞれ０.６％、７.７％および８.７％)、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇(それぞれ１.３％、８.３％および１.６％)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇(それぞれ１.０％、６.１％および０.６％)であった(表６)。免疫調節剤の使用で、グレード３または４選択有害事象の回復率は一般に処置群間で類似し、ニボルマブ＋イピリムマブ群において臓器カテゴリーにわたり８５〜１００％であった。先の治験で観察されたとおり、全処置群の大部分の内分泌事象は解消しなかった(表７)。
【表５】
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【０１５５】
【表６】
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【０１５６】
【表７】
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【０１５７】
考察
この無作為化、二重盲検、フェーズ３治験において、ニボルマブ単独およびニボルマブとイピリムマブの組み合わせの両者は、先に処置されていない進行型黒色腫において、イピリムマブ単独と比較して無増悪生存期間および客観的奏効率を有意に増加させた。これらの結果は、ＰＤ−Ｌ１腫瘍状態、ＢＲＡＦ変異状態または転移ステージと無関係に観察された。治験参加者のベースライン特性は進行型黒色腫を有する患者に典型的なものであったが、ＢＲＡＦ変異率(３１.５％)は、進行型疾患で一般に報告される４０〜５０％より低かった。治験の主要評価項目ではないが、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせは、全体的治験集団で、ニボルマブ単独と比較して、数値的に長い無増悪生存期間および高い応答率をもたらした。応答までの時間は群間で類似していたが、最初の腫瘍評価は１２週目に行ったので、組み合わせでそれ以前に起こっていた応答の可能性は未知のままである。
【０１５８】
本治験で報告されているニボルマブとイピリムマブの組み合わせの中央無増悪生存期間(ＢＲＡＦ変異体患者で１１.７ヶ月)は、ＢＲＡＦ変異体転移黒色腫においてＢＲＡＦおよびＭＥＫ阻害の組み合わせで最近報告されているものに類似する(ベムラフェニブおよびコビメチニブで９.９ヶ月；ダブラフェニブおよびトラメチニブで９.３〜１１.４ヶ月)。このような標的化治療への耐性は、単剤療法として使用したときはほぼ不可避であり、多くの場合非常に急速に起る。組み合わせニボルマブおよびイピリムマブの客観的応答の確認されている割合(５７.６％)は、進行型黒色腫におけるＰＤ−１遮断単独で観察されるものより数値的に高い(野生型ＢＲＡＦを有する未処置患者でニボルマブ[４０％]またはイピリムマブ未処置患者でペムブロリズマブ[３７％])。
【０１５９】
サブグループ分析の結果は、ニボルマブ単独に対してニボルマブとイピリムマブの組み合わせの大きな利点が、陰性ＰＤ−Ｌ１腫瘍発現の状況で生じ得ることを示唆する。ＰＤ−Ｌ１陽性群において、ニボルマブ単独およびニボルマブ＋イピリムマブの両者は、イピリムマブ単独と比較して無増悪生存期間を同等に延長させたが、客観的奏効率はニボルマブまたはイピリムマブ単独に比して組み合わせ群で数値的に高かった。それゆえに、バイオマーカーとしてのＰＤ−Ｌ１の使用は、医師が組み合わせ治療対単剤療法のリスク−ベネフィットに関してより情報に基づく決定をすることを可能としている。それにも関わらず、陰性ＰＤ−Ｌ１発現の状況におけるイピリムマブおよびニボルマブの組み合わせも少なくとも相加である活性の観察は、ＰＤ−１チェックポイント阻害剤が評価中である黒色腫ならびに他の腫瘍タイプで興味深い。
【０１６０】
本治験での有害事象の発生数は、全体として、ニボルマブ群で最低であり、組み合わせ群で最高であった。グレード３または４の薬物関連有害事象の全体的発生はイピリムマブ単独と比較して、組み合わせ群で高く(３９.６％対１８.６％)、大部分の有害事象がわずかに高い発生率であって、特に肝毒性では、グレード３または４  ＡＬＴ／ＡＳＴ評価が組み合わせで６〜８％であり、イピリムマブ単独で約１％である。ニボルマブ群およびイピリムマブ群の各々で、死亡例一例が報告されたが、組み合わせ群ではなかった。全体として、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせの安全性プロファイルは、ニボルマブまたはイピリムマブ単独での過去の経験と一致した。新規安全性警告は見出されず、有害事象は大部分の選択有害事象が免疫調節剤で回復したため、確立された処置ガイドラインで管理可能であった。これらのデータは、ニボルマブ単独およびニボルマブとイピリムマブの組み合わせが、広い範囲の臨床の現場で安全に使用され得ることを示唆する。
【０１６１】
要約すると、報告は、先に処置されていない進行型黒色腫において、イピリムマブ単独と比較して、ニボルマブ単独およびニボルマブとイピリムマブの組み合わせについて無増悪生存期間および客観的奏効率の増加を示す。組み合わせでの有害事象は、治験薬関連死亡例はなく、確立されたアルゴリズムで管理された。全体として、ニボルマブ単独およびニボルマブとイピリムマブの組み合わせは、先に処置されていない進行型黒色腫の有望な処置選択肢である。
【０１６２】
本出願は、全体を引用により本明細書に包含させる、２０１５年４月２８日出願の米国仮出願６２／１５３,９５４号に基づく優先権を主張する。
【０１６３】
配列
２８−８のＶＨアミノ酸配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号１)
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly Val Gln Cys Leu Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr Asn Tyr His Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Ser Ser Gly Ile Gly Ser Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asn Leu Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Phe Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Leu Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
２８−８のＶＬアミノ酸配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号２)
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Thr Ser Thr Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Val Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Arg Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ser Ala Gly Ser
２８−８の重鎖ＣＤＲ１配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号３)
Asn Tyr His Met Phe
２８−８の重鎖ＣＤＲ２配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号４)
Val Ile Thr Ser Ser Gly Ile Gly Ser Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
２８−８の重鎖ＣＤＲ３配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号５)
Asp Tyr Phe Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Leu Asp Ile
２８−８の軽鎖ＣＤＲ１配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号６)
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Val Tyr Leu Ala
２８−８の軽鎖ＣＤＲ２配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号７)
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
２８−８の軽鎖ＣＤＲ３配列(Oryctolagus cuniculus)(配列番号８)
Leu Gly Ser Ala Gly Ser Asp Asp Ala Ala
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
2018515474.tif 000014
【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2018515474.tif 000017
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